【手続補正書】
【提出日】平成18年10月30日(2006.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む方法によって得られる物質の少なくとも一部を含む結晶性ヒトアルブミン製品：
ａ）アルブミン含有溶液を、該溶液が溶液１リットル当たり少なくとも１５グラムのアルブミンを含むようになるまで濃縮し；
ｂ）第一のリン酸塩混合物を、該リン酸塩混合物の濃度が２．４〜２．６Ｍになるまで前記アルブミン含有溶液に加え；
ｃ）前記アルブミン含有溶液に第一の濾過を行い、不純物を除去して結晶化バッチ溶液を形成し；
ｄ）前記結晶化バッチ溶液の濾液を、１５℃以下の温度まで冷却し；
ｅ）前記結晶化バッチ溶液中のヒトアルブミンを結晶化させ；
ｆ）最高で３．０Ｍの濃度にするのに十分な、前記第一のリン酸塩混合物を前記結晶化バッチ溶液に加え；
ｇ）残りの液体からのアルブミン結晶の第一の分離を行い；
ｈ）アルブミン結晶の第一の分離によって得られたアルブミン結晶を、２．７〜３．０Ｍの濃度の第二のリン酸塩混合物に懸濁させ；
ｉ）前記アルブミン結晶の結晶懸濁液を、４０〜５０℃の温度まで加熱して結晶を溶解させ；
ｊ）前記溶解したアルブミン結晶の結晶懸濁液に第二の濾過を行い；
ｋ）前記濾過したアルブミン結晶の結晶懸濁液を、１５℃以下の温度まで冷却し；さらに
ｌ）前記冷却した結晶懸濁液からアルブミン結晶を形成させ；それによって、所定のヒトアルブミンを含む供給流からのヒトアルブミンの精製および結晶化をもたらす。
【請求項２】
以下の工程を含む方法によって得られる物質の少なくとも一部を含むヒトアルブミン製品：
ａ）アルブミン含有溶液を、該溶液が溶液１リットル当たり少なくとも１５グラムのアルブミンを含むようになるまで濃縮し；
ｂ）第一のリン酸塩混合物を、該リン酸塩混合物の濃度が２．６〜３．０ＭでかつｐＨが６．１〜６．３になるまで、前記アルブミン含有溶液に加え；
ｃ）結晶化バッチ溶液の濾液を、１５℃以下の温度まで冷却し；
ｄ）前記結晶化バッチ溶液中のヒトアルブミンを結晶化させ；さらに
ｅ）アルブミン結晶を残りの液体から分離し；それによって、所定のヒトアルブミンを含む供給流からのヒトアルブミンの精製および結晶化をもたらす。
【請求項３】
以下の工程を含む方法によって得られる物質の少なくとも一部を含むヒトアルブミン製品：
ａ）アルブミン含有溶液を、該溶液が溶液１リットル当たり少なくとも１５グラムのアルブミンを含むようになるまで濃縮し；
ｂ）第一のリン酸塩混合物を、該リン酸塩混合物の濃度が最高で２．６ＭでかつｐＨが６．１〜６．３になるまで、前記アルブミン含有溶液に加え；
ｃ）前記アルブミン含有溶液に第一の濾過を行い、不純物を除去して結晶化バッチ溶液を形成し；
ｄ）前記結晶化バッチ溶液の濾液を、１５℃以下の温度まで冷却し；
ｅ）最高で３．０Ｍの濃度にするのに十分な、前記第一のリン酸塩混合物を前記結晶化バッチ溶液に加え；
ｆ）前記結晶化バッチ溶液中のヒトアルブミンを結晶化させ；さらに
ｇ）アルブミン結晶を残りの液体から分離し；それによって、所定の供給流からのヒトアルブミンの精製および結晶化をもたらす。
【請求項４】
前記第一のリン酸塩混合物が、リン酸ナトリウム塩、リン酸カリウム塩、またはナトリウム塩およびカリウム塩の両方から成ることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項５】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル中１５〜５０グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項６】
添加時の前記第一のリン酸塩混合物の温度が２０〜３０℃であることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項７】
添加時の前記第一のリン酸塩混合物が、ｐＨ６．０〜６．７のｐＨを有することを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項８】
前記結晶化バッチ溶液を濾過した後に回収される濾液を、１０℃以下の温度まで冷却することを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項９】
前記結晶化バッチ溶液を、最長で１２時間結晶化させることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項１０】
前記結晶化バッチ溶液を、最長で２４時間結晶化させることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項１１】
前記結晶化バッチ溶液を、少なくとも２４時間結晶化させることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項１２】
アルブミン結晶の前記第一の分離が、濾過、遠心分離、比重分離または乾燥によってなされることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項１３】
アルブミン結晶の第一の分離からの溶解した結晶懸濁液を、１０℃以下の温度まで冷却することを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項１４】
溶解した結晶懸濁液から析出するアルブミン結晶を、少なくとも１回、溶液中に再度溶解させて戻しさらに再結晶させることを特徴とする請求項２、３および１３いずれか１項記載の製品。
【請求項１５】
前記アルブミン含有溶液が、溶液中から不純物を除去するために事前に清澄化されていることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項１６】
前記供給流が、遺伝子導入哺乳類に由来する乳汁または他の体液であることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項１７】
遺伝子導入哺乳類に由来する乳汁が、清澄化されて不純物および一部の乳タンパク質を除去されていることを特徴とする請求項１６記載の製品。
【請求項１８】
与えられた供給流中の純度レベルが少なくとも１０％であり、すなわち、与えられた溶液中の総タンパク質の少なくとも１０％をヒトアルブミンが構成することを特徴とする請求項１６記載の製品。
【請求項１９】
前記結晶化バッチ溶液のｐＨが５．６〜７．８であることを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項２０】
前記結晶化バッチ溶液のｐＨが６．０〜６．５であることを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項２１】
前記結晶化バッチ溶液のｐＨが７．０〜７．８であることを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項２２】
前記第一のリン酸塩混合物の濃度が２．２〜３．０Ｍであることを特徴とする請求項１記載の製品。
【請求項２３】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり２〜４００グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項２４】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり３〜３００グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項２５】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり３〜１００グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項２６】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり３〜４０グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項２７】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり２〜１０グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項２８】
医薬調製物中の添加物として利用されることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項２９】
医薬組成物中の治療剤として利用されることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項３０】
前記供給流が、組み換えヒトアルブミンを発現する宿主に由来する培養上清または体液あるいはそれに由来するものであることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項３１】
前記宿主が、哺乳類培養細胞、遺伝子導入哺乳類、遺伝子導入鳥類、遺伝子導入植物、酵母培養細胞、昆虫培養細胞および原核培養細胞より成る群から選択されることを特徴とする請求項３０記載の製品。
【請求項３２】
疾患の治療に利用されることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項３３】
前記疾患が
ａ）浮腫；
ｂ）血液量減少；
ｃ）低アルブミン血症；
ｄ）成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；
ｅ）ネフローゼ；
ｆ）新生児溶血性疾患（ＨＤＮ）；
ｇ）重度火傷；
ｈ）低タンパク血症；および，
ｉ）急性膵炎：より成る群から選択されることを特徴とする請求項３２記載の製品。
【請求項３４】
心肺バイパス手術中に利用されることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項３５】
前記ヒトアルブミンを含む供給流が、溶解したヒト血清アルブミン製品に結合した化合物を含み、該化合物が、
ａ）カプリル酸塩；
ｂ）脂肪酸；および
ｃ）長鎖アルコール
：より成る群から選択されることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項３６】
前記ヒトアルブミン製品が濃縮物に精製され、該濃縮物は、
ａ）結晶；
ｂ）ゲル；
ｃ）沈澱物；および
ｄ）小滴
：より成る群から選択される状態の相の何れかにあることを特徴とする請求項１−３いずれか１項記載の製品。
【請求項３７】
以下の工程を含む１または複数回の再結晶によって、アルブミン結晶がさらに精製されることを特徴とする請求項２または３記載の製品：
ａ）アルブミン結晶の第一の分離によって得られたアルブミン結晶を、２．７〜３．０Ｍの濃度および６．１〜６．３のｐＨを有する第二のリン酸塩混合物中に懸濁させ；
ｂ）前記アルブミン結晶の結晶懸濁液を、４０〜５０℃の温度まで加熱して結晶を溶解させ；
ｃ）前記溶解したアルブミン結晶の結晶懸濁液に第二の濾過を行い；
ｄ）前記濾過したアルブミン結晶の結晶懸濁液を、１５℃以下の温度まで冷却する；
ｅ）前記冷却した結晶懸濁液からアルブミン結晶を形成させ；さらに
ｆ）アルブミン結晶を残りの液体から分離し；それによって、所定の供給流からのヒトアルブミンの精製および結晶化をもたらす。
【請求項３８】
前記第二のリン酸塩混合物が、リン酸ナトリウム塩、リン酸カリウム塩、またはナトリウム塩およびカリウム塩の両方から成ることを特徴とする請求項３７記載の製品。
【請求項３９】
以下の工程を含むことを特徴とする、結晶性ヒトアルブミンを製造する方法：
ａ）アルブミン含有溶液を、該溶液が溶液１リットル当たり少なくとも１５グラムのアルブミンを含むようになるまで濃縮し；
ｂ）第一のリン酸塩混合物を、該リン酸塩混合物の濃度が２．４〜２．６Ｍになるまで前記アルブミン含有溶液に加え；
ｃ）前記アルブミン含有溶液に第一の濾過を行い、不純物を除去して結晶化バッチ溶液を形成し；
ｄ）前記結晶化バッチ溶液の濾液を、１５℃以下の温度まで冷却し；
ｅ）前記結晶化バッチ溶液中のヒトアルブミンを結晶化させ；
ｆ）最高で３．０Ｍの濃度にするのに十分な、前記第一のリン酸塩混合物を前記結晶化バッチ溶液に加え；
ｇ）残りの液体からのアルブミン結晶の第一の分離を行い；
ｈ）アルブミン結晶の第一の分離によって得られたアルブミン結晶を、２．７〜３．０Ｍの濃度の第二のリン酸塩混合物に懸濁させ；
ｉ）前記アルブミン結晶の結晶懸濁液を、４０〜５０℃の温度まで加熱して結晶を溶解させ；
ｊ）前記溶解したアルブミン結晶の結晶懸濁液に第二の濾過を行い；
ｋ）前記濾過したアルブミン結晶の結晶懸濁液を、１５℃以下の温度まで冷却し；さらに
ｌ）前記冷却した結晶懸濁液からアルブミン結晶を形成させ；それによって、所定のヒトアルブミンを含む供給流からのヒトアルブミンの精製および結晶化をもたらす。
【請求項４０】
前記第一のリン酸塩混合物が、リン酸ナトリウム塩、リン酸カリウム塩、またはナトリウム塩およびカリウム塩の両方から成ることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル中１５〜５０グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
添加時の前記第一のリン酸塩混合物の温度が２０〜３０℃であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
添加時の前記第一のリン酸塩混合物が、ｐＨ６．０〜６．７のｐＨを有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
前記結晶化バッチ溶液を濾過した後に回収される濾液を、１０℃以下の温度まで冷却することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
前記結晶化バッチ溶液を、最長で１２時間結晶化させることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
前記結晶化バッチ溶液を、最長で２４時間結晶化させることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
前記結晶化バッチ溶液を、少なくとも２４時間結晶化させることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４８】
アルブミン結晶の前記第一の分離が、濾過、遠心分離、比重分離または乾燥によってなされることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４９】
前記第二のリン酸塩混合物が、リン酸ナトリウム塩、リン酸カリウム塩、またはナトリウム塩およびカリウム塩の両方から成ることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５０】
アルブミン結晶の第一の分離からの溶解した結晶懸濁液を、１０℃以下の温度まで冷却することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５１】
溶解した結晶懸濁液から析出するアルブミン結晶を、少なくとも１回、溶液中に再度溶解させて戻しさらに再結晶させることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記アルブミン含有溶液が、溶液中から不純物を除去するために事前に清澄化されていることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５３】
前記供給流が、遺伝子導入哺乳類に由来する乳汁または他の体液であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５４】
遺伝子導入哺乳類に由来する乳汁が、清澄化されて不純物および一部の乳タンパク質を除去されていることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
与えられた供給流中の純度レベルが少なくとも１０％であり、すなわち、与えられた溶液中の総タンパク質の少なくとも１０％をヒトアルブミンが構成することを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
前記結晶化バッチ溶液のｐＨが５．６〜７．８であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５７】
前記結晶化バッチ溶液のｐＨが６．０〜６．５であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５８】
前記結晶化バッチ溶液のｐＨが７．０〜７．８であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項５９】
前記第一のリン酸塩混合物の濃度が２．２〜３．０Ｍであることを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項６０】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり２〜４００グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６１】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり３〜３００グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６２】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり３〜１００グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６３】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり３〜４０グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６４】
前記アルブミン含有溶液が、溶液１リットル当たり２〜１０グラムのアルブミン濃度を有することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６５】
前記結晶性ヒトアルブミンが、医薬調製物中の添加物として利用されることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６６】
前記結晶性ヒトアルブミンが、医薬組成物中の治療剤として利用されることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６７】
前記供給流が、組み換えヒトアルブミンを発現する宿主に由来する培養上清または体液あるいはそれに由来するものであることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項６８】
前記宿主が、哺乳類培養細胞、遺伝子導入哺乳類、遺伝子導入鳥類、遺伝子導入植物、酵母培養細胞、昆虫培養細胞および原核培養細胞より成る群から選択されることを特徴とする請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記結晶性ヒトアルブミンが、疾患の治療に利用されることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患が、
ａ）浮腫；
ｂ）血液量減少；
ｃ）低アルブミン血症；
ｄ）成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；
ｅ）ネフローゼ；
ｆ）新生児溶血性疾患（ＨＤＮ）；
ｇ）重度火傷；
ｈ）低タンパク血症；および，
ｉ）急性膵炎
：より成る群から選択されることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記結晶性ヒトアルブミンが、心肺バイパス手術中に利用されることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
以下の工程を含むことを特徴とする、結晶性ヒトアルブミンを製造する方法：
ａ）アルブミン含有溶液を、該液体が溶液１リットル当たり少なくとも１５グラムのアルブミンを含むようになるまで濃縮し；
ｂ）第一の化学修飾剤の十分量を、前記アルブミン含有溶液に加え；
ｃ）前記アルブミン含有溶液に第一の濾過を行い、不純物を除去して結晶化バッチ溶液を形成し；
ｄ）前記結晶化バッチ溶液の濾液を、２０℃以下の温度まで冷却し；
ｅ）前記結晶化バッチ溶液中のヒトアルブミンを結晶化させ；
ｆ）最高で３．０Ｍの濃度にするのに十分な、前記第一の化学修飾剤を前記結晶化バッチ溶液に加え；
ｇ）残りの液体からのアルブミン結晶の第一の分離を行い；
ｈ）アルブミン結晶の第一の分離によって得られたアルブミン結晶を、第二の化学修飾剤に懸濁させ；
ｉ）前記溶解したアルブミン結晶の結晶懸濁液を、４０〜５０℃の温度まで加熱して結晶を溶解させ；
ｊ）前記溶解したアルブミン結晶の結晶懸濁液に第二の濾過を行い；
ｋ）前記濾過したアルブミン結晶の結晶懸濁液を、１５℃以下の温度まで冷却し；さらに
ｌ）前記冷却した結晶懸濁液からアルブミン結晶を形成させ；それによって、所定のヒトアルブミンを含む供給流からのヒトアルブミンの精製および結晶化をもたらす。
【請求項７３】
前記第一の化学修飾剤がポリエチレングリコールであり、かつ前記第二の化学修飾剤がデカノールであることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記第一の化学修飾剤が（ＮＨ４）２ＳＯ４であり、かつ前記第二の化学修飾剤がデカノールであることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
前記第一の化学修飾剤がポリエチレングリコールであり、かつ前記第二の化学修飾剤がカプリル酸であることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７６】
前記第一の化学修飾剤が（ＮＨ４）２ＳＯ４であり、かつ前記第二の化学修飾剤がカプリル酸であることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７７】
前記第一の化学修飾剤が２−プロパノールであり、かつ前記第二の化学修飾剤がＭｇＣｌ２であることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７８】
前記第一の化学修飾剤がベンジルアルコールであり、かつ前記第二の化学修飾剤がＭｇＣｌ２であることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７９】
前記第一の化学修飾剤が塩化カリウムであり、かつ前記第二の化学修飾剤が塩化カリウムであることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項８０】
前記第一の化学修飾剤がポリエチレングリコールであり、かつ前記第二の化学修飾剤が酢酸アンモニウムであることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項８１】
前記第一の化学修飾剤がポリエチレングリコールであり、かつ前記第二の化学修飾剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項８２】
前記第一の化学修飾剤がポリエチレングリコールであり、かつ前記第二の化学修飾剤が２−プロパノールであることを特徴とする請求項７２記載の方法。