【手続補正書】
【提出日】平成17年8月10日(2005.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  薬理活性を示す式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2001514167.tif 000001
(式中、下付ｎは２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｒ３は脱離基；
Ｙは−Ｎ(Ｒ９)−；
およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
(Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルから選ばれる基；
およびＲ９は水素原子、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)ヘテロアルケニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル；およびＲ９およびＡｒは連結基Ｅを介して結合して式：
【化２】
2001514167.tif 000002
(式中Ｅは結合手、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、あるいは(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキレンであり、Ｒ９、Ｅ、Ａｒおよび窒素原子で形成される環は８個を超えない原子を含む)で表される基を形成してもよい)、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつは水素原子または低級アルキル以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はすべてＦではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＣｌで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニルあるいは非置換ｐ−ビフェニル以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＢｒで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の基であり；
Ｒ３がハロゲンで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつがハロゲンである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつは水素原子以外の基であり；
Ｒ１がＨで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ１とＲ５がＨである場合は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ１とＲ５がハロゲンで、Ｒ２とＲ４がＨである場合は、Ｒ３はクロロまたはブロモ以外の基であり；
Ｒ１とＲ２がハロゲンで、Ｒ４とＲ５がＨである場合は、Ｒ３はクロロまたはブロモ以外の基であり；
Ｒ１とＲ４がハロゲンで、Ｒ２とＲ５がＨである場合は、Ｒ３はクロロまたはブロモ以外の基であり；
Ｒ１がＦ、Ｒ３とＲ４がＣｌ、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは１,３,４−チアジアゾリル以外の環状基であり；
Ｒ１とＲ３がＦで、Ｒ４がＣｌ、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の環状基であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＢｒで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは低級アルキルで置換されたフェニル以外の環状基であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＣｌ、Ｙが−ＮＨ−、およびＲ９がＨあるいはメチルである場合は、Ａｒはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、およびＮＲ'Ｒ”から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＣｌで、Ｒ９がプロパルギルである場合は、Ａｒは非置換環状基、あるいはトリフルオロメチルまたはニトロ以外の基で置換された環状基であり；
Ｒ１およびＲ３がＣｌである場合は、Ｒ２およびＲ４は両者共クロロ以外の基であり；
Ｒ２がＣＦ３で、Ｒ３がＣｌである場合は、Ａｒはトリフルオロメチル、ニトロ、クロロ、あるいは低級アルキル基で置換されたフェニル環ではなく、あるいは２−ベンゾチアゾリル環でもなく；
Ｒ２がＮＯ２で、Ｒ３がＣｌである場合は、Ａｒは非置換フェニルあるいはＣＯ２ＨあるいはＣＯ２−Ｒ'以外の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１がＮＯ２、Ｒ３がＣｌ、およびＹが−ＮＨ−である場合は、ＡｒはＢｒあるいはＮＯ２で置換されたフェニル以外の環状基である、
(式中Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれる基である))。
【請求項２】  Ｒ３がハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)−Ａｒ、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、Ｎ(Ｒ８)３＋、Ｎ(Ｒ８)２(Ａｒ)＋、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｒ８、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基であり、Ｒ６が水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルあるいは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ３がハロゲン、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、またはＳＯ２−Ａｒである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＯＣＦ３である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ３がＦである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ３がＣｌである、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】  Ｒ３がＢｒである、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】  Ｒ３がＯＣＦ３である、請求項３記載の化合物。
【請求項１６】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】  Ｒ３がＮＯ２、Ｎ３、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、およびＳＯ２−Ａｒから選ばれる基である、請求項３記載の化合物。
【請求項１９】  Ｒ３がＮ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基である、請求項３記載の化合物。
【請求項２０】  薬理学的に許容される賦形剤および薬理活性を示す式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【化３】
2001514167.tif 000003
(式中、下付ｎは２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｒ３は脱離基；
Ｙは−Ｎ(Ｒ９)−；
およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
(Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルから選ばれる基；
およびＲ９は水素原子、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)ヘテロアルケニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル；およびＲ９およびＡｒは連結基Ｅを介して結合して式：
【化４】
2001514167.tif 000004
(式中Ｅは結合手、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、あるいは(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキレンであり、Ｒ９、Ｅ、Ａｒおよび窒素原子で形成される環は８個を超えない原子を含む)で表される基を形成してもよい)、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつは水素原子または低級アルキル以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はすべてＦではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＣｌで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニルあるいは非置換ｐ−ビフェニル以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＢｒで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の基であり；
Ｒ３がハロゲンで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつがハロゲンである場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつは水素原子以外の基であり；
Ｒ１がＨで、Ｙが−ＮＨ−である場合は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ１とＲ５がＨである場合は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＣｌ、Ｙが−ＮＨ−、およびＲ９がＨあるいはメチルである場合は、Ａｒはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、およびＮＲ'Ｒ”から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１およびＲ３がＣｌである場合は、Ｒ２およびＲ４は両者共クロロ以外の基であり；および
Ｒ２がＣＦ３で、Ｒ３がＣｌである場合は、Ａｒはトリフルオロメチル、ニトロ、クロロ、あるいは低級アルキル基で置換されたフェニル環ではなく、あるいは２−ベンゾチアゾリル環でもない)。
【請求項２１】  Ｒ３がハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)−Ａｒ、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、Ｎ(Ｒ８)３＋、Ｎ(Ｒ８)２(Ａｒ)＋、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｒ８、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基であり、Ｒ６が水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルあるいは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルである、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】  Ｒ３がハロゲン、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８あるいはＳＯ２−Ａｒである、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】  Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＯＣＦ３である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】  Ｒ３がＦである、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】  Ｒ３がＣｌである、請求項２４記載の組成物。
【請求項２９】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項２８記載の組成物。
【請求項３１】  Ｒ３がＢｒである、請求項２４記載の組成物。
【請求項３２】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】  Ｒ３がＯＣＦ３である、請求項２４記載の組成物。
【請求項３５】  Ｒ２がＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】  Ｒ３がＮＯ２、Ｎ３、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、およびＳＯ２−Ａｒから選ばれる基である、請求項２２記載の組成物。
【請求項３８】  Ｒ３がＮ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基である、請求項２２記載の組成物。
【請求項３９】  式Ｉで示される化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、低密度リポタンパク質粒子あるいはコレステロールの異常な血中高レベル、あるいは異常な高レベルの細胞増殖を示す疾病の治療用あるいは予防用医薬組成物。
【化５】
2001514167.tif 000005
(式中、下付ｎは２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｒ３は脱離基；
Ｙは−Ｎ(Ｒ９)−；
およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
(Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルから選ばれる基；
およびＲ９は水素原子、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)ヘテロアルケニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル；およびＲ９およびＡｒは連結基Ｅを介して結合して式：
【化６】
2001514167.tif 000006
(式中Ｅは結合手、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、あるいは(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキレンであり、Ｒ９、Ｅ、Ａｒおよび窒素原子で形成される環は８個を超えない原子を含む)で表される基を形成してもよい))。
【請求項４０】  Ｒ３がハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)−Ａｒ、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、Ｎ(Ｒ８)３＋、Ｎ(Ｒ８)２(Ａｒ)＋、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｒ８、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基であり、Ｒ６が水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルあるいは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルである、請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】  Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】  Ｒ３がハロゲンあるいはＯＣＦ３である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】  Ｒ３がＮＯ２、Ｎ３、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、およびＳＯ２−Ａｒから選ばれる基である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４４】  Ｒ３がＮ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４５】  式Ｉで示されない他の抗脂血症剤あるいはコレステロール低下剤の治療有効量と共に投与する、請求項３９記載の組成物。
【請求項４６】  式Ｉで示されない他の腫瘍増殖阻害剤、化学療法剤、あるいは細胞毒剤の治療有効量と共に投与する、請求項３９記載の組成物。
【請求項４７】  式Ｉの化合物がプロドラッグである、請求項３９記載の組成物。
【請求項４８】  式Ｉの化合物を、該化合物を標的細胞に選択的に向かわせる標的分子と結合させる、請求項３９記載の組成物。
【請求項４９】  疾病が癌あるいは癌性症状である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５０】  細胞増殖性疾病が微生物による感染である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５１】  細胞増殖性疾病が乾癬である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５２】  細胞増殖性疾病が血管狭窄である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５３】  疾病が高コレステロール血症あるいはコレステロールあるいはリポタンパク質の異常な高レベルを伴う他の疾病である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５４】  経口投与用組成物である、請求項３９記載の組成物。
【請求項５５】  静脈内あるいは筋肉内投与用組成物である、請求項３９記載の組成物。