【手続補正書】
【提出日】平成18年6月14日(2006.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005531628.tif 000001
の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩を含む、肺線維症の処置剤。
【請求項２】
肺線維症が間質性肺疾病である、請求項１に記載の処置剤。
【請求項３】
肺線維症が特発性肺線維症である、請求項１に記載の処置剤。
【請求項４】
肺線維症がアスベストにより誘導される、請求項１〜３のいずれかに記載の処置剤。
【請求項５】
ヒト対象に１日１回３ヶ月を超える期間投与するものである、請求項１〜４のいずれかに記載の処置剤。
【請求項６】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、その医薬的に許容される酸付加塩の形である、請求項１〜５のいずれかに記載の処置剤。
【請求項７】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、そのモノメタンスルホン酸塩の形である、請求項６に記載の処置剤。
【請求項８】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、モノメタンスルホン酸塩のβ結晶形である、請求項７に記載の処置剤。
【請求項９】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの遊離塩基２００から８００ｍｇに対応する、１日用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩のβ結晶形が成人に投与されるものである、請求項８に記載の処置剤。
【請求項１０】
肺線維症の処置のための医薬組成物の製造のための、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
間質性肺疾病（ＩＬＤ）は、肺実質、肺胞、肺胞上皮、毛細血管内皮、および該構造間の空間、ならびに血管周囲組織およびリンパ組織を含む、多数の状態を表す。この異質な群の異常は、類似の臨床的、Ｘ線撮影上、生理的、または病理的症状のため、総合して分類される。該異常は大抵、相当な罹患率および死亡率と関係し、そしてそれらの多くを最上に対処することについて一致する意見は、ほとんど存在しない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
２００より多くの既知の個々の疾病が、結合組織病（ＣＴＤ）において起こり得る原発性状態または多器官過程の有意な部分としてのびまん性実質性肺病変を特徴とするため、間質性肺疾病を分類するのは困難であるとされてきた。そのうち、コルチコステロイド治療に不応な末期線維化病変へと進行するものもある。しかしながら、それらの間で、線維化部分および線維化の分布の違いが存在する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
肺線維症は、罹患率および死亡率の主な要因である。患者は、典型的には咳および呼吸困難の症状を示す；状態が進行したとき、慢性的呼吸不全、および肺性心が大抵、続いて生じる。既知起源の肺線維症のある形態は予後良好であるが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、あるとしても希にしか自然寛解しない、進行性の状態である。多くの経過の中で、ＩＰＦ患者の５年生存率は、５０％未満であった。不幸なことに、熱心な研究にもかかわらず、ＩＰＦ治療結果は、乏しいままである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ＩＰＦまたは原因不明の線維化肺胞は、複雑な肺異常であり、最も一般的な形の特発性間質性肺炎である。その病因、進行、および処置の理解を目的として、多くの基礎研究および臨床研究が成されてきたが、英文の報告において、肺悪性度とのＩＰＦの関係を確立した報告はわずかである。特発性肺線維症は、未知原因の肺疾病であると考えられ、実質の炎症（肺胞炎）および進行性間質の線維化を特徴とする。ＩＰＦは徐々に進行し、死に至る。ＩＰＦの推定罹病率は広範であり、人口１００，０００人当たり３から２９例の範囲である。該幅広さは、ＩＰＦの一貫した定義がないこと、およびその診断のための臨床的基準と組織学的基準の違いにより、一部引き起こされる。多くの患者は、６０代および７０代である。男性対女性の比は、約１：１から２：１の範囲である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
組織学的には、ＩＰＦは、正常の肺、活動性線維化、および蜂巣状変化の入り交じった（alternating）領域を有する、不均質な外観を特徴とする。病理変化は、胸膜下（sub-pleural）領域で判断され、そして斑点状の炎症を伴う。ＩＰＦの処置の伝統的柱は、他の炎症抑制剤と併用したコルチコステロイドであった。最近は、コルヒチンおよび他の抗線維薬が処置で用いられてきた。コルチコステロイドでの第１段階の治療は、非常に深刻な副作用にもかかわらず、１５％から２０％のみの応答率を提供する。細胞毒性薬でのより攻撃的な免疫抑制治療は、疾患の結果にささやかな影響を与えるだけであった。
従って、現在までに、ＩＰＦの処置のための有効な治療は存在しない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
種、年齢、個々の状態、投与形態、および対象の臨床像に依存して、有効用量、例えば、１日用量約１００〜１０００ｍｇ、例えば、２００から８００ｍｇ、好ましくは、２００〜６００ｍｇ、特に４００ｍｇが体重約７０ｋｇの温血動物に投与される。切除不可能な肺線維症の成人患者に対して、開始用量１日当たり４００ｍｇが推奨され得る。１日当たり４００ｍｇでの治療に対する応答の評価後、不十分な応答の患者に対して、用量漸増が安全に考慮され得る。そして患者は、彼らが処置の効果を受け、かつ制限的毒性が存在しない限り、処置され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
当該技術分野の技術者は、上記および下記で示される治療適応、および有利な効果（すなわち、良好な治療用量域（margin）、および本明細書で言及される他の利点）を証明するための関連試験モデルを選択することが十分にできる。医薬活性は、例えば、試験管内および生体内試験方法、または以下で本質的に記載される臨床試験において示される。例えば、生体内試験は、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩が、マウスにおいてアスベスト誘導性肺瘢痕化の形成を阻害すること、あるいはマウスにおいてバナジウム誘導性肺線維化を有意に低減させること（すなわち、線維芽細胞増殖の阻害、ヒドロキシプロリン蓄積の減少）を示し得る（Driscoll KE et al. in Toxico.l Appl. Pharmacol. (1992)116:30-7の記載と同様のプロトコール）。肺線維症を処置するための化合物Ｉの有効性を確かめるために用いられ得る、多くのトランスジェニックマウスが開発されてきた（概説として、Ho Y. S. (1994) Transgenic models for the study of lung biology and diseases; Am. J. Physiol. 266, L139-L353を参照）。次の実施例は、上記の本発明を説明するが、本発明の範囲をいずれの点でも制限することを意図するものではない。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例１：特発性肺線維症の患者に経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の安全性および臨床作用のフェーズＩＩ、無作為化二重盲検プラシーボコントロール試験
コルチコステロイドでの処置に失敗した特発性肺線維症の患者の該試験の目的は、次の通りである。
−ＩＰＦの患者において、経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の安全性を、プラシーボと比較して評価すること。
−経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の酸素化、拡散、肺容量、運動負荷試験、および高分解能断層撮影を含む、肺機能の生物学上のマーカーおよび臨床上のマーカーへの作用をプラシーボと比較して評価すること。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
患者数および集団：全体で３０人の患者を臨床試験に登録する（１５名：活性薬物および１５名：プラシーボ）。該試験集団は、ステロイド治療の十分な治療クールに応答しなかったＩＰＦの男性および女性外来患者からなる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
試験対象基準：感染、新生物、サルコイドーシス、膠原血管病、または既知の線維化環境因子への曝露を示唆する臨床的特徴が存在しない場合、患者は、次の試験基準の全てを満たすと、該試験の登録に適格であるとされる。
１）スクリーニングの３ヶ月から４８ヶ月前に発症した、ＩＰＦと一致する臨床症状
２）過去１年以内に次のいずれか１つが示す悪化：％予測ＦＶＣの＞１０％減少、胸部Ｘ線写真での悪化、または休息時または労作時の呼吸困難の悪化
３）年齢２０から７９歳（両端を含む）（年齢２０〜５０歳の患者は、開胸またはＶＡＴＳ肺生検により適格であると診断されていなければならない）
４）確定または推定（probable）ＩＰＦを示す高分解能コンピューター断層走査撮影、かつ次の：
ａ）確定または推定ＵＩＰを示す開胸またはＶＡＴＳ肺生検
ｂ）他の状態（肉芽腫性疾病、および悪性腫瘍）を除外するための非診断的経気管支生検、かつ肺機能検査での異常（ＦＶＣの低減、またはＤＬＣＯの減少、または休息時または労作時のガス交換障害）、かつ次の
−年齢＞５０歳
−他の不明な呼吸困難または労作の潜行性発現
−検査での両側肺底部の呼吸時ラ音
のうちの２つの
いずれかにより、なされ得る診断
５）ステロイドの十分な治療クール後、改善を示さないこと
６）ベースラインでの予測値の＞５０％および＜９０％のＦＶＣ
７）スクリーニング時の予測値の＞３０％のＤＬＣＯ
８）ベースラインのＰａＯ２＞６０ｍｍＨｇ（休息時、大気）
９）インフォームド・コンセントの書類を理解してサインし、かつ該試験の要求に応じられること
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
スクリーニング時のクレアチニン＞１．５×ＵＬＮ
指定限界外の血液検査結果：スクリーニング時、ＷＢＣ＜２，５００／ｍｍ３、ヘマトクリット＜３０％または＞５９％、血小板＜１０００，０００／ｍｍ３
指定限界を超える次の肝機能検査基準のいずれか：スクリーニング時、総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、アスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、ＳＧＯＴまたはＡＬＴ、ＳＧＰＴ）＞３×ＵＬＮ；アルカリホスファターゼ＞３×ＵＬＮ、およびアルブミン＜３．０ｍｇ／ｄＬ
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
処置計画：処置計画は、化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）６００ｍｇ、経口、１日１回、４８週間である。薬物血中濃度評価が有利であろう。
試験期間／タイムライン：患者集積は、約６ヶ月間行う。