【手続補正書】
【提出日】平成17年9月21日(2005.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および（ｂ）血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤を含む組合せ剤であって、同時的、個別的、または連続的使用のために、有効成分（ａ）および（ｂ）は、それぞれの場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体が存在する、組合せ剤。
【請求項２】
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2005506366.tif 000001
〔式中、Ｒはメチルまたはエチルであり、
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素またはフッ素であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素またはフッ素であり、そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステル、および
（ｂ）微小管作用薬、非共役上皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤および血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物
を含む組合せ剤であって、同時的、個別的、または連続的使用のために、有効成分（ａ）および（ｂ）は、それぞれの場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体が存在する、組合せ剤。
【請求項３】
式（Ｉ）の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
組合せパートナー（ｂ）が、コルヒチン、ポドフィロトキシン、タキサン、ディスコデルモリド化合物、ビンカアルカロイドまたはエポチロンから選択される微小管作用薬である、請求項２または３に記載の組合せ剤。
【請求項５】
微小管作用薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢまたは（＋）−ディスコデルモリドである、請求項４に記載の組合せ剤。
【請求項６】
（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤が、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択され、（ｂ）ＶＥＧＦ阻害剤は、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項７】
増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項８】
前悪性結腸病変または結腸癌の予防または処置における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項９】
増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０】
前悪性結腸病変または結腸癌の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項１１】
前立腺癌の処置用医薬の製造のための、請求項６に記載の組合せの使用。
【請求項１２】
増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、
（ｂ）微小管作用薬、非共役上皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤および血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた、
式（Ｉ）
【化２】
2005506366.tif 000002
〔式中、Ｒがメチルまたはエチルであり、
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素またはフッ素であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素またはフッ素であり、そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルの使用。
【請求項１３】
増殖性疾患の処置で同時的、個別的、または連続的に使用するための、取り扱い説明書とともに、
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2005506366.tif 000003
〔式中、Ｒがメチルまたはエチルであり、
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素またはフッ素であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素またはフッ素であり、そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステル、
ならびに（ｂ）微小管作用薬、非共役上皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤、および血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、商業的パッケージ。
【請求項１４】
哺乳動物における前悪性結腸病変もしくは結腸癌または他の悪性腫瘍の予防または処置方法であって、前記哺乳動物を、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と（ｂ）血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを同時的に用いて処置することを含む、方法。
【請求項１５】
哺乳動物における前悪性結腸病変もしくは結腸癌または他の悪性腫瘍の予防または処置方法であって、（ａ）式（Ｉ）
【化４】
2005506366.tif 000004
〔式中、Ｒがメチルまたはエチルであり、
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素またはフッ素であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素またはフッ素であり、そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルと、（ｂ）微小管作用薬、非共役上皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤および血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を同時的に用いて前記哺乳動物を処置することを含む、方法。
【請求項１６】
他の悪性腫瘍が、乳癌、肺癌、子宮癌、リンパ腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、および子宮頸癌からなる群より選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物がヒトである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物の前悪性結腸病変もしくは結腸癌または他の悪性腫瘍の予防または処置方法であって、前記哺乳動物を、（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＣＯＸ−２阻害剤と（ｂ）微小管作用薬の組合せを同時的に用いて該哺乳動物を処置することを含む、方法。
【請求項１９】
微小管作用薬が、コルヒチン、ポドフィロトキシン、タキサン、ディスコデルモリド化合物、ビンカアルカロイドまたはエポチロンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
微小管作用薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢまたは（＋）−ディスコデルモリドである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
微小管作用薬が、（＋）−ディスコデルモリドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＣＯＸ−２阻害剤と（ｂ）ＥＧＦＲ阻害剤の組合せを同時的に用いて哺乳動物を処置することを含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＯＸ−２阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤を経口で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物を、（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＣＯＸ−２阻害剤と（ｂ）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＶＥＧＦ阻害剤の組合せを同時的に用いて処置することを含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＣＯＸ−２阻害剤の１またはそれ以上の単位投与量形態、および（ｂ）１またはそれ以上の単位投与量形態の微小管阻害剤を含む、組合せ調製物。
【請求項２６】
微小管作用薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢまたは（＋）−ディスコデルモリドである、請求項２５に記載の組合せ調製物。
【請求項２７】
（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロ−アニリノ）−フェニル酢酸、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＣＯＸ−２阻害剤の１またはそれ以上の単位投与量形態、および（ｂ）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＶＥＧＦ阻害剤の１またはそれ以上の単位投与量形態を含む、組合せ調製物。
【請求項２８】
単位投与量形態が経口投与のための形態である、請求項２５〜２７に記載の組合せ調製物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、温血動物、特に、哺乳動物、具体的にはヒトの前悪性結腸病変（pre-malignant colon lesion）（例えばポリープ）および結腸癌、ならびに他の悪性腫瘍を、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（「ＣＯＸ−２阻害剤」）、ならびに（ｂ）微小管作用薬（「ＭＩＡ」）、非共役上皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤（non-covalent epithelial growth factor reseptor tyrosine kinase inhibitor）（「ＥＧＦＲ阻害剤」）および血管内皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤（「ＶＥＧＦ阻害剤」）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む薬剤の組合せを用いて予防または処置する方法に関する。本発明はさらに、（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤および（ｂ）ＭＩＡ、ＥＧＦＲ阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、および（c）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤の医薬製剤、および（ｂ）ＭＩＡ、ＥＧＦＲ阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤からなる群より選択される化合物の少なくとも１つの医薬製剤を含む、同時的（simultaneous）、並行的（concurrent）、個別的（separate）、または連続的（sequential）使用のための、商業的パッケージまたは製品に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
米国特許第６,２９１,５２３号で開示されている有用なＣＯＸ−２阻害剤は、式Ｉ：
【化１】
2005506366.tif 000005
〔式中、Ｒは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素またはフッ素であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素またはフッ素であり、そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルによって記載される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
さらに、本発明は、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、式（Ｉ）の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤［基および記号は上記に提供されているような意味を有する］、またはその薬理学的に許容なプロドラッグエステル、および（ｂ）血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤を含む組合せの使用に関する。ここでは、有効成分（ａ）および（ｂ）は、増殖性疾患の処置のため、特に、前立腺癌の処置のための薬剤の製造のために、それぞれの場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体が存在する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
さらに、本発明は、（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、式（Ｉ）の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤［基および記号は上記で提供されているような意味を有する］、またはその薬理学的に許容なプロドラッグエステル、および（ｂ）微小管作用薬、非共役上皮増殖因子レセプターチロシンプロテインキナーゼ阻害剤および内皮細胞増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む組合せ剤の使用に関する。ここでは、有効成分（ａ）および（ｂ）は、増殖性疾患の処置のため、特に、前悪性結腸病変または結腸癌の予防または処置のための薬剤の製造のために、それぞれの場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体が存在する。