【手続補正書】
【提出日】平成17年12月21日(2005.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
図面の簡単な説明
図１：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立て(assembly)に対するペンタアミジン型化合物の効果
図２：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０) 組み立てに対するペンタアミジン様化合物の効果
図３：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０) 組み立てに対するアミジン型化合物の効果
図４：ＴｈＴアッセイによって測定された、ＩＡＰＰ組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
アポリポ蛋白質 Ａ１におけるポイント・ミューテーション(例えば Gly→Arg26; Trp→Arg50; Leu→Arg60)を有するヒトは、アポリポ蛋白質ＡＩまたはそのフラグメント(ＡＡｐｏＡＩ)の堆積によって特徴付けられる、アミロイド症の形態("Oestertag型")を示す。これらの患者は、低レベルの高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)を有し、そして末梢神経障害または腎不全を有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
種々のアミロイド症
アミロイドの局所的な堆積として通常明示されている、様々な他の形態のアミロイド疾患がある。一般的に、これらの疾患は、おそらく特定の原繊維前駆体の局所的な生産または異化の減退、または原繊維堆積における特定の組織(例えば関節)の素因の結果である。該特発性堆積の例は、結節性ＡＬアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイド、および腫瘍関連アミロイドを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【化７】
2006501160.tif 000001
【化８】
2006501160.tif 000002
[式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｙ１、およびＹ２は、本明細書で定義した通りであり；そして
Ａは上記で定義した通りであり；
それぞれのＲ１とＲ２は、独立して、水素であるか、またはＺであるか、または
２つの隣接した もしくは最も近いＲ１およびＲ２は、対応するＸ１とＸ２と共に、存在するならば(例えば式 II において)、それらが結合している環(例えばフェニル環)と一緒になって、縮合環構造、例えば芳香族性もしくはヘテロ芳香族性構造(例えばベンゾフラン)、またはシクロアルキルもしくはヘテロ環構造を形成し；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
別の具体的態様において、Ｚは、直鎖もしくは分枝のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＮＲ'Ｒ"(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(置換もしくは非置換のフェニル)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＯＲ'、または何れかの天然アミノ酸の側鎖であり；
ここでＲ'およびＲ"は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールであるか、または
Ｒ'とＲ"は、一緒になって、ベンジリデンまたは−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−であり；
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から５から選択される整数であり；
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
アリールはまた、芳香族性ではない脂環式環またはヘテロ環式環と、縮合または架橋し、多環式環(例えばテトラリン)を形成し得る。
“ヘテロ環式”または“ヘテロ環”という用語は、ヘテロアリール、およびヘテロ原子または炭素ではない原子を組み込んで形成される何れかの環を含む。該環は、飽和であっても不飽和であってもよく、１個以上の二重結合を含み得る。望ましいヘテロ環の基の例は、ピリジル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、およびインドリルを含む。“ヘテロ原子”という用語は、炭素もしくは水素以外の何れかの原子を含む。望ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明の望ましい化合物の１つのグループは、式Ia：
【化２９】
2006501160.tif 000003
[式中、Ｍは、
【化３０】
2006501160.tif 000004
であり；
望ましい態様において、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲａ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ３アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２はＨであり；
Ｒｈ１はＨであり；そして
Ｒｈ２は、ＯＣＨ３、またはＯ(Ｃ６Ｈ４)Ｒ｛式中、ＲはＨまたは低級−アルキルである｝であり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、またはＳである]の化合物である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
別のＢＢＢ輸送ベクターは、脳へ栄養を輸送するためのシステムを標的とする。このようなＢＢＢ輸送ベクターの例は、ヘキソース部分を含み、例えばグルコース、モノカルボン酸(例えば乳酸)、中性のアミノ酸(例えばフェニルアラニン)、アミン(例えばコリン)、塩基性アミノ酸(例えばアルギニン)、ヌクレオシド(例えばアデノシン)、プリン塩基(例えばアデニン)、および甲状腺ホルモン(例えばトリヨードチリジン(thyridine))を含む。栄養トランスポーターの細胞外ドメインに対する抗体はまた、輸送ベクターとして用いられ得る。別の可能性のあるベクターは、アンジオテンシン II およびＡＮＰを含む。これらはＢＢＢ透過性を制御することに関与し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
本発明は、また、本明細書で開示した式の化合物のプロドラッグに関する。プロドラッグは、in vivo で活性な形態に変換される化合物である (例えば R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chp. 8 を参照のこと)。プロドラッグは、体内分布を変えるために (例えばプロテアーゼの反応部位を典型的に入らない化合物とする)、または特定の化合物の薬物動態学的性質を変えるために用いられ得る。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基またはエチル基でエステル化され、エステルを得る。該エステルを対象に投与した場合、エステルは、酵素で、または酵素以外で、還元的に、酸化的に、または加水分解的に切断され、アニオン性の基を示す。アニオン性の基は、その後分解して活性な化合物を得る中間体化合物を示すよう切断される部分(例えばアシルオキシメチル エステル)でエステル化され得る。プロドラッグ部分は、エステラーゼによって、または他のメカニズムによって、in vivo でカルボン酸へ代謝され得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
【図１】図１：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【図２】図２：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するペンタアミジン様化合物の効果
【図３】図３：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するアミジン型化合物の効果
【図４】図４：ＴｈＴアッセイによって測定された、ＩＡＰＰ組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果