【手続補正書】
【提出日】平成18年6月6日(2006.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(Ｉ)：
【化１】
2003513002.tif 000001
（I)
(式中、Ｘ+はＮ+(Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3)およびＰ+(Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3)から成る群から選択され
((Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3)は同一であるか、または異なっており、水素およびＣ1-Ｃ9の直鎖または分枝鎖アルキル基、-ＣＨ＝ＮＨ(ＮＨ2)、-ＮＨ2、-ＯＨから成る群から選択されるか、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の２またはそれ以上が窒素原子と共に結合して飽和または不飽和の単環または二環式複素環式系を形成する、ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは水素ではない)、
Ｚは、-ＯＲ4、-ＯＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＮＨＲ4、-ＯＣＳＮＨＲ4、-ＯＣＳＯＲ4、-ＮＨＲ4、-ＨＮＣＯＲ4、-ＮＨＣＳＲ4、-ＮＨＣＯＯＲ4、-ＮＨＣＳＯＲ4、-ＮＨＣＯＮＨＲ4、-ＮＨＣＳＮＨＲ4、-ＮＨＳＯＲ4、-ＮＨＳＯＮＨＲ4、-ＮＨＳＯ2Ｒ4、-ＮＨＳＯ2ＮＨＲ4、-ＳＲ4から選択され(-Ｒ4はＣ1-Ｃ20の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、Ａ1基で置換されていてもよく、Ａ1はハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基から成る群から選択され、該アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基は、１またはそれ以上のＣ1-Ｃ20の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシ基および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
Ｙ-は-ＣＯＯ-、ＰＯ3Ｈ-、-ＯＰＯ3Ｈ-、テトラゾールエート-５-イルから成る群から選択され、
ただし、Ｚが-ＮＨＣＯＲ4、Ｘ+がトリメチルアンモニウム、Ｙ-が-ＣＯＯ-である場合、Ｒ4はＣ20アルキルであり、
Ｚが-ＮＨＳＯ2Ｒ4、Ｘ+がトリメチルアンモニウム、およびＹ-が-ＣＯＯ-である場合、Ｒ4はトリルではなく、
Ｚが-ＮＨＲ4、Ｘ+がトリメチルアンモニウム、およびＹ-が-ＣＯＯ-である場合、Ｒ4はＣ1-Ｃ6アルキルではない)の化合物、その(Ｒ，Ｓ)ラセミ体混合物、その単一ＲまたはＳエナンチオマー、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】  Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】  窒素と共にＲ1、Ｒ2およびＲ3により形成される複素環式系が、モルホリニウム、キヌクリジニウム、ピリジニウム、キノリニウムおよびピロリジニウムから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ1およびＲ2がＨであり、Ｒ3が-ＣＨ＝ＮＨ(ＮＨ2)、-ＮＨ2および-ＯＨから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】  Ｚがウレイド(-ＮＨＣＯＮＨＲ4)またはカルバメート(-ＯＣＯＮＨＲ4、-ＮＨＣＯＯＲ4)から成る群から選択され、Ｒ4がＣ7-Ｃ20の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基である請求項１-４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ4がＣ9-Ｃ18の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基である請求項５記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-キヌクリジニウム-３-(テトラデシルオキシカルボニル)-オキシブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルカルバモイル)-オキシブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルオキシカルボニル)-オキシ酪酸クロライド、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルホスホニウム-３-(ノニルカルバモイル)-オキシブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(オクチルオキシカルボニル)-アミノブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルオキシカルボニル)-アミノブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-オクチルオキシブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-テトラデシルオキシブチレート、
Ｒ,Ｓ-１-グアニジニウム-２-テトラデシルオキシ-３-(テトラゾールエート-５-イル)-プロパン、
Ｒ,Ｓ-１-トリメチルアンモニウム-２-テトラデシルオキシ-３-(テトラゾールエート-５-イル)-プロパン、
Ｒ,Ｓ-３-キヌクリジニウム-２-(テトラデシルオキシカルボニル)-オキシ-１-プロパンホスホネート一塩基、
Ｒ,Ｓ-３-トリメチルアンモニウム-２-(ノニルアミノカルボニル)-オキシ-１-プロパンホスホネート一塩基、
Ｒ,Ｓ-３-ピリジニウム-２-(ノニルアミノカルボニル)-オキシ-１-プロパンホスホン酸クロライド、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(テトラデシルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ウンデシルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ヘプチルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｒ,Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルチオカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(テトラデシルカルバモイル)-アミノブチレート、
Ｒ，Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-テトラデシルアミノブチレート、
Ｒ，Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-オクチルアミノブチレート、
Ｒ，Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(デカンスルホニル)アミノブチレート、
Ｒ，Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ノニルスルファモイル)アミノブチレート、
Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ドデカンスルホニル)アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ドデカンスルホニル)アミノブチレート、
Ｓ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ウンデシルスルファモイル)アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ウンデシルスルファモイル)アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(ドデシルカルバモイル)アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(１０-フェノキシデシルカルバモイル)アミノブチレート、
Ｒ-４-トリメチルアンモニウム-３-(トランス-β-スチレンスルホニル)アミノブチレートから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】  請求項１記載の化合物(式中、Ｚはカルボネート(-ＯＣＯＯＲ4)、カルバメート(-ＮＨＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＮＨＲ4)、チオカルバメート(-ＯＣＳＮＨＲ4，-ＮＨＣＳＯＲ4)またはチオカルボネート(-ＯＣＳＯＲ4)である)の調製法であって、酸Ｙ-基上で保護されていてもよい所望の構造のＸ+-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ2-Ｙ-(式中、Ｘ+およびＹ-は請求項１と同じ意味を有する)の、それぞれアルキルクロロホルメート、アルキルイソシアネート、アルキルイソチオシアネート、またはアルキルチオクロロホルメート(アルキル部分は所望のＲ4アルキル基である)との反応を含む方法。
【請求項９】  請求項１記載の化合物(式中、Ｚはアミド(-ＮＨＣＯＲ4)、チオアミド(-ＮＨＣＳＲ4)、カルバメート(-ＮＨＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＮＨＲ4)、チオカルバメート(-ＮＨＣＳＯＲ4、-ＯＣＳＮＨＲ4)、ウレイド(-ＮＨＣＯＮＨＲ4)、チオウレイド(-ＮＨＣＳＮＨＲ4)、スルフィンアミド(-ＮＨＳＯＲ4)、スルホンアミド(-ＮＨＳＯ2Ｒ4)、スルフィンアモイルアミノ(-ＮＨＳＯＮＨＲ4)またはスルファミド(-ＮＨＳＯ2ＮＨＲ4)である)の調製法であって、酸Ｙ-基上で保護されていてもよい所望の構造のＸ+-ＣＨ2-ＣＨ(ＮＨ2)-ＣＨ2-Ｙ-(式中、Ｘ+およびＹ-は請求項１と同じ意味を有する)の、それぞれアシルクロライド、チオアシルクロライド、アルキルクロロホルメート、アルキルチオクロロホルメート、アルキルイソシアネート、アルキルチオイソシアネート、アルキルスルフィニルクロライド、アルキルスルホニルクロライド、ＳＯＣｌ2およびアルキルアミンまたはアルキルスルファモイルクロライド(またはＳＯ2Ｃｌ2およびアルキルアミン)(アルキル部分は所望のＲ4アルキル基である)との反応を含む方法。
【請求項１０】  請求項１記載の化合物(式中、Ｚは-ＯＲ4または-ＳＲ4である)の調製法であって、
ａ)式Ｈａｌ-ＣＨ2-ＣＯ-ＣＨ2-ＣＯＯＲ'(式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ'は適当なエステルの残基である)のカルボニル化合物の、それぞれアルコールＲ4ＯＨまたはチオールＲ4ＳＨ(Ｒ4は請求項１に定義するものである)との、それぞれケタールまたはチオケタールを生じる反応；
ｂ)それぞれのケタールまたはチオケタールの、それぞれエーテルまたはチオエーテルへの変換；
ｃ)Ｈａｌ原子の求核基との置換；および、
ｄ)Ｘ+基への求核基の変換(Ｘ+はＮ+(Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3)である)あるいは、
ｅ)ステップｂ)の後にＨａｌ原子を(Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3)-置換ホスフィンで置換して、Ｘ+がＰ+(Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3)である式(Ｉ)の化合物を得ること；を含む方法。
【請求項１１】  請求項１記載の化合物(Ｚは-ＮＨＲ4である)の調製法であって、酸Ｙ-基上で保護されていてもよい所望の構造のＸ+-ＣＨ2-ＣＨ(ＮＨ2)-ＣＨ2-Ｙ-(Ｘ+およびＹ-は請求項１と同じ意味を有する)の、アルカンカルブアルデヒド(アルキル部分は所望のＲ4の１炭素低級の同族体である)との反応およびそれに続く還元を含む方法。
【請求項１２】  請求項１-７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】  治療的有効量の、請求項１-７のいずれかに記載の化合物の少なくとも一つを医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１４】  治療的有効量の、請求項１-７のいずれかに記載の化合物の少なくとも一つを医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含み、他の活性成分を組み合わせて含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１５】  カルニチンパルミトイル-トランスフェラーゼの活性過多に関連する疾患の治療のための請求項１-７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】  該疾患が高血糖症、糖尿病およびそれに関連する疾患、心障害、虚血およびケトン状態から成る群から選択される請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】  該他の活性成分が、糖尿病の治療に適した周知の活性成分である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】  糖尿病の治療に適した該他の活性成分が、スルホニルウレア、Ｌ-カルニチン、フィブレートおよびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(ＰＰＡＲ-α)の他のアゴニスト、９-シスレチノイン酸活性化レセプターのアゴニスト、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼインヒビター、β-シトステロールインヒビター、コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、ビグアニド、コレスチルアミン、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、メリンアミド、ニコチン酸、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、アスピリン、α-グルコシダーゼインヒビター、インシュリン分泌促進物質、インシュリンおよびグルカゴン様ペプチド(インクレチン)およびＰＰＡＲ-γのアゴニストから成る群から選択される請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】  糖尿病の治療のための、請求項１７-１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】  該他の活性成分が肥満の治療に適した周知の活性成分である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２１】  肥満の治療に適した該他の活性成分が、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチルアミン、およびβ-３-アドレナリンレセプターアゴニストから成る群から選択される請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】  肥満の治療のための請求項２０-２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】  該他の該活性成分が、高トリグリセリド血症の治療に適した周知の活性成分である請求１４記載の医薬組成物。
【請求項２４】  他の該活性成分が、高コレステロールレベルの治療およびＨＤＬ血漿レベルの調節に適するものである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２５】  高コレステロールレベルの治療および、ＨＤＬ血漿レベルの調節に適した該活性成分が、フィブレートおよび他のＰＰＡＲ-αアゴニスト、コレステロール生合成のインヒビター、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スタチン、コレステロール吸収のインヒビター、アシルＣｏＡ、コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、アニオン交換樹脂、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、ビタミンＥ、甲状腺ホルモン様物質(thyromimetics)およびＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】  高コレステロールレベルおよび関連疾患の治療のための、請求項２４-２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】  高血圧症、肥満、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および関連疾患の治療のための請求項２６記載の医薬組成物。