(57)【要約】【課題】一般式（２）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物は、医薬又は農薬等の中間体として有用な化合物である。しかし、該化合物（２）の既存の製造方法は、経済性、環境負荷及び作業上の安全性の観点から、工業的に有利な製造方法とは言えない。そのため、その改良が強く望まれている。【化１】2017206453.tif 000088【解決手段】一般式（５）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じくし、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする化合物（２）の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（５）
【化１】
2017206453.tif 000050
（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、塩基の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化２】
2017206453.tif 000051
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じくし、Ｒ３は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（５）
【化３】
2017206453.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を、塩基の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことにより一般式（２）
【化４】
2017206453.tif 000053
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（２）の酸加水分解と、それに引き続くメチルヒドラジンとの反応を特徴とする一般式（１）
【化５】
2017206453.tif 000054
（式中Ｒ１は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（６）
【化６】
2017206453.tif 000055
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化７】
2017206453.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化８】
2017206453.tif 000057
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（７）
【化９】
2017206453.tif 000058
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される化合物と、一般式（８）
【化１０】
2017206453.tif 000059
（式中、Ｒ１は前記に同じくし、Ｚはハロゲン原子又はトリフラート基を示す。）で表される化合物とを遷移金属触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、一般式（６）
【化１１】
2017206453.tif 000060
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（６）をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化１２】
2017206453.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化１３】
2017206453.tif 000062
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（９）
【化１４】
2017206453.tif 000063
（式中、Ｒ１は前記に同じくし、Ｙはハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基及びトリフラート基を示す。）で表される化合物と、一般式（１０）
【化１５】
2017206453.tif 000064
（式中、Ｚは前記に同じくし、Ｒ４は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物とを塩基類の存在下、反応させることにより、一般式（８）
【化１６】
2017206453.tif 000065
（式中、Ｒ１及びＺは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（８）と、一般式（７）
【化１７】
2017206453.tif 000066
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される化合物とを遷移金属触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、一般式（６）
【化１８】
2017206453.tif 000067
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（６）をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化１９】
2017206453.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化２０】
2017206453.tif 000069
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
一般式（９）
【化２１】
2017206453.tif 000070
（式中、Ｒ１及びＹは前記に同じ。）で表される化合物と、一般式（１０）
【化２２】
2017206453.tif 000071
（式中、Ｒ４及びＺは前記に同じ。）で表される化合物とを塩基類の存在下、反応させることにより、一般式（８）
【化２３】
2017206453.tif 000072
（式中、Ｒ１及びＺは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（８）と、一般式（７）
【化２４】
2017206453.tif 000073
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される化合物とを遷移金属触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、一般式（６）
【化２５】
2017206453.tif 000074
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（６）をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化２６】
2017206453.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことにより、一般式（２）
【化２７】
2017206453.tif 000076
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（２）の酸加水分解と、それに引き続くメチルヒドラジンとの反応を特徴とする一般式（１）
【化２８】
2017206453.tif 000077
（式中Ｒ１は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式（５）
【化２９】
2017206453.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ。）で表される化合物を塩基類の存在下、反応させることにより、一般式（４）
【化３０】
2017206453.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（４）を一般式（３）
【化３１】
2017206453.tif 000080
（式中、Ｒ３は前記と同じく、Ｍはアルカリ金属を示す。）で表されるアルコールアルカリ金属塩と反応させることにより、一般式（２）
【化３２】
2017206453.tif 000081
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１乃至６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（５）
【化３３】
2017206453.tif 000082
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ。）で表される化合物を、一般式（３）
【化３４】
2017206453.tif 000083
（式中、Ｒ３及びＭは前記と同じ。）で表されるアルコールアルカリ金属塩と反応させることにより、一般式（２）
【化３５】
2017206453.tif 000084
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１乃至６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項２に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す、請求項５に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す請求項７に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、請求項１又は９に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、請求項２又は１０に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、請求項３又は１１に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示す、請求項４又は１２に記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、請求項５又は１３に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、請求項６又は１４に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、請求項７又は１５に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、請求項８又は１６に記載の製造方法。
【請求項２５】
一般式（２）
【化３６】
2017206453.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
一般式（５）
【化３７】
2017206453.tif 000086
（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はメチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
一般式（６）
【化３８】
2017206453.tif 000087
（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１及びＲ２はメチル基を示す、請求項３２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬又は農薬等の中間体として、特に農園芸用除草剤及び枯凋剤の製造中間体として有用な５‐ヒドロキシ‐３‐フェニルピラゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の５‐ヒドロキシ‐３‐フェニルピラゾール誘導体は、医薬又は農薬等の中間体として、特に農園芸用除草剤及び枯凋剤（例えば、特許文献１を参照。）の中間体として有用である。その製造方法として、特許文献２において開示されている方法や、置換ベンゼンに対するFriedel-Crafts アシル化反応（例えば、特許文献３を参照。）、それに続くシアノ化反応（例えば、特許文献４を参照。）及び加水分解反応（例えば、特許文献５を参照。）を経由する方法等が報告されている。
しかし、いずれの方法にも本発明のような置換ハロベンゼンとオレフィンとの遷移金属触媒クロスカップリング反応を経由するような方法に関しては、具体的な開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第２８１３８９５号
【特許文献２】特許第３２００７３７号
【特許文献３】特許第３６４６２２３号
【特許文献４】特許第３６４６２２４号
【特許文献５】特許第３６４６２２５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記特許文献３の方法では、その製造過程において、大量の水酸化アルミニウムを含有する排水が発生するため、経済性、環境負荷の観点から必ずしも工業的に有利な製造方法とは言えない。また前記特許文献４の方法では、その製造過程において有害なシアン化合物を含む廃液が多量に発生すること、またその原料となる化合物が皮膚刺激性および感作性を有する疑いがあることから、こちらも環境負荷、作業上の安全性の観点から工業的に有利な製造方法とは言えない。本発明の課題は、医薬又は農薬等の中間体として有用な５‐ヒドロキシ‐３‐フェニルピラゾール誘導体類の新規で工業的に有利な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、置換ハロベンゼンとオレフィンとの遷移金属触媒クロスカップリング反応と、それに続く反応により、前記課題となる製造工程を回避した３‐フェニルピラゾール誘導体のより効率的で安全な製造方法を見出した。さらに一般式（２）、（５）及び（６）で表される化合物は文献未記載の新規化合物であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
即ち本発明は、  
[１]一般式（５）
【化１】
2017206453.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、塩基の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化２】
2017206453.tif 000003
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じくし、Ｒ３は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物の製造方法。
[２]一般式（５）
【化３】
2017206453.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を、塩基の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことにより一般式（２）
【化４】
2017206453.tif 000005
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（２）の酸加水分解と、それに引き続くメチルヒドラジンとの反応を特徴とする一般式（１）
【化５】
2017206453.tif 000006
（式中Ｒ１は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
[３]一般式（６）
【化６】
2017206453.tif 000007
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化７】
2017206453.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化８】
2017206453.tif 000009
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
[４]一般式（７）
【化９】
2017206453.tif 000010
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される化合物と、一般式（８）
【化１０】
2017206453.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記に同じくし、Ｚはハロゲン原子又はトリフラート基を示す。）で表される化合物とを遷移金属触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、一般式（６）
【化１１】
2017206453.tif 000012
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（６）をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化１２】
2017206453.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化１３】
2017206453.tif 000014
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
[５]一般式（９）
【化１４】
2017206453.tif 000015
（式中、Ｒ１は前記に同じくし、Ｙはハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基及びトリフラート基を示す。）で表される化合物と、一般式（１０）
【化１５】
2017206453.tif 000016
（式中、Ｚは前記に同じくし、Ｒ４は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物とを塩基類の存在下、反応させることにより、一般式（８）
【化１６】
2017206453.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＺは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（８）と、一般式（７）
【化１７】
2017206453.tif 000018
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される化合物とを遷移金属触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、一般式（６）
【化１８】
2017206453.tif 000019
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（６）をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化１９】
2017206453.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことを特徴とする一般式（２）
【化２０】
2017206453.tif 000021
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
[６]一般式（９）
【化２１】
2017206453.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＹは前記に同じ。）で表される化合物と、一般式（１０）
【化２２】
2017206453.tif 000023
（式中、Ｒ４及びＺは前記に同じ。）で表される化合物とを塩基類の存在下、反応させることにより、一般式（８）
【化２３】
2017206453.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＺは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（８）と、一般式（７）
【化２４】
2017206453.tif 000025
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される化合物とを遷移金属触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、一般式（６）
【化２５】
2017206453.tif 000026
（式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（６）をハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（５）
【化２６】
2017206453.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（５）を塩基類の存在下、逐次的又は一反応容器内において一括に反応を行うことにより、一般式（２）
【化２７】
2017206453.tif 000028
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（２）の酸加水分解と、それに引き続くメチルヒドラジンとの反応を特徴とする一般式（１）
【化２８】
2017206453.tif 000029
（式中Ｒ１は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。
[７]一般式（５）
【化２９】
2017206453.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ。）で表される化合物を塩基類の存在下、反応させることにより、一般式（４）
【化３０】
2017206453.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ。）で表される化合物を製造し、該化合物（４）を一般式（３）
【化３１】
2017206453.tif 000032
（式中、Ｒ３は前記と同じく、Ｍはアルカリ金属を示す。）で表されるアルコールアルカリ金属塩と反応させることにより、一般式（２）
【化３２】
2017206453.tif 000033
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造する工程を含む[１]乃至[６]のいずれかに記載の製造方法。
[８]一般式（５）
【化３３】
2017206453.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ。）で表される化合物を、一般式（３）
【化３４】
2017206453.tif 000035
（式中、Ｒ３及びＭは前記と同じ。）で表されるアルコールアルカリ金属塩と反応させることにより、一般式（２）
【化３５】
2017206453.tif 000036
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物を製造する工程を含む[１]乃至[６]のいずれかに記載の製造方法。
[９]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[１]に記載の製造方法。
[１０]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[２]に記載の製造方法。
[１１]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[３]に記載の製造方法。
[１２]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[４]に記載の製造方法。
[１３]Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す、[５]に記載の製造方法。
[１４]Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す、[６]に記載の製造方法。
[１５]Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す[７]に記載の製造方法。
[１６]Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す、[８]に記載の製造方法。
[１７]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、[１]又は[９]に記載の製造方法。
[１８]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、[２]又は[１０]に記載の製造方法。
[１９]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、[３]又は[１１]に記載の製造方法。
[２０]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示す、[４]又は[１２]に記載の製造方法。
[２１]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、[５]又は[１３]に記載の製造方法。
[２２]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、[６]又は[１４]に記載の製造方法。
[２３]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、[７]又は[１５]に記載の製造方法。
[２４]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｘ及びＺは臭素原子を示し、Ｙは塩素原子を示す、[８]又は[１６]に記載の製造方法。
[２５]一般式（２）
【化３６】
2017206453.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物。
[２６]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[２５]に記載の化合物。
[２７]Ｒ１及びＲ３はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示す、[２６]に記載の化合物。
[２８]一般式（５）
【化３７】
2017206453.tif 000038
（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物。
[２９]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[２８]に記載の化合物。
[３０]Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はメチル基を示し、Ｘは臭素原子を示す、[２９]に記載の化合物。
[３１]一般式（６）
【化３８】
2017206453.tif 000039
（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）で表される化合物。
[３２]Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基を示す、[３１]に記載の化合物。
[３３]Ｒ１及びＲ２はメチル基を示す、[３２]に記載の化合物。
等に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、従来問題であった、水酸化アルミニウム、有害なシアンガス及びシアン化合物を含む多量の排水を発生することなく、目的化合物を効率的且つ経済的有利に工業的規模で製造できる。また皮膚刺激性及び感作性が危惧される中間体を回避することができ、作業上の安全性の観点からも好ましい製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中に記載する各置換基を説明する。「ハロ」とは「ハロゲン原子」を意味し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す。「メシルオキシ基」、「トシルオキシ基」及び「トリフラート基」とはそれぞれ、メチルスルホニルオキシ基、４‐メチルフェニルスルホニルオキシ基及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ターシャリーペンチル基、ネオペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ノルマルヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基を示す。
【０００９】
「（Ｃ１−Ｃ６）」、「（Ｃ１−Ｃ３）」等の表現は各種置換基の炭素原子数の範囲を示し、例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」の場合は直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を示し、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基」の場合は直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜３個のアルキル基を示す。
【００１０】
本発明の製造方法に含まれる一般式（１）、（２）、（４）、（５）、（６）、（８）、（１０）で表される化合物は、その構造式中に１つ又は複数個の不斉中心を有する場合があり、２種以上の光学異性体及びジアステレオマーが存在する場合もあり、本発明の製造方法は各々の光学異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。
【００１１】
本明細書において、逐次的な反応とは、複数の工程が必要な化合物の製造において、１つの工程毎に反応を停止させ、場合によっては生成物の単離精製を行った後、得られた生成物を次の工程に用いる方法であり、一反応容器内において一括に反応とは、複数の工程が必要な化合物の製造において、単一の反応容器内において、複数の工程を一括で行うことで目的とする化合物を製造する方法を表すものである。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様を示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基が良く、好ましくは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基良く、さらに好ましくはメチル基が良い。Ｘはハロゲン原子が良く、さらに好ましくは臭素原子が良い。Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、トシル基及びトリフラート基が良く、好ましくはハロゲン原子が良く、さらに好ましくは、塩素原子が良い。Ｚはハロゲン原子又はトリフラート基が良く、好ましくはハロゲン原子が良く、さらに好ましくは臭素原子が良い。
【００１３】
本発明に関与する反応は以下のように図示される。
【００１４】
製造方法１
【化３９】
2017206453.tif 000040
【００１５】
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同じ。｝
即ち、一般式（１０）で表される化合物と、一般式（９）で表される化合物とを反応させ、一般式（８）で表される化合物とし、該化合物（８）と一般式（７）で表される化合物とをカップリング反応することにより、一般式（６）で表される化合物とする。次に、該化合物（６）をハロゲン化することにより、一般式（５）で表される化合物とする。該化合物（５）の脱ハロゲン化反応、及び一般式（３）で表される化合物との反応を一反応容器内において行う、又は逐次的に、該化合物（５）を脱ハロゲン化反応により一般式（４）で表される化合物とし、該化合物（４）と一般式（３）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（２）で表される化合物とする。該化合物（２）を酸加水分解し、次いでメチルヒドラジンと環化反応を行うことにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
【００１６】
一般式（１０）  →  一般式（８）
本反応は一般式（１０）で表される化合物と、一般式（９）で表される化合物とを、塩基及び不活性溶媒存在下反応させることにより、一般式（８）で表される化合物を製造することができる。
【００１７】
本反応で使用できる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムターシャリーブトキサイド、カリウムターシャリーブトキサイド等のアルコールアルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等を挙げることができ、それらの使用量は一般式（１０）で表される化合物に対して通常１〜１０倍モルの範囲で使用され、好ましくは１〜２倍モルの範囲で使用される。
【００１８】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。
【００１９】
本反応は等モル反応であるので、各化合物を等モル使用すればよいが、いずれかの化合物を過剰に用いることもできる。反応温度は通常約０℃から使用する溶媒の沸点の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００２０】
一般式（８）  →  一般式（６）
前記製造方法によって製造した一般式（８）で表される化合物と、一般式（７）で表される化合物から “Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｙｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｗｉｌｌｙ−ＶＨＣ，２２１−２７０（Ｍｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｃｋ反応 ）に記載されている反応に従って、一般式（６）で表される化合物を製造することができる。
【００２１】
一般式（６）  →  一般式（５）
前記製造方法によって製造した一般式（６）で表される化合物を、不活性溶媒存在下、ハロゲン化剤によりハロゲン化することにより、一般式（５）で表される化合物を製造することができる。
【００２２】
本反応で使用できるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができ、臭素が好ましい。それらの使用量は一般式（６）で表される化合物に対して通常１〜１０倍モルの範囲で使用され、好ましくは１〜２倍モルの範囲で使用され、さらに好ましくは１〜１．３倍モルの範囲で使用される。
【００２３】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。
【００２４】
反応温度は通常約０℃から使用する溶媒の沸点の範囲で行えば良く、好ましくは０℃から６０℃の範囲、さらに好ましくは０℃から４０℃の範囲が良い。反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む有機層を次の反応にそのまま使用することができる。
【００２５】
一般式（５）から一般式（２）の製造方法  
前記製造方法によって製造した一般式（５）で表される化合物を不活性溶媒存在下、アルコールアルカリ金属塩との反応を行うことにより一般式（２）で表される化合物を製造することができる。
【００２６】
本反応で使用できるアルコールアルカリ金属塩としては、ナトリウムメトキサイド（ＭｅＯＮａ）、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムターシャリーブトキサイド、カリウムターシャリーブトキサイド等が挙げることができ、ナトリウムメトキサイド（ＭｅＯＮａ）が好ましい。それらの使用量は一般式（５）で表される化合物に対して通常２〜１０倍モルの範囲で使用され、好ましくは２〜３倍モルの範囲で使用され、さらに好ましくは２〜２．２倍モルの範囲で使用される。
【００２７】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性溶媒を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。
【００２８】
本反応における反応温度は通常約０℃から使用する溶媒の沸点の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００２９】
一般式（５）から一般式（２）の製造方法としては、上記方法のほかに以下のような方法も上げることができる。即ち、前記製造方法によって製造した一般式（５）で表される化合物を不活性溶媒及び塩基類存在下、脱ハロゲン化することにより、一旦一般式（４）で表される化合物を製造し、この化合物（４）とアルコールアルカリ金属塩との反応を行うことによっても、一般式（２）で表される化合物を製造することができる。
【００３０】
本反応で使用できる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムターシャリーブトキサイド、カリウムターシャリーブトキサイド等のアルコキサイド等、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド類、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げることができ、それらの使用量は一般式（５）で表される化合物に対して通常１〜１０倍モルの範囲で使用され、好ましくは１〜３倍モルの範囲で使用され、さらに好ましくは１〜１．２倍モルの範囲で使用される。
【００３１】
本反応で使用できるアルコールアルカリ金属塩としては、ナトリウムメトキサイド（ＭｅＯＮａ）、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムターシャリーブトキサイド、カリウムターシャリーブトキサイド等が挙げることができ、ナトリウムメトキサイド（ＭｅＯＮａ）が好ましい。それらの使用量は一般式（４）で表される化合物に対して通常１〜１０倍モルの範囲で使用され、好ましくは１〜３倍モルの範囲で使用され、さらに好ましくは１〜１．２倍モルの範囲で使用される。
【００３２】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性溶媒を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。
【００３３】
本反応における反応温度は通常約０℃から使用する溶媒の沸点の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００３４】
一般式（２）  →  一般式（１）
前記製造方法によって製造した一般式（２）で表される化合物を不活性溶媒、水及び酸存在下、加水分解した後、一旦塩基類により中和し、続いて酸存在下メチルヒドラジンと反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
【００３５】
本反応で使用できる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、メチレンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメチル酢酸、トリフルオロメチルスルホン酸等を挙げることができ、それらの使用量は一般式（４）で表される化合物に対して通常０．１〜１０倍モルの範囲で使用され、好ましくは０．１〜３倍モルの範囲で使用され、さらに好ましくは０．１〜１倍モルの範囲で使用される。
【００３６】
本反応で使用できる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムターシャリーブトキサイド、カリウムターシャリーブトキサイド等のアルコキサイド等、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げることができ、それらの使用量は加水分解に用いた酸と同モル量用いられる。
【００３７】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。
【００３８】
本反応における反応温度は通常約０℃から使用する溶媒の沸点の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００３９】
以下に本発明の代表的な実施例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
実施例１．
Ｎ‐メチル‐（５‐ブロモ‐２‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）酢酸アミド（８ａ）の製造
【化４０】
2017206453.tif 000041
炭酸（５‐ブロモ‐２‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）メチル（１０ａ）（５２．７  ｇ、１８６  ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチル‐クロロ酢酸アミド（２３．０  ｇ、２１４  ｍｍｏｌ）のエタノール（１１２  ｇ）溶液を撹拌しながら、ここに４０％水酸化ナトリウム水溶液（２２．３ｇ、２２３  ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。その後、反応溶液を加熱還流させ、１０時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させた。反応溶液を冷却後、析出した結晶をろ集し、得られた結晶を水で洗浄し、乾燥させることで表題化合物を白色結晶として得た。
収量；５０．９  ｇ
収率；９２．３％
物性；１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６]  δ  ７．９１（１Ｈ、ｂｒ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｄ）
【００４１】
実施例２．
３‐｛４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸エチル（６ａ）の製造
【化４１】
2017206453.tif 000042
Ｎ‐メチル‐（５‐ブロモ‐２‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）酢酸アミド（８ａ）（５０．９  ｇ、１７３  ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２０．６  ｇ、２０７  ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１５．９  ｇ、２０７  ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（８．３０  ｇ、２５．９  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９．３  ｍｇ、０．０８６３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６８．６  ｇ）溶液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を冷却した後、水を滴下し、滴下終了後、反応溶液を１０℃以下に冷却し、析出した結晶をろ集、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を灰白色の結晶として得た。
収量；５４．５  ｇ
収率；定量的
物性；１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６]  δ  ７．８２（１Ｈ、ｂｒ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、４．６７（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｑ）、２．６９（３Ｈ、ｄ）、１．２７（３Ｈ、ｔ）
【００４２】
実施例３．
２，３‐ジブロモ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝プロピオン酸エチル（５ａ）の製造
【化４２】
2017206453.tif 000043
３‐｛４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸エチル（６ａ）（５０．６  ｇ、１６０  ｍｍｏｌ）のモノクロロベンゼン（１７６  ｇ）溶液に氷冷下、臭素（２９．４  ｇ、１８４  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を５０℃で１時間撹拌した後、冷却し、８％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層をモノクロロベンゼンで抽出し、有機層を活性炭でろ過することにより、表題化合物を含むろ液（２７０  ｇ）を得た。
物性；１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３]   δ  ７．２１（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｂｒ）、５．５３（１Ｈ、ｄ）、４．８８（１Ｈ、ｄ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｑ）、２．９６（３Ｈ、ｄ）、１．３８（３Ｈ、ｔ）
【００４３】
実施例４．
３‐メトキシ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸エチル（２ａ）の製造
【化４３】
2017206453.tif 000044
上記実施例３でろ液として得られた２，３‐ジブロモ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝プロピオン酸エチル（５ａ）のモノクロロベンゼン溶液（１４７  ｇ、９０  ｍｍｏｌ相当）に４０℃で２８％ＭｅＯＮａメタノール溶液（３６．５  ｇ、１８９  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、約４０℃で1時間撹拌した後、反応溶液中のメタノールを留去し、ここに水を加えた後、分液操作を行った。水層をモノクロロベンゼンで再抽出し、先のものと合わせて得られた有機層を濃縮することで、表題の化合物を含有する粗成生物(２６．３  ｇ)を得た。
物性；（Ｚ体）１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３]   δ  ７．２４（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、６．７４（１Ｈ、ｂｒ）、５．４６（１Ｈ、ｓ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｄ）
（Ｅ体）１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３]   δ  ７．１８（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、６．７４（１Ｈ、ｂｒ）、５．４１（１Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、２．９４（３Ｈ、ｄ）
【００４４】
実施例５．
２‐ブロモ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸エチル（４ａ）の製造
【化４４】
2017206453.tif 000045
上記実施例３でろ液として得られた２，３‐ジブロモ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝プロピオン酸エチル（５ａ）のモノクロロベンゼン溶液（２７０  ｇ、１６０  ｍｍｏｌ相当）に４０℃でトリエチルアミン（１７．８  ｇ、１７６  ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、７０℃に昇温し１．５時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させた。有機層を５％食塩水で洗浄した後、濃縮し、これにヘプタンを加えることで析出した結晶をろ集、乾燥させることで表題の化合物を淡黄色の結晶として得た。
収量；５６．９  ｇ
収率；８９．２％
物性；（Ｚ体）１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３]   δ  ７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｂｒ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｑ）、２．９４（３Ｈ、ｄ）、１．２４（３Ｈ、ｔ）
（Ｅ体）１Ｈ  ＮＭＲ[４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３]   δ  ８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｂｒ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、４．３７（２Ｈ、ｑ）、２．９５（３Ｈ、ｄ）、１．３９（３Ｈ、ｔ）
【００４５】
実施例６．
３‐メトキシ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸エチル（２ａ）の製造
【化４５】
2017206453.tif 000046
２‐ブロモ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸エチル（４ａ）（５６．７  ｇ、１４３  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に２８％ＭｅＯＮａメタノール溶液（３０．３  ｇ、  １５７  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、約４０℃で1時間撹拌した後、濃塩酸（２．３８  ｇ、２２．９  ｍｍｏｌ）を加えて反応溶液を弱酸性（約ｐＨ５）とした。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を１０％食塩水で洗浄後、濃縮することにより、表題の化合物を含む反応粗生成物（４６．０  ｇ）を得た。
【００４６】
実施例７．
３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝‐１‐メチルピラゾール‐５‐オン（１ａ）の製造
【化４６】
2017206453.tif 000047
上記実施例４又は６で得られた３‐メトキシ‐３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝アクリル酸メチル（２ａ）を含有する反応粗成生物（４６．０  ｇ、１４０  ｍｍｏｌ）をエタノール（５６．０  ｇ）に溶解させ、室温で濃塩酸（５．８４  ｇ、５６．０  ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃に昇温して２時間撹拌した。反応溶液を冷却し、酢酸ナトリウム（４．６０  ｇ、５６．０  ｍｍｏｌ）、酢酸（６．７０  ｇ、１１２  ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに冷却して３５％メチルヒドラジン水溶液（２２．１  ｇ、１６８  ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間、８０℃で１時間撹拌した。ここに水を加えた後、反応溶液を冷却し、析出した結晶をろ集し、３０％エタノール水溶液及び水で洗浄し、乾燥させることで表題の化合物を淡黄色結晶として得た。
収量；３７．２  ｇ
収率；８４．８％
【００４７】
参考例１．
３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝‐５‐ジフルオロメトキシ‐１‐メチルピラゾールの製造
【化４７】
2017206453.tif 000048
３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝‐１‐メチルピラゾール‐５‐オン（１ａ）（３６．１  ｇ、１１５  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２１０  ｇ）に塩化テトラブチルアンモニウム（２．６２  ｇ、１１．５  ｍｍｏｌ）を加え、ここに室温で１２％水酸化ナトリウム水溶液（７６．７  ｇ、２３０  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液にＣＨＣｌＦ２ガス（１４．９  ｇ、１７３  ｍｍｏｌ）を吹き込んだ後、５時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、得られた残渣に水及び２‐ブタノールを加えて加熱し、結晶が溶解したことを確認後、冷却することで析出した結晶をろ集した。得られた結晶を水及び２‐ブタノールで洗浄することにより表題の化合物を白色結晶として得た。
収量；２８．１  ｇ
収率；６７．８％
参考例２．
３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル｝‐４‐クロロ‐５‐ジフルオロメトキシ‐１‐メチルピラゾールの製造
【化４８】
2017206453.tif 000049
３‐{４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（Ｎ‐メチルカルバモイルメトキシ）フェニル｝‐５‐ジフルオロメトキシ‐１‐メチルピラゾール（２７．３  ｇ、７５．０  ｍｍｏｌ）のモノクロロベンゼン（１４６  ｇ）溶液に、酢酸（４．５１  ｇ、７５．０  ｍｍｏｌ）を加え、ここに室温で塩化スルフリル（１１．１  ｇ、８２．５  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、４０℃に昇温し１時間撹拌した後、反応溶液を冷却し、エタノール（２０．７  ｇ）、濃硫酸（２３．３  ｇ）を加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、９時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にモノクロロベンゼン及び水を加えて溶解させ、分液により得られた有機層を水で洗浄後、濃縮した。得られた粗生成物を、エタノールを用いた再結晶により精製することで表題の化合物を白色結晶として得た。
収量；２６．５  ｇ
収率；８５．５％