【手続補正書】
【提出日】平成17年10月26日(2005.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線治療または
細胞毒性治療
とヒート・ショックの組合せを含み、有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼを患者に投与することをさらに含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法。
【請求項２】
放射線治療または
細胞毒性治療
とヒート・ショックの組合せを含み、
式Ｉ
【化１】
2005526760.tif 000001
｛（ｉ）
［式中、Ａは、式ＩＩまたはＩＩＩの置換基を示し、
【化２】
2005526760.tif 000002
式ＩＩ
式ＩＩ中、
Ｒは、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキサまたはチア)-シクロアルキル、[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｒ4およびＲ5によって置換されていてもよいアリールを示し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ、オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレン、１−または２−ナフチルを示すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、隣接する炭素原子上で、低級アルキレンジオキシを示し、
ｎは、１〜５の整数を示し、
【化３】
2005526760.tif 000003
式ＩＩＩ
式ＩＩＩ中、
Ｒ６は、Ｃ3-12アルキル、Ｃ3-12アルケニル、Ｃ3-7（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-またはＣ1-6アルキルアミノ-置換された)シクロアルキル、Ｃ5-14アリールまたはＣ5-14アリール（Ｃ1-6アルキル)（ここで、アリール基は、所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルキル-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、ハロ-またはシアノ-によって置換されている）であり、
Ｒ７は、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-またはＣ1-6アルコキシ-アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護されたヒドロキシ-、アミノ-またはチオール-置換された）アルキル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ6-14アリールオキシ-、またはＣ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-、またはシアノ-置換された）アリール、またはインドリルメチルであり、
Ｒ８は、メチル、ピリジルまたは、式Ｘ−Ｙ−の置換基（ここで、Ｘはモルホリノ、ピリジルまたはアリールであり、ＹはＣ1-12アルキレンであり、そのなかの４つまでのメチレン（-ＣＨ2-）ユニットは、所望により-ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−で置換される）であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-シクロアルキル、アリール-低級アルキル低級シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ-低級アルキルシクロアルキル、アリール-シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル-シクロアルキル、ハロ-低級アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール-低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、ピペリジル、Ｎ−低級アルキルピペリジルまたは式ＩＶの置換基であり、
式ＩＶ；          Ｄ−(Ｏ−(ＣＲ9Ｈ)Ｚ)ｍ−Ｏ−ＣＨ２-  
式ＩＶ中、
ｚは、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-
、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-また
は保護されたヒドロキシ、アミノまたはチオール置換された）アルキル、Ｃ2-6アル
ケニル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ１-６
アルキルアミノ-、ハロ-またはシアノ置換された）アリール、またはＣ6-14(アリ
ール)Ｃ1-6アルキルであり、
Ｄは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリール(Ｃ1-6アルキル)
、(Ｃ6-14アリール)カルボニル、または（Ｃ1-10アルキル）カルボニルである、
Ｒ２は水素または低級アルキルである］または
（ｉｉ）
［式中、
Ｒ（（ａ）の下での式ＩＩの）およびＲ１は、一体となってそれらが結合している鎖と共に、低級アルキルによって各々置換されていてもよい１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を形成し、
Ｒ３およびＲ２は、（ｉ）において定義された意味を有する］または
（ｉｉｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ2は、一体となってそれらが結合している炭素原子と共に低級シクロアルカンから選択される環系を形成し、該低級シクロアルカンは、
低級アルキルのオキサ-シクロヘキサン、チア-シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジンまたはアシル、低級アルキル、アリール-低級アルキル、（カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ)-低級アルキル、または、低級アルキルスルホニルによって窒素上で置換されるピペリジンによって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲは、(ｉ）において定義された意味を有する］｝
で表されるマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤もしくは医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を患者に投与することをさらに含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法。
【請求項３】
腫瘍の処置のために、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療、
と組合せて使用する医薬を製造するための、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（または医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル）の使用。
【請求項４】
腫瘍の処置のための、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
との組合せにおけるマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（または医薬的に許容される塩またはそれらのプロドラッグエステル)の使用。
【請求項５】
腫瘍の処置の際に、
ａ）放射線治療または
ｂ）ヒート・ショックおよび細胞毒性治療
と組合せて使用するためのマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（または医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグエステル)を説明書と共に含むパッケージ。
【請求項６】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、請求項２で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、国際公開番号ＷＯ９８／１４４２４、ＷＯ９７／２２５８７およびＥＰ６０６０４６に開示された化合物の１つ、医薬的に許容し得るそのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤が、Ｎ−ヒドロキシ-２(Ｒ)-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチル-ブタンアミド塩酸塩)・一水和物、医薬的に許容し得るそのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグエステルが、腸溶性組成物の形態である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
放射線治療をヒート・ショック治療と組合せて含み、さらに有効量のマトリックス・メタロプロテイナーゼを患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者の癌を処置する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ヒドロキサム酸誘導体メタロプロテイナーゼ阻害剤は、当業者に既知である。本発明の方法の使用に適切なメタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えば、
式Ｉ
【化１】
2005526760.tif 000004
｛（ｉ）
［式中、Ａは、式ＩＩまたはＩＩＩの置換基を示し、
【化２】
2005526760.tif 000005
式ＩＩ
式ＩＩ中、
Ｒは、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキサまたはチア)-シクロアルキル、[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｒ4およびＲ5によって、置換されていてもよいアリールを示し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ、オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレン、１−または２−ナフチルを示すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって隣接する炭素原子上で、低級アルキレンジオキシを示し、
ｎは、１〜５の整数を示し、
【化３】
2005526760.tif 000006
式ＩＩＩ
式ＩＩＩ中、
Ｒ６は、Ｃ3-12アルキル、Ｃ3-12アルケニル、Ｃ3-7（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-またはＣ1-6アルキルアミノ-置換された)シクロアルキル、Ｃ5-14アリールまたはＣ5-14アリール（Ｃ1-6アルキル)（ここで、アリール基は、所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルキル-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、ハロ-またはシアノ-によって置換されている）であり、
Ｒ７は、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-またはＣ1-6アルコキシ-アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護されたヒドロキシ-、アミノ-またはチオール-置換された）アルキル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ6-14アリールオキシ-、またはＣ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-、またはシアノ-置換された）アリール、またはインドリルメチルであり、
Ｒ８は、メチル、ピリジルまたは、式Ｘ−Ｙ−の置換基（ここで、Ｘはモルホリノ、ピリジルまたはアリールであり、ＹはＣ1-12アルキレンであり、そのなかの４つまでのメチレン（-ＣＨ2-）ユニットは、所望により-ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−で置換される）であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-シクロアルキル、アリール-低級アルキル低級シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ-低級アルキルシクロアルキル、アリール-シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル-シクロアルキル、ハロ-低級アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール-低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、ピペリジル、Ｎ−低級アルキルピペリジルまたは式ＩＶの置換基であり、
式ＩＶ；          Ｄ−(Ｏ−(ＣＲ9Ｈ)Ｚ)ｍ−Ｏ−ＣＨ２-  
式ＩＶ中、
ｚは、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-
、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-また
は保護されたヒドロキシ、アミノまたはチオール置換された）アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、
Ｃ１-６アルキルアミノ-、ハロ-またはシアノ置換された）アリール、
またはＣ6-14(アリール)Ｃ1-6アルキルであり、
Ｄは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリール(Ｃ1-6アルキル)
、(Ｃ6-14アリール)カルボニル、または（Ｃ1-10アルキル）カルボニルである、
Ｒ２は水素または低級アルキルである］または
（ｉｉ）
［式中、
Ｒ（（ａ）の下での式ＩＩの）およびＲ１は、一体となってそれらが結合している鎖と共に、低級アルキルによって各々置換されていてもよい１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を形成し、
Ｒ３およびＲ２は、（ｉ）において定義された意味を有する］または
（ｉｉｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ2は、一体となってそれらが結合している炭素原子と共に低級シクロアルカンから選択される環系を形成し、該低級シクロアルカンは、
低級アルキルのオキサ-シクロヘキサン、チア-シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジンまたはアシル、低級アルキル、アリール-低級アルキル、（カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ)-低級アルキル、または、低級アルキルスルホニルによって窒素上で置換されるピペリジンによって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲは、(ｉ）において定義された意味を有する］｝
で示される化合物、医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明は、固形腫瘍、癌腫、腺癌の処置を含む細胞毒性治療による処置に感受性の全ての腫瘍処置のために使用され得る。例えば、本発明は、脳腫瘍、乳癌、喉頭癌、皮膚癌、舌癌、子宮頸癌、また白血病およびリンパ腫、特に膵臓腫瘍の処置に使用され得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
アリールは、ビアリールを包含する炭素環式または複素環式アリールを示す。
炭素環式アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレンから選択される１個、２個または３個の基によって、一置換、二置換または三置換されたフェニル、または１または２-ナフチルを示す。低級アルキレンは、フェニルの２つの隣接する炭素原子に結合した二価の置換基、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ-Ｃ２-Ｃ３アルキレンもまた、フェニルの２つの隣接する炭素原子に結合した二価の置換基、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。また、オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレンフェニルの例は、２，３-ジヒドロベンゾフラン-５-イルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
好ましい態様は、有効量の、
ａ）式Ｖ
【化４】
2005526760.tif 000007
［式中、
Ｒ’は、アリールを示し、
Ｒ’１は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール、シクロアルキル-低級アルキルまたはハロゲン-低級アルキルを示し、
Ｒ’2は、水素または低級アルキルを示し、
Ｒ’4およびＲ’5は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノを示すか、または
Ｒ’4およびＲ’5は、隣接する炭素原子上で共に低級アルキレンジオキシを示し、
ｎ’は、１〜５の整数を示す。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
ｂ）式ＶＩ
【化５】
2005526760.tif 000008
(ＶＩ)
［式中、
Ｒ”1は、式ＩＶ”の置換基であり、
Ｄ”−（Ｏ−（ＣＲ”９Ｈ）Ｚ”）ｍ”−Ｏ−ＣＨ２−        式ＩＶ”
（式中、ｚ”は、１、２、３または４、好ましくは２である）、
ｍ”は、０、１、２または３であり、
各Ｒ”９は、独立して、Ｈ、Ｃ1-10(所望により、ヒドロキシ−、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ−、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護ヒドロキシ、アミノまたはチオール置換された)アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-14(所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-またはシアノ-置換された）アリール、またはＣ6-14(アリール)Ｃ1-6アルキル、好ましくは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣ1-5アルキルであり、
Ｄ”は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アリール(Ｃ1-6アルキル)、（Ｃ6-14アリール）カルボニル、または（Ｃ1-10アルキル)カルボニル、好ましくは、水素、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはシクロヘキシル)、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ”6は、Ｃ3-12アルキル、Ｃ3-12アルケニル、Ｃ3-7（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、またはＣ1-6アルキルアミノ-置換された）シクロアルキル、Ｃ5-14アリールまたはＣ5-14アリール(Ｃ1-6アルキル)、ここでアリール基は、所望により、ヒドロキシ-、Ｃ1-6アルキル-、Ｃ1-6アルコキシ-、アミノ-、ハロ-またはシアノ-によって置換され、好ましくは、フェニル、４-メチルフェニル、シクロヘキシルまたはイソブチルであり、
Ｒ”７は、Ｃ1-10（所望により、ヒドロキシ-またはＣ1-6アルコキシ-アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、チオール-、Ｃ1-6アルキルメルカプト-または保護ヒドロキシ-、アミノ-またはチオール置換された）アルキル（例えば、t-ブチル、またはシクロヘキシルメチル）、Ｃ6-14（所望により、ヒドロキシ-、Ｃ6-14アリールオキシ-、またはＣ1-6アルコキシ-、アミノ-、Ｃ1-6アルキルアミノ-、ハロ-、またはシアノ-置換された）アリール（例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ベンジルオキシベンジル)またはインドリルメチル（例えば、２-インドリルメチル)、好ましくは、ベンジルまたはt-ブチルであり、
Ｒ”８は、メチル、ピリジル、または式Ｘ”-Ｙ”-の置換基（式中、Ｘ”がモルホリノ、ピリジルまたはアリール（好ましくは、モルホリノ)であり、Ｙ”がＣ1-12アルキレン（ここで、メチレン（−ＣＨ2−）ユニットの４つまでが、所望により、-ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−で置換される）である）、例えば、メチル、２-ピリジル、モルホリノカルボニルメチル、５-(モルホリノ)ペンチル、または５-(モルホリノカルボニル)ペンチルである。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
ｃ）式ＶＩＩ
【化６】
2005526760.tif 000009
［（ｉ’）
式中、
Ｒ'''は、水素、低級アルキル、アリール-低級アルキル、アリール、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、(オキソまたはチア)-シクロアルキル、[(オキサまたはチア)-シクロアルキル]-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノ−またはジ-低級アルキルアミノ)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、または（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキルを示し、
Ｒ'''１は水素、低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、モノまたはポリ-ハロ-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール-低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ)-低級アルキル、(Ｎ−低級アルキルピペラジノまたはＮ−アリール-低級アルキルピペラジノ)-低級アルキル、(モルホロノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジル)-低級アルキル、アシルアミノ-低級アルキル、ピペリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジルであり、
Ｒ'''2は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ'''３は、Ｒ'''４およびＲ'''５によって置換されていてもよいアリールを示し、または、
（ｉｉ’）
式中、
Ｒ'''およびＲ'''１は、一体となってそれらが結合した鎖と共に、低級アルキルによって各々置換されていてもよい、１,２,３,４−テトラヒドロ-イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を形成し、そして
Ｒ'''２およびＲ'''３は、式（ｉ’）で定義されているとおりの意味を有し、または
（ｉｉｉ’）
式中、
Ｒ'''１およびＲ'''2は、一体となってそれらが結合した炭素原子と共に、低級シクロアルカンから選択された環系を形成し、該低級シクロアルカンは、低級アルキルオキサ-シクロヘキサン、チア-シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジン、またはアシル、低級アルキル、アリール-低級アルキル、(カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ)-低級アルキルによって、または低級アルキルスルホニルによって、窒素上で置換されたピペリジン、によって置換されていてもよい、そして
Ｒ'''３およびＲ'''は（ｉ’）で定義されているとおりの意味を示す。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩、
を患者に投与することと、細胞毒性治療およびヒート・ショックとの組合せを含む、このような処置を必要とする患者において、細胞毒性治療により処置され得る腫瘍を処置するための方法を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
特に好ましい実施態様は、有効量の、
ａ’）シクロヘキサン環上で１,４-置換基に関してtrans 立体配位を有する式Ｖの化合物、特に式Ｖ’
【化７】
2005526760.tif 000010
［式中、
Ｒ’ａは、アリールを示し、
Ｒ’1ａは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール-低級アルキルまたは低級アルコキシ-低級アルキルを示し、
Ｒ’2ａは、水素または低級アルキルを示し、
Ｒ’4ａは、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ’5ａは、水素または低級アルコキシであり、または
Ｒ’4ａおよびＲ’5ａは、隣接する炭素原子上で共にメチレンジオキシを示し、そして
ｎ’ａは１−４である。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体、または医薬的に許容し得るそれらの塩、そして
ｂ’）式ＶＩ’ 
【化８】
2005526760.tif 000011
ＶＩ’
［式中、
（ｉ）Ｒ”1ａは、
式ＩＶ'''
Ｄ”−（Ｏ−（ＣＨ２）ｚ”）ｍ”−Ｏ−ＣＨ２−              （式ＩＶ'''）
（Ｄ”、ｚ”およびｍ”は、上記に定義したとおりである）または
式ＩＶ''''（好ましくは式ＩＶ''')
Ｄ”−Ｏ−（ＣＨＲ”９−（ＣＨ２）ｚ”）ｍ'''−Ｏ−ＣＨ２−  （式ＩＶ''''）
（Ｄ”、ｚ”およびＲ”9は、上記に定義したとおりであり、ｍ'''は、０、１または２である）であり、また
式ＩＶ'''のＤ”は、水素、Ｃ1-6アルキル、例えば、メチルまたはシクロヘキシル(例えば、式ＶＩ’のＲ”1ａは、例えばヒドロキシメチル、シクロヘキシルオキシエトキシメチル、メトキシエトキシエトキシメチルまたはヒドロキシエチルオキシメチル)または（Ｃ6-14アリール)カルボニル、例えば、ベンゾイル（例えば、式ＶＩのＲ”1は、例えばベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエトキシエチルまたはベンゾイルオキシエトキシエトキシメチル)であり、
（ｉｉ）式ＶＩ’のＲ”6ａは、シクロヘキシル、フェニル、４-メチルフェニルまたはイソブチルであり、
（ｉｉｉ）式ＶＩ’のＲ”7ａは、ベンジルまたはt-ブチルであり、そして
（ｉｖ）式ＶＩ’のＲ”8ａは、メチルまたはモルホリノカルボニル（Ｃ1-6)アルキルである。］の化合物、
または医薬的に許容し得るそれらのプロドラッグ誘導体または医薬的に許容し得るそれらの塩、
を患者に投与することと、
放射線治療および／またはヒート・ショックとの組合せを含むこのような処置を必要とする患者において、放射線治療し得る癌を処置するための方法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
適切な経口形態は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）潤沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール、
また、錠剤のためには
ｃ）結合剤、例えば、マグネシウム、アルミニウム、シリケート、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、アガー、アルギニン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸着剤、着色剤、風味剤および甘味料
と共に該活性成分を含有する、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
No.20のスクリーンをとおし、ステアリン酸マグネシウムを造粒混合物に添加し、該混和物を５分間ミキサーで混和した。該混和物を、各々２５mgの活性成分に相当する混合物を含有するようにNo.0の硬質ゼラチンカプセルを用いてカプセルにした。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
照射により増強した膵臓癌細胞の侵襲を遮断するＭＭＰ阻害剤 
最後に、我々は、合成ＭＭＰ阻害剤、Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ）-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチル-ブタンアミド塩酸塩)・一水和物が、照射により増強した侵襲性を防止し得るかどうかを試験した。Ｎ−ヒドロキシ-２（Ｒ)-[［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]−３−メチル-ブタンアミド塩酸塩)・一水和物を、照射直前に１、５および１０μＭの最終濃度で、侵襲チャンバーに添加した。５Ｇｙでの照射後に、Ｐａｎｃ-１における侵襲細胞数が、１４.６細胞/フィールドから２４.４細胞/フィールドに増加したが、５および１０μＭの濃度のＮ−ヒドロキシ-２（Ｒ）-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチル-ブタンアミド塩酸塩)一水和物による同時処理により、照射後の侵襲細胞の増加を顕著に遮断された。Ｎ-ヒドロキシ-２(Ｒ)-[[４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチル-ブタンアミド塩酸塩)一水和物による処理は、１０μＭまでの濃度でＰａｎｃ-１細胞の増殖および生存性に影響しない。さらに、ゼラチンzymographyによって、５μＭのＮ−ヒドロキシ-２(Ｒ)-[［４-メトキシフェニルスルホニル](３-ピコリル)アミノ]-３-メチル-ブタンアミド塩酸塩)一水和物による処理が、ＭＭＰ-２の潜伏型の酵素学的活性に影響しないで、活性型のＭＭＰ-２が顕著に減少するということを明らかとなった。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
結果
データ前処理からの遺伝子発現プロファイルの分析
７５２遺伝子は、ヒート・ショック後にアップまたはダウンレギュレートされる。７５２遺伝子について発現の一時的なパターンは、クラスター化によって、より容易に認識される。Fuzzy ARTを用いて、それらの遺伝子は８つのクラスターに分離された。０時間でのアップレギュレートされた遺伝子は、損傷細胞の修復において重要な役割を果たす。５３遺伝子を含有するクラスター１およびクラスター２が選択され、クラスター２はヒート・ショック応答遺伝子として知られているＨＳＰ７０を包含する。これら遺伝子のなかで、クラスター２に含まれるマトリクス・メタロプロテイナーゼ３(ＭＭＰ-３)を焦点とし、次の実験を行った。