【手続補正書】
【提出日】平成18年7月4日(2006.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
2005537255.tif 000001
[式中、
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表し、
かつＹは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、
または
ＸとＹは、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表すかの何れかであり；そして
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−を表し；
ただし、何れの場合も、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つのみが結合を表し得、そして
ただし、ＸとＹは、同時に共に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｑは、０、または１であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＣＯＯＲ１２ａを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｔは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系｛それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、およびＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝を表すか、または
Ｒ１０は、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し；
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本明細書の文脈において、別記しない限り、アルキルもしくはアルケニル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ジ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノカルボニル置換基中のアルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルまたはハロフェニル置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子を含み、例えば１個、２個、３個、もしくは４個のハロゲン原子を含む。ヒドロキシアルキル置換基は、１個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基を含む。Ｒ２によって置換された環において、Ｒ２は、(ＣＨ２)ｑの炭素原子を含む何れかの適切な環炭素原子に結合し得る。Ｒ１１とＲ１２、またはＲ１４とＲ１５が、４員環から７員環の飽和複素環を表す場合、複素環は２個以下の環ヘテロ原子：Ｒ１１とＲ１２、またはＲ１４とＲ１５が結合している環窒素原子、および所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子を含むと解されるべきである。Ｒ１０(またはＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６)の定義において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよいことに注意すべきである。同様に、Ｒ１１またはＲ１２の定義において、所望により少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。不飽和環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
実施例４８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ安息香酸(トリフルオロ酢酸塩)
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(１５０mg、０.２６４mmol)のエタノール(２mL)溶液に、水酸化カリウム(ＫＯＨ)(水０.７７mL中ＫＯＨ７７０mg)を添加し、反応混合物を一晩還流温度で撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性塩酸(ＨＣｌ)の添加により２.０に調節した。全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１４５mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.19 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.93 (m, 2H); 6.75-6.65 (m, 3H); 5.09 (s, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.24 (dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.70-3.53 (m, 2H); 3.51-3.35 (m, 4H); 3.14 (s, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.12 (d, J = 14.8 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 554(MH+).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ安息香酸(トリフルオロ酢酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(３１mg、０.０５２mmol)を１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(２mL)溶液で、室温で２０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−５５％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ))で精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
APCI-MS: m/z 434(MH+).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１９】
実施例７９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−[(４−メトキシベンジル]オキシ]ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１２５mg、０.２１１mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４３mg、０.２６４mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４０分撹拌した。次いで、(５Ｒ)−５−(アミノメチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン(塩酸塩)(１５０mg、０.９０６mmol)、続いてＥｔ３Ｎ(０.５４mL(３.６２mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(３０mg)。
APCI-MS: m/z 665 (MH+).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２９】
実施例８２
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(３４mg、０.２１１mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４５分撹拌し、Ｎ−(２−アミノエチル)アセトアミド(８６mg、０.８４５mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(７７mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.07 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.73-6.65 (m, 3H); 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.34 (m, 1H); 4.22 (dd, J = 3.0, 9.7 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.06-2.67 (m, 8H); 2.08 (m, 4H); 1.97 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 638 (MH+).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３２】
実施例１３９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタ−２−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 569 [MH+]
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４０】
実施例１４７
Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４７】
実施例１５４
メチル (４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリナート
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７３】
実施例１８０
メチル (４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリナート
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０２】
実施例２０９
Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 527 [MH+]