【手続補正書】
【提出日】平成18年9月28日(2006.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)蛋白質により媒介される状態または徴候を有する被験者を治療するための薬剤を調製するための、個々の立体異性体またはそれらの混合物としての化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用：
2006503853.tif 000001
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択され、A3は硫黄およびセレンから選択され；A4は1または複数の炭素原子またはヘテロ原子を含み、存在してもしなくてもよい）。
【請求項２】
状態および徴候が、（a）異常に増加した腸分泌と関連する、または（b）分泌性下痢である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
細胞において嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質の活性を阻害するように被験者の細胞を接触させるための薬剤を調製するための、個々の立体異性体またはそれらの混合物としての化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用：
2006503853.tif 000002
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択され、A3は硫黄およびセレンから選択され；A4は1または複数の炭素原子またはヘテロ原子を含み、存在してもしなくてもよい）。
【請求項４】
化学式(I)の化合物が、A4が存在せず、A1およびA3が各々硫黄であり、A2が酸素である化合物、すなわち、3-アリール-5-アリールメチレン-2-チオキソ-4-チアゾリジノンである、請求項1または請求項3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
化学式(I)の化合物が化学式(Ia)の化合物である、請求項1または請求項3のいずれか一項に記載の使用：
2006503853.tif 000003
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択される)。
【請求項６】
X1が電子吸引性基である、請求項5記載の使用。
【請求項７】
X1がペルフルオロアルキル基およびフルオロ基から選択される、請求項6記載の使用。
【請求項８】
X1が3-トリフルオロメチル基である、請求項6記載の使用。
【請求項９】
Y2が、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、カーボネート、カルバメート、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロ基から選択される、請求項5記載の使用。
【請求項１０】
Y2がヒドロキシル基である、請求項5記載の使用。
【請求項１１】
Y1がヒドロキシル基またはブロモ基である、請求項10記載の使用。
【請求項１２】
Y3がニトロ基である、請求項10記載の使用。
【請求項１３】
化学式(I)の化合物が化学式(Ib)の化合物である、請求項1または請求項3のいずれか一項に記載の使用：
2006503853.tif 000004
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素および有機基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素および有機基から選択される)。
【請求項１４】
化学式(I)の化合物が化学式(Ib)の化合物である、請求項1または請求項3記載の使用：
2006503853.tif 000005
(式中、
X1、X2およびX3の少なくとも1つは電子吸引性基であり；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、カーボネート、カルバメート、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロ基から選択される)。
【請求項１５】
X1がトリフルオロメチル基である、請求項14記載の使用。
【請求項１６】
X1が3-トリフルオロメチル基である、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
化学式(I)の化合物が下記から選択される、請求項1または請求項3のいずれか一項に記載の使用：
2006503853.tif 000006
【請求項１８】
薬剤が摂取可能である、請求項3記載の使用。
【請求項１９】
薬剤が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項3記載の使用。
【請求項２０】
アッセイ法において細胞における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、細胞を個々の立体異性体またはそれらの混合物としての化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体と、細胞内でのCFTRイオン輸送を阻害するのに十分な量で接触させる段階を含む、方法：
2006503853.tif 000007
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択され、A3は硫黄およびセレンから選択され；A4は1または複数の炭素原子またはヘテロ原子を含み、存在してもしなくてもよい）。
【請求項２１】
ヒト以外の動物において嚢胞性線維症(CF)表現型を誘導するための薬剤を調製するための、個々の立体異性体またはそれらの混合物としての化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用：
2006503853.tif 000008
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択され、A3は硫黄およびセレンから選択され；A4は1または複数の炭素原子またはヘテロ原子を含み、存在してもしなくてもよい）。
【請求項２２】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)による異常イオン輸送と関連する状態を有する被験者の治療のための薬剤を調製するためのチアゾリジノン化合物の使用。
【請求項２３】
異常に増加したCFTRイオン輸送が下痢と関連する、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
下痢が分泌性下痢である、請求項23記載の使用。
【請求項２５】
それぞれ、下記から選択されるチアゾリン化合物：3-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(4-ニトロフェニル)メチレン]-2-チオキソ-4-チアゾリジノン；3-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(4-オキシカルボキシフェニル)メチレン]-2-チオキソ-4-チアゾリジノン；3-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(4-カルボキシフェニル)メチレン]-2-チオキソ-4-チアゾリジノン；3-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチレン]-2-チオキソ-4-チアゾリジノン；3-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-2-チオキソ-4-チアゾリジノン；および3-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)メチレン]-2-チオキソ-4-チアゾリジノン；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に許容されるアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
組成物が、検出可能なジメチルスルホキシドを含まない、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
個々の立体異性体またはそれらの混合物としての化学式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体：
2006503853.tif 000009
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択され、A3は硫黄およびセレンから選択され；A4は1または複数の炭素原子またはヘテロ原子を含み、存在してもしなくてもよく、ただし、下記を条件とする：
1)A4が存在せず、A1およびA2がそれぞれ酸素であり、A3が硫黄であり、X1、X2およびX3のうちの1つが4-位ではトリフルオロメチルまたはクロロであり、X1、X2およびX3の残りが各々水素であり、Y1、Y2およびY3のうちの1つが2位では4-メチルピペラジン-1-イルとすることはできず、Y1、Y2およびY3の残りがそれぞれ水素である；
2)A4が存在せず、A1およびA3がそれぞれ硫黄であり、A2が酸素であり、X1、X2およびX3のうちの1つが4-位ではカルボキシルであり、X1、X2およびX3の残りが各々水素であり、Y1、Y2およびY3の各々が水素とすることができない；
3)A4が存在せず、A1およびA3がそれぞれ硫黄であり、A2が酸素であり、X1、X2およびX3のうちの1つが2-、3-または4-位ではヒドロキシであり、4-位ではエトキシであり、X1、X2およびX3の残りが各々水素であり、Y1、Y2およびY3のうちの1つが水素であり、Y1、Y2およびY3のうちの別の1つが4-位ではヒドロキシまたはメトキシであり、Y1、Y2およびY3のうちの残りの1つが3位ではメトキシとすることはできない；および
4)A4が存在せず、A1およびA3がそれぞれ硫黄であり、A2が酸素であり、X1、X2およびX3のうちの1つが4-位ではメチルであり、X1、X2およびX3の別の1つが3-位ではクロロであり、Y1、Y2およびY3のうちの1つが4位ではメトキシであり、Y1、Y2およびY3の残りはそれぞれ水素とすることができない)
ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に許容されるアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
化学式(I)の化合物が化学式(Ia)の化合物である、請求項27記載の組成物：
2006503853.tif 000010
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択される)。
【請求項２９】
X1が電子吸引性基である、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
X1がペルフルオロアルキル基およびフルオロ基から選択される、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
Y2が、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、カーボネート、カルバメート、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロ基から選択される、請求項28記載の組成物。
【請求項３２】
X1が3-トリフルオロメチル基である、請求項28記載の組成物。
【請求項３３】
Y2がヒドロキシル基である、請求項28記載の組成物。
【請求項３４】
Y1がヒドロキシル基またはブロモ基である、請求項33載の組成物。
【請求項３５】
Y3がニトロ基である、請求項33記載の組成物。
【請求項３６】
化学式(I)の化合物が化学式(Ib)の化合物である、請求項27記載の組成物：
2006503853.tif 000011
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素および有機基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素および有機基から選択される)。
【請求項３７】
化学式(I)の化合物が化学式(Ib)の化合物である、請求項27記載の組成物：
2006503853.tif 000012
(式中、
X1、X2およびX3の少なくとも1つは電子吸引性基であり；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、カーボネート、カルバメート、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロ基から選択される)。
【請求項３８】
X1がトリフルオロメチル基である、請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
X1が3-トリフルオロメチル基である、請求項37記載の組成物。
【請求項４０】
組成物が検出可能なジメチルスルホキシドを含まない、請求項27記載の組成物。
【請求項４１】
ヒト以外の動物において嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)欠乏症を引き起こすための薬剤を調製するための、CFTRイオン輸送を阻害するチアゾリン化合物の使用。
【請求項４２】
動物が哺乳類または鳥類である、請求項41記載の使用。
【請求項４３】
哺乳類がヒト以外の霊長類、齧歯類、または有蹄類である、請求項42記載の使用。
【請求項４４】
動物が嚢胞性線維症に類似する表現型を有する、請求項41記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
チアゾリジノン化合物および誘導体
本発明の組成物および方法において使用するチアゾリジノン化合物および誘導体は5またはそれ以上の原子の複素環を含み、アリール置換窒素、少なくとも1つの硫黄、酸素、またはセレンヘテロ原子、および複素環と結合した1または複数のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。より特定的には、対象チアゾリジノン化合物および誘導体は、下記化学式(I)、または薬学的に許容されるそれらの誘導体を、個々の立体異性体またはその混合物として、有してもよい：
2006503853.tif 000013
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択され、A3は硫黄およびセレンから選択され；A4は1または複数の炭素原子またはヘテロ原子を含み、存在してもしなくてもよい）。A4が存在しない場合、中央複素環は5員環である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
一定の態様では、上記化学式(I)のチアゾリジノン化合物および誘導体は化学式(Ia)を含む：
2006503853.tif 000014
(式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；Y1、Y2およびY3はそれぞれ、水素、有機基、ハロ基、ニトロ基、アゾ基、ヒドロキシル基およびメルカプト基から選択され；A1およびA2はそれぞれ、酸素および硫黄から選択される)。特定の態様では、X1は電子吸引性基であってもよく、ハロアルキル基、ジハロアルキル基、トリハロアルキル基(例えば、トリフルオロアルキル基)またはフルオロ基を含んでもよい。Y2は、独立してアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、カーボネート、カルバメート、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロ基からなる群から選択され、Y1は独立して、ヒドロキシルおよびブロモ基から選択され、Y3は独立して水素および窒素基から選択される。