【手続補正書】
【提出日】平成18年7月26日(2006.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レシピエントにおいて、ドナーの細胞、組織または器官に対してＴまたはＢ細胞を誘導または調節するための、活性成分として同時刺激インヒビターおよび／またはｍＴＯＲインヒビターと組み合わせたＬＦＡ−１インヒビターを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
ドナーからの細胞、組織または臓器移植のレシピエントにおいて造血キメラ現象を誘導するための、活性成分として
（ｉ）ドナーからの骨髄細胞または他の前駆体細胞；および
（ｉｉ）同時刺激インヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターから選択される少なくとも１つの併用剤と組み合わせたＬＦＡ−１インヒビター
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
糖尿病の処置するための、活性成分として（ｉ）ドナーからの骨髄細胞または他の前駆体細胞；および（ｉｉ）同時刺激インヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターから選択される少なくとも１つの併用剤と組み合わせたＬＦＡ−１インヒビター；に加えて、（ｉｉｉ）同種異系膵島細胞または他のインスリン産生細胞を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
処置を必要としている対象において活性化Ｔ細胞のアポトーシスを誘導するための、活性成分として同時刺激インヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターから選択される少なくとも１つの併用剤と組み合わせたＬＦＡ−１インヒビターの治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
免疫寛容を誘導または調節することによる、対象のリンパ球様細胞の活性化に依存する免疫障害または疾患の進行遅延、重度の減弱化、抑制、軽減または処置のための、活性成分として同時刺激インヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターから選択される少なくとも１つの併用剤と組み合わせたＬＦＡ−１インヒビターの治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
悪性腫瘍を処置するための、活性成分として請求項２において定義した細胞（ｉ）および製品（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
骨髄機能不全の非悪性疾患を処置するための、活性成分として請求項２において定義した細胞（ｉ）および製品（ｉｉ）を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
１５−デオキシスペルガリンまたはそれらの免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載した組成物における、同時刺激インヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターから選択される少なくとも１つの併用剤と組み合わせたＬＦＡ−１インヒビターの使用。
【請求項１０】
（ａ）ＬＦＡ−１インヒビター；および
（ｂ）同時刺激インヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターから選択される少なくとも１つの併用剤
を含む医薬組合せ剤。
【請求項１１】
１５−デオキシスペルガリンまたはそれらの免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体をさらに含む、請求項１０に記載の組合せ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
したがって、インビボでの同時刺激ブロックは、しばしば、実験的誘導および／または末梢寛容の維持のための選択のストラテジーであり得る。今までのところ、キメラ現象の誘導のためにブロックされた主要同時刺激性経路は、ＣＤ４０／ＣＤ４０ＬおよびＣＤ２８／ＣＤ８０／ＣＤ８６リガンドレセプター対である。他の実験系において、ＩＣＯＳ、ＯＸ−４０、および（とりわけ）４−１ ＢＢのブロックも提案されてきた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
１.３  糖尿病の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、（ｉ）および（ｉｉ）に加えて、（ｉｉｉ）同種異系膵島細胞または他のインスリン産生細胞を投与することを含んでなる方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１相互作用を制御する剤には、ＩＣＡＭおよびＬＦＡ−１が互いに結合することを妨害しないが、ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１結合の実質的な生理学的効果を妨害する、任意の化学的および／または生物学的分子が含まれる。さらに、ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１相互作用を制御する剤は、ＩＣＡＭおよびＬＦＡ−１の相互の結合を妨害する、結合を遮断する、または結合を阻害する、任意の化学的および／または生物学的分子を含む。さらに特に、この剤は、ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１相互作用をブロックする。いっそうさらに特に、ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１相互作用を阻害する剤は、ＩＣＡＭおよび／またはＬＦＡ−１に結合し、そしてＩＣＡＭおよびＬＦＡ−１が互いに結合することを妨害するポリクローナルまたはモノクローナル抗体である。あるいは、ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１相互作用を制御する剤は、ＩＣＡＭおよび／またはＬＦＡ−１に結合し、そしてＩＣＡＭおよびＬＦＡ−１が互いに結合することを妨害するか、またはＩＣＡＭおよび／またはＬＦＡ−１発現を阻害する、非抗体化合物、たとえば小分子性アンタゴニストである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
同時刺激とは、抗原−レセプター−誘導性機能および／または活性化および／または細胞周期進行の制御に関与するリガンドおよびレセプターのアゴニスト性結合（agonistic ligation）を意味する。かかるリガンドおよびレセプターとしては、ＣＤ１９、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ７２、ＣＤ２８、ＣＤ１５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７.ｈ、ＬＩＧＨＴ、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、ＰＤ−１Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ１５４、Ｏｘ４０、Ｏｘ４０Ｌ、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌが挙げられる。本発明において示されたように、ＬＦＡ−１阻害と相乗的な阻害の標的として、同時刺激としては、好ましくは、Ｔリンパ球活性化の陽性同時刺激性リガンド−レセプター対、Ｏｘ４０−Ｏｘ４０Ｌ、ＣＤ１３７−ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ２８−ＣＤ８０／ＣＤ８６およびＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌ、さらに好ましくはＣＤ２８−ＣＤ８０／ＣＤ８６およびＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌが挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
さらに、同時刺激リガンド−レセプター相互作用を制御する剤は、これらの分子の相互の結合を妨害する、結合を遮断する、または結合を阻害する、任意の化学的および／または生物学的分子を包含する。本発明における使用に好適な同時刺激インヒビターは、たとえばＣＤ４０−ＣＤ１５４相互作用またはＣＤ２８−ＣＤ８０／ＣＤ８６相互作用をブロックする剤である。同時刺激リガンド−レセプター相互作用を制御するさらに好適な剤は、ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、たとえば抗−ＣＤ１５４、または融合タンパク質、たとえばＣＴＬＡ４−Ｉｇまたはそれらの変異体、かかる分子に結合し、そしてそれらが互いに結合することを妨害するものである。あるいは、同時刺激を操作する剤は、非抗体化合物、たとえば小分子性アンタゴニスト、たとえばＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に結合し、そしてＣＤ４０およびＣＤ１５４が互いに結合することを妨害するものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
「抗−ＬＦＡ−１抗体」は、ＬＦＡ−１を特異的に認識し、そして結合する抗体を意味する。
ポリクローナルおよび／またはモノクローナル抗体は、本発明の方法および組成物において使用され得る。抗−ＬＦＡ−１抗体は、過度の実験無しに、当業者により製造および使用され得る。たとえば、米国特許第５,２８４,９３１号参照。抗−ＬＦＡ−１抗体の例としては、たとえばモノクローナル抗体Ｍ１７／４.４（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２１７）、ＴＳ２／１８.１.１（ＡＴＣＣ ＨＢ−１９５）、ＴＳ１／２２.１.１.１３（ＡＴＣＣ ＨＢ−２０２）、ＴＳ１／１８.１.２.１１（ＡＴＣＣ ＨＢ−２０３）、ＬＭ２／１.６.１１（ＡＴＣＣ ＨＢ−２０４）、ＴＳ２／９.１.４.３（ＡＴＣＣ ＨＢ−２０５）、２Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ−２２６）、ＢＥ２９Ｇ１（ＡＴＣＣ ＨＢ−２３３）、ＴＳ２／１６.２.１（ＡＴＣＣ ＨＢ−２４３）、ＴＳ２／４.１.１（ＡＴＣＣ ＨＢ−２４４）、ＴＳ２／７.１.１（ＡＴＣＣ ＨＢ−２４５）、Ｓ６Ｆ１（ＡＴＣＣ ＨＢ−９５７９）、Ｍ５／１１４.１５.２（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１２０）、Ｍ１／７０.１５.１１.５ＨＬ（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１２８）、ＦＤ４４１.８（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２１３）、Ｍ１７／４.４.１１.９（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２１７）、Ｍ１８／２.ａ.１２.７（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２１８）、Ｍ１７／５.２（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２３７）、およびＭ５／４９.４.１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２３８）が挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
「抗−ＣＤ１５４抗体」は、ＣＤ４０リガンドを特異的に認識し、そして結合する抗体を意味する。抗−ＣＤ１５４抗体は、過度の実験無しに、当業者により製造および使用され得る。米国特許第５,６８３,６９３号、同５,８３３,９８７号、同５,８６９,０４９号、同５,９１６,５６０号およびＷＯ ９７／２６０００参照。抗−ＣＤ１５４抗体の例としては、Ｇｅｎｚｙｍｅ（Cambridge, MA）抗−ＣＤ１５４（製造番号８０−３７０２−０１）、マウス抗−ヒトＣＤ１５４抗体２４−３１、８９−７９、８９−７６、２４−４３、４０９−８および４０９−９、５ｃ８（ＡＴＣＣ番号ＨＢ １０９１６）、ＭＲ−１（ＡＴＣＣ番号ＨＢ−１１０４８）、およびＢＧ９５８８（ＮＩＨプロトコール番号：９９−ＡＲ−０１３３参照）、Alexis Biochemicalsからの抗−ヒトＣＤ１５４ ＭＫ１３Ａ４（Pullen et al., J. Biol. Chem. (1999)）、またはＡＢＩ７９３（ＷＯ０１／６８８６０）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
マウスをイソフルランで簡便に麻酔し、そして伏在静脈（vena saphena）の穿刺により採血する。
血液を、ヘパリン処理１.５ｍｌ円錐管中に回収する。それぞれの染色のために、２０μｌの血液を１ｍｌサイズのＦＡＣＳ管に移す。すべてのｍＡｂおよびストレプトアビジンをPharmingen/BD Biosciences, Switzerlandから購入する。Ｆｃレセプターブロックのために、染色バッファー（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０.００３％ ａ−Ｄ−マンノピラノシド、０.７％ＥＤＴＡ、ｐＨ６）中に１／２０００で希釈した１０μｌの精製ラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（ＦｃｇＩＩＩ／ＩＩレセプター）を、各管に添加し、そしてＣＡＴ Ｓ２０振盪器上で室温にて３０分間インキュベートする。特異的染色のために、２セットの３または４色染色を、各血液試料について準備する。染色バッファー中で希釈し、そして予備混合したｍＡｂ（１０μｌ）を、チューブに添加する。最初の染色のために、ｍＡｂは、１／４０に希釈した抗−ＣＤ３ＦＩＴＣ、１／２００に希釈した抗−Ｈ２Ｄｄ−ビオチン、ともに１／４０に希釈した抗−ＣＤ８ａ−ＰｅｒＣＰおよび抗−ＣＤ４−ＡＰＣを含む。第２の染色は、１／４０に希釈した抗−ＣＤ１１ｂ−ＦＩＴＣ、１／２００に希釈した抗−Ｈ２Ｄｄ−ビオチン、および１／４０に希釈した抗−Ｂ２２０−ＰｅｒＣＰを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明の方法において使用される各剤の有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される病状、処置される病状の重度に依存して変動し得る。ＬＦＡ−１インヒビターまたは同時刺激インヒビターは、０.１ｍｇ〜２ｇの用量で投与され得る。適当な治療レベルのキメラ現象が達成されるまで、−３から６ヶ月以内の時間差で、たとえば３または６日ごとに投与してもよい。好適な投与レジメンは、第−３日目に開始し、そして第３０日目まで２日の間隔、そしてその後６ヶ月まで週に１回の、０.３ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇのＬＦＡ−１抗体または７ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇのＣＤ１５４抗体の投与を含む。抗体は、簡便には、非経腸的にまたは腹腔内に、たとえば経静脈的に投与され得る。比較的少量および／または比較的少ない頻度の投与が好適であり得る。