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　特願２００３−５４８７６５「骨粗鬆症を引き起こすアンドロゲン欠乏の予防及び治療」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　６月１２日国際公開、ＷＯ０３／４７５０４、平成１７年　６月　２日国内公表、特表２００５−５１５９８８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本件発明　
　本件出願は、２００２年１１月２７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００１年１１月２９日、米国）を国際出願日とする出願であって、特許請求の範囲の請求項１〜２４に係る発明は、平成２１年８月６日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜２４に記載された事項により特定されるとおりのものであり、そのうち、請求項１に係る発明（以下、「本件発明」という。）は、以下のとおりである。　
　
「【請求項１】　
　前立腺癌を患っている男性患者においてアンドロゲン欠乏が引き起こす骨粗鬆症を治療、予防、抑制、若しくは抑止する、又は前記骨粗鬆症の進行の危険性を低減させるための組成物であって、　
　選択的エストロゲン受容体作用剤（ＳＥＲＭ）及び／又はその異性体、代謝物、薬剤的に許容される塩、医薬品、水化物、Ｎ−酸化物、又はそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする組成物。」　
　
２　引用例の記載事項　
　これに対して、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張日前に頒布された、「Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１年，Ｖｏｌ．３４５，Ｎｏ．１３，ｐ９４８−９５５」（以下、「引用例１」という。）、「Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１年，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．１，ｐ１２７−１３２」（以下、「引用例２」という。）、「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００年，Ｖｏｌ．１４１，Ｎｏ．４，ｐ１３３８−１３４４」（以下、「引用例３」という。）、「Ｈｏｒｍｏｎｅ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００年，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．５，ｐ１８１−１８４」（以下、「引用例４」という。）、「特開２０００−８００３８号公報」（以下、「引用例５」という。）には、各々、以下の記載がある。なお、引用例１〜４は外国語で記載された刊行物であるので、翻訳文を示す。　
　
「引用例１」（平成２０年３月１７日付け拒絶理由通知書の引用例１に同じ）　
１−１　性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストによる処置は、前立腺癌患者において、骨ミネラル濃度を低下させるとともに、骨折リスクを増大させる。我々は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト処置をされている男性の骨粗鬆症の阻止に関する比較試験を行った。・・・パミドロネートは、性腺刺激ホルモンアゴニストを用いて前立腺癌治療を受けている男性の股関節と腰椎における骨損失を妨げた。（要約）　
　
１−２　４８週後、腰椎（Ｐ＜０．００１）、転子（Ｐ＝０．００３）、及び股関節（Ｐ＝０．００５）における骨ミネラル濃度における中間値は２グループ間で顕著な違いが見られた（図１Ａ）。（ｐ９５０右欄下から３行〜ｐ９５２左欄１行）　
　
１−３　腰椎の骨梁の骨ミネラル濃度の中間値もまた、２グループ間で顕著な違いが見られた（Ｐ＝０．０２）（図１Ｂ）。（ｐ９５２左欄２０〜２２行）　
　
１−４　本研究は、静脈注射されたパミドロネートが性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストを用いて前立腺癌治療を受けている男性の股関節と腰椎における骨損失を抑えることを示す。ロイプロリドを単独投与されている男性において骨梁の骨ミネラル濃度は８．５％減少したがロイプロリドとパミドロネートとを投与されている男性はたいした変化はなかった。低い骨ミネラル濃度は骨折の重要なリスク因子であるから、これらの知見は、パミドロネートが前立腺癌の処置において性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストを投与されている男性におけるリスクを減少させうることを示唆している。（ｐ９５２右欄５〜１７行）　
　
１−５　正常な低血清テストステロン濃度を有する６５歳以上の男性において、テストステロン処置はプラセボと比較して腰椎の骨ミネラル濃度を増加させなかった。初期の骨粗鬆症が見られるが、正常なもしくはほぼ正常な血清遊離テストステロン濃度を有する男性において、アレンドロネートの毎日の経口投与は、骨ミネラル濃度を増加させ、脊椎骨折を防止するのに役立った。経口ビスホスホネート剤が、そのテストステロン濃度が去勢された男性の濃度範囲にある男性における骨損失を抑えるか否かを決定するためにはさらなる研究が必要である。（ｐ９５２右欄２２〜３２行）　
　
１−６　高プロラクチン血症性性腺機能低下症を患う男性、特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う男性、去勢手術を受けた若年者、及び良性の前立腺過形成に対して性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト治療を受けている老齢男性において、骨ミネラル濃度は減少する。先天的もしくは後天的な、一次的なもしくは二次的な性腺機能低下症のコントロール不良の男性に関する研究において、テストステロン補充療法が骨ミネラル濃度を増加させた。しかし、多数の性腺機能低下症の男性は、テストステロン補充療法は禁忌である。我々の研究は、パミドロネートが重篤な性腺機能低下症を男性における骨損失を抑えることを示すとともに、パミドロネートがテストステロン処置に禁忌である男性における性腺機能低下性の骨損失を抑えるためのテストステロン補充療法の価値ある代替療法であることを示唆する。（ｐ９５２右欄３３〜４８行）　
　
「引用例２」（平成２０年３月１７日付け拒絶理由通知書の引用例３に同じ）　
２−１　目的　前立腺癌に対してアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けている男性において骨粗鬆症やそれに伴う骨折が増加するとのいくつかの報告がある。我々は、この横断的研究において骨密度損失におけるＡＤＴの長期的影響を推定しようとした。　方法　前立腺癌を患っている３６人の患者に二重エネルギーX線吸収測定法を用いて大腿骨、及び腰椎の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）研究が実施された。・・・　結論　ＡＤＴの期間が長くなるにつれてＢＭＤの減少が見られた。継続的なＡＤＴと外科的去勢は、薬物療法、特に断続的な薬物療法に比べて一層有害になり得る。（要約）　
　
２−２  女性の骨粗鬆症の処置に関してはめざましい研究がなされてきたけれども、テストステロン欠乏による二次的な骨粗鬆症を患う男性に対してはＦＤＡが認可した処置はない。エストロゲンを用いたホルモン療法は、外科的去勢及びＬＨＲＨアナログのホルモン関連性骨損失を防止及び／又は改善できるが、血栓塞栓性合併症のリスクを増す可能性がある。カルシトニンは、女性の閉経後の骨粗鬆症の処置のためにＦＤＡが認可したものであり、また、去勢された男性に起こる骨粗鬆症を部分的に是正する可能性があるものとして示されている。カルシトニンは注射若しくは鼻スプレー剤として投与される。カルシトニンは、経口投与が可能なビスホスホネートによって広く取って代わられている。低濃度では、ビスホスホネートは破骨細胞の骨再吸収を阻害するが、他方、高濃度では、ミネラル化を阻害し、骨軟化症を引き起こす。現在、女性の骨粗鬆症の標準的な治療法であるビスホスホネートは、転移癌による骨痛や高カルシウム血症の緩和に関係しているともいわれている。（ｐ１３１　左欄２７〜５０行）　
　
「引用例３」（平成２０年３月１７日付け拒絶理由通知書の引用例５に同じ）　
３−１　ラソフォキシフェン（ＣＰ−３３６１５６）は選択的エストロゲン受容体作用剤であり、加齢と精巣摘出術に起因する骨損失を防止する（タイトル）　
　
３−２　・・・精巣摘出された成体雄ラットコントロールに比べて、一日あたり１０又は１００μｇ／ｋｇラソフォキシフェンを投与された雄ラットは、浸食周界、活性頻度を有意に低下させ、そして、遠位大腿骨ミネラル濃度（ＤＦＢＭＤ）、骨梁の骨量（ＴＢＶ）、及び最大負荷を有意に増加させた。さらに、一日あたり１０、１００μｇ／ｋｇのラソフォキシフェンの投与は、精巣摘出されたラットにおいて、各々、４６％、６８％だけ総血清コレステロール値を有意に低下させたが、前立腺重量と組織学パラメーターの点では、精巣摘出されたラットコントロール値に対してなんらの効果も見られなかった。これらのデータは、ラソフォキシフェンが１０月令雄ラットにおける加齢と精巣摘出術に関連する骨代謝を阻害することにより骨損失を抑えることを示した。さらに、ラソフォキシフェンは、前記ラットの血清総コレステロール値を減少させたが、前立腺には影響を与えなかった。これらの結果は、ラソフォキシフェンのようなＳＥＲＭｓ（審決注：選択的エストロゲン受容体作用剤の意。本件発明、各引用例のＳＥＲＭ、各引用例のＳＥＲＭｓ、選択的エストロゲン受容体モジュレーターと同義である。以下、各引用例におけるＳＥＲＭｓ、ＳＥＲＭについては「選択的エストロゲン受容体作用剤」と表記する。）が、いくらかの性腺機能低下症を患う高齢男性における骨損失を抑えるための有効な治療薬となりうることを示す。（要約右欄８〜末行）　
　
３−３　最近のデータはエストロゲン欠乏は高齢男性における年齢関連骨損失において重要な役割を果たしている可能性を示唆する。我々は、選択的エストロゲン受容体作用剤が男性の骨減少症を防ぐという仮説を立て、男性における骨減少症のモデル動物として用いられている精巣摘出された成体雄ラットに対するラソフォキシフェンの効果を調べた。（ｐ１３８８右欄１４〜１９行）　
　
３−４　要約すれば、我々は、ラソフォキシフェンが、精巣摘出された成体雄ラットにおいて、骨及び血清コレステロールに対してエストロゲンアゴニストとして働き、前立腺重量に対して影響しないことを見いだした。これらの結果は、ラソフォキシフェンのような選択的エストロゲン受容体作用剤が閉経後の女性のみならず、いくらかの性腺機能低下症を患う高齢男性における骨粗鬆症の予防に対する有効な薬剤となりうることを示唆する。（ｐ１３４３右欄４〜１０行）　
　
「引用例４」（平成２０年３月１７日付け拒絶理由通知書の引用例６に同じ）　
４−１　選択的エストロゲン受容体作用剤であるタモキシフェンが、去勢されたあるいはされていない雄マウスに投与され、その脛骨、循環カルシウム、フォスフェート及びテストステロンに対する影響がコントロールと去勢動物との間で比較された。乳がんの治療に用いられるヒト投与量のタモキシフェンは、アンドロゲン効果に対してきわめて感受性の高い臓器である精のうの重量を減少させ、テストステロンの濃度を減少させたが、去勢されていないマウスの骨密度やミネラル量にはなんら負の影響を与えなかった。極めて低濃度のテストステロン、精のう重量を有する去勢マウスがタモキシフェンで処理されると、去勢に起因する骨密度及び骨ミネラルの変化が完全に抑えられたのみならず、去勢されなかったマウスの値を上回った。それに加えて、皮質骨は精巣摘出されたマウスにおいて失われ、大腿骨の皮質厚におけるこの減少はタモキシフェン処置によって完全に防止された。エストロゲンアゴニストを用いた骨に対する薬理学的療法、すなわち、アンドロゲン欠乏成体雄マウスにおけるタモキシフェンは、骨損失を防止する。（ｐ１８１左欄１〜１９行）
　
４−２　脛骨における骨密度、灰分、ミネラル量は、無傷の動物に比べて精巣摘出されたマウスにおいて有意に減少した。この精巣摘出されたマウスにおける骨密度及びミネラル量の減少は、タモキシフェン処置により完全に抑えられる（ｐ１８２右欄１０〜１４行）。
　
４−３　去勢マウスにおけるエストロゲンアゴニストであるタモキシフェンを用いた薬理学的療法はエストロゲンが雄マウスにおいて生理学的な骨効果を有するとの仮説を支持する。タモキシフェンはラットの骨に対して、エストラジオールと同等な効果を有し、マウスにおいて、タモキシフェンは、純粋なエストロゲンアゴニストとして作用する。この知見は、ヒト骨粗鬆症の問題を考えるならば挑戦的であると思われるけれども、男性の骨粗鬆症処置におけるタモキシフェンの潜在能力はさらなる研究が必要である。これらの試験的データは男性骨粗鬆症に対する治療法としての選択的エストロゲン受容体作用剤の理論的な有用性を支持する。ラロキシフェンのようなより新しい選択的エストロゲン受容体作用剤がタモキシフェンのようなより古い物質に比べて、より高い潜在能力を有する。（ｐ１８３左欄下から１２行〜右欄２行）　
　
「引用例５」（平成２０年３月１７日付け拒絶理由通知書の引用例７に同じ）　
５−１  雄の哺乳動物において前立腺肥大を発症させずに、骨吸収及び骨代謝回転を抑制し、骨損失を予防し、骨強度を保ち、及び血清コレステロールを減少させる方法であって、該方法が、以下の構造式：　
　式【化１】略　
（式中、Ｇは、式【化２】略　
であり；及びＥ及びＢは、CH及びNから独立に選択され；及びＲ4はH, OH, F又はClである）で表される化合物の有効量を上記治療が必要な雄の哺乳動物に対して投与することを含む前記方法。（請求項１）　
　
５−２　股関節部の骨折の１／３は男性で起こるが、高齢の男性にエストロゲンを使用するのは不適当である。男性における骨粗鬆症のための新しい療法に関しては医学上大きなニーズが存在する。（段落０００９）　
　
５−３　 身体中の異なる組織に関して選択的効果を及ぼす改良されたエストロゲンアゴニストについてのニーズが存在する。・・・ ２００及び４００ mg/kg/日のタモキシフェンによって、雄のラットにおいて睾丸及び二次生殖器官の重量が減少することが開示されている。（段落００１１）　
　
５−４　最近では、ラロキシフェン、すなわち６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンは、骨及び脂質に関してエストロゲンの好ましい作用と似ているが、エストロゲンと違って、子宮刺激効果は最小であることが報告された・・・。（段落００１２）　
　
５−５　・・・雄のラットをラロキシフェンで治療すると腹側前立腺の症候の緩解が得られたことを教えている。・・・（段落００１３）　
　
５−６　本発明は、雄の骨粗鬆症のモデルである成体雄ＯＲＸラットにおいて前立腺肥大を発症させずに、骨吸収及び骨代謝回転を抑制し、骨損失を予防し、骨強度を保ち、及び血清コレステロールを減少させるエストロゲンアゴニストを提供する。（段落００６１）
　
５−７　雄の骨粗鬆症
雄の骨粗鬆症のための新規な療法に関しては、大きな医学的ニーズが存在する。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（選択的エストロゲン受容体作用剤）は、雌の卵巣摘出された（ＯＶＸ）ラット及び閉経後の女性における骨損失を予防することができることが分かった。しかしながら、雄の骨粗鬆症のモデルである精巣摘出された（ＯＲＸ）成体ラットでの効果は知られていない。（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールは、非常に効果が高い組織選択性エストロゲン受容体モジュレーターであり、約１μg/kg/日の経口ＥＤ50でＯＶＸラットにおける骨損失を予防し、ＯＲＸ成体ラットにおいても総血清コレステロール、及び前立腺の重量と組織に関する好ましい効果を有する。（段落００９９）
　
５−８　・・・基礎対照と比較すると、ＯＲＸでは、血清総コレルテロール（＋３１％）、骨再吸収面（＋４８％）及び活性頻度（骨代謝回転、＋１０３％）の有意な増加、及び遠位大腿骨無機骨基質密度（ＤＦＢＭＤ，−１４７％）、ＴＢＶ（−２３％）、及び最大負荷（−１７％）の有意な減少が誘発された。・・・ＯＲＸ対照と比較して、１０又は１００μg/kg/日の（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールは、骨再吸収及び骨代謝回転を有意に低下させ、年齢と相関があり且つＯＲＸによって誘発されるＤＦＢＭＤ，ＴＢＶ及び最大負荷の減少を完全に予防した。１０又は１００μg/kg/日の（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールは、ＯＲＸラットにおいて４６％及び６８％だけ血清総コレステロールを有意に減少させ、ＯＲＸ対照と比較すると、前立腺重量及び組織学的バラメーターに関しては効果が認められなかった。・・・これらのデータから、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールは、雄の骨粗鬆症のモデルであるＯＲＸ成体ラットにおいて前立腺肥大を発症させずに、骨再吸収及び骨代謝回転を抑制し、骨損失を防止し、骨強度を維持し、及び血清コレステロールを減少させることが分かった。（段落０１１３）　
　
３．対比・判断　
　引用例１には、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストによる処置は、前立腺癌患者において、骨ミネラル濃度を低下させ、骨を損失させるとともに、骨折リスクを増大させることが記載されており、また、パミドロネートが上記処置による骨ミネラル濃度の低下や骨損失を抑えることも記載されている（摘記事項１−１、１−４）。　
　そして、引用例１においては、上記の生体の変化について、「我々は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト処置をされている男性の骨粗鬆症の阻止に関する比較試験を行った。」（摘記事項１−１）と記載されており、上記症状として確認できる疾患を「骨粗鬆症」として認識している。　
　そうすると、引用例１には、「前立腺癌男性患者において性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト処置による骨粗鬆症を抑えるパミドロネートを含む組成物。」に係る発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認める。　
　本件発明と引用発明とを対比する。　
　本願明細書の段落０００３に、「前立腺癌の治療方法の１つに、アンドロゲンを除去すること（Androgen deprivation）がある。・・・アンドロゲン除去は、外科的（両側精巣摘除術）に、又は科学的（ＬＨ−ＲＨ類似物）に行われる。」と記載されているように、引用発明の「性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト処置」は、ＬＨ−ＲＨ類似物に相当するからアンドロゲンを除去するための処置であり、当該処置を受けた患者はアンドロゲン欠乏状態を呈することは本願優先日における技術常識である。そして、引用発明における「骨粗鬆症」は、アンドロゲン除去によりもたらされたものであることは上記のとおり明らかであるから、結局、引用発明の「性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト処置による骨粗鬆症」は、本件発明の「アンドロゲン欠乏が引き起こす骨粗鬆症」に相当する。そして、本願明細書の段落００６１には、「本明細書中で使用される「治療」という用語は、予防的な意味も含む。本明細書中で使用される「低減」、「抑制」、「抑止」という用語は、低下又は減少を意味する。本明細書中で使用される「進行」という用語は、範囲、重症度、進度、又は成長度の増加を意味する。」と記載されており、引用発明の「骨粗鬆症を抑える」は、本件発明の「骨粗鬆症を治療、予防、抑制、若しくは抑止する、又は前記骨粗鬆症の進行の危険性を低減させる」と重複するものであることも明らかである。　
　そうすると、両者は、　
「前立腺癌を患っている男性患者においてアンドロゲン欠乏が引き起こす骨粗鬆症を治療、予防、抑制、若しくは抑止する、又は前記骨粗鬆症の進行の危険性を低減させるための組成物。」である点で一致し、　
　本件発明が、「選択的エストロゲン受容体作用剤（ＳＥＲＭ）及び／又はその異性体、代謝物、薬剤的に許容される塩、医薬品、水化物、Ｎ−酸化物、又はそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする組成物。」、であるのに対して、　
　引用発明が、「パミドロネートを含む組成物。」、である点で相違する。
　
　そこで、上記相違点について以下検討する。　
　引用例２には、前立腺癌に対してアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けている男性において骨粗鬆症やそれに伴う骨折が増加するとのいくつかの報告があること（摘記事項２−１）が記載されている。同引用例には、さらに、テストステロン欠乏による二次的な骨粗鬆症を患う男性に対してはＦＤＡが認可した処置はないものの、エストロゲンを用いたホルモン療法や、カルシトニン、ビスホスホネート投与による、前記した男性の骨粗鬆症の処置の可能性について記載されており、薬剤投与により二次的な骨粗鬆症を処置しようとする試みがなされていることが認められると共に、それらの薬剤を用いた処置には副作用があることもまた理解できる（摘記事項２−２）。　
　そして、引用例３には、ラソフォキシフェンを精巣摘出された雄ラットに投与することによって、その骨損失を抑えることができる旨記載されている（摘記事項３−２）。精巣摘出術は、前記のとおり、アンドロゲン欠乏状態をもたらすものであり、そのようなアンドロゲン欠乏状態において見られる骨損失をラソフォキシフェンが抑えたとの知見が開示されているものといえる。同引用例には、前記雄ラットを用いた骨代謝に関する試験結果、並びに、ラソフォキシフェンが前立腺重量に対して影響を与えないことから、ラソフォキシフェンのような選択的エストロゲン受容体作用剤が、性腺機能低下症を患う高齢男性における骨損失を抑えるための有効な治療薬となりうることを示すものと記載されている（摘記事項３−２）。　
　また、引用例４には、同じく選択的エストロゲン受容体作用剤であるタモキシフェンが、精巣摘出されたマウスにおける骨濃度及びミネラル量の減少を抑えたこと、アンドロゲン欠乏成体雄マウスにおけるタモキシフェンは、骨損失を防止することが記載されている（摘記事項４−１）。さらに、これらの試験結果から、選択的エストロゲン受容体作用剤が、男性骨粗鬆症に対する治療法として理論的に有用であることや、タモキシフェンより後に開発されたラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体作用剤がより高い潜在能力を有することが記載されている（摘記事項４−３）。　
　引用例５には、雄の骨粗鬆症のための新規な療法に関しては、大きな医学的ニーズが存在する旨が記載されている（摘記事項５−７）。引用例５には、同引用例記載の化合物が、非常に効果が高い組織選択性エストロゲン受容体モジュレーターであり、雄の骨粗鬆症のモデルである成体雄ＯＲＸラットにおいて、前立腺肥大を発症させずに、骨吸収及び骨代謝回転を抑制し、骨損失を予防し、骨強度を保つことができたことが記載されている（摘記事項５−６〜５−８）。
　上記した引用例３〜５に記載された試験結果、及びヒト疾病への適用に関する考察に関する記載によれば、当業者は、選択的エストロゲン受容体作用剤が、精巣が摘出されてアンドロゲンが減少した状態にある男性において、前立腺の重量や組織に対して好ましくない作用を与えることなく、その骨損失を抑えて、骨粗鬆症状態を改善しうる可能性が高いと認識するものということができる。　
　ところで、引用発明に含まれるパミドロネートはビスホスホネートである（必要なら、アレディア点滴静注用１５ｍｇ、３０ｍｇの医薬品添付文書　有効成分に関する理化学的知見参照）。しかし、引用例２には、前立腺癌に対してアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けている男性における骨粗鬆症の処置に対するビスホスホネートの高濃度での使用は、ミネラル化を阻害し、骨軟化症を引き起こすことがある旨記載されるように（摘記事項２−２）、前立腺癌患者において、アンドロゲン欠乏が引き起こす骨粗鬆症に際し、ビスホスホネートが好ましくない性質を有することを当業者は理解することができるから、より優れた性質を有する他の薬剤の使用の可能性について当業者であれば当然に検討してみるものと認められる。　
　そして、そのような薬剤の検討に際し、引用発明の医薬組成物に含まれるパミドロネートに代えて、前立腺に対して影響を与えることなく、アンドロゲン欠乏状態における骨損失を抑えることができ、ヒトへの適用も検討されている選択的エストロゲン受容体作用剤を使用することは当業者が容易になし得ることである。また、本願明細書記載の本件発明の効果についてみても、引用例記載の発明から当業者が予想しうる範囲内のものにすぎない。　
　よって、本件発明は、本願の優先権主張日前に頒布されたことが明らかな引用例１〜５に記載された発明、並びに本願の優先権主張日前の技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。　
　
　なお、請求人は、引用文献５〜７（審決注：引用文献５〜７は本審決の引用例３〜５）に記載された発明は、いずれも男性の加齢に伴う骨粗鬆症の治療に使用する医薬に関する発明であって、当該疾病と前立腺癌を有する患者が行うアンドロゲン除去療法によって誘発される本件発明における骨粗鬆症とは、異なる臨床経過及び特徴、重症度を有する異なる疾患であり、同種の治療方法が適用可能であるとはいえないから、当業者が引用文献１〜４（審決注：引用文献１、３は本審決の引用例１、２）及び引用文献５〜９（審決注：引用文献５〜７は本審決の引用例３〜５）を組み合わせる理由や根拠は存在しない旨主張する。
　しかし、上記請求人の、当該疾病と前立腺癌を有する患者が行うアンドロゲン除去療法によって誘発される本件発明における骨粗鬆症とは、異なる臨床経過及び特徴、重症度を有する異なる疾患である、との主張に関連すると認められる平成２０年７月４日に提出した手続補足書に添付した参考資料７〜９をみても、前立腺癌に対して精巣摘出術や性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト治療が行われた場合には、重度の骨粗鬆症が認められたり、骨濃度を低下させて二次的な骨粗鬆症のリスクを決定づけることが確認されること、あるいは、選択的エストロゲン受容体作用剤が閉経後の骨粗鬆症等のいくつかのエストロゲン関連疾患に対して評価されたことが記載されているにとどまる。また、平成２３年１１月８日に提出した手続補足書に添付したＤ１、Ｄ２をみても、ＧｎＲＨアナログによる処置をした前立腺がんの患者における骨量の減少は、対照の男性被検者の加齢性の骨量減少と比較して有意な低下（Ｐ＜０．００１）が見られることや、前立腺がんの治療としてＡＤＴを受けた患者の骨量減少の率が、同年齢の対照の被検者、及びＡＤＴを受けていない前立腺がんの男性のいずれをも超えていることが記載されているにすぎない。また、平成２０年７月３日に提出した意見書において引用されている「Ｃａｎｃｅｒ，１９９７年，７９：ｐ５４５−５５０」（Ｔｏｗｎｓｅｎｄら）に、請求人がいうとおり、「ＡＤＴによって誘発された骨粗鬆症を患う男性における骨折率が５〜１３％であるのに対して、加齢による骨粗鬆症を患う男性における骨折率が１％未満であることが記載されて」いるとしても、当該記載からは、加齢による骨粗鬆症とＡＤＴによって誘発された骨粗鬆症とが、骨折率として数値化される骨粗鬆症の程度において異なることが把握されるものの、いずれも、アンドロゲンの欠乏に起因する骨の損失に基づくものであることは、すでに上記において検討のとおりであるから、両者が異なる疾患であるとまでいうことはできない。　
　たしかに、引用例３〜５には、前立腺癌を患っている男性患者においてアンドロゲン欠乏が引き起こす骨粗鬆症の処置に、選択的エストロゲン受容体作用剤を用いることは記載されておらず、例えば引用例５においては、精巣摘出成体ラットにおける骨代謝改善の指標として、年齢と相関があるＤＦＢＭＤ、ＴＢＶ及び最大負荷について検討がされ、また、引用例３においても、同様に上記指標に対する効果を検討した上で、ヒトの治療に関連しては、性腺機能低下症を患う高齢男性における骨損失の治療薬となりうることが記載されている。　
　しかし、引用例３〜５に、精巣を摘出された雄ラットにおける骨損失を選択的エストロゲン受容体作用剤が抑えることが記載されていることはすでに上記したとおりである。また、加齢による骨粗鬆症とＡＤＴによって誘発された骨粗鬆症とは、いずれもアンドロゲンの欠乏に起因する骨の損失に基づくものであり異なる疾患であるとはいえないこともすでに上記検討のとおりであるし、前立腺癌の治療を目的としてＡＤＴが行われた場合と、骨粗鬆症を擬態する実験動物を作成するために前立腺癌を患っていない動物を対象としてＡＤＴが行われた場合とで異なる病態を生ずるといった知見もないのである。そうすると、引用例３〜５における実験結果の記載に接した当業者であれば、同引用例記載の薬剤である選択的エストロゲン受容体作用剤を引用例３に具体的に記載されている性腺機能低下症の治療や、引用例４、５に具体的に記載されている男性の骨粗鬆症の治療に用いる場合に限られるというより、むしろ、アンドロゲン欠乏状態に起因する骨損失状態を改善するためにヒトへの適用が可能であると理解するといえる。そして、このような理解は、本願明細書において、骨代謝マーカーの分析や骨の力学的性質の分析等の、本件発明に係る組成物の骨代謝に関連する試験は、上記引用例記載の実験において用いられた実験動物と同じ精巣摘除術で処理された雄ラットを用いて行われており（段落００８０〜００９８）、この精巣摘除術モデル実験動物を用いた実験結果をもって、「要するに、ここに示したデータは、前立腺癌の治療にためにアンドロゲン除去治療を行っている男性患者の骨向上において、選択的エストロゲン受容体作用剤トレミフェンが陽性結果を示すことを示唆する。」（段落００９９）として、本件発明に係る組成物発明の作用効果が推認できる、と結論付けていることとも整合するものである。　
　
　また、請求人は、平成２３年１１月７日に提出した回答書において、さらなる補正をする準備がある旨主張し、補正案を提示する。　
　しかし、そもそも、当該補正の申し出は、特許法に規定される補正ができる期間が過ぎたのちになされたものであって本来許されないものである。　
　仮に、補正案記載の補正がなされたとしても、トレミフェンは、Ｈｕｍａｎ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　Ｕｐｄａｔｅ，２０００年，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．３，ｐ２１２−２２４（請求人が平成２０年７月４日に提出した手続補足書に添付した参考資料（９）参照）にも記載されるとおり、引用例４に記載されているタモキシフェンやラロキシフェンと並び記載される代表的な選択的エストロゲン受容体作用剤であることから、当該補正後の発明も同様に、上記引用例１〜５に記載された発明、及び技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたと認められるものであり、また、当該薬剤を発明特定事項とすることにより当該補正後の発明が格別顕著な効果を奏し得ることも本願明細書の記載から確認することはできない。　
　
４　むすび　
　以上のとおり、本件出願の請求項１に係る発明は、本願の優先権主張日前に頒布されたことが明らかな引用例１〜５に記載された発明、並びに本願の優先権主張日前の技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。　
　したがって、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく拒絶すべきものである。　
　
　よって、結論のとおり審決する。