【手続補正書】
【提出日】平成18年7月3日(2006.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製剤。
【請求項２】  各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、閉塞性気道疾患の処置；肺状態および疾患の特定の形の処置；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置；上皮侵襲性癌の増殖能の減少；またはセプシス症候群もしくは肺損傷形成の処置のための医薬製剤。
【請求項３】  閉塞性気道疾患が、気管支炎、慢性気管支炎、気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、侵襲性肺癌、侵襲性乳癌、肺血管疾患、強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加から選択され、かつ非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得、そして、肺損傷形成が、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、ならびに繊維症からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】  各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、慢性閉塞性肺疾患、または喘息の処置のための医薬製剤。
【請求項５】  各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、侵襲性肺癌または侵襲性乳癌の処置のための医薬製剤。
【請求項６】  各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、請求項１から５のいずれかに記載の医薬製剤の製造における使用。
【請求項７】  ＡＴ１レセプターアンタゴニストが：
【化１】
2002533390.tif 000001
【化２】
2002533390.tif 000002
【化３】
2002533390.tif 000003
【化４】
2002533390.tif 000004
または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】  ＡＴ１レセプターアンタゴニストが、式
【化５】
2002533390.tif 000005
のバルサルタン、またはその塩である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】  遊離形のバルサルタン、およびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、固体経口投与形。
【請求項１０】  コア成分の総重量を基本にして６５重量％までの微結晶性セルロースを含む、請求項９記載の固体経口投与形。
【請求項１１】  コア成分の総重量を基本にして１３重量％以下のクロスポビドンを含む、請求項９または１０に記載の固体経口投与形。
【請求項１２】  遊離形のバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの重量比が２.５：１から０.３：１である、固体経口投与形。
【請求項１３】  コア成分の総重量を基本にして２０から６５重量％のバルサルタンを含む、請求項９から１２のいずれかに記載の固体経口投与形。
【請求項１４】  ２０から３６０mgのバルサルタンを含む、請求項９から１３のいずれかに記載の固体経口投与形。
【請求項１５】  コア成分の総重量を基本にして、
２０から６５重量％のバルサルタン
３１から６５重量％の微結晶性セルロース
２から１３重量％のクロスポビドン
を含む固体経口投与形。
【請求項１６】  ２５０mgを越え３６０mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、固体経口投与単位剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
全てのサンプルを、検死解剖後できるだけ直ぐに１０％緩衝化ホルマリンに固定し、脱水し、パラフィンワックスに包埋させる。３−５μm切片を切断し、食塩水被覆ガラススライド上にマウントする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
３．ＩＳＨプローブ
ＰＣＲ(ポリメラーゼ連鎖反応)生産物を製造し、下記のように使用した：
ヒトアンギオテンシンIIレセプタータイプＩ(GenBank accession number M93394)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII(GenBank accession number U15592)に対して特異的なオリゴヌクレオチドを、Oligo 5.0ソフトウエアプログラムを使用して、両方の配列からの相同性領域に対して設計した(表１)。ヒト骨組織由来のｃＤＮＡを標準法にしたがって調製した(Sambrook J, Fritxch EF, Maniatis T. Molecular Cloning; a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。ＰＣＲのために、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用した：アンギオテンシンIIレセプタータイプＩ、5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3'、および5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'；(ＰＣＲ生産物サイズ２３６塩基対)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII、5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3'および5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3'(ＰＣＲ生産物サイズ４８９塩基対)。ＰＣＲ増幅を、１０ngのテンプレートｃＤＮＡで、MJ Research PCR Cycleマシンを使用して、以下のＰＣＲサイクル：１)９４℃／２分、２)９４℃／１０秒、６０℃／３０秒、７２℃／１５秒を３５サイクル、High Fidelity Taqポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を使用して、製造者のキットに提供された成分で行った。ＰＣＲ増幅の生産物を、０.８％アガロース／ＴＢＥゲルを通した電気泳動により同定した(Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。ＰＣＲ増幅生産物の同一性を確認するために、ＤＮＡをゲルから抽出し、Ａ／ＴクローニングベクターpMOSBlue(Amersham)にクローン化した。正確なサイズのＤＮＡ挿入物を含むコロニー(表１)を、両方の鎖に関して完全に配列決定し、その同一性を確認した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
結果
副腎分布試験
ＡＴ１分布：全ての二つの抗体は、副腎皮質で以下の分泌パターンとなり、即ち、予測されたような、血管を囲む平滑筋細胞の周囲の、およびまた繊維芽細胞上およびその周りの間質性ネットワークにおける特異的な染色である。内皮細胞の染色はない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
デジタルイメージ示唆：
刷子縁を含む細気管支上皮細胞におけるおよびおよび粘膜腺細胞上のＡＴ２の分布。
ＡＴ１レセプターを染色された隣接切片は、平滑筋細胞、繊維芽細胞／間質およびマクロファージにおける非常に異なる分布を説明する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
方法を、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの両方およびそれらのｍＲＮＡを検出できる正常肺組織で繰り返す。局在化は下記の通りである：
ＡＴ１  −  平滑筋細胞、繊維芽細胞／間質、マクロファージ。これは、正常肺におけるレセプターの強度および数がかなり高い以外、全く予測可能である。
ＡＴ２−  気管支上皮細胞(刷子縁以外)、粘膜腺(いくつか)。加えて、血管上皮細胞、繊維芽細胞、マクロファージおよび軟骨細胞。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
更に、実験は、上皮性肺組織、特に対応する疾患組織、例えば、主に気管支上皮細胞上の、およびまた肺胞の構造的細胞におけるＡＴ２の分布が増加することを示す。ＡＴ２レセプターが抗増殖性、抗繊維性およびアポトーシス促進性であるため、その調節は肺の状態および疾患の特定の形態の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および肺および乳癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症のような肺損傷形成の処置に有用である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
試験した全ての細胞系からの結果は、各々で異なる染色パターンが見られ、非常に興味深かった。正常乳房上皮細胞の短期間培養は、ＡＴ１レセプターに関して強いポジティブであるが、ＡＴ２レセプターについては非常に弱い染色であった。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
これらの驚くべき結果は、ＡＴ２レセプターモジュレーターが、上皮肺組織におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置、特に、肺状態および疾患の特定の形の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症のような肺損傷形成の処置に使用し得ることを明らかに証明する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターは、宿主の腫瘍細胞に対する生物学的応答を変え、治療的利点をもたらす薬剤である。哺乳類腺管筋上皮細胞における増加したＡＴ１レセプター発現、および哺乳類立方上皮におけるＡＴ２レセプターは、ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターが侵襲性乳癌の処置に使用し得ることを証明する。これらは、硬性、浸潤性、乳頭状、腺管、髄様および小葉乳癌、ならびに肺、胸膜、骨および肝臓への転移癌を含む。処置は手術、放射線治療、または、軽減療法の場合、ホルモン治療、またはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、モノクローナル抗体のような他の生物学的応答修飾剤と組合わせたアジュバント治療と見なされるべきである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
臨床試験およびマモグラフィーは乳癌を示しているが、診断を成すために可能である組織生検の試験だけである。ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの分布パターンは、過形成(ＡＴ１レセプターの位置)および侵襲性癌(ＡＴ２レセプターの位置)の、したがって、腫瘍の悪性度の診断のマーカーとして使用できる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
更に、公開番号４７５２０６の欧州特許出願(ＥＰ４７５２０６)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
ＷＯ９７／４９３９４(その内容を引用して本明細書に包含させる、特に(しかし限定しないが)特許請求の範囲の対象)は、バルサルタン(所望により塩形)の、所望によりヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ)と組合わせた、例えば、圧密による、圧縮固体経口投与形を記載している。ＷＯ９７／４９３９４において、セルロースの好ましい範囲は、バルサルタン／ＨＣＴＺ組成物では１０から３０％、例えば、２１％、バルサルタン単独では５％としている。架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone)の好ましい範囲は１０から２０％、例えば１３％とされている。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
したがって、更なる態様において、本発明は活性成分としてのバルサルタン、および固体経口投与形のコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上、例えば、３１から６５重量％、例えば５０重量％の微結晶性セルロースを含む固体経口投与形に関する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
更なる態様において、本発明は
２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む固体経口投与形に関する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
実施例１２：フィルム被覆錠剤(ＦＣＴ)の溶解
溶解許容基準はＱ＝３０分以内に７５％(Padddle ５０rpm、リン酸緩衝液ｐＨ６.８)である。
【表１４】
2002533390.tif 000006