【手続補正書】
【提出日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】  式(Ia)
【化１】
2002518385.tif 000001
（式中、R1a は水素、−S(O)z-(C1-C4)Alk 基、−CO(C1-C4)Alk 基、−NHSO2-(C1-C4)Alk 基、NHCO(C1-C4)Alk 基、2-フリル基 又はハロゲン、
R2 は、水素、 (C1-C4)Alk 基、 (C1-C4) アルコキシ基、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、 -CONR3R4、-NO2、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4)Alk、
m 及び nは独立して0、 1又は2、
R3 及び R4 は、独立して水素又は (C1-C4)Alk 基、
Z は1 又は 2である。）
の化合物及びそれらの塩又は溶媒化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】  活性成分が、請求項１〜７のいずれか一つに記載の式(Iａ)又は(I)の化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される塩のひとつである医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】  刺激性腸症候群、腸管運動調節、脂肪分解、抗肥満症、抗糖尿病、向精神、抗緑内障、ヒーリング又は抗うつ用の薬剤、子宮収縮抑制剤、早産防止又は遅延用薬剤、月経困難症の治療及び／又は予防剤である請求項１１に記載の医薬組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
（式中、R1a は水素、−S(0)z-(C1-C4)Aｌｋ基、 −CO(C1-C4) Aｌｋ基、 −NHSO2-(C1-C4) Aｌｋ基、 NHCO(C1-C4) Aｌｋ基、 2-フリル基又はハロゲン、
R2 は、水素、 (C1-C4)Alk 基、(C1-C4)アルコキシ基、ハロゲン、-COOH、-COO-(C1-C4)Alk、-CN、-CONR3R4、-NO2、-SO2NH2、-NHSO2 (C1-C4)Alk、
m 及びn は独立して 0、1 又は2、
R3 及びR4 は、独立して水素又は (C1-C4)Alk 基、
Z は 1 又は 2である。）
のフェノキシプロパノールアミン類及びそれらの塩又は溶媒化合物に関する。
他の観点によれば、この発明は、式 (I)
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
さらに、式 (I) 及び (Ia) の化合物が遊離のカルボキシル基を有するとき、塩は、無機塩基との塩、好ましくはナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属との塩、あるいは有機塩基との塩をも含む。
式 (I) 及び(Ia)の化合物の光学的に純粋な立体異性体、不斉炭素又はR1a 又は R1の定義におけるスルフィニル基のための異性体の混合物は、いかなる割合でも、この発明の一部を形成する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
特に好ましい式（VII）の化合物は、R°2 が基-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR3°R4°、-SO2NH2 及び -NHSO2(C1-C4)Alkから選択された化合物である。
他の好ましい式（VII）の化合物は、R°2 がピリジンの５又は６位に存在する化合物である。
他の好ましい式（VII）の化合物は、n° 及び m°が０の化合物である。
他の特に好ましい式（VII）の化合物は、P° が水素の化合物である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
式（I）の化合物は、β3 レセプターに非常に強い親和性を示す。
β3 活性に関するこの発明の化合物の活性は、EP-B-436435 及び T. Croci et al, Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139Pに記載された方法を用いたヒト結腸におけるインビトロ試験によって証明されている。
特に、式(I) 及び (Ia) の化合物は、耳介及び気管におけるよりも、単離された結腸においてより強い活性を示すことに注目される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸内投与用の本発明の医薬組成物においては、上記の式 (I) 及び (Ia)及びそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒化合物の活性成分は、動物及びヒトに対して、上記の疾患を治療するために、公知の医薬的な媒体と混合した単位形態で投与することができる。適当な投与の単位形態は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、経口用の溶液又は懸濁液のような経口によって投与される形態、舌下及びバッカルの投与形態、皮下、筋肉内又は静脈内の投与形態、局所の投与形態及び直腸の投与形態を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例 12
3-[1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
12a/ 3-[1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-メトキシ-エトキシ-メトキシフェノキシ)-2-プロパノール
1.06 g (0.0048 モル) の実施例６の生成物と1.21 g (0.0048 モル) の 4-(メトキシ-エトキシ-メトキシ)-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼンとの混合物を、40 mlのエタノール中で、17 時間 、還流下、加熱する。生成物をろ過し、25 ml の無水エタノーで結晶化する。これにより、表題化合物M.P. 122-124℃を得る。
12b/ 3-[1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
5 ml のメチレンクロライド中の2 ml のCF3COOHを、10 ml のメチレンクロライド中の1.2 g (0.0025 モル) の先の工程の生成物の溶液に加える。これを、室温で48 時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、H2O/NH4OHの水溶液を塩基性のｐHに達するまで加え、これを酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で留去する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤: メチレンクロライド/メタノール= 9/1）で精製する。表題化合物M.P. 195-197℃を得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
実施例 27
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-メチルピリド-2-イル)-ピペリジン
2.03 g (0.0101 モル) の製造例１の生成物を、50 ml のジメチルスルホキシド中 の3.5 g (0.0203 モル) の 2-ブロモ -5-メチルピリジンと1.5 ml の トリエチルアミンで、一晩、130℃で加熱する。 混合物を水に注ぎ、反応生成物を抽出し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シクロへキサンと酢酸エチル１/３の混合物を用いて)で精製する。
M.P.: 121-123℃。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
実施例 28
4-アミノ -1-(5-メチルピリド-2-イル)-ピペリジン 及びその塩酸塩水和物
18 ml の酢酸エチル中の実施例27の生成物と、酢酸エチル中のHCｌ(約 3N)の18 ml とを含有する溶液を4 時間還流下で加熱する。混合物をろ過し、アセトンで洗浄する。イソプロパノール中で結晶化してM.P. 281-283℃の表題生成物を得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例 29
29a) 3-[1-(5-メチルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-2-プロパノール
100 ml の無水エタノール中の1.81 g (0.00956 モル) の実施例28の生成物 と2.2 g(0.00860 モル)の 4-ベンジルオキシ -1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼンを、還流下、一晩加熱する。溶媒を留去し、反応生成物を、シクロヘキサンと 酢酸エチル６/４の混合物で、次いで、メタノールとアンモニア100/1 の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題生成物を得る。M.P. 123-125℃。
29b) 3-[1-(5-メチルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール及びその塩酸塩
実施例29aの生成物を用いる以外、実施例29ｂに記載のように製造する。反応生成物を、酢酸エチルとメタノール４/6の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物 を塩基として得る。塩酸塩を、イソプロパノール中の塩酸を加えることにより製造する。M.P.: 151-153℃。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例 32
3-[1-(5-メトキシカルボニルピリド-2-イルメチル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例６の生成物の代わりに実施例３１の生成物を用いる以外、実施例１２に記載された方法により、表題化合物を得る。M.P. 141-143℃。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、溶媒を留去する。反応生成物 を、CH2Cl2 とメタノール9/1の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。必要とする生成物を得る。M.P． 62-65℃。
二塩酸塩水和物を、イソプロパノール中のHCl溶液を用いて製造する(MP 172-174℃)。[α]D = + 4.0°; [α]436 nm = + 11.7℃。; [α]546 nm = + 5.1°; (C = 1% メタノール)。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例 44
[4-ベンジルオキシ-3-(2-フリル)]フェノール
13 g (0.0406 モル) の 実施例４３の生成物、 5 g (0.0447 モル) の 2-フランボロン酸、 1.6 g の テトラキス（Tetrakis） (トリフェニルホスフィン)-パラジウム及び38.3 g (0.1215 モル) の テトラブチルアンモニウムフロライドを含有する180 ml の ジオキサンの溶液を、アルゴン雰囲気下、5 時間、 90℃で加熱する。 1 l のエチルエーテル を加え、混合物 を水で洗浄する。
混合物 をろ過し、溶媒を留去する。反応 生成物 をクロマトグラフィーで精製する(溶出剤: シクロヘキサン／酢酸エチル = 8／29)。必要とする化合物を得る。MP: 112-115℃。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例 48
3-ブロモ-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
50 ml の ジオキサン中、3.5 g (0.0125 モル) の 実施例４７の生成物、18.8 ml (0.0188 モル) の 1N NaOH 及び2.2 ml (0.025 モル) の エピブロモヒドリンを45℃で一晩加熱する。溶媒を留去し、水を加え、混合物 を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去する。反応生成物をクロマトグラフィーで精製する (シクロヘキサン/酢酸エチル = 8/2)。必要とする化合物を得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例 53
4-アミノ-1-(5-クロロピリド-2-イル)-ピペリジン及びそのジヒドロクロライド
25 ml の 6 N HCl中、5.5 g (0.022 モル) の 実施例52の生成物 を、還流下、5 時間加熱する。溶媒を留去し、ｐＨが塩基性になるまで、ＮａＯＨ溶液とともに、50 mlの水を加える。混合物を、CH2Cl2を用いて抽出し、溶媒を留去する。塩酸塩をイソプロパノールで製造し、メタノール中で結晶化する。必要とする生成物を得る。MP: 295℃。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
実施例 67
4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル -1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
10 ml の DMF中、0.158 (0.00395 モル) の NaOH を10 分間攪拌し、次いで、 1 g (0.00359 モル) の 実施例66で得られたフェノールを加える。10 分後、5 ml の DMF 中の0.977 g (0.00377 モル) のグリシジルノシレート を加え、混合物を室温で24 時間反応させる。100 ml の 水及び2 ml の NaH2PO4 溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。反応生成物を、CH2Cl2/酢酸エチル 98/2の割合の混合物、次いで、97/3から 96/4の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP: 78-82℃。