【手続補正書】
【提出日】平成17年11月29日(2005.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の疾病、疾患、又は障害の治療における眼窩内、大脳内、膣内、眼球内、硝子体内投与または局所的投与のための、フェノールＡ環を有する少なくとも１の非ホルモン性多環式フェノールエストロゲンアナログ及び少なくとも１の他の環状基を含む組成物の薬剤調製での使用。
【請求項２】
少なくとも１の非ホルモン性多環式フェノールエストロゲンアナログが下記に示す化合物Ｈ、
【化１】
2005515992.tif 000001
である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記組成物が溶液、懸濁液、ゲルデバイスまたは骨格内に含まれる、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物の投与が注射、灌流、点眼、または移植による、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項５】
移植がデバイス、骨格又は移植細胞である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記デバイス又は骨格が結膜移植、コンタクトレンズ、固体又は半固体、生物侵食性又は非侵食性デバイスである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
投与領域がまぶた、結膜、強膜、網膜、視神経鞘である、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
少なくとも１の非ホルモン性多環式フェノールエストロゲンアナログが、ミトコンドリアを混乱させ及び／又は視神経症を生じさせることが知られている１以上の他の薬剤と共に被検体へ投与される、又は眼組織細胞において活性な少なくとも１のその他の薬剤と組合わせて被検体へ投与される、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記少なくとも１のその他の薬剤が、プロスタグランジン又はプロスタノイド、炭酸脱水酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン作用薬及び拮抗薬、アルファ−アドレナリン作用薬、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、及びその他の坑緑内障薬からなる群より選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記１のその他の環状基が、末端にあり、かつ、置換又は未置換の芳香族又は非芳香族フェノール化合物、フェナントレン、ナフタレン、ナフトール、ジフェニル、ベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ピラン、１，４−ピラン、１，２−ピロン、１，４−ピロン、１，２−ジオキシン、１，３−ジオキシン（ジヒドロ型）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ｓ−トリアジン、ａｓ−トリアジン、ｖ−トリアジン、１，２，４−オキサジン、１，３，２−オキサジン、１，３，６−オキサジン（ペントキサゾール）、１，２，６−オキサジン、１，４−オキサジン、ｏ−イソキサジン、ｐ−イソキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，２，６−オキサチアジン、１，４，２−オキサジアジン、１，３，５，２−オキサジアジン、モルホリン（テトラヒドロ−ｐ−イソキサジン）よりなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
眼の疾病、疾患、又は障害が、糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷あるいは裂孔、網膜剥離、網膜虚血、外傷性の急性網膜症、炎症性変性、術後合併症、光線力学療法（ＰＤＴ）を含むレーザー治療による損傷、無影灯に誘発される医原性網膜症、薬剤誘発性網膜症、常染色体優性視神経萎縮、毒性／栄養性弱視；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＰ）、眼性症状或いは合併症を伴うその他のミトコンドリア病、血管形成；異型ＲＰ；バルデー−ビードル症候群；ベスト病；青錐体単色症；白内障；中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィ；先天性脈絡膜欠如；錐体変性；杆体変性；錐体−杆体変性；杆体−錐体変性；先天性定常的夜盲症；サイトメガロウィルス性網膜炎；糖尿病性黄斑浮腫；優性ドルーゼ；巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）；Ｇｏｌｄｍａｎｎ−Ｆａｖｒｅ病；甲状腺眼症；脳回転状網膜脈絡膜萎縮；ヒドロキシクロロキン；虹彩炎；若年性網膜分離症；Ｋｅａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ症候群；Ｌａｗｒｅｎｃｅ−Ｍｏｏｎ Ｂａｒｄｅｔ−Ｂｉｅｄｌ症候群；レーバー先天性黒内障；ループス性綿花様白斑；乾性黄斑変性；湿性黄斑変性；黄斑ドルーゼ；黄斑ジストロフィ；Ｍａｌａｔｔｉａ Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ；眼ヒストプラスマ症；小口病；酸化損傷；増殖性硝子体網膜症；レフサム病；白点状網膜炎；未熟児網膜症；杆体１色型色覚；ＲＰ及びアッシャー症候群；強膜炎；セクタＲＰ；シェーグレン−ラルソン症候群；Ｓｏｒｓｂｙ眼底ジストロフィ；スタルガルド病、及びその他の網膜疾患からなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
眼窩内、大脳内、膣内、眼球内、硝子体内投与または局所的投与のための薬剤組成物であって、フェノールＡ環を有する非ホルモン性多環式フェノールエストロゲンアナログ及び少なくとも１の他の環状基及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
さらに、プロスタグランジン又はプロスタノイド、炭酸脱水酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン作用薬及び拮抗薬、アルファ−アドレナリン作用薬、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、及びその他の坑緑内障薬からなる群より選択される少なくとも１のその他の薬剤を含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
非ホルモン性多環式フェノールエストロゲンアナログが化合物Ｈである、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
２．多環式フェノール化合物の投与における、インビトロにおいてグルタミン酸毒性で処理した原発小柱網細胞の生存性
ここで用いた化合物、２−（１−アダマンチル）−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（下記Ｃ）、及び２−（１−ｔｅｒｔブチル）−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（下記Ｄ）は、文献に記載の手順に従って合成した。
【化２】
2005515992.tif 000002
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
３．１７β−エストラジオール及びエント−１７β−エストラジオールの眼内投与における、成人ラットにおける軸索切断された網膜神経節細胞の生存性
ここで用いた化合物は、１７β−エストラジオール（Ｅ）及びエント−１７β−エストラジオール（Ｆ）である。１７β−エストラジオールは、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ，Ｉｎｃ．（ニューポート、ロードアイランド州）から購入したものであり、エント−１７β−エストラジオール（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、３７３６−２２−９）は、ＷＯ０１／１０４３０  Ａ２（これは引用により本明細書中に取り込まれる）に記載の手順に従って合成した。
【化３】
2005515992.tif 000003
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
６．非ホルモン性多環式フェノール化合物の潜在的保護効果
多くの非ホルモン性ＰＰＣは、神経防護剤として、１７β−エストラジオールよりも効果的である。例えば、本研究では、マウスののＨＴ−２２海馬細胞を、１０％のウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で培養した。細胞を塗布し、その後、グルタミン酸塩（１０ｍＭ）及び１０ｎＭ乃至１０μＭの種々の投与量における１の試験化合物で同時に処理した。当該試験化合物は、例えば、以下の化合物Ｈ（これは、図２における化合物４５６５であり、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／３６６０５に開示されている多数の保護ＰＰＣの１つである）、又は陽性対照の１７β−エストラジオール（Ｅ）である。１６時間後、カルセインＡＭの蛍光（励起／発光、４８５／５３０ｎｍ）を用いて、Ｂｉｏ−Ｔｅｘマイクロプレート蛍光読取機において、細胞の生存性を評価した。代表的実験において算出したＥＣ５０の値は、化合物Ｈで０．３７μＭ、１７β−エストラジオールで２．２０μＭであった。
【化４】
2005515992.tif 000004