【手続補正書】
【提出日】平成17年12月2日(2005.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式Ｉ：
【化１】
2002508375.tif 000001
［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、または一緒になって−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−を形成し;
Ｒ9はＣ1-12アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-3アルキルフェニル（これら４つの基は全て場合により−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシから選択される置換基１つ以上で置換されているか、またはこれらを末端としている）または−(ＣＨ2)qＣｙ1であり；
Ｒ10はＨまたは−ＯＨであり；
Ｒ11はＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ12はＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ16a、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ17または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ18から選択される任意の置換基１つ以上であり；
Ａは単結合、Ｃ1-4アルキレン、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ20)−、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)p−、−(ＣＨ2)nＯ−（これら後者３つの基において、−(ＣＨ2)n−基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している）、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−（この後者の基において、−Ｃ(Ｏ)−基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している）、−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n−、−Ｎ(Ｒ20)(ＣＨ2)n−（後者２つの基においてＮ(Ｒ20)基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している）または−(ＣＨ2)mＣ(Ｈ)(ＯＨ)(ＣＨ2)n−（こ
の後者の基において−(ＣＨ2)m−基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している）であり；
Ｂは単結合、Ｃ1-6アルキレン、−Ｎ(Ｒ23)(ＣＨ2)r−または−Ｏ(ＣＨ2)r−（後者２つの基において−(ＣＨ2)r−基はビスピジン窒素原子に連結している）であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎおよびｒは独立して０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｃｙ1はＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を含む５員〜７員の複素環であり、その環は場合によりＣ(Ｏ)Ｒ21またはＣ(Ｏ)ＯＲ22から選択される置換基１つ以上で置換されており；
Ｒ16、Ｒ16a、Ｒ20およびＲ23は独立してＨまたはＣ1-4アルキルであり；そして、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ21およびＲ22は独立してＨまたはＣ1-6アルキルである］の化合物または製薬上許容しうるその誘導体。
【請求項２】  Ｒ1がＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ2と一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−または−(ＣＨ2)4−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ2がＨであるか、または、Ｒ1と一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−または−(ＣＨ2)4−である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ9が場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ1-3アルキルフェニル、場合により置換された、場合により不飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の、Ｃ1-12アルキル（後者の基にはＯ原子が介在していてもよい）または−(ＣＨ2)qＣｙ1である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ9が直鎖または分枝鎖のＣ2-7アルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ10が−ＯＨである請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ11がＨ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ12が存在しないか、または、シアノ、ＯＨ、ニトロ、Ｎ(Ｈ)ＳＯ2Ｒ16、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ18、ＯＳ(Ｏ)2Ｒ16a、アミノおよびＣ1-6アルキルから選択される置換基１つ以上である請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ12がパラ位にあり、これがシアノ、ニトロまたはＮ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、（ここでＲ16はＣ1-3アルキルである）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  ＸがＯである請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】  Ａが単結合、Ｏ、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2Ｏ−、−(ＣＨ2)2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ20)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−、−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n−、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−またはＮ(Ｒ20)(ＣＨ2)n−である請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】  Ｂが場合により不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン（この基には場合によりＯが介在していてもよい）である請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】  Ｂを担持するビスピジン窒素がＣ1-4アルキルも担持して第４アンモニウム塩を形成する場合、アルキル基はメチルである請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】  Ｒ9が−(ＣＨ2)qＣｙ1である場合は、ｑは０、１または２であり、そしてＣｙ1は窒素原子少なくとも１つを含む請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】  製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体との混合物として請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物または製薬上許容しうるその誘導体を含む医薬組
成物。
【請求項１６】  請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物または製薬上許容しうるその誘導体を含有する不整脈の予防または治療において用いるための医薬組成物。
【請求項１７】  不整脈が心房または心室不整脈である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】  不整脈の症状に罹患しているか、または罹患しやすいヒトに請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを包含する上記症状の予防または治療の方法。
【請求項１９】  下記工程：
(ａ)  下記式II：
【化２】
2002508375.tif 000002
［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］の化合物の下記式III：
Ｒ9ＸＣ(Ｏ)Ｌ1                (III)
［式中Ｌ1は脱離基であり、そしてＲ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物との反応；
(ｂ)  ＢがＣＨ2でありＲ10がＯＨである式Ｉの化合物については、下記式IV：
【化３】
2002508375.tif 000003
［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物の下記式Ｖ：
【化４】
2002508375.tif 000004
［式中Ｒ11、Ｒ12およびＡは請求項１の通り定義される］の化合物との反応；
(ｃ)  上記した式IVの化合物の下記式VI：
【化５】
2002508375.tif 000005
［式中Ｌ2は脱離基であり、そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］の化合物との反応；
(ｄ)  Ｒ11がＨである式Ｉの化合物については、下記式VIII：
【化６】
2002508375.tif 000006
［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ12、Ａ、ＢおよびＸは請求項１の通り定義される］の化合物の還元；
(ｅ)  Ｒ1およびＲ2がともにＨである式Ｉの化合物については、下記式IX：
【化７】
2002508375.tif 000007
［式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、ＡおよびＢは請求項１の通り定義され、そしてＣ＝０基は活性化し得る］の相当する化合物の還元；
(ｆ)  Ｒ1およびＲ2が一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−である式Ｉの化合物については、上記した式IXの相当する化合物とエタン−１,２−ジオールとの反応；
(ｇ)  ビスピジン窒素Ｎオキシド誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの相当する化合物の相当するビスピジン窒素の酸化；
(ｈ)  アルキル基がビスピジン窒素に連結しているＣ1-4アルキル第４アンモニウム塩誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの相当する化合物のビスピジン窒素における下記XI：
ＲbＨａｌ                 (XI)
［式中ＲbはＣ1-4アルキルでありＨａｌがＣｌ、ＢｒまたはＩである］の化合物との反応
；
(ｉ)  Ｒ10およびＲ11がＨであり、ＢがＣ1-6アルキレンであり、Ａが−Ｎ(Ｒ20)(ＣＨ2)n−である式Ｉの化合物については、下記式XII：
【化８】
2002508375.tif 000008
［式中ＢaはＣ1-6アルキレンであり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ20およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物の下記式XIII：
【化９】
2002508375.tif 000009
［式中Ｒ12およびｎは請求項１の通り定義され、Ｈａｌは上記の通り定義される］との反応；
(ｊ)  上記式IIの化合物の下記式XIV：
Ｒ9ＸＨ                   (XIV)
［式中Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物との１,１′−カルボニルジイミダゾールの存在下における反応；または、
(ｋ)  １つのＲ12置換基の他のものへの変換；
を包含する請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】  請求項１９に記載の式IVの化合物または保護されたその誘導体。
【請求項２１】  請求項１９に記載の式IXの化合物または保護されたその誘導体。
【請求項２２】  下記式XVI：
【化１０】
2002508375.tif 000010
［式中Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］の化合物または保護されたその誘導体。
【請求項２３】  下記式XVIII：
【化１１】
2002508375.tif 000011
［式中Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物または保護されたその誘導体。
【請求項２４】  下記物質：
(ｉ)  下記式XXIX：
【化１２】
2002508375.tif 000012
［式中Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物;または、
(ii)  ４−ピペリドン、
の（適当な）何れかと、下記物質：
(１)  下記式XXXI：
【化１３】
2002508375.tif 000013
［式中Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］の化合物；または、(２)  ＮＨ3、
の（適当な）何れかとの、何れの場合においてもホルムアルデヒドの存在下の反応を包含する式IX、XVIまたはXVIIIの化合物の製造方法。
【請求項２５】  有機酸の存在下に反応を行う請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】  有機酸が酢酸である請求項２５に記載の方法。