【事件の表示】
　平成１０年特許願第５３８２７６号「小児科手術におけるレボブピバカインの使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１０年　９月１１日国際公開、ＷＯ９８／３８９９９、平成１３年　９月　４日国内公表、特表２００１−５１３８１４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、１９９８年　３月　３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　１９９７年　３月　３日（ＧＢ）英国）を国際出願日とする出願であって、平成１６年１１月２４日付けで手続補正がなされたが、その後、平成２１年　２月１９日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２１年　６月　１日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
　
２．本願発明  
　本願の請求項１〜６に係る発明は、平成１６年１１月２４日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
「１．レボブピバカインを含有する、ヒト小児科手術において麻酔または無痛覚を提供するための医薬組成物。」
　
　
３．引用例に記載された事項  
（１）原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、Anesthesia  Analgesia，１９９６年，Vol. 82, No. 2，pp. 231-234（以下「引用例１」という。なお、原査定の拒絶の理由を示した拒絶理由通知書では、上記「Vol. 82」を誤って「Vol. 62」と表記したが、引用例１の写しは出願人に送付され、かつ、意見書において、その内容を踏まえた主張がなされているので、引用例１は、正しく原査定の拒絶の理由に引用されたものとして扱うこととする。）には、以下の事項が記載されている。（引用例１は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ア）「幼児と子供における、継続的硬膜外麻酔の間のブピバカインの血漿中濃度」（第231ページのタイトル部分）
　
（イ）「静脈のブピバカインの血漿中濃度を、６人の新生児と、生後４日から３．９か月（平均、２．１か月）にかけての幼児と、生後９か月から６歳（平均、３．１歳）にかけての１０人の幼児及び子供において、ブピバカイン０．２５％の巨丸剤を０．５ｍＬ／ｋｇで初期投与し、続いて、４時間（最初の１時間：ブピバカイン０．２５％、それから０．１２５％に減らして。）にわたる局所麻酔薬の継続的点滴（０．２５ｍＬ・ｋｇ−１・ｈ−１）の後、測定した。ブピバカイン投与開始１８０分後及び３００分後に測定された、血漿中の局所麻酔薬の濃度は、年長の幼児及び子供に比較して、より若い幼児の方が、有意に高かった（・・・）。我々の研究の結果では、ブピバカインを同じ量、硬膜外投与したにもかかわらず、生後９か月以上の子供より生後４か月までの幼児において、有意に高い血漿中濃度が、短い時間の継続的点滴の後に見られた。」（231ページの要約部分）
　
（ウ）「子供における局所麻酔技術の使用は、一貫して増加している。なぜなら、これらの技術は、適切な、手術中及び手術後の痛みの除去を提供するからである（１，２）。薬物動力学的研究により、ブピバカインによる安全で十分な仙骨硬膜外ブロックを提供するための様々な投与法が、幼児と子供に対して提案されてきている（２，５）。仙骨硬膜外経路によるブピバカイン投与後の、一般的に受け入れられている投与ガイドラインへの信頼にもかかわらず、全身的毒性（発作、低血圧、不整脈）が幼児において報告されてきている（６，７）。」（第231ページの左欄１〜１５行目）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、Arch.int.Pharmacodyn.，１９７２年，Vol.200，p.359-369（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例２は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（エ）「（−）−ブピバカインは、その鏡像異性体に比較して、わずかに、より活性であった。・・・ウサギの脊髄腔内において、（−）−異性体は、その鏡像異性体に比較して、４０％、より活性であった。・・・（−）−ブピバカインによるウサギの脊髄麻酔は、（＋）−体に比較して、より長く持続した。・・・マウス、ラット、及び、ウサギに対する静脈内投与、並びに、ラット及びマウスに対する皮下注射により、（−）−ブピバカインは、そのラセミ体及び（＋）−体に比較して、わずかに、毒性が低かった。ウサギの鼻腔内又は気管内投与でも、（−）−ブピバカインはより低毒性であった。ウサギの膀胱内の投与では、ラセミのブピバカインは、（−）−体より毒性が高かった（＋）−体に比較して、かなり毒性が高かった。」（第359ページの【Abstract】の欄）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、Acta Pharmacol.et Toxicol.，１９７２年，Vol.31，p.273-286（以下「引用例３」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例３は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（オ）「ブピバカイン．ブピバカインの異性体の間の活性の違いは、一般に、メピバカインの異性体の間の活性の違いほど、顕著ではなかった。しかしながら、静脈内及び皮下の毒性のテストにおいては、ブピバカインの異性体の間で有意な差が見られた；Ｄ（＋）−異性体はより毒性が高い（表１、２及び３）．・・・したがって、この毒性における違いは、Ｌ（−）−ブピバカインによる浸潤麻酔のとても長い持続時間と同様、ブピバカインの異性体の間の組織浸透性が、メピバカインと同様に違うことを示している。」（第285ページの11〜20行目）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第９５／１０２７７号（以下「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例４は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（カ）「発明の背景
　ラセミブピバカインは長期作用のある有効な局所麻酔薬であり、硬膜外麻酔薬（epidural）として投与することができる。しかしながら、ラセミブピバカインには心臓毒性があり、心臓の電気生理学的および機械的作用を低下させる。従って、心臓の弱い患者にはそれは注意して用いられるべきである。
　レボブピバカイン（levobupivacaine）はおそらくデクスブピバカイン（dexbupivacaine）やラセミブピバカインほど心臓毒性がないであろうことが知られている。例えば、バンホウテ（Vanhoutte）等、ビー・アール・ジェイ・ファーマコール（Br．J．Pharmacol.）、１０３：１２７５〜１２８１（１９９１）、およびデンゾン（Denson）等、レジオナル・アネセジア（Regional Anaesthesia）、１７：３１１〜３１６（１９９２）を見よ。」（第１ページ６〜１７行目）
　
（キ）「発明の概要
　驚くことに、心臓へのレボブピバカインの影響は電気生理学的特性だけでなく機械的特性に関しても低下されることを見いだした。ラセミブピバカインは心臓の電気生理学的および機械的な作用をいずれも減弱させるが、これらの作用が関連しているという証拠はない。
　特に、レボブピバカインはヒトにおいてラセミブピバカインより脈拍指数、心臓指数および加速指数への影響が少ないことを最近見いだした。これらは心筋収縮の指標であるため、この発見は、レボブピバカインはラセミブピバカインほど心臓機能を低下させないことを示している。この発見は、レボブピバカインをより安全な長期作用のある局所麻酔薬として、心筋収縮能が低下しているか、またはその傾向のある患者、すなわち、心臓の弱い患者や心臓機能低下作用を有する薬剤または細胞毒性の薬剤での治療を随伴して受けている患者にも使用することを支持している。同様の理由から、ある種の外科的処置の後に最小の心臓機能低下作用での交感神経性遮断が必要とされる場合、レボブピバカインは有益な治療効果を有する。
　薬剤は単独の異性体であるが、効果的にはデクスブピバカインを含まず、例えば、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオ過剰である。一般に用いられているいかなる塩、例えば、塩酸塩として用いてもよい。」（第１ページ３０行〜第２ページ２１行目）
　
（ク）「ラセミブピバカインと比較して、レボブピバカインのさらなる利益は心臓や脳への吸収が少ないことである。」（第３ページ１６〜１７行目）
　
（ケ）「レボブピバカインの心臓血管および中枢神経への作用を健康な男性ボランティアでラセミ化合物（マルカイン(Marcaine)）と比較した。薬剤を二重盲クロスオーバー法（double-blind crossover manner）により静脈内投与した。それぞれの薬剤の注入速度を１０mg/min.にし、最高１５０mgまで継続するか、または最初のＣＮＳ作用（耳鳴、麻痺した舌または唇および乾燥した口を含む）の検出後に中止するかした。
・・・
レボブピバカインでの平均総投与量および血漿濃度がより高いにもかかわらず、レボブピバカインは心臓変数（cardiac variables）においてラセミ化合物よりずっと小さな平均変化量をもたらした。
・・・
レボブピバカインでのこれらの結果から、この局所麻酔薬は、現在臨床上使用されているラセミ化合物と比較して、ヒトに心臓毒性を引き起こす可能性がより低いことが明らかとなった。このことは、レボブピバカインはラセミ化合物と同等の麻酔効力を有するということに加えて、レボブピバカインは臨床上より安全な局所麻酔薬であることを示唆している。」（第３ページ２５行目〜第５ページ１７行目）
　
（２）引用例１の記載事項（ア）〜（ウ）からみて、引用例１には、ブピバカインを含有する、子供における手術中及び手術後の痛みの除去を提供するための、硬膜外点滴により投与される局所麻酔薬の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　本願発明にいう「ヒト小児科手術において麻酔または無痛覚を提供するための」は、引用発明にいう「子供における手術中及び手術後の痛みの除去を提供するための」に相当する事項であると認められ、本願発明にいう「医薬組成物」は、引用発明にいう「硬膜外点滴により投与される局所麻酔薬」に相当する事項であると認められる。そうすると、両者は、
「ヒト小児科手術において麻酔または無痛覚を提供するための医薬組成物。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
　該医薬組成物が含有する成分として、本願発明では、レボブピバカインを使用するのに対し、引用発明では、ブピバカインを使用する点（以下「相違点」という。）。
　
　
５．当審の判断  
　上記相違点について検討する。
　最初に、本願発明で使用するレボブピバカインとはいかなるものか確認する。まず、「レボ」は、左旋性の意の接頭辞である「levo-」を日本語で表記した文言であると認められる。そして、ブピバカインは、不斉炭素原子を１つ有する化合物であり、その不斉炭素原子上の置換基の立体配置が特定されていないものである（例えば、「THE　MERCK　INDEX」ELEVENTH　EDITION，MERCK　　CO.,INC.（１９８９）の1485.Bupivacaine.の欄参照。）から、ブピバカインは右旋性の光学異性体と左旋性の光学異性体の等量混合物であるラセミ体であるものと認められる。そうすると、レボブピバカインとは、かかるラセミ体であるブピバカインの構成成分である２つの光学異性体のうちの一つであって、左旋性の方の光学異性体を意味するものと認められる。ちなみに、右旋性の意の接頭辞は「dextro-」であり、日本語では「デキストロ」と表記されるものであり、本願明細書における「レボブピバカインはデキストロブピバカインおよびラセミ体のブピバカインより心臓毒性が弱いと考えられてきた。例えば、ファンホウト(Vanhoutte)ら,ブリティッシュ.Ｊ.ファーマコロジー.１０３:１２７５-１２８１(１９９１)、およびデンソンら,レジオナル アナエステシア(Regional Anaesthesia),１７:３１１-３１６(１９９２)を参照。」なる記述は、ブピバカインの左旋性の光学異性体であるレボブピバカインは、同じく右旋性の光学異性体であるデキストロブピバカイン及び両者の等量混合物であるラセミ体のブピバカインより心臓毒性が弱いと考えられてきた、ということを意味するものと解することができるものである。
　そこで検討するに、引用例２の記載事項（エ）によれば、（−）−ブピバカインは、その鏡像異性体である（＋）−体に比較して、より活性であり、また、より長く持続したこと、及び、静脈内投与や皮下注射をした際に、（＋）−体やラセミ体に比較して、毒性が低かったことがうかがえる。また、引用例３の記載事項（オ）にも、毒性について同様の開示があるものといえる。ここで、「（−）−」は左旋性の光学異性体を意味し、「（＋）−」や「（＋）−体」は、右旋性の光学異性体を意味する文言であると認められるから、引用例２及び３の記載事項（エ）及び（オ）は、レボブピバカインが、デキスロトブピバカインやブピバカインに比較して、活性の強さや毒性の低さの点で優れているものであることを示しているものといえる。
　また、引用例４の記載事項（カ）〜（ク）によれば、レボブピバカインは、デクスブピバカイン（デキストロブピバカインと同義と認められる。）やラセミブピバカインに比較して、心臓や脳への副作用の点で有利であるとされていることがうかがえる。そして、引用例４の記載事項（ケ）によれば、レボブピバカインの心臓血管および中枢神経への作用が検討され、ラセミ化合物と比較して、ヒトに心臓毒性を引き起こす可能性がより低いことが明らかとなった、とされていることがうかがえる。
　してみれば、これら引用例２〜４の記載に接した当業者であれば、引用発明において、ブピバカインに代えて、その光学異性体の一つであるレボブピバカインを使用することに、格別の創意を要したものとはいえない。
　　
　また、本願明細書の記載を検討しても、本願発明が引用例１〜４の記載から予測し得ないほど優れた効果を奏し得たものと認めることもできない。
　
　なお、この点に関し、審判請求人は、平成２１年　９月　２日に提出された手続補正書により補正された審判請求書において、以下のように主張する。
「このように、引用文献５〜８（審決注：引用文献７、８及び６が、本審決にいう引用例２、３、及び４に、各々、相当する。）は、いずれも、ヒト小児科手術において麻酔または無痛覚を提供するために、レボブピバカインがブピバカインまたはデキストロブピバカインと比較して優れていることをなんら開示も示唆もしておりません。
　それに対して、本願の実施例（明細書第４頁第１８行〜第６頁第１６行）では、マウスのリンパ腫において、ブピバカインの投与量が細胞毒性により制限され、遺伝毒性が陽性なのに対し、一方でレボブピバカインが完全に陰性であることが見出されました。この驚くべき結果は例えば１２ヶ月までの新生児か、または例えば１２才までのより年長の子供に対するレボブピバカインの小児科における使用が有用であることを示します。また、本願の実施例では、レボブピバカインＨＣｌは突然変異誘発性ではない（遺伝毒性がない）ことが示されております。
　さらに、臨床試験（明細書第６頁第１７行〜第７頁第８行）では、臨床試験にて、小児科手術におけるレボブピバカインの適性を評価したところ、救出麻酔までの長い間隔、少ない救出麻酔投与量、１５、２０、３０および６０分における低いＣＨＥＯＰＳおよび特にレボブピバカインが原因である副作用の不在が立証され、レボブピバカインは、ヘルニア縫合術を受ける子供におけるＩＩＩＨブロックのために安全で、かつ有効であることが見いだされました。また、ヘルニア治療を要する患者にレボブピバカインを用いる更なる試験では、救出投薬に対する最初の要求時間は、ブロックなしのグループと比較して、０.５％レボブピバカイングループにおいて有意に長く、０.５％レボブピバカイングループ患者のメジアンは、ブロックなしのグループの３１分に対して、少なくとも１１８分後に初めて救出投薬を要求するというものでありました。
　このように、引用文献５〜８は、一般的な作用持続性および毒性について開示するのみであって、ヒト小児科手術において麻酔または無痛覚を提供するためにレボブピバカインが優れていることをなんら開示も示唆もしておらず、かかる知見は本願発明によって初めて見いだされた驚くべき事実であります。
　特に、ブピバカインの遺伝毒性が陽性なのに対し、一方でレボブピバカインが完全に陰性（遺伝毒性がない）であることが見出され、この驚くべき顕著な効果は、引用文献１〜４（審決注：引用文献３が、本審決にいう引用例１に相当する。）および５〜８を組み合わせたとしても、当業者が容易に予測できるものではないと思料致します。レボブピバカインの遺伝毒性がないという特徴により、子供に用いるときに懸念される長期にわたる影響力の点で、レボブピバカインがヒト小児科手術における麻酔において特に有用であることが、本願発明により初めて見いだされました。」と主張する。
　しかしながら、ラセミ混合物であるブピバカインを子供における手術中及び手術後の痛みの除去に使用することは、引用例１に開示されており、ラセミ混合物であるブピバカインより、その構成成分の２つの光学異性体のうちの一方であるレボブピバカインが、活性や毒性の点で優れていることが引用例２〜４により公知である以上、ブピバカインに代えてレボブピバカインを子供における手術中及び手術後の痛みの除去に使用することは、当業者にとって理の当然というべきことである。
　また、審判請求人は、本願の実施例で、レボブピバカインが臨床試験において安全かつ有効であることが見いだされた旨や、ブピバカインの遺伝毒性が陽性なのに対し、一方でレボブピバカインが完全に陰性（遺伝毒性がない）であることが見いだされた旨主張する。しかしながら、先に説示したように、ブピバカインは、２つの光学異性体の等量混合物であるラセミ体であるところ、光学異性体の間で薬効や毒性を異にする医薬は、一方の光学異性体のみが催奇形性を示した、著名なサリドマイドを始め、古くから多くの例が広く知られているところであり（例えば、月刊薬事,(1987),29(10),p23-26やファルマシア,(1989),25(4),p333-336参照。）、ブピバカインについても、引用例２〜４の記載事項（エ）、（オ）及び（ケ）によれば、レボブピバカインを静脈内点滴により投与した場合の毒性がデキストロブピバカインやラセミブピバカインに比較して低いことが明らかにされているから、かかるレボブピバカインに、さらに、臨床試験における有効性や、遺伝毒性がないことを見いだしたことをもって、本願発明に有利な効果があるとすることは妥当でない。
　また、審判請求人は、ヘルニア治療を要する患者における試験で、救出投薬に対する最初の要求時間は、ブロックなしのグループと比較して、０.５％レボブピバカイングループにおいて有意に長い旨主張するが、ブロックなし、すなわち鎮痛処置をしない場合と比較して、レボブピバカインによる鎮痛時間が長いことは、引用例１〜４の各記載事項から明らかなことに過ぎない。
　
　したがって、審判請求人の上記主張は、いずれも採用できない。
　
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１〜４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。