【手続補正書】
【提出日】平成18年10月19日(2006.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉、骨、またはグルコースホメオスタシスのうちの少なくとも１種の変性疾患の処置または予防のための組成物であって、該組成物は、有効量のＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドを含み、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含み、該組成物は、ＧＤＦ−８活性を阻害する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、筋障害、神経筋障害、および骨変性障害のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、筋ジストロフィー、デュシェーヌ筋ジストロフィー、筋萎縮、器官萎縮、手根管症候群、鬱血性閉塞性肺疾患、サルコペニア、悪液質、筋肉疲労症候群、および筋萎縮性側索硬化症のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、デュシェーヌ筋ジストロフィーの処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、肥満症および脂肪組織障害のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、Ｘ症候群、グルコース寛容減損、外傷誘導性インスリン抵抗性、および２型糖尿病のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、２型糖尿病および肥満症のうちの少なくとも１種の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、骨関節炎および骨粗鬆症のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、損傷した筋肉の修復のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記損傷した筋肉が、心筋の筋肉または横隔膜である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドが、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、および５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇから選択される有効量で投与されるのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号３のアミノ酸２３〜１３８を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号１のアミノ酸１９〜１４４を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第２のアミノ酸配列が、（ａ）ＩｇＧのＦｃフラグメント、（ｂ）ＩｇＧ１のＦｃフラグメント、（ｃ）ＩｇＧ４のＦｃフラグメント、および（ｄ）配列番号３のアミノ酸１４８〜３７８から選択される配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの配列が、配列番号３に記載されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの循環半減期が、５日を超える、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
配列番号３のアミノ酸配列を含む、融合タンパク質。
【請求項１８】
請求項１７に記載の融合タンパク質をコードする単離された核酸。
【請求項１９】
前記核酸が、配列番号４に記載されている、請求項１８に記載の核酸。
【請求項２０】
請求項１８に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項２１】
請求項２０に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２２】
前記融合タンパク質が、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号４の配列に対してハイブリダイズする核酸によってコードされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＧＤＦ−８のインヒビターを同定するための方法であって、以下：
（ａ）請求項１７に記載のＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドおよびＧＤＦ−８を含む第１の結合混合物を調製する工程；
（ｂ）該第１の混合物における該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドとＧＤＦ−８との間の結合量を測定する工程；
（ｃ）該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチド、ＧＤＦ−８、試験化合物を含む第２の結合混合物を調製する工程；および
（ｄ）該第２の混合物における該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドとＧＤＦ−８との間の結合量を測定する工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
ＧＤＦ−８活性を阻害する方法であって、該方法は、ＧＤＦ−８を組成物と接触させる工程、および該組成物がＧＤＦ−８活性を阻害することを可能にする工程を包含し、ここで、該組成物は、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドを含有する、方法。
【請求項２５】
筋力を増大させるための組成物であって、該組成物は、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの治療有効量を含み、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、組成物。
【請求項２６】
骨梁の骨密度を増大させるための組成物であって、該組成物は、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの治療有効量を含み、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、組成物。
【請求項２７】
グルコース寛容減損を増大させるための組成物であって、該組成物は、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの治療有効量を含み、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、組成物。
【請求項２８】
筋肉、骨、またはグルコースホメオスタシスの少なくとも１種の障害の処置または予防のための、医薬の調製のためのＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの使用であって、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項２９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記障害が神経筋障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記障害が、筋ジストロフィー、デュシェーヌ筋ジストロフィー、筋萎縮、器官萎縮、手根管症候群、鬱血性閉塞性肺疾患、サルコペニア、悪液質、筋肉疲労症候群、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記障害が、肥満症または脂肪組織障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が、Ｘ症候群、グルコース寛容減損、外傷誘導性インスリン抵抗性、または２型糖尿病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が、骨関節炎または骨粗鬆症である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３５】
以下：
（ａ）筋肉損傷の修復；
（ｂ）筋力の増大；
（ｃ）骨梁の骨密度の増大；および
（ｄ）グルコース寛容減損
のうちの少なくとも１種のための、医薬の調製のためのＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの使用であって、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ｉ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｉｉ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項３６】
前記（ａ）の損傷した筋肉が、心筋の筋肉または横隔膜である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドが、１μ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの有効量で哺乳動物に投与される、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号３のアミノ酸２３〜１３８を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号１のアミノ酸１９〜１４４を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの前記第２のアミノ酸配列が、（ａ）ＩｇＧのＦｃフラグメント、（ｂ）ＩｇＧ１のＦｃフラグメント、（ｃ）ＩｇＧ４のＦｃフラグメント、または（ｄ）配列番号３のアミノ酸１４８〜３７８を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドのアミノ酸配列が、（ａ）配列番号３に記載されているか、または（ｂ）ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号４の配列に対してハイブリダイズする核酸によってコードされる、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの循環半減期が、５日を超える、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
用語「ＧＤＦ−８プロペプチド」とは、ＧＤＦ−８前駆タンパク質のアミノ末端ドメインから切断されるポリペプチドをいう。ＧＤＦ−８プロペプチドは、成熟ＧＤＦ−８におけるプロペプチド結合ドメインに結合し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
用語「特異的相互作用」または「特異的に結合する」などは、２つの分子が、生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成することを意味する。この用語はまた、例えば、抗原結合ドメインが、多数の抗原によって保有される特定のエピトープに対して特異的である場合に適用可能であり、この事例において、抗原結合ドメインを保有する抗体は、このエピトープを保有する種々の抗原に対して結合し得る。従って、抗体は、例えば、その抗体がＢＭＰ−１１およびＧＤＦ−８の両方によって保有されるエピトープに結合する限りは、ＢＭＰ−１１およびＧＤＦ−８に特異的に結合し得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
特定の実施形態において、第２のアミノ酸配列は、リンカー配列によって連結されるかまたはリンカー配列によって連結されないで、第１のアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端に連結される。リンカーの実際の長さおよび配列および連結される配列に対するその配向は、種々であり得る。例えば、リンカーは、（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）２（配列番号５）であり得る。リンカーは、２アミノ酸、１０アミノ酸、２０アミノ酸、３０アミノ酸またはそれ以上のアミノ酸を含み得、溶解性、長さおよび立体的分離、免疫原性などのような所望の特性に基づいて選択される。特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質分解切断部位の配列（例えば、エンテロキナーゼ切断部位Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（配列番号６））、または例えば、融合タンパク質の精製、検出または改変に有用な他の機能性配列を含み得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
適切なベクターが、選択または構築され得、そのベクターは、適切な調節配列（プロモーター配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子および適切な場合、他の配列を含む）を含む。ベクターは、プラスミドまたはウイルス（例えば、ファージ）または適切な場合、ファージミドであり得る。さらなる詳細については、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓを参照のこと。核酸の操作のための多くの公知の技術およびプロトコル（例えば、核酸構築物の調製において、変異誘発、配列決定、細胞へのＤＮＡの導入、および遺伝子発現、ならびにタンパク質分析）は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ａｕｓｕｂｅｌら編．１９９２）において詳細に記載される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
骨障害（例えば、骨粗鬆症）の処置についてのＡｃｔＲＩＩＢの効力は、十分に確立された骨粗鬆症のモデルを使用して確かめられる。例えば、卵巣切除マウスが、新規の骨粗鬆症薬物処置の効力を試験するために使用されている（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら（２００１）Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．１６：１６６５−１６７３；およびＡｎｄｅｒｓｏｎら（２００１）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１７０：５２９−５３７）。ヒトと同様に、これらのげっ歯類は、卵巣切除によって、骨（特に、海綿骨）の急速な損失を示す。結果の評価は、骨ミネラル密度、血清および尿中の骨代謝回転の生化学マーカー、骨強度、および組織学／組織形態計測に基づく。