【手続補正書】
【提出日】平成18年11月6日(2006.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された多重アセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１（ただし、リシン２および１１はアセチル化されていない）；もしくはその変種もしくは断片。
【請求項２】
骨髄系細胞に由来することができる、請求項１に記載の単離されたアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１。
【請求項３】
少なくとも１つの核局所化シグナルがアセチル化されている、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４】
図２Ｃ中、リシン２７、２８、２９、１７９、１８１、１８２、１８３または１８４の少なくとも１以上がアセチル化されている、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項５】
図２Ｃのアセチル化パターンを有する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項６】
骨髄系細胞に由来することができる、単離されたアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１。
【請求項７】
少なくとも１つの核局所化シグナルがアセチル化されている、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項８】
図２Ｃ中、リシン２７、２８、２９、１７９、１８１、１８２、１８３または１８４の少なくとも１以上がアセチル化されている、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項９】
図２Ｃのアセチル化パターンを有する、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載のアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１、および医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
アセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチドのモジュレーター、または、タンパク質ＨＭＧＢ１またはその変種もしくは断片のアセチル化のモジュレーターである剤を同定する方法であって、
前記剤の存在下または非存在下でアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１活性を測定するステップと；
ステップ（ａ）で観察された活性を比較するステップと；
前記化合物の存在下および非存在下でのアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１活性の観察された差によって前記剤をモジュレーターとして同定するステップと；
を含む方法。
【請求項１２】
前記活性がタンパク質ＨＭＧＢ１のアセチル化の変調を介して観察される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
単離されたアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチドのモジュレーター、または、タンパク質ＨＭＧＢ１またはその変種もしくは断片のアセチル化のモジュレーター。
【請求項１４】
請求項１１または１２に記載の方法を用いて同定可能な請求項１３に記載のモジュレーター。
【請求項１５】
ｒａｓおよび／またはＲａｃ／ＣＤＣ４２の下流の経路を変調する、核からの能動輸出を変調する、骨髄系細胞の活性化を変調する、ＬＰＳの細胞への結合を変調する、炎症性サイトカインの細胞への結合を変調する、ＭＡＰキナーゼ経路を変調する、ＮＦ−κＢ経路を変調する、ＬＰＣシグナリングを変調する、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ酵素を変調する、またはデアセチラーゼ阻害剤を変調する、請求項１３または１４に記載のモジュレーター。
【請求項１６】
前記炎症性サイトカインが、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＬＰＳまたはＨＭＧＢ１である、請求項１５に記載のモジュレーター。
【請求項１７】
Ｒａｓ／ＣＤＤＣ４２の下流の前記経路が、ＥＲＫ、Ｊｎｋまたはｐ３８経路である、請求項１５に記載のモジュレーター。
【請求項１８】
核からの輸出が、ＨＭＧＢ１へのＣＲＭ１エクスポルチン結合のモジュレーター、ＥＲＫのリン酸化のモジュレーター、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）酵素のモジュレーターを用いて変調することができる、請求項１５に記載のモジュレーター。
【請求項１９】
ＨＡＴ酵素がｐＣＡＦ、ＣＢＰまたはｐ３００である、請求項１８に記載のモジュレーター。
【請求項２０】
アセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチドの阻害剤、またはタンパク質ＨＭＧＢ１またはその変種もしくは断片のアセチル化の阻害剤の形態である、請求項１３または１９のいずれかに記載のモジュレーター。
【請求項２１】
前記阻害剤が、抗体、アンチセンス配列またはアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１受容体アンタゴニストである、請求項２０に記載のモジュレーター。
【請求項２２】
ＨＭＧＢ１へのＣＲＭ１エクスポルチン結合の阻害剤が、レプトマイシンＢまたはその機能的ミメティックである、請求項２０に記載のモジュレーター。
【請求項２３】
ＥＲＫのリン酸化のモジュレーターが、Ｕ０１２６またはその機能的ミメティックである、請求項２０に記載のモジュレーター。
【請求項２４】
アセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチドのアゴニスト、または、タンパク質ＨＭＧＢ１またはその変種もしくは断片のアセチル化のアゴニストの形態である請求項１３〜１９のいずれかに記載のモジュレーター。
【請求項２５】
アセチル化ＨＭＧＢ１またはその断片の阻害剤の形態であり、前記阻害剤が、非アセチル化ＨＭＧＢ１よりも前記アセチル化ＨＭＧＢ１に対してより大きな特異性を有する、請求項１３または１４に記載のモジュレーター。
【請求項２６】
前記阻害剤が、ＨＭＧＢ１のアセチル化を阻害する、請求項２５に記載のモジュレーター。
【請求項２７】
前記阻害剤が、受容体アンタゴニスト、抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項２５に記載のモジュレーター。
【請求項２８】
前記抗体または断片が、ポリクローナルである、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項２９】
前記抗体または断片が、モノクローナルである、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項３０】
前記抗体または断片が、ヒト化抗体、単一鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項３１】
前記断片が、Ｆａｂ断片，Ｆａｂ’断片，Ｆ（ａｂ’）2断片およびＦｖ断片から選択される、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項３２】
前記抗体または抗原結合断片が、アミノ酸配列AKKGVVKAEKSKKKKEからなるペプチドであって、前記ペプチドの各リシンがアセチル化されているペプチドに結合する、請求項２７に記載のモジュレーター。
【請求項３３】
請求項１３〜３２のいずれかに記載のモジュレーターをコードするポリヌクレオチド。
【請求項３４】
請求項３３に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項３５】
請求項３４の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３６】
請求項１３〜３２のいずれかに記載のモジュレーター、および医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
タンパク質ＨＭＧＢ１；もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチド、または、タンパク質ＨＭＧＢ１もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチドのモジュレーターをさらに含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＨＭＧＢ１のモジュレーターが、タンパク質ＨＭＧＢ１のアップレギュレーターである、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ワクチンの形態である請求項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
さらに抗原を含む請求項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
さらにＡＰＣを含む請求項３６〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＭＩＦおよびＩＬ−６から選択されるサイトカインの阻害剤をさらに含む、請求項３６〜４１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４３】
炎症性サイトカインカスケードの活性化に関連する疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１３〜３２のいずれかに記載の阻害剤の使用。
【請求項４４】
前記疾患が、敗血症、急性膵臓炎、成人呼吸窮迫症候群、再灌流障害、心血管病、腹膜炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、喘息、器官移植拒絶、移植片対宿主疾患、悪液質、嚢胞性線維症、乾癬または多発性硬化症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記疾患が、敗血症または関連疾患である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記モジュレーターと組み合わせて第二の剤を投与するステップであって、前記第二の剤が初期敗血症メディエータの阻害剤である、ステップをさらに含む、請求項４３〜４５のいずれかに記載の使用。
【請求項４７】
前記第二の剤が、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＭＩＦおよびＩＬ−６から選択されるサイトカインの阻害剤である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記第二の剤が、ＴＮＦまたはＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）に対する抗体である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
敗血症および関連疾患の重傷度をモニターしおよび／またはその臨床的経過を予測する方法であって、試料中のアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１の濃度を測定するステップと、前記濃度を、同様な試料中のアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１の正常な濃度範囲を代表するアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１の標準と比較するステップであって、それにより、アセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１のより高いレベルが深刻な疾患および／または毒性反応を示す、ステップとを含む、方法。
【請求項５０】
炎症カスケードの活性化に関連した疾患の経過を診断および／または予測する方法であって、試料中のアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１の濃度を測定するステップと、前記濃度を、同様な試料中のアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１の正常な濃度範囲を代表するアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１の標準と比較するステップであって、それにより、アセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１のより高いレベルがそのような疾患および／または深刻な疾患を示す、ステップとを含む、方法。
【請求項５１】
前記試料が血清試料である請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
減量を行う、または肥満を治療する方法であって、有効量のアセチル化タンパク質ＨＭＧＢ１；もしくはその断片もしくは変種、またはそれをコードするポリヌクレオチド、または請求項１３〜３２のいずれかに記載のモジュレーターを投与するステップを含む、方法。
【請求項５３】
タンパク質ＨＭＧＢ１；もしくはその断片もしくは変種、またはそれをコードするポリヌクレオチド；タンパク質ＨＭＧＢ１またはその断片もしくは変種のアゴニスト；または、タンパク質ＨＭＧＢ１またはその断片もしくは変種のアンタゴニストによる治療を受けている患者へ投与するための請求項１３〜３２のいずれかに記載のモジュレーターの使用。
【請求項５４】
免疫応答を刺激する方法であって、タンパク質ＨＭＧＢ１；もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチド、および請求項１３〜３２のいずれかに記載の阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項５５】
癌または細菌もしくはウイルス感染の予防または治療方法であって、タンパク質ＨＭＧＢ１；もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチド、および請求項１３〜３２のいずれかに記載の阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項５６】
活性化されたＡＰＣを生産する方法であって、活性化されたＡＰＣを、タンパク質ＨＭＧＢ１；もしくはその変種もしくは断片、またはそれをコードするポリヌクレオチド、および請求項１３〜３２のいずれかに記載の阻害剤に暴露するステップを含む、方法。
【請求項５７】
前記ＡＰＣがインビトロにて暴露される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＡＰＣが抗原にも暴露される請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＡＰＣがインビボにて前記抗原に暴露される請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記阻害剤がインビボにて投与される請求項５４〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記ＡＰＣおよび／または抗原がＴ細胞にも暴露される請求項５４〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記ＡＰＣおよび／または抗原がインビボにて前記Ｔ細胞に暴露される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗原が、腫瘍、細菌またはウイルス抗原である請求項５８〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
タンパク質ＨＭＧＢ１がワクチンの形態である請求項５４〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
幹細胞の移動および／または増殖を誘導する方法であって、前記細胞をＨＭＧＢ１および請求項１３〜３２のいずれかに記載のアセチル化ＨＭＧＢ１の阻害剤に暴露するステップを含む、方法。
【請求項６６】
組織の修復および／または再生の処置方法であって、前記細胞をＨＭＧＢ１および請求項１３〜３２のいずれかに記載のアセチル化ＨＭＧＢ１の阻害剤に暴露するステップを含む、方法。