【手続補正書】
【提出日】平成18年10月27日(2006.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006510636.tif 000001
[式中、
Ｚは、オキソ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆもしくはシアノから独立して選ばれる、一つまたはそれ以上の置換基により置換されているシクロヘキシルであり；
それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、未置換フェニルであるか、またはハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、およびアジドから独立して選ばれる、一つまたはそれ以上の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘは、未置換であるか、またはＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルもしくはＣ１−６アルキルオキシから独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されているシクロヘキシルであり；
ｍは０である]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが４−メチル−シクロヘキシルもしくは２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
当該薬学的に許容される塩がナトリウム塩である、請求項１〜３のいずれか１項に定義された化合物。
【請求項５】
宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するための医薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に定義された化合物の使用。
【請求項６】
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインもしくはシクロスポリンから選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
当該フラビウイルス科のウイルス感染がＨＣＶである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
宿主におけるフラビウイルス科のウイルスポリメラーゼの活性を阻害するかもしくは減少するための医薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に定義された化合物の使用。
【請求項１０】
当該ポリメラーゼがＲＮＡ−依存性のＲＮＡ−ポリメラーゼである、請求項９に定義された使用。
【請求項１１】
当該ポリメラーゼがＨＣＶポリメラーゼである、請求項９に定義された使用。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に定義された少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１２に定義された医薬組成物。
【請求項１４】
インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインもしくはシクロスポリンから選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１３に定義された医薬組成物。
【請求項１５】
Ｚが、オキソ−シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、またはヒドロキシ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、フェニル、Ｆにより置換されているフェニル、Ｃｌにより置換されているフェニル、メトキシにより置換されているフェニル、シアノにより置換されているフェニル、Ｆにより二置換されているフェニル、またはアセチルにより一置換もしくは二置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、メチル−シクロヘキシル、またはフルオロ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、フェニル、Ｆにより置換されているフェニル、Ｃｌにより置換されているフェニル、メトキシにより置換されているフェニル、シアノにより置換されているフェニル、Ｆにより二置換されているフェニル、またはアセチルにより一置換もしくは二置換されているフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、メチル−シクロヘキシル、またはフルオロ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、メチル−シクロヘキシル、またはフルオロ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、またはヒドロキシ−メチル−シクロヘキシルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、または４−アセチル−フェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、４−メチル−シクロヘキシル、または１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキシルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
該化合物が、
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−シアノ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−アセチル−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；および
それらの薬学的に許容される塩
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
該化合物が、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
該化合物が、３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
該化合物が、３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
該化合物が、３−[(ｃｉｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
該化合物が、３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
該化合物が、３−[(４−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
該化合物が、３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
該化合物が、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
該化合物が、５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
該化合物が、５−(４−クロロフェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
該化合物が、３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３６】
該化合物が、５−(４−シアノ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３７】
該化合物が、３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３８】
該化合物が、５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３９】
該化合物が、５−(４−アセチル−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４０】
該化合物が、３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４１】
該化合物が、３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４２】
該化合物が、アミノに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつアミノに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該アミノに対してｔｒａｎｓ位である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４３】
該化合物が、アミノに結合している、３位置換シクロヘキシル基または４位置換シクロヘキシル基を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
該化合物が、アミノに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
該化合物が、アミノに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつアミノに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該アミノに対してｃｉｓ位である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４６】
該化合物が、アミノに結合している、３位置換シクロヘキシル基または４位置換シクロヘキシル基を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
該化合物が、アミノに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
該化合物が、カルボニルに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつカルボニルに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該カルボニルに対してｔｒａｎｓ位である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
該化合物が、カルボニルに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつカルボニルに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該カルボニルに対してｔｒａｎｓ位である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
該化合物が、カルボニルに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつカルボニルに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該カルボニルに対してｔｒａｎｓ位である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
該化合物が、カルボニルに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
該化合物が、カルボニルに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
該化合物が、カルボニルに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
該化合物が、下記：
【化２】
2006510636.tif 000002
【化３】
2006510636.tif 000003
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
該化合物が、下記：
【化４】
2006510636.tif 000004
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
式：
【化５】
2006510636.tif 000005
[式中、
Ｚは、エチル−ピペリジニル、イソプロピル−ピペリジニル、メチル−オキソ−ピペリジニル、アセチル−ピペリジニル、ホルミル−ピペリジニル、シアノ−ピペリジニル、メタンスルホニル−ピペリジニル、アミノオキサリル−ピペリジニル、メチルカルバモイル−ピペリジニル、ベンジル−ピペリジニル、メトキシベンジル−オキソ−ピペリジニル、アゼパニル、メチル−アゼパニル、オキソ−アゼパニル、ヒドロキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシ−メチル−シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；
Ｙは、未置換フェニルであり；
Ｘは、４−メチルシクロヘキシルであり；そして
ｍは、０〜１である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
該化合物が、
４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；および
それらの薬学的に許容される塩
から選ばれる、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｚが、イソプロピル−ピペリジニル、メチル−オキソ−ピペリジニル、アセチル−ピペリジニル、ホルミル−ピペリジニル、シアノ−ピペリジニル、メタンスルホニル−ピペリジニル、アミノオキサリル−ピペリジニル、メチルカルバモイル−ピペリジニル、ベンジル−ピペリジニル、メトキシベンジル−オキソ−ピペリジニル、アゼパニル、メチル−アゼパニル、オキソ−アゼパニル、ヒドロキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシ−メチル−シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである、請求項５６に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
化合物４１  ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４２  ３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４３  ３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４４  ５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４５  塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−ｐ−トリル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物４６  ３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４７  ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸； 
化合物４８  ３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４９  塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−アゼパニウム；
化合物５０  ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
化合物４１  ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４２  ３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４３  ３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４６  ３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４７  ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４８  ３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４９  塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−アゼパニウム；
化合物５２  ３−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
実施例２８
３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３４)、３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３７)、および段階VII：３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物６８)
【化３１】
2006510636.tif 000006
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
段階V
実施例２５の段階７に記載されたように、ＬｉＯＨによる３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４７mg, ０.０９５mmol)の加水分解を行い、３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３７)を得た(３８mg, ８４％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.697 (d, J=7.17, 2H), 7.426 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.72 (brt, 1H), 3.4-3.26 (m, 2H), 3.3-2.54 (m, 2H), 2.48-2.14 (m, 4H), 1.96-1.2 (m, 8H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.776 (d, J=6.6, 3H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
段階VI
ＥｔＯＨ(１.２ml)中の、段階２の３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(５７mg, ０.１２４mmol)の溶液に、撹拌しながら、モノ過フタル酸マグネシウム(２９.６mg, ０.０６mmol)を一度に加え、２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで、５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて精製し、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(３０mg, ５１％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 主な異性体について): 7.66-7.6 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.84-4.76 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.4-1.2 (m), 0.772 (d, J=6.6, 3H), 0.74-0.56 (m, 2H).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
段階VII
実施例２５の段階７に記載されたように、ＬｉＯＨによる３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３０mg, ０.０６３mmol)の加水分解を行い、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物６８)を得た(１５mg, ５１.８％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 主な異性体について): 7.76-7.7 (m, 2H), 7.5-7.38 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 4.74-4.56 (m, 1H), 3.5-1.2 (m), 0.782 (d, J=6.4, 1H), 0.75-0.55 (m, 2H).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０４】
【表９】
2006510636.tif 000007