【手続補正書】
【提出日】平成18年5月15日(2006.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
新内膜過形成に起因する移植不全の予防用または治療用医薬組成物であって、下式を有する有効量のＮ−フェニル−２−ピリミジン化合物：
【化１】
2005533019.tif 000001
［式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、２−フリル、５−メチル−２−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾフリル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−キノリニル、１−メチルピリジニウム−４−イルヨージド、ジメチルアミノフェニルまたはＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、プロペニルオキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペンチル、３，４−ジメチルベンジル、または次の式の一つを有するラジカルであり、
−ＣＯ２Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｒ、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｒ、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨＯ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
【化２】
2005533019.tif 000002
−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｘ−（ＣＨ２）ｍＲ１０、もしくは
【化３】
2005533019.tif 000003
（式中、ＲはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは２または３であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１０は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたはモルホリニルであり；そして
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは未置換のフェニル、またはフェニルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで一置換されているものである）
；そして
置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りのものは水素である］
または少なくとも一つの塩形成性基を含有するＮ−フェニル−２−ピリミジン誘導体の薬学的に許容しうる塩を含み、
ここにおいて、該化合物はＰＤＧＦＲ生物活性を阻害し、そして、投与量は、移植不全を予防または治療するのに充分な用量である、前記医薬組成物。
【請求項２】
Ｎ−フェニル−２−ピリミジン化合物がイマチニブメシレートである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物がＰＤＧＦＲβ生物活性を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドによって刺激されるＰＤＧＦＲ生物活性を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
移植片が、血液透析における血管アクセスに用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
血液透析のための血管アクセスが、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）移植片の使用を伴う、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
血管アクセスが動静脈フィステルの使用を伴う、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
移植片が、末梢血管疾患の治療に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
移植片が合成物質で構成される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
合成物質がダクロンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
移植片が、該移植片を受容するであろう患者からの静脈の一部分を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
移植不全が内膜への平滑筋細胞の遊走を特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
移植不全が血管平滑筋細胞の増殖を特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
移植不全が細胞外マトリックスの沈着を特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
移植不全が血管狭窄または血栓症の結果である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物を薬学的に許容しうる担体と組み合わせて与える、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記用量が、血管狭窄または血栓症を予防または改善させるのに充分である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記用量が、新生内膜過形成を予防または改善させるのに充分である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１に記載の化合物、並びに
（ｉｉ）次の：
（ａ）血管新生阻害剤；
（ｂ）抗増殖化合物；
（ｃ）免疫抑制化合物；
（ｄ）抗遊走化合物；
（ｅ）抗血小板薬；および
（ｆ）抗線維症化合物、
から成る群より選択される少なくとも１つの追加の化合物
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
追加の化合物が、ＶＥＧＦ−Ａを結合させる抗体；ＶＥＧＦ受容体に結合し且つＶｅｇＦ結合をブロックする抗体；アバスチン（ベバシズマズ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；レスチン；タムスタチン；ＴＮＰ−４７０；２−メトキシエストラジオール；サリドマイド；抗血管新生タンパク質のペプチド断片；カンスタチン；アレスチン；ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤；ＣＰＴＫ７８７；ＳＦＨ−１；抗血管新生タンパク質；トロンボスポンジン−１；血小板第４因子；インターフェロンα；ＴＩＥ−１もしくはＴＩＥ−２シグナル伝達、またはＰＩＨ１２シグナル伝達をブロックする物質；細胞外血管内皮（ＶＥ）カドヘリンドメインをブロックする物質；細胞外ＶＥカドヘリンドメインに結合する抗体；テトラサイクリン；ペニシラミン；ビンブラスチン；シトキサン；エデルフォシン；テガフルまたはウラシル；クルクミン；緑茶；ゲニステイン；レスベラトロール；Ｎ−アセチルシステイン；カプトプリル；ｃｏｘ−２阻害剤；セレブレックス（セレコキシブ）；およびビオックス（ロフェコキシブ）から成る群より選択される血管新生阻害剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
追加の化合物が、ラパマイシン；タキソール；トログリタゾン；ｂＦＧＦに結合する抗体；ｂＦＧＦ−サポリンに結合する抗体；スタチン；ＡＣＥ阻害剤；スラミン；１７β−エストラジオール；アトルバスタチン；フルバスタチン；ロバスタチン；プラバスタチン；シンバスタチン；セリバスタチン；ペリンドプリル；キナプリル；カプトプリル；リシノプリル；エナラプリル；フォシノプリル；シラザプリル；ラミプリル；およびキナーゼ阻害剤から成る群より選択される抗増殖化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
追加の化合物が、プレドニゾン；メチルプレドニゾロン；α−トコフェロール；アザチオプリン；クロラムブシル；シクロホスファミド；ＩＬ−２受容体またはＣＴＬＡ４に結合する抗体；メトトレキサート；ミコフェノレートモフェチル；シクロスポリン；マクロファージ機能を妨げる物質；Ｐ−セレクチン、ＰＳＧＬ−１、ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１を阻害するかまたはＭａｃ−１の生物学的機能をブロックする物質；およびＦＴＹ７２０から成る群より選択される免疫抑制化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
追加の化合物が、シプロヘプタジン、メチセルジド、ボセンタン、ＹＭ０８７、ケタンセリンおよびアンプラーグから成る群より選択される抗遊走化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
追加の化合物が、チクロピジン、シロスタゾール、ジピリダモール、アブシキシマブ、クロピドグレル、糖タンパク質ｉｉｂ／ｉｉｉａ阻害剤、エプチフィバチド、チロフィバン、およびホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤から成る群より選択される抗血小板化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
追加の化合物が、ＴＧＦ−βシグナル伝達をブロックするかまたはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１のプロモーター活性の活性化を阻害する物質；ＴＧＦ−βまたはＴＧＦ−β受容体に結合する抗体；ＴＧＦ−β受容体Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに結合する抗体；キナーゼ阻害剤；結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）シグナル伝達をブロックする物質；プロリルヒドロキシラーゼを阻害する物質；プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼを阻害する物質；ピルフェニドン；シリマリン；ペントキシフィリン；コルヒチン；エンブレル；レミケード；トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）に拮抗する物質；ＣＴＧＦに拮抗する物質；および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を阻害する物質から成る群より選択される抗線維症化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
追加の化合物が血管新生阻害剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
血管新生阻害剤が、アバスチン（ベバシズマズ）、エンドスタチン、アンジオスタチン、レスチン、ツムスタチン、ＴＮＰ−４７０、２−メトキシエストラジオール、サリドマイド、ＣＰＴＫ７８７、ＳＦＨ−１、トロンボスポンジン−１、血小板第４因子、インターフェロンα、テトラサイクリン、ペニシラミン、ビンブラスチン、シトキサン、エデルフォシン、テガフル、ウラシル、クルクミン、ゲニステイン、レスベラトロール、システイン、カプトプリル、セレブレックス（セレコキシブ）、及びビオックス（ロフェコキシブ）から成る群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
追加の化合物が抗増殖化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
抗増殖化合物が、ラパマイシン、タキソール、トログリタゾン、スラミン、１７β−エストラジオール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、ペリンドプリル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、フォシノプリル、シラザプリル、及びラミプリルから成る群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
追加の化合物が免疫抑制化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
免疫抑制化合物が、プレドニゾン、ＦＴＹ７２０、メチルプレドニゾロン、α−トコフェロール、アザチオプリン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メトトレキサート、ミコフェノラートモフェチル、シクロスポリン、シプロヘプタジン、メチセルジド、ボセンタン、ＹＭ０８７、ケタンセリン、及びアンプラーグからなる群より選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
追加の化合物が抗血小板薬である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
抗血小板薬が、アスピリン、チクロピジン、シロスタゾール、ジピリダモール、アブシキシマブ、クロピドグレル、エプチフィバチド、及びチロフィバンから成る群より選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
追加の化合物が抗線維症化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
抗線維症化合物が、ピルフェニドン、シリマリン、ペントキシフィリン、コルヒチン、エンブレル、及びレミケードから成る群より選択される、請求項３４に記載の医薬組成物