【手続補正書】
【提出日】平成18年8月29日(2006.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
Ｚが硫黄原子である時、その状況は非常に類似している。なぜならば、上記のカルボン酸の代わりに対応するチオカルボン酸から出発して、熟練者に良く知られた方法を用いてチオエステル結合を生成するこれば十分であるからである。一方、いずれかの反応にキラル中心のエピマー化が含まれているならば、例えばイソマンニドの様な、イソソルビドの適切なエナンチオマーを出発物質として用いることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルにおいて、作動頻度とスペクトルを作製するにあたり用いられた溶媒を示す。シグナルの位置は、溶媒のプロトンのシグナルを対照として、δ（ｐｐｍ）で示す。対照の値は、重水素化したクロロフォルムについては７．２４ｐｐｍであり、重水素化したジメチルスルフォキシドについては２．４９ｐｐｍである。ブラケットの中に、電子的積算により測定した各シグナルに対応しするプロトンの数を示し、シグナルの型は下記の略語を用いて示した。
Ｄ2 Ｏ（重水を数滴添加した後に、スペクトルを作製している間に消失した）のｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｓｂ（幅広いシグナル）、ｓｃ（複合的シグナル）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
13Ｃ−ＮＭＲのスペクトルにおいて、各スペクトルにおける作動頻度と溶媒を示した。溶媒のプロトンをシグナルの対照として、シグナルの位置をδ（ｐｐｍ）で示した。対照値は、重水素化したクロロフォルムについては７７．００ｐｐｍであり、重水素化したジメチルスルフォキシドについては３９．５０ｐｐｍである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例１  イソソルビド２−（２’−エチルチオ）ニコチン酸５−モノニトレートハイドロクロライドの獲得
【化２０】
2002526544.tif 000001
段階１．
ＣａＣｌ2 チューブで密封した還流冷却機と磁気攪拌機を備えた５０ｍｌのガラスフラスコ内で、４．２５ｇの（２３．２ｍｍｏｌ）２−エチルチオニコチン酸を、２０ｍｌのチオニルクロライド（１．６４ｇ／ｍｌ、２７５．６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合液を３．５時間還流した。この後反応混合液を冷却し、トルエンの一部分を添加しながら、過剰量のチオニルクロライドを減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、興味の対象の酸クロライドにあたる、４．６７ｇの固体の黄色っぽい生成物が得られた。収率：１００％
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例２  イソソルビド５−（２’−エチルチオ）ニコチン酸２−モノニトレートハイドロクロライドの獲得
【化２１】
2002526544.tif 000002
段階１
出発物質としてイソソルビド２−モノニトレートを適用して、実施例１の段階２と同様の方法が用いられた。興味の対象である化合物は、化学的収率８８％で得られた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
段階２
還流冷却機と磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌのガラスフラスコ内で、前の段階で得られた３．０ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）の酸クロライドを、Ａｒ雰囲気下７５ｍｌのピリジン中に懸濁した。懸濁液を氷浴中で冷却し、３．３０ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）のイソソルビド５−モノニトレートを添加した。反応混合液を、室温でＡｒ雰囲気下１９時間攪拌しながら放置し、その間に混合液は黒っぽくなっていった。反応が終了するとすぐに減圧下で溶媒を除去した。残査を２５０ｍｌのＣＨＣｌ3 に溶解し、最初は２５０ｍｌの水で、次に２５０ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液で、そしてもう一度２５０ｍｌの水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、５．４５ｇの黄色い固体が得られ、黄色い固体をイソプロパノール中で再結晶化して４．８３ｇの白い固体を得た。白い固体を、１０％の水を含むメタノールに溶解したトリフェニルフォスフィン（１：１．２５ｍｏｌ／ｍｏｌ）と、酸溶媒中で２０分間反応した。溶媒を減圧下で除去し、残査をＡｃＯＥｔに溶解し、その溶液をいくらかの水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、用意しておいたクロマトグラフィーで興味の対象である生成物を回収した。収量：３５．７％
1H-NMR (200 MHz, Cd3COCd3): 7.90 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.6 Hz, CHar ), 7.70 (1H, dd, J=7.2 Hz, J=1.6 Hz, CHar), 6.97 (1H, dd, J=6.4 Hz, J=7,2 Hz,CHar ), 5.63-5.55 (1H, sc, CH-ONO2), 5.38 (1H, d, J=3.4 Hz, CH-O-CO), 5.09 (1H, t, J=5.1 Hz, CH), 4.75 (1H, d, J=4.8 Hz, CH), 4.20-3.85 (4H, sc,t, CH2).
IR (p.KBr) : 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281, 1095. 
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
実施例４  イソソルビド５−（２’−メルカプト）ニコチン酸２−モノニトレート（４）の獲得
【化２３】
2002526544.tif 000003
還流冷却機と磁気攪拌機を備えた２５０ｍｌのガラスフラスコ内で、実施例３の段階１で得られた３．０ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）の酸クロライドを、Ａｒ雰囲気下で５０ｍｌのピリジンと２５ｍｌのＣＨＣｌ3 の混合液中に懸濁した。その懸濁液を氷浴中で冷却し、３．３０ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）のイソソルビド２−モノニトレートを添加した。その反応混合液を、室温でＡｒ雰囲気下１９時間攪拌したままにし、その間に該混合液は黒っぽくなっていった。反応が終了するとすぐに、溶媒を減圧下で除去した。残査を３００ｍｌのＣＨＣｌ3 に溶解し、最初は３００ｍｌの水で、次に３００ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液で、そしてもう一度３００ｍｌの水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、５．１０ｇの白黄色の固体が得られ、その固体をイソプロパノール中で再結晶化して４．５５ｇの白い固体を得た。その白い固体を、１０％の水を含むメタノールに溶解したトリフェニルフォスフィン（１：１．２５ｍｏｌ／ｍｏｌ）と、酸溶媒中で２０分間反応した。溶媒を減圧下で除去し、残査をＡｃＯＥｔに溶解し、その溶液をいくらかの水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、既製のクロマトグラフィーで興味の対象である生成物を回収した。収量：３７．６％
1H-NMR (200 MHz, Cd3COCd3): 7.98 (1H, dd, J=4.2 Hz, J=1.0 Hz, CHar ), 7.76 (1H, dd, J=4.9 Hz, J=1.0 Hz, CHar), 7.34 (1H, dd, J=4.5 Hz, J=4.8 Hz,CHar ), 5.50-5.36 (2H, sc, CH-ONO2+CH-O-CO), 5.02 (1H, t, J=3.7 Hz, CH),4.74 (1H, d, J=3.4 Hz, CH), 4.20-3.90 (4H, sc, CH2).
IR (p.KBr) : 3395, 2876, 1727, 1653, 1631, 1593, 1291, 1276. 
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
実施例５  ２−アセチルメルカプトイソソルビド５−モノニトレート（５）の獲得
【化２４】
2002526544.tif 000004
段階１
還流冷却機、圧力を補填した添加漏斗と磁気攪拌機を備えた１Ｌのガラスフラスコ内で、６０ｇ（４１１ｍｍｏｌ）のイソマンニド、８８ｇ（４６１ｍｍｏｌ）のパラトルエンスルフォニルクロライド、２９６ｍｌのＣＣｌ4 、３３ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 と２４７ｍｌの水を混合した。Ａｒ雰囲気を作り、反応温度を５℃に保ちながら、２９．９ｇ（４５３ｍｍｏｌ）の８５％ＫＯＨを一滴ずつ添加した。添加時間は１時間２０分であった。得られた混合液を５℃で７時間攪拌した。固体を濾過し、更に１２５ｍｌの水でも２回濾過し、減圧下で乾燥した。
得られた固体を、１２００ｍｌのＣＣｌ4 の中で再結晶化して熱濾過し、その濾液を冷却した。得られた結晶を濾過して洗浄し、興味の対象である生成物であるイソマンニドのモノトシレートの画分Ａを５４．５ｇ得た。
熱濾過の後、得られた固体を１０００ｍｌのＣＣｌ4 中で再結晶化し、興味の対象である画分Ｂを、２９．５ｇ得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
段階２
還流冷却機と磁気攪拌機を備えた５００ｍｌのガラスフラスコ内で、２２．７ｇ（７６ｍｍｏｌ）のイソマンニドのモノトシレートと、１３．０ｇ（１１３ｍｍｏｌ）のカリウムチオアセテートを、１１３ｍｌのｎ−ブタノール中で混合した。Ａｒ雰囲気を作り、反応混合液を１時間還流した。混合液を冷却し、濾過し、２００ｍｌのエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。２０ｇの固体が得られた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
実施例６  ２−（２’−メチルチオ）ニコチン酸５−モノニトレートクロロハイドレート（６）の獲得
【化２５】
2002526544.tif 000005
磁気攪拌機と還流冷却機を備えた５０ｍｌのガラスフラスコ内で、２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の２−メチルチオニコチン酸クロライドを、Ａｒ雰囲気下で１２ｍｌのピリジンに懸濁した。混合液を氷浴中で冷却し、２．０４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のイソソルビド５−モノニトレートを添加した。反応混合液をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。この後、減圧下で溶媒を除去した。残査を５０ｍｌのＣＨＣｌ3 に溶解し、最初は５０ｍｌの水で、次に５０ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液で、そしてもう一度５０ｍｌの水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、興味の対象である生成物が２．８０ｇ得られた。収量：７７％
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.68 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz,CHar ), 8.22 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz, CHar ), 7.26 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CHar ),5.54 (1H, td, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO2), 5.34 (1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5.06 (1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.58 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4.18-3.82 (4H, sc,CH2), 2.45 (3H, s, CH3-S).
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 163.91 (C=O), 161.64 (Car-COO), 152.80(CHar),139.27 (CHar), 122.20 (Car-S), 118.83(CHar), 85.97 (CH-ONO2), 82.41 (CH), 81.53 (CH), 77.87 (CH-O-CO), 72.67 (CH2), 69.07 (CH2), 13.34 (CH3). 
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
実施例７  ５−（２’−メチルチオ）ニコチン酸２−モノニトレート（７）の獲得
【化２６】
2002526544.tif 000006
磁気攪拌機と還流冷却機を備えた５０ｍｌのガラスフラスコ内で、２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の２−メチルチオニコチン酸クロライドを、Ａｒ雰囲気下で１２ｍｌのピリジン中に懸濁した。混合液を氷浴中で冷却し、２．０４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のイソソルビド２−モノニトレートを添加した。Ａｒ雰囲気下、反応溶液を室温で１５時間攪拌した。この後、減圧下で溶媒を除去した。残査を５０ｍｌのＣＨＣｌ3 に溶解し、最初は５０ｍｌの水で、次に５０ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液で、そしてもう一度５０ｍｌの水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、興味の対象である生成物が２．７５ｇ得られた。収量：７５％
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.90 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz,CHar ), 8.27(1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz,CHar ), 7.27 (1H, dd, J=3 Hz, J=7.8 Hz, CHar) ,5.42-5.31 (1H, sc, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO2), 5.60 (1H, d, J=3.2 Hz, CH-O-CO), 5.06 (1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.92 (1H, d, J=5.6 Hz, CH), 4.10-3.88(4H, sc, CH2), 1.24 (3H, s, CH3-S). 
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 163.71 (C=O), 161.89 (Car-COO), 152.77(CHar),139.04 (CHar), 121.92 (Car-S), 118.87(CHar), 86.56 (CH-ONO2), 84.05 (CH), 80.69 (CH), 74.41 (CH-O-CO), 70.69 (CH2), 70.61 (CH2), 13.37 (CH3).