【手続補正書】
【提出日】平成17年11月30日(2005.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005523920.tif 000001
(式中、
mは2〜4の整数であり；
pは1〜4の整数、好ましくは1であり；
ZはOまたはCH2-であり；
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XNR6SO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され；
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり；
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり；
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
または式中、R1は-XNR6C(O)OR7であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成し、
または式中、R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成し；
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CO2(C1-4アルキル)、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく；
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下である)
で表される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
R1が水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XSR6、-XSOR6、-XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1が、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、または-X-(アリールオキシ)から選択され；ここでR6、R7、R8は請求項１で定義された通りであり、R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)およびアリール(C1-6アルキル)から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい、式(I)の化合物。
【請求項３】
基R1がヒドロキシ、-XC(O)NR7R8、および-XSO2NR9R10から選択され、最も好ましくは、R1は基-XC(O)NR7R8である、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレア;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミド;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノl]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレア;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリル;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸;
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項５】
前記化合物が3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項６】
医学的治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体または賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
【請求項８】
選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
(a) 例えば、式(II)：
【化２】
2005523920.tif 000002
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であるが、但し、R11、R12、R13およびR14の少なくとも1つは保護基である)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程；または
(b) 式(XIII)：
【化３】
2005523920.tif 000003
(式中、R11、R12、R13およびR14は各々独立に水素または保護基である)
で表されるアミンを、式(XIV)：
【化４】
2005523920.tif 000004
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基である)
で表される化合物を用いてアルキル化する工程；
(c) 式(XV)：
【化５】
2005523920.tif 000005
(式中、R11、R12およびR14は上記で定義された通りであり、L3は脱離基である)
で表される化合物と、式(XVI)：
【化６】
2005523920.tif 000006
で表されるアミンとを反応させる工程；
(d) 式(XIII)：
【化７】
2005523920.tif 000007
(式中、R11、R12、R13およびR14は各々独立に水素または保護基であるが、但しR11、R12、R13およびR14の少なくとも1つは保護基である)
で表される化合物と、式(XVII)：
【化８】
2005523920.tif 000008
(式中、R1、R2、R3、R4、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りである)
で表される化合物とを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下で反応させる工程、または
(e) 置換基R1、R2またはR3を、それぞれ異なる意味のR1、R2またはR3を有する置換基に変換する工程、
を行った後、以下の工程：
(i) 任意の保護基を必要に応じて除去する工程；
(ii) 鏡像異性体の混合物から、一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程；
(iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
を任意の順序で行うことを含む、前記方法。