【手続補正書】
【提出日】平成18年5月18日(2006.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、またはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬調製物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005534636.tif 000001
〔式中、
ｘおよびｙは、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基であり、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線は不存在であり、その結果、Ｘは単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基であるものとする。）であるか；
あるいはＸは、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線は結合であり、その結果、Ｘは二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであるものとする。）；
そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、有機基または水素または無機基である。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用、あるいは当該疾患の処置方法であって、かかる処置を必要としている温血動物、とりわけヒトに、式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩において、
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ［ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。］であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、請求項１に記載の使用または方法。
【請求項３】
温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための、ＸがＣ＝Ｏであり、そして他の基は請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項４】
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。）であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩自体；あるいは温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための前記化合物。
【請求項５】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。）であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項６】
ＸがＣ＝Ｏであり、そして残りの基および記号ｘ、ｙ、ＲおよびＲ１〜Ｒ６が請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項７】
処置されるべき疾患が脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、さらに好ましくはカルシノーマ、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、とりわけ結腸カルシノーマまたは結腸直腸腺癌、または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大症、新生組織形成、とりわけ上皮性のもの、好ましくは乳房カルシノーマ、または白血病、とりわけｃ−Ｍｅｔが関係するものである、請求項１もしくは２に記載の使用または請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェノール、
１−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
２−（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−エタノール、
（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−アセトニトリル、
２−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−エタノール、
４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−シクロヘキサノール（シス化合物またはシス／トランス混合物）、
４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニルアミン、
２−（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−エチルアミン、
７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
７−クロロ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
４−（７−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェノール、
７−クロロ−１−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［２−（８−フルオロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
８−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
２−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
８−クロロ−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−エチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［２−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
［３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−フェニル］−メタノール、
８−クロロ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
２−［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エタノール、
［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、
［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
［３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、
８−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンジルアミン、
２−［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−メトキシ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−メトキシ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
８−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−エチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−エチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−エチル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
１−（２−ブロモ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
１−（２−エチル−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１,８−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［３−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、
２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンジルアミン、
２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン、
２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン、
２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド、
Ｎ−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−ベンズアミド、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−カルボニトリル、
４,８−ジクロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−メチル−アミン、
ブチル−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−アミン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミノ］−エタノール、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−フェニル−アミン、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−シクロプロピル−アミン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミノ］−エタンチオール、
２−ブロモ−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボン酸アミド、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトニトリル、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボキサミジン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトアミジン、
８−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１,８−ジフェニル１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、および
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−８−イル］−フェノール、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物または（とりわけ医薬上許容される）その塩。
【請求項９】
１−（２−フルオロフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−３−（３−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アミノフェニル）−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（アミノ−フェニル）−８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ニトロフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−シクロヘキシル−６−（ｎ−ヘキシル）オキシ−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２,２−ジメチル−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（ｎ−ブチル）−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（ｎ−（２−エチル）−ブチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル）プロピル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−シクロヘキシル−６−（ｎ−ヘキシル）オキシ−３−イソプロピル−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（シクロプロピル−メチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（ｎ−ヘプチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（シクロヘキシル−メチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−フリル−メチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、および
１−シクロヘキシル−６−（ｎ−ヘキシル）オキシ−８−メチル−３−（ｎ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
からなる群から選択される請求項６に記載の式Ｉの化合物、または（とりわけ医薬上許容される）その塩。
【請求項１０】
温血動物、とりわけヒトの治療的または診断的処置において使用するための、請求項６、８および９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項６、８および９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩、ならびに医薬上許容される担体物質を含んでなる医薬調製物。
【請求項１２】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置のため、または当該疾患の処置用医薬調製物の製造のための、請求項６、８および９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンおよび１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンからなる群から選択される、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
処置されるべき疾患が増殖性疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項４または６に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2005534636.tif 000002
〔式中、ｘ、ｙ、ＲおよびＲ１〜Ｒ６は、それぞれ、請求項４または６において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、
（ａ）ＸがＣ＝Ｏである請求項４または６に記載の式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩＩ
【化３】
2005534636.tif 000003
〔式中、ＸはＣ＝Ｏであり、そしてＡは、それぞれ互いに独立して、カルボニル−活性基である。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させるか；
（ｂ）ＸがＣ＝Ｓである請求項４に記載の式Ｉの化合物の製造のために、ＣＳ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌと反応させるか；あるいは
（ｃ）Ｘが（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は請求項４において定義したとおりである。］である請求項４に記載の式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ
【化４】
2005534636.tif 000004
〔式中、Ｒ７は請求項４において定義したとおりである。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させ、
必要な場合、方法（ａ）から（ｃ）における出発化合物に存在し、そして反応に関係すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、そして存在する保護基を除去し、当該出発化合物は、また、塩の形態で存在し得（ただし、塩形成基が存在し、そして塩の形態での反応が可能であるものとする。）；
そして、所望により、入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するか、入手可能な式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、あるいは入手可能な遊離の式Ｉの化合物を塩に変換し；そして／または入手可能な式Ｉの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離すること
を特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
プロテインキナーゼの過剰発現または構成的発現（活性）は、最終的に細胞の増殖（proliferative growth）、したがって癌、乾癬または他の増殖性疾患をもたらすトランスフォーメーションの一般的な原理のようである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ｃ−ｍｅｔ遺伝子をサブクローニングし、その結果、全タンパク質の細胞質基を含むタンパク質フラグメントがもたらされた（Chan AM-L, King HWS, Tempest PR, Deakin EA, Cooper CS, Brookes P. Primary structure of the met protein tyrosine kinase domain. Oncogene 1987; 12: 229-233）。ＧＳＴタグを付けた後に、この構成物をバキュロウイルスにクローニングし、そしてＳｆ９細胞において発現させる。発現したタンパク質は６４６アミノ酸からなり、このタンパク質は、Ｃ−末端の４２２アミノ酸はキナーゼドメインおよびｃ−Ｍｅｔタンパク質のＣ−末端を含有し、そしてＮ−末端の２２４アミノ酸はＧＳＴ由来であり、２つのタンパク質の融合である。このタンパク質をＧＳＴアガロースのアフィニティークロマトグラフィーにより部分的に精製し、その結果、９０％を超える純度の調製物となる（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、最も好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ヒトデ卵母細胞を１０μＭ １−メチル−アデニンでＭ期に誘導し、液体窒素を凍結し、そして−８０℃で保存する。卵母細胞を、必要に応じD. Arion et al., Cell 55, 371-378 (1988) and V. Rialet und L. Meijer, Anticancer Res. 11, 1581-1590 (1991) に記載されたようにホモジナイズし、そして遠心分離する。ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢｃｄｃ１３キナーゼの精製のために、卵母細胞の上清を、L. Azzi et al., Eur. J. Biochem. 203, 353-360 (1992) において記載されたように組換えヒトプロテイン ｐ９ＣＫＳｈｓから調製したｐ９ＣＫＳｈｓセファロース粒子にのせる。一定回転下で４℃にて３０分後、粒子をよく洗浄し、そして活性型ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢｃｄｃ１３キナーゼを遊離のプロテイン ｐ９ＣＫＳｈｓ（３ｍｇ／ｍｌ）で溶出する。溶出されたキナーゼを、基質としてヒストンＨ１を用いて、L. Meijer et al., EMBO J. 8, 2275-2282 (1989) および EMBO J. 10, 1545-1554 (1991) において記載されたように試験する。この試験において、式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、０.０１〜１０、通常０.０５〜１の阻害濃度ＩＣ５０［μｍｏｌ／ｌ］を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
インビボで式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を証明する実験も存在する：
ヒト膀胱腫瘍Ｔ２４を皮下移植した雌性Ｂａｌｂ／ｃヘアレスマウスを、抗腫瘍活性を測定するために使用することができる。第０日目に、経口フォレン（forene）麻酔した動物を用いて、約２５ｍｇの固形腫瘍を該動物の左脇腹の皮膚下に入れ、小さな切創を縫合クリップで塞ぐ。移植後第６日目に、当該マウスを無作為に６つの動物のグループに振り分け、そして処置を開始する。処置を、ジメチルスルホキシド／Ｔｗｅｅｎ８０／塩化ナトリウム溶液中の式Ｉの化合物の経口、静脈または腹腔内投与で様々な投与量にて１日１回（またはより少ない頻度に）１５日間行う。１週間に２回該腫瘍をスライドゲージで測定し、そして該腫瘍の体積を計算する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
Ａ−４３１細胞系統か他の細胞系統において、同じ方法で使用してもよい。たとえば：
・ＭＤＡ−ＭＢ  ４６８乳房腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  １３２; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照）；
・ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１乳房腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  ２６; In Vitro 12, 331 [1976]も参照）；
・Ｃｏｌｏ  ２０５結腸カルシノーマ細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ  ２２２; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照）；
・ＤＵ１４５前立腺カルシノーマ細胞系統ＤＵ  １４５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  ８１; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照）；および
・ＰＣ−３前立腺カルシノーマ細胞系統ＰＣ−３（とりわけ好適；ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ  １４３５; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照）；
・Ａ５４９ヒト肺腺カルシノーマ（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ  １８５；Int.J.Cancer17,62-70 [1976] も参照）
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  １７８; Science 246, 491-4 [1989]も参照）；
・膵臓癌細胞系統ＳＵＩＴ−２（Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]も参照）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
好ましくは、それらは、式ＩＩ
【化２】
2005534636.tif 000005
〔式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、式Ｉの化合物に関して記載したとおりであり、そしてｙおよびＲはそれぞれ以下の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）にて定義したとおりである。〕
で示される化合物を、
（ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、そして、ＸとＮを結ぶ式Ｉにおける破線が不存在であり、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機基である式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩＩ
【化３】
2005534636.tif 000006
〔式中、ＸはＣ＝Ｏであり、そしてＡは、それぞれ互いに独立して、カルボニル−活性基である。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させるか；
（ｂ）ＸがＣ＝Ｓであり、そして、ＸとＮを結ぶ式Ｉにおける破線が不存在であり、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機基である式Ｉの化合物の製造のために、ＣＳ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌと反応させるか；あるいは
（ｃ）Ｘが（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。］である式Ｉの化合物（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）の製造のために、式ＩＶ
【化４】
2005534636.tif 000007
〔式中、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させ、
必要な場合、方法（ａ）から（ｃ）における出発化合物に存在し、そして反応に関係すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、そして存在する保護基を除去し、当該出発化合物は、また、塩の形態で存在し得（ただし、塩形成基が存在し、そして塩の形態での反応が可能であるものとする。）；
そして、所望により、入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するか、入手可能な式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、あるいは入手可能な遊離の式Ｉの化合物を塩に変換し；そして／または入手可能な式Ｉの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することにより製造される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
（ｃ）において記載した反応は、好ましくは溶媒または他の適当な溶媒または溶媒混合物として式ＩＶの化合物の活性型誘導体（Ｃａｃｔ＝活性化されたＣＯＯＨ；またはＣＨＯ）の存在下で、３０℃から反応混合物の還流温度の間の好適な温度にて、さらに好ましくは還流下で行われる。式ＩＶの活性型誘導体は、とりわけ式ＩＶのカルボン酸のトリ−低級アルキル オルトエステル、とりわけトリ−エチル誘導体、たとえばオルトギ酸トリエチル（Ｒ７＝Ｈ）、またはスクシンイミド（Ｒ７＝スクシンイミド）またはイミダゾリド（Ｒ７＝１−イミダゾ）である。あるいは、式ＩＶの酸の個々の反応性誘導体は、インシツ（in situ）で、たとえばポリリン酸（溶媒としても）の存在下で上昇した温度にて、たとえば１００〜１４０℃の間の温度で形成される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を有する式Ｉの化合物において、この置換基は、適当な触媒、たとえばラネー触媒、とりわけラネーニッケルの存在下での水素を用いる水素化により、適当な溶媒、たとえばアルコール、とりわけメタノールもしくはエタノール、または環状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物中でアンモニアの存在下にて、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、たとえば室温でそれぞれアミノメチルまたはアミノメチル−低級アルキル基に変換され得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
Ｒが水素およびｙが１であり、そして式ＩＩの化合物は、好ましくは、適当な触媒、たとえば骨格ベースの（skeleton based）触媒、たとえばラネーニッケルの存在下、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール中で水素を用いて、０〜５０℃の間の好適な温度、たとえば室温にて式Ｖ
【化５】
2005534636.tif 000008
〔式中、置換基および記号は、式Ｉの化合物（ｘは好ましくは０である）について定義したとおりである。〕
で示される化合物の水素化により製造される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
式Ｖの化合物は、好ましくは、式ＶＩＩ
【化８】
2005534636.tif 000009
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけ塩素であり、そして他の基および記号は式Ｉの化合物（ｘは好ましくは０である。）に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ
【化９】
2005534636.tif 000010
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示される化合物と、適当な溶媒、好ましくは低級アルキルカルボン酸、たとえば酢酸中で、１０℃から反応混合物の還流温度の間の好適な温度、たとえば２０〜１４０℃の温度にて反応させることにより製造される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
また、プロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ、（とりわけ異常に高度に発現した）ｃ−ＭＥＴ−、ＣＤＫ１−、ＫＤＲ−、Ａｂｌ−またはＰＫＢ／Ａｋｔ（＝ＰＫＢ）−依存性疾患または前記のキナーゼのいずれか２つもしくはそれ以上に依存する疾患に依存するものの処置において使用するための、先行する２つのパラグラフにおいて示した式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩も好適である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、たとえば、単位用量形態、たとえばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
油中懸濁液は、油成分として注射用に通例の植物油、合成油または半合成油を含む。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、たとえばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分として、８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、たとえばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはその対応する不飽和酸、たとえばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分としては、最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−、たとえばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノール、またはそれらの異性体があるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって脂肪酸エステルとしては以下のもの：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Labrafil M 2375」（ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris）、「Miglyol 812」（Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸からなるトリグリセリド、Huels AG, Germany）が挙げられるが、とりわけ植物油、たとえば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油であり、さらにとりわけラッカセイ油である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
カプセル剤は、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル（dry-filled capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質の封入カプセルである。乾燥充填カプセルは、増量剤、たとえばラクトース、結合剤、たとえばスターチ、および／または滑沢剤、たとえば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤とともに顆粒の形態の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは、適当な油性賦形剤、たとえば油脂、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させ、そこへ安定剤および／または抗生剤を添加することも可能である。たとえば同定のため、あるいは異なる用量の活性成分を表示するために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル剤外被に添加してもよい。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
実施例１：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化１９】
2005534636.tif 000011
２０ｍｌのオルトギ酸トリエチル中の０.５ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）のＮ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３，４−ジアミン（実施例１ｄ）を３時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、そして活性炭で１回処理する。活性炭をＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ珪藻土で濾過し、そして溶液を真空中で濃縮する。上記の溶液にジエチルエーテル−ヘキサンを添加し、そして氷水で冷却した後に、標題の化合物が結晶性固体として溶液から分離する。融点：１６１−１６２℃；ＭＳ：２６４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.８３分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
実施例１５：７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化２５】
2005534636.tif 000012
２５ｍｌのオルトギ酸トリエチル中の０.７２ｇ（２.５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（実施例１５ｄ）を、３.５時間加熱還流する。反応混合物を氷水で３０分間冷却する。形成された結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして７０℃にて高度真空下で１６時間乾燥する。融点：２７３−２７４℃、ＭＳ：２９８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.４６分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
実施例１５ｂ：４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン
【化２７】
2005534636.tif 000013
８.５ｇの７−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例１５ａ）を、８０ｍｌのＰＯＣｌ３中で７時間加熱還流する。一夜静置した後、明黄色の針状晶が形成され、これを濾取し、そして水で洗浄する。ＰＯＣｌ３−濾液を１Ｌの氷水に注ぐ；さらなる化合物を沈澱させ、そして濾取する。固体物質を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして最初に水性水酸化ナトリウム（３００ｍｌの水および３０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ）で、次いで純水で再び洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。無色の針状晶が形成され、これを濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：１６５−１６７℃；ＭＳ：２４４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.８８分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
実施例１５ｃ：（７−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
【化２８】
2005534636.tif 000014
１.３ｇ（５.３ｍｍｏｌ）の４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１５ｂ）および０.５２５ｇ（５.３ｍｍｏｌ）の４−フルオロアニリンを室温にて１時間撹拌する。反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ、そして得られた結晶を濾取する。水で洗浄後、固体を約１７０ｍｌのエタノールに溶かし、次いで約３０ｍｌまで濃縮する。溶液を氷水で冷却する。沈澱した結晶を濾取し、そして７０℃（高度真空）にて一夜乾燥する。融点：１９８−２００℃；ＭＳ：３１８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.９２分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
実施例１９：８−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化３０】
2005534636.tif 000015
８ｍｌのオルトギ酸トリエチル中の２００ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−Ｎ４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（実施例１９ｅ）を１６０℃にて３時間加熱する。冷溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を熱い酢酸エチルに溶かす。この溶液にヘキサンを添加することにより、標題の化合物が沈澱する。化合物を濾取し、そして６０℃（高度真空）にて一夜乾燥する。融点：１６２−１６３℃；ＭＳ：２８２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.２６分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
実施例１９ｄ：（６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−アミン
【化３４】
2005534636.tif 000016
５ｍｌの酢酸中の０.４ｇ（１.８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１９ｃ）および０.１７ｍｌ（１.９８ｍｍｏｌ）の２−フルオロアニリンを室温にて一夜撹拌する。結晶が形成される。混合物を水に注ぎ、この固体物質を濾取し、そして水で洗浄する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒の大部分を蒸発させる。標題の化合物を、この溶液から、ヘキサンを添加することにより黄色の結晶として得る。化合物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥（７０℃、高度真空）する。融点：１６１−１６２℃；ＭＳ：３０２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.２４分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実施例２３：８−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化３６】
2005534636.tif 000017
９ｍｌのオルトギ酸トリエチル中の０.３ｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ４−フェニル−キノリン−３,４−ジアミン（実施例２３ｅ）を４.５時間加熱還流する。溶媒を２ｍｌまで蒸発させ、そしてヘキサンをこの混合物に添加する。所望の標題化合物が沈澱し、そしてこれを濾取する。この化合物を６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：２４０−２４２℃；ＭＳ：２８０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.０８分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
実施例４４：１−（２−クロロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化４４】
2005534636.tif 000018
６ｍｌのオルトギ酸トリエチル中の０.２ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）のＮ４−（２−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−キノリン−３,４−ジアミン（実施例４４ｉ）は、４時間加熱還流する。溶媒をほぼ蒸発乾固させ、暗色の残渣を約１ｍｌの酢酸エチルに溶かし、そして約３０ｍｌのヘキサンを添加することにより該化合物を沈澱させる。所望の標題化合物を濾取し、そして６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：２０２−２０５℃；ＭＳ：３１０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.５６分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
実施例４４ｆ：６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化４６】
2005534636.tif 000019
標題の化合物を、７.１５ｇ（０.０２９ｍｏｌ）の５−メトキシ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸（実施例４４ｅ）、３２ｍｌの無水酢酸、および３.５２ｇ（０.０３５ｍｏｌ）の酢酸カリウムから出発して、実施例１９ｂと同様に製造する。該溶液から沈澱した標題の化合物を濾取し、酢酸で洗浄し、そして８５℃で一晩乾燥する。融点：２７８−２８１℃；ＭＳ：２２１ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.２３分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
実施例４９：１−（２−クロロ−フェニル）−８−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化５１】
2005534636.tif 000020
標題の化合物は、実施例１９と同様にして、２００ｍｇ（０.６７１ｍｏｌ）のＮ−４−（２−クロロ−フェニル）−６−エチル−キノリン−３,４−ジアミン（実施例４９ｇ）および６ｍｌのオルトギ酸トリエチルから出発して製造される。融点：１５６−１５８℃；ＭＳ：３０８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.５１分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
実施例５３：１−（２−ブロモ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化５８】
2005534636.tif 000021
標題の化合物および下記表７記載の化合物は、実施例１９と同様にして、オルトギ酸トリエチル中の個々のキノリン ３,４−ジアミン誘導体（たとえば実施例５３ｆ）を沸騰させることにより製造される。反応をｔｌｃにより制御する。生成物の精製は、溶媒を蒸発させた後に粗生成物を直接結晶化させることにより、またはシリカゲルのクロマトグラフィー後、結晶化させることにより行われる。融点：１２８−１２９℃；ＭＳ：４００ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.７６分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
実施例７４：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−カルボニトリル
【化７４】
2005534636.tif 000022
６ｍｌの乾燥ＤＭＦ、１８２μｌのトリメチルクロロシラン（Fluka）中の３８.１ｍｇ（０.５６７９ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムおよび２３９μｌ（１.７０４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（乾燥；Fluka）を、１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド（実施例７１）の溶液に１０分以内に添加する。反応混合物を約１００−１１０℃（温浴の温度）にて４８時間撹拌する。冷溶液を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール ９：１）により精製する。化合物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化し得る。融点：２４８−２５０℃；ＭＳ：３３９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１３.１９分（Ｇｒａｄ １）.
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
実施例８３：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボン酸アミド
【化７８】
2005534636.tif 000023
５ｇのポリリン酸（８３％、Fluka）中の１ｇ（３.２８７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンおよび０.６ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）のオキサム酸を加熱し、そして１２５℃にて５時間維持する。冷却後、５０ｍｌの２５％アンモニア溶液を、撹拌下で冷反応液に注意深く添加する。標題の化合物が部分的に沈澱し、そしてこれを濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして６０℃にて１６時間乾燥する。融点：１９４−１９５℃；ＭＳ：３５７ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.９６分（Ｇｒａｄ １）.  酢酸エチルでの抽出およびクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ４：１）による精製により、無機相からさらに化合物が得られ得る。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
工程ｄ）（６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミン：
４ｍｌの酢酸中の０.６ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）の４,６−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（工程ｃ）および０.２４７ｍｌ（２.７１ｍｍｏｌ）のアニリンを室温にて４時間撹拌する（ｔｌｃ−制御）。沈澱が形成される。反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぐ。固体を濾取し、そして水およびヘキサンで洗浄する。濾液を約５０ｍｌのジエチルエーテルで溶かし、不溶性物質から濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣（標題化合物、黄色の結晶）を６０℃にて一夜乾燥する。融点：１７４−１７５℃；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３００.
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
Ｄ）実施例１０４の合成：
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
３００ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン［Ｂ）を参照］を５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、そして３５ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のＮａＨを分割して添加する。懸濁液を室温にて９０分間撹拌し、そして３ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした１１３ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。室温にて１８時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、そして２０ｍｌの水を当該撹拌懸濁液にゆっくりと添加する。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、そして水相を捨てる。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール含有ジクロロメタン）により精製すると標題の化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.６４分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３８８.０、３９０.０.