【手続補正書】
【提出日】平成18年8月9日(2006.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式Ｉで示される化合物。
【化１】
2003529602.tif 000001
式中、置換基は以下に説明される意味を有する：
Ａ）R1およびR２は同一であるかまたは異なっており、かつ
Ａa)水素、F、Cl、Br、I、CN、NC、OH、SH、NO2、SO3H、PO3H、NH2、CF3、OSO2(CH2)nCF3（ここで、nは0、1もしくは2である）、-OSO2-アリール、-ビニル-または-エチニル；
Ａb)所望により分枝していてもよい低級(C1-C6)アルキル、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルコキシ基；
Ａc)所望により、1個または2個の同一もしくは異なる、所望により分枝していてもよい低級(C1-C6)アルキル、アラルキル、もしくはアルキルカルボニル、アラルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル基で、またはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはホモピペラジンラジカルから選択される基で置換されていてもよいアミノ基；
Ａd)-COOH、-COOアルキル、-COOアラルキル、所望によりＡc)で示されるように置換されていてもよいCO-アミノ基、またはCOHアルキル基、もしくはCOHアラルキル基；
Ａe)-(CH2)nX（ここで、X=Br、Cl、FもしくはIである）、-(CH2)nOH、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nNC、-(CH2)nCOアルキルまたは-(CH2)nCOアリール基（ここで、nは1-4である）；
Ａf)-(CH2)nビニル、-(CH2) nエチニルまたは-(CH2)nシクロアルキル基（ここで、nは0、1または2であり、シクロアルキルは3個ないし７個のC原子を含む脂肪族環である）；
Ａg)C3-C6置換アルケニル基（所望によりH、F、Br、Cl、CN、CO2アルキル、COアルキル、COアリールで置換されていてもよい）；
Ａh)C3-C6置換アルキニル基（所望によりH、F、Br、Cl、CN、CO2アルキル、COアルキル、COアリールで置換されていてもよい）を意味するか；あるいは
Ａi)R1およびR2はともに-CH=CH-CH=CH-、-O(CH2)n O-（n=1ないし3）、-CH=CHA1-（A1はNH、OまたはSである）、または-CH2CH2A1-（A1はNH、OまたはSである）を意味し；
Ｂ）R3はR1と同義であり、特に、OHおよびOCH3であるか、あるいは
Ｃ）R2およびR3はともに-A2(CH2)nA2-（ここで、ｎは1ないし3であり、置換基A2は同一であるかもしくは異なっており、かつ、NH、OもしくはSを意味する）を意味し；
Ｄ）R4およびR5は
Ｄa) 双方とも水素
あるいは
Ｄb) R4およびR5の一方が水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、もしくはアラルキニル基であり、かつ、R4およびR5の他方が
Ｄbi) OR6（ここで、R6は水素、所望により分枝していてもよい低級(C1-C10)アルキル基またはシクロアルキル基、C3-C10置換シリル基（例えば、トリエチルシリル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルもしくはジメチルフェニルシリル）、C2-C10-α-アルコキシアルキル基、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシプロピル、エトキシエチル、フェノキシメチルもしくは1-フェノキシエチルを意味する）；
Ｄbii) O-CS-NHR6（チオウレタン）（ここで、R6は上記Ｄbi)で示される意味を有する）；
Ｄbiii) O-CO-NHR’7（置換基が：
【化２】
2003529602.tif 000002
を意味する。）；
Ｄbiv) O-CO-HR6（ここで、R6は上記Ｄbi）で示される意味を有し、特に、
【化３】
2003529602.tif 000003
などのアミノ酸の置換パターンを有するエステル（両鏡像異性体）である）；
Ｄbv) NR7R7（ここで、2個の置換基R7は同一であるかまたは異なっており、かつ、水素、所望により分枝していてもよい低級(C1-C4)アルキル基、シクロアルキル基を意味するか、または置換基R7はともに-(CH2)n-（ここで、nは3ないし5である）である）；
Ｄbvi) NH-COR6（アミド）（ここで、R6は上記Ｄbi）で示される意味を有する）；
Ｄbvii) S-R6（ここで、R6は上記Ｄbi）で示される意味を有する）；
Ｄbviii) SOnR8（ここで、nは0、1もしくは2であり、R8は所望により分枝もしくは環状であってもよく、所望により置換されていてもよい(C1-C10)アルキルもしくはアラルキル基である）；
のいずれかであり；
Ｄbix) R4は水素であり、R5はOH、CN、CO2−アルキル、CONRaRb（ここで、Raは水素、所望により分枝しているか、もしくは環状の、置換されていてもよい低級(C1-C6)アルキル基であり、Rbは水素、所望により分岐していてもよく、もしくは置換されていてもよい低級(C1-C6)アルキル基であり、またはRa+Rbで共に−(CH2)n−（ここでｎは２〜６である）、もしくは−(CH2)nE(CH2)n−(ここで、EはNH、N−アルキル、O又はSであり、ｎは０〜５である)）、アリール（フェニル又はナフチル）、または6-π複素環であり；
Ｄbx) R4およびR5は共にカルボニル（=O）、ヒドラゾン（=N-NH-R9、=N-NR9R10）、またはオキシム（=N-OR10）（ここで、R9は水素、所望により分岐しているか、もしくは環状の、所望により置換されていてもよい低級(C1-C6)アルキル、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシもしくはアラルキルカルボニルオキシ基、またはトシルもしくはメシル等のスルホン酸であり、R10は水素、所望により分岐しているか、もしくは環状の、所望により置換されていてもよい低級(C1-C6)アルキル、アラルキル、アルキルカルボニルもしくはアラルキルカルボニル基、またはトシル基もしくはメシル基等のスルホン酸基であり；
Ｄbxi) R4およびR5は共に下記タイプの置換基であり：
【化４】
2003529602.tif 000004
式中、Y1およびY2は同一であるかまたは異なっており、O、S、NH、またはN-R9 を意味し（自由原子価はいずれの場合においても水素である。）、ここでR9は上記Ｄbx）で示される意味を有する；
E) G1：-(CH2)x-（ここで、xは１または２である）；
F) G2：-(CH2)y-（ここで、yは０ないし２である）；
E/Fa) G1およびG2は共にあるいは別々に、
-C(R11 R12)-（ここで、R11およびR12は水素、OH、所望により分枝していてもよく、もしくは環状の、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アラルキル、アリール、アルキルオキシ、アラルキルオキシもしくはアリールオキシ基を意味し、または共にアルキルスピロ基（C3-C7スピロ環）を意味する。）を意味し；
E/Fb) G1およびG2は共に：
【化５】
2003529602.tif 000005
式中、ｍは１ないし７である、
を意味し；
E/Fc) G1およびG2は共にあるいは別々に、-C(R11 R12)-（ここで、R11およびR12は水素、ヒドロキシ、所望により分枝していてもよく、もしくは環状の、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシまたはアリールオキシ基を意味する。）の意味を有する；
E/Fd) G1およびG2は共にアルキルスピロ基（C3-C7スピロ環）であり；
G) G3：-(CH2)z-（ここで、zは0ないし3である。ただし、x+y+zの合計は少なくとも2であり、かつ、多くとも4である。）、またはここでG3はカルボニルもしくはチオカルボニル、-CH(OH)-もしくは-C(OH)=であり；
H) Ｗは：
Ha) CR13R14（ここで、R13は水素を意味し、かつ、R14は-(CH2)nNR7R7、-CONR7R7もしくは-COOR7（ここで、nは0ないし2であり、かつ、R7は上記の意味を有するか、またはR7とR7は-(CH2)n-（ここで、nは3ないし5である）を介して環を形成する）を意味し、ここで、置換基R13とR14は交換できる）；
Hb) N-フェニル（所望によりフッ素、臭素、塩素、(C1-C4)アルキル、CO2アルキル、CN、CONH2またはアルコキシで置換されていてもよい）、N-チエン-2-もしくは-3-イルまたはN-フル-2-もしくは-3-イル、またはN-1,3,5-トリアジニルを意味し、ここで、トリアジンラジカルは更にCl、OR6もしくはNR7R7で置換することができ、かつ、R6またはR7は上記に示される意味を有する；
Hc) 以下に示される置換基の1つ：
【化６】
2003529602.tif 000006
（ここで、Ｊは結合がないことまたは-(CH2)n-（ここで、n=0ないし3）、カルボニル、チオカルボニル、O、S、-SOまたはSO2を意味し、R6は上記に示される意味を有し、かつ、ここで、Qは-(CH2)n-M＊-(CH2)m-（ここで、n=0ないし4であり、かつm=0ないし4であり、かつ、M＊はアルキニル、アルケニル、二置換フェニル、二置換チオフェン、二置換フラン、二置換ピラジン、二置換ピリダジン、以下に示される式で示されるスペーサー、以下の式で示されるペプチドスペーサーLまたは複素環式スペーサーHS：
【化７】
2003529602.tif 000007
（ここで、R15はD-、L-、D、L-アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖を意味し、n>1の場合については、個々のラジカル中のR15は各々D-、L-、D、L-アミノ酸または非天然アミノ酸の同一または異なる側鎖を意味する（ただし、Qに隣接するN原子は式Ｉの基G2およびG3各々に結合している））を意味する）； 
Hdi) 所望により少なくとも１置換されていてもよい、環要素として少なくとも１の複素環を有する三環系置換基（Ｔｒ）であって、そのアネル化されたベンゼン環の１炭素原子における結合位置を有する三環系置換基（Ｔｒ）であり、該結合位置はスペーサＱ（ここで、Qは上記Hcに示された意味を有する）を介して、Ｑに隣接する窒素原子が、式Ｉで示される化合物のＧ２及びＧ３各々に結合している三環系置換基（Ｔｒ）；
Hdii) 以下の式で示される環状炭化水素：
【化８】
2003529602.tif 000008
又は
He) -NH-、-O-、-S-、-SO-または-SO2-；
Hf) ここで、Ｗが-NH-である場合には、Ｇ３基中のｚは０、２又は３であり、但し、置換基Ｒ１がメチル又はエチル等の低級アルキル基である場合には、Ｇ３基中のｚは１である。
【請求項２】  一般式IIで示される新規化合物：
【化９】
2003529602.tif 000009
式中、DはN-H、N-アルキル、N-アシル、酸素または硫黄を意味し、かつ、置換基R1ないしR5、G1ないしG3およびWは一般式Ｉについて請求項１で示される意味を有する。
【請求項３】  一般式IIIで示される新規化合物：
【化１０】
2003529602.tif 000010
式中、X-R16は置換基であり、ここで、Xは酸素または硫黄であり、かつ、R16は水素または所望により分枝していてもよく、所望により置換されていてもよい低級(C1-C10)アルキルまたはアラルキル基であり、かつ、置換基R1ないしR5、G1ないしG3およびWは一般式Iについて請求項１で示される意味を有する。
【請求項４】  一般式IVで示される新規化合物：
【化１１】
2003529602.tif 000011
式中、R18およびR19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを意味し、ここで置換基R18およびR19を有するC原子は単結合または二重結合を介して互いに結合しており、かつ、置換基R1ないしR5およびG1ないしG3は一般式Ｉについて請求項１で示される意味を有し、Wは-CH-または-NＨ-を意味する。
【請求項５】  6-π複素環がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびその置換変種、イミダゾリニル、チアゾリニルまたはオキサゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】  R5が水素以外の意味を有し、かつ、R4がOHである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】  Y1がNH、Y2がN-R9であり、かつ、R4およびR5が -(CH2)n-（n=2、3もしくは４）で結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】  三環系置換基Trが一般式：
【化１２】
2003529602.tif 000012
で示される縮合ベンゼン環である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】  環Aが置換ベンゼン環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  環BおよびCの一方が所望により置換されていてもよい複素環であり、かつ、他方が環中に１個又は２個以上のヘテロ原子を含み得る置換環である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】  ベンゼン環が少なくとも１置換されており、これらの置換基はフッ素および塩素などのハロゲン、トリフルオロメチルなどのハロゲン-C1-C3アルキル基、メチルなどのC1-C3アルキル基、メトキシなどのC1-C3アルコキシ基およびヒドロキシ基、特に、フッ素などのハロゲンである、請求項８ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】  所望により置換されていてもよい複素環BまたはCが、1個または2個の同一または異なるヘテロ原子を含む、4ないし14員環、好ましくは5ないし7員環、特には5ないし7員の非芳香環である、請求項８ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】  複素環の少なくとも1個のヘテロ原子（1ないし3個のへテロ原子があり得る）が窒素、酸素または硫黄である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】  複素環BまたはCがピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】  ５ないし８員環BまたはCが、少なくとも１置換されている５ないし８員の複素環または脂環、または炭素環である、請求項８ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】  ５ないし８員の炭素環がベンゼン環または飽和もしくは不飽和環、例えば、ベンゼン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびシクロヘプタジエンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】  三環系置換基Trが以下に提示される式の一つで示される基である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【化１３】
2003529602.tif 000013
【請求項１８】  三環系置換基Trが以下に提示される式の１つで示される基である、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１４】
2003529602.tif 000014
【請求項１９】  置換基Trが少なくとも1箇所においてR1で置換されており、かつ、R1が請求項１のＡ）において示される意味を有する、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】  置換基Wが-NH-であり、および／または、置換基G1が-(CH2)x-（ここで、xは1または２である）であり、かつ、G2が-(CH2)y-（ここで、yは0ないし２である）を意味する（ただし、x+yは少なくとも２、多くとも４を意味する）、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】  コンビナトリまたはパラレル合成技術を用い、基本分子を官能基（リンカー）で固相に固定し、標的化合物の合成を実施し、次いで、この標的化合物を固相から分離することを特徴とする、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】  基本分子を炭素中心、窒素中心または酸素中心を介して固相に固定することを特徴とする、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】  -X(CH2)nCO（X=CH2、CO、O、S、NH）、-X(CH2)nOCO（X=CH2、CO、O、S、NH）、-XC6H4CH2-（X = CH2、CO、O、S、NH）、THPまたは-X(CH2)nSi(アルキル)2を官能基（リンカー）として用いることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の製造方法。
【請求項２４】  -X(CH2)nCO(X=CH2、O、NH、SO0-2)、-X(CH2)CS(X=CH2、O、NH、SO0-2)、-X(CH2)nJCO（X=CH2、O、NH、SO0-2；J=NH、O、S）またはXC6H4CH2（X=CH2、O、S）を官能基（リンカー）として用いることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の製造方法。
【請求項２５】  -(CH2)nSi(アルキル)2-、-C6H4Si(アルキル)2-、-(CH2)nSn(アルキル)2-、-C6H4Sn(アルキル)2-、-(CH2)nSまたは-C6H4Sを官能基（リンカー）として用いることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の製造方法。
【請求項２６】  一般式I、II、IIIもしくはIVで示される少なくとも1つの化合物または医薬上許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２７】  以下の治療のための請求項２６に記載の医薬：
a)アルツハイマー病の治療、
b)パーキンソン病の治療、
c)ハンチントン病（舞踏病）の治療、
d)多発性硬化症の治療、
e)筋萎縮性側索硬化症の治療、
f)癲癇の治療、
g)脳卒中の後遺症の治療、
h)頭部及び脳部外傷の後遺症の治療、
i)低酸素症、酸素欠乏症、呼吸停止、心停止、中毒後ならびに難産の乳児に又は麻酔時に認められる合併症の際の、脳における拡散性酸素および栄養分欠乏症の後遺症の治療および予防、
j)特にまた、脳腫瘍の局所的放射線治療または化学療法により損傷を受けたかまたは損傷を受けるニューロンにおけるアポトーシス性変性の予防的治療、および
k)細菌性髄膜炎の治療および
l) アポトーシス的構成要素を含む疾病、特にアミロイド関連細胞変性の結果としてのアポトーシス的構成要素を含む疾病の治療、
m)糖尿病の治療、特に、該疾病が島細胞のアミロイド変性を伴う場合の糖尿病の治療、
n)アルツハイマー患者の筋力の増強、および
o)アルツハイマー患者のスタミナの増強。
【請求項２８】  一般式I、II、IIIもしくはIVで示される少なくとも1つの化合物または医薬上許容されるその塩の医薬の製造のための使用。
【請求項２９】  以下の治療に用いる医薬の製造のための請求項２８に記載の使用：
a)アルツハイマー病の治療、
b)パーキンソン病の治療、
c)ハンチントン病（舞踏病）の治療、
d)多発性硬化症の治療、
e)筋萎縮性側索硬化症の治療、
f)癲癇の治療、
g)脳卒中の後遺症の治療、
h)頭部及び脳部外傷の後遺症の治療、
i)低酸素症、酸素欠乏症、呼吸停止、心停止、中毒後ならびに難産の乳児に又は麻酔時に認められる合併症の際の、脳における拡散性酸素および栄養分欠乏症の後遺症の治療および予防、
j)特にまた、脳腫瘍の局所的放射線治療または化学療法により損傷を受けたかまたは損傷を受けるニューロンにおけるアポトーシス性変性の予防的治療、および
k)細菌性髄膜炎の治療および
l) アポトーシス的構成要素を含む疾病、特にアミロイド関連細胞変性の結果としてのアポトーシス的構成要素を含む疾病の治療、
m)糖尿病の治療、特に、該疾病が島細胞のアミロイド変性を伴う場合の糖尿病の治療、
n)アルツハイマー患者の筋力の増強、および
o)アルツハイマー患者のスタミナの増強。
【請求項３０】  一般式I、II、IIIもしくはIVで示される少なくとも1つの化合物を医薬上許容されるキャリアおよび／または調製物アジュバントと混合する、医薬の製造方法。
【請求項３１】  異性体の混合物から一般式I、II、IIIもしくはIVで示されるラセミ化合物の(+)および(-)異性体、特にラセミ(6R)-3-メトキシ-5,6,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-4aH[1]ベンゾフロ[3a,3,2-ef][2-ベンズアゼピン-6-オル（ノルガランタミン）の(+)および(-)異性体を分離する方法であって、キラル酸を使用した分別結晶化法が用いられることを特徴とする方法。
【請求項３２】  異性体の混合物を溶媒に溶解もしくは懸濁させ、得られる溶液もしくは懸濁液をキラル酸溶液と混合し、次いで、所望の化合物の(−)異性体又は(＋)異性体から形成される塩の種結晶と(＋)又は(−)キラル酸から形成される塩の種結晶を供給して結晶化させ、形成される結晶を分離、乾燥し、最終的に一般式I、II、IIIもしくはIVで示される所望される化合物の(＋)異性体又は(−)異性体を、ＮＨ４ＯＨ等の塩基と混合した後に有機溶媒を用いて結晶を抽出することにより分離することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】  キラル酸として、(＋)または(−)酒石酸、置換酒石酸、もしくは(＋)または(−)-O,O-ジ-p-トルオイル酒石酸からなる群から選択される酸が使用されることを特徴とする、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】  水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびアセトンもしくはこれら溶媒の２種以上からなる混合物からなる群から選択される溶媒の３〜５０倍量に異性体の混合物が溶解もしくは懸濁していることを特徴とする、請求項３１乃至３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】  クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、石油エーテル、キシレン、ベンゼン及びトルエンからなる群から選択される溶媒が抽出に使用されることを特徴とする、請求項３２乃至３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】  所望される異性体が蒸留により溶媒から分離されることを特徴とする、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の方法。