【手続補正書】
【提出日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2006504710.tif 000001
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはニトロであり；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
で示される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ
【化２】
2006504710.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式ＩａまたはＩｂの化合物について定義したとおりである。〕
の化合物を、水素ドナーおよび式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）
【化３】
2006504710.tif 000003
〔式中、
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ１は、水素であり；
Ｌ２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
Ｒ５は、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり、これは、それぞれの場合において、ポリマーと結合していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、フェニルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキセンまたはシクロペンテン環を形成し；そして
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。〕
で示される化合物からなる群から選択される還元剤の存在下で還元する工程を含む方法。
【請求項２】
式Ｉ'ａまたはＩ'ｂ
【化４】
2006504710.tif 000004
で示される化合物の製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
移動水素化工程が含水溶媒系で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
移動水素化工程が不活性ガスの不存在下で起こる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩ'ａおよびＩＩＩ'ｂ
【化５】
2006504710.tif 000005
〔式中、
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ１は、水素であり；
Ｌ２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、フェニルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキセンまたはシクロペンテン環を形成し
Ｒ５'は、式
【化６】
2006504710.tif 000006
［式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１０は、ポリスチロールであり；
Ｒ１１は、シリカゲルであり；
Ｒ１２は、架橋ポリスチロールであり；
Ｒ１３は、ポリエチレン−グリコールであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｍは、１、２または３である。］の基である。〕
で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、３.８４、３.７４、３.４２Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
【請求項７】
８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.１３、３.９０、３.６９、３.２９、２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
【請求項８】
１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、３.８４、３.７４、３.４２Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
【請求項９】
８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.１３、３.９０、３.６９、３.２９、２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
【請求項１０】
１２２Ｊ／ｇおよび１３６Ｊ／ｇの融解エンタルピーにより特徴づけられる、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの無水結晶形。
【請求項１１】
５％未満の修飾結晶形Ａを含む請求項７に記載の修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
【請求項１２】
５％未満の修飾結晶形Ａを含む請求項９に記載の修飾結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
【請求項１３】
１９３.０〜１９７.０℃の融点を有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの修飾結晶形。
【請求項１４】
医薬上許容される担体とともに請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の結晶形を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
処置を必要としている温血動物に癲癇を処置するのに有効な請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの用量を投与することによる、癲癇を患う温血動物の処置方法。
【請求項１６】
癲癇の処置における請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１７】
医薬調製物の製造における請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの新規結晶形の使用であって、この種の結晶形が１またはそれ以上の医薬上許容される担体と混合される、使用。
【請求項１８】
（ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物のエナンチオ選択的製造のための請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造され、そして
（ｂ）修飾結晶形Ａを有するかまたはアモルファス形態である得られた生成物が適当な溶媒中で相平衡に付される、
結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
【請求項１９】
（ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物のエナンチオ選択的製造のために請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造され、そして
（ｂ）修飾結晶形Ａを有するか、またはアモルファス形態である得られた生成物を適当な溶媒に溶かし、そして修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶をそれぞれ添加する、
結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
【請求項２０】
修飾結晶形Ａを有するか、またはアモルファス形態である（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが適当な溶媒中で相平衡に付される、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
【請求項２１】
修飾結晶形Ａを有するか、あるいはアモルファス形態である（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを適当な溶媒に溶かし、そして修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶をそれぞれ添加する、
結晶形Ｂの（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
したがって、本発明は、式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2006504710.tif 000007
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはニトロであり；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
で示される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ
【化２】
2006504710.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。〕
の化合物を、水素ドナーおよび式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）
【化３】
2006504710.tif 000009
〔式中、
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ１は、水素であり；
Ｌ２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
Ｒ５は、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり、これは、それぞれの場合において、ポリマーと結合していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、フェニルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成し；そして
Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。〕
で示される化合物からなる群から選択される還元剤の存在下で還元する工程を含む方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）において、下記の意味が、独立的に、集合的または任意のコンビネーションまたはサブコンビネーションで好適である：
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、好ましくはＲｕである。
Ｌ２は、イソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、メシチレンであり、イソプロピルメチルベンゼンが好適である。
Ｒ５は、２−または３−または４−ピリジル、４−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジ（メ）エチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ［１,３］−ジオキソール、ジメチル（ナフタレン−１−イル）−アミン、トリフルオロメチル−フェニル、ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、トリス（トリフルオロメチル）−フェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピレニルである。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、フェニル、４−メチルフェニルまたは３,５−ジメチルフェニルであり、フェニルが好適である。
Ｒ８およびＲ９は、フェニルまたはシクロヘキシルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルである。
好適なＨａｌは塩素である。
好適なＲ１７はＨである。
Ｌ１は上で定義したとおりである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
所望により、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2006504710.tif 000010
〔式中、
Ｙは、非分枝鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１８アルキルカルボニル、アミノＣ１−Ｃ１８アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ１８アルキルカルボニル、ハロゲンＣ１−Ｃ１８アルキルカルボニル、非置換もしくはアリールが置換されているＣ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１８アルキルカルボニル、非置換もしくはヘテロアリールが置換されているＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ１８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシカルボニルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で記載したとおりである（また、製造条件に関してはＥＰ−Ｂ１−７５１１２９参照）。〕
で示されるそれらの対応するプロドラッグエステルに変換され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ａからかくして測定された粉末Ｘ線回折パターンは、ともに、表１により特徴づけられる（反射光線および最も重要な光線の強度）。