【手続補正書】
【提出日】平成18年6月26日(2006.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006502989.tif 000001
［式中、
R1は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく  、
R3は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
Arは窒素原子１個、２個または３個を有する９員または１０員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい]
で表される化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
R1は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく  、
R3は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
Arはキノリン、イソキノリン、シンノリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、
請求項１記載の式Ｉの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
R1は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
Arはキノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
R1は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
Arはイソキノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、請求項１または２記載の式Ｉの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−１−イル)−5−メチル−1H−インドー
ル,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−ヒドロキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−ジメチルアミノ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールおよび
5−メトキシ−3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
およびその互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を製薬的に許容し得る媒体と一緒に含有する、ヒト、獣または植物保護用の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の
有効量を、他の薬理学的に活性な成分または医薬と組み合わせて製薬的に許容し得る媒体と一緒に含有する、ヒト、獣または植物保護用の医薬組成物。
【請求項９】
心血管疾患、代謝疾患、ガン疾患または線維疾患の治療または予防用の医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る
塩の使用。
【請求項１０】
虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬、不整脈、生命を危うくする心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防用医薬、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、脳浮腫発作、または末梢の器官および組織の虚血状態の治療または予防用医薬、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックまたは細菌性ショック、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にＣＮＳの過度の興奮性から生じる疾患、例えば癲癇もしくは中枢に惹起される痙攣、または特に不安状態、うつ病もしくは統合失調症の治療または予防用医薬、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)もしくは糖尿病由来の遅発損傷、
血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防用医薬、内臓の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、血管の線維性疾患、肺の線維性疾患および心臓の線維性疾患の治療または予防用医薬、心不全もしくはうっ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原生動物により惹起される疾患、マラリア、および家禽のコクシジウム症の治療または予防用医薬、並びに外科手術および臓器移植用、外科処置用の移植組織の保存もしくは貯蔵用、加齢に伴う組織変化の防止用の医薬、老化防止用もしくは寿命延長用医薬、甲状腺亢進における心臓毒性の処置および減少用医薬または診断助剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１１】
虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬、不整脈、生命を危うくする心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防用医薬、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、脳浮腫発作、または末梢の器官および組織の虚血状態の治療または予防用医薬、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックまたは細菌性ショック、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にＣＮＳの過度の興奮性から生じる疾患、例えば癲癇もしくは中枢に惹起される痙攣、または特に不安状態、うつ病もしくは統合失調症の治療または予防用医薬、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)もしくは糖尿病由来の遅発損傷、
血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防用医薬、内臓の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、血管の線維性疾患、肺の線維性疾患および心臓の線維性疾患の治療または予防用医薬、心不全もしくはうっ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原生動物により惹起される疾患、マラリア、および家禽のコクシジウム症の治療または予防用医薬、並びに外科手術および臓器移植用、外科処置用の移植組織の保存もしくは貯蔵用、加齢に伴う組織変化の防止用の医薬、老化防止用もしくは寿命延長用医薬、甲状腺亢進における心臓毒性の処置および減少用医薬または診断助剤を製造するための、他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
心臓毒性および細胞毒性の性質が減少された医薬を製造するための、心臓毒性または細胞毒性の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項１１記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１３】
虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１０または１１に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
生命を危うくする心室細動の治療用医薬を製造するための、請求項１０または１１に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１５】
転移の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１０または１１に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
心臓の線維疾患、心不全またはうっ血性心不全の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１０または１１に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
NHEに関連する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、単独または他の医薬も
しくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
NHE１に関連する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、単独または他の医薬
もしくは活性成分と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、以下に示すように、
【化２】
2006502989.tif 000002
（ここで、式II、III、IV、Ｖおよび VIの化合物においてArおよびR1〜R5は請求項１〜４のいずれかに記載の定義を有し、ＸはＦ、Cl、BrまたはＩであり、そしてＲは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである）
ａ) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−イ
ンドールと反応させ、
ｂ) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドールを
ケン化し、
ｃ) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(Ｖ)の酸クロライドに変換し、
ｄ) 得られた式(Ｖ)の生成物をグアニジンと反応させ、
その生成物を単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する、
ことを特徴とする上記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例１１:   
ａ) 3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
ジ塩酸塩
【化１４】
2006502989.tif 000003
アルゴン 雰囲気下、ナトリウム0.87ｇ (38mmol)を22℃でメタノール60cm3に加えた。 完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩3.6ｇ (37.5mmol)を加えた。約22℃で１時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシ
エタン60cm3に懸濁した。引き続きアルゴン雰囲気下で、3−クロロカルボニル−6−メト
キシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4ｇ (7.13mmol)を約22℃で加えた。還流下で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。その懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン／メタノール(85／15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後にベージュ色の泡状物1.7ｇを得、その泡状物を1N 塩酸60cm3中で摩砕し、ろ過後に3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールジ塩酸塩1.86ｇを、260℃より高い温度で融解する黄色結晶の形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 359 (M+.), m／e 301。 IR スペクトル (KBr): 3356, 2587, 1694, 1630, 1595, 1542, 1495, 1441, 1261, 1232, 1192, 823 および 763cm-1。