【手続補正書】
【提出日】平成17年6月22日(2005.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン誘導体の調製に適切な中間体化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2004533479.tif 000001
（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）−ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体の調製であり、式（Ｉ）のカギとなる中間体が、
式（XI）：
【化２】
2004533479.tif 000002
（式中、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物を、基Ｘを導入する試薬を使用して、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することにより調製されることを含む方法。
【請求項２】
スタチン誘導体、特に下記の式（III）、（IV）、（V）、（VI）、（IX）及び／又は（Ｘ）で示されるスタチン前駆体を調製する、特に請求項１記載の方法であって、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）−ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体の鎖長延長による下記記載の下記反応工程を含む反応であり、式（Ｉ）のカギとなる中間体を、式（II）：
【化５】
2004533479.tif 000003
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化６】
2004533479.tif 000004
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物を下記の方法（１）、（２）及び（３）のうちの１つに従って更に反応させる工程であり、
−方法（１）では、式（III）（式中、Ｙaは水素であり、そしてＸaはハロゲンであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（IV）：
【化７】
2004533479.tif 000005
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるアジド化合物を形成し、次にその化合物（Ｒaがヒドロキシ保護基の場合、それを予め除去した後）をジアステレオ選択的に還元して、式（Ｖ）：
【化８】
2004533479.tif 000006
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか；又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次にそのようにして得られる式（Ｖ）の化合物を還元して、式（VI）：
【化９】
2004533479.tif 000007
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される対応するアミノ化合物とするか；
−方法（２）では、式（III）（式中、Ｙaは、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、そしてＸaはハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下、ハロゲン化水素酸ＨＸを除去することにより反応させて、式（VII）：
【化１０】
2004533479.tif 000008
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるオレフィンを形成し、所望であれば、対応する化合物（ここで、Ｙa′はヨウ素である）をヨウ化物塩と更に反応させることにより調製し、及び／又は次に式（VII）（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物から、必要であれば、存在していればヒドロキシ保護基Ｒaを遊離させ、続いてジアステレオ選択的に還元して、式（VIII）：
【化１１】
2004533479.tif 000009
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＹa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に得られる式（VIII）の化合物を酸化的に開裂して、式（IX）：
【化１２】
2004533479.tif 000010
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは好ましくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり；そしてＲb′は、カルボキシ保護基である）で示されるアルデヒドを形成し、スタチン誘導体を調製するためのシントンとして、式（Ｘ）の化合物を直接使用することが可能であるか、又は更にヨードホルム、ジヨードメタン若しくはヨウ化メチルと反応させて、式（Ｘ）：
【化１３】
2004533479.tif 000011
（式中、Ｒa′、Ｒb′及びＲc′は、式（IX）の化合物において定義されたとおりである）で示されるヨウ素化合物を形成するか；
あるいは
−方法（３）では、式（III）（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｙaは、水素であり、Ｒaは、水素であり、そしてＲbは、ヒドロキシ保護基である）で示される化合物を、適切な試薬によりジアステレオ選択的に反応させて、式（Va）：
【化１４】
2004533479.tif 000012
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｒa′及びＲc′は、式（Ｖ）の化合物において定義されたとおりであり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に式（Va）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、上記方法（１）に記載の式（Ｖ）（式中、Ｒa′及びＲc′は互いに水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲC′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を形成し、次にその化合物を上記（１）で記載のとおりに還元して、上記と同義の式（VI）のアミノ化合物を形成し；
ここで、上記過程において、任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（I*）、（Ｉ）〜（XIII）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか、又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（I*）、（Ｉ）〜（XIII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態となることも可能であることを含む方法。
【請求項３】
特に前記請求項１又は２に記載の方法であって、上記請求項２で示されている式（III）（式中、Ｘaは、ハロゲン、特に塩素又は臭素、より特別には塩素であり、Ｙaは、水素であり、Ｒaは、水素であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物を、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び不均一プラチナ触媒の存在下、水素とジアステレオ選択的に反応させて、式（Va）：
【化１５】
2004533479.tif 000013
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特に塩素又は臭素、より特別には塩素であり、そしてＲa′、Ｒc′及びＲbは、上記請求項２で示されている式（Ｖ）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物を形成する方法。
【請求項４】
特に前記請求項１又は２に記載の方法であって、上記請求項２に記載の式（III）の化合物を、トリエチルボランメトキシド又はジエチルボランメトキシドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物により、ジアステレオ選択的に反応させて、上記請求項２に記載の式（Ｖ）のシン−ジオール化合物を形成する方法。
【請求項５】
スタチン誘導体、特に下記の式（VI）のスタチン前駆体を調製する、特に請求項１又は２に記載の方法であって、反応工程として、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン（好ましい）若しくはアシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体を、式（II）：
【化１６】
2004533479.tif 000014
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化１７】
2004533479.tif 000015
（式中、Ｙaは、水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（IV）：
【化１８】
2004533479.tif 000016
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるアジド化合物を形成し、次に（Ｒaがヒドロキシ保護基の場合、それを予め除去した後）ジアステレオ選択的還元により、式（Ｖ）：
【化１９】
2004533479.tif 000017
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか；又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；そしてＲbは、カルボキシ保護基であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に式（Ｖ）の化合物の還元により、式（VI）：
【化２０】
2004533479.tif 000018
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される対応するアミノ化合物とし；
上記過程において、任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（Ｉ）、（III）、（IV）、（Ｖ）及び／又は（VI）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（Ｉ）〜（VI）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを含む方法。
【請求項６】
スタチン誘導体、特に下記の式（VII）のスタチン前駆体を調製する、特に請求項１又は２に記載の方法であって、反応工程として、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体を、式（II）：
【化２１】
2004533479.tif 000019
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化２２】
2004533479.tif 000020
（式中、Ｙaは、水素又はハロゲン、特に塩素若しくは臭素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、それを、塩基の存在下、ハロゲン化水素酸ＨＸを除去することにより反応させて、式（VII）：
【化２３】
2004533479.tif 000021
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるオレフィンに変換し、対応する化合物（ここで、Ｙa′は、ヨウ素である）は、ヨウ化物塩による更なる反応により得ることができ、
任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（Ｉ）、（III）、及び／又は（VII）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（Ｉ）、（III）、及び／又は（VII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを含む方法。
【請求項７】
スタチン誘導体、特に下記の式（VI）のスタチン前駆体を調製する、特に請求項１又は２に記載の方法であって、反応工程として、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体を、式（II）：
【化２４】
2004533479.tif 000022
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化２５】
2004533479.tif 000023
（式中、Ｙaは、水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物を、適切な試薬によりジアステレオ選択的に変換して、式（Va）：
【化２６】
2004533479.tif 000024
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒa′及びＲc′は、式（III）の化合物において定義されたとおりであり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に式（Va）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（Ｖ）：
【化２７】
2004533479.tif 000025
（式中、Ｒa′及びＲc′は、それぞれ水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲC′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を形成し、次にそれを請求項２の方法（１）で記載されたように還元して、請求項２に記載された式（VI）のアミノ化合物を形成し；
任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（Ｉ）、（III）、（Va）、（Ｖ）及び（VI）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（Ｉ）（III）及び／又は（VII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを含む方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化３１】
2004533479.tif 000026
（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、水素又は好ましくはヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項９】
式（III）：
【化３２】
2004533479.tif 000027
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１０】
式（IV）：
【化３３】
2004533479.tif 000028
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化３４】
2004533479.tif 000029
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しく保護基であるか、又はＲa′及びＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１２】
式（VII）：
【化３５】
2004533479.tif 000030
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲンであり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１３】
式（VIII）：
【化３６】
2004533479.tif 000031
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるか、又はＲa′及びＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＹa′は、水素又はハロゲンである）で示される化合物。
【請求項１４】
式（Va）：
【化３７】
2004533479.tif 000032
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｒa′は、水素であり、そしてＲc′は、水素であるか、あるいは、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素又は保護基であるが、但し、２つの基の少なくとも１つが保護基であるか、あるいは、Ｒa′及びＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１５】
ジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸又はその塩。