【手続補正書】
【提出日】平成18年2月27日(2006.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2002515500.tif 000001
［式中、Ａは飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキレン残基であり、ここで、前記のアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、
Ｂは水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ5、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又はＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄは水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5であり、
Ｒ1及びＲ2は、
・Ｒ1及びＲ2が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくは１種以上の残基Ｒ3で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わすか、或いは
・Ｒ1−とＲ2−とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基を表わす
｛このアルキレン残基は、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくても１種以上の残基Ｒ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝
か、のいずれかであり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
｛これは、置換されていなくてもよく、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ7Ｒ7a及び−Ｎ+Ｒ7Ｒ7aＲ7bＱ-
（ここで、Ｒ7、Ｒ7a及びＲ7bは互いに独立的に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール若しくは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、
Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）
より成る群から選択される残基で置換されていてもよい｝
であるか、又は次式：
【化２】
2002515500.tif 000002
の残基（ここで、波線はこの残基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれかであり、
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、前記（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル残基は置換されていなくても１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、また、前記アリール残基及びヘテロアリール残基は置換されていなくても１種以上の残基Ｒ3で置換されていてもよく、
Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロである］。
【請求項２】  Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基であり、ここで、前記のアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよく、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5であり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
この（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基が、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、このアルキルは、置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−及びＮＲ7Ｒ7a
（ここで、Ｒ7及びＲ7aは互いに独立的に水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
より成る群から選択される残基で置換されていてもよく、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又は次式II：
【化３】
2002515500.tif 000003
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、請求項１記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】  Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基であり、ここで、前記のアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、弗素、塩素、臭素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよく、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
この（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基が、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は次式II：
【化４】
2002515500.tif 000004
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、請求項１又は２記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】  Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基であり、ここで、前記のアルキレン残基及びシクロアルキレン残基は非置換であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって非置換の飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−又は次式II：
【化５】
2002515500.tif 000005
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】  式Iから逆行合成的に誘導することができる２種以上のフラグメントを結合させることを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項６】  次式III：
【化６】
2002515500.tif 000006
（ここで、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１〜４のいずれかに記載のように定義され、また、官能基は前駆体の基の形又は保護された形で存在することもでき、
Ｘは求核置換可能な脱離基である）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式IV：
【化７】
2002515500.tif 000007
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は請求項１〜４のいずれかに記載のように定義され、また、官能基は前駆体の基の形又は保護された形で存在することができる）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させる、請求項５記載の方法。
【請求項７】  請求項１〜４のいずれかに記載の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグから成る、ビトロネクチン受容体拮抗薬。
【請求項８】  請求項１〜４のいずれかに記載の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグから成る、骨吸収の阻害用又は骨粗鬆症の治療若しくは予防用の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
式Iのさらに特に好ましい化合物は、
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基（ここで、これらのアルキレン残基及びシクロアルキレン残基は非置換である）であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって非置換の飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−又は次式II：
【化１４】
2002515500.tif 000008
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、
すべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
式III中の基ＣＯＸは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は活性化されたカルボン酸誘導体であるのが好ましい。Ｘは、例えばヒドロキシル、ハロゲン（特に塩素若しくは臭素）、アルコキシ（好ましくはメトキシ若しくはエトキシ）、アリールオキシ（例えばフェノキシ若しくはペンタフルオルフェノキシ）、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ又は窒素原子によって結合した窒素ヘテロ環の残基、特にアゾールの残基、例えば１−イミダゾリルであることができる。さらに、活性化酸誘導体は混合酸無水物であることができ、即ちＸは例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであることができる。