【手続補正書】
【提出日】平成18年9月29日(2006.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508116.tif 000001
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１〜３個は窒素原子であり、他は−ＣＲ１−基であり、
Ｇ１は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＣＨ２から選択される基を表し、
Ｇ２は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよく、
ｎ、ｍおよびｐは、独立して０、１または２であり、
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリールアルキルおよびアリールアルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
Ｚは、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ５Ｒ５基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩類。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１個が窒素原子であり、他が−ＣＲ１−基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が窒素原子であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−ＣＲ１−基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４が窒素原子であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３が−ＣＲ１−基である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ１が−ＣＨ２Ｏ−基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ２が−ＯＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｐが２であり、各Ｒ４がハロゲン原子である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＦまたはＣｌから選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキルまたはアルキルアリールから選択される基を表し、上記基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル基またはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−および２−シクロプロピルプロピルから選択される基を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝プロパン酸、
｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝酢酸、
｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝酢酸、
３−｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝プロパン酸
、
［｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸、
［｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸、
１−｛［(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝−２,２−ジメチルプロパン酸、
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝−３メチル酪酸、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝プロパン酸、
１−｛［(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝酢酸、
７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド、
３−｛(９−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸、
３−｛(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸、
１−｛［(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)メチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸、
３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸、
３−［９−クロロ−７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸エチル、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパンアミド、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−２−メチル−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−９−フルオロ−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−９−メチル−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝プロパンアミド、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝プロパン酸エチル
のうちの一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化２】
2006508116.tif 000002
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは、請求項１〜１３のいずれか１項記載の意味である）
で示される化合物の製造方法であって、
式（III）
【化３】
2006508116.tif 000003
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜１３のいずれか１項記載の意味である）
で示されるアルコ−ルを、式 ＨＳ−Ｙ−Ｚ（式中、ＹおよびＺは請求項１〜１３のいずれかに記載の意味である）で示されるメルカプタンと反応させることを含む方法。
【請求項１５】
式（III）：
【化４】
2006508116.tif 000004
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは請求項１〜１２のいずれか１項記載の意味である）
で示される化合物。
【請求項１６】
ＬＴＤ４受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置で使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
医薬上許容される希釈剤または担体と混合した状態で請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＬＴＤ４受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
医薬が炎症疾患またはアレルギ−疾患の処置または予防で使用される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
医薬が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎である疾患の処置または予防で使用される、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
ＬＴＤ４受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患に罹患した対象の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量を上記対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
病的状態または疾患が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
同時、個別または連続使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物、および（ａ）片頭痛の処置に有効な化合物、（ｂ）Ｈ１アンタゴニストまたは（ｃ）ＰＤＥ IV阻害剤から選択される別の化合物を含む組合わせ製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
それらの生理学的作用が考慮されて、様々な化学構造のＬＴＤ４アンタゴニストは、ＬＴＤ４の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギー性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎の処置または予防について近年開示されている。例えば、欧州特許第０１７３５１６号、欧州特許第０４６３６３８号、欧州特許第０４９０６４８号、米国特許第５８５６３２２号、HEADACHE、(２０００年２月)４０(２)１５８−６３、Dermatology, (２００１)２０３ (４) ２８０−３。 Ref:５１、International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics、(２００１年１２月) ３９(１２) ５２９−３３、Journal of the American Academy of Dermatology, (２００１年１月) ４４ (１) ８９−９３、Annals of Pharmacotherapy, (１９９７年９月) ３１ (９) １０１２−２１。Ref: ４３、Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (２０００) １３ (６) ３０１−５、American Journal of physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology (２００２年５月) ２８２ (５) Ｌ１１４３−５０, Respirology, (２０００年１２月) ５(４) ３８９−９２, Thorax, (２００１年３月) ５６ (３) ２４４−５, Urology, (２００１年６月) ５７ (６ 補遺１) １１８, Journal of Urology, (２００１年１１月)１６６(５) １７3４−７, BJU International, (２００１年５月)８７(７)６９０−６, Current Gastroenterology Reports, (２００２年１０月)４(５)３６６−７２, Digestive Diseases and Sciences, (２００１年８月)４６(８)１７８７−９０, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (１９９９年８月)１０４(２ Pt １) ５０６, Acta Odontologica Scandinavica, (２００２年１月)６０(１)２９−３６, Journal of Orofacial Pain, (２００１年冬)１５(１) ９−２８。Ref: １６８, Acta Odontologica Scandinavica, (２００１年１２月) ５９ (６)３４８−５５参照。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
我々は、一連の新規三環式誘導体が強いロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるため、ＬＴＤ４の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎の処置または予防に有用であることを見出した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
室温で２００μｌ／ウェルの検定緩衝液に予め浸漬しておいた、ミリポア・マルチスクリーンＧＦ／Ｂプレートで直接検定を実施した。振とうを続けながら、インキュベーションを室温で３０分間実施した。結合および遊離［３Ｈ］ＬＴＤ４の分離を、プレートを通す濾過により行い、次いでそれを、４℃で１００ｍＭのＮａＣｌを含む１０ｍＭのトリス１７５μｌ／洗浄により３回洗浄した。プレートを乾燥し、ワラックのＴＲＩＬＵＸミクロベータ液体シンチレーション計数器で計数した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
表１および２の結果は、式（Ｉ）の化合物が、強いロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるため、ＬＴＤ４の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎の処置または予防に有用であることを示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
工程３：６,７−ジフルオロ−２−メチルキノリン
【化２０】
2006508116.tif 000005
２５.０ｇの３,４−ジフルオロアニリンを１２０の２−ブタノールに溶かす。２−ブタノール中の塩化水素の飽和溶液５０ｍｌをゆっくりと加えた後、４７.６ｇ（０.１９３６ｍｏｌ）のｐ−クロラニルも加える。還流温度（１００〜１１０℃）で充分に攪拌しながら、４５ｍｌのブタン−２−オール中の１９.４ｍｌ（０.２３６ｍｏｌ）のクロトンアルデヒドの溶液をゆっくりと滴下する（約２時間）。全体をさらに２時間還流させ、次いで濃縮乾固する。残さを過剰のＴＨＦ中に取り、濾過し、濾液が無色になるまでＴＨＦで充分に洗浄する。かくして得られた固体を水に溶かし、固体不純物から濾過し、エチルエーテルで洗浄する。水層を２ＮのＮａＯＨ溶液で弱アルカリ性にし、次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を乾燥し、少量の炭で脱色処理する。蒸発後、白色固体を得る（２２.７ｇ、６５％）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
工程２：１−｛［(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸
【化４０】
2006508116.tif 000006
実施例１、工程６記載の生成物から出発し、実施例２工程１および２記載の手順に従ってこの化合物を収率２５％で合成した。
1HNMR (Cl3CD): 0.40-0.53 (m.2H); 0.58-0.68 (m.2H); 2.32-2.55 (AB syst.2H); 2.70-2.78 (AB syst.2H); 4.75 (s.1H); 5.00-5.69 (AB syst.2H); 5.37-5.44 (AB syst.2H); 6.88-6.91 (m.2H); 7.01-7.04 (m.1H); 7.12-7.16 (m.1H); 7.56-7.62 (m.2H); 7.67-7.70 (m.1H); 7.96-8.02 (m.1H); 8.18-8.21 (m.1H); 8.42-8.44 (m.1H)。