【手続補正書】
【提出日】平成17年7月25日(2005.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
交番磁場に対応してＮｅｅｌ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎにより加熱され得る単一ドメインの磁性粒子と、
粒子のための生物学的適合コーティング剤と、
癌組織の細胞上の少なくとも一つの癌マーカーに対して選択的なリガンドと
を有する磁性体配合。
【請求項２】
請求項１の磁性体配合において、粒子が少なくとも一つの側面の大きさが２５０ｎｍ以上でない、磁性体配合。
【請求項３】
請求項１の磁性体配合において、粒子、コーティング及びリガンドが生物学的適合液体に懸濁されている、磁性体配合。
【請求項４】
請求項１の磁性体配合において、磁性粒子がおよそ４０℃からおよそ１５０℃の範囲のキュリー温度を持つ、磁性体配合。
【請求項５】
請求項１の磁性体配合において、有機物が合成物質および生物学的物質のうち少なくとも一つである、磁性体配合。
【請求項６】
請求項１の磁性体配合において、生体物質が癌細胞によって摂取を向上するトランスフェクション試薬である、磁性体配合。
【請求項７】
請求項１の磁性体配合において、マーカーが癌細胞に対して特異的である、磁性体配合。
【請求項８】
請求項１の磁性体配合において、乳癌特定のマーカーは、ａ）ＭＵＣ型ムチンファミリーの一員、ｂ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの一員、ｃ）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ｄ）ＭＡＧＥ（メラノーマ抗原）遺伝子ファミリー抗原、ｅ）Ｔ／Ｔｎ抗原、ｆ）ホルモン受容体、ｇ）クラスター指定／分化（ＣＤ）抗原、ｈ）癌抑制遺伝子、ｉ）細胞周期調節因子、ｊ）腫瘍遺伝子、ｋ）腫瘍遺伝子受容体、ｌ）増殖マーカー、ｍ）接着分子、ｎ）細胞外マトリックスの分解に関与する蛋白分解酵素、ｏ）悪性転換の関連因子、ｐ）アポトーシス関連因子、ｑ）ヒト腫瘍抗原、ｒ）血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体ファミリーの一員、ｓ）糖蛋白質抗原、ｔ）ＤＦ３抗原、ｕ）４Ｆ２抗原、ｖ）ＭＦＧＭ抗原、及びｗ）がａ）〜ｖ）の任意の組み合わせから成る群から選択される、磁性体配合。
【請求項９】
さらに請求項１の磁性体配合であって、リガンド及び磁性粒子間を結合する結合剤を有する、磁性体配合。
【請求項１０】
患者へ請求項１の磁性体配合を投与する工程と、
癌を含有する患者の部位に対して交番磁場を適用し、前記磁性体を誘導的に加熱する、前記適用する工程と、
を有する患者の癌の治療方法。
【請求項１１】
さらに請求項１０に記載の方法であって、交番磁場を発生する磁場発生装置を有し、交番磁場が癌を含有する患者の領域でおよそ１００からおよそ２，０００エルステッド（Ｏｅ）までの範囲の強度を持つものである、方法。
【請求項１２】
患者へ請求項１の磁性体配合を投与する工程と、
癌を含有する患者の領域に対して交番磁場を適用し、前記磁性体が誘導的に加熱する工程において、以下を含有する装置を用いて適用される交番磁場であって、
ｉ）少なくとも部分的な磁性回路を定義するコアを持つ磁性発生装置、ギャップを定義する二つの磁極、二つの磁極間を通り抜ける磁場、癌細胞を含有する患者の部分を受け取るのに十分なサイズのギャップと、
ｉｉ）二つの磁極間を通り抜ける磁場がおよそ１ｋＨｚからおよそ１ＧＨｚまでの範囲の周波数を交番するよう磁石発電機へエネルギーを提供するために連結された電源装置と、
を有する交番磁場である、前記交番磁場を適用する工程と、
を有する患者の癌の治療方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法において、磁性体配合がアポトーシスを引き起こすのに十分な温度まで誘導的に加熱するものである、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
例１．適切なキュリー温度を用いて強磁性体粒子を識別する。 
磁性物質において、飽和磁化（４πＭｓ）及びキュリー温度（Ｔｃ）は物質組成に影響される。物質のキュリー温度は４０℃から１５０℃の範囲であるが、範囲外の場合もある。例えば、一般公式がＲＭｎ２Ｘであるマンガン合金は、そのＲがＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ或いはＮｂなどの希土類であり、ＸはＧｅかＳｉのどちらかであり、３０から６０℃のＴＣを示し、バイオプローブに使用される。その他のフェライト、ガーネット及びスピネルの酸化物も代わりにバイオプローブとして使用される。例えば、Ｙ３Ｆｅ５Ｏ１２ガーネットのＦｅをＧｄとＡｌで代用（不純物制御法）することにより、ＴＣと４πＭＳの両方の制御が可能になる。強磁性体媒体のこれらの種類は、例えばメリーランド州ヘーガーズタウン（Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ）のＴＲＡＫセラミックス（ＴＲＡＫ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ）、ニュージャージー州フェアフィールド（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ）のセラミックマグネティックス（Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ）、及びニュージャージー州パインブルック（Ｐｉｎｅ  Ｂｒｏｏｋ）のＴＭＣマグネティックス（ＴＭＣ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ）から市販で入手が可能である。ミクロン以下のサイズの粒子はこれら物質をボールミル粉砕、溶液沈殿、或いはソル−ゲル加工することによって生産される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
一般的に幾つかのＭＨｚの基本周波数は誘導加熱において効果的である。上記のような周波数では、しかしながら組織加熱に問題をきたす。ただし、周波数範囲１００ｋＨｚから５００ｋＨｚは、結果としてより低い組織加熱を引き起こす。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
無毒性で、ポリマーコーティングを必要としない選択された磁性ナノ粒子は、ナノ粒子へ直接付着する。免疫グロブリンＧは、抗体の二箇所をつなぐジスルフィド結合部で切断され、クロマトグラフィーで精製される。残留スルフヒドリル基を含むフラグメントは、配位共有結合を形成する金属クラスターに直接結合する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
例８．免疫系状態、ＣＤ５２、を標的とするバイオプローブ。 
ターゲットリュウマチ様関節炎はクラスター指定／分化ＣＤ５２抗原である。ＣＤ５２はまた、多発性硬化症などのその他の免疫系疾患における実行可能なターゲットでもある。患者の免疫系の疾患には、バイオプローブ治療が免疫系のＴ或いはＢ細胞をターゲットとする。通常これらの細胞は免疫反応に関連する。Ｔリンパ球は免疫反応、免疫認識の分子的機序、及び身体がその自身の組織から侵入者を識別する際に先導、制御するうえで中心的役割を果たすことが知られている。これはリューマチ様関節炎、多発性硬化症及びその他多くを含む、自己免疫寛容の正常機能における故障を全体的或いは部分的な原因とする、広範囲にわたる重症疾患に光明を投じる。これら自己免疫疾患における障害は、外来臓器の移植後に起こる拒絶プロセスに類似している。成人はまた自己免疫寛容を維持するための活発な機能を持つが、これは免疫系の異なる部位間での相互作用の複雑な調和によって制御されている。ＣＤ５２への抗体を持つバイオプローブはリンパ球を破壊することができるため、最も根本的なレベルでの免疫系中断が可能である。癌治療と違ってターゲット細胞の全てを殺すのが必ずしも目的ではなく、攻撃されている組織に猶予を与えるのに必要なだけを除去するものである。その後数ヶ月間に免疫系が再生されたとき、組織負傷の悪循環、結果的に起こる免疫刺激、などが健康的なバランスを取り戻し自然な制御機構のために十分に鎮静していることが期待された。再生期間にはＴ細胞を自己免疫寛容のより適切な経路へ導くため、Ｔ細胞を監視する必要がある。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
例１６．患者内に移植された臓器への反応に関するバイオプローブ。 
バイオプローブは患者内への臓器移植に対する反応に伴う細胞、組織、或いは生物学的分子を標的とするよう設計される。この適用法は患者の免疫系の疾患と類似する。バイオプローブ治療は免疫系のＴ或いはＢ細胞をターゲットとする。通常、これらの細胞は免疫反応に関連する。Ｔリンパ球は免疫反応、免疫認識の分子的機序、及び身体がその自身の組織から侵入者を識別する際に先導、制御するうえで中心的役割を果たすことが知られている。自己免疫疾患における障害は、外来臓器の移植後に起こる拒絶プロセスに類似している。リンパ球を破壊し、免疫系を最も根本的なレベルで中断できるバイオプローブは臓器移植拒絶の治療に使用される。癌治療と違って全てのターゲット細胞を斃死するのが目的ではなく、攻撃されている組織に猶予を与えるのに必要なだけを除去するものである。その後数ヶ月間に免疫系が再生されたとき、組織負傷の悪循環、結果的に起こる免疫刺激、などが健康的なバランスを取り戻し自然な制御機構のために十分に鎮静していることが期待された。再生期間には、Ｔ細胞を自己免疫寛容のより適切な経路へ導くため、Ｔ細胞を監視する必要がある。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
例２１．バイオプローブ治療のプリターゲティングアプローチ。 
バイオプローブのプリターゲティングアプローチは標的とする部位でのバイオプローブのより高い濃度を得るために使用される。プリターゲティング治療はまた、患者へのより多量のリガンド投与量或いはリガンドの複数投与を可能にし、所定のターゲットにおいてリガンドが局地化する際により多くの時間を与える。プリターゲティング治療において、ターゲティングリガンドは磁性体配合からは別に体内に注入され、ターゲット部位で累積する。例えば、リガンドはターゲット部位及び小さい分子のための高親和性結合部位において抗原と結合するよう抗原結合部を含有する。血流中を循環する結合していないリガンドを除去するため、清澄剤が注入される。小さい分子に結合する磁性体配合が加えられる。磁性物質はターゲット部位へ運搬され、治療部位に結合するリガンドに付着する。例えば、ストレプトビアジン結合抗体がビオチン化磁性体配合と共に使用される。抗体は通常、磁性粒子の前に患者に投与され、所定のターゲットで局所化する。通常、プリターゲティング抗体は非毒性のため、高投与量が与えられる。体内の滞留時間により、結合していない抗体を除去する清澄剤が使用される。ビオチン化磁性体配合はバイオプローブ治療の適切時に患者へ投与される。ストレプトビアジン結合抗体とビオチン化磁性粒子はバイオプローブ治療前に患者の体内で結合する。強力なビオチン−ストレプトビアジン関係は患者内において磁性粒子を抗体に結合する際に使用される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
例２３．治療の効果を最大限にするための予備的温度監視。 
例２２に説明された温度探針、或いは赤外線温度制御装置を使用しながら、低電力で作動し、望まれる治療部位内外の組織温度を監視することによって磁場強度の実用マップが得られる。この情報は補助コイルの作動範囲を調整する際に使用される。以下に示されるあらゆる、或いは全ての補助コイルの作動パラメータは組織温度マップに基づいて手動或いは自動的に調整される。パラメータは、ｉ．補助コイルピーク電流、ｉｉ．補助コイルパルス幅、ｉｉｉ．補助コイル電流相である。治療部位内の組織と周辺組織の温度差が極大化された場合、補助コイルの作動パラメータは与えられた補助コイル位置を最大限に活用する。事前調整は適切な組織モデルを用いて行われることによって患者の露出と不快感を減少する。