【手続補正書】
【提出日】平成17年10月13日(2005.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＣＯＸ−２インヒビターおよび（ｂ）ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターを含んでなる組合せ剤であって、有効成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれの場合に遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態で存在し、同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用する組合せ剤。
【請求項２】
ＣＯＸ−２インヒビターが式（Ｉ）：
【化１】
2005510517.tif 000001
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；そして
Ｒ＊６はヒドロキシまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＨである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルから選択されるものである請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
ＣＯＸ−２インヒビターが式（Ｉａ）：
【化２】
2005510517.tif 000002
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルから選択されるものである請求項２記載の組合せ剤。
【請求項４】
ＣＯＸ−２インヒビターが５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩である請求項３記載の組合せ剤。
【請求項５】
ＣＯＸ−２インヒビターが、２μＭ未満のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有し、かつ５μＭを超えるＣＯＸ−１阻害ＩＣ５０を有するＣＯＸ−２インヒビターである請求項１記載の組合せ剤。
【請求項６】
ＣＯＸ−２インヒビターが、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、その医薬的に許容される塩、およびその水和物からなる群より選択されるものである請求項１記載の組合せ剤。
【請求項７】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（II）：
【化３】
2005510517.tif 000003
（ただし、式中
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか，またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２がそれが結合する窒素とともに、またＲ３がそれが結合する炭素とともにＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１−６である場合、各炭素原子には任意に独立して、Ｒ３および／またはＲ４が置換していてもよい；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択される；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４がそれらが結合する窒素とともにＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
ｍは０ないし６から選択される整数であり；そして
ｚはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項８】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７記載の式（II）で示される化合物において、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４それぞれがＨである化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７記載の式（II）で示される化合物において、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４それぞれがＨであり、ｎ２およびｎ３の一方がゼロであり、他方が１である化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７記載の式（II）で示される化合物において、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４それぞれがＨであり、ｎ２およびｎ３の一方がゼロであり、他方が１であり、またＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（IIａ）：
【化４】
2005510517.tif 000004
（ただし、式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ５’はへテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリへテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリへテロ環である）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（IIｂ）：
【化５】
2005510517.tif 000005
（ただし、式中、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、および（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１から選択され、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；そして
Ｒ５”は置換または非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７記載の組合せ剤。
【請求項１３】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（IIｅ）：
【化６】
2005510517.tif 000006
（ただし、式中、可変置換基は請求項７記載の式（II）で示される化合物の定義と同義である）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７記載の組合せ剤。
【請求項１４】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、請求項１３記載の式（IIｅ）で示される化合物において、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはへテロアリール環である化合物または医薬的に許容されるかかる化合物の塩である請求項１３記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、請求項１３記載の式（IIｅ）で示される化合物において、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはへテロアリール環であり、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｓＣＨ２ＯＨであり、ｓが１〜３である化合物または医薬的に許容されるかかる化合物の塩である請求項１３記載の組合せ剤。
【請求項１６】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、請求項１３記載の式（IIｅ）で示される化合物において、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはへテロアリール環であり、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｓＣＨ２ＯＨであり、ｓが１〜３であり、Ｒ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、またｑが１〜３であってｒが０であるか、またはｑが０であってｒが１〜３である化合物または医薬的に許容されるかかる化合物の塩である請求項１３記載の組合せ剤。
【請求項１７】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択されるものである請求項７記載の組合せ剤。
【請求項１８】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターがＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１７記載の組合せ剤。
【請求項１９】
哺乳動物の疾患処置に使用する請求項１〜１８のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項２０】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置に使用する請求項１９記載の組合せ剤。
【請求項２１】
処置すべき他の悪性腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭部と頚部の癌、および食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群より選択されるものである請求項２０記載の組合せ剤。
【請求項２２】
前悪性結腸病巣または大腸癌の処置に使用する請求項２０記載の組合せ剤。
【請求項２３】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌の処置に使用する組合せ剤であって、（ａ）医薬有効量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）医薬有効量のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる組合せ剤。
【請求項２４】
処置すべき哺乳動物がヒトである請求項１９〜２３のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項２５】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置のために、ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用する医薬製造用のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置のために、ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用する医薬製造用のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
ＣＯＸ−２インヒビターが請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩であり、該ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩である請求項２５または２６記載の使用。
【請求項２８】
医薬組成物であって、（ａ）１単位以上の剤形のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）１単位以上の剤形のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを、少なくとも１種の医薬的に許容される担体とともに含んでなる組成物。
【請求項２９】
（ａ）１単位以上の剤形の請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）１単位以上の剤形の請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを含んでなる請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＣＯＸ−２インヒビターが５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩である請求項２８または２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択されるものである請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターがＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置のための医薬組成物製造用の請求項１〜１８および２３のいずれか一つに記載の組合せ剤の使用。
【請求項３４】
哺乳動物の疾患処置において、（ａ）ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを、それらを同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項３５】
（ａ）請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを含んでなる請求項３４記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項３６】
哺乳動物の疾患処置のための、ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩をヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品、または
哺乳動物の疾患処置のための、ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩をＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項３７】
哺乳動物の疾患処置のための、請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩を請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる請求項３６記載の市販用パッケージまたは製品、または
哺乳動物の疾患処置のための、請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩を請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項３８】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置における使用について指示する指示書を含んでなる請求項３４〜３７のいずれか一つに記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項３９】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置方法であって、医薬有効量の（ａ）ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩により当該哺乳動物を同時に、一体として、個別にまたは逐次的に処置することを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項１〜１８および２３のいずれか一つに記載の組合せ剤の治療有効量により該哺乳動物を処置することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
当該他の悪性腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭部と頚部の癌、および食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群より選択されるものである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前悪性結腸病巣または大腸癌を処置するための請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌を処置する方法であって、（ａ）医薬有効量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）医薬有効量のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる組合せ剤により該哺乳動物を処置することを特徴とする方法。
【請求項４４】
哺乳動物がヒトである請求項３９〜４３のいずれか一つに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター／ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター組合せ剤
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は（ａ）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（“ＣＯＸ−２インヒビター”）および（ｂ）ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター（“ＨＤＡＩ”）からなる組合せ剤に関し、とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置に、同時に（simultaneous）、一体として（concurrent）、個別に（separate）または逐次的に（sequential）使用する組合せ剤に関する。本発明はまたかかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物、およびかかる組合せ剤による哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣（例えば、ポリープ）および大腸癌ならびに他の悪性腫瘍の処置方法に関する。本発明はさらにかかる組合せ剤を含んでなる市販用パッケージまたは製品にも関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物、または医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
医薬的に許容されるプロドラッグエステルとは、加溶媒分解により、または生理的条件下で、式（Ｉａ）で示される遊離のカルボン酸に変換し得るエステル誘導体である。かかるエステルは、例えば、低級アルキルエステル（メチルまたはエチルエステルなど）、カルボキシメチルエステルなどのカルボキシ低級アルキルエステル、ニトロキシ低級アルキルエステル（４−ニトロオキシブチルエステルなど）などである。好適なのは、式（Ｉｂ）：
【化２】
2005510517.tif 000007
（ただし、式中Ｒ＊およびＲ＊１〜Ｒ＊５は式（Ｉａ）について上記に定義した意味を有する）
で示される５−アルキル置換２−アリールアミノフェニルアセトキシ酢酸およびその医薬的に許容される塩である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明での使用に有用なＣＯＸ−２インヒビターは、式（Ｉ）
【化３】
2005510517.tif 000008
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり； 
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；そして
Ｒ＊６はヒドロキシまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＨである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
また本発明実施のために有用な化合物は、以下のＣＯＸ−２阻害化合物、その誘導体、もしくはその医薬的に許容される塩、またはそれらの任意の水和物である：ロフェコキシブ（reofecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、およびパレコキシブ（parecoxib）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明実施のために有用なさらなる類のＣＯＸ−２インヒビターは、三環性インヒビター類のものであって、この類はさらに中央に炭素環状環をもつ三環性インヒビター（例えば、ＳＣ−５７６６６，１および２）；中央に単環式へテロ環をもつ三環性インヒビター（例えば、ＤuＰ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５、ＳＣ−２３６および３、４および５）；および中央に二環式へテロ環をもつ三環性インヒビター（例えば、６、７、８、９および１０）のサブクラスに分類し得る。化合物３、４および５は米国特許第５,４７４,９９５号公報に記載がある。本明細書において、コード番号、一般名または商品名にて同定した活性剤の構造は、標準的要約書“メルクインデックス”の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、IMS World Publication）から引用し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
シクロアルキル置換基は、特に指定しない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。特に断りのない限り、シクロアルキル置換基は、非置換のシクロアルキル基および１個以上の適切な置換基が置換したシクロアルキル基双方を含み、該置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを包含する。シクロアルキル基に対する好適な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨアリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１−ＣＨ（アリール）(アリール）（式中、アリールおよびｎ５は上記定義のとおり）で示される基である。かかるアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどである。アリールアルキル置換基は非置換であるか、またはそのアルキル部分またはアリール部分またはその両方が上記定義のアルキルおよびアリール置換基についてと同様の置換基を有する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ―Ｒ５（式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記定義のとおり）で示される基である。適切なアシルアミノ置換基は天然および非天然のアミノ酸、例えば、グリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リジニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノ酪酸、±−３−アミン−４−ヘキセノイルなどである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
アミノ置換基は一級、二級および三級のアミンおよびその塩の形態、四級アミンなどである。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
（ただし、式中、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、および（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１から選択され、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり；そして
Ｒ５”は非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルもしくは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルなどの、置換基を有する１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
（ただし、式中、
Ｚ１を含む環は芳香族または非芳香族の環であり、非芳香族環は飽和または不飽和であり；
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３が置換したフェニル、または２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルなどのヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリール、へテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、アシル（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル）またはスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）であり；
Ａ１は１、２または３個の置換基であり、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはへテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択される；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
ｖは０、１または２であり；
ｐは０−３であり；そして
ｑが１−５であり、ｒが０であるか、または
ｑが０であり、ｒが１−５である）
他の変動し得る置換基は上記定義のとおりである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
式（IIｃ）で示される化合物の内、特に有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ（ｐが１−３）である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨ（ｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３）である化合物、特に、Ｚ１がＮ−Ｒ２０である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
ヒドロキサム酸ＨＤＡＩ化合物の他の有用な１属は、式（IIｄ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
式（IIｄ）で示される化合物の内、特に有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ（ｐが１−３）である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨ（ｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３）である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
式（IIｅ）で示される化合物の内、もう１群の有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ（ｐが１−３）である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨ（ｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３）である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
式（IIｅ）で示される化合物の内、もう１群の有用な化合物は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルである化合物（ただし、該２−フラニル、２−チオフェニル、および２−、３−または４−ピリジル置換基は非置換であるか、または上記のヘテロアリール環についてと同様の置換基を有する）；Ｒ２はＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである（ただし、ｐは１−３である）；特に、Ｒ１がＨであり、ＸとＹがそれぞれＨ（ｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３）である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
式（IIｆ）で示される化合物の内の有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ（ｐが１−３）である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨ（ｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３）である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−[［［２−（ベンゾフル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩が、式（IIｆ）で示される化合物の内の重要な化合物である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
４−ホルミル桂皮酸（２５ｇ、０.１４３ｍｏｌ）をＭeＯＨとＨＣｌ（６.７ｇ、０.１８ｍｏｌ）に加えることにより、４−ホルミル桂皮酸メチルエステルを製造する。得られる懸濁液を３時間加熱還流し、冷却し、蒸発乾固する。得られる黄色固体をＥtＯＡcに溶かし、その溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）淡黄色固体（２５.０ｇ、９２％）を得る；これはさらに精製することなく使用する。トリプタミン（１６.３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、４−ホルミル桂皮酸メチルエステル（１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンからなる溶液に、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、有機相を分離して、水溶液はＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。併合した有機抽出液を乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（２９ｇ）を得る。ＫＯＨ（１２.９ｇ、８７％、０.２ｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液をＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１３.９ｇ、０.２ｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に加え、沈殿を得る。１５分後に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗い、濾液は減圧濃縮して約７５ｍｌとする。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで容量調整して１００ｍｌとする。得られる溶液２Ｍ−ＨＯＮＨ２は、Ｎ２下に−２０℃で２週まで保存する。次いで、３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（２.２０ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）を２Ｍ−ＨＯＮＨ２／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）に加え、次いで、ＫＯＨ（４２０ｍｇ、６.５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を加える。２時間後、反応物にドライアイスを加え、混合物を蒸発乾固する。残渣を熱ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かし、−２０℃で一夜保存する。得られる懸濁液を濾過し、固体を氷冷ＭｅＯＨで洗い、減圧下に乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを得る（ｍ／ｚ３３６［ＭＨ＋］）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸（別名：［２−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルフェニル］酢酸；製造については実施例１参照）（“ＣＯＸ”）およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（別名：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−アクリルアミド；製造については実施例３参照）（“ＨＤＡＩ”）につき、腺腫性ポリープ症のマウスモデルを用い、腸内ポリープの予防と処置に対する単一の薬剤として、また、一緒にして組合せ治療法として試験する。ＨＤＡＩは５％（ｗ／ｖ）デキストロース水溶液中１０ｍｇ／ｋｇの１日１回の用量で、週に３回、３週間、静脈内投与する。ＣＯＸは１２５ｐｐｍ濃度で食餌に混合して投与する。％Ｔ／Ｃは処置群マウスの平均ポリープ数を対照群マウスの平均ポリープ数で割った商を１００倍したものである。重複実験の結果は以下のように観察される：