(57)【要約】【課題】目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を簡便な方法で向上させる製造方法を開示する。【解決手段】式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることを特徴とする、イノシトール誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により下記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることを特徴とする、イノシトール誘導体の製造方法。
【化１】
2017206508.tif 000015
（上記式（１）中のＲ１〜Ｒ６は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１〜Ｒ６のいずれか２つが、相互に結合して環を形成してもよい。）
【化２】
2017206508.tif 000016
（上記式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）
【請求項２】
前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、ｍｙｏ-イノシトールまたはｍｙｏ−
イノシトールの誘導体を含む、請求項１に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体を含む、請求項１または２に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【化３】
2017206508.tif 000017
（上記式（３）中のＲ１１〜Ｒ１４は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４は、相互に結合して環を形成してもよい。）
【請求項４】
前記式（３）で表されるイノシトール誘導体の総量のうち１０％以上を１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する、請求項３に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、および／または下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【化４】
2017206508.tif 000018
（上記式（４）、（５）中のＲ１５〜Ｒ２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
【請求項６】
前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、５０℃以下で反応を進行させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項９】
（Ａ）イノシトールならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる縮合反応工程、
（Ｂ）前記縮合反応工程で得られた溶液に含まれる下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程、
（Ｃ）前記反応工程後の反応液から下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導
体を分離する分離工程、
とを有する１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法であって、前記（Ｂ）の反応工程において下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることを特徴とする、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【化５】
2017206508.tif 000019
（上記式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）  
【請求項１０】
前記工程（Ａ）で得られた溶液は、イノシトール、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体、下式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む、請求項９に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【化６】
2017206508.tif 000020
（上記式（３）〜（５）において、Ｒ１１〜Ｒ２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
【請求項１１】
前記工程（Ｂ）において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、請求項９または１０に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
前記工程（Ｂ）において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
前記工程（Ｂ）において、５０℃以下で反応を進行させる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
前記工程（Ａ）の後に、前記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離し、残った溶液を、前記工程（Ｂ）に供する、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イノシトールは、６つの水酸基を有する６員環の脂環式化合物であり、水酸基に有機基を導入することにより、種々のイノシトール誘導体の合成が可能となる。具体的には、１つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（ペンタオール）、２つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（テトラオール）、３つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（トリオール）、４つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（ジオール）、５つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（モノオール）、すべての水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体が、それぞれ報告されている。それらの中でも、２つの水酸基を有し、かつ該水酸基が対面に位置した１，２；４，５−イノシトール誘導体は、高耐熱樹脂を実現するための有用なモノマーとして展開が望まれている。
【０００３】
１，２；４，５−イノシトール誘導体を製造する方法としては、イノシトールとカルボニル化合物又はアセタール化合物を酸触媒存在下で反応させる方法が知られている。イノシトールとしては、ｍｙｏ−イノシトールを利用する方法（非特許文献１）、ｅｐｉ−イノシトールを利用する方法（非特許文献２）などが知られている。またカルボニル化合物又はアセタール化合物としては、シクロヘキサノンを利用する方法（非特許文献１）、ジメトキシシクロヘキサンを利用する方法（非特許文献３）、２，２−ジメトキシプロパンを利用する方法（非特許文献４）などがある。これらの方法には、１，２；４，５−イノシトール誘導体の反応収率の記載はないが、例えば非特許文献３によると反応後にアセトンと石油エーテルから晶析を行い１４％の単離収率で１，２；４，５−イノシトール誘導体を取得している。他の文献に関しても、シリカゲルカラムクロマト等で単離した１，２；４，５−イノシトール誘導体の単離収率は２０％程度であった。
【０００４】
これに対して、晶析を行うことにより１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を上げる試みがなされている（非特許文献５）。この方法では、晶析後の濾液をｐ−トルエンスルホン酸で処理する工程を繰りかえすことで、合計７５％の収率で１，２；４，５−イノシトール誘導体を得ている。
また、アノマー位の水酸基がアシル化されたフラノース誘導体の製造方法において、β−アノマーを反応系中に晶出させることによりβ−アノマーの生成量を増加させて効率よく製造する方法が知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Chem. Soc., 1961, 4116-4122
【非特許文献２】Carbohyd. Res., 20 (1971) 97-104
【非特許文献３】J. Org. Chem., 2002, 67, 2874-2880
【非特許文献４】Carbohyd. Res., 142 (1985) 132-134
【非特許文献５】Tetrahedron (1991), 47, (26), 4709
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第５５５０２３４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非特許文献１〜４に記載されている方法では、いずれも１，２−イノシトール誘導体、１，２；３，４−イノシトール誘導体、１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などの副生成物の生成を抑制できず、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の選択率が低いために低収率であるという課題があった。
また、非特許文献５に記載されている方法では、反応生成させた１，２；４，５−イノシトール誘導体を晶析にて２５％の収率で取得した後、晶析後の濾液から晶析溶媒を留去し、ＤＭＦと極めて少量のｐ−トルエンスルホン酸を添加して９５℃で加熱後、さらに後処理と晶析を行うことで、再度１，２；４，５−イノシトール誘導体を１８％取得している。これを繰り返すことで、最終的に１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率は７５％に達しているものの、晶析後の濾液から溶媒を留去したり、酸触媒での反応後に種々の後処理を行う工程が必要であり、膨大な量の溶媒を使用する上、操作の煩雑性から大量生産による工業化には適さない。
【０００８】
また、特許文献１では、必要な立体のβ−アノマーを反応系中に析出させているが、使用する試薬、溶媒、酸触媒の種類や量、反応温度や時間は、該文献に記載の糖誘導体に合わせて最適化されたものであるため、特許文献１の条件を、１，２：４，５−イノシトール誘導体の製造に適用することはできない。このように、１，２：４，５−イノシトール誘導体を目的物として析出可能な反応系を見つけることに課題があった。
【０００９】
そこで本発明は、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を簡便な方法で向上させる製造方法を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造工程において、１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることで、目的の１, ２；４, ５-イノシトール誘導体を収率よく製造で
きることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は以下に存する。
［１］下記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により下記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させる、イノシトール誘導体の製造方法。
【００１１】
【化１】
2017206508.tif 000002
【００１２】
（上記式（１）中のＲ１〜Ｒ６は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１〜Ｒ６のいずれか２つが、相互に結合して環を形成してもよい。）
【００１３】
【化２】
2017206508.tif 000003
【００１４】
（上記式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）  
［２］前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、ｍｙｏ-イノシトールまたはｍｙ
ｏ−イノシトールの誘導体を含む、［１］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［３］前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体を含む、［１］または［２］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【００１５】
【化３】
2017206508.tif 000004
【００１６】
（上記式（３）中のＲ１１〜Ｒ１４は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［４］前記式（３）で表されるイノシトール誘導体の総量のうち１０％以上を１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する、［３］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［５］前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、および／または下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体を含む、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【００１７】
【化４】
2017206508.tif 000005
【００１８】
（上記式（４）、（５）中のＲ１５〜Ｒ２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［６］前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［７］前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、［１］〜［６］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［８］前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、５０℃以下で反応を進行させる、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［９］（Ａ）イノシトールならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる縮合反応工程、
（Ｂ）前記縮合反応工程で得られた溶液に含まれる下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程、
（Ｃ）前記反応工程後の反応液から下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離する分離工程、
とを有する１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法であって、前記（Ｂ）の反応工程において下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させる、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【００１９】
【化５】
2017206508.tif 000006
【００２０】
（上記式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）  
［１０］前記工程（Ａ）で得られた溶液は、イノシトール、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体、下式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む、［９］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【００２１】
【化６】
2017206508.tif 000007
【００２２】
（上記式（３）〜（５）において、Ｒ１１〜Ｒ２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［１１］前記工程（Ｂ）において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、［９］または［１０］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。［１２］前記工程（Ｂ）において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、［９］〜［１１］のいずれかに記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［１３］前記工程（Ｂ）において、５０℃以下で反応を進行させる、［９］〜［１２］のいずれかに記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［１４］前記工程（Ａ）の後に、前記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離し、残った溶液を、前記工程（Ｂ）に供する、［９］〜［１３］のいずれかに記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のイノシトール誘導体の製造方法によれば、１，２；４，５−イノシトール誘導体を合成した際に生成する副生成物を利用することが可能となり、簡便な方法で目的のイノシトール誘導体の収率向上が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例１で得られたＤＣＭＩのＮＭＲチャートである。
【図２】比較例２で得られたＤＨＭＩのＮＭＲチャートである。
【図３】比較例３で得られたＤＡＭＩのＮＭＲチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内であれば種々に変更して実施することができる。  なお、本明細書において「Ｘ，Ｙ−イノシトール誘導体（Ｘ、Ｙは１〜６の何れか）」は、イノシトール骨格のシクロヘキサンの１〜６位炭素に結合する水酸基のうち隣合う２つが環状保護基により保護されていることを意味する。なお、ここではイノシトール骨格の任意の炭素を１位としてよく、そこから隣接する炭素を順に２，３，４，５，６位とする。ＩＵＰＡＣ命名法では炭素原子の番号は一義的に決まるため、例えば、本発明においてイノシトール１保護体は１，２−イノシトール誘導体と表現するが、ＩＵＰＡＣ命名法における１，２−イノシトール誘導体、２，３−イノシトール誘導体、３，４−イノシトール誘導体、４，５−イノシトール誘導体、５，６−イノシトール誘導体、１，６−イノシトール誘導体を包含する。同様に、本発明においてイノシトール２保護体としては１，２；３，４−イノシトール誘導体と１，２；４，５−イノシトール誘導体の２種類が存在し、それぞれ複数の異性体を包含する。すなわち、１，２；３，４−イノシトール誘導体とはＩＵＰＡＣ命名法における１，２；３，４−イノシトール誘導体、１，２；５，６−イノシトール誘導体、２，３；４、５−イノシトール誘導体、２，３；６，１−イノシトール誘導体、３，４；５，６−イノシトール誘導体、４，５；６，１−イノシトール誘導体であり、１，２；４，５−イノシトール誘導体とは、ＩＵＰＡＣ命名法における１，２；４，５−イノシトール誘導体、２，３；５，６−イノシトール誘導体、３，４；６，１−イノシトール誘導体である。イノシトール３保護体としては１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体、２，３；４，５；６，１−イノシトール誘導体である。
【００２６】
また、本発明によって製造する１，２；４，５−イノシトール誘導体は、可能な複数の異性体のうちの任意の１種類であり、特にＩＵＰＡＣ命名法における１，２；４，５−イノシトール誘導体であることが望ましい。
本発明の第１の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、下記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により下記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることを特徴とする。
【００２７】
【化７】
2017206508.tif 000008
【００２８】
（上記式（１）中のＲ１〜Ｒ６は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１〜Ｒ６のいずれか２つが、相互に結合して環を形成してもよい。）
【００２９】
【化８】
2017206508.tif 000009
【００３０】
（上記式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）  
また、本発明の第２の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程を有し、（Ｂ）の反応工程において上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることを特徴とする。
【００３１】
（Ａ）イノシトールならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる縮合反応工程
（Ｂ）前記縮合反応工程で得られた溶液に含まれる上記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程
（Ｃ）前記反応工程後の反応液から上記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離する分離工程
以下、本発明の第１の態様および第２の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法を、総称して「本発明の製造方法」と称する。本発明の製造方法においては、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることを特徴する。つまり、平衡反応条件下で目的化合物を結晶化することで、目的化合物が反応系から除去され、それによって再度反応平衡により目的化合物が供給されて、再度目的化合物が結晶化する。この反応と結晶化が連続的に行われることで、目的化合物を効率よく生成、取得することができる方法である。
本発明の製造方法においては、イノシトール誘導体の環状保護基を導入および／または脱離する反応により目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を製造するため、必ずしも後述するイノシトール２保護体の異性化だけでなく、イノシトール、イノシトール１保護体およびイノシトール３保護体などから目的化合物を得る反応も含むが、本明細書においては、結晶化させながら環状保護基を導入および／または脱離して１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応を、『異性化晶析』と称する。
【００３２】
本発明の製造方法によって得られる上記式（２）で表されるイノシトール誘導体については、式（２）を満たす化合物であれば特に限定されず、式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は後述する好ましい範囲を満たしていればよく、具体的には下記構造式で表されるものが挙げられる。
【００３３】
【化９】
2017206508.tif 000010
【００３４】
１．本発明の第１の態様
本発明の第１の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、上記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により上記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する際に、目的の１，
２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることができればよい。
【００３５】
上記式（１）で表されるイノシトール誘導体としては、イノシトール、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体などのイノシトール２保護体、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体などのイノシトール１保護体、および下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などのイノシトール３保護体が挙げられる。特に、環状保護基の数が変わらないため、環状保護基の無駄がないという理由から下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体などのイノシトール２保護体であることが好ましく、１保護体に環状保護基が導入されると２保護体が生成し、３保護体から環状保護基が脱離すると２保護体が生成するため、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという理由から下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体などのイノシトール１保護体、または下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などのイノシトール３保護体であることが好ましい。
【００３６】
【化１０】
2017206508.tif 000011
【００３７】
（上記式（３）〜（５）において、Ｒ１１〜Ｒ２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
【００３８】
上記式（２）〜（５）において、Ｒ７〜Ｒ２２で表される炭素数１〜炭素数３０の有機基としては、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の直鎖状のアルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロ
ヘキシル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の分岐状若しくは環状のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、フリル基、チエニル基等の置換されていてもよい炭素数４〜３０の置換又は無置換のアリール基；等が挙げられる。樹脂原料として用いるときに樹脂に高い耐熱性を付与できる、分岐状若しくは環状のアルキル基、又はアリール基が好ましく、一方、高い耐候性を付与できる観点から、直鎖状のアルキル基、又は分岐状若しくは環状のアルキル基が好ましい。原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が好ましく、耐熱性、耐候性をバランスよく付与できるイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の炭素数３〜４の分岐状のアルキル基がより好ましい。
【００３９】
ここで、Ｒ７〜Ｒ２２はそれぞれ独立して異なった有機基、あるいは水素原子と有機基の組み合わせであってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましく、Ｒ７〜Ｒ２２が同一であることが、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという点からより好ましい。
【００４０】
Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２が、相互に結合して環を形成している場合、アセタール炭素とそれぞれのＲで形成する環としては、例えば、炭素数３〜３０の置換又は無置換のシクロアルキル基が挙げられ、単環型でも多環型でも良い。具体的には、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、９，９−フルオレニリデン等の単環型シクロアルキリデン基；アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基、カンファニリデン基等の多環型シクロアルキリデン基；が挙げられる。これらのうち、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという理由、また、原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基が好ましく、より好ましくは、目的とする１，２；４，５−イノシトール誘導体を樹脂原料として用いるときに樹脂に耐熱性、耐候性をバランスよく付与できる、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、アダマンチリデン基が挙げられる。
ここで、Ｒ７〜Ｒ２２はそれぞれ独立して異なった有機基であってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましい。
【００４１】
本発明で使用されるイノシトールとしては任意の立体化学を有するものを使用することができ、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールが挙げられる。上記のイノシトールをいずれか二つ以上組み合わせて用いてもよいが、イノシトールの立体化学により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度や結晶性等が異なり制御が困難となるため、単一の立体化学を有するイノシトールを用いることが好ましい。これらの中で好ましくは、比較的安価に入手可能なｍｙｏ−イノシトールである。
【００４２】
本発明の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応において、導入される環状保護基の原料としてカルボニル化合物、アセタール化合物などが挙げられる。これらの化合物を上述のイノシトールと反応させることにより、上記式（２）〜式（５）で表されるイノシトール誘導体を得ることができる。上述のＲ７〜Ｒ２２の環状
保護基を形成するカルボニル化合物および／またはアセタール化合物としては、後述する本発明の第２の態様の工程（Ａ）で用いられるものと同一である。
【００４３】
本発明の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応に用いられる酸触媒としては、反応が進行する限りにおいて特に限定はされず、無機酸および有機酸のいずれも使用できる。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸；リンモリブデン酸、ケイモリブデン酸、リンタングステン酸、ケイタングステン酸などのヘテロポリ酸；ゼオライト、陽イオン交換樹脂等の固体触媒；が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸、スルホン酸をトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基で処理したオニウム塩；が挙げられる。十分な酸性度と反応溶媒への溶解性を有する観点から、鉱酸、スルホン酸が好ましく、安価で入手容易であるというい理由から、無機酸として好ましくは、塩酸、硫酸が挙げられ、有機酸として好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸が挙げられる。更に好ましくは、揮発性が低く酸性ガスが生成しない硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸である。
【００４４】
酸触媒の使用量は、触媒の種類によっても異なるが、原料のイノシトール誘導体に対して通常０．００１倍モル〜１０倍モルである。少なすぎると反応が遅く、多すぎると後処理の負荷が大きくなるので、０．００５倍モル〜１倍モルが好ましく、反応が十分に進行して、後処理の負荷も少なくて済むという理由から、０．００７倍モル〜０．５倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．０１倍モル〜０．２倍モルである。
【００４５】
本発明の第１の態様の製造方法で用いる溶媒は、反応が十分な反応速度で進行し、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化するものであれば任意であり、その具体例としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。また、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を溶媒として使用することで、他の溶媒を添加することなく反応を行ってもよい。なかでも、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を選択的に結晶化しやすいことから、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合物であることが好ましい。より好ましくは、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が低く、１，２；３，４−イノシトール誘導体等の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外のイノシトール誘導体を溶解することができるという理由から、更に好ましくは炭化水素系溶媒ではトルエン、キシレン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンであり、エステル系溶媒では、酢酸エチル、酢酸イソプロピルであり、エーテル系溶媒ではジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びこれらの混合溶媒であり、特に好ましくは、トルエン、キシレン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、及び、トルエン／ｎ−ヘプタン、キシレン／ｎ−ヘプタンの混合溶媒である。
【００４６】
溶媒は、単一でも、２種類以上の溶媒を混合して用いても良い。２種類以上の混合溶媒を用いる場合、反応の初期から混合溶媒を用いても良いし、１種類の溶媒を用いて異性化晶析が進行して結晶が析出した後に、初めに用いた溶媒とは異なる溶媒を添加しても良い。反応が進行して目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を十分に析出できる限り、
溶媒の混合方法に限定はない。
【００４７】
本発明の反応条件下においては、目的化合物である１，２；４，５−イノシトール誘導体が溶解せずに析出する必要がある。そのため、使用する溶媒は、０〜１０℃の範囲において目的化合物である１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％の物性値を持つことが好ましい。１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度がより低い方が析出量が増えて収率が向上するため、溶解度が０〜１０重量％の溶媒であることがより好ましく、溶解度が０〜５重量％の溶媒であることが更に好ましく、溶解度が０〜２重量％であることが特に好ましい。
【００４８】
より極性の低い溶媒であると目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が低くなるため、溶媒の比誘電率として好ましくは８以下であり、溶解度が低い程、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が析出して収率が上がるという理由から、より好ましくは６以下、更に好ましくは４以下であり、特に好ましくは３以下である。
一方、反応を進行させるためには、１，２；３，４−イノシトール誘導体等の目的物以外のイノシトール誘導体が、少なくとも一部は溶解する必要がある。より極性の高い溶媒であると目的物以外のイノシトール誘導体の溶解度が高くなるため、溶媒の比誘電率として好ましくは１以上であり、より好ましくは２以上であり、更に好ましくは３以上である。
【００４９】
特に、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を晶析させながら反応を実施できる溶媒は、後述する工程（Ｃ）を簡便にするため好ましい。
溶媒の使用量は、本発明の目的を達成できる範囲で任意に選択できるが、通常、反応に用いる原料のイノシトール誘導体の重量（ｇ）に対する溶媒の重量（ｇ）の割合が、０．１〜１０ｇ／ｇとなる溶媒量が好ましい。溶媒の使用量が少なすぎると結晶が析出した際に撹拌不能となり酸触媒が十分に機能しないため、０．１以上が好ましく、０．２以上がより好ましく、更に好ましくは０．３以上、特に好ましくは０．６以上である。一方、使用量が多過ぎると溶解する成分が増加して収率が低下する上、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解量が増えて収率の低下を招くため９以下が好ましく、より好ましくは８以下であり、更に好ましくは６以下であり、特に好ましくは４以下である。
【００５０】
反応温度は、用いる溶媒によっても異なるが、通常、−７８℃〜１００℃である。反応温度が低すぎると反応が遅く、反応完結までに長時間を要するため、−７８℃以上が好ましく、より好ましくは−５０℃以上であり、更に好ましくは−２０℃以上であり、特に好ましくは−５℃以上である。一方、反応温度が高すぎると副反応の併発、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶媒への溶解度が高くなり収率の低下を招くため、１００℃以下が好ましく、より好ましくは５０℃以下であり、更に好ましくは２５℃以下であり、特に好ましくは１０℃以下である。
【００５１】
反応温度は一定のまま実施してもよいが、低温で反応し続けると、異性化反応が遅く平衡状態に達するまでに長時間を要するため、２０〜８０℃で反応を行った後、−７８〜２０℃に下げて目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を系外に析出させることが好ましい。さらに副反応の抑制という理由から、２０〜５０℃で反応を行い、異性化により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を増加させた後、−５０〜２０℃に冷却して目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度を下げて析出させることがより好ましく、２０〜３０℃で反応を行い、異性化により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を増加させた後、−５〜１０℃に冷却して目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度を下げて析出させることが更に好ましい。
【００５２】
また、反応時間は特に限定されず、数分から１０日間反応させることが好ましい。時間
が短すぎると反応が未完結となり収率が低下するため、より好ましくは１０分以上、更に好ましくは３０分以上、特に好ましくは１時間以上であって、時間が長すぎると副反応の併発が起きたり経済的負担となるため、より好ましくは５日間以下、更に好ましくは３日間以下、特に好ましくは１日以下である。
【００５３】
反応は、撹拌子や撹拌翼を用いて撹拌条件下で実施されてもよく、反応液が入った容器を室温や冷蔵庫で静置して行ってもよい。反応が進行する限り、撹拌の有無は限定されないが、反応容器内で溶液が均一に混合されることにより濃度ムラをなくして効率的に結晶析出を行えるため、撹拌条件下で実施するのが好ましい。
反応停止は、通常、塩基で行うが、特に限定されず、反応が停止すれば有機塩基、無機塩基のいずれも使用できる。有機塩基としては、例えばピリジン、２−メチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジメチルピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペラジン、トリエチレンテトラミン、トリエタノールアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのアミン化合物；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウムヒドロキシドが挙げられ、無機塩基としては、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物；が挙げられる。有機塩基として好ましくは、常温で液体で取扱いが容易であり、添加により効率的に反応を停止できるという理由から、アミン化合物であり、工業的に安価で入手容易できるという理由から、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペラジンがより好ましく、無機塩基として好ましくは中和による発熱制御がしやすく、より温和な条件で反応停止できるという理由から、炭酸塩であり、工業的に安価で入手容易であるという理由から、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがより好ましい。
【００５４】
本発明の第１の態様の製造方法では、上記の条件、特に溶媒選択と反応温度を適宜設定することにより、目的化合物である式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることができ、異性化晶析を行うことができる。ここで、上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体は、固体であることが多いため、異性化晶析を行う際に目的とする１，２：４，５−イノシトール誘導体のみを選択的に析出させる条件を選択することには課題があった。本発明者らの検討により、複数の目的化合物について、それぞれの異性体や保護体の溶解度を比較した上で、上述の条件、特に溶媒選択と反応温度を適宜設定することにより効果的な異性化晶析を行うことができることを見出し、簡便な方法で目的のイノシトール誘導体の収率向上達成することが可能となった。
【００５５】
本発明の反応条件下において、結晶析出を促進し、異性化晶析を円滑に進行させる目的で、種結晶を添加してもよい。ここで添加する種結晶は通常、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体のラセミ体であるが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の光学活性体であってもよい。また、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体においてＲ７〜Ｒ１０が全て同一でない場合、複数の異性体が存在するが、添加する種結晶はそのうちの１種の異性体（ラセミ体または光学活性体）であっても、２種以上の異性体混合物であってもよい。
【００５６】
種結晶は通常、結晶析出が始まる前に添加する。溶媒を添加した後、またはさらに酸触媒を添加した直後に種結晶を添加することが好ましい。
添加する量は結晶析出を促進する範囲で任意の量を使用できるが、原料のイノシトール
誘導体に対して通常０．００００１倍モル〜０．５倍モルである。少なすぎると結晶析出速度が遅くなるため、０．０００１倍モル以上が好ましく、０．００１倍モル以上が特に好ましい。一方、多すぎると多量の種結晶を用意しなければならないため、０．１倍モル以下が好ましく、０．０１倍モル以下が特に好ましい。
【００５７】
添加する種結晶が光学活性体の場合、異性化晶析によって得られる結晶も光学活性となることがある。反応条件においてラセミ体の溶解度が光学活性体よりも高い場合、光学活性な結晶を得ることは比較的容易である。一方、反応条件においてラセミ体の溶解度が光学活性体よりも低い場合、光学活性な結晶を得ることは難しく、より光学純度の高い種結晶が必要となる。この時用いられる種結晶の光学純度は、通常２０％ｅｅ以上、好ましくは５０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、更に好ましくは９５％ｅｅ以上、特に好ましくは９９％ｅｅ以上、最も好ましくは９９．９％ｅｅ以上である。ここで、「％ｅｅ」とはエナンチオマー過剰率を示し、目的の光学活性体のモル分率をｘ、そのエナンチオマーのモル分率をｙとすると、（ｘ−ｙ）／（ｘ＋ｙ）×１００で表される。
【００５８】
本発明の第１の態様の製造方法では、異性化晶析によりイノシトールおよび上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体を、酸触媒下で上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する。この工程では、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が生成すれば、他の２保護体からの異性化、３保護体からの環状保護基の脱離、イノシトールあるいは１保護体への環状保護基の導入などいずれの反応であってもよい。具体的には、触媒存在下で以下の（ｂ−１）〜（ｂ−４）のいずれか一つ以上の反応を含むことが好ましい。
【００５９】
（ｂ−１）上記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体を上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する異性化反応
（ｂ−２）上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体と水、又はアルコール等を反応させて、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する環状保護基の脱離反応
（ｂ−３）原料イノシトールおよび／または上記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体をカルボニル化合物および／またはアセタール化合物と反応させて、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する環状保護基の導入反応
（ｂ−４）上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体から、原料イノシトールおよび／または上記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体へ環状保護基を移動させる、環状保護基の脱離および導入反応
特に、（ｂ−１）の反応が中心となることが好ましく、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が高収率で得られるという理由から上記式（３）で表されるイノシトール誘導体の総量のうち１０％以上、より好ましくは２５％以上、さらに好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上を１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換することが好ましい。
【００６０】
上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体から環状保護基を脱離することにより、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する工程においては、水、及び／又はアルコールを添加することができる。共存する酸触媒と水、又はアルコールにより環状保護基が加水分解、または加溶媒分解によりイノシトール３保護体から環状保護基の１つが脱離してイノシトール２保護体を効率的に得ることができる。添加する水、又はアルコールの種類は、脱離反応が進行する限り限定されず、水；メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール等の１級アルコール；２−プロパノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等の２級アルコール；が挙げられる。中でも、反応性が高いという理由から水、及び１級アルコールが好ましく、反応後に濃縮により容易に除去できるという理由からメタノール、エタノールがより好まし
い。また、不可逆的に変換できるため、水が好ましい。
【００６１】
添加する水、又はアルコールの量は、原料のイノシトール誘導体に含まれるイノシトール３保護体の量によっても異なるが、通常、原料のイノシトール誘導体に対して０．０００１倍モル〜０．１倍モルである。少なすぎると反応が遅く、多過ぎると環状保護基の脱離が進行しすぎるため、０．０００５倍モル〜０．０５倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．００１倍モル〜０．０１倍モルである。所定量の水を含む原料や試薬、溶媒を反応に用いることで、同様の効果を得ることができる。
【００６２】
水、及び／またはアルコールを添加する順番は、反応が進行する限りにおいて限定されず、反応の初期に添加しても良く、反応が十分に進行した後期に添加しても良い。
イノシトール、及び／または上記式（５）で表される１，２−イノシトール誘導体に環状保護基を導入することにより、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する工程においては、カルボニル化合物及び／またはアセタール化合物を添加することができる。共存する酸触媒とカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物により環状保護基が導入されることにより、イノシトール２保護体を効率的に得ることができる。
【００６３】
添加するカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物の量は、原料のイノシトール誘導体に含まれるイノシトール、及び／または上記式（５）で表される１，２−イノシトール誘導体の量によっても異なるが、通常、原料のイノシトール誘導体に対して０．０１倍モル〜１倍モルである。少なすぎると反応が遅く、多過ぎると目的とする１，２；４，５−イノシトール誘導体を溶解してしまうため、０．０５倍モル〜０．８倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．１〜０．５倍モルである。
【００６４】
環状保護基の脱離が進行しすぎるため、０．０００５倍モル〜０．０５倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．００１倍モル〜０．０１倍モルである。
イノシトール及び上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体の混合物を原料として用いる場合、環状保護基となるカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物の過不足分を計算して、カルボニル化合物及び／またはアセタール化合物、もしくは、水及び／またはアルコールを添加することが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を最大化できるため好ましい。例えば、イノシトールのモル数の２倍量と上記式（４）で表されるイノシトール誘導体のモル数の総和から上記式（５）で表されるイノシトール誘導体のモル数を差し引いた値が、プラスの値の場合にはそれに相当する量のカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物を添加すればよく、マイナスの値の場合には水及び／またはアルコールを添加すればよい。
【００６５】
２．本発明の第２の態様
本発明の第２の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、（Ａ）縮合反応工程、（Ｂ）１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程、（Ｃ）分離工程の３工程を有する。以下、各工程について詳細に説明する。
ここで、本発明の第２の態様の製造方法は、本発明の第１の態様の異性化晶析反応を含む１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法の一形態として挙げられる。つまり、本発明の第２の態様の製造方法は、工程（Ｂ）として本発明の第１の態様の異性化晶析反応を含むような１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法である。よって、工程（Ｂ）については、上述の本発明の第１の態様の好ましい範囲と同様に考えることができる。
【００６６】
（Ａ）縮合反応工程
本発明の第２の態様の製造方法における縮合反応工程（工程（Ａ））は、イノシトール
ならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる工程である。好ましくは、イノシトールと、カルボニル化合物またはアセタール化合物とを、酸触媒存在下、縮合反応させる工程である。この際、溶媒を用いてもよい。
【００６７】
本発明で使用されるイノシトールとしては任意の立体化学を有するものを使用することができ、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールが挙げられる。上記のイノシトールをいずれか二つ以上組み合わせて用いてもよいが、イノシトールの立体化学により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度等が異なり制御が困難となるため、単一の立体化学を有するイノシトールを用いることが好ましい。これらの中で好ましくは、比較的安価に入手可能なｍｙｏ−イノシトールである。
【００６８】
原料で用いられるカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物は、縮合反応後、後述する式（２）〜（５）のＲ７〜Ｒ２２を構成する置換基となる。その種類に関して特に制限はないが、好ましい炭素数は３〜２０であり、より好ましい炭素数は３〜１５であり、更に好ましい炭素数は３〜１０である。また、式（２）で示されるイノシトール誘導体の直接合成が可能であり、イノシトールとの反応性が高いという理由からアセタール化合物を用いることが好ましい。
【００６９】
例えばカルボニル化合物としては、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、シクロノナノン、シクロデカノン、シクロウンデカノン、シクロドデカノン、イソホロン、３，３，５−トリメチルシクロヘキサノン、２−ノルボルナノン、１−インダノン、２−アダマンタノン、カンファーなどの環状ケトン；アセトン、４−メチル−２−ペンタノン、ジシクロヘキシルケトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルペンチルケトン、エチルプロピルケトン、エチルブチルケトン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ｔ−ブチルメチルケトン、メチルイソプロピルケトン、２，６−ジメチル−４−ヘプタノンなどの鎖状ケトン；９−フルオレノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン、４−アセチルビフェニル、２−アセチルビフェニル、４’−エチル−４−アセチルビフェニル、１−アセチルナフタレン、２−アセチルナフタレン、１−ヒドロキシ−２−アセチルナフタレン、２−ヒドロキシ−１−アセチルナフタレン、３−ヒドロキシ−２−アセチルナフタレン、６−メチル−２−アセチルナフタレンなどの芳香族ケトン；ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、ノナール、デカナール、ウンデカナール、ドデカナール、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、クロトンアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド；フェニルアセトアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド、２−チオフェンカルボキシアルデヒド、１−ナフトアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、バニリン、２−ナフタレンアルデヒドなどの芳香族アルデヒド；フルフリルアルデヒド、ピリジンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、２−ホルミルチオフェン、５−ホルミルインドール、３−ホルミルチアゾリジン、５−ホルミルピリミジン、２−ホルミルピラジンなどの複素環式アルデヒド；が挙げられる。なかでも、樹脂の耐候性、及び耐光性の理由から環状ケトン、鎖状ケトンが好ましく、より好ましくは、シクロヘキサノン、２−アダマンタノン、２，６−ジメチル−４−へプタノンである。
【００７０】
また、アセタール化合物としては、前述のケトン化合物と２分子のアルコールが反応し
た化合物が挙げられる。具体的には、１，１−ジメトキシシクロヘキサン、１，１−ジエトキシシクロヘキサン、２，２−ジメトキシアダマンタン等、環状ケトンのアセタール類、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、４，４−ジメトキシ−２，６−ジメチルヘプタン等、鎖状ケトンのアセタール類が挙げられる。これらのアセタール類は、市販品、或いは単離された化合物を用いても良いし、ケトン化合物とオルトエステル化合物、及び／またはアルコールから調整された未精製混合物を用いても良い。ケトン化合物とオルトエステル化合物、及び／またはアルコールから調整されるアセタール化合物には、アルコール１分子が脱離したエノールエーテルが含まれていても良い。ケトン化合物と反応させるアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール等の１級アルコール、２−プロパノール、２−ブタノール等の２級アルコール等が挙げられる。中でも、生成したアセタール化合物とイノシトール誘導体の反応性が高いという理由から、１級アルコールが好ましく、より好ましくはメタノール、エタノールであり、中でも安価に入手可能であるという理由からメタノールが更に好ましい。
【００７１】
カルボニル化合物と反応させるオルトエステル化合物としては、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル等のオルトエステル類が挙げられ、より好ましくは反応性が高く入手が容易なオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステルである。
【００７２】
酸触媒としては、反応が進行する限りにおいて特に限定はされず、無機酸および有機酸のいずれも使用できる。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸；リンモリブデン酸、ケイモリブデン酸、リンタングステン酸、ケイタングステン酸などのヘテロポリ酸；ゼオライト、陽イオン交換樹脂等の固体触媒；が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸、スルホン酸をトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基で処理したオニウム塩；が挙げられる。安価で入手容易であるという理由から、無機酸として好ましくは、塩酸、硫酸が挙げられ、有機酸として好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸が挙げられる。更に好ましくは、反応を進行させる上で十分強い酸性度を有し、工業的にも安価な硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸である。
【００７３】
酸触媒の使用量は、触媒の種類によっても異なるが、イノシトールに対して通常０．００１〜０．１当量程度であり、反応がより短時間で完結するという理由から０．０１当量以上が好ましく、より好ましくは０．０２当量以上であって、副反応等を抑制し、後処理の負荷を軽減するという理由から０．１当量以下が好ましく、より好ましくは０．０３当量以下である。
【００７４】
縮合反応工程で用いられる溶媒は、縮合反応が十分な反応速度で進行するものであれば任意であるが、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロフラン、
及びジオキサン等のエーテル系溶媒；メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、及びシクロヘキサノン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸ブチル等のエステル系溶媒；キシレン、トルエン、ベンゼンといった炭化水素系溶媒が好ましい。反応溶媒は、単一で用いても良いし、混合物で用いることもできる。イノシトールが溶解しやすいという理由から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドがより好ましく、更に好ましくは、反応性が高いという理由からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７５】
縮合反応工程は溶媒を用いず、無溶媒で行っても良い。
溶媒の使用量は、目的とする反応が十分な反応速度で進行するものであれば任意であるが、通常、反応に用いるイノシトールの質量（ｇ）に対する溶媒の重量（ｇ）の割合が、１〜１００ｇ／ｇとなる溶媒量が好ましく、少なすぎると撹拌効率が下がり反応が遅くなるという理由から１ｇ／ｇ以上が好ましく、より好ましくは２ｇ／ｇ以上であって、多過ぎると酸濃度が下がり、反応が遅くなるという理由から５０ｇ／ｇ以下が好ましく、経済的理由により、より好ましくは１０ｇ／ｇ以下である。
【００７６】
反応で用いるカルボニル化合物および／またはアセタール化合物は、化学量論的に当量以上でイノシトールと反応させる。カルボニル化合物およびアセタール化合物の総量とイノシトールとのモル比は、通常、カルボニル化合物およびアセタール化合物／イノシトール＝２．０〜３０が好ましく、少なすぎると反応が遅いという理由から２．０以上が好ましく、高収率を得るという理由から、より好ましくは２．５以上であって、多過ぎると酸濃度が下がり反応が遅くなるという理由から１０以下が好ましく、経済的理由により、より好ましくは５以下である。
【００７７】
反応温度は、通常、０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは８０℃〜１６０℃の範囲で調整する。また、反応時間は数分〜数十時間、好ましくは３０分から２４時間反応させることにより実施される。
また、縮合反応を促進するために、縮合反応により副生する水、あるいはアルコールを系外に除去しながら反応を実施することが好ましい。
【００７８】
縮合反応は、通常、塩基を用いて停止する。反応停止は、通常、塩基で行うが、特に限定されず、反応が停止すれば有機塩基、無機塩基のいずれも使用できる。有機塩基としては、例えばピリジン、２−メチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジメチルピリジンなどの含窒素複素環式芳香族化合物；トリエチルアミン、トリエチレンテトラミン、トリエタノールアミン、ピペラジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのアミン；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウムヒドロキシドが挙げられ、無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物；が挙げられる。なかでも、工業的に安価で入手可能な無機塩基が好ましく、中和による発熱制御がしやすく、より温和な条件で反応停止できるという理由から、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがより好ましい。
ただし、本工程においては必ずしも塩基を用いて反応を停止する必要はない。
【００７９】
（Ｂ）異性化晶析反応工程
本発明の製造方法における反応工程（工程（Ｂ））は、前記工程（Ａ）で得られた溶液に含まれる下記式（１）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する工程である。
【００８０】
【化１１】
2017206508.tif 000012
【００８１】
（上記式（２）中のＲ７〜Ｒ１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）
前記工程（Ａ）で得られた溶液には、通常、原料として用いたイノシトール、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物に加えて、その反応生成物として上記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体などのイノシトール２保護体、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体などのイノシトール１保護体、および下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などのイノシトール３保護体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む。特に、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造を目的としている場合であっても、未反応のイノシトール、１，２；３，４−イノシトール誘導体、１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体、および１，２−イノシトール誘導体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む場合が多い。以下、これら目的以外のイノシトール誘導体を副生成物と総称する。
【００８２】
【化１２】
2017206508.tif 000013
【００８３】
（上記式（３）〜（５）において、Ｒ１１〜Ｒ２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
上記式（２）〜（５）において、Ｒ７〜Ｒ２２で表される炭素数１〜炭素数３０の有機基としては、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の直鎖状のアルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロ
ヘキシル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の分岐状若しくは環状のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、フリル基、チエニル基等の置換されていてもよい炭素数４〜３０の置換又は無置換のアリール基；等が挙げられる。樹脂原料として用いるときに樹脂に高い耐熱性を付与できる、分岐状若しくは環状のアルキル基、又はアリール基が好ましく、一方、高い耐候性を付与できる観点から、直鎖状のアルキル基、又は分岐状若しくは環状のアルキル基が好ましい。原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が好ましく、耐熱性、耐候性をバランスよく付与できるイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の炭素数３〜４の分岐状のアルキル基がより好ましい。
【００８４】
ここで、Ｒ７〜Ｒ２２はそれぞれ独立して異なった有機基、あるいは水素原子と有機基の組み合わせであってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましく、Ｒ７〜Ｒ２２が同一であることが、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという点からより好ましい。
【００８５】
Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２が、相互に結合して環を形成している場合、アセタール炭素とそれぞれのＲで形成する環としては、例えば、炭素数３〜３０の置換又は無置換のシクロアルキル基が挙げられ、単環型でも多環型でも良い。具体的には、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、９，９−フルオレニリデン等の単環型シクロアルキリデン基；アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基、カンファニリデン基等の多環型シクロアルキリデン基；が挙げられる。これらのうち、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという点から単環型シクロアルキリデン基が好ましい。また、原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基が好ましく、より好ましくは、目的とする１，２；４，５−イノシトール誘導体を樹脂原料として用いるときに樹脂に耐熱性、耐候性をバランスよく付与できる、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、アダマンチリデン基が挙げられる。
【００８６】
ここで、Ｒ７〜Ｒ２２はそれぞれ独立して異なった有機基であってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましい。
工程（Ａ）で得られた溶液中に含まれる未反応のイノシトール、及び上記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体の量は、続く抽出工程により除去できるので特に限定されるものではないが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を高収率で取得するためには、好ましくは用いたイノシトールの１０モル％以下、より好ましくは５モル％以下、更に好ましくは３モル％以下である。
【００８７】
工程（Ａ）で得られた溶液中に含まれる上記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体の量は、続く工程（Ｂ）によって、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換されるので、特に限定されるものではないが、少ない方が副反応を抑制して収率が向上するため、好ましくは用いたイノシトールの９０モル％以下、より好ましくは７０モル％以下、更に好ましくは５０モル％以下である。
【００８８】
工程（Ａ）で得られた溶液中に含まれる上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体の量は、続く工程（Ｂ）によって、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換されるので、特に限定されるものではないが、上記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体に比べ、目的とする上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体への変換が遅く、反応後に残留することで収率が低くなるため、少ない方が好ましく、好ましくは用いたイノシトールの５０モル％以下、より好ましくは３０モル％以下、更に好ましくは１０モル％以下である。
【００８９】
また上記副生成物以外の副生物の量は、反応を阻害しない限りにおいては限定されるものではないが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率、及び純度を下げるため、少ない方が好ましく、好ましくは原料のイノシトール誘導体に対して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である。ここで述べる副生物とは、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物のアルドール縮合体やその脱水物などのイノシトール骨格を有しない化合物を意味し、反応原料として添加しているカルボニル化合物および／またはアセタール化合物やそれから生じる水やアルコール、反応溶媒は含まない。
【００９０】
本工程（Ｂ）においては、未反応のイノシトールおよび上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体を、酸触媒存在下で上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する。この工程では、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が生成すれば、他の２保護体からの異性化、３保護体からの環状保護基の脱離、イノシトールあるいは１保護体への環状保護基の導入などいずれの反応であってもよい。
【００９１】
具体的には、酸触媒存在下で本発明の第１の態様にて説明した（ｂ−１）〜（ｂ−４）のいずれか一つ以上の反応を含むことが好ましく、変換効率などの好ましい範囲についても同様に考えられる。
前記工程（Ａ）で得られた溶液は、反応工程に全量供給されても良いし、中和、濃縮、晶析、溶媒置換、再結晶、カラムクロマトグラフィーのいずれか一つ以上の操作後の反応液を用いてもよい。好ましくは、工程（Ａ）後、反応液を中和し、濃縮したのち、晶析で目的のイノシトール誘導体を単離したあとの濾液を濃縮した液あるいは、工程（Ａ）後、反応液を中和し濃縮した液、あるいは、工程（Ａ）後、溶媒を留去した液、或いは工程（Ａ）後、反応液を中和し濃縮し、水洗、抽出を行った液である。不要な無機物を除去できるという理由から、より好ましくは、工程（Ａ）後、反応液を中和し濃縮し、水洗、抽出を行った液である。
【００９２】
用いる酸触媒としては、前述の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応に用いられる酸触媒と同じ触媒を、同じ使用量で好ましく用いることができる。
用いる溶媒は工程（Ａ）で得られた溶液に含まれる溶媒をそのまま用いてもよく、好ましくは前述の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応に用いられる溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
また、溶媒の使用量、反応温度、および反応停止の好ましい範囲についても、前述の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応と同様である。
【００９３】
本工程（Ｂ）において、結晶析出を促進し、異性化晶析を円滑に進行させる目的で、種結晶を添加してもよい。用いる種結晶としては、前述の第１の態様の製造方法で用いられる種結晶が挙げられ、第１の態様の使用量と同様の使用量で好ましく用いることができる。
【００９４】
（Ｃ）分離工程
工程（Ｂ）の後の反応液には、通常、用いた触媒、イノシトール、カルボニル化合物及び／又はアセタール化合物、イノシトール１保護体、イノシトール２保護体、イノシトール３保護体等が含まれており、該反応液から目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を常法により単離する。たとえば、反応溶媒を留去し、有機溶媒と水を用いた抽出分液操作により水溶性の不純物を除去した後、有機溶媒を留去し、混合溶媒で晶析してもよく、また工程（Ｂ）で目的のイノシトール誘導体が析出している場合はそのまま濾過してもよい。抽出分液操作に用いる有機溶媒としては、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を溶解する溶媒であれば特に限定はされないが、具体例としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。工業的に安価で大量入手が容易なトルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルが好ましく、分液後の濃縮操作において容易に留去可能なトルエン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルがより好ましい。
【００９５】
濾過して取出した目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を含む固体は、不純物を除去、及び／または低減させるため、溶媒を振り掛けて洗浄しても良く、固体を溶媒に添加してスラリーとして洗浄（懸濁洗浄）しても良く、さらに必要に応じて再結晶、高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどの手法で精製してもよい。
【００９６】
目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の純度を上げるための方法としては、特に限定されるものではないが、効率よく純度を上げることが出来るという理由から再結晶が好ましく、含まれる不純物がカルボニル化合物及び／又はアセタール化合物、１，２；４，５−イノシトール誘導体以外のイノシトール誘導体等の有機化合物である場合は、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒を用いた再結晶を行うことが好ましく、より好ましくは炭化水素系溶媒ではトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン；エステル系溶媒では酢酸エチル、酢酸イソプロピル；エーテル系溶媒ではジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル；及びこれらの混合溶媒であり、更に好ましくはトルエン、キシレン、酢酸エチル、トルエン／ｎ−ヘプタンである。
【００９７】
含まれる不純物が塩等の高極性物質である場合は、アルコール系溶媒、スルホニル系溶媒、アミド系溶媒、水溶性エーテル溶媒、水を用いた再結晶を行うことが好ましく、より好ましくはアルコール系溶媒ではメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール；水溶性エーテル溶媒では１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン；水、及びこれらの混合溶媒である。なお、晶析に用いる溶媒はこれらの溶媒に限定されない。
晶析分離後に得られる母液には、通常、２保護体、３保護体が含まれているが、イノシトール、１保護体が含まれていてもよく、再度工程（Ｂ）にリサイクルしても良い。
【実施例】
【００９８】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は何ら以下の実施例に限定されるものではない。
以下の実施例および比較例で使用した化合物は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
また、以下の実施例および比較例で製造したイノシトール誘導体は略号として称する。
【００９９】
ＤＣＭＩ：ＤＬ−１，２：４，５−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシト
ール
ＤＨＭＩ：ＤＬ−１，２：４，５−ビス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール
ＤＡＭＩ：ＤＬ−１，２：４，５−ジ−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール
各生成化合物の構造式を以下に示す。
【０１００】
【化１３】
2017206508.tif 000014
【０１０１】
（比較例１）
公知の方法により、ｍｙｏ−イノシトールからＤＣＭＩの製造を実施した。
ジムロートを備えた５００ｍＬの反応容器を窒素置換した後、ｍｙｏ−イノシトール３０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２００ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８６３ｍｇ、１，１−ジメトキシシクロヘキサン７５ｍＬを投入し、１００℃で３時間攪拌した。４０℃まで冷却した後、トリエチルアミン２．５ｍＬを加え、反応溶媒であるＤＭＦを減圧留去した。
【０１０２】
その後、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、５重量％の炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬで分液を実施した後、イオン交換水３００ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を減圧留去し、酢酸エチル５０ｍＬ／ｎ−ヘキサン７０ｍＬで晶析を実施し、得られた白色沈殿を濾過した。その後、再び酢酸エチル５０ｍＬ／ｎ−ヘキサン７０ｍＬで晶析を実施した。
得られた固体を６０℃で５時間、真空乾燥することで、目的化合物であるＤＣＭＩを９．８ｇ（収率１７．２％）得た。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物のＤＣＭＩであることを確認した。
【０１０３】
（実施例１）
本発明の方法により、ｍｙｏ−イノシトールからＤＣＭＩの合成を実施した。
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流管を備えた５００ｍLの４口フラスコに、シクロヘキサノン
９５．５ｇ（９７３ｍｍｏｌ）、メタノール７０．５ｇ、９８重量％  硫酸１．１８ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながらオルトギ酸トリメチル９５．７ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を滴下して反応液を作製した。反応液を２０〜４０℃の範囲内で３時間撹拌した。この反応液に、ｍｙｏ−イノシトール７０．０ｇ（３８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１４８ｇを添加して、内温１００〜１４５℃の範囲内で４時間加熱した。室温まで冷却した後、５．１重量％  炭酸水素ナトリウム水溶液４１．３ｇを添加し、３０分間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、トルエンを添加した。得られたトルエン溶液を２分割して抽出工程を実施した。
【０１０４】
トルエン溶液の半分量に、トルエン１２５ｇを添加し、９０℃の水１４５ｇを添加し、内温７０〜８０℃で１０分間撹拌した。１０分間静置した後、水層を分離し、得られた有機層に９０℃の水１８０ｇを添加し、内温７０〜８０℃で１０分間撹拌した。１０分間静置した後、水層を分離し、得られた有機層に９０℃の水１６０ｇを添加し、内温７０〜８０℃で１０分間撹拌した。１０分間静置した後、水層を分離し、有機層２４０ｇを得た。先に２分割した残りのトルエン溶液も、同様に水洗操作を行い、有機層２４０ｇを得た。
【０１０５】
得られた有機層を合わせた後、トルエンを添加し、薄黄色溶液４９４ｇを得た。ＧＣ分析の結果、油状物質は、ＤＬ−１，２；３，４；５，６−トリ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＣＭＩ−３保護体と略記する）を１２．４ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールとＤＣＭＩとＤＬ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールの混合物（以下、ＤＣＭＩ−２保護体混合物と略記する）を９１．８ｇ（２７０ｍｍｏｌ）含み、２保護体混合物のうち、ＤＣＭＩは２７．４ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）であった。
【０１０６】
減圧下でトルエンを留去して３７６ｇの油状物質とした後、カールフィッシャーにて水分を測定した所、１０４ｐｐｍであった。１Ｌの４口フラスコに、油状物質全量、トルエン７６．０ｇ、１０−カンファースルホン酸０．７０ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、内温５〜１０℃で反応を行い、２１時間後に得られたスラリーのうち一部をＧＣ分析した結果、ＤＣＭＩ−３保護体を１５．０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＩ−２保護体混合物を８６．０ｇ（２５３ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール(以下、ＤＣＭＩ−１保護体と略記する)を１．４３ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）、ｍｙｏ−イノシトールを１．０１ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）含有していた。ＤＣＭＩ−２保護体混合物のうち、ＤＣＭＩは７５．８ｇ（２２３ｍｍｏｌ）であり、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩに対して、７５．８ｇ／２７．４ｇ＝２．７５倍に増加したことが分かった。更に、内温５〜１０℃で１５時間反応を行い、１３．６重量％の炭酸水素カリウム水溶液２．４３ｇを添加し、内温５〜１０℃で１時間撹拌した。
【０１０７】
析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のトルエン８６．７ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を室温で真空乾燥し、９０．９ｇの白色固体を取得した。１Ｈ−ＮＭＲ解析の結果、得られた白色固体は、ＤＣＭＩであることが確認された。ＧＣ分析した結果、得られた白色固体のＤＣＭＩの純度は、８７．５重量％、９４．４面積％であった。異性化晶析によって得られたＤＣＭＩは７９．５ｇ（２３４ｍｍｏｌ）であり、用いたｍｙｏ−イノシトールに対する収率は６０．２％であった。また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体の総量は９１．８ｇ（２７０ｍｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は８６．７％であった。
【０１０８】
用いた原料中のＤＣＭＩが８０．４ｍｍｏｌであったことから、異性化晶析によって増加したＤＣＭＩは２３４−８０．４＝１５３．６ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＣＭＩ（８０．４ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（１８９．６ｍｍｏｌ）のうち、８１％がＤＣＭＩに変換されたことになる。  また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体総量のうち、ＤＣＭＩは２７．４ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＣＭＩは２３４／８０．４＝２．９１倍に増加したことが分かった。
得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物のＤＣＭＩであることを確認した。ＤＣＭＩのＮＭＲチャートを図１に示す。
【０１０９】
（実施例２）
ｍｙｏ−イノシトールからＤＣＭＩの合成を行って、濾過によりＤＣＭＩを取り出した後の濾液を用いて、本発明の方法によりＤＣＭＩの製造を実施した。
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流管を備えた３００ｍLの４口フラスコに、ｍｙｏ−イノシト
ール４５．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｇ、９８重量％硫酸０．７３５ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシシクロヘキサン９０．１ｇ（６２５ｍｍｏｌ）を添加し、内温８５〜１２５℃の範囲で３時間２０分撹拌した。室温まで冷却した後、得られた反応液１９９ｇのうち、１３１ｇ（仕込総量の６５．８％分）に対して、１２．０重量％炭酸水素カリウム水溶液８．６ｇを添加した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、トルエン２００ｍＬ、９０℃の水１８０ｇを添加し、有機層を水洗した。更に、９０℃の水３００ｇを用いて、有機層を２回水洗した。分液して得られた有機層を濃縮して、薄黄色油状物質８２．７ｇを得た。ＧＣ分析の結果、油状物質はＤＣＭＩ−３保護体を６．０６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＩ−２保護体混合物を３９．５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＣＭＩ−２保護体混合物のうちＤＣＭＩは１１．４ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）であった。
【０１１０】
この油状物質に、トルエン４３．４ｇ、ヘプタン４７．９ｇを添加して晶析を行い、得られた白色結晶を濾過して、ヘプタン６．８ｇで振り掛け洗浄を行った。得られた白色結晶を５０℃で真空乾燥し、１０．０ｇの白色結晶を取得した。
一方、前述した濾過工程において得られた濾液を減圧下で濃縮して、４６．４ｇの黄色油状物質を取得した。ＧＣ分析した結果、ＤＣＭＩ−３保護体を５．８９ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＩ−２保護体混合物を２７．１ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を含み、２保護体混合物のうちＤＣＭＩは１．２６ｇ（３．７ｍｍｏｌ）であった。
【０１１１】
４６．４ｇの黄色油状物質にトルエン６０．４ｇを添加して、１０７ｇのトルエン溶液とした後、この溶液の５８．０ｇを用いて異性化晶析を行った。２００ｍLの4口フラスコに、５８．０ｇのトルエン溶液を添加し、１０−カンファースルホン酸０．２９ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を添加して、内温５−１０℃で２４時間反応した。
トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を添加して反応を停止した後、析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のトルエン１７．３ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を５０℃で真空乾燥し、１１．２ｇの白色固体を取得した。ＧＣ分析した結果、得られた白色固体のＤＣＭＩの純度は、９０．３重量％、９５．３面積％であった。異性化晶析によって得られたＤＣＭＩは１０．１ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）であり、用いたｍｙｏ−イノシトール（２５０ｍｍｏｌ×６５．８％／１０７ｇ×５８．０ｇ＝８９．２ｍｍｏｌ）に対する収率は３３．３％であった。また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体混合物の総量は１４．７ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は６８．８％であった。
【０１１２】
異性化晶析に用いた原料中のＤＣＭＩが２．０１ｍｍｏｌであったことから、異性化晶
析によって増加したＤＣＭＩは２９．７−２．０＝２７．７ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＣＭＩ（２．０１ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（４１．２ｍｍｏｌ）のうち、６７％がＤＣＭＩに変換されたことになる。
また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体の総量のうち、ＤＣＭＩは０．６８３ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＣＭＩは２９．７／２．０１＝１４．８倍に増加したことが分かった。
【０１１３】
比較例１では１回の晶析を経て得られたＤＣＭＩの収率が、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して１７．２％と低かったのに対して、実施例１ではＤＣＭＩを結晶化させながらＤＣＭＩ−２保護体混合物やＤＣＭＩ−３保護体からＤＣＭＩを生成する反応を進行させて異性化晶析を行うことによって、１回の晶析を経て得られたＤＣＭＩの収率が、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して６０．２％まで向上できた。また実施例１では、用いた原料中のＤＣＭＩ（８０．４ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（１８９．６０ｍｍｏｌ）のうち、８１％がＤＣＭＩに変換されていること及び、実施例２では、異性化晶析に用いた原料中のＤＣＭＩ（２．０１ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（４１．２ｍｍｏｌ）のうち、６７％がＤＣＭＩに変換されていることから、異性化晶析を行う工程においては、主としてＤＣＭＩ以外のＤＣＭＩ−２保護体の環状保護基の位置が変わることによってＤＣＭＩが生成されたと推察される。
【０１１４】
（比較例２）
本発明の方法を用いずに、ｍｙｏ−イノシトールからＤＨＭＩの製造を実施した。
ジムロートを備えた５００ｍＬの反応容器を窒素置換した後、２，６−ジメチル−４−ヘプタノン７２ｇ（５００ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル５４ｍＬ（５００ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８６３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌したのち、ｍｙｏ−イノシトール３０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２１０ｍＬ）、を投入し、１２５℃で３時間攪拌した。その間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管に留去された液は除去した。
【０１１５】
室温まで冷却した後、６重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液９．５ｇを添加し、ＤＭＦを減圧留去した。酢酸エチル１００ｍＬを加えたのち、得られた固体を濾過した。メタノール５０ｍＬで再結晶し、目的化合物であるＤＨＭＩを３．２ｇ（収率４．４％）得た。
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物であることを確認した。ＤＨＭＩのＮＭＲチャートを図２に示す。
【０１１６】
（実施例３）
ｍｙｏ−イノシトールからＤＨＭＩの合成を行って、濾過によりＤＨＭＩを取り出した後の濾液を用いて、本発明の方法によりＤＨＭＩの製造を実施した。
比較例３に準じた方法を行い、ＤＨＭＩの固体を濾過した後の濾液から、酢酸エチルを減圧留去した後、トルエンを添加して更に減圧留去を繰り返し、酢酸エチルと水を留去させて粗ＤＨＭＩの油状物質を得た。
【０１１７】
１００ｍＬの４口フラスコに、粗ＤＨＭＩの油状物質のトルエン溶液３０．１ｇを仕込んだ。このトルエン溶液は、ｍｙｏ−イノシトールを０．０６ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＨＭＩ−１保護体と略記する）を０．８１ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４：５，６−トリス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＨＭＩ−３保護体と略記する）を０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４−ビス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール、ＤＨＭＩ、ＤＬ−１，２：５，６−ビス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトールの混合物（以下、ＤＨＭＩ−２保護体混合物
と略記する）を５．６４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を含み、そのうちＤＨＭＩを１．４７ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）含む。
【０１１８】
トルエン溶液に１０−カンファースルホン酸０．１００ｇ（０．４３０ｍｍｏｌ）を添加し、内温５〜１０℃の範囲内で１時間撹拌した所、白色結晶が析出して反応系はスラリーとなった。トリエチルアミン０．０８６ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を添加して、内温５〜１０℃の範囲内で３０分間撹拌した。このスラリーにヘプタン１３．７ｇを添加して希釈し、析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のトルエン１７．３ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を５０℃で真空乾燥し、６．１４ｇの白色固体を取得した。
【０１１９】
ＧＣ分析した結果、得られた白色固体のＤＨＭＩの純度は、６７．１重量％、８７．０面積％であった。この結果から、異性化晶析によって得られたＤＨＭＩは４．１２ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）であり、異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＨＭＩ−２保護体混合物の総量は５．６４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は７２．８％であった。
【０１２０】
異性化晶析に用いた原料中のＤＨＭＩが３．４３ｍｍｏｌであったことから、異性化晶析によって増加したＤＨＭＩは９．６１−３．４３＝６．１８ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＨＭＩ（３．４３ｍｍｏｌ）以外のＤＨＭＩ−２保護体総量（９．７７ｍｍｏｌ）のうち、６３％がＤＨＭＩに変換されたことになる。
また、異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＨＭＩ−２保護体混合物のうち、ＤＨＭＩは１．４７ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＨＭＩは４．１２／１．４７＝２．８倍に増加したことが分かった。
【０１２１】
比較例２では１回の晶析を経て得られたＤＨＭＩの収率は、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して４．４％と低かったのに対して、実施例３ではＤＨＭＩを結晶化させながらｍｙｏ−イノシトールやＤＨＭＩ−１保護体やＤＨＭＩ−２保護体混合物やＤＨＭＩ−３保護体からＤＨＭＩを生成する反応を進行させて異性化晶析を行うことによって、１回の晶析を経て得られたＤＨＭＩが、用いた原料のイノシトール誘導体に含まれるＤＨＭＩに対して２．８倍に増加した。また実施例３では、用いた原料中のＤＨＭＩ（３．４３ｍｍｏｌ）以外のＤＨＭＩ−２保護体総量（９．７７ｍｍｏｌ）のうち、６３％がＤＨＭＩに変換されていることから、異性化晶析を行う工程においては、主としてＤＨＭＩ以外のＤＨＭＩ−２保護体の環状保護基の位置が変わることによってＤＨＭＩが生成したと推察される。
【０１２２】
（比較例３）
本発明の方法を用いずに、ｍｙｏ−イノシトールからＤＡＭＩの製造を実施した。
ジムロートを備えた５００ｍＬの反応容器を窒素置換した後、２−アダマンタノン５０ｇ（３３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル３７ｍＬ（３３４ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌したのち、ｍｙｏ−イノシトール２０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）、を投入し、１３０℃で３時間攪拌した。その間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管に留去された液は除去した。室温まで冷却した後、６重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液６．５ｇを添加し、ＤＭＦを減圧留去した。酢酸エチル２５０ｍＬを加えたのち、得られた固体を濾過した。水５０ｍＬ/メタノール５０ｍＬで洗浄し、目的化合物であるＤＡＭＩ
を７．２ｇ（収率１５％）得た。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物であることを確認した。ＤＡＭＩのＮＭＲチャートを図３に示す。
【０１２３】
（実施例４）
ｍｙｏ−イノシトールからＤＡＭＩの合成を行って、濾過によりＤＡＭＩを取り出した
後の濾液を用いて、本発明の方法によりＤＡＭＩの製造を実施した。  比較例３に準じた方法を行い、ＤＡＭＩの固体を濾過した後の濾液から、酢酸エチルを減圧留去した後、トルエンを添加して更に減圧留去を繰り返し、酢酸エチルと水を留去させ、粗ＤＡＭＩの油状物質を得た。
【０１２４】
５００ｍＬの４口フラスコに、粗ＤＡＭＩの油状物質をトルエンに溶解したトルエン溶液９０．５ｇを仕込んだ。トルエン溶液は、ＤＬ−１，２−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＡＭＩ−１保護体と略記する）を０．３６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール、ＤＡＭＩ、ＤＬ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＡＭＩ−２保護体混合物と略記する）を２０．９ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）含み、そのうちＤＡＭＩは０．２８ｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）を含む。
【０１２５】
トルエン溶液に１０−カンファースルホン酸０．４５９ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した後、内温５−１０℃の範囲内で３日間反応した。ヘプタン２０．５ｇを添加して希釈した後、トリエチルアミン０．３００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のヘプタン３４．２ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を５０℃で真空乾燥し、１５．３ｇの白色固体を取得した。
【０１２６】
ＧＣ分析した結果、得られた白色固体ＤＡＭＩの純度は、９３．５重量％、９３．５面積％であった。異性化晶析によって得られたＤＡＭＩは１４．３ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）であり、異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＡＭＩ−２保護体混合物の総量は、２０．９ｇ（４７．０ｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は６８．４％であった。また異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＡＭＩ−２保護体混合物のうち、ＤＡＭＩは０．２８ｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＡＭＩは１４．３／０．２８＝５１倍に増加したことがわかった。
【０１２７】
異性化晶析に用いた原料中のＤＡＭＩが０．６３ｍｍｏｌであったことから、異性化晶析によって増加したＤＡＭＩは３２．２−０．６３＝３１．６ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＡＭＩ（０．６３ｍｍｏｌ）以外のＤＡＭＩ−２保護体総量（４６．４ｍｍｏｌ）のうち、６８％がＤＡＭＩに変換されたことになる。
この白色固体を酢酸エチル８０．７ｇで懸濁洗浄した後、桐山漏斗で濾過し、酢酸エチル８．９７ｇを振り掛けて洗浄した。得られた白色固体を室温で真空乾燥し、１２．３ｇの白色固体を取得した。ＧＣ分析した結果、得られた白色固体ＤＡＭＩの純度は、７９．１重量％、９４．５面積％であった。
【０１２８】
比較例３では１回の晶析を経て得られたＤＡＭＩの収率は、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して１５％と低かったのに対して、実施例４ではＤＡＭＩを結晶化させながらＤＡＭＩ−１保護体やＤＡＭＩ−２保護体混合物からＤＡＭＩを生成する反応を進行させて異性化晶析を行うことによって、１回の晶析を経て得られたＤＡＭＩが、用いた原料のイノシトール誘導体に含まれるＤＡＭＩに対して５１倍に増加した。また実施例４では、用いた原料中のＤＡＭＩ（０．６３ｍｍｏｌ）以外のＤＡＭＩ−２保護体総量（４６．３７ｍｍｏｌ）のうち、６８％がＤＡＭＩに変換されていることから、異性化晶析を行う工程においては、主としてＤＡＭＩ以外のＤＨＭＩ−２保護体の環状保護基の位置が変わることによってＤＡＭＩが生成したと推察される。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明のイノシトール誘導体の製造方法に拠れば、１，２；４，５−イノシトール誘導体を合成した際に生成する副生成物を簡便な方法で利用することが可能となり、目的のイ
ノシトール誘導体の収率向上が期待できる。また、得られた１，２；４，５−イノシトール誘導体は、高耐熱性樹脂原料として有用である。
【図１】
2017206508.tif 000021
【図２】
2017206508.tif 000022
【図３】
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