【手続補正書】
【提出日】平成17年6月23日(2005.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  超高処理量ミクロ流体分析システム及び方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ミクロ流体装置上の検出領域に位置する複数のミクロチャネル内の複数の試料を照明することに使用するための、並びに検出領域から発光した放射を検出するための照明及び検出システムであり、該ミクロチャネルは検出領域内の第一方向に沿って実質的にパラレルであり、
２種又はそれ以上の励起波長を有する励起光線を提供するための照明ソース；
第一方向に対して実質的に垂直な主軸を有し、検出領域内の複数のミクロチャネルにより規定される第一平面上に、集束された励起光線が延長されるように、励起光線を集束させるための集束光学機器であり、該励起光線は第一平面に対して非直角の入射角で検出領域に衝突し、そして励起された試料が発光を放射するように、励起光線が少なくとも２つのミクロチャネル内の試料を同時に励起する該光学機器；
２つ又はそれ以上の検出器であり、各検出器が特定範囲の放射波長を検出する該検出器；及び    
各特定の放射波長範囲内の発光された放射の波長が、対応する検出器に向かって方向付けられるように試料からの放射を検出器に向かって方向付けるための検出光学機器；
を含む該システム。
【請求項２】  照明ソースが；
２種又はそれ以上のレーザーソースであり、各レーザーソースが励起波長の１つを有する放射光線を発光する該レーザーソース；及び
各放射光線を結合して励起光線にするための照明光学機器、
を有する請求項１のシステム。
【請求項３】  励起光線が主軸に対してパラレルな方向に偏光される請求項１のシステム。
【請求項４】  照明ソースが：
第一の一次波長を有する放射光線を発光する第一レーザー；
第二の一次波長を有する放射光線を発光する第二レーザー；
第三の一次波長を有する放射光線を発光する第三レーザー；を含み、そして
照明光学機器が励起光線を形成するように第一、第二及び第三放射光線を組み合わせるための光学エレメント、
を含む、請求項１のシステム。
【請求項５】  照明ソースがさらに第四の一次波長を有する放射光線を発光する第四レーザーを含み、光学エレメントが励起光線内に第四放射光線を組み合わせる請求項４のシステム。
【請求項６】  光学エレメントが：
第一レーザーからの放射光線と第二レーザーの放射光線とを第一の組み合わされた放射光線が形成するように組み合わせるための第一ビームスプリッタエレメント；
第一の組み合わされた放射光線と第三レーザーの放射光線とを励起光線を形成するように組み合わせるための第二ビームスプリッタエレメント、
を含む請求項４のシステム。
【請求項７】  第一、第二及び第三の一次波長が異なり、そして第一、第二及び第三の一次波長のそれぞれが約６３３ｎｍ、約４５７ｎｍ、約５３２ｎｍ及び約３５５ｎｍの１つである請求項４のシステム。
【請求項８】  検出光学機器が：
１種又はそれ以上のビームスプリッタエレメントであり、各ビームスプリッタエレメントが１つの検出器と関連し、そして各光線分岐エレメントは検出器の１つと関連する波長の特定範囲を有する放射を、その検出器に向かって方向付ける該ビームスプリッタエレメント；及び
励起された試料からの発光された放射をビームスプリッタエレメントへ集束しかつ方向付ける集束エレメント、
を含む請求項１のシステム。
【請求項９】  集束エレメントが検出領域とビームスプリッタエレメントとの間に位置し、ビームスプリッタエレメントが集束エレメント及び検出領域に対して線状配列を形成するように線状に位置する請求項８のシステム。
【請求項１０】  集束エレメント及びビームスプリッタエレメントが、線状配列が第一平面に対して垂直であるように置かれる請求項８のシステム。
【請求項１１】  各検出器がＣＣＤアレイを含む請求項１のシステム。
【請求項１２】  各検出器が検出領域から受け取るその特定の波長の範囲内の放射に比例した出力信号を提供し、そしてシステムがさらに検出器の出力信号を分析するための各検出器と連結するプロセッサを含む請求項１のシステム。
【請求項１３】  ミクロ流体装置が少なくとも２つの交差するミクロチャネルを含む請求項１のシステム。
【請求項１４】  複数のミクロチャネルのそれぞれが、約０．１〜約５００μｍの少なくとも１つの断面寸法を有する請求項１のシステム。
【請求項１５】  ミクロ流体装置上の複数のミクロチャネル内の複数の試料を同時に分析する方法であり、該複数のミクロチャネルはミクロ流体装置上の検出領域内の第一方向に沿って実質的にパラレルであり、
２種又はそれ以上の励起波長を有する励起光線を、検出領域内の複数のミクロチャネルにより規定される第一平面上に、第一方向に実質的に垂直である主軸を有する集束された励起光線が延長されるように集束させることにより、検出領域内の少なくとも２つのミクロ流体チャネル内の試料を同時に励起し、該励起光線は検出領域に第一平面に対して非直角な入射角で衝突し、そして励起された試料は発光を放射する；及び
２つ又はそれ以上の励起された試料により発光された放射を２つ又はそれ以上の検出器を使用して同時に検出し、該検出器の各々は特定の放射波長の範囲を検出する、
段階を含む該方法。
【請求項１６】  同時に検出する段階が、２つ又はそれ以上の励起された試料から発光された放射を、ビームスプリッタの線状配列に向かって集束させる段階を含み、各ビームスプリッタが１つの検出器と関連し、そして各ビームスプリッタがその関連する検出器に向かって特定の波長の範囲の１つ内の放射を方向付ける、請求項１５の方法。
【請求項１７】  さらに２種又はそれ以上のレーザーソースの各々から発光される光線を組み合わせることにより励起光線を形成させる段階を含み、各レーザーソースが、励起波長の１つを有する放射光線を発光する請求項１５の方法。
【請求項１８】  さらに、
各検出器からの出力信号をプロセッサに提供し、各出力信号は各検出器の特定の波長範囲内で検出領域から受け取る放射に比例する；及び
プロセッサにおいて出力信号を分析する、
段階をさらに含む請求項１５の方法。
【請求項１９】  ミクロ流体装置が、少なくとも２つの交差するミクロチャネルを含む請求項１５の方法。
【請求項２０】  複数のミクロチャネルのそれぞれが、約０．１〜約５００μｍの少なくとも１つの断面寸法を有する請求項１５のシステム。
【請求項２１】  伝導流体を保持するための流体リザーバ；
リザーバに流体を供給するための伝導キャピラリーであり、キャピラリーの一端がリザーバ内の第一位置に位置する該キャピラリー；
第一末端及び第ニ末端を有する電圧ソース；
第一末端を伝導キャピラリーに連結させる第一リード；及び
第二末端をリザーバ内の第二位置に連結させる第二リード；
を含むミクロ流体装置であり、
リザーバ内の流体のレベルが少なくとも第一位置にある場合には、第一及び第二末端間には電流が存在し、そして流体のレベルが流体とキャピラリー間の接触がないような第一位置未満である場合は、第一及び第二末端間には電流が存在しない該装置。
【請求項２２】  第一末端が正極で第二末端が負極である請求項２１の装置。
【請求項２３】  さらにキャピラリーと流体的に連結する流体モニタリングエレメントを含む請求項２１の装置であり、第一及び第二末端間に電流が存在しない場合に、該流体モニタリングエレメントが流体をリザーバにキャピラリーを通じて供給する該装置。
【請求項２４】  第一及び第二末端間に電流が存在しない場合に、流体モニタリング装置が予め決められた量の流体をリザーバに供給する請求項２３の装置。
【請求項２５】  流体モニタリング装置がシリンジポンプを含む請求項２３の装置。
【請求項２６】  伝導流体を保持するための流体リザーバ；
リザーバに流体を供給するための伝導キャピラリーであり、キャピラリーの一端がリザーバ内の第一レベルに位置する該キャピラリー；
第一末端及び第二末端を有する電圧ソース；
第一末端を伝導キャピラリーに連結させる第一リード；及び
第二末端をリザーバ内の第二レベルの位置に連結させる第二リードであり、第二レベルが第一レベル未満でありる該リード；及び
流体ソースからリザーバへ流体を供給するための流体モニタリングエレメント
を含むミクロ流体装置であり、リザーバ内の流体のレベルが少なくとも第一位置に結合するレベルである場合にのみ第一及び第二末端間には電流が存在し、そして第一及び第二末端間に電流が存在しない場合に、該流体モニタリングエレメントが流体をリザーバにキャピラリーを通じて供給する該装置。
【請求項２７】  第一及び第二末端間に電流が存在しない場合に、該流体モニタリングエレメントが予め決められた量の流体を、リザーバにキャピラリーを通じて供給する請求項２６の装置。
【請求項２８】  流体モニタリング装置がシリンジポンプを含む請求項２６の装置。
【請求項２９】  ミクロ流体装置内の流体リザーバを自動的に補充する方法であり、該装置が伝導キャピラリー及び電圧供給源を含み、キャピラリーの第一末端がリザーバ内の第一レベルに位置し、電圧供給源の第一末端はキャピラリーと連結し、そして、電圧供給源の第二末端はリザーバ内の第二レベルの位置と連結し、該第二レベルは該第一レベル未満であり、
キャピラリーを通じて第一及び第二末端間の電流の不存在を検出し、流体レベルがリザーバ内の第一レベル未満である場合は、第一及び第二末端間に電流は流れない；及び
電流の不存在に応答して流体モニタリング装置を使用して、キャピラリーを通じ、流体レベルを上げるようにリザーバに流体を自動的に供給する、
段階を含む該方法。
【請求項３０】  第一末端が正極で第二末端が負極である請求項２９の方法。
【請求項３１】  自動的に流体を供給する段階が予め決められた量の流体を自動的に供給することを含む請求項２９の方法。
【請求項３２】 複数の基板リザーバ及び複数のミクロチャネルを上に配置した試料基板であり、複数のミクロチャネルは複数の基板リザーバを連結し、そして２つ又はそれ以上のミクロチャネルは基板上の検出領域中で実質的にパラレルである該試料基板；及び、
複数の器械コネクタと連結するために、２つ又はそれ以上の取り外し可能に取り付けられるインターフェイスモジュールを有するモジュラーインターフェイスであり：
内部に配置される流体リザーバを少なくとも１つ有する基板インターフェイスモジュールであり、そして該基板インターフェイスモジュールは基板に取り外し可能に取り付けられ、そして少なくとも１つの流体リザーバが１つの基板リザーバに増加した容量を提供するように位置する該基板インターフェイスモジュール；及び、
複数の器械コネクタの１つ又はそれ以上と連結させるために複数の第一コネクタ、及び基板インターフェイスモジュールが器械インターフェイスモジュールに取り外し可能に取り付けられる場合に器械コネクタと基板インターフェイスとの間の連結を提供するための複数の第二コネクタを有する器械インターフェイスモジュール、
を含むインターフェイス
を含む分析システム。
【請求項３３】  モジュラーインターフェイスがさらに器械及び基板インターフェイスモジュール間に取り外し可能に取り付けられる流体供給モジュールをさらに含み、流体供給モジュールは少なくとも１つの流体供給リザーバを含み、流体供給モジュールは基板インターフェイスモジュールと器械インターフェイスモジュールの第二コネクタとの間の連結を提供をもする請求項３２のシステム。
【請求項３４】  流体供給モジュールが、器械インターフェイスモジュールの複数の第二コネクタと連結させるための複数の第三コネクタ、及び第二コネクタと基板インターフェイスモジュール間の連結を提供するための複数の第四コネクタを含む、請求項３３のシステム。
【請求項３５】  第四コネクタの数が第二コネクタの数よりも大きい請求項３４のシステム。
【請求項３６】  複数の第四コネクタが、基板インターフェイスモジュールの少なくとも１つの流体リザーバ内に存在する流体と直接的に係合すべく位置するピン電極を含む請求項３４のシステム。
【請求項３７】  流体供給リザーバの容量が、基板リザーバ及び少なくとも１つの組み合わされた流体リザーバの容量よりも実質的に大きい、請求項３３のシステム。
【請求項３８】  流体供給モジュールが、流体供給リザーバ及び基板インターフェイスモジュールの少なくとも１つの流体リザーバ間の流体的な連結を提供するために位置する少なくとも１つの流体コネクタを含む、請求項３３のシステム。
【請求項３９】  少なくとも１つの流体コネクタが、流体供給リザーバから基板インターフェイスモジュールの少なくとも１つの流体リザーバへ流体を供給するためのキャピラリーを含む、請求項３８のシステム。
【請求項４０】  器械コネクタ、第一コネクタ及び第二コネクタのそれぞれが、減圧ポート、電気的コネクタ、圧力ポート及び温度コントロール電極からなる群より選択される１種又はそれ以上のコネクタを含む請求項３２のシステム。
【請求項４１】  ピン電極が、少なくとも１つの流体リザーバ内の流体へ温度コントロールを供給する請求項４０のシステム。
【請求項４２】  ピン電極が、少なくとも１つの流体リザーバ内の流体へ電圧を供給する請求項４０のシステム。
【請求項４３】  器械インタフェイスモジュールが基板インターフェイスに取り外し可能に取り付けられ、そして複数の第二コネクタが基板インターフェイスモジュールの少なくとも１つの流体リザーバ内に存在する流体と直接的に係合させるべく位置するピン電極を含む請求項３２のシステム。
【請求項４４】  ピン電極が、少なくとも１つの流体リザーバ内の流体へ温度コントロールを供給する請求項４３のシステム。
【請求項４５】  ピン電極が、少なくとも１つの流体リザーバ内の流体へ電圧を供給する請求項４３のシステム。
【請求項４６】  第二コネクタの数が第一コネクタの数よりも大きい請求項３２のシステム。
【請求項４７】  基板インターフェイス及び器械インターフェイスモジュールの各々が、基板上の検出領域に整列した光学インターフェイス領域を含み、検出領域へ又は検出領域から放射が通過できるようにする請求項３２のシステム。
【請求項４８】  各光学インターフェイス領域が各モジュール内に規定される光学窓及び開口部の１つを含む請求項４７のシステム。
【請求項４９】  複数のミクロチャネルのそれぞれが、約０．１〜約５００μｍの少なくとも１つの断面寸法を有する請求項３２のシステム。
【請求項５０】  複数のミクロチャネルの少なくとも２つが交差する請求項３２のシステム。
【請求項５１】  基板がさらに１つ又はそれ以上のサンプリングキャピラリーを連結させるための複数のサンプリングキャピラリー連結領域を含み、該サンプリングキャピラリー連結領域が複数のミクロチャネルと連結する請求項３２のシステム。
【請求項５２】  試料基板上に配列されるミクロ流体装置であり、
基板上に配置される複数の基板リザーバ；
基板上に配置される複数のミクロチャネルであり、該複数のミクロチャネルは複数の基板リザーバを連結させ、そして２種又はそれ以上のミクロチャネルは基板上の検出領域において実質的にパラレルである該ミクロチャネル；及び
１つ又はそれ以上のサンプリングキャピラリーと連結させるために、基板上に配置される複数のサンプリングキャピラリー連結領域の非線状配列であり、該サンプリングキャピラリー連結領域は複数のミクロチャネルと連結する該非線状配列、
を含む該装置。
【請求項５３】  サンプリングキャピラリー連結領域の非線状配列が、
サンプリングキャピラリー連結領域の第一線状配列；及び
サンプリングキャピラリー連結領域の第二線状配列
を含み、第一及び第二配列が実質的にパラレルである請求項５２の装置。
【請求項５４】  第一及び第二線状配列が約１８ｍｍ離れた間隔を空け、そして第一及び第二配列のそれぞれのサンプリングキャピラリー連結領域が約４．５ｍｍ離れた間隔を空ける請求項５３の装置。
【請求項５５】  第一及び第二線状配列のそれぞれが３、４、５又は６個のサンプリングキャピラリー連結領域を含む請求項５３の装置。
【請求項５６】  複数の基板リザーバが３０個のリザーバを有する請求項５５のシステム。
【請求項５７】  第一及び第二線状配列のそれぞれが、１つ又は２つのサンプリングキャピラリー連結領域を含む請求項５３の装置。
【請求項５８】  複数の基板リザーバが１６個のリザーバを含む請求項５７のシステム。
【請求項５９】  第一及び第二線状配列が、検出領域内の２つ又はそれ以上のパラレルなミクロ流体チャネルに対してほぼパラレルである請求項５３の装置。
【請求項６０】  複数のミクロチャネルのそれぞれが、約０．１〜約５００μｍの少なくとも１つの断面寸法を有する請求項５２の装置。
【請求項６１】  複数のミクロチャネルの少なくとも２つが交差する請求項５２の装置。
【請求項６２】  第一及び第二線状配列のそれぞれのサンプリングキャピラリー連結領域が約９．０ｍｍ離れた間隔を空ける請求項５３の装置。
【請求項６３】  第一及び第二線状配列のそれぞれのサンプリングキャピラリー連結領域が約２．２５ｍｍ離れた間隔を空ける請求項５３の装置。
【請求項６４】  試料基板上に配列するミクロ流体装置であり、
基板上に配置される複数の基板リザーバ；
基板上に配置される複数のミクロチャネルであり、該複数のミクロチャネルは複数の基板リザーバを連結する該ミクロチャネル；及び
１つ又はそれ以上のサンプリングキャピラリーと連結させるための基板上に配置された２つ又はそれ以上のサンプリングキャピラリー連結領域の２つの線状配列であり、該サンプリングキャピラリー連結領域は複数のミクロチャネルと連結する該配列、
を含み、ここで各線状配列について、サンプリングキャピラリー連結領域は約ｎ＊２．２５ｍｍ離れた間隔を空け、ｎは１以上２４以下の整数である該ミクロ流体装置。
【請求項６５】  ｎが１、２及び４のうちの１つである請求項６４の装置。
【請求項６６】  ミクロ流体装置上の複数のミクロチャネルにおける複数の試料を同時に分析する方法であり、複数のミクロチャネルはミクロ流体装置上の検出領域内の第一方向に沿って実質的にパラレルであり、
検出領域内の少なくとも２つのミクロチャネル内の試料は、２種又はそれ以上の励起波長を有する励起光線を、検出領域内の複数のミクロチャネルにより規定される第一平面上に、第一方向に対して実質的に垂直な主軸を有する集束された励起光線が延長されるように集束させることにより同時に励起させ、励起光線は検出領域上に第一平面に対し非直角の入射角度にて衝突し、そして励起された試料は発光を放射する；及び
２種又はそれ以上の励起された試料により発光される放射を、２つ又はそれ以上の検出器を使用して同時に検出し、各検出器は特定の偏光を有する放射を検出する、
段階を含む該方法。
【請求項６７】  検出光学機器が、
１つ又はそれ以上のビームスプリッタエレメントであり、各ビームスプリッタエレメントが１つの検出器に関連し、そして、各ビームスプリッタエレメントは関連する検出器に向かって、特定の偏光を有する放射を方向付ける該エレメント；及び
励起された試料から発光された放射をビームスプリッタエレメントへ集束させ及び方向付ける集束エレメント、
を含む請求項１のシステム。
【請求項６８】  伝導流体を保持するための流体リザーバ；
リザーバに流体を供給するための伝導キャピラリー；
第一末端及び第二末端を有する電圧ソース；
第一末端を伝導キャピラリーに連結させる第一リード；
第一末端に連結する第一電極であり、第一電極はリザーバ内の第一位置に位置する該第一電極；及び
第二末端に連結する第二電極であり、該第二電極はリザーバ内の第二位置に位置する該第二電極；
を含むミクロ流体装置であり、リザーバ内の流体のレベルが少なくとも第一位置である場合は、第一及び第二末端間に電流が存在し、そして流体レベルが、流体と第一電極間に接触が無いような、第一位置未満である場合は、第一及び第二末端間に電流が存在しない該装置。
【請求項６９】  さらに流体モニタリング装置を含み、該流体モニタリング装置は、第一及び第二末端間に電流が存在しない場合に、予め決められた量の流体を、キャピラリーを通してリザーバに提供する、請求項６８の装置。
【請求項７０】  伝導流体を保持するための第一流体リザーバ；
伝導流体を保持するための第二流体リザーバであり、第一流体リザーバは第二流体リザーバと流体的に連結する該リザーバ；
第一リザーバに流体を供給するためのキャピラリー；
第一末端及び第二末端を有する電圧ソース；
第一末端に連結する第一電極であり、第一電極が第一リザーバ内に位置する該電極；及び
第二末端に連結する第二電極であり、第二電極は第二リザーバ内に位置する該電極を含み、
第一及び第二リザーバ中の流体のレベルが少なくとも第一レベルである場合は、第一及び第二末端間に電流が存在し、流体と第一及び第二電極との間に接触が無いような流体レベルが第一レベル未満であるような場合は、第一及び第二末端間に電流が存在しない、ミクロ流体装置。
【請求項７１】  さらに流体モニタリング装置を含み、該流体モニタリング装置は、第一及び第二末端間に電流が存在しない場合に、予め決められた量の流体を、キャピラリーを通して第一リザーバに提供する、請求項７０の装置。
【請求項７２】 複数のミクロ流体チャネルを上に配置した分析チップであり、該複数のミクロ流体チャネルの少なくとも２つが検出領域に設置される該分析チップ；
光学照明及び検出システムであって、
検出領域中の少なくとも２つのミクロチャネルを励起光線を用いて非直角の角度にて照明するための照明ソースであり、前記励起光線は少なくとも２種の励起波長を有し、励起光線は検出領域中の少なくとも２つのミクロチャネル内の試料を同時に励起する該照明ソース；及び
各検出器が特定の波長の範囲を検出する、少なくとも２つの検出器；
を含む前記光学照明及び検出システム；
チップ上で行われる分析を制御するための複数のインターフェイスコンポーネントを含む器械アレイ；並びに
チップを保持し及び器械アレイとチップを連結させるための少なくとも１つのモジュールを含むモジュラーインターフェイス構造であり、少なくとも１つのモジュールが少なくとも１つのインターフェイスコンポーネントと連結する該モジュラーインターフェイス構造、
を含む分析システム。
【請求項７３】  ミクロ流体装置上の検出領域に位置する複数のミクロチャネル内の複数の試料を照明することにおいての使用のため、及び検出領域から発光される放射を検出するための照明及び検出システムであり、ミクロチャネルが検出領域内の第一方向に沿って実質的にパラレルであり、
励起光線を提供するための照明ソースであり、該照明ソースは検出領域内の複数のミクロチャネルにより規定される第一平面上に、非直角の入射角で励起光線が衝突するように配置され、第一平面上で励起光線は延長され、第一方向に実質的に垂直な主軸を有し、そして励起光線は励起された試料が発光を放射するように少なくとも２つのミクロチャネル内の試料を同時に励起する前記照明ソース；
各検出器が特定の波長の範囲を検出する１つ又はそれ以上の検出器；
各特定の放射波長範囲内で発光された放射の波長が対応する検出器へ向かって方向付けされるよう、試料からの放射を１つ又はそれ以上の検出器に方向付けるための検出光学機器、
を含む該照明及び検出システム。
【請求項７４】  ミクロ流体装置上の検出領域に位置する複数のミクロチャネル内の複数の試料を照明することにおいての使用のため、及び検出領域から発光される放射を検出するための照明及び検出システムであり、ミクロチャネルが検出領域内の第一方向に沿って実質的にパラレルであり、
２種又はそれ以上の励起波長を有する励起光線を提供するための照明ソース；
第一方向に対して実質的に垂直な主軸を有する集束された励起光線が延長されるように、検出領域内の複数のミクロチャネルにより規定される第一平面上に、励起光線を集束させるための集束光学機器であり、そして励起光線は第一平面に対して非直角の入射角で励起光線が検査領域上に衝突し、そして励起光線は励起された試料が発光を放射するように少なくとも２つのミクロチャネル内の試料を同時に励起する該集束光学機器；
各検出器が特定の放射波長範囲及び特定偏光を検出する２つ又はそれ以上の検出器；及び、
特定の偏光及び特定の放射波長範囲内の波長を有する発光された放射が対応する検出器へ向かって方向付けされるように、試料からの放射を方向付けるための検出光学機器。
【請求項７５】  各特定の偏光が直線偏光及び円偏光の１つである請求項７４のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、概して、化学及び生物学的分析を行うためのシステム及び方法に関する。より特定的には、本発明は、分析及びコントロールシステム器械の配列と連結するための変化する機能を有する１種又はそれ以上の交換可能なモジュールを有するモジュラーインターフェイス構造において評価される分析の基板を使用するアナライザシステムのデザイン及び使用に関する。
【０００２】
多くのシステム及び器械が、化学及び生物学的な標本の化学、臨床及び環境的な分析に利用できる。慣用のシステムは、試験される標本の組成及び他の特性に関連する化学又は物理的な変化をモニタリングするための種々の検出装置を使用することができる。このような装置は分光光度計、蛍光計、光検出器、放射線カウンタ、磁気計、検流計、反射計、超音波検出器、温度検出器、圧力検出器、メフロメータ（ｍｅｐｈｌｏｍｅｔｅｒ）、電気泳動検出器、ＰＣＲシステム、ＬＣＲシステム等を含む。このような器械はマイクロプロセッサ、タイマ、ビデオディスプレイ、ＬＣＤディスプレイ、入力装置、出力装置等のような電気的サポートシステムと、独立型のアナライザ内でしばしば連結する。このようなアナライザは試料を直接受け取ることに適応できる、しかし通常は、チップスティック、キュベット、分析ロータ等のような試料受け取り基板上に静置された試料を受け取るようにデザインされる。通常、試料受け取り基板は一度の使用のために作られ（すなわち使い捨て）、そしてアナライザは基板上でのアッセイを行うための回路構成、オプティクス、試料操作及び他の必要な構造物を含む。結果として、ほとんどのアナライザが一度の使用のタイプの受け取り基板のみを意図し、他の基板を用いて使用することに直ちに適応するものではない。  
【０００３】
最近、試料受け取り基板の新規なクラスが改良され、「ミクロ流体」システムと呼ばれる。ミクロ流体基板はチャネルにより連結される中規模の寸法を有するチャンバのネットワークを有し、少なくとも１つの寸法が通常０．１μｍ〜５００μｍである。このようなミクロ流体システムは、半導体産業において使用されるものに類似した写真平板技術を使用して製作されることができる、そして製作された装置は。種々の複雑化した化学及び生物学的分析技術を行うことに使用することができる。ミクロ流体分析技術は多くの利点を有し、典型的にはナノリットルのオーダにおける非常に小さい試料サイズを使用する能力を有する。基板は比較的低いコストで製造され、そして混合、分配、バルブ、反応及び検出を含む多大な特定の分析操作を行うようにフォーマットされる。
【０００４】
他の最近の改良されたサンプル受け取りミクロ流体基板のクラスは、化合物が外部ソースから試験基板上に運ばれることを許容するキャピラリインターフェイスを有する基板を含み、そして高処理量スクリーニングの適用のために多くのアッセイフォーマットにて有利に使用することができる。これらのアッセイフォーマットは蛍光原アッセイ、蛍光偏光アッセイ、非―蛍光原モビリティシフトアッセイ、用量作用アッセイ及びカルシウムフラックスセルベースアッセイを含む。
特定のミクロ流体試験試料中に導入されることができる種々の分析技術及び潜在的な複合試料フローパターンのために、基板を支える分析ユニットに多くの要求がある。分析ユニットは、基板上のチャネル及びリザーバのネットワークを通るフローの方向及び時間を管理しなければならないだけでなく、それらは基板周辺に配置する領域における試料との１種又はそれ以上の加熱、冷却、光又は他の放射を含む基板の周りに分散する位置における試料との相互作用、光又は他の放射の検出、電気的／電気化学的信号の測定、ｐＨ等も提供しなければならない。フローコントロール管理は、電圧、電流又は（動電学的フローコントロールのための）基板に対する力、或いは圧力、減圧、音響学的エネルギー又は別な方法でのフローを誘発する他の機械的発明のパターン化された適用を含む種々の相互作用をも含むことができる。
【０００５】
それゆえ、実質的に無限の数の特定の試験フォーマットがミクロ流体試験基板内に導入できることがわかる。このような変化及び複雑さのために、ほとんどでなくとも多くの試験基板が特定の試験を行うために特別に制限された分析を要求する。特定の試験基板が異なる試験を行うために１種より多くのアナライザを使用することは可能である。さらに、特別に制限されたアナライザについて、試験基板は制限された数のアッセイフォーマットと機能を行うためにのみ有用である。試験基板の複雑性及びコストが増加するように、特定の試験基板アナライザの組み合わせのために、或いは特に制限されたアナライザと組み合わせた基板の特定のクラスのために、有用なアッセイフォーマット及び機能の数が増加することはより所望となる。
【０００６】
それゆえ、前記問題点の少なくとも数種を克服する又は軽減する改良された分析システム及び方法を提供することが所望である。特に、実質的に異なるフローパターン、化学物質及び他の分析特性を有する多数の異なるミクロ流体又は他の基板を支持できるモジュラーインターフェイス構造を含む分析システムを提供することが所望である。類似するデザインレイアウト及び／又は特性を有する特定の試験基板又は試験基板のクラスについて、異なるフローパターンのようなアッセイフォーマット及び機能の種々の組み合わせに適応させるための交換可能なモジュールから構成されるモジュラー基板対器械インターフェイス構造を含む分析システムを提供することも特に望ましい。所望のアッセイのために試験基板を得るために必要なコストと同様に、分析及びコントロールシステムインターフェイスを改変するためのコストは、非常に減じられる。
【０００７】
発明の要約
本発明は、試料基板及び分析ユニット間にインターフェイスを提供するためのモジュラーインターフェイス構造を使用する分析システム及び方法を提供することにより、少なくとも数種の上記欠点を克服する、分析ユニットは典型的には種々の分析及びコントロール機能を実行するための特別なインターフェイス配列を有する。モジュラーインターフェイス構造の各モジュールについて多数の変形を使用することは、有利にはコスト効率的又は効果的な方法を提供し、特定の分析及びコントロールシステムインターフェイス配列を用いた特定の基板又は基板のクラスを使用する多大なテストを行う。
本発明は、複数のパラレルなミクロチャネルにおいて反応と状態を同時に分析するための改良された光学照明及び検出システムをも提供する。増加した処理量及び改良された放射検出は、複数の励起波長を含む励起光線を使用する非直角な範囲において、複数のパラレルなミクロチャネルを同時に照射し、そして複数の検出器を有する検出モジュールを使用して、そして基板に対し垂直な方向においてミクロチャネル内の物質からの放射を同時に検出することにより、本発明により提供される。
【０００８】
本発明の１つの態様において、照射及び検出システムは、ミクロ流体装置における検出領域に位置する複数のミクロ流体チャネル内の複数の試料を照射することに使用するために、そして検出領域から発光される放射を検出するために提供され、該ミクロチャネルは検出領域内の第一の方向に沿って実質的にパラレルである。本システムは典型的には２種又はそれ以上の励起波長を有する励起光線を提供するために照射ソース、及び実質的に第一方向に垂直な主軸を有し、励起光線を検出領域内の複数のミクロチャネルによって規定される第一の平面状に、フォーカスした励起光線が延長されるようにフォーカスするためのフォーカシング光学機器を含む、ここで励起光線は検出領域と第一平面に対して生じる非直角な角度にて衝突し、そして励起光線は少なくとも２種のミクロチャネル内の試料を、励起が発生して発光を放射するように励起する。本システムは典型的には２種又はそれ以上の検出器であり、各検出器は特定の範囲の放射波長を検出する該検出器、及び試料から発光された放射を検出器に向かって各特定の放射波長範囲内の発光された放射の波長が対応する検出器に向かって方向付けされるように方向付けするための検出光学機器を含む。
【０００９】
本発明の別の態様において、ミクロ流体装置における複数のミクロ流体チャネル内の複数の試料を同時に分析するための方法が提供される、ここで複数のミクロ流体チャネルはミクロ流体装置における検出領域内の第一方向に沿って実質的にパラレルである。本方法は検出領域内の少なくとも２種のミクロ流体チャネル内の試料を、２種又はそれ以上の励起波長を有する励起光線を、検出領域内の複数のミクロ流体チャネルにより規定され第一方向に対して実質的に垂直な主軸を有する第一表面上に、集束した励起光線が延長するように集束させることにより同時に励起するステップを含む、ここで励起光線は第一平面に対して生じる非直角な入射の角度にて検出領域に衝突し、そして励起された試料は発光を放射する。本方法は典型的には２種又はそれ以上の励起された試料により発光される放射を２種又はそれ以上の検出器を使用して同時に検出するステップを典型的に含み、各検出器は特定の範囲の放射波長を検出する。非直角な入射における検出領域の照明は、通常は任意のゼロオーダ反射の検出システムを除去する。
【００１０】
本発明のさらに別の態様において、伝導（ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ）流体を保持するための流体リザーバ、リザーバに流体を供給するための伝導キャピラリー、ここでキャピラリーの末端の一つはリザーバの第一位置に位置する、第一末端と第二末端を有する電圧ソース、第一末端を伝導キャピラリーと連結させる第一リード、及び第二末端をリザーバ内の第二と連結させる第二リードを含むミクロ流体装置が提供される。ミクロ流体装置の典型的な操作において、リザーバ内の流体のレベルが少なくとも第一位置に置けるものである場合は第一及び第二末端間に電流が存在する、ここで流体とキャピラリー間に接触がないような流体のレベルが第一位置未満の場合、第一及び第二末端間に電流は存在しない。ミクロ流体装置はシリンジポンプのように、キャピラリーと流体的に連結する流体モニタリング器械も含むことができる。操作において、第一及び第二末端間に電流が存在しない場合、流体モニタリング器械はキャピラリーを通してリザーバに流体を提供する。
【００１１】
本発明のさらに別の態様において、ミクロ流体装置内の流体リザーバを自動的に補充するための方法を提供する、ここで装置は伝導キャピラリー及び電圧供給を含み、キャピラリーの第一末端は典型的にはリザーバ内の第一レベルに位置し、電圧供給の第一末端は典型的にはキャピラリーと連結し、そして電圧供給の第二末端は典型的にはリザーバ内の第二レベルの領域に連結し、第二レベルは第一レベル未満である。本方法は典型的にはキャピラリーを通して第一及び第二末端間の電流の不足を検出する段階を含む、ここで流体レベルがリザーバ内の第一レベル未満である場合は第一及び第二末端間に電流は流れない、そして流体モニタリング装置を使用して、リザーバ内の流体レベルを上げるように電流の不足に応答して、キャピラリーを通じてリザーバに流体を供給する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様において、複数の基板リザーバとそこに配置される複数のミクロチャネル、ここで複数のミクロチャネルは複数の基板リザーバと連結し、基板上の検出領域において２種又はそれ以上のミクロチャネルが実質的にパラレルである、及び複数の器械コネクタを連絡するために２種又はそれ以上の取り外し可能な取り付け可能インターフェイスモジュールを有するモジュラーインターフェイスを含む分析システムを提供する。モジュラーインターフェイスは、典型的には内部に配置された少なくとも１つの流体リザーバを有する基板インターフェイスモジュール、ここで基板インターフェイスモジュールは基板に対して取り外し可能に接続され、そして少なくとも１つの流体リザーバが基板リザーバの１つに対して増加する容量を提供するように位置し、及び１種又はそれ以上の複数の器械コネクタに対して連結するための複数の第一コネクタを有する器械インターフェイスモジュール、並びに基板インターフェイスモジュールが器械インターフェイスモジュールに取り外し可能に連結する場合に、器械コネクタと基板インターフェイスモジュール間の連結を提供するための複数の第二コネクタを含む。モジュラーインターフェイスは、器械及び基板インターフェイスモジュール間に、取り外し可能に連結される流体供給のような他のモジュールも含むことができる、ここで流体供給モジュールは典型的には少なくとも１つの流体供給リザーバを含み、ここで流体供給モジュールは基板インターフェイスモジュールと器械インターフェイスモジュールの第二コネクタとの間の連結をも提供する。
【００１３】
本発明のさらに別の態様において、試料基板上に配列されるミクロ流体装置であり、典型的には基板上に配置される複数の基板リザーバ、及び基板上に配置された複数のミクロチャネルを含み、そしてここで複数のミクロチャネルは複数の基板リザーバと連結し、そして２又はそれ以上のミクロチャネルは基板上の検出領域において実質的にパラレルである該装置が提供される。装置は、典型的には１個又はそれ以上のサンプリングキャピラリーと連結させるために基板上に配置された複数のサンプリングキャピラリー連結領域の非線状配列を含み、ここでサンプリングキャピラリー連結領域は複数のミクロチャネルと連結する。
図や特許請求の範囲を含む本明細書の残りの部分に対する参考文献は、本発明の他の態様や利点を理解させる。本発明のさらなる態様及び利点は、本発明の構造及び種々の態様の操作と同様に、図を参照して、以下に詳細に記載される。図面において、同じ参照番号は特定の又は機能的に類似した要素を示す。
【００１４】
特定具体例の説明
チップデザイン及び製造
図１は、本発明の具体例に関するミクロ流体装置１０の例を表す。示されるように、装置１０は、内部に配置されるミクロ流体チャネル２５の統合されたネットワークを有するボディ構造２０を含む。好ましい具体例においては、装置１０は少なくとも２つの交差するミクロ流体チャネルを含み、種々の反応、材料の組み合わせ等を、所望のように提供する。ボディ構造２０は内部に配置された試薬、試料物質等を保持するための複数のリザーバ３０も含む。ミクロ流体チャネルのネットワーク２５は、行われるアッセイの特定のクラスのために基板デザイナーにより所望であるような任意の様式において、リザーバ３０の任意又はすべての組み合わせを連結するのに使用される。廃棄リザーバ３５及びサンプリングキャピラリー連結領域４０も含まれる。サンプリングキャピラリー連結領域４０は、インターフェイスにそれぞれ化合物を外部リザーバから装置１０まで運ぶサンプリングキャピラリーを提供する。例えば、示されるような４つのキャピラリー連結領域４０を含む好適な具体例において、１〜４つのキャピラリーは、産業において垂直であるマルチウェルミクロ滴定プレート上の１つ又はそれ以上のウェルのような１つ又はそれ以上の外部ソースから装置１０へ化合物を運ぶことに使用できる。この具体例において、連結領域４０及びそれゆえ関連するキャピラリーは、好ましくは工業的な垂直なミクロ滴定フォーマット間隔と適合するように間隔を空ける。サンプリングキャピラリー連結領域４０はネットワーク２５の１つ又はそれ以上のミクロ流体チャネルと連結するリザーバを含むことができ、又はそれはサンプリングキャピラリーと１つ又はそれ以上のミクロ流体チャネルとの間の直接的な連結を含むことができる。サンプリングキャピラリー要素を導入するミクロ流体装置の例は、すべての目的において全体に参考として本明細書中に援用される米国特許第５，７７９，８６８号に記載される。
【００１５】
「ミクロ流体」チャネル又は「ミクロチャネル」は少量の流体を処理するのに適応するチャネル（シールして閉じられた溝、窪み、管、キャピラリー等）である。典型的な具体例において、チャネルは約０．１μｍ〜５００μｍ、及び典型的には１００μｍ未満の少なくとも１つの断面寸法を有する少なくとも１つのサブセクションを有する管、チャネル、又は導管である。ポート又はリザーバは、流体又はチャネルの内部に対する他のアクセスを提供するために、チャネルと流体的に連結して提供される。操作において、これらのミクロスケール流体システムにおいて、例えば蛍光発光信号についての光学分析を受ける分析される材料は、ミクロスケール流体チャネルに沿って輸送され、検出点を通り、そこで検出可能な蛍光発光信号が測定される。これらのチャネル内の信号は内部の蛍光物質、例えば固有に蛍光を発する発蛍光団の存在により生じ、又は蛍光を発するようにされる、そしてそれは数種の物質の存在又は不存在或いは状態の指標として使用される。
【００１６】
図１を参照するに、試料、試薬、化合物などは、それらのそれぞれのリザーバ３０及びサンプリングキャピラリー連結領域４０から、別々に又は他のリザーバ及びサンプリングキャピラリー連結領域からの他の試料、試薬、化合物などと一緒のいずれかで、ミクロ流体チャネルネットワーク２５を通り、複数の分析チャネル２５内へ輸送され、廃棄リザーバ３５へ向かって検出領域５０を通過する。検出領域５０には４つのミクロ流体チャネルが示されているが、１つ、好ましくは２又は３つ、４つ又はそれ以上、６つ又はそれ以上、８つ又はそれ以上、１２つ又はそれ以上のミクロ流体チャネルでさえも、検出領域５０内に存在することができる。検出領域５０は典型的には透明であり、放射を領域内のミクロ流体チャネル内の物質に到達させ、及び／又は発光又は検出された放射を領域から出すことを許容する。１つの具体例において、検出領域５０はボディ構造２０の透明の領域を含むが、ボディ構造２０製作された透明な窓は分離していてもよい。典型的には、ボディ構造２０は、ガラス又は透明なポリマーのようなそれ自体透明な材料から製作されることができる、それにより検出窓を規定する別々の透明な領域の必要性をなくすことができる。
【００１７】
例示的な適用において、図１に示されるミクロ流体装置１０は高処理量アッセイ操作、１種又はそれ以上の異なる試薬システム、例えば生化学システム化合物に対しての複数試料又は化合物に対するスクリーニングを行うことに使用される。ミクロ流体高処理量スクリーニングアッセイ及びシステムの例は、共有の米国特許第５，９４２，４４３号に記載され、参考として本明細書中に援用されている。
一時的に、特にスクリーニングアッセイで使用される試薬、例えば酵素及び基板、特定の結合試薬、例えばレセプタリガンド対、核酸の補対など、より複雑な生化学システム包含する細胞は、装置１０の適切なリザーバ内に静置される。例えば、対になった試薬、例えば酵素とその基板の場合、酵素溶液は例えばリザーバ３０1 内に静置され、基板はリザーバ３０2 内に静置される。リザーバ３５1 内に一定の減圧を適用することにより、酵素及び基板はリザーバからチャネル２５1 及び２５2 を通り、それぞれ分析チャネル４５1 内に流れる。同時に、適用される圧力差は試料物質のプラグを分析チャネルへキャピラリー連結領域４０1 を通して流す。特に、通して配置されるキャプラリーチャネル（図示せず）を有するキャピラリーエレメントは、装置に付着してかつ装置のキャピラリーチャネル領域４０1 と流体的に連結する。キャピラリーチャネルの開口末端は、それから試料物質のソースと接触し、物質の小さな部分にて流され、そしてプラグとしてその部分を分析チャネル内に流す。
【００１８】
分析チャネル４５1 内で酵素及び基板を一緒に混合し、反応混合物を形成させて検出領域５０を通過して分析チャネル４５1 に沿って流す。そこで、酵素及び基板の反応の結果が測定される。任意の外部の影響、例えば環境の変化、流量等を除いて、検出領域５０で検出される信号は一定のレベルであり、反応混合物が分析チャネル４５1 に沿って流れる間に起こる酵素反応を反映する。周期的に、試料物質プラグは、分析チャネル４５1 内にキャピラリー連結領域４０1 を介して導入される。試料物質が生じる反応において影響を受ける場所で、検出帯域５０において観察される定常状態信号の変化が生じる。
図１に表されるように、本例において酵素及び基板を含む試薬リザーバ３０1 及び３０2 は、他の分析チャネル４５2 とそれぞれチャネル２５3 及び２５4 を介して流体的に連結する。それゆえ、チャネル４５1 内スクリーニングアッセイが行われる間に、分析チャネル４５2 内においてパラレルスクリーニングアッセイが行われることができる。分析チャネル４５2 が異なるキャピラリー要素とキャピラリー連結領域４０2 を介して連結するために、他のキャピラリー要素よりも異なる試料のソースからサンプリングできる。示されるように、キャピラリー要素は、マルチウェルプレート上の異なるウェル、例えば９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルから資料に対して位置する。試料物質のさらに異なるソースからのサンプリングの間に、装置１０の対向する側のチャネル、リザーバ及びキャピラリー要素は類似する機能を奏する。
【００１９】
示される装置において、種々のリザーバ及びキャピラリーエレメントの各々からの試薬は、同等の速度（ｒａｔｅ）で、種々の異なる分析モジュール間を輸送される。これはフロー抵抗について他のモジュールと同等である各モジュールについてのチャネルレイアウトを提供することにより、通常、達成される。従って、リザーバ３５1 及び３５2 にて一定の減圧が適用される場合、４つの分析チャネル４５1-4 のいずれの内部又はそれらを通る試薬の流量は同等であり、他のチャネルに対する１つのチャネルからの結果の直接的な比較を許容する。
１つの具体例において、装置１０のようなミクロ流体装置は、半導体産業において使用されているものと類似する写真平板技術を使用して製作される。図２は、図１のミクロ流体装置１０に類似する４つのミクロ流体装置１０1-4 をこのような技術を使用して製作することに利用できる水マスクの例を示す。図２に示されるような４つのチップマスクパターンは５７×５７ｍｍ寸法を有するチップを有する垂直な５" スクウェアウエハー（ｓｑｕａｒｅ  ｗａｆｅｒ）（例えばガラス又は石英）を使用するために最適である。
【００２０】
モジュラーインターフェイス
本発明は、例えば蛍光原アッセイ、蛍光偏光アッセイ、非蛍光原モビリティシフトアッセイ、用量作用アッセイ、並びに例えばカルシウムフラックスベースアッセイを含む種々のセルベースアッセイ、生存力アッセイ等を含む多数の高処理量スクリーニング適用のためのアッセイフォーマットに特に有用である。増加する処理量について、これらのアッセイフォーマット及び化合物到達モードは、装置内の１〜１２個又はそれ以上のパラレルチャネルおよび１、２、４、６、８又は１２又はそれ以上の別々のキャピラリーエレメントからの任意の場所を使用して、複数のサンプリングキャピラリーフォーマットにおいて操作されることができる。これらのフォーマットついての多くのデザインは、異なる数の試薬ウェル及び器械アレイとは異なる減圧、電極及び温度コントロールとの異なるインターフェイスが通常必要とされる。各チップデザインについて異なるインターフェイスが必要となることを防ぐために、別々の層においてモジュラー基板対器械又はチップ対器械インターフェイスが提供され、各層について多数の変形を使用して、アッセイフォーマット及び機能の種々の組み合わせに適応する。本発明のモジュラーインターフェイス構造の１つの例を図３に概略的に例証する。具体例によると、器械のアレイと基板を連結するためのモジュラーチップ対器械インターフェイス構造は、２つ又はそれ以上の別々の層において提供される。例えば、図３に示される具体例において、チップ対器械インターフェイス構造は、４つの別々の層：アダプタ層１１０、流体供給層１３０、保持層１２０及びヒーターブロック層１６０において提供される。
【００２１】
好ましい具体例において、各モジュラーインターフェイス層は別々のモジュール内で具体化され、コネクタとの他のモジュール、基板及び／又は分析及びコントロール器械アレイとの連結のために、それぞれが１種又はそれ以上のインターフェイスコネクタ又は成分のアレイを有する。本明細書中で使用されるように、「インターフェイス成分」又は「インターフェイスコネクタ」とは、種々のインターフェイスモジュール、器械アレイ１５０及び試料基板１４０のインターフェイスアレイ内に存在する種々の別々の成分又は領域の任意の１つを意味する。インターフェイス成分又はコネクタは、電気的又は他のエネルギー移動、アナログ又はデジタル信号移動、流体移動、熱移動、圧力又は減圧移動、光又は他の放射の伝達のようなエネルギー伝達、エネルギー放出検出等を、通常、提供する。
【００２２】
アダプタ層１１０は通常器械層１５０の分析及びコントロール器械コネクタのアレイ（「器械アレイ」）に対しインターフェイスを提供する。アダプタ層１１０は、所望のアッセイフォーマット及び／又は選択された基板レイアウトのために必要であるように、インターフェイスコネクタの任意の所望の配置を有する次のインターフェイス層に対しても、インターフェイスを提供する。保持層１２０は、インターフェイスコネクタの任意の所望の配置を有する試料基板上に存在するコネクタのアレイに対して、所望のアッセイフォーマット及び／又は選択された基板レイアウトのために必要であるように、インターフェイスを提供する。１つの具体例において、保持層１２０はプラスチック材料又は他の構成材料を含む。１つの具体例において、保持層１２０は試薬及びバッファリザーバ又はウェル１２５のための容量を提供し、そして電気的絶縁を提供し、ウェル間の表面電導を妨げる。数種の具体例において、保持層１２０は試薬又はバッファについて三次元流体分配システムとして使うことができる。
【００２３】
流体供給層１３０は随意にこれらのチップに提供され、そこで必要とされる容量は支持層１２０により規定されるものよりも大きい。例えば、必要とされるバッファの体積が延長された操作時間のもとで支持層１２０により規定されるものよりも大きい場合は、流体供給層１３０の使用は、ＤＭＳＯ吸収／希釈機能を有するチップについて有利である。１つの具体例において、流体供給層１３０から保持層１２０のウェルへのバッファ供給量は、以下により詳細に説明される電気伝導性検出技術を使用してコントロールされる。流体供給層１３０は、隣接する層（例えば図３に示されるようなアダプタ層１１０及び支持層１２０）と連結させるためのインターフェイスコネクタの任意の所望の配置を、所望のアッセイフォーマット及び／又は選択された基板レイアウトのために必要とされるように提供する。
ヒーターブロック層１６０は随意に過熱及び冷却流体ウェル及びリザーバ並びに反応チャネルに、後に詳しく説明するように提供される。
【００２４】
本発明の特別な利点は、所望のアッセイを行うために望ましいように、インターフェイス構造の各層又はモジュールが形成され、各隣接するインターフェイスアレイ（例えば隣接するモジュール、基板又は器械アレイのインターフェイスアレイ）により提供される種々のコネクタ配置の任意の一つと連結させることができることである。例えば、器械コネクタの特定のアレイについて、アダプタ層１１０が配置されることができ、その上、器械アレイ１５０の任意の又は全ての配置と連結され、及びその上、同様に次の層、例えば使用される場合は流体層１３０又は保持層１２０に対してコネクタのアレイを提供することができる。アダプタ層１１０により提供されるコネクタのアレイは、或いは器械アレイ１５０により提供される機能の全て又はサブセット又はスーパーセット（ｓｕｐｅｒｓｅｔ）を含むことができる。例えば、アダプタ層１１０は電極コネクタの１つと器械インターフェイスアレイ１５０の減圧コネクタの１つとを連結させることができるが、しかしそれは次の層（すなわちサブセット）に対し１つだけの電極コネクタを連結させかつ減圧コネクタを連結させないために配置され、或いは次の層（すなわちスーパーセット）に対し２つの電極コネクタと２つの減圧コネクタとを連結させるために配置される。同様に、使用される場合、流体供給層１３０はアダプタ層１１０により提供される任意の又は全てのコネクタと連結させるために配置され、そして同様に次の層、例えば保持層１２０に対するコネクタのアレイを提供するために配置される。流体層１３０により提供されるコネクタのアレイは、アダプタ層１１０により流体層１３０に対して提供される機能の全て又はサブセットを含むことができる。同様に、保持層が配置され、その隣接する層、例えば流体層１３０又はアダプタ層１１０により提供される任意の又は全てのコネクタと連結することができ、そして試料基板１４０に対するコネクタのアレイを提供するために配置されることができる。保持層１２０により提供されるコネクタのアレイは、保持層１２０に対して提供される機能の全て又はサブセット或いはスーパーセットを含むことができる。
【００２５】
この様式において、試料基板のデザイナーは、器械アレイ又はインターフェイス構造の性質に対しの過度に注意をすることなしに、サイズ、フロー路、及び試料基板の他の態様を自由に最適化する。同様に、分析及びコントロール器械のデザイナーは、試料基板又はインターフェイス構造の性質についての過度に注意をすることなしに、連結性、機能及び器械の他の態様を自由に最適化する。広い自由度の中で、試料基板及び特定の器械アレイの最も特徴的なデザイン態様は、モジュラーインターフェイス構造の種々の層を適切にデザインすることにより適応され得る。それゆえモジュラーインターフェイス構造を試料基板と器械アレイとの間のインターフェイスとして使用するシステム構成は、重要なデザインの柔軟性のために提供されると理解される。
【００２６】
パワー及び信号伝達の両方のために、電気的なコネクタは、通常、電極、ピン、プラグ、ゼロ挿入力コネクタ（ｚｅｒｏ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｆｏｒｃｅ（ＺＩＦ）  ｃｏｎｎｅｃｔｏｒｓ）等の形体で、慣用のコネクタを含む。このような電気的なコネクタは、通常、システムが一緒に置かれる場合に一緒に運ばれるインターフェイスモジュール内においてはめ合い（ｍａｔｉｎｇ）コネクタを必要とする。電気的なコネクタは、しばしばインターフェイスモジュールの表面又はエッジ上に存在でき、モジュールが互いに対して又は基板に対して取り外し可能に取り付けられる場合は、対応する成分が対向して配置される。同様に、基板インターフェイスモジュール、例えば保持モジュール１２０における表面又はエッジは、試料基板における対応する表面又はエッジ電極との連結を提供されることができる。試料基板上の電極は、動電学的フローコントロールを行うために、それから基板において内部において、所望のリザーバ又は流体フローチャネルと連結する。しかし、他の場合は試料基板インターフェイスモジュール、例えば保持モジュール１２０内にてインターフェイス成分を提供することが所望であり、それは直接的に流体を接触させ、動電学的にコントロールされる。例えばプローブ又はピンが提供されることができ、モジュールが取り外し可能に取り付けられた場合には、電気的なポテンシャルの直接的な接触及び適用を許容するために、開孔ウェル内へ又は試料基板上の隔膜を通って貫通する。保持モジュール１２０上のウェルが試料基板上のウェルと、基板ウェルに対して外部容量を提供する目的で流体的に連結する１つの例において、それはアダプタモジュール１１０内又は使用される場合は流体モジュール１３０内でインターフェイス成分を提供し、保持モジュール１２０のウェル内で流体を直接的に接触させることが所望であり得る。例えば、流体連結を提供するキャピラリー又は他のコネクタが提供されることができ、それは直接的に接触させ及びモジュールが取り外し可能に取り付けられた場合には電気的なポテンシャルが適用するために開孔ウェル内へ又は試料基板及び／又は保持モジュール上の隔膜を通って貫通する。
【００２７】
本発明の分析システムにより使用されるインターフェイス成分の特定のクラスは、「フローバイアシングコネクタ（ｆｌｏｗ  ｂｉａｓｉｎｇ  ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ）」と呼ばれる。フローバイアシングコネクタは、試料基板、特にフローチャネル及びリザーバのネットワークを有するミクロ流体基板における流体フローに影響し得るこれらのインターフェイス成分を特徴付けることを意図する。動電学的なフロー管理を行うミクロ流体基板について、インターフェイスモジュール上のフローバイアシングコネクタは、典型的には各モジュール内又は各モジュール上に分配される電極、プローブ、ピン等を含み、モジュール上の任意のリザーバ並びに試料基板内のフローチャネル及びリザーバのネットワークと、通常、上記のように連結する。電極は、通常、試料基板上に存在する対応する電極ターミナルを有し、電極ターミナルは試料基板インターフェイス上で対応する電気コネクタと連結することができる。上記のような他の場合、フローバイアシングコネクタは、試料基板又は他の保持モジュールの上又は中に存在する流体を直接的に取り付けるために位置するプローブ又はピンであることができる。例えば、ピンのアレイはアダプタモジュール１１０上に、又は使用される場合は流体モジュール１３０上に、保持モジュール１２０が取り外し可能に取り付けられた場合、ピンが保持モジュール１２０上の開口試料ウェル１２５内に貫通するように、提供されることができる。試料基板１４０上のウェル及び保持モジュール１２０上のウェル１２５は、もちろん開いている必要はない、そしてカバーが閉じられる場合はキャピラリーのようなピン又は流体コネクタにより貫かれる任意の浸透可能な膜又は隔膜により覆われることができる。他のフローバイアシングコネクタは、試料基板インターフェイスモジュール内に位置する音響エネルギーソース（例えば圧電性変換器）を含み、それらは試料基板１４０及び／又は保持モジュール１２０を、フローチャネルを通して流体フローを誘発させることを意図される位置に配置する。しかし、好ましい態様において、チャネルネットワークを通した物質移動は、適用される圧力差により支配される。典型的には、これは１種又はそれ以上のリザーバへの正及び／又は負の圧力の装置の適用を含み、これらのリザーバへ連結するチャネルを通して物質を流し又は力をかける。それゆえこのような場合において、フローバイアシングコネクタは装置の装置の１種又はそれ以上のリザーバと連結するパワー又は減圧ソースを表す。前述のように、共通の廃棄リザーバ（例えば図１のリザーバ３５1 ）に適用される負の圧力は、物質を装置のチャネル内又はチャネルを通して流すのに使用される。さらに、特定の廃棄リザーバと対になり連結するチャネルを適切に配置することにより、種々の連結するチャネル内の物質の相対的な流量を、例えばフロー抵抗を変化させることにより正確に規制できる。替わりの態様に於いて、複数の正の圧力ソースは、種々の試薬供給リザーバ（例えばリザーバ３０1 及び３０2 ）と連結し、装置のチャネルを通る物質フローを操作し、それは単独で又は廃棄リザーバに適用される減圧と組み合わせて使用されることができ、例えばキャピラリーエレメント内��の試料物質を流すことを確保する。
【００２８】
図４ａは、本発明の具体例についての例示的なモジュラーインターフェイス構造２００の等角投影図を表す。図４ａの「取り付けられていない」状態において表されるように、この具体例のインターフェイス構造２００は、保持モジュール２２０、アダプタモジュール２１０及び試料基板２４０を含む。保持モジュール２２０はモジュラーインターフェイス構造を保持するための構造として提供される。例えば、１種又はそれ以上のインターフェイスモジュールはホルダ２２０の設置穴又はピン２５０と連結するための設置ピン又は穴を提供されることができる。替わりに、アダプタモジュール２１０又は任意の他のモジュールは保持又は支持構造として作用する。このような具体例において、構造的な支持を提供するモジュールは設置ピン又は穴を提供され、他のモジュールにおける１種又はそれ以上のピン及び／又は穴と一致する。
【００２９】
図４ａに示されるように、アダプタモジュール２１０は器械コネクタ（図示せず）のアレイに一致させるために電気コネクタ２２２のアレイ２１５を含む。アレイ２１５は器械コネクタ（図示せず）のアレイを通して分析及びコントロール器械に対する連結を提供する。アレイ２１５における電気コネクタ２２２は、任意の種々の電極、ピン、プラグ、ゼロ挿入力コネクタ又はパワー及び信号伝達を行うことができる他のタイプのコネクタを含む。アレイ２１５において、減圧又は加圧ソース（図示せず）と連結させそして基板の１つ又はそれ以上の部分と連結するための減圧又は加圧ポートのような空気式ポートコネクタ２２５も含む。特定数の特定の配列のコネクタのみが図４ａに例証されているが、任意数の任意の配置のコネクタが使用できることは明らかである。さらに、アダプターモジュール２１０は内部に規定される窓及又は開口２１７を含み、放射がそれらを通ることを許容する。図４ａにおいて示されるような試料基板２４０は流体ウェル及びキャピラリー連結領域４０及び検出領域５０（反応チャネルは図示せず）を含む。ある具体例において、任意のヒーターブロック２６０が後述されるような温度コントロールを提供するために含まれる。ある具体例においても、ホルダ２２０と連結するスプリング機構（図示せず）はチップ２４０をバイアシングするためにアダプタモジュール２１０に向かって及びアダブタプレートの基準ピン（例えば、図５ａにおいて示されるような基準ピン）に対向して提供される。基準ピンは構造２００内のモジュールのＺ軸を維持及びコントロールするために提供される。
【００３０】
図４ｂは「取り付けられた」、すなわちモジュールが取り外し可能に互いに取り付けられている状態でのインターフェイス構造の等角投影図を表し、保持モジュール２２０は試料基板２４０に取り外し可能に取り付けられる。
図４ｃは本発明の具体例に関する例示的なアダプタモジュール２１０の下側を表す。示されるように、アダプタモジュールは、チップ２４０上でウェル３０と連結するために、複数の電極ピンコネクタ２３４及び圧力シールコネクタ２３２のような種々のコネクタを含む。基準合わせ穴も示される。
図４ｄは本発明の具体例における例示的なモジュラーインターフェイス構造２００の側面図を表す。図４ｄに示されるように、インターフェイス構造２００は「取り付けられた」状態であり、すなわち各モジュールが次のものと取り外し可能に取り付けられた状態であり、保持モジュール２２０は試料基板２４０に取り外し可能に取り付けられる。フレーム２４５はモジュラーインターフェイス構造を保持するための構造として、随意に提供される。例えば、１つ又はそれ以上のインターフェイスモジュールは設置ピン又は穴を、フレーム２４５の設置穴又はピン２５０と合致させるために、提供され得る。替わりに、アダプタモジュール２１０又は他のモジュールはフレーム構造として作用できる。示されるような試料基板は、４つの試料キャピラリー６４１−４との連結を含むチップである（各側面図はキャピラリーの２つのみを示す）。後述されるように、随意のヒーターブロックモジュール２６０は、流体ウェル及びリザーバ並びに反応チャネルを過熱及び冷却するために提供される。
【００３１】
図５Ａは、本発明の具体例についてフレーム構造２４５を含む図４の例示的なモジュラーインターフェイス構造２００の等角投影図を表す。表されるように、随意のフレーム２４５は内部に規定される窓又は開口２４７を含み、それらを通って放射が通過することを許容し、構造２００に取り付けられる場合はアダプタ２１０の窓又は開口２１７はフレーム２４５の窓又は開口２４７に隣接する。アダプタモジュール２１０と基板２４０間に位置するインターフェイス構造２００内の任意の追加モジュール（例えば流体供給モジュール）は、内部に規定される窓又は開口を含み、放射が基板２４０上の検出領域へ又は検出領域から通過することを許容する。別々の連結ブラケット２６５は随意に提供され、全体のインターフェイス構造中のために連結構造を付加する。連結ブラケット２６５は、フレーム２４５及び又は種々モジュールの設置穴及び又はピンと合致させるための設置ピン及び又は穴を含む。保持モジュール２２０上の対応する部分２５２' と合致させるためのガイド部分２５２も含む。例えば、示されるように、ガイド部分２５２は、保持モジュール２２０上の対応するレッジ（ｌｅｄｇｅ）をスライド可能に受けるためのレッジである。「開いた」部分に開放レバー２４９も示される。図５ｂは本発明の具体例について、取り付けられた状態における図５ａの具体的なモジュラー構造の等角投影図を表す。示されるように、開放レバー２４９は「閉じられた」位置である。
【００３２】
サンプリングキャピラリーの位置及びパターン
上述のように、サンプリングキャピラリーは化合物を外部ソースからチップ上に運ぶ。医薬産業により使用される現在の実施において、所望の化合物は、典型的には９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルを有し、９ｍｍ、４．５ｍｍ及び２．２５ｍｍのウェル中心間隔を有するミクロ滴定フォーマットにおいて予め蓄えられる。それゆえ、１つの態様において、チップ上のサンプリングキャピラリー連結領域の間隔パターン、及びそれゆえ任意の取り付けられたサンプリングキャピラリーの間隔は、他の間隔も所望の様に使用することができるが、９ｍｍ、４．５ｍｍ及び／又は２．２５ｍｍのミクロ滴定間隔と適合することが好ましい。
【００３３】
図６は、本発明の１つの具体例の典型的なミクロ滴定プレートフォーマット間隔に適応するミクロ流体装置３００上の４つのキャピラリー連結領域３１０の線状アレイを表す。示されるように、キャピラリー連結領域３１０は、それぞれの間に等しい間隔を伴い、線状に整列する。１つの具体例において、各連結領域３１０の間の間隔は、約９ｍｍである。このような線状アレイが１２個のキャピラリー連結領域まで拡大する場合には、この装置の寸法は非常に大きくなり、そしてチャネルが検出のための領域の途中で中断される場合は外部チャネルは非常に大きくなる。通常、そのような品質は、このようなミクロ流体装置において望むものではない。それゆえ通常はミクロ流体装置のキャピラリー連結領域のアレイの最適な間隔配列は以下の基準の数種又は全てを満足しなければならない：
１．ミクロ滴定プレートフォーマットと適合する間隔を維持する；
２．各ウェルについて、キャピラリーからの単一の訪問（ｖｉｓｉｔ）のみを有するミクロ滴定プレート上にすべての化合物をサンプリングする。；
３．数個のキャピラリーの連結する非常に長いチャネルについての必要性を最小化する；
４．チップあたりの基板（ウエハー）使用量を最小化する；
５．チップ上の試薬ウェルについて十分な間隔を使用し、全てのチャネルに対して容易な試薬輸送を提供する；
６．慣用の間隔フォーマットを提供し、最小でかつデザインの無いキャピラリーの数を拡大することを許容する；及び、
７．チャネルデザインがスケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）において最小になるように、より少ない数のサンプリングキャピラリーのパターンがより大きい数のキャピラリーのパターンの完全なサブセットであるように間隔パターンをデザインする。例えば１２個〜４個のキャピラリーから１個のキャピラリーまで）
【００３４】
図７ａは、上記デザイン基準の全てを満足させる１つの具体例についてのキャピラリー間隔パターンを表す。表されたパターンは、６つまでのサンプリングキャピラリーを有するチップ用の９６−ウェルミクロ滴定プレート及び図７ｂに表されるようなサンプリングキャピラリーの任意の数を有するチップ用の３８４−ウェルミクロ滴定プレートと適合する。好適な具体例において、キャピラリー連結領域３２０の非線状アレイは示されるように提供され、検出領域３３０に入る複数のミクロチャネル３２５により規定される第一方向に沿ったキャピラリー連結領域３２０間の間隔は、ミクロ滴定プレートフォーマット間隔に適合するように等しい間隔をなす。例えば示されたような１つの具体例においては、２つのパラレルな線状アレイ（概して非線状アレイ）は、隣接して４．５ｍｍ離れた第一方向に沿った間隔及び約１８ｍｍ離れた２つの線状アレイの間隔を提供される。示された間隔パターンは、５７×５７ｍｍの賽の目に切られた石英又はガラスチップにも適合し、図２に表されたようにウエハーあたり４つのチップを使用して、５" スクウェアウエハーの使用を最大化する。図７ｂは、図７ａの間隔パターンに関する種々のキャピラリー配置パターンを表し、取り付けられたサンプリングキャピラリーの数は各パターンの左に表示される。
【００３５】
数種の具体例において、ミクロ滴定プレートに関してチップの向きを９０度回転させ、適当なアクセスを提供する（すなわち一度訪れただけの各ウェルとともに全てのウェルを訪れる）ことが必要である。例えば、図７ｂの６つのキャピラリー間隔パターンについて、ミクロ滴定プレートに関してチップの向きを９０度回転させ、９６ウェルミクロ滴定フォーマットについて適当なアクセスを提供することが必要である。チップ及びプレートの両方を９０度回転させることも可能であるが、プレート又はチップのいずれかを、他方が固定され続けている間に回転させることができることは明らかである。
【００３６】
図８ａ―ｂは、本発明の他の具体例に関して、種々のキャピラリー配置パターンを表す。表された配置パターンにおいて、キャピラリー連結領域の間隔は、上記のようなミクロ滴定フォーマット間隔と適合することが好ましい。
サンプリングキャピラリーはしばしばボディ構造に取り付けられたキャピラリーからなるが、ある場合においてサンプリングキャピラリーは単にボディ構造の、例えばボディ構造の側部又は表面からの拡張を含んでもよい。このような拡張はサンプリング材料についての装置の外部へのチャネルを含む。
【００３７】
試薬及びバッファウェルの数、位置及びサイズ
二次元ミクロ機械化チャネルネットワークの技術的な制約のために、チップ上の試薬ウェルは、通常、２種のパラレルなチャネルネットワーク間で分けることのみできる。結果として、必要とされる試薬ウェルの最小の数は、チップ上に提供されるサンプリングキャピラリー連結領域の数とともに増加する。それゆえ複数のサンプリングキャピラリー適合可能なミクロチップを拡張することが容易となるように、１２０内に慣用の試薬ウェルフォーマットを提供し、アッセイフォーマットの選択及び取り付けられるサンプリングキャピラリーの数の選択の柔軟性を許容することが望ましい。慣用のフォーマットの１つの考察は、ほとんどのアッセイについて、チップ上の試薬及びバッファのための反応チャネルへ入るポイントが、キャピラリー対チャネル接続、すなわちサンプリングキャピラリー連結領域４０の近くに位置し、流れ又は温度拡散による化合物の拡散を最小化することが有利であるということである。他の考察は、１日あたり８時間連続のような、拡張された操作のための必要体積である。例えばＤＭＳＯ希釈のためのバッファ流量は、通常、酵素アッセイにおける酵素及び基板流量よりも非常に高い。これらの精神における考察とともに、異なるサンプリングキャピラリー連結領域位置を有する異なったウェルフォーマットの多くは、任意の数のサンプリングキャピラリーを用いて使用するためにデザインされることができる。例えば図９は１６個のウェル３３５、及び本発明の１つの具体例に関する４個までのサンプリングキャピラリーを用いて使用するための４個のサンプリングキャピラリー連結領域３２０の非線状アレイを含むフォーマットを表す。図１０は３０個のウェル３３５、及び本発明の１つの具体例に関する１２個までのサンプリングキャピラリーを用いて使用するための１２個のサンプリングキャピラリー連結領域３２０の非線状アレイを含むフォーマットを表す。
【００３８】
試薬及びチャネルの加熱及び冷却
複数のサンプリングキャピラリーフォーマットにおいて（すなわち基板と連結する１種以上のサンプリングキャピラリーを含む）、一般的には試薬冷却を提供し、拡張された操作時間中の劣化を遅延させることが所望である。数種のチャネル及び特に２種又はそれ以上の基板の検出領域に入るチャネル内における反応混合物の加熱を提供して反応速度を上げることも望ましい。１つの具体例について、熱電気温度コントロールが随意に提供されてウェル内の温度をコントロールする、そして加熱モジュール（例えば図３の加熱モジュール１６０）は反応チャネルを加熱するために反応チャネルに沿ってチップの下流に配置され、ある具体例において、通常、図１１内に表されるように加熱帯域３５０でパラレルに稼動する。１つの具体例において、熱電気温度コントロールインターフェイスは「コールドフィンガー（ｃｏｌｄ  ｆｉｎｇｅｒｓ）」、例えばピン又は電極或いは熱伝達のために提供される任意の他のタイプのコネクタを含み、それは１つ又はそれ以上の試薬ウェルに浸され、所望のようにウェル内で試薬の温度を減じる。冷却及び加熱領域の間の移行帯域は、通常、保持層と基板に利用される材料の熱的特性に依存する温度勾配を仮定する。所望の材料の例は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮTM）、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリビニリデンフルオライド、ＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー）等のような保持層のためのプラスチック、及びガラス又は石英を含む。通常、これらの所望の材料を使用する極度の温度範囲は比較的小さく（例えば４℃〜３０℃）、局所的な温度の拡大は、石英チップからのホルダの脱アルミニウム化を生じてはならない。
【００３９】
流体リザーバの自動補充
１つの具体例について、リザーバ内の流体の電気伝導性は、リザーバ内の流体の補充をコントロールすることに使用される。図１２ａは伝導キャピラリ−５１０、流体リザーバ５３０内の伝導流体５２０、電圧ソース５４０、及び２つの電気リード５４２及び５４４から構成される単純な回路を表す。伝導特性を有する流体の例は、塩溶液のようなイオン種を溶解した水性バッファ、アッセイバッファ及び水を含む。このようなアッセイバッファの例はＣＡＰＳ（３シクロヘキシアルミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＴＲＩＳ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、ＰＢＳ及びＨＥＰＥＳを含む。通常は、イオン種を有する任意の流体は伝導特性を有し、イオン種の濃度に依存する。示されるように、電圧ソース５４０の正極から発生するリード５４２はキャピラリ−５１０と連結し、その一端は伝導性流体５２０内に浸される。電圧ソース５４０の負極に対して連結されたリード５４４は、リザーバ５３０内にも配置される、しかしキャピラリ−５１０それよりもわずかに下のレベルに対して配置される。示されるような電圧供給５４０の極性は回路の操作に影響することなく蓄えられることができることは当業者には自明である。操作において、電圧の適用は電流が正極から通り、キャピラリ−５１０を通り、伝導性流体５２０を通り、電圧ソース５４０の負極へと戻ることを許容する。流体５２０がミクロ流体装置により消費されるように、リザーバ５３０の内部の液体レベルは、キャピラリ−５１０が導電性流体５２０ともはや接触しなくなるまで落ちる。その状況は図１２ｂに表される。結果として生ずる開いた回路は、シリンジポンプ又は流体のリザーバから流体を提供できる他の装置のような適切な流体測定装置５５０を使用してキャピラリ−５１０を通り、リザーバ５３０への流体の排出のトリガーとなる。例えば１つの具体例において、開いた回路は流体測定装置５５０を使用して、第二リザーバからの固定された体積での流体の排出のトリガーとなる。図１２ｃは流体測定装置５５０を使用して第二リザーバから流体が排出された後の、リザーバ５３０内の流体５２０のレベルの例を表す（図１２ａ- ｃに表されるように、第二リザーバは測定装置５５０と統合される）。このプロセスは流体レベルがキャピラリーより下に落ちる各時間に繰り返され、ユーザの介入なし連続的に操作される。替わりの具体例において、任意の低い（例えば０でない）電圧レベルが使用され、流体補充分配のトリガーとなる。
【００４０】
例えば１つの具体例において、図３を参照すると、この技術は流体層１３０内の１種又はそれ以上の別々の流体リザーバからの流体を用いて保持層１２０内の１種又はそれ以上のリザーバを補充することに使用される。この具体例において、リード５４２及び５４４は電極又はインターフェイスモジュール内の他の電気的コネクタとして使用されることができ、キャピラリー５１０はキャピラリー又は任意の他の型の流体コネクタとして使用されることができ、そして電圧ソースは任意のモジュール内で又は外部電圧ソースとして提供されることができる。
替わりの具体例において、非伝導キャピラリーは流体の補充に使用できる。この具体例において、自動補充はリザーバ内の異なる位置に配置される２つの電極（それぞれが電圧供給５４０の異なる極と連結する）を使用してトリガーされる。さらに他の具体例においては、電極の１つは第一リザーバと流体的に連結する第二リザーバ内に配置され、非伝導性キャピラリーにより補充される。
【００４１】
照明及び検出システム
本発明の１つの具体例において、照明及び検出システムは、複数の試料を複数の波長を使用して同時に励起し、そして複数の波長の発光を検出するために提供される。例えば、本発明の照明及び検出システムは、本明細書中で記載されるミクロ流体装置及びシステム（例えば図１の装置１０）を使用する種々の光学的分析アッセイ及び適用に有用である。このような分析アッセイ及び適用は蛍光検出アッセイ、蛍光原アッセイ酵素抑制適用、蛍光偏光アッセイ、遺伝学的スクリーニングアッセイ、蛍光ラベルなどを測定することによるＤＮＡシークエンシング（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）等を含む。
【００４２】
図１３は、本発明の１つの具体例の照明及び検出システム６００を表す。照明及び検出システム６００は、励起ソース６１０、及びＣＣＤアレイのような１種又はそれ以上の光学検出器を含む検出アレイ６２０を含む。励起ソース６１０は励起光線６１２を提供し、それは１種又はそれ以上の光学エレメント６１４（１種のみの光学エレメントが表されている）により光学的に集束及びコントロールされる。好適な具体例において、光学エレメント６１４は、平凸レンズ及び平―円柱形（ｐｌａｎｏ−ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ）レンズのような１種又はそれ以上のレンズを含み、励起光線６１２を示されるような大きなアスペクト比の楕円照明光線６１４に集束する。光学エレメント６１４は、楕円形スポット６１６が試料基板６３０上の検出領域６２５に集束されるように配置及び配列される。好ましくは、ソース６１０及び／又は光学エレメント６１４は、楕円形励起光線６１６が非−直角な入射角ψにて、基板６３０上に衝突するように設置される。好ましい具体例において、他の非−直角な入射角、例えば約３０度〜約６０度が使用されることもできるが、ψは基板６３０により規定する平面に関して約４５度である。１つの具体例において、ソース６１０及び光学エレメント６１４は、楕円励起光線が、楕円励起光線６１６の主軸に対し実質的にパラレルである偏光方向／ベクトルを有して偏光されるように配列される。光学エレメント６１４は、好ましくは、生じた楕円形励起光線６１６の主軸が、示される検出領域６２５中のミクロチャネル６２２の方向に対し実質的に垂直となるようにも配列される。その替わりに、楕円形励起光線スポットの主軸は、各チャネルのより長い領域を励起及び検出するために、例えば時間依存反応がモニターされる場所、又は検出選択性が拡張された領域を必要とする場所で、検出領域６２５中の１個又はそれ以上のミクロチャネル長さに沿って向きである。この様式において、各ミクロ流体チャネル６２２中の物質は楕円形励起光線６１６により同時に励起される。検出領域６２５中の複数のミクロ流体チャネルのそれぞれにおける試料から発せられる発光は、１種又はそれ以上の光学エレメント６３４（２個のエレメントが示されている）により検出器アレイ６２０上へ集束され及び／又は方向付けられる。対物レンズのような少なくとも１つの光学エレメント、例えばエレメント６３４１が好ましくは配置され、示されるようなチップ６３０により規定される平面に対して通常の方向にて、検出領域６２５から受ける発光を方向付ける。１種又はそれ以上のバンドパスフィルタエレメント６３６が提供され、所望でない波長が検出器アレイ６２０に到着することを防ぐことを補助する。照明及び検出システム６００の種々のエレメントのより詳細な記載は、以下の図１４及び１５を参照して示す。
【００４３】
図１４は本発明の１つの具体例についての励起ソース６１０の詳細を表す。好ましい具体例において、励起ソース６１０は２個又はそれ以上の光学放射ソースを含み、それぞれが、特定の波長にて放射光線を発光する。例えば、図１４に示されるように、励起ソース６１０は４つのレーザーソース６４０1-4 を含み、それぞれが少なくとも１種の規定された波長を有する放射光線６４２を出力する。レーザーソース６４０1-4 からの出力ソース６４２1-4 は、種々のビームスプリッタエレメント及び他の光学エレメント組み合わされ、励起光線６１２を生成する。１つの具体例において、種々の倍率のテレスコープ６４４は数種の又は全ての光線６４２1-4 を、出力光線６４２1-4 の幾何を均等化するように、拡張することに使用される。ニュートラルデンシティフィルタ輪のようなフィルタ６４６も提供され、出力光線６４２1-4 の出力を均等化する。光線サンプラー６４８及び参照検出器６５０が随意に提供され、出力レベルをモニタし及び連続的な信号の標準化、例えば蛍光信号標準化を許容する。図１４に示される具体例において、２つの出力信号６４２1 及び６４２2 のみがテレスコープ及びフィルタを必要とする。しかし、使用される特定の放射ソースに依存するパワー及び幾何を均等化するために拡張及びフィルタを必要とする光線６４２は無いか、数種又は全ての光線６４２が必要とすることができる。シャッター６５２が随意に提供され、特定の適用又はアッセイのために必要無い場合は、光線６１２と同様に、それぞれの光線６４２を遮断できるようにする。半波整流器又は他の偏光改変エレメントが各出力光線６４２のために随意に提供され、必要とされるような偏光調整能力を提供する。
【００４４】
１つの具体例において、非電気的鏡である鏡エレメントが随意に提供及び配置され、光線６４２4 をビームスプリッタエレメント６５６に向かって反射する。レーザーソース６４０4 は出力光線６４２4 がビームスプリッタエレメント６５６に向くように配置することができる。ビームスプリッタエレメント６５６は出力光線６４２を組み合わせるために提供及び配置される。例えば示されるように、ビームスプリッタエレメント６５６3 は、光線６４２4 と光線６４２3 とを組み合わせる。ビームスプリッタエレメント６５６３は光線６４２3 の少なくとも実質的な部分を、ビームスプリッタエレメント６５６2 及び６５６1 に向かって反射し、反射光６４２４の少なくとも実質的な部分が、２つの光線が組み合わせられるようにビームスプリッタエレメント６５６2 及び６５６1 に向かって通過することを許容する。同様に、ビームスプリッタエレメント６５６2 及び６５６1 は、それぞれが光線６４２2 及び６４２1 の少なくとも実質的な部分を反射し、そしてそれぞれが、組み合わされた上流の光線の少なくとも実質的な部分が、最終的に励起光線６１２を生成するように通過することを許容する。１つの具体例において、ビームスプリッタエレメント６５６はそれぞれのレーザーソース６４０の規定された波長を反射することができ、そして他の規定された波長が通過することを許容し、公知であるような二色性のビームスプリッタである。もちろん、このような能力を提供する他のエレメント、例えば二色性「コールド」鏡が使用できることは明らかである。鏡エレメント６８０は集束光学機器６１４に向かって  励起光線６１２を方向付けるために随意に提供される（図１３及び１５参照）。
【００４５】
１つの具体例について、各レーザーソース６４０は少なくとも１種の一次波長を有する放射を出力できる。有用なレーザーのソースの例は、ＨｅＮｅレーザー、アルゴンイオンレーザー、同調可能なダイレーザー、半導体レーザー、自由電子レーザー、エキシマレーザー等を含む。異なるレーザーソースが所望の出力波長及びパワー要求に依存して選択されることができる。通常は、少なくとも２種のレーザーソースが提供されることが望ましく、各出力光線は約３００ｎｍ（紫外）〜約７００ｎｍ（赤）の範囲の異なる波長を有する。例えば、好適な具体例において、所望の適用に依存して、レーザーソース６４０は、励起光線６１２が以下のおおよその波長：３５５ｎｍ、４５７ｎｍ、４８８ｎｍ、５３２ｎｍ及び６３３ｎｍの少なくとも２種又はそれ以上を含むように選択される。フルオレセイン励起の適用又はフルオレセイン偏光検出の適用のために、例えば、約４８８ｎｍの波長を有する光線を出力するアルゴンイオンレーザーが望ましい。
【００４６】
図１５は、本発明の具体例についての照明及び検出システム６００の種々の光学エレメントをより詳細に表す。１つの具体例において、１個又はそれ以上の鏡エレメント６８０が随意に提供及び配置され、所望の方向における光学エレメント６１４に向かって励起光線を方向付ける。好ましい具体例において、励起ソース６１０、又は鏡エレメント６８０及び光学エレメント６１４は、励起光線６１２がチップ６３０上の励起及び検出領域を、他の非直角な角度が使用されても良いが、約４５度の入射角で照明するように配置される。照明は、好ましくはｓ−偏光されてもよい。１つの具体例において、光学エレメント６１４は、励起光線６１２を増強及び拡張するためのテレスコープ６８２、並びに示されたような平凸レンズ６８４及び平面―円柱形レンズ６８６の配列を含む。平凸レンズ６８４及び平面―円柱形レンズ６８６は協調して作用し、拡張された励起光線６１２から楕円形の励起光線６１６を生成及び集束させる。楕円形の励起光線６１６はチップ６３０の検出領域上に、所望の寸法及び向きを有する楕円形スポットを伴って、検出領域６２５における２種又はそれ以上のミクロチャネル６２２中の試料を同時に励起するように集束される。例えば１つの具体例において、検出領域６２５におけるミクロチャネル６２２が約１００μｍの幅及び（各隣接するチャネルの中心に対して）約１００μｍ離れた間隔を空ける場合、楕円形励起スポットの１／ｅ2 寸法は、それぞれ０．０１０及び０．０１７の開口数（ＮＡ' ｓ）を伴って、約５０×１０００μｍである。本具体例において、平―円柱形レンズ６８６と連結する平凸レンズ６８４は、楕円形励起光線６１６を形成の原因となるゆがみ形のフォーカシングダブレットを形成する。しかし、平凸レンズ６８４は重要な色収差矯正のためにカスタムブロードバンドトリプレットにより置き換えられることができる、ここでこのトリプレットは、特定の波長範囲、平面―円柱形レンズ６８６、チップ６３０カバーガラス厚み、及び非直角な入射の角が考慮される場所での適用について最適化され（例えばＫ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉによる米国特許第３，４８６．８０５号の改変された様式）、これは光学機器の作用を増強する。
【００４７】
チップ６３０は、検出領域６２５内で、ミクロチャネル６２２が楕円形励起スポットの短い方の軸に対してパラレルに実行されるように、及び化学物質が照明フラックスと同じ方向に流れるように整列することが好ましい。非直角な入射の角でのチップの照明の１つの利点は、チップに対する垂直な入射でのゼロオーダーの反射を効果的に防いで行うことである、すなわちゼロオーダーの反射６１２' は典型的に同じ角度ψでチップ６３０を反射し、励起光線６１２はチップ６３０上で衝突する。示されるように、１つの具体例においてはゼロオーダーストップ６８８が提供され、任意のゼロオーダー反射６１２' を、システムの他の部分と干渉することから防ぐ。さらに、２種又はそれ以上のミクロチャネル内の試料を同時に励起することの利点は、マルチチャネル検出がミクロチャネルを横切る光線をスキャンすることなしに行われることができることである。
【００４８】
発光又は矯正光学機器は具体例を参考として記載され、ここで検出領域からの発光は２種又はそれ以上のミクロチャネル６２２からの蛍光発光を含む。矯正光学機器は、集束エレメント６７０を含み、１つの具体例においては、大きなワーキング距離、適切なＮＡ、蛍光ミクロスコープ対物レンズ（ＯＬ）のような対物レンズである。大きなワーキング距離は複雑なチップデザインを適応させるのに有用である。本具体例において、対物レンズ６７０は集束レンズ６６４、例えば平凸レンズと組み合わせてアフォカルモード（ａｆｏｃａｌ  ｍｏｄｅ）で使用でき、検出器アレイ６２０上に蛍光するチップチャネルをイメージする、ここで１つの具体例はＣＣＤアレイである。この具体例における対物レンズ６７０は手動で集束されることができる、又は後述されるようにコンピュータシステムにより集束されることができる。１つの具体例において、種々の蛍光波長は、バンドパスフィルタ６６２と組み合わせた二色性ビームスプリッタ６６０の使用を通じて分けられる。ビームスプリッタは図１４を参考として記載されるビームスプリッタエレメント６５６と類似する様式で作動する。例えば、各分岐エレメント６６０は、特定の波長範囲内の蛍光発光をそれぞれの検出器６２０に向け、そしてその範囲外の波長が通過することを許容する。示されるように、４つの検出器アレイが含まれ、それぞれが特定の波長範囲を検出するために提供される。しかし、より少ない又は多い検出器アレイ、並びに関連するビームスプリッタ及び集束エレメントが、検出される異なる波長の数に依存して使用され得ることは明らかである。さらに、１つの具体例において、数個又は全てのフィルタ６６２は特定のフィルタを偏光し、特定の偏光の方向を許容する。
【００４９】
１つの具体例において、少なくともレーザーソース６４０と同じ数の検出器アレイ６２０がある。例えばある具体例において、約３５５nmの波長を有する放射を発光する第一レーザーソース、及び約４５７nmの波長を有する放射を発光する第二レーザーソースを使用し、少なくとも２種の検出器（及び少なくとも１種のビームスプリッタエレメント）が、それぞれ約４４０ｎｍ及び５３０ｎｍの基板の検出する領域において励起された試料からの蛍光発光を検出するために提供される。
【００５０】
コントロールシステム
図１６は、種々のシステム、器械インターフェイスアレイ成分、及び上記モジュールを形成及び操作するためのコントロールシステム７００のブロック図を表す。コントロールシステム７００は、所望な他のプロセッサ及び他の任意のオペレーティングシステムが使用されても良いが好ましくは工業的に標準のペンティアムをベースとするパーソナルコンピュータでマイクロソフトウインドウズ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ）ＮＴオペレーティングシステムを実行するホストコンピュータ７１０を含む。その機能の一部として、コンピュータ７１０は分析システム、コントロールシステム及び関連する成分の全ての操作をコントロールする。
【００５１】
イーサネットにおける具体例をベースとして、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）が使用され、ＣＣＤアレイモジュール６２０、ポンプモジュール７２０、高電圧モジュール７３０及び三軸ロボット７４０のような器械を含む種々の電気的モジュールを連結する。三軸ロボット７４０はミクロ滴定プレートを、例えばミクロ滴定プレートのトレーから自動的に置き又は取り替え、そしてそれらを適切な器械インターフェイスアレイと連絡させる能力を提供する。ツイスターロボット７６０が提供され、所望のミクロ滴定プレートを、例えばミクロ滴定プレートのトレーから三軸ロボット７４０によるアクセス及び配置のための特定の場所へと置く。バーコードリーダ７７０が提供され、ツイスターロボット７６０がバーコード識別名を有するミクロ滴定プレートを特定することを許容する。１種又はそれ以上のイーサネットハブ又はスイッチが提供され、イーサネットプロトコルコントロール信号を所望のモジュールへ方向付け、種々のモジュールがコントロールされることを許容する。例えば、１つの具体例において、イーサネット／ＲＳ２３２コンバータ７１２は、高電圧モジュール７３０、ポンプモジュール７２０及び励起モジュール６１０と連結するために配列される。この具体例において、イーサネットスイッチ７１４が検出器モジュール７５０と連結するために配置され、それは検出器アレイ６２０及びそれらの関連するドライバ７５５を含む。１つの具体例におけるホストＰＣは、メインネットワークと接続もできる。ホストＰＣはカスタムコントロール及びデータ獲得コンピュータコード／ソフトウェアの使用を通じ、全体の器械インナーフェイスアレイを配列及び操作する。このようなコードは、好適にはコンピュータ７１０に連結するハードディスク上に保存される、しかしメインネットワークにわたりＰＣ７１０によりアクセスできるサーバ上に保存されても良い。全体のプログラムコード又はそれらの一部は、ＲＯＭ又はＲＡＭのような任意の他の記録装置内にも保存できる、又はコンパクトディスク媒体、フロッピーディスク等のようなプログラミングコードを保存できる任意の媒体上に提供される。
【００５２】
本発明は例により及び特定の具体例に関して説明されたが、本発明が開示された具体例に限定されるものでないことは理解できよう。逆に、全ての改変及び当業者により明らかなような類似の改変を包含することを意図する。それゆえ、特許請求の範囲に追従する範囲はそのような全ての改変及び類似の改変を包含するように最も広く認められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の具体例のミクロ流体装置の例を表す。
【図２】  図１に示されるミクロ流体装置に類似する４つのミクロ流体装置を製造することに使用するための、写真平板技術を使用した水マスクの例を表す。
【図３】  本発明の具体例におけるモジュラー基板対器械インターフェイス構造を表す。
【図４ａ】  本発明の具体例のモジュラーインターフェイス構造の例の種々の等角投影図及び側面図を表す。
【図４ｂ】  本発明の具体例のモジュラーインターフェイス構造の例の種々の等角投影図及び側面図を表す。
【図４ｃ】  本発明の具体例のモジュラーインターフェイス構造の例の種々の等角投影図及び側面図を表す。
【図４ｄ】  本発明の具体例のモジュラーインターフェイス構造の例の種々の等角投影図及び側面図を表す。
【図５】  図５ａ−ｂは、本発明の具体例についての図４ａ−ｄのモジュラーインターフェイス構造の例の等角投影図（頂部及び側面）を表す。
【図６】  本発明の１つの具体例における典型的なミクロ滴定プレートフォーマット間隔と適合する４つのキャピラリー結合領域の線状アレイのための間隔パターンを有するマスクデザインを表す。
【図７ａ】  本発明の１つの具体例におけるキャピラリー間隔パターンであり、６個までのサンプリングキャピラリーを有する９６ウェルミクロ滴定プレートフォーマット及び任意の数のサンプリングキャピラリーを有する３８４ウェルミクロ滴定プレートフォーマットの両方と適合する該キャピラリー間隔パターンを表す。
【図７ｂ】  図７ａの間隔パターンに関連する種々のキャピラリー配置パターンを表す。
【図８ａ】  本発明の１つの具体例における種々のキャピラリー配置パターンを表す。
【図８ｂ】  本発明の１つの具体例における種々のキャピラリー配置パターンを表す。
【図９】  それぞれ本発明の具体例における４個のキャピラリ−用の１６ウェルフォーマット、及び１２個のキャピラリ−用の３０ウェルフォーマットをそれぞれ表す。
【図１０】  それぞれ本発明の具体例における４個のキャピラリ−用の１６ウェルフォーマット、及び１２個のキャピラリ−用の３０ウェルフォーマットをそれぞれ表す。
【図１１】  本発明の具体例における熱電気温度コントロールユニット及び温度をコントロールするためのヒータブロックを表す。
【図１２】  図１２ａ−ｃは、本発明の具体例におけるリザーバ内の流体補充をコントロールすることに使用できる単純な回路である。
【図１３】  本発明の具体例における照明及び検出システムを表す。
【図１４】  本発明の具体例における複数のミクロチャネル内の試料を励起するための励起光線を提供するための励起ソースの詳細を表す。
【図１５】  本発明の具体例における、より詳細な照明及び検出システムの光学エレメントを表す。
【図１６】  本発明の具体例における、コントロールシステムエレクトロニクスを表すブロック図である。
【符号の説明】
６００  モジュラーインターフェイス構造
６１０  分析ユニット
６２２  パラレルなミクロチャネル
６３０  試料基板