【手続補正書】
【提出日】平成17年6月27日(2005.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の患者のＩ型糖尿病の病状に関する情報を提供するための診断方法であって、該患者のＴリンパ球を含むサンプルと、式Ｉ：
Ｚ１-Ｘ−１-Ｘｌ-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ＋１-Ｚ２；  （Ｉ）
ここに
Ｘ−１は、それぞれの場合に独立して任意のアミノ酸から選択、又は非存在；
Ｘ１〜Ｘ８は、任意のアミノ酸；
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ又はＶａｌ；
Ｘ＋１は、任意のアミノ酸、又は非存在；
Ｚｌは、Ｈ２Ｎ-、ＲＨＮ-又はＲＲＮ-；
Ｚ２は、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、又は-Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ；
Ｒは、それぞれの場合に独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル基、置換（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、置換（Ｃ１-Ｃ６）アルケニル基又は置換（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル基から選択；
記号「-」は、共有結合；
Ｘ−１とＸ＋１とは同時には存在しない
で表される診断エピトープを含む診断化合物とを接触させることを含むと共に、該診断化合物は、該診断エピトープがＫＬＱＶＦＬＩＶＬ（ＨＴＶ−１）又はＫＬＮＥＲＬＡＫＬ（ＨＴＶ−５）である場合のアフィニティと少なくとも同じ大きさのアフィニティで前記Ｔリンパ球と結合する
方法。
【請求項２】
Ｘ１は、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ及びＬｙｓ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ及びＴｒｐ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ３は、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ及びＬｙｓ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ｖａｌ及びＧｌｕ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｘ５は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ及びＡｒｇ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＰｈｅ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｘ７は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ及びＡｌａ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ８は、Ｖａｌ及びＬｙｓ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ及びＶａｌ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘ−１は、非存在であることを特徴とする請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ＋１は、非存在であることを特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ１はＬｙｓ、Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ３は、Ｓｅｒ、Ｘ６はＶａｌ、Ｘ７は、Ａｌａ、Ｘ８は、Ｖａｌ及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ１はＴｈｒ、Ｘ６はＡｓｎ、Ｘ７はＬｅｕ、及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ１はＡｓｎ、Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ６はＬｅｕ、Ｘ７はＰｈｅ及びＸ９はＶａｌ；又は
Ｘ１はＡｓｎ、Ｘ３はＴｈｒ、Ｘ６はＰｈｅ、及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ７はＰｈｅ及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ１はＨｉｓ、Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ４はＧｌｕ、Ｘ６はＬｅｕ及びＸ９はＶａｌ
である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記エピトープは、ＫＬＱＶＦＬＩＶＬ（配列番号１）、ＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（配列番号３）、ＫＬＮＥＲＬＡＫＬ（配列番号２）、ＱＶＦＬＩＶＬＳＶ（配列番号６）、ＧＩＬＫＬＱＶＦＬ（配列番号７）、ＦＬＩＶＬＳＶＡＬ（配列番号８）及びＶＬＳＶＡＬＮＨＬ（配列番号９）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
第１時点で実行され、及び第２時点で繰り返されることを特徴とする請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｔリンパ球は、細胞障害性リンパ球であることを特徴とする請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は、クラスＩ主要組織適合性複合体分子と併せて提供されることを特徴とする請求項１〜１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記クラスＩ主要組織適合性複合体分子は、ＨＬＡ*０２０１又はＨ２−Ｋｄであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記クラスＩ主要組織適合性複合体分子は、多量体であることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記多量体は、四量体であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記サンプルは、末梢血サンプルであることを特徴とする請求項１〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｉ型糖尿病の動物モデルを提供するための動物の処置方法であって、式Ｉ：
Ｚ１-Ｘ−１-Ｘｌ-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ＋１-Ｚ２；  （Ｉ）
ここに
Ｘ−１は、それぞれの場合に独立して任意のアミノ酸から選択、又は非存在；
Ｘ１〜Ｘ８は、任意のアミノ酸；
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ又はＶａｌ；
Ｘ＋１は、任意のアミノ酸、又は非存在；
Ｚｌは、Ｈ２Ｎ-、ＲＨＮ-又はＲＲＮ-；
Ｚ２は、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、又は-Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ；
Ｒは、それぞれの場合に独立して、例えば（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル基、置換（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、置換（Ｃ１-Ｃ６）アルケニル基又は置換（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル基から選択可能；
記号「-」は、共有結合；
Ｘ−１とＸ＋１とは同時には存在しない
で表される免疫原性エピトープを含む免疫原性化合物によって前記動物を処置することを含むと共に、該免疫原性化合物は、該免疫原性エピトープがＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（ＭＴＶ−１）である場合のアフィニティと少なくとも同じ大きさのアフィニティで該動物からのＴリンパ球と結合する
方法。
【請求項２３】
前記動物は齧歯類であり、及び前記免疫原性エピトープはＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（配列番号３）であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記動物は、マウスであることを特徴とする請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記マウスは、非肥満性糖尿病マウスであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記エピトープは、ＩＡＰＰリーダーペプチドの８〜１０アミノ酸から本質的に構成されることを特徴とする請求項１又は２２に記載の方法。
【請求項２７】
ベータ島細胞で発現されるタンパク質のリーダー配列の部分から本質的に構成されることを特徴とする請求項１又は２２に記載の方法。
【請求項２８】
Ｉ型糖尿病を有する被検体からの自己反応性Ｔリンパ球と結合する実質的に純粋な化合物であって、式Ｉ：
Ｚ１-Ｘ−１-Ｘｌ-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ＋１-Ｚ２；  （Ｉ）
ここに
Ｘ−１は、それぞれの場合に独立して任意のアミノ酸から選択、又は非存在；
Ｘ１〜Ｘ８は、任意のアミノ酸；
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ又はＶａｌ；
Ｘ＋１は、任意のアミノ酸、又は非存在；
Ｚｌは、Ｈ２Ｎ-、ＲＨＮ-又はＲＲＮ-；
Ｚ２は、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、又は-Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ；
Ｒは、それぞれの場合に独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル基、置換（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、置換（Ｃ１-Ｃ６）アルケニル基又は置換（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル基から選択；
記号「-」は、共有結合；
Ｘ−１とＸ＋１とは同時には存在しない
で表されるエピトープを有すると共に、該エピトープがＫＬＱＶＦＬＩＶＬ（ＨＴＶ−１）、ＫＬＮＥＲＬＡＫＬ（ＨＴＶ−５）又はＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（ＭＴＶ１）である場合のアフィニティと少なくとも同じ大きさのアフィニティで前記Ｔリンパ球と結合する
化合物。
【請求項２９】
Ｘ１は、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ及びＬｙｓ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ及びＴｒｐ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ３は、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ及びＬｙｓ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ｖａｌ及びＧｌｕ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ５は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ及びＡｒｇ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＰｈｅ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ７は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ及びＡｌａ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ８は、Ｖａｌ及びＬｙｓ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ及びＶａｌ又はそれらのアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８〜３６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ−１は、非存在であることを特徴とする請求項２８〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｘ＋１は、非存在であることを特徴とする請求項２８〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｘ１はＬｙｓ、Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ３は、Ｓｅｒ、Ｘ６はＶａｌ、Ｘ７は、Ａｌａ、Ｘ８は、Ｖａｌ及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ１はＴｈｒ、Ｘ６はＡｓｎ、Ｘ７はＬｅｕ、及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ１はＡｓｎ、Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ６はＬｅｕ、Ｘ７はＰｈｅ及びＸ９はＶａｌ；又は
Ｘ１はＡｓｎ、Ｘ３はＴｈｒ、Ｘ６はＰｈｅ、及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ７はＰｈｅ及びＸ９はＬｅｕ；又は
Ｘ１はＨｉｓ、Ｘ２はＬｅｕ、Ｘ４はＧｌｕ、Ｘ６はＬｅｕ及びＸ９はＶａｌ
である請求項２８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記エピトープは、前記エピトープは、ＫＬＱＶＦＬＩＶＬ（配列番号１）、ＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（配列番号３）、ＫＬＮＥＲＬＡＫＬ（配列番号２）、ＱＶＦＬＩＶＬＳＶ（配列番号６）、ＧＩＬＫＬＱＶＦＬ（配列番号７）、ＦＬＩＶＬＳＶＡＬ（配列番号８）及びＶＬＳＶＡＬＮＨＬ（配列番号９）からなる群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｔリンパ球は、細胞障害性リンパ球であることを特徴とする請求項２８〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物は、クラスＩ主要組織適合性複合体分子と併せて提供されることを特徴とする請求項２８〜４２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記クラスＩ主要組織適合性複合体分子は、ＨＬＡ*０２０１又はＨ２−Ｋｄであることを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記クラスＩ主要組織適合性複合体分子は、多量体であることを特徴とする請求項４３又は４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記多量体は、四量体であることを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｉ型糖尿病に対し免疫優性であると共に、膵ベータ細胞リーダーペプチドに由来しかつクラスＩ主要組織適合性複合体結合モチーフを含む実質的に純粋な化合物。
【請求項４８】
前記クラスＩ主要組織適合性複合体結合モチーフは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ又はＩｌｅ残基に対するＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ又はＴｒｐ残基５アミノ酸Ｎ末端を含むことを特徴とする請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記膵ベータ細胞リーダーペプチドは、膵ベータ細胞で優先的に発現されるタンパク質の部分であることを特徴とする請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｉ型糖尿病に対し免疫優性であると共に、ＫＬＱＶＦＬＩＶＬ（配列番号１）、ＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（配列番号３）、又はＫＬＮＥＲＬＡＫＬ（配列番号２）と実質的に同一なアミノ酸配列から本質的に構成される実質的に純粋な化合物。
【請求項５１】
Ｉ型糖尿病に対し免疫優性であると共に、ＩＡＰＰリーダーペプチドの８〜１０アミノ酸から本質的に構成されるか、又は１又は２の保存的アミノ酸置換だけ前記ＩＡＰＰリーダーペプチドと異なることを特徴とする実質的に純粋な化合物。
【請求項５２】
請求項２８〜５１の何れか一項に記載の化合物と生理学的に容認可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５３】
Ｉ型糖尿病を治療するための薬剤を処方するための請求項２８〜５１の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
免疫応答を調節する処置の必要なヒト患者において免疫応答を調節するための薬剤を処方するための請求項２８〜５１の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
前記治療化合物は、抗原提示細胞と共に供されることを特徴とする請求項５３又は５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記抗原提示細胞は、ＲＭＡＳ-Ｋｄ、Ｐ８１５細胞、脾臓細胞からなる群から選択されることを特徴とする請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記抗原提示細胞は、前記治療化合物を外因的に獲得することを特徴とする請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記抗原提示細胞は、前記化合物をコードするヌクレオチド配列を発現することを特徴とする請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項５９】
請求項２８〜５１の何れか一項に記載の化合物を含むと共に、Ｉ型糖尿病を診断又は治療するための該化合物の使用説明書を備えた製品。
【請求項６０】
請求項２８〜５１の何れか一項の化合物と結合するＴリンパ球を単離することを含むＴリンパ球の単離方法。
【請求項６１】
請求項６０の方法によって単離されたＴリンパ球。
【請求項６２】
請求項６０のＴリンパ球からのＴＣＲと結合する化合物を単離することを含むＩ型糖尿病において免疫原性である化合物の同定方法。
【請求項６３】
ＫＬＱＶＦＬＩＶＬ（配列番号１）、ＫＬＰＡＶＬＬＩＬ（配列番号３）、ＫＬＮＥＲＬＡＫＬ（配列番号２）、ＱＶＦＬＩＶＬＳＶ（配列番号６）、ＧＩＬＫＬＱＶＦＬ（配列番号７）、ＦＬＩＶＬＳＶＡＬ（配列番号８）及びＶＬＳＶＡＬＮＨＬ（配列番号９）からなる群から選択されるエピトープと特異的に結合する単離されたＴリンパ球。
【請求項６４】
請求項２８〜５１の何れか一項に記載の化合物に特異的に結合する単離抗体又はＴＣＲ。
【請求項６５】
Ｉ型糖尿病を治療するための薬剤を処方するための請求項６４の単離抗体又はＴＣＲの使用。