【手続補正書】
【提出日】平成17年2月7日(2005.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多粒子状放出修飾固体分散製剤であって、
(i) 室温で８mg/ml以下の水への溶解性を有する活性な薬物；
(ii) １mg/g以下の水への溶解性を有する 溶融可能な 非膨張性両親媒性脂質である 少なくとも１つの疎水性マトリックス形成物；
(iii) ０.１g/g以上の水への溶解性を有する溶融可能な賦形剤である 少なくとも１つの親水性マトリックス形成物；
を含む製剤であって、疎水性マトリックス形成物／親水性マトリックス形成物の重量比が＞１であって；かつ
粒子サイズが３００μｍ未満である製剤。
【請求項２】
疎水性マトリックス形成物またはその混合物が、５０℃以上の融点を有する 水に不溶の非膨張性脂肪酸である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
疎水性マトリックス形成物またはその混合物が、５５−７５℃の融点を有する 水に不溶の非膨張性脂肪酸である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
疎水性マトリックス形成物またはその混合物が、ステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸の何れか１つから選択される、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項５】
疎水性マトリックス形成物が、脂肪酸エステルである、請求項1に記載の製剤。
【請求項６】
疎水性マトリックス形成物またはその混合物が、グリセリル モノステアレート、ベヘン酸グリセリル、グリセリル ジパルミトステアレート、およびグリセリル ジ／トリステアレートの何れか１つから選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
疎水性マトリックス形成物が、水素化脂肪酸エステルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
疎水性マトリックス形成物が、水素化ひまし油である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
疎水性マトリックス形成物が、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドと脂肪酸のポリエチレングリコール エステルとの混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
疎水性マトリックス形成物が、ろう、脂肪アルコール、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
疎水性マトリックス形成物が、カルナウバろうである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
疎水性マトリックス形成物が、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール(cetostearyl alcohol)、またはその混合物の何れか１つから選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
親水性マトリックス形成物が、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体、またはそれらの混合物の何れか１つから選択される、請求項１から１２の何れか１つに記載の製剤。
【請求項１４】
親水性マトリックス形成物が、poloxamer である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
poloxamer が poloxamer ４０７ である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
親水性マトリックス形成物がポリエチレングリコールである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１７】
親水性マトリックス形成物が、PEG 4000 または PEG 6000 である、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
活性な薬物が、フェロジピンまたはビカルタミドである、請求項１から１７の何れか１つに記載の製剤。
【請求項１９】
薬物の総量が約４０重量％以下である、請求項１から１８の何れか１つに記載の製剤。
【請求項２０】
請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤を含む単位投与形。
【請求項２１】
請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤を含み、さらに１もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤。
【請求項２２】
薬学的に許容される賦形剤が、微晶性セルロース、およびステアリル フマル酸ナトリウムである、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
該製剤をスプレー凍結法によって製造する、請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤の製造方法。
【請求項２４】
スプレー凍結法が、
(i) 疎水性マトリックス形成物を溶融し；
(ii) 活性な化合物を溶融物に溶解または乳化し；
(iii) 親水性マトリックス形成物を溶融物に溶解し；
(iv) 溶融物を小滴に霧状化し；
(v) 小滴を固化し；そして
(vi) 粒子を集める；
各段階を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
心血管疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤の使用。
【請求項２６】
請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤が、該処置が必要な患者に投与される、心血管疾患の処置方法。
【請求項２７】
癌の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤の使用。
【請求項２８】
請求項１から１９の何れか１つに記載の多粒子状放出修飾固体分散製剤を、該処置が必要な患者に投与することによる、癌の処置方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（本発明の概要）
本発明の目的は、水への溶解性が低い薬物の医薬製剤を提供することである。
より特別には、本発明は多粒子状放出修飾固体分散製剤を目的としている。該製剤は、
(i) 室温で８mg/ml以下の水への溶解性を有する活性な薬物；
(ii)１mg/g以下の水への溶解性を有する 溶融可能な非膨張性両親媒性脂質である、少なくとも１つの疎水性マトリックス形成物；
(iii)０.１g/g以上の水への溶解性を有する溶融可能な賦形剤である 少なくとも１つの親水性マトリックス形成物；
を含み；
該製剤においては、疎水性マトリックス形成物／親水性マトリックス形成物の重量比が＞１であり；かつ
粒子サイズは３００μｍ未満である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
疎水性マトリックス形成物は、本発明によれば、５０℃以上の融点を、より特定的には５５〜７５℃の範囲の融点を有する、水に不溶の非膨潤性脂肪酸である。本発明に有用な脂肪酸の特定の例は、ステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸、またはそれらの混合物である。
本発明のさらなる態様において、疎水性マトリックス形成物は、脂肪酸エステルであり、グリセリル モノステアレート、ベヘン酸グリセリル、グリセリル ジパルミトステアレート、およびグリセリル ジ／トリステアレート、またはその混合物などであって、これらに制限されない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明のさらなる態様は、４'−シアノ−α',α',α'−トリフルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体である、非ステロイド系抗男性ホルモン剤であるビカルタミドを、活性な薬物として用いることである。ビカルタミドは、商品名 CASODEX (登録商標)で知られている。ビカルタミドは、前立腺癌の治療に有用であり、EP 100,172 は、４'−シアノ−α',α',α'−トリフルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド(EP 100,172 では、４−シアノ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル)アニリンと命名されている)を開示している。４'−シアノ−α',α',α'−トリフルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよびそのラセミ体、および＞５０％の４'−シアノ−α',α',α'−トリフルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−エナンチオマーの形態で提供されているものもまた本発明の範囲である。ビカルタミドの水への溶解性は、生理学的なｐHで、２２−２５℃の環境温度で、約０.００４６mg/mlである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明による多粒子状放出修飾製剤は、単位用量形で製剤化され、好ましくは錠剤またはカプセルとして製剤化され得る。これらはまた、製剤業界の技術者に既知の標準的な賦形剤を含み得る。該賦形剤の例は、充填剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤であり、このリストは網羅的であると解釈すべきではない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明による多粒子状放出修飾固体分散製剤は、室温で８mg/ml以下の水への溶解性を有する薬物を製剤化する可能性を提供する。新規の製剤は、特に錠剤に製剤化される際に有用である。多粒子系は、活性な薬物の当該放出速度を阻害することなく錠剤を分割し得るようにする。