【手続補正書】
【提出日】平成17年5月23日(2005.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】              
【請求項１】  in vivoで投与した場合に固形腫瘍を標的化することができる、遺伝子改変したmsbB遺伝子を含む突然変異サルモネラ（Salmonella）種。
【請求項２】  腫瘍標的化サルモネラ（Salmonella）中に遺伝子改変したmsbB遺伝子を含み、in vivoで投与した場合に固形腫瘍の増殖を抑制するかまたは固形腫瘍の体積を減少させる突然変異サルモネラ（Salmonella）種であって、該突然変異サルモネラ種が、野生型サルモネラ種と比べて改変したリピドA分子を発現し、野生型サルモネラ種により誘導されるレベルよりも低いレベルでTNFα発現を誘導し、かつLB培地中37℃で飽和するまで増殖する、上記突然変異サルモネラ種。
【請求項３】  腫瘍標的化サルモネラ（Salmonella）において、１の欠失突然変異をmsbB遺伝子に含み、かつ栄養要求性をもたらす1以上の欠失突然変異を1以上の遺伝子に含み、in vivoで投与した場合に固形腫瘍の増殖を抑制するかまたは固形腫瘍の体積を減少させる突然変異サルモネラ（Salmonella）種であって、該突然変異サルモネラ種が、野生型サルモネラ種と比べて改変したリピドA分子を発現し、野生型サルモネラ種により誘導されるレベルよりも低いレベルでTNFα発現を誘導し、かつLB培地中37℃で飽和するまで増殖する、上記突然変異サルモネラ種。
【請求項４】  YS1646と命名されATCC受託番号がNo. 202165で寄託されている、またはYS1456と命名されATCC受託番号がNo. 202164で寄託されている、突然変異サルモネラ種。
【請求項５】  YS1629と命名されかつATCC受託番号がNo. 202025であるか、YS1170と命名されかつATCC受託番号がNo. 202024であるか、またはYS8211と命名されかつATCC受託番号がNo. 202026である、請求項2に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項６】  サルモネラ・ティフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・コレラエスイス（Salmonella choleraesuis）およびサルモネラ・エンテリティディス（Salmonella enteritidis）からなる群から選ばれる、請求項２または3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項７】  野生型サルモネラ種によって誘導されるTNFα発現の約5％から約40％のTNFα発現を誘導する、請求項2または3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項８】  野生型サルモネラ種によって誘導されるTNFα発現の約10％から約35％のTNFα発現を誘導する、請求項２または3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項９】  マクロファージ内で野生型サルモネラ種の生存レベルの約５０％から約３０％で生存する、請求項2または3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１０】  マクロファージ内で野生型サルモネラ種の生存レベルの約３０％から約１０％で生存する、請求項2または3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１１】  マクロファージ内で野生型サルモネラ種の生存レベルの約１０％から約１％で生存する、請求項2または3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１２】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子が、遺伝子改変したpurI遺伝子である、請求項3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１３】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子が、遺伝子改変したAroA遺伝子である、請求項3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１４】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子が、イソロイシン生合成、バリン生合成、フェニルアラニン生合成、トリプトファン生合成、チロシン生合成およびアルギニン生合成よりなる群から選択される生合成経路における遺伝子である、請求項3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１５】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子が、ウラシル生合成経路における遺伝子である、請求項3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１６】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子が、プリン生合成経路における遺伝子である、請求項3に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１７】  自殺遺伝子をコードする、請求項2、3または4のいずれか1項に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１８】  自殺遺伝子がプロドラッグ変換酵素である、請求項17に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項１９】  プロドラッグ変換酵素が、カルボキシペプチダーゼG2、β−グルクロニダーゼ、ペニシリン−V−アミダーゼ、ペニシリン−G−アミダーゼ、β−ラクタマーゼ、β−グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼ、またはカルボキシペプチダーゼAである、請求項18に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項２０】  自殺遺伝子がHSV TKである、請求項17に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項２１】  自殺遺伝子が、前記突然変異サルモネラ種から発現されかつ分泌される、請求項17に記載の突然変異サルモネラ種。
【請求項２２】  固形腫瘍性癌の増殖を抑制するかまたは固形腫瘍性癌の体積を減少させるのに有効な量の請求項2、3または4のいずれか1項に記載の突然変異サルモネラ種と、製薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】  遺伝子改変したmsbB遺伝子を含み、LB培地中37℃で飽和するまで増殖する突然変異サルモネラ種の誘導体であって、該誘導体が、YS8211と命名され、ATCC受託番号がNo. 202026であるmsbB−突然変異サルモネラのキレート剤に対する感受性と比較した場合に、キレート剤に対する改変した感受性によって特徴付けられる突然変異をさらに含む、上記誘導体。
【請求項２４】  遺伝子改変したmsbB遺伝子を含み、LB培地中37℃で飽和するまで増殖する突然変異サルモネラ種の誘導体であって、該誘導体が、YS8211と命名され、ATCC受託番号がNo. 202026であるmsbB−突然変異サルモネラのMacConkey寒天上で増殖する能力と比較して、誘導体の改変したMacConkey寒天上での増殖能力によって特徴付けられる突然変異をさらに含む、上記誘導体。
【請求項２５】  遺伝子改変したmsbB遺伝子を含み、LB培地中37℃で飽和するまで増殖する突然変異サルモネラ種の誘導体であって、該誘導体が、YS8211と命名され、ATCC受託番号がNo. 202026であるmsbB−突然変異サルモネラの培地中に存在するCa2＋またはMg2＋に対する感受性と比較して、培地中に存在するCa2＋またはMg2＋に対する改変した感受性によって特徴付けられる突然変異をさらに含む、上記誘導体。
【請求項２６】  遺伝子改変したmsbB遺伝子を含み、生理的温度で複製する突然変異サルモネラ種の誘導体であって、該誘導体が、YS8211と命名され、ATCC受託番号がNo. 202026であるmsbB−突然変異サルモネラの非改変LB培地における増殖速度と比較して、増大した増殖速度により特徴付けられる突然変異をさらに含む、上記誘導体。
【請求項２７】  キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）およびクエン酸ナトリウムからなる群から選ばれる、請求項23に記載の誘導体。
【請求項２８】  キレート剤がEGTAである、請求項23に記載の誘導体。
【請求項２９】  誘導体が、YS8211と命名され、ATCC受託番号がNo. 202026であるmsbB−突然変異サルモネラのキレート剤に対する感受性よりも低いキレート剤に対する改変した感受性によって特徴付けられる突然変異をさらに含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載の誘導体。
【請求項３０】  野生型サルモネラ種により誘導されるTNFα発現の約5％から約40％のTNFα発現を誘導する、請求項23〜26のいずれか1項に記載の誘導体。
【請求項３１】  野生型サルモネラ種により誘導されるTNFα発現の約10％から約35％のTNFα発現を誘導する、請求項23〜26のいずれか1項に記載の誘導体。
【請求項３２】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子の1以上をさらに含む、請求項23〜26のいずれか1項に記載の誘導体。
【請求項３３】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子の少なくとも1つが、イソロイシン生合成、バリン生合成、フェニルアラニン生合成、トリプトファン生合成、チロシン生合成、アルギニン生合成、プリン生合成およびウラシル生合成よりなる群から選択される生合成経路における遺伝子である、請求項32に記載の誘導体。
【請求項３４】  栄養要求性をもたらす遺伝子改変遺伝子の少なくとも1つが、遺伝子改変したAroA遺伝子である、請求項32に記載の誘導体。
【請求項３５】  固形腫瘍性癌の増殖を抑制するかまたは固形腫瘍性癌の体積を減少させるのに有効な量の請求項23〜26のいずれか1項に記載の誘導体と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３６】  固形腫瘍性癌が黒色腫である、請求項22または35に記載の組成物。
【請求項３７】  固形腫瘍性癌が結腸癌である、請求項22または35に記載の組成物。
【請求項３８】  固形腫瘍性癌が肺癌、肝臓癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌からなる群から選ばれる、請求項22または35に記載の組成物。