【手続補正書】
【提出日】平成17年6月14日(2005.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004532898.tif 000001
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、６個の炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトール、あるいは水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２つは該置換されたもしくは置換されていないシクリトールを含み；あるいは
Ｒ１およびＲ３は、独立して、当該カルバミド窒素においてリンカー結合を持つ６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールカルバミドであって、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；および
該リンカーは−（ＣＨ２）ｗ−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｙ−、および−（ＣＨ２）ｚ−ＨＣＲ６−（ＣＨ２）ｚ−よりなる群から選択され；ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の値を有する整数であり；Ｒ５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり；およびＲ６は−ＯＨ、−ＯＳＯ３Ｎａ、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールで置換された−ＯＳＯ３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；およびここに、
該置換されたシクリトール上の各置換基は、独立して：
（ａ）ホスフェート、チオホスフェート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）２のごときホスホリル基；ホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２；チオホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）２；ホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨＲ；チオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＨＲ；置換されたホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１Ｒ２；置換されたチオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＲ１Ｒ２；−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）（ＳＨ）；および環状ホスフェート；
（ｂ）ホスホルアミダイト−Ｏ−Ｐ（ＯＲ）−ＮＲ１Ｒ２；およびホスホルアミデート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−ＮＲ１Ｒ２のごとき他のリン含有化合物；
（ｃ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）３−、−ＳＨ、−ＳＲ、−Ｓ（→Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１Ｒ２またはスルファミド−ＮＨＳＯ２ＮＨ２のごとき硫黄基；
（ｄ）−ＮＨＲ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）２のごときアミノ基、および／または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２のごときアミジノ基および／または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２のごときウレイド基または−Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２のごときチオウレイド基；
（ｅ）−ＯＲ３のごとき置換されたヒドロキシ基、ここに、Ｒ３はＣ１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル（置換されていないアルキル）、アルキレン（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＯＣＯＲ、アリール、ヘテロアリール、アセタールであり、あるいはここに、２つのヒドロキシル基はケタールとして連結し；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）前記定義のシクリトールまたは置換されたシクリトール；または
（ｈ）前記のいずれかの生理学的に許容される塩；
から選択され、
ここに、前記（ａ）ないし（ｇ）においては、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキルもしくはアリールである］
の化合物。
【請求項２】
【化２】
2004532898.tif 000002
［式中、リンカーは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、ｍ−Ｃ６Ｈ４−、ｐ−Ｃ６Ｈ４−、ｍ−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）−およびｐ−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）−よりなる群から選択される］
から選択される構造式を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｌ、または化合物２５のポリ硫酸化誘導体としての本明細書中で定義された化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｉ）式：
【化３】
2004532898.tif 000003
の置換されたまたは置換されていないエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｅは親電子基であって、該エポキシド上の該置換基は保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも１つの基を含み；
ii）必要であれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法。
【請求項５】
該親電子基がハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシド基、スルホネート基、ハロ−置換アルキル基、アシル−もしくはアリール−置換アミノ基、スルフヒドリル基、フェノル基または置換されたフェニル基である請求項４記載の製法。
【請求項６】
該エポキシドが以下の構造式：
【化４】
2004532898.tif 000004
［式中、Ｅはハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシド基またはスルホネート基である］
を有する請求項４記載の製法。
【請求項７】
該エポキシドが以下の構造式：
【化５】
2004532898.tif 000005
［式中、Ｘはハロ基、カルボキシル基、または誘導体化されたカルボキシル基である］
を有する請求項４記載の製法。
【請求項８】
該ハロ基がブロモ、クロロまたはヨードである請求項７記載の製法。
【請求項９】
該製法が：
連結されたシクリトール化合物のＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化；
連結されたシクリトール化合物のアセチル化；
連結されたシクリトール化合物の脱ハロゲン化；および
連結されたシクリトール化合物のヒドロキシル化；
から選択されるさらなる工程を含む請求項４記載の製法。
【請求項１０】
工程（ｉ）が室温ないし８０℃で行われる請求項４記載の製法。
【請求項１１】
工程（ｉ）が約１１０℃で行われる請求項４記載の製法。
【請求項１２】
工程（ｉ）が約１２０℃で行われる請求項４記載の製法。
【請求項１３】
工程（ｉ）が５ないし１９キロバールで行われる請求項４記載の製法。
【請求項１４】
ｉ）二酸化炭素および遷移金属触媒の存在下で、式：
【化６】
2004532898.tif 000006
の置換されたもしくは置換されていないアルケニル化合物を１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｒ７はハロゲン、トリフレートまたはボロネート基、または金属誘導体であって、該アルケニル化合物上の該置換基は、独立して、保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも２つの基を含み；
ii）要すれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法。
【請求項１５】
該金属誘導体が亜鉛−含有試薬である請求項１４記載の製法。
【請求項１６】
該遷移金属触媒がパラジウムである請求項１４記載の製法。
【請求項１７】
当該少なくとも１つの化合物用の医薬上または動物医薬上許容される担体または希釈剤と共に少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療するための医薬または動物医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、医薬上または動物医薬上許容される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤または抗酸化剤を含む請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該化合物がそこでエステル、遊離の酸または塩基、水和物またはプロドラッグとして存在する請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
該哺乳動物対象がヒト対象である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
脈管形成に由来する該障害が固体腫瘍の増殖に由来する増殖性網膜障害または脈管形成である請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
炎症に由来する該障害が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶または慢性喘息である請求項２０記載の使用。
【請求項２４】
凝固および／または血栓に由来する該障害が深静脈血栓、肺塞栓、血栓性卒中、末梢動脈血栓、不安定狭心症または心筋梗塞である請求項２０記載の使用。