【手続補正書】
【提出日】平成18年2月24日(2006.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005528367.tif 000001
［式中：
Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選
択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、−
Ｓ(Ｏ)nＮＲ4Ｒ5、テトラゾリルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これは場合により−ＯＲ4、−ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている）から互いに独立して選択される１個またはそれより多くの同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ1−Ｒaの基を示し、ここで：
Ｘ1は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ア
リールおよびシクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選
択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ
7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ6Ｒ7、および場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換
されたテトラゾリルから互いに独立して選択される１個またはそれより多くの同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍは０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す］
で表わされる化合物から選択される化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩であり、ただし、下記の化合物：
（３−シクロヘキシル−５−フェニル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン）−フェニル−アミン、
２−フェニルイミノ−３−フェニル−５−（２,５−ジヒドロキシ−３,４,６−トリクロロフェニル）チアゾリン、
２−フェニルイミノ−３−フェニル−５−（３,５,６−トリクロロ−１,４−ベンゾキノン−２−イル）チアゾリン、および
（３−アリル−５−フェニル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン）−ｏ−トリル−アミンを除き；
そして、ここで、
‐  アリール基は、５〜１０個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または二環式系を示し、そして二環式系の場合には、その環の一方は芳香族性であり、その他方の環は芳香族または部分的に水素化されていてよく、そして二環式系において第二の環が部分的に水素化されている場合は、それは場合により１個または２個のオキソ基で置換されていてよく、
‐  ヘテロアリール基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から互いに独立して選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子で置き換えられた上記のアリール基を示し、
‐  シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含有する単環式または多環式系を示し、この系は飽和または部分不飽和であるが、芳香族性ではなく、そして多環式系の場合には、各環は一緒に縮合することができるか、または結合を形成することができ、
‐  ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から互いに独立して選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子で置き換えられた上記のシクロアルキル基を示す。
【請求項２】
Ｒ1がシクロアルキルおよびアリールから選択される基を示し、これらの基の各々は場
合によりハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4およびテトラゾリルから
選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基を示し、
Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項３】
Ｒ1が
場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、
または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項４】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ1およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項５】
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ1およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項６】
Ｒ3がアリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によ
りハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(
Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の
同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項７】
Ｒ3がフェニル、ピリジル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、
キノリル、キノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キナゾリニル−２,４−ジオン、インドリル、ベンズイソオキサゾリル、フタラジニルおよびベンゾ［１,３］ジオキソリルから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの
基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１または６に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項８】
Ｒ3がハロゲン、−ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−
ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されたフェニル基であり、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている
ことを特徴とする、請求項１、６および７の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項９】
Ｒ3がキノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナ
ゾリニル−４−オンおよび１Ｈ−キナゾリニル−２,４−ジオンから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6および−ＮＲ6Ｒ7
から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、ここで：
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合を示し、
Ｒbが場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6
）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）から選択される１個の基で置換された基（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す
ことを特徴とする、請求項１、６および７の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項１０】
Ｒ1が場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合によ
り１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ3がハロゲン、−ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−
ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されたフェニル基を示し、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている
ことを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される
酸または塩基の塩。
【請求項１１】
Ｒ1が場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合によ
り１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ3が場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6および−ＮＲ6Ｒ7から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されたキノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キナゾリニル−２,４−ジオンから選択される基を示し、ここで、Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合を示し、
Ｒbが場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）から選択される１個の基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す
ことを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合により、そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項１２】
‐  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド、
‐  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イミノ］−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド、
‐  ７−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン、
‐  および７−｛（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イミノ］−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−イル｝キナゾリン−４−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、およびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項１３】
出発材料として式（II）：
【化２】
2005528367.tif 000002
（式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子を示
す）のα−ハロアルデヒド化合物を用い、
式（II）の化合物を：
不活性溶剤の存在下に加熱条件下で、式（III）：
【化３】
2005528367.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）のチオ尿素と反応させて、
式（Ｉ）および（IV）：
【化４】
2005528367.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである）の化合物の混合物を得、
式（Ｉ）の化合物を式（IV）の化合物から容易に分離するか、
または、不活性溶剤の存在下に加熱条件下で、式（Ｖ）：
【化５】
2005528367.tif 000005
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）のチオ尿素化合物と反応させ
て、
式（VI）：
【化６】
2005528367.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ3は上記で定義したとおりである）の化合物を得、
式（VI）の化合物を式（VII）：
Ｒ2−Ｌ1                    （VII）
（式中、Ｒ2は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、そしてＬ1は脱離基を示す）の化合物と縮合させて、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上記で定義したとおりである式（Ｉ）：
【化７】
2005528367.tif 000007
の化合物を得、
式（Ｉ）の化合物は本発明の化合物を構成し、該化合物を適切ならば慣用の精製技術により精製し、該化合物を適切ならば慣用の分離技術によりそれらの異なる異性体に分離し、そして該化合物を適切ならば製薬上許容される酸または塩基とのそれらの付加塩に、またはそれらのＮ−オキシドに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
活性成分として請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の有効量を、単独で、または１種またはそれ以上の製薬上許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ７阻害剤による処置が適切である疾患の処置に有用な活性成分として請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の有効量を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
処置すべき疾患がＴ細胞関連疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、ＣＮＳ疾患、アレルギー性疾患、内分泌性または外分泌性膵臓疾患、受精疾患および胃腸疾患から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
処置すべき疾患が内臓痛、炎症性腸疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および移植片拒絶から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
より詳しくは、本発明に係る好ましい置換基Ｒ3は、フェニル、ピリジル、チエニル、
イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キナゾリニル−２,４−ジオン、インドリル、ベンズイソオキサゾリル、フタラジニルおよびベンゾ［１,３］ジオキソリルから選択される基であり、これらの基は、場合により、式（Ｉ）の化合物の一般的定義で定義した互いに独立した１〜３個の同一または異なる基で置換されている。