【手続補正書】
【提出日】平成17年6月7日(2005.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2004536869.tif 000001
[式中：
Ｒ１はＮＨ２を表すかまたはＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｖＣＨ３およびＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１または複数の基によって任意に置換されていてもよいメチル基を表す；
ＸはＯまたはＳを表す；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはＣ１−Ｃ２アルカノイルを表す；
Ａは縮合二環式環系を表し、ここで一方の環はフェニル環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を含む５−から７−員環複素芳香族環であり；他方の環は縮合フェニル環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を含む縮合５−から７−員環複素芳香族環あるいは任意に酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合５−から７−員環飽和環である；該縮合二環式環系は任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−Ｓ(Ｏ)ｓＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい；
ｎは０、１または２の整数を表し、ｎが２の場合、それぞれのＲ３基は独立に選択されてよい；
Ｒ３は基−Ｗ−Ｙ−Ｚを表し、ここで：
ＷはＯ、Ｓ(Ｏ)ｒ、ＮＲ１３、ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−または結合手を表す；
Ｙは結合手を表すか、またはＹは基−(ＣＨ２)ｐ−Ｘ−(ＣＨ２)ｑ−を表し、ここでｐおよびｑは独立に整数０、１または２を表す；そして、
ＸはＯ、−ＣＯ−またはＣＲ１４Ｒ１５を表す；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨ、ＣＨ３またはＦを表すか、あるいはＲ１４はＨまたはＣＨ３を表し、Ｒ１５はヒドロキシルまたはＯＣＨ３を表す；あるいは基ＣＲ１４Ｒ１５はともにＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を表す；
Ｚは以下の(ａ)〜(ｃ)のいずれかを表す：
(ａ) フェニル環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を含む５−または６−員環複素芳香族環；該フェニルまたは複素芳香族環は任意にハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい；該アルキルまたはアルコキシ基は任意にさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１または複数の基によって置換されていてもよい；または、
(ｂ) 任意にＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にカルボニル基を含んでいてもよい飽和３−から７−員環であり；該飽和環は任意にハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい；該アルキルまたはアルコキシ基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１または複数の基によってさらに任意に置換されていてもよい；または、
(ｃ) Ｚはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＮＲ２０Ｒ２１を表し、ここでＲ２０およびＲ２１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルコキシによって任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す；あるいは基ＮＲ４Ｒ５はＯ、ＳまたはＮＲ２３基を任意にさらに含んでいてもよい５−または６−員環飽和アザ環式環を表す；ここでＲ２３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は独立にＨまたはＣ１−Ｃ２アルキルを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す；
Ｒ１６およびＲ１７は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；あるいは基ＮＲ１６Ｒ１７は任意にさらにＯ、ＳまたはＮＲ２４基を含んでいてもよい５−または６−員環飽和アザ環式環を表す；ここでＲ２４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８およびＲ１９は独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す；あるいは基ＮＲ１８Ｒ１９は任意にさらにＯ、ＳまたはＮＲ２５基を含んでいてもよい５−または６−員環飽和アザ環式環を表す；ここでＲ２５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
ｍ、ｒ、ｓ、ｕおよびｖは独立に整数０、１または２を表す；]
およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが酸素を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２を表す、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨまたはメチルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
以下から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−ベンゾフラニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(３−キノリニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(８−キノリニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−ベンゾチオフェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(３−ベンゾチオフェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−インドリル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(３−インドリル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(１,３−ベンゾジオキソ−５−イル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(１Ｈ−インドール−２−イル)チオフェン−３−カルボキサミド；
３−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(１−ベンゾチエン−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−モルホリン−４−イルメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−ベンゾチエン−２−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[４−メチルフェニルスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル}チオフェン−３−カルボキサミド；
３−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(１−ベンゾチエン−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド；
およびこれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
以下を含む請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の調製方法：
(ａ) 式(II)の化合物：
【化２】
2004536869.tif 000002
[式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは請求項１において定義した通りである]
とイソシアネートまたはイソチオシアネートまたはアシル誘導体、Ｒ１−ＣＯ−Ｌ(ここでＬは離脱基)との反応
；または、
(ｂ) 式(III)の化合物
【化３】
2004536869.tif 000003
[式中、Ｒ３、ｎおよびＡは請求項１において定義した通りである]
と式(IV)の化合物
【化４】
2004536869.tif 000004
[式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義した通りであり、ＬＧは離脱基を表す]
との反応
；あるいは
(ｃ) 式(Ｖ)の化合物
【化５】
2004536869.tif 000005
[式中、Ｒ３、ｎおよびＡは請求項１において定義した通りであり、ＬＧは離脱基を表す]
と式(VI)の化合物
【化６】
2004536869.tif 000006
[式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義した通りである]
との反応、および；
所望により、結果として得られる式(Ｉ)の化合物、またはその他のその塩を、その医薬上許容される塩に変換すること；
あるいは結果として得られる式(Ｉ)の化合物を更に別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；そして、
所望により結果として得られる式(Ｉ)の化合物をその光学異性体へと変換すること。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを混合する工程を含む、請求項７に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項９】
薬物として使用する請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ＩＫＫ２活性の阻害が望ましい疾患または症状の治療又は予防に使用するための薬物の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１１】
炎症性疾患の治療又は予防に使用するための薬物の製造における請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
疾患が喘息である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が関節リウマチである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が多発性硬化症である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
疾患が癌である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
ＩＫＫ２活性の阻害が望ましい疾患または症状の治療またはその危険を低減させる方法であって、該疾患または症状を患うかその危険にある対象に治療有効量の請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
(発明の開示)
本発明によると、式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2004536869.tif 000007
[式中：
Ｒ１はＮＨ２を表すかまたはＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｖＣＨ３およびＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１または複数の基によって任意に置換されていてもよいメチル基を表す；
ＸはＯまたはＳを表す；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはＣ１−Ｃ２アルカノイルを表す；
Ａは縮合二環式環系を表し、ここで一方の環はフェニル環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を含む５−から７−員環複素芳香族環であり；他方の環は縮合フェニル環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を含む縮合５−から７−員環複素芳香族環あるいは任意に酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合５−から７−員環飽和環である；該縮合二環式環系は任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−Ｓ(Ｏ)ｓＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい；
ｎは０、１または２の整数を表し、ｎが２の場合、それぞれのＲ３基は独立に選択されてよい；
Ｒ３は基−Ｗ−Ｙ−Ｚを表し、ここで：
ＷはＯ、Ｓ(Ｏ)ｒ、ＮＲ１３、ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−または結合手を表す；
Ｙは結合手を表すか、またはＹは基−(ＣＨ２)ｐ−Ｘ−(ＣＨ２)ｑ−を表し、ここでｐおよびｑは独立に整数０、１または２を表す；そして、
ＸはＯ、−ＣＯ−またはＣＲ１４Ｒ１５を表す；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨ、ＣＨ３またはＦを表すか、あるいはＲ１４はＨまたはＣＨ３を表し、Ｒ１５はヒドロキシルまたはＯＣＨ３を表す；あるいは基ＣＲ１４Ｒ１５はともにＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を表す；
Ｚは以下の(ａ)〜(ｃ)のいずれかを表す：
(ａ) フェニル環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を含む５−または６−員環複素芳香族環；該フェニルまたは複素芳香族環は任意にハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい；該アルキルまたはアルコキシ基は任意にさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１または複数の基によって置換されていてもよい；または、
(ｂ) 任意にＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、任意にカルボニル基を含んでいてもよい飽和３−から７−員環であり；該飽和環は任意にハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい；該アルキルまたはアルコキシ基はさらに任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１または複数の基によって置換されていてもよい；または、
(ｃ) Ｚはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＮＲ２０Ｒ２１を表し、ここでＲ２０およびＲ２１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルコキシによって任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す；あるいは基ＮＲ４Ｒ５は任意にさらにＯ、ＳまたはＮＲ２３基を含んでいてもよい５−または６−員環飽和アザ環式環を表す；ここでＲ２３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は独立にＨまたはＣ１−Ｃ２アルキルを表す；
Ｒ８およびＲ９は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す；
Ｒ１６およびＲ１７は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；あるいは基ＮＲ１６Ｒ１７は任意にさらにＯ、ＳまたはＮＲ２４基を含んでいてもよい５−または６−員環飽和アザ環式環を表す；ここでＲ２４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８およびＲ１９は独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す；あるいは基ＮＲ１８Ｒ１９は任意にさらにＯ、ＳまたはＮＲ２５基を含んでいてもよい５−または６−員環飽和アザ環式環を表す；ここでＲ２５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
ｍ、ｒ、ｓ、ｕおよびｖは独立に整数０、１または２を表す；]
およびその医薬上許容される塩が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
予防とは、問題の疾患又は症状の、症状が以前にみられたまたはその危険が高いと考えられている対象の処置に特に関すると考えられる。特定の疾患又は症状の発症の危険にある対象には一般に、疾患又は症状の家族病歴があるもの、または、疾患又は症状を発症する可能性が特に高いと遺伝的試験またはスクリーニングによって同定されたものが含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所投与してもよく（例えば肺および／または気道または皮膚）；あるいは全身投与してもよい。後者には例えば錠剤、カプセル、シロップ、散剤または顆粒の形態の経口投与が挙げられる。また溶液又は懸濁液の形態で非経口投与してもよく、皮下投与してもよく、坐薬の形態で直腸投与してもよく、経皮投与してもよい。好適な医薬製剤の選択および調製についての常套の方法は、例えば、「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988に記載されている。