【手続補正書】
【提出日】平成18年9月25日(2006.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軸索変性を阻害するのに十分な量で、化学式：
Ｍ1−ＡＡ2−ＡＡ1−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4
の化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグを含む、末梢神経系の軸索変性を治療するための薬剤組成物。
（ここでＭ1は、Ｈ、ＮＨ2−ＣＯ−、ＮＨ2−ＣＳ−、ＮＨ2−ＳＯ2−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ
−、Ｘ2Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ2Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｘ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−、Ｙ−ＳＯ2−、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−、Ｙ−Ｏ−ＣＳ−、モルホリン−ＣＯ−、およびビオチニルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-15環化アルキル基、Ｃ1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびＭ2で単置換されたＣ1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｙは、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-15環化アルキル基、Ｃ1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｍ2、およびＭ2で単置換されたＣ1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｍ2は、２−フリル基、２−テトラヒドロフリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基
、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−キノリニル基、１−テトラヒドロキノリニル基、１−イソキノリニル基、２−テトラヒドロイソキノリニル基、および−Ｎ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2）2Ｏからなる群から選ばれ；
Ｊは、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10
アルキルアミノ基、Ｃ2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｏから
なる群から選ばれ、
Ｋは、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10パーフルオロアルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、アミノ基、Ｃ1-10アルキルアミノ基、Ｃ2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ1-10アシル基、およびＣ1-10アルコキシ−ＣＯ−、およびＣ1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｏからなる群から選ばれ；
ＡＡ1およびＡＡ2は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベータ−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノブタン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、アルファ−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、Ｎ
Ｈ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）
−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、イプシロン窒素においてビオチニル基で置換されたリジン、ヘキサフルオロロイシン、およびＮＨ2−ＣＨＲ2−ＣＯ2Ｈからなる群から選ばれる
、α−炭素においてＬ配置であるか、Ｄ配置であるか、あるいはキラリティーのない、側鎖がブロックされたあるいはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ2は、分岐したおよび分岐していないＣ1-10アルキル基、分岐したおよび分岐してい
ないＣ1-10環化アルキル基、分岐したおよび分岐していないＣ1-10フルオロアルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ3およびＲ4は、
ａ）Ｈ、Ｃ1-20アルキル基、Ｃ1-20環化アルキル基、Ｃ1-20アルキル基にフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、フェニル基の付いたＣ1-20環化アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、Ｋで二置換されたフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、Ｋで三置換されたフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ1-20環化アルキル基、アルキル基に窒素を通してモルホリン［−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）Ｏ］環が付いたＣ1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピペリジン環が付いたＣ1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピロリジン環が付いたＣ1-10アルキル基、アルキル基にＯＨ基が付いたＣ1-20アルキル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル基、３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル基、２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル基、シクロヘキシル基が付いたＣ1-10アルキル基、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（３−インドリル）、
ｂ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ5、および
ｃ）−（ＣＨ2）n−Ｒ7からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ5は、フェニル基、Ｊで単置換されたフェニル基、Ｊで二置換されたフェニル基、Ｊ
で三置換されたフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、
【化１】
2006503069.tif 000001
１−ナフチル基、Ｊで単置換された１−ナフチル基、Ｊで二置換された１−ナフチル基、２−ナフチル基、Ｊで単置換された２−ナフチル基、Ｊで二置換された２−ナフチル基、２−ピリジル基、２−キノリニル基、および１−イソキノリニル基からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基、フェニル基で置換されたＣ1-4アルキル基、フェニル基、お
よびＪで置換されたフェニル基からなる群から選ばれ；
ｎ＝１〜６であり；
Ｒ7は、２−フリル基、Ｊで単置換された２−フリル基、２−ピリジル基、Ｊで単置換された２−ピリジル基、３−ピリジル基、Ｊで単置換された３−ピリジル基、４−ピリジル基、Ｊで単置換された４−ピリジル基、２−キノリニル基、Ｊで単置換された２−キノリニル基、１−イソキノリニル基、Ｊで単置換された１−イソキノリニル基、
【化２】
2006503069.tif 000002
からなる群から選ばれる）
【請求項２】
末梢神経系の軸索変性が、特発性末梢神経障害、遺伝子突然変異に起因する末梢神経障害、尿毒症、リウマチ病学的疾患、肝臓疾患、感染症に関連する末梢神経障害、第一次の脱髄疾患に対する二次的な軸索変性、炎症性脱髄性神経障害、多発性硬化症、および慢性脊髄変性に関係する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｍ1が、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−およびＹ−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれ；
ＡＡ2が、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、およびアルファ−アミノブタ
ン酸からなる群から選ばれ；
ＡＡ2が、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、アルファ−アミノブタン酸、
ノルバリン、およびフェニルアラニンからなる群から選ばれ；
Ｘが、Ｃ1-10アルキル基、フェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｙが、Ｃ1-10アルキル基、フェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、次のものからなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨ2−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｆ5
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ2）2Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4−３−ＯＣ6Ｈ4（３−ＣＦ3）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−ＯＣＨ2Ｐｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2−２−キノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2Ｃ6Ｈ4（３−ＯＣＨ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2Ｃ6Ｈ4（４−ＯＣＨ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−１−Ｃ10Ｈ7
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ2）3−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2Ｃ6Ｈ4（２−ＯＣＨ3）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−２−キノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3−４−モルホリニル（ＡＫ２９５）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2−２−（Ｎ−メチルピロール）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4−３−ＯＣ6Ｈ4（３−ＣＦ3）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2Ｃ6Ｈ5
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｅｔ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−ＯＣＨ2Ｐｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ2）2ＮＨ−ビオチニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ2）3−２−テトラヒドロイソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ3（３，４−（ＯＣＨ2Ｐｈ）2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−ＯＣＨ3）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−（ＣＨ2）3−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−１−イソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｅｔ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4−３−ＯＣ6Ｈ3（３，４−Ｃｌ2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｍｅ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3−１−イミダゾリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2−３−インドリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3−２−テトラヒドロイソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−２−テトラヒドロフリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−Ｎ（ＣＨ3）2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｐｒ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−２−Ｃ10Ｈ7
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（３−ＣＦ3）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3−１−テトラヒドロキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2Ｃ6Ｈ4（４−ＯＨ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ2（３，４，５−（ＯＣＨ3）3）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ2）3−１−テトラヒドロキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ7（１，３，３−（ＣＨ3）3−５−ＯＨ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6H4（３−ＣＦ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ3（３，４−（ＯＣＨ2Ｐｈ）2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）5ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）2
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4−３−ＯＣ6Ｈ3（３，４−Ｃｌ2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（３−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（４−Ｎ（ＣＨ3）2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2ＮＨ−ビオチニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ11
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｆ5
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−２−フリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3Ｃ6Ｈ5
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ4（３−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）2−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−４−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3−１−ピロリジン−２−オン
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ3（３，５−（ＯＣＨ3）2）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−８−カフェイニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ｎ−Ｐｒ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ2−３−ピリジル、および
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ2Ｐｈ。
【請求項５】
軸索変性を阻害するのに有効な量のＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ2）3−４−モルホリニルを含む、神経障害を治療するための薬剤組成物。
【請求項６】
神経障害が、運動およびまたは感覚ニューロンの慢性変性、特発性末梢神経障害、遺伝子突然変異に起因する末梢神経障害、末梢神経障害、尿毒症、リウマチ病学的疾患、肝臓疾患、感染症、第一次の脱髄疾患に対する二次的な軸索変性、炎症性脱髄性神経障害、多発性硬化症、および慢性脊髄変性からなる群から選ばれる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
カルパイン阻害剤と組み合わせた抗過剰増殖剤を含む、過剰増殖性疾患を治療するための薬剤組成物。
【請求項８】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
カルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミドである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
抗過剰増殖剤は、パクリタキセルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
カルパイン阻害剤と組み合わせた抗過剰増殖剤を含む、薬剤組成物。
【請求項１２】
カルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミドである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ペプチドα−ケトアミドは、請求項１の化合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
抗過剰増殖剤は、パクリタキセルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
化学的に誘発された軸索変性を阻害するのに有効な量のカルパイン阻害剤を含む、化学的に誘発された神経障害を治療するための薬剤組成物。
【請求項１６】
神経障害は、抗過剰増殖剤に起因する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗過剰増殖剤は、微小管安定化剤を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記微小管安定化剤はパクリタキセルを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
化学的に誘発された軸索変性を転調する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）のに有効な量のカルパイン阻害剤を含む、カルシウムによって誘発された細胞の損傷を治療するための薬剤組成物。
【請求項２０】
カルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミドを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ペプチドα−ケトアミドは、請求項１の化合物を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
カルパイン阻害剤は、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−４−モルホリニルを含む、請求項１９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
例示的な実施態様
本発明の実施態様は、病理、特に末梢ニューロンの細胞骨格変性、末梢神経障害、あるいは感覚ニューロン軸索変性を含む軸索変性などの神経病理の治療のための組成物および方法を記載している。神経病理は、糖尿病などの疾病あるいは状態に関係し得るか、あるいは神経毒性剤を含む化学剤との接触の結果であり得る。本発明のいくつかの実施態様の１つは、患者に、治療的有効量の、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグを投与することによる、末梢神経系の神経病理、例えば軸索変性を治療する方法を提供する：
Ｍ1−ＡＡ2−ＡＡ1−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4               Ｉ
（ここで
Ｍ1は、Ｈ、ＮＨ2−ＣＯ−、ＮＨ2−ＣＳ−、ＮＨ2−ＳＯ2−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ2Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ2Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｘ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−、Ｙ−ＳＯ2−、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−、Ｙ−Ｏ−ＣＳ−、モル
ホリン−ＣＯ−、およびビオチニルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-15環化アルキル基、Ｃ1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびＭ2で単置換されたＣ1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｙは、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-15環化アルキル基、Ｃ1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ1-10アルキル基、Ｍ2、およびＭ2で単置換されたＣ1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｍ2は、２−フリル基、２−テトラヒドロフリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基
、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−キノリニル基、１−テトラヒドロキノリニル基、１−イソキノリニル基、２−テトラヒドロイソキノリニル基、および−Ｎ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2）2Ｏからなる群から選ばれ；
Ｊは、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ1-10
アルキルアミノ基、Ｃ2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｏから
なる群から選ばれ、
Ｋは、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10パーフルオロアルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、アミノ基、Ｃ1-10アルキルアミノ基、Ｃ2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ1-10アシル基、およびＣ1-10アルコキシ−ＣＯ−、およびＣ1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｏからなる群から選ばれ；
ＡＡ1およびＡＡ2は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベータ−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノブタン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨＥｔ2）−ＣＯ2Ｈ、アルファ−アミノヘプタン酸、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−１−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−２−ナフチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロヘキシル）−ＣＯ2Ｈ、Ｎ
Ｈ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロペンチル）−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロブチル）
−ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−シクロプロピル）−ＣＯ2Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、イプシロン窒素においてビオチニル基で置換されたリジン、ヘキサフルオロロイシン、およびＮＨ2−ＣＨＲ2−ＣＯ2Ｈからなる群から選ばれる
、α−炭素においてＬ配置であるか、Ｄ配置であるか、あるいはキラリティーのない、側鎖がブロックされたあるいはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ2は、分岐したおよび分岐していないＣ1-10アルキル基、分岐したおよび分岐してい
ないＣ1-10環化アルキル基、分岐したおよび分岐していないＣ1-10フルオロアルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ3およびＲ4は、
ａ）Ｈ、Ｃ1-20アルキル基、Ｃ1-20環化アルキル基、Ｃ1-20アルキル基にフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、フェニル基の付いたＣ1-20環化アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、Ｋで二置換されたフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、Ｋで三置換されたフェニル基の付いたＣ1-20アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ1-20環化アルキル基、アルキル基に窒素を通してモルホリン［−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）Ｏ］環が付いたＣ1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピペリジン環が付いたＣ1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピロリジン環が付いたＣ1-10アルキル基、アルキル基にＯＨ基が付いたＣ1-20アルキル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、４−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル基、３−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル基、２−ピリジル基が付いたＣ1-10アルキル基、シクロヘキシル基が付いたＣ1-10アルキル基、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（３−インドリル）、
ｂ）−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ5、および
ｃ）−（ＣＨ2）n−Ｒ7からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ5は、フェニル基、Ｊで単置換されたフェニル基、Ｊで二置換されたフェニル基、Ｊ
で三置換されたフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
ＡＫ２９５処置は、パクリタキセルによって誘発された神経障害に対しあらゆる測定において防御的であった。行動上および電気生理学的テストは、３週目においてＡＫ２９５群で防御を示し、それは６週間目の時点まで維持された（図４Ａ〜Ｃ）。処理前および処理後測定を比較するとき、希釈剤のみで処置された動物は、ロタロッド（示されていない）上で約２０％の改善を示したのに対し、パクリタキセルによって処置されたマウスの動作はベースラインの約６０％にまで減少した。パクリタキセル＋ＡＫ２９５により処理されたマウスは、ベースラインのレベルに留まった。感覚神経伝導検査からも同様の結果が得られた。パクリタキセルにより処置されたマウスの尾部ＳＮＡＰはベースラインの約５０％に減少したのに対し、パクリタキセル＋ＡＫ２９５で処置されたマウスは感覚振幅において減少を全く示さなかった。坐骨および尾部神経の何れにおいても運動伝導検査においてパクリタキセルの有意な影響はなかった（図示せず）。