【手続補正書】
【提出日】平成18年3月20日(2006.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005528361.tif 000001
[式中、
Aは、C1-3−アルキル、フルオロ、クロロおよびブロモから個々に選択される１、２また
は３の基で任意に置換されていてもよい、C1-10−アルキレン、C2-10−アルケニレンおよびC2-10−アルキニレンの構成メンバーからなる群から選択され；
R1は、水素、C1-6−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびペルフルオロ−C1-3−アルキルから選択され；
R2は、水素、C1-6−アルキルおよびC2-6−アルケニルから選択され；
R3は、C1-6−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ペルフルオロ−C1-3−アルキル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、C5-8−シクロアルキルおよびC5-8−ヘテロサイクリルから個々に選択される１、２または３の基で任意に置換されていてもよい、C1-6−アルキル、（C5-8−シクロアルキル）−C1-6−アルキル、（C5-8−ヘテロサイクリル）−C1-6−アルキル、C1-6−アルキル−（C5-8−ヘテロサイクリル）−C1-6−アルキルおよびC1-5−アルキルカルボニル−（C5-8−ヘテロサイクリル）−C1-6−アルキルの構成メンバーからなる群から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、哺乳動物における脈管形成抑制または低減のための医薬組成物。
【請求項２】
Aがエチレン、n−プロピレン、i−プロピレン、n−ブチレン、エテニレン、1−プロぺニレン、1−ブテニレン、2−ブテニレンおよびエチニレンから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
R1が水素、メチル、エチル、n−プロピル、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R2が水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびエテニルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
R3が、C1-6−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ペルフルオロ−C1-3−アルキル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、C5-8−シクロアルキルおよびC5-8−ヘテロサイクリルから個々に選択される１、2または３の基で任意に置換されていてもよい、シクロペンチル−C1-6−アルキル、シクロへキシル−C1-6−アルキル、ピロリジニル−C1-6−アルキル、ピペリジニル−C1-6−アルキル、C1-6−アルキル−ピペリジニル−C1-6−アルキル、C1-5−アルキル−カルボニル−ピペリジニル−C1-6−アルキル、ピペラジニル−C1-6−アルキル、C1-6−アルキル−ピペラジニル−C1-6−アルキル、C1-5−アルキルカルボニル−ピペラジニル−C1-6アルキルおよびモルホリニル−C1-6−アルキルの構成メンバーからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
R3が、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロ、オキソ、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、ベンゾイル、チオフェニル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピペリジニルから個々に選択される１、２または３の基で任意に置換されていてもよい、シクロへキシル−C1-6−アルキル、ピペリジニル−C1-6−アルキル、C1-6−アルキル−ピペリジニル−C1-6−アルキル、C1-5−アルキルカルボニル−ピペリジニル−C1-6−アルキル、ピペラジニル−C1-6−アルキル、C1-6−アルキル−ピペラジニル−C1-6−アルキル、C1-5−アルキルカルボニル−ピペラジニル−C1-6−アルキルの構成メンバーからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
R3が
(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
[1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-エチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-プロピル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ペンチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル、
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-メチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-プロピル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ペンチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル、
(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(4,4-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(1-ベンゾイル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(2,6-ジオキソ-3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(2,6-ジオキソ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ブチル、
(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンチル、
(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘキシル、
(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル、
(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-ブチル、および
(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチル
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、
N-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-[1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル]-3(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[3-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-プロピル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[6-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[2-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[6-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-2-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-2,2-ジフルオロ-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[5-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ペンチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[6-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[2-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-5-(ピリジン-3-イル)-ペンタン酸アミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-ペンタン酸アミド、
N-[2-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-エチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[5-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[6-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4,4-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(2,6-ジオキソ-3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(2,6-ジオキソ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド、
N-[5-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[6-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ヘキシル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸アミド、および
N-[4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜8のいずれかに定義された式Iの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む、疾病または病状が脈管形成の抑制または低減に応答する、哺乳動物の疾病または病状の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
疾病または病状が、リュウマチ性関節炎；炎症性疾患；黄斑変性、特に年齢に関係した黄斑変性；乾癬；網膜症、特に増殖性網膜症および糖尿病性網膜症；新生物性損傷；過形成症、特に良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Iの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む、疾病または病状がVEGF産生の抑制および低減に応答する、哺乳動物の疾病および病状の治療用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに定義された、式Iの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む、インビトロ診断用の組成物。
【請求項１３】
リュウマチ性関節炎；炎症性疾患；黄斑変性、特に年齢に関係した黄斑変性；乾癬；網膜症、特に増殖性網膜症および糖尿病性網膜症；新生物性損傷；過形成症、特に良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症から選択される疾病または病状の診断用の、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１に定義された、式Iの１つ以上の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を任意に医薬的に許容される担体、毒物学的に安全な補助剤と共に、および／または他の活性成分と組み合せて含む医薬組成物を、それを必要とする動物（ヒトを除く）に投与することを含む、リュウマチ性関節炎、炎症性疾患；黄斑変性、特に年齢に関係した黄斑変性；乾癬；網膜症、特に増殖性網膜症および糖尿病性網膜症；新生物性損傷；過形成症、特に良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症から選択される疾病または病状を治療または予防する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
図面の簡単な説明
図１は、HepG2 細胞中のVEGF（産生）抑制についての本発明による化合物の影響を示す。
図２は、対照化合物および公知の抗脈管形成化合物と比較した、マウスRENCAモデルの脈管形成に低濃度で与えた本発明による化合物の効果を示す。
図３は、対照化合物および公知の抗脈管形成化合物と比較した、マウスRENCAモデルの脈管形成に高濃度で与えた本発明による化合物の効果を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
したがって、基のメンバーが置換されたAの例となる化合物は、例えば 1,1-ジフルオロエチレン、1,2,3-トリフルオロプロピレン、1,1-ジフルオロブチレン、2,3-ジブロモペンチレン、(E)-1,2-ジフルオロエテニレン、(E)-1,2-ジフルオロ-1-ブテニレンおよび2-フルオロ-1-プロピニレンである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
さらに、基のメンバーが置換されたR3の例となる化合物は、例えばジフルオロ-C1-6-アルキル、 ジ(ペルフルオロ-C1-3-アルキル)-C1-6-アルキル、 (ジオキソ-C5-8シクロアルキル)-C1-6-アルキル、 [アリール-(ジオキソ-C5-8シクロアルキル)]-C1-6-アルキル、 (アリールカルボニル-C5-8シクロアルキル)-C1-6-アルキル、 (アリールカルボニル-C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6アルキル、 [アリールカルボニル-(ジオキソ-C5-8ヘテロサイクリル)]-C1-6アルキル、 C1-6-アルキル-(ジオキソ-C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキル、 (トリフルオロ-C1-6-アルキル)-(C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキル、 [(ジアリール-C1-5アルキル)カルボニル]-(C5-8-ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキル等である。