【手続補正書】
【提出日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組合せ、あるいはこれらのいずれかまたは両方の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的製剤。
【請求項２】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンまたはＮ−（置換グリシル）−４−シアノピロリジンである請求項１記載の薬学的製剤。
【請求項３】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式Ｉ：
【化１】
2005513165.tif 000001
（式中、Ａは、Ｎ１またはＮ２でプリン系に結合され、ｎおよびｍは各々独立して、１または２であり、
Ｒ１は、独立して１つまたは複数のＲ２で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ２で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＳＲ３、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＯＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＳＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＮＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ３で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＲ１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ１１で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ１１で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ７、−［（ＣＨ２）ｏ−Ｏ］ｐ−アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ７で任意に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ１１で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＲ１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ１１で任意に置換され、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＲ１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ１１で任意に置換され、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲンであり、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、−ＮＯ２であり、
Ｒ９およびＲ１０がＣ１〜Ｃ１０アルキルである場合には、それらは連結してシクロプロピル環を形成することができ、
２つのＲ４または２つのＲ１１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができる）
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である請求項１記載の薬学的製剤。
【請求項４】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式ＩＩ：
【化２】
2005513165.tif 000002
（式中、Ｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリーレン、アリーレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであって、この場合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンは各々独立して１つまたは複数のＲ１４で任意に置換され、
Ｒ１２は、独立して１つまたは複数のＲ１３で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ１３で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＯＣＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、−ＣＳＮ（Ｒ１５）２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ１５）２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ１５）２、−ＮＨＣＯＮＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ１４で任意に置換され、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２１、Ｎ（Ｒ２１）２、ＳＲ２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ２１で置換され、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ２１で置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１８、−［（ＣＨ２）ｏ−Ｏ］ｐ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ１８で任意に置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレンおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ２１で任意に置換され、
Ｒ１８は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２１、Ｎ（Ｒ２１）２、ＳＲ２１、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ３であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ２１で任意に置換され、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２１、Ｎ（Ｒ２１）２、ＳＲ２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ２１で任意に置換され、
Ｒ２０は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ１９で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいはハロゲンであり、
Ｒ２１は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
２つのＲ１５または２つのＲ２１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができ、
Ｒ２２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ１４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３はＨ、独立して１つまたは複数のＲ１４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
ＢがＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキレンである場合には、Ｒ２３はＲ２３が結合される窒素とシクロアルキレンまたはシクロヘテロアルキレン中の原子の１つとの間の原子価結合であることができる）
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である請求項１記載の薬学的製剤。
【請求項５】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式ＩＩＩ：
【化３】
2005513165.tif 000003
（式中、ｘおよびｙは、独立して１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ２アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で置換されるＣ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリールＣ１〜Ｃ３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリールＣ１〜Ｃ３アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ１０アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ１０アルキルオキシであり、
Ｒ２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ７アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ７アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ７アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリールＣ１〜Ｃ３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリールＣ１〜Ｃ３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ５）２、カルボキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ１〜Ｃ７アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ７アルキルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５）、−ＳＯ２（Ｒ５）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮ２Ｈ３、−ＣＯＮＨ（Ｒ５）、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、独立してＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、Ｒ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニルオキシ、独立してＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニルオキシ、独立してＲ４で任意に置換されるアリールオキシ、独立してＲ４で任意に置換されるヘテロアリールオキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリールＣ１〜Ｃ３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリールＣ１〜Ｃ３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（ＣＨ２）１−４Ｓ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（ＣＨ２）１−４Ｓ−ヘテロアリール、１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−ＳＨ、−ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ５）２、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ５）、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２であり、
Ｒ４は、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるヘテロアリール、アミノ、１つまたは複数のＲ８で任意に置換される１つまたは複数のＣ１〜Ｃ１０で置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換される１つまたは２つのアリールで置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−アリール、ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ５、−ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、カルボキシ、シアノ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ１〜Ｃ１０アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ５）、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるアリールオキシ、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるヘテロアリールオキシであって、そして同一炭素原子に結合される２つのＲ４は、スピロ複素環系、好ましくはヒダントイン、チオヒダントイン、オキサゾリジン−２，５−ジオンを形成することができ、
Ｒ５は、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるアリールＣ１〜Ｃ５アルキル、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ８で任意に置換されるヘテロアリールＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ２〜Ｃ１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、アミドキシム、ニトロ、テトラゾール、ペンタフルオロフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮ２Ｈ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（１−ピペラジニル）、−ＳＯ２（４−メチルピペラジン−１−イル）、−ＳＯ２（ピロリジン−１−イル）、−ＳＯ２（ピペリジン−１−イル）、−ＳＯ２（モルホリン−４−イル）、Ｎ−ヒドロキシイミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＮＨＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−アミノアセチル、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ２ＯＣＨ３、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＣＨ３）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ３）であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、独立して、独立して１つまたは複数のＲ４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンであり、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、連結してシクロプロピル環を形成することができる）
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩であるが、但し以下の化合物：
１，３−ジメチル−７−（２−オキソ−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
１，３，１’，３’，７’−ペンタメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，３’，７’−テトラヒドロ−７，８’−メタンジイル−ビス−プリン−２，６−ジオン、
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−８−ピペラジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イル）−エチルエステル、
７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，８，９−テトラヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ベンジル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−エチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１，７−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−メチル−ブチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ブチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−フェニル−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ブタ−２−エニル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（３−クロロ−ブタ−２−エニル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ヘプチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−プロピル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、および
３−メチル−７−フェニル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
を除く請求項１記載の薬学的製剤。
【請求項６】
前記ＮＥＰ阻害剤はカンドキサトリルである請求項１ないし５のいずれか一項記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記ＮＥＰ阻害剤は二元性ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬である請求項１ないし５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
さらなる抗糖尿病薬をさらに含む請求項１ないし６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬をさらに含む請求項１ないし８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび中性エンドペプチダーゼの抑制により調節されるかまたは正常化することができる症状を治療するための医薬の製造における、治療的有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬および中性エンドペプチダーゼ阻害薬の使用。
【請求項１１】
前記症状は２型糖尿病である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記症状は利尿薬の使用を要する症状である請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
前記症状は、高血圧、体液貯留、足関節の腫脹、末梢性水腫、疲労、呼吸困難、肺水腫、肺気腫、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、間欠性跛行、狭心症、冠動脈移植片の再閉塞、脳血管性卒中、虚血性心疾患、心筋梗塞、心臓弁膜症、先天性心疾患、心筋症または体液貯留状態である請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項３記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項４記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項５記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記中性エンドペプチダーゼはカンドキサトリルである請求項１０ないし１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬および中性エンドペプチダーゼ阻害薬は同時に、別々に、順次または二元性ジペプチジルペプチダーゼＩＶ／中性エンドペプチダーゼ阻害薬の形態で投与される請求項１０ないし１７のいずれか一項に記載の使用。