【手続補正書】
【提出日】平成18年5月2日(2006.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005533034.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルケニル、炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2
、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、炭素原
子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニルアミノ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＣＯ2Ｈ、炭素原子１、２、３または４
個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＮ、炭素原子１、２、３または４個を有するポ
リフルオロアルキル、炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシ、または、ＳＯ3Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
ｎはゼロ、１または２であり、
Ｒ３は水素、アリール、ヘテロアリール、Ａｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基１
個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミノまたはＮＲａＲ
ｂであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ７は炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは相互に独立してＲ７と同様に定義されるか、または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を含む５または６員の複素環を形成する］である化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルアミ
ノ、ＮＲａＲｂ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルカルボニルアミノ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、炭素原子１、２、３
または４個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシ、または、ＳＯ3Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基により置換されており；
Ｒ３はＡｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは相互に独立して炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであるかまたは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を含む５または６員の複素環を形成する
請求項１記載の式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキルまたは炭素原子１、２または３個を有するポリフルオロアルコキシであり、
Ｒ１およびＲ２はそれら自体が場合により炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されており；
Ｒ３はＡｌｋ−Ｒ８型の基、または、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルであり、
ここでシクロアルキルは場合により基ＦまたはＣｌから選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており、
Ａｌｋは直鎖または分枝鎖内に炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は水素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１、２、３または４個を有するポリフルオロアルキルであり：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
下記化合物：
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−アミノ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，７−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，５−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−カルボキシ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
下記化合物：
Ｎ−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［２−（２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ｔ−ブチル−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−５−イソプロポキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５，６−ジクロロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（７−フルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（４，７−ジフルオロ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（５−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（６−ブロモ−２−イソブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−イソブチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
Ｎ−［（３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］グアニジン、
［１−（２−グアニジノ−１−メチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］酢酸、
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオニル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオニル］グアニジン、
Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−６−メタンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジニウム、
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物およびそのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物、その互変異性体および製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
下記化合物：
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−メタンスルホニル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフル
オロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５，６−ジクロロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［３−オキソ−５−トリフルオロメチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［５−クロロ−３−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセチル］−グアニジン、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン、
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびその互変異性体。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩。
【請求項８】
製薬上許容しうる媒体と共に請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含むヒト、家畜または植物保護用のための医薬組成物。
【請求項９】
他の薬理学的活性成分または医薬と組み合わせて製薬上許容しうる媒体と共に請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含むヒト、家畜または植物保護用のための医薬組成物。
【請求項１０】
虚血性または再灌流性の事象により誘発される臓器および組織の急性または慢性の損傷、障害または間接的な続発症の治療または予防のため、不整脈、致命的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防のため、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作または末梢臓器および組織の虚血状態の治療または予防のため、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、循環血液量減少性のショックまたは細菌性のショック、細胞の増殖が一次的または二次的な原因となる疾患、癌、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝撹乱、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの過剰興奮に起因する障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、抑鬱または精神病の治療または予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または糖尿病の後期損傷、血栓症、内皮機能不全に起因する障害、間欠性跛行の治療または予防のため、内部臓器の腺維性障害、肝臓の腺維性障害、腎臓の腺維性障害、血管の腺維性障害、肺の腺維性障害および心臓の腺維性障害の治療または予防のため、心疾患または鬱血性心疾患、急性または慢性の炎症性障害、原虫により誘発される障害、マラリアおよび家禽類におけるコクシジウム症の治療または予防のため、手術および臓器移植に使用のため、手術用の臓器を保蔵および保存するため、加齢関連組織変化を予防するため、加齢に対抗するためまたは寿命延長のため、甲状腺中毒における心臓毒性作用を治療および低減するため、または、診断薬のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
虚血性または再灌流性の事象により誘発される臓器および組織の急性または慢性の損傷、障害または間接的な続発症の治療または予防のため、不整脈、致命的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防のため、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作または末梢臓器および組織の虚血状態の治療または予防のため、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、循環血液量減少性のショックまたは細菌性のショック、細胞の増殖が一次的または二次的な原因となる疾患、癌、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝撹乱、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの過剰興奮に起因する障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、抑鬱または精神病の治療または予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または糖尿病の後期損傷、血栓症、内皮機能不全に起因する障害、間欠性跛行の治療または予防のため、内部臓器の腺維性障害、肝臓の腺維性障害、腎臓の腺維性障害、血管の腺維性障害、肺の腺維性障害および心臓の腺維性障害の治療または予防のため、心疾患または鬱血性心疾患、急性または慢性の炎症性障害、原虫により誘発される障害、マラリアおよび家禽類におけるコクシジウム症の治療または予防のため、手術および臓器移植に使用のため、手術用の臓器を保蔵および保存するため、加齢関連組織変化を予防するため、加齢に対抗するためまたは寿命延長のため、甲状腺中毒における心臓毒性作用を治療および低減するため、または、診断薬のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を他の医薬または活性成分と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を心臓毒性または細胞毒性の医薬または活性成分と組み合わせて含む、低減された心臓毒性および細胞毒性の特性を有する請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて含む、虚血性または再灌流性の事象により誘発される臓器および組織の急性または慢性の損傷、障害または間接的な続発症の治療または予防のための請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて含む、致命的心室細動の治療のための請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて含む、転移の治療または予防のための請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて含む、心臓の腺維性障害、心不全または鬱血性心不全の治療または予防のための請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて含む、ＮＨＥに関連する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて含む、ＮＨＥ１に関連する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１９】
下記工程：
ａ）複合体水素化物を下記式ＩＩ：
【化２】
2005533034.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１〜６と同様に定義される］のフタルイミドと反応させ、
ｂ）得られた生成物を次に、トルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、トリアルキルホスホノアセテートおよび塩基と反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ４およびＲ６が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】
下記工程：
ａ）下記式ＩＩＩ：
【化３】
2005533034.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜６と同様に定義される］の化合物をトルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、トリアルキルホスホノアセテートおよび塩基と反応させ、
ｂ）得られた生成物を式Ｒ３ＮＨ2（Ｒ３は請求項１〜６と同様に定義される）のアミ
ンおよびカルボジイミドと反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ４およびＲ６が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２１】
下記工程：
ａ）請求項１９と同様に定義される式ＩＩのフタルイミドをアルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウム試薬とエーテル中で反応させ、
ｂ）得られた生成物を次にトルエン中のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと、または、１−エトキシ−１−トリメチルシロキシエチレンおよびルイス酸と反応させ、
ｃ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ４がアルキルそしてＲ６が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２２】
下記工程：
ａ）下記式ＩＶ：
【化４】
2005533034.tif 000004
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１〜６と同様に定義される］の化合物をリチウムジイソプロピルアミドの存在下、ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるＲ６−Ｈａｌと反応させ、
ｂ）得られた生成物を塩化グアニジニウムおよび塩基と、またはグアニジンと、例えば炭素原子１、２、３または４個を有するアルコール中で反応させる、
を特徴とするＲ６がアルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
ｂ）［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］酢酸エチルエステル
ＮａＨ０．８４ｇをＤＭＥ（無水）６０ｍｌを用いて懸濁し、（ジエトキシ−ホスホリル）酢酸エチルエステル４．５ｍｌを１０℃〜２５℃の温度で添加した。混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、その後ＤＭＦ（無水）２０ｍｌ中の３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン４．２ｇの溶液を添加した。反応混合物を１時間還流し、次に周囲温度に冷却した。次にＥＡ１００ｍｌを添加し、混合物をＮａＨＣＯ3の半飽和水溶液２００ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８，１０μｍ、５０＊２５０ｍｍ上でクロマトグラフィーを行った。条件は以下のとおりである。
流量：１５０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋２％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
分００：９０％Ａ、１０％Ｂ
分０４：９０％Ａ、１０％Ｂ
分２４：２５％Ａ、７５％Ｂ
分２５：５％Ａ、９５％Ｂ
分３０：５％Ａ、９５％Ｂ
分３１：９０％Ａ、１０％Ｂ
分３５：９０％Ａ、１０％Ｂ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
ｃ）３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン５．５ｇをＭｅＯＨ（無水）１５０ｍｌを用いて溶解し、ＫＢＨ4１
．０ｇを周囲温度で添加した。混合物を１６時間周囲温度で放置し、０℃に冷却し、０℃の水１００ｍｌに注ぎ込んだ。メタノールを真空下に除去した。水層を各々１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、粘
稠な油状物４．２ｇを得た（Ｒf（ＤＩＰ）＝０．３７、ＭＳ（ＤＣＩ）：３００（Ｍ＋
１）+）。