【手続補正書】
【提出日】平成18年9月4日(2006.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息に罹患しやすいか、または罹患している被験体において喘息を処置するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項２】
気道炎症を樹立した被験体または既往の喘息症状を経験した被験体において喘息発作を予防するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項３】
喘息発作を有する被験体において喘息発作の重篤度を低減するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項４】
被験体において気道閉塞を低減するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項５】
被験体において気流を増加するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項６】
被験体において気管支痙攣を低減するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患に罹患している被験体において慢性閉塞性肺疾患を処置するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項８】
気道炎症を樹立した被験体または既往の喘息症状を経験した被験体において炎症を低減するための組成物であって、抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項９】
気道炎症を樹立した被験体または既往の喘息症状を経験した被験体を処置するための組成物であって、効果的な気管支拡張量の抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、喘息発作の間の投与に適している、請求項８または９記載の組成物。
【請求項１１】
前記被験体がヒトである、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗Ｃ５抗体が、Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの補体成分Ｃ５の変換を阻害する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗Ｃ５抗体が、ヒト補体成分Ｃ５ａに結合する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗Ｃ５抗体は、ヒト補体成分Ｃ５ｂ９に結合する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗Ｃ５抗体が、ｈ５Ｇ１．１、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ、およびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗Ｃ５抗体が、ヒト補体成分Ｃ５のα鎖への特異的な結合を示し、かつ少なくとも１つの抗体抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体が、１）ヒト体液中の補体活性化を阻害し、かつ２）Ｃ５コンベルターゼへの精製ヒト補体成分Ｃ５の結合を阻害する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、エアロゾルとしての投与に適している、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、注射による静脈内注入および皮下注射からなる群から選択される方法を介した投与に適している、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、ステロイド、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＣＤ２３アンタゴニスト、ＩＬ１３アンタゴニスト、サイトカイン遊離阻害剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン、およびヒスタミン遊離阻害剤からなる群から選択されるメンバーと組み合わせた投与に適している、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
喘息を罹患しているか、または罹患しやすい被験体を処置するための組成物であって、抗Ｃ５抗体と組み合わせて、ステロイド、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＣＤ２３アンタゴニスト、ＩＬ１３アンタゴニスト、サイトカイン遊離阻害剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン、およびヒスタミン遊離阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のメンバーを含む、組成物。
【請求項２１】
喘息を処置するための組成物であって、該被験体において全身的補体活性を実質的に低減することなしに、被験体の肺への投与に適している抗Ｃ５抗体を含む、組成物。
【請求項２２】
被験体において喘息を処置するための組成物であって、１種類以上の補体成分と結合する化合物、１種類以上の補体成分の生成を阻止する化合物、１種類以上の補体成分の活性を阻止する化合物、および補体成分受容体の結合を阻止する化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、抗Ｃ５ａ受容体抗体を含む、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
被験体において炎症を低減するための組成物であって、１種類以上の補体成分と結合する化合物、１種類以上の補体成分の生成を阻止する化合物、１種類以上の補体成分の活性を阻止する化合物、および補体成分受容体の結合を阻止する化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、喘息発作の間の投与に適している、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、抗Ｃ５ａ受容体抗体を含む、請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
気道炎症を樹立した被験体または既往の喘息症状を経験した被験体を処置するための組成物であって、１種類以上の補体成分と結合する化合物、１種類以上の補体成分の生成を阻止する化合物、１種類以上の補体成分の活性を阻止する化合物、および補体成分受容体の結合を阻止する化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、喘息発作の間の投与に適している、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、抗Ｃ５ａ受容体抗体である、請求項２７記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、第Ｄ因子、第Ｂ因子、第Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、およびＭＡＳＰ−２からなる群から選択される化合物に向けられる１種類以上の抗体を含む、請求項２２、２４、または２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、可溶性ＣＲ１、可溶性ＬＥＸ−ＣＲ１、可溶性ＭＣＰ、可溶性ＤＡＦ、可溶性ＣＤ５９、第Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプリスタチン（ｃｏｍｐｌｅｓｔａｔｉｎ）、およびＫ７６  ＣＯＯＨからなる群から選択される１種類以上の化合物を含む、請求項２２、２４、または２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
気道炎症を樹立した被験体または既往の喘息症状を経験した被験体において喘息発作を予防するための組成物であって、１種類以上の補体成分と結合する化合物、１種類以上の補体成分の生成を阻止する化合物、１種類以上の補体成分の活性を阻止する化合物、および補体成分受容体の結合を阻止する化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、抗Ｃ５ａ受容体抗体である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
喘息発作に罹患している被験体において喘息発作の重篤度を低減するための組成物であって、１種類以上の補体成分と結合する化合物、１種類以上の補体成分の生成を阻止する化合物、１種類以上の補体成分の活性を阻止する化合物、および補体成分受容体の結合を阻止する化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項３５】
前記化合物が、抗Ｃ５ａ受容体抗体である、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
喘息に罹患しているか、または罹患しやすい被験体の肺において炎症を低減するための組成物であって、可溶性ＣＲ１、可溶性ＬＥＸ−ＣＲ１、可溶性ＭＣＰ、可溶性ＤＡＦ、可溶性ＣＤ５９、第Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプリスタチン（ｃｏｍｐｌｅｓｔａｔｉｎ）、およびＫ７６  ＣＯＯＨからなる群から選択される１種類以上の化合物と、補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、第Ｄ因子、第Ｂ因子、第Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、およびＭＡＳＰ−２からなる群から選択される化合物に向けられる抗体とを含む、組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、前記被験体の気道中の１種類以上の炎症メディエーターの遊離または生成を低減する、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、細胞レベルで作用して炎症メディエーターの生成または遊離を低減する、請求項３６記載の組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、前記炎症メディエーターの活性形態と相互作用して該炎症メディエーターに関連する炎症効果を予防することができる、請求項３６記載の組成物。
【請求項４０】
前記１種類以上の化合物が、補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、第Ｄ因子、第Ｂ因子、第Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、およびＭＡＳＰ−２からなる群から選択される化合物に向けられる１種類以上の抗体を含む、請求項３６記載の組成物。
【請求項４１】
前記１種類以上の化合物が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、第Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプリスタチン（ｃｏｍｐｌｅｓｔａｔｉｎ）、およびＫ７６  ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項３６記載の組成物。
【請求項４２】
前記化合物が、ステロイド、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、β２受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＣＤ２３アンタゴニスト、ＩＬ１３アンタゴニスト、サイトカイン遊離阻害剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン、およびヒスタミン遊離阻害剤からなる群から選択されるメンバーと組み合わせた投与に適している、請求項３６記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、抗Ｃ５抗体である、請求項３６記載の組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、抗Ｃ５受容体抗体である、請求項３４記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
（関連技術の説明）
喘息、気管支炎、および肺気腫は、慢性閉塞性肺疾患と総称されている。これらの疾患は、慢性的な気管支炎、喘息、および肺気腫の様々な程度の症状に関連する一般化された気道閉塞（特に、末梢気道の）として特徴付けられる。これらの疾患は、しばしば、個体に共存することがあり、気道閉塞の主因を決定することが難しい場合がある。気道閉塞は、努力呼気の間の気流への抵抗の増加として定義される。太い気道の閉塞もこれらの疾患、特に喘息で生じうる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
別の態様では、喘息患者の肺中の炎症を低減する方法を本明細書で開示する。該方法は、喘息に罹患しているか、または罹患しやすい被験体に、該被験体の気道中の炎症メディエーター（例えば、マトリックス・メタロプロテアーゼ９（ｍｍｐ９、９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼ／ゼラチナーゼまたはゼラチナーゼＢとしても知られる）、ＴＧＦβ、好酸性顆粒等の）の遊離または生成を低減する化合物を投与する工程を含む。該化合物は、細胞レベルで作用して、炎症メディエーターの生成または遊離を低減することができるか、炎症メディエーターの活性に干渉する（例えば、８３ｋＤａ活性形態へのプロｍｍｐ−９の変換を予防することによって）ような様式で炎症メディエーターと相互作用するか、あるいは炎症メディエーターの活性形態と相互作用して、該炎症メディエーターに関連する炎症効果を予防することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
Ｃ５は、約７５μｇ／ｍｌ（０．４μＭ）での正常血清で見出される１９０ｋＤａβ・グロブリンである。Ｃ５は、グリコシル化されており、その質量の約１．５〜３％が糖質に属する。成熟Ｃ５は、６５６アミノ酸７５ｋＤａβ鎖にジスルフィド結合する９９９アミノ酸１１５ｋＤａα鎖のヘテロダイマーである。Ｃ５は、単一コピー遺伝子の一本鎖前駆体タンパク質産物として合成される（Ｈａｖｉｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９１，１４６：３６２−３６８）。この遺伝子の転写物のｃＤＮＡ配列は、１８アミノ酸リーダー配列を伴った１６５９個のアミノ酸の分泌プロＣ５前駆体を予測する（米国特許第６，３５５，２４５号を参照せよ）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
別の態様では、喘息患者の肺中の炎症を低減する方法を提供する。該方法は、喘息に罹患しているか、または罹患しやすい被験体に、該被験体の気道中の炎症メディエーターの生成または遊離を低減する化合物を投与する工程を含む。この開示にしたがって低減されうる炎症メディエーターの非限定的な例としては、ＴＧＦβ、好酸性顆粒タンパク質、およびマトリックス・メタロプロテアーゼ９（ｍｍｐ９、９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼ／ゼラチナーゼまたはゼラチナーゼＢとしても知られる）が挙げられる。該化合物は、任意の種々の機構によって炎症を低減することができる。例えば、炎症メディエーターがＭＭＰ−９である場合、該化合物は、細胞レベルで作用して、プロｍｍｐ−９の生成または遊離を低減することができるか、８３ｋＤａ活性形態へのプロｍｍｐ−９の変換を予防するような様式でプロｍｍｐ−９と相互作用することができるか、またはｍｍｐ９の活性形態と相互作用して、該酵素に関連する炎症効果（例えば、ＴＧＦ−βの生成等の）を予防することができる。適当な化合物としては、限定はされないが、１種類以上の補体成分に結合するか、またはさもなければ該１種類以上の補体成分の生成および／もしくは遊離および／または活性を阻止するか、あるいは補体成分の受容体の結合を阻止する上述の化合物が挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
当技術で認識される種々の手順にしたがって、ＭＭＰ−９活性を検出することができる。例えば、定量的ザイモグラフィー法は、この酵素の活性の比較的に改良された評価を提供する。この方法は、ＭＭＰ−９に対する天然の基質である変性コラーゲン、すなわちゼラチンを加水分解する酵素の能力にもとづいて、ＭＭＰ−９活性の検出を可能にする。ゼラチンは、ポリアクリルアミド等のゲルに組み込まれる。Ｈｉｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ，  ２６０：２４９３−２５００  （１９８５）およびＭｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５０：６１６２−７０  （１９９０）を参照せよ。試験試料と平行して分析される精製ＭＭＰ−９調製物を用いて、該アッセイを標準化することが可能である。当該技術分野で公知の方法によって、精製ＭＭＰ−９を調製することができる。例えば、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）およびＭｏｒｏｄｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２８５：６０３：１１  （１９９２）を参照せよ。ゼラチンの加水分解の程度は、試料中のＭＭＰ−９の活性に直接関連し、活性ＭＭＰ−９形態を、それらの特徴的な分子量によって同定することができる。ゼラチン・ザイモグラフィーでは、電気泳動およびその後インキュベーションの間に生じる触媒作用活性化のためにプロＭＭＰ−９種を検出することができる。しかし、作業着手の前に存在するＭＭＰ−９形態は、この種の活性化を受けることができない、すなわち、該ＭＭＰ−９形態は、潜伏性である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
（実施例１  喘息を処置するためのＣ５阻害に対する予防法としての抗Ｃ５抗体の使用）
図４ｂに示される投与量およびスケジュールにしたがって、正常ＢＡＬＢ／ｃマウスを卵白アルブミン抗原（「ＯＶＡ」）およびミョウバンに曝露することによって、該正常ＢＡＬＢ／ｃマウス中で喘息を誘導した。これらの曝露は、発作の間の標準的な喘息応答を誘導した。曝露されたマウスは、早期反応および後期反応両方を示した。図１に見られるように、早期反応は、曝露後１５分以内の特異的な気道抵抗であった。特異的な気道抵抗のより重篤度の後期反応は、曝露後約５時間目に生じた。呼吸気流計を装着した二重チャンバ・プレチスモグラフ（Ｂｕｘｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）によって、特異的な気道抵抗を測定した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
補体成分阻害化合物の予防的利点を実証するために、図２ａおよび２ｂに示される投与量のスケジュールにしたがって、マウスの群に３種類の異なる処置のうちの１種類を施した。４０ｍｇ／ｋｇの投与量での対照抗体（ハイブリドーマ１３５．８）で陽性対照群を処置した。４０ｍｇ／ｋｇの投与量での抗Ｃ５抗体ＢＢ５．１でマウスの第２の群を処置した。デキサメタゾン（「ＤＥＸ」）でマウスの第３の群を処置した。図２ａのスケジュールに示されるように、陰性対照群を最初にＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）およびミョウバンに曝露し、後にＰＢＳを施した。この対照群は、ベースライン空気抵抗測定値を提供した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
公知の方法にしたがって、ＢＢ５．１抗体を作製した（Ｆｒｅｉ，Ｙ．，  Ｌａｍｂｒｉｓ，Ｊ．Ｄ．，  Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ，  Ｂ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｒｏｂｅｓ．  １：  １４１−１４９（１９８７）を参照せよ）。ＢＢ５．１抗体およびアイソタイプ適合対照１３５．８ハイブリドーマ抗体両方を無胸腺マウス中で腹水として増殖させ、プロテインＡアフィニティー・クロマトグラフィー後に、ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ  ＩｇＧ溶出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いた溶出およびＰＢＳ緩衝食塩水に対する透析をおこなうことによって、該抗体を腹水から精製した（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６）。