【手続補正書】
【提出日】平成18年10月25日(2006.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を、アルキル化剤と、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占める非プロトン性双極性溶媒を含み、該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、式１の構造を有し、該第四級誘導体が、式１Ａの構造を有するものである、方法；
【化１】
2006509745.tif 000001
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨＡ１−または−ＣＡ１＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【請求項２】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が式２で表され、該第四級誘導体が式２Ａで表される、請求項１に記載の方法；
【化２】
2006509745.tif 000002
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１、請求項２、請求項４、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＹおよびＺが、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、各Ｒが独立してヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該無水溶媒系が、０.２重量％より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該無水溶媒系が、０.１重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該無水溶媒系が、０.０５重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該アルキル化剤がメチル化剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該アルキル化剤および該基質が、各々、１：１ないし１.５：１のモル比で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
該アルキル化剤および該基質が、各々、約１.２５：１のモル比で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
該無水双極性非プロトン性溶媒および該基質が、１.５：１ないし１.７５：１の容積対重量比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
該反応を、５５℃ないし８５℃の温度範囲で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が式３で表され、該生成物が式３Ａで表される、請求項１に記載の方法；
【化３】
2006509745.tif 000003
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨＡ１−を表し、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項１９】
該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１８ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１８ないし請求項２０または請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
該モルフィナンアルカロイド基質がテバインである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項２３ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドから３−アルコキシモルフィナンアルカロイドの液体混合物を分離する方法であって、
該混合物を、強塩基と接触させ、それにより３−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドを塩に変換し、
該液体から該塩を沈殿させるが該３−アルコキシモルフィナンアルカロイドは沈殿させず、そして、
該塩沈殿を該３−アルコキシモルフィナンから分離する、
ことを含む、方法。
【請求項２８】
該強塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該メタノール／水混合物が、容積比約２：１で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
該ｐＨを臭化水素酸で合わせる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
３−アルコキシモルフィナンが、ナルトレキソンまたはナロキソンの第四級３−メトキシ誘導体である、請求項２７に記載の方法。