【手続補正書】
【提出日】平成18年1月26日(2006.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチの処置用の医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005526022.tif 000001
の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、医薬的に許容される酸付加塩の形である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、モノメタンスルホン酸塩の形である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
深刻な関節リウマチの処置のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
ＤＭＡＲＤ抵抗性関節リウマチの処置のための、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
関節リウマチに罹患しているヒトを処置する方法であって、かかる処置が必要な該ヒトに、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩の一定量を投与することを含む、方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物がモノメタンスルホン酸塩の形である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩が、式Ｉの化合物の遊離塩基１００から１０００ｍｇに対応する１日用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１日用量が、式Ｉの化合物の遊離塩基２００から８００ｍｇに対応する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
投与が、３ヶ月を超える期間１日１回である、請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
関節リウマチに罹患している哺乳類を処置する方法であって、かかる処置が必要な該哺乳類に、
（ａ）関節リウマチに対して有効な用量の、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）治療上有効量の、疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）から選択された第２の薬剤、
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
第２の薬剤（ｂ）が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第２の薬剤（ｂ）が抗炎症性ステロイド剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
第２の薬剤（ｂ）がプレドニゾンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
関節リウマチの処置用の薬剤の製造のための、
（ａ）式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）から選択される、第２の薬剤、
を含む、組合せの使用。
【請求項１６】
（ａ）式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）から選択される、第２の薬剤、
の相乗的有効量を含む、組合せ。
【請求項１７】
（ｂ）第２の薬剤が、プレドニゾン、サイクロスポリンおよびヒドロキシクロロキンから選択される、請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
組合せパートナーが相乗的有効量で存在する、請求項１７に記載の組合せ。
【請求項１９】
組合せパートナーのモル比（ａ）／（ｂ）が、０．１から１０の間である、請求項１６から１８のいずれかに１項に記載の組合せ。
【請求項２０】
モル比が０．３から３の間である、請求項１９に記載の組合せ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】関節リウマチの処置
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの製造方法は、ＥＰ−Ａ−０  ５６４  ４０９に記載されている。化合物Ｉのモノメタンスルホン酸付加塩（以下「塩Ｉ」）、およびその好ましい結晶形、例えば、β結晶形は、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／０３８５４号に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸の様な無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、またはシュウ酸の様な脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンの様なアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸の様な芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸の様な芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の様な複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−、または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸の様な脂肪族スルホン酸、または、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−、またはナフタレン−２−スルホン酸のような芳香族スルホン酸との医薬的に許容される酸付加塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、関節リウマチ、特に深刻な関節リウマチに罹患しているヒト対象に、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与する該方法にも関し、これは、医薬的に有効量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を、３ヶ月を超える期間、１日１回ヒト対象に投与することを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
実施例１：化合物Ｉ、例えば、塩Ｉで処置された１人の深刻なＲＡ患者の所見
同時に関節リウマチ、および肝臓へ転移した消化管腫瘍を有する患者を、化合物Ｉの遊離塩基６００ｍｇに対応する１日用量の塩Ｉで処置した。該患者は約３０年間ＲＡを患っており、金剤、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤ、プレドニゾン、および足指、足、および手首の矯正的手術を含む多数の治療法で、以前に該疾病を処置していた。該患者は、１９８８年にメサンギウム増殖性糸球体腎炎と診断され、かつ高血圧症およびクローン病（限局性回腸炎）の診断も受けた。持続性ＲＡのせいで、彼女の関節の動きは大幅に制限されていたが、歩行器なしで歩くことができた。塩Ｉを９日間投与し、１１日間中断し、そして４月１１日に、化合物Ｉの遊離塩基４００ｍｇに対応する１日用量で、塩Ｉ投与を再開した。４月１７日の予定検診（control visit）で、該患者は全般的な状態の改善を伝えた。興味深いことに、彼女は、関節の運動性の改善および特に手首の腫脹の減少を伝えた。これはＲＡ活動性の減少を示している。２００１年６月１４日、該患者はさらに主観的なＲＡの改善を伝えた。例えば、大幅に制限された肩の動作のせいで以前は不可能であった髪をとかすことも、彼女はその時点で可能であった。おそらくリウマチ結節の大きさが小さくなったため、彼女の左足の親指の直立姿勢が水平になり、かつ彼女の手首の浮腫はひき、手首の動きが改善した。興味深いことに、時々発生していた肉眼的血尿は無くなった。これは、ＲＡに関係する糸球体腎炎の改善を示している。該患者は抗リウマチ薬物療法を緩和したにも関わらず、該変化が生じた。彼女は、抗ＲＡ薬物療法として、プレドニゾン１０ｍｇを経口で１日４回、およびイブプロフェン６００ｍｇを１日３回服用していたが、腎臓の問題のため、イブプロフェンは４月４日に中止し、かつ該患者はプレトニゾン用量を５ｍｇ、１日１回に減らした。２００１年９月、彼女のＲＡおよびＧＩＳＴは依然として寛解状態にある。２００３年１月、彼女のＲＡは依然として寛解状態にあり、彼女の現時点での薬物療法は、化合物Ｉ４００ｍｇに対応した１日用量の塩Ｉである。以前のＲＡ投薬は全て中止された（プレドニゾン）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
薬物療法研究
患者が研究開始時に服用している抗リウマチ薬物療法に、研究対象である薬剤、塩Ｉを加える。しかしながら、塩Ｉと薬剤相互作用することが疑われ得る抗リウマチ薬剤を、研究開始前に中止する。該薬剤の開始用量は、１日に１回、２００ｍｇである（化合物Ｉの遊離塩基２００ｍｇに対応する用量で、塩Ｉを投与する）。深刻な有害事象（ＮＣＩ毒性基準による、重症度３または４）が生じなければ、研究第３週の始めに塩Ｉの用量を３００ｍｇに、続いて第５週の始めに１日１回、４００ｍｇに増やし、この用量を重症度３から４の毒性に出くわさない限り、研究の最後まで用いる。重症度３または４の毒性が、用量レベル４００ｍｇ／日で生じたなら、重症度１未満まで、研究対象の薬物療法を控え、続いて用量３００ｍｇ／日で再開する。そして、該毒性が用量レベル３００ｍｇ／日で生じたなら、用量２００ｍｇ／日で再開する。重症度３または４の毒性が、用量２００ｍｇ／日で生じたなら、該患者を研究から除外する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
併用するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはＤＭＡＲＤの用量の変更は、疾病が進行しない限りまたは医学的に必要でない限り、塩Ｉ投薬療法中なされない。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
検診スケジュール
研究を、１２週続ける計画を立てる。この期間、該患者は、スクリーニング検診（ベースライン）、および続いて全部で４回の検診（第２、４、８、および１２週）を受ける。それぞれの検診において、身体検査一式（血圧、心拍数、体重を含む）を行い、かつ次のパラメーターも評価する：
１）腫脹した関節の数（６６関節数中）
２）圧痛のある関節の数（６６関節数中）
３）ＶＡＳ（痛みのビジュアル・アナログ・スケール）
４）患者の総合的評価である疾病活動性
５）医師の総合的評価である疾病活動性
６）ＨＡＱ（健康評価の質問表）（０、２、８、１２週）
７）生検由来の関節液の組織学的評価（必要に応じて）
８）付随の薬物療法
９）有害事象（患者は日記を用いる）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
患者
活動性の深刻な関節リウマチの処置における、塩Ｉの有効性および安全性についての前向きな研究は、非盲検である。該関節リウマチは、糖質コルチコイド、および少なくとも１つの別の疾患修飾性抗関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と共に投与される、１週間当たり用量１０ｍｇまたはそれ以上のメトトレキサートで行う以前の治療では、難治性であることが必要である。他の対象患者基準（inclusion criteria）は、腫脹した関節数＞６、および次の３つの所見のうち少なくとも２つを含むことである：１）圧痛のある関節数＞６、２）血清Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベル＞１５ｍｇ／ｌ、または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）＞２８ｍｍ／時間、または３）少なくとも４５分間続く、有意な朝のこわばり。経口の糖質コルチコイド用量は、１５ｍｇ未満のプレトニゾン、または均等物であることを必要とする。塩Ｉと相互作用する可能性があると考えられる細胞増殖抑制剤を、研究開始の少なくとも４週間前に中止する。これは、メトトレキサートおよびシクロホスファミド（患者番号３）を含む。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
塩Ｉの投与
塩Ｉを、カプセル剤１００ｍｇとして、食物と共に経口投与する（塩Ｉ１１９．５を投与し、これが化合物Ｉの遊離塩基１００ｍｇに対応する）。用量漸増法を用いる。開始用量は１日当たり２００ｍｇであり、２週間１００ｍｇのカプセル剤１つを午前に、そしてさらに１つを午後に投与した。該用量を、研究の第３週および第４週で３００ｍｇ／日まで、さらに、研究の第５週から第１２週で４００ｍｇ／日まで漸増する。該研究持続期間は１２週間とするが、塩Ｉ処置から利益を受けた患者が、１２週間以上処置を続けることが可能なら、該研究プロトコールを後で修正する。米国国立癌研究所／米国国立衛生研究所共通の毒性基準（ＮＣＩ／ＮＩＨ−ＣＴＣ）により定義された、重症度３または４の毒性に出くわすと、毒性が重症度１未満に消散するまで塩Ｉを差し控えることが必要であり、続いて塩Ｉを低用量で再開する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
付随の投薬療法
併用するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはＤＭＡＲＤの用量の変更を、研究中許可しない。研究中、患者のうち、１０ｍｇ／日より高いコルチコステロイド（または均等物）を用いたものはいない（プレトニゾンまたは均等物を意味すると想定する）。１人の患者（患者番号１）は、研究開始前は経口サイクロスポリン１５０ｍｇ／日を用いていたが、塩Ｉが血中サイクロスポリン濃度を増加することを心配し、研究開始時に５０ｍｇ／日まで用量を減らした。しかしながら、彼女の血清サイクロスポリン濃度は、単独療法としてサイクロスポリンを用いたときの研究前（１１５ｍｇ／ｌ）より、塩Ｉ処置中低かった（５６μｇ／ｌ）。別の患者（患者番号３）は、塩Ｉと付随してヒドロキシクロロキン（３００ｍｇ／日）を用いた。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。２人の患者は、研究の最初の２ヶ月間、短期作用性の糖質コルチコステロイドの関節内注射を受けた。１人の患者（患者番号２）は６つの関節に、もう１人の患者（患者番号１）は２つの関節に注射した。注射した関節は、有効性の解析から無視した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
結果の測定
主要な効力測定は：６６の可動関節のうち、軟弱および腫瘍した関節数の変化、患者の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いた痛みおよび疾病活動性の評価、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）および血清Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルでの変化、および健康評価質問表（ＨＡＱ）スコアでの変化であった。該ＨＡＱスコアは患者機能を反映し（Triggiani M. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, 88:253-5）、高スコアは障害の程度が高いことを示している。研究前、および研究の第２、４、８、および１２週に、血清ＣＲＰおよび血液ＥＳＲを測定する。安全性評価は、最初の１ヶ月間２週毎、続いて月毎にバイタルサインの検査を行う。研究の最初の４週間毎週、そして研究が完了するまで２週毎に、全血液細胞数をカウントし、腎臓および肝臓化学検査を行う。研究の持続期間が比較的短かったため、関節レントゲン撮影を連続して行わなかった。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
深刻な関節リウマチの３患者における結果測定での塩Ｉの効果
【表１】
2005526022.tif 000002
１３から５週目の間、塩Ｉ処置を中断し、１０週目に中止した；２正常参照範囲＜１０ｍｇ／ｌ；３正常参照範囲＜１４ＩＵ／ｍｌ；Ｃ：ベースライン；ｗ．：週
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
塩Ｉ療法中に、全測定結果が改善した。腫脹した関節数は全患者で、そして圧痛のある関節数は２人の患者で減少した。患者番号１の腫脹した関節数、および圧痛のある関節数は、塩Ｉ処置を一時的に中断した研究の第３週から第５週中に増加した。患者は痛みの減少を伝え、ＶＡＳスケールでの疾病活動性は低下した。血清ＣＲＰレベルは２人の患者で減少し、１人の患者では変化せず、利用可能なベースライン値の両患者では、血液ＥＳＲが遅くなった。ＨＡＱスコアは全患者で低下した。このことは機能の改善を示している。血清リウマチ因子レベルは、最初２人の患者で増加した（そのうち１人（患者番号３）は、研究前シクロホスファミドを用いていた）が、その後減少した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
塩Ｉ作用の臨床的作用の発現は比較的早く、治療開始から２週間以内に検出可能である。しかしながら、全患者が、処置の最初の週に関節痛の増加を伝えた。これは、研究の第２週中に、ベースラインレベル以下まで引いた。研究中に朝のこわばりが、患者番号１では４５分からなしに、そして患者番号３では１８０分から７５分に減少した。１人の研究対象（患者番号２）は、研究第１２週までに、アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）診断基準により定義された塩Ｉに対する臨床応答の５０％を示し、別の患者（患者番号１）は、研究からはずれた研究第１０週に、ＡＣＲ２０％診断基準を満たした。患者番号３は、圧痛のある関節数の変化を示さなかったため、研究第１２週以内にＡＣＲ２０％診断基準を満たすことができなかった。しかしながら、他の点では好ましい処置応答性のため、彼は１２週間の研究期間後も、１日１回、化合物Ｉの遊離塩基４００ｍｇに対応する用量での塩Ｉ投薬療法を好んで続け、塩Ｉを用いた後合計２４週間で、ＡＣＲ５０％診断基準を満たした。塩Ｉの抗リウマチ効果は、１２週間の研究を完了した２人の患者において、研究期間中持続した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
実施例３：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドモノメタンスルホン酸塩、β結晶形を有するカプセル剤
化合物Ｉ（遊離塩基）１００ｍｇに対応する表題化合物（＝塩Ｉ）１１９．５ｍｇを、活性物質として含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。