【手続補正書】
【提出日】平成18年8月11日(2006.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）緩衝液中に治療有効量の抗体を含み、約４〜８のｐＨと少なくとも１８か月間の保存期間をもつ液体水性医薬製剤；
（ｂ）緩衝液中に治療有効量の抗体を含み、約４〜８のｐＨと液体状態で少なくとも１８か月間の保存期間をもつ水性医薬製剤；
（ｃ）緩衝液中に治療有効量の抗体を含み、約４〜８のｐＨをもち、製剤の少なくとも３回の凍結／解凍サイクル後に安定性を維持する液体水性医薬製剤；及び
（ｄ）緩衝液中に治療有効量の抗体を含み、約４〜８のｐＨと２〜８℃の温度で少なくとも１２か月間の高い安定性をもつ液体水性医薬製剤、
からなる群から選択される医薬製剤。
【請求項２】
抗体がＴＮＦαに特異的である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
抗体の濃度が約１〜１５０ｍｇ／ｍｌである請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
抗体の濃度が約２５〜１２５ｍｇ／ｍｌである請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
抗体の濃度が約５０ｍｇ／ｍｌである請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
更に単回使用皮下注射用に適している請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
抗体がいずれも表面プラズモン共鳴により測定した場合に１×１０−８Ｍ以下のＫｄと１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｌ９２９アッセイにおいて１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する抗体、又はその抗原結合部分である請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
抗体、又はその抗原結合部分が組換え抗体、又はその抗原結合部分である請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
抗体又はその抗原結合部分が、下記の特徴：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定した場合に１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むか、あるいは１、４、５、７もしくは８位の単一アラニン置換又は１、３、４、６、７、８及び／又は９位の１〜５カ所の同類アミノ酸置換により配列番号３から変異したアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインをもち；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むか、あるいは２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１位の単一アラニン置換又は２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２位の１〜５カ所の同類アミノ酸置換により配列番号４から変異したアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ、
を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
抗体、又はその抗原結合部分が配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をもつ請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
抗体、又はその抗原結合部分がヒトＴＮＦα、チンパンジーＴＮＦα並びにヒヒＴＮＦα、マーモセットＴＮＦα、カニクイザルＴＮＦα及びアカゲザルＴＮＦαからなる群から選択される少なくとも１種の追加的な霊長類ＴＮＦαの活性を中和する請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
抗体、又はその抗原結合部分が更にマウスＴＮＦα及び／又はブタＴＮＦαの活性を中和する請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
抗体、又はその抗原結合部分がヒトＴＮＦαと結合し、抗体Ｄ２Ｅ７又はその抗原結合部分である請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
治療用抗体を約４５ｍｇ／ｍｌを上回る濃度で製剤化するために十分な量のポリオール、界面活性剤、及びｐＨ約４〜８のクエン酸塩及び／又はリン酸塩を含む緩衝液系を含有する水性医薬組成物。
【請求項１５】
抗体を約４５ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ポリオールがマンニトールであり、界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１４又は請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
５〜２０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと０．１〜１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含有する請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ヒトＴＮＦαと結合し、抗体Ｄ２Ｅ７又はその抗原結合部分である抗体、又はその抗原結合部分を含有する請求項１４又は請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
（ａ）１〜１５０ｍｇ／ｍｌの抗体と、
（ｂ）５〜２０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｃ）０．１〜１０ｍｇ／ｍｌのＴｗｅｅｎ−８０と、
（ｄ）ｐＨ４〜８のクエン酸塩及び／又はリン酸塩を含む緩衝液系
を含有する液体水性医薬製剤。
【請求項２０】
ｐＨが約４．５〜約６．０、約４．８〜約５．５、及び約５．０〜約５．２からなる群から選択される請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌの抗体と、
（ｂ）約１２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｃ）約１ｍｇ／ｍｌのＴｗｅｅｎ−８０と、
（ｄ）ｐＨ４〜８のクエン酸塩及び／又はリン酸塩を含む緩衝液系
を含有する請求項１９に記載の液体水性医薬製剤。
【請求項２２】
緩衝液系が、
（ａ）約１．３ｍｇ／ｍｌのクエン酸と、
（ｂ）約０．３ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムと、
（ｃ）約１．５ｍｇ／ｍｌのリン酸２ナトリウム２水和物と、
（ｄ）約０．９ｍｇ／ｍｌのリン酸２水素ナトリウム２水和物と、
（ｅ）約６．２ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムを含有する請求項１９に記載の製剤。
【請求項２３】
抗体がＴＮＦαに特異的である請求項２１に記載の製剤。
【請求項２４】
抗体、又はその抗原結合部分がヒトＴＮＦαと結合し、抗体Ｄ２Ｅ７又はその抗原結合部分である請求項２１に記載の製剤。
【請求項２５】
ＴＮＦα活性が有害となる疾患に罹患している被験体に該被験体におけるＴＮＦα活性を阻害するように投与する請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
緩衝液中に治療有効量の抗体を含む液体水性医薬製剤であって、約２０〜１３０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度、約４〜８のｐＨを有し、少なくとも１８か月間の保存期間を有する、前記製剤。
【請求項２７】
緩衝液中に治療有効量の抗体を含む水性医薬製剤であって、約２０〜１３０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度、約４〜８のｐＨを有し、液体状態で少なくとも１８か月間の保存期間を有する、前記製剤。
【請求項２８】
緩衝液中に治療有効量の抗体を含む液体水性医薬製剤であって、約２０〜１３０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度、約４〜８のｐＨを有し、製剤の少なくとも３回の凍結／解凍サイクル後に安定性を維持する、前記製剤。
【請求項２９】
緩衝液中に治療有効量の抗体を含む液体水性医薬製剤であって、約２０〜１３０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度、約４〜８のｐＨを有し、２〜８℃の温度で少なくとも１２か月間の高い安定性を有する、前記製剤。
【請求項３０】
抗体がＴＮＦαに特異的である請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３１】
抗体の濃度が約２５〜１２５ｍｇ／ｍｌである請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３２】
抗体の濃度が約５０ｍｇ／ｍｌである請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３３】
更に単回使用皮下注射用に適している請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３４】
抗体がいずれも表面プラズモン共鳴により測定した場合に１×１０−８Ｍ以下のＫｄと１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｌ９２９アッセイにおいて１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する抗体、又はその抗原結合部分である請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３５】
抗体、又はその抗原結合部分が組換え抗体、又はその抗原結合部分である請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
抗体又はその抗原結合部分が、下記の特徴：
ａ）表面プラズモン共鳴により測定した場合に１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むか、あるいは１、４、５、７もしくは８位の単一アラニン置換又は１、３、４、６、７、８及び／又は９位の１〜５カ所の同類アミノ酸置換により配列番号３から変異したアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインをもち；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むか、あるいは２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１位の単一アラニン置換又は２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２位の１〜５カ所の同類アミノ酸置換により配列番号４から変異したアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ、
を有する、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３７】
抗体、又はその抗原結合部分が配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をもつ請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３８】
抗体、又はその抗原結合部分がヒトＴＮＦαと結合し、抗体Ｄ２Ｅ７又はその抗原結合部分である請求項２４〜３３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３９】
抗体を約４５ｍｇ／ｍｌを上回る濃度で含む水性医薬組成物であって、治療用抗体を約４５ｍｇ／ｍｌを上回る濃度で製剤化するために十分な量のポリオール、界面活性剤、及びｐＨ約４〜８のクエン酸塩及び／又はリン酸塩を含む緩衝液系を含有する、前記組成物。
【請求項４０】
ポリオールがマンニトールであり、界面活性剤がポリソルベート８０である請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
５〜２０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと０．１〜１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含有する請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
ヒトＴＮＦαと結合し、抗体Ｄ２Ｅ７又はその抗原結合部分である抗体、又はその抗原結合部分を含有する請求項３９に記載の組成物。