【手続補正書】
【提出日】平成18年8月1日(2006.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  以下の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
2002522425.tif 000001
ここで、
Ｘ1およびＸ2は、Ｘ1およびＸ2のうちの一方が窒素である場合、Ｘ1およびＸ2のうちの他方が酸素であり、それによってイソオキサゾール環構造を形成するように、窒素および酸素からなる群から独立して選択され；
Ｒ1は、４−ヒドロキシ基で置換されたフェニルであって、該フェニルは、必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、へテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（へテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロアリールカルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、およびへテロアラルキルアミノカルボニルから選択される基でさらに置換され；
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、（モノアリール）アルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルであり、これらは、非置換であるかまたはヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキシアミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシ、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルから選択される基で置換され、ここで、これらの置換基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルでさらに置換され得、ここで、Ｒが水素、ヒドロキシル、または低級アルキルであり；
Ｒ2は、以下からなる群から選択される：ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、置換アリール、ならびに置換または非置換の、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、（シクロアルキル）アルキルアミノカルボニル、シクロへテロアルキルアミノカルボニル、（シクロへテロアルキル）アルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボルニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロヘテロアルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、（シクロアルキル）アルキルスルフィニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルスルフィニル、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、低級アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、シクロヘテロアルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルオキシチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、（シクロアルキル）アル��ルチオカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル、ヘテロアリールカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、シクロヘテロアルキルカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオオキシカルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル、（シクロイミノアルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル、オキシイミノ低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、オキシイミノシクロヘテロアルキル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイミノアルキル）アルキル、（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキル、ここで、該基が置換される場合、該置換基は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルから選択され、ここで、これらの置換基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルでさらに置換され得、ここで、Ｒが水素、ヒドロキシル、または低級アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】  請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、以下からなる群から選択される、化合物：必要に応じて置換された、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、および（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、アラルキル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルオキシフェニル、（シクロアミノ低級アルキル）低級アルキルオキシフェニル、および（へテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニル、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルフェニルカルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニルカルボニル、およびニトロフェニルカルボニル。
【請求項３】  請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が、４−ヒドロキシフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２−アミノカルボニル−４−ヒドロキシフェニル、３−アミノカルボニル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキシフェニル、３−エチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メチルスルフィニル−４−ヒドロキシフェニル、２−エチル−４−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヨード−４−ヒドロキシフェニルおよび２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルから選択される、化合物。
【請求項４】  請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が、４−ヒドロキシフェニルである、化合物。
【請求項５】  請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロヘテロアルキル）アルキルである、化合物。
【請求項６】  請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項７】  請求項５に記載の化合物であって、Ｒ３が、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項８】  請求項５に記載の化合物であって、Ｒ３が、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルである、化合物。
【請求項９】  請求項５に記載の化合物であって、Ｒ３が、少なくとも１つのヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、チオ基、アルキルチオ基またはアリールチオ基で置換されている、化合物。
【請求項１０】  請求項９に記載の化合物であって、Ｒ３が、フェニル、フェニルオキシ低級アルキルまたはフェニル低級アルキルである、化合物。
【請求項１１】  請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ３が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、へテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（へテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロアリールカルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、およびへテロアラルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基でさらに置換されている、化合物。
【請求項１２】  請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ３が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキルチオ、アミノカルボニル、および低級アルキルスルフィニルからなる群から選択される置換基でさらに置換されている、化合物。
【請求項１３】  請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ２が、必要に応じて置換されたハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルオキシフェニル、（シクロアミノ低級アルキル）低級アルキルオキシフェニル、および（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】  請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ２が、必要に応じて置換された、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルフェニルカルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニルカルボニル、およびニトロフェニルカルボニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１５】  請求項１３または１４に記載の化合物であって、Ｒ２が、（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニルまたは（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニルカルボニルである、化合物。
【請求項１６】  請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェノール；４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェニルチオメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール；３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル  ４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル  ４（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン；４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）フェノール；［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］カルボキサミド；［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−シクロブチルカルボキサミド；３−ブロモ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール；３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル  ４−メトキシフェニルケトン；または３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル  ４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトンである、化合物。
【請求項１７】  哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害の処置に使用するための組成物であって、該組成物は、薬学的に有効なキャリア中に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１８】  請求項１７に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、骨粗しょう症、エストロゲン依存性癌、アルツハイマー病、およびエストロゲン依存性の疾患からなる群から選択される、組成物。
【請求項１９】  哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害を予防するための組成物であって、薬学的に有効なキャリア中に予防的有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２０】  請求項１９に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、骨粗しょう症、エストロゲン依存性癌、アルツハイマー病、およびエストロゲン依存性の疾患からなる群から選択される、組成物。
【請求項２１】  エストロゲンレセプターの生物学的活性をインビトロで調節するための方法であって、該方法は、該エストロゲンレセプターを請求項１に記載の化合物に曝し、これによって該エストロゲンレセプターの関連するエストロゲンレセプター要素への結合を調節する工程を包含する、方法。
【請求項２２】  請求項２１に記載の方法であって、ここで、前記エストロゲンレセプターがαアイソフォームである、方法。
【請求項２３】  請求項２２に記載の方法であって、ここで、前記エストロゲンレセプターがβアイソフォームである、方法。