【手続補正書】
【提出日】平成17年10月17日(2005.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005508969.tif 000001
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
---によって表される結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
各Ｒ３は存在しないか、あるいは独立して水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキレン−であり、但し、---によって表される結合が二重結合である場合は各Ｒ３は存在しない；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい：
ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−である；あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2005508969.tif 000002
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
各Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
ここにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよく：
ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、
−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チロモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005508969.tif 000003
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレンであり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよく：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ，−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である請求項１、２、あるいは３のいずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｏ−である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−Ｎ（ＣＨ３）−である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−Ｎ（ベンジル）−である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１、２、または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）−アリールである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはベンジルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、−ＯＨ、または−ＯＣ１−８アルキルである請求項１、２、または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、フェニル、またはベンジルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がメチル、エチル、−ＯＨ、メトキシ、フェニル、またはベンジルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが０、１、または２である請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１、２または３いずれか１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、またはベンジルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、または−Ｆである請求項１、２、または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチル、またはベンジルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がメチル、エチルまたはベンジルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１、２または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、あるいは、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が
２−フェニル−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザフルオランテン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−フェニル−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ（ｊｋ）フルオレン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；
またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
医学的診断または治療で用いるための請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物。
【請求項３５】
該治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
該治療が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
中枢神経系の病気または障害の治療または予防用の医薬を調製するための請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３８】
中枢神経系の病気または障害が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
治療上有効量の請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項４０】
該病気が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
１以上の放射性同位体を含む請求項１ないし３２いずれか１記載の式（Ｉ）の化合物である放射性標識化合物。
【請求項４２】
１以上の炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２５を含む請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
組織を請求項４１記載の放射性標識化合物と接触させ、次いで、該組織に結合した化合物を検出することを特徴とする５−ＨＴ受容体を含む組織をイメージする方法。