【手続補正書】
【提出日】平成18年10月18日(2006.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  アミノ酸配列：
Xaa１-Ser-Glu-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn-Ala-Thr-Lys-Lys-Xaa２-Tyr-Ile-Leu（配列番号：１）
［式中、Xaa１はピロ-Glu、Xaa２はプロリンまたはヒドロキシプロリンであって、Thr１０はＯ−グリカンを含有するように修飾され、ここに、該Ｏ−グリカンが、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）である］
を含む実質的に純粋なコンツラキン−Ｇ。
【請求項２】  Xaa２がプロリンである請求項１記載の実質的に純粋なコンツラキン−Ｇ。
【請求項３】  以下の一般式：
Xaa１-Xaa２-Xaa３-Xaa３-Gly-Gly-Xaa２-Xaa４-Xaa５-Xaa６-Xaa７-Xaa８-Xaa７-Xaa９-Xaa１０-Ile-Leu（配列番号：２）
［式中、Xaa１はピロ-Glu、Glu、Gln、またはγ-カルボキシ-Glu；Xaa２はSer、ThrまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa３はGluまたはγ-カルボキシ-Glu；Xaa４はAsn、Ｎ-グリカン修飾AsnまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa５はAlaまたはGly；Xaa６はThr、Ser、Ｓ-グリカン修飾Cys、Tyrまたはいずれかのヒドロキシ含有非天然アミノ酸；Xaa７はLys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニンまたはいずれかの非天然の塩基性アミノ酸；Xaa８はAla、Gly、Lys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニン、いずれかの非天然の塩基性アミノ酸またはX-Lys、ここに、Xは（ＣＨ２）ｎ、フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ=ＣＨ）−（ＣＨ２）ｍＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは１〜４であって、ｍは０〜２である）；Xaa９はProまたはヒドロキシ-Pro；およびXaa１０はTyr、モノ-ヨード-Tyr、ジ-ヨード-Tyr、O-スルホ-Tyr、O-ホスホ-Tyr、ニトロ-Tyr、Trp、D-Trp、ブロモ-Trp、ブロモ-D-Trp、クロロ-Trp、クロロ-D-Trp、Phe、L-ネオ-Trpまたはいずれかの非天然の芳香族アミノ酸、但し、ジェネリックコンツラキン−Ｇは、式  Xaa１-Ser-Glu-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn-Ala-Thr-Lys-Lys-Xaa２-Tyr-Ile-Leu（配列番号：１）｛式中、Xaa１はピロ-Glu、Xaa２はプロリンまたはヒドロキシプロリンである｝で表されるペプチドではない］を有する実質的に純粋なジェネリックコンツラキン−Ｇ。
【請求項４】  Ｏ−グリカン、Ｓ−グリカンまたはＮ−グリカンを含むように修飾された以下の一般式：
Xaa１-Xaa２-Xaa３-Xaa３-Gly-Gly-Xaa２-Xaa４-Xaa５-Xaa６-Xaa７-Xaa８-Xaa７-Xaa９-Xaa１０-Ile-Leu（配列番号：２）
［式中、Xaa１はピロ-Glu、Glu、Gln、またはγ-カルボキシ-Glu；Xaa２はSer、ThrまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa３はGluまたはγ-カルボキシ-Glu；Xaa４はAsn、Ｎ-グリカン修飾AsnまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa５はAlaまたはGly；Xaa６はThr、Ser、Ｓ-グリカン修飾Cys、Tyrまたはいずれかのヒドロキシ含有非天然アミノ酸；Xaa７はLys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニンまたはいずれかの非天然の塩基性アミノ酸；Xaa８はAla、Gly、Lys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニン、いずれかの非天然の塩基性アミノ酸またはX-Lys、ここに、Xは（ＣＨ２）ｎ、フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ=ＣＨ）−（ＣＨ２）ｍＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは１〜４であって、ｍは０〜２である）；Xaa９はProまたはヒドロキシ-Pro；およびXaa１０はTyr、モノ-ヨード-Tyr、ジ-ヨード-Tyr、O-スルホ-Tyr、O-ホスホ-Tyr、ニトロ-Tyr、Trp、D-Trp、ブロモ-Trp、ブロモ-D-Trp、クロロ-Trp、クロロ-D-Trp、Phe、L-ネオ-Trpまたはいずれかの非天然の芳香族アミノ酸、但し、ジェネリックコンツラキン−Ｇは、式  Xaa１-Ser-Glu-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn-Ala-Thr-Lys-Lys-Xaa２-Tyr-Ile-Leu（配列番号：１）｛式中、Xaa１はピロ-Glu、Xaa２はプロリンまたはヒドロキシプロリンであり、Thr１０だけがＯ−グリカンを含有するように修飾され、ここに、該グリカンは、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）または図３に示される構造（式中、Ｒ１は化学的または酵素的のいずれかでグリカンで誘導体化できるアミノ酸であり；Ｒ２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェートまたはＯ−グリカンであり；Ｒ３はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチル、シアル酸または単糖であり；Ｒ４はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェート、Ｏ−単糖またはＯ−アセチルであり；Ｒ６はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ７はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ８はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；ｎは０〜４であって、ｍは１〜４である）を有するグリカンである｝で表されるペプチドである］を有する実質的に純粋なジェネリックコンツラキン−Ｇ。
【請求項５】  該グリカンが、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）である請求項３記載の実質的に純粋なジェネリックコンツラキン−Ｇ。
【請求項６】  該グリカンが、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）である請求項４記載の実質的に純粋なジェネリックコンツラキン−Ｇ。
【請求項７】  該グリカンが、図３に示される構造［式中、Ｒ１は化学的または酵素的のいずれかでグリカンで誘導体化できるアミノ酸であり；Ｒ２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェートまたはＯ−グリカンであり；Ｒ３はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチル、シアル酸または単糖であり；Ｒ４はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェート、Ｏ−単糖またはＯ−アセチルであり；Ｒ６はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ７はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ８はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；ｎは０〜４であって、ｍは１〜４である］
を有する請求項３記載の実質的に純粋なジェネリックコンツラキン−Ｇ。
【請求項８】  該グリカンが、図３に示される構造［式中、Ｒ１は化学的または酵素的のいずれかでグリカンで誘導体化できるアミノ酸であり；Ｒ２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェートまたはＯ−グリカンであり；Ｒ３はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチル、シアル酸または単糖であり；Ｒ４はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェート、Ｏ−単糖またはＯ−アセチルであり；Ｒ６はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ７はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ８はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；ｎは０〜４であって、ｍは１〜４である］
を有する請求項４記載の実質的に純粋なジェネリックコンツラキン−Ｇ。
【請求項９】  請求項３〜８のいずれか１記載のジェネリックコンツラキン−Ｇの１ないし９個のアミノ酸のＮ末端切形を含む実質的に純粋なコンツラキン−Ｇアナログ。
【請求項１０】  切形Ｎ末端のアミノ酸残基に代えて、Ser-Ｏ−グリカン、Thr-Ｏ−グリカンまたはCys-Ｓ-グリカンに置換された請求項９記載の実質的に純粋なコンツラキン−Ｇアナログ。
【請求項１１】  ジェネリックコンツラキン−Ｇの２〜９位の残基に代えてSer-Ｏ−グリカン、Thr-Ｏ−グリカンまたはCys-Ｓ-グリカンに置換された請求項９記載の実質的に純粋なコンツラキン−Ｇアナログ。
【請求項１２】  さらに、該ジェネリックコンツラキン−Ｇの残基１１にてLys-Ｎ-グリカンを含有するように修飾されている請求項３〜８のいずれか１記載のジェネリックコンツラキン−Ｇの１０個のアミノ酸のＮ末端切形を含むことを特徴とする実質的に純粋なコンツラキン−Ｇアナログ。
【請求項１３】  配列番号：６記載のアミノ酸配列を含むコンツラキン−Ｇ前駆体をコードする核酸を含むことを特徴とする単離核酸。
【請求項１４】  配列番号：５記載のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項１３記載の単離核酸。
【請求項１５】  配列番号：６記載のアミノ酸配列を含むことを特徴とする単離コンツラキン−Ｇ前駆ペプチド。
【請求項１６】  （ａ）アミノ酸配列：
Xaa１-Ser-Glu-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn-Ala-Thr-Lys-Lys-Xaa２-Tyr-Ile-Leu（配列番号：１）
［式中、Xaa１はピロ-Glu、Xaa２はプロリンまたはヒドロキシプロリンであって、Thr１０はＯ−グリカンを含有するように修飾され、ここに、該Ｏ−グリカンが、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）である］
を含むコンツラキン−Ｇ；
（ｂ）以下の一般式：
Xaa１-Xaa２-Xaa３-Xaa３-Gly-Gly-Xaa２-Xaa４-Xaa５-Xaa６-Xaa７-Xaa８-Xaa７-Xaa９-Xaa１０-Ile-Leu（配列番号：２）
［式中、Xaa１はピロ-Glu、Glu、Gln、またはγ-カルボキシ-Glu；Xaa２はSer、ThrまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa３はGluまたはγ-カルボキシ-Glu；Xaa４はAsn、Ｎ-グリカン修飾AsnまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa５はAlaまたはGly；Xaa６はThr、Ser、Ｓ-グリカン修飾Cys、Tyrまたはいずれかのヒドロキシ含有非天然アミノ酸；Xaa７はLys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニンまたはいずれかの非天然の塩基性アミノ酸；Xaa８はAla、Gly、Lys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニン、いずれかの非天然の塩基性アミノ酸またはX-Lys、ここに、Xは（ＣＨ２）ｎ、フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ=ＣＨ）−（ＣＨ２）ｍＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは１〜４であって、ｍは０〜２である）；Xaa９はProまたはヒドロキシ-Pro；およびXaa１０はTyr、モノ-ヨード-Tyr、ジ-ヨード-Tyr、O-スルホ-Tyr、O-ホスホ-Tyr、ニトロ-Tyr、Trp、D-Trp、ブロモ-Trp、ブロモ-D-Trp、クロロ-Trp、クロロ-D-Trp、Phe、L-ネオ-Trpまたはいずれかの非天然の芳香族アミノ酸、但し、ジェネリックコンツラキン−Ｇは、式  Xaa１-Ser-Glu-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn-Ala-Thr-Lys-Lys-Xaa２-Tyr-Ile-Leu（配列番号：１）｛式中、Xaa１はピロ-Glu、Xaa２はプロリンまたはヒドロキシプロリンである｝で表されるペプチドではない］
を有するジェネリックコンツラキン−Ｇ；
（ｃ）Ｏ-グリカン、Ｓ-グリカンまたはＮ-グリカンを含有するように修飾された以下の一般式：
Xaa１-Xaa２-Xaa３-Xaa３-Gly-Gly-Xaa２-Xaa４-Xaa５-Xaa６-Xaa７-Xaa８-Xaa７-Xaa９-Xaa１０-Ile-Leu（配列番号：２）
［式中、Xaa１はピロ-Glu、Glu、Gln、またはγ-カルボキシ-Glu；Xaa２はSer、ThrまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa３はGluまたはγ-カルボキシ-Glu；Xaa４はAsn、Ｎ-グリカン修飾AsnまたはＳ-グリカン修飾Cys；Xaa５はAlaまたはGly；Xaa６はThr、Ser、Ｓ-グリカン修飾Cys、Tyrまたはいずれかのヒドロキシ含有非天然アミノ酸；Xaa７はLys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニンまたはいずれかの非天然の塩基性アミノ酸；Xaa８はAla、Gly、Lys、N-メチル-Lys、N,N-ジメチル-Lys、N,N,N-トリメチル-Lys、Arg、オルニチン、ホモアルギニン、いずれかの非天然の塩基性アミノ酸またはX-Lys、ここに、Xは（ＣＨ２）ｎ、フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ=ＣＨ）−（ＣＨ２）ｍＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは１〜４であって、ｍは０〜２である）；Xaa９はProまたはヒドロキシ-Pro；およびXaa１０はTyr、モノ-ヨード-Tyr、ジ-ヨード-Tyr、O-スルホ-Tyr、O-ホスホ-Tyr、ニトロ-Tyr、Trp、D-Trp、ブロモ-Trp、ブロモ-D-Trp、クロロ-Trp、クロロ-D-Trp、Phe、L-ネオ-Trpまたはいずれかの非天然の芳香族アミノ酸、但し、ジェネリックコンツラキン−Ｇは、式  Xaa１-Ser-Glu-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn-Ala-Thr-Lys-Lys-Xaa２-Tyr-Ile-Leu（配列番号：１）｛式中、Xaa１はピロ-Glu、Xaa２はプロリンまたはヒドロキシプロリンであって、Thr１０はＯ−グリカンを含有するように修飾され、ここに、該グリカンは、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）および図３に示される構造（式中、Ｒ１は化学的または酵素的のいずれかでグリカンで誘導体化できるアミノ酸であり；Ｒ２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェートまたはＯ−グリカンであり；Ｒ３はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチル、シアル酸または単糖であり；Ｒ４はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェート、Ｏ−単糖またはＯ−アセチルであり；Ｒ６はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ７はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ８はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；ｎは０〜４であって、ｍは１〜４である）を有するグリカンよりなる群から選択される｝で表されるペプチドである｝で表されるペプチドである］
を有するジェネリックコンツラキン−Ｇ；
（ｄ）（ｂ）または（ｃ）記載のジェネリックコンツラキン−Ｇの１ないし９個のアミノ酸のＮ末端切形を含むコンツラキン−Ｇアナログ；
（ｅ）切形Ｎ末端のアミノ酸残基に代えて、Ser-Ｏ-グリカン、Thr-Ｏ-グリカンまたはCys-Ｓ-グリカンに置換された（ｄ）記載のコンツラキン−Ｇアナログ；
（ｆ）ジェネリックコンツラキン−Ｇの２〜９位の残基に代えて、Ser-Ｏ-グリカン、Thr-Ｏ-グリカンまたはCys-Ｓ-グリカンに置換された（ｄ）記載のコンツラキン−Ｇアナログ；および
（ｇ）さらに、ジェネリックコンツラキン−Ｇの残基１１にてLys-Ｎ-グリカンを含有するように修飾された（ｂ）または（ｃ）記載のジェネリックコンツラキン−Ｇの１０個のアミノ酸のＮ末端切形を含むコンツラキン−Ｇアナログよりなる群から選択される活性薬剤の治療上の有効量；および医薬上許容される担体を含む、それを必要とする個人のニューロテンシン受容体に対するコンツラキン−Ｇ部位を調節するための医薬組成物。
【請求項１７】  該グリカンが、Gal（β１→３）GalNAc（α１→）であることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】  該グリカンが、図３に示される構造［式中、Ｒ１は化学的または酵素的のいずれかでグリカンで誘導体化できるアミノ酸であり；Ｒ２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェートまたはＯ−グリカンであり；Ｒ３はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチル、シアル酸または単糖であり；Ｒ４はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ３Ｎａ、ＮＨＡｃ、Ｏ−スルフェート、Ｏ−ホスフェート、Ｏ−単糖またはＯ−アセチルであり；Ｒ６はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ７はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；Ｒ８はＨ、ＳＯ３、ＰＯ３、アセチルまたは単糖であり；ｎは０〜４であって、ｍは１〜４である］
を有することを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】  ニューロテンシン受容体の該調節が、発作、炎症、ショック、血栓症、高血圧症、痛み、精神病、パーキンソン病、胃腸障害、内因性鬱病、認識機能障害、不安、遅発性異常運動症、薬物依存症、パニック発作、躁病、過敏性腸症候群、下痢、潰瘍、胃腸腫瘍、トゥーレット症候群、ハンチントン舞踏病、血管性漏出、動脈硬化症、脈管拡張および血管拡張を治療するのに用いられることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】  ニューロテンシン受容体の該調節が、癲癇、発作または痙攣を治療するのに用いられることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２１】  ニューロテンシン受容体の該調節が、痛みを治療するのに用いられることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２２】  ニューロテンシン受容体の該調節が、精神分裂病を治療するのに用いられることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２３】  ニューロテンシン受容体の該調節が、炎症を治療するのに用いられることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】  ニューロテンシン受容体の該調節が、遅発性異常運動症または急性ジストニー反応（acute dystonic reaction）を治療するのに用いられることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。