【手続補正書】
【提出日】平成18年2月7日(2006.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)約2000nm未満の有効平均粒径を有する血管新生抑制剤またはその塩の粒子；および
(b)その表面と結合した少なくとも１種の表面安定剤、
を含んでなるナノ粒子血管新生抑制剤組成物。
【請求項２】
血管新生抑制剤が、2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522（Vitaxin II）、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンギオスタチン(登録商標)タンパク質、アンギオスタチンK1-3、アンギオスタチンK1-5、カプロプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標) EndostatinTMタンパク質、フマギリン、ヘルビマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノシクリン、ミノシクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテイナーゼ1の組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の好中球顆粒球組織抑制剤、およびメタロプロテイナーゼ2のリューマチ様滑液繊維芽細胞組織抑制剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
血管新生抑制剤が2-メトキシエストラジオールである、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
血管新生抑制剤が結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ナノ粒子血管新生抑制剤の有効平均粒径が約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、
（a）経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、腟内、腹腔内、局部、バッカル、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与用に製剤される；および/または
（b）分散液、ジェル、エーロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、高速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、ならびに高速放出および制御放出混合製剤からなる群から選択される投与剤形に製剤される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物がさらに１以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合わせを含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
（a）他の賦形剤を含まずに血管新生抑制剤と少なくとも１種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、血管新生抑制剤が重量により約99.5％〜約0.001％、約95％〜約0.1％、および約90％〜約0.5％からなる群から選択される量で存在する、および/または
（b）他の賦形剤を含まずに少なくとも１種の血管新生抑制剤と少なくとも１種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、少なくとも１種の表面安定剤が重量により約0.5％〜約99.999％、約5.0％〜約99.9％、および約10％〜約99.5％からなる群から選択される量で存在する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも２種の表面安定剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤が、非イオン表面安定剤、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン表面安定剤、および双イオン表面安定剤からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化シリコン、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールとエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-へプチル-β-D-グルコピラノシド；n-へプチルβ-D-チオグルコシド；n-へクシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第４級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロ��ド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４級アクリルアミド、メチル化第４級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が生物接着性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が１種以上の血管新生抑制剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
さらに約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する少なくとも１種のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を含む組成物であって、上記のさらなるナノ粒子血管新生抑制剤組成物が請求項１に記載のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の粒径と異なる有効平均粒径を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
さらに少なくとも１種の非血管新生抑制剤活性薬を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
（a）上記非血管新生抑制剤活性薬が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプルメント食品、中枢神経系刺激薬、カロテノイド、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ抑制剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、抗催吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗放線菌薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代替血液、強心薬、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳抑制薬、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホン酸、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管モジュレーター、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン摂取抑制剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャネル遮断薬からなる群から選択される、および/または
（b）上記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、植物エキス、ビタミンサプルメント、ミネラルサプルメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、ガッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、アマ種子、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群から選択される、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
投与すると組成物が再分散して、血管新生抑制剤粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群から選択される粒径を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
（a）摂食のもとで投与したときに、絶食条件と比較して、組成物が有意差のある吸収レベルを生じない、および/または
（b）摂食のもとで投与したときに、絶食条件と比較して、組成物が有意差のある吸収速度（Tmax）を生じない、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
（a）摂食のもとで投与したときの絶食状態と対比した本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の吸収の差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、または約10％未満、約5％未満、約3％未満からなる群から選択される、および/または
（b）摂食のもとで投与したときの絶食状態と対比した本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物のTmaxの差が約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、約15％未満、または約10％未満、約5％未満、約3％未満である、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
（a）投与時に、Tmaxが同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のそれより小さい、および/または
（b）同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態試験において、ナノ粒子組成物が、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物により示されるTmaxの約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、および約10％未満からなる群から選択されるTmaxを示す、および/または
（c）投与後に、組成物が約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分間未満、約40分間未満、約30分間未満、約25分間未満、約20分間未満、約15分間未満、または約10分間未満からなる群から選択されるTmaxを有する、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
（a）投与時に、組成物のCmaxが同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のCmaxより大きい、および/または
（b）同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態試験において、ナノ粒子組成物が、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物が示すCmaxより、約5％を超える、約10％を超える、約15％を超える、約20％を超える、約30％を超える、約40％を超える、約50％を超える、約60％を超える、約70％を超える、約80％を超える、約90％を超える、約100％を超える、約110％を超える、約120％を超える、約130％を超える、約140％を超える、または約150％を超える値からなる群から選択されるCmaxを示す、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
上記医薬が、
（a）選択的血管新生抑制剤を必要とする症状を治療するために有用である、
（b）望ましくない血管新生により特徴づけられる哺乳類動物の疾患を治療するために有用である、
（c）腫瘍増殖を治療または予防するために有用である、あるいは
（d）癌増殖を治療または予防するために有用である、
請求項２２の使用。
【請求項２４】
少なくとも１種の血管新生抑制剤の粒子と少なくとも１種の表面安定剤とを、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する血管新生抑制剤組成物を得るために十分な時間および条件のもとで接触させることを含む、血管新生抑制剤組成物を作製する方法。
【請求項２５】
上記の接触が、粉砕、湿式粉砕、均質化、または沈降を含む、請求項２４に記載の方法。