【手続補正書】
【提出日】平成18年3月10日(2006.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾプロスタサイクリン合成用中間体の製造方法であって、
以下の七つの工程：
工程１：
（±）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン（１）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで保護して、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）を生成させることと、
工程２：
銅を介在させ、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）に２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドを１，４付加させて、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を生成させることと、
工程３：
パラジウム触媒の存在下で、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を水素化物還元剤と反応させて、（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）を生成させることと、
工程４：
ミツノブの条件下で（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）を反応させて、（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）を生成させることと、
工程５：
（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）をメチル３−ブテノエート／ボラン付加物と反応させて、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を生成させることと、
工程６：
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を四酸化オスミウム、及びリオキシダントと反応させて、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）を生成させることと、
工程７：
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）を生成させることとのうちの少なくとも一つを含んでなる、製造方法。
【請求項２】
工程２の通りに、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣｕＢｒ．ＤＭＳ錯体、及びクロロトリメチルシランの存在下で、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）を２−メチル−１−プロペニルブロミドと反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程３の通りに、（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｐｄ（Ｐｈ３）４ の存在下で、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程４の通りに、（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）をトリフェニルホスフィン、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートと反応させる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程５の通りに、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、及びトリフェニルアルシンの存在下で、（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）をメチル３−ブテノエート、及び９−ＢＢＮと反応させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程６の通りに、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を四酸化オスミウム、及びＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシドと反応させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）の製造を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ベラプロスト中間体を合成し、次いでその中間体からベラプロストを合成するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、ベラプロストの製造方法。
【請求項１４】
（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）化合物。
【請求項１５】
（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）化合物。
【請求項１６】
（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）化合物。
【請求項１７】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）化合物。
【請求項１８】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法により製造された、ベンゾプロスタサイクリン中間体。
【請求項２０】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）化合物。