【手続補正書】
【提出日】平成17年5月24日(2005.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１又は一般式２の化合物又は医薬として許容され得るそれらの塩：
【化１】
2004536069.tif 000001
（式中、ｍは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
Ｘは、Ｈ又は−ＮＲ6Ｒ7を表し；
Ｙは、Ｈ、アルキル、−ＣＯ2Ｒ5又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し；
Ｚは、Ｈ、アルキル、−ＣＯ2Ｒ5又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル又はアラルキルを表し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ又はアルキルを表し、
それぞれＲ5は、独立してＨ、アルキル、又は脂肪族アルコール残基を表し、
それぞれＲ6及びＲ7は、独立してＨ、アルキル又はアラルキルを表すか、又は-ＮＲ6Ｒ7はピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを表すか；
又は、Ｙが−ＣＯ2（アルキル）を表しかつＺが−ＣＯ2Ｈを表すか又はＹが−ＣＯ2Ｈを表しかつＺが−ＣＯ2（アルキル）を表す化合物がラクトン化される時に形成されるラクトンであり、
ここで該化合物は、ＧＰＥ、Ｎ-Ｍｅ-ＧＰＥ、ＧＰＥアミド、ＡＰＥ、ＧＰＱ又はそれらの塩ではないことを条件とする）。
【請求項２】
一般式１の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つが水素ではない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−ＮＲ6Ｒ7  である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−ＣＯ2Ｒ6又は−ＣＯ2ＮＲ6Ｒ7である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−ＣＯ2Ｒ6又は−ＣＯ2ＮＲ6Ｒ7である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
一般式１の化合物であって、式中、ｍが０、ｎが１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がすべて水素を表し、Ｙ及びＺの両方が-ＣＯＯＨであり、Ｘが−ＮＲ6Ｒ7であり、ここでＲ6及びＲ7の両方がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量；及び
（ｂ）医薬として許容され得る賦形剤
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＰＥ類縁体又はペプチドミメティックの投与により治療可能な疾患又は傷害を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量；及び
（ｂ）医薬として許容され得る賦形剤
を含む前記医薬組成物。
【請求項１２】
疾患又は障害が、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、末梢神経障害、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、脳卒中、外傷性脳損傷、低酸素性脳損傷、虚血性脳損傷及び周産期仮死からなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの他の抗-アポトーシス剤又は神経保護剤と組合せて使用される、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの抗アポトーシス剤又は神経保護剤が、成長因子及び関連した誘導体、α-、β-、γ-又はコンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ−α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ-スレオ-1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-モルホリノ-1-プロパノール、アドレノコルチコトロピン-(4-9)類縁体［ＯＲＧ２７６６］、ジゾルシピン[ＭＫ−８０１]、セレジリン、グルタミン酸拮抗薬、ＡＭＰＡ拮抗薬、並びにアドレッシンMAdCAM-1及び／又はそのインテグリンα４レセプター（α４β１及びα４β７）に対する抗炎症剤から選ばれ、
前記成長因子及び関連した誘導体が、インスリン様成長因子−Ｉ［ＩＧＦ−Ｉ］、インスリン様成長因子−II［ＩＧＦ−II］、トランスフォーミング成長因子−β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク、ＩＧＦ−結合タンパク、塩基性線維芽細胞成長因子、酸性線維芽細胞成長因子、hst/Kfgk遺伝子プロダクト、ＦＧＦ−３、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−６、ケラチノサイト成長因子、アンドロゲン誘導成長因子、int-2、線維芽細胞成長因子相同因子−１（ＦＨＦ−１）、ＦＨＦ−２、ＦＨＦ−３及びＦＨＦ−４、ケラチノサイト成長因子２、グリア活性化因子、ＦＧＦ−１０及びＦＧＦ−１６、毛様体神経栄養因子、脳由来成長因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク２［ＢＭＰ−２］、グリア細胞系由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、並びにインターロイキンからなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＧＰＥ類縁体又はペプチドミメティックの投与により治療可能な疾患又は傷害の治療に有用な薬剤の製造のための請求項１に記載の一般式１又は２の化合物の使用。
【請求項１６】
上記疾患又は傷害がアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、末梢神経障害、II型糖尿病、脳卒中、外傷性脳損傷、低酸素性脳損傷、虚血性脳損傷又は周産期仮死である、請求項２６に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
発明の詳細な記載
定義
「アルキル」は、炭素数１〜６の線状飽和ヒドロカルビル基、又は炭素数３〜６の分枝又は環状飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル及びヘキシルが挙げられる。
「動物」としては、ヒト及び非-ヒト哺乳類、例えばペット（ネコ、イヌ等）及び家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等）が挙げられる。
「アラルキル」は、以下の一般式、-(ＣＨ2)1-2Ａｒの基を意味し、式中Ａｒは、５員又は６員の炭素環式又は複素環式芳香環であり、所望により、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＯＨ、-Ｏ-アルキル、-ＣＯ2Ｒ8(式中、Ｒ8はＨ又はアルキルを表す)又は-ＮＲ8Ｒ9(式中、Ｒ8は上記の通りであり、Ｒ9はＨ又はアルキルを表す)から選ばれる１つ〜３つの置換基により置換されている。アラルキル基の例としては、ベンジル、２-クロロベンジル、４-(ジメチルアミノ)ベンジル、フェネチル、１-ピロリルメチル、２-チエニルメチル及び３-ピリジルメチルが挙げられる。
「疾患」としては、動物の不健康な状態のいずれかであり、具体的にはパーキンソン病、末梢神経障害（例えばハンチントン病）、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病及び老化による認知機能障害が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
抗アポトーシス及び抗ネクローシス組成物は、本発明の化合物の他に、所望により、少なくとも一つの抗アポトーシス剤、例えば成長因子及び関連した誘導体（インスリン様成長因子−Ｉ［ＩＧＦ−Ｉ］、インスリン様成長因子−II［ＩＧＦ−II］、トランスフォーミング成長因子−β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク、ＩＧＦ−結合タンパク［具体的にはＩＧＦＢＰ−３］、塩基性線維芽細胞成長因子、酸性線維芽細胞成長因子、hst/Kfgk遺伝子プロダクト、ＦＧＦ−３，ＦＧＦ−４，ＦＧＦ−６、ケラチノサイト成長因子、アンドロゲン誘導成長因子から選ばれるものを含んでいてもよい。ＦＧＦファミリーのさらなるメンバーとしては、例えば、int-2、線維芽細胞成長因子相同因子−１（ＦＨＦ−１）、ＦＨＦ−２、ＦＨＦ−３及びＦＨＦ−４、ケラチノサイト成長因子２、グリア活性化因子、ＦＧＦ−１０およびＦＧＦ−１６、毛様体神経栄養因子、脳由来成長因子(brain derived growth factor)、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク２［ＢＭＰ−２］、グリア細胞系由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン）、α-、β-、γ-、又はコンセンサスインターフェロン、及びＴＮＦ−αが挙げられる。神経保護治療剤の他の形態としては、例えば、クロメチアゾール(clomethiazole)；キヌレン酸、セマックス(Semax)、タクロリムス、Ｌ-スレオ-1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-モルホリノ-1-プロパノール、アドレノコルチコトロピン-(4-9)類縁体［ＯＲＧ２７６６］及びジゾルシピン(dizolcipine)[ＭＫ−８０１]、セレジリン(selegiline)；グルタミン酸拮抗薬、例えばＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ−８０１、ＧＶ１５０５２６；ＡＭＰＡ拮抗薬、例えば2,3-ジヒドロキシ-6-ニトロ-7-スルファモイルベンゾ(f)キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０及びＬＹ３００１６４；アドレッシン(addressin)MAdCAM-1及び／又はそのインテグリンα４レセプター（α４β１及びα４β７）に対する抗炎症剤、例えば抗-MAdCAM-１mAb ＭＥＣＡ-３６７(ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ-９４７８)が挙げられる。これらの薬剤の多く、具体的には成長因子等のようなペプチドは、経口で活性ではなく、注射又は注入による投与が要求されるであろう。
本発明は、また、ＧＰＥ類縁体又はペプチドミメティックの投与により治療可能な疾患又は傷害の治療に有用な薬剤を製造するために、一般式１又は２の化合物を使用することを示している。