【手続補正書】
【提出日】平成18年11月6日(2006.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  動物における運動神経又は知覚神経の機能的能力の低下を阻止する医薬であって、治療的量のヘッジホッグ又はｐｔｃ治療剤を含む当該医薬。
【請求項２】  運動神経又は知覚神経細胞の機能不全を阻止する医薬であって、有効量のヘッジホッグ又はｐｔｃ治療剤を含む当該医薬。
【請求項３】  末梢神経障害を治療し又は予防する医薬であって、予防的量のヘッジホッグ又はｐｔｃ治療剤を含む当該医薬。
【請求項４】  末梢神経細胞を、保護しなければ末梢神経障害を生じる条件下で保護する医薬であって、治療上有効な量のヘッジホッグ又はｐｔｃ治療剤を含む当該医薬。
【請求項５】  糖尿病性神経障害を治療し又は予防する医薬であって、治療上有効な量のヘッジホッグ又はｐｔｃ治療剤を含む当該医薬。
【請求項６】  ウイルスで誘導された末梢神経障害を治療し又は予防する医薬であって、治療上有効な量のヘッジホッグ又はｐｔｃ治療剤を含む当該医薬。
【請求項７】  ヘッジホッグ治療剤が、SEQ ID NO:１０〜１８の何れか１つのアミノ酸配列と同一であるか又は相同であるヘッジホッグアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項８】  ヘッジホッグアミノ酸配列が、ポリペプチドのパッチトタンパク質への特異的結合に十分である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】  ヘッジホッグアミノ酸配列が、SEQ ID NO:１０〜１８の何れか１つのアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】  ヘッジホッグアミノ酸配列が、緊縮条件下で、SEQ ID NO:１〜９の何れか１つとハイブリダイズする核酸によりコードされ得る、請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】  ヘッジホッグアミノ酸配列が、脊椎動物のヘッジホッグタンパク質である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１２】  脊椎動物のヘッジホッグタンパク質が、Ｄｈｈである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】  ポリペプチドが、脊椎動物のヘッジホッグタンパク質の少なくとも５０アミノ酸の細胞外部分を含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項１４】  ポリペプチドが、脊椎動物のヘッジホッグタンパク質の少なくとも１５０アミノ酸の細胞外部分を含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項１５】  ポリペプチドが、SEQ ID NO:１５の残基２４〜１９４に対応する脊椎動物のヘッジホッグタンパク質の少なくとも一つの細胞外部分を含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項１６】  ヘッジホッグポリペプチドが、少なくとも一つの親油性部分で改変されている、請求項７に記載の医薬。
【請求項１７】  ヘッジホッグポリペプチドが、少なくとも一つのステロール部分で改変されている、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】  ステロール部分が、コレステロールである、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】  ヘッジホッグポリペプチドが、少なくとも一つの脂肪酸部分で改変されている、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２０】  各脂肪酸部分を、独立に、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル及びアラキドイルよりなる群から選択する、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】  ヘッジホッグポリペプチドが、少なくとも一つの芳香族炭化水素で改変されている、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２２】  各芳香族炭化水素を、独立に、ベンゼン、ペリレン、フェナントレン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、クリセン及びナフタセンよりなる群から選択する、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】  ヘッジホッグポリペプチドが、少なくとも一回、Ｃ７〜Ｃ３０アルキル又はシクロアルキルで改変されている、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２４】  ｐｔｃ治療剤が、小さい有機分子である、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項２５】  ｐｔｃ治療剤のパッチトに対する結合が、パッチト及び／又はｇｌｉ発現のアップレギュレーションを生じる、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】  ｐｔｃ治療剤が、パッチトに結合して、ヘッジホッグ媒介のパッチトシグナル変換を真似る、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項２７】  ｐｔｃ治療剤が、小さい有機分子である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】  ｐｔｃ治療剤のパッチトへの結合が、パッチト及び／又はｇｌｉ発現のアップレギュレーションを生じる、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】  ｐｔｃ治療剤が、ニューロン細胞と相互作用してヘッジホッグ媒介のパッチトシグナル変換を真似る小さい有機分子である、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項３０】  ｐｔｃ治療剤が、パッチトシグナル経路に関与する細胞内タンパク質の局在性、タンパク質−タンパク質結合及び／又は酵素活性を変化させることによりヘッジホッグ媒介のパッチトシグナル変換を真似る、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項３１】  ｐｔｃ治療剤が、ヘッジホッグタンパク質、パッチトタンパク質又はパッチトの細胞内シグナル変換経路に関与するタンパク質の発現レベルを変化させる、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項３２】  ｐｔｃ治療剤が、パッチトのシグナル変換経路に関与するタンパク質の発現を阻止するアンチセンス構築物であり、その発現がヘッジホッグ媒介のシグナルと拮抗する、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】  アンチセンス構築物が、約２０〜３０ヌクレオチド長で、少なくとも５０パーセントのＧＣ含量を有するオリゴヌクレオチドである、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】  アンチセンスオリゴヌクレオチドを、下記よりなる群から選択する、請求項３３に記載の医薬：
【化１】
2002529423.tif 000001
【請求項３５】  ｐｔｃ治療剤が、パッチトに結合してパッチト依存性の遺伝子発現を調節する小さい有機分子である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３６】  ｐｔｃ治療剤が、プロテインキナーゼＡの阻害剤である、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】  ＰＫＡ阻害剤が、５−イソキノリンスルホンアミドである、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】  ＰＫＡ阻害剤が、下記の一般式で表される、請求項３７に記載の医薬：
【化２】
2002529423.tif 000002
(式中、Ｒ1及びＲ2は、各々、独立に、水素を表し、原子価及び安定性が許せば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメート又はケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、サルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(ＣＨ2)m−Ｒ8、−(ＣＨ2)m−ＯＨ、−(ＣＨ2)m−Ｏ−低級アルキル、−(ＣＨ2)m−Ｏ−低級アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｒ8、−(ＣＨ2)m−ＳＨ、−(ＣＨ2)m−Ｓ−低級アルキル、−(ＣＨ2)m−Ｓ−低級アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｓ−(ＣＨ2)m−Ｒ8を表し、又は
Ｒ1及びＲ2は、Ｎと一緒に、ヘテロ環(置換されているか又はされていない)を形成し；
Ｒ3は、存在しないか又は、イソキノリン環に対する少なくとも１つの置換基例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメート又はケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、サルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(ＣＨ2)m−Ｒ8、−(ＣＨ2)m−ＯＨ、−(ＣＨ2)m−Ｏ−低級アルキル、−(ＣＨ2)m−Ｏ−低級アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｒ8、−(ＣＨ2)m−ＳＨ、−(ＣＨ2)m−Ｓ−低級アルキル、−(ＣＨ2)m−Ｓ−低級アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｓ−(ＣＨ2)m−Ｒ8を表し；
Ｒ8は、置換された又はされてないアリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環を表し；そして
ｎ及びｍは、独立に、ゼロ又は１〜６の範囲の整数である)。
【請求項３９】  ＰＫＡ阻害剤が、サイクリックＡＭＰ類似体である、請求項３６に記載の医薬。
【請求項４０】  ＰＫＡ阻害剤を、Ｎ−[２−((ｐ−ブロモシンナミル)アミノ)エチル]−５−イソキノリンスルホンアミド、１−(５−イソキノリン−スルホニル)−２−メチルピペラジン、ＫＴ５７２０、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、ジブチル−ｃＡＭＰ及びＰＫＡ熱安定性阻害剤イソ型αよりなる群から選択する、請求項３６に記載の医薬。
【請求項４１】  患者が、予防的に処置される、請求項４〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項４２】  パッチトの小さい分子のアンタゴニストの治療用製剤であって、パッチトアンタゴニストを、製薬上許容し得るキャリアー中で、末梢神経障害を治療するのに十分な量で供給する当該治療用製剤。
【請求項４３】  末梢神経細胞を、保護しなければ末梢神経障害を生じる条件下で保護する医薬であって、遺伝子活性化構築物を含み、その構築物が患者のゲノムのヘッジホッグ遺伝子と組換えを起こして、そのヘッジホッグ遺伝子のコード配列に機能的に結合された異種転写調節配列を与える、上記の医薬。
【請求項４４】  後天性神経障害の治療のためのプロトコールの部分において用いられる、請求項４、５、６又は４３に記載の医薬。
【請求項４５】  神経障害が、ウイルス感染、糖尿病又は炎症による、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】  神経障害が、毒性因子との接触による、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４７】  神経障害を、糖尿病性神経障害；免疫媒介の神経障害、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害(ＣＩＤＰ)、末梢神経に対する抗体による慢性多発性神経障害、血管炎又は末梢神経中の血管の炎症と関係する神経障害、腕及び腰仙神経叢炎及びモノクローナルガンマグロブリン異常と関係する神経障害；腫瘍又は新生物と関係する神経障害例えば肺癌と関係する知覚神経障害、多発性骨髄腫と関係する神経障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球白血病又はＢ細胞リンパ腫と関係する神経障害；アミロイド症と関係する神経障害；感染により引き起こされる神経障害；栄養失調により引き起こされる神経障害；腎臓病における神経障害；甲状腺機能低下性神経障害；アルコール及び毒素により引き起こされる神経障害；薬物により引き起こされる神経障害；局所照射の結果生じる神経障害；トラウマ又は圧迫により引き起こされる神経障害；及び特発性神経障害よりなる群から選択する、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４８】  遺伝性の神経障害の治療のためのプロトコールの部分において用いられる、請求項４、５、６又は４３に記載の医薬。
【請求項４９】  神経障害を、シャルコー・マリー・ツース病(ＣＭＴ)、家族性アミロイド神経障害及び遺伝性ポルフィリン症よりなる群から選択する、請求項４８に記載の医薬。
【請求項５０】  加齢随伴神経病理と関係する神経組織変性事象を遅らせるためのプロトコールの部分において用いられる、請求項４、５、６又は４３に記載の医薬。
【請求項５１】  ヘッジホッグポリペプチドが、融合タンパク質である、請求項７に記載の医薬。