【手続補正書】
【提出日】平成18年3月27日(2006.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  過活動性膀胱および／またはこの症状に関連する徴候に作用させるために、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを、所望により医薬上許容される担体とともにヒトまたは動物へ投与することを特徴とする、経皮投与手段。
【請求項２】  トルテロジンが実質的にそのＲ異性体の形態である、請求項１に記載の経皮投与手段。
【請求項３】  トルテロジンが実質的にそのＳ異性体の形態である、請求項１に記載の経皮投与手段。
【請求項４】  トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項１に記載の経皮投与手段。
【請求項５】  トルテロジン代謝物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに投与する、請求項１に記載の経皮投与手段。
【請求項６】  貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および／またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら２種の組み合わせである、請求項１から５のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項７】  エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項８】  トルテロジンの添加量が約０．１ｍｇ／ｃｍ２ないし約５ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項９】  トルテロジンの毎時流量が約０．１μｇ／ｈ／ｃｍ２ないし約１００μｇ／ｈ／ｃｍ２、好ましくは約０．２μｇ／ｈ／ｃｍ２ないし約３５μｇ／ｈ／ｃｍ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項１０】  面積が約２ｃｍ２ないし約１００ｃｍ２、好ましくは約５ｃｍ２ないし約３０ｃｍ２である、請求項１から９のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項１１】  所定の時間、好ましくは１２、２４もしくは４８時間、または７もしくは１４日までの間でトルテロジンを送達する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項１２】  トルテロジンがシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンとの複合体として存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の手段。
【請求項１３】  日中または夜間の適当な時間に皮膚に適用した際、過活動性膀胱に対する作用が主として最も望まれる日中および夜間の間に治療上有効な全身レベルのトルテロジンが行き渡るようにトルテロジンを投与するような放出プロフィールを有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の手段。
【請求項１４】  経皮浸透を高める物質をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の手段。
【請求項１５】  刺激反応を軽減する物質をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の手段。
【請求項１６】  閉塞系である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の手段。
【請求項１７】  所望により医薬上許容される担体を伴う、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジン製剤セットであって、請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の手段と少なくとも１種の経口投与、舌下投与、口内投与、鼻腔投与、肺投与、直腸投与および／またはその他の粘膜経由投与用製剤を含む製剤セット。
【請求項１８】  過活動性膀胱および／またはこの症状に関連する徴候に作用させるために経皮投与される組成物の製造のための、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む、過活動性膀胱および／またはこの症状に関連する徴候に対して作用を有する化合物の使用。
【請求項１９】  トルテロジンが実質的にそのＲ異性体の形態である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】  トルテロジンが実質的にそのＳ異性体の形態である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】  トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】  経皮投与される組成物の製造のための、トルテロジン代謝物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】  特に貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および／またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら２種の組み合わせである経皮送達手段を用いて経皮送達が行われる、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】  エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型の手段を用いて経皮送達が行われる、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】  １を超える経皮手段が同時に用いられる、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】  所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物の経皮投与によって、生体の過活動性膀胱に作用させる方法。
【請求項２７】  トルテロジンが実質的にそのＲ異性体の形態である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】  トルテロジンが実質的にそのＳ異性体の形態である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】  トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】  経皮投与化合物がトルテロジン代謝物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】  治療が経皮投与化合物の全身作用によりなされる、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】  特に貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および／またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら２種の組み合わせである経皮送達手段を用いて経皮投与が行われる、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】  エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型の経皮送達手段を用いて経皮投与が行われる、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】  １を超える経皮送達手段が同時に用いられる、請求項２６〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】  所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物の経口投与、舌下投与、口内投与、鼻腔投与、肺投与、直腸投与および／またはその他の粘膜経由投与と組み合わせて、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物を経皮投与することによって、生体の過活動性膀胱および／またはこの症状に関連する徴候に作用させる方法。
【請求項３６】  トルテロジンが、主として過活動性膀胱に対する作用が最も望まれる日中および夜間の時間に治療上有効な全身レベルのトルテロジンが行き渡るように投与される、請求項２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】  トルテロジンが、主として過活動性膀胱に対する作用があまり望まれない日中および夜間の時間には治療上有効な全身レベルより低いトルテロジンしか行き渡らないように投与される、請求項２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
トルテロジンは酒石酸塩として３２５．０および４７５．６の分子量を有する。鏡像異性体純度は９９％を超える。ｐＫａ値は９．８７であり、水に対する溶解度は約１１ｍｇ／ｍｌ（室温）である。ｎ−オクタノールとリン酸バッファーｐＨ７．３２との間の分配係数（ＬｏｇＰ）は１．８３である。
【化１】
2002523446.tif 000001
トルテロジン、ＰＮＵ−２００５８３
Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
経皮送達経路では、持続放出経口投与剤形の投与に伴う服薬中断の危険がなくなる。さらに、以下のように患者の服薬遵守が増す。
−高齢者や子供が経口投与型のものを服用するのが困難である
−患者が自分が投薬を受けていることを視認できる（これに対して、錠剤を服用したかどうか覚えていない場合がある）
−１日１回の投与が可能である
−１パッチで数日間の投与が可能である
全体としてこれらの効果は患者にとっての利便性と服薬遵守を増すものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
従って、本発明の第１の目的は、過活動性膀胱（排尿不安定性、排尿反射亢進、頻尿、切迫感、および切迫性尿失禁を含む）に作用させるための、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンの経皮投与手段を提供することにある。ヒトまたは動物への投与が可能である。この投与は促進剤を用いずに行える。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
裏打ち層は薬剤および／または環境中の水分がパッチ剤の外表を通るのを防ぐ目的、また必要であればこの系を支持する目的を果たす。さらにこの裏打ち層は閉塞をもたらすことにより皮膚への薬剤の送達速度を高めることができる。裏打ち層は、子供であれ、大人であれ、高齢者であれ、またはその他の消費群であれ、使用者に最終的な製品がアピールできるよう選択すればよい。この裏打ち層はその製剤中に存在するトルテロジンまたは非活性成分の通過に対して不透性であり、柔軟質であってもなくてもよい。好適な材料としては、限定されるものではないが、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、数種のナイロン、ポリプロピレン、蒸着ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデンおよびアルミ箔が挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
ヒドロゲル（マトリックス型およびリザーバー型経皮系に使用される）は過剰な水の中に置かれた場合に膨潤する物質である。それらは急速に膨潤することができ、それらの膨潤した構造内に多量の水を保持する。これらの物質は水に溶解せず、三次元ネットワークを維持する。ヒドロゲルは通常、化学結合、またはイオン相互作用、水素結合もしくは疎水性相互作用などのその他の結合力のいずれかによって架橋される親水性ポリマー分子からなる。ヒドロゲルは、その系が極めて長時間変性していた後でさえもそれに戻る記憶された参照構造が存在するという意味において弾性固体である(Park K et al. Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery. Technomic Publishing Co., Inc. 1993)。ヒドロゲルの例としては、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および微晶質セルロース（コロイド状）がある。他の例としては、グアーガム、アラビアガム、寒天、トラガカントガム、カラギーナン、キサンタンガム、アルギン、カルボマー、デキストランおよびキチンがある。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
また、溶媒中に１、２またはそれ以上のポリマーからなり、薬剤ならびに例えば可塑剤および促進剤を加えた、ホイル（バッキング・メンブランおよび剥離ライナー）を含まないポリマー系を製造することもできる。ポリマーは親水種および疎水種の混合物であってもよい。この製品は、溶媒が蒸発して薄い目に見えないフィルムが残るような適当な手段を用いて皮膚に塗布しなければならない。このタイプの系はまた、異なる放出特性を有する異なるポリマー層に薬剤を配合し得、かつ／または薬剤を含まない別の層が速度制御膜として働き得るマルチラミネート型のものであってもよい。閉塞性を得るには外層は疎水性であることが最も好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
速度制御能は正確な時間に正確な量の薬剤を患者に送達する上で、経皮手段にとってしばしば極めて重要な特徴である。これにより最大の効果が達成され、一方、副作用は最小となる。多くの因子が経皮手段の速度制御能に影響を与える。下記表１では、かかる因子の最も重要なものが挙げられており、個々のタイプの手段における影響が表示されている。プラス記号は、影響が強いことを示す。プラス記号なしは、相当する因子が少なくともいくつかの影響を有することを除外しない。
【表１】
2002523446.tif 000002
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
パッチ製剤の試験
パッチ剤はトルテロジン塩基をポリマーに直接溶かすか、またはポリマーを加える前に溶媒に溶かすことによって調製した。薬剤ゲルの被覆は下記のいずれかを用いて行った。
１）被覆器具(RK Print Coat Instr. LTD, KCC 202型コントロールコーター)または
２）ラボラトリー・コーター(Pagendarm, RAM 300型)
乾燥後、接着層をいくつかの製剤に積層すると、ドラッグ・イン接着ラミネート（外側の接着層を持たない）またはマルチラミネート体（外側の接着層を持つ）となる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例
実施例１
トルテロジン塩基溶液からのin vitro皮膚浸透試験
溶液１
トルテロジン塩基２４０ｍｇをプロピレングリコール２０ｍｌに溶かした。
溶液２
トルテロジン塩基２４０ｍｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶かした。
それぞれ最大の厚さに達したブタの皮膚を通した溶液１および２からのトルテロジン塩基のin vitro皮膚浸透をフランツ拡散細胞を用いて調べた。溶液２のトルテロジン塩基については、ヒトの最大の厚さに達した皮膚を用いた。時間に対する受容液におけるトルテロジン塩基の累積量が図２に示されている。トルテロジン塩基の量の増加は、酢酸エチル＞プロピレングリコールの順で認められた。結果は溶液を変えることで皮膚を通る流量が調節できるはずであることを示すものである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例２
リザーバー型の経皮手段を模す、トルテロジン塩基溶液からの合成膜および採取したブタ皮膚を通したin vitro浸透試験
溶液の１つに促進剤を加えた。
溶液３
１％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）／エタノール９．５ｇ中にトルテロジン塩基０．５ｇ。
溶液４
３％ＨＰＣ／エタノール９．５ｇ中にトルテロジン塩基０．５ｇ。
溶液５
ラウリン酸メチル：エタノール（１：９）９．５ｇ中にトルテロジン塩基０．５ｇ。
２種の合成膜を通した、溶液３、４および５からのトルテロジン塩基のin vitro皮膚浸透をフランツ拡散細胞を用いて調べた。以下のタイプの膜を用いた：９％酢酸ビニル（ＶＡ）を含むＣｏＴｒａｎ９７０２（微孔質ポリエチレンフィルム）、および１９％酢酸ビニルを含むＣｏＴｒａｎ９７２８。溶液３および４は双方とも該２種の膜の表面に塗布し、一方、溶液５は９％酢酸ビニルを含むＣｏＴｒａｎ９７０２の表面にのみ塗布した。これらの膜を採取したブタの皮膚の上に置いた。ブタの皮膚の内側は１２．１ｍｌの受容液（３７±１℃に平衡化した０．０５Ｍリン酸ｐＨ７．４）に曝した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例９
系６（ドラッグ・イン接着層、アクリレート）
アクリレートへの、すべてのパッチ剤で同じ濃度のトルテロジン塩基の種々の乾燥被膜重での添加
Ｄｕｒｏｔａｋ８７−２０７０中のトルテロジン塩基を含むパッチ剤（被膜重はそれぞれおよそ５０、７５および１１０ｇ／ｍ２）を実施例５の系４に従って製造した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
トルテロジンＬ−酒石酸塩の皮膚感作増感能をＯＥＣＤ指針４０６番、「皮膚感作増感」、１９９２およびＥＣＣ指針「ＥＥＣ９２／６９パート６Ｂ」、１９９２で推奨される方法の１つに従って調べた。用いた遅延型接触過敏症試験はB.MagussonおよびA.M. Kligmanによって記載されたモルモット極限化試験であった。
ゴマ油中の１％（ｗ／ｗ）試験品濃度を皮内誘導に用いた。ゴマ油中の２５％（ｗ／ｗ）試験品濃度を局所誘導および抗原塗布に用いた。
モルモットにおいてトルテロジンＬ−酒石酸塩は遅延型接触過敏性応答を引き起こさないものと結論付けられた。