【手続補正書】
【提出日】平成17年8月5日(2005.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501856.tif 000001
［式中、
破線は単結合または二重結合を示し；
ｍは０、１または２であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3は炭素または窒素であるが、ただしＡ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つのみが窒素であり得；
ＤはＮＲ8、ＯまたはＳであり；
Ｈｅｔは置換されていることもある、ベンゾ縮合していることもある５または６員の複素環であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4はＸ2とともに結合を形成するかまたはＨ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ9Ｒ9またはＣＯ2Ｒ9であり；
Ｒ5はＸ2とともに結合を形成するかまたはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ7はＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ10、ＣＨ＝ＣＨＲ11、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、ＮＲ10Ｒ10、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ10、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｎＲ14、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＲ15、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ8はＸ2とともに結合を形成するかまたはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ9または２つのＲ10部分が同じ窒素原子に結合するとき、該Ｒ9またはＲ10部分はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成してもよく；
Ｒ11はシアノ、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ16Ｒ16、ＣＯＮＲ16ＳＯ2Ｒ16、ＳＯ2Ｒ16、複素環であり；または場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ14は水素、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮＲ17Ｒ17、ＳＯ2Ｒ17、ＳＯ2ＮＲ17Ｒ17、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ15はシアノ、ＮＲ18Ｒ18、ＮＲ18ＳＯ2Ｒ18またはＯＲ18であり；
Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ16または２つのＲ17または２つのＲ18部分が同じ窒素原子に結合するとき、該Ｒ16またはＲ17またはＲ18部分はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成してもよく；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは１、２または３であり；
Ｘは不在またはＯＨ2またはＳＣＨ2であり；
Ｘ1は不在または（ＣＲ19Ｒ20）qであり；
Ｘ2は不在またはＣＯ、ＣＯＮＲ21またはＮＲ21ＣＯであり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ19およびＲ20はそれらが結合している炭素とともにＣ3−Ｃ7炭素環を形成し；および
Ｒ21はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示され、
【化７】
2005501856.tif 000002
でない、化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2005501856.tif 000003
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｈｅｔは、ベンゾチオフェン、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、ピロール、テトラゾールおよびチオフェンから選択され；該Ｈｅｔ部分がメチル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2またはＣＯＣＨ3で場合により置換されており；
Ｒ7はＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、１個のＣＯ2Ｈで置換されたチエニル、１個のＣＯ2Ｈで置換されフェニル、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＯＣＨ2ＣＮ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ17、ＯＣＨ2ＣＯＮＲ18Ｒ18、Ｏ（ピリジン）であり、該ピリジン部分は１個のシアノまたはＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2（テトラゾール）、ＯＣＨ2（４,５−ジヒドロチアゾール）で置換されており；またはＮＨＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ11はＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ16Ｒ16、１,２,３,４−テトラゾールであり；または１個のＳＯ2ＮＲ22Ｒ22で置換されたフェニルであり；
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ22は、それぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、および
Ｒ19およびＲ20はそれぞれ独立にＨまたはメチルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式：
【化３】
2005501856.tif 000004
［式中、
Ｈｅｔは場合によりシアノ、ＳＯ2ＮＨ2またはＣＯＣＨ3で置換されたチエン−２−イルであり；
Ｒ7はＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、ＯＣＨ2ＣＮ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2（テトラゾール）、１個のＣＯ2Ｈで置換されたチエニルまたは１個のＣＯ2Ｈで置換されたフェニルであり；またはＮＨＳＯ2Ｒ10であり、および
Ｒ11は１,２,３,４−テトラゾールである］
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
【化４】
2005501856.tif 000005
から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
塩酸塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および製薬的な担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
ＩＩ型糖尿病または肥満の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化５】
2005501856.tif 000006
［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＸは請求項１と同意義である］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2005501856.tif 000007
［式中、破線、ｍ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1およびＸ2は請求項１と同意義である］
で示される化合物と、適切な溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】β3アドレナリン作動性アゴニスト
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特にII型糖尿病および肥満の処置におけるものである。より具体的には、本発明はII型糖尿病および肥満の処置に有用なβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
II型（非インシュリン依存性）糖尿病ならびに肥満に、現在好ましい治療は、体重減少およびインシュリン感受性の改善を視野に入れた食餌と運動である。しかしながら、患者のコンプライアンスは通常、不充分である。II型糖尿病または肥満を適切に処置しうる認可された医薬が現在存在しないという事実が問題を悪化している。
【０００３】
最近認識された、１つの治療の機会は、アドレナリン作動性受容体刺激と抗高血糖効果の間の相関関係に関連する。β3受容体ゴニストとして作用する化合物が、II型（非インシュリン依存性）糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱発生および血清グルコースレベルに顕著な効果を示すことが示された。
【０００４】
ヒト脂肪組織を含むいくつかのタイプのヒト組織に見出されるβ3受容体は、β1およびβ2受容体サブタイプに対しておよそ５０％の相同性を有しており、かなり量が少ない。β1およびβ2受容体の刺激は、頻脈、不整脈または震顫のような副作用を引き起こし得る。それゆえ、β1およびβ2受容体よりもβ3受容体に選択的であるアゴニストは、非選択的なアゴニストと比較すると、II型糖尿病または肥満の治療により望ましい。
【０００５】
しかしながら、最近の研究は、ラットにおける心房性頻拍に関連した非典型的なβ受容体の存在を示唆している(Br. J. of Pharmacol., 118 : 2085-2098, 1996)。言いかえると、β1およびβ2受容体のアゴニストではない化合物がまだ見出されていないβ4の活性化を介してか、または他の未知の経路を介して、頻拍を調節し得る。
【０００６】
近年、β3受容体を刺激する因子の発見の成功を報告する多数の刊行物が現れてきた。これらの最近の発展にも拘わらず、β1およびβ2受容体に対して最小限のアゴニスト活性を有する選択的β3受容体アゴニストを開発する必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005501856.tif 000008
［式中、
破線は単結合または二重結合を示しであり；
ｍは０、１または２であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3は炭素または窒素であるが、ただしＡ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つのみが窒素であってよく；
ＤはＮＲ8、ＯまたはＳであり；
Ｈｅｔは置換されていることもある、ベンゾ縮合していることもある５または６員の複素環であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4はＸ2とともに結合を形成するかまたはＨ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ9Ｒ9またはＣＯ2Ｒ9であり；
Ｒ5はＸ2とともに結合を形成するかまたはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ7はＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ10、ＣＨ＝ＣＨＲ11、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、ＮＲ10Ｒ10、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ10、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｎＲ14、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｐＲ15、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ8はＸ2とともに結合を形成するかまたはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ9または２つのＲ10部分が同じ窒素原子に結合するとき、該Ｒ9またはＲ10部分はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成してもよく；
Ｒ11はシアノ、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ16Ｒ16、ＣＯＮＲ16ＳＯ2Ｒ16、ＳＯ2Ｒ16、複素環または場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ14は水素、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮＲ17Ｒ17、ＳＯ2Ｒ17、ＳＯ2ＮＲ17Ｒ17、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ15はシアノ、ＮＲ18Ｒ18、ＮＲ18ＳＯ2Ｒ18またはＯＲ18であり；
Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ16または２つのＲ17または２つのＲ18部分が同じ窒素原子に結合するとき、該Ｒ16またはＲ17またはＲ18部分はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成してもよく；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは１、２または３であり；
Ｘは不在またはＯＣＨ2またはＳＣＨ2であり；
Ｘ1は不在または（ＣＲ19Ｒ20）qであり；
Ｘ2は不在またはＣＯ、ＣＯＮＲ21またはＮＲ21ＣＯであり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ19およびＲ20はそれらが結合している炭素とともにＣ3−Ｃ7炭素環を形成し；および
Ｒ21はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示される化合物またはその製薬的な塩に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
また、本発明は式Ｉの化合物の製造方法および該化合物を含む新規な医薬製剤に関する。別の実施態様において、本発明の医薬製剤は、II型糖尿病および肥満の治療における使用のため、ならびにβ3受容体をアゴナイズするために適合させることができる。
【０００９】
また、本発明は、式Ｉの化合物を利用するII型糖尿病および肥満の治療方法、ならびにβ3受容体のアゴナイズ方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明はII型糖尿病および肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、ならびにβ3受容体をアゴナイズする際に使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、II型糖尿病および肥満を治療するための、ならびにβ3受容体をアゴナイズするための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
本発明のために、本明細書中に開示、および特許請求している以下の用語を下に定義する。
【００１２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００１３】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等の、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素部分を表す。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを意味する。「Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１〜３個のハロ原子で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル部分である。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」基は、酸素結合を介して連結されたＣ1〜Ｃ6アルキル部分である。
【００１４】
本明細書において用いる用語「置換されていることもある」は、１〜３の任意の置換基、好ましくは１または２つの以下からなる群から独立に選択される置換基を意味する：ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾール、テトラゾール、４,５−ジヒドロチアゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯＲ22、ＣＯＮＲ22Ｒ22、ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ22Ｒ22、ＮＲ22ＣＯＲ23、ＮＲ22ＳＯ2Ｒ23、ＯＣＯＲ23、ＯＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ22Ｒ22、ＳＲ22、ＳＯＲ23、ＳＯ2Ｒ23およびＳＯ2（ＮＲ22Ｒ22）（ここにＲ22はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ23は独立にＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルである）。
【００１５】
用語「ヘテロ環」及び「ヘテロ環の」は、安定な、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和の、または芳香族の５または６員環を表し、この環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環は、安定な構造を与える任意の位置で結合し得る。ヘテロ環は、安定な構造を生じる任意の位置で結合していてもよい。代表的なヘテロ環としては、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが挙げられる。代表的な「ベンゾ縮合型」ヘテロ環としては、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドールおよびインドールが挙げられる。ベンゾ縮合型および非ベンゾ縮合型ヘテロ環のさらに具体的な例は、以下の製造例および実施例の章に記載する。
【００１６】
用語「適切な溶媒」とは、反応物を十分可溶化してその中で所望の反応をもたらすことができる媒体を得ることができる、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００１７】
用語「患者」には、ヒト、ならびにペット（companion animal）（イヌおよびネコなど）および家畜動物のような非ヒト動物が挙げられる。家畜動物は、食物産生のために飼育されていている動物である。反芻動物または「食い戻し咀嚼（cud-chewing）」動物（例えば、雌ウシ、雄ウシ、若い雌ウシ、雄の子ウシ、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギおよびアンテロープ）は、家畜の例である。家畜の他の例としては、ブタおよびトリ（家禽）（ニワトリ、アヒル、七面鳥およびガチョウ）が挙げられる。家畜のさらに他の例としては、水産養殖で飼育される魚、貝および甲殻類が挙げられる。また、アリゲーター、ウォーターバファロー（water buffalo）および平胸類の鳥（例えば、エミュー、レアおよびダチョウ）のような、食物産生のために使用される外来種の動物も含まれる。処置の好ましい患者はヒトである。
【００１８】
本明細書中で使用する用語「処置（治療）」および「処置（治療）する」には、一般的に、受け入れられている意味、すなわち、本明細書中に記載の病理的状態またはその後遺症の進行または重篤度を、予防する、妨げる、抑える、緩和する、改善する、遅延させる、停止させる、または逆転させることを含む。
【００１９】
用語「〜を予防」、「〜の予防」、「予防」、「予防的」および「予防する」は、本明細書中において相互交換可能に使用され、式Ｉの化合物のレシピエントが、本明細書中に記載の任意の病理的状態またはその後遺症に罹患するまたは発症するみこみを減少させることを意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「有効量」は、本明細書中に記載の病態またはその有害な影響を治療し得る、またはβ3受容体をアゴナイズすることが可能な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２１】
用語「選択的β3受容体アゴニスト」は、β1またはβ2受容体のアゴニズムを超えるβ3受容体に選択的なアゴニズムを示す化合物を意味する。従って、β3選択的化合物は、β1およびβ2受容体での類似のアゴニズムに必要とされるよりも低い濃度で、β3受容体に対するアゴニストとしてふるまう。また、β3選択的化合物としては、β3受容体に対するアゴニスト、およびβ1およびβ2受容体に対するアンタゴニストとして振舞う化合物も含まれる。
【００２２】
用語「製薬上」とは、本明細書中において形容詞的に使用される場合、レシピエント患者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００２３】
製薬製剤における場合、用語「製剤」は、活性成分（式Ｉの化合物）、および担体を構成する不活性成分、ならびに、任意の２つ以上の成分の組合わせ、複合体化もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含有する製品を包含することを意図している。従って、本発明の医薬製剤には、本発明の化合物および製薬的担体を混合することにより作製される任意の組成物が含まれる。
【００２４】
用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および（上に記載した）他の非ヒト動物への単位投薬に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な製薬的担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算されている予め決められた量の活性物質を含有する。
【００２５】
本発明の特定の化合物は酸性部分（例えば、カルボキシ）を含有するので、式Ｉの化合物はその薬学的な塩基付加塩として存在し得る。このような塩には、無機塩基（例えば、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）ならびに塩基性の有機アミン（例えば、脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなど）由来の塩などが挙げられる。
【００２６】
本発明の特定の化合物は塩基性部分（例えば、アミノ）を含むので、式Ｉの化合物は、薬学的な酸付加塩としても存在し得る。このような塩としては、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が挙げられる。好ましい酸付加塩としては、塩酸塩およびグリコール酸塩などが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物は特に興味深いものであり、好ましいものである。以下のリストは、好ましい化合物のいくつかのグループを示している。各リストの各々を他のリストと組み合わせて好ましい化合物のさらなるグループを作製し得ることが理解されるであろう。
ａ）  破線で示される結合が二重結合である；
ｂ）  ｍが０または１である；
ｃ）  ｍが０である；
ｄ）  Ａ1、Ａ2およびＡ3が炭素である；
ｅ）  ＤがＮＨである；
ｆ）  ＨｅｔがＸに対してオルト位である；
ｇ）  Ｈｅｔが場合により置換された５員環のベンゾ縮合していない環である；
ｈ）  Ｈｅｔが、ベンゾチオフェン；フラン；イソキサゾール；オキサゾール；ピロール；テトラゾールおよびチオフェンから選択され；該Ｈｅｔ部分が場合により１個のメチル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2またはＣＯＣＨ3で置換されている；
ｉ）  Ｈｅｔがピロール−１−イルである；
ｊ）  Ｈｅｔが場合により１個のメチル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2またはＣＯＣＨ3で置換されたチエン−２−イルある；
ｋ）  Ｈｅｔが場合により１個のシアノ、ＳＯ2ＮＨ2またはＣＯＣＨ3で置換されたチエン−２−イルである；
ｌ）  Ｈｅｔがチエン−２−イルである；
ｍ）  Ｒ1がＨ、メチル、エチル、ＣＦ3、クロロまたはフルオロである；
ｎ）  Ｒ1がＨ、メチル、クロロまたはフルオロである；
ｏ）  Ｒ1がＨまたはフルオロである；
ｐ）  Ｒ1がＨである；
ｑ）  Ｒ2がＨ、メチル、エチル、ＣＦ3、クロロまたはフルオロである；
ｒ）  Ｒ2がＨ、メチル、クロロまたはフルオロである；
ｓ）  Ｒ2がＨまたはフルオロである；
ｔ）  Ｒ2がＨである；
ｕ）  Ｒ3がＨである；
ｖ）  Ｒ4がＨである；
ｗ）  Ｒ5がＸ2とともに結合を形成する；
ｘ）  Ｒ6がそれぞれシアノである；
ｙ）  Ｒ7はそれが結合しているインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環系の６または７位に存在する；
ｚ）  Ｒ7が７位に存在する；
ａａ）  Ｒ7がＨまたはＣＯ2Ｈである；
ｂｂ）  Ｒ7がＣＨ＝ＣＨＲ11であり；Ｒ11がテトラゾール、ＣＯＮＲ16Ｒ16またはＣＯ2Ｒ16であり；Ｒ16が独立にＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
ｃｃ）  Ｒ7がＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、Ｒ11がＣＯ2Ｒ16またはＣＯＮＲ16Ｒ16、およびＲ16が独立にＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
ｄｄ）  Ｒ7がＣＨ2ＣＨ2Ｒ11であり、Ｒ11が１個のＳＯ2ＮＲ22Ｒ22で置換された１,２,３,４−テトラゾールまたはフェニルであり、Ｒ22が独立にＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
ｅｅ）  Ｒ7が１個のＣＯ2Ｈで置換されたチエニルまたは１個のＣＯ2Ｈで置換されたフェニルである；
ｆｆ）  Ｒ7がＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；ＯＣＨ2ＣＮ；ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ17；ＯＣＨ2ＣＯＮＲ18Ｒ18；Ｏ（ピリジン）（ここにピリジン部分が１個のシアノまたはＣＯ2Ｈで置換されている）；ＯＣＨ2（テトラゾール）またはＯＣＨ2（４,５−ジヒドロチアゾール）であり、Ｒ17およびＲ18が独立にＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
ｇｇ）  Ｒ7がＮＨＳＯ2Ｒ10であり、Ｒ10がＣ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルである；
ｈｈ）  Ｒ7がＣＨ＝ＣＨＲ11であり、Ｒ11がテトラゾールまたはＣＯ2Ｈである；
ｉｉ）  Ｒ7がＣＨ2ＣＨ2Ｒ11であり、Ｒ11が１,２,３,４−テトラゾールである；
ｊｊ）  Ｒ7がＯＣＨ2ＣＮ；ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ；またはＯＣＨ2（テトラゾール）である；
ｋｋ）  Ｒ8がＨである；
ｌｌ）  ＸがＯＣＨ2であり、インドール環の４位に結合し（本明細書に例示した全ての化合物において示されるように）；
ｍｍ）  Ｘ1が（ＣＲ19Ｒ20）q、ここでＲ19およびＲ20が独立にＨまたはメチルであり、ｑが２である；
ｎｎ）  Ｘ1がＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2である；
ｏｏ）  Ｘ2が不在である；
ｐｐ）  式Ｉの化合物が酸付加塩である；
ｑｑ）  式Ｉの化合物が塩酸塩である；
ｒｒ）  式Ｉの化合物がグリコール酸塩である。
【００２８】
合成
式Ｉの化合物は、以下の反応式および実施例に記載するように製造することができる。
【００２９】
【化２】
2005501856.tif 000009
【００３０】
反応式１の反応は、エポキシドのアミノ化に関して当該分野で既知の条件下で行うことができる。例えば、式ＩＩのエポキシドを、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中で、室温〜反応混合物の還流温度、好ましくは４０℃〜９０℃の間にて式ＩＩＩのアミンと混合することができる。また、反応は、Atkinsら、Tet. Let., 27: 2451,1986に包括的に記載されている条件下で行うことができる。これらの条件は、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたは試薬がその溶媒中で可溶性である他の極性非プロトン性溶媒）中、トリメチルシリルアセトアミドの存在下に試薬を混合することを含む。
【００３１】
また、式Ｉの化合物を反応式２に示すスズキカップリング法により製造することができる。
【００３２】
【化３】
2005501856.tif 000010
【００３３】
式ＩＶの化合物は、上記の反応式１に記載のように式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。次いで、芳香族ハロゲン化物とアリールボロン酸およびその誘導体とのカップリングのための当該分野で既知の条件下で、式Ｖの化合物（ハロゲン化アリール）を、ヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル（aryl boronic ester）またはアリールボロン酸環状エステル、好ましくは、アリールボロン酸と反応させることができる。このカップリングは、一般的にはスズキカップリングとして当該分野において公知である。当業者であれば、アリールハロゲン化物を使用する代わりにアリールトリフラートを本発明のスズキカップリングに使用し得ることを認めるであろう。
【００３４】
反応式１および２で利用されるエポキシド出発物質は、当業者が認識し、理解している技術により製造され得る。例えば、米国特許第４，６６３，３３４号、欧州特許出願第１７１２０９号、Ｋｏｒｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６９（９）：１０１０−１３、１９８０、ならびに、以下の式ＩＩおよびＩＶのエポキシドを製造するための代表的なおよび／または類似の手順に関する製造例の章に引用の参考文献を参照のこと。例示のために、式ＩＩのエポキシド（ここで、ＸはＯＣＨ2またはＳＣＨ2である）を、反応式３（式中、Ｒ19はＯＨまたはＳＨであり、Ｘ’はＯＣＨ2またはＳＣＨ2である）に詳述した手順に従って製造することができる。
【００３５】
【化４】
2005501856.tif 000011
【００３６】
等モル量の式ＶＩの化合物および（２Ｓ）−（＋）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートを、アセトンのような不活性な溶媒に溶解し、わずかに過剰な弱塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理することができる。次いで、懸濁物を、１６〜２０時間、攪拌しながら加熱還流して式ＩＩ（ａ）の化合物を得る。式ＩＶの化合物（ここで、ＸはＯＣＨ2またはＳＣＨ2である）を類似の方法で製造することができる。
【００３７】
反応式１で用いた式ＩＩＩのアミンもまた、当業者により認識され、理解される技術により製造することができる。例えば、以下の製造例または同様の式ＩＩＩのアミンの製造手順に関して引用された参考文献を参照。
【００３８】
式ＶＩおよびＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）2で示される化合物は商業的に入手可能、公知または当分野で周知または本明細書に記載の方法によって製造することができる。
【００３９】
式ＩＩおよびＩＶのエポキシド
エポキシド１−２１および２３−３０は、反応式１に記載するように使用するために以下に記載したとおりに製造する。エポキシド２２および３１は反応式２に記載するように使用するために以下の様に製造する。これらのエポキシドを以下の表１に示す。
【表１−１】
2005501856.tif 000012
【表１−２】
2005501856.tif 000013
【００４０】
エポキシド１
２−（チエン−２−イル）フェノール（J. Heterocycl. Chem., 22(6):1667-9, 1985; 1当量）、（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸（１．２当量）、炭酸カリウム（１．２当量）およびアセトンの混合物を１６時間還流した。室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題のエポキシドを得た。
【００４１】
エポキシド５
４５mLのジオキサン／水（１：１）中の、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（２．２ｇ、１１．５mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、１６．８mmol)を６０℃に２時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、濾過により沈殿を集め、水で洗浄し、減圧乾燥して１．４ｇの３−（５−イソキサゾリル）フェノール（７５．５％）を得た。このフェノール性生成物を、実質的にエポキシド１について記載したように、（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と反応させて１．３３ｇの標題のエポキシド（７０％）を得た。
【００４２】
エポキシド９
２２０mLのメタノール中の２−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７３．４mmol)、トシルメチルイソシアニド（１４．３４ｇ、７３．４mmol)および炭酸カリウム（１０．１４ｇ、７３．４mmol)を６時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を氷水（８００mL）に注いだ。濾過により沈殿を集め、水で洗浄し、減圧乾燥して９．０５ｇの５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール（７０％）を得た。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの、３６mL）を上記オキサゾール（３．０ｇ、１７．１mmol)の冷却した（０°Ｃ）ジクロロメタン（２１５mL）溶液にゆっくりと加えた。室温で一晩攪拌した後、氷水（５０mL）を注意深く加えた。水層をジクロロメタン（５０mL）、で抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（７０mL）の添加後に形成した沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン（１５mL）で洗浄し、再度濾過して３．１６ｇの２−（５−オキサゾリル）フェノールを得た。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と実質的にエポキシド１について記載されているように反応させて４００ｍｇの標題のエポキシドを得た（９．５％）。
【００４３】
エポキシド１１
乾燥ジメチルホルムアミド中の、２−ブロモ−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン（J. Med. Chem., 35: 3045, 1992; 10.0g, 32.77mmol)およびギ酸ナトリウム（４．４６ｇ、６５．６mmol)（１００mL）を室温で一晩攪拌した。混合物を水（４００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ１００mL）で抽出した。集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸（１００mL）に溶解し、酢酸アンモニウム（１２．６２ｇ、１６３．７mmol)で処理し、混合物を３時間加熱した。冷却後、混合物を水（４００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１００mL）で抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）後、４−（２−ベンジルオキシフェニル）オキサゾール（１．９９ｇ、２４％）を得た。
上記で得られたオキサゾール（１．９９ｇ、７．９２mmol)のジクロロメタン（２０mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．９９ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌した後、セライトで濾過した。減圧下で溶媒を留去して１．１５ｇの２−（オキサゾール−４−イル）フェノール（９０％）を得た。
標題のエポキシド（１．０５ｇ、７２％）を実質的にエポキシド１について記載したように上記のフェノール（１．０８ｇ、６．７mmol)および（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸から製造した。
【００４４】
エポキシド１２を、エポキシド３０について記載した手順と実質的に同様の手順により２−メトキシフェニルボロン酸および２−ブロモ−５−フルオロチオフェンから製造した。
【００４５】
エポキシド１３
ジオキサンに、３−メトキシピリジル−２−ボロン酸（１当量）、２−ボロチオフェン（０．９当量）および炭酸カリウムを加えた。次いで、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（０．０３当量）を加え、得られた混合物を８５℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機の抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物をトルエン／ヘキサン中のフラッシュクロマトグラフィーに付して３−メトキシ−２−（チエン−２−イル）ピリジン（９０％）を得た。
上記で得られた保護された生成物をピリジン塩酸塩で２００℃にて３時間脱メチル化した。反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−ヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）ピリジン（７７％）を得た。３−ヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）ピリジンを、実質的にエポキシド１について記載されているように（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と反応させて標題のエポキシドを得た。
【００４６】
エポキシド１４
エポキシド１４をエポキシド１について記載した手順と実質的に同様の手順により２−（３−メチルイソキサゾール）フェノール(J. Org. Chem. 49:4419、 1984)および（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸から製造した。
【００４７】
エポキシド１５
５−ボロチオフェン−２−カルボニトリル（１．２５ｇ、６．６４７mmol)のジオキサン（５０mL）溶液をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６８ｍｇ、０．６６５mmol)を加え、混合物を５分間攪拌した。２−メトキシベンゼンボロン酸（２．０２ｇ、１３．３mmol)および１３．３mLの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を順次に加え、混合物を８５℃に１６時間攪拌した。抽出操作を行った（２ｘ５０mLジクロロメタンおよび２ｘ３０mL水）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物（４．０５ｇ）をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％ヘキサン＞ヘキサン／酢酸エチル９６：４グラジェント）により精製して１．３７ｇの２−（５−シアノチエン−２−イル）アニソール（９６％）を得た。ＭＳ＝２１５（Ｍ＋）。
２−（５−シアノチエン−２−イル）アニソール（１．２ｇ、５．９mmol)およびピリジニウム塩酸塩（１３．７ｇ、１１９mmol)の混合物をアルゴン下で２１０℃に１時間加熱した。混合物を常温に冷却し、水と酢酸エチルの１：１混合物を加えて、反応中に形成した固体のケーキを崩し溶解させた。次いで、スラリーを分離漏斗に移し、有機相の密度が水相の密度よりも大きくなる（有機相＝下相）までジクロロメタンを加えた。有機相は所望の生成物を含有し、分離した。残りの水相をさらにジクロロメタンで２回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％ヘキサン＞ヘキサン／酢酸エチル８：２グラジェント）により精製して９７３ｍｇの２−（５−シアノチエン−２−イル）フェノール（８７％）を得た。Ｍ＋＝２０１。
２−（５−シアノチエン−２−イル）フェノール（９７０ｍｇ、４．８２mmol)の乾燥２−ブタノン（２０mL）の溶液に（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸（１．２５ｇ、４．８２mmol)と炭酸カリウム（７３２ｍｇ、５．３０１mmol)を順次に加えた。７５℃で４８時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ３０mL）および水（１ｘ３０mL）で抽出した。標題のエポキシドをさらに精製することなく直接用いた（Ｍ＋＝２５７）。
【００４８】
エポキシド１６〜２０
エポキシド１６〜２０は、エポキシド１５について記載した手順と実質的に同様の手順により製造した。エポキシド１５〜２０を製造するために用いる出発物質ハロゲノチオフェンは文献から公知である。例えば、J. Mater. Chem., 5(4), 653-61, 1995; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 5：625-30, 1982; Chem. Scr., 5(5), 217-26, 1974; Bull. Soc. Chim. Fr., 11：4115-20, 1967; Bull. Soc. Chim. Fr., 11：4121-6, 1967; Bull. Inst. Chem. Res., 52(3)：561-5, 1974; J. Med. Chem., 43(16)：3168-3185, 2000; Bioorg. Med. Chem. Lett., 10(5)：415-418, 2000;およびJP 08311060を参照。
【００４９】
エポキシド２１
２−チエニル−１−メトキシベンゼン（１０ｇ, ５３mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（２６５mL）中、窒素下で攪拌しながら−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３７mL、５９mmol、１．１当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を攪拌しながら１時間冷却した。ギ酸クロロメチル（４．１mL、５３mmol、１．０当量）を加え、反応物をさらに１時間攪拌しながら冷却した。混合物を室温に温め、飽和炭酸水素溶液および酢酸エチルでクエンチした。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、５％酢酸エチル／ヘキサン中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して７．９ｇの２−（５−メトキシカルボニルチエン−２−イル）−１−メトキシベンゼン（６１％）を得た。
２−（５−メトキシカルボニルチエン−２−イル）−１−メトキシベンゼンを脱メチル化し、得られたフェノールをエポキシド１について記載した手順によって（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と反応させて標題のエポキシドを製造した。
【００５０】
エポキシド２２
２−フルオロ−６−ヨードアニソール（Justus Liebigs, Ann. Chem., 746：134, 1971; 4.31 g, 17.1 mmol)のジクロロメタン（３５mL）溶液にジクロロメタン（１８．２mL）中の１Ｍの三臭化ホウ素溶液を加えた。混合物をアルゴン下に置き、室温で４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２−フルオロ−６−ヨードフェノール（４．２ｇ）を得た。
標題のエポキシド（４．４４ｇ、８６％）は、ブタノンを溶媒として用いたことを除いては、実質的にエポキシド１について記載したように２−フルオロ−６−ヨードフェノールおよび（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸から製造した。
【００５１】
エポキシド２４および２５
６−フルオロクロマン−４−オン（２１．０ｇ、１２６mmol)の酢酸（１０５mL）溶液に臭素（６．５mL、１２６mmol)を温度が２５℃を超えないような速度で加えた。添加が完了したら、反応物を２時間攪拌し、１リットルの氷に注いだ。得られた混合物を一晩攪拌した。形成した沈殿を濾過し、乾燥オーブンに入れ、２１ｇの３−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オンを得た。
上記で得られた生成物（１４ｇ、５７mmol)をトリエチルアミン（１００mL）に溶解し還流温度で２時間攪拌した。反応物を冷却し濃縮し、クロロホルムに溶解し、２Ｎ塩酸水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成した残留物を熱酢酸エチルから結晶化した。
上記で得られた生成物（６−フルオロクロメン−４−オン（５．２５ｇ、３２．０mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６５ｇ、６７．２mmol)をエタノール（１８０mL）に溶解し、得られた混合物を加熱還流した。反応物を１８時間攪拌した後、冷却し、濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、濾過して６９０ｍｇの４−フルオロ−２−イソキサゾール−５−イル−フェノールを得、濾液から５９４ｍｇの４−フルオロ−２−イソキサゾール−３−イル−フェノールを得た。
４−フルオロ−２−イソキサゾール−３−イル−フェノールおよび４−フルオロ−２−イソキサゾール−５−イル−フェノールを別個に（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と実質的にエポキシド１について記載されているように反応させて標題のエポキシドを得た。
【００５２】
エポキシド２７
２−（３−ホルミル−１−ピロリル）フェノール（３ｇ、１６mmol)およびトリエチルアミン（１７．６mmol)を無水酢酸（７．７mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２２ｇ、１７．６mmol)の懸濁液に加え、常温で一晩攪拌した。混合物を５時間還流し、濃縮し、５０mLのエタノールに溶解し、５０mLの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と共に１０分間攪拌した。塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（トルエン／エタノール９：１）により精製して２．４ｇの２−（３−シアノ−１−ピロリル）フェノール（９２％）を得た。このフェノール性生成物を実質的にエポキシド１について記載されているように（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と反応させて標題のエポキシドを得た。
【００５３】
エポキシド２８
トルエン（２００mL）中の２−シアノフェノール（２５ｇ、２０９．８７mmol)、トリエチルアミン塩酸塩（４３．３ｇ、３１４．８１mmol)、およびアジ化ナトリウム（２０．５ｇ、３１４．８１mmol)のスラリーを、混合物の還流温度に加熱した後、混合物を１５時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（２００mL）で洗浄した。水層をエーテル（１００mL）で洗浄した。濃ＨＣｌで酸性にし、得られた固体を濾過により集めた。この固体を水（２００mL）で２回洗浄し、１００℃にて１５時間真空乾燥して３３．０５ｇの２−（テトラゾール−３−イル）フェノール（９７％）を得た。
２−（テトラゾール−３−イル）フェノール（３２．８ｇ、２０２．３mmol)をジメチルホルムアミド（１００mL）および水（２５mL）に溶解し、氷で冷却した。水（２０mL）中の水酸化ナトリウム（８．４９ｇ、２１２．３mmol)を加え、溶液を室温に温めた。３０分後、ヨードメタン（３１．５８ｇ、２２２．５mmol)を直接加えた。溶液を１５時間攪拌した後、酢酸エチル（３００mL）および水（５００mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（３００mL）で３回洗浄し、有機層を集め、水（１Ｌ）で３回、ブライン（１．２Ｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、８０％ヘキサン：２０％酢酸エチルグラジェント〜５０％ヘキサン：５０％酢酸エチル）により精製して２３．５ｇの２−（１−メチルテトラゾール−３−イル）フェノール（６６％）を得た。
２−（１−メチルテトラゾール−３−イル）フェノール（０．２５ｇ、１．５４mmol)、（Ｓ）−グリシジルノシレート（０．４２ｇ、１．６２mmol)、および炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２３mmol)をメチルエチルケトン（２mL）に溶解し、混合物を還流温度に加熱した後、１５時間還流した。スラリーを冷却し、濾過し、減圧乾燥した。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、８０％ヘキサン：２０％酢酸エチルグラジェント〜５０％ヘキサン：５０％酢酸エチル）により精製して２７０ｍｇ（７５％）の標題のエポキシドを得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２３３（Ｍ+＋１）。
【００５４】
エポキシド２９
２５mLの、２−メトキシフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．５mmol)および５−ブロモチエン−２−イルスルホンアミド（１．２ｇ、５mmol)の１−プロパノール溶液をＮ2下、室温にて加熱した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．２５mmol)、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７５mmol)、２ＭＮａ2ＣＯ3水溶液（３mL、６mmol)、および７mLＨ2Ｏを加え、得られた混合物（〜８８℃）を１時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルで乾燥し、ブラインで洗浄し、ブラインを酢酸エチルで逆抽出した。抽出物を集め、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して９４３ｍｇ（７０％）の５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。
７０mLの５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、３．７mmol)のＣＨ2Ｃｌ2懸濁液を、三臭化ホウ素（１．１mL、１２mmol)を反応混合物にシリンジで加えながら、Ｎ2下、−７５℃にて攪拌した。琥珀色の溶液を−７５℃にて３０分間、次いで、０℃にて２〜３時間攪拌した。反応物を氷でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して７２０ｍｇの５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（７６％）を得た。
５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホン酸アミド（１．８ｇ、７．１mmol)、Ｋ2ＣＯ3（１．１ｇ、８．５mmol)、および（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸（２．１ｇ、７．８mmol)をエポキシド１の製造について記載しているように反応させて１．５ｇの標題のエポキシド（７０％）を得た。
【００５５】
エポキシド３０
３−ボロチオフェン（９７８ｍｇ、６mmol)のジオキサン（５０mL）溶液をアルゴンで脱気した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７００ｍｇ、０．６mmol)を加え、混合物を５分間攪拌した。２−メトキシベンゼンボロン酸（１．８２４ｇ、１２mmol)および１２mLの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を順次に加え、得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌した。混合物を室温で冷却した後、ジクロロメタン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後（２ｘ３０mL）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル９９：１グラジェント）により精製して２−（チエン−３−イル）アニソールを得た。
２−（チエン−３−イル）アニソール（１．２ｇ、４mmol)および６．０ｇ（５０mmol)のピリジニウム塩酸塩の混合物を２０分間加熱して２００℃にした（１０００ＷＭＷ、マイクロ波）。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％ヘキサン＞ヘキサン／酢酸エチル９：１グラジェント）により精製して７００ｍｇの２−（チエン−３−イル）フェノール（９７％）を得た。Ｍ＋＝１７６。
乾燥２−ブタノン２０mL中の２−（チエン−３−イル）フェノール（７００ｍｇ、４mmol)の溶液にｓ（−）グリシジルノシレート（１．０３ｇ、４mmol)および炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．４mmol)を順次に加えた。８０℃に１６時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ３０mL）および水（１ｘ３０mL）で抽出した。残留物をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ヘキサン８：２＞１／１グラジェント）により精製して６８９ｍｇの標題のエポキシド（７４．７％）を得た。Ｍ＋＝２３２．
【００５６】
エポキシド３１
メチルエチルケトン（１５０mL）中の、２−ヨードフェノール（５．００ｇ、２２．７mmol)、（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸（５．８９ｇ、２２．７mmol)および炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９mmol)の混合物を１８時間還流した。冷却後、塩を濾過により除去した。フィルターケーキをジクロロメタンで十分にリンスし、集めた濾液を留去した。残留物を、ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチルグラジェント（１００〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００５７】
エポキシド２〜４、６〜８、１０、２３および２６
２−（チアゾール−２−イル）フェノール（Arnold, et al., WO 94／22846)；２−（ピロール−１−イル）フェノール（J. Het. Chem., 8：283-287, 1971)；２−（イソキサゾール−３−イル）フェノール（J. Het. Chem., 8：283-287, 1971）；２−（イソチアゾール−５−イル）フェノール（J. Chem. Res. (S), 349, 1988; J. Chem. Res. (S), 163, 1992）；２−（１、３、４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）；２−（オキサゾール−２−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）；２−（フラン−３−イル）フェノール（Ger. Offen. DE2914166）；２−チアゾール−４−イル−フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）；および２−（１、２、３−チアジアゾール−２−イル）フェノール（ＷＯ９４／２２８４６）は、実質的にエポキシド１について記載されているように（２Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸と反応させて標題のエポキシドを得た。
【００５８】
式ＩＩＩのアミン
反応式１または２に記載される使用のために、アミン１〜８８を製造するかまたは商業的供給源から入手した。これらのアミンを、以下の表２に示す。
【表２−１】
2005501856.tif 000014
【表２−２】
2005501856.tif 000015
【表２−３】
2005501856.tif 000016
【表２−４】
2005501856.tif 000017
【表２−５】
2005501856.tif 000018
【００５９】
アミン１
７−ベンジルオキシグラミン（１．９９ｇ，７．１０mmol)、固体のＮａＯＨ（２９８ｍｇ，７．２２mmol)および２−ニトロプロパン（４．５mL，５０mmol)の混合物を加熱還流した。１０分間還流した後、攪拌が困難である粘稠なスラリーが生じる。ガスの発生が観察され、２−ニトロプロパン１mLを加えて混合物の粘度を柔らかくした。２９時間後、混合物を室温に冷却した。エーテル（３０mL）を加え、混合物を濾過した。濾液を１０％酢酸（６mL）で処理し、層を分離し、有機層を水（２ｘ２５mL）でリンスした。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して２．１２ｇの３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−７−（ベンジルオキシ）インドール（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５。
【００６０】
３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−７−（ベンジルオキシ）インドール（２５．０ｇ，７７．１mmol)、Ｒａｎｅｙニッケル（登録商標）（湿重量計９．５ｇ）、および３Ａエタノール（２５０mL）の混合物をＨ2で５０psigまで加圧し、６０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却した。混合物をテトラヒドロフラン（１００mL）で希釈し、５０℃に温めた。触媒を濾過により取り除き、ケーキを５０℃のテトラヒドロフラン（４ｘ５０mL）でリンスした。濾液を濃縮して固体とし、これを５０℃の真空オーブン中で乾燥して２２．４１（９９％）の２−メチル−１−［７−（ベンジルオキシ）インドール−３−イル］プロパン−２−イルアミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９５（１００％）。
【００６１】
固体のジカルボン酸ジ−tert-ブチル（２０ｇ，９２mmol)を２−メチル−１−［７−（ベンジルオキシ）インドール−３−イル］プロパン−２−イルアミン（３１．５４ｇ，１０７．１mmol)、トリエチルアミン（１６．５mL，１１８mmol)およびＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）のスラリーに加えると、２時間以内にスラリーが均一な溶液になった。２３．５時間後、溶液を水（２００mL）に注ぎ、層を分離した。有機層を０．５ＭのＮａＨＳＯ4（２００mL）で抽出し、集めた水層をＣＨ2Ｃｌ2（１２５mL）でリンスした。集めた有機層を５０％の飽和ＮａＣｌ／飽和ＮａＨＣＯ3（３００mL）でリンスし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2、次いで５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２５ｇの［２−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９３（１００％）。
【００６２】
［２−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（２０．７５ｇ，５２．６mmol)、５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ，５重量％）、および３Ａエタノール（２００mL）の混合物をＨ2で５５psigに加圧し、５０℃に加熱した。４０分後、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して１５．４１ｇの［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（９６％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３０５（Ｍ+＋１）。［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（６．０４ｇ，１９．８mmol)のジクロロメタン（１２５mL）溶液に、トリエチルアミン（１４mL，９９．２mmol)を加えた。混合物を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホニル（４．４mL，２５．８mmol)をジクロロメタン（２５mL）中の溶液として滴加した。混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。溶液をブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ヘキサン中２０％酢酸エチル、グラジェント溶出）を用いて精製し、７．１９９ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（８３％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４３７（Ｍ+＋１）。
【００６３】
ジメチルスルホキシド（５mL）中の、４−ブロモベンズアミド（１５０ｍｇ，０．７５mmol)、ビス（ピナコラト）ジボラン（２０９ｍｇ，０．８２５mmol)、酢酸カリウム（０．２２１ｇ，２．２５mmol)および｛１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン｝ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（１８ｍｇ，０．０２２５mmol)を８０℃に２時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（２６２ｍｇ，０．６００mmol)、｛１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン｝ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（１８ｍｇ，０．０２２５mmol)および炭酸ナトリウム（１．９mL，２Ｍ、３．７５mmol)を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物をブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機の画分をブラインで７回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．７Ｍアンモニア、グラジェント溶出）を用いて精製し、１４３ｍｇの｛２−［７−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（５８％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４０８（Ｍ+＋１）。
【００６４】
ジオキサン（５mL）中の、｛２−［７−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３３３ｍｇ，０．８１７mmol)の溶液に０℃にて塩酸（４mL，ジオキサン中４Ｍ溶液、１６mmol)を加えた。混合物を０℃にて３時間攪拌した後、３時間加温して室温にした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を真空留去して２０８ｍｇの標題の化合物（８３％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３０８（Ｍ+＋１）。
【００６５】
アミン２
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（３０５ｍｇ，０．６９９mmol)のテトラヒドロフラン（４．５mL）の溶液に炭酸ナトリウム（１mL，２Ｍ、２mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３２ｍｇ，０．０２８０mmol)および４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．１９９ｇ，１．０５mmol)を加えた。混合物を２２時間還流した後、冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／２０％酢酸エチル、ヘキサングラジェント溶出）を用いて精製して２８２ｍｇの｛１,１−ジメチル−２−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（９３％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４３３（Ｍ+＋１）。
標題のアミンを、アミン１について上で記載するとおり｛１,１−ジメチル−２−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（２０５ｍｇ，９９％）。
ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３３３（Ｍ+＋１）
【００６６】
アミン３
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（３４０ｍｇ，０．７７９mmol)のジメチルホルムアミド（５mL）溶液にトリエチルアミン（０．１４mL，１．０１mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３６ｍｇ，０．０３１２mmol)および３−チオフェンボロン酸（１３０ｍｇ，１．０１mmol)を加えた。混合物を２２時間還流した後、冷却し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで７回洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／２０％酢酸エチル、ヘキサングラジェント溶出）を用いて精製して１９８ｍｇの［１,１−ジメチル−２−（７−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（６９％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３７１（Ｍ+＋１）。
標題のアミンを、アミン１について上で記載するとおり、［１,１−ジメチル−２−（７−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（１３２ｍｇ，９５％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２７１（Ｍ+＋１）。
【００６７】
アミン４
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（４３７ｍｇ，１．００mmol)のジメチルホルムアミド（６mL）溶液にトリエチルアミン（０．１８mL，１．３０mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４６ｍｇ，０．０４０１mmol)および２−チオフェンボロン酸（１６７ｍｇ，１．３０mmol)を加えた。混合物を２２時間還流した後、冷却し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで７回洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／２０％酢酸エチル、ヘキサングラジェント溶出）を用いて精製し、１１６ｍｇの［１,１−ジメチル−２−（７−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３１％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３７１（Ｍ+＋１）。
標題のアミンをアミン１について上で記載するとおり［１,１−ジメチル−２−（７−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（１２０ｍｇ，９５％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２７１（Ｍ+＋１）。
【００６８】
アミン５
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（２６２ｍｇ，０．６００mmol)のジメチルホルムアミド（３．５mL）溶液にトリエチルアミン（０．１１mL，０．７８０mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２８ｍｇ，０．０２４０mmol)および２,４−ビストリフルオロメチルベンゼンボロン酸（２０１ｍｇ，０．７８０mmol)を加えた。混合物を１００℃に２０時間加熱した後、冷却し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機物をブラインで７回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／２０％酢酸エチル、ヘキサングラジェント溶出）を用いて精製して２６８ｍｇの｛２−［７−（２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（８９％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝５０１（Ｍ+＋１）。
標題のアミンをアミン１について上で記載するとおり｛２−［７−（２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（２０８ｍｇ，１００％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４０１（Ｍ+＋１）。
【００６９】
アミン６および７
［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１５．５５ｇ，５１．１mmol)、ブロモアセトニトリル（１０．７mL，１５３mmol)、Ｋ2ＣＯ3（１７．７８ｇ，１２８．６mmol)および２−ブタノンの混合物を加熱還流した。１時間後、混合物を冷却させ、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物とし、これをＣＨ2Ｃｌ2次いで５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５．１８ｇの［２−（７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４２。
２０mLの乾燥エタノール中の［２−（７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチルエチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に２mLの１０％ＨＣｌエタノール溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をエタノール中で再溶解し、ＳＣＸカラムに充填した。エタノールで洗浄した後、生成物を１０％ＮＨ3エタノール溶液で溶出し、留去し、９９／１〜９０／１０のＣＨ2Ｃｌ2／１０％ＮＨ3エタノール溶液で溶出するシリカカラムで精製して、２３１ｍｇのアミン６（３４％）および２１３ｍｇのアミン７（２６％）を得た。
【００７０】
アミン６の製造別法
［２−（７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１．０ｇ，２．８５mmol)のジオキサン（５．０mL）溶液に、０℃で４ＮＨＣｌ（３．０mL）を加えた。
反応混合物を１時間０℃に維持し、室温に温めた。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を水（２５．０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（５．０mL）を加えた。この水性混合物を酢酸エチル（２ｘ５０mL）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固して５９０ｍｇの標題のアミン（８６％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２４４．１（Ｍ+＋１）。
【００７１】
アミン８および８ｂ
アミンｓ８ａおよび８ｂ
オキシ塩化リン（２５２mL，２．７ｍｏｌ）を１５分かけて予め冷却したジメチルホルムアミド（−１０℃）（１８００mL）に温度を−５℃以下に維持しながら加えた。得られた溶液を−１０〜０℃で１時間攪拌した。７−ベンジルオキシインドール（５０２ｇ，２．２５mmol)のジメチルホルムアミド（９００mL）溶液を温度を０℃以下に維持しながら滴加した。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温に温め、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、５ＮのＮａＯＨ（４．５Ｌ）を０℃〜５℃にて２０分間かけて加えた。得られた混合物を３０分間加熱還流した。１０℃に冷却すると、生成物は沈殿した。２０分間攪拌した後、生成物を濾過し、水（４ｘ１．５Ｌ）で十分に洗浄し、４０℃にて真空乾燥して５７４．５ｇの７−ベンジルオキシ−３−カルバナール−１Ｈ−インドール（１０１．６％）を得た。
【００７２】
上記で得た粗製のアルデヒド（５７０ｇ，２．２５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１７３．４、２．２５ｍｏｌ）およびニトロエタン（６６１．８ｇ，８．８ｍｏｌ）をキシレン（１．３５Ｌ）に加えた。ヘテロジーニアスな混合物を、スリーブ内に４Åモレキュラーシーブを取り付けたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの下で、３０分間還流なしで還流温度に加熱し、４５分間還流して水を除去した。反応が完了したら、１時間かけて混合物を室温に冷却した後、０℃に３０分間冷却した。固体の生成物を濾過により集め、キシレン（１Ｌ）、水（１Ｌ）、およびキシレン（１Ｌ）で順次に洗浄した。４０℃にて一晩真空乾燥して６１０ｇ（８８％）の７−ベンジルオキシ−３−（２−ニトロプロパン−１−エニル）−１Ｈ−インドール（ニトロオレフィン）を得た。
【００７３】
水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、２４ｇ，６００mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（１８００mL）に−５℃〜５℃の温度にて少しずつ加えた。上記で得たニトロオレフィン（６１．６ｇ，２００mmol)のテトラヒドロフラン（１２００mL）溶液を、温度を−５℃から５℃に維持しながらＬＡＨ溶液に３０分間かけて加えた。添加が完了したら、反応混合物を１．５時間かけて３０℃に温め、２５℃〜３０℃で２時間攪拌した。反応を完結させるために、混合物を３０分間６０℃に加熱した。０℃に冷却した後、反応物を水（３０mL）、５ＮのＮａＯＨ（３０mL）、および水（１００mL）を順次に加えることによりクエンチし、得られた混合物を週末の間攪拌した。アルミニウム塩を濾過により除去し、ケーキをテトラヒドロフラン（５００mL）でリンスした。集めた濾液を濃縮して４７．６ｇ（純度５５％補正された収量、約６５％純粋）の７−ベンジルオキシ−３−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドールを得た。
【００７４】
７−ベンジルオキシ−３−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドール（４５．６ｇ，純度６５％、１０２mmol)にジクロロメタン（４５０mL）およびトリエチルアミン（１８．１ｇ，１７９mmol)を加えてスラリーにした。ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（３５．５ｇ，１６３mmol)を、５分間かけて混合物に少しずつ加え、ジクロロメタン（５０mL）でフラスコ内をリンスした。二酸化炭素ガスが発生し、温度が２３℃から３１℃に上昇した。１時間以内に反応を完了し、溶液を１ＮＨＣｌ、水、および１０％飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄した。粗製物をジクロロメタン次いで５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５００ｇシリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して３３．９ｇ（収率８６％）の｛１−メチル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【００７５】
｛１−メチル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３８．９ｇ，１０２mmol)を、トルエン（３８９mL）で変性したエタノール中の５％Ｐｄ／炭素（水分量５０％の触媒３．８９ｇ）のスラリーに加えた。得られた混合物を水素で加圧し（５０psig）、Ｐａａｒ（登録商標）水素化装置内で攪拌しながら５０℃に加熱した。反応を３時間後に終了し、触媒を濾過により除き、溶媒をロータリーエバポレーターにより留去してほぼ定量的な収量の、酸素と反応しやすい｛１−メチル−２−［７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。精製することなく、すぐにこのフェノールを次の工程に用いた。
【００７６】
上記で得たこの粗製の｛１−メチル−２−［７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（理論値：２９．２ｇ，１０２mmol)をメチルエチルケトン（３００mL）およびブロモアセトニトリル（２０．４mL，３０６mmol)に溶解し、炭酸カリウム（３３．８ｇ，２５０mmol)を加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した。固体を濾過により除去し、ケーキをメチルエチルケトンで洗浄し、集めた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇシリカゲル、８ｘ５００mLジクロロメタン、４ｘ５００mL５％酢酸エチル／ジクロロメタン、６ｘ５００mL１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ヘキサンをこの溶液に加えて生成物を析出させて２３．７ｇ（収率７０．２％）のラセミ体の｛１−メチル−２−［７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【００７７】
ラセミ体の｛１−メチル−２−［７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを構成する２種類のエナンチオマー化合物を調製用キラルクロマトグラフィーにより定量的収量で分離した。分析的クロマトグラフィー条件：Chiral Pak AD（４．６mm ｘ ２５０mm）、６０％３Ａエタノール、４０％ヘプタン、１mL／分２４５nm。
【００７８】
１０mL乾燥エタノール中の（Ｒ）−｛１−メチル−２−［７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１．２mmol)の溶液に１０％ＨＣｌエタノール溶液１mLを加え、混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をエタノールに再溶解し、ＳＣＸカラムに加えた。エタノールで洗浄した後、生成物をエタノール中の１０％ＮＨ3で溶出し、留去して２２０ｍｇのアミン８ａ（８０％）を無色の油状物として得た。アミン８ｂを、アミン８ａについて記載したのと実質的に同様の手段によって（Ｓ）−｛１−メチル−２−［７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した。
【００７９】
アミン９
［２−（７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（２．８mmol)の１０mL乾燥ジオキサン溶液に１mLの濃塩酸を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残留物をエタノールに再溶解し、ＳＣＸカラムに加えた。エタノールで洗浄した後、生成物を１０％ＮＨ3エタノール溶液で溶出し、留去して６６７ｍｇのアミン９（９１％）を得た。
【００８０】
アミン１０
５mL乾燥ジオキサン中のアミン８ｂ（１．４mmol)の溶液に０．５mLの濃塩酸を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残留物をエタノールに再溶解し、ＳＣＸカラムに加えた。エタノールで洗浄した後、生成物を１０％ＮＨ3エタノール溶液で溶出し、留去して３２０ｍｇのアミン１０（９２％）を得た。
【００８１】
アミン１１
アミン１１は、J. Med. Chem., 23:285-289, 1980に従って製造した。
【００８２】
アミン１２
［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（２７４ｍg，０．９００mmol)のジメチルホルムアミド（１５mL）の溶液に水素化ナトリウム（２６ｍg，１．０７mmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で２５分間攪拌した。２−クロロ−ニコチノニトリル（１８７ｍg，１．３５mmol)を加え、混合物を油浴中、窒素下で８０℃まで１５分間加熱した。水（５０mL）を加えて反応をクエンチし、混合物を５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、５０mLの１．００Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（２Ｍアンモニアメタノール溶液６％、ジクロロメタン９４％を移動相として使用）を用いて精製し、３５０ｍｇ（９６％）の｛２−［７−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４０７（Ｍ+＋１）。
｛２−［７−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１１９ｍg，０．２９３mmol)を１０mLの１,４ジオキサンに溶解した。混合物を氷／水浴中で０℃に冷却した。混合物に１,４ジオキサン中の４Ｎ塩酸１０mLを加え、得られた混合物を窒素下、０℃にて５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解した。水のｐＨを炭酸水素ナトリウムを用いて９に調整し、５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去して２１８ｍｇの標題のアミン（８３％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３０７（Ｍ+＋１）。
【００８３】
アミン１３および１４
標題のアミンを、アミン１２の製造について記載したとおりに、［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび２−クロロ−イソニコチノニトリルおよび［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび６−クロロ−ニコチノニトリルからそれぞれ製造した。
【００８４】
アミン１５
［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１０４ｍg，０．３４２mmol)のジメチルホルムアミド（１０mL）の溶液に水素化ナトリウム（１０ｍg，０．４１０mmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で３０分間攪拌した。６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（９９ｍg，０．５８１mmol)を加え、混合物を油浴中、窒素下で８０℃まで１５時間加熱した。次いで、混合物を８５℃でさらに５時間加熱した。水（１００mL）を加えて反応をクエンチし、混合物を５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、５０mLの１．００Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（２Ｍアンモニアメタノール溶液６％、ジクロロメタン９４％を移動相として使用）を用いて精製して８７ｍｇ（５８％）の６−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−ニコチン酸メチルエステルを得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４４０（Ｍ+＋１）。
【００８５】
６−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−ニコチン酸メチルエステル（８７ｍg，０．１９８mmol)を５mLの１,４ジオキサンに溶解した。混合物を氷／水浴中で０℃に冷却した。混合物に１,４ジオキサン中の４Ｎ塩酸１５mLを加え、混合物を、窒素下、０℃にて５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解した。炭酸水素ナトリウムを用いて水のｐＨを１０に調整し、５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去して２４ｍｇの標題のアミン（３６％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４０（Ｍ+＋１）。
【００８６】
アミン１６
標題のアミンを、米国特許第４３２１３９８号に記載したようにして３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾ［Ｂ］チオフェンから製造した。
【００８７】
アミン１７
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（９．９ｇ，６７mmol)を四塩化炭素（１３３mL）中、ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．９ｇ，６７mmol、１．０当量）の存在下で還流温度付近にて加熱した。２,２’アゾビスイソブチロニトリル（２．２ｇ，１３．３mmol、０．２当量）を加え、得られた混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合物をガラスフリット漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテルおよびトルエンでトリチュレーションして６．４２ｇの３−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（４２％）を得た。標題のアミンを米国特許第４３２１３９８号に記載したようにして３−（ブロモメチル）−ベンゾ［Ｂ］チオフェンから製造した。
【００８８】
アミン１８
標題のアミンを米国特許第４３２１３９８号に記載したようにして３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（J.Med.Chem., 40（17）:270６-2725, 1997）から製造した。
【００８９】
アミン１９
エタノール（２００mL）溶液中の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５．７４ｇ，４８．２mmol)、および（Ｓ）−プロピレンオキシド（２．８ｇ，４８．２mmol)の混合物を、１８時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、留去して粗製の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して５．３７ｇ（６３％）の２,３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インドールを得た。
【００９０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中の２,３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インドール（４．８７ｇ，２７．５mmol)の溶液に０℃にてトリエチルアミン（１９．１mL，１３７．４mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（４．２４mL，５４．９mmol)を加えた。１０分後に飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加することにより反応物をクエンチした。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、留去した。この粗製物をジメチルホルムアミド（１５０mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（３．５７ｇ，５４．９mmol)を加え、反応混合物を７０℃に７時間加熱した。冷却した反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、水層をジエチルエーテルで数回洗浄した。有機の抽出物を集め、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４．４４ｇ（８０％）の２,３−ジヒドロ−１−（２−アジドプロピル）インドールを得た。
【００９１】
２,３−ジヒドロ−１−（２−アジドプロピル）インドール（３．９３ｇ，１９．５mmol)およびトリフェニルホスフィン（６．３８ｇ，２４．３mmol)をテトラヒドロフラン（３５０mL）に溶解し、水（５２６μＬ、２９．２mmol)を加えた。反応混合物を８時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。この粗製の残留物をメタノールで乾燥し、陽イオン交換カラムに通して過剰のトリフェニルホスフィンおよび副生成物を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨ）により、１．０５ｇの標題のアミン（３１％）を得た。
【００９２】
アミン２０
ジメチルホルムアミド（１３０mL）中のＢｏｃ−Ｌ−アラニン（５ｇ，２４．４mmol)、インドリン（３．２mL、２９mmol)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２mL，５３mmol)の混合物にＥＤＣ（６．１ｇ，３２mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール（３．９ｇ，２９mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルとＨ2Ｏに分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、および濃縮した。残留物をヘキサンでのトリチュレーションにより精製して６．１ｇのＢｏｃ保護された標題アミン（８０％）を得た。
【００９３】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）中の上記で得たＢｏｃ保護されたアミン（４．０ｇ，１３．８mmol)の混合物に０℃にてトリフルオロ酢酸（５mL）を加えた。１時間および２時間後にトリフルオロ酢酸（５mL）をさらに加えた。２．５時間後、混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で中和した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２ｘ）、集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して２．０ｇ（７７％）の標題のアミンを得た。
【００９４】
アミン２１
標題のアミンは、アミン２０について上記したのと実質的に同様の手順によってＢｏｃ−Ｄ−アラニン（５ｇ，２４．４mmol)およびインドリン（３．２mL、２９mmol)から製造した。
【００９５】
アミン２２
［２−（７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３．８mmol)の溶液に２ＮのＮａＯＨ（１０．０mL，２０mmol)を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、留去して約１０mLにし、１ＮＨＣｌを用いてｐＨ３．０に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２ｘ５０mL）、集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。蒸発乾固して［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−酢酸（１．３ｇ，９５％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３６３．２（Ｍ+＋１）。［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸（４８０ｍg，１．３２mmol)のジメチルホルムアミド（５．０mL）溶液にメチルアミン（１．５２mL，テトラヒドロフラン１．０Ｍ、１．５２mmol)およびＢｏｐ試薬（６７０ｍg，１．５２mmol)を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した後、蒸発乾固した。得られた残留物をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して５００ｍｇの［１,１−ジメチル−２−（７−メチルカルバモイルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（７５％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３７５．１（Ｍ+＋１）。
【００９６】
標題のアミンをアミン６の製造別法に記載したとおりに、［１,１−ジメチル−２−（７−メチルカルバモイルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（６６％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２７６．１（Ｍ+＋１）。
【００９７】
アミン２３
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（２００ｍg，０．４６mmol)、アクリル酸メチル（８０ｍg，０．９２mmol)およびトリエチルアミン（０．４０mL，３．０mmol)をジメチルホルムアミド（２．０mL）中室温で３０分間攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍg，０．０４５mmol)を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびブライン（各５０mL）を含有した分離漏斗に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（５０mL）。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して１４０ｍｇの３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル（８２％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３７２．２（Ｍ+＋１）。標題の化合物をアミン６の製造別法に記載したとおりに、３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステルから製造した（８２％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２７７．２（Ｍ+＋１）。
【００９８】
アミン２４
３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、｛２−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造について以下に記載するとように、３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステルから製造した（８０％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３７５．２（Ｍ+＋１）。
【００９９】
標題のアミンを、アミン６の製造別法について記載したように、３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−プロピオン酸メチルエステルから製造した（１００％）。
【０１００】
アミン２５
３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリルアミドを、アミン２３の製造について記載したようにして［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびアクリルアミドから製造した（９８％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３５６．２（Ｍ+＋１）。
【０１０１】
標題のアミンをアミン６の製造別法について記載したようにして３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリルアミドから製造した（８３％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２５８．２（Ｍ+＋１）。
【０１０２】
アミン２６
｛２−［７−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを、アミン２８の製造について記載したようにして３−［３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリルアミドから製造した（１００％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ+＋１）。
【０１０３】
標題のアミンを、アミン６の製造別法について記載したようにして２−［７−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（９８％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２６０．２（Ｍ+＋１）。
【０１０４】
アミン２７
｛２−［７−（２−メタンスルホニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルをアミン２３の製造について記載したようにして［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびメチルビニルスルホンから製造した（９８％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ+＋１）。
【０１０５】
標題のアミンをアミン６の製造別法について記載したようにして｛２−［７−（２−メタンスルホニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（８０％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２９３．２（Ｍ+＋１）。
【０１０６】
アミン２８
｛２−［７−（２−メタンスルホニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（０．４０ｇ，１．０２mmol)のメタノール（２０．０mL）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）のメタノール（２．０mL）溶液を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンを用いて水素化を一晩行った。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して３２０ｍｇの｛２−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た（８０％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３９５．２（Ｍ+＋１）。
【０１０７】
標題のアミンをアミン６の製造別法について記載したようにして｛２−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（９２％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２９５．２（Ｍ+＋１）。
【０１０８】
アミン２９
｛２−［７−（２−シアノ−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルをアミン２３の製造について記載したようにして［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびアクロロニトリルから製造した（８５％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３３９．２（Ｍ+＋１）。
【０１０９】
標題のアミンをアミン６の製造別法について記載したようにして｛２−［７−（２−シアノ−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（９４％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２４０．２（Ｍ+＋１）。
【０１１０】
アミン３０
｛２−［７−（２−シアノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルをアミン２８の製造について記載したようにして｛２−［７−（２−シアノ−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（８６％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４１．２（Ｍ+＋１）。
【０１１１】
標題のアミンをアミン６の製造別法について記載したようにして｛２−［７−（２−シアノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（８６％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２４２．２（Ｍ+＋１）。
【０１１２】
アミン３１
｛１,１−ジメチル−２−［７−（２−［１,２,４］トリアゾｌ−１−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルをアミン２３の製造について記載したようにして［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび１−ビニル−１,２,４−トリアゾールから製造した（９３％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３８１．２（Ｍ+＋１）。
【０１１３】
標題のアミンをアミン６の製造別法について記載したようにして｛１,１−ジメチル−２−［７−（２−［１,２,４］トリアゾｌ−１−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（５６％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２８２．２（Ｍ+＋１）。
【０１１４】
アミン３２
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（J. Org. Chem., 63：6053-6058, 1998）を１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタンカルボニトリルに変換し、次いでこのカルボニトリル化合物をEur. J. Med. Chem., 31：123-132, 1996に記載の手順により、標題のアミンに変換した。
【０１１５】
アミン３４
ピリジン（４００mL）中の２−ブロモ−４,６−ジフルオロアニリン（１００ｇ，０．４８mol）の十分に攪拌した溶液に、０℃にて、エチルクロロギ酸（７０mL, ０．７３mol）を温度が５℃以下に維持する速度で加えた。添加が完了したら、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ）によりモニターしながら、混合物を０℃〜−５℃にてさらに２時間攪拌した。次いで、反応物を室温に温め、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテル／酢酸エチル（５００mL／２５０mL）に溶解し、Ｈ2Ｏ、２．５ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、石油エーテルでトリチュレーションして１２６ｇの２−ブロモ−４,６−ジフルオロ−Ｎ−カルベトキシアニリン（９４％）を得た。
【０１１６】
２Ｌ容のフラスコ中、２−ブロモ−４,６−ジフルオロ−Ｎ−カルベトキシアニリン（４２ｇ，１５０mmol)のＣＨ3ＣＮ（５００mL）溶液を減圧により脱気し、Ｎ2でパージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０．５ｇ，１５mmol、１０mol％）、次いでＣｕＩ（７１０ｍg，４mmol、２．５ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（４１mL）を加え、１００mLのＣＨ3ＣＮでリンスした。トリメチルシリルアセチレン（３１．８mL、２２５mmol)を加え、反応物を窒素下で還流した。約２時間後、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ）により、出発物質は消費されたことが示された。反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して３０ｇの２−（トリメチルシリルエチニル）−４,６−ジフルオロ−Ｎ−カルベトキシアニリン（７１％）を得た。
【０１１７】
新鮮なナトリウムエトキシドは、ＮａＨ（６０％油中分散１６ｇ，４００mmol)を窒素下で５５０mLのエタノールに注意深く添加することによって製造した。２−（トリメチルシリルエチニル）−４,６−ジフルオロ−Ｎ−カルベトキシアニリン（２８ｇ，１００mmol)のエタノール（１５０mL）溶液を加え、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ）によりモニターしながら出発物質が消費されるまで、反応物を室温で約４５分間攪拌した。混合物を加熱還流し、中間体物質が消費されるまでＴＬＣでモニターした（約１時間）。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して１２ｇの５,７−ジフルオロ−インドール（７８％）を得た。
【０１１８】
ＣＨ2Ｃｌ2（４３mL、４３mmol)中の１．０Ｍ ＩＣｌを、窒素下、０℃にて５,７−ジフルオロ−インドール（６ｇ，３９mmol)のピリジン（３５mL）溶液に加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応物をトルエンで希釈し、ブライン、１ＮＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製の３−ヨード−５,７−ジフルオロインドールをトルエン（８５mL）中で攪拌し、５ＮのＮａＯＨ（７０mL）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．２５ｇ，３．９mmol)、次いでベンゼンスルホニルクロリド（６．２mL、４８mmol)を加え、得られた混合物を２４時間攪拌した。２相反応混合物をトルエンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル／石油エーテルでトリチュレーションした。得られた固体を濾過して１４．２ｇのＮ−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５,７−ジフルオロインドール（８７％）を得た。
【０１１９】
エチルマグネシウムブロミド（７．３mL、２１．８mmol)の３．０Ｍジエチルエーテル溶液を窒素下で０℃にて、Ｎ−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５,７−ジフルオロ−インドール（８．４ｇ，２０mmol)の９５mLのテトラヒドロフラン溶液に加えた。得られた混合物を０℃にて２０分間攪拌し、２０分間かけて室温に温めた後、０℃に再度冷却した。（Ｓ）Ｎ,Ｎジベンジル−２−アミノプロパナール（Syn. Lett., 1997, 2, 223-224, 5.1g, 22mmol)の２０mLのテトラヒドロフラン溶液を反応混合物に加え、得られた混合物を室温に温まるまで１時間攪拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して８．４ｇの２−（Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オール．（７７％）を得た。
【０１２０】
水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（０．７ｇ，１８mmol)を、窒素下、０℃にて、２−（Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オール（１．９ｇ，３．３mmol)のジオキサン／テトラヒドロフラン（９０mL／１０mL）溶液に少しずつ加えた。添加を完了した後、反応物を室温に温め、１時間還流した。反応物をＨ2Ｏおよび１５％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して１．２ｇのジベンジル−［２−（５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１（Ｓ）−メチル−エチル］−アミン（８６％）を得た。
【０１２１】
ジベンジル−［２−（５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１（Ｓ）−メチル−エチル］−アミン（９３０ｍg，２．４mmol)、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ，２４mmol)、および１０％パラジウム炭素（２５０ｍg，０．２４mmol)の１００mLエタノール混合物を１時間還流し、冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を９０：１０：１ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨのバリアブル混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４２０ｍｇの標題のアミンを得た（８３％）。
【０１２２】
アミン３５
標題のアミンは、Ｎ−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５,７−ジフルオロ−インドールおよび（Ｒ）Ｎ,Ｎジベンジル−２−アミノプロパノールから、アミン３４について記載した様に製造した。
【０１２３】
アミン３３および３６
標題のアミンはJ. Med. Chem., 40:2762-2769, 1997の記載に従って製造した。
【０１２４】
アミン３７
ＮａＨ（油中６０％分散１８０ｍg，４．５mmol)を、窒素下、０℃にて、ジベンジル−［２−（５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１（Ｒ）−メチル−エチル］−アミン（１．４ｇ，３．６mmol)のジメチルホルムアミド（２０mL）溶液に加えた。得られた混合物を２０分間攪拌した後、２０分間かけて室温に温めた。ヨードメタンのジメチルホルムアミド溶液５mL（７．２mmol)を滴加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応物を冷却したＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサングラジェント）により精製して１．３ｇのジベンジル−［２−（５,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１（Ｒ）−メチル−エチル］−アミン（８９％）を得た。
【０１２５】
ジベンジル−［２−（５,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１（Ｒ）−メチル−エチル］−アミン（１．２３ｇ，３mmol)をアミン３４と同様にして脱保護して５００ｍｇの標題のアミン（７６％）を得た。
【０１２６】
アミン３８
ＰＯＣｌ3（１０．９mL、７１mmol)を２１mLのジメチルホルムアミドに窒素下、１０〜２０℃にて滴加し、１５分間攪拌した後、５−メトキシ−６−フルオロ−インドール（J.Med.Chem., 22:63-69, 1979；１０．７ｇ，６４．７mmol)の１３mLのジメチルホルムアミド溶液を反応温度が１０〜２０℃に維持される速度で加えた。添加が完了した後、混合物を１時間攪拌した。砕いた氷とＮａＯＨ水溶液（５ｇ／５０mLＨ2Ｏ）を反応物に加えた。得られた混合物をヒートガンで１分間加熱還流し、１０℃に冷却し、濾過して１１．８ｇの６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９５％）を得た。
【０１２７】
ニトロエタン（４４mL、６１１mmol)、６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１１．８ｇ，６１mmol)、および酢酸アンモニウム（１．７８ｇ，２３mmol)の混合物を１００℃にて３時間攪拌し、冷却し、濾過して１４ｇの６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−ニトロ−プロペニル）−１Ｈ−インドール（９２％）を得た。
【０１２８】
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−ニトロ−プロペニル）−１Ｈ−インドール（２．８３ｇ，１１、３mmol)の４５mLのテトラヒドロ溶液をＬＡＨ（２．１４ｇ，５６．５mmol)の６０mLのテトラヒドロフラン懸濁液に０℃にて加え、得られた混合物を室温に温めた後、１時間還流した。反応物をＨ2Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液でクエンチした後、濾過し、濃縮し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨ）により精製して１ｇの標題のアミン（４１％）を得た。
【０１２９】
アミン３９
４−ヒドロキシインドール（２０ｇ，１５０mmol)のジメチルホルムアミド（５００mL）の０℃の溶液をＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散；６．６ｇ，１６５mmol)で処理した。３０分後、ブロモアセトニトリル（１１．５mL、１６５mmol)を加え、得られた混合物を室温にゆっくりと温め、３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物を順相ＨＰＬＣ（ＳｉＯ2：ヘキサン中、０〜２０％酢酸エチルの５％ステップグラジェント）により精製して２５ｇの（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アセトニトリル（９７％）を得た。
【０１３０】
１７５mLのテトラヒドロフラン中の（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アセトニトリル（５．９３ｇ，３４．４mmol)の０℃の溶液をＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散；１．６５ｇ，４１．３mmol)で１時間後処理し、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（４ｇ，６８．９mmol)を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に温め３日間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物を精製（ＳｉＯ2：ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの１０％ステップ・グラジェント）して２．１ｇのアルキル化された生成物（２６％）を得た。
【０１３１】
４０mLのＣＨ2Ｃｌ2および３．３mLのトリエチルアミン中のアルキル化された生成物（１．８ｇ，７．８２mmol)の０℃の溶液をメタンスルホニルクロリド（１．２mL、１５．６mmol)で処理した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００mL）および１ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１００mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製のメシラートを４０mLのジメチルホルムアミドに溶解し、ＮａＮ3（１．０ｇ，１５．６mmol)を加えた。得られた混合物を６０℃に４．５時間加熱した後、Ｈ2Ｏ（１００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００mL）。集めた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製のアジドを２５mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７８mmol)で処理した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を６０℃にて３時間加熱した。水（１０mL）を加えて中間体のアザ−イリドを加水分解し、加熱をさらに３時間継続した。室温まで冷却したら、反応混合物を酢酸エチル（２００mL）およびブライン（２００mL）で希釈した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物を精製（ＳｉＯ2：１００％ＣＨＣｌ3、次いでＣＨＣｌ3２中２．５％２ＭＮＨ3／メタノール）して、１．６５ｇ（７．２mmol；９２％）の標題のアミンを得た。
【０１３２】
アミン４０および４１
標題のアミンは、メチルインドール−４−カルボン酸およびメチルインドール−５−カルボン酸のそれぞれから実質的にアミン３９記載の方法に従って製造した。
【０１３３】
アミン４６
２００mLのジメチルホルムアミド中のインドール（７ｇ，５９．８mmol)の０℃の溶液をＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散；３．１ｇ，７７．７mmol)で処理した。２０分後、ブロモアセトニトリル（４．２mL、５９．８mmol)を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００mL）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ２００mL）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：ヘキサン中５％次いで２０％酢酸エチル）により精製して２．５３ｇのインドール−１−イル−アセトニトリル（２７％）を得た。
【０１３４】
１００mLのエタノールおよび１５mLの無水ＮＨ3中のインドール−１−イル−アセトニトリル（２．５ｇ，１６mmol)の溶液をＲａｎｅｙニッケル（３００ｍｇ）で処理した。得られた混合物を、Ｈ2（３００ｐｓｉ）の雰囲気下で８時間加熱（８０℃）した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧乾燥した。粗製の残留物を精製（ＳiＯ2：ＣＨＣl3中、２％次いで４％の２ＭＮＨ3／メタノール）して、７１５ｍｇの標題のアミン（２８％）を得た。
【０１３５】
アミン４２、４３、４４および４８
標題のアミンはそれぞれ、５−ヒドロキシインドール、４−ヒドロキシ−２−メチルインドール、インドールおよび６−ヒドロキシインドールから実質的にアミン３９について記載したように製造した。
【０１３６】
アミン４９
１４．１mLの２−ニトロプロパン中の４−フルオロ−３−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（４．３ｇ，２２．４mmol)のスラリーを固体のＮａＯＨ（９４１ｍg，２３．５mmol)で処理し、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１０％酢酸水溶液（２５mL）を用いて酸性化し、３０分間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）およびブライン（５０mL）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥して３．７１ｇの４−フルオロ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−インドール（７６％）を得た。
【０１３７】
９５mLのエタノールおよび７０mLの酢酸エチル中の４−フルオロ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−インドール（３．７ｇ，１７．０mmol)の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）で処理し、得られた混合物をＨ2（６０ｐｓｉ）雰囲気下で６時間室温にて振盪した。さらに１５％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を加え、反応混合物を、再度５０℃にて一晩６０ｐｓｉのＨ2に付した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧乾燥した。粗製の残留物を精製（ＳiＯ2：ＣＨＣl3中、０〜１０％の２ＭＮＨ3／メタノールの１％ステップ・グラジェント）して１．１６ｇの標題のアミン（３３％）を得た。
【０１３８】
アミン５０
アミン５０は、５−フルオロ−３−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールからアミン４９について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３９】
アミン５１
メチルインドール−４−カルボキシレート（７．０ｇ，４０mmol)およびEschenmoser塩（Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイド；７．８ｇ，４２mmol)を１３０mLの酢酸中で混合した。６５℃で２時間加熱した後、反応混合物を減圧乾燥した。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレーションし、濾過し、減圧乾燥して３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルヨウ化水素塩を化学量論的収量で得た。
【０１４０】
７５mLのメタノールおよび７５mLの２−ニトロプロパン中の３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルヨウ化水素塩（１９ｇ，５２．７mmol)の０℃の溶液を硫酸ジメチル（１０mL、１０５．５mmol)、および固体のナトリウムメトキシド（６．３ｇ，１１０．６mmol)で順次に処理した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３００mL）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５００mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（２００mL）で抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥して３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを化学量論的収量で得た。
【０１４１】
７０mLのテトラヒドロフランおよび７０mLの酢酸エチル中の３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１４．８ｇ，５３．６mmol)の溶液をＲａｎｅｙニッケル（３．３ｇ）で処理し、得られた混合物をＨ2（６０ｐｓｉ）雰囲気下で一晩加熱（６０℃）した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧乾燥した。粗製の残留物を精製（ＳiＯ2：ＣＨＣl3中２．５〜２０％２ＭＮＨ3／メタノールの２．５％ステップ・グラジェント）して９．２１ｇの標題のアミン（７１％）を得た。
【０１４２】
アミン５３
アミン５２（１．０ｇ，４．０６mmol)およびＮＨ4Ｃｌ（８００ｍg，１５mmol)のメタノール（１００mL）溶液に５mLの無水ＮＨ3を加えた。得られた混合物をｂｏｍｂ内で密閉し、１５０℃に４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧乾燥した。粗製の残留物をラジアルクロマトグラフィー（ＳiＯ2：ＣＨＣl3中、１０％の２ＭＮＨ3／メタノール）により精製して３４４ｍｇの標題のアミン（３７％）を得た。
【０１４３】
アミン５５
ＣＨ2Ｃl2（３０mL）中の１,２−ジアミノ２−メチルプロパン（６５０mL、６．２１mmol)、インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ，６．２１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７mL、１５．２mmol)の０℃の溶液を１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ，６．２１mmol)で処理した。得られた混合物を室温まで温め一晩攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物を精製（ＳiＯ2：ＣＨＣl3中、１０％の２ＭＮＨ3／メタノール）して７５２ｍｇの標題のアミン（５２％）を得た。
【０１４４】
アミン５７
６−フルオロ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−インドールをアミン４９、第１段落について記載したのと同様の方法により６−フルオロ−３−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールから製造した。
【０１４５】
６mLのテトラヒドロフランおよび１２mLのメタノール中の６−フルオロ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−インドール（１．１６ｇ，４．９１mmol)の溶液をＣuＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（４００ｍg，１．３５mmol)およびＮａＢＨ4（８８２ｍg，２３．３mmol)で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ｈ2Ｏ（２０mL）、ＣＨ2Ｃl2（２０mL）および濃ＮＨ4ＯＨ（５mL）で希釈した。１時間後、層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥して９５１ｍｇの標題のアミン（９４％）を得た。
【０１４６】
アミン５８
６−ベンジルオキシインドール−３−カルボキシアルデヒドをアミン６１、第１段落、次いでアミン５７、第１および第２段落に詳述した手順に順次にしたがって２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドリル−３−イル）−１,１−ジメチルエチルアミンに変換した。
【０１４７】
１２５mLのＣＨ2Ｃl2中の２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドリル−３−イル）−１,１−ジメチルエチルアミン（４．９ｇ，１６．６mmol)の溶液をｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（ＢＯＣ2Ｏ；４．０mL、１７．５mmol)で処理した。一晩室温で攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、層を分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して５．０１ｇの［２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドリル−３−イル）−１,１−ジメチルエチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル（７６％）を得た。３００mLのエタノール中の［２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドリル−３−イル）−１,１−ジメチルエチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル（４．６２ｇ，１１．７mmol)の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）で処理し、得られた混合物をＨ2雰囲気下６０ｐｓｉにて一晩室温にて振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧乾燥した。粗製のフェノールを１００mLのジメチルホルムアミドに溶解し、トリトン−Ｂ（８．５mL、１７．６mmol)およびブロモアセトニトリル（９００μＬ、１２．８mmol)で処理した。１．５時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（１００mL）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００mL）。集めた有機抽出物をＨ2Ｏ（２ｘ１００mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して９５４ｍｇのＢＯＣ保護されたアミン５８（２４％）を得た。
【０１４８】
ＢＯＣ保護されたアミンをアミン６について記載したのと実質的に同様にして脱保護して標題のアミン５８を収率６６％で得た。
【０１４９】
アミン５９
標題のアミンは、５−ベンジルオキシ−３−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールから、アミン５７の第１および第２段落について記載した方法、アミン５８、第２および第４段落について記載した方法にしたがって製造した。
【０１５０】
アミン６０
アミン６０は、７−フルオロインドールから、アミン５１の第１段落、アミン４９の第１段落およびアミン５１の第３段落に記載した方法にしたがって製造した。
【０１５１】
アミン６１
２７０mLのメタノール中のメチル３−ホルミルインドール−６−カルボキシレート（８．０ｇ，３９．３mmol)を室温にてジメチルアミン（４０％水溶液；２６７mL、２．５６mol）で処理した。４５分間後、ＮａＢＨ4（４．４５ｇ，１１８．１mmol)を加え、得られた混合物を５５℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却させた後、ＣＨＣl3（２００mL）およびブライン（１５０mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：ＣＨＣl3中、１００％酢酸エチル次いで２０％２ＭＮＨ3／メタノール）により精製して９．０７ｇの３−ジメチルアミノ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（９９％）を得た。アミン６１をアミン４９の第１段落およびアミン５１の第３段落に本質的に記載した手順にしたがって３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルから製造した。
【０１５２】
アミン５２、５６、６２、６５および８７
標題のアミンはそれぞれ、メチルインドール−５−カルボン酸、５−シアノインドール、メチルインドール−７−カルボン酸、６−シアノインドールおよび４−シアノインドールからアミン５１に記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５３】
アミン６３
アミン６３は、本質的にアミン５３に記載した方法にしたがってアミン６２から製造した。６１％（収率）。
【０１５４】
アミン６４
標題のアミンはアミン８ａおよび８ｂの第１〜６段落に従って製造した。
【０１５５】
アミン６６
［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（６０９ｍg，２．０mmol)の溶液を窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解し、１０分間隔で少しずつ加えた水素化ナトリウム（８４ｍg，２．１mmol、油中６０％分散）で処理した。混合物を氷／水浴中で冷却し、メチル−２−クロロアセテート（４３４ｍg，４．０mmol)を加え、２０分かけて滴加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、反応物を飽和ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（グラジェント溶出、アセトニトリル中２０％メタノール添加のクロロホルム１％〜１０％）により精製して２３０ｍｇの［２−（７−（メトキシカルボメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３０％）を得た。
【０１５６】
乾燥ジクロロメタン（５．０mL）中のメタンスルホンホンアミド（１０６ｍg，１．１２mmol)およびトリメチルアルミニウム（ヘキサン中、２．０Ｍ、０．５６mL、１．１２mmol)の溶液を窒素雰囲気下、室温にて２０分間攪拌した。乾燥ジクロロメタン（１．５mL）中の［２−（７−（メトキシカルボメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１６０ｍg，０．４２５mmol)の溶液を加え、混合物を１５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣl溶液（３．４mL）でクエンチし、酢酸エチルと水の間に分液した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して２２０ｍｇの［２−（７−（メタンスルホンアミジルカルボメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（９０％）を得た。
【０１５７】
標題のアミンを、アミン１の製造について記載したようにして［２−（７−（メタンスルホンアミジルカルボメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した（１０８ｍg，７０％）。
【０１５８】
アミン６７
［２−（７−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（５００ｍg，１．４６mmol)をテトラヒドロフラン（３．０mLの１Ｍの溶液、３．０mmol)中のボランに窒素雰囲気下で溶解し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物をＨＣlガスで飽和したメタノール（１．５mL）の添加により加水分解した後、室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）で処理した。水性の混合物を酢酸エチル（３ｘ２５mL）で抽出した。集めた酢酸エチル層を乾燥し、濃縮して粗製の残留物を得、これをＳＣＸ樹脂（ＣＨＣl3中２０％の２ＭＮＨ3メタノール溶液）から溶出させて精製し、留去した後３９０ｍｇの［２−（７−（２−アミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（７７％）を得た。
【０１５９】
乾燥ジメチルホルムアミド（６．０mL）中の［２−（７−（２−アミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（２７０ｍg，０．７８mmol)および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメタンスルホネート（Tet. Lett., 40:117-120, 1999；１７０ｍg，０. ８２mmol)を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＣＨＣl3（５mL）中の５％２ＭＮＨ3メタノールに溶解し、固体を濾過により除去した。濾液を留去して２７０ｍｇの２−（７−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（８２％）を得た。
【０１６０】
２−（７−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル（３５０ｍg，０．８２mmol)をジオキサン中４．０ＭＨＣlで脱保護して１７０ｍｇの標題の化合物（８９％）を得た。
【０１６１】
アミン６８〜７１
標題のアミンをアミン２の製造について記載した手順を用いて、それぞれ、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステルおよび：４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸；４−アセトアミジルベンゼンボロン酸；３−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸；および５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イルボロン酸から製造した。
【０１６２】
アミン７２
標題のアミンは、［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび１−ビニルイミダゾールから、アミン２３の製造と同様にして製造した（３６％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２８２．２（Ｍ+＋１）。
【０１６３】
アミン７３
（２−（７−［２−（４−シアノ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert-ブチルエステルは、［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび４−シアノスチレンから、アミン２３の製造と同様にして製造した（９３％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３１５．２（Ｍ+＋１）。
標題のアミンは、（２−（７−［２−（４−シアノ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert-ブチルエステルから、アミン２８の製造と同様にして製造した。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ+＋１）。
【０１６４】
アミン７４
｛１,１−ジメチル−２−［７−（２−ピラジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルは、［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび２−ビニルピラジンから、アミン２３の製造と同様にして製造した（９９％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３９３．２（Ｍ+＋１）。
【０１６５】
｛１,１−ジメチル−２−［７−（２−ピラジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステルのＢＯＣ−保護基を、アミン６に記載した様に脱離して標題のアミンを得た（９４％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２９３．２（Ｍ+＋１）。
【０１６６】
アミン７５
標題のアミンは、［１,１−ジメチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびｐ−スルホンアミドスチレンから、アミン２３の製造と同様にして製造した（７０％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３７０．２（Ｍ+＋１）。
【０１６７】
アミン７６
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルエステルは、６−ベンジルオキシグラミンおよび２−ニトロプロパンからアミン１の第１〜５段落に記載したように製造した。トリフルオロメタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルエステルおよびアクリルニトリルを反応させ、ＢＯＣ−保護基をアミン２３に記載したように脱離して標題のアミンを得た（７５％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２４０．２（Ｍ+＋１）。
【０１６８】
アミン７７
７−ニトロインドール（２０．０ｇ，１２３．３mmol)およびEschenmoser塩（２４．０ｇ，１２９．５mmol)を氷酢酸（５００mL）に懸濁し、６５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（２ｘ５０mL）。次いで、この固体を真空オーブン中で一晩乾燥して３９．３ｇの所望の７−ニトログラミンヨウ化水素塩（８９．４％）を得た。
【０１６９】
７−ニトログラミン塩（２．０ｇ，５．８mmol)を２−ニトロプロパン（９．５mL）およびメタノール（９．５mL）の混合物に懸濁した。硫酸ジメチル（１．０９mL，１１．５mmol)をシリンジで滴加し、得られた黄色の溶液を室温で５分間攪拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（０．６２ｇ，１１．５mmol)を一度に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および酢酸エチルの添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して１．０ｇの３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−ニトロインドール（６９％）を得た。
【０１７０】
３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−ニトロインドール（１．８９ｇ，７．２mmol)を酢酸エチル（７５mL）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素のバルーン下で２〜３時間攪拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除き、濾液を留去して粗製の油状物を得た。この粗製の３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−アミノインドールをすぐにピリジン（１００mL）に溶解し、この溶液を氷浴で０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリドをゆっくりと加え、混合物をこの温度で５分間攪拌した後、氷浴を取り外した。反応混合物を一晩攪拌した後、１ＮＨＣlおよび酢酸エチルを添加してクエンチした。水層を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機抽出物をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して粗製の油状物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して１．９ｇの３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−ベンゼンスルホンアミジル−インドール（７１％）を得た。
【０１７１】
３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−ベンゼンスルホンアミジル−インドール（１．９０ｇ，５．１mmol)をParr反応容器に入れ、３Ａ−エタノール（５００mL）に溶解した。Ｒａｎｅｙニッケル（５ｇ）をこの溶液に加えた。反応物を水素で加圧し、６０ｐｓｉの水素圧下、６０℃にて一晩水素化した。
反応が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、Ｒａｎｅｙニッケルを減圧濾過により除いた。溶媒を留去して標題のアミンを得た。
【０１７２】
アミン７８
アミン７７について記載した手段によって、３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−メタンスルホンアミジル−インドールを、粗製の３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−アミノインドールおよびメタンスルホニルクロリドから製造し、３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−７−メタンスルホンアミジル−インドールを標題のアミンを変換し得た（２．３ｇ）。
【０１７３】
アミン７９
ＢＯＣ−保護された標題のアミンは、ジクロロメタン中で反応させること以外は、アミン２０の記載に従ってＢＯＣ−α−メチルアラニンおよびインドリンから製造しフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
【０１７４】
ジオキサン（８ｍL）中のＢＯＣ−保護された標題のアミン（１．０ｍｇ，３．３mmol）の混合物に、室温にて４Ｍ ＨＣl／ジオキサン（８ｍL）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。得られた物質をメタノール（１０ｍL）に溶解し、陽イオン交換カラムを用いて精製し、濃縮して６４０ｍgの標題のアミン（９５％）を得た。
【０１７５】
アミン８０
メタノール（２０．０mL）中の｛１,１−ジメチル−２−［７−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（１．０ｇ，２．５５mmol)の溶液に、メタノール（２．０mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンを用いて水素化を一晩行った。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して８５０ｍｇの｛２−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１,１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（８１％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３９５．２（Ｍ+＋１）。
【０１７６】
ジオキサン（５．０mL）中の｛１,１−ジメチル−２−［７−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル（２２０ｍg，０．５７mmol)の溶液に室温にて４ＮＨＣl（５．０mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水（２５．０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（５．０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固して１５０ｍｇの標題のアミン（９０％）を得た。
【０１７７】
アミン８１
３−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン（１当量）をアルゴン下でジメチルスルホキシド（３mL／mmol)に溶解し、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（１．１当量）、酢酸カリウム（３当量）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン複合体（０．０３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱した後、この温度で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステル（０．８当量）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン（０．０３当量）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（５当量）をアルゴン下で加えた。得られた混合物を８０℃に加熱した後、この温度で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルまたはＣＨ2Ｃl2で抽出した。有機の抽出物をブラインで１回洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃl2／エタノール性ＮＨ3、９８／２）に付してＢｏｃ保護された標題の化合物を得た。
【０１７８】
Ｂｏｃ保護されたアミンを５ＮＨＣlのイソプロパノール（５mL／mmol)に溶解し、室温で一晩攪拌した。混合物を留去し、エタノールに溶解して、メタノールで処理した５ｇＳＣＸカラムに加えた。このカラムを、５mLのエタノールで２回洗浄して不純物を除去した。次いで、標題の化合物を５mLエタノール性ＮＨ3および５mLのエタノールで溶出した。溶媒を留去して脱保護されたアミンを得た。
【０１７９】
アミン８２〜８４
標題のアミンは、それぞれトリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−７−イルエステルおよびエチル３−ブロモベンゾエート；３’−ブロモアセトフェノン；および４’−ブロモアセトフェノンからアミン８１について記載した手順を用いて製造した。
【０１８０】
アミン８５
アミン８５は、本質的にアミン８６について記載した手順にしたがって、アミン６２のメチルエステルの加水分解によって製造した。
【０１８１】
アミン８６
２４mLのテトラヒドロフランおよび８mLのＭｅＯＨ中のアミン６１（２ｇ，８．１２mmol)の溶液を１ＭのＬiＯＨ水溶液（８．１mL）で処理した。得られた混合物を一晩６０℃に加熱した。さらに１ＭのＬiＯＨ水溶液（２mL）を加え、加熱を２４時間継続して加水分解を完結させた。反応混合物を減圧乾燥して粗製のリチウム塩を白色の固体として得た。
【０１８２】
アミン８８
アミン８８は、アミン５５について記載した手順に本質的にしたがってインドール−２−カルボン酸および１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンから製造した。
【０１８３】
ボロン酸
ボロン酸１〜５は、反応式２に記載される使用のために市販の供給源から入手した。これらのボロン酸を以下の表３に示す。
【表３】
2005501856.tif 000019
【０１８４】
式Ｖのハロゲン化アリール
ハロゲン化アリール１
【化５】
2005501856.tif 000020
（２Ｓ）−１−（２−ヨードフェニルオキシ）−２,３−エポキシプロパン（エポキシド２２、８mmol)または（２Ｓ）−１−（２−ヨード−６−フルオロフェニルオキシ）−２,３−エポキシプロパンを、一晩、還流乾燥エタノール（１００mL）中で、等モル量の式ＩＩＩのアミン（アミン２〜５、９、１０、１２、３１、３６または４０）と反応させた。溶媒のエバポレーション後、残渣をジクロロメタン−ジクロロメタン／エタノール性アンモニア勾配（１００〜９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した（17%）。MS m/e = 538.2 （Ｍ+＋１）。
【０１８５】
ハロゲン化アリール２
【化６】
2005501856.tif 000021
標題化合物は、アリールハライド１に記載したようにエポキシド３１およびアミン６から製造した。
【０１８６】
ハロゲン化アリール３
【化７】
2005501856.tif 000022
標題化合物は、アリールハライド１に記載したようにエポキシド３１およびアミン１１から製造した。
【０１８７】
代表方法１：エポキシドのアミノ化
バイアルに式ＩＩＩの単一アミンの溶液（エタノールまたはｔ−ブタノール中０．２Ｍ、９０マイクロモル）および式ＩＩの単一エポキシドの溶液（ジメチルスルホキシド中０．２Ｍ、８０マイクロモル）を入れる。バイアルをシールし、２４〜４８時間の間、８０℃に加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、１Ｎメタノール性アンモニアを用いて塩基性物質を溶離するカチオン交換カラムに通す。
【０１８８】
代表方法２：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中の式ＩＩのエポキシド（１当量）および式ＩＩＩのアミン（１〜２当量）の攪拌混合物を、７０〜８０℃で、２〜７２時間の間、加熱する。乾固するまで溶媒をエバポレートして粗油状物を得る。これを、必要に応じてメタノールまたはエタノールで希釈し、カチオン交換カラム（１Ｎメタノール性アンモニアを用いて遊離の塩基性生成物を溶離）にかけ、その後さらに精製する。
【０１８９】
代表方法１または２を介して製造した最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製してもよい。代表的なクロマトグラフィー条件には以下のものが挙げられる：ａ）２５：５：１  クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムおよび９：１  クロロホルム／メタノールの可変混合物；ｂ）９０：１０：１  ＣＨ2Ｃｌ2／エタノール性ＮＨ3勾配の可変混合物；ｃ）ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０．１５〜０．３５Ｍアンモニア勾配；ｄ）２〜８％メタノールの段階勾配を有する塩化メチレン；ｅ）クロロホルム／メタノール中２．０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％の段階溶離、またはｆ）アイソクラチックな、メタノール中６〜８％  ２Ｍアンモニア：９２〜９４％ジクロロメタン。
【０１９０】
あるいは、質量ガイド型またはＵＶガイド型逆相液体クロマトグラフィーのいずれかを用いるＣ１８結合型シリカゲルで最終生成物を精製することができる（０．０１％塩酸または０．１％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水）。本発明の化合物の精製の際に遊離塩基の産生が生じ、そのように生じた遊離塩基は、遊離塩基のＣＨ2Ｃｌ2またはジエチルエーテル中への溶解、１Ｍのエタノール性ＨＣｌまたはＨＣｌのジエチルエーテル溶夜の添加および揮発性物質のエバポレート、または以下により詳細に記載するように、塩化させることができる。
【０１９１】
例えば、遊離の塩基を、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解すること、ならびに１Ｍのエタノール性ＨＣｌ、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液または０．５Ｍ塩化アンモニウムを添加することにより塩酸塩を製造することができる。得られた混合物を短時間、例えば、５分間攪拌し、その後揮発性物質をエバポレートし、場合によりジエチルエーテル中で粉末化して塩酸塩を得る。
【０１９２】
シュウ酸塩は、遊離の塩基を少量の酢酸エチルに溶解すること、場合により溶解性（solubitity）のためにメタノールを添加することにより製造することができる。得られた溶液を０．５Ｍシュウ酸の酢酸エチル溶液１当量を用いて処理する。反応混合物を、減圧下で濃縮するか、または遠心分離し、分離し、固体を乾燥させることのいずれかによりシュウ酸塩を得る。
【０１９３】
コハク酸塩を製造するために、遊離の塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いでメタノール中のシュウ酸１当量で処理してもよい。得られたスラリーを最小量のメタノールに溶解し、次いで減圧下で濃縮してコハク酸塩を得る。
【０１９４】
以下の表は、上記の代表方法２または３に記載されるように反応させたアミンおよびエポキシドの代表的な組合わせを記載した。所望の生成物の製造を、質量スペクトル分析（ＭＳＡ）により確認した。以下の「機能の実証」の節で考察するように、Ｅｍａｘ±標準誤差平均（ＳＥＭ）データはまた、入手可能な化合物に関しても包含している。Ｅｍａｘ値は、特に記載しない場合、少なくとも３回の実行の平均を表す。
【０１９５】
【表４−１】
2005501856.tif 000023
【表４−２】
2005501856.tif 000024
【表４−３】
2005501856.tif 000025
【表４−４】
2005501856.tif 000026
【表４−５】
2005501856.tif 000027
【表４−６】
2005501856.tif 000028
【０１９６】
実施例１の代替法
アミン６（１２．０８ｇ、４３．２mmol、１．１０当量）をＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（純度９５％、５．１ｇ、３９．２mmol、１．０当量−温めて溶解させる）を含有するアセトニトリル（８６ｍＬ）に溶解した。次いで、エポキシド３（８．０ｇ、純度９６％、１．０当量）を加え、この溶液を２４〜２６℃にてにて４５時間静置した後、水（１０ｍＬ）および酢酸（６．３ｇ）を加えた。１．５時間後、溶媒の大部分を減圧下で留去した（２５℃、１０分、１６時間）。得られたガラス状物質を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（３００ｍＬ）に分液した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、水（２ｘ１００ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（２０ｇモレキュラーシーブ）および減圧下で留去した。残留物をクロマトグラフィー（直線グラジェント：酢酸エチル中の０％〜３５％メタノール）に付し、溶媒を留去した後、１４．４ｇの標題の化合物（８７％）を得た。IR (CHCl3): 3478 cm-1; UV （エタノール）：λ（ε）279 (9000), 246 (10, 970), 219 (55370); ES MS: 458.2396.
【０１９７】
実施例１９４
【化８】
2005501856.tif 000029
１０ｍｌＣＨ3ＣＮ中のエポキシド１（１当量）、アミン３４（１．０−１．２当量）および水素化イッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート（０．１当量）の攪拌した混合物を８０℃に２０〜６０時間加熱した。完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発乾固した。エタノールアミン生成物を９０：１０：１ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨの可変的混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４３．１．Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝２５．６（１．８）。
【０１９８】
実施例１９５
【化９】
2005501856.tif 000030
１０ｍｌアセトニトリル中の、エポキシド１（２３２ｍｇ、１mmol）、アミン３３（２５５ｍｇ、１．１mmol）、および水素化イッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート（６２ｍｇ、０．１mmol）を実施例１９４と同様に反応させ、精製して９２ｍｇの標題の化合物の遊離塩基を得た（２０％）。この遊離塩基のメタノール溶液５ｍＬ（９２ｍｇ、０．２mmol）およびＮＨ4Ｃｌ（１１ｍｇ、０．２mmol）を室温で５分間攪拌し、濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、濾過し、乾燥させて９５ｍｇの標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５９．１（遊離塩基）。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝８．９（１．７）。
【０１９９】
以下の表は実施例１９４に記載のとおり反応させたアミンとエポキシドの組合せを示す。
【表５】
2005501856.tif 000031
【０２００】
実施例１９９
【化１０】
2005501856.tif 000032
２ｍＬのアセトニトリル中のアミン６４（１０５ｍｇ、０．４５７mmol）およびエポキシド５（８２．６ｍｇ、０．３８１mmol）の溶液を水素化イッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート（２３．６ｍｇ、０．０３８mmol）で処理した。得られた混合物を６０℃にて３日間加熱した後、Ｈ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。集めた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧乾燥した。粗製の残留物をラジアルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：ＣＨＣｌ3中３％２ＭＮＨ3／メタノール）により精製して５１ｍｇ（３０％）の遊離塩基を得た。この遊離塩基を、溶解のため適宜メタノールを添加して、少量の酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を酢酸エチル中のシュウ酸の０．５Ｍ溶液１当量で処理した。反応混合物を減圧濃縮するか遠心し、分離し、固体を乾燥させて、標題の化合物を得た。ＭＳ４４８．１．Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝２２．８（ｎ＝１）。
【０２０１】
実施例２００および２０１
【化１１】
2005501856.tif 000033
ラセミ体のアミン４５およびエポキシド１を代表方法２に記載した方法と同様にカップリングして標題の化合物の遊離塩基の混合物を得た。標題の化合物を分離し、順相キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD；ヘプタン中、１５％３Ａエタノール（０．２％ジメチルエチルアミン添加））によりそれぞれ分離して、実施例２００の遊離塩基（速い方の溶出）を収率４０％で、実施例２０１の遊離塩基を収率３５％で得た。シュウ酸塩を各遊離塩基の異性体をそれぞれ別々に、溶解のため適宜メタノールを添加して、少量の酢酸エチルに溶解することにより調製した。得られた溶液を酢酸エチル中のシュウ酸の０．５Ｍ溶液１当量で処理した。反応混合物を減圧乾燥または遠心し、分離し、固体を乾燥してシュウ酸塩を得た。それぞれ、Emax(SEM)=28.8(4.4)および36.3(9.8)。
【０２０２】
実施例２０２
【化１２】
2005501856.tif 000034
エタノール（１２０ｍＬ）に溶解したアミン６（１１．９ｇ、４８．８mmol）の溶液にエタノール（３０ｍＬ）に溶解したエポキシド１５（１２．０ｇ、４３．６mmol）の溶液を加えた。この溶液を還流温度に加熱し、溶液を還流温度で１９時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、固体をBiotageクロマトグラフィー（溶出液として、９７．９：２：０．１ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニア〜９５．９：４：０．１ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニアのグラジェント）により精製して９．６ｇの固体を得た。この固体を１,４ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（４．８ｍＬ、１９．２mmol）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、固体を減圧濾過により集めた。この固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。沈殿を減圧濾過により集め、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）中のスラリーとし、還流温度に１時間加熱した。混合物を濾過して９．４４ｇの標題の化合物を得た（３９％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ+＋１）。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝８５．０（３．５）。
【０２０３】
実施例２０３
【化１３】
2005501856.tif 000035
代表方法２にしたがってエポキシド３をアミン７と反応させた。粗製のアミノ化混合物（２９０ｍｇ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、２ＭＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を酢酸で中和し、ＳＣＸカラムに加えた。エタノールで洗浄した後、生成物をエタノール中１０％ＮＨ3で溶出した。生成物を含有する画分を集め、留去して２２０ｍｇの標題の化合物（８０％）を得た。MS(陽イオン）:478.4.Emax(SEM)=73.8(8.0）。
【０２０４】
実施例２０４
【化１４】
2005501856.tif 000036
ｔ−ブタノール（０．２Ｍ）中のアミン６１（１．２当量）およびエポキシド２の溶液を８０℃に２４時間加熱した。粗製の遊離塩基の溶液を、砕いた固形ＮａＯＨ（５当量）で直接処理した。得られた混合物を７０℃にて３日間加熱した後、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳＡＣ１８５μＬカラム、Ｈ2Ｏ中５−９５％のＣＨ3ＣＮ（０．０１％ＨＣｌ添加）のグラジェント、２０ｍｌ／分、１２分間）により精製して標題の化合物を得た。ＭＳ４６６．０。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６７．０（２．６）。
【０２０５】
以下の表は、実施例２０４に記載のとおり反応させたアミンとエポキシドの組合せを示す。
【表６】
2005501856.tif 000037
【０２０６】
代表方法５：スズキカップリング
方法５（ａ）
式Ｖの化合物（６．４mmol）を５０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解し、アルゴンで十分フラッシュした。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７５０ｍｇ、０．６４mmol）をアルゴン下で加え、混合物が均一になるまで室温で攪拌した。透明な溶液を２ｍＬのアリコートに溶解し、各試験管に２当量のアリールボロン酸および５００ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液をアルゴン下で加えた。試験管を密閉し、電子レンジ（ＭＬＳ  ＥＴＨＯＳ  １６００）で１０００Ｗにて３５分間１００℃に加熱した。試料の変換が完了した後、水２ｍＬで希釈し、３ｍＬのジクロロメタンで抽出した。２ｍＬのジクロロメタンを用いて抽出を繰り返した。有機溶液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機の濾液を、予め処理したAmberlyst 15（各３〜４ｇ）で処理した。（使用前にAmberlyst 15を、ジクロロメタン、エタノール次いでジクロロメタンで無色透明になるまで洗浄した。）。この懸濁液をオービタルシェーカーで３０分間浸透し、濾過した。Amberlystを繰り返しジクロロメタン／エタノール１：１でリンス（４ｘ３ｍｌ）した後、ジクロロメタン／エタノール性アンモニア１：１で繰り返し処理した。最後に、この樹脂をエタノール性アンモニアで一晩処理した。アルカリ性の濾液を集め、留去した。
【０２０７】
方法５（ｂ）
式Ｖのハロゲン化アリール（１．２mmol)、式ＩＶのボロン酸（２．４mmol)、テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（０．０６mmol)および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１．５mL）のジオキサン（２０mL）中の混合物を、シールしたチューブ中で１００℃に一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０２０８】
スズキカップリングを用いて製造した最終生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール性アンモニア）にかけて遊離の塩基を得たことにより、または逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸または水中０．１％ＨＣｌ）にかけてトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を得ることにより、精製した。また、塩として存在する最終生成物は、遊離の塩基をエタノールまたはジクロロメタン中に溶解することによる分離塩化工程、ならびに溶液の酸（例えば、１Ｎエタノール性ＨＣｌ）での処理で製造することができる。全ての揮発性物質を減圧下で除去することにより、所望の塩を得た。
【０２０９】
以下の表に、代替方法５（ａ）および５（ｂ）に記載するように反応させたハロゲン化アリールとボロン酸の代表的な組合わせを記載する。
【表７】
2005501856.tif 000038
【０２１０】
実施例２１９
【化１５】
2005501856.tif 000039
炭酸カリウム（１４ｍｇ）を２ｍＬのジメチルスルホキシドに加えた。混合物を窒素下で攪拌し、５０℃に３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した実施例１１５の化合物（２７ｍｇ）をこの混合物に加えた後、０．５ｍＬの水を滴加した。混合物を１０〜１５分間攪拌した後、０．１ｍＬの３０％過酸化水素を滴加した。２０分後、飽和硫酸ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水５ｍＬを加え、混合物を４０mLの酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去して標題化合物の遊離塩基２８ｍｇ（１００％）を得た。この遊泳塩基をメタノールに溶解し、コハク酸１当量（６ｍｇ）を加えた。溶媒を留去して標題の化合物を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝５５７（遊離塩基Ｍ+＋１）。
【０２１１】
実施例２２０
【化１６】
2005501856.tif 000040
標題の化合物は、実施例２１９の製造と同様にして実施例１８７の化合物から製造した。FDMS m/e = 568.1 （Ｍ+＋１）。
【０２１２】
実施例２２１
【化１７】
2005501856.tif 000041
実施例１２４の化合物を含有する粗製の残留物をテトラヒドロフランに溶解し、１．２当量の水酸化リチウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィーを用いるＣ１８結合シリカゲル（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸添加））にて精製した。FDMS m/e 465.2。
【０２１３】
実施例２２２
【化１８】
2005501856.tif 000042
メタノール中の実施例１４６（１．０２ｍｍｏｌ）の化合物の溶液に、メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍg／mmolの基質）を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンを用いて一晩水素化を行った。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して標題の化合物を得た。FDMS m/e = 516.2 （Ｍ+＋１）。
【０２１４】
実施例２２３
【化１９】
2005501856.tif 000043
メタノール中の実施例１３２の化合物（２００ｍｇ，０．４３mmol）の溶液に２Ｎ ＮaＯＨ（１．０mL）を加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、還流温度にて１８時間攪拌した。反応混合物を水（２０mL）に溶解し、１．０Ｎ ＨＣlでpH５．０に酸性化し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過した。濾液を蒸発乾固して５０ｍgの標題の化合物（２５％）を得た。FDMS m/e = 480.1 （Ｍ+＋１）。
【０２１５】
実施例２２４
【化２０】
2005501856.tif 000044
標題化合物は、実施例１３７の化合物（２００ｍｇ、０．４３mmol）から実施例２２３に記載の方法と同様にして５０ｍｇの標題化合物を得た（８５％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４９５．２（Ｍ+＋１）。
【０２１６】
実施例２２５
【化２１】
2005501856.tif 000045
実施例２２４の化合物（０．１５mmol)をメタノール（０．０１５mmolの溶質／mL）に溶解した。２Ｎ ＮaＯＨを加え、反応混合物を還流温度に加熱した後１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、混合物を留去して約２mLとし、残留物を水で２０mLに希釈した。得られた溶液をＣ１８カートリッジに通し、水（５０mL）で洗浄し、メタノール（２５mL）で溶出した。有機層を留去して白色の固形物を得た（９０％）。FDMS m/e = 495.2 （M+＋1）。
【０２１７】
実施例２２６
【化２２】
2005501856.tif 000046
メタノール（１０mL）中の実施例２２４の化合物（146 mg, 0.30 mmol)の溶液にＮＨ4Ｃｌ（１５．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、蒸発乾固して１５５ｍgの標題の化合物を得た（１００％）。FDMS m/e = 495.1 （M+＋1）
【０２１８】
実施例２２７
【化２３】
2005501856.tif 000047
メタノール（５ｍＬ）中の実施例１４７の化合物の溶液に１ＮＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残留物を水（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８カートリッジに通し、メタノール（２０ｍＬ）で溶出し、蒸発乾固して４５ｍｇの標題の化合物（１００％）を得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ４９１．３（Ｍ+＋１）。
【０２１９】
実施例２２８
【化２４】
2005501856.tif 000048
標題化合物は、実施例２２７の製造について記載したようにして実施例１４５から製造した。FDMS m/e = 493.1 （M+＋1）。
【０２２０】
実施例２２９
【化２５】
2005501856.tif 000049
トルエン（５０ｍＬ）中の実施例１３７の化合物（２５０ｍｇ、０．５２mmol）の溶液に、酸化ジメチルスズ（４３ｍｇ、０．２６mmol）を加え、アジドトリメチルシラン（６００ｍｇ、５．２mmol）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物をジクロロメタン中２０％メタノール（２Ｎアンモニア）を用いるクロマトグラフィーに付し、標題の化合物の遊離塩基１５０ｍｇ（５６％）を得た。コハク酸（３４．１ｍｇ、０．２８９mmol）を加え、得られた混合物を攪拌した後、蒸発乾固して標題の化合物１８ｍｇを得た（１００％）。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝５１９．３（Ｍ+＋１）。
【０２２１】
実施例２３０
【化２６】
2005501856.tif 000050
標題の化合物の遊離塩基を、実施例２２９に記載した方法と実質的に同様の手順によって、実施例１４３の化合物（７６ｍｇ，０．１６mmol）およびアジドチリメチルシラン（１９０ｍｇ，１．６２mmol）から製造した。FDMS m/e = 515.2 （Ｍ+＋１）。
【０２２２】
実施例２３１
【化２７】
2005501856.tif 000051
メタノール（１０．０mL）中の実施例１３７の化合物（８７mg, ０．１８mmol)の溶液に、システアミン（２５ｍｇ，０．２２mmol）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール（２Ｎ アンモニア））に付して標題の化合物の遊離塩基４２ｍgを得た（４４％）。コハク酸塩は実施例２２９に記載したように調製して標題の化合物を得た。FDMS m/e = 536.0 （Ｍ+＋１）。
【０２２３】
実施例２３２
【化２８】
2005501856.tif 000052
標題化合物は、実施例２２９に記載した方法と実質的に同様の手順により、実施例144の化合物およびアジドトリメチルシランから得た。FDMS m/e = 517.2 （Ｍ+＋１）。
【０２２４】
実施例２３３
【化２９】
2005501856.tif 000053
１．５ｍＬのｔ−ブタノール中の実施例２３（０．１８５mmol）の化合物の溶液をＮａＯＨ（１００ｍｇ）で処理した。エタノール（１．５ｍＬ）を添加して溶解を助け、得られた混合物を８０℃に６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｃ１８５マイクロメーターカラム、０．０１％ＨＣｌを添加したＨ2Ｏ中の５〜９５％ＣＨ3ＣＮのグラジェント、流速２０ｍＬ／分、溶出時間１２分）により精製して２８．２ｍｇの標題の化合物を得た（３０％）。
【０２２５】
実施例２３４〜２３７
【化３０】
2005501856.tif 000054
標題化合物は、実施例２３３に記載した手順と同様にして、それぞれ、実施例２４、１５１、１６８、１６９の化合物から得た。
【０２２６】
実施例２３８
【化３１】
2005501856.tif 000055
１．２ｍＬの３：１：１のテトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ2Ｏ中の、実施例６９から得た生成物の粗製の遊離塩基（１９５ｍｇ、０．４０８mmol）の溶液をＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５mmol）で処理した。得られた混合物を７０℃にて２日間加熱した後、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｃ１８５マイクロメーターカラム、０．０１％ＨＣｌを添加したＨ2Ｏ中の５〜９５％ＣＨ3ＣＮのグラジェント、流速２０ｍＬ／分、溶出時間１２分）により粗製物を精製して標題の化合物８８．２ｍｇを得た（４３％）。
【０２２７】
実施例２３９〜２４１
【化３２】
2005501856.tif 000056
標題化合物は、実施例２３８に記載した方法と同様の方法により、それぞれ、実施例７０、７５、７６の化合物の生成物の粗製の遊離塩基の加水分解によって製造した。
【０２２８】
実施例２４２
【化３３】
2005501856.tif 000057
１．２ｍＬの３：１：１のテトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ2Ｏ中の、実施例１５３（８７．６ｍｇ、０．１８９mmol）の化合物の遊離塩基の溶液をＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．２８２mmol）で処理した。得られた混合物を室温で１１日間攪拌した。さらに、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．２８２mmol）を加え、混合物を一晩７０℃に加熱した後、減圧濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｃ１８５マイクロメーターカラム、０．０１％ＨＣｌを添加したＨ2Ｏ中の５〜９５％ＣＨ3ＣＮのグラジェント、流速２０ｍＬ／分、溶出時間１２分）により精製して３１ｍｇの標題の化合物を得た（３４％）。
【０２２９】
実施例２４３
【化３４】
2005501856.tif 000058
標題化合物は、実施例２４２に記載した手順と同様にして、実施例１５４の化合物の遊離塩基をＬiＯＨで加水分解することにより収率５４％で製造した。
【０２３０】
実施例２４４
【化３５】
2005501856.tif 000059
実施例１１６の化合物（９７ｍg）を６mLのメタノールに溶解した。水酸化ナトリウム（２Ｎ 、３mL）を加え、混合物を１６時間還流した。水（１０mL）を加え混合物のpＨを１Ｎ塩酸を用いて３に調整した。水性の混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。生成物をＨＰＬＣ（３．８分間に５〜９５％溶媒Ｂ：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（０．４６×５０ｍｍ）にて、溶媒Ａ＝０．１％塩酸／水、溶媒Ｂ＝０．１％塩酸／アセトニトリル）を用いて精製して、標題の化合物１５．９ｍgを得た。FDMS m/e = 543 （遊離塩基のM+＋1）。
【０２３１】
実施例２４５
【化３６】
2005501856.tif 000060
標題の化合物は、実施例２１９に記載した手順により、実施例１１６（９７ｍg）の化合物から製造した。粗製物をＨＰＬＣ（３．８分間に５〜９５％溶媒Ｂ：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（０．４６×５０ｍｍ）にて、溶媒Ａ＝０．１％塩酸／水、溶媒Ｂ＝０．１％塩酸／アセトニトリル）を用いて精製して６０．８ｍgの標題の化合物を得た。FDMS m/e = 542 （遊離塩基のM+＋１）。
【０２３２】
実施例２４６
【化３７】
2005501856.tif 000061
メタノール（５ｍＬ）中の実施例１７８の化合物（１０３ｍｇ、０．１８６mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（０．９３ｍＬ、２Ｍ、１．８６mmol）を加えた。混合物を４時間還流した後、ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１１％ＨＣｌ）によりクロマトグラフィーに付し、標題の化合物（４１％）を得た。FDMS m/e = 541 （遊離塩基のＭ+＋１）。
【０２３３】
実施例２４７
【化３８】
2005501856.tif 000062
実施例２４６の化合物の製造について記載した手順により実施例１８２の化合物を標題の化合物に変換した（５７％）FDMS m/e = 526 （遊離塩基のM+＋１）。
【０２３４】
実施例２４８
【化３９】
2005501856.tif 000063
実施例２４６の化合物の製造について記載した手順により実施例１８０の化合物を標題の化合物に変換した（８８％）。FDMS m/e = 541 （遊離塩基のＭ+＋１）。
【０２３５】
実施例２４９
【化４０】
2005501856.tif 000064
実施例２４６の化合物の製造について記載した手順により実施例１８４の化合物を標題の化合物に変換した（３２％）。FDMS m/e = 526 （遊離塩基のＭ+＋１）。
【０２３６】
実施例２５０
【化４１】
2005501856.tif 000065
粗製の遊離塩基のクロマトグラフィーを行わないことを除いては、実施例２４６の化合物の製造について記載した手順により実施例１８１の化合物を標題の化合物に変換した。代わりに、粗製の遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解し、メタノール中の１当量のコハク酸で処理した。得られたスラリーを最小量のメタノールに溶解した後、減圧濃縮して標題の化合物を得た（７８％）。FDMS m/e = 547 （遊離塩基のＭ+＋１）。
【０２３７】
実施例２５１および２５２
【化４２】
2005501856.tif 000066
標題化合物は、実施例２２９に記載したように、それぞれ実施例１８７および１９０の化合物から製造した。FDMS m/e = 593.1 （M+＋1）およびFDMS  m/e = 515.2 （Ｍ+＋１）。
【化４３】
2005501856.tif 000067
【０２３８】
実施例２５５
【化４４】
2005501856.tif 000068
標題化合物は、実施例２２２の製造について記載したように、それぞれ、実施例１８８の化合物、実施例１８９の化合物、実施例２５２の化合物から製造した。FDMS m/e = 527.2 （Ｍ+＋１）, 604.2 （Ｍ+＋１）およびFDMS m/e = 517.24 （Ｍ+＋１）。
【０２３９】
実施例２５６
【化４５】
2005501856.tif 000069
実施例１の化合物（８．８７ｍｇ，１８．８mmol、１．００当量）を、酢酸エチル（２２１mL、２５℃）中、濃ＨＣl（１．５７mL、０．９５当量）で一度に処理した。酢酸エチルを減圧留去し、固体をジエチルエーテルと共に攪拌（３時間）した後、混合物を濾過し、得られた固体を窒素気流下で乾燥して８．９８ｇの標題の化合物を得た（９３％）。MS: 459.2。
【０２４０】
実施例２５７
【化４６】
2005501856.tif 000070
７．５mLのジメチルスルホキシド中の実施例９９の粗製の遊離塩基の溶液を、Ｋ2ＣＯ3粉末（１７７ｍｇ，１．２８mmol）で処理した。得られた混合物を０℃に冷却し、７３μLの３０％Ｈ2Ｏ2を滴加した。一晩攪拌した後、１mLの２０％ＫＯＨおよびさらに２００μLの３０％Ｈ2Ｏ2をこの反応混合物に加えた。一晩攪拌した後、２０mLのＨ2Ｏ2を加え、得られた混合物を氷水浴で１時間冷却し、次いで、ＣＨＣl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｃ１８ ５μｍカラム、０．０１％ＨＣlを添加したＨ2Ｏ中５〜９５％ＣＨ3ＣＮのグラジェント、流速２０mL／分、溶出時間１２分）により精製して２５ｍgの標題の化合物（８％）を得た。MS 464.2。
【０２４１】
実施例２５８および２５９
【化４７】
2005501856.tif 000071
乾燥エタノール中の実施例２１６の化合物の溶液にエタノール中の１０％ＨＣlを加え、混合物を室温で攪拌した。溶媒を留去し、残留物をエタノールに再度溶解し、ＳＣＸカラムに加えた。エタノールで洗浄した後、生成物をエタノール中の１０％ＮＨ3で溶出し、留去し、分離し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８結合シリカゲル逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸添加）））にて精製して標題の化合物を得た。
【０２４２】
実施例２６０および２６１
【化４８】
2005501856.tif 000072
標題化合物は、実施例２１８の化合物から実施例２５８および２５９について記載したように製造した。
【０２４３】
実施例２１９〜２６１の化合物について得られたＥmaxのデータを以下の表に示す。
【表８−１】
2005501856.tif 000073
【表８−２】
2005501856.tif 000074
【０２４４】
機能の実証
ヒトβ1アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｆｒｉｅｌｌｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：７９２０〜７９２４，１９８７）、ヒトβ2アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｋｏｂｉｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：４６〜５０、１９８７、Ｅｍｏｒｉｎｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：６９９５〜６９９９、１９８７）およびヒトβ3アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｇｒａｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４４（２）：２６４〜７０、１９９３）を、それぞれ、ｐｈｄ発現ベクター（Ｇｒｉｎｎｅｌｌら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５：１１８９〜１１９２、１９８７）にサブクローニングし、ＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にリン酸カルシウム沈殿法によりトランスフェクトする。安定にトランスフェクトした細胞を９５％コンフルエントまで９５％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％ウシ胎仔血清および０．０１％プロリン中で増殖させる。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝化（ｐＨ７．４）生理食塩水（マグネシウムおよびカルシウム不含）で洗浄する。次いで、細胞を、酵素不含細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて浮かせ、遠心分離によりペレット化する。
【０２４５】
上記の細胞株の各々からの細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートに加える（２０，０００／ウェル）。細胞を、本発明の代表化合物と共に３７℃で２０分間、緩衝液（ハンクス平衡化塩溶液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ  Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４）中でインキュベートする。クエンチ緩衝液（５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ｐＨ５．８）を用いてインキュベーションを停止した後、ｃ−ＡＭＰレベルをシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により、市販のｃ−ＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）の改変物をキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ａｕｒｏｒａ，Ｏｈｉｏ）と共に用いて定量する。
【０２４６】
全細胞受容体結合型ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量応答曲線を、非線型回帰を用いて４パラメーターロジスティック等式にあてはめる：
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（用量／ｃ）b）＋ｄ、ここで、ａおよびｄは０および最大用量時の応答であり、ｂは傾き因数であり、ｃはこれまでに記載されているＥＣ50である（ＤｅＬｅａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２３５、Ｅ９７〜Ｅ１０２、１９７８）。ＥＣ50は、各アゴニストに対する最大応答の５０％を生じる濃度として評価される。
【０２４７】
イソプロテレノールは、非選択的β3アゴニストとして当該分野において受け入れられており、化合物の活性を評価する際の比較物として広く使用されている。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：３，１９９４を参照のこと。本発明の代表化合物の固有の活性（％、Ｅmax）は、化合物の最大応答をイソプロテレノールの最大応答で割り、１００をかけることにより、イソプロテレノールに対して評価される。
【０２４８】
インビトロラット心房性頻拍
雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡ）を頸部脱臼により殺す。心臓を取り出し、左右心房を切り裂き、改変クレブス溶液（１０ｍL）を含む組織浴に糸をつけて載せる。実験開始時の初期静止張力は１．５〜２．０ｇである（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２０：１４５、１９８２）。組織をおよそ３０分間、激しく酸素を送り込みながら平衡化させ、その後、本発明の化合物に曝す。
試験化合物の心拍数を増加させる能力を評価するために、一旦、心房拍動数が先の添加から安定な状態に達したら、本発明の代表化合物を累積的に加える。化合物の添加は、心房拍動数のさらなる上昇が生じなくなるまでか、または１０-4Ｍの濃度に達するまで、続ける。毎分の拍動数（ｂｐｍ）の上昇を、ＢｉｏＰａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６：１０１８〜１０２４、１９９９）により試験化合物の各濃度について測定する。
【０２４９】
用途
β3受容体のアゴニストとして、本発明の塩はβ3受容体が役割を有することが実証されているヒト及び非ヒト動物における状態を治療する際に有用である。
【０２５０】
治療または予防の際に本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（１）真正糖尿病、（２）高血糖症、（３）肥満、（４）高脂肪血症、（５）トリグリセリド過剰血症、（６）コレステロール過剰血症、（７）冠動脈、脳血管および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、（８）高血圧、（９）（８）消化性潰瘍（ｐｅｐｔｉｄｕｌｃｅｒ）、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ピロリ（ｐｙｌｏｒｉ）により誘発されるものを含む）、腸内潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎）ならびに胃腸性潰瘍を含む胃腸障害、（９）急性および慢性胆嚢炎を含む胆嚢障害、（１０）鬱病、（１１）上昇した眼内圧および緑内障、（１２）非特異的下痢ダンピング症候群、（１３）肝脂肪変性［肝臓の脂肪変性］、および肥満に依存する疾患／障害例えば：（１４）消化性潰瘍（ｐｅｐｔｉｄｕｌｃｅｒ）、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ピロリ（ｐｙｌｏｒｉ）により誘発されるものを含む）、腸内潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎）ならびに胃腸性潰瘍を含む胃腸障害、（１５）過敏性腸症候群および消化管運動の低減を必要とするその他の障害、（１６）糖尿病性網膜症、（１７）神経因性膀胱障害、（１８）変形性関節症、（１９）拘束性肺疾患、（２０）閉塞型睡眠時無呼吸症候群、（２１）鬱血性心不全、（２２）静脈うっ滞および静脈うっ滞に関連する皮膚障害、（２３）性欲減退（男性および女性の両方）、および（２４）急性および慢性膀胱炎。「肥満に依存する」なる語は、該疾患の症状が、その患者の体重に対する本発明の塩の効果によって改善されることを意味する。
【０２５１】
肥満治療が必要なヒトの患者は、典型的には肥満度指数（BMI)が２７を超える人、あるいは併存疾患、例えば高血圧、睡眠時無呼吸、および／または変形性関節症が存在する場合は２５以上の人である。特に治療が必要な患者は、３０を超えるまたは併存疾患を有する場合は２７を超えるＢＭＩを有する患者である。
【０２５２】
高血圧治療が必要なヒトの患者は、太り過ぎの人、即ちＢＭＩが２５以上であることが多いが、正常体重（即ち、ＢＭＩ２５未満）の人もあり得た。
【０２５３】
ＩＩ型糖尿病処置を必要とするヒトの患者は、典型的には、ＢＭＩが２５未満、即ち太り過ぎではない人である。
【０２５４】
製剤
好ましくは、式Ｉの化合物を、投与前に単位投与剤型に処方する。したがって、本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉの化合物および製薬的担体を含む医薬製剤である。
【０２５５】
本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の方法により製造される。本発明の製剤の製造においては、通常、活性成分（式Ｉの化合物）を担体と混合するか、担体により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得た担体内に入れる。担体が希釈剤として働く場合、固体であってもよいし、半固体であってもよいし、または、ビヒクル、賦形剤または活性成分に対する媒質として機能する液体物質であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤および滅菌包装した散剤の形態であり得た。
【０２５６】
適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーターシロップ、メチルセルロール、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが挙げられる。さらに、製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、香料を含有し得た。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の即時、徐放性または遅延型の放出をもたらすように製剤化することができる。
【０２５７】
製剤例１
錠剤
【表９】
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構成成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【０２５８】
製剤例２
懸濁剤
【表１０】
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医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、充分な水を加えて必要な体積にする。
【０２５９】
製剤３
静脈注射用溶液
【表１１】
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上記の成分の溶液を、約１ｍL／分の速度で患者に静脈内投与する。
【０２６０】
用量
投与する具体的な用量は、各状況を取り巻く特定の環境により決定する。これらの環境としては、投与経路、レシピエントの以前の病歴、処置する病理学的状態または症状、処置する状態／徴候の重篤度、ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。しかしながら、投与する治療用量は、医師が関連する環境を考慮して決定するものと理解される。通常、式Ｉの化合物の有効最小日用量は、約５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も典型的には、用量範囲は、１５ｍｇ〜６０ｍｇの間である。正確な用量は、医薬分野における患者の「用量力価決定（dose titrating）」における標準的な方法に従って、決定することができる。すなわち、最初に化合物が低用量で投与し、徐々に、所望の治療効果が観察されるまで用量を増加させる。
【０２６１】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻内経路を含む種々の経路により投与することができる。
【０２６２】
併用治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の処置、例えば、肥満および／またはＩＩ型糖尿病の処置において用いられる他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、それ故一般的に使用される経路および量により、式Ｉの化合物と同時にまたは続けて投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の塩に加えて、そのような他の薬物を含有する単位投与形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分も含有する医薬粗製物を包含する。