【手続補正書】
【提出日】平成18年8月2日(2006.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  治療的または予防的に有効でない量のクロモグリク酸および／またはネドクロミルの固体の薬学的に許容される塩、平均粒子直径が６μｍ以下である有効量の細粉状の別の医薬活性化合物および該活性化合物が懸濁状態で存在する非毒性の液体推進剤を含む、医薬用エーロゾル製剤。
【請求項２】  クロモグリク酸および／またはネドクロミルの塩がクロモグリク酸二ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムである、請求項１のエーロゾル製剤。
【請求項３】  クロモグリク酸および／またはネドクロミルの塩が１噴霧につき５〜２５０μｇの量で存在する、請求項１または２記載のエーロゾル製剤。
【請求項４】  医薬活性化合物としてベータ模倣性、抗コリン作動性、抗アレルギー性または抗炎症性の活性化合物を含有する、請求項１−３いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項５】  医薬活性化合物としてホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レバルブテロ−ル、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、またはその薬学的に許容される塩または誘導体を含有する、請求項１−４いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項６】  医薬活性化合物としてフルチカゾン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、またはその薬学的に許容される塩または誘導体を、レバブテロール、ホルモテロールおよび／またはサルメテロール、またはその薬学的に許容し得る誘導体と組み合せて含有する、請求項１−５いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項７】  推進剤として、１,１,１,２−テトラフルオロエタンおよび／または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを含有する、請求項１−６いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、医薬用懸濁エーロゾル製剤およびクロモグリク酸（cromoglycic acid）およびネドクロミル（nedocromil）塩の新規使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＣＦＣからの遊離基の塩素原子の放出によって起きるオゾン問題について、モントリオール議定書で多数の国が、今後もはやＣＦＣを使用できないことを認識するに至った。二酸化炭素や窒素などの気体は、加圧でかなり液化するが、計量エーロゾルの推進剤としては使用できない。容器が空になるにつれて、その内圧が非常に大きく下がるからである。しかし、フッ素化アルカン、特にヒドロフルオロアルアカン（本明細書中ではＨＦＡとも言う）、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、不活性であり、毒性が非常に低いので、医薬の領域での適当なＣＦＣ代替品とされている。圧や密度などの物理的性質からして、これらの化合物は、計量エーロゾルにおける推進剤としてＦ１１、Ｆ１２、Ｆ１１４などのＣＦＣの代替に特に適当である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
この問題を解消するために、ＣＦＣ含有製剤ですでに前から行われているように、界面活性剤を加える。あるいは、ある場合には、種々の手段で表面の性質を変えると（例えば、コーティング）、これらの望ましくない作用を少なくするのに役立ち得る。しかし、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチンなどの界面活性剤は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンと適切に溶解しないので、多くの場合、製薬技術上の問題をよりよく制御できるように、極性共溶媒として、例えばエタノールを加えるか、または加えねばならない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
エアロ動的粒子サイズ分布または細粒子用量（ＦＰＤ）または細粒子フラクション（ＦＰＦ）を測定するために、インパクター（衝突器）が好都合である。インパクターは、５段階多重液体インピンガー（ＭＳＬＩ）または８段階アンデルセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）などであり、米国薬局方（ＵＳＰ）の６０１章またはヨーロッパ薬局方（Ｐh. Ｅur）の吸入剤の章に記載されている。エアロ動的粒子分布によって、いわゆる「対数確率プロット」（確率分布の対数表示）によって、エーロゾル製剤の平均エアロ動的粒子直径（Mass Median Aerodynamic particle diameter (MMAD)）を計算できる。これから、活性化合物が肺の上部または下部に沈着しやすいかどうかを推定することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
驚くべきことに、クロモグリク酸および／またはネドクロミル塩を治療量以下の濃度、例えば、５−１００μｇ／ストロークで加えることは、ヒドロフルオロアルカンなどの推進剤中で医薬活性化合物を懸濁するのに非常に有用である。これらの物質は、いわゆるマスト細胞阻害剤であり、今日まで、それらのナトリウム塩の形で局所製剤に、抗アレルギー剤として吸入製品に用いられている。例えば、ＦＲ−Ａ−２３３９６０４は、水分含量５重量％以下のクロモグリク酸二ナトリウム、水分含量１重量％以下のエーロゾル製剤を開示している。この製剤は、１−２０重量％の細粉砕されたクロモグリク酸二ナトリウム、および推進剤として、好ましくはＦ１１、Ｆ１２、Ｆ１１４などのＣＦＣを含有する。ＷＯ−Ａ−９１／１１４９５に、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１２５、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ１５２ａなどの部分的フッ化低級アルカンを含有する推進混合物およびその混合物を基にした粉末エーロゾルが記載されている。そこでは、医薬として、とりわけクロモグリク酸二ナトリウムやネドクロミルなどの抗アレルギー薬、およびベータ模倣薬やＰＡＦアンタゴニストとクロモグリク酸二ナトリウムとの活性化合物の組合せの例が挙げられている。ＷＯ−Ａ−９２／０００６１には、フルオロ炭素推進剤、ポリエトキシル化界面活性剤および医薬を含むエーロゾル製剤が開示されている。使用される医薬は、ジカルボン酸の塩、例えば、ネドクロミルやクロモグリク酸の塩が好ましいとされている。しかし、これらの既知の製剤において、ネドクロミルやクロモグリシル酸の塩は、吸入可能な形態で治療的および／または予防的に活性の濃度で使用されている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
驚くべきことに、吸入に使用される既知の担体、例えばラクトースまたはグルコースの代わりに、高用量活性化合物、クロモグリク酸およびネドクロミルは、塩形態において治療量以下で用いると、担体となり得ることが分かった。両物質の薬学的に許容される塩が、別の活性化合物を保護し、有利な製品特性をもつ計量エーロゾルを得るのに適している。フマル酸ホルモテロールなどの医薬活性化合物を担体として、クロモグリク酸および／またはネドクロミルの薬学的に許容される塩と混合すると、通常の推進剤中に界面活性剤なしで容易に懸濁し得る粉末混合物も得ることができる。本発明のアニオン性担体物質は、ナトリウム塩の形で存在し、化学的電荷からして、フマル酸ホルモテロールや硫酸レバルブテロールなどの活性化合物との組合せをつくる。このものは、非常に低量で正確に計量できる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明のエーロゾル製剤は、基本的に、所望のいかなる医薬活性化合物についても適切であり、治療的または予防的にそれぞれの場合に有効な量を懸濁液エーロゾルとして投与できる。好ましい活性化合物の例は、ベータ模倣性、抗コリン作動性、抗アレルギー性および抗炎症性活性化合物（例えば、コルチコステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シトキニン阻害剤、カルシウムチャネルオープナーなど)である。医薬活性化合物として、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レバルブテロ−ル、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、またはこれらの活性化合物の薬学的に許容し得る塩または誘導体、例えばホルモテロールフマル酸塩、ホルモテロール酒石酸塩、サルメテロールキシナホエート、フェノテロール臭化水素酸塩、クレンブテロール塩酸塩、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、モメタゾンフロアート、フルチカゾンジプロピオン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩またはフルニソリド酢酸塩など、を含む製剤が特に好ましく、それらの光学活性を有する活性化合物は、その活性異性体の形態において、もしくは異性体混合物(例えばラセミ混合物)として使用できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明のエーロゾル製剤はまた、所望によって、２つ以上の医薬活性化合物、すなわち、フルチカゾン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、またはその薬学的に許容される塩または誘導体を、レバルブテロール、ホルモテロールおよび／またはサルメテロールまたはその薬学的に許容し得る誘導体と組み合せて好ましくは含み得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
特に好ましいエーロゾル製剤は、ＨＦＡ １３４またはＨＦＡ ２２７あるいはこれら２つの推進剤の混合物を含む。ＨＦＡ １３４およびＨＦＡ ２２７は、それぞれ２０℃において、約６バールおよび約４.２バールの蒸気圧を有する。両方の推進剤は、それらの密度に関して相異し(ＨＦＡ １３４ａが約１.２ｇ/ｍｌ、ＨＦＡ ２２７が約１.４ｇ/ｍｌ)、推進剤または推進剤混合物を適切に選択して、その密度を懸濁物質の密度によく適合させ、かくして懸濁物質を懸濁液中でよく保持できる限りにおいて、密度の相異は重要である。所望により、エタノール、ジエチルエーテル、プロパン、n-ブタンまたはイソブタンのような共溶媒あるいは他の推進剤を加えて、推進剤の密度をさらに減じることができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
クロモグリク酸および/またはネドクロミル塩の使用の結果として、また、すべての場合における一酸化二窒素および/または二酸化炭素の使用の結果として、共溶媒および界面活性剤の付加は通常不必要であるが、少量の共溶媒の付加がしばしば有利であり得る。例えば、１〜３個の炭素原子を有する水およびアルコール、３〜６個の炭素原子を有するアルカン、２〜４個の炭素原子を有するジアルキルエーテルが適切な共溶媒である。好ましい共溶媒の例として；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、ジメチルエーテルおよびジエチルエーテル、それに加えてエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびジエチルエーテル含有物またはその混合物がある。原則的にエタノールが特に好ましい。流動促進作用が同時に達成できる好ましい使用共溶媒混合物は、エタノールならびにグリセロールおよび/またはプロピレングリコール；そしてまた、ジエチルエーテルならびにグリセロールおよび/またはプロピレングリコールである。一般的に、共溶媒の割合は、存在する場合、全製剤を基準にして、約１５重量％以下であり、好ましくは約１０重量％以下で、通常は約５重量％以下である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
実施例３：
微紛化した臭化グリコピロニウム（２.５ｇ）と微紛化したネドクロミルナトリウム（２.５ｇ）を混合し、加圧管に量り入れた。加圧管を閉鎖し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ２２７（１０ｋｇ）およびＨＦＡ１３４ａ（１０ｋｇ）の推進混合物（１０.５ｋｇ）（重量比９０：１０）を、あらかじめエタノール１重量％で処理し、一酸化二窒素を用いて曝気し、２０℃で圧力を５.５バールに調整してから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を、加圧充填技術を用いて計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
実施例５：
微紛化した臭化グリコピロニウム（２.５ｇ）と微紛化したレバルブテロール（５ｇ）と微紛化したネドクロミルナトリウムを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａ（重量比８０：２０）との推進混合物（１０.５ｋｇ）を、あらかじめ一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５.２５バールに調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例１１：
微紛化したブデソニド（１０.０ｇ）と微紛化したフマル酸ホルモテロール（０.５ｇ）とクロモグリク酸二ナトリウム（１g）の粉末混合物を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７（７０kg）を、あらかじめエタノール２重量％とプロピレングリコール０.２重量％で処理しておいてから、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
実施例１２：
微紛化した酒石酸ホルモテロール（０.５ｇ）と微紛化した二プロピオン酸フルチカゾン（１０ｇ）とクロモグリク酸二ナトリウム（１g）からなる粉末混合物を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、ＨＦＡ ２２７（７kg）を、別の真空管において、あらかじめ２重量％のジエチルエーテル、各々０.０２重量％の塩化ベンズアルコニウム、クエン酸およびプロピレングリコールで処理しておいてから、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。