【手続補正書】
【提出日】平成18年8月7日(2006.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ：
【化１】
2002522443.tif 000001
〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソール（taxol）およびタキソール誘導体を除くアルコール含有またはフェノール含有医薬化合物残基；Ｒ１は水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミンまたはプロトン化アミノ酸；Ｒ２は水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミンまたはプロトン化アミノ酸；ｎは１または２の整数；ｍは少なくとも１の整数を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】  アルコール含有またはフェノール含有化合物が、カンプトテシン（camptothecin）、カンプトテシン類似体、プロポフォール（propofol）、エトポシド（etoposide）、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ１およびＲ２のアルカリ金属イオンが、各々、独立してナトリウム、カリウムおよびリチウムからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】  式：
【化２】
2002522443.tif 000002
〔式中、Ｚは、水素、アルカリ金属イオンおよびアミンからなる群から選ばれる基を示す〕からなる群から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】  各Ｚが、独立して、ナトリウム、トロメタミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン、エタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンからなる群から選ばれる基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】  式ＩＩＩ：
【化３】
2002522443.tif 000003
〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソールおよびタキソール誘導体を除くアルコール含有またはフェノール含有医薬化合物残基を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】  式：
【化４】
2002522443.tif 000004
からなる群から選ばれる化合物である請求項６記載の化合物。
【請求項８】  式ＩＶ：
【化５】
2002522443.tif 000005
〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソールおよびタキソール誘導体を除くアルコール含有またはフェノール含有医薬化合物残基；Ｙはホスホノ保護基；ｎは１または２の整数を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】  
【化６】
2002522443.tif 000006
〔式中、Ｙはホスホノ保護基を示す〕からなる群から選ばれる化合物である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】  ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基、アリル基および他の許容されるホスフェート保護基からなる群から選ばれる請求項８記載の化合物。
【請求項１１】  有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】  式：
【化７】
2002522443.tif 000007
〔式中、Ｙはホスホノ保護基を示す〕で表される化合物の１つから、ホスホノ保護基を除去し、生成物を回収することを特徴とする請求項４記載の化合物の製造法。
【請求項１３】  式Ｒ−Ｏ−Ｈ
〔式中Ｒ−Ｏ−は、タキソールおよびタキソール誘導体を除くアルコール含有またはフェノール含有医薬化合物残基を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩を、無水酢酸および酢酸の存在下にジメチルスルホキシドと反応させ、生成物を回収することを特徴とする請求項６記載の化合物の製造法。
【請求項１４】  式ＩＩＩ：
【化８】
2002522443.tif 000008
〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソールおよびタキソール誘導体を除くアルコール含有またはフェノール含有医薬化合物残基〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩を、Ｎ−ヨードスクシンアミドおよび式ＨＯＰ〔Ｏ〕〔ＯＹ〕２〔式中、Ｙはホスホノ保護基を示す〕で表される保護リン酸と反応させ、生成物を回収することを特徴とする請求項８記載の化合物の製造法。
【請求項１５】  ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基およびアリル基からなる群から選ばれる請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】  治療の必要な患者に有効量の請求項１１記載の組成物を投与することを特徴とする治療法。
【請求項１７】  化合物を経口投与する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】  化合物を非経口投与する請求項１６記載の方法。
【請求項１９】  式Ｉ の化合物の医薬としての使用。
【請求項２０】  化合物がプロポフォール誘導体であり、医薬が麻酔効果を生じる請求項１９記載の使用。
【請求項２１】  化合物がプロポフォール誘導体ではなく、医薬が抗腫瘍作用を有する請求項１９記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
発明の概要
本明細書に記載の発明は、新規なcomposition of matterを包含する。本発明は、一般式Ｉ：
【化１２】
2002522443.tif 000009
で表されるアルコールおよびフェノール含有医薬の水溶性ホスホノオキシメチル誘導体に関する。
上記式ＩはＲＯＨの誘導体であり、式中、ＲＯＨは、カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡのようなアルコール−またはフェノール−含有薬剤を表す。上記式Ｉ中、ｍは少なくとも１の整数を示し、ｎは１または２の整数を示す。ｎが２の場合、ＲＯＨは、好ましくは、プロポフォールのようなフェノール含有医薬である。また、固有の貧水溶性のため、注射剤形が可能でない幾つかの薬剤も包含する。これらには、ダナゾール（danazol）、メチルテストステロン、インドキノールおよびアトバクオン（atovaquone）が包含される。Ｒ１は水素または、水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカチオンである。Ｒ２は水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカチオンである。静脈内または経口投与後、式Ｉの誘導体は、加水分解および／またはホスファターゼによって親薬剤に戻される。
したがって、本発明の１つの目的は、水不溶性薬剤の、優れた作用および水溶性を示す誘導体を開発することである。
本発明の他の目的は、ある量の式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含んでなるこれらの水溶性化合物の医薬組成物を開発することである。
さらに本発明の他の目的は、医薬処方を作る際のｐＨレベルにおいて良好な安定性を有し、かつ、生理条件下でin vivoにおいて速やかに分解してプロドラッグとして作用しうる薬剤誘導体を開発することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１４】
2002522443.tif 000010
で表されるアルコールおよびフェノール含有医薬の誘導体を提供するものである。
式Ｉの誘導体は、スキームＩで示す反応シーケンスで製造できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
第１工程において、カンプトテシンの遊離ヒドロキシ基を対応するメチルチオメチルエーテル（−ＯＣＨ２ＳＣＨ３）基に変換する。この変換を、無水酢酸および酢酸の存在下でのジメチルスルホキシドとの反応によって達成してもよい。この方法（一般にPummer反応として知られている）は、タキソールのメチルチオメチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（EP 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996；また、EP 0639577Aを参照のこと）。この反応を通常、室温で２４〜７２時間実施して、メチルチオメチルエーテルを生成させる。