【手続補正書】
【提出日】平成18年5月12日(2006.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＯＳ捕捉剤およびＮＯ供与体である式１の多官能性β作用薬化合物またはその塩。
【化１】
2005533013.tif 000001
［但し、式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２は、１つの炭素原子が酸素または窒素で場合によっては置き換えられる、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される１個または２個のへテロ原子を有する置換５〜７員飽和複素環を形成するか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｎ−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノまたはヒドロキシル保護基を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、および直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、およびアリールからなる部分の基から選択される、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される少なくとも１つのＮＯ供与体を含む。］
【請求項２】
前記飽和複素環が、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロ１，３−オキサジン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、３−チアピペリジン、および１，３−チアジンからなる群から選択される、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【請求項３】
前記飽和複素環が置換ニトロキシド・フリーラジカルを含む、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【請求項４】
前記ニトロキシド・フリーラジカルが、５−、６−、または７−員環内に窒素原子を有する複素環部分であり、その環が該窒素のβ位に酸素および硫黄から選択されるもう１つのへテロ原子を場合によっては含有し、かつ、該窒素のα位がメチルまたはエチルで置換される、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【請求項５】
前記複素環部分が、１〜２個の原子の共有により、またはリンカーを経由してβ作用薬部分に結合している、請求項４に記載のβ作用薬化合物。
【請求項６】
前記ＲＯＳ捕捉剤が、以下の部分からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物。
【化２】
2005533013.tif 000002
［但し、式中、Ｘは炭素、酸素、および硫黄から選択され、ｎは１〜１５の整数である。］
【請求項７】
Ｒ２が以下の構造から選択される、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【化３】
2005533013.tif 000003
［但し、式中、ｍは１〜６であり、Ｒ８およびＲ９は独立にＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｈである。］
【請求項８】
次式を有するβ作用薬化合物またはその塩。
【化４】
2005533013.tif 000004
［但し、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ２は、５−、６−または７−員飽和環内に窒素原子を有し、該窒素のα位が最大４個までのメチル基で置換されたニトロキシド・フリーラジカル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択された部分であり、前記部分は、直接的にまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結され、該リンカーは１個または複数のフェニル基で場合によっては置換される。］
【請求項９】
以下の構造の１つを有する、請求項１に記載の多官能性β作用薬化合物。
【化５】
2005533013.tif 000005
【請求項１０】
次式１の化合物、およびその塩の調製方法であって、
【化６】
2005533013.tif 000006
但し、式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になってニトロキシド・フリーラジカル（その窒素原子は、該窒素原子のα位がアルキル基で置換された５−、６−または７−員環の一部である）を形成し、
Ｒ５は、非妨害基であり、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロおよびアルコキシから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
該方法は、次式の、
【化７】
2005533013.tif 000007
キラルまたは非キラルなエポキシドまたはチオエポキシドを式Ｈ２Ｎ−Ｒ２のアミンと反応させることを含む［式中、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒ２は、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、アリール、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される基に結合したＣ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（該アルキルは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換される）であり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になってニトロキシド・フリーラジカル（その窒素原子は、該窒素原子のα位がアルキル基で置換された５−、６−または７−員環の一部である）を形成し、
Ｒ５は、非妨害基である］
方法。
【請求項１１】
前記エポキシドが二重保護サリチル酸またはサリチルアルコールから調製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
次式の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化８】
2005533013.tif 000008
式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ５は、非妨害基であり、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロおよびアルコキシから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
該方法は、次式の、
【化９】
2005533013.tif 000009
キラルまたは非キラルなエポキシドまたはチオエポキシドを式Ｈ２Ｎ−Ｒ２のアミンと反応させることを含む［式中、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒ２は、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、アリール、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される基に結合したＣ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（該アルキルは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換される）であり、
Ｒ５は非妨害基である］
方法。
【請求項１３】
前記エポキシドがＮ−ベンジルフタルイミドから調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、ＨＣｌおよびＮａＮＯ２の存在下で−ＳＨ基を−ＳＮＯ基に変換することを含む、請求項１０または１２に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の多官能性β作用薬化合物、あるいはその塩またはその溶媒和物またはその光学異性体。
【請求項１６】
本明細書に記載したものと実質的に同様の呼吸障害を治療または予防するための医薬の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、あるいは薬剤として許容できるその塩、その溶媒和物、またはその光学異性体の使用。
【請求項１７】
前記障害が、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性の肺または気道疾患、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、肺炎、気管支肺炎、および肺の制限性疾患を含む群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記障害が、肺内空気流に対する再発性閉塞、空気流に対する抵抗の増加、気道の狭窄化または制限、炎症、気管支過反応、気道過応答、粘膜浮腫、粘液栓塞および過分泌、および呼吸実質組織の膨張低下から選択される症状を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記喘息がアトピー性、外因性および内因性からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
呼吸障害を治療または予防するための医薬として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、あるいはその塩またはその溶媒和物またはその光学異性体。
【請求項２１】
請求項１から９のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、あるいはその塩またはその溶媒和物またはその光学異性体を含む薬剤組成物。
【請求項２２】
担体、補助剤、および賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
粘液溶解剤、気管支拡張症剤、筋弛緩剤、鬱血除去剤、呼吸促進剤、血管拡張剤、β作用薬、抗アレルギー剤、抗喘息剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗原生動物剤および抗ウイルス剤からなる群から選択される有効薬剤をさらに含む、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、および熱気化器からなる群から選択される要素を含む、請求項２１に記載の薬剤組成物を投与するための吸入装置。
【請求項２５】
請求項２４に記載の装置、および微粉末または溶液または懸濁液の形態の前記薬剤組成物を含む、請求項２１に記載の薬剤組成物を投与するためのキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、一酸化窒素供与体としておよび反応性酸素種の捕捉剤としてその双方で作用することが可能であり、呼吸障害の治療において有用である多官能性β作用薬化合物に関する。本発明は、さらに、喘息などの呼吸障害の治療のための薬剤の調合剤における該化合物の使用方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本明細書に記載したような化合物または組成物を経口的又は吸入によって投与できる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
呼吸障害を治療するための多官能性β作用薬化合物の薬剤調整方法を提供する。ある実施形態では、多官能性β作用薬化合物に、β作用薬構成成分、反応性酸素種捕捉剤などの抗酸化剤、および一酸化窒素供与体を含める。従って、ある実施形態では、β作用薬は、修飾された形態で供給され、反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉基ならびに荷電型または中性型のＮＯを放出できる一酸化窒素供与基を含んでいる。β作用薬は、少なくとも１種の反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤および少なくとも１種の一酸化窒素供与体に結合できる。β作用薬の例としては、サルブタモール、サルメトロール、フォメテラル、およびテルブタリンがある。一酸化窒素供与体には、−ＯＮＯ，−ＯＮＯ２、−ＳＮＯおよび−ＮＯＮＯａｔｅが含まれる。ＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化基は、例えば、置換ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であり、そのアリール基は例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基、または、酸化もしくは還元型のスルフヒドリルもしくはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換可能な基で置換される。