【手続補正書】
【提出日】平成17年10月12日(2005.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005514373.tif 000001
［式中：
Ｒ１は、式ＺａまたはＺｂ：
【化２】
2005514373.tif 000002
で示される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり；
Ａ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
ｎ１は、１〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒａはハロゲンであり；
Ｒｂは、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
Ｘ１は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ６）−または−Ｃ（−Ｏ−Ｒ７）−であり；
Ｘ２は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ８）−または−Ｃ（−Ｙ−Ｒ９）−であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、ＣＯＯ、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｒ８は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｗ１は、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ５−８アルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、またはプロパギルであり；
Ｒ４は、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ１１基およびＣ１−６アルキルから選択されるに１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキルまたはプロパギルであり；
ｗおよびｘは、独立して、０〜２の整数であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−アリルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチルオクチル］−３，５−ビス（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシヘプト−６−イニル］−３，５−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（３−メトキシプロポキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソアゼパン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロブトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（イソブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−Ｎ’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピル−イソフタルアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項４】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩ）：
【化３】
2005514373.tif 000003
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷ１は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
で示される化合物を、式Ｒ１−Ｈ
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｂ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005514373.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ４−ＮＨ２
［式中、Ｒ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｃ）Ｗ１がＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：
【化５】
2005514373.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖａ）：
【化６】
2005514373.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい活性化誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｄ）Ｗ１がＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：
【化７】
2005514373.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖｂ）：
【化８】
2005514373.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば塩素）である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｅ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｆ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること；
を含む方法。