【手続補正書】
【提出日】平成18年3月27日(2006.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又は、式(I)の化合物と塩基又は酸の一つとの塩：
【化１】
2006501258.tif 000001
但し：ｎは１又は２であり、
Ｒ1は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基又は（ＣＨ2）n'ＲO1基（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1はアリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’又はＣＮ基を表し、上記アリール基は１２以下の炭素原子を含有し、上記ヘテロアリール基は１５以下の炭素原子を含有し、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）を表し、
Ｒ’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基又は１２以下の炭素原子を含有するアリール基を表し、
Ｒ’’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基、１２以下の炭素原子を含有するアリール基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基、ＳＯ2−Ｒ’基又はＣＯＲ’基（但し、Ｒ’は上記と同様である。）を表し、
Ｒ2は、水素原子；又はハロゲン、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＳＯ2ＮＨアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＮ、ＯＳＯ2アルキル、ＮＨＣＯＮＨアルキル及びＣＯアルキル基、８以下の炭素原子を含有するアルキル基の群から選ばれる１以上の置換基；を表し、
Ｘは炭素原子を経由して窒素原子へ結合されている二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＲ3）−を表し（但し、Ｒ3は水素原子並びにＲ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3基の群から選ばれる。）、
Ｒは、任意でピリジル又はカルバモイル基で置換されている、６以下の炭素原子を含有するアルキル基；８以下の炭素原子を含有するアルケニル基；１２以下の炭素原子を含有するアリール基又は１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基（上記アリール若しくはアラルキル基の核環は任意でＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、８以下の炭素原子を含有するアルキル基若しくは８以下の炭素原子を含有するアルコキシ基により、又は１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。）の群から選ばれ
ＹはＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2（保護されたテトラゾール）、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）及びＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基の群から選ばれ、
Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ及びＳＯ3Ｈ基の群から選ばれ、
Ｙ2はＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基の群から選ばれ、
Ｙ3は、テトラゾール、Ｒ基で置換されたテトラゾール、四角酸基(squarate)、ＮＲテトラゾール、Ｒ基で置換されたＮＲテトラゾール及びＮＲＳＯ2Ｒ（但し、Ｒは上記と同様である。）の群から選ばれる。
【請求項２】
ｎは１である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は水素原子を表す請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基又は（ＣＨ2）n'ＲO1基（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1はアリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’又はＣＯ2Ｒ’基（但し、Ｒ’Ｒ’’は請求項１と同様で、上記アリール基は１２以下の炭素原子を含有し、上記ヘテロアリール基は１５以下の炭素原子を含有し、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）を表す請求項１〜３いずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｘは二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＲ3）−（但し、Ｒ3は水素原子並びにＲ、Ｙ及びＹ1基の群から選ばれ、そのＲ、Ｙ及びＹ1は請求項１と同様である。）を表す請求項１〜４いずれか１項の化合物。
【請求項６】
下記名前を有する請求項１の式(I)の化合物及び請求項１と同様のそれらの塩：
［［１，５−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［［１−［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］−１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［［１，５−ジヒドロ−３−オキソ−１−［（フェニルスルホニル）アミノカルボニル］−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［（１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル）オキシ］酢酸、
４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン、
４，５−ジヒドロ−４−（２−プロペニルオキシ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン、
４，５−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド、
Ｎ−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド、
エチル−４，５−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート、
エチル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の製造方法であり、下記ステージを含有する方法：
ａ）式(II)の化合物を：
【化２】
2006501258.tif 000002
（但し、Ｒ’1はＲ1基又はＲ1の前駆体である基を表し、Ｒ2及びｎは請求項１の定義と同様でありＲ’3はヒドロキシルの保護基又はＲｐ、Ｙｐ、Ｙ1ｐ、Ｙ2ｐ若しくはＹ3ｐ基を表し、これらの基はそれぞれ請求項１で表されたＲ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3の意味を有し、それらの中に存在する反応可能基は、適切な場合には保護されている。）、
適切であれば塩基の存在下で、式(III)の中間体化合物を得る目的のために
カルボニル化試薬と反応させるステージ：
【化３】
2006501258.tif 000003
（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びｎは上記定義と同様であり、Ｘ1は水素原子であり、Ｘ2は−Ｎ（ＯＲ’3）−ＣＯ−Ｘ3基（Ｒ’3は上記と同様であり、Ｘ3はカルボニル化試薬の残基を表す。）を表すか、又はＸ2は−ＮＨ−ＯＲ’3基を表し、Ｘ1はＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は上記と同様である。）を表す。）；
ｂ）上記で得られた中間体が、塩基の存在下で環化されるステージ；並びに下記ステージを含有する、
ｃ）適切であれば、１以上の適切な順序での下記反応により上記ステージａ）及び／又はその次のステージｂ）が行われる：
−反応性基の保護、
−反応性基の脱保護、
−エステル化、
−ケン化、
−硫酸化(sulfonation)、
−リン酸化(phosphatation)、
−アミド化、
−アシル化、
−スルホニル化、
−アルキル化、
−ウレア基の形成、
−テトラゾール基の導入、
−カルボン酸の還元、
−アミドのニトリルへの脱水反応、
−塩形成、
−イオン交換、
−エナンチオマーの分離、
−ニトロ化、
−ニトロのアミノへの還元、
−ハロゲン化、
−カルバモイル化、
−シアノ基の導入。
【請求項８】
カルボニル化試薬はホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、アリール、アラルキル、アルキル及びアルケニルクロロホルメート、アルキルジカルボン酸、カルボニルジイミダゾール及びそれらの混合物の群から選ばれる請求項７の方法。
【請求項９】
カルボニル化反応は塩基の存在下で行われる請求項７又は８の方法。
【請求項１０】
ステージｂ）中で、上記塩基はアミン；アルカリ金属の、水素化物、アルコキシド、アミド及びカーボネート；並びにアルカリ土類金属の、水素化物、アルコキシド、アミド及びカーボネート；の群から選ばれる請求項７〜９いずれか１項の方法。
【請求項１１】
上記塩基はアミンである請求項１０の方法。
【請求項１２】
上記式(II)の化合物は下記により得られる請求項７〜１１いずれか１項の方法であり；式(IV)の化合物を還元剤と処理して、式(V)の化合物を得て：
【化４】
2006501258.tif 000004
（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びｎは請求項７の定義と同様であり、Ａは水素原子又は窒素の保護基を表す。）
【化５】
2006501258.tif 000005
但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2及びｎはそれぞれ上記定義と同様であり、適切であれば、ＯＨ基は脱離基により置換されて、式(VI)の化合物を得て：
【化６】
2006501258.tif 000006
（但しＡ、Ｒ’1、Ｒ2及びｎはそれぞれ上記定義と同様で、Ｂは脱離基を表す。）、これを式ＮＨ2−ＯＲ’3の化合物（Ｒ’3は請求項７で示された意味を有す。）と処理して、次に適切であれば適切な窒素原子の脱保護試薬と処理する。
【請求項１３】
上記式(II)の化合物は下記により得られる請求項７〜１１いずれか１項の方法であり；
請求項１２で定義された式(IV)の化合物を式Ｈ2Ｎ−ＯＲ’3の化合物と処理して、式(VII)の化合物を得て：
【化７】
2006501258.tif 000007
（但し、Ａは請求項１２で定義され、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は請求項７で定義されている。）、それを還元剤と反応させて、式(VIII)の化合物を得て：
【化８】
2006501258.tif 000008
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は上記と同様である。）、それは適切であれば、適切な窒素原子の脱保護試薬と処理される。
【請求項１４】
医薬品としての、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、並びに医薬的に許容できる酸及び塩基とのその塩。
【請求項１５】
医薬品としての、請求項６の化合物、並びに医薬的に許容できる酸及び塩基とのその塩。
【請求項１６】
請求項１４又は１５の少なくとも１の医薬品を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
一般式(III)の化合物又は、酸とのその塩の１種。
【化９】
2006501258.tif 000009
（但し、Ｒ’1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びｎは、請求項７の定義と同様である。）
【請求項１８】
塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩である請求項１７の塩。
【請求項１９】
一般式(II)の化合物又は、酸とのその塩の１種。
【化１０】
2006501258.tif 000010
（但し、Ｒ’1、Ｒ2、Ｒ’3及びｎは、請求項７の定義と同様である。）
【請求項２０】
塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩である請求項１９の塩。
【請求項２１】
式(IV)若しくは(V)の化合物又は、酸とのその塩の１種。
【化１１】
2006501258.tif 000011
【化１２】
2006501258.tif 000012
（但し、Ａ、Ｒ2及びｎは請求項１２と同様で、Ｒ’1は（ＣＨ2）n'ＲO1（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1は１５以下の炭素原子を含有するヘテロアリール基であり、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）、ＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’又はＣＮ基を表し、
Ｒ’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基又は１２以下の炭素原子を含有するアリール基を表し、
Ｒ’’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基、１２以下の炭素原子を含有するアリール基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基、ＳＯ2−Ｒ’基又はＣＯＲ’基（但し、Ｒ’は上記と同様である。）を表す。）
【請求項２２】
塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩である請求項２１の塩。
【請求項２３】
式(VI)の化合物又は、酸とのその塩の１種。
【化１３】
2006501258.tif 000013
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、Ｂ及びｎは、請求項１２の定義と同様である。）
【請求項２４】
塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩である請求項２３の塩。
【請求項２５】
式(VII)又は(VIII)の化合物又は、酸とのその塩の１種。
【化１４】
2006501258.tif 000014
【化１５】
2006501258.tif 000015
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は、請求項１３の定義と同様である。）
【請求項２６】
塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩である請求項２５の塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
ステージＣ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＢで得られた８２．１６ｇの生成物をＴＨＦ（１．７リットル）中に溶解した。１０６．７２ｇのジ（ｔ−ブチル）ジカルボン酸を次に加え、次に１５分間かけて９４．４ｇのトリエチルアミンを滴下した。混合物を２０時間攪拌し、次にろ過してトリエチルアミン塩を除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）及びヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で処理した。酢酸エチルによる抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次に留去して乾燥した。６５．４２グラム（５９％）の目的生成物を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
ステージＥ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＤで得られた１９ｇの生成物を２リットルのメタノール中に溶解した。次に６３．１８ｇのナトリウムシアノボロ水素化物を添加した。１０７．０３ｇ（９５．５ｍｌ）のボロントリフルオライドエーテラートを０℃で滴下した。メタノール留去後、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理し、次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行った。次に水による洗浄を行い、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、留去して乾燥した。エーテル／ペンタン混合物を０℃で化合物に加えた。化合物が結晶化した。１３．９５ｇの目的生成物（７３％）を単離した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
ステージＧ：４，５−ジヒドロ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
ステージＦで得られた８．９３ｇの生成物を３．７リットルのアセトニトリル中に溶解した。１４．９２ｇ（２０．６ｍｌ）のトリエチルアミンを滴下した。次に３．６６ｇ（２．２５ｍｌ）のジホスゲンを５分間かけて０℃で導入し、次に４．９６ｇのジメチルアミノピリジンを導入した。混合物を次に室温へ戻した。１時間後、アセトニトリルを留去し、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。それをろ過し、留去し、エーテルを０℃で化合物に加えた。化合物が結晶化した。３．９４ｇの目的とする化合物（４６％）を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
ステージＢ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＡで得られた４．２７ｇの化合物を４５０ｍｌのメタノール中に溶解した。次に１２．１４ｇのナトリウムシアノボロ水素化物を加え、次に０℃で２０．５７ｇ（１８．３６ｍｌ）のボロントリフルオライドエーテラートを滴下した。メタノール留去後、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理し、次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行った。次に酸性水溶液により洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。エーテル／ペンタン混合物を０℃で化合物に加えた。化合物が結晶化した。３．８１ｇの目的とする化合物（８９％）を単離した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：３Ｈ：３．４１（ｓ）Ｈｊ；１Ｈ：３．６３ｐｐｍ（ｄ）Ｈｆ１；１Ｈ：３．７１ｐｐｍ（ｄｄ）Ｈｆ２；１Ｈ：４．３８ｐｐｍ（ｄ）Ｈｅ；２Ｈ：４．４３ｐｐｍ（ｄ）Ｈｇ；１Ｈ：６．０１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３５ｐｐｍ（ｄ）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３７ｐｐｍ（ｄｑ）Ｈｉ２；１Ｈ：７．０３ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｂ；１Ｈ：７．３４ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｄ；１Ｈ：７．１７ｐｐｍ（ｄ）Ｈａ；１Ｈ：７．７５ｐｐｍ（ｄ）Ｈｄ。
マススペクトラム：３０９＋  Ｍ＋；２５２＋  Ｍ＋  −（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；２３０＋  Ｍ＋  −ＳＯ2ＣＨ3；２１０＋２５２＋−（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）；１７４＋＋  Ｍ＋  −（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）−（ＳＯ2−ＣＨ3）；１３１＋１７４＋−（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）；１０３＋１３１＋−Ｎ2。
ＩＲスペクトラム：僅か又はなし＝Ｃ−ＮＨ；１７９０ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４５ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０３、１５７８ｃｍ-1芳香族；推定ＳＯ2。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例２１：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド
実施例１で得られた５００ｍｇの生成物を３５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に６４２ｍｇのトリエチルアミンを加え、次に０℃で９８２．６３ｍｇのジホスゲン、最後に２９０ｍｇのジメチルアミノピリジンを加えた。温度を室温へ戻した。アルゴン気流下で２０分攪拌後、アンモニアで飽和したＣＨ2Ｃｌ2を数滴添加した。次に溶媒を留去し、残渣を次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。エーテルが加えられた生成物は結晶化した。２８６ｍｇの目的生成物（４８％）を単離した。