【手続補正書】
【提出日】平成18年10月12日(2006.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】診断に有効な量のＭｎ＋＋イオンの供給源、Ｃａ＋＋イオン供給源及び非経口投与のための薬学的に許容しうる担体を含んで成る診断用組成物であって、該Ｃａ＋＋イオンが該Ｍｎ＋＋イオンに対して２：１から４０：１までのモル比で存在するものである診断用組成物。
【請求項２】該Ｍｎ＋＋の供給源が酢酸マンガン、塩化マンガン、グルコン酸マンガン、グルセプト酸マンガン（ｍａｎｇａｎｅｓｅ  ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、乳酸マンガン及び硫酸マンガン又はそれらの混合物から選択されるマンガン塩である、請求項１記載の診断用組成物。
【請求項３】該Ｍｎ＋＋供給源がグルコン酸マンガン又はグルセプト酸マンガンである、請求項２記載の診断用組成物。
【請求項４】該Ｃａ＋＋供給源が酢酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム及び乳酸カルシウム又はそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項５】該Ｃａ＋＋供給源がグルコン酸カルシウム又はグルセプト酸カルシウムである、請求項４記載の診断用組成物。
【請求項６】カルシウムのマンガンに対する該モル比が４：１から２０：１までである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項７】カルシウムのマンガンに対する該モル比が８：１から１０：１までである、請求項６記載の診断用組成物。
【請求項８】抗酸化剤をさらに含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項９】該抗酸化剤がアスコルビン酸塩である請求項８記載の診断用組成物。
【請求項１０】安定剤をさらに含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項１１】該安定剤がサッカリン酸カルシウム又は硼酸錯体である、請求項１０記載の診断用組成物。
【請求項１２】５ｍｇから２００ｍｇまでのマンガンを含むマンガンの塩、２０ｍｇから３ｇまでのカルシウムを含むカルシウムの塩、及び非経口注射に適するビークルを含んで成る単位投与剤形であって、該カルシウムイオンが該マンガンイオンに対して２：１から４０：１までのモル比で存在するものである単位投与剤形。
【請求項１３】６０ｍｇから１．５ｇまでのグルコン酸マンガン又はグルセプト酸マンガン及び２５０ｍｇから３２ｇまでのグルコン酸カルシウム又はグルセプト酸カルシウムを含んで成る請求項１２記載の単位投与剤形。
【請求項１４】ｐＨ６．０からｐＨ８．２に調整された注射用水ビークル中に溶解された請求項１３記載の単位投与剤形であって、該単位投与剤形中に存在する約４％から約８％のカルシウムがサッカリン酸カルシウムの形であるような量でサッカリン酸カルシウムをさらに含む単位投与剤形。
【請求項１５】診断に有効な量のＭｎ＋＋イオン供給源をＣａ＋＋イオン供給源の２から２００モル当量と共に哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類の組織、器官またはシステムの磁気共鳴画像を向上させる診断用組成物であって、該カルシウムイオンが該マンガンイオンに対して２：１から４０：１までのモル比で存在するものである診断用組成物。
【請求項１６】該Ｍｎ＋＋供給源が酢酸マンガン、塩化マンガン、グルコン酸マンガン、グルセプト酸マンガン、乳酸マンガン及び硫酸マンガン又はそれらの混合物から選択されたマンガン塩であり、かつ、該Ｃａ＋＋供給源が酢酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム及び乳酸カルシウム又はそれらの混合物から選択されるカルシウム塩である、請求項１５記載の診断用組成物。
【請求項１７】該Ｍｎ＋＋供給源がグルコン酸マンガン又はグルセプト酸マンガンであり、かつ、該Ｃａ＋＋供給源がグルコン酸カルシウム又はグルセプト酸カルシウムである、請求項１６記載の診断用組成物。
【請求項１８】カルシウムのマンガンに対するモル比が４：１から２０：１までである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項１９】カルシウムのマンガンに対するモル比が８：１から１０：１までである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】１μモル／ｋｇ体重から１００μモル／ｋｇ体重までのＭｎ＋＋イオン供給源を２μモル／ｋｇ体重から１４００μモル／ｋｇ体重までのＣａ＋＋イオン供給源と共に哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類の組織、器官又はシステムの磁気共鳴画像を向上させる診断用組成物であって、該カルシウムイオンが該マンガンイオンに対して２：１から４０：１までのモル比で存在するものである診断用組成物。
【請求項２１】該マンガン供給源及び該カルシウム供給源が静脈内に投与されるものである請求項２０記載の診断用組成物。
【請求項２２】該マンガン供給源が２μモル／ｋｇ体重から３０μモル／ｋｇ体重で投与されかつ該カルシウム供給源が４μモル／ｋｇ体重から４００μモル／ｋｇ体重で投与されるものである、請求項２１記載の診断用組成物。
【請求項２３】該マンガン供給源が３μモル／ｋｇ体重から１５μモル／ｋｇ体重で投与されかつ該カルシウム供給源が６μモル／ｋｇ体重から２００μモル／ｋｇ体重で投与されるものである、請求項２２記載の診断用組成物。
【請求項２４】該組織、器官又はシステムが、肝臓、腎臓、膵臓、副腎、心臓、脳、唾液腺、胃腸粘膜、子宮、胆管系及び腫瘍から選択されるものである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項２５】該組織、器官又はシステムが循環系である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項２６】該Ｍｎ＋＋供給源がＣａ＋＋供給源の投与後３０分以内に別々に投与されるものである、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項２７】Ｍｎ＋＋供給源とＣａ＋＋供給源が同時に投与されるものである、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の診断用組成物。
【請求項２８】診断に有効な量のＭｎ＋＋イオン供給源をＣａ＋＋イオン供給源の２から２００モル当量と共に哺乳類に投与することを特徴とする組織の代謝活性を評価する診断用組成物。
【請求項２９】該組織が心臓組織、腎臓組織、肝臓組織、膵臓組織及び副腎組織から選択されるものである、請求項２８記載の診断用組成物。
【請求項３０】該組織が腫瘍である請求項２８又は２９に記載の診断用組成物。
【請求項３１】診断に有効な量のＭｎ＋＋イオン供給源をＣａ＋＋イオン供給源の２から２００モル当量と共に哺乳類に投与することを特徴とする組織の血管分布像及び組織灌流を評価する診断用組成物。
【請求項３２】該組織が心臓組織、腎臓組織、肝臓組織、膵臓組織及び副腎組織から選択されるものである、請求項３１記載の診断用組成物。
【請求項３３】該組織が腫瘍である請求項３１又は３２に記載の診断用組成物。
【請求項３４】診断に有効な量のＭｎ＋＋イオン供給源をＣａ＋＋イオンの供給源の２から２００モル当量と共に哺乳類に投与することを特徴とする血管系における血液の相対流動を評価する診断用組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の利点としては、以下の点が挙げられる。（１）投与された用量のうち腎臓から排泄される部分が少ない（ＭｎＤＰＤＰの約１５％と比較して、実質的には０％である）、これは最適画像増強に必要なＭｎの用量を効果的に減少させる。（２）マンガン塩の溶液緩和性が維持される。（３）キレート化剤の存在と関連する毒性の危険が避けられる。例えば、キレート化や腎臓排泄による血漿Ｚｎなどの生物活性金属の損失が避けられる。（４）Ｍｎキレートと比べ迅速な組織増強が達成でき、これはより早い画像化を可能とする。（５）さらなる適応、例えば、脈管や心臓の画像化並びに腫瘍の画像化が可能である。（６）該組成物の価格が殆どのキレート組成物やガドリニウムなどの希元素を用いる組成物よりも安い。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
実施例
実施例１
グルコン酸マンガン／グルコン酸カルシウム１：Ｘの調製
２７．９ｍＭのグルコン酸マンガンの貯蔵溶液を以下のようにして調製した。使用したグルコン酸マンガンは検定によれば５．５％の水を含んでいた。グルコン酸カルシウムと注射用水を該貯蔵液に添加して以下に記載するような固定モル比のグルコン酸マンガンとグルコン酸カルシウムの溶液類を調製した。溶解補助剤の添加がないため、該調製された溶液の濃度はグルコン酸カルシウムの約３重量％に制限された。２７．９ｍＭのＭｎ貯蔵溶液は、５００ｍＬの注射用水に６．５６ｇのグルコン酸マンガンを添加することにより調製した。この貯蔵溶液は３０．０ｍＭではなく２７．９ｍＭであったので、この実施例、表、及び図で以下に示す割合は正確に１：１などにはならず、名目の割合の１０％以内にはいる。引き出される結論はこの相違により実質的に影響されることはなく、その絶対値は必要ならば計算しなおすことができる。
Ｍｎ／Ｃａ１：１−貯蔵溶液５０ｍＬにグルコン酸カルシウム０．６４６ｇを添加
Ｍｎ／Ｃａ１：２−貯蔵溶液５０ｍＬにグルコン酸カルシウム１．２９２ｇを添加
Ｍｎ／Ｃａ１：４−貯蔵溶液５０ｍＬに注射用水５０ｍＬ及びグルコン酸カルシウム
２．５８２ｇを添加
Ｍｎ／Ｃａ１：６−貯蔵溶液１６．６ｍＬに注射用水３３．３ｍＬ及びグルコン酸カルシ
ウム１．２９ｇを添加
Ｍｎ／Ｃａ１：８−貯蔵溶液１２．５ｍＬに注射用水３８．５ｍＬ及びグルコン酸カルシ
ウム１．２９ｇを添加