【手続補正書】
【提出日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体の核酸試料から、その被験体のスタチン応答を推定するための方法であって、該核酸試料中で、スタチン応答を示す少なくとも1つの一塩基多型（SNP）を同定する工程を含む方法。
【請求項２】
スタチン応答を示す少なくとも2つのSNPの各々のヌクレオチドの存在を同定する工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
スタチン応答を示す少なくとも2つのSNPが、スタチン応答を示す少なくとも1つのハプロタイプ対立遺伝子を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
少なくとも1つのハプロタイプ対立遺伝子が以下のヌクレオチドを含む、請求項3記載の方法：
a）シトクロムp450 3A4（CYP3A4）遺伝子のヌクレオチドであって、
i）配列番号：8（CYP3A4E10-5_292）のヌクレオチド808、および
配列番号：9（CYP3A4E12_76）のヌクレオチド227
を含有するCYP3A4Aハプロタイプ；または
ii）配列番号：7（CYP3A4E7_243）のヌクレオチド1311、
配列番号：8（CYP3A4E10-5_292）のヌクレオチド808、および
配列番号：9（CYP3A4E12_76）のヌクレオチド227
を含有するCYP3A4Bハプロタイプ；または
iii）配列番号：10（CYP3A4E3-5_249）のヌクレオチド425、
配列番号：7（CYP3A4E7_243）のヌクレオチド1311、
配列番号：8（CYP3A4E10-5_292）のヌクレオチド808および
配列番号：9（CYP3A4E12_76）のヌクレオチド227
を含有するCYP3A4Cハプロタイプ
に対応するヌクレオチド；あるいは
b）3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素（HMGCR）遺伝子のヌクレオチドであって、
i）配列番号：2（HMGCRE7E11-3_472）のヌクレオチド1757、および
配列番号：3（HMGCRDBSNP_45320）のヌクレオチド1430
を含有するHMGCRAハプロタイプ；または
ii）配列番号：11（HMGCRE5E6-3_283）のヌクレオチド519、
配列番号：2（HMGCRE7E11-3_472）のヌクレオチド1757、
配列番号：3（HMGCRDBSNP_45320）のヌクレオチド1430、および
配列番号：12（HMGCRE16E18_99）のヌクレオチド1421、
を含有するHMGCRBハプロタイプ；または
iii）配列番号：2（HMGCRE7E11-3_472）のヌクレオチド1757、
配列番号：3（HMGCRDBSNP_45320）のヌクレオチド1430、および
配列番号：12（HMGCRE16E18_99）のヌクレオチド1421、
を含有するHMGCRCハプロタイプ
に対応するヌクレオチド
を含み、
それによって該ハプロタイプ対立遺伝子は、被験体に対するスタチンの投与に応答する総コレステロールまたは低密度リポタンパク質の減少に関連し、それによって該被験体のスタチン応答を推定する、
方法。
【請求項５】
ハプロタイプ対立遺伝子が、
a）CYP3A4Aハプロタイプ対立遺伝子、CYP3A4Bハプロタイプ対立遺伝子、もしくはCYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子；
b）HMGCRAハプロタイプ対立遺伝子、もしくはHMGCRBハプロタイプ対立遺伝子；または
c）a）およびb）の組み合わせ、
を含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
ハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対を同定する工程を含む、請求項4記載の方法。
【請求項７】
ハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対が、
a）CYP3A4Aハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対、CYP3A4Bハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対、またはCYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対；
b）HMGCRAハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対、もしくはHMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対；または
c）a）およびb）の組み合わせ、
を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
少なくとも1つのCYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子および少なくとも1つのHMGCRBハプロタイプ対立遺伝子を同定する工程を含む、請求項4記載の方法。
【請求項９】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対；
HMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対；または
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対およびHMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対
を同定する工程を含む、請求項4記載の方法。
【請求項１０】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がATGC／ATGCまたはATGC／ATACである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
HMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がCGTA／CGTAまたはCGTA／TGTAである、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がATGC／ATGCであり、HMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がCGTA／CGTAまたはCGTA／TGTAである、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
スタチンがアトルバスタチンまたはシンバスタチンである、請求項4記載の方法。
【請求項１４】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対が1つのマイナーなハプロタイプ対立遺伝子および1つのメジャーなハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対であるか、またはマイナーなハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対である、請求項9記載の方法。
【請求項１５】
HMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がメジャーなハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対であるか、またはマイナーなハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対である、請求項9記載の方法。
【請求項１６】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対が
2005508612.tif 000001
である、請求項9記載の方法。
【請求項１７】
HMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がCGTA／CGTA、CGTA／TGTA、CGTA／CGCA、CGTA／CGTC、またはCGTA／CATAである、請求項9記載の方法。
【請求項１８】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対；
HMGCRCハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対；または
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対およびHMGCRCハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対
を同定する工程を含む、請求項4記載の方法。
【請求項１９】
CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がATGC/ATGCであり、HMGCRCハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対がGTA/GTAである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
核酸試料中で、スタチン応答を示す対立遺伝子の二倍体対を同定する工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
対立遺伝子の二倍体対が以下のヌクレオチドについて同定される、請求項20記載の方法：
a）シトクロムp450 3A4（CYP3A4）遺伝子のヌクレオチドであって、
配列番号：10（CYP3A4E3-5_249）のヌクレオチド425、
配列番号：7（CYP3A4E7_243）のヌクレオチド1311、
配列番号：8（CYP3A4E10-5_292）のヌクレオチド808、および
配列番号：9（CYP3A4E12_76）のヌクレオチド227、を含有するCYP3ACハプロタイプに対応するヌクレオチド；ならびに
b）3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素（HMGCR）遺伝子のヌクレオチドであって、
配列番号：11（HMGCRE5E6-3_283）のヌクレオチド519、
配列番号：2（HMGCRE7E11-3_472）のヌクレオチド1757、
配列番号：3（HMGCRDBSNP_45320）のヌクレオチド1430および
配列番号：12（HMGCRE16E18_99）のヌクレオチド1421、
を含有するHMGCRBハプロタイプに対応するヌクレオチド、
ここで、CYP3A4Cハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対が
2005508612.tif 000002
であり、HMGCRBハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対が
2005508612.tif 000003
であり、そしてハプロタイプ対立遺伝子の二倍体対は、被験体に対するアトルバスタチンまたはシンバスタチンの投与に応答する総コレステロールまたは低密度リポタンパク質の減少に関連し、それによって該被験体のスタチン応答を推定する、方法。
【請求項２２】
核酸試料中で、少なくとも1つのスタチン応答関連のSNPのヌクレオチドの存在を同定する工程を含み、該ヌクレオチドの存在は、
配列番号：2（HMGCRE7E11-3_472）のヌクレオチド1757、
配列番号：3（HMGCRDBSNP_45320）のヌクレオチド1430、
配列番号：7（CYP3A4E7_243）のヌクレオチド1311、
配列番号：8（CYP3A4E10-5_292）のヌクレオチド808、
配列番号：9（CYP3A4E12_76）のヌクレオチド227、
配列番号：10（CYP3A4E3-5_249）のヌクレオチド425、
配列番号：11（HMGCRE5E6-3_283）のヌクレオチド519、または
配列番号：12（HMGCRE16E18_99）のヌクレオチド1421、
に対応し、
それによって該ヌクレオチドの存在は、スタチンの投与に応答した総コレステロールまたは低密度リポタンパク質の減少に関連し、それによって該被験体のスタチン応答を推定する、
請求項1記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも2つのスタチン応答関連SNPの各々のヌクレオチドの存在を同定する工程を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも2つのスタチン応答関連SNPが、少なくとも1つのハプロタイプ対立遺伝子を含む、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも1つのスタチン応答関連SNPのヌクレオチドの存在が、マイナーなヌクレオチドの存在である、請求項22記載の方法。