【手続補正書】
【提出日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置するための医薬製造のための、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその医薬的に許容し得る塩およびβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩の組合せの使用。
【請求項２】
心筋梗塞後の患者における死亡率の危険を減らすための医薬製造のための、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその医薬的に許容し得る塩およびβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩の組合せの使用。
【請求項３】
心筋梗塞後の患者における卒中の危険を減らすための医薬製造のための、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその医薬的に許容し得る塩およびβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩の組合せの使用。
【請求項４】
１以上の追加の抗高血圧剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
該追加の抗高血圧薬がアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）および／または利尿薬である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
該医薬が、正常血圧患者、または血圧がＡＲＢまたはβブロッカー単独かあるいはＡＲＢまたはβブロッカー以外の追加の抗高血圧薬と組み合わせて投与することによって十分に制御されている患者の処置のためのものである、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
心筋梗塞が左心室機能不全または心不全と合併する場合の、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
該ＡＲＢがバルサルタンまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
該βブロッカーが、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
該ＡＲＢが、バルサルタンまたはその薬学的に許容し得る塩であり、前記βブロッカーが、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールまたはその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
該ＡＲＢが、バルサルタンまたはその薬学的に許容し得る塩であり、前記βブロッカーが、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールまたはその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項２または３記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の方法において使用するための医薬製造におけるＡＲＢの使用。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の方法において使用するための医薬製造における、βブロッカーの使用。
【請求項１４】
有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）を、有効量のβブロッカーと組み合わせて、患者に投与することを含む、心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)、例えば、バルサルタンは、ＡＴ１受容体へのアンギオテンシンＩＩの結合を選択的に阻害して血管拡張を引き起こし、アルドステロン分泌を低下させる抗高血圧剤として知られている。βアドレナリンブロッカー(βブロッカー)は、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨げ、その結果とりわけ血圧および心拍数を低下させ、心不整脈を減少させるのに有用である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
より具体的には、患者は、急性心筋梗塞発症後１２時間以上であり、症状の発現から１０日以内であって、心不全および／または左心室心収縮性機能不全の証拠を有するものとした。特に患者は次のものである:
・男性、
・出産の可能性のない女性。女性は有効な避妊方法(ホルモン避妊薬または子宮内デバイスまたは殺精薬によるバリア)を用いていない、あるいは子宮摘出後であるか、または卵管結紮もしくは月経閉止から少なくとも１年経過していない限り、出産の可能性があると考えられる。
・年齢１８歳以上、
・急性心筋梗塞(下記の定義を参照されたい)を発症し、発症後１２時間以上、そして１０日以内の患者、
・心不全の臨床的または放射線学的兆候および／または左心室心収縮性機能不全の証拠(下記の定義を参照されたい)のどちらかを持つ患者。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明における使用のための適当なβブロッカーには、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨げるβアドレナリンブロッカー(βブロッカー)が包含される。好ましくは、βブロッカーは、αアドレナリン受容体と対比してβアドレナリン受容体に選択的であるので、明白なα遮断効果は示さない。適当なβブロッカーは、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクソプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物を包含する。βブロッカーが酸または塩基あるいはその他医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを形成し得るものである場合、これらの形態は、本明細書に含まれると解され、そしてかかる化合物は遊離形態で、または医薬的に許容し得る塩あるいはプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解でき、かつ許容し得るエステルの形態で投与され得ると解される。例えば、メトプロロールは、その酒石酸塩として投与されるのが適当であり、プロプラノロールは、塩酸塩として投与されるのが適当である。正確な用量は、個々の患者によって変化し、処置をする医師によるある種の調整が必要とされる一方、適当な用量は単独療法における使用のための化合物について広く当業者に知られている。例えば、経口投与のための、次の化合物の成人に適当な一日用量は以下に示す通りである：アセブトール−２００-１２００mg；アテノロール２５-１００mg；ベタキソロール−１０-２０mg;ビソプロロール−５-１０mg；カルテオロール−２.５-１０mg；ラベタロール−１００-１８００mg；メトプロロール−５０-４５０mg；ナドロール−４０-２４０mg；オキシプレノール−６０-４８０mg；ペンブトロール−２０-８０mg；ピンドロール１０-６０mg；プロプラノロール４０-３２０mg（または長時間作用製剤の場合は６０-３２０)；ソタロール−１６０-３２０mg；チモロール−２０-６０mg。本発明における使用のために特に好ましいβブロッカーは、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の方法においてＡＲＢおよびβブロッカーの他に投与され得る別の抗高血圧剤には、ＡＣＥＩおよび／または利尿薬が包含される。本発明の使用のための適当なＡＣＥＩは、ベナゼプリル、カプロプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル、遊離または医薬的に許容し得る塩の形態の全てを包含する。特に、本発明における使用のための好ましいＡＣＥＩは、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、キナプリルおよびリシノプリルでありそれらは全て、遊離または医薬的に許容し得る塩の形態、例えば、ベナゼプリルＨＣｌまたはエナラプリルマレイン酸塩である。適当な利尿薬には、チアジドおよび関連スルホンアミド利尿薬が包含される。例えば、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルサリドン、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルシクロチアジド、メトザロン、ポリチアジド、キナタゾンおよびトリクロロメチアジド；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド；および乏カリウム利尿薬、例えば、アミロライド、スピロノラクトンおよびトリアムテリンを包含する。特に、本発明に使用するための好ましい利尿薬は、チアジド、特にヒドロクロロチアジドである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
バルサルタンは、治療上有効量、例えば遊離の酸として約２０〜約３２０mgのバルサルタンと等しい量を含む、適当な単位用量形態、例えばカプセルあるいは錠剤で、遊離形態でまたは医薬的に許容し得る塩形態で供給される。活性成分の投与は、１日３回まで、例えば、一日用量２０mgまたは４０mgのバルサルタンで開始し、１日８０mgを経て、さらに１日１６０mgから、１日３２０mgまで増加する。好ましくは、バルサルタンは、１日１回または２回、８０mgまたは１６０mgを、一日総用量２０-３２０mg、好ましくは８０-３２０mg/日の用量で患者に投与される。対応する用量は、例えば朝、昼または夕方に服用する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
実施例１：複合心筋梗塞におけるβブロッカーの早期使用
左心室機能不全(ＬＶＤ)または心不全(ＨＦ)を合併した心筋梗塞(ＭＩ)においてβブロッカー(ＢＢ)の早期使用は、特に、レニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の高用量のブロッカーを併用した場合について論争があった。
方法：ＶＡＬＩＡＮＴ試験は、急性ＭＩおよびＨＦ／ＬＶＤ１４８０８人の患者(pts)をバルサルタン、カプトプリルまたは両方について無作為化した。ＢＢの使用は強制しなかった。我々は、無作為化時(ＭＩ後)および退院時のＢＢ使用によって患者を分け、ベースライン・ファクターおよび結果を比較した。
結果：全体のうち、９３７９人は、無作為化時および退院時にＢＢを服用し、７８８人は無作為化時のみ、１１７０人は退院時のみ服用し、そして３０４５人はいずれの時点でも服用していなかった。ＢＢ処置患者は、平均していくらか若いが、各群はその他の点では異なっていなかった。退院からエントリー後３０日までの死亡率は、ＢＢによって処置された患者ではより低かった。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
結論：この試験はＢＢの使用を強制しなかったが、ＲＡＳの高用量のブロッカーを併用した場合であっても、使用の割合は高く、死亡率の低下と関連した。
【表１】
2005531558.tif 000001
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
実施例２：心筋梗塞後のハイリスク患者におけるバルサルタン、カプトプリルおよびその組合せによる処置
この実施例は、上記実施例１の方法を実施するために使用されたプロトコルを例示する。
１．序論
急性および慢性心筋梗塞(ＭＩ)に罹った患者におけるアンギオテンシン-変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤の使用に対する生存利益は、１０００００人以上の患者を含む一連の国際的に実施された、無作為の、対照臨床試験によって確立されてきた(１-４)。これらの薬剤の死亡率および重篤な非致命的心血管事象の発生率を低下させる効果は、充分文書化されているので、急性ＭＩにおけるＡＣＥ阻害剤の使用が、現在主な国際心血管学会によって強く是認されている(５，６)。証拠を総合的に考察すると、全体的経験は、ＭＩに罹った患者におけるＡＣＥ阻害剤の新しい使用が、他の証明された治療、例えば、アスピリン、β-アドレナリンブロッカーおよび再潅流対応処置によって達成され得るものに付加的な利益を生むことを示唆する(７)。
非選択的な短期間の試験(１００mm Hgを超える心収縮期血圧)における経口投与のＡＣＥ阻害剤の早期使用(＜２４時間)は、４〜６週間処置した１０００人の患者あたり約５人の生命を助ける結果をもたらした(２)。これらの短期間の、非選択的試験において、ＡＣＥ阻害の死亡率低減の利益は、ハイリスク患者(Killip分類２またはそれ以上、梗塞の前歴)においてより大きかった。ハイリスク患者に選択されたＭＩにおける、さらに維持された治療継続(２-４年)におけるＡＣＥ阻害剤治療の試験では、ＡＣＥ阻害剤治療のより強い印象的な利益を示す一貫した結果を生じた(４)。死亡率だけについて言えば、これらの選択的試験において救命された生存者は、処置した１０００人の患者あたり４０〜７６人であった。これらの各長期試験は、主な非致命的心血管事象を低下させるという点で、ＡＣＥ阻害剤のこの使用に関して上記以外の重要な臨床上の利益を示した。ＳＡＶＥ試験におけるハイリスク患者を同定するのに使用される選択基準は、肺うっ血の一過性の兆候が存在するかしないか(それぞれ、４０および６０％)にかかわりなく、左心室駆出率が４０％以下であることであった(８)。ＡＩＲＥ試験においては、患者の選択は、一過性であっても心不全の臨床的証拠を理由とした(９)。ＴＲＡＣＥ試験においては、超音波心臓検査における壁の作動異常性を、ハイリスク個体群を同定するために使用した（１０）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
ＭＩに罹った患者におけるＡＣＥ阻害剤治療の証明されたこれらの利益にもかかわらず、患者の相当数は、この治療中に死亡を包含する主な心血管合併症を経験する。新しく開発されたアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)は、レニン-アンギオテンシンカスケードにおける最終ステップの特別な阻害剤として、この系を薬理学的により完全に阻害する機会を提供しうる。２つの試験は、レニン-アンギオテンシン系を阻害するためのこの新規の薬理学的な様式が、特別な利点を心筋梗塞罹患患者に提供し得るかどうかという疑問を引き起こす：第一のものは、アンギオテンシン変換酵素から独立したアンギオテンシンＩＩの局所生成を示した；第二のものは、アンギオテンシンＩＩの血清レベルが、長期ＡＣＥ阻害治療中に、処置前の値に戻ることも多いことを示した。一方で、この血管に活性な化合物の分解におけるＡＣＥ阻害剤の低下に対する二次的なブラジキニンの増大は、ＡＲＢの使用から予測し得ない付加的な臨床上の利点を提供し得る(１１-１２)。しかし、この同じブラジキニンの蓄積は、例えば、ＡＣＥ阻害治療を中断させる咳の副作用と関連している(１３)。ＡＲＢが、少なくとも同等な臨床効果を良好な認容性を持って提供するか、受容体レベルでの阻害を提供するかどうかは、適切な臨床試験によってのみ決定されるであろう。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
高齢者におけるロサルタンの評価(ＥＬＩＴＥ)試験は、ＡＲＢによるレニン-アンギオテンシン系のより充分な阻害は、より大きな臨床上の利益に至り得るという立場を支持する予備的証拠をもたらした(１４)。ＥＬＩＴＥ研究者は、ＡＣＥ阻害剤で以前に処置したことがない心不全に罹った高齢の患者を同定した。これらの患者は、二重盲検法においてカプトプリルの標準用量(５０ mg, t.i.d.)またはＡＲＢ、ロサルタンによる処置に対して無作為に割り当てた。この７２２人の患者の試験の第一の目的は、このＡＲＢ対ＡＣＥ阻害剤での認容性および血清クレアチニンにおける増加を比較することであった。第一の目的において、各治療間に顕著な差違はなかったが、全ケースの死亡率における統計学的に有意な低下がロサルタンの使用で見出された。生存におけるこの差違は、全４９人のみの死亡を基にしているため、予備的および仮説として考えられなければならない。しかしながら、この、ＡＣＥ阻害剤とＡＲＢとの最初の直接比較が、変換酵素レベルでというよりはむしろ受容体でのアンギオテンシン系の阻害についての支持を提供する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本試験の目的は、ＡＲＢ、バルサルタンがハイリスクＭＩ患者(ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥ基準)における死亡率の低下において立証されたＡＣＥ阻害剤よりさらに効果的であるか、又は少なくとも同程度有効で、より良好な耐容性をもつかどうかを決定すること、およびバルサルタンを立証されたＡＣＥ阻害剤療法に加えると、ＡＣＥ阻害剤単独療法だけで到達される死亡率よりも非常に大きな死亡率の低下を生じるかどうかを確かめることである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
３．治験計画
３．１．全体の治験設計
治験設計
ＶＡＬＩＡＮＴは、前向き国際的、多施設、二重盲検の、無作為化された、アクティブ・コントロールを持つ３つの並行処置群を有するフェーズＩＩＩ試験である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
処置の目的は、各患者が、標的用量まで治験薬物の最高の耐容性用量を服用することを確実にする。治験薬物は、４つのタイトレーションステップ(ステップＩ−ＩＶ)によって段階的に投与される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
治験継続期間
治験継続期間は、変わり得るものであって、予め明記した第一次有効性エンドポイント、死亡数の到達に依存する。統計学的に有意な中間分析または安全性の懸念のために、早期に終了しなければ、該試験は、２７００人の患者が、第一次エンドポイントである死亡に達するまで継続する。死亡数に到達した日に、全無作為患者の生命状況のデータが集められ、該試験は、セクション６.２：サンプルサイズおよびパワー・コンシダレーションに記載のように終了したと考えられる。
計画の目的のために、予測される治験継続期間は、１８ヶ月のエントリー期間を包含するほぼ４年である。現実的には、実際の治験継続期間は、実際の集積率、集積期間の長さ、観察された死亡率に依存する。そのため、該治験継続期間は、４年よりも短いか、または長くなる。必要とされる数の事象が治験継続６年後も観察されていない場合であっても、この試験は終了し、完了したと考える。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
３.２．設計に関する記述
この試験は、バルサルタン、ＡＲＢを用いるレニン-アンギオテンシン系の阻害が、カプトプリル、ＡＣＥ阻害剤より有効であるか、少なくとも同じ程度有効であるかどうか、そして急性心筋梗塞に罹ったハイリスク患者の全死亡率の低下においてＡＣＥ阻害剤単独よりもＡＣＥ阻害剤とバルサルタンとの組合せが有効であるかどうかを試験するために設計される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
心筋梗塞に罹ったハイリスク患者および鬱血性心不全罹患患者でのプラセボ-コントロール試験において全原因の死亡率に対するＡＣＥ阻害剤の効果に関する興味のある類似点が存在する。ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥ（４）においては、５９６６人の無作為患者から１５６８人が死亡し、全原因の死亡率の０.７４(ＣＩ：０.６６〜０.８３)に対するオッズ比が存在した。鬱血性心不全罹患患者でのプラセボ-コントロール試験のメタアナリシスでは、７１０５人の無作為化患者(１７)の１３２０人が死亡し、全原因の死亡率０.７７(ＣＩ：０.６７〜０.８８)に対するオッズ比が存在する。心機能不全罹患患者において、全原因の死亡率に対するＡＣＥ阻害剤の利点は、それが心筋梗塞後の安定な症状に基づく心不全または左心室機能不全であろうと、完全に比較でき、十分に数量化されている。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
比較のために選択されたＡＣＥ阻害剤は、充分な証拠となる文書化された有効性と安全性プロファイルおよび確立された投薬療法を有する。急性および慢性の梗塞におけるＡＣＥ阻害剤の全体的経験において、カプトプリルは、非選択的な初期試験ＩＳＩＳ−４およびチャイニーズ・カプトプリル試験(１８，１９)、さらに選択的な長期試験ＳＡＶＥ（８）で用いられ、対照臨床試験においてＡＣＥ阻害剤での最大の累積的な経験をもたらした。カプトプリルは初期および長期投与の両方で有効であったので、安全で有効な投薬療法（dosage regimen）がバルサルタンとの比較に利用され得る。
そのため、ＶＡＬＩＡＮＴは、最良の現行の臨床実施および処置を反映する実際的な試験（２０）である。処置をする医師は、それらの患者において、至適(すなわち、生命維持)標準処置（例えば、アスピリン、血栓溶解剤またはプライマリー血管形成術およびβブロッカー）を用いるよう勧められる。かれらは、心不全および／または左心室心収縮性機能不全の証拠を持ち、通常ＡＣＥ阻害剤による処置を考慮される患者をＶＡＬＩＡＮＴにおいて無作為化するように勧められる。かかるハイリスク患者の同定は、３つの適切な大規模な臨床試験、ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥにおいて使用された基準に密接に基づく。これら３つの試験の場合のように、ＶＡＬＩＡＮＴは、第一次有効エンドポイントとして全原因の死亡率についての長期試験である。ＳＡＶＥで評価された投薬療法を用いるアクティブ・コントロールのＡＣＥ阻害剤は、カプトプリルである。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
３.３.２．組入れおよび除外基準
組入れ基準
下記患者を、試験に組み入れるための資格を与えた：
・男性、
・出産の可能性のない女性。女性は有効な避妊方法(ホルモン避妊薬または子宮内デバイスまたは殺精薬によるバリア)を用いていない、あるいは子宮摘出後であるか、または卵管結紮もしくは月経閉止から少なくとも１年経過していない限り、出産の可能性があると考えられる。
・年齢１８歳以上、
・急性心筋梗塞(下記の定義を参照されたい)を発症し、発症後１２時間以上、そして１０日以内の患者、
・心不全の臨床的または放射線学的兆候および／または左心室心収縮性機能不全の証拠(下記の定義を参照されたい)のどちらかを持つ患者。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
他の心酵素は適当でないと考えられる。
全患者は、典型的な臨床所見および／または典型的なＥＣＧ変化のいずれかを有しなければならない。典型的なＥＣＧ変化には、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおいてＳＴ−セグメントの増大またはＴ−波の変化、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおける新しい病的Ｑ／ＱＳ波の発生または新しい左脚ブロックの発生が包含される。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
左心室機能不全の臨床的証拠。これは、肺水腫(肺疾患のない肺の部分の少なくとも３分の１まで両側に咳の後のクラックルが広がっている)あるいは、持続性頻搏を有する第３心音の存在として定義される。
急性心筋梗塞と判定した後の心不全の臨床的または放射線学的証拠は、一過性である可能性があり、無作為化の時点で必ずしも存在する必要はない。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
左心室心収縮性機能不全
下記の少なくとも１つは、左心室心収縮性機能不全についての十分な証拠であると考えられる： 
１．超音波心臓検査: 左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜ ３５％または壁運動インデックス ＜ １.２
２．放射性核種心室造影：ＬＶＥＦ＜ ４０％
３．心室コントラスト血管造影: ＬＶＥＦ＜ ３５％
これらの検査は、この試験について強制的ではないが、標準的ケアの一部として行い得る。中核的臨床検査機関による中心的測定は、この試験について要求されない。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
除外基準
無作為化の時点では、下記のものはいずれも存在しない可能性がある：
インフォームドコンセントを提供できない、
心原性ショック(無作為化前の２４時間以内)、
心収縮期血圧＜１００ mm Hg、
血清クレアチニン ＞ ２２１ μmol／Ｌ (２.５ mg/dl)(心筋梗塞と判定後および無作為化前に得られた最も近い値)、
既知または疑いのある両側腎動脈狭窄症、
１ヶ月前以内の卒中または一過性虚血発作、
難治性の潜在的な致死的心室不整脈、
難治性アンギナ、
無作為化後１５日以内に行うことを計画された心臓手術、
ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーに対する既知の不耐容性または禁忌、
臨床的に明白な適格化した右心室心筋梗塞、
これから３ヶ月以内に手術が必要となりそうな心臓弁膜症が予め存在していること、
閉鎖性心筋症、
期待寿命を著しく制限している重篤な非心血管疾患、
妊婦または授乳婦、
以前に主要な臓器(例えば、肺、肝臓、心臓、腎臓)移植を受けたかまたは移植待機のリストにのっている、
不十分な処置遵守に至るようなその他の条件/環境 (例えば、不十分なコンプライアンス、アルコールまたは薬物依存症、精神病、居所不定の履歴)、
患者が治験薬物を現在服用している別の臨床試験への参加。別の臨床試験のフォローアップ期間中であるが、治験薬物をもはや服用していない患者か、もしくはこの適応症にすでに登録されている薬物を用いる臨床試験中の患者は、その国の法規に合致し、Novartis社から前もって許諾が得られた場合には、この試験に含まれると考えられ得る。
被覆されていない、またはヘパリン被覆されたステント以外の治験用医療デバイスによる別の臨床試験に現在参加している。
注：無作為化前のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンＩＩブロッカーによる処置は、もしこの処置を無作為化前の少なくとも１２時間前に休止した場合は除外しない。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
修正２における心臓病マーカー基準の変更
急性心筋梗塞についての基準を満たすために：
全患者は、心酵素の血漿濃度を有しなければならない。次のいずれもが、心酵素の増加についての要件を満たす：
総クレアチン-キナーゼ(ＣＫ)およびＣＫ-ＭＢの両方が利用し得る場合、総ＣＫは正常範囲の上限の少なくとも２倍であって、ＣＫ-ＭＢは正常範囲の上限を超え、かつ少なくとも総ＣＫの５％でなければならない。
総クレアチン-キナーゼ(ＣＫ)のみが利用し得る場合、総ＣＫは正常範囲の上限の少なくとも２倍でなければならない。
ＣＫ-ＭＢのみが利用し得る場合、ＣＫ-ＭＢは正常範囲の上限の少なくとも２倍でなければならない。
総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢのいずれも利用できない場合、下記マーカーが、急性心筋梗塞についての基準を満足するものとして容認される:
トロポニンＴ、正常範囲の上限の少なくとも３倍
トロポニンＩ、正常範囲の上限の少なくとも３倍。
別の心臓の酵素は、適当であると考えられない。
全患者は、典型的な臨床所見および／または典型的なＥＣＧ変化のいずれかを有しなければならない。典型的なＥＣＧ変化には、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおいてＳＴ−セグメントの増大またはＴ−波の変化、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおける新しい病的Ｑ／ＱＳ波の発生または新しい左脚ブロックの発生が包含される。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
修正３における心臓病マーカー基準の変更
急性心筋梗塞についての基準を満たすため:
全患者は、心臓のネクローシスの適切なマーカーの血漿濃度の増加を示さなければならない。下記のいずれもが、心臓病マーカーの増加についての要件を満たす:
総ＣＫおよびＣＫ-ＭＢの両方が正常の上限(＞ＵＬＮ)を超え、また総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢのいずれかが、正常の上限の少なくとも２倍である場合。
総ＣＫが利用できないときに、ＣＫ-ＭＢが正常の上限の少なくとも２倍(２xＵＬＮ)に上昇しているか、あるいはトロポニンＴまたはＩレベルが少なくとも正常の上限の３倍(３xＵＬＮ)を確認されたときに、ＵＬＮ以上に上昇している場合。
ＣＫ-ＭＢが利用できないときに、総ＣＫが正常の上限の少なくとも２倍(２xＵＬＮ)に上昇している場合か、あるいはトロポニンＴまたはＩレベルが正常の上限の少なくとも３倍（３xＵＬＮ）を確認されたときに、ＵＬＮ以上に上昇している場合。
トロポニンＴまたはＩレベルが正常の上限の少なくとも５倍(５xＵＬＮ)で、総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢどちらも利用できない場合。
すなわち、下記表にまとめた８組の値のいずれかを示した患者は、この試験について心臓病マーカー基準を満たすことになる:
【表３】
2005531558.tif 000002
ＮＡ＝利用できない。
他の心臓病マーカーは適当であると考えられない。
全患者は、典型的な臨床所見および／または典型的なＥＣＧ変化のいずれかを有しなければならない。典型的なＥＣＧ変化には、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおいてＳＴ−セグメントの増大またはＴ−波の変化、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおける新しい病的Ｑ／ＱＳ波の発生または新しい左脚ブロックの発生が包含される。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
全ての潜在的な心臓病マーカー基準を含めた心臓病マーカーの参照チャート
【表４】
2005531558.tif 000003
ＮＡ＝利用できない。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
３.４.処置
３.４.１. 治験治療およびリファレンス治療
説明
Novartis社が全ての治験薬物を供給する。
バルサルタン(治験治療)は、２０mg、４０mg、８０mgおよび１６０mgのカプセルの形態で供給される。マッチング・プラセボ・カプセルは、盲検の投薬療法を維持するために提供される。
治験薬物の第一次供給物分配以外の全てのものについて、カプトプリル(リファレンス治療)は、６.２５mg、１２.５mg、２５mgおよび５０mgの錠剤の形態で供給される。該カプトプリル６.２５mgの錠剤は、Azupharma Gmb H & Co.(Germany)の市販の１２.５mgの錠剤処方に基づいてNovartis社によって製造される。該カプトプリル１２.５、２５および５０mgの錠剤は、Azupharma社の市販製品として得られる。Novartis社によって製造されたマッチング・プラセボ・錠剤は、盲検される投薬療法を維持するために提供される。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
治験処置の管理
治験薬物の各用量は１つのバルサルタンまたはプラセボ・カプセルおよび１つのカプトプリルまたはプラセボ錠剤(*カプセル)から構成される。治験薬物は水で飲み込まれなければならない。用量は、朝、昼および夕方に服用する。患者は、各日のほぼ同じ時間で、好ましくは食事の１時間前に該用量を服用するように指導されなければならない。用量スキームを次の４つの表に示した。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
処置は、１日の間(朝、昼または夕方用量)でいつでも開始され得る。
アップ-タイトレーションもまた、タイトレーション基準が満たされる場合、１日の間(朝、昼または夕方の用量)であればいつでも実施され得る。
注: 試験にエントリーするための評価時にカプトプリル２５mg t.i.d.(または別のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーの等用量)を服用し、臨床上安定である患者については、治験薬物療法はステップＩの代わりにステップＩＩで開始され得る。その前のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカー治療は、無作為化の少なくとも１２時間前には中止しておくべきである。促進化タイトレーションスケジュールを用いる場合、ステップＩＩおよびステップＩＩＩの最初の用量は、昼の用量であってはならない。
治験薬物のアップワードタイトレーションのための基準は以下である：
急性心筋梗塞の開始後７２時間以内であれば、持続性の心収縮期血圧＞１００ mm Ｈｇ、急性心筋梗塞の開始後７２時間以上であれば、＞９０ mm Ｈｇである（反復測定は、同じ位置、仰臥位、座位または立位において、測定されなければならない。)。
低血圧の症状、例えば、失神、起立性目眩、目眩、立ちくらみはない。
血清クレアチニンは、＜２６５μmol/L(３.０ mg/dl)であるべきであり、ベースライン(通院１の値)から８８.４ μmol/L (１.０ mg/dl)以上まで上昇してはならない。血清クレアチニンが、２２１μmol/L (２.５ mg/dl)以上に上昇したなら、ステップＩＩＩに進めるべきでない。
ＣＲＦにおける血清クレアチニンの測定および記録は、ステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対する治験薬物の最初のアップ-タイトレーション前にのみ必要とされる。あるいは、この測定は、現地実施ガイドラインに従って治験責任医師の判断に任される。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
もし患者が、例えば低血圧または腎不全に基づく症例において特定の用量に耐えることができない場合、または同時発生の医療状況または外科手術のために治験薬物療法が継続できない場合に、試験中いつでも、ダウン-タイトレーションまたは一時的な中断が認められる(セクション３.３.３：処置の中断または中止も参照されたい)。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
治験薬物療法の継続
治験薬物は試験の完了後または早期終了後は提供されない。
３.４.２．処置割り当て
インフォームドコンセントを提出し、全ての別の組入れおよび除外基準を満たす患者は、１：１：１の比で３つの処置群の１つにランダムに割り当てられる。
処置群に対する患者の割り当てを、２４時間対話式のボイス・アクティベート・レスポンス・テレホンコール・システム(Ｑトーン)を用いてセンター方式で完了した。無作為化情報を得ることを承認された各個体は、治験施設（site）ＩＤ番号(ユーザーＩＤ番号)および固有の暗証番号を振り当てられる。治験施設呼び出しＱトーンに対して、治験施設および暗証番号を入力して、患者を無作為化することをリクエストし、患者適格を立証すると、Ｑトーンシステムは３桁（数字）の患者数字をその患者に振り分け、最初に分配される薬物キットを識別する。４桁の治験施設ＩＤ番号と３桁の患者番号の組合せによって、試験の継続期間中の患者を個別に識別する。
Ｑトーンシステムが患者の３桁のＩＤ番号を振り分ける場合、患者は無作為化されたと考えられる。
薬物コード番号によって識別された治験薬物処置パックのストックは、その治験施設で維持される。この治験施設はＱトーンに電話し、患者に分配するための適切な処置パックの薬物コード番号を得る。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
無作為化データは、盲検が解かれる時まで、厳格に機密を保たれ、是認された個人のみ利用可能である。試験終了時に、全コードの開示報告と使用されてない薬物をNovartis社に返却後、いずれかの緊急コード開示の有無があったかどうかが決定される。試験が完了し、このデータファイルを照合し、プロトコル違反が決定された場合にのみ、薬物コードが開示され、データ分析に供される。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
注：１ヶ月は暦の月である、例えば７月１５日から８月１５日。
２回目のおよび３回目の３か月間に妊婦に使用される場合；レニン-アンギオテンシン系に直接作用する薬物は、発育中の胎児に対して障害および死亡さえも引き起こし得る。出産コントロールの許容し得る方法(組入れ基準を参照されたい)を用い、外科的不妊でない閉経前の女性は、試験中に妊娠を除外するために周期的にチェックされなければならない。妊娠が検出された場合、治験薬物療法は中止されるべきであり、すぐに治験統括センターに通知されなければならない。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
通院４〜１５（通院４、５、６および７は無作為化後３、６、９および１２ヶ月で生じる。その後の通院は試験完了まで４ヶ月毎で生じる。)
心拍数、血圧およびＮＹＨＡ機能分類を記録する。
セクション３.４.１に示したタイトレーションスケジュールを継続する：治験治療およびリファレンス治療。アップ-タイトレーションは、その日であればいつでも実施されうる（朝、昼または夕方用量)。前回の通院からの各タイトレーションステップを記録する。
血清クレアチニン(ステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対して最初のタイトレーションについて必要とされるのみ。)を記録する。
前回の通院以降生じる有害事象について: 
治験薬物と関連があると疑われるあらゆる重篤な有害事象についての重篤な有害事象ＣＲＦ（Serious Adverse Event CRF）への記入を完了する(セクション３.５.３：有害事象の重篤性を評価するのに使用されるべき定義、および有害事象と治験薬物との関連を判定するための安全性評価を参照されたい。)。
治験薬物に関連があると疑われない重篤な事象をＣＲＦおよび／またはエンドポイント証拠書類に記録する。
事前に定義されたあらゆる安全性および認容性パラメーターの達成をＣＲＦに記録する(セクション ３.５.３：安全性評価を参照されたい)。
あらゆる重篤でない有害事象を患者の治験チャート(原資料)に記録する。
前回の通院からの潜在的な有効性および安全性エンドポイントを評価し、記録する。
返却された治験薬物の計数および治験薬物療法日誌の完成。
新規治験薬物の分配および治験薬物療法日誌の完成。
併用薬物療法の薬物分類を記録する。
患者にクオリティー・オブ・ライフの質問事項(患者のクオリティー・オブ・ライフのサブセットにのみ必要とされる)を、通院５、７、９、１０およびその後毎年完成させる。
医薬品経済的評価を完了する。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
何らかの理由で、二重盲検治験薬物療法から永続的に中止される患者は、もし少しでも可能なら、試験完了まで、または死亡までプロトコルに明記された通院を完了しなければならない。かかる患者は、処置中止後の通院時に治験薬物を分配されない。文書化した理由のために、患者がフォローアップ通院のために来院できないなら、電話でのフォローアップも許容される。治験責任医師は、患者の生存状況（最低限）を含めて全ての患者の出来るだけ完全なフォローアップを得ることを目標としなければならない。
本試験は、必要とされる第一次エンドポイント数に到達した時に終了する。本試験は、４８ヶ月より前または後に終了し得る。もしこの試験が４８ヶ月以前に終了されるなら、通院１６に記載の方法がすべての患者について完了される。もしこの試験が４８ヶ月以上に延長されるなら、通院１６に記載の方法が完了する試験終了時点まで、通院１５に記載の方法が４ヶ月毎に完了される。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
第一次有効性パラメーター
第一次有効性パラメーターは全原因の死亡率(死亡までの時間)。
第二次有効性パラメーター
第二次有効性パラメーターを次に示す:
全原因の(突然のおよび選択し得る)入院、
全原因の死亡率および全原因の入院、
心不全のための入院(入院または医療施設での終夜滞在中に必要とするか、または発生する新たなまたは悪化する心不全の変力性薬剤、利尿薬または血管拡張剤による突然の静脈注射処置と定義される。)、
全原因の死亡率および心不全のための入院、
心血管死亡率(突然死、または心筋梗塞、心不全、心血管処置、卒中またはその他の心血管病因の再発に起因する死亡と定義される。)、
心血管死亡率および心不全のための入院、
心血管死亡率および心不全のための入院および再発性の非致命的心筋梗塞、
心血管死亡率および心不全のための入院、再発性の非致命的心筋梗塞および冠状動脈血管移植法(突然のおよび選択的な経皮の冠状動脈血管形成、ステント、他の経皮の冠状動脈血管移植および冠動脈バイパス外科手術として定義される)、
心血管罹病率(心不全のための入院、再発性の非致命的心筋梗塞、不安定狭心症、蘇生した突発性心停止、卒中、一過性虚血発作、その他の心血管疾患に関連した突然の入院)、
全原因の死亡率および心血管罹病率、
心血管死亡率および心血管罹病率、
突然死および意識回復を伴う突発性心停止、
心筋梗塞の致命的および非致命的再発、
冠状血管移植法、
心血管処置(冠状動脈血管移植法、鬱血性心不全、心臓移植のための心血管処置、あるいは別の血管処置として定義される)、
３０日での全原因の死亡率。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
空咳
空咳は、乾燥を特徴とし、持続性であり、時に発作的である。アンギオテンシン系の阻害に関連する場合、通常、治療開始後１週間から６ヶ月の間に発症する。痰の分泌を伴う咳や、例えばウイルス性気管支炎または肺鬱血を理由とする空咳ではない。この症状は、治験責任医師にとって治験薬物の盲検を解くとは考え得ない。しかし、ＤＳＭＢは、これらの事象の発生率を再検討し、もし必要であると考えられる場合に盲検を解き得る。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
各参加センターは、臨床検査評価のためにその地域の臨床検査室（ラボラトリー）を使用する。中心的臨床検査室は用いない。治験施設の臨床検査室の正常範囲は、特定のセンターの患者に対する参照として役立つ。もし、試験の期間中に患者が非参加センターに入院したなら、地域の臨床検査室および病院の正常範囲が、その入院に対して考慮される。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
特別試験
心臓の酵素および１２誘導ＥＣＧ、胸部Ｘ線、超音波心臓診断図、放射性核種、心室造影図または心室コントラスト血管造影図の結果は、試験のための患者適格を確認するために必要とされ得る。試験の結果は、患者の標準的な臨床的評価の一部として必要な場合に行なわれ、ケアは患者の治験チャート(原資料)に包含されなければならない。特定の試験結果が潜在的なエンドポイントの評価を可能にするのに必要とされる場合、その値は、エンドポイント委員会に提出するために患者の試験記録に包含されなければならない。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
４．プロトコル修正、試験実施における他の変更
４．１.プロトコル修正
プロトコルに対する変更(軽度の管理的変更以外)は、修正の形で為される。中間試験データのレビューを基にして、ＤＳＭＢはプロトコルに対する修正を推奨する権限をもつ。実行委員会は、全てのプロトコル修正を再検討して、承認する。実行する前に、全修正が再検討され、そして地方衛生局長、および必要な場合には、倫理レビュー委員会によって承認される(セクション９．２．１:プロトコルに対する変更を参照)。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
続いて、データベースに入力された情報は、評価プログラムおよびデータベースリストから生じたエラーメッセージを用いて、データ管理スタッフによって系統的にチェックされる。明らかなエラーは、データ管理センターの人員によって訂正される。その他のエラー、脱落または質問は、データ質問用紙上に入力され、これを解決するために治験施設に戻される。治験責任医師の回答がデータ管理センターに受けとられた後に、解決事項がデータベースに入力される。署名の入ったデータ質問用紙は、ＣＲＦと共に保持される。データベースにおいて全ての鍵となる安全性および有効性データの品質コントロール監査は、試験中の指定された時間になされる。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
６．統計的方法
６.１．用いうる統計的方法
調べられるべき第一の仮説は、バルサルタンが、カプトプリルよりも優れているか(“優勢性（superiority）”)、もしくはカプトプリルと同程度に効果的であるかどうか(“非劣勢性（non-inferiority）”)、そしてカプトプリルおよびバルサルタンの組合せが、カプトプリルの単独療法よりも優れているかどうかである。これらの比較のための第一次有効変数は、死亡までの時間であり、そしてこの仮説はＣｏｘ回帰分析を用いて試験される(詳細はセクション６.１.５.に含有される)。第二次有効変数はＣｏｘ回帰分析を用いて試験される。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
６.１.１．集団
第一次分析集団：
第一次分析集団は、試験的薬物療法を受ける無作為化された全ての患者から構成される。この集団を基にした分析において、試験の完了までに起こった、そして試験の完了時を包含する全事象を、二重盲検処置の前または後に起こったかどうかにかかわらず、分析に包含する。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
第一次および第二次分析についての集団:
第一次有効性変数は、カプトプリル対バルサルタンの優勢性と非劣勢性比較についての第一次分析集団を用いて、そして組合せ対カプトプリルの優勢性の比較のために分析される。これらの各種比較も、第一次分析集団を用いる分析から得られる結論に関する感度を評価するために、プロトコル集団毎および一組の全無作為化された患者を用いて行われる。第一次変数に対する他の感度分析も必要であると考えられ得る。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
６.１.２．バックグラウンドおよび人口統計学的特徴
適切な記述統計学は、処置群、処置群および国によって第一次分析集団を、そして人口統計学および病歴特徴について、そして通院１で測定されたKillip分類、血圧および心拍数によって規定される。これらの変数に関して処置群の比較からＰ値が規定される(これらのＰ値は、説明目的について規定され、そして統計的分析モデルに包含されるべきファクターを決定するためのあらゆる正式な根拠を定義すると考えられない。）。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
カプトプリル対バルサルタンの比較:
カプトプリルおよびバルサルタンの一次比較について、優勢性仮説および非劣勢性仮説の両方は正式に調べられる。
優勢性の比較について、カプトプリルおよびバルサルタンの間のリスク比(死亡率に対するハザード比)が１に等しいというこの帰無仮説に対して、対立仮説はそれが１に等しくないというものである：
【数１】
2005531558.tif 000004
ここで、λ１およびλ２は、各々カプトプリルおよびバルサルタンに対するハザード比である。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
ここで、Δは、２つの処置は等価であると考えられる許容範囲であり、０.１３であると定義される。この値は、ＡＩＲＥ、ＴＲＡＣＥおよびＳＡＶＥ試験(４，８-１０)のメタ分析に基づいて選択されたもので、１４.４％〜２９.８％の９５％信頼区分(セクション３.２を参照されたい）を持ち、プラセボに比例してＡＣＥ阻害剤について、見積もり２２.５％ハザード比の利益を示す。このように、Δ=０.１３の試験水準が達成されるなら、最悪の症例であっても、バルサルタンはプラセボに対する有意な利点を示し、見積もられたＡＣＥ阻害剤の利点のほぼ半分が保存されていることを示すであろうことを保証する。この水準を達成するであろうバルサルタンについて最小の効果があると観察された結果は、カプトプリルよりも３％悪くないものであろうことがさらに見積られ得る。このため、請求するために、バルサルタンについて見積もられたハザードが、カプトプリルのハザードより低いか、またはカプトプリルのハザードより約３％高くない(例えば、カプトプリルについて２０％およびバルサルタンについて２０.６％の試験中の全死亡率に対応する)かのいずれかで、バルサルタンがカプトプリルと同じ効果である。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
カプトプリルおよびバルサルタンの組合せ対カプトプリルの比較:
カプトプリルおよびバルサルタンの組合せおよびカプトプリル単独療法との間の一次比較について、優勢性試験が行われる。帰無仮説は併用治療およびカプトプリルとの間のリスク比(ハザード比)が１と等しいものであり、これに対してリスク比が１と等しくないのが両側検定である：
【数３】
2005531558.tif 000005
ここで、λ１およびλ３は、各々カプトプリルおよび組合せに対するハザード比である。
組合せた物とバルサルタンの比較に関与する第二の目的のために、仮説が同様に定義される。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
第二次有効変数
第二次有効変数は、セクション３.５.２において定義される。１以上の成分が試験期間中に発生したかどうかにかかわらず、全ての複合エンドポイントについて、結果変数は、各種の要素の少なくとも１つの成分の発生と定義される。そのため、各患者は分析において一度計算される。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
試験完了の定義
この試験は、最大の情報試験として計画された、すなわち、治験継続期間は、全ての３つの処置群を合わせた中で、事前に明記した２７００人の患者の死亡者数に依存する。
試験期間の実際の長さは、観察される死亡率、患者の集積率、集積期間の長さに依存し、約４年間であると予測される。症例において、必要とされる事象数は、治験継続６年後に観察されてない場合は、治験は終了し、完了したと考えられる。