【手続補正書】
【提出日】平成17年11月1日(2005.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性の癌に罹患したか、または罹患している疑いのある、ヒトの癌患者の延命を目的とする治療に適用される薬剤の作製において、該薬剤の有効成分として使用する
ことを特徴とするＮ，Ｎ−ジエチル−２−[−４（フェニルメチル）−フェノキシ]エターナミンモノハイドロキシクロライド（ＤＰＰＥ）の使用方法。
【請求項２】
前記悪性の癌が乳癌または乳癌から転移した癌である
ことを特徴とする請求項１に記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項３】
前記癌がエストロゲン受容体陰性である
ことを特徴とする請求項１または２に記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項４】
前記悪性の癌は、原発性癌の最初の診断から４０ヶ月以内に、該進行性疾患に対する化学療法を前記患者に施すことを必要とする
ことを特徴とする請求項１−３のいずれか一つに記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項５】
前記悪性の癌が、原発性癌の最初の診断から３６ヶ月以内に、該進行性疾患に対する化学療法を前記患者に施すことを必要とする
ことを特徴とする請求項４に記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項６】
前記乳癌がエストロゲン受容体陰性である
ことを特徴とする請求項４または５に記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項７】
前記乳癌がエストロゲン受容体陽性である
ことを特徴とする請求項４または５に記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項８】
前記薬剤は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される
ことを特徴とする請求項１−７の何れか一つに記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項９】
第２の化学療法剤がアントラサイクリンである
ことを特徴とする請求項１−８の何れか一つに記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項１０】
第２の化学療法剤がドキソルビシン又はタキサンである
ことを特徴とする請求項１−９の何れか一つに記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項１１】
エストロゲン受容体陰性の原発性癌の治療を目的とする手術に引き続き、前記治療が行われる
ことを特徴とする請求項１−１０のいずれか一つに記載のＤＰＰＥの使用方法。
【請求項１２】
前記治療が補助的治療である
ことを特徴とする請求項１−１１のいずれか一つに記載のＤＰＰＥの使用方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形にすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブオイルもしくは落花生油、または鉱油、例えば、液体パラフィンとすることができ、またはこれらのオイルの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム；天然のリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン；脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートとすることができる。エマルジョンは、甘味剤および矯味矯臭剤も含有することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
この薬剤組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述したものなどの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の方法に従って処方することができる。無菌の注射用製剤は、無毒の非経口投与が許容される希釈剤または溶媒の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、乳酸加リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などがあるが、これらだけに限定されない。他の例は、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている無菌不揮発性油、および様々な刺激の少ない不揮発性油である。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤を調製するのに使用される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
シクロホスファミドは、そのような治療計画において化学療法薬としてＤＰＰＥとともに含まれる場合、約６００ｍｇ／Ｍ2の用量で投与することができる。しかし、投与量および投与頻度は、様々な癌の治療に対して当分野で既知の実務に従って状況に合わせることができることを理解されたい。
本発明は、さらに、癌治療に使用する薬剤組成物中にＤＰＰＥを含む治療キットを提供する。キットの個々の成分は、個別の容器に包装され、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を管理する政府機関によって規定された形式の、ヒト投与に対する製造、使用または販売の政府機関による認可を示す注意書きをこのような容器に添付することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
悪性の癌と無痛性癌の持続期間の最適な分割は、異なる癌、または特定の癌患者グループの部分母集団内では異なり得ることに留意されたい。例えば、乳癌患者におけるＤＰＰＥ効力の最適なカットオフポイントは、３２カ月、４０カ月、その間の別の月、すなわち３２〜４０カ月であり得る。また、最適なカットオフポイントまたは範囲は、ＥＲ−患者とＥＲ＋患者では変わり得る。所与の例における最適な分割は、様々な時点、例えば、＜３２カ月と≧３２カ月、＜３３カ月と≧３３カ月などに沿った臨床試験において患者を２つに分けることによって見出すことができる。
持続期間別の無増悪期間（ＴＴＰ）
持続期間別のＴＴＰのｐ値は、持続期間別の生存結果と相関がある。綿密に見ると、＜６カ月と６〜３６カ月の各サブグループの曲線は、約８〜９カ月で分かれる（図１４、１５および１６参照）。無痛性＞３６カ月サブグループでは分かれない。この持続期間別生存との相関パターン、およびｐ値は、延命をもたらすものが何であろうと、ＤＯＸとＤＰＰＥの同時投与中に作用していることを示している。この結論のさらなる確証は、図１７および１８に示すグラフから得られる。これらのグラフは、ＤＯＸ群の３つのサブグループ（持続期間）による統計的に有意なＴＴＰの隔たり（ｐ＝０．０２１５；図１８）が、ＤＯＸ／ＤＰＰＥ群においては失われる（ｐ＝０．９２３２；図１７）ことを示している。これもまた、２つの短期再発サブグループにおける改善のためであり、ＤＰＰＥの影響下では、これらの２つのグループのＴＴＰ経過は、無痛性グループのそれに極めて類似している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
６〜３６カ月の「化学療法を受けていない」グループにおいてＤＰＰＥ治療の利点がないのは、このサブグループがより悪性でない癌（すなわち、＜６カ月内に再発しなかった癌）を有するためである。両方のサブグループにおいて＞３６カ月の利点がないことは、これらのサブグループは、３６カ月よりも前には再発しなかった無痛性癌を有するので、やはり一致している。
実施例ＶＩＩＩ：ＥＣＯＧ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ別生存
この分析では、治験患者を、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）に基づくサブグループに分けた。ＥＣＯＧ  ＰＳは、患者における機能障害によって測定される疾患進行を評価するための広く受け容れられた基準である。ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０は、機能障害がないことを示し、ＥＣＯＧ  ＰＳ  １および２は、患者が次第に大きくなる機能障害を有するが依然として歩行できることを示す。