【手続補正書】
【提出日】平成16年12月28日(2004.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単独でまたは抗菌薬、消毒薬、抗生物質、鎮痛薬もしくは抗炎症薬との組み合わせで使用される、非タンパク質分解的に活性化されたトロンビンレセプターのアゴニストを含有してなる、慢性真皮皮膚潰瘍の治癒を促進するための医薬組成物。
【請求項２】
慢性真皮皮膚潰瘍が糖尿病性潰瘍、褥瘡性潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍または動脈性潰瘍である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アゴニストがトロンビンペプチド誘導体である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アゴニストがアミノ酸配列R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2（配列番号：５）：
式中、R1は-HまたはR3-C(O)-であり；
R2は-OHまたは-NR4R5であり；
R3は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
R4およびR5は独立して-H、C1〜C6アルキル基、または結合している窒素原子と一緒になって非芳香族複素環式基である；
を有するトロンビンペプチド誘導体；
ただし、該トロンビンペプチド誘導体の1〜9および14〜23位の0、1、2または3アミノ酸が配列番号：５の対応する位置のアミノ酸と異なる；少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；または少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2（配列番号：５）、ただし、該トロンビンペプチド誘導体の1〜9および14〜23位の0、1、2または3アミノ酸が配列番号：５の対応する位置のアミノ酸の保存的置換である；少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；または少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを有する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-R2（配列番号：２）（式中、X1はGluまたはGlnであり、X2はPhe、Met、Leu、HisまたはValである）；または少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；または少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを有する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2（配列番号：２）；少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；または少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを有する、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2（配列番号：６）を有する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項９】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2（配列番号：３）、
式中、R1は-HまたはR3-C(O)-であり；
R2は-OHまたは-NR4R5であり；
R3は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
R4およびR5は独立して-H、C1〜C6アルキル基、または結合している窒素原子と一緒になって非芳香族複素環式基である；
ただし、該トロンビンペプチド誘導体の1〜14および19〜33位の0、1、2または3アミノ酸が配列番号：３の対応する位置のアミノ酸と異なる；少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；または少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを有する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2（配列番号：３）、ただし、該トロンビンペプチド誘導体の1〜14および19〜33位の0、1、2または3アミノ酸が配列番号：３の対応する位置のアミノ酸の保存的置換である；少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；または少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2（配列番号４）（式中、X1はGluまたはGlnであり、X2はPhe、Met、Leu、HisまたはValである）；少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント；少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを有する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
X1がGluであり、X2がPheである請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R1が-Hであり、R2が-NH2または-OHである請求項４〜７および９〜１２いずれか記載の医薬組成物。
【請求項１４】
被験体がコンパニオン動物、農場動物または実験動物である請求項１〜１３いずれか記載の医薬組成物。
【請求項１５】
プロテアーゼインヒビター剤の非存在下で使用される、非タンパク質分解的に活性化されたトロンビンレセプターのアゴニストを含有してなる、慢性真皮皮膚潰瘍の治癒を促進するための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
NPARアゴニストの１つの例は、トロンビンペプチド誘導体、すなわち約50未満のアミノ酸、好ましくは約33未満のアミノ酸を有し、かつプロトロンビンアミノ酸508〜530（Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val：配列番号１）に対応するヒトトロンビンのフラグメントに充分な相同性を有するポリペプチドであり、このポリペプチドはNPARを活性化する。本明細書に記載されるトロンビンペプチド誘導体は、好ましくは約14〜23アミノ酸、より好ましくは約19〜23アミノ酸を有する。任意に、本明細書に記載されるトロンビンペプチドはC末端でアミド化され、および／またはN末端でアシル化され得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
１つの態様において、慢性真皮皮膚潰瘍に投与されるトロンビンペプチド誘導体は、以下のアミノ酸配列を有する：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2：配列番号５。R1は-HまたはR3-C(O)-であり；R2は-OHまたは-NR4R5であり；R3は-HまたはC1〜C6アルキル基（好ましくは-CH3）であり；R4およびR5は独立して-H、C1〜C6アルキル基、または結合している窒素原子と一緒になって非芳香族複素環式基（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフィニルまたはピロリジニル）である（好ましくはR4およびR5は共に-Hである）。好ましくは、R1は-Hであり、かつR2は-NH2であるか；またはR1は-Hであり、かつR2は-OHである。あるいは、慢性真皮皮膚潰瘍に投与されるトロンビンペプチド誘導体は、配列番号３のアミノ酸配列：R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2を有する。R1およびR2は上記のとおりである。しかしながら、トロンビンペプチド誘導体の1〜9および14〜23位の0、1、2または3アミノ酸が配列番号５の対応するアミノ酸と異なり得ることが理解される。トロンビンペプチド誘導体の1〜14および19〜33位の0、1、2または3アミノ酸が配列番号３の対応するアミノ酸と異なり得ることもまた理解される。好ましくは、配列番号３または配列番号５の対応するアミノ酸と異なるトロンビンペプチド誘導体のアミノ酸は保存的置換であり、より好ましくは、高度に保存的な置換である。あるいは、少なくとも14アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメントまたは少なくとも18アミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントは、慢性真皮皮膚潰瘍と接触させられ得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
開示された方法における使用のための好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号２のアミノ酸配列：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-R2を有する。R1およびR2は上記のとおりである。開示された方法における使用のための別の好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号４のアミノ酸配列：R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2を有する。X1はGluまたはGlnであり、X2はPhe、Met、Leu、HisまたはValであり；R1およびR2は上記のとおりである。あるいは、これらの好ましいトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、少なくとも14アミノ酸を有するN末端切断フラグメントまたはこれらの好ましいトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメント、少なくとも18アミノ酸を有するC末端切断フラグメントがまた、開示された方法において使用され得る。