【手続補正書】
【提出日】平成18年9月13日(2006.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
工程１
酸性剤または脱水剤および溶剤を使用して反応
MLT1AT2-COOH ＋ HO-X-OH → MLT1AT2-COO-X-OH
(I)                       (II)
を行い、任意に続けて抽出または結晶化により精製する工程、と
工程２
溶剤、塩基および任意成分として触媒を使用して反応
MLT1AT2-COO-X-OH ＋ RSO2Cl → MLT1AT2-COO-X-OSO2R
(II)                          (III)
を行い、続いて抽出および結晶化により精製する工程、と
工程３
溶剤および任意成分として触媒を使用して反応
MLT1AT2-COO-X-OSO2R ＋ Y-NO3 → MLT1AT2-COO-X-ONOm
(III)                      (IV)
を行い、任意に続けて式IVの化合物を実質的に結晶形態で得るための結晶化処理を行なう工程
[式中、
Ｍは、生理学的に活性な化合物の基であり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、(CO)O、(CO)NH、(CO)NR1、NH、NR1 (式中、R1は直鎖または分枝鎖のアルキル基である)または
【化１】
2006500409.tif 000001
(式中、RbはＨ、C1〜12アルキルまたはC2〜12アルケニルであり、R2は、(CO)NH、(CO)NR1、(CO)OまたはCR1であり、ａおよびｂは独立して０または１である)であり；
Ａは、置換または未置換の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり；
Ｘは炭素連結基であり；
Ｒは、C1〜C8アルキル、フェニル、フェニルメチル、C1〜C4アルキルフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、アセチルアミノフェニル、ハロゲン、CF3およびｎ-C4F9からなる群より選択され；
Y-NO3は、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウム(ここで、アルキルはC1〜C18アルキルであり、直鎖であっても分枝鎖であってもよい)であり；
ｍは１または２であり；そして
T1およびT2はそれぞれ独立して０、１、２または３であり；
ただし、MLT1AT2-COOHがナプロキセンである場合にはＸは(CH2)4ではない]
を含むNO供与化合物の製造方法。
【請求項２】
基Ｍが、NSAIDであるCOX1またはCOX2阻害剤の分子の部分である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、直鎖の-(CH2)w1- (式中、w1は２〜６の整数である)、-(CH2)2-O-(CH2)2-および-CH2-C6H4-CH2-からなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、C1〜C8アルキル、フェニル、フェニルメチル、C1〜C4アルキルフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、アセチルアミノフェニルおよびハロゲンからなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
基MLT1AT2が、
【化２】
2006500409.tif 000002
からなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
基MLT1AT2が、
【化３】
2006500409.tif 000003
である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式IVの化合物についての結晶化処理が、以下の工程：
ａ)ｉ)溶剤に式IVの化合物を溶解する工程；
または
ii)反応溶液から溶剤中に式IVの化合物を抽出する工程；
または
iii)式IVの化合物を含む反応溶液から開始する工程；
ｂ)溶剤を蒸発させる工程；
ｃ)反溶剤を加えそして/または冷却する工程；
ｄ)任意の工程として、生成した結晶を単離する工程；
ｅ)工程ｃ)で生成した結晶または工程ｄ)で単離した結晶を再結晶化させる工程
を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
化合物２-[２-(ニトロオキシ)-エトキシ]エチル[２-[(２,６-ジクロロフェニル)アミノ]フェニル]アセテート(IVa)のための結晶化処理が、以下の工程：
ａ)反応溶液から溶剤中へ化合物を抽出する工程；
ｂ)溶剤を蒸発させる工程；
ｃ)反溶剤を加えそして/または冷却する工程；
ｄ)任意の工程として、生成した結晶を単離する工程；
ｅ)工程ｃ)で生成した結晶または工程ｄ)で単離した結晶を再結晶化する工程
を含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程１の酸性剤または脱水剤が、硫酸またはその塩、過塩素酸(例えば、70％)またはポリスチレンスルホン酸のような他の適切な酸、ゼオライト、酸性粘土、過塩素酸もしくは気状塩化水素のような強力な親水性酸と組み合せた砂、およびモンモリロナイトからなる群より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程１の溶剤が非極性および/または非酸性の溶剤である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程２の溶剤が、トルエン、クメン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸ブチルおよび酢酸イソプロピルからなる群より選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程２の塩基が、トリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程２の触媒が４-(ジメチルアミノ)ピリジンである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程２の式IIIの化合物が有機溶剤から結晶化される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程２での式IIIの化合物の結晶化に反溶剤を使用する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程３のナイトレート供給源Y-NO3が、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウムおよび硝酸カルシウムからなる群より選択されるか、またはこれらの混合物からなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
工程３の有機溶剤が、Ｎ-メチルピロリジノン、スルホラン、テトラメチル尿素、１,３-ジメチル-２-イミダゾリジノン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび酢酸イソプロピルからなる群より選択されるか、またはこれらの混合物からなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程３の相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩、アリールアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩、アリールアルキルホスホニウム塩、クラウンエーテル、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択されるか、またはこれらの混合物からなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
工程ａ)の溶剤が、低級アルキルアセテート、低級アルキルアルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環式芳香族炭化水素、ジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ニトリルおよび水から構成される群より選択されるか、またはこれらの混合物から構成される群より選択される請求項７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
結晶化処理の工程ｂ)の反溶剤が、エタノールまたは２-プロパノール、トルエン、クメン、キシレン、リグロイン、石油エーテル、ハロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから構成される群より選択されるか、またはこれらの混合物から構成される群より選択される請求項７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
工程ｄ)の溶剤が、トルエン、クメン、キシレン、メチルイソブチルケトン、ジ-ｎ-ブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸ｎ-ブチルおよびジクロロメタンからなる群より選択されるか、またはこれらの混合物からなる群より選択される請求項７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
温度が−40℃〜120℃の間である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
以下の工程：
工程１
式Iaの化合物をHO-X-OH (式中、ＸはC2H4OC2H4、C4H8またはC2H4OC2H4OC2H4である)と
反応させて、式IIa、IIbまたはIIcの化合物を得る工程、
【化４】
2006500409.tif 000004
続いて
工程２
式IIa、IIbまたはIIcの化合物をRSO2Cl (式中、Ｒは上記に規定のとおりである)と反応させて、式IIIa、IIIbまたはIIIcの化合物を得る工程、
【化５】
2006500409.tif 000005
続いて
工程３
式IIIa、IIIbまたはIIIcの化合物をナイトレート供給源Y-NO3 (式中、Ｙは上記に規定のとおりである)と反応させて、式IVa、IVbまたはIVcの化合物を得る工程
【化６】
2006500409.tif 000006
続いて
以下の工程を使用して式IVa、IVbまたはIVcの化合物を結晶化する工程：
ａ)反応溶液から溶剤中へ式IVa、IVbまたはIVcの化合物を抽出する工程；
ｂ)溶剤を蒸発させる工程；
ｃ)反溶剤を加えそして/または冷却する工程；
ｄ)任意の工程として、生成した結晶を単離する工程；
ｅ)工程ｃ)で生成した結晶または工程ｄ)で単離した結晶を再結晶化させる工程
を含む式IVa、IVbまたはIVcのNO供与ジクロフェナクの製造方法。
【請求項２４】
Ａ形態の化合物IVaの化学純度が95％を超える請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
以下の工程：
工程１
式Idの化合物を１,３-プロパンジオールと反応させて、式IIdの化合物を得る工程、
【化７】
2006500409.tif 000007
続いて
工程２
式IIdの化合物をRSO2Cl (式中、Ｒは請求項１に規定のとおりである)と反応させて、式IIIdの化合物を得る工程、
【化８】
2006500409.tif 000008
工程３
式IIIdの化合物をナイトレート供給源Y-NO3 (式中、Ｙは請求項１に規定のとおりである)と反応させて、式IVdの化合物を得る工程
【化９】
2006500409.tif 000009
を含む式IVdのNO供与ケトプロフェンの製造方法。
【請求項２６】
式IVdのNO供与ケトプロフェンのＳ-エナンチオマーを製造するための請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
実質的に結晶形態の２-[２-(ニトロオキシ)-エトキシ]エチル[２-[(２,６-ジクロロフェニル)アミノ]フェニル]アセテート(IVa)。
【請求項２８】
無水物形態の請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
下記の表に示したＸ線粉体回折像中の主要なピークによって特徴付けられる請求項２７に記載の化合物。
【表１】
2006500409.tif 000010
【請求項３０】
パラメータａ＝13.79Å、ｂ＝11.90Å、ｃ＝13.01Å、α＝90°、β＝94.0°、γ＝90°の単斜晶系単位格子を有することによって特徴付けられる請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
２-[２-(ニトロオキシ)エトキシ]エチル[２-[(２,６-ジクロロフェニル)アミノ]フェニル]アセテートを結晶化することを含むＡ形態の化合物IVaの製造方法。
【請求項３２】
式IIIa、IIIb、IIIcおよびIIIdの化合物：
【化１０】
2006500409.tif 000011
(式中、ＲはC1〜C8アルキル、フェニル、フェニルメチル、C1〜C4アルキルフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、アセチルアミノフェニル、ハロゲン、CF3およびｎ-C4F9からなる群より選択される)。
【請求項３３】
式IVa、IVb、IVcおよびIVdの化合物の大規模製造のための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法の使用。
【請求項３４】
薬学的に活性な化合物の製造のための中間体としての式IIIの化合物MLT1AT2-X-O-SO2R (式中、Ｍ、Ｌ、Ａ、T1、T2、ＸおよびＲは請求項１に規定のとおりである)の使用。
【請求項３５】
疼痛および/または炎症の処置用医薬の製造のための、請求項１の工程１および２に記載した処理工程に従って製造した請求項３２に記載の式IIIa、IIIb、IIIcおよびIIIdの中間体化合物の使用。
【請求項３６】
医薬の製造のためのＡ形態の化合物IVaの使用。
【請求項３７】
疼痛および/または炎症の処置用医薬の製造のためのＡ形態の化合物IVaの使用。
【請求項３８】
治療有効量のＡ形態の化合物IVaを含み、任意に希釈剤、賦形剤またはキャリアが組み合わされていてもよい薬学的製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
NO供与化合物の新たな製造方法を以下に記載する。
本発明の１つの実施形態は、NO供与化合物の製造方法に関する。この方法は、
工程１
酸性剤または脱水剤および溶剤を使用して反応
MLT1AT2-COOH ＋ HO-X-OH → MLT1AT2-COO-X-OH、
(I)                      (II)
を行い、任意に続けて抽出または結晶化により精製する工程、と
工程２
溶剤、塩基および任意成分として触媒を使用して反応
MLT1AT2-COO-X-OH ＋ RSO2Cl → MLT1AT2-COO-X-OSO2R
(II)                          (III)
を行い、続いて抽出および結晶化により精製する工程、と
工程３
溶剤および任意成分として触媒を使用して反応
MLT1AT2-COO-X-OSO2R ＋ Y-NO3 → MLT1AT2-COO-X-ONOm
(III)                          (IV)
を行い、任意に続けて式IVの化合物を実質的に結晶形態で得るための結晶化処理を行なう工程
[式中：
Ｍは、生理学的に活性な化合物の基であり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、(CO)O、(CO)NH、(CO)NR1、NH、NR1(式中、R1は直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基である)または
【化２】
2006500409.tif 000012
(式中、RbはＨ、C1〜12アルキルまたはC2〜12アルケニルであり、R2は、(CO)NH、(CO)NR1、(CO)OまたはCR1であり、ａおよびｂは独立して０または１である)であり；
Ａは、置換または未置換の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり；
Ｘは炭素連結基であり；
Ｒは、C1〜C8アルキル、フェニル、フェニルメチル、C1〜C4アルキルフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、アセチルアミノフェニル、ハロゲン、CF3およびｎ-C4F9からなる群より選択され；
Y-NO3は、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウム(ここで、アルキルは、C1〜C18アルキルであり、直鎖であっても分枝鎖であってもよい)であり；
ｍは１または２であり；そして
T1およびT2はそれぞれ独立して０、１、２または３であり；
ただし、MLT1AT2-COOHがナプロキセンである場合にはＸは(CH2)4ではない]
を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
工程３
MLT1AT2-COO-X-OSO2R ＋ Y-NO3 → MLT1AT2-COO-X-ONOm
(III)                     (IV)
(式中、Ｍ、Ｌ、Ａ、T1、T2、Ｘ、Ｒ、ｍおよびＹは上記に規定のとおりである)。
製造方法の工程３において、式IVの化合物は、任意に溶剤の存在下で行なってもよい、式IIIの化合物とナイトレート供給源(Y-NO3)との反応により得られる。
この反応は、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛および硝酸テトラアルキルアンモニウム(ここで、アルキルはC1〜C18アルキルであり、直鎖であっても分枝鎖であってもよい)からなる群より選択されるナイトレート供給源Y-NO3を用いて実施してもよい。
１つの実施形態は、工程３のナイトレート供給源Y-NO3が硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウムおよび硝酸カルシウムからなる群より選択されるかまたはそれらの混合物からなる群より選択される本発明の方法に関する。