【手続補正書】
【提出日】平成18年5月30日(2006.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式１
【化１】
2002519414.tif 000001
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基もしくはハロアルキル基、炭素数３〜７の（アルキル）シクロアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基もしくはアルキニル基、アルキル部の炭素数が１〜３であるアリールアルキルからなる群から選択され、該アリール環は置換されていてもよく；ｎおよびｍは１または２である）
を有する、２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類および２−アミノテトラリン類、ならびにその鏡像異性体および酸付加塩。
【請求項２】  一般式１ａ
【化２】
2002519414.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同義である）
を有する請求項１に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類およびその酸付加塩。
【請求項３】  Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、特にｎ−プロピルである請求項２に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類；その鏡像異性体および酸付加塩。
【請求項４】  Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がアリール−エチル、特に２−チエニルエチルである請求項２に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類；その鏡像異性体および酸付加塩。
【請求項５】  一般式１ｂ
【化３】
2002519414.tif 000003
を有する請求項１に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン類。
【請求項６】  一般式１ｃ
【化４】
2002519414.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同義である）
を有する請求項１に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン類およびその酸付加塩。
【請求項７】  Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、特にｎ−プロピルである請求項５および６に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン類；その鏡像異性体および酸付加塩。
【請求項８】  Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がアリール−エチル、特に２−チエニルエチルである請求項５および６に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン類；その鏡像異性体および酸付加塩。
【請求項９】  酸付加塩が、無機酸または有機酸との生理学的に許容され得る酸付加塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】  活性成分として請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を、任意で、１またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】  請求項１〜８に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有するドーパミン受容体関連中枢神経性神経精神疾患の治療剤および／または循環障害の治療剤。
【請求項１２】  請求項１〜８に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有する精神分裂病の治療剤。
【請求項１３】  請求項１〜８に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有するパーキンソン病またはパーキンソニズムの治療剤。
【請求項１４】  請求項１〜８に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有する薬物乱用、特にアルコールおよび／またはコカイン乱用の治療剤。
【請求項１５】  非化学的方法により、請求項１〜８に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を、１またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤に組み入れることを特徴とする医薬組成物の調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
−ＮＲ１Ｒ２基の定義の例として、この基は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ｎ−ヘプチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−イソプロピルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ、３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ、２−フルオロ−エチルアミノ、３−フルオロ−プロピルアミノ、アリルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、ヘキセン−２−イルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−アリルアミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、ヘキセン−２−イルアミノ、ジプロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−エチル−プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、クロロベンジルアミノ、ブロモベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、２−フェニル−ｎ−プロピルアミノ、３−フェニル−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−ｐ−クロロベンジルアミノ、Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−アリル−ベンジルアミノ、Ｎ−アリル−ｐ−クロロベンジルアミノ、ｎ−プロピル−フェニルエチルアミノ、ｎ−プロピル−２−チエニルエチルアミノ、ｎ−プロピル−３−チエニルエチルアミノ基を表す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
６−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノテトラリン（４）
６−フタルイミド−２−テトラロン（３）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを、１，２−ジクロロエタンに溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒量の氷酢酸を反応混合物に添加する。反応混合物を４８時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を残渣に添加する。水層を１０％ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４をオイルとして得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
７−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（９）
７−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（８）およびギ酸アンモニウムをメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加する（Ｎ２下）。反応混合物を１時間加熱還流する。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅで濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をアセトニトリルに再溶解させ、固体を濾去し、溶媒を蒸発させることにより生成物を得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
７−アミノ−２−（（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１０ａ）
４から５への変換について記載された通りに、７−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（９）を１０ａに変換する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
７−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１１ａ）
７−アミノ−２−（（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１０ａ）を乾燥エーテルに溶解し、ＢＨ３（ＴＨＦ溶液）を１時間かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を１時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、水を慎重に添加する。引き続いて１０％ＨＣｌを添加し、全ての揮発性溶媒を減圧下で蒸発させる。残存する水溶液を１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
実施例３
６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２２）の鏡像異性体の合成（スキーム２）
５−ニトロ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインデン（１３）
５−ニトロ−インダン−２−オン（ＣＡＳ  ＲＮ［１１６５３０−６０−０］；１２）、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンおよび触媒量のパラ−トルエンスルホン酸をトルエンに溶解し、窒素雰囲気下で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で還流する。５時間後、減圧下で揮発物を除去することにより生成物を得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
５−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）−アミノインダン（１６）
５−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインダン（１５）を塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミンを添加する。塩化プロピオニルの塩化メチレン溶液を３０分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌する。混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。ジアステレオマーを、シリカカラムクロマトグラフィーおよび／または例えばストレート相Ｃｈｒｏｍａｓｉｌ（１０μｍ、ＥＫＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｂｏｈｕｓ，Ｓｗｅｄｅｎ）上での分取ＨＰＬＣにより分離する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１８）
５−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）−アミノインダン（１７）およびチオシアン酸カリウムを、氷酢酸に溶解させる。臭素の氷酢酸溶液を１５分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を１．５時間撹拌し、その後１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。化合物１６の段階で分離していない場合、ジアステレオマーを、シリカカラムクロマトグラフィーおよび／または例えばストレート相Ｃｈｒｏｍａｓｉｌ（１０μｍ、ＥＫＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｂｏｈｕｓ，Ｓｗｅｄｅｎ）上での分取ＨＰＬＣにより分離する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１９）
ＬｉＡｌＨ４を乾燥エーテルに懸濁させ、当該懸濁物を氷上で冷却する。６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１８）の乾燥エーテル溶液を滴下する。添加が完了した後、混合物を氷上で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、その後２時間加熱還流する。室温まで冷却した後、水、４Ｎ  ＮａＯＨおよび水を（この順で）慎重に添加することにより、反応を停止させる。全ての沈殿物が白色になるまで混合物を加熱還流し（１０分）、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過する。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
試薬：（ａ）塩化プロピオニル、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ；（ｂ）ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ、ＭｅＮＯ２  ０℃；（ｃ）ＨＣＯ２ＮＨ４、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｄ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、室温→還流；（ｅ）ＫＳＣＮ、Ｂｒ２、ＡｃＯＨ。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例５
ラセミック  ６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２２）および５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｅ］インダン（３１；この化合物は、本発明の化合物の範囲外である）の合成（スキーム４）
２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノインダン（２７）
２５の還元についての記載と同様にして、２−プロピオンアミドインダン（２４、０．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を２７に変換した（０．７５ｇ、９８％）。少量を塩酸塩に変換し、２−プロパノールから再結晶して、白色結晶を得た：ｍｐ１９１−１９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ９．７，１９．３，３５．５（２Ｃ），４７．６，５８．０，１２４．２（２Ｃ），１２７．０（２Ｃ），１３８．６（２Ｃ）．Ｃ１２Ｈ１７Ｎに対するＨＲＭＳ計算値（実測値）１７５．１３６１（１７５．１３６４）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
試薬：（ａ）塩化プロピオニル、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ；（ｂ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、室温→還流；（ｃ）塩化プロピオニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ、ＭｅＮＯ２、０℃；（ｅ）ＨＣＯ２ＮＨ４、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｆ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、室温→還流；（ｇ）ＫＳＣＮ、Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；（ｈ）ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによる異性体の分離。