【手続補正書】
【提出日】平成18年7月3日(2006.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８１】
香味剤が、マンニトール、サッカリンナトリウム、マグナスウィート、ペパーミントの抽出物、葉の粉末または油；スペアミントの抽出物、葉の粉末または油；ウィンターグリーン油；バニラ抽出物；パセリ；オレガノ油；ベイリーフ油；チョウジ油；セージ油；サッサフラス油；レモン油；オレンジ油；アニス油；ベンズアルデヒド；アーモンド油；ショウノウ；ニオイヒバ油；マジョラム油；シトロネラ油；ラベンダー油；カラシ油；パイン油；まつ葉油；ローズマリー油；タイム油；シナモンリーフ油；メントール；カルボン；アネトール；オイゲノール；サリチル酸メチル；リモネン；シメン；ｎ−デシルアルコール；シトロネロール；α−テルピネオール；酢酸メチル；酢酸シトロネリル；メチルオイゲノール；シネオール；リナロール；エチルリナロール；バニリン；チモール；ペリラ油；冬緑油；ユーカリ油；カフェイン；酒石クリーム、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸第一ナトリウム、亜硝酸塩、ソルビトール、アスパルテーム、アセスルファム、デキストロース、レブロース、シクラミン酸ナトリウム、ステビオシド、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、グリシルリジン、ペリルラルチン、タウマチン、アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、およびｐ−メトキシシンナムアルデヒドからなる群から選択される、請求項８０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８２】
着色剤が、ＦＤ＆Ｃ青色＃１、ＦＤ＆Ｃ黄色＃５、ＦＤ＆Ｃ黄色＃１０、ＦＤ＆Ｃ赤色＃３、ＦＤ＆Ｃ赤色＃４０、カラメルカラーまたはカラメルパウダー（＃０５４３９）、チョコレートシェード（＃０５３４９）、グリーンレーキブレンド（＃０９２３６）、コウェット二酸化チタン（＃０３９７０）、イエローリキッドカラー（＃００４０３）、および亜硝酸塩からなる群から選択される、請求項８０に記載の組成物。 
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１８】
ポリリジンが、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｄ−リジン、およびポリ−ＤＬ−リジンからなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
潜在する病理学に関わらず、ドライアイは一般に眼球前方の涙液膜の急激な破壊を伴い、暴露された眼球外表面の脱水を生じる。角膜および結膜を湿潤に保つには正常な涙の生成が必要であり、正常な涙の生成は角膜および結膜の潰瘍形成の予防および角膜の透明度の維持を助ける。さらに、涙は眼の表面のまぶたの動きを促進し（例えば、まばたきにおいて）、眼から異物を除去する。また涙は通常、眼の感染を予防するのに役立つリゾチームを含む。 
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
１つの態様において、香味剤は、マンニトール、サッカリンナトリウム、マグナスウィート（magnasweet）、ペパーミントの抽出物、葉の粉末または油；スペアミントの抽出物、葉の粉末または油；ウィンターグリーン油；バニラ抽出物；パセリ；オレガノ油；ベイリーフ油；チョウジ油；セージ油；サッサフラス油；レモン油；オレンジ油；アニス油；ベンズアルデヒド；アーモンド油；ショウノウ；ニオイヒバ油；マジョラム油；シトロネラ油；ラベンダー油；カラシ油；パイン油；まつ葉油；ローズマリー油；タイム油；シナモンリーフ油；メントール；カルボン；アネトール；オイゲノール；サリチル酸メチル；リモネン；シメン；ｎ−デシルアルコール；シトロネロール；α−テルピネオール；酢酸メチル；シトロネリルアセテート；メチルオイゲノール；シネオール；リナロール；エチルリナロール；バニリン；チモール；ペリラ油；冬緑油；ユーカリ油；カフェイン；酒石クリーム、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸第一ナトリウム、亜硝酸塩、ソルビトール、アスパルテーム、アセスルファム、デキストロース、レブロース、シクラミン酸ナトリウム、ステビオシド、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、グリシルリジン、ペリルラルチン（perillartine）、タウマチン、アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、およびｐ−メトキシシンナムアルデヒドからなる群から選択される。 
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
他の態様において、着色剤は、ＦＤ＆Ｃ青色＃１、ＦＤ＆Ｃ黄色＃５、ＦＤ＆Ｃ黄色＃１０、ＦＤ＆Ｃ赤色＃３、ＦＤ＆Ｃ赤色＃４０、カラメルカラー（caramel color）またはカラメルパウダー（caramel powder）（＃０５４３９）、チョコレートシェード（chocolate shade）（＃０５３４９）、グリーンレーキブレンド（green lake blend）（＃０９２３６）、コウェット二酸化チタン（kowet titanium dioxide）（＃０３９７０）、イエローリキッドカラー（yellow liquid color）（＃００４０３）、および亜硝酸塩からなる群から選択される。 
さらに他の態様において、芳香剤は、草花の抽出物、ハーブ抽出物、木の花の抽出物、植物抽出物、および人工の芳香剤からなる群から選択される。 
重要な態様において、組成物は、経口または眼への投与用に製剤化される。組成物は、舌下錠、うがい薬、練り歯磨き、経口ジェルおよびキャンディとして製剤化することができる。組成物は、アルギニンまたはフッ化物をさらに含んでもよい。 
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
本明細書に記載される抱合または修飾は常用の化学作用を用いており、化学分野の当業者には周知であり、従って本発明の一部を形成するものではない。保護基ならびにモノおよびヘテロ二官能性リンカー（bifunctional linker）などの既知のリンカーの使用は文献に十分に解説されており、ここでは繰り返さない。
従って本発明による付着は、直接の付着である必要はない。本発明の組成物の成分は、それらの付着を促進するために官能基と共に提供され、および／またはリンカー基がこれらの組成物の成分の間に入って付着を促進する。さらに、本発明の組成物の成分は単一の工程において合成することもでき、それによって該成分を１つの同一実体であるとみなすことができる。例えば、ヒアルロン酸は、グルタミン転移酵素を介したポリペプチドの結合のために、１つの終端においてポリグルタミンを含むように合成してもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
共有結合の特定の例は、二官能性架橋剤（bifunctional cross linker）分子が用いられるものを含む。架橋剤分子は、抱合すべき分子の性質により、ホモ二官能性またはヘテロ二官能性である。ホモ二官能性架橋剤は、２個の同一の反応基を有する。ヘテロ二官能性架橋剤は、順次の抱合反応を許容する２個の異なる反応基を有するものと定義される。種々の種類の市場で入手可能な架橋剤は、１個または２個以上の以下の基：１級アミン、２級アミン、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニル、および炭水化物、と反応する。アミン特異的架橋剤の例は、ビス（スルホスクシンイミジル）スベリン酸塩、ビス［２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン、ジスクシンイミジルスベリン酸塩、ジスクシンイミジル酒石酸塩、ジメチルアジピメート（adipimate）・２ＨＣｌ、ジメチルピメリミデート（pimelimidate）・２ＨＣｌ、ジメチルスベリミデート（suberimidate）・２ＨＣｌ、およびエチレングリコールビス−［スクシンイミジル−［スクシナート］］である。スルフヒドリル基と反応する架橋剤は、ビスマレイミドヘキサン、１，４−ジ−［３’−（２’−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ブタン、１−［ｐ−アジドサリチルアミド］−４−ヨードアセトアミド］ブタン、およびＮ−［４−（ｐ−アジドサリチルアミド）ブチル］−３’［２’−ピリジルジチオ］プロピオンアミドを含む。炭水化物と選択的に反応する架橋剤は、アジドベンゾイルヒドラジンを含む。カルボキシル基と選択的に反応する架橋剤は、４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミンを含む。アミンおよびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性架橋剤は、Ｎ−スクシンイミジル−３−［２−ピリジルジチオ］プロピオナート、スクシンイミジル［４−ヨードアセチル］アミノベンゾアート、スクシンイミジル−４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキスクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル６−［３−［２−ピリジルジチオ］プロピオンアミド］ヘキサノアート、およびスルホスクシンイミジル−４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを含む。カルボキシルおよびアミン基と反応するヘテロ二官能性架橋剤は、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド塩酸塩を含む。炭水化物およびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性架橋剤は、４−［Ｎ−マレイミドメチル］−シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド・２ＨＣｌ、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジド・２ＨＣｌ、および３−［２−ピリジルジチオ］プロピオニルヒドラジドを含む。架橋剤は、ビス−［β−４−アジドサリチルアミドエチル］二硫化物およびグルタルアルデヒドである。アミンまたはチオール基は、合成核酸の任意のヌクレオチドに加えることができ、二官能性架橋剤分子への付着点を提供する。核酸は、抱合競合剤、例えば
【表１３】
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を組み込むことにより合成できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
ヒアルロン酸を本発明のグルタミン転移酵素の基質に抱合するための他のリンカーは、米国特許第5,342,770号に記載のペプチドリンカーを含む。他の化学リンカー組成物は、米国特許第6,303,555 B1号（例えば、４〜６個の炭素原子を有するカルボン酸、またはエトキシ化多価アルコール、またはポリビニルピロリドン、またはＭＷ６０００〜１０，０００のポリエチレングリコール）、米国特許第5,952,454号（グリコシルドナーをアミン含有担体に抱合するためのスペーサ）、米国特許第6,361,777 B1号（アミノチオールリンカー）、米国特許第4,680,338号（二官能性リンカー）、米国特許第5,034,514号などに記載されている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
非共有的な抱合方法も用いることができる。非共有的抱合は、疎水性相互作用、イオン相互作用、高親和性相互作用、例えばビオチン−アビジンおよびビオチン−ストレプトアビジン複合体形成、ならびに他の親和性相互作用を含む。１つの態様においては、アビジンなどの分子はポリグルタミンなどの連結分子に付着する。この抱合は、本発明に従って組織に一旦付着すると、ビオチン分子に付着する任意の剤に対する普遍的な連結部分となる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明のさらに他の側面により、本明細書に引用されたものおよび当分野において既知のものを含む、ヒアルロン酸と任意の数のリンカー分子との抱合体は、身体組織または表面に種々の治療剤を送達するために用いられる。ある重要な態様においては、リンカーは、本明細書に引用したリンカーを含む脂肪族アミンおよびカルボキサミドである。本発明のこの側面において、ヒアルロン酸は、治療剤の担体分子として作用することが意図され、ヒアルロン酸それ自体は、治療的便益を付与してもしなくてもよい。他のリンカー分子は米国特許第6,267,957 B1号に開示されている。この特許の内容全体は参照として本明細書に組み込まれる。この後者の特許にはまた、ヒアルロン酸を介して投与可能な種々の治療剤が開示されている。用いることのできる治療剤の例は、アドレナリン作用薬；副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルコール妨害剤；アルドステロン拮抗剤；アミノ酸；アンモニア解毒剤；アナボリック（同化作用剤）；興奮薬；鎮痛剤；アンドロゲン；麻酔、添加物（adjunct to）；麻酔薬；食欲抑制薬；拮抗剤；下垂体前葉抑制剤；駆虫薬；抗座そう剤；抗アドレナリン作用薬；抗アレルギー薬；抗アメーバ薬；抗アンドロゲン；抗貧血薬；抗狭心症薬；抗不安薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗アテローム硬化症薬；抗菌剤；抗胆嚢炎薬；抗胆石生成薬（anticholelithogenic）；抗コリン作用薬；抗凝固剤；抗コクシジウム薬（anticoccidal）；抗けいれん薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗利尿薬；解毒剤；制吐剤；抗てんかん薬；抗エストロゲン；抗繊維素溶解薬；抗真菌剤；抗緑内障薬；抗血友病薬；抗出血薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血症薬；
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
ある態様においては、本組成物は、身体組織または表面に対して、他の治療剤との処置のために供給される。ヒアルロン酸は組織を透過することが知られており、従って、身体組織の他の剤の受容を増加させるのに有用である。そのように処置される組織は、通常または病態により灌流が悪くなっている組織であってよい。
本明細書に提供される組成物は、ドライアイまたは口腔乾燥症を有する対象の処置に用いることができるが、組成物の使用はこれに限定されない。ドライアイは、涙腺（すなわち、涙を生成する）を障害する自己免疫疾患を含むがこれには限定しない多くの潜在的状態から生じ得るものであり、自己免疫疾患は例えば関節リューマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、および全身性硬化症およびサルコイドーシスなどである。これらの対象の多くは、涙を生成する機能が低下している。角膜および／または結膜を含む眼の持続する乾燥を有すると診断された対象は、本明細書に記載の処置法の好適な候補者である。これらの対象は、一般に眼に中程度の不快感から強い痛み、視力低下（かすみ目）、ざらざらする、および／または燃えるような感覚、ならびにかゆみを訴え、角膜潰瘍および／または瘢痕を発症することもある。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
ドライアイおよび口腔乾燥症の症状の軽減に加えて、本発明のヒアルロン酸抱合体は、組織または表面における湿度および水分を一定のレベルに維持するのが望ましい他の状況においても用いることができる。この例は、白内障手術、人工水晶体置換術および角膜移植などの眼内手術を含む。
本組成物はさらに、他の粘膜組織（例えば、膣、直腸、鼻腔、肛門等）および外部組織（例えば、毛髪、爪、唇等）の乾燥を伴う症状の軽減に用いることができる。
さらに他の態様において、本抱合体は異常な血小板凝固のリスクのある対象に用いることが意図されるが、これはヒアルロン酸が血小板凝固を抑制すると報告されているからである。かかる対象は、ステント留置またはバルーン血管造影法などの侵襲的処置を受けるものであってよく、本発明の抱合体はこれらの器具を用いて投与することができるが、その投与はこれらに限定されない。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
香味剤は、それがなければ無味の製剤に味付けを提供する剤、既に存在するが弱い味を強化する剤、または既存の不快な味を隠すかまたは変化させて、より口にあう味にする剤である。香味剤は当分野に知られており、Waner-Jenkinson Company, Inc.などの数多くの供給者から市場を通して入手可能である。香味剤の例は、ペパーミントの抽出物、葉の粉末または油；スペアミントの抽出物、葉の粉末または油；ウィンターグリーン油；バニラ抽出物；パセリ；オレガノ油；ベイリーフ油；チョウジ油；セージ油；サッサフラス油；レモン油；オレンジ油；アニス油；ベンズアルデヒド；アーモンド油；ショウノウ；ニオイヒバ油；マジョラム油；シトロネラ油；ラベンダー油；カラシ油；パイン油；まつ葉油；ローズマリー油；タイム油；シナモンリーフ油；メントール；カルボン；アネトール；オイゲノール；サリチル酸メチル；リモネン；シメン；ｎ−デシルアルコール；シトロネロール；α−テルピネオール；酢酸メチル；酢酸シトロネリル；メチルオイゲノール；シネオール；リナロール；エチルリナロール；バニリン；チモール；ペリラ油；冬緑油；ユーカリ油；カフェイン、酒石クリーム、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸第一ナトリウム、亜硝酸塩、ソルビトール等を含む。香味剤は、製剤が口腔または経口投与を意図したものである場合に最も所望される。香味剤はまた、甘味剤（すなわち、甘味料）、例えばアスパルテーム、アセスルファム、サッカリン、デキストロース、レブロース、シクラミン酸ナトリウム、ステビオシド、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、グリシルリジン、ペリルラルチン、タウマチン、アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、およびｐ−メトキシシンナムアルデヒド等を含む。 
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
同様に着色剤は、それがなければ無色の製剤に対して色を提供する剤、既に存在するが弱い色を強化する剤、または既存の潜在的に不快な色を、隠すかまたは変化させる剤である。着色剤はまた、色付きの製剤を色なしのものに変換する剤も含む。着色剤は当分野に知られており、上に記載したような香味剤の供給者から購入することができる。着色剤は眼用および経口製剤にも望ましい場合がある。好適な着色剤の例は、二酸化チタンである。経口組成物用の好適な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ青色＃１、ＦＤ＆Ｃ黄色＃５および＃１０、ＦＤ＆Ｃ赤色＃３および＃４０、カラメルカラーまたはカラメルパウダー（＃０５４３９）、チョコレートシェード（＃０５３４９）、グリーンレーキブレンド（＃０９２３６）、コウェット二酸化チタン（＃０３９７０）、イエローリキッドカラー（＃００４０３）、および硝酸塩を含む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
好適な舌下錠の例は、以下の配合に従って生成される：ヒアルロン酸とポリリジンの抱合体（１個の錠剤あたり１ｍｇの抱合体を供給するように配合）；マンニトールＵＳＰ（ＤＣ級）３１．５ｍｇ；微結晶（microcryst）、セルロース４０．３５ｍｇ；グリコール酸スターチナトリウム（sodium starch glycolate）ＮＦ２．６ｍｇ；サッカリンナトリウム、ＵＳＰ０．５ｍｇ；香味剤Ｓ．Ｄ．ペパーミント、ＦＣＣ０．７５ｍｇ；マグナスイートＭＭ １８８Ｍ０．５ｍｇ；バニラ香味剤＃８００、０．２ｍｇ；Ｄ＆Ｃ黄色＃１０、アルミニウムレーキ（Aluminum Lake）０．２ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ０．５ｍｇ；エアロシル２００、０．４ｍｇ。
好適な舌下錠の他の例は以下の配合に従って生成される：ヒアルロン酸とポリリジンの抱合体（１個の錠剤あたり１ｍｇの抱合体を供給するように配合）；マンニトール３０．３０ｍｇ；微結晶セルロース（ＦＭＣ）４０．００、３４．００ｍｇ；グリコール酸スターチナトリウム（EXPLS TAB Mendell）２．６０；ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ０．５０ｍｇ；サッカリンナトリウム（Mallinckrodt）２．００ｍｇ；アスパルテーム（Neutrasweet）４．００ｍｇ；ペパーミント（Virginia Dare HF82 SD#517）０．４０ｍｇ；バニラ（Virginina Dare 800NAT）０．３０ｍｇ；ＭＡＦＣＯマグナスイート １８８Ｍ０．２５ｍｇ；プロスイート＃５６０（ＭＭ５４）０．７５ｍｇ；チョコレート風味＃６８２、２．００ｍｇ；Ｄ＆Ｃ黄色＃１０。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
抱合体は、デバイス重量の０．００１〜３０％、より好ましくは重量の０．００５〜２０％を構成してよい。他の成分もＢＥＭＡ（登録商標）ディスクに存在することができ、それらには、可塑剤、香味剤（好ましくは経口適用のために）、芳香剤（例えば香料）、着色剤、および保存剤を含む。これら後者の成分は、ディスクの付着層および非付着層のどちらかまたは両方に加えることができる。 
ディスクは、種々の形状またはサイズを有することができる。ディスクの厚さは、０．０５ｍｍ〜１ｍｍ、または０．１ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲で変えることができ、付着層または非付着層のどちらかが総厚さの１０〜９０％を占めてよい。本明細書に記載されているように、抱合体は、多数の適切な溶媒または溶媒の組合せの中に入れてＢＥＭＡ（登録商標）ディスクに装填するよう調製することができ、これら溶媒は、水、メタノール、エタノール、または低アルキルアルコール例えばイソプロピルアルコールなどを単体でもしくは組み合せて含むが、これらに限定されない。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
ラビットの無傷の眼球をＰＢＳ緩衝液ですすいだ。角膜の中心に０．５ｃｍ２のシリンダーを用いて反応溶液を適用し、３７℃で１分間インキュベートした。処置した領域は、シリンダー内において１５０μｌの１倍ＰＢＳで１分未満洗浄した。この適用および洗浄プロセスを６回、各眼に対して行った。
角膜をＳｐｏｔＲＴデジタルカメラ（Diagnostic Instrument, Inc.）を用いてＦＩＴＣ照明下で撮影した。次に角膜を切り取り、ＯＣＴ媒体中で凍結した。組織学切片を作成し、ＦＩＴＣ照明下で蛍光を定量するために撮影した。結果は以下の通り。