【手続補正書】
【提出日】平成18年11月10日(2006.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006517591.tif 000001
〔式中、
Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または１,２−シクロプロピレンであり；
Ｘは所望により、ハロ、Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されているアリーレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)：
【化２】
2006517591.tif 000002
(式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；ｍは０、１または２であり；
Ｒ６はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニルまたはハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルであり；これらのいずれの場合も該基の任意の脂肪族部分は直鎖または分枝鎖であってよく、かつ、所望により３個までのヒドロキシ、シクロアルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されてよく、かつ、所望により２重もしくは３重結合または１個以上のＣ(Ｏ)、ＮＲ１２、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＯ基により中断されており、
Ｒ７は、所望により、アリール、Ｃ５−６ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルで置換されているアリールまたはＣ５−６ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシからなる群から選択される１個から３個までの置換基で置換されていてよい)
の基であり；
Ｒ２は水素；所望により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル；所望によりハロゲンで置換されているＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはシクロアルキル；または所望により末端Ｃ原子上をＯＨで置換されているＣ１−４アルキルまたは式(ｇ)：
【化３】
2006517591.tif 000003
(式中、
ＺはＯ、Ｓ、(ＣＨ２)１−２、ＣＦ２またはＮＲ１１であり、Ｒ１１はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−４)アルキルであり；そしてＲ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキル(所望により１個から３個のハロ基で置換されている)、または(Ｃ１−４)アルコキシである。
ただし、Ｒ９およびＲ１０は両方とも水素ではない)
の基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(所望によりハロゲンまたはアシルで置換されている)であり；そしてＲ５は−ＯＨ、−Ｏアシル、−ＮＨアシル、または上記で定義の式(ｇ)の基である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがチオフェニレンまたはフェニレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が式(ａ)の基であり；Ｒ６がＣ１−６アルキルであり、Ｒ７が所望によりチオフェニル、フラニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルで置換されているチオフェニル、フラニル、ピリジニルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ７の任意のチオフェニル、フラニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルは所望によりハロゲン、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
活性成分として、請求項１記載の化合物を含む、動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐレセプター介在シグナル伝達の改変により、疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患の処置用薬剤。
【請求項７】
リンパ球により介在される障害または疾患を予防または処置する、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫疾患を予防または処置する、制御されていない血管形成を阻害または調節する、または新血管形成工程により介在されるまたは制御されていない血管形成が関連する疾患を予防または処置用薬剤であり、活性成分として、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項８】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐレセプター介在シグナル伝達の改変が該疾患の病状および／または総体的症状に関連しているものである疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
式Ｉ：
【化４】
2006517591.tif 000004
〔式中、
Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−；または１,２−シクロプロピレンであり；
Ｘは所望により、ハロ、Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されているアリーレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)：
【化５】
2006517591.tif 000005
(式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；ｍは０、１または２であり；
Ｒ６はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニルまたはハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルであり；これらのいずれの場合も該基の任意の脂肪族部分は直鎖または分枝鎖であってよく、かつ、所望により３個までのヒドロキシ、シクロアルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されてよく、かつ、所望により２重もしくは３重結合または１個以上のＣ(Ｏ)、ＮＲ１２、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＯ基により中断されており、
Ｒ７は、所望により、アリール、Ｃ５−６ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルで置換されているアリールまたはＣ５−６ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシからなる群から選択される１個から３個までの置換基で置換されていてよい)
の基であり；
Ｒ２は水素；所望により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル；所望によりハロゲンで置換されているＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはシクロアルキル；または所望により末端Ｃ原子上をＯＨで置換されているＣ１−４アルキルまたは式(ｇ)：
【化６】
2006517591.tif 000006
(式中、
ＺはＯ、Ｓ、(ＣＨ２)１−２、ＣＦ２またはＮＲ１１であり、Ｒ１１はＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−４)アルキルであり；そしてＲ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキル(所望により１個から３個のハロ基で置換されている)、または(Ｃ１−４)アルコキシである。
ただし、Ｒ９およびＲ１０は両方とも水素ではない)
の基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(所望によりハロゲンまたはアシルで置換されている)；そしてＲ５は−ＯＨ、−Ｏアシル、−ＮＨアシル、または上記で定義の式(ｇ)の基である。〕
の化合物の製造法であり：
(ａ)式(２)の化合物と式(３)の化合物を反応させ：
【化７】
2006517591.tif 000007
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは、上記式Ｉに関して定義の通りである)；または
(ｂ)式４の化合物に存在する加水分解性基を除去し：
【化８】
2006517591.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ４'、Ｒ５'、ＸおよびＹは、上記式Ｉに関して定義の通りである)；または
(ｃ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｄ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
(ｅ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
(ｇ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離し；
(ｈ)所望により本発明の化合物の非誘導体化形を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｉ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形に変換する
ことを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の第６の局面は、動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐレセプター介在シグナル伝達の改変が該疾患の病状および／または総体的症状に関連しているものである疾患の処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本明細書で使用する範囲で、ＥＤＧ−１選択的化合物(試薬またはモジュレーター)は、(ｉ)ＥＤＧ−１に、ＥＤＧ−３によりもかつＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上によりも選択的であるか；または(ii)ＥＤＧ−１およびＥＤＧ−３に、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上によりも選択的である。本明細書で使用する範囲で、１種のＥＤＧレセプター(“選択的レセプター”)への他のＥＤＧレセプター(“非選択的レセプター”)を超える選択性は、該化合物が、選択的ＥＤＧレセプター(例えば、ＥＤＧ−１)が介在する活性の誘導において、非選択的Ｓ１Ｐ−特異的ＥＤＧレセプターに対するよりも、より高い効果を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ(下記実施例に記載の通り)で測定したとき、ＥＤＧ−１選択的化合物は典型的に、選択的レセプター(ＥＤＧ−１、またはある態様においてＥＤＧ−１およびＥＤＧ−３の両方)に対して、非選択的レセプター(例えば、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上)に対するＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす有効濃度)よりも、少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低いＥＣ５０を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
１.２  処置を必要とする対象における、例えば、上記のような急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫疾患の予防または処置法であり、該対象に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン・アセテートを含むが、これらに限定されない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラシクリン、アントラキノンであるミトトレキサートおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
本明細書で使用する“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(シロリムス)またはその誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシエチル)ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＣＣＩ７７９またはＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のような４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはそれらの薬学的に許容される塩、ＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のような４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載のようなラパログ(rapalog)、例えばＡＰ２３５７３を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
本方法は当分野で既知の方法にしたがい行うことができる。加水分解性基は、例えば、式Ｉの化合物が式(ｇ)の基および／またはＲ９'およびＲ１０'のような基で遊離であるときヒドロキシおよびアミノ保護基であり得る。ヒドロキシおよびアミノ基の保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991、およびその中の引用文献に記載の通りであり、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル、アシル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル−エタンスルホニルなどである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
本発明の化合物の製造のさらなる工程：
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、該化合物の遊離塩基を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより製造できる。別法として、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、該化合物の遊離酸と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形は、出発物質または中間体の塩の使用により製造できる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、該化合物のラセミ混合物を光学活性分離剤と反応させ、ジアステレオ異性体混合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の電子対を共有するジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、分離できる複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの相違点を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分解技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分離剤と共に、ラセミ体化をもたらさない実際的な手段のいずれかにより回収する。化合物の立体異性体の、そのラセミ混合物からの分離に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)式(２)の化合物と式(３)の化合物を反応させ：
【化１０】
2006517591.tif 000009
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは、上記式Ｉに関して定義の通りである)；または
(ｂ)式４の化合物に存在する加水分解性基を除去し：
【化１１】
2006517591.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ４'、Ｒ５'、ＸおよびＹは、上記式Ｉに関して定義の通りである)；または
(ｃ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｄ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
(ｅ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
(ｇ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離し；
(ｈ)所望により本発明の化合物の非誘導体化形を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｉ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形に変換する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
実施例
下記実施例は本発明の化合物の製造の詳細を提供するが、説明のために提供し、本発明を限定するために提供するものではない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
実施例３
式Ｉの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ／Ｓ１Ｐレセプターを発現するＣＨＯ細胞からの膜調節物に対するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：膜タンパク質懸濁液を、ヒトＥＤＧ−１  Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃ標識を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物の溶液をＤＭＳＯ／５０mM  ＨＣｌ中に調製し、アッセイ緩衝液(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪ＢＳＡ)で希釈する。１０mM  ＧＤＰを含むアッセイ緩衝液を小麦麦芽アグルチニン−被覆ＳＰＡ−ビーズ(１mg／ウェル)と混合し、続いて、ヒトＥＤＧ−１膜タンパク質懸濁液(１０μｇ／ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ／膜／化合物アッセイ成分を次いで１０−１５分、シェーカーで室温で攪拌する。ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](２００ｐＭ)およびビーズ／膜／化合物アッセイ混合物を９６ウェルOptiplateTM(最終容量２２５μｌ／ウェル)の個々のウェルに添加し、密閉し、室温で１１０から１２０分、一定に振盪しながらインキュベートする。遠心分離(２０００rpm、１０分)後、発光をTopCountTM装置で測定する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
Ｄ：インビボ：抗血管形成活性
(ｉ)スフィンゴシン−１−ホスフェート(５μＭ／チャンバー)または(ii)ヒトＶＥＧＦ(１μｇ／チャンバー)の０.５mlの０.８％ｗ／ｖ寒天(ヘパリン、２０Ｕ／ml含有)溶液を含む多孔性チャンバーを、マウスの脇腹に皮下にインプラントする。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦはチャンバーの周辺の血管新生組織の増殖を誘発する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスを、式Ｉの化合物の経口または静脈内で１日１回処置し、チャンバーのインプラントの４−６時間前に開始し、４日間継続する。動物を最後の投与の２４時間後に血管新生組織の測定のために殺す。チャンバーの周りの血管新生組織の重量および血液含量を決定する。式Ｉの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管新生組織の重量および／または血液含量の減少を示す。式Ｉの化合物は、約０.３から約３mg／kgの投与量で投与したとき、抗血管形成である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
Ｅ：インビトロ：抗腫瘍活性
元々乳癌腫から単離したマウス乳癌細胞系、例えばＪｙｇＭＣ(Ａ)を使用する。細胞数を、工程の前に新鮮培地にまくために５×１０５に調節する。細胞を、ＦＣＳなしの２.５mMのチミジンを含有する新鮮培地と共に１２時間インキュベートし、次いで２回ＰＢＳで洗浄し、次いで１０％ＦＣＳ含有新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後、細胞をＦＣＳなしの２.５mMのチミジン含有新鮮培地で１２時間インキュベートする。細胞をこのブロックから放出させるために、細胞を２回ＰＢＳで洗浄し、新鮮１０％ＦＣＳ含有培地で繰り返す。同期化後、細胞を種々の濃度の式Ｉの化合物有りまたはなしで３、６、９、１２、１８または２４時間インキュベートする。細胞を０.２％ＥＤＴＡで処理後回収し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μｇ／mlのＲＮａｓｅＡ(タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.)で３７℃で３０分加水分解し、ヨウ化プロピジウム１０mg／mlで２０分染色する。インキュベーション期間の後、細胞の数をCoulterカウンターで細胞を計数することによりおよびＳＲＢ比色分析アッセイの両方で決定する。これらの条件下で式Ｉの化合物は腫瘍細胞の増殖を１０−１２から１０−６Ｍの範囲の濃度で阻害する。