【手続補正書】
【提出日】平成18年4月25日(2006.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
ＷＯ  ００７５１３０は、インドリルピペリジンコアを有するＨ１ヒスタミン受容体の選択的拮抗剤を開示している。ＷＯ  ００７５１３０の一般式に入るが、そこで明確に開示されていない与えられる化合物の特定の群が、５ＨＴ−２セロトニン受容体に対してＨ１ヒスタミン受容体への選択性の増加を示し、そして同時に、生体内での有意に有効な抗ヒスタミン性化合物であることを、現時点で見出した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、安息香酸を置換するメトキシ基が、カルボキシ基に対してオルトの位置にあり、かつ分子のインドリルピペリジン部分と結合する炭素原子に対してパラの位置にあるものであり、式Ｉａ
【化２】
2005527627.tif 000001
で示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
式ＩＶ（式中、Ｒ２は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはベンゼンスルホネート基の様な脱離基である）の反応性中間体を用いる、化合物ＩＩＩのアルキル化により、式Ｖ（式中、Ｒ１、およびＲ２は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはエチルエーテルの様な不活性溶媒中、０℃から８０℃の温度で、水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドの様な無機塩基の存在下で行われる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
式ＶＩＩの反応性中間体を用いる化合物ＶＩ（式中、Ｒ３は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはベンゼンスルホネート基の様な脱離基である）のさらなるアルキル化により、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、またはメチルイソブチルケトンの様な有機溶媒中、２５℃から１４０℃の温度で、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で行われる。
または、本発明の新規インドリルピペリジン誘導体は、スキーム１に示される異なるストラテジーに従い、製造され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩ（式中、Ｒ３は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはベンゼンスルホネート基の様な脱離基である）の反応性中間体でアルキル化され、式ＩＸ（式中、Ｒ１、およびＲ３は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、またはメチルイソブチルケトンの様な有機溶媒中、２５℃から１４０℃の温度で、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で行われる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一般式ＩＶ（式中、Ｒ２は、上で定義されたものであり、そしてＸは、塩素または臭素原子、またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはベンゼンスルホネート基の様な脱離基である）の反応性中間体を用いる化合物ＩＸのアルキル化により、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されたものである）の化合物を得る。該反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはエチルエーテルの様な不活性溶媒中、０℃から８０℃の温度で、水酸化ナトリウムまたはナトリウムアミドの様な無機塩基の存在下で行われる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明の範囲内には、有効成分として、少なくとも１つの一般式Ｉのインドリルピペリジン誘導体、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物も含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、非経腸、または局所投与に適した形で作られる。本発明の組成物を形成するために、活性化合物、またはその塩と混合される医薬的に許容される担体または希釈剤は、「それ自体」よく知られたものであり、そして実際の使用添加剤は、「とりわけ」組成物の意図される投与方法に依存する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
非経腸注射用の組成物は、インドリルピペリジン誘導体の溶解性塩から製造され、それは凍結乾燥されてもよいし、されなくてもよく、そして水、または適当な非経腸注射可能な液体に溶解されてもよい。
局所投与用の組成物は、クリーム、ローション、軟膏等の形を取ってもよい。それらは、当該技術分野で一般的な添加剤を用いて、懸濁液もしくは水中油型または油中水型の乳化液として、製造され得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
（１）ヒスタミンＨ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体との結合の研究を、Chang et al., J. Neurochem, 1979, 32, 1653-1663に記載された様に、モルモットの小脳膜で行った。概略、膜懸濁液（１６０μｇ／ｍｌ）を、０．７ｎＭ  ［３Ｈ］−メピラミン、および異なる濃度の試験化合物と共に、最終容量２５０μｌにおいて、３０℃でインキュベートした。３０分間のインキュベーション後、結合反応を濾過により終結させ、結合放射能を測定した。非特異的結合を、１０μＭ  プロメタジンの存在下で測定した。それぞれの試験化合物の受容体との親和性を、デュプリケートで少なくとも６種類の異なる濃度を用いて、決定した。ＩＣ５０値を、ＤＥＣ  ＡＸＰコンピューターのＳＡＳを用いて、非線形回帰により得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
（３）セロトニン５ＨＴ２受容体結合アッセイ
セロトニン５ＨＴ２受容体との結合試験を、既に記載（Pazos et al., Eur. J. of Pharmacol, 1985, 106, 531-538）された様に、ヒト前大脳皮質膜で行った。概略、膜の懸濁液（１７０μｇ／ｍｌ）を、１ｎＭ  ３Ｈ−ケタセリン、および異なる濃度の試験化合物と共に、最終容量２５０μｌにおいて３７℃でインキュベートした。常に振盪しながら３０分間インキュベーションした後、結合反応を濾過により終結させ、そして結合放射能を測定した。非特異的結合を、１０μＭ  ミアンセリンの存在下で評価した。それぞれの試験化合物の受容体との親和性を、デュプリケートで少なくとも６種類の異なる濃度を用いて決定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いて非直線回帰により計算した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
表１の結果は、本発明の化合物が、オルト位置のメトキシ基を有さない構造上類似のインドリルピペリジンのＩＣ５０と同等であるかまたは若干高い、Ｈ１結合ＩＣ５０を有することを示す。これは、生体外でのヒスタミンＨ１受容体に対する同等な親和性を意味する。結果として、当該技術分野の技術者は、両種類のインドリルピペリジンが、生体内での同等な抗アレルギー効果を有すると予測したであろう。