【手続補正書】
【提出日】平成17年10月31日(2005.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  フルチカゾン、プレドナシンドン、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン、並びにそれらの塩、エステル、およびフルオロ誘導体を除き、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８により無菌である、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイド。
【請求項２】  質量中央径(ＭＭＤ)が１０μm未満、好ましくは５μm未満の乾燥微粉砕化粒子形態である、請求項１に記載の糖質副腎皮質ステロイド。
【請求項３】  純度が９８.５重量％以上、好ましくは９９.２重量％以上である、請求項１または２に記載の糖質副腎皮質ステロイド。
【請求項４】  １６α,１７α−ブチリデンジオキシ、モメタゾンフロエート、およびベクロメタゾンジプロピオネート、並びにそれらのさらなるエステル、アセタール、および塩を含んでなる、不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の糖質副腎皮質ステロイド。
【請求項５】  不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドがブデソニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択される、請求項４に記載の糖質副腎皮質ステロイド。
【請求項６】  プレドナシンドン、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン、並びにそれらの塩、エステル、およびフルオロ誘導体を除き、水性懸濁液中、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８により無菌である、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤。
【請求項７】  糖質副腎皮質ステロイド粒子の少なくとも８０％の質量中央径(ＭＭＤ)が１０μm未満、好ましくは少なくとも６０％が４μm未満である、請求項６に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項８】  １つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る添加剤、希釈剤、または担体をさらに含んでなる、請求項６または７に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項９】  界面活性剤、pＨ調節剤、キレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、および増粘剤よりなる群から選択される少なくとも１つの添加剤を含んでなる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項１０】  約０.０５〜約２０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイド、好ましくは０.１〜５mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項１１】  糖質副腎皮質ステロイドが抗炎症性糖質副腎皮質ステロイドである、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項１２】  糖質副腎皮質ステロイドが１６α,１７α−ブチリデンジオキシ、モメタゾンフロエート、およびベクロメタゾンジプロピオネート、並びにそれらのさらなるエステル、アセタール、および塩を含んでなる、不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドよりなる群から選択される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項１３】  不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドがブデソニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択される、請求項１２に記載の無菌医薬品製剤。
【請求項１４】  粉末形態の糖質副腎皮質ステロイドを１００〜１３０℃の温度で熱処理することを含んでなる糖質副腎皮質ステロイドの滅菌方法であって、糖質副腎皮質ステロイドが１６α,１７α−ブチリデンジオキシ、モメタゾンフロエート、およびベクロメタゾンジプロピオネート、並びにそれらのさらなるエステル、アセタール、および塩を含んでなる、不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドよりなる群から選択される方法。
【請求項１５】  不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドがブデソニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】  糖質副腎皮質ステロイドを１１０〜１２０℃の温度で熱処理する、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】  糖質副腎皮質ステロイドを１０時間以下熱処理する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】  糖質副腎皮質ステロイドを約１１０〜１３０℃の温度で８時間以下、好ましくは４時間以下熱処理する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】  糖質副腎皮質ステロイドを約１２０℃の温度で４時間以下、好ましくは２時間以下熱処理する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】  糖質副腎皮質ステロイドが熱処理前に約１％(ｗ／ｗ)未満の水、好ましくは０.５％(ｗ／ｗ)未満の水を含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】  糖質副腎皮質ステロイド粉末の質量中央径(ＭＭＤ)が１０μm未満、好ましくは５μm未満である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】  不活性ガス雰囲気下に行うことを特徴とする、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】  熱耐性胞子の量をlog６以上、好ましくはlog７以上まで減少させることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】  Ｄ値が予め選択しておいた温度Ｔ(ここで、Ｔは１００〜１３０℃の範囲である。)で約２４０分未満、好ましくは９０分未満であることを特徴とする、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】  鼻または肺のアレルギー状態および／または炎症状態の処置で使用するための薬物の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の糖質副腎皮質ステロイドまたは請求項６〜１３のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【請求項２６】  慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻炎、または喘息の処置で使用するための薬物の製造における、請求項２５に記載の糖質副腎皮質ステロイドまたは製剤の使用。
【請求項２７】  鼻または肺のアレルギーおよび／または炎症状態の処置方法であって、そのような状態を患っている哺乳動物に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の糖質副腎皮質ステロイドまたは請求項６〜１３のいずれか１項に記載の製剤の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】  慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻炎、または喘息の処置方法であって、そのような状態を患っている哺乳動物に、請求項２７に記載の糖質副腎皮質ステロイドまたは製剤の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＵＳ−Ａ−３９６２４３０は、医療薬剤の無菌等張液の製造方法であって、薬剤を塩化ナトリウムの飽和水溶液に１００℃で加えた後、その混合物を１００−１３０℃で加熱することを含んでなる方法を開示している。水、並びに伴われる加熱および冷却は、粒子径に不利な変化をもたらすので、この方法は、吸入を意図する微粒子の糖質副腎皮質ステロイドの懸濁液には適当ではない。それどころか、その方法は、投与時に所望の微粒子へと脱凝集しない大きくて硬い凝集塊をもたらす、微粒子の間の架橋形成を導くことができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
糖質副腎皮質ステロイドの医薬品製剤、とりわけ懸濁液、例えば、水性懸濁液の最終滅菌での試みが全て不十分を証明することも見出した。糖質副腎皮質ステロイドの粒子の大部分がフィルター上に保持されてしまうので、そのような懸濁液は、通常、無菌濾過により滅菌することができない。生成物を含むガラスバイアルの湿性乾熱滅菌、例えば、蒸気処理が粒子径に許容され得ない変化を導くことも示した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドの様々な水性懸濁液が知られており、例えば、ブデソニドを含む製品は、Ｐulmicort(商標) 噴霧用懸濁液(Ｐulmicort(商標)は、スウェーデンのＡstra ＡＢの商標である)として知られている。フルチカゾン(fluticasone)プロピオネートの同様の製剤は、ＷＯ−Ａ−９５／３１９６４から知られている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明により、水性懸濁液中、糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤をさらに提供し、ここで、該糖質副腎皮質ステロイドは、ブデソニドのような無菌微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明により、糖質副腎皮質ステロイドおよび１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる無菌医薬品製剤も提供する。そのような添加剤の例には、界面活性剤、pＨ調節剤、キレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、および増粘剤が含まれる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
懸濁液中、糖質副腎皮質ステロイド粒子の有効な分散を得るために、界面活性剤を、場合により、例えば、レシチンと組み合わせて使用するのがよい。該界面活性剤は、本発明による製剤中で安定化剤としても機能し得る。適当な界面活性剤の例には、アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性界面活性剤、具体的には、チロキサポール(商標)、すなわち、４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)フェノールのエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマーが含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ソルビタン誘導体、例えば、好ましくはポリソルベートまたはトゥイーン(商標)群のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、より好ましくはポリソルベート８０またはポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート(トゥイーン(商標)８０)が含まれる。適当な界面活性剤には、ポリオキシエチレンエーテル、とりわけポリオキシエチレンアルキルエーテル、好ましくはペンタエチレングリコールモノn−ドデシルエーテルまたはＣ１２Ｅ５も含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポロキサマー(poloxamers)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルアルコール、並びにポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のブロックコポリマー、またはこれらのうち幾つかの混合物が含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポリエチレングリコール誘導体、とりわけポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、またはＳolutol(商標) ＨＳ １５、ポビドン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)が含まれる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
懸濁液のpＨは、必要に応じて調節され得る。適当なpＨ調節剤の例は、弱い有機酸、例えば、クエン酸、強い鉱酸、例えば、塩酸、および強いアルカリ性薬剤、例えば、ＮaＯＨである。あるいはまた、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムといったような緩衝液の酸および塩の形の平衡を保つことにより、該系のpＨを調節することができる。吸入を意図する製剤は、pＨが約３.５〜約６.０、より好ましくは４.０〜５.０、最も好ましくは４.２〜４.８の範囲であるのが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
懸濁液を等張にする薬剤を加えてもよい。例は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および臭化ナトリウムである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
沈降物を凝集または形成する傾向が最小である安定な懸濁液を形成するために、増粘剤が製剤中に含まれるのがよい。適当な増粘剤の例は、セルロース誘導体、適当にはセルロースエーテル、または微晶質セルロースである。好ましいセルロースエーテルには、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)、例えば、そのナトリウム塩が含まれる。適当な増粘剤には、シクロデキストリンおよびデキストリンも含まれる。適当な増粘剤にはさらに、キサンタンガム、グアーゴム、およびカルボマー(carbomer)が含まれる。本発明の製剤中での好ましい増粘剤は、ポビドン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
懸濁液中、活性成分、例えば、ブデソニドは、小さな粒子として存在し、ここで、その小さな粒子の少なくとも９０％の質量中央径(ＭＭＤ)が２０μm未満、適当には少なくとも８０％が１０μm未満、好ましくは少なくとも７０％が７μm未満、最も好ましくは少なくとも６０％が４μm未満である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
該懸濁液は、約０.０５〜約２０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含むのが好ましい。該懸濁液は、より好ましくは０.０８〜１０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイド、最も好ましくは０.１〜５mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
滅菌した糖質副腎皮質ステロイドを、いずれかの適当な付加的成分、例えば、界面活性剤、pＨ調節剤もしくはキレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、または増粘剤と混合することにより、本発明の方法により滅菌した、微粉砕化ブデソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテートといったような糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤を製造することができる。糖質副腎皮質ステロイド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造することができる。その結果得られた無菌懸濁液は、無菌および不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴンの過剰圧下に保存するのがよく、無菌状態下、予め滅菌しておいた容器に充填し、例えば、吹込／充填／密封システムを使用して、無菌医薬製品を製造すべきである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
ブデソニドの試料０.５ｇおよびステアリン酸カルシウムの試料０.５ｇに、１.５×１０７の胞子を含むＳteris Ｂacillus subtilis（globigii）(ロット番号 ＬＧ１２６Ｂ)胞子懸濁液０.１mlを各々播種した。Baxter Ｃonstant Ｔemperature Ｏven中、実施例１における技術と同じ技術を使用して、各々の試料を１１０℃の温度に３時間１０分さらした。試料の胞子個体数を測定して、得られた結果を以下の表２に示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
ブデソニド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造し、無菌状態下、その結果得られた懸濁液の適当な量(約２ml)を予め滅菌しておいた５mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
その結果得られた懸濁液は、無菌窒素の過剰圧下に保存するのがよく、吹込／充填／密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
ブデソニド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造することができ、無菌状態下、その結果得られた懸濁液の適当な量(約２ml)を予め滅菌しておいた５mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
その結果得られた懸濁液は、無菌窒素の過剰圧下に保存するのがよく、吹込／充填／密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
実施例６
超微粉砕化ブデソニド５ｇに、Ｂacillus subtilisの胞子懸濁液約２mlを播種した。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
該物質および胞子懸濁液を混合して、５５℃で約３時間乾燥させた。播種して乾燥させたブデソニドを、播種していない超微粉砕化ブデソニド２０−４０ｇと混合した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
実施例７
超微粉砕化ブデソニド、プレドニゾロン、およびベクロメタゾンジプロピオネート１ｇ、並びにロフレポニド０.５ｇに、実施例６で使用した胞子懸濁液とは別の胞子懸濁液を播種した。