【手続補正書】
【提出日】平成18年6月2日(2006.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１】
2005532338.tif 000001
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための薬剤。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
2005532338.tif 000002
【化３】
2005532338.tif 000003
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシ、またはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物から選択される化合物である、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式ＩＣ
【化４】
2005532338.tif 000004
の化合物である、請求項１記載の薬剤。
【請求項４】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症(post-prandial lipemia)からなる群から選択される、請求項１記載の薬剤。
【請求項５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢの化合物から選択される化合物である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症(post-prandial lipemia)からなる群から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１−４のいずれかに記載の薬剤または請求項５−８のいずれかに記載の医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
(ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤のような抗高コレステロール血症剤；ＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；コレステロール吸収阻害剤；フィブラート；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、および血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；およびアスピリンから選択される少なくとも一つの化合物を含む、組み合わせ剤。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢの化合物から選択される化合物である、請求項１０記載の組み合わせ剤。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物である、請求項１０記載の組み合わせ剤。
【請求項１３】
活性剤(ｂ)がスタチン；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸、プロブコール、β−カロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣからなる群から選択される、請求項１０記載の組み合わせ剤。
【請求項１４】
活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１０記載の組み合わせ剤。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物であり、および活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１０記載の組み合わせ剤。
【請求項１６】
組み合わせ剤が組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項１０記載の組み合わせ剤。
【請求項１７】
治療的有効量の（ａ）式Ｉの化合物および（ｂ）他の活性剤を含む、哺乳類におけるＬＤＬ、Ｌｐ(ａ)および／またはＶＬＤＬレベルを低下させる組み合わせ剤。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物である、請求項１７記載の組み合わせ剤。
【請求項１９】
活性剤（ｂ）が抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤のような抗高コレステロール血症剤；ＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；コレステロール吸収阻害剤；フィブラート；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、および血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；およびアスピリンからなる群から選択される、請求項１７記載の組み合わせ剤。
【請求項２０】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症からなる群から選択される、請求項１７−１９のいずれかに記載の組み合わせ剤。
【請求項２１】
活性剤(ｂ)がスタチン；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸、プロブコール、β−カロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣからなる群から選択される、請求項１７−２０のいずれかに記載の組み合わせ剤。
【請求項２２】
活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１７−２１のいずれかに記載の組み合わせ剤。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物であり、および活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１７−２２のいずれかに記載の組み合わせ剤。
【請求項２４】
組み合わせ剤が組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項１７−２３のいずれかに記載の組み合わせ剤。
【請求項２５】
哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における請求項１７記載の組み合わせ剤の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
哺乳類に自然に存在する数種類の形の循環血コレステロールがある。いくつかの形は“悪玉”コレステロールとみなされているが、他の形は“善玉”コレステロールとみなされ、良好な健康状態に必須である。コレステロールの善玉形はＨＤＬと立証されている。ＬＤＬは“悪玉”コレステロールである。主要な悪玉形であるＬＤＬコレステロールの他の形は、ＬＤＬの修飾形であるＬｐ(ａ)である。Ｌｐ(ａ)の上昇した濃度は、有害であると考えられており、かつ冠状動脈性心臓病(ＣＨＤ)の高い危険性と関連する(Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, pp. 1179-1184(1996)；およびBostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, pp. 544-548(1996)参照)。エストロゲンおよびプロゲステロンの組み合わせによるＬｐ(ａ)レベルの低下は、有害な環状動脈事象の低い発生と関連する(Shlipak et al., JAMA, Vol. 283, No. 14, pp. 1845-1852(2000)参照)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化３】
2005532338.tif 000005
【化４】
2005532338.tif 000006
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
好ましくは、本発明は、高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
さらに、本発明は、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩の、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬の製造における使用に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明はさらに治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬組成物に関する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
“治療的有効量”なる用語は、研究者または医師が対象としている組織、システム（系）または動物(哺乳類)の生物学的または医学的応答を誘発する化合物の量を意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本明細書で使用する“Ｌｐ(ａ)の上昇したレベル”は、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死の減少)、異常脂質血症および食後脂質血症を含むが、これらに限定されない、Ｌｐ(ａ)により介在される、血管、特に心臓血管疾患の危険のある患者を対象とするＬｐ(ａ)のレベルを意味する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化７】
2005532338.tif 000007
【化８】
2005532338.tif 000008
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
したがって、本発明はさらに、式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩および抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；エジチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンからなる群から選択される少なくとも一つの活性剤を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物の各々のような組み合わせ(または組み合わせ剤)、特に、薬学的組み合わせに関する。上記のように、式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の付加的活性剤と組み合わせて、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンとの、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカーとの組み合わせで投与できる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、本明細書に引用して包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
なおさら驚くのは、式Ｉの化合物、または、その塩および下記の群から選択される治療剤(活性剤)の組み合わせ投与が、優れた、特に、相乗的、治療効果をもたらすだけでなく、組み合わせ処置から得られる付加的利点および本明細書に記載の組み合わせに使用する薬学的活性化合物の一つのみを投与した単治療と比較して、さらに驚く利点をもたらすことである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
アテローム性動脈硬化症を調節(関連する症状または合併症の発生を予防する)する組み合わせ治療の例は、式Ｉの化合物と以下の活性剤(ｂ)：抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンの１個またはそれ以上の組み合わせを投与する。上記のように、式Ｉの化合物は１個以上の活性剤、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンと、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカーの組み合わせで投与できる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
本発明のさらなる態様は
(ａ)第１投与単位形に一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)第２投与単位形などに、上記の成分(活性剤(ｂ))の群から選択される少なくとも一つの治療剤またはいずれの場合も、適当な場合、その薬学的に許容される塩；および
(ｃ)第１、第２単位形などを含む容器
を含む、本発明の疾患または状態の予防、進行の遅延、処置のためのキットである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
その変法において、本発明は同様に例えば、本発明により組み合わせるべき成分が、独立して投与できるか、または、区別された用量の成分の異なる固定された組み合わせの使用により投与できる、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、“複数部分のキット (kit-of-parts)”に関する。複数部分のキットの各部分は、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、キットの何れかの部分に関して、異なる時点で、および、同じまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、部分の組み合わせの使用の処置する疾患または状態における効果が、任意の成分の単独の使用により得られる効果より大きいように選択する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
したがって、本発明はまた
(ａ)第１投与単位形に一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)上記成分の２個または３個またはそれ以上の別の単位に、一定量の上記の成分(活性剤) の群から選択される少なくとも一つの治療剤、またはいずれの場合も、適当な場合、その薬学的に許容される塩
を含む、複数部分のキットに関する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
１.実施例１
ヒト脂質プロフィールにおける化合物ＩＣの効果の評価
年齢が少なくとも３０歳であり、２型糖尿病の診断から少なくとも３ヶ月経過している、男性および妊娠していない女性患者を含み、試験エントリー前に少なくとも１ヶ月、食事療法単独で処置された六十(６０)名の患者を選択した。試験は二つの期間で分析した。期間１は試験開始前の４週間であり、期間２は４週間であり、患者を化合物ＩＣで処置した実際の試験期間である。したがって、試験エントリーは−４週目であり、終点は期間２の４週目の後である。