【手続補正書】
【提出日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005526762.tif 000001
［式中、Ａは、Ｐ２−Ｐ１
（式中、Ｐ１＝
【化２】
2005526762.tif 000002
および
Ｐ２＝
【化３】
2005526762.tif 000003
である）
であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ６
（式中、ａ＝０、１、２、３、４または５、好ましくは、ａ＝０、１または２であり、
Ｒ６は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜３個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
であり；
Ｒ２は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜８個のＣ原子を有する、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの；または
−（ＣＨ２）ｃＣＯＯＲ８
（式中、ｃ＝１、２、３または４であり、
Ｒ８は、Ｈ、または分岐状または未分岐のアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜３個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
；または−（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ９
（式中、ｄ＝１、２、３または４であり、
Ｒ９はＨである）
；または−（ＣＨ２）ｅＲ１０、−（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｅ−ＳＲ１０、−（ＣＨ２）ｅ−グアニジノ、−（ＣＨ２）ｅ−イミダゾールまたは−（ＣＨ２）ｅＮＨＲ１０
（式中、ｅ＝１、２、３、４または５であり、
Ｒ１０は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有するもの；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
；または−（ＣＨ２）ｋＯ−ＣＯ−ＯＲ１６
（式中、ｋ＝１、２、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ１６は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基；またはアダマンチル、ショウノウまたはシクロヘキシルメチル基、好ましくは、ベンジルである）
であり；
Ｒ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｂＲ７
（式中、ｂ＝１、２、３、４、５、６、７または８、好ましくは、ｂ＝２または３であり、
Ｒ７は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１０個のＣ原子、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの；または荷電した基、好ましくは、−（ＣＨ２）ｊＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｊ−アミジノ、−（ＣＨ２）ｊ−ヒドロキシアミジノまたは−（ＣＨ２）ｊ−グアニジノ基
（式中、ｊ＝０、１または２であり、
Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
である）
であり、そしてＰ１は、構造ＡにおいてＬ立体配置で存在していて；
Ｒ４は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜８個、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの、−（ＣＨ２）ｆＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｆＳＲ１１または−（ＣＨ２）ｆＮＨＲ１１
（式中、ｆ＝１、２、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＯ−ＯＲ１７
（式中、Ｒ１７は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には１〜２個のＣ原子を有するもの；置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基；またはアダマンチル、ショウノウまたはシクロヘキシルメチル基、好ましくは、ベンジルである）
である）
であり、そしてＰ２は、構造ＡにおいてＤ立体配置で存在していて；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ３）ｈ、−（ＣＨ２）ｉ−アリール（式中、ｇ＋ｈ＝ｉ＝０、１、２または３である）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２または−ＣＯＯＲ１２
（式中、Ｒ１２は、分岐状または未分岐のアルキルであって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基；またはアダマンチル、ショウノウまたはシクロヘキシルメチル基、好ましくは、ベンジルである）
であり、但し、Ｒ５は、荷電したまたは未荷電の基、好ましくは、−（ＣＨ２）ｊＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊ−アミジノ、−（ＣＨ２）ｊ−ヒドロキシアミジノまたは−（ＣＨ２）ｊ−グアニジノ基
（式中、ｊ＝０、１または２であり、
Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子を有するもの、特に、エチルである）
で修飾されることがあり；
Ｕは、フェニル基またはシクロヘキシル基；またはヘテロフェニル基またはヘテロシクロヘキシル基であって、好ましくは、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯを有するもの、特に、ピリジン、ピペリジンまたはピリミジンであり；
Ｖは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＝０、１、２または３、好ましくは、０である）であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨ、好ましくは、ＣＨであり；
Ｙは、Ｎまたは（ＣＨ）ｍ（式中、ｍ＝０または１である）、好ましくは、ＣＨであり；
Ｚは、３位または４位にあり、アミノメチル基、グアニジノ基またはアミジノ基
【化４】
2005526762.tif 000004
（式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＲ１５または−ＣＯＯＲ１５であり、ここにおいて、
Ｒ１５は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜４個、特に好ましくは、１〜２個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；
好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＳＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミドラゾノ（ａｍｉｄｒａｚｏｎｏ）またはグアニジノ基から誘導される１個またはそれを超える荷電した基は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５中に存在するということを特徴とする］
を有する化合物；または
プロドラッグの形またはその塩の形の一般式Ｉの化合物であり、
一方で、アミノ基で官能化されたまたはカルボキシル基で官能化されたオリゴ−またはポリアルキレングリコール鎖、特に、ポリ−またはオリゴエチレングリコール鎖またはポリ−またはオリゴプロピレングリコール鎖は、場合によっては、Ｒ２の官能基に直接的に、特に、−ＮＨ基または−ＣＯ基によって、Ｒ２におけるアミド結合の形成でカップリングしていて、該オリゴ−またはポリアルキレングリコール鎖は、官能基、特に、置換または未置換のアミノ基および／またはカルボキシル基を少なくとも両端に有し、または該オリゴ−またはポリアルキレングリコール鎖は、官能基、特に、置換または未置換のアミノ基および／またはカルボキシル基を一端に有し、そしてもう一端には、１〜４個のＣ原子を有するアルキルエーテルとして、特に、メチルエーテルとして存在していて、
Ｒ２が、好ましくは、
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（式中、ｎは１〜５、好ましくは、４である）または
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５、好ましくは、１〜３である）
であり、および／または
一方で、オリゴ−またはポリアルキレングリコールをカップリング後に、Ｐ１は、場合によっては、一般式ＩＩ
【化５】
2005526762.tif 000005
｛式中、ｑは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｄは、一般式ＩＩＩ
Ｅ−Ｆ−Ｇ−          （ＩＩＩ）
［式中、Ｅが、Ｈ２Ｎ、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ、ＨＯＯＣまたはＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ基である場合、Ｆは、一般式
−（ＣＨ２）ｄ−［Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２］ｖＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−または
−（ＣＨ２）ｄ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２］ｖＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−
（式中、ｄ＝１、２、３または４、ｖ＝１〜１０００、好ましくは、２〜２５０の整数、ｍ＝０、１、２、３または４、そしてｋ＝０または１である）
を有するオリゴ−またはポリアルキレングリコールであり、またはＥがＣＨ３−Ｏ基である場合、Ｆは、一般式
−（ＣＨ２）ｄ−［Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２］ｖＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−または
−（ＣＨ２）ｄ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２］ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−
（式中、ｄ＝１、２、３または４、ｖ＝１〜１０００、好ましくは、１〜２５０の整数、ｍ＝０、１、２、３または４、そしてｋ＝０または１である）
を有するオリゴ−またはポリアルキレングリコール鎖であり；そして
Ｇは、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−である］
である｝であり、および／または
一方で、Ｕは、場合によっては、１位、２位または３位に、好ましくは、ハロゲン、特に、フッ素または塩素、またはメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基で置換されており、および／または
一方で、カルボキシル基は、エステルとして、好ましくは、エチルエステルとして保護されており、および／または
一方で、前記化合物は、場合によっては、プロドラッグの形であり、この場合のＲ９および／またはＲ１１が、場合によっては、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜６個、特に、１〜４個のＣ原子を有し、そしてアリール基は、好ましくは、５〜８個、特に、６個のＣ原子を有し、および／または
一方で、アミジノ基は、場合によっては、アミジノベンジルアミド基中の４位にあること；およびＰ２は、場合によっては、アミノ酸Ｄ−Ｓｅｒから誘導され、そしてＰ１は、場合によっては、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン酸またはグルタミン酸から誘導されること；および、一方で、Ｒ５は、場合によっては、未置換のアリール−またはアラルキルスルホニル基、またはカルボキシル基若しくはカルボキシアルキル基を与えられたこのような基であって、アルキル基中に１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子およびアリール基中に６〜１４個、好ましくは、６〜１０個、特に、６個のＣ原子を有し、および／または
一方で、アミジノ基は、場合によっては、アミジノベンジルアミド基中の４位にあること；およびＰ２は、場合によっては、アミノ酸Ｄ−Ｓｅｒであり、そしてＰ１は、場合によっては、天然のまたは人工の、未置換のまたは置換されたＬ立体配置の塩基性アミノ酸、例えば、Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、Ａｒｇ、ノルＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ（２−イミダゾリニル）、Ｄａｂ、４−［（２−アミノ）ピリミジニル］酪酸、Ｄａｐ、Ａｌａ［３−（２−ピロリジニル）］、Ａｌａ［３−ピロリジニル−（２−Ｎ−アミジノ）］、Ａｌａ［３−（Ｎ−ピペラジン−４−Ｎ−アミジノ）、Ａｌａ（４−Ｐｉｐ）、Ａｌａ［４−Ｐｉｐ（Ｎ−アミジノ）］、ホモＡｌａ（４−Ｐｉｐ）、Ａｌａ［３−Ｐｉｐ（Ｎ−アミジノ）］、ホモＡｌａ（３−Ｐｉｐ）、ホモＡｌａ［４−Ｐｉｐ（Ｎ−アミジノ）］、Ａｌａ−（３−グアニジノ）、Ｐｈｅ（３−アミジノ）、Ｐｈｅ（４−アミジノ）、Ｐｈｅ（３−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（３−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−イミダゾリニル）］、Ｐｈｅ［３−ＣＨ２−（グアニジノ）］、Ｐｈｅ［４−ＣＨ２−（グアニジノ）］、ホモＰｈｅ（３−アミジノ）、ホモＰｈｅ（４−アミジノ）、ｈＰｈｅ（３−ＮＨ２）、ｈＰｈｅ（４−ＮＨ２）、ｈＰｈｅ（３−グアニジノ）、ｈＰｈｅ（４−グアニジノ）、シス−Ｃｈａ（４−ＮＨ２）、トランス−Ｃｈａ（４−ＮＨ２）、シス−ホモＣｈａ（４−ＮＨ２）、トランス−ホモＣｈａ（４−ＮＨ２）、トランス−Ｃｈａ（４−ＣＨ２ＮＨ２）およびトランス−ホモＣｈａ（４−ＣＨ２ＮＨ２）であること；およびＲ５は、スルホニル基が与えられたアリール−またはアラルキルスルホニル基であって、アルキル基中に１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子およびアリール基中に６〜１４個、好ましくは、６〜１０個、特に、６個のＣ原子を有するものであり、Ｄ−Ｓｅｒのアミノ基に結合しており、および／または
一方で、Ｐ１は、場合によっては、アミノ酸ＬｙｓまたはＡｒｇであり、および／または
一方で、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基上の置換基は、場合によっては、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素であり、および／または
一般式Ｉの化合物が、次の構造
【化６】
2005526762.tif 000006
［式中、Ｒは、オルト、メタまたはパラの、ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｐ−若しくはＲ１８ＯＯＣ−（ＣＨ２）ｐ−
（式中、ｐ＝１および２、そしてＲ１８＝メチルまたはエチルである）
、またはＣＯＯＭｅ、またはＨであり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１はＨであり；または
Ｒは、４−ＣＯＯＨまたは３−ＣＯＯＨであり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２−ＯＨであり；または
Ｒは４−ＣＮであり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１はＣＨ３であり；または
Ｒは４−（ＮＨ２−ＣＨ２）であり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１はＨであり；または
ＲはＨであり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１は、Ｈ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ（Ｂｚｌ）、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３またはＣＨ（ＯＢｚｌ）ＣＨ３であり；または
Ｒは４−ＣＯＯＭｅであり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１はＣＨ２−ＯＨであり；または
Ｒは、４−Ｃｌ、４−Ｍｅ、４−Ｆまたは３，４−ジ−Ｃｌであり、ＸはＣＨであり、そしてＲ１はＨであり；または
ＲはＨであり、ＸはＮであり、そしてＲ１はＨである］
を有し、および／または
一方で、一般式Ｉの化合物は、次の構造
【化７】
2005526762.tif 000007
または
【化８】
2005526762.tif 000008
または
【化９】
2005526762.tif 000009
または
【化１０】
2005526762.tif 000010
の一つを有し、および／または
一方で、一般式Ｉの化合物は、次の構造
【化１１】
2005526762.tif 000011
または
【化１２】
2005526762.tif 000012
または
【化１３】
2005526762.tif 000013
（式中、ｎ＝２〜２５０）
の一つを有し、および／または
一方で、化合物は、好ましくは、鉱酸との、好ましくは、塩として、好ましくは、塩酸塩として、または好ましくは、適当な有機酸との塩として存在し、および／または
ここで、鉱酸の好ましい塩が、硫酸塩でもあり、そして適当な有機酸が、例えば、酢酸、ギ酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸またはトリフルオロ酢酸であり、有機酸の好ましい塩が酢酸塩である前記化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、適当なアミノ酸を、４−アセチルオキサミジノベンジルアミンに、基Ｒ５を既に有しているＮ末端アミノ酸でかまたはそれに後で結合されるこの基で、逐次的にカップリングすることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、そして更に、薬学的に適当な補助物質および／または添加剤を含む薬剤であり、一方で、場合によっては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、特に、注射用液剤または注入用液剤、点眼剤、点鼻剤および点耳剤、ジュース剤、カプセル剤、乳剤または懸濁剤、小球剤、棒状剤（ｓｔｙｌｕｓ）、エアゾル剤、散剤、ペースト剤、クリーム剤または軟膏剤の形で用いる、前記薬剤。
【請求項４】
腫瘍の治療または予防のための、特に、腫瘍転移の形成を減少させるための、請求項１に記載の化合物、または請求項３に記載の薬剤であり、好ましくは、経口、皮下、静脈内または経皮用の形であり、および／または、腫瘍を診断するための、前記化合物または薬剤。