【手続補正書】
【提出日】平成17年6月22日(2005.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式（Ｉ）
【化１】
2001516757.tif 000001
式中、
Ａは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、あるいは
Ｓ、Ｎ及びＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、
部分的に不飽和または不飽和の、場合によりベンゾ縮合した複素環を表し、窒素
官能基を有する飽和した複素環の場合、それは場合によりこの官能基を介して結
合していてもよく、そしてそれらの場合、上記の環系は場合によりハロゲン、ニ
トロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び各場合に
おいて７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アシル、
ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシよりなる群からの同じもしくは異なる置
換基でまたは式−ＮＲ3Ｒ4の基で５回まで置換されてもよく、
ここで、
Ｒ3及びＲ4は同じまたは異なり、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
あるいは
Ａは式
【化２】
2001516757.tif 000002
の基を表し、
Ｄは６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表し、それは場合によりフェニル
、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換
されてもよく、または
式
【化３】
2001516757.tif 000003
の基を表し、
ここで、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ9は相互に独立して３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または
６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、またはＳ、Ｎ及びＯよりなる
群からの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合した飽
和もしくは不飽和の単、二もしくは三環式複素環を表し、
その場合、それらの環は、窒素を含有する環の場合にはＮ官能基を介しても、場
合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カル
ボキシル、トリフルオロメトキシ及び各場合において６個までの炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキ
シ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる群からの同じもしくは異
なる置換基で、各場合において６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくは
トリフルオロメチル置換されたアリールで、またはＳ、Ｎ及びＯよりなる群から
の３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族の５〜７員の
複素環で、
そして／または式−ＯＲ10、−ＳＲ11、−ＳＯ2Ｒ12もしくは−ＮＲ13Ｒ14の基
で５回まで置換されてよく、
ここで、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は相互に独立して６〜１０個の炭素原子を有するアリールを
表し、その部分はフェニル、ハロゲン及び６個までの炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖状のアルキルよりなる群からの同じまたは異なる置換基で２回まで置換
されており、
Ｒ13及びＲ14は同じまたは異なり、そして上に示したＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ5及び／またはＲ6は式
【化４】
2001516757.tif 000004
の基を表し、
Ｒ7は水素またはハロゲンを表し、
そして
Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフル
オロメトキシ、各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルキルまたは式−ＮＲ15Ｒ16の基を表し、
ここで、
Ｒ15及びＲ16は同じまたは異なり、そして上に示したＲ3及びＲ4の意味を有し、
あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲ17の基を形成し、
ここで、
Ｒ17は水素または各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアシルを表し、
Ｌは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ンまたはアルケニレン鎖を表し、それらは場合によりヒドロキシルで２回まで置
換されてもよく、
Ｔ及びＸは同じもしくは異なり、そして８個までの炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキレン鎖を表すか、
または
ＴもしくはＸは結合を表し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子を表すかまたは−ＮＲ18基を表し、
ここで、
Ｒ18は水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表し、
Ｅは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または
８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場
合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで置
換されてもよく、またはフェニルを表し、それは場合によりハロゲンもしくはト
リフルオロメチルで置換されてもよく、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって７個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のア
ルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基で、そして／または式
【化５】
2001516757.tif 000005
の基で置換されなければならず、
ここで、
ａ及びｂは同じまたは異なり、そして数字１、２または３を表し、
Ｒ19は水素、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖状のシリルアルキルまたは８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場合によりヒドロキシル、
６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシでまたはフェニ
ルで置換されてもよく、その部分はハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシでまたはフェニルもしくはテトラゾール置換されたフェニル
で置換されてもよく、
そしてアルキルは場合により式−ＯＲ22の基で置換されてもよく、
ここで、
Ｒ22は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジ
ルを表し、
あるいは
Ｒ19は２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアシルまたはベン
ゾイルを表し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは
トリフルオロメトキシで置換されてもよく、あるいは
８個までの炭素原子及び９個までのフッ素原子を有する直鎖または分枝鎖状のフ
ルオロアシルを表し、
Ｒ20及びＲ21は同じまたは異なり、水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
あるいは
Ｒ20及びＲ21は一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、
そして形成される炭素環は場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニト
リル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、各場合において３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ、各場合
において６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニル、アルコキシもしくはアルキルチオ及び６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの同じもしくは異なる置換基で６回ま
で場合によりジェミナルにも置換されてよく、その部分はヒドロキシル、ベンジ
ルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各場合において４個までの炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキ
シル及びフェニルよりなる群からの同じもしくは異なる置換基で２回まで置換さ
れ、その部分はハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで
置換されてもよく、
そして／または形成される炭素環は場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェ
ニル及びスルホニルベンジルよりなる群からの同じもしくは異なる置換基で５回
までジェミナルにも置換されてよく、それらの部分は場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはニトロで置換されてもよく、
そして／または場合により式
【化６】
2001516757.tif 000006
の基で置換されてもよく、
ここで、
ｃは数字１、２、３または４を表し、
ｄは数字０または１を表し、
Ｒ23及びＲ24は同じまたは異なり、そして水素、３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルを表し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、フェニル及びニトロよりなる群からの同じまたは異なる置換基で２
回まで置換されてもよく、
そして／または形成される炭素環は場合により式
【化７】
2001516757.tif 000007
のスピロ結合した基で置換されてもよく、
ここで、
Ｗは酸素または硫黄原子のいずれかを表し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２〜６員の直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成
し、
ｅは数字１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｆは数字１または２を表し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31は同じまたは異なり、そして水素
、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲンまたは各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを表すか、
あるいは
Ｒ25及びＲ26またはＲ27及びＲ28は各場合で一緒になって６個までの炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状のアルキル鎖を形成するか、
あるいは
Ｒ25及びＲ26またはＲ27及びＲ28は各場合で一緒になって式
【化８】
2001516757.tif 000008
の基を形成し、
ここで、
Ｗは上に定義したとおりであり、
ｇは数字１、２、３、４、５、６または７を表し、
Ｒ32及びＲ33は一緒になって３〜７員の複素環を形成し、それは酸素もしくは硫
黄原子または式ＳＯ、ＳＯ2もしくは−ＮＲ34の基を含有し、
ここで、
Ｒ34は水素、フェニル、ベンジルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキルを表す、
のヘテロ−テトラヒドロキノリンまたはその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】  ［Ａ］Ｄ≠アリールの場合、グリニャールもしくはウィッテ
ィッヒ反応または有機リチウム化合物との反応において有機金属試薬と一般式（
II）
【化２１】
2001516757.tif 000009
式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上に定義したとおりである、
の化合物により不活性溶媒中で置換基Ｄを合成し、
あるいはＤが式Ｒ9−Ｔ−Ｖ−Ｘの基を表し、式中、Ｖが酸素原子である場合、
［Ｂ］不活性溶媒中で、場合により塩基及び／または助剤の存在下で、一般式（
III）
【化２２】
2001516757.tif 000010
式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は上に定義したとおりである、
の化合物を一般式（IV）
Ｒ9−Ｔ−Ｚ      （IV）、
式中、
Ｒ9及びＴは上に定義したとおりであり、
そして
Ｚはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させるか、
または
［Ｃ］一般式（III）の化合物をまず一般式（Ｖ）
【化２３】
2001516757.tif 000011
式中、
Ｒ35は４個までの炭素原子を有する直鎖のアルキルを表す、
の化合物との反応により一般式（VI）
【化２４】
2001516757.tif 000012
式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ35は上に定義したとおりである、
の化合物に転化し、
次に、一般式（VII）
Ｒ9−Ｔ−Ｖ−Ｈ      （VII）、
式中、
Ｒ9、Ｔ及びＶは上に定義したとおりである、
の化合物と反応させ、
そして必要な場合、保護基を取り除き、
あるいは
［Ｄ］一般式（Ｉａ）
【化２５】
2001516757.tif 000013
式中、
Ａ及びＲ6は上に定義したとおりであり、
Ｒ36及びＲ37は同じまたは異なり、そして
各場合において３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアル
キルオキシを表すか、または
６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または
フェニルを表し、それ自体は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシもしくはニトロで置換されてもよく、または
Ｒ36及びＲ37は式
【化２６】
2001516757.tif 000014
式中、
Ｗ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、ｅ、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33
は上に定義したとおりである、
の上記のスピロ結合した基のいずれかを表す、
の化合物の場合、
一般式（VIII）
【化２７】
2001516757.tif 000015
式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物をまず一般式（IX）
【化２８】
2001516757.tif 000016
式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物に酸化し、
次の工程において、不斉還元によりこれらを一般式（Ｘ）
【化２９】
2001516757.tif 000017
式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物に転化し、
次に、ヒドロキシル保護基の導入によりこれらを一般式（XI）
【化３０】
2001516757.tif 000018
式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ａ及びＥは上に定義したとおりであり、
そして
Ｒ38はヒドロキシル保護基、好ましくは式−ＳｉＲ39Ｒ40Ｒ41の基を表し、
ここで、
Ｒ39、Ｒ40及びＲ41は同じまたは異なり、そしてＣ1−Ｃ4−アルキルを表す、
の化合物に転化し、
それを用いて次の工程においてジアステレオ選択還元により一般式（XII）
【化３１】
2001516757.tif 000019
式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物を製造し、
次に、例えば、ＤＡＳＴ及びＳＦ4誘導体のようなフッ素化剤でフッ素置換基を
導入することにより一般式（ＸIII）
【化３２】
2001516757.tif 000020
式中、
Ｒ6、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物を製造し、
次に、常法によりヒドロキシル保護基を取り除き、
そして必要な場合、常法によりＤ、Ｅ並びに／またはＲ1及びＲ2で挙げた置換基
を変えるかまたは導入する、
ことを特徴とする、請求項１に記載されたヘテロ−テトラヒドロキノリンの製造
方法。
【請求項３】  請求項１に記載された少なくとも１つのヘテロ−テトラヒド
ロキノリン及び薬理学的に許容しうる配合助剤を含んでなる薬剤。