【手続補正書】
【提出日】平成18年7月21日(2006.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005537293.tif 000001
（式中、R1は水素原子、または1以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1-C7)アルキル基、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C3)アルキル基、または1もしくは2のメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル(C1-C3)アルキル基、または(C2-C4)アルケニル基、あるいは(C2-C4)アルキニル基のいずれかを表し、
Xは水素原子、またはハロゲン原子ならびにトリフルオロメチル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシ基から選択される1以上の置換基を表し、
R2は、ハロゲン原子、一般式OR3（ここで、R3は水素原子、(C1-C4)アルキル基、フェニル(C1-C3)アルキル基を表す）の基、または一般式(CH2)n-NR4R5（ここで、nは2、3または4の数を表し、R4およびR5はそれぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）の基、および一般式NR6R7（ここで、R6およびR7はそれぞれ互いに独立して、水素原子、または(C1-C4)アルキル基、フェニル基もしくはフェニル(C1-C3)アルキル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）のアミノ基から選択される1以上の置換基を表す）
に相当し、遊離塩基または酸との付加塩の形態にあり、光学的に純粋なアイソマー(1R、2R)もしくは(1S、2S)の形態、またはスレオジアステレオアイソマーの形態にある化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005537293.tif 000002
（式中、R1は水素原子、または1以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1-C7)アルキル基、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C3)アルキル基、または1もしくは2のメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル(C1-C3)アルキル基、または(C2-C4)アルケニル基、あるいは(C2-C4)アルキニル基のいずれかを表し、
Xは水素原子、またはハロゲン原子ならびにトリフルオロメチル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシ基から選択される1以上の置換基を表し、
R2は、ハロゲン原子、一般式OR3（ここで、R3は水素原子、(C1-C4)アルキル基、フェニル(C1-C3)アルキル基を表す）の基、または一般式(CH2)n-NR4R5（ここで、nは2、3または4の数を表し、R4およびR5はそれぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）の基、および一般式NR6R7（ここで、R6およびR7はそれぞれ互いに独立して、水素原子、または(C1-C4)アルキル基、フェニル基もしくはフェニル(C1-C3)アルキル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）のアミノ基から選択される1以上の置換基を表す）
に相当する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
さらに、スレオジアステレオアイソマーのエナンシオマー(1R,2R)もしくは(1S,2S)に相当する一般式(Ｉ)のキラル化合物は、キラルカラムの高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりラセミ化合物を分離するか、または一般式(II)のラセミアミンを酒石酸、カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸もしくはN−アセチルロイシンのようなキラル酸を用いて分割するか、ジアステレオアイソマー塩をアルコールタイプの溶媒から部分的かつ選択的に再結晶化するか、あるいはスキーム２に従って式（IV）のキラルWeinrebアミドを用いるエナンシオ選択的合成によっても得ることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例１（化合物Ｎｏ．６５）
2,3−ジクロロ−N−[(1S)−[(2S)−1−メチルピペリジン−2−イル]フェニルメチル]ベンズアミド塩酸塩 1:1
１．１  1,1−ジメチルエチル (2S)−2−ベンゾイルピペリジン−1−カルボキシレート
無水ジエチルエーテル(100 ml)中の、1,1−ジメチルエチル  (2S)−2−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート（11.8 g、43.3 mmol）を500mlの丸底フラスコ中に導入し、窒素雰囲気下に、媒体を−23℃に冷却し、シクロヘキサンおよびジエチルエーテルの混液(70/30)中の1.8 Mフェニルリチウム溶液 (21.6 ml、43.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌する。
塩化ナトリウム飽和水溶液で加水分解した後、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。固体物質(4.55 g)を得る。
融点：123−125℃
[α]D25＝−25.4° (c=2.22; CH2Cl2) ee＝97.2%
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
４．２．(S)−[(2S)−1−アリルピペリジン−2−イル](フェニル)メタノール
(S)−フェニル[(2S)−ピペリジン−2−イル]メタノール(2.6 g、13.58 mmol)およびアセトニトリル(100 ml)を、磁性撹拌およびアルゴンの循環を備えた500mlの丸底フラスコ中に導入する。次いで、炭酸カリウム(2.8 g)および臭化アリル(1.4 ml、1.2 eq.)を、得られた懸濁液に加え、撹拌を25℃で6時間維持する。水(100 ml)および酢酸エチル(100 ml)を加え、水相を分離し、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合わせた有機相を水(100ml)、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
黄色の油状物(3 g)を得、この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（120 g、30分間でジクロロメタン中のメタノール2％〜10％の溶出グラジエント）により精製する。
生成物(2.7 g)を黄色油状物の形態で単離する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
４．４  N−[(S)−[(2S)−1−アリルピペリジン−2−イル](フェニル)メチル]−2,3−ジクロロベンズアミド
ジクロロメタン(5 ml)、2,3−ジクロロ安息香酸(0.13 g、0.68 mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.13 g、0.68 mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.085 g)を、10mlの丸底フラスコ中に連続的に導入し、混合物を室温で30分間撹拌する。
ジクロロメタン（数ml）中の、(S)−[(2S)−1−アリルピペリジン−2−イル](フェニル)メタンアミン(0.18 g)の溶液を加え、撹拌を24時間続ける。水(5 ml)を加え、混合物をWhatman（商標）カートリッジ（ＰＴＦＥ）でろ過し、ジクロロメタンおよびメタノールの混液98/2〜90/10で溶出するシリカ(10 g)のカートリッジで直接精製する。
塩基(0.18 g)を無色油状物の形態で単離する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
４．５．2,3−ジクロロ−N−[(S)−フェニル[(2S)−ピペリジン−2−イル]メチル]ベンズアミド
無水ジクロロメタン(3 ml)中の1,3−ジメチルバルビツール酸(0.21 g、3 eq.)の溶液を、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌を備えた10mlの丸底フラスコ中に導入し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.005 g、0.01 eq.)を加え、混合物を30℃で加熱する。
ジクロロメタン(1 ml)中の、N−[(S)−[(2S)−1−アリルピペリジン−2−イル](フェニル)メチル]−2,3−ジクロロベンズアミド(0.18 g、0.3 mmol)の溶液を加え、混合物を24時間撹拌し続ける。
硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(3 ml)を加え、混合物をWhatman（商標）カートリッジ（ＰＴＦＥ）でろ過し、33％アンモニア溶液を0.4％含むジクロロメタンで溶出するシリカ(10 g)のカートリッジで直接精製する。
塩基(0.1 g)を単離し、この塩基をプロパン−２−オール中の0.1N塩酸溶液で塩化する。塩酸塩(0.076 g)を得、これをXTerra（商標）MS C18カラム(pH 10)で、逆相で精製する。
最後に、塩(0.037 g)を白色結晶の形態で単離する。
融点：156−158℃
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
以下の頁における表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性を示す。
この表の「R2」の欄における「piperid」はピペリジン−１−イル基を示し、「pyrrolid」はピロリジン−１−イル基を示し、「morphol」はモルホリン−4−イル基を示す。
「塩」の欄における「−」は塩基の形態にある化合物を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示し；酸：塩基のモル比は反対側に示される。
光学的に純粋な化合物の旋光度は、次のとおりである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
【表２−３】
2005537293.tif 000003
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
投与後、動物を一時に断頭することによって安楽死させた後、各動物の外皮を速やかに氷上で除去し、秤量し、4℃で保存するかまたは−80℃で凍結する（どちらの場合も、サンプルは最長で1日保管される）。各サンプルは、pH7.4のKrebs−HEPESバッファー中で、組織に対して10 ml/gの割合でホモジナイズされる。各ホモジネート(20 μl)を、L−アラニン（10mM）およびバッファーの存在下に、室温で10分間培養する。
グリシン（10 mM）を対照群に加えることによって、非特異的捕捉を決定する。真空下にろ過することによって反応を停止し、保持された放射能をMicrobeta Tri−lux（商標）カウンターで計数することによる固体シンチレーションによって判定する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
マウスの脊髄ホモジネートにおけるグリシンのトランスポート試験
トランスポーターglyt2による[14C]グリシンの捕捉を、マウスの脊髄ホモジネートにおいて、試験化合物の存在下または不存在下に、取り込まれた放射能を測定することによって試験する。
動物を安楽死させ（試験当日、体重20〜25 gのIffa Credo OF1雄マウス）、各動物の脊髄を速やかに除去し、秤量し、氷上に保存する。サンプルを、pH 7.4のKrebs−HEPES([4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸]バッファー中、組織に対する割合25 ml/gでホモジナイズする。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
投与後、動物を一時に断頭することによって安楽死させ、脊髄を速やかに除去し、秤量し、ガラス製のシンチレーションボトル中に入れ、粉砕した氷上に保存するか、−80℃で凍結させる（どちらの場合も、サンプルは最長で1日保存する）。各サンプルを、pH 7.4のKrebs−HEPESバッファー中で、組織に対する割合25 ml/gでホモジナイズする。各ホモジネート(50 μl)を、バッファーの存在下に、室温で10分間培養する。