【手続補正書】
【提出日】平成17年10月31日(2005.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの薬学的に許容されるアニオン及び、少なくとも一つの化学式１、
【化１】
2005532262.tif 000001
（式中、
Ｅはリン又は窒素、
Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々Ａｒ及びＲからなる集団から選択されたものであり、ここに於いて、Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つはＡｒ基であり、
Ａｒは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたアラルキルであり、
Ｒは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアラルキルでり、並びに
ここに於いて少なくとも一つのＲは、少なくとも一つの放射性同位体を含むものである。）
で表されるカチオンを含む塩。
【請求項２】
Ａｒは６乃至１８の炭素原子及び１乃至３の環を有する、任意に置換されたアリール、３から約１８の炭素原子と、１乃至約３の環及び、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１乃至約４の環へテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロアリール、７乃至約１２の炭素原子を有する、任意に置換されたアラルキルであり、
Ｒは任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ２−６アルキニル、少なくとも一つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子を有する、任意に置換されたＣ１−６ハロアルキル、３乃至約８の環状炭素原子を有する、任意に置換されたシクロアルキル、７乃至約１２の炭素原子を含む、任意に置換されたアラルキルであり、並びに
ここに於いて、少なくとも一つのＲは少なくとも一つの放射性同位体を含むものである。）
請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ｅがリンである請求項１に記載の塩。
【請求項４】
Ｅが窒素である請求項１に記載の塩。
【請求項５】
Ｒ基が一つ又はそれ以上の陽電子照射放射活性同位体を含むものである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
Ｒ基が11Ｃ、18Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉから選択される一つ若しくはそれ以上の同位体又はそれらの組み合わせを含むものである、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
カチオンが化学式２、
【化２】
2005532262.tif 000002
（式中、
Ｅはリン又は窒素であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３はそれぞれ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたアラルキルからなる基から選択されたものであり、並びに
Ｒ１は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアラルキルで、ここに於いて、少なくとも一つＲは、少なくとも一つの放射性同位体を含むものである。）
で表されるものである、請求項１に記載の塩。
【請求項８】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３はそれぞれ、６乃至１８の炭素原子と１乃至３の環を有する、任意に置換されたアリール、３から約１８の炭素原子と、１乃至約３の環と、Ｎ、Ｏ，Ｓから選択される１乃至約４の環へテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロアリール、７乃至約１２の炭素原子を有する、任意に置換されたアラルキルであり、並びに
Ｒ１は任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ２−６アルキニル、少なくとも一つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子を有する、任意に置換されたＣ１−６ハロアルキル、３乃至約８の環状炭素原子を有する、任意に置換されたシクロアルキル、７乃至約１２の炭素原子を有する、任意に置換されたアラルキルで、ここに於いて、少なくとも一つのＲは少なくとも一つの放射性同位体を含むものである、請求項７に記載の塩。
【請求項９】
Ｅがリンである、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
Ｅが窒素である、請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、１１Ｃ−メチル、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ７−１２アラルキル、任意に置換されたＣ６−１２アルキル、任意に置換されたＣ７−１２アラルキル、任意に置換されたＣ６−１２アリールからなる基から選択されたものであり、その各々は１１Ｃ−メチル、１１Ｃ−メトキシ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉの一つ若しくはそれ以上、又はそれらの組み合わせにより置換されているものである、請求項８に記載の塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、１１Ｃ−メチル、一つ若しくはそれ以上の１８Ｆで置換されたＣ２−６アルキル、又は一つ若しくはそれ以上の１８Ｆで置換されたベンジルである、請求項８に記載の塩。
【請求項１３】
Ｒ１が放射性治療における使用に適している一つ又はそれ以上の放射性同位体を含むものである、請求項７に記載の塩。
【請求項１４】
カチオンが化学式３、
【化３】
2005532262.tif 000003
（式中、
Ｅはリン又は窒素で、
ｐ、ｑ、ｒはそれぞれ０乃至約５から選択された数であり、
Ｒ１は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアラルキルで、ここに於いて、少なくとも一つのＲは、少なくとも一つの放射性同位体を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル又は任意に置換されたアルキルスルホニル、及び任意に置換されたモノ若しくはジアルキルカルボキサミドからなる基から選択されたものである。）
で表されるものである、請求項１に記載の塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロＣ２−６アルキル基又はハロベンジル基である、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、ω−フルオロ−Ｃ２−６アルキル、ω−ヨード−Ｃ２−６アルキル基、オルト、メタ若しくはパラ−フルオロベンジル基、又はオルト、メタ若しくはパラ−ヨードベンジル基である、請求項６に記載の塩。
【請求項１７】
カチオンが化学式４、
【化４】
2005532262.tif 000004
（式中、
Ｅはリン又は窒素であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３はそれぞれ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、そして任意に置換されたアラルキルからなる基から選択されたものであり、及び
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、及び任意に置換されたアルコキシからなる基から選択されるものであり、
Ｘは１１Ｃ−メチル、または、フッ素又はヨウ素の放射性同位体であり、並びに
ｍは約２から約６である。）
で表されるものである、請求項１に記載される塩。
【請求項１８】
カチオンが化学式５、
【化５】
2005532262.tif 000005
（式中、
Ｅはリン又は窒素であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３はそれぞれ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたアラルキルからなる基から選択されたものであり、及び
Ｘは１１Ｃ−メチル、フッ素又はヨウ素の放射性同位体であり、並びに
ｍは約１から約５である。）
で表されるものである、請求項１に記載の塩。
【請求項１９】
薬学的に許容されるアニオンと以下からなるグループから選択されるカチオンを含む、請求項１に記載された塩。
１１Ｃ−メチル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１１Ｃ−メチル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１１Ｃ−メチル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１１Ｃ−メチル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロエチル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロエチル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロエチル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロエチル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロプロピル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロプロピル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロプロピル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロプロピル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロブチル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロブチル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロブチル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロブチル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロベンジル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロベンジル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロベンジル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロベンジル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロベンジル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロベンジル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロベンジル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロベンジル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロベンジル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロベンジル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロベンジル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロベンジル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロ−４−ホルミル−ベンジル−トリフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロ−４−ホルミル−ベンジル−トリ−オルト−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロ−４−ホルミル−ベンジル−トリ−メタ−トリルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロ−４−ホルミル−ベンジル−トリ−パラ−トリルホスホニウムイオン、
（１８Ｆ−４−フルオロベンジル）−（２−クロロエチル）−ジフェニルホスホニウムイオン、
（１８Ｆ−４−フルオロベンジル）−（３−クロロプロピル）−ジフェニルホスホニウムイオン、
（１８Ｆ−４−フルオロベンジル）−（４−クロロブチル）−ジフェニルホスホニウムイオン、
（１８Ｆ−４−フルオロベンジル）−（６−クロロペンチル）−ジフェニルホスホニウムイオン、
（１８Ｆ−４−フルオロベンジル）−（５−クロロヘキシル）−ジフェニルホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロエチル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロプロピル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロブチル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン、
１８Ｆ−２−フルオロベンジル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロベンジル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン、
１８Ｆ−４−フルオロベンジル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン、
１８Ｆ−３−フルオロ−４−ホルミル−ベンジル−トリ（４−ピリジル）ホスホニウムイオン。
【請求項２０】
ミトコンドリアの非ミトコンドリアに対する塩の比率が少なくとも約５：１である、請求項１に記載の塩。
【請求項２１】
機能低下したミトコンドリアに選択的な塩の比率が、正常なミトコンドリアに対して少なくとも約５：１である、請求項２０に記載の塩。
【請求項２２】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又はシングルフォトン放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）での使用に適した、請求項１に記載の塩。
【請求項２３】
ミトコンドリアの結合性と関連した生体内分布を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項２４】
カチオンが化学式６、
【化６】
2005532262.tif 000006
（式中、
Ｅはリン又は窒素であり、
Ｚはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシであり、
ｎは１から約１２であり、
ｐとｑはそれぞれ０から約５から選択される数であり、
Ｒ１は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアラルキルで、ここに於いて、少なくとも一つＲは、少なくとも一つの放射性同位体を含み、並びに
Ｒ２とＲ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル又は任意に置換されたアルキルスルホニル、及び任意に置換されたモノ若しくはジアルキルカルボキサミドからなる基から選択されたものである。）
で表されるものである、請求項１に記載の塩。
【請求項２５】
カチオンが化学式７、
【化７】
2005532262.tif 000007
（式中、
Ｅはリン又は窒素であり、
ｐ、ｑ、ｒはそれぞれ０から約４から選択される数であり、
Ｒ１は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアラルキルで、ここに於いて、少なくとも一つのＲは、少なくとも一つの放射性同位体を含み、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアルキルでも、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル又は任意に置換されたアルキルスルホニル、及び任意に置換されたモノ若しくはジアルキルカルボキサミドからなる基から選択されたものである。）
で表されるものである、請求項１に記載の塩。
【請求項２６】
薬学的に許容される担体及び請求項１に記載の塩を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
容器に入った請求項２６に記載の医薬組成物及び、
増加した若しくは抑制されたミトコンドリア活性を有する細胞若しくは組織をイメージするための当該組成物の使用説明書、
患者への薬剤投与プロトコールの治療上の有効性を評価するための当該組成物の使用説明書、
炎症の存在下で、悪性細胞及び腫瘍を選択的にイメ−ジするための当該組成物の使用説明書、又は
ミトコンドリア膜電位（Δφｍ）を測定するための当該組成物の使用説明書、
の少なくとも一つを更に含む医薬品添付文書を含有するパッケージ。
【請求項２８】
下記の工程、
少なくとも一つの薬学的に許容されるアニオン及び化学式１、
【化８】
2005532262.tif 000008
（式中、
Ｅはリン又は窒素、及び
Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々Ａｒ及びＲからなる集団から選択されたものであり、ここに於いて、Ｘ1、  Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の少なくとも一つはＡｒ基であり、
Ａｒは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルでり、並びに
Ｒは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアラルキルで、ここに於いて、少なくとも一つのＲは、少なくとも一つの放射性同位体を含むものである。）
で表される少なくとも一つのカチオンを含む放射性標識された塩を提供し、
当該放射性標識された塩と細胞又は組織を接触させ、並びに
放射線によってイメージングをすることを含有する、イメージング方法。
【請求項２９】
イメージング方法がミトコンドリア膜電位（Δφｍ）の測定に適しているものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
イメージング方法が抑制された又は亢進したアポトーシスの測定に適しているものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
イメージング方法が亢進した又は抑制されたアポトーシスを含む病態のイメージングに適しているものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
イメージング方法が抑制されたアポトーシスを伴う疾患のイメージングに適しているものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
イメージング方法が亢進したアポトーシスを伴う疾患のイメージングに適しているものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
イメージング方法がガン、変性疾患若しくは障害、自己免疫疾患、老化、ＨＩＶ感染、酸化ストレス若しくはＤＮＡ変異による筋障害、又はミトコンドリアの機能低下と関連した疾患及び障害のイメージングに適しているものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
イメージング方法がミトコンドリアの機能低下をイメージングする際の使用に適したものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
イメージング方法がアポトーシスを引き起こす又は抑制することができる治療用薬剤の有効性を評価するのに適したものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
イメージング方法が治療プロトコールの有用性を評価するのに適したものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療プロトコールが薬剤、放射線又はそれらの組み合わせから選択されるものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
イメージング方法が腫瘍のイメージングに適したものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
放射性標識された塩が、悪性細胞のミトコンドリアに選択的に蓄積するものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
イメージング方法がガンのイメージングに適したものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
イメージング方法が、ガン性疾患の程度（ガンの段階）を測定できるものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
放射性標識された塩が、ガン細胞のミトコンドリアに選択的に蓄積するものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ガンが腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ガンが肺ガンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
イメージング方法が組織炎症と腫瘍を識別することができるものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
イメージング方法が標的組織におけるミトコンドリアの機能を破壊できる新規な治療剤を開発するのに適したものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４８】
標的の非標的に対する放射性標識された塩の比率が、少なくとも約５：１である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４９】
放射性標識された塩が生体内において安定である、請求項２８に記載の方法。
【請求項５０】
放射性標識された塩が投与から約１２０分以内に、機能低下したミトコンドリアを有する部位に実質的に局在化するものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項５１】
放射性標識された塩が投与から約６０分以内に、機能低下したミトコンドリアを有する部位に実質的に局在化するものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項５２】
放射性標識された塩が投与から約３０分以内に、機能低下したミトコンドリアを有する部位に実質的に局在化するものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項５３】
放射性標識された塩が、ガンマ線カメラ、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又はシングルフォトン放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）で検出されるものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項５４】
対象がヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、サル、鳥類又は両生類である、請求項２８に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１乃至２５の何れかに記載の放射性標識された少なくとも一つの塩又は、請求項２６に記載の医薬組成物を含有するイメージング剤。