【手続補正書】
【提出日】平成18年8月2日(2006.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む組成物。
【請求項２】
ゲルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
液体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
薬物が、０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン(oxametacine)、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン(acrivastine)、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
不飽和脂肪酸が、リノール酸エチル、パルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
水と混和可能なポリオールが、プロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレン グリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
リン脂質が、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸 エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の、リノール酸エチル、パルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の、プロピレン グリコール、グリセロール、ジエチレン グリコール、ジエチレン グリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される、薬学的に許容されるリン脂質；
を含む組成物。
【請求項１４】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む液体もしくはゲル組成物を、薬学的に許容される固体担体と混合し、その後該混合物を乾燥し、自由流動性粉末を得る段階を含む工程によって得られる医薬物質もしくは薬物の固形製剤。
【請求項１９】
該製剤を得る工程が、さらに自由流動性粉末を錠剤もしくはカプセル剤へ成形する段階を含む、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２０】
薬学的に許容される固体担体が、二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および澱粉からなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２１】
薬学的に許容される固体担体が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２２】
混合工程に用いられる液体もしくはゲル組成物は、
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２３】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２４】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項２３に記載の固形製剤。
【請求項２５】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２６】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有するその誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２７】
界面活性剤がポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２８】
不飽和脂肪酸が、リノール酸エチル、パルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２９】
水と混和可能なポリオールが、プロピレン グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ジエチレン グリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項３０】
リン脂質が、レシチン、ホスファチジル エタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジル イノシトールからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項３１】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質または薬物；
５〜６０重量％の、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の、リノール酸エチルおよびパルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の、プロピレン グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ジエチレン グリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレン グリコールからなる群から選択される、薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；
１〜１０重量％の、レシチンからなる群から選択される薬学的に許容されるリン脂質；
を含む液体もしくはゲル組成物を、薬学的に許容される固体担体と混合すること、そしてその後該混合物を乾燥し、自由流動性粉末を得る段階を含む工程によって得られる、医薬物質もしくは薬物の固形製剤。
【請求項３２】
製剤を得る工程が、さらに自由流動性粉末を錠剤もしくはカプセル剤に成形する段階を含む、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３３】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３４】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３５】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項３４に記載の固形製剤。
【請求項３６】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項３４に記載の固形製剤。
【請求項３７】
二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および澱粉からなる群から選択される、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３８】
薬学的に許容される固体担体がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３７に記載の固形製剤。
【請求項３９】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む組成物の製造方法であって、該方法が、
１００℃〜１３０℃の温度範囲の界面活性剤を有し、
医薬物質もしくは薬物を、均一な透明な溶液が得られるまで撹拌しながら加え；
その後水と混和可能なポリオールを加え、そして不飽和脂肪酸エステルを加え；
その後撹拌しながら水に溶解したリン脂質を加え；そして
その後該混合物を室温まで冷却し、透明で均一な組成物を得ること；
を含む段階を含む製造方法。
【請求項４０】
冷却された透明な均一な組成物を、二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および澱粉からなる群から選択される、薬学的に許容される固体担体と混合し、その後該混合物を乾燥し、自由流動性粉末を得る段階をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
１個以上の薬学的に許容される賦形剤を、該自由流動性粉末に加え、該混合物を錠剤もしくはカプセル剤へ製剤化する段階をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
水への溶解性が低い薬物もしくは医薬物質のための液体もしくはゲル製剤を提供することが本発明の別の目的であり、ここで当該液体もしくはゲルは適切な固形担体に吸着可能であり、該薬物もしくは医薬物質の良好なもしくは改善されたバイオアベイラビリティーを有する固形製剤を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
前述の組成物の液体もしくはゲル製剤は、薬学的に許容される適切な固体担体によって、例えば二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、またはケイ酸マグネシウム、または澱粉によって容易に吸着させて、そのまま用いることもできるし、あるいは製薬業で錠剤、カプセル剤、または他の固形製剤を製造するために通常用いられるさらなる、または他の賦形剤と混合することができる、自由流動性粉末を提供する。活性な薬物もしくは医薬物質が、本発明に従って、上記の方法で得られる自由流動性固形製剤からの良好な溶解性を有することが、試験により示される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
打錠のための一般的な手順
ステアリン酸マグネシウムを除く全てのアイテムを、秤量し、篩過してＶ−混合器に入れ、そして約１５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを混合器に加え、さらに５分混合する。該粉末を取り出し、錠剤に打錠する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
実施例１３：
３０％のコロイド状二酸化ケイ素を、実施例８で製造した７０％のゲルと共に造粒し、均一な湿った粒子を得る。該顆粒を約６０〜８０℃で乾燥し、自由流動性粉末を提供する。この粉末がｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５７％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
実施例１０、１１、１２、および１３に記載の自由流動性粉末から、人工胃液に溶解する薬物の量は、対応するゲル製剤から同様の試験で溶解した量と同量もしくはほぼ同量である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
錠剤の製造
実施例１４
５５０mgの錠剤における成分
実施例８の自由流動性粉末                          145 mg      26.36 %
(シンバスタチン 6.9%, ＨＰＬＣアッセイによる)
微晶性セルロース                                  235 mg      42.72 %
リン酸二カルシウム                                135 mg      24.53 %
ステアリン酸                                       30 mg       5.45 %
ステアリン酸マグネシウム                            5 mg       0.91 %
錠剤を、錠剤を製造する一般的な手順に記載された通りに製造する。パドルを備えたＵＳＰ溶解装置中で試験した場合、０.１Ｎ ＨＣｌ溶液の溶液と共に、３７℃で行う。サンプルを集め、ＨＰＬＣを用いてアッセイする。３０分以内で、薬物がミセル化していない場合の検出されない量のシンバスタチンに対して、５０％のラベルを付したシンバスタチンを検出する。