【手続補正書】
【提出日】平成17年10月12日(2005.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠障害を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の治療化合物を含み、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、エステル、アルコール、または酸から選択される該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、そしてＳＰは、スペーサー分子である（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは、１〜２０であり、そしてｎは、０または１である、
組成物。
【請求項２】
前記ＤＡが、前記ＡＨ化合物の生体活性に実質的に影響を与えない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＤＡが、前記ＡＨ化合物の生体活性に著しく影響を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＤＡが、前記ＡＨ化合物の生体活性を向上させる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
睡眠障害を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の治療化合物を含み、ここで、該治療化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する、
組成物。
【請求項６】
前記ＦＢＰが、血液脳関門を通る中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透、エステラーゼによるエステルのインビボ加水分解の結果としてのＣＮＳでの前記化合物の隔絶、前記治療化合物の半減期の変性、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記好ましい生体特性が、電荷、薬物動態、１またはそれ以上のｌｏｇ  Ｐの変化、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、レセプター選択性の増加、末梢半減期の短縮、投薬量を高める性能、末梢除去の増加、抗ムスカリン活性の減少、抗コリン作動性の減少、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＦＢＰが、前記治療化合物が活性のままである不連続な時間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＦＢＰが、不連続な睡眠または催眠状態の誘発である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＦＢＰが、前記被験体が前記治療化合物に対して耐性を形成する能力の低下である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＦＢＰが、血液脳関門を通ってＣＮＳに入る浸透である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＦＢＰが、置換基の親油性または立体配置的親油性に起因する、血液脳関門を通ってＣＮＳに入る浸透である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記立体配置的親油性が、前記治療化合物におけるカルボキシレートアニオンとプロトン化アミンとの間の内部塩形成の結果である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＦＢＰが、前記治療化合物の半減期の変調である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、レセプター選択性の増加である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、末梢半減期の短縮である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、投薬量を高める性能である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、末梢除去の増加である、請求項８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療化合物のＤＡが酸であり、対応するカルボン酸のカルボキシレートイオンを含むイオン結合の存在の結果として、不連続な時間にわたるＣＮＳ内の高い濃度を含むＦＢＰを有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記治療化合物のＤＡがエステルであり、末梢と比較したＣＮＳ内のインビボエステラーゼ活性による対応するカルボン酸への遅い変換速度の結果として、不連続な時間にわたりＣＮＳ内で高い濃度を含むＦＢＰを有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項２２】
前記酸が、障害を治療する治療活性剤ではない、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物のＤＡが、エステルまたはアルコールであり、障害を治療する治療剤として、酸ＤＡを有する該化合物よりも活性である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２４】
前記治療化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透による不連続な睡眠または催眠状態を誘発する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記睡眠障害が、不眠症、過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時異常行動、不隠下肢症候群および概日周期異常からなる群から選択される、請求項１〜２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記睡眠障害が、不眠症である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記睡眠障害が、過眠症である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記睡眠障害が、睡眠発作である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記睡眠障害が、概日周期異常である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記概日周期異常が、時差ボケ、交替勤務障害、および睡眠相後退症候群または睡眠相前進症候群からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記（ＣＨ２）ｍスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
薬学的に受容可能なビヒクルをさらに含む、請求項１または１０に記載の組成物。
【請求項３９】
前記治療化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１または１０に記載の組成物：
【化１】
2005529840.tif 000001
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
組成物。
【請求項４０】
前記治療化合物が、以下である、請求項１または１０に記載の組成物：
【化２】
2005529840.tif 000002
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
組成物。
【請求項４１】
前記治療化合物が、以下である、請求項１または１０に記載の組成物：
【化３】
2005529840.tif 000003
ここで、ｆ＝０〜５であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
組成物。
【請求項４２】
前記治療化合物が、以下である、請求項１または１０に記載の組成物：
【化４】
2005529840.tif 000004
ここで、点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒである；そして
ｎは、１、２または３である、
組成物。
【請求項４３】
前記カルボン酸基に対する前記（ＣＨ２）ｎスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記治療化合物が、以下である、請求項１または１０に記載の組成物：
【化５】
2005529840.tif 000005
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
組成物。
【請求項５１】
ａが０または１であり、ｂが０または１である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項５２】
ｄが０または１であり、ｅが０または１である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５３】
ｆが０または１である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５４】
ｃが０または１である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５５】
Ｒが、炭化水素および過フッ化炭化水素からなる群から選択される、請求項３９、４０、４１、４２、および５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記炭化水素が、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せからなる群から選択され、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはハロゲンで置換されている、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記炭化水素が、１個〜１０個の炭素を有する、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５８】
Ｒが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項３９、４０、４１、４２、および５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
以下からなる群から選択される、睡眠障害標的モジュレータ：
【化６】
2005529840.tif 000006
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項６０】
以下の式を有する、睡眠障害標的モジュレータ：
【化７】
2005529840.tif 000007
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項６１】
以下の式を有する、睡眠障害標的モジュレータ：
【化８】
2005529840.tif 000008
ここで、ｆ＝０〜５であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項６２】
以下の式を有する、睡眠障害標的モジュレータ：
【化９】
2005529840.tif 000009
ここで、点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒである；そして
ｎは、１、２または３である、
モジュレータ。
【請求項６３】
前記カルボン酸基に対する前記（ＣＨ２）ｎスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項６２に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項６４】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項６３に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項６５】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項６３に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項６６】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項６３に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項６７】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項６３に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項６８】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項６７に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項６９】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項６８に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７０】
以下の式を有する、睡眠障害標的モジュレータ：
【化１０】
2005529840.tif 000010
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物のＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項７１】
ａが０または１であり、ｂが０または１である、請求項５９に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７２】
ｄが０または１であり、ｅが０または１である、請求項６０に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７３】
ｆが０または１である、請求項６１に記載の睡眠障害モジュレータ。
【請求項７４】
ｃが０または１である、請求項７０に記載の睡眠障害モジュレータ。
【請求項７５】
Ｒが、炭化水素および過フッ化炭化水素からなる群から選択される、請求項５９、６０、６１、６２、および７０のいずれか１項に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７６】
前記炭化水素が、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せからなる群から選択され、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはハロゲンで置換されている、請求項７５に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７７】
前記炭化水素が、１個〜１０個の炭素を有する、請求項７５に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７８】
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびベンジル基からなる群から選択される、請求項５９、６０、６１、６２、および７０のいずれか１項に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項７９】
Ｒ１およびＲ２が、共にＨであり、前記アルキルスペーサー分子が、置換されていない、請求項６２に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８０】
前記化合物が式ＶＩの化合物ではないという条件で、前記アルキレンスペーサー分子が置換されていないとき、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される、請求項６２に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８１】
前記スペーサー分子が置換されていないとき、ｎは、２でも３でもない、請求項６２に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８２】
Ｒが、嵩張ったアルキル基である、請求項５９、６０、６１、６２、および７０のいずれか１項に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８３】
前記嵩張ったアルキル基が、表１のＢ型アルキルである、請求項８２に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８４】
前記嵩張ったアルキル基が、表１のＡ型アルキルである、請求項８２に記載の睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８５】
表２および表３に示される化合物から選択される、睡眠障害標的モジュレータ。
【請求項８６】
前記治療化合物が、表２の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８７】
前記治療化合物が、表３の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。