【事件の表示】
　特願２００６−１４１６８４「高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ＩＸ処方」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　９月２８日出願公開、特開２００６−２５７０９９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
　
１．手続の経緯・本願発明　
　
　本願は、１９９７年１月９日（パリ条約による優先権主張１９９６年１月２５日、米国）を国際出願日とする出願である特願平９−５２６９１７号の一部を、平成１８年５月２２日に新たな出願としたものであり、その請求項１〜４０に係る発明は、平成２２年５月６日付け手続補正書の特許請求の範囲に記載された事項によって特定されるとおりのものであって、そのうち請求項２２に係る発明（以下、「本願発明」という。）は以下のとおりのものである。
　
「【請求項２２】
　０.１ないし１６０ｍｇ／ｍｌの因子ＩＸ、
　６６ないし９０ｍＭのアルギニン、
　１１０ないし１６５ｍＭのマンニトール
　７.５ないし４０ｍＭのクエン酸塩
を含む組成物。」
　
２．原査定の拒絶理由
　
　原査定の拒絶の理由の概要は、本願特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号（理由６）に規定する要件を満たしていないというものであって、その根拠として次のように指摘している。
　
「（ヘ）請求項２７，３２−３４において、因子ＩＸの濃度を、請求項７，２５，２９−３５において、アルギニン濃度を、請求項１１，２３，３０，３３において、スクロース濃度を、請求項１３において、クエン酸濃度を、請求項１６，４７において、ポリソルベート濃度を、請求項３１，３４において、マンニトール濃度を、請求項４１において、グリシン濃度を、請求項４３において、ヒスチジン濃度を特定範囲としているが、これらの濃度を上記請求項に記載される特定範囲とすることについて、発明の詳細な説明に記載されていない。」
　
　なお、拒絶理由が通知された段階における特許請求の範囲、すなわち、出願当初の特許請求の範囲においては、請求項３１に係る発明が、上記本願発明に対応するものである。
　
３．当審の判断
　
（１）検討の観点
　
　特許法第３６条第６項第１号においては、「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」を規定しており、当該規定に関しては、「特許請求の範囲に発明として記載して特許を受けるためには、明細書の発明の詳細な説明に、当該発明の課題が解決できることを当業者において認識できるように記載しなければならない」とされている（知財高判平17.11.11（平成17年（行ケ）10042）を参照。）。
　以下、そのような観点に立って、本願発明について検討する。
　
（２）本願明細書の記載
　
　本願明細書には、以下の事項が記載されている。
　
（ア）０００１段落
「【０００１】
　一般的には、本発明は、因子ＩＸを含有する新規処方に関し、該処方としては、高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ＩＸ含有処方が挙げられ、それらは、例えば静脈、皮下および皮内のごとき経路を包含する種々の経路による投与に適する。」
　
（イ）０００８〜００１１段落
「【０００８】
　伝統的には、因子ＩＸのごとき大型の不安定な蛋白は、予防的にまたは出血に対応して静脈から投与される。静脈から投与されると、蛋白は血流中で直接利用可能である。不幸なことに、特に高齢者においては閉塞および／またはフィブリン形成をはじめとする繰り返し注射に関連する副作用が存在しうる。そのうえ、患者の静脈が特に細い場合、例えば小児においては必要な治療用量を達成することが困難でありうる。
【０００９】
　現在、キャリヤ蛋白不含で血漿由来である２種の市販の因子ＩＸ処方がある。アルファ・セラピューティク・コーポレイション（Alpha Therapeutic corporation）は凍結乾燥したAlphaNine（登録商標）ＳＤを提供しており、ヘパリン、デキストロース、ポリソルベート８０、およびトリ（ｎ−ブチル）ホスフェートを含む。この調合物は２ないし８℃の温度に保存される。上記のごとく、ヘパリンは抗−凝血剤であるのでヘパリンが避けられ、トリ（ｎ−ブチル）ホスフェートは粘膜を刺激するので、この処方は理想的とはいえない。アーマー・ファーマシューティカル・カンパニー（Armour Pharmaceutical Company）の凍結乾燥されたMononin（登録商標）はヒスチジン、塩化ナトリウムおよびマンニトールを含み、同様に２ないし８℃に保存される。包装に添付された説明書には該処方を室温で１カ月以上保存しないよう書かれている。液体の因子ＩＸ製品ならびに高度に濃縮された因子ＩＸ製品は現在市販されていない。SchwinnのＰＣＴ／ＥＰ９０／０２２３８には、因子ＩＸ、０.９Ｍサッカロース、０.５Ｍリジン、および０.００３Ｍ塩化カルシウムが開示されているが、４〜８℃においてわずか数週間しか安定でなく、それゆえ、市販のための製造には不適である。不幸なことに、この処方は高張であり、ｐＨは快適な投与の範囲外であり、それゆえ、注射に不適である。
【００１０】
　皮下、筋肉内または皮内投与のごとき投与形態が患者にとり簡便である。因子ＩＸの皮下投与は非特許文献１０および特許文献２に記載されている。Berrettiniの文献においては免疫製品が用いられた。すなわち、ImmunineTM、因子ＩＸ、ヘパリン、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および１１８Ｕ／ｍｇの濃度のアンチスロンビンＩＩＩが用いられた。その製品は循環系中に輸送されにくく、輸送されてもゆっくりであると報告され、その著者は、皮下注射は血友病Ｂの患者の出血の治療または予防には信頼性がなく、より濃縮された形態でさえも臨床的効能に関して許容できないものであると結論した。Brownlee（上記文献）には、１０〜５００Ｕ／ｍｌの濃度のMononineTM因子ＩＸ処方が開示されている。低い循環レベルしか得られず、その９頁には、４時間後には因子ＩＸ注射部位の両側の皮膚に大きなクロットが形成され、重症の傷が生じたと記載されている。そのようなことは、不純な製品を用いた場合に観察される。
【００１１】
　血友病Ｂのイヌ（非特許文献１１）および１人の血友病Ｂ患者（非特許文献１２）において、血漿由来の因子ＩＸ（ｐＦＩＸ）が皮下投与された（イヌにおいては１５〜４７Ｕ／ｋｇの用量、患者においては３０Ｕ／ｋｇの用量）。これにより、イヌにおける血漿因子ＩＸは用量依存的であり、０.８ないし７.６％の範囲であり、筋肉内投与が高レベルとなった。血友病患者においては、血漿因子ＩＸ活性は６時間以内に１％に達しただけであり、この活性レベルは３６時間持続した。低濃度の血漿由来の因子ＩＸは複数部位（１０箇所）に大体積注射を必要とした。」
　
（ウ）００１２、００１３段落
「【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
　適当な皮下投与処方を処方することに関連する１の大きな問題は、蛋白を凝集させることなく、そして処方中に不純物を濃縮することなく、十分高い蛋白濃度を達成することである。凝集物形成および不純物はともに免疫原性を増大させる。現在利用可能な製品を用いて適当用量の因子ＩＸを皮下投与するには、複数注射部位の利用を必要とする。このことは、患者を大いに不愉快にし、患者にとり不便である。因子ＩＸを皮下投与で実際に送達するには、因子ＩＸを少なくとも１０００Ｕ／ｍｌまたはそれ以上にまで濃縮し、それを安定な非凝集剤形として提供することが必要である。かかる濃縮形態は現在利用できない。
【００１３】
　理想的には、処方は、１年以上の因子ＩＸの安定性および広範な蛋白濃度（例えば、０.１ｍｇ／ｍｌないし１６０ｍｇ／ｍｌ以上、すなわち、２０Ｕｍｌないし５６０００Ｕ／ｍｌ以上）における適合性を与えるべきである。このことにより投与方法に多様性が生じ、例えば高い蛋白濃度を必要としうる皮下、皮内、または筋肉内投与、あるいは低い蛋白濃度を用いることのある静脈内投与が可能となる。一般的には、より高濃度の形態は小体積投与を可能にし、患者の観点から非常に望ましい。投与および使用に関して、液体処方はと輸血乾燥処方と比べて多くの利点を有する。したがって、濃縮プロセスおよび凍結乾燥プロセスの間の因子ＩＸ蛋白の安定性を向上させ、活性レベルを維持する方法、ならびに２ないし８℃で１年以上の長期保存中において安定な処方を提供する方法に対する必要性が当該分野において存在する。」
　
（エ）００４３〜００５０段落
「【実施例４】
【００４３】
  実施例４：  賦形剤相互作用
  表７に示す因子ＩＸ処方のもう１つのセット（すべてがクエン酸塩を含有）を調製する。すべての処方は等張であり、濃度１ないし２ｍｇ／ｍｌ（平均２０８ないし４８１Ｕ／ｍｌ）の因子ＩＸを含有し、１０ｍＭないし１５ｍＭのクエン酸ナトリウムをｐＨ調節剤として使用し、ｐＨを６.８に調節する。
【００４４】
……（略）……
【００４５】
  試料を４℃で保存し、いくつかの時点でアッセイする。４℃で８カ月保存後、９種の試料は出発材料の〜１００％のクロッティング活性を維持している。これ９種の処方を表８に示す（すべては１５ｍＭのクエン酸ナトリウムを含有し、ｐＨ６.８、かつ等張である）。
【００４６】
……（略）……
【００４７】
  類似の賦形剤を類似の割合で含有するいくつかの処方は、それにもかかわらず、驚くべきことに、ほとんど同様にクロッティング活性を維持しない。例えば、２.３％グリシンのみはわずか８６％のクロッティング活性を示し、４％スクロース、２％アルギニン（ツイン含有および不含、ならびにＥＤＴＡ含有および不含の両方）は８７〜８９％のクロッティング活性を示した。」
（なお、００４７段落第２文には「８６％８６％」との記載があるが、国際出願時の原文明細書には「８６％」と記載されている。）
　
（オ）００５８、００５９段落
「【実施例６】
【００５８】
実施例６：　４℃での長期保存の影響
　１５ｍＭクエン酸ナトリウム（０.３８％）、０.１６Ｍアルギニン（３.３％），ｐＨ６.８中に因子ＩＸを２ｍｇ／ｍｌ（５００Ｕ／ｍｌ）として処方し、４℃で１年間保存する。活性の回収率は９５％であり、％ＨＭＷは０.３２％である。１５ｍＭクエン酸ナトリウム、３％マンニトール、１.５％アルギニン，ｐＨ６.８中に因子ＩＸを２ｍｇ／ｍｌとして処方し、４℃で１年間保存する。活性の回収率は７６％であり、％ＨＭＷは０.３６％である。活性の損失は脱アミド化によるものである。
【００５９】
　１５ｍＭクエン酸ナトリウム、１％＝２９ｍＭスクロース、３％＝０.１４ＭアルギニンＨＣｌ中に因子ＩＸを２ｍｇ／ｍｌとして処方し、４℃で１年間保存する。活性の回収率は８６％であり、％ＨＭＷは０.２７である。」
　
（３）検討・判断
　
　これらの本願明細書の記載によれば、本願の発明の詳細な説明には、従来の因子ＩＸ処方は、不適な成分を含むものであるか、長期の保存に対して安定性がないものであるか、不純な製品によりクロット（審決注：血塊、血餅（clot）のこと）を形成するものであるか、浸透圧又はｐＨが注射に不適なものであるか、又は、因子ＩＸが低濃度のものであるといった課題を有していたこと（摘記（ア）、（イ））、また、皮下投与等のような小体積投与を可能とするためには、蛋白を凝集させることなく、そして処方中に不純物を濃縮することなく、十分高い蛋白濃度を達成することが大きな課題であり、したがって、濃縮プロセスおよび凍結乾燥プロセスの間の因子ＩＸ蛋白の安定性を向上させ、活性レベルを維持し、２ないし８℃で１年以上の長期保存中において安定な処方を提供する必要性があること（摘記（ウ））が記載されている。
　そうしてみると、本願発明の主たる課題は、少なくとも、因子ＩＸの活性が長期保存に対しても安定なものとすること、すなわち、保存安定性を有することであるということができる。　
　
　ところが、本願発明の発明特定事項を全て満足する具体的な組成物に注目して、発明の詳細な説明における記載をみると、摘記（オ）に記載される複数の組成物のうち、その２番目には「１５ｍＭクエン酸ナトリウム、３％マンニトール、１.５％アルギニン，ｐＨ６.８中に因子ＩＸを２ｍｇ／ｍｌとして処方し」との記載があり（以下、当該処方を指して「実施例処方」という）、その安定性については、「４℃で１年間保存する。活性の回収率は７６％であり、％ＨＭＷは０.３６％である。活性の損失は脱アミド化によるものである。」と記載されている。
　ここで、上記実施例処方は、因子ＩＸ及びクエン酸塩の濃度について、本願発明の所定の範囲を満足することが明らかであり、また、アルギニン（分子量：１７４．２０４）及びマンニトール（分子量：１８２．１７２）の濃度についても、［％］単位を［ｍＭ］単位に換算すると、それぞれ、約８６ｍＭ及び約１６０ｍＭであるから、本願発明の所定の範囲を満足することが明らかである。
（なお、［％］単位（すなわち［重量％］単位）の濃度を［ｍＭ］単位（すなわち［ｍｍｏｌ／ｌ］単位）の濃度に正確に換算するには、本来溶液の比重が判明していなくてはならないが、濃度の絶対的な小ささからみて、比重を１[ｇ／ｌ］として換算しても、例えば１割を超えるような大きな誤差は生じないことが明らかであるから、上述の換算結果はそのような前提をおいて有効桁数を２桁として計算したものである。その結果は、請求人が、審判請求書の補正書や回答書において使用する数値（摘記（オ）の処方のアルギニン濃度で８０ｍＭ）と概ね同程度である。）
　しかしながら、因子ＩＸの保存安定性の評価するものである４℃で１年間保存後の活性回収率については、摘記（オ）に記載される１番目の組成物が９５％と、概ね活性を失わずに安定であったのに対して、上記実施例処方については、「活性の回収率は７６％であり、……。活性の損失は脱アミド化によるものである。」と記載され、長期保存後により因子ＩＸの活性に損失があったことを記している。
　そして、「７６％」という活性回収率のレベルに関して、本願明細書の他の記載も参照すれば、例えば、実施例４（摘記（エ））の項目中に、「類似の賦形剤を類似の割合で含有するいくつかの処方は、それにもかかわらず、驚くべきことに、ほとんど同様にクロッティング活性を維持しない」として、明らかに保存安定性がなかったものとして扱われている処方についても記載されており、当該処方については、「クロッティング活性」、すなわち、因子ＩＸの活性回収率が、「８６％」又は「８７〜８９％」であったことが記載されている。このように「８６％」や「８７〜８９％」というレベルですら、保存安定性がなかったとものとして扱われているのであるから、それらのレベルよりも低い「７６％」という活性回収率については、当業者であれば、本願明細書では、保存安定性がないものとして記載されていると理解すると考えるのが自然である。
　そうしてみると、摘記（オ）の記載をみた当業者は、本願発明の組成物といえども、その中には活性回収率が７６％程度にとどまるような保存安定性に欠けるものが含まれており、本願発明は、必ずしも本願発明の課題を解決できるものではないものとして理解せざるを得ない。
　
　なお、上記実施例処方に関しては、請求人自身も、審判請求書に対する手続補正書において、以下のように主張していることと整合するものである。
　
「処方中の因子ＩＸの安定化効果は、アルギニン濃度が高いほど高くなる。このことは、本願実施例６に詳述されている。
１．５％（約８０ｍＭ）のアルギニンを用いた処方
と比較して
実施例６で低濃度アルギニンの比較例として引き合いに出された約８０ｍＭのアルギニン
　
　この記載からは、請求人自身も上記実施例処方を「低濃度アルギニンの比較例」としていることは明らかである。
　
　以上、要するに、所定の成分を所定の濃度範囲で含むことによって本願発明の全ての発明特定事項を満足する組成物であっても、発明の詳細な説明をみれば、少なくとも上記実施例処方については、保存安定性に関する課題を
解決できることを当業者は認識できないというべきである。そして、このことは、すなわち、本願発明の発明特定事項を全て満足する組成物であっても、その中には、本願発明の課題を解決することができないものが含まれていることに他ならないから、本願発明は、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できるものということはできない。
　 
　よって、本願発明は、発明の詳細な説明に記載したものであるとすることができない。
　
　また、上記実施例処方は、本願請求項３０〜３２及び３５に係る発明の発明特定事項も全て満足するものであるから、これらの請求項に係る発明についても、本願発明と同様な理由により、発明の詳細な説明に記載したものであるとすることができない。（特に、本願発明ではアルギニン濃度の下限値は６６ｍＭであるのに対し、請求項３０〜３２に係る発明ではそれよりも低濃度である４７ｍＭが下限値とされていることについては、上述の「処方中の因子ＩＸの安定化効果は、アルギニン濃度が高いほど高くなる」という請求人の主張に鑑みれば、なおさら因子ＩＸの保存安定性に欠けるであろう範囲が含まれているという意味においても、特許法第３６条第６項第１号の要件を満足するものではない。）
　
４．むすび
　
　以上のとおりであるから、本願は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしているものとすることができない。
　
　したがって、本願は、その余の点について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。
　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　以上