【手続補正書】
【提出日】平成18年6月15日(2006.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ：
【化１】
2002536446.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アルアルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまたはアルコキシ(Ｃ２−４)アルキルである。）であり；
Ｙは、直接共有結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｚは、ＮＲ５Ｒ６、水素またはアルキルであり（ただし、Ｚが水素またはアルキルである時はいつでも、ＹがＮＨである。）；
Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシアミノまたはＣ１−３アルコキシである。）であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、
ｉ．     水素；
ii．     ハロゲン；
iii．    ヒドロキシ；
iv．     ニトロ；
ｖ．     シアノ；
vi．     アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノ、またはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ、ホルミルアミノ、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアルアルカノイルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−またはチオアシルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがあり得、そしてヘテロ環を含む基はいずれも、場合により環置換されていることがあり得る。）；
vii．    アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アミノアシル、モノアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはモノアルキルモノアリールアミノカルボニル；
viii．   アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル；
ix．     アミノカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノおよびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノおよびジアルアルキルアミノカルボニルアミノ；
ｘ．     アミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルアルキルアミノカルボニルオキシ；
xi．     アミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノおよびジアリールアミノスルホニル、またはモノおよびジアルアルキルアミノスルホニル；
xii．    アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、各々の基のアルキル部分は、場合により置換されていてもよい。）；
xiii．   アルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルアルキルチオ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xiv．    アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xv．     アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xvi．    アルケニルまたはアルキニル；
xvii．   場合により置換されていることのあるアリール；
xviii．  場合により置換されていることのあるアルキル；
xix．    場合により置換されていることのあるアルアルキル；
xx．     場合により置換されていることのあるヘテロ環；または
xxi．    場合により置換されていることのあるシクロアルキル；
であり；そして
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、またはヒドロキシ、または−ＣＯ２Ｒｗ（ここで、Ｒｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化２】
2002536446.tif 000002
または
【化３】
2002536446.tif 000003
（式中、
ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒfは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり；そして
Ｒｈは、アルアルキルまたはＣ１−６アルキルである。）
である。）である。］
（ただし、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、
（ａ）場合により置換されていることのあるアルキル基；
（ｂ）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオ（これらはいずれも、場合により置換されていることがある。）；
（ｃ）場合により置換されていることのあるＣ６−Ｃ１４アリール、または場合により置換されていることのあるアルアルキル（Ｒ１およびＲ２が両方とも水素またはメチルである場合、Ｒ３がニトロフェニルまたはアミノフェニルではないことを除く。）；
（ｄ）場合により置換されていることのあるヘテロ環；および
（ｅ）場合により置換されていることのあるシクロアルキル；
よりなる群から選択される。）
の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】  Ｘが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｙが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ３がメチルチオまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ２のアリール部分が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールメトキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、ジ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−８アシルアミノ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ６−１４アロイルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、チエニルおよびテトラゾールよりなる群から選択される１−４つの置換基で場合により置換されていることがある、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】  該Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールメトキシのいずれもがさらに、クロロ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシまたはアミノの１つまたは２つで置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】  該任意の置換基が、クロロ、アミノ、メチル、メトキシまたはヒドロキシでさらに置換されているチエニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ６−１０アリールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】  Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アリールスルホニル)アミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキルスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキルスルホニル)アミノまたはチエニルスルホニルアミノ（ここで、アリールまたはチエニルを含む基のいずれもがさらに、場合により置換されていることがある。）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】  Ｒ２が、ビフェニルスルホニルアミノ、ビス(ビフェニルスルホニル)アミノ、ナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−２−イルスルホニル)アミノ、６−ブロモナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(６−ブロモナフト−２−イルスルホニル)アミノ、ナフト−１−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−１−イルスルホニル)アミノ、２−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(２−メチルフェニルスルホニル)アミノ、３−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(３−メチルフェニルスルホニル)アミノ、４−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−メチルフェニルスルホニル)アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−メトキシフェニルスルホニル)アミノ、４−ヨードフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−ヨードフェニルスルホニル)アミノ、３,４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ、ビス(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)アミノ、２−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(２−クロロフェニルスルホニル)アミノ、３−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(３−クロロフェニルスルホニル)アミノ、４−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−クロロフェニルスルホニル)アミノ、フェニルスルホニルアミノ、ジ(フェニルスルホニル)アミノ、４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−tert−ブチルフェニルスルホニル)アミノ、２−フェニルエテニルスルホニルアミノまたは４−(フェニルスルホニル)チエン−２−イルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】  Ｒ２が、アミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、ジ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノアル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノヘテロアリールアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】  Ｒ２が、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−３)アルキルアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−３)アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノまたはモノ(Ｃ１−６)アルキルモノヘテロアリールアミノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】  Ｒ２が、１,３−チアゾール−２−イルアミノ、イミダゾール−４−イルアミノ、キノリン−２−イルアミノまたはキノリン−６−イルアミノである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】  Ｒ２が、アニリノ、ナフタ−２−イルアミノ、ナフト−１−イルアミノ、４−(ビフェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−(フェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−フェニル−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルアミノ、３−フェニルフェニルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ、４−イソプロピルフェニルアミノ、３−イソプロピルフェニルアミノ、４−フェニルフェニルアミノ、３−フルオロ−４−フェニルフェニルアミノ、３,４−メチレンジオキシフェニルアミノ、n−ブチルフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルフェニル)アミノ、３−ニトロフェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、２−メトキシフェニルアミノ、２−メチルフェニルアミノ、３−メチルフェニルアミノ、３,４−ジメチルフェニルアミノ、３−クロロフェニルアミノ、４−クロロフェニルアミノ、４−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ、４−(インダン−５−イル)アミノ、ベンジルアミノ、インダニルメチルアミノ、２,３−ジヒドロベンゾフラニルメチルアミノ、２−フェニルイミダゾール−５−イルアミノ、３−ヒドロキシベンジルアミノ、３−フェノキシフェニルアミノ、４−フェノキシフェニルアミノ、３−ベンジルオキシフェニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、キノリン−６−イルアミノ、キノリン−３−イルアミノ、４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ、４−(４−エチルフェニル)フェニルアミノ、４−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ、４−シクロヘキシルフェニルアミノ、４−(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ、４−(t−ブチル)フェニルアミノまたは４−メチルチオフェニルアミノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】  Ｒ２が、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノまたはヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】  Ｒ２が、(Ｃ６−１０)アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ２−３)アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシ(Ｃ１−３)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】  Ｒ２がフラニルカルボニルアミノおよびキノリニルカルボニルアミノである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】  Ｒ２が、３−ヒドロキシフェニルカルボニルアミノ、２−フェニルエテニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ニトロフェニルカルボニルアミノ、フラン−２−イルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、５−(３,５−ジクロロフェノキシ)フラン−２−イルカルボニルアミノ、ナフト−１−イルカルボニルアミノ、キノリン−２−イルカルボニルアミノ、４−エトキシフェニルカルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニルアミノまたは３−メチルフェニルカルボニルアミノである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】  Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニルまたはＣ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニルスルホニル（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】  Ｒ２がＣ６−１０アリールオキシまたはＣ６−１０アリールスルホニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】  Ｒ２が、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】  ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン；または
５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン；
の１つである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】  式Ｉ：
【化４】
2002536446.tif 000004
［式中、
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、共有結合またはＮＨであり；
Ｚは、ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、
アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）；または
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ（ここで、アリールまたはヘテロ環を含む基はいずれも、場合により置換されていることがある。）；または
アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）；または
アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル（これらはいずれも、場合により置換されていることがある。）；または
アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ（ここで、アリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）；または
ホルミルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ；
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、アミノカルボニルもしくはＣ１−６アルコキシで場合により置換されていることがあるＣ１−６アルキルである。］
の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】  請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはエーテル、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】  該化合物が０.０１−１００ミリグラムの間の量で存在する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】  白血球の好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、膵臓のエラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、ウロキナーゼ、Ｘa因子、プラスミン、サーモライシン、Ｃ−１ エステラーゼ、Ｃ−３ コンベルターゼ、アクロシン、トロンビン、カリクレインおよびペプシンよりなる群から選択されるプロテアーゼを阻害する方法であって、該プロテアーゼを請求項２５に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２９】  該プロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、プラスミンまたはウロキナーゼである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】  成人呼吸窮迫症候群、創傷治癒、痛風、慢性関節リウマチ、再潅流損傷、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、組織異常増殖、転移、気腫、アルツハイマー病、膵炎、良性前立腺肥大症、前立腺癌、乾癬またはパーキンソン病を処置するための医薬の製造における、請求項２５に記載の化合物の使用。
【請求項３１】  ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メチル-３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン；
の１つである、請求項２５に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、セリンプロテアーゼを、一般式Ｉ：
【化１９】
2002536446.tif 000005
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アルアルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまたはアルコキシ(Ｃ２−４)アルキルである。）であり；
Ｙは、直接共有結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｚは、ＮＲ５Ｒ６、水素またはアルキルであり（ただし、Ｚが水素またはアルキルである時はいつでも、ＹがＮＨである。）；
Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシアミノまたはＣ１−３アルコキシである。）であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、
ｉ．     水素；
ii．     ハロゲン；
iii．    ヒドロキシ；
iv．     ニトロ；
ｖ．     シアノ；
vi．     アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノ、またはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ、ホルミルアミノ、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアルアルカノイルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがあり得、そしてヘテロ環を含む基はいずれも、場合により環置換されていることがあり得る。）；
vii．    アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アミノアシル、モノアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはモノアルキルモノアリールアミノカルボニル；
viii．   アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル；
ix．     アミノカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノおよびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノおよびジアルアルキルアミノカルボニルアミノ；
ｘ．     アミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルアルキルアミノカルボニルオキシ；
xi．     アミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノおよびジアリールアミノスルホニル、またはモノおよびジアルアルキルアミノスルホニル；
xii．    アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、各々の基のアルキル部分は、場合により置換されていてもよい。）；
xiii．   アルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルアルキルチオ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xiv．    アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xv．     アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xvi．    アルケニルまたはアルキニル；
xvii．   場合により置換されていることのあるアリール；
xviii．  場合により置換されていることのあるアルキル；
xix．    場合により置換されていることのあるアルアルキル；
xx．     場合により置換されていることのあるヘテロ環；または
xxi．    場合により置換されていることのあるシクロアルキル；
であり；そして
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、またはヒドロキシ、または−ＣＯ２Ｒｗ（ここで、Ｒｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化２０】
2002536446.tif 000006
または
【化２１】
2002536446.tif 000007
（式中、
ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒfは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり；そして
Ｒｈは、アルアルキルまたはＣ１−６アルキルである。）
である。）である。］
の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩と接触させることにより、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼを阻害する方法に広く関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する全ての手段により投与することができる。例えば、投与は、非経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側または眼内経路によるものであり得る。代わりに、または並行して、投与は、経口経路によるものであり得る。投与する投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、もしあれば、並行処置の種類、処置の頻度、並びに所望の効果の性質に依存する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
そしてまた、Ｗ＝ＮＨ２である場合、３は、試薬 Ｚ(ＣＮＲ４)Ｌ（ここで、Ｒ４＝Ｈであり、そしてＺ＝ＮＲ５Ｒ６であり、そして、Ｌは、ピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ３Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴf)、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)、好ましくは、ピラゾール、ＳＯ３Ｈ、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)といったような脱離基である。）で処理することができる。これらの試薬の例には、アミノイミノスルホン酸（Ｍiller，Ａ. Ｅ.およびＢischoff，Ｊ. Ｊ.，Ｓynthesis，７７７（１９８６））および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン 塩酸塩（Ｂernatowicz，Ｍ. Ｓ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ５７：２４９７（１９９２））が含まれる。そのような処理は、グアニジン １３６を直接提供する（Ｙ＝ＮＨであり、Ｚ＝ＮＲ５Ｒ６である、式Ｉ)。あるいはまた、試薬 Ｚ(ＣＮＰ１)Ｌ（ここで、Ｚ＝ＮＨＰ２であり、そしてＬは再び、ピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ３Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴf)、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)といったような脱離基である。）を使用して、保護されているグアニジン（Ｐ１、Ｐ２＝アルコキシルカルボニル、アルアルコキシカルボニル、または以下にスキーム４ａで記載するものと類似のポリマーに結合したアルコキシルカルボニル）もまた提供し得、ここで、次いで、その保護基 Ｐ１およびＰ２を除去して、置換されていない１３６（Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６＝Ｈ）を与えることができる。保護されているグアニジンは、保護されていないグアニジンが安定ではないグアニジン官能性の導入後、さらなる転換が必要とされる場合に有利である。これらの保護されている試薬の例には、Ｎ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｓ−メチルチオ尿素（Ｂergeron，Ｒ. Ｊ.およびＭcＭanis，Ｊ. Ｓ，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ５２：１７００（１９８７））、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、またはＮ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｂernatowicz，Ｍ. Ｓ.ら，Ｔetrahedron Ｌetters ３４：３３８９（１９９３））、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン、およびＮ,Ｎ'−ビス(ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン（Ｆeichtinger，Ｋ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ６３：３８０４（１９９８））といったような試薬が含まれる。これらの保護基の詳細な記載および例、並びにそれらのアミジン保護としての使用をさらに、スキーム４ａ、４ｂ、および５に概説する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
３がＲ１にアミノ基を含む場合、それを、適当な溶媒中でのニトロソ化剤での処理により、その後の窒素の欠失を伴うジアゾ化をして、Ｒ１＝Ｈである３を得ることができる。ニトロソ化剤には、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、亜硝酸、またはより好ましくは、亜硝酸tert−ブチルのようなアルキル亜硝酸エステルが含まれる。適当な溶媒は、ニトロソ化剤に安定である溶媒、好ましくはＤＭＦ、ベンゼン、またはトルエンである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
スキーム２ｂ
【化３４】
2002536446.tif 000008
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
実施例３２
４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ３ＣＮ(４mL)に溶解した。磁気撹拌機で十分撹拌しながら、その反応混合物にトリメチルシリルジアゾメタン(４mL、ヘキサン中の２Ｍ 溶液、８mmol)を滴下した。その結果得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で、その混合物を氷浴で冷却した。その冷溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ ＨＢrを、激しくガスを発生させながら滴加した。この溶液を１時間撹拌すると、この時間の間に、２−ブロモ−１−(２−クロロ(３−ピリジル))エタン−１−オンが沈殿した。この固形物質を濾過により集めて、減圧下に乾燥させた。その乾燥固形物質(１４２mg、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を加えて、還流温度で５時間加熱した。この時点で、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて、４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１１０mg(７１％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ２.７０(ｓ，３Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，７.３９(dd，Ｊ＝４.７および７.７Ｈz，１Ｈ)，８.１１(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.３８(dd，Ｊ＝１.９および４.７Ｈz，１Ｈ)，８.６２(dd，Ｊ＝１.９および７.７Ｈz，１Ｈ)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
実施例３３
４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：塩化シクロヘキサンカルボニル(３００mg、２.０mmol)を実施例３２の方法と同様に処理して、２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタン−１−オンを得た。乾燥固形物質(１２５mg)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を加えて、還流温度で５時間加熱した。この時点で、沈殿した固形物質を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて、４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１００mg(７０％)を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
ｂ)５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)をアセトン(２０ml)に溶解した。この溶液に、先の段階で製造した４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１１２mg)を加えて、還流温度で３時間加熱した。この時点で、沈殿した固形物質を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル８２mg(６５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ２.６７(ｓ，３Ｈ)，３.９１(ｓ，３Ｈ)，７.４４−７.４９(ｍ，３Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，８.０３−８.０６(ｍ，２Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
実施例３６
４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−４−カルボニルクロリド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ３ＣＮ(４mL)に溶解した。磁気撹拌機で十分撹拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン(４mL、８mmol、ヘキサン中の２Ｍ溶液)を反応混合物に滴下した。得られた黄色溶液を２時間、室温で撹拌し、この間混合物を氷浴で冷却した。冷却した溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ ＨＢrを滴下し、激しいガスの発生を伴った。この溶液を１時間撹拌し、その間２−ブロモ−１−(２−クロロ(４−ピリジル))エタン−１−オンが沈殿した。この固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。乾燥固体(１４２mg、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて１００mgの４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，３.９４(ｓ，３Ｈ，重複Ｈ２Ｏピーク)，７.９２−７.９９(ｍ，２Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，８.２４(ｓ，２Ｈ)，８.４８(ｍ，１Ｈ)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
実施例３８
ヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))(２−チエニル)]メタンイミン
ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミド：液体アンモニア(５mL)を冷(−７８℃)テフロン裏付スチールボンベに圧縮して入れた。実施例１０、段階(ａ)のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(０.６ｇ、１.７mmol)を一度に入れ、ボンベをシールし、油浴中、８０℃で４８時間加熱した。ボンベを−７８℃に冷却し、開け、アンモニアを室温で蒸発させた。残余固体を回収し、真空下で乾燥させて０.５ｇ(８８％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７５(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.４０−７.５１(ｍ，２Ｈ)，８.０４−８.１８(ｍ，２Ｈ)，８.１９(ｓ，１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボニトリル：ジクロロエタン(１３mL)中のＰ２Ｏ５(２.７ｇ、１９mmol)およびヘキサメチルジシロキサン(６.７mL)のスラリーをＮ２雰囲気下で撹拌しながら９０℃に加熱した。２時間撹拌後、得られた透明溶液を４０℃に冷却した。先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミド(０.９ｇ、２.７mmol)をこの溶液に添加し、混合物を７５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水性ＮaＣl(６Ｍ、１００mL)と１０分撹拌した。水溶液を添加するにつれ、黄色固体が沈殿した。１０分後、この固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて(０.５ｇ、５９％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７６(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，２Ｈ)，８.０７(ｍ，２Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
ｃ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド：実施例１と同様の方法で４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを処理することにより製造した４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(２ｇ、５.８mmol)を無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解した。この溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(１.３８ｇ、６.３mmol)およびＤＩＥＡ(２mL、１１.５mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１.８ｇ(７０％)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミドを油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１.５８(ｓ，９Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，６.８１(ｍ，１Ｈ)，７.２８(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ)，７.４９−７.５２(ｍ，２Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，８.７１(ｓ，１Ｈ)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
ｄ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル：先の段階のように製造した(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド(２３mg、０.０５mmol)を無水ＤＭＦ(１mL)に溶解した。この溶液に、２−ブロモ酢酸tert−ブチル(２０mg、０.１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３３.５mg、０.１mmol)およびＫＩ(５mg)を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残留物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、１２mg(４２％)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルを得、それを次の段階に使用した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
実施例４１
２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸
ａ)２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル：実施例１９６、段階(ｂ)のように製造した４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(１００mg、０.２９mmol)を実施例４０段階(ｃ)の記載と同様にして処理し、１００mg(０.２２mmol、７７％)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミドを得た。この化合物を実施例４０、段階(ｄ)の記載と同様にして処理し、６３mg(５０％)の２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ１.５５(ｓ，９Ｈ)，１.５６(ｓ，９Ｈ)，２.６９(ｓ，３Ｈ)，４.６６(ｓ，２Ｈ)，６.８８(dd，Ｊ＝０.８および８.３Ｈz，１Ｈ)，７.１４(ｄｔ，Ｊ＝１.０および７.６Ｈz，１Ｈ)，７.３０(ｍ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，８.４８(dd，Ｊ＝１.８および７.８Ｈz，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
実施例４４
５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：２−フェニルチオ塩化アセチル(１.０ｇ、５.４mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−フェニルチオメチルエタン−１−オンを得た。乾燥固体(１.３ｇ、５.３mmol)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１.３２ｇ、５.３mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて１.５ｇ(７１％)の５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得、それを更に精製することなく次段階に使用した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
実施例４５
４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロ−４,５−ジメトキシ安息香酸(０.５ｇ、２.３mmol)およびＰＣl５(０.５４ｇ、２.６mmol)を還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに入れた。混合物を油浴中、１２０℃で７０分間加熱した。混合物を冷却し、形成したオキシ塩化リンを真空下で除去し、０.５２ｇ(９６％)の２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルクロリドを固体として得た。２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルクロリド(０.５２ｇ、２.２mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)エタン−１−オンを得た。乾燥固体(０.６５ｇ、２.２mmol)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(０.５５ｇ、２.２mmol)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて０.５３ｇ(５４％)の４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，７.１３(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｓ，１Ｈ)，８.１３(ｓ，１Ｈ)，８.１７(ｓ，１Ｈ)。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
実施例４７
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロアセテート
２mLの無水Ｎ'Ｎ'−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の実施例４０、段階(ｃ)と同様の方法で製造した４２mg(０.０９４mmol)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミドに、ヨウ化カリウム(０.００６mmol、１mg、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)、炭酸セシウム(０.１８７mmol、６１mg、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)およびブロモ酢酸メチル(０.１８７mmol、１８μL、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)を添加し、６０℃で一晩加熱した。反応溶液を濃縮し、１mmのシリカ分取プレート上で精製し、３％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出して１１mg(収率２３％)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルを得、それを次いで５０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃl２の溶液に１時間付し、次いで濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて７mg(収率７７％)の２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５１(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｍ，２Ｈ)，７.３４−７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９３(ｍ，１Ｈ)，４.８(ｓ，２Ｈ)３.８０(ｓ，３Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計算値：４１９.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２０.３。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８９】
実施例５４
４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５１mg(０.１０１mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＮ−(２−アミノエチル)(tert−ブトキシ)カルボキサミド(０.２０２mmol；３２mg)と実施例４８、段階(ｂ)と同様の方法で製造させ、８０mg(収率８０％)の４−(４−{３−[(Ｎ−{２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得、それを次いでジオキサン中の４Ｎ ＨＣlで脱保護し、３６mg(収率６８％)の４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５５(ｓ，１Ｈ)，７.９５(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｍ，２Ｈ)７.４１(ｔ，１Ｈ)，７.０５(ｍ，１Ｈ)，４.８０(ｓ，２Ｈ)，３.５１(ｍ，２Ｈ)，３.１３−３.３１(ｍ，２Ｈ)，２.８３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４４７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４８.２。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
実施例５５
４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５２mg(０.１０３mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭＦ中の１−アセチルピペラジン(０.１５４mmol、２０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ))(０.１５４mmol、２１mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１５４mmol、５８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２５８mmol、４４μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次いで１mmのシリカ分取プレートで３％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、２８mg(収率５３％)のＮ−{[４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチル}(tert−ブトキシ)カルボキサミドを得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカラムで１５％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、２０mg(収率８０％)の４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.４８(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)７.３８(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９３(ｓ，２Ｈ)，３.５２−３.６７(ｍ，８Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.１２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値：５１５.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.２。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
実施例５６
４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭＦ中のＮ−メチルピペラジン(０.１２８mmol、１４μL)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４９mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２６８mmol、５６μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次いで塩化メチレンと１Ｎ ＮaＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmのシリカ分取プレートで５％ メタノール／塩化メチレンで精製して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−{イミノ[４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]メチル}カルボキサミドを得た。これを続けてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカラムで１０−１５％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、１７mg(収率３３％)の４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５２(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)７.３８(ｔ，１Ｈ)，６.９８(dd，Ｊ＝２.０Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９０(ｓ，２Ｈ)，３.６６(ｔ，４Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.４９−２.５７(ｍ，４Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４８７.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８８.２。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９２】
実施例５７
５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭＦ中のＮ−ベンジルピペラジン(０.１２８mmol、２２μL)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２６７mmol、５０μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次いで塩化メチレンと１Ｎ ＮaＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmのシリカ分取プレートで５％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)](２−チエニル)}メチル)カルボキサミドを得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカ５ｇのＳＰＥカラムで１０−１５％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、３６mg(収率６０％)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｓ，５Ｈ)７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９４(ｓ，２Ｈ)，４.３７(ｓ，２Ｈ)，３.３(ｍ，４Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，２.４９−２.５７(ｍ，４Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)。マス(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：５６３.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６４.３。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
実施例５８
(Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様に製造した４１mg(０.０８１mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を(Ｄ,Ｌ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルカルボキサミド(０.１２２mmol、２３mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２２mmol、４６mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２２mmol、１７mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２０３mmol、３５μL)と実施例５６と同様の方法で反応させ、２０mg(収率５３％)の(Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｍ，２Ｈ)７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２.０Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.８５(ｓ，２Ｈ)，４.３７(ｓ，２Ｈ)，３.６０−４.０１(ｍ，５Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，２.１５−２.７１(ｍ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４７３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７４.３。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１２】
実施例７７
１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合した２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をニペコトアミド(０.５Ｍ、６４mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(ＨＡＴＵ、０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１１mg(収率２３％)の１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：５１６.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.３。