【手続補正書】
【提出日】平成17年7月20日(2005.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  動物に複合体を投与し、それによって、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖、移動が阻害され、炎症応答および／または二次的組織損傷が阻害されることを含む、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖または移動を阻害することにより炎症応答に関連する病状および／または免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する二次的組織損傷を処置するための医薬の製剤用の複合体であって、
該複合体が以下の構成要素：
(ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント)n、(L)qおよび(サイトトキシック・エージェント)m｛ここで、
Lは、ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントとを結合するリンカーであり；
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントは、ケモカイン・レセプターと選択的に結合するいずれかの成分であり；
細胞に取り込まれたとき、ターゲッテッド・エージェントまたはその一部は細胞中の代謝または遺伝子発現を変化させ、細胞中のタンパク質合成を調節または変化させ、細胞の増殖を阻害するか、または該細胞を死滅させ、
mおよびnは独立に選択され、少なくとも1であり；
qは、得られた複合体がターゲッテッド・レセプターと結合し、取り込まれて、ターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントを送達する限り0以上であってよい｝
を含んでなり、かつ、
得られた複合体がケモカインと相互作用してそれを取り込むレセプターと結合し、それによりターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントが該レセプターを有する細胞に取り込まれる、
該複合体。
【請求項２】  動物に複合体を投与し、それによって、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖、移動が阻害され、炎症応答が阻害されることを含む、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖または移動を阻害することにより炎症応答に関連する病状および免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する二次的組織損傷を処置するための複合体であって、
該複合体が以下の構成要素：
(ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント)n、(L)qおよび(サイトトキシック・エージェント)m｛ここで、
Lは、ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントとを結合するリンカーであり；
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントは、ケモカイン・レセプターと選択的に結合するいずれかの成分であり；
細胞に取り込まれたとき、ターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントまたはその一部は細胞中の代謝または遺伝子発現を変化させ、細胞中のタンパク質合成を調節または変化させ、細胞の増殖を阻害するか、または該細胞を死滅させ、
mおよびnは独立に選択され、少なくとも1であり；
qは、得られた複合体がターゲッティングされるレセプターと結合し、取り込まれて、ターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントを送達する限り0以上であってよい｝
を含んでなり、かつ、
得られた複合体がケモカインと相互作用してそれを取り込むレセプターと結合し、それによりターゲッテッド・エージェントが該レセプターを有する細胞に取り込まれる、
該複合体。
【請求項３】  動物が哺乳類である、請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】  病状が二次的組織損傷を含む、請求項１から３のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】  病状が中枢神経系(CNS)損傷、CNS炎症性疾患、神経変性疾患、心疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性腎疾患、炎症性肺疾患、炎症性鼻疾患、炎症性甲状腺疾患、およびサイトカインにより調節される癌からなる群より選択される、請求項１から３のいずれかに記載の複合体。
【請求項６】  CNS炎症性疾患および／または神経変性疾患が、卒中、非開放性頭部損傷、白質脳症、脈絡髄膜炎、髄膜炎、副腎白質萎縮症、AIDS性痴呆合併症、アルツハイマー病、ダウン症候群、慢性疲労症候群、脳炎、脳脊髄炎、海綿状脳症、多発性硬化症、パーキンソン病、および脊髄損傷／外傷(SCI)からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】  心疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項５に記載の複合体。
【請求項８】  炎症性眼疾患が増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜炎、強膜炎、強膜虹彩炎、脈絡膜炎、およびブドウ膜炎からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項９】  炎症性腸疾患が慢性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項１０】  炎症性関節疾患が若年性慢性関節リウマチ、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、および脊椎関節炎からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項１１】  脊椎関節炎が強直性脊椎炎、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、脊椎炎、未分化脊椎関節炎、およびベーチェット症候群からなる群より選択される、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】  炎症性腎疾患が糸球体腎炎、IgA腎症、および狼瘡腎症からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項１３】  炎症性肺疾患が急性新生児呼吸障害症候群、好酸球性肺疾患、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎、気管支収縮、気管支肺異形成症、気管支肺胞好酸球増加症、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、肺炎、および繊維性肺疾患からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項１４】  炎症性鼻疾患がポリープ症、副鼻腔炎、および鼻炎からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項１５】  炎症性甲状腺疾患が甲状腺炎である、請求項５に記載の複合体。
【請求項１６】  サイトカインにより調節される癌が神経膠腫、アテローム性癌腫、腺癌、肉芽腫、膠芽腫、肉芽腫症、リンパ腫、白血病、肺癌、黒色腫、骨髄腫、肉腫、類肉腫症、小神経膠腫、髄膜腫、星状細胞種、および乏突起神経膠腫からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項１７】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカイン、ケモカイン・レセプターと特異的に結合する抗体、またはケモカインもしくは抗体の断片（ケモカイン、抗体またはその断片はレセプターと結合してターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントを細胞に取り込ませる）である、請求項１から１６のいずれかに記載の複合体。
【請求項１８】  mおよびnが独立に選択され、1〜6である、請求項１から１７のいずれかに記載の複合体。
【請求項１９】  qが1であり、nが1であり、かつ、mが1である、請求項１から１７のいずれかに記載の複合体。
【請求項２０】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカインである、請求項１から１９のいずれかに記載の複合体。
【請求項２１】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが白血球上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項１から２０のいずれかに記載の複合体。
【請求項２２】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが、単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される細胞上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項１から２０のいずれかに記載の複合体。
【請求項２３】  白血球が好塩基球、好中球、好酸球、およびそれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２４】  ケモカイン・ターゲッティング・エージェントがIL-8、GCP-2、GRO-α、GRO-β、GRP-γ、ENA-78、PBP、CTAP III、NAP-2、LAPF-4、MIG、IP-10、SDF-1α、SDF-1β、SDF-2、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、MIP-1α、MIP-1β、MIP-1γ、MIP-2、MIP-2α、MIP-3α、MIP-3β、MIP-4、MIP-5、MDC、HCC-1、ALP、ラングカイン、エオタキシン-1、エオタキシン-2、I-309、SCYA17、Tim-1、TARC、RANTES、DC-CK-1、リンホタクチン、Tim-1およびフラクタルキンから選択される、請求項１から２３のいずれかに記載の複合体。
【請求項２５】  ターゲッテッド・エージェントが毒素である、請求項１から２４のいずれかに記載の複合体。
【請求項２６】  細胞毒がＤＮＡ切断剤である、請求項２５に記載の複合体。
【請求項２７】  ＤＮＡ切断剤がアントラキノン-オリゴピロールカルボキシアミド、ベンズイミダゾール、ライナマイシン、ダインマイシンA、エネジイン、エンジインキノンイミン、2,2r-ビス(2-アミノエチル)-4-4'-ビチアゾール、エピリチシン-サレン銅複合体、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項２６に記載の複合体。
【請求項２８】  毒素が代謝拮抗物質である、請求項２５に記載の複合体。
【請求項２９】  代謝拮抗物質が5-フルオロウラシル、メトトレキセート、メルファラン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ナイトロゲンマスタード、マイトマイシンc、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】  毒素が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒の中から選択される、請求項２５に記載の複合体。
【請求項３１】  細胞毒が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒からなる群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
【請求項３２】  細胞毒がリボソーム不活化タンパク質(RIP)である、請求項３１に記載の複合体。
【請求項３３】  RIPがI型RIPまたはその生物学上機能的な断片である、請求項３２に記載の複合体。
【請求項３４】  I型RIPがジアンチン30、ジアンチン32、リクニン、サポリン-1、サポリン-2、サポリン-3、サポリン-4、サポリン-5、サポリン-6、サポリン-7、サポリン-8およびサポリン-9、PAP、PAPII、PAP-R、PAP-S、PAP-C、マパルミン、ドデカンドリン、ブリオジン-L、ブリオジン、コリシン-1、コリシン-2、ルフィン-A、ルフィン-B、ルフィン-S、19K-PSI、15K-PSI、9K-PSI、α-キリロウイン、β-キリロウイン、ゲロニン、モモルジン、モモルジン-II、モモルジン-Ic、MAP-30、α-モモルカリン、β-モモルカリン、トリコサンチン、TAP-29、トリコキリン、オオムギRIP、トリチン、アマRIP、トウモロコシRIP、アスパリン-1、およびアスパリン-2からなる群より選択される、請求項３３に記載の複合体。
【請求項３５】  RIPがII型RIP、その触媒サブユニット、またはその生物学上機能的なサブユニットもしくは断片である、請求項３４に記載の複合体。
【請求項３６】  II型RIPがボルケンシン、リシン、ニグリン-CIP-29、アブリン、ビルクミン、モデクシン、エブリチン-α、エブリチン-β、エブリチン-γ、およびポレクチンからなる群より選択される、請求項３５に記載の複合体。
【請求項３７】  毒素がシュードモナス(Pseudomonas)外毒素、ジフテリア(Diphtheria)毒素、志賀毒素、志賀様毒素、その触媒サブユニット、およびその生物学上機能的な断片の中から選択される細菌毒である、請求項３６に記載の複合体。
【請求項３８】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントが共有結合またはイオン結合により直接結合している、請求項１から３７のいずれかに記載の複合体。
【請求項３９】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントがリンカーにより結合している、請求項１から３７のいずれかに記載の複合体。
【請求項４０】  リンカーがポリペプチドであるか、または化学リンカーである、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４１】  化学リンカーがヘテロ二機能性切断性架橋剤である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４２】  化学リンカーがＮ-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、4-スクシンイミジル-オキシカルボニル-a-(2-ピリジルジチオ)-トルエン、スルホスクシンイミジル-6-[a-メチル-a-(ピリジルジチオール)-トルアミド]ヘキサノエート、N-スクシンイミジル-3-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオネート、スクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、スルホスクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、3-(2-ピリジルジチオ)-プロピオニルヒドラジド、エルマン試薬、ジクロロトリアジン酸、およびS-(2-チオピリジル)-L-システインの中から選択される、請求項４１に記載の複合体。
【請求項４３】  リンカーがペプチドまたはアミノ酸である、請求項３９に記載の複合体。
【請求項４４】  ペプチドが1から60の間のアミノ酸を含む、請求項４３に記載の複合体。
【請求項４５】  リンカーがターゲッテッド・サイトトキシック・エージェントとケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとの間の立体障害を小さくするペプチド、細胞内酵素基質、複合体の可変性を高めるリンカー、複合体の可溶性を高めるリンカー、複合体の血清安定性を高めるリンカー、光切断性リンカーおよび酸切断性リンカーの中から選択される、請求項４４に記載の複合体。
【請求項４６】  ケモカイン・レセプターがＧタンパク質が複合し、７つの膜貫通ドメインを有するロドプシン様レセプターのスーパーファミリーのメンバーである、請求項１から４５のいずれかに記載の複合体。
【請求項４７】  ケモカイン・レセプターがDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される、請求項４６に記載の複合体。
【請求項４８】  ケモカイン・レセプターの他、ケモカインでないサイトカイン、または二次的組織損傷を促進する１以上の細胞上のレセプターに結合するおよび／またはそれを活性化するレセプター結合タンパク質をさらに含む、請求項１から４７のいずれかに記載の複合体。
【請求項４９】  レセプター結合タンパク質の分子量が約38ないし40kDaであり、低密度リポタンパク質(LDL)-レセプターファミリーのメンバーに結合し、その活性を調節する、請求項４８に記載の複合体。
【請求項５０】  LDL-レセプターがアシル化LDLスカベンジャーレセプター1および2、LDL、VLDL-1、VLDL-2、糖タンパク質330/メガリン、LRPα-2-マクログロブリン、およびsorLA-1レセプターから選択される、請求項４９に記載の複合体。
【請求項５１】  サイトカインがサイトカイン特異的レセプターと結合する、請求項４８に記載の複合体。
【請求項５２】  サイトカインがインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子およびレセプター結合タンパク質の中から選択される、請求項４８に記載の複合体。
【請求項５３】  サイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項４８に記載の複合体。
【請求項５４】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがモノクローナル抗体またはその抗原特異的断片である、請求項１から２３のいずれかに記載の複合体。
【請求項５５】  抗体がDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される抗原に特異的である、請求項５４に記載の複合体。
【請求項５６】  ケモカインでないサイトカインレセプターおよび／またはケモカインでないサイトカインと結合する抗体をさらに含む、請求項１から４７のいずれかに記載の複合体。
【請求項５７】  動物に複合体を投与し、それによって、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖、移動が阻害され、炎症応答が阻害されることを含む、免疫エフェクター細胞の活性化、増殖または移動を阻害することにより炎症応答に関連する病状および免疫エフェクター細胞の活性化、増殖および移動に関連する二次的組織損傷を処置するための医薬の製剤用の複合体であって、
該複合体がターゲッテッド・エージェントおよびケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント、またはその一部を含み、
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカイン、ケモカイン・レセプターと特異的に結合する抗体、またはケモカインもしくは抗体の断片（該ケモカイン、抗体またはその断片はレセプターと結合し、細胞にターゲッテッド・エージェントを取り込ませる）であり、
細胞に取り込まれたとき、ターゲッテッド・エージェントまたはその一部は細胞中の代謝または遺伝子発現を変化させ、細胞中のタンパク質合成を調節または変化させ、細胞の増殖を阻害するか、または該細胞を死滅させ、そして、
該複合体はレセプターを有する細胞において、ターゲッテッド・エージェントの取り込みが起こるケモカイン・レセプターに結合する、
該複合体。
【請求項５８】  炎症応答によってもたらされる二次的組織損傷を処置するための請求項５７に記載の複合体。
【請求項５９】  細胞が白血球である、請求項５７または５８に記載の複合体。
【請求項６０】  細胞が単球食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される、請求項５７から５９のいずれかに記載の複合体。
【請求項６１】  ケモカインでないサイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項５７から６０のいずれかに記載の複合体。
【請求項６２】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがケモカインである、請求項６６および６８から７０のいずれかに記載の複合体。
【請求項６３】  ケモカイン・レセプターを発現する細胞に対して作用剤の送達をターゲッティングする方法であって、該作用剤とケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントを結合させ、それにより作用剤を細胞に取り込ませることを含む方法。
【請求項６４】  細胞が白血球である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】  細胞が単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】  治療薬が局所(topically, locally)、関節内、槽内、眼球内、心室内、鞘内、静脈内、筋肉内、気管内、腹膜内、皮内およびそれらの２種以上の組み合わせから選択される方法により投与される、請求項５７から６２のいずれかに記載の複合体。
【請求項６７】  二次的組織損傷が脊髄損傷または外傷に帰因する、請求項５８に記載の複合体。
【請求項６８】  炎症応答が、CNS損傷、CNS炎症性疾患、神経変性疾患、心疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性腎疾患、炎症性肺疾患、炎症性鼻疾患、炎症性甲状腺疾患、およびサイトカインにより調節される癌の中から選択される病状に関連する、請求項５７または請求項５８に記載の複合体。
【請求項６９】  サイトトキシック・エージェントまたはサイトトキシック・エージェントをコードする核酸を含むターゲッテッド・エージェント、ならびにケモカインまたはその一部およびケモカイン・レセプターまたはその一部に結合する抗体から選択されるケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントを含む複合体であって、
ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが、活性化白血球、単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球上のケモカイン・レセプターと特異的に結合し、
そして、ケモカインがIL-8、GCP-2、GRP-γ、ENA-78、PBP、CTAP III、NAP-2、LAPF-4、MIG、PF4、IP-10、SDF-1α、SDF-1β、SDF-2、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、MIP-1α、MIP-1β、MIP-1γ、MIP-2、MIP-2α、MIP-3α、MIP-3β、MIP-4、MIP-5、MDC、HCC-1、エオタキシン-1、エオタキシン-2、I-309、SCYA17、Tim-1、TARC、RANTES、DC-CK-1、リンホタクチン、Tim-1、ALP、ラングカインおよびフラクタルキンから選択される、
該レセプターを有する細胞において、結合されているターゲッテッド・エージェントの取り込みが起こるケモカイン・レセプターに結合する該複合体。
【請求項７０】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがエオタキシン、エオタキシン-2、MCP-1、MCP-3、SDF-1α、SDF-1β、I-309、MIP-1α、MIP-1β、MIP-1γ、MIP-2、MIP-2α、MIP-3α、MIP-3β、MIP-4、MIP-5、RANTESおよびIL-8から選択されるケモカインである、請求項６９に記載の複合体。
【請求項７１】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェント・ケモカインがALPまたはラングカインである、請求項６９に記載の複合体。
【請求項７２】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択されるケモカイン・レセプターに結合する抗体またはその一部である、請求項６９に記載の複合体。
【請求項７３】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが白血球上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項６９から７２のいずれかに記載の複合体。
【請求項７４】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントが、単核食細胞(MNP)、白血球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔリンパ球およびＢリンパ球から選択される細胞上のケモカイン・レセプターと特異的に結合する、請求項６９から７２のいずれかに記載の複合体。
【請求項７５】  白血球が好塩基球、好中球、好酸球、およびそれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項７３に記載の複合体。
【請求項７６】  ターゲッテッド・エージェントが毒素または核酸である、請求項６９から７５のいずれかに記載の複合体。
【請求項７７】  細胞毒がＤＮＡ切断剤である、請求項７６に記載の複合体。
【請求項７８】  ＤＮＡ切断剤がアントラキノン-オリゴピロールカルボキシアミド、ベンズイミダゾール、ライナマイシン、ダインマイシンA、エネジイン、エンジインキノンイミン、2,2r-ビス(2-アミノエチル)-4-4'-ビチアゾール、エピリチシン-サレン銅複合体、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項７７に記載の複合体。
【請求項７９】  毒素が代謝拮抗物質である、請求項７６に記載の複合体。
【請求項８０】  代謝拮抗物質が5-フルオロウラシル、メトトレキセート、メルファラン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ナイトロゲンマスタード、マイトマイシンc、およびその機能的類似体または誘導体の中から選択される、請求項７９に記載の複合体。
【請求項８１】  毒素が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒の中から選択される、請求項７６に記載の複合体。
【請求項８２】  細胞毒が細菌、植物、昆虫、ヘビおよびクモ毒からなる群より選択される、請求項８１に記載の複合体。
【請求項８３】  細胞毒がリボソーム不活化タンパク質(RIP)である、請求項８２に記載の複合体。
【請求項８４】  RIPがI型RIPまたはその生物学上機能的な断片である、請求項８３に記載の複合体。
【請求項８５】  I型RIPがジアンチン30、ジアンチン32、リクニン、サポリン-1、サポリン-2、サポリン-3、サポリン-4、サポリン-5、サポリン-6、サポリン-7、サポリン-8およびサポリン-9、PAP、PAPII、PAP-R、PAP-S、PAP-C、マパルミン、ドデカンドリン、ブリオジン-L、ブリオジン、コリシン-1、コリシン-2、ルフィン-A、ルフィン-B、ルフィン-S、19K-PSI、15K-PSI、9K-PSI、α-キリロウイン、β-キリロウイン、ゲロニン、モモルジン、モモルジン-II、モモルジン-Ic、MAP-30、α-モモルカリン、β-モモルカリン、トリコサンチン、TAP-29、トリコキリン、オオムギRIP、トリチン、アマRIP、トウモロコシRIP、アスパリン-1、およびアスパリン-2から選択される、請求項８４に記載の複合体。
【請求項８６】  RIPがII型RIP、その触媒サブユニット、またはその生物学上機能的なサブユニットもしくは断片である、請求項８５に記載の複合体。
【請求項８７】  II型RIPがボルケンシン、リシン、ニグリン-CIP-29、アブリン、ビルクミン、モデクシン、エブリチン-α、エブリチン-β、エブリチン-γ、およびポレクチンから選択される、請求項８６に記載の複合体。
【請求項８８】  毒素がシュードモナス(Pseudomonas)外毒素、ジフテリア(Diphtheria)毒素、志賀毒素、志賀様毒素、その触媒サブユニット、およびその生物学上機能的な断片の中から選択される細菌毒である、請求項８７に記載の複合体。
【請求項８９】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントが共有結合またはイオン結合により直接結合している、請求項６９から８８のいずれかに記載の複合体。
【請求項９０】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとターゲッテッド・エージェントがリンカーにより結合している、請求項６９から８８のいずれかに記載の複合体。
【請求項９１】  リンカーがポリペプチドであるか、または化学リンカーである、請求項９０に記載の複合体。
【請求項９２】  化学リンカーがヘテロ二機能性切断性架橋剤である、請求項９０に記載の複合体。
【請求項９３】  化学リンカーがＮ-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)-アミノベンゾエート、4-スクシンイミジル-オキシカルボニル-a-(2-ピリジルジチオ)-トルエン、スルホスクシンイミジル-6-[a-メチル-a-(ピリジルジチオール)-トルアミド]ヘキサノエート、N-スクシンイミジル-3-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオネート、スクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロプリオンアミド]ヘキサノエート、スルホスクシンイミジル6[3(-(-2-ピリジルジチオ)-プロピオンアミド]ヘキサノエート、3-(2-ピリジルジチオ)-プロピオニルヒドラジド、エルマン試薬、ジクロロトリアジン酸、およびS-(2-チオピリジル)-L-システインの中から選択される、請求項９２に記載の複合体。
【請求項９４】  リンカーがペプチドまたはアミノ酸である、請求項９０に記載の複合体。
【請求項９５】  ペプチドが1から60の間のアミノ酸を含む、請求項９４に記載の複合体。
【請求項９６】  リンカーがターゲッテッド・エージェントとケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントとの間の立体障害を小さくするペプチド、細胞内酵素基質、複合体の可変性を高めるリンカー、複合体の可溶性を高めるリンカー、複合体の血清安定性を高めるリンカー、光切断性リンカーおよび酸切断性リンカーの中から選択される、請求項９５に記載の複合体。
【請求項９７】  ケモカイン・レセプターがＧタンパク質が複合し、７つの膜貫通ドメインを有するロドプシン様レセプターのスーパーファミリーのメンバーである、請求項６９のいずれかに記載の複合体。
【請求項９８】  ケモカイン・レセプターの他、ケモカインでないサイトカイン、または二次的組織損傷を促進する１以上の細胞上のレセプターに結合するおよび／またはそれを活性化するレセプター結合タンパク質をさらに含む、請求項６９からの９７いずれかに記載の複合体。
【請求項９９】  レセプター結合タンパク質の分子量が約38ないし40kDaであり、低密度リポタンパク質(LDL)-レセプターファミリーのメンバーに結合し、その活性を調節する、請求項９８に記載の複合体。
【請求項１００】  LDL-レセプターがアシル化LDLスカベンジャーレセプター1および2、LDL、VLDL-1、VLDL-2、糖タンパク質330/メガリン、LRPα-2-マクログロブリン、およびsorLA-1レセプターからなる群より選択される、請求項９９に記載の複合体。
【請求項１０１】  サイトカインがサイトカイン特異的レセプターと結合する、請求項９８に記載の複合体。
【請求項１０２】  サイトカインがインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子およびレセプター結合タンパク質の中から選択される、請求項９８に記載の複合体。
【請求項１０３】  サイトカインがEMAP-II、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12およびIL-13の中から選択される、請求項９８に記載の複合体。
【請求項１０４】  ケモカイン・レセプター・ターゲッティング・エージェントがモノクローナル抗体またはその抗原特異的断片である、請求項６９に記載の複合体。
【請求項１０５】  モノクローナル抗体がDARC、CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4、CXCR-5、CCR-1、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CX3CR-1、XCR-1およびCD97の中から選択される抗原に特異的である、請求項１０４に記載の複合体。
【請求項１０６】  ケモカインでないサイトカインレセプターおよび／またはケモカインでないサイトカインと結合する抗体をさらに含む、請求項６９から９７のいずれかに記載の複合体。
【請求項１０７】  ターゲッテッド・エージェントが核酸である、請求項６９に記載の複合体。
【請求項１０８】  OPL98104、OPL98112、OPL98108、OPL98102、OPL98110、OPL98106、OPL98101、OPL98109、OPL98105、OPL98103、OPL98111およびOPL98107から選択される請求項６９に記載の複合体。
【請求項１０９】  請求項６９から１０８のいずれかに記載の複合体をコードするヌクレオチドの配列を含む、核酸分子。
【請求項１１０】  請求項１０９に記載の核酸分子を含む、プラスミド。
【請求項１１１】  請求項１１０に記載のプラスミドを含む、宿主細胞。
【請求項１１２】  複合体を含む融合タンパク質が発現する条件下で請求項１１１に記載の細胞を培養し、そして
融合タンパク質を単離する、
ことを含む、複合体を生ずる方法。
【請求項１１３】  DNAである、請求項１０９に記載の核酸。
【請求項１１４】  医薬上許容されるビヒクル中に請求項６９から１０８のいずれかに記載の複合体の治療上有効な濃度または量を含む医薬組成物。
【請求項１１５】  二次的組織損傷およびその他関連病状を処置するための、請求項１１４に記載の医薬組成物であって、二次的組織損傷誘発細胞の増殖、移動または生理学的活性を阻害する該組成物。
【請求項１１６】  組成物がOPL98104、OPL98112、OPL98108、OPL98102、OPL98110、OPL98106、OPL98101、OPL98109、OPL98105、OPL98103、OPL98111およびOPL98107から選択される複合体を含む、請求項１１５に記載の組成物。