【手続補正書】
【提出日】平成17年9月29日(2005.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コバラミンが結合した検出可能な薬剤またはコバラミンが結合した治療薬の、それが必要な宿主への取り込みを促進するための薬剤を製造するための、検出可能な薬剤または治療薬を、コバラミン輸送タンパク質と共に含む組成物の使用。
【請求項２】
コバラミン輸送タンパク質が内性因子、トランスコバラミンＩ、トランスコバラミンＩＩ、トランスコバラミンＩＩＩまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の使用。      
【請求項３】
コバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした診断薬にコバラミンが結合したものまたはコバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした治療薬にコバラミンが結合したものを、坐剤、経皮、鼻内噴霧、手術による移植、手術による体内への塗布、輸液ポンプまたはカテーテルを介することを含む、静脈内投与、腸管外投与、皮内投与、硬膜外投与、髄腔内投与、胸骨内投与、関節内投与、滑膜内投与、クモ膜下腔内投与、動脈内投与、心臓内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮下投与、眼窩内投与、関節包内投与、局所投与、経皮貼布投与、直腸内投与、膣内投与または尿道内投与を介して投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
コバラミンまたはコバラミン輸送タンパク質が不足していない患者に、コバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした診断薬にコバラミンが結合したものまたはコバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした治療薬にコバラミンが結合したものを投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
コバラミンコンジュゲートが式：
【化１】
2005508332.tif 000001
式中：
（ｉ）化学構造における波線は、三つのＣｏ−Ｎの配位結合と一つのＣｏ−Ｎの共有結合が存在するような配位結合または共有結合のいずれかを示し、ここで、配位結合の場合には、窒素の原子価は、隣接する環炭素との二重結合によってかまたは水素によって満たされる；
（ｉｉ）化学構造における破線は、二重結合が元素の原子価を増加させない（すなわち炭素を五価としない）ような、そして単結合の場合には、原子価が水素によって満たされるような、二重結合または単結合のいずれかを示す；
（ｉｉｉ）Ｘは、水素、シアノ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アデノシルＬ−Ｔ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
（ｉｖ）Ｂは、少なくとも一つのラジカルがヘテロ原子上に位置してコバルトとの配位結合を形成するように、ラジカルが環または環の置換基の範囲内に位置できるところの二価のヘテロ環であり、Ｌ−Ｔで場合により置換されていてもよい；
（ｖ）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＪ１、ＣＲ１００Ｒ１０１またはＣ（Ｒ１００）Ｖ８Ｚ８である；
（ｖｉ）ＥはＯまたはＳである；
（ｖｉｉ）Ｇ１およびＧ２は、独立して水素、アルキル、アシル、シリル、リン酸塩またはＬ−Ｔである；
（ｖｉｉｉ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は、独立してＯ、ＳまたはＮＪ２である；
（ｉｘ）Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７およびＶ８は、独立してＯ、ＳもしくはＮＪ３；ＣＲ１０２Ｒ１０３、または直接の結合である；
（ｘ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８は、独立してＲ１０４またはＬ−Ｔである；
（ｘｉ）それぞれのＬは、独立して直接の結合、または化合物がコバラミン輸送タンパク質に結合する能力を有意に低下させないところの多価部分の残基である；
（ｘｉｉ）それぞれのＴは、独立して診断薬または治療薬である；
（ｘｉｉｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７、Ｚ８、Ａ、Ｂ、Ｇ１およびＧ２のうちの少なくとも一つは、アンチセンス技術に有用な核酸配列、ペプチド核酸またはモルホリノ核酸を含む；
（ｘｉｖ）Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミンである；
（ｘｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、ヘテロ環式、低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ＳＯ２、ＳＯ３、カルボン酸、Ｃ１−６のカルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、オキシムまたはヒドラジンである；
（ｘｖｉ）Ｒ１３およびＲ１４は、場合により一緒になってπ結合を形成してもよい；ならびに
（ｘｖｉｉ）Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１０４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２、ＳＯ３、チオアルキルまたはアミノである；
の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩またはそのプロドラッグである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
治療薬が抗生物質である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項７】
治療薬が、正常でない細胞増殖に関連する疾患の治療に有用である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項８】
治療薬が感染症の治療に有用である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項９】
治療薬が心臓血管系障害の治療に有用である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項１０】
治療薬が核酸、ペプチド核酸、モルホリノ核酸、もしくは遺伝子発現に影響を与えるその他の物質である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項１１】
検出可能な薬剤がラジオイメージングに有用である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項１２】
検出可能な薬剤が放射性核種または常磁性の金属原子である、請求項１または５に記載の使用。
【請求項１３】
コバラミン輸送タンパク質が、検出可能な放射性核種もしくは検出可能な常磁性の金属原子と直接結合しているかまたはリンカーによって結合している、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
金属の放射性核種または常磁性の金属原子を含む検出可能な薬剤がコバラミンと結合している、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
検出可能なキレート基がＤＰＴＡである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
金属の放射性核種または常磁性の金属原子がテクネチウム９９ｍ、インジウム１１１またはガドリニウム１５７である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
検出可能な放射性核種が非金属の放射性核種である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
非金属の放射性核種が炭素１１、フッ素１８、臭素７６、ヨウ素１２３またはヨウ素１２４である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
コバラミンが結合した検出可能な薬剤またはコバラミンが結合した治療薬の、それが必要な宿主への取り込みを促進するために使用するための、検出可能な薬剤または治療薬を、コバラミン輸送タンパク質と共に含む組成物。
【請求項２０】
コバラミン輸送タンパク質が内性因子、トランスコバラミンＩ、トランスコバラミンＩＩ、トランスコバラミンＩＩＩまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
コバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした診断薬にコバラミンが結合したものまたはコバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした治療薬にコバラミンが結合したものが、坐剤、経皮、鼻内噴霧、手術による移植、手術による体内への塗布、輸液ポンプまたはカテーテルを介することを含む、静脈内投与、腸管外投与、皮内投与、硬膜外投与、髄腔内投与、胸骨内投与、関節内投与、滑膜内投与、クモ膜下腔内投与、動脈内投与、心臓内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮下投与、眼窩内投与、関節包内投与、局所投与、経皮貼布投与、直腸内投与、膣内投与または尿道内投与を介して投与される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
コバラミンまたはコバラミン輸送タンパク質が不足していない患者に、コバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした診断薬にコバラミンが結合したものまたはコバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした治療薬にコバラミンが結合したものを投与する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
コバラミンコンジュゲートが式：
【化２】
2005508332.tif 000002
式中：
（ｘｖｉｉｉ）化学構造における波線は、三つのＣｏ−Ｎの配位結合と一つのＣｏ−Ｎの共有結合が存在するような配位結合または共有結合のいずれかを示し、ここで、配位結合の場合には、窒素の原子価は、隣接する環炭素との二重結合によってかまたは水素によって満たされる；
（ｘｉｘ）化学構造における破線は、二重結合が元素の原子価を増加させない（すなわち炭素を五価としない）ような、そして単結合の場合には、原子価が水素によって満たされるような、二重結合または単結合のいずれかを示す；
（ｘｘ）Ｘは、水素、シアノ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アデノシルＬ−Ｔ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
（ｘｘｉ）Ｂは、少なくとも一つのラジカルがヘテロ原子上に位置してコバルトとの配位結合を形成するように、ラジカルが環または環の置換基の範囲内に位置できるところの二価のヘテロ環であり、Ｌ−Ｔで場合により置換されていてもよい；
（ｘｘｉｉ）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＪ１、ＣＲ１００Ｒ１０１またはＣ（Ｒ１００）Ｖ８Ｚ８である；
（ｘｘｉｉｉ）ＥはＯまたはＳである；
（ｘｘｉｖ）Ｇ１およびＧ２は、独立して水素、アルキル、アシル、シリル、リン酸塩またはＬ−Ｔである；
（ｘｘｖ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は、独立してＯ、ＳまたはＮＪ２である；
（ｘｘｖｉ）Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７およびＶ８は、独立してＯ、ＳもしくはＮＪ３；ＣＲ１０２Ｒ１０３、または直接の結合である；
（ｘｘｖｉｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８は、独立してＲ１０４またはＬ−Ｔである；
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれのＬは、独立して直接の結合、または化合物がコバラミン輸送タンパク質に結合する能力を有意に低下させないところの多価部分の残基である；
（ｘｘｉｘ）それぞれのＴは、独立して診断薬または治療薬である；
（ｘｘｘ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７、Ｚ８、Ａ、Ｂ、Ｇ１およびＧ２のうちの少なくとも一つは、アンチセンス技術に有用な核酸配列、ペプチド核酸またはモルホリノ核酸を含む；
（ｘｘｘｉ）Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミンである；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、ヘテロ環式、低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ＳＯ２、ＳＯ３、カルボン酸、Ｃ１−６のカルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、オキシムまたはヒドラジンである；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４は、場合により一緒になってπ結合を形成してもよい；ならびに
（ｘｘｘｉｖ）Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１０４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２、ＳＯ３、チオアルキルまたはアミノである；
の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩またはそのプロドラッグである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
治療薬が抗生物質である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
治療薬が、正常でない細胞増殖に関連する疾患の治療に有用である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項２６】
治療薬が感染症の治療に有用である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項２７】
治療薬が心臓血管系障害の治療に有用である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項２８】
治療薬が核酸、ペプチド核酸、モルホリノ核酸、もしくは遺伝子発現に影響を与えるその他の物質である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項２９】
検出可能な薬剤がラジオイメージングに有用である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３０】
検出可能な薬剤が放射性核種または常磁性の金属原子である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３１】
コバラミン輸送タンパク質が、検出可能な放射性核種もしくは検出可能な常磁性の金属原子と直接結合しているかまたはリンカーによって結合している、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３２】
金属の放射性核種もしくは常磁性の金属原子を含む検出可能な薬剤がコバラミンと結合している、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３３】
検出可能なキレート基がＤＰＴＡである、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３４】
金属の放射性核種もしくは常磁性の金属原子がテクネチウム９９ｍ、インジウム１１１もしくはガドリニウム１５７である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３５】
検出可能な放射性核種が非金属の放射性核種である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３６】
非金属の放射性核種が炭素１１、フッ素１８、臭素７６、ヨウ素１２３もしくはヨウ素１２４である、請求項１９または２３に記載の組成物。
【請求項３７】
コバラミンが結合した検出可能な薬剤またはコバラミンが結合した治療薬の取り込みを促進するための、検出可能な薬剤または治療薬を、コバラミン輸送タンパク質と共に含む組成物。
【請求項３８】
コバラミン輸送タンパク質が内性因子、トランスコバラミンＩ、トランスコバラミンＩＩ、トランスコバラミンＩＩＩまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
コバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした診断薬にコバラミンが結合したものまたはコバラミン輸送タンパク質とコンジュゲートした治療薬にコバラミンが結合したものが、坐剤、経皮、鼻内噴霧、手術による移植、手術による体内への塗布、輸液ポンプまたはカテーテルを介することを含む、静脈内投与、腸管外投与、皮内投与、硬膜外投与、髄腔内投与、胸骨内投与、関節内投与、滑膜内投与、クモ膜下腔内投与、動脈内投与、心臓内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮下投与、眼窩内投与、関節包内投与、局所投与、経皮貼布投与、直腸内投与、膣内投与または尿道内投与を介する投与に適するものである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
コバラミンコンジュゲートが、式：
【化３】
2005508332.tif 000003
式中：
（ｌｉｉ）化学構造における波線は、三つのＣｏ−Ｎの配位結合と一つのＣｏ−Ｎの共有結合が存在するような配位結合または共有結合のいずれかを示し、ここで、配位結合の場合には、窒素の原子価は、隣接する環炭素との二重結合によってかまたは水素によって満たされる；
（ｌｉｉｉ）化学構造における破線は、二重結合が元素の原子価を増加させない（すなわち炭素を五価としない）ような、そして単結合の場合には、原子価が水素によって満たされるような、二重結合または単結合のいずれかを示す
（ｌｉｖ）Ｘは、水素、シアノ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アデノシルＬ−Ｔ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
（ｌｖ）Ｂは、少なくとも一つのラジカルがヘテロ原子上に位置してコバルトとの配位結合を形成するように、ラジカルが環または環の置換基の範囲内に位置できるところの二価のヘテロ環であり、Ｌ−Ｔで場合により置換されていてもよい；
（ｌｖｉ）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＪ１、ＣＲ１００Ｒ１０１またはＣ（Ｒ１００）Ｖ８Ｚ８である；
（ｌｖｉｉ）ＥはＯまたはＳである；
（ｌｖｉｉｉ）Ｇ１およびＧ２は、独立して水素、アルキル、アシル、シリル、リン酸塩またはＬ−Ｔである；
（ｌｉｘ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は、独立してＯ、ＳまたはＮＪ２である；
（ｌｘ）Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７およびＶ８は、独立してＯ、ＳもしくはＮＪ３；ＣＲ１０２Ｒ１０３、または直接の結合である；
（ｌｘｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８は、独立してＲ１０４またはＬ−Ｔである；
（ｌｘｉｉ）それぞれのＬは、独立して直接の結合、または化合物がコバラミン輸送タンパク質に結合する能力を有意に低下させないところの多価部分の残基である；
（ｌｘｉｉｉ）それぞれのＴは、独立して診断薬または治療薬である；
（ｌｘｉｖ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７、Ｚ８、Ａ、Ｂ、Ｇ１およびＧ２のうちの少なくとも一つは、アンチセンス技術に有用な核酸配列、ペプチド核酸またはモルホリノ核酸を含む；
（ｌｘｖ）Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミンである；
（ｌｘｖｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、ヘテロ環式、低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ＳＯ２、ＳＯ３、カルボン酸、Ｃ１−６のカルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、オキシムまたはヒドラジンである；
（ｌｘｖｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４は、場合により一緒になってπ結合を形成してもよい；ならびに
（ｌｘｖｉｉｉ）Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１０４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２、ＳＯ３、チオアルキルまたはアミノである；
の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩またはそのプロドラッグである、請求項３７に記載の組成物。