【手続補正書】
【提出日】平成17年5月13日(2005.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005504011.tif 000001
［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表すか、またはＲ１は、(シクロアルキル、炭素環アリール、複素環アリールまたはビアリール)−低級アルキルを表し、
ａｌｋは、低級アルキレンを表し、
Ｒ３は、水素またはアシルを表し、
Ｒ４は、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、オキサシクロアルキル、チアシクロアルキル、アザシクロアルキル、または(オキサシクロアルキル、チアシクロアルキルまたはアザシクロアルキル)−低級アルキルを表し、
Ｒ５は、水素または低級アルキルを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキリデン、ベンゾ縮合シクロアルキリデン、または５または６員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)を表し、各々所望により低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール低級アルキルを表し、
Ｒ７は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環５〜７員環に縮合され得る３〜１０員シクロアルキリデン、または各々所望により低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルにより置換されていてもよい、５または６員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)、または２,２−ノルボニリデンを表し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｎ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＨＣＯ−を表し、
ｎは、０、１または２であり、そして
ＣＯＯＲ２は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す］
で示される化合物またはその化合物(ただし、Ｒ３は水素である)から誘導されたジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
2005504011.tif 000002
で示される請求項１記載の化合物またはその化合物(ただし、Ｒ３は水素である)から誘導されたジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が低級アルキル、Ｃ５またはＣ６−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、または(炭素環または複素環アリール)‐低級アルキルを表し、ａｌｋが低級アルキレンを表し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０または２を表す)を表し、Ｒ３が水素またはアシルを表し、Ｒ４が、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、オキサシクロアルキル、オキサシクロアルキル−低級アルキルまたは(炭素環または複素環アリール)−低級アルキルを表し、Ｒ５が水素を表すか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と合わさってＣ５またはＣ６−シクロアルキリデンを表し、Ｒ６およびＲ７が低級アルキルを表すか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員シクロアルキリデンを表し、ＣＯＯＲ２がカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す、請求項１記載の化合物、またはその化合物(ただし、Ｒ３は水素である)から誘導されたジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が低級アルキル、Ｃ５またはＣ６−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、または(炭素環または複素環アリール)‐低級アルキルを表し、ａｌｋが低級アルキレンを表し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０または２を表す)を表し、Ｒ３が水素またはアシルを表し、Ｒ４が、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、オキサシクロアルキル、オキサシクロアルキル−低級アルキルまたは(炭素環または複素環アリール)−低級アルキルを表し、Ｒ５が水素を表すか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と合わさってＣ５またはＣ６−シクロアルキリデンを表し、Ｒ６およびＲ７が低級アルキルを表すか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員シクロアルキリデンを表し、ＣＯＯＲ２がカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す、請求項２記載の化合物、またはその化合物(ただし、Ｒ３は水素である)から誘導されたジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が、炭素環または複素環アリールまたは(炭素環または複素環アリール)‐低級アルキルを表し、Ｒ３が水素または所望により置換されていてもよい低級アルカノイルを表し、Ｒ４が、低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはＣ１‐Ｃ４−低級アルコキシ−低級アルキルを表し、Ｒ６およびＲ７が両方ともＣ１‐Ｃ４−アルキルを表し、かつ同一であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を表し、ａｌｋがメチレンを表し、ＣＯＯＲ２が、カルボキシル、低級アルコキシ−カルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が、炭素環または複素環アリールまたは(炭素環または複素環アリール)‐低級アルキルを表し、Ｒ３が水素または所望により置換されていてもよい低級アルカノイルを表し、Ｒ４が、低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはＣ１‐Ｃ４−低級アルコキシ−低級アルキルを表し、Ｒ６およびＲ７が両方ともＣ１‐Ｃ４−アルキルを表し、かつ同一であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を表し、ａｌｋがメチレンを表し、ＣＯＯＲ２が、カルボキシル、低級アルコキシ−カルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が、炭素環アリールまたは炭素環アリール‐低級アルキル(ただし、炭素環アリールは、フェニルまたは１個または２個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表す)を表し、Ｒ３が水素または低級アルカノイルを表し、Ｒ４が、低級アルキル、４−テトラヒドロピラニルまたはＣ１‐Ｃ４−低級アルコキシ−Ｃ１‐Ｃ４−低級アルキルを表し、Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、Ｘが−Ｏ−を表し、ａｌｋがメチレンまたはエチレンを表し、ＣＯＯＲ２が、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が、炭素環アリールまたは炭素環アリール‐低級アルキル(ただし、炭素環アリールは、フェニルまたは１個または２個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表す)を表し、Ｒ３が水素または低級アルカノイルを表し、Ｒ４が、低級アルキル、４−テトラヒドロピラニルまたはＣ１‐Ｃ４−低級アルコキシ−Ｃ１‐Ｃ４−低級アルキルを表し、Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、Ｘが−Ｏ−を表し、ａｌｋがメチレンまたはエチレンを表し、ＣＯＯＲ２が、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が、フェニル、フルオロフェニル、ベンジルまたはフルオロベンジルを表し、Ｒ３が、水素、低級アルカノイルまたは低級アルコキシにより置換された低級アルカノイルを表し、Ｒ４が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メトキシエチルまたは４−テトラヒドロピラニルを表し、Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、Ｘが−Ｏ−を表し、ａｌｋがメチレンを表し、そしてＣＯＯＲ２がカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１が、フェニル、フルオロフェニル、ベンジルまたはフルオロベンジルを表し、Ｒ３が、水素、低級アルカノイルまたは低級アルコキシにより置換された低級アルカノイルを表し、Ｒ４が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メトキシエチルまたは４−テトラヒドロピラニルを表し、Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、Ｘが−Ｏ−を表し、ａｌｋがメチレンを表し、そしてＣＯＯＲ２がカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１がフェニルを表し、Ｒ３が、水素、アセチルまたはメトキシアセチルを表し、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、Ｘが−Ｏ−を表し、ａｌｋがメチレンを表し、そしてＣＯＯＲ２が、カルボキシルまたはエトキシカルボニルを表す、請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
哺乳類におけるアンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの両方を阻害する方法であって、阻害を必要とする哺乳類に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳類における心臓血管疾患の予防または処置方法であって、それを必要とする哺乳類に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
高血圧、浮腫、塩貯留またはうっ血性心不全の処置に関するものである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせて請求項１記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
特に好ましい具体例は、ＲおよびＲ５が水素を表し、Ｒ１がフェニルを表し、Ｒ３が、水素、アセチルまたはメトキシアセチルを表し、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、Ｘが−Ｏ−を表し、ａｌｋがメチレンを表し、そしてＣＯＯＲ２がカルボキシルまたはエトキシカルボニルを表す上記式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその医薬上許容される塩に関するものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
上記で挙げた特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または摘出臓器、組織およびその調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。上記化合物は、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でインビトロ適用され得、そしてインビボで経腸的、非経腸的、有利には経口的(p.o.)または静脈内(i.v.)経路で、例えば懸濁液としてまたは水溶液中で適用され得る。インビトロ用量は、約１０−６〜モルと１０−９モルの間の濃度範囲であり得る。インビボ用量は、投与経路により、約０.０１と５０ｍｇ／ｋｇの間、有利には約０.１と２５ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
Ｙにより表される反応性エステル化ヒドロキシル基は、強無機または有機酸によりエステル化されたヒドロキシル基である。対応するＹ基は、特にハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えば低級アルキル‐またはアリールスルホニルオキシ基、例えば(メタン‐、エタン‐、ベンゼン‐またはトルエン‐)スルホニルオキシ基、またはトリフルオロメチルするホニルオキシ基である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
側鎖ａｌｋ−Ｘ−Ｒ１を有する本発明化合物および中間体、例えば式(II)、(Ｖ)および(VI)で示されるものは、当業界で公知のおよび本明細書で説明されている方法にしたがってａｌｋ−Ｘ'(ただし、Ｘ'はアミノ、ヒドロキシ、チオールまたは適切な脱離基を表す)側鎖を有する対応する化合物から製造される。例えば、式(Ｖ)の酸およびエステルは、セリン、ホモセリン、トレオニン、システインなどから出発して好ましくは光学活性形態で得られる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
本発明医薬組成物は、心臓血管疾患、例えば高血圧の処置を目的として、ヒトを含む哺乳類への経腸的、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与に適切なものであり、本発明の薬理学的活性化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、単独または１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせて、および同じく上記で示されている、心臓血管疾患の処置に有用な他の治療剤と組合わせて含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
本発明の薬理学的活性化合物は、その有効量を経腸または非経腸適用に適切な賦形剤または担体と連係的または混合した形で含む医薬組成物の製造において有用である。好ましいのは、ａ)希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、しょ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩類および／またはポリエチレングリコール、錠剤用にｃ)結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、所望ならば、ｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物、および所望ならば、吸収剤、着色剤、風味剤および甘味料と一緒に有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、好ましくは等張性水溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。上記組成物は、滅菌され、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩類および／または緩衝液を含み得る。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含み得る。上記組成物は、慣用的混合、造粒またはコーティング方法にしたがってそれぞれ製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の割合で有効成分を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
実施例４
(ａ)Ｎ２-[2-[(S)-2-アセチルチオ-3-メチルブタノイルアミノ]-2-メチルプロピオニル]-(Ｓ)-２−アミノ−３−(ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
【化３８】
2005504011.tif 000003
メチレンクロリド(１０ｍＬ)中ベンゾイルクロリド(０.０８５ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ)、Ｎ２-[2-[(S)-2-アセチルチオ-3-メチルブタノイルアミノ]-2-メチルプロピオニル]-(Ｓ)-２,３−ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(０.２９ｇ、０.７３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１.４９ｍｍｏｌ)から成る混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を真空下濃縮乾固し、残さを酢酸エチルに溶かし、溶液を水、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して油状物を得る。油状物を、ヘキサン、酢酸エチル(５０：５０)でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、白色泡沫として標記化合物を得る、m.p.４８−５４℃。