【手続補正書】
【提出日】平成18年4月3日(2006.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の骨髄増殖性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
患者の骨髄増殖性疾患を管理するための医薬組成物であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
患者の骨髄増殖性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの第２の活性剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項４】
患者の骨髄増殖性疾患を管理するための医薬組成物であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの第２の活性剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
前記患者が従来の骨髄増殖性疾患の治療に対して抵抗性を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者がサリドマイドを含む骨髄増殖性疾患の治療に対して抵抗性を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたは前記骨髄増殖性疾患の１つまたは複数の症状を寛解させる能力を有する、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２の活性剤がサイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２の活性剤がインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、原発性血小板血症、原因不明性骨髄線維症または原因不明性骨髄様化生である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記骨髄増殖性疾患が原発性または続発性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬がシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（Ｉ）：
【化１】
2006507324.tif 000001
［式中、ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、または
【化２】
2006507324.tif 000002
であり、
Ｒ８は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である（式中、Ｒ１０は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである。）］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）：
【化３】
2006507324.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いにそれぞれ独立している場合は、水素、低級アルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合した示した炭素原子と一緒になった場合は、置換されていない、または、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、もしくはシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ４’は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−，−ＳＯ２−、−Ｓ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは０、１、または２の値を有する。］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006507324.tif 000004
［式中、＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であるか、隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になってナフチリデンであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、または１８個までの炭素原子を有するシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）；
Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８’およびＲ９’のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０’または−ＳＯ２Ｒ１０’であるか、Ｒ８’およびＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−である（式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。）］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む、患者の骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を該患者に移植する前に、その間に、またはその後に投与される、前記医薬組成物。
【請求項２３】
骨髄増殖性疾患に罹患している患者において第２の活性剤を投与することに関連する有害作用を軽減するまたは避けるための医薬組成物であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む、前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたは前記骨髄増殖性疾患の前記症状の１つまたは複数を寛解させる能力を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第２の活性剤がサイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第２の活性剤がインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記有害作用が急性白血病への転換、重篤な骨髄抑制、消化管毒性、胃腸管出血、嘔気、嘔吐、摂食障害、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙直、発熱、疼痛、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症、眩暈、粘膜炎、口内乾燥症、粘膜皮膚の病変、または腎不全である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
患者における骨髄増殖性疾患の治療の治療上の有効性を増大させるための医薬組成物であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、第２の活性剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２９】
前記選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、前記第２の活性剤を患者に投与する前に投与する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、前記第２の活性剤を患者に投与している間に投与する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、前記第２の活性剤を患者に投与した後に投与する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、担体とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、第２の活性剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたは骨髄増殖性疾患の前記症状の１つまたは複数を寛解させる能力を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記第２の活性剤がサイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記第２の活性剤がインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；および
造血幹細胞の過剰産生の抑制を逆転させる能力を有する第２の活性剤を含む医薬組成物
を含むキット。
【請求項３８】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；および
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄
を含むキット。
【請求項３９】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；
サイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である第２の活性剤を含む医薬組成物；および
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄
を含むキット。
【請求項４０】
前記医薬組成物またはそのシングルユニット製剤を投与するための器具をさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載のキット。