【手続補正書】
【提出日】平成18年10月19日(2006.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006515310.tif 000001
[式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2である；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、-CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNである；
R1およびR2はそれぞれ独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であって、R1およびR2のうち少なくとも１つはCHF2である；
R3は、-NR4R5、アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルである；
R4およびR5はそれぞれ独立して、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6である；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールである；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、-H、ハロゲン、ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである、または、X1およびX2、またはX2およびX3、またはX3およびX4がこれらと結合する原子と共に、３、４、５、６または７原子のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；ならびに
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、またはアリールである]
を有する化合物、またはこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NR7R8である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)(R8)である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)(R8)であって、X1、X2、X3、およびX4のうちの１つがハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)NR7R8である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R7R8)である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-OR8である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-シクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
X1、X2、X3、およびX4のうちの１つがNH2である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
X1、X2、X3、およびX4のうちの３つがHである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
X1およびX2がH、またはX3およびX4がHである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
実質的にそのR異性体を含まない、鏡像異性的に純粋な式Iの化合物のS異性体、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグ。
【請求項１４】
実質的にそのS異性体を含まない、鏡像異性的に純粋な式Iの化合物のR異性体、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグ。
【請求項１５】
下記の群から選択される化合物：
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオンアミド；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸；
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸；
3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸；
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミド；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸メチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-カルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；および
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸。
【請求項１６】
製薬上許容される担体、添加剤、または希釈剤、および式I：
【化２】
2006515310.tif 000002
[式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2である；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、-CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNである；
R1およびR2はそれぞれ独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であって、R1およびR2のうち少なくとも１つはCHF2である；
R3は、-NR4R5、アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルである；
R4およびR5はそれぞれ独立して、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6である；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールである；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、-H、ハロゲン、ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルトリアゾリルである、または、X1およびX2、またはX2およびX3、またはX3およびX4がこれらと結合する原子と共に、３、４、５、６または７原子のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；ならびに
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、またはアリールである]
を有する化合物、またはこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１７】
さらに別の治療薬を含む、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
別の治療薬が抗癌剤、抗炎症剤である、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗癌剤が、パクリタキセル、シスプラチン、タモキシフェン、ドセタキセル、ピルビシン、ドキソルビシン、イリノテカン、ロイプロリド、ビカルタミド、ゴセルリン植込錠、ゲムシタビン、サルグラモスチムまたはステロイドである、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物におけるPDE4を阻害する医薬の製造のための請求項１の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
哺乳動物におけるTNF-α生産をモジュレートする医薬の製造のための請求項１の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
哺乳動物におけるMMPを阻害する医薬の製造のための請求項１の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
MDS治療または予防用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２４】
骨髄増殖性疾患(MPD)治療または予防用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２５】
複合性局所疼痛症候群治療、予防または管理用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
治療上または予防上有効な量の請求項１の化合物を、患者における複合性局所疼痛症候群の症状を軽減または回避するための手術または物理療法の前、間または後に投与する、請求項25記載の使用。
【請求項２７】
哺乳動物における望ましくない脈管形成を治療する医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２８】
哺乳動物における癌治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
癌が固形腫瘍または血液運搬腫瘍である、請求項28記載の使用。
【請求項３０】
癌が、皮膚；リンパ節；乳；頸；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口；脳；頭および首；咽喉；精巣；腎臓；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；または鼻管の癌である、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
哺乳動物における、炎症性疾患、自己免疫疾患、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、対宿主性移植片病、喘息、成人呼吸窮迫症候群、および後天性免疫不全症候群からなる群より選択される疾病の治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
哺乳動物における肺の炎症の治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグを投与することを含む前記方法の使用。
【請求項３３】
哺乳動物におけるうつ病治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３４】
哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
哺乳動物における炎症性腸疾患治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３６】
哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３７】
哺乳動物における乾癬を治療する医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
哺乳動物におけるクローン病治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項３９】
哺乳動物における慢性関節リウマチ治療用医薬製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項４０】
哺乳動物における喘息治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項４１】
哺乳動物における多発性硬化治療用医薬の製造のための請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項４２】
哺乳動物における心臓病治療用医薬の製造のための化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの使用。
【請求項４３】
請求項１の化合物の有効量が１日あたり約0.1mg〜約300mgである請求項20-42のいずれか１項記載の使用。
【請求項４４】
有効量が１日あたり約1mg〜約250mgである、請求項43記載の使用。
【請求項４５】
請求項１の化合物が経口投与される請求項20〜42のいずれか１項記載の使用。
【請求項４６】
請求項１の化合物が粘膜投与される、請求項20〜42のいずれか１項記載の使用。
【請求項４７】
哺乳動物または哺乳動物細胞がヒトである、請求項20〜42のいずれか１項記載の使用。