【手続補正書】
【提出日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘ:
【化１】
2005529921.tif 000001
〔式中、
ＺはＨ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；フェニル；ＯＨにより置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨにより置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｒ４z［式中、Ｒ４zはＯＨ、アシルオキシもしくは式（ａ）
【化２】
2005529921.tif 000002
（式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；Ｒ５zおよびＲ６zは、それぞれ独立してＨ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）
で示される残基である。］であり；
Ｒ１zは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２zおよびＲ３zは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される基を含んでなる化合物であるＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる、固形腫瘍の処置または固形腫瘍の増殖阻害のための医薬組成物。ただし、Ｓ１ＰレセプターアゴニストがＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０−ホスフェートである場合には腫瘍は乳房、前立腺、膀胱、腎臓または肺腫瘍ではないものとする。
【請求項２】
式Ｘ:
【化３】
2005529921.tif 000003
〔式中、
ＺはＨ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；フェニル；ＯＨにより置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨにより置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｒ４z［式中、Ｒ４zはＯＨ、アシルオキシもしくは式（ａ）
【化４】
2005529921.tif 000004
（式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；Ｒ５zおよびＲ６zは、それぞれ独立してＨ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）
で示される残基である。］であり；
Ｒ１zは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２zおよびＲ３zは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される基を含んでなる化合物であるＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる、固形腫瘍侵襲もしくはかかる腫瘍増殖に関係する症状の処置、腫瘍の転移性進展の予防、または微小転移の増殖の予防もしくは阻害のための医薬組成物。
【請求項３】
式Ｘ:
【化５】
2005529921.tif 000005
〔式中、
ＺはＨ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；フェニル；ＯＨにより置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨにより置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｒ４z［式中、Ｒ４zはＯＨ、アシルオキシもしくは式（ａ）
【化６】
2005529921.tif 000006
（式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；Ｒ５zおよびＲ６zは、それぞれ独立してＨ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）
で示される残基である。］であり；
Ｒ１zは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２zおよびＲ３zは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される基を含んでなる化合物であるＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる、脱調節性血管形成の阻害または制御のための医薬組成物。
【請求項４】
血管新生プロセスにより仲介されるかまたは脱調節性血管形成に関係する疾患の予防または処置のための、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｘ:
【化７】
2005529921.tif 000007
〔式中、
ＺはＨ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；フェニル；ＯＨにより置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨにより置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｒ４z［式中、Ｒ４zはＯＨ、アシルオキシもしくは式（ａ）
【化８】
2005529921.tif 000008
（式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；Ｒ５zおよびＲ６zは、それぞれ独立してＨ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）
で示される残基である。］であり；
Ｒ１zは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２zおよびＲ３zは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される基を含んでなる化合物であるＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる、化学療法剤の活性の促進または化学療法剤に対する耐性の克服のために、当該化学療法剤と同時使用的または逐次的に投与する医薬組成物。
【請求項６】
薬剤が断続的に投与される、請求項１、２、３または５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが式ＩＸ
【化９】
2005529921.tif 000009
〔式中、Ｒ１ｆは、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、１−７個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル、アラルキル、１−４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、トリフルオロメチルオキシ、置換もしくは非置換フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、置換もしくは非置換アラールキルオキシ、ピリジルメチルオキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェノキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−４個の炭素原子を有する低級アルキルチオ、１−４個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル、１−４個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノであるＲ１であり；
Ｒ２ｆは、水素、ハロゲン、トリハロメチル、１−４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、１−７個の炭素原子を有する低級アルキル、フェネチル、またはベンジルオキシであるＲ２であり；
Ｒ３ｆは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、１−７個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルまたは１−４個の炭素原子を有する低級アルコキシメチルであるＲ３であり；
Ｘｆは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎｆは、１〜４の整数である。〕
の化合物、または薬理学的に許容されるその塩である、請求項１、２、３または５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ａ）請求項２に記載のＳ１Ｐレセプターアゴニストである第１の剤およびｂ）化学療法剤である併用剤を含んでなる医薬組合せ剤。
【請求項９】
併用剤が
ｉ．アロマターゼインヒビター、
ｉｉ．抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドレリンアゴニスト、
ｉｉｉ．トポイソメラーゼＩインヒビターまたはトポイソメラーゼＩＩインヒビター、
ｉｖ．微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬または白金化合物、
ｖ．タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／減少化する化合物、さらなる抗血管形成化合物あるいは細胞分化プロセスを誘導する化合物、
ｖｉ．ブラジキニン１レセプターまたはアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、
ｖｉｉ．シクロオキシゲナーゼインヒビター、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ヘパラナーゼインヒビター、生物学的応答修飾因子、ユビキチン化インヒビター、抗アポトーシス経路をブロックするインヒビター、
ｖｉｉｉ．Ｒａｓ発癌性アイソフォームのインヒビター、
ｉｘ．テロメラーゼインヒビター、
ｘ．プロテアーゼインヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、メチオニンアミノペプチダーゼインヒビター、またはプロテオソームインヒビター、および／または
ｘｉ．ｍＴＯＲインヒビター
から選択される、請求項８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが遊離の形態または薬理学的に許容される塩の形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオールである、請求項１、２、３または５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが遊離の形態または薬理学的に許容される塩の形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェノチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオールである、請求項８または９に記載の組み合わせ剤。
【請求項１２】
固形腫瘍または固形腫瘍侵襲またはそれらに関係する症状の処置、固形腫瘍の増殖阻害、脱調節性血管形成の阻害または制御、血管新生プロセスにより仲介されるかまたは脱調節性血管形成に関係する疾患の予防または処置、または、リンパ増殖性または骨髄増殖性障害の処置の方法のための請求項８、９または１１のいずれかに記載の組み合わせ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
「化学療法剤」なる用語は、とりわけ、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト以外の任意の化学療法剤を意味する。これには、
ｉ．アロマターゼインヒビター、
ｉｉ．抗エストロゲン、抗アンドロゲン（とりわけ前立腺癌において）またはゴナドレリンアゴニスト、
ｉｉｉ．トポイソメラーゼＩインヒビターまたはトポイソメラーゼＩＩインヒビター、
ｉｖ．微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬または白金化合物、
ｖ．タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／減少化する化合物、さらなる抗血管形成化合物あるいは細胞分化プロセスを誘導する化合物、
ｖｉ．ブラジキニン１レセプターまたはアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、
ｖｉｉ．シクロオキシゲナーゼインヒビター、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ヘパラナーゼインヒビター（ヘパラン硫酸の分解を防ぐ）、たとえばＰＩ−８８、生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、たとえばインターフェロンγ、ユビキチン化インヒビター、抗アポトーシス経路をブロックするインヒビター、
ｖｉｉｉ．Ｒａｓ発癌性アイソフォームのインヒビター、たとえばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓもしくはＮ−Ｒａｓ、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、たとえばＬ−７４４,８３２もしくはＤＫ８Ｇ５５７、
ｉｘ．テロメラーゼインヒビター、たとえばテロメスタチン、
ｘ．プロテアーゼインヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、メチオニンアミノペプチダーゼインヒビター、たとえばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソームインヒビター、たとえば、ＰＳ−３４１、および／または
ｘｉ．ｍＴＯＲインヒビター、
を含むが、これらに限定されるわけではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
プロテインキナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーのメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼまたはＰＩ（３）キナーゼ−関連ファミリーのメンバー、および／またはサイクリン−依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少化または阻害する化合物は、とりわけ、ＥＰ  ０  ２９６  １１０に開示されたスタウロスポリン誘導体、たとえばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例としては、たとえばＵＣＮ−０１、サフィンゴール（safingol）、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Perifosine）；ＵＯ  １２６；イルモフォジン（Ilmofosine）；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本明細書において使用される「ｍＴＯＲインヒビター」なる用語は、ラパマイシン（シロリムス）またはその誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。ラパマイシンは、ストレプトマイシス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により生産される既知のマクロリド抗生物質である。適当なラパマイシン誘導体とは、たとえば式Ａ
【化１５】
2005529921.tif 000010
〔式中、
Ｒ１ａａは、ＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２ａａは、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘａａは、＝Ｏ、（Ｈ,Ｈ）または（Ｈ,ＯＨ）であり、
ただし、Ｘａａが＝Ｏであり、Ｒ１ａａがＣＨ３である場合、Ｒ２ａａはＨではないものとする。〕
の化合物、またはＲ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、たとえばその生理学的に加水分解可能なエーテルを包含する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
式Ａの化合物は、たとえばＷＯ  ９４／０９０１０、ＷＯ  ９５／１６６９１、ＷＯ  ９６／４１８０７、ＵＳＰ  ５,３６２,７１８またはＷＯ  ９９／１５５３０において開示されており、これらを、出典明示により本明細書の一部とする。それらは、開示されたとおりに、またはこれらの文献において記載された手順と同様に、製造され得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
Ａ.  インビトロ
Ａ.１  抗腫瘍活性
乳癌（mammary carcinoma）から最初に単離したマウス乳癌セルライン、たとえばＪｙｇＭＣ（Ａ）を使用する。細胞数を、手順の前に新鮮培地での培養のために５×１０５に調整した。細胞を、２．５ｍＭチミジンを含有し、ＦＣＳを含まない新鮮培地で１２時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳで２回洗浄し、続いて１０％ＦＣＳ含有新鮮培地を添加し、そしてさらに１２時間インキュベートする。その後、細胞を、２．５ｍＭチミジンを含有し、ＦＣＳを含まない新鮮培地で１２時間インキュベートする。ブロックから細胞を遊離させるために、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、そして１０％ＦＣＳ含有新鮮培地で培養する。同期化後、種々の濃度の式Ｉの化合物とともにまたはこれを入れずに３、６、９、１２、１８または２４時間インキュベートする。０．２％ＥＤＴＡでの処置後に細胞を回収し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡ（type 1-A: Sigma Chem. Co.）で３７℃にて３０分間加水分解し、そしてヨウ化プロピジウムで１０ｍｇ／ｍｌにて２０分間染色する。インキュベーション期間後、細胞の数を、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンター中の細胞を計数することおよびＳＲＢ比色アッセイの両方により測定する。これらの条件下で、Ｓ１Ｐアゴニスト、たとえば塩酸塩の形態の「化合物Ｂ」は、１０−１２〜１０−６Ｍの範囲で腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
適当な医薬組成物は、たとえば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の活性成分（複数も可）を含有する。経腸または非経腸投与用組合せ治療のための医薬調製物は、たとえば単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。各投与のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含有量は、それ自体で有効な用量を形成する必要はないことが分かる。というのは、必要な有効量は、複数の投与単位により達成され得るからである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
図６は、「化合物Ａ」、「化合物Ａ」−ホスフェート、スフィンゴシンまたはＳ１ＰがＨＵＶＥＣの組織因子を誘導するか否かを試験したものである。得られたデータは、これらの化合物が、単独または組合せで、図６に示すように組織因子活性を上昇させないことを示す。「化合物Ａ」および「化合物Ａ」−ホスフェートは、ＶＥＧＦ−誘導性組織因子をわずかに促進するが、ＴＮＦ−α−誘導性組織因子を誘導しない。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
以下の略語が使用される：
【表３】
2005529921.tif 000011
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
凝固アッセイ
細胞を、６ウェルプレートで８０〜９０％密集度にて播種し、そして一夜増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、そしてClauss, M., J. Biol. Chem. 271, 17629-17634 (1996), Mechtcheriakova, D., Blood 93, 3811-3823 (1999) に記載された方法にしたがって組織因子活性について分析する。簡単に言うと、ＶＥＧＦ（１.５ｎＭ）、ＴＮＦ−α（１００Ｕ／ｍｌ）、Ｓ（０.５〜２μＭ）、Ｓ１Ｐ（０.５〜２μＭ）、「化合物Ａ」（０.５〜２μＭ）、および「化合物Ａ」−ホスフェート（０.５〜２μＭ）で４時間誘導後、細胞を２回洗浄し、次いで細胞を１ｍｌの凝固バッファー（１２ｍＭ酢酸ナトリウム、７ｍＭバルビツール酸ジエチルおよび１３０ｍＭ塩化ナトリウム；ｐＨ ７.４）中で掻き取る。５０μｌの再懸濁細胞を５０μｌのクエン酸血漿と混合し、そして凝固時間を、３７℃５０μｌの２０ｍＭ ＣａＣｌ２溶液でのカルシウム再沈着後に測定する。ＴＦ−相当物は、ウサギ脳トロンボプラスチンから得られる標準曲線を用いることにより測定される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
Ｇ. 「化合物Ａ」−ホスフェートによるＥＲＫ１／２ ＭＡＰキナーゼの活性化
ＭＡＰキナーゼを介するシグナル伝達は、種々の内皮細胞機能において重要な役割を果たす。０.５μＭの「化合物Ａ」−ホスフェートでのＨＵＶＥＣの処置は、１０分にリン酸化／活性化のピークを有するＥＲＫ１／２の一過性活性化、および２０分までにベースラインへの復帰をもたらし得る（たとえば図５参照）。「化合物Ａ」−ホスフェートによるｐ３８キナーゼおよびＪＮＫ１／２の活性化はＨＵＶＥＣにおいて検出されない。さらに、「化合物Ａ」−ホスフェートは、２μＭでより強い活性を示す、用量依存性様式でＥＲＫ１／２の活性化を引き起こし得る。これは、２μＭの「化合物Ａ」−ホスフェートが０.５μＭより弱いこともある、管形成アッセイの結果と対照的である。「化合物Ａ」およびＳはいずれも、５分から６０分処置の範囲の動力学における内皮細胞のＭＡＰキナーゼ活性化を誘導することができない。内皮細胞の「化合物Ａ」−ホスフェート−刺激生体応答における炎症性／ＮＦκＢ−依存性プログラムの可能性のある役割を推定するために、膜を抗−ＩκＢ抗体で再プローブ化する。ＩκＢレベルは、「化合物Ａ」−ホスフェート処置により影響されない。さらに、「化合物Ａ」−ホスフェートでの内皮細胞の処置は、ＮＦκＢ−依存性二次応答性遺伝子としてＥ−セレクチン発現を誘導することができない。したがって、このデータは、内皮細胞の急性炎症応答における「化合物Ａ」−ホスフェートシグナル伝達は、ＮＦκＢ活性化−主要カスケードに関与しないことを強く示している。