【手続補正書】
【提出日】平成17年8月9日(2005.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  （ａ）式Ｉ：
【化１】
2001515064.tif 000001
［式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい）；
Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールである（ここに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい）］
で示される置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを強塩基で処理することにより該置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを脱プロトン化させてエノラートを形成させ；
（ｂ）該エノラートを、チタン、アルミニウム、錫、亜鉛、マグネシウムおよびホウ素よりなる群から選択される金属でトランスメタル化し、その後、式ＸＩＶ：
【化２】
2001515064.tif 000002
［式中、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであって（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する］
で示されるホルミルアミドで処理して、式ＩＩ：
【化３】
2001515064.tif 000003
［式中、Ｒ１ないしＲ６は前記定義に同じである］
で示される付加物を形成させ；
（ｃ）式ＩＩで示される該付加物を接触水素化して、式ＩＶ：
【化４】
2001515064.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同じである］
で示されるγ−ラクタムを形成させ；ついで
（ｄ）式ＩＶで示される該γ−ラクタムをケン化させて、式Ｖ：
【化５】
2001515064.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じである］
で示されるカルボン酸を形成させることを含む、式Ｖで示されるγ−ラクタムカルボン酸、またはその塩を形成する製法。
【請求項２】  さらに、式Ｖで示されるカルボン酸を環化試薬で処理して、式ＶＩＩ：
【化６】
2001515064.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の定義に同じである］
で示されるクラスト−ラクタシスチン  β−ラクトンを形成させることを含む請求項１記載の製法。
【請求項３】  該環化を、塩化アリールスルホニル、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラートおよびアルキル−、アリール−またはアルケニル−クロロホルマートよりなる群から選択される試薬で作用させることを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項４】  さらに、式ＶＩＩで示されるクラスト−ラクタシスチン  β−ラクトンをチオール、Ｒ７ＳＨと反応させて、式ＶＩ：
【化７】
2001515064.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の定義に同じであって；
Ｒ７はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換されていてもよい）］
を有するラクタシスチンを形成させることを含む請求項２記載の製法。
【請求項５】  β−ラクトンをＮ−アセチルシステインで処理することによって、クラスト−ラクタシスチン  β−ラクトンをラクタシスチンに変換させることを特徴とする請求項４記載の製法。
【請求項６】  式Ｖで示されるカルボン酸中間体をチオール、Ｒ７ＳＨに直接カップリングさせて、式ＶＩ：
【化８】
2001515064.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の定義に同じであって；
Ｒ７はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルはいずれも所望により置換されていてもよい）］
を有するラクタシスチンを形成させることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項７】  工程（ａ）において、該強塩基が、束縛（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）アミド塩基；アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド；および束縛アルキルリチウム試薬よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項８】  工程（ａ）において、該反応をエーテル性溶媒中、低温にて行うことを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項９】  工程（ａ）において、該エーテル性溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジメトキシエタンよりなる群から選択され、かつ該反応温度が−１００℃〜−３０℃であることを特徴とする請求項８記載の製法。
【請求項１０】  工程（ｂ）において、該エノラートが、チタンまたはアルミニウムまたはそれらの混合物でトランスメタル化されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１１】  工程（ｂ）において、該エノラートが、Ｍｅ２ＡｌＣｌとの反応によってトランスメタル化されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１２】  １〜３モル当量の該金属を用いることを特徴とする請求項１０記載の製法。
【請求項１３】  工程（ｃ）において、付加物ＩＩの該触媒水素化分解により、アミノジオールＩＩＩ：
【化９】
2001515064.tif 000009
［式中、Ｒ１−Ｒ６は請求項１記載の定義に同じ］
との混合物として、目的のγ−ラクタム（ＩＶ）が得られることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１４】  該水素化分解を、パラジウム黒、活性炭上パラジウム、および炭素上水酸化パラジウムよりなる群から選択される触媒の存在下であって；低級アルカノール、低級アルカノアート、低級アルカン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される有機溶媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１３記載の製法。
【請求項１５】  該有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の製法。
【請求項１６】  該粗製生成混合物を加熱させて、アミノジオールＩＩＩをγ−ラクタムＩＶに変換させることを特徴とする請求項１３記載の製法。
【請求項１７】  Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキルまたはアミドであり（ここに該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）；
Ｒ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルであり（それらのいずれも所望により置換されていてもよい）；
Ｒ４が、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであって；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、アルキルまたはアルカリルの１であるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１８】  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ３が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルであり；
Ｒ４が、フェニル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシもしくはアミノで置換されたフェニルであって；
ＮＲ５Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アラ（Ｃ１−６）ルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシもしくはアミノで置換されたジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはオキサゾリジノンのうちの１つであることを特徴とする請求項１７記載の製法。
【請求項１９】  式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化１０】
2001515064.tif 000010
［式中、
Ｒ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１０アラ（Ｃ１−６）ルキル、またはＣ１−６アルカ（Ｃ６−１０）リルであり；
Ｒ２はＣ２−６アルキルであって；
Ｒ７はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換されていてもよい）］
で示される化合物から選択される化合物、またはそれらの塩。
【請求項２０】  Ｒ１がＣ１−４アルキルであることを特徴とする請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】  Ｒ１がイソプロピルであることを特徴とする請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】  Ｒ２がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチルであることを特徴とする請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】  Ｒ２がエチルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】  Ｒ２がｎ−プロピルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】  Ｒ２がｎ−ブチルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】  Ｒ２がイソブチルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】  請求項１９−２６いずれか１項に記載の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】  人体から分離した細胞と請求項１９記載の化合物とを接触させることを含む、該細胞中のプロテアソーム機能を阻害させる方法。
【請求項２９】  プロテアソーム機能を阻害させるのに有効な量の請求項１９記載の化合物を含む、哺乳動物におけるプロテアソーム機能を阻害させるための医薬組成物。
【請求項３０】  抗−炎症有効量の請求項１９記載の化合物を含む、対象における炎症を治療するための医薬組成物。
【請求項３１】  抗腫瘍または抗転移有効量の請求項１９記載の化合物を含む、対象におけるガンを治療するための医薬組成物。
【請求項３２】  有効量の請求項１９記載の化合物を含む、哺乳動物における虚血または再潅流障害を治療するための医薬組成物。
【請求項３３】  該虚血が、脈管系閉塞の結果であることを特徴とする請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】  該脈管系閉塞が発作の間に起きることを特徴とする請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３５】  式ＶＩＩ：
【化１１】
2001515064.tif 000011
［式中、Ｒ１はイソプロピルであってＲ２はｎ−プロピルである］
で示される化合物。