【手続補正書】
【提出日】平成16年12月7日(2004.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物:
【化１】
2004538247.tif 000001
XはOまたはSから選択される;
R1は次の群から選択される: 0-5のR4により置換されたC3-C1O員炭素環及び0-5のR5により置換された3-10員ヘテロ環、ただしR1がフェニルである場合には、R1は1-5のR4で置換される;
R2は次の群から選択される: H、0-3のR6で置換されたC1-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルケニル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、及び0-5のR5で置換されかつO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する3-10員ヘテロ環；
R3は次の群から選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキルまたはC4-10シクロアルキルアルキル;
R4は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、=0、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、SO2NR7R7a、SO2R7b、及びO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロ環;
或いは、隣接する炭素原子上に二つのR4が存在する場合には、一緒になって  -OCH2O-  若しくは  -OCH2CH2O-  を形成する;
R5は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、CON(R9)[(CH2)mR10]、CO(CH2)mR10、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、SO2NR7R7a、及びSO2R7b;
R6は次の群から独立に選択される: ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7a、NR8NR8R8a、NR7C(O)OR7、NR7C(O)R7b、=O、OR7、COR7、CO2R7、CONR7R7a、NHC(O)NR7R7a、NHC(S)NR7R7a、SO2N7R7a、SO2R7b、0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、及び0-3のR7で置換された、O、N、及びSから選択された1-4ヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環；
R7は次の群から独立に選択される: H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、R8R8aN(CR9R9a)m、NR8NR8R8a、 NR8C(O)OR8、NR8C(O)R8、=O、R80(CR9R9a)m、COR8、CO2R8、CONR8R8a、NHC(O)NR8R8a、NHC(S)NR8R8a、SO2NR8R8a、SO2R8b、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル; 
R7aは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
或いは、R7及びR7aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4〜8原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN、S、またはO原子を有し、0-3のR7cで置換されているヘテロ環を形成する;
R7bは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
R7cは次の群から独立に選択されるハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C1-4ハロアルキル、NR7R7b、R8R8aN(CR9R9a)m、=O、OR7、R8O(CR9R9a)m、COR7、CO2R7、CONR7R7b、NHC(O)NR7R7b、NHC(S)NR7R7b、NR7C(O)OR7b、NR7C(O)R7b、C(=NR8)R8a、C(=NR8)NR8aR8b、SO2NR7R7b、SO2R7b、及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環;
R8は次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
R8aは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、及びベンジル;
或いは、R8及びR8aはそれらが結合する原子と一緒になって、環上に4−8原子を有するヘテロ環であって、更に0-1のN、S、またはO原子を有するヘテロ環を形成する;
R8bは次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル及びベンジル;
R9は次の群から独立に選択される: H、C1-4アルキル;
R9aは次の群から独立に選択される:H、C1-4アルキル;
R10は次の群から独立に選択される：NR7R7a、0-3のR7で置換されたC3-10員炭素環、及び0-3のR7で置換された、O、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環；及び
mは独立に0、1、2、3及び4から選択される;
またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ形態、Ｎ−オキシド体若しくは立体異性体。
【請求項２】
XがOであり、R1が次の群から選択される: 0-5のR4で置換されたC5-C6員炭素環、及び0-5のR5で置換された5-6員ヘテロ環、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
XがOであり、R1が0-5のR4で置換されたC5-C6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが以下の基である、請求項１に記載の化合物；ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、またはチエニル。
【請求項４】
XがOであり、R1が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
XがOであり、R1が0-5のR5で置換されたC5-C6員のヘテロシクレニルであり、前記ヘテロシクレニルが1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピランまたはジヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
XがOであり、R3が次の群から選択される: H、C1-4アルキル、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたC3-10員炭素環、または0-5のR5で置換されかつO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する3-10員ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
XがOであり、R2が0-5のR4で置換されたC5-C6員炭素環であり、前記炭素環がアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
XがOであり、R2が1-5のR4で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がO、N及びSから選択された1-4のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロ環であり、前記ヘテロ環がヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
XがOであり、R2がR4で置換されたフェニルであり、R4がNR7R7aである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R7cが次の群: C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、NR7R7b及びO、N、及びSから選択された1-4のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロ環、から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル- N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピリミジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c] ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-ピラジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(2-チアゾリル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(3-ピリジニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-エチルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-イソプロピルピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(1-メチルピペラジン-4-イル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-ホモピペラジノフェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-メチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-エチルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-イソプロピルホモピペラジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-(N,N-ジメチルアミノ)ピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-ピロリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-(4-ピペリジノピペリジノ)フェニル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(2,4-ジメチルチアゾリル)-5-((N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノ)カルバモイルアミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、患者におけるCDK活性に関連する増殖性の疾患細胞を治療するための医薬組成物であって、前記増殖性の疾患が、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、真菌症、ガン、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、神経変性疾患及び術後狭窄及び再狭窄、からなる群より選択される上記医薬組成物。
【請求項１６】
薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、患者におけるCDK活性に関連するガンを治療するための医薬組成物であって、前記ガンが、以下からなる群より選択される:膀胱癌、胸部癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、子宮癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）;リンパ系列の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及びバーケットリンパ腫を含む）;骨髄系列の造血性腫瘍（急性及び慢性の、骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む）; 間葉起源の腫瘍（繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む）; 中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を含む）; 他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞ガン及びカポジ肉腫を含む）。
【請求項１７】
薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、患者におけるアポトーシスに関連した疾患を治療するための医薬組成物であって、前記アポトーシスに関連した疾患がガン、ウイルス感染、自己免疫疾患、及び神経変性疾患からなる群より選択される上記医薬組成物。
【請求項１８】
CDK 阻害有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、患者におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、前記ウイルス感染がHIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスからなる群より選択される上記医薬組成物。
【請求項１９】
患者におけるCDK活性に伴うガンを治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの薬学的に有効量と、既知の抗ガン治療（例えば、放射線治療）または細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤（例えば、以下に制限されないが、シスプラチンやドキソルビシンのようなDNA相互作用薬剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤、CPT-11やトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン（epothilones）のようなチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェンのようなホルモン薬剤、5-フルオロウラシルのようなチミジレート合成阻害剤、及びメトトレキセート（methoxtrexate）のような代謝拮抗物質）とを含む、上記医薬組成物。
【請求項２０】
薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、以下の群より選択される既知の抗増殖性薬剤とを含む、CDK活性に関連する増殖性の疾患を治療するための医薬組成物: アルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クロドリビン（cladribine）、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、イプロプラチン（iproplatin）、テトラプラチン（tetraplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、JM216、JM335、フルダラビン（fludarabine）、アミノグルテチミド、フルタミド（flutamide）、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリド（leuprolide）、メゲステロールアセテート（megestrol acetate）、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール（anastrozole）、ビカルタミド（bicalutamide）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン（doxirubicin）、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（losoxantrone）、ミトマイシン-c、プリカマイシン（plicamycin）、パクリタキセン、ドセタキセル、CPT-11、エポシロンズ（epothilones）、トポテカン（topotecan）、イリノテカン、9-アミノカンプトテカン（9-amino camptothecan）、9-ニトロカンプトテカン（9-nitro camptothecan）、GS-211、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲース（pegaspargase）、メトキシトレキセート（methoxtrexate）、オクトレオチド、及びエストラムスチン、ヒドロキシウレア。
【請求項２１】
CDK活性に関連する増殖性の疾患を治療する医薬キットであって、分離した複数の容器を含み、少なくとも一つの容器に請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ形態を含み、及び少なくとも一つの他の容器に一または複数の、細胞増殖抑制性若しくは細胞毒性の薬剤、例えば、以下に制限されないが、シスプラチンやドキソルビシンのようなDNA相互作用薬剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤、CPT-11やトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロンのようなチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェンのようなホルモン薬剤、5-フルオロウラシルのようなチミジレート合成阻害剤、及びメトキシトレキセート（methoxtrexate）のような代謝拮抗物質、からなる群より選択される化合物を含み、及び前記容器に任意に薬学的担体を含むキットであり、前記キットは本発明の組み合わせ治療を行うために有効に使用し得る上記キット。