【手続補正書】
【提出日】平成18年10月18日(2006.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電位依存性カリウムチャネルの調節のための医薬の製造における、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩の使用方法。
【請求項２】
皮質ニューロン活性の低下のための医薬の製造における、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩の使用方法。
【請求項３】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項１または２に記載の使用方法：
2006513154.tif 000001
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項４】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項３に記載の使用方法。
【請求項５】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項４に記載の使用方法。
【請求項６】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項５に記載の使用方法：
2006513154.tif 000002
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項７】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項３に記載の使用方法。
【請求項８】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000003
2006513154.tif 000004
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項３に記載の使用方法。
【請求項９】
前記電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネルおよび／またはＫＣＮＱ３チャネルおよび／またはＫＣＮＱ２／３チャネルを含む請求項１に記載の使用方法。
【請求項１０】
前記電位依存性カリウムチャネルの前記調節および／または前記皮質ニューロン活性の前記低下は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択された状態または障害の治療のためである請求項１または２に記載の使用方法。
【請求項１１】
電位依存性カリウムチャネルの調節および／または皮質ニューロン活性の低下が有利である、状態または障害の治療または予防のための製薬組成物であって、活性成分として、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、および製薬的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項１１に記載の製薬組成物：
2006513154.tif 000005
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項１３】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項１２に記載の製薬組成物。
【請求項１４】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項１３に記載の製薬組成物。
【請求項１５】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項１４に記載の製薬組成物：
2006513154.tif 000006
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項１６】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項１２に記載の製薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000007
2006513154.tif 000008
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項１２に記載の製薬組成物。
【請求項１８】
前記状態または障害は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される請求項１１に記載の製薬組成物。
【請求項１９】
前記状態の治療または予防に使用するために、包装材料中に包装され、前記包装材料中またはその上に印刷して識別されている請求項１１または１８に記載の製薬組成物。
【請求項２０】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体、およびそれらに共有結合されたヒドロキシアルキル残基またはポリアルキレングリコール残基を含む化合物。
【請求項２１】
一般式ＩＶ：
2006513154.tif 000009
を有する化合物、またはそれらの製薬的に許容しうる塩である請求項２０に記載の化合物：
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項２２】
Ｙがポリアルキレン残基である場合に、前記ポリアルキレングリコール残基が−ＯＮＯ２基または酸化防止剤残基を含まない請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖを有する請求項２１に記載の化合物：
2006513154.tif 000010
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項２４】
ＹがヒドロキシアルキルでありかつＸがＮＲｃである場合に、前記Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、かつ前記ヒドロキシアルキルがヒドロキシプロピルではない請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
下記化合物３、４、５、６、および９：
2006513154.tif 000011
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
活性成分として、請求項２０に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項２７】
活性成分として、請求項２２に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項２８】
活性成分として、下記化合物３、４、５、６、および９：
2006513154.tif 000012
からなる群から選択される化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を含む請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項２９】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体を得る工程；および前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体と、前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体とともにエステル結合を形成しうる反応性基で終了しているヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコールとの反応工程を含む請求項２０に記載の化合物の合成方法。
に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体は、一般式ＶＩを有する請求項２９に記載の方法：
2006513154.tif 000013
式中、Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、一方、もし前記リンが置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉを有する。本発明の化合物が一般式Ｉを有する時、その場合には、Ｙは好ましくは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される。好ましくはポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する：
2006513154.tif 000014
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。本発明の１つの特徴によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の新規化合物のポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖ：
2006513154.tif 000015
（式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
反応性基で終了しているポリアルキレングリコールは好ましくは、一般式ＶＩＩ：
2006513154.tif 000016
（式中：
Ｖは、ヒドロキシ、アミン、またはチオヒドロキシであり、
ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
好ましくは、ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する：
2006513154.tif 000017
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。本発明の１つの特徴によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉを有する。１つの好ましい実施形態において、Ｙは、ヒドロキシアルキル、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される。好ましくはこのようなポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する：
2006513154.tif 000018
（式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。好ましくはＧは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の新規化合物のポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖ：
2006513154.tif 000019
（式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
したがってこの反応性基は、好ましくは上記のようなヒドロキシ、アミノ、またはチオヒドロキシであり、この反応性基で終了しているポリアルキレングリコールは、一般式ＶＩＩ：
2006513154.tif 000020
（式中、Ｖはヒドロキシ、アミン、またはチオヒドロキシであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。