【手続補正書】
【提出日】平成18年7月21日(2006.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性Ｆｌｔ−１レセプター（ｓＦｌｔ−１）のポリペプチド又は核酸のレベルが、正常基準試料若しくはレベルのｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルと比較して上昇していることによって特徴付けられる子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ｓＦｌｔ−１に結合可能な化合物を含む医薬組成物。
【請求項２】
化合物が成長因子である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
成長因子が、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、及び胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）からなる群より選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルが、正常基準試料若しくはレベルのｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルと比較して上昇していることによって特徴付けられる子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ｓＦｌｔ−１に結合可能な成長因子のレベルを増加させる化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、及びミノキシジルから成る群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ｓＦｌｔ−１核酸配列の少なくとも一部分に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマーを含む医薬組成物。
【請求項７】
アンチセンス核酸塩基オリゴマーが長さ８〜３０ヌクレオチドである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ｓＦｌｔ−１核酸配列の少なくとも一部分を含む２本鎖ＲＮＡを含む医薬組成物。
【請求項９】
２本鎖ＲＮＡが、長さ１９〜２５ヌクレオチドの小さな干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）へプロセシングされる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルが、正常基準試料若しくはレベルのｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルと比較して上昇していることによって特徴付けられる子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ＶＥＧＦ又はＰｌＧＦのポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルが、正常基準試料若しくはレベルのｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルと比較して上昇していることによって特徴付けられる子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ＶＥＧＦ又はＰｌＧＦをコードする核酸分子を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルが、正常基準試料若しくはレベルのｓＦｌｔ−１のポリペプチド又は核酸のレベルと比較して上昇していることによって特徴付けられる子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ｓＦｌｔ−１ポリペプチドに結合する成長因子を阻害する化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が、ｓＦｌｔ−１に結合し、成長因子の結合をブロックする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
子癇前症若しくは子癇を治療又は予防するための、ｓＦｌｔ−１に特異的に結合する精製した抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物。
【請求項１５】
抗体又はその抗原結合断片が、モノクローナル抗体又はその断片、ヒト抗体又はヒト化抗体、Ｆ（ａｂ’）2構造、Ｆａｂ構造、又はＦｖ構造である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗高血圧化合物と組み合わせて使用される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
正常基準ｓＦｌｔ−１レベルが２ｎｇ／ｍｌであり、子癇前症又は子癇は２ｎｇ／ｍｌより大きいｓＦｌｔ−１レベルによって特徴付けられる、請求項１、４、１０、１１、又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
正常基準試料又はレベルが被験者からの事前試料又はレベルである、請求項１、４、１０、１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
被験者のｓＦｌｔ−１レベルを低下させるのに十分な時間及び量で投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｓＦｌｔ−１ポリペプチドレベルが約２ｎｇ／ｍｌ血清以下に低下する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
被験者が：妊娠していないヒト、妊娠しているヒト、分娩後のヒト、及び非ヒトからなる群より選択される、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
非ヒト被験者が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、及びネコからなる群より選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中のｓＦｌｔ−１ポリペプチドレベルを測定することを含み、２ｎｇ／ｍｌより大きいｓＦｌｔ−１レベルが子癇前症又は子癇の診断指標であるか又は発現する傾向である、前記方法。
【請求項２４】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中の遊離のＰｌＧＦポリペプチドレベルを測定することを含み、妊娠１３〜１６週における１５０ｐｇ／ｍｌより大きい遊離のＰｌＧＦレベルが子癇前症若しくは子癇の診断指標であるか又は発現する傾向である、前記方法。
【請求項２５】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中の遊離のＰｌＧＦポリペプチドレベルを測定することを含み、妊娠中期における４００ｐｇ／ｍｌより大きい遊離のＰｌＧＦレベルが子癇前症若しくは子癇の診断指標であるか又は発現する傾向である、前記方法。
【請求項２６】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中の遊離のＶＥＧＦポリペプチドレベルを測定することを含み、５ｐｇ／ｍｌ血清より大きい遊離のＶＥＧＦポリペプチドレベルが子癇前症若しくは子癇の診断指標であるか又は発現する傾向である、前記方法。
【請求項２７】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中のｓＦｌｔ−１、遊離のＶＥＧＦ、又は遊離のＰｌＧＦのポリペプチドのうちの少なくとも１つのレベルを測定し、基準試料若しくはレベル中のｓＦｌｔ−１、遊離のＶＥＧＦ、又は遊離のＰｌＧＦのポリペプチドレベルと比較することを含み、基準試料若しくはレベルと比較した、ｓＦｌｔ−１レベルの上昇又は遊離のＶＥＧＦ若しくは遊離のＰｌＧＦのポリペプチドレベルの低下が子癇前症若しくは子癇の診断指標又は発現する傾向である、前記方法。
【請求項２８】
被験者から得た試料中のｓＦｌｔ−１、遊離のＶＥＧＦ、又は遊離のＰｌＧＦのポリペプチドのうちの少なくとも２つのレベルが測定され、基準試料又はレベルと比較される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中のｓＦｌｔ−１、遊離のＶＥＧＦ、又は遊離のＰｌＧＦのポリペプチドのうちの少なくとも２つのレベルを測定基準を用いて測定することを含む、前記方法。
【請求項３０】
測定基準が、子癇前症の抗血管形成指標（ＰＡＡＩ）：［ｓＦｌｔ−１／遊離のＶＥＧＦ＋遊離のＰｌＧＦ］である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
２０より大きいＰＡＡＩ値が子癇前症又は子癇の診断指標である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
測定基準がｓＦｌｔ−１／ＰｌＧＦである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
測定基準が、基準試料又はレベルの測定基準と比較される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
測定基準がＰＡＡＩ又はｓＦｌｔ−１／ＰｌＧＦであり、基準試料のＰＡＡＩ又はｓＦｌｔ−１／ＰｌＧＦ値と比較した、被験者試料のＰＡＡＩ又はｓＦｌｔ−１／ＰｌＧＦ値の上昇が、子癇前症又は子癇の診断指標である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
測定基準が、被験者の肥満度指数又は在胎齢を更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
測定されるレベルのうちの少なくとも１つがｓＦｌｔ−１レベルである、請求項２７又は２９に記載の方法。
【請求項３７】
レベルの測定が２回以上の機会に行われ、測定癇のレベルの変化が子癇前症又は子癇の診断指標である、請求項２７又は２９に記載の方法。
【請求項３８】
測定が免疫学的アッセイを用いて行われる、請求項２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
免疫学的アッセイがＥＬＩＳＡである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ｓＦｌｔ−１レベルが、遊離の、結合した、又は全量のｓＦｌｔ−１レベルである、請求項２３、２７又は２９に記載の方法。
【請求項４１】
基準試料が被験者から採取された事前試料である、請求項２７、２８又は３３に記載の方法。
【請求項４２】
基準試料が、子癇前症又は子癇を有していない対照被験者から採取される、請求項２７、２８又は３３に記載の方法。
【請求項４３】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中のｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦの核酸分子レベルを測定し、基準試料と比較することを含み、基準試料と比較した、ｓＦｌｔ−１核酸分子レベルの上昇又はＶＥＧＦ若しくはＰｌＧＦの核酸分子レベルの低下が、子癇前症若しくは子癇の診断指標であるか又は発現する傾向である、前記方法。
【請求項４４】
被験者を子癇前症若しくは子癇を有しているか又は発現する傾向を有していると診断するための方法であって、被験者から得た試料中のｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦの遺伝子の核酸配列を準備し、基準配列と比較することを含む、前記方法。
【請求項４５】
試料が、ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦが正常に検出可能な被験者の体液である、請求項２３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
体液が、尿、羊水、血清、血漿、及び脳脊髄液からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
試料が細胞又は組織である、請求項２３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
細胞が、内皮細胞、白血球、単球、及び胎盤由来細胞から成る群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
組織が胎盤組織である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
被験者が：妊娠していないヒト、妊娠しているヒト、分娩後のヒト、及び非ヒトからなる群より選択される、請求項２３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
非ヒト被験者が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、及びネコからなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
被験者が、妊娠第１期、第２期、第３期、又は１３〜１６週である、請求項２３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、及びＰｌＧＦの核酸分子、及びそれらの相補配列、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される核酸配列を含む、被験者の子癇前症又は子癇を診断するためのキット。
【請求項５４】
核酸配列が、ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、及びＰｌＧＦの核酸分子、及びそれらの相補配列、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される核酸配列うちの少なくとも２つを含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
ｓＦｌｔ−１、遊離のＶＥＧＦ、若しくは遊離のＰｌＧＦのポリペプチド、又はそれらの組み合わせを検出する手段を含む、被験者の子癇前症又は子癇を診断するためのキット。
【請求項５６】
検出する手段が、免疫学的アッセイ、酵素学的アッセイ、及び比色分析アッセイからなる群より選択される、請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】
ｓＦｌｔ−１、遊離のＶＥＧＦ、又は遊離のＰｌＧＦに特異的に結合する抗体又はその断片を含む、被験者の子癇前症又は子癇を診断するためのキット。
【請求項５８】
ｓＦｌｔ−１に特異的に結合する抗体又はその断片を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
遊離のＰｌＧＦに特異的に結合する抗体又はその断片を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項６０】
ｓＦｌｔ−１に特異的に結合する抗体又はその断片、及び遊離のＰｌＧＦに特異的に結合する抗体又はその断片を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項６１】
妊娠している被験者又は妊娠していない被験者の子癇前症又は子癇を発現する傾向を診断する、請求項５３〜５６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６２】
子癇前症又は子癇を改善させる化合物を同定するための方法であって、ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦの核酸分子を発現する細胞を候補化合物と接触させ、候補化合物と接触した細胞における核酸分子の発現レベルを、候補化合物と接触していない対照細胞における発現レベルと比較することを含み、候補化合物と接触していない対照細胞と比較した、候補化合物と接触した細胞におけるｓＦｌｔ−１核酸分子レベルの低下又はＶＥＧＦ若しくはＰｌＧＦの核酸分子レベルの上昇により、候補化合物を子癇前症又は子癇を改善させる化合物として同定する、前記方法。
【請求項６３】
妊娠している哺乳動物に投与するための、ＶＥＧＦ若しくはＰｌＧＦの核酸分子、ポリペプチド、又はそれらの断片、及び医薬的に許容可能な担体中に製剤化された高血圧を軽減させる化合物を含む医薬組成物。
【請求項６４】
ｓＦｌｔ−１に特異的に結合する精製した抗体又はその抗原結合断片を含む組成物。
【請求項６５】
抗体又はその抗原結合断片が、成長因子のｓＦｌｔ−１への結合を妨げる、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
抗体又はその抗原結合断片が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
抗体がＦｃ部分を欠失している、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
抗体が、Ｆ（ａｂ’）2構造、Ｆａｂ構造、又はＦｖ構造である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項７０】
抗体又はその抗原結合断片が医薬的に許容可能な担体中に存在する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項７１】
子癇前症又は子癇を改善させる化合物を同定するための方法であって、ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦのポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させ、候補化合物と接触した細胞におけるポリペプチド発現レベルを、候補化合物と接触していない対照細胞におけるポリペプチド発現レベルと比較することを含み、候補化合物と接触していない対照細胞と比較した、候補化合物と接触した細胞におけるｓＦｌｔ−１ポリペプチドレベルの低下又はＶＥＧＦ若しくはＰｌＧＦのポリペプチドレベルの上昇により、候補化合物を子癇前症又は子癇を改善させる化合物として同定する、前記方法。
【請求項７２】
発現における変化が、免疫学的アッセイ、酵素学的アッセイ、又はイムノアッセイを使用してアッセイされる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
子癇前症又は子癇を改善させる化合物を同定するための方法であって、ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦのポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させ、候補化合物と接触した細胞におけるポリペプチドの生物活性を、候補化合物と接触していない対照細胞におけるポリペプチドの生物活性と比較することを含み、候補化合物と接触していない対照細胞と比較した、候補化合物と接触した細胞におけるｓＦｌｔ−１ポリペプチドレベルの低下又はＶＥＧＦ若しくはＰｌＧＦのポリペプチドレベルの上昇により、候補化合物を子癇前症又は子癇を改善させる化合物として同定する、前記方法。
【請求項７４】
生物活性における変化が、免疫学的アッセイ、酵素学的アッセイ、又はイムノアッセイを使用してアッセイされる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
子癇前症又は子癇を改善させる化合物を同定するための方法であって、候補化合物存在下におけるｓＦｌｔ−１ポリペプチドと成長因子との結合を検出することを含み、候補化合物非存在下におけるｓＦｌｔ−１ポリペプチドと成長因子との結合と比較した結合の低下により、候補化合物を子癇前症又は子癇を改善させる化合物として同定する、前記方法。
【請求項７６】
ｓＦｌｔ−１ポリペプチドと成長因子との結合を妨げるポリペプチド又はその断片を同定するための方法であって、候補ポリペプチド存在下におけるｓＦｌｔ−１ポリペプチドと成長因子との結合を検出することを含み、候補ポリペプチド非存在下におけるｓＦｌｔ−１ポリペプチドと成長因子との結合と比較した結合の低下により、候補ポリペプチドをｓＦｌｔ−１ポリペプチドと成長因子との結合を妨げるポリペプチドとして同定する、前記方法。
【請求項７７】
成長因子がＶＥＧＦ又はＰｌＧＦである、請求項７５又は７６に記載の方法。
【請求項７８】
子癇前症又は子癇を改善させる化合物を同定するための方法であって、ｓＦｌｔ−１ポリペプチドと候補化合物との結合を検出することを含み、ｓＦｌｔ−１ポリペプチドに特異的に結合し、ｓＦｌｔ−１ポリペプチドがＶＥＧＦ又はＰｌＧＦに結合するのを妨げる化合物が、子癇前症又は子癇を改善する化合物である、前記方法。
【請求項７９】
化合物が、ｓＦｌｔ−１若しくはｓＦｌｔ−１断片、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦに特異的に結合する抗体である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
請求項７８に記載の方法により同定される化合物であって、ｓＦｌｔ−１ポリペプチドに特異的に結合し、ｓＦｌｔ−１ポリペプチドがＶＥＧＦ又はＰｌＧＦに結合するのを妨げるポリペプチドを含む、前記化合物。
【請求項８１】
ポリペプチドが、ｓＦｌｔ−１若しくはｓＦｌｔ−１断片、ＶＥＧＦ、又はＰｌＧＦに特異的に結合する抗体である、請求項８０に記載の化合物。