【手続補正書】
【提出日】平成17年12月7日(2005.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として抗ＩｇＥ抗体および抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物、および所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、有効成分が遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在し、同時、個別または連続使用される医薬組成物。
【請求項２】
抗ＩｇＥ抗体および少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物が、単一医薬処方物中に含まれる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
オマリズマブが処置される患者の基礎ＩｇＥレベルにより異なる濃度で投与されることを特徴とする、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
組合せが、さらなるモノクローナル抗体を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
組成物がさらなる医薬活性化合物として少なくとも１種の免疫治療剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
免疫治療剤がマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤であることを特徴とする、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤であることを特徴とする、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤がアスコ‐またはラパマイシンであることを特徴とする、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
アスコマイシンが３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）であることを特徴とする、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブであり、免疫治療剤が３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物が、合わせるとアレルギー疾患に対して治療上有効となるそれぞれの量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物が、合わせると喘息に対して治療上有効となるそれぞれの量で存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の治療有効量を温血動物に投与することを含むアレルギー疾患の予防、進行遅延または処置方法。
【請求項１５】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物の治療有効量を温血動物に投与することを含むアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１６】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである、請求項１５記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１７】
抗アレルギー性化合物が免疫治療剤を含む、請求項１５または１６記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１８】
免疫治療剤がマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤である、請求項１７記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１９】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤である、請求項１８記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２０】
ＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤がアスコ‐またはラパマイシンである、請求項１９記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２１】
アスコマイシンが３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項２０記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２２】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブであり、免疫治療剤が３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項１５記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２３】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物を併用投与する、アレルギー疾患の処置方法。
【請求項２４】
オマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を併用投与する、アレルギー疾患の処置方法。
【請求項２５】
オマリズマブを３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の前に投与する、請求項２３記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２６】
薬剤における請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２７】
アレルギー疾患をもつ温血動物の処置を目的とする医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２８】
アレルギー疾患の予防または処置を目的とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２９】
アレルギー疾患をもつ温血動物の処置を目的とする医薬を製造するためのオマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の使用。
【請求項３０】
オマリズマブによる処置を受けている患者の処置を目的とする医薬を製造するための抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３１】
抗アレルギー性化合物が免疫治療剤である、請求項３０記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３２】
免疫治療剤がマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤である、請求項３１記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３３】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤である、請求項３２記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３４】
ＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤がアスコ‐またはラパマイシンである、請求項３３記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３５】
アスコマイシンが３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項３４記載の免疫治療剤の使用。
【請求項３６】
アレルギー疾患の予防、進行遅延または処置におけるその同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に有効成分として請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
別の態様において、アレルギー疾患の予防、進行遅延または処置におけるその同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に有効成分として本発明組成物を含むキットが提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
上記の抗ＩｇＥ抗体および少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物は、独立して、または異なる量の成分との種々の固定した組合せの使用により投薬され得る。次いで、パーツキットのパーツは、例えば順に時差的に、すなわちパーツキットのいずれのパーツについても異なる時点で均等または異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間の間隔は、パーツの組合せ使用において治療されている病気または状態に対する効果が、成分のいずれか１つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選択される。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば有効成分の効果の相互増強効果、追加的な有利な効果、副作用の低減、有効成分の一つまたは各々の非有効用量を合わせた上での治療効果、および特に相乗作用、例えばそれぞれ抗ＩｇＥ抗体および上記の少なくとも１種のさらなる化合物間における単なる追加以上の効果がある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
アトピー性皮膚炎は、炎症、掻痒、および落屑を特徴とする皮膚内における過敏反応を伴う皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、乳児または成人形態で現れ得る。喘息、枯草熱、湿疹、乾癬、または他のアレルギー性疾患またはアレルギー関連疾患の家族歴があることが多い。成人の場合、それは一般的に慢性状態である。神経皮膚炎はまたアトピー性皮膚炎の一形態である。それは、際限無く続く痒み‐掻破サイクルを特徴とする。徴候はストレスがある場合に増加するが、神経線維の生理学的変化もまた存在する。過敏反応は皮膚で起こり、慢性炎症を誘発する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
本発明の処置に従った、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息または季節性アレルギー性鼻炎の病徴における統計的に有意な低減化も当然本発明の範囲内に含まれるものとする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである一臨床試験では、以下の投与および用量スキームが選択される：
オマリズマブは、１２５ｍｇ／ｍｌの最終オマリズマブ濃度に再構成され得る滅菌凍結乾燥製品として供給される。各１０ｍｌバイアルは、２０８ｍｇのｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５を含む。オマリズマブは、対象への投与時点まで２〜８℃で冷蔵貯蔵しなければならず、冷凍はしない。各バイアルを１.３ｍｌの注射用滅菌水（ＳＷＩ）により再構成し、内容物を３０秒間渦状に静かに攪拌し、次いで５分間に達するまで放置して可溶化する。次いで、１.２ｍｌを、１５０ｍｇのｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５を送達するために調製する。処方物は、保存剤を含まず、単一用量投与用のみに使用される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
さらに、本明細書で開示されている多くの組合せにおいては、有効成分の一つにより観察される副作用が、驚くべきことに本発明の組合せの適用時には蓄積していない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
実施例２
動物試験
動物
約７週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（ハーラン、英国）を試験の間終始使用した。マウスをオボアルブミン（ＯＶＡ）不含有食餌療法で維持した。全実験プロトコールは、ホームオフィス１９８６アニマル・サイエンティフィック・アクトに従っており、ＮＨＲＣ動物福祉委員会により承認された。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
感作および気道攻撃
ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１.６ｍｇの水酸化アルミニウム（シグマ）に吸着させた１００μｇのオボアルブミン（５×結晶化、シグマ、英国）を含む０.２ｍｌの０.９％ｗ／ｖＮａＣｌ（食塩水）により腹腔内経路で免疫化した。初回注射の１４日後、同様にしてマウスを抗原／アジュバントで追加刺激した。２１日目、リン酸緩衝食塩水中の２０ｍｇ／ｍｌオボアルブミン溶液を用いて、マウスをエーロゾル化オボアルブミンへの２０分被曝で１回攻撃した。対照動物も同様にオボアルブミンで免疫化し、ＰＢＳで攻撃した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
結果
オボアルブミンのエーロゾル化は、ＰＢＳエーロゾル化対照と比べると２４時間後にＢＡＬ液における好酸球およびマクロファージ数の増加を誘発した。抗原ブースト時点で与えられた１０ｍｇ／ｋｇでの抗ネズミＩｇＥ抗体の投与では、気道炎症に対する著しい効果はこの動物モデルにおいて観察されなかった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇの３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）単独の経口投与は、ＢＡＬ液におけるＯＶＡ誘導炎症に重大な影響は及ぼさなかったが、用量を３０ｍｇ／ｋｇまで増やすと気道好酸球は７８％減少した。しかしながら、抗ネズミＩｇＥＡｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）を予め投与しておいたマウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇの３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を投与すると、好酸球は６６％減少した。この結果は、上記組合せ療法が、これらの用量でいずれかの試薬を単独で投与した場合と比べてアレルゲン誘導アレルギー性気道炎症に対する追加的防御をもたらすことを示している。