【手続補正書】
【提出日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2002501039.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール−融合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール−置換アルキル(アラルキル)、アリール−置換アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換シクロアルキル、ビアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリール−置換アルコキシ(アラルコキシ)、アリール−置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール−置換アルキルアミノ、アリール−置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−アルキル尿素−置換アルキル、Ｎ−アリール尿素−置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ−置換アルキル、アミノカルボニル−置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−置換アルキル、ヘテロシクリル−置換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル、オキソカルボシクリル−融合アリール、またはヘテロシクリルアルキル；
Ｒ２は(ＣＨ２)ｑ−Ｖ−(ＣＨ２)ｑ'−Ｖｒ−Ｒ８；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール−置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アミド、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、モノ−またはジアリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、モノ−またはジアシルアミノカルボニル、芳香族または脂肪族アシルまたは、所望によりアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール−置換アルキル、アリール−置換アルケニル、またはアルキニル；所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール−置換アルケニルまたはアルキニル、ヒドロキシ−置換アルキル、アルコキシ−置換アルキル、アラルコキシ−置換アルキル、アミノ−置換アルキル、(アリール−置換アルキルオキシカルボニルアミノ)−置換アルキル、チオール−置換アルキル、アルキルスルホニル−置換アルキル、(ヒドロキシ−置換アルキルチオ)−置換アルキル、チオアルコキシ−置換アルキル、アシルアミノ−置換アルキル、アルキルスルホニルアミノ−置換アルキル、アリールスルホニルアミノ−置換アルキル、モルホリノ−アルキル、チオモルホリノ−アルキル、モルホリノカルボニル−置換アルキル、チオモルホリノカルボニル−置換アルキル、[Ｎ−(アルキル、アルケニルまたはアルキニル)−またはＮ,Ｎ−(ジアルキル、ジアルケニルまたはジアルキニル)−アミノ]カルボニル−置換アルキル、カルボキシル−置換アルキル、ジアルキルアミノ−置換アシルアミノアルキル；またはアルギニン、アスパラギン、グルタミン、Ｓ−メチルシステイン、メチオニンおよび対応するスルフオキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンから選択されるアミノ酸側鎖；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、アルキル,アルケニル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、またはアルキル、アルケニル、炭素環式アリール、またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１−３置換基で置換されているヘテロアリール；
またはＲ２およびＲ６は、それらが結合している原子と共にヘテロ環を形成し得る；
ＶはＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
ＸはＣＯ２Ｒ５、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮ(Ｒ４)２；
ＷはＣＨまたはＮ；
ＹはＣＯ、ＳＯ２またはＰＯ２；
Ｚは(ＣＨ２)ｎ'、ＣＨＲ６、またはＮＲ７；
ｎおよびｎ'は０−４；
ｍは１−４；
ｐは１−４；
ｑおよびｑ'は１−５；そして
ｒは０または１である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】  式中、Ｒ１がアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  式中、Ｒ１がＮ−アリールウレイド−置換フェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】  式中、Ｒ４がＨ、アルキル、アルケニル、炭素環式アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】  式中、ＸがＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】  式Ｉａ
【化２】
2002501039.tif 000002
〔式中、
Ｒ２はＣ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−８アルキル；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、炭素環式アリール、またはヘテロアリール；
ＸはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキル；そして
他の記号は請求項１の式Ｉで定義のものである〕
の化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】  式中、Ｒ１がアリール；Ｒ２がメトキシ−ｎ−プロピル；Ｒ３がＨ；Ｒ４がアルケニルまたはアリール；ＸがＣＯ２Ｈ；ｎが０；そしてＷがＣＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】  式Ｉｂ
【化３】
2002501039.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＮ−アリールウレイドフェニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル；
Ｒ３はＨ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたは炭素環式アリール；
ｎは１または２；
ｍは１、２または３；
ＸはＣＯＯＨまたはＣＯ２Ｒ５；そして
Ｒ５は所望により置換されていてもよい低級アルキル〕
の化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】  式中、
Ｒ１がＮ−(所望により置換されていてもよいフェニル)−ウレイドフェニル；
Ｒ２がメトキシプロピル；
Ｒ３がＨ；
Ｒ４がＣ２−Ｃ４−アルケニルまたは所望により置換されていてもよいフェニル；
ｎが１；
ｍが１；そして
ＸがＣＯＯＨである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】  式Ｉｄ
【化４】
2002501039.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは各々請求項１から９のいずれか一項で定義の通り〕
の化合物である請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】  式Ｉｃ
【化５】
2002501039.tif 000005
〔式中、
ＲａはＨ、ＣＨ３、ＣｌまたはＮＨ２；
Ｒ２は(ＣＨ２)３ＯＣＨ３または(ＣＨ２)４ＯＣＨ３；
Ｒ４は−(ＣＨ)＝(ＣＨ)−ＣＨ３、フェニル、４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；そして
ＴはＮＨまたはＣＨ２〕
である化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】  医薬として使用する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】  活性成分として請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】  ＶＬＡ−４拮抗作用のために使用する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】  炎症、免疫または自己免疫疾患の処置に使用するための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】  ＶＬＡ−４により介在される疾病の処置用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】  炎症、免疫または自己免疫疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の一つの態様により、式Ｉ
【化７】
2002501039.tif 000006
〔式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール−融合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール−置換アルキル(アラルキル)、アリール−置換アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換シクロアルキル、ビアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリール−置換アルコキシ(アラルコキシ)、アリール−置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール−置換アルキルアミノ、アリール−置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−アルキルウレイド−置換アルキル、Ｎ−アリールウレイド−置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ−置換アルキル、アミノカルボニル−置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−置換アルキル、ヘテロシクリル−置換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル、オキソカルボシクリル−融合アリール、またはヘテロシクリルアルキル；
Ｒ２は(ＣＨ２)ｑ−Ｖ−(ＣＨ２)ｑ'−Ｖｒ−Ｒ８；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール−置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アミド、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、モノ−またはジアリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、モノ−またはジアシルアミノカルボニル、芳香族または脂肪族アシルまたは、所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール−置換アルキル、アリール−置換アルケニル、またはアルキニル；所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール−置換アルケニルまたはアルキニル、ヒドロキシ−置換アルキル、アルコキシ−置換アルキル、アラルコキシ−置換アルキル、アミノ−置換アルキル、(アリール−置換アルキルオキシカルボニルアミノ)−置換アルキル、チオール−置換アルキル、アルキルスルホニル−置換アルキル、(ヒドロキシ−置換アルキルチオ)−置換アルキル、チオアルコキシ−置換アルキル、アシルアミノ−置換アルキル、アルキルスルホニルアミノ−置換アルキル、アリールスルホニルアミノ−置換アルキル、モルホリノ−アルキル、チオモルホリノ−アルキル、モルホリノカルボニル−置換アルキル、チオモルホリノカルボニル−置換アルキル、[Ｎ−(アルキル、アルケニルまたはアルキニル)−または(Ｎ,Ｎ−ジアルキル、ジアルケニルまたはジアルキニル)−アミノ]カルボニル−置換アルキル、カルボキシル−置換アルキル、ジアルキルアミノ−置換アシルアミノアルキル；またはアルギニン、アスパラギン、グルタミン、Ｓ−メチルシステイン、メチオニンおよび対応するスルフオキシドおよびそのスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンから選択されるアミノ酸側鎖；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、アルキル、アルケニル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、またはアルキル、アルケニル、炭素環式アリール、またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１−３置換基で置換されているヘテロアリール；
またはＲ２およびＲ６は、それらが結合している原子と共にヘテロ環を形成し得る；
ＶはＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
ＸはＣＯ２Ｒ５、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮ(Ｒ４)２；
ＷはＣＨまたはＮ；
ＹはＣＯ、ＳＯ２またはＰＯ２；
Ｚは(ＣＨ２)ｎ'、ＣＨＲ６、またはＮＲ７；
ｎおよびｎ'は独立して０−４；
ｍは１−４；
ｐは１−４；
ｑおよびｑ'は独立して１−５；そして
ｒは０または１である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の具体的な態様は、式Ｉｂ
【化９】
2002501039.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はＮ−アリールウレイドフェニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル；
Ｒ３はＨ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたは炭素環式アリール；
ｎは１または２；
ｍは１、２または３；
ＸはＣＯＯＨまたはＣＯ２Ｒ５；そして
Ｒ５は所望により置換されていてもよい低級アルキル〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
“アリール”なる用語は、それが上記式の基Ｒ１に関する限り、炭素環式またはヘテロ環式アリール、特に、例えば、所望によりハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ａｒ'−置換アルキル、Ａｒ'−置換アルケニルまたはアルキニル、１,２−ジオキシメチレン、１,２−ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシまたはアルキノキシ、Ａｒ'−置換アルコキシ、Ａｒ'−置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ａｒ'−置換アルキルアミノ、Ａｒ'−置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ａｒ'−置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族または芳香族アシル、例えば、アルカノイル、Ａｒ'−置換アルカノイルまたはＡｒ'−置換カルボニル、Ａｒ'−置換アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ'−置換カルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アミノ、Ａｒ'−置換オキシ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アミノカルボニルアルキル、アルコキシ−カルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アルコキシカルボニル−アミノ、Ａｒ'−オキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはビス−(Ａｒ'−スルホニル)アミノ、Ａｒ'−置換アルキル−スルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルグアニジノ、Ｎ−Ａｒ'グアニジノ、Ｎ−Ａｒ'シアノ−グアニジノ、Ｎ-Ｎ−(Ａｒ'−,アルキル)グアニジノ、Ｎ,Ｎ−(Ａｒ',Ａｒ')グアニジノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルグアニジノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリアルキルグアニジノ、Ｎ−アルキル−ウレイド、Ｎ−ジアルキル−ウレイド、Ｎ−Ａｒ'−ウレイド、Ｎ−(Ａｒ',アルキル)ウレイドおよびＮ,Ｎ−(Ａｒ')２ウレイドから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アシルカルボニルアミノ；Ａｒ'−置換アリール；芳香族アシル−置換芳香族または脂肪族アシル；Ａｒ'−置換ヘテロシクリル；Ａｒ'−置換シクロアルキルまたはシクロアルケニル；ヘテロシクリルアルコキシ；Ｎ,Ｎ−(Ａｒ'，ヒドロキシル)ウレイド；Ａｒ'−置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル；Ａｒ'−置換ビアリール；Ａｒ'−置換アミノカルボニルアミノ；Ａｒ'−メルカプト−置換アルキル；Ａｒ'−アミノ−置換アリール；Ａｒ'−オキシ−置換アルキル；Ａｒ'−置換アミノシクロアルキルおよびシクロアルケニル；アラルキルアミノスルホニル；アラルコキシアルキル；Ｎ−Ａｒ'−置換チオウレイド；Ｎ−アラルコキシウレイド；Ｎ−ヒドロキシルウレイド；Ｎ−アルケニルウレイド；Ｎ,Ｎ−(アルキル、ヒドロキシル)ウレイド；ヘテロシクリル；チオアリールオキシ−置換アリール；Ｎ,Ｎ−(アリール,アルキル)ヒドラジノ；Ａｒ'−置換スルホニルヘテロシクリル；アラルキル−置換ヘテロシクリル；シクロアルキルおよびシクロアルケニル−置換ヘテロシクリル；シクロアルキル−融合アリール；アリールオキシ−置換アルキル；ヘテロシクリルアミノ；Ａｒ'−置換アリールアミノスルホニル；Ａｒ'−置換アルケノイル；脂肪族または芳香族アシルアミノカルボニル；脂肪族または芳��族アシル−置換アルケニル；Ａｒ'−置換アミノカルボニルオキシ；Ａｒ',Ａｒ'−ジ置換アリール；脂肪族または芳香族アシル−置換アシル；ベンゾ融合−ヘテロシクリルカルボニルアミノ；Ａｒ'−置換ヒドラジノ；Ａｒ'−置換アミノスルホニル；Ａｒ'−置換アルキルアミノ；Ａｒ'−置換ヘテロシクリル；Ａｒ',Ａｒ'−ジ置換アルカノイルアミノ；Ａｒ'−置換シクロアルカノイルアミノ；ヘテロシクリルアルコキシ；Ｎ,Ｎ−Ａｒ',ヒドロキシルウレイド；Ｎ,Ｎ'−Ａｒ',ヒドロキシルウレイド；ヘテロシクリルカルボニルアミノ；Ａｒ'−置換アミノカルボニルヘテロシクリル；Ａｒ'−置換アミノカルボニル；Ａｒ'−置換カルボニルアミノ；Ａｒ'−置換アミノスルホニルアミノ；Ａｒ'−置換メルカプトアルキル；Ａｒ'−アミノ置換ビアリール；アラルキルアミノアルコキシ；アルキル−およびアリールオキシ−置換アルコキシ；ヘテロシクリルカルボニル；Ａｒ'−置換スルホニルアルキル；Ａｒ'−アミノカルボシクリル；アラルキルスルホニル；アリール−置換アルケニル；ヘテロシクリルアルキルアミノ；ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル；Ａｒ'−置換スルホニルアミノアルキル；Ａｒ'−置換シクロアルキル；チオアリールオキシアルキル；チオアリールオキシメルカプト；シクロアルキルカルボニルアルキル；シクロアルキル−置換アミノ；Ａｒ'−置換アリールアミノ；アリールオキシカルボニルアルキル；ホスホロジアミジル酸またはエステル；アリールオキシジメチルシロキシ；１,３−インダジノイルカルボニルアルキル；１,３−インダジノイルカルボニル；オキシアミジル；ヘテロシクリルアルキリデニル；ホルムアミジニル；ベンザリジニル；ベンザルヒドラジノ；アリールスルホニルウレイド；ベンジリルアミノ；４−(Ｎ−２−カルボキシアルキル−１−(１,３−ベンゾジオキサル−５−イル)−アミノ−Ｎ−ロイシニルアルキルアミジルアリール尿素)；Ａｒ'−カルバモイルオキシおよびアルキル−およびアリールオキシ−置換ウレイドである；ここで、“Ａｒ'”は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、１,２−ジオキシメチレン、１,２−ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族または芳香族アシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アルキルまたはＮ,Ｎ−ジアルキルウレイドから選択される１個から３個の置換基を有する上記で定義の炭素環式またはヘテロ環式アリール基である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
“アルコキシ”はアルキルエーテル基である。アルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシである。“アルケノキシ”は、アルケニル−Ｏ−を意味するが、この基はエノールエーテルではない。アルケノキシ基の例はアリルオキシおよびＥ−およびＺ−３−メチル−２−プロペンオキシを含む。“アルキニルオキシ”は、アルキニル−Ｏ−を意味するが、この基はイノールエーテルではない。アルキノキシ基の例は、プロパルギルオキシおよび２−ブチニルオキシを含む。“チオアルコキシ”は、式アルキル−Ｓ−のチオエーテル基を意味する、“アルキルアミノ”は、モノ−またはジ−アルキル−置換アミノ基(即ち、アルキル−ＮＨ−または(アルキル)２−Ｎ−の基)を意味する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、およびＮ,Ｎ−ジエチルアミノを含む。“アルケニルアミノ”は、式アルケニル−ＮＨ−または(アルケニル)２Ｎ−を意味するが、この基はエナミンではない。アルケニルアミノ基は、アリルアミノ基である。“アルキニルアミノ”は、式アルキニル−ＮＨ−または(アルキニル)２Ｎ−の基を意味するが、この基はイナミンではない。アルキニルアミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。“アリールオキシ”は、式アリール−Ｏ−の基を意味する。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、ナフトキシ、およびピリジルオキシを含む。“アリールアミノ”は、式アリール−ＮＨ−を意味する。アリールアミノ基の例は、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルアミノを含む。“ビアリール”は、式アリール−アリール−の基を意味する。“チオアリール”は、式アリール−Ｓ−を意味する。チオアリール基の例は、チオフェニル基である。“アリール−融合シクロアルキル”は、二つの隣接原子をアリール基と共有するシクロアルキル基を意味する。アリール−融合シクロアルキル基の例は、ベンゾ融合シクロブチル基である。“脂肪族アシル”は、カルボン酸由来の式アルキル−ＣＯ−、アルケニル−ＣＯ−またはアルキニル−ＣＯ−を意味する。脂肪族アシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリルおよびメチルプロピオリルを含む。“芳香族アシル”は、式アリール−ＣＯ−を意味する。芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、およびピリジルカルボニルを含む。“モルホリノカルボニル”および“チオモルホリノカルボニル”は、Ｎ−カルボニル化モルホリノおよびＮ−カルボニル化チオモルホリノ基を各々意味する。“アルキルカルボニルアミノ”は、式アルキル−ＣＯＮＨ−を意味する。“アルコキシカルボニルアミノ”は、式アルキル−ＯＣＯＮＨ−の基を意味する。“アルキルスルホニルアミノ”は、式アルキル−ＳＯ２ＮＨ−を意味する。“アリールスルホニルアミノ”は、式アリール−ＳＯ２ＮＨ−を意味する。“Ｎ−アルキル尿素”または“Ｎ−アルキルウレイド”は、式アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を意味する。“Ｎ−アリール尿素”または“Ｎ−アリールウレイド”は、式アリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を意味する。“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。“ヘテロ環”は、本明細書で違う定義をしない限り、飽和または不飽和であり、所望によりベンゾ融合していてもよい３−７員単環式ヘテロ環式環または８−１１員二環式ヘテロ環式環を意味する。各ヘテロ環は、１個またはそれ以上の炭素原子および窒素、酸素および硫黄、および窒素および硫黄の酸化形および塩基性窒素の４級形から選択された１個から４個のヘテロ原子を含む。環窒素は、所望により、式Ｉの化合物で定義のＲ４で置換されていてもよい。ヘテロ環は、安定な構造の製造をもたらす環内炭素またはヘテロ原子で結合し得る。好ましいヘテロ環は、５−７員単環式ヘテロ環および８−１０員二環式ヘテロ環である。ヘテロ環は、所望により、１−３環位置でオキソ−置換され得、所望により独立して１−４アリール置換基で置換され得る。本明細書に記載のヘテロアリール基およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペラジン等の飽和ヘテロ環が含まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体が発生し、これらは絶対立体化学で(Ｒ)または(Ｓ)、またはアミノ酸に関しては(Ｄ)または(Ｌ)と定義され得る。本発明は、このような可能性のあるジアステレオマーすべておよびそのラセミ体および光学的に純粋な形を含むと意図される。光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ)または(Ｄ)および(Ｌ)異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造し得、または慣用法を使用して分割し得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性２重結合または幾何非対称の他の中心を有するとき、そして、特記しない限り、ＥおよびＺの両方の異性体を含むと意図される。同様に、全ての互変体を含むと意図される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、また薬学的に許容される担体および、所望により、他の治療剤を含み得る。“薬学的に許容される塩”なる用語は、有機および無機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性酸または塩基から製造する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の化合物が酸性である場合、塩は薬学的に許容される非毒性塩基から製造し得る。塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基の全ての安定な形に由来する。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩は、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の塩を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は薬学的に許容される非毒性酸から製造し得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。塩基性塩はまたアンモニウム、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩およびアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との塩も含む。また、塩基性窒素含有基は、メチルクロライドのような低級アルキルハライド、ジメチル硫酸のようなジアルキル硫酸、ステアリルクロライドのような長鎖ハライドおよびベンジルクロライドのようなアラルキルハライドのような薬剤と４級化できる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
喘息の処置における予防効果は、症状の発作の頻度の減少または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明白であり得る。更に、対症療法、即ち、症状の発作がおきたときに限定するまたは止めるための、またはそれを意図した治療、例えば、コルチコステロイドを使用した抗炎症治療の必要性の減少によりまた明白である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明の化合物の予防的または治療的投与量の大きさは、関与する哺乳動物の処置する状態の性質および重症度および本発明の具体的な化合物およびその投与経路に依存して変化する。一般に、１日投与量は、１回投与または分割投与で、２００から０.００１mg／kg哺乳動物体重、好ましくは５０から０.０５mg／kg、もっとも好ましくは１.０から０.１mg／kgの範囲である。ある場合、これらの範囲を超える投与量の使用が必要であり得る。静脈投与用組成物を使用するとき、適当な１日量は、体重kgあたり、本発明の化合物約５０から０.０００５mg(好ましくは２０から０.０１mg)の範囲である。経口投与用組成物を使用するとき、適当な１日量は、体重kgあたり、本発明の化合物約２０から０.００１mg(好ましくは１０から０.０１mg)の範囲である。眼投与用組成物を使用するとき、適当な１日量は、眼科的に許容される製剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液の重量当たり、本発明の化合物、約１０−０.０１％(好ましくは５.０−０.５％、典型的には２.０−０.１％)の範囲である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々粉末または顆粒形の予定された量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、もしくは水中油型または油中水型エマルジョンとして製造し得る。このような組成物は、調剤の分野で既知の方法により製造し得る。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体、微細固体担体、またはその両方と均質におよび完全に混合し、次いで、所望により、生産物を所望の形に形作ることにより製造する。例えば、錠剤は、所望により１個またはそれ以上の付加成分と共に、圧縮または成形により製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中、粉末または顆粒のような自由に流れる形の活性成分を、所望により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性剤または分散剤と共に圧縮することにより製造し得る。成形錠剤は、適当な機械中、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造し得る。眼科用インサートは、活性成分の粉末化混合物とＨＰＣを１２,０００lbs(ゲージ)の圧縮力に、１４９℃で１−４分付すことにより、Carver Pressで製造した圧縮成形フィルムから製造する。フィルムを圧盤中を冷却水を循環させることにより、圧力下冷却する。次いで、インサートを個々に、フィルムから棒状形穴あけ器でフィルムから切断する。各インサートをバイアル中に入れ、次いで、それを加湿キャビネット(３０℃で相対湿度８８％)に２−４日置く。キャビネットから除去後、バイアルに蓋をし、次いで１２１℃で０.５時間、オートクレーブする。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明は、吸入可能形の前記の本発明の化合物および吸入可能形のこのような化合物を吸入可能形の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能医薬を含む。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
吸入可能形は、本発明の化合物を溶液中に含むエアロゾルのような霧化可能組成物または、水性、有機または水性／有機媒体中に本発明の化合物を含む推進剤または霧化可能組成物の分散剤、または本発明の化合物を、所望により粉砕形の薬学的に許容される担体と共に含む粉砕粒状形であり得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
吸入可能形での使用に適したエアロゾル組成物は、当分野で既知の推進剤から選択される推進剤中の溶液中または分散剤中に本発明の化合物を含み得る。適当なこのような推進剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素、またはこのような炭化水素の２個またはそれ以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば、フッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン(HFA134a)およびヘプタフルオロプロパン(HFA227)、またはこのようなハロゲン置換炭化水素の２個またはそれ以上の混合物を含む。本発明の化合物が推進剤中の分散剤に存在する場合、即ち、推進剤に分散した特定の形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた滑沢剤および界面活性剤を含み得、これらは当分野で既知の滑沢剤および界面活性剤から選択される。エアロゾル組成物は、推進剤の重量を基本にして、約５重量％まで、例えば、０.００２から５重量％、０.０１から３重量％、０.０１５から２重量％、０.５から２重量％、または０.５から１重量％の本発明の化合物を含み得る。存在するとき、滑沢剤および界面活性剤は、エアロゾル組成物の各々５％から０.５重量％までであり得る。エアロゾル組成物はまた、特に加圧計量用量吸入装置から投与するとき、本発明の組成物の３０重量％までの量で共溶媒としてエタノールを含み得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
粉砕粒子形および本発明の化合物が粒子形で存在するエアロゾル組成物において、本発明の化合物は約１０μm、例えば、１から５μmの平均粒子直径を有し得る。本発明の化合物および、乾燥粉末組成物に存在する固体担体の粒子サイズは、慣用法で、例えば、エアージェットミル、ボールミルまたはバイブレーターミル、微小沈殿、噴霧乾燥、凍結乾燥または超臨界媒体からの再結晶により、所望のサイズまで減少できる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
吸入可能医薬は、吸入可能形に適した吸入装置を使用して投与し得、このような装置は当分野で既知である。したがって、本発明はまた前記のような吸入可能形の本発明の化合物を含む医薬製品を、吸入装置に関連して提供する。更なる態様において、本発明は前記のような吸入可能形の本発明の化合物を含む吸入装置を提供する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
これらの化合物の細胞接着阻害活性は、ＶＬＡ−４−発現細胞のフィブロネクチン−、ＣＳ１−またはＶＣＡＭ−Ｉ−被覆プレートへの結合の阻害に必要な阻害剤の濃度の測定により測定し得る。このアッセイにおいて、マイクロタイターウェルをフィブロネクチン(ＣＳ−１配列を含む)またはＣＳ−１またはＶＣＡＭ−Ｉでコートする。ＣＳ−１を使用するとき、それは、ウェルに結合するためにウシ血清アルブミンのような担体タンパク質と接合していなければならない。ウェルをコートしたら、種々の濃度の試験化合物を、ついで適当に標識したＶＬＡ−４発現細胞と共に添加する。あるいは、試験化合物を最初に添加し、細胞の添加前にコートしたウェルでインキュベートする。細胞をウェル中で少なくとも３０分インキュベートさせる。インキュベーションに続き、ウェルを空にし、洗浄する。結合の阻害を、種々の濃度の試験化合物の各々のプレートに結合した、ならびに試験化合物を含まないコントロールの蛍光または放射活性の定量により測定する。アッセイで使用し得るＶＬＡ−４発現細胞は、ラモス細胞、ジャーカット細胞、A375メラノーマ細胞、ならびにヒト末梢血リンパ球(PBL)を含む。本アッセイで使用する細胞は、蛍光的にまたは放射活性的に標識し得る。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
直接結合アッセイは、本発明の化合物の阻害活性の定量にも用い得る。本アッセイにおいて、ＩｇＧ１分子の蝶番領域の上に結合したＶＣＡＭ(Ｄ１Ｄ２)の最初の２つの免疫グロブリンドメインを含むＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合タンパク質(ＶＣＡＭ  ２Ｄ−ＩｇＧ)を、アルカリホスファターゼ(ＡＰ)のようなマーカー酵素に接合する。ＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合物の合成は、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１３３００に記載されている。この融合物のマーカー酵素への接合は、既知の架橋法により達成される。ＶＣＡＭ−ＩｇＧ酵素接合体を、次いで、Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp., Bedford, MA)に含まれるような多ウェル濾過プレートのウェルに入れる。次いで、試験阻害化合物の種々の濃度を添加し、続いてＶＬＡ−４−発現細胞を添加する。細胞、化合物およびＶＣＡＭ−ＩｇＧ酵素接合体を共に混合し、室温でインキュベートさせる。インキュベーションに続いて、ウェルを、細胞および結合ＶＣＡＭを残して、真空排出する。結合ＶＣＡＭの定量を、ＶＣＡＭ−ＩｇＧに接合した酵素の適当な比色基質の添加により測定し、反応細胞接着阻害活性の量を測定する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
マウスの抗原誘導肺好酸球増加症
マウスの感作：雄B6D2F1/Jマウスを、食塩水媒体中の２mgの水酸化アルミニウムゲルに吸着された８μgのオブアルブミン(ＯＶＡ)を含む０.５mL明礬沈殿抗原の注射により感作する。５日後、マウスにＯＶＡ／明礬の追加注射をする。コントロール動物を明礬のみで感作する。１０匹のマウスを各々のグループに使用する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本発明の化合物は、既知の方法を使用して合成し得る。例えば、アナログ化合物の合成を教示する、本明細書に引用して包含させるＷＯ９６／２２９６６参照。本発明は、更に、説明を意図し、限定するものではない以下の実施例を参照して更に詳述する。例えば、ＷがＣＨである式Ｉの化合物は、式II
Ｒ１−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ−ＯＨ              (II)
〔式中、Ｒ１、ｐおよびＹが上記で定義の意味〕
の化合物またはその反応性官能性誘導体を、式III
【化１２】
2002501039.tif 000008
〔式中、
カルボキシル基は保護形であり、Ｒ２−Ｒ４、Ｚ、ｎおよびｍは上記で定義の意味を有する〕
の化合物と反応させ、所望により、このようにして得た化合物を本発明の他の化合物に変換することを含む。縮合は、アミド形成の分野で既知の方法にしたがって、例えば、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基などの縮合剤の存在下、不活性溶媒(塩化メチレンのような)中、好ましくは室温で行う。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
段階３
【化１７】
2002501039.tif 000009
５０mL  ＣＨ２Ｃｌ２に１.５ｇ  Ｂを添加する。次いで、１.４ｇ(４.８mmol)Ｎ−(２−メチル)−Ｎ'−(４'−酢酸)ジフェニル尿素(一部のみ可溶性)および０.７４mL(５.３mmol)ＤＩＥＡを添加する。混合物を１５分、室温で撹拌し、透明黄色溶液を得る。０.９８ｇ(４.８mmol)ＥＤＡＣを添加し、混合物を３時間撹拌する。１０％ＣＨ３ＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、９０ｇシリカゲルを使用し、１％で出発し、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで上昇させたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.９３ｇ白色泡状物を得る。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例３
(Ｓ)−β−[３−メトキシプロピル)[[４−[(２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]アミノ]アセチルアミノ−３,４−ジメトキシ−ベンゼンプロパン酸
段階１
【化２３】
2002501039.tif 000010
３００mL  ＣＨ３ＯＨに３０ｇ(１４４.２mmol)３,４−ジメトキシ桂皮酸を添加する。Ｈ２ＳＯ４  ４滴を添加し、混合物を４時間還流する。７０／３０酢酸エチル／ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、２０％酢酸エチル８０％ヘキサン、３５０ｇシリカゲル、グレード６０、７０−２３０メッシュを使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１４.１４ｇ  Ａを得る。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
段階２
【化３１】
2002501039.tif 000011
３００mL  ＴＨＦに、１０.９９ｇ(５２mmol)(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを添加する。混合物を０℃に冷却し、３２.５mL(５２mmol)ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍヘキサン溶液)を３０分にわたり滴下する。混合物を更に３０分撹拌する。反応を−７８℃に冷却する。次いで、５ｇ(２６mmol)４−メトキシ桂皮酸メチルの１００mL  ＴＨＦ溶液を１時間にわたり滴下する。混合物を３０分、−７８℃で撹拌し、ゆっくり、−７８℃に維持しながら２５mL飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物を室温に温め、食塩水で洗浄し、乾燥状態まで濃縮させる。５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を１８０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０−４００メッシュ、６０Åのフラッシュクロマトグラフィーに付し、９.７３８ｇの濃い薄黄色油状物(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、白色結晶を得る)を得る。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
段階３
【化３２】
2002501039.tif 000012
７.７４ｇ(１９.２mmol)Ｂを２５０mL  ＣＨ３ＯＨ、２５mL  Ｈ２Ｏおよび７.５mL  ＨＯＡｃに添加する。１ｇパールマン触媒を添加する。水素風船を使用して、混合物をＨ２雰囲気下、１６時間、室温で還流させる。５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、乾燥状態まで濃縮させる。乾燥生産物に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、それを食塩水で洗浄して、ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、１５０ｇシリカゲルを使用し、２３０−４００メッシュを使用して、１から４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して３.４ｇの濃い薄黄色油状物(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、白色結晶を得る)を得る。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
段階４
【化３３】
2002501039.tif 000013
２５mL  ＣＨ２Ｃｌ２に、０.８ｇ(３.８２mmol)Ｃおよび０.６２mL(４.４mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１０分撹拌し、混合物を０℃に冷却する。０.３８mL(４.４mmol)ブロモアセチルブロマイドの５mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１５分にわたり滴下する。混合物を３時間撹拌する。混合物を室温にする。５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、３０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０４００メッシュ、６０Åを使用し、２５％酢酸エチル／７５％ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.３ｇの濃い黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
段階５
【化３４】
2002501039.tif 000014
７０mL  ＤＭＦに１.３ｇ(３.９４mmol)Ｄおよび０.６６７ｇ(７.４９mmol)３−メトキシプロピルアミンを添加する。室温で、１.０５mL(７.４９mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１−６時間、室温で撹拌する。１０％ＣＨ３ＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、７５ｇシリカゲルを使用し、２％から出発し、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に徐々に増加させたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.２９ｇ黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。