【事件の表示】
　特願２００４−　７３５４６「アルツハイマー病を治療するためのステロイドサポゲニンとその誘導体」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　８月１２日出願公開、特開２００４−２２４７９７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、１９９９年３月２６日（パリ条約による優先権主張１９９８年３月２６日及び１９９９年３月８日、いずれも英国）を国際出願日とする出願である特願２０００−５３７５５５号の一部を平成１６年３月１５日に新たな特許出願としたものであって、平成２０年７月１４日付けで手続補正書の提出により補正がなされたが、同年９月１６日付けで拒絶査定がなされ、平成２１年１月５日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
２．本願発明
　本願請求項１〜３に係る発明は、平成２０年７月１４日付け手続補正書の特許請求の範囲１〜３に記載された事項により特定されたものであるところ、請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりである。
「サルササポゲニンを有効成分として含むパーキンソン病の治療剤。」
　
３．原査定の理由
　原査定の理由は、平成２０年２月８日付け拒絶理由通知に記載した理由によって拒絶をすべきものであるとするもので、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない、及び、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないというものであり、以下の点を指摘している。
「請求項１〜３に係る発明は、いずれもサルササポゲニンの薬理作用を利用して、パーキンソン病の治療薬の有効成分として用いる点に技術的特徴を有する医薬用途発明であると認められるところ、本願明細書や意見書の記載をみても、本願明細書の記載が、サルササポゲニンをパーキンソン病の治療薬の有効成分として用いることの技術的意義を客観的に判断することができるように十分に記載されているとはいえず、また、サルササポゲニンをパーキンソン病の治療薬の有効成分として用いる本願医薬用途発明が裏付けられて記載されているとはいえない。」
　
４．当審の判断
　（１）本願発明は、「サルササポゲニンを有効成分として含むパーキンソン病の治療剤。」であるところ、「サルササポゲニン」の薬理作用や「パーキンソン病」について、本願明細書には次の事項が記載されている。なお、下線は当審で付した。
　
　（ア）「【０００１】
　本発明は、膜結合レセプターとその機能；認識機能不全と同様の状態；その治療；及びそのような治療において使用するための組成物に関する。特に、排他的でなく、本発明は、膜結合レセプターの数又は機能の欠乏により特徴付けられるその状態の治療に関する。以下において、本発明は、レセプター型の数の欠乏が示されている、アルツハイマー病（ＡＤ）及びアルツハイマー型の老年痴呆（ＳＤＡＴ）の治療に関連して原理的に記載されるだろう。しかしながら、本発明は、膜結合レセプターの数又は機能の欠乏又はニューロン又はニューロンの結合点とエフェクター細胞との間の結合における伝達の欠乏によって特徴付けられる環境状態に逆行する固有の病的状態及び／又は提示に起因すると考えられる状態を治療することに全体的に関すると解されるべきである。
【背景技術】
【０００２】
　上述したタイプの状態は、
パーキンソン病
……（略）……
【０００４】
  年齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）は、心理学的及び物理学的に正常であると同時に、記憶欠落の病訴のある老齢の患者の特徴である。それは、不完全に表された症候群であるが、しかしＡＤ／ＳＤＡＴの治療において有効とされる薬剤が、これらの患者においてもまた、価値があるであろう。……（略）……」
　（イ）「【００１１】
　コリン作用性レセプターの別なクラスは、ムスカリンによって刺激することができる。そのようなムスカリン性（Ｍ）レセプターは、Ｇタンパク質-結合レセプターである。ムスカリン性レセプターの応答は、より遅い；それらは興奮性又は抑制性となり得る。それらは、イオン透過性の変化に必然的に結合されない。ムスカリン性レセプターの５つのタイプは、コリン作用性レセプタークローニングによって検出されており、ｍ１−ｍ５と称される。薬学的効果は、クローンしたレセプターの４つと関連し、それらは薬学的特異性に基づきＭ１−Ｍ４と称される。」
　（ウ）「【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
　Ｍ１アゴニストとＭ２／Ｍ３アンタゴニスト活性を持った化合物は、ＳＤＡＴ患者における認識動作を改善したことは示されている(Sramakら, Life Sciences vol.2, No.3, 195-202, 1997）。しかしながら、この化合物は、疲労、下痢及び悪心のような許容できないコリン作用性の副作用を生じる。
【００１９】
　ＡＤ／ＳＤＡＴ及びＡＡＭＩへのよりラジカルなアプローチは、脳において、シナプス後部（Ｍ１）レセプターの数を増加することをねらう。
サルササポゲニン（ＳａＧ）がＭ１コリン作用性レセプターをアップレギュレーションすることができ、更にβ−アドレナリン性レセプター、そのＡＤ／ＳＤＡＴにおいて病理学的に増加するであろう数をダウンレギュレーションすることもできる（即ち、正常なレベルに向かう移動）ことが、中国特許第ＣＮ１０９６０３１Ａから知られている
【課題を解決するための手段】
【００２０】
　本発明は、レセプターを調整する能力を示す多くのサポニンとサポゲニンを見出している。かくして、本発明の一態様に従い、シナプス後膜−結合レセプター数又は機能における欠乏によって特徴付けられる状態の治療のための医薬の製造における、スミラゲニン(smilagenin)，アンズロゲニンＤ(anzurogenin D)，又はアストラガロシド(astragarosido)の１つ以上の使用が提供されている。」
　（エ）「【００２５】
　各種のタイプのサポゲニンの薬理学的な特性及び薬力学的作用における変化は、ＡＤ／ＳＤＡＴの治療のために最も有用であるそれらの薬剤の選択の必要性を強調する。
ＳａＧの作用についての新規の事実の発見は、ＡＤ／ＳＤＡＴなどの治療のために最も有用である物質を決定することを可能にしている。
　（オ）「【００３８】
　驚くべきことに、本発明者らは、
放射性標識したＳａｇが、ラットから単離した脳細胞の核で濃縮されること、及びＭレセプターｍＲＮＡのレベルがＳａＧで処理したラットにおいて上昇することを見出している。
【００３９】
　本発明に従う一つの可能性のある説明は、Ｓａｇがステロイドレセプターの細胞内アゴニストであり、エストロゲン性レセプター、又は転写因子又はプロモーターと思われる。ステロイドとＳａＧの構造において化学的類似性があり、それ故に、細胞質から核までのＳａＧの輸送メカニズムは、そのステロイドと同じである。その細胞膜を通しての拡散の後、ＳａＧは、細胞質中に存在するステロイドレセプターに結合し、高-親和性核複合体が核ＤＮＡタンパク質複合体上の応答部位に運ばれるように、該レセプターのコンホーメーション形質転換を促進する。ムスカリン性レセプターの増加した生産をもたらすため、それは核からリボソームまで移動するｍＲＮＡの転写を増大する。
【００４０】
　第２の可能性は、ＳａＧが、核の中のＤＮＡタンパク質複合体に結合すること及びプロモーターとして作用することによって、ｍＲＮＡ発現の増加をもたらすように作用する、未知のレセプターのアゴニストである、ということである。
【００４１】
　何れかのケースにおいて、
ＤＮＡへのＳａＧ−レセプター複合体の結合は、コリン作用性レセプター、ドーパミン性レセプター、又はアドレナリン性レセプター又は他の膜結合レセプターをコードするｍＲＮＡの発現の増加を生じ得る。
【００４２】
　或いは、ＤＮＡへのＳａＧレセプター複合体の結合は、Ｇタンパク質のような結合タンパク質の生産における増加；又はその分解の妨害；又はそのようなタンパク質と、関連するレセプターとの間の結合の遅延、それによってレセプター数の二次的な変化の発生を生じ得る。
【００４３】
　ＳａＧの効果は、１つ以上の神経栄養因子、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）のレベルの増加を通して介在し得る。　
【００４４】
　ニューロン及びコリン作用的に介在されるシナプスのメカニズムに加えて、一酸化窒素（ＮＯ）及び非コリン作用性アゴニストのような物質がコリン作用性伝達についての変調作用を有することができることが可能であることもまた、認識される。
【００４５】
　
ＳａＧ
これは標的にすることができるＡＤ／ＳＤＡＴ，ＡＡＭＩなどの潜在的な治療についての新規の通路を提供する。
【００４６】
　
ＳａＧが膜結合レセプターｍＲＮＡ、特にｍ
１
レセプターｍＲＮＡのレベルを増加することが示されている。
【００４７】
　該サイトゾル又は核レセプターはまた、活性化した際に、膜結合レセプターをコードする組織、器官、細胞型又は小器官中のｍＲＮＡ分子の転写をも増加し得る。」
　（カ）「【００５５】
　特許出願は、ＳＤＡＴを含む疾患の治療において、スピロスタン、スピロソラン又はソラニジン構造を有する多数のステロイドサポゲニンの有用性を請求して公表されている。２つの特許公報が特にここに関係する：
中国特許公開第ＣＮ１０９６０３１Ａ号は、ＳＤＡＴの治療において、スピロスタンサポゲニン、サルササポゲニンの使用をクレームする。
【００５６】
　レセプター数又はシナプス伝達の減少によって特徴付けられるＳＤＡＴと他の疾患における使用を有するであろうと同定された化合物において、本発明者らは、望まれる効果を有するであろうが、しかしこれらが、特に男性患者において許容できないであろう、いずれかのエストロゲンの効果を欠いているであろう化合物を同定する必要性の考慮を与えている。特許出願ＤＥ４３０３２１４Ａ１において活性を有するために請求された多くの化合物は、顕著なエストロゲン活性を有しており、従って許容できない。このデータは、下記の表２中に要約される。
【００５７】
【表２】
」
　（キ）「【００６０】
  選択した化合物はまた、多くのインビトロでのアッセイにおいてその活性を試験している。膜結合レセプター数の上昇における可能性のある活性の測定において鍵となる重要性を検討したアッセイ／実験は、以下の通りであった；
１．チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をムスカリン性レセプターをコードしているＤＮＡフラグメントとトランスフェクションした。大部分の実験に使用した細胞系は、ｍ２レセプターを発現している細胞系とした。
２．神経由来の培養した細胞系におけるムスカリン性レセプター発現の効果を調査した。
３．培養心筋細胞は、Sprague Dawleyラットから得た。該心筋細胞は、ムスカリンレセプター、典型的にｍ２を発現する。これらのレセプターのレベルが延長された培養で低下し、予防における重要な化合物の効果がレセプター数において低下することを調査した。
  これらの実験の方法と結果を順次ここに記載する。
【００６１】
１  ＣＨＯ細胞系実験
　ｍ２レセプターをＤＮＡにトランスフェクションしたＣＨＯ細胞上のｍ２レセプターの発現における各種化合物の効果を調べた。レセプター数は、滴定したＱＮＢ結合を用い、且つ非特異的結合を差し引きすることでアッセイした。化合物は、ＤＭＳＯに溶かし、またＤＭＳＯをコントロールとして用いた。化合物は、最終濃度の範囲で試験した。化合物はまた、エストロゲン性レセプター介在メカニズムを識別する試みのためにタモキシフェンの存在と不在においてもまた試験した。その結果を以下の表３中に要約した。
【表３】
【００６２】
　
このように実験は、幾つかの化合物が、インビトロで培養したＣＨＯ細胞の表面上で発現したムスカリン性レセプターの数を増加できたことを示した。
【００６３】
２  細胞生存についての化合物の効果
　他のインビトロでのアッセイが、活性及び不活性化合物との間を識別するために用いられる。特に、ＳＫＮ−ＳＮ及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、同じくファエクロモアシトーマ(phaechromoacytoma)細胞系を含む各種の神経芽細胞系を、β−アミロイドフラグメント又は血清剥離の存在中、インビトロで培養している。培養細胞の保護における化合物の有効性を実証するための多くの技術を調査した。これらの技術は、トリバンブルー排除、化学ルミネッセンス及び乳酸脱水素酵素の放出を含む。最も興味あることが、放射性標識リガンド結合技術を用いて測定した、細胞、特にＰＣ１２細胞と、β−アミロイドとの、ムスカリン性レセプターの数を減じたインキュベーションで観測された。レセプター数におけるこの減少は、活性化合物によって改善されることが見出された。
【００６４】
３  培養した心筋細胞についての化合物の効果
　心筋細胞は、標準技術を用いて新生児Sprague Dawleyラットの心室筋肉から単離した。細胞はインビトロで培養し、各種時間点で採取した細胞の均質化後の細胞表面膜フラグメントを発現したムスカリン性レセプターの数は、滴定したＱＮＢの特異的結合を用いて評価した。最初の実験は、発現したレセプターの数が培養の１０日後に低下する傾向であったことを示した。その実験は、従って、レセプター数におけるこの減少を抑制することにおいての各種化合物の効果を調べるために表した。
【００６５】
  これらの実験の結果を表４に要約した。
【表４】
【００６６】
　驚くべきことに、
本発明者らは、サポゲニンがインビトロで培養した細胞の核の中に優先的に濃縮されることを見出している。これは、前述した通り、ムスカリン性レセプターの数を増加することが示されているサルササポゲニン（ＳａＧ）及び他の化合物が、周知のステロイドレセプターに結合しないために、予期し得ないことである。
【００６７】
　
試験を行って、レセプターのレベルをアップレギュレーションすることが示されたＳａＧ及び他の化合物は、膜結合レセプターの主要な周知のクラスのいずれにも直接結合しないことを全てが示している。
　（ク）「【００７５】
　本発明は、以下の実施例においてさらに記載されるであろう。
【実施例】
【００７６】
実施例−in situハイブリダイゼーションを用いたｍＲＮＡレベルの調査
　２０月齢の純系オスＳＤラットを、２つの群に無作為に分割した。
一方の群には、ラット当たり１日当たり平均３ｍｇのサルササポゲニンを毎日餌と混合して与えた。コントロール群は、正常な餌と水を与えた。
……（略）……
【００８３】
　
ｍ
２
プローブは、活性の何れかに局在化したエリアを示すことはなかった。ｍ
１
プローブは、歯状核、大脳皮質及び線条において活性を示した。
【表５】
【００８４】
　
若年コントロールに比べて老年ラットの線条におけるｍ
１
レセプターのｍＲＮＡ発現において有意の減少があった。ＳａＧの投与は、処理した動物を、老年の、処理していないコントロールと比較した場合、同じ脳のエリアにおけるｍ
１
レセプターｍＲＮＡの有意な増加を生じた。
　
　（２）前記（１）の摘示事項（ア）〜（ク）をみると、サルササポゲニンがパーキンソン病の治療効果を有することを直接示す試験結果は記載されていない。
　ここで、上で挙げた摘示事項をみると、
サルササポゲニンと関係する具体的な疾患
　しかし、これらはいずれも、振戦や寡動といった症状を示すことが当業者に広く知られたパーキンソン病とは異なる症状を示す疾患であるから、当業者が、上記記載に基づいて、サルササポゲニンのパーキンソン病治療に対する効果を予測することはできない。
　また、上で挙げた摘示事項の記載をみると、
サルササポゲニンとの関係が確認された旨が記載される、具体的な疾患名で記載されない生理活性
　しかし、明細書の記載をみても、ここで挙げられた、レセプターや脳細胞核でのサルササポゲニン蓄積等の生理活性と、パーキンソン病との関係が明らかにされているわけではなく、(c)で挙げた「膜結合レセプターｍＲＮＡ」について、ｍ１レセプターｍＲＮＡ以外のものは具体的に挙げられているわけでもない。また、これらの生理活性とパーキンソン病の治療効果との関係が、本願に係る原出願の出願日時点における当業者において周知であったということもできない。そうすると、当業者といえども、これらの記載からサルササポゲニンのパーキンソン病治療に対する効果を予測することはできない。
　さらに、上で挙げた摘示事項において、
サルササポゲニンと関係する生理活性についての記載
　そうすると、当業者といえども、これらの記載をみても、サルササポゲニンのパーキンソン病治療に対する効果を推認することはできない。
　
　（３）なお、本件審判請求人は、平成２０年７月１４日付け意見書、及び審判請求理由（平成２１年２月３日付け手続補正書（方式）参照）において、「大脳皮質及び神経筋系の適切な位置でのニューロン性レセプター（Ｍ２レセプター）を増加作用する薬剤候補の能力は、ニューロンでの関連するシグナルの伝達を改善し、パーキンソン病患者における枯渇したドーパミン濃度を補うことが可能であると解され、それ故パーキンソン病の治療に対する論理的なアプローチを構成するものと考慮できます（出願当初明細書表３及び４参照）。」と主張するとともに、パーキンソン病を含む神経変性疾患と関連する培養ニューロン細胞に対してサルササポゲニンを作用させることによる、アポトーシスの防止やニューロン栄養効果、ニューロン損傷の防止やニューロン損傷からの回復効果等を確認した試験結果を添付して、本願明細書に記載されたレセプターアッセイ及び認識能力の指標試験の両者において活性を有するサルササポゲニンは、パーキンソン病を治療するための薬剤候補であることは出願当初明細書から当業者には理解可能であったものであり、実際にパーキンソン病の治療が可能であるという結論が導き出せるものであるから、本願出願当初明細書に予測されたサルササポゲニンの抗パーキンソン病活性は、実際に存在することが十分にサポートされ、当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載されている旨を主張する。
　ところで、請求人が意見書で指摘するように、「パーキンソン病は、脳変性（退行性）疾患であり、脳基底神経節の線条内の神経伝達物質であるドーパミンの活性の減少によって引き起こされる疾患であると考えられて」いること、及び、「アルツハイマー病は、大脳皮質のニューロンにおけるβ-アミロイドプラーク及び神経原繊維のもつれのプラークの形成によって特徴付けられる」ことは当業者にとり技術常識といえ、また、前記（１）の摘示事項（イ）、（オ）で記載されるように、「ニューロン性レセプター（Ｍ２レセプター）」はムスカリンで刺激できるコリン作用性レセプターの一つであること、及び、これがドーパミンレセプターとは異なるものであることも、当業者にとり技術常識といえる。
　しかしながら、「ニューロン性レセプター（Ｍ２レセプター）」とドーパミン濃度とは直接の関係を見いだすことができないところ、明細書の表３や４で結果が示されているのはムスカリンレセプターに関するものであるから、当業者にとり、明細書の記載に基づいて、表３や４に示された試験結果とパーキンソン病や「パーキンソン病患者における枯渇したドーパミン濃度を補うこと」との関係が明らかにされたということはできない。
　また、意見書及び審判請求理由で示された試験結果では、ラットドーパミン作用性ニューロンにおけるMPP+誘導性アポトーシスに対し、サルササポゲニンを作用させることにより、アポトーシスの予防や回復に効果があることが明らかにされている。しかし、当該試験結果をみても、明細書の表３や４に示された試験結果がパーキンソン病の治療や「パーキンソン病患者における枯渇したドーパミン濃度を補うこと」を意味するといった技術常識が出願時にあったことを示すものとはいえない。
　そうすると、上記請求人の主張は参酌することができない。
　
　（４）以上のとおり、サルササポゲニンがパーキンソン病の治療効果を有することを示す事項といえるものは、本願明細書の発明の詳細な説明には何ら記載されておらず、また、上記（１）の摘示事項（ア）〜（ク）の記載により、サルササポゲニンのパーキンソン病治療に対する効果を予測することができたともいえない。さらに、前記（３）における主張や試験結果は参酌し得ないものである。
　そうすると、当業者が、サルササポゲニンを用いて調整される薬剤によって、実際にパーキンソン病が治療できるか否かを知ることはできないから、本願明細書の発明の詳細な説明は、本願発明を当業者が容易に実施しうる程度に明確かつ十分に記載されたものとはいえない。したがって、本願は平成１４年法律第２４号改正附則第２条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。
　
　（５）また、上記のとおり、本願発明において、サルササポゲニンがパーキンソン病の治療に有用であるか否かについて、本願明細書の発明の詳細な説明に実質的に開示されているといえないのであるから、本願発明は、発明の詳細な説明に記載したものであるとはいえず、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。
　
５．むすび
　したがって、本願は、特許法第３６条第４項及び第６項第１号に規定する要件を満たしていないから、同法第４９条第４号の規定により拒絶すべきである。
　よって、結論のとおり審決する。