【手続補正書】
【提出日】平成18年10月31日(2006.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその医薬上許容される形態：
【化１】
2006508102.tif 000001
［式中：
Ｒ１は以下から選択される：
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロおよびシアノ；および、
（ｂ）下記式の基：
【化２】
2006508102.tif 000002
ここで：
Ｇは、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）ｍ−；ここでｍは０、１または２；および、
ＲＡおよび各ＲＢは独立に以下から選択される：
（ａ）水素；および、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよび３〜１２員環炭素環および複素環、そのそれぞれは以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルエーテル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ；
Ｒ４は独立に以下から選択される０、１または２の置換基を表す：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ-（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ；
Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜１０員環ヘテロアリールを表し、そのそれぞれは以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、３〜７員環ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ８アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、およびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ０−Ｃ８アルキル）；および、
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはエチル］。
【請求項２】
Ｒ１が以下から選択される請求項１の化合物またはその形態：
（ａ）水素およびハロゲン；および、
（ｂ）下記式の基：
【化３】
2006508102.tif 000003
ここで：
（ｉ）Ｇは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−；および、
（ｉｉ）ＲＡおよび各ＲＢは独立に以下から選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリルおよびピラジニル、そのそれぞれは以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、およびＣ１−Ｃ２アルコキシ。
【請求項３】
Ｒ１が：
（ａ）水素またはハロゲンである；または、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが非置換またはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されている、
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１−３のいずれかの化合物またはその形態。
【請求項５】
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである請求項４の化合物またはその形態。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルエーテルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノである請求項１−５のいずれかの化合物またはその形態。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである請求項６の化合物またはその形態。
【請求項８】
Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される０、１または２の置換基を表す請求項１−７のいずれかの化合物またはその形態。
【請求項９】
Ｒ４が０の置換基を表す請求項８の化合物またはその形態。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルまたは５または６員環ヘテロアリールを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている請求項１−９のいずれかの化合物またはその形態：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、３〜７員環ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）。
【請求項１１】
Ａｒがフェニル、チアゾリル、ピリミジルまたはピリジルを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている請求項１０の化合物またはその形態：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）。
【請求項１２】
Ａｒがフェニル、チアゾリル、またはピリジルを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜３の置換基で置換されている請求項１１の化合物またはその形態：クロロ、フルオロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ。
【請求項１３】
Ａｒがフェニルまたは２−ピリジルを表し、そのそれぞれがフルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルから独立に選択される１、２または３の置換基で置換されている請求項１２の化合物またはその形態。
【請求項１４】
Ｒ１が：
（ａ）水素またはハロゲン；または、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニル、そのそれぞれが非置換またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されている；
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；
Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される０、１または２の置換基を表す；および、
Ａｒはフェニル、チアゾリル、またはピリジルを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜３の置換基で置換されている：クロロ、フルオロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、
である請求項１の化合物またはその形態。
【請求項１５】
化合物が下記式を有する請求項１の化合物またはその形態：
【化４】
2006508102.tif 000004
［式中：
Ｂは、ＣＨまたはＮ；
Ｒ１は、（ａ）水素またはハロゲン；あるいは（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニル、そのそれぞれが非置換またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されている；
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはメチル；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；および、
Ｒ７はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立に選択される０〜３の置換基を表す］。
【請求項１６】
Ｒ１が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである請求項１５の化合物またはその形態。
【請求項１７】
Ｒ１がピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルである請求項１５の化合物またはその形態。
【請求項１８】
化合物が以下から選択される請求項１の化合物またはその形態：
｛６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−ジメチルアミン；
２−［１−（６−メチル−５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ニコチノニトリル；
２−［１−（６−メチル−５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−チアゾール−４−カルボニトリル；
３−［１−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−エチル−６−メチル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピラジン−２−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−イソプロポキシ−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メトキシ−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−クロロ−６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−クロロ−６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン；
４−クロロ−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−メチル−５−プロピル−６−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリミジン；
５−（３−フルオロ−プロピル）−４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリミジン；
５−（３−フルオロ−プロピル）−４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリミジン；
６−［１−（５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［１−（６−メチル−５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン；
エチル−｛６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；および、
メチル−｛６−［２−（３−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−アミン。
【請求項１９】
化合物がGABAA受容体結合のアッセイにおいて1μM以下のKiを示す請求項１の化合物またはその形態。
【請求項２０】
化合物がGABAA受容体結合のアッセイにおいて100nM以下のKiを示す請求項１の化合物またはその形態。
【請求項２１】
化合物がGABAA受容体結合のアッセイにおいて10nM以下のKiを示す請求項１の化合物またはその形態。
【請求項２２】
生理的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて請求項１の化合物またはその形態を含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物が、注射用液体、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、シロップまたは経皮パッチとして製剤される請求項２２の医薬組成物。
【請求項２４】
不安、抑欝、睡眠障害、注意欠陥障害、またはアルツハイマー痴呆の治療のための、GABAA受容体を調節する量の請求項１の化合物またはその形態を含む医薬組成物。
【請求項２５】
CNS薬と共に投与される、CNS薬の治療効果を増強させるための、請求項１の化合物またはその形態を含む医薬組成物。
【請求項２６】
GABAA受容体を調節する量の請求項１の化合物またはその形態を含む、患者における短期記憶の向上のための医薬組成物。
【請求項２７】
以下の工程を含む、サンプルにおけるGABAA受容体の存在または不在を判定する方法:
(a) 化合物のGABAA受容体への結合を可能とする条件下でサンプルと請求項１の化合物またはその形態を接触させる工程; 
(b) GABAA受容体に結合していない化合物またはその形態を除去する工程;および、
(c) GABAA受容体に結合した化合物またはその形態のレベルを検出し、それからサンプルにおけるGABAA受容体の存在または不在を判定する工程。
【請求項２８】
結合した化合物の存在または不在をオートラジオグラフィーを用いて検出する、請求項２７の方法。
【請求項２９】
GABAA受容体を発現する細胞と細胞の電気生理を検出可能に変化させるのに十分な量にて請求項１の化合物またはその形態とを接触させ、それによってGABAA受容体シグナル伝達活性を変化させることを含むGABAA受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
【請求項３０】
細胞が組換え的に異種GABAA受容体を発現し、細胞の電気生理の変化が細胞内記録またはパッチクランプ記録によって検出される、請求項２９の方法。
【請求項３１】
容器に含まれた請求項２２の医薬組成物と、組成物が、不安、抑欝、睡眠障害、注意欠陥障害、アルツハイマー痴呆、または短期記憶喪失を患う患者の治療用であることを示す使用指示書を含む、パッケージ化医薬製剤。
【請求項３２】
不安、抑欝、睡眠障害、注意欠陥障害、アルツハイマー痴呆、または短期記憶喪失の治療薬の製造のための請求項１の化合物またはその形態の使用。