【手続補正書】
【提出日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(I)：
【化１】
2004505990.tif 000001
［式中、
R1はC1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R2は-C(=O)-アリール又は-C(=O)-ヘテロアリールであり；
R3は水素、メチル(α位置又はβ位置のいずれでもよい)又はメチレンであり；
R4及びR5は、同一又は異なって、各々は水素又はハロゲンであり；
----は一重又は二重結合である］
の化合物ならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項２】  R1がフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル又は2'-フルオロエチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】  R1がフルオロメチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】  R2がC(=O)-ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】  ヘテロアリールが、O、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい5員の芳香族ヘテロ環である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】  該ヘテロ環が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項5記載の化合物。
【請求項７】  該ヘテロ環がフラニル、ピロリル又はチオフェニルである、請求項5又は6記載の化合物。
【請求項８】  該ヘテロ環がフラニル又はチオフェニルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】  5員の該ヘテロ環がO、N及びSから選択される2個のヘテロ原子を含んでいる、請求項5又は6記載の化合物。
【請求項１０】  該ヘテロ環が、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるものである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】  5員の該ヘテロ環がO、N及びSから選択される3個のヘテロ原子を含んでいる、請求項5又は6記載の化合物。
【請求項１２】  該ヘテロ環がチアジアゾリルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】  該ヘテロ環が、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項5〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】  R3がメチルである、請求項1〜13のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】  R4及びR5が、同一又は異なって、各々が水素、フッ素又は塩素である、請求項1〜14のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】  R4及びR5が、同一又は異なって、各々が水素又はフッ素である、請求項1〜15のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】  R4及びR5の双方がフッ素である、請求項1〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】  R1がフルオロメチルであり；R2が-C(=O)-2-フラニルであり；R3がメチルであり；R4及びR5が同一又は異なって、各々が水素又はフッ素であり；----が一重又は二重結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】  R4及びR5の各々がフッ素である、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】  ----が二重結合である、請求項1〜19のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】  請求項1記載の化合物であって、
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(3-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-(ベンゾイル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16β-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
である化合物、又はこれらの化合物のいずれかの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】  請求項1記載の化合物であって、
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソキサゾール-5-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(5-クロロ-4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,2,3−チアジアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(3-ブロモチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2,5-ジメチルフラン-3-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-メチルフラン-3-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルフラン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルイソキサゾール-4-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,3-チアゾール-4-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルイソキサゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソキサゾール-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-エトキシ-チオフェン-2-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,3-チアジアゾール-4-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1H-ピロール-2-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,5-チアジアゾール-3-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソチアゾール-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソチアゾール-5-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-メチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-[(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
である化合物、又はこれらの化合物のいずれかの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】  動物又はヒトの医薬品に用いるための、請求項1〜22のいずれかで定義される式(I)の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】  炎症性及び/又はアレルギー性状態の治療用の医薬品の製造のための、請求項1〜22のいずれかで定義される式(I)の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】  請求項1〜22のいずれかで定義される式(I)の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により、1種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体と混合したものを含む、医薬組成物。
【請求項２６】  請求項1〜22のいずれかで定義される式(I)の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、任意で界面活性剤及び／又は共溶媒と組み合わせて含む、エアロゾル医薬品製剤。
【請求項２７】  別の治療活性薬剤をさらに含む請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２８】  別の治療活性薬剤がβ2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項27記載の医薬組成物。
【請求項２９】  請求項1〜22のいずれかで定義される式(I)の化合物、又はその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物とPDE4阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項３０】  請求項1記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、式(II)： 【化２】
2004505990.tif 000002
[式中、
R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである]
の化合物のアルキル化を含む該方法。
【請求項３１】  アルキル化が式(II)の化合物を適切なアルキル又はハロアルキルハライドと反応させることによって行われる、請求項30記載の方法。
【請求項３２】  式(II)：
【化３】
2004505990.tif 000003
［式中、
R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物。
【請求項３３】  R4がフッ素である請求項1で定義されている式(I)の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式(IV)：
【化４】
2004505990.tif 000004
［式中、
R1、R2、R3、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物とフッ素源とを反応させることを含む該方法。
【請求項３４】  請求項1で定義されている式(I)の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、11β-ヒドロキシ基が保護されている又はマスクされている化合物の脱保護又はアンマスキングを行うことを含む該方法。
【請求項３５】  該11β-ヒドロキシ基が保護されている請求項34記載の方法であって、式(XV)：
【化５】
2004505990.tif 000005
［式中、Pはヒドロキシ保護基であり、R1、R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物の脱保護を含む該方法。
【請求項３６】  該11β-ヒドロキシ基がカルボニル基としてマスクされている請求項34記載の方法であって、式(XVI)：
【化６】
2004505990.tif 000006
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物の還元を含む該方法。
【請求項３７】  式(VI)：
【化７】
2004505990.tif 000007
［式中、
R1、R2、R3、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物。
【請求項３８】  式(XV)：
【化８】
2004505990.tif 000008
［式中、Pはヒドロキシ保護基であり、R1、R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物。
【請求項３９】  式(XVI)：
【化９】
2004505990.tif 000009
［式中、11-ケトンがマスクされており、R1、R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物又はその溶媒和物。
【請求項４０】  式(VII)：
【化１０】
2004505990.tif 000010
［式中、
R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物又はその塩。
【請求項４１】  式(X)：
【化１１】
2004505990.tif 000011
［式中、
R2、R3、R4、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物又はその塩。
【請求項４２】  式(VIII)：
【化１２】
2004505990.tif 000012
［式中、
R1、R2、R3、R5及び----は請求項1で定義したとおりである］
の化合物。