【手続補正書】
【提出日】平成18年8月30日(2006.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006501277.tif 000001
〔式中、
ｍは、１、２または３であり、そして、
R1は、CH3、Cl、BrおよびＦから選ばれ、そして、
R2は、以下から選ばれ、
Q1−Q2−Q3−Q4、（式中、
Q1は、一重結合または直鎖もしくは分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり；
Q2は、ＯまたはＮから選ばれる１つまたは２つの複素原子を含む、飽和の４〜６員の複素環であり；
Q3は、直鎖または分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり；
Q4は、Ｏ、Ｓ、S(＝O)、SO2およびＮから選ばれる１〜４の複素原子を含む、４〜８
員の芳香族または非芳香族の複素環であって、該複素環はOR、NRR'、CNおよび(C1−C6)アルキル（式中、ＲおよびR'は、同一または異なるものであって、そしてＨおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる）から選ばれる１つまたはいくつかの基で場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である）
(C1−C6)アルキル、
該アルキル基は、OR4、COOR4、NR4R5、NRC(＝O)R4、C(＝O)NR4R5およびSO2NR4R5（式中、
Ｒは、Ｈまたは(C1−C6)アルキルであり；
R4は、(C1−C6)アルキルであって、Ｆ、CN、S(＝O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(＝O)−NH−SO2−CH3、C(＝O)R7、NR'C(＝O)R7、NR'SO2R6、C(＝O)NR7R8、O−C(＝O)NR7R8およびSO2NR7R8（ここで、R'はＨまたは(C1−C6)アルキルであり、R6は(C1−C6)アルキルであって１つまたは２つの基OR''（該R''はＨおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる）で場合
により置換され、そしてR7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてＨおよびR6から選ばれる）から選ばれる１つまたはいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
R5は、R4、Ｈおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる）
から選ばれる１〜３の、好ましくは１つの基で置換されるか；または、
該アルキル基は、
１）OC(＝O)R4、SR4、S(＝O)R3、C(＝NR9)R4、C(＝NR9)−NR4R5、NR−C(＝NR9)−NR4R5、NRCOOR4、NR−C(＝O)−NR4R5、NR−SO2−NR4R5、NR−C(＝NR9)−R4およびNR−SO2−R3から選ばれる、１〜３の、好ましくは１つの基で置換され、そして、
２）OR4、COOR4、C(＝O)−R4、NR4R5、NRC(＝O)R4、C(＝O)NR4R5およびSO2NR4R5から選ばれる１つまたは２つの基で場合により置換され；
ここで、
Ｒは、Ｈおよび(C1−C6)アルキルから選ばれ；
R9は、Ｈ、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2および(C1−C6)アルキルから選ばれ、そして、
R3は、(C1−C6)アルキルであって、非置換であるか、またはＦ、CN、S(＝O)R6、SO3H、SO2R6、C(＝O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(＝O)R7、O−C(＝O)NR7R8、NR7R8、NR'C(＝O)R7、NR'SO2R6、C(＝O)NR7R8およびSO2NR7R8（式中、R'はＨまたは(C1−C6)
アルキルであり、R6は(C1−C6)アルキルであって１つまたは２つの基OR''（該R''はＨお
よび(C1−C6)アルキルから選ばれる）で場合により置換され、そしてR7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてＨおよびR6から選ばれる）から選ばれる、１つまたはいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
R4およびR5は、同一または異なるものであって、そしてＨおよびR3から選ばれる〕の化合物、またはそれらのラセミ体、それらの異性体およびそれらの薬学的に許容し得る誘導体。
【請求項２】
R2が(C1−C6)アルキルであって、該アルキル基が、OR4、COOR4、NR4R5、NRC(＝O)R4、C(＝O)NR4R5およびSO2NR4R5〔式中、
Ｒは、Ｈまたは(C1−C6)アルキルであり；
R4は、(C1−C6)アルキルであって、S(＝O)R6、SO2R6、NR'C(＝O)R7、NR'SO2R6、C(＝O)NR7R8、O−C(＝O)NR7R8およびSO2NR7R8（ここで、R6は(C1−C6)アルキルであり、そしてR'、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてＨおよび(C1−C6)アルキルか
ら選ばれる）から選ばれる１〜３の基で置換され；
R5は、R4、Ｈおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる〕
から選ばれる１つの基で置換される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
R2が(C1−C4)アルキルであって、該アルキル基が、１つの基NR4R5またはC(＝O)NR4R5〔式中、
R4は、(C1−C6)アルキルであって、S(＝O)CH3、NHC(＝O)CH3およびC(＝O)NR7R8（式中
、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてＨおよびメチルから選ばれる）から選ばれる１つの基で置換され；
R5は、Ｈおよびメチルから選ばれる〕
で置換される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
R2が(C1−C6)アルキルであって、
該アルキル基が
１）OC(＝O)R4、SR4、S(＝O)R3、NRCOOR4、NR−C(＝O)−NR4R5、NR−SO2−NR4R5およびNR−SO2−R3から選ばれる、１〜３の、好ましくは１つの基で置換され、そして、
２）OHまたはOCH3で場合により置換され；
ここで、
Ｒは、ＨおよびCH3から選ばれ；
R3は、(C1−C6)アルキルであって、Ｆ、CN、S(＝O)R6、SO3H、SO2R6、C(＝O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(＝O)R7、O−C(＝O)NR7R8、NR7R8、NR'C(＝O)R7、NR'SO2R6、C(＝O)NR7R8およびSO2NR7R8（式中、R6は(C1−C6)アルキルであって、そしてR'、R7お
よびR8は、同一または異なるものであって、そしてＨおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる）から選ばれる、１〜３の基で置換されるか、または置換されないものであり；
R4およびR5は、同一または異なるものであって、そしてＨおよびR3から選ばれる、
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
R2が(C1−C6)アルキルであって、S(＝O)R3〔式中、R3は、(C1−C6)アルキルであって、S(＝O)R6、SO2R6、NR7R8、OR7、NR'C(＝O)R7、NR'SO2R7、C(＝O)NR7R8およびO−C(＝O)NR7R8（ここで、R6は(C1−C6)アルキルであって、そしてR'、R7およびR8は、同一または異
なるものであって、そしてＨおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる）から選ばれる、１〜３の基で場合により置換される〕で置換される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
R2が(C1−C6)アルキルであって、S(＝O)R3（式中、R3は(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルである）で置換される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
R2がQ1−Q2−Q3−Q4
（式中、
Q1は、一重結合または直鎖もしくは分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり；
Q2は、１つの窒素原子を含む飽和の４〜６員の複素環であり；
Q3は、直鎖の(C1−C4)アルキレン基であり；
Q4は、１〜４の窒素原子を含む、５または６員の芳香族複素環であって、該複素環は１つのメチルで場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である）
である、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
R2がQ1−Q2−Q3−Q4
（式中、
Q1は、一重結合であり；
Q2は、１つの窒素原子を含む飽和の４〜６員の複素環、好ましくはアゼチジンであり；
Q3は、−CH2−であり；
Q4は、２つの窒素原子を含む５員の芳香族複素環であって、該複素環は１つのメチルで場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である）
である、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
R1がClおよびＦから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
ｍが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
5'−(2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピロ
[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−クロロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
5'−(2−｛[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピ
ロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−フルオロ−5'−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−1'H−スピロ[シクロヘキ
サン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−フルオロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン、および、
8'−フルオロ−5'−｛[1−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)アゼチジン−3−イル]オ
キシ｝1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
から選ばれる化合物。
【請求項１２】
医薬品としての、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１３】
PDE7阻害剤による治療が適切である疾患の予防または治療用医薬品の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患がＴ細胞関連疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、癌、例えば白血病、後天性免疫不全症候群(AIDS)、アレルギー、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎、皮膚疾患、
例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、結膜炎、自己免疫性糖尿病、移植片拒絶、癲癇、筋萎縮または全身性エリテマトーデスから選ばれる、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
疾患が喘息、アレルギーおよびアトピー性皮膚炎から選ばれる、請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
疾患が骨粗鬆症である、請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
疾患が癌である、請求項１３記載の使用。
【請求項１８】
薬学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤またはデリバリーシステムと共に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
2.0Lの加圧反応器に10％ Pd/C (50％湿性ペースト、10ｇ)を装入した。その触媒に、エタノール(無水グレード、1.5L)中の1, 3−ジブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(50ｇ，0.152モル)の溶液をN2下で加えた。撹拌した反応混合物を真空パー
ジ、続いてN2パージに３サイクル付した。その反応混合物を、４バールの圧力でH2を投入する前に排気した。反応混合物を排気した後、７バールの圧力に到達するまでH2を投入した。内部圧力を７バールに維持するためにH2を周期的に投入しながら、その反応混合物を25℃で48時間撹拌した（24時間後に触媒を交換したことに留意されたい）。反応が完了に到達した後、２つのグラスマイクロファイバー製パッドを通してN2雰囲気下で濾過することによって触媒を除去し、そして濾液を減圧下45℃で濃縮乾固した。生成した暗橙黄色の固体を水(500mL)中に溶解し、得られた溶液のpHを、NaOH水溶液(１Ｎ, 400mL)を用いて12超に調整した。生成した褐色懸濁液を第三級−ブチルメチルエーテル (２×１L)で抽出し
た。その合一した有機抽出物を水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
た後、真空中40℃で濃縮して、2−フルオロ−5−メトキシアニリン(18.0ｇ, 84％)を褐色固体として得た。
1H NMR [(CD3)2SO]δ6.87 (dd, J＝ 11.1, 8.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J＝ 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J＝ 8.7, 3.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.65 (s, OCH3, 3H); MS (ES)
m/z 183 (M+CH3CN+H)+. 
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例２
8'−クロロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式(Ｉ)：R1＝Cl、R2＝CH2−SO−CH3、ｍ＝２ 
メタノール (20mL)および水 (５mL)中の中間体ａ(0.3ｇ, 0.92ミリモル)の溶液に、オ
キソン(0.368ｇ, 0.6ミリモル)およびNaHCO3 (0.302mg, 3.59ミリモル)を０℃で加えた。その混合物を１時間０℃で、そして１時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび水中に取った。その有機層を分配させた後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１％〜２％メタノールを用いたシリカゲル(l0ｇ)上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た(0.13ｇ, 41％)。
純度＝ 98.8％
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.08 (br s, 1H, NH), 7.31 (d, J＝ 9.0 Hz, 1H, CH), 7.06 (br s,
1H, NH), 6.82 (d, J＝9.0 Hz, 1H, CH), 5.29 (d, J＝10.35 Hz, 1H, CH2), 5.07 (d, J＝ 10.35 Hz, 1H, CH2), 2.65 (s, 3H, CH3), 2.42-2.54 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H),
1.56-1.67 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H)