【手続補正書】
【提出日】平成17年10月6日(2005.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的特性を有するペプチドを形成するのに適した式：
【化１】
2005532996.tif 000001
（式中、
Ｐ１はＨまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はＰ１と異なり、Ｐ１を除去する条件下で不安定でないアミノ保護基であり；
Ｐ３はＨであるか、またはＰ１と異なり、Ｐ１を除去する条件下で不安定でないアミノ保護基であり、ただしＰ２及びＰ３は２価のアミノ保護基であってもよく；
ｎは２、３または４であり；
Ｒは低級アルキルであり；
ＷはＨ、保護基または樹脂である）
を有する中間体。
【請求項２】
ＷがＨまたは保護基である請求の範囲第１項に記載の中間体。
【請求項３】
ｎが３であり、Ｒがメチルである請求の範囲第１項に記載の中間体。
【請求項４】
Ｐ１がＨである請求の範囲第３項に記載の中間体。
【請求項５】
Ｐ２がＢｏｃ、ＦｍｏｃまたはＺであり、Ｐ３がＨである請求の範囲第４項に記載の中間体。
【請求項６】
Ｗが樹脂である請求の範囲第１項に記載の中間体。
【請求項７】
保護アミノ側鎖及びアシル化α−アミノ基を有するα−アミノ酸を還元剤と反応させてアシル基をアルキル基に変化させると同時にα−カルボキシ基をＣＨ２ＯＨに変化させるステップを含む請求の範囲第２項に記載の中間体の製造方法。
【請求項８】
保護アミノ側鎖を有するα−アミノ酸を反応させてα−アミノ基をアシル化するステップ及びその後生じた生成物を還元剤と反応させてアシル基をアルキル基に変化させると同時にα−カルボキシ基をＣＨ２ＯＨに変化させるステップを含む請求の範囲第２項に記載の中間体の製造方法。
【請求項９】
保護側鎖アミノ基及びホルミル化α−アミノ基を有するオルニチンを適当な溶媒中で還元剤と反応させてホルミル基をメチル基に変化させると同時にα−カルボキシ基をＣＨ２ＯＨに変化させるステップを含む請求の範囲第２項に記載の中間体の製造方法。
【請求項１０】
保護側鎖アミノ基を有するオルニチンを蟻酸及び無水酢酸と反応させてα−アミノ基をホルミル化するステップ及び生じた生成物を適当な溶媒中で還元剤と反応させてホルミル基をメチル基に変化させると同時にα−カルボキシ基をＣＨ２ＯＨに変化させるステップを含む請求の範囲第２項に記載の中間体の製造方法。
【請求項１１】
還元剤がＢＨ３・ＴＨＦである請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
請求の範囲第４項に記載の中間体をペプチド断片のＣ末端と反応させるステップを含むペプチドの製造方法。
【請求項１３】
ペンタペプチドのＣ末端と反応させてヘキサペプチドを形成し、その後、生じたヘキサペプチドの５位残基の側鎖を生じたヘキサペプチドのＮ末端と反応させて共有環化結合を形成し、相当するヘプタペプチドを形成する請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１４】
中間体を式：
【化２】
2005532996.tif 000002
（式中、Ｍｐａは３−メルカプトプロピオン酸残基を表し、Ｉｌｅはイソロイシン残基を表し、Ａｓｎはアスパラギン残基を表し、Ａｂｕはα−アミノ酪酸残基を表し、Ｘは場合により保護側鎖を有するＤ−芳香族α−アミノ酸であり、Ｙは脂肪族α−アミノ酸である）
を有する化合物と反応させる請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１５】
中間体を
【化３】
2005532996.tif 000003
（式中、Ｐ４、Ｐ５及びＰ６はそれぞれ保護基である）
と反応させて線状化合物
【化４】
2005532996.tif 000004
を形成し、前記線状化合物を選択的に脱保護し、環化して、化合物：
【化５】
2005532996.tif 000005
を生成する請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）式：
【化６】
2005532996.tif 000006
［式中、Ｐ１はＨまたはアミノ保護基であり、Ｑ’は（ＣＨ２）ｎ−ＮＰ２Ｐ３（式中、ｎは２、３または４であり、Ｐ２はＰ１と異なり、Ｐ１を除去する条件下で不安定でないアミノ保護基であり、Ｐ３はＨであり、またはＰ２と同一または異なるアミノ保護基であり、ただしＰ２及びＰ３が２価のアミノ保護基であってもよい）であり、樹脂は脂肪族アルコールとエーテル結合を形成し得るものである］
を有する樹脂結合ジアミノアルコールを用意するステップ；
（ｂ）Ｎ−アルキル化して、化合物：
【化７】
2005532996.tif 000007
（ＲはＣＨ３またはＣ２Ｈ５である）
を生産するステップ；
（ｃ）残基を個々にまたはまとめて付加して、ペプチド−樹脂：
【化８】
2005532996.tif 000008
（式中、Ｐ４、Ｐ５及びＰ６はそれぞれＨまたは保護基であり、Ｘ及びＹは上記と同義である）
を生成するステップ；
（ｄ）樹脂から開裂させ、選択的に脱保護して保護基Ｐ４、Ｐ５及びＰ６を除去して、線状化合物：
【化９】
2005532996.tif 000009
を形成するステップ；
（ｅ）前記線状化合物を環化して、化合物：
【化１０】
2005532996.tif 000010
を生成するステップ；及び
（ｆ）脱保護して、環状の相当するヘキサペプチド：
【化１１】
2005532996.tif 000011
を生成するステップ；
を含み、ヘキサペプチド部分Ａ
【化１２】
2005532996.tif 000012
（式中、Ｍｐａは３−メルカプトプロピオン酸残基を表し、Ｉｌｅはイソロイシン残基を表し、Ａｓｎはアスパラギン残基を表し、Ａｂｕはα−アミノ酪酸残基を表し、Ｘは場合により保護側鎖を有するＤ−芳香族α−アミノ酸であり、Ｙは脂肪族α−アミノ酸である）
及び前記部分Ａにアミド結合により結合しているＣ末端β−アミノアルコール残基Ｂ
【化１３】
2005532996.tif 000013
［式中、Ｑは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（式中、ｎは２、３または４である）であり、ＲはＣＨ３またはＣ２Ｈ５である］
から構成されるオキシトシンアンタゴニスト活性を有するヘプタペプチドアナログまたはその医薬的に許容され得る塩の製造方法。
【請求項１７】
樹脂がクロロトリチル樹脂であり、選択的脱保護を前記樹脂からの開裂と同時に実施する請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＤ−ＴｒｐまたはＤ−Ｎａｌであり、ＹがａＩｌｅであり、ｎが３である請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１９】
請求の範囲第１６項に記載の方法の生成物である環状ヘプタペプチドアルコール。
【請求項２０】
子宮筋の収縮を低下または阻止するための医薬的に許容され得る担体と組み合わせた請求の範囲第１９項に記載の生成物の使用。
【請求項２１】
（ａ）式：
【化１４】
2005532996.tif 000014
（式中、Ｐ５は保護基であり、Ｐ７はＨまたは保護基である）
を有する樹脂結合アミノ酸を用意するステップ；
（ｂ）残基を個々にまたはまとめて付加して、ペプチド−樹脂：
【化１５】
2005532996.tif 000015
（式中、Ｐ４はＨまたは保護基であり、Ｐ６は保護基である）
を生成するステップ；
（ｃ）樹脂から開裂させて、線状遊離酸化合物：
【化１６】
2005532996.tif 000016
を形成するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物に
【化１７】
2005532996.tif 000017
をカップリングさせて、線状化合物：
【化１８】
2005532996.tif 000018
［式中、Ｑ’は（ＣＨ２）ｎ−ＮＰ２Ｐ３（式中、ｎは２、３または４であり、Ｐ２はアミノ保護基であり、Ｐ３はＨ、またはＰ２と同一または異なるアミノ保護基であり、ただしＰ２及びＰ３が２価のアミノ保護基であってもよい）である］
を形成するステップ；
（ｅ）ステップ（ｄ）から得た線状化合物を選択的に脱保護し、環化して、化合物：
【化１９】
2005532996.tif 000019
を生成するステップ；及び
（ｆ）脱保護して、環状の相当するヘキサペプチド：
【化２０】
2005532996.tif 000020
を生成するステップ；
を含み、ヘキサペプチド部分Ａ
【化２１】
2005532996.tif 000021
（式中、Ｍｐａは３−メルカプトプロピオン酸残基を表し、Ｉｌｅはイソロイシン残基を表し、Ａｓｎはアスパラギン残基を表し、Ａｂｕはα−アミノ酪酸残基を表し、Ｘは場合により保護側鎖を有するＤ−芳香族α−アミノ酸であり、Ｙは脂肪族α−アミノ酸である）
及び前記部分Ａにアミド結合により結合しているＣ末端β−アミノアルコール残基Ｂ
【化２２】
2005532996.tif 000022
［式中、Ｑは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（式中、ｎは２、３または４である）であり、ＲはＣＨ３またはＣ２Ｈ５である］
から構成されるオキシトシンアンタゴニスト活性を有するヘプタペプチドアナログまたはその医薬的に許容され得る塩の製造方法。
【請求項２２】
ＸがＤ−ＴｒｐまたはＤ−Ｎａｌであり、ＹがａＩｌｅであり、ｎが３である請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２３】
アンモニア中でＬ−メチオニン（Ｍｅｔ）の溶液にＮａを添加してナトリウムアミド及びＨｃｙを形成するステップ；アンモニア及びナトリウムアミドを除去し、Ｈｃｙ側鎖のスルフヒドリル基を酸不安定性保護基を有するカルボキシを末端とする部分でアルキル化するステップ；及び塩基不安定性保護基をＨｃｙのα−アミノ基に付加するステップ；を含む延長保護側鎖及び保護α−アミノ基を有するＬ−ホモシステイン（Ｈｃｙ）の製造方法。
【請求項２４】
スルフヒドリル基をｔ−ブチル保護カルボキシル基を含む部分でアルキル化する請求の範囲第２３項に記載の方法。
【請求項２５】
スルホヒドリル基を−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ｔＢｕでアルキル化する請求の範囲第２４項に記載の方法。
【請求項２６】
α−アミノ基をＦｍｏｃで保護する請求の範囲第２５項に記載の方法。
【請求項２７】
生じた化合物を樹脂にカップリングさせ、次いでＦｍｏｃ保護基を除去した後アミノ酸をカップリングさせて樹脂上にペンタペプチドを形成する請求の範囲第２６項に記載の方法。
【請求項２８】
生じたペクタペプチドを樹脂から開裂させ、そのＣ末端でＮαメチル−α−アミノアルコールにカップリングさせて、ヘキサペプチドを形成する請求の範囲第２７項に記載の方法。
【請求項２９】
生じたペンタペプチドを反応させて側鎖カルボキシを脱保護し、前記ヘキサペプチドのＮ末端の残基とアミド結合を形成させる請求の範囲第２８項に記載の方法。