【手続補正書】
【提出日】平成18年3月23日(2006.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(Ｉ)：
【化１】
2002509910.tif 000001
式中
Ｗは：
【化２】
2002509910.tif 000002
式中：
ｍは０または１であり；
各Ｒ1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、または各Ｒ1は、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に１つの５−７員環を形成している酸素原子であって、その環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、へテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ2基がその窒素原子と共に５−７員単環式複素環系を形成しているものであって、そのとき任意のＲ2炭素原子が所望によりＪで置換されており；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであって、所望により１〜３個のＪ1基で置換されており；
Ｊ1はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており；
各Ｍは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであって、所望により１〜３個のＪ基で置換されており、その場合何れのアルキル炭素原子をヘテロ原子に置換えていてもよく；
Ｒ18は単結合、−Ｎ(Ｒ11)−、または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
各Ｒ19は、独立して、ＨまたはＲ21−アリールであるか、または２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成していてもよく；その場合任意のＲ19が所望により１から４個の独立して選択されたＪ1基で置換されており；
各Ｒ21は、独立して、Ｃ1−Ｃ3直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ3)直鎖状または分枝状アルケニルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ18およびＲ19が結合している環は、飽和、部分的に飽和、芳香性または完全不飽和であることができ；さらにＲ18およびＲ19が結合している環を形成している１ないし３個の炭素原子が、所望により、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、またはＮ(Ｒ11)から独立して選択されるヘテロ原子で置換えられており；
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ17(Ｍ)−Ｒ22−であり、式中、
Ｒ17は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；そして
Ｒ22は、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｖは、単結合、−ＣＨ(Ｒ11)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｒ11)−であり；
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、または−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)であり；
Ｔは、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、−アルキニル−Ｒ12、−ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝ＮＯ−アルキル)Ｒ12または
【化３】
2002509910.tif 000003
であり、
式中：
各Ｒ12は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルから独立して選択され、さらに、所望により１ないし３個のＪ基で置換されているものであるか；または第１のＲ12と第２のＲ12が、それらが結合している窒素と共に単環式または二環式環系を形成し、それらが所望により１〜３個のＪ基で置換されているものである；
Ｒ10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ15は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；そして、
Ｒ16は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、
で示される化合物。
【請求項２】  Ｗが、
【化４】
2002509910.tif 000004
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｊが、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルアルキル、アラルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、ホルミル、またはケトから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  Ｊが、t-ブチル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、イソキサゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ジアルキルアミノ、モルホリニルメチル、フェニルアセチルアミノ、またはアシルアミノから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  各Ｊ1が、アルコキシ、アルキル、ハロまたはアリールから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】  各Ｊ1が、Ｃ1-3アルコキシ、クロロ、Ｃ1-3アルキル、またはフェニルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  Ｌが、トリハロメチル、スルフヒドリルであるか、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されているアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】  Ｌが、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＦ3である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ2が、Ｈ、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】  Ｒ2がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】  各Ｍが、イソプロピル、プロピル、メチル、ピリジルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、イミダゾリルメチル、チオフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、またはベンジルオキシエチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】  各Ｍがイソプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】  １つのＲ19がＲ21−アリールであり他の２つのＲ19がＨであるか、または２つのＲ19が互いに結合して１つの芳香環を形成しており、もう１つのＲ19がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】  １つのＲ19が−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−アリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】  １つのＲ19が−Ｏ−ベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】  ２つのＲ19が互いに結合して１つの６員芳香環を形成している、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】  ２つのＲ19が互いに結合してフェニルを形成している、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】  Ｒ18が−Ｎ(Ｒ11)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】  Ｒ18が、−Ｎ(Ｈ)−または−Ｎ(ＣＨ3)−である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】  Ａ2が、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｃ(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】  Ａ2が、単結合または−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−であり、式中Ｍはイソプロピルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】  Ｖが−Ｎ(Ｒ11)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】  Ｖが−ＮＨ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】  Ｋが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】  Ｋが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】  Ｔが、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、−ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−(＝ＮＯ−アルキル)−Ｒ12または
【化５】
2002509910.tif 000005
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】  Ｔが、−Ｒ12または−アルキル−Ｒ12である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】  Ｒ12が、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により１−３個のＪ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】  Ｒ12が、ナフチル、ピラジニル、またはピリジルであり、それらのうち任意のものが所望によりヒドロキシル基で置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】  Ｒ10が、カルボキシで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】  Ｒ15が、カルボキシで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】  Ｒ18およびＲ19が結合している環が芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】  ａ)ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１−３３の何れか１項に記載の化合物；および
ｂ)医薬的に適した担体
を含んで成る、医薬的に許容できる組成物。
【請求項３５】  患者のセリンプロテアーゼ活性阻害用医薬製造への、請求項１−３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３６】  セリンプロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】  患者のＣ型肝炎ウイルス感染処置または予防用医薬の製造への、請求項１−３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】  式(Ｉ)：
【化６】
2002509910.tif 000006
式中
Ｗは：
【化７】
2002509910.tif 000007
式中：
ｍは０または１であり；
各Ｒ1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、または各Ｒ1は、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に１つの５−７員環を形成している酸素原子であって、その環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、へテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ2基がその窒素原子と共に５−７員単環式複素環系を形成しているものであって、そのとき任意のＲ2炭素原子が所望によりＪで置換されており；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであって、所望により１〜３個のＪ1基で置換されており；
Ｊ1はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており；
各Ｍは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであって、所望により１〜３個のＪ基で置換されており、その場合何れのアルキル炭素原子をヘテロ原子に置換えていてもよく；
Ｒ18は単結合、−Ｎ(Ｒ11)−、または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
各Ｒ19は、独立して、ＨまたはＲ21−アリールであるか、または２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成していてもよく；その場合任意のＲ19が所望により１から４個の独立して選択されたＪ1基で置換されており；
各Ｒ21は、独立して、Ｃ1−Ｃ3直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ3)直鎖状または分枝状アルケニルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ18およびＲ19が結合している環は、飽和、部分的に飽和、芳香性または完全不飽和であることができ；さらにＲ18およびＲ19が結合している環を形成している１ないし３個の炭素原子が、所望により、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、またはＮ(Ｒ11)から独立して選択されるヘテロ原子で置換えられており；
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ17(Ｍ)−Ｒ22−であり、式中、
Ｒ17は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；そして
Ｒ22は、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｖは、単結合、−ＣＨ(Ｒ11)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｒ11)−であり；
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、または−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)であり；
Ｔは、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、−アルキニル−Ｒ12、−ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝ＮＯ−アルキル)Ｒ12または
【化８】
2002509910.tif 000008
であり、
式中：
各Ｒ12は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルから独立して選択され、さらに所望により１ないし３個のＪ基で置換されているものであるか；または第１のＲ12と第２のＲ12が、それらが結合している窒素と共に単環式または二環式環系を形成し、それらが、所望により１〜３個のＪ基で置換されているものである；
Ｒ10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ15は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；そして、
Ｒ16は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、
で示される化合物の製法であって、
式(II)
【化９】
2002509910.tif 000009
式中、ＬＧはＯＨまたは適切な脱離基であり、他の置換基は上記定義のとおりである；
の化合物と、式(III)
【化１０】
2002509910.tif 000010
式中、ＮＨ2基は所望により保護されており、ＬおよびＷは上記の定義である；
の化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させる段階を含む、但し、式(II)の化合物または式(III)の化合物が所望により樹脂に結合されてあってもよい；
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
１０２の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０２を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６７１.２。