(57)【要約】【課題】ゲフィチニブの含量が多く、かつ、小型化された錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】ゲフィチニブの含有量が６０質量％以上である、ゲフィチニブ錠剤。崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、１０．０以下であることが好ましい。また、崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、６．０以下であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲフィチニブの含有量が６０質量％以上である、ゲフィチニブ錠剤。
【請求項２】
崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、１０．０以下である、請求項１に記載のゲフィチニブ錠剤。
【請求項３】
崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、６．０以下である、請求項２に記載のゲフィチニブ錠剤。
【請求項４】
崩壊剤の含有量が２．０質量％以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のゲフィチニブ錠剤。
【請求項５】
賦形剤の含有量が３０質量％以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のゲフィチニブ錠剤。
【請求項６】
ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルクおよびステアリン酸カルシウムをいずれも含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のゲフィチニブ錠剤。
【請求項７】
ゲフィチニブの含有量が６０質量％以上であるゲフィチニブ錠剤の製造方法であって、
ゲフィチニブを含む造粒用粉末を造粒する造粒工程と、該造粒工程で得られた造粒物を含む圧縮用粉末を圧縮する圧縮工程とを有するゲフィチニブ製剤の製造方法。
【請求項８】
前記ゲフィチニブ錠剤が崩壊剤を含有し、
前記崩壊剤を前記造粒用粉末に添加する、請求項７に記載のゲフィチニブ錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、有効成分としてゲフィチニブを含有するゲフィチニブ錠剤とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ゲフィチニブ、すなわち、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（モルフォリン−４−ｙｌ）プロポキシ］キナゾリン−４−アミンは、手術不能または再発した非小細胞肺癌に対する治療薬として知られている（特許文献１参照。）。ゲフィチニブ錠剤としては、１錠中に２５０ｍｇのゲフィチニブを含む錠剤が上市されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４５４４８６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  しかしながら、上市されている上記の錠剤は、１錠中にゲフィチニブ２５０ｍｇと、ほぼ同量の添加物を含む総重量約５００ｍｇの錠剤であり、直径約１１ｍｍ、厚さ約５．４ｍｍと大型にならざるを得ない。このような大型の錠剤は飲み込みにくく、特に嚥下能力が低下している高齢者等への投与には困難を伴う。【０００５】  本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、ゲフィチニブの含量が多く、かつ、小型化された錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は以下の構成を有する。
〔１〕ゲフィチニブの含有量が６０質量％以上である、ゲフィチニブ錠剤。
〔２〕崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、１０．０以下である、〔１〕に記載のゲフィチニブ錠剤。
〔３〕崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、６．０以下である、〔２〕に記載のゲフィチニブ錠剤。
〔４〕崩壊剤の含有量が２．０質量％以上である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のゲフィチニブ錠剤。
〔５〕賦形剤の含有量が３０質量％以下である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のゲフィチニブ錠剤。
〔６〕ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルクおよびステアリン酸カルシウムをいずれも含まない、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のゲフィチニブ錠剤。
〔７〕ゲフィチニブの含有量が６０質量％以上であるゲフィチニブ錠剤の製造方法であって、ゲフィチニブを含む造粒用粉末を造粒する造粒工程と、該造粒工程で得られた造粒物を含む圧縮用粉末を圧縮する圧縮工程とを有するゲフィチニブ製剤の製造方法。
〔８〕前記ゲフィチニブ錠剤が崩壊剤を含有し、前記崩壊剤を前記造粒用粉末に添加する、〔７〕に記載のゲフィチニブ錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】  本発明によれば、ゲフィチニブの含量が多く、小型化された錠剤およびその製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】  以下、本発明を詳細に説明する。
〔ゲフィチニブ錠剤〕
本発明のゲフィチニブ錠剤（以下、単に「錠剤」ともいう。）は、錠剤１００質量％中、有効成分であるゲフィチニブを６０質量％以上含有する。
錠剤中のゲフィチニブの含有量は、７０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がより好ましい。錠剤中のゲフィチニブの含有量が上記下限値以上であると、錠剤を小型化できる。また、ゲフィニチブは結合性を有するため、錠剤中の含有量を上記範囲のように高め、相対的に賦形剤等の添加物の含有量が小さくなっても、十分な成形性が担保され、問題なく打錠できる。
【０００９】  錠剤１００質量％中のゲフィチニブの含有量は、９５質量％以下が好ましく、９０質量％以下がより好ましく、８５質量％以下がさらに好ましい。錠剤中のゲフィチニブの含有量が上記上限値以下であると、錠剤中に添加剤を含有させることができ、錠剤に対して、含有させた添加剤の有する特性を付与できる。
【００１０】  本発明の錠剤は、１種類以上の添加剤を含有してもよい。添加剤としては、たとえば崩壊剤、賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤等が挙げられ、医薬品分野において使用可能な添加剤であれば、いずれも使用できる。
本発明の錠剤は、添加剤のなかでも崩壊剤を含有することが好ましく、崩壊剤の含有量は、錠剤１００質量％中、２．０質量％以上が好ましく、５．０質量％以上がより好ましく、５．８質量％以上がさらに好ましく、６．３質量％以上が特に好ましい。錠剤中の崩壊剤の含有量が上記下限値以上であると、錠剤中のゲフィチニブの含有量が高められ小型化された錠剤であっても、溶出性を良好に維持できる。一方、崩壊剤の添加量を一定以上増加させても、溶出性の向上効果は飽和する傾向にあることから、錠剤１００質量％中の崩壊剤の含有量は、１５質量％以下であってよく、１０質量％以下がより好ましい。
【００１１】  崩壊剤としては、たとえば、セルロース系崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等。）、クロスポビドン、デンプン系崩壊剤（トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等。）等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、崩壊性および溶出性の点から、セルロース系崩壊剤が好ましく、なかでもクロスカルメロースナトリウムを使用することが好ましい。
【００１２】  本発明の錠剤は、錠剤成形性をより高める目的等で、賦形剤を含有してもよいが、上述のとおり、本発明のゲフィチニブ錠剤は錠剤成形性に優れる点から、必ずしも賦形剤を含有しなくてよい。賦形剤を含有する場合、賦形剤の添加量は、錠剤１００質量％中、３０質量％以下が好ましく、２５質量％以下でもよく、１〜２０質量％でもよく、１〜１０質量％であってもよい。賦形剤を含有する場合、錠剤１００質量％中の賦形剤の含有量の下限値には特に制限はなく、たとえば０．０１質量％程度である。
【００１３】  賦形剤としては、たとえば、結晶セルロース、乳糖水和物、無水乳糖，精製白糖、Ｄ−マンニトール、バレイショデンプン、アルファー化デンプン等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、結晶セルロースおよび乳糖水和物のいずれか１種以上を使用することが好ましい。
【００１４】  本発明のゲフィチニブ錠剤は、崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］が、１０．０以下であることが好ましく、６．０以下がより好ましく、４．０以下がさらに好ましく、１．０以下が特に好ましい。これにより、錠剤中のゲフィチニブの含有量が高められ小型化された錠剤であっても、溶出性を良好に維持でき、かつ、錠剤成形性にも優れる。
なお、ここで含有量とは、質量基準の含有量である。
崩壊剤に対する賦形剤の質量比［賦形剤／崩壊剤］は、錠剤の崩壊性および溶出性と、錠剤成形性とが共に優れる点から、０．５以上が好ましい。
【００１５】  結合剤としては、たとえばポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルアルコール、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、デキストリン、水アメ等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用でき、なかでもポビドンが好ましい。
界面活性剤としては、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用でき、なかでもラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。
着色剤としては、たとえば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
流動化剤としては、たとえば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
その他の添加剤としては、ビニルアルコール単位を有するポリマー（たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等。）、酸化チタン等が挙げられ、なかでもポリビニルアルコールは安定性の点で好ましい。
【００１６】  滑沢剤としては、公知のものを使用できるが、ステアリン酸マグネシウムを使用することが好ましく、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルクおよびステアリン酸カルシウムをいずれも使用しないことが好ましい。滑沢剤として、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルクおよびステアリン酸カルシウムのいずれか１種以上を使用すると錠剤成形に供する混合物（圧縮用粉末）が杵等に付着する等して、錠剤成形性に劣る場合がある。一方、ステアリン酸マグネシウムを使用することによって、錠剤中のゲフィチニブの含有量が大きい場合であっても、錠剤成形性がより優れる。
錠剤がステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルクおよびステアリン酸カルシウムを含む場合、これらの合計含有量は、錠剤１００質量％中、０．５質量％以下であることが好ましい。
【００１７】  本発明の錠剤としては、普通錠や、唾液または少量の水で崩壊する口腔内速崩壊錠等が挙げられる。普通錠としては、素錠のみからなるものでも、素錠と該素錠を被覆するコーティングとからなるフィルムコーティング錠（ＦＣ錠）でもよい。
ＦＣ錠である場合には、コーティングには、先に添加剤として例示したビニルアルコール単位を有するポリマー（たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等。）を含むことが好ましい。なかでも、ポリビニルアルコールは、安定性の点で好ましい。一方、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーは、コーティングから析出する場合がある。
【００１８】〔錠剤の製造方法〕
本発明の錠剤の製造方法は、ゲフィチニブを６０質量％以上含有するゲフィチニブ錠剤の製造方法であって、ゲフィチニブを含む造粒用粉末を造粒する造粒工程と、該造粒工程で得られた造粒物を含む圧縮用粉末を圧縮する圧縮工程とを有する。本発明の錠剤がＦＣ錠である場合には、圧縮工程で得られた素錠にコーティングを施す被覆工程をさらに有していてよい。
【００１９】  崩壊剤を含有する錠剤を製造する場合には、（１）使用する崩壊剤の全量を造粒用粉末に添加する方法、（２）使用する崩壊剤の全量を圧縮用粉末に添加する方法、（３）使用する崩壊剤の一部を造粒用粉末に添加し、残量を圧縮用粉末に添加する方法、等があるが、崩壊性および溶出性により優れる錠剤が得られる点から、上記（１）の方法を採用することが好ましい。
この点については、本発明者は、以下のように考察している。
すなわち、造粒用粉末に崩壊剤の全量を添加することによって、錠剤が崩壊した後のゲフィチニブ粒子同士の過度の凝集が抑制され、その結果、錠剤の崩壊性および溶出性が優れると考えられる。
造粒工程、圧縮工程および被覆工程は、それぞれ公知の方法により行える。
【実施例】
【００２０】［実施例１〜５、比較例１］
下記の表１の処方に従い、錠剤（素錠）を製造した。
ゲフィチニブ、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ＮＤ２ＨＳ）、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウムを混合して造粒用粉末を得て、造粒用粉末に水を加えて混合し、造粒、乾燥、整粒を行った。得られた造粒物に対して、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合して圧縮用粉末とし、圧縮用粉末を単発打錠機で打錠成型し、素錠とした。得られた素錠（錠剤）について、以下のとおり、溶出性と、錠剤成形性として打錠性を評価した。結果を表１に示す。【００２１】＜溶出性＞
得られた錠剤１個と、試験液９００ｍＬ（ｐＨ５．０、薄めたＭｃｌｌｖａｉｎｅの緩衝液）とを用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行った。
試験開始から所定時間後（本例では、以下のとおり、１５分後および６０分後の結果を示す。）に、溶出液１０ｍＬ以上を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。各ろ液において、初めに採取されたろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液９ｍＬを正確に加えた。この液２ｍＬを正確に量り、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液２ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。
一方、別途、定量用ゲフィチニブ（別途水分を測定しておく）約２８ｍｇを精密に量り、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液に溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長３４１ｎｍにおける吸光度を測定した。各試料溶液の所定時間における溶出率（％）を標準溶液の吸光度を基準として求めた。【００２２】＜打錠性＞
打錠成型後の打錠機の杵への圧縮用粉末の付着の状況を目視で確認し、３段階で評価した。評価結果は、以下の記号により示した。
○：杵への付着がほとんどない。
△：杵への付着が若干認められる。
×：杵への付着が顕著である。【００２３】
【表１】
2017206488.tif 000002
【００２４】  表１に示すように、比較例１の錠剤は質量が５００ｍｇであるのに対して、実施例１〜５の錠剤は質量が３００〜４００ｍｇであり、十分に小型化されていた。
また、実施例１〜５の錠剤は、比較例１の錠剤と比較して、ｐＨ５．０の試験液を用いた溶出試験において、１５分後および６０分後の溶出率が同程度であり、小型化されているにもかかわらず良好な溶出性を備えていた。
さらに、実施例１〜５の錠剤は、杵への付着がほぼ認められなかった。【００２５】［実施例６］
実施例１と同様にして素錠を得た。ついで、得られた素錠に対し、コーティング用液（水およびエタノール（水とエタノールとの質量比は１：１）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を含む液。）をコーティング機（パイレック社製、ドリアコーター）でコーティングし、乾燥後、カルナウバロウによりポリシングを行い、表２に示す処方のコーティングを有するＦＣ錠を得た。
得られたＦＣ錠について、実施例１と同様にして溶出性と錠剤成形性を評価した。結果を表２に示す。【００２６】
【表２】
2017206488.tif 000003
2017206488.tif 000004
【００２７】  表２に示すように、実施例６の製剤は質量が約３００ｍｇであり、小型化されているとともに、溶出性および打錠性にも問題が認められなかった。【００２８】［実施例７〜１２］
実施例１で用いたステアリン酸マグネシウムの代わりに、表３に示す他の滑沢剤を使用した以外は、実施例１と同様にして素錠（錠剤）を得て、打錠性を評価した。結果を表３に示す。
表３に示すように、ステアリン酸マグネシウム以外の滑沢剤を用いた実施例７〜１２では、打錠成型時に杵への付着が若干認められた。【００２９】
【表３】
2017206488.tif 000005