【手続補正書】
【提出日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）キラル１−アリールプロパン−１，３−ジオール（ここに、アリールはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもあるフェニルである）をＭＰＯＣｌ２またはそのＮ−６置換アナログとカップリングさせることを特徴とする、式Ｉ：
【化１】
2005525422.tif 000001
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもあるフェニルである］
で示される化合物を製造する方法。
【請求項２】
シス異性体が少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
酸を加えて式Ｉの化合物の酸付加塩を形成させる工程をさらに含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
上記酸が塩酸、臭化水素酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
上記酸がメタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
上記酸がメタンスルホン酸である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
上記酸付加塩を結晶化させる工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項８】
上記酸付加塩を結晶化させるための溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、トルエンおよびそれらの混液からなる群から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
（ａ）式Ｉの化合物の第一の酸付加塩を該第一の酸より高い酸解離定数を有する第二の酸と反応させる工程、および
（ｂ）式Ｉの化合物の所望の第二の酸付加塩を結晶化させる工程
をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）式Ｉの化合物の第一の酸付加塩を中和する工程、
（ｂ）式Ｉの化合物の遊離塩基を得る工程、
（ｃ）製薬的に許容される酸を加える工程、および
（ｄ）式Ｉの化合物の所望の第二の酸付加塩を結晶化させる工程
をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）アニオン性樹脂を用い、式Ｉの化合物の第一の酸付加塩の遊離塩基を得る工程、
（ｂ）製薬的に許容される酸を加える工程、および
（ｃ）式Ｉの化合物の所望の第二の酸付加塩を結晶化させる工程
をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項１２】
カップリング工程のための反応溶液が−５０℃またはそれ以下である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
上記反応溶液が−７０℃またはそれ以下である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
上記ＭＰＯＣｌ２を上記キラル１−フェニルプロパン−１，３−ジオールに加える、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
−５０℃またはそれ以下の反応溶液温度にて上記ＭＰＯＣｌ２を上記キラル１−フェニルプロパン−１，３−ジオールに加える、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
塩基を反応溶液に加える工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ＭＰＯＣｌ２がＮ−６置換基を有し、ジアルキルアミノメチレンイミンを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
ジクロリデートを形成させる反応の一部として、上記Ｎ−６置換基を生成させる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
上記ジアルキルアミノメチレンイミンがジメチルアミノメチレンイミン、ジエチルアミノメチレンイミン、ジプロピルアミノメチレンイミン、ジブチルアミノメチレンイミン、Ｎ−ピペリジノメチレンイミンおよびＮ−モルホリノメチレンイミンからなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化２】
2005525422.tif 000002
で示される立体化学を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
カップリング工程のための温度が−５０℃またはそれ以下である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）キラル１−（３−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジオールをＭＰＯＣｌ２またはそのＮ−６置換アナログとカップリングさせることを特徴とする、式Ｉ：
【化３】
2005525422.tif 000003
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは３−クロロフェニルである］
で示される化合物を製造する方法。
【請求項２３】
シス異性体が少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
酸を加えて式Ｉの酸付加塩を形成させる工程をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
上記酸がメタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
上記酸がメタンスルホン酸である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
カップリング工程のための反応溶液が−５０℃またはそれ以下である、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
上記反応溶液が−７０℃またはそれ以下である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
上記ＭＰＯＣｌ２を上記キラル１−（３−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジオールに加える、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化４】
2005525422.tif 000004
で示される立体化学を有する、請求項２２記載の方法。
【請求項３１】
カップリング工程のための温度が−５０℃またはそれ以下である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
酸を加えて式ＩＩの化合物の酸付加塩を形成させる工程をさらに含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
上記酸がメタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
上記酸がメタンスルホン酸である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
上記酸付加塩を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトンおよびそれらの混液からなる群から選択される溶媒から結晶化させる工程をさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
ＭＰＯＣｌ２がＮ−６置換基を有し、ジアルキルアミノメチレンイミンを形成する、請求項２２記載の方法。
【請求項３７】
ジクロリデートを形成させる反応の一部として、Ｎ−６置換基を生成させる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ジアルキルアミノメチレンイミンがジメチルアミノメチレンイミン、ジエチルアミノメチレンイミン、ジプロピルアミノメチレンイミン、ジブチルアミノメチレンイミン、Ｎ−ピペリジノメチレンイミンおよびＮ−モルホリノメチレンイミンからなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）キラル１−（２−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオールをＭＰＯＣｌ２またはそのＮ−６置換アナログとカップリングさせることを特徴とする、式Ｉ：
【化５】
2005525422.tif 000005
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは２−ブロモフェニルである］
で示される化合物を製造する方法。
【請求項４０】
シス異性体が少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
酸を加えて式Ｉの酸付加塩を形成させる工程をさらに含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
上記酸がメタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
上記酸がメタンスルホン酸である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
カップリング工程のための反応溶液が−５０℃またはそれ以下である、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
上記反応溶液が−７０℃またはそれ以下である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
上記ＭＰＯＣｌ２を上記キラル１−（２−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオールに加える、請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化６】
2005525422.tif 000006
で示される立体化学を有する、請求項３９記載の方法。
【請求項４８】
カップリング工程のための温度が−５０℃またはそれ以下である、請求項４０記載の方法。
【請求項４９】
酸を加えて式ＩＩの化合物の酸付加塩を形成させる工程をさらに含む、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
上記酸がメタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
上記酸がメタンスルホン酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
上記酸付加塩を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、トルエンおよびそれらの混液からなる群から選択される溶媒から結晶化させる工程をさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項５３】
ＭＰＯＣｌ２がＮ−６置換基を有し、ジアルキルアミノメチレンイミンを形成する、請求項３９記載の方法。
【請求項５４】
ジクロリデートを形成させる反応の一部として、Ｎ−６置換基を生成させる、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
ジアルキルアミノメチレンイミンがジメチルアミノメチレンイミン、ジエチルアミノメチレンイミン、ジプロピルアミノメチレンイミン、ジブチルアミノメチレンイミン、Ｎ−ピペリジノメチレンイミンおよびＮ−モルホリノメチレンイミンからなる群から選択される、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
（ａ）上記式Ｉの化合物の第一の酸付加塩を第一の酸より高い酸解離定数を有する第二の酸と反応させ、そして
（ｂ）所望の化合物の第二の酸塩を結晶化させることを特徴とする、式Ｉ：
【化７】
2005525422.tif 000007
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもあるフェニルである］
で示される化合物の酸付加塩を変換する方法。
【請求項５７】
上記第二の酸が塩酸、臭化水素酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
上記第二の酸がメタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
上記第二の酸がメタンスルホン酸である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）上記式Ｉの化合物の第一の酸付加塩を中和し、
（ｂ）式Ｉの化合物の遊離塩基を得、
（ｃ）製薬的に許容される酸を加え、そして
（ｄ）所望の化合物の第二の酸付加塩を結晶化させることを特徴とする、式Ｉ：
【化８】
2005525422.tif 000008
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもあるフェニルである］
で示される化合物の第一の酸付加塩を変換する方法。
【請求項６１】
酸が上記製薬的に許容される塩酸、臭化水素酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
（ａ）アニオン性樹脂を用い、式Ｉの化合物の遊離塩基を得、
（ｂ）製薬的に許容される酸を加え、そして
（ｃ）式Ｉの化合物の所望の第二の酸付加塩を結晶化させることを特徴とする、式Ｉ：
【化９】
2005525422.tif 000009
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもあるフェニルである］
で示される化合物の第一の酸付加塩を変換する方法。
【請求項６３】
上記製薬的に許容される酸が塩酸、臭化水素酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項６２記載の方法。