【手続補正書】
【提出日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-4受容体を発現する細胞を、Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-4受容体モジュレーターと接触させることを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項２】
対象においてEdg-4受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-4受容体モジュレーターを投与することを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項３】
モジュレーターがアゴニストである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
モジュレーターがアンタゴニストである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項９】
生物活性が細胞増殖である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
細胞増殖が卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、大腸癌または前立腺癌に至る、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
細胞増殖がLPAにより刺激される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
生物活性がカルシウム流動、VEGFの合成、IL-8の合成、血小板の活性化、細胞の遊走、ホスホイノシチドの加水分解、cAMP形成の阻害、脂肪酸レベルの上昇、アクチンの重合、アポトーシス、血管形成、創傷治癒の阻害、炎症、内在タンパク質増殖因子の発現、癌の浸潤性、自己免疫の調節またはアテローム発生である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
モジュレーターが少なくとも約1μMの結合定数でEdg-4受容体と結合する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
モジュレーターが約1μM〜100nMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
モジュレーターが核酸、ペプチドまたは炭水化物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
モジュレーターが分子量750ダルトン未満の有機分子である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
細胞がHTC肝癌細胞、卵巣細胞、上皮細胞、線維芽細胞、神経細胞、アフリカツメガエル卵母細胞、癌腫細胞、クロム親和性細胞、筋芽細胞、血小板細胞または線維肉腫細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
細胞がOV202ヒト卵巣細胞、HTCラット肝癌細胞、SKOV3およびCAOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453乳癌細胞、MDA-MB-231乳癌細胞、HUVEC細胞、A431ヒト上皮様癌腫細胞またはHT-1080ヒト線維肉腫細胞である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
モジュレーターが構造式(I): 
【化１】
2005519915.tif 000001
［式中、
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルスルホニルアミノまたは置換スルホニルアミノであり；
X=OまたはS；
AはNR2、OまたはSであり；
R2は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ、
BおよびCは独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
R1がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルオキシまたは置換スルホニルアミノである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
R1が置換アルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
R1が置換ハロアルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
R1が置換トリフルオロアルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
R1が構造式(II)：
【化２】
2005519915.tif 000002
［式中、
R3はハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり；
R4はオキソまたはチオノであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、ハロ、アルキルまたは置換アルキルである］
を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
R3がフルオロアルキルであり、R4がオキソであり、かつ、R5およびR6が独立に、水素、ハロまたはアルキルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
R3がトリフルオロメチルであり、R4がオキソであり、かつ、R5およびR6が独立に、水素、クロロまたはメチルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
R5およびR6が水素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
R5が水素であり、かつ、R6がクロロまたはメチルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
XがOであり、AがNR2であり、かつ、R2が水素である、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
BおよびCが独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
BおよびCが独立に、インドロ、置換インドロ、イミダゾロ、置換イミダゾロ、ピラゾロ、置換ピラゾロ、フェニルまたは置換フェニルである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
Bがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、かつ、Cがアリールまたは置換アリールである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
Bがピラゾロまたは置換ピラゾロであり、Cがフェニルまたは置換フェニルである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
モジュレーターが構造式(III) : 
【化３】
2005519915.tif 000003
［式中、
R7は水素、アルキル、置換アルキルまたはハロであり；
R8は水素、カルバモイルまたは置換カルバモイルであり；かつ、
R9、R10およびR11は独立に、水素、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロであるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭素と共に[1,3]ジオキソラン環を形成している］
の化合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
モジュレーターが下式：
【化４】
2005519915.tif 000004
【化５】
2005519915.tif 000005
の化合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
モジュレーターが構造式(IV)：
【化６】
2005519915.tif 000006
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5、=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5、または
【化７】
2005519915.tif 000007
であり、
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキル、または-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XおよびYは各々独立に、CまたはNであり；かつ、
ZはO、S、CまたはNであり、ただし、ZがOまたはSであるとき、R3は電子対であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４１】
モジュレーターが下式：
【化８】
2005519915.tif 000008
の化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
モジュレーターが構造式(V)：
【化９】
2005519915.tif 000009
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１０】
2005519915.tif 000010
であり、
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2、またはR2およびR3は共に5、6、または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４３】
R1およびR2が独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
R2がインドールであり、かつ、R3およびR4が水素である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
モジュレーターが下式：
【化１１】
2005519915.tif 000011
の化合物またはその(+)および(-)鏡像異性体である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
モジュレーターが構造式(VI)：
【化１２】
2005519915.tif 000012
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１３】
2005519915.tif 000013
であり；
ここで、
R6は独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
X、YおよびZは独立に、O、S、CまたはNであり、ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R1およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４７】
R1およびR2が共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
R1およびR2が共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成し、かつ、R3およびR4が共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
R1およびR2が共に6員の置換または非置換環または芳香環を形成し、かつ、R3およびR4が共に6員の置換または非置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
R1およびR2は6員の置換環または芳香環を形成し、かつ、R3およびR4は6員の置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
モジュレーターが下式：
【化１４】
2005519915.tif 000014
の化合物である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
モジュレーターが構造式(VII)：
【化１５】
2005519915.tif 000015
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１６】
2005519915.tif 000016
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XはO、S、CまたはNであり、ただし、XがOまたはSであるとき、R1は電子対であり；かつ、
YおよびZは独立に、NまたはCであり、ただし、YまたはZがNであるとき、R1およびR2は各々電子対である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５３】
モジュレーターが下式：
【化１７】
2005519915.tif 000017
の化合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
モジュレーターが構造式(VIII)：
【化１８】
2005519915.tif 000018
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１９】
2005519915.tif 000019
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
XおよびYは独立に、O、SまたはNであり、ただし、XまたはYがOまたはSであるとき、R9およびR10は電子対である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５５】
R7が置換または非置換アリールである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
モジュレーターが下式：
【化２０】
2005519915.tif 000020
の化合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
モジュレーターが構造式(IX)：
【化２１】
2005519915.tif 000021
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２２】
2005519915.tif 000022
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５８】
R2が置換アルキルであり、かつ、R5、R7、R8、R9およびR10の1以上がハロである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
R2がハロ置換アルキルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
R2が-CF3である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
モジュレーターが下式：
【化２３】
2005519915.tif 000023
の化合物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
モジュレーターが構造式(X)：
【化２４】
2005519915.tif 000024
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-CO2H、-(C1-C10)アルキルC(O)NH(CH2)mR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２５】
2005519915.tif 000025
であり；
ここで、
R5またはR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６３】
R3およびR7が置換または非置換アリールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
モジュレーターが下式：
【化２６】
2005519915.tif 000026
の化合物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
モジュレーターが構造式(XI)：
【化２７】
2005519915.tif 000027
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２８】
2005519915.tif 000028
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R7およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６６】
R2およびR3が共に5員環を形成する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
R2およびR3が共に5員環を形成し、かつ、R7およびR8が共に5員環を結成する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
モジュレーターが下式：
【化２９】
2005519915.tif 000029
の化合物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
R2が置換または非置換ピペラジン部分である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
モジュレーターが下式：
【化３０】
2005519915.tif 000030
の化合物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
モジュレーターが構造式(XII)：
【化３１】
2005519915.tif 000031
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5、=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３２】
2005519915.tif 000032
であり；
ここで、
R5またはR6は独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R3またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；
R1またはR2は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；かつ、
R2またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７２】
モジュレーターが下式：
【化３３】
2005519915.tif 000033
の化合物である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７４】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固(transcorneal freezing)、皮膚機能不全(cutaneous bums)、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７５】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物およびLPA受容体の1以上のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項７６】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項７７】
Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-7受容体を発現する細胞を、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-7受容体モジュレーターと接触させることを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項７８】
対象においてEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-7受容体モジュレーターを投与することを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項７９】
モジュレーターが構造式(XIII)：
【化３４】
2005519915.tif 000034
［式中、
XはNR3、SまたはOであり；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、オキソ、チオノまたは-NR4であり；かつ、
R2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルまたは
【化３５】
2005519915.tif 000035
であり；
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであり；
R4はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と共にアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
モジュレーターが下記構造式：
【化３６】
2005519915.tif 000036
の化合物である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
XがSまたはNR3である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
R1がオキソ、チオノまたはNR4である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
R4がアシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは置換カルバモイルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
R4が置換カルバモイルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
R2がアシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルまたは
【化３７】
2005519915.tif 000037
である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
R2が置換アルコキシカルボニルまたは
【化３８】
2005519915.tif 000038
である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
R5およびR6がそれらが結合している炭素と共にシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
R5およびR6がそれらが結合している炭素と共に置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
モジュレーターが下式：
【化３９】
2005519915.tif 000039
の化合物である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９１】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固、皮膚機能不全、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９２】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９３】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項９４】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、ただし、このモジュレーターは脂質、リン脂質または構造式：
【化４０】
2005519915.tif 000040
｛式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；あるいは
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する｝
の化合物またはそれらの医薬的に使用可能な塩ではない、方法。
【請求項９５】
対象においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを投与することを含み、ただし、このモジュレーターは脂質、リン脂質または構造式(I)：
【化４１】
2005519915.tif 000041
｛式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；あるいは
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する｝
の化合物またはそれらの医薬的に使用可能な塩ではない、方法。
【請求項９６】
モジュレーターが構造式(XXII)：
【化４２】
2005519915.tif 000042
［式中、
P、QおよびRは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項９４または請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
モジュレーターが構造式(XXIII)：
【化４３】
2005519915.tif 000043
［式中、
nは1、2または3であり；
X=NまたはCH；
R1およびR2は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シアノ、シアナト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、オキソまたはチオノであり；
R3およびR4は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロまたはチオであり；
BはNR5、OまたはSであり；
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノまたはヒドロキシであり；かつ、
AおよびCは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
の化合物である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
R1およびR2が独立に、水素、アルキル、置換アルキル、オキソまたはチオノである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
R1およびR2が独立に、オキソまたはチオノである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
R3およびR4が独立に、水素またはアルキルである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
AおよびCが独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
AおよびCがアリールまたは置換アリールである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
AおよびCがフェニルまたは置換フェニルである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０４】
BがNR5であり、かつ、R5が水素、アルキルまたはヒドロキシである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０５】
nが1であり、R1およびR2がオキソであり、R3およびR4が水素であり、BがNR5であり、かつ、R5がヒドロキシである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０６】
nが1であり、R1およびR2がオキソであり、R3およびR4が水素であり、BがNR5であり、R5がヒドロキシであり、AおよびBがアリールまたは置換アリールである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０７】
nが1であり、R1およびR2がオキソであり、R3およびR4が水素であり、BがNR5であり、R5がヒドロキシであり、AおよびBがフェニルまたは置換フェニルである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０８】
モジュレーターが下式：
【化４４】
2005519915.tif 000044
を有する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０９】
Qがシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり、かつ、PおよびRが独立に、アリールまたは置換アリールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１１０】
Qがシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであり、かつ、PおよびRが独立に、フェニルまたは置換フェニルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１１１】
Qがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、PおよびRが独立に、アリールまたは置換アリールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１１２】
Qがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、PおよびRが独立に、フェニルまたは置換フェニルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１１３】
モジュレーターが構造式(XXIV)：
【化４５】
2005519915.tif 000045
［式中、
R31は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R32は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R33はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；かつ、
R34はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
を有する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１１４】
R31およびR32がアルキルである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
R33およびR34がアリールまたは置換アリールである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
R31およびR32がアルキルであり、かつ、R33およびR34がアリールまたは置換アリールである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
R33およびR34がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
R31およびR32がメチルまたはエチルであり、かつ、R33およびR34がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
モジュレーターが下式：
【化４６】
2005519915.tif 000046
を有する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１２０】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２１】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固、皮膚機能不全、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２２】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物およびEdg-2受容体の1以上のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１２３】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１２４】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXII)：
【化４７】
2005519915.tif 000047
｛式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化４８】
2005519915.tif 000048
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C(R5)(R5)、C(O)、O、C(S)、S、C=N(R5)またはNR3であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびX、またはR2およびYは共に二重結合を形成し得る｝
のもの、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１２５】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXIII)：
【化４９】
2005519915.tif 000049
｛式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５０】
2005519915.tif 000050
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある｝
を有する、方法。
【請求項１２６】
モジュレーターが構造式：
【化５１】
2005519915.tif 000051
の化合物である、請求項１２４または請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXI)：
【化５２】
2005519915.tif 000052
｛式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-OC(O)アリール、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５３】
2005519915.tif 000053
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５４】
2005519915.tif 000054
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１２８】
対象においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを投与することを含み、このモジュレーターは構造式(XXII)：
【化５５】
2005519915.tif 000055
｛式中、
R1、R2およびR4は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-OC(O)アリール、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５６】
2005519915.tif 000056
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１２９】
モジュレーターが
【化５７】
2005519915.tif 000057
からなる群から選択される化合物である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１３０】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXI)：
【化５８】
2005519915.tif 000058
｛式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-NH(アリール)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-アリール、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C3-C10)シクロアルキル(アリール)、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５９】
2005519915.tif 000059
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、SまたはNR6であり；
R1およびR2は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１３１】
対象においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを投与することを含み、このモジュレーターは構造式(XXII)：
【化６０】
2005519915.tif 000060
｛式中、
R1は独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-OC(O)アリール、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６１】
2005519915.tif 000061
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
R7は-CO2H、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mHであり；
R1およびR2は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１３２】
モジュレーターが
【化６２】
2005519915.tif 000062
からなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１３３】
Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-3受容体を発現する細胞を、Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-3受容体モジュレーターと接触させることを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項１３４】
対象においてEdg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-3受容体モジュレーターを投与することを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項１３５】
モジュレーターが構造式(XXXI)：
【化６３】
2005519915.tif 000063
［式中、
n=0または1；
oは0、1、2、3または4であり；
XはC、NR7OまたはSであり；
YはC、NR8OまたはSであり；
R1は存在しないか、あるいは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
R2、R3およびR4は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
R5は各々独立に、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオであり；かつ、
R7およびR8は独立に、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
モジュレーターが構造式(XXXV)：
【化６４】
2005519915.tif 000064
の化合物である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
R1が存在しないか、あるいは水素、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
R1が存在しないか、あるいはアシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、またはカルバモイル、置換カルバモイルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３９】
R1が存在しないか、あるいはアシルアミノ、置換アシルアミノ、アリールアミノまたは置換アリールアミノである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４０】
R2、R3およびR4が独立に、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４１】
R2、R3およびR4が独立に、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、カルバモイルまたは置換カルバモイルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４２】
R2、R3およびR4が独立に、アルキル、置換アシルアミノ、アリール、置換アリールアミノまたは置換カルバモイルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４３】
R5が各々独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノ、アリール、置換アリール、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロまたはチオである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４４】
R5が各々独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロまたはチオである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４５】
R7およびR8が独立に、存在しないか、水素、アルキルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４６】
モジュレーターが下式：
【化６５】
2005519915.tif 000065
の化合物である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４７】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４８】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固、皮膚機能不全、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４９】
患者の血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５０】
患者の脳動脈の血管収縮、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、偏頭痛、卒中、くも膜下出血、または血管痙攣を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５１】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、心血管疾患、血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物およびEdg受容体の1以上のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１５２】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、心血管疾患、血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、心血管疾患、血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１５３】
モジュレーターが構造式(XXXII)：
【化６６】
2005519915.tif 000066
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６７】
2005519915.tif 000067
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６８】
2005519915.tif 000068
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、S、C(R5)(R5)またはN(R5)であり；
R1、R2またはR3は組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１５４】
モジュレーターが
【化６９】
2005519915.tif 000069
からなる群から選択される、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１５５】
モジュレーターが構造式(XXXIII)：
【化７０】
2005519915.tif 000070
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７１】
2005519915.tif 000071
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７２】
2005519915.tif 000072
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、SまたはN(R5)であり；
R1、R2またはR3は組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１５６】
モジュレーターが構造式(XXXIV)：
【化７３】
2005519915.tif 000073
［式中、
R1、R2、R3、R4、R7およびR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７４】
2005519915.tif 000074
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７５】
2005519915.tif 000075
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、S、またはN(R5)であり；
R1とR2、R2とR3、R3とR4、R4とR７、またはR7とR8は、組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【請求項１５７】
モジュレーターが
【化７６】
2005519915.tif 000076
からなる群から選択される、請求項１３３または請求項１３４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
もう一つの実施形態では、このモジュレーターは構造式(V)：
【化４】
2005519915.tif 000077
（V）
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５】
2005519915.tif 000078
であり、
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2、またはR2およびR3は共に5、6、または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
4.  図面の簡単な説明
図１は、101のEdg-4受容体選択性を示す。
図２は、Edg-4アンタゴニスト101、103および105の用量応答曲線を示す。
図３は、ヒトEdg-4受容体でトラスフェクトされたHTCラット肝癌細胞における101およびLPAの用量応答曲線を示す。
図４は、OV202ヒト卵巣癌細胞における101の用量応答曲線を示す。
図５は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101の用量応答曲線を示す。
図６は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101によるVEGF産生の阻害を示す。
図７は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101によるIL-8産生の阻害を示す。
図８は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101による、LPAにより刺激される増殖の阻害を示す。
図９は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における103による、LPAにより刺激される走化性の阻害を示す。
図１０は、ヒト臍帯血内皮細胞における103による、S1Pにより刺激される遊走の欠如を示す。
図１１は、ヒトEdg-4でトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるEdg-4アンタゴニスト101、103、107および113による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１２は、プールしたラットEdg-4クローンでトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるアンタゴニスト101、103、107および113による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１３は、プールしたマウスEdg-4クローンでトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるEdg-4アンタゴニスト101、103、107および113による、LPA誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１４は、in vivo Zチャンバー試験により試験されるような腫瘍増殖の抑制にける101の効力を示す。
図１５は、HTC細胞におけるEdg-4アンタゴニスト125による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１６は、CaOV-3細胞におけるEdg-4アンタゴニスト125による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１７は、701のEdg-7受容体選択性を示す。
図１８は、HT-1080ヒト線維肉腫細胞における703による、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
図１９は、201のEdg-2受容体選択性を示す。
図２０は、203のEdg-2受容体選択性を示す。
図２１は、Edg-2アンタゴニスト203による、不死化卵巣表面上皮細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
図２２は、LPAによるcAMP産生の阻害に対する203の作用を示す。
図２３は、Edg-2アンタゴニスト201による、A431ヒト上皮様癌腫細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
図２４は、Edg-2アンタゴニスト201および203による、A431ヒト上皮様癌腫細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す（なお、Edg-4アンタゴニスト101では阻害されない）。
図２５は、301のEdg-3受容体選択性を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
本発明のもう一つの実施形態は、本発明の目的のために使用できる構造式(V)：
【化５１】
2005519915.tif 000079
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７７】
2005519915.tif 000080
であり、
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2、またはR2およびR3は共に5、6、または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物に向けられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
ある特定の実施形態では、化合物は式：
【化８７】
2005519915.tif 000081
のものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
その他の実施形態では、モジュレーターは構造式(XXXV)：
【化１２７】
2005519915.tif 000082
の化合物である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
好ましいEdg-3受容体としてはまた、以下の化合物：
【化１４０】
2005519915.tif 000083
が挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
プロピオフェノン1とイサチン3を縮合させて（すなわち、Pfitzinger反応、KOH、エタノール、熱）キノリン5を得、次にこれをフルオロアミン（すなわち、カルボジイミド、HOBT)でアシル化してアミド301を得た。当業者ならば、単純に置換プロピオフェノンを置換イサチンと反応させ、かつ／または得られたキノリンを種々のアリールアミンでアシル化することでアミド301の多様な類似体が製造できることがわかるであろう。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９８】
6.25. 実施例25：化合物701の合成
室温にて、ベンゼン(2ml)中2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[B]チオフェン-3-カルボン酸エチル(0.20g, 0.89mmol)の溶液に2-クロロベンゼンスルホニルイソシアネート(0.13ml, 0.89mmol)を加えた。2.5時間後、反応混合物を濾過し、310mg(79%)の701を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 11.68 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.38 (m, 3H)。CI-MS: m/z = 443[C18H19ClN2O5S2+H]。融解範囲:222〜225℃。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３３】
6.42. 実施例42：化合物301の別の合成
室温にて、ベンゼン(2ml)中2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[B]チオフェン-3-カルボン酸エチルの溶液に、2-クロロベンゼンスルホニルイソシアネート(0.13mL, 0.89mmol)を加えた。2.5時間後、反応混合物を濾過し、310mg(79%)の301を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 11.68 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.38 (m, 3H)。CI-MS: m/z = 443[C18H19ClN2O5S2+H]。融解範囲:222〜225℃。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３５】
図25は、301がEdg-3受容体を特異的に阻害することを示す。301は、Edg-2、Edg-4またはEdg-7受容体を発現するHTC細胞ではLPAにより刺激されるカルシウム上昇を阻害せず、また、Edg-1、Edg-5、またはEdg-8を発現するHTC細胞でも、20μMといった高い濃度であっても、S1Pにより刺激されるカルシウム上昇を阻害しなかった。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９８】
【図１】図１は、101のEdg-4受容体選択性を示す。
【図２】図２は、Edg-4アンタゴニスト101、103および105の用量応答曲線を示す。
【図３】図３は、ヒトEdg-4受容体でトラスフェクトされたHTCラット肝癌細胞における101およびLPAの用量応答曲線を示す。
【図４】図４は、OV202ヒト卵巣癌細胞における101の用量応答曲線を示す。
【図５】図５は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101の用量応答曲線を示す。
【図６】図６は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101によるVEGF産生の阻害を示す。
【図７】図７は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101によるIL-8産生の阻害を示す。
【図８】図８は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101による、LPAにより刺激される増殖の阻害を示す。
【図９】図９は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における103による、LPAにより刺激される走化性の阻害を示す。
【図１０】図１０は、ヒト臍帯血内皮細胞における103による、S1Pにより刺激される遊走の欠如を示す。
【図１１】図１１は、ヒトEdg-4でトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるEdg-4アンタゴニスト101、103、107および113による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
【図１２】図１２は、プールしたラットEdg-4クローンでトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるアンタゴニスト101、103、107および113による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
【図１３】図１３は、プールしたマウスEdg-4クローンでトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるEdg-4アンタゴニスト101、103、107および113による、LPA誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
【図１４】図１４は、in vivo Zチャンバー試験により試験されるような腫瘍増殖の抑制にける101の効力を示す。
【図１５】図１５は、HTC細胞におけるEdg-4アンタゴニスト125による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
【図１６】図１６は、CaOV-3細胞におけるEdg-4アンタゴニスト125による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
【図１７】図１７は、701のEdg-7受容体選択性を示す。
【図１８】図１８は、HT-1080ヒト線維肉腫細胞における703による、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
【図１９】図１９は、201のEdg-2受容体選択性を示す。
【図２０】図２０は、203のEdg-2受容体選択性を示す。
【図２１】図２１は、Edg-2アンタゴニスト203による、不死化卵巣表面上皮細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
【図２２】図２２は、LPAによるcAMP産生の阻害に対する203の作用を示す。
【図２３】図２３は、Edg-2アンタゴニスト201による、A431ヒト上皮様癌腫細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
【図２４】図２４は、Edg-2アンタゴニスト201および203による、A431ヒト上皮様癌腫細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す（なお、Edg-4アンタゴニスト101では阻害されない）。
【図２５】表７は、301のEdg-3対する選択性を示す。
【図２６】表８は、301の薬理プロファイリングを示す。
【図２７】図２５は、301のEdg-3受容体選択性を示す。
【図２８】表３は、701、705および707のEdg-7に対する選択性を示す。表４は、アゴニスト727、729および733に対するEdg-7の選択性を示す。
【図２９】表５は、201および203のEdg-2に対する選択性を示す。
【図３０】表６は、201の薬理プロファイリングを示す。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2005519915.tif 000084
【図２】
2005519915.tif 000085
【図３】
2005519915.tif 000086
【図４】
2005519915.tif 000087
【図５】
2005519915.tif 000088
【図６】
2005519915.tif 000089
【図７】
2005519915.tif 000090
【図８】
2005519915.tif 000091
【図９】
2005519915.tif 000092
【図１０】
2005519915.tif 000093
【図１１】
2005519915.tif 000094
【図１２】
2005519915.tif 000095
【図１３】
2005519915.tif 000096
【図１４】
2005519915.tif 000097
【図１５】
2005519915.tif 000098
【図１６】
2005519915.tif 000099
【図１７】
2005519915.tif 000100
【図１８】
2005519915.tif 000101
【図１９】
2005519915.tif 000102
【図２０】
2005519915.tif 000103
【図２１】
2005519915.tif 000104
【図２２】
2005519915.tif 000105
【図２３】
2005519915.tif 000106
【図２４】
2005519915.tif 000107
【図２５】
2005519915.tif 000108
【図２６】
2005519915.tif 000109
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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