【手続補正書】
【提出日】平成17年11月14日(2005.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2005509709.tif 000001
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2005509709.tif 000002
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化３】
2005509709.tif 000003
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、
【化４】
2005509709.tif 000004
であり：
Ｒ３は、
【化５】
2005509709.tif 000005
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である、
のポリ（オルトエステル）。
【請求項２】
ｎが約５ないし約５００である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項３】
ｎが約２０ないし約５００である、請求項２に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項４】
ｎが約３０ないし約３００である、請求項３に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５】
ＡがＲ１である単位を約０.５ないし約５０モルパーセント含む、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６】
ＡがＲ１である単位を約１ないし約３０モルパーセント含む、請求項５に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項７】
ＡがＲ１である単位を約５ないし約３０モルパーセント含む、請求項６に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項８】
ＡがＲ１である単位を約１０ないし約３０モルパーセント含む、請求項７に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項９】
ｐが１ないし６である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１０】
ｐが１ないし４である、請求項９に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１１】
ｐが１ないし２である、請求項１０に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１３】
ＡがＲ４である単位を約１ないし約８０モルパーセント含む、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１４】
ＡがＲ４である単位を約５ないし約５０モルパーセント含む、請求項１３に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１５】
式Ｉまたは式ＩＩ
【化６】
2005509709.tif 000006
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化７】
2005509709.tif 000007
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化８】
2005509709.tif 000008
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、
【化９】
2005509709.tif 000009
であり：
Ｒ３は、
【化１０】
2005509709.tif 000010
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である、
のポリ（オルトエステル）の調製方法であって、
式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化１１】
2005509709.tif 000011
式中、Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり、
Ｌは水素またはＣ１−３アルキルである、
のジケテンアセタールを、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、および場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ３−ＯＨの少なくとも１つのジオールと反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
（ａ）式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化１２】
2005509709.tif 000012
式中、Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり、
Ｌは水素またはＣ１−３アルキルである、
のジケテンアセタールと、
（ｂ）総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ；
［式中、Ｒ１は、
【化１３】
2005509709.tif 000013
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化１４】
2005509709.tif 000014
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである］
のジオールであり、
総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが、式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ；
［式中、Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基である］
のジオールである、
ポリオールまたはポリオール混合物との間の反応生成物である、ポリ（オルトエステル）。
【請求項１７】
少なくとも１つのポリオールが、２つより多いヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項１６に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１８】
請求項１に記載のポリ（オルトエステル）を含む、整形外科的回復または組織再生用のデバイス。
【請求項１９】
（ａ）活性物質；および
（ｂ）媒体として、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
活性物質の割合が組成物の１重量％ないし６０重量％である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
活性物質の割合が組成物の５重量％ないし３０重量％である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
活性物質が治療用ポリペプチドである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性物質が局所麻酔剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
さらに糖質コルチコステロイドを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
活性物質が抗血管形成剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性物質が癌化学療法剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性物質が抗生物質である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性物質が抗炎症剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
活性物質の制御放出局所投与により処置し得る疾患状態の処置用薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
活性物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
局所麻酔剤の治療的有効量を部位に投与することを含む哺乳動物の部位における局所疼痛の防止または軽減用の薬剤の製造における、請求項１の使用。
【請求項３３】
式Ｘ、式Ｙおよび式Ｚ:
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−Ｈ  （Ｘ）、
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＲＢ  （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊ−Ｈ  （Ｚ）、
式中：
ＲＡはＣ１−４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−４アルキルであり；
ｆおよびｈは、独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは、独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは、式ＩＡまたは式ＩＩＡ：
【化１５】
2005509709.tif 000015
［式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；そして、
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化１６】
2005509709.tif 000016
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化１７】
2005509709.tif 000017
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化１８】
2005509709.tif 000018
であり：
Ｒ３は、
【化１９】
2005509709.tif 000019
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である］
のポリ（オルトエステル）単位である、
のブロック共重合体。
【請求項３４】
ＲＡおよびＲＢが両方ともメチルである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３５】
Ｒ＊がエチルである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３６】
ｐが１または２であり、Ｒ５が水素である、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３７】
ＨＯ−Ｒ２−ＯＨが１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３８】
式Ｚの化合物である、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３９】
ｈが１０ないし５００の整数であり、ｇおよびｊが独立して５ないし１００の整数である、請求項３８に記載の共重合体。
【請求項４０】
式Ｘの化合物である、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項４１】
ｆが１０ないし５００の整数であり、ｇが５ないし１００の整数である、請求項４０に記載の共重合体。
【請求項４２】
ＰＯＥ単位の少なくとも５０％が式ＩＩＡのものである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項４３】
ＰＯＥ単位の１００％が式ＩＩＡのものである、請求項４２に記載の共重合体。
【請求項４４】
請求項３３に記載のブロック共重合体を含む薬物担体の内に物理的に捕捉されているが、それらに共有結合していない活性物質を含む、疎水性または非水溶性活性物質の送達用のミセル性医薬組成物。
【請求項４５】
活性物質が抗癌剤である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
活性物質が抗炎症剤である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項３３のブロック共重合体を含むマトリックス中に拡散した活性物質を含む、活性物質の持続放出用組成物。
【請求項４８】
活性物質が抗癌剤である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
活性物質が抗炎症剤である、請求項４７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
発明の要旨
第１の態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩのポリ（オルトエステル）である：
【化１】
2005509709.tif 000020
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2005509709.tif 000021
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化３】
2005509709.tif 000022
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化４】
2005509709.tif 000023
であり：
Ｒ３は、
【化５】
2005509709.tif 000024
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
第５の態様では、本発明は、式Ｘ、式Ｙおよび式Ｚのブロック共重合体である:
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−Ｈ  （Ｘ）、
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＲＢ  （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊ−Ｈ  （Ｚ）、
式中：
ＲＡはＣ１−４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−４アルキルであり；
ｆおよびｈは、独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは、独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは、式ＩＡまたは式ＩＩＡ：
【化６】
2005509709.tif 000025
［式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化７】
2005509709.tif 000026
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化８】
2005509709.tif 000027
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化９】
2005509709.tif 000028
であり：
Ｒ３は、
【化１０】
2005509709.tif 000029
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である］
のポリ（オルトエステル）単位である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本発明のポリ（オルトエステル）
ポリ（オルトエステル）は、式Ｉまたは式ＩＩである。
【化１１】
2005509709.tif 000030
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化１２】
2005509709.tif 000031
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化１３】
2005509709.tif 000032
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化１４】
2005509709.tif 000033
であり：
Ｒ３は、
【化１５】
2005509709.tif 000034
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
本発明のブロック共重合体
第５の態様では、本発明は、式Ｘ、式Ｙおよび式Ｚのブロック共重合体である:
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−Ｈ  （Ｘ）、
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＲＢ  （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊ−Ｈ  （Ｚ）、
式中：
ＲＡはＣ１−４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−４アルキルであり；
ｆおよびｈは、独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは、独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは、式ＩＡまたは式ＩＩＡ：
【化２０】
2005509709.tif 000035
［式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして、
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化２１】
2005509709.tif 000036
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして、
Ｒ６は、
【化２２】
2005509709.tif 000037
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、
【化２３】
2005509709.tif 000038
であり：
Ｒ３は、
【化２４】
2005509709.tif 000039
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である］
のポリ（オルトエステル）単位である。