【手続補正書】
【提出日】平成17年12月7日(2005.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式：
【化１】
2001525390.tif 000001
［式中、Ｙは、各々独立して、−Ｈ、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から選択される基；Ｘは、−ＮＲ1Ｒ2または−ＯＲ1のいずれか；Ｒ1は、−Ｈ、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される基；Ｒ2は、−Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される基；ｎは、０、１、２、３または４のいずれかを意味する。ただし、３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ−メチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ−エチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミドを除く。］
で表わされる化合物。
【請求項２】  式：
【化２】
2001525390.tif 000002
［式中、Ｆは各々独立して、メタ位またはパラ位のいずれかに位置する；Ｒ1は、−Ｈ、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される基；Ｒ2は、−Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される基；ｎは、０、１、２、３または４のいずれかを意味する。ただし、３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ−メチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ−エチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミドを除く。］
で表わされる化合物。
【請求項３】  Ｒ1が、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシエチルからなる群から選択される基で、Ｒ2が−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項４】  式：
【化３】
2001525390.tif 000003
［式中、ｎは０、１または２；Ｆは、メタ位またはパラ位のいずれかに位置する；Ｒ1は、−Ｈ、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される基；Ｒ2は、−Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される基を意味する。ただし、３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ−メチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ−エチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロパンアミドを除く。］
で表わされる化合物。
【請求項５】  以下の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７および１８からなる群から選択される化合物である請求項１記載の化合物：
【表１】
2001525390.tif 000004
【表２】
2001525390.tif 000005
。
【請求項６】  以下の化合物１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５からなる群から選択される化合物である請求項１記載の化合物：
【表３】
2001525390.tif 000006
。
【請求項７】  以下の化合物１である請求項１記載の化合物：
【化４】
2001525390.tif 000007
。
【請求項８】  式：
【化５】
2001525390.tif 000008
［式中、Ｙは、各々独立して、−Ｈ、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から選択される基；Ｘは、−ＮＲ1Ｒ2または−ＯＲ1のいずれか；Ｒ1は、−Ｈ、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される基；Ｒ2は、−Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される基；ｎは、０、１、２、３または４のいずれかを意味する。］
で表わされる化合物を含有する、神経疾患または障害を有する患者の処置のための医薬組成物。
【請求項９】  Ｒ1が−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシエチルからなる群から選択される基で、Ｒ2が−Ｈである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】  化合物が以下の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７および１８からなる群から選択される化合物である請求項８記載の組成物：
【表４】
2001525390.tif 000009
【表５】
2001525390.tif 000010
。
【請求項１１】  化合物が以下の化合物１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５からなる群から選択される化合物である請求項８記載の組成物：
【表６】
2001525390.tif 000011
。
【請求項１２】  化合物が以下の化合物１である請求項８記載の組成物：
【化６】
2001525390.tif 000012
。
【請求項１３】  式：
【化７】
2001525390.tif 000013
［式中、Ｆは各々独立して、メタ位またはパラ位のいずれかに位置する；Ｒ1は、−Ｈ、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される基；Ｒ2は、−Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される基；ｎは、０、１、２、３または４のいずれかを意味する。］
で表わされる化合物を含有する、神経疾患または障害を有する患者の処置のための医薬組成物。
【請求項１４】  式：
【化８】
2001525390.tif 000014
［式中、ｎは０、１または２；Ｆは、メタ位またはパラ位のいずれかに位置する；Ｒ1は、−Ｈ、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される基；Ｒ2は、−Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される基を意味する。］
で表わされる化合物を含有する、神経疾患または障害を有する患者の処置のための医薬組成物。
【請求項１５】  神経疾患または障害が癲癇、痙攣および発作障害からなる群から選択される請求項８から１４いずれかに記載の組成物。
【請求項１６】  患者の処置が該患者の痙攣を緩和または予防する請求項８から１４いずれかに記載の組成物。
【請求項１７】  神経疾患または障害が痙性を伴う請求項８から１４いずれかに記載の組成物。
【請求項１８】  神経疾患または障害が神経変性疾患または障害である請求項８から１４いずれかに記載の組成物。
【請求項１９】  神経疾患または障害が痙性、骨格筋痙攣、下肢静止不能症候群、不安、ストレス、多発性硬化症、発作、頭部障害、脊髄損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、片頭痛および二極障害からなる群から選択される請求項８から１４いずれかに記載の組成物。
【請求項２０】  請求項１〜４いずれか１項または請求項７記載の化合物を含有する、患者における痙性の症候群または痙性の１つ以上の副作用の緩和または予防のための医薬組成物。
【請求項２１】  請求項１から７いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】  痙性の症候群を緩和するか否かを判定することにより薬剤をスクリーニングし、スクリーニングした薬剤を、その治療有効量を患者に与えるに十分な量合成することを特徴とする処置用薬剤の製造方法。
【請求項２３】  神経変性疾患の治療に用いられる、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】 中枢神経系活性調節のための請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】  中枢神経活性の調節が痙攣、痙性、情動性気分障害、神経性疼痛症候群、頭痛、情動不安症候群または運動障害に伴う症候群の緩和である請求項２４記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
背景技術
以下の記載は関連する技術分野についての記載であるが、いずれも、本願発明の先行技術と認められるものではない。
多くの病状、疾患および障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の正常な機能における根深い逸脱によって特徴づけられる。このような症状には、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、慢性神経変性障害や、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；Lou Gehrig disease)および癲癇のような疾患が包含される。臨床レベルにおいて、これらの症状は、通常、ＣＮＳのレベルにおいて有意な活性を有する化合物または物質での薬理的介入にのみ応答する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明の有用な化合物はまた、医薬上許容される複合体の形態でもよい。医薬上許容される複合体は、当業者に公知である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
（ｂ）４，４−ビス（３−フルオロフェニル）−ブタン−１−オールの製造
無水エタノール（２５０ｍｌ）中の該エステル（１９．４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（６．４ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を６０分間加熱還流した。ついで、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した。層を分離させ、有機層を飽和食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発させて油（１５．４ｇ、収率９２．２％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、３：１)：Ｒｆ＝０．２３。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
（ｂ）３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピオニトリルの製造
エタノール（８０ｍｌ）に溶解したアルケン−ニトリル（９．５３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％Ｐｄ、Fluka、１．９０ｇ）上、６０ｐｓｉｇＨ2で水素添加した。８時間振盪後、触媒をガラス濾過器で濾去した。盧液中の溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を油として単離した。この物質をクロマトグラフィーに付した（５０ｍｍｘ３０ｍｍ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（８：１）で溶出）。生成物を含有する画分を合し、黄色油状の生成物（９．６６ｇ、収率１００％）を得た。ＧＣ／ＥＩＭＳ：Ｒｔ＝７．１８分、ｍ／ｚ２４３；ＴＬＣ。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
（ａ）２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸の製造
氷浴中の硫酸（３７Ｍ、２００ｍｌ、７．４ｍｏｌ、１６０当量）中４，４’−ジフルオロベンズヒドロール（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１当量）に、撹拌せずにギ酸（２０ｍｌ、２４ｇ、０．５３ｍｏｌ、１２当量）を加えた。数秒後、一酸化炭素の発生が観察された。反応混合物を撹拌することなく３．５時間放置した。反応混合液を注意しながら水（１０００ｍｌ）に注いだ（非常に発熱性）。この水性混合物を酢酸エチル（１ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターで蒸発させて橙色の油（１１．７ｇ）を得た。この油をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ついで、水層を１２Ｍ塩酸（８ｍｌ）で酸性とし、酢酸エチル（１ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、真空下に１６時間置いた。これにより、黄色結晶性生成物（６．１５ｇ、収率５４．６％）が得られた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
（ｂ）２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセチルクロリドの製造
塩化チオニル（１２ｍｌ、２０ｇ、１当量）中の該カルボン酸（６．１５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で２時間還流した。ついで反応液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。これにより、橙褐色油状の生成物（６．４５ｇ、収率９７．６％）が得られた。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
（ｃ）Ｎ−メチル−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
メチルアミン（水中４０％、１．５ｍｌ、１．４ｇ、０．５４ｇアミン、１７ｍｍｏｌ，３．１当量）を水（３０ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル（３０ｍｌ）中の該酸塩化物（１．５０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１当量）を３分間を要して、この激しく撹拌した水性溶液に添加した。二相反応混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸／飽和食塩水（３ｘ１０ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム／飽和食塩水（２ｘ１０ｍｌ）および飽和食塩水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ついで有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、真空下に１７時間置いた。これにより、灰白色の微細結晶固体の生成物（１．１９ｇ、収率８１．０％）が得られた。この固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、０．４５−μｍフィルターディスクで濾過した。盧液にヘキサン（２５ｍｌ）を加えた。晶出溶液を１５分間放置した。生じた結晶を濾取し、ヘキサン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、高真空下で２２時間乾燥して、白色微細結晶固体の生成物（５４７ｍｇ、収率３７．２％）を得た。