【手続補正書】
【提出日】平成18年8月17日(2006.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005539045.tif 000001
[式中、
R1 は、1以上のハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、 (C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル-O-もしくは (C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルもしくはナフタレニル基を表し；
R2 は、一般式CHR3CONHR4
（ここで、
R3 は水素原子またはメチル基を表し、
R4 は水素原子、または (C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキル  もしくは (ピリ
ジン-4-イル)メチル基を表す）の基、
または2,2,2-トリフルオロエチル基、
または(イミダゾール-2-イル)メチル基、
または(ベンズイミダゾール-2-イル)メチル基、
または1以上のハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキ
シ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基のいずれかを表し、
n は、1〜3の数を表す]
に相当し、塩基の形態、または酸との付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
R1が1以上のハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル-O-もしくは (C3-C6)-シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいナフタレニル基を表すことを特徴とする、塩基の形態、または酸との付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R2 が一般式CHR3CONHR4（ここで、
R3 は水素原子を表し、
R4 は水素原子、または (C1-C3)アルキルもしくは (ピリジン-4-イル)メチル基を表す）
の基、
または2,2,2-トリフルオロエチル基、
または1以上のハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキ
シ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基
のいずれかを表すことを特徴とする、塩基の形態、または酸との付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
nが2または3を表すことを特徴とする、塩基の形態、または酸との付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イ
ル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-2-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エチルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-2-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エチルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-3-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
フェニル トランス-2-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エチルカルバメ
ート;
フェニル トランス-3-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバ
メート;
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(4-クロロナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(4-クロロナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-クロロナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-アミノ-2-オキソエチル シス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-2-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エチルカルバメート;
4-クロロフェニル トランス-2-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エチルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-2-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキ
サン-2-イル]エチルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-[(ピリジン-4-イル)メチルアミノ]-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキ
サン-2-イル]プロピルカルバメート;
フェニル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロ
ピルカルバメート;
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-シクロプロピルメトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
4-クロロフェニル トランス-3-[5-(6-シクロプロピルメトキシナフタレン-1-イル)-1,3-
ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-3-[5-(6-シクロプロピルメトキシナフタレン-1-イ
ル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-フェニルメトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(7-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(7-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-3-[5-(7-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキ
サン-2-イル]プロピルカルバメート;
フェニル トランス-3-[5-(7-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロ
ピルカルバメート;
フェニル トランス-3-[5-(ナフタレン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバ
メート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(ナフタレン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2,2,2-トリフルオロエチル トランス-3-[5-(ナフタレン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート
から選択される、塩基の形態、または酸との付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
2-アミノ-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(6-メトキシナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-2-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エチルカルバメート;および
2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル トランス-3-[5-(ナフタレン-1-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]プロピルカルバメート;
から選択される、塩基の形態、または酸との付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
一般式（Ia）：
【化２】
2005539045.tif 000002
[式中、
R1, R3 およびnは、下記一般式（I）で定義された通りであり、
R5 は、メチルまたはエチル基を表す]のカルバミン酸エステルを、
一般式R4NH2 （ここで、R4 は、下記一般式（I）で定義された通りである）のアミンで直接アミノ分解するか、または一般式(Ia)（ここで、R5は水素原子を表す）の酸に加水分解し、次いで一般式R4NH2（ここで、R4 は下記一般式（I）で定義された通りである）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（I）の化合物に転換することからなる工程を含む、一般式(I)：
【化３】
2005539045.tif 000003
[式中、
R1 は、1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル-O-もしくは (C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルもしくはナフタレニル基を表し；
R2 は、一般式CHR3CONHR4
（ここで、
R3 は水素原子またはメチル基を表し、
R4 は水素原子、または (C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキルもしくは (ピリジン-4-イル)メチル基を表す）の基を表し、
n は、1〜3の数を表す]
の化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（VI）：
【化４】
2005539045.tif 000004
[式中、
R1、R3 およびnは、下記一般式（I）で定義された通りである]
のオキサゾリジンジオン誘導体を、一般式R4NH2 （ここで、R4 は、下記一般式（I）で定義された通りである）のアミンでアミノ分解することにより、一般式（I）の化合物に転換することからなる工程を含む、
一般式（I）：
【化５】
2005539045.tif 000005
[式中、
R1 は、1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル-O-もしくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルもしくはナフタレニル基を表し；
R2 は、一般式CHR3CONHR4
（ここで、
R3 は水素原子またはメチル基を表し、
R4 は水素原子、または (C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキルもしくは (ピリジン-4-イル)メチル基を表す）の基を表し、
n は1〜3の数を表す]
の化合物の製造法。
【請求項９】
一般式（II）：
【化８】
2005539045.tif 000006
[式中、
R1 およびnは、下記一般式（I）で定義された通りである]
のアミンを、一般式（III）：
【化９】
2005539045.tif 000007
[式中、
Uは、水素原子もしくはニトロ基を表し、
R2 は、下記一般式（I）で定義された通りである]
のカルボネートにより、下記一般式（I）の化合物に転換することからなる工程を含む、
一般式（I）：
【化１０】
2005539045.tif 000008
[式中、
R1 は、1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、(C3-C6)シクロアルキル-O-もしくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルもしくはナフタレニル基を表し；
R2 は、一般式CHR3CONHR4
（ここで、
R3 は水素原子またはメチル基を表し、
R4 は水素原子、または (C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキルもしくは (ピリジン-4-イル)メチル基を表す）の基、
または2,2,2-トリフルオロエチル基、
または(イミダゾール-2-イル)メチル基、
または(ベンズイミダゾール-2-イル)メチル基、
または1以上のハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基のいずれかを表し、
n は1〜3の数を表す]
の化合物の製造法。
【請求項１０】
一般式（Ia）：
【化６】
2005539045.tif 000009
[式中、
R1 は、1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシもしくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルもしくはナフタレニル基を表し；
R3 は、水素原子またはメチル基を表し；
R5 は、水素原子、またはメチルもしくはエチル基を表し、
n は、1〜3の数を表す」
に相当する化合物。
【請求項１１】
一般式（VI）：
【化７】
2005539045.tif 000010
[式中、
R1 は1以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1-C3)アルキル、 (C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシもしくは (C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルもしくはナフタレニル基を表し；
R3 は水素原子またはメチル基を表し、
n は、1〜3の数を表す］
に相当する化合物。
【請求項１２】
一般式（III）：
【化１１】
2005539045.tif 000011
[式中、
R2 は、一般式CHR3CONHR4
（ここで、
R3 は水素原子またはメチル基を表し、
R4 は水素原子、または (C1-C3)アルキル、(C3-C5)シクロアルキルもしくは (ピリジン-4-イル)メチル基を表す）の基を表し、
U は水素原子またはニトロ基を表す]
に相当する化合物。
【請求項１３】
塩基の形態、または医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1〜６のいずれかに記載の式（I）の化合物を少なくとも1つ、および任意に1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
塩基の形態、または医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、医薬として使用するための、請求項1〜６のいずれかに記載の式（I）の化合物。
【請求項１５】
内因性カンナビノイド、および／またはFAAH酵素により代謝されるその他の基質が関与する病状を予防または治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
急性もしくは慢性の痛み、めまい、嘔吐、悪心、食事障害、神経性および精神性障害、急性もしくは慢性の神経変性障害、癲癇、睡眠障害、心血管性疾患、腎性虚血症、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウィルス性、もしくは細菌性感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼性疾患、肺疾患、胃腸疾患、または尿失禁の予防または治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
一般式（I）の化合物は、1以上の非対称炭素を含んでいてもよい。それらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。一般式（I）の化合物は、シスまたはトランス立体異性体の形態で存在してもよい。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の化合物は、次のスキームで示される、種々の方法によって製造することができる。
かくして、1つの製造法（スキーム1）は、一般式（II）のアミン（ここで、R1 およびnは一般式（I）で定義された通りである）を、一般式（III）のカルボネート（ここでUは水素原子もしくはニトロ基を表し、R2は一般式（I）で定義された通りである）と、トルエンまたはジクロロエタンのような溶媒中、0〜80℃の温度で反応させることからなる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
より具体的にR2が任意に置換されていてもよいフェニル基（Ar）を表す一般式（I）の化合物は、上記のように定義される一般式（II）のアミンを、一般式（IIIa）：
【化３】
2005539045.tif 000012
のアリールクロロホルメートと、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、0℃と該溶媒の還流温度の間の温度で、反応させることによって製造することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
こうして得られる一般式（VI）のオキサゾリジンジオン誘導体は、次いで一般式R4NH2のアミン（ここで、R4は式（I）で定義した通りである）でアミノ分解することにより、一般式（I）の化合物に転換される。