【手続補正書】
【提出日】平成17年12月12日(2005.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン療法の１またはそれ以上の副作用の処置における、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、それらの塩、エステル、互変異性体、または類似体の使用。
【請求項２】
該副作用が、横紋筋変性、頭痛、関節痛、発熱、筋肉痛、背痛、腹部痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、目まい、異常肝機能、および倦怠感のいずれか１つまたはそれ以上である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該副作用が筋肉痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
該副作用が倦怠感である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ウリジン前駆体が、オロチン酸またはその塩、エステル、互変異性体、または類似体である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
スタチン療法の１またはそれ以上の副作用の処置のための薬物の製剤におけるウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、それらの塩、エステル、互変異性体、または類似体の使用。
【請求項８】
該副作用が、横紋筋変性、頭痛、関節痛、発熱、筋肉痛、背痛、腹部痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、目まい、異常肝機能、および倦怠感のいずれか１つまたはそれ以上である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該副作用が筋肉痛である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
該副作用が倦怠感である、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
ウリジン前駆体が、オロチン酸またはその塩、エステル、互変異性体、または類似体である、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
スタチン療法の１またはそれ以上の副作用の処置のための薬物の製剤におけるオロチン酸マグネシウム、および必要に応じて１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤の使用。
【請求項１４】
該副作用が、横紋筋変性、頭痛、関節痛、発熱、筋肉痛、背痛、腹部痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、目まい、異常肝機能、および倦怠感のいずれか１つまたはそれ以上である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
該副作用が筋肉痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
該副作用が倦怠感である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
ウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、それらの塩、エステル、互変異性体、またはその類似体および少なくとも１つのスタチンを、１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤と共に含む、スタチン療法の１またはそれ以上の副作用を処置するための薬物。
【請求項１８】
少なくとも１つのスタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、クレストール、およびフルバスタチンから選択される、請求項１７に記載の薬物。
【請求項１９】
ウリジン前駆体がオロチン酸またはその塩、エステル、互変異性体、または類似体である、請求項１７に記載の薬物。
【請求項２０】
ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである、請求項１７に記載の薬物。
【請求項２１】
スタチンおよびオロチン酸マグネシウムの同時、連続、または別々の投与に適合された、少なくとも１つのスタチンおよびオロチン酸マグネシウムを含む、組合せパックまたはキット。
【請求項２２】
少なくとも１つのスタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、クレストール、およびフルバスタチンから選択される、請求項２１に記載の組合せパックまたはキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
発明の要約
本発明の１つの実施態様により、スタチン療法の１またはそれ以上の副作用の処置方法が提供される。これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を投与することを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１つのスタチン、およびウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を含む組合せパックまたはキットが提供される。ここで、該パックまたはキットは、スタチン、およびウリジン、その生物学的前駆体または誘導体またはそれらの塩、エステル、互変異性体、またはその類似体の同時、連続、または別々の投与に適合されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において、筋肉痛および／または倦怠感の処置方法が提供され、これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を投与することを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明のなおさらなる実施態様において、薬物療法の副作用の処置方法が提供され、これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を投与することを含む。該薬物療法は、例えば、高コレステロール血症の治療法、高脂血症の治療法、コルチコステロイド療法、慢性倦怠感症候群（ＣＦＳ）の治療法、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療法、または癌化学療法である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
用語「ウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体」によって、ウリジン、およびヒトまたは動物への投与により生体内でウリジンへ変換されるか、またはウリジンから誘導体化され、そしてヒトまたは動物系において活性を有する化合物の全てを包含することが意図される。生体内でのウリジンへの変換またはウリジンからの誘導体化は、１またはそれ以上の化学変換を含んでいてもよい。明らかに、このクラスの化合物は、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体またはウリジンまたはその生物学的前駆体または誘導体の塩、エステル、互変異性体、または類似体を含む、多数のサブクラスのウリジン関連化合物を含む。当業者がよく知っている用語「生物学的前駆体」は、ヒトまたは動物系内で、１またはそれ以上の段階でウリジンへ変換される化合物を定義することが意図される。同様に、用語「誘導体」は、１またはそれ以上の段階でウリジンから誘導される化合物を定義する。好ましくは、該変換には１から４つの段階があり、好ましくは１から２つの段階である。ウリジンの生物学的前駆体および誘導体の例には、オロチジン一リン酸塩、ウリジン一リン酸塩、ウリジン二リン酸塩、ウリジン三リン酸塩、ウリジン二リン酸グルコース、ウリジン二リン酸ガラクトース、ウリジン二リン酸グルコサミン、オロチン酸、ジヒドロオロテート、トリアセチルウリジン、およびＮ−カルバモイルアスパルテートが含まれる。例えば、マグネシウム、ナトリウム、カルシウム、またはカリウムイオンの様な生物学的に許容される陽イオンを有する該化合物の塩、ならびにケト−エノール互変異性体の様な互変異性体、および該化合物のエステルも本発明に包含される。オロチン酸の特に好ましい塩は、オロチン酸マグネシウムである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明により処置可能な副作用で特徴付けされる治療剤の群の１つの例はスタチンであり、その著名な例は、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、クレストール、およびフルバスタチンである。上記のスタチン療法と関連する一般的な副作用は、横紋筋変性、頭痛、関節痛、発熱、筋肉痛、背痛、腹部痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、目まい、筋障害、異常肝機能、および倦怠感を含む。副作用である、本発明の方法により処置可能な筋肉の疲労感および／または痛み、あるいは別の症状の治療剤の他の例は、ＡＺＴ、高コレステロール血症治療剤（スタチンとは別であり、コレスチラミンおよびコレスチポールの様な胆汁酸結合物質、またはナイアシン、プロブコールの様なもの）、フィブル酸の様な高脂血症治療剤、コルチコステロイドおよび癌治療剤である。本発明の方法により処置可能な副作用を生じる薬物の他の特定の例は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベサフィブラート、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルダラビン、ミトザントロン、エピルビシン、タモキシフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、シスプラチン、およびエトポシド、またはその塩、類似体、または誘導体である。従って、ウリジン関連化合物は、スタチンまたは他の薬物が例えば、ＡＩＤＳ、高コレステロール血症、高脂血症、ＣＦＳ、ＣＮＳ疾患、または前立腺、皮膚、肺、乳、大腸、膀胱、子宮、および腎臓癌の様な癌を処置するために用いられる場合に有効な補助処置である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の化合物および組成物は、経口投与（非経腸、経直腸、経膣、および経皮の様な他の形態も適切な状況下では考慮されるが）のために提示され、事前に決められた量の有効成分をそれぞれが含む分離された投与単位、例えば粉末もしくは顆粒のカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤として、；粉剤または顆粒剤として；水溶液または非水溶液の液剤または懸濁剤として；油剤；ペースト剤；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提示される。錠剤は、所望により１またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造される。圧縮型錠剤（compressed tablet）は、自由流動形態、例えば粉末もしくは顆粒の形態の活性成分を、必要に応じて結合剤（例えば、不活性な希釈剤）、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸澱粉ナトリウム、架橋結合ポリビニルピロリドン、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することで製剤される。成形型錠剤（mounlded tablets）は、粉状成分の混合物を不活性液状希釈剤で湿らせ、適当な機械で成形することで製造される。該錠剤は、必要に応じて被覆されるかまたは割線が入れられ、そして例えば、所望の放出特性をもたらすために割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、有効成分の遅延したまたは制御された放出をもたらすように製造される。該錠剤は、胃以外の消化管部分で放出されるために、必要に応じて腸溶コーティングされて提供される。該化合物は硬または軟ゼラチンカプセル剤の形でも提示される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
臨床試験の計画は、薬物投与開始前およびその後１３週の試験の間さらに４回、およそ１３〜１６日目、２６〜３０日目、３５〜６０日目、最後に８０〜９０日目に、患者から血液試料を採取することを含む。患者はおよそ１週間基準で質問表に答えることも要求され、これにより患者を、痛み評価指標（Pain Rating Index）（ＰＲＩ）および現在の痛みの強さ（Present Pain Intensity）（ＰＰＩ）について、マクギル疼痛質問表（Melzack, R., 1975 “The McGill Pain Questionnaire:  Major Properties and Scoring Methods”, Pain 1:277-299、この記載は、引用により全体として本明細書に取り込まれる）を用いて、痛みについてスコアをつけることができるようにした。２つのスコアを含むＰＲＩ指標では、高いスコアほど痛みのレベルが増加していることを示す。ＰＰＩ指標では、現在の痛みが０から５のスコア（０は痛みのないことを表し、５が耐え難い痛みを表す）で示される。患者は、また試験投薬の開始前に、倦怠感のインパクト・スケール（Fatigue Impact Scale）（Fisk, J.D. et al, 1994, “Measuring the functional impact of fatigue:  Initial Validation of the Fatigue Impact Scale”, Clinical Infectious Disease, 18 (Suppl 1):S79-83、この記載は、引用により全体として本明細書に取り込まれる）を用いて、倦怠感についても評価された。病院での試験投薬の開始前の最初の１週間、患者のスタチン投薬の詳細を記録し、毎日の用量も記入した。