【手続補正書】
【提出日】平成18年5月18日(2006.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  少なくとも１つのビルディング単位を組込んだ主鎖環化ソマトスタチン類似体であって、該ビルディング単位が、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドを含む架橋基に結合したペプチド主鎖の１個の窒素原子を含有し、該少なくとも１つのビルディング単位が該架橋基を介して結合して、第２のビルディング単位、該ペプチド配列のアミノ酸残基の側鎖またはN末端アミノ酸残基からなる群より選択される部分を有する環状構造を形成する、前記類似体。
【請求項２】  下記の一般式７
【化１】
2002518339.tif 000001
[式中、nは、1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、
Qは、水素またはモノ−もしくはジ−サッカライドであり、
R5は、γアミノ酪酸、ジアミノ酪酸、Gly、β‐Ala、5‐アミノペンタン酸またはアミノヘキサン酸であり、
R6は、(D)‐もしくは(L)‐PheまたはTyrであり、
R7は、(D)‐もしくは(L)‐Trp、(D)‐もしくは(L)‐Phe、（D)‐もしくは(L)‐1Nal、(D)‐もしくは(L)‐2Nal、またはTyrであり、
R8は、(D)-もしくは(L)‐Trpであり、
R9は、(D)‐もしくは(L)‐Lysであり、
R10は、Thr、Gly、Abu、Ser、Cys、Val、(D)-もしくは(L)‐Ala、または(D)-もしくは(L)‐Pheであり、
R11は、(D)-もしくは(L)-Phe、(D)-もしくは(L)-Ala、Nle、またはCysであり、
R12は、Gly、Val、Leu、(D)-もしくは(L)-Phe、または1Nalもしくは2Nalである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項３】  Qが水素であり、
R5がGABAであり、
R6がPheであり、
R7がTrpであり、
R8が(D)Trpであり、
R9がLysであり、
R10がThrであり、
R11がPheであり、
R12がGlyであり、
nが3であり、
Xがアミドである、請求項２に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項４】  Qがガラクトースであり、
R5がDabであり、
R6がPheであり、
R7が(L)-Trpであり、
R8が(D)-Trpであり、
R9がLysであり、
R10がThrであり、
R11がPheであり、
R12がGlyであり、
nが3であり、
Xがアミドである、請求項２に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項５】  下記の一般式８
【化２】
2002518339.tif 000002
[式中、mおよびnは、1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、
R6は、(D)‐もしくは(L)-Pheまたは(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R7は、Tyr、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R10は、Thr、Val、Ser、またはCysであり、
R11は、Val、(D)-もしくは(L)-1Nal、(D)-もしくは(L)-2Nal、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R12は、Gly、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
Yは、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項６】  R6が(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R7がTyrまたはPheであり、
R10がThr、ValまたはSerであり、
R11がVal、1Nalまたは2Nalであり、
R12がGlyであり、
Yがアミドである、請求項５に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項７】  下記の一般式９
【化３】
2002518339.tif 000003
[式中、mおよびnは、1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、
R6は、(D)-もしくは(L)-Phe、または(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R7は、Tyrまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R8は、(D)-もしくは(L)-Trp、(D)-もしくは(L)-1Nalまたは(D)-もしくは(L)-2Nalであり、
R10は、Thr、Val、Ser、またはCysであり、
R11は、Glyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R12は、Thr、GABA、(D)-もしくは(L)-1Nal、(D)-もしくは(L)-2Nalまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり、
Yは、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項８】  R6が(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R7がTyrであり、
R8が(D)Trp、(D)1Nalまたは(D)2Nalであり、
R10がValであり、
R11がGlyであり、
R12がThr、1Nalまたは2Nalであり、
Yがアミドである、請求項７に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項９】  下記の一般式１０
【化４】
2002518339.tif 000004
[式中、mおよびnは、1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基、またはアルコール基を表し、
R4は、水素または1〜4アミノ酸の末端基であり、
R5は、1Nal、2Nal、β‐Asp(Ind)、Gly、Tyr、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R6は、結合、あるいはGly、Tyr、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R7は、結合、あるいはGly、Tyr、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R8は、(D)-もしくは(L)-Trpであり、
R9は、(D)-もしくは(L)-Lysであり、
R10は、結合、あるいはGly、Abu、Cys、Thr、Val、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R11は、Cys、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R12は、結合、あるいはVal、Thr、1Nalまたは2Nalであり、
Yは、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１０】  R4が水素であり、
R5が(D)-もしくは(L)-Phe、または(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R6が結合、あるいは(D)-もしくは(L)-Phe、AlaまたはTyrであり、
R7が(D)-もしくは(L)-Phe、AlaまたはTyrであり、
R10が結合、あるいはThr、Valまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R11が(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R12が結合である、請求項９に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１１】  R5が(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R6が結合、あるいは(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R7が(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R10が結合、またはThr、Cys、(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R11がCys、(D)-もしくは(L)-Ala、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R12が結合またはThrである、請求項１０に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１２】  下記の一般式１１
【化５】
2002518339.tif 000005
[式中、mおよびnは、1〜5であり、
R5は、(L)‐もしくは(D)-Phe、Tyrまたは(D)-もしくは(L)‐Alaであり、
R6は、(L)‐もしくは(D)-Phe、Tyrまたは(D)-もしくは(L)‐Alaであり、
R7は、存在しないか、あるいは(LもしくはD)‐Phe、Tyrまたは(DもしくはL)‐Alaであり、
R8は、(D)-または(L)‐Trpであり、
R9は、(D)-または(L)‐Lysであり、
R10は、結合、あるいはThr、Val、Cysまたは(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R11は、(L)もしくは(D)‐Phe、Cys、または(D)-もしくは(L)-Alaであり、
Yは、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１３】  R6が(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R7が結合または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
R10がThrであり、
R11がCysであり、
Xがアルコール基である、請求項１２に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１４】  下記の一般式１３
【化６】
2002518339.tif 000006
[式中、mおよびnは1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、
R6は、(D)‐もしくは(L)‐PheまたはTyrであり、
R7は、(D)‐もしくは(L)‐Trp、(D)‐もしくは(L)‐Phe、（D)‐もしくは(L)‐1Nal、(D)‐もしくは(L)‐2Nal、またはTyrであり、
R10は、Thr、Gly、Abu、Ser、Cys、Val、(D)-もしくは(L)‐Ala、または(D)-もしくは(L)‐Pheであり、
R11は、(D)-もしくは(L)-Pheまたは(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R12は、Gly、Val、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
Yは、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１５】  R6がPheであり、
R7がTrpであり、
R10がThrであり、
R11がPheであり、
R12がGlyであり、
Yがジスルフィドである、請求項１４に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１６】  下記の一般式１４
【化７】
2002518339.tif 000007
[式中、mおよびnは、1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、
R4は、(D)‐もしくは(L)‐PheまたはTyrであり、
R6は、(D)‐もしくは(L)‐PheまたはTyrであり、
R7は、(D)‐もしくは(L)‐Trp、(D)‐もしくは(L)‐Phe、（D)‐もしくは(L)‐1Nal、(D)‐もしくは(L)‐2Nal、またはTyrであり、
R10は、Thr、Gly、Abu、Ser、Cys、Val、(D)-もしくは(L)‐Ala、または(D)-もしくは(L)‐Pheであり、
R11は、(D)-もしくは(L)-Pheまたは(D)-もしくは(L)-Alaであり、
R12は、Gly、Val、または(D)-もしくは(L)-Pheであり、
Yは、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１７】  R4が(D)Pheであり、
R6がPheであり、
R7がTrpであり、
R10がThrであり、
R11がPheであり、
R12がGlyであり、
Yがジスルフィドである、請求項１６に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１８】  下記の一般式１５
【化８】
2002518339.tif 000008
[式中、mおよびnは、1〜5であり、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、
R5は、(D)‐もしくは(L)‐Pheまたは(D)‐もしくは(L)‐Alaであり、
R7は、(D)‐もしくは(L)‐Trp、(D)‐もしくは(L)‐Phe、（D)‐もしくは(L)‐1Nal、(D)‐もしくは(L)‐2Nal、またはTyrであり、
R10は、Thr、Gly、Abu、Ser、Cys、Val、(D)-もしくは(L)‐Ala、または(D)-もしくは(L)‐Pheであり、
R12は、Gly、Val、(D)-もしくは(L)-Pheであるか、または存在せず、
R13は、(D)-もしくは(L)-Pheまたは(D)-もしくは(L)-Alaであり、
Yは、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドである]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項１９】  R5がPheであり、
R7がPheであり、
R10がThrであり、
R12がGly、Val、(D)-もしくは(L)-Pheであるか、または存在せず、
R13がPheであり、
Yがアミドである、請求項１８に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項２０】  下記式
【化９】
2002518339.tif 000009
[式中、
Xは、末端カルボン酸基、アミド基またはアルコール基を表し、星印(*)は、架橋基がアミノ酸のNα-ω-官能化誘導体とペプチドのN末端もしくはCys残基の側鎖の間に結合していることを示す]
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体。
【請求項２１】  少なくとも１つのビルディング単位を組込んだ主鎖環化ソマトスタチン類似体(ただし、該ビルディング単位が、アミド、チオエーテル、チオエステルまたはジスルフィドを含む架橋基に結合したペプチド主鎖の１個の窒素原子を含有し、該少なくとも１つのビルディング単位が該架橋基を介して結合して、第２のビルディング単位、該ペプチド配列のアミノ酸残基の側鎖またはN末端アミノ酸残基からなる群より選択される部分を有する環状構造を形成する)と、製薬上許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】  前記ソマトスタチン類似体が、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１８、または２０に記載のものである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】  前記主鎖環化類似体が、１つまたは２つのソマトスタチン受容体サブタイプに選択的である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】  癌、自己免疫疾患、内分泌障害、糖尿病関連合併症、胃腸障害、炎症性疾患、膵炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および術後疼痛からなる群より選択される障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体の使用。
【請求項２５】  前記主鎖環化類似体が、１つまたは２つのソマトスタチン受容体サブタイプに選択的である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】  請求項１に記載の主鎖環化ソマトスタチン類似体を含む、癌を診断するための薬剤。
【請求項２７】  前記主鎖環化類似体が、転移の存在を画像化するために用いられる、請求項２６に記載の薬剤。
【請求項２８】  前記主鎖環化類似体が、検出可能なプローブで標識される、請求項２６に記載の薬剤。