【手続補正書】
【提出日】平成17年2月15日(2005.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004520423.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル環が縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、複素環(それ自身、任意にオキソまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、Ｃ１−８アルキル(Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、またはＣＯＲ８によって置換されている)、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニルであり；
Ｒ２は、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール もしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３とＲ３ａは、独立に、水素 または Ｃ１−４アルキル または Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、またはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、またはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり；
Ｒ７とＲ８は、独立にＣ１−４アルキルであり；
前述の何れかのフェニル環およびヘテロアリール環は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、任意に置換されており；
Ｒ９とＲ１０は、独立に、水素、またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素原子もしくは酸素原子と共に結合して５員環もしくは６員環を形成し、該環は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されており；
ｍ、ｐ、およびｑは、独立に、０、１、または２であり；
複素環が１つの複素原子を含み、その複素原子が窒素であるならば、複素環は式(Ｉ)の残りの構造にＮで結合しておらず；そして
Ｒ１がシクロブチルまたはテトラヒドロピランであり、Ｒ２が任意に置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素またはアルコキシであり、かつＲ６がベンジル(任意にアルコキシによって置換されている)、またはピリジニルメチルであるならば、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、全て水素ではない]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ベンゾシクロブテン−１−イル、インダニル、５員環、６員環 もしくは８員環の Ｎが結合していない複素環(任意に、オキソまたはメチルによって置換されている)、Ｃ１−４アルキル(Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣＯ(Ｃ１−４アルキル)によって一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ２が、任意にハロゲンまたはＣＦ３によって置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ２ａが水素である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ３とＲ３ａが、共に水素である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ４が、水素、またはメチルであり、そしてＲ４ａが水素である、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ５が、エチル、アリル、またはシクロプロピルである、請求項１から６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ６は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０{式中、Ｒ９とＲ１０は、独立に、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素原子もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成し得、該環は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}によって任意に置換されているベンジルである、請求項１から７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
式(II)：
【化２】
2004520423.tif 000002
の化合物を、
・式：Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌ の酸塩化物で、適切な溶媒中で、塩基の存在下で処理する；または
・式：Ｒ１ＣＯ２Ｈ の酸で、適切なカップリング試薬、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で処理する；
ことを含む、請求項１から８に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１から８に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１から８に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から８の何れかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ケモカイン介在疾患状態を処置する必要がある動物に、治療上効果的な量の請求項１から８に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む、温血動物におけるケモカイン介在疾患状態を処理する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
別の態様において、Ｒ２は、シクロヘキシル、またはフェニル、またはヘテロアリールであり、それぞれは何れも、オルト位またはメタ位で、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって、任意に置換されている。ハロは、特にフッ素または塩素である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【表１】
2004520423.tif 000003
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
式(Ｉ)、(Ia)、および(Ib)の化合物を、以下のスキーム１または２に示したように製造し得る。
特に、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物は、式(II):
【化８】
2004520423.tif 000004
の化合物を、塩基(炭酸カリウムなど)の存在下で、適切な溶媒(塩素化した炭化水素、例えばジクロロメタン)中で、式：Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸塩化物で処理することによって；
または式：Ｒ１ＣＯ２Ｈの酸と、適切なカップリング試薬(Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート[ＨＡＴＵ]、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート[ＰｙＢｒｏｐ]など)の存在下で、適切な塩基(第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で、適切な溶媒(Ｎ−メチルピロリジノン)中で、処理することによって製造され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
これらの状態の例は：
(１)[気道] 
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)を含む閉塞性気道疾患；
肺線維症；
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など}；
気管支炎(好酸性気管支炎など)
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、もしくは薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連する疾患；
鼻のポリープ症；
類線維肺(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など)を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
(４)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患；または腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植拒絶反応] 
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または
慢性の移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、(標的細胞へのウイルスの侵入を阻害するもの)；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
狼瘡(エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスなど)；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ Ｉ 糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎(fascitis)、過剰ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライ病)；
歯周病(peridontal disease)、セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑；
月経周期異常、糸球体腎炎、または大脳マラリア；
である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
本発明は、さらに、温血動物(ヒトなど)において、
(１)[気道] 
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)を含む閉塞性気道疾患；
肺線維症；
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など}；
気管支炎(好酸性気管支炎など)
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、もしくは偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連する疾患；
鼻のポリープ症；
類線維肺、または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など)を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
(４)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患；または腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植拒絶反応] 
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または
慢性の移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
狼瘡(エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスなど)；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ Ｉ 糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライ病)；
歯周病、セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物の使用を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ia)、または(Ib)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、０.０５から９９重量％(重量によるパーセンテージ)、より好ましくは０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは０.１０から７０重量％、およびいっそうより好ましくは０.１０から５０重量％の 活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に対する重量によるパーセンテージである。