【手続補正書】
【提出日】平成18年1月10日(2006.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト糖尿病患者における血液グルコース濃度のそれらの患者における皮下インスリン注射と比べ同等の低下を達成する未修飾インスリン用量を含有すると同時に、皮下注射により得た末梢血インスリン濃度と比べ、急性、亜急性又は慢性の状態下で、末梢血循環中でのより低いインスリン濃度を提供する、経口固形剤形。
【請求項２】
経口投与後の血漿インスリン濃度が少なくとも約20％低い、請求項１載の経口固形剤形。
【請求項３】
ヒト糖尿病患者への経口投与後の、血液グルコースの治療に有効な低下を達成する未修飾インスリン用量を含有し、及び門脈インスリン濃度の末梢血に対する比約2.5:1から約6:1を提供する、経口剤形。
【請求項４】
前記剤形が固形である、請求項３記載の経口剤形。
【請求項５】
ヒト糖尿病患者への経口投与後に血液グルコースの治療に有効な低下を達成する未修飾インスリン用量を含有する、経口剤形であり、この経口固形剤形が、該患者への経口投与後約0.25〜約1.5時間の時点でインスリンtmaxを提供し、少なくとも約80％の血液グルコース濃度の低下が、該剤形の経口投与後約２時間以内に生じる該インスリン用量により引き起こされる、経口剤形。
【請求項６】
治療有効量の未修飾インスリンを含有する経口剤形であり、該剤形が、ヒト糖尿病患者への食前の経口投与時に、該患者における平均ベースライン(絶食時)血漿グルコース濃度と比べ、経口投与後の最初の１時間に低下される該患者における平均血漿グルコース濃度を生じる、経口剤形。
【請求項７】
治療有効量の未修飾インスリンを含有する経口剤形であり、該経口剤形が、食前経口投与時に、該患者における平均ベースライン(絶食時)血漿グルコース濃度に対し、経口投与後最初の１時間について、約40％を超えて変動しない平均血漿グルコース濃度を提供し、ここで食事は、該剤形の経口投与の約30分以内に該患者により摂取される、経口剤形。
【請求項８】
経口投与後最初の１時間について、約30％を超えて変動しない平均血漿グルコース濃度を提供する、請求項７記載の経口剤形。
【請求項９】
ヒト糖尿病患者への経口投与後約0.25〜約1.5時間の時点でインスリンtmaxに到達し、並びに患者におけるベースライン(絶食時)血漿グルコース濃度からの経口投与後最初の１時間について約40％を超えて変動しない血漿グルコース濃度を提供することにより明示されるような、患者への食前投与時に、食事に反応した血液グルコース濃度の効果的管理を提供し、及び経口投与後４時間までに患者にベースライン血液インスリンレベルへの回復を提供する、インスリン用量を含有する、経口固形剤形。
【請求項１０】
インスリンが、ヒトの標準インスリン型である、請求項９記載の経口剤形。
【請求項１１】
経口剤形が固形である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項１２】
経口剤形が、錠剤又はカプセル剤の形状である、請求項１１記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記剤形に含まれた未修飾インスリン用量が、約50単位〜約600単位(約2〜約23mg)である、請求項１１記載の経口固形剤形。
【請求項１４】
経口投与後約0.1〜約1.5時間でインスリンのtmaxを提供する、請求項１〜８記載の経口固形剤形。
【請求項１５】
前記剤形が、門脈循環(胃粘膜を通じた吸収)へのインスリン送達を開始し、約30分又はそれ未満以内にピークレベルに到達する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の経口固形剤形。
【請求項１６】
更に、有効量の下記式の送達物質又はそれらの医薬として許容できる塩を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項記載の経口固形剤形：
【化１】
2005525308.tif 000001
(式中、
Xは、水素又はハロゲンであり；
Rは、置換又は未置換のC1-C3アルキレン、置換又は未置換のC1-C3アルケニレン、置換又は未置換のC1-C3アルキル(アリーレン)、置換又は未置換のC1-C3アリール(アルキレン)である。)。
【請求項１７】
Xがハロゲンである、請求項１６記載の経口固形剤形。
【請求項１８】
前記ハロゲンが塩素である、請求項１７記載の経口固形剤形医薬組成物。
【請求項１９】
RがC3アルキレンである、請求項１６記載の経口固形剤形。
【請求項２０】
前記ピーク血漿送達物質濃度が、経口投与の2時間以内に生じる、請求項１６記載の経口固形剤形。
【請求項２１】
前記送達物質が、4-[(4-クロロ,2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]酪酸である、請求項１６記載の経口固形剤形。
【請求項２２】
経口投与後約0.3〜約1.5時間以内に、ピーク血漿送達物質濃度約5,000〜約15,000ng/mlを提供する、請求項１６記載の経口固形剤形。
【請求項２３】
経口投与後約20〜60分に、治療された患者において血液グルコースの最大減少を生じる、請求項１６記載の経口固形剤形。
【請求項２４】
前記組成物が、経口投与後約80〜120分に、治療された患者においてCペプチド濃度の最大減少を生じる、請求項１〜２３のいずれか１項記載の経口固形剤形。
【請求項２５】
ヒト患者において、経口投与後１時間以内に少なくとも10％低下した血清グルコースを生じる、請求項１〜２４のいずれか１項記載の経口固形剤形。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の経口剤形をヒト患者に慢性ベースで投与して血液グルコースの有効な減少を達成することを含む、耐糖能障害の治療、グルコースホメオスタシスの達成、初期糖尿病の治療、又は後期糖尿病の治療のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項２７】
未修飾インスリンの治療に有効な経口投与可能な単位用量を提供する方法であり、未修飾インスリン約２〜約23mgを、該インスリンのヒト糖尿病患者の胃腸管からの吸収を促進する医薬として許容できる送達物質約100〜約600mgと併用すること、並びに該単位用量をヒト糖尿病患者に経口投与し、治療効果を提供することを含む、方法。
【請求項２８】
ヒト糖尿病患者へ食前に有効量のインスリンを含有する経口剤形を経口投与し、その結果経口投与後約0.25〜約1.5時間の時点でインスリンtmaxが得られ、及び患者の血液グルコース濃度が、患者におけるベースライン(絶食時)血漿グルコース濃度から経口投与後最初の１時間について約40％を超えて変動しない血漿グルコース濃度を提供することにより明示されるように、食事に反応して効果的に管理され、並びにこれが経口投与後４時間までに患者のベースライン血液インスリンレベルへの回復を提供する工程を含む、ヒト糖尿病患者の治療のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項２９】
インスリン皮下注射により達成される血液グルコース濃度と同等の治療に有効な低下のピーク血漿インスリン濃度に比べ低下されている血液グルコース及びピーク血漿インスリン濃度の治療に有効な低下を提供するために、糖尿病患者に、未修飾インスリン用量を、胃腸管からのインスリンの吸収を促進する送達物質と共に含有する経口インスリン治療物を慢性ベースで経口投与する工程を含む、糖尿病治療のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項３０】
糖尿病患者に、インスリン用量及びこのインスリン用量の胃腸管からの吸収を促進する送達物質を慢性ベースで経口投与し、治療に有効な管理及び／又は血液グルコース濃度の低下、並びにヒト糖尿病患者集団の血液グルコース濃度の同等の管理及び／又は低下を達成するのに有効な量のインスリン皮下注射により提供された平均全身血液インスリン濃度と比べて低下された糖尿病患者の平均全身血液インスリン濃度を提供する工程を含む、インスリン慢性投与に関連した高インスリン血症の発生及び重症度の低減のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項３１】
インスリン慢性投与に関連した病態の発生が、その慢性投与の結果として減じられる請求項３０の使用。
【請求項３２】
インスリン及びこのインスリンの胃腸管からの吸収を促進する送達物質を含有する医薬組成物の治療有効量による慢性ベースの経口投与により糖尿病患者を治療し、その結果この医薬組成物は、インスリン皮下注射により達成された血液グルコース濃度と同等の治療に有効な低下のピーク血清インスリン濃度と比べ低下されている、糖尿病患者の血液グルコース及びピーク血清インスリン濃度の治療に有効な低下を提供する工程を含む、インスリンの慢性投与に関連した１種又は複数の病態の発生及び／又は重症度の低減のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項３３】
経口投与が、インスリン皮下注射により患者集団において達成された血液グルコース濃度の同等の低下から生じる血管疾患に関連した遺伝子発現のレベルと比べて、血管疾患に関連した遺伝子の低下した発現を提供する、請求項２９〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３４】
血管疾患に関連した遺伝子が、初期応答遺伝子、サイトカイン関連遺伝子、接着分子関連遺伝子、脂質過酸化関連遺伝子、血栓関連遺伝子及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
初期応答遺伝子が、c-myc、jun B、Egr-1、Ets-1及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
前記方法から生じるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター濃度が、インスリン皮下注射により達成される血液グルコース濃度と同等の治療に有効な低下から生じるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター濃度と比較して、より低い、請求項２９〜３２記載の使用。
【請求項３７】
前記方法から生じる前炎症性サイトカイン濃度が、インスリン皮下注射により達成される血液グルコース濃度の同等の治療に有効な低下から生じる前炎症性サイトカイン濃度と比較して、より低い、請求項２９〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３８】
病態が、心臓血管疾患である、請求項３１〜３３のいずれか１項記載の使用。
【請求項３９】
病態が、ニューロパシー、ネフロパシー、網膜症、動脈症、アテローム性動脈硬化症及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項記載の使用。
【請求項４０】
病態が、冠動脈疾患、高血圧性心筋症、及びうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項記載の使用。
【請求項４１】
送達物質が、下記式を有する化合物：
【化２】
2005525308.tif 000002
又はそれらの医薬として許容できる塩である、請求項２７〜３３のいずれか１項記載の使用：
(式中
Xは、水素又はハロゲンであり；
Rは、置換又は未置換のC1-C12アルキレン、置換又は未置換のC1-C12アルケニレンである。)。
【請求項４２】
送達物質が、4-[(4-クロロ,2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ酪酸又はそれらの誘導体もしくはアナログである、請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
該経口剤形に含有されたインスリンがヒト標準インスリン型である、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項４４】
インスリンが、組換えヒトインスリン、ウシインスリン、ブタインスリン及びそれらの機能的同等物からなる群より選択される、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項４５】
糖尿病患者へ慢性ベースでインスリン用量を該インスリンの胃腸管からの吸収を促進する送達物質と共に含有する経口インスリン治療物を経口投与し、該糖尿病患者における血液グルコースレベルを所望の量低下し、その結果インスリン治療の結果としての該糖尿病患者の血液中を循環するインスリン濃度が、インスリン皮下注射により達成された血液グルコース濃度と同等の治療に有効な低下のピーク血清インスリン濃度と比べ低下されることを含む、糖尿病への慢性インスリン投与に関連した病態又は血管疾患の発生、重症度、又は発生及び重症度の低減のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項４６】
糖尿病患者へ慢性ベースでインスリン用量を該インスリンの胃腸管からの吸収を促進する送達物質と共に含有する経口インスリン治療物を経口投与し、該糖尿病患者の血液グルコースレベルを所望の量低下し、その結果インスリン治療の結果としての該糖尿病患者の血液中を循環するインスリン濃度が、インスリン皮下注射により達成された血液グルコース濃度と同等の治療に有効な低下のピーク血清インスリン濃度と比べ低下されることを含む、糖尿病患者の血管系の高インスリン血症状態への曝露の低減のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項４７】
糖尿病患者へ慢性ベースでインスリン用量を該インスリンの胃腸管からの吸収を促進する送達物質と共に含有する経口インスリン治療物を経口投与し、該糖尿病患者の血液グルコースレベルを所望の量低下し、その結果インスリン治療の結果としての該糖尿病患者の血液中を循環するインスリン濃度が、インスリン皮下注射により達成された血液グルコース濃度と同等の治療に有効な低下のピーク血清インスリン濃度と比べ低下されることを含む、インスリン治療時のmRNAの増加に反応した複数の領域における穏やかな損傷刺激に対する反応から生じたプロセスを減弱する方法のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項４８】
糖尿病患者へ慢性ベースでインスリン用量を該インスリンの胃腸管からの吸収を促進する送達物質と共に含有する経口インスリン治療物を経口投与し、該糖尿病患者の血液グルコースレベルを所望の量低下し、その結果インスリン治療の結果としての該糖尿病患者の血液中を循環するインスリン濃度が、正常な生理的レベルよりも実質的に高くないことを含む、糖尿病患者の治療のための薬剤を製造するためのインスリンの使用。
【請求項４９】
薬物の投与経路に関連した血管損傷のための薬物のスクリーニング法であり：
第一の被験動物に非経口的に薬物を投与する工程；
第二の被験動物へ経口的に薬物を投与する工程、及び
第一及び第二の被験動物についてc-myc、c-fos、Jun B、Erg-1及びそれらの組合せからなる群より選択される初期応答遺伝子の発現を比較する工程を含み、ここで１種又は複数の初期応答遺伝子の発現の増加が血管損傷の指標である、方法。
【請求項５０】
発現の変化を測定する工程が、遺伝子チップ解析を含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
発現の変化を測定する工程が、mRNA発現の変化を測定することを含む、請求項４９記載の方法。