【手続補正書】
【提出日】平成18年5月2日(2006.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2002517247.tif 000001
［式中、
（Ａ１〜Ａ５）は、ヒトインスリンもしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ１〜Ａ５のアミノ酸残基であり、
（Ａ15〜Ａ19）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ15〜Ａ19のアミノ酸残基であり、
（Ｂ８〜Ｂ18）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ８〜Ｂ18のアミノ酸残基であり、
（Ｂ20〜Ｂ29）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ20〜Ｂ29のアミノ酸残基であり、
Ｒ８はＴｈｒまたはＡｌａであり、
Ｒ９はＳｅｒまたはＧｌｙであり、
Ｒ10はＩｌｅまたはＶａｌであり 、
Ｒ14はＴｙｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｒ21はＡｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり、
Ｒ１は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、存在しないか、または水素原子であり、
Ｒ２はＶａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｒ３はＡｓｎ、Ｈｉｓ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｒ４はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＧｌｕであり、
Ｒ30は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、−ＯＨであり、
Ｚは水素原子、または遺伝子でコード可能なアミノ酸残基１〜４個を有するペプチド残基であって、１〜４個のヒスチジン（Ｈｉｓ）残基を含み、
ただし、Ｚが水素原子である場合には、Ｒ１またはＲ３はＨｉｓ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、もしＲ１が中性または陰性に荷電したアミノ酸残基ならば、Ｒ３はＨｉｓであり、またただし、Ｚが水素原子である場合には、Ｒ14はＨｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、およびただし、さらに式Ｉのインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩がヒトインスリンと異なるのは式ＩのＲ３位置、またはＲ３とＲ21の組み合わせもしくはＲ３とＲ４の組み合わせにおけるアミノ酸残基の変動だけではない］のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項２】  Ｒ８はＴｈｒ、Ｒ９はＳｅｒ、Ｒ10はＩｌｅである請求項１記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項３】  Ｒ１はＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｙである請求項１または２記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項４】  Ｒ30はＴｈｒ、ＡｌａまたはＳｅｒである請求項１〜３のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項５】  Ｒ21はＡｓｎであり、Ｒ１はＰｈｅである請求項１〜４のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項６】  Ｒ２はＶａｌであり、Ｒ３はＡｓｎであり、Ｒ４はＧｌｎである請求項１〜５のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項７】 Ｒ14はＴｙｒである請求項１〜６のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項８】  Ｒ14はＨｉｓである請求項１〜６のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項９】  Ｒ14はＡｓｐである請求項１〜６のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１０】  Ｒ14はＧｌｕである請求項１〜６のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１１】  Ｒ30はＴｈｒである請求項１〜１０のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１２】  Ｒ30はＡｌａである請求項１〜１０のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１３】  Ｒ30はＳｅｒである請求項１〜１０のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１４】  Ｒ30は−ＯＨである請求項１〜１０のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１５】  ＺはＨｉｓである請求項１〜１４のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１６】  ＺはＨｉｓ−Ａｌａ−である請求項１〜１４のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１７】  ＺはＨｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−である請求項１〜１４のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１８】  Ｂ鎖は配列：
His Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys（配列番号：３）
を有する請求項１５記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項１９】  Ｂ鎖は配列：
His Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr（配列番号：４）
を有する請求項１５記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項２０】  Ｂ鎖は配列：
His Ala Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr（配列番号：５）
を有する請求項１６記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項２１】  Ｂ鎖は配列：
His Ala Ala Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr（配列番号：６）
を有する請求項１７記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩。
【請求項２２】 請求項１〜２１のいずれかに記載のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩の製造方法において、アミノ酸配列II
Met-X2m-(Arg)p-Z-R1-R2-R3-R4-His-Leu-Cys-(B8-B18)-Cys-(B20-B29)-R30-X1n-Arg-(A1-A5)-Cys-Cys-R8-Ser-R10-Cys-Ser-Leu-R14-(A15-A19)-Cys-R21（II)［式中、
Ｘ1nはｎ個のアミノ酸残基（ｎは０〜３４の整数である）を有するペプチド鎖であり、
Ｘ2mはｍ個のアミノ酸残基（ｍは０〜２０の整数である）を有するペプチド鎖であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ30は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか存在せず、
Ｚは存在しないか、１〜４個のヒスチジン（His）残基を含む遺伝子でコード可能なアミノ酸残基１〜４個を有するペプチド残基であり、
他の変動は請求項１に述べた意味を有し、請求項１に述べたただし書きの条件はこの場合も適用される］
を有するインスリン同族体の前駆体をコードするＤＮＡ配列を含有する複製可能な発現ビヒクルの構築、宿主細胞における発現および化学的および／または酵素的方法を用いるその前駆体からのインスリン同族体の放出からなる方法。
【請求項２３】  宿主細胞は細菌である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】  細菌は大腸菌である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】  宿主細胞は酵母である請求項２２記載の方法。
【請求項２６】  酵母はSaccharomyces cerevisiaeである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】  請求項１９記載のインスリン同族体の製造方法において、インスリン同族体の前駆体は配列：
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg His Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn （配列番号：７）
を有する請求項２２〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】  請求項２０記載のインスリン同族体の製造方法において、インスリン同族体の前駆体は配列：
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg His Ala Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Gly Il
e Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn（配列番号：８）
を有する請求項２２〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】  請求項２１記載のインスリン同族体の製造方法において、インスリン同族体の前駆体は配列：
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg His Ala Ala Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn（配列番号：９）
を有する請求項２２〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】  請求項２２記載のインスリン同族体の前駆体。
【請求項３１】  請求項２７記載のインスリン同族体の前駆体。
【請求項３２】  請求項２８記載のインスリン同族体の前駆体。
【請求項３３】  請求項２９記載のインスリン同族体の前駆体。
【請求項３４】  請求項３０記載のインスリン同族体の前駆体をコードするＤＮＡ配列。
【請求項３５】  請求項３１記載のインスリン同族体の前駆体をコードするＤＮＡ配列。
【請求項３６】  請求項３２記載のインスリン同族体の前駆体をコードするＤＮＡ配列。
【請求項３７】  請求項３３記載のインスリン同族体の前駆体をコードするＤＮＡ配列。
【請求項３８】  請求項３４記載のＤＮＡ配列からなる発現ビヒクル。
【請求項３９】  請求項３５記載のＤＮＡ配列からなる発現ビヒクル。
【請求項４０】  請求項３６記載のＤＮＡ配列からなる発現ビヒクル。
【請求項４１】  請求項３７記載のＤＮＡ配列からなる発現ビヒクル。
【請求項４２】  請求項３８〜４１のいずれかに記載の発現ビヒクルを用いてトランスフォームされた宿主細胞。
【請求項４３】  請求項１〜２１のいずれかに記載の少なくとも１種のインスリン同族体および／またはその少なくとも１種の生理学的に許容されうる塩からなる医薬製剤。
【請求項４４】  インスリン同族体および／またはその生理学的に許容されうる塩を溶解型、無定形型および／または結晶型で含有する請求項４３記載の医薬製剤。
【請求項４５】  さらにデポ補助剤を含有する請求項４３または４４記載の医薬製剤。
【請求項４６】  デポ補助剤はプロタミン硫酸塩であり、インスリン同族体および／またはその生理学的に許容されうる塩はプロタミン硫酸塩との共晶として存在する請求項４５記載の医薬製剤。
【請求項４７】  付加的に修飾していないヒトインスリンを含有する請求項４３〜４６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４８】  付加的にインスリン同族体を含有する請求項４３〜４７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４９】  インスリン同族体はGly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-ヒトインスリンである請求項４８記載の医薬製剤。
【請求項５０】  請求項４３〜４９のいずれかに記載の医薬製剤の溶解型からなるインスリン活性を有する注射用溶液。
【請求項５１】  １mlあたり１μg〜２mgの亜鉛を含有する請求項５０記載の注射用溶液。
【請求項５２】  １mlあたり５μg〜２００μgの亜鉛を含有する請求項５１記載の注
射用溶液。
【請求項５３】  請求項１〜２１のいずれかに記載のインスリン同族体および／またはその生理学的に許容されうる塩の作用発現遅延型インスリン活性を有する医薬製剤の製造のための使用。
【請求項５４】  インスリンヘキサマーおよびインスリンヘキサマーあたり４〜10個の亜鉛イオンからなるインスリン-亜鉛錯体において、インスリンヘキサマーは式Ｉ
【化２】
2002517247.tif 000002
［式中、
（Ａ１〜Ａ５）は、ヒトインスリンもしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ１〜Ａ５のアミノ酸残基であり、
（Ａ15〜Ａ19）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ15〜Ａ19のアミノ酸残基であり、
（Ｂ８〜Ｂ18）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ８〜Ｂ18のアミノ酸残基であり、
（Ｂ20〜Ｂ29）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ20〜Ｂ29のアミノ酸残基であり、
Ｒ８はＴｈｒまたはＡｌａであり、
Ｒ９はＳｅｒまたはＧｌｙであり、
Ｒ10はＩｌｅまたはＶａｌであり 、
Ｒ14はＴｙｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｒ21はＡｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり、
Ｒ１は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、存在しないかまたは水素原子であり、
Ｒ２はＶａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｒ３はＡｓｎ、Ｈｉｓ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｒ４はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＧｌｕであり、
Ｒ30は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、−ＯＨであり、
Ｚは水素原子、または遺伝子でコード可能なアミノ酸残基１〜４個を有するペプチド残基であって、この場合ペプチドは１〜４個のヒスチジン（His）残基を含む］
のインスリン同族体６分子から構成されるインスリン−亜鉛錯体。
【請求項５５】  インスリンヘキサマーあたり５〜８個の亜鉛イオンからなる請求項５４記載のインスリン−亜鉛錯体。
【請求項５６】  インスリンヘキサマーは請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉのインスリン同族体６分子から構成される請求項５４または５５記載のインスリン-亜鉛錯
体。
【請求項５７】  式Ｉのインスリン同族体のＢ鎖は配列：
Phe Val His Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr（配列番号：１０）
を有する請求項５４または５５記載のインスリン−亜鉛錯体。
【請求項５８】  式Ｉのインスリン同族体のＢ鎖は配列：
Phe Val Asp Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr（配列番号：１１）
を有する請求項５４または５５記載のインスリン-亜鉛錯体。
【請求項５９】  請求項５４〜５８のいずれかに記載の少なくとも１種のインスリン-亜鉛錯体からなる医薬製剤。
【請求項６０】  請求項５４〜５８のいずれかに記載の少なくとも１種のインスリン同族体および／またはその生理学的に許容されうる塩ならびに適当量の亜鉛イオンの酸性溶液からなり請求項５４〜５８のいずれかに記載のインスリン−亜鉛錯体の形成を可能にする医薬製剤。
【請求項６１】  請求項１〜２１のいずれかに記載のインスリン同族体および／またはその生理学的に許容されうる塩ならびに適当量の亜鉛イオンの酸性溶液からなり請求項５６記載のインスリン−亜鉛錯体の形成を可能にする請求項６０記載の医薬製剤。
【請求項６２】  請求項５７または５８のいずれかに記載の少なくとも１種のインスリン同族体および／またはその生理学的に許容されうる塩ならびに適当量の亜鉛イオンの酸性溶液からなり、請求項５７または５８のいずれかに記載のインスリン-亜鉛錯体の形成を可能にする請求項６０記載の医薬製剤。
【請求項６３】  インスリン−亜鉛錯体を溶解型、無定形型および／または結晶型で含有する請求項５９〜６２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６４】  請求項６３に記載の医薬製剤の溶解型からなるインスリン活性を有する注射用溶液。
【請求項６５】  １mlあたり１μg〜２mgの亜鉛を含有する請求項６４記載の注射用溶液。
【請求項６６】  １mlあたり５μg〜２００μgの亜鉛を含有する請求項６５記載の注射用溶液。
【請求項６７】  請求項５４〜５８のいずれかに記載のインスリン−亜鉛錯体 の作用発現遅延型インスリン活性を有する医薬製剤の製造のための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
［式中、
（Ａ１〜Ａ５）は、ヒトインスリン（配列番号：１参照）もしくは動物インスリンのＡ鎖おける位置Ａ１〜Ａ５のアミノ酸残基であり、
（Ａ15〜Ａ19）は、ヒトインスリン（配列番号：１参照）もしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ15〜Ａ19のアミノ酸残基であり、
（Ｂ８〜Ｂ18）は、ヒトインスリン（配列番号：２参照）もしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ８〜Ｂ18のアミノ酸残基であり、
（Ｂ20〜Ｂ29）は、ヒトインスリン（配列番号：２参照）もしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ20〜Ｂ29のアミノ酸残基であり、
Ｒ８はＴｈｒまたはＡｌａであり、
Ｒ９はＳｅｒまたはＧｌｙであり、
Ｒ10はＩｌｅまたはＶａｌであり 、
Ｒ14はＴｙｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｒ21はＡｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり、
Ｒ１は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、存在しないかまたは水素原子であり、
Ｒ２はＶａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｒ３はＡｓｎ、Ｈｉｓ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｒ４はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＧｌｕであり、
Ｒ30は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか−ＯＨであり、
Ｚは水素原子、または遺伝子でコード可能なアミノ酸残基１〜４個を有するペプチドであって、この場合ペプチドは１〜４個のヒスチジン（His）残基を含み、
ただし、Ｚが水素原子である場合には、Ｒ１またはＲ３はＨｉｓ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、もしＲ１が中性または陰性に荷電したアミノ酸残基であるならば、Ｒ３はHisであり、またただし、Ｚが水素原子である場合には、Ｒ14はＨｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、およびただし、さらに式Ｉのインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩がヒトインスリンと異なるのは式ＩのＲ３位置、またはＲ３とＲ21の組み合わせもしくはＲ３とＲ４の組み合わせにおけるアミノ酸残基の変動だけでない］
のインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩（配列番号：１および配列番号：２参照）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明はさらに、本発明によるインスリン同族体またはその生理学的に許容されうる塩の製造方法において、アミノ酸配列II
Met-X2m-(Arg)p-Z-R1-R2-R3-R4-His-Leu-Cys-(B8-B18)-Cys-(B20-B29)-R30-X1n-Arg-(A1-A5)-Cys-Cys-R8-Ser-R10-Cys-Ser-Leu-R14-(A15-A19)-Cys-R21（II)［式中、
Ｘ1nはｎ個のアミノ酸残基（ｎは０〜３４の整数である）を有するペプチド鎖であり、
Ｘ2mはｍ個のアミノ酸残基（ｍは０〜２０の整数である）を有するペプチド鎖であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ30は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、または存在せず、
Ｚは存在しないか、１〜４個のヒスチジン（His）残基を含む遺伝子でコード可能なアミノ酸残基１〜４個を有するペプチド残基であり、
他の変動は１．において述べた意味を有し、上述のただし書きの条件はこの場合も適用される］
を有するインスリン同族体の前駆体をコードするＤＮＡを含有する複製可能な発現ビヒクルの構築、宿主細胞における発現、および化学的および／または酵素的方法を使用するその前駆体からのインスリン同族体の放出からなる方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
［式中、
（Ａ１〜Ａ５）は、ヒトインスリンもしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ１〜Ａ５のアミノ酸残基であり、
（Ａ15〜Ａ19）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＡ鎖における位置Ａ15〜Ａ19のアミノ酸残基であり、
（Ｂ８〜Ｂ18）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ８〜Ｂ18のアミノ酸残基であり、
（Ｂ20〜Ｂ29）はヒトインスリンもしくは動物インスリンのＢ鎖における位置Ｂ20〜Ｂ29のアミノ酸残基であり、
Ｒ８はＴｈｒまたはＡｌａであり、
Ｒ９はＳｅｒまたはＧｌｙであり、
Ｒ10はＩｌｅまたはＶａｌであり 、
Ｒ14はＴｙｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｒ21はＡｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり、
Ｒ１は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか、存在しないかまたは水素原子であり、
Ｒ２はＶａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｒ３はＡｓｎ、Ｈｉｓ、  ＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｒ４はＡｌａ、Ｓｅｒ、  Ｔｈｒ、  Ａｓｎ、  Ａｓｐ、  Ｇｌｎ、  ＧｌｙまたはＧｌｕであり、
Ｒ30は遺伝子でコード可能な任意の所望のアミノ酸残基であるか−ＯＨであり、
Ｚは水素原子、または遺伝子でコード可能なアミノ酸残基１〜４個を有するペプチド残基であって、このペプチドは１〜４個のヒスチジン（His）残基を含む］
のインスリン同族体６分子から構成されるインスリン−亜鉛錯体によって達成される。