【手続補正書】
【提出日】平成15年9月1日(2003.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式ＩＩ：
【化１】
2003520835.tif 000001
（式中、Ｒ1 はＨ又は低級アルキルであり、ｘは０〜１０の数である）
の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩である化合物。
【請求項２】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩である化合物。
【請求項３】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物である化合物。
【請求項４】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１型結晶である化合物であって、
【表１】
2003520835.tif 000002
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する化合物。
【請求項５】  請求項４に記載の結晶性化合物であって、１８９．６；１８６．２；７１．４；４３．４；３０．１；２８．４；２５．２；２３．１ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を有する化合物。
【請求項６】  請求項４に記載の結晶性化合物であって、２５．２ｐｐｍの13ＣＮＭＲのピークをに有する化合物。
【請求項７】  請求項１に記載の化合物であって、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩エタノール溶媒和物（Ｒ1 はエチルである）を含んでなる化合物。
【請求項８】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩エタノール溶媒和物の結晶性化合物であって、
【表２】
2003520835.tif 000003
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する化合物。
【請求項９】  １８９．９；１８６．７；７１．６；５８．５；４３．２；２９．９；２３．５ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を有する、請求項８に記載の結晶性化合物。    【請求項１０】  請求項８に記載の結晶性化合物であって、５８．５ｐｐｍの13ＣＮＭＲピークを有する化合物。
【請求項１１】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩メタノール溶媒和物である化合物。
【請求項１２】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩メタノール溶媒和物の結晶性化合物であって、
【表３】
2003520835.tif 000004
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
【請求項１３】  １８９．６；１８６．２；７１．４；４３．２；２９．６；２３．５ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を有する、請求項１２に記載の結晶性化合物。
【請求項１４】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１−プロピルアルコール溶媒和物である化合物。
【請求項１５】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１−プロピルアルコール溶媒和物の結晶性化合物であって、
【表４】
2003520835.tif 000005
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
【請求項１６】  １８９．６；１８６．０；７１．６；４３．２；２９．６；２３．８ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を有する、請求項１５に記載の結晶性化合物。
【請求項１７】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩２−プロピルアルコール溶媒和物である化合物。
【請求項１８】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩２−プロピルアルコール溶媒和物の結晶性化合物であって、
【表５】
2003520835.tif 000006
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
【請求項１９】  請求項１８に記載の結晶性化合物であって、１８９．４；１８７．７；７０．９；６９．４；６６．５；６３．８；４３．２；３５．０；３０．１；２３．８；１８．７；１４．３ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を有する化合物。
【請求項２０】  請求項１８に記載の結晶性化合物であって、６３．８、１８．７又は１４．３ｐｐｍの13ＣＮＭＲピークを有する化合物。
【請求項２１】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１−ブチルアルコール溶媒和物である化合物。
【請求項２２】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１−ブチルアルコール溶媒和物の結晶性化合物であって、
【表６】
2003520835.tif 000007
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
【請求項２３】  請求項２２に記載の結晶性化合物であって、１８９．９；１８６．０；７１．６；４３．２；２９．９；２３．８ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）をに有する化合物。
【請求項２４】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩２型結晶である化合物であって、
【表７】
2003520835.tif 000008
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する化合物。
【請求項２５】  １９０．９；１８９．６；１８６．２；１２０．４；７２．７；４４．７；４４．２；４３．０；４２．３；３９．３；３７．９；３１．８；３０．９；２９．６；２７．７；２６．２；２５．３；２４．０；２２．９；２１．５；及び２０．２ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を有する、請求項２４に記載の結晶性化合物。
【請求項２６】  請求項２４に記載の化合物であって、７２．７、４４．７又は２６．２ｐｐｍの13ＣＮＭＲピークを有する化合物。
【請求項２７】  前記化合物が塩イオンあたり約０．１〜約１．０の水分子を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】  式ＩＩ：
【化２】
2003520835.tif 000009
（式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、ｘは０〜１０の数である）
の安定な結晶性化合物を製造する方法であって、式Ｉ：
【化３】
2003520835.tif 000010
の化合物を、式Ｒ1 ＯＨのアルカノール有機溶媒中で酸化カルシウムと反応させて固形生成物を生成させ：そして、該固形生成物を乾燥させて、カルシウムのジカルボキシレートに対する化学量比が約１：１である式ＩＩの化合物のモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩を得ることを含んでなる方法。
【請求項２９】  有機溶媒がＣ1 〜Ｃ12アルコールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】  Ｃ1 〜Ｃ12アルコールが本質的に無水である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】  アルコールがＣ1 〜Ｃ4 アルカノールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】  該有機アルコール溶媒へ押出し溶媒を導入する工程をさらに含んでなり、該押出し溶媒がモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩の少なくとも一部を該有機アルコール溶媒から沈殿させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】  該押出し溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】  該固形生成物を該有機溶媒から濾過する工程を乾燥工程の前にさらに含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】  該固形生成物を該有機押出し溶媒で洗浄する工程を濾過工程の後にさらに含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】  式ＩＩ：
【化４】
2003520835.tif 000011
（式中、Ｒ1 はＨであり、ｘは０〜１０の数である）
の結晶性水和物を製造する方法であって、Ｒ1 が低級アルキルである式ＩＩのアルコール溶媒和物を水と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項３７】  該固形生成物が、前記濾過工程及び前記乾燥工程の後で、１当量のモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩につき約０．１〜約１．０当量の水を含有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】  前記反応工程が、標準気圧で約２５℃と該アルカノール有機溶媒の還流点の間の温度で起こる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】  前記反応工程が、標準気圧より高い気圧で該アルカノール有機溶媒の還流点と約１５０℃の間の温度で起こる、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物１型結晶である化合物を６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物２型結晶である化合物へ変換する方法であって、１型結晶を水に曝す工程；該１型結晶と水を撹拌する工程；該１型結晶と水を、２型結晶を生成させるための変換に十分な時間加熱する工程；及び該固形生成物を乾燥させて、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物２型結晶を得る工程を含んでなり、該２型結晶が、カルシウムの該化合物のジカルボキシレート形に対する１：１の化学量比を有する方法。
【請求項４１】  ２型結晶を水から濾過する工程を前記乾燥工程の前にさらに含んでなる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩である化合物を１又はそれを超える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４３】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶形態を１又はそれを超える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４４】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物１型結晶を１又はそれを超える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４５】  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物２型結晶を１又はそれを超える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４６】  血管系疾患の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４７】  糖尿病の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４８】  本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】  治療を必要とする患者の血管系疾患を治療する方法であって、治療有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩を該患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項５０】  請求項４９に記載の方法であって、該化合物が、
【表８】
2003520835.tif 000012
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する１型結晶である方法。
【請求項５１】  請求項４９に記載の方法であって、該化合物が、
【表９】
2003520835.tif 000013
を実質的に含んでなるＸ線粉末回折パターンを有する２型結晶である方法。