【手続補正書】
【提出日】平成18年2月14日(2006.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2005526722.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
式中、ＡおよびＡ’は同一または相違しており、独立してＮまたはＣＨであり、
Ｂは−Ｃ（Ｒ1）（ＮＨＺ）−、−Ｎ（Ｚ）−または−Ｃ（Ｒ1）（Ｚ）−であり、
Ｘは置換または非置換の二価複素環であり、
ＹおよびＺは残りの分子を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または相違しており、独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり、
融合した二環式化合物の任意の２つの隣接するＣＨ基または隣接するＮＨおよびＣＨ基は、任意選択的に二重結合を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｂは−Ｎ（Ｚ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＡ’はどちらもＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化２】
2005526722.tif 000002
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化３】
2005526722.tif 000003
を有し、
式中、ｍは１、２、３または４であり、
置換基は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ハロアルキル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−Ｓｉ（Ｒ）3、または−ＯＰ（ＯＲ）3であるが、このときＲの各存在は同一または相違しており、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルである、またはこのとき同一窒素原子に付着したいずれか２個のＲ基はそれらが付着した窒素原子と一緒に、複素環または置換複素環を形成し、
前記置換基が付着したＲ5は任意選択的に、置換複素環、または非置換複素環を形成する、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造：
【化４】
2005526722.tif 000004
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化５】
2005526722.tif 000005
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹおよびＺは同一または相違しており、独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは−ＮＨＲ6であって、
Ｒ6は、
１）−（ＣＨ2）l−ＮＨＲt、
２）−（ＣＨ2）l−Ｈｅｔ−ＮＨＲt、
３）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）n−Ｒt、
４）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨＲt、
５）−（ＣＨ2）o−シクロヘキシル−（ＣＨ2）m−ＮＨＲt、
６）−（ＣＨ＝ＣＨ）k−（ＣＨ2）p−ＮＨＲt、
【化６】
2005526722.tif 000006
であり、
Ｒtは、
１）水素、
２）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、または
３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ7、−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、および水素から選択される１つの基、
であり、
式中、Ｒ7はＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cもしくはＲ7dであり、
Ｒ7aは任意選択的にＲsから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたアルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ7bは任意選択的にＲsから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたアリール、アリールアルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ7cは任意選択的にＲsから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、
Ｒ7dは、
１）−（ＣＨ2）l−ＮＲdＲd'、
２）−（ＣＨ2）l−ＣＯ2Ｒe、
３）−（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＲdＲd'、
４）−ＣＨ（ＮＲdＲd'）−（ＣＨ2）o−ＮＲdＲd'、
５）−（ＣＨ2）m−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）n−ＮＲdＲd'、
６）−（ＣＨ＝ＣＨ）k−（ＣＨ2）p−ＮＲdＲd'、
【化７】
2005526722.tif 000007
であり、
ＲdおよびＲd'は同一または相違しており、
１）水素、
２）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、
３）−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、
４）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、
５）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
６）−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキル、
７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、
８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ7、−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、および水素から選択される１つの基、
９）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−ＯＨ、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−Ｓ−Ｈｅｔ、
１８）−ＳＯ2−アリール、
１９）−ＳＯ2−アリールオキシ、および
２０）−ＳＯ2−アリールアルキル、
から独立して選択され、
式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびＨｅｔは、任意選択的にＲsから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により独立して置換されており、
ＲeおよびＲe'は同一または相違しており、
１）水素、
２）アルキル、
３）アルケニル、
４）アルキニル、
５）アリール、
６）アリールアルキル、
７）Ｈｅｔ、
８）−アルキルアリール、
９）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）m−ＮＨ2、
１０）−（ＣＨ2）o−ＮＨ−アリール、
１１）−（ＣＨ2）o−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）m−ＮＨ2、
１２）−（ＣＨ2）o−アリールオキシ、
１３）−（ＣＨ2）o−アリール−ＮＨ2、
【化８】
2005526722.tif 000008
から独立して選択され、
式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは、任意選択的にＲsから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により独立して置換されており、
Ｒsは
１）ハロゲン、
２）水素、
３）低級アルキル、
４）−ＣＮ、
５）−ＣＦ3、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、
７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、
８）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
９）−Ｃ（＝ＮＲd）（ＮＲdＲd'）、
１０）−ＮＲdＲd'、
１１）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒe、
１２）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＯＲe、
１３）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲe'、
１４）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
１５）−ＮＯ2、
１６）−ＯＣＦ3、
１７）−ＯＨ、
１８）−ＯＲe、
１９）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒe、
２０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲe'、
２１）−ＳＲe、
２２）−Ｓ（Ｏ）kＲe、
２３）−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、
２４）−Ｓ（Ｏ）kＮＲeＲe'、または
２５））−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ7、−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、および水素から選択される１つの基、
であり、
ＲdおよびＲd'はそれらが付着している原子と一緒に、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を各々含有する３〜７員環の単環式もしくは二環式複素環を形成し、
ＲeおよびＲe'はそれらが付着している原子と一緒に、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を各々含有する３〜７員環の単環式もしくは二環式複素環を形成し、
ｋは１〜２の整数であり、
ｌは１〜１０の整数であり、
ｍは０〜４の数であり、
ｎは０〜４の数であり、
ｏは１〜４の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
Ｈｅｔは複素環、複素環アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである、請求項７の化合物。
【請求項１２】
Ｚは
１）水素、
２）アルキル、
３）アルコキシ、
４）フェニル、
５）ベンジル、
６）フェネチル、
７）１−ナフチルメチル、
８）２−ナフチルメチル、
９）フェニルベンジル、
１０）ビフェニル、
１１）アミノアルキル、
１２）アリール、
１３）アリールアルキル、
１４）Ｈｅｔ、
１５）Ｒ7dから選択される１つの基、
１６）−（ＣＨ2）o−Ｎ（ＲdＲd'）、
１７）−（ＣＨ2）m−アリール−ＮＨＲt、
１８）−（ＣＨ2）m−アリール−ＮＲdＲd'、
１９）−（ＣＨ2）o−ＣＯ2Ｒe、
２０）−（ＣＨ2）o−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲeＲe'、
２１）−（ＣＨ2）o−Ｏ−Ｒf、
２２）−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−アリール、または
２３）−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、であり、
式中、アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フェニルベンジル、ビフェニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは任意選択的に、Ｒsから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により独立して置換されており、
Ｒfは
１）水素、
２）アルキル、
３）アルケニル、
４）アルキニル、
５）アリール、
６）アリールアルキル、
７）Ｈｅｔ、
８）アルキルアリール、
９）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキル、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアリール、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリールアルキル、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ、および
１８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルアリール、から選択される、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
次の立体配座：
【化９】
2005526722.tif 000009
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次の立体配座：
【化１０】
2005526722.tif 000010
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
次の立体配座：
【化１１】
2005526722.tif 000011
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
次の立体配座：
【化１２】
2005526722.tif 000012
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次の立体配座：
【化１３】
2005526722.tif 000013
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
次の立体配座：
【化１４】
2005526722.tif 000014
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項２０】
複数のライブラリーメンバーを含む化合物のライブラリーであって、少なくとも１つのライブラリーメンバーが請求項１の化合物であるライブラリー。
【請求項２１】
有効量の請求項１９の組成物を、それを必要とする温血動物に投与するステップを含む、炎症障害を予防または治療するための方法。
【請求項２２】
前記障害がアレルギー性気道炎症である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、該治療または予防がトリプターゼ活性化の低下によって達成または促進され、それを必要とする哺乳類へ有効量の請求項１９の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
前記症状が、喘息、肺線維症、間質性肺炎、腎炎、肝線維症、肝炎、肝硬変、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、インフルエンザ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、鼻アレルギー、アテローム硬化症または術後イレウスであり、当該治療または予防を必要とする哺乳類へ当該症状を予防または治療するための有効量の組成物を投与するステップを含む、請求項２３の方法。
【請求項２５】
前記症状が、術後イレウスである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ＹおよびＺは同一または相違しており、独立して置換または非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２７】
構造：
【化１５】
2005526722.tif 000015
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項２８】
構造：
【化１６】
2005526722.tif 000016
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項２９】
構造：
【化１７】
2005526722.tif 000017
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項３０】
構造：
【化１８】
2005526722.tif 000018
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項３１】
構造：
【化１９】
2005526722.tif 000019
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項３２】
構造：
【化２０】
2005526722.tif 000020
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項３３】
哺乳動物において、トリプターゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１の組成物を、トリプターゼ阻害を必要とすると同定された哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記ｍが２であり、前記置換基が水素原子である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記ｍが２であり、前記置換基が水素原子である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、
（ｉ）Ｎ−｛４−［（アセトキシアミノ）メチル］ベンジル｝−８−｛１−［４−（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）ブタノイル］−４−ピペリジニル｝−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソ−２，３，５，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−８−［１−（４−｛［４−アミノフェニル）アセチル］アミノ｝ブタノイル）−４−ピペリジニル］−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド、または
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−８−［１−（４−｛［４−アミノフェニル）アセチル］アミノ｝ブタノイル）−４−ピペリジニル］−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド、
である、請求項１に記載の化合物。