【手続補正書】
【提出日】平成17年9月8日(2005.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物から、および式ＶＩの化合物から、次式の化合物を調製する方法：
【化１】
2005506357.tif 000001
ここで、Ｒ１およびＲ４は、以下で定義されおり、ｍは、１または２であり、そしてｎは、１〜４の数であり、ここで、該化合物は、少なくとも約９０％の立体化学純度でＥ−異性体形態である：
【化２】
2005506357.tif 000002
【化３】
2005506357.tif 000003
ここで、Ｒ２は、以下で定義されており、そしてＸは、ハロゲンであり、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＶの化合物を式ＩＶＡのそのグリニヤール形態に変換する工程：
【化４】
2005506357.tif 000004
ここで、Ｒ２は、以下で定義されており、そしてＸは、ハロゲンである；
（ｂ）式ＩＩＩの該化合物を式ＩＶＡの該化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得る工程：
【化５】
2005506357.tif 000005
（ｃ）式Ｖの該化合物を式ＶＩの適切なクロロギ酸アルキルと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程：
【化６】
2005506357.tif 000006
ここで、Ｒ３は、以下で定義されている：
【化７】
2005506357.tif 000007
（ｄ）式ＶＩＩの該化合物を式ＶＩＩＡのその遊離塩基に変換する工程：
【化８】
2005506357.tif 000008
（ｅ）式ＶＩＩＡの該化合物から酸塩（式ＶＩＩＩ）を形成する工程：
【化９】
2005506357.tif 000009
（ｆ）式ＶＩＩＩの該化合物をアルコキシアミン（ＮＨ２ＯＲ４）またはその塩酸塩と反応させて、式ＩＸのオキシムを形成する工程：
【化１０】
2005506357.tif 000010
ここで、Ｒ４は、以下で定義されている；および
（ｇ）式ＩＸの該化合物を強酸で処理して異性化すると同時に、Ｅ異性体に富んだ式ＩＸの所望の酸塩に変換する工程であって、ここで、該Ｅ異性体は、少なくとも９０：１０の比で、そのＺ異性体よりも多く、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり得、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル（該アルキルがリンカーである）、アルキルアリール（該アリールがリンカーである）、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルは、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環およびハロゲンからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の化学的に適切な置換基で置換され得、さらに、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する、
方法。
【請求項２】
Ｘが、ＣｌまたはＢｒであり、ｍが、２であり、（Ｒ１）ｎが、Ｈであり、そしてＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチルまたはエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の前記変換が、開始剤の存在下にて、溶媒中で、式ＩＶの前記化合物をマグネシウムと反応させる工程を包含し、ここで、該溶媒が、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記開始剤が、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムまたはヨウ化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｃ）にて、前記クロロギ酸アルキルが、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピルおよびクロロギ酸ベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記クロロギ酸アルキルが、クロロギ酸エチルであり、そして工程（ｃ）での前記反応が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にて、行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、トルエンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）での前記反応が、酸加水分解または塩基加水分解を使用することにより、行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｅ）での前記酸塩が、硫酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩が、硫酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記硫酸塩ＶＩＩＩが、水中にて形成され、続いて、溶媒から再結晶され、ここで、再結晶用の該溶媒が、水、アセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、アセトンなどおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、アセトニトリル−水混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｆ）での前記アルコキシアミンが、メトキシアミンまたはメトキシアミン塩酸塩であり、そして前記酸が、酢酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｇ）での前記強酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ２ＳＯ４からなる群から選択され、そして式ＶＩの前記化合物の前記処理が、溶媒中にて、約２０〜１００℃で、約１〜２０時間にわたって、該強酸と反応させる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸が、ＨＣｌである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＣｌが、式ＩＸの前記化合物に対して、約１〜１０モル当量で存在しており、そして前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびトルエンの混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｘの化合物から、および式ＸＩの化合物から、次式の化合物を調製する方法：
【化１１】
2005506357.tif 000011
ここで、該化合物は、少なくとも約９０％の立体化学純度でＥ−異性体形態である：
【化１２】
2005506357.tif 000012
【化１３】
2005506357.tif 000013
該方法は、以下：
（ａ）式ＸＩＡの該化合物を式ＸＩのそのグリニヤール形態に変換する工程：
【化１４】
2005506357.tif 000014
（ｂ）式Ｘの該化合物を式ＸＩの該化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る工程：
【化１５】
2005506357.tif 000015
（ｃ）式ＸＩＩの該化合物をクロロギ酸エチルと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程：
【化１６】
2005506357.tif 000016
（ｄ）式ＸＩＩＩの該化合物を式ＸＩＩＩＡのその遊離塩基に変換する工程：
【化１７】
2005506357.tif 000017
（ｅ）式ＸＩＩＩＡの該化合物の硫酸塩（式ＸＩＶ）を形成する工程：
【化１８】
2005506357.tif 000018
（ｆ）式ＸＩＶの該化合物をアルコキシアミン（ＮＨ２ＯＲ２）またはその塩酸塩と反応させて、式ＸＶのアルキルオキシムを形成する工程：
【化１９】
2005506357.tif 000019
および
（ｇ）該Ｅ異性体が、少なくとも９０：１０の比で、そのＺ異性体よりも多いのに適切な条件下で、式ＸＶの該化合物を強酸で処理して異性化すると同時に、Ｅ異性体に富んだ式Ｉの所望の酸塩に変換する工程、
を包含する、方法。
【請求項２０】
工程（ａ）の前記変換が、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの存在下にて、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、式ＸＩＡの前記化合物をマグネシウムと反応させる工程を包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｃ）での前記反応が、約２５〜１００℃で、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にて、行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、トルエンである、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｄ）での前記反応が、酸加水分解または塩基加水分解を使用することにより、行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｅ）の前記硫酸塩ＶＩＩＩが、水中にて形成され、続いて、溶媒から再結晶され、該溶媒が、水、アセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、アセトンなどおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、アセトニトリル−水混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｆ）の前記アルコキシアミンが、メトキシアミンまたはメトキシアミン塩酸塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｇ）の前記強酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ２ＳＯ４からなる群から選択され、そして式ＸＶの前記化合物の前記処理が、溶媒中にて、約２０〜１００℃で、約１〜２０時間にわたって、該強酸と反応させる工程を包含し、ここで、該溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸が、ＨＣｌである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびトルエンの混合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｇ）の前記所望の塩が、一酸塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｇ）の前記所望の塩が、二酸塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記酸塩が、さらに、その遊離塩基に変換される、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
次式の化合物：
【化２０】
2005506357.tif 000020
【請求項３５】
次式の化合物：
【化２１】
2005506357.tif 000021
【請求項３６】
次式の化合物：
【化２２】
2005506357.tif 000022
ここで、ｍは、０、１または２である、
化合物。
【請求項３７】
次式の化合物：
【化２３】
2005506357.tif 000023
ここで、ｍは、０、１または２である、
化合物。
【請求項３８】
次式の化合物を主にそのＥ異性体に異性化する方法：
【化２４】
2005506357.tif 000024
ここで、該Ｅ−異性体は、少なくとも約９０％の立体化学純度であり、該方法は、溶媒中にて、約２０〜１００℃で、約１〜２０時間にわたって、該化合物を強酸で処理する工程を包含する、
方法。
【請求項３９】
前記酸が、ＨＣｌであり、そして前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびトルエンの混合物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｂ）にて、式ＩＶＡの前記化合物が、式ＩＩＩの前記化合物に対して、約１〜４のモル比で使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記メトキシアミンまたはメトキシアミン塩酸塩が、式ＶＩＩＩの前記化合物に対して、約１〜４モル当量で存在しており、その反応物のｐＨが約３〜６である、請求項１４に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＨＣｌが、約１〜８モル当量で存在している、請求項１７に記載の方法。