【手続補正書】
【提出日】平成17年9月7日(2005.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  グアノシン化合物のアグリコン部分をハロゲン化してハロゲン化物を得；
（ｂ）  当該ハロゲン化物の２−アミノ部分をジアゾ化して加水分解し、２−ヒドロキシ化合物を得；
（ｃ）  当該２−ヒドロキシ化合物をアルキル化剤で処理してアルキル化物を得；そして
（ｄ）  当該アルキル化物をアンモニア又はアミンで処理して２−アラルキルオキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物を得る
工程による、２−アラルキルオキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物の製造方法。
【請求項２】
２−アラルキルオキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物が下記式Ｉ：
【化１】
2005511551.tif 000001
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックを示すか、又は窒素原子と一緒になって、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１〜４個の異種原子を含有する５から６員の複素環を形成し；
Ｒ３は  アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルを示す）
で表される構造を有している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｄ）の生成物が２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉ：
【化２】
2005511551.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックを示すか、又は窒素原子と一緒になって、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１〜４個の異種原子を含有する５から６員の複素環を形成し；
Ｒ３は  アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルを示す）
で表される化合物の製造方法であって、当該方法が、
（ａ）  グアノシンをアシル化剤で処理してアシル化物を得；
（ｂ）  当該アシル化された化合物をハロゲン源で処理してハロゲン化物を得；
（ｃ）  当該ハロゲン化物を、加水分解して加水分解物を得；
（ｄ）  当該加水分解物をアルキル化剤で処理してアルキル化物を得；そして
（ｅ）  当該アルキル化物をアンモニア又はアミンで処理して、当該式Ｉの化合物を製造する工程を含んでなる、式Ｉで表される化合物の製造方法。
【請求項５】
工程（ｅ）の生成物が２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｅ）に於いてアルキル化物がアンモニアで処理されるものである、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
アシル化剤が酸ハライド又は酸無水物である、請求項４〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
アシル化が塩基性の条件下で行われる、請求項４〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ハロゲン源が塩素源である、請求項４〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
塩素源がオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン、及びトリフェニル二塩化アンチモンからなる群より選ばれるものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
加水分解がジアゾ化に次いで行われる、請求項４〜１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ジアゾ化が亜硝酸エステル試薬の存在下に行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化３】
2005511551.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックを示すか、又は窒素原子と一緒になって、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１〜４個の異種原子を含有する５から６員の複素環を形成し；
Ｒ３は  アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルを示す）
で表される化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）  グアノシンを塩基及び溶媒の存在下に、約２０℃から約１２０℃の反応温度で、約２０分から約３０時間、アシル化剤で処理し；
（ｂ）  工程（ａ）の生成物を溶媒中で、３級アミン存在下のオキシ塩化リン、塩化チオニル／ＤＭＦ、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン又はトリフェニル二塩化アンチモンのような適当な塩素源で約１０℃から約１２０℃の反応温度で、約５分から約８時間、処理し；
（ｃ）  工程（ｂ）の生成物を、水と低級アルコールの混合物中で、−１０℃から６０℃で、約２０分から約２４時間、亜硝酸アルキル又は亜硝酸ナトリウム及び無機酸で加水分解条件でジアゾ化し；
（ｄ）  ０℃から約１２０℃の温度で、約３０分から約４８時間、溶媒中における保護された６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−プリンに、塩基及び適当なアルキル化剤を添加し；
（ｅ）  工程（ｄ）の中間体をアルコール性溶媒に溶解し、次いで−７０℃から約１２０℃の温度で、約２０分から約４８時間、１から５０気圧で、アンモニア又は適当な１級又は２級アミンで処理し；反応混合物を濃縮し；次いで適切な溶媒から再結晶又はクロマトグラフィーで又はこれらの二つの方法を組み合わせて生成物を精製する、
工程を含んでなる、式Ｉで表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
工程（ａ）におけるアシル化剤が、塩化アセチル、無水酢酸、プロピオン酸クロライド、無水プロピオン酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、フェニル酢酸クロライド、及びフェノキシ酢酸クロライドからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ａ）における塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジニル−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、及び１，４−ジオキサンからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）における溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジ（エチレングリコール）ジエチルエーテル、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）において、塩素源がオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン及びトリフェニル二塩化アンチモンからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）において、３級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｃ）において、亜硝酸アルキルが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ｉｓｏ−アミル、及び亜硝酸ｎ−ブチルからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｃ）において、低級アルコールがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、及びイソアミルアルコールからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｃ）において、無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸からなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｄ）において、塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｄ）において、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｅ）において、アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールよりなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの製造法であって、
（ａ）  グアノシンを塩基及び溶媒の存在下に、約２０℃から約１２０℃の反応温度で、約２０分から約３０時間、アシル化剤で処理し；
（ｂ）  工程（ａ）の生成物を、約１０℃から約１２０℃の反応温度で、約５分から約８時間、溶媒中で適当な塩素源で処理し；
（ｃ）  工程（ｂ）の生成物を、水と低級アルコールの混合物中で、−１０℃から６０℃で、約２０分から約２４時間、亜硝酸アルカリ又は亜硝酸ナトリウム及び無機酸で加水分解条件でジアゾ化し；
（ｄ）  ０℃から約１２０℃の温度で、約３０分から約４８時間、保護された６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−プリンに溶媒中で塩基及び適当なアルキル化剤を添加し；
（ｅ）  工程（ｄ）の中間体をアルコール性溶媒に溶解し、次いで−７０℃から約１２０℃の反応温度で、約２０分から約４８時間、１から５０気圧で、アンモニア又は適当な１級又は２級アミンで処理し；反応混合物を濃縮し；次いで適切な溶媒から再結晶又はクロマトグラフィーで又はこれらの二つの方法を組み合わせて生成物を精製する、
工程を含んでなる、２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの製造法。
【請求項２７】
工程（ａ）において、アシル化剤が塩化アセチル、無水酢酸、プロピオン酸クロライド、無水プロピオン酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、フェニル酢酸クロライド、及びフェノキシ酢酸クロライドからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）において、塩基がピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジニル−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）において、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、及び１，４−ジオキサンからなる群より選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｂ）において、溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジ（ジエチレングリコール）ジエチルエーテル、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）において、塩素源がオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン及びトリフェニル二塩化アンチモンからなる群より選ばれるものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）が、更に、工程（ａ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群より選ばれる３級アミンで処理することを含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｃ）において、亜硝酸アルキルが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ｉｓｏ−アミル、及び亜硝酸ｎ−ブチルからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｃ）において、低級アルコールがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、及びイソアミルアルコールからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｃ）において、無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸からなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｄ）において、塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｄ）において、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｅ）において、アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールよりなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
工程（ａ）において、アシル化剤が無水酢酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ａ）において、塩基がピリジンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ａ）において、溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
工程（ａ）において、反応温度が約９０℃から１００℃である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
工程（ａ）において、反応時間が約３から６時間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
工程（ｂ）において、溶媒がアセトニトリルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
工程（ｂ）において、塩素源がオキシ塩化リンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
工程（ｂ）において、３級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
工程（ｂ）において、反応温度が４０℃と８０℃の間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
工程（ｂ）において、反応時間が５分と３０分の間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｃ）において、亜硝酸アルキルが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
工程（ｃ）において、低級アルコールがｔｅｒｔ−ブチルアルコールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ｃ）において、反応温度が０℃から３０℃である、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｃ）において、反応時間が１時間から４時間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項５３】
工程（ｄ）において、溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項２６の方法。
【請求項５４】
工程（ｄ）において、塩基が炭酸セシウムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｄ）において、反応時間が２０から３０時間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項５６】
工程（ｄ）において、反応温度が１５℃から３０℃である、請求項２６に記載の方法。
【請求項５７】
工程（ｄ）において、アルキル化剤が塩化２−（４−クロロフェニル）エチル、臭化２−（４−クロロフェニル）エチル、沃化２−（４−クロロフェニル）エチルアイオダイド、メシル ２−（４−クロロフェニル）エチル、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）２−（４−クロロフェニル）エチル及びトシル２−（４−クロロフェニル）エチルからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項５８】
工程（ｅ）において、溶媒がエタノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項５９】
工程（ｅ）において、アミンがアンモニアである、請求項２６に記載の方法。
【請求項６０】
工程（ｅ）において、反応温度が６０℃から１１０℃である、請求項２６に記載の方法。
【請求項６１】
工程（ｅ）において、反応圧力が３０から４５気圧である、請求項２６に記載の方法。