【手続補正書】
【提出日】平成16年12月2日(2004.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  オキシモルホン、オキシコドンおよび誘導体の製造
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式
【化１】
2001518444.tif 000001
｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキル、ベンジル、および式
【化２】
2001518444.tif 000002
（式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
を有する置換ベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジロキシカルボニル、およびＲ”Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）からなる群から選ばれる｝
を有するノルモルフィノンを、反応剤を可溶化するための水性溶媒系および酸の存在下、約１５℃〜約７０℃の温度で、１４−ヒドロキシノルモルフィノンを形成させるような時間の間、酸化剤と反応させることを含む、式
【化３】
2001518444.tif 000003
を有する１４−ヒドロキシノルモルフィノンの製造方法。
【請求項２】  前記酸がギ酸である請求項１の方法。
【請求項３】  前記溶媒系が水である請求項１の方法。
【請求項４】  前記溶媒系が水および酢酸エチルである請求項１の方法。
【請求項５】  前記酸化剤が過酸化水素であり、温度が約４０℃〜約５０℃であり、酸が濃ギ酸であり、溶媒が反応剤を可溶化するのに充分な割合の水である請求項１の方法。
【請求項６】  前記ＲおよびＲ’が個々にメチルである請求項１の方法。
【請求項７】  前記Ｒがメチルであり、Ｒ’がベンジルである請求項１の方法。
【請求項８】  前記ＲおよびＲ’が個々にベンジルである請求項１の方法。
【請求項９】  前記Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ’がベンジルである請求項１の方法。
【請求項１０】  式
【化４】
2001518444.tif 000004
｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシクロアルキルメチル、および式
【化５】
2001518444.tif 000005
（式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
を有する置換または非置換ベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、Ｒ”Ｃ（Ｏ）−
（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）、およびベンジロキシカルボニルからなる群から選ばれる｝
を有するノルモルフィノン  ジエノールアシレートを、反応剤を可溶化するための水性または有機溶媒系および弱酸の存在下、約１５℃〜約７０℃の温度で、１４−ヒドロキシノルモルフィノンを形成させるような時間の間、酸化剤と反応させることを含む、式
【化６】
2001518444.tif 000006
を有する１４−ヒドロキシノルモルフィノンの製造方法。
【請求項１１】  前記酸化剤が過酸化水素であり、温度が約４０℃〜約５０℃であり、酸が濃ギ酸であり、溶媒が反応剤を可溶化するのに充分な割合の水である請求項１０の方法。
【請求項１２】  前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸であり、温度が約１５〜約３０℃であり、酸がギ酸であり、溶媒系が反応剤を可溶化するものである請求項１０の方法。
【請求項１３】  前記酸化剤がメタ−クロロ過安息香酸であり、温度が約１５℃〜約３０℃であり、酸が酢酸であり、溶媒系が反応剤を可溶化するものである請求項１０の方法。
【請求項１４】  （１）モルフィンと、（ａ）それぞれ式
Ｒ”Ｃ（Ｏ）−Ｘおよび［Ｒ”Ｃ（Ｏ）］2 Ｏ
（式中、Ｒ”は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲンである）
を有するハロゲン化アシルまたはアシル無水物とを反応させて、３−アシルモルフィンを形成し；
（２）３−アシルモルフィンのヒドロキシ基を酸化剤で酸化して、対応する３−アシルモルフィノンを形成し；
（３）（３ａ）約１５℃〜７０℃の温度で、水性の過酸化水素および酸により、３−アシルモルフィノンの１４−位でβ−配向のヒドロキシ基を導入して、３−アシル−１４−ヒドロキシモルフィノンを形成し；
（３ｂ）３−アシルモルフィノンをアシル化剤で３−アシルモルフィノンジエノールアシレートを形成するようにアシル化し、次いでそのジエノールアシレートを対応する３−アシル−１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化させ；
の（３ａ）または（３ｂ）のいずれかにより：
（４）３−アシル−１４−ヒドロキシモルフィノンを触媒で３−アシロキシモルホンを形成するように水素化し；
（５）水性の酸性または塩基性の溶液でアシロキシモルホンを加水分解して、オキシモルホンを形成する；
ことを含む、モルフィンからオキシモルホンを製造する方法。
【請求項１５】  （１）モルフィンとハロゲン化ベンジルとを反応させて、３−ベンジルモルフィンを形成し；
（２）３−ベンジルモルフィンのヒドロキシ基を酸化剤で酸化して対応する３−ベンジルモルフィノンを形成し；
（３）（３ａ）約１５℃〜７０℃の温度で、水性の過酸化水素および酸により、３−ベンジルモルフィノンの１４−位でβ−配向のヒドロキシ基を導入して、３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノンを形成し；または、
（３ｂ）３−ベンジルモルフィノンをアシル化剤で３−ベンジルモルフィノン  ジエノールアシレートを形成するようにアシル化し、次いでそのジエノールアセテートを対応する３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化させ；
の（３ａ）または（３ｂ）のいずれかにより：
（４）３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノンを触媒でオキシモルホンを形成するように水素化する；
ことを含む、モルフィンからオキシモルホンを製造する方法。
【請求項１６】  （１）モルフィンの３−および６−位のヒドロキシ基を保護して、式（Ａ−ａ）
【化７】
2001518444.tif 000007
（式中、３−位保護基Ｐはベンジルまたは置換ベンジルであり、６−位保護基はＲ”Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）の３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィンを形成し；
（２）３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィンの１７−位上のＮ−メチルを脱メチル化し、その６−アシル基を加水分解して、式（Ａ−ｂ）
【化８】
2001518444.tif 000008
の３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成し；
（３）式（Ａ−ｃ）
【化９】
2001518444.tif 000009
（式中、Ｐは上記で定義された通りであり、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成するように３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを反応させ；
（４）式（Ａ−ｃ）の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを酸化させて、式（Ａ−ｄ）
【化１０】
2001518444.tif 000010
の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを形成し；
（５）（５ａ）式（Ａ−ｄ）の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、１４−ヒドロキシ−１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン（Ａ−ｅ）に変換し、
【化１１】
2001518444.tif 000011
または（５ｂ）先ず、式（Ａ−ｄ）の１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、式（Ａ−ｆ）の対応する１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン  ジエノールアシレートに変換し、
【化１２】
2001518444.tif 000012
１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンジエノールアシレート（Ａ−ｆ）を、１４−ヒドロキシ−１７−ベンジルまたは置換ベンジル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン（Ａ−ｅ）を形成するように変換し、
【化１３】
2001518444.tif 000013
の（５ａ）または（５ｂ）のいずれかにより、
（６）１７−ベンジルまたは置換ベンジル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノン（Ａ−ｅ）を水素化して、ノルオキシモルホンを形成する；
工程を含む、モルフィンから式
【化１４】
2001518444.tif 000014
のノルオキシモルホンを製造する方法。
【請求項１７】  （１）コデイノンを形成するようにコデインを酸化させ；
（２）先ず、酸の存在下で約１５℃〜約７０℃の温度で、過酸化水素とコデインとを反応させて１４−ヒドロキシコデイノンを形成し、次いで、そのもとの反応混合物中で１４−ヒドロキシコデイノンを接触水素化してオキシコドンを製造する、ワンポット２工程反応でコデイノンをオキシコドンに変換する；
工程を含む、コデインからオキシコドンを製造する方法。
【請求項１８】  （１）コデイノンを形成するようにコデインを酸化し；
（２）コデイノンとアシル化剤とを反応させてコデイノンジエノールアシレートを形成し；
（３）酸の存在下水中で約１５℃〜約７０℃の温度で、過酸化水素とコデイノン  ジエノールアシレートとを反応させて、１４−ヒドロキシコデイノンを形成し；
（４）次いでそのもとの反応混合物中で１４−ヒドロキシコデイノンを水素化してオキシコドンを形成する、
工程を含む、コデインからオキシコドンを製造する方法。
【請求項１９】  （１）モルフィンの３−および６−位のヒドロキシ基を保護して、３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィン｛式中、３−位保護基Ｐはベンジルまたは置換ベンジルであり、）６−位保護基はアシル基、Ｒ”Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである｝を形成し；
（２）３（Ｏ），６（Ｏ）−ジ保護−モルフィンの１７−位上のＮ−メチルを脱メチル化し、その６−アシル基を加水分解して、３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成し；
（３）１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを形成するように３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンとハロゲン化シクロプロピルメチルおよび塩基とを反応させ；
（４）１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィンを酸化させて、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを形成し；
（５）（５ａ）１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンに変換するか、または、
（５ｂ）先ず、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンジエノールアシレートに変換し、次いで、その後者を、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンに変換し、
の（５ａ）または（５ｂ）のいずれかにより、１７−シクロプロピルメチル−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンに変換し、
（６）１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−３（Ｏ）−保護−ノルモルフィノンを水素化して、ナルトレキソンを形成する；
工程を含む、モルフィンからナルトレキソンを製造する方法。
【請求項２０】  （１）コデインと、それぞれ式
Ｒ”Ｃ（Ｏ）−Ｘまたは［Ｒ”Ｃ（Ｏ）］2 Ｏ
（式中、Ｒ”は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲンである）
を有するハロゲン化アシルまたはアシル無水物とを反応させて、６−アシルコデインを形成し；
（２）６−アシルコデインの１７−位上のメチル基を脱メチル化し、次いで、そのアシル基を脱アシル化して、ノルコデインを形成し；
（３）１７−シクロプロピルメチルノルコデインを形成するように、ノルコデインとハロゲン化シクロプロピルメチルおよび塩基とを反応させ；
（４）１７−シクロプロピルメチルノルコデインを酸化させて、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンを形成し；
（５）（５ａ）１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−ノルコデイノンに変換し、
（５ｂ）先ず、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンを、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアシレートに変換し、次いで、その後者を１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノンに変換し、
の（５ａ）または（５ｂ）のいずれかにより、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンを、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノンに変換し、
（６）１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノンを水素化して、３−メチル−ナルトレキソンを形成し
（７）３−メチル−ナルトレキソンを三臭化ホウ素により脱メチル化して、ナルトレキソンを形成する；
工程を含む、コデインからナルトレキソンを製造する方法。
【請求項２１】  式
【化１５】
2001518444.tif 000015
｛式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキル、および式
【化１６】
2001518444.tif 000016
（式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジロキシカルボニル、およびＲ”Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）からなる群から選ばれる｝
を有する化合物。
【請求項２２】  式
【化１７】
2001518444.tif 000017
｛式中、Ｒ’は、式
【化１８】
2001518444.tif 000018
（式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
を有する置換または非置換ベンジルからなる群から選ばれ；Ｒは、Ｒ’、および３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキルからなる群から選ばれる｝
を有する化合物。
【請求項２３】  式
【化１９】
2001518444.tif 000019
｛式中、Ｒ’は、式
【化２０】
2001518444.tif 000020
（式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ；Ｒは、Ｒ’、および３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキルからなる群から選ばれる｝
を有する化合物。
【請求項２４】  式
【化２１】
2001518444.tif 000021
｛式中、Ｒは、２〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子のシクロアルキル−低級アルキル、および式
【化２２】
2001518444.tif 000022
（式中、ＱおよびＱ’は個々に、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、およびシアノからなる群から選ばれる）
を有する置換および非置換ベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ’は、Ｒ、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジロキシカルボニル、およびＲ”Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ”は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）を有する基からなる群から選ばれる｝
を有する化合物。
【請求項２５】  ３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテート、３−ベンジルモルフィノン  ジエノールアセテート、３，１７−ジベンジルノルモルフィノン、３，１７−ジベンジルノルモルフィノン  ジエノールアセテート、３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノール  アセテート、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン  ジエノールアセテート、および３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンからなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
【０００２】
本発明は、一般に、モルフィンから合成可能なノルモルフィノン（normorphinone ）およびその誘導体の、オキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、およびナルトレキソン（naltrexone）を含む、対応する１４−ヒドロキシノルモルフィノンおよびその誘導体へ変換するための方法に関する。ノルオキシモルホンは、重要な麻酔性鎮痛薬およびそのアンタゴニストの製造のための要所となる中間体である。他の面において、本発明は、ある種の新しい中間体に向けられる。
背景技術
【０００３】
１４−ヒドロキシ−置換されたモルフィン誘導体は、重要な麻酔性の鎮痛薬および／又はアンタゴニストである。これらの薬物は、オキシコドン、オキシモルホン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン（nalmefene ）を含む。それらは、アヘンゴムのマイナーな成分であるテバインから容易に合成される。テバインの供給が制限され、そして、その需要が増大しているため、したがってテバインの価格は高い。この結果、１４−ヒドロキシモルフィン誘導体の製造のために、多くの代替的なアプローチがなされて来た。
容易に豊富な出発材料たるモルフィンまたはコデイン（アヘンゴムのマイナーな成分、モルフィンのメチル化によっても合成できる）から、１４−ヒドロキシ基を有するこれらの麻酔薬を製造するための報告された努力は、以下のように要約される：（１）ジヒドロコデイノン（５．４％の収率、H.Rapoportら、J. Am. Chem. Soc. 、第８９巻、１９６７、第１９４２頁；H.Rapoportら、Ｊ．Org. Chem., 第１５巻、１９５０、第１１０３頁）、コデイノン（２０％収率、I. Seki 、Chem. Pharm. Bull., 第１８巻、１９７０、第６７１頁；およびH.Rapoportら、J. Am. Chem. Soc. 、第７７巻、１９５５、第４９０頁）、またはコデインの６−メチルエーテル（二酸化マンガンを用いる；６７％の収率；Ｒ．Ｂ．Barberら、J. Med. Chem.,第１８巻、１９７５、第１０７４頁）を介するコデインのテバインへの変換；（２）コデイノン  ピロリジニル  ジ−エナミンの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化（３０〜４０％収率、I. Seki 、Chem. Pharm. Bull., 第１８巻、１９７０、第６７１頁）；（３）クロム酸（H. L. Hulmes、J. Am. Chem. Soc. 、第６９巻、１９４７、第１９６６頁）、二酸化マンガン（I.ブラウンら、J. Chem. Soc. 、１９６０、第４１３９頁）、およびｔ−ブチル過酸化水素を加えた二酸化セレン（M. A. Schwartzら、J. Med. Chem.,第２４巻、１９６１、第１５２５頁）を用いるコデインの対応する１４−ヒドロキシ誘導体への直接のアリル酸化；および、（４）光化学的に生成した一重項酸素を用いるコデインのノルオキシコドン（５２％の収率）およびノルオキシモルホン（４３％収率）への６段階の変換（M. A. Schwartzら、J. Med. Chem.,第２４巻、１９８１、第１５２５頁）；および（５）実質的に無水の状態でＭＣＰＢＡによる、ノルモルフィノン  ジエノールアセテートの窒素原子（１７−位）上のカルバミン酸エステル保護、または３−位の炭酸エステル保護および１７−位のカルバミン酸エステル保護を有する中間体を介する、モルフィンからのノルオキシモルホンの製造（３７％収率、ウォレス、米国特許第５，１１２，９７５号）。
【０００４】
これらの方法は、低収率、長い工程、スケールアップに不適当、または好ましくない重金属の使用を含むといういずれかの欠点を有する。
【０００５】
したがって、本発明の一つの目的は、ノルモルフィノンとその誘導体の対応する１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノンおよびその誘導体への変換のための方法を提供することにある。本発明の更なる目的は、所望の生成物の比較的高い収率を与える方法を提供することにある。他の目的は、環境的に安全で、且つ重金属の使用を避ける方法を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、欠乏しているテバインに代えて出発材料としてモルフィンまたはコデインを用いることができる方法を提供することにある。コデインは、アヘンゴムの成分であり、また、公知の先行技術を用いてモルフィンのメチル化によっても製造可能である。本発明の更なる目的は、環境に優しいのみならず、１４−ヒドロキシノルモルフィノン中間体を単離させるためのニーズなしで、続く水素化反応を実施するために好ましい、１４−ヒドロキシノルモルフィノンを形成するための酸化反応ステップにおける水性の系の使用を提供することにある。より更なる目的は、新しい組成物であるある種の中間体を提供することにある。本発明の更なる目的は、オキシコドン、オキシモルホン、ナルトレキソンおよびノルオキシモルホン等の特定の生成物のための中間体を提供することにある。これらおよび他の目的は、ここに開示された教示を考慮して当業者に容易に明らかであろう。
【０００７】
発明の概要
【０００８】
その広い面において、以下に示されるように、本発明は式：
【０００９】
【化２３】
2001518444.tif 000023
【００１０】
の１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノン、および、そのある種の誘導体の製造方法に関する。上記式中、Ｒは、１〜７個の炭素原子の低級アルキル、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル、下記式を有するベンジルおよび置換ベンジルからなる群から選ばれる：
【００１１】
【化２４】
2001518444.tif 000024
【００１２】
上記式中、ＱおよびＱ’は、個別に水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ジアルキルアミノ、シアノから選ばれ；
好ましくはＲは、メチル（所望の生成物がオキシコドンおよびオキシモルホンであるとき）、シクロプロピルメチル（所望の生成物がナルトレキソンおよびナルメフェンであるとき）、シクロブチルメチル（所望の生成物がナルブフィンであるとき）、およびベンジル（所望の生成物がナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィンまたはナルメフェンであるとき）である；
【００１３】
Ｒ’はメチル、エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、ベンジル、置換ベンジル（上記定義の通り）、ベンジロキシカルボニル、または下記式；
Ｒ”Ｃ（Ｏ）−
（式中、Ｒ”は、１〜４個の炭素原子の低級アルキルである）を有する基である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ’はメチル（所望の生成物がオキシコドンであるとき）、ベンジル（所望の生成物がオキシモルホンおよび１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノンであるとき）またはアシル（所望の生成物がオキシモルホンであるとき）、および、Ｒ”はメチルである；
式：
【００１５】
【化２５】
2001518444.tif 000025
【００１６】
（式中、ＲおよびＲは上記で定義された通り）
を有する対応するノルモルフィノンから、
ノルモルフィノン（上記で定義された通り）を以下の方法（１）または（２）のいずれかにより反応させ、
（１）約１５℃〜約７０℃、好ましくは４０℃〜５０℃の温度で、ギ酸、酒石酸、酢酸または他の鉱酸等の酸、好ましくはギ酸の存在下で；水、酢酸、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、または反応剤を可溶化または分散するために適したＥＴＯＡｃ／Ｈ2 Ｏ等の溶媒混合物等の適当な非反応性の溶媒、好ましくは水中で；その反応のスケールに依存する１〜２４時間の間；酸化剤たる過酸化水素で直接に酸化するか；または、
【００１７】
（２）まず式：
Ｒ”Ｃ（Ｏ）Ｘ
（式中、Ｒ”は上記で定義された通り、好ましくはメチルであり；
Ｘは、ＣｌまたはＢｒ（好ましくはＣｌ）である）
を有するハロゲン化アシル、または、式
［Ｒ”Ｃ（Ｏ）］2 Ｏ
（式中、Ｒ”は上記で定義された通り）
を有する酸無水物；
および式：
Ｒ”ＣＯＯＭ
｛式中、Ｒ”は上記で定義された通りであり；
【００１８】
Ｍは、ナトリウムまたはカリウム原子（好ましくはナトリウム原子）である｝
を有する対応する酸の塩で、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＡＣ（好ましくはトルエン）等の助溶剤の存在下またはその不存在下で；約６０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは１１０℃で、バッチのスケールに依存する１〜２４の時間の間で、式
【００１９】
【化２６】
2001518444.tif 000026
【００２０】
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は上記で定義された通り）
を有するジエノールアシレートを製造し；
【００２１】
次いで、そのジエノールアシレートを、上記（１）で記載された条件下で酸化剤と反応させるか、またはペルオキシ酸および反応剤の溶解を助長するために、水の存在下またはその不存在下で、助溶剤の存在下またはその不存在下で、酢酸またはギ酸等の弱酸中で、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）等のペルオキシ酸と反応させるかのいずれかによる２段階法による。
【００２２】
好ましい態様の説明
【００２３】
それを介して３（Ｏ）−置換−および／又は１７（Ｎ）−置換の１４−ヒドロキシノルモルフィノンを製造可能な種々の反応の例を参照しつつ、本発明の態様を説明する。Ｒ、Ｒ’およびＲ”は以前に定義された上記の通りである。
発明の新しい反応の要所となる特徴は、いくつかの本質的な新しい概念および技術の組合せによって可能であって、以下に存する：
【００２４】
（ａ）酸の存在下で水性の系において過酸化水素を用いる、式：
【００２５】
【化２７】
2001518444.tif 000027
【００２６】
を有する１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換ノルモルフィノンの、式：
【００２７】
【化２８】
2001518444.tif 000028
【００２８】
を有する、対応する１４−ヒドロキシ−１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換ノルモルフィノンへの変換；
【００２９】
（ｂ）弱い有機酸の存在下での水性の系における水性の過酸化水素またはペルオキシカルボン酸から選ばれた酸化剤を用いる、式：
【００３０】
【化２９】
2001518444.tif 000029
【００３１】
を有する１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換−ノルモルフィノン  ジエノールアシレートの、式：
【００３２】
【化３０】
2001518444.tif 000030
【００３３】
を有する、対応する１４−ヒドロキシ−１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換−ノルモルフィノンへの変換；
【００３４】
（ｃ）次の接触水素化ステップのために非常に望ましい酢酸性の水性の系における、式：
【００３５】
【化３１】
2001518444.tif 000031
【００３６】
を有する１４−ヒドロキシ−１７（Ｎ），３（Ｏ）−置換−ノルモルフィノンを形成するための酸化反応；
【００３７】
（ｄ）式：
【００３８】
【化３２】
2001518444.tif 000032
【００３９】
を有する１４−ヒドロキシ  ３（Ｏ）−置換、および／又は１７（Ｎ）−置換されたノルモルフィノンは、特定の方法で更に反応して、オキシコドン、オキシモルホン、ナルトレキソン、ノルオキシモルホンを形成することができる。後者は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナルブフィンの共通の中間体である。
【００４０】
（ｅ）好ましい置換基の選択は、設備、操作の容易性、溶媒、および、試薬消費のような所望の生成物の種類に依存する。
本発明のオキシコドン製造方法の利点は、とりわけ、以下を含む：
【００４１】
（ａ）アヘンゴムのマイナー成分であり、先行技術を用いるモルフィンのメチル化によっても製造可能な、現在多量の出発材料（コデイン）の使用。この方法は、米国特許第４，４７２，２５３号、第４，６３９，５２０号、および４，７９５，６１３号に開示されたように、コデインの１７位Ｎ−メチル基を脱メチル化し、ノルコデインおよびノルコデイノンの１７−窒素をカルバミン酸エステルにより保護し、次いで１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルノルコデイノンを脱保護し、最後にその同じ窒素を再メチル化することを必要としない；
【００４２】
（ｂ）ノルモルフィノンまたはノルモルフィノン  ジエノールアシレートの酸化における水性の系の使用は、環境に優しいのみならず、中間体の１４−ヒドロキシコデイノンを単離させる必要性がないため、その後の水素化反応のためにも望ましい。１７−位の塩基性の窒素は、酸性の水性系中でプロトン化される。これは、反応剤および生成物の高い溶解度に大いに寄与する。
この新しい合成ルートは、高収率、良好な信頼性、その合成の個々のおよびいずれの段階でもの簡易な操作および制御、およびオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナルトレキソン、およびナルブフィンの合成のコストにおける重要な低減を与える。
【００４３】
したがって、本発明におけるコデインからのオキシコドンの合成のために、式：
【００４４】
【化３３】
2001518444.tif 000033
【００４５】
を有する出発材料は、Swern 酸化（ＤＭＳＯ／酸ハロゲン化物または酸無水物）等の先行技術の方法により、式：
【００４６】
【化３４】
2001518444.tif 000034
【００４７】
を有するコデイノンに変換される。
【００４８】
本発明の第１の方法において、コデイノンは酸の存在下、約１５℃〜７０℃で反応のスケールに依存する時間の間、水中で過酸化水素と反応されて、１４−ヒドロキシコデイノンを良好な収率で与える。このように製造された１４−ヒドロキシコデイノンは、同じ反応媒体中で触媒により水素化され、オキシコドンを良好な収率で与える。温度が約４０℃〜約５０℃であり、酸はギ酸であることが好ましい。
モルフィンまたはコデインからオキシコドンの第１の合成方法における工程の順序は、以下のように示すことができる：
【００４９】
【化３５】
2001518444.tif 000035
【００５０】
この、および以下に示される反応シークエンスにおいて、個々の式の下の２桁の記述子は、例のタイトルの後に現れる同じ記述子に対応している。したがって、その溶媒、反応剤、温度、時間および収率は、その例において、その全反応の各工程のために説明される。
【００５１】
本発明において、ノルモルフィノンの対応する１４−ヒドロキシノルモルフィノンへの直接の酸化とは反対に、先ずノルモルフィノンを対応するジエノールアシレートにアシル化して、次いで、そのアシレートを対応する１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化させることによって、中間生成物の収率が著しく増大することを見出した。これは余分な工程を含むが、その全収率は、より高い。例えば、コデイノン  ジエノールアセテートの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化は、クロマトグラフィーの後に７０〜８０％の収率を与えたが、コデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの直接酸化は約４０％の収率を与える。
【００５２】
したがって、本発明の第２の方法では、コデイノンは公知技術の方法によって先ずコデイノン  ジエノールアセテートに変換され（ＤＥ  ９０２２５７、１９５７、および、I.S. ブラウン、ＪＣＳ、１９６０、第４１３９頁）、次いで第一の方法において記述された条件下でコデイノン  ジエノールアセテートが過酸化水素と反応されて、１４−ヒドロキシコデイノンを与え、それは優秀な収率でオキシコドンに水素化される。代わりに、コデイノン  ジエノールアセテートは、弱酸での水性または非水性の系において、室温で過酸酸化剤と反応され、優れた収率で１４−ヒドロキシコデイノンを形成する。更に、その反応混合物中の生成物たる１４−ヒドロキシコデイノンは、触媒を加え、混合物を水素化し、次いでオキシコドンを単離することにより、その次の反応たる、１４−ヒドロキシコデイノンを単離することのない接触水素化に適している。好ましくは、過酸酸化剤は３−クロロ過安息香酸；過安息香酸、過酢酸であり；より好ましくは３−クロロ過安息香酸である。酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非反応性の助溶媒は、酸化剤を溶解するために用いられる。好ましい弱酸は、溶媒としても機能する酢酸またはギ酸である。水またはシュウ酸の存在または不存在で反応を行っても、収率は変化しない。
【００５３】
モルフィンからのオキシコドンの合成においてコデイノンがコデイノンジエノールアセテートに変換される第２の方法のための工程の順序は、以下のように説明できる：
【００５４】
【化３６】
2001518444.tif 000036
【００５５】
本発明においてモルフィンからのオキシモルホンの合成について、（ａ）第１の工程は、モルフィンの３−位上のフェノール性ヒドロキシを保護して、下記式：
【００５６】
【化３７】
2001518444.tif 000037
【００５７】
（式中、Ｐ＝Ｐ1 またはＰ2 である）
を有する３（Ｏ）−保護モルフィンを形成することである。
【００５８】
Ｐは、その反応条件の下で安定していて、且つ酸または塩基による（Ｐ1 のために）緩和な加水分解、または接触水素化（Ｐ2 のために）によって簡単に脱離可能な適当な保護基である。Ｐ1 は、アシル、ベンゾイルおよびアルコキシカルボニルを含む。Ｐ2 はベンジル、置換ベンジル、およびベンジロキシカルボニルを含む。
（ｂ）第２の工程は、Swern 酸化（ＤＭＳＯ／酸ハロゲン化物または酸無水物）等の先行技術の任意の方法により、３（Ｏ）−保護−モルフィノンを、下記式：
【００５９】
【化３８】
2001518444.tif 000038
【００６０】
を有する３（Ｏ）−保護−モルフィノンへ酸化することである。
（ｃ）第３の工程は、オキシコドンの合成におけるコデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの変換において説明した本発明において開示された技術を用いて、３−（Ｏ）−保護−モルフィノンを１４−ヒドロキシ−３−（Ｏ）−保護−モルフィノンに変換することである。
【００６１】
中間体たる３（Ｏ）−保護−コデイノンジエノールアシレートは、は、式：
【００６２】
【化３９】
2001518444.tif 000039
【００６３】
（式中、ＰおよびＲ”は、上記で定義された通りであり；好ましくは、Ｐ1 がアセチルであり、Ｐ2 がベンジルである）
を有する新規な化合物である。
【００６４】
（ｄ）特定の保護基、Ｐ1 またはＰ2 に依存して、第４の工程は、（ｉ）先ず３−（Ｏ）−Ｐ1 −保護−モルフィノンの７，８−二重結合を形成し、次いで酸または塩基の加水分解によりその保護基を除去してオキシモルホンを生成するか、または（ｉｉ）その７，８−二重結合を水素化して、同時に３−（Ｏ）−Ｐ2 −保護モルフィノンをオキシモルホンに脱保護するかのいずれである。
Ｐ1 がアセチルであるモルフィンからのオキシモルホンのこの合成は、以下のように説明できる：
【００６５】
【化４０】
2001518444.tif 000040
【００６６】
上記式中、個々の式下のハイフンでつないだ２個の数字は、先に示された例に対応する。
Ｐ2 がベンジルであるモルフィンからのオキシモルホンのこの合成は、以下に示される：
【００６７】
【化４１】
2001518444.tif 000041
【００６８】
本発明の他の態様におけるモルフィンからのノルオキシモルホンの合成のために、モルフィンは、３−ベンジルモルフィンに変換され、下記式：
【００６９】
【化４２】
2001518444.tif 000042
【００７０】
を有する６−アセチル−３−ベンジルモルフィンにアセチル化される。
【００７１】
６−アセチル−３−ベンジルモルフィンは、クロロギ酸１−クロロエチルまたは臭化シアンでＮ−脱メチル化され、次いで３−ベンジルノルモルフィンに酸で加水分解される。３−ベンジルノルモルフィンは、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム等の塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応されて新規化合物である３，１７−ジベンジルノルモルフィンを与え、それはSwern 酸化により新規な化合物である３，１７−ジベンジルノルモルフィノンに酸化される。本発明において説明された条件を用いて、３，１７−ジベンジルノルモルフィノンは、ギ酸中で過酸化水素と直接に反応させることにより、または先ず新規な化合物である３，１７−ジベンジルノルモルフィノン  ジエノールアシレートに変換し、次いで後者をオキシコドンの合成において記述されたように、ギ酸中で過酸化水素または過酸と反応させることにより、３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化される。その反応混合物からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンの単離なしで、それは２個のベンジル基を除去し、同時にその７，８−二重結合を還元するために水素化されて、良好な収率でノルオキシモルホンを与える。
【００７２】
モルフィンからのノルオキシモルホンの合成は、以下のように説明できる：
【００７３】
【化４３】
2001518444.tif 000043
【００７４】
本発明においてコデインからの３−メチルナルトレキソンの合成のために、コデインは６−アセチルコデインに変換され、それは６−アセチルノルコデインヒドロクロリドにＮ−脱メチル化され、次いでその窒素がアルキル化されて１７−シクロプロピルメチルノルコデインを形成する。その後者は、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンに酸化される。本発明においてオキシコドンの合成において記述したように、ギ酸中で過酸化水素で酸化することにより；または先ず１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアセテート（新規化合物）に変換し、次いで過酸化水素またはＭＣＰＢＡのいずれかで酸化することにより、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンは１４−ヒドロキシ−１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンに変換される。１４−ヒドロキシ−１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンは、３−メチルナルトレキソンに水素化される。３−メチルナルトレキソンは、先行技術の方法たるＢＢｒ3 により脱メチル化することが可能である。その反応は、以下のように説明できる：
【００７５】
【化４４】
2001518444.tif 000044
【００７６】
本発明におけるモルフィンからのナルトレキソンの合成のために、ノルオキシモルホンの合成において上述したように、モルフィンは３−ベンジルノルモルフィンに変換される。３−ベンジルノルモルフィンは、ハロゲン化シクロプロピルメチルと反応されて新規な化合物３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンを与え、それはSwern 酸化によって新規な化合物である３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンに酸化される。本発明において記述された条件を用いて、直接ギ酸中で過酸化水素と反応させることにより、またはオキシコドンの合成において説明したように、先ず３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン  ジエノールアシレート（新規化合物）に変換し、次いで後者をギ酸または過酸中で過酸化水素と反応させることにより、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンは３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化される。その反応混合物からの３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンの単離なしで、ベンジル基を除去し、および同時に７，８−二重結合を還元するために、それは水素化されてナルトレキソンを良好な収率で与える。
【００７７】
このモルフィンからのナルトレキソンの合成は、以下に示される：
【００７８】
【化４５】
2001518444.tif 000045
【００７９】
モルフィンからのノルオキシモルホンの合成の一般的なスキームは、以下に示され、ここでＰ、Ｑ、Ｑ’およびＲ”は以前に示された通りである。
【００８０】
【化４６】
2001518444.tif 000046
【００８１】
先に示されたように、所望の最終生成物の合成の間に見出される、ある中間体化合物は、それ自体で新規な組成である。これらの化合物は、請求項中に記述されている。
以下の例は、本発明の例証である。
【００８２】
Ａ．コデインからコデイノン  ジエノールアセテートおよびコデイノンを経るオキシコドンの合成
例１
コデイノン（１−２）の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１６．５３ｇ、０．２１モル）の溶液に、−７８℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）の中の塩化オキサリル（１３．０ｌｇ、０．１０モル）の溶液を４０分の時間で滴下した。１０分間の攪拌の後、反応混合物を−７８℃に保ちつつ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中のコデイン（２０．３３ｇ、０．０６８モル）の溶液を５０分かけて加えた。−７８℃で２時間攪拌した後、Ｅｔ3 Ｎ（５０ｍｌ）、続いてＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖めさせ、水（６×１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させて、減圧下（in vacuo）で蒸発乾固させてコデイノン（２５．５７ｇ）を得た。
【００８３】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１６６８（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝０）；ＮＭＲ（δH ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６２（１、ｄ、Ｊ、１０．２、８−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．０７（１、ｄｄ、Ｊ、１０．２および２．９、７−Ｈ）、４．６８（１、ｓ、５−  Ｈ）、３．８５（３、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．４５〜３．３５（１、ｍ、９−Ｈ）、３．２５〜３．１７（１、ｍ、１４−Ｈ）、３．１０（１、ｄ、Ｊ、１８．５、１０−Ｈβ）、２．６１（１．ｄｍ、Ｊ  、１１．９、１６−Ｈｅ）、２．４５（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．３０（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および５．５、１０−Ｈα）、２．３  ０（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．０  ６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０および４．８、１５−Ｈａ）、１．８  ５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）。
【００８４】
例２
コデイノン  ジエノールアセテート（１−３）の合成
トルエン（６ｍｌ）中の、コデイノン（５．９８ｇ、０．０２モル）、酢酸ナトリウム（１．７７ｇ、０．０２モル）、および無水酢酸（３５．７６ｇ、０．３５モル）の混合物を、９０〜１０５℃に５時間加熱し、冷却し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3 （６６ｇ、３００ｍｌの氷水中）で塩基性化した。有機部分を分離し、水（４×１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて油状物（９．４ｇ）を得た。それをシリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 中の５％のＣＨ3 ＯＨでクロマトグラフィーにかけて、茶色の針状晶としてコデイノンジエノールアセテートを得た（５．６２ｇ、８３％の収率）。
【００８５】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７４５（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７９（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および１．０、７−Ｈ）、５．５７（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ）、５．４８（１ｓ、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．６６（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３．３５（１、ｄ、Ｊ、１８．２、１０−Ｈβ）、２．９０（１、ｔｄ、Ｊ、１２．８および３．７、１６−Ｈａ）、２．７４（１、ｄｄ、Ｊ、１８．４および７．４、１０−Ｈα）、２．６５（１、ｄｍ、Ｊ、１３．２、１６−Ｈｅ）、２．４８（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．３１（１、ｔｄ、Ｊ、１２．７および５．２、１５−Ｈａ）、２．２０（３、ｓ、ＯＡｃ）、および１．７５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ）。
【００８６】
例３
コデイノン  ジエノールアセテート（１−３）からの１４−ヒドロキシコデイノン（１−４）の製造
コデイノン  ジエノールアセテート（１．１２ｇ、３．３ミリモル）、ギ酸（９０％水溶液、０．８０ｇ、１５．６ミリモル）、過酸化水素（３１％水溶液、０．９０ｇ、８．２ミリモル）および水（１．６０ｇ）の溶液を、４０〜４２℃で４．５時間攪拌し、室温に冷却し、濃ＮＨ4 ＯＨで塩基性化して、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ 4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して１４−ヒドロキシコデイノン（０．８０ｇ、７８％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等（comparable）であった。
【００８７】
例４
ＭＣＰＢＡによるコデイノン  ジエノールアセテート（１−３）からの１４−ヒドロキシコデイノン（１−４）の製造
氷酢酸（１０．０２ｇ）中の、コデイノン  ジエノールアセテート（１．１６ｇ、３．４ミリモル）、シュウ酸（０．７０ｇ、７．４ミリモル）および３−クロロ過安息香酸（５７〜８６％、０．８３ｇ）の溶液を、室温で６時間攪拌させ、濃ＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、および減圧下で蒸発乾固して、粗製の生成物（１．２９ｇ）を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、純粋な１４−ヒドロキシコデイノン（０．７８ｇ、７２％の収率）を得た。
【００８８】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３３００（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６０（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．６０（１、ｄ、Ｊ、１０．１、８−Ｈ）、６．１７（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および０．３、７−Ｈ）、４．６９（１、ｓ、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．２３（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、３．０３（１、ｄ、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、２．６３〜２．１６（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．６３〜２．１６（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．６〜２．４（１、ｂ、−ＯＨ）、２．５０（１、ｄｄ、１８．５および４．９、１０−Ｈα）、２．４５（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、１．６８（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ）。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、基準試料から得られたものに一致（consistent with ）した。
【００８９】
例５
Ｈ2 Ｏ2 によるコデイノン（１−２）からの１４−ヒドロキシコデイノン（１−４）の製造
水（１．４ｍｌ）中の、コデイノン（０．５０３ｇ、１．７ミリモル）、ギ酸（０．７ｍｌ）および（１．０ｍｌ）の溶液を、５０〜５５℃で７時間攪拌した。その混合物を冷却し、ＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ3 （３×１５ｍｌ）で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて固体残渣（０．１７ｇ）を得た。基準試料から得られたＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、およびＴＬＣにおけるＲｆ値において、それは１４−ヒドロキシコデイノンと同等であった。
【００９０】
例６
コデイノン  ジエノールアセテート（１−３）からのオキシコドン（１−５）の製造
コデイノン  ジエノールアセテート（０．５０ｇ、１．４８ミリモル）、ギ酸（０．７ｍｌ）、過酸化水素（０．４３ｇ、３０％、３．７９ミリモル）、および水（１．４ｍｌ）の溶液を、４３〜４４℃で６時間加熱して、一晩中室温まで冷却した。その溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、１９３ｋＰａ（２８ｐｓｉ）の水素ガスの下で１８時間室温（rt. ）で水素化した。反応混合物を濾過した。その濾液を、ＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固してオキシコドンを得た（０．４０ｇ、８５％の収率）。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
Ｂ．３−アセチルモルフィノンを介するモルフィンからのオキシモルホンの合成
【００９１】
例７
３−アセチルモルフィン（２−１）の製造
トルエン（５００ｍｌ）およびＣＨ3 ＣＮ（９００ｍｌ）中の、モルフィン（２３．６３ｇ、８３ミリモル）、ＮａＨＣＯ3 （２８．２ｇ、３３６ミリモル）、およびＡｃ2 Ｏ（８．６９ｇ、８５ミリモル）の混合物を、２１時間還流で加熱した。その反応混合物を、減圧下で蒸発乾固した。その残渣に、水（８０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を乾燥し、結合し、減圧下で蒸発乾固させて残渣を得て、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝６ｃｍ、ｌ＝８ｃｍ、１４１ｇのシリカゲルを充填；溶媒系：ＣＨ2 Ｃｌ2 中５〜１０％のＭｅＯＨ）、３−アセチルモルフィンを得た（２７ｇ、１００％収率）。
【００９２】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３５００（ｍ、シャープ、−ＯＨ）、１７５０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７３（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５７（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．７４（１、ｄｍ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）、５．２５（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、８−Ｈ）、４．９１（１、ｄ、Ｊ、６．９、５−Ｈ）、４．２５〜４．１０（１、ｍ、６−Ｈ）、３．５０〜３．３５（１、ｍ、９−Ｈ）、３．０５（１、ｄ、Ｊ、１９．１、１０−Ｈβ）、２．８〜２．７（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．８５〜２．６０（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、２．５０〜２．２５（１、ｍ、１６−Ｈａ）、２．４５（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．５〜２．２（１、ｍ、１０−Ｈα）、２．２８（３、ｓ、ＡｃＯ）、２．０６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および５．０、１５−Ｈａ）、２．０〜１．８５（１、ｍ、１５−Ｈｅ）。
【００９３】
例８
３−アセチルモルフィノン（２−２）の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 中のＤＭＳＯ（１４．４２ｇ、１５８ミリモル）の溶液に、−７８℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１１．６８ｇ、９２ミリモル）を１８分で加えた。その溶液を１５分間攪拌させた。ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中の３−アセチルモルフィン（２０．０２ｇ、６１ミリモル）の溶液を、１時間で滴下で加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌させた。Ｅｔ3 Ｎ（５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温まで暖めさせ、水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、暗色の残渣（２５．８ｇ）を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝５ｃｍ、ｌ＝１０ｃｍ；溶媒系：ＣＨ2 Ｃｌ2 中５％のＭｅＯＨ）、３−アセチルモルフィノンを得た（１４．５ｇ、７３％収率）。
【００９４】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７６０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）、１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．８１（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６５（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ、１０．２、８−Ｈ）、６．０８（１、ｄｄ、Ｊ、１０．３および２．８、７−Ｈ）、４．７３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．５３〜３．４０（１、ｍ、９−Ｈ）、３．２５〜３．２０（１、ｍ、１４−Ｈ）、３．１４（１、ｄ、Ｊ、１８．９、１６−Ｈβ）、２．６３（１、ｄｍ、Ｊ、１２．１、１６−Ｈｅ）、２．４６（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．５〜２．２（１、ｍ、１０−Ｈα）、２．５〜２．２（１、ｍ、１６−Ｈａ）、２．２７（３、ｓ、ＡｃＯ）、２．０９（１、ｔｄ、Ｊ、１２．９および４．８、１５−Ｈａ）、１．９５〜１．８０（１、ｍ、１５−Ｈｅ）。
【００９５】
例９
３−アセチルモルフィン  ジエノールアセテート（２−３）の製造
３−アセチルモルフィノン（３．２５ｇ、１０ミリモル）および無水酢酸（２９．１ｇ）の溶液を、９９℃で１５時間攪拌した。得られた混合物を、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（３．９５ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテートを得た（１．５ｇ、４１％の収率）。
【００９６】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：２９００（ｍ、シャープ）、１７５０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７８（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６２（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．７８（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および０．９、７−Ｈ）、５．５５（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ）、５．５０（１、ｓ、５−Ｈ）、３．６３（１、ｄ、Ｊ、６．９、９−Ｈ）、３．３４（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−Ｈβ）、２．８５（１、ｔｄ、Ｊ、１２．８および３．６、１６−Ｈａ）、２．７２（１、ｄｄ、Ｊ、８．５および６．５、１０−Ｈα）、２．６３（１、ｄｍ、Ｊ、１２．３、１６−Ｈｅ）、２．４６（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．２８（３、ｓ、３−ＡｃＯ）、２．１９（３、ｓ、６−ＡｃＯ）、２．２５〜２．１０（１、ｍ、１５−Ｈａ）、１．７６（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３６７の（Ｍ+ 、５２）、３２５（８９、［Ｍ−ＣＨ2 ＣＯ］+ ）、２８３（６８、［Ｍ−２ＣＨ2 ＣＯ］+ ）、４３（１００、［ＣＨ3 ＣＯ］ +）。
【００９７】
例１０
３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテート（２−３）の製造
トルエン（１１０ｍｌ）中の３−アセチルモルフィノン（６．０５ｇ、１８．６ミリモル）、ＮａＨＣＯ3 （２．１２ｇ、２６ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（４０．３ｇ、３９５ミリモル）の混合物を７５℃で２９時間加熱した。冷却された反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝５ｃｍ、１００ｇの乾燥したシリカゲルを充填；溶媒系：７００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 中の５％ＭｅＯＨ）、３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテート（６．７１ｇ、９９％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【００９８】
例１１
ＭＣＰＢＡによる３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテート（３−３）からの３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（２−４）の製造
ＡｃＯＨ中の３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテート（１．４２ｇ、３．８８ミリモル）、シュウ酸（０．７１ｇ、７．８９ミリモル）、およびメタ−クロロ過安息香酸（０．６３ｇ、５７〜８６％の純度）の溶液を、一晩中室温で攪拌させ、濃ＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×７０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を乾燥させ、結合して、減圧下で蒸発乾固して固体残渣を得て、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝２ｃｍ、２８ｇのシリカゲルを充填、溶出溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 中５％のＭｅＯＨ）3 −アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（１．１２ｇ、８５％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【００９９】
例１２
Ｈ2 Ｏ2 による３−アセチルモルフィン  ジエノールアセテート（２−３）からの３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（２−４）の製造
３−アセチルモルフィノン  ジエノールアセテート（１．５ｇ、４．１ミリモル）、ギ酸（１０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）および過酸化水素（０．５５ｍｌ、３０％、４．８ミリモル）の溶液を、４０〜４７℃で５．５時間攪拌した。反応溶液を、炭酸ナトリウム（１２ｇ、１１５ミリモル）で塩基性化して、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×４０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（１．０６ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（０．７５ｇ、５７％収率）を得た。
【０１００】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３３００（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（ｍ、シャープ）、１７５７（ｓ、シャープ、３−ＡｃＯ）、１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．８２（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６７（１、ｄｄ、Ｊ、８．２および０．９、１−Ｈ）、６．６１（１、ｄｄ、Ｊ、１０．０および０．７、８−Ｈ）、６．１８（１、ｄｄ、Ｊ、１０．０および０．３、７−Ｈ）、５．２２〜３．８２（１、ｂ、−ＯＨ）、４．７３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．２６（１、ｄ、Ｊ、１８．９、１０−Ｈβ）、３．０５（１、ｄ、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、２．６６〜２．２０（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．６６〜２．２０（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．５６（１、ｄｄ、Ｊ、１９．７および６．０、１０−Ｈα）、２．４５（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．２６（３、ｓ、−ＡｃＯ）、１．７２（１、ｄｍ、Ｊ、１３．１、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３４１（Ｍ+ 、５４）、２９９（６７、［Ｍ−ＣＨ2 ＣＯ］+ ）、７０（１００、［ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＨ］+ ）。
【０１０１】
例１３
３−アセチロキシモルフォン（２−５）の製造
エタノール（５０ｍｌ）中の、３−アセチル−１４−ヒドロキシモルフィノン（０．３４ｇ、１ミリモル）、およびＰｄ−Ｃ（５％、０．８ｇ）の混合物を、水素ガス（２８）でParr水素化装置中で室温で３時間水素化した。その反応混合物を、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、３−アセチロキシモルホン（０．２８ｇ、８２％の収率）を得た。
【０１０２】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３４００（ｓ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（ｍ、シャープ）、１７６０（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）、１７２０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．８６（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．２９（１、ｓ、ｂ、−ＯＨ）、４．６７（１、ｓ、５−Ｈ）、３．１９（１、ｄ、Ｊ、１８．９、１０−Ｈβ）、３．０１（１、ｄｄ、Ｊ、１４．６および５．３、７−Ｈａ）、２．９２（１、ｄ、Ｊ、５．５、９−Ｈ）、２．５９（１、ｄｄ、Ｊ、１８．９および６．０、１０−Ｈα）、２．４２（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．６０〜２．１５（１、ｍ、７−Ｈｅ）、２．６０〜２．１５（１、ｍ、１５−Ｈａ）；２．６０〜２．１５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．３０（３、ｓ、ＡｃＯ）、１．８８（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．３、１５．２および３．０、８−Ｈｅ）、１．６２（１、ｔｄ、Ｊ、１３．８および３．６、８−Ｈａ）、１．５７（１、ｄｍ、Ｊ、１３．４、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３４３（Ｍ+ 、１．６）、３０１（１００、［Ｍ−ＣＨ2 ＣＯ］+ ）、７０（５７、［ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＨ］+ ）。
【０１０３】
例１４
３−アセチロキシモルホン（２−６）からのオキシモルフォンの製造
メタノール（５ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）中の、３−アセチロキシモルホン（０．１８ｇ、０．５２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．２ミリモル）の溶液を、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、水（２０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固してオキシモルホン（０．１２７ｇ、８５％の収率）を得た。
【０１０４】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３３４０（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（ｍ、シャープ）、１７１５（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７１（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．５５〜４．１０（２、ｂ、−ＯＨ）、４．６７（１、ｓ、５−Ｈ）、３．１４（１、ｄ、Ｊ、１８．８、１０−Ｈβ）、３．０４（１、ｔｄ、Ｊ、１４．４および５．３、７−Ｈａ）、２．８６（１、ｄ、Ｊ、５．８、９−Ｈ）、２．６０〜２．１５（１、ｍ、７−Ｈｅ）、２．６０〜２．１５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．５２（１、ｄｄ、Ｊ、１８．２および５．８、１０−Ｈα）、２．５０〜２．１５（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．４０（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、１．８７（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．４、５．１および２．８、８−Ｈｅ）、１．６２（１、ｔｄ、Ｊ、１３．９および３．５、８−Ｈａ）、１．５８（１、ｄｍ、Ｊ、１３．４、１５−Ｈｅ）。
Ｃ．３−ベンジルモルフィノンを介するモルフィンからのオキシモルホンの合成
【０１０５】
例１５
３−ベンジルモルフィン（３−１）の製造
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の、モルフィン（１４．２７ｇ、５０．０ミリモル）、ＮａＯＨ（２．０４ｇ、５１．０ミリモル）、および臭化ベンジル（８．４７ｇ、４９．５ミリモル）の溶液を、室温で３．５時間攪拌し、減圧下で蒸発させてＭｅＯＨを除去した。その残渣を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して粗製の残渣を得て、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（カラム：ｄ＝６．５ｃｍ、ｌ＝１０．５ｃｍ、溶出溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 中１５％のＭｅＯＨ）3 −ベンジルモルフィン（１３．１ｇ、７０％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１０６】
例１６
Swern 酸化による３−ベンジルモルフィノン（３−２）の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（３．７５ｇ、４８ミリモル）の溶液に、−７８℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍｌ）中の塩化オキサリル（３．８ｇ、３０ミリモル）の溶液を２０分間で加えた。それを更に２０分間攪拌させた。この溶液に−７８℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中の３−ベンジルモルフィノン（６．０ｇ、１６ミリモル）の溶液を４５分で加えた。次いで、その反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、トリエチルアミン（１７ｍｌ）を加え、室温に暖め、水（８×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して３−ベンジルモルフィノン（約６５％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１０７】
例１７
３−ベンジルモルフィノン  ジエノールアセテート（３−３）の製造
３−ベンジルモルフィノン（６．０ｇ、１６．１ミリモル）、無水酢酸（４７．５ｇ、４６６ミリモル）、酢酸ナトリウム（２．６５ｇ）、炭酸ナトリウム（５．２ｇ）およびＤＭＡＰ（約０．３ｇ）の混合物を９５℃で１７時間加熱し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９．０まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発除去して、粗製の生成物（９ｇ）を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジルモルフィノン  ジエノールアセテートを得た（２．６ｇ、３９％の収率）。
【０１０８】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：２９００（ｍ、シャープ）、１７５０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５３〜７．１５（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７９（１、ｄｄ、Ｊ、６．２および０．９、７−Ｈ）、５．５８（１、ｄ、Ｊ、６．４、８−Ｈ）、５．４９（１、ｓ、５−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、３．７０（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３．３３（１、ｄ、Ｊ、１８．１、１０−Ｈβ）、２．９３（１、ｔｄ、Ｊ、１２．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．７６（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．７、１０−Ｈα）、２．６８（１、ｄｍ、Ｊ、１３．５、１６−Ｈｅ）、２．４９（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、２．３２（１、ｔｄ、Ｊ、１２．８および５．１、１５−Ｈａ）、２．１８（３、ｓ、ＡｃＯ）、１．７４（１、ｄｍ、Ｊ、１２．８、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ+ 、１５）、３２４（４０、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、２８２（４８、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ−ＣＨ2 ＣＯ］+ ）、９１（１００、［ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）。
【０１０９】
例１８
ＨＯＡｃ中ＭＣＰＢＡによる３−ベンジルモルフィノンジエノールアセテート（３−３）からの３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（３−４）の製造
氷酢酸（２０ｍｌ）中の３−ベンジルモルフィノンジエノールアセテート（２．６ｇ、６．２６ミリモル）、シュウ酸（１．１５ｇ、１２．８ミリモル）、および３−クロロ過安息香酸（１．８５ｇ、５７〜８６％）の溶液を室温で１５．５時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。その抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して粗製の生成物（２．３９）を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（１．４３ｇ、５９％の収率）を得た。
【０１１０】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３２８０（ｍ、ｂ、ＯＨ）、２９００（ｍ、シャープ）、１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．４４〜７．２０（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７１（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５９（１、ｄ、Ｊ、１０．１、８−Ｈ）、６．５５（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．１６（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および０．５、７−Ｈ）、５．１６（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．７１（１、ｓ、５−Ｈ）、３．２０（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、３．０２（１、ｄ、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、２．７０〜２．４０（１、ｂ、−ＯＨ）、２．６０〜２．３５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．５３（１、ｄｄ、Ｊ、１９．４および６．０、１０−Ｈα）、２．５〜２．２（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．４３（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）；１．６７（１、ｄｍ、Ｊ、１２．７、１５−Ｈｅ）。
【０１１１】
例１９
ギ酸および水中のＨ2 Ｏ2 による３−ベンジルモルフィノンジエノールアセテート（３−３）からの３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（３−４）の製造
３−ベンジルモルフィノン  ジエノールアセテート（１．４ｇ、３．３７ミリモル）、ギ酸（１０ｍｌ、９０％）および過酸化水素（０．４８ｍｌ、３０％、４．２ミリモル）の溶液を、３８〜４７℃で４時間攪拌し、炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。その抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（１．０ｇ）を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（０．７ｇ、５４の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１１２】
例２０
３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（３−４）からのオキシモルホン（３−５）の製造
エタノール（５０ｍｌ）中の３−ベンジル−１４−ヒドロキシモルフィノン（０．９ｇ、２．３１ミリモル）および５％のＰｄ−Ｃ（０．６５ｇ）の混合物を、Parr水素化装置中で水素ガス（２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ））で室温で４時間水素化し、およびセライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させてオキシモルホン（０．６５ｇ、９４％の収率）を得た。
【０１１３】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３２００（ｓ、ｂ、−ＯＨ）、２９２０（ｍ、シャープ）、１７２０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７２（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５８（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．３８（２、ｂ、−ＯＨ）、４．７０（１、ｓ、５−Ｈ）、３．１５（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、３．０４（１、ｔｄ、Ｊ、１４．５および５．３、７−Ｈａ）、２．８８（１、ｄ、Ｊ、５．８、９−Ｈ）、２．５４（１、ｄｄ、Ｊ、１９．６および５．７、１０−Ｈα）、２．５５〜２．１５（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．４５〜２．１５（２、ｍ、１５−Ｈａおよび７−Ｈｅ）、２．４１（３、ｓ、ＮＣＨ3 ）、１．８８（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．３、５．２および３．０、８−Ｈｅ）、１．６７（１、ｔｄ、１４．４および３．５、８−Ｈａ）、１．７３〜１．５０（１、ｍ、１５−Ｈｅ）。
Ｄ．３，１７−ジベンジルノルモルフィンを介するモルフィンからのノルオキシモルホンの合成
【０１１４】
例２１
３−ベンジルノルモルフィン（４−１）の製造（３−１をも参照）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のモルフィン（１０．０ｇ、３５．１ミリモル）の懸濁液に、０℃で臭化ベンジル（５．５ｍｌ、９８％、４５．３ミリモル）および水酸化ナトリウム（１．４８ｇ、３７．０ミリモル）を加えた。その反応混合物を一晩中攪拌した。そのプロセスの間、反応温度は徐々に室温まで上昇した。その反応混合物中のＴＨＦを、回転式エバポレータ上で除去した。残渣を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解した。その有機層を分離した。ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で水性の層を抽出した。結合し有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の生成物（１３ｇ）を得て、それをＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、シリカゲルカラム（３×３０ｃｍ）上にロードした。そのカラムを先ずＣＨ2 Ｃｌ2 中３％メタノールで、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 中５％メタノールで溶出した。純粋な分画を結合し、３−ベンジルモルフィン（７．９ｇ、６０％の収率）を得た。
【０１１５】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３５４０（ｍ、シャープ、−ＯＨ）、３０２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｓ、シャープ）、１６００（ｍ、シャープ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５０〜７．２０（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５１（１、ｄｄ、Ｊ、８．１および０．９、１−Ｈ）、５．６５（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、７−Ｈ）、５．２６（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および２．５  、８−Ｈ）、５．１２（２、ＡＢ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．８５（１、ｄｄ、ｄ、Ｊ、６．６および１．２、５−Ｈ）、４．２２〜４．０  ５（１、ｍ、６−Ｈ）、３．３２（１、ｄｄ、Ｊ、６．２および３．３、９−Ｈ）、３．０２（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７５〜２．６５（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．７５〜２．６５（１、ｂ、−ＯＨ）、２．５８（１、ｄｍ、Ｊ、１２．０、１６−  Ｈｅ）、２．５〜２．３（１、ｍ、１６−Ｈａ）、２．４２（３、ｓ、Ｎ−ＣＨ3 ）、２．２７（１、ｄｄ、Ｊ、１８．６および６．６、１０−Ｈａ）、２．０５（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および５．３、１５−Ｈａ）、１．８５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）。
【０１１６】
例２２
６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（４−２）の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３００ｍｌ）中の３−ベンジルモルフィン（１２．７ｇ、３３．９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０ｍｌ、９９％、７１．２ミリモル）、無水酢酸（７．５ｍｌ、９９％、７８．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）を加えた。その反応混合物を、２時間還流下で加熱し、氷水浴で冷却し、次いで分液漏斗に移して、冷たい１０％のＮａＨＣＯ3 水溶液（３×１００ｍｌ）て洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させた。溶媒の除去により、６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（１３．８７ｇ、９６％の収率）を得た。
【０１１７】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：２９００（ｍ、シャープ）、１７２７（ｓ、シャープ、ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．４７〜７．２０（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．４８（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６３（１、ｄｍ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）、５．４３（１、ｄｔ、Ｊ、１０．１および２．３、８−Ｈ）、５．２５〜５．１５（１、ｍ、６−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、−ＯＣＨ2 Ｐｈ）、５．１０（１、ｄｄ、Ｊ、６．７および１．１、５−Ｈ）、３．３４（１、ｄｄ、Ｊ、６．０および３．３、９−Ｈ）、３．０１（１、ｄ、Ｊ、１８．６、  １０−Ｈβ）、２．７９〜２．７０（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．５  ９（１、ｄｄ、Ｊ、１２．１および３．４、１６−Ｈｅ）、２．４  ３（３、ｓ、Ｎ−ＣＨ3 ）、２．３７（１、ｔｄ、Ｊ、１１．８および３．６、１６−Ｈａ）、２．２７（１、ｄｄ、Ｊ、１８．８およ  び６．６、１０−Ｈα）、２．１０（３、ｓ、ＡｃＯ）、２．０４  （１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および５．１、１５−Ｈａ）、１．８６  （１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）。
【０１１８】
例２３
６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（４−２）からの３，１７−ジベンジルノルモルフィン（４−４）の製造
１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の、６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（１３．７ｇ、３２．１ミリモル）およびプロトンスポンジ（１．２ｇ）の溶液に、０℃でクロロギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ、４．５ｍｌ、４１．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を、還流下で３０分間加熱した。その反応混合物を、室温まで冷却し、メタノール（３０ｍｌ）および濃ＨＣＩ（数滴）を加え、更に３０分間還流下で加熱した。沈殿物が析出した。次いで、メタノール（５０ｍｌ）、Ｎａ2 ＣＯ3 （１０．２ｇ、９６．２ミリモル）および臭化ベンジル（４７ｍｌ、９８％、３８．７ミリモル）を、室温で加えた。その反応混合物を、室温で週末を通じて攪拌した。その溶媒を、回転式エバポレータ上で除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離して、１０％のＮａＨＣＯ3 水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させた。溶媒を除去して、粗製の生成物（７．５ｇ）を得て、それをＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、カラム（５×１６ｃｍ、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でシリカゲルを充填）にロードした。そのカラムを、先ずＣＨ2 Ｃｌ2 で、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）で溶出し、３，１７−ジベンジルノルモルフィン（１３．３ｇ、６−アセチル−３−ベンジルモルフィンからの収率９２％）を得た。
【０１１９】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３４４０（ｍ、ｂ、−ＯＨ）、３０２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｍ、シャープ）、１６００（ｍ、シャープ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５０〜７．２０（１０、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５２（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．５８（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、７−Ｈ）、５．２１（１、ｄ  ｍ、Ｊ、９．９、８−Ｈ）、５．１２（２、ＡＢ、−ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．８５（１、ｄｄ、Ｊ、６．４および１．２、５−Ｈ）、４．２５〜４．０５（１、ｍ、６−Ｈ）、３．６９（２、ＡＢ、Ｎ−Ｃ  Ｈ2 Ｐｈ）、３．３７（１、ｄｄ、Ｊ、６．２および３．３、９−Ｈ）、３．０６（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．８０〜２．５５（１、ｂ、−ＯＨ）、２．７５〜２．６５（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．６１（１、ｄｄ、Ｊ、１２．１および４．０、１６−Ｈｅ）、２．４６（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．２９（１、ｄｄ、Ｊ、１８．６および６．４、１０−Ｈα）、２．０４（１、ｔｄ、Ｊ、１１．７および５．３、１５−Ｈａ）、１．８６（１、ｄｍ、Ｊ、１２．５、１５−Ｈｅ）。
【０１２０】
例２４
３，１７−ジベンジルノルモルフィン（４−５）の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（５．８７ｇ、７５．１ミリモル）の溶液に、−７８℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（４．７ｇ、３７．６ミリモル）の溶液を２０分間で加えた。その混合物を、１０分間攪拌し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中の３，１７−ジベンジルノルモルフィン（１１．３ｇ、２５．１ミリモル）の溶液を４０分間で加えた。その混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、Ｅｔ3 Ｎ（１３ｍｌ）を加えた。それを室温まで暖めさせ、分液漏斗へ移し、水（１０×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、３，１７−ジベンジルノルモルフィノン（１１．０ｇ、９５％の収率）を得た。
【０１２１】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３０２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｍ、シャープ）、１６７０（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５１〜７．１６（１０、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７１（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５６（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．５６（１、ｄ、Ｊ、１０．５、８−Ｈ）、６．０５（１、ｄｄ、Ｊ、１０．２および２．９、７−Ｈ）、５．１７（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．７０（１、ｓ、５−Ｈ）、３．７１（２、ＡＢ、ＮＣＨ2 Ｐｈ）、３．４３（１、ｄｄ、Ｊ、５．２および３．１、９−Ｈ）、３．２３（１、ｄｄ、Ｊ、５．１および〜２．６、１４−Ｈ）、３．１２（１、ｄ、Ｊ、１８．５、１０−Ｈβ）、２．６４（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１６−Ｈｅ）、２．５０〜２．２５（１、ｍ、１０−Ｈα）、２．３５（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．７、１６−Ｈａ）、２．０５（ｌ、ｔｄ、Ｊ、１２．０および４．９、１５−Ｈａ）、１．８１（１、ｄｍ、Ｊ、１２．１、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ+ 、５．５）、３５８（２１、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、９１（１００、［ＣＨ2 Ｐｈ] + ）。
【０１２２】
例２５
３，１７−ジベンジルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（４−６）の製造
３，１７−ジベンジルノルモルフィノン（３．７ｇ、８．２ミリモル）、ＣＨ3 ＣＯ2 Ｎａ（２．７ｇ、３２．９ミリモル）およびＮａ2 ＣＯ3 （１０．４ｇ、１２４ミリモル）の混合物に、Ａｃ2 Ｏ（２６．３ｇ、２５．８ミリモル）を加えた。その混合物を１００℃で１４時間攪拌し、冷却し、冷却したＮａＨＣＯ3 水溶液でｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を水（２×１００ｍＩ）で、洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の生成物（４．６ｇ）を得た。それをＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、カラム（２．４×３７ｃｍ、７７ｇのシリカゲルをＣＨ2 Ｃｌ2 で充填）上にロードした。そのカラムを、ＣＨ2 Ｃｌ2 で、次いでヘキサン中酢酸エチルのグラジェントな溶液で溶出して、純粋な３，１７−ジベンジルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（１．７ｇ、４２％の収率）を得た。
【０１２３】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３０２０（ｍ、シャープ）、２９００（ｍ、シャープ）、１７５０（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５０〜７．２０（１０、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７７（１、ｄｄ、Ｊ、６．２および０．８、７−Ｈ）、５．４７（１、ｄ、Ｊ、７．３、８−Ｈ）、５．４９（１、ｓ、５−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、３．７５（２、ｓ、ＮＣＨ2 Ｐｈ）、３．６４（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３．３２（１、ｄ、Ｊ、１６．０、１０−Ｈβ）、２．９５（１、ｔｄ、Ｊ、１３．０および３．５、１６−Ｈａ）、２．７５〜２．６０（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、２．７４（１、ｄｄ、Ｊ、１８．７および７．１、１０−Ｈα）、２．３４（１、ｔｄ、Ｊ、１２．６および４．９、１５−Ｈａ）、２．１７（３、ｓ、ＡｃＯ）、１．７０（１、ｄｍ、Ｊ、１２．８、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４９１（Ｍ+ 、２．９）、４００（８、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ] + ）、４５８（１０、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ−ＣＨ2 ＣＯ]  +）、９１（１００、［ＣＨ2 Ｐｈ] + ）。
【０１２４】
例２６
ＨＯＡｃ中のＭＣＰＢＡによる３，１７−ジベンジルノルモルフィンジエノールアセテート（４−６）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）の製造
氷酢酸（１０ｍｌ）中の３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエノールアセテート（１．４ｇ、２．５５ミリモル）の溶液に、シュウ酸（０．５ｇ、５．６ミリモル）および３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、０．９８ｇ、５７〜８６％）を加えた。その反  応混合物を、室温で５時間攪拌し、ｐＨ８〜９までＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出した。その結合した有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．９ｇ、６８％収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１２５】
例２７
９０％のギ酸中のＭＣＰＢＡによる３，１７−ジベンジルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（４−６）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）の製造
ギ酸（２０ｍｌ、９０％）中、３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエノールアセテート（１．５４ｇ、３．１３ミリモル）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、１．０２ｇ、５７〜８６％）を加えた。その反応混合物を、室温で１７時間攪拌し、冷却した水性Ｎａ2 ＣＯ3 でｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽した。その抽出物を、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．８８ｇ、６０％収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１２６】
例２８
ギ酸および水中のＨ2 Ｏ2 による３，１７−ジベンジルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（４−６）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）の製造
ギ酸（９０％、２０ｍｌ）中の、３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエノールアセテート（１．７ｇ、３、４６ミリモル）およびＨ2 Ｏ2 （３０％、０．５ｍｌ）の溶液を３７〜４７℃で４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3 および５％のＮａＨＣＯ3 溶液でｐＨ８．０まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。その抽出物を、５％のＮａＨＣＯ3 で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の生成物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、純粋な３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．７４ｇ、６０％の収率）を得た。
【０１２７】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３３４０（ｓ、ｂ、−ＯＨ）、２９００（ｍ、シャープ）、１６７５（ｓ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．４８〜７．１５（１０、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７３（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５８（１、ｄ、Ｊ、８．８、１−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、１０．１、８−Ｈ）、６．１４（１、ｄ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）、５．３〜４．８（１、ｂ、−ＯＨ）、５．１６（２、６、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．７１（１、ｓ、５−Ｈ）、３．７０（２、ｓ、ＮＣＨ2 Ｐｈ）、３．２７（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈ）、３．１１（１、ｄ、Ｊ、５．８、９−Ｈ）、２．７０〜２．５５（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、２．５７（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および５．７、１０−Ｈα）、２．４５〜２、２．５（２、ｍ、１５−Ｈａおよび１６−Ｈａ）、１．６８（１、ｄｍ、Ｊ、１１．６、１５−Ｈｅ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ+ 、１０）、３７４（２０、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、９１（１００、ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）。
【０１２８】
例２９
３，１７−ジベンジルノルモルフィノン（４−５）からの３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）の製造
水（０．８ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．７ｍｌ）中の、３，１７−ジベンジルノルモルフィノン（０．８７５ｇ、２．２２ミリモル）、Ｈ2 Ｏ2 （３０％、０．７６ｍｌ）およびギ酸（９０％、０．７ｍｌ）の溶液を４１℃で７時間攪拌し、Ｎａ2 ＣＯ3 でｐＨ１０まで塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．４８ｇ、５３％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値、およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１２９】
例３０
３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（４−７）からのノルモルホン塩酸塩（４−８）の製造
エタノール（１００ｍｌ）中の３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（１．４８ｇ、３５．９ミリモル）、５％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）、および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置を用いて水素ガス（２０７ｋＰａ（ゲージ）（３０ＰＳＩＧ））で室温４７時間で水素化し、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、ノルオキシモルホン塩酸塩（１．０  ｇ、１００％の収率）を得た。
【０１３０】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｖ、ｃｍ-1）：３３００（ｓ、ｂ、−ＯＨ、−ＮＨ）、２９００（ｍ、シャープ）、２４３０（ｍ、シャープ、ＮＨ・ＨＣＩ）、１７１０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：１０．４−８．０（２、ｂ、+ ＮＨ2 Ｃｌ- ）、９．４０（１、ｓ、−ＯＨ）、６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６１（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、６．５０（１、ｓ、−ＯＨ）、４．９３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．７０（１、ｄ、Ｊ、５．５、９−Ｈ）、３．３３（１、ｄ、Ｊ、１９．１、１０−Ｈβ）、３．１５〜２．８５（１、ｍ、７−Ｈａ）、３．１５〜２．８５（２、ｍ、１６−Ｈａおよびｌ６−Ｈｅ）、２．７５〜２．２４（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．７５〜２．２４（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．１０（１、ｄｍ、Ｊ、１４．６、７−Ｈｅ）、１．９６（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１５−Ｈｅ）、１．６４−１．２（２、ｍ、８−Ｈａおよび８−Ｈｅ）。
Ｅ．１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンおよび３−メチルナルトレキソンを介するコデインからのナルトレキソンの合成
【０１３１】
例３１
６−アセチルコデイン（５−２）の製造
乾燥した酢酸エチル（６２０ｍｌ）中の、コデイン（３０ｇ、１００．２ミリモル）、無水酢酸（１８．４ｇ，１８０．２ミリモル）、トリエチルアミン（１８．２５ｇ、１８０．２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）の溶液を、窒素下、室温で１２時間攪拌し、無水酢酸が検出されなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機部分を分離し、水（３×１２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発乾固して、白色固体として６−アセチルコデインを得た（３４．０ｇ、９９％の収率）。
【０１３２】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７２５（ｓｔ、シャープ、３−ＡｃＯ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣＩ３）：６．６６（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６３（１、ｄｄｄ、Ｊ、１０．０、２．４および１．０、７−Ｈ）、５．４２（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および２．３、８−Ｈ）、５．２２〜５．５１（１、ｍ、６−Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ、６．７および１．０、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．３９（１、ｄｄ、Ｊ、６．０および３．３、９−Ｈ）、３．０３（１、ｄ、Ｊjem 、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７８（１、ｄｄ、Ｊ、５．２および２．６、１４−Ｈ）、２．６３（１、ｄｄ、Ｊ、１１．９および４．６、１８−Ｈａ）、２．４５（３、ｓ、Ｎ−ＣＨ3 ）、２．４０（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０および３．８、１６−Ｈｅ）、２．３３（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．０、１０−Ｈα）、２．１５（３、ｓ、６−ＯＡｃ）、２．０６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．０および５．０、１５−Ｈａ）および１．８５（１、ｄｍ、Ｊ、１２．０、１５Ｈｅ）。
【０１３３】
例３２
６−アセチルノルコデイン塩酸塩（５−３）の製造
塩化メチレン（８０ｍｌ）中の、６−アセチルコデイン（１０．０９、２９．３ミリモル）、クロロギ酸１−クロロエチル（５．５１ｇ、３７．８ミリモル）、およびプロトンスポンジ（１．０ｇ）の溶液を、還流で８０分間加熱した。その反応混合物を、減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上酢酸エチルでクロマトグラフィーにかけて、油状物質として６−アセチル−１７−（１−クロロエトキシカルボニル）ノルコデインを得た（１２．１３ｇ）。それを数滴の濃ＨＣｌを加えたメタノール中に溶解した。その溶液を、還流で１時間加熱し、減圧下で殆ど蒸発乾固した。その残渣をヘキサンに加え、濾過して６−アセチルノルコデイン塩酸塩（１０．７ｇ、１００％の収率）を得た。
【０１３４】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３５４０（ＮＨ）、１７３０（ｓｔ、シャープ、６−ＡｃＯ）、２８００〜２６００（ブロード）および２４７０（シャープ）（ＮＨ・ＨＣｌ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６９（２、ｓ（ブロード）、１７−Ｎ+ Ｈ2 Ｃｌ- ）、６．７６（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６３（１ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６５（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および１．５、７−Ｈ）、５．５１（１、ｄｔ、Ｊ、１０．１および２．０、８−Ｈ）、５．１６（１、ｄｔ、Ｊ、６．７および２．０、６−Ｈ）、５．０９（１、ｄｄ、Ｊ、６．７および０．８、５−Ｈ）、４．２０（１、ｄｄ、Ｊ、５．８および３．２、９−Ｈ）、３．７７（３、５、３−ＯＣＨ3 ）、３．２８〜３．１４（１、ｍ、１６−Ｈｅ）、３．２３（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−Ｈβ）、３．０７（１、ｍ）、１４−Ｈ）、２．８８（１、ｄｄ、Ｊ、１９．２および６．３、１０−Ｈα）、２．７３（１、ｄｄ、Ｊ、１３．３および４．０、１６−Ｈａ）、２．２４（１、ｔｄ、Ｊ、１３．４および４．６、１５−Ｈａ）、２．０７（３、ｓ、６−ＡｃＯ）および１．８８（１、ｄｍ、Ｊ、１３．４、１５−Ｈｅ）。
【０１３５】
例３３
ノルコデイン塩酸塩（５−３ｂ）の製造
塩化メチレン（５０ｍｌ）中の、６−アセチルコデイン（１０．０ｇ、２９．３ミリモル）、クロロギ酸１−クロロエチル（５．５６ｇ、３８．１ミリモル）、およびプロトンスポンジ（１．０ｇ）の溶液を、還流で５０分間加熱した。その反応混合物を、減圧下で約３０ｍｌまで蒸発させた。メタノール（２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。その溶液を、還流で４０分間加熱し、減圧下で殆ど蒸発乾固した。その残渣をヘキサンに加えて濾過し、ノルコデイン塩酸塩（８．８ｇ、９３％の収率）を得た。
【０１３６】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３５４０（ＮＨ）、３３６０（６−ＯＨ）．２８００〜２６００（ブロード）および２４８０（シャープ）（ＮＨ・ＨＣｌ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６６（２、ｓ（ブロード）、１７Ｎ+ Ｈ2 Ｃｌ- ）、６．７２（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５７（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６６（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および３．０、７−Ｈ）、５．２８（１、ｄｔ、Ｊ、９．８および３．０、８−Ｈ）、５．１０（１、ｓ、（ブロード）、６−ＯＨ）、４．８２（１、ｄｄ、Ｊ、６．１および１．２、５−Ｈ）、４．１５（２、ｍ、６−Ｈおよび９−Ｈ）、３．７７（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．２２（１、ｄ、Ｊ、１９．１、１０−Ｈｅ）、３．２１（１、ｔｄ、Ｊ、１３．２および４．ｌ、１６−Ｈα）、３．０６（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．９１（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．３、１０−Ｈα）、２．７９（１、ｄｄ、Ｊ、１３．０および３．９、１６−Ｈａ）、２．２２（１、ｔｄ、Ｊ、１３．４および４．９、１５−Ｈａ）および１．８９（１、ｄｄ、Ｊ、１３．６および２．７、１５−Ｈｅ）。
【０１３７】
例３４
１７−シクロプロピルメチルノルコデイン（５−４）の製造
エタノール（２５０ｍｌ）中の、ノルコデイン塩酸塩（１１．４８ｇ、２７８ミリモル）、（クロロメチル）−シクロプロパン（５．１４ｇ、５５．６ミリモル）、炭酸ナトリウム（１４．７３ｇ、１３９．０ミリモル）、およびヨウ化カリウム（４．６１ｇ、２７．８ミリモル）の混合物を、還流で２０時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発乾固した。その残渣を、ＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を水で洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（１１．７ｇ）をシリカゲル上、メタノール／酢酸エチル（１０／９０）の溶出溶媒系でクロマトグラフィーにかけて、１７−シクロプロピルメチルノルコデイン（１０．６８ｇ、９１％の収率）を得た。
【０１３８】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３３００（シャープ、６−ＯＨ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．６５（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５２３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７０（１、ｄｔｄ、Ｊ、９．９、１．８および１．２、７−Ｈ）、５．２９（１、ｄｔ、Ｊ、９．９および〜２．６、８−Ｈ）、４．８８（１、ｄｄ、Ｊ、６．６および１．２、５−Ｈ）、４．２０〜４．１３（１、ｍ、６−Ｈ）、３．８４（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．６６（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および３．３、９−Ｈ）、２．９４（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．８２（１、ｄｄ、Ｊ、１２．１および３．９、１６−Ｈａ）、２．７０（１、クインテット、Ｊ、２．８、１４−Ｈ）、２．４４（２、ｄ、Ｊ、６．３、−Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．４４（１、オーバーラップ、６−ＯＨ）、２．３７（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および３、９、１６−Ｈｅ）、２．３０（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および６．４、１０−Ｈα）、２．０９（１、ｔｄ、Ｊ、１２．４および４．９、１５−Ｈａ）、１．８７（１、ｄｄ、Ｊ、１２．５および１．８、１５−Ｈｅ）、０．９４〜０．８０（１、ｍ、シクロプロピル環内の−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５４（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）。
【０１３９】
例３５
１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（５−４）の製造
塩化メチレン（８０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１４．５０ｇ、１８５．６ミリモル）の溶液に、−７８℃で、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１１．７８ｇ、９２．８ミリモル）の溶液を２０分間で加えた。−７８℃で２０分間攪拌した後に、塩化メチレン（４０ｍｌ）中の１７−シクロプロピルメチルノルコデイン（９．０ｇ、２６．５ミリモル）の溶液を５０分間で滴下で加えた。その反応混合物を、−７４〜−７６℃で３時間攪拌し、トリエチルアミン（９．３９ｇ、９２．８ミリモル）を加え、室温まで暖めさせ、塩化メチレン（２００ｍｌ）を加え、水（１０×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をヘキサンと混合し、濾過して、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（８．８５ｇ、９９％の収率）を得た。
【０１４０】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１６７０（ｓｔ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６５（１、ｄｔ、Ｊ、１０．２および１．０７、８−Ｈ）、６．５７（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、６．０７（１、ｄｔ、Ｊ、１０．２．および２．９、７−Ｈ）、４．６８（１、ｓ、５−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．６９（１、ｄｄ、Ｊ、５．２および３．０、９−Ｈ）、３．２２（１、ｄｄ、Ｊ、５．２および２．６、１４−Ｈ）、３．００（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−Ｈβ）、２．８５（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１６−Ｈｅ）、２．３２（１、ｄｄ、Ｊ、１８．３および５．０、１０−Ｈα）、２．２５（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９、１６−Ｈａ）、２．０７（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および４．６、１５−Ｈａ）、１．８４（１、ｄｔ、Ｊ、１２．０および２．０、１５−Ｈｅ）、２．４５（２、ＡＢ、Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、０．９３〜０．８５（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）：ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３３７（８９．９、[ Ｍ]+ ）、２９６（１７．４、［Ｍ−Ｃ3 Ｈ5]+ ）および５５（１００、［ＣＨ2 Ｃ3 Ｈ5]+ ）。
【０１４１】
例３６
１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアセテート（５−６）の製造
１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（３．５５ｇ、１０．５ミリモル）、無水酢酸（２０ｍｌ、２１０．４ミリモル）、酢酸ナトリウム（１．３ｇ、１５．８ミリモル）およびトルエン（６ｍｌ）の混合物を、７１〜７３℃で１４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（７３．５ｇ）を加えて４時間攪拌し、濾過した。その濾液の有機部分を分離して、水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。残渣（３．９４ｇ）を、シリカゲル上で１００％の酢酸エチルでクロマトグラフィーにかけて、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアセテート（２．８７ｇ、７２％の収率）を得た。
【０１４２】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７５０（ｓｔ、シャープ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．６７（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５８（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、５．７９（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および０．９、７−Ｈ）、５．５５（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ）、５．４７（１、ｓ、５−Ｈ）、３．９２（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３．８５（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．２６（１、ｄ、Ｊ、１７．９、１０−Ｈβ）、２．８９〜２．８２（２、ｍ、１６−Ｈｅおよび１６−Ｈａ）、２．７５（１、ｄｄ、Ｊ、１８．６および７．０、１０−Ｈα）、２．４９（２、ｄ、Ｊ、６．４、Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．３２（１、ｔｄ、１２．０および４．５、１５−Ｈａ）、２．２０（３、ｓ、６−ＡｃＯ）、１．７１（１、ｄ、Ｊ、１２．２、１５−Ｈｅ）、０．９３〜０．８６（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：３８０（１１．２、［Ｍ] + ）、３７９（４６．６、［Ｍ−Ｈ] + ）、３３７（１４．４、[ Ｍ−ＣＨ3 ＣＯ] + ）、２８２（１５．５、［Ｍ−ＣＨ3 ＣＯ−ＣＨ2 Ｃ3 Ｈ5 ］+ ）、２４１（３３．２、［（Ｍ+ Ｈ）−ＣＨ3 ＣＯ−Ｃ  Ｈ2 Ｃ3 Ｈ5 −ＮＣＨ2 ＣＨ2 ］+ ）、５５（１００、［ＣＨ2 Ｃ3 Ｈ5 ］+ ）および４３（２９．５、［ＣＨ3 ＣＯ］+ ）。
【０１４３】
例３７
ＨＣＯＯＨ中のＨ2 Ｏ2 による１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（５−５）からの１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（５−７）の製造
１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン（０．２０ｇ、０．５９ミリモル）、ギ酸（９０％、０．３０４ｇ）、水（０．５０４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．２７ｇ）、および過酸化水素（３０％、０．１７ｇ）の溶液を、４２〜４３℃で１５時間加熱し、水（２０ｍｌ）を加え、Ｎａ2 ＣＯ3 （１．０２ｇ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ、および２×２０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．１０ｇ、５６％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１４４】
例３８
ＨＣＯＯＨ中のＨ2 Ｏ2 による１７−シクロプロピルメチルノルコデイノンジエノールアセテート（５−６）からの１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（５−７）の製造
１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアセテート（１．００ｇ．２６３ミリモル）、ギ酸（８ｍｌ、９０％）、および過酸化水素（０．３７ｇ、３０％、３．２６ミリモル）の溶液を、４４〜４５℃で６時間加熱し、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。有機部分を分離して、水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（０．９ｇ）をシリカゲル上でメタノール／塩化メチレン（２．５／９７．５）でクロマトグラフィーにかけて、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．７２ｇ、７８％の収率）を得た。
【０１４５】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１６８０（ｓｔ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、３４８０−３１００（ブロード、３３３５（シャープ）、１４−ＯＨ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６２（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および０．５、８−Ｈ）、６．５９（１、ｄｄ、Ｊ、８．２．および０．９、１−Ｈ）、６．１８（１、ｄｄ、Ｊ、１０．１および０．５、７−Ｈ）、４．７０（２、ｍ、５−Ｈおよび１４−ＯＨ）、３．８４（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．３５（１、ｄ、Ｊ、６．１、９−Ｈ）、３．１４（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７５（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．７、４．３および１．４、１６−Ｈｅ）、２．５５（１、ｄｄ、Ｊ、１９．４および６．０、１０−Ｈα）、２．４５（２、ｄ、Ｊ、６．６、−Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．３８（１、ｔｄ、Ｊ、１３．８および４．３、１６−Ｈａ）、２．２６（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および３．７、１５−Ｈａ）、１．７０（１、ｄｄ、Ｊ、１３．９および２．７、１５−Ｈｅ）、０．９７〜０．８０（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５８（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１７（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）。
【０１４６】
例３９
ＭＣＰＢＡによる１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアセテート（５−６）からの１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（５−７）の製造
酢酸（７ｍｌ）中の、１７−シクロプロピルメチルノルコデイノン  ジエノールアセテート（０．５ｇ、１．３１ミリモル）、３−クロロ過安息香酸（０．３６ｇ．２１０ミリモル）、およびシュウ酸（０．２７ｇ．２９０ミリモル）の溶液を、室温で一晩中攪拌して、冷水（３５ｍｌ）を加え、炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その残渣（０．４１ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．３４ｇ、７４％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１４７】
例４０
３−メチルナルトレキソンの製造
エタノール（３５ｍｌ）中の、１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルコデイノン（０．３０ｇ、０．８５ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（５％、０．４５ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置中で水素ガス（１９３ｋＰａ（２８ｐｓｉ））で室温で水素化した。その混合物を濾過した。その濾液を減圧下で蒸発乾固して、３−メチルナルトレキソン（０．３０ｇ、９９％収率）を得た。
【０１４８】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７２０（ｓｔ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）、３３８０−３３４０（ブロード、１４−ＯＨ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７０（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６０（１、ｄ、Ｊ、８．１、１−Ｈ）、４．６５（１、ｓ、５−Ｈ）、３．９１（３、ｓ、３−ＯＣＨ3 ）、３．１７（１、ｄ、Ｊ、６．０、９−Ｈ）、３．０６（１、ｄ、Ｊ、１８．２、１０−Ｈβ）、３．０３（１、ｔｄ、Ｊ、１４．４および５．２、７−Ｈａ）、２．７０（１、ｄｄ、Ｊ、１１．７および４．５、１６−Ｈｅ）、２．５８（１、ｄｄ、Ｊ、１８．４および６．０、１０−Ｈα）、２．４１（２、ｄ、Ｊ、６．６、−Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．４１（２、オーバーラップ、１４−ＯＨおよび１６−Ｈａ）、２．２９（１、ｄｔ、Ｊ、１４．５および３．１、７−Ｈｅ）、２．１２（１、ｔｄ、Ｊ、１１．９および３．５、１５−Ｈａ）、１．８８（１、ｄｄｄ、Ｊ、１３．３、５．２および３．１、８−Ｈｅ）、１．６７（１、ｄｄ、Ｊ、１４．５および３．４、８−Ｈａ）、１．５８（１、ｄｔ、Ｊ、１２．８および５．１、１５−Ｈｅ）、０．９１〜０．８１（１、ｍ、シクロプロピル環内の−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５６（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）。
【０１４９】
例４１
３−メチルナルトレキソン（５−９）からのナルトレキソンの製造
塩化メチレン（３０ｍｌ）中の３−メチルナルトレキソン（０．４８ｇ、１．３５ミリモル）の溶液を、氷水浴で冷却し、次いで三臭化ホウ素（５．４ｍｌ、塩化メチレン中の１Ｍ溶液、５．４ミリモル）の溶液を加えた。その反応混合物を室温で１５時間攪拌し、ＮＨ4 ＯＨで塩基性化し、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、ナルトレキソンを得た（０．４５ｇ、９８％の収率）。
【０１５０】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７２５（ｓｔ、シャープ、Ｃ＝Ｏ）、３６２０〜３０４０（ブロード、３−ＯＨおよび１４−ＯＨ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：６．７２（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５７（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．１８（２、ｓ（ブロード）、３−ＯＨおよび１４−ＯＨ）、４．６９（１、ｓ、５−Ｈ）、３．１８（１、ｄ、Ｊ、５．８、９−Ｈ）、３．０５（１、ｄ、Ｊ、１８．５、１０−Ｈβ）、３．０５（１、ｔｄ、Ｊ、１４．３および５．３、７−Ｈａ）、２．７１（１、ｄｄ、Ｊ、１１．４および４．３、１６−Ｈｅ）、２．５６（１、ｄｄ、Ｊ、１８．８および５．９、１０−Ｈα）、２．４１（２、ｄ、Ｊ、６．６、−Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．４１（１、オーバーラップ、１６−Ｈａ）、２．３０（１、ｄｔ、Ｊ、１４．７および３．１、７−Ｈｅ）、２．１８（１、ｔｄ、Ｊ、１２．１および３．７、１５−Ｈａ）、１．９０（１、ｄｄ、Ｊ、１３．３および４．０、８−Ｈｅ）、１．６３（１、ｄｄ、Ｊ、１４．４および３．２、８−Ｈａ）、１．５７（１、ｄｍ、Ｊ、９．９、１５−Ｈｅ）、０．９１〜０．８１（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）および０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）。
Ｆ．３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンを介するモルフィンからのナルトレキソンの合成
６−１（３−１および４−１を参照）
６−２（４−２を参照）
【０１５１】
例４２
６−アセチル−３−ベンジルモルフィン（６−２）からの３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィン（６−４）の製造
ＣＩＣＨ2 ＣＨ2 Ｃｌ中の、６−アセチル−３−ベンジルモルフィン、（１３．１７ｇ、３１．５ミリモル）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ、１．３４ｇ、６．２５ミリモル）、およびクロロギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ、７．０３ｇ、９８％純度、４５．２ミリモル）の溶液を還流下で１．５時間加熱した。この反応混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（８滴）を加えた。その還流を更に３時間続けた。その混合物を冷却し、減圧下で蒸発乾固して白色フレークとして３−ベンジルノルモルフィン塩酸塩（１５．０５ｇ）を得た。
【０１５２】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３５５０（ｍ、シャープ）、３４００（ｍ、ｂ）、２４７５（ｓ、シャープ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１０．３５〜９．６２（２、ｂ、+ ＮＨ2 Ｃｌ- ）、７．４９  〜７．２１（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７４（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．５４（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．７７（１、ｄｍ、Ｊ、９．８、７−Ｈ）、５．２３（１、ｄｍ、Ｊ、１０．２、８−Ｈ）、５．１３（２、ＡＢ、ＯＣＨ2 −Ｐｈ）、４．８９（１、ｄｄ、Ｊ、６．４および１．１、５−Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ、６．６、９−Ｈ）、４．２８〜４．０９（２、ｍ、６−ＨおよびＯＨ）、３．４〜２．８（２、ｍ、１０−Ｈβおよび１０−Ｈ  α）、３．４〜２．８（１、ｍ、１４−Ｈ）、３．４〜２．８（２、ｍ、１６−Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．３９（１、ｔｄ、Ｊ、１３．３および５．１、１５−Ｈａ）、２．０２（１、ｄｍ、Ｊ、１０．６、１５−Ｈｅ）。
【０１５３】
２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の、３−ベンジルノルモルフィン（３１．５ミリモル、粗製）、クロロメチルシクロプロパン（５．８１ｇ、６４．２ミリモル）およびＮａ2 ＣＯ3 （２０．５４ｇ、１９４ミリモル）の懸濁液を、還流で一日間加熱した。その溶媒を、減圧下で蒸発により除去した。その残渣に水を加え、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して粗製の生成物（１６．０８ｇ）を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝６ｃｍ、ｌ＝１３．５ｃｍ、溶出溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 中４％のＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィン（１３ｇ、１００％）を得た。
【０１５４】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３４４０（ｍ１ｂ、−ＯＨ）；ＮＭＲ（６Ｈ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５６〜７．１０（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．４８（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、５．６４（１、ｄｍ、Ｊ、９、９、７−Ｈ）、５．２８（１、ｄｍ、Ｊ、９．６、８−Ｈ）、５．１１（２、ＡＢ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．８５（１、ｄｄ、Ｊ、６．５および１．３、５−Ｈ）、４．２３〜４．０２（１、ｍ、６−Ｈ）、３．６４（１、ｄｄ、Ｊ、６．４および３．２、９−Ｈ）、２．９１（１、ｄ、Ｊ、１８．４、１０−Ｈβ）、２．７３（１、ｄｍ、Ｊ、１１．８、１６−Ｈｅ）、２．７２〜２．５５（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．７２〜２．５５（１、ｍ、−ＯＨ、２．４８〜２．２０（１、ｍ、１６−Ｈａ）、２．４２（２、ｄ、Ｊ、６．４、Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．２７（１、ｄｄ、Ｊ、１８．６および６．２、１０−Ｈα）、２．０７（１、ｔｄ、Ｊ、１２．２および５．１、１５−Ｈａ）、１．８４（１、ｄｍ、Ｊ、１３．０、１５−Ｈｅ）、１．０〜０．７（１、ｍ、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５３（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１４（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）。
【０１５５】
例４３
３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン（６−５）の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（５．８８ｇ、７８．３ミリモル）の溶液に、−７８℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（４．５１ｇ、３５．５ミリモル）の溶液を、１０分間で加えた。次いで、この溶液を−７８℃で２０分間攪拌させ、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍｌ）中の３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィン（７．０６ｇ、１７．０ミリモル）の溶液を３０分間で加えた。得られた溶液を、−７８℃で３時間攪拌させた。Ｅｔ3 Ｎ（２０ｍｌ、１４８ミリモル）を加えた。その混合物を室温まで暖めさせ、水（５×８０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、赤みがかった油（７．９８ｇ）を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝５ｃｍ、ｌ＝１９ｃｍ、溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン（５．５６ｇ、７９％の収率）を得た。
【０１５６】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１６７０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５２〜７．１８（５、ｍ、−Ｃ6 Ｈ5 ）、６．６９（１、ｄ、Ｊ、８．２、２−Ｈ）、６．６４（１、ｄｄ、Ｊ、１０．５および２．２、８−Ｈ）、６．５２（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．０７（１、ｄｄ、Ｊ、１０．２．および３．１、７−Ｈ）、５．１７（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．７０（１、ｓ、５−Ｈ）、３．６８（１、ｄｄ、Ｊ、５．４および２．９、９−Ｈ）、３．２９〜３．１６（１、ｍ、１４−Ｈ）、２．９８（１、ｄ、Ｊ、１８．３、１０−Ｈβ）、２．８３（１、ｄｍ、Ｊ、１０．７、１６−Ｈｅ）、２．６〜２．３（１、ｍ、１０−Ｈα）、２．４１（２、ＡＢ、Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．２４（１、ｔｄ、Ｊ、１１．７および３．２、１６−Ｈａ）、２．０７（１、ｔｄ、Ｊ、１１．６および４．８、１５−Ｈａ）、１．８４（１、ｄｍ、Ｊ、１３．０、１５−Ｈｅ）、１．０〜０．７８（１、ｍ、シクロプロピル環内のＮ−ＣＨ2 −ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４１３（Ｍ+ 、８）、３２２（２８、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、９１（６８、［ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、５５（１００、［ＣＨ2 Ｃ3 Ｈ5 ］+ ）。
【０１５７】
例４４
３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（６−６）の製造
トルエン（１０ｍｌ）中の３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン（４．３４ｇ、１０．５ミリモル）、ＮａＯＡｃ（１．９２ｇ、２３．４ミリモル）、およびＡｃ2 Ｏ（４４．１４ｇ、４３２．４ミリモル）の混合物を１００℃で２０時間加熱し、冷却し、水性のＮａＨＣＯ3 で塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３００ｍｌで抽出した。その抽出物を、水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、油（５．５７ｇ）を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝５ｃｍ、ｌ＝１９．５ｃｍ；溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（３．０ｇ、６３％の収率）を得た。
【０１５８】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：１７６０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．５１〜７．２０（５、ｍ、Ｃ6 Ｈ5 ）、６．６８（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．５２（１、ｄ、Ｊ、８．３、１−Ｈ）、５．７７（１、ｄｄ、Ｊ、６．３および０．９、７−Ｈ）、５．５５（１、ｄ、Ｊ、６．３、８−Ｈ）、５．４８（１、ｓ、５−Ｈ）、５．１４（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、３．９２（１、ｄ、Ｊ、７．０、９−Ｈ）、３．２５（１、ｄ、Ｊ、１７．９、１０−Ｈβ）、２．９５〜２．８０（２、ｍ、１６Ｈａおよび１６−Ｈｅ）、２．７４（１、ｄｄ、Ｊ、１８．５および７．３、１０−Ｈα）、２．４９（２、ｓ、Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．２９（１、ｔｄ、Ｊ、１２．４および６．５、１５−Ｈａ）、２．１９（３、ｓ、ｍ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＯＡｃ）、１．７２（１、ｄｍ、Ｊ、１２．４、１５−Ｈｅ）、１．０〜０．８（１、ｍ、シクロプロピル環内のＣＨ2 −ＣＨ）、０．５５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１５（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４５５（Ｍ+ 、１６）、３６４（２７、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、３２２（２８、［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ−ＣＨ2 ＝Ｃ＝Ｏ］+ ）、９  １（６８、［ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、５５（１００、［ＣＨ2 Ｃ3 Ｈ5 ］+ ）。
【０１５９】
例４５
ＭＣＰＢＡによる３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン  ジエノールアセテート（６−６）からの３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（６−７）の製造
ＡｃＯＨ（５．４４ｇ、８８．９ミリモル）中の、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（０．６１ｇ、１．３４ミリモル）、シュウ酸（０．２５ｇ．２８ミリモル）および３−クロロ過安息香酸（０．３６ｇ、５７〜８６％、１．２〜１．８ミリモル）の溶液を、室温で５時間攪拌し、冷却した水性のＮａＨＣＯ3 で塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２０ｍｌ）で抽出した。その抽出物を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、蒸  発乾固して油性の残渣（０．９３ｇ）を得た。それをシリカゲル（  カラム：ｄ＝２．５４ｃｍ、ｌ＝２３ｃｍ；溶出溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけ、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．４６ｇ、８０％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１６０】
例４６
ＨＣＯＯＨ中のＨ2 Ｏ2 による３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシモルフィノン  ジエノールアセテート（６−６）からの３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（６−７）の製造
３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノン  ジエノールアセテート（０．９１ｇ．２０ミリモル）、ギ酸（６．０２ｇ、９０％、１１７．７ミリモル）およびＨ2 Ｏ2 （０．２８ｇ、３０％．２４７ミリモル）の溶液を３５〜４６℃で３時間加熱し、冷却した水性のＮａＨＣＯ3 で塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）で抽出した。その抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して油性の残渣（１．１５ｇ）を得た。それをシリカゲル（カラム：ｄ＝２．５４ｃｍ、ｌ＝１９ｃｍ；溶出溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 中の３％ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにかけて、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．７５ｇ、８７％の収率）を得た。
【０１６１】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ν、ｃｍ-1）：３３００（ｍ、ＯＨ）、１６８０（ｓ、シャープ、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）；ＮＭＲ（δＨ）（ＣＤＣｌ3 ）：７．４３〜７．１９（５、ｍ、Ｃ6 Ｈ5 ）、６．７１（１、ｄ、Ｊ、８．１、２−Ｈ）、６．６２（１、ｄ、Ｊ、９．８、８−Ｈ）、６．５３（１、ｄ、Ｊ、８．２、１−Ｈ）、６．１８（１、ｄ、Ｊ、１０．１、７−Ｈ）、５．１６（２、ｓ、ＯＣＨ2 Ｐｈ）、４．７３（１、ｓ、５−Ｈ）、３．３４（１、ｄ、Ｊ、６．１、９−Ｈ）、３．１２（１、ｄ、Ｊ、１８．６、１０−Ｈβ）、２．７４（１、ｄｍ、Ｊ、１１．１、１６−Ｈｅ）、２．５３（１、ｄｄ、Ｊ、１９．２および６．０、１０−Ｈα）、２．５５〜２．３５（１、ｂ、−ＯＨ）、２．５５〜２．３５（１、ｍ、１５−Ｈａ）、２．４４（２、ｄ、Ｊ、６．４、Ｎ−ＣＨ2 −シクロプロピル）、２．２５（１、ｔｄ、Ｊ、１１．８および３．４、１６−Ｈａ）、１．６９（１、ｄｍ、Ｊ、１３．０、１５−Ｈｅ）、０．９８〜０．７８（１、ｍ、シクロプロピル環内のＣＨ2 −ＣＨ）、０．５８（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）、０．１６（２、ＡＢ、シクロプロピル環内のＣＨ−ＣＨ）；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｅ（％）：４２９（Ｍ+ 、３２）、３３８（７５．［Ｍ−ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、９１（１００、［ＣＨ2 Ｐｈ］+ ）、５５（９７、（ＣＨ2 Ｃ3 Ｈ 5］+ ）。
【０１６２】
例４７
３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（６−７）からのナルトレキソン（６−８）の製造
２−プロパノール（６０ｍｌ）中の３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノン（０．４０ｇ、０．９３ミリモル）および５％のＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物を２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）で室温で一晩中水素化し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固してナルトレキソン（０．３２ｇ、１００％の収率）を得た。その生成物のＴＬＣにおけるＲｆ値およびＩＲスペクトルは、基準試料から得られたものと同等であった。
【０１６３】
本発明は前述の例で説明したが、それらは、そこに使用された材料を限定するものとして解釈されるべきではなく、むしろ本発明は先に一般的に開示されたものに向けられている。その精神または範囲から逸脱することなく、種々の修正および態様が可能である。