【手続補正書】
【提出日】平成17年8月5日(2005.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、或いは、その製薬上許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その製薬上許容し得る誘導体、プロドラッグ、互換異性体、及び／又は異性体に関するものである：
【化１】
2005500373.tif 000001
［式Ｉ中、
ＹＮは、モルヒネ様オピオイドラジカルであり、
Ｘは、直接の結合；
１〜６個の炭素原子を有し、任意に、アルキル鎖の中に１個又は２個のヘテロ原子を含む、任意に置換された、分岐、直鎖状又は環状のアルキレン基；又は
任意に置換された、４〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖状のアルキレン基であり、
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、各独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケン、置換アルケン、アルキン、置換アルキン、アリール、置換アリール、ヘテロ環状、置換ヘテロ環状、又はシアノである（但し、Ｒ及びＲ’の中の少なくとも１つはアリール、置換アリール、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である）］。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状基、又は置換ヘテロ環状基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状基、又は置換ヘテロ環状基である、請求項１又は請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ”が、Ｈ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状基、又は置換ヘテロ環状基である、請求項１〜３の何れか一項に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ’及びＲ”の中の少なくとも一つがＨではない、請求項１〜４の何れか一項に記載された化合物。
【請求項６】
ヘテロ環状基又は置換ヘテロ環状基が、それぞれヘテロ芳香族基又は置換ヘテロ芳香族基である、請求項１〜５の何れか一項に記載された化合物。
【請求項７】
置換基が、ハロ、アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロ環状基、ハロアルキル、ハロアルケン、ハロアルキン、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ基、ニトロ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、スルホン酸、スルホキシド、スルホンアミド、第４級アンモニウム基、及びアルコキシ基の中から選ばれる、請求項１〜６の何れか一項に記載された化合物。
【請求項８】
アリール又はヘテロアリール基の上の置換基が、Ｃ1-6アルキル基、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、チオール、又はハロである、請求項１〜７の何れか一項に記載された化合物。
【請求項９】
ラジカルＹＮ−が、式ＩＩ又は式ＩＩＩのラジカルである、請求項１〜８の何れか一項に記載された化合物：
【化１】
2005500373.tif 000002
［式ＩＩ中、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4カルボキシアルキル、又はＯ−保護基であり；
Ｒbは、Ｈ、ＯＨ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ又はＣ1-4アルコキシであるか；或いはＣ６がＣ７への二重結合を持たず、且つＣ１４へのエンドエテノ又はエンドエタノ架橋を持たない場合には、Ｒbは＝Ｏ又は＝ＣＨ2であり；
Ｒcは、Ｈ、ＯＨ、又は保護ヒドロキシであり；
Ｒdは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒeは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ2-8アルケニル、
2005500373.tif 000003
{式中、Ｒfは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアルカリールであり；Ｒgは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルであって、これら３種類の基の各々は、任意にアリールで置換されているか；或いはＲgは置換アリール〔当該アリール基上の置換基（単数又は複数）はハロ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロアルキルから選ばれる〕、テトラヒドロフラニル、Ｃ1-4アルコキシである}
であり；
式ＩＩ中、Ｃ４とＣ５の間の酸素は、破線で示されているように存在しても存在しなくても良く；式中、Ｃ６及びＣ１４の間の基を囲んだ括弧は、当該基が存在しても又は存在しなくても良いことを表しており、存在する場合には、破線で表されているように、この基はエンドエテノ又はエンドエタノ架橋であり；且つ式ＩＩ中、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ１４の間の破線は、０、１、または２個の二重結合が存在し、その中１個の二重結合がＣ６とＣ７、又はＣ７とＣ８の間に存在し、これら２個の二重結合がＣ６とＣ７、及びＣ８とＣ１４の間に存在することを表している］
【化２】
2005500373.tif 000004
［式ＩＩＩ中、
Ｒhは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
ＲiはＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルカノイル又はＣ1-4アルキルであり；
ＲjはＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4カルボキシアルキルオキシ、又は保護ヒドロキシであり；
ＲkはＨ、ＯＨ、又は保護ヒドロキシであり；
式ＩＩＩ中、２本の破線は、これら２本の結合が両方とも存在するか、両方とも存在しないことを表す］
【請求項１０】
ラジカルＹＮ−が、式ＩＩのラジカルである、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
ラジカルＹＮ−が、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、Ｏ−カルボキシメチルモルヒネ、Ｏ−アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン、ケトベミドン、エトヘプタジン、ジプレノルフィン（Ｍ５０５０）、ブプレノルフィン、フェノモルファン、レボルファノール、ペンタゾシン、エプタゾシン、メタゾシン、ジヒドロエトルフィン、及びジヒドロアセトルフィンからなる群から選ばれる化合物のラジカルである、請求項１〜１０の中の何れか一項に記載された化合物。
【請求項１２】
ラジカルＹＮ−が、モルヒネ、コデイン、ブプレノルフィン、又はジプレノルフィンのラジカルである、請求項１〜１１の中の何れか一項に記載された化合物。
【請求項１３】
下記の何れかの化合物である、請求項１〜１２の何れか一項に記載された化合物。
：
2005500373.tif 000005
2005500373.tif 000006
2005500373.tif 000007
2005500373.tif 000008
2005500373.tif 000009
【請求項１４】
（ａ）ラジカルＹＮ−Ｘ−（ＮＨ）0又は1−の前駆体を、
ラジカル：
2005500373.tif 000010
の前駆体と反応させ；
（ｂ）ラジカルＹＮ−の前駆体を、
ラジカル：
2005500373.tif 000011
の前駆体と反応させる
［上記各式中、ＹＮ−、Ｘ、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、式Ｉで定義された通りである］、
ことを含む、請求項１〜１３の何れか一項で定義される式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１５】
前記反応経路（ａ）が、
（ｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、
下式：
2005500373.tif 000012
のＸが２又は３である化合物と反応させて、Ｒ”がＨである化合物Ｉを形成させる工程；
（ｉｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、臭素化シアノゲンと反応させてシアナミド（ＹＮ−ＣＮ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ−ＣＮ）を生成させ、次に当該シアナミドをＺが酸付加塩であるＲ’ＮＨ2Ｚと反応させて、ＲがＨであり、Ｒ”もＨである式Ｉの化合物を生成させる工程；
（ｉｉｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2をＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’と反応させて、Ｒ”がＨである式Ｉの化合物を形成させる工程；或いは
（ｉｖ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、
化合物：
2005500373.tif 000013
と反応させる工程
の何れか１の工程を含む、請求項１４に記載された方法。
【請求項１６】
前記反応経路（ｂ）が、
（１）化合物［ヒドロキシ保護基−Ｏ−Ｘ−ＮＨ2］を
（ｉ）Ｘが２又は３である下式：
2005500373.tif 000014
の化合物；
（ｉｉ）ＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’；又は
（ｉｉｉ）下式：
2005500373.tif 000015
の化合物と反応させて、
式ＩＶ：
2005500373.tif 000016
の化合物を形成させ；
（２）式ＩＶの化合物からヒドロキシ保護基を除去し、得られた脱保護化合物を臭素化し；
（３）前工程における臭素化生成物を、ＹＮ−Ｈと反応させて式Ｉの化合物を形成させる工程を含む、請求項１４に記載された方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物を、医薬品又は動物用薬品に使用できる担体とともに含む、医薬用又は動物薬品用組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物を含む、オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防するための薬物。
【請求項１９】
中枢神経系に対する活性が比較的に少ないか、全く無い状態で末梢神経系の痛みの治療及び／又は予防を行うための、請求項１８に記載された薬物。
【請求項２０】
請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物を含む、無痛覚を誘発させるための薬物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物を経口投与又は非経口投与する、請求項１８〜２０の中の何れか一項に記載された薬物。
【請求項２２】
オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１３の何れか一項で定義された、式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される症状又は兆候、例えば痛みの治療及び／又は予防を目的として使用される、請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物の、鎮痛剤としての使用。
【請求項２５】
モルヒネ様オピオイドのチッ素原子を、Ｘ、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”が請求項１〜１３の何れか一項で定義されたラジカル：
2005500373.tif 000017
に、インビボで結合させて、モルヒネ様オピオイドの中枢神経系活性を減少させる方法。
【請求項２６】
請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物を含む、オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される症状又は兆候を治療及び／又は予防するための医薬用又は動物薬品用組成物。
【請求項２７】
中枢神経系に対する活性が比較的に少ないか、全く無い状態で末梢神経系の痛みの治療及び／又は予防を行うための、請求項２６に記載の医薬用又は動物薬品用組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１３の何れか一項で定義された式Ｉの化合物を含む、無痛覚を誘発させるための医薬用又は動物薬品用組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物を経口投与又は非経口投与する、請求項２６〜２８の何れか一項に記載の医薬用又は動物薬品用組成物。