【手続補正書】
【提出日】平成16年9月27日(2004.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i) 各々が
a) 癲癇誘発に関与するポリペプチドに対して直接的または間接的な薬理作用を引き起こす能力、および
b) 該薬理作用の少なくとも一部を示すことが決定されているファルマコフォア
を有する二つ以上の化合物の構造を得る段階、
ii) 該二つ以上の化合物のファルマコフォアの構造に基づいた平均的なファルマコフォア構造を決定する段階、ならびに
iii) 平均的なファルマコフォアを含む新規化合物を選択する段階を含む、
被験者における癲癇誘発を抑制する化合物を同定する方法。
【請求項２】
i) 各々が
a) 癲癇誘発に関与するポリペプチドに対して直接的または間接的な薬理作用を引き起こす能力、および
b) 該薬理作用の少なくとも一部を示すことが決定されているファルマコフォア
を有する二つ以上の化合物の構造を得る段階、
ii) 該二つ以上の化合物のファルマコフォア構造に基づいた平均的なファルマコフォア構造を決定する段階、
iii) 癲癇誘発に関与する異なるポリペプチドについて、段階(i)および(ii)を少なくとも1回繰り返す段階、
iv) 前記の段階で決定した一つ以上の平均的なファルマコフォアを含む新規化合物を選択する段階
を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する化合物を同定する方法。
【請求項３】
癲癇誘発に関与するポリペプチドに対する薬理活性が、阻害、アゴニスト作用、アンタゴニスト作用、キレート化、および結合からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
構造が炭素骨格構造である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
構造が3次元空間充填構造である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
癲癇誘発に関与するポリペプチドが細胞表面受容体である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
癲癇誘発に関与するポリペプチドがNMDAまたはGABAの受容体である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
癲癇誘発に関与するポリペプチドが神経伝達物質の輸送に関与する、請求項1記載の方法。
【請求項９】
癲癇誘発に関与するポリペプチドがGABA輸送体である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
癲癇誘発を抑制する請求項1記載の方法で同定された化合物の有効量を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法。
【請求項１１】
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Aの化合物
【化１】
2004538258.tif 000001
(式中、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Aは生理的pHにおいて陰イオン性基である)
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【請求項１２】
Aがカルボキシルである、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
R1が水素である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
R2がアルキルである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
R2がアリールアルキルである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
R2がフェニルアルキルである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、下記式の化合物
【化２】
2004538258.tif 000002
【化３】
2004538258.tif 000003
【化４】
2004538258.tif 000004
【化５】
2004538258.tif 000005
【化６】
2004538258.tif 000006
【化７】
2004538258.tif 000007
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
【請求項１８】
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Bの単一の立体異性体
【化８】
2004538258.tif 000008
(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
Bはフェノキシで置換されたフェニル基である)
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【請求項１９】
Aがカルボキシル基である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
Bがアルキルフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
Bがメチルフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
Bがハロフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
Bがクロロフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、下記式の化合物
【化９】
2004538258.tif 000009
【化１０】
2004538258.tif 000010
【化１１】
2004538258.tif 000011
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２５】
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Cの化合物
【化１２】
2004538258.tif 000012
(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
Dが、非置換のアルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される二つ以上の部分で置換されたアリール基である)
およびその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項２６】
Aがカルボキシル基である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
Dが、非置換のアルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される二つ以上の部分で置換されたフェニル基である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
Dが、二つ以上のアルコキシ基で置換されたフェニル基である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
アルコキシ基がメトキシ基である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
化合物が、下記式の化合物
【化１３】
2004538258.tif 000013
【化１４】
2004538258.tif 000014
【化１５】
2004538258.tif 000015
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項３１】
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物がは、下記式Dの化合物
【化１６】
2004538258.tif 000016
(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
mおよびnは独立的に1、2、または3であり；
Eは置換または非置換のフェニルである)
およびその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項３２】
Aがカルボキシル基である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
nが2である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
nが1である、請求項32記載の方法。
【請求項３５】
Eがジフェニルで置換されたメチルである、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、下記式の化合物
【化１７】
2004538258.tif 000017
【化１８】
2004538258.tif 000018
【化１９】
2004538258.tif 000019
【化２０】
2004538258.tif 000020
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３７】
癲癇誘発が被験者において抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、該化合物が、下記式の化合物
【化２１】
2004538258.tif 000021
【化２２】
2004538258.tif 000022
【化２３】
2004538258.tif 000023
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択され、その結果、癲癇誘発が被験者において抑制される方法。
【請求項３８】
癲癇誘発が被験者において抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、該化合物が、下記式の化合物
【化２４】
2004538258.tif 000024
【化２５】
2004538258.tif 000025
【化２６】
2004538258.tif 000026
【化２７】
2004538258.tif 000027
【化２８】
2004538258.tif 000028
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、方法。
【請求項３９】
被験者における癲癇誘発状態を診断する方法であって、下記式の化合物
【化２９】
2004538258.tif 000029
【化３０】
2004538258.tif 000030
【化３１】
2004538258.tif 000031
【化３２】
2004538258.tif 000032
からなる群より選択される化合物を被験者に投与する段階であって、該化合物が検出可能なマーカーで標識されている段階；および
該被験者の脳の神経細胞のNMDA受容体への該化合物の結合を測定し、これにより、該被験者における癲癇誘発状態を診断する段階を含む、方法。
【請求項４０】
被験者における癲癇誘発状態を診断する方法であって、下記式の化合物
【化３３】
2004538258.tif 000033
【化３４】
2004538258.tif 000034
【化３５】
2004538258.tif 000035
【化３６】
2004538258.tif 000036
からなる群より選択された化合物を被験者に投与する段階であって、該化合物が検出可能なマーカーで標識されている段階；および
該被験者の脳の神経細胞のGABA受容体または輸送体への該化合物の結合を測定し、これにより、該被験者における癲癇誘発状態を診断する段階を含む、方法。
【請求項４１】
下記式の化合物
【化３７】
2004538258.tif 000037
および
【化３８】
2004538258.tif 000038
(式中、各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択され；nは0〜5の整数であり；YRおよびYSの一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換アミンである)、
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
【請求項４２】
被験者における癲癇誘発が抑制されるように、有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式の化合物
【化３９】
2004538258.tif 000039
および
【化４０】
2004538258.tif 000040
(式中、各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択され；nは0〜5の整数であり；YRおよびYSの一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換アミンである)、
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、方法。
【請求項４３】
化合物が、(R)-3-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-[3-(トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(R)-3-アミノ-3-[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(R)-3-アミノ-3-[3-(フェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-[3-(フェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(D)-(+)-3-アミノ-3-[3-(4-クロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(L)-(-)-3-アミノ-3-[3-(4-クロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(L)-(-)-3-アミノ-3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(D)-(+)-3-アミノ-3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、3-アミノ-3-(3-フェノキシ)フェニルプロピオン酸、およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項41または42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
下記式の化合物
【化４１】
2004538258.tif 000041
(式中、R13は、水素、アルキル、アリール、または有機塩もしくは無機塩形成カチオンであり；nは1〜5であり；tは2であり；各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択される)、
および検出可能なマーカーで標識されたその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される化合物を被験者に投与する段階；ならびに、該被験者の脳の神経細胞のNMDA受容体またはGABA受容体もしくは輸送体への該化合物の結合を測定する段階であって、該結合が該被験者における癲癇誘発状態の指標となる段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
【請求項４５】
被験者における癲癇誘発が抑制されるように、有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式の化合物
【化４２】
2004538258.tif 000042
(式中、R13は、水素、アルキル、アリールまたは有機塩もしくは無機塩形成カチオンであり；nは1〜5であり；tは2であり；各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択される)、
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、方法。
【請求項４６】
化合物が、3-アミノ-3-(4-メチルフェニル)-2-カルボキシプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-カルボキシプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-2-カルボキシプロピオン酸、およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項43または44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
アントラニル酸またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与する段階；および該被験者の脳の神経細胞のNMDA受容体またはGABA受容体もしくは輸送体への該化合物の結合を測定する段階であって、該結合が該被験者における癲癇誘発状態の指標となる段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
【請求項４８】
被験者における癲癇誘発が抑制されるように、有効量のアントラニル酸を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法。
【請求項４９】
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Bの化合物
【化４３】
2004538258.tif 000043
(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
Bは置換されたフェノキシ置換フェニル基であって、該フェノキシの該置換基が、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、および芳香族またはヘテロ芳香族部分からなる群より選択される)、
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【請求項５０】
Aがカルボキシル基である、請求項49記載の方法。