【手続補正書】
【提出日】平成18年10月13日(2006.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ鎖の位置B3におけるアスパラギン（Asn）が天然に存在する塩基性アミノ酸残基で置
換され、Ｂ鎖の位置B27、B28またはB29の少なくとも１個のアミノ酸残基が他の天然に存
在する中性または酸性アミノ酸残基によって置換され、ここでＢ鎖の位置B1におけるフェニルアラニン（Phe）は場合によってはなくてもよく、結晶は空間群R3（No. 146）に存在し、セル軸Ａ＝81.5Å±１ÅおよびＣ＝33.3Å±１Åであるインスリン類似体の結晶。
【請求項２】
インスリン類似体分子は、それぞれ３個のダイマーから成る、亜鉛を含まないヘキサマーの形態で存在する請求項１記載の結晶。
【請求項３】
ヘキサマー中の３分子のインスリン類似体のそれぞれにおけるヒスチジンB10残基は、
水素結合を介して水分子に結合している請求項２記載の結晶。
【請求項４】
ヘキサマー中の３分子のインスリン類似体のそれぞれにおけるヒスチジンB10残基は、
水素結合を介して二水素リン酸イオン（H2PO4-）に結合している請求項２記載の結晶。
【請求項５】
ヘキサマー中の３分子のインスリン類似体のそれぞれにおけるヒスチジンB10残基は、
水素結合を介して一水素リン酸イオン（HPO42-）に結合している請求項２記載の結晶。
【請求項６】
ヘキサマー中の３分子のインスリン類似体のそれぞれにおけるヒスチジンB10残基は、
水素結合を介して硫酸イオン（SO42-）に結合している請求項２記載の結晶。
【請求項７】
ヘキサマー中の３分子のインスリン類似体のヒスチジンB10残基は、それぞれにおいて
それら自身のダイマー上に折り畳まれ、ヒスチジンB10残基の水分子への水素結合の形成
は存在しない請求項１〜６のいずれかに記載の結晶。
【請求項８】
インスリン類似体は、式Ｉ：
【化１】
2006516536.tif 000001
［式中、
（A1〜A5）は、ヒトインスリンまたは動物インスリンのＡ鎖の位置A1〜A5におけるアミノ酸残基であり、
（A8〜A10）はヒトインスリンまたは動物インスリンのＡ鎖の位置A8、A9およびA10におけるアミノ酸残基であり、
（A12〜A19）はヒトインスリンまたは動物インスリンのＡ鎖の位置A12〜A19におけるアミノ酸残基であり、
（B8〜B18）はヒトインスリンまたは動物インスリンのＢ鎖の位置B8〜B18におけるアミノ酸残基であり、
（B20〜B26）はヒトインスリンまたは動物インスリンのＢ鎖の位置B20〜B26におけるアミノ酸残基であり、
（B30）は、ヒトインスリンまたは動物インスリンのＢ鎖の位置B30におけるアミノ酸残基であり、
B1は、フェニルアラニン残基（Phe）または水素原子であり、
B3は、天然に存在する塩基性アミノ酸残基であり、
B27、28およびB29は、ヒトインスリンまたは動物インスリンのＢ鎖の位置B27、B28およびB29におけるアミノ酸残基であるか、Ｂ鎖の位置B27、B28およびB29のアミノ酸残基の少なくとも１個は中性または酸性アミノ酸からなる群より選択される天然に存在する他のアミノ酸残基により置換される］
の化合物である請求項１〜７のいずれかに記載の結晶 。
【請求項９】
インスリン類似体のＢ鎖の位置B3におけるアミノ酸残基はヒスチジン（His）、リシン
（Lys）またはアルギニン残基（Arg）である請求項８記載の結晶。
【請求項１０】
Ｂ鎖の位置B27、B28およびB29の少なくとも１個のアミノ酸残基は、イソロイシン（Ile）、アスパラギン酸（Asp）およびグルタミン酸（Glu）からなる群より選択される天然に存在するアミノ酸残基である請求項８または９に記載の結晶。
【請求項１１】
Ｂ鎖は以下の配列：
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr（配列番号３）を有する請求項１０記載の結晶。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の少なくとも１種の結晶を含有する医薬製剤。
【請求項１３】
さらに、インスリン類似体の血中への吸収を加速する賦形剤を含有する請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶少なくとも１種ならびにインスリンまたはインスリン類似体の吸入用および／または経口投与用製剤に使用される賦形剤を含有する請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１５】
迅速な作用発現を示すインスリン活性を有する医薬製剤の製造における請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶の使用。
【請求項１６】
（ａ）請求項１〜１１のいずれかに記載のインスリン類似体の、亜鉛を含まない無定形粉末を水に15〜25mg／mLの濃度で溶解し、
（ｂ）適当な沈殿剤を用いて沈殿を形成させ、ついで
（ｃ）結晶を単離し乾燥させる、
請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶の製造方法。
【請求項１７】
インスリン類似体はLys B3、Glu B29−ヒトインスリンである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
沈殿剤は
（ａ）二水素リン酸アンモニウム、
（ｂ）二水素リン酸アンモニウムとクエン酸三ナトリウムとの組み合わせ、および
（ｃ）硫酸アンモニウムと様々な分子量のポリエチレングリコールとの組み合わせ
からなる群より選択される請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
使用される沈殿剤はpH 3.0〜8.0の二水素リン酸アンモニウムまたは一水素リン酸二ア
ンモニウムである、請求項１８記載の方法による請求項１、２、４、５および７〜１１のいずれかに記載の結晶の製造方法。
【請求項２０】
使用される沈殿剤は、pH 5.5±1.5における二水素リン酸アンモニウム／一水素リン酸
二アンモニウムとクエン酸三ナトリウムとの組み合わせ、またはpH 6.0±1.5における硫
酸アンモニウムと様々な分子量のPEGとの組み合わせのいずれかである、請求項１８記載
の方法による請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶の製造方法。
【請求項２１】
Ｉおよび／またはII型糖尿病の治療用医薬製剤の製造における請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
好ましくは、インスリン類似体またはその生理学的に耐容性のある塩は、式Ｉ：
【化１】
2006516536.tif 000002
［式中、
（A1〜A5）は、ヒトインスリン（配列番号１参照）または動物インスリンのＡ鎖の位置A1〜A5におけるアミノ酸残基であり、
（A8〜A10）はヒトインスリン（配列番号１参照）または動物インスリンのＡ鎖の位置A8、A9およびA10におけるアミノ酸残基であり、
（A12〜A19）はヒトインスリン（配列番号１参照）または動物インスリンのＡ鎖の位置A12〜A19におけるアミノ酸残基であり、
（B8〜B18）はヒトインスリン（配列番号２参照）または動物インスリンのＢ鎖の位置B8〜B18におけるアミノ酸残基であり、
（B20〜B26）はヒトインスリン（配列番号２参照）または動物インスリンのＢ鎖の位置B20〜B26におけるアミノ酸残基であり、
（B30）は、ヒトインスリン（配列番号２参照）または動物インスリンのＢ鎖の位置B30におけるアミノ酸残基であり、
B1は、フェニルアラニン残基（Phe）または水素原子であり、
B3は、天然に存在する塩基性アミノ酸残基であり、
B27、28およびB29は、ヒトインスリン（配列番号２参照）または動物インスリンのＢ鎖の位置B27、B28およびB29におけるアミノ酸残基であり、この場合、Ｂ鎖の位置B27、B28
およびB29のアミノ酸残基の少なくとも１個はそれぞれ、天然に存在する他のアミノ酸残
基により置換される] 
によって特徴づけられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2006516536000001.app