【手続補正書】
【提出日】平成18年2月21日(2006.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005519086.tif 000001
［式中、
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し；
Ｙは、結合手、エテニレン基、エチニレン基またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基もしくはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し；
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジル基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく；
R2は、式：
【化２】
2005519086.tif 000002
［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、Wは、3〜7個の炭素原子、および酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子のような2〜0個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の5、6もしくは7員環を表す］
の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表し；
該R2基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ベンゼン環、ピリジン環または-NR6R7基から選択される1もしくは2個の原子または基により、炭素原子、または可能なときは窒素原子上で任意に置換されていてもよく；
R3は、水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
R4は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
R5は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子を表し；
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環を表すか、またはR6およびR7は窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環またはピペラジン環を表し、この環は1または2個のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく；
mが0に等しいときは、pは1、2または3に等しく、
mが1に等しいときは、pは0、1または2に等しく、
mが2に等しいときは、pは0または1に等しく；
mが3に等しいときは、pは0に等しく；
そして
nは0〜3を表す、
ただし、式(I)の誘導体は：
・  9-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
・  9-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
・  1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、または
・  1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オンではない］
で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項２】
R1が、非置換のピリジニル基または非置換の4-ピリミジン環を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項３】
・  (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項４】
・  9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項５】
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (-)-(S)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-)-9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-ベンゾフラン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  (+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項６】
・  9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、または
・  9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の群から選択されるGSK3βまたはGSK3βおよびcdk5/p25阻害剤。
【請求項９】
異常なGSK3βまたはGSK3βおよびcdk5/p25活性に起因する疾患の予防および/または治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
神経組織変性疾患の予防および/または治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
神経組織変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性痴呆症；急性発作、外傷；脳血管障害、ブレインコード損傷、脊髄損傷；末梢神経障害；筋萎縮性側索硬化症；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非インスリン依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；精神分裂病；脱毛症；禁煙；てんかん；または癌の予防および/または治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB細胞白血病またはウィルス腫瘍である、請求項１２に記載の医薬組成物。