【手続補正書】
【提出日】平成18年8月30日(2006.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  雄性対象の子孫繁殖能力を阻害するための薬剤製造における、ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子(inverse agonist)の使用。
【請求項２】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学的構造：
【化１】
2002526405.tif 000001
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ'であって、Ｒ'はＨまたは１ないし６炭素のアルキルであるか、または、
Ｘは、[Ｃ(Ｒ1)２]nであって、Ｒ1は独立してＨまたは１ないし６炭素のアルキルであり、nは０ないし２の間でそれを含む整数であり、そして；
Ｒ2は、独立して水素、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオであり、そして；
Ｒ3は、独立して、水素、１ないし６炭素の低級アルキル、またはＦであり、そして；
mは、０-３の値の整数であり、そして；
oは、０-３の値の整数であり、そして；
Ｚは、-Ｃ≡Ｃ-
-Ｎ＝Ｎ-、
-Ｎ＝ＣＲ1-、
-ＣＲ1＝Ｎ、
-(ＣＲ1＝ＣＲ1)n'-ここでn'は０-５の値の整数である、
-ＣＯ-ＮＲ1-、
-ＣＳ-ＮＲ1-、
-ＮＲ1-ＣＯ、
-ＮＲ1-ＣＳ、
-ＣＯＯ-、
-ＯＣＯ-；
-ＣＳＯ-；
-ＯＣＳ-；であり、
Ｙは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は所望により１つまたは２つのＲ2基で置換されていてもよいか、または
Ｚが、-(ＣＲ1=ＣＲ1)n'-であり、n'が３、４、または５である場合、Ｙは該 (ＣＲ2＝ＣＲ2)n'基とＢとの間の直接原子価結合手を表わし；
Ａは、(ＣＨ2)q、但しqは０-５である、３−６炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３−６炭素を有するシクロアルキル、２−６炭素および１または２の二重結合を有するアルケニル、２−６炭素および１または２の三重結合を有するアルキニルであり;
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは医薬的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはトリ-低級アルキルシリルであり、但し、Ｒ7は、１ないし５の炭素を有するアルキル、シクロアルキル、またはアルケニル基であり、Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキル基であるか、またはＲ8は、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、１ないし１０炭素のアルキル基、または５−１０炭素のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、そしてＲ13は２−５炭素の二価のアルキル基であり、そして、
Ｒ14は、(Ｒ15)r-フェニル、(Ｒ15)r-ナフチル、または(Ｒ15)r-ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１ないし３のヘテロ原子を有しており、rは０−５の値を有する整数であり、さらに、
Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素を有するフルオロ置換されたアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１ないし６炭素を有するトリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ基である、
を有するものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学的構造：
【化２】
2002526405.tif 000002
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ'であって、但しＲ'はＨまたは１ないし６炭素のアルキルであるか、または、
Ｘは、[Ｃ(Ｒ1)２]nであってＲ1は独立してＨまたは１ないし６炭素のアルキルであり、nは０ないし２の間でそれを含む整数であり、そして；
Ｒ2は、独立して水素、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオであり、そして；
Ｒ3は、独立して水素、１ないし６炭素の低級アルキル、またはＦであり、そして；
mは、０、１、２または３の値の整数であり、そして；
oは、０、１、２または３の値の整数であり、そして；
Ｙは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は所望により１つまたは２つのＲ2基で置換されていてもよく、そして；
Ａは、(ＣＨ2)q、但しqは０-５である、３−６炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３−６炭素を有するシクロアルキル、２−６炭素および１または２の二重結合を有するアルケニル、２−６炭素および１または２の三重結合を有するアルキニルであり、そして; 
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは医薬的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはトリ-低級アルキルシリルであり、但し、Ｒ7は、１ないし５の炭素を含有するアルキル、シクロアルキル、またはアルケニル基であり、Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであり、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、１ないし１０炭素のアルキル基、または５−１０炭素のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、およびＲ13は２−５炭素の二価のアルキル基であり、そして；
Ｒ14は、(Ｒ15)r-フェニル、(Ｒ15)r-ナフチル、または(Ｒ15)r-ヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１ないし３のヘテロ原子を有しており、rは０、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、そして；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素を有するフルオロ置換されたアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１ないし６炭素である、トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり；
Ｒ16は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキルであり、そして；
Ｒ17は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキル、ＯＨ、またはＯＣＯＲ11であり、そして；
pは、０または１である、但し、pが１である場合はＲ17置換基が存在せず、mは０ないし２の間でそれを含む整数である、
を有するものである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学的構造：
【化３】
2002526405.tif 000003
式中、Ｘは、Ｃ(Ｒ1)2またはＯであり、そして；
Ｒ1は、水素、または１ないし６炭素のアルキルであり、そして；
Ｒ2は、独立して、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオであり、そして；
mは、０-３の値の整数であり、そして；
Ｒ3は、独立して、１ないし６炭素の低級アルキル、またはＦであり、そして；
oは、０-３の値の整数であり、そして；
sは、１-３の値の整数であり、そして；
Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであり、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、そして；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素を有するフルオロ置換されたアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１ないし６炭素である、トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり、そして；
tは、０、１、２、３、４、または５の値の整数であり、さらに；
ＣＯＮＨ基はベンゾピランの６または７位、およびジヒドロナフタリン環の２または３位にある、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化４】
2002526405.tif 000004
式中、Ｘは、Ｃ(ＣＨ3)2またはＯであり、そして；
Ｒ2は、ＨまたはＢｒであり、そして；
Ｒ2'およびＲ2''は、独立してＨまたはＦであり、そして；
Ｒ3はＨまたはＣＨ3であり、さらに；
Ｒ8は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキルである、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化５】
2002526405.tif 000005
式中、Ｘ1は：-Ｃ(Ｒ1)2-、-Ｃ(Ｒ1)2-Ｃ(Ｒ1)2-、-Ｓ-、-Ｏ-、-ＮＲ1-、-Ｃ(Ｒ1)2-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ1)2-Ｓ-、または-Ｃ(Ｒ1)2-ＮＲ1-；そして
Ｒ1は、独立してＨまたは１ないし６炭素のアルキルであり；そして
Ｒ2は任意であり、独立して、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオと定義され；そして
mは、０ないし４の間でそれを含む整数であり；そして
nは、０ないし２の間でそれを含む整数であり；そして
oは、０ないし３の間でそれを含む整数であり；そして
Ｒ3は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；そして
Ｒ4は、(Ｒ5)p-フェニル、(Ｒ5)p-ナフチル、(Ｒ5)p-ヘテロアリールであり、但しヘテロアリール基は５員環または６員環であり、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１ないし３のヘテロ原子を有しており
pは、０ないし５の間でそれを含む整数であり；そして
Ｒ5は、任意であり、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ8、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、または(トリアルキル)シリルまたは(トリアルキル)シリルオキシ基(但しアルキル基は独立して１から６の炭素を有する)と定義され；そして
Ｙは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は所望により１つまたは２つのＲ2基で置換されていてもよく、またはＹは-(ＣＲ3=ＣＲ3)r-であり；そして
rは、１ないし３の間でそれを含む整数であり；そして
Ａは、(ＣＨ2)q、但しqは０-５の整数である、３−６炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３−６炭素を有するシクロアルキル、２−６炭素および１または２の二重結合を有するアルケニル、２−６炭素および１または２の三重結合を有するアルキニルであり、但しＹが-(ＣＲ3=ＣＲ3)r-である場合、Ａは(ＣＨ2)q、そしてqは０である;そして
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは医薬的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはＳｉ(Ｃ1-6アルキル)3であり、但し、Ｒ7は、１ないし５の炭素を含む、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニル基であり、Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有する(トリメチルシリル)アルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであるか、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、１ないし１０炭素の低級アルキル基、または５−１０炭素のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、およびＲ13は２−５炭素の二価のアルキル基である、
を有するものである、請求項１に記載の使用。
【請求項７】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化６】
2002526405.tif 000006
式中、Ｘ1は、ＳまたはＯであり；
Ｘ2はＣＨまたはＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、または１ないし６炭素のアルコキシであり；
Ｒ2＊は、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ3であり；
Ｒ8は、Ｈまたは１ないし６炭素の低級アルキルであり;
Ｒ14は、置換されていないフェニル、チエニル、またはピリジル、または１ないし３のＲ15基で置換されたフェニル、チエニル、またはピリジルであり、但しＲ15は、１ないし６炭素の低級アルキル、塩素、ＣＦ3、または１ないし６炭素のアルコキシである、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化７】
2002526405.tif 000007
式中、Ｘ2は、ＣＨまたはＮであり、そして；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ3であり、そして；
Ｒ2＊は、ＨまたはＦであり、そして；
Ｒ8は、Ｈ、または１ないし６炭素の低級アルキルであり、さらに；
Ｒ14は、フェニル、４-(低級アルキル)フェニル、５-(低級アルキル)-２-チエニル、および６-(低級アルキル)-３-ピリジルからなる群から選択される、ここで低級アルキルは１ないし６炭素を有している、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化８】
2002526405.tif 000008
式中、Ｒ2＊は、ＨまたはＦであり；
Ｒ8は、Ｈ、または１ないし６炭素の低級アルキルであり、さらに
Ｒ14は、フェニル、および４-(低級アルキル)フェニルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは１ないし６炭素を有している、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化９】
2002526405.tif 000009
式中、Ｒ8は、Ｈまたは１ないし６炭素の低級アルキルである、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】  ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化１０】
2002526405.tif 000010
式中、Ｒ8はＨまたは１ないし６炭素の低級アルキルである、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
Ｙ3(Ｒ4)-Ｘ-Ｙ1(Ｒ1Ｒ2)-Ｚ-Ｙ2(Ｒ2)-Ａ-Ｂ
式中、Ｙ1は、フェニル、ナフチル、または、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾニル、アザゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基はＲ1基で置換されていてもよく、さらに１または２のＲ2基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ1はＣ1-10アルキル、１-アダマンチル、２-テトラヒドロピランオキシ、トリアルキルシラニルオキシ(ここでアルキルは６までの炭素を有している)、ＯＨ、アルコキシ(ここでアルキル基は１０までの炭素を有している)、アルキルチオ(ここでアルキル基は１０までの炭素を有している)、またはＯＣＨ2ＯＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ3)2、ＣＮ、Ｎ3、ＣＯＲ3、ＮＨＣＯＲ3、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ3であり；
Ｘは、(Ｃ(Ｒ3)2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮＲ3であり；
Ｚは、-Ｃ≡Ｃ-
-Ｎ＝Ｎ-、
-Ｎ(Ｏ)＝Ｎ-、
-Ｎ＝Ｎ(Ｏ)-、
-Ｎ＝ＣＲ3-、
-ＣＲ3＝Ｎ、
-(ＣＲ3＝ＣＲ3)n-、ここでnは０-５の値の整数である、
-ＣＯ-ＮＲ3-、
-ＣＳ-ＮＲ3-、
-ＮＲ3-ＣＯ、
-ＮＲ3-ＣＳ、
-ＣＯＯ-、
-ＯＣＯ-；
-ＣＳＯ-；
-ＯＣＳ-；または、
-ＣＯ-ＣＲ3＝ＣＲ3-Ｏ、であり
Ｒ3は、独立してＨまたは１ないし６炭素の低級アルキルであり；
Ｙ2は、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基は１つまたは２つのＲ2基で置換されていても置換されていなくてもよいか、または
Ｚが-(ＣＲ3＝ＣＲ3)n-でありnが３，４、または５である場合、Ｙ2は-(ＣＲ3＝ＣＲ3)n-基とＢとの間の直接原子価結合を表し；
Ｙ3は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基は１ないし３のＲ4基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここでＲ4は、１ないし１０炭素のアルキル、フルオロ置換された１ないし１０の炭素アルキル、２から１０炭素であり１ないし３の三重結合を有するアルケニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ3、Ｎ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ1-6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびＳＣ1-6アルキルであり；
Ａは、(ＣＨ2)q、但しここでqは０-５である、３−６炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３−６炭素を有するシクロアルキル、２−６炭素および１または２の二重結合を有するアルケニル、２−６炭素および１または２の三重結合を有するアルキニルであり、そして
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは医薬的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはＳｉ(Ｃ1-6アルキル)3である、但し、Ｒ7は、１ないし５の炭素を含む、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニル基であり、Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであり、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、１ないし１０炭素のアルキル基、または５−１０炭素のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、さらにＲ13は２−５炭素の二価のアルキル基である、
を有するものであるか、または該化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化１１】
2002526405.tif 000011
ここでnは１から１０の整数である、
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化１２】
2002526405.tif 000012
ここでnは１から１０の整数である、
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化１３】
2002526405.tif 000013
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造：
【化１４】
2002526405.tif 000014
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造:
【化１５】
2002526405.tif 000015
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、化学構造:
【化１６】
2002526405.tif 000016
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】  該ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、
a)ＲＡＲαレセプター；
b)ＲＡＲβレセプター；および
c)ＲＡＲγレセプター
からなる群から選択される、２またはそれ以下のレチノイン酸レセプターの転写の活性化を抑制する、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】  雄性対象の精子形成を抑制するための薬剤製造における、ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
哺乳動物の重度なビタミンＡ(レチノール)欠乏症による様々な結果の中には、生殖不能および失明もあることが、かねてから知られている。Eskild. W. & Hansson V.. vitamin A Functions in the Reproductive Organs in vitamin A in Health and Disease 531(Blomhoff, R. ea., 1994)参照(以下Eskildとする)。レチノイド類の完全な欠乏は致命的なものである。レチノール欠乏の場合に、レチノイン酸を投与すると、ビタミンＡ欠乏による症状の多くを緩和することができ、それ以外は健康である盲目および生殖不能の動物体を生じる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
これらの多様なレセプターのアミノ酸配列は相同の領域を共有するものであり、従ってそれら各レセプターは、１群のリガンド調節レセプター分子の１員であることが、すぐに判明した。これらのレセプターは、通常、細胞核中に高濃度でみられるので、このファミリーは核ホルモンレセプターのステロイドスーパーファミリーと命名されたが、しかし、これらは常にこれらのレセプターがみられる唯一の位置であるかどうか、また転写活性がこれらのレセプターが有する唯一の活性であるかどうかは不明である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
核ホルモンレセプター群間の構造的および機能的関連性についてのさらなる研究から、これらの間に、配列の相同性に加えて、共通したある特質のあることがわかった。例えば、Evans et al. Science 240:889-895 (1988)参照。上記のように、核ホルモンレセプター類は、標的遺伝子のプロモーター中に存在するシス作用性調節成分と結合することができる。このグルコ(糖代謝)コルチコイド、卵胞ホルモン、アンドロゲン、プロゲスチン、およびミネラル(鉱物代謝)コルチコイドレセプターは、逆方向反復として体系づけられる特異的応答成分と、ホモ二量体として結合することが見出されている。レチノイドレセプターＲＡＲ(レチノイン酸レセプター)、甲状腺レセプター、ビタミンＤレセプター、ペルオキシソーム増殖因子レセプター、および昆虫エクジソンレセプターを含む、別の種類の核ホルモンレセプター類は、それらの応答成分に、レチノイドＸレセプター(ＲＸＲ)と共にヘテロ二量体として結合し、次いで９-シスレチノイン酸によって正活性化される。Mangelsdorf, et al., The Retinoid Receptors in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine Ch.8 (Sporn et al., eds. 2d ed., Raven Press Ltd. 1994); Nagpal and Chandraratna, Current Pharm. Design 2:295-316 (1996)参照、両方共出典明示により本明細書に組込まれている。レチノイドレセプター、ＲＡＲおよびＲＸＲには、多くの核レセプターのように、多くのサブタイプ(ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、およびＲＸＲα、ＲＸＲβ、およびＲＸＲγ)が存在する。そのうえ、各サブタイプは、異なるアイソフォームで存在し得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
発明者らは、驚くべきことに、ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲ逆作動因子の投与により、雄性哺乳動物における精子形成が抑止されることを見出した。"アンタゴニスト"とは、ある薬物がＲＡＲのレチノイン酸結合部位と結合し、その結果、レチノイン酸のＲＡＲとの結合およびＲＡＲの活性化をブロックし得ることを意味する。"逆作動因子"とは、ＲＡＲ活性の基礎レベル(ホモ-またはヘテロ二量体化および、その制御が通常ＲＡＲ調節に応答するものである多様な遺伝子の、トランス作用性転写制御)を抑制し得る薬物を意味する。ある化合物が逆作動因子であれば、通常、それはＲＡＲアンタゴニストであろうが、その逆は必ずしも正しくない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
他の好ましい種類の化合物は、次の構造を有する：
【化３２】
2002526405.tif 000017
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ'であって、但しＲ'はＨまたは１ないし６炭素のアルキルであるか、または、
Ｘは、[Ｃ(Ｒ1)２]nであってＲ1は独立してＨまたは１ないし６炭素のアルキルであり、nは０ないし２の間でそれを含む整数であり、そして；
Ｒ2は、水素、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオであり、そして；
Ｒ3は、水素、１ないし６炭素の低級アルキル、またはＦであり、そして；
mは、０、１、２または３の値の整数であり、そして；
oは、０、１、２または３の値の整数であり、そして；
Ｙは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は所望により１つまたは２つのＲ2基で置換されていてもよく、そして
Ａは、(ＣＨ2)q、但しqは０-５である、３−６炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３−６炭素を有するシクロアルキル、２−６炭素および１または２の二重結合を有するアルケニル、２−６炭素および１または２の三重結合を有するアルキニルであり;
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは医薬的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはトリ-低級アルキルシリルであり、但し、Ｒ7は、１ないし５の炭素を含有するアルキル、シクロアルキル、またはアルケニル基であり、Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであり、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、１ないし１０炭素のアルキル基、または５−１０炭素のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、およびＲ13は２−５炭素の二価のアルキル基であり、そして、
Ｒ14は、(Ｒ15)r-フェニル、(Ｒ15)r-ナフチル、または(Ｒ15)r-ヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１ないし３のヘテロ原子を有しており、rは０、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、そして、
Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素を有するフルオロ置換されたアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１ないし６炭素である、トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり；
Ｒ16は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキルであり、そして；
Ｒ17は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキル、ＯＨ、またはＯＣＯＲ11であり、そして；
pは、０または１である、但し、pが１である場合はＲ17置換基が存在せず、mは０ないし２の間でそれを含む整数である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
さらに好ましい化合物の種類は、次の構造のもの：
【化３３】
2002526405.tif 000018
式中、Ｘは、Ｃ(Ｒ1)2またはＯであり、そして；
Ｒ1は、水素、または１ないし６炭素のアルキルであり、そして；
Ｒ2は、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオであり、そして；
mは、０-３の値の整数であり、そして；
Ｒ3は、１ないし６炭素の低級アルキル、またはＦであり、そして；
oは、０-３の値の整数であり、そして；
sは、１-３の値の整数であり、そして；
Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであり、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、そして；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素を有するフルオロ置換されたアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１ないし６炭素である、トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり、そして；
tは、０、１、２、３、４、または５の値の整数であり、さらに；
ＣＯＮＨ基はベンゾピランの６または７位、およびジヒドロナフタリン環の２または３位にある、
または該化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明での使用を目的とする他の種類の化合物は次の構造を有する：
【化４２】
2002526405.tif 000019
式中、Ｘ1は：-Ｃ(Ｒ1)2-、-Ｃ(Ｒ1)2-Ｃ(Ｒ1)2-、-Ｓ-、-Ｏ-、-ＮＲ1-、-Ｃ(Ｒ1)2-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ1)2-Ｓ-、または-Ｃ(Ｒ1)2-ＮＲ1-；そして
Ｒ1は、独立してＨまたは１ないし６炭素のアルキルであり；そして
Ｒ2は任意であり、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、フルオロ置換された１ないし６炭素のアルキル、ＯＨ、ＳＨ、１ないし６炭素のアルコキシ、または１ないし６炭素のアルキルチオと定義され；そして
mは、０ないし４の間でそれを含む整数であり；そして
nは、０ないし２の間でそれを含む整数であり；そして
oは、０ないし３の間でそれを含む整数であり；そして
Ｒ3は、Ｈ、１ないし６炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；そして
Ｒ4は、(Ｒ5)p-フェニル、(Ｒ5)p-ナフチル、(Ｒ5)p-ヘテロアリールであり、但しヘテロアリール基は５員環または６員環であり、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１ないし３のヘテロ原子を有しており
pは、０ないし５の間でそれを含む整数であり；そして
Ｒ5は、任意であり、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ8、１ないし１０炭素を有するアルキル基、１ないし１０炭素および１ないし３の二重結合を有するアルケニル基、１ないし１０炭素および１ないし３の三重結合を有するアルキニル基、または(トリアルキル)シリルまたは(トリアルキル)シリルオキシ基(但しアルキル基は独立して１から６の炭素を有する)と定義され；そして
Ｙは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は所望により１つまたは２つのＲ2基で置換されていてもよく、またはＹは-(ＣＲ3=ＣＲ3)r-であり；そして
rは、１ないし３の間でそれを含む整数であり；そして
Ａは、(ＣＨ2)q、但しqは０-５の整数である、３−６炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３−６炭素を有するシクロアルキル、２−６炭素および１または２の二重結合を有するアルケニル、２−６炭素および１または２の三重結合を有するアルキニルであり、但しＹが-(ＣＲ3=ＣＲ3)r-である場合、Ａは(ＣＨ2)q、およびqは０であり;
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは医薬的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはＳｉ(Ｃ1-6アルキル)3であり、但し、Ｒ7は、１ないし５の炭素を含む、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニル基であり、Ｒ8は、１ないし１０炭素のアルキル基、またはアルキル基が１ないし１０炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５ないし１０炭素のシクロアルキルであるか、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、１ないし１０炭素のアルキル基、または５−１０炭素のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、およびＲ13は２−５炭素の二価のアルキル基である。本明細書の記載中に含まれる化合物の包括的なリスト、およびこの種類の化合物の製法は、米国特許第 5,728,846号(Vuligonda et al.,)に記載されており、それらの記載は出典明示により本明細書に組込む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
近着の動物を研究での使用前に少なくとも７日間検疫した。研究に使用した動物は、全部健康そうであり、いかなる疾患または身体的異常の徴候もなかった。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
剖検した各動物について以下の器官の重量を測った：副腎、卵巣、腎臓、脳下垂体、肝臓、脾臓、心臓、精巣、および脳。器官が対である場合は、両方の器官を、合わせて検量した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
従って、この実験において、ＲＡＲアンタゴニスト(逆作動因子)ＡＧＮ194310の、0.15mg/kg/日での毎日の経口投与は、可逆的な精子形成抑止を引き起こすのに十分なものであった。これらのデータを示すことにより、発明者らは、この実験が最適な用量、送達方法、または処置頻度を表すことを示そうとしていない。しかしながら、この実験は、ＲＡＲアンタゴニストまたは逆作動因子が、請求の範囲に示すように、有効な雄性避妊剤として使用できるという予想外の結果を明瞭に示している。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
局所クリームの塗布研究の間、動物の背中は剃った状態を維持した。この動物を、ＡＧＮ194310の媒体クリームのみ、同じ媒体クリーム中の0.01%(w/w)ＡＧＮ194310、または同じ媒体クリーム中の0.1%(w/w)ＡＧＮ194310、の何れかを含有する局所製剤で、毎日処置した。この媒体クリームは、次の各成分の混合物からなるものであった。
【表３】
2002526405.tif 000020
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
結果は、ＡＧＮ194310についての実施例３の報告と実質上同様であった。有効用量では、処置開始から３０日以内に、処置動物の精巣の検査により、精子形成抑止がみられた。精巣の組織学的分析では、動物の細精管の大部分で、一次精母細胞、精子細胞および精子の欠如を示した。これらの効果は可逆的である；投与後１２週の雄ラットの精巣で同様の分析を行なうと、発生の各種段階において雄配偶子を有する細精管の再生集団(repopulation)がみられた。