【手続補正書】
【提出日】平成17年11月15日(2005.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞または組織の示すアミロイド−βペプチド（Ａβ）レベルをモジュレートする方法であって、該細胞または組織を該Ａβレベルをモジュレートするのに十分な量の、ATP-依存性酵素活性をモジュレートする化合物と接触させることを含む、上記方法。
【請求項２】
Ａβレベルを低下させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａβレベルを上昇させる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＡβがＡβ４０である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＡβがＡβ４２である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
モジュレートの結果、Ａβ４０のＡβ４２に対する比率が増加する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
モジュレートの結果、Ｃ９９が増加する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
化合物がATP-依存性酵素活性を示す酵素に結合する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
化合物がATP-酵素活性を調節する分子に結合する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
上記分子がATPによってアロステリックに調節される分子である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
上記化合物がATPモジュレーターである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ATPモジュレーターが選択的モジュレーターである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ATPモジュレーターがATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
ATP-結合部位が、ATP-依存性酵素活性を示す酵素上に存在する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ATP-結合部位が、ATP-依存性酵素活性を調節する分子上に存在する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
化合物がβ-アミロイド前駆体産物（APP）の全細胞レベルに影響しない、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
化合物が分泌されたAPP（sAPP）のレベルを低下させない、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
化合物がsAPPαのレベルを上昇させる、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
分泌Ａβのレベルがモジュレートされる、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
化合物がNotch-1切断を阻害しない、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
化合物が血液-脳関門を通過する、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
酵素活性がγ-セクレターゼ活性である、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
化合物がγ-セクレターゼ活性を阻害する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
化合物がATPモジュレーターである、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
ATPモジュレーターが選択的モジュレーターである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すγ-セクレターゼ酵素に結合する、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
ATPモジュレーターがATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、STI-571若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
化合物がSTI-571のメシレート塩である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
化合物がWGB-BC-15若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
化合物が化合物１若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項２４記載の方法。
【請求項３２】
化合物が化合物２若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項２４記載の方法。
【請求項３３】
酵素活性がキナーゼ活性である、請求項１記載の方法。
【請求項３４】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すキナーゼ酵素に結合する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位以外の部位に結合する、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
チロシンキナーゼがAblキナーゼ、BCR-Ablキナーゼ、ARGキナーゼ、srcキナーゼ、c-kitまたは血小板由来成長因子受容体である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
キナーゼがセリン／スレオニンキナーゼ、炭水化物キナーゼまたは脂質キナーゼである、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
化合物が、STI-571若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４１】
化合物がSTI-571のメシレート塩である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
化合物がWGB-BC-15若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４３】
化合物が化合物１若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４４】
化合物が化合物２若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４５】
細胞または組織の示すＡβレベルをモジュレートする方法であって、該細胞または組織を該Ａβレベルをモジュレートするのに十分な量の、ATPモジュレーターと接触させることを含む、上記方法。
【請求項４６】
Ａβレベルを低下させる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
Ａβレベルを上昇させる、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
ＡβがＡβ４０である、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
ＡβがＡβ４２である、請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
モジュレートの結果、Ａβ４０のＡβ４２に対する比率が増加する、請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
モジュレートの結果、Ｃ９９が増加する、請求項４５記載の方法。
【請求項５２】
ATPモジュレーターがATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項４５記載の方法。
【請求項５３】
ATP-結合部位が、ATP-依存性酵素活性を示す酵素上に存在する、請求項４５記載の方法。
【請求項５４】
ATP-結合部位が、ATP-依存性酵素活性を調節する分子上に存在する、請求項４５記載の方法。
【請求項５５】
化合物がβ-アミロイド前駆体産物（APP）の全細胞レベルに影響しない、請求項４５記載の方法。
【請求項５６】
化合物が分泌されたAPP（sAPP）のレベルを低下させない、請求項４５記載の方法。
【請求項５７】
化合物がsAPPαのレベルを上昇させる、請求項４５記載の方法。
【請求項５８】
分泌Ａβのレベルがモジュレートされる、請求項４５記載の方法。
【請求項５９】
化合物がNotch-1切断を阻害しない、請求項４５記載の方法。
【請求項６０】
化合物が血液-脳関門を通過する、請求項４５記載の方法。
【請求項６１】
酵素活性がγ-セクレターゼ活性である、請求項４５記載の方法。
【請求項６２】
化合物がγ-セクレターゼ活性を阻害する、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
化合物がATPモジュレーターである、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
ATPモジュレーターが選択的モジュレーターである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すγ-セクレターゼ酵素に結合する、請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
化合物が、STI-571若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項４５記載の方法。
【請求項６７】
化合物がSTI-571のメシレート塩である、請求項４５記載の方法。
【請求項６８】
化合物がWGB-BC-15若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項４５記載の方法。
【請求項６９】
化合物が化合物１若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項４５記載の方法。
【請求項７０】
化合物が化合物２若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項４５記載の方法。
【請求項７１】
酵素活性がキナーゼ活性である、請求項４５記載の方法。
【請求項７２】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すキナーゼ酵素に結合する、請求項４５記載の方法。
【請求項７３】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位以外の部位に結合する、請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項７１記載の方法。
【請求項７６】
チロシンキナーゼがAblキナーゼ、BCR-Ablキナーゼ、ARGキナーゼ、srcキナーゼ、c-kitまたは血小板由来成長因子受容体である、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
キナーゼがセリン／スレオニンキナーゼ、炭水化物キナーゼまたは脂質キナーゼである、請求項７１記載の方法。
【請求項７８】
細胞または組織におけるＡβレベルをモジュレートする方法であって、該細胞または組織を、以下のファーマコフォア：
【化１】
2005522417.tif 000001
［式中、XはCH-、O、NHまたはN-CO-である。］
を含む、Ａβレベルをモジュレートするのに十分な量の化合物と接触させることを含む、上記方法。
【請求項７９】
上記ファーマコフォアが、図Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る塩：
図Ｉ
【化２】
2005522417.tif 000002
［式中、
AはCHまたはNであり、
B及びCは独立してCH、NまたはN+-O-であり、
R1はH、SO2Ra、(C=O)rOsRaであり、
R2、R3、R4及びR5は独立してH、OH、CHO、CN、ハロゲン、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOsシクロアルキル、(C=O)rOsシクロアルケニル、(C=O)rOsシクロアルキニル、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリール、(C=O)rOsパーフルオロアルキルまたは(C0-C6)アルキル-NRbRcであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びパーフルオロアルキルは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
R6は(C=O)rOsNRaRb、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロシクリル、ハロゲン、OH、オキソ、(C=O)rOs(C1-C3)パーフルオロアルキル、(C=O)rOs(C1-C6)アルキル、CHO、CO2H、CN、(C0-C6)アルキル-NRbRcまたは(C1-C6)アルキル-ヘテロシクリルであり、ここでアルキル-ヘテロシクリルは場合によってOHで置換されていても良く、
Raは(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そして
Rb及びRcは独立してH、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、SO2Ra、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリールまたはCO2Raであり、ここでr及びsは独立して０または１であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
を含む化合物を含む、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
AがCHであり、BがNであり、CがCHである、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
R1がHである、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
R2がHであり、R3がヘテロアリールである、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
R4が(C=O)rOs(C1-C10)アルキルであり、R5が(C0-C6)アルキル-NRbRcである、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
R3が3-ピリジニルである、請求項８２記載の方法。
【請求項８５】
rが０であり、sが０であり、(C1-C10)アルキルがメチルである、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
(C0-C6)アルキルが直接結合(C0)であり、RbがHであり、Rcが(C=O)rOsヘテロアリールまたは(C=O)rOsヘテロシクリルである、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
(C=O)rOsヘテロシクリルが以下に示すように4-ヒドロキシ-1-ピペラジノ、
【化３】
2005522417.tif 000003
またはその薬学上許容し得る塩である、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
(C=O)rOsヘテロアリールが以下に示すように3-ピリジニル、
【化４】
2005522417.tif 000004
またはその薬学上許容し得る塩である、請求項８６記載の方法。
【請求項８９】
上記ファーマコフォアが、図IIの化合物またはその薬学上許容し得る塩：
図II
【化５】
2005522417.tif 000005
［式中、
A、B及びCは独立してCH、NまたはN+-O-であり、
DはO、SまたはN-R5であり、
R1はH、SO2Ra、(C=O)rOsRaまたはCO2Raであり、
R2、R3、及びR4は独立してH、OH、CHO、CN、ハロゲン、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOsシクロアルキル、(C=O)rOsシクロアルケニル、(C=O)rOsシクロアルキニル、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリール、(C=O)rOsパーフルオロアルキルまたは(C0-C6)アルキル-NRbRcであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びパーフルオロアルキルは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
R5はH、アリールまたは(C1-C6)アルキルであり、
R6は(C=O)rOsNRaRb、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロシクリル、ハロゲン、OH、オキソ、(C=O)rOs(C1-C3)パーフルオロアルキル、(C=O)rOs(C1-C6)アルキル、CHO、CO2H、CN、(C0-C6)アルキル-NRbRcまたは(C1-C6)アルキル-ヘテロシクリルであり、
Raは(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そして
Rb及びRcは独立してH、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、SO2Ra、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリールまたはCO2Raであり、ここでr及びsは独立して０または１であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
を含む化合物を含む、請求項７８記載の方法。
【請求項９０】
R1がHである、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
R2がHであり、R3が(C0-C6)アルキル-NRbRcである、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
R4がヘテロアリールである、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
上記ファーマコフォアが、図IIIの化合物またはその薬学上許容し得る塩：
図III
【化６】
2005522417.tif 000006
［式中、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは場合によってR3から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
XはNH、N-アシル、OまたはSであり、
R1及びR2は独立してH、OH、CHO、CN、ハロゲン、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOsシクロアルキル、(C=O)rOsシクロアルケニル、(C=O)rOsシクロアルキニル、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリール、(C=O)rOsパーフルオロアルキルまたは(C0-C6)アルキル-NRaRbであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びパーフルオロアルキルは場合によってR3から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
R3は(C=O)rOsNRaRb、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロシクリル、ハロゲン、OH、オキソ、(C=O)rOs(C1-C3)パーフルオロアルキル、(C=O)rOsSt(C1-C6)アルキル、CHO、CO2H、CN、(C0-C6)アルキル-NRaRbまたは(C1-C6)アルキル-ヘテロシクリルであり、
Ra及びRbは独立してH、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、SO2R1、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリールまたはCO2R1であり、ここでr、s及びtは独立して０または１であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは場合によってR3から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
を含む化合物を含む、請求項７８記載の方法。
【請求項９４】
Aがアリールである、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
アリールが2,5-ジクロロフェニルである、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
R1が(C0-C6)アルキル-NRaRbであり、R2が(C=O)rOs(C1-C10)アルキルである、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
(C=O)rOs(C1-C10)アルキルがメチルである、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
(C0-C6)アルキル-NRaRbが
【化７】
2005522417.tif 000007
またはその薬学上許容し得る塩である、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
細胞または組織におけるＡβレベルをモジュレートするのに有用な医薬組成物であって、
Ａβレベルをモジュレートするのに十分な量の請求項７８〜９８のいずれか１項記載の化合物、及び
薬学的に許容し得る賦形剤または担体
を含有する、上記医薬組成物。
【請求項１００】
細胞または組織の示すＡβレベルをモジュレートするのに有用なものである、請求項９９記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
化合物がＡβレベルをモジュレートするのに十分な量で存在する、請求項１００記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
Ａβ-関連疾患の症状の治療または軽減方法であって、このような治療または軽減の必要な被験体に、被験体におけるＡβレベルを低下させるのに十分な量の化合物を投与することを含み、該化合物がＡβ-関連疾患が治療されるか、Ａβ関連疾患の症状が軽減するようにATP-依存性酵素活性をモジュレートするものである、上記方法。
【請求項１０３】
Ａβ関連疾患がアルツハイマー病である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
Ａβ関連疾患の進行を遅くする、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０５】
Ａβ関連疾患の進行を逆戻りさせる、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０６】
被験体がヒトである、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０７】
被験体が家族性アルツハイマー病の危険のある被験体である、請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
ATP-依存性酵素活性が低下する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０９】
化合物が血液-脳関門を通過する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１０】
化合物を経口投与する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１１】
化合物をNSAIDと共に投与する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１２】
NSAIDが硫化スリンダック、フルフェナム酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、インドメタシン、カルプロフェン、またはメクロフェナム酸である、請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
化合物を抗酸化剤と共に投与する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１４】
抗酸化剤が、ビタミンＥ、ビタミンＣ、クルクミン、及びギンコ・ビロバ（Gingko biloba）からなる群から選択される、請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
化合物をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に投与する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１６】
化合物がATPモジュレーターである、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１７】
ATPモジュレーターが選択的モジュレーターである、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
酵素活性がγ-セクレターゼ活性である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１９】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すγ-セクレターゼ酵素に結合する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２０】
ATPモジュレーターがATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項１１６記載の方法。
【請求項１２１】
化合物が、STI-571若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２２】
化合物がSTI-571のメシレート塩である、請求項１２１記載の方法。
【請求項１２３】
化合物がWGB-BC-15若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２４】
化合物が化合物１若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２５】
化合物が化合物２若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２６】
酵素活性がキナーゼ活性である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２７】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すキナーゼ酵素に結合する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２８】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１２９】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位以外の部位に結合する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１３０】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項１２６記載の方法。
【請求項１３１】
チロシンキナーゼがAblキナーゼ、BCR-Ablキナーゼ、ARGキナーゼ、srcキナーゼ、c-kitまたは血小板由来成長因子受容体である、請求項１３０記載の方法。
【請求項１３２】
キナーゼがセリン／スレオニンキナーゼである、請求項１２６記載の方法。
【請求項１３３】
キナーゼが炭水化物キナーゼまたは脂質キナーゼである、請求項１２６記載の方法。
【請求項１３４】
化合物がプロテアーゼ、ホスファターゼまたは分子シャペロン分子の活性をモジュレートする、請求項１０２記載の方法。
【請求項１３５】
Ａβ-関連疾患の症状の治療または軽減方法であって、Ａβ-関連疾患が治療されるか、Ａβ関連疾患の症状が軽減するように、このような治療または軽減の必要な被験体に、被験体におけるＡβレベルを低下させるのに十分な量のATPモジュレーターを投与することを含む、上記方法。
【請求項１３６】
Ａβ関連疾患がアルツハイマー病である、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
被験体がヒトである、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３８】
被験体が家族性アルツハイマー病の危険のある被験体である、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３９】
ATPモジュレーターが血液-脳関門を通過する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４０】
ATPモジュレーターを経口投与する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４１】
ATPモジュレーターをNSAIDと共に投与する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４２】
NSAIDが硫化スリンダック、フルフェナム酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、インドメタシン、カルプロフェン、またはメクロフェナム酸である、請求項１４１記載の方法。
【請求項１４３】
ATPモジュレーターを抗酸化剤と共に投与する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４４】
抗酸化剤が、ビタミンＥ、ビタミンＣ、クルクミン、及びギンコ・ビロバからなる群から選択される、請求項１４３記載の方法。
【請求項１４５】
ATPモジュレーターをアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に投与する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４６】
ATPモジュレーターが選択的モジュレーターである、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４７】
ATPモジュレーターがγ-セクレターゼ活性をモジュレートする、請求項１３５記載の方法。
【請求項１４８】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すγ-セクレターゼ酵素に結合する、請求項１４７記載の方法。
【請求項１４９】
ATPモジュレーターがATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１５０】
化合物が、STI-571若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１３５記載の方法。
【請求項１５１】
化合物がSTI-571のメシレート塩である、請求項１５０記載の方法。
【請求項１５２】
化合物がWGB-BC-15若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１３５記載の方法。
【請求項１５３】
化合物が化合物１若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１３５記載の方法。
【請求項１５４】
化合物が化合物２若しくはその血液-脳関門透過性変異体、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１３５記載の方法。
【請求項１５５】
ATPモジュレーターがキナーゼ活性をモジュレートする、請求項１３５記載の方法。
【請求項１５６】
化合物がATP-依存性酵素活性を示すキナーゼ酵素に結合する、請求項１５５記載の方法。
【請求項１５７】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位との結合においてATPと競合する、請求項１５６記載の方法。
【請求項１５８】
化合物がキナーゼ上のATP-結合部位以外の部位に結合する、請求項１５６記載の方法。
【請求項１５９】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項１５６記載の方法。
【請求項１６０】
チロシンキナーゼがAblキナーゼ、BCR-Ablキナーゼ、ARGキナーゼ、srcキナーゼ、c-kitまたは血小板由来成長因子受容体である、請求項１５９記載の方法。
【請求項１６１】
キナーゼがセリン／スレオニンキナーゼ、炭水化物キナーゼまたは脂質キナーゼである、請求項１５５記載の方法。
【請求項１６２】
化合物がプロテアーゼ、ホスファターゼまたは分子シャペロン分子の活性をモジュレートする、請求項１３５記載の方法。
【請求項１６３】
Ａβ-関連疾患の症状の治療または軽減方法であって、Ａβ-関連疾患が治療されるか、Ａβ-関連疾患の症状が軽減するように、このような治療または軽減の必要な被験体に、被験体におけるＡβレベルを低下させるのに十分な量の化合物を投与することを含み、該化合物が以下のファーマコフォア：
【化８】
2005522417.tif 000008
［式中、XはCH-、O、NHまたはN-CO-である。］
を含むものである、上記方法。
【請求項１６４】
上記ファーマコフォアが、図Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る塩：
図Ｉ
【化９】
2005522417.tif 000009
［式中、
AはCHまたはNであり、
B及びCは独立してCH、NまたはN+-O-であり、
R1はH、SO2Ra、(C=O)rOsRaであり、
R2、R3、R4及びR5は独立してH、OH、CHO、CN、ハロゲン、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOsシクロアルキル、(C=O)rOsシクロアルケニル、(C=O)rOsシクロアルキニル、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリール、(C=O)rOsパーフルオロアルキルまたは(C0-C6)アルキル-NRbRcであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びパーフルオロアルキルは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
R6は(C=O)rOsNRaRb、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロシクリル、ハロゲン、OH、オキソ、(C=O)rOs(C1-C3)パーフルオロアルキル、(C=O)rOs(C1-C6)アルキル、CHO、CO2H、CN、(C0-C6)アルキル-NRbRcまたは(C1-C6)アルキル-ヘテロシクリルであり、ここでアルキル-ヘテロシクリルは場合によってOHで置換されていても良く、
Raは(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そして
Rb及びRcは独立してH、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、SO2Ra、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリールまたはCO2Raであり、ここでr及びsは独立して０または１であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
を含む化合物を含む、請求項１６３記載の方法。
【請求項１６５】
AがCHであり、BがNであり、CがCHである、請求項１６４記載の方法。
【請求項１６６】
R1がHである、請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】
R2がHであり、R3がヘテロアリールである、請求項１６６記載の方法。
【請求項１６８】
R4が(C=O)rOs(C1-C10)アルキルであり、R5が(C0-C6)アルキル-NRbRcである、請求項１５７記載の方法。
【請求項１６９】
R3が3-ピリジニルである、請求項１６６記載の方法。
【請求項１７０】
rが０であり、sが０であり、(C1-C10)アルキルがメチルである、請求項１６８記載の方法。
【請求項１７１】
(C0-C6)アルキルが直接結合(C0)であり、RbがHであり、Rcが(C=O)rOsヘテロアリールまたは(C=O)rOsヘテロシクリルである、請求項１６８記載の方法。
【請求項１７２】
(C=O)rOsヘテロシクリルが下記のように4-ヒドロキシ-1-ピペラジノであるか、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１７１記載の方法。
【化１０】
2005522417.tif 000010
【請求項１７３】
(C=O)rOsヘテロアリールが下記のように3-ピリジニルであるか、またはその薬学上許容し得る塩である、請求項９記載の方法。
【化１１】
2005522417.tif 000011
【請求項１７４】
上記ファーマコフォアが、図IIの化合物またはその薬学上許容し得る塩：
図II
【化１２】
2005522417.tif 000012
［式中、
A、B及びCは独立してCH、NまたはN+-O-であり、
DはO、SまたはN-R5であり、
R1はH、SO2Ra、(C=O)rOsRaまたはCO2Raであり、
R2、R3、及びR4は独立してH、OH、CHO、CN、ハロゲン、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOsシクロアルキル、(C=O)rOsシクロアルケニル、(C=O)rOsシクロアルキニル、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリール、(C=O)rOsパーフルオロアルキルまたは(C0-C6)アルキル-NRbRcであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びパーフルオロアルキルは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
R5はH、アリールまたは(C1-C6)アルキルであり、
R6は(C=O)rOsNRaRb、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロシクリル、ハロゲン、OH、オキソ、(C=O)rOs(C1-C3)パーフルオロアルキル、(C=O)rOs(C1-C6)アルキル、CHO、CO2H、CN、(C0-C6)アルキル-NRbRcまたは(C1-C6)アルキル-ヘテロシクリルであり、
Raは(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そして
Rb及びRcは独立してH、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、SO2Ra、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリールまたはCO2Raであり、ここでr及びsは独立して０または１であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは場合によってR6から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
を含む化合物を含む、請求項１６３記載の方法。
【請求項１７５】
R1がHである、請求項１７４記載の方法。
【請求項１７６】
R2がHであり、R3が(C0-C6)アルキル-NRbRcである、請求項１７５記載の方法。
【請求項１７７】
R4がヘテロアリールである、請求項１７６記載の方法。
【請求項１７８】
上記ファーマコフォアが、図IIIの化合物またはその薬学上許容し得る塩：
図III
【化１３】
2005522417.tif 000013
［式中、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは場合によってR3から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
XはNH、N-アシル、OまたはSであり、
R1及びR2は独立してH、OH、CHO、CN、ハロゲン、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOsシクロアルキル、(C=O)rOsシクロアルケニル、(C=O)rOsシクロアルキニル、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリール、(C=O)rOsパーフルオロアルキルまたは(C0-C6)アルキル-NRaRbであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びパーフルオロアルキルは場合によってR3から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
R3は(C=O)rOsNRaRb、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロシクリル、ハロゲン、OH、オキソ、(C=O)rOs(C1-C3)パーフルオロアルキル、(C=O)rOsSt(C1-C6)アルキル、CHO、CO2H、CN、(C0-C6)アルキル-NRaRbまたは(C1-C6)アルキル-ヘテロシクリルであり、
Ra及びRbは独立してH、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、SO2R1、(C=O)rOsヘテロシクリル、(C=O)rOsアリール、(C=O)rOsヘテロアリールまたはCO2R1であり、ここでr、s及びtは独立して０または１であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは場合によってR3から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。］
を含む化合物を含む、請求項１６３記載の方法。
【請求項１７９】
Aがアリールである、請求項１７８記載の方法。
【請求項１８０】
アリールが2,5-ジクロロフェニルである、請求項１７９記載の方法。
【請求項１８１】
R1が(C0-C6)アルキル-NRaRbであり、R2が(C=O)rOs(C1-C10)アルキルである、請求項１８０記載の方法。
【請求項１８２】
(C=O)rOs(C1-C10)アルキルがメチルである、請求項１８１記載の方法。
【請求項１８３】
(C0-C6)アルキル-NRaRbが
【化１４】
2005522417.tif 000014
またはその薬学上許容し得る塩である、請求項１８２記載の方法。
【請求項１８４】
薬剤を経口投与する、請求項１６３記載の方法。
【請求項１８５】
化合物をNSAIDと共に投与する、請求項１６３記載の方法。
【請求項１８６】
NSAIDが硫化スリンダック、フルフェナム酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、インドメタシン、カルプロフェン、またはメクロフェナム酸である、請求項１８５記載の方法。
【請求項１８７】
化合物を抗酸化剤と共に投与する、請求項１６３記載の方法。
【請求項１８８】
抗酸化剤が、ビタミンＥ、ビタミンＣ、クルクミン、及びギンコ・ビロバからなる群から選択される、請求項１８７記載の方法。
【請求項１８９】
化合物をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に投与する、請求項１６３記載の方法。
【請求項１９０】
細胞または組織におけるＡβレベルをモジュレートするのに十分な量の請求項１６３〜１８３のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学上許容し得る賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１９１】
細胞または組織におけるATP-依存性Ａβレベルを低下させる化合物であって、抗酸化剤、非選択的COX阻害剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される化合物と、薬学上許容し得る賦形剤または担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１９２】
パッケージング材と、該パッケージング材内に含まれる、ATP-依存性Ａβレベルを低下させる化合物及び薬学上許容し得る担体を含有する医薬組成物と、を含む製品（article of manufacture）であって、該医薬組成物が被験者への投与に好適な形態である、上記製品。
【請求項１９３】
更に上記医薬組成物の使用または投与に関する印刷された説明書を含む、請求項１９２記載の製品。
【請求項１９４】
説明書がＡβ-関連疾患の症状の予防、治療、または改善のための投与計画を示唆するものである、請求項１９３記載の製品。
【請求項１９５】
説明書がアルツハイマー病の症状の予防、治療、または改善のための投与計画を示唆するものである、請求項１９４記載の製品。
【請求項１９６】
医薬組成物の使用または投与に関するラベルを更に含む、請求項１９２記載の製品。
【請求項１９７】
ラベルがＡβ-関連疾患の症状の予防、治療、または改善のための投与計画を示唆するものである、請求項１９６記載の製品。
【請求項１９８】
ラベルがアルツハイマー病の症状の予防、治療、または改善のための投与計画を示唆するものである、請求項１９７記載の製品。
【請求項１９９】
抗酸化剤、非選択的COX阻害剤またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を更に含む、請求項１９５記載の製造品。
【請求項２００】
医薬組成物が抗酸化剤、非選択的COX阻害剤またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を更に含む、請求項１９８記載の製造品。
【請求項２０１】
細胞または組織の示すＡβレベルをモジュレートする化合物を同定する方法であって、
(a)該細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性の第１のレベルを決定し、
(b)該細胞または組織を試験化合物と接触させ、そして
(c)該細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性の第２のレベルを決定する、
ことを含み、γ-セクレターゼ活性の該第１のレベル及び該第２のレベルの差が、該試験化合物のＡβレベルをモジュレートする能力を示すものである、上記方法。
【請求項２０２】
γ-セクレターゼ活性の差異が、該試験化合物のＡβレベルをモジュレートする能力を示す、請求項２０１記載の方法。
【請求項２０３】
Ａβレベルをモジュレートする、請求項２０２記載の方法。
【請求項２０４】
γ-セクレターゼ活性がATP-依存性酵素活性である、請求項２０３記載の方法。
【請求項２０５】
γ-セクレターゼ活性がＡβの産生である、請求項２０４記載の方法。
【請求項２０６】
細胞または組織の示すＡβレベルをモジュレートする化合物を同定する方法であって、
(a)該細胞または組織を試験化合物と接触させ、そして
(b)該細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性のレベルを決定する、
ことを含み、該レベルと、該試験化合物と接触していない比較し得る細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性の対照レベルの差が、該試験化合物のＡβレベルをモジュレートする能力を示すものである、上記方法。
【請求項２０７】
Ａβレベルをモジュレートする、請求項２０６記載の方法。
【請求項２０８】
γ-セクレターゼ活性がATP-依存性酵素活性である、請求項２０７記載の方法。
【請求項２０９】
γ-セクレターゼ活性がＡβの産生である、請求項２０８記載の方法。
【請求項２１０】
Ａβ関連疾患の治療の必要な患者における該疾患を治療する能力について試験すべき薬剤を同定する方法であって、
(a)細胞または組織においてγ-セクレターゼを薬剤候補と接触させ、そして
(b)γ-セクレターゼ活性の量を検出する、
ことを含み、該薬剤候補の存在下でγ-セクレターゼ活性の低下が検出される場合に薬剤であると同定され、該薬剤がＡβレベルをモジュレートする、上記方法。
【請求項２１１】
Ａβ-関連疾患を治療する能力を試験する、請求項２１０記載の方法。
【請求項２１２】
γ-セクレターゼ活性がATP-依存性酵素活性である、請求項２１１記載の方法。
【請求項２１３】
γ-セクレターゼ活性がＡβの産生である、請求項２１２記載の方法。
【請求項２１４】
細胞または組織の示すＡβレベルをモジュレートする能力について試験すべき薬剤を同定する方法であって、
(a)該細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性の第１のレベルを決定し、
(b)該細胞または組織を薬剤候補と接触させ、そして
(c)該細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性の第２のレベルを決定する、
ことを含み、γ-セクレターゼ活性の該第１のレベル及び該第２のレベルの差が、該薬剤候補のＡβレベルをモジュレートする能力を示すものである、上記方法。
【請求項２１５】
更なる段階：
(d)Ａβレベルがモジュレートされるか否かを決定する、
を含む、請求項２１４記載の方法。
【請求項２１６】
γ-セクレターゼ活性がATP-依存性酵素活性である、請求項２１５記載の方法。
【請求項２１７】
γ-セクレターゼ活性がＡβの産生である、請求項２１６記載の方法。
【請求項２１８】
細胞または組織の示すＡβレベルをモジュレートする能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a)該細胞または組織を潜在的薬剤と接触させ、そして
(b)該細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性のレベルを決定する
ことを含み、該レベルと、試験化合物と接触していない比較し得る細胞または組織におけるγ-セクレターゼ活性の対照レベルとの差異が、該潜在的薬剤のＡβレベルをモジュレートする能力を示すものである、上記方法。
【請求項２１９】
更なる段階：
(c)Ａβレベルがモジュレートされるか否かを決定する、
を含む、請求項２１８記載の方法。
【請求項２２０】
γ-セクレターゼ活性がATP-依存性酵素活性である、請求項２１９記載の方法。
【請求項２２１】
γ-セクレターゼ活性がＡβの産生である、請求項２２０記載の方法。
【請求項２２２】
Ａβ-関連疾患の治療において使用するための潜在的治療剤の選択方法であって、
(a)動物に潜在的治療剤を投与し、
(b)該動物における、該選択的治療剤に対する応答を測定し、
(c)該動物の応答を、該潜在的治療剤を投与しなかった対照動物の応答と比較し、そして
(d)該動物及び該対照動物間で観察される応答の差異に基づいて潜在的治療剤を選択する、
ことを含み、潜在的治療剤がATP-依存性γ-セクレターゼ活性をモジュレートする、上記方法。
【請求項２２３】
動物がモルモットである、請求項２２２記載の方法。
【請求項２２４】
障害がアルツハイマー病である、請求項２２３記載の方法。
【請求項２２５】
Ａβ-関連疾患の治療において使用するための潜在的治療剤の選択方法であって、
(a)動物に潜在的治療剤を投与し、
(b)該動物における、γ-セクレターゼの活性をモジュレートする薬剤の投与に対する応答を測定し、
(c)該動物の応答を、該潜在的治療剤を投与しなかった対照動物の応答と比較し、そして
(d)該動物及び該対照動物間で観察される応答の差異に基づいて潜在的治療剤を選択する、
ことを含み、潜在的治療剤がATP-依存性γ-セクレターゼ活性をモジュレートする、上記方法。
【請求項２２６】
動物がモルモットである、請求項２２５記載の方法。
【請求項２２７】
障害がアルツハイマー病である、請求項２２６記載の方法。
【請求項２２８】
Ａβ-関連疾患の治療において使用するための潜在的治療剤の選択方法であって、
(a)動物に潜在的治療剤を投与し、
(b)該動物における
(i)モリスの水迷路における挙動、及び
(ii)Y-迷路における挙動
からなる群から選択される応答を測定し、
(c)該動物の応答を、該潜在的治療剤を投与しなかった対照動物の応答と比較し、そして
(d)該動物及び該対照動物間で観察される応答の差異に基づいて潜在的治療剤を選択する、
ことを含み、潜在的治療剤がＡβレベルをモジュレートする、上記方法。
【請求項２２９】
動物がモルモットである、請求項２２８記載の方法。
【請求項２３０】
障害がアルツハイマー病である、請求項２２９記載の方法。
【請求項２３１】
Ａβ-関連疾患の進行の予防、遅延または逆転方法であって、
(a)障害の進行の予防、遅延または逆転の必要な哺乳動物を同定し、そして
(b)該動物にATP-依存性γ-セクレターゼ活性をモジュレートするのに十分な量の薬剤を投与する、
ことを含み、Ａβレベルをモジュレートする、上記方法。
【請求項２３２】
薬剤がATP-依存性γ-セクレターゼ活性を阻害または低下する、請求項２３１記載の方法。
【請求項２３３】
哺乳動物がヒトである、請求項２３２記載の方法。
【請求項２３４】
障害がアルツハイマー病である、請求項２３３記載の方法。
【請求項２３５】
薬剤がATP-依存性γ-セクレターゼ活性を増大または上昇させる、請求項２３１記載の方法。
【請求項２３６】
薬剤を経口投与する、請求項２３１記載の方法。
【請求項２３７】
薬剤をNSAIDと共に投与する、請求項２３１記載の方法。
【請求項２３８】
NSAIDが硫化スリンダック、フルフェナム酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、インドメタシン、カルプロフェン、またはメクロフェナム酸である、請求項２３７記載の方法。
【請求項２３９】
薬剤を抗酸化剤と共に投与する、請求項２３１記載の方法。
【請求項２４０】
抗酸化剤が、ビタミンＥ、ビタミンＣ、クルクミン、及びギンコ・ビロバからなる群から選択される、請求項２４０記載の方法。
【請求項２４１】
薬剤をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に投与する、請求項２３１記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
１．技術分野
本発明は細胞又は組織により示されるアミロイド-βペプチド（Ａβ）のレベルをモジュレートするための方法および組成物に関する。また、本発明は医薬組成物およびＡβレベルをモジュレートする化合物についてのスクリーニング方法に関する。また、本発明はATP依存性γ-セクレターゼ活性の選択的モジュレート（例えば、阻害）によるＡβレベルのモジュレートに関する。また、本発明はATP依存性γ-セクレターゼ活性の選択的阻害剤又は活性（又は最適活性）γ-セクレターゼの生成を減少する薬剤を含むが、これらに限定されないγ-セクレターゼのモジュレーターを投与することにより、Ａβ関連疾患を含むが、これに限定されない疾患の症状を予防、治療又は軽減する方法に関する。また、本発明はアルツハイマー病の症状を予防、治療又は軽減するためのATP依存性γ-セクレターゼ活性の阻害剤の使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
それ故、本発明は、一般に、γ-セクレターゼ活性の如きATP依存性酵素活性をモジュレート、たとえば、阻害する化合物の投与によりアルツハイマー病の如きＡβ関連疾患を予防又は治療するための方法および組成物に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の実施形態において、化合物がβ-アミロイド前駆体生成物(APP)の全細胞レベルに影響しない。別の実施形態において、化合物が分泌APP(sAPP)のレベルを低下しない。別の実施形態において、化合物がsAPPαのレベルを増大する。別の実施形態において、分泌Ａβのレベルがモジュレートされる。別の実施形態において、化合物がNotch-1開裂を阻害しない。別の実施形態において、化合物がタウリン酸化を阻害しない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
別の実施形態において、酵素活性がγ-セクレターゼ活性である。別の実施形態において、化合物がγ-セクレターゼ活性を阻害する。別の実施形態において、化合物はATPモジュレーターである。別の実施形態において、ATPモジュレーターは選択的モジュレーターである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
別の実施形態において、化合物がNotch-1開裂を阻害しない。別の実施形態において、化合物がタウリン酸化を阻害しない。別の実施形態において、化合物が血液脳関門を通過する。別の実施形態において、酵素活性がγ-セクレターゼ活性である。別の実施形態において、化合物がγ-セクレターゼ活性を阻害する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
本発明はまた包装材料ならびに包装材料内に含まれるATP依存性Ａβレベルを低下する化合物、および薬学上許容し得る担体を含む医薬組成物を含んでなる製品を提供し、前記医薬組成物は被験者への投与に適した形態である。１つの実施形態において、製造の物品は医薬組成物の使用又は投与に関する印刷された指示を更に含む。１つの実施形態において、指示はＡβ関連疾患の症状の予防、治療、又は軽減のための投薬養生法を示唆する。別の実施形態において、指示はアルツハイマー病の症状の予防、治療、又は軽減のための投薬養生法を示唆する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
別の実施形態において、製品は医薬組成物の使用又は投与に関するラベルを更に含む。別の実施形態において、ラベルはＡβ関連疾患の症状の予防、治療、又は軽減のための投薬養生法を示唆する。別の実施形態において、ラベルはアルツハイマー病の症状の予防、治療、又は軽減のための投薬養生法を示唆する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
別の実施形態において、製品は酸化防止剤、非選択的COX阻害剤又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を更に含む。別の実施形態において、医薬組成物が酸化防止剤、非選択的COX阻害剤又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を更に含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
１つの実施形態において、薬剤がATP依存性γ-セクレターゼ活性を阻害又は低下する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
本明細書に使用される「モジュレーション」、「モジュレートされる」又は「モジュレート」という用語はそれらの通常の意味を有するべきであり、「増進する」、「促進する」、「増大する」、「作用する」、「阻害する」、「低下する」又は「拮抗作用する」という用語の意味を包含する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
本明細書に使用される「ATPモジュレーター」という用語は、細胞中でATP機能をモジュレートする化合物を表す。たとえば、ATPモジュレーターは通常ATP結合により影響される分子に結合し、その分子への結合により、その分子へのATPの通常の作用をモジュレートし、たとえば、阻害する化合物であってもよい。このようなATPモジュレーターは分子のATP結合部位又は分子の或る種のその他の部位で分子に結合し得る。ATPモジュレーターは分子に結合するのにATPと競合することにより、たとえば、ATP結合部位に結合するのに競合することにより作用し得る。ATPモジュレーターは選択的ATPモジュレーターであることが好ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
本明細書に使用される「選択的ATPモジュレーター」又は「選択的ATPモジュレート」という用語は細胞中でATP機能に影響する分子間で識別し、特別な個々の分子、又は分子のクラスもしくはサブセット（「モジュレートプロフィール」）のみをモジュレートするモジュレーター（又はモジュレート）を表す。たとえば、化合物が種々のキナーゼの収集を阻害する際の活性についてアッセイされてもよく、それがキナーゼの関連クラス中でATP機能をモジュレートする場合に選択的ATPモジュレーターとして認識される。１つの実施形態において、選択的モジュレーターはSTI-571、STI-571のメシレート塩、化合物１又は化合物２により示されるモジュレートプロフィールと同じ、又は実質的に同様のモジュレートプロフィールを示すものである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
細胞又は組織として、興奮性細胞、たとえば、知覚神経細胞、運動神経細胞、又は介在ニューロン；グリア細胞；細胞の一次培養物、例えば、神経細胞又はグリア細胞の一次培養物；神経細胞系又はグリア細胞系に由来する細胞；解離細胞；全細胞又は無傷細胞；透過性化細胞；破壊された細胞調製物；分離され、かつ／又は精製された細胞調製物；細胞抽出物又は精製酵素調製物；組織又は器官、例えば、脳、脳構造、脳切片、脊髄、脊髄切片、中枢神経系、末梢神経系、又は神経；組織切片、および全動物が挙げられるが、これらに限定されない。或る実施形態において、脳構造が脳皮質、海馬、又はその他の哺乳類種中のそれらの解剖学的相当物および／又は機能的相当物である。或る実施形態において、細胞又は組織がN2a細胞、神経細胞一次培養物又は海馬組織外殖体である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
別の実施形態において、化合物がβ-アミロイド前駆体生成物(APP)の全細胞レベルに影響しない。別の実施形態において、化合物が分泌APP(sAPP)のレベルを低下しない。別の実施形態において、化合物がsAPPαのレベルを増加する。別の実施形態において、分泌Ａβのレベルがモジュレートされる。別の実施形態において、化合物がNotch-1開裂を阻害しない。別の実施形態において、化合物がタウリン酸化に影響しない。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
別の実施形態において、酵素活性がγ-セクレターゼ活性である。別の実施形態において、化合物がγ-セクレターゼ活性を阻害する。別の実施形態において、化合物がATPモジュレーターである。別の実施形態において、ATPモジュレーターが選択的モジュレーターである。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
別の実施形態において、化合物がNotch-1開裂を阻害しない。別の実施形態において、化合物がタウリン酸化に影響しない。別の実施形態において、化合物が血液脳関門を通過する。別の実施形態において、酵素活性がγ-セクレターゼ活性である。別の実施形態において、化合物がγ-セクレターゼ活性を阻害する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３０】
別の実施形態において、化合物がそうしないとATPにより占有され得るγ-セクレターゼ、又はγ-セクレターゼの成分タンパク質（プレセニリン、ニカストリンおよびAPH1を含み得るγ-セクレターゼ多分子複合体におけるような）の部位に結合することによりγ-セクレターゼ活性を阻害する（ATP結合がキナーゼ活性又はγ-セクレターゼ活性の促進に必要である場合）。本発明によれば、このような化合物はATPに拮抗作用する。また、或る実施形態において、これらの化合物がATP結合部位でγ-セクレターゼ活性のモジュレーターに結合してもよく、前記モジュレーターはγ-セクレターゼ活性の集合、安定性、トラフィッキング又は活性化に必要であり、化合物の結合により拮抗作用される因子である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
本発明によれば、「細胞又は組織により示される」物質は、それが細胞若しくは組織により生成され、貯蔵(sequestered)され、摂取され、又は放出される物質、および細胞（若しくは組織）内に留まり、すなわち、細胞内にあり、又は細胞（若しくは組織）により分泌もしくは放出される（細胞外）物質を含む。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２７】
いくつかの実施形態において、ATP阻害剤などのATPモジュレーターとしては、限定するわけではないが、以下のものが含まれる：フェニルアミノピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤、例えば2-フェニルアミノピリミジン、ピリミジニルピリジオンチロシンキナーゼ阻害剤、2-(プリン-9-イル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール誘導体；ピリドキシンおよびピリドキサール類似体；N-6 ヘテロサイクリック 8-修飾アデノシン誘導体；N-6 ヘテロサイクリック 5'-修飾アデノシン誘導体；ピルビン酸キナーゼのアロステリック阻害剤；8-フェニルキサンチン、8−シクロアルキルキサンチンまたは8-置換キサンチン誘導体；N-6置換アデノシン-5'-ウロナミド；プリン、ピロロ[2,3,d]ピリミジンおよびピラゾロ[3,4,d]ピリミジンヌクレオシド類似体。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６８】
薬剤、薬物もしくは化合物、または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下の投与用に製剤化することができる：注射用、または経口、局所、経鼻、吸入、吹き込み(口もしくは鼻経由)、バッカル、非経腸、直腸投与用、またはその他の投与形態用。いくつかの実施形態において、浸透圧ポンプによるくも膜下投与、経口強制投与、または腹腔内投与によって、投与を達成させる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６９】
本発明は、十分な量の本発明の薬剤(群)とともに製薬上許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤および/または担体を含む医薬組成物を提供する。こうした組成物には、各種バッファー含有物(例えばTris-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の希釈剤；界面活性剤および可溶化剤(例えばTween80、ポリソルベート80)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存剤(Thimerosal、ベンジルアルコール)ならびに増量物質(例えばラクトース、マンニトール)などの添加剤が含まれる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８５】
本治療薬の別の制御放出の形態は、Oros治療システム(Alza Corp.)に基づく方法による。すなわち、薬物を半透過性膜中に封入し、この膜が、単一の小さい開口部を通る、浸透圧効果による水の浸入と、薬物の押し出しを可能にするものである。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９０】
吸入による投与用には、本発明の化合物を例えば以下のような好適な噴射剤を使用する、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される：ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の好適な気体。加圧エアゾルの場合、一定量を送達するためのバルブを装備することによって投与単位を確定することができる。吸入器または吹き込み器での使用のための、化合物とラクトースまたはでんぷんなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含む、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジを製剤化することができる。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
化合物を注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経腸投与用に製剤化することができる。注射用製剤は保存剤を添加した例えばアンプル中、または多回投与用容器中の単位投与剤形で提供することができる。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
細胞培養アッセイおよび動物試験から取得したデータを、人での使用のための投薬量範囲を製剤する際に使用することができる。こうした化合物の投与量は好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を持たないED50を含む循環濃度範囲内とする。投薬量は、使用する投与剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変更させることができる。本発明方法で使用するどんな化合物についても、治療上十分な用量は、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。細胞培養において決定したIC50(すなわち症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデル中での１用量を製剤化することができる。こうした情報を使用して、ヒトでの有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０５】
5.1.2.5.  投与経路
本発明の治療用組成物の成分または成分群を非経腸、局所または経粘膜で、例えば経口、経鼻、もしくは経直腸で導入するか、または経皮導入することができる。いくつかの実施形態において、投与は非経腸、例えば静脈注射によるものであり、また限定するわけではないが、以下のものも含まれる：細動脈内、筋内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与。いくつかの実施形態において、本発明の治療用組成物の成分または成分群を、浸透圧ポンプ(例えば補充可能な浸透圧ポンプ)によるくも膜下投与、経口強制投与、または腹腔内注射によって導入することができる。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０６】
本発明の好ましい１実施形態において、薬剤(または薬物または化合物)は血液脳関門を通過できるもの、さらに好ましくは容易に通過できるものであって、これによって例えば経口、非経腸または静脈投与が可能になるものである。あるいは、血液脳関門を通過できるか、輸送されることができるように、薬剤を修飾するか、その他の変更をすることができる。分子が血液脳関門を通過するように、多くの当分野で公知の戦略を利用することができる。これとして、限定するわけではないが、分子の疎水性特性を増加させる、血液脳関門内の受容体を標的として移動させるなどの担体と、またはドコサヘキサエン酸、その他とのコンジュゲートとして分子を導入する、などが含まれる。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１２】
5.2.  Aβレベルをモジュレートする化合物のスクリーニング方法
本発明は、細胞または組織によって提示されるAβレベルをモジュレートすることについて、薬剤、薬物または化合物を同定するためのin vivo、in situ、およびin vitro方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬剤はγ-セクレターゼの活性のモジュレートによって、Aβレベルを刺激または阻害のいずれかをする能力を持つ。１実施形態において、γ-セクレターゼはATP依存性γ-セクレターゼである。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４７】
別の実施形態において、選択的ATPモジュレーターはタウリン酸化(例えば米国特許第5,955,444号参照)またはNotch切断(第10節参照)に影響を与えない。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５１】
本発明にしたがって、本発明の１実施形態において、当業者は、阻害剤の存在または不在中で産生されるAβペプチドのレベルについてのスクリーニングの結果に基づいて、Aβレベルのモジュレーター、例えばATPモジュレーターまたはγ-セクレターゼの阻害剤を投与する。化合物のこうしたスクリーニングは当業者にとって常套方法である(Durkinら、1999, J.Biol.Chem.274(29):20499-20504；Petanceska and Gandy, 1999, J.Neurochem.73:2316-2320；De Strooperら、1999, Nature 398:518-522；Vandermeerenaら、2001, Neuroscience Letters 315:145-148)。選択的γ-セクレターゼ阻害活性を持つものとして、またはAβ産生を選択的に阻害するものとして同定されたいずれの化合物でも、例えば薬学的に許容されるベヒクル中で、動物、例えばヒトに投与することとなる。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６５】
別の実施形態において、薬剤を拮抗薬とともに投与する。次にγ-セクレターゼ活性のモジュレートの量(および/または速度)を測定する。薬剤の不在中での、例えば拮抗薬の投与はγ-セクレターゼ活性の増加をもたらすべきであるから、薬剤の不在中に比較して薬剤の存在中で活性化の量(および/または速度)が有意に増加または減少する場合に、その薬剤をγ-セクレターゼの活性をモジュレートする能力があるものとして同定する。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３０】
APPおよび正常ヒトプレセニリン１もしくはΔE9変異体プレセニリン１のいずれかを発現するN2a細胞中、1 x 10-6Mの範囲の濃度で、STI-571はIC50を提示した(すなわち、Aβの合計レベルを50%阻害した)。WGB-BC-15もまた、分泌されたAβのレベルを阻害した。化合物１も合計Aβレベルを阻害したが、IC50は10-6Mよりも小さかった。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３２】
APPの２つの主要な分泌代謝物、sAPPαおよびsAPPβのレベルはこれらの化合物によって阻害されなかった。sAPPαのレベルは化合物が高濃度になると増加した。これらの結果は、分泌Aβレベルで観察された減少は細胞のタンパク質分泌能力に対する何らかの非特異的有害効果によるものではないことを証明している。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３５】
8.  実施例３：一次ニューロン細胞培養物におけるAβレベルのモジュレート
この実施例では、STI-571、化合物１および化合物２が正常ラット一次ニューロン細胞培養物中でAβペプチドの産生を阻害することを証明する。これらの結果は下記のin vivo結果とよく相関している(第９節参照)。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４５】
これらのデータは、in vivoで、STI-571および化合物１がAβペプチドの産生を阻害することを証明している。さらに、C99の量は有意に増加したので、Aβレベルの低下はおそらくC99の特異的切断によるものと見られているところから、化合物が推定上、γ-セクレターゼ阻害剤であることが示される。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４６】
10.  実施例５：STI-571または化合物１の投与はNotchの切断を阻害しない
γ-セクレターゼ阻害剤に関係する主要な関心事は、Notch細胞表面受容体を介する細胞シグナリングの阻害能力である。Notch受容体は発生中の神経系での多様な細胞の運命の決定で機能し、また成体の免疫系で機能する。したがって、Aβ阻害はNotchの切断を有意に阻害しないことが、一般的には好ましい。この実験例では、Aβの形成を強力に阻害するレベルでの培養細胞へのSTI-571または化合物１の投与が、Notch切断に影響しないことが証明される。これらの化合物自体としては、γ-セクレターゼ活性の選択的阻害剤に相当する。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４８】
10.2.  結果
Aβの形成を強力に阻害するレベルののSTI-571(図17)または化合物１(図18)で、Notch細胞内ドメイン(NICD)を形成するm△e-Notchの切断は影響を受けなかった。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４９】
11.  実施例６：STI-571および化合物１はABLキナーゼではなくARGキナーゼの阻害によって、Aβの産生を阻害する
Ab1チロシンキナーゼはSTI-571の既知の標的である(Okudaら、2001, Blood 97(8):2440-2448)。Ab1キナーゼは化合物１の既知の標的である。Ab1キナーゼがAβの産生に必要とされるかどうか、またAβ産生に対する阻害剤STI-571および化合物１の効果がAb1キナーゼの阻害の結果であるかどうかを判定するため、本実施例に記載する実験を実施した。この実験例で示した結果は、Ab1キナーゼが存在してもしなくても、STI-571および化合物１がAβの産生を阻害することを証明している。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５５】
さらに、STI-571および化合物１の両方が3T3線維芽細胞およびAb1-/-3T3線維芽細胞系の両方中で同程度にAβ産生を阻害し、この阻害はN2a細胞中でのこの阻害剤によるAβ産生の阻害の程度と同程度でもあった。このことは、Aβ阻害に関係する阻害剤の標的が、Ab1キナーゼが存在するかどうかにかかわらず、無傷のままであったことを示している。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５６】
12.  実施例７：γ-セクレターゼ活性の作用の機構
Notch-I切断が阻害剤 STI-571および化合物１によって阻害されないことは以前に指摘した(図17および18中)。重要なのは、Notch切断はγ-セクレターゼ活性によって触媒されることが知られていることである。したがって、Aβ産生を阻害するがNotch切断は阻害しないγ-セクレターゼ阻害剤(すなわち、選択的γ-セクレターゼ阻害剤)を治療薬として使用することができる。なぜならば、これは免疫系、ならびにその他のNotch依存系を損傷するような副作用を少なくする可能性があるからである。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６１】
第10節で、Aβの形成を強力に阻害するレベルのSTI-571(図17)または化合物１(図18)で、Notch細胞内ドメイン(NICD)を形成するm△e-Notchの切断は影響を受けないことがすでに示されている。本実施例では、標準的γ-セクレターゼの存在もしくは不在中、およびATPの存在もしくは不在中で、Notchが同程度に効果的に切断されることが証明された。したがって、Notch切断はATP依存性ではない。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６５】
【図１】ATP再生システムをＡβ生成のために無細胞アッセイ系に加えることの効果を定量する棒グラフである。その系はヒトAPPのスウェーデン変異体およびプレセニリン-1（PS1）突然変異の両方を発現するマウスN2a細胞に由来する。
【図２】β-セクレターゼ開裂生成物、C99（βCTFとしても知られている）がATP枯渇無細胞系中で蓄積することを示すオートラジオグラムである。
【図３】分離された膜中のＡβへのC99開裂の強いATP依存性を示す棒グラフである。
【図４】化合物１による分離された膜におけるＡβレベルの低下に関する用量-応答のグラフである。
【図５】化合物１の存在下の減少されたＡβ40（「Ａβ1-40」）およびＡβ42（「Ａβ1-42」）を示す、抗Ａβ抗体6E10（Senetek、Napa、カリフォルニア）による、ヒトAPPのスウェーデン変異体およびプレセニリン-1(PS1)突然変異の両方を発現する、N2a細胞の上澄みから免疫沈殿されたペプチドの質量スペクトル写真プロフィールである。Ｙ軸、化合物１の濃度(M)。
【図６】ヒトAPPのスウェーデン変異体を発現する無傷N2a細胞中のＡβ生成のSTI-571のメシレート塩（imatinibメシレート、GLEEVEC(商標)、Novartis Pharmaceuticals; Calbiochem）による用量依存性阻害のグラフである。そのグラフはまたAPPレベルがSTI-571投与に対する応答で変化しないことを実証する。
【図７】ヒトAPPのスウェーデン変異体を発現する無傷N2a細胞中のＡβ生成の化合物１による用量依存性阻害のグラフである。そのグラフはまたAPPレベルがSTI-571投与に対する応答で変化しないことを実証する。
【図８】図8Aは化合物１に応答してラット脳から培養された一次神経細胞から生成されたＡβの減少を示す棒グラフである。図8Bは生成されたAPPの量（上部パネル）および化合物１の異なる濃度で生成されたＡβの量（下部パネル）を示すオートラジオグラムである。
【図９】化合物１の存在下のラット脳から培養された一次神経細胞からの可溶性APP-α（「APPa」）の一貫した分泌を示すオートラジオグラムである。
【図１０】化合物２の存在に応答してラット脳から培養された一次神経細胞から生成されたＡβの減少を示す棒グラフである。
【図１１】ラット脳から培養された一次神経細胞からのＡβ生成に関するSTI-571（メシレート塩）の効果の時間経過（単位：時間）を示す棒グラフである。
【図１２】ラット脳から培養された一次神経細胞からのＡβ生成に関する化合物１の効果の時間経過を示す棒グラフである。
【図１３】ラット脳から培養された一次神経細胞からのＡβ生成に関するSTI-571に対する用量応答を示す棒グラフである。
【図１４】ラット脳から培養された一次神経細胞からのＡβ生成に関する化合物１に対する用量応答を示す棒グラフである。Ｘ軸、DMSO対照および化合物１の濃度(M)。
【図１５】モルモットでin vivoの、STI-571メシレート塩（「STI」）依存性のＡβ1-40（15A）、Ａβ1-42（15B）の減少およびC99（15Cおよび15D）の増加の定量を示す。図15Cはまた完全長βAPPレベルが治療に応答して変化しないことを実証する。**、p<0.01；*、0.01<p<0.05。
【図１６】モルモットでin vivoの、化合物１（「CMPD1」）依存性のＡβ1-40（16A）、Ａβ1-42（16B）の減少およびC99（16Cおよび16D）の増加の定量を示す。図16Cはまた完全長βAPPレベルが治療に応答して変化しないことを実証する。**、p<0.01；*、0.01<p<0.05。
【図１７】STI-571（メシレート塩）で治療された無傷細胞中のNotch開裂の安定なレベルを示すグラフおよびオートラジオグラムである。図はSTI-571投与が用量依存様式でＡβレベルを低下し、一方、NotchおよびNotch開裂生成物（Notch細胞内ドメイン、NICD）のレベルが安定に留まることを実証する結果を表す。
【図１８】化合物１で治療された無傷細胞中のNotch開裂の安定なレベルを示すグラフである。
【図１９】通常のγ-セクレターゼ阻害剤（「γ-セクレターゼ阻害剤」；Calbiochem）がmΔe-Notch１トランスフェクトされたN2a細胞に由来する無細胞系中でNotch開裂を阻害することおよびγ-セクレターゼ活性が、それ故、この系中のNotch開裂に必要であることを示すオートラジオグラムである。トランスフェクトされた細胞を透過し、GTPを含む通常のATPエネルギー再生システムとともに、又はその再生システムを用いずに、また通常のγ-セクレターゼ阻害剤（「γ-セクレターゼ阻害剤」、Calbiochem）の存在下又は不在下でインキュベートした。γ-sec、γ-セクレターゼ。ERS、エネルギー再生システム。NICD、Notch細胞内ドメイン。
【図２０】STI-571、そのメシレート塩（GLEEVEC(商標)）、STI-571変異体（「WGB-BC-15」）、化合物１（PD173955、Moasserら, 1999, Cancer Research 59:6145-6152; Wisniewskiら, 2002, 62(15):4244-55）、化合物２（PD166326；Wisniewskiら, 2002, 62(15):4244-55）、化合物３（PD173956；Bauerら, 2001, Thromb. Haemost. 85(2):331-40; Maschbergerら, 2000, J. Biol. Chem. 275(25):19159-66）、化合物４（PD173952；Dorseyら, 2002, Leukemia 16(9):1589-95）、化合物５（PD-173958；Dorseyら, 2002, Leukemia 16(9):1589-95; Joseloffら, 2002, J. Biol. Chem. 277(14):12318-23）の化学構造のダイヤグラムである。