【誤訳訂正書】
【提出日】平成16年11月22日(2004.11.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
Goodrich, R.P., et al. (1997), ”The Design and Development of Selective, Photoactivated Drugs for Sterilization of Blood Products,” Drugs of the Future 22:159-171ではソラレンを含むいくつかの光増感剤が検討されており、又血液産物の汚染除去のための光増感剤の選択の重要性の問題もいくつか開示されている。ＤＮＡ光分割のためのテクサフィリン（texaphyrins）の使用は、マグダ等（Magda et al.）の１９９７年３月４日公開の米国特許第５６０７９２４号、１９９８年２月３日公開の米国特許第５７１４３２８号に記載されている。ウィルスの非活性化のためのサフィリン（sapphyrins）の使用は、マシュー等（Matthews, et al.）による１９９１年８月２０日公開の米国特許第５０４１０７８号に記載されている。光を加えたフェントラミン−５−イウム色素による、血液内及び血液成分内の細胞外被膜ウィルスの非活性化は、ワグナー（Wagner）等による１９９６年８月１３日公開の米国特許第５５４５５１６号に記載されている。体液などの体内組織からウィルス及び原生動物などの感染性汚染物質を除去するための光増感剤としての、ポルフィリン、ヘマトポルフィリン、及び部分分泌色素の使用が、ジーバー等（Sieber et al.）による１９９０年４月１０日公開の米国特許第４９１５６８３号、及びこれに関連した１９９４年４月１９日公開の米国特許第５３０４１１３号に記載されている。こういった光増感剤の作用のメカニズムは、例えば被膜ウィルスやウィルスに感染した細胞の脂質二重層の領域への優先的な結合に関与するものであることが記述されている。膜結合物質分子の光励起は、脂質過酸化反応を引き起こす一重項酸素のような活性酸素種を形成する原因である。このような光増感剤の使用に伴う問題は、それらが、赤血球細胞のような汚染除去すべき流体の望ましい成分の細胞膜を攻撃し、そして一重項酸素も又処置すべき流体の望ましいタンパク質成分を攻撃する点である。ヴィーゼアーン，Ｇ．Ｐ．等（Wiesehahn,G.P,, et al.）による１９８８年２月２３日公開の米国特許第４７２７０２７号は、血液及び血液製剤の汚染除去のためにソラレン及び誘導体を含むフロクマリンの使用を開示しているが、生理活性タンパク質の変性を抑制するために、溶存酸素や他の活性種の利用可能性を減少する措置を取らなければならないことを教示している。ハロゲン化クマリンを用いた、ウィルス性及び細菌性血液汚染物質の光不活性化が、パーク等（Park, et al.）による１９９６年５月１４日公開の米国特許第５５１６６２９号に記載されている。グッドリッチ  ジュニア  Ｒ．Ｐ．等（Goodrich Jr., R.P., et al.）による１９９６年１２月２４日公開の米国特許第５５８７４９０号及びプラッツ等（Platz, et al.）の米国特許第５４１８１３０号には、ウィルス性及び細菌性血液汚染物質の不活性化のためにソラレンの代用物質の使用が記載されている。後者の特許は他の血液成分へのフリーラジカル損傷を制御することの必要性も教示している。ウォロウィッツ等（Wollowitz et al.）による１９９７年８月５日公開の米国特許第５６５４４４３号は、血液の光学汚染除去に使用する新規のソラレン成分を教示している。リン等（Lin et al.）による１９９８年１月２０日公開の米国特許第５７０９９９１号は、血小板製剤の光汚染除去のためにソラレンを用い、後でソラレンを除去す��としている。ホロウィッツ等（Horowitz et al.）による１９９２年６月９日公開の米国特許第５１２０６４９号、及びこれに関連する１９９３年８月３日公開の米国特許第５２３２８４４号でも、脂質膜を攻撃する光増感剤と共に「失活剤」を使用することの必要性が開示されており、チャップマン等（Chapman et al.）による１９９４年１１月１日公開の米国特許第５３６０７３４号も、他の血液成分への損傷を防止する課題に取り組んでいる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
ここで使用する語「血液産物」は、血液成分及び、上で定義した血液から得られるタンパク質を含有する治療タンパク質組成を含む。血液から得られるタンパク質以外の生理活性タンパク質を含む流体も、本発明の方法によって取り扱うことができる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
本発明は又、生理活性タンパク質、血液、又は血液成分からなり、加えて内因性光増感剤又は内因性に基づく誘導体光増感剤、及び添加溶液を含有する流体からなる。流体は不活性化された微生物も含んでいてよい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
上述の汚染除去システムは独立の装置としてもよく、又は、患者から採取した又は患者に投与する血液を分離する又は処理するために、当該技術分野では周知の既存の装置に簡単に組み込むものとしてもよい。例えば、そのような血液を操作する装置は、Cobe Laboratoris.Inc, Lakewood, COで入手可能なCOBE Spectra（商標）又はTRIMA（商標）血液成分分離装置、又はCobe Laboratoris.Incの米国特許第５６５３８８７号、１９９７年９月５日提出の第０８／９２４５１９号（国際出願ＷＯ９９／１１３０５号）、同様に、他の会社で製造される血液成分分離装置も含む。汚染除去システムは、血液産物を注入する直前に血液を分離及び採取する点の下流、又は血液成分分離後に任意の点に挿入される。光増感剤は、好適には、保存又は添加溶液と一緒に血液成分へ加えられる。さらに分離光源とキュベットは、血小板、血漿、及び赤血球の集積点の下流に設置することも検討できる。三つの分離血液汚染除去システムの使用が、分離した成分の流れは低速であるため光照射が極めて容易であることから、アフェレーシスシステムの血液分離容器の上流側に、単一の血液汚染除去システムを設置する。他の実施例では本発明の汚染除去システムは前もって集積及び保存された血液製剤の処理に用いられる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
内因性光増感剤及び内因性に基づく誘導体光増感剤は、ここで開示した汚染除去システムと同様な既存の血液成分汚染除去システム内でも用いることができる。例えば本発明の内因性光増感剤及び内因性に基づく誘導体光増感剤は米国特許第５２９０２２１号及び５５３６２３８号に記載の汚染除去システム内で用いられる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
（詳細な記載）
内因性光増感物質及び内因性に基づく誘導体光増感剤を用いた本発明の汚染除去及び保存／添加溶液は、ここでは光増感物質として７，８−ジメチル−１０リビチル−リビチルイソアロキサジンを例示するが、光照射によって微生物の不活性化能力が活性化されるあらゆる光増感物質を使用することが使用できる。該光増感物質は汚染除去をする流体の必要な成分を破壊せず、光照射によって分解されて必要な成分を破壊し又は顕著な毒性を有する物質を生じることが無いのが好ましい。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
バッチシステムの場合には、光透過性又は少なくとも光増感物質を活性化させるために十分な光が容器内に到達する程度に光を透過するバッグ内に、添加溶液を含む光増感物質と共に汚染除去の対象となる流体を設置するのが好ましい。保存又は添加溶液と共に十分な光増感物質を、不活性化のために各バッグに加える。光増感物質の濃度は、好ましくは少なくとも約１０μＭであり、該バッグは光照射の間攪拌され、照射は、好ましくは流体全体に光を照射するために約６ないし約６０分の時間にわたって、１ないし２００Ｊ／ｃｍ２である。可視光、紫外光、又はその混合光が用いられる。他の実施例では、光増感剤は、粉末又は丸薬、錠剤又はカプセルのような乾燥状態で加えられる。汚染除去される流体は添加剤又は坑凝血溶液を含み、血液産物又は血液成分はこのような溶液中に保存される。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
この方法は、好ましくは核酸の複製を妨げる機能を有する内因性光増感剤を含む内因性光増感剤を使用する。７，８−ジメチル−１０リビチル−リビチルイソアロキサジンは本発明で使用する好ましい光増感物質である。７，８−ジメチル−１０リビチル−リビチルイソアロキサジンと核酸との間の反応は、一重項酸素に依存する反応（すなわちＩＩ型機構）ではなく、増感剤と基材との間の相互作用（Ｉ型機構）である。カデット（Cadet et al. 1983）J.Chem. 23:420-429は、明確に７，８−ジメチル−１０−リビチルイソアロキサジンの効果はグアノシン残基の非一重項酸素によるものであることを示した。さらにアデノシン基は７，８−ジメチル−１０−リビチルイソアロキサジンとＵＶ光に敏感に反応する。これはアデノシン残基は一重項酸素に反応しないため重要である。７，８−ジメチル−１０−リビチルイソアロキサジンはＵＶ光を照射されても大量の一重項酸素を生成しないが、励起状態の増感物質の種との電子遷移反応を通して基材（例えば核酸）と直接相互作用によって効果を発揮する。細胞やタンパク質への無差別的な損傷が基本的に一重項酸素によって生じるので、この７，８−ジメチル−１０−リビチルイソアロキサジンの機構は、主としてＩＩ型化学反応であるソラレン化合物より反応の選択性が極めて大きい。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
特に、カセットアセンブリ１４は、血液取り出し／返還管アセンブリ２０の坑凝血管２６、及び坑凝血管アセンブリ５０と接続されている。該坑凝血管アセンブリ５０は坑凝血材及び光増感剤源５３と、殺菌フィルタ５６と接続可能な点滴チャンバ５２を有している。又、使用中は体外管回路１０内でのいかなる凝血も減少又は防止するために、ドナー／患者４から取り出した血液に坑凝血剤を供給する。多くの坑凝血剤は当業者には既知であり、例えばＡＣＤ−Ａ、ＡＣＤ−Ｂ、ＣＰＤ、ＣＰ−２Ｄ、ＣＰＤＡ−１、及びヘパリンである。これらおよび細胞保存溶液、ＡＳ−１、ＡＳ−３、ＡＳ−５、ＳＡＧＭ、ＭＡＰ、ＰＡＳ、ＰＡＳ  ＩＩ、Pｌａｓｍａｌｙｔｅ  Ａ、ＰＡＳ  ＩＩＩ、ＳｅｔａＳｏｌ、Ｔ−Ｓｏｌ、及びＰＳＭ−１Ｈは、ここで記載した内因性光増感剤及び内因性に基づく誘導体光増感剤と互換性がある。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
本発明の方法は、「抑制剤」又は酸素スカベンジャーのような促進因子を必要としないが、これらは非特異細胞、タンパク質損傷物質を減少させ、病原体不活性化率を向上させることで反応を促進するために用いることもできる。非毒性内因性光増感物質及び内因性に基づく誘導体光増感剤を用いる好ましい方法は、光照射後に流体から光増感剤を除去する必要がない。試験の結果他の血液成分に損傷はほとんど無いか全く無く、例えば血小板は後処理の後生理活性を５日間保った。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２５】
光増感剤を用いて血液産物の汚染除去をする場合、上述のように内因性アロキサジンを加えることができる。表１６に示した溶液は血小板保存だけでなくウィルス汚染除去にも適している。濃度は１リットルあたりの概算値で示す。
【表１６】
2004514680.tif 000001