【手続補正書】
【提出日】平成18年1月13日(2006.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
B ・ X1 ・ NO2              (I)
のステロイド性化合物のニトロオキシ誘導体またはそのエステルまたはそれらの塩：
［式中、Ｂは次の構造：
【化１】
2005516070.tif 000001
（ここで、一般式に示されたＣＨ基の水素またはＣＨ2基の２つの水素の位置に次の置換
基が存在することができる）
を有するステロイド残基である］
のステロイド化合物のニトロオキシ誘導体またはそのエステルもしくは塩：
1-2位において:一つの２重結合;
2-3 において次の置換基:
【化２】
2005516070.tif 000002
2 位において: Cl、 Br;
3 位において: オキソ、-O-CH2-CH2-Cl、 OH、 OCH3; 
4-5 位において: 一つの２重結合;
5-6位において: 一つの２重結合;
6位において: Cl、 F、 Br、 CH3、 -CHO;
Ｂがエストロゲンの残基であるとき、1、2、3、4、5、および10と番号がつけられた炭素
原子により定義される環は芳香環である；
7位において: Cl、OH;
9位において: Cl、F、Br;
11位において: OH、オキソ、Cl;
16位において: CH3、OH、=CH2;
17位において: OH、CH3、OCO(O)ua(CH2)vaCH3 （ここで、uaは０または１に等しい整数であり、vaは０〜４の整数である）、エチニル(C(CH); または
【化３】
2005516070.tif 000003
16-17位において次の基:
【化４】
2005516070.tif 000004
（ここで、RA1 はH、CH3; RA2 はC1-C10、好ましくはC1-C3の、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル鎖、より好ましくはCH3、または５〜６の炭素原子を有する飽和されたシクロ脂
肪族環またはパラ位が任意にN(R1c)2（ここで、R1cはC1-C10、好ましくはC1-C4の直鎖状
または分枝鎖状のアルキルである）で置換されていてもよい芳香族環である）;
RおよびR'は、互いに同一であるかまたは異なって、水素、C1-C4の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはR = R' = CH3 または R = R' = H;
好ましくは、B はコルチコステロイド残基である;
17位のR" は、次の意味の１つを有する２価の基である：
IB)   -(CO-L)t -(XO )t1-、ここでt = 1、そしてt1 は0または1、好ましくは0;
IC) -L-(X0)t1-、ここでt1は0または1、好ましくは1である; 
２価の結合基Ｌは次の意味を有する：
(CR4R5)na(O)nb(CR4'R5')n'a(CO)n'b(O)n''b(CO)n'''b(CR4"R5")n''a
（ここで、na、n'a、およびn''aは、互いに同じであるかまたは異なって、０〜６、好ま
しくは１〜３の整数である；nb、n'b、n''bおよびn'''bは、互いに同じであるかまたは異なって、０または１に等しい整数である； R4、R5、R4'、 R5'、 R4"、 R5"は、互いに同じであるかまたは異なって、Ｈ、C1-C5、好ましくはC1-C3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから選択される; 
Xo = -O-、 -NH-、 -NR1c - （ここで、R1cは上記で定義されたとおりである）;
ステロイドBと連結基X1との間の結合はエステルまたはアミド型であり、Ｘ1は次のものから選択される２価の連結基である。
−    YAR1:
【化５】
2005516070.tif 000005
（式中、n3は０〜５の整数であり、n3'は１〜３の整数である）
−    YAR2: 
【化６】
2005516070.tif 000006
（式中、n3およびn3' は上記の意味を有する）
−    Yp :
【化７】
2005516070.tif 000007
（式中、
nIXは０〜１０、好ましくは１〜３の整数である；
nIIXは１〜１０、好ましくは１〜５の整数である；
RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX'は、互いに同じであるかまたは異なって、Hまたは C1-C4  の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはRTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' はHである；
Y3は、１〜３の、好ましくは１〜２のヘテロ原子を含み、５または６の原子を有する飽和、不飽和または芳香複素環であり、該へテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、窒素、酸素、硫黄から選択され、好ましくは窒素である；
t3は０または１である；
Zは次の意味を有する：
【化８】
2005516070.tif 000008
（式中、
* はONO2基の位置を示す；
Tは次の意味を有する：
−    -COX3-、 -X3CO-（ここで、X3 = SまたはXoは上記の              
とおりである）；
−    -X3- は上記のとおりである
n3およびn'3は上記のとおりである］。
【請求項２】
Y3が次の２価の基から選択される：
【化９】
2005516070.tif 000009
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Y3が次のものから選択される請求項２に記載の化合物：
窒素原子に対してオルト位に２価の遊離原子価を有する(Y12); ２つのヘテロ原子に結合
した２つの原子価をもった(Y16)、 (ピラゾール) 3,5-ジ置換(Y1) ;(Y16) が特に好まし
い。
【請求項４】
Ｂの前駆体が次のものから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物：ブデソナイド、ハイドロコーチゾン、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロロプレドニゾン、シクレソナイド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コーチゾン、コルチコステロン、デフラザコート、デソナイド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン17-フロエート、ディフロラゾン、ディフルコルトロン、ディフルプレドネート、フルアザコート、フルクロロナイド、フルメタゾン、フルニソライド、フルオシノロンアセトナイド、フルオシノナイド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノライド、フォルモコルタール、ハルシノナイド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ハイドロコルタメート、イトロシノナイド、ロテプレドノールエタボネート、メクロニゾン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノアセテート、プレドニソロンナトリウムホスフェート、プレドニゾン、プレドニヴァール、プレドニリデン、ロフレポナイド  リメキセロン、、トリアムシノロン、21-アセトキシ-プレグネノロン、コルチヴァゾール、アムシノナイド、フルチカゾンプロピオネート、マジプレドン、タウコルテン、チキソコルトール、トリアムシノロンヘキサセトナイド、ウルソデスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸、ミタトリエンジオール、モキセストロール、エチニルエストラジール、エストラジオール、メストラノール、メチル(20R)-6-α, 9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16-α, 17-α-プロピルメチレンジオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17-β-カルボキシレート 。
【請求項５】
Ｂがコルチコステロイドの残基であるとき、R"= IB （t = 1そして t1 = 0で）；好まし
くは連結基Ｌの式において、na = nb = n'b = 1; n'a = n''b = n'''b = n''a = 0; R4 =
R5 = H; またはn'b = n"b = 1そしてその他すべてのna、 nb、 n'a、 n'''b、 n''aは０に等しい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが胆汁酸の残基であるとき、 R"= IC （t1 = 1；好ましくは連結基Ｌの式においてna =
n'b =1、 n'a = 2、 n''b = n'''b = n''a = nb = 0、 R4 = CH3、 R5 = R4" = R5"  = Hである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがエストロゲンの残基であるとき、
−  R" = IC （ここで、t1 = 0そして連結基Ｌの式においてnb = n'b = 1、 na = n'a = n''b = n'''b = n''a = 0、１７位における炭素原子のその他の置換基は好ましくはHまたはエチニルであり、３位では置換基の１つは任意に-R"-X1-NO2基であり得る(R"は上記の
とおりである)、
あるいは
−  Ｂがエストロゲンの残基であるとき、３位に-R"-X1-NO2基があり、R"は上記のとおりであり、そしてＢの式（ＩＡ）における１７位の炭素原子の置換基は次
のものである：
−  R" = -O-、ここで酸素の遊離原子価はＨで飽和されている；
−  ＨはＯＨ以外の基で置換されている、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物：
ヒドロコーチゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート
【化１０】
2005516070.tif 000010
ヒドロコーチゾン-21-[2-[6-(ニトロオキシメチル)-2-ピリジニル]アセテート]
【化１１】
2005516070.tif 000011
ヒドロコーチゾン-21-[2-[4-[2-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル] 1-
ピペラジニル]アセテート] 
【化１２】
2005516070.tif 000012
ヒドロコーチゾン-21-[2-[4-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-1-ピペラジニル]アセテート]
【化１３】
2005516070.tif 000013
デキサメタゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート
【化１４】
2005516070.tif 000014
デキサメタゾン-21-[2-[4-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-1-ピペラジニル]アセテート]
【化１５】
2005516070.tif 000015
デキサメタゾン-21-[2-[4-[2-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル]-1-ピ
ペラジニル]アセテート]
【化１６】
2005516070.tif 000016
デキサメタゾン-21-[2-[6-(ニトロオキシメチル)-2-ピリジニル]アセテート] 
【化１７】
2005516070.tif 000017
プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート
【化１８】
2005516070.tif 000018
ブデソナイド-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート
【化１９】
2005516070.tif 000019
ブデソナイド-21-[2-[6-(ニトロオキシメチル)-2-ピリジニル]アセテート]
【化２０】
2005516070.tif 000020
ブデソナイド-21-[2-[4-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-1-ピペラジニル]アセテート]
【化２１】
2005516070.tif 000021
ブデソナイド-21-[2-[4-[2-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル]-1-ピペ
ラジニル]アセテート]
【化２２】
2005516070.tif 000022
フルメタゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート:
【化２３】
2005516070.tif 000023
フルメタゾン-21-[2-[6-(ニトロオキシメチル)-2-ピリジニル]アセテート] 
【化２４】
2005516070.tif 000024
フルメタゾン-21-[2-[4-[2-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル]-1-ピペ
ラジニル]アセテート]
【化２５】
2005516070.tif 000025
フルメタゾン-21-[2-[4-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-1-ピペラジニル]アセテート]
【化２６】
2005516070.tif 000026
プレドニゾロン-21-[2-[6-(ニトロオキシメチル)-2-ピリジニル]アセテート]
【化２７】
2005516070.tif 000027
プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-ニトロオキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]アセテート] 
および対応する２塩酸塩:
【化２８】
2005516070.tif 000028
プレドニゾロン-21-[2-[4-[2-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]-エチル]ピペラジン-1-イル]アセテート]  および対応する２塩酸塩:
【化２９】
2005516070.tif 000029
フルニソライド-21-[2-[4-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-1-ピペラジニル]アセテート]
【化３０】
2005516070.tif 000030
フルニソライド-21-[(4'-ニトロオキシメチル)]ベンゾエート
【化３１】
2005516070.tif 000031
フルニソライド-21-[2-[4-[2-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル]-1-ピ
ペラジニル]アセテート]
【化３２】
2005516070.tif 000032
フルニソライド-21-[2-[6-(ニトロオキシメチル)-2-ピリジニル]アセテート]
【化３３】
2005516070.tif 000033
フルニソライド-21-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート)]
【化３４】
2005516070.tif 000034
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１０】
末梢レベルでの抗炎症剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
神経系の炎症および外傷に基づく神経退行性変性疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗関節炎用医薬である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
免疫抑制剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
脈管静止／脈管発生用医薬である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗喘息剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ホルモン療法の置換用、好ましくは月経閉止期後の治療用である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
リュウマチ疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腎臓疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
気管支疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
眼疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
皮膚疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
自己免疫疾患治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
腫瘍のプロセス療法剤である、任意に化学療法および／または放射線療法と組み合わされた、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
胃腸系に影響する炎症性症状の治療剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
気管支閉塞により特徴づけられる呼吸症状においてグルココルチコイドが用いられる、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
従来技術によれば、ステロイドの治療活性をそれらの副作用から分離することはできそうになかった。Goodmanら、上記、1474頁参照。
従来技術では、冠不全または狭心症の治療用の心臓血管系の薬剤としても用いられる、ステロイドのニトロオキシ誘導体が記載されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
次はY3の好ましいものである：(Y12)、窒素原子に対してオルト位に２つの遊離原子価を有する； (Y16) ２つのヘテロ原子に結合した２つの原子価を有する；(Y1) (ピラゾール) 3,5-ジ置換；(Y16) は特に好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
１ａ．ステロイド分子と、式Hal-C(O)-X1A-Hal（ここで、Hal = Cl、 Br、 I、そしてX1AはYAR1 (式VおよびVI)またはYP (式III)から得られる基、t3 = 0であり、酸素原子−O-は省略）の化合物との反応は、トリエチルアミンまたはピリジンなどのような有機塩基の存在下に、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフランなどのような反応条件下で不活性な溶媒を用いて、０℃〜２５℃の範囲の温度で、次の反応式（ＩＡ）に従って行われる：
B-OH + Hal-C(O)-X1A-Hal → B-OC(O)-X1A-Hal (IA.1)
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
対応するニトロオキシ誘導体は、上記の反応で得られる化合物(IA.1)をAgNO3と、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、２５℃〜８０℃の範囲の温度で、次の反応式(IA.2)に従って反応させることにより得ることができる：
B-O(CO)-X1A-Hal + AgNO3 → B-O(CO)-X1A-ONO2 (IA.2)
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
２ａ．ステロイド B-OHを式Hal-C(O)-M-Hal（ここで、Hal = Cl、Br、I、そしてMはC1-C10の直鎖状のまたは置換されたアルキレンである）の化合物と、トリエチルアミンまたはピリジンなどのような有機塩基の存在下に、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフランなどのような反応条件の下では不活性な溶媒を用いて、０℃〜２５℃の範囲の温度で、次の反応式(IIA)に従って反応させる。
B-OH + Hal-C(O)-M-Hal → B-O(CO)-M-Hal (IIA.1)
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
式(IIA.1)の化合物を、次いでN-(ω-ハロゲンアルキル)ピペラジンのビス塩酸塩またはN-(ω-ヒドロキシアルキル)ピペラジン（ここで、Ｍと同じであるかまたは異なったアルキレンはＭ’である）と、トリエチルアミンなどのような有機塩基の存在下に、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフランなどのような反応条件下で不活性な溶媒を用いて、−5°C〜0°Cの範囲の温度で、反応式(IIB)に従って反応させて、化合物(IIB.1)を得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
実施例８
プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)ピペラジン-1-イル]アセテート] 
【化４３】
2005516070.tif 000035
A. クロロアセチル-プレドニゾロンの合成
無水ＴＨＦ（10 ml）中のプレドニゾロン(1 mmol、360 mg)の溶液に、TEA (1.1 mmol、153 μl)を加えた。系を氷水浴中で冷却し、クロロアセチルクロライド(1.1 mmol、87 μl)を加えた。反応混合物を室温(23°C)にし、撹拌下に３時間維持した。反応混合物をAcOEt (10 ml)および水(10 ml)で希釈した。２相を分離し、有機相を食塩水(5 ml)で処理し、無水化し、乾燥した。得られた残渣を石油エーテルで析出させ、濾過して、420 mgの生成物(収率95%)を淡褐色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
実施例F３
ギネアピッグにおいてヒスタミンにより惹き起こされる気管支狭縮に対するブデソナイド21-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート] (NO-ブデソナイド) (実施例５)対ブデソナイド前駆体の効果
体重が250〜300 gの雄ギネアピッグを、実験開始前の数日間、拘束状態および全身充盈計に慣らした。試験化合物投与の24時間前および投与の15分後に、ヒスタミン(3 mM 0.9% 食塩水に溶解)を鼻内ルートにより２０秒間投与した。DMSO 20%、 エタノール10%、生理食塩水70% (v/v)の混液中に溶解したNO-ブデソナイド(635 μg/ml) およびブデソナイド(448 μg/ml) または担体を、エアロゾルとして、密閉した部屋で、圧力21.38x103 Pa (20 p.s.i.)の圧縮空気により流量0.5 ml/分で作動するライトナブライザーを用いて、動物に投与した。投与を１５分間維持した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
実験を行うために、ラットをハロタンで麻酔した(ゼロ日)。次いで、尾の基部で皮内注射により、コラーゲン懸濁液II/Freundの不完全アジュバント(400 μg/ラット)を注射した。その製法を以下に記す：鼻のボビンコラーゲン  タイプII (Sigma-Aldrich, 4mg/ml) を酢酸(0.01 M)に溶解し、冷却した同じ量のFreund の不完全アジュバント(Sigma-Aldrich)で乳化した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
痛風の症状が１１日目と１３日目の間に明らかになってきた。未処置のラットでは、１８日目に炎症が最高になった。
注射後、１２日目から１８日目まで、ラットを１０匹ずつ３つのグループに分け、次のプロトコルに従って、i.p. 処置した：
グループ １:プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート  (4 μmol/kg);
グループ ２:プレドニゾロン (4 μmol/kg);
グループ ３:対照  担体 (落花生油 0.5 ml/kg, i.p.)。
4番目のグループの健康なラット(ナイーブ)は、さらなる参照とした。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
局所貧血の２時間前に、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートおよびプレドニゾロン(28 μmol/kg) を経口によりラットに投与した。
結果を表７に報告する。この結果は、局所貧血−再灌注により惹き起こされる胃障害をプレドニゾロンは増大させるが、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートは実験的に惹き起こされた胃潰瘍を悪化させないことを示している。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
【表１】
2005516070.tif 000036
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
【表４】
2005516070.tif 000037
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
【表５】
2005516070.tif 000038
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
【表７】
2005516070.tif 000039