【手続補正書】
【提出日】平成18年5月10日(2006.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８１】  請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（VIII）：
【化３８】
2002514619.tif 000001
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物を使用して、これを、ＨＢｒ、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＢＢｒ3のような従来剤、又は例えばＡｌＣｌ3／ＰｈＣＨ2ＳＨ、若しくはＢＢｒ3／Ｍｅ2Ｓのようなルイス酸／求核試薬の２成分系を使用して脱メチル化に付すことにより、式（IX）：
【化３９】
2002514619.tif 000002
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
−  これと、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下で、式（Ｘ）：
【化４０】
2002514619.tif 000003
（式中、Ｒ1は、前記と同義である）で示されるチオールを縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/a）：
【化４１】
2002514619.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物を得るが、
この式（Ｉ/a）の化合物は、Ｒ1が、前記と同義のＲa基を表すとき、式（Ｘ）の化合物から出発して、ＡｌＣｌ3及び式（XI）：
【化４２】
2002514619.tif 000005
（式中、Ｒaは、前記と同義である）で示されるチオールの作用により直接得ることができ、
この式（Ｉ/a）の化合物は、式（Ｉ/a）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/a′）：
【化４３】
2002514619.tif 000006
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物から出発して、これを塩基性媒体中で式（XII）：
【化４４】
2002514619.tif 000007
（式中、Ｒ′1は、水素を除いてＲ1の任意の意味であってよく、そしてＭは、例えばハロゲン原子のような離脱基を表す）で示される化合物と反応させて、得ることができ、
この式（Ｉ/a）の化合物はまた、Ａが、式（XIII）：
【化４５】
2002514619.tif 000008
〔式中、記号.....は、前記と同義であり、Ｙ″は、Ｃ（Ｈ）q基（ここで、ｑは、０、１又は２である）又は結合を表し、そしてＸ″は、酸素、窒素若しくは硫黄原子又はＣ（Ｈ）q（ここで、ｑは、０、１又は２である）若しくはＮＲ0基（ここで、Ｒ0は、前記と同義である）を表すが、ここでＸ″が、窒素原子又はＮＲ0基を表すとき、Ｙ″は、結合を表すと理解される〕で示される環系を表すとき、式（XIV）：
【化４６】
2002514619.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物から出発して、
これをポリリン酸の存在下で環化することにより、式（XV）：
【化４７】
2002514619.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成して、
これをウィッティッヒ反応に付し、次に還元することにより、式（XVI）：
【化４８】
2002514619.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″、Ｇ及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成し、
これを酸化することにより、式（XVII）：
【化４９】
2002514619.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″、Ｇ及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成して、
この化合物を、
＊  酸性又は塩基性媒体中で加水分解し、次に酸塩化物型に活性化後、又はカップリング剤の存在下で、アミンＨＮＲ′aＲ″a（ここで、Ｒ′a及びＲ″aは、前記と同義である）の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/b）：
【化５０】
2002514619.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″、Ｇ、Ｒ′a、Ｒ″a及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成し、
これをローソン試薬のようなチオ化剤に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/c）：
【化５１】
2002514619.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″、Ｇ、Ｒ′a、Ｒ″a及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成するか、あるいは
＊  式（XVII）の化合物を還元し、次いで塩化アシルＣｌＣＯＲ′a又は対応する無水物（混合又は対称）（ここで、Ｒ′aは、前記と同義である）と反応させ、場合により次に式（XVIII）：
【化５２】
2002514619.tif 000015
（式中、Ｒ1aは、水素原子を除いてＲa基の任意の意味をとることができ、そしてＪは、ハロゲン原子又はトシル基のような離脱基を表す）で示される化合物を作用させ、かつ／又はチオ化剤を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/d）：
【化５３】
2002514619.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″、Ｇ、Ｒa、Ｒ′a、Ｑ及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成するか、又は
式（XVII）の化合物を還元し、次いで式（XIX）：
【化５４】
2002514619.tif 000017
（式中、Ｑ及びＲ′aは、前記と同義である）で示される化合物と反応させ、場合により次に式（XVIII）の化合物を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/e）：
【化５５】
2002514619.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｘ″、Ｙ″、Ｇ、Ｒa、Ｒ′a、Ｒ″a、Ｑ及び記号.....は、前記と同義である）で示される化合物を生成するが、
これらの化合物（Ｉ/a）〜（Ｉ/e）は、例えば、Ｈ2Ｏ2、ＮａＩＯ4、ＫＭｎＯ4若しくはＮａＯＣｌ又はメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/f）：
【化５６】
2002514619.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ａ及びＲ′は、前記と同義であり、そしてｒ′は、１≦ｒ′≦２となる整数を表す）で示される化合物を生成するか、あるいは
−  式（IX）の化合物を、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5、Ｐｈ3ＰＢｒ2、ＰｈＰＣｌ4、ＨＢｒ又はＨＩのような試薬の作用によって、式（XX）：
【化５７】
2002514619.tif 000020
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される対応するハロゲン化化合物〔この式（XX）の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中ＫＦでの塩素化化合物の処理による対応するフッ素化化合物の生成、又は銅塩の存在下ＫＩでの臭素化化合物の処理による対応するヨウ素化化合物の生成のような交換反応によって得ることができ、そしてこの式（XX）の化合物はまた、式（XX1）又は（XX2）：
【化５８】
2002514619.tif 000021
（式中、Ｈａｌ、Ｘ″及びＹ″は、前記と同義である）で示される化合物から出発して得ることができる〕に変換し、
この式（XX）の化合物を、一酸化炭素及びＢｕ3ＳｎＨで処理（この反応は、パラジウム（０）で触媒される）することにより、式（XXI）：
【化５９】
2002514619.tif 000022
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される対応するアルデヒドを生成するが、
この式（XXI）の化合物は、あるいは式（XX）のハロゲン化化合物から出発して通常のリチエイション法により、又は対応するビニル化合物（式（XX）の化合物から出発してビニルトリブチルスズ及びテトラキスパラジウムの作用により得られる）を介してオゾン分解に付して、又は更にはＡ核の直接ホルミル化（例えば、ビールスマイヤー反応による）によって得られ、
この式（XXI）の化合物を酸化剤に付すことにより、式（XXII）：
【化６０】
2002514619.tif 000023
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物を得て、これに塩化チオニル及びアジドを作用させ、次に酸を作用させた後、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/g）：
【化６１】
2002514619.tif 000024
（式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物に変換し、これと１又は２分子の式（XVIII）の化合物を縮合することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/h）：
【化６２】
2002514619.tif 000025
〔式中、Ａ及びＲ′は、前記と同義であり、そしてＲ′2a及びＲ2aは、同じであっても異なっていてもよく、Ｒa基（ただし、Ｒ′2a及びＲ2aは、同時に水素原子を表すことはなく、かつこれらを結合している窒素原子と一緒に環状基を形成することはない）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（XX）の化合物を、求核芳香族置換の条件下で、アミンＲ′aＲ″aＮＨ〔ここで、Ｒ′a及びＲ″aは、前記と同義である（Ｒ′a及びＲ″aは、特に、これらを結合している窒素原子と一緒に、前記と同義の環状基を形成してもよい）〕の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/i）：
【化６３】
2002514619.tif 000026
（式中、Ｒ′a、Ｒ″a、Ａ及びＲ′は、前記と同義である）で示される化合物を生成するが、
これらの化合物（Ｉ/a）〜（Ｉ/i）は、慣用の分離技術に従って、精製することができ、所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により、慣用の分離技術に従って、その異性体に分離することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８２】  式（Ｉ/a）〜（Ｉ/i）の化合物を出発物質として使用し、記述される慣用の方法に従って、これを環化することを特徴とする、Ｒが、請求項１と同義の式（VI）の環を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８３】  合成中間体として、しかし更にはメラトニン作動系に関連した障害の治療において使用するための化合物としての、式（XX）の化合物の特定の場合である、請求項７４記載の式（XXA）：
【化６４】
2002514619.tif 000027
｛式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を表し、
ＡAは、式（ａ）：
【化６５】
2002514619.tif 000028
〔式中、ＸAは、硫黄原子又はＣ（Ｈ）q（ここで、ｑは、０、１又は２である）若しくはＮＲ0基（ここで、Ｒ0は、前記と同義である）を表し、そして記号.....は、前記と同義である〕で示される環系（ここで、ハロゲン原子は、ベンゼン核を置換し、そしてＲ′A基は、５員環を置換する）、又は式（ｂ）：
【化６６】
2002514619.tif 000029
〔式中、ＹA及びＺAは、同じであっても異なっていてもよく、酸素若しくは硫黄原子又はＣ（Ｈ）q基（ここで、ｑは、０、１又は２である）を表し、そして記号.....は、前記と同義である〕で示される環系（ここで、ハロゲン原子は、ベンゼン核を置換し、そしてＲ′A基は、２つの環の一方又は他方を置換する）を表すが、
これらの式（ａ）又は（ｂ）の環系は、Ｒa、ＣＯＲa、ＣＯＯＲa、ＯＣＯＲa（ここで、Ｒaは、前記と同義である）から選択される１個以上の基により（ハロゲン原子及びＲ′A基に加えて）置換されていてもよく、そして
Ｒ′Aは、Ｇ−Ｒ2A基〔ここで、Ｇは、前記と同義であり、そしてＲ2Aは、下記式：
【化６７】
2002514619.tif 000030
（式中、Ｒa、Ｒ′a、Ｒ″a及びＱは、前記と同義である）で示される基を表す〕を表す｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８４】  請求項１〜８０及び８３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。