【手続補正書】
【提出日】平成17年8月23日(2005.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  哺乳動物の膣に挿入する装置と製造および使用方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  目標の種の哺乳動物用の膣内装置すなわちインサートであって、膣内に挿入可能、膣内に一定期間保持可能、単純な引き抜きにより膣内から回収可能で、
（ｉ）  前記装置すなわちインサートは成形された塊からなるか、あるいは成形された塊を含有し、該塊は少なくとも主にポリ（ε-カプロラクトン）および成形可能で生分解性の澱粉状多糖類のいずれかまたは双方のものであり、
（ｉｉ）  前記塊は目標の種へ膣を通して投与される作用薬剤を含み、
（ｉｉｉ）  前記塊は前記保持期間中、前記塊を完全には分解せずに膣内へ前記作用薬剤を供給し、回収の際および時間の経過により前記塊を分解し、
（ｉｖ）  前記塊の存在に拘らず前記装置すなわちインサートは全体として膣内に保持可能であり、弾性的に変形して挿入を可能とし、その後形状を回復して自然に起こる膣からの排除を最小限にすることを特徴とする膣内装置であるインサート。
【請求項２】  目標の種において少なくとも２日間は膣内で保持され得ることを特徴とする、請求項１に記載の装置であるインサート。
【請求項３】  前記作用薬剤は黄体ホルモンであることを特徴とする、請求項１に記載の装置であるインサート。
【請求項３】  前記作用薬剤が黄体ホルモンであることを特徴とする、請求項１または２項に記載の装置であるインサート。
【請求項４】  前記黄体ホルモンが５から７０％ｗ／ｗであること特徴とする、請求項３に記載の装置であるインサート。
【請求項５】  前記重合体がポリ（ε−カプロラクトン）からなるか、あるいは該ポリ（ε−カプロラクトン）を含有していることを特徴とする、請求項１に記載の装置であるインサート。
【請求項６】  前記重合体が澱粉状多糖類からなるか、あるいは該澱粉状多糖類を含有していることを特徴とする、請求項１に記載の装置であるインサート。
【請求項７】  前記塊はシクロデキストリンを含有していることを特徴とする、請求項1から請求項６までのいずれか１項に記載の装置であるインサート。
【請求項８】  前記シクロデクストリンが５から７０％のｗ／ｗからなることを特徴とする、請求項７に記載の装置であるインサート。
【請求項９】  前記作用薬剤がその表面に微細な粉末あるいは結晶のように見えないことを特徴とする、請求項１から請求項８までのいずれか１項に記載の装置であるインサート。
【請求項１０】  前記塊が前記装置であるインサートのほぼ全てを画定する請求項１から９までのいずれか１項に記載の装置であるインサート。
【請求項１１】  目標の種の哺乳動物用の膣内装置すなわちインサートであって、少なくとも主としてポリ（ε−カプロラクトン）および成形可能な生分解性の澱粉状多糖類の一方あるいは双方の膣内の挿入可能で、保持可能で、かつ取り出し可能な塊からなり、前記塊が弾発性を有する形状が可変でそのため膣内に挿入し、保持し、取り出し可能であり、
前記塊が、目標とする種に対して少なくとも５日間２ng／ml以上の黄体ホルモンの血清レベルが膣内に挿入した後持続され、膣内から取り出した後前記塊が生体外で生分解性であるようにするに十分な黄体ホルモンを含有していることを特徴とする膣内装置であるインサート。
【請求項１２】  前記目標の種が牛、羊、馬、豚、山羊、野牛、および鹿から選定されることを特徴とする、請求項１１に記載の装置であるインサート。
【請求項１３】  何ら支持のためのとげ状突起が介在しないことを特徴とする、請求項１１または請求項１２に記載の装置であるインサート。
【請求項１４】  黄体ホルモンの含有量が2日から２０日までの時間黄体ホルモンを供給するに十分であることを特徴とする、請求項１１から請求項１３までのいずれか１項に記載の装置であるインサート。
【請求項１５】  前記塊がシクロデクストリンを含有し得ることを特徴とする、請求項１１から請求項１４までのいずれか１項に記載の装置であるインサート。
【請求項１６】  請求項１から請求項１５までのいずれか１項に記載の装置であるインサートを使用すること、あるいは使用方法。
【請求項１７】  請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の装置であるインサートを提供する膣内装置の製造方法。
【請求項１８】  成形可能の生分解性重合体マトリックスにシクロデクストリンおよび膣内で有効な作用薬剤の双方を含入し、その後前記装置すなわちインサートを形成する段階を含むことを特徴とする膣内装置であるインサートを製造する方法。
【請求項１９】  請求項１から請求項１５までのいずれか１項に記載の装置であるインサートを特に動物群の発情同期性の目的に使用する方法。
【請求項２０】  ２から２０日の期間膣内で使用し、前記装置が（もしも少なくとも約５日間膣内に挿入されているとすれば）少なくとも５日間は２ng／mlの血清レベルを提供する能力を目標の種の哺乳動物において有していることを特徴とする、請求項１９に記載の使用方法。
【請求項２１】  少なくとも５日間２ng／ml以上の黄体ホルモンの血清レベルを動物（あるいは一群の動物）に対して達成する方法において、請求項１から請求項１５までのいずれか1項に記載の装置であるインサートを少なくとも５日間各動物に対して挿入し、かつ保持する段階を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は膣内装置すなわちインサート（即ち、装入物）における改良および（または）膣内装置すなわちインサートに関する改良に関する。
【０００２】
本発明者による（ＷＯ９７／４０７７６号として発行された）ＰＣＴ／ＮＺ９７／０００５２号は動物の膣の腔内で保持されるよう形状可変タイプの膣内装置の種々の形態を開示している。そのような装置はこれまでは作用薬剤（例えば黄体ホルモン）をマトリックスとして含浸したシリコンゴム成分を使用することであった。ＣＩＤＲ社のＣＩＤＲTMという呼称の形状可変タイプの装置において、含浸したマトリックスは主として、例えばナイロンのような弾発性材料のとげ状突起によって支持されており、そのようなとげ状突起の弾発性はそのような突起は通常完全に含浸したマトリックスで覆われているにも拘わらず形状可変保持特性があるため使用されている。
【０００３】
生体内分解性を提供する能力を保有する各種の重合体が作用薬剤を投入するために使用されてきた。このような特性を保有し、作用薬の投入に広く使用されているある種の重合体はポリエステルである。これらの重合体の例はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ε−カプロラクトン）および乳酸、グリコール酸およびε−カプロラクトンの各種の共重合体を含む。
【０００４】
これらの重合体を使用している調剤製品は典型的にマイクロスフィア、マイクロカプセル、フィルム、ロッドあるいはブロックとして形成されている。体内の腔内に保持することは多数の方法、すなわち濃密充填剤の添加、注射、あるいは筋肉とか皮下部分への外科移植によって達成されてきた。
【０００５】
本発明は例えば牛、羊、馬、豚、山羊、野牛あるいは鹿のような動物の膣内に挿入すると長期間（２日から２０日）に亘って黄体ホルモンを投与するように構成された装置すなわちインサートに関する。本装置すなわちインサートは（例えばアームや本体の）曲げ易い形状装置によって膣内に保持される。
【０００６】
処置が完了すると、前記装置は取り出され、重合体の生分解性を好ましく利用する要領で処理される。
【０００７】
本発明の発明者は典型的にはポリ（ε−カプロラクトン）あるいは澱粉状糖類によって提供される生分解性重合体は、引き出した後、動物から取り出すのに続いて直ちに生分解性となる特定の手順が必要とする膣内での保持時間に亘り活性作用剤のために適当な生体解放特性を提供するよう（例えば濃度が５％から７０％ｗ／ｗ）に黄体ホルモンのような膣内で有効な作用薬剤で適当に含浸し得ることを発見した。
【０００８】
驚くべきことに、例えばポリ（ε−カプロラクトン）のような重合体は含浸マトリックスを提供するのみならず、従来技術による装置におけるようにとげ状突起等を無理に存在させなくとも形状可変の装置を提供するために活性剤で含浸されるとはいえ成形可能であることも判明した。同様に、澱粉状糖類も同じ効果を達成するよう形成可能であることが判明した。
【０００９】
従って、本発明は第１の局面において、目標の種の哺乳動物用の膣内装置すなわちインサートであって、膣内に挿入可能、膣内に一定期間保持可能、単純な引き抜きにより膣内から回収可能で、
（ｉ）  前記装置すなわちインサートは成形された塊からなるか、あるいは成形された塊を含有し、該塊は少なくとも主にポリ（ε-カプロラクトン）および成形可能で生分解性の澱粉状多糖類のいずれかまたは双方のものであり、
（ｉｉ）  前記塊は目標の種へ膣を通して投与される作用薬剤を含み、
（ｉｉｉ）  前記塊は前記保持期間中、前記塊を完全には分解せずに膣内へ前記作用薬剤を供給し、回収の際および時間の経過により前記塊を分解し、
（ｉｖ）  前記塊の存在に拘らず前記装置すなわちインサートは全体として膣内に保持可能であり、弾性的に変形して挿入を可能とし、その後形状を回復して自然に起こる膣からの排除を最小限にすることを特徴とする膣内装置すなわちインサートから構成される。
【００１０】
本装置すなわちインサートは目標とする種において少なくとも２日間は膣内で保持可能であることが好ましい。
前記作用薬剤は黄体ホルモンであることが好ましい。
【００１１】
前記作用薬剤は濃度が５から７０％ｗ／ｗの黄体ホルモンであることが好ましい。
【００１２】
前記重合体はポリ（ε−カプロラクトン）からなるか、あるいは含有することが好ましい。
【００１３】
代替的に、前記重合体は澱粉状多糖類からなるか、あるいは含有する。
【００１４】
前記塊はシクロデクストリンを含有することが好ましい。
【００１５】
前記シクロデクストリンは５から７０％のｗ／ｗからなることが好ましい。
【００１６】
前記作用薬剤は前記塊の表面上に粉末または結晶として出現しないことが好ましい。
【００１７】
前記装置すなわちインサートは該装置即ちインサートの実質的に全てを画定する前記塊を含有することが好ましい。
【００１８】
本発明の別の局面はポリ（ε−カプロラクトン）および成形可能で、生分解性澱粉状多糖類の一方あるいは双方から主として少なくともなる膣内に挿入可能で、保持可能で、かつ取り出し可能な塊であって、弾発性であるため膣内の挿入、保持および取り出しを可能とする可変形状である塊からなる、あるいは含有する目標とする種の哺乳動物用の膣内装置すなわちインサートであって、前記塊が目標の種に対して少なくとも５日間２ng／ml以上の黄体ホルモンの血清レベルが膣内挿入の後継続し、取り出した後、前記塊が動物から取り出した後生分解性であるようにするに十分な黄体ホルモンを含有している膣内装置すなわちインサートである。
【００１９】
前記の目標の種は牛、羊、馬、豚、山羊、野牛および鹿から選択されることが好ましい。
【００２０】
前記装置すなわちインサートは（例えば、ナイロンあるいはポリエステルの）支持用とげ状突起を含まないことが好ましい。
【００２１】
前記黄体ホルモンの含有量は２日から２０日の期間黄体ホルモンを供給するに充分であることが好ましい。
【００２２】
前記塊は任意にシクロデクストリンを含有し得る。
【００２３】
本発明は別の局面において、前述のような装置および本発明による何れかの装置の使用あるいは使用方法から構成される。
【００２４】
本発明はまた、本発明による何れかの装置を提供する膣内装置の製造方法からも構成される。本発明は別の局面において、成形可能の生分解性重合体マトリックスにシクロデクストリンおよび膣内で有効な作用薬を包含する段階を含む膣内装置の製造方法から構成される。
【００２５】
更に別の局面において、本発明は本発明による装置すなわちインサートを特に動物の群に対して発情同期的に使用することから構成される。
【００２６】
前記の使用は特に２から２０日間膣内で使用することが好ましく、前記装置は２ng／ml以上の黄体ホルモンの血清レベルを（もしも少なくとも５日間膣内に挿入されるとすれば）少なくとも５日間提供する能力を目標とする種の哺乳動物において有することが好ましい。
【００２７】
（もしも全て成形されることが好ましいとすれば）前記塊の全ての重合体は作用薬剤に対して悪影響を及ぼす条件を使用すること、および（吸収性増大薬剤以外の）いずれかのシクロデクストリンを介在させることなく成形可能であることが好ましい。
【００２８】
本発明は更に別の局面において、少なくとも５日間２ng／ml以上の黄体ホルモンの血清レベルを動物（あるいは動物群）に対して達成する方法であって、各動物に対して本発明による装置すなわちインサートを少なくとも５日間挿入し、かつ保持することを含む方法から構成される。
【００２９】
本発明の発明者は、選定した生分解性重合体は薬剤および任意に吸収性増大剤で効果的に含浸可能で、保持のために可変形状を必要とするある種類の膣内装置すなわちインサートの形態に効果的に成形可能であり、明確な挿入期間に亘って重合体が生体内分解しようとする傾向から悪影響を受けることなく所望の薬理学的効果を提供する適切な道を提供し、取り外されると、薬剤の含有量がはるかに低くなり（ＷＯ９７／４０７７６号参照）動物から取り出された後の重合体の生分解性のための長期にわたる処理の問題がなくなることが可能なことを発見した。
【００３０】
本発明の好適形態を添付図面を参照して以下説明する。
【００３１】
生分解性である弾発性で成形可能、すなわち形成可能「重合体」の選定は含浸したマトリックス（但し、低度の残留活性成分を負荷したもの）の劣化が好ましくは２から２０日（例えば約７日）膣内に挿入している間にその目的を達成した後動物から取り出された後時間が経過した後で発生するように行われる。挿入している時間の間発生する劣化は（あるとしても）最小である。
【００３２】
図１に示す装置において、本装置はその表面に微細な粉末あるいは結晶として現れる固形の活性作用薬は何ら無くして濃度が５から７０％ｗ／ｗの黄体ホルモンで含浸したポリ（ε−カプロラクトン）である含浸マトリックスから全体的に作られている。
【００３３】
図１において、ウイング１は本体２に対して弾発性であり、膣内挿入モードにおいては挿入を促進し、その後弾発性によってウイング１を保持に必要な状態に配置させるアプリケータにおいて周知の要領である形状まで変形するか、ある位置をとることができる。その弾発性は後で膣内から本装置を引き出すために使用可能である。
【００３４】
ポリ（ε−カプロラクトン）の適切な供給源は米国コネクチカット州、ダンベリのユニオンカーバイドスペシャアリティアンドプロダクツ社（Union Carbide Specialty Polymers and Products，Danbury，Ct，USA）から市販されているＴＯＮＥ７６７TMという製品である。
【００３５】
同様に含浸可能であり、本装置のあるもの、あるいは全てに対して使用可能な澱粉状多糖類はイタリア国、ノバモント社(Novamont，Italy)から市販されているＭＴＥＲ−ＢｉTMを含む。
【００３６】
本装置を製造する好適な方法は以下の通りである。ポリε−カプロラクトンである重合体と、澱粉状多糖類あるいはそれら２つの混合物は例えば重合体の粒体も表面に活性剤を接着させる界面活性剤のような適切な化合物を使用して、あるいは化合物を押し出し成形した材料を使用して活性剤と共に混合バット(vat)中で混合される。重合体／活性剤の混合物は次いで射出モールド成形機のホッパ中へ装填され、重合体供給業者の文献による技術的助言および射出モールド成形の標準的な方法に対して機械の設定ポイントパラメータによって従来の熱可塑材料と同様に処理される。
【００３７】
ポリε−カプロラクトンに対する主要な設定ポイントは、射出圧力が１６００バールでバレルの温度範囲が８０−１２０℃の範囲であること、全体のサイクル時間が長い冷却相(phase)が必要なため約５５秒である。製品はダイから取り出され、包装前に均衡温度まで冷却される。
【００３８】
挿入されている間の本装置の性能、および引き出されたときの作用は概ねＷＯ９７／４０７７６号に記載のものと同じであるが、ただし本装置は（ｉ）動物から取り出された後の生分解性および（ｉｉ）弾発性材料のとげ状突起を省略したことの好適さという利点を有している。
【００３９】
好適な生分解性重合体（典型的にはポリ（ε−カプロラクトン）あるいは澱粉状糖類）は（例えば濃度が５から７０％ｗ／ｗ）である黄体ホルモンのような膣内で有効な活性作用薬および（例えば濃度が５から７０％ｗ／ｗの）ヒドルキシプロピルβ−シクロデクストリンのような吸収性増大剤を適切に含浸可能で膣内に保持されている期間に亘って活性作用剤に対する適切な解放特性を提供することが出来る。
【００４０】
好適な装置は濃度が５から７０％ｗ／ｗであるヒドロキシプロピルβ−シクロデクトリンで含浸したポリ（ε−カプロラクトン）である含浸マトリックスから全体的に作られている。
【００４１】
ヒドロオキシプロピルβ−シクロデクストリンの適切な供給源はオーストラリア、ビクトリアのワッカケミカルズオーストラリア社(Wacker Chemicals Australia，Victoria，Australia)から市販されているＢＥＴＡＷ  ７ＨＰという製品である。
【００４２】
本装置の好適な製造方法は以下の通りである。重合体（ポリ（ε−カプロラクトン）、澱粉状多糖類、あるいはそれらの混合物が活性剤および吸収剤と共に混合バット中へ混合される。次いで、重合体／活性剤／吸収剤の混合物は射出モールド成形機のホッパ中へ装填され、重合体の供給業者の文献による技術的助言および射出モールド成形の標準的方法に従って機械設定ポイントパラメータによって従来の熱可塑材と同様に処理される。主要な処理ポイントは１６００バールの射出圧力で６０から２５０℃のバレル温度であり、全体のサイクル時間が当然与えられ(Total cycle time due)て、包装前に均衡温度まで冷却される。
【００４３】
図１は形状可変の装置（形状はＷＯ９７／４０７７６号に記載のように可変である）を示すが、（希望に応じて任意に介在させてもよいが）異種材料のとげ状突起の必要性はない。
【００４４】
ポリ（ε−カプロラクトン）から作られた図１に示すタイプのインサートが黄体ホルモンの解放を評価するために体内分解手順が実行されると、図２に示すようにシリコンＣＩＤＲ−ＢTMインサートと同様の解放特性を示す。
【００４５】
図２は時間の平方根に対する体外での累積黄体ホルモン解放状態を示す。ポリ（ε−カプロラクトン）から作ったインサート（細い線）あるいはシリコンから作ったインサート（太い線）を示す。
【００４６】
シリコンＣＩＤＲ−ＢTMのインサートより表面積の小さいポリ（ε−カプロラクトン）から作った図１に示すタイプのインサートが牛に投与され、プラズマ黄体ホルモンの濃度を分析するために収集されたプラズマ標本では、図３に示すように僅かにより下位のレベルが観察された。
【００４７】
図３は双方共１０％ｗ／ｗの黄体ホルモンを含有している、表面積が１３４ｃｍ2のシリコンインサートあるいは表面積が１０５ｃｍ2のポリ（ε−カプロラクトン）のインサートによって膣内処理を2周り行なった後の時間に対する平均的なプラズマの黄体ホルモンの濃度を示す。誤差範囲表示棒(Error bars)は標準的な誤差平均である（シリコンインサートに対してはｎ＝１２，ポリ（ε−カプロラクトン）インサートに対してはｎ＝９）。
【００４８】
１０％ｗ／ｗの黄体ホルモンを含有しているポリ（ε−カプロラクトン）から作られた図１に示すタイプのインサートが６ヶ月間コンポストに貯えられた場合あるいは、黄体ホルモンが何らコンポストに貯えられなかった場合、その後の塊の喪失について図４に示されるように観察された。
【００４９】
図４はコンポストに貯えられた薬剤負荷したインサート（■）、およびブランクの（□）ポリ（ε−カプロラクトン）インサートに対する初期塊の喪失パーセントを時間の経過に対して示している。実線はポリ（ε−カプロラクトン）製造業者によって供給された販売促進文献によって教示された塊の喪失を示す。誤差範囲表示棒は（ｎ＝２）範囲である。
【００５０】
１０％ｗ／ｗの黄体ホルモンを含有するポリ（ε−カプロラクトン）から製造した図１に示すタイプのインサートが６ヶ月の期間コンポストに貯蔵された場合、あるいは黄体ホルモンがコンポストにおいて全く貯蔵されない場合の、その後引張り性能の喪失が図５に示されるように観察された。
【００５１】
図５はコンポストに埋没させた薬剤負荷のインサート（■）およびブランク（□）のポリ（ε−カプロラクトン）インサートに対する引張り喪失のパーセントを時間に経過に対して示している。実線は製造業者によって供給された販売促進文献によって教示された引張り性能を示す。誤差範囲表示棒は（ｎ＝２）範囲である。
【００５２】
（前述のＷＯ９７／４０７７６号に開示された）シリコンＣＩＤＲ−ＢTMインサートに類似の表面積を有するポリ（ε−カプロラクトン）から作られた図１に示すタイプのインサートが牛に投与され、プラズマの黄体ホルモン濃度を分析するためにプラズマの標本が収集されたところ、類似のレベルが図６に示されるように観察されている。
【００５３】
図６は表面積１３４ｃｍ2（■）のシリコンインサート、表面積１１５cm2（□）のポリ（ε−カプロラクトン）のインサート、あるいは表面積１１５ｃｍ2（○）の乳糖のインサートを使用して７日間膣内で処理した後のプラズマ黄体ホルモンの濃度を時間の経過に対して示している。最終のプラズマ標本は７日目の取り出し後６時間後に収集した。誤差範囲表示棒は標準的な誤差平均（ｎ＝３）である。
【００５４】
各種の賦形剤を含有するポリ（ε−カプロラクトン）から作られた図１に示すタイプのインサートがコンポストにおいて６ヶ月に亘って貯蔵された場合、図７に示す塊の喪失が観察された。
【００５５】
図７はコンポストに貯蔵された各種のポリ（ε−カプロラクトン）形成物の初期塊の喪失のパーセントを時間の経過に対して示している。ポリ（ε−カプロラクトン）（◆）、１０％ｗ／ｗの黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（■）、１２．１％ｗ／ｗ乳糖および１０．４％ｗ／ｗの黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（▲）、３７．２％ｗ／ｗβ−シクロデクストリンおよび１０．３％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（ｘ）、４３．８％ｗ／ｗヒドロキシプロピルβ−シクロデクストリンおよび１０％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（＊）あるいは３９．９％ｗ／ｗγ−シクロデクトリンおよび９．７％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（●）である。誤差範囲表示棒は（ｎ＝２）範囲である。
【００５６】
多糖類を使用して作られた図１に示すタイプのインサートが牛に投与され、プラズマ黄体ホルモンの濃度分析のためにプラズマ標本が収集された場合、図８に示すレベルが観察された。
【００５７】
図８は表面積が５８cm2のＭａｔｅｒ−Ｂｉインサートであって２０％ｗ／ｗＮａＣｌを添加した場合（■）と添加しない場合（●）とで7日間の膣内処理に続いたプラズマの黄体ホルモン濃度を経過時間に対して示している。エラーバーは（ｎ＝２）範囲である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
（形状がＷＯ９７／４０７７６号に記載のように可変である）形状可変であるが、（希望に応じて任意に介在可能ではあるが）異質材料のとげ状突起の必要性のない装置を示す図である。
【図２】
ポリ（ε−カプロラクトン）から作られたインサート）（細い線）あるいはシリコンから作られたインサート（太い線）の平方根で示す時間に対する体外累積黄体ホルモンの解放を示す図である。
【図３】
双方とも１０％ｗ／ｗの黄体ホルモンを含有する（エラーバーは標準的にエラー平均（シリコンインサートに対してはｎ＝１２，ポリ（ε−カプロラクトン）インサートに対してはｎ＝９である）表面積１４３ｃｍ2のシリコンインサート（□）あるいは表面積１０５ｃｍ2のポリ（ε−カプロラクトン）インサート（■）で膣内処理を２周り行なったのに続く平均プラズマ黄体ホルモンの濃度を経過時間に対して示す図である。
【図４】
コンポストに貯蔵した薬剤負荷したもの（■）とブランクのもの（□）のポリ（ε−カプロラクトン）インサートの初期塊の喪失のパーセントを経過時間に対して示す図である（実線はポリ（ε−カプロラクトン）のメーカによって提供された販売促進用文献によって教示されている塊の喪失を示す（エラーバーは（ｎ＝２）範囲である）図である。
【図５】
コンポストに埋設した薬剤負荷したもの（■）およびブランクのもの（□）のポリ（ε−カプロラクトン）インサートの引張り性能の喪失のパーセントを経過時間に対して示す図である（実線はメーカによって提供された販売促進用文献で教示された引張り性能の喪失を示す）（エラーバーは（ｎ＝２）範囲である。
【図６】
表面積が１３４cm2のシリコンインサート（■）、表面積１１５ｃｍ２のポリ（ε−カプロラクトン）のインサート（□）、あるいは表面積１１５ｃｍ2の乳糖のインサート（○）によって7日間膣内処理の後のプラズマの黄体ホルモンの濃度を時間経過に対して示す図である（最終のプラズマ標本は7日目に取り出した後６時間後に収集された。エラーバーは標準的エラー平均である（ｎ＝３））。
【図７】
コンポストにおいて貯蔵した各種のポリ（ε−カプロラクトン）の形成物に対する喪失した初期塊のパーセントを経過時間に対して示す図である（ポリ（ε−カプロラクトン）（◆）、１０％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（■）、１２．１％ｗ／ｗの乳糖と１０．４％ｗ／ｗの黄体ホルモンとを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（▲）、３７．２％ｗ／ｗのβ−シクロデクストリンと１０．３％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（ｘ）、４３．８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルβ−シクロデクストリンおよび１０％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（＊）あるいは３９．９％ｗ／ｗγ−シクロデクストリンおよび９．７％ｗ／ｗ黄体ホルモンを備えたポリ（ε−カプロラクトン）（●）。エラーバーは（ｎ＝２）範囲である。）
【図８】
表面積５８ｃｍ2のＭａｔｅｒ−Ｂｉインサートに２０％ｗ／ｗＮａＣｌを添加したもの（◆）あるいは添加しないもの（●）で７日間膣内で処理したのに続くプラズマの黄体ホルモン濃度を経過時間に対して示す図である（エラーバーは（ｎ＝２）範囲である）。