【手続補正書】
【提出日】平成18年11月10日(2006.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2006524662.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、または１から６フッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり；
ＸはＯ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは直接結合であり；
Ｒ２は、所望により置換されているＣ１−７アルキル、所望により置換されているＣ１−７アルケニル、所望により置換されているＣ１−７アルキニル、所望により置換されているＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり、
ここで、該置換されているＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケニル、Ｃ１−７アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５ハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロ−アルコキシ、Ｃ３−６シクロ−アルキルＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−５アルキル、シアノ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているフェニル−オキシ、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールオキシ、所望により置換されている所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基からなる群から選択される１から５置換基を有し；
そして、ここで、フェニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１から５置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される１から５置換基で置換されているか；またはフェニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基の各々は、ヘテロ環式残基に縮合しており；
Ｒ３はＺ−Ｘ２であり、ここで、ＺはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、そしてＸ２はＯＨまたは式(ａ)
【化２】
2006524662.tif 000002
(式中、Ｚ１は直接結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２またはＯであり、そしてＲ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈ、所望により１、２もしくは３ハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル、またはベンジルである)
の残基であり；そして
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、所望により１、２もしくは３ハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル、またはアシルであり；
縮環した(anellated)環ａおよびｂの各々は独立してＣ５−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式残基、またはヘテロアリールであり、
ここで、ａおよびｂが一体となってベンゾチエニルを形成するとき、それは、２,５−または２,６−ジ置換ベンゾチエニルである。〕
の化合物。
【請求項２】
ＸがＯまたは直接結合である、遊離形または塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ａとｂが一体となって２,６−または２,７−ジ置換ナフチル、２,５−または２,６−ジ置換ベンゾオキサゾリル、２,５−または２,６−ジ置換ベンゾフリル、１,４−または１,５−ジ置換インドリル、３,６−インダゾリル、または３,６−Ｎ−置換−インダゾリルを形成し、遊離形または塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２−ＯＨである、遊離形または塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−７アルキル、置換Ｃ１−７アルキル、置換フェニル、フェニルアルキル、または置換フェニルアルキル、好ましくはＣ３−７アルキルまたは１から５フッ素原子で置換されているＣ３−７アルキルである、遊離形または塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が水素である、遊離形または塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、および、医薬の製造において使用するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から６のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１個の併用剤を含む、医薬的組み合わせ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
工程(ｂ)は、当分野で既知の方法にしたがい、例えば加水分解、例えばＲ'６およびＲ'７が各々加水分解可能基であるとき、塩基性媒体中の、例えば水酸化バリウムのような水酸化物を使用した、またはＲ'６およびＲ'７が各々ｔｅｒｔ−ブチル基であるとき、酸性媒体中の、例えば加水分解により行ってよい。それは、また、例えば触媒、例えばＰｄ／Ｃ存在下の水素化分解、続く、例えば酸性媒体、例えばＨＣｌ中の加水分解により行い得る。出発物質として使用する式IIおよびIIIの化合物およびそれらの塩はまた新規であり、本発明の一部を構成する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
方法Ｂ：
水素化ホウ素ナトリウム(２６２mg、６.９２５mmol)を乾燥エタノール(７ml)に懸濁し、−１０℃に冷却し、ＣａＣｌ２(２８４mg、３.４６２５mmol)で処理し、４５分間撹拌し、その間０℃に温めた。(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−酪酸メチルエステル(１４７mg、０.４６２)の乾燥エタノール(２ml)溶液を反応スラリーに添加し、２時間、８−１０℃で攪拌した。沈殿を焼結漏斗に集め、エタノールで洗浄した。濾液およびエタノール洗液を合わせ、真空で濃縮した。残渣を１Ｎ  水性ＮａＯＨとクロロホルムに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ：９／１／０.１)により、表題化合物を無定形無色固体として得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
式Ｉの化合物を、他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性療法と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性化合物の投与量は、用いる併用剤のタイプ、例えば、それがステロイドかまたはカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的な薬剤、処置している状態などに依存して、もちろん変化するであろう。前記によって、本発明は下記のさらなる局面を提供する：
５. 治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも１個の第二医薬物質、例えば、上記の、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法；
６. ａ)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、ｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む、医薬的組み合わせ剤、例えばキット。該キットは、その投与のための説明書を含み得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ剤”は、１個以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも同時に一つの物体または調剤として患者に投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤の両方を、患者に、別々の物体として、同時に、共にまたは時間制限なしに連続して投与し、このような投与が、患者の体内で２個の化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３個またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。