【手続補正書】
【提出日】平成18年3月1日(2006.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を有する、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形であって、以下のデータにより特徴づけられる、結晶形：
【化１】
2005523300.tif 000001
ＤＳＣ：  ２９６．２４、３０７．６４℃における吸熱、
１６４．２３℃における小さい発熱
２９１．９０℃における発熱、
ＩＲ（ＫＢｒ）、（ｃｍ−１）：５０７．４、５６４．１、６１２．７、６９９．７、７７８．９、８１０．１、１０３８．９、１２２３．８、１３１４．２、１４２６、１４６６、１５１０．７、１５８０．９、１６６７．８、３４３２．４、
Ｘ線粉末回折（２θ）：６．２０、９．３４、１２．１６、１２．４８、１５．０６、１８．２６、１８．８０、２４．０２、２４．４６、２６．７０、２７．０２、２７．４８、３０．８６。
【請求項２】
請求項１において規定される特徴を有する、５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）公知の方法を用い、該５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを合成し、アセトニトリルおよびキシレンの混合物中に溶解する、工程；
（ｉｉ）得られた該溶液を６０〜９０℃の範囲の温度で加熱して、透明な溶液を得る工程；
（ｉｉｉ）室温にてメタノール中に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、工程（ｉｉ）で得られた該溶液に、継続して攪拌しながらゆっくり加える工程；
（ｉｖ）０．５〜５時間の範囲の間、室温にて該反応混合物を攪拌して、沈殿物を得る工程；
（ｖ）得られた該溶液を冷却し、上記の工程（ｉｖ）で得られた該沈殿物を濾過する、工程；ならびに
（ｖｉ）２０〜６０℃の温度にて真空下で０．５〜５時間の範囲の間、乾燥させて、５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項３】
下式Ｉ：
【化２】
2005523300.tif 000002
の５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の多形Ｉ型の調製のためのプロセスであって、該多形Ｉ型は、以下の特徴：
ＤＳＣ：  ３０１．１７℃、３１１．８２℃における吸熱、
２９７．６８℃における発熱、
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）：５０３．９、５５９．７、６０９．７、６５８．８、６０９．７、７０１．３、７７２．９、８０９．７、１０３５．７、１０５８．４、１２７１．９、１３２９．７、１３７８．５、１４２６、１４７７．６、１５１１．８、１５９１．５、１６７５．４、１８６１．９、３０３９．１、３４４２．９、
Ｘ線粉末回折（２θ）：６．４４、７．４２、９．２８、１０．７６、１１．２４、１５．０６、１６．１６、１８．６０、２５．０６、２８．４２、３０．４０、
を有し、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）公知の方法を用い、該５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを合成して、６０〜８０℃にて有機溶媒に溶解する、工程；
（ｉｉ）４０〜６０℃の温度にて、有機溶媒に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加える、工程；
（ｉｉｉ）該反応混合物を、２０〜９０℃の温度にて１〜１０時間の範囲の間、撹拌する工程；
（ｉｖ）得られた該溶液を冷却し、上記の工程（ｉｉｉ）で得られた沈殿物を濾過する、工程；ならびに
（ｖ）４０〜７０℃の温度で真空下にて１〜６時間の範囲の間、乾燥させて、５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩のＩ型を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項４】
前記有機溶媒は、メタノール、メタノールおよびキシレンの混合物、アセトンおよびキシレンの混合物、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルケトンならびにメチルイソブチルケトンより選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
下式Ｉ
【化３】
2005523300.tif 000003
の５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の多形Ｉ型の調製のためのプロセスであって、以下の工程：
（ｉ）公知の方法を用い、該５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを合成して、室温で有機溶媒に溶解する工程；
（ｉｉ）有機溶媒に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを室温にて加える工程；
（ｉｉｉ）該反応混合物を、室温で２〜２０時間の範囲の間、撹拌する工程；
（ｉｖ）得られた該溶液を冷却し、上記の工程（ｉｉｉ）で得られた沈殿物を濾過する工程；ならびに
（ｖ）４０〜７０℃の温度で真空下にて、１〜６時間の範囲の間、乾燥させて、５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩のＩ型を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項６】
前記有機溶媒は、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、もしくは１，４−ジオキサンおよびキシレンの混合物より選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
下式Ｉ
【化４】
2005523300.tif 000004
の５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の多形Ｉ型の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）前記手順のいずれかにより、該５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩を合成する工程；
（ｉｉ）５０〜８０℃でＤＭＳＯに溶解して、透明な溶液を得る工程；
（ｉｉｉ）該反応混合物を、室温で１〜８週間、保存する工程；
（ｉｖ）上記の工程（ｉｉｉ）で得られた沈殿物を濾過する、工程；および
（ｖ）４０〜７０℃の温度で真空下にて１〜６時間の範囲の間、乾燥させて、５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩のＩ型を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項８】
薬学的組成物であって、請求項１において規定される、下式Ｉ
【化５】
2005523300.tif 000005
を有する、５−［４［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒化合物を含む、組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、または懸濁液の形態である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の薬学的組成物であって、ＩＩ型糖尿病、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、異脂肪血症；高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および他の心臓血管障害を含むＸ症候群に関連する障害；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、ネフロパシーを含む腎疾患；内皮細胞の活性化に関する障害、乾癬、骨粗鬆症、痴呆、糖尿病の合併症、炎症性腸疾患、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化、網膜症もしくは黄色腫の処置および／または予防のための、薬学的組成物。
【請求項１１】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖、骨粗鬆症、肥満、耐糖能異常、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性またはインスリン抵抗性が病態生理学的な機構の基礎をなしている疾患の予防または処置のための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形を含むか、または請求項８もしくは請求項９に記載の薬学的組成物であり、該組成物は、該予防または処置を必要とする患者への投与のために処方される、組成物。
【請求項１２】
総コレステロール、体重、血漿中グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬもしくは遊離脂肪酸を減少させるか、または血漿中のＨＤＬを増加させるための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形を含むか、または請求項８もしくは請求項９に記載の薬学的組成物であり、該組成物は、該減少または増加を必要とする患者への投与のために処方される、組成物。
【請求項１３】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖、骨粗鬆症、肥満、耐糖能異常、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性またはインスリン抵抗性が病態生理学的な機構の基礎をなしている疾患を予防または処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形を含むか、または請求項８もしくは請求項９に記載の薬学的組成物であり、該組成物は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；抗肥満薬；リポタンパク質障害処置薬；フィブラート；血糖降下薬：インスリン；ビグアナイド；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲαおよびγ二重アゴニストまたはその混合物もしくはその組み合わせと併用／付随し、該組成物は、相乗的および／あるいは相加的に作用するような期間内での該予防または処置を必要とする患者への投与のために処方される、組成物。
【請求項１４】
請求項１１または請求項１３に記載の組成物であって、前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、異脂肪血症；高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および他の心臓血管障害を含むＸ症候群に関連する障害；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、ネフロパシーを含む腎疾患；内皮細胞の活性化に関する障害、乾癬、骨粗鬆症、痴呆、糖尿病の合併症、炎症性腸疾患、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化、網膜症または黄色腫である、組成物。
【請求項１５】
総コレステロール、体重、血漿中グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬもしくは遊離脂肪酸を減少させるか、または血漿中のＨＤＬを増加させるための組成物であって、該組成物は、請求項１において規定される式Ｉの化合物を含むか、または請求項８もしくは請求項９に記載の薬学的組成物であり、該組成物は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；抗肥満薬；リポタンパク質障害処置薬；フィブラート；血糖降下薬：インスリン；ビグアナイド；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲαおよびγ二重アゴニストまたはその混合物と併用／付随し、該組成物は、相乗的に一緒に作用するような期間内での該減少または増加を必要とする患者への投与のために処方される、工程を包含する、方法。