【手続補正書】
【提出日】平成18年9月11日(2006.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管周囲ラップであって、（１）生体分解性ポリマー、（２）治療薬、および（３）該治療薬のポリマー担体を含み、該生体分解性ポリマーは、メッシュの形態であり、そして該治療薬の該ポリマー担体は、ジブロックコポリマーまたはトリブロックコポリマーを含む、血管周囲ラップ。
【請求項２】
前記生体分解性ポリマーが、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキオセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される、一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項1記載の血管周囲ラップ。
【請求項３】
前記生体分解性ポリマーがポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、またはラクチドとε-カプロラクトンとのコポリマーである、請求項1記載の血管周囲ラップ。
【請求項４】
前記生体分解性ポリマーがポリエステルを含む、請求項1記載の血管周囲ラップ。
【請求項５】
前記生体分解性ポリマーがポリ(ラクチド-co-グリコリド)を含む、請求項1記載の血管周囲ラップ。
【請求項６】
前記ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約2：98から約20：80の範囲のラクチド：グリコリドのモル比の範囲を有する、請求項５記載の血管周囲ラップ。
【請求項７】
前記ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約5：95のラクチド：グリコリドのモル比を有する、請求項５記載の血管周囲ラップ。
【請求項８】
前記治療薬が抗血管形成剤である、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項９】
前記抗血管形成剤がパクリタキセル、フコイダン、ドキソルビシン、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項８記載の血管周囲ラップ。
【請求項１０】
前記抗血管形成剤がパクリタキセルである、請求項８記載の血管周囲ラップ。
【請求項１１】
前記治療薬が平滑筋細胞の遊走、増殖、マトリックス産生、炎症、またはその組み合わせを阻害することができる、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項１２】
前記治療薬が抗炎症剤である、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項１３】
前記治療薬が抗新生物抗生物質である、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項１４】
前記治療薬がエストロゲンである、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項１５】
前記治療薬が抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤である、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項１６】
前記治療薬が免疫抑制抗生物質である、請求項1〜７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項１７】
0.001mg/cm2から5mg/cm2のパクリタキセルを含む、請求項１０記載の血管周囲ラップ。
【請求項１８】
0.03mg/cm2から0.3mg/cm2のパクリタキセルを含む、請求項１０記載の血管周囲ラップ。
【請求項１９】
前記ポリマー担体が、生体分解性である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項２０】
前記生体分解性ポリマー担体が、第一のブロックおよび第二のブロックを有するジブロックコポリマーを含み、該第一のブロックがメトキシポリ（エチレングリコール）を含み、該第二のブロックがポリエステルを含む、請求項１９記載の血管周囲ラップ。
【請求項２１】
前記ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、トリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、またはラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマーである、請求項２０記載の血管周囲ラップ。
【請求項２２】
前記ポリエステルが、D-ラクチド、L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4- ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートから選択されるモノマーの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーまたはコポリマーである、請求項２０記載の血管周囲ラップ。
【請求項２３】
前記ポリエステルが、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4- ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される１種以上のモノマーから形成される、請求項２０記載の血管周囲ラップ。
【請求項２４】
前記ポリ(ラクチド)が、ポリ(D,L-ラクチド)である、請求項２１記載の血管周囲ラップ
【請求項２５】
前記ジブロックコポリマーが、重量で約10：90から約30：70の範囲のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する、請求項２０に記載の血管周囲ラップ。
【請求項２６】
前記ジブロックコポリマーが、重量で約20：80のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する、請求項２０に記載の血管周囲ラップ。
【請求項２７】
前記メトキシポリ(エチレングリコール)：ポリ(D,L-ラクチド)比が、重量で約20：80である、請求項２３に記載の血管周囲ラップ。
【請求項２８】
前記メトキシポリ(エチレングリコール)が、約200g/molから約5000g/molの分子量範囲を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項２９】
前記メトキシポリ(エチレングリコール)が、約750g/molの分子量を有する、請求項２８記載の血管周囲ラップ。
【請求項３０】
前記生体分解性ポリマー担体が、A-B-A構造またはB-A-B構造を含むトリブロックコポリマーを含み、Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む、む、請求項１９記載の血管周囲ラップ。
【請求項３１】
前記ポリオキシアルカンがポリ（エチレングリコール）、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、またはポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)である、請求項３０記載の血管周囲ラップ。
【請求項３２】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、トリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、またはラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマーである、請求項３０記載の血管周囲ラップ。
【請求項３３】
前記ポリエステルが、D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンおよび1,5-ジオキセパン-2-オンから選択されるモノマーの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーまたはコポリマーである、請求項３０記載の血管周囲ラップ。
【請求項３４】
前記ポリエステルが、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4- ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4- ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される１種以上のモノマーから形成される、請求項３０記載の血管周囲ラップ。
【請求項３５】
前記生体分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)であり、前記治療薬が、パクリタキセルであり、前記治療薬のポリマー担体が、第一のブロックがメトキシポリ（エチレングリコール）を含み、該第二のブロックがポリ（D,L-ラクチド）を含むジブロックコポリマーであり、そして前記血管周囲ラップが、0.03mg/cm2から0.3mg/cm2のパクリタキセルを含む、請求項１記載の血管周囲ラップ。
【請求項３６】
前記治療薬および前記治療薬のポリマー担体が、前記生体分解性ポリマー上にコーティングを形成する、請求項１〜３５のいずれか１項記載の血管周囲ラップ。
【請求項３７】
請求項３６に記載の血管周囲ラップを製造するための方法であって、該方法は、メッシュの形態の生体分解性ポリマーを、組成物でコーティングする工程を包含し、該組成物は、治療薬と、該治療薬のジブロック担体またはトリブロック担体とを含有する、方法。
【請求項３８】
前記治療薬と、該治療薬のジブロック担体またはトリブロック担体とを含有する組成物を、前記生体分解性ポリマーに塗布するか、浸漬するか、スピンするか、または噴霧することによって、前記生体分解性ポリマーが該組成物でコーティングされる、請求項３７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の背景
毎年、何千人もの人々が体の四肢に十分な血液を送達する能力を失っている。血管が機能しなくなった場合、血管機能を回復するために天然または人工移植片を用いることができる。例えば、血管に慢性的に注射または穿刺を受けなければならない患者では、最終的には傷害を受けた血管が死んでしまうこともある（例えば、末期腎不全の患者は血液透析が必要で、複数回の注射または穿刺が必要である）。延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）または登録商標 Dacron（ポリエチレンテレフタレート）などの多くの人工移植片が、置換血液導管として働くよう設計され、用いられている。したがって、血管の死を引き起こすことなく、移植片を穿刺するために針または他の医療装置を連続的に繰り返し使用することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
担体を調製するために用いることができる生体分解性組成物の代表例には、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸および誘導体、アルギン酸ナトリウムおよび誘導体、キトサンおよび誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カゼイン、デキストランおよび誘導体、多糖類、ポリ(カプロラクトン)、フィブリノゲン、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびe-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5- ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)およびポリ(オルトエステル)、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(タルトロン酸)、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリ(アミノ酸)が含まれる。これらの組成物には、前述のポリマーのコポリマーならびに前述のポリマーの混合物および組み合わせが含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
心バイパス手術
冠動脈バイパス移植（「CABG」）手術は1950年代に導入され、依然として高度に侵襲性の切開外科処置であったが、侵襲性の低い外科的技術が開発されつつある。CABG手術は多くの型の冠動脈閉塞を克服するために実施する外科処置である。バイパス手術の目的は、動脈閉塞により低下した心筋への循環および栄養供給を高めることである。この処置は、外科医が通常は胸部中央の切開部から心臓および患部動脈に接近する。しばしば、健常動脈および静脈を患者から「採取」し、冠動脈の閉塞部分を迂回して必要な血流の道をつける「バイパス移植片」を作成する。動脈または静脈を大動脈から閉塞を越えて心臓表面に接続し、それにより自家移植片を形成する。これにより、血液がこれらの移植片を通って流れ、狭窄または閉塞血管を「迂回」することが可能となる。「バイパス」を作るための合成移植片材料の使用は、これらの合成移植片に適当な生体適合性がないため、限られていた。CABGは、それぞれ死亡原因となりうる、卒中、多発性臓器不全、炎症反応、呼吸不全、および術後出血を含む、有意な短期の制限を有する。CABGに関連するもう一つの問題は、再狭窄である。再狭窄は典型的にはCABG法の6ヶ月以内に起こる動脈血管の再狭窄と定義される。これは、典型的には、患者の約25％から45％で発生し、血管再生法後の動脈損傷に対する過度の修復反応の結果である。再狭窄は処置後短期間で起こることもあれば、数ヶ月または数年経ってから発生することもある。長期または「遅発性」再狭窄は、処置部位の瘢痕組織の過剰増殖によって起こることがあり、その原因は不明である。したがって、CABG手術後の再狭窄過程の発生率または程度を下げうるいかなる製品も、患者の健康を大いに増強すると考えられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
動静脈（AV）移植手術
AV移植手術法は、AVフィステルと同様の適用（例えば、血液透析患者）において用いる。AV移植手術では、AVフィステルの場合のような動脈から静脈への直接の接続とは異なり、合成移植片材料を用いて動脈を静脈に接続する。移植片の閉塞につながる内膜過形成の発生率は、これらの移植片の長期開存性に影響をおよぼす主因子の一つである。この内膜過形成は静脈吻合および静脈床で発生する可能性がある。この内膜過形成の発生を低減または予防しうる製品は、これらの移植片の開存期間を延長することになる。AV移植片の静脈吻合での内膜過形成の発生を低減するために、様々な治療薬（担体と共に、または担体なしで）/ポリマー組成物を血管の外部に送達してもよい。ポリマーまたは治療薬/ポリマー組成物は、再狭窄合併症を予防するために、介入的または外科処置の後に血管/吻合部位の外部に適用することになる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
投与
前述のとおり、本明細書において提供される治療薬、治療組成物、または薬学的組成物は、例えば、直視下での体内通路もしくは腔への直接投与（例えば、手術時または内視鏡法による）または体内通路の外部（外膜）表面への経皮薬物送達（例えば、気管周囲送達）を含む、様々な異なる経路による投与のために調製することができる。他の代表的投与経路には、完全手術法および入院を必要としないが、医療従事者の存在を必要としうる、胃鏡検査、ECRPおよび結腸鏡検査が含まれる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例2
MEPEG750-PDLLA-2080の精製
MePEG750-PDLLA-2080を実施例1に概要を示したとおりに調製し、次いでMePEG750-PDLLA-2080（75g）を250ml三角フラスコ内の酢酸エチル（100ml、Fisher、HPLC等級）に溶解した。溶液を2L三角フラスコ内のイソプロパノール（900ml、 Caledon、HPLC等級）に撹拌しながら加えて、ポリマーを沈殿させた。溶液を30分間撹拌し、懸濁液を冷却装置を用いて5℃まで冷却した。懸濁液を分離し、沈殿を400mlビーカーに移した。ポリマーをまず強制空気オーブン内、50℃で24時間予備乾燥して溶媒の大部分を除去した。予備乾燥したポリマーを次いで減圧オーブン（50℃）に移し、残存溶媒が許容レベルを下回るまで24時間さらに乾燥した。精製したポリマーを2〜8℃で保存した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
放出試験
パクリタキセルの放出特性を、インビトロ放出法を用いて調べた。試料片を切断してメッシュの一部を採取し、試料を秤量し（約5〜7mg）、ねじ口培養チューブ（16×125mm、Kimax）に入れた。次いで、リン酸/アルブミン緩衝液（15mL）を培養チューブに加えた。試料を37℃に設定したインキュベーター（VWR、Model1380 Forced Air Oven）内の回転ディスク［30rpm、傾斜20°］（Fisher、Plate）上に置いた。特定のインキュベーション期間後、培養チューブをインキュベーションオーブンから取り出し、緩衝液を第二の培養チューブにピペットを用いて移し、元のメッシュ試料チューブにリン酸/アルブミン緩衝液（15mL）を加えて、培養チューブをインキュベーションオーブン内の回転ディスクに戻した。最初の24時間は緩衝液を3回交換し、次の4日間は1日1回交換し、次いで、放出試験が完了するまで月水金曜日に交換した。