【手続補正書】
【提出日】平成17年7月12日(2005.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005506970.tif 000001
（式中、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシを表し、Ｒ２は水素を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシを表し、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ａは、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化２】
2005506970.tif 000002
【化３】
2005506970.tif 000003
の基を表し、
そこでは、Ｒ６は水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルを表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキル、５〜１０員のヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（それは、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノカルボニル、５〜１０員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール（それは、ハロゲン、トリフロロメチル、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい）、５〜１０員のヘテロアリール（それは、シアノ、アミノまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリールカルボニルによって、一置換または二置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル［それは、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、アミジノ、５〜１０員のヘテロアリール、任意にハロゲンによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロアリールアミノ、任意に５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい］、
または、
５〜１０員のヘテロアリール［それは、ハロゲンまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい］
を表す。）、
の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル環に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、Ｒ２は水素を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化４】
2005506970.tif 000004
【化５】
2005506970.tif 000005
の基を表し、
そこでは、Ｒ６は水素を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、アセチル、シクロプロパノイル、（Ｃ３‐Ｃ６）‐シクロアルキル、５〜１０員ヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル(それは、ヒドロキシ、メトキシ、モノ‐またはジ‐メチルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルアミノカルボニル、５または６員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、フェニル（それは、フッ素、塩素、トリフロロメチル、メチルまたはメトキシによって置換されてもよい）または５〜６員のヘテロアリール(それは、シアノ、アミノまたはメチルによって置換されてもよい）によって、一置換または二置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル［それは、アミノ、モノ‐またはジメチルアミノ、アミジノ、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリールアミノ、任意に５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい５または６員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい］、
または、
５〜９員のヘテロアリール
を表す、
請求項１記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル環に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｒ２は水素を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は塩素または臭素を表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよいメタンジイル、エタンジイルまたはプロパン‐１，３‐ジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化６】
2005506970.tif 000006
の基を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄはピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン［それらは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ‐プロピルまたはイソプロピル(それは、ヒドロキシまたはピリジルによって置換されてもよい）によって一置換または二置換されてもよい］、
または
ピリジル［それは、アミノまたはメチルによって置換されてもよい］、
または
（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル［それは、アミジノ、任意にピリジル置換されたピペリジニル、またはアセチルアミノによって置換されてもよい］、
を表す、
請求項１記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
[Ａ．ｌ]  式（ＶＩＩ）
【化７】
2005506970.tif 000007
（式中、ＡおよびＲ５は請求項１に記載と同様である。）
の化合物にアミン類またはアルコール類を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ａ．２]  式（ＩＸ）
【化８】
2005506970.tif 000008
（式中、Ａ，ＢおよびＤは請求項１に記載と同様である。）
の化合物に、式（ＩＩＩ）
【化９】
2005506970.tif 000009
（式中、Ｒ５は請求項１の記載と同様であり、そしてＸは脱離基を表す。）
の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ｂ．１]  式（ＸＩ）
【化１０】
2005506970.tif 000010
（式中、Ｒ５は請求項１の記載と同様である。）
の化合物に式（ＸＩＩ）
ＨＯ−Ａａ−Ｂｂ−Ｄ      （ＸＩＩ）,
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは、請求項１の記載と同様である。）
の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ｂ．２]  式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
2005506970.tif 000011
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは、請求項１の記載と同様である。）
の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ｃ]  式（ＸＶＩ）
【化１２】
2005506970.tif 000012
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは、請求項１の記載と同様である。）
の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
そこでは、必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を通常の方法によって実施することが可能である、さらなる誘導体化に付すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項５】
疾患の予防および／または処置のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる助剤を含有してなる、医薬。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる活性化合物を含有してなる、医薬。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、周辺動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症または深部静脈血栓の予防および／または処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
散在性血管内凝固（ＤＩＣ）の予防および／または処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、関節炎、アルツハイマー病または癌の予防および／または処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を加えることを特徴とする、インビトロの血液凝集（特にファクターＸａを含んでいる預血または生体試料の凝集）を予防する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、血液凝固のフィールドに関する。特に、本発明は、新規なイソインドール誘導体、それらの製造法および医薬の活性化合物としてのそれらの使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2005506970.tif 000013
（式中、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシを表し、Ｒ２は水素を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシを表し、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ａは、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化２】
2005506970.tif 000014
【化３】
2005506970.tif 000015
の基を表し、
そこでは、Ｒ６は水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルを表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキル、５〜１０員のヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（それは、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノカルボニル、５〜１０員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール（それは、ハロゲン、トリフロロメチル、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい）、５〜１０員のヘテロアリール（それは、シアノ、アミノまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリールカルボニルによって、一置換または二置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル［それは、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、アミジノ、５〜１０員のヘテロアリール、任意にハロゲンによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロアリールアミノ、任意に５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい］、
または、
５〜１０員のテロアリール［それは、ハロゲンまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい］
を表す。）、
の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和化物を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
好ましいものは、式（Ｉ）
（式中、
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル環に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、Ｒ２は水素を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化４】
2005506970.tif 000016
【化５】
2005506970.tif 000017
の基を表し、
そこではＲ６は水素を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、アセチル、シクロプロパノイル、（Ｃ３‐Ｃ６）‐シクロアルキル、５〜１０員ヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル（それは、ヒドロキシ、メトキシ、モノ‐またはジ‐メチルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルアミノカルボニル、５または６員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、フェニル（それは、フッ素、塩素、トリフロロメチル、メチルまたはメトキシによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（それは、シアノ、アミノまたはメチルによって置換されてもよい。）によって、一置換または二置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル［それは、アミノ、モノ‐またはジメチルアミノ、アミジノ、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリールアミノ、任意に５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい５または６員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい］、
または
５〜９員のヘテロアリール、
を表す。）
の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
特に好ましいものは、式（Ｉ）
（式中、
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル環に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｒ２は水素を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は塩素または臭素を表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよいメタンジイル、エタンジイルまたはプロパン‐１，３‐ジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化６】
2005506970.tif 000018
の基を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄはピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン[それらは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ‐プロピルまたはイソプロピル(それは、ヒドロキシまたはピリジルによって置換されてもよい)によって一置換または二置換されてもよい]、
ピリジル［それは、アミノまたはメチルによって置換されてもよい］、
または
（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル［それは、アミジノ、任意にピリジル置換されたピペリジニルまたはアセチルアミノによって置換されてもよい］、
を表す。）
の化合物、ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。