【手続補正書】
【提出日】平成17年11月10日(2005.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2001522837.tif 000001
［式中、各Ｒ1はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびＣ1-6アルキル-シクロアルキルから選択される、所望によりＲ10にて置換されていてもよい基である；
各Ｒ2は独立してＨまたはＣ1-6アルキルである；
または、ＣＲ1Ｒ2のいずれか、もしくはそれぞれは、上記に代えて所望によりＲ10にて置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、およびＣ1-6アルキル-アリールから選択される、所望によりＲ10にて置換されていてもよい基である；
Ｒ3はＳ(Ｏ)1-2Ｒ9、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)2、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ11ＯＲ7またはＲ5である；
Ｒ4はＨまたはＲ5である；
Ｒ5はＣ1-6アルキル−アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル-ヘテロシクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキルーヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの基はいずれも所望によりＲ6、Ｃ1-6アルキルＲ6、所望によりＲ6にて置換されていてもよいアリール、所望によりＲ6にて置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アリール、所望によりＲ6にて置換されていてもよいＣ1-6アルキル‐ヘテロアリール、所望によりＲ6にて置換されていてもよいヘテロアリール、所望によりＲ6にて置換されていてもよいシクロアルキル、所望によりＲ6にて置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、いずれの場合にも、各Ｒ5は同一でも異なっていてもよい；
Ｒ6はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ7)2、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ8、Ｓ(Ｏ)1-2Ｒ9、ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)2、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ11ＯＲ7またはＣ1-6アルキルである；
Ｒ7はＨ、またはＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキルから選択される基であり、この基は所望によりＲ9、ＣＯＲ9、ＳＯ0-2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9、ＯＲ9、ＳＨ、ＯＨ、ＳＣＯＲ9、ＣＯＮＲ11Ｒ9、ＮＲ11Ｒ9、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ9、またはＮＯ2により置換されていてもよく、Ｎ(Ｒ7)2である場合、各Ｒ7基は同一であっても異なっていてもよく、もしくはＮ(Ｒ7)2は所望によりＲ9、ＣＯＲ9、ＳＯ0-2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9、ＯＲ9、ＳＨ、ＯＨ、ＳＣＯＲ9、ＣＯＮＲ11Ｒ9、ＮＲ11Ｒ9、ＣＮまたはＳＯ2ＮＲ11Ｒ9にて置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である；
Ｒ8はＣＯＲ7、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＣＯ2Ｒ9またはＳＯ2Ｒ9である；
Ｒ9はＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ1-6アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ1-6アルキル−ヘテロアリール；および
Ｒ10はＯＲ7、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＮＲ7Ｒ8、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ9、ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)2、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2または所望によりＲ11にて置換されていてもよいシクロイミジルである；
Ｒ11はＨまたはＣ1-6アルキルである］
または、その塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、アミノ基保護またはカルボキシ基保護誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリールまたはＣ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物
【請求項３】
Ｎ−R4の隣の位置のＲ1がＨまたはアルキルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＣＯＲ7、またはＣＯＮＲ11ＯＲ7である、請求項１−３いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１−４いずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１−５いずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ10がＣＯＮ(Ｒ7)2、ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)またはシクロイミジルである、請求項１−６いずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下の群：
３−ベンジル−２−エチルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−シクロヘキシルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−３−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
３−(２−シクロヘキシ−１−エニルエチル)−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−２−(１−フェニルエチルイミノ)−テトラヒドロピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
３−シクロヘキシル−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−２−(１−フェニルエチルイミノ)−テトラヒドロピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−２−(１−フェニル−エチルイミノ)−３−(３−フェニル−プロピル) −テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
３−(２−シクロヘキシ−１−エニルエチル)−２−シクロヘキシルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−シクロヘキシルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−シクロヘキシルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−３−(３−フェニル−プロピル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert-ブチルエステル、
３−(２−シクロヘキシ−１−エニル−エチル)−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−２−ペンチルイミノ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert-ブチルエステル、
６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−２−ペンチルイミノ−３−(３−フェニル−プロピル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert-ブチルエステル、
２−エチルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−３−(３−フェニル−プロピル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
３−(２−シクロヘキシ−１−エニル−エチル)−６S −(２−メチルプロプ−１−イル)−２−(１−ナフタレン−１−イル−エチルイミノ)−５−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−２−(１−ナフタレン−１−イル−エチルイミノ)−５−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−アリルイミノ−３−(２−シクロヘキシ−１−エニル−エチル)−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−アリルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−アリルイミノ−３−シクロヘキシル−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
２−アリルイミノ−６S−(２−メチルプロプ−１−イル)−５−オキソ−３−(３−フェニル−プロピル)−テトラヒドロ−ピリミジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
から選択される、請求項１−７いずれかに記載の化合物。
【請求項９】
単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である請求項１−８いずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−９いずれかに記載の化合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む、治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１１】
マトリックスメタロプロテイナーゼの関与する症状、あるいはＴＮＦαまたはＬ−セレクチン、ＣＤ２３、ＴＮＦ受容体、ＩＬ−６受容体もしくはＩＬ−１受容体の放出に関与する酵素によって媒介される症状の治療または予防のための、請求項１−９いずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
該症状が癌、炎症および炎症性疾患、組織破壊、歯根膜疾患、眼科的疾患、皮膚疾患、発熱、心血管性疾患、出血、凝血異常および急性相応答、悪液質、食欲不振、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック症状、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再還流損傷、髄膜炎、偏頭痛およびアスピリン−非依存性抗−血栓症から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該症状が、腫瘍増殖、脈管形成、腫瘍の浸潤および拡大、転移、悪性腹水液および悪性胸膜滲出から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該症状が、大脳虚血症、虚血性心疾患、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー症、アテローム性硬化症、発作、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該症状が、角膜潰瘍、網膜障害および外科的創傷の治癒から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該症状が、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、および表皮水疱症から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該症状が、歯周炎および歯肉炎から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該症状が、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィラキシーから選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該症状が、再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性硬化症およびエンド硬化症から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該症状が骨盤炎症性疾患（ＰＩＤ）、加齢性黄斑変性および癌−誘導性骨再吸収から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該症状が肺疾患である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該症状が嚢胞性線維症、成人呼吸系窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気腫、気管支炎閉鎖性組織化肺炎（ＢＯＯＰ）、特発性肺線維症（ＰＩＦ）、散発性歯槽損傷、肺ランゲルハンス細胞肉芽腫症、肺リンパ管平滑筋腫（ＬＡＭ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される請求項２１記載の医薬組成物。