【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年4月26日(2005.4.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
不斉炭素原子(式Ｉの化合物[またはそのN−オキシド]、なおここでｎ＝１、かつ、Ｒは低級アルキルである)はいずれも、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在してもよく、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置が好ましい。二重結合または環における置換基はシス−(＝Ｚ−)またはトランス(＝Ｅ−)型で存在し得る。したがって、これらの化合物は異性体混合物として存在してもよいし、あるいは純粋な異性体として存在してもよいが、鏡像異性体として純粋なジアステレオマーが好ましい。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
ヘテロアリールは、好ましくは、結合環(bonding ring)において不飽和のヘテロ環基であり、そして、好ましくは単環性またはより広い意味において二環性もしくは三環性であり；少なくとも式Ｉの分子の基に結合している環において、１またはそれ以上、好ましくは、１〜４、とりわけ１または２個の対応するアリール基の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、結合環は、好ましくは、４〜１２、とりわけ５〜７個の環原子を有するか；または、このような不飽和ヘテロアリールの飽和アナログであり；ヘテロアリールは、非置換、あるいはアリールの置換基として上記した置換基からなる群から独立して選択される、１またはそれ以上、とりわけ１〜３の置換基により置換され；そして、とりわけ、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル(thianthrenyl)、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル(chromenyl)、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、低級アルキル−置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントロリニルおよびフラザニル、またはその飽和アナログ、とりわけジオキサニル、好ましくは、[１,３]ジオキサン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり；これらの基は、それぞれ、少なくとも１つのへテロ原子および環を介して式Ｉで示される分子の基に結合し、そしてこれらの基は、それぞれ、非置換であるか、あるいは低級アルキル、とりわけメチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけ臭素または塩素からなる群から選択される１または２の基により置換されており；ピリジルが、とりわけ好適であり；また、とりわけ好適なものは、キノリル、とりわけキノリン−６−イル；低級アルキル−ピリジル、とりわけ５−メチル−ピリジン−２−イルまたは６−メチル−ピリジン−２−イル；低級アルキルピリミジニル、とりわけ４−メチルピリミジン−２−イルまたは６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル；ハロ−低級アルキルピリジル、とりわけ５−トリフルオロメチル−ピリジン２−イル；低級アルコキシ−ピリジル、とりわけ５−メトキシ−ピリジン−２−イル；ジ−低級アルキル−ピリジル、とりわけ２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルまたは４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル；ジ−低級アルキルピリミジニル、とりわけ２,６−ジメチル−ピリミジン−４−イル；またはハロ−ピリジル、とりわけ５−ブロモ−ピリジン−２−イルまたは６−クロロ−ピリジン−３−イル；または低級アルキル−[１,３]ジオキサン−５−イル、例えばシス,トランス−、シス−または好ましくは、トランス−２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イル���ある。ピリジルＹは、好ましくは、３−または４−ピリジルである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
ヘテロアリール−低級アルキルは、上で定義されたヘテロアリールにより(好ましくは末端に)置換された低級アルキルである。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
フェニルの形態のアリールは、隣接する２個のＣ原子と結合した低級アルキレンジオキシ(メチレンジオキシなど)により置換されていてもよく、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
ＱがＯ(オキソ)である場合、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の１つの二重結合(すなわち、そうでなければ、Ｑに結合している環炭素原子から出発したもの)は、単結合に変わる；好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、Ｑに結合する任意の炭素Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＴが、Ｎまたは(Ｑがオキソである場合には)ＮＨに直接結合するように選択される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
細胞株Ａ−４３１の代わりに、他の細胞株、例えばＭＣＦ−７乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ ４６８乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ ２３１乳癌細胞株、Ｃｏｌｏ ２０５結腸癌細胞株、ＨＣＴ １１６結腸癌細胞株、ＤＵ１４５前立腺癌細胞株ＤＵ １４５またはＰＣ−３前立腺癌細胞株ＰＣ−３も同様の方法で使用され得る。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
サンドイッチＥＬＩＳＡ法を行って、ＫＤＲレセプターリン酸化を測定する。すなわち、ＫＤＲに対するモノクローナル抗体(例えばＭａｂ  １４９５.１２.１４；Ｈ.Ｔｏｗｂｉｎにより調製)を、ブラックＥＬＩＳＡプレート(ＯｐｔｉＰｌａｔｅ(商標)ＨＴＲＦ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ製)に固定化する。次いで、このプレートを洗浄し、残留する遊離のタンパク質結合部分をＰＢＳ中１％のＢＳＡで飽和させる。次ぎに細胞溶解物(２０μｇタンパク質／ウェル)を４℃で一夜、アルカリ性ホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体(ＰＹ２０：ＡＰ、Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ製)とともにインキュベートする。その後、発光ＡＰ基質(ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、既成品、Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩを含む、ＴＲＯＰＩＸ)を用いて、抗ホスホチロシン抗体の結合を証明する。発光はパッカード・トップ・カウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター(Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ)にて測定する。陽性対照(ＶＥＧＦ刺激あり)と陰性対照(ＶＥＧＦ刺激なし)のシグナルとの間の差は、ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプターリン酸化(＝１００％)に相当する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)の阻害は、例えば、ＥＧＦ−Ｒプロテインキナーゼの阻害と同様の方法で(House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]参照)測定することができる。ｅｒｂＢ２キナーゼは、それ自体公知の方法(Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]参照)を用いて単離され、そしてその活性を測定することができる。特に、阻害効果はまた、ＰＤＧＦ−レセプターキナーゼに見られる。それは、Trinksにより記載された方法（J. Med. Chem. 37(7): 1015-27[1994]参照）により決定される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
可能性のある組合せ剤の治療剤は、とりわけ１またはそれ以上の、抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤、あるいはポリアミン生合成のインヒビター、プロテインキナーゼのインヒビター、とりわけセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣのインヒビター、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＫＩ１６６、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＴＫ７８７、もしくはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＳＴＩ５７１、サイトカイン、負の増殖レギュレーター、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールまたはアナストロゾール、リン酸化されたタンパク質を有するＳＨ２ドメインの相互作用のインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモライドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、白金化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗脈管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ(登録商標)またはＺＯＭＥＴＡ(登録商標)、およびトラツヅマブを含む(ただし、これらに限定されるわけではない)群から選択されるいくつかの剤である。コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的要約書「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から得られ得る。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
蛍光マーカー基質を、それらのミカエリス−メンテン親和性定数Ｋｍに近い濃度でインキュベートする。インヒビターを、１〜１０μＭの濃度の範囲で試験する。５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)は、データの下限が０であり、すなわちそのデータが補正されたバックグランドであり、そしてデータの上限が１００であり、すなわちデータが補正された範囲である、２つのパラメーターモデルの等式の非直線的減少により見積られる。該等式は、ｘの増加にしたがってｙが減少することを仮定している。ＩＣ５０値に伴う比較的高い標準誤差は、該減少がデータにあまり適合しないことを示している。試験された濃度範囲を超えるＩＣ５０値の外挿または内挿は提供されていない。可能性のある薬物相互作用を、下記の基準にしたがって予想する：使用され、見積られた見かけのＩＣ５０が１μｍｏｌ／ｌ未満であるならば、その試験化合物は可能性のある薬物の相互作用を有し、そしてさらに詳細に調べられるべきである。他方、見積られたＩＣ５０が１μｍｏｌ／ｌ以上であるならば、ヒト治療上のインビボ濃度がＩＣ５０範囲内にある可能性が高い場合にのみ、薬物相互作用の可能性を有する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
式Ｉ〔式中、
ｒは、１または２、好ましくは１であり、
ｔは、０、１または２であり、
ｎは、０であり、
Ｒ１およびＲ２は、
一体となって、部分式Ｉ＊
[式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは０である。]
の架橋を形成し、
Ｇは、低級アルキレン、とりわけメチレンであり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
Ｑは、Ｏであり、ただし、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
Ｑ'は、ハロゲン、ＮＨＲＱ、ＮＲＱ２、ＯＲＱ、ＳＲＱ、アルキル、アリール−アルキル、シクロヘキシル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＲＱは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲンまたはヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチア、好ましくはイミノであり；
Ｙは、(i)水素；(ii)非置換、あるいは互いに独立して、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；低級アルキル、とりわけメチルまたは好ましくはエチル、さらにプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；低級アルキニル、(iii)低級アルキル−[１,３]−ジオキサン−５−イル、例えばシス,トランス−，シス−もしくは好ましくはトランス−２−イソプロピル−[１,３]−ジオキサン−５−イル、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキル；またはシス,トランス−  シス−もしくは好ましくはトランス型の、低級アルキル−シクロヘキシル、好ましくは、とりわけトランス型の、４−イソプロピル−シクロヘキシルからなる群から選択された１、２または３の置換基により置換されたフェニルであり；
そして、部分式Ｉ＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合、好ましくはともに二重結合である。〕
で示される化合物、
あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；
あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；
あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩がより好ましい。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
Ｑがオキソである式Ｉで示される化合物は、Ｑが低級アルコキシである化合物(上に示した方法あるいはＷＯ ９８／３５９５８、ＷＯ ００／５９５０９またはＷＯ ０１／１０８５９において記載されたのと同様の方法により入手可能である。)から、トリ−低級アルキルシリルハロゲニド、とりわけ−アイオダイド、最も好ましくは、ヨウ化トリメチルシリルを、適当な溶媒、とりわけハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタンまたは塩化メチレン中で、上昇した温度で、例えば３０℃〜還流温度の間の温度で、とりわけ５５〜６５℃で、好ましくは、塩基、例えば窒素塩基またはとりわけ金属炭酸塩または金属重炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のその後の添加とともに、水、アルコール、とりわけメタノール、およびエステル、とりわけ低級アルキル−アルカノエート、好ましくは、酢酸エチルの混合液中で、好ましくは、０〜５０℃の間の温度で、例えば環境温度で反応させることにより製造される。エーテル開裂の他の方法は、ルイス酸、例えばＢＦ３、ＢＣｌ３、(ＣＨ３)２Ｂ−Ｂｒ、ＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３(例えば、Jerry March, "Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", 4th edition, Wiley-Interscience 1992, page 434、およびその中の引用文献を参照のこと。) の使用により行われ得る。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１６】
式Ｉで示される化合物、Ｎ−オキシド、互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物、あるいは、それぞれ、これらの任意の塩の他の変換は、ＷＯ ９８／３５９５８、ＷＯ ００／５９５０９またはＷＯ ０１／１０８５９(参照により、これらを本明細書の一部とする。) において記載された追加的工程と同様に成され得る。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３１】
錠剤核に、適当なコーティングを施してもよい。経口投与可能な医薬組成物としては、また、ゼラチンからなる硬カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなる軟、密封カプセルが挙げられる。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは、適当な液体の賦形剤、例えば脂肪油中に溶解または懸濁している。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４８】
１ｂ)４−[２−メトキシ−ピリジン−４−イル)メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オン：
６０ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｌのヒドラジン水和物中の４.４ｇ(１７ｍｍｏｌ)の３−[１−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−メチリデン]−３.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オンを、加熱還流下で、７５分間撹拌する。室温まで冷却した後に、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を、それぞれ２６ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで３回抽出し、酸性の水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出液を、水および飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。撹拌下で、標題の化合物は残渣から結晶化し、そして濾取される：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２６８；ＨＰＬＣ(グラジエント２０−１００) ｔＲｅｔ＝７.９。