【手続補正書】
【提出日】平成17年9月21日(2005.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ−３８によって仲介されるがん以外の疾患を治療する医薬であって、下記式Ｉ
【化１】
2001526222.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含み、式Ｉにおいて、
Ａは、
【化２】
2001526222.tif 000002
よりなる群から選ばれたヘテロアリールであり、Ｒ1 はＣ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ3 −Ｃ10アルキルおよびペルハロまで置換されたＣ3 −Ｃ10シクロアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｂは窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜４員を含んでいる少なくとも５員または６員芳香環構造を有する３０炭素原子までの三環までの未置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であって、もしＢが置換されているならば、Ｂはペルハロ置換までのハロゲンおよびＸｎよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され；
ここでｎは０〜３であり、そしてＸは−ＣＮ，ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ2 −Ｃ10アルコキシ，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールおよび−Ｙ−Ａｒ−よりなる群から独立に選ばれ；
Ｘが置換された基である場合、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 およびペルハロ置換までのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基よって置換され；
ここでＲ5 ，Ｒ5'はＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール，ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10アルキル，ペルハロ置換までのＣ2 −Ｃ10アルケニル，ペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキル，ペルハロ置換までのＣ6 −Ｃ14アリールまたはペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールより独立に選ばれ；
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−（ＣＯ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5 −，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m −または−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり；
ｍ＝１〜３，Ｘa はハロゲンであり；
Ａｒは無置換のまたはペルハロまでのハロゲンおよび任意にＺｎ1 によって置換された、窒素，酸素およびイオウよりなる群の０〜２員を含んでいる５〜１０員の芳香環構造であり、ｎ1 は０ないし３であり、そして核Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−（Ｏ）ＮＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；
もしＺが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'および−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'よりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され；
Ｒ2 はＣ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ14ヘテロアリール、置換Ｃ6 −Ｃ14アリールまたは置換Ｃ3 −Ｃ14ヘテロアリールであり；
もしＲ2 が置換された基であれば、それはペルハロ置換までのハロゲンおよびＶｎよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され；
ｎ＝０〜３であり、そして各Ｖは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｒ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，−ＳＯ2 Ｒ5 ，−ＳＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＯ2 ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ6 −Ｃ14アリール，置換Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され；
Ｖが置換された基である場合、それはペルハロ置換までのハロゲン，−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'および−ＮＯ2 よりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基により置換され、ここでＲ5 ，Ｒ5'は上の定義のとおりである、前記医薬。
【請求項２】
Ｒ2 はフェニルまたはピリジニルよりなる群の無置換または置換基から選ばれ、Ｒ2 のための置換基はペルハロ置換までのハロゲン、およびＹｎよりなる群から選ばれ、ここでｎ＝０〜３であり、そして各Ｙは無置換もしくは置換のＣ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ10アリール，−ＮＯ2 ，−ＮＨ2 ，−Ｃ（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル，−（Ｏ）Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）2 ，−（Ｏ）ＮＨＣ1 −Ｃ6 アルキル，−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル，−ＮＨＣ（ＯＨ）Ｈ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ，−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル，−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル，−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ6 −Ｃ14アリール，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ1 −Ｃ6 アルキル，−Ｓ（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ10アルキルおよび−ＳＯ2 Ｃ1 −Ｃ6 アルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしＹが置換された基であれば、それはペルハロ置換までのハロゲンで置換されている、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
Ｂは未置換またはペルハロ置換までハロゲンにより置換された、
【化３】
2001526222.tif 000003
よりなる群から選ばれた三環までの芳香環構造であり、ここでｎ＝０〜３であり；
各Ｘは−ＣＮ  ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールおよび−Ｙ−Ａｒより群から独立に選ばれ；
もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'およびペルハロ置換までのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され；
Ｒ5 はＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10アルキル，ペルハロ置換までのＣ2 −Ｃ10アルケニル，ペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキル，ペルハロ置換までのＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ−（Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m −または−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり；
Ａｒは無置換のまたはペルハロまでのハロゲンおよび任意にＺｎ1 によって置換された、窒素，酸素およびイオウよりなる群の０〜２員を含んでいる５〜１０員の芳香環構造であり、ｎ1 は０ないし３であり、そして核Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−（Ｏ）ＮＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；
もしＺが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'および−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'よりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の医薬。
【請求項４】
Ｂは、
【化４】
2001526222.tif 000004
であり、ここで
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −，−ＳＨ2 −，−ＣＨ2 Ｓ−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−ＣＸa 2 −，−ＣＸa Ｈ−，−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −よりなる群から選ばれ、Ｘa はハロゲンであり；
Ｑは非置換またはペルハロ置換までハロゲンで置換された０〜２窒素を含有する６員環構造であり；
Ｑ1 は未置換またはペルハロ置換までハロゲンで置換された、Ｎ，ＯおよびＳよりなる群から選ばれた０〜４員を含む３ないし１０炭素原子の単環もしくは双環芳香族構造であり；
Ｓは０または１であり；Ｘ，Ｚおよびｎ１は請求項１のとおりである、請求項１記載の医薬。
【請求項５】
Ｑは未置換またはペルハロ置換までのハロゲンで置換された、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｑ1 は未置換とまたはペルハロ置換までハロゲンで置換された、フェニル，ピリジニル、ナフチル、ピリミジル、キノリン、イソキノリン、イミダゾールおよびベンゾチゾールよりなる群から選ばれ、またはＹ−Ｑ1 が未置換またはペルハロ置換までのハロゲンで置換されたフタルイミジニルであり；
ＺおよびＸは−Ｒ6 ，−ＯＲ6 および−ＮＨＲ7 よりなる群から独立に選ばれ、ここでＲ6 は水素，Ｃ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ3 −Ｃ10シクロアルキルであり、Ｒ7 は水素、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルおよびＣ6 −Ｃ10アリールよりなる群から選ばれ、Ｒ6 およびＲ7 はペルハロ置換までハロゲンで置換されることができる、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
Ｑがフェニルであり、Ｑ1 がフェニルまたはピリジニルであり、Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＸおよびＺが独立にＣｌ，Ｆ，ＣＦ3 ，ＮＯ2 またはＣＮである請求項４記載の医薬。
【請求項７】
【化５】
2001526222.tif 000005
の式の一つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含み、ＢおよびＲ2 は請求項１の定義のとおりである、請求項１記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ2 は未置換または置換のフェニルおよびピリジニルよりなる群から選ばれ、もしＲ2 が置換された基であれば、それはハロゲンおよびＷｎよりなる群からなる一以上の置換基によって置換され、ここでｎ＝０〜３であり、Ｗは−ＮＯ2 ，Ｃ1-3 アルキル、−ＮＨ（Ｏ）ＣＨ3 ，−ＣＦ3 ，−ＯＣＨ3 ，Ｆ，Ｃｌ，−ＮＨ2 ，−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ，ペルハロ置換までのフェニル、−ＳＯ2 ＣＨ3 ，ピリジニル、フェニル、ペルハロ置換までのフェニルおよびＣ1 −Ｃ6 アルキル置換フェニルよりなる群から選ばれる請求項７記載の医薬。
【請求項９】
式Ｉの化合物のｐ３８を阻害するのに有効な量を投与することを含む請求項１記載の医薬。
【請求項１０】
式Ｉの化合物はインビトロキナーゼアッセイにより決定する時１０μＭより高いｐ３８活性（ＩＣ50）を示す請求項１記載の医薬。
【請求項１１】
疾患はｐ３８によって調節されるサイトカインまたはプロテアーゼによって仲介される請求項１記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ2 はｔ−ブチルである請求項１記載の医薬。
【請求項１３】
式Ｉの化合物のｐ３８を阻害するのに有効な量を含む請求項１記載の医薬。
【請求項１４】
式Ｉの化合物の疾患を仲介するサイトカインまたはプロテアーゼ生産を阻害するのに有効な量を含む請求項１記載の医薬。
【請求項１５】
疾患は炎症または免疫変調病である請求項１記載の医薬。
【請求項１６】
疾患はリウマチ性関節炎、変形性関節症、骨そしょう症、ぜん息、敗血症ショック、炎症性腸病またはホスト対グラフト反応の結果でしる請求項１記載の医薬。