【手続補正書】
【提出日】平成18年10月4日(2006.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を活性成分として含む、温血動物における原因不明骨髄様化生の処置剤。
【請求項２】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体が式Ｉ
【化１】
2006503874.tif 000001
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
2006503874.tif 000002
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2006503874.tif 000003
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される化合物
または定義された化合物のＮ−オキシド（１もしくはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する。）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩である、請求項１に記載の処置剤。
【請求項３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項２に記載の処置剤。
【請求項４】
疾患が慣用的化学療法に耐性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の処置剤。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の処置剤。
【請求項６】
同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）ならびに所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤。
【請求項７】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
原因不明骨髄様化生の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための請求項６または７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項において定義した組合せ剤を活性成分として含む、温血動物における原因不明骨髄様化生の処置剤。
【請求項１０】
原因不明骨髄様化生に対して共同で治療上有効量の請求項６〜８のいずれか１項に記載の組合せ剤および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
原因不明骨髄様化生の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含んでなる市販パッケージ。
【請求項１２】
ＡＭＭの処置用医薬の製造のための、所望によりアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と組み合わせた、式Ｉ
【化４】
2006503874.tif 000004
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化５】
2006503874.tif 000005
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化６】
2006503874.tif 000006
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド（１もしくはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する。）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の使用。
【請求項１３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＡＭＭの処置のための、請求項６〜８のいずれか１項に記載の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または組合せ剤を含んでなる医薬組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および、特に式Ｉ
【化１】
2006503874.tif 000007
〔式中、ラジカルおよび記号は以下で定義した意義を有する。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにそれらの塩は、チロシンキナーゼインヒビターであり、これらはＶＥＧＦレセプターのＡＴＰ−結合部位に直接結合することにより血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達を阻害することが示された。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管を減少させ、そして動物モデルにおける原発腫瘍および転移の増殖を阻害し、そして脱調節性血管形成に関連する疾患、とりわけ新生物疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、とりわけ小細胞性肺癌、および前立腺癌の処置に有用である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、上で定義した活性成分が独立に投与され得るか、または当該成分の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与され得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、「パーツのキット（kit of parts）」と特に定義する。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与されるか、または時間をずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、「パーツのキット」のいずれかのパーツを投与され得る。特に好ましいのは、パーツの併用使用により処置する疾患に対する効果が活性成分のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔を選定することである。組合せ調製物として投与すべき活性成分１と活性成分２の総量比は、たとえば、処置すべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更することは可能である。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、たとえば、第一活性成分および第二活性成分の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、たとえば、相加作用よりも強いこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、第一および第二活性成分の一方または双方の非有効用量で併用治療効果のあること、また極めて好適には第一および第二活性成分の強力な相乗効果のあることである。