【手続補正書】
【提出日】平成17年11月18日(2005.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ａ）カルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量、
ｂ）スタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および
ｃ）医薬的に許容される担体または希釈剤
からなる医薬組成物。
【請求項２】  スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】  スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの医薬的に許容される塩である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】  ａ）式Ｉ
【化１】
2002508320.tif 000001
〔式中、ｎおよびｍは独立に２〜９の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであるか、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子とともにまたＲ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子とともに３〜６個の炭素を有する炭素環を構成することができ、
Ｙ1およびＹ2は、独立にＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール、およびＣＯＯＲ5（この場合、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである）であり、
この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびフェニルから選択される１個または２個の基で置換されていてもよい〕を有するカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量、
ｂ）スタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量、および
ｃ）医薬的に許容される担体または希釈剤
からなる請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】  アトルバスタチンカルシウムおよび６,６′−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸) からなる請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】  高脂血症に罹っている哺乳動物の血中脂質低下作用を達成するために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、それらの作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される血中脂質低下作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる、第一の医薬組成物。
【請求項７】  スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンであるか、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項６記載の組成物。
【請求項８】  第二の医薬組成物が６,６′−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）を含有する請求項６または７記載の組成物。
【請求項９】  高脂血症に罹っている哺乳動物の血中脂質低下作用を達成するために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、それらの作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される血中脂質低下作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物は式II
【化２】
2002508320.tif 000002
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ２、３、４または５から選択される）
の化合物または医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物。
【請求項１０】  スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】  第一の医薬組成物が６,６′−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）を含有する請求項９または１０記載の組成物。
【請求項１２】  有害な心臓疾患に罹るおそれがある哺乳動物の心臓のリスク管理のために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、その作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される心臓のリスク管理作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩のある量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物はカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物。
【請求項１３】  スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバス
タチン、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】  第一の医薬組成物が６,６′−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）を含有する請求項１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】  ａ）第一の単位剤形中におけるカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤、
ｂ）第二の単位剤形中におけるスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤、および
ｃ）上記第一の剤形および第二の剤形を含有する容器手段
からなる、哺乳動物において治療効果を達成するキット。
【請求項１６】  スタチンがアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項１５記載のキット。    
【請求項１７】  請求項４記載の式Ｉのカルボキシアルキルエーテルからなる請求項１５または１６記載のキット。
【請求項１８】  ６,６′−オキシビス(2,2-ジメチルヘキサン酸) を使用する請求項１７記載のキット。
【請求項１９】  治療効果が、高脂血症の治療である請求項１５記載のキット。
【請求項２０】  治療効果が、狭心症の治療である請求項１５記載のキット。
【請求項２１】  治療効果が、心臓の危険の治療である請求項１５記載のキット。
【請求項２２】  治療効果が、アテローム性動脈硬化症の治療である請求項１５記載のキット。
【請求項２３】  アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性動脈硬化症のプラークの進行を緩徐化する請求項２２記載のキット。
【請求項２４】  アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、冠状動脈において緩徐化される請求項２３記載のキット。
【請求項２５】  アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、頚動脈において緩徐化される請求項２３記載のキット。
【請求項２６】  アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、末梢動脈系において緩徐化される請求項２３記載のキット。
【請求項２７】  アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性動脈硬化症のプラークの退行を生じる請求項２２記載のキット。
【請求項２８】  アテローム性動脈硬化症のプラークの退行は、冠状動脈で生じる請求項２７記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
ここに開示されたスタチンは本技術分野の熟練者には周知の方法によって製造される。特にシンバスタチンは米国特許第４,４４４,７８４号に開示された方法に従って製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。プラバスタチンは米国特許第４,３４６,２２７号に開示された方法により製造できる。この記載を参照により本明細書中に
組み入れる。セリバスタチンは米国特許第５,５０２,１９９号に開示された方法に従って製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。セリバスタチンは別法として、欧州特許出願公開ＥＰ ６１７０１９号に開示された方法によって製造できる。メバスタチンは米国特許第３,９８３,１４０号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書に組み入れる。ベロスタチンは米国特許第４,４４８,７８４号および米国特許第４,４５０,１７１号に開示された方法に従い製造できる。この両記載を参照により本明細書中に組み入れる。フルバスタチンは米国特許第４,７３９,０７３号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。コンパクチンは米国特許第４,８０４,７７０号に開示された方法により製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。ロバスタチンは米国特許第４,２３１,９３８号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。ダルバスタチンは欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号に開示された方法により製造できる。フルインドスタチンは欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号に開示された方法により製造できる。ジヒドロコンパクチンは米国特許第４,４５０,１７１号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例５
高血圧症および高脂血症の両者を有する患者の治療におけるカルボキシアルキルエーテルおよびスタチンの単独および配合物の効果
この試験は、軽度、中等度または重度の高血圧症および高脂血症を有する患者の高血圧症および高脂血症の両者の制御におけるカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの配合物の有効性を示す二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
実施例６
将来の心臓血管系症状のリスクがある患者に対するカルボキシアルキルエーテルおよびスタチンの単独および配合物の効果
この試験は、将来、心臓血管系症状を有するリスクがある患者の将来の予測された全リスクを減少させるカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの配合物の有効性を証明する二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。このリスクはフラミンガムのリスク式（Framingham Risk Equation）を用いて計算される。患者がフラミンガムのリスク式で計算して平均を１標準偏差以上越えた場合は、将来の心臓血管系症状のリスクがあるとみなされる。試験は、軽度ないし中等度の高血圧症および高脂血症の両者を有する患者における高血圧症および高脂血症の両者を制御することにより心臓血管系のリスクを制御するカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの固定配合物の効果を評価するために使用される。
各患者は１０〜２０週間、好ましくは１４週間評価される。約４００〜８００症例が試験を完了して評価されることを保証するのに十分な患者を採用する。