【手続補正書】
【提出日】平成18年11月9日(2006.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  アントラニル酸アミド及び医薬剤としてのその使用
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式Ｉ
【化１】
2002529452.tif 000001
（ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄、２つの水素原子又は基＝ＮＲ8 を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10若しくは＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −、分枝若しくは非分枝Ｃ1-6 アルキル又は基
【化２】
2002529452.tif 000002
を表し、
あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化３】
2002529452.tif 000003
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は基＝ＮＲ10を表し、そして／あるいはＲa 及び／又はＲb がＲc 及び／又はＲd と結合を形成することがあり、あるいはＲc がＲe 及び／又はＲf と結合を形成することがあり、
Ｘが基＝ＮＲ9を表し、
Ｙが基−（ＣＨ2 ）p を表し、
ｐが１〜４を表し、
Ｒ1 がナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであって、置換されないかあるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、１又は複数の位置でハロゲン若しくはＣ1-6 アルコキシで置換されたＣ1-6 アルキル、で置換されているもの、あるいは５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、あるいは基
【化４】
2002529452.tif 000004
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はＣ1-6 アルキルを表し、
Ｒ3 がナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであって、置換されないかあるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されているもの、あるいは基
【化５】
2002529452.tif 000005
を表し、
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 、及びＲ7 が互いに独立して、水素、ハロゲン、あるいはＣ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 カルボキシアルキルを表し、これらが置換されないか、あるいは任意に１又は複数の位置でハロゲンで置換され、あるいは、Ｒ5 とＲ6 が一緒に基
【化６】
2002529452.tif 000006
を形成し、
Ｒ8 ，Ｒ9 、及びＲ10が互いに独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表す）の化合物並びにその異性体及び塩
［ここで、
ａ）Ｒ９が水素を表し、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１である）を表し、Ｒ３がフェニルを表し、そしてＷが酸素を表す場合、Ｒ１は置換されていないイミダゾール―１−イルを表すことはなく、そして
ｂ）Ｗが酸素を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ９が水素を表し、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１〜４である）を表し、Ｒ１がピリジルを表し、
あるいは、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１である）を表し、そしてＲ１がフェニル又は一箇所メチル、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルを表し、そしてＺがメチル又はエチルを表す場合、Ｒ３はピリジル、フェニル又は一箇所メチル、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルを表すことはない]。
【請求項２】  請求項１に記載の一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄、２つの水素原子又は基＝ＮＲ8 を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10、＝Ｎ−若しくは−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −、分枝若しくは非分枝のＣ1-6 アルキル又は基
【化７】
2002529452.tif 000007
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化８】
2002529452.tif 000008
を形成し、
ｍ，ｎ、及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe 及びＲf が互いに独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9を表し、
Ｙが基−（ＣＨ2 ）p を表し、
ｐが１〜４を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジイル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいは１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換されるフェニル又はピリジルを表し、あるいは基
【化９】
2002529452.tif 000009
を表し、それによってフェニル、置換されたフェニル又はナフチルは、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はＣ1-6 アルキルを表し、
Ｒ3 がナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであって、置換されないかあるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されているもの、あるいは基
【化１０】
2002529452.tif 000010
を表し、
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 が、互いに独立して水素、ハロゲンあるいはＣ1-6 アルコキシ又はＣ1-6 アルキルを表し、これらは置換されないか、あるいは任意に１又は複数の位置でハロゲンで置換され、あるいはＲ5 とＲ6 が一緒に基
【化１１】
2002529452.tif 000011
を形成し、
Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10が、互いに独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩
[ここで、Ｗが酸素を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ９が水素を表し、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１〜４である）を表し、Ｒ１がピリジルを表し、
あるいは、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１である）を表し、そしてＲ１がフェニル又は一箇所メチル、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルを表し、そしてＺがメチル又はエチルを表す場合、Ｒ３はピリジル、フェニル又は一箇所メチル、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルを表すことはない]。
【請求項３】  請求項１及び２に記載の、一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄又は２つの水素原子を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10，＝Ｎ，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化１２】
2002529452.tif 000012
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化１３】
2002529452.tif 000013
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいは１又は複数の位置で、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルで置換されるフェニル又はピリジルを表し、あるいは基
【化１４】
2002529452.tif 000014
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジル、又はフェニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これがヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化１５】
2002529452.tif 000015
を表し、
Ｒ5 及びＲ6 が互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が互いに独立して水素を表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩
[ここで、Ｗが酸素を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ９が水素を表し、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１〜４である）を表し、Ｒ１がピリジルを表し、
あるいは、Ｙが基−（ＣＨ2 ）p（ここで、ｐ＝１である）を表し、そしてＲ１がフェニル又は一箇所メチル、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルを表し、そしてＺがメチル又はエチルを表す場合、Ｒ３はメチル、塩素若しくは臭素で一箇所置換されたピリジル又はフェニルを表すことはない]。
【請求項４】  請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10，＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化１６】
2002529452.tif 000016
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化１７】
2002529452.tif 000017
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール又は６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいはフェニル又はピリジイルを表し、これらが１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化１８】
2002529452.tif 000018
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジルを表し、あるいはフェニル、ピリジル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これが１又は複数の位置でヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化１９】
2002529452.tif 000019
を表し、
Ｒ5 及びＲ6 が互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が互いに独立して水素及びハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩（ここで、Ｒ２が水素を表し、Ｒ１がピリジルを表し、あるいは
Ｒ１がフェニル又は一箇所メチル、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルを表し、そしてＺがメチル又はエチルを表す場合、Ｒ３はメチル、塩素若しくは臭素で一箇所置換されたピリジル又はフェニルを表すことはない）。
【請求項５】  請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが硫黄を表し、
Ｚが＝ＮＲ10，＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化２０】
2002529452.tif 000020
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化２１】
2002529452.tif 000021
を形成し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が、互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール又は６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいはフェニル又はピリジルを表し、これが１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化２２】
2002529452.tif 000022
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジルを表し、あるいはフェニル、ピリジル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これが１又は複数の位置でヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化２３】
2002529452.tif 000023
を表し、
Ｒ5 及びＲ6 が互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が互いに独立して水素及びハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩。
【請求項６】  請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉ
〔ここで、Ａが＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが２つの水素原子を表し、
Ｚが＝ＮＲ10，＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q 又は基
【化２４】
2002529452.tif 000024
を表し、あるいはＡ，Ｚ、及びＲ1 が一緒に基
【化２５】
2002529452.tif 000025
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が、互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール又は６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいはフェニル又はピリジルを表し、これが１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化２６】
2002529452.tif 000026
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナルチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジルを表し、あるいはフェニル、ピリジル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これが１又は複数の位置でヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化２７】
2002529452.tif 000027
を表し、
Ｒ4 及びＲ7 が、互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ5 及びＲ6 が、互いに独立して水素及びハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体又は塩。
【請求項７】  腫瘍、乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、線維性血管腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植組織拒絶及び糸球体異常、線維性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の損傷の処置のための、並びにバルーンカテーテル処置の後の、血管の補てつにおける、又は機械的な装置、例えばステントが、血管の開口を保持するために使用された後の、血管の再閉鎖を阻害するための、医薬剤の製造のための、
一般式Ｉ
【化２８】
2002529452.tif 000028
（ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄、２つの水素原子又は基＝ＮＲ8 を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10若しくは＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −、分枝若しくは非分枝Ｃ1-6 アルキル又は基
【化２９】
2002529452.tif 000029
を表し、
あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化３０】
2002529452.tif 000030
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は基＝ＮＲ10を表し、そして／あるいはＲa 及び／又はＲb がＲc 及び／又はＲd と結合を形成することがあり、あるいはＲc がＲe 及び／又はＲf と結合を形成することがあり、
Ｘが基＝ＮＲ9を表し、
Ｙが基−（ＣＨ2 ）p を表し、
ｐが１〜４を表し、
Ｒ1 がナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであって、置換されないかあるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、１又は複数の位置でハロゲン若しくはＣ1-6 アルコキシで置換されたＣ1-6 アルキル、で置換されているもの、あるいは５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、あるいは基
【化３１】
2002529452.tif 000031
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はＣ1-6 アルキルを表し、
Ｒ3 がナフチル、ビフェニル、フェニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであって、置換されないかあるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されているもの、あるいは基
【化３２】
2002529452.tif 000032
を表し、
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 、及びＲ7 が互いに独立して、水素、ハロゲン、あるいはＣ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 カルボキシアルキルを表し、これらが置換されないか、あるいは任意に１又は複数の位置でハロゲンで置換され、あるいは、Ｒ5 とＲ6 が一緒に基
【化３３】
2002529452.tif 000033
を形成し、
Ｒ8 ，Ｒ9 、及びＲ10が互いに独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表す）の化合物並びにその異性体及び塩、の使用。
【請求項８】  請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ含む医薬剤。
【請求項９】  腫瘍、乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、線維性血管腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植組織拒絶及び糸球体異常、線維性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の損傷の処置のための、並びにバルーンカテーテル処置の後の、血管の補てつにおける、又は機械的な装置、例えばステントが、血管の開口を保持するために使用された後の、血管の再閉鎖を阻害するための、請求項８に記載の医薬剤。
【請求項１０】  請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物並びに適当な製剤及び賦形剤を有する、請求項８に記載の医薬剤。
【請求項１１】  チロシンキナーゼの阻害剤ＫＤＲ及びＦＬＴとしての、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】  経腸、非経口及び経口投与のための医薬調製物の形態における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はアントラニル酸アミド及び持続性の脈管形成によって引き起こされる疾患の処置のための医薬剤としてのその使用並びにアントラニル酸アミドの製造のためのその中間生成物に関する。
【０００２】
持続性の脈管形成は様々な疾患、例えば乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、線維性血管腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植組織拒絶及び糸球体異常、線維性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、並びに動脈硬化の原因であることがあり、又はこれらの疾患の進行をもたらすことがある。
【０００３】
ＶＥＧＦ受容体の直接的又は間接的な阻害は、様々な疾患並びに他のＶＥＧＦ誘導性の病理学的な脈管形成及び血管透過性の症状、例えば腫瘍血管新生の処置に使用されうる。例えば、ＶＥＧＦに対する可溶性受容体及び抗体によって、腫瘍の増殖が、阻害されうることが知られている。
【０００４】
持続性の脈管形成は、ＶＥＧＦ因子によって、その受容体を介して誘導される。ＶＥＧＦがこの作用を発揮できるように、ＶＥＧＦが前記受容体に結合し、そしてチロシンのリン酸化がもたらされることが必要である。
【０００５】
フェニルアントラニルアミド誘導体は、アンジオテンシンIIアンタゴニストとして（ＥＰ  ５６４  ３５６）、そして抗炎症剤及び抗潰瘍化合物として（Ｕ．Ｓ．３，４０９，６６８）使用されていることが既に知られている。
【０００６】
一般式Ｉ
【化３４】
2002529452.tif 000034
（ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄、２つの水素原子又は基＝ＮＲ8 を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10若しくは＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −、分枝若しくは非分枝Ｃ1-6 アルキル又は基
【化３５】
2002529452.tif 000035
を表し、
あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化３６】
2002529452.tif 000036
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は基＝ＮＲ10を表し、そして／あるいはＲa 及び／又はＲb がＲc 及び／又はＲd と結合を形成することがあり、あるいはＲc がＲe 及び／又はＲf と結合を形成することがあり、あるいは最大２つの遊離基Ｒa −Ｒf が、最大３つの炭素原子を有する架橋を形成しており、そして当該架橋はＲ1又はＲ2と繋がっており、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−（ＣＨ2 ）p を表し、
ｐが１〜４を表し、
Ｒ1 がＣ1-6 アルキルを表し、これが置換されないかあるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキルで置換され、これが１又は複数の位置でハロゲンで置換され、あるいはアリール又はヘテロアリールを表し、これがＣ1-6 アルコキシで置換され、但し、アリールがＡの定義における＝ＮＲ2 基に直接結合しているときの化合物を除き、
Ｒ2 が水素又はＣ1-6 アルキルを表し、あるいはＺからの又はＲ1 を形成するための、Ｒa −Ｒf を有する最大３つの環員を有する架橋を形成し、
Ｒ3 が単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリールを表し、これが置換されていないかあるいは１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はヒドロキシで置換され、
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 、及びＲ7 が互いに独立して、水素、ハロゲン、あるいはＣ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 カルボキシアルキルを表し、これらが置換されないか、あるいは任意に１又は複数の位置でハロゲンで置換され、あるいは、Ｒ5 とＲ6 が一緒に基
【化３７】
2002529452.tif 000037
を形成し、
Ｒ8 ，Ｒ9 、及びＲ10が互いに独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表す）の化合物並びにその異性体及び塩が、チロシンのリン酸化又は持続性の脈管形成を停止させ、そしてその結果腫瘍の増殖及び伝播を阻止することが現在知られている。
【０００７】
Ｒ2 がＲ1 への架橋を形成するならば、Ｒ1 に融合するヘテロ環が生成する。例えば、言及されるものは：
【化３８】
2002529452.tif 000038
であってもよい。
【０００８】
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素又はＣ1-4 アルキルを表すならば、Ｚはアルキル鎖を形成する。
【０００９】
Ｒa 及び／又はＲb が、Ｒc 及び／又はＲd との架橋を形成するか、あるいはＲc 及び／又はＲd が、Ｒe 及び／又はＲf との架橋を形成するならば、Ｚはアルケニル又はアルキニル鎖を表す。
【００１０】
Ｒa 〜Ｒf が、それら自身で架橋を形成するならば、Ｚはシクロアルキル又はシクロアルケニル基を表す。
【００１１】
最大２つの遊離基Ｒa 〜Ｒf が、最大３つの炭素原子の架橋を形成し、且つ当該架橋がＲ1 と繋がっているならば、Ｒ1とＺはベンゾ又はヘタリール縮合（Ａｒ）シクロアルキルである。
【００１２】
例えば、言及されるものは：
【化３９】
2002529452.tif 000039
であってもよい。
【００１３】
遊離基Ｒa 〜Ｒf の１つがＲ2 を形成するために架橋を閉じるならば、基によってＲ1 から分離することができる窒素ヘテロ環が形成される。
【００１４】
例えば、言及されるものは：
【化４０】
2002529452.tif 000040
であってもよい。
【００１５】
アルキルは、それぞれの場合において、直鎖又は分枝鎖アルキル遊離基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルとして定義され、ここではＣ1-4 アルキルが好ましい。
【００１６】
シクロアルキルは、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルとして定義される。
【００１７】
シクロアルケニルは、それぞれシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニルとして定義され、これによって、結合は二重結合及び単結合、その両方に対して起こりうる。
【００１８】
ハロゲンは、それぞれフッ素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
【００１９】
前記アルケニル及びアルキニルの置換体は、それぞれの場合において直鎖又は分枝鎖であり、そして２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。例えば、次の遊離基を言及することができる：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−３−イル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、アリル。
【００２０】
それぞれの場合において、前記のアリール遊離基は６〜１２個の炭素原子を有し、例えばナフチル、ビフェニル及び特にフェニルである。
【００２１】
それぞれの場合において、前記のヘテロアリール遊離基はベンゾ縮合体であってもよい。例えば、５員環のヘテロ芳香族化合物として言及されるチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール及びそのベンゾ誘導体、並びに６員環のヘテロ芳香族化合物として言及されるピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン及びベンゾ誘導体であってもよく、ここで、ベンゾ縮合型のヘテロアリール遊離基の場合、結合は、ヘテロ環及びベンゾ環、その両方に対するものであってもよい。
【００２２】
それぞれの場合において、前記のアリール遊離基及びヘテロアリール遊離基は、１，２又は３つの位置で、ハロゲン、Ｃ1-4 アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＳＯq Ｒ5 又はＣ1-4 アルキルで、同一の又は異なる成分によって置換されてもよく、ここでｑは０〜２を表す。
【００２３】
酸の基が含まれるならば、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩が、塩として適当であり、例えば易溶性のアルカリ及びアルカリ土類塩並びにＮ−メチル−グルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールである。
【００２４】
塩基性基が含まれるならば、有機及び無機酸の生理学的に適合できる塩が適当であり、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などである。
【００２５】
一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄、２つの水素原子又は基＝ＮＲ8 を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10、＝Ｎ−若しくは−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −、分枝若しくは非分枝のＣ1-6 アルキル又は基
【化４１】
2002529452.tif 000041
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化４２】
2002529452.tif 000042
を形成し、
ｍ，ｎ、及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe 及びＲf が互いに独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−（ＣＨ2 ）p を表し、
ｐが１〜４を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいは１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換されるフェニル又はピリジルを表し、あるいは基
【化４３】
2002529452.tif 000043
を表し、それによってフェニル、置換されたフェニル又はナフチルは、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はＣ1-6 アルキルを表し、あるいはＺ由来のＲa −Ｒf と一緒に、又はＲ1に対し、最大３つの環員と架橋を形成し、
Ｒ3 が単環式又は二環式アリールあるいは単環式又は二環式ヘテロアリールを表し、これらが置換されないか、あるいは任意に１又は複数の位置でハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はヒドロキシで置換され、
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 が、互いに独立して水素、ハロゲンあるいはＣ1-6 アルコキシ又はＣ1-6 アルキルを表し、これらは置換されないか、あるいは任意に１又は複数の位置でハロゲンで置換され、あるいはＲ5 とＲ6 が一緒に基
【化４４】
2002529452.tif 000044
を形成し、
Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10が、互いに独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩が特に有効であることが証明された。
【００２６】
更に特に好ましいものは、一般式Ｉ
【化４５】
2002529452.tif 000045
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素、硫黄又は２つの水素原子を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10，＝Ｎ，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化４６】
2002529452.tif 000046
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化４７】
2002529452.tif 000047
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいは１又は複数の位置で、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルで置換されるフェニル又はピリジルを表し、あるいは基
【化４８】
2002529452.tif 000048
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジル、又はフェニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これがヒドロキシ、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化４９】
2002529452.tif 000049
を表し、
Ｒ5 及びＲ6 が互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が互いに独立して水素又はハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩である。
【００２７】
一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが酸素を表し、
Ｚが基＝ＮＲ10，＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化５０】
2002529452.tif 000050
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化５１】
2002529452.tif 000051
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール又は６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいはフェニル又はピリジイルを表し、これらが１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化５２】
2002529452.tif 000052
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジルを表し、あるいはフェニル、ピリジル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これが１又は複数の位置でヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化５３】
2002529452.tif 000053
を表し、
Ｒ5 及びＲ6 が互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が互いに独立して水素及びハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩が、極めて特に有効であることが証明された。
【００２８】
一般式Ｉ
〔ここで、Ａが基＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが硫黄を表し、
Ｚが＝ＮＲ10，＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化５４】
2002529452.tif 000054
を表し、あるいはＡ，Ｚ及びＲ1 が一緒に基
【化５５】
2002529452.tif 000055
を形成し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が、互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール又は６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいはフェニル又はピリジルを表し、これが１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化５６】
2002529452.tif 000056
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジルを表し、あるいはフェニル、ピリジル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これが１又は複数の位置でヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化５７】
2002529452.tif 000057
を表し、
Ｒ5 及びＲ6 が互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が互いに独立して水素及びハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体及び塩も、極めて特に有効であることが証明された。
【００２９】
一般式Ｉ
〔ここで、Ａが＝ＮＲ2 を表し、
Ｗが２つの水素原子を表し、
Ｚが＝ＮＲ10，＝Ｎ−，−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2 ）q −又は基
【化５８】
2002529452.tif 000058
を表し、あるいはＡ，Ｚ、及びＲ1 が一緒に基
【化５９】
2002529452.tif 000059
を表し、
ｍ，ｎ及びｏが０〜３を表し、
ｑが１〜６を表し、
Ｒa ，Ｒb ，Ｒc ，Ｒd ，Ｒe ，Ｒf が、互いに独立して水素又はメチル又は基＝ＮＲ10を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ1 がフェニル、ピリジル、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、チエニル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾ−１，２，５−オキサジアゾール又は６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルを表し、あるいはフェニル又はピリジルを表し、これが１又は複数の位置でＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで置換され、あるいは基
【化６０】
2002529452.tif 000060
を表し、これによってフェニル、あるいは置換されたフェニル又はナフチルが、Ａの定義における＝ＮＲ2 基と直接的に結合しておらず、
Ｒ2 が水素又はメチルを表し、
Ｒ3 がピリジルを表し、あるいはフェニル、ピリジル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これが１又は複数の位置でヒドロキシ、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換され、あるいは基
【化６１】
2002529452.tif 000061
を表し、
Ｒ4 及びＲ7 が、互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ5 及びＲ6 が、互いに独立して水素及びハロゲンを表し、
Ｒ9 が水素を表し、
Ｒ10が水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその異性体又は塩も、極めて特に有効であることが証明された。
【００３０】
本発明に従う化合物はリン酸化を防ぎ、すなわちあるチロシンキナーゼは別々に阻害することができ、それによって持続性の脈管形成を停止させることができる。従って、例えば腫瘍の増殖及び伝播が抑制される。
【００３１】
本発明に従う一般式Ｉの化合物は、可能は互変異性体型も含み、そしてＥ又はＺ異性体を含んで成り、あるいは、キラル中心が存在するならば、混合ラセミ体及び鏡像異性体を含んで成る。
【００３２】
式Ｉの化合物及びその生理学的に適合可能な塩は、ＶＥＧＦ受容体のリン酸化に関するそれらの阻害活性に基づいて、医薬剤として使用することができる。それらの使用のプロフィールに基づき、本発明に従う化合物は、持続性の脈管形成によって生じる疾患の処置に適している。
【００３３】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤ＫＤＲ及びＦＬＴとして同定されているので、それらはＶＥＧＦ受容体によって引き起こされる持続性の脈管形成又は血管の透過性の増大によって生じる疾患の処置に特に適している。
【００３４】
この発明の目的は、本発明に従う化合物の、チロシンキナーゼ阻害剤ＫＤＲ及びＦＬＴとしての使用でもある。
【００３５】
従って、この発明の目的は、腫瘍の処置のための医薬剤でもある。
【００３６】
本発明に従う化合物は、乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、線維性血管腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植組織拒絶及び糸球体異常、線維性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、動脈硬化及び神経組織に対する損傷のための医薬剤として、単独又は製剤、そのいずれかで使用することができる。
【００３７】
本発明に従う化合物は、バルーンカテーテルの処置の後の、血管の補てつにおける、又は機械的な装置、例えばステントが、血管の開口を保持するために使用された後の、血管の再閉鎖を阻害するのに使用することもできる。
【００３８】
神経組織の損傷の処置において、損傷部位での素速い傷跡の形成を、本発明に従う化合物を用いて防ぐことができ、すなわち傷跡は、軸索が他方へと再連結する前に、形成から免れる。従って、神経の連結の再構築が容易となるであろう。
【００３９】
患者における腹水の形成は、本発明に従う化合物を用いて抑制することができる。ＶＥＧＦ誘導型の浮腫も抑制することができる。
【００４０】
その様な医薬剤、その製剤及び使用もまた、この発明の目的である。
【００４１】
本発明は更に、腫瘍、乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、線維性血管腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植組織拒絶及び糸球体異常、線維性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の損傷の処置のための、並びにバルーンカテーテル処置の後の、血管の補てつにおける、又は機械的な装置、例えばステントが、血管の開口を保持するために使用された後の、血管の再閉鎖を阻害するための、医薬剤の製造のための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４２】
式Ｉの化合物を医薬剤として使用するために、後者は腸又は非経口投与のための活性成分に加えて、適当な医薬の、有機又は無機性の不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを含む、医薬調製物の形態に導かれる。前記の医薬調製物は、固体型、例えば錠剤、コートされた錠剤、坐薬、カプセル又は液体型、例えば溶液、懸濁液若しくは乳濁液で存在することがある。更に、それらは任意に補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させるために塩又は緩衝液を含む。
【００４３】
非経口での使用にとって、特にポリヒドロキシ化ヒマシ油中の前記活性化合物の、注射溶液又は懸濁液、特に水溶液が適している。
【００４４】
賦形剤系として、界面活性補助剤、例えば胆汁酸塩又は動物若しくは植物のリン脂質だけでなく、その混合物及びリポソーム又はその成分も、また使用することができる。
【００４５】
経口での使用のために、特に錠剤、タルク及び／又は炭化水素の賦形剤又は結合剤、例えばラクトース、コーン若しくはポテトスターチでコートした錠剤又はカプセルが適している。前記の適用は、液体型で、例えば任意に甘味料が添加される液として実行することができる。
【００４６】
前記活性成分の投与量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処置すべき疾患の型及び重症度、並びに同様の因子に依存して変化しうる。一日量は０．５〜１０００mg、好ましくは５０〜２００mgであり、それによって前記投与量は、１回で投与すべき単一用量として与えられるか、あるいは２又はそれ以上の一日量に再分されてもよい。
【００４７】
上述した、投薬のための製剤及び形態も、本発明の目的である。
【００４８】
本発明に従う化合物の製造は、当業界で知られている方法に従い行われる。例えば、式Ｉの化合物は、
ａ）式II
【化６２】
2002529452.tif 000062
〔ここで、Ｒ4 〜Ｒ7 は上文の定義を有し、そしてＴはＨ又は保護基であり、そしてＡはハロゲン又はＯＲ13であり、それによってＲ13は水素原子、Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アシルを意味し、あるいは環がＴと連結する〕の化合物は、はじめにＮをアルキル化し、そして次にＣＯＡをアミドに変換し、そして次に任意に保護基が開裂するか又ははじめにアミドに変換され、そして次にＮ−アルキル化され、あるいは
ｂ）式III 
〔ここで、Ｒ4 〜Ｒ7 は上文の定義を有し、そしてＴはＨ又は保護基を意味する〕の化合物は、オルトメタル化した形態であり、そして続いて求電子試薬につかまえられることによって、アミドへと変換され、続いて保護基が開裂し、そしてアミノ基がアルキル化され、あるいは
ｃ）式IV
〔ここでＲ4 〜Ｒ7 は上文の定義を有し、そしてＴはＨ又は保護基を意味し、そしてＢはハロゲン又はＯ−フィルトラート（ｆｉｌｔｒａｔｅ）、Ｏ−トシラート若しくはＯ−メシラートを意味する〕の化合物は、アミドへと変換され、続いて保護基が開裂し、そしてアミノ基がアルキル化される。
【００４９】
前記の段階の順序は、全ての場合において反転させることができる。
【００５０】
アミドの形成は、文献に知られている方法に従い行われる。
【００５１】
アミドの形成のために、開始は相当するエステルから行うことができる。前記エステルは、J. Org. Chem. 1995, 8414に従い、溶媒、例えばトルエン中のアルミニウムトリメチル及び相当するアミンと、０℃〜溶媒の沸点の温度で反応する。この方法は、非保護のアントラニル酸エステルにおいても使用することができる。前記の分子が２つのエステル基を含むならば、両者は同一のアミドに変換される。
【００５２】
ニトリルがエステルの代わりに使用される場合、アミジンが類似の条件下で得られる。
【００５３】
しかし、アミドの形成のために、ペプチド化学から知られている全ての方法が更に利用可能である。例えば、相当する酸は、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドを用いて、さもなければあらかじめ生成した試薬、例えばＨＡＴＵ（Chem. Comm. 1994, 201)又はＢＴＵを用いて得ることができる、活性化した酸誘導体と、０℃〜溶媒の沸点の温度で、好ましくはアミンを有するＨＡＴＵでは８０℃、好ましくは室温で反応することができる。これらの方法は更に、非保護のアントラニル酸においても使用することができる。アミドの形成のために、前記方法は混合した酸無水物、イミダゾリド又はアジドで使用することもできる。前記アミノ基、例えばアミドの先の保護は、全ての場合において必須ではないが、前記反応に有利に作用しうる。イサトン酸無水物は、前記アミノ基の保護と酸性の機能の活性化とが同時に存在するとき、特別な出発材料である。
【００５４】
前記アミンが、ＢＯＣ保護した化合物に既に変換しているならば、オルト位は、有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウムとの反応によってメタル化され、続いてイソシアナート又はイソチオシアナートと関わり、アントラニルアミド又はアントラニルチオアミドを形成することがある。このオルト位での臭素又はヨウ素置換体は、ハロゲン−金属の交換を容易にする。溶媒として、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン又は炭化水素、例えばヘキサンだけでなく、それらの混合も適している。錯化剤、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の添加は有利である。温度は−７８℃〜室温の間で変化する。ＢＯＣアミドの開裂は、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、溶媒無しで、又は溶媒、例えば塩化メチレン中で、０℃〜溶媒の沸点の温度で、又は塩酸、好ましくは１Ｎ塩酸／溶媒、例えばエタノール又はジオキサンの場合、室温〜前記溶媒の沸点までの温度での処理によって行われる。
【００５５】
しかし、前記アミド基は更に、カルボニル化によって導入されることがある。このために、開始は相当する式IVの化合物（Ｏ−ヨウ素、Ｏ−臭素又はＯ−トリフリルオキシアニリン（ｔｒｉｆｌｙｌｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）から行われ、これは、標準的な圧力又は、さもなければ増大した圧力での一酸化炭素及び、遷移金属触媒、例えば塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウム（II）又はさもなければパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でアミンと反応する。リガンド、例えばトリフェニルホスフィンの添加及び塩基、例えばトリブチルアミンの添加は有利なことがある（例えば、J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett 1998, 2835 を参照のこと）。
【００５６】
様々なアミド基を前記分子に導入する予定ならば、第２級のエステル基は、例えば第１級のアミド基の生成後に、前記分子に導入されなければならず、そしてその結果、アミド化されなければならず、あるいは一方の基がエステルとして、そして他方の基が酸として存在し、そして前記の２つの基が様々な方法に従い、連続してアミド化される分子が出現する。
【００５７】
チオアミドは、Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978 に従い、ジホスファジチアンとの反応によって、あるいは溶媒、例えばピリジン中で、又はさもなければ溶媒無しで、０℃〜２００℃の温度での五硫化リンとの反応によって、アントラニルアミドから得ることができる。
【００５８】
電子が豊富な芳香族化合物として、前記生成物は、求電子性の芳香族置換にかけられることもある。その結果、前記の置換はオルト又はパラ位で行われ、アミノ基又はアミノ基のうちの１つを形成する。その結果、それはフリーデルクラフツ触媒、例えば三塩化アルミニウムの存在下、溶媒、例えばニトロメタン、二硫化炭素、塩化メチレン又はニトロベンゼン中で、０℃〜前記溶媒の沸点の温度、好ましくは室温でのフリーデルクラフツアシル化によってアシル化されうる。
【００５９】
１又は複数のニトロ基は、文献において知られている方法に従い、溶媒無しのニトロ化酸、様々な濃硝酸によって、あるいは極性溶媒、例えばエタノール又は氷酢酸又はさもなければ酢酸無水物中で硝酸金属、例えば硝酸銅（II）又は硝酸鉄(III）によって、導入することができる。
【００６０】
ハロゲンの導入は、文献に知られている方法に従い、例えば臭素、Ｎ−ブロモ又はＮ−ヨードスクシンイミド、あるいはウロトロピンヒドロトリブロミドとの、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、氷酢酸又はジメチルホルムアミド中での反応によって行う。
【００６１】
前記ニトロ基の還元は、極性溶媒中で、室温又は高温で行う。還元のための触媒として、任意に担体上の、金属、例えばラネーニッケル又は貴金属触媒、例えばパラジウム若しくは白金若しくはさもなければ水酸化パラジウムが適している。水素の代わりに、例えばギ酸アンモニウム、シクロヘキサン又はヒドラジンも、知られている方法で使用されることがある。還元試薬、例えば塩化スズ（II）又は塩化チタン(III）は、例えば複合体のヒドラジド金属、任意に重金属塩の存在下で使用することもできる。鉄も還元試薬として使用することができる。続いて、前記反応は酸、例えば酢酸又は塩化アンモニウムの存在下で、任意に溶媒、例えば水、メタノール等を添加して行う。反応時間を延長する場合、前記アミノ基のアシル化はこの変形において起こりうる。
【００６２】
アミノ基のアルキル化を望むならば、アルキル化は、一般的に使用されている方法、例えばハロゲン化アルキルを用いて、又は例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸エステルの存在下でのアルコールとの反応によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕの変形に従い行うことができる。アミンは、アルデヒド又はケトンとの還元的アルキル化にかけることもでき、それによって、それは還元剤、例えばシアン化水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適当な不活性化溶媒、例えばエタノール中で、０℃〜前記溶媒の温度で行われる。開始が第１級アミノ基から起こるならば、反応は２つの異なるカルボニル化合物を用いて連続して行うことがあり、それによって混合した誘導体が得られる〔文献、例えばVerardo et al. Synthesis (1993), 121 : Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043〕。
【００６３】
最初に、溶媒、例えばエタノール又はメタノール中での、任意に補助剤、例えば氷酢酸を添加しての、アミンとアルデヒドの反応によってシッフ塩基を形成し、そして次に還元試薬、例えばシアン化水素化ホウ素ナトリウムだけを加えることが有利であると思われる。
【００６４】
前記分子のアルケン又はアルキン基の水素化は、例えば触媒的に活性化される水素による通常の方法において行われる。触媒として、重金属、例えばパラジウム又は白金は、任意に担体又はラネーニッケル上で使用することができる。溶媒として、アルコール、例えばエタノールが適当である。前記の手法は、０℃〜前記溶媒の沸点の温度で、及び最大２０バールの圧力で行われるが、好ましくは室温及び標準圧力で行われる。触媒、例えばリンドラー触媒を用いることで、三重結合は部分的に二重結合へと水素化され、これによって好ましくはＺ型が生成する。
【００６５】
アミノ基のアシル化は、例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物を用いる、任意に塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在下で、溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はピリジン中での通常の方法において、水溶液中での弱アルカリ性のpHの水溶液中でのショッテン−バウマン反応の変形に従い、又は氷酢酸中での無水物との反応によって行われる。
【００６６】
ハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素又はアジド基の、アミノ基を介する導入は、例えばサンドマイヤーに従い、相当する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸の存在下で塩化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）と、あるいはヨウ化カリウムと反応する亜硝酸塩との中間生成物を形成するジアゾニウム塩によって行うことがある。
【００６７】
有機性の亜硝酸塩を使用するならば、前記のハロゲンは溶媒、例えばジメチルホルムアミド中に、例えばヨウ化メチレン又はテトラブロモメタンの添加によって導入されうる。前記アミノ基の除去は、テトラヒドロフラン中での有機性の硝酸塩との反応によって、又は、例えば任意に酸化銅（Ｉ）を添加する、リン酸とのジアゾニウム塩のジアゾ化及び還元的な煮沸によって、そのいずれかによって達成することができる。
【００６８】
フッ素の導入は、例えばテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムのバルツ−シーマン反応によって、J. Flour. Chem. 76, 1996, 59-62 に従い、ＨＦｘピリジンの存在下でのジアゾ化及び続く、任意にフッ化物イオン源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下での煮沸によって行うこともできる。
【００６９】
アジド基の導入は、室温でのアジ化ナトリウムとの反応によるジアゾ化の後に行うことができる。
【００７０】
エーテルの開裂は、文献において一般的な方法に従い行われる。この場合、選択的な開裂は、前記分子に存在する複数の基においても達成することができる。この場合、前記エーテルは、例えば溶媒、例えばジクロロメタン中で、−１００℃〜前記溶媒の沸点の温度、好ましくは−７８℃で、三臭化ホウ素で処理される。しかし、チオメチル化ナトリウムによって、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で前記エーテルを開裂することも可能である。温度は、室温〜前記溶媒の沸点の温度、好ましくは１５０℃にあることがある。
【００７１】
アミド、例えばピリジ−２−オン又は２−ヒドロキシピリジンのＮ−又はＯ−アルキル化は、前記文献で知られている方法に従い行うことができる。その結果、Ｎ−アルキル化は、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムを用いて、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で達成し、そしてアルキル化は、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルを用いて達成することができる。Ｏ−アルキル化は、塩基、例えば炭酸銀を用いて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はトルエン又は好ましくはその混合物中で用いて、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルを用いて行われる。Ｏ−アルキル化は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中でのテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウムによる変換の間に得ることもできる。Ｎ−及びＯ−アルキル誘導体の混合物は、ジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンとの反応において、溶媒、例えばメタノール又はトルエン中、好ましくはその混合物中で、最大前記溶媒の沸点の温度で得られるが、好ましくは室温である。前記方法は、安息香酸アミドと比べて、前記ピリドンの選択的なアルキル化を可能にする。
【００７２】
一般的に使用されている方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩の形成に従い、異性体の混合物は、鏡像異性体又はＥ／Ｚ−異性体に分離することができる。
【００７３】
前記の塩の生成は、一般的な方法において、任意に溶液中の、等量又は過剰の塩基又は酸と混合される、式Ｉの化合物の溶液によって行われ、そして一般的な方法で沈澱が分離され、あるいは溶液が生じる。
【００７４】
出発化合物の製造が記載されていなければ、後述するものが知られており、又は本明細書に記載の知られている化合物又は方法と類似して製造することができる。
【００７５】
この発明の更なる目的は、一般式Ｖ
【化６３】
2002529452.tif 000063
〔ここで、Ｒ3 〜Ｒ7 ，Ｘ，Ｙ及びＷは一般式Ｉで開示した定義を有し、そしてＡは基＝ＮＲ2 又は酸素を表し、そしてＺ及びＲ1 は一緒に、Ｘに結合する＝Ｃ＝Ｏ基を形成する〕のイサトン酸誘導体、並びにその異性体及び塩、並びに本発明に記載の一般式Ｉの化合物の製造のための価値のある中間生成物である。
【００７６】
特に価値のあるものは、一般式Ｖ
〔ここで、Ａ及びＷが酸素を表し、
Ｚ及びＲ1 が一緒に、Ｘに結合する＝Ｃ＝Ｏ基を表し、
Ｘが基＝ＮＲ9 又は＝Ｎ−を表し、
Ｙが基−ＣＨ2 −を表し、
Ｒ3 がピリジル又はフェニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、これがヒドロキシ、臭素、メチル又はメトキシで置換され、
Ｒ5 及びＲ6 が水素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ4 及びＲ7 が水素を表し、
Ｒ9 が水素を表す〕の中間生成物並びにその異性体及び塩である。
【００７７】
前記の中間生成物は、それら自身によって部分的に活性であり、そしてその結果、腫瘍、乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、線維性血管腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植組織拒絶及び糸球体異常、線維性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、動脈硬化、神経組織の損傷の処置のための、並びにバルーンカテーテル処置の後の、血管の補てつにおける、又は機械的な装置、例えばステントが、血管の開口を保持するために使用された後の、血管の再閉鎖を阻害するための、医薬剤の製造のために使用されることもある。
【００７８】
次の例は、これらの例に対する特許請求の範囲の化合物を限定することなく、本発明に従う化合物の製造を説明する。
【００７９】
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸メチルエステルの製造
窒素雰囲気のもとで、７．５ｇのアントラニル酸メチルエステル及び８．６ｇのピリジン−４−カルバルデヒドの、３００mlのメタノール中での混合物を、３mlの酢酸と混合し、そして１２時間室温で撹拌する。次に、反応混合物を５．７ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５％）と混合し、そして３時間室温で撹拌する。この後、１．１４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５％）を再び加え、そして更に１２時間、室温で撹拌する。反応混合物を蒸発によって濃縮する。残査を酢酸エチルで溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。脱水した有機層を蒸発によって濃縮し、そして残査を、シリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル（１＋１）を用いるカラムクロマトグラフィーの使用によって精製する。
【００８０】
１０．２ｇの、８５．６℃の融点を有する表題の化合物が得られる。
【００８１】
例２．０
Ｎ−（３−フェニルプロパ−１−イル）−Ｎ２−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸アミドの製造
２４２mgのＮ−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸メチルエステルを、３．５mlのトルエンに導入し、２０２mgのフェニルプロピルアミンと混合し、そして０℃で０．７５mlの２Ｍトリメチルアンモニウム／トルエン溶液と素速く混合する。続いて、反応混合物を１時間室温で加熱し、そして次に１時間還流する。冷却後、前記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空での蒸発によって濃縮する。次に、残査を酢酸エチルから再結晶化する。
【００８２】
２６５mgの、１１７．４℃の融点を有する化合物が得られる。
【００８３】
次の化合物もまた、例２と同様に製造される：
【化６４】
2002529452.tif 000064
【表１】
2002529452.tif 000065
【表２】
2002529452.tif 000066
【表３】
2002529452.tif 000067
【表４】
2002529452.tif 000068
【表５】
2002529452.tif 000069
【表６】
2002529452.tif 000070
【化６５】
2002529452.tif 000071
【表７】
2002529452.tif 000072
【化６６】
2002529452.tif 000073
【表８】
2002529452.tif 000074
【表９】
2002529452.tif 000075
【化６７】
2002529452.tif 000076
【表１０】
2002529452.tif 000077
【００８４】
例３．０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）アントラニルアミドの製造
４２５mgのＮ−（４−メトキシベンジル）イサトン酸無水物を２０mlのテトラヒドロフランｐ．Ａ．に溶解し、２３４mgの４−クロロベンジルアミンと混合し、そして４時間還流した。反応溶液を真空での蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに溶解し、洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空で濃縮した。残査をエチルアルコールから再結晶する。１３０．５℃の融点を有する表題の化合物が得られる。
【００８５】
更に次の化合物が同様に製造される：
【化６８】
2002529452.tif 000078
【表１１】
2002529452.tif 000079
【００８６】
例４．０
Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ２−（４−ヒドロキシベンジル）アントラニルアミドの製造
７１mgのＮ−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）アントラニルアミドを、窒素雰囲気のもとで２mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、そして７６mgのチオメチル化ナトリウムと混合する。反応混合物を１．５時間還流する。冷却後、それを３０mlの水と混合し、そして次に酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し、脱水し、濾過し、そして乾燥状態まで真空で蒸発した。残査を、シリカゲル上で、ヘキサン＋酢酸エチル（７＋３）を溶出液として用いてクロマトグラフィーした。
【００８７】
２３mgの、１０３〜１０５℃の融点を有する表題の化合物が得られる。
【００８８】
例５．０
２−〔（−２−クロロピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドの製造
３００mgの２−〔アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドを、６mlのメタノール中で０．０６mlの氷酢酸並びに塩化メチレン及び酢酸エチル中の２−クロロ−４−ピリジンカルバルデヒドの５２３mgの３９％溶液と混合し、そして２０時間、室温でアルゴンのもとで撹拌する。次に、９６mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして６時間室温で撹拌する。真空での蒸発による濃縮後、残査を３０mlの重炭酸ナトリウムの希釈水溶液に溶解し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、脱水し、濾過し、そして蒸発によって濃縮する。残査を、シリカゲル上で、酢酸エチルを溶出液として用いるクロマトグラフィーにかける。相当の画分を混合し、そして蒸発によって濃縮した後、５６mgの２−〔（−２−クロロピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドが得られる。
【００８９】
更に、次の化合物が同様に製造される：
【化６９】
2002529452.tif 000080
【表１２】
2002529452.tif 000081
【表１３】
2002529452.tif 000082
【００９０】
例６．０
２−〔〔（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドの製造
２mlのジメチルホルムアミド中の８０mgの２−〔〔１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドをアルゴンのもとで１０mgの水素化ナトリウム（８０％）と混合し、そして６０℃に６０分間加熱する。次に、０．５mlのジメチルホルムアミド中の０．０１５mlのヨウ化メチルを一滴ずつ加え、そして６０℃に１時間加熱した。冷却後、バッチを重炭酸ナトリウム溶液に加え、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄し、脱水し、そして蒸発によって濃縮し、そして残査を、塩化メチレン：エタノール＝９７：３を溶出液として用いてシリカゲルにかける。３０mgの２−〔〔（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドが得られる。
【００９１】
更に、次の化合物が同様に得られる：
【化７０】
2002529452.tif 000083
【表１４】
2002529452.tif 000084
【００９２】
例７．０
２−〔（−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミド及び２−〔〔（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドの製造
１３０mgの２−〔〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミドを、トルエン：メタノール＝１：３．５から成る４mlの混合物に導入し、そして０．２mlの、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液と混合し、そして８時間室温で撹拌する。０．２mlのトリメチルシリルジアゾメタン溶液の添加及び１時間の撹拌を繰り返した後、バッチを乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲル上で、塩化メチレン：エタノール＝９７：３を溶出液として用いるクロマトグラフィーにかける。２０mgの２−〔（−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）安息香酸アミド及び１０mgの２−〔〔１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジン−４−イル）メチル〕アミノ〕−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−安息香酸アミドが得られる。
【００９３】
更に、次の化合物も同様に得られる：
【化７１】
2002529452.tif 000085
【表１５】
2002529452.tif 000086
【００９４】
Ｎ−（インダゾール−５−イル）Ｎ２−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸アミドの製造
２２８mgのＮ−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸を、アルゴンのもと及び水分無しの環境で１０mlのジメチルホルムアミドに導入する。２６６mgの５−アミノインダゾール、０．２７mlのメチルモルホリン及び４５６mgのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）を加える。次に、混合物を４時間室温で撹拌する。次に、それを重炭酸ナトリウムの希釈溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出する。一緒の有機層を水で洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空での蒸発によって濃縮する。残査を、シリカゲル上で、酢酸エチルを溶出液としてクロマトグラフィーにかける。
【００９５】
アセトン中での吸収的な沈澱によって、２４５mgの、２０９．８℃の融点を有する化合物が得られる。
【００９６】
更に、次の化合物が同様に得られる：
【化７２】
2002529452.tif 000087
【表１６】
2002529452.tif 000088
【表１７】
2002529452.tif 000089
【表１８】
2002529452.tif 000090
【００９７】
次の例は、これらの例に本発明を限定することなく、本発明に従う中間生成物の製造を説明する。
【００９８】
例９．０
本発明に従う最終生成物の製造のための中間生成物としての、Ｎ−（４−メトキシベンジル）イサトン酸無水物の製造
窒素雰囲気のもとで、５ｇのイサトン酸無水物及び１００mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから成る溶液を氷の槽で冷却し、そして１．３５ｇの水素化ナトリウム（油〜６０％）と一部混合する。次に、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、そして更に３０分間、６０℃の温度の槽で撹拌する。室温に冷却した後、５mlの４−メトキシベンズアルデヒドを撹拌しながら一滴ずつ加え、そして一晩室温で撹拌する。反応混合物を、真空での蒸発によって濃縮し、そして１００mlの氷水に注ぐ。沈澱を分離し、５０mlの塩化メチレンに溶解し、洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空での蒸発によって濃縮する。残査をアルコールから再結晶する。
【００９９】
３．４ｇの、１４３℃の融点を有する表題の化合物が得られる。
【０１００】
更に、次の化合物も同様に製造される：
【化７３】
2002529452.tif 000091
【表１９】
2002529452.tif 000092
【０１０１】
例１０．０
本発明に従う最終生成物の生成のための、中間生成物としてのＮ−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸の製造
２ｇのＮ−（４−ピリジルメチル）−アントラニル酸メチルエステルを、１５mlのメタノールに溶解し、１６mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、そして１時間還流する。冷却後、メタノールを真空のもとで蒸留し、そして残査を２０mlの水及び２０mlの１Ｎクエン酸溶液と混合する。結晶を吸引し、水で洗浄し、そして乾燥させる。
【０１０２】
１．７ｇの、２０８．０℃の融点を有する表題の化合物が得られる。
【０１０３】
例１１．０
本発明に従う最終生成物の製造のための、中間生成物としてのＮ−（インダゾール−５−イル）−５−クロロアントラニル酸アミドの製造
１７１mgの５−クロロアントラニル酸をアルゴンのもと及び水分無しの環境で、１０mlのジメチルホルムアミドに導入し、そして連続して２５３mgのＮ−メチルモルホリン、２６６mgの５−アミノインダゾール及び４５６mgのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）と混合し、そして４時間室温で撹拌する。一晩放置した後、それを５０mlの水と混合し、そして３０mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、脱水し、濾過し、そして蒸発によって濃縮する。残査を、シリカゲル上で、酢酸エチルを溶出液として用いてクロマトグラフィーにかける。２６６mgのＮ−（インダゾール−５−イル）−５−クロロアントラニル酸アミドが得られる。
【０１０４】
次の試料の利用は、本発明に従う化合物の生物学的作用及び使用を説明するが、これは後者を例に限定しない。
【０１０５】
試験に必要な溶液
保存液
保存液Ａ：３mmolのＡＴＰ／水、pH７．０（−７０℃）
保存液Ｂ：ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ  １ｍＣｉ／１００μｌ
保存液Ｃ：ポリ−（Ｇｌｙ  ４  Ｔｙｒ）１０mg／ml水
【０１０６】
希釈のための溶液
基質溶媒：１０mmolのＤＴＴ、１０mmolの塩化マンガン、１００mmolの塩化マグネシウム
酵素溶液：１２０mmolのトリス／ＨＣｌ、pH７．５、１０μｍの酸化バナジウムナトリウム
【０１０７】
試料の利用１
本発明に従う化合物の存在下での、ＫＤＲ−及びＦＬＴ−１キナーゼ活性の阻害
少しずつ減少するマイクロタイタープレート（タンパク質の結合無し）において、１０μｌの基質混合物（１０μｌの容積のＡＴＰ保存液Ａ＋２５μＣｉのｇ−３３−ＡＴＰ（約２．５mlの保存液Ｂ）＋３０μｌのポリ（Ｇｌｕ  ４  Ｔｙｒ）保存液Ｃ＋１．２１mlの基質溶媒）、１０mlの阻害剤溶液（希釈液に相当する物質、コントロールとして３％ＤＭＳＯ／基質溶媒）、及び１０μｌの酵素溶液（１１．２５μｇの酵素保存液（ＫＤＲ又はＦＬＴ−１キナーゼ）を４℃で１．２５mlの酵素溶液で希釈する）を加える。それを入念に混合し、そして１０分間室温でインキュベートする。次に、１０μｌの停止溶液（２５０mmolのＥＤＴＡ、pH７．０）を加え、混合し、そして１０μｌの前記溶液をＰ８１ホスホセルロースフィルターに通す。次に、それを複数回、０．１Ｍリン酸で洗浄する。濾紙を乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘで覆い、そしてマイクロベータカウンター（ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｃｏｕｎｔｅｒ）で測定する。
【０１０８】
ＩＣ５０値を阻害剤濃度から決定し、これはブランクの読みとり（ＥＤＴＡが停止させた反応）の除去後に、リン酸の組み込みを５０％の阻害されていない組み込みまで阻害するのに必要である。
【０１０９】
キナーゼ阻害の結果ＩＣ５０（μmol ）を次の表に表す。
【表２０】
2002529452.tif 000093
【表２１】
2002529452.tif 000094
【表２２】
2002529452.tif 000095
【表２３】
2002529452.tif 000096