【手続補正書】
【提出日】平成17年8月12日(2005.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ケモカイン又はその変異体もしくは誘導体のペプチドであって、30個以下のアミノ酸残基を含んで成り、当該ペプチドの少なくとも３個の連続するアミノ酸残基は成熟型ケモカインのカルボキシ末端側半分中のアミノ酸残基に対応し、そして、当該ペプチドは対応する生来のケモカインの活性を阻害することを特徴とするペプチド。
【請求項２】  ケモカイン又はその変異体もしくは誘導体のペプチドであって、30個以下のアミノ酸残基を含んで成り、当該アミノ酸残基の連続する部分は成熟型ケモカインのアミノ末端側３分の２中のアミノ酸残基に対応するが、しかし当該成熟型ケモカインのアミノ末端のおよそ20−24残基中のアミノ酸残基を含まず、そして、当該ペプチド又はその変異体もしくは誘導体はケモカインアゴニストであり又はケモカイン受容体に結合するがしかしケモカインアンタゴニストもしくはアゴニストではない、ことを特徴とするペプチド又はその変異体もしくは誘導体。
【請求項３】  インターロイキン−８（IL-8）又は好中球活性化タンパク質−２（NAP-2）のペプチドではない、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】  単球走化性タンパク質−１〔MCP-1〕の変異体である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】  Cys-Leu-Asp-Pro-Lys-Gln-Lys-Trp-Ile-Gln（配列番号：７）である、である請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】  CCケモカインのペプチドである請求項１または２に記載のペプチド。
【請求項７】  前記CCケモカインが、MCP-1 、活性化後に制御され、正常Ｔ発現されそして分泌されるタンパク質（RANTES）、単球走化性タンパク質−２（MCP-2）、単球走化性タンパク質−３（MCP-3）、単球走化性タンパク質−４（MCP-4）、エオタキシン、マクロファージ炎症性タンパク質−1α（MIP1α）、MIP1β、肝臓及び活性制御ケモカイン（LARC）、I309、ヘモフィルとレートCC−ケモカイン−１（HCC-1）、胸腺及び活性制御ケモカイン（TARC）またはケモカインβ8（Ckβ8）である請求項６に記載のペプチド。
【請求項８】  CXCケモカインである請求項１または２に記載のペプチド。
【請求項９】  前記CXCケモカインが、インターフェロン誘導性タンパク質10（IP-10）、血小板因子-4（PF-4）、間質細胞由来ファクター−１（SDF-1）、NAP-2、増殖制御癌遺伝子α（GROα）、GROβ、 GROγ、または上皮好中球活性化ペプチド−78（ENA78）である請求項８に記載のペプチド。
【請求項１０】  前記CXCケモカインが、IL-8、IP-10、SDF-1、PF-4、NAP-2、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2またはENA78である請求項８に記載のペプチド。
【請求項１１】  請求項１のペプチドのサイクリックリバーズ（cyclic reverse）Ｄ配列（CRD）誘導体。
【請求項１２】  CDR-Cys-Leu-Asp-Pro-Lys-Gln-Lys-Trp-Ile-Gln-Cysである、請求項11に記載の誘導体。
【請求項１３】  請求項２に記載のペプチドのCRD誘導体。
【請求項１４】  下記式（IV）：
【化１】
2001515918.tif 000001
（式中、R1はアリール、ヘテロアリール、クマリルもしくはクロマニルであり；R2はN(Ra)(Rb)であり；R3はN(Rc)(Rd)であり；Ｙはオキソもしくはチオキソであり；Ｚは（C1〜C10）アルキルであり；Ra〜Rdは各々、独立して、水素、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C10）アルカノイル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであるか、または、RaとRbもしくはRcとRdはそれらが結合している窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノのリングを形成する）
で表される化合物；またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１５】  下記式（Ｖ）：
【化２】
2001515918.tif 000002
（式中、R4はNRkRlであり；R5はRmRnであり；R6はRoRpであり；R7はNRqRrであり；R8は水素、ヒドロキシ、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルコキシ、NRsRt、アミノ酸のＮ末端残基もしくは２〜約25個のアミノ酸残基のペプチドであり；Rk，Rl，RoおよびRpは各々水素であり；RmとRnは各々、独立して、水素、アセチル、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アミノ酸のＣ末端残基もしくは２〜約25個のアミノ酸残基のペプチドであり；RqおよびRrは、各々独立して、水素、（C1〜C10）アルキルもしくは（C3〜C6）シクロアルキルであり；そしてRsおよびRtは、各々独立して、水素、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルである）で表される化合物；またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１６】  下記式（VI）：
【化３】
2001515918.tif 000003
（式中、R10はNRiRjであり；R11はアリール、ヘテロアリール、アリール（C1〜C3）アルキル、ヘテロアリール（C1〜C3）アルキル、クマリル、クマリル（C1〜C3）アルキル、クロマニルもしくはクロマニル（C1〜C3）アルキルであり；前記クマリル基もしくはクロマニル基のアリール基、ヘテロアリール基もしくはベンゼン環はいずれも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルカノイル、（C2〜C6）アルカノイルオキシ、−C(=O)(C1〜C6）アルコキシ、C(=O)NRgRh，NReRfからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意に置換されていてもよく；R12は、（C1〜C6）アルキルであり；R13は（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシもしくはN(Ra)(Rb）であり；R14は（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルコキシもしくはN(Rc)(Rd）であり；Ｙはオキソもしくはチオキソであり；そしてRa〜Rjは、各々独立して、水素、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C10）アルカノイル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり；またはRaとRb、RcとRd、ReとRf、RgとRhもしくはRiとRjは、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノから選択されるリングを形成する）
で表される化合物；またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１７】  ケモカインが誘発する活性に関連する徴候を予防または阻止するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体またはその組合せを投与することを含んでなり、そのケモカインがIL8 またはNAP-2 でない、医薬組成物。
【請求項１８】  ２種以上のケモカインの活性を阻止するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物、またはその組合せを含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】  哺乳類のケモカイン関連炎症応答を増大しまたは高めるための、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】  造血細胞の漸増に関連する徴候を予防または阻止するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】  好塩基球または肥満細胞からのヒスタミン放出に関連する徴候を予防または阻止するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】  予め選択された生理学的部位において、ケモカインによって誘発される造血細胞の活性を調節するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含有する剤形を含んでなり、前記剤形が、部位標的成分と連結されている、医薬組成物。
【請求項２３】  免疫応答を増大するための、免疫原性部分、およびその免疫原性部分に対する哺乳類の免疫応答を増大するのに有効な量のケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】  血管の徴候、すなわち冠状動脈の疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症、または血管炎を予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】  レンチウイルスの感染または複製を防止または阻害する治療のための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合わせを含んでなる医薬組成物。
【請求項２６】  レンチウイルスがHIVである請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】  前記ペプチド、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを、投与する前、投与中および／または投与後に、抗ウイルス剤が投与される、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】  低骨無機質密度症を予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】  脊椎動物への寄生虫感染を阻止するための、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体またはその組合せを、脊椎動物に投与することを含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】  脊椎動物がマラリアにかかっているヒトである請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】  自己免疫疾患を予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】  脊椎動物の腫瘍の増殖を抑圧するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】  哺乳類の乾癬を予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３４】  腫瘍部位における造血細胞関連活性を増大するかまたは高めるための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３５】  創傷の治癒を高めるための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３６】  ケモカインが誘発する活性に関連する徴候に苦しんでいるかまたはその徴候を起こす危険性がある哺乳類を治療する方法であって；下記式（IV）：
【化４】
2001515918.tif 000004
（式中、R1はアリール、ヘテロアリール、クマリルもしくはクロマニルであり；R2はN(Ra)(Rb)であり；R3はN(Rc)(Rd)であり；Ｙはオキソもしくはチオキソであり；Ｚは（C1〜C10）アルキルであり；Ra〜Rdは各々、独立して、水素、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C10）アルカノイル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであるか、または、RaとRbもしくはRcとRdはそれらが結合している窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノのリングを形成する）
で表される化合物；またはその医薬として許容可能な塩の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【請求項３７】  ケモカインが誘発する活性に関連する徴候に苦しんでいるかまたはその徴候を起こす危険がある哺乳類を治療するための、下記式（Ｖ）：
【化５】
2001515918.tif 000005
（式中、R4はNRkRlであり；R5はRmRnであり；R6はRoRpであり；R7はNRqRrであり；R8は水素、ヒドロキシ、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルコキシ、NRsRt、アミノ酸のＮ末端残基もしくは２〜約25個のアミノ酸残基のペプチドであり；Rk，Rl，RoおよびRpは各々水素であり；RmとRnは各々、独立して、水素、アセチル、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アミノ酸のＣ末端残基もしくは２〜約25個のアミノ酸残基のペプチドであり；RqおよびRrは、各々独立して、水素、（C1〜C10）アルキルもしくは（C3〜C6）シクロアルキルであり；そしてRsおよびRtは、各々独立して、水素、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルである）
で表される化合物、またはその医薬として許容可能な塩の有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項３８】  ケモカインが誘発する活性に関連する徴候に苦しんでいるかまたはその徴候を起こす危険がある哺乳類を治療するための、下記式（VI）：
【化６】
2001515918.tif 000006
（式中、R10はNRiRjであり；R11はアリール、ヘテロアリール、アリール（C1〜C3）アルキル、ヘテロアリール（C1〜C3）アルキル、クマリル、クマリル（C1〜C3）アルキル、クロマニルもしくはクロマニル（C1〜C3）アルキルであり；前記クマリル基もしくはクロマニル基のアリール基、ヘテロアリール基もしくはベンゼン環はいずれも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルカノイル、（C2〜C6）アルカノイルオキシ、−C(=O)(C1〜C6）アルコキシ、C(=O)NRgRh，NReRfからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意に置換されていてもよく；R12は、（C1〜C6）アルキルであり；R13は（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルコキシ、ヒドロキシもしくはN(Ra)(Rb）であり；R14は（C1〜C10）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキル（C1〜C6）アルコキシもしくはN(Rc)(Rd）であり；Ｙはオキソもしくはチオキソであり；そしてRa〜Rjは、各々独立して、水素、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C10）アルカノイル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり；またはRaとRb、RcとRd、ReとRf、RgとRhもしくはRiとRjは、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノから選択されるリングを形成する）
で表される化合物、またはその医薬として許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３９】  免疫原性部分；および一定量のケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物もしくはその組合せを含有する免疫原性組成物。
【請求項４０】  喘息を予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】  前記量が、アラキドン酸経路の産物または中間体を阻害する、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項４２】  ロイコトリエンが阻害される、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４３】  トロンボキサンが阻害される、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４４】  プロスタグランジンが阻止される、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４５】  TNF-αの増大に関連する徴候を予防または阻止するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項４６】  アミノ酸配列KXKを有し、ケモカインのアンタゴニストであり、TGF-βまたはその組合せ物を活性化するペプチド。
【請求項４７】  CRD-Cys１３Leu４Ile１１ペプチド３（３〜12）〔MCP-1 〕。
【請求項４８】  器官移植体の拒絶反応を予防または治療するための、有効量のケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項４９】  リウマチ様関節炎を予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項５０】  アレルギーを予防または治療するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項５１】  ケモカインが誘発する活性に関連する、哺乳類の病的状態または症状の治療に用いる医薬を製造するための、ケモカインペプチド３、ケモカインペプチド２、その変異体、その誘導体、式（IV）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（VI）で表される化合物またはその組合せの使用。
【請求項５２】  医療に用いる式（IV）で表される化合物。
【請求項５３】  医療に用いる式（Ｖ）で表される化合物。
【請求項５４】  医療に用いる式（VI）で表される化合物。
【請求項５５】  医療に用いるケモカインペプチド３、その変異体または誘導体。
【請求項５６】  医療に用いるケモカインペプチド２、その変異体または誘導体。
【請求項５７】  炎症を阻害するための、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５８】  炎症を阻害するための、請求項14〜16のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項５９】  炎症を阻害する、請求項17〜18、20〜22、24〜28、31〜38、40〜45及び48〜50のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】  炎症を阻害する、請求項11又は47に記載の誘導体。