【手続補正書】
【提出日】平成18年10月6日(2006.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において、気管支痙攣の処置のための、定用量吸入器の製造における、レバルブテロール 酒石酸塩の使用。
【請求項２】
硫酸アルブテロールを用いた場合と比較して、患者の、(Ｒ)−アルブテロールへの全身曝露が低い、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者が子供である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
レバルブテロールを患者の肺に送達するための定用量吸入器であって、該吸入器が、定用量吸入器を用いた投与に適合させたエアゾール製剤を含むキャニスター(canister)、定量バルブ、およびバルブステムを含み、該エアゾール製剤が、結晶形のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩および噴射剤を含む、定用量吸入器。
【請求項５】
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が、０.３から０.７％エタノールを含む、請求項４に記載の定用量吸入器。
【請求項６】
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が微細化された形態である、請求項４または５に記載の定用量吸入器。
【請求項７】
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が、針状粒子の形態である、請求項６に記載の定用量吸入器。
【請求項８】
０.２５から０.５８mmの範囲の直径の口を有する、請求項４から７の何れか１項に記載の定用量吸入器。
【請求項９】
０.２５から０.４８mmの範囲の直径の口を有する、請求項８に記載の定用量吸入器。
【請求項１０】
０.３０から０.３６mmの範囲の直径の口を有する、請求項９に記載の定用量吸入器。
【請求項１１】
キャニスターの内部が保護ポリマーでコートされている、請求項４から１０の何れか１項に記載の定用量吸入器。
【請求項１２】
噴射剤が１,１,１,２−テトラフルオロエタンである、請求項４から１１の何れか１項に記載の定用量吸入器。
【請求項１３】
医薬組成物がさらに界面活性剤を含む、請求項４から１２の何れか１項に記載の定用量吸入器。
【請求項１４】
界面活性剤がオレイン酸である、請求項１３に記載の定用量吸入器。
【請求項１５】
医薬組成物がさらに共溶媒を含む、請求項４から１４の何れか１項に記載の定用量吸入器。
【請求項１６】
共溶媒がエタノールである、請求項１５に記載の定用量吸入器。
【請求項１７】
請求項４から１６の何れか１項に定義された定用量吸入器の製造方法であって、該方法が
(i) Ｌ−酒石酸半モル当たりレバルブテロール１モルの割合で、レバルブテロールの溶液をＬ−酒石酸の溶液と混合し、そしてレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を回収すること；および
(ii) 段階(i)で得られたレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶および噴射剤を含むエアゾール製剤を、キャニスターに充填すること；
を含む方法。
【請求項１８】
段階(i)に用いられる、それぞれの溶液における溶媒が、エタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
レバルブテロールの溶液を、４８から６０℃の範囲の温度で、Ｌ−酒石酸の溶液と混合する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
レバルブテロールの溶液を、５０から５３℃の範囲の温度で、Ｌ−酒石酸の溶液と混合する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
レバルブテロールの溶液中のレバルブテロールの濃度が、０.３８から０.４３mol/Lの範囲である、請求項１７から２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌ−酒石酸の溶液中のＬ−酒石酸の濃度が、０.９４から１.０６mol/Lの範囲である、請求項１７から２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
結晶化条件が、１０から５０ミクロンの長さ、および０.２から４ミクロンの幅を有する結晶を提供するよう選択される、請求項１７から２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
段階(i)に用いられるレバルブテロールが、パラジウム／炭素の存在下で、Ｒ−ベンジルアルブテロールを水素化することによって製造されたものである、請求項１７から２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
定用量吸入器を用いた投与に適合させたエアゾール製剤であって、該エアゾール製剤が結晶形のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
噴射剤が１,１,１,２−テトラフルオロエタンである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
さらに界面活性剤を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
さらに共溶媒を含む、請求項２５から２７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
共溶媒がエタノールである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を製造する方法であって、レバルブテロールの溶液をＬ−酒石酸の溶液と混合し、そしてレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を回収することを含む方法。
【請求項３１】
それぞれの溶液の溶媒がエタノールを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
結晶化条件が１０から５０ミクロンの長さおよび０.２から４ミクロンの幅を有する結晶を提供するよう選択される、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩がパラジウム／炭素の存在下で、Ｒ−ベンジルアルブテロールを水素化することによって製造されたものである、請求項３０から３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
水素化が、他の官能基を過剰に還元することなく、少なくとも９９.９％のＲ−ベンジルアルブテロールを変換するよう選択される条件下で行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
結晶を乾燥し、そして微細化し、該結晶化および乾燥条件が、微細化後に針状粒子を与えるよう選択される、請求項３０から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
乾燥粉末噴射吸入器もしくは吸気吸入器を用いた投与に適合させた、結晶形のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３０から３５の何れか１項に記載の方法によって得られる、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶。
【請求項３８】
気管支拡張の必要な患者において気管支拡張を起こす方法であって、定用量吸入器を用いて吸入することによって、有効量のレバルブテロール Ｌ−酒石酸を投与することを含む方法。
【請求項３９】
本明細書中の実施例１および実施例２に記載されているのと実質的に同じ方法によって製造される、すべてのレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶。
【請求項４０】
本明細書中の実施例１および実施例２に記載されているのと実質的に同じ方法によって製造されるレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を含み、かつ本明細書中の実施例３の表に記載されているのと実質的に同じ組成を有する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
定用量吸入器は、エアゾール製剤を含むキャニスター(canister)、定量バルブ、およびバルブステムを含む。使用において、患者は、バルブステムを押し下げて吸入し、１回分の製剤を投与し、患者の肺へと運ぶ。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
従って、さらなる態様によって、本発明は、本明細書に記載のエアゾール製剤を含むキャニスター、定量バルブ、およびバルブステムを含む、定用量吸入器を提供する。
好ましくは、キャニスターの内部表面を、例えば保護ポリマーでコートする。吸入器は、好ましくは、０.２５から０.５８mmの、より好ましくは０.２５から０.４８mmの、例えば０.３０から０.３６mmの範囲の直径を有する口を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
別の態様において、医薬組成物は、噴射吸入もしくは吸気吸入に適切な乾燥粉末の形態である。組成物は、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩結晶のみ(例えば１から１０ミクロンの、好ましくは１から５ミクロンの空力的直径を有する)、または適切な薬学的に許容される担体と共に混合しもしくはスプレー乾燥したレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を含んでもよい。適切な薬学的に許容される担体は、１個以上の天然もしくは合成炭水化物の溶媒和物、例えば単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖、多糖類、ポリオール、アミノ酸、および蛋白質、および／またはその薬学的に許容されるエステル、アセタール、または塩の形態(このような誘導体が存在する場合)を含む(これらに制限されない)。担体は、好ましくはラクトースであり、より好ましくはラクトース一水和物である。乾燥粉末組成物は、例えばゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ中またはブリスター・パック中(噴射吸入器(inhaler)もしくは吸気吸入器(insufflator)の助けでそれから粉末を投与し得る)の単位投与形で存在してもよい。乾燥粉末組成物は、噴射吸入器もしくは吸気吸入器の助けで定量される、多回用量形で存在してもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の態様によって、本発明は、レバルブテロールの溶液をＬ−酒石酸の溶液と合わせて、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を回収することを含む、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の製造方法を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
それぞれの溶液の溶媒がエタノールを含む場合、レバルブテロールの溶液は、好ましくは、４７〜６５℃の、より好ましくは４８〜６０℃の、特に５０〜５３℃の範囲の温度で、Ｌ−酒石酸の溶液と合わせる。６０℃以上の温度でエタノールから形成した結晶(乾燥後)が、エタノール含量が低く(０.３％未満)、一方４７℃未満の温度で形成した結晶(乾燥後)が、エタノール含量が高い(０.５％以上)ことが見出されている。慣用的に、望ましい範囲の温度に保って、Ｌ−酒石酸の溶液を、レバルブテロールの溶液に、徐々に、例えば１から３時間に渡って加える。次に得られた混合物を冷却し、次に結晶を回収し、トレイに広げ、真空下、約３５℃から４０℃の温度で乾燥する。本発明による結晶は、硫酸塩(ラセミのアルブテロールの市販の塩は硫酸塩である)の結晶と比較した際に、二量体形成に関して、昇温で、良好な安定性を示すことが見出されている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
投与されるレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の量は、多くの因子、例えば患者の種、体重、および年齢、ならびに処置される状態の重症度に依存する。例えば、定用量吸入器を用いてヒトに投与される用量は、２５から１２０μｇの(遊離塩基として計算)、例えば４５または９０μｇのレバルブテロールを含んでもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
約３分の１のリアクターの内容物を遠心分離器を用いて分離した。次に生成物をエタノール(１３.２kg)で洗浄し、再度エタノール(１２.５kg)で洗浄した。次に湿った生成物(９.９９kg)を遠心分離器から取り出した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
HFA 134／エタノール混合物中における、レバルブテロール塩酸塩結晶と、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩結晶の溶解度の比較
【表６】
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【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
その結果、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩は、実質的に、レバルブテロール塩酸塩よりエタノールへの溶解度が低いことを示している。この性質は、定用量吸入器への使用に適合させたエアゾール製剤の製造に用いられる結晶に望ましい。これは、該製剤が、一般的に、微細化された結晶とエタノール(共溶媒として)とを混合し、次に噴射剤を添加する(何れかの溶解した製品を溶液から強制除去し、結晶成長を起こす可能性がある)ことによって製造されるためである。