【手続補正書】
【提出日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式を有する化合物であって、
【化１】
2006514691.tif 000001
式中、
Ｒ1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6ＳＯ2−、−ＮＲ6ＣＯ−、アルキニル、アルケニル、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ2）h−、および−ＮＲ6（ＣＨ2）h−からなる群から選択され、ここで、ｈはそれぞれ独立して１、２、３または４からなる群から選択され、また、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ2）h−、および−ＮＲ6（ＣＨ2）h−のそれぞれの中にあるメチレン基のうち１つが、任意に側鎖のオキソ基と二重結合していてもよく、ただし、−Ｏ（ＣＨ2）h−側鎖オキソ基の導入がエステル残基を形成しない；
Ａは、芳香環、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選択され；
Ｄは、フェニル、または、５もしくは６の原子からなる複素環であって、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択されるものであり；
Ｅは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
−（Ｅ）ｑ−（Ｙ）ｔ−Ｑは、Ｄに結合したＮＨ基に関して、Ｄにオルトの位置で結合していて、
ｊは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｑは、下記からなる群から選択され、
【化２】
2006514691.tif 000002
それぞれのＷは独立してＣＨまたはＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ4基は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環、および複素環を有するアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ4置換基がＱにおける環窒素に直接結合したアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除く；
２つのＲ4基が同じ原子と結合しているときには、２つのＲ4基が脂環式または複素環式の４〜７員環を任意に形成し；
それぞれのＲ5は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、およびニトロからなる群から選択され；
それぞれのＲ6は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリル、およびπ−トリメチルシリルエチルからなる群から選択され；
それぞれのＲ8は、独立して、アルキル、アラルキル、複素環、および複素環を有するアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ9基は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、およびアルキルからなる群から選択され、２つのＲ9基が１つの原子に結合した同じアルキル基である場合には、前記１つの原子に結合した同じアルキル基は、環化して３〜６員環を形成していてもよく；そして、
それぞれのＺは、独立的に、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）の各環は、任意に１以上のＲ7を含んでおり、Ｒ7は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ（arthylthios）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびパーフルオロアルキルからなる群から選択される非干渉性置換基であり、
ただし、
ＱがＱ−７であり、ｑが０であり、Ｒ5とＤがフェニルである場合、Ａは、フェニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、またはイミダゾリルではなく；
ＱがＱ−８である場合、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−ではなく；
ＱがＱ−１０であり、ｔが０であり、Ｅがフェニルである場合、Ｅの中のどのＲ7もｏ−アルコキシではなく；
ＱがＱ−１１であり、ｔが０であり、Ｅがフェニルである場合、Ｅの中のどのＲ7もｏ−アルコキシではなく；
ＱがＱ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６またはＱ−３１である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択され、
【化３】
2006514691.tif 000003
式中、それぞれのＷは、独立して、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され；
それぞれのＧ1は、独立的して、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され；そして、
＊は、以下に示すように、Ｑ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６、またはＱ−３１への結合部位であることを示しており：
【化４】
2006514691.tif 000004
式中、それぞれのＺは、独立して、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ｑが、以下に示されるＱ−３５であり、
【化５】
2006514691.tif 000005
この中のＧが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ4−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、ｋが０または１であり、ｕが１、２、３または４である場合、
【化６】
2006514691.tif 000006
の部分は、下記からなる群から選択される。
【化７】
2006514691.tif 000007
【請求項２】
Ｒ1が、６−５縮合したヘテロアリール、６−５縮合した複素環、５−６縮合したヘテロアリール、５−６縮合した複素環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、下記からなる群から選択され、
【化８】
2006514691.tif 000008
それぞれのＲ2は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ハロゲン、アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、
それぞれのＲ3は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｒ4ＮＨＳＯ2−、および−ＮＨＳＯ2Ｒ4からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル、および
【化９】
2006514691.tif 000009
からなる群から選択され、ただし、Ｗ1がそれぞれ−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐ３８'Υ−キナーゼを、以下の分子を有する化合物と接触させる工程を含む、ｐ３８'Υ−キナーゼの活性化状態を調整する方法であって、
【化１０】
2006514691.tif 000010
式中、
Ｒ1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6ＳＯ2−、−ＮＲ6ＣＯ−、アルキニル、アルケニル、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ2）h−、および−ＮＲ6（ＣＨ2）h−からなる群から選択され、ここで、ｈはそれぞれ独立して１、２、３または４からなる群から選択され、また、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ2）h−、および−ＮＲ6（ＣＨ2）h−のそれぞれの中にあるメチレン基のうち１つが、任意に側鎖のオキソ基と二重結合していてもよく、ただし、−Ｏ（ＣＨ2）h−側鎖オキソ基の導入はエステル結合を形成しない；
Ａは、芳香環、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選択され；
Ｄは、フェニル、または、５もしくは６の原子からなる複素環であって、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択されるものであり；
Ｅは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
ｊは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｑは、下記からなる群から選択され、
【化１１】
2006514691.tif 000011
それぞれのＷは独立してＣＨまたはＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ4基は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環、および複素環を有するアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ4置換基がＱにおける環窒素に直接結合したアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除く；
２つのＲ4基が同じ原子と結合しているときには、２つのＲ4基が脂環式または複素環式の４〜７員環を任意に形成し；
それぞれのＲ5は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、およびニトロからなる群から選択され；
それぞれのＲ6は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリル、およびπ−トリメチルシリルエチルからなる群から選択され；
それぞれのＲ8は、独立して、アルキル、アラルキル、複素環、複素環を有するアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ9基は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、およびアルキルからなる群から選択され、２つのＲ9基が１つの原子に結合した同じアルキル基である場合には、前記１つの原子に結合した２つの同じアルキル基は、環化して３〜６員環を形成していてもよく； そして、
それぞれのＺは、独立的に、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され；
化学式（ＩＩ）の各環は、任意に１以上のＲ7を含んでおり、Ｒ7は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ(arthylthios）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびパーフルオロアルキルからなる群から選択される非干渉置換基であり、
それにより、前記活性化状態の調整を引き起こす方法。
【請求項６】
前記接触工程は、前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域でおこる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットは、前記化学式（ＩＩ）の分子への結合に使用可能なアミノ酸残基配列を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記スイッチ制御ポケットは、単一のスイッチ制御ポケット、複合のスイッチ制御ポケット、および組合わせのスイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記領域は、'Υ−Ｃへリックス、'Υ−Ｄへリックス、触媒ループ、スイッチ制御リガンド配列、およびＣ−ローブ残基、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記'Υ−Ｃへリックスは、配列番号２を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記触媒ループは、配列番号３を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記スイッチ制御リガンドの配列は、配列番号４、配列番号５、およびこれらが結合したものからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｃ−ローブ残基は、配列番号６を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記キナーゼは、共通野生型配列とその疾患による多型とからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性化状態は、活性上昇状態および活性下降状態からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記分子は、前記キナーゼに対するオンスイッチ制御ポケットのアンタゴニストである、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
前記分子は、前記キナーゼに対するオフスイッチ制御ポケットのアゴニストである、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、ヒトの炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎（ostero-arthritis）、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒系中毒症性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流障害、神経性外傷、神経性貧血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、不全麻痺（pyresis）、およびそれらの組合わせからなる群から選択される症状に対する治療を受けているヒトに、前記の分子を投与する工程を含む、請求項５の方法。
【請求項１９】
前記分子は、経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記分子が、請求項１の化合物の構造を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
キナーゼと結合した請求項１の分子を含む付加物。
【請求項２２】
前記分子が、前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で結合する、請求項２１の付加物。
【請求項２３】
前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットは、前記化学式（Ｉ）の分子への結合に使用可能なアミノ酸残基配列を含む、請求項２２に記載の付加物。
【請求項２４】
前記スイッチ制御ポケットは、単一のスイッチ制御ポケット、複合のスイッチ制御ポケット、および組み合わせのスイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項２２に記載の付加物。
【請求項２５】
前記領域は、'Υ−Ｃへリックス、'Υ−Ｄへリックス、触媒ループ、スイッチ制御リガンド配列、およびＣ末端残基、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の付加物。
【請求項２６】
前記'Υ−Ｃへリックスは、配列番号２を含む、請求項２５に記載の付加物。
【請求項２７】
前記触媒ループは、配列番号３を含む、請求項２５に記載の付加物。
【請求項２８】
前記スイッチ制御リガンドの配列は、配列番号５、配列番号６、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の付加物。
【請求項２９】
前記Ｃ−ローブ残基は、Ｗ１９７、Ｍ１９８、Ｈ１９９およびＹ２００を含む、請求項２５に記載の付加物。
【請求項３０】
前記キナーゼは、共通野生型配列とその疾患による多型とからなる群から選択される、請求項２１に記載の付加物。