【手続補正書】
【提出日】平成17年8月15日(2005.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  安定化された非経口的薬学的処方物であって、溶液中において、以下：
（ｉ）エキノカンジン化合物または薬学的に受容可能なその塩；
（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤；
（ｉｉｉ）非毒性の水性溶媒；および
（ｉｖ）安定化剤
を含み、ここで、該界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン化合物：ミセル形成界面活性剤の重量比で該処方物中に存在し、そして該エキノカンジン化合物が、１ｍｇ／ｍｌ以上の量で存在し、
ここで、該安定化剤が、糖類であり；
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化１】
2002538095.tif 000001
の構造によって示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、以下の一般構造：
【化２】
2002538095.tif 000002
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチル、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはこれらの組み合わせであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈであり、
ここで、該処方物が溶液である、処方物。
【請求項２】  請求項１に記載の処方物であって、ここで
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は各々、メチルであり；
Ｒ２およびＲ７は、独立して水素またはヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１０は各々、ヒドロキシであり；そして
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、または−ＯＰＯ２ＨＣＨ３である、処方物。
【請求項３】  請求項２に記載の処方物であって、ここで、
Ｒ２およびＲ７が各々、ヒドロキシであり；
Ｒ８が、ヒドロキシであり；そして
【化３】
2002538095.tif 000003
である、処方物。
【請求項４】  前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタントリオレアート、胆汁酸塩、レシチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】  前記エキノカンジン化合物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】  前記エキノカンジン化合物が、約１〜約３０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項５に記載の処方物。
【請求項７】  請求項１に記載の処方物であって、ここで、前記界面活性剤が、以下：
【化４】
2002538095.tif 000004
の式で示され、ここで、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ｗが、５と２０との間の整数に等しい、処方物。
【請求項８】  前記界面活性剤が、１容量あたり１重量％より大きい量で存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】  エキノカンジン：界面活性剤の前記重量比が、約１：２〜約１：３である、請求項１に記載の処方物。
【請求項１０】  前記溶媒が、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】  前記安定化剤が、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトース、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の処方物。
【請求項１２】  前記安定化剤が、１容量あたり約０．５重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１１に記載の処方物。
【請求項１３】  前記安定化剤が、１容量あたり約１重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項１１に記載の処方物。
【請求項１４】  前記安定化剤が、ヒスチジン、リジン、グリシン、およびそれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１５】  緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１６】  前記緩衝剤が、アセテート、シトレート、タータレート、ラクテート、スクシネート、およびホスフェートならびにアミノ酸からなる群から選択される、請求項１５に記載の処方物。
【請求項１７】  緊張度調節剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１８】  前記緊張度調節剤が、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびソルビトールからなる群から選択される、請求項１７に記載の処方物。
【請求項１９】  前記緊張度調節剤が、約１〜約１００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１７に記載の処方物。
【請求項２０】  前記緊張度調節剤が、約９〜５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１７に記載の処方物。
【請求項２１】  安定化されたフリーズドライ処方物であって、以下：
（ｉ）エキノカンジン化合物、または薬学的に受容可能なその塩；
（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤；
（ｉｉｉ）充填剤；および
（ｉｖ）安定化剤
を含み、ここで、該安定化剤が糖類であり、
ここで、該ミセル形成界面活性剤が、５重量％より大きい量で該フリーズドライ処方物中に存在し、
ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、フィコールおよびゼラチンからなる群から選択され、
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化５】
2002538095.tif 000005
の構造で示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、以下の一般構造：
【化６】
2002538095.tif 000006
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチル、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはこれらの組み合わせであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、処方物。
【請求項２２】  前記充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２３】  請求項２１に記載の処方物であって、ここで、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は各々、メチルであり；
Ｒ２およびＲ７は、独立して水素またはヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１０は各々、ヒドロキシであり；そして
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、または−ＯＰＯ２ＨＣＨ３である、処方物。
【請求項２４】  請求項２３に記載の処方物であって、ここで、
Ｒ２およびＲ７が各々、ヒドロキシであり；
Ｒ３が、ヒドロキシであり；そして
【化７】
2002538095.tif 000007
である、処方物。
【請求項２５】  前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタントリオレアート、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２６】  請求項２１に記載の処方物であって、ここで前記界面活性剤が、以下：
【化８】
2002538095.tif 000008
の式で示され、ここで、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ｗが、５と２０との間の整数に等しい、処方物。
【請求項２７】  請求項２１に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在する、処方物。
【請求項２８】  エキノカンジン：界面活性剤の前記重量比が、約１：２〜約１：３である、請求項２７に記載の処方物。
【請求項２９】  請求項２１に記載の安定化されたフリーズドライ処方物および水性溶媒を溶液中に含む、非経口的処方物。
【請求項３０】  前記安定化剤が、フルクトース、トレハロース、またはそれらの混合物である、請求項２９に記載の処方物。
【請求項３１】  前記安定化剤が、フルクトースである、請求項３０に記載の処方物。
【請求項３２】  請求項２９に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在する、処方物。
【請求項３３】  緩衝剤をさらに含む、請求項２９に記載の処方物。
【請求項３４】  前記緩衝剤が、アセテート、タータレート、シトレート、ホスフェートならびにアミノ酸からなる群から選択される、請求項３３に記載の処方物。
【請求項３５】  安定化された非経口的処方物を調製するプロセスであって、該プロセスは、水性溶媒中でエキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含有するエキノカンジン／糖類複合体と薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤と安定化剤とを混合する工程を包含し、ここで、該ミセル形成界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン化合物：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在し、そして該エキノカンジン化合物が、１ｍｇ／ｍｌ以上の量で溶媒中に存在し、ここで、該安定化剤が糖類であり、そして
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化９】
2002538095.tif 000009
の構造によって示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、以下の一般構造：
【化１０】
2002538095.tif 000010
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチル、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはこれらの組み合わせであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、
プロセス。
【請求項３６】  前記エキノカンジン化合物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの量で溶液中に存在する、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】  前記エキノカンジン化合物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの量で溶液中に存在する、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３８】  安定化されたフリーズドライ処方物を作製するプロセスであって、該プロセスが、以下の順序の工程：
（ｉ）溶液を形成するために、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤、安定化剤、および充填剤の存在下で、エキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含むエキノカンジン／糖類複合体を水性溶媒中に溶解させる工程であって、ここで、該界面活性剤が、溶液の１容量あたり１重量％より大きい量で存在し、
ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、フィコールおよびゼラチンからなる群から選択され、
ここで、該安定化剤が糖類であり、そして
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化１１】
2002538095.tif 000011
の構造によって示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、以下の一般構造：
【化１２】
2002538095.tif 000012
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチル、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはこれらの組み合わせであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、工程；
（ｉｉ）該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｉｉｉ）該溶液をフリーズドライする工程
を包含する、プロセス。
【請求項３９】  工程（ｉｉ）の前に、１以上の緩衝剤、緊張度調節剤またはそれらの組み合わせを添加する工程をさらに包含する、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】  請求項３８に記載のプロセスであって、ここで、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、およびそれらの組合せからなる群から選択される、プロセス。
【請求項４１】  安定化されたフリーズドライ処方物を調製するプロセスであって、以下の工程：
（ｉ）緩衝化溶液を形成するために、４．０と５．５との間のｐＨまで非毒性の水性溶媒を緩衝化する工程；
（ｉｉ）該緩衝化溶液に、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤を添加する工程；
（ｉｉｉ）冷却溶液を形成するために、工程（ｉｉ）の溶液を５℃と１５℃との間の温度まで冷却する工程；
（ｉｖ）エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／糖類複合体および第２の非毒性水性溶媒を含むスラリーを、該冷却溶液に添加し、該エキノカンジン化合物を含む該スラリーを溶解して、溶液を形成し、そして、安定化剤および充填剤をさらに添加する工程であって、ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化１３】
2002538095.tif 000013
の構造によって示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、以下の一般構造：
【化１４】
2002538095.tif 000014
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチル、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはこれらの組み合わせであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈであり、
ここで、該安定化剤が、糖類であり、そして該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、またはそれらの混合物である、工程；
（ｖ）工程（ｉｖ）の該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｖｉ）工程（ｖ）の該溶液をフリーズドライする工程
を包含する、プロセス。
【請求項４２】  工程（ｉｉｉ）における前記温度が、約７℃〜約１０℃である、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】  工程（ｖ）の前に、１以上の緊張度調節剤を添加する工程をさらに包含する、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４４】  水性溶媒および請求項４１に記載のプロセスによって調製された安定化されたフリーズドライ処方物を溶液中に含む、安定化された非経口的処方物。
【請求項４５】  以下の工程：
（ｉ）溶液を形成するために、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤の存在下で、エキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含むエキノカンジン／糖類複合体を水性溶媒中に溶解させる工程であって、ここで、該界面活性剤が、溶液の１容量あたり１重量％より大きい量で存在し、該溶液が、充填剤および安定化剤をさらに含み、ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物、ならびにデキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、フィコールおよびゼラチンからなる群から選択され、ここで、該安定化剤が糖類であり、ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化１５】
2002538095.tif 000015
の構造で示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、以下の一般構造：
【化１６】
2002538095.tif 000016
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチル、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはこれらの組み合わせであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、工程；
（ｉｉ）該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の該溶液をバイアル中でフリーズドライする工程
によって調製された、安定化された非経口的薬学的生成物。
【請求項４６】  前記生成物を調製する工程が、工程（ｉｉｉ）の後に、前記バイアルに非毒性の水性溶媒を添加する工程をさらに包含する、請求項４５に記載の生成物。
【請求項４７】  エキノカンジン化合物：界面活性剤の重量比が、約１：１．７５〜１：２５である、請求項４５に記載の生成物。
【請求項４８】  哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項１に記載の非経口処方物を含有する、薬学的組成物。
【請求項４９】  哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項２９に記載の非経口的処方物を含有する、薬学的組成物。
【請求項５０】  哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項４４に記載の非経口的処方物を含有する、薬学的組成物。
【請求項５１】  請求項１に記載の処方物であって、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、またはそれらの組み合わせである、処方物。
【請求項５２】  請求項２１に記載の処方物であって、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、またはそれらの組み合わせである、処方物。
【請求項５３】  請求項３８に記載のプロセスであって、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、またはそれらの組み合わせである、プロセス。
【請求項５４】  請求項１、３、７または５１のいずれか一項に記載の処方物であって、前記安定化剤が、フルクトース、トレハロースまたはそれらの混合物である、処方物。
【請求項５５】  請求項５４に記載の処方物であって、前記安定化剤が、フルクトースである、処方物。
【請求項５６】  請求項２１、２４、２６または５２のいずれか一項に記載の処方物であって、前記安定化剤が、フルクトース、トレハロースまたはそれらの混合物である、処方物。
【請求項５７】  請求項５６に記載の処方物であって、前記安定化剤が、フルクトースである、処方物。
【請求項５８】  請求項１、３または１１のいずれか一項に記載の処方物であって、前記ミセル形成界面活性剤が、１０〜１８のＨＬＢ値を有する、処方物。
【請求項５９】  フリーズドライ処方物であって、以下：
（ｉ）エキノカンジン化合物、または薬学的に受容可能なその塩；
（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤；
（ｉｉｉ）充填剤；および
（ｉｖ）安定化剤
を含み、ここで、該ミセル形成界面活性剤が、５重量％より大きい量で該フリーズドライ処方物中に存在し、該ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートまたはそれらの組合せであり；
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化１７】
2002538095.tif 000017
の構造によって示される化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、またはそれらの混合物であり；そして
ここで、該安定化剤が、スクロース、フルクトース、トレハロースまたはそれらの混合物である、処方物。
【請求項６０】  請求項５９に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、以下の式：
【化１８】
2002538095.tif 000018
によって表され、ここで、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ｗが、５と２０との間の整数に等しい、処方物。
【請求項６１】  請求項５９に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在する、処方物。
【請求項６２】  エキノカンジン：界面活性剤の前記重量比が、約１：２〜約１：３である、請求項６１に記載の処方物。
【請求項６３】  請求項５９に記載のフリーズドライ処方物および水性溶媒を含む、非経口的処方物。
【請求項６４】  前記安定化剤が、フルクトース、トレハロース、またはそれらの混合物である、請求項６３に記載の処方物。
【請求項６５】  請求項６３に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在する、処方物。
【請求項６６】  緩衝剤をさらに含む、請求項６３に記載の処方物。
【請求項６７】  前記緩衝剤が、アセテート、タータレート、シトレート、ホスフェートおよびアミノ酸からなる群から選択される、請求項６６に記載の処方物。
【請求項６８】  フリーズドライ処方物を作製するためのプロセスであって、該プロセスが、以下の順序の工程：
（ｉ）溶液を形成するために、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤の存在下で、エキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含むエキノカンジン／糖類複合体を水性溶媒中に溶解させる工程であって、ここで、該界面活性剤が、溶液の１容量あたり１重量％より大きい量で存在する、工程；
（ｉｉ）該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｉｉｉ）該溶液をフリーズドライする工程、
を包含し、
ここで、該ミセル形成界面活性剤が、５重量％より大きい量で該フリーズドライ処方物中に存在し、ここで、該ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートまたはそれらの組合せであり；
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化１９】
2002538095.tif 000019
の構造によって示される化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩であり；
さらに、工程（ｉｉ）の前に、１以上の充填剤および１以上の安定化剤を添加する工程をさらに包含し；
ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、またはそれらの混合物であり；そして
ここで、該安定化剤が、スクロース、フルクトース、トレハロースまたはそれらの混合物である、プロセス。
【請求項６９】  工程（ｉｉ）の前に、１以上の緩衝剤、緊張度調節剤またはそれらの組み合わせを添加する工程をさらに包含する、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７０】  請求項６８に記載のプロセスであって、ここで、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベートである、プロセス。
【請求項７１】  フリーズドライ処方物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（ｉ）緩衝化溶液を形成するために、４．０と５．５との間のｐＨまで非毒性の水性溶媒を緩衝化する工程；
（ｉｉ）該緩衝化溶液に、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤を添加する工程；
（ｉｉｉ）冷却溶液を形成するために、工程（ｉｉ）の溶液を５℃と１５℃との間の温度まで冷却する工程；
（ｉｖ）エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／糖類複合体と第２の非毒性水性溶媒とを含むスラリーを、該冷却溶液に添加する工程；
（ｖ）工程（ｉｖ）の該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｖｉ）工程（ｖ）の該溶液をフリーズドライする工程
を包含し、
ここで、該ミセル形成界面活性剤が、５重量％より大きい量で該フリーズドライ処方物中に存在し、ここで、該ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートまたはそれらの組合せであり；
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化２０】
2002538095.tif 000020
の構造によって示される化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩であり；
さらに、工程（ｖ）の前に、１以上の充填剤および１以上の安定化剤を添加する工程を包含し；
ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、またはそれらの混合物であり；そして
ここで、該安定化剤が、スクロース、フルクトース、トレハロースまたはそれらの混合物である、プロセス。
【請求項７２】  工程（ｉｉｉ）における前記温度が、７℃〜１０℃である、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項７３】  工程（ｖ）の前に、１以上の緊張度調節剤を添加する工程をさらに包含する、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項７４】  水性溶媒および請求項７１に記載のプロセスによって調製されたフリーズドライ処方物を含む、非経口的処方物。
【請求項７５】  哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項６３に記載の非経口処方物を含有する、薬学的組成物。
【請求項７６】  哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項７４に記載の非経口的処方物を含有する、薬学的組成物。
【請求項７７】  前記安定化剤が、１容量あたり０．５重量％〜１０重量％の量で存在する、請求項５９に記載の処方物。
【請求項７８】  前記安定化剤が、１容量あたり１重量％〜６重量％の量で存在する、請求項５９に記載の処方物。
【請求項７９】  緩衝剤をさらに含む、請求項５９に記載の処方物。
【請求項８０】  前記緩衝剤が、アセテート、シトレート、タータレート、ラクテート、スクシネート、およびホスフェートならびにアミノ酸からなる群から選択される、請求項７９に記載の処方物。
【請求項８１】  請求項５９に記載の処方物であって、前記充填剤が、マンニトールである、処方物。
【請求項８２】  請求項５９に記載の処方物であって、緩衝剤をさらに含み、前記安定化剤が、フルクトースであり、前記充填剤が、マンニトールであり、そして前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベートである、処方物。
【請求項８３】  前記緩衝剤が、シトレート、アセテート、またはタータレートである、請求項８２に記載の処方物。
【請求項８４】  請求項６０に記載の処方物であって、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０またはポリソルベート４０である、処方物。
【請求項８５】  前記安定化剤が、フルクトースである、請求項５９に記載の処方物。
【請求項８６】  前記安定化剤が、フルクトースである、請求項８１に記載の処方物。
【請求項８７】  前記安定化剤が、フルクトースである、請求項８４に記載の処方物。
【請求項８８】  請求項５９に記載の処方物であって、前記充填剤が、マンニトールであり、そして前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベートである、処方物。
【請求項８９】  請求項５９に記載の処方物であって、前記安定化剤が、フルクトースであり、前記充填剤が、マンニトールであり、そして前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベートである、処方物。
【請求項９０】  前記エキノカンジン化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度でフリーズドライする前に存在する、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項９１】  前記エキノカンジン化合物が、８ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｍｌの濃度でフリーズドライする前に存在する、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項９２】  前記エキノカンジン化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度でフリーズドライする前に存在する、請求項８９に記載のプロセス。
【請求項９３】  前記エキノカンジン化合物が、８ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｍｌの濃度でフリーズドライする前に存在する、請求項８９に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
例えば、米国特許第４，２９３，４８２号は、式Ｉ（ここでＲ４，Ｒ５およびＲ１１は、メチルであり、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々ヒドロキシである）の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。米国特許第４，２９９，７６３号は、式Ｉ（ここでＲ４、Ｒ５およびＲ１１がメチルであり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ７およびＲ９が水素であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が各々ヒドロキシである）の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。米国特許第３，９７８，２１０号は、アクレアシン（ａｃｕｌｅａｃｉｎ）の調製を記載している。米国特許第４，３０４，７１６号は、式Ｉ（ここでＲ５は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ１１はメチルであり；Ｒ４およびＲ９は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々ヒドロキシであり、そして置換基Ｒのアシル基はミリストイルである）の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
【化２１】
2002538095.tif 000021
ここで、ｘ＋ｙ＋ｗ＋ｚは、５と２０との間の整数と等しい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本発明の処方物は、水中で非水可溶性薬物を可溶化し得る疎水性かつ親水性単位もしくは基を有する薬学的に受容可能な両親媒性賦形剤であるミセル形成界面活性剤を含む。１０〜１８のＨＬＢ値が、エキノカンジン化合物の可溶化のために一般的に最も好ましい。この界面活性剤は、エキノカンジン対界面活性剤の重量比が、約１：１．７５〜約１：２．５、より好ましくは約１：２〜約１：３の比で処方物内に存在する。処方物に添加される界面活性剤の上限は、薬学的医薬の用途におけるその毒性によって制限され得る；従って、上限は、選択される特定の界面活性剤のよって、変動し得る。適切な界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒｓＴＭ（ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油）（ＢＡＳＦより入手可能））、ポリオキシエチレンステアラート（例えば、ＳｏｌｕｔｏｌＴＭＨＳ１５（マクロゴール−６６０−ヒドロキシステアラート、（ＢＡＳＦより入手可能））、ソルビタントリオレート（ｔｒｉｏｌｅａｔｅ）、胆汁酸塩（例えば、コール酸、デオキシコール酸およびその塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムまたはタウロデオキシコール酸ナトリウム））、レシチンなどが挙げられる。好ましい界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０および減少したヒスタミン効果を有するポリエチレンヒドロキシステアラート（例えば、ＳｏｌｕｔｏｌＴＭＨＳ１５）が挙げられる。十分に可溶化しない界面活性剤は、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーである特定のポリオキサマーを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
「エキノカンジン／糖類複合体」は、エキノカンジンが糖類の存在下で溶媒から再結晶化される場合に、エキノカンジン化合物と糖類との間に形成される結晶性複合体をいう。エキノカンジン／糖類複合体のより詳細な記載は、１９９９年３月３日出願のＬａｒｅｗら、表題「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ／Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」（ＷＯ００５２０３７）中に見出され得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
「エキノカンジン／糖類複合体」とは、エキノカンジンが糖類の存在下において溶液から再結晶化される場合、エキノカンジン化合物と糖類（または糖）との間に形成されたクリスタリン複合体をいう。エキノカンジン／糖類複合体のより詳細な説明は、１９９９年３月３日に提出された「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ／Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」と表題をつけられたＬａｒｅｗら（ＷＯ００５２０３７）、において見出され得、そしてそれは本明細書中に参考として援用される。この複合体は、標準的な結晶化手順（例えば、代表的には、再結晶化によって化合物を精製するために実施される手順）を使用して形成される。このエキノカンジン物質および糖類は、溶媒において、上昇した温度にて溶解する（およそ、４５℃〜６０℃、好ましくは５５℃未満）。次いで、その溶液を、結晶化が始まるまでゆっくりと冷却する。種結晶（例えば、以前に結晶化された複合体または不溶性糖）を添加して、結晶化を開始させ得る。適切な溶媒としては、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、または溶媒の混合物が挙げえられ、これらは、媒体がその中で糖類とエキノカンジン化合物との間の所望の複合体生成に影響を及ぼすことを可能にするように十分に反応物を可溶化し、たとえば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールを含むプロトン性溶媒またはケトン溶媒、ならびにベンジルアルコールと、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、ＭＥＫ、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、フルオロベンゼン、メチレンクロリド、ニトロメタン、または環状ケトン（例えば、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノン）のような溶媒との混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールとメチルエチルケトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルとの混合物が挙げられる。