【手続補正書】
【提出日】平成18年8月18日(2006.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖化最終産物受容体のリガンド結合要素（ＲＡＧＥ−ＬＢＥ）と免疫グロブリン要素とを含む融合蛋白質。
【請求項２】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥがＲＡＧＥの細胞外部分を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項３】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが図７に示されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１〜３４４を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項４】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが図７に示されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１〜３３０を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項５】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが図７に示されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１〜３２１を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項６】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが図７に示されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１〜２３０を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項７】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが図７に示されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１〜１１８を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項８】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥがＩｇ１、Ｉｇ２及びＩｇ３ドメインを含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項９】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥがＩｇ１及びＩｇ２ドメインを含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１０】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥがＩｇ１ドメインを含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１１】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが、糖化最終産物受容体の結合相手（ＲＡＧＥ−ＢＰ）に対する該ＲＡＧＥ−ＬＢＥの結合親和性を増大させる１個以上の点変異を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１２】
前記免疫グロブリン要素が免疫グロブリン重鎖を含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１３】
前記免疫グロブリン要素がＦｃドメインを含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１４】
前記免疫グロブリン重鎖が、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＡ重鎖よりなる群から選択される、請求項１２に記載の融合蛋白質。
【請求項１５】
前記免疫グロブリン重鎖が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２β、ＩｇＧ２α及びＩｇＧ３重鎖よりなる群から選択される、請求項１２に記載の融合蛋白質。
【請求項１６】
前記免疫グロブリン要素がＣＨ１及びＦｃドメインを含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１７】
前記免疫グロブリン要素が第１免疫グロブリンクラスのＣＨ１ドメイン及び第２免疫グロブリンクラスのＣＨ１ドメインを含み、しかも該第１及び第２免疫グロブリンクラスが同一ではない、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１８】
二量化ポリペプチドをさらに含む、請求項１に記載の融合蛋白質。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の融合蛋白質と薬剤として許容できるキャリヤーとを含む組成物。
【請求項２０】
ＲＡＧＥ−ＬＢＥと、第２ドメインであって二量化ポリペプチド、精製ポリペプチド、安定化ポリペプチド及び標的化ポリペプチドよりなる群から選択されるものとを含む融合蛋白質。
【請求項２１】
前記二量化ポリペプチドが両親媒性ポリペプチドを含む、請求項２０に記載の融合蛋白質。
【請求項２２】
前記両親媒性ポリペプチドが５０個までのアミノ酸を含む、請求項２１に記載の融合蛋白質。
【請求項２３】
前記両親媒性ポリペプチドが３０個までのアミノ酸を含む、請求項２２に記載の融合蛋白質。
【請求項２４】
前記両親媒性ポリペプチドが２０個までのアミノ酸を含む、請求項２２に記載の融合蛋白質。
【請求項２５】
前記両親媒性ポリペプチドが１０個までのアミノ酸を含む、請求項２２に記載の融合蛋白質。
【請求項２６】
前記二量化ポリペプチドがペプチドヘリックスバンドルを含む、請求項２０に記載の融合蛋白質。
【請求項２７】
前記二量化ポリペプチドがロイシン・ジッパーを含む、請求項２０に記載の融合蛋白質。
【請求項２８】
前記ロイシン・ジッパーがｊｕｎジッパーである、請求項２７に記載の融合蛋白質。
【請求項２９】
前記ロイシン・ジッパーがｆｏｓジッパーである、請求項２７に記載の融合蛋白質。
【請求項３０】
前記二量化ポリペプチドが正又は負に荷電した残基を有するポリペプチドを含み、しかも該ポリペプチドが逆の電荷を有する別のペプチドに結合している、請求項２０に記載の融合蛋白質。
【請求項３１】
請求項２０〜３０のいずれかに記載の融合蛋白質と薬剤として許容できるキャリヤーとを含む組成物。
【請求項３２】
図３Ａのアミノ酸配列に少なくとも９０％一致するアミノ酸配列を含む融合蛋白質。
【請求項３３】
ＲＡＧＥ−ＬＢＥと免疫グロブリン要素とを含むポリペプチド融合体をコードする核酸配列。
【請求項３４】
図３Ａに示されるアミノ酸配列に少なくとも９０％一致するポリペプチドをコードする核酸配列。
【請求項３５】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥが前記免疫グロブリン要素にＣ末端又はＮ末端アミノ基又はカルボキシ基を介して融合する、請求項３３に記載の核酸配列。
【請求項３６】
請求項３３に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項３７】
原核細胞及び真核細胞のうちの一つで複製する、請求項３６に記載の発現ベクター。
【請求項３８】
請求項３７に記載の発現ベクターをトランスフェクトされた宿主細胞。
【請求項３９】
ＲＡＧＥ−ＬＢＥ−免疫グロブリン融合蛋白質を産生させる方法であって、該融合蛋白質の発現に好適な細胞培養培地中で請求項３８に記載の細胞を培養することを含む、ＲＡＧＥ−ＬＢＥ−免疫グロブリン融合蛋白質を産生させる方法。
【請求項４０】
前記融合蛋白質の純度を増大させるための精製手順をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
図３Ａに示されるようなアミノ酸配列のエピトープと特に免疫反応性のある単離された抗体又はそのフラグメント。
【請求項４２】
１種以上の融合蛋白質を含む蛋白質複合体において、該融合蛋白質が、
（ａ）ＲＡＧＥ−ＬＢＥと免疫グロブリン要素とを含む融合蛋白質、及び
（ｂ）ＲＡＧＥ−ＬＢＥと、第２ドメインであって二量化ドメイン、安定化ドメイン、精製ドメイン及び標的化ドメインよりなる群から選択されるものとを含む融合蛋白質
よりなる群から選択される、１種以上の融合蛋白質を含む蛋白質複合体。
【請求項４３】
ＲＡＧＥ−ＬＢＥとＴＮＦ−α阻害剤とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
ＲＡＧＥ−ＬＢＥ及び免疫グロブリン要素を含む融合蛋白質とＴＮＦ−α阻害剤とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
次の段階：
（ａ）（ｉ）Ｓ１００又はアンホテリンのＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチド、（ii）ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−ＬＢＥ又はＲＡＧＥ−ＬＢＥ−免疫グロブリン融合体の受容体ポリペプチド及び（iii）試験化合物を含む反応混合物を、該試験化合物の非存在下で該ＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドと該受容体ポリペプチドとが相互作用する条件下で形成させ、
（ｂ）該ＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドと該受容体ポリペプチドとの相互作用を検出すること
を含む、ＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドであってＳ１００及びアンホテリンよりなる群から選択されるものと、受容体ポリペプチドであってＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−ＬＢＥ及びＲＡＧＥ−ＬＢＥ−免疫グロブリン融合体よりなる群から選択されるものとの相互作用を阻害する化合物の同定方法において、
該試験化合物の存在下での該ＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドと該受容体ポリペプチドとの相互作用の、該試験化合物の非存在下での該相互作用レベルに対する低下が、該試験化合物についての阻害活性を示す
ことを特徴とする、ＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドと受容体ポリペプチドとの相互作用を阻害する化合物の同定方法。
【請求項４６】
ＲＡＧＥ−ＢＰがＳ１００である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＲＡＧＥ−ＢＰがアンホテリンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
次の段階：
（ａ）ある種の細胞とＳ１００又はアンホテリンのＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドとを接触させ、
（ｂ）該細胞と試験化合物とを、該試験化合物の非存在下で該ＲＡＧＥのシグナル伝達活性が正常に生じる条件下で接触させ、
（ｃ）ＲＡＧＥ−ＢＰによって誘導されるＲＡＧＥのシグナル伝達活性を検出することを含む、Ｓ１００及びアンホテリンよりなる群から選択されるＲＡＧＥ−ＢＰポリペプチドによって誘導されるＲＡＧＥシグナル伝達活性を阻害する化合物の同定方法において、
該試験化合物の存在下での該ＲＡＧＥ−ＢＰによって誘導されるＲＡＧＥのシグナル伝達活性の、該試験化合物の非存在下での該シグナル伝達活性レベルに対する低下が、該試験化合物についての阻害活性を示す
ことを特徴とする、ＲＡＧＥシグナル伝達活性を阻害する化合物の同定方法。
【請求項４９】
ＲＡＧＥ−ＢＰがＳ１００である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＲＡＧＥ−ＢＰがアンホテリンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
シグナル伝達活性がＮＦ−ｋＢ転写活性の活性化である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
シグナル伝達活性がマイトジェン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性の活性化である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ）とＲＡＧＥの結合相手（ＲＡＧＥ−ＢＰ）との間の相互作用を阻害するために使用されるＲＡＧＥ−ＬＢＥと免疫グロブリンとを含む融合蛋白質。
【請求項５４】
糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ）とＲＡＧＥの結合相手（ＲＡＧＥ−ＢＰ）との間の相互作用を阻害するために使用される請求項４１に記載の抗体。
【請求項５５】
糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ）とＲＡＧＥの結合相手（ＲＡＧＥ−ＢＰ）との間の相互作用を阻害するために使用される請求項４５又は請求項４８に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項５６】
内因性ＲＡＧＥの活性を低下させるために使用されるＲＡＧＥ−ＬＢＥと免疫グロブリンとを含む融合蛋白質。
【請求項５７】
内因性ＲＡＧＥの活性を低下させるために使用される請求項４１に記載の抗体。
【請求項５８】
内因性ＲＡＧＥの活性を低下させるために使用される請求項４５又は請求項４８に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項５９】
ＲＡＧＥ関連疾患の治療のために使用されるＲＡＧＥ−ＬＢＥと免疫グロブリンとを含む融合蛋白質。
【請求項６０】
前記融合蛋白質がアミロイド症、癌、関節炎、クローン病、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病の合併症、プリオン関連疾患、脈管炎、腎症、網膜症及びニューロパシーよりなる群から選択される病状のうち１つ以上の治療に有用な薬剤の１種以上と共に投与される、請求項５９に記載の融合蛋白質。
【請求項６１】
ＲＡＧＥ関連疾患の治療のために使用される請求項４１に記載の抗体。
【請求項６２】
前記抗体がアミロイド症、癌、関節炎、クローン病、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病の合併症、プリオン関連疾患、脈管炎、腎症、網膜症及びニューロパシーよりなる群から選択される病状のうち１つ以上の治療に有用な薬剤の１種以上と共に投与される、請求項６１に記載の抗体。
【請求項６３】
ＲＡＧＥ関連疾患の治療のために使用される請求項４５又は４８に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項６４】
前記化合物がアミロイド症、癌、関節炎、クローン病、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病の合併症、プリオン関連疾患、脈管炎、腎症、網膜症及びニューロパシーよりなる群から選択される病状のうち１つ以上の治療に有用な薬剤の１種以上と共に投与される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記薬剤が抗炎症剤、抗酸化剤、β遮断剤、抗血小板剤、ＡＣＥ阻害剤、脂質低下剤、抗血管新生剤及び化学療法剤よりなる群から選択される、請求項６０に記載の融合蛋白質、請求項６２に記載の抗体又は請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記薬剤がメトトレキセートである、請求項６０に記載の融合蛋白質、請求項６２に記載の抗体又は請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
急性炎症性疾患が敗血症である、請求項６０に記載の融合蛋白質、請求項６２に記載の抗体又は請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
心臓血管疾患が再狭窄である、請求項６０に記載の融合蛋白質、請求項６２に記載の抗体又は請求項６４に記載の化合物。
【請求項６９】
前記ＲＡＧＥ−ＬＢＥがＲＡＧＥの細胞外部分を含む、請求項５３、５６又は５９に記載の融合蛋白質。
【請求項７０】
ＲＡＧＥ関連疾患の治療のために使用される、ＴＮＦ−α阻害剤と少なくとも１種のＲＡＧＥ−ＬＢＥ又はＲＡＧＥ−ＬＢＥ及び免疫グロブリンを含む融合蛋白質とを含む組成物。
【請求項７１】
ＲＡＧＥ関連疾患の治療のために使用される、ＲＡＧＥ−ＬＢＥと免疫グロブリンとを含む融合蛋白質を少なくとも含む組成物。
【請求項７２】
前記ＲＡＧＥ関連疾患がアミロイド症、癌、関節炎、クローン病、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病の合併症、プリオン関連疾患、脈管炎、腎症、網膜症及びニューロパシーよりなる群から選択される、請求項５９〜６４又は請求項７０〜７１のいずれかに記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７３】
ＲＡＧＥ関連疾患がアルツハイマー病である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７４】
慢性炎症性疾患がリウマチ様関節炎である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７５】
慢性炎症性疾患が変形性関節症である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７６】
慢性炎症性疾患が過敏性腸疾患である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７７】
慢性炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７８】
慢性炎症性疾患が乾癬である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項７９】
慢性炎症性疾患が狼瘡又は任意の他の自己免疫疾患である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項８０】
急性炎症性疾患が敗血症である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項８１】
心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項８２】
心臓血管疾患が再狭窄である、請求項７２に記載の融合蛋白質、抗体、化合物又は組成物。
【請求項８３】
Ｓ１００がＳ１００Ｂである、請求項４６又は４９に記載の方法。
【請求項８４】
Ｓ１００がＳ１００ａ１２である、請求項４６又は４９に記載の方法。