【手続補正書】
【提出日】平成17年8月17日(2005.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ：
【化１】
2001526271.tif 000001
［式中、Ｒ1及びＲ2は、
・Ｒ1及びＲ2が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくはＲ3で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす
（但しＲ1及びＲ2の両方が同時に水素であることはない）
か、或いは
・Ｒ1とＲ2とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン基を表わす
｛このアルキレン基は、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝
か、のいずれかであり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ4は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
｛これは、置換されていなくても、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−、ＮＲ7Ｒ7’及びＮ+Ｒ7Ｒ7’Ｒ7”Ｑ-
（ここで、Ｒ7、Ｒ7’及びＲ7”は互いに独立的に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール若しくは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、
Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）
より成る群から選択される基で置換されていてもよい｝
であるか、又は次式：
【化２】
2001526271.tif 000002
の基（ここで、波線はこの基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれかであり、
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていても、１、２又は３個の基Ｒ3で置換されていてもよく、
Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロであり、
ＡはＣＨ2、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である］。
【請求項２】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン基を表わし、
この（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
このアルキルが、置換されていなくても、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−及びＮＲ7Ｒ7’
（ここで、Ｒ7及びＲ7’は互いに独立的に水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
より成る群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル又は次式II：
【化３】
2001526271.tif 000003
（ここで、ｑは０又は１であり、
基Ｒ3はフェニル基の任意の所望の位置に配置されることができる）
の基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、
ＡがＣＨ2又はＯであり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、請求項１記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項３】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン基を表わし、
この（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は次式II：
【化４】
2001526271.tif 000004
（ここで、ｑは０又は１であり、
基Ｒ3はフェニル基の任意の所望の位置に配置されることができる）
の基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、
ＡがＣＨ2又はＯであり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、請求項１又は２記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項４】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基を表わし、
この（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は次式II：
【化５】
2001526271.tif 000005
（ここで、ｑは０又は１であり、
基Ｒ3はフェニル基の任意の所望の位置に配置されることができる）
の基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、
ＡがＣＨ2であり、
ｍが１であり、
ｎが１である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項５】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基を表わし、
この（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は次式II：
【化６】
2001526271.tif 000006
（ここで、ｑは０又は１であり、
基Ｒ3はフェニル基の任意の所望の位置に配置されることができる）
の基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ａが酸素であり、
ｍが１であり、
ｎが１である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項６】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基を表わし、
この（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は次式II：
【化７】
2001526271.tif 000007
（ここで、ｑは０又は１であり、
基Ｒ3はフェニル基の任意の所望の位置に配置されることができる）
の基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ａが酸素であり、
ｍが３であり、
ｎが０である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項７】  Ｒ5が非置換ベンジル基である、請求項１〜６のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項８】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって非置換の飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン基を表わし、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が非置換ベンジルであり、
Ｒ6が水素であり、
Ａが酸素であり、
ｍが３であり、
ｎが０である、請求項１〜３、６及び７のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項９】  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項１０】  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項１１】  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）メチルオキシ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項１２】  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
【請求項１３】  式Iから逆行合成的に誘導することができる２種以上のフラグメントを結合させることを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項１４】  次式III：
【化８】
2001526271.tif 000008
（ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ｎ及びｍは請求項１〜１２のいずれかに記載のように定義され、また、官能基は前駆体の形又は保護された形にあることもでき、
Ｘは求核置換可能な脱離基である）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式IV：
【化９】
2001526271.tif 000009
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は請求項１〜１２のいずれかに記載のように定義され、また、官能基は前駆体の形又は保護された形にあることもできる）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  請求項１〜１２のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いはそのプロドラッグから成る、ビトロネクチン受容体拮抗薬。
【請求項１６】  請求項１〜１２のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いはそのプロドラッグから成る、骨吸収の阻害剤又は骨粗鬆症の治療若しくは予防薬。
【請求項１７】  請求項１〜１２のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いはそのプロドラッグから成る、腫瘍成長又は腫瘍転移の阻害剤。
【請求項１８】  請求項１〜１２のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いはそのプロドラッグから成る、抗炎症剤又は心臓血管障害、再狭窄、動脈硬化症、腎症若しくは網膜症の治療若しくは予防薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
式III中の基ＣＯＸは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は活性化されたカルボン酸誘導体であるのが好ましい。Ｘは、例えばヒドロキシル又はハロゲン、特に塩素若しくは臭素、アルコキシ、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、ペンタフルオルフェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ又は窒素原子によって結合した窒素ヘテロ環の基、特にアゾール、例えば１−イミダゾリルである。Ｘはさらに、例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであることもでき、かくして活性化酸誘導体は混合酸無水物であることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
（ｅ）  （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）メチルオキシ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
工程（ｄ）において得られたｔ−ブチルエステル８７ｍｇを室温において９５％濃度のトリフルオル酢酸２ミリリットル中で１５分間撹拌した。真空下で濃縮した後に、この混合物をエーテルを用いてすり砕き、残渣を濾過し、乾燥させた。収量：７９ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。