【手続補正書】
【提出日】平成18年3月17日(2006.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ：
【化１】
2005532429.tif 000001
［式中、
R1はアミノ酸残基、約２〜約１０個のアミノ酸を含むペプチド残基、Y3-(L2)p-A2及びR2からなる群から選択され、
Y3はO、SまたはNR3であり、
pは０または１であり、
L2は二官能性リンカーであり、
Y1はO、SまたはNR4であり、
Y2はO、S、CR5R6またはNR7であり、
L1は二官能性リンカーであり、
a及びbは独立して０または１であり、
A1及びA2は独立して水素、アミノ保護基、NR8R9、アミノ酸残基、約２〜約１０個のアミノ酸を含むペプチド残基、ポリマー残基、R10、SR11、NC(O)R12からなる群から選択され、
D3-D7は独立してH、C1-8直鎖若しくは分岐アルキル、置換されたC1-8直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1-8アルキルアリール、C1-8アルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アミノアルコキシ、アリールオキシ、ギカール（gycals）、CO2R13、R14、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、SR15、NR16R17またはOR18からなる群から選択され、ここでD4及びD5は場合によって一緒になって、O、SまたはNR19基（R19は水素またはC1-6アルキル）を含んでも良い飽和の3-7員の複素環を形成し、
D8-D10は独立してH、C1-8直鎖若しくは分岐アルキル、置換されたC1-8直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1-8アルキルアリール及びC1-8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、そして
R2-18は独立して水素、C1-6アルキル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
A1及びA2の少なくとも一方はポリマー残基を含むことを条件とする。］
を含む化合物。
【請求項２】
Y1及びY2がそれぞれOである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2-R14及びD3-D10がそれぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
A1がポリマー残基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
上記ポリマー残基が更に、OH、NH2、SH、CO2H、C1-6アルキル部分及び
【化２】
2005532429.tif 000002
からなる群から選択されるキャッピング基Jを含む、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
下記の式：
【化３】
2005532429.tif 000003
を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
A2がポリマー残基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
上記ポリマー残基が更に、OH、NH2、SH、CO2H、C1-6アルキル部分及び
【化４】
2005532429.tif 000004
からなる群から選択されるキャッピング基Jを含む、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
下記の式：
【化５】
2005532429.tif 000005
を有する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
A1がポリアルキレンオキシド残基を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
A2がポリアルキレンオキシド残基を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
A1がポリエチレングリコール残基を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
A2がポリエチレングリコール残基を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
A1がポリエチレングリコール残基を含む、請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
A2がポリエチレングリコール残基を含む、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
A1がJ-O-(CH2CH2O)x-、J-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR20-、J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-、-O-C(O)CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、-NR20CH2CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR20-、及び-SHCH2CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-
［式中、
x は重合度であり、
R20 は水素、C1-6 アルキル、C3-12 分岐アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-6 置換アルキル、C3-8 置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換C1-6 ヘテロアルキル、C1-6 アルコキシ、フェノキシ、及びC1-6 ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
J はキャッピング基である。］
からなる群から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
A2がJ-O-(CH2CH2O)x-、J-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR21-、J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-、-O-C(O)CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、-NR21CH2CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR21-、及び-SHCH2CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-
［式中、
x は重合度であり、
R21 は水素、C1-6 アルキル、C3-12 分岐アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-6 置換アルキル、C3-8 置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換C1-6 ヘテロアルキル、C1-6 アルコキシ、フェノキシ、及びC1-6 ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
J はキャッピング基である。］
からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
A1が-O-(CH2CH2O)x-を含み、xは重量平均分子量が少なくとも約20,000Daとなるように選択される正の整数である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
A2が-O-(CH2CH2O)x-を含み、xは重量平均分子量が少なくとも約20,000Daとなるように選択される正の整数である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
A1が約20,000Da〜約100,000Daの重量平均分子量を有する、請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
A2が約20,000Da〜約100,000Daの重量平均分子量を有する、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
A1が約25,000Da〜約60,000Daの重量平均分子量を有する、請求項１６記載の化合物。
【請求項２３】
A2が約25,000Da〜約60,000Daの重量平均分子量を有する、請求項１７記載の化合物。
【請求項２４】
L1が、
(CH2)n、
(CH2)3NH-C(O)、
(CH2)3NH-、
-NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR22-、
-NH(CH2CH2O)n-、
-NH(C23R24)nO-、
-C(O)(CR23R24)nNHC(O)(CR25R26)qNR27-、
-C(O)O(CH2)nO-、
-C(O)(CR23R24)nNR27-、
-C(O)NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR27-、
-C(O)O-(CH2CH2O)nNR27-、
-C(O)NH(CR23R24)nO-、
-C(O)O(CR23R24)nO-、
-C(O)NH(CH2CH2O)n-、
【化６】
2005532429.tif 000006
［式中、
R22-27は独立して水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
R28は水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、そして
n及びqは独立して正の整数から選択される。］
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
L2が、
(CH2)j、
(CH2CH2O)2(CH2)2NH、
-NH(CH2CH2O)j(CH2)kNR29-、
-NH(CH2CH2O)j-、
-NH(CR30R31)jO-、
-C(O)(CR30R31)jNHC(O)(CR32R33)jNR29-、
-C(O)O(CH2)kO-、
-C(O)(CR30R31)jNR29-、
-C(O)NH(CH2CH2O)j(CH2)kNR29-、
-C(O)O-(CH2CH2O)jNR29-、
-C(O)NH(CR30R31)jO-、
-C(O)O(CR30R31)jO-、
-C(O)NH(CH2CH2O)j-、
【化７】
2005532429.tif 000007
［式中、
R29-33は独立して水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
R34は水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、そして
j及びkは独立して正の整数から選択される。］
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
下記の化合物：
【化８】
2005532429.tif 000008
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
下記の化合物：
【化９】
2005532429.tif 000009
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
カンプトテシン類似体の調製方法であって、
ａ）以下の式：
【化１０】
2005532429.tif 000010
［式中、
R1はアミノ酸残基、約２〜約１０個のアミノ酸を含むペプチド残基、Y3-(L2)p-A2及びR2からなる群から選択され、
Y3はO、SまたはNR3であり、
pは０または１であり、
L2は二官能性リンカーであり、
A2は水素、アミノ保護基、NR8R9、アミノ酸残基、約２〜約１０個のアミノ酸を含むペプチド残基、ポリマー残基、R10、SR11、NC(O)R12からなる群から選択され、
D3-D7は独立してH、C1-8直鎖若しくは分岐アルキル、置換C1-8直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1-8アルキルアリール、C1-8アルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アミノアルコキシ、アリールオキシ、ギカール（gycals）、CO2R13、R14、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、SR15、NR16R17またはOR18からなる群から選択され、ここでD4及びD5は場合により、一緒になって、O、SまたはNR19基（R19は水素またはC1-6アルキル）を含み得る飽和の3-7員の複素環を形成し、
D8-D10は独立してH、C1-8直鎖または分岐アルキル、置換C1-8直鎖または分岐アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1-8アルキルアリール及びC1-8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、そして
R2-18は独立して水素、C1-6アルキル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択される。］
のカンプトテシン誘導体を、ブロックされた二官能性スペーサーと反応させて保護された中間体を形成し、そして
ｂ）該保護された中間体を脱保護し、得られた脱保護中間体を、ポリマーコンジュゲートの形成が生じるのに十分な条件下で活性化ポリマーと反応させる、
ことを含む、上記方法。
【請求項２９】
ポリマーコンジュゲートの調製方法であって、
ａ）以下の式：
【化１１】
2005532429.tif 000011
［式中、
D3-D7は独立してH、C1-8直鎖若しくは分岐アルキル、置換C1-8直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1-8アルキルアリール、C1-8アルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アミノアルコキシ、アリールオキシ、ギカール（gycals）、CO2R13、R14、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、SR15、NR16R17またはOR18からなる群から選択され、ここでD4及びD5は場合により、一緒になって、O、SまたはNR19基（R19は水素またはC1-6アルキル）を含み得る飽和の3-7員の複素環を形成し、
D8-D10は独立してH、C1-8直鎖または分岐アルキル、置換C1-8直鎖または分岐アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1-8アルキルアリール及びC1-8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、そして
R8-18は独立して水素、C1-6アルキル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択される。］
の化合物を、Ｅラクトンを開環し、保護された式(VI)：
【化１２】
2005532429.tif 000012
［式中、R35はブロックされた二官能性スペーサーの残基である。］
の中間体を形成するのに十分な条件下で不活性溶媒中のブロックされた二官能性スペーサーと反応させ、
ｂ）該保護された中間体のC17OHをアシル化し、そして
ｃ）該保護された中間体を脱保護し、得られた脱保護中間体の少なくとも約２当量を、ポリマーコンジュゲートの形成が生じるのに十分な条件下で活性化ポリマーと反応させる、
ことを含む、上記方法。
【請求項３０】
請求項1記載の化合物の治療上の有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物におけるトポイソメラーゼI阻害剤関連疾患を治療するための医薬製造における、請求項1記載の化合物の使用。