【手続補正書】
【提出日】平成18年10月26日(2006.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】(a)シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物(該化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害活性と関連するカルボン酸部分またはそれらの薬学的に許容される塩を有し、そしてシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性への特性がない)を提供し；そして
(b)ステップ(a)で提供された化合物の特異性を、カルボン酸部分またはそれらの薬学的に許容される塩を有する該化合物を、エステル部分または２級アミド部分を有する誘導体に変換することにより、シクロオキシゲナーゼ−２阻害活性への特性を有しないものからシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を有するものに変える：
ステップを含む、シクロオキシゲナーゼ阻害化合物の特異性を変える方法。
【請求項２】  化合物が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１記載の方法。
【請求項３】  非ステロイド性抗炎症薬がフェナム酸、インドール、フェニルアルカン酸、フェニル酢酸、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】  非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ニフルミン酸、メフェナム酸、スリンダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラック、アセロフェナク、アンフェナク、ベンゾキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、クリダナク、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドリン酸、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラック、フェノプロフェン、フレクロジン酸、インドプロフェン、イソフェゾラック、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラク、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項５】  ２級アミド誘導体が、インドメタシン−Ｎ−メチルアミド、インドメタシン−Ｎ−エタン−２−オールアミド、インドメタシン−Ｎ−オクチルアミド、インドメタシン−Ｎ−ノニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(２−メチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−((Ｒ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−((Ｓ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−フェネチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−クロロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−アセトアミドフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルメルカプト)フェニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(３−メチルメルカプトフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((２−クロロ)ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((１−エチル)ピラゾロ)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−クロロプロピル)アミド、インドメタシン−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド、インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｌ−メトキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｄ−メトキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−ピラジニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−２−(４−メチルチアゾリル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−ビフェニル)アミド、およびそれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性作用を得るのに十分な量のある化合物のカルボン酸エステル誘導体またはカルボン酸２級アミド誘導体を含み、ここで：
(１)該誘導体がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に選択的であり、そして
(２)該化合物は、(a)シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるが、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害への選択性はなく、(b)カルボン酸部分または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、
温血脊椎動物における鎮痛性、抗炎症性、または解熱性処置のための医薬組成物。
【請求項７】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性作用を得るのに十分な処置的有効量が、約０.５ミリグラムから約７.０ミリグラム／動物体重キログラム／日の範囲である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性作用を得るのに十分な処置的有効量が、約１.５ミリグラムから約６.０ミリグラム／動物体重キログラム／日の範囲である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性作用を得るのに十分な処置的有効量が、約２.０ミリグラムから約５.０ミリグラム／動物体重キログラム／日の範囲である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】  化合物が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１１】  非ステロイド性抗炎症薬フェナム酸、インドール、フェニルアルカン酸、フェニル酢酸、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】  非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ニフルミン酸、メフェナム酸、スリンダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラック、アセロフェナク、アンフェナク、ベンゾキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、クリダナク、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドリン酸、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラック、フェノプロフェン、フレクロジン酸、インドプロフェン、イソフェゾラック、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラク、およびそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】  該誘導体が非ステロイド性抗炎症薬の誘導体である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１４】  該誘導体がフェナム酸、インドール、フェニルアルカン酸、フェニル酢酸、およびそれらの組合わせからなる群から選択される非ステロイド性抗炎症薬の誘導体である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】  該誘導体がインドメタシン、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ニフルミン酸、メフェナム酸、スリンダック、トルメチン、スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラック、アセロフェナク、アンフェナク、ベンゾキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、クリダナク、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドリン酸、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラック、フェノプロフェン、フレクロジン酸、インドプロフェン、イソフェゾラック、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラク、およびそれらの組合わせからなる群から選択される非ステロイド性抗炎症薬の誘導体である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】  該２級アミド誘導体がインドメタシン−Ｎ−メチルアミド、インドメタシン−Ｎ−エタン−２−オールアミド、インドメタシン−Ｎ−オクチルアミド、インドメタシン−Ｎ−ノニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(２−メチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−((Ｒ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−((Ｓ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−フェネチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−クロロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−アセトアミドフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルメルカプト)フェニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(３−メチルメルカプトフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((２−クロロ)ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((１−エチル)ピラゾロ)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−クロロプロピル)アミド、インドメタシン−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド、インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｌ−メトキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｄ−メトキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−ピラジニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−２−(４−メチルチアゾリル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−ビフェニル)アミド、およびそれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
選択的なＣＯＸ−２阻害剤として、上のパラグラフに挙げた文献で報告されている、代表的な酸性スルホンアミド類およびジアリール複素環は、
【化２】
2002534361.tif 000001
である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
したがって、本発明は
(a)シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物(該化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害活性と関連するカルボン酸部分またはそれらの薬学的に許容される塩を有し、そしてシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性への特性がない)を提供し；そして
(b)ステップ(a)で提供された化合物の特異性を、カルボン酸部分またはそれらの薬学的に許容される塩を有する該化合物を、エステル部分または２級アミド部分を有する誘導体に変換することにより、シクロオキシゲナーゼ−２阻害活性への特性を有しないものからシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を有するものに変える：
ステップを含む、シクロオキシゲナーゼ阻害化合物の特異性を変える方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の方法で有用な好ましい誘導体化合物は、カルボン酸部分またはその薬学的に許容される塩を含む非ステロイド性抗炎症薬の２級アミド誘導体およびエステル誘導体である。ＮＳＡＩＤの種々の化学クラスは、ＣＲＣ Ｈandbook of Ｅicosanoids：Ｐrostaglandins, and Ｒelated Ｌipids, Ｖol. II, Ｄrugs Ａcting Ｖia the Ｅicosanoids, pages ５９−１３３, ＣＲＣ Ｐress, Ｂoca Ｒaton, Ｆla.(１９８９)に列記されている。したがって、ＮＳＡＩＤはフルフェナム酸、ニフルミン酸およびメフェナム酸のようなフェナム酸；インドメタシン、スリンダックおよびトルメチンのようなインドール；スプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェンおよびイブプロフェンのようなフェニルアルカン酸；およびジクロフェナックのようなフェニル酢酸を含むが、これらに限定されない種々の化学クラスから選択し得る。ＮＳＡＩＤの更なる例は下に列記する：
【表４】
2002534361.tif 000002
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
インドメタシンヘプチ−２−イニルエステル(化合物１４)を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥtＯＡc：ヘキサン；５：９５)により黄色油状物として得、それを最終的に凍結により固化した(３１７mg、８１％)。mp＝７７−７９℃；１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６５−７.６７(d, ２ Ｈ, Ｊ＝８.４ Ｈz, ＡrＨ), ７.４５−７.４８(d, ２ Ｈ, Ｊ＝８.４ Ｈz, ＡrＨ), ６.９６−６.９７(d, １ Ｈ, Ｊ＝２.４ Ｈz, ＡrＨ), ６.８５−６.８８(d, １ Ｈ, Ｊ＝９.０ Ｈz, ＡrＨ), ６.６４−６.６８(dd, １ Ｈ, Ｊ＝９.０ Ｈzおよび２.４ Ｈz, ＡrＨ), ４.６８−４.７０(t, ２ Ｈ, Ｊ＝２.０ Ｈz, ＣＨ２), ３.８４(s, ３ Ｈ, ＣＨ３), ３.７０(s, ２ Ｈ, ＣＨ２), ２.３８(s, ３ Ｈ, ＣＨ３), ２.１８−２.２３(m, ２ Ｈ, ＣＨ２), １.３１−１.５２(m, ４ Ｈ, ＣＨ２), ０.８７−０.９１(t, ３ Ｈ, Ｊ＝６.９ Ｈz, ＣＨ３)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
インドメタシン２−(ヘプチ−４−イニル)エステル(化合物１５)を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥtＯＡc：ヘキサン；５：９５)により黄色油状物として得た(３２９mg、８４％)。mp＝６９−７１℃；１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６４−７.６７(d, ２ Ｈ, Ｊ＝８.５ Ｈz, ＡrＨ), ７.４５−７.４８(d, ２ Ｈ, Ｊ＝８.５ Ｈz, ＡrＨ), ６.９６−６.９７(d, １ Ｈ, Ｊ＝２.４ Ｈz, ＡrＨ), ６.８６−６.８９(d, １ Ｈ, Ｊ＝９.０ Ｈz, ＡrＨ), ６.６４−６.６８(dd, １ Ｈ, Ｊ＝９.０ Ｈzおよび２.４ Ｈz, ＡrＨ), ４.９４−５.０２(m, １ Ｈ, ＣＨ), ３.８３(s, ３ Ｈ, ＣＨ３), ３.６４(s, ２ Ｈ, ＣＨ２), ２.３３−２.４７(sとして合併したm, ５ Ｈ, ＣＨ２およびＣＨ３), ２.０４−２.１３(m, ２ Ｈ, ＣＨ２), １.２９−１.３１(d, ３ Ｈ, Ｊ＝６.３ Ｈz, ＣＨ３), １.０４−１.０９(t, ３ Ｈ, Ｊ＝７.４ Ｈz, ＣＨ３)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
脂肪族エステル部分を有する誘導体の記載。
インドメタシンにおける遊離カルボン酸部分のメチルエステルへの変換は化合物２をもたらし、それは選択的ＣＯＸ−２阻害を示した。化合物２は、ＣＯＸ−２阻害剤として１３２倍選択的であった[化合物２：ＩＣ５０(ＣＯＸ−２)〜０.２５μＭ；ＩＣ５０(ＣＯＸ−１)〜３３μＭ]。このように、インドメタシンにおけるカルボン酸のエステル化はＣＯＸ−２に対する阻害効果を増加させるが、ＣＯＸ−１阻害における有害な作用を有する。化合物２のメチル基の、高級アルキル相同物への鎖伸張試験は、ＣＯＸ−２に対する効果および選択性の有意な増加を確認した。例えば、ヘプチルエステル(化合物１１)は、メチルエステル(化合物２)と比較して、増加した効果(ＩＣ５０(ＣＯＸ−２)〜４０nＭ)および増加した感受性(＞１６５０)を、ＣＯＸ−２に対して示した。酸素原子の３位への取りこみ(化合物１２)または２、３位へのtrans−二重結合の取りこみ(化合物１３)はまたＣＯＸ−２への増加した効果および感受性を導いた。シクロヘキシルエチルエステル(化合物１０)およびヘプチ−２−イニルアナログ(化合物１４)は、しかし、ＣＯＸ−２阻害剤として効果が低かった[化合物１０：ＩＣ５０(ＣＯＸ−２)〜１.００μＭ；ＩＣ５０(ＣＯＸ−１)＞６６μＭ；化合物１４：ＩＣ５０(ＣＯＸ−２)〜０.２５μＭ；ＩＣ５０(ＣＯＸ−１)＞６６μＭ]。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
これらの実験において、注射したカラゲナンは、注射だけで０.１mＬ容量増加するように、０.１mＬの水性食塩水であった。これを考慮に入れて、約８０−８５％の炎症の減少が、化合物４１での治療により見られた。比較のために、インドメタシンをまた２mg／kg経口の用量でこのアッセイで試験し、同等な炎症の減少が観察された。