【手続補正書】
【提出日】平成17年6月15日(2005.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は一般的にＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態の処置に適用し得る。例えば、哺乳動物のシクロオキシゲナーゼ依存性障害、例えば、炎症、発熱、疼痛、骨関節症、リウマチ様関節炎、偏頭痛、神経変性疾患（例えば多発性硬化症）、アルツハイマー病、骨粗しょう症、喘息、狼瘡および乾癬などの処置に適用し得る。さらに、ＣＯＸ−２インヒビターは異常増殖、特にプロスタグランジンを産生するか、またはシクロオキシゲナーゼを発現する異常増殖、例えば、良性および癌性腫瘍、増殖およびポリープなどの処置に有用である。ＣＯＸ−２インヒビターは例示として国際特許出願公開番号ＷＯ９８／１６２２７（１９９８年４月２３日公開）に引用された異常増殖、特に上皮細胞由来異常増殖の処置に使用し得る。ＣＯＸ−２インヒビターはとりわけ肝臓、膀胱、膵臓、卵巣、前立腺、子宮頚部、肺および乳房の癌の処置に、また特に胃腸の癌、例えば、大腸癌、また皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞または基底細胞の癌およびメラノーマの処置に有用である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
該医薬組成物は、例えば、経口、直腸、エーロゾル吸引または鼻内投与などの経腸用組成物、静脈内または皮下投与などの非経腸用組成物、または経皮投与用組成物（例えば、受身またはイオン泳動）であり得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
好ましくは、該医薬組成物は経口または非経腸（特に経口）投与に適合する。静脈内および経口投与、優先的には経口投与が特に重要である。好ましくは、有効成分としてのＣＯＸ−２インヒビターとアスピリンは共に経口用剤とする。
具体的な投与様式および投与量は、患者の詳細、特に年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルなどを考慮して、医師が加わって選択するとよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量と経腸または非経腸投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合してなる医薬組成物の製造に有用である。好適なものは錠剤とゼラチンカプセルであって、有効成分と、ａ）希釈剤として例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤として例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはさらにｃ）結合剤としての例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤として例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤などとを含有してなる。注射用組成物は、好ましくは、等張水溶液または懸濁液である。座剤は有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製する。当該組成物は滅菌するか、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調整用塩および／またはバッファーを含有し得る。さらに、これら組成物は他の治療的価値のある物質を含んでいてもよい。当該組成物は常套の混合法、顆粒化法またはコーティング法に従ってそれぞれ調製し、有効成分を約０.１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％含有する。
錠剤は技術上既知の方法に従いフィルム被覆または腸溶被覆してもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
経腸および非経腸投与用のＣＯＸ−２インヒビター医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤などの投与単位形状のものである。これらは自体既知の方法、例えば、常套の混合、顆粒化、舐剤化、溶解または凍結乾燥工程により製剤化する。例えば、経口投与用医薬製剤は有効成分と固体担体とを組み合わせ、適切な場合には得られる混合物を顆粒化し、その混合物または顆粒を加工処理し、望ましい場合または必要な場合、適切な付加物を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアとすることにより得られる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
非経腸剤形はとりわけ注射可能な液体であり、種々の方法、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内または皮下投与に有効である。かかる液体は、好ましくは、例えば、有効成分のみ、あるいは医薬的に許容し得る担体と共に含有する凍結乾燥製剤から用時調製し得る等張性水溶液または懸濁液である。該医薬製剤は滅菌するか、および／または付加物、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩、および／またはバッファーを含有し得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
経口懸濁液
５ｍＬ用量あたりの量    成分
１０１ｍｇ              ＣＯＸ−２インヒビター
１５０ｍｇ              ポリビニルピロリドン
２．５ｍｇ          モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン
１０ｍｇ              安息香酸
ソルビトール溶液（７０％）にて５ｍＬとする
１ｍｇと５０ｍｇ／５ｍｌの間の懸濁液用量強度は、最初の２種の成分比を変えることにより調節し得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
［臨床研究］
選択的ＣＯＸ−２インヒビターとして５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸（ＣＯＸ１８９）を用いて以下の臨床研究を実施した。
研究番号／相：
ＣＯＸ１８９ ２４０８（式（Ｉ）の化合物）−ＧＩ成果最終点（全世界）
本研究はルミラコキシブ（Lumiracoxib）の対象（治療用ＣＯＸ１８９関節炎研究と胃腸管事象の治験）として知られ、２部から構成される：第一部はＣＣＯＸ１８９０１１７（またはＣＯＸ１８９対象Ｉ）の研究；第二部はＣＣＯＸ１８９２３３２（またはＣＯＸ１８９対象II）である。
両研究の設計は一致しており、唯一の相違点は比較化合物である；ＣＣＯＸ１８９０１１７の研究についてはナプロキセン５００ｍｇ１日２回；ＣＣＯＸ１８９Ａ２３３２の研究についてはイブプロフェン８００ｍｇ１日３回である。両方の研究結果はプールする。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
設  計
ＰＧ：並行群、ＡＣ：活性比較化合物対照、ＭＣ：多施設、ＯＰ：外来患者、ＲＳ：無作為階層別、ＤＢＤＤ：二重盲検二重偽薬
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
−中程度、重度または極度の罹患関節（対象となる関節をいい、最も重病の（最も痛みの有る）関節である）における基準線となる痛みの評価（ライカート（Likert）スケール）による。
−患者が現在処置を受けているか否かにかかわらず、ＯＡ処置のためのＮＳＡＩＤ療法は必要とする。患者には少なくとも１２ヶ月ＮＳＡＩＤ処置を要求するものと予定する。
−以前にＣＯＸ１８９治験に関っていた患者は本研究に加わってもよい（患者は対象ＩおよびIIにのみ参加し得る）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
［除外基準］
以下の患者は除外するものとする：
以下の患者は除外するものとする：
−以下の二次関節炎病態をもつ患者：敗血症による関節炎、炎症性関節疾患、痛風、偽痛風の再発エピソード、骨のパジェット病、関節骨折、組織黒変症、先端巨大症、血色素症、ウイルソン病、一次骨軟骨腫症、遺伝性障害（例えば、過剰運動症）、コラーゲン遺伝子突然変異
■  病態が活性の場合、その患者は除外するべきである
■  患者がこれらの病態歴をもつ場合、その目標関節が侵されている場合にのみ除外すべきである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
−他のリウマチ性疾患をもつ患者、ただしこれらに限定されるものではない：非制御痛風（過去３ヶ月以内の急性痛風関節炎）、偽痛風の再発エピソード（偽痛風のない軟骨石灰化症は可能）、一次線維性筋痛症（調査者の見解で患者の疼痛評価を妨げない場合には対象関節以外の二次的繊維性筋痛症は可能）、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、多発性筋炎または皮膚筋炎、脈管性症候群、強皮症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、活性リウマチ熱、シェーグレン症候群、混合結合組織疾患、ベーチェット症候群、およびリウマチ様関節炎。
−研究選抜３０日以内の活性消化性潰瘍
−ＰＯＢ病歴
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
−スクラルファートを服用している患者。患者を研究に参加させるために洗い出しをしてもよい。洗い出し期間は選抜前少なくとも１ヶ月なければならない。
−現在高用量のＨ２レセプターアンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、例えば、≧４０ｍｇ／日のファモチジンまたは中程度の用量（例えば、≧２０ｍｇしかし＜４０ｍｇ／日のファモチジン）を継続している患者。低用量（例えば、＜２０ｍｇ／日のファモチジンまたは等価物）の場合、それが少なくとも研究参加の４週間前であるなら、その治験への参加を止めてはならない。