【手続補正書】
【提出日】平成18年10月20日(2006.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  癌の症状を緩和するための組成物であって、該組成物は、以下の配列：
（ａ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格、配列番号２の残基３３０〜４３１と少なくとも７０％アミノ酸相同性を有する配列；および
（ｂ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格と少なくとも６０％アミノ酸配列同一性を有する配列；
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含むモルフォゲンを含み、ここで該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項２】  前記癌細胞が、ＮＧ１０８−１５細胞、胚癌ＮＴＥＲＡ−Ｚ  ＣＬ．Ｄ１細胞、ＬＮＣａＰ細胞、ＭＣＦ−７細胞、骨肉腫細胞、ヒト肺癌Ａ−５４９細胞および神経膠芽腫Ａ−１７２細胞からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  前記モルフォゲンが、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＯＰ−３、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−３ｂ、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＤＰＰ、Ｖｇｌ、Ｖｇｒ−１、６０Ａタンパク質、ＣＤＭＰ−１、ＣＤＭＰ−２、ＣＤＭＰ−３、ＧＤＦ−１、ＧＤＦ−３、ＧＤＦ−５、ＧＤＦ−６、ＧＤＦ−７、ＧＤＦ−８、ＧＤＦ−９、ＧＤＦ−１０、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ−１２、ＮＯＤＡＬ、ＵＮＩＶＩＮ、ＳＣＲＥＷ、ＡＤＭＰ、ＮＥＵＲＡＬ、およびそれらのモルフォゲンとして活性なアミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】  前記モルフォゲンが、ＯＰ−１、ＯＰ２、６０Ａ、ＧＤＦ−１、ＢＭＰ−２Ａ、ＢＭＰ−２Ｂ、ＤＰＰ、Ｖｇｌ、Ｖｇｒ−１、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−５およびＢＭＰ−６のプロドメインからなる群より選択される少なくとも１つのプロドメインポリペプチドと非共有結合的に会合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】  前記モルフォゲンが、前記プロドメインポリペプチドのうちの１より多くと非共有結合的に会合している、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】  前記組成物が、薬学的に受容可能なビヒクル中で送達することによって投与するために適切である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】  前記ビヒクルが、生体適合性ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、および生体腐食性ミクロスフェアからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】  前記ビヒクルが、生体適合性マトリックス、生分解性マトリックス、および生体腐食性マトリックスからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】  前記ビヒクルが、水溶液である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】  前記組成物が、前記モルフォゲンを発現し得る細胞を、前記癌細胞に送達することによって投与するために適切である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】  前記組成物が、前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された非感染性の非組込み型ＤＮＡを提供することによって投与するために適切であり、ここで、該ＤＮＡが、トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム処方物、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈澱剤と会合しておらず、それにより、該ＤＮＡが発現される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】  前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された前記非感染性の非組込み型ＤＮＡが、該プロモーターと作動可能に連結したエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】  前記癌が、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸癌、結腸癌、癌体、内分泌癌、食道癌、ファローピウス管癌、脂肪細胞癌、胆嚢癌、生殖細胞腫瘍、胃腸管癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、筋肉癌、神経系癌、眼組織癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、奇形癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、泌尿器系の癌、子宮癌および未知の原発部位の転移癌からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】  前記症状が、異常な身体機能、異常な細胞形態、異常な酵素レベル、異常なホルモンレベル、異常な腫瘍胎児抗原レベル、異常な組織増殖、異常な組織重量、異常な腫瘍関連タンパク質レベル、変化した神経機能、変化した神経構造、新脈管形成、出血、癌細胞表現型を有する細胞、下痢、滲出、疲労、発熱、病変、栄養失調、転移、悪心、身体の通路の閉塞、日和見感染、疼痛、乏しいカルノフスキー性能状態、細胞表面マーカーの存在、組織学的マーカーの存在、細胞内マーカーの存在、分子マーカーの存在、腫瘍浸潤、調節されていない細胞増殖、尿の頻度および体重減少からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】  前記モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける［３Ｈ］−チミジンの細胞取り込みを阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】  癌の症状を緩和するための組成物であって、該組成物は、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体は、以下：
（ａ）該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体；
（ｂ）該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体；
（ｃ）該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体；および
（ｄ）該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、を含み、ここで、該物質が、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項１７】  癌細胞の集団における癌細胞の数を減少させるための組成物であって、該組成物は、以下の配列：
（ａ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格、配列番号２の残基３３０〜４３１と少なくとも７０％アミノ酸相同性を有する配列；
（ｂ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格と少なくとも６０％アミノ酸配列同一性を有する配列；
（ｃ）配列番号３（ＯＰＸ）によって規定される配列；
（ｄ）配列番号４によって規定される配列；
（ｅ）配列番号５によって規定される配列；
（ｆ）配列番号６によって規定される配列；ならびに
（ｇ）配列番号７によって規定される配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含むモルフォゲンを含み、ここで、該モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける［３Ｈ］−チミジンの細胞取り込みを阻害する、組成物。
【請求項１８】  前記組成物が、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体が以下：
（ａ）該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体；
（ｂ）該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体；
（ｃ）該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体；ならびに
（ｄ）該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、
を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】  前記組成物が、前記モルフォゲンと組み合わせた１以上の物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】  前記１以上の物質のうちの少なくとも１つが抗癌剤である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】  前記癌細胞が、前記モルフォゲンに特異的な少なくとも１つの骨モルフォゲン性タンパク質レセプター（ＢＭＰＲ）を発現する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】  前記ＢＭＰＲが、ＢＭＰＲ−ＩＡ、ＢＭＰＲ−ＩＢ、ＢＭＰＲ−ＩＩおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】  前記モルフォゲンが、腫瘍のサイズまたは発生を減少させる、請求項１または１６に記載の組成物。
【請求項２４】  前記モルフォゲンが、生存率を増加させる、請求項１または１６に記載の組成物。
【請求項２５】  前記モルフォゲンが、腫瘍壊死およびびまん性炎症をもたらす、請求項１または１６に記載の組成物。
【請求項２６】  哺乳動物における癌を処置するための組成物であって、ここで、該哺乳動物内の標的化された癌細胞が、少なくとも１つのＢＭＰＲを発現し、そして該組成物が、該ＢＭＰＲに特異的なモルフォゲンをさらに含み、該モルフォゲンが、以下の配列：
（ｉ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格、配列番号２の残基３３０〜４３１と少なくとも７０％アミノ酸相同性を有する配列；および
（ｉｉ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格と少なくとも６０％アミノ酸配列同一性を有する配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み；ここで、該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項２７】  前記癌細胞が、前立腺癌細胞を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】  前記ＢＭＰＲが、ＢＭＰＲ−ＩＡ、ＢＭＰＲ−ＩＢ、ＢＭＰＲ−ＩＩおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】  前記モルフォゲンがＢＭＰ−６である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】  癌の症状を緩和するための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、該モルフォゲンは、以下の配列：
（ａ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格、配列番号２の残基３３０〜４３１と少なくとも７０％アミノ酸相同性を有する配列；および
（ｂ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格と少なくとも６０％アミノ酸配列同一性を有する配列；
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み、ここで該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項３１】  前記癌細胞が、ＮＧ１０８−１５細胞、胚癌ＮＴＥＲＡ−Ｚ  ＣＬ．Ｄ１細胞、ＬＮＣａＰ細胞、ＭＣＦ−７細胞、骨肉腫細胞、ヒト肺癌Ａ−５４９細胞および神経膠芽腫Ａ−１７２細胞からなる群より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】  前記モルフォゲンが、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＯＰ−３、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−３ｂ、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＤＰＰ、Ｖｇｌ、Ｖｇｒ−１、６０Ａタンパク質、ＣＤＭＰ−１、ＣＤＭＰ−２、ＣＤＭＰ−３、ＧＤＦ−１、ＧＤＦ−３、ＧＤＦ−５、ＧＤＦ−６、ＧＤＦ−７、ＧＤＦ−８、ＧＤＦ−９、ＧＤＦ−１０、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ−１２、ＮＯＤＡＬ、ＵＮＩＶＩＮ、ＳＣＲＥＷ、ＡＤＭＰ、ＮＥＵＲＡＬ、およびそれらのモルフォゲンとして活性なアミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】  前記モルフォゲンが、ＯＰ−１、ＯＰ２、６０Ａ、ＧＤＦ−１、ＢＭＰ−２Ａ、ＢＭＰ−２Ｂ、ＤＰＰ、Ｖｇｌ、Ｖｇｒ−１、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−５およびＢＭＰ−６のプロドメインからなる群より選択される少なくとも１つのプロドメインポリペプチドと非共有結合的に会合している、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】  前記モルフォゲンが、前記プロドメインポリペプチドのうちの１より多くと非共有結合的に会合している、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】  前記医薬が、薬学的に受容可能なビヒクル中での送達によって投与するために適切である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】  前記ビヒクルが、生体適合性ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、および生体腐食性ミクロスフェアからなる群より選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】  前記ビヒクルが、生体適合性マトリックス、生分解性マトリックス、および生体腐食性マトリックスからなる群より選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】  前記ビヒクルが、水溶液である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】  前記医薬が、前記モルフォゲンを発現し得る細胞を、前記癌細胞に送達することによって投与するために適切である、請求項３０に記載の使用。
【請求項４０】  前記医薬が、前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された非感染性の非組込み型ＤＮＡを提供することによって投与するために適切であり、ここで、該ＤＮＡが、トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム処方物、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈澱剤と会合しておらず、それにより、該ＤＮＡが発現される、請求項３０に記載の使用。
【請求項４１】  前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された前記非感染性の非組込み型ＤＮＡが、該プロモーターと作動可能に連結したエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項３０に記載の使用。
【請求項４２】  前記癌が、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸癌、結腸癌、癌体、内分泌癌、食道癌、ファローピウス管癌、脂肪細胞癌、胆嚢癌、生殖細胞腫瘍、胃腸管癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、筋肉癌、神経系癌、眼組織癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、奇形癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、泌尿器系の癌、子宮癌および未知の原発部位の転移癌からなる群より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項４３】  前記症状が、異常な身体機能、異常な細胞形態、異常な酵素レベル、異常なホルモンレベル、異常な腫瘍胎児抗原レベル、異常な組織増殖、異常な組織重量、異常な腫瘍関連タンパク質レベル、変化した神経機能、変化した神経構造、新脈管形成、出血、癌細胞表現型を有する細胞、下痢、滲出、疲労、発熱、病変、栄養失調、転移、悪心、身体の通路の閉塞、日和見感染、疼痛、乏しいカルノフスキー性能状態、細胞表面マーカーの存在、組織学的マーカーの存在、細胞内マーカーの存在、分子マーカーの存在、腫瘍浸潤、調節されていない細胞増殖、尿の頻度および体重減少からなる群より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項４４】  前記モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける［３Ｈ］−チミジンの細胞取り込みを阻害する、請求項３０に記載の使用。
【請求項４５】  癌の症状を緩和するための医薬の製造のための、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質の使用であって、該改変体は、以下：
（ａ）該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体；
（ｂ）該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体；
（ｃ）該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体；および
（ｄ）該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、を含み、ここで、該物質が、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項４６】  癌細胞の集団における癌細胞の数を減少させるための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、該モルフォゲンは、以下の配列：
（ａ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格、配列番号２の残基３３０〜４３１と少なくとも７０％アミノ酸相同性を有する配列；
（ｂ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格と少なくとも６０％アミノ酸配列同一性を有する配列；
（ｃ）配列番号３（ＯＰＸ）によって規定される配列；
（ｄ）配列番号４によって規定される配列；
（ｅ）配列番号５によって規定される配列；
（ｆ）配列番号６によって規定される配列；ならびに
（ｇ）配列番号７によって規定される配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み、ここで、該モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける［３Ｈ］−チミジンの細胞取り込みを阻害する、使用。
【請求項４７】  前記医薬が、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体が以下：
（ａ）該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体；
（ｂ）該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体；
（ｃ）該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体；ならびに
（ｄ）該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、
を含む、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】  前記医薬が、前記モルフォゲンと組み合わせた１以上の物質をさらに含む、請求項３０に記載の使用。
【請求項４９】  前記１以上の物質のうちの少なくとも１つが抗癌剤である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】  前記癌細胞が、前記モルフォゲンに特異的な少なくとも１つの骨モルフォゲン性タンパク質レセプター（ＢＭＰＲ）を発現する、請求項３０に記載の使用。
【請求項５１】  前記ＢＭＰＲが、ＢＭＰＲ−ＩＡ、ＢＭＰＲ−ＩＢ、ＢＭＰＲ−ＩＩおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】  前記モルフォゲンが、腫瘍のサイズまたは発生を減少させる、請求項３０または４５に記載の使用。
【請求項５３】  前記モルフォゲンが、生存率を増加させる、請求項３０または４５に記載の使用。
【請求項５４】  前記モルフォゲンの投与が、腫瘍壊死およびびまん性炎症をもたらす、請求項３０または４５に記載の使用。
【請求項５５】  哺乳動物における癌を処置するための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、ここで、該哺乳動物内の標的化された癌細胞が、少なくとも１つのＢＭＰＲを発現し、そして該医薬が、ＢＭＰＲに特異的なモルフォゲンを含み、該モルフォゲンが、以下の配列：
（ｉ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格、配列番号２の残基３３０〜４３１と少なくとも７０％アミノ酸相同性を有する配列；および
（ｉｉ）ヒトＯＰ−１のＣ末端７システイン骨格と少なくとも６０％アミノ酸配列同一性を有する配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み；ここで、該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項５６】  前記癌細胞が、前立腺癌細胞を含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】  前記ＢＭＰＲが、ＢＭＰＲ−ＩＡ、ＢＭＰＲ−ＩＢ、ＢＭＰＲ−ＩＩおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】  前記モルフォゲンがＢＭＰ−６である、請求項５６に記載の使用。