【手続補正書】
【提出日】平成18年9月25日(2006.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006502214.tif 000001
（ここで、ＸはＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ１の基のうちの１つを示し、Ｒ１は１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ１が第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＲ２ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２モルホリド、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＯＲ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ３の基のうちの１つを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、または１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＳＯ２ＮＨＲ４またはＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ただし、
Ａ≠Ｂであり、
【化２】
2006502214.tif 000002
が除かれる）
によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩。
【請求項２】
化学式（ＩＩａ〜ＩＩｃ）： 
【化３】
2006502214.tif 000003
（ここで、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは、化学式（Ｉ）の化合物に対して請求項１にて定義された通りであるが、
ただし、
Ａ≠Ｂであり、
【化４】
2006502214.tif 000004
は化学式（ＩＩａ）の化合物としては除かれる）
のうちの１つによって示される、請求項１に記載のニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩。
【請求項３】
５−［（２−ブロモエチル）（２−クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド、
メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ヨードエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−［２−（アミノカルボニル）（２−クロロエチル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−［２−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ヨードエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−２−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
３−｛［２−（（２−クロロエチル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル、
３−｛［２−（（２−ブロモエチル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル、
メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−クロロエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，６−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−クロロエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−クロロエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−［（２−クロロエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチルおよび
メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル
から選択される、請求項１または２に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。
【請求項４】
化学式（ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃ）：
【化５】
2006502214.tif 000005
（ここで、Ｘ、Ｙは、化学式（Ｉ）の化合物に対して請求項１において定義された通りである）
のうちの１つによって示される化合物および医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩から選択される、請求項１または２に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。
【請求項５】
メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−［２−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−２−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
３−｛［２−（（２−ブロモエチル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル、
メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，６−ジニトロアニリノ］エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチルおよび
メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル
から選択される、請求項４に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
【化６】
2006502214.tif 000006
（ここで、ＸはＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ１の基のうちの１つを示し、Ｒ１は１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ１が第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＲ２ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２モルホリド、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＯＲ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ３の基のうちの１つを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、または１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＳＯ２ＮＨＲ４またはＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ただし、Ａ≠Ｂである）
によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法であって、
化合物：
【化７】
2006502214.tif 000007
を、極性溶媒中で等量のアルカリ金属ハライドと反応させて、非対称ハロ−メシレート化合物を得る工程を包含する方法。
【請求項７】
請求項２または３において記載された化学式（ＩＩａ〜ＩＩｃ）：
【化８】
2006502214.tif 000008
（ここで、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは、請求項１において化学式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであるが、
ただし、Ａ≠Ｂである）
のうちの１つによって示される一般式によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法であって、
化合物：
【化９】
2006502214.tif 000009
を、極性溶媒中でアルカリ金属ハライドまたはメシレートハライドと反応させて、非対称ハロ−メシレート化合物を得る工程を包含する、方法。
【請求項８】
請求項４または５に記載された化学式（ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃ）：
【化１０】
2006502214.tif 000010
（ここで、Ｘ、Ｙは請求項１において化学式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）
のうちの１つによって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法であって、
化合物：
【化１１】
2006502214.tif 000011
を、極性溶媒中で等量のＬｉＢｒと反応させて、化学式（ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃ）のうちの１つのブロモメシレートを得る工程を包含する、方法。
【請求項９】
極性溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリエチルアミン、アセトンおよびこれれの混合物から選択される、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
アルカリ金属ハライドがＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＮａＩおよびＮａＢｒの１以上から選択される、請求項６〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
請求項６〜１０のいずれか１つに記載された方法のうちの任意の１つによって得られる化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜５の任意の１つにおいて定義された化学式Ｉの化合物を治療上有効量で検体の腫瘍細胞に少なくとも１つのニトロリダクターゼ酵素と連携したＧＤＥＰＴ（ｇｅｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｎｚｙｍｅ−ｐｒｏｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ：遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法）に適したプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素としての使用のために投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１において定義された化学式Ｉの化合物を検体の腫瘍細胞をターゲットにするための治療上有効量で、ニトロリダクターゼ酵素の少なくとも１つと連携したＧＤＥＰＴ（ｇｅｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｎｚｙｍｅ−ｐｒｏｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ：遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法）に適したプロドラッグとして、抗癌剤としての使用のために投与する工程を包含する方法。
【請求項１５】
ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つのニトロリダクターゼ酵素を利用する細胞切除療法の方法であって、
請求項１において記載された化学式Ｉの化合物を検体組織の腫瘍細胞を切除するために「治療上有効量」で投与する工程を包含し、該組織は、少なくとも１つのニトロリダクターゼ酵素を発現する、方法。
【請求項１７】
ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
細胞切除療法は実質的に最小の傍観者効果を提供する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１において定義された化学式Ｉの化合物の治療上有効量と、医薬的に許容された賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定化剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
必要とする検体の癌細胞をターゲットにするＧＤＥＰＴでの使用のために請求項１において定義された化学式Ｉの化合物の有効量の薬剤の製造における使用。
【請求項２１】
必要とする検体の癌細胞をターゲットにする細胞切除療法での使用のために請求項１において定義された化学式Ｉの化合物の有効量の薬剤の製造における使用。