【手続補正書】
【提出日】平成17年7月29日(2005.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体中の固体粒子の安定な分散液の製造方法であって、以下：
（ａ）水中で２５℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬理学的に活性な物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合わせて、これによって、インヒビター、および薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じて該水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
（ｉ）該インヒビターが、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）該インヒビターが、該薬理学的に活性な物質よりも水に対する溶解性が劣り；
（ｉｉｉ）該インヒビターが、リン脂質でない；そして
（ｉｖ）該インヒビターが薬理学的に活性な物質と十分に混和性であって、該物質と該インヒビターの実質的に単相の混合物を含む分散液中に固体粒子を形成する、
方法。
【請求項２】
該インヒビターが、グリセロールを中鎖脂肪酸の混合物でエステル化することによって得られるトリグリセリドの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該インヒビターが、８〜１２個の炭素原子を有するアシル基を含有するトリグリセリドの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該インヒビターが、６以上の炭素原子を有する長鎖脂肪族アルコールから選択されるコインヒビター(co-inhibitor)をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、該インヒビターおよび水中で２５℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬理学的に活性な物質の混和性が、２．５未満の相互作用パラメーターχを得るのに十分である、方法。
【請求項６】
該水相が、安定剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
該安定剤が、ポリマー性分散剤、およびサーファクタントを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、水性媒体における、水中で２５℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬理学的に活性な物質の固体粒子の安定な分散液の製造のための方法であり、以下：
（ａ）該薬理学的に活性な物質、水混和性の有機溶媒、およびインヒビターを含む第一の溶液と、（ｂ）水、および必要に応じて安定剤を含む水相とを組合せて、これによって、インヒビターおよび該薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈殿させる工程；ならびに必要に応じて該水混和性有機溶媒を除去する工程；
を包含し、ここで：
該インヒビターが、該薬理学的に活性な物質よりも水に対する溶解性が劣り、該インヒビターは、以下：
（ｉ）脂肪酸のモノ−グリセリド、ジ−グリセリド、またはトリ−グリセリド；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−エステル、またはジ−エステル；
（ｉｉｉ）アルカノール、またはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（ｉｖ）ワックス；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール；および
（ｖｉ）硬化植物油、
のうちの１つ以上から選択される、方法。
【請求項９】
該固体粒子の平均粒子サイズが、１μｍ未満である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該分散液から該固体粒子を単離する工程をさらに包含する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
連続的な水相を含む安定な水性分散液であって、ここでは、インヒビターおよび水中で２５℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬理学的に活性な物質を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法によって得られる固体粒子が分散されており、
（ｉ）該インヒビターは、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）該インヒビターは、該薬理学的に活性な物質よりも水に対する溶解性が劣り；
（ｉｉｉ）該インヒビターは、リン脂質でない；そして
（ｉｖ）該インヒビターが薬理学的に活性な物質と十分に混和性であって、該物質と該インヒビターの実質的に単相の混合物を含む分散液中に固体粒子を形成する、
水性分散液。
【請求項１２】
固体粒子であって、インヒビターおよび水中で２５℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬理学的に活性な物質を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法によって得られる、固体粒子。
【請求項１３】
医薬としての使用のための請求項１２に記載の固体粒子。
【請求項１４】
薬理学的に受容可能なキャリア、または希釈剤とともに、請求項１２に記載の固体粒子を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
水性媒体中に含まれる固体粒子のオストワルド熟成を阻害する分散液を含む薬学的組成物であって、該粒子が水中で２５℃で０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬理学的に活性な物質の粒子であって、さらに活性な物質より溶解性が劣るインヒビターを含む薬学的組成物。
【請求項１６】
薬理学的に活性な物質が水中で２５℃で０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１から１５の何れか１項に記載の方法、分散液、固体粒子もしくは薬学的組成物。
【請求項１７】
薬理学的に活性な物質が水中で２５℃で０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１から１５の何れか１項に記載の方法、分散液、固体粒子もしくは薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
固体粒子は、結晶であっても、半結晶であっても、アモルファスであってもよい。ある実施形態では、固体粒子は、実質的にアモルファス型で薬理学的に活性な物質を含む。これは有利であり得る。なぜなら、多くの薬理学的な化合物が、結晶型また半結晶型に比べて、アモルファス型においてバイオアベイラビリティの増大を示すからである。得られた粒子の正確な型は、この方法の沈殿工程の間に用いられる条件に基づく。一般に、本発明の方法によって、この物質の迅速な沈殿、および実質的にアモルファスの粒子の形成が生じる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
この物質の水に対する溶解度は、従来の技術を用いて測定できる。例えば、この物質の飽和溶液は、２５℃において水に過剰な量のこの物質を添加すること、およびこの溶液を４８時間で平衡化させることによって製造される。過剰な固体は、遠心分離、または濾過によって除去され、そしてこの物質の水中の濃度は、ＨＰＬＣのような適切な分析技術によって決定される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
インヒビター
インヒビターは、第一の溶液に存在する実質的に水不溶性の物質よりも水に対する溶解性が劣る、非ポリマー性の疎水性有機化合物であり、ここでこのインヒビターは、リン脂質ではない。適切なインヒビターは、２５℃で、０．１ｍｇ／ｌ未満、より好ましくは、０．０１ｍｇ／ｌ未満の水溶解度を有する。本発明の実施形態において、インヒビターは、水中で２５℃で、０．０５μｇ／ｍｌ未満、例えば、０．１ｎｇ／ｍｌ〜０．０５μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
モノグリセリド、およびジグリセリドは、グリセロールと、適切な脂肪酸、または脂肪酸の混合物との部分的なエステル結合によって入手できる。必要であれば、モノグリセリド、およびジグリセリドは、従来の技術を用いて、例えば、エステル化後の反応混合物からの抽出によって、分離および精製できる。モノグリセリドが用いられる場合、これは、好ましくは長鎖モノグリセリド、例えば、グリセロールと、１８個の炭素原子を含有する脂肪酸とのエステル結合によって形成されるモノグリセリドである；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノエステル、または（好ましくは）ジエステル。好ましくはジオールは、脂肪族ジオール（これは飽和されていても、不飽和でもよい）、例えば、Ｃ２−１０アルカンジオール（直鎖でも、分枝した鎖のジオールであってもよい）であってもよい。より好ましくは、ジオールは、Ｃ２−６アルカンジオール（直鎖でも分枝鎖でもよい）、例えば、エチレングリコール、またはプロピレングリコールであってもよい。適切な脂肪酸としては、グリセリドに関して上記された中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸が挙げられる。好ましいエステルは、プロピレングリコールと、８〜１０個の炭素原子を含む１つ以上の脂肪酸とのジエステル、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０（Ｈｕｌｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である；
（ｉｉｉ）アルカノール、またはシクロアルカノールの脂肪酸エステル。適切なアルカノールとしては、Ｃ１−１０−アルカノール、より好ましくは、Ｃ２−６−アルカノール（直鎖でも分枝鎖でもよい）例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。適切なシクロアルカノールとしては、Ｃ３−６シクロアルカノール、例えばシクロヘキサノールが挙げられる。適切な脂肪酸としては、グリセリドに関して上記された中鎖および長鎖の脂肪酸が挙げられる。好ましいエステルは、Ｃ２−６アルカノールと、８〜１０個の炭素原子、またはより好ましくは１２〜２９個の炭素原子を含む１つ以上の脂肪酸（この脂肪酸は、飽和であっても不飽和であってもよい）とのエステルである。適切なエステルとしては、例えば、ミスチリン酸イソプロピル、またはオレイン酸エチルが挙げられる。
（ｉｖ）ワックス。適切なワックスとしては、長鎖脂肪酸と、少なくとも１２個の炭素原子を含むアルコールとのエステルが挙げられる。このアルコールは、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、脂肪族基および芳香族基を含有するアルコール、またはこのようなアルコールの２つ以上の混合物であってもよい。アルコールが、脂肪族アルコールである場合、それは飽和であっても不飽和であってもよい。脂肪族アルコールは、直鎖でも、分枝鎖でも、環状でもよい。適切な脂肪族アルコールとしては、１２個より多くの炭素原子、好ましくは１４個より多くの炭素原子、特に１８個より多くの炭素原子、例えば、１２〜４０個、より好ましくは１４〜３６個、そして特に１８〜３４個の炭素原子を含むアルコールが挙げられる。適切な長鎖脂肪酸としては、グリセリドに関して上記される脂肪酸、好ましくは、１４個より多くの炭素原子、特に１８個より多くの炭素原子、例えば、１４〜４０個、より好ましくは１４〜３６個、そして特に１８〜３４個の炭素原子を含む脂肪酸が挙げられる。このワックスは、天然のワックス、例えば、蜜蝋、植物材料由来のワックス、または脂肪酸および長鎖アルコールのエステル化によって製造された合成ワックスであってもよい。他の適切なワックスとしては、パラフィンワックスのような石油ワックスが挙げられる；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール。適切なアルコールとしては、６個以上の炭素原子、より好ましくは８個以上の炭素原子、１２個以上などの炭素原子、例えば、１２〜３０個、例えば、１４〜２０個の炭素原子を有するアルコールが挙げられる。特に好ましいのは、長鎖脂肪族アルコールが、６〜２０個、より好ましくは６〜１４個の炭素原子、例えば、８〜１２個の炭素原子を有することである。アルコールは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、飽和であっても不飽和であってもよい。適切な長鎖アルコールの例としては、１−ヘキサノール、１−デカノール、１−ヘキサデカノール、１−オクタデカノール、または１−ヘプタデカノール（より好ましくは、１−デカノール）が挙げられる；または
（ｖｉ）硬化植物油。例えば、硬化ヒマシ油。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明による方法によって製造される分散液の１つの適用は、薬理学的に活性な化合物の毒性学の研究である。本発明の方法に従って製造された分散液は、詳細には、この物質の粒子サイズが０．５μｍ未満である場合、代替的方法を用いて製造された分散液に比べて、改善されたバイオアベイラビリティーを示し得る。この適用においては、インヒビターの存在に関連する毒性に対するあらゆる影響を最小にするように、活性な化合物に対してインヒビターの量を最小にすることが有利である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明のインヒビターは、リン脂質ではない。このような脂質は、親水性のリンを含む「ヘッド」基、および１つ以上の親油性「テール」基を有する。このようなリン脂質は、脂質二重層を形成し得、そして界面活性効果を示す。本発明から除外されるリン脂質の例としては、例えば米国特許第５，１００，５９１号に記載のリン脂質が挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
もし必要であれば、水混和性の有機溶媒における、インヒビター、および／または実質的に水不溶性の物質の溶解度は、インヒビター、実質的に水不溶性の物質、および水混和性の有機溶媒の混合物を加熱して、溶液を提供することによって増大することができる。次いで、この溶液は、この方法において水相と配合されるまで、上昇した温度で維持される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
理解されるとおり、水混和性の有機溶媒の選択は、実質的に水不溶性の物質の性質に基づく。実質的に水不溶性の物質が、有機化合物である場合、水混和性の有機溶媒は、実質的に水不溶性の物質およびインヒビターを溶解することができるように、十分に低い誘電率を有するべきである。実質的に水不溶性の有機物質を溶解するために適切な水混和性溶媒としては、以下が挙げられる：水混和性のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、またはプロピレングリコール；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；水混和性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン；水混和性ニトリル、例えば、アセトニトリル；水混和性ケトン、例えば、アセトン、またはメチルエチルケトン；アミド、例えば、ジメチルアセトアミド、または上記で言及された水混和性有機溶媒の２つ以上の混合物。好ましい水混和性有機溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
分散液における粒子凝集の防止のために適切な安定剤は、当業者に周知である。適切な安定剤としては、分散剤、およびサーファクタント（これは、陰イオン性であっても、陽イオン性であっても、非イオン性であってもよい）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。適切な分散剤としては、ポリマー性分散剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、またはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースが挙げられる。適切な陰イオン性サーファクタントとしては、アルキル、およびアリールのスルホン酸、硫酸塩、カルボン酸塩（例えば、アルカリ金属アルキル、およびアリールのスルホン酸塩、または硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）が挙げられる。適切な陽イオン性サーファクタントとしては、第４級アンモニウム化合物、および脂肪族アミンが挙げられる。適切な非イオン性サーファクタントとしては、以下が挙げられる：ソルビタンのモノエステル（ポリオキシエチレン残基を含んでも含まなくてもよい）、脂肪アルコールとポリオキシエチレングリコールとの間に形成されたエーテル、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、エトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、エトキシル化硬化ヒマシ油、エトキシル化１２ＯＨ−ステアリン酸（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）。水相は、単一の安定剤を含んでも、または２つ以上の安定剤の混合物を含んでもよい。好ましい実施形態において、水相は、ポリマー性分散剤、およびサーファクタント（好ましくは、アニオン性サーファクタント）、例えば、ポリビニルピロリドン、およびドデシル硫酸ナトリウムを含む。実質的に水不溶性の物質が薬理学的に活性な化合物である場合、安定剤は薬理学的に受容可能な物質であることが好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
この実施形態において、単離（例えば、噴霧乾燥、または凍結乾燥）の間の固体粒子の凝集作用を防ぐために、粒子の単離の前に懸濁物に薬剤を添加してもよい。適切な薬剤としては、例えば、マンニトールのような糖が挙げられる。懸濁物からの粒子の単離はまた、粉末として粒子を保管することが所望される場合にも有用である。この粉末は次いで、使用の前に水性媒体に再懸濁されてもよい。このことは、実質的に水不溶性の物質が薬理学的に活性な物質である場合に特に有用である。この物質の単離された粒子は、次いで、例えば、バイアル中に粉末として保管されてもよく、その後に、上記のように患者への投与のために適切な液体媒体に再懸濁されてもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
本発明のさらなる局面によれば、連続する水相を含む安定な水性分散液（ここでは、インヒビターおよび実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子が分散化されている）が提供される。ここで、この分散液は、本発明による方法によって得られる；そしてここで：
（ｉ）このインヒビターは、水に実質的に不溶性である、非ポリマー性疎水性有機化合物であり；
（ｉｉ）このインヒビターは、この実質的に水不溶性の物質よりも水に対して溶解性が劣り；そして
（ｉｉｉ）このインヒビターは、リン脂質でない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
この粒子は好ましくは、１μｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満の平均直径を有する。分散液におけるこの粒子は、１０〜５００ｎｍ、より詳細には５０〜３００ｎｍ、なおより詳細には、１００〜２００ｎｍの平均粒子サイズを有することが特に好ましい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
物質が、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質である場合、本発明による分散液は、例えば、経口投与または非経口投与（例えば、静脈内投与によって）温血哺乳動物（特にヒト）に投与されてもよい。別の実施形態において、この分散液は、顆粒液体として、湿式顆粒方法において用いられて、実質的に水不溶性の薬理学的に活性な物質、および１つ以上の賦形剤を含む顆粒を（必要に応じて、過剰な水性媒体の除去による分散液の第一の濃縮後）製造し得る。次いで、得られた顆粒は、顆粒を含む単位投薬を提供するために、例えばカプセル中に充填することによって、直接投与されてもよい。あるいは、この顆粒は、必要に応じて、さらなる賦形剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤（滑沢剤）などと混合されて、経口投与に適切な錠剤に押圧されてもよい。必要な場合、この錠剤は、この錠剤に対する放出特性を制御するように、または例えば、光、および／または湿気に対する曝露による分解に対してこの錠剤を保護するように、コーティングされてもよい。湿式造粒技術および錠剤処方における使用のために適切な賦形剤は、当該分野で周知である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
適切な薬学的に受容可能なキャリア、または賦形剤は、薬学的製剤の製造において用いられる周知の賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤（滑沢剤）、崩壊剤、および／または放出制御／調節賦形剤である。