【手続補正書】
【提出日】平成18年9月6日(2006.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式 (I) のボロン酸の薬学的に許容される塩基付加塩：
【化１】
2006511593.tif 000001
［式中、
Y は、アミノボロン酸残基 -NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含み；
R9 は１以上のエーテル結合が介在する直鎖アルキル基であり、ここで酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 または 6 であり、あるいは R9 は -(CH2)m-W であり、ここでm が 2、3、4 または 5 であり、W が-OH またはハロゲン (F、Cl、Br または I)であり；
YCO- がN-末端保護されていてもよいジペプチド残基であるとき、酸中のペプチド結合は、鎖中または環中に窒素、酸素または硫黄を含有していてもよく、かつハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよいC1-C13 ヒドロカルビル基により独立的にN-置換されていてもよい］。
【請求項２】
R9 がアルコキシアルキル基である、請求項１の塩。
【請求項３】
酸中のすべてのペプチド結合が非置換である、請求項１または２の塩。
【請求項４】
C1-C13 ヒドロカルビル基がC1-C6 飽和ヒドロカルビル基である、請求項１または２の塩。
【請求項５】
YCO- がトロンビンの S2 サブ部位に結合するアミノ酸を含み、そのアミノ酸がトロンビンの S3 サブ部位に結合する部分に N-末端で結合している、請求項１−４のいずれかの塩。
【請求項６】
YCO- がトロンビンの S3 および S2 結合部位に結合する N-末端保護されていてもよいジペプチドである、請求項１−４のいずれかの塩。
【請求項７】
該ジペプチドが N-末端保護されている、請求項６の塩。
【請求項８】
Y が、下記式 (B)：
-(CO)a-(CH2)b-Dc-Ce(E1)(E2)(E3)    (B)
［式中、
a は 0 または 1 であり;
e は 1 であり;
b は、0 または (b+e) が 1 〜 4 であるような整数であり;
c は 0 または 1 であり;
D は O または S であり;
E1、E2 および E3 は各々独立的に -R15 および-J-R15 から選択され、ここで J は 5-6 員環であり、-R15 は、C1-C6 トリアルキルシリル、-CN、-R13、-R12OR13、-R12COR13、-R12CH2R13、-R12O2CR13 および１または２のハロゲン原子から選択され、なお、R12 は -(CH2)f- であり、R13 は -(CH2)gH であり、ここで f および g はそれぞれ独立的に 0 〜 10 であり、ただし、(f+g) は 1、2、3 または 4 である］
の側鎖を有する P3 残基を含む、請求項６または７の塩。
【請求項９】
E1、E2 または E3 が R13基を含有し、g が 0 または 1 である、請求項８の塩。
【請求項１０】
YCO- がイミノ酸残基である P2 残基を含む、請求項６−９のいずれかの塩。
【請求項１１】
ジペプチド残基が (R)-配置のP3アミノ酸残基および (S)-配置のP2残基を含み、残基 -NHCH(R9)-B(OH) が (R)-配置である、請求項６−１０のいずれかの塩。
【請求項１２】
ボロン酸のトロンビンに対する Kiが 100 nM 以下である、請求項１−１１のいずれかの塩。
【請求項１３】
ボロン酸のトロンビンに対する Kiが 20 nM 以下である、請求項１２の塩。
【請求項１４】
下記式 (II) のボロン酸：
【化２】
2006511593.tif 000002
［式中、
X は H (NH2 を形成する) またはアミノ-保護基であり；
aa1 は、20 を超えない炭素原子を含有するヒドロカルビル側鎖を有し、かつ13 までの炭素原子を有する少なくとも１の環状基を含むアミノ酸であり；
aa2 は 4 〜 6 員環のイミノ酸であるか、または C3-C13 ヒドロカルビル基によりN-置換されたGlyであり；
R1 は式-(CH2)s-Z の基であり、ここで s が 2、3 または 4 であり、Z が-OH、-OMe、-OEt またはハロゲン (F、Cl、Br または I)である］
である、請求項１の塩。
【請求項１５】
aa1 が Phe、Dpa およびこれらの全体的または部分的に水素化された類似体から選択される、請求項１４の塩。
【請求項１６】
aa1 が Dpa、Phe、Dcha および Cha から選択される、請求項１４の塩。
【請求項１７】
aa1 が R-配置である、請求項１４−１６のいずれかの塩。
【請求項１８】
aa1 が (R)-Phe または (R)-Dpaである、請求項１４の塩。
【請求項１９】
aa1 が (R)-Pheである、請求項１４の塩。
【請求項２０】
aa2 が下記式 (IV)：
【化３】
2006511593.tif 000003
［式中、R11 は -CH2-、-CH2-CH2-、-S-CH2-、-S-C(CH3)2- または -CH2-CH2-CH2- である］のイミノ酸残基であり、該イミノ酸が、環が 5- または 6- 員であるとき、１以上の -CH2- 基において 1 〜 3 のC1-C3 アルキル基により置換されていてもよい、請求項１４−１９のいずれかの塩。
【請求項２１】
aa2 が (S)-配置である、請求項１４−２０のいずれかの塩。
【請求項２２】
aa2 が (S)-プロリン残基である、請求項２０の塩。
【請求項２３】
aa1-aa2 が (R)-Phe-(S)-Proである、請求項１４の塩。
【請求項２４】
残基 -NH-CH(R1)-B(OH)2 が (R) 配置である、請求項１４−２３のいずれかの塩。
【請求項２５】
R1 が 2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-メトキシエチル、3-ブロモプロピル、3-クロロプロピルまたは 3-メトキシプロピルである、請求項１４−２４のいずれかの塩。
【請求項２６】
R1 が 3-メトキシプロピルである、請求項１４−２４のいずれかの塩。
【請求項２７】
下記式 (VIII)：
X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2    （VIII)
の化合物の塩である、請求項１４の塩。
【請求項２８】
X が R6-(CH2)p-C(O)-、R6-(CH2)p-S(O)2-、R6-(CH2)p-NH-C(O)- または R6-(CH2)p-O-C(O)- であり、ここで p は 0、1、2、3、4、5 または 6 であり、R6 は H または5 〜 13-員環状基であり、該5 〜 13-員環状基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C5-C6 環状基、C1-C4 アルキル、および鎖中に O を含有する、および／または鎖中の O を介して該環状基に連結する C1-C4 アルキルから選択される 1、2 または 3 の置換基により置換されていてもよく、上記アルキル基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび C5-C6 環状基から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１４−２７のいずれかの塩。
【請求項２９】
該 5 〜 13-員環状基が芳香族またはヘテロ芳香族である、請求項２８の塩。
【請求項３０】
該 5 〜 13-員環状基がフェニルまたは 6-員ヘテロ芳香族基である、請求項２９の塩。
【請求項３１】
X が R6-(CH2)p-O-C(O)- であり、p が 0 または 1 である、請求項２８−３０のいずれかの塩。
【請求項３２】
X がベンジルオキシカルボニルである、請求項１４−２６のいずれかの塩。
【請求項３３】
ボロン酸が Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 である、請求項１４の塩。
【請求項３４】
コリンまたはアンモニウム塩を含まない、請求項１−３３のいずれかの塩
【請求項３５】
ボロン酸および１価の対イオンから誘導されるボロネート・イオンを含む、請求項１−３４のいずれかの塩。
【請求項３６】
ペプチドボロン酸とアルカリ金属または強塩基性有機窒素含有化合物との塩である、請求項１−３４のいずれかの塩。
【請求項３７】
強塩基性有機窒素化合物の pKb が 7 以上である、請求項３６の塩。
【請求項３８】
ボロン酸と金属との塩である、請求項１−３５のいずれかの塩。
【請求項３９】
ボロン酸とアルカリ金属、アミノ糖、グアニジンまたは下記式 (XI) のアミン：
【化４】
2006511593.tif 000004
［式中、n は 1 〜 6 であり、R2 は H、カルボキシラートまたは誘導体化カルボキシラートであり、R3 は H、C1-C4 アルキルまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である］との塩である、請求項１−３３または３７のいずれかの塩。
【請求項４０】
L-アルギニン塩である、請求項１−３３のいずれかの塩。
【請求項４１】
L-リシン塩である、請求項１−３３のいずれかの塩。
【請求項４２】
カリウム塩である、請求項１−３３のいずれかの塩。
【請求項４３】
ナトリウム塩である、請求項１−３３のいずれかの塩。
【請求項４４】
リチウム塩である、請求項１−３３のいずれかの塩。
【請求項４５】
グルカミン塩である、請求項１−３３のいずれかの塩。
【請求項４６】
グルカミンが N-メチル-D-グルカミンである、請求項４５の塩。
【請求項４７】
ペプチドボロン酸から誘導されるボロネート・イオンを含み、一価の負電荷を保持するボロネート・イオンに一致する化学量を有する、請求項１−４６のいずれかの塩。
【請求項４８】
塩がペプチドボロン酸と対イオンとから誘導されるボロネート・イオンを含み、かつ塩が単一のタイプの対イオンを有する塩から実質的になる、請求項１−４７のいずれかの塩。
【請求項４９】
モノリチウム、モノナトリウムまたはモノカリウム塩である、請求項１−４８のいずれかの塩。
【請求項５０】
モノナトリウム塩である、請求項２８−３３のいずれかの塩。
【請求項５１】
Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 のアルカリ金属塩。
【請求項５２】
Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 のモノアルカリ金属塩。
【請求項５３】
Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 のモノナトリウム塩。
【請求項５４】
固体相にある、請求項１−５３のいずれかの塩。
【請求項５５】
溶液中にある、請求項１−５３のいずれかの塩。
【請求項５６】
無水形のボロネートを含む、請求項１−５４のいずれかの塩。
【請求項５７】
医薬として使用するための、請求項１−５６のいずれかの塩を含む製品。
【請求項５８】
請求項１−５３のいずれかの塩の水溶液。
【請求項５９】
請求項１−５６のいずれかの塩を含む、経口投与形態の医薬製剤。
【請求項６０】
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体をさらに含む、請求項５９の製剤。
【請求項６１】
下記ａ）およびｂ）を含む、経口投与に適合した医薬製剤：
(a) 請求項１−３３のいずれかに定義される式 (I) のボロン酸、該ボロン酸のボロネートアニオン、および該ボロン酸と該ボロネート・イオンとの平衡形態、ならびにそれらの組合せから選択される第１種、および
(b) 金属イオンおよびpKb 7以上の塩基性有機窒素含有化合物から選択される、薬学的に許容される第２種、なお、該化合物にはプロトン化された形態も含まれる。
【請求項６２】
第１種が無水種を含む、請求項６１の製剤。
【請求項６３】
第２種が金属イオンを含む、請求項６１または６２の製剤。
【請求項６４】
第２種がアルカリ金属イオンを含む、請求項６１または６２の製剤。
【請求項６５】
第２種がナトリウムイオンを含む、請求項６１または６２の製剤。
【請求項６６】
第１種、第２種、および希釈剤、賦形剤、担体、腸溶性皮膜、およびカプセル形成材料から選択される薬学的に許容されるメンバーから実質的になり、他の心臓血管処置剤を含んでいてもよい、請求項６１−６５のいずれかの製剤。
【請求項６７】
血栓症を予防的または治療的に処置するための、請求項１−５６のいずれかの塩または請求項５９−６６のいずれかの製剤を含む医薬。
【請求項６８】
静脈血栓閉塞性事象を処置するための、請求項６７の医薬。
【請求項６９】
患者の血液透析回路での血栓症を予防するため、末期腎疾患の患者の心臓血管事象を予防するため、内在カテーテルを介して化学療法を受けている患者での静脈血栓塞栓性事象を予防するため、もしくは下肢動脈再構築がなされている患者での血栓塞栓性事象を予防するため、または急性冠状徴候群、脳血管血栓症、末梢動脈閉塞、および動脈細動、心臓弁疾患、動脈-静脈シャント、内在のカテーテルまたは冠状ステントに起因する動脈血栓症から選択される動脈疾患を治療的または予防的に処置するための、請求項１−５６のいずれかの塩または請求項５９−６６のいずれかの製剤を含む経口医薬。
【請求項７０】
血液が体外にて医療器具に接触するときの抗凝固処置のための、請求項１−５６のいずれかの塩または請求項５９−６６のいずれかの製剤を含む医薬。
【請求項７１】
(i) 請求項１−５６のいずれかの塩および (ii) 他の心臓血管処置剤の組合せを含む経口医薬製剤であって、他の心臓血管処置剤が、脂質低下剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、CETP 阻害剤、胆汁酸封鎖剤、抗酸化剤、IIb/IIIa アンタゴニスト、アルドステロン阻害剤、A2 アンタゴニスト、A3 アゴニスト、ベータブロッカー、アセチルサリチル酸、ループ利尿剤、ACE 阻害剤、異なる作用メカニズムの抗血栓剤、抗血小板剤、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリンミメティック、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ADP-受容体 (P2 T) アンタゴニスト、血栓溶解剤、心臓保護剤および COX-2 阻害剤から選択される、医薬製剤。
【請求項７２】
選択性トロンビン阻害剤であり、かつトロンビン S2 および S3 サブ部位に結合可能な疎水性部分にペプチド結合を介して連結したトロンビン S1 サブ部位に結合可能な中性のアミノボロン酸残基を有するボロン酸の塩を含み、その塩が、該ボロン酸に由来するボロネート種、および価 n を有し、観測される化学量が理論的化学量 (ボロン酸：カチオン) n:1 に一致するカチオンを含む、経口医薬。
【請求項７３】
ボロン酸のトロンビンに対する Kiが 100 nM 以下である、請求項７２の医薬。
【請求項７４】
酸 Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 に対応するボロネート種源であり、かつコリンおよびアンモニウム以外の薬学的に許容されるカチオン源である化合物を含む、経口投与に適合した医薬製剤。
【請求項７５】
化合物が固体相にある、請求項７４の製剤。
【請求項７６】
化合物が無水種を含む、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７７】
以下を含む、請求項１−５６、７２または７３のいずれかに定義されるボロン酸塩を作成する方法：
ジエタノールアミンを該酸のジオールエステルのエーテル溶液に溶解すること；
沈殿物を形成させ、または沈殿物の形成を起こさせ、その沈殿物を回収すること；
沈殿した物質を遊離の有機ボロン酸に変換すること；および
該有機ボロン酸を薬学的に許容される塩基と反応させ、塩を形成させること。
【請求項７８】
エーテルがジエチルエーテルであり、エステルがピナコールエステルである、請求項７７の方法。
【請求項７９】
以下を含む、経口医薬製剤の製造方法：
請求項１−３３のいずれかに定義されるボロン酸とpKb 7以上の薬学的に許容される塩基とを接触させること、および
得られた産物を経口医薬製剤へと製剤化すること。
【請求項８０】
以下により有機ボロン酸を得ることをさらに含む、請求項７９の方法：
請求項１−３３のいずれかに定義されるボロン酸のジオールエステルの溶液を作成すること、
該溶液をジエタノールアミンと組み合わせて、該ジエタノールアミンと該エステルとを反応させ、またはそれらの反応を起こさせ、不溶性沈殿物を形成させること、
該沈殿物を回収すること、および
該沈殿物を遊離のボロン酸に変換すること。
【請求項８１】
溶液の溶媒がエーテルである、請求項８０の方法。
【請求項８２】
エステルがピナコールエステルである、請求項８１または８２の方法。
【請求項８３】
塩基がpKb 7以上の有機窒素含有化合物であるか、または金属の塩基である、請求項７９−８２のいずれかの方法。
【請求項８４】
有機塩基のpKbが7.5以上であり、コリンまたはアンモニアではない、請求項８３の方法。
【請求項８５】
塩基がアルカリ金属の塩基である、請求項７９−８２のいずれかの方法。
【請求項８６】
塩基がナトリウム塩基である、請求項８５の方法。
【請求項８７】
ボロン酸が Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 である、請求項７９−８６のいずれかの方法。
【請求項８８】
該産物がボロネート無水種を含む、請求項７９−８７のいずれかの方法。
【請求項８９】
以下による、経口医薬製剤の製造方法：
請求項１−３３のいずれかに定義され、かつそのジオールエステルまたは該ジオールエステルのエステル交換により製造されるジエタノールアミンエステルの加水分解により産生されるボロン酸と、請求項８３−８６のいずれかに定義される薬学的に許容される塩基とを反応させること、および
得られた産物を医薬製剤へと製剤化すること。
【請求項９０】
ジオールエステルがピナコール、ピナンジオール、またはジエタノールアミンエステルである、請求項８９の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
TRI 50bのトリペプチド配列は３キラル中心をもつ。少なくとも、市販阻害剤の活性をもつ化合物において、Phe 残基は (R)- 配置、Pro 残基は天然の (S)-配置であるとおもわれる。Mpg 残基 は、市販阻害剤の活性をもつ異性体において、(R)-配置であると考えられる。すなわち、活性または最も活性の TRI 50b 立体異性体は、R、S、R 配置でありと考えられ、下記のように表示し得る：
【化３】
2006511593.tif 000005
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
塩の aa1 部分は好ましくは R 配置である。aa2 部分は好ましくは (S)-配置である。特に好ましい塩は aa1 が (R)-配置で、aa2 が (S)-配置である。キラル中心 −NH-CH(R1)-B- は好ましくは (R)-配置である。市販製剤は (R,S,R) 配置に、例えば下記 Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH の塩の場合、キラル中心を持つと思われる。
【化１０】
2006511593.tif 000006
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
実施例１−３は、下記の反応式および得られる TRI 50c のナトリウム塩への変換について述べる。
【化２０】
2006511593.tif 000007
LDA = リチウム・ジイソプロピルアミド
LiHMDS = リチウム・ヘキサメチルジシラザン、リチウム・ビス (トリメチルシリル) アミドともいう