【手続補正書】
【提出日】平成18年3月14日(2006.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2006508962.tif 000001
｛式中、
R1はHまたは‐COR2であり；
R2は、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり；
Z1はCH2または
【化２】
2006508962.tif 000002
であり、ここで、OR3は、α配置にあり；
R3はH又は‐COR2であり；
Z2は、-CH-であるか；或いは、
Z1及びZ2は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Qは、以下の：
【化３】
2006508962.tif 000003
であり；
Yは、−CN、-CH2-CH=CH2、
【化４】
2006508962.tif 000004
CHR4C(O)Ar、CHR4C(O)C1-6アルキル、CHR4C(O)XAr、又はCHR4C(O)XC1-6アルキルであり、
ここで、R4はOC1-6アルキル又はアリールであり、Xは、O又はSである。｝
により表される７−置換ステロイド化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の式II：
【化５】
2006508962.tif 000005
｛式中、
R1及びR3、Z1、Z2、R2並びにQは、式Iと同じである。｝
により表されるステロイド中間体を、ルイス酸触媒の存在下で求核試薬と反応させること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
上記式I：
｛式中、
R1は、Hまたは‐COR2であり；
R2は、C1‐C6アルキルまたはC1‐C6アルコキシであり；
Z1は、CH2、または
【化６】
2006508962.tif 000006
であり、ここで、OR3はα配置にあり；
R3は、H、または‐COR2であり；
Z2は、-CH-であるか；或いは、
Z1及びZ2は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Qは、以下の：
【化７】
2006508962.tif 000007
であり；
Yは、−CN、-CH2-CH=CH2、
【化８】
2006508962.tif 000008
CHR4C(O)Ar、CHR4C(O)C1-6アルキル、CHR4C(O)XAr、又はCHR4C(O)XC1-6アルキルであり、ここで、R4はOC1-6アルキル又はアリールであり、Xは、O又はSである。｝
により表される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、さらに以下のステップ：
ａ）式Ｉのケトステロイドを、３級有機塩基の存在下で、Ｃ1〜Ｃ6アルキルクロロホルメートまたはベンジルクロロホルメートまたはアルコキシカルボニルベンズトリアゾールと反応させて以下の式２：
【化９】
2006508962.tif 000009
｛式中、
ＲはＣ1‐Ｃ6アルキルまたはベンジルである｝
により表されるトリカーボネートを得ること；
ｂ）式２により表されるトリーアシル化合物を、ルイス酸触媒の存在下で、２−Ｃ1-6−アルキルフランと反応させて以下の式３：
【化１０】
2006508962.tif 000010
により表されるジアシルエステル化合物を得ること；
ｃ）式３により表される上記ジアシルエステル化合物を、塩基の存在下で、加水分解して以下の式４：
【化１１】
2006508962.tif 000011
により表されるジヒドロキシエステルを得ること；
ｄ）式４により表される化合物を、強塩基の存在下で、アセチレンと反応させて以下の式５：
【化１２】
2006508962.tif 000012
により表されるアセチレン性化合物を得ること；
ｅ）式５により表される化合物を、ロジウム触媒リガンドの存在下で、一酸化炭素と反応させて以下の式６：
【化１３】
2006508962.tif 000013
により表されるラクトールを得ること；
ｆ）式６により表されるラクトールを酸化して、以下の式６ａ：
【化１４】
2006508962.tif 000014
により表されるラクトンを得ること；
ｇ）式６ａの４，５−二重結合を異性化して以下の式７：
【化１５】
2006508962.tif 000015
により表されるラクトンを得ること；
ｈ）式７の化合物をブロム化、オゾン化、酸化及びエステル化して以下の式８：
【化１６】
2006508962.tif 000016
により表されるエステルを得ること；
ｉ）式８により表される化合物を脱水して以下の式９：
【化１７】
2006508962.tif 000017
により表される中間体を得ること；
ｊ）式９のジエネオンを酸化することによって以下の式１０：
【化１８】
2006508962.tif 000018
により表されるエプレレノンを得ること、
を含む、前記方法。
【請求項４】
生成物であって、
以下のステップ：
以下の式II：
【化１９】
2006508962.tif 000019
｛式中、
R1はHまたは‐COR2であり；
R2は、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり；
Z1はCH2または
【化２０】
2006508962.tif 000020
であり、ここで、OR3は、α配置にあり；
R3はH又は‐COR2であり；
Z2は、-CH-であるか；或いは、
Z1及びZ2は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Qは、以下の：
【化２１】
2006508962.tif 000021
である。｝
により表されるステロイド中間体を、ルイス酸触媒の存在下で、求核試薬と反応させること、
を含む方法によって製造される、前記生成物。
【請求項５】
以下の式６ａ：
【化２２】
2006508962.tif 000022
により表される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、さらに以下のステップ：
ａ）式Ｉにより表される化合物をアセチレンと反応させて以下の式１１：
【化２３】
2006508962.tif 000023
により表される化合物を得ること；
ｂ）式１１により表される化合物をアシル化して以下の式１２：
【化２４】
2006508962.tif 000024
により表される化合物を得ること；
ｃ）式１２により表される化合物をヒドロホルミル化して以下の式１３：
【化２５】
2006508962.tif 000025
により表される化合物を得ること；
ｄ）式１３により表される化合物を酸化して以下の式１４：
【化２６】
2006508962.tif 000026
により表される化合物を得ること；
ｅ）式１４により表される化合物を、ルイス酸の存在下で、２−アルキルフランと接触させて以下の式１５：
【化２７】
2006508962.tif 000027
により表される化合物を得ること；
ｆ）式１５により表される化合物を加水分解して以下の式１６：
【化２８】
2006508962.tif 000028
により表される化合物を得ること；
ｇ）式１６により表される化合物を酸化して、以下の式１７：
【化２９】
2006508962.tif 000029
により表される化合物を得ること；
ｈ）式１７により表される化合物のフラン環を変換して、以下の式１８：
【化３０】
2006508962.tif 000030
により表されるメトキシカルボニル化合物を得ること；
ｉ）式１８により表される化合物を変換して、以下の式１９：
【化３１】
2006508962.tif 000031
により表されるスルホネートエステルを得ること；
ｊ）式１９のスルホネートエステルを脱離させて、以下の式９：
【化３２】
2006508962.tif 000032
により表される化合物を得ること；
ｋ）式９により表される化合物を酸化して、以下の式１０：
【化３３】
2006508962.tif 000033
により表される化合物、エプレレノンを得ること、
を含む、前記方法。
【請求項７】
生成物であって、以下のステップ：
ａ）５−アンドロステン‐３β、７β、１１α−トリオール−１７−オンをアセチレンと反応させて、以下の式１１：
【化３４】
2006508962.tif 000034
により表される化合物を得ること；
ｂ）式１１により表される化合物をアシル化して、以下の式１２：
【化３５】
2006508962.tif 000035
により表される化合物を得ること；
ｃ）式１２により表される化合物をヒドロホルミル化して、以下の式１３：
【化３６】
2006508962.tif 000036
により表される化合物を得ること；
ｄ）式１３により表される化合物を酸化して、以下の式１４：
【化３７】
2006508962.tif 000037
により表される化合物を得ること；
ｅ）式１４により表される化合物を、ルイス酸の存在下で、２−アルキルフランと接触させて、以下の式１５：
【化３８】
2006508962.tif 000038
により表される化合物を得ること；
ｆ）式１５により表される化合物を加水分解して、以下の式１６：
【化３９】
2006508962.tif 000039
により表される化合物を得ること；
ｇ）式１６により表される化合物を酸化して、以下の式１７：
【化４０】
2006508962.tif 000040
により表される化合物を得ること；
ｈ）式１７により表される化合物のフラン環を変換して、以下の式１８：
【化４１】
2006508962.tif 000041
により表されるメトキシカルボニル化合物を得ること；
ｉ）式１８により表される化合物を、以下の式１９：
【化４２】
2006508962.tif 000042
により表されるスルホネートエステルに変換すること；
ｊ）式１９により表されるスルホネートエステルを脱離させて、以下の式９：
【化４３】
2006508962.tif 000043
により表される化合物を得ること；
ｋ）式９により表される化合物を酸化して、以下の式１０：
【化４４】
2006508962.tif 000044
により表される化合物、エプレレノンを得ること、
を含む方法により製造される、前記生成物。
【請求項８】
さらに、アセチレンとの反応の前に式Ｉの化合物をシリル化して、シリル化中間体を得て、そして前記シリル基を式１１により表される化合物の単離の間に除去することを含む、請求項６に記載のエプレレノンの製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
発明の要約
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2006508962.tif 000045
｛式中、
R1は、Hまたは‐COR2であり；
R2は、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり；
Z1はCH2または
【化２】
2006508962.tif 000046
であり、ここで、OR3は、α配置にあり；
R3はH又は‐COR2であり；
Z2は、-CH-であるか；或いは、
Z1及びZ2は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Qは、以下の：
【化３】
2006508962.tif 000047
であり；
Yは、−CN、-CH2-CH=CH2、
【化４】
2006508962.tif 000048
CHR4C(O)Ar、CHR4C(O)C1-6アルキル、CHR4C(O)XAr、又はCHR4C(O)XC1-6アルキルであり、ここで、R4はOC1-6アルキル又はアリールであり、Xは、O又はSである。｝
により表される新規７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の方法中の主要ステップは、以下の式II：
【化５】
2006508962.tif 000049
｛式中、
R1及びR3は、独立してH、C(O)OR2又はCOR2から選ばれ、且つR1又はR3のうちの少なくとも1つがC(O)OR2又はCOR2であり；
Z1、Z2、R2及びQは式Iと同じである。｝
により表される新規ステロイド中間体を、ルイス酸触媒の存在下で、以下の：C1-4−トリアルキルシリルシアニド、C1-4−トリアルキルシリルエノールエーテル、C1-4−トリアルキルシリルオキシケテンチオアセタール（すなわち、RCH=C(OSiRC1-6アルキル）SRC1-6アルキル）、アリルトリ−C1-4−アルキルシラン、アリルトリ−C1-4−アルキルスタンナン、２−C1-4−アルキルフラン及び２−C1-4−アルキルピロールから成る群から選ばれる求核試薬と反応させるステップである。