【手続補正書】
【提出日】平成18年3月24日(2006.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005526815.tif 000001
[式中、
R1は、置換又は非置換ヘテロアリールを表し；
Yは、-(CRnaRnb)n-を表し；
Rna及びRnbは、各々独立して、水素又はC1-6アルキルであり；
nは、0〜5の整数であり；
R2は、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換ヘテロアリールを表し；
R3及びR4は、各々独立して、水素又はC1-6アルキルを表し；
R7は、水素又はC1-6アルキルを表し；
R8は、水素又はC1-6アルキルを表す]
で表される化合物並びにその塩及び溶媒和物であって、但し、以下の化合物：
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(ピリジン-3-イルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素；
5-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-アミノ}メチル)ニコチンアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(1H-インドール-5-イルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(1H-インドール-4-イルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(チエン-2-イルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-チエン-2-イルエチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-({5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}メチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(3-メトキシイソチアゾール-5-イル)メチル]尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]尿素；
2-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-アミノ}-メチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル；
N-[(5-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)-モルホリン-2-イル]メチル}尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-({5-[(ジメチルアミノ)-メチル]チエン-2-イル}メチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-フリルメチル)尿素；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]尿素；
N-{[3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}-N'-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-モルホリン-2-イル]メチル}尿素；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]尿素；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]尿素；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-尿素；
及び、
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{[3-(4-メトキシフェニル)-イソオキサゾール-5-イル]メチル}尿素；
を除く前記化合物。
【請求項２】
R1が、3-ホルムアミド-1,2,4-トリアゾール-5-イル、5-トリフルオロメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-(N,N-ジエチルアミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-エチルアミノメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フラン-2-イル、4-(3-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フラン-2-イル、4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フラン-2-イル、イミダゾール-2-イル、1-メチルイミダゾール-5-イル、イミダゾール-4-イル、3-(シクロプロピルメチルアミノカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、3-(N-ピロリジンカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、4-メトキシカルボニルオキサゾール-2-イル、4-エチルアミノカルボニルオキサゾール-2-イル、4-シクロプロピルメチルアミノカルボニルオキサゾール-2-イル、4-メチルアミノカルボニルオキサゾール-2-イル、4-(N-ピロリジンカルボニル)オキサゾール-2-イル、4-イソ-プロピルアミノカルボニルオキサゾール-2-イル、1-メチルカルボニルピラゾール-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、5-アミノカルボニルピリジン-3-イル、4-アミノピリミジン-5-イル、4-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-5-イル、1-メチルテトラゾール-5-イル、2-メトキシカルボニルメチルテトラゾール-5-イル、1-メトキシカルボニルメチルテトラゾール-5-イル、2-シクロプロピルメチルテトラゾール-5-イル、1-シクロプロピルメチルテトラゾール-5-イル、2-エチルテトラゾール-5-イル、1-エチルテトラゾール-5-イル、2-t-ブチルテトラゾール-5-イル、5-トリフルオロメチルテトラゾール-2-イル、2-シアノメチルテトラゾール-5-イル、1-シアノメチルテトラゾール-5-イル、2-イソ-ブチルテトラゾール-5-イル、1-イソ-ブチルテトラゾール-5-イル、4-(イソ-プロピルアミノカルボニル)チオフェン-2-イル、4-(メチルアミノカルボニル)チオフェン-2-イル、4-(エチルアミノカルボニル)チオフェン-2-イル、2-(イソ-プロピル)テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル、1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-エトキシカルボニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-メチルアミノカルボニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-エチルアミノカルボニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-メチルアミノカルボニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(ピロリジン-N-カルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-(エチルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(シクロプロピルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(イソ-プロピル(メチル)アミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1-イソ-プロピルテトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール-5-イル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、2-メチルアミノカルボニル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-エチルアミ��カルボニル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-(イソ-プロピルアミノカルボニル)-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-カルボキシフラン-5-イル、2-(エトキシカルボニル)フラン-5-イル、2-(メチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(エチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-5-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、ピラゾール-3-イル、3-メチルピラゾール-5-イル、3-(エトキシカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、2-メチルテトラゾール-5-イル、3-(メチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、3-(エチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、3-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-5-イル、3-(メチルアミノカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、3-(エチルアミノカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、3-(ジメチルアミノカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルアミノカルボニル)イソオキサゾール-5-イル、4-(メチルアミノカルボニル)チアゾール-2-イル、4-(エチルアミノカルボニル)チアゾール-2-イル、4-(ジメチルアミノカルボニル)チアゾール-2-イル、4-(イソ-プロピルアミノカルボニル)チアゾール-2-イル、4-(エトキシカルボニル)チアゾール-2-イル、4-カルボキシチアゾール-2-イル、2-(メチルアミノカルボニル)チオフェン-5-イル、2-(エチルアミノカルボニル)チオフェン-5-イル、2-(イソ-プロピルアミノカルボニル)チオフェン-5-イル、2-(メチルアミノカルボニル)チオフェン-4-イル、2-(エチルアミノカルボニル)チオフェン-4-イル、2-(イソ-プロピルアミノカルボニル)チオフェン-4-イル、2-(メトキシカルボニル)チオフェン-4-イル、2-カルボキシチオフェン-4-イル、2-(メトキシカルボニル)チオフェン-5-イル、2-カルボキシチオフェン-5-イル、3-(エトキシカルボニル)フラン-5-イル、3-カルボキシフラン-5-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、又は、3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フラン-5-イルである、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
Rna及びRnbがいずれも水素である、請求項１又は２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
nが0、1又は2である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
nが1又は2である、請求項４に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R3及びR4がいずれも水素である、請求項１〜５のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
R2が、クロロ若しくはフルオロで置換されているフェニルであるか、又は、クロロで置換されているチオフェニルである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
R2が、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロチオフェン-5-イル又は4-フルオロフェニルである、請求項７に記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
R7が水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
R7が水素である、請求項９に記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
R8が水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
R8が水素である、請求項１１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
実施例から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
実施例(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(40)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(93)、(95)、(97)、(98)、(99)、(101)、(104)、(106)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(120)、(139)、(141)、(142)、(146)、(150)、(153)、(154)、(155)、(156)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(162)、(163)、(164)、(169)、(170)、(171)、(181)及び(182)から選択される、請求項１３に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
実施例(1)、(2)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(16)、(18)、(19)、(21)、(24)、(36)、(38)、(43)、(44)、(45)、(49)、(50)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(66)、(67)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(97)、(99)、(101)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(153)、(154)、(155)、(157)、(159)、(160)、(161)、(163)、(164)、(169)、(170)、(171)及び(182)から選択される、請求項１３に記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
実施例(2)、(10)、(12)、(16)、(19)、(21)、(24)、(38)、(50)、(55)、(56)、(57)、(60)、(61)、(62)、(63)、(74)、(75)、(97)、(108)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(153)、(155)、(159)、(164)、(169)、(170)、(171)及び(182)から選択される、請求項１３に記載の式(I)の化合物。
【請求項１７】
実施例(2)、(12)、(16)、(19)、(38)、(50)、(55)、(56)、(57)、(60)、(61)、(74)、(75)、(97)、(111)、(113)、(114)、(115)、(116)、(159)、(170)及び(182)から選択される、請求項１３に記載の式(I)の化合物。
【請求項１８】
請求項１で定義されている式(I)の化合物を調製する方法であって、式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物：
【化２】
2005526815.tif 000002
[式中、R1、Y、R3、R4、R7、R8及びR2は式(I)に関して上記で定義されている通りであり、Uは尿素形成基である]
を反応させることを含み、さらに、その後、必要な場合には、以下の任意選択的なステップ：
(i)  式(I)で表される化合物を式(I)で表される別の化合物に変換するステップ；
(ii)  必要とされた任意の保護基を除去するステップ；
(iii)  上記で形成された化合物の塩又は溶媒和物を調製するステップ；
の1又は2以上を実施することを含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
請求項１で定義されている式(I)[式中、R7は水素を表す]の化合物を調製する方法であって、式(IV)[式中、R7は水素である]で表される化合物と式R1-Y-NCO[式中、R1及びYは上記で定義されている通りである]で表される化合物を反応させることを含み、さらに、その後、必要な場合には、以下の任意選択的なステップ：
(i)  式(I)で表される化合物を式(I)で表される別の化合物に変換するステップ；
(ii)  必要とされた任意の保護基を除去するステップ；
(iii)  上記で形成された化合物の塩又は溶媒和物を調製するステップ；
の1又は2以上を実施することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
請求項１で定義されている式(I)の化合物を調製する方法であって、式(IVM)：
【化３】
2005526815.tif 000003
[式中、R2、R4、R7及びR8は上記で定義されている通りであり、L1は、樹脂が結合している脱離基、例えば、ポリスチレン樹脂が結合している(典型的には、メリフィールド樹脂が結合している)4-チオフェノキシ基などである]で表される化合物と式(II)で表される化合物を反応させることを含み、さらに、その後、必要な場合には、以下の任意選択的なステップ：
(i)  式(I)で表される化合物を式(I)で表される別の化合物に変換するステップ；
(ii)  必要とされた任意の保護基を除去するステップ；
(iii)  上記で形成された化合物の塩又は溶媒和物を調製するステップ；
の1又は2以上を実施することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
有効な治療薬として使用するための、請求項１で定義されている式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
炎症状態、例えば、喘息又は鼻炎などの治療において使用するための、請求項１で定義されている式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
炎症状態、例えば、喘息又は鼻炎などを治療するための薬物を製造するための、請求項１で定義されている式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２４】
炎症状態、例えば、喘息又は鼻炎などに罹患しているか又は罹患しそうな非ヒト動物を治療する方法であって、有効量の請求項１で定義されている式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
請求項１で定義されている式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、さらに、場合により、1種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
[(2S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバミン酸t-ブチルエステル；
C-[(2S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-モルホリン-2-イル]-メチルアミン；
[(2S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル；
1-(5-クロロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-3-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]尿素；
{(2S)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]モルホリン-2-イルメチル}カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル；
{(2S)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]モルホリン-2-イルメチル}カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル異性体(I)；
{(2S)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]モルホリン-2-イルメチル}カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル異性体（II)；
C-{(2S)-4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メチルアミン二塩酸塩；
{(2S)-4-[1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-モルホリン-2-イルメチル}-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N'-(5-{3-[(2S)-4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)モルホリン-2-イルメチル]ウレイドメチル}フラン-3-カルボニル)ヒドラジンカルボン酸t-ブチルエステル；
1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-3-(4-ヒドラジノカルボニル-フラン-2-イルメチル)尿素塩酸塩；
及び、
1-[4-(N'-ホルミル-ヒドラジノカルボニル)フラン-2-イルメチル]-3-[(2S)-4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)モルホリン-2-イルメチル]尿素；
からなるリストから選択される化合物。
【請求項２７】
2-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチルアミン塩酸塩；
5-アミノメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸メチルアミド塩酸塩；
2-アミノメチルオキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]フラン-3-カルボン酸メチルアミド；
5-アミノメチル-フラン-3-カルボン酸メチルアミド；
[3-(N'-アセチル-ヒドラジノ)-3-オキソ-プロピル]カルバミン酸t-ブチルエステル；
[2-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]カルバミン酸t-ブチルエステル；
5-アミノメチルチオフェン-3-カルボン酸メチルアミド；
5-[(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)メチル]チオフェン-3-カルボン酸メチルアミド；
及び、
(5-メチルカルバモイル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)カルバミン酸t-ブチルエステル；
からなるリストから選択される化合物。