【手続補正書】
【提出日】平成18年6月27日(2006.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
増殖性疾患の処置に血管沈静化合物を使用することは当分野に既に知られている。血管系とその成分の成長と分化を制御するネットワークの中心に、その細胞性受容体と共に、“血管内皮成長因子”として知られている血管形成因子がある（Ｂｒｅｉｅｒ，Ｇ．ほか、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６、４５４−６（１９９６）およびその中に記載されている参照文献を参照されたい。）。ＶＥＧＦは二量体の、ジスルフィド結合した４６−ｋＤａ糖蛋白質である。ＶＥＧＦ受容体は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。それらは、７個の免疫グロブリン類似のドメインを有する細胞外ドメインと、細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴付けられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本明細書に使用する用語“組合せ調製物”は、上記で定義した組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）を、独立に、または組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）の異なる区分けされた量に固定した組合せ剤を使用することによって投与することができるという意味で、特に“成分一式”を定義する。したがって、成分一式の成分は、たとえば、同時にまたは経時的にずらして投与する、すなわち、異なる時間および等間隔または異なる間隔で成分一式の任意の成分を投与することができる。時間の間隔は、成分の組み合わせ使用における処置された疾患の効果が、組合せ剤の構成成分（ａ）および（ｂ）の任意の一方だけを使用して得られる効果よりも大きくなるように選択することが非常に好ましい。投与すべき総量における組合せ剤の構成成分（ｂ）に対する組合せ剤の構成成分（ａ）の比は、たとえば、処置すべき患者の部分母集団の必要量、または単独の患者の必要量に応じて変化することができ、異なる必要量は、患者の年齢、性、体重等によることができる。少なくとも１つの有益な効果、たとえば、特に組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）の効果をお互いに増強する相乗作用、たとえば、相加効果以上の効果、追加の利点の効果、少ない副作用効果、組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）のいずれか一方または両方の投与では効果のない組み合わされた治療効果があることが好ましく、組合せ剤構成成分（ａ）と（ｂ）の強い相乗作用があることが非常に好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
用語“脳腫瘍”は、あらゆる種類の脳細胞から生じるあらゆる脳の癌を意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
“テモゾロミド”は、米国特許第５，２６０，２９１号に記載されている。テモゾロミドの合成は、たとえば、Ｗａｎｇ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、７２８８〜７２９４に良く知られている。テモゾロミドは、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＸＯＬ（登録商標）の商品名で市販され、たとえば、米国特許第５，９４２，２４７号に記載されたように、または能書（package insert）の情報にしたがって投与することができる。用語“ロムスチン”は、たとえば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６６、９、８９２に記載され製剤される化合物を意味する。ロムスチンは、ＢＥＴＵＬＵＳＴＩＮＥ（登録商標）の名称で市販され、能書の情報にしたがって投与することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
ＶＥＧＦの活性を低減する活性成分は、特に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを抑制する化合物、ＶＥＧＦ受容体を抑制する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択される。ＶＥＧＦの活性を低減する活性成分は、特に、それら化合物、プロテインおよびモノクロナル抗体のいずれかであって、これらは、国際公開第９８／３５９５８号（式Ｉの化合物を開示している）、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、国際公開第０１／５５１１４号、国際公開第０１／５８８９９号、欧州特許第０７６９９４７号に包括的および具体的に開示されており、Ｍ．Ｐｒｅｗｅｔｔ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９、（１９９９）５２０９−５２１８、Ｆ．Ｙｕａｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、ｖｏｌ．９３、ｐｐ．１４７６５〜１４７７０、１９９６年１２月、Ｚ．Ｚｈｕ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８、１９９８、３２０９〜３２１４、Ｊ．Ｍｏｒｄｅｎｔｉ等、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．２７、ｎｏ．１、ｐｐ  １４〜２１、１９９９に記載されており、これらは国際公開第００／３７５０２号、国際公開第９４／１０２０２号に包括的および具体的に開示されており、また、これらは、Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｃｅｌｌ  ７９、１９９４、３１５〜３２８（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｃｅｌｌ  ８８、１９９７、２７７〜２８５（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））に記載されており、いずれの場合も、特に化合物の請求項、薬剤製剤および作業実施例の最終生成物において、これらの刊行物を引用することによりその発明主題を、本出願の一部とする。同様に、そこに開示されている、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態（crystal modification）、たとえば溶媒和物、多形体が含まれる。本明細書に開示された組合せ剤の活性成分として使用される化合物は、それぞれ上記の文献で記載されたようにして製剤化し投与することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本明細書に開示する組合せ剤の構成成分（ａ）および（ｂ）として使用する化合物は、それぞれ上記の文献に記載されたようにして製剤し投与することができる。また、組合せ剤の構成成分（ａ）または（ｂ）、およびそれらの塩は、水和物の形で使用することもでき、または結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
固体腫瘍疾患などの増殖性疾患の性質は、多因子性である。ある種の環境では、異なる活性機構を有する薬剤を組み合わせることができる。しかし、異なる作用様式を有する薬剤の任意の組み合わせを考えても、有利な効果のある組み合わせには必ずしも導かれない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
さらに驚くべきことは、「本発明の組合せ剤」をインビボで投与すると、「本発明の組合せ剤」に使用される医薬的な活性成分の１種だけを用いる単剤治療に比べて、特に相乗作用、たとえば増殖性疾患の進行の遅れに関する、または腫瘍の容積の変化に関する、たとえば抗増殖効果において単により有益であるだけでなく、たとえば、より少ない副作用と死亡率および罹患率の低下においてさらに驚くべき利点をもたらすことが実験的に見出されたことである。さらに、特定の腫瘍の種類によっては、単剤治療では腫瘍容積の減少を達成できない場合に、「本発明の組合せ剤」を使用すると、腫瘍容積の減少を達成することができる。また、「本発明の組合せ剤」は、腫瘍の転移の広がり、および微小転移の成長もしくは発達を防止するのにも適している。「本発明の組合せ剤」は、標準の全身的な治療で成功しなかった患者の進行した癌の処置に特に適している。これは、単剤治療に抵抗を示す種類の癌、または本明細書に開示したものと異なる組合せ剤に耐性を示す癌を有する患者を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
さらなる有益性は、「本発明の組合せ剤」の活性成分はより少ない服用量を使用し、たとえば、服用は少量でよいばかりでなく、少ない回数で服用することができ、または組合せ剤の構成成分単独で観察される副作用の影響を減少させるために使用することができることである。これは処置を受ける患者の要望および要求に合う。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
新規な医薬組成物は、たとえば、活性成分を、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％含む。組合わせ治療のための、経口または非経口投与用医薬組成物は、たとえば、糖衣錠、錠剤、カプセル、または座薬およびさらにアンプルなどの単位投与形態である。特に示さない限り、これらはそれ自体が周知の方法、たとえば、従来の混合、顆粒形成、糖衣、溶解または凍結乾燥法によって製剤される。各投与形態の個々の投与量に含まれる組合せ剤の構成成分の単位含有量は、複数の投与単位の投与で必要な有効量に到達できるので、それ自体で有効量を含む必要はない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
詳細には、「本発明の組合せ剤」の各構成成分の治療有効量は、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、成分は分離してまたは一定の組み合わせで投与することができる。たとえば、本発明による腫瘍疾患の処置方法は、（ｉ）第１の組合せ剤構成成分を遊離または医薬的に許容できる塩の形での投与、（ｉｉ）第２の組合せ剤構成成分を遊離または医薬的に許容できる塩の形での投与を、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、合わせて治療有効量、好ましくは相乗作用に有効な量、たとえば本明細書に記載した量に相当する毎日の投与量を含むことができる。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せ剤構成成分は、治療のクールの間の異なる時間に個別に、または分割もしくは単一組合せ剤の形で同時に投与することができる。さらに、投与の用語は、上記の構成成分にインビボで変換される組合せ剤構成成分をプロドラッグとして使用することを包含する。したがって、本発明は、同時的または交互処置のそれらの投与方式のすべてを包含するものと理解すべきであり、用語“投与する”はそのように解釈すべきである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
「本発明の組合せ剤」に使用される組合せ剤構成成分の各々の有効な投与量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置の状況、処置状況の重度に応じて変化することができる。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与方式は、投与の経路および患者の腎機能と肝機能を含む様々な要因に応じて選択される。通常の技量を有する医師、臨床医、獣医であれば、病状の進行を防止し、阻止し、抑止するために必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し処方することができる。活性成分の濃度を毒性なく効果を生む範囲内にする上で、その精度を最適化するには、目標部位で利用可能となる活性成分の動力学に基づく投与方式が必要である。これは、活性成分の分布、平衡、および排泄を考慮することを含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
さらにまた、本発明は、腫瘍疾患、特に固体腫瘍疾患を有する温血動物における転移の形成を抑制する方法も提供し、前記腫瘍疾患に対して合わせて治療上効果のある量で患者に「本発明の組合せ剤」の医薬有効量を投与することを含み、化合物はそれらの医薬上許容される塩の形で存在することもできる。