【手続補正書】
【提出日】平成18年7月13日(2006.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、
（b）少なくとも1つの表面安定剤、および
（c）少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター
を含んでなる安定なナノ粒子液体投与組成物。
【請求項２】
（a）該結晶成長インヒビターの非存在下、保存または加熱に際して該活性物質粒子が結晶を形成する、および／または
（b）浸透圧活性結晶成長インヒビターが少なくとも部分的に水溶性であり、該ナノ粒子活性物質を可溶化しない、および／または
（c）該液体投与組成物中に存在する該結晶成長インヒビターの量が約0.1重量％〜約95重量％の濃度範囲または約0.5重量％〜約90重量％の濃度範囲である、および／または
（d）1ml当たりの該活性物質の量が、同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の1ml当たりの活性物質の量と等しいか又はそれより多い、および／または
（e）該液体投与組成物の液体媒体が、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンおよびグリコールよりなる群から選ばれるものである、
請求項1記載の組成物。
【請求項３】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、単糖、二糖、糖、糖アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよびイオン塩よりなる群から選ばれるものである、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
該ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満および約50 nm未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項５】
該活性物質粒子の少なくとも約70％、約90％または約95％が該有効平均粒径より小さい粒径を有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
【請求項６】
（a）前記の少なくとも1つの活性物質が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、および／または
（b）前記の少なくとも1つの表面安定剤が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、および／または
（c）活性物質と高分子表面調節剤との重量比が、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、および約5:1〜約1:1よりなる群から選ばれるものである、
請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
【請求項８】
活性物質と第2の表面安定剤との重量比が、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、および約100:1〜約20:1よりなる群から選ばれるものである、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
該表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、高分子表面安定剤、非イオン性表面安定剤および両性イオン表面安定剤よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ビニルアセタートとビニルピロリドンとのランダム共重合体、陽イオン性重合体、陽イオン性生体高分子、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース化合物、アルギナート、陽イオン性非高分子化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウム ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファート、ヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリド、ココナッツ トリメチル アンモニウム ブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム ブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム ブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、ドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12トリメチル アンモニウム ブロミド、C15トリメチル アンモニウム ブロミド、C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチル ピリジニウム ブロミド、セチル ピリジニウム クロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体ならびに陽イオン性グアルよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１１】
該組成物が生体付着性である、請求項9または請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
（a）該活性物質が、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相およびそれらの混合体よりなる群から選ばれるものである、および／または
（b）該活性物質が、室内条件下で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満および約1mg/ml未満よりなる群から選ばれる水溶性を有する、および／または
（c）該活性物質が抗炎症および鎮痛作用を含有する、
請求項1〜11のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１３】
前記の少なくとも1つの活性物質が、COX-2インヒビター、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養薬効物質、抗肥満剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解剤、鎮静剤、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力剤、造影媒体、鎮咳剤、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ざ瘡治療剤、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療剤、喘息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、臓器移植拒絶治療剤、結核および他の肺感染症の治療剤、後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患の治療剤、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシドおよびアセチルサリシラートよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１４】
栄養薬効物質が、食物栄養補助剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスよりなる群から選ばれるものである、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
（a）0.1（1/s）のせん断速度での該組成物の粘度が、約2000 mPa・s〜約1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約 400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sよりなる群から選ばれるものである、および／または
（b）該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満および約1/10未満よりなる群から選ばれるものである、および／または
（c）該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の約5％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、約50％未満、約55％未満、約60％未満、約65％未満、約70％未満、約75％未満、約80％未満、約85％未満および約90％未満よりなる群から選ばれるものである、
請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１６】
（a）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のTmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さい、および／または
（b）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のCmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きい、および／または
（c）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のAUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きい、
請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１７】
（a）該Tmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下および約10％以下よりなる群から選ばれるものである、および／または
（b）該Cmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％および少なくとも約100％から選ばれる割合分大きい、および／または
（c）該AUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるAUCより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％および少なくとも約100％から選ばれる割合分大きい、
請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
食物摂取状態で投与した場合に、絶食状態で投与した場合と比較して有意な吸収レベルの差を示さない、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１９】
食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合との本発明の活性物質組成物の吸収の差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満および約3％未満よりなる群から選ばれるものである、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
ヒトへの投与において、絶食状態の対象への該組成物の投与が、食物摂取状態の対象への該組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜19のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２１】
（a）「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、CmaxおよびAUCの両方に関して0.80〜1.25の90％信頼区間により定められる、および／または
（b）「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、AUCに関しては0.80〜1.25の90％信頼区間、およびCmaxに関しては0.70〜1.43の90％信頼区間により定められる、
請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
該組成物が1以上の製薬上許容される賦形剤、担体またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜21のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２３】
（a）該組成物が、経口、肺、直腸内、眼内、結腸内、非経口、くも膜下槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、鼻腔内および表面投与よりなる群から選ばれる投与用に製剤化されている、および／または
（b）該組成物が、液体分散系、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、易溶融性（fast melt）製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、拍動放出製剤ならびに混合即時放出および放出制御製剤よりなる群から選ばれる投与形態に製剤化される、
請求項1〜22のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２４】
医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか1項記載の組成物の使用。
【請求項２５】
（a）該医薬が、腫瘍疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後の女性におけるホルモン代替療法、子宮内膜炎、多毛症、月経困難症、子宮出血、HIV衰弱、癌衰弱、片頭痛、悪液質、食欲不振、去勢、経口避妊、動揺病、細胞毒性薬に関連した嘔吐、胃炎、潰瘍、消化不良、胃腸炎、例えば大腸炎および食中毒、炎症性腸疾患、クローン病、片頭痛、ならびに悪心および嘔吐の症状を伴う他の任意の状態よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、および／または
（b）該医薬が、疼痛、炎症、関節炎、癌、腎疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病および家族性腺腫様ポリープ症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、および／または
（c）該医薬が、骨関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、滑液嚢炎、腱炎、筋膜痛、手根管症候群、線維筋肉痛（fibromyalgia）症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群および強皮症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、
請求項24記載の使用。