【手続補正書】
【提出日】平成18年7月19日(2006.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  以下の段階を含む、病態または疾患を有する患者の治療を選択するインビトロ診断方法：
細胞における分散の有無によって、上記病態または疾患に対する上記治療の有効性が示される、上記患者の細胞から１つの遺伝子の少なくとも１つの分散を決定する段階。
【請求項２】  遺伝子が、葉酸輸送もしくは代謝遺伝子、またはピリミジン輸送もしくは代謝遺伝子である、請求項1記載の方法。
【請求項３】  上記遺伝子が、葉酸受容体１(α)、葉酸受容体(β)、葉酸受容体(γ)、葉酸輸送体、プテロイル-γ-グルタミルカルボキシペプチダーゼ、フォリルポリグルタミン酸シンセターゼ、チミジル酸シンターゼ、ホルムイミノテトラヒドロ葉酸シクロデアミナーゼ、メテニルテトラヒドロ葉酸シンセターゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、メチオニンシンセターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ；ホルミルテトラヒドロ葉酸シンセターゼ；メテニルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、グルタミン酸ホルムイミノトランスフェラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸ヒドロラーゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸シンターゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ、セリントランスヒドロキシメチラーゼ、グリシン切断系、プロテインH、プロテインP、プロテインT、プロテインL、ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、平衡化ヌクレオシド輸送体１、平衡化ヌクレオシド輸送体２、３、４＆５、ウリジンホスホリラーゼ、チミジンホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、ウリジンキナーゼ、チミジンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼM1サブユニット、リボヌクレオシドレダクターゼM2サブユニット、ヌクレオシド二燐酸キナーゼAサブユニット、ヌクレオシド二燐酸キナーゼBサブユニット、ウリジン一燐酸キナーゼ、デオキシシチジル酸キナーゼ、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ、β-ウレイドプロピオナーゼ、シチジンデアミナーゼ、dCMPデアミナーゼ、およびチミジル酸シンターゼからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】  上記の少なくとも１つの分散が存在すれば、上記治療が上記患者に対して有効であることが示される、請求項１記載の方法。
【請求項５】  上記の分散が存在すれば、上記治療が上記患者に対して無効または禁忌であることが示される、請求項１記載の方法。
【請求項６】  上記の少なくとも１つの分散が複数の分散を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】  上記の複数の分散がハプロタイプまたは複数のハプロタイプを含む、請求項５記載の方法。
【請求項８】  上記の治療を選択する段階が、上記の少なくとも１つの分散を含む上記遺伝子の１つの型に対して異なる活性を示す化合物を同定する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】  上記化合物が、還元型葉酸、葉酸類似体、葉酸、フルオロピリミジン、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、シチジン類似体、ピリミジン類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、およびヌクレオチド／ヌクレオシド取り込み阻害剤からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】  上記の治療を選択する段階が、治療を消去する段階をさらに含み、上記の少なくとも１つの分散の有無によって、上記治療が無効または禁忌であることが示される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】  上記疾患または病態が、癌、増殖性皮膚疾患、自己免疫疾患、葉酸欠乏症、心血管疾患、移植、および二分脊椎からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】  上記の少なくとも１つの分散の有無を検出する段階が、上記分散の少なくとも１つを含む核酸のセグメントを増幅する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】  核酸の上記セグメントの長さが多くて500ヌクレオチドまたはそれより短い、請求項12記載の方法。
【請求項１４】  上記の少なくとも１つの分散の有無を検出する段階が、分散部位を含む核酸に少なくとも１つの核酸プローブを接触させる段階を含み、上記の少なくとも１つのプローブが、上記の分散部位を含み且つ上記の分散部位で相補的塩基を含む核酸配列と、選択的なハイブリダイゼーション条件で選択的にハイブリダイズする、請求項１記載の方法。
【請求項１５】  上記の少なくとも１つの分散の有無を検出する段階が、少なくとも１つの核酸配列の質量分析による決定を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】  上記の少なくとも１つの分散の有無を検出する段階が、１つの遺伝子における複数の分散のハプロタイプを決定する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】  上記病態または疾患が、癌、増殖性皮膚疾患、自己免疫疾患、葉酸欠乏症、心血管疾患、移植、および二分脊椎からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】  以下の段階を含む、個体の細胞における１つの遺伝子の少なくとも１つの型の有無を同定する方法：
a) 上記遺伝子が葉酸輸送もしくは代謝遺伝子である、またはピリミジン輸送もしくは代謝遺伝子である、上記細胞の上記遺伝子において少なくとも１つの分散の有無を決定する段階。
【請求項１９】  上記遺伝子が、葉酸受容体１(α)、葉酸受容体(β)、葉酸受容体(γ)、葉酸輸送体、プテロイル-γ-グルタミルカルボキシペプチダーゼ、フォリルポリグルタミン酸シンセターゼ、チミジル酸シンターゼ、ホルムイミノテトラヒドロ葉酸シクロデアミナーゼ、メテニルテトラヒドロ葉酸シンセターゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、メチオニンシンセターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ；ホルミルテトラヒドロ葉酸シンセターゼ；メテニルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、グルタミン酸ホルムイミノトランスフェラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸ヒドロラーゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸シンターゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ、セリントランスヒドロキシメチラーゼ、グリシン切断系、プロテインH、プロテインP、プロテインT、プロテインL、ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、平衡化ヌクレオシド輸送体１、平衡化ヌクレオシド輸送体２、３、４＆５、ウリジンホスホリラーゼ、チミジンホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、ウリジンキナーゼ、チミジンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼM1サブユニット、リボヌクレオシドレダクターゼM2サブユニット、ヌクレオシド二燐酸キナーゼAサブユニット、ヌクレオシド二燐酸キナーゼBサブユニット、ウリジン一燐酸キナーゼ、デオキシシチジル酸キナーゼ、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ、β-ウレイドプロピオナーゼ、シチジンデアミナーゼ、dCMPデアミナーゼ、およびチミジル酸シンターゼからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】  上記の個体が疾患または病態を有する、請求項18記載の方法。
【請求項２１】  上記の少なくとも１つの分散の有無によって、上記の少なくとも１つの分散を含む細胞を有する患者における治療的処置の有効性が示される、請求項18記載の方法。
【請求項２２】  上記の決定段階が、上記の少なくとも１つの分散の少なくとも１つの部位を含む核酸のセグメントを増幅する段階を含む、請求項18記載の方法。
【請求項２３】  上記の決定が、上記の分散に対応する分散部位を含む核酸配列を、上記の少なくとも１つの分散を含む核酸配列と選択的な結合条件で特異的に結合するプローブに接触させる段階、少なくとも１つの核酸配列をシークエンシングする段階、少なくとも１つの核酸配列の質量分析による決定、または遺伝子における複数の分散のハプロタイプを決定する段階によって行われる、請求項18記載の方法。
【請求項２４】  上記組成物が、少なくとも１つの分散を含む上記遺伝子の１つの型を含む細胞を有する患者を治療するために選択的に有効となるように適合されている、以下を含む、薬学的組成物：
上記遺伝子が葉酸輸送もしくは代謝遺伝子である、またはピリミジン輸送もしくは代謝遺伝子である、１つの遺伝子の特定の型の少なくとも１つのコピーを有する患者において異なる作用を示す化合物；および
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤。
【請求項２５】  上記遺伝子が、葉酸受容体１(α)、葉酸受容体(β)、葉酸受容体(γ)、葉酸輸送体、プテロイル-γ-グルタミルカルボキシペプチダーゼ、フォリルポリグルタミン酸シンセターゼ、チミジル酸シンターゼ、ホルムイミノテトラヒドロ葉酸シクロデアミナーゼ、メテニルテトラヒドロ葉酸シンセターゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、メチオニンシンセターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ；ホルミルテトラヒドロ葉酸シンセターゼ；メテニルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、グルタミン酸ホルムイミノトランスフェラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸ヒドロラーゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸シンターゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ、セリントランスヒドロキシメチラーゼ、グリシン切断系、プロテインH、プロテインP、プロテインT、プロテインL、ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、平衡化ヌクレオシド輸送体１、平衡化ヌクレオシド輸送体２、３、４＆５、ウリジンホスホリラーゼ、チミジンホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、ウリジンキナーゼ、チミジンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼM1サブユニット、リボヌクレオシドレダクターゼM2サブユニット、ヌクレオシド二燐酸キナーゼAサブユニット、ヌクレオシド二燐酸キナーゼBサブユニット、ウリジン一燐酸キナーゼ、デオキシシチジル酸キナーゼ、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ、β-ウレイドプロピオナーゼ、シチジンデアミナーゼ、dCMPデアミナーゼ、およびチミジル酸シンターゼからなる群より選択される、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２６】  上記患者が、癌、増殖性皮膚疾患、自己免疫疾患、葉酸欠乏症、心血管疾患、移植、および二分脊椎からなる群より選択される疾患または病態を有する、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２７】  上記薬学的組成物が、少なくとも１つの分散を含む１つの遺伝子の１つの型の少なくとも１つのコピーを有する患者への、上記薬学的組成物の使用を制限する規制当局の制限を受ける、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２８】  上記薬学的組成物が、少なくとも１つの分散を含む遺伝子の１つの型の少なくとも１つのコピーを有する患者に用いてはならないことを示す規制当局の制限を受ける、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２９】  上記薬学的組成物が包装されていて、包装が、少なくとも１つの分散を含む１つの遺伝子の１つの型の少なくとも１つのコピーを有する患者への上記薬学的組成物の使用を制限する表示または添付文書を含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項３０】  上記薬学的組成物が包装されていて、上記包装が、上記患者の細胞において少なくとも１つの分散の有無を決定するための試験を用いることを必要とする表示または添付文書を含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項３１】  請求項2記載の１つの遺伝子において少なくとも１つの分散を含む核酸配列に対して選択的な結合条件で特異的に結合するプローブ。
【請求項３２】  長さが15〜500の核酸配列を含む、請求項31記載のプローブ。
【請求項３３】  DNA、少なくとも１つの核酸類似体、またはペプチド核酸（PNA）を含む、請求項31記載のプローブ。
【請求項３４】  さらに検出可能な標識を含む、請求項31記載のプローブ。
【請求項３５】  上記検出可能な標識が蛍光標識である、請求項34記載のプローブ。
【請求項３６】  上記核酸配列が葉酸輸送もしくは代謝遺伝子またはピリミジン輸送もしくは代謝遺伝子の一部、または相補的配列である、質量分析を用いて、上記個体の細胞から少なくとも１つの核酸配列を分析する段階を含む、個体の遺伝子型を決定するインビトロ診断方法。
【請求項３７】  核酸配列を分析する上記段階が、上記遺伝子における分散の有無を決定する段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】  核酸配列を分析する上記段階が、上記の少なくとも１つの核酸配列のヌクレオチド配列を決定する段階を含む、請求項36記載の方法。
【請求項３９】  上記の少なくとも１つの核酸配列の長さが15〜500ヌクレオチドである、請求項36記載の方法。
【請求項４０】  上記の少なくとも１つの核酸配列が上記遺伝子における少なくとも１つの分散を含む、請求項36記載の方法。
【請求項４１】  細胞が第一の細胞および第二の細胞を含み、第一の細胞および第二の細胞が上記化合物と接触し、かつ上記第一の細胞および上記第二の細胞が上記遺伝子における少なくとも１つの分散が存在する場合または存在しない場合で異なる、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】  表２、６および８のいずれかにおいて同定される遺伝子における少なくとも１つの配列分散の有無を決定するためのキット。
【請求項４３】  上記分散が表３、４、および１０のいずれかに記載される、請求項42記載のキット。