【手続補正書】
【提出日】平成18年6月30日(2006.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式ＶＩＩａ：
【化１】
2002533430.tif 000001
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
で表されるアミンを調製する方法であって、
（ａ）所望により置換されていてもよいｔｒａｎｓ−シンナミルアルコールを酸化して、式Ｉａ：
【化２】
2002533430.tif 000002
で表される中間体エポキシドを得；
（ｂ）該エポキシドを所望により置換されていてもよいフェノールと反応させて、式ＩＩａ：
【化３】
2002533430.tif 000003
で表されるジオールを得；
（ｃ）該ジオールをシリル化試薬と反応させて、Ｐがシリル連結基である式ＩＩＩａ：
【化４】
2002533430.tif 000004
で表されるアルコールを得；
（ｄ）式ＩＩＩａで表されるアルコールをスルホン酸の反応性誘導体と反応させて、Ｒａがスルホン酸の残基である式ＩＶａ：
【化５】
2002533430.tif 000005
で表される化合物を得；
（ｅ）式ＩＶａで表される化合物からＰを除去して、式Ｖａ：
【化６】
2002533430.tif 000006
で表されるアルコールを得；
（ｆ）該スルホニルオキシ基を置換して、式ＶＩａ：
【化７】
2002533430.tif 000007
で表されるエポキシドを得；次いで
（ｇ）該エポキシドをアンモニアと反応させて、式ＶＩＩａで表される化合物を得ることを特徴とする該方法。
【請求項２】  さらに、
（ｈ）式ＶＩＩａ：
【化８】
2002533430.tif 000008
で表される化合物を式ＨＯＯＣＣＨ２Ｌで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体［式中、Ｌは遊離基］と反応させて、式ＶＩＩＩａ：
【化９】
2002533430.tif 000009
で表されるアミドを得；
（ｉ）式ＶＩＩＩａで表される化合物を反応させて、式ＩＸａ：
【化１０】
2002533430.tif 000010
で表される化合物を得；次いで
（ｊ）式ＩＸａで表される化合物を還元して、次式：
【化１１】
2002533430.tif 000011
で表される対応する化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】  さらに、該モルホリン化合物の医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】  式ＶＩＩ：
【化１２】
2002533430.tif 000012
で表される化合物を調製する方法であって、
（ａ）所望により置換されていてもよいｔｒａｎｓ−シンナミルアルコールを酸化して、式Ｉ：
【化１３】
2002533430.tif 000013
で表される中間体エポキシドを得；
（ｂ）該エポキシドを所望により置換されていてもよいフェノールと反応させて、式ＩＩ：
【化１４】
2002533430.tif 000014
で表されるジオールを得；
（ｃ）該ジオールをシリル化試薬と反応させて、式ＩＩＩ：
【化１５】
2002533430.tif 000015
で表されるアルコールを得；
（ｄ）式ＩＩＩで表されるアルコールをメタンスルホン酸の反応性誘導体と反応させて、式ＩＶ：
【化１６】
2002533430.tif 000016
で表される化合物を得；
（ｅ）式ＩＶで表される化合物から該トリメチルシリル基を除去して、式Ｖ：
【化１７】
2002533430.tif 000017
で表されるアルコールを得；
（ｆ）該スルホニルオキシ基を置換して、式ＶＩ：
【化１８】
2002533430.tif 000018
で表されるエポキシドを得；次いで
（ｇ）該エポキシドをアンモニアと反応させて、式ＶＩＩで表される化合物を得ることを特徴とする該方法。
【請求項５】  さらに、式ＶＩＩで表される化合物のメタンスルホン酸塩を調製することを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】  さらに、
（ｈ）式ＶＩＩで表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2002533430.tif 000019
で表されるアミドを得；
（ｉ）式ＶＩＩＩで表される化合物を反応させて、式ＩＸ：
【化２０】
2002533430.tif 000020
で表される化合物を得；次いで
（ｊ）式ＩＸで表される化合物を還元して、次式：
【化２１】
2002533430.tif 000021
で表される対応するモルホリン化合物を得ることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】  さらに、
（ｈ）式ＶＩＩで表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化２２】
2002533430.tif 000022
で表されるアミドを得；
（ｉ）式ＶＩＩＩで表される化合物を反応させて、式ＩＸ：
【化２３】
2002533430.tif 000023
で表される化合物を得；次いで
（ｊ）式ＩＸで表される化合物を還元して、次式：
【化２４】
2002533430.tif 000024
で表される対応するモルホリン化合物を得ることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項８】  さらに、該モルホリン化合物の医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求項６または７記載の方法。
【請求項９】  該塩がメタンスルホン酸塩である請求項８記載の方法。
【請求項１０】  式ＩＩＩａ：
【化２５】
2002533430.tif 000025
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
Ｐはシリル連結基である］
で表される化合物を調製する方法であって、式ＩＩａ：
【化２６】
2002533430.tif 000026
で表される化合物を適当なシリル化試薬と反応させることを特徴とする該方法。
【請求項１１】  式ＶＩａ：
【化２７】
2002533430.tif 000027
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基もしくは２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
で表される化合物を調製する方法であって；Ｒａはスルホン酸の残基である式Ｖａ：
【化２８】
2002533430.tif 000028
で表される対応する化合物を適当な塩基で層間移動条件下、処理することを特徴とする該方法。
【請求項１２】  次式：
【化２９】
2002533430.tif 000029
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
で表される化合物を調製する方法であって、式ＩＸａ：
【化３０】
2002533430.tif 000030
で表される対応する化合物を少なくとも４当量の適当な還元剤を含む溶液に添加することを特徴とする該方法。
【請求項１３】  該還元剤が、水素化ホウ素、水素化ジブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】  式ＩＩＩａ：
【化３１】
2002533430.tif 000031
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；および
Ｐは適当なシリル保護基である］
で表される化合物。
【請求項１５】  式ＩＩＩ：
【化３２】
2002533430.tif 000032
で表される化合物である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】  式ＩＶａ：
【化３３】
2002533430.tif 000033
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し； 
Ｐは適当なシリル保護基；および 
Ｒａはスルホン酸の残基である］
で表される化合物。
【請求項１７】  式ＩＶ：
【化３４】
2002533430.tif 000034
で表される化合物である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】  式Ｖａ：
【化３５】
2002533430.tif 000035
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；および
Ｒａはスルホン酸の残基である］
で表される化合物。
【請求項１９】  式Ｖ：
【化３６】
2002533430.tif 000036
で表される化合物である請求項１８記載の化合物。