【手続補正書】
【提出日】平成17年8月16日(2005.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞または組織におけるPDE1B活性をモジュレートする方法であって、細胞または組織を、ドーパミンD1細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートするのに十分な量の化合物と接触させることを含み、その細胞または組織とその化合物との接触によりPDE1B活性がモジュレートされることを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
化合物がPDE1Bに結合する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
化合物がPDE1Bの発現を変化させる、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
DARPP-32のホスホ-Thr34またはGluR1 AMPA受容体のホスホ-Ser845のリン酸化がモジュレートされる、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
細胞または組織でのドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路におけるPDE1B活性をモジュレートする化合物の同定方法であって、
(a) その細胞または組織における第1のPDE1B活性のレベルを測定し；
(b) その細胞または組織を試験化合物と接触させ；
(c) その細胞または組織における第2のPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含んでなり、そのPDE1B活性の第1のレベルと第2のレベルとの差が、その試験化合物のPDE1B活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項６】
DARPP-32のホスホ-Thr34またはGluR1 AMPA受容体のホスホ-Ser845のリン酸化がモジュレートされる、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
PDE1B活性の差が、試験化合物の、DARPP-32またはGluR1 AMPA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
PDE1B活性の差が、試験化合物の、ARPP-16、ARPP-19、ARPP-21、CREB、cAMP、cGMP、CK1、CK2、Cdk5、PKA、PKG、PP-2C、PP-2B、PP-1、カルシウムチャンネル、Na/K ATPaseまたはNMDA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
細胞または組織におけるドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする化合物の同定方法であって、
(a) その細胞または組織における第1のPDE1B活性のレベルを測定し；
(b) その細胞または組織を試験化合物と接触させ；
(c) その細胞または組織における第2のPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、そのPDE1B活性の第1のレベルと第2のレベルとの差が、その試験化合物の上記経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項１０】
DARPP-32のホスホ-Thr34またはGluR1 AMPA受容体のホスホ-Ser845のリン酸化がモジュレートされる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
PDE1B活性の差が、試験化合物の、DARPP-32またはGluR1 AMPA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
PDE1B活性の差が、試験化合物の、ARPP-16、ARPP-19、ARPP-21、CREB、cAMP、cGMP、CK1、CK2、Cdk5、PKA、PKG、PP-2C、PP-2B、PP-1、カルシウムチャンネル、Na/K ATPaseまたはNMDA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
細胞または組織におけるドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチドまたはエンドルフィンの細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする化合物の同定方法であって、
(a) その細胞または組織における第1のPDE1B活性のレベルを測定し；
(b) その細胞または組織を試験化合物と接触させ；
(c) その細胞または組織における第2のPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、そのPDE1B活性の第1のレベルと第2のレベルとの差が、その試験化合物の上記経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項１４】
DARPP-32のホスホ-Thr34またはGluR1 AMPA受容体のホスホ-Ser845のリン酸化がモジュレートされる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
細胞または組織におけるドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする化合物の同定方法であって、
(a) その細胞または組織を試験化合物と接触させ；
(b) その細胞または組織におけるPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、上記のPDE1B活性のレベルと、試験化合物と接触させていない同等の細胞または組織における対照のPDE1B活性のレベルとの差が、その試験化合物の上記経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項１６】
前記のPDE1B活性のレベルと対照のPDE1B活性のレベルとの差が、試験化合物のDARPP-32またはGluR1 AMPA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
PDE1B活性の差が、試験化合物の、ARPP-16、ARPP-19、ARPP-21、CREB、cAMP、cGMP、CK1、CK2、Cdk5、PKA、PKG、PP-2C、PP-2B、PP-1、カルシウムチャンネル、Na/K ATPaseまたはNMDA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記のPDE1B活性のレベルと対照のPDE1B活性のレベルとの差が、試験化合物の、ドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチドまたはエンドルフィンの細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力の指標である、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
細胞または組織でのドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路におけるPDE1B活性をモジュレートする化合物の同定方法であって、
(a) その細胞または組織を試験化合物と接触させ；
(b) その細胞または組織におけるPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、上記のレベルと、試験化合物と接触させていない同等の細胞または組織における対照のPDE1B活性のレベルとの差が、その試験化合物のPDE1B活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項２０】
前記のPDE1B活性のレベルと対照のPDE1B活性のレベルとの差が、試験化合物の、DARPP-32またはGluR1 AMPA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
PDE1B活性の差が、試験化合物の、ARPP-16、ARPP-19、ARPP-21、CREB、cAMP、cGMP、CK1、CK2、Cdk5、PKA、PKG、PP-2C、PP-2B、PP-1、カルシウムチャンネル、Na/K ATPaseまたはNMDA受容体のリン酸化依存的活性化をモジュレートする能力の指標である、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
前記のPDE1B活性のレベルと対照のPDE1B活性のレベルとの差が、試験化合物の、ドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチドまたはエンドルフィンの細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力の指標である、請求項19に記載の方法。
【請求項２３】
治療が必要な患者における、PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害を治療する能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a) 細胞または組織内で、PDE1BおよびThr34脱リン酸化DARPP-32を候補薬剤と接触させ；
(b) Thr34脱リン酸化DARPP-32のリン酸化の量を測定すること；
を含み、その候補薬剤の存在下でThr34脱リン酸化DARPP-32のリン酸化の増大が検出された場合に、その薬剤が同定されるものとする、上記方法。
【請求項２４】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害を治療する能力を試験する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
治療が必要な患者におけるPDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害を治療する能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a) 細胞または組織内で、PDE1BおよびSer845脱リン酸化型GluR1 AMPA受容体を候補薬剤と接触させ；
(b) Ser845脱リン酸化型GluR1 AMPA受容体がリン酸化される量を測定すること；
を含み、その候補薬剤の存在下でSer845脱リン酸化型GluR1 AMPA受容体のリン酸化の増大が検出された場合に、その薬剤が同定されるものとする、上記方法。
【請求項２６】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害を治療する能力を試験する、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
細胞または組織におけるドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a) その細胞または組織における第1のPDE1B活性のレベルを測定し；
(b) その細胞または組織を候補薬剤と接触させ；
(c) その細胞または組織における第2のPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、そのPDE1B活性の第1のレベルと第2のレベルとの差が、その候補薬剤のドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項２８】
(d) ドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路がモジュレートされたか否かを判定すること；
をさらに含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
細胞または組織における、ドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチドまたはエンドルフィンの細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a) その細胞または組織における第1のPDE1B活性のレベルを測定し；
(b) その細胞または組織を候補薬剤と接触させ；
(c) その細胞または組織における第2のPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、そのPDE1B活性の第1のレベルと第2のレベルとの差が、その候補薬剤の上記の細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項３０】
(d) 前記の細胞内シグナル伝達経路がモジュレートされたか否かを判定すること；
をさらに含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
細胞または組織におけるドーパミンD1受容体の細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a) その細胞または組織を候補薬剤と接触させ；
(b) その細胞または組織におけるPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、上記のレベルと、試験化合物と接触させていない同等の細胞または組織における対照のPDE1B活性のレベルとの差が、その試験化合物のドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項３２】
(c) ドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性がモジュレートされたか否かを判定すること；
をさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
細胞または組織におけるドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチドまたはエンドルフィンの細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力について試験すべき薬剤の同定方法であって、
(a) その細胞または組織を候補薬剤と接触させ；
(b) その細胞または組織におけるPDE1B活性のレベルを測定すること；
を含み、上記のレベルと、試験化合物と接触させていない同等の細胞または組織における対照のPDE1B活性のレベルとの差が、その試験化合物の上記の細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする能力の指標である、上記方法。
【請求項３４】
(d) 前記の細胞内シグナル伝達経路の活性がモジュレートされたか否かを判定すること；
をさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害の治療に使用するための候補治療薬剤の選定方法であって、
(a) 候補治療薬剤を動物に投与し；
(b) その候補治療薬剤に対するその動物の応答を測定し；
(c) その動物の応答を、その候補治療薬剤が投与されていない対照動物の応答と比較し；
(d) その動物とその対照動物との間で見られる応答の差に基づいて、候補治療薬剤を選定すること；
を含む、上記方法。
【請求項３６】
動物がマウスである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
障害がパーキンソン病である、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害の治療に使用するための候補治療薬剤の選定方法であって、
(a) 候補治療薬剤を動物に投与し；
(b) ドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路と相互作用する神経伝達物質の投与に対するその動物の応答を測定し；
(c) その動物の応答を、その候補治療薬剤が投与されていない対照動物の応答と比較し；
(d) その動物とその対照動物との間で見られる応答の差に基づいて、候補治療薬剤を選定すること；
を含む、上記方法。
【請求項３９】
動物がマウスである、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
障害がパーキンソン病である、請求項38に記載の方法。
【請求項４１】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害の治療に使用するための候補治療薬剤の選定方法であって、
(a) 候補治療薬剤を動物に投与し；
(b) ドーパミン投与に対するその動物の応答を測定し；
(c) その動物のドーパミン投与に対する応答を、その候補治療薬剤が投与されていない対照動物の応答と比較し；
(d) その動物とその対照動物との間で見られる応答の差に基づいて、候補治療薬剤を選定すること；
を含む、上記方法。
【請求項４２】
動物がマウスである、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
障害がパーキンソン病である、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害の治療に使用するための候補治療薬剤の選定方法であって、
(a) 候補治療薬剤を動物に投与し；
(b) その動物の応答を測定し、ここで、その応答は、
(i) 水平自発運動活性について試験期間の間に探索行動を示すこと；
(ii) メタンフェタミン治療剤の投与の後に機能亢進を示すこと；
(iii) モーリスの水迷路の習得における経路長；
(iv) その動物からの線条体切片におけるホスホ-Thr34またはホスホ-Ser845のレベルの変化；
(v) その動物からの側坐核切片におけるホスホ-Thr34またはホスホ-Ser845のレベルの変化；
からなる群から選択されるものであり；
(c) その動物の応答を、その候補治療薬剤が投与されていない対照動物の応答と比較し；
(d) その動物とその対照動物との間で見られる応答の差に基づいて、候補治療薬剤を選定すること；
を含む、上記方法。
【請求項４５】
動物がマウスである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
障害がパーキンソン病である、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
PDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害の治療が必要な患者におけるその障害を治療するための医薬組成物であって、PDE1B活性をモジュレートする薬剤を含み、そこにおいて、PDE1B活性は細胞内シグナル伝達分子のリン酸化をモジュレートする、上記組成物。
【請求項４８】
細胞内シグナル伝達分子がDARPP-32またはGluR1 AMPA受容体である、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
細胞内シグナル伝達分子がARPP-16、ARPP-19、ARPP-21、CREB、cAMP、cGMP、CK1、CK2、Cdk5、PKA、PKG、PP-2C、PP-2B、PP-1、カルシウムチャンネル、Na/K ATPaseまたはNMDA受容体である、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
薬剤がPDE1B活性を促進または増大させる、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
薬剤がPDE1B活性を抑制または低下させる、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
障害がパーキンソン病である、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
PDE1B活性をモジュレートするのに十分な量の本発明の化合物を含んでなる、患者におけるPDE1B関連障害またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害を治療するための医薬組成物。
【請求項５４】
薬剤がPDE1B活性を促進または増大させる、請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
薬剤がPDE1B活性を抑制または低下させる、請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
薬剤が、PDE1B活性をモジュレートすることによって、ドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路の活性をモジュレートする、請求項53に記載の医薬組成物。