【事件の表示】
　特許第６２７５１４５号発明「まれな変異およびコピー数多型を検出するためのシステムおよび方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６２７５１４５号の請求項１ないし２９に係る特許を維持する。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　特許第６２７５１４５号の請求項１〜２９に係る発明についての出願は、平成２５年９月４日を国際出願日（パリ条約による優先権主張　２０１２年９月４日　米国、２０１２年９月２１日　米国、２０１３年３月１５日　米国、２０１３年７月１３日　米国）とする出願であって、平成３０年１月１９日にその特許権の設定登録がされた。
　その後、その特許に対し、平成３０年８月７日に、特許異議申立人野田澄子により特許異議の申立てがなされたものである。
第２　本件発明
　特許第６２７５１４５号の請求項１〜２９に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項１〜２９に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ（以下、それぞれ「本件発明１」、「本件発明２」などという。）、その請求項１は次のとおりのものである。
【請求項１】
コピー数多型を検出するための方法であって、該方法は、
ａ．被験体の身体サンプル由来の細胞外ポリヌクレオチドまたはそのフラグメントを、ユニークでなくタグ化する工程であって、それにより、ユニークでなくタグ化された細胞外ポリヌクレオチドの集団を生成する、工程；
ｂ．前記ユニークでなくタグ化された細胞外ポリヌクレオチドを配列決定する工程であって、該細胞外ポリヌクレオチドの各々は、複数の配列決定リードを生成する、工程；
ｃ．指定の閾値を満たさないリードを除外する工程；
ｄ．工程（ｂ）から得られた配列決定リードを、リードを除外した後に、参照配列に対してマッピングする工程；
ｅ．該参照配列の予め定義された複数の領域におけるマッピングされたリードまたはユニークな配列決定リードを定量するかまたは列挙する工程；および
ｆ．
  ｉ．該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数を互いに対しておよび／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を互いに対して正規化する工程；および／または
  ｉｉ．該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数および／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を、コントロールサンプルから得られた正規化された数と比較する工程
によって、該予め定義された複数の領域の１つ以上におけるコピー数多型を決定する工程
を含む、方法。
第３　申立理由の概要
　特許異議申立人（以下「申立人」という。）が申し立てた理由の概要及び証拠方法は次のとおりである。
１　本件発明１〜１０、１３、１４、１５、２０、２１、２３及び２９は、甲１号証に記載された発明であるから、特許法２９条１項３号に該当し、特許を受けることができないものであり、また、本件発明１〜２９は、甲１号証に記載された発明、及び甲２号証〜甲９号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができないものであり、取り消されるべきものである。
２　本件発明１〜２９は、甲５号証に記載された発明、並びに甲３号証、甲４号証及び甲７号証〜甲９号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができないものであり、取り消されるべきものである。
［証拠方法］
甲１号証：
Chiu, et al., Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study, BMJ (2011) p.1/9-9/9及びWeb extra appendices (p.1-8), URL https://doi.org/10.1136/bmj.c7401
甲２号証：
Chiu, et al., Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2008) vol.105, no.51, p.20458-20463及びSupporting Information (p.1/17-17/17)
甲３号証：Multiplexed Sequencing with the Illumina Genome Analyzer System (2008) p.1-4, URL https://www.illumina.com/Documents/products/datasheets/datasheet_sequencing_multiplex.pdf
甲４号証：
Kinde, et al., Detection and quantification of rare mutations with massively parallel sequencing, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2011) vol.108, no.23, p.9530-9535及びSupporting Information (p.1/10-10/10)
甲５号証：
米国特許第８１９５４１５号明細書
甲６号証：
Wang, et al., Digital karyotyping, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) vol.99, no.25, p.16156-16161
甲７号証：
CASAVA v1.8.2 User Guide (2011),  URLhttp://gensoft.pasteur.fr/docs/casava/1.8.2/CASAVA_1_8_2_UG_15011196C.pdf
甲８号証：
Shaw, et al., Genomic analysis of circulating cell-free DNA infers breast cancer dormancy, Genome Res. (published online OCT 2011) vol.22, p.220-231
甲９号証：
Nord et al., Accurate and exact CNV identification from targeted high-throughput sequence data, BMC Genomics (2011) p.1/10-10/10, URL http://www.biomedcentral.com/1471-2164/12/184
第４　認定事実
　甲１号証〜甲９号証の記載の概要は以下のとおりである（英語から日本語への翻訳は当審が行った。）。
１　甲１号証
（１）甲１号証の記載
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲１号証には、高リスク妊娠中の胎児トリソミー２１を除外するために、多重化母系血漿ＤＮＡ配列分析により、２１番染色体由来のＤＮＡ分子の割合を測定し、２１番染色体ＤＮＡ分子のｚスコアが３より大きい場合、トリソミー２１胎児と診断したことが記載されている（１頁左欄１９〜２５行、１頁右欄１〜３行）。
　また、甲１号証には、多重化の導入以外は、文献２４（当審注：甲２号証に相当。）に記載されたプロトコルと同様のものを使用して、母体血漿由来のＤＮＡ分子を抽出し配列決定したことが記載されている（２頁右欄２１〜２４行）。そして、甲１号証には、当該プロトコルの概略として、１つの母体血漿試料毎に１つのインデックスを使用し、試料の署名として機能する、６つの塩基対のユニークな合成ＤＮＡである「バーコード」を各血漿ＤＮＡ分子の一末端に導入し、複数の母体に由来する血漿ＤＮＡ調製物からなる多重試料混合物を同時に配列決定をしたこと（２頁右欄４１〜５１行）、当該配列決定は、Genome Analyzer II（Illumina）又はGenome Analyzer IIx（Illumina）で行い、配列決定後、ＤＮＡ分子に付着されたインデックス配列を選別することによって、特定の試料に属する実際のＤＮＡ分子を他の試料に属するものと区別したこと（２頁右欄５２〜５９行）が記載されている。
　さらに、甲１号証には、試料の分析が１組の品質管理基準に通った場合のみ、配列決定結果が有効であるとみなしたこと（２頁右欄５９行〜３頁左欄２行）、配列決定された「リード」の染色体起源を、イルミナ株式会社によって提供されるELANDプログラムと称されるソフトウェアパッケージを使用し、Ensemblウェブサイトから入手可能な参照ヒトゲノムと比較することによって同定したこと（３頁左欄７〜１１行、Appendix２の３〜９行）、次いで、各母体血漿試料中の２１番染色体のパーセンテージを計算したこと（３頁左欄１１〜１２行）、試験試料中の２１番染色体のｚスコアを、テストケースの２１番染色体のパーセンテージから、正倍数性妊娠（対照）の参照セットの２１番染色体の平均パーセンテージを差し引き、参照試料セット間の２１番染色体のパーセンテージ値の標準偏差で割ることで得、３よりも大きいｚスコアを、２１番染色体のパーセンテージが増加し胎児トリソミー２１が存在したかを決定するカットオフ値としたこと（３頁左欄１２行〜右欄１１行）、診断カットオフポイントとして２１番染色体のｚスコア３を用いることにより、トリソミー２１胎児を、１００％感度及び９７．９％特異性で検出したこと（４頁右欄２２〜２７行）が記載されている。
（２）甲１発明
　前記（１）に示された事項からみて、甲１号証には、以下の発明（以下「甲１発明」という。）が記載されていると認める。
「胎児トリソミー２１を検出するための方法であって、当該方法は、
ア　母体血漿由来のＤＮＡ分子を抽出する工程、
イ　各母体血漿試料毎に、各試料の署名として機能する、６つの塩基対のユニークな合成ＤＮＡを各血漿ＤＮＡ分子の一末端に導入し、各試料毎のインデックスとする工程、
ウ　複数の母体に由来する血漿ＤＮＡ調製物からなる多重試料混合物を同時に配列決定する工程、
エ　配列決定後、ＤＮＡ分子に付着されたインデックスにより、特定の試料に属するＤＮＡ分子を他の試料に属するものと区別する工程、
オ　試料の分析が１組の品質管理基準に通った場合のみ、配列決定結果が有効であるとみなす工程、
カ　配列決定されたリードの染色体起源を、参照ヒトゲノムと比較することによって同定する工程、
キ　各母体血漿試料中の２１番染色体のｚスコアを、テストケースの２１番染色体のパーセンテージから、正倍数性妊娠（対照）の参照セットの２１番染色体の平均パーセンテージを差し引き、参照試料セット間の２１番染色体のパーセンテージ値の標準偏差で割ることで得る工程、
ク　ｚスコアが３よりも大きい場合に、胎児トリソミー２１が存在すると決定する工程
を含む、方法。」
２　甲２号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲２号証は「母体血漿中のＤＮＡの大規模並列ゲノム配列決定による胎児染色体異数性の非侵襲的出生前診断」と題された学術文献であるところ、甲２号証は、前記１で示したとおり、甲１号証が文献２４として引用したものである。そして、甲２号証には、母体血漿由来のＤＮＡの配列を解析することにより、胎児トリソミー２１の存在を決定したことが記載されている。
３　甲３号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲３号証には、イルミナ社の多重配列解析システムの概要が記載されている。
４　甲４号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲４号証は「大規模並列シーケンシングによる希少変異の検出と定量」と題された学術文献であるところ、甲４号証には、大規模並列シーケンシング機器によって、少数のＤＮＡ鋳型に存在する変異を確実に識別することを目的として、大規模並列シーケンシング機器の感度を大幅に向上させるSafe-Sequencing System（Safe-SeqS）と呼ばれる方法が記載されている（９５３０頁要旨）。
　そして、甲４号証には、Safe-SeqSでは、分析される各ＤＮＡ鋳型分子にユニークな識別子（ＵＩＤ）を割り当てる工程１、及び各ユニークなタグ付けをされた鋳型を増幅し、同一の配列を有する多くの娘分子が生成される（ＵＩＤファミリー）工程２が実施されること、並びに増幅のために使用される鋳型分子に予め変異が存在していれば、その後の複製及びシーケンシングにエラーが無い限り、当該変異はそのＵＩＤを含む全ての娘分子に存在するはずであることが記載されている（９５３０頁右欄３２行〜９５３１左欄２行）。
　また、甲４号証には、ＵＩＤとして、内因性ＵＩＤ（９５３１頁左欄３〜１４行）及び外因性ＵＩＤ（９５３２頁左欄１〜１７行）を用いること、並びにSafe-SeqSは推定配列決定誤差を少なくとも70倍減少させたこと（９５３１頁左欄３１〜３８行）が記載されている。
　さらに、甲４号証には、3人の正常で無関係な個体のCTNNB1遺伝子の一塩基置換について、従来の方法又はSafe-SeqSで分析したことが記載されている（図３、図４）。
　加えて、甲４号証には、この戦略の利点の１つは、解析された鋳型の数、及びバリアント塩基を含有する鋳型の断片が得られることが記載されている（９５３４頁左欄２〜４行）。
５　甲５号証
（１）甲５号証の記載
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲５号証には、配列決定による胎児の異数性の非侵襲的診断（発明の名称）について記載されており、具体的には、妊婦の血漿からの無細胞ＤＮＡの直接配列決定で、患者サンプルあたり平均５百万の配列タグを得、得られた配列を特定の染色体位置にマッピングし、異数性胎児からの染色体の過小又は過剰発現を測定することにより、１８の正常および異数性妊娠のコホートにおいて、トリソミー２１（ダウン症候群）の９症例、トリソミー１８の２症例、及びトリソミー１３の１症例を成功裏に同定したこと（２０欄３０〜４６行）が記載されている。
　そして、甲５号証には、母体の末梢血の血漿中に存在する胎児ＤＮＡを分析対象とすること（３欄３５〜３９行）、末梢血に含まれる胎児及び母体のＤＮＡを、多数の短いリードを与える方法にて配列決定すること（３欄４３〜４７行目）、短いリードは配列タグとして作用し、当該リードの相当部分は、ヒトゲノムに存在することが既知である、特定の染色体若しくは染色体位置にマッピングされるのに十分にユニークであること（３欄４７〜５０行）、各染色体（１〜２２番、Ｘ及びＹ）にマッピングされた配列タグの数を計数することによって、異数体の胎児によって寄与される混合ＤＮＡ中の任意の染色体または染色体部分の過大提示または過小提示を検出することができること（３欄５０〜５６行）常染色体毎の配列の数の中央値カウントを、配列タグの合計数の差を明らかにするための正規化定数として使用し、これは、試料間および染色体間の比較のために使用されること（４欄１〜５行）が記載されている。
　また、甲５号証には、混合試料における複数の染色体部分からのＤＮＡ断片の配列決定により、決定される配列の長さがゲノム内の一の染色体部位に割り当てるのに十分な長さであり、異常な分布を反映するのに十分な数である、多数の配列タグを得ること（４欄３４〜４０行）、具体的には、１つの試料毎に平均して約１０００万の２５ｂｐの配列タグを得たこと（１４欄６０〜６４行）、配列タグは、染色体１−２２、Ｘ又はＹのうちの１つに特異的に割り当てることができる十分な長さのＤＮＡ配列であること（８欄５０〜６１行）、当該配列決定は、イルミナ株式会社によって提供される、Illumina/Solexa 1G Genome Analyzerにより行うこと（９欄２５〜２９行）が記載されている。
　さらに、甲５号証には、配列を参照ゲノム配列と比較することによって対応する染色体に配列タグを割り当てること（４欄４０〜４６行）、その際に、最大１ミスマッチで、ヒトゲノムにユニークにマッピングされた配列タグを選択すること（２３欄１１〜１３行）、染色体上の配列の定義されたウインドウ（好ましい実施形態ではウインドウは約５０ｋｂ）内に存在する配列タグの数を計数し、各染色体毎に合計配列タグカウントの中央値を得るとともに、すべての常染色体値の中央値を得て、この値を正規化定数として使用して、異なる試料について得られる配列タグの合計数の差を明らかにすることにより、配列タグ密度の値が試料内で正規化されること、及びこのように計算された配列タグ密度は、二染色体的な染色体については約１となることが理想的であり得ること（８欄５０行〜９欄４行）が記載されている。
（２）甲５発明
　前記（１）に示された事項からみて、甲５号証には、以下の発明（以下「甲５発明」という。）が記載されていると認める。
「胎児の異数性を配列決定により非侵襲的に診断する方法であって、当該方法は、
ア　母体の末梢血の血漿中に存在する胎児ＤＮＡを分析対象とし、当該末梢血に含まれる胎児及び母体のＤＮＡを、１つの試料毎に平均して約１０００万の２５ｂｐの短いリードを与える方法にて配列決定する工程、
イ　当該短いリードを配列タグとして利用し、最大１ミスマッチで、ヒトゲノムにユニークにマッピングされた配列タグを選択し、ヒトゲノムの各染色体（１〜２２番、Ｘ及びＹ）にユニークにマッピングする工程、
ウ　染色体上の配列を約５０ｋｂで区切ったウインドウ内に存在する配列タグの数を計数する工程、
エ　各染色体上の各ウィンドウ内に存在するタグの数を計数し、各染色体毎に合計配列タグカウントの中央値を得るとともに、すべての常染色体値の中央値を得て、この値を正規化定数として使用して、異なる試料について得られる配列タグの合計数の差を明らかにすることにより、配列タグ密度の値を試料内で正規化する工程、
オ　異数体の胎児によって寄与される混合ＤＮＡ中の任意の染色体または染色体部分の過大提示または過小提示を検出する工程
を含む、方法。」
６　甲６号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲６号証は「デジタル核型分析」と題された学術文献であるところ、甲６号証には、ゲノムDNAを単離し、マッピング酵素(SacI)により開裂することにより、ゲノムタグを有する断片を得る工程１、当該断片の両端にビオチン化リンカーにライゲートする工程２、断片化酵素(NlaIII)によって開裂後、ストレプトアビジン磁気ビーズで単離する工程３、タグ化酵素サイト(MmeI)を含むリンカーにライゲートする工程４、タグ化酵素(MmeI)を用いてゲノムタグを遊離する工程５、ライゲートによるダイタグ形成、PCR増幅、連結及び配列決定を行う工程６、各染色体へタグマッピングし、タグ密度を評価する工程７の工程からなるデジタル核型分析方法が記載されている（図１）。
７　甲７号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲７号証は、イルミナ社の配列解析ソフトウェア「CASAVA v1.8.2」の使用説明書である。
８　甲８号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲８号証は「循環無細胞ＤＮＡのゲノム解析は乳癌休眠を推測する」と題された学術文献であるところ、甲８号証には、血漿から単離されたｃｆＤＮＡのゲノム解析により、乳癌患者と診断された患者において、診断から１２年後まで、原発性腫瘍を反映した特定のＣＮＶが検出されたことが記載されている（２２０頁の要旨）。
９　甲９号証
　本件優先日前に頒布された刊行物である甲９号証は「標的化ハイスループット配列データからの正確かつ精密なＣＮＶ同定」と題された学術文献であるところ、甲９号証には、ＣＮＶであることの決定は、ＣＮＶ切断点にまたがる配列の痕跡をテストすることにより確認すること（１／１０頁の要旨）、この方法により、８７％の感度で２００ｂｐのＣＮＶ、及び80％の感度で１００ｂｐのＣＮＶを検出可能であること（２頁右欄３０〜４９行）が記載されている。
第５　当審の判断
１　本件発明１について
　甲１発明を主引用発明とした場合の本件発明１の新規性及び進歩性についてまず検討し、次に、甲５発明を主引用発明とした場合の本件発明１の進歩性について検討する。
（１）甲１発明を主引用発明とした場合
ア　対比
　本件発明１と甲１発明とを対比する。
　甲１発明の「母体血漿由来のＤＮＡ分子」は、本件発明１の「被験体の身体サンプル由来の細胞外ポリヌクレオチド」に相当する。そして、甲１発明の「各母体血漿試料毎に、各試料の署名として機能する、６つの塩基対のユニークな合成ＤＮＡを各血漿ＤＮＡ分子の一末端に導入し、各試料毎のインデックスとする工程」は、甲１発明において、当該インデックスにより、「特定の試料に属するＤＮＡ分子を他の試料に属するものと区別する」ことを可能とするものであって、一の母体血漿に由来するＤＮＡ分子には一のインデックス、すなわち一の合成ＤＮＡが用いられていることから、一の母体血漿に由来するＤＮＡ分子には同一の合成ＤＮＡが導入されているとえ、したがって、甲１発明の「各母体血漿試料毎に、各試料の署名として機能する、６つの塩基対のユニークな合成ＤＮＡを各血漿ＤＮＡ分子の一末端に導入し、各試料毎のインデックスとする工程」は、本件発明１の「被験体の身体サンプル由来の細胞外ポリヌクレオチドまたはそのフラグメントを、ユニークでなくタグ化する工程であって、それにより、ユニークでなくタグ化された細胞外ポリヌクレオチドの集団を生成する、工程」に相当する。
　そして、甲１発明の「複数の母体に由来する血漿ＤＮＡ調製物からなる多重試料混合物を同時に配列決定する工程」により、複数の配列決定リードが生成されることは明らかであるから、上記工程は、本件発明１の「前記ユニークでなくタグ化された細胞外ポリヌクレオチドを配列決定する工程であって、該細胞外ポリヌクレオチドの各々は、複数の配列決定リードを生成する、工程」に相当する。
　また、甲１発明の「試料の分析が１組の品質管理基準に通った場合のみ、配列決定結果が有効であるとみなす工程」は、一定の品質管理基準を通らない配列決定結果すなわち配列決定リードを有効ではない、すなわち無効とみなす工程であると換言できるから、上記工程は、本件発明１の「指定の閾値を満たさないリードを除外する工程」に相当する。
　さらに、甲１発明の「配列決定されたリードの染色体起源を、参照ヒトゲノムと比較することによって同定する工程」は、その前工程で、一定の品質管理基準を通らない配列決定リードを無効とした後に実施されるものであるから、本件発明１の「リードを除外した後」に「工程（ｂ）から得られた配列決定リード」を「参照配列に対してマッピングする工程」に相当する。
　加えて、甲１発明の「各母体血漿試料中の２１番染色体のｚスコアを、テストケースの２１番染色体のパーセンテージから、正倍数性妊娠（対照）の参照セットの２１番染色体の平均パーセンテージを差し引き、参照試料セット間の２１番染色体のパーセンテージ値の標準偏差で割ることで得る工程」において、「テストケースの２１番染色体のパーセンテージ」を算出する工程は、本件発明１の「該参照配列の予め定義された複数の領域におけるマッピングされたリードまたはユニークな配列決定リードを定量する工程」に相当し、「正倍数性妊娠（対照）の参照セット」は、本件発明１の「コントロールサンプル」に相当するとともに、当該「正倍数性妊娠（対照）の参照セット」は、２１番染色体について、その平均パーセンテージ及びパーセンテージ値の標準偏差が算出されていることから、正規化されているといえる。そうすると、「テストケースの２１番染色体のパーセンテージから、正倍数性妊娠（対照）の参照セットの２１番染色体の平均パーセンテージを差し引き、参照試料セット間の２１番染色体のパーセンテージ値の標準偏差で割ること」で「母体血漿試料中の２１番染色体のｚスコア」を得る工程は、本件発明１の「コントロールサンプルから得られた正規化された数と比較する工程」に相当する。
　一方、甲１発明の「胎児トリソミー２１」は、ゲノムレベルの異常の一つではあるものの、本件優先日当時の技術常識からみて、「異数性」というべきものであり、「コピー数多型」には相当しない。また、この点は、本件明細書の【００１３】において「いくつかの実施形態において、被験体は、妊婦であり得、その妊婦における異常な状態は、…、コピー数多型、…、異数性、…からなる群より選択される胎児の異常であり得る。」と記載され、また、本件明細書の【００９５】において「いくつかの実施形態において、被験体は、妊婦である。いくつかの実施形態において、コピー数多型または稀な変異または遺伝的バリアントは、胎児の異常を示す。いくつかの実施形態において、その胎児の異常は、…、コピー数多型、…、異数性、…からなる群より選択される。」と記載されるように、本件明細書において、「コピー数多型」と「異数性」を分けて記載されていることとも整合する。
　したがって、本件発明１と甲１発明との一致点及び相違点は以下のとおりと認める。
（一致点）「ゲノムレベルの異常を検出するための方法であって、該方法は、
ａ．被験体の身体サンプル由来の細胞外ポリヌクレオチドまたはそのフラグメントを、ユニークでなくタグ化する工程であって、それにより、ユニークでなくタグ化された細胞外ポリヌクレオチドの集団を生成する、工程；
ｂ．前記ユニークでなくタグ化された細胞外ポリヌクレオチドを配列決定する工程であって、該細胞外ポリヌクレオチドの各々は、複数の配列決定リードを生成する、工程；
ｃ．指定の閾値を満たさないリードを除外する工程；
ｄ．工程（ｂ）から得られた配列決定リードを、リードを除外した後に、参照配列に対してマッピングする工程；
ｅ．該参照配列の予め定義された複数の領域におけるマッピングされたリードまたはユニークな配列決定リードを定量するかまたは列挙する工程；および
ｆ．
  ｉ．該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数を互いに対しておよび／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を互いに対して正規化する工程；および／または
  ｉｉ．該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数および／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を、コントロールサンプルから得られた正規化された数と比較する工程
によって、該予め定義された複数の領域の１つ以上におけるゲノムレベルの異常を決定する工程
を含む、方法。」
（相違点）検出対象とするゲノムレベルの異常が、本件発明１は「コピー数多型」であるのに対し、甲１発明は「胎児トリソミー２１」である点。
イ　相違点についての判断
（ア）　上記相違点について検討する。前記第４の２及び５に示すとおり、甲２号証及び甲５号証には、「異数性」の検出についての記載はあるものの、「コピー数多型」の検出に関する記載はない。そして、前記第４の３及び７に示すとおり、甲３号証及び甲７号証にも、「コピー数多型」の検出に関する記載はない。
　また、前記第４の４に示すとおり、甲４号証には、大規模並列シーケンシングによる希少変異の検出と定量が可能なSafe-SeqSと呼ばれる方法が記載されており、また、当該Safe-SeqSにおいて、分析される各ＤＮＡ鋳型分子にユニークな識別子である内因性ＵＩＤ及び外因性ＵＩＤを用いることにより、推定配列決定誤差を少なくとも70倍減少させたことが記載されてはいる。しかし、甲４号証において具体的に記載されていることが、３人の個体に由来するＣＴＮＮＢ１遺伝子という特定の遺伝子の一塩基多型をSafe-SeqSで分析したことであることも考慮すれば、当該Safe-SeqSは、一塩基多型などの遺伝子中の塩基配列の変異を正確に検出するためのものであって、「コピー数多型」を検出するためのものとはいえない。甲４号証には、当該Safe-SeqSにより、解析された鋳型の数が得られることが記載されてはいるものの、甲４号証の記載全体からみて、「解析された鋳型の数が得られる」との記載からは、塩基配列の変異を有する遺伝子の数が１であるか２であるか、すなわち、当該遺伝子変異が、ヘテロなのかホモなのかという情報が得られることまでは理解できるものの、コピー数多型の検出ができることが示唆されているとまではいえない。
　さらに、前記第４の６に示すとおり、甲６号証に記載された方法は、「核型分析」すなわち染色体の数と形態を全体的に捉える方法であり、「コピー数多型」を検出することを目的とする方法ではないから、甲６号証に記載された方法により、コピー数多型の検出ができることが示唆されているとまではいえない。
　以上からみて、甲２号証〜甲７号証には、「コピー数多型」を検出することが記載も示唆もされてないといえる。
（イ）　次に、甲８号証及び甲９号証に記載された事項について検討すると、いずれもコピー数多型についての記載はあるものの、前記第４の８に示すとおり、甲８号証には、腫瘍に由来するコピー数多型が、血漿中で長期間にわたり検出可能であったことが記載されているに留まり、また、前記第４の９に示すとおり、甲９号証には、ＣＮＶ切断点にまたがる配列の痕跡をテストすることにより、コピー数多型であることを決定する方法が記載されているに留まっており、甲８号証及び甲９号証の記載から、コピー数多型を検出することが本願優先日前から広く行われていたことは理解できるものの、「コピー数多型」の検出と「異数性」の検出が同一の方法で実行可能であることが理解できる記載はないから、甲１発明の方法において、「異数性」というべき「胎児トリソミー２１」を検出することにかえて、「コピー数多型」を検出することを、甲８号証及び甲９号証の記載から動機づけられるとまではいえない。
（ウ）　したがって、甲１発明の方法において、「異数性」というべき「胎児トリソミー２１」を検出することにかえて、「コピー数多型」を検出することを、甲２号証〜甲９号証の記載に基づいて、当業者が容易に想到し得たとまではいえない。
ウ　申立人の主張について
　申立人の主張は、トリソミー２１などの「異数性」が「コピー数多型」に相当することを前提としているところ、前記アで検討したとおり、本件優先日当時の技術常識からみても、本件明細書の記載からみても、当該前提に誤りがあるというべきである。そして、前記イで検討したとおり、申立人が提示した甲２号証〜甲９号証は、甲１発明の方法において、「異数性」というべき「胎児トリソミー２１」を検出することにかえて、「コピー数多型」を検出することを当業者が容易に想到し得たことを示す証拠とはなり得ない。
エ　小括
　前記アで検討したとおり、本件発明１と甲１発明との間には相違点が存在するから、本件発明１は、甲１号証に記載された発明であるとはいえず、また、前記イで検討したとおり、本件発明１は、甲１号証に記載された発明、及び甲２号証〜甲９号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
（２）甲５発明を主引用発明とした場合
ア　対比
　本件発明１と甲５発明とを対比する。
　甲５発明の「母体の末梢血」に含まれる「胎児及び母体のＤＮＡ」は、本件発明１の「被験体の身体サンプル由来の細胞外ポリヌクレオチド」に相当する。
　そして、甲５発明の「１つの試料毎に平均して約１０００万の２５ｂｐの短いリードを与える方法にて配列決定する工程」は、本件発明１の「細胞外ポリヌクレオチドを配列決定する工程であって、該細胞外ポリヌクレオチドの各々は、複数の配列決定リードを生成する、工程」に相当する。
　また、甲５発明の「最大１ミスマッチで、ヒトゲノムにユニークにマッピングされた配列タグを選択」する工程は、ヒトゲノムに２以上のミスマッチでマッピングされた配列タグ、及びヒトゲノムにユニークではなく、すなわち、複数部位にマッピングされた配列タグを除外する工程であると換言できるから、本件発明１の「指定の閾値を満たさないリードを除外する工程」に相当する。そうすると、甲５発明の「当該短いリードを配列タグとして利用し、最大１ミスマッチで、ヒトゲノムにユニークにマッピングされた配列タグを選択し、ヒトゲノムの各染色体（１〜２２番、Ｘ及びＹ）にユニークにマッピングする工程」は、本件発明１の「リードを除外した後」に「工程（ｂ）から得られた配列決定リード」を「参照配列に対してマッピングする工程」に相当する。
　さらに、甲５発明の「染色体上の配列を約５０ｋｂで区切ったウインドウ内に存在する配列タグの数を計数する工程」は、本件発明１の「該参照配列の予め定義された複数の領域におけるマッピングされたリードまたはユニークな配列決定リードを定量する工程」に相当する。
　加えて、甲５発明の「各染色体上の各ウィンドウ内に存在するタグの数を計数し、各染色体毎に合計配列タグカウントの中央値を得るとともに、すべての常染色体値の中央値を得て、この値を正規化定数として使用して、異なる試料について得られる配列タグの合計数の差を明らかにすることにより、配列タグ密度の値を試料内で正規化する工程」は、コントロールサンプルを用いることなく、試料内で正規化を行っていることからみて、本件発明１の「該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数を互いに対しておよび／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を互いに対して正規化する工程」に相当する。
　一方、甲５発明の「異数性」は、ゲノムレベルの異常の一つではあるものの、本件優先日当時の技術常識からみて、「コピー数多型」には相当しない。また、この点は、本件明細書の【００１３】において「いくつかの実施形態において、被験体は、妊婦であり得、その妊婦における異常な状態は、…、コピー数多型、…、異数性、…からなる群より選択される胎児の異常であり得る。」と記載され、また、本件明細書の【００９５】において「いくつかの実施形態において、被験体は、妊婦である。いくつかの実施形態において、コピー数多型または稀な変異または遺伝的バリアントは、胎児の異常を示す。いくつかの実施形態において、その胎児の異常は、…、コピー数多型、…、異数性、…からなる群より選択される。」と記載されるように、本件明細書において、「コピー数多型」と「異数性」を分けて記載されていることとも整合する。
　したがって、本件発明１と甲５発明との一致点及び相違点は以下のとおりと認める。
（一致点）「ゲノムレベルの異常を検出するための方法であって、該方法は、
ａ．被験体の身体サンプル由来の細胞外ポリヌクレオチドの集団を生成する、工程；
ｂ．前記細胞外ポリヌクレオチドを配列決定する工程であって、該細胞外ポリヌクレオチドの各々は、複数の配列決定リードを生成する、工程；
ｃ．指定の閾値を満たさないリードを除外する工程；
ｄ．工程（ｂ）から得られた配列決定リードを、リードを除外した後に、参照配列に対してマッピングする工程；
ｅ．該参照配列の予め定義された複数の領域におけるマッピングされたリードまたはユニークな配列決定リードを定量するかまたは列挙する工程；および
ｆ．
  ｉ．該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数を互いに対しておよび／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を互いに対して正規化する工程；および／または
  ｉｉ．該予め定義された複数の領域の各々における配列決定リードの数および／または該予め定義された複数の領域におけるユニークな配列決定リードの数を、コントロールサンプルから得られた正規化された数と比較する工程
によって、該予め定義された複数の領域の１つ以上におけるゲノムレベルの異常を決定する工程
を含む、方法。」
（相違点１）検出対象とするゲノムレベルの異常が、本件発明１は「コピー数多型」であるのに対し、甲５発明は「異数性」である点。
（相違点２）配列決定される細胞外ポリヌクレオチドに対し、本件発明１は、「ユニークでなくタグ化する工程」を有するのに対し、甲５発明は、そのような工程を有さない点。
イ　相違点についての判断
　相違点１について検討すると、前記（１）イ（ア）で検討したとおり、甲３号証、甲４号証及び甲７号証には、「コピー数多型」を検出することが記載も示唆もされていない。また、前記（１）イ（イ）で検討したとおり、甲８号証及び甲９号証の記載から、コピー数多型を検出することが本願優先日前から広く行われていたことは理解できるものの、「コピー数多型」の検出と「異数性」の検出が同一の方法で実行可能であることが理解できる記載はないから、甲５発明の方法において、「異数性」を検出することにかえて、「コピー数多型」を検出することを、甲８号証及び甲９号証の記載から動機づけられるとまではいえない。
　そうすると、甲５発明の方法において、「異数性」を検出することにかえて、「コピー数多型」を検出することを、甲３号証、甲４号証及び甲７号証〜甲９号証の記載に基づいて、当業者が容易に想到し得たとまではいえない。
ウ　申立人の主張について
　申立人の主張は、「異数性」が「コピー数多型」に相当することを前提としているところ、前記アで検討したとおり、本件優先日当時の技術常識からみても、本件明細書の記載からみても、当該前提に誤りがあるというべきである。そして、前記イで検討したとおり、申立人が提示した甲３号証、甲４号証及び甲７号証〜甲９号証は、甲５発明の方法において、「異数性」を検出することにかえて、「コピー数多型」を検出することを当業者が容易に想到し得たことを示す証拠とはなり得ない。
エ　小括
　以上からみて、相違点２の容易想到性について検討するまでもなく、前記イで検討したとおり、本件発明１は、甲５号証に記載された発明、並びに甲３号証、甲４号証及び甲７号証〜甲９号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
２　本件発明２〜２９について
　本件発明２〜２９は、請求項１を引用し、本件発明１をさらに限定するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲１号証に記載された発明であるとはいえず、また、甲１号証に記載された発明、及び甲２号証〜甲９号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえず、さらに、甲５号証に記載された発明、並びに甲３号証、甲４号証及び甲７号証〜甲９号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるともいえない。
３　むすび
　以上からみて、特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、請求項１〜２９に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に請求項１〜２９に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成３１年１月１５日（２０１９．１．１５）