(57)【要約】      （修正有）【課題】線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害作用を有する新たな化合物及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】次式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。2017206437.tif 000070［Ａは、Ｃ６−１０アリーレン基；Ｊは、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基等；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素原子等；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基；Ｒ５は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基等；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、水素原子等；置換基群Ｌは、Ｃ１−６アルキル基等からなる群を表す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
【化１】
2017206437.tif 000066
式中、
Ａは、単結合、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−５ヘテロアリーレン基を表し；
Ｊは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アルケニル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アルキニル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルケニル基、または置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
置換基群Ｌは、ハロゲン原子、水酸基、１〜５個のハロゲン原子もしくは１〜２個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す；
ただし、Ａが、単結合または置換基を有していてもよい二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基である場合、Ｒ１およびＲ５のうち少なくとも一方は、水素原子でなく、Ａが、単結合であり、かつＲ５がメチル基である場合、Ｒ１は水素原子でない。
【請求項２】
式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
【化２】
2017206437.tif 000067
式中、
ｎは、０〜２を表し；
Ａは、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−５ヘテロアリーレン基を表し；
Ｇは、単結合、エテニレン基、エチニレン基、または酸素原子を表し；
Ｚは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、または−Ｅ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）を表し；
Ｅは、Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ１２は、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アシル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、１〜２個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式基、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれＣ１−６アルキル基である場合、Ｒ１４およびＲ１５が結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環を形成してもよい。
【請求項３】
ｎが、０〜１であり、
Ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基または置換基を有していてもよいＣ３−５ヘテロアリーレン基であり、
Ｇが、単結合または酸素原子であり、
Ｚが、−Ｅ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
Ｅが、Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が水素原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基である、請求項４または５に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、置換基を有していてもよいフェニレン基である、請求項６に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいフェニレン基である、請求項７に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、１個の水酸基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である、請求項９に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１０に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ５が、水素原子またはメチル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｅが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｅが、ピペリジン環である、請求項１３に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５】
下記化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
５−（（シクロプロピルメチル）（２−（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
または６−クロロ−５−（（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド。
【請求項１６】
下記式で表される、５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
【化３】
2017206437.tif 000068
【請求項１７】
下記式で表される、５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
【化４】
2017206437.tif 000069
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療のためのＦＧＦＲ阻害剤。
【請求項２１】
胃癌治療剤としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２２】
胃癌治療剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害作用を有する４−アミノピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩ならびにその医薬用途に関する。
【０００２】
本明細書において引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子：fibroblast growth factor)は、細胞増殖、細胞遊走、細胞浸潤、細胞生存、分化誘導、創傷治癒、血管新生、など多彩な生理機能を制御する成長因子として知られている。
ＦＧＦは受容体チロシンキナーゼであるＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）を介して、さまざまな生理機能を制御している。ＦＧＦＲは細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの３種類から構成されている。ＦＧＦがＦＧＦＲ細胞外ドメインと結合することで、受容体の二量体が形成される。その後、細胞内チロシンキナーゼが活性化された後、主にＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）／ＥＲＫ（extracellularsignal-regulated kinase）経路やＰＩ３Ｋ（phosphatidylinositol3-kinase）／Ａｋｔ経路を介して細胞内シグナルが伝達される。
【０００４】
一方、ＦＧＦ産生亢進、ＦＧＦＲ遺伝子増幅、ＦＧＦＲ過剰発現、ＦＧＦＲ融合蛋白形成、ＦＧＦＲ変異などに伴ってＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常が誘発される結果、乳癌、膀胱癌、ＥＭＳ（８ｐ１１  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌等、さまざまな癌が引き起こされることが報告されている（非特許文献１）。さらに、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常を伴うがんとして、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、肉腫、大腸癌、メラノーマ、膠芽細胞腫、星状細胞腫、または頭頸部癌（非特許文献２、３）、甲状腺癌（非特許文献４）、膵臓癌（非特許文献５、６）、肝臓癌（非特許文献７）、皮膚癌（非特許文献８）、腎癌（非特許文献９）、肺扁平上皮癌（非特許文献１０、１１、１２）などが報告されている。
【０００５】
また、内皮細胞において、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルは、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）／ＫＤＲ（kinase-insertdomain-containing receptor）シグナルと並んで主要な血管新生シグナルでもあり、また癌間質細胞（繊維芽細胞）と癌細胞との相互作用にも関与が報告されている（非特許文献１）。
したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルを標的とするＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常を伴う癌において、そのシグナル異常に対する抑制作用や血管新生シグナルの抑制作用などに基づく抗腫瘍剤として期待されている。最近になって、他のシグナルの交絡的影響（Confronting effect）を受け難いと考えられる選択的ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の選択的ＦＧＦＲ阻害剤が報告されている（非特許文献１３、１４、特許文献１、２）。特許文献３には、ピリミジン誘導体が開示されているが、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルのシグナル異常に対する抑制作用は開示されていない。特許文献４には、ＶＥＧＦおよびＦＧＦにより誘導される血管新生を抑制するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献には本発明に係る化合物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７５０６８号
【特許文献２】国際公開第２００６／０００４２０号
【特許文献３】国際公開第２００２／０３２８７２号
【特許文献４】国際公開第２００４／０２０４３４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nicholas et al.,“Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer”,Nature Reviews Cancer. 2010;10:116-129
【非特許文献２】Joergen WESCHE et al.,Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J.2011:437;199-213
【非特許文献３】Gennaro Daniele et al., FGFReceptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012;14:111-119
【非特許文献４】Rosanne St. Bernard et al.,Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma,Endocrinology. 2005;146:1145-1153
【非特許文献５】Toshiyuki Ishiwata et al.,Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes HumanPancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012;180:1928-1941
【非特許文献６】G Chen et al., Inhibition ofendogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation byFGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010;102:188-195
【非特許文献７】Dorothy M. French et al.,Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models,PLoS One. 2012;7:e36713
【非特許文献８】Armelle Logie et al., Activatingmutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skintumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005;14:1153-1160
【非特許文献９】Tsimafeyeu I et al.,Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renalcell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011;45:190-195
【非特許文献１０】Jonathan Weiss et al., Frequentand Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transl Med. 2010;2:issue62 62-93
【非特許文献１１】Hidefumi Sasaki et al.,Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report.2012;5:725-728
【非特許文献１２】The Cancer Genome AtlasResearch Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lungcancers, Nature 2012;489:519-525
【非特許文献１３】Paul R Gavine et al.,AZD4547:An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of theFibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res.2012;72:2045-2056
【非特許文献１４】Vito Guagnano et al., Discoveryof3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth FactorReceptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011;54:7066-7083
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、これらの状況下、ＦＧＦＲ阻害作用を有する新たな化合物またはその薬剤学的に許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される、新規な４−アミノピリジン誘導体（以下、本発明化合物（Ｉ）という。）を合成することに成功し、これらの化合物が、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルを抑制する作用、さらにはＶＥＧＦ／ＫＤＲシグナルに対してＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル選択的抑制作用を見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［２３］を提供する。
[１]
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
【化１】
2017206437.tif 000002
式中、
Ａは、単結合、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−５ヘテロアリーレン基を表し；
Ｊは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アルケニル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アルキニル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルケニル基、または置換基群Ｌから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
置換基群Ｌは、ハロゲン原子、水酸基、１〜５個のハロゲン原子もしくは１〜２個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す；
ただし、Ａが、単結合または置換基を有していてもよい二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基である場合、Ｒ１およびＲ５のうち少なくとも一方は、水素原子でなく、Ａが、単結合であり、かつＲ５がメチル基である場合、Ｒ１は水素原子でない、
［２］
式（ＩＩ）で表される、［１］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
【化２】
2017206437.tif 000003
式中、
ｎは、０〜２を表し；
Ａは、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−５ヘテロアリーレン基を表し；
Ｇは、単結合、エテニレン基、エチニレン基、または酸素原子を表し；
Ｚは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、または−Ｅ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）を表し；
Ｅは、Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ１２は、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アシル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、１〜２個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式基、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれＣ１−６アルキル基である場合、Ｒ１４およびＲ１５が結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環を形成してもよい、
［３］
ｎが、０〜１であり、
Ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基または置換基を有していてもよいＣ３−５ヘテロアリーレン基であり、
Ｇが、単結合または酸素原子であり、
Ｚが、−Ｅ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
Ｅが、Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、[２]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［４］
Ｒ２が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７が、水素原子またはハロゲン原子である、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［５］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が水素原子である［１］〜［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［６］
Ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基である、［４］または［５］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［７］
Ａが、置換基を有していてもよいフェニレン基である、［６］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［８］
Ａが、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいフェニレン基である、［７］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［９］
Ｒ５が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、１個の水酸基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基である、［１］〜［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１０］
Ｒ５が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である、［９］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１１］
Ｒ１が、水素原子である、［１０］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１２］
Ｒ１が、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ５が、水素原子またはメチル基である、［１］〜［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１３］
Ｅが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である、［２］〜［１２］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１４］
Ｅが、ピペリジン環である、［１３］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［１５］
下記化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
５−（（シクロプロピルメチル）（２−（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
または６−クロロ−５−（（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
［１６］
下記式で表される、５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
【化３】
2017206437.tif 000004
［１７］
下記式で表される、５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
【化４】
2017206437.tif 000005
［１８］
［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物、
［１９］
［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、
［２０］
［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を投与して、胃癌を治療する方法、
［２１］
［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療のためのＦＧＦＲ阻害剤、
［２２］
胃癌治療剤としての使用のための、［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
［２３］
胃癌治療剤の製造のための、［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩は、後述する薬理試験例における活性データに示されているように、ＦＧＦＲ阻害作用を有する。したがって、本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩は、胃癌治療剤としての利用可能性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。しかしながら、異性体、ラセミ体、異性体混合物のうち、あるものは、他のものよりも活性を示す可能性があると理解されている。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよく、本発明化合物には非晶質体も含まれ、そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
【００１４】
本発明には、本発明化合物（Ｉ）の同位体標識された化合物またはその薬剤学的に許容される塩も含まれる。これは１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式（Ｉ）で表される化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、臭素および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等が含まれる。
【００１５】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングで有用可能性がある。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／または実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
【００１６】
本発明化合物（Ｉ）は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．  Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．５  ２００３，ｐ４９２−４９８またはＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
【００１７】
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）〜（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、ニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、オキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）、二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基。
【００１８】
上記の（１）〜（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【００１９】
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２０】
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を意味する。
【００２１】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。さらに具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００２２】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキル基」とは、メチル基を除いた前記アルキル基を意味し、具体的には例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくは、エチル基である。
【００２３】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１または２個含んでいる、炭素数２〜６個の有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
基である。
【００２４】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１または２個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、１，３−ペンタンジイニル基、１，４−ヘキサジイニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用する「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が水酸基で置換された基を意味する。水酸基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基等である。好ましくは、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−３，３−ジメチルプロピル基、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル基等である。
【００２６】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、さらに具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基である。
【００２７】
本明細書中において使用する「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の１個の水素原子が前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ｎ−プロポキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、３−メトキシ−３，３−ジメチルプロピル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−エトキシブチル基、５−メトキシペンチル基等が挙げられる。好ましくは、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基である。
【００２８】
本明細書中において使用する「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」中の任意の１個の水素原子が前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。具体的には例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ−プロポキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基等が挙げられる。好ましくは、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基である。
【００２９】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素化合物から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基等である。
【００３０】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アシル基」とは、炭素数１〜６の脂肪族カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた原子団からなる基を意味し、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アシル基」とは、前記Ｃ１−６アシル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
【００３２】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ１−６アシル基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
【００３３】
本明細書において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味し、アミノ基中の１または２個の水素原子が前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｓｅｃ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１，２，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−エチル−１−メチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基等である。
【００３４】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換された基を意味する。モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換される位置は特に限定されない。
【００３５】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルケニル基」とは、前記Ｃ２−６アルケニル基の任意の１個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
【００３６】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキニル基」とは、前記Ｃ２−６アルキニル基の任意の１個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
【００３７】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基の末端にカルボニル基が結合した基を意味する。
【００３８】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基が置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
【００３９】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が、前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基の末端に酸素原子が結合した基と置換された基を意味し、それらの置換される位置は制限されない。
【００４０】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜１０であり、環を構成する原子中に１〜２個の窒素原子を含有し、さらに１〜２個の酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい１価の非芳香族ヘテロ環式基を意味し、複環系の架橋環であってもよい。具体的には例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、８−アザビシクロ［３，２，１］オクチル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜１０であり、環を構成する原子中に１〜２個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含有し、環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい１価の非芳香族環式基を意味し、具体的には例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキレン基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」から任意の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばメチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」から、さらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピレン基等である。
【００４４】
本明細書において使用する「二価のＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、前記「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基」から、さらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばアゼチジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン等である。
【００４５】
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリーレン基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素中の任意の２個の水素原子を除いて誘導される二価の基をいい、具体的には例えば、フェニレン基、ナフチレン基、インデニレン基、アズレニレン基、ヘプタレニレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基である。
【００４６】
本明細書において使用する「Ｃ３−５ヘテロアリーレン基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜５であり、環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族化合物中の任意の２個の水素原子を除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、フリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、フラザニレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基等が挙げられ、好ましくは、ピリジレン基、ピラゾリレン基、チエニレン基である。
【００４７】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
【００４８】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
【００４９】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
【００５０】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
【００５１】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキルＣ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−８シクロアルキル基で置換された基を意味する。Ｃ３−８シクロアルキル基で置換される位置は特に限定されない。
【００５２】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、前記Ｃ３−８シクロアルキル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
【００５３】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基」とは、前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基の末端に酸素原子が結合した基を意味する。酸素原子が結合する位置は特に限定されない。
【００５４】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アルケニル基」とは、前記Ｃ１−６アルケニル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
【００５５】
本明細書において使用する「Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アルキニル基」とは、前記Ｃ１−６アルキニル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。Ｃ３−１０含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
【００５６】
本明細書中において使用する「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が前記Ｃ３−８シクロアルキル基で置換された基を意味する。Ｃ３−８シクロアルキル基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられ、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基等が好ましい。
【００５７】
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子が、前記モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基の末端に酸素原子が結合した基と置換された基を意味し、それらの置換される位置は制限されない。
【００５８】
本明細書中において使用する「Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基」とは、とは、前記Ｃ１−６アルキル基の任意の１個の水素原子がＣ１−６アルキルカルバモイル基で置換された基を意味する。ここで、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基とは、カルバモイル基の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキル基で置換されている基を意味する。Ｃ１−６アルキルカルバモイル基で置換される位置は特に限定されない。
【００５９】
本明細書において使用する「置換基を有していてもよい」とは、特定の基が、置換基を有する場合または有しない場合のどちらの状態であってもよいことを意味し、置換基を有する場合、その置換位置は特に制限されない。置換される置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−１０非芳香族ヘテロ環式Ｃ２−６アシル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−５ヘテロアリール基等が挙げられる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等であり、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等である。
【００６０】
本明細書において使用する「１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい」または「１〜５個のハロゲン原子で置換されてもよい」とは、特定の基にさらに１〜３個のハロゲン原子または１〜５個のハロゲン原子が置換していてもよいことを意味し、その置換位置は特に制限されない。置換されるハロゲン原子としては、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子などが好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【００６１】
１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、またはヒドロキシＣ１−６アルキル基とは、それぞれ具体的には例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル等、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、４，４−ジフルオロブチル基等、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、モノクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル基等である。好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、４，４−ジフルオロブチル基、モノフルオロメトキシ基、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル基等である。
【００６２】
本明細書において使用する「１〜５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」とは、前記１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基にさらに加えて、例えば、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基等が挙げられる。
【００６３】
本明細書において使用する「置換基群Ｌ」とは、ハロゲン原子、水酸基、１〜５個のハロゲン原子もしくは１〜２個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す。
【００６４】
本明細書における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩において、
【化５】
2017206437.tif 000006
Ａは、前記意味を表すが、好ましくはＣ６−１０アリーレン基またはＣ３−５ヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、フェニレン基、チエニレン基、ピリジレン基、またはピラゾリレン基であり、さらに好ましくは、フェニレン基である。Ｒ１は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。Ｒ２は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子である。Ｒ３は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。Ｒ４は、前記意味を表すが、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｒ５は、前記意味を表すが、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、１個の水酸基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基である。また、Ｒ１が、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である場合、Ｒ５は、水素原子またはメチル基が好ましい。ただし、本願発明において、Ｒ１およびＲ５のうち少なくとも一方は、水素原子でない。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
【００６５】
式（Ｉ）中、Ｊは、前記意味を示すが、以下の部分構造（ＩＩＩ）であることが好ましい。
【化６】
2017206437.tif 000007
【００６６】
ｎは、前記意味を表し、好ましくは０または１である。Ｇは、前記意味を表し、好ましくは、単結合または酸素原子である。Ｅは、前記意味を表すが、具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である。
【００６７】
Ｒ１１は、前記意味を表し、具体的には例えば、水素、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基などが好ましい。Ｒ１２は、前記意味を表し、具体的には例えば、水素原子、メチル基、エチル基などが好ましい。
【００６８】
Ｒ１３は、前記意味を表し、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アシル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３−１０非芳香族ヘテロ環式基であり、具体的には例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、もしくは、メチル基、エチル基、水酸基、またはアセチル基等で置換されてもよいアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基もしくはピペラジニル基等である。好ましくは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、シクロプロピル基、メチルアゼチジニル基、アセチルアゼチジニル基、ピロリジニル基、またはピペリジニル基等であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、水酸基、または２−ヒドロキシエチル基である。
【００６９】
Ｒ１４およびＲ１５は、前記意味を表すが、好ましくは、それぞれ独立に水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。また、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｒ１４およびＲ１５が結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環を形成してもよく、好ましくは、シクロプロピル環である。
【００７０】
本発明における化合物は、
５−（（シクロプロピルメチル）（２−（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
６−クロロ−５−（（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、
等、またはこれらの薬剤学的に許容される塩であることが好ましい。
【００７１】
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬剤学的に許容される塩が好ましい。そして、本発明に係る化合物の塩にはその薬剤学的に許容される塩の無水物と水和物等のその薬剤学的に許容される塩の溶媒和物とが包含される。
【００７２】
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００７３】
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００７４】
本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
【００７５】
経口用固形製剤を製造する場合には、本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、コーティングを施してもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
【００７６】
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および／またはその薬剤学的に許容される塩等を、懸濁化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの注射剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
【００７７】
外用剤を製造する場合には、本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、前記の例えば、保存剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
【００７８】
本発明化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なり、許容できない副作用を引き起こすことなく投与できる薬物の最大の用量を超えなければ限定されないが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、例えば１００μｇ〜５ｇ、さらに例えば１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、例えば１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに例えば１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【００７９】
［一般合成方法］
本発明化合物（Ｉ）の製造法について述べる。本発明化合物（Ｉ）は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば本発明化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉ）は、以下の［製造方法１］等に示す方法により合成することができる。本製造方法中、保護基を用いる場合には、例えばGreen’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY fourth edition, JOHNWILEY& SONS, INC等に記載の、公知の保護基を適宜選択して導入し、公知の方法で適宜脱保護することができる。
【００８０】
［製造方法１］本発明化合物（Ｉ）の代表的製造方法
【化７】
2017206437.tif 000008
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＡおよびＪは、前記定義と同意義を意味する。］
【００８１】
［製造方法１−１］化合物（Ｉ）の製造方法
【化８】
2017206437.tif 000009
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、およびＪは前記定義と同意義を意味する。Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。］
化合物（２）および化合物（３）は、実施例中の製造例、［製造方法２］、［製造方法３］等に記載の方法、または市販品から公知の方法を用いて製造することもできる。
【００８２】
［工程１−１］
本工程は、化合物（２）と化合物（３）を反応させて化合物（Ｉ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、２‐エトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には添加物を加えることができ、添加物としてはピリジン塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの塩、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を用いることができる。化合物（３）は化合物（２）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。添加物は化合物（２）に対して０当量以上用いることができ、好ましくはピリジン塩酸塩を１当量から５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
【００８３】
［製造方法１−２］化合物（Ｉ）の製造方法
【化９】
2017206437.tif 000010
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、およびＪは前記定義と同意義を意味する。Ｘ２は塩素などのハロゲン原子または水酸基を意味する。］
化合物（４）および（５）は、製造方法または実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（４）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
【００８４】
［工程１−２］
本工程は、化合物（４）と化合物（５）を反応させて化合物（Ｉ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。Ｘ２が水酸基のときは更に縮合剤を用いる。縮合剤として、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などを用いることができ、また、添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを加えることもできる。化合物（４）は化合物（５）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。塩基は化合物（４）に対して１当量から１０当量用いることができる。縮合剤を用いるときは化合物（４）に対して１当量以上用いることができる。
反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
【００８５】
［製造方法１−３］化合物（ＩＩ）の製造方法
【化１０】
2017206437.tif 000011
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ａ、ＧおよびＥは前記定義と同意義を意味する。（６）のＥは構造中にＮＨを有する。Ｘ３はハロゲン原子を含む脱離基、Ｒ１６は、１〜３個のハロゲン原子または１個の水酸基で置換されてもよいＣ２−５アルキル基、Ｒ１７は、互いに独立して水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。］
化合物（６）は、実施例中の製造例またはＥ中のＮ原子が保護された中間体を用いて［製造方法１−２］等に記載の方法とそれに続く脱保護反応を用いて製造することもできる。化合物（７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
【００８６】
［工程１−３］
本工程は、化合物（６）と化合物（７）を反応させて化合物（ＩＩ）をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。アルキル化反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。アルデヒド化合物を用いた還元的アミノ化反応には還元剤としてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤を用いることができる。また、添加剤として酢酸などの酸を加えることができる。化合物（６）に対してアルキル化剤またはアルデヒド化合物は１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。エポキシ化合物は過剰量用いることができる。塩基、還元剤、添加物は化合物（６）に対して１当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
【００８７】
［製造方法１−４］化合物（ＩＩ）の製造方法
【化１１】
2017206437.tif 000012
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ａ、ＧおよびＥは前記定義と同意義を意味する。Ｘ３は塩素、臭素などのハロゲン原子を含む脱離基を示す。（９）のＥＨのＨは窒素原子上の水素原子を示す。］
化合物（８）は、実施例中の製造例等に記載の方法または［製造方法１−２］等の記載の方法を用いて製造することができる。化合物（９）は、市販品または市販品から既知合成法を用いて製造することができる。
【００８８】
［工程１−４］
本工程は、化合物（８）と化合物（９）を反応させて化合物（ＩＩ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミンを用いることができる。化合物（９）は化合物（８）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。塩基は化合物（８）に対して０当量から１０当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
【００８９】
［製造方法２］化合物（２）の製造方法
【化１２】
2017206437.tif 000013
［上記式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＡおよびＪは前記定義と同意義を意味する。Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。Ｘ４は塩素、臭素などのハロゲン原子を含む脱離基または水酸基を示す。］
化合物（１０）および（１１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、製造方法、または実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００９０】
［工程２］
本工程は、化合物（１０）と化合物（１１）を反応させて化合物（２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（１１）を化合物（１０）に対して１当量から５当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどを１当量から５当量加えることができ、また混合して用いることもできる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。Ｘ４が水酸基のときは製造方法１−２と同様に縮合剤を用いることもできる。また、Ｊが式（ＩＩ）に示される構造式のとき、アミド化後、製造方法１−３、１−４と同様の方法を続けて行い（２）を製造することもできる。
【００９１】
［製造方法３］化合物（３）の製造方法
【化１３】
2017206437.tif 000014
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前記定義と同意義を意味する。Ｘ５は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を含む脱離基を示す。］
化合物（３−１）、（１２）および（１３）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、製造方法、または実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００９２】
［工程３−１］
本工程は、化合物（３−１）と化合物（１２）を反応させて化合物（３−２）を得る工程である。ただし、Ｒ５が水素原子のときは工程３−１を実施せず、化合物（３−１）と化合物（３−２）は同一である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（１２）を化合物（３−１）に対して０．５当量から２当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを１当量から５当量加えることができ、また混合して用いることもできる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。また、化合物（３−２）は還元的アミノ化、アミド化に続く還元等の既知の方法によっても製造できる。
【００９３】
［工程３−２］
本工程は、化合物（３−２）と化合物（１３）を反応させて化合物（３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（１３）を化合物（３−２）に対して０．５当量から２当量用い、塩基として水素化ナトリウムなどを０．５から２当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
【００９４】
［製造方法５］化合物（５）の製造方法
【化１４】
2017206437.tif 000015
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前記定義と同意義を意味する。Ｘ６は塩素などのハロゲン原子または水酸基を意味する。］
化合物（３）および（３−１）、（３−２）は市販品を用いることができ、製造方法または実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（１３）および（１４）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
【００９５】
［工程５−１］
本工程は、化合物（３）、化合物（３−１）、または化合物（３−２）を化合物（１４）と反応させて化合物（５−１）または化合物（５−２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、２‐エトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には添加物を加えることができ、添加物としてはピリジン塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの塩、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を用いることができる。化合物（３）、（３−１）、または（３−２）は化合物（１４）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から３当量用いる。添加物は化合物（２）に対して０当量以上用いることができ、好ましくはピリジン塩酸塩を１当量から５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
【００９６】
［工程５−２］
本工程は、化合物（５−１）または化合物（５−２）を転移反応試薬と反応させて化合物（５）または化合物（５−３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる転移反応試薬としてはヨードベンゼンジアセテートなどがあり、１から１０当量加えることができる。添加物としてはピリジン、水などを用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。
【００９７】
［工程５−３］
本工程は、化合物（５−３）と化合物（１３）を反応させて化合物（５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などを用いることができる。本反応は化合物（１３）を化合物（５−３）に対して０．５当量から２当量用い、塩基として水素化ナトリウムなどを０．５から２当量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
【実施例】
【００９８】
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
【００９９】
製造例および実施例中、特に記載がない場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（Ｋａｎｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）またはＰｒｅｓｅｐ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（ＷＡＫＯ）を用いた。また、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、ＮＨシリカゲル（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ．）またはＨｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ａｍｉｎｏ（ＹＡＭＡＺＥＮＥ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、ＮＨシリカゲルＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に使用している薄層板は、ＴＬＣ  Ｐｌａｔｅｓ  ＮＨ（２０ｃｍ×２０ｃｍ、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ．）を用いた。
【０１００】
製造例および実施例中、市販されている化合物は、適宜、市販品を用いた。
【０１０１】
プロトン核磁気共鳴スペクトルの測定には、Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、またはVarian INOVA 500を用い、特に記載のない限り、４００メガヘルツで測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎ：クインテット、ｓｅｐ：セプテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット。
【０１０２】
［実施例１］５−（（シクロプロピルメチル）（２−（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１５】
2017206437.tif 000016
製造例１−２に記載の５−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（６０．３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、製造例１−５に記載のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（１１２．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（７１．９ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（０．８ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１３５℃にて２時間１５分攪拌後、さらに２−エトキシエタノール（０．２ｍＬ）を加え、７時間３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１ついで酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜０：１ついで酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜１９：１）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物（２７．７ｍｇ、２０％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 0.14-0.17 (2H,m), 0.48-0.52 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.85-1.89 (2H, m),2.13-2.17 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.53 (2H, s),3.63 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.70-3.69 (1H, m), 5.75 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.14 (1H,dd, J=6.0, 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz),7.41-7.47 (4H, m), 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.81-7.83 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz), 8.66 (1H, brs).
【０１０３】
出発物質の５−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは以下の方法で合成した。
【０１０４】
［製造例１−１］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化１６】
2017206437.tif 000017
市販の５−アミノインドール（４００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、シクロプロピルメチル  ブロミド（４９１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜２：３）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物（２９６ｍｇ、４０％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 0.24-0.27 (2H,m), 0.53-0.57 (2H, m), 1.10-1.20 (1H, m), 3.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.39-6.40(1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.11-7.12 (1H,m), 7.21 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, brs).
【０１０５】
［製造例１−２］５−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１７】
2017206437.tif 000018
製造例１−１に記載のＮ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２９６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、５０−７２％水素化ナトリウム  油状（８５．４ｍｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。製造例１−３に記載のフェニル  メチルカーバメート（３６６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え室温で６５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、水で洗浄後した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜７：１３）で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 0.24-0.27 (2H,m), 0.55-0.58 (2H, m), 1.12-1.14 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.05 (3H, d,J=5.0 Hz), 3.72 (1H, brs), 5.43 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=3.5 Hz). 6.70 (1H,dd, J=9.0, 2.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.83 (1H,d, J=8.5 Hz).
【０１０６】
［製造例１−３］フェニル  メチルカーバメート
【化１８】
2017206437.tif 000019
市販のメチルアミン塩酸塩（５０ｇ、０．７４ｍｏｌ）、ピリジン（１２４ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の混合物を５℃にて攪拌し、市販のクロロ炭酸フェニル（９４ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し加えた。滴下後、窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２Ｌ）に加え、酢酸エチル（１．５Ｌ）で２回抽出を行った。有機層を水（１Ｌ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣にｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルを加え、沈殿物をｎ−ヘプタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（７４．２ｇ、６６％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (3H, d, J=4.9Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
【０１０７】
出発物質のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドは以下の方法で合成した。
【０１０８】
［製造例１−４］４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１９】
2017206437.tif 000020
市販の２−アミノ−４−クロロピリジン（７．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）と市販の４−（クロロメチル）ベンゾイル  クロリド（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた後、ピリジン（１０ｍＬ、１２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温にて３日間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣にｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルおよびｎ−ヘプタンを加えた。沈殿物をｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルおよびｎ−ヘプタンを用いて濾取洗浄し、標記化合物（１２．８ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 4.64 (2H, s),7.10 (1H, dd, J=5.5, 1.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz),8.20 (1H, d, J=5.5, Hz), 8.56 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
【０１０９】
［製造例１−５］Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化２０】
2017206437.tif 000021
市販の４−ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に溶解させた後、製造例１−４に記載の４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温にて１４時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。沈殿物を酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（９１０ｍｇ、７４％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (1H, d,J=4.4 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 1.90 (2H, dd, J=12.6, 3.5 Hz), 2.19 (2H, t, J=9.7Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.73 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.09 (1H, dd,J=5.1, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, d,J=5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58 (1H, brs).
【０１１０】
［実施例２］５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２１】
2017206437.tif 000022
製造例２−５に記載のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（４−（（２−イソプロポキシエチル）（１−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮しトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、トリエチルアミンを加えてトリフルオロ酢酸を中和した。溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜４：１）で精製し、標記化合物（８１６ｍｇ、１００％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=6.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J=12.5, 3.3 Hz), 1.84 (2H, d, J=14.5 Hz), 2.61-2.83(3H, m), 3.08 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.20 (2H, d, J=11.9 Hz), 3.50-3.64 (1H, m),3.66-3.77 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 5.58 (1H, s), 6.23 (1H, dd, J=6.1, 2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46(1H, d, J=3.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.78-7.86(3H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, s).
【０１１１】
出発物質のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（４−（（２−イソプロポキシエチル）（１−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートは以下の方法で合成した。
【０１１２】
［製造例２−１］Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化２２】
2017206437.tif 000023
市販の２−（２−ブロモエトキシ）プロパン（５．６２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で５−アミノインドール（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２０時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。水層を３回酢酸エチルで抽出後、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝２：１の混合溶媒で６回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜０：１ついで酢酸エチル：メタノール＝３２：１〜９：１）で精製し、標記化合物（１．９３ｇ、３９％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm): 1.18 (6H, d, J=5.9 Hz), 3.31 (2H, t, J=5.4 Hz),3.58-3.65 (1H, m), 3.67 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.89 (1H, brs), 6.35-6.44 (1H, m),6.66 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, t, J=2.7 Hz),7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1H, brs).
【０１１３】
［製造例２−２］５−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２３】
2017206437.tif 000024
製造例２−１に記載のＮ−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．９３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（３０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で５０−７２％水素化ナトリウム  油状（４１８ｍｇ）を加えた。製造例１−３に記載のフェニル  メチルカーバメート（２．０１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドを除くため再度分液操作を行い、標記化合物（２．２５ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.18 (6H, d,J=6.3 Hz), 3.02 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.30 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.57-3.64 (1H, m),3.66 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.00 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J=3.4 Hz),6.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.9 Hz),7.85 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０１１４】
［製造例２−３］５−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２４】
2017206437.tif 000025
製造例２−２に記載の５−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（２．２８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、市販の４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（２．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（２．１０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、１３５℃にて６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜０：１ついで酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１．１２ｇ、３４％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (6H, d,J=5.9 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.49-3.59 (1H, m), 3.65 (2H, t, J=6.0 Hz),3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.44 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.72 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.59(2H, q, J=2.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.40-7.53 (3H, m), 7.87 (1H,d, J=4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０１１５】
［製造例２−４］５−（（２−アミノピリジン−４−イル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２５】
2017206437.tif 000026
製造例２−３に記載の５−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１．４６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２０ｍＬ）、水（１７０μＬ、９．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１.２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．２２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え１２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈後、１Ｍ塩酸（７ｍＬ）を加えて３分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜０：１ついで酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、標記化合物（９３０ｍｇ、６９％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=6.2 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.55 (1H, sep, J=6.1 Hz) 3.60-3.65 (2H, m),3.81-3.88 (2H, m), 4.10 (2H, s), 5.62 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.02 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.17 (1H, dd,J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5.1, 2.9 Hz), 7.70 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.16 (1H,d, J=8.8 Hz).
【０１１６】
［製造例２−５］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（４−（（２−イソプロポキシエチル）（１−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2017206437.tif 000027
ベンゾトリアゾール（０．７５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（０．４５ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に市販の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾイック  アシッド（１．６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、窒素雰囲気下３０分間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を製造例２−４に記載の５−（（２−アミノピリジン−４−イル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（８８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２ｍＬ）の混合物に０℃にて３０分かけて加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物に４０％メチルアミン水溶液（５．０ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１ついで酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、標記化合物（９６４ｍｇ、６２％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=5.9 Hz), 1.49 (9H, s), 1.64 (2H, d, J=3.7 Hz), 1.83 (2H, d, J=12.1 Hz),2.64-2.75 (1H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.58 (1H, sep,J=6.1 Hz), 3.66-3.77 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.26 (2H, brs), 5.58-5.75(1H, m), 6.24 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22 (1H, dd,J=8.8, 2.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.51 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78-7.85 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz),8.38 (1H, brs).
【０１１７】
［実施例３］５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２７】
2017206437.tif 000028
実施例２に記載の５−（（２−イソプロポキシエチル）（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（８１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９３５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（１．２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４９：１〜９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、７５℃にて３０分間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾取、洗浄し、標記化合物（６８５ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d, J=5.9Hz), 1.73-1.92 (4H, m), 2.05 (2H, td, J=11.4, 3.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.45-2.60(1H, m), 2.98 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.57 (1H, sep, J=6.1Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.72 (1H, d, J=4.8 Hz),6.20-6.32 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.31(2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.75 (1H, d,J=2.2 Hz), 7.77-7.81 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz),8.38 (1H, brs).
【０１１８】
［実施例４］５−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２８】
2017206437.tif 000029
製造例４−２に記載の５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と製造例４−３に記載のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタノール（０．６ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１３５℃にて３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え分配した。水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：９〜０：１）で精製し、標記化合物（６．９ｍｇ、１２％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 0.80-0.87 (2H,m), 1.02-1.09 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.08(3H, d, J=4.8 Hz), 3.85-3.93 (2H, m), 5.59 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.09 (1H, dd,J=6.0, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.39-7.46(2H, m), 7.59 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.08-8.19 (2H, m).
【０１１９】
出発物質の５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは以下の方法で合成した。
【０１２０】
［製造例４−１］４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−２−メチルブタン−２−オール
【化２９】
2017206437.tif 000030
市販の５−アミノインドール（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）とβ−ヒドロキシイソバレリック  アシッド（１．４５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（５．４９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜０：１）で精製し、粗生成物を得た。
水素化アルミニウムリチウム（１．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）混合液を６０℃に加熱し、粗生成物の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。更に窒素雰囲気下、７０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（１．６ｍＬ）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）を、順に加えた。１時間攪拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、標記化合物（４９０ｍｇ、２１％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.31 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.27 (1H, brs), 3.37(2H, t, J=6.6 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 6.95 (1H, d,J=1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, brs).
【０１２１】
［製造例４−２］５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化３０】
2017206437.tif 000031
製造例４−１に記載の４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−２−メチルブタン−２−オール（７１０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃にて５０−７２％水素化ナトリウム  油状（１４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に加えた。１５分後、製造例１−３に記載のフェニル  メチルカーバメート（５５０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）混合液に反応液を加え、分配した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：７〜１：９）で精製し、標記化合物（５７０ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.32 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz),3.34 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 6.72 (1H,dd, J=8.8, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85 (1H,d, J=8.8 Hz).
【０１２２】
出発物質のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは以下の方法で合成した。
【０１２３】
［製造例４−３］Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３１】
2017206437.tif 000032
２−アミノ−４−クロロピリジン（２５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニル  クロリド（１８５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃にてピリジン（３００μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、２５℃にて２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、分配した。水層から酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、標記化合物（２２０ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 0.88-0.96 (2H, m), 1.09-1.15 (2H, m), 1.50-1.58 (1H, m), 7.03(1H, dd, J=5.5, 1.8 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=1.5 Hz).
【０１２４】
［実施例５］５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化３２】
2017206437.tif 000033
製造例４−２に記載の５−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）と製造例５−３に記載のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（９６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタノール（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１３５℃にて３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分配した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１〜７：３）で精製した。残渣をｎ−ヘプタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルの混合液で固化させ、濾取後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標記化合物（６２ｍｇ、３７％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.30 (6H, s), 1.71-1.91 (5H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.10-2.25(3H, m), 2.54-2.65 (3H, m), 3.05 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz),3.64 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.91-3.99 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.14 (1H,dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.32(2H, d, J=8.4 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.80-7.87 (3H,m), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, brs).
【０１２５】
出発物質のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドは以下の方法で合成した。
【０１２６】
［製造例５−１］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2017206437.tif 000034
室温にてベンゾトリアゾール（０．５９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、２５℃にて攪拌した。５分後、市販の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾイック  アシッド（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液を無水硫酸ナトリウム濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液に２−アミノ−４−クロロピリジン（３２０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、分配した。水層から酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄濾取し、標記化合物（５２０ｍｇ、５０％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.67-2.89(3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.09 (1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz),7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.55(1H, s).
【０１２７】
［製造例５−２］Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化３４】
2017206437.tif 000035
製造例５−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、２５℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜４：１）で精製し、標記化合物（２６５ｍｇ、９３％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 1.61-1.73 (2H, m), 1.86 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.66-2.82 (3H,m), 3.22 (2H, d, J=11.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J=5.1, 1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.8 Hz),8.55 (1H, brs).
【０１２８】
［製造例５−３］Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化３５】
2017206437.tif 000036
製造例５−２に記載のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）と酢酸（４０μＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に２−ヒドロキシアセトアルデヒド（３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃にて１５分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加えた。反応液を濾過し、濾液を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、標記化合物（４０ｍｇ、３５％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO-d6) δ(ppm): 1.61-1.79 (4H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=6.4 Hz),2.52-2.62 (1H, m), 2.98 (2H, d, J=11.3 Hz), 3.52 (2H, q, J=6.2 Hz), 4.37 (1H,t, J=5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (2H,d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=4.8 Hz), 10.98 (1H, s).
【０１２９】
［実施例６］６−クロロ−５−（（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化３６】
2017206437.tif 000037
製造例６−７に記載の６−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶解させ、室温でアセトアルデヒド（１１．１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸（６．８３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを室温で加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４〜０：１ついでメタノール：酢酸エチル＝３：９７〜２：２３）で精製し、標記化合物（１．２０ｍｇ、１１％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO-d6) δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.82 (4H, m), 1.84-2.04 (2H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.63-2.72 (1H,m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J=5.7, 2.0 Hz),6.71 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.64 (1H, s),7.77-8.06 (4H, m), 8.17-8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.26 (1H, s).
【０１３０】
出発物質の６−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは以下の方法で合成した。
【０１３１】
［製造例６−１］５−クロロ−４−ニトロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
【化３７】
2017206437.tif 000038
市販の３−クロロ−４−ニトロアニリン（１０．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させた後、０℃にて臭素（２．９９ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、粗生成物（１４．０ｇ、９６％）を得た。
粗生成物（６．５０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、トリエチルアミン（１４０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてトリメチルシリルアセチレン（５．４８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  クロリド（９０７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製し、標記化合物（２．６８ｇ、３９％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 0.28 (9H, s), 4.86(2H, brs), 6.74 (1H, s), 8.11 (1H, s).
【０１３２】
［製造例６−２］６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３８】
2017206437.tif 000039
製造例６−１に記載の５−クロロ−４−ニトロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（２．２０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解後、窒素雰囲気下、室温にてヨウ化銅（１．５６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えセライトを用いて濾過した。濾液を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜１：１〜０：１）で精製し、標記化合物（１．６０ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 6.69 (1H, dd, J=3.5,1.7 Hz), 7.37 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.50 (1H, brs).
【０１３３】
［製造例６−３］６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化３９】
2017206437.tif 000040
製造例６−２に記載の６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解後、氷冷下、塩化ニッケル（７９１ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、水素化ほう素ナトリウム（３４６ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加えて、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜１：４）で精製し、標記化合物（４２０ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3) δ(ppm): 3.83 (2H, brs), 6.36(1H, ddd, J=3.1, 2.1, 0.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.92(1H, brs).
【０１３４】
［製造例６−４］４−（（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピコリンアミド
【化４０】
2017206437.tif 000041
製造例６−３に記載の６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（４７０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と４−クロロピコリンアミド（５３０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（１５ｍＬ）に溶解後、ピリジン塩酸塩（６５２ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えて、１３５℃にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（５８０ｍｇ、７２％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO-d6) δ(ppm): 6.43-6.50 (1H, m),6.65 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.56 (1H,s), 7.62 (1H, s), 7.87-7.98 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.67 (1H, s),11.30 (1H, brs).
【０１３５】
［製造例６−５］Ｎ４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
【化４１】
2017206437.tif 000042
製造例６−４に記載の４−（（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピコリンアミド（１８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１１μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、水（２９μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた後、０℃にてヨードベンゼンジアセテート（２９４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し分配した。水層を酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（６７．０ｍｇ、４０％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO-d6) δ(ppm): 5.33 (2H, s), 5.52(1H, d, J=2.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5.9, 2.0 Hz), 6.40-6.47 (1H, m), 7.40 (1H, t,J=5.2 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.81 (1H, s), 11.19 (1H, brs).
【０１３６】
［製造例６−６］５−（（２−アミノピリジン−４−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化４２】
2017206437.tif 000043
製造例６−５に記載のＮ４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（６３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、０℃にて５０−７２％水素化ナトリウム  油状（１１．７ｍｇ）を加えて２０分間攪拌した。製造例１−３に記載のフェニル  メチルカーバメート（７３．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３２．０ｍｇ、４２％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO-d6) δ(ppm): 2.84 (3H, d, J=4.4Hz), 5.41 (2H, s), 5.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J=5.9, 2.0 Hz), 6.68 (1H,d, J=3.9 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.94 (1H, s),8.15-8.24 (1H, m), 8.38 (1H, s).
【０１３７】
［製造例６−７］６−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（２−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化４３】
2017206437.tif 000044
ベンゾトリアゾール（３６．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１８．０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え２０分間攪拌した。反応混合物に市販の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾイック  アシッド（６１．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過後、濾液を製造例６−６に記載の５−（（２−アミノピリジン−４−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．４８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に０℃にて加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物にメチルアミン溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタン、トリエチルアミンを加え、混合溶液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（２０．０ｍｇ、３９％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO-d6) δ(ppm): 1.42-1.59 (2H,m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2Hz), 3.02 (2H, d, J=12.1 Hz), 6.36-6.43 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.32 (2H,d, J=8.3 Hz), 7.61-7.69 (2H, m), 7.89-8.07 (4H, m), 8.20-8.29 (1H, m), 8.42(1H, s), 8.57 (1H, s), 10.26 (1H, s).
【０１３８】
製造方法、製造例および実施例１〜実施例６の方法に準じて、表１〜表１１の実施例化合物を合成した。
【０１３９】
【表１】
2017206437.tif 000045
【０１４０】
【表２】
2017206437.tif 000046
【０１４１】
【表３】
2017206437.tif 000047
【０１４２】
【表４】
2017206437.tif 000048
【０１４３】
【表５】
2017206437.tif 000049
【０１４４】
【表６】
2017206437.tif 000050
【０１４５】
【表７】
2017206437.tif 000051
【０１４６】
【表８】
2017206437.tif 000052
【０１４７】
【表９】
2017206437.tif 000053
【０１４８】
【表１０】
2017206437.tif 000054
【０１４９】
【表１１】
2017206437.tif 000055
【０１５０】
実施例１〜実施例３４０の化合物のマススペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ））を表１２から表１９に示した。マススペクトルの測定には、Waters Micromass ZQ 2000、Waters SQ Detector2、またはThermo Fisher Scientific LCQを用いた。イオン化方法には、エレクトロスプレー法（ESI ; Electrospray ionization）を用いて測定した。
【０１５１】
［薬理試験例］
１．ＦＧＦＲ１キナーゼアッセイ
このアッセイは、ＦＧＦＲ１蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
【０１５２】
平底９６ウェル白プレート（住友ベークライト  ＭＳ−８４９６Ｗ）に、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）にて１μｇ／ｍＬに希釈したＦＧＦＲ１蛋白（カルナバイオサイエンス社  ０８−１３３）溶液１０μＬ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ−ｔｉｄｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ  ６３８４３）および後述する最終濃度のＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａ  Ｖ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液１０μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μＬを加え、室温で１時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ  Ｖ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ−Ｇｌｏ  ｒｅａｇｅｎｔを各ウェル２５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔを加え、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応を行った。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表１２から表１９に示した。
なお、ＡＴＰ濃度に関しては、プロトコールａにおいては最終濃度６μＭ、プロトコールｂにおいては最終濃度７７．５μＭにて評価した。
【０１５３】
２．ＳＮＵ−１６増殖阻害アッセイ
このアッセイは、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅を有するヒト胃がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
【０１５４】
ヒト胃がん細胞株ＳＮＵ−１６（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＣＲＬ−５９７４）はＦＧＦＲ２遺伝子増幅を有することが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８．６８：２３４０−２３４８）。ＳＮＵ−１６細胞は１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＷＡＫＯ  １６８−２３１９１）を含むＲＰＭＩ−１６４０（ＷＡＫＯ  １８７−０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養維持を行った。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン  ３５−３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて１×１０４  ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＳＮＵ−１６の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて希釈した被験物質を５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（同仁化学研究所  ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１−２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を添加していない場合の吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表１２から表１９に示した。
【０１５５】
【表１２】
2017206437.tif 000056
【０１５６】
【表１３】
2017206437.tif 000057
【０１５７】
【表１４】
2017206437.tif 000058
【０１５８】
【表１５】
2017206437.tif 000059
【０１５９】
【表１６】
2017206437.tif 000060
【０１６０】
【表１７】
2017206437.tif 000061
【０１６１】
【表１８】
2017206437.tif 000062
【０１６２】
【表１９】
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【０１６３】
３．ＨＵＶＥＣ増殖阻害アッセイ
このアッセイは、ＶＥＧＦで誘導される血管内皮細胞の増殖に対する被験物質の阻害活性を測定する。
【０１６４】
正常ヒト臍帯静脈内皮細胞（Ｈｕｍａｎ  Ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  Ｖｅｉｎ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ：ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７−２０２）に従って単離した。５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ−２培地（ＬＯＮＺＡ  Ｉｎｃ  ＣＣ−３１６２）を用いてｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるまで培養した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン  ３５−３０７５）の各ウェルに２％  Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ：Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＣ３００８−５０４）を含むＥＧＭ−２培地にて１．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＨＵＶＥＣの細胞懸濁液を１００μｌずつ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、２％ＦＢＳを含むＥＧＭ−２培地にて希釈した被験物質および最終濃度１０ｎｇ／ｍＬになるように２％ＦＢＳを含むＥＧＭ−２培地にて調製したＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ２９３−ＶＥ−０１０）を各５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（同仁化学研究所  ＣＫ０４）２０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３−４時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を添加せずにＶＥＧＦを添加した場合の吸光度を１００％、被験物質およびＶＥＧＦを添加していない場合の吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。この吸光度率によりＶＥＧＦ存在下でのＨＵＶＥＣ増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表２０に示した。
【０１６５】
＜ＨＵＶＥＣ増殖抑制作用評価データ＞
【表２０】
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【０１６６】
４．マウスＳＮＵ−１６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培養液で培養したヒト胃がん細胞株ＳＮＵ−１６をＨａｎｋｓ’  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ  ＃２４０２０）にて１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製し、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス  Ｃａｔ＃  ３５４２３４）と１：１で混合し５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。６〜７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。移植から７日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、１０倍濃度の溶液を調製し冷凍保存した。投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％  ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。評価検体は２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回１１日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。尚、実験は１群５匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出する。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表２１に示した。
【０１６７】
＜ＳＮＵ−１６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞
【表２１】
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