【手続補正書】
【提出日】平成17年10月5日(2005.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2005505621.tif 000001
［式中、
ＸはＮまたはＣＨを表し；
Ｒ1 は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し；
ｎは１〜５の整数であり；
Ａは式(ａ)〜（ｄ）：
【化２】
2005505621.tif 000002
の基（ここで、ｍは１または２である）を表す］
の化合物およびその塩または溶媒和物およびそのＮ−オキサイド。
【請求項２】
nが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣＦ3基である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの３位にある請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮであり、ピリジンが２，６位で置換されている請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
次の化合物：
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)エチル]-4-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル]-4-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)エチル]-4-(6-クロロピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)エチル]-4-(6-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロピル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ブチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(フルオレン2-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)エチル]-(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(フルオレン3-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[a]ナフタレン-8-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロフェナントレン-3-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロアントラセン-2-イル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
から選択される請求項１に記載の化合物、それらの塩および溶解和物、ならびにそれらのＮ−オキサイド。
【請求項７】
(a)式（II）：
【化３】
2005505621.tif 000003
［式中、Ｒ1は請求項１で定義された通りである］
の化合物を、式(III)：
【化４】
2005505621.tif 000004
［式中、ｎおよびＡは請求項１で定義された通りである］
の酸またはその官能性誘導体の一つと反応させ、
（ｂ）このようにして得られる式（ＩＶ）：
【化５】
2005505621.tif 000005
の化合物のカルボニル基を還元し、
（ｃ）式（Ｖ）：
【化６】
2005505621.tif 000006
のピペリジノール中間体を脱水し、
(d)このようにして得られる式（I）の化合物を単離し、任意にその塩もしくは溶媒和物またはそのＮ−オキサイドの一つに変換することを特徴とする、請求項１の化合物（I）
の製造方法。
【請求項８】
式(III°) ：
【化７】
2005505621.tif 000007
［式中、Ａ°は請求項１で定義される式（a）、(ｃ)または(d)の基であり、ｎは１〜５の整数であり、ｍは１または２である］
の化合物、およびその塩または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキサイドの一つを有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分を０．００１〜１００ｍｇ含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
鎮痛剤および／または免疫および炎症性疾患に関連する疾病の治療を目的とする医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキサイドの使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の一つ、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキサイドの一つを含むことを特徴とする医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
かくして、本発明は、その一面によれば、
式（I）：
【化１】
2005505621.tif 000008
［式中、
ＸはＮまたはＣＨを表し；
Ｒ1 は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し；
ｎは１〜５の整数であり；
Ａは式(ａ)〜（ｄ）：
【化２】
2005505621.tif 000009
の基（ここで、ｍは１または２である）を表す］
のアラルキルテトラヒドロピリジン、ならびにそれらの塩または溶媒和物およびそれらのＮ−オキサイドに関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
式（III）の化合物として、例えばＢＯＰ、すなわちトリ（ジメチルアミノ）ベンゾトリアゾール-1-イルオキシホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで 任意に活性化されていてもよい遊離酸、または例えば酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、もしくは酸ハライド、 好ましくはブロマイドのようなその官能性誘導体のいずれかを用いることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
試験物質を７〜８週齢の雌のバルブ/ｃマウス(Charles River、フランス)５匹のグループに経口投与する。1時間後、ＬＰＳを静脈注射する(１０μg/マウス)。ＬＰＳ投与の１.５時間後に、各動物の血液を採取する。サンプルを遠心分離し、血漿を回収し、-８０℃で凍結する。市販のキット(R and D、 Abingdon、 イギリス)を用いてＴＮＦ-αを測定する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
9f) 3-シアノメチルフルオレン
前工程の生成物1.3g (0.00605mol)をDMSO 32 ml に溶解し、これにKCN 0.44g (0.00666mol)を加える。媒体を80℃で3時間加熱し、これに水／氷混合物を加え、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル 8/2 混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製する。かくして表題の物質250 mgを得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例２
1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)エチル]-4-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
【化２９】
2005505621.tif 000010
製造例３で得られた生成物をブタノール17 ml中に溶解する。これに4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン0.84g (3.2mmol) および炭酸カリウム0.9g (6.5mmol)を加え、媒体を還流下で5時間加熱する。溶媒を留去し、残留物を水洗する。これを塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル＝8／2混液で溶出するシリカゲルカラムで精製する。表題の化合物を得る。塩酸で飽和した2−プロパノールを用いて塩酸塩を製造する。m.p. (塩酸塩) 252-255°C