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　特願２００４−２８７７９７「細胞増殖抑制剤の発酵生産方法及びそれらの結晶体」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年３月１７日出願公開、特開２００５−６８１５６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　この出願は、１９９９年２月１７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９８年２月１９日（以下「本願優先日」という。）及び同年５月５日（ＣＨ）スイス）を国際出願日として出願した特願２０００−５３２５４２号の一部を２００４年９月３０日に新たな特許出願としたものであって、平成２１年１０月１４日付けで拒絶理由が通知され、平成２２年１月２７日に意見書及び手続補正書が提出されたところ、同年５月１１日付けで拒絶査定がされ、同年９月１７日に拒絶査定不服審判が請求され、同年１０月２８日に審判請求書の手続補正書が提出されたものである。
　
第２　本願発明
　この出願の請求項１ないし４に係る発明は、平成２２年１月２７日付けの手続補正により補正された明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜４に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、請求項１に係る発明（以下、「本願発明」といい、上記補正後の明細書を「本願明細書」という。）は、以下のとおりのものである。
　「Ｃｕ−Ｋα1 照射での回折計を使用して得られ、下表の形で再現されているＸ−線回折図を有し、融点が１２０℃以上であることを特徴とする、エポチロンＢの結晶体。
　【表１】
」
　
第３　原査定の理由
　原査定の理由である平成２１年１０月１４日付けの拒絶理由通知における拒絶の理由４の概要は、この出願の請求項１〜３に係る発明は、本願優先日前に頒布された引用文献１〜３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないというものである。その引用文献２は、HOEFLE, G. et al.，Angewandte Chemie, International Edition in England，１９９６年，Vol.35, No.13/14，p.1567-1569（以下、「刊行物１」という。）である。
　
第４　当審の判断
　
１　刊行物１並びに周知文献２及び３
　刊行物１：HOEFLE, G. et al.，Angewandte Chemie, International Edition in England，１９９６年，Vol.35, No.13/14，p.1567−1569
　周知文献２：仲井由宣，花野学編，「新製剤学」，第１版第２刷，株式会社南山堂，１９８４年４月２５日，p.102−103
　周知文献３：塩路雄作著，「固形製剤の製造技術」，普及版第１刷，株式会社シーエムシー出版，２００３年１月２７日，前書き「普及版の刊行にあたって」，p.９，12−13〔審決注：普及版発行日は、本願優先日後であるが、当該記載内容は、１９８５年発行の初版に記載されていたと認められる。（本書の前書き「普及版の刊行にあたって」の、『本書は１９８５年に「薬剤製造マニュアル」として，刊行』、及び、「この度，縮刷版を刊行するにあたり，一部資料を削除しましたものの，記述内容は何ら手を加えておりません」との記載参照）〕
　なお、周知文献２、３は、本願優先日前における当業者の技術常識を示すために挙げるものである。
　
２　刊行物１並びに周知文献１及び２の記載事項
　以下において、刊行物１の記載事項は訳文で示す。
　
（１）刊行物１
　(1a)「エポチロンＡ及びＢ――細胞毒性活性を有する新規な１６員環大環状ラクトン化合物：単離、結晶構造及び溶液中でのコンフォメーション」（1567頁右欄１〜４行、タイトル）
　(1b)「また、Sorangium cellulosum Soce90菌株は、その抗菌活性によりスクリーニングをしている際に、構造的には無関係の種類の化合物、エポチロン１［２，３］ とスピランギエン［４］ の単離を導くことが確認された。純粋な形で単離すると、エポチロンＡとＢ（それぞれ、１ａと１ｂ）は、真核細胞に対する広範な活性を示した；メチル誘導体Ｂの効果は誘導体Ａのおよそ２倍だった。
　
」（1567頁右欄化学構造式の上９行〜化学構造式）
　(1c)「エポチロンＡ、Ｂは、乳腺腫瘍と結腸腫瘍の細胞株に対しても、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）のイン・ヴィトロでの抗腫瘍スクリーン・プログラムにおいて、顕著な活性と選択性を示した。［６，７］」（1567頁右欄化学構造式の下６〜９行）
　(1d)「両方の化合物は、酢酸エチルで結晶化される。」（1568頁左欄15〜16行）
　(1e)「１ｂ：酢酸エチルからの、無色の結晶；融点９３−９４℃」（1568頁左欄、表１中14行）
　(1f)「これは、１ｂのＸ線構造解析によって確認され、［９］」（1568頁左欄、表１の下１〜２行）
　(1g)「［２］G.Hoefle, N.Bedorf, K.Gerth, H.Reichenbach (GBF), ＤＥ−４１３８０４２, 1993」（1569頁左欄、欄外６行）
　(1h)「［９］Ｃ27Ｈ41ＮＯ6Ｓ、ジクロロメタンからの結晶」（1569頁左欄、欄外21行）
　
（２）周知文献２
　(2a)「１．医薬品の結晶
　固体医薬品の大部分は結晶であり，Ｘ線による回折を示す．結晶は構成要素である原子あるいは分子の空間における結合の形式によって，イオン結晶，金属結晶，共有結合結晶，分子性結晶に分類される．医薬品は有機化合物が多く分子性結晶としての性質をもつ．
　結晶薬品を考えるとき２つの立場がある．その第１は結晶自身について考える立場であって結晶構造，結晶多形および結晶性などの問題があり・・・第１の領域はＸ線結晶学X-ray crystallographyとして・・・他領域においても広く取り扱われている．」（102頁２〜11行）
　(2b) 「２．多形
　多形とは同じ化学組成をもちながら結晶構造が異なり，別の結晶形を示す現象またはその現象を示すものをいう．すなわち結晶中の原子あるいは分子の空間的な配列の違いによって多形がおこるので，融解したり溶解した場合には区別はできない．
　多形を示す物質としては無機物では・・・など多くのものが知られている．医薬品では酢酸コルチゾン，プロゲステロン，プレドニゾロン，バルビタール，フェノバルビタールなどがあり，とくに最近では多くの薬品に多形の存在が見出されている．
　多形は結晶中での分子や原子の配列が異なるので，その存在はＸ線回折法，密度測定法，偏光顕微鏡法，赤外吸収スペクトル法により知ることができる．また熱力学的に多形は別の相として考えられ，各多形はそれぞれの融点や溶解度をもつ．ある薬品に多形があるとき，一般に融点の高い方が安定形であり溶解度は低い．融点の低い方の準安定形は安定形よりも高い溶解度をもっているが実際には測定中に安定形結晶が生じ易く，このときは溶解度は安定形結晶によって決められて準安定形の溶解度は得られない．
　薬品の確認試験を結晶を用いてＫＢｒ法による赤外吸収スペクトルで行なうとき，多形が存在すると化学的に同一であっても標準品と異なるスペクトルを示すことが多い．日局中に酢酸コルチゾンなどに対して赤外吸収スペクトル法による確認試験が収載されているが，その中で標準品と吸収に差があるときは，それぞれをアセトンに溶かした後，アセトンを蒸発し再結晶し比較する指示がなされている．これは標準品と試料とを同じ条件で結晶化し多形による赤外スペクトルの違いかどうかを確かめているものである．
　製剤上で多形が問題となるのは，それによって異なる溶解速度が与えられるからである．パルミチン酸クロラムフェニコールの例のように安定形と準安定形との間に著しい溶解速度に差がみられる．パルミチン酸クロラムフェニコールの安定形の結晶は非常にとけにくく製剤の原料として使用することはできない．」（102頁下から７行〜103頁22行）
　
（３）周知文献３
　(3a)「１．薬物の物性評価
　製剤設計を行うに当たって，もっとも重要なステップは，有効成分たる薬物の物性（ここでは物理的性質，化学的性質および生物学的性質をまとめて物性と呼ぶこととする）を評価することである。薬物自身の水に対する溶解度や，酸化されやすい化学構造かどうかなどの基礎的な物性を評価しないと，添加剤の選択や処方の確立は，ほとんど不可能に近いといってよい。もっとも簡単な例をあげれば，薬物の性状の１つである味が苦ければ，内服固形剤形としては，コーティング錠かカプセル剤を選択せざるを得なくなる。処方決定以前のこのステップのことを，通常，Preformulationと呼んでいる。」（９頁下から８〜末行）
　(3b)「１．２．４　結晶多形
　薬物には，２つ以上の結晶形を有するものが多く，無晶形をも含めて結晶形が異なると，溶解速度，融点，密度，硬さ，結晶形状，光学的および電気的性質，蒸気圧，安定性などの物性が異なってくることが知られている。結晶多形に関しては，幾多の文献に報告されており，とくに溶解速度が異なることによるバイオアベイラビリティに差のある例として，クロラムフェニコールパルミテートが有名である。
　薬物に結晶多形が存在するかどうかを検知することは，Preformulationのこの段階における重要な課題である。存在の有無を検出するための簡便な方法のいくつかを以下に紹介する。
　(1)溶融法
　小量の薬物をスライドグラス上で完全に溶融し，自然冷却中に結晶転移が起これば，少なくとも２つ以上の結晶形が存在する可能性がある。ホットステージで検体を加熱し，加熱中に固体から固体への転移が起こるかどうかを観察する（ホットステージ法）。
　(2)昇華法
　少量の薬物を昇華させ，ついで昇華物をもとの検体と，いずれか一方の飽和溶液１滴中で混和することにより，転移を起こさせる。もとの薬物結晶形と昇華物結晶形とが多形である場合には，より安定な方がより溶解しにくく，より溶解しやすい安定性の悪い結晶形を犠牲にして成長する。このプロセスは，安定性の比較的悪い結晶形が，完全に安定な結晶形に転移し終るまで継続する。多形が無い場合には，片方は溶解するが，もう一方は成長しない。両者が同じ結晶形なら何も起こらない。」（12頁18行〜13頁８行）
　(3c)「結晶多形が存在することがわかれば，異なった多形結晶を同定し，分離するための方法が必要になってくる。以下にいくつかの方法をあげたが，単独で用いるよりも，２つ以上の方法を併用することがすすめられる。
　(
１
１
　(
２
　(
３
　(
４
　(
５
　(3d)「１．２．５　溶解度
　薬物の水に対する溶解度，とくに生理的ｐＨ領域といわれるｐＨ１〜７における溶解度が１mg/ml以下の場合には，消化管吸収，すなわちバイオアベイラビリティに大きく影響するといわれているので，薬物の各種ｐＨにおける溶解度を測定しておくことが必要である。・・・固形製剤の場合，いわゆる可溶化の必要性は，液剤に比して少ないが，溶解度を高める方法としては・・・結晶多形に着目する方法・・・などがあげられる。」（13頁18〜27行）
　(3e)「固形製剤の製剤設計において考慮すべき主な要因」と題する「図２・１」には、「主薬の生物学的性質」、「主薬の物理化学的性質」、「患者の生理的要因」、「添加物」、「製剤特性・評価」、「製造工程」及び「その他」の項目が順に並び、そのうちの「主薬の物理化学的性質」の項目には、「溶解性」、「安定性」及び「その他」との項目が記載され、「溶解性」の項目には、「結晶多形」との記載がある。（９頁）
　
３　刊行物１に記載された発明
　刊行物１には、エポチロンＡ及びＢについて、その化学構造及び酢酸エチルで結晶化できることが記載されるとともに（摘示(1a)(1b)(1d)）、より具体的には、酢酸エチルから無色の結晶が得られ、その結晶の融点は９３−９４℃であること（摘示(1e)）、Ｘ線によりエポチロンＢの構造解析が行われ、これに用いた結晶はジクロロメタンから結晶化したこと（摘示(1f)(1h)）が記載されているから、刊行物１には、
　「融点が９３−９４℃の、エポチロンＢの結晶体」
の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているといえる。
　
４　対比 
　本願発明と引用発明とを対比すると、両者ともにエポチロンＢの結晶体であるから、両者は、
　「エポチロンＢの結晶体」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点）　
　エポチロンＢの結晶体が、本願発明においては、「Ｃｕ−Ｋα1 照射での回折計を使用して得られ、以下の表１の形で再現されているＸ−線回折図を有し、融点が１２０℃以上である」のに対し、引用発明においては、融点が９３−９４℃であって、Ｘ−線回折図又はその２θ値は示されていない点
　【表１】
　
５　判断
　
（１）相違点が生じることの技術的意味について
　本願発明のエポチロンＢは、「Sorangium Cellulosum Soce90型（ＷＯ９３／１０１２１を参照）微生物」から導かれるものであり（本願明細書の段落【0015】等）、一方、引用発明のエポチロンＢは、「Sorangium cellulosum Soce90菌株」から「ＤＥ−４１３８０４２」に開示に従い導かれるものであり（摘示(1b)(1g)）、本願発明も引用発明も、それぞれのエポチロンＢを得る方法は基本的に同じであるといえる。なお、ＷＯ９３／１０１２１とＤＥ−４１３８０４２とはパテントファミリーの関係にあるものである（必要なら、本願の原出願である特願２０００−５３２５４２号の公表特許公報である特表２００２−５０４３４６号の64頁の国際調査報告のパテントファミリー欄を参照）。
　また、本願明細書に記載されたエポチロンＢの構造式（段落【0004】）と、刊行物１に記載されたエポチロンＢの構造式（摘示(1b)）は、全く同じであるから、本願発明も引用発明も、それぞれのエポチロンＢの化学構造は同じであるといえる。
　そうすると、基本的に同じ方法で同じ化学構造を有する化合物が得られたのであるから、相違点であるＸ−線回折図及び融点の相違というのは、結晶構造の相違に基づくもので、エポチロンＢの結晶化工程において起きたものといえる。
　そこで、エポチロンＢの結晶化を検討する。
　本願明細書には、「結晶化」についての特殊な操作・方法は何ら記載されていないので、本願発明の結晶体を得るための結晶化は、普通に行われる晶析方法、すなわち、溶媒の液相から結晶相を析出させるものといえ、引用発明においても、刊行物１には、その「結晶化」についての特殊な操作・方法は何ら記載されていないので、同様に、溶媒の液相から結晶相を析出させる普通の晶析方法によるものといえる。
　そして、引用発明においては、結晶は、「酢酸エチルから」又は「ジクロロメタンから」得ているのに対し（摘示(1e)(1h)）、本願発明においては、本願明細書の段落【0032】、【0034】には「メタノール又は酢酸エチル」によって結晶化されると記載されるものの、具体的な実施例では、「エポチロンＢ画分（１９８０mg）の結晶化を１８mlのメタノールから行い、１４４０mgのエポチロンＢの純粋な結晶・・・を得る。融点（エポチロンＢ）：例えば１２４−１２５℃」（段落【0103】）とされている。
　そうすると、本願発明の上記融点を有する結晶体とは、エポチロンＢの結晶化をメタノールから行ったことにより得られたものと認められる。
　
（２）結晶化をメタノールから行うことについて
　
　ア　結晶多形の存在の有無の検討について 
　引用発明の結晶体は、「乳腺腫瘍と結腸腫瘍の細胞株に対しても・・・抗腫瘍スクリーン・プログラムにおいて、顕著な活性を示した」のであるから（摘示(1c)）、固体の医薬化合物であるといえる。
　ところで、本願優先日前の当業者の技術常識を示すものであると認められる周知文献２及び３の摘示(2a)(2b)、(3a)〜(3e)等によれば、医薬化合物を含め化合物には、結晶形が異なる複数の結晶形（結晶多形）をとるものがあり、そのような結晶多形においては、同じ化合物であっても、溶解度、安定性、融点等の物性が異なること、及び、結晶多形の検出及び同定手段として、Ｘ線回折法、顕微鏡法、赤外吸収スペクトル法、融点測定等が、一般的に知られていたことが認められる。
　そして、固体医薬化合物に結晶多形を示すものが多いうえ、結晶多形は、上記のとおり結晶形が異なることによって融点等が異なるものであるところ、融点は医薬品の安定性等に影響するものであることなどから、固体医薬化合物について、結晶多形の存在の有無の検討を行うことは、本願優先日前に当業者にとって通常のことであったと認められる。
　そうすると、固体医薬化合物の結晶体である引用発明について、結晶多形の存在の有無を、結晶化等の慣用の手法を用いて結晶を得、得た結晶を熱分析や粉末Ｘ線回折等の慣用の方法により検出・同定を行なうことにより、検討することは、当業者が普通に行うことであると認められる。
　
　イ　メタノール溶媒について
　エポチロンＢの結晶化に際して、刊行物１には、酢酸エチルやジクロロメタンという極性溶媒から行ったことが記載されているのであるから、当業者なら、上記アに示したように、異なる物性の結晶多形を得ることを期待して、当然に他の極性溶媒を刊行物１における溶媒と同様に各種試してみるものといえるところ、例えばメタノールは、最も一般的な極性溶媒の一種であり、実験室等に普通に常備されており、極めて普通に多くの実験に用いられる、当業者に周知慣用の溶媒である。すなわち、当業者なら、極性溶媒として、メタノールは当然に試してみる溶媒のひとつといえるところ、刊行物１には、メタノールがエポチロンＢを結晶化するための溶媒として適しないものであることを窺わせる記載はされていない。
　してみると、引用発明において、結晶化の溶媒として、酢酸エチルやジクロロメタンに代えて、同様に極性溶媒であって、しかも最も一般的な極性溶媒の一種であり、実験室等に普通に常備され、極めて普通に多くの実験に用いられる、当業者に周知慣用の溶媒であるメタノールを試すことは、当業者が、当然に行うことであるといえる。
　
（３）相違点の容易想到性について
　上記のように、結晶化をメタノールから行うことは当業者が当然に試みる範囲のことであるところ、固体医薬化合物の結晶体について、異なる物性のより好ましい結晶多形を得ることを期待して溶媒を変更して結晶化し、そこで得られた結晶体が、それまで存在していた結晶多形と同じものか異なるものかを確認するために、熱分析による融点測定やＸ−線回折を行って結晶状態の差異をみることも、当業者が当然に行うところである。そして、Ｘ−線回折において、Ｃｕ−Ｋα1 照射での回折計を使用することは、固体医薬品の多形の同定において汎用の手法である。
　してみると、引用発明において、結晶化の溶媒を変更することによって、「エポチロンＢの結晶体」を得、これについて慣用の手段で物性を確認し、「Ｃｕ−Ｋα1 照射での回折計を使用して得られ、表１の形で再現されているＸ−線回折図を有し、融点が１２０℃以上」のものであると特定することは、当業者が容易に行い得ることである。
　
（４）効果について
　本願発明の奏する効果は、本願明細書の段落【0048】に記載されるように、「この新しい結晶体は特別に安定であり、特に結晶体Ａは更に熱力学的に安定で在るものとして見なされるべきであり、そしてそれ故に、それらは固体の投与形体のための、固体又は液体の投与形体の調製における固体の形体で又は中間体（特別に良好な保存性を持つ）として保存するための有効成分として適切である」というものである。
　しかしながら、「熱力学的に多形は別の相として考えられ，各多形はそれぞれの融点や溶解度をもつ．ある薬品に多形があるとき，一般に融点の高い方が安定形で」あることは、当業者に周知であるから（摘示(2b)）、得られた結晶体の融点が高いことを確認した時点で、「固体の投与形体」として適切であることも、「調製における固体の形体で又は中間体（特別に良好な保存性を持つ）として保存するための有効成分」として適切であることも、当業者の予測の範囲内といえる。
　したがって、本願発明が、格別顕著な効果を奏するものであるとはいえない。
　
（５）なお、請求人は、平成２２年１０月２８日付けの審判請求書の手続補正書の「（３）本願発明が特許されるべき理由」において、大略、次の(i)、(ii)の主張をしているので検討する。
　(i)「例えば特開２０００−２１２１３９あるいは特開２００３−２８６２８７の実施例に示されているように、結晶多形間での融点の差は、通常２〜１０℃程度のものである。これに対して本願発明は、従来知られている結晶形と３０℃程度も融点が異なる結晶多形を提供するものであって、このように顕著に融点が異なる結晶多形の存在は、当業者にとって予測不可能なものであったと思料する。」
　(ii)「たとえ結晶多形を得ること、結晶多形間で物性が異なり得ることが知られているとしても、そもそも異なる結晶多形の存在が知られておらず、優れた物性を有する結晶多形を得るとの積極的な動機付けがなければ、新たな結晶多形を探索するという試みを当業者が当然に行うとは言えないのであって、ましてやその物性の違いが顕著である場合には、やはりそのような結晶多形が得られることは当業者にとって予測不可能であったと言うべきである。」
　
　ア　(i)の主張について
　提示された文献について検討する。
　特開２０００−２１２１３９号には、医薬品として有用な、【化１】で表される酢酸誘導体の結晶多形（β形結晶）について記載され（段落【0003】〜【0004】）、「本発明の結晶多形以外の結晶多形としては、・・・（γ形結晶）、・・・（δ形結晶）が存在する」こと（段落【0012】）、いずれの結晶も「α形結晶」から得られることが記載され（段落【0021】〜【0034】の参考例４、実施例１、同２、比較例１、同２）、各結晶の融点が示されている。これによれば、
　　β形結晶　　融点：２３７．２℃（分解）
　　δ形結晶　　融点：２３６．３℃（分解）
　　α形結晶　　融点：２３５．１℃（分解）
　　γ形結晶　　融点：１８９．８℃（分解）
となり、互いに結晶多形であるγ形結晶とその他の結晶体では、その融点の差は４０℃以上である。
　特開２００３−２８６２８７号には、アレルギー性疾患治療剤である塩酸エピナスチンの高融点型結晶の工業的製造法について記載され、「約２５０℃から２６３℃で融解する低融点型結晶と、約２７５℃から２８１℃で融解する高融点型結晶の２つの結晶多形」が公知であることが記載されている（段落【0001】〜【0002】）。
　この高融点型結晶として、示差熱分析を表す図１に、その融点が例えば「２７９．７３℃」であるものが示されるところ、低融点型結晶については、上記した約２５０℃から２６３℃という融点が記載されるのみであるが、この低融点と、図１に示される２７９．７３℃という高融点との差は、３０℃〜１７℃と計算される。
　以上によれば、提示された文献の記載から、「結晶多形間での融点の差は、通常２〜１０℃程度のものである」ということが、本願優先日における技術常識であったとはいえない。
　しかも、結晶多形間で、その融点が４０℃以上も異なっている例や、融点の差が３０℃〜１７℃と計算される例もあるのであるから、本願発明が、「従来知られている結晶形と３０℃程度も融点が異なる結晶多形を提供するもの」であっても、このことが当業者にとって予測不可能であったとはいえない。
　
　イ　(ii)の主張について
　請求人の主張のように、エポチロンＢについて、「異なる結晶多形の存在が知られていなかった」としても、固体医薬化合物に結晶多形を示すものが多いうえ、結晶多形は、結晶形が異なることによって融点等が異なるものであるところ融点は医薬品の安定性等に影響するものであることなどから、固体医薬化合物について、結晶多形の存在の有無の検討を行うことは、本願優先日前に当業者にとって通常のことであったことは、上記５（２）アに示したとおりであるから、積極的な動機付けがあるといえる。
　また、その効果が顕著であるといえないことも、上記５（４）に示したとおりである。
　
　ウ　以上のとおりであるから、請求人の主張は当を得ておらず、採用することはできない。 
　
６　まとめ
　したがって、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
第５　むすび
　以上のとおり、本願発明は特許を受けることができないものであるから、その余について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。