【手続補正書】
【提出日】平成17年6月27日(2005.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005501826.tif 000001
［式中、
R1およびR2はともにOを表し、かつ、
R3およびR4はともにOを表すか、
あるいは
R1は水素、ヒドロキシまたは(C1-C4)-アルコキシを表し、
R2は水素を表し、かつ、
R3およびR4はともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2はともにOを表し、
R3は水素、ヒドロキシまたは(C1-C4)-アルコキシを表し、かつ、
R4は水素を表し、
R5およびR6は水素を表し、かつ、
R7およびR8はともに
【化２】
2005501826.tif 000002
(式中、R9はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8はともに
【化３】
2005501826.tif 000003
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aは(C1-C4)-アルカンジイルまたは(C2-C4)-アルケンジイルを表し、
Bはフェニレンまたはシクロヘキサンジイル
｛なお、これらの基は
・アミノ、
・尿素、
・スルファモイル、
・-C(=N-NH-C(=NH)-NH2)-H、
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素または-NH-C(=NH)-NH2を表し、
R11は-NR12R13または5〜10員のヘテロシクリルを表し、
ここで、
R12およびR13は互いに独立に水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを表す)、
・その一部が、シアノ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、所望により(C1-C4)-アルキル置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、トリ-(C1-C4)-アルキルアンモニウム、-NR14R15、-C(=NR16)-R17、-N-C(=O)-R18または-N-C(=O)-NH-R19
(ここで、
R14は水素、モノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望により5〜10員のヘテロアリールにより置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表すか、または5〜10員のヘテロシクリル、(C6-C10)-アリールまたは5〜10員のヘテロアリール(なお、これらの環はその一部がハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R15は水素または所望によりシアノ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表し、
R16は水素またはヒドロキシを表し、
R17はアミノ、5〜10員のヘテロシクリル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよい(C3-C7)-シクロアルキルアミノを表し、
R18はトリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、または所望により(C1-C4)-アルキルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリルを表し、
R19は水素、アミノ、ジメチルアミノ、5〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールを表すか、または所望により(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ジメチルアミノ、カルバモイルまたは5〜10員のヘテロアリールにより置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す)により置換されていてもよい(C1-C4)-アルキル、
・その一部が、シアノ、チオカルバモイル、所望により(C1-C4)-アルキル置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、所望によりハロゲン置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、所望により-C(=NR20)-R21置換されていてもよい(C6-C10)-アリールまたは-C(=NR20)-R21
(ここで、
R20は水素、ヒドロキシ、(C3-C7)-シクロアルキルまたは所望によりヒドロキシ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表し、
R21はアミノ、(C1-C4)-アルキルチオ、(C3-C7)-シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノまたは5〜10員のヘテロシクリルを表す)、
により一置換、または互いに独立に二置換されていてもよい(C1-C4)-アルコキシ、
・その一部が(C1-C4)-アルキルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、
・その一部が、ハロゲン、シアノ、カルバモイルまたは所望によりアミノ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルにより一置換、または互いに独立に二置換されていてもよい(C6-C10)-アリール、
・その一部がアミノまたはN-(C1-C4)-アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールオキシ、または
・その一部がアミノにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール
により置換されていてもよい｝
を表す］
で示される化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
R1およびR2がともにOを表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
R2が水素を表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2がともにOを表し、
R3が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ
R4が水素を表し、
R5およびR6が水素を表し、かつ、
R7およびR8がともに
【化４】
2005501826.tif 000004
(式中、R9はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8がともに
【化５】
2005501826.tif 000005
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aが(C1-C3)-アルカンジイルまたは(C2-C3)-アルケンジイルを表し、
Bがフェニレンまたはシクロヘキサンジイル
｛なお、これらの基は
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素を表し、
R11は-NR12R13または5〜10員のヘテロシクリルを表し、
ここで、
R12およびR13は互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを表す)、
・その一部がシアノ、メトキシカルボニル、所望によりメチルもしくはエチル置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしくは6員のヘテロアリール、トリ-(C1-C2)-アルキルアンモニウム、-NR14R15、-C(=NR16)-R17、-N-C(=O)-R18または-N-C(=O)-NH-R19
(ここで、
R14は水素、ジメチルアミノ、メチルまたはエチル(なお、これらの基は所望により5または6員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)を表すか、あるいは5もしくは6員のヘテロシクリル、または5もしくは6員のヘテロアリール(ハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R15は水素、メチルまたはエチルを表し、
R16は水素を表し、
R17はアミノ、5または6員のヘテロシクリル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよい(C3-C7)-シクロアルキルアミノを表し、
R18はトリフルオロメチルまたは(C1-C4)-アルキルを表し、
R19は水素、アミノ、または所望によりメトキシもしくはエトキシカルボニル置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す)
により置換されていてもよいメチルまたはエチル、
・その一部が、所望によりメチル置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロシクリル、または-C(=NR20)-R21
(ここで、
R20は水素を表し、
R21はアミノ、(C3-C6)-シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または5もしくは6員のヘテロシクリルを表す)
により一置換、または互いに独立に二置換されていてもよいメトキシまたはエトキシ、または
・ピリジル
により置換されていてもよい｝
を表す、請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
R1およびR2がともにOを表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
R2が水素を表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2がともにOを表し、
R3が水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、かつ
R4が水素を表し、
R5およびR6が水素を表し、かつ、
R7およびR8がともに
【化６】
2005501826.tif 000006
(式中、R9は塩素または臭素を表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8がともに
【化７】
2005501826.tif 000007
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aがメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
Bがフェニレン
｛なお、これは
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素を表し、
R11はアミノを表す)、
・その一部がシアノ、所望によりメチル置換されていてもよいイミダゾリニルもしくはテトラヒドロピリミジニル、-NR14R15または-C(=NR16)-R17
(ここで、
R14は所望によりピリジル置換されていてもよいメチルまたはピリジルを表し、
R15は水素を表し、
R16は水素を表し、
R17はアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C3)-アルキルアミノ、または所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよいシクロプロピル-、シクロペンチル-もしくはシクロヘキシルアミノを表す)
により置換されていてもよいメチル、または
・その一部が-C(=NH)-NH2により置換されていてもよいメトキシまたはエトキシ
により置換されていてもよい｝
を表す、請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
[A]式(IV)
【化８】
2005501826.tif 000008
(式中、R5、R6、R7およびR8は請求項１で定義された通り)
の化合物を式(V)
Y-A-B            (V)
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通りであり、Yは好適な脱離基を表す)
の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1とR2およびR3とR4は、両方とも、ともにOを表し、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[B1]式(VIII)または(VIIIa)
【化９】
2005501826.tif 000009
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を式(III) 
【化１０】
2005501826.tif 000010
(式中、R9は請求項１で定義された通りであり、Xは脱離基を表す)
の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1とR2およびR3とR4は、両方とも、ともにOを表し、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[B2]式(IX)
【化１１】
2005501826.tif 000011
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物または式(X)
【化１２】
2005501826.tif 000012
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2はともにOを表し、R3は水素またはヒドロキシを表し、R4は水素を表すか、またはR3およびR4はともにOを表し、R1は水素またはヒドロキシを表し、R2は水素を表し、かつ、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[C]式(XIV)
【化１３】
2005501826.tif 000013
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2は水素を表し、R3およびR4はともにOを表し、かつ、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得、
要すればその後、得られた式(I)の化合物に対して、常法により行うことができるさらなる誘導体化を行ってもよい、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項５】
疾患の予防および／または治療のための、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式(I)の、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種のさらなる補助剤を含む薬剤。
【請求項７】
請求項１に記載の式(I)の、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種のさらなる有効化合物を含む薬剤。
【請求項８】
血栓塞栓症、特に心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深静脈血栓症の予防および／または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項９】
播種性血管内凝固(DIC)の予防および／または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症、関節炎、アルツハイマー病または癌などの疾患の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(I)の化合物を加えることを特徴とする、in vitroにおいて、特に血液バンクまたはXa因子を含有する生体サンプルの場合に血液凝固を防ぐ方法。