【手続補正書】
【提出日】平成18年3月23日(2006.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉ：
【化１】
2005523312.tif 000001
［式中、
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R2およびR2’は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択されるか、または、R2およびR2’は共同して置換されていてもよい３から７員の環を形成し；
R12は、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいイミダゾリニル、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)、および-N(R4)(CH2R3b)からなる群より選択され；
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R15O-およびR17-NH-から選択され；
R3aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルおよびR17-NH-から選択され；
R3bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
R15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアラルキルから選択され；
R17は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
単一の立体異性体および立体異性体の混合物を含む。］
を有する化合物；一般式Iの化合物の製薬上許容される塩；一般式Iの化合物の製薬上許容される溶媒和物の製薬上許容される溶媒和物；または一般式Iの化合物の製薬上許容される塩の製薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
R2またはR2'の一方が水素である場合、他方は水素ではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2及びR2'が水素であり、R1が置換されていてもよいアリール-、置換されていてもよいアラルキル-、置換されていてもよいヘテロアリール-、及び置換されていてもよいヘテロアラルキル-から選択されるが、R1は置換フェニルではない、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立して水素、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びシアノから選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立して水素、シアノ、メトキシ、及びハロゲンから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R5、R6及びR8がそれぞれ水素であり、R7がシアノ、メトキシまたはハロゲンである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R2が置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、R2'が水素または置換されていてもよいC1-C4アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
R2'が水素であり、R2が置換されていてもよいC1-C4アルキルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R2'が水素であり、R2がエチルまたはプロピルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R2がi-プロピルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R1が水素、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-、置換されていてもよいナフタレニルメチル、置換されていてもよいフェニル、またはナフチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
R1が置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-または置換されていてもよいナフタレニルメチル-である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1がナフチル、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、トリル、ジメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルクロロフェニル、エチルフェニル、フェネチル、ベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシベンジル、ジクロロベンジル、ジメトキシベンジル、またはナフタレニルメチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
R1がベンジル-、シアノベンジル-、メトキシベンジル-、またはナフタレニルメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R1がベンジルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
R1が置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-または置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-である、請求項１または３記載の化合物。
【請求項１７】
R1が置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル-または置換されていてもよいナフタレニルメチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R1がベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシベンジル、ジクロロベンジル、ジメトキシベンジル、またはナフタレニルメチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
R1がベンジル-、シアノベンジル-、メトキシベンジル-、またはナフタレニルメチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
R1がベンジルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
R12が-N(R4)(COR3)であり、R3が置換されていてもよいアルキル-、置換されていてもよいアラルキル-、置換されていてもよいヘテロアラルキル-、置換されていてもよいヘテロアリール-、置換されていてもよいアリール-、R15O-及びR17-NH-から選択され、R15は置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択され、R17は水素、置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２２】
R3がフェニル；以下の置換基：ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシルで置換されたC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシで置換されたC1-C4アルキル、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、-N-アシル、またはトリフルオロメチルの１以上で置換されたフェニル；ベンジル；フェノキシメチル-；ハロフェノキシメチル-；フェニルビニル-；ヘテロアリール；ハロで置換されたC1-C4アルキル若しくはC1-C4アルキルで置換されたヘテロアリール-；C1-C4アルコキシ-で置換されたC1-C4アルキル及びベンジルオキシメチル-から選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
R3がフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ハロ（トリフルオロメチル）フェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、カルボキシフェニル、エチルフェニル、トリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、メトキシクロロフェニル、ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、メチルハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニルベンジル、フラニル、C1-C4アルキル置換フラニル、トリフルオロメチルフラニル、C1-C4アルキル置換トリフルオロメチルフラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、C1-C4アルキル置換チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピロリル、キノリニル、ピコリニル、ピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラゾリル、N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換N-メチルピラゾリル、C1-C4アルキル置換ピラジニル、C1-C4アルキル置換イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、モルホリノメチル、メチルチオメチル、メトキシメチル、N-メチルイミダゾリル、及びイミダゾリルから選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
R3がトリル、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチレンジオキシフェニル、ホルミルフェニルまたはシアノフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
R12が-N(R4)(SO2R3a)であり、R3aがC1-C13アルキル；フェニル；ナフチル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、若しくはトリフルオロメチルで置換されたフェニル；ビフェニリル；及びヘテロアリールから選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２６】
R3aが、ハロ、C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル、及びナフチルから選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R12が-N(R4)(CH2R3b)であり、R3bがC1-C13アルキル；置換されたC1-C4アルキル；フェニル；ナフチル；カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、若しくはトリフルオロメチルで置換されたフェニル；ビフェニリル；ベンジル；及びヘテロシクリルから選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２８】
R3bが、１以上のハロ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、及び／またはメトキシカルボニル基で置換されたフェニル；ピペリジニル；及びナフチルから選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
R3bが、ハロフェニル、ポリハロフェニル、トリル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、カルボキシフェニル、t-ブチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、ピペリジニル及びナフチルから選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R12が-N(R4)(CH2R3b)であり、R4が水素、置換されていてもよいC1-C13アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-（好ましくは水素または置換されていてもよいC1-C13アルキル）から選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項３１】
R4が水素；C1-C4アルキル；シクロヘキシル；ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ若しくはC1-C4アルキルで置換されたフェニル；ベンジル；ヘテロアリールメチル-；ヘテロアリールエチル-；ヘテロアリールプロピル-；及びR16-アルキレン-から選択され、ここでR16はヒドロキシル、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、(C1-C4アルキル)アミノ-、アミノ、C1-C4アルコキシ-、またはN-ヘテロシクリル-であり、特にピロリジノ、ピペリジノまたはイミダゾリルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
R4がR16-アルキレン-であり、ここでR16はヒドロキシル、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、(C1-C4アルキル)アミノ-、アミノ、C1-C4アルコキシ、またはN-ヘテロシクリルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
R12が-NH(R4)であり、R4が水素、置換されていてもよいC1-C13アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-（好ましくは水素または置換されていてもよいC1-C13アルキル）から選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項３４】
R4がR16-アルキレン-であり、ここでR16はヒドロキシル、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、(C1-C4アルキル)アミノ-、アミノ、C1-C4アルコキシ、またはN-ヘテロシクリルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
R12が-N(R4)(COR3)であり、R4が水素、C1-C4アルキル；シクロヘキシル；ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ若しくはC1-C4アルキルで置換されたフェニル；ベンジル；ヘテロアリールメチル-；ヘテロアリールエチル-；ヘテロアリールプロピル-；及びR16-アルキレン-（ここでR16はヒドロキシル、ジ(C1-C4アルキル)アミノ-、(C1-C4アルキル)アミノ-、アミノ、C1-C4アルコキシ-、またはN-ヘテロシクリルであり、特にピロリジノ、ピペリジノまたはイミダゾリルである）から選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項３６】
R4がR16-アルキレン-であり、R16がC1-C4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、またはN-ヘテロシクリルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
R4がR16-アルキレン-であり、R16がアミノである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
R4が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、アミノプロピル、メチルアミノプロピル、2,2-ジメチル-3-(ジメチルアミノ)プロピル、1-シクロヘキシル-4-(ジエチルアミノ)ブチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノエトキシエチル、イソプロピルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノエチル、1-メチル-4-(ジエチルアミノ)ブチル、(t-Boc)アミノプロピル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、メトキシフェニル、メチルメトキシフェニル、ジメチルフェニル、トリル、エチルフェニル、(オキソピロリジニル)プロピル、(メトキシカルボニル)エチル、ベンジルピペリジニル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、アゼチジニルプロピル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルエチル、(エチルピロリジニル)メチル、(メチルピロリジニル)エチル、(メチルピペリジニル)プロピル、(メチルピペラジニル)プロピル、フラニルメチル及びインドリルエチルから選択される、請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
R4がアミノエチル-、アミノプロピル-、アミノブチル-、アミノペンチル-、アミノヘキシル-、メチルアミノエチル-、メチルアミノプロピル-、メチルアミノブチル-、メチルアミノペンチル-、メチルアミノヘキシル-、ジメチルアミノエチル-、ジメチルアミノプロピル-、ジメチルアミノブチル-、ジメチルアミノペンチル-、ジメチルアミノヘキシル-、エチルアミノエチル-、エチルアミノプロピル-、エチルアミノブチル-、エチルアミノペンチル-、エチルアミノヘキシル-、ジエチルアミノエチル-、ジエチルアミノプロピル-、ジエチルアミノブチル-、ジエチルアミノペンチル-、またはジエチルアミノヘキシルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
R12がイミダゾールであり、R12が以下の式：
【化２】
2005523312.tif 000002
［式中、
R9は水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル-、置換されていてもよいアリール-、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルキル-、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール-C1-C4-アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そして
R13及びR13'は独立して水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル-、置換されていてもよいアリール-、または置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキルである。］
を有する、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項４１】
R9がC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-、及び／若しくはハロで置換されたフェニル；フェニル；またはベンジルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
R9がトリル、ハロフェニル、またはハロメチルフェニルである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
R13が水素であり、R13'が置換C1-C4アルキルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
R13が水素であり、R13'がアミノメチル-、アミノエチル-、アミノプロピル-、アセチルアミノ-メチル-、アセチルアミノエチル-、ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル-またはベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル-である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
R12がイミダゾリンであり、R12が式：
【化３】
2005523312.tif 000003
［式中、
R9は水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル-、置換されていてもよいアリール-、置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキル-、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そして
R10、R10'、R14、及びR14'は独立して水素、置換されていてもよいC1-C8アルキル-、置換されていてもよいアリール-、及び置換されていてもよいアリール-C1-C4-アルキルから選択される。］
を有する、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項４６】
R9がメチレンジオキシフェニル；フェニル；C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ-、及び／若しくはハロ-置換フェニル；またはベンジルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
R9がメチレンジオキシフェニル；フェニル；トリル；メトキシフェニル；ハロフェニル；またはハロメチルフェニルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
R10、R10'、R14'、及びR14が独立して水素または置換されていてもよいC1-C4アルキルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４９】
R14'及びR14が水素である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
R1がベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；
R2がエチルまたはプロピルであり；
R2'が水素であり；
R5が水素であり；
R6が水素であり；
R7がハロ、シアノ、メトキシまたは水素であり；
R8が水素であり；そして
R12が-NR4(COR3)であり、ここでR3が置換されていてもよいアリールであり、R4がR16-アルキレンであり、R16がヒドロキシル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、イミダゾリル及びモルホリノである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
R1がベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；
R2がプロピルであり；
R2'が水素であり；
R5が水素であり；
R6が水素であり；
R7がハロ、シアノ、メトキシまたは水素であり；
R8が水素であり；そして
R12が-NR4(COR3)であり、R4がアミノプロピルであり、R3がトリルである、
請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
R1がベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；
R2がエチルまたはプロピルであり；
R2'が水素であり；
R5が水素であり；
R6が水素であり；
R7がハロ、シアノ、メトキシまたは水素であり；
R8が水素であり；そして
R12が置換されていてもよいイミダゾリニルであり、R10、R10'、R14及びR14'が独立して水素または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、R9が置換されていてもよいフェニルである、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項５３】
R1がベンジル、ハロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、またはナフタレニルメチルであり；
R2がエチルまたはプロピルであり；
R2'が水素であり；
R5が水素であり；
R6が水素であり；
R7がハロ、シアノ、メトキシまたは水素であり；
R8が水素であり；
R12が置換されていてもよいイミダゾールであり、R13が水素であり、R13'が水素または置換されていてもよいアルキルであり、R9が置換されていてもよいアリールである、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項５４】
R2及びR2'がそれぞれR-配置を有する立体中心（stereogenic center）に結合している請求項１〜４７のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５５】
塩酸塩、リン酸塩、またはシュウ酸塩である、請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５６】
薬学的賦形剤、及び請求項１〜４７のいずれか１項記載の化合物、その塩または溶媒和物を含有する組成物。
【請求項５７】
上記組成物が更に一般式Ｉの化合物以外の化学療法剤、または製薬上許容されるその塩若しくは溶媒和物を含有する、請求項５０記載の組成物。
【請求項５８】
上記組成物が更にタキサンを含有する、請求項５１記載の組成物。
【請求項５９】
上記組成物が更にビンカアルカロイドを含有する、請求項５１記載の組成物。
【請求項６０】
上記組成物が更にトポイソメラーゼＩ阻害剤を含有する、請求項５１記載の組成物。
【請求項６１】
KSPキネシン活性をモジュレートするための医薬の製造における、請求項１〜５５のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項６２】
KSPを阻害するための医薬の製造における、請求項１〜５５のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項６３】
細胞増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５５のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項６４】
細胞増殖性疾患の治療するための医薬の製造における、請求項５６〜６０のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項６５】
上記疾患が癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、及び炎症からなる群から選択される、請求項６３または６４記載の使用。
【請求項６６】
KSPキネシン活性に関連する障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５５のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。