【手続補正書】
【提出日】平成17年11月21日(2005.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の第４級アンモニウム化合物
【化１】
2005524605.tif 000001
およびそれらの立体異性体
［ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立的に場合によりフェニルまたはヒドロキシル、または両方で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを示し、およびここでＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかの２つは第４級アンモニウム窒素とともに環を形成していてもよく；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＯ−Ｒ４−１［Ｒ４−１は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］であり；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ−Ｈであり；
およびＸ−は、Ｉ−、Ｂｒ−またはＣｌ−である］。
【請求項２】
炭素立体中心が（Ｒ）である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項３】
立体異性体の混合物である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがイソプロピルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つがイソプロピルである、請求項５記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがメチルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがエチルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−Ｈである、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−ＣＨ３である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項１１】
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ−がイオダイドである、前記化合物。
【請求項１２】
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ−がクロライドである、前記化合物。
【請求項１３】
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ−がブロマイドである、前記化合物。
【請求項１４】
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド、
（３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−ト、
（３Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−［２−（ブチリルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド、
１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピロリジミウムイオダイド、
１−エチル−１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ピロリジミウムイオダイド、
１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピペリジニウムイオダイド、および  
１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチアゼパニウムイオダイド。
【請求項１５】
請求項１４記載の第４級アンモニウム化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：  
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド、および  
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の治療的に有効量、およびその適当な薬剤的担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物。
【請求項１８】
喘息を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
【請求項１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
【請求項２０】
普通の風邪による鼻汁を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
【請求項２１】
アレルギ−性鼻炎を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、喘息治療用医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療用医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、アレルギ−性鼻炎治療用医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、普通の風邪による鼻汁の治療用医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
【化１２】
2005524605.tif 000002
実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、ベンジルイオダイドとともに反応を開始すると、表題化合物が得られる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
実施例８  （３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド  
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
【化１５】
2005524605.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
実施例１３    （３Ｒ）−３−［２−（アセチルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【化２１】
2005524605.tif 000004
ハイドロクロライド塩をエ−テルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配する。エ−テル層を分離し、化合物（Ａ）の遊離塩基を得るために蒸発する。
（Ｂ）（３Ｒ）−３−［２−（アセチルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、（Ａ）：２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルアセテ−トで反応を開始すると、表題化合物（Ｂ）が得られる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
実施例１９    ２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−ト
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
【化３４】
2005524605.tif 000005
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド（４．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を１当量である２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍｌ）の添加により中和する。その溶媒を蒸発させ、残存オイルを臭化ナトリウムと２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−トをクロマトグラフィ−によって分離する。その産物をアセトンに再溶解し、エチルアセテ−ト塩酸溶液を添加し、表題化合物の沈殿を得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
実施例２９    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドのラ−ジスケ−ル製造