【手続補正書】
【提出日】平成17年10月13日(2005.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  医薬としての使用を目的としたジペプチドニトリル、即ち、ジペプチドのC-末端カルボキシル基がニトリル基（-C≡N）で置換されたジペプチドニトリルであって、そのN末端窒素原子は、所望により-メチレン-ヘテロ原子-リンカーまたは付加的ヘテロ原子を付加的に含むペプチドまたは擬似ペプチド結合を介して、直接、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは複素環基により置換されているジペプチドニトリル、または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩。
【請求項２】  医薬として使用するための、式Iの化合物または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルまたはその塩、
【化１】
2001522862.tif 000001
［式中、
Rは所望により置換された（アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または複素環基）、
R2およびR3は、独立して、水素であり、または所望により置換された｛低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、または（アリール、ビアリール、シクロアルキルもしくはビシクロアルキル）-低級アルキル｝、または、
R2およびR3は、同時に、低級アルキレンであり、所望によりO、SもしくはNR6が介在し、そのため、それらが結合した炭素原子を含む環｛式中、R6は水素原子、低級アルキルもしくはアリール-低級アルキルである。｝を形成し、または
R2もしくはR3の何れかが、低級アルキレンによって、隣接の窒素原子と連結し、環を形成し、
R4およびR5は、独立して、Hであり、または所望により置換された（低級アルキル、アリール-低級アルキル）、-C（O）OR7、または-C（O）NR7R8｛式中、R7は所望により置換された（低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルもしくは複素環基）、およびR8はHであるか、または所望により置換された（低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルもしくは複素環基）｝であり、または
R4およびR5は、同時に、低級アルキレンであり、所望によりO、SもしくはNR6が介在し、そのため、それらが結合した炭素原子を含む環｛式中、R6は水素原子、低級アルキルもしくはアリール-低級アルキルである。｝を形成し、または
R4はHであるかまたは所望により置換された低級アルキルであり、R5は式-X2-（Y1）n-（Ar）p-Q-Z｛式中、Y1は、O、S、SO、SO2、N（R6）SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6もしくはNR6COであり、nは0もしくは1であり、pは0もしくは1であり、X2は低級アルキレンであり、またはnが0であるときX2はまたO、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6もしくはNR6COが介在するC2-C7-アルキレンであり（式中、R6は水素原子、低級アルキルもしくはアリール-低級アルキルである。）、Arはアリーレンであり、Zはヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、アミド化カルボキシル、アミノスルホニル、（低級アルキルもしくはアリール-低級アルキル）アミノスルホニル、または（低級アルキルもしくはアリール-低級アルキル）スルホニルアミノカルボニルであるか、またはZはテトラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリルであり、Qは直接結合、低級アルキレン、Y1-低級アルキレンまたはY1が介在するC2-C7アルキレンである。｝である置換基であり、
X1は-C（O）-、-C（S）-、-S（O）-、-S（O）2-、-P（O）（OR6）-であり｛式中、R6は上記定義の通り。｝、
Yは酸素原子または硫黄原子であり、
Lは所望により置換された-Het-、-Het-CH2-または-CH2-Het-であり｛式中、HetはO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子である。｝、
xは0または1であり、そして
上記定義のアリールは炭素環式または複素環式アリールを示す。］、
活性成分として上記定義の式Iの化合物を含む医薬組成物、
カテプシンが関係する疾患または症状を患うか、またはその可能性のある患者を処置する方法であって、患者に上記定義の式Iの化合物の有効量を投与することを含む方法、または
カテプシンが関係する疾患または症状の治療的または予防的処置用の医薬を調製するための、上記定義の式Iの化合物の使用。
【請求項３】  請求項２に記載の式Iの化合物であるが、
ただし、Rがアリールによって置換されていない低級アルキルであるとき、R4またはR5のひとつが式-X2-（Y1）n-（Ar）p-Q-Zの置換基であり、
ただし、xが1であり、Lが-O-または-CH2-O-、そしてX1が-C（O）-であるとき、R4またはR5のうち何れか1つが式-X2-（Y1）n-（Ar）p-Q-Zの置換基であるか、またはRは非置換フェニルではなく、
ただし、R2＝R4＝R5＝Hであり、xは0であり、X1は-C（O）-であるとき、Rが非置換フェニルであれば、R3はH、-CH3、-CH（CH3）2、-CH2-CH-（CH3）2、-CH2-COOH、または-CH2-COO-CH2-CH3ではなく、Rが4-アミノフェニルまたは4-ニトロフェニルであれば、R3はH、-CH（CH3）2または-CH2-CH-（CH3）2ではなく、Rが3-アミノフェニル、3-ニトロフェニル2-クロロピリジン-4-イルもしくはビニルであれば、R3はHではなく、またはRがピリジン-3-イルもしくは2-クロロピリジン-4-イルであれば、R3は-CH2-CH2-S-CH3ではなく、Rがフェニルメチルであれば、R3は-CH2-CH2-COOHではなく、
ただし、R2＝R3＝R4＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であり、Rがフェニルであるとき、R5は-CH（CH3）2ではなく、
ただし、R3＝R4＝Hであり、R5が-CH2-CH2-COOHであり、xが0であり、X1が-C（O）-であるとき、R2は隣接窒素原子とは複素環を形成せず、そして
ただし、R2＝R3＝R4＝R5＝Hであり、xが0であり、X1が-SO2-であるとき、Rは4-メチルフェニルではない、
請求項２に記載の式Iの化合物。
【請求項４】  式IIの化合物、または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩、
【化２】
2001522862.tif 000002
［式中、R20は所望により置換された（アリール、アリール-低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環基もしくは複素環基-低級アルキル）であり、R22はHであるか所望により置換された低級アルキルであり、かつ、R23は所望により置換された（低級アルキル、アリール-低級アルキル、もしくはシクロアルキル-低級アルキル）、またはR22およびR23は、それらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基）を形成し、R24およびR25は独立してHであるか、または所望により置換された（低級アルキルもしくはアリール-低級アルキル）、-C（O）OR7、または-C（O）NR7R8であり｛式中、R7およびR8は上記定義の通り。｝、
またはR24およびR25はそれらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基）であり、X1は請求項２で定義の通りであり、Yは酸素原子もしくは硫黄原子であり、L'は所望により置換された（-Het-CH2-もしくは-CH2-Het-）であり（式中、HetはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子である）、
xは1もしくは0であり、
ただし、xが1であり、Lが-CH2-O-であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20は非置換フェニルではなく、
ただし、R22＝R24＝R25＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であるとき、R20が非置換フェニルであれば、R23はH、-CH3、-CH（CH3）2、-CH2-CH-（CH3）2、-CH2-COOH、または-CH2-COO-CH2-CH3ではなく、R20が4-アミノフェニルまたは4-ニトロフェニルであれば、R23はH、-CH（CH3）2、または-CH2-CH-（CH3）2ではなく、R20が3-アミノフェニル、3-ニトロフェニル2-クロロピリジン-4-イルもしくはビニルであれば、R23はHではなく、またはR20がピリジン-3-イルまたは2-クロロピリジン-4-イルであれば、R23は-CH2-CH2-S-CH3ではなく、
ただし、R22＝R23＝R24＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であり、R20がフェニルであるとき、R25は-CH（CH3）2ではなく、
ただし、R23＝R24＝Hであり、R25が-CH2-CH2-COOHであり、xが0であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R22は隣接窒素原子を有する複素環を形成せず、そして
ただし、R22＝R23＝R24＝R25＝Hであり、xが0であり、そしてX1が-SO2-であるとき、R20は4-メチルフェニルではない。］
であって、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  式II'の化合物または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩
【化３】
2001522862.tif 000003
［式中、R20'は所望により置換された（C6-C18アリールまたはC4-C18ヘテロアリール）であり、R22'はHであるか所望により置換されたC1-C8アルキルであり、かつR23'は所望により置換された（C2-C8アルキルまたはC7-C14アラルキル）であり、またはR22'およびR23'はそれらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（C3-C8シクロアルキル基またはC4-C7ヘテロシクロアルキル基）を形成し、R24'およびR25'は独立してHであるかまたは所望により置換された（C1-C8アルキル、C7-C14アラルキルもしくはC5-C14ヘテロアラルキル）、-C（O）OR6'、または-C（O）NR6'R7'であるか｛式中、R6'は所望により置換された（C1-C8アルキル、C7-C14アラルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C14ヘテロアラルキル、C6-C14アリール、またはC4-C14ヘテロアリール）であり、R7'はHであるかまたは所望により置換された（C1-C8アルキル、C7-C14アラルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C14ヘテロアラルキル、C6-C14アリール、もしくはC4-C14ヘテロアリール）である。｝、またはR24'およびR25'はそれらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（C3-C8シクロアルキル基もしくはC4-C7ヘテロシクロアルキル基）を形成し、X1は-C（O）-、-C（S）-、-S（O）-、-S（O）2-、-P（O）（OR6'）-であり（式中、R6'は上記定義の通り。）、Yは酸素原子または硫黄原子であり、L'は所望により置換された（-Het-CH2-もしくは-CH2-Het-）であり（式中、HetはO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子である。）、そしてxは1もしくは0であるが、
ただし、xが1であり、L'が-CH2-O-であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20'は非置換フェニルではなく、
ただし、R22'＝R24'＝R25'＝Hであり、xが0であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20'が非置換フェニルであれば、R23'はH、-CH3、-CH（CH3）2、-CH2-CH-（CH3）2、-CH2-COOHもしくは-CH2-COO-CH2-CH3であり、R20'が4-アミノフェニルもしくは4-ニトロフェニルであれば、R23'はH、-CH（CH3）2もしくは-CH2-CH-（CH3）2ではなく、R20'が3-アミノフェニル、3-ニトロフェニル、2-クロロピリジン-4-イルまたはビニルであれば、R23'はHではなく、またはR20'がピリジン-3-イルまたは2-クロロピリジン-4-イルであれば、R23'は-CH2-CH2-S-CH3ではなく、
ただし、R22'＝R23'＝R24'＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であり、そしてR20'がフェニルであるとき、R25'は-CH（CH3）2ではなく、
ただし、R23'＝R24'＝Hであり、R25'が-CH2-CH2-COOHであり、xが0であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20'は隣接窒素原子を有する複素環を形成せず、そして
ただし、R22'＝R23'＝R24'＝R25'Hであり、xが0であり、そしてX1が-SO2-であるとき、R20'は4-メチルフェニルではない。］
であって、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】  医薬としての使用を目的する、式IIIの化合物
【化４】
2001522862.tif 000004
［式中、R30は有機性カルボン酸、炭酸、カルバミン酸もしくはスルホン酸から誘導されたアシル基であり、R32およびR33は独立して、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、または（アリール、ビアリール、シクロアルキルもしくはビシクロアルキル）-低級アルキルであり、またはR32およびR33は同時に低級アルキレンであり、そのためそれらが結合する炭素原子と共に環を形成し、R34は水素原子または低級アルキルであり、X2、Y1、Ar、Q、Z、nおよびpは請求項２で定義の通りである。］、ならびに
医薬的に許容されるその塩およびそのエステル。
【請求項７】  請求項６に定義の式IIIの化合物［式中、R30が有機性カルボン酸、カルバミン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基である。］
および医薬的に許容されるその塩およびそのエステル。
【請求項８】  請求項７に記載の化合物［式中、（a）pは1であり、（b）Y1はO、S、SO、SO2、N（R6）SO2もしくはN-R6であり、および（c）X2は低級アルキレンであり、nが0のとき、X2はまた、O、S、SO、SO2もしくはNR6が介在するC2-C7-アルキレンである。］
および医薬的に許容されるその塩およびそのエステル。
【請求項９】  式IV
【化５】
2001522862.tif 000005
［式中、R40は置換されたフェニルまたは複素環式アリール、（モノ-またはジ-炭素環式または複素環式アリール）-低級アルキルまたは低級アルケニル、または複素環基であり、R42は水素原子または低級アルキルであり、R43は炭素環式または複素環式アリール-低級アルキルであり、R44およびR45は独立して水素原子または低級アルキルであり、またはR44およびR45の組合せは低級アルキレンを示す。］
の化合物であって、請求項２に記載の化合物ならびに医薬的に許容されるその塩およびそのエステル。
【請求項１０】  式V、V'またはV''
【化６】
2001522862.tif 000006
［式中、記号は上記定義の通り。］の化合物であって、請求項３に記載の化合物、および生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩。
【請求項１１】  （a）式VI
【化７】
2001522862.tif 000007
式中、R、R2、R3、R4およびR5は前述の請求項２において式Iの化合物において式Iのニトリルに対して定義した意味の通り。］
のアミドを変換すること、または
（b）式VII
【化８】
2001522862.tif 000008
［式中、R4およびR5は請求項１で定義した意味の通り。］
の化合物を、式VIII
【化９】
2001522862.tif 000009
［R、R2およびR3は請求項１で定義した意味の通り。］
の酸で、もしくはその反応性誘導体で濃縮すること、または
（c）式Ia
【化１０】
2001522862.tif 000010
［式中、R2、R3、R4およびR5は請求項１で定義した意味の通り。］
の化合物を、基R-［L］X-X1-に相当する酸で、もしくはその反応性誘導体で濃縮すること、
必要ならば、上記工程において、何れかの干渉性反応基を一時的に保護し、次いで、生じた本発明の化合物を単離し、必要ならば、何れかの生じた化合物を本発明の他の化合物に変換し、および／または必要ならば、生じた化合物を塩に変換するか、生じた塩を遊離酸または塩基に変換するか、または他の塩に変換することを含む、請求項２に定義の式Iの化合物の調製方法。
【請求項１２】  哺乳類における阻害カテプシン活性の方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項２に定義のような式Iの化合物を投与すること含む方法。
【請求項１３】  哺乳類におけるカテプシン依存症状を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項２に定義のような式Iの化合物を投与すること含む方法。
【請求項１４】  炎症、骨粗鬆症、リュウマトイド関節炎および骨関節症を処置する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】  活性成分として請求項２に定義の式Iの化合物を含むカテプシン阻害医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
更に、本発明は、医薬としての使用を目的としたN末端置換ジペプチドニトリル、即ち、ジペプチドのC-末端カルボキシル基がニトリル基（-C≡N）で置換されたジペプチドを提供するものであって、そのN末端窒素原子は、所望により-メチレン-ヘテロ原子-リンカーまたは付加的ヘテロ原子を付加的に含むペプチドまたは擬似ペプチド結合を介して、直接、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは複素環基により置換されているジペプチドニトリル、または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または複素環置換基（以下Rとする）を、ジペプチドのN末端窒素原子に、ペプチド結合を通じて、即ち、R-C（O）-NH-として、または擬似ペプチド連結を通じて連結する。適当な擬似ペプチド連結には、酸素原子の位置に硫黄原子を含み、炭素原子の位置に硫黄原子およびリン原子を含み、例えばR-C（S）-NH-、R-S（O）-NH-、R-S（O）2-NH-またはR-P（O）2-NHおよびその類似体である。他に、R置換基とN末端窒素原子の間のペプチドまたは擬似ペプチド連結は、付加的ヘテロ原子、例えばR-Het-C（O）-NH-のようなもの、または-メチレン-ヘテロ-原子-リンカー、例えばR-Het-CH2-C（O）-NH-もしくはR-CH2-Het-C（O）-NH-［式中、HetはO、NまたはSから選択されるヘテロ原子である。］のようなもの、そしてそれらの変形体を含む擬似ペプチド、例えば上記に定義のようなものを含み得る。アリール置換基およびN末端窒素原子の間の結合が-メチレン-ヘテロ原子-リンカーを含むとき、メチレン基およびヘテロ原子が所望により更に置換され得、例えば下記に記載したようなものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
すなわち、本発明は、上記式Iの化合物であるが、
ただし、Rがアリールによって置換されていない低級アルキルであるとき、R4またはR5のひとつが式-X2-（Y1）n-（Ar）p-Q-Zの置換基であり、
ただし、xが1であり、Lが-O-または-CH2-O-、そしてX1が-C（O）-であるとき、R4またはR5のうち何れか1つが式-X2-（Y1）n-（Ar）p-Q-Zの置換基であるか、またはRは非置換フェニルではなく、
ただし、R2＝R4＝R5＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であるとき、Rが非置換フェニルであれば、R3はH、-CH3、-CH（CH3）2、-CH2-CH-（CH3）2、-CH2-COOH、または-CH2-COO-CH2-CH3ではなく、Rが4-アミノフェニルまたは4-ニトロフェニルであれば、R3はH、-CH（CH3）2または-CH2-CH-（CH3）2ではなく、Rが3-アミノフェイル、3-ニトロフェニル2-クロロピリジン-4-イルもしくはビニルであれば、R3はHではなく、またはRがピリジン-3-イルもしくは2-クロロピリジン-4-イルであれば、R3は-CH2-CH2-S-CH3ではなく、
ただし、R2＝R3＝R4＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であり、Rがフェニルであるとき、R5は-CH（CH3）2ではなく、
ただし、R3＝R4＝Hであり、R5が-CH2-CH2-COOHであり、xが0であり、X1が-C（O）-であるとき、R2は隣接窒素原子とは複素環を形成せず、そして
ただし、R2＝R3＝R4＝R5＝Hであり、xが0であり、X1が-SO2-であるとき、Rは4-メチルフェニルではない、
化合物を更に提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
最初の態様において、本発明は、式IIの化合物、または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩、
【化１２】
2001522862.tif 000011
［式中、R20は所望により置換された（アリール、アリール-低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環基もしくは複素環基-低級アルキル）であり、R22はHであるか所望により置換された低級アルキルであり、かつ、R23は所望により置換された（低級アルキル、アリール-低級アルキル、もしくはシクロアルキル-低級アルキル）、またはR22およびR23は、それらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基）を形成し、R24およびR25は独立してHであるか、または所望により置換された（低級アルキルもしくはアリール-低級アルキル）、-C（O）OR7、または-C（O）NR7R8であり｛式中、R7およびR8は上記定義の通り。｝、またはR24およびR25はそれらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基）であり、X1は上記定義の通りであり、Yは酸素原子もしくは硫黄原子であり、L'は所望により置換された（-Het-CH2-もしくは-CH2-Het-）であり（式中、HetはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子である。）、
xは1もしくは0であり、
ただし、xが1であり、Lが-CH2-O-であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20は非置換フェニルではなく、
ただし、R22＝R24＝R25＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であるとき、R20が非置換フェニルであれば、R23はH、-CH3、-CH（CH3）2、-CH2-CH-（CH3）2、-CH2-COOH、または-CH2-COO-CH2-CH3ではなく、R20が4-アミノフェニルまたは4-ニトロフェニルであれば、R23はH、-CH（CH3）2、または-CH2-CH-（CH3）2ではなく、R20が3-アミノフェニル、3-ニトロフェニル2-クロロピリジン-4-イルもしくはビニルであれば、R23はHではなく、またはR20がピリジン-3-イルまたは2-クロロピリジン-4-イルであれば、R23は-CH2-CH2-S-CH3ではなく、
ただし、R22＝R23＝R24＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であり、R20がフェニルであるとき、R25は-CH（CH3）2ではなく、
ただし、R23＝R24＝Hであり、R25が-CH2-CH2-COOHであり、xが0であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R22は隣接窒素原子を有する複素環を形成せず、そして
ただし、R22＝R23＝R24＝R25＝Hであり、xが0であり、そしてX1が-SO2-であるとき、R20は4-メチルフェニルではない。］を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
好ましくは、-X1-は-C（O）-である。
好ましくは、Yは＝Oである。
好ましくはxが0であるか、またはxが1であるとき、L'は-CH2-O-、-NH-CH2-、-O-CH2-または-S-CH2である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
好ましい態様では、本発明は、式II'の化合物または生理学的に許容され、切断可能なそのエステルもしくはその塩
【化１３】
2001522862.tif 000012
［式中、R20'は所望により置換された（C6-C18アリールまたはC4-C18ヘテロアリール）であり、R22'はHであるか所望により置換されたC1-C8アルキルであり、かつR23'は所望により置換された（C2-C8アルキルまたはC7-C14アラルキル）であり、またはR22'およびR23'はそれらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（C3-C8シクロアルキル基またはC4-C7ヘテロシクロアルキル基）を形成し、R24'およびR25'は独立してHであるかまたは所望により置換された（C1-C8アルキル、C7-C14アラルキルもしくはC5-C14ヘテロアラルキル）、-C（O）OR6'、または-C（O）NR6'R7'であるか｛式中、R6'は所望により置換された（C1-C8アルキル、C7-C14アラルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C14ヘテロアラルキル、C6-C14アリール、またはC4-C14ヘテロアリール）であり、R7'はHであるかまたは所望により置換された（C1-C8アルキル、C7-C14アラルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C14ヘテロアラルキル、C6-C14アリール、もしくはC4-C14ヘテロアリール）である。｝、またはR24'およびR25'はそれらが結合する炭素原子と共に、所望により置換された（C3-C8シクロアルキル基もしくはC4-C7ヘテロシクロアルキル基）を形成し、X1は-C（O）-、-C（S）-、-S（O）-、-S（O）2-、-P（O）（OR6'）-であり（式中、R6'は上記定義の通り。）、Yは酸素原子または硫黄原子であり、L'は所望により置換された（-Het-CH2-もしくは-CH2-Het-）であり（式中、HetはO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子である。）、そしてxは1もしくは0であるが、
ただし、xが1であり、L'が-CH2-O-であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20'は非置換フェニルではなく、
ただし、R22'＝R24'＝R25'＝Hであり、xが0であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20'が非置換フェニルであれば、R23'はH、-CH3、-CH（CH3）2、-CH2-CH-（CH3）2、-CH2-COOHもしくは-CH2-COO-CH2-CH3であり、R20'が4-アミノフェニルもしくは4-ニトロフェニルであれば、R23'はH、-CH（CH3）2もしくは-CH2-CH-（CH3）2ではなく、R20'が3-アミノフェニル、3-ニトロフェニル、2-クロロピリジン-4-イルまたはビニルであれば、R23'はHではなく、またはR20'がピリジン-3-イルまたは2-クロロピリジン-4-イルであれば、R23'は-CH2-CH2-S-CH3ではなく、
ただし、R22'＝R23'＝R24'＝Hであり、xが0であり、X1が-C（O）-であり、そしてR20'がフェニルであるとき、R25'は-CH（CH3）2ではなく、
ただし、R23'＝R24'＝Hであり、R25'が-CH2-CH2-COOHであり、xが0であり、そしてX1が-C（O）-であるとき、R20'は隣接窒素原子を有する複素環を形成せず、そして
ただし、R22'＝R23'＝R24'＝R25'Hであり、xが0であり、そしてX1が-SO2-であるとき、R20'は4-メチルフェニルではない。］
を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
式III'の化合物の特定の態様において、R30はカルボン酸誘導性アシルであり、R33'は炭素環式または複素環式アリール-低級アルキルであり、X2はC1-C5-アルキレンであり、またはX2はOもしくはSが介在するC2-C4-アルキレンであり、pは1であり、Arは炭素環式アリーレンであり、Qは直接結合またはC1-C4-アルキレンであり、そしてZはカルボキシルまたは医薬的に許容されるエステルとして誘導されたカルボキシルであり、ならびに医薬的に許容されるその塩である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明の更に特定の態様は、式III［式中、nは1であり、特に式III''
【化１６】
2001522862.tif 000013
｛式中、R30、R33'、Y1、Ar、およびZ'は上記定義の通りであり、X2'は低級アルキレンであり、Q'は直接結合または低級アルキレンである。｝の場合である。］の化合物および医薬的に許容されるその塩に関係する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
炭素環式アロイルは、例えば、ベンゾイルであるか、例えばハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジ-低級アルキルアミノ、シアノから独立して選択される1から3の置換基により置換されたベンゾイルを示し、または炭素環式アロイルは、例えば1-もしくは2-ナフトイルを示す。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
（c）カテプシンLの場合
組換えヒトカテプシンLはこのアッセイに使用する前に活性化し、1mM EDTA、3mM DTTおよび150mM NaClを含む50mM pH5.0酢酸緩衝液中の510nMカテプシンL溶液500μLに、625μM硫酸デキストラン溶液10μL（平均分子量＝8000）を加え、生じた溶液を氷上で30分間インキュベーションする。次いで、この溶液4μLを46μLアッセイ緩衝液中に希釈し、40nM酵素溶液を生ずる。
アッセイを実施するため、アッセイ緩衝液中の20μM阻害剤溶液100μLをマイクロタイターウェルに添加する。次いで、20μM Z-Phe-Arg-AMC（Peptides International）溶液50μLを加える。次いで、混合後、アッセイ緩衝液中の40nM組換えヒトカテプシンL溶液50μLをウェルに加えると、最終阻害濃度10μMとなる。20分後、酵素活性を、380nM励起を用い、遊離したアミノメチルクマリンの蛍光を440nMで測定することにより測定する。％酵素阻害を、この活性と阻害剤を含まない溶液の活性を比較することにより測定する。化合物は、その後、用量反応曲線分析を行い、IC50値を測定する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本発明の化合物は、
（a）式VI
【化１９】
2001522862.tif 000014
［式中、R、R2、R3、R4およびR5は式Iの化合物について前述の意味の通り。］
のアミドを式Iのニトリルに変換することにより、または
（b）式VII
【化２０】
2001522862.tif 000015
［式中、R4およびR5は上記意味の通り。］
の化合物を、式VIII
【化２１】
2001522862.tif 000016
［R、R2およびR3は上記意味の通り。］
の酸で、もしくはその反応性誘導体で濃縮することにより、または
（c）式Ia
【化２２】
2001522862.tif 000017
［式中、R2、R3、R4およびR5は上記定義の通り。］
の化合物を、基R-［L］X-X1-に相当する酸で、もしくはその反応性誘導体で濃縮することにより、
調製され、必要ならば、上記工程において、何れかの干渉性反応基を一時的に保護し、次いで、生じた本発明の化合物を単離し、必要ならば、何れかの生じた化合物を本発明の他の化合物に変換し、および／または必要ならば、生じた化合物を塩に変換するか、生じた塩を遊離酸または塩基に変換するか、または他の塩に変換する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、経口もしくは直腸のような経腸的、経皮的、局所的および非経腸的な哺乳類（人間を含む）への投与に適当なものであり、カテプシン活性を阻害し、カテプシン依存疾患、特に炎症、骨粗鬆症、リュウマトイド関節炎および骨関節症の処置に適当なものであり、有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を単独でまたは1以上の医薬的に許容される担体と組合せて含まれる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
他の作用成分と共に、本発明の化合物は、同時に、他の作用成分の前もしくは後に、同じもしくは異なる何れかの投与経路で別々に、または同じ医薬製剤と共に、何れかで投与し得る。投与する作用化合物の用量は、恒温動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個々の症状、ならびに投与形態に応ずる。約50から70kgの哺乳類に経口投与するための単位用量は、約5と500mgの間の作用成分を含み得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
C.  インドール-5-イル-C（O）-Leu-GlY（CN）
インドール-5-イルカルボン酸（1.0当量）およびH-Leu-Gly（CN）（1.2当量）をジメチルホルムアミドに溶かし、食塩を加えた氷で冷却する。HOBt （1.2当量）およびWSCD （1.2当量）を加え、この反応混合物を4−25℃で一晩撹拌する。反応混合物にエチルアセテートを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１N 塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発留去する。シリカゲルクロマトグラフィー精製し、生成物を収率70%で得る。
mp. 201-204℃, Rf=0.39 （n-ヘキサン:AcOEt=1:2）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
実施例３１：インドール-2-カルボン酸｛1-［（シアノ-ジメチル-メチル）-カルバモイル］-シクロヘキシル｝-アミド
A. Fmoc-1-アミノシクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、1-シクロヘキサンカルボン酸（7mmol）、Fmoc-CI （7.7mmol）およびNaOH（14mmol）から通常の方法で調製し、収率18%で得る。
Rf=0.17 （n-ヘキサン:エチルアセテート=1:2）
B. Boc-2-アミノイソ酪酸アミド
混合無水物（Boc-2-アミノ酪酸 22mmolとイソ-ブチルクロロホルメイト 22mmolから慣例方法により調製）に、-20℃で28%アンモニア溶液（66mmol）を加える。反応混合物を4-25℃で一晩撹拌する。溶液を蒸発留去した後、残渣をエチルアセテートで抽出する。この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１N 塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発留去する。粗生成物をn-ヘキサン/エチルアセテート=1/1 （v/v）とn-ヘキサン/エチルアセテート=1/2 （v/v）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物（収率31%）を得る。
mp.168-177.5℃, Rf=0.41 （クロロホルム:メタノール=9: 1）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
D. Fmoc-1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸（1-カルバモイル-1-メチル-エチル）-アミド
Fmoc-l-アミノシクロヘキサンカルボン酸（2.2mmol）と2-アミノ酪酸アミド塩酸塩（2.2mmol）をジメチルホルムアミド （30ml）に溶かし、食塩を加えた氷で冷却する。HOBt（2.6mmol）とWSCD（2.6mmol）を加え、反応混合物を4-25℃で一晩撹拌する。溶液を蒸発留去した後、残渣をエチルアセテートで抽出する。この抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１N 塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発留去する。粗精製物をn-ヘキサン/エチルアセテート=1/4 とn-ヘキサン/エチルアセテート=1/6を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物（定量）を得る。
mp.177.5-178.5℃, Rf=0.24 （n-ヘキサン:エチルアセテート=1:5）
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
G. インドール-2-カルボン酸｛1-［（シアノ-ジメチル-メチル）-カルバモイル］-シクロヘキシル｝-アミド
2-インドールカルボン酸（0.51mmol）と1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸（シアノ-ジメチル-メチル）-アミド （0.61mmol）を、ジメチルホルムアミド （15ml）に溶かし、氷浴中で冷却する。HOBt （0.61mmol）とWSCD.HCl （0.61mmol）を加え、反応混合物を4-25℃で一晩撹拌する。溶液を蒸発留去した後、残渣をエチルアセテートで抽出する。抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、1N 塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発留去する。粗精製物を、n-ヘキサン/エチルアセテート=4/1 および n-ヘキサン/エチルアセテート=2/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物（収率 71%）を得る。
mp.200-202℃, Rf=0.55 （n-ヘキサン:エチルアセテート=1:1）
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
B. ナフタレン-2-カルボン酸［1-（1-シアノ-3-メチル-ブチルカルバモイル）-3-メチル-ブチル］-アミド
N-（ナフタレン-2-カルボニル）-ロイシン （250mg, 0.88mmol）、（S）-1-シアノ-3-メチル-ブチルアミン （143mg, 0.96mmol, 1.1当量）およびHOBt（260mg, 1.93mmol, 2.2当量）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶かし、WSCD （0.18ml, 0.97mmol,1.1当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、4% 炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をエチルアセテートで抽出する。この有機層を炭酸水素ナトリウムおよび希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/エチルアセテート 2/1）で精製し、生成物を収率79%（エピマー混合物）で得る。
Rf=0.44 （ヘキサン:エチルアセテート=2:1）
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
【化３０】
2001522862.tif 000018
A. ナフタレン-2-カルボン酸［（1-メトキシカルボニル）-シクロヘキシル］-アミド
1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 （1g, 5.2mmol）とトリエチルアミン（1.44 ml, 10.3 mmol, 2当量）をジクロロメタン（15 ml）に溶かし、０℃で２-ナフトイルクロライド（lg, 5.2mmol, 1当量）を加える。反応混合物を０−２５℃で２時間撹拌し、１N 塩酸を加える。混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/エチルアセテート=10/1, 5/1, 3/1 および 1/1）で精製して、生成物を収率93%で得る。
Rf=0.30（n-ヘキサン/エチルアセテート=3/1）
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
D.  N-｛1-［（シアノ-ジメチル-メチル）-カルバモイル-3-メチル-ブチル）-4-ブロモメチルベンズアミド
4-ブロモメチル安息香酸（4.1mmol）、HOBt（4.1mmol）およびWSCD・HCｌ（4.1 mmol）をジメチルホルムアミド（7ml）に溶かし、１０分間撹拌する。2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸 （シアノ-ジメチル-メチル）-アミド（4.1 mmol）のDMF（3ml）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を蒸発留去した後、残渣をエチルアセテートで抽出する。抽出物を水、10%クエン酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発留去する。粗精製物をジエチルエーテル中に懸濁し、固体を濾過し、減圧乾燥する。 白色粉体（mp. 185-187℃、Rf=0.43（n-ヘキサン:エチルアセテート=1:1））を得る。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
C.  H-Leu-Leu（CN）
Boc-Leu-Leu（CN） （41 mmol）をTHF（50ml）に溶かし、室温でHClを含むジエチルエーテル（50ml、3-4N、水を含まない）を加える。 混合物を一晩撹拌する。溶液を蒸発留去した後、残渣をメタノールに溶かし、アンモニアを含むメタノール（40ml、3-4N、水を含まない）を加え、固体物を濾過する。濾液を蒸発留去し、CH2C12/MeOH=95:5を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製する。純粋な生成物を含む画分を収集し、蒸発留去する。黄色かかった油状物質5.07g（Rf=0.43 （CH2C12/MeOH=9:1））を得る。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
B.  ［1-（2-ベンジルオキシ-1-カルバモイル-エチルカルバモイル）-3-メチル-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル
3-ベンジルオキシ-2-（2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ）プロピオン酸 0.980gおよびN-メチルモルホリン0.25mlをテトラヒドロフラン12mlに溶かし、イソブチルクロロホルメイト 0.3mlを-15℃で徐々に滴下してゆく。反応混合物を−15℃で１０分間撹拌し、さらに25%NH3水溶液 4mlを５分以上かけて徐々に滴下する。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、エチルアセテートで希釈する。エチルアセテートを飽和NH4CI-溶液で一度、H2Oで一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を取り出し、残渣をジエチルエーテル中で摩砕する。
1H-NMR （CDCl3, ppm）： 7.38（m,10H）, 6.87（d,1H）, 6.60（m（br.）, 1H）, 5.41（m（br.）, 1H）, 5.12（d,1H）, 5.08（s,2H）, 4.50（d,2H）, 4.20-3.92（m,2H）, 3.50（m,1H）, 1.70-1.41（m,3H）, 0.90（d,6H）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
C.  ［1-（2-ベンジルオキシ-1-シアノ-エチルカルバモイル）-3-メチル-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル
［1-（2-ベンジルオキシ-1-カルバモイル-エチルカルバモイル）-3-メチル-ブチル］-カルバミン酸ベンジルエステル 0.9gおよびトリエチルアミン 0.6mlのテトラヒドロフラン 15ml溶液に、トリフルオロ酢酸無水物 0.3mlを−５℃で滴下してゆく。 反応混合物を−５℃で３時間、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をH2O中に注ぎ、水層をエチルアセテートで３回抽出する。併せた有機層をH2Oで一度、食塩水で一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を取り除き、残渣をジエチルエーテル/ ヘキサンで結晶化する。Mp.：126-127℃
以下に記す化合物 式XV（下記表５で同定）を、実施例７８と同様の方法で調製する。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
B. O-［［3-（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］-N-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリンアミド
CH2Cl2（50mL）中のO-［［3-（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］-N-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリン（3.0g、8.50mmol）およびN-メチルモルホリン（2.8mL、2.58g、25.5mmol）溶液を10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメイト（1.1mL、1.16g、8.5mmol）を10分かけて滴下する。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
E. O-［［3-（アリルオキシカルボニル）フェニル］メチル］-N-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリンアミド
CH2Cl2（800mL）中のO-［［3-（アリルオキシカルボニル）フェニル］メチル］-N-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリン（79.2g、209mmol）およびN-メチルモルホリン（68.9mL、63.4g、627mmol）溶液を10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメイト（32.5mL、34.2g、251mmol）を10分間かけて滴下する。15分間の攪拌後、アンモニアガスを適度に勢いのよい速さで15分間、-10℃で溶液中にバブルする。次いで、溶液を室温にまで温め、30分間攪拌する。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl（800mL）を加える。有機相を1N HCl（2x700mL）で洗浄し、次いで、飽和NaHCO3（700mL）で洗浄し、次いで、乾燥（MgSO4）し、真空で蒸発させると、濃厚な油としてO-［［3-（アリルオキシカルボニル）フェニル］メチル］-N-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリンアミドが生じ、それを次の段階で使用する。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
C. O-［［（5-メトキシカルボニル）-フル-2-イル］-メチル］-Nα-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリンアミド
CH2Cl2（50mL）中のO-［［（5-メトキシカルボニル）-フル-2-イル］-メチル］-N-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリン（0.70g、2.1mmol）およびN-メチルモルホリン（0.46mL、4.2mmol）を10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメイト（0.27mL、2.1mmol）を10分間かけて滴下する。15分間の攪拌後、アンモニアガスをその溶液中に、適度に勢いのよい速さで15分間バブルする。次いで、溶液を室温に30分間かけて温める。CH2Cl2を蒸発させ、残渣をEtOAc（50ｍL）中に溶解する。次いで、この溶液を1N HCl（2x50mL）、飽和NaHCO3（50mL）、水（50mL）および塩水（50mL）で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、茶色がかった固体としてO-［［（5-メトキシカルボニル）-フル-2-イル］-メチル］-Nα-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリンアミドを生ずる。D. O-［［（5-メトキシカルボニル）-フル-2-イル］-メチル］-L-セリンアミド・HCl  EtOAc（50mL）中の0℃のO-［［（5-メトキシカルボニル）-フル-2-イル］-メチル］-Nα-（t-ブトキシカルボニル）-L-セリンアミド（0.52g、1.58mmol）溶液に、適度に勢いのよい速度で1分間HClガスをバブルし、その間、大量の白色沈殿が観察される。混合物を0℃で10分間攪拌し、その後、酢酸エチルを除去すると、黄色がかった固体としてO-［［（5-メトキシカルボニル）-フル-2-イル］-メチル］-L-セリンアミド・HClを生ずる。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４２】
B. N-［3-メチル-N-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニル］-L-システインアミド
CH2Cl2（20mL）中のN-［3-メチル-N-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニル］-S-トリチル-L-システインアミド（0.68g、0.95mmol）溶液に一度にトリエチルシラン（0.30mL、1.9mmol）を加え、その後、トリフルオロ酢酸（10mL）を滴下する。黄色の溶液を室温で1時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（30mL）で懸濁し、濾過し、回収した固体を水およびエーテル（それぞれ100mL）で洗浄し、真空で乾燥させると、白色固体としてN-［3-メチル-N-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニル］-L-システインアミドが生ずる。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４６】
実施例309 N-［4-（3-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル）-1（S）-シアノブチル］-3-メチル-Nα-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニンアミド
A. （S）-5-ヒドロキシ-2-（t-ブトキシカルボニルアミノ）-吉草酸t-ブチル
THF中の-10℃のN-（t-ブトキシカルボニル）-L-グルタミン酸t-ブチルエステル（6.0g、19.78mmol）およびトリエチルアミン（2.83mL、20.27mmol）溶液に、エチルクロロホルメイト（1.94mL、20.27mmol）をシリンジで滴下し、溶液を-10℃で30分間攪拌する。溶液を濾過し、沈殿を取り除き、濾液を、THF（40mL）および水（50mL）中のNaBH4（2.3g、60.86mmol）溶液に加える。次いで、この溶液を4時間攪拌し、その後、溶液を1N HClでpH=5に酸性化し、THFを蒸発させる。水性残渣をEtOAc（3x200mL）で抽出し、次いで有機層を1N NaOH（2x300mL）、水（300mL）および塩水（300mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフ（シリカ、20%EtOAc/ヘキサン）すると、濃厚な油として（S）-5-ヒドロキシ-2-（t-ブトキシカルボニルアミノ）-吉草酸t-ブチルを生ずる。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
G. N-［4-（3-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル）-1（S）-（アミノカルボニル）-ブチル］-3-メチル-Nα-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニンアミド
CH2Cl2（50mL）中のN-［4-（3-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル）-1（S）-カルボキシブチル］-3-メチル-Na-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニンアミド（0.3g、0.5mmol）およびN-メチルモルホリン（0.17mL、1.5mmol）溶液を-10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメイト（0.065mL、0.5mmol）を10分間かけて滴下する。15分間攪拌した後、アンモニアガスを適度に勢いのよい速さで15分間溶液中にバブルする。次いで、溶液を室温に30分間かけて温める。CH2Cl2を蒸発させ、残渣を水（30mL）で処理する。懸濁液を1N HClでpH=7に調節し、濾過する。固体を水（50mL）で洗浄し、真空で乾燥すると、N-［4-（3-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル）-1（S）-（アミノカルボニル）-ブチル］-3-メチル-Nα-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニンアミドが生ずる。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
実施例310 N-［4-（3-メトキシカルボニル-フェニル）-1（S）-シアノブチル］-3-メチル-Nα-（2,2-ジフェニルアセチル）-L-フェニルアラニンアミド
A. N-（t-ブトキシカルボニル）-（S）-プロパジルグリシンアミド
CH2Cl2（50mL）中のN-（t-ブトキシカルボニル）-（S）-プロパジルグリシン（2.44g、11.45mmol）溶液に、N-メチルモルホリン（3.78mL、34.4mmol）を一度に加える。次いで、溶液を-10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメイトを5分間かけて滴下する。15分間攪拌した後、アンモニアガスを適度に勢いのよい速さで15分間反応混合物中にバブルする。次いで、生じた乳状懸濁液を2時間かけて室温に温め、混合物を1N HCl（2x25mL）、水性NaHCO3（25mL）および塩水（25mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、その後、クロマトグラフィー（シリカ、65%EtOAc/ヘキサン）により、透明な油としてN-（t-ブトキシカルボニル）-（S）-プロパジルグリシンアミドが生ずる。