【手続補正書】
【提出日】平成17年9月22日(2005.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）遺伝子セット内の各遺伝子の破壊に基づく発現結果を含み、該遺伝子の相互に及ぼす各破壊の平均的効果及び変動性の尺度を定量化する、生物の遺伝子セットに対する定量的な破壊体データライブラリを準備する段階と、
（ｂ）前記ライブラリから遺伝子発現行列を作成する段階と、
（ｃ）前記遺伝子間のネットワーク関係を生成する段階と、
（ｄ）遺伝子の１つ又はそれ以上のグループが、該遺伝子グループの他のものと異なって発現するか否かを判断する段階と、
（ｅ）１つの遺伝子グループから、該遺伝子グループの他の遺伝子と異なって発現する遺伝子を選択する段階であって、該選択する段階がベイズ計算モデルを準備する段階を含み、該ベイズモデルがベイズネットワーク回帰基準（ＢＮＲＣ）判定基準を最小にする段階を含む、前記選択する段階と、
を含むことを特徴とする、遺伝子ネットワークにおけるターゲット遺伝子を選択する方法。
【請求項２】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、多項式基底、フーリエ級数、ウェーブレット基底、回帰スプライン基底、及びＢ−スプラインからなる群から選ばれる非線形曲線当て嵌め方法を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記データライブラリは、遺伝子発現を変更する薬物を用いて作成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、逆当て嵌めアルゴリズムを用いてベイズモードを選択する段階を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、アカイケの情報判定基準を用いる段階を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、最大尤度推定を用いる段階を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記遺伝子は、細胞周期に関連することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記変動性の尺度は、分散であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記非線形曲線当て嵌め方法は、ノンパラメトリック法であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にするためのノンパラメトリック法は、不均一誤差分散を用いる段階を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、
（１）（ｉ，ｊ）番目の要素が遺伝子i→遺伝子jグラフのＢＮＲＣjヘテロスコアであるスコア行列を作る段階と、
（２）最小ＢＮＲＣヘテロをもたらす追加、削除、及び逆転のうちの１つ又はそれ以上を実施する段階と、
（３）前記ＢＮＲＣヘテロがそれ以上減少しなくなるまで段階（２）を繰り返す段階と、
を更に含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、ＢＮＲＣ(j)ヘテロを最小にするために山登り法アルゴリズムを適用する段階を更に含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
エッジの強度が、ブートストラップ法を用いて判断されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ブートストラップ法は、
（１）元の遺伝子ライブラリの発現データから、置換しながら多数回無作為にサンプリングすることにより、ブートストラップ遺伝子発現行列を準備する段階と、
（２）遺伝子i及び遺伝子jに対する前記遺伝子ネットワークを推定する段階と、
（３）段階（１）及び段階（２）をＴ回繰り返し、それによってＴ個の遺伝子ネットワークを生成する段階と、
（４）遺伝子i及び遺伝子j間のブートストラップエッジ強度を（ｔ1＋ｔ2）／Ｔとして計算する段階と、
を含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）生物の複数の遺伝子に対して時間経過遺伝子発現データの生データライブラリを準備する段階と、
（ｂ）前記生データライブラリからバックグラウンド信号強度を差し引く段階と、
（ｃ）前記複数の遺伝子の各々に対する遺伝子発現の相対変化を計算する段階と、
（ｄ）スチューデントのｔ検定を用いて前記遺伝子発現の相対変化の統計学的有意性を解析する段階と、
（ｅ）前記遺伝子発現の変化を線形スプライン関数に当て嵌める段階と、
を含むことを特徴とする、遺伝子ネットワークを解明する方法。
【請求項１６】
発現レベルが十分に低いために主としてノイズによって決められるような遺伝子を考慮から外す段階を更に含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
グループ分けする段階が、前記遺伝子を１つ又はそれ以上の同等セットにグループ分けする段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
遺伝子ネットワーク関係を推定し、該関係のハイパーパラメータを最適化する方法であって、
（１）ハイパーパラメータｐjを固定する段階と、
（２）γjk＝０，ｋ−１，・・・，ｑjを初期化する段階と、
（３）固定されたβjkに対して、
2005505031.tif 000001
を計算する段階（３−１）と、βjkの候補値に対して段階（３−１）を繰り返し、ＢＮＲＣヘテロを最小にするβjkの最適値を選択する段階（３−２）とを繰り返すことにより最適βjkを見つける段階と、
（４）適切な収束判定基準が満足されるまで、ｋ＝１，・・・，ｑｊ，１，・・・，ｑｊ，１，・・・に対して段階３を繰り返す段階と、
（５）ｐｊの候補値に対して段階１から段階４を繰り返し、前記ＢＮＲＣヘテロを最小にするｐｊの最適値を選択する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
遺伝子のネットワークを包含するシステムの遺伝子ネットワークモデルを構築する方法であって、
ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階を備えたベイズ計算モデルを用いる段階、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、多項式基底、フーリエ級数、ウェーブレット基底、回帰スプライン基底、及びＢ−スプラインからなる群から選ばれる非線形曲線当て嵌め方法を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、逆当て嵌めアルゴリズムを用いてベイズモードを選択する段階を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、アカイケの情報判定基準を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、最大尤度推定値を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、非線形曲線当て嵌め方法を用いる段階を含み、
前記非線形曲線当て嵌め方法は、ノンパラメトリック法である、
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記ノンパラメトリック法は、不均一誤差分散を用いる段階を含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、
（１）（ｉ，ｊ）番目の要素が遺伝子i→遺伝子jグラフのＢＮＲＣjヘテロスコアであるスコア行列を作る段階と、
（２）最小ＢＮＲＣヘテロをもたらす追加、削除、及び逆転のうちの１つ又はそれ以上を実施する段階と、
（３）前記ＢＮＲＣヘテロがそれ以上減少しなくなるまで段階（２）を繰り返す段階と、
を更に含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階は、ＢＮＲＣ(j)ヘテロを最小にするために山登り法アルゴリズムを適用する段階を更に含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
エッジの強度が、ブートストラップ法を用いて判断されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ブートストラップ法は、
（１）元の遺伝子ライブラリの発現データから、置換しながら多数回無作為にサンプリングすることにより、ブートストラップ遺伝子発現行列を準備する段階と、
（２）遺伝子i及び遺伝子jに対する前記遺伝子ネットワークを推定する段階と、
（３）段階（１）及び段階（２）をＴ回繰り返し、それによってＴ個の遺伝子ネットワークを生成する段階と、
（４）遺伝子i及び遺伝子j間のブートストラップエッジ強度を（ｔ1＋ｔ2）／Ｔとして計算する段階と、
を含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ベイズ計算モデルを用いて前記システムの遺伝子発現プロファイルを解析することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記遺伝子発現プロファイルは、前記システム内の各遺伝子の遺伝子発現のレベルを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記システム内の少なくとも１つの遺伝子は、破壊されることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記遺伝子発現プロファイルは、サブ遺伝子発現プロファイルを含み、
前記サブ遺伝子発現プロファイルは、前記システム内で少なくとも１つの遺伝子が破壊された時の該システム内の各遺伝子の遺伝子発現のレベルを含む、
ことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記遺伝子発現プロファイルは、少なくとも２つの異なるサブ遺伝子発現プロファイルを含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記システムは、薬品で処理されることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
遺伝子のネットワークを包含するシステムの遺伝子ネットワークモデルを構築する方法であって、
ベイズ計算モデル及びブール法を用いる段階、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３７】
前記ベイズ計算モデルは、ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階を含むことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ベイズ計算モデル及び前記ブール法を用いて前記システムの遺伝子発現プロファイルを解析することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記遺伝子発現プロファイルは、前記システム内の各遺伝子の遺伝子発現のレベルを含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記システム内の少なくとも１つの遺伝子は、破壊されることを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記遺伝子発現プロファイルは、サブ遺伝子発現プロファイルを含み、
前記サブ遺伝子発現プロファイルは、前記システム内で少なくとも１つの遺伝子が破壊された時の該システム内の各遺伝子の遺伝子発現のレベルを含む、
ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記遺伝子発現プロファイルは、少なくとも２つの異なるサブ遺伝子発現プロファイルを含むことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記システムは、薬品で処理されることを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１９に記載の方法によって構成された遺伝子ネットワークモデル、
を含むことを特徴とするデータファイル。
【請求項４５】
コンピュータ可読形式であることを特徴とする請求項４４に記載のデータファイル。
【請求項４６】
遠隔位置からアクセス可能であることを特徴とする請求項４４に記載のデータファイル。
【請求項４７】
インターネットウェブの位置からアクセス可能であることを特徴とする請求項４４に記載のデータファイル。
【請求項４８】
遺伝子ネットワークを包含するシステム内の薬品のターゲット遺伝子を同定する方法であって、
（ａ）ＢＮＲＣ判定基準を最小にする段階を備えたベイズ計算モデルを用いて、第１及び第２の遺伝子ネットワークモデルを構築する段階、
を含み、
前記第１及び第２の遺伝子ネットワークモデルは、それぞれ、第１及び第２の遺伝子発現プロファイルを解析することにより得られ、
前記第１の遺伝子発現プロファイルは、前記薬品で処理されていない前記システムから得られ、かつ、前記第２の遺伝子発現プロファイルは、前記薬品で処理された前記システムから得られ、
（ｂ）前記ベイズ計算モデルを用いて前記第１及び第２の遺伝子ネットワークモデルを解析する段階、
を更に含み、
前記薬品は、前記システムにおける遺伝子と見なされ、
前記薬品のターゲット遺伝子は、同定される、
ことを特徴とする方法。
【請求項４９】
前記ターゲット遺伝子は、前記薬品により直接的に影響された遺伝子であることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ターゲット遺伝子は、前記薬品により間接的に影響された遺伝子であることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
請求項４８に記載の方法によって得られた薬品の１つ又はそれ以上のターゲット遺伝子のアイデンティティを含むことを特徴とするデータファイル。
【請求項５２】
コンピュータ可読形式であることを特徴とする請求項５１に記載のデータファイル。
【請求項５３】
遠隔位置からアクセス可能であることを特徴とする請求項５１に記載のデータファイル。
【請求項５４】
インターネットウェブの位置からアクセス可能であることを特徴とする請求項５１に記載のデータファイル。
【請求項５５】
当事者から薬品を受け取る段階と、
請求項４８に記載の方法によって前記当事者のために前記薬品のターゲット遺伝子を同定する段階と、
を含むことを特徴とする、サービスを提供する方法。
【請求項５６】
薬品を受け取る段階は、該薬品のアイデンティティを受け取る段階を含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
当事者から薬品を受け取る段階と、
請求項１９に記載の方法によって構成された遺伝子ネットワークモデルを用いて、前記当事者のために前記薬品のターゲット遺伝子を同定する段階と、
を含むことを特徴とする、サービスを提供する方法。