【手続補正書】
【提出日】平成18年5月12日(2006.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫状態の発症に対する哺乳動物の感受性を評価する方法であって、
（ａ）細胞を含有する血液または滑液試料を哺乳動物から用意し、
（ｂ）該細胞をＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターと接触させた後に該細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも低いか否かを決定し、その際、該対照レベルは自己免疫状態を有しない哺乳動物の集団からの対照細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の平均量であり、自己免疫状態を有しない該哺乳動物は該哺乳動物と同じ種からのものであり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも低い場合に該哺乳動物を自己免疫状態の発症に対する感受性があると同定する
ことを含む方法。
【請求項２】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターが、ノルフロキサシン、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、アラキドン酸、ミリスチン酸酢酸ホルボール、リゾホスファチジルコリン、ｆＭＬＰ、プリスタン、フィトール、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、ヘキサデセン、ヘプタデカン、オクタデカン、ガレクチン１、またはガレクチン３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルがスーパーオキサイドを測定することにより決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが反応性酸素分子種を測定することにより決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該集団が少なくとも１０匹の哺乳動物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）が、該レベルが該対照レベルよりも５〜７５％低いか否かを決定することを含み、工程（ｄ）が、該レベルが該対照レベルよりも５〜７５％低い場合に該哺乳動物を該自己免疫状態の発症に対する感受性があると同定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）が、該レベルが該対照レベルよりも２５〜５５％低いか否かを決定することを含み、工程（ｄ）が、該レベルが該対照レベルよりも２５〜５５％低い場合に該哺乳動物を該自己免疫状態の発症に対する感受性があると同定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
自己免疫状態の発症に対する哺乳動物の感受性を評価する方法であって、
（ａ）血液または滑液試料を哺乳動物から用意し、
（ｂ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を反映する血液または滑液の成分のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルが対照レベルよりも低いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該自己免疫状態を有しない哺乳動物の集団からの対照試料中の該成分の平均量であり、該自己免疫状態を有しない該哺乳動物は該哺乳動物と同じ種からのものであり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも低い場合に該哺乳動物を該自己免疫状態の発症に対する感受性があると同定する
ことを含む方法。
【請求項１０】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を反映する該成分がマロン酸ジアルデヒドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
自己免疫状態の発症に対する哺乳動物の感受性を評価する方法であって、哺乳動物が、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路において機能するポリペプチドをコードする遺伝子の遺伝的変異体を含むか否かを決定することを含み、その際、該遺伝的変異体の存在が該哺乳動物が自己免疫状態の発症に対して感受性であることを示すものであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該遺伝的変異体が突然変異体ポリペプチドをコードする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
該突然変異体ポリペプチドが、ＧＰ９１ＰＨＯＸポリペプチド、Ｐ２２ＰＨＯＸポリペプチド、Ｐ４０ＰＨＯＸポリペプチド、Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチド、またはＰ６７ＰＨＯＸポリペプチドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該突然変異体ポリペプチドがＰ４７ＰＨＯＸポリペプチドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
該哺乳動物がヒトであり、該突然変異体Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチドが配列番号６に示す配列を含み、少なくとも２つのアミノ酸置換を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該突然変異体Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチドが、配列番号４の１０６位とアラインメントする位置にバリン以外のアミノ酸残基または配列番号４の１５３位とアラインメントする位置にトレオニン以外のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該遺伝的変異体が、該遺伝子の調節配列中に突然変異を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
自己免疫状態を有する哺乳動物においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う自己免疫状態を診断する方法であって、
（ａ）該哺乳動物から細胞を含有する試料を用意し、
（ｂ）該細胞をＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターと接触させた後に該細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも低いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該自己免疫状態を有しない哺乳動物の集団からの対照細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の平均量であり、該自己免疫状態を有しない該哺乳動物は該哺乳動物と同じ種からのものであり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも低い場合に該哺乳動物をＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態を有すると同定する
ことを含む方法。
【請求項２１】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態がＡＡＮＯＤである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
該ＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターが、ノルフロキサシン、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、アラキドン酸、ミリスチン酸酢酸ホルボール、リゾホスファチジルコリン、ｆＭＬＰ、プリスタン、フィトール、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、ヘキサデセン、ヘプタデカン、オクタデカン、ガレクチン１、またはガレクチン３である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが、スーパーオキサイドを測定することにより決定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが、反応性酸素分子種を測定することにより決定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
該集団が少なくとも１０匹の該自己免疫状態を有しない哺乳動物を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｃ）が、該レベルが該対照レベルよりも５〜７５％低いか否かを決定することを含み、工程（ｄ）が、該レベルが該対照レベルよりも５〜７５％低い場合に該哺乳動物をＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態を有すると同定することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｃ）が、該レベルが該対照レベルよりも２５〜５５％低いか否かを決定することを含み、工程（ｄ）が、該レベルが該対照レベルよりも２５〜５５％低い場合に該哺乳動物をＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態を有すると同定することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
自己免疫状態を有する哺乳動物においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う自己免疫状態を診断する方法であって、
（ａ）該哺乳動物から血液または滑液試料を用意し、
（ｂ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を反映する血液または滑液の成分のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも低いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該自己免疫状態を有しない哺乳動物の集団からの対照細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の平均量であり、該自己免疫状態を有しない該哺乳動物は該哺乳動物と同じ種からのものであり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも低い場合に該哺乳動物をＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態を有すると同定する
ことを含む方法。
【請求項３０】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態がＡＡＮＯＤである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を反映する該成分がマロン酸ジアルデヒドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
自己免疫状態を有する哺乳動物においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う自己免疫状態を診断する方法であって、該哺乳動物が、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路において機能するポリペプチドをコードする遺伝子の遺伝的変異体を含むか否かを決定することを含み、その際、該遺伝的変異体の存在が該哺乳動物がＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態を有することを示すものであることを特徴とする方法。
【請求項３４】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態がＡＡＮＯＤである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
該遺伝的変異体が突然変異体ポリペプチドをコードする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
該突然変異体ポリペプチドが、ＧＰ９１ＰＨＯＸポリペプチド、Ｐ２２ＰＨＯＸポリペプチド、Ｐ４０ＰＨＯＸポリペプチド、Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチド、またはＰ６７ＰＨＯＸポリペプチドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該突然変異体ポリペプチドがＰ４７ＰＨＯＸポリペプチドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
該哺乳動物がヒトであり、該突然変異体Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチドが配列番号６に示す配列を含み、少なくとも２つのアミノ酸置換を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該突然変異体Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチドが、配列番号４の１０６位とアラインメントする位置にバリン以外のアミノ酸残基または配列番号４の１５３位とアラインメントする位置にトレオニン以外のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
該遺伝的変異体が、該遺伝子の調節配列中に突然変異を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う自己免疫状態を治療する医薬の製造における、哺乳動物においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を促進する薬剤の使用。
【請求項４３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態がＡＡＮＯＤである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う該自己免疫状態がＮＡＤＰＨオキシダーゼ欠損を伴う多発性硬化症である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
該薬剤が、ノルフロキサシン、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、アラキドン酸、ミリスチン酸酢酸ホルボール、リゾホスファチジルコリン、ｆＭＬＰ、プリスタン、フィトール、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、ヘキサデセン、ヘプタデカン、オクタデカン、ガレクチン１、またはガレクチン３である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
自己免疫状態の治療用医薬を調合する方法であって、
（ａ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有する細胞または細胞画分を含有する試料を被験薬剤と接触させ、
（ｂ）該試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤を欠如した対照試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、
（ｄ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが該対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤を該自己免疫状態の治療に有用な薬剤であると同定し、ついで
（ｅ）該自己免疫状態の治療のために該薬剤から医薬を調合する
ことを含む方法。
【請求項４７】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を活性化する薬剤を同定する方法であって、該細胞は関節炎誘発に対して感受性の非ヒト動物からのものであり、該細胞を被験薬剤で処理した後に該細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルが増大するか否かを決定することを含み、その際、該レベルの増大が該被験薬剤がＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を活性化することを示すものであることを特徴とする方法。
【請求項４９】
該細胞がＤＡラットからの細胞である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該細胞がリンパ球である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
該非ヒト動物が、プリスタン誘発関節炎、コラーゲン誘発関節炎、アジュバント誘発関節炎、油脂誘発関節炎、ヘキサデカン誘発関節炎、スクアレン誘発関節炎、またはアブリジン誘発関節炎に対して感受性である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルがスーパーオキサイドを測定することにより決定される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが反応性酸素分子種を測定することにより決定される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルがシトクロムＣアッセイまたはＷＳＴ−１アッセイで決定される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
自己免疫状態の治療に有用な薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有する細胞または細胞画分を含有する試料を被験薬剤と接触させ、
（ｂ）該試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤を欠如した対照試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで
（ｄ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが該対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤を該自己免疫状態の治療に有用な薬剤であると同定する
ことを含む方法。
【請求項５６】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
自己免疫状態の治療に有用な薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有する細胞または細胞画分を含有する試料を被験薬剤と接触させ、
（ｂ）該試料をＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターと接触させ、
（ｃ）該試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｄ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤の不在下で該アクチベーターで処理した対照試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで
（ｅ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが該対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤を該自己免疫状態の治療に有用な薬剤であると同定する
ことを含む方法。
【請求項５８】
該自己免疫状態が関節炎または多発性硬化症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を促進する薬剤を同定する方法であって、該細胞は関節炎誘発に対して感受性の非ヒト動物からのものであり、
（ａ）該細胞をＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターおよび被験薬剤と接触させて被験細胞を生成させ、
（ｂ）該被験細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤の不在下で該アクチベーターで処理した対照細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤をＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を促進するものであると同定する
ことを含む方法。
【請求項６０】
該細胞がＤＡラットからのものである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該細胞がリンパ球である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
該非ヒト動物が、プリスタン誘発関節炎、コラーゲン誘発関節炎、アジュバント誘発関節炎、油脂誘発関節炎、ヘキサデカン誘発関節炎、スクアレン誘発関節炎、またはアブリジン誘発関節炎に対して感受性である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
該ＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターが、ノルフロキサシン、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、アラキドン酸、ミリスチン酸酢酸ホルボール、リゾホスファチジルコリン、ｆＭＬＰ、プリスタン、フィトール、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ガレクチン１、またはガレクチン３である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルがスーパーオキサイドを測定することにより決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが反応性酸素分子種を測定することにより決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルがシトクロムＣアッセイまたはＷＳＴ−１アッセイで決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を抑制する薬剤を同定する方法であって、該細胞は関節炎誘発に対して感受性の非ヒト動物からのものであり、
（ａ）該細胞をＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターおよび被験薬剤と接触させて被験細胞を生成させ、
（ｂ）該被験細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも低いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤の不在下で該アクチベーターで処理した対照細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも低い場合に該被験薬剤をＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を抑制するものであると同定する
ことを含む方法。
【請求項６８】
該細胞がＤＡラットからの細胞である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
該細胞がリンパ球である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
該非ヒト動物が、プリスタン誘発関節炎、コラーゲン誘発関節炎、アジュバント誘発関節炎、油脂誘発関節炎、ヘキサデカン誘発関節炎、スクアレン誘発関節炎、またはアブリジン誘発関節炎に対して感受性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
該ＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターが、ノルフロキサシン、ホスファチジン酸、ジアシルグリセロール、アラキドン酸、ミリスチン酸酢酸ホルボール、リゾホスファチジルコリン、ｆＭＬＰ、プリスタン、フィトール、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ガレクチン１、またはガレクチン３である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルがスーパーオキサイドを測定することにより決定される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが反応性酸素分子種を測定することにより決定される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
Ｔ細胞活性化をモデュレートする薬剤を同定する方法であって、
（ａ）被験薬剤がＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増大させるか否かを決定し、ついで
（ｂ）該被験薬剤がＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増大させる場合にＴ細胞活性化を低減させる薬剤であると同定する
ことを含む方法。
【請求項７５】
Ｔ細胞活性化の該モデュレーションが、Ｔ細胞活性化の低減である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
第二のラットに対してコンジェニックなラットであって、該ラットと該第二のラットとの間で少なくとも一つの遺伝子座が遺伝的に異なっており、該第二のラットが関節炎誘発に対して感受性であり、該ラットが該第二のラットからのＴ細胞を含んでおり、該ラットが関節炎を有することを特徴とする、第二のラットに対してコンジェニックなラット。
【請求項７７】
該ラットがＤＡ.Ｅ３ｃ１２−／−ラットである、請求項７６に記載のラット。
【請求項７８】
該第二のラットがＤＡラットである、請求項７６に記載のラット。
【請求項７９】
該少なくとも一つの遺伝子座が、Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項７６に記載のラット。
【請求項８０】
１を超えない遺伝子座が該ラットと該第二のラットとの間で異なっている、請求項７６に記載のラット。
【請求項８１】
該１の遺伝子座が、Ｐ４７ＰＨＯＸポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項８０に記載のラット。
【請求項８２】
欠陥のあるＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路を含む非ヒト哺乳動物であって、自己免疫疾患の徴候を示すことを特徴とする非ヒト哺乳動物。
【請求項８３】
ある薬剤が関節炎の発症を遅延させるか否かを決定すべく該薬剤をスクリーニングする方法であって、
（ａ）欠陥のあるＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路を有する非ヒト哺乳動物を用意し、
（ｂ）該非ヒト哺乳動物に該薬剤を投与し、
（ｃ）該非ヒト哺乳動物で関節炎を誘発させ、ついで
（ｄ）該薬剤が該非ヒト哺乳動物で関節炎の発症を遅延させるか否かを決定する
ことを含む方法。
【請求項８４】
ある薬剤が関節炎を治療するか否かを決定すべく該薬剤をスクリーニングする方法であって、
（ａ）欠陥のあるＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路を有する非ヒト哺乳動物を用意し、その際、該非ヒト哺乳動物は関節炎の徴候を示し、
（ｂ）該非ヒト哺乳動物に該薬剤を投与し、ついで
（ｃ）該薬剤が該非ヒト哺乳動物で関節炎を治療するか否かを決定する
ことを含む方法。
【請求項８５】
ある薬剤が関節炎を予防するか否かを決定すべく該薬剤をスクリーニングする方法であって、
（ａ）欠陥のあるＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路を有する非ヒト哺乳動物を用意し、
（ｂ）該非ヒト哺乳動物に該薬剤を投与し、
（ｃ）該非ヒト哺乳動物に関節炎を誘発することが知られている化合物を投与し、ついで
（ｄ）該薬剤が該非ヒト哺乳動物で該化合物によって誘発された関節炎を予防するか否かを決定する
ことを含む方法。
【請求項８６】
リンパ球中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を抑制する薬剤を同定する方法であって、該リンパ球はＤＡラットからのものであり、
（ａ）該リンパ球をＰＭＡおよび被験薬剤と接触させて被験細胞を生成させ、
（ｂ）スーパーオキサイドを測定することにより該被験細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、
（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも低いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤の不在下で該ＰＭＡで処理した対照細胞中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで
（ｄ）該レベルが該対照レベルよりも低い場合に該被験薬剤をＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を抑制するものであると同定する
ことを含む方法。
【請求項８７】
関節炎誘発に対して感受性の非ヒト動物からのへテロ接合性Ｔ細胞を含み、関節炎を有する非ＤＡラット。
【請求項８８】
Ｅ３ラットである、請求項８７に記載のラット。
【請求項８９】
該非ヒト動物がＤＡラットである、請求項８７に記載のラット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の他の態様は、自己免疫状態の治療用医薬を調合する方法であって、（ａ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有する細胞または細胞画分を含有する試料を被験薬剤と接触させ、（ｂ）該試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤を欠如した対照試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、（ｄ）該ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルが対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤を自己免疫状態の治療に有用な薬剤であると同定し、ついで（ｅ）自己免疫状態の治療のために該薬剤から医薬を調合する、ことを含む方法を特徴とする。自己免疫状態は関節炎または多発性硬化症であってよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
他の態様において、本発明は、自己免疫状態の治療に有用な薬剤を同定する方法であって、（ａ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有する細胞または細胞画分を含有する試料を被験薬剤と接触させ、（ｂ）該試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、（ｃ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤を欠如した対照試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで（ｄ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤を自己免疫状態の治療に有用な薬剤であると同定する、ことを含む方法を特徴とする。自己免疫状態は関節炎または多発性硬化症であってよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
他の態様において、本発明は、自己免疫状態の治療に有用な薬剤を同定する方法であって、（ａ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を有する細胞または細胞画分を含有する試料を被験薬剤と接触させ、（ｂ）該試料をＮＡＤＰＨオキシダーゼアクチベーターと接触させ、（ｃ）該試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定し、（ｄ）該レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の対照レベルよりも高いか否かを決定し、その際、該対照レベルは該被験薬剤の不在下で該アクチベーターで処理した対照試料中のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量であり、ついで（ｅ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の該レベルが対照レベルよりも高い場合に該被験薬剤を自己免疫状態の治療に有用な薬剤であると同定する、ことを含む方法を特徴とする。自己免疫状態は関節炎または多発性硬化症であってよい。