【手続補正書】
【提出日】平成18年6月28日(2006.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容できるその塩：
【化１】
2002519340.tif 000001
式中、ｎは１，２または３であり；
Ｒ1は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-12アルカノール、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ5-12アルケノール、ヘテロシクロ、少なくとも１つの電子供与基、−ＯＲ2またはＳＲ2で置換されたアリール（式中、Ｒ2はＣ1-12アルキルまたはアリール）、またはＡＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13（式中、ＡはＣ2-15アルキルまたはＣ4-15アルケニルで、Ｒ12およびＲ13はＣ1-6アルキル）であり；
Ｒ3およびＲ5はメチルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ9は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、またはヘテロアリールで；Ｒ7およびＲ8は両方同時に水素であることはないということを条件とし；
Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、またはアシルであり；さらに
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、またはシクロアルキルである。
【請求項２】  ｎが１である請求項１の化合物。
【請求項３】  Ｒ1が、Ｃ3-12アルカノール、Ｃ2-6アルケニル、少なくとも１つの電子供与基、−ＯＲ2またはＳＲ2で置換されたアリール（式中、Ｒ2はＣ1-12アルキルまたはアリール）、またはＡＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13（式中、ＡはＣ2-15アルキルまたはＣ4-15アルケニルで、Ｒ12およびＲ13はＣ1-6アルキル）である請求項１の化合物。
【請求項４】  Ｒ4が水素である請求項１の化合物。
【請求項５】  Ｒ6が水素である請求項１の化合物。
【請求項６】  Ｒ7が水素である請求項１の化合物。
【請求項７】  Ｒ8がC1-6アルキルである請求項１の化合物。
【請求項８】  Ｒ9が水素である請求項１の化合物。
【請求項９】  Ｒ10が水素である請求項１の化合物。
【請求項１０】  Ｒ11が水素である請求項１の化合物。
【請求項１１】  Ｒ1が−ＯＲ2である請求項１の化合物。
【請求項１２】  ｎが１で；Ｒ1がエトキシで；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項１１の化合物。
【請求項１３】  Ｒ1がＳＲ2である請求項１の化合物。
【請求項１４】  ｎが１で；Ｒ1がエチルチオで；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項１３の化合物。
【請求項１５】  ｎが１で；Ｒ1がフェニルチオで；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項１３の化合物。
【請求項１６】  Ｒ1がＣ2-6アルケニルである請求項１の化合物。
【請求項１７】  ｎが１で；Ｒ1が−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2で；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項１６の化合物。
【請求項１８】  Ｒ1が少なくとも１つの電子供与基で置換されたアリールである請求項１の化合物。
【請求項１９】  ｎが１で；Ｒ1がジメトキシフェニルで；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項１８の化合物。
【請求項２０】  Ｒ1がＣ3-12アルカノールである請求項１の化合物。
【請求項２１】  ｎが１で；Ｒ1が−（ＣＨ2）3−ＯＨで；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項２０の化合物。
【請求項２２】  Ｒ1がＡＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13で、ＡがＣ2-15アルキルである請求項１の化合物。
【請求項２３】  ｎが１で；Ｒ1が−（ＣＨ2）10−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）3（ＣＨ3）で；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項２２の化合物。
【請求項２４】  Ｒ1がＡＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13で、ＡがＣ415アルケニルである請求項１の化合物。
【請求項２５】  ｎが１で；Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｃ＝Ｃ（CH2）6−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）3（ＣＨ3）で；Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素で；Ｒ8がイソプロピルで；さらにＲ9、Ｒ10およびＲ11が水素である請求項２４の化合物。
【請求項２６】  甲状腺ホルモン拮抗薬による治療で軽減される症状を有する哺乳類に対して投与するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１の化合物を１つまたは２つ以上の医薬的に許容できる賦形剤との混合物として含有する前記医薬組成物。
【請求項２７】  前記症状が、甲状腺機能亢進または心不律動異常である請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】  下記式ＩＩの化合物：
【化２】
2002519340.tif 000002
式中、Ｙは−ＯＴまたは−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｃ1-6アルキルであり；
ｎは１，２または３であり；
ＸおよびＴは保護基であり；
Ｒ1は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-12アルカノール、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ5-12アルケノール、ヘテロシクロ、少なくとも１つの電子供与基、−ＯＲ2またはＳＲ2で置換されたアリール（式中、Ｒ2はＣ1-12アルキルまたはアリール）、またはＡＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13（式中、ＡはＣ2-15アルキルまたはＣ4-15アルケニルであり、Ｒ12およびＲ13はＣ1-6アルキル）であり；
Ｒ3およびＲ5はメチルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ9は水素またはＣ1-6アルキルであり；さらに
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、またはヘテロアリールであり；Ｒ7およびＲ8は両方同時に水素であることはないということを条件とする。
【請求項２９】  Ｘがシリル含有保護基である請求項２８の化合物。
【請求項３０】  Ｘがトリイソプロピルシリルである請求項２９の化合物。
【請求項３１】  Ｙが、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｍｅ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｅｔ、−ＯＴ（ＴはＣ1-6アルキル）である請求項２８の化合物。
【請求項３２】  下記式ＩＩＩの化合物
【化３】
2002519340.tif 000003
式中、Ｙ’は−ＯＴ’または−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｃ1-6アルキルであり；
ｎは１，２または３であり；
Ｘ’およびＴ’は保護基で、前記保護基の少なくとも１つはシリル含有保護基であり；
Ｚ’は離脱基であり；
Ｒ3およびＲ5はメチルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ9は水素またはＣ1-6アルキルであり；さらに
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、またはヘテロアリールであり；Ｒ7およびＲ8は両方同時に水素であることはないということを条件とする。
【請求項３３】  Ｘ’がシリル含有保護基である請求項３２の化合物。
【請求項３４】  Ｘがトリイソプロピルシリルである請求項３３の化合物。
【請求項３５】  Ｙ’が−ＯＴ’で、Ｔ’がシリル含有保護基である請求項３２の化合物。
【請求項３６】  Ｔ’が第三ブチルメトキシフェニルシリルオキシである請求項３５の化合物。
【請求項３７】  Ｙ’が、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2ＭｅまたはＯ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｅｔであるである請求項３２の化合物。
【請求項３８】  Ｚ’がヒドロキシまたは低級アルコキシである請求項３２の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
甲状腺ホルモンレセプター（"ＴＲ"）には２つの主要なサブタイプ、TRαおよびＴＲβが存在し、それらは、２つの異なる遺伝子から発現される。予備的な実験では、（および（サブタイプは種々の組織で弁別的に発現されることが示された。
ＴＲαおよびＴＲβに対して選択的な甲状腺ホルモン作用薬および拮抗薬を調製することが望ましい。驚くべきことに、ハロゲンを含まない少数の甲状腺ホルモン作用薬を含む１クラスが発見されたが、これらは、ＴＲβサブタイプに対して高度に選択的で強い結合親和性をもち、米国特許第５８８３２９４号に記載されている（この文献は参照により本明細書に含まれる）。以前に開示された別の重要なものは、米国特許出願０８／７６４８７０号（1995年12月13日出願）（この文献は参照により本明細書に含まれる）に開示されたものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
定義： 本明細書において用いられる"アルキル"とは、１から２０の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和一価炭化水素ラジカル（Ｃ1-20アルキル）で、より典型的には例えばメチル、エチル、プロピル、第三ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどのＣ1-12アルキルである。"低級アルキル"は１から６の炭素原子を含むアルキルを指し、例えば、別に規定されない場合はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三ブチル、ブチル、ｎ−ヘキシルなどである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
"ヘテロシクロアルキル"という用語は、上記で規定したシクロアルキルラジカルを指し、環の中に１−３の異種原子を有する（例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロロジノニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニルなど）。"ヘテロアリール"という用語は、上記で規定したアリールラジカルを指し、環の中に１−３の異種原子を有する（例えばピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジン、オキサゾリルなど）。"ヘテロシクロ"という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールラジカルを総括的に指すために用いられる。ヘテロシクロラジカルは、例えば、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルおよび／またはシアノである。"ヘテロシクロ"という用語はまた、ヘテロシクロの原子が酸化されている場合、例えばＮ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
式Ｉの化合物は、以下の結果によってこれらの検査で抗タイロミメティクス活性を示すことが見出された：（ａ）例えば当業界で周知の標準的in vitro結合アッセイによる甲状腺ホルモンレセプター（α，β）との結合；（ｂ）当業界で周知のin vivoおよびin vitro実験での測定による、甲状腺レセプターによって調節される遺伝子発現への影響。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
ＴＢＭＰＳ基は、感受性を有する異種原子架橋置換基に害を与えない条件下で式ＩＩＩの化合物から除去される。ＴＢＭＰＳは、約−７８℃で化学量論的な量のＥｔ3Ｎ・３HFにより（模式図ＶＩＩで示したようにZ'＝−OMｅを得るために、不活性溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下で、またはＺ'＝−OEｔを得るためにＣＨ2Ｃｌ2中の化学量論的な量のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１当量のＴＢＡＦ）を用いて選択的に切断される。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、水相をＥｔ2Oで抽出して式（１５）のフェノールを得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
式Iの化合物の塩： Ｒ11が水素である式Iの化合物は、無機および有機塩基から対応する塩基付加塩に通常の手段によって変換できる。典型的には、式Iの遊離酸は不活性有機溶媒(例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなど)に溶解され、同様な溶媒中で塩基が付加される。温度は０〜５０℃に維持される。生じた塩は偶発的に沈殿させるか、またはより極性の低い溶媒とともに溶液から取り出される。
以下の調製例および実施例は本発明を詳述するもので、その範囲を限定しようとするものではない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例１：式（２）の化合物の調製 Ｒ7がイソプロピルで、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9がＨである（２）の調製： ４４ｍＬのＤＭＦ中の２−イソプロピルフェノール(式１の化合物)（１２．０g、８８．１mmol）、ヨウ化メチル(２５．０g、１７６．２mmol)および炭酸カリウム(２４．３g、１７６．２mmol)の混合物を２０時間室温で混合した。反応混合物を３００ｍＬのエーテルで希釈し、２５０ｍＬの水および５ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過して蒸発させ油を生成した。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／エチルアセテート）で精製して、２−イソプロピルアニソール（式２の化合物）（１２．５g、８２．１mmol、９３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ１．２（ｄ，６Ｈ），３．３（ヘプテット、１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ）。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9が多様な（２）の調製： 同様な態様で、２−イソプロピルフェノールを式（１）の他の化合物で置き換え、上記の実施例１に述べた方法にしたがって式（２）の他の化合物を調製する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例２：式（３）の化合物の調製 Ｒ7がイソプロピルで、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9がＨである（３）の調製： ４００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の臭化カリウムの懸濁液（１８．８g、１５７．７mmol）に、１８−クラウン−６（２．０８g、７．８８mmol）、３−クロロペルオキシ安息香酸(２７．２g、１５７．７mmol)および２−イソプロピルアニソール（実施例１の式１の化合物）(１２．０g、７８．８mmol)を０℃で加えた。０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を氷水に（５００ｍＬ）注ぎ入れ、３０分攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ油を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のヘキサン／エチルアセテート）で精製して、油として４−ブロモ−２−イソプロピルアニソール（式３の化合物）（１３g、５６．７mmol、７２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ１．２（ｄ，６Ｈ），３．３（ヘプテット、１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８４（d，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9が多様な（３）の調製： 同様な態様で、２−イソプロピルアニソールを式（２）の他の化合物で置き換え、上記の実施例２に述べた方法にしたがって式（３）の他の化合物を調製する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
実施例３：式（５）の化合物の調製： Ｒ4がＨで、Ｒ3、Ｒ5がメチルである（５）の調製 ６２．５ｍＬのＤＭＦ中の市販４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（式４の化合物）（２５．０g、１２４．３mmol）、ヨウ化メチル(３５．３g、２４８．６mmol)および炭酸カリウム(３４．４g、２４８．６mmol)の混合物を２時間室温で混合した。反応混合物を３００ｍＬのエーテルで希釈し、２５０ｍＬの水および５ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過して蒸発させ油を生成した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／エチルアセテート）で精製して、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニソール（式５の化合物）（２６g、１２０．８mmol、９７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ２．３９（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が多様な（５）の調製： 同様な態様で、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを式（４）の他の化合物で置き換え、上記の実施例３に述べた方法にしたがって式（５）の他の化合物を調製する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例４：式（６）の化合物の調製： Ｒ4がＨで、Ｒ3、Ｒ5がメチルである（６）の調製 ５００ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−３，５−ジメチルアニソール（実施例３の式５の化合物）（２０g、９３．０mmol）に、１２０ｍＬの第三−ブチルリチウム(ペンタン中の１．７Ｍ)を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌し、続いてＤＭＦ（１３６．０ｇ、１８６．０mmol）を加えた。反応混合物を１時間−７８℃で、さらに１．５時間室温で攪拌し、３００ｍＬのエーテルで希釈し、３００ｍＬの水で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、さらに５ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過して蒸発させ粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のヘキサン／エチルアセテート）で精製して、白色固体として２，６−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド（式６の化合物）（９．５０g、５７．８mmol、６２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ２．６１（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。
Ｒ5が多様な（６）の調製： 同様な態様で、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニソールを式（５）の他の化合物で置き換え、上記の実施例４に述べた方法にしたがって式（６）の他の化合物を調製する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例５：式（７）の化合物の調製：Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9がＨで、Ｒ3、Ｒ5がメチルで、Ｒ8がイソプロピルである（７）の調製 ＴＨＦ（−７８℃、３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２イソプロピルアニソール（実施例２の式３の化合物）（１２g、５２．４mmol）に、６８ｍＬの第三−ブチルリチウム(ペンタン中の１．７Ｍ)を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分攪拌し、続いて２，６−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例４の式６の化合物）（８．６ｇ、５２．４mmol）を加えた。反応混合物を１時間−７８℃で、さらに１．５時間室温で攪拌し、１５０ｍＬのエーテルで希釈し、１５０ｍＬの水で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、さらに５ｘ５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過して蒸発させ粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５のヘキサン／エチルアセテート）で精製して、油として３，５−ジメチル−４−（３'−イソプロピル−４'−メトキシベンジルヒドロキシ）アニソール（７）（１２g、３８．２mmol、７３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ１．２（ｄｄ，６Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），３．３０（ヘプテット，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）。
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9が多様な（７）の調製： 同様な態様で、場合によって４−ブロモ−２イソプロピルアニソールを式（３）の他の化合物で置き換えるか、さらに場合によって２，６−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドを式（６）の他の化合物で置き換え、上記の実施例５に述べた方法にしたがって式（７）の他の化合物を調製する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例６：式ＩＩの化合物の調製：Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9がＨで、Ｒ3、Ｒ5がメチルで、Ｒ8がイソプロピルで、Ｒ1がエトキシであるＩＩの調製 ３，５−ジメチル−４−（３'−イソプロピル−４'−メトキシベンジルヒドロキシ）アニソール（実施例５の式７の化合物）（４０ｍg、０．１３mmol）およびエタノール（５．１mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（８mL）中の溶液を−４５℃に冷却した（ドライアイス／アセトニトリル浴）。ＴＦＡ（１６７ｍＬ、２．２mmol）を加え、反応物を２時間−４５℃で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。層を分離させ、水相をジエチルエーテル（７ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ粗生成物得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０のジエチルエーテル／ヘキサン）で精製して、エトキシ−４，４'−ジメトキシ−２，６−ジメチル−３'−（１−メチルエチル）ジフェニルメタン（式ＩＩの化合物）（４０ｍｇ、０．０９５mmol、７３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．４７（ｂｒｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４(ｓ，６Ｈ)，１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ22Ｈ30Ｏ3に対するＨＲＭＳの正確な計算質量は３４２．２１９５で、実験値は３４２．２１８９。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
Ｒ1が多様なＩＩの調製： Ｒ1がエチルチオの場合： 上記の反応でエタノールの代わりにエタンチオールを代用し、３５ｍｇの式(７)の化合物で出発する。０．５ＭのＮａＯＨ(１０ｍＬ)で反応を停止し、抽出水相を漂白剤で処理して悪臭を減少させる工程をさらに付加して、エチルチオ−４，４'−ジメトキシ−２，６−ジメチル−３'−（１−メチルエチル）ジフェニルメタン（式ＩＩの化合物）（３３ｍｇ、０．０９８mmol、８９％）を得た；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７(ｓ，３Ｈ)，３．２７（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．４８(Ｍ，２Ｈ)，２．２３（ｂｒ ｓ， ６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（約ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ22Ｈ30Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳの正確な計算質量は３５８．１９６６で、実験値は３５８．１９５３である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
Ｒ1がフェニルチオの場合： 上記の反応でエタノールの代わりにチオフェノールを代用し、４１ｍｇ（０．１３mmol）の式(７)の化合物で出発する。０．５ＭのＮａＯＨ(１０ｍＬ)で反応を停止し、抽出水相を漂白剤で処理して悪臭を減少させる工程をさらに付加して、４，４'−ジメトキシ−２，６−ジメチル−３'−（１−メチルエチル）ジフェニルフェニルチオメタン（式ＩＩの化合物）（３５ｍｇ、０．０７３mmol、６６％）を得た；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．２６（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ26Ｈ29Ｏ2Ｓ（Ｍ−Ｈ+）に対するＨＲＭＳの正確な計算質量は４０５．１８８８で、実験値は４０５．１８９４。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
Ｒ1がアルケニルの場合：上記の反応でエタノールの代わりにアリルトリメチルシラン（ＣＨ2ＣＨＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3）を代用し、３５ｍｇの式(７)の化合物で出発して、４，４−［４'−４"−ジメトキシ−２'，６'−ジメチル−３'−（１−メチルエチル）ジフェニル］ブタン−１−エン（式ＩＩの化合物）（４１ｍｇ、０．１２mmol、９３％）を得た；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．７８−５．６７（m，１Ｈ），5．0９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７(ｓ，３Ｈ)，３．２６（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ， ６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ23Ｈ30Ｏ2に対するＨＲＭＳの正確な計算質量は３３８．２２４６で、実験値は３３８．２２４７。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
Ｒ1が置換されたアリール、例えば２，４−ジメトキシフェニルの場合： 上記の反応でエタノールの代わりに１，３−ジメトキシベンゼンを代用し、４，４'，２"，４"−テトラメトキシ−２，６−ジメチル−３'−（１−メチルエチル）トリフェニルメタン（式ＩＩの化合物）（９０％の収量）を得た；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）σ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７(ｓ，３Ｈ)，３．６７（ｓ，３Ｈ）３．２４（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ28Ｈ34Ｏ4に対するＨＲＭＳの正確な計算質量は４３４．２４５７で、実験値は４３４．２４５８。
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9が多様なＩＩの調製： 同様な態様で、３，５−ジメチル−４−（３'−イソプロピル−４'−メトキシベンジルヒドロキシ）アニソールを式（７）の他の化合物で置き換え、上記の実施例６に述べた方法にしたがって式ＩＩの他の化合物を調製する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例１１：式Ｉの化合物、化合物（Ｉ−１）の調製 式（９）の化合物の調製： 無水塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の市販の２−イソプロピルフェノール(３０．０ｇ、２２０mmol)の攪拌冷却（０℃）溶液に元素の臭素を加えた。０℃で１時間攪拌した後、ＮＨ4ＯＨ（５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で反応を停止させた。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機分画を一緒にし、ブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてろ過した。回転蒸発で溶媒を除去し、金色の油（４２ｇ）を得た。1ＨＮＭＲ分析は約７５％の反応を示したので、２．８ｍＬ（５４mmol）のみの臭素を添加して粗生成物を同じ反応条件に付した。これによって金色の油（５０．６ｇ）が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製（４"ｘ７"、５％、（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））によって、４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール(式９の化合物)が無色の油(３０ｇ、６３％)として得られた。1ＨＮＭＲ（６００MHｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３，（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．１７（ヘプテット、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
式（１０）の化合物の調製： ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール(式９の化合物)(９．６ｇ、４６mmol)およびイミダゾール(７．８ｇ、１１４mmol)を無水１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のＴＩＰＳクロリド(１２ｍＬ、５６mmol)の攪拌溶液に加えた。反応物を３０分間還流させ、続いて室温で一晩攪拌した。反応物をさらに１時間還流させ、続いて０．６ＭのＨＣｌ１５０ｍＬを添加し、層を分離させ、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機分画を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、セリットプラグを通してろ過し、回転蒸発で溶媒を除去して油（１８．３ｇ）を得た。分画蒸留（ｂｐ１３７℃、０．３ｍｍ）によって精製し、３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ブロモベンゼン（式１０の化合物）を白色固体(１２．３ｇ、７２％)として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４，（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ヘプテット、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ヘプテット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，１８Ｈ）。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
式（１２）の化合物の調製： 第三ブチルメトキシフェニルシリルブロミド(１９．２ｇ、７０．３mmol)を市販の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール(式１１の化合物)(１３．５ｇ、６６．９mmol)および無水メチレンクロリド（１２５ｍＬ）中のイミダゾール(１１．４ｇ、１６７mmol)の攪拌溶液に加えた。反応物を２．５時間攪拌し、続いて２００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを添加して層を分離させた。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機分画を一緒にし、ブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。乾燥剤をろ過によって除去し、回転蒸発で溶媒を除去して金色の油として４−ＴＢＭＰＳ−２，６−ジメチルブロモベンゼン（式１２の化合物）（２６．６ｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく用いた。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９，（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ、２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
式（１３）の化合物の調製： −７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中の４−ＴＢＭＰＳ−２，６−ジメチルブロモベンゼン（式１２の化合物）（２６．６ｇ、６６．６mmol）の溶液に、数分かけてヘキサン（２．５Ｍ、７６．６mmol）中のブチルリチウムの溶液を加えた。無水ＤＭＦ（７．７ｍＬ、９９．９mmol）を続いて５分かけて加えた。−７８℃で５０分攪拌した。０．２ＭのＨＣｌを２５０ｍＬ添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機分画をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。ろ過し、続いて回転蒸発によって緑色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（４"ｘ７"、１０％（２０％エーテル／ヘキサン）によって、白色の固体としてベンズアルデヒド(式１３の化合物、１６．３ｇ、７１％)が得られた。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５，（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
式ＩＩＩの化合物の調製 −４５℃（ドライアイス／アセトニトリルスラッシュ）の無水メチレンクロリド（４００ｍＬ）中の無水メタノール（１０．９ｍＬ、２６９mmol）および粗ベンジルアルコール(式１４の化合物)の攪拌溶液にＴＦＡ（１０．４ｍL、１３５mmol）を加えた。−４５℃で５０分攪拌した後、２３０ｍＬのブライン、飽和ＮａＨＣＯ3および水の混合物（９：９：４）で反応を停止させた。層を分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、セリットでろ過し、続いて回転蒸発によって溶媒を除去しオレンジ色の油(２０．５g)を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４"ｘ７"、０％（１５％エーテル／ヘキサン）によって、黄色のシロップ（１４．８ｇ、式１３の化合物、ベンズアルデヒドから７７％の収量）としてメチルエーテル(式ＩＩＩの化合物)が得られた。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），σ７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３，（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３１（約ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．２８（ヘプテット、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
式（１５）の化合物の調製トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．０２ｍＬ、１２．４mmol）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチルエーテル(式ＩＩＩの化合物)(４．０３g、６．２mmol)の攪拌溶液に加えた。４５分後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配した。水相をさらにエーテルで抽出し一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して、黄色シロップ(４．１g)を得た。これをさらに静置して結晶化させた。最初にヘキサンから、続いてエーテル：ヘキサン（１：３）から再結晶化させて、白色固体(２．４０g、８５％)としてフェノール(式１５の化合物)を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），σ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ．s，１Ｈ），３．３２（約ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ヘプテット，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（約ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
式（１６−１）の化合物の調製 メチルブロモアセテート（８６４μL，９．１３mmol）および炭酸カリウム(１．６９g、１２．２mmol)を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のフェノール(式１５の化合物)(２．７８g、６．０８mmol)の攪拌溶液に加えた。希ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応を６時間後に停止させた。混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、さらにエーテルで抽出した。一緒にした有機分画を２回ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して、青黄色油(３．７g、１００％)としてメチルエーテルを得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．１５(d，J＝０．９Hz，１H)，６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３２（約ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ヘプテット、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（約ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
メチルエーテル(２．０ｇ、３．８mmol)、−４５℃に冷却した（ドライアイス／アセトニトリルスラッシュ）無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）中のアリルトリメチルシラン（１５ｍＬ、９５mmol）に、ＴＦＡ（２．９ｍＬ、３８mmol）を加えた。−４５℃で１５分間攪拌した後、５０ｍLの飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止させた。水層をジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して、濁った褐色のシロップ(１．９２ｇ)を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１．５"ｘ５"、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によってアルケン、化合物(１６−１)(１．６８g、８０％)が得られた。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
化合物（１８）の調製 氷浴で冷却した、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物（１６−１）（１．６８g、３．１２mmol）の攪拌溶液にボラン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３．１２mmol）を添加する。反応物を室温に温め、４５分間攪拌した。さらに別にボランを加え（０．６mmol）、ハイドロボレーションを完了させ、反応物をさらに３時間攪拌させた。過酸化水素（３１８μＬ、３．１２mmol）および３ｍLの水で希釈したＮａＯＨ（１Ｍ、０．９４mmol）をさらに添加し、反応物を２０分攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウムを添加し、層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットを通してろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して粗生成物(１．８１g)を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１"ｘ５"、２０％（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってアルコール、化合物(１８)(８３６ｍｇ、４８％)が得られた。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．００（ｓ、１H），６．７０(d，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１ＨＺ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ヘプテット、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ヘプテット、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
式（１９）の化合物の調製 ０℃に冷却した（１８）の化合物（６５５ｍｇ、１１６mmol）、臭化カリウム（１４ｍｇ、０．１２mmol）およびメチレンクロリド中のＴＥＭＰＯ（１０ｍL）の攪拌懸濁液に、次亜塩素酸ナトリウム（１．８７ｍＬ、１．３９mmol）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）の混合物をゆっくりと加えた。４０分後、ヨウ化カリウム（１２５ｍｇ）を含む１０％ＨＣｌの１０ｍＬを加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を１０％チオ硫酸ナトリウムおよびブライン：水（１：１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して、アルデヒド、化合物（１９）を黄色油(６１５ｍｇ、９６％)として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ９．７１(ｓ，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，６．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ヘプテット、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．２８（ヘプテット、Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
式（２１）の化合物の調製 市販の８−ブロモオクタン酸、化合物（２０）（１．２７ｇ、５．６９mmol）および無水メチレンクロリド（２０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（２．１６ｇ、５．６９mmol）の攪拌懸濁液にＮ−メチルブチルアミン（６７３μＬ、５．６９mmol）およびトリエチルアミン（１５９０μＬ、１１．４mmol）を加えた。４時間後ブラインを加え、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機分画を１ＭのＨＣｌ（３ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１．５"ｘ５"、２０％（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってブロモオクタミド、化合物(２１)が無色の油として（１．２１９ｇ、７６％）が得られた。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１．５Ｈ），２．９１（ｓ，１．５Ｈ），２．２９（約ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（クィンテット、Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４（クィンテット、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（クィンテット、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
式（２３）の化合物の調製 純エタノール中の化合物（２２）（２９ｍｇ、０．０３９mmol）の攪拌溶液に炭素（薬耳の先端）上の白金を加えた。フラスコに水素ガスをバルーンの圧力下で（バルーンにより）吹き込んだ。セリットプラグを通してろ過し、さらに回転式蒸発によってエステル、化合物(２３)(２５．５ｍｇ、８７％)を得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１．５Ｈ），２．９０（ｓ，１．５Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
式（Ｉ−１）の化合物の調製 メタノール（１ｍＬ）中の化合物（２４）（１２ｍｇ、０．０２０mmol）の攪拌溶液に水酸化リチウム１水和物（２ｍｇ、０．０５mmol）および水（２μＬ、０．１１mmol）を加えた。１６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび２滴の１ＭのＨＣｌを加え、さらに混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転式蒸発で溶媒を除去し、オキシ酢酸、化合物(Ｉ−５)(６ｍｇ、５２％)を得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ヘプテット、Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１．５Ｈ），２．９３（ｓ，１．５Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２１（約ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ），１．１８（約ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。
Ｃ36Ｈ55ＮＯ5のためのＨＲＭＳの正確な計算質量値は５８１．４０８０で、実験値は５８１．４０８２である。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例１２ 化合物（Ｉ−２）（式Ｉの化合物）の調製化合物（２５）の調製： 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（２２）（実施例１１から５０ｍｇ、０．０６７mmol）の攪拌溶液にトリエチルアミントリヒドロフロリド（１．０９ｍＬ、６．６７mmol）を加えた。１３時間後、炭酸カリウム(１．２８ｇ)および水（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転式蒸発で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し(シリカ、０．５"ｘ７"、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１５％ＥｔＯＡｃ／３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）、フェノール、化合物(２５)(３３ｍｇ、８３％)を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ６．９９(ｓ，１Ｈ)，６．７４(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．６７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．５２(ｓ，２Ｈ)，６．０５(ｂｒ．ｓ，１Ｈ)，５．４０−５．３５(ｍ，２Ｈ)，４．５９(ｓ，２Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)，３．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２，９６（ｓ，１．５Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（約ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１５(ｂｒ，ｓ，６Ｈ)，２．１３−２．０９(ｍ，１Ｈ)，１．９２−１．８７(ｍ，１Ｈ)，１．８６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０９（約ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
化合物（Ｉ−２）の調製 メタノール中の化合物（２５）（１０ｍｇ、０．０１７mmol）の攪拌溶液に水酸化リチウム１水和物（３ｍｇ、０．０７mmol）および水（１．７μＬ、０．０９３mmol）を加えた。２６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび１滴の１ＭのＨＣｌに再懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、続いてセリットプラグを通してろ過し、さらに回転式蒸発で溶媒を除去して、オキシ酢酸、化合物(Ｉ−２)(７ｍｇ、７１％)を得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．０１(ｓ，１Ｈ)，６．７４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６２(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６(ｓ，２Ｈ)，５．４６−５．４１(ｍ，１Ｈ)，５．３６−５．３２（ｍ、１Ｈ），４．６３(ｓ，２Ｈ)，４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ）３．３８(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ヘプテット、Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２，９９（ｓ，１．５Ｈ），２．９４（ｓ，１．５Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ，ｓ，６Ｈ），２．０６−１．９５(ｍ，２Ｈ)，１．９４−１．８６(ｍ，１Ｈ)，１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２６(ほぼｓ，１Ｈ)，１．２１−１．１８（ｍ，９Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ、３Ｈ）。
Ｃ36Ｈ53ＮＯ5のためのＨＲＭＳの正確な計算質量値は５７９．３９２４で、実験値は５７９．３９２４である。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例１３ 化合物（Ｉ−３）（式Ｉの化合物）の調製 化合物（２６）の調製： 無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフェノール（実施例１１の式１５の化合物（２．３２ｇ、４．９３mmol）の攪拌溶液に炭酸セシウム（３．２１ｇ、９．８６mmol）およびエチルブロモアセテート（８１９μＬ、７．３９mmol）を加えた。反応物を３時間攪拌した後、１５０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌで反応を停止させ、続いて水（３００ｍＬ）で希釈した。ジエチルエーテルで抽出し、続いて乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、回転蒸発を実施して油（３．０ｇ）を得た。これは、いくらかの残留ＤＭＦを含んでいたので、エーテルと水で残留物を分配して除去してメチルエーテル２．８２ｇを得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（約ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３２−１，２５（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
無水メチレンクロリド（５０ｍＬ）（ドライアイス／アセトニトリルのスラッシュで−４５℃に冷却）中のアリルトリメチルシラン（１３．２ｍＬ、８３．３mmol）およびメチルエーテル(１．０５ｇ、１．９３mmol)の攪拌溶液にＴＦＡ（２．１ｍＬ、２８mmol）を加えた。−４５℃で２０分経過後、冷浴を取り除き、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止させた。水相をジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し(シリカ、１．５"ｘ７"、７％（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アルケン、化合物(２６)(７９５ｍｇ、７５％)を無色の油として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．０１(ｓ，１Ｈ)，６．７０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１H），９，６．６３(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．５３(ｓ，２Ｈ)，５．７２-５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．０７(ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ)，４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ヘプテット、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９９(ｍ，１Ｈ)，２．７４−２．６９(ｍ，１Ｈ)，２．１２（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
化合物（Ｉ−３）の調製 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（２６）（１００ｍｇ、０．１８１mmol）の攪拌溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２ｍＬ、１２mmol）を加えた。３９時時間後に、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し(シリカ、０．５"ｘ５"、１０％（１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、フェノール（５７ｍｇ、７９％）を得た。
メタノール（３ｍＬ）中のフェノール（５７ｍｇ、０．１４mmol）の攪拌溶液に水酸化リチウム１水和物（１３ｍｇ、０．３２mmol）および水（１４μＬ、０．７９mmol）を加えた。１３時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび２滴の１ＭのＨＣｌに再懸濁させ、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して、オキシ酢酸、化合物(Ｉ−３)を無色の油として(４２ｍｇ、７９％)を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．０２(ｓ，１Ｈ)，６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．７７−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ヘプテット、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．１９（ほぼｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ23Ｈ28Ｏ4のためのＨＲＭＳの正確な計算質量値は３６８．１９８８で、実験値は３６８．１９９４である。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
化合物（２８）の調製 無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物（２７）（６７ｍｇ、０．１２mmol）の攪拌溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．９ｍＬ、１２mmol）を加えた。反応物を１５時間攪拌し、続いて２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、セリットでろ過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し(シリカ、０．５"ｘ５"、３０％ＥｔＯＡｃ（４０％ＥｔＯＡｃ／２％ＡｃＯＨ／ヘキサン）、フェノール、化合物(２８)(３３ｍｇ、６６％)を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ６．９８（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ヘプテット、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｂｒ．ｍ．７Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
化合物（Ｉ−４）の調製 メタノール（３ｍＬ）中の化合物（２８）（３３ｍｇ、０．０８０mmol）の攪拌溶液に水酸化リチウム１水和物（７．４ｍｇ、０．１８mmol）および水（８μＬ、０．４mmol）を加えた。反応物を１３時間攪拌してから、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留物を１／２飽和ＮＨ4Ｃｌに再懸濁させ、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、セリットでろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去して、オキシ酢酸、化合物(Ｉ−４)を白色の固体として(２２ｍｇ、７１％)を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）．４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９６（ｂｒ．ｍ，７Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ23Ｈ30Ｏ5のためのＨＲＭＳの正確な計算質量値は３８６．２０９３で、実験値は３８６．２０９６である。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
実施例１５ 化合物（Ｉ−５）（式Ｉの化合物）の調製 化合物（２９）の調製 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のフェノール（実施例１１の式１５の化合物（２．７８ｇ、６．０８mmol）の攪拌溶液に炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２mmol）およびメチルブロモアセテート（８６４μＬ、９．１３mmol）を加えた。希ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応を６時間後に停止させた。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機分画を２回ブラインで洗浄し、続いて乾燥（ＭｇＳＯ4）、セリットプラグでろ過、回転蒸発を実施してメチルエーテル、化合物（２９）を淡黄色の油（３．７ｇ、１００％）として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ７．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ほぼｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ヘプテット、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ほぼｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
化合物（３１）の調製 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（３０）（粗生成物、約０．２６mmol）の攪拌溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４．６ｍＬ、２８mmol）を加えた。１０時時間後に、１５ｍＬの４ＭのＮａＯＨで反応を停止させた。水相をジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、セリットでろ過し、さらに回転蒸発で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し(シリカ、１"ｘ６"、１５％（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物（３１）を得た(７４ｍｇ、化合物（２９）から収量５５％)。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ヘプテット、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
化合物（I−５）の調製 メタノール中の化合物（３１）（７４ｍｇ、０．１５mmol）の攪拌溶液に水酸化リチウム１水和物（１４ｍｇ、０．３４mmol）および水（１５μＬ、０．８５mmol）を加えた。７時間後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留物を４ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ＋３mLの水＋１ｍＬの１ＭのＨＣｌに再懸濁させ、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セリットでろ過し、さらに溶媒を回転蒸発で溶媒を除去して、オキシ酢酸、化合物(Ｉ−５)を白色の半固体として(７７ｍｇ、１００％)を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ヘプテット、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ28Ｈ32Ｏ6に対するＨＲＭＳの正確な計算質量値は４６４．２１９９で、実験値は４６４．２１９２である。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
０．５ｍＬの緩衝液中の細胞（８＋／−２百万細胞）に、バイオラド遺伝子パルサー（０．３５ｋｖおよび９６０マイクロファラド）を用いて電気穿孔を施す。電気穿孔後に、細胞を増殖培養液（１０％木炭処理、ホルモン除去ウシ新生児血清を含むＤＭＥ Ｈ−２１）にプールし、６穴の培養皿に平板培養し、担体(エタノール)、ホルモン（Ｔ3）または類似体(検査リガンド)のいずれかで処理する。Ｔ3および検査リガンドは選択した濃度範囲で用いる。３７℃で２４時間保温した後、保温培養液を捨て、細胞を予め３７℃に温めたカルシウム／マグネシウム非含有ＰＢＳ（１ｍＭのＥＤＴＡ含有）で剥がし、１．５ｍＬのエッペンドルフ管に移す。細胞を微量遠心器で室温で１５秒沈殿させる。上清を吸引し、沈殿物を１２０μｌのトリス−Ｃｌ（０．２５Ｍ，ｐＨ７．６、０．１％トリトンを添加して溶解させる。渦流攪拌器で５〜１０秒攪拌して再浮遊させ、溶解物を微量遠心器で５分室温で遠心して沈殿させる。各エッペンドルフ管の溶解物１００μｌを３００μｌの２５ｍＭグリシルグリシン（ｐＨ７．８）、１５ｍＭ ＭｇＳＯ4、４ｍＭのＥＧＴＡ、１５ｍＭ燐酸カリウム（ｐＨ７．８）、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＡＴＰおよび０．２ｍＭルシフェラーゼに加える。発光をルミノメーター（Analytical Luminescence Laboratory, MONOLIGHT(登録商標)1500）で室温で１０秒測定する。