【手続補正書】
【提出日】平成17年6月15日(2005.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005508300.tif 000001
［式中、
Ｒ1は水素、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7を示すか、または、
Ｒ1はアルケニル、アルケニルオキシ、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示し、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨＯまたはこのような−ＣＨＯの５、６または７員の環状アセタール誘導体、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｎ
Ｙ3Ｙ4、−ＯＲ7、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシから選択される基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ2は水素、アシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニ
ル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、および−ＺＲ4から選択される基１個またはそれ以上を示し；
Ｒ3はＨ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ4、ＮＹ1Ｙ2、−ＺＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)
−ＯＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(
Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4または−
Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ7を示すか、または、
Ｒ3はアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルを示し、各々は場合に
よりアリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、および−ＺＲ4から選択され
る基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合に
よりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯまたはこのような−ＣＨＯの５、６または７員の環状アセタール誘導体、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−
ＮＹ3Ｙ4、−ＯＲ7および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7から選択される基１個またはそれ以上で置換されており、ここでＲ4は場合によりＯ、Ｓ(Ｏ)nおよびＮＲ6から選択される基で中断され
ており；
Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアリールアルキルを示し；
Ｒ6は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを示し；
Ｒ8は水素または低級アルキルを示し；
Ｙ1およびＹ2は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルただし場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7
、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ3
Ｙ4または−ＯＲ7から選択される基１個またはそれ以上で置換されているものであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は環状アミンを形成して良く；
Ｙ3またはＹ4は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は環状アミンを形成して良く；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎを示し；
ｎは０または１または２の整数である］の化合物、またはそのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、酸生物学的等価体、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；そのような塩もしくは溶媒和物のＮ−オキシド、プロドラッグもしくは酸生物学的等価体。
【請求項２】
Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、ハロで置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシで置換され
たＣ1-4アルキル、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7で置換されたＣ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2で置換されたＣ1-4アルキルまたはヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキ
ルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＦ3または
【化２】
2005508300.tif 000002
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がカルボキシまたは酸生物学的等価体、ヒドロキシ、カルボキシで置換されたアル
キル、ヘテロアリールであるか、またはＲ2はＲ4がアルキルである−ＯＲ4、Ｒ4がヒドロキシ基１個またはそれ以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−ＯＲ4、Ｒ4がアルコキシ基１個またはそれ以上で置換されたアルキルである−ＯＲ4、Ｒ4がカルボキシ基１個またはそれ以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである−ＯＲ4、Ｒ4が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2で置換されたシクロアルキルである−ＯＲ4であるか
、または、Ｒ2はＲがアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒであるか、またはＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2または−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ7である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が−ＯＣＨ3または−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨである請求項１〜４のいずれか
１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が−ＯＣＨ3である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が水素、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロア
リール、アルキル、ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換されたアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキル、−ＯＲ7で置換されたアルキルであるか、または、Ｒ3は−ＺＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2または−ＮＹ1Ｙ2である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素、シアノ、ピリジル、トリフルオロメチル、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ
ＣＨ3、−ＯＣＦ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2ＯＨまたは
【化３】
2005508300.tif 000003
である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が−ＯＣＨ3である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がインドール環の５位に結合している請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合
物。
【請求項１２】
下記基：
【化４】
2005508300.tif 000004
がインドール環の３位に結合している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記化合物：
【化５】
2005508300.tif 000005
【化６】
2005508300.tif 000006
【化７】
2005508300.tif 000007
である請求項１記載の化合物、そのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；そのような塩もしくは溶媒和物のＮ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
下記化合物：
【化８】
2005508300.tif 000008
である請求項１記載の化合物、そのような化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；またはそのような塩もしくは溶媒和物のＮ−オキシドまたはプロドラッグ。
【請求項１５】
製薬上許容しうる担体または賦形剤１種またはそれ以上と共に請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有するＳｙｋの触媒活性の阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有する炎症性疾患の治療剤。
【請求項１８】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有するＦＡＫの触媒活性の阻害剤。
【請求項１９】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有するＫＤＲの触媒活性の阻害剤。
【請求項２０】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有するＡｕｒｏｒａ２の触媒活性の阻害剤。
【請求項２１】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有する癌の治療剤。
【請求項２２】
炎症性疾患が喘息、炎症性皮膚症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎または関節炎である請求項１７記載の治療剤。
【請求項２３】
炎症性疾患が喘息、乾癬、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、水疱性疾
患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、慢性関節リューマチ、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎である請求項１７記載の治療剤。
【請求項２４】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量または請求項１５記載の組成物の薬学的有効量を含有する慢性閉塞性肺疾患の治療剤。
【請求項２５】
治療すべき癌が結腸直腸、前立腺、乳房、甲状腺、皮膚、結腸または肺の癌である請求項２１記載の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
フォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）はインテグリン媒介シグナル伝達経路に関与する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫはフォーカルコンタクト部位においてインテグリンと同時局在化しており、ＦＡＫの活性化およびそのチロシンホスホリル化は多くの細胞型においてその細胞外リガンドに結合しているインテグリンに依存していることがわかっている。幾つかの試験結果によれば、ＦＡＫ阻害剤が癌の治療に有用であるという仮説が裏付けられている。例えば、ＦＡＫ欠損細胞は化学走性シグナルに応答した遊走が乏しくＦＡＫのＣ末端ドメインの過剰発現により細胞の増殖と化学走性遊走がブロックされ（Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，１１２，
２６７７−２６９１；  Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｔ.，Ｃ
ｅｌｌ，１９９７，９７，２２１−２３１）；更に、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与された腫瘍細胞はその付着性を消失し、アポトーシスを起こした（Ｘｕ  ｅｔ
ａｌ.，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１９９６，４，４１２−４１８）。
ＦＡＫは前立腺、乳房、甲状腺、結腸および肺の癌において過剰発現されることが報告されている。ＦＡＫの発現濃度は最も旺盛な表現型を示す腫瘍と直接相関している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
本発明の組成物は製薬上許容しうるアジュバントまたは賦形剤１種以上を用いて慣用的な方法に従って調製してよい。アジュバントは特に希釈剤、滅菌水性媒体、および、種々の非毒性の有機溶媒を包含する。組成物は錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水性の溶液または懸濁液、注者用溶液、エリキシルまたはシロップの形態で提供してよく、そして、甘味料、フレーバー剤、着色料または安定化剤よりなる群から選択される物質１種以上を含有することにより製薬上許容しうる製剤を得てよい。溶媒および溶媒中の活性物質の含有量の選択は一般的に活性化合物の溶解度および化学的特性、特定の投与方法および薬学的慣行において参照すべき条件に従って決定される。例えば錠剤を調製するためには、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸２カルシウムのような賦形剤および澱粉、アルギン酸および特定の珪酸塩複合体のような錠剤崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用してよい。カプセルを調製するためには、乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを使用するのが好都合である。水性懸濁液を用いる場合は、それらは懸濁を促進する乳化剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物のような希釈剤も使用してよい。