【手続補正書】
【提出日】平成18年1月16日(2006.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＡＴ１−拮抗剤バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
ＮＥＰ阻害剤が、ＳＱ２８，６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル（phenylproplyl）］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル)エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）、チオルファン、ｒｅｔｒｏ−チオルファン、ホスホラミドン、ＳＱ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステル、（Ｓ）−ｃｉｓ−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−ｅｎｄｏ−ヒドロキシメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−ｅｘｏ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリン メチル エステル、４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（ｃｉｓ−４−カルボキシカルボニル−ｃｉｓ−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルスルホン酸、（Ｓ）−５−(Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル］メチル)−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ-４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル)−Ｌ−フェニルアラニル)−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）［１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニン エチル エステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−���チルフェニル）プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−(メチルメルカプト)メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−(アセチルチオメチル)シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニン エチル エステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム、およびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニン エチル エステル、またはそれぞれの場合の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＮＥＰ阻害剤がＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステル、そのトリエタノールアミンもしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
利尿剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１つのパッケージ中の別々の容器内に医薬組成物を含むキットであって、一方の容器内にＮＥＰ阻害剤を含む医薬組成物を、もう一方の容器内にバルサルタンを含む医薬組成物を含むキット。
【請求項６】
高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（安定性または不安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性肺高血圧および続発性肺高血圧、糖尿病性ネフロパチーの様な腎不全状態、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、初期腎臓疾病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾病の処置方法または予防方法、片頭痛、末梢血管障害、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障および発作の様な他の血管性疾病の管理方法であって、治療上有効量の（ｉ）ＡＴ１−拮抗剤バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の組合せ、および薬学的に許容される担体を、かかる処置が必要な哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項７】
ＮＥＰ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル（phenylproplyl）］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）、チオルファン、ｒｅｔｒｏ−チオルファン、ホスホラミドン、ＳＱ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステル、（Ｓ）−ｃｉｓ−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−ｅｎｄｏ−ヒドロキシメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−ｅｘｏ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリン メチル エステル、４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−(ｃｉｓ−４−カルボキシカルボニル−ｃｉｓ−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルスルホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−(４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル］メチル)−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル)−Ｌ−フェニルアラニル)−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニン エチル エステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２��メチルフェニル）プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３、１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−(アセチルチオメチル)シクロペンタン-カルボニル］−（Ｓ）−メチオニン エチル エステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム、およびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニン エチル エステル、およびそれぞれの場合の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＮＥＰ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステル、そのトリエタノールアミンもしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステルのトリエタノールアミン塩。
【請求項１０】
Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩。
【請求項１１】
請求項９に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
中性エンドペプチダーゼ（EC 3.4.24.11；エンケファリナーゼ；心房性ペプチダーゼ（atriopeptidase）；ＮＥＰ）は、芳香族性アミノ酸のアミノ末端側の様々なペプチド基質を切断する亜鉛含有メタロプロテアーゼである。Biochem. J., 241, (1987) p. 237-247を参照されたい。この酵素の基質は、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ、ＡＮＰとしも既知）、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、メチオニンエンケファリンおよびロイシンエンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、およびサブスタンスＰを含むが、これらに制限されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、必要に応じて薬学的に許容される担体の存在下で、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に有効な塩を含む医薬的組合せ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
バルサルタンは、式（Ｉ）
【化１】
2005514441.tif 000001
のＡＴ１受容体拮抗剤、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２；（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］アミンであり、その開示内容が本明細書で説明するように全体として本明細書に取り込まれる、ＥＰ  ０４４３９８３Ａおよび米国特許番号第５，３９９，５７８号で開示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の範囲にあるＮＥＰ阻害剤は、米国特許番号第４，６１０，８１６号で開示される化合物（引用により本明細書に取り込まれる）を含み、具体的には、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロプリル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリンおよびＮ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン；米国特許番号第４，９２９，６４１号で開示される化合物、具体的には、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン；南アフリカ共和国特許出願番号第８４／０６７０号で開示されるＳＱ２８，６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＵＫ６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）およびその活性な鏡像異性体；チオルファンおよびその鏡像異性体；ｒｅｔｒｏ−チオルファン；ホスホラミドン；およびＳＱ２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−ヘプタン酸）を含む。使用に適当な物はまた、上記ＮＥＰ阻害剤の任意のプロドラッグ形態（例えば、１またはそれ以上のカルボン酸基がエステル化されている化合物）である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
さらなる利点は、本発明により組み合わされるべき個々の薬物のより少ない用量が投薬量を減らすために用いられ得ること（例えば、投薬量がより少ないことがしばしば要求されるだけでなく、より少ない頻度で適用されることも必要とされる。）、または副作用の増加を少なくするために用いられ得ることである。バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の組合せ投与は、より高いパーセンテージの処置患者で優位な応答の結果となり、つまり原因疾患の状態にも関係なくより高い応答率結果となる。このことは、処置されるべき患者の希望および要求に一致する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
バルサルタンおよびＮＥＰ阻害剤での組合せ治療は、改善された効果ならびにより高い応答率により、より効果的な降圧治療（悪性高血圧、本態性高血圧、腎血管性高血圧、糖尿病性高血圧、収縮期高血圧、または別の続発性高血圧のいずれであるかに関わらない）となることが示され得る。組合せは、（急性および慢性）鬱血性心不全のような心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動または有害な血管リモデリングの処置または予防でも有用である。バルサルタンおよびＮＥＰ阻害剤の治療が心筋梗塞およびその続発症の処置および予防で有益であることがさらに示され得る。バルサルタン＋ＮＥＰ阻害剤の組合せは、アテローム性動脈硬化症、狭心症（安定性または不安定性に関わらない）、および腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）の処置でも有用である。さらに、バルサルタンおよびＮＥＰ阻害剤を用いる組合せ治療は内皮機能障害を改善し、それにより心不全、狭心症および糖尿病のように正常内皮機能が損なわれている疾病で有効となり得る。さらに、本発明の組合せは、続発性アルドステロン症、原発性肺高血圧および続発性肺高血圧、糖尿病性ネフロパチーの様な腎不全状態、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、初期腎臓疾病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症の処置または予防、片頭痛、末梢血管障害、レイノー病、管腔細胞の過形成（luminal hyperplasia）、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障、および発作の様な他の血管性疾病の管理のため用いられ得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
一般名または商標名またはコード番号により同定される活性剤の構造は、標準的インデックスの実体版「メルクインデックス」またはデータベース、例えば、Life Cycle Patents International（例えば、IMS World Publications）から取得され得る。その対応する内容は、引用により本明細書に取り込まれる。当業者は、この引例に基づき活性剤を十分に同定でき、同様に製造して、試験管内および生体内共に標準的な試験モデルで医薬品の効能および特性を試験できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
代表的な試験は、例えば、以下の方法を適用して、バルサルタンとＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステルの組合せで行われ得る：
薬物の有効性は、酢酸デオキシコルチコステロン−塩ラット（ＤＤＣＡ塩）および正常塩量の食事または塩を添加した食事（ラットの固形飼料中４〜８％の塩、または飲料水として１％ＮａＣｌ）のいずれかで維持された自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を含む様々な動物モデルで調べられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
急性試験の方法：
ラットは、ＤＯＣＡ移植の際に片側性腎摘出を受ける。左側腹および首の後の毛がかられ、滅菌アルコール綿およびポビドン／ヨウ素で消毒される。手術の間、ラットを加温パッドの上に置き、３７℃の体温を維持する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
皮膚とその下の筋肉が２０ｍｍ切開され、左の腎臓が露出される。腎臓は周囲の組織から離され、体外に出され、そして２度の結紮（３〜０シルク）が、大動脈との結合部に隣接する腎動脈および腎静脈の周りでしっかりとなされる。続いて、腎動脈および腎静脈が切断され、腎臓が取り除かれる。筋肉および皮膚の傷口は、４〜０シルク縫合糸およびステンレススチール傷用クリップでそれぞれ閉じられる。同時に、首の後が１５ｍｍ切開され、そして酢酸デオキシコルチコステロン（１００ｍｇ／ｋｇ）を含有する３週間放出ペレット（Innovative Research of America, Sarasota, Florida）が皮下に埋め込まれる。続いて、傷がステンレス−スチールクリップで閉じられ、そして両方の傷がポビドン／ヨウ素で処置される；ラットにプロカインペニシリンＧ（１００，０００Ｕ）の筋肉注射およびブプレノルフィンの皮下注射（０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ）が手術後に行われる。ラットは直ちに、１％ＮａＣｌ＋０．２％ＫＣｌ飲料水で飼育される；この処置は、少なくとも３週間、該動物が高血圧となり実験に利用可能となるまで続けられる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
さらに、ＳＨＲを利用して、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸 エチル エステルと組み合わせたバルサルタンの有効性が試験される。ＳＨＲの高血圧のバックグランドは、レニンアンジオテンシンシステム（ＲＡＳ）を抑制しようとするための慢性的な塩添加、またはＳＨＲでＲＡＳを活性化するための慢性的な塩の減少により、変更される。これらの操作を行い、様々な試験物質の有効性をより広く評価する。自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で行われる実験は、Taconic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SHR)fBR)により提供される。無線遠隔測定装置（Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota）は、１４〜１６週齢の間の全試験動物のより下部の腹大動脈に埋め込まれる。全ＳＨＲは、実験開始前の少なくとも２週間で外科的埋め込み手術から回復可能である。心臓血管のパラメーターは、無線送信機を経由して連続してモニターされ、デジタルシグナルが、電子データ取得システムを用いて集められ、かつ保存される受信機に送信される。血圧（動脈の心臓収縮期圧および心臓拡張期圧の平均）および心拍数が、意識があり、自由に動け、そして平静なＳＨＲでモニターされる。動脈血圧および心拍数は、１０分毎に１０秒間測定されて記録される。各ラットについて記録されるデータは、２４時間の平均値を表し、１日ごとに集められる１４４〜１０分の試料から作り上げられる。血圧および心拍数のベースラインの値は、薬物処置の開始前に行われた３つの連続２４時間の測定値の平均からなる。全ラットは、温度と湿度の制御された部屋で個別に飼育され、１２時間の明暗サイクルで維持される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
１つの態様において、本発明の目的は、例えば、高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（安定性または不安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性肺高血圧および続発性肺高血圧、糖尿病性ネフロパチーの様な腎不全状態、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、初期腎臓疾病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾病の処置または予防のための、片頭痛、末梢血管障害、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障および発作の様な他の血管性疾病の管理のための、医薬的組合せ組成物であって、（ｉ）ＡＴ１−拮抗剤バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供することである。さらなる活性成分は、利尿剤、特にヒドロクロロチアジドであり得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明のさらなる態様は、高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（安定性または不安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性肺高血圧および続発性肺高血圧、糖尿病性ネフロパチーの様な腎不全状態、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、初期腎臓疾病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾病の処置または予防法、片頭痛、末梢血管障害、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障および発作の様な他の血管性疾病の管理方法であり、（ｉ）ＡＴ１−拮抗剤バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量の組合せ、および薬学的に許容される担体をかかる処置が必要な哺乳類に投与することを含む方法である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明に記載の医薬組成物はそれ自体既知の方法で製剤され、そして治療上有効量の薬理学的に活性な化合物を単独で、または特に経腸投与または非経腸投与に適当な１またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで含む、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への経口または経直腸のような経腸投与、および非経腸投与に最適なものである。典型的な経口の剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤を含む。典型的な注射可能剤形は、溶剤および懸濁剤を含む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
該医薬品製剤は、薬理学的に活性な化合物を単独で、または通例の医薬補助物質を一緒に含む製剤を、恒温動物へ経口投与および経直腸投与のような経腸投与、または非経腸投与するためである。例えば、医薬製剤は、約０．１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性な化合物からなる。経腸投与または非経腸投与の医薬製剤は、例えば、コーティングされた錠剤、錠剤、カプセル剤、または座薬およびアンプルのような単位用量剤形である。これらは、例えば、通常の混合、造粒、コーティング、可溶化（solubulizing）または凍結乾燥工程を用いてそれ自体既知の方法で製剤される。従って、経口使用する医薬製剤は、固形賦形剤と活性な化合物を組み合わせること、所望なら得られた混合物を造粒すること、および所望または必要なら、混合物または顆粒を適当な補助物質を加えた後に錠剤またはコーティングされた錠剤に処理することにより得られ得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
活性な化合物の投薬量は、投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような様々な因子に依存し得る。
本発明に記載の医薬組成物の活性成分の好ましい投薬量は、治療上有効量の投薬量、特に通常利用可能な量である。
通常、経口投与の場合、１日の用量約１ｍｇ〜約３６０ｍｇが、例えば、約７５ｋｇの体重の患者に対して見積もられるべきである。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
バルサルタンは、適当な単位用量剤形、例えば、カプセル剤または錠剤の形態で、例えば、約２０〜３２０ｍｇの患者に適用され得るバルサルタンの治療上有効量を含んだ形態で供給され得る。活性成分の使用は、最大１日あたり３回であり、例えば、１日の用量２０ｍｇ〜４０ｍｇのバルサルタンで開始し、１日あたり８０ｍｇから１日あたり１６０ｍｇ、最大１日あたり３２０ｍｇに増加する。好ましくは、バルサルタンは、心不全の患者において１日当たり１回、または２回、それぞれ８０ｍｇの用量または１６０ｍｇの用量で適用される。相当する用量は、例えば、朝、昼または夕方に取られ得る。好ましくは、心不全では１日１回、または１日２回の投与である。