【手続補正書】
【提出日】平成17年12月26日(2005.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するL-ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する薬剤。
【請求項２】
副作用がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
運動変動のオフ時間を減少させる請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
運動合併症におけるジスキネジアが改善される請求項２に記載の薬剤。
【請求項５】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化１】
2005523898.tif 000001
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化２】
2005523898.tif 000002
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化３】
2005523898.tif 000003
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【化４】
2005523898.tif 000004
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化５】
2005523898.tif 000005
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化６】
2005523898.tif 000006
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項１に記載の薬剤。
【請求項８】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化７】
2005523898.tif 000007
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化８】
2005523898.tif 000008
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するL-ドーパを減量して治療する（L-DOPA sparing treatment）ための薬剤。
【請求項１１】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化９】
2005523898.tif 000009
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化１０】
2005523898.tif 000010
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化１１】
2005523898.tif 000011
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化１２】
2005523898.tif 000012
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化１３】
2005523898.tif 000013
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化１４】
2005523898.tif 000014
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１４】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化１５】
2005523898.tif 000015
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化１６】
2005523898.tif 000016
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１５】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１６】
臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量した治療（L-DOPA sparing treatment）のための組成物。
【請求項１７】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化１７】
2005523898.tif 000017
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化１８】
2005523898.tif 000018
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化１９】
2005523898.tif 000019
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化２０】
2005523898.tif 000020
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化２１】
2005523898.tif 000021
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化２２】
2005523898.tif 000022
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化２３】
2005523898.tif 000023
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化２４】
2005523898.tif 000024
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストと、COMT阻害剤ならびに／またはDAおよび／もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病および／またはL-ドーパによる運動合併症を治療するための薬剤。
【請求項２３】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化２５】
2005523898.tif 000025
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化２６】
2005523898.tif 000026
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化２７】
2005523898.tif 000027
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２５】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化２８】
2005523898.tif 000028
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化２９】
2005523898.tif 000029
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化３０】
2005523898.tif 000030
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２６】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化３１】
2005523898.tif 000031
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化３２】
2005523898.tif 000032
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２７】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と、COMT阻害剤ならびに／またはDAおよび／もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病の治療のための組成物。
【請求項２９】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化３３】
2005523898.tif 000033
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化３４】
2005523898.tif 000034
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化３５】
2005523898.tif 000035
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化３６】
2005523898.tif 000036
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化３７】
2005523898.tif 000037
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化３８】
2005523898.tif 000038
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化３９】
2005523898.tif 000039
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化４０】
2005523898.tif 000040
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを含有する、患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせることにより、パーキンソン病治療の有効時間を延長する薬剤。
【請求項３５】
運動合併症の発症を遅らせる請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３６】
患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の前投与を受けていない場合に有効な請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３７】
患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない場合に有効な請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３８】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３９】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化４１】
2005523898.tif 000041
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化４２】
2005523898.tif 000042
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化４３】
2005523898.tif 000043
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項３４に記載の薬剤。
【請求項４０】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化４４】
2005523898.tif 000044
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化４５】
2005523898.tif 000045
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化４６】
2005523898.tif 000046
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項３４に記載の薬剤。
【請求項４１】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化４７】
2005523898.tif 000047
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化４８】
2005523898.tif 000048
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項３４に記載の薬剤。
【請求項４２】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項３４に記載の薬剤。
【請求項４３】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を含有する運動障害（ただし、パーキンソン病を除く）を治療する薬剤。
【請求項４４】
運動障害が振戦、運動緩慢、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群である請求項４３に記載の薬剤。
【請求項４５】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化４９】
2005523898.tif 000049
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化５０】
2005523898.tif 000050
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化５１】
2005523898.tif 000051
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化５２】
2005523898.tif 000052
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化５３】
2005523898.tif 000053
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化５４】
2005523898.tif 000054
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項４３に記載の薬剤。
【請求項４９】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化５５】
2005523898.tif 000055
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化５６】
2005523898.tif 000056
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項４３に記載の薬剤。
【請求項５０】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項４３に記載の薬剤。
【請求項５１】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を含有する過剰運動を治療する薬剤。
【請求項５２】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を含有する薬剤誘発性の過剰運動を治療する薬剤。
【請求項５３】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【化５７】
2005523898.tif 000057
式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5（式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
【化５８】
2005523898.tif 000058
｛式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
【化５９】
2005523898.tif 000059
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５５】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)： 
【化６０】
2005523898.tif 000060
式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは
【化６１】
2005523898.tif 000061
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【化６２】
2005523898.tif 000062
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される請求項５１または５２に記載の薬剤。
【請求項５６】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)： 
【化６３】
2005523898.tif 000063
式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは
【化６４】
2005523898.tif 000064
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される請求項５１または５２に記載の薬剤。
【請求項５７】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項５１または５２に記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】運動障害治療剤
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
L-ドーパを単独で服用すると、その一部がドーパ−デカルボキシラーゼによって脳外でドーパミンに変換される。このように生じたドーパミンは脳に入ることができず、例えば悪心、嘔吐、食欲の喪失等の副作用を引き起こす。従って、L-ドーパはカルビドパまたはベンセラジド(benserazide)と組み合わせることが多い。カルビドパは脳外のドーパ−デカルボキシラーゼをブロックすることにより、悪心、嘔吐および食欲の喪失を引き起こすことなく、より多くのL-ドーパが脳に入ることができるようにする。アタメット(Atamet)またはシネメット(Sinemet)はカルビドパとL-ドーパの両方を含有する錠剤である。カルビドパとの組み合わせでは、L-ドーパの半減期は1.2〜2.3時間である。
その発見から30年、L-ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療である。この疾病の初期段階では、患者は通常L-ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾病が進行すると、L-ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはL-ドーパの効力の喪失によるものではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ（end-of-dose）での悪化または「ウェアリング・オフ（wearing-off）」、「オン／オフ変動」、ジスキネジア等の運動応答における逆変動のような運動合併症の発症によるものである。オン／オフ変動とは、薬剤治療における効果（「オン」状態、患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間）が、突然、容認できないほどに失われ、パーキンソン状態（「オフ」状態）を発現することである。ウェアリング・オフ現象はL-ドーパが有効である期間の減少であり、「オフ」状態が徐々に再発することを特徴とし、「オン」状態が短くなる。ジスキネジアは、舞踏病（多動性の、目的のないダンスのような動き）とジストニア（持続性の、異常な筋収縮）に大別することができる。1974年に、ディボアザン（Duvoisin）が最初にこれらの異常な不随意運動に着目し、パーキンソン病の患者の半数以上が治療の6ヶ月以内にジスキネジアを発症するということを見出した。治療期間が長くなるにつれ、ジスキネジアの頻度および重症度も増加する。神経保護に有用であると思われる薬剤のパーキンソン病における効果の可能性について影響を与えた研究−DATATOP試験−では、平均20.5ヶ月間L-ドーパの治療を受けた患者の20〜30%でL-ドーパ誘発性ジスキネジアが観察された。最終的に、L-ドーパ治療を受けた患者のほとんどがジスキネジアを経験し、患者の最大80%で、治療の5年以内にジスキネジアを発症した。パーキンソン研究グループ（1966）およびラスコール（Rascol）ら（2000）。治療に関連したジスキネジアは、単にL-ドーパのみの問題ではなく、ドーパミン受容体アゴニストも同様にジスキネジアを誘発し得る。このように、共通の用語「L-ドーパ誘発性ジスキネジア」は、一般用語でドーパミン治療に関連したジスキネジアを記載するために用いられることもある。ほとんどのジスキネジアは、レボドパまたは他のドーパミン受容体アゴニストが、被殻中の過敏性ドーパミン受容体に対して十分である一定の脳内濃度であるときに生じる（ピーク・ドーズ・ジスキネジア(peak-dose-dyskinesia)）。しかし、ジスキネジアはまた、ドーパミン濃度が低い際（オフ・ジストニア）、またはドーパミン濃度が増減する状態（二相性ジスキネジア）でも生じる。また、例えばミオクローヌス、アカシジア等の他の運動障害もL-ドーパ誘発性ジスキネジアの範疇の構成要素であり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
その他の密接に関連する処置不能の神経疾患は、現在、遅発性ジスキネジアの変種として認識されている。遅発性アカシジアは、精神的緊張および不安という精神的な苦痛ならびに体を動かすことへの強迫的な衝動を伴う。極端な場合、患者は内面的な苦痛を受けて、もはや静かに座ったままでいることができない。遅発性ジストニアは、顔、首および肩の頻繁な筋痙攣を伴い、あまりにも頻繁であるため、外観を損ない、身体に障害を引き起こし、苦痛を伴うことがある。
遅発性ジスキネジアの治療は、満足するまでに至っていない。抗精神病薬の廃止がしばしば提唱されるが（バルデサリニ（Baldessarini）（1990））、より重度な形の運動障害に至ってしまうことが多くある。種々の医薬が試みられ、いくつかのものでは成功が報告されている。この分野における初期の研究者たちは、ドーパミンレベルを枯渇させることが知られている化合物であるレセルピン（セルパシル(Serpasil)(登録商標)）に注目した。レセルピンとα−メチルドーパ（アルドメット(Aldomet)(登録商標)）は、長期にわたる遅発性ジスキネジアの治療において、両化合物とも総合的症状の軽減においてプラセボよりも統計的に有効であることを示した。ファン（Huang）ら（1981）。しかしながら、別の研究では、例えばα−メチルドーパ等のカテコールアミン合成ブロッカーが遅発性ジスキネジアに対して有効性を示さなかったことが示された。チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミンおよびノルエピネフィリンの合成の律速段階を阻害する試験段階の薬剤であるAMPTはジスキネジアを一部軽減した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
発明の詳細
本発明は、次の（１）〜（５０）に関する。
（１）パーキンソン病患者に少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することを特徴とするL-ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する方法。
（２）患者がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている上記（１）に記載の方法。
（３）運動変動のオフ時間を減少させる上記（２）に記載の方法。
（４）運動合併症におけるジスキネジアが改善される上記（２）に記載の方法。
（５）アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（１）に記載の方法。
（６）アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
【化５９】
2005523898.tif 000065
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（１）に記載の方法。
（７）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
【化６２】
2005523898.tif 000066
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（１）に記載の方法。
（８）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
【化６４】
2005523898.tif 000067
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記（１）に記載の方法。
（９）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（１）に記載の方法。
（１０）  臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとの組み合わせを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするL-ドーパを減量して治療する（L-DOPA sparing treatment）方法。
（１１）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（１０）に記載の方法。
（１２）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【化６７】
2005523898.tif 000068
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（１０）に記載の方法。
（１３）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【化６９】
2005523898.tif 000069
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【化７０】
2005523898.tif 000070
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（１０）に記載の方法。
（１４）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【化７２】
2005523898.tif 000071
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記（１０）に記載の方法。
（１５）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（１０）に記載の方法。
（１６）  臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量した治療（L-DOPA sparing treatment）のための組成物。
（１７）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（１６）に記載の組成物。
（１８）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
【化７５】
2005523898.tif 000072
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（１６）に記載の組成物。
（１９）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
【化７７】
2005523898.tif 000073
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
【化７８】
2005523898.tif 000074
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（１６）に記載の組成物。
（２０）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【化８０】
2005523898.tif 000075
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記（１６）に記載の組成物。
（２１）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（１６）に記載の組成物。
（２２）  少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、COMT阻害剤ならびに／またはDAおよび／もしくはMAO阻害剤と組み合わせて、それらを必要とする患者に投与すること特徴とするパーキンソン病および／またはL-ドーパによる運動合併症を治療する方法。
（２３）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（２２）に記載の方法。
（２４）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【化８３】
2005523898.tif 000076
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（２２）に記載の方法。
（２５）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【化８５】
2005523898.tif 000077
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【化８６】
2005523898.tif 000078
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（２２）に記載の方法。
（２６）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
【化８８】
2005523898.tif 000079
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記（２２）に記載の方法。
（２７）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（２２）に記載の方法。
（２８）  少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と、COMT阻害剤ならびに／またはDAおよび／もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病の治療のための組成物。
（２９）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（２８）に記載の組成物。
（３０）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【化９１】
2005523898.tif 000080
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（２８）に記載の組成物。
（３１）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
【化９３】
2005523898.tif 000081
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
【化９４】
2005523898.tif 000082
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（２８）に記載の組成物。
（３２）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
【化９６】
2005523898.tif 000083
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記（２８）に記載の組成物。
（３３）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（２８）に記載の組成物。
（３４）  患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせるために有効な量の、アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを、それらを必要とする患者に投与することを特徴とするパーキンソン病治療の有効時間を延長する方法。
（３５）  運動合併症の発症を遅らせる上記（３４）に記載の方法。
（３６）  患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の前投与を受けていない上記（３４）に記載の方法。
（３７）  患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない上記（３４）に記載の方法。
（３８）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（３４）に記載の方法。
（３９）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【化９９】
2005523898.tif 000084
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（３４）に記載の方法。
（４０）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【化１０１】
2005523898.tif 000085
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
【化１０２】
2005523898.tif 000086
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（３４）に記載の組成物。
（４１）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
【化１０４】
2005523898.tif 000087
（式中、R6およびmは前記と同義である）を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である
で表される上記（３４）に記載の方法。
（４２）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（３４）に記載の方法。
（４３）  少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする運動障害を治療する方法。
（４４）  患者が振戦、運動緩慢、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群を患っている上記（４３）に記載の方法。
（４５）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる上記（４３）に記載の方法。
（４６）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記（４３）に記載の方法。
（４７）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)：
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
【化１０７】
2005523898.tif 000088
（式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す
で表される上記（４３）に記載の方法。
（４８）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)：
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
【化１０９】
2005523898.tif 000089
（式中、R7、R8およびR9のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他のものは水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す）または
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
【化１１０】
2005523898.tif 000090
（式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である）を表す
で表される上記（４３）に記載の方法。
（４９）  アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)：
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
本発明では、アデノシンA2A受容体が、例えば間接経路または大脳基底核出力核活性を制御する際に機能することから、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを運動障害の治療に用いることができると考えている。アデノシンA2A受容体はまた運動行動または運動機能障害の制御にも関係していると考えられる。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
置換アリール、置換複素環基および置換ナフチルは、それぞれ1〜4個の独立して選択された置換基を有する。置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ等が例示される。低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ（低級アルキル）アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。置換低級アルコキシにおける置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が例示される。低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、体重1キログラム当たり約0.001〜約20.0mgの量で投与できることが好ましい。投与量が、体重1キログラム当たり約0.01〜約10mgの範囲であることがより好ましい。本発明のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト組成物は、最終的には血中から除かれるため、投与に関しては、該組成物が示され、また好ましい。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
経口用医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望または必要に応じて、適当な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工することにより、錠剤を得ることができる。
適当な賦形剤としては、限定されるものではないが、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖類；セルロース誘導体；亜鉛化合物；例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤、ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト；ゼラチン；トラガカントガム；および／またはポリビニルピロリドン等の結合剤が挙げられる。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
方法
これは、運動合併症を伴うL-ドーパで治療されたPD患者における補助療法としてのKW-6002の安全性および有効性についての、12週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会（United Kingdom PD Society(UKPDS)）脳バンク診断基準（ダニエル(Daniel)ら(1993)）を満たし、少なくとも1年間、L-ドーパ／カルビドパを服用しており、1日当たり少なくとも4回、L-ドーパ／カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ（end-of-dose）でのウェアリング・オフ（wearing-off）をはじめとする運動合併症を起こしている患者とした。
インフォームド・コンセントを行った後、被験者は4〜8週間のスクリーニングを受けた。訪問の4週前には、投薬の用量用法を一定にした。この訪問時に、被験者は自宅での日誌の全ての記入に関する指導を受けた。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
結果
83人の被験者を無作為に振り分けた。
試験群間では、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。
3治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく99%を服薬した。試験中、いずれの治療群においてもまたは上記2つのKW-6002群を併せた群とプラセボ群とを比較しても、L-ドーパの平均1日投与量に有意な変化はなかった。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
自宅での日誌で評価した場合、上記2つのKW-6002群に無作為に振り分けられた被験者は、プラセボ群に無作為に振り分けられた被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があった（図１）。覚醒時間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では2.2%増加したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では7.1%減少した（p=0.008）。上記2つのKW-6002投与群はいずれも、プラセボ群と比較して、オフ時間の割合において有意な減少を示した。同様に、各KW-6002群と同様に上記2つのKW-6002群を併せた群では、オフ時間の合計時間において、有意な減少を示した。オフ時間において、プラセボ群での0.5時間増加したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では1.2時間減少した（p=0.004)（図１）。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
上記2つのKW-6002群を併せた群では、プラセボ群と比較して、オフ時間におけるより大きな減少傾向があることが、8時間の院内評価での医師によるオフ時間の判定で確認された。オフ時間が、プラセボ群では3.3%減少したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では10.0%の減少を示した（p=0.05）。同様に、オフ時間が、プラセボ群では0.3時間の減少したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では0.8時間の減少を示した（p=0.06）。高用量KW-6002群（10/20/40群）でのオフ時間の減少は有意なものであった（P=0.02）。
KW-6002で治療した患者の早朝ジストニアは、プラセボ群と比較して、ベースラインから12週まで減少した。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
KW-6002単独または各患者の至適L-ドーパ用量の静脈内持続注入（a steady-state intravenous infusion）との組み合わせでは、パーキンソン病の重篤度には全く影響がなかった。注入した閾値のL-ドーパでは、KW-6002は、抗パーキンソン病作用を38%増強した（p<0.05）。医学上有意な薬物毒性は認められなかった。
閾値のL-ドーパと組み合わせたKW-6002は、至適L-ドーパ用量単独の場合と同程度、運動能力の（UPDRS III 運動能力検査尺度を用いて評価した）項目を改善させた。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
実施例１および２の試験結果から、アデノシンA2A受容体のメカニズムが、パーキンソン病および運動合併症の症状の発現においてある役割を果たしていること、およびこの受容体を選択的にブロックすることが可能な薬剤が、L-ドーパ治療を受けたこの疾患を伴う患者に治療効果を与えることが確認される。
すなわち、本発明は、それを必要とする患者に、1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより運動障害を治療する方法、ならびにパーキンソン病の治療においてL-ドーパ療法を受けている患者のL-ドーパの副作用を減少させるか抑制する方法を提供する。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
方法：
６−ヒドロキシドーパミン（8μg）をラットの左内側前脳束に注入した。障害処置の1週間後、アポモルヒネを注入（0.1mg/kg 皮下）によるラットの逆側回転（contralateral turning）について試験した。強い逆側回転を示す動物のみを、その後の試験に用いた。アポモルヒネ試験の3日後、L-ドーパを20mg/kgの用量で、1日2回、1〜3週間経口投与した。
L-ドーパ誘発性ジスキネジアを認定するため、ラットを個別に観察し、歩行運動、軸性、四肢および口舌のAIMをはじめとする異常不随意時間（abnormal involuntary moments）（AIM）の重症度尺度を記録し、AIMが現れている時間／モニタリング期間の比率によって4つのAIMサブタイプそれぞれに0〜4の評点を付けた。L-ドーパによる長期治療中、AIMの重症度尺度の記録を行った。さらに、微量透析試験中、四肢および軸性のAIMのそれぞれの振幅による尺度を記録した。四肢または軸性のAIMの振幅評点（それぞれ0〜4までの範囲）を、動物の手足／四肢の転位および遠位筋と近位筋群との目に見える関与の両方の大きさ、または動物の首および胴体のその身体の縦軸からの側方変位（または捻転）それぞれに基づき評価した。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
動物：3〜5kgの間の重量の8匹の雌の薬剤未投与のカニクイザルを用いた。これらを、明らかなパーキンソン症候群（我々の尺度の6以上に当たる身体障害の評点で扱われる運動不能、前かがみの姿勢および振戦）の発症までMPTP（毎日0.5mg）を皮下注入することによってパーキンソン病にした。必要な累積用量は変動した：3.5〜23.5mg。
著しく運動不能であることから早期に処置する必要のあった動物を除き、動物を1ヶ月以上回復させた。少なくとも、1日1回、これらに評点を付けた。身体障害評点は、その期間を通じて安定した状態を保っていた。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
1ヶ月の処置期間の終了時に、全ての薬剤を中止した。その翌日、KW-6002群の動物に、標準用量のL-ドーパ／ベンセラジド（100／25mg）の経口投与を試みた。ジスキネジアをすでに示している3動物では、その組み合わせに対して同様の応答があった。
つまり、これまでに薬剤未投与であるパーキンソン病のサルの1ヶ月間の治療において、KW-6002をL-ドーパへ加えることによって、ジスキネジアの発症が遅らされ、ジスキネジアの発症が少なくなり、それと同時に、より強い自発運動応答およびパーキンソン病評点においてL-ドーパ単独群と同等の改善がもたらされた。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】図１は、プラセボ群およびKW-6002群を併せた群の、自宅での日誌で記録したオフ時間の変化を示すグラフである。KW-6002を用いて治療を受けた被験者では、12週目に、オフの時間が有意に大幅に減少した（＊p=0.004）。
【図２】図２は、６−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(２Ａ)およびグルタメート(２Ｂ)のレベルへのKW-6002の影響を示すグラフである。GABAおよびグルタメートのレベルは、化合物投与前の初期値からの変化率として表されている。KW-6002は、1mg/kg経口で黒質GABAおよびグルタメートのレベルを有意に高めた。
【図３】図３は、６−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(３Ａ)およびグルタメート(３Ｂ)のレベルへのL-ドーパの影響を示すグラフである。L-ドーパは、黒質GABAおよびグルタメートをKW-6002によるそれらと同様のレベルまでの有意に上昇させた。
【図４】図４は、長期間L-ドーパ処置した６−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、異常不随意運動（AIMs）の総評点へのKW-6002およびL-ドーパの影響の経時変化を示すグラフである。L-ドーパは、著しくAIMsを誘発したが、KW-6002は、AIMsをほとんどまたは全く誘発しなかった。
【図５】図５は、長期間L-ドーパ処置した６−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットにおける、黒質GABA(５Ａ)およびグルタメート(５Ｂ)のレベルへのKW-6002およびL-ドーパの影響の経時変化を示すグラフである。L-ドーパは、黒質GABAのレベルに影響を及ぼすことなく、グルタメートのレベルを高めた。KW-6002は、黒質GABAおよびグルタメートのレベルに、全くまたはほとんど影響を及ぼさなかった。
【図６】図６は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置（L-ドーパ／ベンセラジド；100／25mg（総用量）、1日1回）およびL-ドーパとKW-6002の処置（90mg/kg、1日1回）の間の、L-ドーパに対する抗パーキンソン病作用へのKW-6002の影響を示すグラフである。L-ドーパに対する抗パーキンソン病作用は、4週間にわたるパーキンソン病評点の改善という点から言えば、安定しており、2群間では同等であった。
【図７】図７は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置（L-ドーパ／ベンセラジド；100／25mg（総用量）、1日1回）およびL-ドーパとKW-6002の処置（90mg/kg、1日1回）の間の、L-ドーパに対する自発運動応答へのKW-6002の影響を示すグラフである。自発運動数は、併用処置群でより高いレベルに増加し、そのレベルは4週間にわたり維持された。
【図８】図８は、カニクイザルにおけるL-ドーパ単独処置（L-ドーパ／ベンセラジド；100／25mg（総用量）、1日1回）およびL-ドーパとKW-6002の処置（90mg/kg、1日1回）の間の、L-ドーパに対するジスキネジア応答へのKW-6002の影響を示すグラフである。ジスキネジアは、併用処置群よりもL-ドーパ群で急速に増加し、より高いレベルに達した。ジスキネジアの発症は、KW-6002の存在下では遅延された。
【図９】図９は、L-ドーパ誘発性ジスキネジアへのKW-6002の影響を示すグラフである。ジスキネジアを発症するようにL-ドーパを前投与した一般的なMPTP処置マーモセットにおいて、L-ドーパ（2.5mg/kg p.o.でベンセラジド0.625mg/kg p.o.とともに）を毎日、21日間投与して、ジスキネジアを誘発させ、同時にKW-6002を投与した。動物には、予めL-ドーパを10mg/kg p.o.でベンセラジド2.5mg/kg p.o.とともに、1日2回、28日間与えた（L-ドーパ）。併用処置では、生じた不随意運動量は増えず、それどころか2.5mg/kgのL-ドーパ単独投与と比べて、21日目に有意に減少した。
KW-6002は、21日間の長期処置により、L-ドーパ誘発性ジスキネジアを有意に減少させた。