【手続補正書】
【提出日】平成18年7月14日(2006.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005534706.tif 000001
〔式中：
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、この両方とも非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され、該置換基は以下からなる群より選択され：C1−C6−アルキル、ハロゲン、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、−CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15およびS(O)2NR16R17；
R2はアリールまたはへテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され：
ハロゲン；−CN；NH2；非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ（該置換基はＦ、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される）；C3−C5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル；CF3；NO2；OH；フェノキシ；ベンジルオキシ；(C1−C10−アルキル)−COO−；S(O)mR20；SH；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(C1−C10−アルキル)−CONH−；(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−；フェニル−CONH−；フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−；ヘテロアリール−CONH−；ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−；(C1−C10−アルキル)−CO−；フェニル−CO−；ヘテロアリール−CO−；CF3CO−；−OCH2O−；−OCF2O−；OCH2CH2O−；−CH2CH2O−；COOR21；CONR22R23；C(NH)−NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH
−；R27SO2N(C1−C6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式５員〜７員の複素環残基（該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環はR2を表すアリール基又はヘテロアリール基に縮合され得る）；ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基（該基は場合によりR2を表すアリール基又はヘテロアリール基の置換基中に存在する）は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R10はＨ、C1−C6−アルキルまたはベンジルであり、ここで該フェニル基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され得：
R11は以下からなる群より選択され：
Ｈ；C1−C6−アルキル（該アルキル基はフェニル；インダニル；およびヘテロアリールにより置換され得る）；ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群からの１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を有し；
R12はＨまたはC1−C6−アルキルであり；
R13は以下からなる群より選択され：
Ｈ；C1−C6−アルキル；ならびに非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−（該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで１つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る）；
R14はＨまたはC1−C6−アルキルであり；
R15は以下からなる群より選択され：
C1−C6−アルキル；CF3；ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール（該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで１つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る）；
R16はR11とは独立にR11と同様に定義され；
R17はR12とは独立にR12と同様に定義され；
R20は以下からなる群より選択され：
C1−C10−アルキル（該アルキル基はＦ、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され得る）；CF3；ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール（該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで１つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る）；
R21は以下からなる群より選択され：
Ｈ； C1−C10−アルキル（該アルキルはＦ、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る)；アリール−(C1−C4−アルキル)−およびへテロアリール−(C1−C4−アルキル)−（この両方ともハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る)；
R22は以下からなる群より選択され：
Ｈ； C1−C10−アルキル（該アルキルはＦ、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る)；フェニル；インダニル；およびヘテロアリール；ここで芳香族基の各々は非置換であってもよいし、またはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基を有してもよく；
R23はＨまたはC1−C10−アルキルであり；
R24はR22とは独立にR22と同様に定義され；
R25はR23とは独立にR23と同様に定義され；
R26はR20とは独立にR20と同様に定義され；
R27はR20とは独立にR20と同様に定義され；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり；
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２、３または４であり；
但し、R1が非置換フェニルである場合、R2は非置換フェニル、4−ブロモフェニル、3−メトキシフェニル、クロロ置換4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル、非置換チエニル、ナフチリジニル、非置換ピリジニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシピリジン−2−イル、2,6−ジクロロピリジン−4−イルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルであることはできない〕
の化合物の立体異性体形のいずれかまたは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉにおいて残基R1が非置換でるかまたは置換フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて残基R1が非置換でるかまたは置換された単環式５員または６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉにおいて数ｎが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉにおいて数ｎが３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩにおいてR2がフェニルまたはヘテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され：Ｆ；Cl；Br； C1−C3アルキル；C1−C3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル−；CF3；C3−C5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；OH；C1−C3−アルコキシ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(C1−C4−アルキル)−COO；C1−C3−アルキルメルカプト；フェニルメルカプト；C1−C3−アルキルスルホニル；フェニルスルホニル；NH2；C1−C4−アルキルアミノ；ジ(C1−C4−アルキル)アミノ；(C1−C3−アルキル)−CONH−；(C1−C3−アルキル)−SO2NH−；(C1−C3−アルキル)−CO−；フェニル−CO−；−OCH2O−；−OCF2O−；−CH2CH2O−；COO(C1−C4−アルキル)；−CONH2；CONH(C1−C4−アルキル)；−CON(ジ(C1−C4−アルキル))；−CN；−SO2NH2；SO2NH(C1−C4−アルキル)；SO2N(ジ(C1−C4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニルおよびチオモルホリニル；ここで全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基（該基は場合によりR2を表すフェニル基またはへテロアリール基の置換基中に存在する）は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され得る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは
任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
医薬としての使用のための、式Ｉ
【化２】
2005534706.tif 000002
〔式中：
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、この両方とも非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され、該置換基は以下からなる群より選択され：C1−C6−アルキル、ハロゲン、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、−CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15およびS(O)2NR16R17；
R2はアリールまたはへテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され：
ハロゲン；−CN；NH2；非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ（該置換基はＦ、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される）；C3−C5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル；CF3；NO2；OH；フェノキシ；ベンジルオキシ；(C1−C10−アルキル)−COO−；S(O)mR20；SH；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(C1−C10−アルキル)−CONH−；(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−；フェニル−CONH−；フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−；ヘテロアリール−CONH−；ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−；(C1−C10−アルキル)−CO−；フェニル−CO−；ヘテロアリール−CO−；CF3CO−；−OCH2O−；−OCF2O−；OCH2CH2O−；−CH2CH2O−；COOR21；CONR22R23；C(NH)−NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH−；R27SO2N(C1−C6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式５員〜７員の複素環残基（該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得、
場合により該複素環はR2を表すアリール基又はヘテロアリール基に縮合され得る）；ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基（該基は場合によりR2を表すアリール基又はヘテロアリール基の置換基中に存在する）は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R10はＨ、C1−C6−アルキルまたはベンジルであり、ここで該フェニル基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され得：
R11は以下からなる群より選択され：
Ｈ；C1−C6−アルキル（該アルキル基はフェニル；インダニル；およびヘテロアリールにより置換され得る）；ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群からの１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を有し；
R12はＨまたはC1−C6−アルキルであり；
R13は以下からなる群より選択され：
Ｈ；C1−C6−アルキル；ならびに非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリー
ル、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−（該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで１つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る）；
R14はＨまたはC1−C6−アルキルであり；
R15は以下からなる群より選択され：
C1−C6−アルキル；CF3；ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール（該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで１つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る）；
R16はR11とは独立にR11と同様に定義され；
R17はR12とは独立にR12と同様に定義され；
R20は以下からなる群より選択され：
C1−C10−アルキル（該アルキル基はＦ、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され得る）；CF3；ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール（該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで１つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る）；
R21は以下からなる群より選択され：
Ｈ； C1−C10−アルキル（該アルキルはＦ、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る)；アリール−(C1−C4−アルキル)−およびへテロアリール−(C1−C4−アルキル)−（この両方ともハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る)；
R22は以下からなる群より選択され：
Ｈ； C1−C10−アルキル（該アルキルはＦ、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る)；フェニル；インダニル；およびヘテロアリール；ここで芳香族基の各々は非置換であってもよいし、またはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基を有してもよく；
R23はＨまたはC1−C10−アルキルであり；
R24はR22とは独立にR22と同様に定義され；
R25はR23とは独立にR23と同様に定義され；
R26はR20とは独立にR20と同様に定義され；
R27はR20とは独立にR20と同様に定義され；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり；
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２、３または４である〕
の化合物の立体異性体形のいずれかまたは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項７に記載の有効用量の少なくとも１つの式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、および／またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤。
【請求項９】
内皮NOシンターゼの発現を刺激する薬の製造のための、請求項７に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
心血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンツメタルアンギナ、急性冠状動脈疾患症候群、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、再狭窄、PTCA後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、腎血管性高血圧症、慢性的糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、ネフロパシー、網膜症、脈管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶能力もしくは制限された学習能力の治療のため、または閉経後の女性もしくは避妊剤を使用している女性の心血管危険度を低下させるための薬の製造のための、請求項７に記載の式Ｉの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
R2はさらにより好ましくはフェニルまたはヘテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され：Ｆ；Cl；Br；C1−C3アルキル；C1−C3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル−；CF3；C3−C5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；OH；C1−C3−アルコキシ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(C1−C4−アルキル)−COO；C1−C3−アルキルメルカプト；フェニルメルカプト；C1−C3−アルキルスルホニル；フェニルスルホニル；NH2；C1−C4−アルキルアミノ；ジ(C1−C4−アルキル)アミノ；(C1−C3−アルキル)−CONH−；(C1−C3−アルキル)−SO2NH−；(C1−C3−アルキル)−CO−；フェニル−CO−；−OCH2O−；−OCF2O−；−CH2CH2O−；COO(C1−C4−アルキル)；−CONH2；CONH(C1−C4−アルキル)；−CON(ジ(C1−C4−アルキル))；−CN；−SO2NH2；SO2NH(C1−C4−アルキル)；SO2N(ジ(C1−C4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニルおよびチオモルホリニル；ここで全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基（該基は場合によりR2を表すフェニル基またはへテロアリール基の置換基中に存在する）は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換され得る。