【手続補正書】
【提出日】平成17年9月8日(2005.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  gp39へのCD40の結合の阻害に関してマウス24-31抗体と競合し得るヒト化抗体。
【請求項２】  図４−８に記載した24-31抗体の相補性決定領域またはその変異体および１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】  マウスモノクローナル抗体24-31由来のヒト化抗体。
【請求項４】  マウス抗体24-31の少なくとも約1/3のgp39抗原結合アフィニティーを保持している、マウスモノクローナル抗体24-31由来のヒト化抗体。
【請求項５】  Ｂ細胞アッセイにおいて、元のマウス24-31抗体の濃度の３倍以下の濃度でin vitro機能活性の最大能力の1/2を維持している、マウスモノクローナル抗体24-31由来のヒト化抗体。
【請求項６】  Ｂ細胞アッセイがＴ細胞依存性抗体産生を測定するものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（１）DIVMTQSPSFLSASVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（２）DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（３）DIVMTQSPSFMSTSVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（４）DIVMTQSPDSMATSLGERVTINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK
からなる群より選ばれるヒト化軽鎖可変配列を含む請求項１に記載の抗体、および、これらの変異体、および、ヒト化抗体のgp39抗原への結合能に実質的に影響を与えない１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物。
【請求項８】
（１）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（２）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（３）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSNNQFSLNLNSVTRADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（４）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFYLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS
からなる群より選ばれるヒト化重鎖可変配列を含む請求項１に記載の抗体、およびこれらの変異体、および、ヒト化抗体のgp39抗原への結合能に実質的に影響を与えない１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物。
【請求項９】
（１）DIVMTQSPSFLSASVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（２）DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（３）DIVMTQSPSFMSTSVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（４）DIVMTQSPDSMATSLGERVTINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK
からなる群より選ばれるヒト化重鎖可変配列及び、
（１）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（２）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（３）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSNNQFSLNLNSVTRADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（４）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFYLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS
からなる群より選ばれるヒト化重鎖可変配列を含む請求項１に記載の抗体、およびそれらの変異体、および、ヒト化抗体のgp39抗原への結合能に実質的に影響を与えない１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物。
【請求項１０】  ヒト化軽鎖可変配列（１）およびヒト化重鎖可変配列（１）を含む、請求項５に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】  ヒト化軽鎖可変配列（２）およびヒト化重鎖可変配列（１）を含む、請求項５に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】  ヒト化軽鎖可変配列（１）およびヒト化重鎖可変配列（２）を含む、請求項５に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】  ヒト化軽鎖可変配列（２）およびヒト化重鎖可変配列（２）を含む、請求項５に記載のヒト化抗体。
【請求項１４】  ヒトκまたはλ軽鎖定常領域および、ヒトγ１またはγ４重鎖定常領域を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項１５】  請求項１に記載のヒト化抗体をコードするDNA配列。
【請求項１６】  請求項１０に記載のDNA配列を含む発現ベクター。
【請求項１７】  マウスモノクローナル抗体24-31由来のヒト化抗体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
（１）DIVMTQSPSFLSASVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（２）DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（３）DIVMTQSPSFMSTSVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（４）DIVMTQSPDSMATSLGERVTINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK
からなる群より選ばれるヒト化軽鎖可変配列を含むヒト化抗体、およびその変異体、およびヒト化抗体のgp39抗原への結合能に実質的に影響を与えない１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（１）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（２）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（３）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSNNQFSLNLNSVTRADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（４）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFYLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS
からなる群より選ばれるヒト化重鎖可変配列を含むヒト化抗体、およびその変異体、およびヒト化抗体のgp39抗原への結合能に実質的に影響を与えない１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（１）DIVMTQSPSFLSASVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（２）DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（３）DIVMTQSPSFMSTSVGDRVTITC KASQNVITAVA WYQQKPGKSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK;
（４）DIVMTQSPDSMATSLGERVTINC KASQNVITAVA WYQQKPGQSPKLLIY SASNRYT
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSMQAEDVADYFC QQYNSYPYT FGGGTKLEIK
からなる群より選ばれるヒト化軽鎖可変配列、および、
（１）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（２）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（３）
EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGDSIT NGFWI WIRKHPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSNNQFSLNLNSVTRADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS;
（４）
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGDSIT NGFWI WIRKPPGNKLEYMG YISYSGSTYYNPSLKS
RISISRDTSKNQFYLKLSSVTAADTGVYYCAC RSYGRTPYYFDF WGQGTTLTVSS
からなる群より選ばれるヒト化重鎖可変配列を含むヒト化抗体、およびその変異体、およびヒト化抗体のgp39抗原への結合能に実質的に影響を与えない１以上の保存的アミノ酸置換を有する等価物を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】  ヒト化抗体がヒト化軽鎖可変配列（１）および重鎖可変配列（１）を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】  ヒト化抗体がヒト化軽鎖可変配列（２）および重鎖可変配列（１）を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】  ヒト化軽鎖可変配列（１）および重鎖可変配列（２）を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】  ヒト化軽鎖可変配列（２）および重鎖可変配列（２）を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】  gp39発現を調節する、または、gp39/CD40相互作用を阻害することによって治療し得る疾病を治療する方法であって、治療的に効果のある量の請求項１に記載のヒト化抗体を投与することを含む方法。
【請求項２６】  疾病が自己免疫異常である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】  自己免疫異常が、慢性関節リウマチ、乾癬症、多発性硬化症、糖尿病、全身性紅斑症エリテマトーデスおよびITPからなる群より選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】  疾病が非自己免疫異常である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】  疾病が移植片対宿主疾病または移植片拒絶反応である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】  細胞または遺伝子治療の際に投与された細胞またはベクターに対する液性および／または細胞性免疫応答を抑制する方法であって、さらに遺伝子治療の前、途中、またはその後に、細胞または遺伝子治療の際に使用される細胞またはベクターに対する液性および／または細胞性免疫応答を抑制するに十分な量の、マウス抗体24-31由来のヒト化抗体を投与することを含む方法。
【請求項３１】  ベクターがウイルスベクター、ＤＮＡまたはアンチセンスRNAである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】  ウイルスベクターがアデノウイルスまたはレトロウイルスである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】  ヒト化抗体が図５−８の少なくとも１つに記載された配列を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】  同種または異種の細胞、組織または器官をそのような処置が必要な患者へ移植することを含む治療の改良された方法であって、移植の前、途中、その後にマウス抗体24-31に由来するヒト化抗ヒトgp39抗体を、前記移植細胞、組織または器官に対する免疫応答を抑制する、または移植細胞、組織または器官よって引き起こされた宿主に対する免疫応答を抑制するに十分な量で投与することを含むことを特徴とする方法。