【手続補正書】
【提出日】平成18年8月2日(2006.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006505520.tif 000001
〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ２であり；
Ｙは、−ＣＲＲ'−であり、ここで、
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキルであり、ただし、Ｒ２がメチルであり、ｍが０または整数１であり、ｎが０であり、ＸがＨ２であり、そしてＲ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｒ１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ１ｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ６−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ここで、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または整数１であり、ただし、ｍおよびｎの合計は２でないものとする；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｒ'、Ｒ１ｂおよびＲ１ａが水素であり、ＸがＨ２であり、ｍ＝０かつｎ＝１である場合、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＭｅ２でなく、−ＣＨ２−Ｐｈでもない；あるいはｍ＝１かつｎ＝０であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ、Ｒ'およびＲ５が水素であり、ＸがＨ２であり、Ｒ２がＣＨ３である場合、Ｒ４が水素であればＲ３は水素ではなく、またはＲ４がｉ−ＰｒｏであればＲ３はＭｅではなく、またはＲ４がＥｔであればＲ３はｎ−Ｐｒではなく、またはＲ４がＥｔであればＲ３はｉ−Ｐｒではなく、またはＲ４がｎ−ＰｒであればＲ３はｉ−Ｐｒではなく、またはＲ４がｉ−ＰｒであればＲ３はｉ−Ｐｒではない；あるいはｍ＝０かつｎ＝０またはｍ＝１かつｎ＝０であり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ＲおよびＲ'が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２であり、Ｒ１ａが水素である場合、Ｒ１ｂはカルバゾリルではなく；あるいはｍ＝０かつｎ＝０であり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ＲおよびＲ'が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２であり、Ｒ１ａが水素である場合、Ｒ１ｂはフルオレニルではなく；あるいはｎ＝０かつｍ＝１であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２である場合、Ｒ５はカルバゾリルではないものとする。〕
で示される化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｙが−ＣＲＲ'−であり、ＲおよびＲ'が水素である、請求項１に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項３】
ｍおよびｎが０である、請求項２に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項４】
式ＩＡ
【化２】
2006505520.tif 000002
〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ２であり；
Ｒ１ａは、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ６がメチルであり、ｐが０であり、ＸがＨ２であり、そしてＲ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｒ１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ１ｂは、水素、低級アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０または整数１もしくは２であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素である。〕
で示される請求項３に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが単環式アリールであり；Ｒ１ｂが水素、低級アルキルまたはアラルキルである請求項４に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項６】
式ＩＢ
【化３】
2006505520.tif 000003
〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ２であり；
Ｒ１ｂは、水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０または整数１もしくは２であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはヘテロシクリルである。〕
で示される請求項５に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項７】
Ｘが酸素またはＨ２であり；
Ｒ１ｂが水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ６がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７が水素または低級アルキルであり；
ｐが整数１であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１０がハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項８】
Ｘが酸素である、請求項７に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項９】
Ｒ６がＣ３−６シクロアルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が３位に位置する、請求項７に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項１１】
４−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−アリル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（６−オキソ−７−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−イソプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３−メチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロヘキシル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロペンチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［７−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［７−（３−メトキシプロピル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−（６−オキソ−７−ピリジン−４−イルメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
７−ベンジル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−メチル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（３−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピペリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［（Ｒ）−６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［（Ｓ）−６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
３−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−フルオロ−フェネチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−（７−フェネチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４'−クロロ−ビフェニル−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−シクロプロピルメチル−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（４'−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−ビフェニル−４−イル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−ビフェニル−３−イル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
メチル ４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾエート；
４−（７−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｒ）−７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−（５,７−ジベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−ベンジル−７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］−ピラジン；
４−（８−ベンジル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル；および
４−（８−シクロプロピルメチル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル；
から選択される請求項１に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
【請求項１２】
活性成分としての
式Ｉ
【化４】
2006505520.tif 000004
〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ２であり；
Ｙは、−ＣＲＲ'−であり、ここで、
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキルであり、ただし、Ｒ２がメチルであり、ｍが０または整数１であり、ｎが０であり、ＸがＨ２であり、そしてＲ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｒ１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ１ｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ６−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ここで、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または整数１であり、ただし、ｍおよびｎの合計は２でないものとする。〕
で示される化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物を含んでなる、哺乳類におけるアルドステロンシンターゼ活性の阻害のための薬剤。
【請求項１３】
哺乳類におけるアルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の予防および／または処置のための、請求項１２で定義した化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１４】
抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤と組み合わせて当該化合物を含んでなる、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病および心筋梗塞後症候群の処置のための、請求項１２で定義した化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１６】
再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングの処置のための、請求項１２で定義した化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１７】
腎不全およびネフロパシーの処置のための、請求項１２で定義した化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１８】
シンドロームＸおよび肥満の処置のための、請求項１２で定義した化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１９】
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化５】
2006505520.tif 000005
〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ２であり；
Ｙは、−ＣＲＲ'−であり、ここで、
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキルであり、ただし、Ｒ２がメチルであり、ｍが０または整数１であり、ｎが０であり、ＸがＨ２であり、そしてＲ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｒ１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ１ｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ６−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ここで、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または整数１であり、ただし、ｍおよびｎの合計は２でないものとする。〕
で示される化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物の使用。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１９において定義した式Ｉの化合物（ただし、ｍ＝０かつｎ＝０またはｍ＝１かつｎ＝０であり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ＲおよびＲ'が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２であり、Ｒ１ａが水素である場合、Ｒ１ｂはカルバゾリルではなく；あるいはｍ＝０かつｎ＝０であり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ＲおよびＲ'が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２であり、Ｒ１ａが水素である場合、Ｒ１ｂはフルオレニルではなく；あるいはｎ＝０かつｍ＝１であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２である場合、Ｒ５はカルバゾリルではないものとする。）。
【請求項２１】
１またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて請求項１９で定義した式Ｉの化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物（ただし、ｍ＝０かつｎ＝０またはｍ＝１かつｎ＝０であり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ＲおよびＲ'が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２であり、Ｒ１ａが水素である場合、Ｒ１ｂはカルバゾリルではなく；あるいはｍ＝０かつｎ＝０であり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ＲおよびＲ'が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２であり、Ｒ１ａが水素である場合、Ｒ１ｂはフルオレニルではなく；あるいはｎ＝０かつｍ＝１であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＨ２である場合、Ｒ５はカルバゾリルではないものとする。）。
【請求項２２】
抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤の治療上有効量と組み合わせて請求項１９で定義した式Ｉの化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞後症候群、再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、高血圧および内皮機能不全後のリモデリング、腎不全、ネフロパシー、シンドロームＸならびに肥満の処置のための、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置用医薬の製造のための、請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置用医薬の製造のための、１またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて請求項１９で定義した式Ｉの化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物の使用。
【請求項２７】
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状が低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞後症候群、再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、高血圧および内皮機能不全後のリモデリング、腎不全、ネフロパシー、シンドロームＸならびに肥満から選択される、請求項１９または２５〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
次いで、Ｙ、ｎ、Ｒ'１ａ、Ｒ'１ｂ、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５が上で定義した意義を有する式Ｘの化合物中の遊離のヒドロキシ基を、式Ｖの化合物の製造について上記した条件を用いて、適当なＯ−保護基、たとえばトリアルキルシリル、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、式ＸＩ
【化１３】
2006505520.tif 000006
〔式中、Ｐｇ３は上で定義したＯ−保護基を表し、そしてＹ、ｎ、Ｒ'１ａ、Ｒ'１ｂ、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物を得てもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
次いで、最初に、塩基、たとえばリチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下にて、有機溶媒、たとえばＴＨＦ中で、−４５℃〜−１００℃の範囲の温度にて式ＸＩの化合物を脱プロトン化することにより、Ｐｇ３、Ｙ、ｎ、Ｒ'１ａ、Ｒ'１ｂ、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上で定義した意義を有する式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩ
【化１４】
2006505520.tif 000007
〔式中、Ｒ１１、Ｐｇ３、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'１ａ、Ｒ'１ｂ、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物に変換してもよい。次いで、得られるアニオンを、式ＸＩＩＩ
【化１５】
2006505520.tif 000008
〔式中、ｍは０（アシル化剤）または整数１（アルキル化剤）であり、ｍが０である場合にはＬｇ５は脱離基、たとえば塩素またはシアニドであり、ｍが整数１である場合にはＬｇ５は脱離基、たとえば臭素または塩素であり、そしてＲ１１は上で定義した意義を有する。〕
で示されるアシル化剤またはアルキル化剤と反応させ、式ＸＩＩの化合物を得てもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
化合物（それらの塩を含む）は、また、それらの水和物の形態でも得られ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
前記にしたがって、本発明は、いっそうさらなる態様において、以下のものを提供する。
−  抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤を含む少なくとも１つの医薬組成物と同時一体的または順々に使用されるべき、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む、たとえば本明細書において定義したいずれかの方法において使用するための治療用組合せ剤、たとえばキット、パーツのキット。当該キットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
−  構成成分（ｉ）と（ｉｉ）の２つの別個のユニットの形態の、（ｉ）本発明の医薬組成物、（ｉｉ）抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤もしくは脂質低下剤、または医薬上許容されるそれらの塩から選択される化合物を含む医薬組成物を含むパーツのキット。
−  遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の治療上有効量の式Ｉの化合物、および抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤、たとえば上で示したものである、第２の医薬物質の共投与、たとえば同時一体的または逐次的投与を含む上で定義した方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
本発明の化合物の活性は、以下の方法または当分野において十分に記載された方法により評価され得る。
インビトロのアルドステロンシンターゼ阻害活性は、以下のように測定され得る：
体重１２５〜１５０ｇの成体雄性スプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラットを、ハーラン・ファームス（Harlan Farms）から入手する。すべての動物を対で飼育し、そして標準的条件の明るさおよび温度で維持する。動物に、Harland Teklad, Madison WI (cat# TD90228)からのナトリウム減量食餌（０.０１〜０.０２％）を与え、そして自由に通常の飲料水で維持する。動物を、副腎球状帯細胞の採取の前の２〜４週間この食餌で維持する。ラットをＣＯ２吸入により屠殺し、そして副腎を直ちに除去し、そしてホモジナイゼーションおよび酵素調製物のアッセイ中に使用される同じ氷冷バッファー中に入れる。副腎を脱被包化し、球状帯組織を得る。組織を、Ｔｒｉｓアッセイバッファー（８.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２.７ｍＭ ＣａＣｌ２、３.１３ｍＭ ＫＣｌ、７.５９ｍＭ ＮａＣｌ、０.１％ ＴＥＡおよび５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ ７.４に調節）を含むガラスホモジナイザー中でホモジナイズする。ホモジネートを、バッファー１ｍＬ中に３７.５ｍｇの球状帯組織となるように希釈する。ホモジネートを４℃で９００×ｇにて１０分間遠心分離する。アッセイを開始するために、副腎細胞質調製物の２００μＬアリコート（４５０〜５５０μｇのタンパク質）を、２.５×１０−４Ｍ ＮＡＤＰＨ、４×１０−６Ｍコルチコステロンを含むガラス管に添加する。最終コルチコステロン濃度は、４×１０−６Ｍコルチコステロン（C-2505, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO）および１×１０−８Ｍ［１,２,６,７−３Ｈ］コルチコステロン（７０Ｃｉ／ｍＭ；ＮＥＴ ３９９；NENTM Life Sciences Product, Inc., Boston, MA）および上に示した種々の推定アルドステロンシンターゼインヒビターからなる。インキュベーション混合物の最終容積は、０.５ｍＬである。混合物を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の１ａｔｍにてダブノフ（Dubnoff）振盪インキュベーターで２５℃にて１時間インキュベートする。反応を、７ｍＬのＥｔＯＡｃの添加により停止させ、そしてボルテックス後にステロイドを抽出する。水相を３ｍＬのＥｔＯＡｃで再び抽出する。合わせた抽出液を窒素下で乾燥し、ＥｔＯＡｃで再構成し、そしてシリカゲルＴＬＣプレート（LK6F; cat. # 4866-820; Whatman, Inc. Clifton, NJ）にスポットする。クロマトグラムを、トルエン：アセトン：水（１２０：８０：０.８ ｖ／ｖ）の溶媒系中で６０分間展開する。プレートを、バイオスキャンシステム２００イメージングスキャナー（Bioscan System 200 Imaging Scanner）（Bioscan, Ish. DC）を用いて、放射活性に関してスキャンする。アルドステロンシンターゼ、１８−ＯＨ−コルチコステロンおよびアルドステロンの２つの生成物を掻き取り、そして液体シンチレーションカウンター（Beckman LS6000TA, Beckman Instr., Palo Alto, CA）で計数する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
インビボ心臓損傷の減少のためのアルドステロンシンターゼ阻害活性は、以下のように評価され得る：
プロトコールは、過去に記載された方法（Rocha et al., Endocrinology, Vol. 141, pp. 3871-3878 (2000)参照）を少々変更したものとほとんど同じである。ラットを個々のケージで飼育し、そして実験のあいだ自由に飲用液として０.９％ＮａＣｌを与える。３日後、ラットを３つの投与プロトコールの１つにおく。群１（対照）に、Ｌ−ＮＡＭＥを１４日間投与し、そしてＬ−ＮＡＭＥ処置の１１日目に、生理食塩水のみを含む浸透性ミニポンプを各動物の皮下に埋め込む。群２（／Ｌ−ＮＡＭＥ／Ａｎｇ ＩＩ）に、Ｌ−ＮＡＭＥを１４日間投与し、そしてＬ−ＮＡＭＥ処置の１１日目に、Ａｎｇ ＩＩを含む浸透性ミニポンプを各動物の皮下に埋め込む。群３（Ｌ−ＮＡＭＥ／Ａｎｇ ＩＩ／試験化合物）を、１日１回試験化合物（４ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与すること以外は群２と同様に処置する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
試験化合物を蒸留水に溶かし、そして強制飼養により投与する；群１および群２にビヒクルを投与する。Ｌ−ＮＡＭＥ処置の第１４日目に実験の結論を下す。Ｌ−ＮＡＭＥ（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）を０.９％ＮａＣｌ飲用水中で６０ｍｇ／１００ｍＬの濃度にて投与し、これは、１日に約６０ｍｇ／ｋｇの服用となる。Ａｎｇ ＩＩを、Ａｌｚｅｔ浸透性ミニポンプ（Model 2001; Alza Corp, Palo Alto, CA）を介して投与する。ミニポンプを襟首の皮下に埋め込む。Ａｎｇ ＩＩ（ヒト、９９％ペプチド純度）をSigma Chemical Co., St. Louis, MOから購入し、そして生理食塩水中で２２５μｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。ポンプを満たすために使用されるＡｎｇ ＩＩの濃度は、（ａ）製造業者により提供される平均ポンプ速度；（ｂ）ポンプの埋め込みの前日の動物の体重；および（ｃ）計画された用量に基づいて計算される。ラットを第１４日目に屠殺する。これらの心臓を除去し、そして「パン（bread-loaf）」様式で心室／心房を通ってスライスし、心臓全領域の上部、中部および下部から３つの試料を得る。試料を１０％緩衝性ホルマリン中で固定する。パラフィン切片を切り、そしてヘマトキシリン／エオシンで染色する。実験群を知らない一人の研究者がスライドを観察する。３つの心臓試料全領域からの各々の１つのスライドを、ラットごとに分析する。心臓部位（左および右心室および隔壁）を個別に評価する。切片全体を、心筋細胞ネクローシス、炎症細胞、出血および一般組織崩壊の存在により証明される、心筋障害（重度に関係なく）の存在に関して組織学的に評価する。組織学的データの評価を、群２および群３、すなわち、試験化合物ＡＮＧ ＩＩ有りまたは無しを比較することにより行う。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
本発明の例として、実施例１、３および３２の化合物は、それぞれ、約１２ｎＭ、４ｎＭおよび９ｎＭのＩＣ５０値でアルドステロンシンターゼ活性を阻害する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
実施例６０
（＋）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン
【化８０】
2006505520.tif 000009
標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される。生成物は、より極性の高いジアステレオ異性体が優勢で、３：１の混合物のジアステレオマーとして得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
実施例６３
７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン 塩酸塩
【化８３】
2006505520.tif 000010
Ａ.  エチル（５−ヒドロキシ−イミダゾリル−１−イル）−アセテート
実施例１８の標題Ａ化合物、４−（ｔ−ブチルジメチルシランオキシ−メチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１８.１６ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（６.６８ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１８時間撹拌する。混合物を真空濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）溶液（３５ｍＬ）で処理し、そして混合物を４日間撹拌する。得られる懸濁液を真空濾過し、そして新たなＥｔＯＨで洗浄すると、透明な濾液を得る。溶液を容積が少なくなるまで濃縮し、そしてプロピレンオキシド（２５ｍＬ）で処理し、そして室温にて一夜撹拌する。再び固体を真空濾取し、そして濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフに付し、そしてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１）で溶出すると、オイルとしてエチル （５−ヒドロキシ−イミダゾリル−１−イル）−アセテートを得る：
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (1H, s), 6.90 (1H, s), 4.80 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2), 3.73 (1H, br s), 1.29 (3H, t, J=7.2);
13C-NMR (CDCl3) δ 166.2, 137.3, 129.4, 126.2, 60.3, 52.3, 44.5, 12.2;
e/z (ES) 185 (M+1, 100%).