【手続補正書】
【提出日】平成18年7月19日(2006.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＰペプチドおよび該ＮＰペプチドに結合した反応性実体を含むナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体であって、該反応性実体は、血液成分上の官能基と共有結合され得；ここで該ＮＰペプチドは、以下の式の配列：
【化１】
2006514607.tif 000001
有し、ここで、
Ｘ１は、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａまたは非存在であり；
Ｘ３は、Ｐｒｏ、Ｈｐｒ、Ｖａｌまたは非存在であり；
Ｘ４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎまたは非存在であり；
Ｘ５は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、酸化的安定性Ｍｅｔ−置換アミノ酸、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ６は、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎｌｅまたは非存在であり；
Ｘ７は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓまたは非存在であり；
Ｘ８は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは非存在であり；
Ｘ９は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ１０は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ１２は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−α（∝）−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびＮ−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するＰｈｅ、またはＮＥＰ酵素に耐性のある前記アナログを与えるＰｈｅ置換アミノ酸であり；
Ｘ１３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ１５は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＡｓｐであり；
Ｘ１６は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは酸化的安定性Ｍｅｔ−置換アミノ酸であり；
Ｘ２０は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２１は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；
Ｘ２２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｐｒｏ、ＧｌｎまたはＡｓｎであり；
Ｘ２４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２８は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓまたは非存在であり；
Ｘ２９は、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ３０は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒまたは非存在であり；
Ｘ３１は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓまたは非存在であり；
Ｘ３２は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ３３は、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇまたは非存在であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＮ末端ブロック基であり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨ２であり；
ここで、ペプチド結合は、Ａｒｇ１８およびＩｌｅ１９に連結し、そしてＣｙｓ１１とＣｙｓ２７との間の線は、直接的ジスルフィドブリッジを示す、誘導体。
【請求項２】
ＮＰペプチドおよび該ＮＰペプチドに結合した反応性実体を含むナトリウム排泄増加性ペプチド誘導体であって、該反応性実体は、血液成分上の官能基と共有結合され得；ここで該ＮＰペプチドは、以下の式の配列：
【化２】
2006514607.tif 000002
有し、ここで、：
Ｘ１は、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ２は、Ａｌａまたは非存在であり；
Ｘ３は、Ｐｒｏまたは非存在であり；
Ｘ４は、Ａｒｇまたは非存在であり；
Ｘ５は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｐｈｅまたは非存在であり；
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは非存在であり；
Ｘ８は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは非存在であり；
Ｘ９は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ１０は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ１２は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびＮ−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するＰｈｅ、またはＮＥＰ酵素に耐性のある前記アナログを与えるＰｈｅ置換アミノ酸であり；
Ｘ１３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ１４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ１５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ１６は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは酸化的安定性Ｍｅｔ−置換アミノ酸であり；
Ｘ２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２１は、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；
Ｘ２２は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり；
Ｘ２４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇまたは非存在であり；
Ｘ２９は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ３０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｌａまたは非存在であり；
Ｘ３１は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓまたは非存在であり；
Ｘ３２は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ３３は、非存在であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＮ末端ブロック基であり；
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣ末端ブロック基である、誘導体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の誘導体であって、ここで：
Ｘ１は、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ２は、Ａｌａまたは非存在であり；
Ｘ３は、Ｐｒｏまたは非存在であり；
Ｘ４は、Ａｒｇまたは非存在であり；
Ｘ５は、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ６は、Ｌｅｕまたは非存在であり；
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ａｓｐまたは非存在であり；
Ｘ８は、Ａｒｇ、Ａｓｐまたは非存在であり；
Ｘ９は、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ１０は、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ１２は、ＰｈｅまたはＮ−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミドおよびＮ−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するＰｈｅであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｙであり；
Ｘ１４は、Ｇｌｙであり；
Ｘ１５は、ＡｒｇまたはＡｓｐであり；
Ｘ１６は、ＭｅｔまたはＩｌｅであり；
Ｘ２０は、Ｇｌｙであり；
Ｘ２１は、Ａｌａであり；
Ｘ２２は、Ｇｌｎであり；
Ｘ２４は、Ｇｌｙであり；
Ｘ２６は、Ｇｌｙであり；
Ｘ２８は、Ａｓｎまたは非存在であり；
Ｘ２９は、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ３０は、Ｐｈｅまたは非存在であり；
Ｘ３１は、Ａｒｇ、Ａｓｐまたは非存在であり；
Ｘ３２は、Ｔｙｒまたは非存在であり；
Ｘ３３は、非存在である、誘導体。
【請求項４】
前記ＮＰペプチドが、配列番号１、配列番号８、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７および配列番号１９からなる群より選択される、請求項３に記載の誘導体。
【請求項５】
配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８および配列番号２０からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載の誘導体であって、ここで：
Ｘ１は、非存在であり；
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ３は、Ｐｒｏ、Ｈｐｒ、Ｖａｌまたは非存在であり；
Ｘ４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎまたは非存在であり；
Ｘ５は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、酸化的安定性Ｍｅｔ−置換アミノ酸または非存在であり；
Ｘ６は、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎｌｅまたは非存在であり；
Ｘ７は、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは非存在であり；
Ｘ８は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは非存在であり；
Ｘ９は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒまたは非存在であり；
Ｘ１０は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは非存在であり；
Ｘ１２は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびＮ−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するＰｈｅ、またはＮＥＰ酵素に耐性のある前記アナログを与えるＰｈｅ置換アミノ酸であり；
Ｘ１３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ＡｓｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ１６は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは酸化的安定性Ｍｅｔ−置換アミノ酸であり；
Ｘ２０は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２１は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏであり；
Ｘ２８は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎまたは非存在であり；
Ｘ２９は、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎｌｅまたは非存在であり；
Ｘ３０は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｐｈｅまたは非存在であり；
Ｘ３１は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓまたは非存在であり；
Ｘ３２は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓまたは非存在であり；
Ｘ３３は、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇまたは非存在であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＮ末端ブロック基であり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨ２である、誘導体。
【請求項７】
請求項６に記載の誘導体であって、ここで：
Ｘ１は、非存在であり；
Ｘ２は、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ３は、Ｐｒｏまたは非存在であり；
Ｘ４は、Ｌｙｓまたは非存在であり；
Ｘ５は、Ｍｅｔ、Ｉｌｅまたは非存在であり；
Ｘ６は、Ｖａｌまたは非存在であり；
Ｘ７は、Ｇｌｎまたは非存在であり；
Ｘ８は、Ｇｌｙまたは非存在であり；
Ｘ９は、Ｓｅｒまたは非存在であり；
Ｘ１０は、Ｇｌｙまたは非存在であり；
Ｘ１２は、ＰｈｅまたはＮ−α−メチル、メチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドラジノ、エチレン、スルホンアミド、およびＮ−アルキル−β−アミノプロピオン酸からなる群から選択されるそのアミド結合の同配位置換を有するＰｈｅであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｙであり；
Ｘ１４は、ＡｒｇまたはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、ＬｙｓまたはＡｒｇであり；
Ｘ１６は、ＭｅｔまたはＩｌｅであり；
Ｘ２０は、Ｓｅｒであり；
Ｘ２１は、Ｓｅｒであり；
Ｘ２２は、Ｓｅｒであり；
Ｘ２４は、Ｇｌｙであり；
Ｘ２６は、Ｇｌｙであり；
Ｘ２８は、Ｌｙｓ、Ａｒｇまたは非存在であり；
Ｘ２９は、Ｖａｌまたは非存在であり；
Ｘ３０は、Ｌｅｕまたは非存在であり；
Ｘ３１は、Ａｒｇ、Ａｓｐまたは非存在であり；
Ｘ３２は、Ａｒｇ、Ａｓｐまたは非存在であり；
Ｘ３３は、Ｈｉｓまたは非存在である、誘導体。
【請求項８】
前記ＮＰペプチドが、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８および配列番号５１からなる群より選択される、請求項７に記載の誘導体。
【請求項９】
配列番号２４、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６および配列番号５７からなる群より選択される、請求項１、６〜８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１０】
８０％以上程度の選択性で、血液成分上で単一の官能基と選択的に共有結合し得る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１１】
前記誘導体が、誘導体：血液成分を１：１の比率で該血液成分と結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１２】
前記反応性実体が、マレイミドまたはマレイミド含有基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１３】
前記反応性実体が、ＭＰＡである、請求項１３に記載の誘導体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
うっ血性心不全の処置のための請求項１６に記載の組成物。
【請求項１６】
高血圧の処置のための請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
被験体におけるうっ血性心不全を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
【請求項１８】
うっ血性心不全を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体の使用。
【請求項１９】
血液成分と共有結合した、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体を含む結合体であって、該共有結合が、インビボまたはエキソビボで実施される、結合体。
【請求項２０】
前記反応性実体が、マレイミドまたはマレイミド含有基であり、そして該血液成分が血液タンパク質である、請求項１９に記載の結合体。
【請求項２１】
前記血液タンパク質が、血清アルブミンである、請求項２０に記載の結合体。
【請求項２２】
被験体におけるうっ血性心不全を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
【請求項２３】
うっ血性心不全を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の誘導体の使用。
【請求項２４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＮＰペプチドのインビボ半減期を延長させるための組成物であって、該組成物は、該ＮＰペプチドに結合される反応基を含み、ここで、該反応基は血液成分と共有結合を形成し得、かつインビボまたはエキソビボで該ＮＰペプチドを血液成分に共有結合させるのに適する、組成物。
【請求項２５】
前記血液成分が、血清アルブミンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
被験体における腎機能障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
【請求項２７】
腎機能障害を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体の使用。
【請求項２８】
被験体における高血圧を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
【請求項２９】
高血圧を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体の使用。
【請求項３０】
被験体における喘息を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体を、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物
【請求項３１】
喘息を処置のための医薬の調製のための、単独または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の誘導体または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の結合体の使用。