【手続補正書】
【提出日】平成18年7月18日(2006.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル：
【化１】
2005538099.tif 000001
ただし、式中、
Ｒ１はＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ２は以下の基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているＣ３−７カルボシクリルである：
(ａ)フルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)Ｏ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を所望により含む３員ないし８員環；該環はＣ１−３アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている；
(ｃ)フェニルまたはヘテロアリール；そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
または、Ｒ２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている；
Ｒ３は水素または独立してＲ２である；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個または２個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるかまたはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を所望により含む４員ないし７員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−６アルキル(ハロ、−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；および
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７のそれぞれは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである；
Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ(ハロ、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、−ＳＯ２Ｒ１０またはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒｘはトリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールである；ただし、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、また１個以上の環内炭素原子がカルボニル基を形成してもよい；また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
またはＲｘはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
ＲｘおよびＸは一緒になって、ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている４員ないし８員のスルホンアミド環を形成する；ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている。
【請求項２】
Ｒ２が１個または２個のヒドロキシ置換基によって所望により置換されているＣ１−８アルキルである、請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているベンジルである請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項５】
Ｘが水素である、請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項６】
Ｒｘがメチル、１−メチルイミダゾリル、１,２−ジメチルイミダゾリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルである、請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項７】
以下の化合物群から選択される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル：
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
Ｎ−[２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピロリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ'−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド。
【請求項８】
医薬として使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項９】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬として使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
癌の処置用医薬として使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１１】
ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または症状の処置用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１３】
癌の処置用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル、および医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の製造法であって、
ａ)式(２)：
【化２】
2005538099.tif 000002
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項１に定義のとおりである)
で示される化合物を塩化スルホニル(ＲｘＳＯ２Ｃｌ；ただし、Ｒｘは請求項１に定義のとおり)で処理する工程；または
ｂ)式(７)：
【化３】
2005538099.tif 000003
(ただし、式中、Ｒ１、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンであり、Ｙは水素または保護基である)
で示される化合物を式(１)で定義したＮＲ２Ｒ３タイプの求核性アミンで、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、処理する工程；または
ｃ)式(８)：
【化４】
2005538099.tif 000004
(ただし、式中、Ｒ１、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)
で示される化合物を式ＲｘＳＯ２ＮＨ２(ただし、Ｒｘは式(１)に定義のとおりであるが、ＮＲ５Ｒ６以外のものである)で示されるスルホンアミドで、適切な塩基および溶媒の存在下に、処理する工程；
および
変法工程ａ)、ｂ)またはｃ)のそれぞれに独立して、その後の任意工程として、いずれかの順序で
ｉ)保護基を除去する工程；
ii)式(１)で示される化合物をさらなる式(１)で示される化合物に変換する工程；
iii)塩形成工程；
iv)プロドラッグの形成工程； 
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程；
を実施することを特徴とする方法。
【請求項１６】
式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(１)で示される化合物を含有してなる医薬組成物もしくは製剤を、他の療法および／または他の薬剤と同時に、または連続して投与することを特徴とする併用療法。
【請求項１７】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬処置用の請求項１６記載の併用療法。
【請求項１８】
癌処置用の請求項１６記載の併用療法。
【請求項１９】
式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはインビボで加水分解可能なエステルと、他の薬剤とを含有してなる医薬組成物。
【請求項２０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬処置用の請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌処置用の請求項１９記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本発明はまた炎症性疾患、とりわけ、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症に罹患している患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置法であって、上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を当該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用における投与用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および適応される障害によって変わる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
実施例１４
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−２−(メチルスルホニル)べンゼンスルホンアミド
【化２４】
2005538099.tif 000005
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例１５
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−４−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2005538099.tif 000006
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２３】
実施例８９
４−アセチル−Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホンアミド
収量：６mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
【化９９】
2005538099.tif 000007
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−{６−クロロ−２−[(３−メトキシ−２−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−１,２−ジメチル−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
副題化合物は、実施例３９工程iii)に記載の方法に従い、実施例１２０工程ｖ)の副題生成物(２.３ｇ)、１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド(０.６０ｇ)、６０％水素化ナトリウム(０.８７ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(１.５ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量：２.２ｇ。
MS APCI(+ve) 646 [M+H]+