【手続補正書】
【提出日】平成18年5月16日(2006.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2005533826.tif 000001
［式中、
Ｒ１は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ２は式i）またはii）：
【化２】
2005533826.tif 000002
｛式中、
Ｒ３はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルを表し；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルから選択される基を表し；
かつ、Ｒ５は水素原子、またはヒドロキシ、メチル、もしくは−ＣＨ２ＯＨ基を表し；
式ii）のベンゼン環ならびにＲ３およびＲ４で表される環状基は各々独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'または−ＮＲ'Ｒ''から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ''は各々独立に、水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子とともに環状基を形成しており；
Ｑは一重結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す｝
の基を表し；
ｐは１または２であり、そのアミド基はアザ二環式環の２位、３位または４位にある］
のキヌクリジンアミド誘導体、または第四級アンモニウム塩を含むその医薬上許容される塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物
［ただし、ｐが２であり、アミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、かつ、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであるならば、
該化合物が医薬上許容される塩でないか、またはＨＣｌ塩である場合、Ｒ５は水素またはヒドロキシの１つではあり得ず；また、
該化合物がキヌクリジン環の窒素原子と結合したメチル基を有する第四級アンモニウム塩である場合、Ｒ５はヒドロキシではあり得ない］。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
2005533826.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは請求項１で定義された通りであり；
ｍは０〜８の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ'−（ここで、Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りである）から選択される基を表し；
Ｒ６は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を表し；Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りであり；かつ、Ｒ６で表される環式基はハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りであり；かつ、
Ｘ−は医薬上許容される一価または多価の酸の陰イオンを表す］
の第四級アンモニウム塩である請求項１に記載の化合物、ならびに全ての個々の立体異性体およびその混合物
［ただし、ｐが２であり、そのアミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであり、かつ、Ｒ５がヒドロキシであるならば、式（II）の化合物において配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−はメチル基ではあり得ない］。
【請求項３】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ３が、フェニル、２−チエニル、３−チエニルまたは２−フリルから選択される、１以上ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ３が、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニル、２−チエニルまたは２−フリル基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ３がフェニルまたは２−チエニルを表す、請求項５および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニルおよび１−プロピニル、から選択される直鎖の、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−チエニルおよび３−フリルから選択される、１以上のハロゲン原子、メチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリルおよび１−プロピニルから選択される直鎖の基、またはシクロペンチル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよび２−チエニルから選択される、１以上のハロゲン原子、メチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、シクロペンチル、フェニル、ベンジルまたは２−チエニルから選択される基を表す、請求項８および９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が式ii）の基であり、Ｑが一重結合または酸素原子を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはヒドロキシである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが２であり、そのアミド基がアザ二環式環の３位または４位にある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
そのアミド基がアザ二環式環の３位にある、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０〜６の整数であり、ｎが０〜４の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、および−Ｓ−から選択される基を表し；かつ、Ｒ６が水素原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＣＨ＝ＣＨ２基、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''基；１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル基；１以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；またはハロゲン原子、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''の基ならびにメチル、ヒドロキシ、ニトロおよびフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい環式基（なお、この環式基はシクロヘキシル、フェニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、２−チエニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、２−ベンゾチアゾリル、ナフタレニルおよびジオキソリルから選択される）である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１６】
ｍが０〜５の整数であり、ｎが整数０〜２の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、および−Ｓ−から選択される基を表し；かつ、Ｒ６が水素原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＣＨ＝ＣＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''基、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル；またはシクロヘキシル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、２−チエニル、１−ピロリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、２−ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、ジオキソリルおよびフェニルから選択される環式基（これは、ハロゲン原子、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''の基、メチル、ヒドロキシおよびフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが０〜５の整数であり、ｎが０〜２の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−から選択される基を表し；かつ、Ｒ６が水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロヘキシル；置換されていないか、またはメチル基およびヒドロキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリルおよび２−チエニルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１５および１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−がメチル、３−フェノキシプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、アリル、ヘプチル、３−フェニルプロピル、３−フェニルアリル、２−フェノキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル、５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル、３−チエン−２−イルプロピルまたは３−シクロヘキシルプロピルの１つであり、かつ、Ｘ−が臭素またはトリフルオロ酢酸である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
単一の異性体である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エンアミド
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー１）
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー２）
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー１）
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー２）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,３−ジフェニルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フェニルヘキサンアミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−ヘプチル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
１−メチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−１−アリル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−ヘプチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−１−［３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−［５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（４,４,４−トリフルオロブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（４−アセトキシブチル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−アセチルスルファニルプロピル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（２−カルバモイルエチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−（２−［１,３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
の１つである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に定義された、Ｒ２が式i）の基であり、かつ、Ｒ５がヒドロキシ基である式（I）の化合物を製造する方法であって、式V：
【化４】
2005533826.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである）
の化合物を対応する有機金属誘導体Ｒ４−［Ｍｇ,Ｌi］（ここで、Ｒ４は請求項１で定義された通りである）と反応させることを含む、方法。
【請求項２２】
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
の１つである、式（V）の化合物。
【請求項２３】
請求項２で定義された式（II）の化合物を製造する方法であって、請求項１で定義された式（I）の化合物を、式Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ（式中、Ｒ６、ｎ、Ａおよびｍは請求項２で定義された通りであり、Ｗは任意の好適な脱離基を表す）のアルキル化剤と反応させることを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ムスカリンＭ３受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病に罹患した対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（i）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物；および
（ii）呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患の処置に有効な別の化合物
を含む、同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３１】
（i）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物；および
（ii）β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニスト
を含む、呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するための、請求項３０に記載の組み合わせ製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
この種の疾病の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏症、喘息、咳および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍などの胃腸疾患；ならびに迷走神経誘発性の洞性徐脈などの心血管疾患がある(Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の新規なるキヌクリジンアミド誘導体は式（I）：
【化１】
2005533826.tif 000005
［式中、
Ｒ１は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ２は式i）またはii）：
【化２】
2005533826.tif 000006
｛式中、
Ｒ３はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルを表し；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルから選択される基を表し；
かつ、Ｒ５は水素原子、またはヒドロキシ、メチル、もしくは−ＣＨ２ＯＨ基を表し；
式ii）のベンゼン環ならびにＲ３およびＲ４で表される環状基は各々独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'または−ＮＲ'Ｒ''から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ''は各々独立に、水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子とともに環状基を形成しており；
Ｑは一重結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す｝
の基を表し；
ｐは１または２であり、そのアミド基はアザ二環式環の２位、３位または４位にある］
の化学構造を有するか、または第四級アンモニウム塩を含むその医薬上許容される塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物である
［ただし、ｐが２であり、アミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、かつ、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであるならば、
該化合物が医薬上許容される塩でないか、またはＨＣｌ塩である場合、Ｒ５は水素またはヒドロキシの１つではあり得ず；また、
該化合物がキヌクリジン環の窒素原子と結合したメチル基を有する第四級アンモニウム塩である場合、Ｒ５はヒドロキシではあり得ない］。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明のさらなる目的は該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善され得る疾病の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；およびＭ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る疾病の処置方法であって、処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供することである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−がメチル、３−フェノキシプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、アリル、ヘプチル、３−フェニルプロピル、３−フェニルアリル、２−フェノキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル、５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル、３−チエン−２−イルプロピルまたは３−シクロヘキシルプロピルの１つであり、かつ、Ｘ−が臭素またはトリフルオロ酢酸である式（II）の化合物が最も好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−インアミド（実施例４５）の製造
４０ｍｌのＣＨＣｌ３（エタノールフリー）中、１.７２ｇ（０.０１２ｍｏｌ）の２−フル−２−イル−２−オキソ酢酸および２滴のＤＭＦの懸濁液を０℃まで冷却したものに１.１７ｍｌ（０.０１３ｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。得られた混合物を攪拌下で室温まで温め、１時間攪拌を続けた。その後、混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に溶解し、再び濃縮した。この手順を２回繰り返した。得られた生成物をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、１.７ｇ（０.０１３ｍｏｌ）の（３Ｒ）−アミノキヌクリジンを加えた。この混合物を室温まで温め、１６時間攪拌を続けた。その後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（飽和溶液）で処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物（Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−（２−フリル）−２−オキソアセトアミド）をさらに生成せずに、以下に記載されるようにして用いた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド（実施例４６）の製造
この生成物は、２ｇ（０.０１４ｍｏｌ）の２−フル−２−イル−２−オキソ酢酸から出発し、グリニヤール試薬として４−メトキシフェネチルマグネシウムクロリド（０.０２１ｍｏｌ、ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液４３ｍｌ）を用い、実施例４５に記載される手順に従って製造した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：１）により精製し、２.４ｇの標題化合物（最初の酸から４４％）をジアステレオマー混合物として得た。
MS [M+1] +：  385
1H-RMN (CDCl3)：（ジアステレオマー混合物）δ7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本発明の化合物は経口投与に適合させるのが好ましい。この場合、この経口投与用組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体吸入剤、粉末吸入剤、および吸入エアーゾルの形態をとってもよく（全ての本発明の一種以上の化合物を含有する）、このような調製は当技術分野で公知の方法によりなし得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
これらの組成物の調製に用い得る希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤とともに、有効成分と適合する液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはフィルムコート錠剤は便宜には１〜５００ｍｇの間、好ましくは５〜３００ｍｇの有効成分を含み得る。吸入組成物は１〜１,０００μｇの間、好ましくは１０μｇ〜８００μｇの有効成分を含み得る。ヒトの治療においては、式（I）または（II）の化合物の用量は所望の作用および処置期間によって異なり、成人の用量は一般に、錠剤として３ｍｇ〜３００ｍｇ／日の間、また、吸入組成物として１０μｇ〜８００μｇ／日の間である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
上記の結果から、当業者ならば、本発明の化合物が優れたＭ３抗ムスカリン活性を有し、従って、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏症、喘息、咳および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍などの胃腸疾患；ならびに迷走神経誘発性の洞性徐脈などの心血管疾患をはじめとする、Ｍ３ムスカリン受容体が関連する疾病の処置に有用であることが容易に理解できる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
さらに、式（I）または（II）の化合物および式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物は呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾病または疾患を処置する方法において使用でき、その方法はそのような処置を必要とするヒトまたは動物対象に有効で無毒な量の式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
さらに、式（I）または（II）の化合物、および式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物はこれらの疾病の処置に有効な他の薬物と組み合わせて使用することもできる。例えば、呼吸器系疾患の処置における同時、個別または逐次使用のためのβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）阻害剤が用いられる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例５１
（３Ｒ）−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は７日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.２５２ｇ（５７％）であった。
MS [M-Cl]+： 473
HPLC： ジアステレオマー混合物 48：52
1H-NMR (DMSO-d6)： (ジアステレオマー混合物)δ8.62 - 8.58 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.95 - 3.30 (m, 8H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 1.70 (m, 5H), 1.89 (s, 3H).
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
以下の実施例は本発明の医薬組成物およびそれらの製造方法を示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
実施例６６
医薬組成物の調製：吸入エアーゾル
処方：
本発明の化合物                                         ２００μｇ
脱水（無水）エチルアルコールＵＳＰ                  ８,４００μｇ
１,１,１,２−テトラフルオロエタン(HFC-134A)       ４６,８１０μｇ
２.０１６０ｇのエチルアルコールに０.０４８０ｇの本発明の化合物を溶解することで有効成分濃縮液を作製した。この濃縮液を適当な充填装置に加えた。この有効成分濃縮液をエアーゾル容器に分注し、容器の上部空き高を窒素またはHFC-134A vapourでパージし（パージ成分は１ｐｐｍを超える酸素を含んではならない）、栓で密閉した。次に、この密閉容器に１１.２３４４ｇのHFC-134A噴射剤を加圧充填した。