【手続補正書】
【提出日】平成17年8月19日(2005.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌、悪性疾患、新生物、過形成、肥大、形成異常および/または腫瘍の血管形成を調節、治療および/または予防するために動物に一酸化窒素模倣体を投与する段階を含み、該一酸化窒素模倣体が、ホスホジエステラーゼインヒビターまたは、アデニリルシクラーゼアクチベーターである、癌、悪性疾患、新生物、過形成、肥大、形成異常および/または腫瘍の血管形成を調節、治療および/または予防する方法。
【請求項２】
一酸化窒素模倣体が低用量で投与される請求項1記載の方法。
【請求項３】
頭痛、潮紅および低血圧を含む一酸化窒素模倣体への耐容性の発生および/または不要な副作用を遅延および/または低減させる濃度で一酸化窒素模倣体を投与する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
一酸化窒素模倣体が単独または抗悪性疾患治療薬と組み合わせて投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
一酸化窒素模倣体が、
（1）好ましくは、悪性表現型を示す細胞の侵襲性、進行、生育および/または転移を低減する段階；悪性表現型を示す細胞の生存および/または生育を抑制する段階；悪性表現型を示す細胞の進行および/または転移を低減する段階；悪性表現型を示す細胞の後退を増強する段階；および/または、悪性表現型を示す細胞の殺傷を促進することにより腫瘍または悪性細胞の表現型の転移の潜在性を抑制する段階；
（2）悪性腫瘍をその原発および/または二次的部位において休止状態または静穏状態に維持する段階；
（3）抗悪性疾患治療手段の効果を増強、および/または、それへの耐性を防止または低減し；または、
（4）癌の発症の危険性が高い動物における、および/または、動物の一酸化窒素の活性を低減することが既知の因子に曝露された動物における、腫瘍の血管形成を抑制または防止し、そして選択的に該因子は低下したアルギニン濃度、一酸化窒素合成酵素アンダゴニストへの曝露、一酸化窒素スカベンジャーへの曝露、一酸化窒素合成酵素発現の変化、コファクターの変化、グルコース枯渇、外科的処置、麻酔薬の投与、循環を改変する薬理学的物質の投与、外傷的傷害、身体的傷害、血液の損失、血液量の低下、もしくは出血、またはこれらの組み合わせである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
悪性疾患を示す細胞が、悪性細胞、侵襲性細胞、悪性の過程を促進する細胞および組織、ならびにこれらの組み合わせから選択され、ここにおいて随意的に、悪性細胞の表現型が、抗悪性疾患治療手段への応答を向上させることにより調節、治療または予防される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
動物に存在する腫瘍選択性マーカーを測定することにより癌が診断またはモニタリングされる、請求項1記載の方法。
【請求項８】
一酸化窒素模倣体が腫瘍マーカーの濃度を低下するか、または上昇を遅延させる、請求項7記載の方法。
【請求項９】
癌が胃癌、胃腸癌、精巣癌、前立腺癌、前立腺の腺癌、乳癌、転移性黒色腫、もしくは肺癌、またはこれらの組み合わせを含み；ここにおいて随意的に、動物における癌もしくは他の悪性疾患、新生物、過形成、肥大、形成異常および/または腫瘍の血管形成が良性の前立腺過形成または奇胎妊娠を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
一酸化窒素模倣体の用量が血管拡張をもたらす一酸化窒素模倣体の用量よりも少なくとも3〜10,000倍低値、好ましくは100〜10,000倍低値である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
一酸化窒素模倣体が既知の血管拡張化合物であり、模倣体が血管拡張をもたらすことが、既知の一酸化窒素模倣体の用量よりも少なくとも3〜10,000倍低値、好ましくは100〜10,000倍低値の用量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
ホスホジエステラーゼインヒビターが非特異的ホスホジエステラーゼインヒビター、デュアル選択的ホスホジエステラーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼI型、II型、III型、IV型、V型、VI型、VII型、VIII型、IX型、X型もしくはXI型インヒビターまたは、これらの組合せである、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
ホスホジエステラーゼインヒビターが、ホスホジエステラーゼI型、II型、III型、IV型、V型インヒビターまたは非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
PDEインヒビターが例えば以下のようなPDE V型インヒビターである、請求項12記載の方法：シアリス、バルデナフィル、タナダフィル、ザプリナスト、MBCQ、MY-5445、ジピリダモール、フロイルおよびベンゾフロイルピロロキノロン、2-(2-メチルピリジン-4-イル)メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-8-(ピリミジン-2-イル)メトキシ-1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2,7-ナフチリジン-3-カルボン酸メチルエステルハイドロクロライド(T-0156)、T-1032(メチル2-(4-アミノフェニル)-1,2-ジヒドロ-1-オキソ-7-(2-ピリジルメトキシ)-4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-イソキノリンカルボキシレートサルフェート)または、シルデナフィル。
【請求項１５】
PDEインヒビターが例えば以下のようなPDE V型インヒビターである、請求項12記載の方法：ロフルミラスト、アリフロ（SB207499）、RP73401、CDP840、ロリプラム、メソプラム、デンブフィリン、EMD95832/3、シロミラスト、RO-20-1724またはLAS31025。
【請求項１６】
PDEインヒビターが例えば以下のような非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項12記載の方法：テオブロミン、ジフィリン、IBMX、テオフィリン、アミノフィリン、ペントキシフィリン、パパベリン、カフェインおよび他のメチルキサンチン誘導体。
【請求項１７】
EHNAのようなPDE II型である、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
PDEインヒビターが、オルプリノンのようなPDE III型 インヒビターである、請求項12記載の方法。
【請求項１９】
PDEインヒビターが、ザルダベリンのようなデュアル選択性ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
PDEインヒビターが、サチグレル(E5510、4-シアノ-5,5-ビス（4-メトキシフェニル）-4-ペンタン酸）のような、cAMPとcGMPの両方の濃度を上昇させることができるホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項12記載の方法。
【請求項２１】
一酸化窒素模倣体が、アデニリルシクラーゼアクチベーターである、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
アデニリルシクラーゼアクチベーターが以下から選択される、請求項21記載の方法：フォルスコリン、N6、O2'-ジブチリル-cAMP、8-クロロ-cAMPおよびアデノシン3'、5'-環状モノホスホロチオエートのRp-ジアステレオマー、ならびに関連の類縁体、例えばRp-8-ブロモ-アデノシン3'、5'-環状モノホスホロチオエート、および塩酸コルフォルシンダロペートを含むフォルスコリンの誘導体。
【請求項２３】
癌、悪性疾患、新生物、過形成、肥大、形成異常および/または腫瘍の血管形成を調節、治療および/または予防する医薬用薬剤の製造における、アデニリルシクラーゼアクチベーターの使用。
【請求項２４】
癌、悪性疾患、新生物、過形成、肥大、形成異常および/または腫瘍の血管形成を調節、治療および/または予防する医薬用薬剤の製造における、ホスホジエステラーゼインヒビターの使用。