【手続補正書】
【提出日】平成17年2月1日(2005.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004523582.tif 000001
［式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ１−６)ハロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている(Ｃ１−６)ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン(好ましくは Ｆ)、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、シクロアルキル、または３から７個の環原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル(Ｎ−アルキル)アミノ、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル(Ｎ−アルキル)アミド、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホン−アミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１,１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
Ｒ５は、３から７個の環原子を含む単環式の基であり、独立に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、ハロアルキル スルホン、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該置換基中の何れのアルキルも、それ自身任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから選択される、１個もしくはそれ以上の基で置換され得るものとし；
ここで、
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５は、フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、またはピリジンではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がフェニルである場合、Ｒ５がフェニルではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではなく；
ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、またはフランではなく；
ＸがＯであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３が塩化メチルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではない]の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項２】
式中、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたは(Ｃ１−３)アルキルであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、かつＡが直接結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項３】
式中、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、請求項１または２の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項４】
式中、Ｒ５が任意に置換された５員環もしくは６員環であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される、請求項１から３の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項５】
式中、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはヘテロアルキル−アリールである、請求項１から４の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項６】
式 II： 
【化２】
2004523582.tif 000002
［式中、
Ａｒは、５員環もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールであって、該基は、任意に、ハロゲン、アミノ、ニトロ、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、または(Ｃ１−６)ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アリール、または(Ｃ１−６)アルキルから選択され、かつＲ６は、任意に、ヒドロキシ、チオアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジル、またはカルバメートから選択される基によって置換される]の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項７】
式中、Ａｒがフェニルまたは置換されたフェニルであるか、またはＡｒがＯおよびＮから独立に選択される、２個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール環である、請求項６に記載の式 II の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項８】
式中、Ｒ６がフェニル、またはハロゲン、メチレン ピリジン、もしくは任意にヒドロキシ、チオメチル、またはベンジル カルバメートで置換された(Ｃ１−３)アルキルで置換されたフェニルである、請求項６または７の何れかに記載の式 II の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の式 II の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法。
【請求項１２】
１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化１６】
2004523582.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ１−６)ハロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている(Ｃ１−６)ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン(好ましくは Ｆ)、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、シクロアルキル、または３から７個の環原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル(Ｎ−アルキル)アミノ、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル(Ｎ−アルキル)アミド、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホン−アミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１,１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
Ｒ５は、３から７個の環原子を含む単環式の基であり、独立に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、ハロアルキル スルホン、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該置換基中の何れのアルキルも、それ自身任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから選択される、１個もしくはそれ以上の基で置換され得；
上記の何れのヘテロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基(ヘテロ基は、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子群である)を含む、ヘテロ原子で置換されたアルキルであり；
上記の何れのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基を含み；
上記の何れのアルキル、アルケニル、またはアルキニルも、直鎖または分枝鎖であり得；
別記しない限り、上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルであるものとし；
ここで、
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５は、フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、またはピリジンではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がフェニルである場合、Ｒ５がフェニルではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではなく；
ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、またはフランではなく；
ＸがＯであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３が塩化メチルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではない]の化合物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明の特定の化合物は、式 II： 
【化１７】
2004523582.tif 000004
［式中、
Ａｒは、５員環もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールであって、該基は、任意に、ハロゲン、アミノ、ニトロ、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、または(Ｃ１−６)ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アリール、または(Ｃ１−６)アルキルから選択され、かつＲ６は、任意に、ヒドロキシ、チオアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジル、またはカルバメートから選択される基によって置換される]の化合物を含む。