【手続補正書】
【提出日】平成18年5月2日(2006.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩でない化合物である、熱的に安定な2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン。
【請求項２】
水和物である、請求項１に記載の熱的に安定な2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン。
【請求項３】
2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン一水和物。
【請求項４】
結晶質2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン一水和物。
【請求項５】
本質的に図１と同一のX線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶質2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン一水和物。
【請求項６】
本質的に表１と同一のX線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶質2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン一水和物。
【請求項７】
空間群
【化１】
2002515493.tif 000001
に属し、寸法がa=7.699オングストローム、b=9.606オングストロームおよびc=13.012オングストロームの３斜格子(triclinic cell)を有する、結晶質 2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル] キナゾリン一水和物。
【請求項８】
無菌の化合物である、請求項１、２、３、４、５、６、または７のいずれか一項に記載のキナゾリン化合物。
【請求項９】
2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン一水和物を製造する方法であって、
a. トリメトレキサート酢酸塩水和物から粗製トリメトレキサート塩基を調製する工程、
b. 粗製トリメトレキサート塩基をジメチルホルムアミド（DMF)で再結晶させ、純粋なトリメトレキサートDMF付加物を製造する工程、
c. トリメトレキサートDMF付加物をトリメトレキサート塩酸塩に変換する工程、および
d. トリメトレキサート塩酸塩を純粋な結晶質トリメトレキサート一水和物に変換する工程、
を含んでなる前記方法。
【請求項１０】
工程（a）を、水、C2〜C4の脂肪族アルコール、またはこれらの混合物中で実施する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（a)が、n-ブタノールと水の基礎混合物中にトリメトレキサート酢酸塩溶液を調製し、該溶液を触媒量のメタ重亜硫酸ナトリウムの存在下で加熱し、該溶液を濾過し、該溶液を約50℃〜90℃の温度までさらに加熱し、そしてアンモニア水を添加して粗製トリメトレキサート塩基を結晶化させることを含んでなる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
濾過を約１barの圧力下で行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
粗製トリメトレキサート塩基が結晶化した後に該溶液を室温まで冷却し、該粗製トリメトレキサート塩基を濾過し、そして該粗製トリメトレキサート塩基を洗浄することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）が、粗製トリメトレキサート塩基をジメチルホルムアミドを含む溶媒に溶解し、該DMF溶液を加熱し、C2〜C4アルコールを添加し、そして該DMF溶液をトリメトレキサートDMF付加物が結晶化する温度まで冷却することを含んでなる請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
トリメトレキサートDMF付加物を濾過することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）において、トリメトレキサートDMF付加物を中間体トリメトレキサートグルコネートを経てトリメトレキサート塩酸塩に変換する、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記中間体トリメトレキサートグルコネートを、トリメトレキサートDMF付加物をグルコン酸分子の供給源と接触させることにより製造する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
中間体トリメトレキサートグルコネートを、酢酸および塩化ナトリウム水溶液を用いてトリメトレキサート塩酸塩に変換して、トリメトレキサート塩酸塩を結晶化する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｄ）が、トリメトレキサート塩酸塩を水とC2〜C4アルコールの混合物中で加熱し、そして懸濁液のpHを上昇させてトリメトレキサート一水和物を沈殿させることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
トリメトレキサート一水和物を濾過し、洗浄し、そして減圧下で乾燥することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
トリメトレキサート一水和物をふるいにかけ、場合により混ぜ合わせることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシアニリノ)メチル]キナゾリン一水和物を製造する方法であって、
a. キナゾリンアルデヒドホルマートまたはキナゾリンアルデヒドジホルマートを2,4-ジアミノ-5-メチル-6-キナゾリンカルボックスアルデヒド(2,4-diamino-5-methyl-6-quinazoline carboxaldehyde)水和物に変換する工程、
b. 2,4-ジアミノ-5-メチル-6-キナゾリンカルボックスアルデヒド水和物をトリメトキシアニリンとカップリングして2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシフェニルイミノ)メチル]キナゾリンを製造する工程、
c. 2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシフェニルイミノ)メチル]キナゾリンをトリメトレキサート酢酸塩水和物に還元する工程、および
d. トリメトレキサート酢酸塩水和物をアンモニアで処理してトリメトレキサート一水和物生成物を精製することにより、純粋なトリメトレキサート一水和物を調製する工程、
を含んでなる前記方法。
【請求項２３】
工程(a)が、キナゾリンアルデヒドホルマートまたはキナゾリンアルデヒドジホルマートの溶液を、EDTA、トリエチルアミンおよび溶液を塩基性pHにするのに十分な量のアンモニアの存在下で、還流温度まで、かつ2,4-ジアミノ-5-メチル-6-キナゾリンカルボックスアルデヒド水和物が結晶化するのに十分な時間にわたって加熱することを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
キナゾリンアルデヒドホルマートまたはキナゾリンアルデヒドジホルマートの溶液を極性水性溶媒中で調製する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
極性水性溶媒が水、C2〜C4アルコール、またはこれらの混合物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒がn-ブタノールと水の混合物である、請求項１０又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基性pHが約8.0〜約10.0であり、前記還流温度が約70℃〜約100℃であり、かつ前記時間が約5〜60分である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
2,4-ジアミノ-5-メチル-6-キナゾリンカルボックスアルデヒド水和物を濾過することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）が、ブタノールとトルエンの混合物中の2,4-ジアミノ-5-メチル-6-キナゾリンカルボックスアルデヒド水和物を共沸点まで加熱し、水和水を留去して2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシフェニルイミノ)メチル]キナゾリンを含有する相を残すことを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシフェニルイミノ)メチル]キナゾリンを濾過することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（c）が、テトラヒドロフランと水の混合物中の2,4-ジアミノ-5-メチル-6-[(3,4,5-トリメトキシフェニルイミノ)メチル]キナゾリンを還元剤の存在下で加熱して粗製トリメトレキサート塩基を製造し、該粗製トリメトレキサート塩基をトリメトレキサート酢酸塩に変換することを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
還元剤が水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウム水溶液である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程(c)を、窒素、アルゴンおよびへリウムからなる群から選択される不活性ガスの雰囲気下で実施する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
約90%のテトラヒドロフランを留去し、アルコールおよび水を添加し、テトラヒドロフラン、アルコールおよび水をさらに留去し、そして冷却して粗製トリメトレキサート塩基を含有する２相系を生成させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
粗製トリメトレキサート塩基をトリメトレキサート酢酸塩に変換する工程が、極性溶媒中または溶媒混合物中の粗製トリメトレキサート塩基を加熱し、乳酸、酢酸、トンシル(tonsil)および触媒量の活性炭を添加し、濾過して濾液をとり、該濾液を酢酸ナトリウムおよび酢酸の存在下で加熱し、濾液を冷却し、そして減圧濾過してトリメトレキサート酢酸塩を得ることを含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
工程(d)において、トリメトレキサート酢酸塩を2-メトキシプロパノール付加物を経てトリメトレキサート一水和物に変換する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
トリメトレキサート酢酸塩をアルコール水溶液中でアスコルビン酸およびアンモニアとともに加熱し、濾過して濾液をとり、該濾液のpHを上昇させて冷却して2-メトキシプロパノールトリメトレキサート付加物の懸濁液を得て、そして該付加物を濾過して少なくとも少量の水および少なくとも少量の2-プロパノールで洗浄することによって、2-メトキシプロパノール付加物を製造する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記付加物を洗浄する請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルコール水溶液がブタノール-水である請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
濾過工程を加圧下で実施する請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
2-メトキシプロパノール付加物を精製することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
2-メトキシプロパノール付加物の溶液を、C2〜C4アルコールと水の混合物を含む溶媒で調製し、還流温度まで加熱し、そして冷却してトリメトレキサート一水和物を結晶化することによって、2-メトキシプロパノール付加物をトリメトレキサート一水和物に変換する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
トリメトレキサート一水和物をふるいにかけ、そして混ぜ合わせることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項４４】
以下の化学式：
【化２】
2002515493.tif 000002
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、その溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項４５】
以下の化学式：
【化３】
2002515493.tif 000003
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、その溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項４６】
以下の化学式：
【化４】
2002515493.tif 000004
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、その溶媒和物もしくはその水和物。