【手続補正書】
【提出日】平成18年4月12日(2006.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）メゲストロール、酢酸メゲストロール、もしくはその塩の粒子；および
（b）該粒子の表面に結合した少なくとも１種の表面安定剤；
を含んでなり、メゲストロール粒子が約2,000 nm以下の有効平均粒径を有する、メゲストロールナノ粒子組成物。
【請求項２】
前記メゲストロールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ナノ粒子状メゲストロール粒子の有効平均粒径が、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、もしくは約50nm以下からなる群より選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、分散液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、並びに、即時放出と制御放出の混合製剤からなる群より選択される投与形態に製剤化される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、１種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、もしくはそれらの組合せをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記メゲストロールが、メゲストロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約95重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
一次および二次表面安定剤を含めて、少なくとも２種の表面安定剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の表面安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の表面安定剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の二次表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも１種の一次表面安定剤と少なくとも１種の二次表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.01重量％〜約99重量％、約0.1重量％〜約95重量％、および約１重量％〜約90重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項９または11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン表面安定剤、および双性イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項１〜12のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノイルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンＡ、PEG-ビタミンＥ、並びに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１６】
前記表面安定剤が、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、カチオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムブロミド、N-アルキル（C12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、リゾチーム、並びにカチオングアーからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が生体接着性である、請求項15または16に記載の組成物。
【請求項１８】
メゲストロールの量が、３重量％、５重量％、および９重量％からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
表面安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムをさらに含む、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
さらに、約２ミクロンより大きい有効平均粒径を有するメゲストロール組成物を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
約２ミクロン以下の有効平均粒径を有する少なくとも１種の別のナノ粒子メゲストロール組成物をさらに含み、その際、この別のナノ粒子メゲストロール組成物の有効平均粒径が、請求項１に記載のナノ粒子メゲストロール組成物の有効平均粒径とは異なる、請求項１〜20のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種の非メゲストロール活性薬剤をさらに含む、請求項１〜21のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記活性薬剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプリメント、中枢神経系刺激薬、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、αアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断イメージング薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、Mu受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻酔性鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、並びにナトリウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果物エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ、グーグル（Guggul）、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサの油、フラックス・シード、魚油、海洋動物油、並びにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１種の非メゲストロール活性薬剤が、約２ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項22、23または24に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種の非メゲストロール活性薬剤が、約２ミクロンより大きい有効平均粒径を有する、請求項22、23または24に記載の組成物。
【請求項２７】
投与時に、メゲストロール粒子が、約２ミクロン以下、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される粒径を有するように、前記組成物が再分散する、請求項１〜26のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
メゲストロール粒子が、約２ミクロン以下、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される粒径を有するように、前記組成物が生物関連媒体中に再分散する、請求項１〜27のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、絶食状態と比較して、摂食状態で投与したときの吸収レベルに有意な差を生じない、請求項１〜28のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
絶食状態に対して、摂食状態で投与したときの前記ナノ粒子メゲストロール組成物の吸収差が、約100％以下、約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約40％以下、約35％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、約５％以下、および約３％以下からなる群より選択される、請求項１〜29のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、絶食状態と比較して、摂食状態で投与したときの吸収速度（Ｔmax）に有意な差を生じない、請求項１〜30のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
絶食状態に対して、摂食状態で投与したときの前記ナノ粒子メゲストロール組成物のＴmax差が、約100％以下、約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約40％以下、約30％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、約５％以下、および約３％以下からなる群より選択される、請求項１〜31のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
投与したときの前記Ｔmaxが、同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物のＴmaxより低い、請求項１〜32のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
投与後、前記組成物が、約５時間以下、約4.5時間以下、約４時間以下、約3.5時間以下、約３時間以下、約2.75時間以下、約2.5時間以下、約2.25時間以下、約２時間以下、約1.75時間以下、約1.5時間以下、約1.25時間以下、約1.0時間以下、約50分以下、約40分以下、約30分以下、約25分以下、約20分以下、約15分以下、および約10分以下からなる群より選択されるＴmaxを有する、請求項１〜33のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、投与後５時間以下のＴmaxを示す、請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、投与後約３時間以下のＴmaxを示す、請求項34に記載の組成物。
【請求項３７】
同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物との比較薬物動態試験において、前記ナノ粒子組成物が、非ナノ粒子メゲストロール組成物により示されるＴmaxの約100％以下、約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約40％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択されるＴmaxを示す、請求項１〜36のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
標準的な市販のメゲストロール製剤との比較薬物動態試験において、前記組成物が、標準的な市販のメゲストロール製剤により示されるＴmaxの約50％以下のＴmaxを示す、請求項１〜37のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
標準的な市販のメゲストロール製剤との比較薬物動態試験において、前記組成物が、標準的な市販のメゲストロール製剤により示されるＴmaxの約33％以下のＴmaxを示す、請求項１〜38のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
標準的な市販のメゲストロール製剤との比較薬物動態試験において、前記組成物が、標準的な市販のメゲストロール製剤により示されるＴmaxの約25％以下のＴmaxを示す、請求項１〜39のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物の投与後、そのＣmaxが、同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物のＣmaxより高い、請求項１〜40のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物との比較薬物動態試験において、前記ナノ粒子組成物が、上記非ナノ粒子メゲストロール組成物により示されるＣmaxより約５％、約10％、約15％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約100％、約110％、約120％、約130％、約140％、および約150％高いＣmaxからなる群より選択されるＣmaxを示す、請求項１〜41のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記メゲストロールの治療に有効な量が、標準的な市販のメゲストロール製剤の治療に有効な量の１／６、１／５、１／４、１／３、もしくは１／２からなる群より選択される、請求項１〜42のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
絶食状態に対して、前記組成物を摂食状態で投与したときの吸収差が、約35％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、約５％以下、および約３％以下からなる群より選択される、請求項１〜43のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物が液体経口投与形態であり、該組成物の粘度は、メゲストロール１ml当たりほぼ同じ濃度で、標準的な市販の液体経口メゲストロール製剤の粘度の約1／200以下、約1／175以下、約1／150以下、約1／125以下、約1／100以下、約1／50以下、および約1／25以下からなる群より選択される、請求項１〜44のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
約175 mPa s〜約１mPa s、約150 mPa s〜約１mPa s、約125 mPa s〜約１mPa s、約100 mPa s〜約１mPa s、約75 mPa s〜約１mPa s、約50 mPa s〜約１mPa s、約25 mPa s〜約１mPa s、約15 mPa s〜約１mPa s、および約５mPa s〜約１mPa sからなる群より選択される粘度を有する、請求項１〜45のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
標準的な市販のメゲストロール製剤の粘度より低い粘度を有する液体経口酢酸メゲストロール組成物。
【請求項４８】
１ml当たりの酢酸メゲストロールの量が、標準的な市販の液体経口酢酸メゲストロール製剤１ml当たりの酢酸メゲストロールの量に等しいか、それより高い、請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
前記粘度が、酢酸メゲストロール１ml当たりほぼ同じ濃度で、標準的な市販の液体経口メゲストロール製剤の約1／200以下、約1／175以下、約1／150以下、約1／125以下、約1／100以下、約1／50以下、約1／25以下からなる群より選択される、請求項47または48に記載の組成物。
【請求項５０】
約175 mPa s〜約１mPa s、約150 mPa s〜約１mPa s、約125 mPa s〜約１mPa s、約100 mPa s〜約１mPa s、約75 mPa s〜約１mPa s、約50 mPa s〜約１mPa s、約25 mPa s〜約１mPa s、約15 mPa s〜約１mPa s、および約５mPa s〜約１mPa sからなる群より選択される粘度を有する、請求項１〜49のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
（a）約2,000 nm以下の有効平均粒径を有する酢酸メゲストロールの粒子；並びに
（b）該粒子の表面に結合したヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（DOSS）；
を含んでなる酢酸メゲストロールナノ粒子組成物。
【請求項５２】
酢酸メゲストロール：HPMCの比が約１：約５であり、酢酸メゲストロール：DOSSの比が約１：約100である、請求項51に記載の組成物。
【請求項５３】
有効平均粒径が約2,000 nm以下のナノ粒子メゲストロール組成物をもたらすのに十分な時間および条件下で、メゲストロール粒子を少なくとも１種の表面安定剤と接触させることを含む、ナノ粒子メゲストロール組成物の製造方法。
【請求項５４】
前記接触が粉砕を含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記粉砕が湿式粉砕を含む、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記接触が均質化を含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５７】
前記接触が、
（a）メゲストロール粒子を溶剤に溶解させ；
（b）得られたメゲストロール溶液を、少なくとも１種の表面安定剤を含む溶液に添加し；
（c）非溶剤を添加することにより、少なくとも１種の表面安定剤が表面に結合した可溶化メゲストロールを沈降させる；
ことを含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５８】
前記メゲストロールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項53〜57のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ナノ粒子状メゲストロール粒子の有効平均粒径が、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される、請求項53〜58のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記メゲストロールが、メゲストロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約99重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.5重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項53〜59のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項53〜60のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
一次表面安定剤および二次表面安定剤を含めて、少なくとも２種の表面安定剤を含む、請求項53〜61のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記一次表面安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記二次表面安定剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項６５】
前記少なくとも１種の二次表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも１種の一次表面安定剤と少なくとも１種の二次表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.01重量％〜約99重量％、約0.1重量％〜約95重量％、および約１重量％〜約90重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項62または64に記載の方法。
【請求項６６】
前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン表面安定剤、および双性イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項53〜65のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記少なくとも１種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンＡ、PEG-ビタミンＥ、並びに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
前記少なくとも１種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
前記表面安定剤が、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、カチオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムブロミド、N-アルキル（C12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、並びにカチオングアーからなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項７０】
前記ナノ粒子メゲストロール組成物の調製後、約２ミクロンより大きい有効平均粒径を有する第２のメゲストロール組成物を前記ナノ粒子メゲストロール組成物と組み合わせる、請求項53〜69のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ナノ粒子メゲストロール組成物の調製前または後のいずれかに、少なくとも１種の非メゲストロール活性薬剤を前記ナノ粒子メゲストロール組成物に添加する、請求項53〜70のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記非メゲストロール活性薬剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプリメント、カロチノイド、中枢神経系刺激薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、αアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断イメージング薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、Mu受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻酔性鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、並びにナトリウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果物エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ、グーグル（Guggul）、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサの油、フラックス・シード、魚油、海洋動物油、並びにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
少なくとも１種の非メゲストロール活性薬剤が、約２ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項71、72または73に記載の方法。
【請求項７５】
少なくとも１種の非メゲストロール活性薬剤が、約２ミクロンより大きい有効平均粒径を有する、請求項71、72または73に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明の液体ナノ粒子メゲストロール投与形態の粘度は、典型的に、約175 mPa s〜約１mPa s、約150 mPa s〜約１mPa s、約125 mPa s〜約１mPa s、約100 mPa s〜約１mPa s、約75 mPa s〜約１mPa s、約50 mPa s〜約１mPa s、約25 mPa s〜約１mPa s、約15 mPa s〜約１mPa s、もしくは約５mPa s〜約１mPa sである。このような粘度は、被験者の摂取にはるかに有利であり、全体的被験者コンプライアンスの向上につながると考えられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
粘度は濃度および温度に応じて変動する。典型的には、濃度が高いほど、粘度も高くなるのに対し、温度が高くなるほど、粘度は低下する。前記のように定義した粘度は、約20℃で測定した測定値を指す（20℃での水の粘度は１mPa sである）。本発明は、様々な温度で測定された等価粘度も包含する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明者らは、濃度30 mg／mLのナノ粒子メゲストロール分散液について、約20℃で測定した粘度1.5 mPa sを取得した。４％活性薬剤濃度での等価粘度は、1.7 mPa sになると考えられる。これより高いおよび低い粘度は、メゲストロールの濃度および温度を変えることにより得ることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
本発明の製剤の粘度は、ほぼニュートン粘性（すなわち、粘度は剪断速度には無関係）であることがわかり、30、50および90 mg／ｍLの濃度でそれぞれ、1.5、2.0、および3.5 mPa sであった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
市販のサンプルと本発明の３種の製剤を以下の表６で比較する。粘度はmPa sの単位で示す。
【表６】
2005527584.tif 000001
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
【図１】濃度の関数としての粘度（単位：mPa s）を示す。丸印は実験値を示し、線は予想される傾向を表す。
【図２】２種の市販サンプル（Bristol Myers SquibbおよびPar Pharmaceuticals）（両者とも、活性濃度：40 mg／mL）についての剪断速度の関数としての粘度（単位：Pa s）を示す。
【図３】左から右の順に、酢酸メゲストロールのナノ粒子分散液、Par Pharmaceuticalsから販売されている酢酸メゲストロールの市販サンプル、およびBristol Myers Squibbから販売されている酢酸メゲストロールの市販サンプルの写真を示す。