【手続補正書】
【提出日】平成17年10月31日(2005.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末バッチを製造する方法であって、
液体媒質中の活性剤を含有する少なくとも１種の供給原料を用意し、
該少なくとも１種の供給原料を複数個の噴霧ノズルの少なくとも一つから噴霧化して液滴噴霧を生成させ、しかも該噴霧ノズルの各々は、液体を分散するように適合された液体用ノズルおよび気体を分散するように適合された気体用ノズルを含み、
該液滴噴霧を加熱気体流中に流して、該媒質を蒸発させて少なくとも１種の活性剤を含有する乾燥微粒子の粉末バッチを生成させる
ことを含む方法。
【請求項２】
単一源からの供給原料が、複数個の噴霧ノズルを通じて送り込まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
供給原料中の総溶存または懸濁固体分含有率が、０．５〜１０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
供給原料処理量が、少なくとも５００ｍｌ／分である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
粉末バッチが、肺投与用超微粉状乾燥粉末を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
５０ミクロン未満の平均粒子サイズよりなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１０ミクロン未満の平均粒子サイズよりなる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
２．０より大きいシワ度よりなる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
平滑な表面を有する微粒子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
供給原料が、少なくとも１種の賦形剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも２種の供給原料が、別々の噴霧ノズルに供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
供給原料の少なくとも一つが水性溶媒を含み、かつ少なくとも一つの供給原料が有機溶媒を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
マニホルディングガスケットが、個々の噴霧化回路を孤立させるために備えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
供給原料の各々が、異なる活性剤を含有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
第１供給原料がコルチコステロイドを含有し、そして第２供給原料がベータアゴニストを含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１供給原料がブデソニドを含有し、そして第２供給原料がホルモテロールフマレートを含有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
供給原料の少なくとも一つが、少なくとも１種の賦形剤を更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
粉末配合物を製造する方法であって、
第１媒質中の第１対象物質を含む第１供給原料を用意し、
第２媒質中の第２対象物質を含む第２供給原料を用意し、
これらの供給原料を噴霧化して液滴を生成させ、
第１および第２対象物質をそれらのそれぞれの媒質から分離して、第１対象物質の第１粒子集団および第２対象物質の第２粒子集団を形成させ、それにより第１対象物質と第２対象物質の配合物を生成させる
ことを含む方法。
【請求項１９】
第１対象物質が、製薬活性剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第２対象物質が、製薬活性剤を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第１および第２媒質が、同じである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
配合物が、２５重量％未満の均一性指数よりなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１８に記載の方法に従って生成された粉末配合物。
【請求項２４】
粉末バッチであって、第１組成物を構成する第１粒子集団と第２組成物を構成する第２粒子集団との配合物を含み、しかも粉末配合物の均一性指数が２５ｗｔ％以内である粉末バッチ。
【請求項２５】
第１組成物が、製薬活性剤を含む、請求項２４に記載の粉末バッチ。
【請求項２６】
第２組成物が、製薬活性剤を含む、請求項２５に記載の粉末バッチ。
【請求項２７】
第２組成物が、製薬上容認され得る賦形剤を含む、請求項２５に記載の粉末バッチ。
【請求項２８】
賦形剤が、炭水化物、シクロデキストリン、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アミノ酸、有機酸と塩基から製造された有機塩、ペプチドおよびタンパク質、アルジトール、界面活性剤、飽和および不飽和脂質、非イオン性洗浄剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、並びにそれらの組合わせから成る群から選択される、請求項２７に記載の粉末バッチ。
【請求項２９】
賦形剤が、フルクトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース、ラクトース、トレハロース、セロビオース、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リシン、ロイシン、トリロイシン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン、アスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、マンニトール、キシリトール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、並びにそれらの組合わせから成る群から選択される、請求項２８に記載の粉末バッチ。
【請求項３０】
肺投与用超微粉状乾燥粉末を含む、請求項２４に記載の粉末バッチ。
【請求項３１】
少なくとも６０％の放出投与量よりなる、請求項３０に記載の粉末バッチ。
【請求項３２】
約１〜５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径よりなる、請求項３０に記載の粉末バッチ。
【請求項３３】
第１組成物がコルチコステロイドを含み、そして第２組成物がベータアゴニストを含む、請求項３０に記載の粉末バッチ。
【請求項３４】
ブデソニドおよびホルモテロールフマレートを含む、請求項３０に記載の粉末バッチ。
【請求項３５】
１５重量％以内の均一性指数よりなる、請求項３０に記載の粉末バッチ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明の活性剤は、随意に、製薬用担体または賦形剤と一緒にされ得る。かかる担体または賦形剤は、患者に送達されることになっている粉末中の活性剤濃度を減じることが所望される場合単に増量剤として働き得、あるいは味のマスキングのために並びに／または粉末分散装置内の粉末の安定性および／もしくは分散性を改善するために、加工に先だって活性剤に添加され得る。他の具体的態様において、賦形剤は、たとえば臨床試験において偽薬として、活性剤なしに肺経路を通じて送達され得る。かかる賦形剤は、（ａ）炭水化物、たとえば、フルクトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース、等のようなモノサッカライド、ラクトース、トレハロース、セロビオース、等のようなジサッカライド、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、およびラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン、等のようなポリサッカライド、（ｂ）グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リシン、ロイシン、トリロイシン、等のようなアミノ酸、（ｃ）クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン、等のような、有機酸および塩基から製造された有機塩、（ｄ）アスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、等のようなペプチドおよびタンパク質、（ｅ）マンニトール、キシリトール、等のようなアルジトール、並びに（ｆ）飽和および不飽和脂質のようなフッ素化および非フッ素化化合物、非イオン性洗浄剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤並びにそれらの組合わせを含めて界面活性剤を包含するが、しかしそれらに制限されない。賦形剤の好ましい群は、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、グリシン、ロイシン、トリロイシン、クエン酸ナトリウム、ヒト血清アルブミン、マンニトール、並びに天然および合成源の両方からのリン脂質（好ましくは、約４０℃より大きいところのゲルから液晶への相転移を有する）を包含する。好ましいリン脂質は比較的長鎖（すなわち、Ｃ16〜Ｃ22）の飽和脂質であり、そして一層好ましくは飽和リン脂質、最も好ましくは１６：０または１８：０のアシル鎖長（パルミトイルおよびステアロイル）を有する飽和ホスファチジルコリンを含む。例示的リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロールおよび長鎖飽和ホスファチジルイノシトールのようなホスホグリセリドを包含する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
ｐＨ測定は各再構成粉末混合物サンプルに関して行い、そして検量線からのデータと比較して粉末配合物中の二つの構成成分の混合物比を決定した。簡単なｐＨ混合検定を、収集粉末混合物における混合または配合均一性の度合についての特性決定方法として選択した。この方法は、ｐＨと溶液混合物比（すなわち、溶液１対溶液２の容量比）の間の明確な関係を有する２種の溶液の系を用いることから成っていた。様々な混合物容量比におけるこれらの溶液について、ｐＨ検量線を作成した。この検量の結果が、下記において表１におよび図６にグラフにて示されている。様々な混合物比についてのｐＨ検量線に基づいて、収集された粉末配合物のサンプルを再構成しそして次いでｐＨ測定を行って混合の度合を決定した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
粉末混合物の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像が図７に表されており、そしてシンパテック（Sympatec）レーザー回折粒子サイズ測定器を用いて得られた粒子サイズデータが表４に列挙されている。