【手続補正書】
【提出日】平成18年6月20日(2006.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、細胞におけるＴＮＦ-αの産生を阻害するための医薬組成物。
【請求項２】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、細胞におけるＰＤＥ４の活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項３】
細胞が哺乳動物細胞である、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
細胞がヒト細胞である、請求項３の医薬組成物。
【請求項５】
患者におけるＴＮＦ-α濃度を減少させることにより改善される疾病または疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項６】
患者における癌を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項７】
アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ＪＮＫ阻害剤、抗生物質、抗腫瘍剤、エチレンイミン、メチルメラミンアルキルスルホナート、ニトロソウレア、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、ステロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、または抗癌ワクチンと組み合わせて用いられる、請求項５または６の医薬組成物。
【請求項８】
疾病または疾患が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、新生血管緑内障、後水晶体線維増殖、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎、乾性翼状片角膜炎、シェーグレン症、酒さ性ざそう、フリクテン性角膜炎、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁角膜炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、外傷、ウェグナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンジョンソン病、放射状角膜切除術、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾力線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘度症候群、トキソプラズマ症、硬化性胆管炎、ルベオーシス、内毒素血症、毒素性ショック症候群、変形性関節症、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカによって引き起こされる線維症、アスベストによって引き起こされる繊維症、家畜疾患、悪性腫瘍性高カルシウム血症、脳卒中、急性循環不全、歯周炎、歯肉炎、大赤血球性貧血、不応性貧血、または５ｑ-症候群である、請求項５の医薬組成物。
【請求項９】
癌が固形癌または血液により運ばれる癌（blood borne tumor）である、請求項６の医薬組成物。
【請求項１０】
癌が多発性骨髄腫、急性白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病、または骨髄球性白血病である、請求項６の医薬組成物。
【請求項１１】
固形癌が乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、または神経膠腫癌である、請求項９の医薬組成物。
【請求項１２】
患者が哺乳動物である、請求項５または６の医薬組成物。
【請求項１３】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミドが非経口、経皮、経粘膜、経鼻、口腔内、舌下、局所または経口で投与される、請求項５または６の医薬組成物。
【請求項１４】
治療的または予防的有効量が約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ／日である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
治療的または予防的有効量が約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ／日である、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
治療的または予防的有効量が約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ／日である、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
患者におけるＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項１８】
患者における細胞内ｃＡＭＰ濃度を調節するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項１９】
患者におけるうつ病、喘息、炎症、炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、大腸炎、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、関節炎、関節の炎症、潰瘍性大腸炎、アトピー性湿疹、脳卒中、骨吸収疾患、多発性硬化症、じんま疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼におけるアレルギー性反応、好酸性肉芽腫、通風性関節炎、関節疾患、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、角化症、脳の老化、多発梗塞性痴呆、老年期痴呆、パーキンソン病に伴う記憶障害、心停止、間欠性跛行、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、珪肺、肺サルコイドーシス、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症による発熱、筋肉痛、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱（pyresis）、全身性エリスマトーデス、１型糖尿病、アナフィラキシー性紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、白血病、遅発性ジスキネジア、酵母感染、真菌感染、胃腸保護を必要とする疾患、または炎症または疼痛に伴う神経性炎症性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項２０】
患者における骨髄異形成症候群を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項２１】
患者における骨髄増殖性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項２２】
患者における疼痛を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項２３】
患者における黄斑変性を治療または予防するための医薬組成物であって、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的または予防的有効量を含む該医薬組成物。
【請求項２４】
抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、抗癌剤、造血因子、サイトカイン、幹細胞移植、またはキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いられる、請求項１７〜２３のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項２５】
疾病または疾患が呼吸器疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症または慢性炎症性肺疾患である、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２６】
疾病または疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２７】
患者が哺乳動物である、請求項１７〜２３のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項２８】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミドが非経口、経皮、経粘膜、経鼻、口腔内、舌下、局所、または経口で投与される、請求項１７〜２３のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項２９】
治療的または予防的有効量が約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ／日である、請求項１７〜２３のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項３０】
治療的または予防的有効量が約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ／日である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３１】
治療的または予防的有効量が約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ／日である、請求項３０の医薬組成物。
【請求項３２】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミドが１日２回投与される、請求項３０または３１の医薬組成物。
【請求項３３】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が患者への非経口、経皮、経粘膜、経鼻、口腔内、舌下、局所または経口投与に適切である、請求項３３の医薬組成物。
【請求項３５】
（−）異性体を実質的に含まない、鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
キラルアミノ酸塩である、請求項３５の鏡像異性的に純粋な塩。
【請求項３７】
キラルアミノ酸がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、４-アミノ酪酸、２-アミノイソ酪酸、３-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ-ブチルグリシン、ｔ-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、Ｎ-アセチル-フェニルアラニンまたはＮ-アセチル-ロイシンのＤ異性体である、請求項３６の鏡像異性的に純粋な塩。
【請求項３８】
鏡像異性的に純粋な（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミドの製造方法であって、
（ａ）（Ｓ）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）プロピオン酸を生成させるのに十分な条件下で、（Ｓ）-３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）プロピオン酸とフタルジカルボキシアルデヒドを接触させ；そして
（ｂ）（＋）-３-（３，４-ジメトキシ-フェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）-プロピオンアミドを生成させるのに十分な条件下で、（Ｓ）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（１-オキソ-１，３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル）プロピオン酸を還元させることを含む該方法。
【請求項３９】
（Ｓ）-３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）プロピオン酸を生成させるのに十分な条件下で、（Ｓ）-３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-プロピオン酸メチルのキラルアミノ酸塩を塩化メチレンおよびテトラヒドロフランと接触させる、請求項３８の方法。
【請求項４０】
（Ｓ）-３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルのキラルアミノ酸塩を生成するのに十分な条件下で、３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルをキラルアミノ酸と接触させる、請求項３９の方法。
【請求項４１】
キラルアミノ酸がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、４-アミノ酪酸、２-アミノイソ酪酸、３-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ-ブチルグリシン、ｔ-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、Ｎ-アセチル-フェニルアラニンまたはＮ-アセチル-ロイシンのＤ異性体である、請求項３９または４０の方法。
【請求項４２】
キラルアミノ酸塩がＮ-アセチル-Ｄ-フェニルアラニンである、請求項４１の方法。
【請求項４３】
（＋）-３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルの鏡像異性的に純粋な塩。
【請求項４４】
キラルアミノ酸塩である、請求項４３の鏡像異性的に純粋な塩。
【請求項４５】
キラルアミノ酸がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、４-アミノ酪酸、２-アミノイソ酪酸、３-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ-ブチルグリシン、ｔ-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、Ｎ-アセチル-フェニルアラニンまたはＮ-アセチル-ロイシンのＤ異性体である、請求項４４の鏡像異性的に純粋な塩。
【請求項４６】
（＋）-３-アミノ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル・Ｎ-アセチル-Ｄ-フェニルアラニン塩。