【手続補正書】
【提出日】平成17年11月11日(2005.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
血液酸素測定法は、含酸素血液と脱酸素血液との間の均衡を非侵襲的に計測管理する電子吸収分光法の応用例である（１９９７年４月１日付け発行の米国特許第５，６１５，６７３号）。同様に、振動分光法は、複雑な混合物を定量的及び定性的に半ビボ分析する信頼のおける方法であり、代謝作用として関係する重要な検体に対して、この方法を試験管内で応用した報告がある（エス・ワイ・ワン（S. Y. Wang）他、１９９３年、レーザ・ラマン分光法による水様液の代謝産物の分析、応用光学３２（６）：９２５−９２９；エー・ジェー・バーガー（A. J. Berger）他、１９９６、近赤外ラマン分光法による水様性生物学的検体の迅速な非観血的濃度測定、応用光学３５（１）：２０９−２１２）。振動吸収分光法のような赤外線測定は人の皮膚組織に応用されている。しかし、赤外線測定は、その波長域で適した光源や検知器の入手が不可能であり、また、入射放射線の吸収に基づく組織の加熱作用のため、測定の成功率が制限されるものであった（米国特許第５，５５１，４２２号、また、アール・アール・アンダーソン（R. R. Anderson）及びジェー・エー・パリッシュ（J. A. Parrish）、１９８１年、人の皮膚光学（The Optics of Human Skin）、ジェー・調査皮膚病学（J. Investigative Dermatology）７７（１）：１３−１９）。血中グルコースの非侵襲的な計測管理方法を提供する従来の試みは、１９９６年９月１０日付け発行の米国特許第５，５５３，６１６号に要約されている。ドイツ特許第１９５３８３７２号は、眼のラマン分光法を用いて血中グルコースを求めるための装置と、水溶液の前記分光を向ける集光システムとを開示する。欧州特許出願第０５８７００８号は、検体が試験管内の試料中のラマン活性標識と組み合わされた、表面増感ラマン分光免疫アッセイ検定法を開示する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の組織中の検体を測定するための方法であって、
（ａ）第１励起波長を有する電磁放射線を前記組織に照射する工程であって、前記第１励起波長は前記組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しく、前記温度探体と前記検体とは、放射線を吸収して一方に蓄積されるエネルギーが他方へ移動されるよう前記組織中で互いに十分に接近させられる工程と、
（ｂ）前記組織によって放出されるラマン・スペクトルを収集する工程と、
（ｃ）前記組織中に存在する検体の濃度を求めるため前記収集したスペクトルを分析する工程であって、該分析する工程は、前記温度探体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定することを含む工程とを含む、測定方法。
【請求項２】
さらに、前記第１励起波長を有する電磁放射線及び第２励起波長を有する電磁放射線を前記組織に同時に照射する工程を含み、前記第２励起波長は前記検体の吸収波長に実質的に等しく、前記分析する工程は、前記第１励起波長に応答して放出される前記スペクトルを、前記第２励起波長が存在する場合と存在しない場合とで比較することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記分析されるラマン・スペクトルは、ストークス又は反ストークス・スペクトルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記検体の濃度は以下の関係式
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
によって決められる、請求項２に記載の方法であって、
ここで、ＣAは、前記検体の濃度、
ΔＴは、前記第１及び第２励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長が存在しない場合の前記第１励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化、
ＣPは、前記組織の熱容量、
ＩAは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度、
εAは、検体の分子の吸収係数、及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記分析する工程は、前記検体に関係づけられるラマン・スペクトルを測定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記分析されるラマン・スペクトルは、反ストークス・スペクトルを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組織は血液を含み、工程（ａ）ないし（ｃ）は、前記組織が血液で充満している間と前記組織が血液の枯渇している間との両方において遂行され、前記分析する工程は、前記血液で充満している状態において収集されるラマン・スペクトルと前記血液の枯渇している状態において収集されるラマン・スペクトルとの間の差を求める工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組織は血液である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
さらに、血液量を求める工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１励起波長は約６４７ないし約４００ｎｍの範囲の波長である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１励起波長は約５５０ないし約４００ｎｍの範囲の波長である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１励起波長は約０．０３ｎｍないし約０．０００００３ｎｍの帯域幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記温度探体はヘモグロビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記検体はグルコースである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記検体は、クレアチニン、ピルベート又は尿素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記検体はグルコースで、前記温度探体はヘモグロビンで、前記第1の励起波長は、約５５０ないし約４００ｎｍで、工程（ａ）は前記組織が血液で充満している状態で遂行され、前記収集されたラマン・スペクトルはストークス・スペクトルと反ストークス・スペクトルとを含み、前記分析する工程は、ヘモグロビンに関係づけられるラマン・スペクトルを求める工程を含む、請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）第２励起波長を有する電磁放射線を前記組織に照射する工程であって、前記第２励起波長は約９から約１１μｍの範囲の波長であり、前記組織は血液で充満している状態である工程と、
（ｅ）前記第２励起波長に応答して前記組織によって放出される、ストークス及び反ストークス・スペクトルを含むラマン・スペクトルを収集する工程と、
（ｆ）グルコースに関係づけられるスペクトルを求めるため工程（ｅ）において収集されたスペクトルを分析する工程と、
（ｇ）前記組織が血液の枯渇した状態にある間において工程（ａ）ないし（ｆ）を繰り返す工程と、
（ｈ）前記第１及び第２励起波長に応答して放出される正味のスペクトルを求める工程であって、該工程において血液で充満している状態及び血液の枯渇している状態において得られるスペクトル間の差を比較する工程と、
（ｉ）第１及び第２励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長がない場合の前記第１励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関連された温度（ケルビン単位）との間の温度変化を求める工程と、
（ｊ）工程（ｉ）で求められた温度変化からグルコースの濃度を求める工程とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記グルコースの濃度は以下の関係式
ＣG＝ΔＴ／（ＣPＩGεGΔｔ）
によって決められる、請求項１６に記載の方法であって、
ここで、ＣGは、前記グルコースの濃度、
ΔＴは、第１及び第２励起波長に応答してヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長がない場合の前記第１励起波長に応答して前記ヘモグロビンによって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化、
ＣPは、前記組織の熱容量、
ＩGは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度、
εGは、グルコースの分子の吸収係数、及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記検体はグルコースで、前記温度探体はヘモグロビンで、前記第1の励起波長は、約５５０ないし約４００ｎｍで、工程（ａ）は前記組織が血液で充満している状態で遂行され、前記収集されたラマン・スペクトルは反ストークス・スペクトルを含み、前記分析する工程は、ヘモグロビンに関係づけられるラマン・スペクトルを求める工程を含む、請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）前記組織が血液で充満している間において工程（ａ）ないし（ｃ）を繰り返す工程と、
（ｅ）前記第１の励起波長に応答して放出される正味のスペクトルを求める工程であって、前記正味のスペクトルは、前記グルコースの濃度を表す値を得るため血液で充満している状態と血液の枯渇している状態との両方において得られるスペクトル間の差を含む工程とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
生体の組織中の検体を測定するための装置であって、
（ａ）前記組織中の温度探体の吸収波長と実質的に等しい第１励起波長を有する光を放出する第１光源（１００）と、
（ｂ）前記検体の吸収波長と実質的に等しい第２励起波長を有する光を放出する第２光源（１１０）と、
（ｃ）前記第１及び第２励起波長の放射線の照射に応答して前記組織によって散乱されるラマン・スペクトルを受けるように配置され、前記散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号を発生する検知器（１２０）と、
（ｄ）前記第１及び第２励起波長に応答して散乱されるラマン・スペクトルを表す出力信号の比較から前記組織中の検体の濃度を表す値を引き出すため、前記出力信号を発生する前記検知器によって発生される前記出力信号を受けるために接続されるコンピュータ（１３０）とを含む、測定装置。
【請求項２０】
前記組織は血液である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記温度探知体はヘモグロビンである、請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
前記検体はグルコースである、請求項１９に記載の装置。
【請求項２３】
前記第１励起波長は約５５０ないし約４００ｎｍの範囲の波長である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２４】
前記第２励起波長は、約０．９８、約１．４２、約１．８９、約２．１５、又は約９ないし約１１μｍの範囲の波長である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２５】
前記検知器（１２０）は、波長選択分光写真機及び電荷結合素子アレイを含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２６】
前記コンピュータ（１３０）は以下の関係式
ＣA＝ΔＴ／（ＣPＩAεAΔｔ）
に従って前記出力信号を処理する、請求項１９に記載の装置であって、
ここで、ＣAは、前記検体の濃度、
ΔＴは、第１及び第２励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）と、前記第２励起波長がない場合の前記第１励起波長に応答して前記温度探体によって放出されるラマン散乱に関係づけられる温度（ケルビン単位）との間の温度変化、
ＣPは、前記組織の熱容量、
ＩAは、前記第２励起波長の電磁放射線の強度、
εAは、検体の分子の吸収係数、及び
Δｔは、前記第２励起波長に照射される時間である、請求項１９に記載の装置。