【手続補正書】
【提出日】平成18年4月24日(2006.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物分子と結合する薬剤であって、少なくとも３つの機能性部分を有する単一分子であり、下記スキーム（Ｉ）を有する薬剤。
【化１】
2002519440.tif 000001
[ここで、
ａ）三機能性架橋部分は、
ｂ）リンカー１を介してアフィニティーリガンドと（ここで、該アフィニティーリガンドは該リガンドに対して少なくとも１０６Ｍ−１の親和定数で親和性を有する別の分子と結合可能であり、該アフィニティーリガンドは、アビジン、ストレプトアビジン、またはその他のいずれかの誘導体、アフィニティーリガンドに対して実質的に同等の結合機能を有するアビジンもしくはストレプトアビジンの変異体または断片、と特異的に結合する部分であり、かつ、リンカー１は所望によりアフィニティーリガンドの酵素的切断に対して安定である）、
ｃ）共有結合、所望によりリンカー２を介して、エフェクター因子と（ここで、該エフェクター因子は、in vivoまたはex vivoで細胞、組織および／または生物分子以外の体液分子に対してその作用を発揮し、かつ、エフェクター因子は、合成または天然に存在する毒素、酵素、好ましくはプロドラッグを有効薬剤に変換することができる酵素、ホルモン、免疫抑制剤、免疫刺激剤、放射性核種が結合しうるかもしくはキレート化により結合する放射性核種結合部分、放射線増感剤、Ｘ線もしくはＭＲＩエンハンサー、または超音波、そのエレメントを有する生物分子が特異的細胞もしくは組織に集積した後に外部照射により放射性エレメントに変換され得る非放射性エレメント、または光画像形成もしくは光力学的治療に用いられる化合物からなる群より選択される）、
ｄ）所望によりリンカー３を介して生物分子反応性部分と（ここで、該部分は薬剤と生物分子との間で共有結合を形成できる）
結合している]。
【請求項２】
三機能性架橋部分が、トリアミノベンゼン、トリカルボキシベンゼン、ジカルボキシアニリンおよびジアミノ安息香酸からなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
アフィニティーリガンドが、ビオチン、または、アビジンもしくはストレプトアビジンに対してビオチンと実質的に同等の結合機能を有するビオチン誘導体である、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
ビオチン誘導体が、ノルビオチン、ホモビオチン、オキシビオチン、イミノビオチン、デスチオビオチン、ジアミノビオチン、ビオチンスルホキシド、およびビオチンスルホン、または実質的に同等の結合機能を有するその他の分子からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
ビオチンを遊離する酵素的切断、好ましくはビオチニダーゼによる切断、に対するビオチンアミド結合の安定性が、ビオチン誘導体、好ましくはノルビオチンまたはホモビオチンを使用することにより改良される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
リンカー１が、アビジンまたはストレプトアビジンと結合するように、付着部分および三機能性架橋部分とビオチン部分との間のスペーサーとして働くか、または他のいずれかのビオチン結合種として働き、立体障害によって弱められない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
リンカー１が、ビオチン部分の水溶化を助けるエーテルまたはチオエーテルのような水素結合原子、またはカルボキシレートスルホネートもしくはアンモニウム基のようなイオン化基を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
ビオチンを遊離する酵素的切断、好ましくはビオチニダーゼに対する切断、に対するビオチンアミド結合の安定性が、リンカー１においてαカルボキシレートまたはＮ−メチル基を導入することにより改良されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項９】
エフェクター因子が、アミノカルボキシ誘導体または環状アミノを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１０】
アミノ−カルボキシ誘導体が、好ましくはＭｅ−ＤＴＰＡ、ＣＩＴＣ−ＤＴＰＡおよびシクロヘキシル−ＤＴＰＡをはじめとするＥＤＴＡおよびＤＴＰＡ誘導体を含んでなり、かつ、環状アミンが、好ましくはＩｎ、Ｙ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｃｕ、ＳｍおよびＬｕ放射性核種としてのＮＯＴＡ、ＤＯＴＡおよびＴＥＴＡを含んでなる、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
エフェクター因子が、陽電子画像形成放射性核種、好ましくはＦ−１８、Ｂｒ−７５、Ｂｒ−７６およびＩ−１２４、治療用放射性核種、好ましくはＹ−９０、Ｉ−１３１、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｃｕ−６７、Ｓｍ−１５７、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ａｔ−２１１、Ｒａ−２２３、ならびにガンマ画像形成放射性核種、好ましくはＴｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１およびＩ−１２３とともに提供される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１２】
エフェクター因子が、光活性化化合物に変換し得る化合物、好ましくは発色団もしくは蛍光団もしくは同様の化合物に変換し得る化合物である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１３】
リンカー２が除かれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１４】
リンカー２が、１〜２５原子、好ましくは６〜１８原子または原子団のスペーサー長を与える、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１５】
リンカー２が、水溶化を助けるために、水素結合原子、好ましくはエーテルもしくはチオエーテル、またはイオン化基、好ましくはカルボキシレート、スルホネートもしくはアンモニウム基を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１６】
生物分子の反応性部分が、活性エステル、好ましくはＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、フェノールエステル、アリールおよびアルキルイミテート、生物分子上のアミノ基と反応するアルキルもしくはアリールイソシアネートもしくはイソチオシアネート、または生物分子上のスルフィドリル基と反応するマレイミドもしくはα−ハロアミド、または生物分子上に自然に存在するまたは合成により生じたアルデヒドもしくはケトン基と反応するアリールもしくはアルキルヒドラジンまたはアルキルまたはアリールヒドロキシルアミンからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１７】
リンカー３が除かれる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
リンカー３が、１〜２５原子の長さ、好ましくは６〜１８原子または原子団の長さのスペーサーを与える、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１９】
リンカー３が、水溶化を助けるために、エーテルもしくはチオエーテルなどの水素結合原子、またはイオン化基、好ましくはカルボキシレート、スルホネートもしくはアンモニウム基を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２０】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の薬剤。
【化２】
2002519440.tif 000002
【請求項２１】
１を超えるアフィニティーリガンドおよび／または１を超えるエフェクター因子が三機能性または四機能性架橋基と結合している、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２２】
好ましくは癌、心筋梗塞、深静脈血栓症、卒中部位、肺塞栓症およびアテローム性動脈硬化症の標的化における、ヒトおよび動物の症状または疾病の診断および治療のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２３】
アフィニティー標識された生物分子、好ましくはビオチンまたはその誘導体で標識された生物分子のin vitro分析であって、生物分子と結合したアフィニティー標識の量を測定する分析のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２４】
哺乳類の症状または疾病の診断または治療方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤を生物分子と結合させ、結合した生物分子を哺乳類の血液循環に加え、一定時間そこで維持してそれが検出され、かつ／またはその治療効果を発揮する標的組織または細胞へ濃縮し、アフィニティーリガンドと特異的に結合するタンパク質の投与によって、またはその哺乳類の血液もしくは血漿を、アフィニティーリガンドとの特異的相互作用により、結合した生物分子を特異的に吸着するアフィニティーカラムに通すことによって、標的組織と付着していない結合生物分子を血液循環から完全にまたは部分的に除去する、方法。
【請求項２５】
哺乳類の症状または疾病の診断または治療方法であって、放射性核種とともに提供された請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤を生物分子と結合させ、あるいは、該薬剤を放射性核種の付着前に生物分子と結合させ、該放射性核種結合生物分子を哺乳類の血液循環に加え、一定時間そこで維持してそれが検出され、かつ／またはその治療効果を発揮する標的組織または細胞へ濃縮し、アフィニティーリガンドと特異的に結合するタンパク質の投与によって、またはその哺乳類の血液もしくは血漿を、アフィニティーリガンドとの特異的相互作用により、結合した生物分子を特異的に吸着するアフィニティーカラムに通すことによって、標的組織と付着していない生物分子を血液循環から完全にまたは部分的に除去する、方法。
【請求項２６】
アフィニティー標識した生物分子のin vitro分析法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤と生物分子とを含んでなる複合体におけるアフィニティーリガンド量を、エフェクター因子の活性により測定し、ここでこの量はエフェクター因子の量に比例している、方法。
【請求項２７】
脊椎動物の血漿または全血において、哺乳類宿主に導入して一定時間そこで維持してそこに付着させることにより特異的組織または細胞へ濃縮した、組織に結合していない治療または診断用生物分子複合体を体外に排除または少なくともその濃度を減じるキットであって、治療または診断用生物分子、アフィニティーリガンドおよびエフェクター因子を生物分子に同時に結合させるための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤、脊椎動物宿主由来の全血または血漿の体外循環のための手段、血液から血漿を分離するための付加的な血漿分離装置、体外吸収装置、および組織に結合してない標的特異的治療または診断薬を含まない、またはその濃度が減じられた全血または血漿を哺乳類宿主に戻す手段を含んでなり、該吸収装置がアフィニティーリガンドに対して特異的な固定化受容体を含んでなる、キット。
【請求項２８】
エフェクター因子が合成または天然に存在する毒素、プロドラッグを有効薬剤に変換できる酵素、免疫抑制剤、免疫刺激剤、および放射性核種を含むまたは含まない放射性核種結合部分からなる群から選択される、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
アフィニティーリガンドがビオチン、またはアビジンまたはストレプトアビジンに対して実質的にビオチンと同等の結合機能を有するビオチン誘導体であり、かつ、固定化受容体がアビジンもしくはストレプトアビジン、またはビオチンに対して実質的に同等の結合機能を有するストレプトアビジンのその他のいずれかの誘導体、変異体または断片である、請求項２７および２８に記載のキット。
【請求項３０】
望ましくない有毒副作用を有する化合物を血液から体外に排除するための、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のキットにおける請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤の使用であって、
哺乳類の血液循環に加え、そこで一定時間維持して、それが検出され、かつ／またはその治療効果を発揮する組織または細胞濃縮され、ただし該標的組織または細胞に付着していない薬剤と生物分子との複合体（該薬剤は有毒作用を有するエフェクター因子を含む）を、哺乳類血液または血漿を結合した生物分子を、アフィニティーリガンドとの特異的相互作用により特異的に吸着するアフィニティーカラムに通すことによって、血液循環から完全にまたは部分的に除去する、使用。
【請求項３１】
望ましくない有毒副作用を有する治療もしくは診断用化合物を血液から体外に排除するための改良された複合体の製造方法であって、
該複合体が、最小限改良された生物分子と、保持された所望の生物学的特性、および等量もしくは予め決められた比率の結合したアフィニティーリガンドと結合したエフェクター因子との最小量とを含んでなり、ここで、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤が生物分子と結合している、方法。