【手続補正書】
【提出日】平成17年5月13日(2005.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロンならびにテニポシドからなる群から選択されるトポイソメラーゼIIインヒビター、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびディスコデルモリドからなる群から選択される微小管活性剤、イホスファミドおよびメルファランからなる群から選択されるアルキル化剤、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンおよびエダトレキセートからなる群から選択される抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、およびプロテインキナーゼ活性低下化合物およびさらに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびプロテインキナーゼおよびプロテインキナーゼＣなどの活性を低下させる化合物からなる群から選択される抗血管形成化合物およびその活性メカニズムの異なる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤ならびにトラスツズマブからなる群から選択される抗腫瘍剤、および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤であって、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩または水和物の形態で存在し、また所望により少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含んでなり、同時または別個にまたは連続的に使用し得る併用剤。
【請求項２】
化合物（ａ）をそのモノメタンスルホン酸塩の形態で使用する請求項１記載の併用剤。
【請求項３】
併用製剤または医薬組成物である請求項１または２記載の併用剤。
【請求項４】
化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、レトロゾールまたはゾレドロン酸から選択されるものである請求項１ないし３のいずれか一つに記載の併用剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか一つに記載の併用剤の増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の併用治療に有効な量および少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
増殖性疾患の進行遅延または処置のための医薬製造における請求項１ないし４のいずれか一つに記載の併用剤の使用。
【請求項７】
急性または慢性移植拒絶反応の進行遅延または処置のための請求項１ないし４のいずれか一つに記載の併用剤の使用。
【請求項８】
急性または慢性移植拒絶反応の進行遅延または処置のための医薬製造における請求項１ないし４のいずれか一つに記載の併用剤の使用。
【請求項９】
化学療法剤がゾレドロン酸である疼痛性骨転移の軽減処置のための請求項１ないし３のいずれか一つに記載の併用剤の使用。
【請求項１０】
化学療法剤がゾレドロン酸である、疼痛性骨転移軽減処置用医薬の製造においての請求項１ないし３のいずれか一つに記載の併用剤の使用。
【請求項１１】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロンならびにテニポシドからなる群から選択されるトポイソメラーゼIIインヒビター、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびディスコデルモリドからなる群から選択される微小管活性剤、イホスファミドおよびメルファランからなる群から選択されるアルキル化剤、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンおよびエダトレキセートからなる群から選択される抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、およびプロテインキナーゼ活性低下化合物およびさらに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびプロテインキナーゼおよびプロテインキナーゼＣなどの活性を低下させる化合物からなる群から選択される抗血管形成化合物およびその活性メカニズムの異なる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤ならびにトラスツズマブからなる群から選択される抗腫瘍剤、および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤から選択される化学療法剤からなり、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩または水和物の形態で存在し、増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または処置において、それを同時または別個にまたは連続的に使用することとする指示書を収容してなる市販用包装品。
【請求項１２】
化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、レトロゾールまたはゾレドロン酸から選択されるものである請求項１１に記載の市販用包装品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本明細書にて使用する場合、“抗エストロゲン剤”という術語は、エストロゲンレセプターのレベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関係する。本術語は、タモキシフェン (tamoxifen)、フルベストラント (fulvestrant)、ラロキシフェン (raloxifene) およびラロキシフェン塩酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ノルバデックス（NOLVADEX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“エビスタ（EVISTA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。フルベストラントは米国特許第４,６５９,５１６号の開示にしたがって製剤化し、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ファスロデックス（FASLODEX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
“微小管活性剤”という術語は、微小管の安定化剤および不安定化剤に関係し、タキサン類のパクリタキセル (paclitaxel) およびドセタキセル (docetaxel)；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン (vinorelbine)、ディスコデルモリド (discodermolide) およびエポチロン類 (epothilones) などを包含するが、これらに限定されるものではない。パクリタキセル（タキソール（TAXOL）；登録商標）は抗腫瘍活性を有する天然物である。タキソールは西洋イチイ（Taxus baccata）から半合成方法を経て入手する。パクリタキセルの化学名は、５（ベータ）, ２０−エポキシ−１，２（アルファ）, ４，７（ベータ）, １０（ベータ）, １３（アルファ）−ヘキサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オン・４，１０−ジアセテート・２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルである。ドセタキセルは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“タキソテアー（TAXOTERE）”の商標名で販売されているものを投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ビンブラスチン（VINBLASTIN）Ｒ．Ｐ．”の商標名で販売されているものを投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ファルミスチン（FARMISTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ディスコデルモリドは米国特許第５,０１０,０９９号の記載どおりに入手し得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本明細書にて使用する場合、“白金化合物”という術語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンなどを包含するが、これらに限定されるものではない。カルボプラチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“カルボプラット（CARBOPLAT）”の商標名で販売されているものを投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“エロキサチン（ELOXATIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＶＥＧＦレセプター・チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦレセプターを阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物などであるが、特にこれらの化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体については、一般的にまた具体的に以下の文献に記載がある：ＷＯ９８／３５９５８、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ ０ ７６９ ９４７；M. Prewett et al., Cancer Research 59 (1999) 5209-5218; F. Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.93, pp. 14765-14770, Dec, 1996; Z. Zhu et al., Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214 および J. Mordenti et al., Toxicologic Pathology, Vol.27, no.1, pp.14-21, 1999；アンギオスタチン（Angiostatin）(商標名）についての M.S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328；およびエンドスタチン（Endostatin）(商標名）についての M.S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本明細書にて使用する場合、“ビスホスホネート”という術語は、エトリドン酸 (etridonic acid)、クロドロン酸 (clodronic acid)、チルドロン酸 (tiludronic acid)、パミドロン酸 (pamidronic acid)、アレンドロン酸 (alendronic acid)、イバンドロン酸 (ibandronic acid)、リセドロン酸 (resedronic acid) およびゾレドロン酸 (zoledronic acid) などを包含するが、これらに限定されるものではない。“エトリドン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ダイドロネル（DIDRONEL）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ボネホス（BONEFOS）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“スケリッド（SKELID）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アレディア（AREDIA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“フォサマックス（FOSAMAX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ボンドラナト（BONDRANAT）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アクトネル（ACTONEL）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ゾメタ（ZOMETA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ゾレドロン酸については本件出願人の欧州特許第０ ２７５ ８２１号（１９８８年７月２７日公告）ならびに米国特許第４,９３９,１３０号（１９９０年７月３日付与）および日本国特許第２７４４２３８号に具体的な記載がある。“ゾレドロン酸”という術語は、また、薬理学的に許容されるその塩またはその水和物を包含し、例えば、無水ゾレドロン酸、ゾレドロン酸一水和物、ゾレドロン酸二ナトリウム、ゾレドロン酸三ナトリウムなどである。
“トラスツズマブ”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ヘルセプチン（HERCEPTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本明細書にて使用される“急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤”という術語は、免疫抑制作用を有する大環状ラクトン、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（ＲＡＤ）、ＣＣＩ７７９またはＡＢＴ５７８；免疫抑制作用を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；アザチオプリン；レフルノミド（leflunomide）；ミゾリビン (mizoribine)；ミコフェノール酸 (mycophenolic acid)；ミコフェノール酸モフェチル (mycophenolate mofetil)；オクトレオチド (octreotide)、ランレオチド (lanreotide)、バプレオチド (vapreotide) またはＳＯＭ２３０などのソマトスタチン類自体；カルシニュリンインヒビター、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；デオキシスペルグアリン化合物またはその誘導体もしくは類似体、例えば、１５−ＤＳＧ；促進型リンパ球ホーミング剤、例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、ＦＴＹ７２０または医薬的に許容されるその塩、好ましくはその塩酸塩；コルチコステロイド、例えば、プレドニソロン、メチルプレドニソロンおよびデキサメタゾン；白血球レセプターに対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えば、ＣＤ１５４、またはそのアンタゴニスト；その他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインを少なくとも一部有する組換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と呼称）またはその同族体または突然変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子インヒビター、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、抗ＬＦＡ−１または抗ＩＣＡＭ抗体、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカインレセプター抗体または低分子量ケモカインレセプターアンタゴニスト、例えば、抗ＭＣＰ−１抗体などに関係する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
併用パートナー（ａ）および（ｂ）の分割投与用および固定した併用剤での投与用医薬組成物、すなわち、少なくとも２種類の併用パートナー（ａ）および（ｂ）を含んでなる単一ガレヌス組成物は、本発明に従い、自体既知の方法で調製可能であり、ヒトを含む哺乳類（温血動物）に対する経口または直腸投与などの経腸投与および非経腸投与に適しており、少なくとも１種の薬理学的に活性な併用パートナーの治療有効量を、単独でまたは１種類以上の医薬的に許容される担体、とりわけ経腸投与および非経口投与に適した担体との組合せで含有してなる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％ないし約１００％、好ましくは約２０％ないし約６０％の有効成分を含む。経腸投与および非経腸投与用の併用療法用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤などの単位投与形態のものである。特に断りのない限り、これらは自体既知の方法で、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により調製する。各投与形態の個々の用量に含まれる併用パートナーの単位含量は、それ自体を有効量として構成する必要がない；その理由は必要な有効量は複数の投与単位を投与することにより達成し得るからである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
特に、“本発明併用剤”の併用パートナーそれぞれの治療有効量は、同時にまたは一定の順序で連続して投与可能であり、その成分は別個にまたは一定の組合せで投与することができる。例えば、本発明による増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または処置方法は、（ｉ）遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の併用パートナー（ａ）を投与すること、および（ii）遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の併用パートナー（ｂ）を投与することからなり、その投与を同時にまたは一定の順序で連続的に、併用治療有効量、好ましくは相乗的に有効な量、例えば、本明細書に記載の量に相当する日用量で実施することからなる。“本発明併用剤”の個々の併用パートナーは、分割または単一併用剤での形態で、治療過程の異なる時点で別個に、または同時に投与することができる。さらに、投与という術語は、インビボでそれ自体併用パートナーに変換する併用パートナープロドラッグの使用も包含する。本発明はしたがって同時または交互処置のかかる処方をすべて包含すると理解すべきであり、“投与する”という術語もそれに応じて解釈されるべきである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
エクゼメスタンは約５〜約２００ｍｇ／日の範囲、好ましくは約１０〜約２５ｍｇ／日の投与範囲でヒトに経口投与するか、または約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約２５０ｍｇ／日の範囲で非経腸投与し得る。該薬物が個別の医薬組成物として投与すべき場合には、ＧＢ２,１７７,７００に開示された形態で投与することができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
ホルメスタンは約１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０〜約３００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに非経腸投与し得る。
アナストロゾールは約０.２５〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０.５〜約２.５ｍｇ／日の投与範囲でヒトに経口投与し得る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
アミノグルテミドは約２００〜５００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
タモキシフェンは約１０〜４０ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ビンブラスチンは約１.５〜１０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
硫酸ビンクリスチンは約０.０２５〜０.０５ｍｇ／ｋｇ体重・週の投与範囲でヒトに非経腸投与し得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
５−フルオロウラシルは約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲、例えば、５００ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与し得る。
カペシタビンは約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
塩酸ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／週の投与範囲でヒトに投与し得る。
メトトレキセートは約５〜５００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
トラスツズマブは約１〜４ｍｇ／ｍ２週の投与範囲でヒトに投与し得る。
ビカルタミドは約２５〜５０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
パクリタキセルは約１３５ｍｇ／ｍ２ないし約１７５ｍｇ／ｍ２の投与範囲で３週ごとに、または１００ｍｇ／ｍ２を２週ごとにヒトに静脈内投与し得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
さらに本発明は、有効成分としての“本発明併用剤”と、それと共に増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または処置において、それを同時にまたは別個にまたは連続的に使用することとする指示書を収容してなる市販用包装品を提供する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
メスＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるラットＣ６グリオーマ腫瘍異種移植片に対するＳＴＩ５７１単独、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）単独、ドキソルビシン単独またはＳＴＩ５７１および２種の一方との組合わせ
腫瘍はラットＣ６細胞（ｎ＝８／群）１×１０６個を皮下注射することにより開始させる。腫瘍が〜７５ｍｍ３となったとき、ＳＴＩ５７１処理を１００ｍｇ／ｋｇ、経口で開始し、１２時間ごとに投与する。併用パートナーのタキソール（登録商標）を、１５ｍｇ／ｋｇ、静注で４８時間ごとに５回投与するか、または併用パートナーのドキソルビシンを９ｍｇ／ｋｇ、静注で７日ごとに投与する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
薬剤単独または併用においてＩＣ５０にまで及ぶデータポイントをカルクシン（CalcuSyn）プログラム（カルクシン、バイオソフト、ケンブリッジ、英国）に入力する。このプログラムは非排他的併用指標（ＣＩ）を計算するもので、その値は２種の化合物の相互作用を示すもので、ここでのＣＩ−１は相加作用に近い効果を表す；０.８５〜０.９は僅かな相乗作用を示し、０.８５以下の値は相乗作用を示す。
０.３±０.０３のＡＣ.Ｉ．はＳＴＩ５７１とタキソール（登録商標）の併用について得られ、０.４±０.０４のＣ.Ｉ．はＳＴＩ５７１とドキソルビシンの併用ついて得られる。
インビボＣ６グリオーマテストにおいて、０.３±０.２のＣ.Ｉ．はＳＴＩ５７１とビンブラスチンとの併用について得られる。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
骨格関連事象：
ＳＲＥは病理上の骨折、椎骨圧迫、骨外科手術および骨の放射線治療と定義する。
病理上の骨折とは自然発生する骨折または通常の外傷からの骨折と定義する。あらたな椎骨圧迫骨折は全椎骨高、または前方椎骨高、または後方椎骨高が、基底部から≧２５％減少することと定義する（来診１）。古い（以前に存在した）椎骨圧迫骨折は来診１で存在し得る。来診１での椎骨圧迫骨折は、以前の脊髄写真と比較して、または隣接位椎骨と比較して、≧２５％の全または前方または後方椎骨高の減少と定義する。研究の間に≧２５％だけ古い椎骨骨折の全または前方または後方椎骨高がさらに減少することはあらたな椎骨圧迫骨折として分類するものとする。それぞれの病理的骨折（肋骨骨折を含む椎骨および非椎骨骨折）は研究期間中、平板Ｘ線フィルムにより記録し、別個に考えるべきである。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
プロトコール要約
研究目標：
アンドロゲン非依存性前立腺癌による疼痛性骨転移の軽減処置におけるグリベック（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ５７１）およびゾメタ（ゾレドロン酸）の安全性と有効性を証明すること。グリベック／ゾメタ併用剤が相乗治療効果、より高い有効率、安全性の改善および上記に示したような他の有用な作用を示すことを証明。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
患者の適格性
包含基準：
患者は組織学的に確認されたエストロゲン・レセプター陽性（１０％以上の核染色）転移性乳腺癌であり、タモキシフェン療法にもかかわらず進行している患者である。タモキシフェンに対して進行性の患者とは、当初はタモキシフェンに反応した患者（安定した疾患を含む）、主としてタモキシフェンに抵抗した患者、および副作用のためタモキシフェンに耐え得なかった患者である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
応答の評価：
応答に対するＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における応答評価）基準（世界保健機構参照）：すべての関係する器官を代表する最多１０種の病変の測定可能な病変すべてを標的病変として同定し、記録して基準線で測定する。標的病変はそのサイズ（最長の直径をもつ病変）および正確に繰返し測定（画像技法によるかまたは臨床的に）のための適性に基づき選択する。すべての標的病変について最長の直径（ＬＤ）の合計を計算し、基準線合計ＬＤとして報告する。基準線合計ＬＤは当該疾患の測定可能な容積の対象腫瘍反応をさらに特徴付けるための対照標準として使用する。他のすべての病変（または疾患部位）は非標的病変として同定すべきであり、これもまた基準線に記録すべきである。測定する必要はなく、これらの病変は“あり”または“なし”として追尾すべきである。標的病変は以下のように評価する：
完全応答（ＣＲ）：標的病変すべての消失
部分的応答（ＰＲ）：対照標準として基準線合計ＬＤを採用した標的病変のＬＤ合計における少なくとも３０％の低下
進行（ＰＤ）：処置開始から、または１つ以上の新たな病変の出現から記録した最小合計ＬＤを対照標準として採用した標的病変のＬＤ合計における少なくとも２０％の増加
安定な疾患（ＳＤ）：処置開始から、最小の合計ＬＤを対照標準として採用したときのＰＤに対して、ＰＲを適性とする十分な縮小も、ＰＤを適性とする十分な増大もない。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
安全性分析：
患者はすべて安全性および毒性について評価する。最大１０名の患者を各投与レベルに集める。もし４人の患者がいずれかのレベルでＤＬＴを体験するならば、ＭＴＤは次に低い段階の投与レベルと規定する。安全性分析は各投与レベルでのＣＴＣ等級分類の概要、用量調整、有害事象率、実験室変動、蓄積毒性、ＤＬＴ、ならびに好中球減少および血小板減少までの時間および継続期間などである。