【手続補正書】
【提出日】平成18年8月18日(2006.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2006503906.tif 000001
[式中、Ｒ１はＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基であり；ここで、この基はフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ２は、
(ａ)フルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１、２または３個の原子を含む３〜８員環(これにより、この環はＣ１−３アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている)；または
(ｃ)フェニルまたはヘテロアリール(各々、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；
から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているＣ３−７カルボシクリルであるか、
または、Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されている、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基であり；
Ｒ３は水素またはＲ２であり；
Ｒ４は水素、またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立に水素、またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているか、
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環式環系を形成し、この環系はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−６アルキル(ハロ、−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ１０は水素、またはＣ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；かつ、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ(ハロ、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、チオ、チオシアノ、チオＣ１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ１７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、あるいはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基(ここで、この基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；あるいは−フェニル、−ヘテロアリール、−チオフェニル、−チオヘテロアリール、アミノヘテロアリール、およびチオＣ１−６アルキルヘテロアリール基(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である]
の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルまたはヘテロアリール(ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＳＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されているＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ２がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−８アルキルであり、かつ、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項５】
Ｘが水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、チオシアノ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、チオＣ１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)、ヘテロアリール、チオヘテロアリールまたはチオＣ１−６アルキルヘテロアリール(これらは全て、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項６】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されているベンジルである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項７】
Ｒ２がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ(Ｃ１−６アルキル)アミノから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ３が水素である、請求項３に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項８】
Ｘが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、チオシアノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９(ここで、Ｒ８は水素であり、かつ、Ｒ９はメチルである)、−チオイミダゾリル、−チオトリアゾリル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２またはシアノである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項９】
２−(ベンジルチオ)−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−(ベンジルチオ)−５−クロロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
５−クロロ−２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル チオシアネート；
Ｎ−(２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル)メタンスルホンアミド；
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ヨード−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ニトロ−４−ピリミジノール；
２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−[[２−(ジメチルアミノ)  エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
１−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル)−４(１Ｈ)−ピリジンチオン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(４−ピリジニルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−４−ピリミジノール；
５−[(５−アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[５−(４−ピリジニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]チオ]−４−ピリミジノール；
エチル [[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−ＡｃＯＨ；
２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド；
１−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−２−オキサゾリル)チオ]−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)チオ]−４−ピリミジノール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−４−オール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)ピリミジン−４−オール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール；
２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール；
２−[(３−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール；または
２−[(４−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール；
からなる群から選択される化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
医薬として用いられる請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項１１】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、または乾癬の処置のための医薬として用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項１２】
癌の処置のための医薬として用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
ＣＯＰＤの処置のための医薬として用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステル。
【請求項１４】
ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または症状の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１５】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、または乾癬の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１６】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはin vivoで加水分解可能なエステルと医薬上許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
上記で定義された式(１)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(２)：
【化２】
2006503906.tif 000002
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)で定義された通り]
の化合物を好適な求電子試薬で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと；あるいは
(ｂ) Ｘが１,３−オキサゾール−５−イルである場合には、式(４)：
【化３】
2006503906.tif 000003
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)で定義された通りであり、Ｘは−ＣＨＯであり、Ｙは保護されたヒドロキシである]
の化合物を還流しているメタノール中、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチルおよび水酸化カリウムで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと；あるいは
(ｃ) ＸがＣＮである場合には、式(４)：
【化４】
2006503906.tif 000004
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)で定義された通りであり、ＸはＣＮであり、Ｙはハロゲンである]
の化合物を還流している水性トルエン中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと；あるいは
(ｄ) Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６である場合には、式(４)：
【化５】
2006503906.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)で定義された通りであり、Ｘは−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｙはハロゲンである]
の化合物を好適な塩基で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと
を含む方法。
【請求項１９】
式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル、あるいは式(１)の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の療法および／または別の医薬剤と同時または逐次に投与することを含む併用療法。
【請求項２０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、または乾癬の処置のための、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２１】
癌の処置のための、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２２】
式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを別の医薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２３】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、または乾癬の処置のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌の処置のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
ヒドロキシの好適な医薬上許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)およびα−アシルオキシアルキルエーテルなどの無機エステル、ならびにエステルがin vivo加水分解の結果として切断されて親ヒドロキシ基を与える関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに関するin vivoで加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルが与えられる)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートが得られる)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、および環窒素原子からそのベンゾイル環の３または４位へメチレン架橋基を介して結合したモルホリノまたはピペラジノを含む。他の着目される、in vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、ＲＡは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)を含む。このようなエステルのフェニル基上の好適な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
実施例２９
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)ピリミジン−４−オール
【化４０】
2006503906.tif 000006
実施例２９ステップｉｉｉ)の副題生成物(０.４８ｇ)に、メタノール(１０ml)、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル(０.１８ｇ)および炭酸カリウム(０.１３ｇ)を加えた。この反応混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩酸(１Ｍ、１０ml)およびメタノール(３０ml)で処理した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、飽和炭酸ナトリウム(１０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(１０ml)で希釈し、ジエチルアミン(０.５０ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７９mg)で処理した。この反応物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩酸(５０ml)に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。有機層をブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、青色の半固体を得た。この残渣をさらに、アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９５％〜２５％水相、Ｅｘ−Ｔｅｒｒａ)の濃度勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量６mg。
MS APCI (+ve) 395 [M+H]+
1H NMR δ (CD3OD) 8.30 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.30-7.41 (1H, m), 7.09-7.30 (2H, m), 4.40-4.70 (2H+1H, m), 3.7-3.85 (2H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 1.21 (3H, d).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
ｖ)４−[((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−ヒドロキシエチル)アミノ]−２,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ(１０ml)中、ステップｉｖ)の副題生成物(０.５０ｇ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(０.５１ｇ)を−１０℃で少しずつ加えた。次に、この混合物にイミダゾールを少しずつ加えた。次に、この混合物を０℃で１時間攪拌し室温とし、１６時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出した。合した有機層を水(３×２０ml)およびブライン(３×２０ml)で洗浄、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、シリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)で溶出するクロマトグラフィーに付し、副題化合物を油状物として得た。収量１.０ｇ。
MS APCI (+ve) 407 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 6.00 (1/2H, d), 5.90 (1/2H, d), 4.20-4.40 (1H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.22-1.28 (3H,m), 0.89-0.90 (9H, d), 0.01-0.06(6H, m).