【手続補正書】
【提出日】平成18年3月7日(2006.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】(1)内側固体粒子層、および(2) 内側固体粒子層の粒子が分散され包埋されている外側固体連続層を含み、内側固体粒子層の粒子が、(a) メトホルミンまたは医薬的に許容されるその塩から選択される高水溶性を有する薬剤;および(b)放出遅延物質を含み、外側固体連続層が放出遅延物質を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
薬剤が内側固体粒子層を形成する粒子から外側固体連続層を経て上部胃腸管に放出されるように設計された、二層性異種放出制御製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
薬剤がメトホルミン塩酸塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
内側固体粒子層に存在する放出遅延物質が外側固体連続層に存在する放出遅延物質と異なる請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬製剤であって、ヒトにより摂取された場合、最大達成血漿メトホルミン濃度（Ｃｍａｘ）を（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）少なくとも約１５％減少させ、最大メトホルミン血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）を（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）少なくとも約３０％増加させ、一方血漿メトホルミン濃度時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）およびメトホルミンの投与量の尿回収％（ＵＲ）には大きな影響を有しない（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）医薬製剤。
【請求項６】
１日１回少なくとも１ｇのメトホルミンまたはその医薬的に許容し得る塩の投与レジメを患者に可能にする治療的に有効量のメトホルミンを含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
１以上の錠剤および／または１以上のカプセルの形の請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
１日に１度約１〜約３ｇの投与レジメを提供する請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
内側固体粒子層が分離している個々の粒子または顆粒の形態であり、外側固体連続層が、内側固体粒子層を形成している個々の粒子をその中に包埋させ、全体に分散させている実質的に連続するマトリックスである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項６に記載の医薬製剤であって、ヒトにより摂取された場合、最大達成血漿メトホルミン濃度（Ｃｍａｘ）を（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）少なくとも約１５％減少させ、最大メトホルミン血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）を（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）少なくとも約３０％増加させ、一方血漿メトホルミン濃度時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）およびメトホルミンの投与量の尿回収％（ＵＲ）には大きな影響を有しない（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）医薬製剤。
【請求項１１】
メトホルミンがメトホルミン（２：１）フマレートである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
内側固体粒子層が、外側固体連続層に対して、約０.５:１〜約４:１の重量比で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
薬剤が、内側固体粒子層の約１０〜約９８重量％の範囲内で内側固体粒子層内に存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
内側固体粒子層内に存在する放出遅延物質が、１種またはそれ以上の親水性ポリマー、および／または１種またはそれ以上の疎水性ポリマーおよび／または１種またはそれ以上の他の疎水性物質を含み;外側固体連続層内の放出遅延物質が１種またはそれ以上の親水性ポリマーおよび／または１種またはそれ以上の疎水性ポリマーおよび／または１種またはそれ以上の他の疎水性物質を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
内側固体粒子層内に存在する放出遅延物質が、１種またはそれ以上のイオン性ポリマーを含み、外側固体連続層内の放出遅延物質が１種またはそれ以上の非イオン性ポリマーを含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
イオン性ポリマーがアルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルシウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、非−イオン性ポリマーが、約４０００〜約１０００００cpsの粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ粘度グレードおよび約３〜約１５０cpsの範囲の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＵＳＰ粘度グレードを含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
内側固体粒子層が、約３０μm〜約０.８mmの平均粒子径を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
内側固体粒子層が、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、メトホルミンスクシネート(２:１)またはメトホルミンフマレート(２:１)、エチルセルロースおよび／またはナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはグリセリンモノステアレートを含み、外側固体連続層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ(１０００００cps)、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＵＳＰ(５cps)、および／または微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
他の抗高血糖剤および／または低脂血剤を更に含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
他の抗高血糖剤が、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリデンジオン、インスリン、またはグルカゴン様ペプチド−１である請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
他の抗高血糖剤がグリブライド、グリピジド、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
低脂血剤がＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリック酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋胆汁コトランスポーター阻害剤、胆汁酸シーケストラントおよび／またはニコチン酸若しくはその誘導体である請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
低脂血剤がプラバスタティン、シムバスタティン、ロバスタティン、アトルバスタティン、フルバスタティンまたはセリバスタティンである請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
メトホルミが他の抗高血糖剤または低脂血剤に対し重量比で０．０１：１〜３００：１の範囲内で存在する請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
二層性放出制御送達システムの形の請求項１に記載の医薬製剤の製造方法であって、メトホルミンまたは医薬的に許容されるその塩および放出遅延物質を含む個々の粒子を含む内側固体粒子層を形成させ、内側固体粒子層を形成する個々の粒子を、放出遅延物質を含む外側固体連続層と混合し、それによって、内側固体粒子層を形成する個々の粒子を外側固体連続層内に分散かつ包埋させる方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法により形成された２相調節放出運搬システム。
【請求項２７】
(1)内側固体粒子層、および(2) 内側固体粒子層の粒子が分散され包埋されている外側固体連続層を含み、内側固体粒子層の粒子が、(a) メトホルミンまたは医薬的に許容されるその塩;および(b)放出遅延物質を含み、外側固体連続層が放出遅延物質を含み、内側固体粒子層に存在する放出遅延物質が外側固体連続層に存在する放出遅延物質と異なり、内側固体粒子層および外側固体連続層の両方中の全体の放出遅延物質含量が医薬製剤の約２５〜約７５％の範囲内である医薬製剤。
【請求項２８】
メトホルミンが内側固体粒子層を形成する粒子から外側固体連続層を経て上部胃腸管に放出されるように設計された、二層性異種放出制御製剤である、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
内側固体粒子層および外側固体連続層の両方中の全体の放出遅延物質含量が医薬製剤の約３０〜約６５重量％の範囲内である請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
内側固体粒子層が、内側固体粒子層の重量に基づいて約５〜約９５％の放出遅延物質を含む請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
外側固体連続層が、外側固体連続層の重量に基づいて約４０〜約１００％の放出遅延物質を含む請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
内側固体粒子層が分離している個々の粒子または顆粒の形態であり、外側固体連続層が、内側固体粒子層を形成している個々の粒子をその中に包埋させ、全体に分散させている実質的に連続するマトリックスである、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
メトホルミンがメトホルミン（２：１）フマレートである請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
内側固体粒子層が、外側固体連続層に対して、約０.５:１〜約４:１の範囲内の重量比で存在する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
メトホルミンが内側固体粒子層の約１０〜約９８重量％の範囲内の量で内側固体粒子層内に存在する請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
内側固体粒子層内に存在する放出遅延物質が、１種またはそれ以上の親水性ポリマー、および／または１種またはそれ以上の疎水性ポリマーおよび／または１種またはそれ以上の他の疎水性物質を含み;外側固体連続層内の放出遅延物質が１種またはそれ以上の親水性ポリマーおよび／または１種またはそれ以上の疎水性ポリマーおよび／または１種またはそれ以上の他のタイプの疎水性物質を含む、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
内側固体粒子層内に存在する放出遅延物質が、１種またはそれ以上のイオン性ポリマーを含み、外側固体連続層内の放出遅延物質が１種またはそれ以上の非−イオン性ポリマーを含む、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
イオン性ポリマーがアルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルシウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、非−イオン性ポリマーが、約４０００〜約１０００００cpsの粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰおよび／または約３〜約１５０cpsの範囲の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＵＳＰを含む、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
内側固体粒子層が、約３０μm〜約０.８mmの平均粒子径を有する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
内側固体粒子層が、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、メトホルミンスクシネート(２:１)塩またはメトホルミンフマレート(２:１)塩、エチルセルロースおよび／またはナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはグリセリンモノステアレートを含み、外側固体連続層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ(１０００００cps)、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＵＳＰ(５cps)、および／または微結晶性セルロースを含む、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
他の抗高血糖剤および／または低脂血剤を更に含む請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
他の抗高血糖剤が、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリデンジオン、インスリン、またはグルカゴン様ペプチド−１である請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
他の低脂血剤がグリブライド、グリピジド、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
低脂血剤がＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリック酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋胆汁コトランスポーター阻害剤、胆汁酸シーケストラントおよび／またはニコチン酸若しくはその誘導体である請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
低脂血剤がプラバスタティン、シムバスタティン、ロバスタティン、アトルバスタティン、フルバスタティンまたはセリバスタティンである請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
請求項２７に記載の医薬製剤であって、ヒトにより摂取された場合、最大達成血漿メトホルミン濃度（Ｃｍａｘ）を（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）少なくとも約１５％減少させ、最大メトホルミン血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）を（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）少なくとも約３０％増加させ、一方血漿メトホルミン濃度時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）およびメトホルミンの投与量の尿回収％（ＵＲ）には大きな影響を有しない（市販の速放性メトホルミン製剤に比べて）医薬製剤。