【手続補正書】
【提出日】平成17年7月25日(2005.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんに罹患し、且つＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有する患者を治療するための医薬組成物であって、変異アレルを有する患者を治療するのに十分な量のイリノテカンを含み、該量は、患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子のアレルを考慮せずに投与される量と比較して増やされるか又は減らされる、前記組成物。
【請求項２】
がんが、結直腸がん、子宮頚がん、胃がん、肺がん、悪性神経膠腫、卵巣がん、又は膵臓がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）１以上の変異アレルが患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現を低下させるものであり、よって組成物中に含有するイリノテカンの量が毒性を避けるために減らされる；又は
（ｂ）１以上の変異アレルが患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現を増加させるものであり、よって組成物中に含有するイリノテカンの量が効力を高めるために増やされる、
請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
１以上の変異アレルがＣＹＰ３Ａ５遺伝子のプロモーター領域にある、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
１以上の変異アレルがＣＹＰ３Ａ５遺伝子のコード領域にある、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
１以上の変異アレルがＣＹＰ３Ａ５遺伝子のプロモーター領域にもコード領域にもない、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
１以上の変異アレルがＣＹＰ３Ａ５遺伝子のプロモーター領域とコード領域の両方にある、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
１以上の変異アレルが：
（ａ）配列番号１３７、１３８、１４１、１４２、１４５、１４６、１４９、及び／又は１５０のいずれか１つの核酸配列を有するポリヌクレオチド；
（ｂ）シトクロムＰ４５０、サブファミリーＩＩＩＡ（ニフェジピンオキシダーゼ）、ポリペプチド５（ＣＹＰ３Ａ５）遺伝子へハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチド、ここで該ポリヌクレオチドはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の４７５１８位及び／又は９７３６位に対応する位置に少なくとも１つのヌクレオチドの置換、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１１１７７４５２）の１４５６０１位及び／又は１４５９２９位に対応する位置に少なくとも１つのヌクレオチドの置換を有している；
（ｃ）ＣＹＰ３Ａ５へハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチド、ここで該ポリヌクレオチドはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の４７５１８位に対応する位置にＣ、ＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１１１７７４５２）の１４５６０１位及び／又は１４５９２９位に対応する位置にＧ、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の９７３６位に対応する位置にＧを有している、
から成る群より選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
１以上の変異アレルが：
（ａ）配列番号１３７、１４１、１４５、又は１４９のいずれか１つの核酸配列を有するポリヌクレオチド；
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ５遺伝子へハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチド、ここで該ポリヌクレオチドはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の４７５１８位又は９７３６位、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１１１７７４５２）の１４５６０１位又は１４５９２９位に対応する位置に置換を有している；
（ｃ）ＣＹＰ３Ａ５へハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチド、ここで該ポリヌクレオチドはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の４７５１８位に対応する位置にＣ、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の９７３６位、又はＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１１１７７４５２）の１４５６０１位若しくは１４５９２９位に対応する位置にＧを有している、
から成る群より選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
１以上の変異アレルが患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現を低下させるものであり、よって組成物中に含有するイリノテカンの量が減らされる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
１以上の変異アレルが患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現を増加させるものであり、よって組成物中に含有するイリノテカンの量が増やされる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
１以上の変異アレルが患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現を低下させるものであり、よって組成物中に含有するイリノテカンの量が減らされる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
１以上の変異アレルが患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現を増加させるものであり、よって組成物中に含有するイリノテカンの量が増やされる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
イリノテカンを用いた治療に対して患者に中毒反応のリスクがあるかどうかを決定する方法であって、患者がＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有するかどうかを決定することを含む、前記方法。
【請求項１５】
患者がＣＹＰ３Ａ５遺伝子の発現低下をもたらす１以上の変異アレルを有する場合は、患者に投与すべきイリノテカンの量を減らすことをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
がん罹患患者へイリノテカンを投与するための最適治療方式を決定する方法であって：
（ａ）該患者がＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有するかどうかを決定すること；
（ｂ）１以上の変異アレルを有する患者において、イリノテカンの量を、ＣＹＰ３Ａ５遺伝子の患者のアレルを考慮せずに投与される量と比較して増やすか又は減らすこと
を含む、前記方法。
【請求項１７】
ＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現レベルが一般集団より低い場合はイリノテカンへの高感受性を示すようなＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有する患者においてがんを治療するための医薬組成物であって、減らした量のイリノテカンを含む、前記組成物。
【請求項１８】
ＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現レベルが一般集団より高い場合はイリノテカンへの耐性又は耐性素質を示すようなＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有する患者においてがんを治療するための医薬組成物であって、増やした量のイリノテカンを含む、前記組成物。
【請求項１９】
患者のがんを治療するための体内投与用医薬組成物であって、有効量のイリノテカンを含み、ここで治療方式は、患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子の遺伝子型に基づいて変更される、前記組成物。
【請求項２０】
がんに罹患し、且つＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有する患者の集団を治療するための医薬組成物であって、変異アレルを有する患者を治療するのに十分な量のイリノテカンを含み、該量は、患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子のアレルを考慮せずに投与される量と比較して増やされるか又は減らされる、
前記組成物。
【請求項２１】
がん罹患患者においてイリノテカンへの感受性を予測する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有するかどうかを決定することを含み、該アレルは、患者から採取したがん性細胞が少量又は多量のＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物を発現することを示し、それにより低発現はイリノテカンへの高感受性を示し、高発現はイリノテカンへの耐性又は耐性素質を示す、前記方法。
【請求項２２】
耐性又は耐性素質を示す遺伝子型を有する患者がＣＹＰ３Ａ５阻害剤による治療対象である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＹＰ３Ａ５阻害剤が、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、ミベフラジル、グレープフルーツジュース、シメチジン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルボキサミン、ノルフルオキセチン、ネファゾドン、トロレアンドマイシン、デラビリジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ミフェプリストン、及びゲストデンから成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
耐性又は耐性素質を示す遺伝子型を有する患者を、患者から採取したがん性細胞におけるＣＹＰ３Ａ５遺伝子産物の発現レベルをアッセイすることによって、治療の間にモニターする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
第一の変異アレルがあるゲノムを有する被検者において、がん、特に結直腸がん、子宮頚がん、胃がん、肺がん、悪性神経膠腫、卵巣がん、及び膵臓がんを治療するための医薬組成物を製造するためのイリノテカン又はその誘導体の使用であって、
（ａ）配列番号１３７、１３８、１４１、１４２、１４５、１４６、１４９、及び／又は１５０のいずれか１つの核酸配列を有するポリヌクレオチド；
（ｂ）シトクロムＰ４５０、サブファミリーＩＩＩＡ（ニフェジピンオキシダーゼ）、ポリペプチド５（ＣＹＰ３Ａ５）遺伝子へハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチド、ここで該ポリヌクレオチドはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の４７５１８位及び／又は９７３６位に対応する位置に少なくとも１つのヌクレオチドの置換、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１１１７７４５２）の１４５６０１位及び／又は１４５９２９位に対応する位置に少なくとも１つのヌクレオチドの置換を有している；
（ｃ）ＣＹＰ３Ａ５遺伝子へハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチド、ここで該ポリヌクレオチドはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の４７５１８位に対応する位置にＣ、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１１１７７４５２）の１４５６０１位及び／又は１４５９２９位に対応する位置にＧ、あるいはＣＹＰ３Ａ５遺伝子（受入番号：ＧＩ：１０２８１４５１）の９７３６位に対応する位置にＧを有している、
から成る群より選択されるポリヌクレオチドを含む、前記使用。
【請求項２６】
前記ポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチドの欠失、付加、及び／又は置換が、対応する野生型アレルに比べて変異アレルの発現を改変させる、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記発現の改変が発現の減少又は増加である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記ポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチドの欠失、付加、及び／又は置換が、対応する野生型アレルによりコードされるポリペプチドに比べて、変異アレルによりコードされるポリペプチドの活性を改変させる、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記活性の改変が活性の減少又は増加である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記被検者が動物である、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
前記被検者がマウスである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記被検者がヒトである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記ヒトがアフリカ人又はアジア人である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
結直腸がん、子宮頚がん、胃がん、肺がん、悪性神経膠腫、卵巣がん、及び膵臓がんに罹患している被検者に適正な療法を選択する方法であって：
（ａ）被検者から入手した試料中の前記被検者のゲノムにおいて請求項２５で特定される変異アレルが存在するか否かを決定すること；及び
（ｂ）（ａ）で得られた結果に基づいて前記被検者に適正な療法を選択すること、
を含む、前記方法。
【請求項３５】
がんに罹患し、且つＣＹＰ３Ａ５遺伝子の１以上の変異アレルを有する患者に投与するイリノテカンの量を決定する方法であって、患者のＣＹＰ３Ａ５遺伝子のアレルを考慮して量を増やすか又は減らすことを含む、前記方法。