【手続補正書】
【提出日】平成18年8月23日(2006.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2002523493.tif 000001
[式中、環Ｂは、単環式または二環式アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル環であって、１２個以下の環原子を含み、独立してＮ、ＯおよびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むものであり、または環Ｂはビフェニルであり得、環Ｂは所望により環Ｂの２位をＸ２に対する炭素原子アルファと結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに連結されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲから選択され、ここでＲは水素またはＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１０以下のアリールオキシであり、ｎは１、２または３であり、
Ｐは−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎ＝０、１、２)であるか、またはＰは６個以下の炭素原子を有するアルケンまたはアルキン鎖であり、ここでＸ２はＣであり、Ｐは、−Ｈｅｔ−、−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６]ｎ−または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−であり得、ここでＨｅｔは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−または−Ｏ−から選択され、ｎは１または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアラルキルまたはＣ９以下のヘテロアルキルであり、
環Ａは５−７員脂肪族環であり、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよく、ただし各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から選択され、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、ここで環Ａの環置換基がオキソ基である場合、これは、好ましくは環窒素原子に隣接しており、
Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択され、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＣＯ−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ６)−、および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から選択され、ここでＲ６は上記と同じ意味であり、ここで定義されたＱに関して単独で、Ｒ６はまたＣ１０以下のアリールおよびＣ９以下のヘテロアリールを表し得、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ６と一緒になって炭素環状または複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、ただし後者はＮ、ＯおよびＳから選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含むものとし、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−および−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−から選択されるか、
またはＺは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｑは−ＣＨ(Ｒ６)−、−ＣＨ(Ｒ６)−ＣＨ２−および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０以下のアリール、Ｃ１０以下のヘテロアリール、Ｃ１２以下のアラルキルまたはＣ１２以下のヘテロアリールアルキルであり、全て所望によりＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６以下のシクロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４により置換されたＣ１−４アルキル、ＳＲ４(およびその酸化類似体)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４またはＣ１−４アルキル−Ｙ−ＮＲ４から独立して選択される３個以下の基により置換されていてもよく、ただしＲ１が−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４またはＮＲ４またはＮ−Ｙ−Ｒ４である場合Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯではなく、またはＲ１は２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはＣ１０以下のヘテロアリールまたはＣ９以下のアラルキルであり、各々独立して所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ１と一緒になって炭素環状または複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、ＯおよびＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み、また基ＱはＲ１またはＲ２に連結されて、５、６または７員アルキルまたはヘテロアルキル環であって１個またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮを含むものを形成し得、ここで上記概説したアルキル基はいずれも直鎖または分枝状である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項２】  環Ａが５−６員脂肪族環であり、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよく、各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシであり、ｎが１または２であり、
環Ｂが１０個以下の環原子を有する単環式または二環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｐが、−(ＣＨ２)ｎ−(ただしｎが０または１)、または−Ｏ−または−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−であり、
Ｘ２およびＸ１の一方または両方が＝Ｎ、またはＸ１がＮ、またはＸ２がＣであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１２以下のアラルキル、Ｃ１１以下のヘテロアリールアルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはＣ１０ヘテロアリールであり、全て所望により３個以下のハロゲン原子またはＣＦ３により置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素またはＲ１と一緒になって炭素環式または複素環式スピロ５−または６員環を表し、
Ｒ４が、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１０以下のアリールである、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項３】  Ｒ３が水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、環Ｂが７個以下の環原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール環であり、Ｐが直接結合であり、Ｘ２およびＸ１が両方ともＮであり、Ｙが−ＳＯ２−であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェネチル、フェンプロピル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、チオフェニルプロピル、ブロモチオフェネイル、２−ピリミジニルエチル、２−ピリミニジルプロピル、ピリジルプロピルまたはＲ２と一緒になってスピロシクロヘキサンまたはスピロ−４−ピランであり、Ｒ２が水素であり、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項４】  環Ａがピペラジニル環であり、環Ｂが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジン環から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項５】  Ｒ３(ｎ)により置換された環Ｂが、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニル環であるかまたは５−クロロ−２−ピリジルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルまたはピペラジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項６】  環Ｂがフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニル環または５−クロロ−２−ピリジルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルまたはピペラジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｒ１がフェニル、フェンブチレン、フェンイソプロピレン、２−ピリジルエチレン、２−ピリジルイソプロピレン、３−ピリジルイソプロピレン、４−ピリジルイソプロピレンまたは４−クロロフェニルオキシジメチルメチレンである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項７】  環Ｂが塩素またはフッ素によりモノ置換されたフェニルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｒ１が水素、ｉ−ブチルまたはスピロ‐テトラヒドロピラニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
【請求項８】  請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項９】  ヒトまたは動物体の治療処置方法で使用される、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１０】  温血動物に請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投与することを含む、金属プロテイナーゼ仲介疾患の処置方法。
【請求項１１】  請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの製造方法であって、
ａ) 式(II)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを式(III)
【化２】
2002523493.tif 000002
[式中、Ｘ１Ｉは、ＸまたはＸの前駆体(修飾または置換による)またはＹ１との反応に適したＸの活性化形態を表し、
Ｙ１は、Ｙ、Ｙの前駆体、またはＸ１Ｉとの反応に適したＹの活性化形態を表し、ＺＩは、Ｚの保護形態、Ｚの前駆体(ＺＩの修飾または置換による)またはＺの活性化形態を表す]
で示される化合物と反応させ、
そして全て下記に示されている通り、Ｑが−(ＣＨ２)(Ｒ６)−である場合、式(IX)で示される化合物を式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２で示される適当な化合物と反応させることにより、式Ｘで示されるアルケンが生成され、次いでこれを式(XI)(式中、Ｚ＊は基Ｚのヒドロキシルアミン前駆体である)で示される化合物に変換し、次いでＺ＊を基Ｚに変換させるか
【化３】
2002523493.tif 000003
または、
ｂ) 式(IV)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを式(V)で示される化合物と反応させる
【化４】
2002523493.tif 000004
(式中、ＢＩは、ＰＩとの反応に適した環官能または置換基を表し、ＺＩは前記の意味であり、そしてＰＩはＢＩとの反応に適したリンカーＰの活性化形態を表すか、またはＸ２がＮである場合Ｐ１は環Ｂではなく環Ａに存在し得るかまたは、必要に応じて、リンカーＰはそれぞれ環ＢＩおよびＡに与えられた前駆体基Ｐ”およびＰ'''の適当な反応により形成され得るか、または逆も同様である)
ことを含む方法。
【請求項１２】  １種またはそれ以上の金属プロテイナーゼ酵素が仲介する病状で使用される医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体の使用。
【請求項１３】  関節炎の処置で使用される医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体の使用。
【請求項１４】  アテローム性動脈硬化症の処置で使用される医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体の使用。