【手続補正書】
【提出日】平成18年9月27日(2006.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  活性成分としてmGluR5アンタゴニストを含む、不安の処置のための薬剤。
【請求項２】  活性成分としてmGluR5アンタゴニストを含む、疼痛の処置のための薬剤。
【請求項３】  mGluRアンタゴニストがmGluR5アンタゴニストである、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】  鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプターとの相互作用により達成されるものである、請求項２または３に記載の薬剤。
【請求項５】  mGluRアンタゴニストが実質的にCNSを浸透しない、請求項２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】  mGluRアンタゴニストが実質的に血管脳関門を通過しない、請求項２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】  経皮投与される、請求項２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】  処置する状態が炎症性または神経障害性疼痛である、請求項２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】  経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経鼻、胃腸内または経皮投与に適応する、請求項１から８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】  活性剤に加えて、薬学的に許容される抗体および／または賦形剤を含む、請求項１から９のいずれかに記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
これらの発見は、ヒトおよびラットmGluR5のアンタゴニストとして高い程度の選択性および親和性を示す新規クラスの化合物で行われた実験に基づく(選択的mGluR5アンタゴニスト)。本明細書での使用において、選択的mGluR5アンタゴニストは、典型的にmGluR1レセプターよりも約１００倍大きい、好ましくは約２００倍大きい、そして最も好ましくは約４００倍大きい活性をmGluR5レセプターで示す。これらの選択的mGluRアンタゴニストは、２−アリールアルケニル−、２−ヘテロアリールアルケニル−、２−アリールアルキニル−、２−ヘテロアリール−アルキニル−、２−アリールアゾ−および２−ヘテロアリールアゾ−ピリジン、より特には６−メチル−２−(フェニルアゾ)−３−ピリジノール、(Ｅ)−２−メチル−６−スチリル−ピリジンおよび、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉ
【化１】
2002526408.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は水素、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、エチニルまたはジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノメチル、４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、４−ｔ.−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−(４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラジン−１−イル−カルボキシまたは４−(４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、
Ｒ３は水素、(Ｃ１−４)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニルまたは４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ２−５)アルカノイルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、アミノ(Ｃ１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ(Ｃ１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ(Ｃ１−４)アルキルまたはヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、そして
Ｒ５は式
【化２】
2002526408.tif 000002
(式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは(Ｃ２−５)アルキニル、そして
Ｒｃは水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ２−５)アルカノイルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシまたはシアノ、そして
Ｒｄは水素、ハロゲンまたは(Ｃ１−４)アルキルである)
の基である〕
の化合物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
より具体的に、本発見は、２−[２−（ピリジン−３−イル）エテニル]−６−メチル−ピリジン、３−メトキシ−６−メチル−２−ｍ−トリルエチニル−ピリジン、２−メチル−６−(２,３,５−トリクロロ−フェニルエチニル)−ピリジン、２−メチル−６−(フェニルエチニル)−ピリジンおよび２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−メチルピリジン(遊離塩基で使用)を含む化合物で行う実験を元にしている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
式Ｉの化合物は、式II
【化３】
2002526408.tif 000003
の化合物と、式III
Ｙ２−Ｒ５                      (III)
の反応により製造できる
〔式中、Ｙ１およびＹ２の一方は反応性エステル化ヒドロキシ基または臭素またはヨウ素のようなハロゲン、および他方は基Ｙ３−Ｃ＝Ｃ−(式中、Ｙ３は水素または金属基)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通り、および官能基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびにＲ５の官能的置換基は、一時的に保護し得る〕。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明にしたがった不安におけるmGluR5アンタゴニストの活性は、下記のようなマウスにおける高架迷路(elevated plus maze)、マウスにおけるストレス誘導低体温症およびラットにおける社会的探索のような標準モデルで証明できる：
OF1-マウスの高架迷路において[R. G. Lister, Psychopharmacology-Berl. 92, 180-185 (1987)]、式Ｉの化合物は、例えば、約０.１から約１００mg／kgの投与量で、高架迷路の開いたアームへの侵入の発生および開いたアームで過ごす時間を増加させる。試験はまた雄C57/BL6マウスで、Razo et al. [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337, 675-678, 1988]にしたがって行い得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
ラットにおける社会的探索試験において、式Ｉの化合物は、約０.０３から３mg／kgの投与量で常在動物との社会的接触の量を増加させる。試験は下記のように行う：
雄成体Sprague Dawleyラット(“常在者”)および雄の若いlister Hoodedラット(“侵入者”)を使用する。プラスチックケージ(Macrolon, 42×26×15cm)で、試験２週間前“侵入者”はつがいで飼い、“常在者”は個々に飼う。全ての処置は、“侵入者”ラットのみに行う。試験化合物を経口で投与する(２ml／kg)。２つの更なるグループを包含させる：０.５％Methocelを投与されるコントロールおよび更なるグループは陽性標準としてベンゾジアゼピンクロルジアゼポキシドで処置する。１２匹のラットをグループ当たり使用する。１匹の“侵入者”および１匹の“常在者”ラットからなるペアを無作為に実験またはコントロールグループの一つに割り当てる。各ペアに関して、“侵入者”のみを“常在者”動物のケージに入れる前に経口で処置する。“侵入者”ラットが積極的に“常在者”の方へ近づく行動(匂いをかぐ、肛門性器(anogenital)探検、ノージング(nosing)、身繕い、なめる、遊ぶ)を、手動で記録し、５分にわたり蓄積して記録する。全ての観察は、“常在者”のケージで明るい時間(午前１１時から午後４時)に行う。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
活性成分としてmGluR5アンタゴニストを含む医薬組成物は、単独または薬学的に許容される担体と組合わせて、単回投与または複数回投与で投与し得る。適当な薬学的担体は、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水性溶液、および種々の非毒性有機溶媒を含む。mGluR5アンタゴニストと薬学的に許容される担体を組合わせることにより製剤した医薬組成物を、次いで、錠剤、トローチ剤、シロップ、注射用溶液等のような種々の投与形で容易に投与する。これらの薬学的担体は、所望の場合、香味剤、結合剤、賦形剤等の更なる成分を含むことができる。このように、経口投与の目的のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉、および好ましくはジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、およびある複合珪酸のような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に、用いる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤は、しばしば打錠目的に有用である。類似のタイプの固体組成物も、塩の充填剤および硬充填ゼラチンカプセルとして用い得る。この目的のための好ましい物質は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールである。エリキシルの水性懸濁液が経口投与のために望ましい場合、活性mGluR5アンタゴニストを種々の甘味剤または香味剤、着色剤と、および所望により、乳化または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組合わせのような希釈剤と、組合わせる。非経口投与のために、ゴマまたはピーナッツ油の中、または水性ポリプロピレングリコールの中のmGluR5アンタゴニストの溶液を用い、ならびに対応する水溶性の薬学的に許容される金属塩の滅菌水性食塩水溶液を用いる。このような水性溶液は、必要な場合、適当に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な食塩またはグルコースで等張にする。これらの特定の水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適している。用いる滅菌水性媒体は、全て当業者に既知の標準法で容易に得られる。更に、前記化合物を、局所的に(例えば、置いたカテーテルを通して)、即時の目的のために適当な溶液を使用して投与することが可能である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
選択的mGluR5アンタゴニストの、疼痛の処置における著しい活性の発見に加えて、mGluRアンタゴニストの痛覚過敏効果が、主に末梢で発現されるmGluR、特にmGluR5により介在されることが驚くべきことに発見された。この発見は、以下の実験に基づいた利用可能な証拠の観点から全く予期しないものである：
mGluRの電気生理学的実験は、その活性が中枢神経系(CNS)のシナプス調節に強く寄与することを証明する。脊髄反射の薬理学的および生理学的実験は、mGluRが脊髄の運動出力(motor output)の減弱または促進の両方ができることを示す(Boxall et al, Neuroscience, 82:591-602, 1998参照)。細胞内実験は、広いダイナミックレンジの介在ニューロンおよび脊髄の前角ニューロンがまたmGluR活性化に直接影響することを明らかにする(Morisset and Nagy, J. Neurophysiol. 76:2794-2798, 1998; Liu and King, Br. J. Pharmacology. 116, 105P, 1995)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
mGluRアンタゴニストの痛覚過敏効果が、主に末梢で発現されるmGluR、特にmGluR5により介在されるという本発明のこの発見は、下記の標準モデルで証明できる：
脳血管関門を通過できるmGluRアンタゴニスト、例えば、フロインド完全アジュバントラットモデルにおける特定mGluR5アンタゴニストの脳室内または蜘蛛膜下投与により(Bartho et al., 1990上記)、mGluRアンタゴニストは弱い抗痛覚過敏効果のみを産生する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
投与したmGluRアンタゴニストが実質的にCNSを通過しないような投与の形態は、局所、特に経皮投与を含む。