【手続補正書】
【提出日】平成18年4月4日(2006.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005525399.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールアキル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；あるいは−ＣＨ２Ｒａであり、ここにＲａは、ハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、アジド、−ＳＲｅ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｆ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシである；
Ｒ４は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、あるいは（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルであり、ここに各Ｒｆは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールである；
各ＲｃまたはＲｄは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり、ここに各Ｒｆは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり；  ならびに
Ｒｅは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；
ここに、Ｒ１ないしＲ４、ＲａないしＲｅ、またはＲｆないしＲｇの（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルのいずれも、所望により、１、２、または３つのＺで置換されていてもよく；各Ｚは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールである］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルのいずれも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＨ２Ｒａである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａがハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｂ−ＮＲｃＲｄ、アジド、または−ＳＲｅである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＲａである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＳＲｎで置換されていてもよいＣ２−アルカノイルであり；Ｒｎは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；ここにアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルのいずれも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、または所望によりテトラゾール環上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールによって置換されるテトラゾリルチオアセトキシメチルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、または２−シアノビニルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、または（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素またはジフェニルメチルである請求項１ないし１１のいずれか１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルであって、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメチルであって、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１７】
医薬上許容される担体と合わせた請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
さらにβ−ラクタム抗生物質を含む請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
抗生物質がアモキシシリンまたはピペラシリンである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
メタロ−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と接触させることを特徴とするセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼを同時に阻害する方法。
【請求項２１】
セリン−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と接触させることを特徴とするセリンβ−ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項２２】
メタロ−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と接触させることを特徴とするメタロ−β−ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項２３】
該β−ラクタマーゼを、該化合物とインビトロで接触させる請求項２０、２１、または２２記載の方法。
【請求項２４】
該β−ラクタマーゼを、該化合物とインビボで接触させる請求項２０、２１、または２２記載の方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む、その必要がある哺乳動物におけるβ−ラクタム抗生物質の活性を強めるための医薬組成物。
【請求項２６】
さらにβ−ラクタム抗生物質を含む請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
有効阻害量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む、その必要がある哺乳動物におけるβ−ラクタマーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項２８】
哺乳動物がヒトである請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
有効量のβ−ラクタム抗生物質、有効β−ラクタマーゼ阻害量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、その必要がある哺乳動物におけるβ−ラクタム耐性細菌感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項３０】
有効阻害量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、その必要がある哺乳動物におけるセリンβ−ラクタマーゼの少なくとも１つまたはメタロ−β−ラクタマーゼの１つを阻害するための医薬組成物。
【請求項３１】
セリンβ−ラクタマーゼがクラスＡまたはクラスＣセリンβ−ラクタマーゼのいずれかである請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
式ＩＩ：
【化２】
2005525399.tif 000002
のペニシリネートを、Ｚｎ−Ｃｕ一対の存在下で、ＨＯＡｃと反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
【請求項３３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2005525399.tif 000003
のペニシリネートを、ＮａＯＣＨ３と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
【請求項３４】
医学療法における、請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３５】
哺乳動物におけるセリン−およびメタロ−β−ラクタマーゼ活性を減少させるのに有効な薬物を調製するための請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物の使用。