【手続補正書】
【提出日】平成18年7月13日(2006.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2002521482.tif 000001
［式中、
置換基Ｒ１、Ｘ及びＹの少なくとも１つは飽和もしくは部分的不飽和Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを示し、
それは場合によりアミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホンアミノ、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルによって一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により
最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状もしくは環状アルキルによって置換されていることができ、それはそれ自身がアミノ、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状、環状もしくは分枝鎖状アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていることができ、
そして場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹは同一もしくは異なり、それぞれ水素、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニルもしくはアルキニル又は最高で２０個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここでアルケニル、アルキニル及び／又はアルキルはいずれも場合によりヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、Ｓ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環、ハロゲン、シアノ、最高で６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、最高で６個の炭素原子を有するアルキルアミノ及び／又は３〜８個の炭素原子を有するシクルアルキルによって、あるいは式−ＯＲ４の基によって置換されていることができ、
ここで
Ｒ４は最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、
ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式
【化２】
2002521482.tif 000002
の基を示し、
ここで
ａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１、２又は３の数を示し、
Ｒ５は水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ３−〜８−員環を示し、それはまた−ＣＯ−架橋を介してピリミジンに結合していることもでき、且つそれは飽和、不飽和及び／又は部分的に不飽和であることができ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２より成る群からの１〜４個の複素原子を含有していることができ、またＮを介して結合していることもでき、場合により環メンバーとしてカルボニル基を含有していることができ、且つそれは場合により最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって一−もしくは多置換されていることができ、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、それは場合によりハロゲンで置換されていることができるか、
あるいは
最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルオキシを示すか、あるいは
６〜１０個の炭素原子を有するアリールチオ又はヘテロアリールチオを示し、
ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹは式−ＳＯ３Ｈ又はＳ(Ｏ)ｃＲ６の基を示し、
ここで
ｃは１又は２の数を示し、
Ｒ６は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシで置換されていることができ、
ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ式ＰＯ(ＯＲ７)(ＯＲ８)の基を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はベンジルを示し、
ならびに／あるいは場合により残る基Ｒ１、Ｘ及び／又はＹはそれぞれ３〜８個の炭素原子を有するオキシシクロアルキルを示すか、あるいは式
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ２)２又は−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２)、（ＣＯ)ｄＮＲ９Ｒ１０又は−ＮＨＣＯＮＲ９’Ｒ１０’
の基を示し、
ここで
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ９及びＲ１０は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で１４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜１４個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＮ、Ｏ、Ｓより成る群からの最高で５個の複素原子を有し、またＮを介して結合していることもできる３−〜１０−員環を示し、ここで上記の基は場合により６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ヘテロシクリル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができ、
ｄ＝０の場合は、
Ｒ９及びＲ１０はまた最高で１４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アシル、最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状ヒドロキシアルキル、合計で最高１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシアルキル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ２Ｒ１１の基又は式
【化３】
2002521482.tif 000003
の基も示すことができ、
ここで
Ｒ１１は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ならびに／あるいは
Ｒ９及びＲ１０は式
【化４】
2002521482.tif 000004
の基を示し、
ここで
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１５〜Ｒ２８は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ｅは０、１又は２の数を示し、
Ｒ１４は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｒ９’及びＲ１０’は同一もしくは異なり、それぞれ水素；最高で１４個の炭素原子を有し、場合によりヒドロキシルもしくは最高で８個の炭素原子を有するアルコキシで置換されていることができるアルキル；６〜１０個の炭素原子を有し、場合によりハロゲンで置換されていることができるアリールを示し、
Ｒ２及びＲ３は二重結合と一緒になって縮合フェニル環又はＮ，Ｓ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環を形成し、
それは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で３回置換されていることができ、
ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は場合により式−ＮＲ２９Ｒ３０の基で置換されていることができ、
ここで
Ｒ２９及びＲ３０は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
あるいは
Ｒ２９は水素を示し、
Ｒ３０は最高で４個の炭素原子を有するアシルを示し、
ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は場合によりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル及びアルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で２回置換されていることができ、
ならびに／あるいは縮合フェニル環又は縮合６−員飽和もしくは芳香族複素環は場合により式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ３１Ｒ３２の基で置換されていることができ、
ここで
Ｒ３１及びＲ３２は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ＡはＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−もしくは６−員芳香族もしくは飽和複素環を示すか、あるいはフェニルを示し、
それらは場合によりアミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル及び最高で６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で３回置換されていることができ、
ならびに／あるいは
式−(ＣＯ)ｆ−ＮＲ３３Ｒ３４の基により置換されており、
ここで
ｆは０又は１の数を示し、
Ｒ３３及びＲ３４は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ベンジル又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルを示す］
の置換ピラゾール誘導体ならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３の下に上記で挙げた複素環の種々の意味に依存して、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化１１】
2002521482.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｘ及びＹはそれぞれ上記で定義した通りであり、
Ｄは式
【化１２】
2002521482.tif 000006
の基を示し、
ここで
Ｒ３５はＣ１−Ｃ４−アルキルを示す］
の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
Ａ−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２                    （ＩＩＩ）
［式中、
Ａは上記で定義した通りである］
の化合物と反応させることにより、一般式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）
【化１３】
2002521482.tif 000007
［式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ１はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物に変換し、
一般式（ＩＶａ）の化合物の場合には、続いてカルボン酸、ニトリル、ホルムアミド又はグアニジニウム塩を用いて環化し、
一般式（ＩＶ）の化合物の場合には、１，３−ジカルボニル誘導体、それらの塩、互変異性体、エノールエーテル又はエナミンを用い、酸の存在下に、且つ適宜マイクロ波照射下で環化するか、
あるいは
［Ｂ］Ｒ２及びＲ３が一緒になってピラジン環を形成する場合、一般式（ＩＶ）の化合物を最初にニトロソ化によって一般式（Ｖ）
【化１４】
2002521482.tif 000008
［式中
Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ１はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物に変換し、
第２段階において還元により一般式（ＶＩ）
【化１５】
2002521482.tif 000009
［式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ１はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を製造し、
続いてこれらを１，２−ジカルボニル化合物、好ましくはグリオキサール水溶液を用いてを用いて環化するか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）
【化１６】
2002521482.tif 000010
［式中、
Ａ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りであり、
Ｌは式−ＳｎＲ３６Ｒ３７Ｒ３８、ＺｎＲ３９の基、ヨウ素、臭素又はトリフラートを示し、
ここで
Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は同一もしくは異なり、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ３９はハロゲンを示す］
の化合物を、不活性溶媒中における、適宜塩基の存在下でのパラジウム−触媒反応において、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2002521482.tif 000011
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＲ１はそれぞれ上記で定義した通りであり、
Ｌ＝ＳｎＲ３６Ｒ３７Ｒ３８又はＺｎＲ３９の場合は
Ｔはトリフラートを示すか、又はハロゲン、好ましくは臭素を示し、
Ｌ＝ヨウ素、臭素又はトリフラートの場合は
Ｔは式ＳｎＲ３６’Ｒ３７’Ｒ３８’、ＺｎＲ３９’又はＢＲ４０Ｒ４１の基を示し、
ここで
Ｒ３６’、Ｒ３７’、Ｒ３８’及びＲ３９’は上記で示したＲ３６、Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９の意味を有し、それらと同一又は異なり、
Ｒ４０及びＲ４１は同一もしくは異なり、それぞれヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒になって５−もしくは６−員炭素環式環を形成する］
の化合物と反応させるか、
あるいは
［Ｄ］一般式（ＩＸ）
【化１８】
2002521482.tif 000012
［式中、
Ａ、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
のアミジンを、例えば一般式（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）
【化１９】
2002521482.tif 000013
［式中、
Ｒ１’はＲ１の下に上記で挙げた場合により置換されていることができるシクロアルキル基を示し；
Ａｌｋは最高で８個の炭素原子、好ましくは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し；
ＺはＮＨ２基、最高で７個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、最高で７個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、窒素を介して結合しているピペリジニル又はモルホリニル基、ヒドロキシル、最高で７個の炭素原子を有するアルコキシ、最高で７個の炭素原子を有するアシルオキシ又は６〜１０個の炭素原子を有するアロイルオキシを示す］
の化合物と反応させ、
適宜、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＡの下に挙げた置換基を、通常の方法により、好ましくは遊離のアミノ基のアシル化及び誘導体化、塩素化、接触水素化、還元、酸化、保護基の除去及び／又は求核的置換により修飾するか又は導入する
ことを特徴とする請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（ＩＸ）
【化２０】
2002521482.tif 000014
［式中、
Ｒ２、Ｒ３及びＡはそれぞれ請求項１で定義した通りである］
のアミジンならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項４】
請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項５】
請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、適宜、通常の助剤及び添加剤を用いて、適した投与形態に変換することを特徴とする薬剤の製造法。
【請求項６】
有機ニトラート又はＮＯドナーとの組み合わせにおいて請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項７】
薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物を有機ニトラート又はＮＯドナーと組み合わせて、あるいはサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組み合わせて用いる請求項７に従う使用。