【手続補正書】
【提出日】平成18年9月29日(2006.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式
【化１】
2002526527.tif 000001
（式中、
Ｒ1はオキソ、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒb；または
【化２】
2002526527.tif 000002
であり；
Ｒ2はＨであり；または
Ｒ1は−ＯＲcであり、Ｒ2は−ＯＲdであり；または
Ｒ1およびＲ2は一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)mＯ−を形成し；
Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノおよびアミノスルホニルから選択され；
Ｒ5は独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1
-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アミノスルホニルおよび置換Ｃ1-6アルキルから選択され；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−を形成し；
Ｒ6は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アミノスルホニルおよび置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ7は置換フェニルであり；
Ｒ8は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイルおよびビス（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルから選択され；
Ｒaは水素またはＣ1-6アルキルであり；
ＲbはＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
ＲcおよびＲdは独立して、Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｍは２、３または４であり；
Ｘ1およびＸ2は独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｘ1およびＸ2の少なくとも一方はハロゲンである）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項２】  Ｒ1がオキソ、−ＯＲaもしくは−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒbであるか；またはＲ1が−ＯＲcであり、Ｒ2が−ＯＲdである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ1が
【化３】
2002526527.tif 000003
であり；Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、サクシンアミド、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルウレイド、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノおよびジ−Ｃ1-6アルキルアミノから選択される置換基によりオルト位で置換されたフェニル；または水素、メチル、メトキシ、アセチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、メタンスルホニルアミノ、メチル−スルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルウレイドおよびジメチルウレイドから選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルであり；
Ｒ8が水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ7がメチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルウレイド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり；Ｒ8がヒドロキシ
または水素であり；Ｒ9が水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニルまたはカルボキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ7が
【化４】
2002526527.tif 000004
であり；Ｒ8が水素であり；Ｒ9が水素、メトキシまたはフルオロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ3が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ4がＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-2アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｓ(Ｏ)nＣＨ3または−ＯＳ(Ｏ)2ＣＨ3であり；Ｒ5がシアノ、窒素、水素またはハロゲンであり；Ｒ6が水素、メトキシ、シアノまたはニトロであり；ｎが０、１または２である、請求項２、３、４または６に記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ3が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ4がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシまたはフルオロであり；Ｒ5がシアノまたはニトロであり；Ｒ6が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】  下記式（III）の化合物を下記式（IV）の化合物と還元アミノ化条件下で反応させる工程：
【化５】
2002526527.tif 000005
（式中、Ｒ3からＲ8、Ｘ1およびＸ2は請求項３に記載のとおりであり、ＬおよびＬ′は式（III）おび式（IV）の化合物の還元アミノ化でＮ−Ｃ結合を形成する基である）；または下記式（Ｖ）の化合物を下記式（VI）の化合物と反応させる工程：
【化６】
2002526527.tif 000006
（式中、Ｒ3からＲ8、Ｘ1およびＸ2は請求項３に記載のとおりであり、Ｌ″は脱離基である）
を含む、請求項３に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】  請求項１〜８の何れかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】  うつ病、不安、喘息、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、精神分裂病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸過剰運動、嘔吐、ハンチントン舞踏病、うつ病を含む精神病、高血圧、片頭痛、膀胱過剰運動またはじんま疹の治療薬を製造するための請求項１〜８の何れかに記載のＮＫ1拮抗剤の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
Ａ：化合物は、適切な置換ナフトイルクロリドを、上記の標準的なアシル化条件に従って、適切な置換アミンと結合させることにより製造された。Ｂ：化合物は、適切な置換ピペリジンを、上記の標準的な還元アミノ化条件に従って、適切な置換アルデヒドと結合させることにより製造された。++２−ジクロロフェニル−ブチルキラル中心は（Ｒ）配座のものである。+この化合物は（Ｒ）および（Ｓ）２−ジクロロフェニル−ブチル異性体を含むエピマー混合物である。（１）４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンを、Petrakisら; J. Am. Chem. Soc., 1987, 2831に記載された条件に従って、ジエチルホスファイトと反応させて４−（２−（ジエチルホスホノ）フェニル）−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンを得て、これを水素添加によりＮ−脱保護して、必要な４−（２−（ジエチルホスホノ）フェニル）−ピペリジンを得た。（２）４−（２−カルボキシフェニル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンを、塩化オキサリルを用いて相当する酸塩化物に変え、Elworthyら，J. Med. Chem., 1997, 2674に記載された条件に従って、２−ブロモエチルアミンと反応させて、置換オキサゾリンを得た。この材料を、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡで処理することによりＮ−脱保護して、必要な４−（２−オキサゾリン−２−イルフェニル）−ピペリジンを得た。（３）適切なシクロプロピルまたはｔ−ブチル置換アミンを、３,４−ジクロロ−アルファ−２−プロペニルベンゼンア
セトアルデヒド（Shenvi, A; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ; Veale, CA. EP 680962）と共に還元アミノ化し、次いで標準的なアシル化条件を用いて適切な置換ナフトイルクロリドでアシル化した後、過沃素酸ナトリウムを用いてオレフィンを酸化開裂させ、得られた第１アルコールを、四酸化オスミウムを用いて相当するアルデヒドに酸化し、次いで適切な置換ピペリジンと共に還元アミノ化することにより、材料を製造した。（４）３−シアノ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチルを、アセトン中の炭酸カリウムおよび臭化イソプロピルと共に加熱して３−シアノ−２−イソプロピルオキシ−１−ナフトエ酸メチルを製造し、次いで鹸化して３−シアノ−２−イソプロピルオキシ−１−ナフトエ酸を得た。（５）２−メトキシ−３−メチル−１−ナフトエ酸メチルは次のようにして製造された。２−ヒドロキシ−３−メトキシナフタレン（Ansink, HRW; Zelvelder, E; Cerfontain, H.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1883, 216）をトリフルオロメタンスルホン酸で処理し、次いで実施例１５（ｃ）に従ってメチルボロン酸と反応させて２−メチル−３−メトキシ−ナフタレンを得た。この材料をＮ−ブロモコハク酸イミドで処理して１−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−ナフタレンを得た後、実施例１（ｄ）の条件に従って反応させた。次いでこのメチルエステルを鹸化して２−メトキシ−３−メチル−１−ナフトエートを得た。（６）２−メトキシ−３−メチル−１−ナフトエ酸メチルを四塩化炭素中のＮ−ブロモコハク酸イミドで処理し、次いでエタノール−水中のシアン化カリウムと反応させた後、鹸化して２−メトキシ−３−シアノメチルナフトエートを得た。（７）メチルボロン酸の代わりに２−メチルプロピルボロン酸を用いた以外は実施例１５に記載の手順に従って３−シアノ−２−イソブチル−１−ナフトエ酸メチルを製造した。この材料を鹸化して３−シアノ−２−イソブチル−１−ナフトエ酸を得た。（８）メチルボロン酸の代わりにプロペニルボロン酸を用いた以外は実施例１５に記載の手順に従って３−シアノ−２−プロペニル−１−ナフトエ酸メチルを製造した。この材料を鹸化して３−シアノ−２−（プロペニル）−１−ナフトエ酸を得た。（１０）３−シアノ−４−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフトエ酸エチル（実施例１７）を実施例１５に記載の手順に従ってメチルボロン酸と反応させ、次いで鹸化して３−シアノ−２−メチル−４−メトキシ−１−ナフトエートを得た。（１１）３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトエ酸エチル（実施例１６）を実施例１７（ａ））の手順に従ってＣｕＣＮと反応させ、次いで鹸化して３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトエ酸を得た。（１２）実施例１からの材料を実施例１５（ａ）に記載の条件に従って脱メチル化して生成物を得た。（１３）３−クロロフェノールの代わりに３−ブロモフェノールを用いた以外は実施例３４のＮ−Ｃｂｚ−４−（４−クロロ−２−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−ピペリジンに関して記載された手順に従ってＮ−Ｃｂｚ−４−（４−ブロモ−２−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンを製造した。この材料を、Wisansky, WA; Ansbacher, S; J. Am. Chem. Soc.; 1941, 2532の手順に基づいて、還流ＤＭＦ中でベンジルアミン、ＣｕＩおよびＫ2ＣＯ3と反応させ、次いでＴＦＡ中１００℃で２ｈ加熱することによりＣｂｚ−脱保護して、４−（４−ブロモ−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンを得た。（１４）Dallacker, F.ら； Z. Naturforsch; 1979, 1434に従って、ナフト［２,３−ｄ］−１,３−ジオキソール−４−カルボン酸を製造した。
【化２５】
2002526527.tif 000007