【手続補正書】
【提出日】平成17年7月26日(2005.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  多座標的造影剤であって、該造影剤は、以下：
足場（Ｓ）；
該足場（Ｓ）にその異なる原子において共有結合している、少なくとも２個の標的結合部分（ＴＢＭ）；
少なくとも２個の画像向上部分（ＩＥＭ）であって、ここで、該ＩＥＭの各々は、該足場（Ｓ）に共有結合しているか、または介在するリンカー（Ｌ）に共有結合しているかの、いずれかであり、該リンカーは、次に、該足場（Ｓ）に共有結合している、ＩＥＭ；
を含有し、ここで、
各ＩＥＭは、常磁性金属イオンのキレートまたは光学染料を含有し；
各ＴＢＭは、該足場（Ｓ）の原子または該リンカー（Ｌ）のいずれかに共有結合しており；そして
各ＴＢＭは、標的に対する親和性を有する、
造影剤。
【請求項２】  次式を有する、請求項１に記載の多座造影剤であって：
（ＴＢＭ）ｑ−Ｓ−［Ｌｍ−ＩＥＭｎ］ｐ
ここで、
ＴＢＭは、標的結合部分であり、Ｓは、足場であり、Ｌは、リンカーであり、ＩＥＭは、画像向上部分であり、そして
ｑ、ｍ、ｎおよびｐは、全て、独立した整数であり、ここで、
ｑは、２および６を含めた２〜６の整数であり、
各ｍは、独立して、０または１であり、
各ｎは、独立して、２および４を含めた２〜４の整数であり、
ｐは、２および４を含めた２〜４の整数であり、そして
ここで、各ＴＢＭは、直接の化学結合により、Ｓに共有結合しており、
各Ｌは、もし存在するなら、直接の化学結合により、少なくとも１つのＩＥＭに共有結合しており、
各Ｌは、もし存在するなら、直接の化学結合により、Ｓに共有結合しており、そして
少なくとも２個のＴＢＭは、該足場の異なる原子に結合している、
造影剤。
【請求項３】  前記足場が、オリゴアルキレンアミンであり、前記ＩＥＭが、ジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカンから誘導され、そして少なくとも１０１５Ｍ−１のＫｆを有し、前記ＴＢＭが、ペプチドを含み、そして該足場の窒素原子に共有結合しており、そして該ＩＥＭの各々が、直接的にかまたは介在するリンカーを介してかのいずれかで、該ＴＢＭとは異なる該足場の窒素原子と共有結合している、請求項１または２に記載の多座造影剤。
【請求項４】  以下の構造（ＩＸ）を有する、請求項３に記載の多座造影剤であって：
【化１】
2003505519.tif 000001
ここで、各ｍは、独立して、１および８を含めた１〜８の整数であり；
各Ａは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、ＮＨ、ＮＲ、およびＣＨＲからなる群から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、そして、ここで、４個までの炭素原子は、必要に応じて、ハロゲン、Ｏ、ＮまたはＳで置換され；そして
ｎは、２および１０を含めた２〜１０の整数である、
造影剤。
【請求項５】  以下の構造（ＶＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の多座造影剤であって：
【化２】
2003505519.tif 000002
ここで、ｍは、１および１０を含めた１〜１０の整数であり；
ｎは、２および１０を含めた２〜１０の整数であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ａは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、ＮＨ、ＮＲおよびＣＨＲからなる群から選択され；そして
各Ｂは、独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；そして
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、そして、ここで、４個までの炭素原子は、必要に応じて、ハロゲン、Ｏ、ＮまたはＳで置換される、
造影剤。
【請求項６】  以下の構造（Ｘ）を有する、請求項５に記載の多座造影剤であって：
【化３】
2003505519.tif 000003
ここで、ｍは、１および１０を含めた１〜１０の整数であり；
ｎは、２および１０を含めた２〜１０の整数であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ａは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、ＮＨ、ＮＲ、およびＣＨＲからなる群から選択され；そして
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、そして、ここで、４個までの炭素原子は、必要に応じて、ハロゲン、Ｏ、ＮまたはＳで置換される、
造影剤。
【請求項７】  請求項１に記載の多座造影剤であって、該造影剤は、以下：
ａ）２以上の画像向上部分（ＩＥＭ）；
ｂ）２以上の標的結合部分（ＴＢＭ）；
ｃ）該ＴＢＭおよびＩＥＭが結合する足場；ならびに
ｄ）該ＩＥＭを該足場に結合するための任意のリンカー、
を含有し、ここで、該足場は、式（ＸＩＩ）の構造を含む：
【化４】
2003505519.tif 000004
ｍおよびｎは、独立して、整数であり、ここで、
ｍは、０および３を含めた０〜３の整数であり、
ｎは、０および２を含めた０〜２の整数であり、
各Ａは、独立して、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ、およびＣＨＲからなる群から選択され、ここで：
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり、そして、ここで、４個までの炭素原子は、必要に応じて、ハロゲン、Ｏ、ＮまたはＳで置換される、
造影剤。
【請求項８】  Ａが、Ｃ＝ＯまたはＯである、請求項４、５、６または７に記載の造影剤。
【請求項９】  前記ＴＢＭがペプチドを含み、該ペプチドが、血栓、フィブリン、またはその可溶性フラグメントに対して親和性を有する、請求項４、５、６、または７に記載の造影剤。
【請求項１０】  前記ＩＥＭが、ジエチレントリアミンおよびテトラアザシクロドデカンの誘導体の、常磁性金属イオンキレートからなる群から選択され、各キレートが、少なくとも１０１５Ｍ−１のＫｆを有する、請求項４、５、６、または７に記載の多座造影剤。
【請求項１１】  前記ＩＥＭが、ジエチレントリアミン五酢酸と常磁性金属イオンとのキレートである、請求項１０に記載の造影剤。
【請求項１２】  式（ＸＩＩＩ）の構造を有する、多座造影剤であって：
【化５】
2003505519.tif 000005
ここで、ＴＢＭがペプチドである、造影剤。
【請求項１３】  標的の診断医療画像化のためのキットであって：
（ａ）請求項１に記載の造影剤；
（ｂ）該造影剤を投与することを指示し、それによって該造影剤を該標的に結合させ、そして該標的を、該造影剤の存在下で画像化する指示書
を備える、キット。
【請求項１４】  前記医療画像がＭＲ画像であり、各ＩＥＭが、常磁性金属イオンのキレートを含有し、そして前記造影剤の緩和率は、前記標的の存在下で、該標的の非存在下での緩和率より少なくとも２倍大きい、請求項１３に記載の標的の、医療画像化キット。
【請求項１５】  前記緩和率が、前記標的の存在下で、ＩＥＭ１個あたり、少なくとも１０ｍＭ−１ｓ−１である、請求項１４に記載のＭＲ画像化のためのキット。
【請求項１６】  前記緩和率が、前記標的の存在下で、ＩＥＭ１個あたり、少なくとも１５ｍＭ−１ｓ−１である、請求項１４に記載のＭＲ画像化のためのキット。
【請求項１７】  前記緩和率が、前記標的の存在下で、ＩＥＭ１個あたり、少なくとも２０ｍＭ−１ｓ−１である、請求項１４に記載のＭＲ画像化のためのキット。
【請求項１８】  前記緩和率が、前記標的の存在下で、ＩＥＭ１個あたり、少なくとも２５ｍＭ−１ｓ−１である、請求項１４に記載のＭＲ画像化のためのキット。
【請求項１９】  前記緩和率が、前記標的の存在下で、ＩＥＭ１個あたり、少なくとも３０ｍＭ−１ｓ−１である、請求項１４に記載のＭＲ画像化のためのキット。
【請求項２０】  標的の医療用画像化のための診断組成物を調製するための、請求項１または請求項２に記載の造影剤の使用であって、ここで、該標的は、タンパク質、多糖類、細胞、流体、糖タンパク質または血栓である、使用。
【請求項２１】  磁気共鳴画像化のためのキットであって、該キットは以下：
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の造影剤であって、
ここで該造影剤のＩＥＭが、常磁性金属イオンのキレートを含有し、そして
該造影剤が、血管系中の標的に局在化する造影剤；ならびに
該造影剤を投与することを指示し、そして流動する血液の磁気共鳴シグナルと比較して、該局在化した造影剤を含む該標的の該磁気共鳴シグナルのコントラスト比を増大する、コントラスト増大画像シーケンスを適用することを指示する、指示書
を備えるキット。
【請求項２２】  前記標的が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群から選択される、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】  血管系中の標的の医療用共鳴画像化（ＭＲＩ）のための、請求項２１に記載のキットであって、ここで該造影剤が、血栓塞栓症の部位に局在する、キット。
【請求項２４】  血管系中の標的の医療用共鳴画像化（ＭＲＩ）のための、請求項２１に記載のキットであって、ここで該コントラスト増大画像シーケンスが、黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスを含む、キット。
【請求項２５】  血管系中の標的の医療用共鳴画像化（ＭＲＩ）のための、請求項２４に記載のキットであって、ここで該黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、高速スピンエコーシーケンスである、キット。
【請求項２６】  血管系中の標的の医療用共鳴画像化（ＭＲＩ）のための、請求項２４に記載のキットであって、ここで該黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、フロースポイルド勾配エコーシーケンスである、キット。
【請求項２７】  動物の血管系中の静的標的の存在または非存在を決定するためのシステムであって、該システムは、以下：
該静的標的に結合し得るＭＲＩ造影剤；および
コントラスト増大画像シーケンスを使用して、該動物の血管系を画像化するための手段であって、該コントラスト増大画像シーケンスが、該ＭＲＩ造影剤が結合した該静的標的の磁気共鳴シグナルのコントラスト比を、背景の血液または組織の磁気共鳴シグナルに対して優先的に増加させ得る、手段、
を備える、システム。
【請求項２８】  前記背景血液が、流動する血液である、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】  前記背景組織が、脂肪である、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】  前記静的標的が、タンパク質を含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３１】  前記タンパク質が、フィブリンおよびコラーゲンから選択される、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】  前記静的標的が、血栓塞栓症、動脈瘤、塞栓症、および血栓からなる群より選択される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３３】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３４】  前記黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、高速スピンエコーシーケンスを含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】  前記黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、フロースポイルド勾配エコーシーケンスを含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３６】  前記黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、体積外抑制シーケンスを含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３７】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、フローインディペンデント技術を含み、該フローインディペンデント技術が、前記背景の血液および組織に対する、ＭＲＩ造影剤が結合した前記静的標的のＴ１の差異に起因して、前記コントラスト比を増強し得る、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３８】  前記フローインディペンデント技術が、反転回復調製シーケンスである、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】  前記フローインディペンデント技術が、飽和回復調製シーケンスである、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４０】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、Ｔ２調製シーケンスを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４１】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、磁化移動調製シーケンスを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４２】  前記ＭＲＩ造影剤の緩和率が、前記静的標的への結合の際に増加する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４３】  前記ＭＲＩ造影剤が、ＴＢＭおよびＩＥＭを含有し、該ＴＢＭが、前記静的標的に対する親和性を有し、そして該ＩＥＭが、以下：
（１）ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、およびＤＯＴＭＡからなる群より選択される、キレート剤；ならびに
（２）Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＶ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｐｒ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩ）、およびＥｕ（ＩＩＩ）からなる群より選択される、常磁性金属イオン、
の間での錯体を含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４４】  動物の血管系中の静的標的の存在または非存在を決定するためのキットであって、該キットは、以下：
該静的標的に結合し得るＭＲＩ造影剤；および
コントラスト増大画像シーケンスを使用して、該動物の血管系を画像化するための手段であって、該コントラスト増大画像シーケンスが、該ＭＲＩ造影剤が結合した該静的標的の磁気共鳴シグナルのコントラスト比を、背景の血液または組織の磁気共鳴シグナルに対して優先的に増加させ得る、手段、
を備える、キット。
【請求項４５】  前記背景血液が、流動する血液である、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】  前記背景組織が、脂肪である、請求項４４に記載のキット。
【請求項４７】  前記静的標的が、タンパク質を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４８】  前記タンパク質が、フィブリンおよびコラーゲンから選択される、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】  前記静的標的が、血栓塞栓症、動脈瘤、塞栓症、および血栓からなる群より選択される、請求項４４に記載のキット。
【請求項５０】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスを含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項５１】  前記黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、高速スピンエコーシーケンスを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】  前記黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、フロースポイルド勾配エコーシーケンスを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５３】  前記黒色血液ＭＲ血管造影シーケンスが、体積外抑制シーケンスを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５４】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、フローインディペンデント技術を含み、該フローインディペンデント技術が、前記背景の血液および組織に対する、ＭＲＩ造影剤が結合した前記静的標的のＴ１の差異に起因して、前記コントラスト比を増強し得る、請求項４４に記載のキット。
【請求項５５】  前記フローインディペンデント技術が、反転回復調製シーケンスである、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】  前記フローインディペンデント技術が、飽和回復調製シーケンスである、請求項５４に記載のキット。
【請求項５７】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、Ｔ２調製シーケンスを含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項５８】  前記コントラスト増大画像シーケンスが、磁化移動調製シーケンスを含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項５９】  前記ＭＲＩ造影剤の緩和率が、前記静的標的への結合の際に増加する、請求項４４に記載のキット。
【請求項６０】  前記ＭＲＩ造影剤が、ＴＢＭおよびＩＥＭを含有し、該ＴＢＭが、前記静的標的に対する親和性を有し、そして該ＩＥＭが、以下：
（１）ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、およびＤＯＴＭＡからなる群より選択される、キレート剤；ならびに
（２）Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＶ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｐｒ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩ）、およびＥｕ（ＩＩＩ）からなる群より選択される、常磁性金属イオン、
の間での錯体を含む、請求項４４に記載のキット。