【手続補正書】
【提出日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】    (a) 粗免疫グロブリン含有血漿タンパク質画分の水性懸濁液を調製し；
(b) 工程(a)の懸濁液に実質的にタンパク質非変性の水溶性沈降剤を、モノマー免疫グロブリンGを実質的に沈降させずに、非免疫グロブリンGタンパク質、凝集免疫グロブリン及びウイルス粒子のような潜在的に感染性の粒子を含む粒子を高い割合で沈降させるのに十分な量で加え、それによって固形沈澱物と液体上清の混合物を生じ；
(c) 工程(b)の混合物から透明化した免疫グロブリンG含有上清を回収し；
(d) 工程(c)の透明化した免疫グロブリンG含有上清を、アニオン交換樹脂、次いでカチオン交換樹脂にかけ、ここで、アニオン交換クロマトグラフィーとカチオン交換クロマトグラフィーに用いられる緩衝液が同じ緩衝液で、その同一の緩衝液のpHが6.0未満であり；
(e) 免疫グロブリンGを実質的に溶出させずに樹脂から夾雑物を除去するのに十分なpHとイオン強度を有する緩衝液を用いて、工程(d)のカチオン交換樹脂からタンパク性夾雑物とタンパク性沈降物を洗出し、
(f) 免疫グロブリンGを効率的に溶出するのに十分なpHとイオン強度を有する実質的に非変性の緩衝液を用いて、工程(e)のカチオン交換樹脂から免疫グロブリンGを溶出し、それによって、免疫グロブリンG含有溶出物を回収し；
(g) 工程(f)の免疫グロブリンG含有溶出物にダイアフィルトレーション/限外ろ過を行って溶出物を濃縮及び/又は透析し、任意に安定剤を加え；
(h) ダイアフィルトレーション/限外ろ過をし、任意に安定化された工程(g)の免疫グロブリンG含有画分に、殺ウイルス量のウイルス不活化剤を加え、実質的にウイルスの危険がない免疫グロブリンG含有液を得て；
(i) 工程(h)の免疫グロブリンG含有液を、アニオン交換樹脂、次いでカチオン交換樹脂にかけ；
(j) 免疫グロブリンGを実質的に溶出させずにタンパク性夾雑物とウイルス不活化剤を樹脂から洗出するのに十分なpHとイオン強度を有する緩衝液を用いて、工程(i)のカチオン交換樹脂を洗浄し；
(k) 免疫グロブリンGを有効に溶出するのに十分なpHとイオン強度を有する実質的に非変性の緩衝液を用いて、工程(j)のカチオン交換樹脂から免疫グロブリンGを溶出し、それにより免疫グロブリンG含有溶出物を回収し；かつ
(l) 工程(k)の免疫グロブリンG含有溶出物をダイアフィルトレーション/限外ろ過に付してイオン強度を低くし、溶液の免疫グロブリンGを濃縮し、かつ糖類を加えて重量オスモル濃度を調整する
工程からなる、粗免疫グロブリン含有血漿タンパク質画分から免疫グロブリンG (IgG)を精製する方法。
【請求項２】    免疫グロブリンG含有血漿タンパク質画分が、Cohn画分II；Cohn画分II及びIII；及びCohn画分I、II及びIIIからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】    工程(a)の懸濁液が0〜12℃の温度で維持され、かつ工程(a)の懸濁液が6未満のpHで維持される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】    工程(b)のタンパク質沈降剤が、ポリエチレングリコール(PEG)、カプリル酸及び硫酸アンモニウムからなる群から選択される請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】    タンパク質沈降剤が、分子量範囲3000〜8000DaのPEG、例えばPEG 3350、PEG 4000、PEG 5000及びPEG 6000からなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】    工程(i)のアニオン交換樹脂とカチオン交換樹脂が、連続してつながれている請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】    アニオン交換クロマトグラフィーとカチオン交換クロマトグラフィーに用いられる緩衝液が同じ緩衝液で、その同一の緩衝液のpHが6.0未満である請求項６に記載の方法。
【請求項８】    工程(d)及び/又は工程(i)のアニオン交換樹脂がジエチルアミノエチル基を含み、及び/又は工程(d)及び/又は工程(i)のカチオン交換樹脂がカルボキシメチル基を含み、樹脂が好ましくはDEAE Sepharose FF(登録商標)及びCM Sepharose FF(登録商標)である請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】    工程(b)〜(l)を通して用いられる緩衝液が酢酸緩衝液で、例えばpH5.0〜6.0かつモル濃度5〜25mMの酢酸緩衝液である請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】  工程(h)のウイルス不活化剤が、少なくとも1つの非イオン性又はイオン性洗剤と少なくとも1つの溶媒の混合物である請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】  工程(h)のウイルス不活化剤が、少なくとも1つの実質的に非変性の洗剤と少なくとも1つのトリ(低級アルキル)リン酸溶媒の混合物である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】  請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法で得ることができる免疫グロブリン生成物。
【請求項１３】  a)  98％より高い純度、
b)  98.5％より高いIgGモノマーとダイマーの含量、
c)  １リットル当たり4mg未満のIgA含量、及び
d)  IgG 1、IgG 2、IgG 3及びIgG 4の含量
の特徴を有する免疫グロブリン生成物。
【請求項１４】  洗剤、PEG又はアルブミンを安定剤として含有しない請求項１３に記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項１５】  3mg/l未満のIgAを含む請求項１３又は１４に記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項１６】  55〜65％のIgG 1、30〜40％のIgG 2、2〜5％のIgG 3及び1〜4％のIgG 4を含む請求項１３〜１５のいずれか１つに記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項１７】  0.5％未満のポリマーと凝集物を含む請求項１３〜１６のいずれか１つに記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項１８】  液体である請求項１３〜１７のいずれか１つに記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項１９】  薬剤に用いられる請求項１３〜１８のいずれか１つに記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項２０】  即時の静脈投与用の請求項１９に記載の免疫グロブリン生成物。
【請求項２１】  PID(原発性免疫欠乏症)、SID(二次免疫欠乏症)、ITP(特発性血小板減少性紫斑病)、多発性神経根炎、末梢多発性神経障害、川崎病、多発性筋炎、重篤な慢性自己免疫疾患、慢性炎症性脱髄多発性神経障害(CIDP)、多病巣性運動神経障害、多発性硬化症、重症筋無力症、イートン-ランバート症候群、視神経炎、癲癇、流産体質、原発性抗リン脂質症候群、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、全身性強皮症、脈管炎、ベーゲナー肉芽腫、シェーゲレン症候群、小児関節リウマチ、自己免疫好中球減少症、自己免疫溶血性貧血、好中球減少症、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、喘息、敗血性ショック症、慢性疲労症候群、乾癬、毒性ショック症候群、糖尿病、副鼻腔炎、膨張性心筋症、心内膜炎、アテローム性動脈硬化症、成人AIDS及び細菌感染の哺乳類の治療用薬物を製造するための請求項１３〜２０のいずれか１つに記載の免疫グロブリン生成物の使用。
【請求項２２】  哺乳類がヒトである請求項２１に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
試験により、認可されているIVIG生成物に匹敵する本発明の生成物の臨床上の作用が示された。生成物は患者に十分に耐性であり、循環中の免疫グロブリンのターンオーバー時間は4週間であることが測定されている。この試験で、IVIGの免疫調節作用、SSIは圧倒的であることが分かった(データは実施例３に示す)。
IVIGの適応症は、一般的に可変性の免疫欠乏症、ウィスコット-アルドリッチ症候群及び重篤複合免疫不全(SCID)を含む原発性の低/無ガンマグロブリン血症、慢性リンパ性白血病(CLL)及び多発性骨髄腫患者における二次的な低/無ガンマグロブリン血症、小児AIDS及び細菌感染、急性及び慢性の特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、同種異系骨髄移植(BMT)、川崎病及びギリアン-バレー症候群、神経：慢性炎症性脱髄多発性神経障害(CIDP)、多病巣性運動神経障害、多発性硬化症、重症筋無力症、イートン-ランバート症候群、視神経炎、癲癇；婦人科：流産体質、原発性抗リン脂質症候群；リウマチ：関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、全身性強皮症、脈管炎、ベーゲナー肉芽腫、シェーゲレン症候群、小児関節リウマチ；血液：自己免疫好中球減少症、自己免疫溶血性貧血、好中球減少症；胃腸：クローン疾患、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患；その他：喘息、敗血性ショック症、慢性疲労症候群、乾癬、毒性ショック症候群、糖尿病、副鼻腔炎、膨張性心筋症、心内膜炎、アテローム性動脈硬化症、成人AIDS及び細菌感染がある。