【手続補正書】
【提出日】平成18年2月13日(2006.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一種またはそれ以上のEGFRキナーゼ阻害剤(2)との組み合わせで、一種またはそれ以上の抗コリン作動薬(1)を、場合によりそのエナンチオマーとして、そのエナンチオマーの混合物として、あるいはそのラセミ体として、場合により溶媒和物または水和物として含有し、および場合により医薬的に許容される賦形剤を共に含有することを特徴とし、
前記有効成分(1)が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩からなる群から選択されるものであり、
前記有効成分(2)が、以下に列挙する化合物（医薬的に許容されるその酸付加塩類として存在していてもよい）から選択される、医薬組成物：
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-{(ビニルカルボニル)アミノ}-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ] -キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン、
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キナゾリン、
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)-キナゾリン、
セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGFおよびMab ICR-62。
【請求項２】
前記有効成分(1)および(2)が、単一の処方物中に一緒に、または2種の別々の処方物中に含まれる、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記有効成分(1)が、チオトロピウム塩である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分(1)が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはメチル硫酸塩として、好ましくは臭化物として存在する、請求項1〜3の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分(2)が、以下に列挙する化合物（医薬的に許容されるその酸付加塩類として存在していてもよい）から選択される、請求項1〜4の何れか1項に記載の医薬組成物：
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン。
【請求項６】
前記有効成分(2)が、以下に列挙する化合物（医薬的に許容されるその酸付加塩類として存在していてもよい）から選択される、請求項1〜5の何れか1項に記載の医薬組成物：
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリンおよび
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン。
【請求項７】
前記有効成分(1)対前記有効成分(2)の質量基準の比が、1:800〜20:1なる範囲、好ましくは1:600〜10:1なる範囲内にある、請求項1〜6の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
単一投与が、前記有効成分(1)および(2)の組み合わせの1000〜100000μg、好ましくは1500〜50000μgなる範囲内の用量に相当する、請求項1〜7の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、吸入に適した処方物形態にある、請求項1〜8の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、吸入性粉剤、噴射剤含有計量エアゾール、および噴射剤を含まない吸入性溶液または懸濁剤から選択される処方物である、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が吸入性粉剤であり、該粉剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖および多糖類、ポリアルコール類、塩類またはこれらの混合物から選択される賦形剤との混合物として、前記有効成分(1)および(2)を含む、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤が250μmまで、好ましくは10〜150μmなる範囲の最大平均粒径を持つ請求項11記載の吸入性粉剤。
【請求項１３】
前記組成物が吸入性粉剤であり、該粉剤がその成分として、前記有効成分(1)および(2)のみを含む、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項11、12又は13に記載の吸入性粉剤を含むことを特徴とする、カプセル剤。
【請求項１５】
前記組成物が噴射剤含有吸入性エアゾールであり、該エアゾールが溶解または分散状態で、前記有効成分(1)および(2)を含む、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１６】
噴射剤ガスとして、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタンまたはイソブタン、またはハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化および/またはフッ素化誘導体を含む、請求項15記載の噴射剤含有吸入性エアゾール。
【請求項１７】
前記噴射剤ガスが、TG11、TG12、TG134a、TG227、またはこれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227、またはこれらの混合物である、請求項16記載の噴射剤含有吸入性エアゾール。
【請求項１８】
場合により、補助溶剤、安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤、およびpH調節手段から選択される、1種またはそれ以上の他の成分をも含む、請求項15、16又は17記載の噴射剤含有吸入性エアゾール。
【請求項１９】
5質量％までの前記有効成分(1)および/または(2)を含むことができる、請求項15〜18の何れか1項に記載の噴射剤含有吸入性エアゾール。
【請求項２０】
前記組成物が噴射剤を含まない吸入性溶液または懸濁剤であり、該溶液または懸濁剤が、水、エタノールまたは水とエタノールとの混合物を溶剤として含む、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項２１】
pHが2〜7、好ましくは2〜5なる範囲内にある、請求項20記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２２】
pHが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマール酸、酢酸、蟻酸およびプロピオン酸またはこれらの混合物からなる群から選択される酸によって調節される、請求項21記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２３】
場合により、他の補助溶剤、および/または賦形剤をも含む、請求項20〜22の何れか1項に記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２４】
前記補助溶剤として、ヒドロキシル基または他の極性基を含む成分、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む、請求項23記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２５】
前記賦形剤として、界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤および/または保存剤、香味料、医薬的に許容される塩および/またはビタミンを含む、請求項23または24に記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２６】
前記錯化剤として、エデト酸またはエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含む、請求項25記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２７】
前記酸化防止剤として、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンEおよびトコフェロールからなる群から選択される化合物を含む、請求項25または26に記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２８】
前記保存剤として、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、および安息香酸塩から選択される化合物を含む、請求項25、26又は27に記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項２９】
前記有効成分(1)および(2)並びに該溶剤に加えて、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸ナトリウムのみを含む、請求項23〜28の何れか1項記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項３０】
前記有効成分(1)および(2)並びに該溶剤に加えて、塩化ベンザルコニウムのみを含む、請求項23〜28の何れか1項記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項３１】
濃縮物または無菌のそのまま使用できる吸入性溶液または懸濁剤である、請求項20〜30の何れか1項記載の吸入性溶液または懸濁剤。
【請求項３２】
気道の炎症性および/または閉塞性諸疾患の治療用薬物を製造するための、請求項1〜31の何れか1項記載の組成物の使用。