【手続補正書】
【提出日】平成18年9月11日(2006.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
さらに、ＷＯ ９８／２５０２９において、ケー・シー・ニコラウらは、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンアナログ、固相および液相化学を用いることによるエポチロンアナログのライブラリーの製造を記載し、そして特許請求している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
得られた式６の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｅ）の中間体として使用され、そして
ｅ）上の式６のトリ保護されたトリス−シリルエーテル化合物を、不活性溶媒またはそれらの混合物、たとえばＴＨＦ中のＴＡＳＦまたはＨＦ−ピリジン中で脱シリル試薬または酸で加水分解し、選択的に脱シリル化された式７
【化１７】
2006511469.tif 000001
〔式中、Ｒ２および
【化１８】
2006511469.tif 000002
は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
式９の化合物の製造のための上記の製造順序の反応工程ａ）〜ｇ）は、以下にさらに詳細に記載したように行われる：
ａ）式１の化合物を、たとえば、ジクロロメタン中ＴｉＣｌ４およびヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ２ＮＥＴ）の存在下で−７８℃の温度、その後０℃の温度にて式２の化合物と反応させ、式３の化合物を得る。
ｂ）得られた式３の化合物を、２,６−ルチジンの存在下で−２０〜２５℃の温度、とりわけ−１０℃の温度にて不活性溶媒としてジクロロメタン中でシリル−エーテル形成化合物、たとえばＴＰＳＣｌ、ＴＢＤＭＳＯＴｆと反応させ、式４の化合物を形成させる。
ｃ）得られた式４の化合物を、ＤＭＥ中のＴＢＡＯＨ／Ｈ２Ｏ２またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯ２Ｈでスルタム補助基を脱離することによりカルボン酸に変換し、式５の化合物を得る。
ｄ）得られた式５の化合物を、メシレートまたはトシレート基などを開裂させるため不活性溶媒としてＴＨＦ中の還元剤としてＬｉＢＨＥＴ３と反応させ、式６の化合物を得る。
ｅ）得られた式６の化合物を、脱シリル試薬、とりわけ不活性溶媒、たとえばピリジンまたはＴＨＦ中のＴＡＳＦまたは有機酸、とりわけＨＦ−ピリジンで加水分解し、式７の化合物を得る。
ｆ）得られた式７の化合物を、ヤマグチら（Yamaguchi et al）にしたがって、たとえば、ヒドロキシ酸をＥｔ３Ｎおよび２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドで比較的低温、たとえば０℃にて処理し、その後、反応混合物を４−ＤＭＡＰのトルエン溶液に添加し、そして温度を約７５℃に上昇させて、マクロラクトン化し、式８の化合物を得る。
ｇ）得られた式８の保護エポチロン誘導体を、不活性溶媒としてのピリジン中のＨＦ−ピリジンで処理し、そして両方のシリルエーテル保護基（ＴＰＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ）を開裂後、式９〔式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は上で記載した意義を有する。〕のエポチロン誘導体を得、そして所望により式９の化合物［Ｒ１およびＲ２は式９で定義した意義を有する。］を慣用的方法により金属カチオンで塩に変換してもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
（２Ｅ,６Ｅ）−（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンチル］−６−メチル−７−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ヘプタ−２,６−ジエン酸 メチルエステル（ＸＩＩＩ）
イリド（ＸＩ）（２７ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を、周囲温度にてアルゴン下で、アルデヒド（ＸＩＩ）（１２.７ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液で処理した。得られた混合物を７０℃にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残りの固体残渣（３７.８ｇ）を３７０ｍｌのヘプタンに溶かし、そして連続的に、４０℃にて３０分間、室温にて２.５時間、および最後に０℃にて３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをヘプタン（２X６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を集め、そして真空中で濃縮すると、黄色がかったオイルとして２４.８５ｇのウィッテッヒ生成物ＸＩＩＩを得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。Ｒｆ＝０.５９（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) δ 6.90 (s, 1H, C5''-H), 6.77 (t, J=7.5 Hz, 1H, C3-H), 6.47 (s, 1H, C7-H), 4.20 (dd, J=7.2, 5.4 Hz, 1H, C5-H), 3.69 (s, 3H, CO2CH3), 3.40 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H, C5'-Ha), 3.31 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1H, C5'-Hb), 2.68 (s, 3H, C2''-CH3), 2.44-2.36 and 2.28-2.21 (two m, 4H, C4-H2 and C1'-H2), 2.00 (s, 3H, C6-CH3), 1.30-1.15 (two m, 4H, C2'-H2, C3'-Ha and C4'-H), 1.06-0.99 (m, 1 H, C3'-Hb), 0.86 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.85 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.83 (d, J=6.6, 3H, C5'-CH3), 0.05 (s, 3 H, SiCH3), 0.01 (s, 6 H, two SiCH3), -0.01 (s, 3 H, SiCH3).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ブタ−３−エニル］−２−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−ペンチル）−オキシラニルメチルエステル（１）
アルコールＸＶＩＩ（３.１１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（１０ｍｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）およびＳＯ３−ピリジン（３.６１ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液（これは、５分間かけて添加された）で連続的に処理した。０℃にて１時間撹拌後、反応混合物を水性ＮａＨＳＯ４（１０％、２０ｍｌ）でクエンチし、そしてＴＢＭＥ（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２X２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。アルデヒド１は淡黄色のオイルとして得られた（２.２０ｇ、ＸＩＶに基づいて４つの工程で７６％収率）。Ｒｆ＝０.３９（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）.
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
アルドール生成物（３）
「２」（７５０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.６ｍｌ）溶液を、−７８℃にてアルゴン雰囲気下で、０.５Ｍ ＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３.００ｍｌ、１.５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２５７μｌ、１.５０ｍｍｏｌ）で連続的に処理すると、溶液は直ちに濃い暗赤色となった。−７８℃にて１０分間の撹拌後、「１」（９００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１.９ｍｌ）溶液を滴下した。その後、反応溶液を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで０℃まで昇温し、そしてさらに１５分間撹拌し、この時点で反応終了と判断した（ＴＬＣ）。反応を、ホスフェートバッファー（ｐＨ ７、４ｍｌ）の添加およびＴＢＭＥ（５ｍｌ）での希釈により０℃にてクエンチした。水層をＴＢＭＥ（２X５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X４ｍｌ）およびブライン（４ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１）により精製すると、淡黄色のオイルとしてアルドール生成物「３」（１２００ｍｇ、「１」に基づいて７０％）を得た。Ｒｆ＝０.４２（ＳｉＯ２、１：２ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） １０８４ （５、［Ｍ＋Ｋ］＋）、１０６７ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１０４５ （２６、［Ｍ＋Ｈ］＋）.
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
カルボン酸（５）
「４」（３１８ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（４.８ｍｌ）溶液を、０℃にてＴＢＡＯＨ（７３０μｌ、２.７６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２ ３０％（２８０μｌ、２.７４ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、そして得られた混合物を０℃にて５時間撹拌し、その後後処理した：ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）の水性飽和溶液をＴＢＭＥ（２ｍｌ）とともに添加した。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X２ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X２ｍＬ）およびブライン（２ｍｌ）で連続的に洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇのＳｉＯ２、１％のＡｃＯＨを含有するヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製すると、淡黄色のオイルとして化合物「５」（１０３ｍｇ、３９％）を得た。Ｒｆ＝０.４１ （ＳｉＯ２、３：３：４ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮ−ヘキサン）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） ９８４ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、９６２ （１２、［Ｍ＋Ｈ］＋）.