【手続補正書】
【提出日】平成17年8月5日(2005.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ５−アザキノキサリンをベースとする化合物によりセリン／トレオニンプロテインキナーゼの機能を調整する方法において、セリン／トレオニンプロテインキナーゼを発現する細胞と前記化合物とを接触させる工程を有することを特徴とするセリン／トレオニンプロテインキナーゼの機能を調整する方法。
【請求項２】  セリン／トレオニンプロテインキナーゼがＲＡＦである、請求項１記載の方法。
【請求項３】  セリン／トレオニンプロテインキナーゼの機能を調整する化合物の同定方法において、以下の工程：
（ａ）セリン／トレオニンプロテインキナーゼを発現する細胞と前記化合物とを接触させ、かつ
（ｂ）細胞における効果をモニターする
を有することを特徴とする方法。
【請求項４】  効果が細胞の表現型の変化の有無である、請求項３記載の方法。
【請求項５】  効果が細胞の増殖の変化の有無である、請求項３記載の方法。
【請求項６】  効果がセリン／トレオニンプロテインキナーゼの触媒活性の変化の有無である、請求項３記載の方法。
【請求項７】  該効果がセリン／トレオニンプロテインキナーゼと明細書に記載されるような本来の結合パートナーとの間の相互作用の変化の有無である、請求項３記載の方法。
【請求項８】  以下の工程：
（ａ）細胞を溶解させ、セリン／トレオニンプロテインキナーゼを含有する溶解産物にし、
（ｂ）該セリン／トレオニンプロテインキナーゼを抗体に吸着させ、
（ｃ）吸着させたセリン／トレオニンプロテインキナーゼを１つまたは複数の基質と一緒にインキュベートし、
（ｄ）１つまたは複数の前記基質を固体担体に吸着させる
からなり、その際、細胞における効果をモニターする工程が１つまたは複数の基質のホスフェート濃度の測定からなる、請求項３記載の方法。
【請求項９】  セリン／トレオニンプロテインキナーゼがＲＡＦであり、かつ以下の工程：
（ａ）細胞を溶解させ、ＲＡＦを含有する溶解産物にし、
（ｂ）ＲＡＦを抗体に吸着させ、
（ｃ）吸着させたＲＡＦをＭＥＫおよびＭＡＰＫと一緒にインキュベートし、
（ｄ）ＭＥＫおよびＭＡＰＫを固体担体または１つもしくは複数の抗体に吸着させる
を有し、その際、細胞における効果を測定する工程がＭＥＫおよびＭＡＰＫのホスフェート濃度をモニターすることを含む、請求項３記載の方法。
【請求項１０】  ５−アザキノキサリンをベースとする化合物が構造Ｉ：
【化１】
2001518496.tif 000001
［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロおよびエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部もしくはヘテロアリール環部で置換されていてよい、飽和もしくは不飽和のアルキル、
（ｉｉｉ）Ｘ２およびＸ３が水素、飽和もしくは不飽和のアルキルならびに５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択される、式：ＮＸ２Ｘ３のアミン、
（ｉｖ）ハロゲンまたはトリハロメチル、
（ｖ）Ｘ４が水素、アルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から選択される、式：−ＣＯ−Ｘ４のケトン、
（ｖｉ）Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がアルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部から独立に選択され、かつｎが０または１である、式：−（Ｘ５）ｎ−ＣＯＯＨのカルボン酸または式：−（Ｘ６）ｎ−ＣＯＯ−Ｘ７のエステル、
（ｖｉｉ）Ｘ８およびＸ９が水素、飽和もしくは不飽和のアルキル、ならびにアルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロおよびエステルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択され、かつｎが０または１である、式：（Ｘ８）ｎ−ＯＨのアルコールまたは式：−（Ｘ８）ｎ−Ｏ−Ｘ９のアルコキシ部、
（ｖｉｉｉ）Ｘ１０がアルキル、ヒドロキシル、ならびにアルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロもしくはエステルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から選択される、式：−ＮＨＣＯＸ１０のアミド、
（ｉｘ）Ｘ１１およびＸ１２が水素、アルキル、ならびに５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択される、−ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、
（ｘ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロならびにエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部、
（ｘｉ）式：−ＣＯ−Ｈのアルデヒド、
（ｘｉｉ）Ｘ１３が飽和もしくは不飽和のアルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部から選択される、式：−ＳＯ２−Ｘ１３のスルホン、
からなる群から独立に選択され、
（ｂ）Ｘ１は窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される］で示される式を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】  前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシレート、ニトロならびにエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部で置換されていてよい飽和または不飽和のアルキル、
（ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシレート、ニトロならびにエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部、
からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】  Ｒ１およびＲ２が、独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロ、カルボキシレート、ヒドロキシならびにアルコキシ部からなる群から選択される置換基で置換されていてよいフェニル、
からなる群から独立に選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】  Ｘ１が窒素または酸素である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】  Ｒ６およびＸ１の置換基が一緒になって、明細書に記載されているようなＳＡＱＡＲ置換基からなる群から選択される部を形成する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  ５−アザキノキサリンをベースとする化合物を、明細書に記載されているようなＳＡＱＡＲ化合物からなる群から選択する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】  式Ｉ：
【化２】
2001518496.tif 000002
［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロおよびエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部で置換されていてよい飽和または不飽和のアルキル、
（ｉｉｉ）Ｘ２およびＸ３が水素、飽和もしくは不飽和のアルキル、ならびに５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択される、式：ＮＸ２Ｘ３のアミン、
（ｉｖ）ハロゲンまたはトリハロメチル、
（ｖ）Ｘ４が水素、アルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から選択される、式：−ＣＯ−Ｘ４のケトン、
（ｖｉ）Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がアルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択され、ｎが０または１である、式：−（Ｘ５）ｎ−ＣＯＯＨのカルボン酸または式：−（Ｘ６）ｎ−ＣＯＯ−Ｘ７のエステル、
（ｖｉｉ）Ｘ８およびＸ９が水素、飽和もしくは不飽和のアルキル、ならびにアルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロおよびエステルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択され、かつｎが０または１である、式：（Ｘ８）ｎ−ＯＨのアルコールまたは式：−（Ｘ８）ｎ−Ｏ−Ｘ９のアルコキシ部、
（ｖｉｉｉ）Ｘ１０がアルキル、ヒドロキシル、ならびにアルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロまたはエステルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から選択される、式：−ＮＨＣＯＸ１０のアミド、
（ｉｘ）Ｘ１１およびＸ１２が水素、アルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から独立に選択される、−ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、
（ｘ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、カルボキシレート、ニトロおよびエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部、
（ｘｉ）式：−ＣＯ−Ｈのアルデヒド、
（ｘｉｉ）Ｘ１３が飽和もしくは不飽和のアルキルおよび５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部からなる群から選択される、式：−ＳＯ２−Ｘ１３のスルホン
からなる群から独立に選択され、
（ｂ）Ｘ１は窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される］で示される構造を有する５−アザキノキサリンをベースとする化合物。
【請求項１７】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシレート、ニトロおよびエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部で置換されていてよい飽和もしくは不飽和のアルキル、
（ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシレート、ニトロおよびエステル部からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員のアリール環部またはヘテロアリール環部
からなる群から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】  Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】  Ｒ１およびＲ２が、独立して
（ｉ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシ部からなる群から選択される置換基で置換されていてよいフェニルで置換されていてよいメチル、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシ部からなる群から選択される置換基で置換されていてよいフェニル
からなる群から選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】  Ｒ１およびＲ２が水素、メチル、フェニルおよび４−ヒドロキシフェニルからなる群から独立に選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】  Ｘ１が窒素または酸素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】  Ｒ６およびＸ１の置換基とが一緒になって、明細書に記載されるようなＳＡＱＡＲ置換基からなる群から選択される部を形成する、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】  ５−アザキノキサリンをベースとする化合物を明細書に記載されるようなＳＡＱＡＲ化合物からなる基から選択する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】  請求項１６から２２までのいずれか１項記載の５−アザキノキサリン化合物またはその塩、および生理学的に認容性の賦形剤もしくは希釈剤を含有する医薬品組成物。
【請求項２５】  工程：
（ａ）第１の反応物と第２の反応物とを溶剤中および塩基の存在下に反応させ、その際、第１の反応物は２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンであり、第２の反応物はアルコールまたはアミンであり、これにより第１の中間物質を得、
（ｂ）第１の中間物質と第３の反応物とを触媒および還元剤の存在下に反応させ、その際、第３の反応物は１，２−ジオンであり、
（ｃ）請求項１６記載の化合物を精製する
からなる、請求項１６記載の化合物の合成方法。
【請求項２６】  第２の化合物を明細書に記載されるようなＳＡＱＡＲ反応物からなる群から選択する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】  第３の反応物が４−ヒドロキシフェニルグリオキサール、１−フェニル−１，２−プロパンジオンおよびベンジルからなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】  還元剤が水素である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】  触媒がラネーニッケルである、請求項２５記載の方法。