【手続補正書】
【提出日】平成18年5月23日(2006.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
β3受容体が関与する疾患の治療剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
腸運動のモジュレーターとして、脂肪分解剤、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗緑内障薬または瘢痕形成剤として、子宮収縮抑制剤として、早期陣痛の予防または遅延のための子宮収縮抑制薬としての、炎症性腸疾患のような胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療剤、向精神薬または抗鬱剤としての、月経困難症の治療剤および／または予防剤、ならびに尿失禁の治療剤としての、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
R3は、以下の基：
・-X-R4基（ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2-基を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7（式中、R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）の基を表すが、Xが結合手を表すときは、R4は水素原子を表さない）
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基（ベンゾジオキソランを形成するように）、または
・-CO-NR8R9基（ここで、R8は水素原子、(C1-C4)アルキル基または (C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基を表し、R9は次の基：
−(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
−式-(CH2)n-A（ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されている）の基、
− -NH-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキルから互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）または、
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（ここで、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基（ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）または
・-CH2-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）
を表す）の基のうちの一つから選択される）
のうちの一つから選択される]
に相当する化合物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
このようにして得られる式（XVI）の中間体アルコールを、工程（xiii）において、Gonzales-Camenoら（Tetrahedron、1994、50、10971）により記載された方法によって、ピリジン中、例えばSOCl2を用いて、または例えばOrg. Prep. Proced. Int.、1995、27、122に記載されているようにPOCl3を用いて、不飽和の化合物（XVII）に変換する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
４．１：トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸
エタノール(10ml)中の、エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルフォニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.36 g、0.49 mol)および、1モルの水酸化ナトリウム水溶液(6 ml)の混合物を、45℃で22時間加熱する。 次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加える。その後、1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下に乾燥して、標題の物質(0.3 g、89％)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 689.7
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
実施例１０：エチル トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[3-(ブチルスルフィニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート（化合物Ｎｏ．３４）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
１０．２：エチル  トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート
エタノール(25 ml)中の、(2S)-2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェ
ノキシ]メチル}オキシラン(0.742 g、2.06 mmol)（WO 99/65895に開示された方法と同様
にして、メチルスルホキシドの代わりにブチルスルホキシドから出発し、(S)-(+)-グリシジルノシレート；[α]D = +1.9 (c = 1％, MeOH)を用いることにより得られる）およびエチル  トランス-2-[4-(4-アミノシクロヘキシル)フェノキシ]-2,2-ジメチルアセテート塩酸塩(0.666 g、2.18 mmol) の混合物を還流下に一夜加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ
、得られた物質をメチレンクロライド／メタノール／水性アンモニア(95/5/0.5)の混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(0.730 g、53％)
を黄色油状の形態で得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
１０．３：エチル  トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[3-(ブチルスルフィニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチル
アセテート
トリフルオロ酢酸(12ml)中の、エチル  トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート(0.720 g、1.08 mmol)の溶液を、60℃で3時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで処理する。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させる。このようにして得られる物質を、メチレンクロライド／メタノール／水性アンモニア(9/1/0.1)混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(0.31 g、50％)を固体の形態で得る。
融点58-60℃; [M+H+] = 576; 1H NMR (d6-DMSO, 313K): 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.05-1.24 (m, 2H), 1.27-1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.60-1.72
(m, 1H), 1.77 (bd, 2H, J = 13 Hz), 1.96 (bd, 2H, J = 13 Hz), 2.30-2.47 (m, 2H),
2.58-2.83 (m, 3H), 2.93-3.09 (m, 1H), 3.74-3.89 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.71 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.92 (dd, 1H, Ja = 9 Hz, Jb = 3 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 3 Hz); 7.10 (m, 2H)