【手続補正書】
【提出日】平成18年3月2日(2006.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2005526817.tif 000001
(I)
［式中、
R1 および R2 は、それぞれ独立して、
水素原子；
アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選ばれた炭化水素基であって、当該炭化水素基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシまたはジアルコキシホスホリルオキシから選ばれた１個以上の基によって置換されていてもよく；
または、式
【化２】
2005526817.tif 000002
で表される基であって、
式中ｎは、0から4の整数、R6はN、OおよびSから選ばれた０から４個のヘテロ原子を含む３員ないし７員の芳香族または非芳香族性環状基を表し、該環状基は、所望により、さらに１個の、N、OおよびSから選ばれた０から４個のヘテロ原子を含む３員ないし７員の芳香族または非芳香族性環状基と架橋結合および／または縮合していてもよく、
環状基R6は、所望により、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシおよびジアルコキシホスホリルオキシ から選ばれた１個以上の置換基R7によって置換されていてもよく、
置換基R7である炭化水素鎖および環状部分は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル から選ばれた１個以上の置換基R8によって置換されていてもよく；
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシカルボニルまたはアルキルを表し、該アルキルは、所望により、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルから選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ独立して、
水素；
式-(CH2)n-R6で表される基（ここで、ｎは０から４の整数、R6は上記定義の通りであり、所望により、１個以上の置換基R7によって 置換されてもよく、R7は上記定義の通りであり、所望により、１個以上の置換値R8により置換されていてもよく、R8は上記定義の通りである）；
またはアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選ばれた炭化水素鎖であって、所望により、-(CH2)n-R6、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6、-NH-(CH2)n-R6、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく、該アルコキシ、アルキルチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル鎖は、所望により、-(CH2)n-R6、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、 アミノ、モノアルキルアミノおよび ジアルキルアミノから選ばれた１個以上の置換基によってさらに置換されていていてもよく、ここでそれぞれのｎは独立して０から４の整数であり、それぞれのR6は上記に定義した通りであって、所望により、１個以上の置換基R7によって置換されていてもよく、R7は上記に定義したとおりであって、所望により、１個以上の置換基R8によってさらに置換されていてもよく、R8は上記に定義の通りであり；
または、上記に代わって、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、N、OおよびSから選ばれた１から４個のヘテロ原子を含む３員ないし７員の芳香族または非芳香族性環状基を形成し、それらは所望により、さらに１個の、N、OおよびSから選ばれた０から４個のヘテロ原子を含む３員ないし７員の芳香族または非芳香族性環状基と架橋結合および／または縮合していてもよく、該環状基は、所望により、-(CH2)n-R6 およびR7から選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく、置換基R7の炭化水素鎖および環状部分は、所望により、-(CH2)n-R6およびR8から選ばれた１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、置換基R8のアルキル鎖は、所望により、-(CH2)n-R6、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基R6は、所望により、１個以上の置換基R7によって置換されていてもよく、それぞれの置換基R7は、所望により、１個以上の置換基R8によって置換されていてもよく、ここでｎ、R6、R7およびR8は、それぞれ上記に定義した通りとする。］
またはそのＮ−オキシドあるいはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1およびR2が、それぞれ、独立して、
アルキルを表し、当該アルキルは、所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、式-(CH2)n-R6であらわされる基を表す（ここで、ｎは０から２の整数であり、R6は窒素および酸素から選ばれた０から２個のヘテロ原子を有する３員から７員の芳香性または非芳香性環状基である）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が、共に非置換C1-C6 アルキルである請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素またはハロゲンである請求項１、２および３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
R4が請求項１に定義した通りであり、R5が水素、式-(CH2)n-R6の基またはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれた炭化水素鎖であり、該炭化水素基は、所望により、-(CH2)n-R6および-(CH2)n-O-R6から選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく、それぞれのR6はフェニルまたはピリジルであり、それらは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１から４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
R5が水素またはアルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、
水素；
式(CH2)n-R6の基（ここで、ｎは０、１または２、R6は、N、OおよびSか選ばれた２個までのヘテロ原子を含む、５員から６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、所望により、アルキル、アルコキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれた置換基R7によって置換されていてもよく、置換基R7であるアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、所望により、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびアルキレンジオキシから選ばれた１個または２個の置換基R8によってさらに置換されていてもよい）；または
所望により、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OR6および-SR6から選ばれた１または２個の置換基によって置換されていてもよいアルキル（ここで、R6は１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであって、所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシおよびアルキルチオから選ばれた１個以上の置換基R7によって置換されていてもよく、ここで当該モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル鎖は、所望により、ヒドロキシおよび式(CH2)n-R6の基から選ばれた１または２個の置換基によってさらに置換されていてもよく、ここでｎは０から４の整数であり、R6はアリールである）
である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と共に、所望により、架橋結合を有する５員から７員の芳香族性または非芳香族性環状基を形成し、当該環状基は２個までの窒素原子を含み、所望により、式-(CH2)n-R6の基により、またはアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれた置換基R7により置換されていてもよく、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、所望により式-(CH2)n-R6の基またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選ばれた置換基R8によって置換されていてもよく、置換基R8のアルキル鎖は、所望により、式-(CH2)n-R6の基、ヒドロキシ、ハロゲン, アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、それぞれのR6は、所望により、１個以上の置換基R7によって置換されていてもよく、それぞれのR7 は、所望により、１個以上の置換基R8よって置換されていてもよく、ｎ、R6、R7およびR8は、それぞれ請求項１で定義した意義を有する、請求項１から４の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と共に、１または２個の窒素原子を含み、所望により、架橋アルキレン基を有する、５員、６員または７員の飽和ヘテロシクリル基を形成し、当該環状基が、所望により、式-(CH2)n-R6（ここで、ｎは０、１または２、R6はＮ、ＯおよびＳから選ばれた０，１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族性または非芳香族性環状基、またはアルキルおよびアルケニルから選ばれた置換基R7によって置換されていてもよく、R6は、所望により、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲンから選ばれた１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよく、R7は、所望により、１または２個のフェニルによって置換されていてもよい）によって置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-[2-(6-メトキシピリジン-2-イルオキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
6-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
6-{4-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
6-{4-[4-(3-フルオロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
1-メチル-3-プロピル-6-[4-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-ピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミド、
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
6-{4-[4-(5-クロロチオフェン-2-イルメチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
6-{4-[4-(5-クロロチオフェン-2-イルメチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジエチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(1,3-ジエチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、あるいは、
それらの薬学的に許容される塩またはN-オキシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし１０の何れかにおいて定義した式Ｉの化合物の製造法であって、式IIのスルホニルクロライド：
【化３】
2005526817.tif 000003
(II)
［式中、R1、R2およびR3は請求項１ないし４または１０で定義した通りである。］
を対応するアミンIII：
【化４】
2005526817.tif 000004
(III)
［式中、R4およびR5は、請求項１または５ないし１０で定義した通りである。］
と反応させることを含む、方法。
【請求項１２】
式IIのスルホニルクロオライドが、対応する式IVの化合物：
【化５】
2005526817.tif 000005
(IV)
［式中、R1、R2およびR3は、請求項１ないし４または１０の何れかで定義した通りである。］
と過剰量のクロロスルホン酸との反応によって製造される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式IIの化合物：
【化６】
2005526817.tif 000006
(II)
［式中、R1、R2およびR3は、請求項１ないし４または１０の何れかで定義した通りである。］
【請求項１４】
アデノシンA2Aおよび／またはA2B受容体の拮抗によって改善し得る病理学的状態または疾病の処置に使用するための、請求項１ないし１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１０の何れかに定義された化合物を、薬学的に許容される希釈剤または坦体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１６】
A2Aおよび／またはA2Bアデノシン受容体の拮抗によって改善し得る病理学的状態または疾病の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし１０の何れかに定義された化合物の使用。
【請求項１７】
病理学的状態または疾病が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ウイルソン病、喘息、気管支狭窄、アレルギー疾患、高血圧、動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、糖尿病および／または自己免疫疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アデノシンA2Aおよび／またはA2B受容体の拮抗によって改善し得る病理学的状態または疾病に罹患している対象を処置する方法であって、請求項１ないし１０の何れかに定義された化合物の有効量を当該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
病理学的状態または疾病が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ウイルソン病、喘息、気管支狭窄、アレルギー疾患、高血圧、動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、糖尿病および／または自己免疫疾患である、請求項１８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
今回、ある種の4-(ピロロピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド誘導体が新規な強力かつ選択的A2AおよびA2Bアデノシン受容体のアンタゴニストであり、それ故に、これら疾病の処置あるいは予防に使用され得ることが見い出された。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造法、該化合物の有効量を含む医薬組成物、A2Aおよび／またはA2Bアデノシン受容体の拮抗によって改善され得る病理学的状態または疾病の処置のための医薬の製造における該化合物の使用、および本発明の化合物を、処置を必要としている対象に投与することを含む、A2Aおよび／またはA2Bアデノシン受容体の拮抗によって改善され得る病理学的状態または疾病の処置の方法を提供することである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
より好ましくは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、１または２個の窒素原子を含み、所望により、架橋アルキレン基を有する、５員、６員また７員の、飽和ヘテロシクリル基を形成し（例えば、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたは2,5-メタノピペラジニル基）、該環状基は、所望により、式-(CH2)n-R6（ｎは０、１または２であり、R6は、N、O及びSから選ばれた０、１または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香族性または非芳香族性環状基（例えば、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジルまたはピリミジニル環））の基、またはアルキルおよびアルケニルから選ばれたR7によって置換されていてもよく、該置換基R6は、所望により、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲンから選ばれた、１、２または３個のさらなる置換基によって置換されていてもよく、該置換基R7は、所望により、１または２個のフェニルによって置換されていてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
6-{4-[4-(2-ブロモベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-{4-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル
6-[4-(4-フラン-3-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-[4-(4-チオフェン-2-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
6-{4-[4-(2-ブロモベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジエチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジエチル-6-{4-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジエチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジエチル-6-{4-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジエチル-6-{4-[4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,3-ジエチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-{4-[4-(1,3-ジエチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル
1,3-ジエチル-6-[4-(4-フラン-2-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジエチル-6-[4-(4-チオフェン-2-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
6-{4-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-{4-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル
1,3-ジプロピル-6-[4-(4-チオフェン-2-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(5-クロロチオフェン-2-イルメチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジプロピル-6-[4-(4-ピリジン-4-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-フルオロベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
6-{4-[4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(2-ブロモベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-メチル-3-プロピル-6-{4-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-{4-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
6-{4-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(2-ブロモベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
3-メチル-1-プロピル-6-{4-[4-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
特に、重要であるのは下記の化合物である：
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-[2-(6-メトキシピリジン-2-イルオキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
6-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3-フルオロベンジル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-メチル-3-プロピル-6-[4-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
アデノシン2B受容体サブタイプの競合的放射性リガンド結合
組み換えA2B受容体からのヒト膜は、Receptor Biology, Inc.(USA)から購入した。
HEK293細胞でトランスフェクトしたhA2B受容体からの膜と、放射性リガンドとしての[3H]DPCPX、緩衝液（50mM Tris-HCl （pH 6.5）、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミジン）、2units/ml アデノシンデアミナーセ）、および未標識リガンドを、0.1mlの総容積として、25℃で３時間培養した。非特異的結合を検定するためにNECAを使用した。Brandelの細胞ハーベスター中で、Schleicher&Schuell GF/52 フィルター (0.5% ポリエチルエチレンイミン前浸漬)を用いて細胞を集めた。未結合の放射性リガンドを、氷冷した50 mM Tris-HCl（pH 6.5）4x2 mlで除いた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
以下の実施例は、本発明による医薬組成物およびその製造方法を説明する。
組成物実施例１
3-メチル-6- [5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン (活性成分) 100 mg をそれぞれ含有するカプセル50,000 個が下記処方により製造された:
【表２５】
2005526817.tif 000007
方法
上記成分を60 メッシュ篩で篩過し、適当な混合器に負荷し、50,000 個のゼラチン・カプセルに充填した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
組成物実施例２
6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン (活性成分) 50 mg をそれぞれ含有する錠剤50,000錠が製造された。
【表２６】
2005526817.tif 000008
方法
すべての粉末を、孔径0.6mmのスクリーンを通過させ、適当な混合器で２０分間混合し、9mmのディスクと平面傾斜パンチを用いて３００mg錠に打錠した。この錠剤の崩壊時間は約３分であった。