【手続補正書】
【提出日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍中で選択的に活性物質に変換される抗癌化合物を設計するための酵素の同定法であって、正常および腫瘍からのヒト組織および／または細胞における遺伝子および／またはタンパク質の発現レベルを比較する段階と、腫瘍組織でのそのmRNAおよび／またはタンパク質レベルが正常細胞または正常組織に比べて2倍を超える酵素を選択する段階とを含む方法。
【請求項２】
酵素をDNAマイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応、ノーザンブロッティングおよびインサイチューハイブリダイゼーション、ディファレンシャルディスプレイ、RNアーゼ保護アッセイ法、タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、二次元ゲル電気泳動またはエライザアッセイ法の解析によって同定する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
酵素をDNAマイクロアレイまたはポリメラーゼ連鎖反応の解析によって同定する、請求項2記載の方法。
【請求項４】
正常な細胞または組織が、正常な増殖細胞からのものである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記正常な細胞が、造血前駆細胞、小腸または皮膚からのものである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記正常な組織が、小腸または皮膚からのものである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記造血前駆細胞が、骨髄または臍帯血に由来するものである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
腫瘍を原料とするヒト組織および／または細胞が脳、肺、食道、乳房、胃、膵臓、肝臓、結腸、直腸、腎臓、卵巣、子宮、膀胱、前立腺、皮膚、および血液由来である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
腫瘍中で選択的に活性物質に変換されうる抗癌化合物を、得る、同定する、および／または設計するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法によって同定した酵素の使用。
【請求項１０】
酵素がミクロソームジペプチダーゼ、アリールスルファターゼA、ピロリン5'-カルボキシレダクターゼ、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ、カルボニルレダクターゼ、リシルヒドロキシラーゼ、プロリダーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ、グルタミン：フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ、UDP-ガラクトースセラミドガラクトシルトランスフェラーゼ、リシルオキシダーゼ、エノラーゼ、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、ステアロイル-コエンザイムAデサチュラーゼ、エポキシドヒドロラーゼまたはアルドラーゼCである、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
酵素がミクロソームジペプチダーゼ、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ、ピロリン5'-カルボキシレダクターゼ、カルボニルレダクターゼおよびリシルヒドロキシラーゼ、好ましくはミクロソームジペプチダーゼである、請求項10記載の使用。
【請求項１２】
腫瘍中で選択的に活性物質に変換されうる抗癌化合物の同定法であって、
（a）腫瘍組織でのそのタンパク質レベルが正常組織または正常組織に比べて2倍を超える酵素を発現する細胞を生成する段階と；
（b）該抗癌化合物の増殖阻害活性を評価する段階とを含む方法。
【請求項１３】
酵素が請求項9〜12記載の酵素である、請求項9記載の方法。
【請求項１４】
式（I）
X-Y-Q  （I）
（式中、Xは、請求項9〜12のいずれか一項記載の酵素により、腫瘍中で選択的に活性抗癌物質（Q-Y-H）を生成するよう設計された前駆部分であり；Q-Y-は、Yが-O-、-S-または-N-である活性抗癌物質（Q-Y-H）由来のラジカルである）
の抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
活性抗癌物質（Q-Y-H）のラジカル（Q-Y-）がタキサン、カンプトテシン、抗癌ヌクレオシド、ドラスタチン、アントラサイクリン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤のものである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるタキサンである、請求項15記載の化合物
a）タキソール
[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、
b）タキソテール
[2aR-[2aα,4β,4aα,6β,9α(αR*,βS*,11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸12b-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,6,11-トリヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、
c）IDN 5109
(2R,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ヘキセン酸(3aS,4R,7R,8aS,9S,10aR,12aS,12bR,13S,13aS)-7,12a-ビス(アセチルオキシ)-13-(ベンジルオキシ)-3a,4,7,8,8a,9,10,10a,12,12a,12b,13-ドデカヒドロ-9-ヒドロキシ-5,8a,14,14-テトラメチル-2,8-ジオキソ-6,13a-メタノ-l3aH-オキセト[2'',3'':5',6']ベンゾ[1',2':4,5]シクロデカ[1,2-d]-1,3-ジオキソール-4-イルエステル、
d）BMS 188797
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS、6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-12b-[(メトキシカルボニル)オキシ]-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、および
e）BMS 184476
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS、6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-4-[(メチルチオ)メトキシ]-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル。
【請求項１７】
活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるカンプトテシンである、請求項15記載の化合物
a）カンプトテシン：
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
b）トポテカン
4(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン一塩酸塩、
c）DX-8951f
(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオン、
d）BN-80915
5(R)-エチル-9,10-ジフルオロ-1,4,5,13-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-3H,15H-オキセピノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン、
e）9-アミノカンプトテシン
(S)-10-アミノ-4-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
f）9-ニトロカンプトテシン
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-10-ニトロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン、
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12Hピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン、および
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。
【請求項１８】
活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択される抗癌ヌクレオシドである、請求項15記載の化合物
a）DFDC
2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン、
b）DMDC
2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、
c）FMDC
(E)-2'-デオキシ-2'-(フルオロメチレン)シチジン、
d）Ara-C
1-(β-D-アラビノフラノシル)シトシン、
e）デシタビン
4-アミノ-1-(2-デオキシ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、
f）トロキサシタビン
4-アミノ-1-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2(1H)-ピリミジノン、
g）フルダラビン
2-フルオロ-9-(5-O-ホスホノ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン-6-アミン、および
h）クラドリビン
2-クロロ-2'-デオキシアデノシン。
【請求項１９】
活性抗癌物質Q-Y-Hが下記からなる群より選択されるドラスタチンである、請求項15記載の化合物
a）ドラスタチン10
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[[(1S)-2-フェニル-1-(2-チアゾリル)エチル]アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド、
b）ドラスタチン14
シクロ[N-メチルアラニル-(2E,4E,10E)-15-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチル-2,4,10-ヘキサデカトリエノイル-L-バリル-N-メチル-L-フェニルアラニル-N-メチル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N2-メチルアスパラギニル]、
c）ドラスタチン15
(1S)-1-[[(2S)-2,5-ジヒドロ-3-メトキシ-5-オキソ-2-(フェニルメチル)-1H-ピロール-1-イル]カルボニル]-2-メチルプロピルエステルN,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン、
d）TZT 1027
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[(2-フェニルエチル)アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド、および
e）セマドチン
N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N-(フェニルメチル)-L-プロリンアミド。
【請求項２０】
活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるアントラサイクリンである、請求項15記載の化合物
a）アドリアマイシン
(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-8-(ヒドロキシアセチル)-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩、
b）ダウノマイシン
8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩、および
c）イダルビシン：
(7S,9S)-9-アセチル-7-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,9,11-トリヒドロキシ-ナフタセン-5,12-ジオン。
【請求項２１】
活性抗癌物質(Q-Y-H)がEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項15記載の化合物。
【請求項２２】
活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項21記載の化合物
a）ZD 1839
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-4-キナゾリンアミン、
b）CP 358774
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、
c）PD 158780
N4-(3-ブロモフェニル)-N6-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン、および
d）GW 2016
N-(3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-6-(5-(((2-メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-2-フリル)-4-キナゾリンアミン。
【請求項２３】
活性抗癌物質(Q-Y-H)が、式6-[1-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オンのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤R 115777である、請求項21記載の化合物。
【請求項２４】
式（II）
2005514359.tif 000001
（式中
QおよびYは請求項14に定義のとおりであり、
R0は天然または非天然アミノ酸の側鎖であり
Zは(C1〜C3)アルキレンまたはR3が水素もしくは直鎖(C1〜C4)アルキルである-O-CH(R3)-であり、
R1は水素またはメチルであり、かつ
R2は水素、分枝(C3〜C10)アルキルまたは(C3〜C8)シクロアルキルである）
で表される請求項14記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
(Q-Y-H)が、式（III）
2005514359.tif 000002
（式中
R0は請求項24に定義のとおりであり、
R4はベンゾイルまたはtert-ブトキシカルボニルであり、かつ
R5は水素またはアセチルである）
で表されるタキソールもしくはタキソテールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
R0がメチル、ベンジルまたは2-メチルプロピルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
下記からなる群より選択される、請求項25または26記載の化合物
a）13-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、
b）13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-プロピノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、および
c）13-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、
ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
(Q-Y-H)が、式（IV）
2005514359.tif 000003
（式中
R0、R1、R2およびR3は請求項24に定義のとおりであり、
R6は水素、フッ素、ヒドロキシルもしくはシアノであり、
R7は水素、フッ素もしくはヒドロキシであり、
またはR6およびR7は共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成し、
R8は水素もしくはエチニルであり、
R9は水素、フッ素、ビニルもしくはエチニルであり、かつ
R10は水素もしくはヒドロキシである）
で表される抗癌ヌクレオシドおよびその薬学的に許容される塩である、請求項24記載の化合物。
【請求項２９】
R6が水素、フッ素、ヒドロキシルであり、
R7がフッ素もしくはヒドロキシであり、
またはR6およびR7が共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成する、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
R0が2-メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、(4-シクロヘキシルシクロヘキシル)メチル、アルキルチオメチル、シクロヘキシルチオメチルまたは4-アルコキシベンジルであり、かつ
R3が水素またはメチルである、請求項28および／または29記載の化合物。
【請求項３１】
下記からなる群より選択される、請求項28〜30のいずれか一項記載の化合物
a）(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
b）(2R)-((2S)-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
c）(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
d）2(R)-[2(S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[4(S)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-プロピオン酸、
e）(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
f）(2R)-{(2S)-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-3-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
g）(2R)-[(2S)-アミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
h）(2R)-[(2S)-アミノ-4-エチルスルファニル-ブチリルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸、
i）(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-(3,3-ジフルオロ-(4R)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
j）2(S)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-(3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2(S)-メチル-プロピオン酸、
k）2(R)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ}-2(R)-メチル-プロピオン酸、
l）(2S,3S)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸、
m）(2R,3R)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸、および
n）(2R)-[(2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸イソプロピルエステル、ならびに
その薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
(Q-Y-H)が、式（V）
2005514359.tif 000004
（式中
mは2または3の整数であり、かつ
R0、R2、R6、R7、R8、R9およびR10は請求項28に定義のとおりである）
で表される抗癌ヌクレオシドおよびその薬学的に許容される塩である、請求項24記載の化合物。
【請求項３３】
R6が水素、フッ素もしくはヒドロキシルであり、
R7がフッ素もしくはヒドロキシであり、
またはR6およびR7が共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成する、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R0がシクロヘキシルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、ベンジル、インドール-3-イルメチルまたは4-アルコキシベンジルである、請求項32または33記載の化合物。
【請求項３５】
下記からなる群より選択される、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物
a）(2R)-[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸、
b）(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、
c）(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、および
d）(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、
ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
(Q-Y-H)が、式（VI）
2005514359.tif 000005
（式中
mは1から3の整数であり、
nは0から1の整数であり、
R0は請求項22に定義のとおりであり、
R11は水素もしくはフッ素であり、
R12は水素、フッ素、メチルもしくはヒドロキシであり、
R13は水素、アミノ、ニトロもしくは(ジメチルアミノ)メチルであり、
R14は水素、(C1〜C4)アルキル、(4-メチルピペラジニル)メチルもしくは(tert-ブトキシイミノ)メチルであり、
またはR13およびR14、もしくはR11およびR12は共に5もしくは6員環を形成し、5もしくは6員環は1もしくは2個のヘテロ原子を選択的に含み、かつ(C1〜C8)アルキル、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、および／もしくはジ-(C1〜C4)アルキルアミノからなる群より選択される1から3個の置換基で選択的に置換される）
で表されるカンプトテシンまたはその誘導体、およびその薬学的に許容される塩である、請求項24記載の化合物。
【請求項３７】
R11が水素であり、R12が水素またはヒドロキシであり、R13が水素または(ジメチルアミノ)メチルであり、かつR14が水素またはエチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
R0が2-メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、インドール-3-イルメチル、4-アミノブチル、または4-アミノプロピルである、請求項36または37記載の化合物。
【請求項３９】
下記からなる群より選択される、請求項36〜38のいずれか一項記載の化合物
a）20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
b）20-O-[(S)-バリル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
c）20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
d）20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
e）20-O-[(R)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
f）20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
g）20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
h）20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
i）20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
j）20-O-[(S)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
k）20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
l）20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
m）20-O-[(R)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
n）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-(R)-ホモグルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
o）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
p）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
q）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
r）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
s）20-O-[(S)-トリプトフィル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
t）20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
u）20-O-[(R)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
v）20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
w）20-O-[(S)-ロイシル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
x）20-O-[(S)-バリル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
y）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
z）7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
aa）20-O-[(S)-リシル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、および
bb）20-O-[(S)-オルニチル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
cc）(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
dd）(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ee）(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ff）(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
gg）(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
hh）(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ii）(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
jj）(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンメタンスルホン酸塩、
kk）(9S)-9-エチル-9-[(D)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
ll）(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
mm）(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
nn）(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
oo）(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
pp）(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
qq）(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
rr）(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ss）(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
tt）(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルグリシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
uu）(9S)-9-エチル-9-[(D)-シクロヘキシルアラニル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
vv）(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
ww）(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
xx）(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
yy）(9S)-9-エチル-9-[グリシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
zz）(9S)-9-エチル-9-[(L)-アラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
aaa）(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
その塩を含まない化合物および他の薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、その塩を含まない化合物および他の薬学的に許容される塩である、請求項36または37記載の化合物。
【請求項４１】
請求項14〜40のいずれか一項記載の式（I）の化合物の調製法であって、化合物Q-Y-HをXの反応性誘導体と縮合させる方法。
【請求項４２】
請求項14〜40のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４３】
経口または非経口投与に適している、請求項42記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項14〜40のいずれか一項記載の抗癌化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬品を調製するための使用。
【請求項４５】
細胞増殖性障害治療用の医薬品を調製するための、請求項44記載の使用。
【請求項４６】
癌治療用の医薬品を調製するための、請求項44または45記載の使用。
【請求項４７】
結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌治療用の医薬品を調製するための、請求項44〜46のいずれか一項記載の使用。
【請求項４８】
請求項14〜40のいずれかに記載の抗癌化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、細胞増殖性障害の治療剤。
【請求項４９】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項48記載の細胞増殖性障害の治療剤。
【請求項５０】
前記癌が固形腫瘍である、請求項49記載の細胞増殖性障害の治療剤。
【請求項５１】
前記癌が結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌または膀胱癌である、請求項49または50に記載の細胞増殖性障害の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
（a）(9S)-9-アセトキシ-2-アセトキシメチル-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（1.61g、3.07mmol）の無水ジクロロメタン（120ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに塩化アセトキシアセチル（4.3ml）およびジイソプロピルエチルアミン（1.07ml）を逐次加えた。添加後、混合物を室温まで加温し終夜撹拌した。水（50ml）を加え、混合物をジクロロメタン（100ml）で抽出した。ジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン=8/1）で精製して、純粋な生成物を得た（1.72g、98％）。
1H NMR (400 MHz) δ(CDCl3) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0および6.6 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 573(M++1)。