【手続補正書】
【提出日】平成18年4月20日(2006.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記構造式Ｉ
【化１】
2002522537.tif 000001
を有するオメプラゾールの製造方法であって、約−５〜＋５℃で下記構造式ＩＩ
【化２】
2002522537.tif 000002
を有するピルメタゾールの非アルコール系有機反応溶媒中の緩衝溶液を、該ピルメタゾールのモル数に対して等価な量の酸化剤で処理する段階であって、該酸化剤を約０〜５℃でアルコール系溶媒との混合で前記非アルコール系有機反応溶媒に溶かす段階と塩基水溶液の存在下に熟成を行う段階を有することを特徴とする方法。
【請求項２】  さらに、
（ａ）熟成した反応混合物の水相を有機相から分離する段階；
（ｂ）前記水相から残留非アルコール系有機反応溶媒を除去し、次に前記アルコール系溶媒濃度を再調節して約１５体積％とする段階
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】  前記アルコール系溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノールおよび１−ブタノールから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】  前記アルコール系溶媒がエタノールである請求項３に記載の方法。
【請求項５】  さらに、
（ａ）前記水相から粗生成物を結晶化させる段階；
（ｂ）粗生成物を濾過によって単離し、アンモニア水およびメタノールで洗浄する段階
を有する請求項２に記載の方法。
【請求項６】  前記粗生成物の結晶化を、ギ酸Ｃ１−３アルキルを表面下添加してｐＨを約１３．５から約１０．６〜１０．８に調節し、約１０〜２０分間熟成を行って温度を約２０℃とし、シードを添加し、前記ギ酸アルキルの残りを６〜８時間かけて加えてｐＨを約９．０〜９．３とすることで行う請求項５に記載の方法。
【請求項７】  前記粗生成物の結晶化を、約２０体積％のギ酸の含水メタノールもしくはエタノール溶液を表面下添加してｐＨを約１３．５から約１０．６〜１０．８に調節し、シードを添加し、前記ギ酸の残りを６〜８時間かけて加えてｐＨを約９．０〜９．３とすることで行う請求項５に記載の方法。
【請求項８】  さらに
（ａ）約０〜５℃まで冷却することで水酸化ナトリウム水溶液を含むメタノール−水中で粗生成物を再結晶化させ、２５％酢酸水溶液を表面下添加することでｐＨを約１０．５に調節し、シード添加を行い、２５％酢酸水溶液を加えることでｐＨを約９．０に調節し、約０．５時間熟成させる段階；ならびに
（ｂ）濾過、メタノール−水および冷メタノールによる洗浄および減圧乾燥によって純粋な生成物を単離する段階
を有する請求項５に記載の方法。
【請求項９】  約２５〜７０ｍｍＨｇおよび約１５〜３５℃で約１〜４時間の減圧蒸留を行うことによって、水相から残留非アルコール系有機反応溶媒を除去する請求項２に記載の方法。
【請求項１０】  酸化剤が過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、モノ過フタル酸マグネシウムおよび過酢酸から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】  前記酸化剤がメタクロロ過安息香酸である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】  前記非アルコール系有機反応溶媒が芳香族炭化水素溶媒および塩素化脂肪族炭化水素溶媒から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】  前記芳香族炭化水素がトルエンである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】  前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムから選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】  前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】  前記熟成を、約０〜５℃で約０．５〜１．０時間進行させる請求項１に記載の方法。
【請求項１７】  前記緩衝液が重炭酸ナトリウム水溶液または重炭酸カリウム水溶液を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】  前記塩基水溶液が水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】  前記ギ酸Ｃ１−３アルキルがギ酸メチルである請求項６に記載の方法。
【請求項２０】  段階（ａ）および（ｂ）でのメタノール／水の体積比が２：１〜０．５：１である請求項８に記載の方法。
【請求項２１】  前記メタノール／水体積比が１：１である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】  前記減圧蒸留を約５０ｍｍＨｇの圧力および約１５〜２５℃の温度で行う請求項９に記載の方法。
【請求項２３】  段階（ｂ）でのアンモニア水濃度が０．０１〜１．０体積％である請求項５に記載の方法。
【請求項２４】  前記アンモニア水濃度が０．１体積％である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】  前記ピルメタゾール溶液に添加される酸化剤のモル量を、過剰の３−メチルイソキノリンの３−メチルイソキノリン−Ｎ−オキサイドへの酸化程度を定量する高速液体クロマトグラフィー分析によって計算する請求項１に記載の方法。
【請求項２６】  前記酸化剤を表面下に添加することで、前記溶液を撹拌機羽根の先端で反応混合物に投入する請求項１に記載の方法。
【請求項２７】  残留芳香族炭化水素溶媒を１００ｐｐｍ未満で含む請求項８に記載の方法によって得られる５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項２８】  残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を１００ｐｐｍ未満で含む請求項８に記載の方法によって得られる５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項２９】  前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項２７に記載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項３０】  前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求項２８に記載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項３１】  残留芳香族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを１０〜２０ｐｐｍで含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項３２】  残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを１０〜２０ｐｐｍで含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項３３】  前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項３１に記載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項３４】  前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求項３２に記載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
【請求項３５】  オメプラゾールに対して残留芳香族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを１０〜２０ｐｐｍで含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）を含む組成物。
【請求項３６】  オメプラゾールに対して残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを１０〜２０ｐｐｍで含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）を含む組成物。
【請求項３７】  前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】  前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】  オメプラゾールに対して残留芳香族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを１０〜２０ｐｐｍで含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】  オメプラゾールに対して残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを１０〜２０ｐｐｍで含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】  前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】  前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求項４０に記載の医薬組成物。