【手続補正書】
【提出日】平成17年11月22日(2005.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記の式
【化１】
2002508400.tif 000001
（式中、
L1は、二官能基性の結合部分であり；
G1は、Hまたは-C(=Y1)-Bであり；ここで、
Bは、H、脱離基、アミン含有部分の残基またはヒドロキシル含有部分の残基であり；
Y1-4は、独立にO、SまたはNR12であり；
R1、R4、R9、R10及びR12は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキルからなる群より独立に選択され；
R2、R3、R5及びR6は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8ヘテロアルコキシ、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシ−、C1-6カルボキシアルキル及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より独立に選択され；
Arは、式（I）に含まれるときに多置換芳香族炭化水素または多置換複素環基を形成する部分であり；
(m)、(r)、(s)、(t)、（u）及び（v）は、独立にゼロまたは１であり；
(p)は、ゼロまたは正の整数であり；及び
R11は実質的に非抗原性ポリマーである。）
からなる化合物。
【請求項２】    L1が、
2002508400.tif 000002
からなる群より選択され；
ここで、
Mは、XまたはQであり；ここで、
Xは、電子求引基であり、
Qは、
2002508400.tif 000003
から３〜６原子の位置にある遊離電子対を含有する部分であり；
(a)及び（n）は、独立にゼロまたは正の整数であり；
(b)は、ゼロまたは1であり；
(q)は、３または４であり；
R7、R8、R14及びR15はR9を定義する群より独立に選択され；及び
Y5は、O、SまたはNR12である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Arが、
2002508400.tif 000004
からなる群より選択され、ここでJはO、SまたはNR13であり、E及びZは独立にCR13またはNR13であり、及びR13はR9を定義するものと同じ群より独立に選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】  下記の式
【化２】
2002508400.tif 000005
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項５】  R1、R4、R9及びR10が全てHである請求項１記載の化合物。
【請求項６】  下記の式
【化３】
2002508400.tif 000006
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項７】  -[L1-C(=Y4)]-がアミノ酸残基からなる請求項２記載の化合物。
【請求項８】  前記アミノ酸残基が天然または非天然アミノ酸残基からなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】  (p)が4であり、-[L1-C(=Y4)]-がGly-Phe-Leu-Glyからなる請求項１記載の化合物。
【請求項１０】  (p)が１である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】  R11がキャップ基Aを含む請求項１記載の化合物。
【請求項１２】  Aが水素、CO2H、C1-6アルキル部分、ジアルキルアシル尿素アルキル及び下記の式
【化４】
2002508400.tif 000007
からなる群より選択され、式中、G’がGと同じかまたはGを定義した群のうちの別のメンバーである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】  XがO、NR12、S、SO及びSO2からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項１４】  XがO及びNR12からなる群より選択される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】  QがC2-4アルキル、シクロアルキル、アリール、NH、O、S、-CH2-C(O)-N(H)-からなる群のメンバーで置換されたアラルキル基及びオルト置換フェニルからなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項１６】  (n)が１または２である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】  (m)がゼロである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】  Y1-4がOである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】  R11がポリアルキレンオキシドからなる請求項１記載の化合物。
【請求項２０】  前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールからなる請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】  前記ポリマーが約2,000〜約100,000ダルトンの数平均分子量を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２２】  前記ポリマーが約5,000〜約40,000ダルトンの数平均分子量を有する請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】  R11が-C(=Y)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)x-A、-C(=Y)-Y-(CH2)n-O-(CH2CH2O)x-A及び -C(=Y)-NR12-(CH2)n-O-(CH2CH2O)x-Aからなる群より選択され、ここで、
(n)はゼロまたは正の整数であり；
YはO、SまたはNR12であり；
Aはキャップ基であり；及び
(x)は重合度を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】  BがN-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ハロゲン、N-ヒドロキシフタルイミジル、p-ニトロフェノキシ、イミダゾリル、N-ヒドロキシスクシンイミジル、チアゾリジニルチオンまたは酸活性化基からなる群より選択される脱離基である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】  Bがヒドロキシ含有化合物の残基である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】  Bがアミン含有化合物の残基である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】  Bが第２のポリマー輸送系を含む請求項１記載の化合物。
【請求項２８】  下記の化合物
2002508400.tif 000008
2002508400.tif 000009
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】  プロドラッグ輸送剤形の製造方法であって、
a. 下記の中間化合物(III)
【化５】
2002508400.tif 000010
（式中、M2は切断可能または可逆的な保護基であり；
L1は二官能基性の結合部分であり；
B2はH、OH、HC(=Y1)-及び脱離基からなる群より選択され；
Y1-4は独立にO、SまたはNR12であり；
(r)、(s)、(t)、(u)及び(v)は独立にゼロまたは１であり；
(p)はゼロまたは正の整数であり；
R1、R4及びR12は水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキルからなる群より独立に選択され；
R2、R3、R5及びR6は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8ヘテロアルコキシ、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシ−、C1-6カルボキシアルキル及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より独立に選択され；及び
Arは多置換芳香族炭化水素または多置換複素環基を形成する部分である。）を用意すること；
b. 保護基を除去すること；
c. 得られた未保護の中間化合物と、L1と反応可能な活性化ポリマーとを反応させて、中間活性化ダブルプロドラッグ輸送剤形を形成すること；及び
d. 中間活性化ダブルプロドラッグ輸送剤形と、活性化部分供与体とを反応させること、を含む前記方法。
【請求項３０】    e. 工程dのプロドラッグ輸送剤形と、アミン含有またはヒドロキシル含有化合物の残基とを反応させて、コンジュゲートを形成させる工程、をさらに含む請求項２９記載の方法。
【請求項３１】  式（I）の化合物と、活性化ポリマーとを反応させて、ハイブリッド輸送系を形成させることをさらに含む請求項２９記載の方法。
【請求項３２】  プロドラッグ輸送剤形の製造方法であって、
a.下記の中間化合物(III)
【化６】
2002508400.tif 000011
（式中、M2は切断可能または可逆的な保護基であり；
L1は二官能性の結合部分であり；
B2はH、OH、HC(=Y1)-及び脱離基からなる群より選択され；
Y1-4は独立にO、SまたはNR12であり；
(r)、(s)、(t)、(u)及び(v)は独立にゼロまたは１であり；
(p)はゼロまたは正の整数であり；
R1、R4及びR12は水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキルからなる群より独立に選択され；
R2、R3、R5及びR6は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C1-8ヘテロアルキル、C1-8ヘテロアルコキシ、置換C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシ−、C1-6カルボキシアルキル及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より独立に選択され；及び
Arは多置換芳香族炭化水素または多置換複素環基を形成する部分である。）と、活性化部分供与体とを反応させること；
b. 得られた生成物とアミン含有またはヒドロキシル含有化合物とを反応させること；
c. 保護基を除去すること；及び
d. 未保護の中間体と、活性化したポリマーとを反応させて、ダブルプロドラッグを形成すること、を含む前記方法。
【請求項３３】  プロドラッグを用いて哺乳動物を治療するための、Bがアミン含有またはヒドロキシル含有の生物学的に活性な部分の残基である請求項１記載の組成物を含んでなる、医薬組成物。