【手続補正書】
【提出日】平成17年9月28日(2005.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
該レボフロキサシンを沈殿させること、および、
該レボフロキサシンを回収すること
を含んでなる、レボフロキサシンの調製方法。
【請求項２】
収率が約７５％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
収率が約８５％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応工程が極性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソブタノール、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
極性溶媒の体積が（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸のグラム当たり約１４ｍｌ〜約４ｍｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
溶媒がイソブタノールおよびＰＧＭＥからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
溶媒の体積が（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸のグラム当たり約３ｍｌよりも少ない、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がＤＭＳＯおよびＤＭＡからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ−メチルピペラジンが（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸よりもモル過剰である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
モル過剰が約２倍〜約４倍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
モル過剰が約２倍〜約２．５倍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記沈殿工程において貧溶媒が前記混合物に添加される、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
貧溶媒がｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、水中のイソプロピルアルコール（約５％以上のイソプロピルアルコール）、ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトンおよびＤＭＳＯ／水からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応工程がニート混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応工程が還流して行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸がＮ−メチルピペラジンの懸濁液に溶解される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
レボフロキサシンを第１溶媒中で第１の上昇した温度で保持すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および、
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項１９】
極性溶媒の量が約８体積の極性溶媒／ｇ出発物質よりも少なく、そして
極性溶媒がイソプロパノールと水を含む、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記回収工程が、
第２混合物を約０℃〜約２０℃に冷却すること、および、
第２混合物を約０℃〜約２０℃で少なくとも約２時間保持すること
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法により調製されたレボフロキサシン半水和物。
【請求項２２】
前記添加工程の前にスラリーが形成され、そして
極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｃ。
【請求項２４】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ａ。
【請求項２６】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記回収工程がレボフロキサシンを約４０℃で約３〜約６時間および約６０℃で約３時間乾燥することを含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｇ。
【請求項２８】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記回収工程がレボフロキサシンを約４０℃で約２０時間および約６０℃で約６時間乾燥することを含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｂ。
【請求項３０】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒が約０．３〜約０．４体積％の水を含有するイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｈ。
【請求項３２】
レボフロキサシンと極性溶媒の第１混合物を第１の上昇した温度で少なくとも約１５分間保持すること、
該第１混合物を約８０℃よりも低い温度に冷却すること、
該冷却された第１混合物に追加の極性溶媒を添加して、第２混合物を形成すること、
該第２混合物を第２の上昇した温度で保持すること、
前記保持工程中に該第２混合物に追加の極性溶媒を添加すること、
該第２混合物を冷却して、レボフロキサシン形態を形成すること、および、
レボフロキサシン形態Ｆを回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態Ｆの調製方法。
【請求項３３】
前記第１の上昇した温度が還流温度であり、そして
前記極性溶媒がイソブチルアルコールである、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｆ。
【請求項３５】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および、
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項３６】
レボフロキサシン形態Ｃ。
【請求項３７】
形態Ｃが約３０〜５０重量％のＤＭＳＯおよび約３．５重量％の水を含む、請求項３６に記載の形態。
【請求項３８】
各ピークが±０．３度２θである１２．２、１７．６、１８．０、２１．７、２２．４、２３．４のピークにより形態Ｃが特徴付けられる、請求項３６に記載の形態。
【請求項３９】
各ピークが±０．３度２θである７．８、１０．８、１５．６、１７．２、２０．０、２０．６、２３．９、２４．５、２７．５、２７．８のピークにより形態Ｃが更に特徴付けられる、請求項３８に記載の形態。
【請求項４０】
治療的に有効量の請求項３８に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】
レボフロキサシン形態Ａ。
【請求項４２】
各ピークが±０．３度２θである５．５、１１．３、１２．６、１８．８のピークにより形態Ａが特徴付けられる、請求項４１に記載の形態。
【請求項４３】
各ピークが±０．３度２θである２．９、８．１、１０．８、１５．９、１６．１、２０．７、２１．５、２１．９、２３．２、２５．７、２９．４、２９．７のピークにより形態Ａが更に特徴付けられる、請求項４２に記載の形態。
【請求項４４】
治療的に有効量の請求項４２に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４５】
レボフロキサシン形態Ｇ。
【請求項４６】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．７、１３．１、１３．４、２６．４、２６．７のピークにより形態Ｇが特徴付けられる、請求項４５に記載の形態。
【請求項４７】
各ピークが±０．３度２θである２．８、９．９、１６．１、１８．７、１９．６、２０．１、２１．５、２９．６、３３．１、３３．８、３４．５、３５．０のピークにより形態Ｇが更に特徴付けられる、請求項４６に記載の形態。
【請求項４８】
治療的に有効量の請求項４６に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４９】
レボフロキサシン形態Ｂ。
【請求項５０】
各ピークが±０．３度２θである１５．２、１５．８、２５．５、２５．８のピークにより形態Ｂが特徴付けられる、請求項４９に記載の形態。
【請求項５１】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．０、６．７、９．７、１３．１、１９．４、２０．０、２６．３、２６．７のピークにより形態Ｂが更に特徴付けられる、請求項５０に記載の形態。
【請求項５２】
治療的に有効量の請求項５０に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５３】
レボフロキサシン形態Ｈ。
【請求項５４】
形態Ｈが溶媒和物を含み、レボフロキサシン：溶媒和物の比が約２：１である、請求項５３に記載の形態。
【請求項５５】
溶媒がイソプロパノールである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
各ピークが±０．３度２θである４．９、５．２、５．５、１８．７のピークにより形態Ｈが特徴付けられる、請求項５３に記載の形態。
【請求項５７】
各ピークが±０．３度２θである２．８、６．７、８．１、１０．７、１３．４、１６．１、１８．７、２０．１、２０．７、２１．４、２９．６、３５．１のピークにより形態Ｈが更に特徴付けられる、請求項５６に記載の形態。
【請求項５８】
治療的に有効量の請求項５７に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５９】
レボフロキサシン形態Ｆ。
【請求項６０】
各ピークが±０．３度２θである１１．９、１７．８、１８．４のピークにより形態Ｆが特徴付けられる、請求項５９に記載の形態。
【請求項６１】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．０、６．７、９．７、１０．６、１３．２、１３．４、１３．７、１５．５、１５．９、１９．４、２０．１、２５．３、２６．４、２６．８のピークにより形態Ｆが更に特徴付けられる、請求項６０に記載の形態。
【請求項６２】
治療的に有効量の請求項６０に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６３】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、該１種以上の形態が大気中の水分の吸収によりレボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン半水和物の調製方法。
【請求項６４】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
該レボフロキサシンを沈殿させること、
該レボフロキサシンを第１溶媒中で第１の上昇した温度で保持すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項６５】
前記上昇した温度が約７０〜１２０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項６６】
極性溶媒がＰＧＭＥまたはイソブタノールであり、貧溶媒がヘプタンまたはヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項６７】
極性溶媒がＤＭＳＯであり、貧溶媒がイソプロパノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項６８】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、レボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン形態からレボフロキサシン半水和物への転化方法。
【請求項６９】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を供給すること、および、
該１種以上の形態をレボフロキサシン半水和物に転化すること
を含む、レボフロキサシン形態からレボフロキサシン半水和物への転化方法。
【請求項７０】
前記転化工程が該１種以上の形態を貯蔵することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記転化工程が該１種以上の形態を乾燥することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記転化工程が該１種以上の形態をスラリー化することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
回収されるレボフロキサシンがレボフロキサシン半水和物である、請求項１に記載の方法。