【手続補正書】
【提出日】平成17年8月25日(2005.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約９９％以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、
レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し；そして
精製されたレボフロキサシンを晶出する；
ステップを含んで成ることを特徴とし、ここで前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブタノール、これらの混合物，及びこれらと水との混合物から成る群から選択される、前記製法。
【請求項２】
精製されたレボフロキサシンの純度が約９９．５重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項３】
高温が約８０℃乃至約１１０℃であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項４】
高温が溶液の還流温度であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項５】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項６】
溶媒がアセトニトリルと水の混合物であり、溶媒中に占める水の量が約１０％以下であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項７】
精製後のレボフロキサシン中のデスメチルレボフロキサシンの量が精製前のレボフロキサシン中に含まれていた量より少なくとも１/３少ないことを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項８】
晶出ステップの前に酸化防止剤添加ステップをも含むことを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項９】
酸化防止剤として、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク・ゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、トコフェロール、及びこれらの製薬上許容される塩及び混合物のうちのいずれかを使用することを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１０】
酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１１】
酸化防止剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１２】
精製後のレボフロキサシン中に含まれるＮ-オキシドレボフロキサシンの量が精製前のレボフロキサシン中のそれより少なくとも１/３少ないことを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１３】
精製後のレボフロキサシン中に含まれるＮ-オキシドレボフロキサシンの量が約０．１％以下であることを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１４】
精製されたレボフロキサシンの純度が約９９．５重量％以上であることを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１５】
精製前のレボフロキサシンがＨＰＬＣによって検出可能な量のN-オキシドレボフロキサシンを含有しているかどうかを判定するステップをも含むことを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１６】
溶媒がアセトニトリルであり、精製されたレボフロキサシンがほぼ純粋なレボフロキサシン半水化物であることを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項１７】
精製されたレボフロキサシンがほぼ純粋なレボフロキサシン半水化物であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項１８】
約９９％以上の純度を有するレボフロキサシン半水化物の製法であって、
レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し；
レボフロキサシン半水化物を晶出する；
ステップから成ることを特徴とし、ここで前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブタノール、これらの混合物，及びこれらと水との混合物から成る群から選択される、前記製法。
【請求項１９】
高温が約８０℃乃至約１１０℃であることを特徴とする請求項１８に記載の製法。
【請求項２０】
高温が溶液の還流温度であることを特徴とする請求項１８に記載の製法。
【請求項２１】
溶媒が約１：５の比で混合されたジメチルスルホキシド：Ｈ2Ｏであることを特徴とする請求項１８に記載の製法。
【請求項２２】
溶媒がメチルエチルケトンであることを特徴とする請求項１８に記載の製法。
【請求項２３】
溶媒がｎ−ブタノールであることを特徴とする請求項１８に記載の製法。
【請求項２４】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項１８に記載の製法。
【請求項２５】
請求項１に記載の製法による生成物。
【請求項２６】
請求項８に記載の製法による生成物。
【請求項２７】
請求項１８に記載の製法による生成物。
【請求項２８】
約９９％以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、
レボフロキサシンを極性溶媒中に溶解し；
酸化防止剤を添加し；そして
精製されたレボフロキサシンを晶出する；
ステップから成ることを特徴とし、ここで前記添加のステップは溶解ステップの前又は後、且つ晶出ステップの前に行う、前記製法。
【請求項２９】
前記酸化防止剤がレボフロキサシンの約０．２〜約５重量％に範囲することを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項３０】
前記酸化防止剤をレボフロキサシンに溶解ステップの前記添加することを特徴とする請求項８に記載の製法。
【請求項３１】
酸化防止剤を晶出ステップの最中に添加することを更に含んで成ることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項３２】
約９９％以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、高温且つ酸化防止剤の存在において、（S）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[１，２，３−デ][１，４]ベンゾキサジン−６−カルボン酸をレボフロキサシンに変換することを特徴とする前記製法。
【請求項３３】
レボフロキサシンの純度が約９９．５重量％以上であることを特徴とする請求項３２に記載の製法。
【請求項３４】
レボフロキサシン中に含まれるＮ-オキシドレボフロキサシンの量が約０．１％以下であることを特徴とする請求項３２に記載の製法。
【請求項３５】
レボフロキサシン半水化物の製法であって：
レボフロキサシンを高温においてアセトニトリル、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、ジメチルスルホキシド：Ｈ2Ｏ、メチルエチルケトン、ブタノール、ブタノール：Ｈ2Ｏ及びそれらの混合物から成る群から選ばれる溶媒に溶解し、そしてレボフロキサシン半水化物を晶出させることを含んで成る製法。
【請求項３６】
前記溶媒が約９：１の比のブタノール：Ｈ2Ｏ又は約９９：１の比のアセトニトリル：Ｈ2Ｏから本質的に成る、請求項３５記載の製法。
【請求項３７】
前記溶媒が約９９：１の比のアセトニトリル：Ｈ2Ｏから本質的に成る、請求項３６記載の製法。
【請求項３８】
前記レボフロキサシンと前記溶媒との混合物を晶出ステップ前に高温のまま濾過する、請求項３５記載の製法。
【請求項３９】
前記溶解ステップが溶媒の還流を含んで成る、請求項３５記載の製法。
【請求項４０】
晶出したレボフロキサシン半水化物を更に約６０℃で乾燥させることを含んで成る、請求項３５記載の製法。
【請求項４１】
前記溶媒が約９：１の比のブタノール：Ｈ2Ｏから本質的に成る、請求項３６記載の製法。
【請求項４２】
生成された前記レボフロキサシン半水化物の収率が５６％〜８４％に範囲する、請求項３５記載の製法。
【請求項４３】
前記レボフロキサシンと前記溶媒との混合物を晶出ステップ前に高温のまま濾過する、請求項１８記載の製法。
【請求項４４】
前記極性溶媒がアセトニトリル、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、ジメチルスルホキシド：Ｈ2Ｏ、メチルエチルケトン、メチルエチルケトンＨ2Ｏ、ブタノール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１８記載の製法。
【請求項４５】
晶出ステップの前に酸化防止剤添加ステップをも含むことを特徴とする請求項１８記載の製法。
【請求項４６】
前記極性溶媒がアセトニトリル、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、ジメチルスルホキシド：Ｈ2Ｏ、メチルエチルケトン、メチルエチルケトンＨ2Ｏ、ブタノール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２０記載の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
レボフロキサシンは対掌性フッ素化カルボキシキノロンである。その化学名は（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１００９８６−８５−４）である。レボフロキサシンの化学構造を式Ｉとして示す。
【化１】
2005527484.tif 000001