【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年4月19日(2006.4.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  活性物質スコポラミン塩基を含有する経皮的治療システム
【特許請求の範囲】
【請求項１】  活性物質スコポラミン塩基を含有し、柔軟で、活性物質に対して不透過性の裏当て層、活性物質含有貯蔵層、制御膜、前記システムを皮膚に貼付するための感圧接着層、および活性物質に対して同様に不透過性であり、貼付前に取り外す保護フィルムまたはシートを含む経皮的治療システムであって、
−  前記貯蔵層および感圧接着層は、ベースポリマーとしての自己接着性アミノ抵抗性シリコンポリマーからなり、
−  前記制御膜は、エチレンビニルアセテートコポリマーからなり、
−  前記スコポラミン塩基の一部が、結晶状態で少なくとも貯蔵層に存在することを特徴とする経皮的治療システム。
【請求項２】  前記制御膜は、ビニルアセテート含有量が４．５〜１９％、膜厚が３０〜１００μｍであることを特徴とする請求項１に記載の経皮的治療システム。
【請求項３】  前記貯蔵層は、スコポラミン塩基の含有量が１．０〜２．５ｍｇ（ｗ／ｗ）、好ましくは１．５〜２．０ｍｇであることを特徴とする請求項１または２に記載の経皮的治療システム。
【請求項４】  前記感圧接着層は、スコポラミン塩基の含有量が０．２〜１．０ｍｇ（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２〜０．７ｍｇであることを特徴とする請求項１または２に記載の経皮的治療システム。
【請求項５】  前記貯蔵層および前記感圧接着層の双方は、ヒトの皮膚を通る透過速度を上昇させる物質、好ましくは脂肪酸または脂肪アルコールを含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項もしくは複数の項に記載の経皮的治療システム。
【請求項６】  前記透過エンハンサーがオレイン酸であることを特徴とする請求項５に記載の経皮的治療システム。
【請求項７】  前記透過エンハンサーがオレイルアルコールであることを特徴とする請求項５に記載の経皮的治療システム。
【請求項８】  請求項１〜７に記載のスコポラミン含有パッチの製造方法であって、前記活性物質含有層の製造方法は下記工程を含む：
ａ）  スコポラミン塩基をアミノ抵抗性シリコン接着剤の溶液中に懸濁させ、
ｂ）  懸濁液を好適なフィルムまたはシート上にコーティングし、
ｃ）  前記スコポラミン塩基の融点以下の温度で前記溶媒を除去する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性物質スコポラミン塩基を含有し、柔軟で、活性物質に対して不透過性の裏当て層、活性物質含有貯蔵層、制御膜、前記システムを皮膚に貼付するための感圧接着層、および活性物質に対して同じく不透過性の、貼付前に取り外す保護フィルムまたはシートを含む経皮的治療システムに関する。
【０００２】
スコポラミンは、パッチを利用して経皮適用して全身作用させるのに好適な物質として知られている。スコポラミンはいわゆる鎮吐剤（antiemetic）であり、例えば旅行中にバランスの変化を繰り返し受けること等によって生じる吐気や嘔吐を防止するために好ましく使用される。
【０００３】
経皮投薬の治療上の利点は、活性物質がゆっくりと、持続的に、かつ制御されながら、経皮システムを介して供給されることにある。それによって、スコポラミンのための比較的狭い治療窓（therapeutic window）に確実に到達させることができる。また一方で、過量投与により誘発される副作用、例えば、口渇、吐気、光に対する過敏症等をきたす恐れもなく、治療的に有効な血漿濃度に調整することができる。
【０００４】
米国特許第３，７９７，４９４号明細書は、スコポラミンを投与して全身作用させるのに使用される既知の経皮的治療システムを記載している。それは実質的に、裏当て層、活性物質貯蔵層、微少多孔質膜、同様に活性物質を含有する皮膚接着層、および使用前に取り外す保護フィルムを含む。前記貯蔵層および皮膚接着層は、ポリイソブチレンとミネラルオイルの混合物を含有し、前記ポリイソブチレンは、様々な分子量のものを含む。前記活性物質は、粘性液として前記混合物中に分散している。
【０００５】
しかし、これを基に活性物質含有成分が作られている経皮システムには重大な欠点がある。特定の条件のもとで、活性物質は自然に結晶化し、パッチ中でのその活性物質の生物学的利便性（bioavailability）に否定的な影響をもたらし、それを完全に除去してしまう可能性がある。米国特許第４，８３２，９５３号明細書は、その不安定性の原因と結果を非常に詳細に記載している。前記明細書は、既にひとまとめにしたパッチを続いて加熱処理することによって、結晶化を防ぐことを可能とする方法を記載している。しかし、この方法の結果は、相変わらず不安定かつ制御不可能なものである。上記文献にあげられた指摘によれば、望ましくない結晶化に関係しているのは特にスコポラミン水和物である。
【０００６】
不定の条件のもとで、製造後の予測不可能な時点で、同時に生物学的利便性に否定的な影響を及ぼしながら、経皮投与方式に含有される活性物質がその凝集状態を変化させる場合、この欠点はもっとも重大なものになる。
【０００７】
ＤＥ−ＯＳ  ４４３８９８９は、スコポラミン塩基を含む、ポリアクリレート接着剤をベースとするシステムを記載している。前記システムにおいては、飽和限界以下の濃度であれば活性物質は完全に溶解することから、活性物質の再結晶を防いでいる。ここでの欠点は、活性物質が一次（the first order）の速度（kinetics）で体内に供給されること、ならびにその結果として、活性物質負荷が１．５〜２ｍｇであれば、透過速度は３日の貼付期間の間に減少し、その結果として一定でないということである。活性物質負荷が高い場合においてのみ、活性物質の放出が適用期間を通して十分に一定となるだろう。しかし、それは依然としてゼロオーダーのカイネティクスに従っておこることはない。また、膜を使用することによって問題を解決することはできない。なぜなら、これはカイネティクスの種類ではなく、放出速度に影響を及ぼすからである。
【０００８】
この技術水準から出発して、本発明は、従来技術におけるパッチの上記欠点を排除した、請求項１の導入部分に記載の種類の活性物質スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムであって、特に、
ａ．活性物質の再結晶を確実に防ぐ
ｂ．活性物質の負荷が２ｍｇを超えず、かつ十分な放出速度にする
ｃ．活性物質が皮膚を透過するバランスが確立された後は、所定の貼付期間、放出速度を一定にし、血漿濃度を一定にする経皮的治療システムを提供することを目的とする。
【０００９】
驚くべきことに、上記の活性物質として、スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムにおいては、本発明のはじめで述べたように、この目的は下記特徴を有する本発明によって達成される。
【００１０】
−  前記貯蔵層ならびに感圧接着層が、ベースポリマーとしての自己接着性アミノ抵抗性シリコンポリマーからなり、
−  前記制御膜がエチレンビニルアセテートコポリマーからなり、ならびに
−  前記スコポラミン塩基の一部が、結晶状態で少なくとも貯蔵層に存在する。
【００１１】
そのようなパッチが通常消耗するまでの間の一定期間、例えば３日間、一定の活性物質を供給させ得るためには、パッチが消耗するまでの間に、貯蔵層中の活性物質の熱力学活性を大きく減少させるべきではない。これを達成するために、貯蔵層、接着層にそれぞれ含有されているスコポラミン塩基の溶解部分の濃度は一定でなければならない。これは、活性物質の一部が最初は溶解していない状態で存在し、貼付期間中だけ持続的に溶解する場合にのみ達成され得る。驚くべきことに、上記目的のために、シリコン接着剤が十分だが高すぎないスコポラミン塩基の溶解度を有する最適なベースポリマーを構成することがわかった。アミノ抵抗性シリコン接着剤は、それがフリーのＳｉ−Ｏ−Ｈ基（free Si-O-H groups）をもたないことを特徴とする。前記アミノ抵抗性シリコン類を得るために、通常のシリコン接着剤に含有されている前記Ｓｉ−Ｏ−Ｈ基を、特別な製造工程において、Ｓｉ−Ｏ−ＣＨ3基に変換する。そのような接着剤は、ＥＰ−Ａ０１８０３７７に記載されている。
【００１２】
さらに、シリコン接着剤は、例えば、ｎ−ヘプタン等の無極性溶媒に容易に溶けるが、一方で無極性溶媒はスコポラミン塩基を溶かす性能が極めて悪い。その結果、シリコン接着剤をベースポリマーとして使用する場合、前記活性物質を完全に溶解させずに、シリコン接着剤の溶液中に前記活性物質を組み込むことが可能となる。この場合、溶媒の除去に適用され得る温度は、スコポラミン塩基の融点より低くなければならない。そうでなければ、前記活性物質はサブクール溶融（subcooled melt）の状態で接着剤中に分散する。前記サブクール溶融の液滴は、予期せぬときに再結晶化する。
【００１３】
しかしながら、本発明の前記活性物質は、部分的に結晶化状態で、少なくとも貯蔵層に存在するので、活性物質の貯蔵層から接着層への放出のバランス、および続いて起こる結晶部分の溶解のバランスが一旦確立すると、ポリマー中のその熱力学活性はほとんど一定に保たれる。シリコン接着剤中の拡散係数が高いため、シリコン接着剤中の熱力学活性は、最大に等しいか、最大に近い。したがって、パッチサイズが２〜３ｃｍ2であれば、生体条件での透過速度が高くなりすぎ、過剰な血漿濃度によって誘発される副作用を避けられなくなるだろう。このため、透過率を制御するために貯蔵層と接着層の間に制御膜を設けることが不可欠となる。エチレンビニルアセテートコポリマー（ethylene vinyl acetate）をベースとした制御膜がこの目的のために好適であることがわかっている。これらの膜の活性物質に対する透過性能は、膜の厚さおよびビニルアセテート含有量によって調整することができる。膜厚３０〜１００μｍ、ビニルアセテート含有量４．５〜１９％の膜が本発明の意図において好適であることがわかっている。
【００１４】
また、ヒトの皮膚を通る透過速度を上昇させる物質を使用することも有利である。そのような透過エンハンサーは、ヒトの皮膚のバリア効果を低下させ、それによって活性物質吸収に及ぼす皮膚の個々の影響をも低下させる。その結果、透過エンハンサーは、パッチシステムからの活性物質吸収に対する制御をかなり高めることができ、それによって、患者によって異なる透過率のばらつき、およびそれに起因する血漿濃度の変動を減少させることができる。脂肪酸もしくは脂肪アルコールが好ましく使用される。この状況では、オレイン酸およびオレイルアルコールが特に好適であることがわかっている。所与の濃度では、前記物質が皮膚に刺激をきたすことはない。また、シリコン接着剤との親和性がある。これらの物質のさらなる利点は、それらがシリコン接着剤中のスコポラミン塩基の非常に低い溶解度を高くすることにある。
【００１５】
活性物質の溶解度を高めるその他の物質、例えばポリマー等を、シリコン接着剤に添加してもよい。接着剤コーティングの物性、例えばそれらの粘着性を向上させるために、その他の添加物、例えば、高い比表面積を有するシリカゲルを使用することもできる。
【００１６】
本発明の経皮的治療システムの製造のための実施例を以下に説明する。
実施例１
Ａ  皮膚接着層の製造
スコポラミン塩基９．５ｇを、固形含有量８０％（溶媒ｎ−ヘプタン）のアミノ抵抗性シリコン接着剤４１９．３ｇに質量比ｃａ．１：４４．１（ｗ／ｗ）で添加し、前記溶液を攪拌によって均質化する。前記溶液を、シリコン処理したポリエステルフィルム上にドクターナイフを用いてコーティングし、前記溶媒を５０℃で３０分間かけて除去する。乾燥させたフィルムのコーティング重量を３０ｇ／ｍ2に調節する。前記乾燥させたフィルムを、膜厚５０μｍ、ビニルアセテート含有量９％のＥＶＡ膜で覆う。
Ｂ．貯蔵層の製造
スコポラミン塩基２５．３ｇを、固形含有量８０％（溶媒ｎ−ヘプタン）のアミノ抵抗性シリコン接着剤３４５．５ｇに質量比ｃａ．１：１３．６６（ｗ／ｗ）で添加し、前記溶液を攪拌によって均質化する。前記溶液を、シリコン処理したポリエステルフィルム上にドクターナイフを用いてコーティングし、前記溶媒を５０℃で３０分間かけて除去する。乾燥させたフィルムのコーティング重量を６０ｇ／ｍ2に調節する。その後、前記乾燥させたフィルムを、膜厚２５μｍのポリエステルフィルムで被覆する。
Ｃ．積層体全体の製造
シリコン処理したフィルムをＢにおいて製造した貯蔵層から除去し、前記貯蔵層を、Ａにおいて製造した皮膚接触層のＥＶＡ膜上に積層する。２．５ｃｍ2の大きさのパッチを積層体全体から打ち抜く。
実施例２
１％（ｗ／ｗ）（固形含有量に対する比率）のオレイン酸を前記シリコン接着剤溶液に添加する以外は実施例１と同様の製造を行う。
実施例３
１％（ｗ／ｗ）（固形含有量に対する比率）のオレイルアルコールを前記シリコン接着剤溶液に添加する以外は実施例１と同様の製造を行う。
【００１７】
市販の比較用サンプルと本発明の３つのシステムの透過性についての比較実験の結果を図１の線図に表す。各グラフは３つの測定値の平均値を表す。前記システムは実施例１〜３によって製造した。値の測定には、いわゆるフランツの拡散セル（Franz’ diffusion cells）を採用し、ヒトの皮膚を使用して行った。
【００１８】
その結果、本発明のシステムの透過プロファイル（permeation profiles）は、比較用サンプルのそれとほぼ同じである。このことから、本発明のシステムが、比較例で見られた再結晶化の危険性という欠点をもたずに、比較用サンプルと同じ透過率を有することがわかる。