【手続補正書】
【提出日】平成18年6月1日(2006.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
エポシロンＢの対応するラクタムへの変換は、ＷＯ９９／０２５１４のスキーム２１(３１、３２ページ)および実施例３(４８−５０ページ)に記載されている。エポシロンＢと異なる式Ｉの化合物の対応するラクタムへの変換は、同様に達成できる。ＲＮが低級アルキルである対応する式Ｉのエポシロン誘導体は、ＲＮが水素であるエポシロン誘導体から出発した還元的アルキル化反応のような当分野で既知の方法により製造できる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)が独立して、または規定された量の組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の異なる固定組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点から、特に“複数部分のキット(kit of parts)”である。複数部分のキットは、複数部分のキットの任意の部分に関して、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、異なる時点で、および同じまたは異なる時間間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、部分の組み合わせ使用の処置する疾患における効果が、組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の任意の一つのみの使用で得られるよりも大きい、または組み合わせパートナー(ｃ)の効果が、組み合わせパートナー(ａ)の存在により増強されるように選択する。組み合わせ製剤で投与すべき組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)対組み合わせパートナー(ｃ)の比率は、例えば処置すべき患者の亜集団(subpopulation)の必要性を満たすために、または、患者の年齢、性別、体重などのために異なる必要性がある一人の患者の必要性を満たすために、変えることができる。好ましくは、少なくとも一つの優れた効果、例えば、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の相互に増強する効果、特に相乗効果、例えば相加効果よりも大きい、付加的な有利な効果、少ない副作用、増強作用、すなわち組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の一つまたは両方の非有効投与量で合わさった治療効果、および非常に好ましくは組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の強い相乗効果がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
コード番号、一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、本明細書に引用して包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
適当な臨床試験は、特に進行した固形腫瘍の患者でのオープンラベル非無作為、用量増加試験、またはプラセボ対照、二重盲検定である。このような試験は、特に本発明の組み合わせの活性成分の相乗効果を確認する。増殖性疾患における優れた効果が、直接にこれらの試験の結果を通して、または、当分野の技術者にそれ自体既知の試験デザインの変化により測定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単治療および本発明の組み合わせの効果の比較に適している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
上記の、臨床試験、例えば乳癌の試験において適用する標的病巣の評価に関する応答基準は下記の通り定義される：
完全応答(ＣＲ)：標的病巣の消滅。
一部応答(ＰＲ)：標的病巣の最長直径(ＬＤ)の合計が、参照として規定のＬＤ合計を考慮して、少なくとも３０％減少する。
安定な疾患(ＳＤ)：参照として処置を開始してからの最小合計ＬＤを考慮して、ＲＲとするには十分な縮小がなく、またはＰＤとするには十分な増加もない。
進行性疾患(ＰＤ)：標的病巣のＬＤの合計が、参照として処置を開始から記録した最小合計ＬＤを考慮して、少なくとも２０％増加するか、または１個またはそれ以上の新規病巣の出現。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
新規医薬組成物は、例えば約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための薬学的製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座薬、およびまたアンプルのような投与単位形である。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。個々の投与形の個々の投与量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を含む必要はない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
経口投与形のための組成物の製造において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤のような任意の通常の薬学的媒体；または澱粉、糖、微結晶性セルロール、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤およびなどの担体を、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固形製剤の場合に用い得、固形経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本発明の組み合わせで用いる組み合わせパートナーのそれぞれの有効量は、用いる具体的化合物または医薬組成物、投与の形態、処置すべき状態、処置すべき状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組み合わせのための投与レジメは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に関連して選択する。通常の技術の医師、臨床医学者または獣医師は、状態の予防、反撃または阻止に必要な一つの活性成分の有効量を容易に決定および処方できる。毒性がなく効果を生む範囲内の活性成分の濃度を達成するための最適な精度は、標的部位への活性成分の利用能の動態に基づくレジメが必要である。これは、活性成分の分布、平衡、および除去の考慮を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
本発明の一つの態様において、エポシロン、特にエポシロンＢの投与に時々関連する下痢を予防、制御または解消するために、止瀉剤を、本発明の組み合わせと共に投与する。したがって、本発明はまた、本発明の組み合わせでの処置を受けている患者に有効量の止瀉剤を投与することを含む、式Ｉのエポシロン誘導体投与に関連する下痢を予防または制御するための方法に関する。止瀉剤およびその投与プロトコールは、当業者に既知である。本発明の方法および組成物での使用に適した止瀉剤は、アヘンのチンキ、パレゴリック(paregoric)、およびコデインのような天然オピオイド、ジフェノキシレート、ジフェノキシンおよびロペラミドのような合成オピオイド、次サリチル酸ビスマス、例えば商品名サンドスタチン(登録商標)で市販されている、オクトレオチド、モチリンアンタゴニストおよびカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン作動剤のような伝統的止瀉療法を含むが、これらに限定されない。特にロペラミドまたはサンドスタチン(登録商標)を、添付文書に提供された情報にしたがって投与できる。