【手続補正書】
【提出日】平成18年2月22日(2006.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  酵素的切断に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体X-Z又はZ-X、或いはその塩、
ここでXは薬理学的に活性なペプチド配列であり、そして
Zは4〜10アミノ酸単位の安定化ペプチド配列であり、その少なくとも１つがLysであり、そのN末端によりXのC末端終末へ、又はそのC末端によりXのN末端終末へ、共有結合し、ここで前記安定化ペプチド配列Z中の各アミノ酸単位はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位の１、２又は３個から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)-      (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成し；そして
前記ペプチド複合体の半減期と対応する薬理学的に活性なペプチド配列Xの半減期との間の比は、血漿または血清中で、少なくとも約2であるか、あるいは前記薬理学的に活性なペプチドXが経口投与により吸収されないとき、前記複合体は経口投与により吸収され、ただし前記薬理学的に活性なペプチド複合体は、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH(SEQ ID NO.8)、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH(SEQ ID NO.9)、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH(SEQ ID NO.10)、および
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH(SEQ ID NO.11)
から選択されない。
【請求項２】  前記複合体X-Z中のZがXのC末端のカルボニル官能基においてXに共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項３】  前記複合体Z-X中のZがXのN末端の窒素原子に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項４】  Zがアミノ酸単位から成る、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項５】  Zが6アミノ酸単位から成る、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項６】  Z中の各アミノ酸単位がSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetの１、２又は３個から成る群より独立して選択される、請求項４または５に記載のペプチド複合体。
【請求項７】  Z中の各アミノ酸単位がGlu、LysおよびMetから成る群より選択される、請求項６に記載のペプチド複合体。
【請求項８】  Zが2から10個のLysアミノ酸単位を含んで成る、請求項4〜7のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項９】  ZがLys4(SEQ ID NO.55)、Lys5(SEQ ID NO.56)またはLys6(SEQ ID NO.62)である、請求項8に記載のペプチド複合体。
【請求項１０】  ZがLys6(SEQ ID NO.62)である、請求項9に記載のペプチド複合体。
【請求項１１】  Zが(Lys-Xaa)mまたは(Xaa-Lys)mであり、ここでmは2〜5の範囲の整数であり、そして各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetの１、２又は３個から成る群より独立して選択される、請求項4〜8のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１２】  Zが(Lys-Xaa)3または(Xaa-Lys)3であり、ここで各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetの１、２又は３個から成る群より独立して選択される、請求項11に記載のペプチド複合体。
【請求項１３】  Zが(Lys-Glu)3（SEQ ID NO.84）または(Glu-Lys)3（SEQ ID NO.85）である、請求項12に記載のペプチド複合体。
【請求項１４】  ZがLysp-XaaqまたはXaap-Lysqであり、ここでpおよびqは整数であり且つｐ＋ｑは4〜10の範囲であり、そして各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetの１、２又は３個から成る群より独立して選択される、請求項4〜8のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１５】  ZがLys3-Xaa3またはXaa3-Lys3であり、ここで各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetの１、２又は３個から成る群より独立して選択される、請求項14に記載のペプチド複合体。
【請求項１６】  ZがLys3-Glu3（SEQ ID NO.86）またはGlu3-Lys3（SEQ ID NO.87）である、請求項15に記載のペプチド複合体。
【請求項１７】  ZがLys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.55）、Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.56）、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.57）、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.58）、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys（SEQ ID NO.59）、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys（SEQ ID NO.60）、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa（SEQ ID NO.61）、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.62）、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.63）、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.64）、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.65）、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys（SEQ ID NO.66）、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys（SEQ ID NO.67）、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa（SEQ ID NO.68）、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.69）、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.70）、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys（SEQ ID NO.71）、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys（SEQ ID NO.72）、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa（SEQ ID NO.73）、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys（SEQ ID NO.74）、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys（SEQ ID NO.75）、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys（SEQ ID NO.76）、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa（SEQ ID NO.77）、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys（SEQ ID NO.78）、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys（SEQ ID NO.79）、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa（SEQ ID NO.80）、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys（SEQ ID NO.81）、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa（SEQ ID NO.82）、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa（SEQ ID NO.83）、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、ここで各XaaはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸の１、２又は３個から成る群より独立して選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)-      (I)
式中、R1およびR2は水素、Ｃ1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでＣ1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸(Dbu)および2,3-ジアミノプロパン酸(Dpr)を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１８】  ZがL-アミノ酸のみから成る、請求項1〜17のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１９】  前記薬理学的に活性なペプチド配列(X)は最大75アミノ酸単位から成る、請求項1〜18のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２０】  Xが下記の配列から成る群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載のペプチド複合体：エンケファリン、Leu-エンケファリン、Met-エンケファリン、アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、バソプレシン、エンドセリン、血管作用性小腸ペプチド、ニューロテンシン、エンドルフィン、インスリン、グラミシジン、パラセルシン、デルタ睡眠誘発ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン、ヒト副甲状腺ホルモン(1-34)、トランケートエリトロポイエチンアナローグ、特にEMP-1、心房ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(ANP、ANF)、ヒト脳ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(hBNP)、セクロピン、カイネテンシン、ニューロフィシン、エラフィン、グアメリン、アトリオペプチンI、アトリオペプチンII、アトリオペプチンIII、デルトルフィンI、デルトルフィンII、バソトシン、ブラディキニン、ディノルフィン、ディノルフィンA、ディノルフィンB、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、オキシトシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関係ペプチド、カルシトニン遺伝子関係ペプチドII、成長ホルモン放出ペプチド、タキキニン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、脳のナトリウム尿排泄増加性ポリペプチド、コールシストキニン、コルチコトロピン放出因子、ジアゼパム結合阻害フラグメント、FMRF-アミド、ガラニン、胃放出ポリペプチド、胃阻害ポリペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、LHRH、メラニン濃縮ホルモン、色素胞刺激ホルモン(MSH)、アルファ-MSH、モルホリンモジュレートペプチド、モチリン、ニューロキニンA、ニューロキニンB、ニューロメジンB、ニューロメジンC、ニューロメジンK、ニューロメジンN、ニューロメジンU、ニューロペプチドK、ニューロペプチドY、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、膵臓ポリペプチド、ペプチドYY、ペプチドヒスチジン-メチオニンアミド(PHM)、セクレチン、ソマトスタチン、サブスタンスK、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、キョトルフィン、メラノスタチン(MIF-1)、トロンボポイエチンアナローグ、特にAF12505(Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-Trp-Leu-Ala-Ala-Arg-Ala)、インスリン様成長因子I(57-70)(Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-Tyr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala-Lys-Ser-Glu)（SEQ ID NO.15）、インスリン様成長因子I(30-41)(Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr)（SEQ ID NO.16）、インスリン様成長因子I(24-41)(Tyr-Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr)（SEQ ID NO.17）、インスリン様成長因子II(33-40)(Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg)（SEQ ID NO.18）、インスリン様成長[tyro]因子II(33-40)(Tyr-Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg)（SEQ ID NO.19）、インスリン様成長因子II(69-84)(Asp-Val-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Val-Leu-Pro-Asp-Asn-Phe-Pro-Arg-Tyr)（SEQ ID NO.20）、成長ホルモン(GH)放出ペプチド-6(GHRP-6)(His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2)（SEQ ID NO.21）、ベータ-インターロイキンI(163-171)(Val-Gln-Gly-Glu-Glu-Ser-Asn-Asp-Lys)（SEQ ID NO.22）、ベータ-インターロイキンII(44-56)(Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu)（SEQ ID NO.23）、インターロイキンII(60-70)(Leu-Thr-Phe-Lys-Phe-Tyr-Met-Pro-Lys-Lys-Ala)（SEQ ID NO.24）、エキセンジン-4(GLP-1アナローグ)(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)（SEQ ID NO.25）、エキセンジン-3(GLP-1アナローグ)(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser)（SEQ ID NO.26）、[Cys(Acm)20、31]表皮成長因子(20-31)Cys(Acm)-Met-His-Ile-Glu-Ser-Leu-Asp-Ser-Tyr-Thr-Cys(Acm)（SEQ ID NO.27）、ビバルジン(Hirulog)(D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu)（SEQ ID NO.28）、ヒルログ-1 D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Tyr-Leu（SEQ ID NO.29）、C型ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(1-53)(CNP)(Asp-Leu-Arg-Val-Asp-Thr-Lys-Ser-Arg-Ala-Ala-Trp-Ala-Arg-Leu-Leu-Gln-Glu-His-Pro-Asn-Ala-Arg-Lys-Tyr-Lys-Gly-Ala-Asn-Lys-Lys-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Glu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys（SEQ ID NO.30）;ジサルファイド架橋：Cys37-Cys53)、「ミニANP」(Met-Cys-His-シクロヘキシルAla-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Cys-Tyr-Arg（SEQ ID NO.31）、ジサルファイド架橋：cys2-cys13)、メラノタン-II(また、MT-IIとして知られている、アルファ-MSH4-10-NH2、またはAc-Nle4-Asp5-His6-D-Phe7-Arg8-Trp9-Lys10)（SEQ ID NO.32）、チモシンアルファ1(Ac-Ser-Asp-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn)（SEQ ID NO.33）、オルニプレシン(また、8-オルニチン-バソプレシンとして知られている(POR-8)、[Phe2、Ile3、Orn8]、バソプレシン)、Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2（SEQ ID NO.34）、ジサルファイド架橋：Cys1-Cys6)、オクトレオチド(201-995)(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-オール（SEQ ID NO.35）;ジサルファイド架橋：Cys2-Cys7)、エプチフィバチド(INTEGRILIN)、カルシトニン遺伝子関係ペプチド(CGRP)(Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2（SEQ ID NO.36）;ジサルファイド架橋：Cys2-Cys7)、エンドモルフィン-1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2（SEQ ID NO.37）;エンドモルフィン-2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2（SEQ ID NO.38）;ノシセピン(また、オルファニンFQとして知られている、Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln)（SEQ ID NO.39）、アンギオテンシノゲン(1-13)(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His)（SEQ ID NO.40）、アドレノモズリン(1-12)(Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg)（SEQ ID NO.41）、抗不整脈性ペプチド(AAP)(Gly-Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly)（SEQ ID NO.42）、アンタゴニストG(Arg-DTrp-(nMe)Phe-DTrp-Leu-Met-NH2)、インドリシジン(Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2)（SEQ ID NO.43）、オステオカルシン(37-49)(Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Phe-Tyr-Gly-Pro-Val)（SEQ ID NO.44）、コルチスタチン29(1-13)(Glp)-Glu-Arg-Pro-Pro-Leu-Gln-Gln-Pro-Pro-His-Arg-Asp)（SEQ ID NO.45）、コルチスタチン14(Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys)（SEQ ID NO.46）;ジサルファイド架橋:Cys2-Cys12）、PD-145065(Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)（SEQ ID NO.47）、PD-142893(Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)（SEQ ID NO.48）、フィブリノゲン結合インヒビターペプチド(His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)（SEQ ID NO.49）、レプチン(93-105)(Asn-Val-Ile-Gln-Ile-Ser-Asn-Asp-Leu-Glu-Asn-Leu-Arg)（SEQ ID NO.50）、GR83074(Boc-Arg-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH2)（SEQ ID NO.51）、Tyr-W-MIF-1(Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2)（SEQ ID NO.52）、副甲状腺ホルモン関係ペプチド(107-111)(Thr-Arg-Ser-Ala-Trp)（SEQ ID NO.53）、アンギオテンシノゲン(1-14)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn（SEQ ID NO.54）、ロイペプチン(Ac-Leu-Leu-Arg-CHO)、およびそれらの任意の修飾またはトランケートアナローグ。
【請求項２１】  複合体が下記のものから成る群より選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載のペプチド複合体
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-Lys6-NH2(GHRH(1-44)(ヒト)-Lys6-NH2)（SEQ ID NO.88）;
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-Glu6-NH2(GHRH(1-44)(ヒト)-Glu6-NH2)（SEQ ID NO.89）;
H-Lys6-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(Lys6-PTH(1-34)(ヒト)-OH)（SEQ ID NO.90）;
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Lys6-OH(PTH(1-34)(ヒト)-Lys6-OH)（SEQ ID NO.91）;
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Lys6-OH(GLP-1-(7-36)(ヒト)-Lys6-OH)（SEQ ID NO.92）;
【化１】
2002509082.tif 000001
H-Aib-His-2-D-Nal-D-Phe-Lys-(Lys)6-NH2(GHRP-(Lys)6-NH2)（SEQ ID NO.96）;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-Lys-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH)（SEQ ID NO.97）;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH)（SEQ ID NO.98）;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-(Lys-Glu)3（SEQ ID NO.99）;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Dpr)6-OH(Leu-エンケファリン-Dpr)6-OH（SEQ ID NO.108）;
H-Lys6-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH(H-Lys6-Leu-エンケファリン)（SEQ ID NO.101）;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys6-OH(H-Leu-エンケファリン-Lys6)（SEQ ID NO.11）;
H-Lys6-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys6-OH(H-Lys6-Leu-エンケファリン-Lys6-OH)（SEQ ID NO.102）;
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-(Lys)6-OH(GnRH-Lys6-OH)（SEQ ID NO.103）;
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-(Lys-Glu)3-OH(GnRH-(Lys-Glu)3-OH)（SEQ ID NO.104）;又は
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-(Lys-Glu)3-OH(PTH1-34ヒト-(Lys-Glu)3-OH)（SEQ ID NO.105）。
【請求項２２】  工程：
a)  カルボキシル活性化形態、C末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを、固定化ペプチド配列H-Z-SSMにカップリングし、これにより固定化N-α−保護ペプチドフラグメントを形成し、
b)  N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化ペプチドフラグメントを形成し、
c)  追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
d)  固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項2に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(X-Z)を製造する方法。
【請求項２３】  工程：
a)  N-α−保護アミノ酸またはN-α−保護ジペプチドを固体支持体の物質(SSM)にカップリングさせ、これにより固定化N-α−保護アミノ酸を形成し、
b)  N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化アミノ酸またはペプチドフラグメントを形成し、
c)  追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化アミノ酸またはペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、
d)  追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Zが得られるまで、工程b)およびd)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
e)  固体支持体の物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項3に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(Z-X)を製造する方法。
【請求項２４】  工程：
a)  ペプチド複合体をコードする核酸配列を宿主細胞の中に導入し、
b)  前記宿主細胞を培養し、そして
c)  前記複合体を培養物から単離する、
を含んでなる、請求項1に記載のペプチド複合体を製造する方法。
【請求項２５】  工程：
a)  ペプチド複合体の産生を可能とする条件下に、ペプチド複合体をコードする核酸配列を含む組換え宿主細胞を培養し、そして
b)  前記複合体を培養物から単離する、
を含んでなる、請求項1に記載のペプチド複合体を製造する方法。
【請求項２６】  前記複合体をコードする核酸配列が核酸構築物またはベクター内に含有されている、請求項24または25に記載の方法。
【請求項２７】  請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】  H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH（SEQ ID NO.8）、または
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH（SEQ ID NO.13）、および薬学上許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】  療法に使用するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体。
【請求項３０】  H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH（SEQ ID NO.8）、または
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH（SEQ ID NO.13）
から成る群より選択される療法に使用するための薬理学的に活性なペプチド複合体。
【請求項３１】  疼痛、HIV、癌、糖尿病、失禁、高血圧症、記憶消失、アルツハイマー病、熱、鬱病、性ホルモン調節、摂食、精神分裂病、骨粗しょう症および不眠の治療において使用するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体の使用。
【請求項３２】  前記Xが、エンケファリン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、EMP-1、副甲状腺ホルモン、グルカゴン様ペプチド-1、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、デルタ睡眠導入ペプチド、及びアルファ色素胞刺激ホルモンから選定される、請求項29に記載のペプチド複合体。
【請求項３３】  前記療法が、疼痛の治療；成長ホルモン放出刺激；ヘモグロビンレベルを増加させることによる貧血の治療；骨粗鬆症の予防又は治療；糖尿病の治療；性ホルモンの調節；或いは睡眠障害の治療：のうちの一つである、請求項29又は32に記載のペプチド複合体。
【請求項３４】  疼痛の治療；成長ホルモン放出刺激；ヘモグロビンレベルを増加させることによる貧血の治療；骨粗鬆症の予防又は治療；糖尿病の治療；性ホルモンの調節；或いは睡眠障害の治療：のうちの一つの医薬を製造するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載のペプチド複合体の使用。
【請求項３５】  前記Xが、エンケファリン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、EMP-1、副甲状腺ホルモン、グルカゴン様ペプチド-1、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、デルタ睡眠導入ペプチド、及びアルファ色素胞刺激ホルモンから選定される、請求項34に記載の使用。
【請求項３６】  請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体またはその塩を製造するのための4〜10アミノ酸単位の安定化ペプチド配列(Z)の使用、ここで前記安定化ペプチド配列Z中の各アミノ酸単位はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、His、Met、Orn、又は一般式Iのアミノ酸単位の１、２又は３個から成る群より独立して選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)-      (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より独立して選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ-アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成する。