【手続補正書】
【提出日】平成17年7月20日(2005.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式（Ｉ）のアシル−ピペラジニル−ピリミジン誘導体：
【化１】
2001510831.tif 000001
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子；
Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基またはトリフルオロメチル基；
Ｒ２はＣ１−６アルキル基；Ｃ３−６飽和シクロアルキル；ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルでＮ−置換されていてもよい窒素原子から選択され、３〜６原子の環からなるヘテロシクロアルキル；１、２または３位が同一または異なる置換基で置換されていてもよいフェニルで、置換基がフッ素、塩素、臭素、アミノ、アセトアミド、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される；フッ素、塩素、臭素、アミノ、アセトアミド、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される置換基で１、２または３位が同一または異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基で置換されているＣ１−３アルキル基からなるアリールアルキル；置換基を有してもよい、５または６ヘテロ原子環からなるヘテロアリール、または酸素、硫黄、および窒素から選択される１または２のヘテロ原子を含む９または１０原子の、置換基を有してもよい縮合ヘテロ芳香族系からなるヘテロアリールであり、前記置換基がフッ素、塩素、臭素、アミノ、アセトアミド、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される；および、酸素、硫黄および窒素から選択される１または２のヘテロ原子で置換されていていもよい、５または６原子のヘテロ芳香族環からなるヘテロアリール基または９〜１０原子の縮合ヘテロ芳香族系からなるヘテロアリール基で置換されている、１〜３の炭素原子のアルキル基からなり、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルで、前記置換基がフッ素、塩素、臭素、アミノ、アセトアミド、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される；およびそれらの生理学的に許容できる塩。
【請求項２】  Ｒ１がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒ−ブトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ２が２−アジリジニル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエニル、２−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ２が２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ２がフェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルで、芳香環が置換基を有していてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ２が２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンジオ［ｂ］チエニル、３−クロロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ２が２−チエニルメチル、２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチルまたは３−（４−クロロピラゾリル）プロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】  下記グループから選択される、請求項１記載の化合物：
２−［４−（２−フリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−フリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート（chlorohydrate）、
４−メトキシ−２−［４−（２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
２−｛４−［４−（４−クロロピラゾリル）ブタノイル］−１−ピペラジニル｝−４−メトキシピリミジン、
２−｛４−［４−（４−クロロピラゾリル）ブタノイル］−１−ピペラジニル｝−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
２−（４−シクロプロピルカルボニル−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−フリルカルボニル）−１−ピペラジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−［４−（２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（３−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（３−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（５−メチル−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（５−メチル−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（３−メトキシ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（３−メトキシ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（２−インドリルカルボニル）−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（２−ピロリルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（２−ピロリルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（２−チエニルアセチル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（２−チエニルアセチル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−メチル−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−メチル−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−クロロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−インドリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルアセチル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（２−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−［４−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−（４−チオベンゾイル−１−ピペラジニル）ピリミジン、
４−メトキシ−２−［４−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−（４−チオベンゾイル−１−ピペラジニル）ピリミジンクロロハイドレート、
２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
４−メトキシ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン、
４−メトキシ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン、
４−メトキシ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン、
４−メトキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−（４−ニコチノイル−１−ピペラジニル）ピリミジン、
４−メトキシ−２−（４−ニコチノイル−１−ピペラジニル）ピリミジンジクロロハイドレート、
２−（４−イソニコチノイル−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジン、
２−（４−イソニコチノイル−１−ピペラジニル）−４−メトキシピリミジンジクロロハイドレート、
２−［４−（１−イミダゾリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（１−イミダゾリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−（４−ニコチノイル−１−ピペラジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（４−ニコチノイル−１−ピペラジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンクロロハイドレート、
４−メトキシ−２−’４−（２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−メトキシ−２−’４−（２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンジクロロハイドレート、
４−エトキシ−２−［４−（２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン、
４−エトキシ−２−［４−（２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−クロロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−エトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−エトキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン、
４−エトキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−イソプロポキシピリミジン、
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−イソプロポキシピリミジンクロロハイドレート、
４−イソプロポキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン、
４−イソプロポキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−クロロ−２−チエンカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−イソプロポキシピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−２−チエンカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−イソプロポキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
４−エトキシ−２［４−（４−フルオロベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジン、
４−エトキシ−２［４−（４−フルオロベンゾイル］−１−ピペラジニル｝ピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（２−チアゾリルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−アミノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−アミノベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（３−フルオロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（３−フルオロ−２−チエニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンクロロハイドレート、
２−［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルカルボニル］安息香酸、
２−［４−（２−アセトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、
２−［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルカルボニル］安息香酸ナトリウム、
２−［４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジンハイドロクロレート（hydrochlorate）、
４−メトキシ−２−［４−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−４−メトキシピリミジン、および
４−エトキシ−２［４−（２−ピリジルカルボニル）−１−ピペラジニル］ピリミジン。
【請求項１１】  式（III）のクロロピリミジン誘導体；
【化２】
2001510831.tif 000002
（式中、Ｒ１は請求項１で定義されたものと同義）
を、一般式（IV）のピペラジン；
【化３】
2001510831.tif 000003
（式中、Ｒ２は請求項１で定義されたものと同義で、Ｘは酸素原子を表す）
と反応させることからなる、請求項１記載の、Ｘが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】  式（Ｖ）のアミン；
【化４】
2001510831.tif 000004
（式中、Ｒ１は請求項１で定義されたものと同義）
を、式Ｒ２ＣＯＯＨ（VI）のカルボン酸または当該酸の塩（式中Ｒ２は請求項１で定義されたものと同義）
と反応させることからなる、請求項１記載の、Ｘが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１３】    式（Ｖ）のアミン；
【化５】
2001510831.tif 000005
（式中、Ｒ１は請求項１で定義されたものと同義）
を、誘導体試薬Ｒ２ＣＯＹ（VII）（式中、Ｒ２は請求項１で定義されたものと同義で、Ｙはハロゲン原子、アジド基、１−イミダゾリル基、Ｏ−ＣＯ−Ｒ４基（Ｒ４は炭素原子数１〜６のアルキル基、またはアリール基を表し、それらは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、あるいはＯＲ５基（Ｒ５は芳香族基、または１以上のハロゲン原子またはニトロ基で置換された１または２の
環を表す）、またはＮ−サクシンイミドを表す）
と反応させることからなる、請求項１記載の、Ｘが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】  Ｘが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を、ローエッソン試薬（Lawesson's reagent）、（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジフォスファエタノ−２，４−ジスルフリド）、またはフォスフォラスペンタスルフィドと反応させることからなる、請求項１記載の、Ｘが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】  一般式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒中で鉱酸または有機酸と反応させることからなる、請求項１記載の、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１６】  生理学的に許容し得る賦形剤に加え、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種またはその生理学的に許容し得る塩を少なくとも１種を含有することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１７】  ヒトを含む哺乳類の中枢神経系で活性を有する薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】  ヒトを含む哺乳類用の、鎮静、抗痙攣、鎮痛、筋肉弛緩、鎮咳（antitusigena）、アンシオリティカ（ansiolitica）、抗精神病（antipsicotica）、抗うつ、抗脳虚血活性（antiisquemica cerebral）、抗片頭痛各活性を有する薬剤の製造、睡眠障害、神経（組織）変性病、認識障害（desordenes cognitivos）、アルツハイマー病、睡眠誘発（sleep-inducing）または一般的麻酔剤の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩の使用。