【手続補正書】
【提出日】平成17年11月11日(2005.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005519083.tif 000001
(式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり；
但し、m+nは5〜19であり；
R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、ここで、
Xは-(CH2)p-およびC2-6アルケニレンから選択され；
R6およびR8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから独立に選択され；
R7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)R9、フェニル、ナフチル、ヘタリール、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され、かつR7はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(フェニル)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)およびCONR10R11から独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R9はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CO2H、CO2(C1-4アルキル)、フェニル、ナフチル、ヘタリール、およびフェニル(C1-4アルキル)から選択され、かつR9はハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(フェニル)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)から独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R10およびR11は各々独立に水素、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、
pは0〜6の整数であり；
またはR1は、R8と、R1が結合しているフェニル環とが、R1に隣接した環炭素原子を介して結合を形成して、式：
【化２】
2005519083.tif 000002
で表される部分を形成するように環化されており；
R2は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、ハロ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ、フェニル、C1-6ハロアルキル、および-SO2NR12R13から選択され；
ここで、R12およびR13は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)から独立に選択され、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR12およびR13はハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく；
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択され、但しR4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり；
但し、
a) R2、R3、R4、R5、およびR6が各々水素であり、mが5であり、nが2であり、R1が-(CH2)p-でありかつ-O-(CH2)n-結合に対してパラ位にあり、pが0である場合、R7およびR8は共に水素ではなく；
b) R2、R3、R4、R5、およびR6が各々水素であり、mが5であり、nが4であり、R1が-(CH2)p-でありかつ-O-(CH2)n-結合に対してパラ位にあり、pが0である場合、R7およびR8は共にメチルではない)
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
式(Ia)：
【化３】
2005519083.tif 000003
(式中、R1およびR3は式(I)について上記で定義された通りである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
式(Ib)：
【化４】
2005519083.tif 000004
(式中、R1およびR3は式(I)について上記で定義された通りである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項４】
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;
N-[3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;
N-[3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{[6-({(2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;および
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア;
から選択される式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な等価物。
【請求項５】
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア；またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
医学的治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体もしくは賦形剤、ならびに必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
【請求項８】
選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および1種以上の他の治療成分を含む組合せ物。
【請求項１０】
前記他の治療成分がコルチコステロイド、抗コリン剤またはPDE4阻害剤である、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
(a) 式(II):
【化５】
2005519083.tif 000005
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物について定義された通りであり、P1、P2、P3およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であるが、但し、P1、P2、P3およびP4の少なくとも1つは保護基である)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程、
(b) 式(XII)：
【化６】
2005519083.tif 000006
(式中、P1、P2およびP3はそれぞれ独立に水素もしくは保護基である)
のアミンを、式(XIII)：
【化７】
2005519083.tif 000007
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化する工程、
(c) 式(XV)：
【化８】
2005519083.tif 000008
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)の化合物について定義された通りであり、P1、P2、P3およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは上記で定義された保護基である)
の化合物を還元する工程、
(d) 式(XIX)：
【化９】
2005519083.tif 000009
(式中、P1、P2およびP4は上記で定義された通りであり、L4は基L〜L3について上記で定義された脱離基である)
の化合物と、式(XX)：
【化１０】
2005519083.tif 000010
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、P3、mおよびnは式(II)について定義された通りである)
のアミンとを反応させる工程、
(e) 式(IIa)：
【化１１】
2005519083.tif 000011
(式中、R1〜R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、P1、P2およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であり、R17はキラル補助剤である)
の化合物からキラル補助剤を除去する工程、または
(f) 式(XXIII)：
【化１２】
2005519083.tif 000012
(式中、P1、P2、P3、P4、R2、R3、R4、R5およびR8は上記で定義された通りである)
の化合物と、アミンHNR10R11(式中、R10およびR11は上記で定義された通りである)とを反応させる工程を行った後、以下の工程：
(i)保護基を必要に応じて除去する工程、
(ii) 鏡像異性体の混合物から一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程、
(iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
を任意の順序で行うことを含む、前記方法。