【手続補正書】
【提出日】平成18年11月1日(2006.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉ：
【化１】
2002529453.tif 000001
{式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである}
で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】  網膜症または加齢性黄斑変性の治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉの化合物(その基および記号は請求項１の定義に同じ)またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
【請求項３】  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする温血動物に、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩(この基および記号は請求項１の定義に同じ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法。
【請求項４】  網膜症または加齢性黄斑変性の治療方法であって、かかる治療を必要とする温血動物に、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩(この基および記号は請求項１の定義に同じ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５】  式Ｉ：
{式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数であるが、ただしＲ９およびＲ１０が両方とも水素であるとき、ｎは１ではない)であるか、または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)}
で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項６】  ＷがＯまたはＳであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９は水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数であるが、ただしＲ９が水素であるとき、ｎは１ではない)であるか、または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１がアリールであり；
Ｒ２が１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)、
請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項７】  ＷがＯまたはＳであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎで
(ここで、Ｒ９はＨまたは低級アルキルであり、かつ、
ｎは０から３であるが、ただしＲ９が水素であるとき、ｎは１ではない)；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、非置換、または、アミノ、一もしくは二置換アミノ{その置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている)、およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１または２個の置換基で置換されている)から独立に選択される}；低級アルキル；置換低級アルキル(ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される３個までの置換基が存在する)；ヒドロキシ、低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；フェニルオキシ；ハロゲン−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ；ベンゾイルオキシ；低級アルコキシカルボニルオキシ；フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；低級アルキルカルボニル；カルバモイル；末端の窒素原子において、低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換しているＮ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；フェニルチオ；フェニル−低級アルキルチオ；低級アルキルフェニルチオ；低級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルフェニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニル；低級アルキルフェニルスルホニル；低級アルケニル；低級アルカノイル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)；および環の隣接するＣ原子において結合した低級アルキレンジオキシから選択される３個までの置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニルまたは式ＩｂまたはＩｃ：
【化２】
2002529453.tif 000002
{式中、
ｒは０から２であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、好ましくはこれらの基の２個以下はＮである)；かつ、
Ｑは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級チオアルキルまたはハロゲンである}の部分であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、フッ素または低級アルキルであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項８】  ｎが０である、請求項５、６または７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、
ｎは０である)であるか；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；ハロゲン−低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；および低級アルコキシカルボニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テトラヒドロナフチルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであるか；または
Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、フッ素またはメチルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１０】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、
ｎは０である)であるか；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、
請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１１】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、
ｎは０である)であるか；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、２−メチル−ピリジン−４−イルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項１２】  Ｒ２が４−ピリジルである、請求項５から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；および低級アルコキシカルボニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テトラヒドロナフチルであり；
Ｒ２が４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであるか；または
Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８はＨである、
請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１４】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベンズアミド；および
２−[(４−キノリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロメチルフェニル)ベンズアミド
から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,５−(ビストリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルチオ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−アセチルアミノフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
５−メトキシ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
４,５−ジフルオロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニルフェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(アミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(５−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−(２−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド；
２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；および
２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロナフチル)ベンズアミド；
６−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
６−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
３,４−ジオキシメチレン−６−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
４,５−ジメチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(８−ヒドロキシ−２−ナフチル)ベンズアミド；
４−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
５−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ビフェニル)ベンズアミド；
５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−ナプチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロポキシカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；および
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)ベンズアミド；
から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】  ヒトまたは動物身体の治療方法に用いられる、請求項５から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその窒素酸化物もしくはかかる化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１８】  請求項５から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬上許容される担体とを含む医薬製剤。
【請求項１９】  請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の製造方法であって、
ａ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８(ここで、Ｒ８は水素であり、ＹはＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎを表し、各々は式Ｉの化合物に関して示された通りである)を表し、残りの記号Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、還元剤の存在下で、式II：
【化３】
2002529453.tif 000003
{式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}のアニリン誘導体と、式III：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ                      (III)
{式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物と反応させる；または
ｂ)式Ｉ{式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ：
Ｒ２−Ｙ−ＯＨ                              (IVａ)
の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ：
Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ'                            (IVｂ)
(式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；または
ｃ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、非プロトン性塩基の存在下の不活性な溶媒中の適当な触媒の存在下で、式Ｖ：
【化４】
2002529453.tif 000004
(式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体と、式VI：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８                (VI)
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のアミンとを反応させるかして、
{ただし、ａ)、ｂ)またはｃ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、かつ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩形態で官能基とともに提供されてもよい}；
式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し；
所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体へと分離する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
置換アルキルは上記で定義されたアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルであり、ここでは１以上、特に３個までの置換基が、主としてハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基から提供されてもよい。トリフルオロメチルが特に好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
アルキルフェニルチオとしては、特に低級アルキルフェニルチオがある。
アルキルフェニルスルホニルとしては、特に低級アルキルフェニルスルホニルがある。
アルキルフェニルスルフィニルとしては、特に低級アルキルフェニルスルフィニルがある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
好ましいのは、
ＷがＯまたはＳであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９は水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１がアリールであり；
Ｒ２が１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルを表し得ず、Ｙ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルを表し得ない場合は除く)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)、式Ｉの化合物またはその塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明の化合物は、本発明の新規な化合物にはこれまでに適用されていないが、それ自体公知の特に以下の点を特徴とする方法によって製造すればよい：
ａ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８(ここで、Ｒ８は水素であり、ＹはＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎを表し、各々は式Ｉの化合物に関して示された通りである)を表し、残りの記号Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、還元剤の存在下で、式II：
【化８】
2002529453.tif 000005
(式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のアニリン誘導体と、式III：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ                                  (III)
(式中、ｎ、Ｒ２およびＲ９は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物と反応させる；または
ｂ)式Ｉ(式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ：
Ｒ２−Ｙ−ＯＨ                                                (IVａ)
の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ：
Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ'                                              (IVｂ)
(式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；または
ｃ)式Ｉ(式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基の存在下の、トルエンなどの不活性溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム[０]および２,２−'ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルからin situで生じるもののようなパラジウム触媒、あるいはイソプロピルメチルケトンなどの溶媒中のジブロモビス(ビピリジル)−ニッケル[２]などのニッケル触媒、
あるいはジメチルホルムアミドなどの溶媒中のヨウ化銅(Ｉ)などの銅触媒といった適当な触媒の存在下で、式Ｖ：
【化９】
2002529453.tif 000006
(式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体と、式VI：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８                        (VI)
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のアミンとを反応させる；
ｄ)式Ｉ(式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＨ２を表し、ＷはＯを表し、Ｒ２は４−ピリジルであり、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈであり、かつ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、不活性溶媒、例えばトルエン中、トリメチルアルミニウムの存在下で、式VII：
【化１０】
2002529453.tif 000007
(式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じであり、かつ、Ｒ１１は低級アルキルである)の化合物と、式VIII：
Ｈ２ＮＲ１                                                (VIII)
(式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物とを反応させるかし；
{ただし、ａ)、ｂ)、ｃ)またはｄ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、かつ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩形態で官能基とともに提供されてもよい}；
式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し；
所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体へと分離する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
方法ｂ)(縮合)
この方法ではＲ２Ｙ基を導入する試薬は遊離スルホ基(式IVａ)を含むか、またはその反応性誘導体の形態、例えば誘導型活性化エステルもしくは反応性無水物の形態であるか、または反応性環状アミドの形態であるか、あるいはスルホン酸ハライド(式IVｂ)の形態でスルホ基を含む。反応性誘導体はまたin situでも形成される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
活性化エステル、反応性無水物または対応するアミンを有する反応性環状アミドの縮合は通常カルボネートのアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、または特には例えば単純なトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミン、もしくは上記有機塩基の１つなどの有機塩基の存在下で行われる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物は好適な分離法による自体公知の方法でそれらの対応する異性体へと分離できる。例えばジアステレオマー混合物は分別結晶、クロマトグラフィー、分液、および同等の手段によってそれらの個々のジアステレオマーへと分離すればよい。このような分離は出発化合物のレベルか、あるいは式Ｉの化合物自体においてかのいずれかで行えばよい。鏡像異性体は例えば鏡像異性体として純粋なキラル酸による塩形成、またはキラル配位子を有するクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣによってジアステレオマー塩の形成を通じて分離すればよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
Ｒ７およびＲ９のいずれかまたは双方が水素であってスルホンアミド(ＹはＳＯ２)結合の一部である式Ｉの化合物は、不活性溶媒中、好ましくは特に銅などの分散形態の貴金属触媒、または塩化銅(Ｉ)もしくは硫酸銅(II)などの貴金属塩の存在下で、例えばジアゾ低級アルカリ化合物、特にジアゾメタンとの反応によって、Ｒ７および／またはＲ９が低級アルキルである個々の化合物へと変換できる。また、ハロゲン化低級アルキルとの反応、または例えば低級アルカンスルホン酸(所望によりフルオロなどのハロゲンで置換されていてもよい)、例えば非置換もしくは置換ベンゼンスルホン酸(置換基は好ましくはメチルなどの低級アルキル、ブロモなどのハロゲン、および／または例えばメタンスルホン酸、トリメタンスルホン酸またはｐ−トルオルスルホン酸によってエステル化されたニトロから選択される)などの芳香族スルホン酸のような強い有機スルホン酸によりエステル化された低級アルキルアルコールといった低級アルカンを含むその他の脱離基との反応も可能である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
油中懸濁液は油分として注射用に通例の植物油、合成油または半合成油を含む。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分として、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、またはその対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分としては最大６個の炭素原子を有し、一価または多価、例えば一価、二価または三価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノール、またはその異性体があるが、特にはグリコールおよびグリセロールである。従って脂肪酸エステルとしては以下のもの：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Labrafil M 2375」(Gattefosse, Paris製ポリエチレングリセロールトリオレエート)、「Labrafil M 1944 CS」(アプリコット核油のアルコール分解によって製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリド；Gattefosse, France)、「Labrasol」(ＴＣＭのアルコール分解によって製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセリド；Gattefosse, France)、および／または「Miglyol 812」(Huels AG, Germany製Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸からなるトリグリセリド)が挙げられるが、特には綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油などの植物油であり、より特にはアメリカホドイモ油である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
経口投与用医薬製剤としてはまたゼラチンからなる硬カプセル、またゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟質の封入カプセルが挙げられる。硬カプセルは例えばトウモロコシデンプンなどの増量剤、結合材および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および所望による安定剤と混合して顆粒形態で有効成分を含有してもよい。軟カプセルにおいては、有効成分は好ましくは油脂、パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルといった好適な液体賦形剤に溶解または懸濁させ、そこへ安定剤および例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系の界面活性剤を加えてもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
本発明は同様に上記病状の１つ、特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害または脈管形成の阻害、特には対応する腫瘍性疾患あるいはまた乾癬の治療プロセスまたは治療方法に関する。式Ｉの化合物またはその窒素酸化物はかかる治療を要する温血動物、例えばヒトにそれ自体投与できるし、あるいは特に予防上または治療上好ましくは該疾患に対して有効な量の医薬組成物の形態で投与できる。体重約７０kgの個体の場合、投与される一日用量は本発明の化合物約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
式VIIのアントラニル酸誘導体は式XII：
【化１３】
2002529453.tif 000008
(式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じであり、Ｒ１１は低級アルキルまたはアリールである)の化合物の還元的アミノ化反応により、すなわちまず式XIIの化合物を４−ピリジン−カルバルデヒドと、次いで還元剤、例えばシアノトリヒドリドホウ酸ナトリウムと、０℃〜５０℃の間の温度、例えば室温で、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール中一段階で反応させることによって得られる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
中間体１ｂ：２−ニトロ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
水酸化ナトリウム(３.３０ｇ, ８２.５mmol)の攪拌水溶液に、酢酸エチル(１５０mL)中４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリド(Fluorochem, Derbyshire, England；１４.４ｇ, ７５mmol)溶液を室温で加えた。この攪拌溶液を乾燥酢酸エチル(１１０mL)中の２−ニトロベンゾイルクロリド(１１.０mL, ８２.５mmol)溶液で３０分にわたって滴下処理した。次ぎに得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その後この混合物を酢酸エチルで抽出した(３×１００mL)。合した抽出液を水(２×１００mL)、塩酸(２×１００mL、２Ｍ)、水(２×１００mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(２×１００mL)および塩化ナトリウム(１×１００mL)飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)て濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化により精製すると、無色の結晶固体として標題化合物が得られる、融点１８５〜１８９℃。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
実施例２２：３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドは中間体２ｕを用いて製造される。クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル中３３％ヘキサン)による精製の後、主成分を酢酸エチルに溶かし、ジクロロメタン中の塩化水素溶液で処理する。沈殿生成物を濾去し、酢酸エチルから再結晶化すると二塩酸塩が得られる、融点９４〜９８℃。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
実施例４３：２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、J. Amer. Chem. Soc. 1997;119:3619-3620に記載の様にして製造される１−(３−ピリジル)−２−プロピルアミンを使用。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
段階４６.１：Ｎ−(４−ピリジルメチル)−アントラニレート
メタノール３００mL中アントラニル酸メチル７.５ｇ溶液に、酢酸３mLおよび４−ピリジンカルバルデヒド８.６ｇを加える。この混合物を窒素雰囲気下室温で１２時間攪拌する。シアノ三水素ホウ酸ナトリウム(８５％)５.７ｇを加え、混合物を室温で３時間攪拌する。さらに１.１４ｇのシアノ三水素ホウ酸ナトリウム(８５％)を加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機抽出液を濃縮し、シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル(１：１)で精製すると、Ｎ−(４−ピリジルメチル)−アントラニル酸メチルが得られる、融点８６℃。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
実施例４７〜７２
実施例４７〜７２の化合物は実施例４６に記載のように、還元的アミノ化の後にアミンおよびトリメチルアルミニウムでアミド化することによって製造した。用いたアントラニルエステルは市販のものか、または以下に記載されるものである。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
実施例５０の出発物質の合成：
３mL濃塩酸中４,５−ジメチル−２−ニトロアニリン１ｇに亜硝酸ナトリウム０.４１ｇ水溶液を加え、＋４℃で１時間攪拌する。この溶液をシアン化銅(Ｉ)０.６７ｇ、シアン化ナトリウム０.９８ｇ、炭酸ナトリウム０.３２ｇ、水２５mLおよびトルエン３mLの混合物に加える。この混合物を室温で１２時間攪拌して後処理すると、４,５−ジメチル−２−ニトロベンゾニトリル０.４５ｇが得られる。４,５−ジメチル−２−ニトロベンゾニトリルを酢酸中、鉄粉末で還元して４,５−ジメチル−２−アミノベンゾニトリルを得る。４,５−ジメチル−２−アミノベンゾニトリルを濃塩酸中、還流下で１２時間加熱して４,５−ジメチル−２−アミノ安息香酸を得る。４,５−ジメチル−２−アミノ安息香酸をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて４,５−ジメチル−２−安息香酸アミノメチルを得る(Chem. Pharm. Bull. Vol. 29, 1475(1981))。
【表１】
2002529453.tif 000009
【表２】
2002529453.tif 000010