【手続補正書】
【提出日】平成17年10月20日(2005.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度な（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの製造方法であって、水性イソプロピルアルコールから（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を結晶化させることを含み、前記第一の多形体が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表１】
2005509025.tif 000001
を有する回折度においてピークを有する、前記製造方法。
【請求項２】
前記第一の多形体を、５０〜５５℃で５０％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール：水の中に最初に溶解し、次いで播種すること、及び充分量のイソプロピルアルコールを添加して７５％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール：水に調節することによって、直ちに結晶化させる２段階処理により、前記第一の多形体を、イソプロピルアルコール：水から結晶化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記第一の多形体１重量部を、イソプロピルアルコール約２重量部及び水約２．５重量部の混合物中に、加温により溶解し；
（ｂ）追加のイソプロピルアルコール１．５〜４重量部を添加し；
（ｃ）前記溶液を冷却し；そして
（ｄ）前記溶液から（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを分離する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を製造する方法であって、４０〜５５℃で、水、イソプロピルアルコール、及び１３重量％〜７５重量％のトルエン中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第二の多形体（Ｂ）のスラリーを攪拌することを含み、前記第一の多形体（Ｃ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表２】
2005509025.tif 000002
を有する回折度においてピークを有し；そして前記第二の多形体（Ｂ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表３】
2005509025.tif 000003
を有する回折度においてピークを有する、前記方法。
【請求項５】
前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）が９８％より多くなるまで、前記第二の多形体１重量部（グラムで）を、イソプロピルアルコール約３．６重量部、トルエン約１重量部、及び水約０．５重量部の混合物２．７〜３．１容量部（ミリリットルで）中に４５〜５０℃でスラリー化する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を製造する方法であって、
（ａ）４０〜５５℃で、水、イソプロピルアルコール、及びトルエン中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第二の多形体（Ｂ）のスラリーを攪拌して、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を生成し；
（ｂ）水性イソプロピルアルコールから前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を結晶化して（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を生成し；そして
（ｃ）水性イソプロピルアルコールから前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を分離する
ことを含み、前記第一の多形体（Ｃ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下に示す強度：
【表４】
2005509025.tif 000004
を有する回折度においてピークを有しており、前記第二の多形体（Ｂ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表５】
2005509025.tif 000005
を有する回折度においてピークを有しており、そして前記第三の多形体（Ａ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表６】
2005509025.tif 000006
を有する回折度においてピークを有する、前記方法。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表７】
2005509025.tif 000007
を有する回折度においてピークを有する第一の多形体（Ｃ）を、９５％以上含む、結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート。
【請求項８】
多形体形態中の少なくとも９５％が（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの熱力学的に安定な第三の多形体（Ａ）であるホルモテロールＬ−タルトレートを９９.６重
量％より多い量で含む、結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートであって、前記多形体（Ａ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表８】
2005509025.tif 000008
を有する回折度においてピークを有する、前記結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート。
【請求項９】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを９９．５重量％より多い量で、そしてホルモテロールＬ−タルトレート以外の化学的不純物を０.５重量％未満の量で含み；前
記化学的不純物が、式（７）：
【化１】
2005509025.tif 000009
で表される化合物０.２重量％未満（全結晶質固体に基づいて）を含む、請求項８に記載
の結晶質固体。
【請求項１０】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを９９.５重量％より多い量で、そして
ホルモテロールＬ−タルトレート以外の化学的不純物を０.５重量％未満の量で含み；前
記化学的不純物が、式（８）：
【化２】
2005509025.tif 000010
で表される化合物０.０５重量％以下（全結晶質固体に基づく）を含む、結晶質固体。
【請求項１１】
薬剤学的に許容することのできる担体及び請求項８、９、又は１０に記載の固体Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）タルトレートを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載のエーロゾル医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
錠剤、カプセル剤、又はシロップ剤の形態である、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の吸入用乾燥粉末医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
前記４工程一貫処理手順から生じた反応溶液へのＬ−酒石酸の添加により、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートのスラリーを生じさせた。前記スラリーをろ過し、続いてイソプロピルアルコールを用いて単離白色固体を洗浄することにより、形態学的に別個の結晶質固体（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート／形態Ｂを得た。図１〜３は、前記結晶質固体に対するＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）、ＤＳＣトレース、及び粉末Ｘ線パターンスペクトルを示す。前記ＩＲスペクトルの最も明確な特徴は、２４００〜３６００ｃｍ−１における吸光度パターン、特に、３４００ｃｍ−１に中心を持つ三重線パターンである。前記ＤＳＣトレースにおいて、１７７℃における吸熱ピークの鋭さが、特に顕著であり、そして前記粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、３つの鋭い一重線及び１つの二重線が、パターンの主要な特徴である。この処理において、この段階で単離された固体は、分解せずに長期間（月間）にわたり保存することができる安定な白色の結晶質固体を与えた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
一貫処理手順から得られたスラリーをろ過前に４５〜５０℃まで１〜５時間加温すると、スラリーが濃厚化した。室温まで冷却し、そしてろ過した後に、白色の結晶質固体である多形体Ｃが単離された。図４〜６は、この結晶質固体に対するＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）、ＤＳＣトレース、及び粉末Ｘ線パターンスペクトルを示す。図１〜３に示したデータとこれらのデータとの比較は、この固体が特異な多形形態を有していることを明確に示している。前記ＩＲスペクトルにおいて、最も容易に目に付くパターンは、２２００〜３８００ｃｍ−１領域におけるものである。約３５００〜３３５０ｃｍ−１（図４）における鋭いピークは、この多形形態に特徴的であり、そして図１に示される三重線パターンとはっきりと対照をなしている。さらに、前記ＤＳＣトレース（図５）における１５５℃及び１６７℃の極めて弱い転移２つは、図２に示される１７７℃における鋭いピークと対照的である。前記粉末Ｘ線回折スペクトルは、この結晶質固体が、多形体Ｂと比較した場合に形態学的に特異的であることを、明確に示している。このパターンは、３つの鋭い一重線及び１つの二重線により特徴付けられているが、これらのピークのシフトは、形態Ｂについて得られたものとは明らかに異なっている。形態Ｂの形態Ｃへの変換は、スラリー（イソプロピルアルコール、水、及びトルエンの混合物中）を４５〜５０℃まで加温し、そしてその温度に保持することにより達成された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
水性イソプロピルアルコールからの多形体Ｂ又は多形体Ｃの結晶化により、同じく形態学的に別個の固体である多形体Ａを生成した。高温において水性イソプロピルアルコール中にいずれかの粗製固体を溶解し、続いて０〜５℃まで冷却することにより、結晶化した固体を得た。そのＩＲスペクトル、ＤＳＣトレース、及び粉末Ｘ線回折パターンを図７〜９に示す。前記ＩＲスペクトルは、２つの肩を含む３４２０ｃｍ−１におけるブロードの一重線、３１１５ｃｍ−１における一重線、及び２３００〜３５００ｃｍ−１の範囲内の吸光度のブロード性により特徴付けられる。前記ＤＳＣは、１９２℃において強く、鋭い吸熱遷移を示しており、そして前記粉末Ｘ線回折スペクトルは、独特なパターンを含んでいる。従って、直接的に（ＵＳＰ６，２６８，５３３に既に記載されている方法により）多形体ＢをＡに変換することができるか、又は新たに発見された本方法によりＣを介してＢをＡに変換することができる。両方の方法でも、他の多形体形態を混入していない、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの同じ単一の多形体が得られるが、新規な本方法のみが、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの単一で熱力学的に最も安定な多形体を、化学的純度９９．５％を超える純度で生成する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
前記のその場での多形体変換／精製及び結晶化法についての詳細な実験手順は以下のとおりである：イソプロピルアルコール／トルエンの３．６３：１（ｗ／ｗ）溶液中の粗製（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール遊離塩基の溶液４６０ｇ〔溶液１Ｌ当たり（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール遊離塩基約１６４ｇ〕に、水２３７ｇ中のＬ−酒石酸４０．８ｇの溶液を添加した。この溶液を２時間攪拌し、その間にスラリーが生じた〔（Ｒ，Ｒ）−ＦｍＴＡ結晶形態Ｂ〕。この混合物を、化合物８の量が固体中０．１５％未満になるまで（２〜３時間）４５〜５０℃に加温した。付随して、前記スラリーの濃厚化が起こった（結晶形態Ｂから結晶形態Ｃへの変換）。この混合物を２２℃まで冷却し、そしてその固体をろ過により単離し、そして乾燥して、粗生成物１０９ｇ（収率７７％）を得た。