【手続補正書】
【提出日】平成17年9月20日(2005.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によりアルキル置換基１個またはそれ以上で飽和環中で更に置換されている、下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2005504080.tif 000001
の化合物、およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびにこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
上記式Ｉ中、Ｒ1は水素、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4または−Ｃ(＝Ｚ1)−ＯＲ4であり；
Ｒ2は水素、シアノ、ハロゲンまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり；
Ｒ3は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アロイル、アリール、アリー
ルオキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であり；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルであ
り、各々は場合により、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9または−Ｚ2Ｒ8から選択される基１個またはそれ以上で置換されているか；または、Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合によりアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ5Ｙ6、−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−Ｚ2Ｒ12から選択される置換
基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｒ6はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ア
リールスルホニル、アロイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアロイルおよびヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ7はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合に
よりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５員、６員または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ9はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ10は水素または低級アルキルであり；
Ｒ11はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか；または場合により−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり；
Ｒ12はアリールまたはヘテロアリールであるか；またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５員、６員または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ10)
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換さ
れており；
ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮであり；
Ｙ1およびＹ2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2はＯ、ＳまたはＮＲ6から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員の環
を形成し；
Ｙ3およびＹ4は独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ5Ｙ6および−ＯＲ9から選択される基１個またはそれ以上で場合により置換されたアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は環状アミンを形成してよく；
Ｙ5およびＹ6は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ5Ｙ6は環状アミンを形成してよく；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｚ1はＯまたはＳであり；
Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)pであり；
ｎは０または整数１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２である。
【請求項２】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2005504080.tif 000002
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹは請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項３】
下記式（Ｉｂ）：
【化３】
2005504080.tif 000003
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項４】
下記式（Ｉｃ）：
【化４】
2005504080.tif 000004
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（Ｉｃ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項５】
下記式（ＩＣＣ）：
【化５】
2005504080.tif 000005
［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１に記載の定義を有し、そしてＲ4CはＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（ＩＣＣ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項６】
下記式（Ｉｄ）：
【化６】
2005504080.tif 000006
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（Ｉｄ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項７】
下記式（Ｉｅ）：
【化７】
2005504080.tif 000007
［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（Ｉｅ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項８】
下記式（Ｉｆ）：
【化８】
2005504080.tif 000008
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の通り定義される］の化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびに式（Ｉｆ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項９】
下記物質：
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミド
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,６−ジフルオロフェニル）アミド］
［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
｛４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フ
ェニル］アミド｝
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）ア
ミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）ア
ミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニ
ル）−フェニル］−アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（１−メチル−ピペリド−４−イル−メチ
ル）−フェニル］−アミド｝
（±）−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−クロロフェニル）アミド］
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル
）フェニル］アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド｝または
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−
フェニル］−アミド｝
である、請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；ならびにこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項１０】
活性成分としての請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその化合物の製薬上許容しうる塩、またはその化合物のプロドラッグおよび適宜、製薬上許容しうる支持体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
タキソイド、ビンカアルカロイドの抗微小管剤系、シクロホスファミドのアルキル化剤系、シスプラチンのＤＮＡインターカレーション剤、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリン類、アドリアマイシンのトポイソメラーゼ相互作用剤系、５−フルオロウラシルおよび誘導体の抗代謝剤系などの他の抗癌化学療法剤のより活性な成分を含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
キナーゼ蛋白の活性を阻害することを意図した医薬品の調製のための、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
キナーゼ蛋白がチロシンキナーゼ蛋白である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
キナーゼ蛋白がＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲよりなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
癌疾患の治療のための医薬品の調製のための請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
細胞毒性剤に対して耐性の癌の治療を意図した医薬品の調製のための請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む泌尿器癌、骨癌および膵臓癌の治療を意図した医薬品の調製のための、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。