【手続補正書】
【提出日】平成18年6月16日(2006.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−フェトタンパク質（ＡＦＰ）抗原と結合する、ヒト化、キメラもしくはヒトモノクローナル抗体（ＭＡｂ）またはそのフラグメント。
【請求項２】
Ｉｍｍｕ３１抗体である、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項３】
マウス抗ＡＦＰ ＭＡｂの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ヒト抗体の軽鎖および重鎖可変領域の枠組み構造領域（ＦＲ）、ならびにヒト抗体の軽鎖および重鎖定常領域を含んでなり、
ヒト化ＡＦＰ ＭＡｂの軽鎖可変領域のＣＤＲが、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＫＹＩＧを含んでなるＣＤＲ１；アミノ酸配列ＹＴＳＡＬＬＰを含んでなるＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＬＱＹＤＤＬＷＴを含んでなるＣＤＲ３を含んでなるものであり、かつ、
ヒト化ＡＦＰ ＭＡｂの重鎖可変領域のＣＤＲが、アミノ酸配列ＳＹＶＩＨを含んでなるＣＤＲ１；アミノ酸配列ＹＩＨＰＹＮＧＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧを含んでなるＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＳＧＧＧＤＰＦＡＹを含んでなるＣＤＲ３を含んでなるものである、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４】
前記抗体またはそのフラグメントの軽鎖および重鎖可変領域のＦＲが、対応するマウス抗ＡＦＰ抗体またはそのフラグメントのＦＲからの少なくとも一つの置換アミノ酸を含むものである、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５】
前記マウスＭＡｂからの前記アミノ酸が、配列番号１０のマウス重鎖可変領域のアミノ酸残基４、２６、２７、２９、４５、４７、６６、６７および９７からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸である、請求項４に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項６】
前記マウスからのアミノ酸が、配列番号１３のマウス軽鎖可変領域のアミノ酸残基４、３９、４８、４９、５８、６９、１００および１０６からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸である、請求項４に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項７】
配列番号４のＩｍｍｕ３１ ＶＫアミノ酸配列を含んでなる、請求項２に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項８】
配列番号２のＩｍｍｕ３１ ＶＨアミノ酸配列を含んでなる、請求項２に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項９】
配列番号２１のｈＩｍｍｕ３１ ＶＫアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１０】
配列番号１９のｈＩｍｍｕ３１ ＶＨアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１１】
マウスＩｍｍｕ３１ ＭＡｂの相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト抗体の重鎖可変領域の枠組み構造領域およびヒト抗体の重鎖定常領域とを含んでなるＣＤＲグラフト化ヒト化重鎖であって、ヒト化抗ＡＦＰ ＭＡｂの重鎖可変領域のＣＤＲが、アミノ酸配列ＳＹＶＩＨを含んでなるＣＤＲ１；アミノ酸配列ＹＩＨＰＹＮＧＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧを含んでなるＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＳＧＧＧＤＰＦＡＹを含んでなるＣＤＲ３を含んでなるものである、重鎖。
【請求項１２】
マウスＩｍｍｕ３１ ＭＡｂの相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト抗体の軽鎖可変領域の枠組み構造領域およびヒト抗体の軽鎖定常領域とを含んでなるＣＤＲグラフト化ヒト化軽鎖であって、ヒト化抗ＡＦＰ ＭＡｂの軽鎖可変領域のＣＤＲが、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＫＹＩＧを含んでなるＣＤＲ１；アミノ酸配列ＹＴＳＡＬＬＰを含んでなるＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＬＱＹＤＤＬＷＴを含んでなるＣＤＲ３を含んでなるものである、軽鎖。
【請求項１３】
前記フラグメントが、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’およびＦａｂからなる群から選択されるものである、請求項２に記載のＡＦＰ抗体またはそのフラグメント。
【請求項１４】
請求項１に記載のＡＦＰ ＭＡｂもしくはそのフラグメントまたは請求項１に記載の抗体を含む抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメントを含む抗体成分を含んでなり、該抗体成分が少なくとも一種の診断／検出薬または少なくとも一種の治療薬と結合している、診断／検出用または治療用免疫複合体。
【請求項１５】
前記診断／検出薬が少なくとも一種の光活性診断／検出薬を含んでなるものである、請求項１４に記載の診断／検出用免疫複合体。
【請求項１６】
手術中の腫瘍検出／診断、内視鏡による腫瘍検出／診断、または血管内における腫瘍検出／診断に用いられる、請求項１４に記載の診断／検出用免疫複合体。
【請求項１７】
前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、ガドリニウムもしくはウラン原子、免疫調節剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害剤、毒素、脈管形成阻害剤、異なる抗体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１４に記載の治療用免疫複合体。
【請求項１８】
前記細胞傷害剤が薬物または毒素である、請求項１７に記載の治療用免疫複合体。
【請求項１９】
前記薬物が、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、脈管形成阻害剤、アポトーシス剤、アルカロイド、ＣＯＸ−２阻害剤および抗生物質、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１８に記載の治療用免疫複合体。
【請求項２０】
前記免疫調節剤が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、幹細胞増殖因子、エリスロポエチン、トロンボポエチン、抗体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１７に記載の治療用免疫複合体。
【請求項２１】
前記診断／検出薬または治療薬が、炭水化物部分により前記ＭＡｂまたはそのフラグメントに結合している、請求項１４に記載の診断／検出用または治療用免疫複合体。
【請求項２２】
ＡＦＰ標的抗原に対して親和性を有する１以上の抗原結合部位と、ハプテン分子に対して親和性を有する１以上のハプテン結合部位を含んでなる、多価多重特異性抗体またはそのフラグメント。
【請求項２３】
前記抗体がヒト化抗体、キメラ抗体またはヒト抗体である、請求項２２に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項２４】
診断／検出薬または治療薬をさらに含んでなる、請求項２２に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項２５】
請求項３に記載のＭＡｂまたはそのフラグメントから選択される少なくとも２つのＡＦＰ ＭＡｂまたはそのフラグメントを含んでなる、抗体融合タンパク質またはそのフラグメント。
【請求項２６】
請求項３に記載の少なくとも１つの第一のＡＦＰ ＭＡｂまたはそのフラグメントと、請求項３に記載のＭａｂまたはそのフラグメント以外の少なくとも１つの第二のＭＡｂまたはそのフラグメントを含んでなる、抗体融合タンパク質またはそのフラグメント。
【請求項２７】
前記第二のＭＡｂが癌腫関連抗体である、請求項２６に記載の抗体融合タンパク質またはそのフラグメント。
【請求項２８】
（ａ）請求項１に記載のＡＦＰ ＭＡｂまたはそのフラグメント、
（ｂ）少なくとも２つの前記ＭＡｂまたはそのフラグメントを含んでなる抗体融合タンパク質またはそのフラグメント、
（ｃ）請求項１に記載の少なくとも１つの第一のＭＡｂまたはそのフラグメントと、請求項１に記載のＭＡｂまたはそのフラグメント以外の少なくとも１つの第二のＭＡｂまたはそのフラグメントとを含んでなる、抗体融合タンパク質またはそのフラグメント、ならびに
（ｄ）請求項１に記載の前記ＭＡｂまたはそのフラグメントを含んでなる少なくとも１つの第一のＭＡｂまたはそのフラグメントと、少なくとも１つの第二のＭＡｂまたはそのフラグメントとを含んでなる抗体融合タンパク質またはそのフラグメントであって、前記第二のＭＡｂが、ＣＥＡ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−４、ＫＣ４、ＴＡＧ−７２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＢｒＥ３、Ｌｅ−Ｙ、Ａ３、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｔｎ、Thomson-Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、テネイシン、癌遺伝子、癌遺伝子産物、ＩＬ−６、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＲ−１、腫瘍脈管形成抗原、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、およびその他の血管増殖因子、フェリチン、酸性イソフェリチン、Ｇａ７３３、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される抗原に結合するものである、抗体融合タンパク質またはそのフラグメント
からなる群から選択されるＡＦＰ ＭＡｂまたはそのフラグメントをコードする核酸を含んでなるＤＮＡ配列。
【請求項２９】
前記ハプテンが、前記抗体の結合部位と結合する、診断／検出薬、治療薬またはそれらの組み合わせを含んでなる担体分子である、請求項２３に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項３０】
前記抗体またはそのフラグメントが裸の抗体またはそのフラグメントである、請求項２３に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項３１】
前記裸のキメラ、ヒトおよびヒト化抗ＡＦＰ抗体の定常領域およびヒンジ領域が、ヒトＩｇＧ１の定常領域およびヒンジ領域を含んでなるものである、請求項３０に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項３２】
前記Ｉｍｍｕ３１抗体またはそのフラグメントが、ＭＡｂ Ｉｍｍｕ３１のＦｖを含んでなるものである、請求項２に記載の抗体フラグメント。
【請求項３３】
哺乳動物においてＡＦＰを発現する腫瘍を検出または治療するためのキットであって、
（Ａ）標的組織と特異的に結合する少なくとも一つのアームと、ターゲッティング可能な複合体と特異的に結合する少なくとも一つの他のアームとを含んでなる二重特異性抗体または抗体フラグメントであって、標的組織と特異的に結合する前記一つのアームがＩｍｍｕ３１抗体またはそのフラグメントである、二重特異性抗体または抗体フラグメント、および
（Ｂ）以下のもの：
(ｉ） DOTA-Phe-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-NH2；
(ii） DOTA-Phe-Lys(HSG)-Tyr-Lys(HSG)-NH2；
(iii） Ac-Lys(HSG)D-Tyr-Lys(HSG)-Lys(Tscg-Cys)-NH2；
【化１】
2006516086.tif 000001
および
【化２】
2006516086.tif 000002
からなる群から選択される、ターゲッティング可能な複合体
を含んでなる、キット。
【請求項３４】
前記治療薬がリボヌクレアーゼである、請求項１４に記載の免疫複合体。
【請求項３５】
前記治療薬がオンコナーゼである、請求項３４に記載の免疫複合体。