【手続補正書】
【提出日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
2006503875.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
2006503875.tif 000002
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３】
2006503875.tif 000003
または
−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化４】
2006503875.tif 000004
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
但し、Ｒ１とＲ２が両方ともヨードまたはクロロであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物、および、Ｒ１とＲ２が両方ともフルオロおよびブロモから選択され、Ｒ３がブチルである式Ｉの化合物を除く。〕
のキナゾリノン。
【請求項２】
Ｒ１がｈａｌ；
【化５】
2006503875.tif 000005
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化６】
2006503875.tif 000006
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化７】
2006503875.tif 000007
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そしてｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉのキナゾリノン。
【請求項３】
Ｒ１がｈａｌ；
【化８】
2006503875.tif 000008
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノであり；
Ｒ４がｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化９】
2006503875.tif 000009
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり、
そしてｎが０、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６がＨである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１または２に記載のキナゾリノン。
【請求項４】
Ｒ１がｈａｌ；
【化１０】
2006503875.tif 000010
であり；
Ｒ２がｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１１】
2006503875.tif 000011
であり；
ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が、独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０が、独立してＨまたはｈａｌである；
但し、Ｒ１とＲ２の両方がヨードまたはクロロであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物、および、Ｒ１とＲ２の両方がフルオロおよびブロモから選択され、Ｒ３がブチルである式Ｉの化合物は除く、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式II
【化１２】
2006503875.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法であり、
ａ)Ｒ３がＮＨ２ではない式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化１３】
2006503875.tif 000013
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化１４】
2006503875.tif 000014
〔式中、Ｒ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
ｂ)Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化１５】
2006503875.tif 000015
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミドを反応させ；
そして、得られた化合物を、遊離または塩形で回収する
段階を含む、方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化１６】
2006503875.tif 000016
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化１７】
2006503875.tif 000017
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１８】
2006503875.tif 000018
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化１９】
2006503875.tif 000019
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり、
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノン。
【請求項９】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２０】
2006503875.tif 000020
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２１】
2006503875.tif 000021
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２２】
2006503875.tif 000022
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化２３】
2006503875.tif 000023
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。
【請求項１１】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２４】
2006503875.tif 000024
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２５】
2006503875.tif 000025
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２６】
2006503875.tif 000026
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化２７】
2006503875.tif 000027
であり、
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。
【請求項１２】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態を処置または予防する方法であり、それを必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２８】
2006503875.tif 000028
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２９】
2006503875.tif 000029
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３０】
2006503875.tif 000030
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化３１】
2006503875.tif 000031
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ
【化３２】
2006503875.tif 000032
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化３３】
2006503875.tif 000033
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３４】
2006503875.tif 000034
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化３５】
2006503875.tif 000035
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノン、および担体を含む、バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後：本発明の薬剤)は、有利な薬理学的活性を有し、医薬として有用である。特に、本発明の薬剤は、ヒトバニロイド拮抗活性を有する。より特に、本発明の薬剤、例えば実施例１−６０の化合物は、例えばヒトバニロイドレセプター・タイプ１(ＶＲ１)で活性である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
試験２：ラットの神経因性疼痛モデルにおける抗痛覚過敏効果
末梢神経痛を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する。機械的痛覚過敏を、同側性(結紮した)および対側性(非結紮)後ろ足において、標準的足加圧法を使用して、足を引っ込める閾値から評価する。薬剤の効果を結紮後１１−１５日に試験する。左(結紮)足の平均の足を引っ込める閾値±ｓ.ｅ.ｍ.を、右(非結紮)足のものと比較する。医薬化合物を、例えば２０％クレモフォア／水中の、１mlの容量で経口投与する。投薬後痛覚過敏値を、右(非結紮)足の投薬飴値との比較により得る；これは、右足における任意の薬剤効果の付加的比較なしに、得られた痛覚過敏の減少の真の測定を可能にする。医薬化合物の一回経口投与は、部分的に脱神経したラット後ろ足における機械的痛覚過敏の非常に有効な消失をする。医薬化合物は、機械的痛覚過敏の消失を３０mg／kgで産生し、急速な活性の発生かつ長期間にわたる作用を示す。このように、医薬化合物は、神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与に続いて、強力で有効な抗神経過敏剤である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
実施例２：６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−ブロモ−１−クロロ−２−プロポキシベンゼンの製造：撹拌したｎ−プロパノール(１０.８ml、０.１４３mol)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)溶液に、０℃で、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、５.７２ｇ、０.１４３mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を０℃で発泡が収まるまで撹拌する。このようにして産生したナトリウムプロポキシドの混合物を冷却(０℃)した４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン(１０ｇ、０.０４８mol)の乾燥ＤＭＦ(４０ml)溶液に添加し、次いで１８時間にわたり室温に暖める。ＤＭＦの容量を真空で減少させ、残渣を水(５００ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水(２５０ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色油状物を得る。シクロヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル(１１０ｇ)カラムクロマトグラフィーでの精製により、４−ブロモ−１−クロロ−２−プロポキシベンゼンを得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
実施例７２：軟カプセル
各々活性成分として０.０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のように製造する：
【表６】
2006503875.tif 000036
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機で約１から３μmの粒子サイズまで挽く。次いでカプセル充填機を使用して混合物の０.４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルに充填する。