【手続補正書】
【提出日】平成18年5月26日(2006.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)または式(II)の化合物：
【化１】
2005531602.tif 000001
[式中、
R1は水素または-C(R5)=N-O-R4基である、
ここで、R4は水素、または直鎖状または分枝状のC1-C5 アルキルまたはC1-C5 アルケニル基、またはC3-C10 シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル基、またはC6-C14 アリール基、または直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキル基、または複素環基または直鎖状または分枝状のヘテロシクロ-(C1-C5)アルキル基である、
該複素環基は窒素原子((C1-C5)アルキル基で置換されていてもよい)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR6R7基(R6およびR7は同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR8R9基(R8およびR9は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキルである)からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または、
R4は(C6-C10)アロイルまたは(C6-C10)アリールスルホニル残基であり、該残基はハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状の C1-C5 アルキル、直鎖状または分枝状の C1-C5 アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R11(R10およびR11は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
R4はポリアミノアルキル残基である、または
R4 はグリコシル残基である、
R5は水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5 アルケニル、C3-C10シクロアルキル、直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル、C6-C14アリール、直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキルである、
R2およびR3は同一でも、異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシである、
n = 1 または 2、
Zは水素、直鎖状または分枝状のC1-C4 アルキルから選択される]、そのN1-オキシド、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、
但し、式(I)において、R1、R2 および R3は同時に水素にはなり得ない。
【請求項２】
式(I)においてnが1である、請求項１の化合物。
【請求項３】
式(II)においてnが1である、請求項１の化合物。
【請求項４】
−R,S-7-メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-エトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-イソプロポキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2-メチルブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(4-ヒドロキシブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-トリフェニルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-カルボキシメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-アミノエトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-アリルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロヘキシルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロヘキシルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロオクチルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロオクチルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-ベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(ベンジルオキシ)イミノフェニルメチル-ホモカンプトテシン; 
−R,S-7-(1-ベンジルオキシ)イミノエチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノエチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-p-ニトロベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-p-メチルベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-p-フェニルベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2,4-ジフルオロベンジルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(4-t-ブチルフェニルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-アダマンチルオキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-アダマンチルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2-ナフタレニルオキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(9-アントラセニルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(6-ウラシル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(4-ピリジル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2-チエニル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-[(N-メチル)-3-ピペリジニル]メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-ヒドロキシイミノフェニルメチル-ホモカンプトテシン
からなる群から選択される、請求項２の化合物。
【請求項５】
−｛10-[(E)-(ter-ブトキシイミノ)メチル]-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル｝酢酸
−(10-｛(E)-[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル｝-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸
−(3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸 
−(3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸ter-ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項３の化合物。
【請求項６】
R1が水素であり、R2 およびR3 が上記定義の通りである、請求項１の式(I)の化合物の作成方法であって、
a)目的とされるR2およびR3で置換されていてもよいカンプトテシンの19位のケト基を還元し、19,20-ジヒドロキシ-誘導体を得る、
b)ステップa)で得られた該誘導体を過ヨウ素酸および酢酸により処理し、E環を開環させる、
c)ステップb)で得られた該誘導体をReformatsky反応に供する、
d)E環を形成させる、ここでnは1または2である、
ステップを含む該方法。
【請求項７】
R1が-C(R5)=N-O-R4 基であり、R2、R3、R4 および R5 が上記定義の通りである、請求項１の式(I)の化合物の作成方法であって、
a)目的とされるR2およびR3で置換されていてもよいカンプトテシンを、7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンへ変換する、
b)7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンの19位のケト基を還元し、19,20-ジヒドロキシ誘導体を得る、
c)ステップb)で得られた該誘導体を過ヨウ素酸および酢酸により処理し、E環を開環させる、
d)ステップc)で得られた該誘導体をReformatsky反応に供する、
e)ステップd)で得られた該化合物を式R4ONH2のオキシムにより処理し、同時にE環を形成させる、ここでnは1または2である、
ステップを含む該方法。
【請求項８】
R1が水素であり、R2 およびR3 が上記定義の通りである、請求項１の式(II)の化合物の作成方法であって、
a)目的とされるR2およびR3で置換されていてもよいカンプトテシンの19位のケト基を還元し、19,20-ジヒドロキシ誘導体を得る、
b)ステップa)で得られた該誘導体を過ヨウ素酸および酢酸により処理し、E環を開環させる、
c)ステップb)で得られた該誘導体をReformatsky反応に供する、
d)ステップc)で得られた該誘導体をPDCにより処理し、E環を形成させる、
ステップを含む方法であり、さらに、
e)Z基を水素へ変換する、
ステップを含んでいてもよい該方法。
【請求項９】
R1が-C(R5)=N-O-R4 基であり、R2、R3、R4 および R5 が上記定義の通りである、請求項１の式(II)の化合物の作成方法であって、
a)目的とされるR2およびR3で置換されていてもよいカンプトテシンを、7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンへ変換する、
b)目的とされるR2およびR3で置換されていてもよい7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンの19位のケト基を還元し、19,20-ジヒドロキシ誘導体を得る、
c)ステップb)で得られた該誘導体を過ヨウ素酸および酢酸により処理し、E環を開環させる、
c’)ステップc)で得られた該誘導体をReformatsky反応に供する、
d)ステップc’)で得られた該誘導体をPDCにより処理し、E環を形成させる、
e)ステップd)で得られた該化合物を式R4ONH2のオキシムにより処理する、
ステップを含む方法であり、さらに、
ｆ)Z基を水素へ変換する、
ステップを含んでいてもよい該方法。
【請求項１０】
7-(ジメトキシメチル)カンプトテシン。
【請求項１１】
請求項７および９の方法における、中間生成物としての7-(ジメトキシメチル)カンプトテシンの使用。
【請求項１２】
請求項１−５の何れかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１-５のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項１４】
他の有効成分と組合せて、請求項１-５のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項１５】
該他の有効成分が抗癌剤である、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
トポイソメラーゼIを阻害するための、請求項１-５のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
腫瘍の治療に用いる、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
寄生虫性またはウイルス性感染の治療に用いる、請求項１６の医薬組成物。