【手続補正書】
【提出日】平成17年6月1日(2005.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一鎮痛性成分を少なくとも一つの第二鎮痛性成分に生理学的に不安定なリンカーを通して共有結合させてなり、前記成分群が互いに同じでも異なってもよい化合物又はその塩。
【請求項２】
生理学的ｐＨに暴露された時に、分解して前記第一鎮痛性成分に対応する第一鎮痛性化合物、及び前記第二鎮痛性成分に対応する少なくとも一つの第二鎮痛性化合物を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
第一鎮痛性成分がオピオイドである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
第一鎮痛性成分をコデイン、モルヒネ、ジヒドロキシモルヒネ、ヒドロモルホン、レボファルノール（levopharnol）、及びそれらの誘導体からなる群より選ぶ請求項１記載の化合物。
【請求項５】
第一鎮痛性成分がモルヒネである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
第二鎮痛性成分をオピオイド、ステロイド系抗炎症剤、パラ−アミノフェノール誘導体及び非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選ぶ請求項１記載の化合物。
【請求項７】
第二鎮痛性成分をオピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナメート誘導体、ピロゾール、及びピラゾール誘導体からなる群より選ぶ請求項１記載の化合物。
【請求項８】
第二鎮痛性成分をコデイン、ヒドロモルホン、レボファルノール、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、及びデクサメタゾーンからなる群より選ぶ請求項１記載の化合物。
【請求項９】
更に、第一及び二鎮痛性成分と同じ又は異なる第三鎮痛性成分を少なくとも一つ含む請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
苦痛緩和又は苦痛予防を必要としている個体における苦痛を予防又は緩和するための医薬の製造における、第一鎮痛性成分を少なくとも一つの第二鎮痛性成分に生理学的に不安定なリンカーを通して共有結合させてなる製薬化合物又は製薬上許容し得るその塩の、使用。
【請求項１１】
個体がヒト又は非ヒト動物である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
個体がヒトである請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
第一鎮痛性成分がオピオイドである請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
下記式の化合物：
Ａ1−Ｌ−Ａ2
式中、Ｌは、Ａ1及びＡ2を少なくとも１つの生理学的に不安定な共有結合を通して共有結合する結合基であり；
Ａ1は第一鎮痛性化合物の残基であり；
Ａ2は、Ａ1と同じでも異なってもよい第二鎮痛性化合物の残基である。
【請求項１５】
各々の生理学的に不安定な結合が、下記：アミド、カーボネート、カルバメート、エス  テル、スルホネート、及びスルファメート結合からなる群より選ぶ部材である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ1がモルヒネ残基である請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ2がオピオイド、ステロイド系抗炎症剤、パラ−アミノフェノール誘導体及び非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選ぶ第二鎮痛性成分の残基である請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ2がオピオイド、ステロイド、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチレート、フェナメート、及びピロゾールからなる群より選ぶ第二鎮痛性成分の残基である請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ2がコデイン、ヒドロモルホン、レボファルノール、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、及びデクサメタゾーンからなる群より選ぶ第二鎮痛性成分の残基である請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
第一鎮痛性成分を少なくとも一つの第二鎮痛性成分に生理学的に不安定なリンカーを通して共有結合させてなる化合物及びポリマーからなる製造品。
【請求項２１】
前記化合物が、生理学的条件下での前記ポリマーマトリックスからの該化合物の拡散速度が該ポリマーの浸透性によって速度制限されないような生理学的流体への溶解度を有する請求項２０記載の製造品。
【請求項２２】
前記化合物の粒子がヒドロゲル内に分散及び保持されかつゆっくり溶解して該化合物をヒドロゲルを通して拡散させる請求項２０記載の製造品。
【請求項２３】
前記化合物の粒子がヒドロゲル内に分散及び保持されかつヒドロゲル内でゆっくり溶解及び加水分解して親の化合物になる請求項２０記載の製造品。
【請求項２４】
前記化合物が比較的にヒドロゲル内で安定でありかつ生理学的流体内で不安定である請求項２２記載の製造品。
【請求項２５】
前記ヒドロゲルが生理学的流体の要素とヒドロゲル内の化合物との相互作用を防ぐ請求項２４記載の製造品。
【請求項２６】
前記化合物が、生理学的ｐＨに暴露された時に、分解して前記第一鎮痛性成分に対応する第一鎮痛性化合物、及び前記第二鎮痛性成分に対応する第二鎮痛性化合物を形成する請求項２０記載の製造品。
【請求項２７】
前記化合物が無機酸塩、カルボン酸塩、アミノ酸塩である請求項２０記載の製造品。
【請求項２８】
前記化合物が、第一鎮痛性成分がオピオイドであるようなものである請求項２０記載の製造品。
【請求項２９】
前記化合物が、第一鎮痛性成分をコデイン、モルヒネ、ジヒドロキシモルヒネ、ヒドロモルホン、又はそれらの誘導体からなる群より選ぶようなものである請求項２０記載の製造品。
【請求項３０】
前記化合物が、第一鎮痛性成分がモルヒネであるようなものである請求項２０記載の製造品。
【請求項３１】
前記化合物が、第二鎮痛性成分をオピオイド、ステロイド系抗炎症剤、パラ−アミノフェノール誘導体及び非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選ぶようなものである請求項２０記載の製造品。
【請求項３２】
前記化合物が、第二鎮痛性成分をオピオイド、ステロイド、インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチレート、フェナメート、ピロゾールからなる群より選ぶようなものである請求項２０記載の製造品。
【請求項３３】
前記化合物が、第二鎮痛性成分をコデイン、ヒドロモルホン、レボファルノール、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、及びデクサメタゾーンからなる群より選ぶようなものである請求項２０記載の製造品。
【請求項３４】
下記式の化合物又はその塩：
【化１】
2004536811.tif 000001
式中、Ａ2は第二鎮痛性成分であり；
Ｌ1は直接結合又はリンカーであり；
各々の
【化２】
2004536811.tif 000002
は、単結合又は二重結合であり；
Ｒ1はＨ、ＣＨ3又はＯＨであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルケニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル、又はＣ3−Ｃ6−シクロアルケニル−Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルであり；
Ｒ3はＨ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、又はＣ1−Ｃ6−アルカノイル、又は―Ｌ2―Ａ3であり；
ここで、Ｌ2は直接結合又はリンカーであり、Ａ3は、Ａ1及びＡ2と同じでも異なってもよい鎮痛性化合物の残基であり；
Ｒ4−Ｒ7はＨ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｇ1及びＧ2は各々Ｈであり或は一緒になってジヒドロフラノ環の酸素を表わす。
【請求項３５】
Ａ2をオピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、非オピオイド麻酔薬、ステロイド系抗炎症薬、及びその他の鎮痛剤からなる群より選ぶ請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ2をコデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボファルノール、メペレジン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、フルオシノロン、アセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾロンｔ−ブチルアセテート、トリアムシノロンアセトニド、ジヒドロコルチゾン及びデクサメタゾーンからなる群より選ぶ請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が下記式：
【化３】
2004536811.tif 000003
（式中、Ａ2、Ｌ1、Ｒ1及びＲ3は、上に規定したものであり、各々の
【化４】
2004536811.tif 000004
は、単結合又は二重結合であり、Ｒ2はメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、又は３−プロペニルである）
を有する請求項３４記載の化合物及びその塩。
【請求項３８】
化合物が下記式：
【化５】
2004536811.tif 000005
を有する請求項３４記載の化合物及びその塩。
【請求項３９】
化合物が下記式：
【化６】
2004536811.tif 000006
を有する請求項３４記載の化合物及びその塩。
【請求項４０】
Ａ2及びＡ3が同じであり、かつＮＳＡＩＤの残基からなる群より選ぶ請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ2及びＡ3がナプロキセン残基である請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ2及びＡ3がジクロフェナク残基である請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
一般式Ａ−Ｌ−Ｂ
（式中、Ａは、患者において鎮痛性応答を生じるための治療的に活性な形態を有する非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）成分又はオピオイド薬剤成分を表し；
Ｌは、Ａ及びＢを結合してプロドラッグを形成するための共有リンカーを表し、該リンカーは、生理的条件下で開裂されてＡの該治療的に活性な形態を生じ；
Ｂは、Ａに結合される時に、Ａ単独の治療的に活性な形態に比べて低い溶解度を有するプロドラッグを生じる成分を表わす）
を有するプロドラッグを含む持続放出性鎮痛性システム。
【請求項４４】
Ｌ結合が体液中で加水分解される請求項４３記載のシステム。
【請求項４５】
Ｌ結合が酵素開裂される請求項４３記載のシステム。
【請求項４６】
Ｌが、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカーボネート、キサンテート及びホスフェートエステルからなる群より選ぶ加水分解性基を１つ以上含む請求項４３記載のシステム。
【請求項４７】
システムが組成物であり、かつ無菌でありかつ発熱性物質が存在しない請求項４３記載のシステム。
【請求項４８】
Ａの治療的に活性な形態が、前記プロドラッグに比べて水への溶解度が少なくとも５倍大きい請求項４３記載のシステム。
【請求項４９】
Ａの治療的に活性な形態が、プロドラッグのｌｏｇＰ値に比べて少なくとも０．５ｌｏｇＰ単位小さいｌｏｇＰ値を有する請求項４３記載のシステム。
【請求項５０】
プロドラッグが、その結合された形態で、Ａの治療的に活性な形態の無痛覚を生じるためのＥＤ５０に比べて少なくとも１０倍大きいＥＤ５０を有する請求項４３記載のシステム。
【請求項５１】
プロドラッグ自体が、無痛覚を誘発することに関し、不活発である請求項４３記載のシステム。
【請求項５２】
Ｂが疎水性脂肪族成分である請求項４３記載のシステム。
【請求項５３】
Ｂが、プロドラッグから開裂された後に、生物学的に不活性な成分になることができる請求項４３記載のシステム。
【請求項５４】
Ａが、一般式：
【化７】
2004536811.tif 000007
（式中、Ｒ8は低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ、クロロであり；
Ｒ9及びＲ10は、各々、各々の存在に関係なく、水素、低級アルキル、フルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ11は水素、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ12は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ13は水素、低級アルキル又はＲ12が水素である時に、ベンジルであり；
Ｒ14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ15は水素又はＲ8が水素又はクロロでありかつＲ9が水素又はトリフルオロメチルである時に、トリフルオロメチルである）
によって表されるＮＳＡＩＤである請求項４３記載のシステム。
【請求項５５】
一般式Ａ：：Ｂ
（式中、Ａは、患者において鎮痛性応答を生じるための治療的に活性な形態を有するＮＳＡＩＤ成分又はオピオイド薬剤成分を表し；
「：：」は、生理学的条件下で解離してＡの該治療的に活性な形態を発生するＡとＢとの間のイオン性結合を表し；
Ｂは、Ａにイオン的に結合される時に、Ａの治療的に活性な形態に比べて低い溶解度を有するプロドラッグを生じる成分を表わす）
を有するプロドラッグを含む持続放出性鎮痛性システム。