【事件の表示】
　特願２００４−５２３３０４「グレリン類似体」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　１月２９日国際公開、ＷＯ２００４／００９６１６、平成１８年　５月２５日国内公表、特表２００６−５１５２７１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 ・本願発明
　本願は、２００３（平成１５）年７月２３日を国際出願日（パリ条約による優先権主張２００２年７月２３日　米国、２００２年１１月１９日　米国）とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成２１年１１月１７日付で請求項の削除を目的として補正された特許請求の範囲の請求項１に記載される以下のとおりのものである。
　
「以下の式：
　(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。」（以下、「本願発明」という。）
　
第２　引用例
　原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願の優先日前の２００１年２月１日に頒布された刊行物である国際公開第０１／０７４７５号（以下、「引用例」という。）には、下記の事項が記載されている（下線は合議体による。）。
（ア）「１．細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチドの少なくともひとつのアミノ酸が、修飾アミノ酸及び／又は非アミノ酸化合物により置換されていることを特徴とするペプチド系化合物又はその薬学的に許容される塩。
（中略）
１０．アミノ末端の１番目から４番目に至るまでのアミノ酸配列に相当する部分が、下記の式で表される請求の範囲第１又は５項記載のペプチド系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−
    Ａ；アミノ酸、非アミノ酸化合物、又はなし、
    Ｂ；アミノ酸、非アミノ酸化合物、又はなし、
    （ただし、Ａ＋Ｂの分子鎖長がジペプチド相当長ある。）
    Ｃ又はＤ；同一であっても異なっていてもよく、(ａ）修飾されたアミノ酸、又は（ｂ）疎水性側鎖を有するアミノ酸、
を表す。
１１．Ｃが、アミノ酸のα炭素に、(ａ）炭素数１以上のアルキレン基を介して又は介さず、エステル、エーテル、チオエーテル、アミドまたはジスルフィド結合を介して炭素数が１若しくは複数の飽和若しくは不飽和アルキル鎖、又は（ｂ）炭素数１以上の飽和若しくは不飽和アルキル鎖を導入した修飾アミノ酸であり、Ｄが疎水性側鎖を有するアミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載のペプチド系化合物又はその薬学的に許容される塩。
１２．配列番号２、
３
１３．
修飾されたアミノ酸がアミノ末端から３番目のアミノ酸
　
（イ）「また、ヒトグレリンをヒト胃抽出物から精製し、その構造が配列番号３に記載したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から３番目のセリン側鎖の水酸基がn-オクタン酸（カプリル酸）でアシル化された構造であることがわかった（第4a図)。」（８５頁１６行〜１９行）
　
（ウ）「以下にペプチドを構成するアミノ酸が側鎖に水酸基、メルカプト基、イミノ基又はアミノ基を有する場合の当該側鎖の好ましい例を示す。なお、以下の
R8は炭素数１以上の飽和
アルキル鎖
　ア）Serの側鎖；-CH2-O-CO-R8又は-CH2-O-R8、
　イ）homoSerの側鎖；-CH2-CH2O-CO-R8又は-CH2-CH2-O-R8、
　ウ）Cysの側鎖；-CH2-S-CO-R8又は-CH2-S-R8、
　エ）homoCysの側鎖；-CH2-CH2-S-CO-R8又は-CH2-CH2-S-R8、
　オ）Aspの側鎖；-CH2-COO-R8又は-CH2-CO-NH-R8、
　カ）
Gluの側鎖
CH
2
-CH
2
-CO-NH-R8
　キ）Lysの側鎖；-(CH2)4-NH-CO-R8、
　ク）アミノアジピン酸の側鎖；-CH2-CH2-CH2-COO-R8又は-CH2-CH2-CH2-CO-NH-R8、
　ケ）オルニチンの側鎖；-(CH2)3-NH-CO-R8
　コ）側鎖がアルキル鎖のアミノ酸であるAla、Val、Leu、ホモロイシン、Ile、ホモイソロイシン、Ｓ−メチルステイン、メチオニン、エチオニン、又はブチオニン等についても同様にアルキル基が上記のように式（２）で示される修飾されたアルキル基であってよい。」（６４頁１９行〜６５頁１０行）
　
（エ）「
３位
修飾が可能な官能基を有する
グルタミン酸
　
（オ）「エ．アルキル基への置換
　
化学的に不安定なエステル結合をより安定なエーテル、チオエーテル結合などに変換すれば化学的に安定なグレリン誘導体の作成が可能である。しかしながら、活性が保持されることが前提であることは言うまでもない
　
（カ）「（１０）3位側鎖にアミド、逆方向のエステルを有する誘導体の合成例
  化合物55. [Asp3(NH-Heptyl)]-hGhrelin;・・・」（１１６頁１４行〜１６行）
　
（キ）「（６）３位側鎖の結合様式
  
３位の側鎖鎖長がグレリン鎖長(-CH
2
-O-CO-C
7
H
15
)と同じになるように
アミド
化合物番号55
第１２表
　（省略）
  ３位側鎖をすべてメチレン基に置きかえた化合物58の活性が最も強く、EC50値は1nM以下であった。その他、結合の種類によって活性の高低は多少みられるものの、
３位アミノ酸側鎖に結合様式は活性に大きな影響を与えないことが確認された
　
（ク）配列表の配列番号３には、「Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg」で示される２８アミノ酸からなるアミノ酸配列が記載されている。（配列表）
　
（ケ）「また
２位セリン残基はアミノ末端アミノ基を３位オクタノイル基から一定の距離を保つスペーサー的な役割を果たしていると考えられるため、比較的嵩の小さい側鎖を有するアミノ酸や非アミノ酸化合物で置き換えてもよい
  すなわち、２位アミノ酸側鎖は嵩高い構造よりは、むしろ
セリン、アラニン、ノルバリンのように、側鎖が比較的小さく、近隣残基の自由度を束縛しないアミノ酸残基が好ましい
　
（コ）「化合物78. [
Aib
・・・  
化合物79. [
Aib
　
第３　対比
　引用例には、２８アミノ酸からなるヒトグレリン（ｈグレリン）の類似体化合物として、その３位のアミノ酸をAsp(NH-ヘプチル)で置換したヒトグレリン類似体が記載されている（上記記載事項（カ）及び（ク）参照）。
　
　本願発明と引用例に記載された化合物を対比すると、両者は、hグレリン(1-28)-NH2において、３位のアミノ酸を他のアミノ酸に置換したグレリン類似体である点で一致し、両者は以下の点で相違する。
　
相違点１：３位のアミノ酸は、本願発明では Glu(NH-ヘキシル)に置換されているのに対し、引用例ではAsp(NH-ヘプチル)に置換されている点。
相違点２：本願発明では２位のアミノ酸がAibに置換されているのに対し、引用例では、置換が行われていない点。
　
第４　当審の判断
１．判断
（１）相違点１について
　引用例に記載された化合物は、３位のアミノ酸が「Asp（NH-へプチル）」に置換されている。
　ところで、引用例の上記記載事項（エ）には、グレリンにおける３位のアミノ酸として、側鎖に修飾可能な官能基を有するアミノ酸が好適であることが記載されており、そこには、アスパラギン酸（Asp）とともに、グルタミン酸（Glu）が挙げられている。また、引用例の上記記載事項（ウ）には、グルタミン酸の側鎖の修飾例として、-CH2-CH2-CO-NH-R8が記載されており、R8は、炭素数１以上の飽和アルキル鎖であることが記載されており、さらに、上記記載事項（キ）には、３位のアミノ酸側鎖鎖長をグレリン鎖長（-CH2-O-CO-C7H15）と同じになるように誘導体を作成することが記載されている。
　このような記載に接した当業者であれば、引用例に記載された化合物において、３位のアミノ酸として、アスパラギン酸がNH-ヘプチル基で修飾された「Asp（NH-へプチル）」に代えて、側鎖が修飾可能であるアミノ酸としてグルタミン酸を選択し、その際、側鎖鎖長をグレリン鎖長に合わせるために、アミド基（NHR）のRの炭素数を６と設定すること、すなわち、「Glu（NH-ヘキシル）」とすることは、容易に想到し得ることである。
　
（２）相違点２について
　引用例の上記記載事項（ケ）には、２位のアミノ酸は、１位のアミノ基と３位の側鎖の距離を保つためのスペーサーとしての役割を果たしているものであって、嵩の小さい側鎖のアミノ酸で置換できることが記載されている。
　
　ところで、側鎖の小さいアミノ酸としてAibは周知の物質であり、アミノ酸置換によりペプチドを改変する際に、比較的嵩の小さい側鎖を有するアミノ酸として、セリンやアラニン等と同様にAibでアミノ酸置換を行うことは、本願優先日前においてよく行われていることである（要すれば、例えば、国際公開第００／３４３３２号及び特表平１１−５０９２０１号公報参照）。
　してみれば、引用例に記載された化合物において、２位のアミノ酸であるセリンを、側鎖が小さいアミノ酸であって、かつ、アミノ酸置換においてよく用いられるAibに置換することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
（３）効果について
　そして、本願発明については、本願明細書には、表１に純度及び質量が記載されているものの、その効果について、本願明細書には具体的な実験データが示されておらず、本願発明１の化合物の活性や安定性が改善されているのか、またそれがどの程度であるかが不明であるから、引用例に記載された化合物と比較して格別な効果を奏するものであるとすることはできない。
　
２．請求人の主張
（１）請求人は、審判請求の理由及び回答書において、下記の点を主張する。
主張（ａ）
　引用例には、２８アミノ酸残基からなる野生型ヒトグレリンに対してアミノ酸置換を施したグレリン類似体としては、３番目アミノ酸が置換されたものが開示されるのみであり、そして、これらの類似体のうち、アミノ酸置換をすることによって野生型ヒトグレリンよりも高い活性を持つに至った類似体は僅かに１つ（化合物１７、第６表）しかないことが記載されているから、ｈグレリン(1-28)の３番目のアミノ酸位置に対して積極的に修飾アミノ酸や非アミノ酸化合物を用いて改変を施した類似体を作製することについて、引用例は動機付けを否定している。 
 　ましてや、本願発明のように３番目のアミノ酸位置だけではなく２番目のアミノ酸位置についても積極的に修飾アミノ酸や非アミノ酸化合物を用いて改変を施すことなど、到底想起することはできない。 
　
主張（ｂ）
　本願出願時の明細書には、本願発明のヒトグレリン類似体「(Aib2, Glu3(NH-ヘキシル))hグレリン(1-28)-NH2」が特に好ましい化合物として、段落番号［００１５］から［００１７］に記載されており、また実際に合成された本願発明のグレリン類似体の純度、質量分析値が段落番号［００９７］の表１に記載されており、さらに、生物学的アッセイ方法が記載されている。特に好ましい化合物として記載をするには、実際に効果を測定しなければそのような記載はできない。すなわち、明細書には出願人が特に好ましい化合物であると認識した本願発明の化合物が記載されており、したがって、本願明細書には、明細書の記載から当業者が引用発明と比較した有利な効果を推論できる記載が含まれており、実験成績証明書で提出したデータは既に記載された効果を確認するためのものであるから、実験成績証明書で提出したデータは進歩性の判断において当然参酌されるべきものである。
　
（２）上記主張について検討する。
ア．主張（ａ）について
　請求人が指摘する第６表は、化学的に不安定なエステル結合をより安定な結合に置換すれば、化学的に安定なグレリン誘導体が作成できるため、側鎖の結合をより安定な結合のものに変更してもグレリンの活性が維持されるかどうかを調べることを目的として、種々の側鎖に変更した場合におけるＣａ上昇活性を調べた結果を示したものであって（上記記載事項（オ））、第６表の他にも第１２表において、３位の側鎖の結合様式について検討しており（上記記載事項（キ））、請求人が指摘する化合物１６以外にも、例えば、第１２表の化合物５８の「[Adod3]-hGhrelin」は、野生型ヒトグレリンよりもＣａ上昇活性が高いことが示されている。そして、これらの実験から、３位アミノ酸における側鎖の結合様式は活性に影響しないことを結論付けていることからみて、むしろこのような記載に接した当業者は、３位のアシル化されたアミノ酸を他の修飾アミノ酸に変更すること、例えば、Asp（NH-へプチル）を、アミド結合の位置が同一の長さの側鎖上を末端方向に原子一つ分ずれたにすぎないGlu（NH-ヘキシル）とする程度のことは、試みるものであるといえ、請求人の主張は採用することはできない。
　
　また、２位のアミノ酸置換については、上記「１．（２）相違点２」で述べたとおり、引用例の記載を考慮すれば、２位のアミノ酸置換を行うことは、当業者が容易に想起することである。
　
イ．主張（ｂ）について
　一応構成が容易に想到できるといえる発明であっても、顕著な効果が存在するときに進歩性の存在が推認されるのは、そのような構成を採用することにより、従来技術からは予想できない効果が奏されることを見い出したこと及び、その開示に技術的な貢献が認められ、「発明を奨励し、もって産業の発達に寄与することを目的とする」（特許法第１条）特許制度の目的から、このような発明を保護すべきであるためと考えられる。そしてこのような技術的貢献は、先願主義の原則及び十分な技術開示の必要性という観点から、出願時の開示においてなされる必要がある。その観点から本願明細書の記載をみると、「本発明の類似体は、GHS受容体に結合することができ、そして好ましくはシグナル伝達をもたらすことができる。」こと（段落【０００８】）及び本願発明の化合物は、「さらにより好ましい化合物」の「グループ５」として列挙された２０個以上の化合物の中の一つであること（段落【００１６】）は記載されている。しかし、仮にこれらの記載から本願発明の化合物がGHS受容体に結合することができ、シグナル伝達をもたらすことができる点で本願明細書に記載された化合物の中では好ましいものであることが漠然と理解できるとした場合であっても、それが引用例に記載された化合物と比較して、格別顕著といえる程度の有利な効果を奏するものであることは到底理解も推論もできない。
　そして、効果の顕著性により進歩性の存在を推認することの上記趣旨からみて、このような場合に後で提出された実験データに基づき顕著な効果を認めて、進歩性の存在を推認することはできないというべきである。
　
　なお、第三者からみても、明細書の記載からは従来技術に対する有利な効果があることが理解も推論もできないのであるから、その発明を利用しようとは考えず、また、後に提出された実験データに基づいてその効果の顕著性を認められて特許されることになることは全く予想ができないことである。
　さらに、請求人が主張するように、出願時に実際に効果の測定がされていたのであれば、請求人はその結果を明細書に記載することは何の困難もなくできたはずである。それにもかかわらず、本願発明の化合物について、単に好ましい化合物であるとの説明にとどめることは、第三者による発明の利用や出願に対する対応をより困難にするものである。
　これらのことから、このような場合に効果の顕著性を認めることは、先願主義の関係で出願人と第三者との間の公平を害することになるというべきである。
　
　よって、実験成績証明書により提出されたデータは、進歩性の判断において参酌されるべきであるという請求人の主張は採用できない。
　
　また仮にこれを参酌したとしても、実験成績証明書において示されたGHS受容体結合活性の結果は、ペプチドとGHS受容体の結合活性を示したものであるが、たとえ受容体との結合能が増加しても、本願発明の化合物の成長ホルモン放出促進作用が向上するとは直ちには認められず、逆にアンタゴニストとして作用して、天然のグレリンとしての作用が減少することも考えられる。したがって、この実験成績証明書のデータのみをもって、本願発明の化合物が天然のものと比較して優れた効果を有するものであるとはいえないし、まして、引用例に記載の化合物と比較して格別顕著な効果を奏するとは認められない。
　
３．まとめ
　したがって、本願発明は、引用例に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
第５　むすび 
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。