【手続補正書】
【提出日】平成17年5月25日(2005.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性多価アルコールエステルであって、そのエステルのアシル部分が脂肪族ホモポリマーまたはコポリマー・ポリエステルから生じ、その末端に遊離のヒドロキシルを含有し、そしてその平均分子量が１,０００〜８０,０００であるエステル。
【請求項２】
エステルのアシル部分がε-カプロラクトンモノマーの重合またはε-カプロラクトンモノマーとラクチドモノマーもしくはグリコリドモノマーとの混合から生じる、請求項１の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項３】
エステルのアシル部分がε-カプロラクトンモノマーの重合から生じる、請求項１の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項４】
いくつかまたはすべてのアシル部分が官能化されて、不飽和基を取り込む、請求項１の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項５】
官能化がいくつかまたはすべての遊離ヒドロキシルとの反応によりなされ、２−カルボキシエテニル基である不飽和末端部分を提供する、請求項４の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項６】
不飽和末端部分が不飽和カルボキシル基含有の化合物またはポリマーと反応して、複数のカルボキシル基をもつ最終セグメントを提供する、請求項５の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項７】
いくつかまたはすべてのカルボキシル基が改変されて、アミノキシル含有ラジカルを含有する部分または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物質残基を含む部分を、カルボキシル基のヒドロキシル部分の代わりに提供し、ポリマー薬物配送および/または放出システムを提供する、請求項６の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項８】
多価アルコールエステルのアルコール部分が、３〜６個のヒドロキシル基を含有する多価アルコールから生じる、請求項１の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項９】
多価アルコールエステルのアルコール部分が、グリセロールから生じる、請求項８の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項１０】
多価アルコールエステルのアルコール部分が、ペンタエリトリトールから生じる、請求項８の生分解性多価アルコールエステル。
【請求項１１】
生分解性ポリエステル−多糖ヒドロゲルであって、多糖のヒドロキシと請求項５のエステルの２−カルボキシエテニル基との反応により形成された不飽和反応産物の光架橋により形成されるヒドロゲル。
【請求項１２】
多糖がデキストランである、請求項１１の生分解性ポリエステル−多糖ヒドロゲル。
【請求項１３】
配送すべき薬物または他の生物活性物質を捕捉しているか、またはそれと共有結合している請求項１２の生分解性ヒドロゲルを含む薬物配送システム。
【請求項１４】
請求項１３の薬物配送システムを含む被覆を含有する血管ステント。
【請求項１５】
請求項７の薬物配送および／または放出システムを含む被覆を含有する血管ステント。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
第１態様と呼ぶ本発明のひとつの態様は、生分解性多価アルコールエステルに関する。このエステルのアシル部分が脂肪族ホモポリマーまたはコポリマー・ポリエステルから生じ、遊離ヒドロキシルをその末端に含有する。このエステルの重量平均分子量は１,０００〜８０,０００、例えば２,０００〜５０,０００である。これらの化合物は、いくつかまたは各アシル部分が官能化され、不飽和基を取り込む二重結合官能化生分解性多価アルコールエステルの前駆物質である。このものは本発明の他の態様である。不飽和基を取り込むための官能化は、遊離のヒドロキシルをマレイン酸無水物と反応せしめるなどして進行でき、２−カルボキシエテニル基である不飽和末端部分を得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
第２態様と呼ぶ本発明の他の態様は、多糖のエステルの光架橋により形成される生分解性ポリエステル−多糖ヒドロゲルに関する。多糖のエステルは多糖と官能基との反応により形成する。例えば、多糖の不飽和エステルは、多糖と不飽和基提供化合物、第１態様の２−カルボキシエテニル末端の多価アルコールエステルとの反応により形成する。これらのヒドロゲルは、例えば薬物配送（送達）システムとして有用である。
重量平均分子量を、ポリスチレン標準を用いるゲル浸透クロマトグラフィーで測定する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
ペンタエリトリトールの存在でのε−カプロラクトンの開環重合から得られる４−アーム多価アルコールエステルの構造を下記する：
【化２】
2004536929.tif 000001
この構造において、ｎは例えば１〜１５０である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
前駆物の遊離ヒドロキシル含有多価アルコールエステルのアシル部分の末端における不遊離ヒドロキシルとマレイン酸無水物との反応において、ヒドロキシル官能基とマレイン酸無水物とのモル比は、例えば、１：１〜１：１０であり、反応は、１００〜１８０℃、１〜７２時間で行い得る。マレイン酸無水物および前駆物エステルの加水分解を防ぐために、窒素などの不活性ガス下で行うのが好ましい。マレイン酸無水物との反応が、多価アルコール出発材料上の遊離ヒドロキシルの数に対応する２−カルボキシエテニル官能化最大数のアームをつくる。これを本明細書では２−カルボキシエテニル官能化多価アルコールエステルと呼ぶ。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
アミノキシル含有ラジカルまたは他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物質残基の、カルボキシルのヒドロキシル部分に代わる付着について説明する。
アミノキシル含有ラジカルを含める反応は、カルボキシルのヒドロキシルを、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシの４位に結合するイミノで、２,２,５,５−テトラメチルピペリジン−１−オキシの３位に結合するイミノで、または２,２,５,５−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−３−カルボニルのカルボニルに結合するイミノで置き換えるのに適するスピン標識の反応により実施する。適当なスピン標識は米国特許５,５１６,８８１に記載されている。用語「アミノキシル」は、構造＞Ｎ−Ｏ-の意味で使用する。用語「アミノキシル含有ラジカル」は、構造＞Ｎ−Ｏ-を含有するラジカルの意味で使用する。産物は、腫瘍のアミノキシルラジカル処置、腫瘍の化学療法およびイオン化照射療法についての効力増加、損傷、病変または老化のヒト血管の再構築、自然形成の酸化窒素過剰の制御、中和、減少の手段として有用である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
カルボキシル基のヒドロキシルに代わりに他の薬物分子残基または他の生物活性物質残基を含める反応は、カルボキシル基と反応性の基を有する他の薬物または他の生物活性物質を反応せしめて、他の薬物または他の生物活性物質を、エステル、アミド、オキシカルボニル結合またはイオン結合によるカルボキシレートを介して付着する。カルボキシル基と反応性の基を有する他の薬物または他の生物活性物質には、カルボニル、カルボキシレート、カルボン酸と結合するアミン基またはオキシを含有するか、修飾されてエストロン、エステラジオール、ドクソルビシンまたはカンプトテシンなどを含有する他の薬物または他の生物活性物質がある。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の多価アルコールエステルを血管ステント、例えば冠状ステント上での薬物／他の生物活性物質放出被覆をつくるために使用する場合について、説明する。上記のように、このひとつの事例は、本発明の多価アルコールエステルを用いて薬物または他の生物活性物質を捕捉するかまたはそれと共有結合しているヒドロゲルをつくることである。上記のように、他の事例は、２‐カルボキシエテニル官能化多価アルコールエステルをアクリル酸またはメタアクリル酸またはマレイン酸無水物と遊離ラジカル重合において反応せしめ、アミノキシル含有ラジカルまたは他の薬物または他の生物活性物質の付着を行うことである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
アシル部分がポリ(ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(グリコリド−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(δ−バレロラクトン−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(β−ヒドロキシブチレート−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(１,４−ジオキサン−２−オン−コ−ε−カプロラクトン）から生じる多価アルコールエステルの場合、遊離ヒドロキシルを、米国特許出願１０／１０１,４０８（２００２年３月２０日出願）に記載の条件下でのマレイン酸無水物との反応により、２−カルボキシエテニルに転換できる。２−カルボキシエテニル基を米国特許出願１０／１０１,４０８に記載のようにポリ(メト)アクリル酸セグメントに転換できる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
アシル部分がポリ(ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(グリコリド−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(δ−バレロラクトン−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(β−ヒドロキシブチレート−コ−ε−カプロラクトン）またはポリ(１,４−ジオキサン−２−オン−コ−ε−カプロラクトン）などのポリエステルから生じる多価アルコールエステル、例えば、カルボキシエテニル(マレイン酸官能化)デキストランの場合の有用性は、アシル部分がε−カプロラクトンの重合化から生じる場合と同じである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
収量、数平均分子量Ｍｎ、重量平均分子量Ｍｗ、ピーク分子量Ｍｐ（サンプルについてＧＰＣ曲線のピークでの重量平均分子量）およびポリ分散Ｍｗ／Ｍｎを表１に示す。Ｍｎ、Ｍｗ、Ｍｐは、ポリスチレン標準を用いるゲル浸透クロマトグラフィーで測定した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
産物ＰＧＣＬ−Ｍａ−１，ＰＧＣＬ−Ｍａ−２、ＰＧＣＬ−Ｍａ−３、ＰＧＣＬ−Ｎａ−４についての数平均分子量Ｍｎおよびポリ分散Ｍｗ／Ｍｎ（ポリスチレン標準を用いるゲル浸透クロマトグラフィーで測定）を下記の表２に示す。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
収量、数平均分子量Ｍｎ、重量平均分子量Ｍｗ、ピーク分子量Ｍｐ（サンプルについてＧＰＣ曲線のピークでの重量平均分子量）およびポリ分散Ｍｗ／Ｍｎを下記の表４に示す。Ｍｎ、Ｍｗ、Ｍｐは、ポリスチレン標準を用いるゲル浸透クロマトグラフィーで測定した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
産物ＰＰＣＬ−Ｍａ−１，ＰＰＣＬ−Ｍａ−２、ＰＰＣＬ−Ｍａ−３、ＰＰＣＬ−Ｎａ−４についての数平均分子量Ｍｎおよびポリ分散Ｍｗ／Ｍｎ（両者を、ポリスチレン標準を用いるゲル浸透クロマトグラフィーで測定）を下記の表６に示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
ペンタエリトリトールの残基ヒドロキシルおよびポリ(ε−カプロラクトン）の末端ヒドロキシのヒドロキシル官能基の定量的転換が低分子量で、例えば、サンプルＰＰＣＬ−Ｍａ−１で生じた。