【手続補正書】
【提出日】平成18年2月28日(2006.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】
2005531503.tif 000001
(ここで、
Ｘは次式(ｉ)及び(ii)：
【化２】
2005531503.tif 000002
の基よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
【化３】
2005531503.tif 000003
の基よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化４】
2005531503.tif 000004
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ42、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ42、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ42よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項２】
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［トリ(２−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルメタンスルホンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［３−(３−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジエチルホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンのジナトリウム塩、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルカルバモイル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ペンタフルオルプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［(メチル−(２，２−ジフルオル)マロンアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、及び
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２，３，３−テトラフルオルエチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又はこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３】
各Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−が次式：
【化５】
2005531503.tif 000005
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
各Ｒaが−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ42、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ42、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる
請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項４】
該化合物が、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジニトロベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジアミノベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（クロルアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（４−メトキシピペラジニル）アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−アミノベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ヒドロキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ピリジニウム−１−イル）アセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（エチルマロンアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（グルタルアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルスクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（スクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−クロルスクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルスルファミル）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−メトキシベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジニトロベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジアミノベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルホン、
ラセミ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｄ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｌ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロフェニルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ウレイド）−４−メトキシベンジルスルホン、
ラセミ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｄ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｌ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−カルボキシプロピルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホン、及び
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項３に記載の化合物又はこのような化合物の塩類。
【請求項５】
該化合物が(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホンである請求項４に記載の化合物又はこの化合物の塩。
【請求項６】
該化合物が(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩又はカリウム塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
次式IIａ：
【化６】
2005531503.tif 000006
(ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ42よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項８】
次式Ｄ：
【化７】
2005531503.tif 000007
(ここで、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
ｇは０又は１であり、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項９】
次式：
Ｉ−Ｌ−Ａｂ
(ここで、Ｉは請求項１〜６のいずれかに記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。)
の複合体。
【請求項１０】
医薬に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は請求項９に記載の複合体。
【請求項１１】
製薬上許容できるキャリアーと少なくとも１種の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は少なくとも１種の請求項９に記載の複合体を含む製薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は少なくとも１種の請求項９に記載の複合体からなる増殖性疾患の治療用薬剤。
【請求項１３】
増殖性疾患が新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄よりなる群から選ばれる請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
増殖性疾患が癌である請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１５】
癌が、卵巣、精巣、頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口腔、食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の癌よりなる群から選ばれるか、又は癌が血液学上の新形成である請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
少なくとも１種の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は少なくとも１種の請求項９に記載の複合体からなる、癌で苦しむ個体に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させるための薬剤。
【請求項１７】
腫瘍細胞が卵巣、精巣、頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口腔、食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の腫瘍の腫瘍細胞よりなる群から選ばれる請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
次式Ｉ：
【化８】
2005531503.tif 000008
(ここで、
Ｘは次式(ｉ)及び(ii)：
【化９】
2005531503.tif 000009
の基よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
【化１０】
2005531503.tif 000010
の基よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化１１】
2005531503.tif 000011
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ42、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ42、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ42よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
の化合物又はこのような化合物の塩を製造するにあたり、
(１)次式IIIａ：
【化１２】
2005531503.tif 000012
(ここで、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれ、
ｇ、Ｒ3、Ｒ4及びＱは上で定義した通りである）
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XI：
【化１３】
2005531503.tif 000013
(ここで、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上で定義した通りであり、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａは親電子性反応中心を含有する部分であり、該部分は、
(ａ)脱離基を有するアルキル部分、
(ｂ)アリールハライド又はアリールプソイドハライド、
(ｃ)脱離基で活性化されたカルボン酸、
(ｄ)脱離基で活性化されたスルホン酸、
(ｅ)脱離基で活性化されたカルバミン酸部分、
(ｆ)シアネート部分、
(ｇ)アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタール、
(ｈ)カルボン酸部分及びアミドカップリング反応剤、又は
(ｉ)チオ尿素部分と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの中間体生成物
よりなる群から選ばれる。)
の化合物とカップリングさせて次式Ｉａ：
【化１４】
2005531503.tif 000014
の化合物を形成させ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Iｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Iｂ：
【化１５】
2005531503.tif 000015
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式Iｂの化合物又はその塩を次式XI：
【化１６】
2005531503.tif 000016
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式Ｉ：
【化１７】
2005531503.tif 000017
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１９】
次式IIIａ：
【化１８】
2005531503.tif 000018
(ここで、
ｇ、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ及びＸ2は請求項１４で定義した通りである。)
の化合物又はこのような化合物の塩が次式IIａ：
【化１９】
2005531503.tif 000019
(ここで、
ｇ、Ｒ3、Ｑ及びＸ2は請求項１４で定義した通りである。)
の化合物又はこの化合物の塩を化学的に還元して式IIIａの化合物又はこの化合物の塩を形成させるようにして製造される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式IIａの化合物が、次式Ｄ：
【化２０】
2005531503.tif 000020
(ここで、
Ｒ3、ｇ及びＸ2は請求項１５で定義した通りである。)
の化合物を次式Ｅ：
【化２１】
2005531503.tif 000021
(ここで、
各Ｒ3及びＱは請求項１５で定義した通りである。)
の化合物又はその塩と縮合させて式IIａの化合物又はこのような化合物の塩を形成させるようにして製造される、請求項１９に記載の方法。