【手続補正書】
【提出日】平成18年7月21日(2006.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈もしくは頻脈性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞または心臓手術に由来する合併症の処置において用いるための、あるいは心エネルギー効率または心拍出量を改善するための、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト。
【請求項２】
【化１】
2005535679.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、
−  鎖内に結合または二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニルである。）およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有していてもよく、そして／または
−  置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよい
直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１２−２２）炭素鎖であるか；あるいは
Ｒ１は
−  アルキルが直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキル；または
−  アルキルが直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル
［ここで、当該フェニルアルキルは、
−  所望によりハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）炭素鎖、
−  所望によりハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）アルコキシ鎖、
−  直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−  フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシもしくはフェノキシアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
−  複素環Ｃ６−２０アルキル、または
−  Ｃ２−２０アルキルで置換された複素環アルキル
により置換されている。］
であり、
そして
アルキル部分は、
−  炭素鎖内に、結合または二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、もしくはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。）から選択されるヘテロ原子、ならびに
−  置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ
を有していてもよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物；
式ＩＩ
【化２】
2005535679.tif 000002
〔式中、
ｍは１〜９であり、そして
Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物、
式ＩＩＩ
【化３】
2005535679.tif 000003
〔式中、
Ｗは、Ｈ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；非置換もしくはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ''４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨで置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、またはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキル、または（ｐ−１）個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシであり、たとえばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニル、ならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｚ２は、一重結合、またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１〜２０の整数であり、ただし６≦ｐ＋ｑ≦２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物；
式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化４】
2005535679.tif 000004
〔式中、
Ｘａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは−（ＣＨ２）ｎａ−であり、当該−（ＣＨ２）ｎａ−は非置換であるか、または１〜４個のハロゲンにより置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、当該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンにより置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくは１〜３個のハロゲンにより置換されている。］であり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルから選択され、当該アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されており；
Ｒ３ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］であり；そして
Ｒ３ｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはヒドロキシにより置換されている。］、またはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］であり；
Ｙａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そして
Ｒ４ａは、（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである。〕
で示される化合物；ならびに
式Ｖ
【化５】
2005535679.tif 000005
〔式中、
ｍｃは、１、２または３であり；
Ｘｃは、Ｏまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃは、Ｈ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｃは、
【化６】
2005535679.tif 000006
［式中、
Ｒ５ｃは、Ｈまたは所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ６ｃは、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］
であり、
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは、鎖内に所望により酸素原子を有していてもよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシで置換されていてもよい、Ｃ１３−２０アルキル；または式（ａ）
【化７】
2005535679.tif 000007
［式中、
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ８ｃは、置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル（ここで、当該Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されていてもよい。）、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシもしくはフェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、当該シクロアルキルもしくはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／もしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである。］
で示される残基であり、
Ｒｃは、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルである場合に、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の残基でもある。〕
で示される化合物
あるいは式ＶＩ
【化８】
2005535679.tif 000008
〔式中、
ｎｘは、２、３もしくは４であり、
Ｒ１ｘは、Ｈ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、
Ｒ５ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘは、シクロアルキルで置換されたＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ（ここで、当該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／もしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）；フェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、当該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／もしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であり、
Ｒ６ｘは、Ｒ１ｘがＯＨで置換されたＣ２−４アルキルである場合にＣ４−１４アルコキシであり、また、Ｒ１ｘがＣ１−４アルキルである場合にペンチルオキシもしくはヘキシルオキシであり、
ただし、Ｒ５ｘがＨであるか、またはＲ１ｘがメチルである場合、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシでないものとする。〕
で示される化合物
あるいは医薬上許容されるそれらの塩から選択される、請求項１に記載のＳ１Ｐレセプターアゴニスト。
【請求項３】
１またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともにＳ１Ｐレセプターアゴニストを含む、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈もしくは頻脈性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞または心臓手術に由来する合併症の処置において用いるための、あるいは心エネルギー効率または心拍出量を改善するための、医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが、請求項２に定義の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａまたはＩＶｂ、Ｖ、およびＶＩの化合物から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ａ）Ｓ１Ｐレセプターアゴニストである第１の剤、ならびに（ｂ）アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、合成形態のＢ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）または他のヒトＢ型ナトリウム利尿性ペプチド、β−ブロッカー、β−アドレナリンレセプターアゴニスト、α−２レセプターアゴニスト、カルシウムアンタゴニストおよび利尿薬から選択される併用剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項６】
前記Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが、請求項２に定義の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａまたはＩＶｂ、Ｖ、およびＶＩの化合物から選択される、請求項５に記載の医薬組合せ剤。
【請求項７】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストならびにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、合成形態のＢ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）または他のヒトＢ型ナトリウム利尿性ペプチド、β−ブロッカー、β−アドレナリンレセプターアゴニスト、α−２レセプターアゴニスト、カルシウムアンタゴニストおよび利尿薬から選択される併用剤の治療上有効量を、同時一体的または順に共投与することを特徴とする、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈もしくは頻脈性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞または心臓手術に由来する合併症の処置において用いるための、あるいは心エネルギー効率または心拍出量を改善するための、請求項５または６に記載の医薬組合せ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、典型的にはスフィンゴシンアナログ、たとえば２−置換２−アミノ−プロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、たとえば式Ｘ
【化１】
2005535679.tif 000009
〔式中、
Ｚは、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；フェニル；ＯＨで置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨで置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｒ４ｚ｛ここで、Ｒ４ｚはＯＨ、アシルオキシもしくは式（ａ）
【化２】
2005535679.tif 000010
［式中、
Ｚ１は、直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］
の残基である。｝であり；
Ｒ１ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そして
Ｒ２ｚおよびＲ３ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される基を含んでなる化合物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
式Ｘの基は、ＺおよびＲ１ｚの少なくとも一方が式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１もしくはそれ以上のスフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターにてアゴニストとしてシグナルを送る限り、親水性もしくは親油性であり、かつ、１もしくはそれ以上の脂肪族、環状脂肪族、芳香族および／または複素環残基を含み得る部分に末端の基として結合した官能基である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、１またはそれ以上のスフィンゴシン−１−ホスフェートレセプター、たとえばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８にてアゴニストとしてシグナルを送る化合物である。Ｓ１Ｐレセプターに結合するアゴニストは、たとえば細胞内ヘテロ三量体Ｇタンパク質の、Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、ならびに／またはアゴニスト結合レセプターのリン酸化および下流へのシグナル伝達／キナーゼの活性化の増加をもたらし得る。Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの結合親和性は、下記パラグラフＩにて記載したように測定され得る。好ましいＳ１Ｐレセプターアゴニストは、例えばＳ１Ｐ２および／またはＳ１Ｐ３を標的とするものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
ＨＥＫ２９３細胞へのヒトＳ１Ｐレセプターの一過性トランスフェクション
Ｓ１ＰレセプターおよびＧｉタンパク質をクローン化し、そしてＳ１Ｐレセプター、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γのための等量の４種のｃＤＮＡを混合し、そしてリン酸カルシウム沈澱法（M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223 および DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753）を用いるＨＥＫ２９３細胞の単層をトランスフェクトするために使用する。簡単に言うと、２５μｇのＤＮＡおよび０.２５Ｍ ＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物を、ＨＥＰＥＳ−緩衝性２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４に添加する。ＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントに達していない単層を２５ｍＭクロロキンで毒し、次いでＤＮＡ沈澱を細胞に加える。４時間後、単層をリン酸緩衝性生理食塩水で洗浄し、そして培地に栄養補給する（９０％ １：１ ダルベッコ修正必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２＋１０％ウシ胎児血清）。氷上で１０％スクロースを含有するＨＭＥバッファー（ｍＭ表記：２０ ＨＥＰＥＳ、５ ＭｇＣｌ２、１ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４）中で掻き取ることによるＤＮＡの添加の４８〜７２時間後に細胞を回収し、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて破壊する。８００×ｇでの遠心分離後、上清をスクロース不含有ＨＭＥで希釈し、そして１００,０００×ｇにて１時間遠心分離する。得られたペレットを、再びホモジナイズし、そして１００,０００×ｇにてさらに１時間遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロース含有ＨＭＥに再懸濁させ、アリコートに分け、そして液体窒素に浸して急速冷凍する。膜を７０℃にて保存する。タンパク質の濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄプロテインアッセイにより分光的に測定する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
前記にしたがって、本発明はいっそうさらなる態様において下記を提供する：
５.  （ａ）Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、たとえばＦＴＹ７２０、または化合物ＢもしくはＣ、または式ＶもしくはＶＩＩＩの化合物、あるいはそれらのリン酸塩、またはそれらの医薬上許容される塩である第１の剤、ならびに（ｂ）併用剤、たとえば上で定義した第２の薬剤を含んでなる医薬組合せ剤。
６.  Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、たとえばＦＴＹ７２０、または化合物ＢもしくはＣ、または式ＶもしくはＶＩＩＩの化合物、あるいはそれらのリン酸塩、またはそれらの医薬上許容される塩である第１の剤、ならびに第２の医薬物質、たとえば上に示したものの治療上有効量を、たとえば同時一体的または順に共投与することを含んでなる、上で定義した方法。