【手続補正書】
【提出日】平成18年3月24日(2006.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）：
【化１】
2002510692.tif 000001
［式中、ＲおよびＲ’は水素およびＣ1-12アルキルから独立して選択され；Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルボネート、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-12アルキルアミノ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールアミド、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルボニル、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルボキシ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルバモイル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-12アルコキシ、アリールオキシ、アジド、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールチオ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールスルホニル、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールシリル、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールホスホリル、およびホスファトから独立して選択される］
で示される化合物を転位させて式（ＩＩ）：
【化２】
2002510692.tif 000002
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物を得る方法であって、式（Ｉ）の化合物をパラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）nＣ1-6アルカン（ここに、ｎは１〜６の整数である）で処理することを含む方法。
【請求項２】  触媒がパラジウム（０）ジベンジリデン触媒である請求項１記載の方法。
【請求項３】  （ジフェニルホスフィノ）nＣ1-6アルカンがビス（ジフェニルホスフィノ）Ｃ1-6アルカンである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】  約４０〜１２０℃の温度範囲で転位反応が行われる請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】  不活性雰囲気下の不活性溶媒中で転位反応が行われる請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】  Ｒ1がクロロであり、Ｒ2がアミノ基である請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】  ＲおよびＲ’がそれぞれＣＨ2ＯＲ3およびＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ3およびＲ4がＣ1-12アルキル、アリール、Ｃ1-12アルキルアリール、Ｃ1-12アルキルシリル、アリールシリルおよびＣ1-12アルキルアリールシリルから独立して選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4が一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成するものである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】  Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶ）：
【化３】
2002510692.tif 000003
［式中、Ｒ5およびＲ6はＨ、Ｃ1-12アルキル、およびアリールから独立して選択される］
で示される６員の環状アセタールまたはケタールを形成するものである請求項７記載の方法。
【請求項９】  パラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）nＣ1-6アルカンの存在下における式（Ｖ）：
【化４】
2002510692.tif 000004
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１における定義と同じ］
で示される化合物と式（ＶＩ）：
【化５】
2002510692.tif 000005
［式中、Ｙは脱離基であり、ＲおよびＲ’は請求項１における定義と同じ］
で示される化合物との反応により、in situにおいて式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】  式（ＩＸ）：
【化６】
2002510692.tif 000006
［式中、ＸはＨまたはＯＨであり；Ｒ7およびＲ8はＨおよびＲ9ＣＯ（Ｒ9はフェニル、Ｃ1-12アルキルまたはホスホリル）から独立して選択される］
で示される化合物の製造方法であって、請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法により式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に関して定義したのと同じであり、ＲおよびＲ’はそれぞれ請求項７において定義したのと同じＣＨ2ＯＲ3およびＣＨ2ＯＲ4である］を転位させて式（ＩＩ）の化合物を得て；式（ＩＩ）の化合物を水素添加し；−ＯＲ3および−ＯＲ4を変換して２個のヒドロキシ基を形成し；次いで、必要ならば：
（ｉ）生じた４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル上の一方または両方のヒドロキシ基を変換して、Ｒ7およびＲ8がＲ9ＣＯである化合物を得る；および／または
（ｉｉ）Ｒ1をＸに、Ｒ2をＮＨ2に変換する
ことを含む方法。
【請求項１１】  式（ＩＸ）の化合物が９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）、または９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン（ペンシクロビル）である請求項１０記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、Ｎ−９アルキル化プリン誘導体の新規製造方法に関する。詳細には、本発明は、Ｎ−７アルキル化プリンのＮ−９アルキル化プリン誘導体への転位反応に関する。
Nucleosides and Nucleotides, 15(5), 981-994 (1996)およびＷＯ９５／２８４０４には、抗ウイルス剤９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）および９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン（ペンシルロビル）の製造方法が開示されている。この方法、すなわち「ブロモトリエステル」経路によれば、塩基の存在下において２−アミノ−６−クロロプリンを３−ブロモプロパン−１，１，１−トリカルボン酸トリエチルと反応させて２−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］−２−カルベトキシマロン酸ジエチルを得る。次いで、このアルキル化反応から得た粗単離物をメタノール中ナトリウムメトキシドで処理して２−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］マロン酸ジメチルを得る。この生成物を結晶化により精製し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、Ｏ−アセチル化して９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチル）−２−アミノ−６−クロロプリンを得る。支持されたパラジウム触媒上での水素添加により、後者の化合物から直接的にファムシクロビルを得る。アセトキシ基の酸加水分解により、この化合物からペンシクロビルを得る。
ファムシクロビルおよびペンシクロビルに至るこの経路の欠点は、ブロモトリエステル試薬を用いる最初のアルキル化反応によりＮ−９およびＮ−７異性体混合物が生じることである。２−アミノ−６−クロロプリンはかなり高価な出発物質であり、したがって、望ましくないＮ−７異性体の生成による無駄は好ましくない。
ＥＰ−Ａ−０３５２９５３には、ブロモトリエステル経路によるプリン誘導体の製造方法が開示されており、該方法において、２−アミノ−６−クロロプリンを類似物質である６−ヨード、６−ベンジルチオまたは６−（フェナシルメチル）チオ化合物に変換することによりＮ−７生成物に対するＮ−９生成物の割合が改善されている。
ＥＰ−Ａ−０３５２９５３の方法はファムシクロビル製造のためのブロモトリエステル法における改良を示すものであるが、該方法は、Ｎ−７異性体量がまだ多く、６−クロロ置換基を６−ヨード、６−ベンジルチオまたは６−（フェナシルメチル）チオに変換することが必要である。
同時係属出願ＧＢ９８０７１１４．５にはプリン誘導体の製造方法が開示されており、該方法は、パラジウム（０）触媒および適当なリガンドの存在下で２−アミノ−６−クロロプリンをアリル誘導体と反応させることを含む。この反応はプリンのＮ−アルキル化を行うものであり、Ｎ−９を得るための合理的な位置選択性を伴って進行するが、Ｎ−７以上にＮ−９の適したアルキル化のために選択性を最適化することがやはり望ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
我々は、この選択性を大いに高める実験条件を見出した。詳細には、我々は、Ｎ−７アルキル化プリンのＮ−９アルキル化アナログへの転位を引き起こす方法を見出した。
それゆえ、本発明によれば、式（Ｉ）：
【化７】
2002510692.tif 000007
［式中、ＲおよびＲ’は水素およびＣ1-12アルキルから独立して選択され；Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルボネート、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-12アルキルアミノ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールアミド、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルボニル、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルボキシ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールカルバモイル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-12アルコキシ、アリールオキシ、アジド、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールチオ、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールスルホニル、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールシリル、Ｃ1-12アルキル−もしくはアリールホスホリル、およびホスファトから独立して選択される］
で示される化合物を転位させて式（ＩＩ）：
【化８】
2002510692.tif 000008
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物を得る方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物をパラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）nＣ1-6アルカン［ｎは１〜６の整数］で処理することを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の転位反応を、約４０ないし１２０℃、好ましくは約６０ないし１００℃の温度範囲、典型的には約８０℃において行ってもよい。１ないし２４時間、好ましくは１ないし１２時間、典型的には約４時間反応を行ってもよい。
本発明の転位反応を不活性溶媒中で行ってもよい。不活性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび水性ジメチルホルムアミドから選択されてもよい。ＤＭＦが好ましい。
不活性雰囲気下で反応を行ってもよい。いずれの適当な不活性気体を用いてもよいが、アルゴンが好ましい。好ましくは、不活性気体の流れの下で反応を行う。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
よって、本発明の１の具体例において、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転位は以下のようにして進行する：
【化１１】
2002510692.tif 000009
式（Ｉ）の化合物をそのようなものとして反応混合物に導入してもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明のもう１つの態様において、式（ＩＸ）：
【化１７】
2002510692.tif 000010
［式中、ＸはＨまたはＯＨであり；Ｒ7およびＲ8はＨおよびＲ9ＣＯ（Ｒ9はフェニル、Ｃ1-12アルキルまたはホスホリル）から独立して選択される］
で示される化合物の製造方法が提供され、該方法は、上で定義した本発明方法により式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関して定義したのと同じであり、ＲおよびＲ’はそれぞれ式（ＩＩＩ）の関して定義したＣＨ2ＯＲ3およびＣＨ2ＯＲ4である］を転位させて式（ＩＩ）の化合物を得て；式（ＩＩ）の化合物を水素添加し；−ＯＲ3および−ＯＲ4を変換して２個のヒドロキシ基を形成し；次いで、必要ならば：
（ｉ）生じた４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル上の一方または両方のヒドロキシ基を変換して、Ｒ7およびＲ8がＲ9ＣＯである化合物を得る；および／または
（ｉｉ）Ｒ1をＸに、Ｒ2をＮＨ2に変換する
ことを含む。
好ましくは、Ｒ7およびＲ8は両方とも水素またはアセチルである。ＸがＨであり、Ｒ7およびＲ8が両方ともアセチルである場合、式（ＩＸ）の化合物はファムシクロビルである。ＸがＯＨであり、Ｒ7およびＲ8が両方ともＨである場合、式（ＩＸ）の化合物はペンシクロビルである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
触媒、好ましくは活性炭上パラジウムのごときパラジウム触媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物に水素添加することによりエチリデン部分の水素添加を行ってもよい。他の適当な触媒はＰｄ／ＣａＣＯ3およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃである。アルキルエステル、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびＣ1-6アルキルアルコール、例えばメタノールまたはエタノールからなる群より選択される溶媒中で水素添加を行ってもよい。
塩基を反応混合物に含有させてもよい。塩基はトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム水溶液および塩基性アルミナから選択されてもよい。別法として、塩基性イオン交換樹脂を用いてもよい。昇温し、かつ昇圧して、あるいは室温および大気圧下で水素添加を行ってもよい。上述のように、好ましくは、Ｒ1はクロロのごときハロである。本発明の重要な態様によれば、塩基存在下での式（ＩＩ）の化合物の水素添加は、プリン環上の６位のクロロ基を還元し（Ｈに）、さらに二重結合も還元する。この６−クロロおよびエチリデン基の１工程還元はファムシクロビルへの有利な合成経路となる。必要ならば還元生成物を単離してもよい。塩基の不存在下においては二重結合のみが還元される。その後の６−クロロ基ならびに−ＯＲ3および−ＯＲ4の加水分解によりペンシクロビルが得られる。それゆえ、塩基を使用するかしないかの選択は、ファムシクロビルまたはペンシクロビルのいずれかを合成することとなる。
ＥＰ１４１９２７に記載された方法のような当業者に知られた適当な方法により−ＯＲ3および−ＯＲ4を−ＯＨに変換してもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン／メタノールおよび塩酸を用いて環状アセタールまたはケタールを加水分解する。Ｒ1およびＲ2がベンジルである場合、水素添加を用いてもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
実施例４
反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび飽和ブライン中でスラリー化させること以外は実施例１を繰り返した。エーテル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例５
５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
２−アミノ−６−クロロプリンおよび２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルをＤＭＦ中に懸濁し、高真空下で１５分脱気した。炭酸セシウム、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン［ＤＩＰＨＯＳ］およびＰｄ2ｄｂａ3.ＣＨＣｌ3（パラジウム（０）源として）を反応物に添加した。反応物の２回目の脱気を行い、次いで、アルゴンの流れの下、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させて反応の仕上げを行って標記化合物を得た（収率６１％）。
1Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；６．９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）；５．５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；４．６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；１．３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）
融点１５７〜１５９℃
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例１０
５−［（２−（２−アミノ−６−クロロプリン−７−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの転位
５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−７−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンをＤＭＦ中に懸濁し、高真空下で１５分脱気した。Ｐｄ2ｄｂａ3.ＣＨＣｌ3およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＨＯＳ）を混合物に添加した。反応物の２回目の脱気を行い、次いで、アルゴンの流れの下で８０℃で一晩撹拌した。５−［（２−（２−アミノプリン−９−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの溶液収率は６０％であった。