【手続補正書】
【提出日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）またはその医薬的に許容される塩、
（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）またはその医薬的に許容される塩、および
（ｉｉｉ）利尿薬、またはその医薬的に許容される塩、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、Ｅ−４１７７、ＳＣ−５２４５８、およびＺＤ８７３１からなる群から選択され；（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジン、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、およびベラパミルからなる群から選択され；そして（ｉｉｉ）利尿薬が、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾン、およびジクロルフェナミドからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）がバルサルタンであり；（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）がアムロジピンであり；そして（ｉｉｉ）利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
バルサルタンが、量約２０から約６４０ｍｇで含有され、アムロジピンが、量約１ｍｇから約６０ｍｇで含有され、そしてヒドロクロロチアジドが、量約５ｍｇから約２００ｍｇで含有される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
バルサルタンが、量約４０から３２０ｍｇで含有され、アムロジピンが、量約２．５ｍｇから約１０ｍｇで含有され、そしてヒドロクロロチアジドが、量約５ｍｇから約２５ｍｇで含有される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の医薬組成物、
（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）の医薬組成物、および
（ｉｉｉ）利尿薬の医薬組成物、
を構成要素（ｉ）から（ｉｉｉ）の２または３個の別々の単位形態で含む、パーツからなるキット。
【請求項７】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、Ｅ−４１７７、ＳＣ−５２４５８、およびＺＤ８７３１からなる群から選択され；（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジン、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、およびベラパミルからなる群から選択され；そして（ｉｉｉ）利尿薬が、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾン、およびジクロルフェナミドからなる群から選択される、請求項６に記載のパーツからなるキット。
【請求項８】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）がバルサルタンであり；（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）がアムロジピンであり；そして（ｉｉｉ）利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項７に記載のパーツからなるキット。
【請求項９】
バルサルタンが、量約２０から約６４０ｍｇで含有され、アムロジピンが、量約１ｍｇから約６０ｍｇで含有され、そしてヒドロクロロチアジドが、量５ｍｇから約２００ｍｇで含有される、請求項８に記載のパーツからなるキット。
【請求項１０】
バルサルタンが、量約４０から３２０ｍｇで含有され、アムロジピンが、量約２．５ｍｇから約１０ｍｇで含有され、そしてヒドロクロロチアジドが量約５ｍｇから約２５ｍｇで含有される、請求項９に記載のパーツからなるキット。
【請求項１１】
高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、および腎血管性高血圧の様な腎不全状態、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾患の処置または予防、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障、および発作の様な他の血管疾患の管理方法であって、治療上有効量の、（ｉ）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、Ｅ−４１７７、ＳＣ−５２４５８、およびＺＤ８７３１からなる群から選択されるＡＲＢ、またはその医薬的に許容される塩；および（ｉｉ）アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、およびリオシジン（全て、ジヒドロピリジン系（ＤＨＰ）の群に属する）、および非ＤＨＰ  ＣＣＢであるアニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、およびベラパミルからなる群から選択されるＣＣＢ、またはその医薬的に許容される塩；および（ｉｉｉ）ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾン、およびジクロルフェナミドからなる群から選択される利尿薬、または必要に応じて、その医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体の組合せを、該処置の必要な哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の医薬組成物、
（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）の医薬組成物、および
（ｉｉｉ）利尿薬の医薬組成物、
を構成要素（ｉ）から（ｉｉｉ）の２または３個の別々の単位形態で、
高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、および腎血管性高血圧の様な腎不全状態、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾患の処置または予防、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障、および発作の様な他の血管疾患の管理のためのその同時、別々、連続使用についての指示書と共に含む、商業用パッケージ。
【請求項１３】
（ｉ）アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）がバルサルタンであり；（ｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）がアムロジピンであり；そして（ｉｉｉ）利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項１２に記載の商業用パッケージ。
【請求項１４】
アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（ｉ）および利尿薬（ｉｉｉ）が、Co-DIOVAN［登録商標］の形で存在するか、あるいはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（ｉ）、ＣＣＢ（ｉｉ）、および利尿薬（ｉｉｉ）が、Co-DIOVAN［登録商標］およびNorvasc［登録商標］の形で存在する、請求項１３に記載の商業用パッケージ。
【請求項１５】
高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、および腎血管性高血圧の様な腎不全、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾患の処置または予防、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障、および発作の様な他の血管疾患の管理のための医薬の製造のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の組合せ、または請求項６から１０のいずれか１項に記載のパーツからなるキットの使用。
【請求項１６】
高血圧、（急性および慢性）鬱血性心不全の様な心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性に関わらない）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、および腎血管性高血圧の様な腎不全、糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態または疾患の処置または予防、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔細胞の過形成、認知障害（例えば、アルツハイマー病）、緑内障、および発作の様な他の血管疾患の管理のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の組合せ、または請求項６から１０のいずれか１項に記載のパーツからなるキットの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、血圧低下を導き、そして高血圧の多様な病的続発症およびいくつかの他の心血管疾患を軽減する作用の補助的形態を有する降圧薬である、有機化合物の組合せに関する。さらに、本発明は、年齢および／または民族性に基づき、降圧性単独療法に対して異なる応答性のヒトに注意を向ける（Campo C, Segura J, Ruilope LM, J Clin Hypertens（Greenwich）2002 Jan, 4(1):35-40）。最後に、薬物および組合せ療法でのそれぞれの投薬量の選択は、個々の薬物と関係する、用量依存性副作用のリスクを最小とすることにより、耐容性を増強するよう設計される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
さらに、該組合せ療法は内皮障害を改善し、かつ高血圧の哺乳類での血管コンプライアンスおよび伸展性を改善し得る。それは、該哺乳類において心臓、腎臓、および大脳の末端器官損傷の進行も遅延させ得る。さらなる効果は、本発明により組み合わされるべき個々の薬物のより少ない用量を用いて投薬量を減らし得ること、例えば、投薬量がより少ないことがしばしば要求されるだけでなく、より少ない頻度で適用されることも必要とされること、または副作用の発生を少なくするために用いられ得ることである。驚くべきことに、バルサルタン、アムロジピン、およびＨＣＴＺの組合せは、アムロジピン単独で処置された哺乳類で観察されるものと比較して、末梢浮腫の発生を有意に低減させる。また、血清脂質、グルコース、および尿酸濃度へのＨＣＴＺの望ましくない作用は、バルサルタン、アムロジピン、およびＨＣＴＺの組合せ療法で処置された哺乳類において、驚くことに軽減される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
血圧、心拍数、および活動は、薬物投与前、投与中、および投与後の事前に選択された時間ポイントで測定される。測定は全て、非拘束（unrestrained）かつ平静（undisturbed）の動物で行われる。バッテリーの寿命で決まる試験の最長時間は、９ヶ月にも達し得る。該継続時間の試験のため、ラットは１日当たり２回未満で経口投与（１〜３ｍｌ／ｋｇ  ビークル）されるか、または薬物が飲料水を介して、または飼料と混ぜられて投与される。より短い継続時間、つまり最大８週間の試験のため、薬物は、皮下に埋め込まれた浸透圧性ミニポンプを介して与えられる。浸透圧性ミニポンプは、薬物送達率および時間に基づき、選択される。バルサルタン投薬量は、１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、アムロジピン投薬量は、１から７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、そしてＨＣＴＺ投薬量は、１から７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
さらに、ＳＨＲを利用して、アムロジピンと組み合わせたバルサルタン、およびＨＣＴＺの有効性が試験される。ＳＨＲの高血圧のバックグランドは、ＲＡＡＳを抑制しようと努力しての慢性的な塩添加、またはＳＨＲでのＲＡＡＳを活性化しての慢性的な塩の減少により、変更される。これらの操作を行い、様々な試験物質の有効性をより広く評価する。自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で行われる実験は、Taconic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SHR)fBR)で代行される。無線遠隔測定装置（Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota）は、１４から１６週齢の全試験動物のより下部の腹部大動脈に埋め込まれる。ＳＨＲは全て、実験開始前の少なくとも２週間で外科的埋め込み手術から回復可能である。心血管パラメーターは、無線送信機を介して連続してモニターされ、デジタルシグナルが集められて、電子データ取得システムを用いて保存される受信機に送信される。血圧（動脈の心臓収縮期圧および心臓拡張期圧の平均）および心拍数が、そのホームケージにいる非麻酔、自由に動く、および平静のＳＨＲでモニターされる。動脈血圧および心拍数は、１０分間毎に１０秒間測定され、記録される。それぞれのラットについて報告されるデータは、２４時間の平均値を表し、１日毎に集められる１４４個の１０分の試料からなる。血圧および心拍数のベースラインの値は、薬物処置の開始前に行われた３回の連続２４時間の測定の平均からなる。ラット全てが、温度と湿度の制御された部屋で個別に飼育され、１２時間の明暗サイクルで維持される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
好ましい組成の別の例は、バルサルタン量１４０から１８０ｍｇ（例えば、１６０ｍｇ）、アムロジピン量２から１２ｍｇ（例えば、２．５または５または１０ｍｇ）、およびＨＣＴＺ量８から１６ｍｇ（例えば、１２．５ｍｇ）を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
（ｉ）ＡＲＢ、（ｉｉ）ＣＣＢ、および（ｉｉｉ）利尿薬の組合せは、本発明に従い、製造され、そして自由用量または固定用量のそれぞれの医薬的に活性な薬物の組合わせ剤で投与される。有利なことは、それぞれの個々の薬剤の投与される用量を容易に調整できる組合わせ剤で処置を開始できることである。一般に処置されるべき個体の特異的状態に依存する、理想的な投与療法の場合、個体重量、個体に投与される他の医薬などが調べられ、１日１回、または例えば、１日２回または３回の投与により血圧が有効かつ十分にコントロールされる場合、固定用量の組合せが投与される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
製剤例２：
Co-Diovan［登録商標］錠剤の組成および量
【表３】
2005533023.tif 000001
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
製剤例３：
バルサルタンおよびアムロジピンの組合せの組成および量
【表５】
2005533023.tif 000002
錠剤は、例えば、製剤例１で本質的に記載されたように、製造される。