【手続補正書】
【提出日】平成17年6月10日(2005.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における血圧レベルまたは関連障害を低減させるための医薬組成物であって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）またはＤＰＩＶ様酵素活性の少なくとも１種の阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２】
前記阻害剤は、ジペプチド化合物、トリ、テトラおよびペンタペプチドを含むペプチド化合物、ペプチジルケトン、アミノケトン誘導体ならびに側鎖修飾ＤＰＩＶ阻害剤からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ様酵素は、線維芽細胞活性化タンパク質α、ジペプチジルペプチダーゼＩＶβ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ様タンパク質、Ｎ−アセチル化α−結合酸性ジペプチダーゼ、静止細胞プロリンジペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ、アトラクチンおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ関連タンパク質（ＤＰＰ８）、ジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ９）、ＤＰＲＰ１、ＤＰＲＰ２、ＤＰＲＰ３またはＫＩＡＡ１４９２からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記阻害剤は、アミノ酸およびチアゾリジンまたはピロリジン基から形成されるジペプチド様化合物ならびにそれらの塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ジペプチド化合物は、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジン、Ｌ−グルタミニルチアゾリジン、Ｌ−グルタミニルピロリジン、Ｌ−グルタミン酸チアゾリジン、Ｌ−グルタミン酸ピロリジン、アラニルピロリジン、Ｎ−バリルプロリル−Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記阻害剤は、下記一般式：
【化１】
2005505531.tif 000001
（式中、
Ａは、Ｄ−アミノ酸を除くアミノ酸であり、
Ｂは、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、アセチジン−２−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｃは、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、アセチジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸を除き、かつＮ−アルキル化アミノ酸（例えば、Ｎ−メチルバリンおよびサルコシン）を除く任意のアミノ酸であり、
Ｄは、任意のアミノ酸であるか、または欠如しており、かつ
Ｅは、任意のアミノ酸であるか、または欠如しているか、
あるいは
Ｃは、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、アセチジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸を除き、Ｎ−アルキル化アミノ酸（例えば、Ｎ−メチルバリンおよびサルコシン）を除き、かつＤ−アミノ酸を除く任意のアミノ酸であり、
Ｄは、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、アセチジン−２−カルボン酸およびピペコリン酸から選択される任意のアミノ酸であり、かつ
Ｅは、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、アセチジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸を除き、かつＮ−アルキル化アミノ酸（例えば、Ｎ−メチルバリンおよびサルコシン）を除く任意のアミノ酸である）、
により表されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ触媒の競合調整に有用なペプチド化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記阻害剤は、下記一般式：
【化２】
2005505531.tif 000002
（式中、
Ａは、以下の：
【化３】
2005505531.tif 000003
から選択され、
Ｘ1は、Ｈ、あるいはアシルもしくはオキシカルボニル基またはアミノ酸もしくはペプチド残基であり、
Ｘ2は、Ｈ、−(ＣＨ)n−ＮＨ−Ｃ5Ｈ3Ｎ−Ｙ（ｎ＝２〜４）またはＣ5Ｈ3Ｎ−Ｙ（二価ピリジル残基）であり、かつＹは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ2またはＣＮから選択され、
Ｘ3は、Ｈ、あるいは無置換であるかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはカルボキシ残基で置換されたフェニルあるいはピリジル残基であり、
Ｘ4は、Ｈ、あるいは無置換であるかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはカルボキシ残基で置換されたフェニルあるいはピリジル残基であり、
Ｘ5は、Ｈ、あるいはアルキル、アルコキシまたはフェニル残基であり、
Ｘ6は、Ｈまたはアルキル残基であり、
ｎ＝１に関して、
Ｘは、Ｈ、ＯＲ2、ＳＲ2、ＮＲ2Ｒ3、およびＮ+Ｒ2Ｒ3Ｒ4（ここで、
Ｒ2は、無置換であるかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール残基で置換されたアシル残基、あるいはすべてのアミノ酸およびペプチド残基、あるいは無置換であるかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール残基で置換されたアルキル残基を表し、
Ｒ3は、アルキルおよびアシル官能基を表し、ここでＲ2およびＲ3は、飽和および不飽和炭素環式もしくは複素環式構造の１つまたは複数の環構造の一部であってもよく、
Ｒ4は、アルキル残基を表し、ここでＲ2およびＲ4またはＲ3およびＲ4は、飽和および不飽和炭素環式もしくは複素環式構造の１つまたは複数の環構造の一部であってもよい）から選択され、
ｎ＝０に関して、
Ｘは、以下の：
【化４】
2005505531.tif 000004
（式中、
Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5（ここで、Ｒ5は、Ｈ、アルキリデンまたはアシルである）を表し、
Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈは独立して、無置換および置換のアルキル、オキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、カルボニルアルキル、アシル、カルバモイル、アリールおよびヘテロアリール残基から選択される）から選択され、
ｎ＝０およびｎ＝１に関して、
Ｚは、Ｈ、あるいはＣ1〜Ｃ9の分岐鎖もしくは単鎖アルキル残基またはＣ2〜Ｃ9の分岐鎖もしくは単鎖アルケニル残基、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル残基、Ｃ5〜Ｃ7のシクロアルケニル残基、アリールまたはヘテロアリール残基、あるいはすべての天然アミノ酸もしくはそれらの誘導体のすべての側鎖から選択される）、
により表されるペプチジルケトン（それらのすべての立体異性体および薬学的に許容可能な塩を包含する）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記阻害剤は、下記一般式５、６、７、８、９、１０または１１：
【化５】
2005505531.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、分岐状もしくは線状Ｃ1〜Ｃ9アルキル残基、分岐状もしくは線状Ｃ2〜Ｃ9アルケニル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル残基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル残基、アリール残基またはヘテロアリール残基、あるいは天然アミノ酸またはそれらの誘導体の側鎖であり、
Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲンであり、
Ａは、Ｈ、またはＣＮ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｒ5Ｒ6、テトラゾール、アミド、エステル、酸無水物、チアゾールおよびイミダゾールから選択される官能基のような炭酸の同配体であり、
Ｂは、以下の：
【化６】
2005505531.tif 000006
（式中、
Ｒ5は、Ｈ、−(ＣＨ)n−ＮＨ−Ｃ5Ｈ3Ｎ−Ｙ（ｎ＝２〜４）およびＣ5Ｈ3Ｎ−Ｙ（二価ピリジル残基）（Ｙ＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ2またはＣＮ）であり、
Ｒ10は、Ｈ、アシル、オキシカルボニルまたはアミノ酸残基であり、
Ｗは、Ｈ、あるいは無置換であるかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはカルボキシ残基で置換されたフェニルまたはピリジル残基であり、
Ｗ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはフェニル残基であり、
Ｚは、Ｈ、あるいは無置換であるかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはカルボキシ残基で置換されたフェニルまたはピリジル残基であり、
Ｚ1は、Ｈまたはアルキル残基である）から選択され、
Ｄは、環式Ｃ4〜Ｃ7アルキル、Ｃ4〜Ｃ7アルケニル残基（これらは、無置換であり得るかまたは１つ、２つもしくは複数のアルキル基で置換され得る）または環式４〜７員環ヘテロアルキル残基もしくは環式４〜７員環へテロアルケニル残基であり、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ6、Ｎ+(Ｒ7)2またはＳであり、
Ｘ3〜Ｘ12は独立して、ＣＨ2、ＣＲ8Ｒ9、ＮＲ6、Ｎ+(Ｒ7)2、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2（すべての飽和および不飽和構造を含む）から選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は独立して、Ｈ、分岐状もしくは線状Ｃ1〜Ｃ9アルキル残基、分岐状もしくは線状Ｃ2〜Ｃ9アルケニル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル残基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル残基、アリール残基またはヘテロアリール残基から選択され、
但し、
式６：ＡがＨでない場合、Ｘ6はＣＨであり、
式７：ＡがＨでない場合、Ｘ10はＣであり、
式８：ＡがＨでない場合、Ｘ7はＣＨであり、
式９：ＡがＨでない場合、Ｘ12はＣである）、
により表されるアミノケトン誘導体（それらのすべての立体異性体および薬学的に許容可能な塩を包含する）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＤＰＩＶまたはＤＰＩＶ様酵素活性の前記阻害剤は、下記一般式：
【化７】
2005505531.tif 000007
（式中、
Ａは、側鎖に少なくとも１種の官能基を有するアミノ酸であり、
Ｂは、Ａの側鎖の少なくとも１種の官能基に共有結合された化学化合物、特に、
最大２０個のアミノ酸の鎖長を有するオリゴペプチド、または
最大２００００ｇ／ｍｏｌの分子質量を有するポリエチレングリコール、
８〜５０個の炭素原子を有する任意に置換された有機アミン、アミド、アルコール、酸または芳香族化合物であり、
Ｃは、Ａにアミド結合されたチアゾリジン、ピロリジン、シアノピロリジン、ヒドロキシプロリン、デヒドロプロリンまたはピペリジン基である）、
により表される（それらのすべての立体異性体および薬学的に許容可能な塩を包含する）、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ａは、トレオニン、チロシン、セリン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインからなる群から選択される側鎖に少なくとも１つの官能基を有するアミノ酸、好ましくはα−アミノ酸、特に天然α−アミノ酸である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の阻害剤は多重投与で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記哺乳類は、臨床上不適切な基底および食後高血糖症または血圧レベルあるいはその両方を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血圧低下をもたらす糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシスおよび真性糖尿病のような哺乳類代謝の病理学的異常の防止または軽減のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１４０ｍｍＨｇを超える血圧の哺乳類において血圧レベルを低下させるための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１種の阻害剤は定期的に投与される医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与のための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。