【手続補正書】
【提出日】平成17年7月8日(2005.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガドリニウム(III)イオンと該ガドリニウム(III)イオンに配位する酸素ドナー原子のみを含む有機配位子との錯体であって、該錯体を形成するガドリニウム・イオンが少なくとも約10×106 sec-1の水交換速度を有し、かつ、該錯体の水への溶解度が少なくとも約20 mMである上記錯体。
【請求項２】
前記錯体の水への溶解度が約50 mM〜約1 Mである、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
前記錯体の水への溶解度が約100 mM〜約300 mMである、請求項２に記載の錯体。
【請求項４】
前記水交換速度が約15×106 sec-1〜約1×109 sec-1である、請求項1に記載の錯体。
【請求項５】
前記配位子が少なくとも6個の酸素ドナー原子を含む、請求項1に記載の錯体。
【請求項６】
前記配位子が6〜9個の酸素ドナー原子を含む、請求項5に記載の錯体。
【請求項７】
いずれの酸素ドナー原子もカルボン酸基を構成しない、請求項1に記載の錯体。
【請求項８】
約5 mM-1s-1を超える水中での緩和度を有する、請求項1に記載の錯体。
【請求項９】
水中での緩和度が約5 mM-1s-1〜約15 mM-1s-1である、請求項1に記載の錯体。
【請求項１０】
前記錯体の水性溶液が18を超えるpMをもつ、請求項1に記載の錯体であって、該溶液が約pH7.4であり、かつ、約10 μMの前記配位子及び約1 μMの前記ガドリニウム(III)イオンを含む上記錯体。
【請求項１１】
請求項1に記載の錯体及び医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１２】
ガドリニウム(III)イオンと該ガドリニウム(III)イオンに配位する酸素ドナー原子のみを含む有機配位子との錯体の水性溶液であって、該水溶液が少なくとも約15を超えるpMをもち、約pH 7.4であり、かつ、約10 μMの上記配位子及び約1μMの上記ガドリニウム(III)イオンを含み、そして上記錯体が少なくとも約20 mMの水への溶解度をもつ前記水溶液。
【請求項１３】
ガドリニウム(III)イオンと、以下の式(Ｉ)：
【化１】
2005500387.tif 000001
｛式中、
R1、R2及びR3が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、エステル及びアミノ基から独立に選択されるメンバーであり、ただしAが窒素ならば、R1はアミノ基以外であり、またEが窒素ならば、R3は存在しない;
R4が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換へテロアルキル、置換又は非置換アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド及びエステル基から選択されるメンバーであり; そして
A、E及びZが、炭素及び窒素から独立に選択される。｝によって表される構造を含む有機配位子との錯体であって、少なくとも約15 mMの水への溶解度をもつ上記ガドリニウム錯体。
【請求項１４】
前記錯体の水への溶解度が約25 mM〜約500 mMである、請求項13に記載の錯体。
【請求項１５】
前記錯体の水への溶解度が約50 mM〜約300 mMである、請求項14に記載の錯体。
【請求項１６】
前記有機配位子が、酸素ドナー原子のみを介してガドリニウム(III)イオンと錯体を形成する、請求項13に記載の錯体。
【請求項１７】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが、アルコール、ポリオール、ポリエーテル、炭水化物、アミノ酸、2以上のアミノ酸を含むペプチド及びポリアミンから選択される、請求項13に記載の錯体。
【請求項１８】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが、ポリ(エチレングリコール)である、請求項17に記載の錯体。
【請求項１９】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが、デンドリマーである、請求項17に記載の錯体。
【請求項２０】
R1、R2、R3及びR4の1つが、前記ガドリニウム(III)イオンとさらに錯体を形成している第2有機配位子に結合した連結メンバーとの結合である、請求項13に記載の錯体。
【請求項２１】
前記第2有機配位子が、前記第1有機配位子と異なる構造をもつ、請求項20に記載の錯体。
【請求項２２】
前記第2有機配位子が、酸素ドナー原子のみを介してガドリニウム(III)イオンと錯体を形成する、請求項20に記載の錯体。
【請求項２３】
式(Ｉ)によって表される構造が、以下の：
【化２】
2005500387.tif 000002
｛式中、
R1及びR4が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド及びエステル基から独立に選択されるメンバーであり; そして
R2及びR3が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド、エステル及びアミノ基から独立に選択されるメンバーである。｝である、請求項13に記載の錯体。
【請求項２４】
R1、R2又はその組み合わせから選択されるメンバーが、置換又は非置換C1-C4アルキル基である、請求項23に記載の錯体。
【請求項２５】
R1、R2又はその組み合わせから選択されるメンバーが、メチル基である、請求項24に記載の錯体。
【請求項２６】
R1及びR2がメチルとHから独立に選択され；そしてR3及びR4がHである、請求項25に記載の錯体。
【請求項２７】
R1が置換又は非置換アリール基及び置換又は非置換(アルキル)アリール基から選択され、そしてR2が置換又は非置換C1-C4アルキル基である、請求項23に記載の錯体。
【請求項２８】
R2がメチル基である、請求項27に記載の錯体。
【請求項２９】
式(Ｉ)によって表される構造が、以下の：
【化３】
2005500387.tif 000003
｛式中、
R1及びR4が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド及びエステル基から独立に選択されるメンバーであり; そして
R2が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド、エステル及びアミノ基から選択されるメンバーである。｝である、請求項13に記載の錯体。
【請求項３０】
R1、R2及びR4が、H及び置換又は非置換C1-C4アルキル基から独立に選択されるメンバーである、請求項29に記載の錯体。
【請求項３１】
R1及びR2の少なくとも一方がメチル基である、請求項30に記載の錯体。
【請求項３２】
式(Ｉ)によって表される構造が、以下の：
【化４】
2005500387.tif 000004
である、請求項13に記載の錯体。
【請求項３３】
以下の式(II)：
【化５】
2005500387.tif 000005
｛式中、3つの環系の各々について、各R1、R2、R3及びR4；並びに各A、E及びZが、独立に選択される。｝によって表される構造をもつ、請求項13に記載の錯体。
【請求項３４】
式(II)によって表される構造が、以下の：
【化６】
2005500387.tif 000006
｛式中、
R1及びR4が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド及びエステル基から独立に選択されるメンバーであり; 
R2及びR3が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド、エステル及びアミノ基から独立に選択されるメンバーであり; そして
pが、1〜3の整数である。｝である、請求項33に記載の錯体。
【請求項３５】
式(II)によって表される構造が、以下の：
【化７】
2005500387.tif 000007
｛式中、
R1及びR4が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド及びエステル基から独立に選択されるメンバーであり; 
R2が、連結メンバーとの結合、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換へテロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミド、エステル及びアミノ基から独立に選択されるメンバーであり; そして
pが、1〜3の整数である。｝である、請求項33に記載の錯体。
【請求項３６】
式(II)によって表される構造が、以下の：
【化８】
2005500387.tif 000008
｛式中、qが、1又は2である。｝である、請求項33に記載の錯体。
【請求項３７】
少なくとも1のR1がメチル及び置換又は非置換ベンジル基より選択される、請求項36に記載の錯体。
【請求項３８】
前記ベンジル基がアルコキシ基によって置換される、請求項37に記載の錯体。
【請求項３９】
R1及びR2から選択される少なくとも一方のメンバーが置換又は非置換C1-C4アルキル基である、請求項36に記載の錯体。
【請求項４０】
C1-C4アルキル基がメチル基である、請求項39に記載の錯体。
【請求項４１】
少なくとも1のR1がメチル及びポリエーテル基より選択される、請求項36に記載の錯体。
【請求項４２】
式(II)によって表される構造が、以下の：
【化９】
2005500387.tif 000009
｛式中、qが、1又は2である。｝である、請求項33に記載の錯体。
【請求項４３】
式(Ｉ)によって表される構造が、以下の：
【化１０】
2005500387.tif 000010
｛式中、R5が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換へテロアルキル及び置換又は非置換アリール基から選択されるメンバーであり、場合により、前記ガドリニウム(III)と錯体を形成する1以上の有機配位子により置換される。｝である、請求項13に記載の錯体。
【請求項４４】
請求項13に記載の錯体を含む画像診断用造影剤であって、
a.  酸素原子のみに配位する金属イオン；及び
b.  被検者に投与された用量の約10%が少なくとも1つの血漿タンパク質に結合するような血漿タンパク質結合性部分、
を含む上記造影剤。
【請求項４５】
前記血漿タンパク質がヒト血清アルブミンである、請求項44に記載の造影剤。
【請求項４６】
前記血漿タンパク質結合性部分が、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基及びそれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項45に記載の造影剤。
【請求項４７】
前記血漿タンパク質結合性部分がポリ(エチレングリコール)部分を含む、請求項45に記載の造影剤。
【請求項４８】
前記血漿タンパク質結合性部分が、少なくとも1個のアリール環を含む、請求項45に記載の造影剤。
【請求項４９】
前記血漿タンパク質結合性部分が、異なるヒドロキシピリドナート基に独立に結合した少なくとも2個のアリール環を含む、請求項45に記載の造影剤。
【請求項５０】
前記血漿タンパク質結合性部分が、3個の独立したヒドロキシピリドナート及びテレフタルイミド部分に独立に結合した少なくとも3個のアリール環を含む、請求項45に記載の造影剤。
【請求項５１】
前記血漿タンパク質結合性部分が、アリール環とポリ(エチレングリコール)置換基の両方を含む、請求項45に記載の造影剤。
【請求項５２】
前記血漿タンパク質結合性部分が、疎水性アミノ酸残基より選択されるメンバーを含む請求項45に記載の造影剤。
【請求項５３】
前記造影剤の少なくとも約60%が血漿タンパク質に結合する、請求項44に記載の造影剤。
【請求項５４】
前記造影剤を、選択された生体成分に導くことを可能にするようなターゲティング部分をさらに含む、請求項44に記載の造影剤。
【請求項５５】
前記ターゲティング部分が親油性物質、受容体リガンド及び抗体から成る群から独立に選択される、請求項54に記載の造影剤。
【請求項５６】
MRIシグナル発生部分として請求項13に記載の錯体を含む画像診断用造影剤であって、以下の式：
SGM−[(L)n−(BCTM)o]p
｛式中、
SGMが、MRIシグナル発生部分であり;
Lが、リンカー部分であり;
BCTMが、少なくとも6個の炭素原子を含む生体成分ターゲティング部分であり; そして
n、p及びoが、1以上の整数より独立に選択される。｝によって表される造影剤。
【請求項５７】
MRIシグナル発生部分として請求項13に記載の錯体を含む画像診断用造影剤であって、以下の式：
(HM)q−SGM−[(L)n−(BCTM)o]p
｛式中、
HMが、少なくとも1個の炭素原子と1個の酸素原子とを含む親水性部分であり;
SGMが、NMRシグナル発生部分であり;
Lが、リンカー部分であり;
BCTMが、少なくとも6個の炭素原子を含む生体成分ターゲティング部分であり; そして
n、p、q及びoが、1以上の整数より独立に選択される。｝によって表される造影剤。
【請求項５８】
MRIシグナル発生部分として請求項13に記載の錯体を含む画像診断用造影剤であって、以下の式：
SGM−[(HM)q−(BCTM)o]p
｛式中、
HMが、少なくとも1個の炭素原子と1個の酸素原子とを含む親水性部分であり;
SGMが、NMRシグナル発生部分であり;
BCTMが、少なくとも6個の炭素原子を含む生体成分ターゲティング部分であり; そして
p、q及びoが、1以上の整数より独立に選択される。｝によって表される造影剤。
【請求項５９】
MRIシグナル発生部分として請求項13に記載の錯体を含む画像診断用造影剤であって、以下の式：
SGM−[(L)n−(BCTM)o−(HM)q]p
｛式中、
HMが、少なくとも1個の炭素原子と1個の酸素原子とを含む親水性部分であり;
SGMが、NMRシグナル発生部分であり;
Lが、リンカー部分であり;
BCTMが、少なくとも6個の炭素原子を含む生体成分ターゲティング部分であり; そして
n、p、q及びoが1以上の整数より独立に選択される。｝によって表される造影剤。
【請求項６０】
MRIシグナル発生部分として請求項13に記載の錯体を含む画像診断用造影剤であって、以下の式：
【数１】
2005500387.tif 000011
｛式中、
HMが、少なくとも1個の炭素原子と1個の酸素原子とを含む親水性部分であり;
SGMが、NMRシグナル発生部分であり;
Lが、リンカー部分であり;
BCTMが少なくとも6個の炭素原子を含む生体成分ターゲティング部分であり; そして
n、p、q及びoが、1以上の整数より独立に選択される。｝によって表される造影剤。
【請求項６１】
マウスに投与された前記錯体の用量の少なくとも90%が、約24時間以内に該マウスによって排泄される、請求項13に記載の錯体。
【請求項６２】
マウスに投与された前記錯体の用量の少なくとも90%が、約1時間以内に該マウスによって排泄される、請求項61に記載の錯体。
【請求項６３】
ガドリニウムに対する親和性が、亜鉛、カルシウム及びその組み合わせから選択されるメンバーに対する親和性よりも少なくとも約5桁大きい、請求項13に記載の錯体。