【手続補正書】
【提出日】平成17年12月2日(2005.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005523245.tif 000001
（式中、Ｒは３０個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖又は環状鎖の基であり、場合によって１個又はそれより多いヘテロ原子及び１個又はそれより多い複素環を含む）の化合物の製造方法であって、
以下の工程、
ａ）式（II）
【化２】
2005523245.tif 000002
の化合物を式Ｒ−CO2Hである酸との反応に付すが、この酸は場合によって、単離の又は非単離の活性型であるものとし、次の式（III）
【化３】
2005523245.tif 000003
の化合物を得る、
ｂ）場合によって、式（III）の化合物を、PPTSの存在下で、式Alk−OH（Alkは１乃至４
個の炭素原子を含むアルキル基である）のアルコールによる５−位置のアルキル化反応に付し、次の式（III'）
【化４】
2005523245.tif 000004
の化合物を得る、
ｃ）式（III）又は（III'）の化合物を、脱水反応に付し、式（IV）
【化５】
2005523245.tif 000005
の化合物を得る、
ｄ）式（IV）の化合物を、NaBH3CNのような還元剤の存在下、ルイス酸又はNaBH(OCOR')3
（ここでOCOR'は、Boc−Ｌ−Pro、Bzl−Ｌ−Pro又は他の光学活性のアミノ酸並びにそ
の他のキラル型又は非キラル型カルボン酸を示す）の存在下で、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付し、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が大部分は活性型異性体として含まれる形で得るものとし、この式（Ｉ）の化合物は、必要ならば、いずれかの適当な順序で、下記の操作：
‐クロマトグラフィー
‐結晶化
‐塩基との反応
‐塩形成反応
の一つまたはそれ以上にかける、
を含む、上記の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）、（III）、（III'）又は（IV）の化合物が、下記の基
【化６】
2005523245.tif 000006
で示されるＲ基を含む、請求項１に記載された製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）、（III）、（III'）又は（IV）の化合物が、下記の基
【化７】
2005523245.tif 000007
で示されるＲ基を含む、請求項１に記載された製造方法。
【請求項４】
次の式（Ia）
【化８】
2005523245.tif 000008
の化合物の製造方法であって、
以下の工程
ａ）式（II）
【化９】
2005523245.tif 000009
の化合物を、式C8H17−Ｏ−Ph−Ph−CO2Hである酸と反応させるが、この酸は、必要なら
ば、活性型の単離された又は単離されていない型であり、式（IIIa）
【化１０】
2005523245.tif 000010
の化合物を得る、
ｂ）もし必要ならば、式（IIIa）の化合物は、PPTSの存在下でメタノールとの反応により５位でアルコールによるアルキル化反応に付され、式（IIIa'）
【化１１】
2005523245.tif 000011
の化合物を得る、
ｃ）式（IIIa）又は（IIIa'）の化合物は、脱水反応に付され、式（IVa）
【化１２】
2005523245.tif 000012
の化合物を得る、
ｄ）式（IVa）の化合物は、NaBH3CNと組合わされたTiCl4、NaBH(Boc−Ｌ−pro)3、又はNaBH(Bzl−Ｌ−pro)3のような還元剤の存在下、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付され、上記で定義された式（Ia）の化合物で、その大部分が活性型異性体であるものを得るものとし、この式（Ia）の化合物は、次の操作：
‐クロマトグラフィー
‐結晶化
‐塩基との反応
‐塩酸との反応による塩形成反応
の一つまたはそれ以上に付す、
を含む、上記の製造方法。
【請求項５】
式（Ia）の化合物が引き続いて下記の操作：
ａ）シリカ上のクロマトグラフィーとそれに続く逆相クロマトグラフにより、有機溶媒、水及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて精製し、式（Ia）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る、
ｂ）塩基との反応、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液との反応に付し、式（Ia）の化合物を塩基の形態で得る、
ｃ）塩酸との反応により塩形成され、式（Ia）の化合物の対応する塩、即ち、二塩酸塩を得る、
に付されることを特徴とする請求項４の方法。
【請求項６】
酸の活性化反応がペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又は、場合によっては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
単離された活性型酸の存在下でのアシル化反応が、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
活性化反応と、次いで、非単離の活性型酸の存在下のアシル化反応が、Ｎ−メチルピロリドン及びDMTMMの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載
の製造方法。
【請求項９】
脱水反応が、AIBB及び、もし必要ならば、MgI2の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
脱水反応が、HBr−AcOHの存在及びMgI2の存在下で行われることを特徴とする、請求項
１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
脱水反応で得られた生成物が、DMF／アセトン、又は、DMF／酢酸エチルの混合液から結晶化により精製されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
還元的アミノ化反応が、NaBH3CNと組合わされた、TiCl4、NaBH(Boc−Ｌ−pro)3、及びNaBH(Bzl−L−pro)3から選ばれる還元剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜４及び６〜８のいずれかの式（II）の化合物のアシル化反応による、式（III）又は（IIIa）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜４及び９〜１１のいずれかの式（III）、（III'）、（IIIa）又は（III'a）の化合物の脱水反応による、式（IV）又は（IVa）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜４及び１２のいずれかの式（IV）又は（IVa）の化合物の還元的アミノ化反
応による、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物の製造方法。
【請求項１６】
４Ｓもしくは４Ｒ型、又は、これら二つの立体異性体の混合物である1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリ
ンエキノカンジンＢの二塩酸塩。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかの製造方法により得ることができる、活性型異性体Ａの形態の1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩。
【請求項１８】
請求項１６または１７の、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチル
オキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩を含む医薬。
【請求項１９】
請求項１６または１７の、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチルオキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]
−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩を含む抗真菌剤。
【請求項２０】
請求項１６または１７の、1−[4−[(2−アミノエチル)アミノ]−N2−[[4'−(オクチル
オキシ)[1,1'−ビフェニル]−4−イル]カルボニル]−L−オルニチン]−4−[4−(4−ヒド
ロキシフェニル)−L−トレオニン]−5−L−セリンエキノカンジンＢの二塩酸塩、及び、
医薬として受容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１又は４の式（III'）もしくは（IIIa'）の中間体化合物。
【請求項２２】
Ｒが請求項１又は２に定義されたものである式（IV'）の化合物、又は、ＲがPh
−Ph−ＯC8H17基を表わす場合の式（IV'a）の化合物である中間体化合物。
【化１３】
2005523245.tif 000013
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ｄ）化学式（IV）の化合物を、NaBH3CNのような還元剤の存在下、ルイス酸又はNaBH(OCOR')3（ここでOCOR'は、Boc−L−Pro、Bzl−L−Pro又は他の光学活性のアミノ酸並びにその他のキラル型又は非キラル型カルボン酸を示す）の存在下で、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付し、上記で定義された化学式（Ｉ）の化合物が大部分は活性型異性体として含まれる形で得る。この化学式（Ｉ）の化合物は、もし必要ならば、続いて、いかなる順序であっても良いが、下記の操作の一つまたはそれ以上にかけられる。
‐クロマトグラフィーによる精製
‐結晶化による精製
‐塩基との反応
‐塩形成反応。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
化学式（IV）の化合物の還元的アミノ化反応による化学式（Ｉ）のエキノカンジンの製造は、文献に記載され当業者に知られた方法により実施される（文献は、Yamada K等、J.
Chem. Soc. Perkin Trans I（1983年）、265-270頁；  Hutchins R.等、Org. Prep. Proc. Int.、11巻（5号）（1979年）201-246頁）。特に、エチレンジアミンが、NaBH3CNの存在下でTiCl4もしくは他のルイス酸との組合わせで、又は、NaBH(OCOR')3の存在下（ここでOCOR'は、Boc−L−Pro、Bzl−L−Pro又は他の光学活性のアミノ酸またはその他のキラル型もしくは非キラル型カルボン酸を示す）で、用いられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
還元的アミノ化反応中に、もし必要ならば、還元の前に反応中間体を分離することができ、これもまた本発明の主題である。これは、化学式（IV'）、又は、Ｒが−Ph−Ph−Ｏ−C8H17基を表す場合（IV'a）のイミダゾリジンである。
【化８】
2005523245.tif 000014
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
ｄ）化学式（IVa）の化合物は、NaBH3CNと組合わされたTiCl4、NaBH(Boc−L−pro)3、又はNaBH(Bzl−L−pro)3のような還元剤の存在下に、エチレンジアミンとの反応による還元的アミノ化反応に付され、上記で定義された化学式（Ia）の化合物で、その大部分が活性型異性体であるものを得る。この化学式（Ia）の化合物は、適切な順序で、以下の操作の一つ以上に付される。
‐クロマトグラフィーによる精製
‐結晶化による精製
‐塩基との反応
‐塩酸との反応による塩形成反応。