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　特願２００４−５３３１７７「血栓溶解および抗凝固両方の機能を有する融合タンパク質、ならびにその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　３月１８日国際公開、ＷＯ２００４／０２２５９８、平成１８年　６月２２日国内公表、特表２００６−５１６１１３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１．手続の経緯
　本願は、２００３年９月３日（パリ条約による優先権主張２００２年９月３日、中国）を国際出願日とする出願であって、平成２１年１１月１６日付けで手続補正がなされ、同年１２月２４日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２２年５月６日に拒絶査定不服審判の請求がなされたものである。
　　
第２．本願発明について
１．本願発明
　本願の請求項７に係る発明は、平成２１年１１月１６日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項７に記載された以下のとおりのものである。
　　「【請求項７】
　リンカーペプチドＧＳＩＥＧＲにより繋がれたスタフィロキナーゼおよびヒルジンの融合タンパク質（ＳＡＫ−ＧＳＩＥＧＲ−ＨＶ２）、もしくは、リンカーペプチドＰＲＩＥＧＲにより繋がれた組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）およびヒルジンの融合タンパク質（ｔＰＡ−ＰＲＩＥＧＲ−ＨＶ２）である、融合タンパク質。」
　そして、本願明細書の記載からみて、「組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）」は、血栓溶解タンパク質としてヒルジンに繋がれ、融合タンパク質とされていることは明らかである。
　　　
２．引用例
　引用文献１（米国特許第５４３４０７３号明細書）には、以下の事項が記載されている。
（１）「本発明は、切断されると、繊維素溶解および／または抗トロンビン活性を放出することができるタンパク質性化合物に関するものである。本発明はまた、このような化合物のすべてまたは一部をコードしている核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡ）に関するものである。好ましい実施態様においては、本発明は、繊維素溶解および／または抗トロンビンタンパク質と切断リンカ−とを−緒に連結させることによって生産される融合タンパク質、これらの調製、これらを含む薬学上構造物および血栓症の治療へのこれらの適用にも関するものである。」（第１欄７〜１６行）
　
（２）「繊維素溶解療法は、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ストレプトキナーゼおよびアンイソイレイトされた（anisoylated)プラスミノーゲンとストレプトキナーゼ活性化因子の複合体であるＡＰＳＡＣ等の多くのプラスミノーゲン活性化因子の利用にともない、かなり広く利用されるようになった。」（第１欄３９〜４３行）
　
（３）「本発明の第一の概念によると、第一の配列と第二の配列からなる融合タンパク質、血液凝固に含まれる酵素によって第一の配列と第二の配列の間で切断可能な融合タンパク質を提供することであり、融合タンパク質が第一の配列と第二の配列、またはこれらのどちらかを切断されると、切断されない融合タンパク質に比べて繊維素溶解および／または抗トロンビン活性が強くなる。
　融合タンパク質は、ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）またはストレプトキナーゼのような２つの繊維素溶解および／または抗トロンビンタンパク質の切断可能な二量体でもよい。また、ホモダイマーまたはへテロダイマーでもよい。実質上、この融合タンパク質は、切断物に比べて、繊維素溶解および／または抗トロンビン活性が少ないまたはないが、融合タンパク質における一定量の活性は耐薬性がある。両方の切断物に繊維素溶解および／または抗トロンビン活性がある必要はないが、あった方がよい。」（第２欄２０〜３７行）
　
（４）「本明細書中に用いられている「血液凝固中に含まれている酵素」は、カリクレイン、ファクターＸＩＩａ、Ｘｌａ、ＩＸａ、ＶＩＩａ、Ｘａおよびトロンビン（ファクターＩＩａ）を含み、フィブリンおよび活性化プロティンＣの形成に直接関係し、血液凝固を調節する。フィブリンの形成を最も素早く伴うため、最も好ましい酵素はファクターＸａおよびトロンビンである。」（第３欄５８〜６５行）
　
（５）「このような理由により、本発明の幾つかの実施態様の中では、トロンビンおよびファクターＸａによって活性化される融合タンパク質を産生し、これによって血栓特異的な繊維素溶解タンパク質の好ましいクラスが作られることが望ましい。最も好ましい融合タンパク質は、切断により親分子の好ましい特性を回復し、血栓の発生に含まれ、その部位に好ましく局在している１つの酵素の作用によって、切断され、新たな血栓形成部位で融合タンパク質の成分タンパク質を放出するという顕著な特性によって血栓特異性を表わす。」（第４欄２５〜３６行）
　
（６）「これらの好ましい酵素によって切断可能な融合タンパク質を作製するためには、融合タンパク質成分を連結するアミノ酸配列がこれらの好ましい酵素の切断部位として認識されなければならない。例えばファクターＸａによって切断される融合タンパク質を作製するためには、ファクターＸａによって切断されるアミノ酸配列を融合タンパク質の２成分（つまり、第一および第二および時には他の配列）を連結するために用いることができる。ファクターＸａに切断されるプロトロンビンの１つの部位であるイソロイシン−グルタミン酸−グリシン−アルギニン（Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）、配列番号７、の配列はこのような配列である。」（第４欄６６行〜第５欄９行）
　
（７）「トロンビンによって切断される融合タンパク質を生産するために、トロンビンによって認識および切断される部位を含むリンカ−配列を用いることができる。フィブリノーゲンＡアルファ鎖中でトロンビンによって切断されるようなアミノ酸配列を用いることができる。また、フィブリノーゲンＢ　ベータ鎖、ファクターＸＩＩＩ、ファクターＶ１ファクターＶｌｌ、ファクターＶＩＩＩ、プロテインＣ１抗トロンビンｉＩＩおよび切断物がトロンビンによって触媒されるような他のタンパク質のトロンビンによる切断物中に含まれるアミノ酸配列をも用いることができる。トロンビンで切断可能なリンカ−の例としては、フィブリノーゲンＡ　アルファ鎖中の１７〜２０番目の部位で発見されたものと同一であるグリシン−プロリン−アルギニン（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）配列が挙げられる。」（第５欄４７〜５９行）
　
（８）「実施例１０−ファクターＸａで切断可能なストレプトキナーゼ−Ｉ　ＥＧＲ−ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）融合遺伝子およびその発現ベクターの構築
　ファクターＸａ切断部位（ＩＥＧＲ）を経由して連結されたストレプトキナーゼ−ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）融合タンパク質をコードしている遺伝子を特定部位の突然変異誘発および配列番号４６と４７の分子クローニングによって構築した。」（第２７欄１７〜２５行）
　
（９）「実施例１４−ファクターＸａで切断可能なストレプトキナーゼ−ＩＥＧＲ−ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）融合遺伝子の発現
　実施例１０のプラスミド発現ベクターｐｓＭＤＩ／１５９を、調製３の方法に従って酵母（サッカロマイセス　セルビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））ＢＪ２１６８株に伝達した。５００ｍ１の振盪フラスコを用いて、ｐｓＭＤＩ／１５９を含む酵母培養物を、酵母窒素源をベースとし、ロイシンを抜いたアミノ酸および炭素源として１％グルコースを含んだ１００ｍｌの０．６７％合成完全培地で生育させた。３０℃で一晩、生育させた後、３，０００ｒｐｍ、１０分遠心することによって、細胞を収集し、炭素源として１％ガラクトースおよび０．２％グルコースを含み、リン酸ナトリウムｐＨ７．２（５０ｍＭまで）を加える以外は同様の合成完全培地で再懸濁させた。これによって、ＰＧＫプロモーターからストレプトキナーゼ−ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）融合遺伝子の発現が誘導された。細胞を誘導培地で３日間生育させた。この後、上清を遠心によって集めた。この培地について、実施例１３のＳ２２５１アッセイ方法によるストレプトキナーゼ活性および実施例２のトロンビン阻害アッセイによるヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）活性の両方をアッセイした。両方の活性が検出され、培地に分泌されていた。」（第３１欄１９行〜第３２欄１６行）
　
３．対比・判断
　２．（９）のとおり、引用文献１の実施例１４では、実施例１０の遺伝子を発現したことが記載されていることから、引用文献１には、「ファクターＸａ切断部位（ＩＥＧＲ）を経由して連結されたストレプトキナーゼ−ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）融合タンパク質」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されている。
　そして引用文献１は、２．（１）のとおり、繊維素溶解および／または抗トロンビンタンパク質と切断リンカ−とを−緒に連結させることによって生産される融合タンパク質に関するものであって、２．（２）に記載される、ｔＰＡやストレプトキナーゼのような繊維素溶解性を有するタンパク質は、血栓溶解タンパク質であり、またヒルジンのような抗トロンビン活性を有するタンパク質は、抗凝固タンパク質であることは、技術的に明らかである。つまり、引用発明のストレプトキナーゼは血栓溶解タンパク質、ヒルジンは抗凝固タンパク質、そしてファクターＸａ切断部位（ＩＥＧＲ）はリンカーペプチドである。
　本願の請求項７の係る発明、特に後段の「リンカーペプチドＰＲＩＥＧＲにより繋がれた組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）およびヒルジンの融合タンパク質（ｔＰＡ−ＰＲＩＥＧＲ−ＨＶ２）である、融合タンパク質」の発明と、引用発明とを対比すると、両者は、「リンカーペプチドにより繋がれた血栓溶解タンパク質およびヒルジンの融合タンパク質である、融合タンパク質。」である点で一致し、本願の請求項７の発明では血栓溶解タンパク質として組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が特定されているのに対して、引用発明ではストレプトキナーゼである点（相違点１）、および本願発明では、リンカーペプチドが「ＰＲＩＥＧＲ」であるのに対して、引用発明では「ＩＥＧＲ」である点（相違点２）、で相違している。
　そこで以下検討する。
　まず、相違点１については、引用発明の融合タンパク質はストレプトキナーゼを含むものであるが、引用文献１には、２．（２）のとおり、ストレプトキナーゼと同様にｔＰＡが繊維素溶解性を有することが示されているから、ストレプトキナーゼに替えてｔＰＡを結合させた融合タンパク質を調製することは、当業者が容易になし得ることである。
　次に、相違点２については、技術常識からみて、引用発明のリンカーペプチドの配列「ＩＥＧＲ」にさらにアミノ酸を付加しても、ファクターＸａに切断されるという性質が保持されると考えられ、融合タンパク質遺伝子を調製する際に、制限酵素として周知のAvrIIを用いることは当業者にとって容易であり、「ＰＲＩＥＧＲ」の配列は、AvrIIによる切断部位の塩基配列（ＣＣＴＡＧＧ）を付加した結果として、それによりコードされるアミノ酸残基「ＰＲ」が付加されたものにすぎない。
　そして本願明細書の実施例２では、融合タンパク質ｔＰＡ−ＰＲＩＥＧＲ−ＨＶ２の調製が行われているだけで、活性などは測定されていない。そうすると、本願の請求項７の発明において、「ＩＥＧＲ」の配列に「ＰＲ」を付加したことによって、当業者が予期できないような効果が奏されたとも認められない。
　したがって、本願の請求項７に係る発明は、引用発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。　
　
４．むすび
　本願の請求項７に係る発明は、引用文献１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることできない。
　よって、結論のとおり審決する。
　
　
（付言）
　なお、上述のとおり、本願発明は特許を受けることができないものであるが、念のため、さらに以下の点について付言する。
　本願の請求項１に係る発明は、「血栓溶解タンパク質、抗凝固タンパク質、およびリンカーペプチドを含む融合タンパク質であって、該リンカーペプチドが、アミノ酸配列ＬｅｕＧｌｙＰｒｏＡｒｇ（ＬＧＰＲ）であり、血液凝固因子ＦＩＩａ（トロンビン）により認識され得るか、または、該リンカーペプチドが、ＬＧＰＲを含有するペプチドである融合タンパク質。」、つまり「血栓溶解タンパク質−ＬＧＰＲ−抗凝固タンパク質」の融合タンパク質である。
　これに対して引用文献１には、２．（５）に「トロンビンおよびファクターＸａによって活性化される融合タンパク質を産生じ、これによって血栓特異的な繊維素溶解タンパク質の好ましいクラスが作られることが望ましい。」ことが記載され、５．（７）にトロンビンで切断可能なリンカーペプチドの配列としてＧＰＲ（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）配列が記載されている。つまり、リンカーペプチドはトロンビンやファクターＸａで切断することが望ましいことが示され、トロンビンで切断可能な具体的配列も示されているのである。　
　そうすると、引用文献１に記載された「ストレプトキナーゼ−ＩＥＧＲ−ヒルジン」タンパク質のリンカーペプチドの配列として、ファクターＸａに切断可能なＩＥＧＲ配列に替えて、トロンビンで切断可能なＧＰＲ配列を採用することは、当業者が容易になし得ることであり、そのＧＰＲ配列にさらにアミノ酸を付加してみることも、当業者が容易になし得ることである。　　本願明細書の実施例３では、融合タンパク質ＳＡＫ−ＧＳＬＧＰＲ−ＨＶ２の調製が行われているだけで、活性などは測定されていないから、本願の請求項１の発明において、「ＧＰＲ」の配列に「Ｌ」のような他のアミノ酸を付加したことによって、当業者が予期できないような効果が奏されたとも認められない。　
　
　また、本願の願書に添付した明細書等（以下「当初明細書等」には、リンカーペプチドの配列として「ＧＰＲ」、「ＧＳＬＧＰＲ」は記載されているが、本願の請求項１においてリンカーペプチドの配列を「ＬＧＰＲ」と特定したことは、当初明細書等に記載した事項の範囲内においてしたものではなく、新規事項を追加するものである。本願の請求項１１，１３、および平成１８年１０月１３日付け手続補正書の請求項８についても同様である。
　
　さらに、請求項７の前段に記載された、「リンカーペプチドＧＳＩＥＧＲにより繋がれたスタフィロキナーゼおよびヒルジンの融合タンパク質（ＳＡＫ−ＧＳＩＥＧＲ−ＨＶ２）」の発明についても付言する。
　まず、引用文献１に記載された、「ストレプトキナーゼ−ＩＥＧＲ−ヒルジン」タンパク質のリンカーペプチドの配列を「ＰＲＩＥＧＲ」とすることは、上述した請求項７の後段に記載された発明（ｔＰＡ−ＰＲＩＥＧＲ−ＨＶ２）の場合と同様に、当業者が容易になし得ることである。
　また、引用文献２（Thrombosis Research，１９９７年，vol.88，pp.419-426）に、「CollenとLijnen［１３］は、スタフィロキナーゼやストレプトキナーゼのような血栓溶解剤との結合的な使用によって抗凝血性や抗血小板性の薬剤は有効性が高められることを提案した。」（第４２０頁左欄１〜５行）と記載されるように、スタフィロキナーゼはストレプトキナーゼと同様に血栓溶解剤として周知であると認められるから、引用文献１に記載された発明において、ストレプトキナーゼに替えてスタフィロキナーゼを結合させた融合タンパク質を調製することも、当業者が容易になし得ることである。
　本願明細書の実施例１では、（ＳＡＫ−ＧＳＩＥＧＲ−ＨＶ２）が調製され、抗凝固活性が測定されているが、引用文献１には、融合タンパク質が切断されると、切断されない融合タンパク質に比べて繊維素溶解および／または抗トロンビン活性が強くなること、融合タンパク質が血栓特異性を表すこと、が示されているから、本願実施例１における結果は引用文献１の記載から当業者が予期し得る程度のものであって、格別のものとはいえない。
　この点に関しては、請求人は審判請求書において、「いまなお、融合タンパク質を開裂しトロンビンやＦＸａを使用することに関し多くの問題が存在します（参考文献１−６）。トロンビンやＦＸａの開裂の効率は融合タンパク質ごとに全く異なり、その作用がないものさえもあります（参考文献７）。これは、開裂に関する作用は融合タンパク質ごとに予測することが難しく、また、融合タンパク質開裂のＦＸａもしくはトロンビンの概念は完全ではありません。」と主張している。しかし、本願明細書の実施例１は、ＳＦＨ（ＳＡＫ−ＧＳＩＥＧＲ−ＨＶ２）が他の融合タンパク質と比較して、開裂の効率や抗凝固活性などにおいて特に優れていることを開示するものではなく、請求人の主張は失当である。
　また請求人は追加のデータを示し、ＳＦＨと比べて引用文献１の融合タンパク質の開裂が非常に遅いことを主張している。しかし、請求人の示すデータは、ＳＦＨと引用文献１の融合タンパク質とを同じ実験条件において直接比較するものではないから、請求人の主張は妥当でない。