【手続補正書】
【提出日】平成16年12月1日(2004.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及びポリ乳酸の１個の末端が少なくとも一つのカルボキシル基に共有結合されたポリ乳酸誘導体を含む、水溶液中で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
【請求項２】
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（Ｉ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
ＲＯ−ＣＨＺ−［Ａ］n−［Ｂ］m−ＣＯＯＭ    （Ｉ）
（式中、Ａは−ＣＯＯ−ＣＨＺ−であり、
Ｂは−ＣＯＯ−ＣＨＹ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または −ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2であり、
Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基またはエチル基であり、
Ｚ及びＹは水素原子、メチル基またはフェニル基であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉであり、
ｎは１〜３０の整数であり、
ｍは０〜２０の整数である。）
【請求項３】
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（ＩＩ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
ＲＯ−ＣＨＺ−［ＣＯＯ−ＣＨＸ］p−［ＣＯＯ−ＣＨＹ'］q−ＣＯＯ−ＣＨＺ−ＣＯ
ＯＭ    (ＩＩ)
（式中、Ｘはメチル基であり、
Ｙ'は水素原子またはフェニル基であり、
ｐは０〜２５の整数であり、ｑは０〜２５の整数であり、但しｐ＋ｑは５〜２５の整数であり、
Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基またはエチル基であり、
Ｚは水素原子、メチル基またはフェニル基であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉである。）
【請求項４】
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（ＩＩＩ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
ＲＯ−ＰＬＡ−ＣＯＯ−Ｗ−Ｍ' （ＩＩＩ）
（式中、Ｗ−Ｍ'は
【化１】
2005505674.tif 000001
または
【化２】
2005505674.tif 000002
であり、
ＰＬＡはＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とカプロラクトンの共重合体及びＤ，Ｌ−乳酸と１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体からなる群より選択される一つであり、
Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基またはエチル基であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉである。）
【請求項５】
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（ＩＶ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
Ｓ−Ｏ−ＰＬＡ−ＣＯＯ−Ｑ （ＩＶ）
（式中、Ｓは
【化３】
2005505674.tif 000003
であり、
Ｌは−ＮＲ1−または−Ｏ−であり、
Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ10のアルキル基であり、
ＱはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5で
あり、
ａは０〜４の整数であり、
ｂは１〜１０の整数であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉであり、
ＰＬＡはＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とカプロラクトンの共重合体及びＤ，Ｌ−乳酸と１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体からなる群より選択される一つである。）
【請求項６】
上記親水性ブロックがポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される一つであり、
上記疎水性ブロックがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサン−２−オン、ポリカプロラクトン、ポリラクチック−コ−グリコリド、ポリラクチック−コ−カプロラクトン、ポリラクチック−コ−ジオキサン−２−オン及びこれらの誘導体からなる群より選択される一つである請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項７】
上記親水性ブロック及び疎水性ブロックがそれぞれ５００〜５０，０００ダルトンの数平均分子量を持つ請求項６に記載の高分子組成物。
【請求項８】
上記両親媒性ブロック共重合体の親水性ブロックは疎水性ブロックに対して２：８〜８：２である請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項９】
組成物の全重量に対して両親媒性ブロック共重合体は５〜９５重量％であり、ポリ乳酸誘導体は５〜９５重量％である請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１０】
上記ポリ乳酸誘導体が５００〜２，５００ダルトンの数平均分子量を持つ請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１１】
上記ポリ乳酸誘導体が触媒不在下で縮合反応によって合成されたものを炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸カリウムで中和させて製造したナトリウム塩またはカリウム塩形態である請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１２】
前記疎水性ブロックは末端水酸基が脂肪酸で置換されたものである請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１３】
前記脂肪酸が、ブチル酸、プロピオン酸、酢酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸から選ばれる１種である請求項１２に記載の高分子組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の高分子組成物７０〜９９．９重量％及び難水溶性薬物０．１〜３０重量％を含み、前記薬物が前記ミセルの疎水性コア内に物理的に封入されてなる、水溶液で安定なミセルを形成しうる薬剤組成物。
【請求項１５】
ポリ乳酸誘導体のカルボキシル末端基１当量に対して０．０１〜０．５当量の二−または三価の金属イオンをさらに含む請求項１〜１３のいずれかに記載の高分子組成物。
【請求項１６】
上記二価または三価の金属イオンがＣａ2+、Ｍｇ2+、Ｂａ2+、Ｃｒ3+、Ｆｅ3+、Ｍｎ2+、Ｎｉ2+、Ｃｕ2+、Ｚｎ2+及びＡｌ3+からなる群より選択される一つである請求項１５に記載の高分子組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の高分子ミセル組成物７０〜９９．９重量％及び難水溶性薬物０．１〜３０重量％を含む薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載の高分子組成物及びポリ乳酸誘導体のカルボキシル末端基１当量に対して０．５〜１０当量の二−または三価の金属イオンを含むナノ粒子−形成高分子組成物。
【請求項１９】
上記二価または三価の金属イオンがＣａ2+、Ｍｇ2+、Ｂａ2+、Ｃｒ3+、Ｆｅ3+、Ｍｎ2+、Ｎｉ2+、Ｃｕ2+、Ｚｎ2+及びＡｌ3+からなる群より選択される一つである請求項１８に記載の高分子組成物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の高分子組成物７０〜９９．９重量％及び難水溶性薬物０．１〜３０重量％を含む薬剤組成物。
【請求項２１】
両親媒性ブロック共重合体、ポリ乳酸誘導体及び難水溶性薬物を有機溶媒に溶解させる工程、
有機溶媒を揮発させる工程、
水溶液を加えて難水溶性薬物含有高分子ミセルを製造する工程、
からなる難水溶性薬物含有高分子組成物の製造方法。
【請求項２２】
上記難水溶性薬物含有高分子ミセルに二価または三価の金属イオン塩を添加してポリ乳酸誘導体のカルボキシル末端基を固定する工程、をさらに含む請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
上記有機溶媒はアセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチレンクロライド、クロロホルム、酢酸及びジオキサンからなる群より選択された一つ以上である請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２４】
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体であって、前記疎水性ブロックの末端水酸基が脂肪酸で置換されている両親媒性ブロック共重合体。
【請求項２５】
前記脂肪酸が、ブチル酸、プロピオン酸、酢酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸から選ばれる１種である請求項２４に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の両親媒性ブロック共重合体の疎水性Ｂブロックは、生体適合性に優れ、生分解性である高分子であり、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリフォスファジンからなる群より選択される。より好ましくは、疎水性Ｂブロックはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリラクチック−コ−グリコリド、ポリラクチック−コ−ジオキサン−２−オン、ポリラクチック−コ−カプロラクトン及びポリグリコリック−コ−カプロラクトンからなる群より選択されるものである。上記疎水性Ｂブロックの末端水酸基はブチル酸基、プロピオン酸基、酢酸基、ステアリン酸基、またはパルミチン酸基のような脂肪酸で置換できる。好ましくは、両親媒性ブロック共重合体の疎水性Ｂブロックは、５００〜５０，０００ダルトンの数平均分子量を持つ。より好ましくは、両親媒性ブロック共重合体の疎水性Ｂブロックは１，０００〜２０，０００ダルトンの数平均分子量を持つ。