【手続補正書】
【提出日】平成18年8月14日(2006.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】        明細書
【発明の名称】    粘性スラリを形成する経口分解性錠剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】患者の口内で崩壊する投与形態物であって、
粉末またはマイクロカプセルの形態をなしかつ治療応答を引き出すのに十分な量の少なくとも１つの活性成分と、
充填剤と、
患者の口内で投与形態物が崩壊したときに官能的に許容することができる粘性スラリを提供するのに有効な量の少なくとも１つの口内粘度高進剤とを備えることを特徴とする投与形態物。
【請求項２】前記官能的に許容することができるスラリの粘度は約２５，０００乃至約５００，０００ＣＰＳであることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項３】前記官能的に許容することができるスラリの粘度は約２５，０００乃至約３００，０００ＣＰＳであることを特徴とする請求項２に記載の投与形態物。
【請求項４】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約１乃至約３６重量％の量が提供されることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項５】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約２乃至約２０重量％の量が提供されることを特徴とする請求項４に記載の投与形態物。
【請求項６】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約１乃至約３６重量％の量が提供されることを特徴とする請求項２に記載の投与形態物。
【請求項７】前記活性成分はコーティングされていない薬剤の重量を基準として約１マイクログラム乃至約２グラムの量が提供されることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項８】前記活性成分はコーティングされていない薬剤の重量を基準として約０．０１乃至約１０００ミリグラムの量が提供されることを特徴とする請求項７に記載の投与形態物。
【請求項９】前記充填剤は迅速溶解性の糖または糖アルコールであることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項１０】前記充填剤は最終投与形態物の重量を基準として約５乃至約６０重量％の量が提供されることを特徴とする請求項９に記載の投与形態物。
【請求項１１】前記充填剤は最終投与形態物の重量を基準として約１０乃至約３５重量％の量が提供されることを特徴とする請求項１０に記載の投与形態物。
【請求項１２】少なくとも１つのバインダを更に備えることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項１３】前記バインダは最終投与形態物の重量を基準として約３５重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項１２に記載の投与形態物。
【請求項１４】前記バインダは最終投与形態物の重量を基準として約３乃至約１５重量％の量が存在することを特徴とする請求項１３に記載の投与形態物。
【請求項１５】前記バインダは水溶性であることを特徴とする請求項１２に記載の投与形態物。
【請求項１６】少なくとも１つの崩壊剤を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項１７】前記崩壊剤は最終投与形態物の重量を基準として約４０重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項１６に記載の投与形態物。
【請求項１８】前記崩壊剤は最終投与形態物の重量を基準として約３乃至２０重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項１７に記載の投与形態物。
【請求項１９】前記崩壊剤は水溶性であることを特徴とする請求項１６に記載の投与形態物。
【請求項２０】少なくとも１つの発泡カップルを更に備えることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項２１】前記発泡カップルは最終投与形態物の重量を基準として約５０重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項２０に記載の投与形態物。
【請求項２２】前記発泡カップルは最終投与形態物の重量を基準として約３５重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項２１に記載の投与形態物。
【請求項２３】患者の口内で崩壊する投与形態物であって、
粉末またはマイクロカプセルの形態をなしかつ治療応答を引き出すのに十分な量の少なくとも１つの活性成分と、
充填剤と、
患者の口内で投与形態物が崩壊したときに官能的に許容することができる粘性スラリを提供するのに有効な量の少なくとも１つの口内粘度高進剤と、
少なくとも１つの発泡カップルとを備えることを特徴とする投与形態物。
【請求項２４】前記発泡カップルは最終投与形態物の重量を基準として約５０重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項２３に記載の投与形態物。
【請求項２５】前記発泡カップルは最終投与形態物の重量を基準として約３５重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項２４に記載の投与形態物。
【請求項２６】前記官能的に許容することができるスラリの粘度は約２５，０００乃至約５００，０００ＣＰＳであることを特徴とする請求項２３に記載の投与形態物。
【請求項２７】前記官能的に許容することができるスラリの粘度は約２５，０００乃至約３００，０００ＣＰＳであることを特徴とする請求項２６に記載の投与形態物。
【請求項２８】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約１乃至約３６重量％の量が提供されることを特徴とする請求項２３に記載の投与形態物。
【請求項２９】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約２乃至約２０重量％の量が提供されることを特徴とする請求項２８に記載の投与形態物。
【請求項３０】前記活性成分はコーティングされていない薬剤の重量を基準として約１マイクログラム乃至約２グラムの量が提供されることを特徴とする請求項２３に記載の投与形態物。
【請求項３１】前記活性成分はコーティングされていない薬剤の重量を基準として約０．０１乃至約１０００ミリグラムの量が提供されることを特徴とする請求項３０に記載の投与形態物。
【請求項３２】マイクロカプセルまたは粉末の形態をなす少なくとも１つの活性成分の送達に使用するのに適した経口崩壊錠剤であって、
錠剤の重量を基準として約１０乃至約８０％の活性成分含有マイクロカプセルまたは粉末を備え、
前記マイクロカプセルまたは粉末は約５０乃至約３，０００ミクロンの範囲の粒度を有し、更に
前記マイクロカプセルを含み、粘性があり、飲み込むことができ、官能的に許容することができる集合体を患者の口内に入れたときに約３分以内で提供するのに十分な量の少なくとも１つの口内粘性高進剤を備え、
前記口内粘度高進剤はメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール及び二酸化珪素よりなる群から選ばれ、更に
スクロース、マンニトール、キシリトール、ラクトース及びマルトースよりなる群から選ばれ、錠剤の重量を基準として約６０％以下の任意成分である迅速溶解性糖または糖アルコール充填剤と、
微晶質のセルロース及びメチルセルロースよりなる群から選ばれ、錠剤の重量を基準として約３５％以下の任意成分であるバインダと、
澱粉グリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンよりなる群から選ばれ、錠剤の重量を基準として約４０％以下の任意成分である崩壊剤と、
錠剤の重量を基準として約５０％以下の任意性分である発泡カップルとを備えることを特徴とする経口崩壊錠剤。
【請求項３３】前記発泡カップルは最終投与形態物の重量を基準として約５０重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項３２に記載の投与形態物。
【請求項３４】前記発泡カップルは最終投与形態物の重量を基準として約３５重量％以下の量が存在することを特徴とする請求項３３に記載の投与形態物。
【請求項３５】前記官能的に許容することができるスラリの粘度は約２５，０００乃至約５００，０００ＣＰＳであることを特徴とする請求項３２に記載の投与形態物。
【請求項３６】前記官能的に許容することができるスラリの粘度は約２５，０００乃至約３００，０００ＣＰＳであることを特徴とする請求項３５に記載の投与形態物。
【請求項３７】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約１乃至約３６重量％の量が提供されることを特徴とする請求項３２に記載の投与形態物。
【請求項３８】前記口内粘度高進剤は最終投与形態物の重量を基準として約２乃至約２０重量％の量が提供されることを特徴とする請求項３７に記載の投与形態物。
【請求項３９】前記活性成分はコーティングされていない薬剤の重量を基準として約１マイクログラム乃至約２グラムの量が提供されることを特徴とする請求項３２に記載の投与形態物。
【請求項４０】前記活性成分はコーティングされていない薬剤の重量を基準として約０．０１乃至約１０００ミリグラムの量が提供されることを特徴とする請求項３９に記載の投与形態物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬剤の分野、並びに、持続もしくは長期放出マイクロカプセル及び／または迅速放出コーティングもしくは非コーティング薬剤粒子の送達用経口崩壊投与形態物に関する。
【０００２】
（背景技術）
種々の薬剤の長期または持続放出形態物を投与するための多くの製剤が知られている。一般的な方法は、マイクロカプセル化またはそれ以外のコーティングが施された薬剤物質の投与を行うものである。コーティングは、浸食性または崩壊性とすることができ、あるいは選択的に多孔性として、含まれる薬剤の放出もしくは拡散を有効に制御することができる。しかしながら、かかる粒子の投与は、複雑である。打錠は、粒子を破砕して、粒子の予め定められた薬剤投与速度を損なう可能性がある。懸濁または液体ビヒクルが望ましいものとすることができるが、薬剤が漏れる可能性が増大する。顆粒またはビーズを含むカプセルとすることもできる。しかしながら、これらはいずれも、新しいコーティングの段階で、複雑性が更に増すとともに、薬剤の放出プロファイルの全体を変える可能性がある。
【０００３】
実際に、この後者の問題は、錠剤にも一般的となっている。マイクロカプセル化された薬剤がある速度で放出を行うようにするために、十分な注意を払うことができるが、摂取のために十分な物質を硬質の錠剤に入れると、放出プロファイルが変わる可能性がある。身体が錠剤を十分に消化し、これをその成分に分解あるいは崩壊して、マイクロカプセルまたはマイクロ粒子を放出するには、ある程度時間がかかる。これにより、放出プロファイルに更なる因子が加わり、製剤が著しく複雑になる。
【０００４】
このような複雑性の問題に対処する方法の１つとして、口内で素早く崩壊する錠剤を提供するものがある。かかる錠剤は、口内で崩壊して、飲み込むことができるマイクロカプセルまたはマイクロ粒子を放出する。実際に、錠剤は、マイクロカプセル化された物質を身体に運ぶのに有用である。しかしながら、この錠剤は、著しく迅速に崩壊するので、放出プロファイル全体において、妨害物あるいは有意のファクタを構成することができない。この技術を使用すると、理想的には、薬剤の放出速度及びプロファイルは、摂取される標準的な錠剤または飲み込まれる等量のマイクロカプセルの放出速度及びプロファイルと同じになる。
【０００５】
しかしながら、改良の余地がかなり存在する。持続放出または長期放出マイクロカプセルおよびマイクロ粒子は、比較的大型になり易く、しかも比較的固いものとなることがある。口内送達系が使用される場合には、これらの粒子は口内に放出され、砂のような感じを与える。この感触は、多量のマイクロカプセル化物質が存在し及び／または比較的大きな一層触感のある粒子を内含させると増大する。本発明の目的は、かかる問題を解決することにある。
【０００６】
別の問題が、迅速放出経口崩壊錠剤、特に、味隠蔽薬剤物質を含む錠剤の製剤において生ずる。これらの問題には、「局部蓄積」が含まれる。口内で崩壊が起こると、直ちに飲み込むことができない粉末の局部蓄積が生ずる可能性がある。粉末は、舌、粘膜及び歯の間のような口腔の種々の部分に付着することがある。粉末のかかる局部蓄積が生ずると、口内に不快な感じを与える。更に、投与形態物が、コーティングにより味隠蔽がされる不快な味の薬剤粒子を含む場合には、口腔内での付着により、コーティングが溶解し易くなって、薬剤が口腔内に放出される可能性が生ずる。溶解した薬剤は、唾液を介して拡散し、味蕾に到達することにより、患者は不快な味に遭遇することにある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、一の観点においては、コーティングされた顆粒、コーティングされた粒子またはマイクロカプセルの持続または長期放出製剤の送達において使用するのに適した経口崩壊錠剤(orally disintegrable tablet)を提供することにより、これらの問題を解決するものである。
【０００８】
本発明者によれば、コーティングされた長期または持続放出製剤の使用に伴う嫌な感じは、口内で分解しまたは崩壊して唾液と比較的粘性のあるスラリを形成することができる物質を提供することにより、解決することができることがわかった。この粘性のある唾液スラリは、粒子を、しまってはいないが、凝集した固まり(cohesive mass)として含むことにより、粒子が、口全体に、即ち、舌の下、歯肉と唇との間などに分散するのを防止し易くすることができる。従って、これにより、著しく改善された官能感を提供することができる。これは、快適な口内感を提供するとともに、個々の粒子が互いに及び唾液と連係し易くして、長期放出(extended release)粒子を粘度の高い唾液を含む固まりにする口内粘度高進剤を含む口内崩壊性製剤（経口崩壊錠剤、カプセルなど）を提供することにより達成することができる。この口内粘度高進剤は、例えば、インシトゥ(in situ)形成のゲルまたはガムもしくは種々のポリマのような物質とすることができる。混合物もまた、使用することができる。
【０００９】
錠剤は、錠剤の重量を基準として約１０乃至約８０％のコーティングされた長期放出物質を含むのが好ましい。本明細書においては、かかるコーティングされた物質を、便宜上、「マイクロカプセル」("microcapsule")と云う。しかしながら、この語は、本技術分野において公知のマイクロ顆粒、顆粒、マイクロカプセル、粒子、マイクロ粒子、吸着質などを含む長期腸または持続放出(sustained release)ビヒクルの使用も含むものである。実際に、本明細書において一括して「マイクロカプセル」と云うこれらの粒状物質は、長期放出を行うことができる限りは、完全にはコーティングする必要は必ずしもない。これらのマイクロカプセルは、一般に、約５０乃至約３０００μｍの範囲の粒度を有するとともに、マイクロカプセルの重量を基準として約５乃至約７０％のコーティングを含む。コーティングは、長期の即ち腸放出(enteric release)コーティングである。
【００１０】
錠剤はまた、一般に、約５乃至約６０％の迅速溶解性の糖または糖アルコール充填剤を含む。迅速溶解性の糖または糖アルコール充填剤(filler)は、マイクロカプセルの粒度と相補するように選定された粒度を有し、一般に、約３００乃至約１,５００ミクロンの範囲にある。錠剤はまた、不溶性充填剤−バインダを含む約３５％以下のバインダと、約１乃至約４０％の崩壊剤(disintegrant)と、約５０％以下の発泡カップル(effervescent couple)とを含む。糖または糖アルコール、バインダ、崩壊剤及び、存在する場合には、発泡カップルの量は、最終錠剤の重量を基準とするものである。
【００１１】
本発明によれば、１分以内に、好ましくは３０秒以内に口内で崩壊することができる口内崩壊性錠剤を得ることができる。かくして崩壊した錠剤は、持続または長期放出マイクロカプセルを口内に放出する。粘度高進剤(enhancer)を使用することにより、利用することができる唾液、賦形剤及びマイクロ粒子を一体的な集合体(integral mass)として保持する作用を行う。しかしながら、得られるスラリは、容易にかつ心地よく飲み込むことができる。
【００１２】
従って、本発明は、先行技術が遭遇する問題を解決するものである。比較的大きなマイクロカプセルの場合にも、口内で素早く崩壊することができるとともに、快適な口内官能感を提供する投与形態物を得ることができる。比較的大きなマイクロカプセルを、マイクロカプセルを破壊し及び／またはその放出プロファイルを変えることになる有意の量の噛み動作を行うことなく口内に放出することができる。マイクロカプセルは、緩い連合体として互いに結合しており、これにより刺激、不快及び悪い官能感を患者の口内に放散する傾向を少なくすることができる。この投与形態物を介して投与される薬剤の薬力学的(pharmoco-kinetic)性能は、等量の非打錠(non-tableted)長期放出マイクロカプセルを直接投与した場合と比較して、いかなる方法においても変わらないのが理想的である。この場合にも、かかる向上した官能特性は、素早い口内崩壊と相俟って、経口投与形態物を極めて受け入れやすいものとすることができる。
【００１３】
本発明の別の観点よれば、上記観点と密接に関連するが、非長期放出／非腸溶のコーティングされた活性成分を容易に飲み込むことができる集合体として一体的に保持するための結合媒体として作用するように、投与形態物を患者の口内に入れた後に患者の口内で形成されるスラリが提供されている。これにより、粒子または粉末が粘膜または歯と歯との間に粘着して口内に不快な感じ及び／または不快な味を残すという可能性を低くすることができる。更に、コーティングされまたはカプセル化された(encapsulated)薬剤がコーティングを透過するとしても、溶解した薬剤が味蕾に到達するためには、粘性のある唾液混合物に遭遇して、該混合物を介して拡散しなければならないことになる。粘性のある媒体を介しての拡散は緩慢であるので、薬剤は、飲み込まれるまでは実質上味見されることがない。これらの種々の機構により、薬剤の官能特性を改善することができる。当然にして、長期放出マイクロカプセル及び粉末体の双方を１つの投与形態物として使用することも、本発明の範囲に含まれる。これにより、直ちに放出を行う薬剤と長期放出を行う薬剤の双方を提供することができる。
【００１４】
本明細書において使用されている「粉末」("powder")とは、いわゆる粉末だけでなく、実質上結晶質の物質、マイクロ顆粒化された物質及び顆粒化された物質、凝集体、吸着質などを含む。更に、かかる粉末がコーティングされると、目的とするコーティングは、迅速放出コーティングであり、即ち、有効な味隠蔽を行うとともに、コーティングされた活性成分の通常の溶解プロファイルに対する妨害を最小にすることができる。これらのコーティングは、完全に未コーティングの同じ薬剤を投与したときと一致した態様で、コーティングされた薬剤を完全に放出しかつ溶解することができるように、溶解性があり、崩壊性がありまたは十分に多孔質であるのが理想的である。これらの「コーティングされた粉末」を使用した場合には、１時間よりも長く、好ましくは半時間未満、消化領域において薬剤の溶解速度を変えてはならない。
【００１５】
かくして、これらの粉末物質は、本明細書に記載の長期、持続または腸溶性コーティングを有する「マイクロカプセル」とは異なる。便宜上、これらのコーティングされた種及びコーティングされていない種を、「粉末」に含める。
【００１６】
更にまた、本発明の種々の観点を、主として、マイクロカプセル、即ち、長期、腸溶性または持続放出種の使用に関して説明するが、本明細書において説明する製剤は、別に説明しない限り、マイクロカプセルと粉末の双方に適用される。従って、例えば、特定の製剤においては、等量のマイクロカプセルの代わりに等量の粉末を使用することができる。当然であるが、使用されるコーティングの重量の相対的な違いを考慮するために、ある程度の調整が必要となる場合がある。しかしながら、未コーティングの薬剤の量は、各場合において等量にすべきである。
【００１７】
本発明の別の観点によれば、発泡剤を本明細書に記載の投与形態物と組み合わせることにより得られる重要な相乗作用が提供されている。口内での唾液の分泌を刺激し、崩壊を早め、味を隠蔽するという発泡剤の通常の作用のほかに、本発明の投与形態物に発泡剤を含ませると、投与形態物の性能全体を実際に高めることができる。発泡剤は、駆動力及びスラリの粘度が形成される速度を高める混合作用を提供することができるものと考えられる。発泡剤はまた、スラリを錠剤の溶解または崩壊面から遠ざけることにより、粘性のあるスラリが錠剤を完全に包囲して更なる崩壊を遅らせることがないように作用するものと考えられる。投与形態物の官能特性は、存在する発泡剤の量に基づいて有意に変わるが、上記した作用を得るには、多量の発泡剤は必要とされない。
【００１８】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明においては、「経口崩壊性」("orally disintegrable")とは、錠剤が、３分以内、好ましくは２分以内、より好ましくは１分以内で、その成分部分（例えば、マイクロカプセル及び不溶性賦形剤など）に実質上崩壊することを云う。特に大きい錠剤、即ち、２５００ｍｇ以上の錠剤の場合には、３分を越える時間が必要となる場合がある。しかしながら、このような長い崩壊時間は、「実質上崩壊される」範囲に含まれる。本発明においては、「溶解性」("dissolvable")または「溶解」とは、水及び唾液に実質上可溶性である本発明の錠剤の成分を云う。かかる成分の少なくとも約５０重量％は、好ましくは患者の口に錠剤を入れてから約９０秒以内に溶解する。
【００１９】
本発明に係るマイクロカプセルは、コーティングされた粒子、マイクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、マイクロ顆粒、吸着質などの形態をなし、かつ、錠剤の重量を基準として約１０乃至約８０％の量で提供される活性成分を含む。より好ましくは、マイクロカプセルの量は、約２０−７０重量％の範囲にある。
【００２０】
これらのマイクロカプセルは、約５０乃至約３，０００ミクロン、より好ましくは約３００乃至約２，０００ミクロンの範囲にある粒度を有するようにすべきである。
【００２１】
これらのカプセルのうち、マイクロカプセルそれら自体の約５乃至約７０重量％は、腸溶性コーティング、持続放出コーティングまたは長期放出コーティングからなる。好ましくは、コーティングの量は、マイクロカプセルの重量を基準として、約１０乃至約４０％、より好ましくは約１０乃至約２０％の範囲にある。
【００２２】
本発明に係るコーティングは、長期または腸放出コーティングである。長期放出または腸放出であることにより、マイクロカプセルは口内で素早く分散するが、活性成分または薬剤自体は緩慢に即ちそれ以外の通常の放出プロファイルを変える態様でマイクロカプセルから放出されることがわかる。かかるコーティングを使用することにより、薬剤の投与間に必要な時間を、同量のコーティングされていない粒子またはマイクロカプセルを使用する場合よりも長くすることができる。好ましくは、本発明に係る長期放出コーティングは、できるだけ均一の速度で、約４乃至約４８時間、より好ましくは約４乃至約２４時間の範囲の時間に亘って薬剤を放出する。
【００２３】
本発明に係る好ましい長期放出コーティングには、例えば、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリメタクリレート及びコポリマ、ポリビニルアセテートコポリマが含まれる。セルロースエーテルには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。セルロースエステルには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース及び酢酸琥珀酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。ポリメタクリレートには、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマ、メタクリル酸−メチルアクリレートコポリマ及びジメチル−メチルメタクリレートコポリマが含まれる。ポリビニルアセテートコポリマには、ビニルアセテート／ビニルピロリドンコポリマ、ポリ酢酸フタル酸ビニル及びポリビニルピロリドンが含まれる。腸溶性コーティングには、限定されないが、例えば、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル及び商標EUDRAGIT（登録商標）が付されて販売されているポリマ群が含まれる。
【００２４】
活性成分には、薬剤成分、ビタミン類、ミネラル類及び食餌補給剤(dietary supplement)を含むことができる。薬剤成分には、限定されないが、例えば、制酸剤、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗生物質、殺菌薬、緩下薬、食欲減退薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗利尿薬、抗鼓腸薬、抗偏頭痛薬、生物学的製剤（タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなど）、鎮痙薬、鎮静薬、抗亢進薬、抗高血圧薬、トランキライザ、充血除去薬、ベータ遮断薬及びこれらの組み合わせを含むことができる。更に、「活性成分」、「薬剤成分」及び「活性剤」とは、マンテル(Mantelle)の米国特許第５，２３４，９５７号の第１８乃至２１欄に記載の薬剤及び薬剤活性成分である。本明細書においては、このマンテルの特許を引用して、その説明に代える。
【００２５】
本明細書においては、「ビタミン」とは、食餌(diet)において必要とされる微量有機物質を云う。本発明においては、「ビタミン類」には、限定されないが、例えば、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、ホール酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫが含まれる。更に、「ビタミン」には、これらの補酵素も含まれる。補酵素は、ビタミンの特定の化学的形態である。補酵素は、ピロ燐酸チアミン（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、燐酸ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、燐酸ピリドキサル、ビオシチン、テトラヒドロホール酸、補酵素Ｂ１２、リポイリシン、１１−シス−レチナル(retinal)及び１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。「ビタミン（類）」にはまた、コリン、カルニチン並びにアルファ、ベータ及びガンマカロチンが含まれる。
【００２６】
「ミネラル」とは、人間の食餌において必要とされる無機物質、金属などを云う。かくして、本明細書において使用される「ミネラル」には、限定されないが、例えば、カルシウム（炭酸カルシウム）、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロムなど及びこれらの混合物が含まれる。本明細書において使用されている「食餌補給剤」とは、少量を投与された場合に感知することができる栄養効果を有する物質を云う。食餌補給剤には、限定されないが、例えば、蜂花粉(bee pollen)、ぬか、麦芽、海藻、鱈肝油、朝鮮人参、魚油、アミノ酸、タンパク質及びこれらの混合物が含まれる。従って、食餌補給剤には、ビタミン類及びミネラル類を含むことができる。
【００２７】
一般に、各錠剤、即ち、投与形態物に組み込まれる活性成分の量は、既知の薬学原理に従って選定することができる。有効量の薬剤成分が、特に意図される。「有効量」("effective amount")とは、例えば薬剤に関しては、「薬剤有効量」("pharmaceutically effective amount")を意味する。「薬剤有効量」とは、所要のまたは所望の治療応答を引き出すのに十分な薬剤または薬剤活性物質の量、即ち、患者に投与したときに感知することができる生物学的応答を引き出すのに十分な量を云う。ビタミンまたはミネラルに関しては、「有効量」とは、患者に関する特定の成分についての合衆国推奨日許容量(the United States Recommended Daily Allowance)("RDA")の量を云う。例えば、意図する成分がビタミンＣである場合には、ビタミンＣの有効量とは、ＲＤＡの１０％以上を提供するのに十分なビタミンＣの量である。典型的には、錠剤がミネラルまたはビタミンを含む場合には、より多くの量、好ましくは、適用されるＲＤＡの約１００％以上を含む。
【００２８】
使用される活性成分の量は、大きく変えることができる。当然にして、投与形態物のサイズ、他の成分の要件及び１回の投与を構成する、例えば、錠剤の数は、使用することができる薬剤活性成分の量の上限に影響を及ぼす。しかしながら、一般には、活性成分は、最終錠剤の重量を基準として約８０重量％以下の量、より好ましくは、最終錠剤の約６０重量％以下の範囲の量が提供される。即ち、活性成分は、投与形態物当たり、即ち、錠剤当たり約１マイクログラム乃至約２グラム、より好ましくは約０．０１乃至約１０００ミリグラムの量を含ませることができる。
【００２９】
本発明に係る投与形態物はまた、約５乃至６０％の迅速溶解性の糖または糖アルコール(sugar alcohol)充填剤を含む。この量は、最終錠剤の重量を基準とする。より好ましくは、かかる充填剤の量は、錠剤を基準として約１０乃至約３５重量％の範囲にある。
【００３０】
本発明における迅速溶解性の糖及び糖アルコールには、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、デキストロース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール(maltitol)、ラクチトール(lactitol)及びマルトデキストリンが含まれる。負熱の溶液を有するマンニトールその他の同様の化合物が好ましい。かかる化合物は、特に快適な感じを提供することにより、本発明の錠剤を摂取する場合の官能特性を高めるからである。最も好ましくは、充填剤は、スクロース、マンニトール、ラクトース及びマルトースである。使用するのであれば、好ましくは、迅速水溶性の充填剤だけを使用すべきである。
【００３１】
所要の場合には、顆粒化された物質を使用して、充填剤の粒度を、マイクロカプセルの粒度と相補させるようにすることができる。「相補」("complementary")とは、粒度が全く同じとなる必要があることを意味するものではない。しかしながら、類似性が大きいほど、物質の均質性は大きくなる。均質性が大きくなると、著しく均一な崩壊及び溶解を達成することができる。従って、充填剤の粒度は、約１００乃至約２，８００ミクロン、より好ましくは約１５０乃至約１，５００ミクロンの範囲とすべきである。
【００３２】
打錠のためには、バインダが好ましい。バインダは、錠剤の重量を基準として約０乃至約３５重量％の量、即ち、約３５重量％以下の量が存在すべきである。バインダは、零よりも多い量、実際には、約３乃至約１５％の量が存在するのが好ましい。水溶性のバインダが好ましい。しかしながら、一般には、かかるバインダは、水不溶性である。従って、コーティングされた活性成分のような不溶性物質全体の含量が大きくなると、製剤全体の官能性が低下するので、かかるバインダの含量は最小にすべきである。商品名「アビセル(AVICEL)」が付されて販売されている微晶質セルロースをはじめとする数多くの不溶性の充填剤−バインダのようなバインダは、不溶性であるにも拘わらず、他の同様のバインダよりも望ましいものとなる有利な特性を有している。ニュージャージー州、プリンストンに所在するエフエムシー・コーポレイション(FMC Corporation)から入手することができる、例えば、タイプＰＨ１１３のような多数のアビセル製剤は、乾質バインダとして使用することができる。しかしながら、このバインダは、患者の口内のような水性環境に入れると、錠剤の崩壊を促進することができる。更に、微晶質セルロースは、実質上クリーム状の口内感覚を付与するので、不溶性による負の影響を相殺することができる。従って、かかるバインダを使用することにより、使用する必要がある崩壊剤の全体量を少なくすることができる。他のバインダには、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、改質澱粉その他の水膨潤性バインダが含まれる。メチルセルロースも好ましい。ある種のバインダは、本技術分野において公知のように、崩壊剤として使用しかつ分類することができる。
【００３３】
他の崩壊剤もまた、望ましい場合がある。クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン（架橋「ＰＶＰ」））のような崩壊剤は、一般に、水不溶性である。崩壊剤は、製剤の迅速崩壊を促進するが、崩壊剤を含ませて、不溶性成分の全含量を多くすると、崩壊／溶解速度と得られる官能性とをバランスさせることが一層困難になる。好ましくは、崩壊剤の量は、零よりも多い範囲、即ち、錠剤の重量を基準として約１乃至約４０重量％、より好ましくは、約３乃至約２０％の範囲にある。有用な他の崩壊剤には、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルマロースナトリウム。微晶質セルロース及び澱粉が含まれる。
【００３４】
本発明においては、発泡カップルも使用するのが好ましい。これを使用する場合には、比較的少量を提供することができる。発泡カップルは、本発明の製剤において数多くの利点を発揮する。先づ、発泡カップルは、錠剤の崩壊を促進することにより、溶解性の成分が溶解してスラリを素早く形成するのを容易にすることができる。発泡剤が存在すると、唾液の分泌を刺激して、崩壊、溶解及び口内スラリの形成を容易にすることもできる。適量の発泡剤は、快適な感じを与えるとともに、錠剤の官能特性を高めることにより適合性を与えることができる。
【００３５】
発泡カップルとは、気体を発生する化合物を云う。好ましい発泡カップルは、発泡カップルを口内で水及び／または唾液に曝したときに行われる化学反応により気体を発生する。泡または気体発生反応は、可溶性の酸源とアルカリ金属の炭酸塩または炭酸塩源との反応である。これら２つの一般的クラスの化合物は唾液に含まれる水と接触することにより反応して、二酸化炭素ガスを発生する。
【００３６】
このような水で活性化される物質は、水に曝すと錠剤を早期に崩壊させるので、吸収水分を実質上含まない無水状態あるいは安定な水和状態におくべきである。酸源または酸には、食物酸、酸無水物及び酸塩が含まれる。食物酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸及び琥珀酸などが含まれる。これらの酸は、直接摂取されるので、水における全体の溶解度は、本発明の発泡錠剤をコップ一杯の水に溶かそうとする場合と比べて重要性は低い。酸、無水物及び塩を使用することができる。塩には、燐酸二水素ナトリウム、ピロ燐酸二水素二ナトリウム、酸性クエン酸塩及び酸性亜硫酸ナトリウムを含むことができる。
【００３７】
炭酸塩源には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、炭酸アルギニン及び非晶質炭酸カルシウムのような、乾燥した固形の炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。
【００３８】
本発明における発泡カップルは、必ずしも、二酸化炭素を形成する反応に基づくものではない。酸素その他の安全な気体を発生する反応体も、本発明の範囲に含まれる。発泡カップルが、酸源及び炭酸塩源のような相互に反応性のある２つの成分を含む場合には、双方の成分は完全に反応を行うのが好ましい。従って、等当量を提供する当量比の成分が好ましい。例えば、使用される酸が二塩基酸である場合には、単反応性の炭酸塩ベースの量の２倍または二反応性炭酸塩ベースの等量を使用して、完全な中和を行うようにすべきである。しかしながら、本発明の別の実施の形態においては、酸または炭酸塩源の量は、他方の成分の量を越えることができる。これは、いずれかの成分を過剰に含ませて、錠剤の味及び／または性能を高めるのに有用とすることができる。この場合には、いずれかの成分の余分な量が未反応状態となる場合がある。一方の成分を過剰に加えて、この過剰分をインシトゥゲル形成物質と反応させることが望ましい場合がある。例えば、重炭酸ナトリウムの過剰分をアルギン酸と反応させてゲルを形成することができる。
【００３９】
一般に、発泡カップルは、錠剤の約５０重量％以下の量を提供することができる。より好ましくは、発泡カップルは、約３５重量％の量が提供される。しかしながら、発泡カップルは、零よりも多い量を提供するのが好ましい。実際に、許容することができる性能を提供するのに、バインダも発泡カップルも必要とされないが、バインダと発泡カップルの少なくとも一方を使用するのが好ましい。双方をある程度の量提供するのが最も好ましい。口内粘度高進剤が使用される場合には、発泡カップルは必要とされない場合がある。別の場合には、粘度高進剤に関連して放出されるガスにより、所要の粘度を有するスラリを得ることができる。
【００４０】
本発明の口内粘度高進剤即ち粘度改質剤は、ゲル、インシトゥゲル形成剤、ガム及び重合物質を含むことができる。口内粘度高進剤には、例えば、アルギン酸及び対応する可溶性の金属炭酸塩のようなインシトゥゲル形成剤、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガムなどのようなガム、クローダ・インコーポレイテッド(Croda, Inc.)から入手することができるカーボポルのようなカーボポリマ、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。最も好ましいものは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポル及び二酸化珪素である。これらの物質は、患者の口内における錠剤の種々の他の成分の崩壊及び溶解により形成されるスラリの粘度を高めるのに十分な量が提供される。しかしながら、かかる口内粘度高進成分の量は、官能的に許容することができるスラリが得られ、かつ、増大する粘度が口内崩壊時間または製剤の官能特性に著しい悪影響を及ぼさないことを確保するように制御されなければならない。
【００４１】
十分な凝集を提供しかつ官能的に許容することができる（即ち、味の良い、好ましくは快適な）スラリを形成するのに使用されるこれらの粘度高進剤の量は、送達されるべき薬剤の容積、患者のタイプ（粘度は、子供の場合と大人の場合には異ならせる必要がある場合がある）、崩壊時間及び使用される粘度高進剤のタイプをはじめとする数多くの因子により大きく変わる。使用される量は、投与形態物の崩壊、唾液溶解種の溶解及び不溶性種の放出により得られるスラリに有効な大きさの粘度を提供する量とされる。一般には、粘度高進剤の量は、約１乃至約３６重量％、好ましくは約２乃至約２０％の範囲にある。いずれにしても、粘度を有効に高めるには、十分な粘度高進剤を使用すべきである。これは、スラリの得られる粘度が２５，０００乃至５００，０００ＣＰＳ（センチポアズ）、より好ましくは約２５，０００乃至約３００，０００ＣＰＳの範囲にあるようにすべきであることを意味する。
【００４２】
例えば、ゲルのインシトゥ形成に必要とされる成分の量よりも少ない量のガムが、必要とされる場合がある。更に、種々の割合の粘度改質剤を含有させる必要がある場合もある。かくして、例えば、アルギン酸ベースのゲルが所望される場合には、提供されるアルギン酸の量と比較して、より大きい比率の可溶性金属炭酸塩が必要とされる場合がある。錠剤の約１乃至３５重量％は、アルギン酸とすることができ、化学量論量または過剰の炭酸塩ラジカル先駆物質が所望される場合がある。
【００４３】
金属炭酸塩は、金属ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはマンガンのようなアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩であるのが好ましい。アルギン酸を特定して説明しているが、ゲルの形成が迅速であり、十分な粘度が得られ、かつ、先駆物質と得られるゲルの双方が薬学的に許容することができるのであれば、他のインシトゥゲル形成酸も使用することができる。米国特許第４，４１４，１９８号を参照されたい。本明細書においてはこの特許を引用してその説明に代えるとともに、写しを添付する。投与形態物の崩壊及び口内粘度高進剤の唾液に対する曝露により形成されるスラリは、患者の口内に投与形態物を入れてから約１分以内に凝集と許容することができる官能感をもたらすように、十分な粘度を提供し始めるべきである。
【００４４】
投与形態物の崩壊、所定の賦形剤の溶解及び粘性のあるスラリの形成は、全てが直ちに行われる必要はない。錠剤を口に入れると、錠剤の外側層が唾液に曝される。溶解性物質が溶解し、かつ、錠剤が崩壊を開始すると、マイクロカプセル及び／または粉末が放出され、粘度高進剤が作用を開始して、放出された薬剤及び不溶性成分を口中に拡散するのを抑える。患者が、溶解した錠剤の残りを口に入れたまま飲み込もうとすると、物質の一層凝集した集合体が飲み込まれるとともに、錠剤は完全な崩壊に向けて崩壊を継続する。錠剤の物質を、飲み込むことなく口に完全に保持しておくことも当然に可能であり、この場合には、より完全な一体性のある集合体を飲み込むことができる。錠剤の各連続する表面部が唾液に曝されると、粘性物質の利用可能なたまり(pool)が、口の別の部分に運ばれあるいは飲み込まれない限り、大きくなる。
【００４５】
このプロセスは、発泡物質の存在により著しく促進される。放出される気体が「物質を攪拌する」ので、粘度高進剤を有効にするのに必要な唾液の分泌を刺激する。更に、これは、粘度高進剤を唾液及び他の成分と適正に混合して、粘度高進剤が作用を行うのに必要な時間を短くする。
【００４６】
錠剤形成滑剤、着色剤、甘味剤、風味剤などのような他の一般的な賦形剤を含ませることができる。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤もまた、最終錠剤の約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、最も好ましくは約０．５重量％の量を含ませることができる。他の賦形剤についても同じことが云える。
【００４７】
上記したように、マイクロカプセルの代わりに等量の粉末を使用することができる。使用される粉末がコーティングされていない場合には、使用される粉末の量は、上記した製剤において使用されるカプセル化された形態物の活性成分の量と等しいものとなる。従って、錠剤を、７０％のコーティングされたアセトアミノフェンを含みかつアセトアミノフェンがマイクロカプセルの全重量の２０重量％を構成する長期放出コーティングでコーティングしようとする場合には、使用されるアセトアミノフェン粉末の量は、コーティングを除いたアセトアミノフェンの量と等しいものとなる。この場合、得られる粉末の量は、全製剤のより小さい重量部分を構成するが、投与されるアセトアミノフェンの量は、いずれの場合も同じである。
【００４８】
アセトアミノフェンの粉末が味の隠蔽のためにコーティングされている場合には、製剤においてマイクロカプセルの代わりに使用される粉末の量もまた、上記した範囲にあり、粉末のある部分は本明細書において説明したコーティング物質である。薬剤の溶解特性に有意な影響を及ぼすことなく、味の隠蔽に有用なコーティングを使用することができる。好ましいコーティングには、オパドライ(Opadry)（カラーコン(Colorcon)）、シュアリース(Surelease)（カラーコン）、アクアコート(Aquacoat)(FMC)及びユードラジット(Eudragit)（ローム(Rhm)）が含まれる。組み合わせ体及びユードラジットＥ１００のコーティングのような多層を１つの層において使用され、シュアリース及びオパドライを混合して第２の層を形成することも、本発明に含まれる。
【００４９】
本発明に係る錠剤は、周知の打錠方法により製造することができる。一般的な打錠方法においては、打錠されるべき物質をキャビティに入れ、１つ以上のパンチ部材をキャビティに進入して、押圧されるべき物質と密着させ、圧縮力を加える。次に、物質を付勢してパンチ及びキャビティの形状と整合させる。このようにして、分当たり数百更には数千個の錠剤を製造することができる。当業者に周知の種々の打錠方法が、ハーバート・エイ・リーバーマン(Herbert A. Lieberman)等の編集、マーセル・デッカー・インコーポレイテッド(Marcel Dekker, Inc.)発行の、著作権１９８９年に係る「薬剤投与形態物：錠剤、第２版」(Pharmaceutical dosage Forms: Tablets, Second Edition)及びその他の周知のテキストに記載されている。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。錠剤は、約１０乃至約５０ニュートン、好ましくは約１５乃至約４０ニュートンの硬度に圧縮すべきである。
【００５０】
本発明を特定の実施の形態に関して説明したが、これらの実施の形態は本発明の単なる例示である。従って、数多くの変更を例示した実施の形態に対して行うことができるとともに、特許請求の範囲に記載の本発明の精神と範囲から逸脱することなく他の構成を行うことができるものである。
【００５１】
実施例１
ファモチジン(Famotidine)のコーティングされた粉末製剤を次のようにしてつくった。
成                                          分 量      （ｇ）
ファモチジン                                              ５００
シュアリース（エチルセルロース）                        １６００
水                                                      １６３３．３３
オパドライ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）          １００
【００５２】
コーティング溶液を、オパドライを水中で約３０分間最初に攪拌することによりつくった。次に、シュアリースをこの溶液に加え、更に攪拌した。ファモチジンのコーティングを次のようにして形成した。２０メッシュのスクリーン処理したファモチジンをコーティングのために得た。コーティングの際に、空気流を５５ＣＭＨ（立方メートル／時）に保持し、スプレー速度を２１ｇ／分にした。コーティングが進行するにつれて、床の容積(bed volume)が大きくなり、従って、空気流も約８０ＣＭＨに上昇した。入口空気の温度は約８０℃に保持して、床の温度を３９−４１℃にした。
【００５３】
錠剤を次の製剤からつくった（錠剤のサイズ：３／８”、錠剤の重量：３００ｍｇ）
ｍｇ／３００ｍｇ  錠剤当たり
成                           分   錠剤            の％ｗ／ｗ    
コーティングされたファモチジン          ４０．００        １３．３
マンニトール                          １５１．１０        ５０．４
アスパルテーム                          １５．００          ５．０
重炭酸ナトリウム                          ９．００          ３．０
クエン酸                                  ６．００          ２．０
ヒドロキシプロピルメチル                ３０．００        １０．０
セルロース（Ｋ１５Ｍ）
微晶質セルロース（アビセル）            ３０．００        １０．０
二酸化珪素                                ０．９０          ０．３
クロスポビドン（ＵＳＰ）                １５．００          ５．０
ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）          ３．００          １．０
合計                                  ３００．００      １００．０
【００５４】
手順：ステアリン酸マグネシウムを除く全ての物質を秤量してスクリーン処理し、ブレンダにおいて３０分間混合してブレンドを形成した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、上記したブレンドに加えて、更に５分間混合した。粉末を取り出し、約１５−２０ニュートンで打錠を行った。
【００５５】
実施例２
プソイドエフェドリン塩化水素(Pseudoephedrine Hydrochloride)のマイクロカプセルを含む投与形態物を、次のようにしてつくった。
層形成(laying)溶液製剤
成                                    分   量（ｇ）  
プソイドエフェドリン塩化水素                                ６００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                            １１．８６
（Ｅ３プレムＬＶ１１(E3 Prem LV11)）
ポリエチレングリコール３３５０                                  １．１９
純水                                                        ３７５．０２
コーティング溶液製剤
成                                                    分     量（ｇ）
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ−５０）    ２３２．５
クエン酸トリエチル                                            １７．５
エタノール                                                １１２５
アセトン                                                  １１２５
【００５６】
層形成溶液を不活性糖ビーズ（Ｎｕ−コアホワイトビーズ(Nu-core white beads)に３６ｇ／分の速度で噴霧し、２００％の重量ゲインを得た。処理の際の空気流は６０乃至４８ＣＭＨに保持し、入口空気温度を６５℃に保持した。層の形成後、ビーズを３０メッシュのスクリーンを介してスクリーン処理した。
【００５７】
次に、コーティング溶液を、空気流を６０ＣＭＨに保持しかつ噴霧速度を２１ｇ／分にして、層形成されたビーズに噴霧した。不活性空気温度を８５℃に保持した。コーティングを行って２６％の重量ゲインを得た。次に、これらのコーティングされたビーズを、上記した打錠手順に記載のようにして打錠した。
【００５８】
次に、マイクロカプセルを次のようにして打錠した（錠剤のサイズ：５／８”、錠剤の重量：７００ｍｇ）。
ｍｇ／７００ｍｇ  錠剤当たり
成                           分   錠剤            の％ｗ／ｗ    
コーティングされたビーズ              １６１．００        ２３．０
マンニトール                          １５９．６０        ２２．８
プロソルブ(Prosolv)９０                 ２０．３０          ２．９
（珪化微晶質セルロース）
重炭酸ナトリウム                        ８４．００        １２．０
クエン酸                                ５６．００          ８．０
ヒドロキシプロピルメチル              １７５．００        ２５．０
セルロース（Ｋ１５Ｍ）
二酸化珪素                                ２．１０          ０．３
クロスポビドン（ＵＳＰ）                ３５．００          ５．０
ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）          ７．００          １．０
合計                                  ７００．００      １００．０
【００５９】
手順：ステアリン酸マグネシウムを除く全ての物質を秤量してスクリーン処理し、ブレンダにおいて３０分間混合してブレンドを形成した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを秤量しかつスクリーン処理し、上記したブレンドに加えて、更に５分間混合した。次に、錠剤をこのブレンドとともに１５−２０ニュートンで圧縮した。しかしながら、錠剤は、１５−５０ニュートンで圧縮することができた。
【００６０】
（産業上の利用可能性）
本発明は、薬学及び医学産業に関連し、新規かつ有用な投与形態物及びその製造方法を提供する。