【手続補正書】
【提出日】平成17年2月15日(2005.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518742.tif 000001
〔式中、Ｒ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノにより置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであって；当該Ｒ５のアリールおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により置換されている）、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｍＲ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、メチレンジオキシ、ニトロまたはシアノにより置換されており;
Ｘは、(ＣＨ２)ｎであって、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｙは、窒素、酸素および硫黄を含む群から、独立して選ばれた２または３個のヘテロ原子を含む２,４−、２,５−または３,５−結合型の５員のヘテロアリール環であって、Ｙは、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ(アセタールまたはアミナルが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（チオアセタールが形成されないという条件で）またはフェニル(それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））またはＣ１−６アルコキシ（置換されないかあるいはＣ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により一置換されている）である〕の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンにより置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、すべて水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、ベンジルまたは単環式ヘテロアリールメチルであって、当該Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール部分が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、メチレンジオキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４チオアルキル、シアノ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により置換されている、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、(ＣＨ２)２である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、２,５−結合型チアゾリル環（所望により、Ｃ１−４アルキルで置換された）、あるいは３,５−結合型１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリルもしくは１,３,４−チアジアゾリル環である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物、およびそれらに対する薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療において使用される、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項９】
治療において使用される薬物の製造における、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
ケモカインを介した疾病にかかっている、あるいはその危険性のある哺乳類における当該疾病状態の処置法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、治療上有効量の請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の製造法であって：
Ａ．式（II）：
【化２】
2004518742.tif 000002
の化合物を、好適なカップリング剤の存在中、０〜５０℃の範囲の温度で、好適な溶媒において、式（III）：
【化３】
2004518742.tif 000003
の化合物とカップリングする；あるいは
Ｂ．式中、Ｒ２が水素であるとき、
式（ＩＶ）：
【化４】
2004518742.tif 000004
の化合物を、好適な溶媒中で好適な酸の存在中、式Ｒ１ＣＨＯで表されるアルデヒドと反応させ；そうして形成される生成物を還元する；あるいは
Ｃ．式中、Ｙが１,３,４−オキサジアゾリル、Ｒ４が水素であるとき、
式（Ｖ）：
【化５】
2004518742.tif 000005
の化合物を、好適な溶媒中で好適な閉環型化学物質の存在中、好適な温度で加熱することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノにより置換されたフェニルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルであって；当該Ｒ５のアリールおよびヘテロアリール部分が、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル（所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）より置換されている）、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｍＲ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、メチレンジオキシ、ニトロまたはシアノにより置換されており;Ｘは、(ＣＨ２)ｎであって、ｎは、１、２、３または４であり；Ｙは、窒素、酸素および硫黄を含む群から、独立して選ばれた２または３個のヘテロ原子を含む２,４−、２,５−もしくは３,５−結合型の５員のヘテロアリール環であって、Ｙは、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されており；Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールまたはアミナルが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；Ｒ７およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（チオアセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））またはＣ１−６アルコキシ(置換されないか、あるいはＣ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により一置換されている）である〕の化合物；またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
表VI
表VIは、式（Ｉｆ'）
【化１９】
2004518742.tif 000006
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５基は、表Ｉにおいて番号を付した化合物に対応して定義される〕からなる７０個の化合物を含む。
本発明の化合物は、実施例を適用することにより、文献中に記載の方法の適用により、あるいは以下に示す方法の１つにより調製可能である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
従って、例えば式（Ｉ）で、式中：Ｙが、オキサジアゾリルである化合物は、下記のスキーム１および３に示すように調製可能であり；Ｙが、１,２,４−トリアゾリルである化合物は、下記のスキーム２に示すように調製可能であり；Ｙが、オキサゾールまたはチアゾールである化合物は、スキーム４（図中、Ｚは酸素または硫黄である）、５、６、７または１１に示すように調製可能であり；Ｙが、イソキサゾールである化合物は、スキーム８、９および１０に示すように調製可能であり；Ｙが、ピラゾールである化合物は、スキーム１０に示すように（あるいはスキーム８および９のヒドロキシルアミノンの代わりにヒドラジン、あるいはクロロオキシムの代わりにクロロヒドラゾンを用いることにより）調製可能であり；Ｙが、１,３,４−オキサジアゾールまたはチアジアゾールである化合物は、スキーム１２に示すように調製可能であり；Ｙが、イソチアゾールである化合物は、スキーム１３および１４に示すように調製可能であり；そしてＹが、１,２,４−チアジアゾールである化合物は、スキーム１５および１６に示すように調製可能である。Ｙがイミダゾールである化合物は、例えばエタノール中、必要であれば加圧下（例えば、高圧噴霧して）で、アンモニアまたはアミンと一緒にオキサゾールを加熱することにより調製可能である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
当該スキームにおいて：
１．Ｒ＊は、水素またはアルキルであり;
２．スキーム８および９において、Ｚは、目的の反応を阻害しないような好適に保護された、またはマスクされた酸基である。例えば、それは、エステルもしくはアミド、またはアルケン（オゾン分解して当該酸を産生する）であり得る。官能基の保護および脱保護は、J. W. F. McOmieにより編集された「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press (1973)および「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)において示されている。
３．ＰｙＢｒＯＰ(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＡＴＵは、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＥＤＣＩは、塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドであり；ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；そしてＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンである。
４．ＲＴは、室温である。
５．ＢｕＬｉは、ブチルリチウムである。
６．ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである。
７．カルボジイミドは、式−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはポリマー結合型カルボジイミドである。
８．スキーム５、６、７、８、９、１１、１３、１４および１５において、最終のカップリング反応（「カップリング」と示されている）は：
【化２０】
2004518742.tif 000007
を有する最終化合物と結合し、
文献記載の方法に従って、例えば、室温でＰｙＢｒＯＰ(登録商標)、および溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて実施可能である。
９．Curtius反応は、文献記載の条件下で、例えばジフェニルホスホリルアジド／塩基（例えば、トリエチルアミンまたは１,８−ビスジメチルアミノナフタレン）、次いで加熱、次いで、水を加えての分解により実施可能である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本発明はまた、上述に定義されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ'）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ'）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ'）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ'）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ'）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ'）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に、上述に定義されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ'）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ'）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ'）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ'）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ'）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ'）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
その医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル、およびドライパウダー製剤の形態で局所に（例えば、肺におよび／または気道に、あるいは皮膚に）；あるいは、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末、エアロゾルまたは顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経腸投与により、または皮下投与により、あるいは座剤の形態で直腸投与により、または経皮投与により、全身に投与されてもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
更なる態様において、本発明は、上述で定義されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ'）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ'）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ'）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ'）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ'）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ'）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を、およびヒスタミンアンタゴニスト、ステロイド、ロイコトリエンモジュレーターまたはＩＬ−５レセプター抗体を含む医薬配合剤を提供する。