【手続補正書】
【提出日】平成18年11月8日(2006.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508970.tif 000001
〔式中
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリルまたは式
【化２】
2006508970.tif 000002
（式中
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである）
のアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７−員環を形成する。〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３が水素である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＡ）
【化３】
2006508970.tif 000003
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはへテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＢ）
【化４】
2006508970.tif 000004
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、芳香族性またはヘテロ芳香族性５〜６−員環を形成し；
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
の請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が水素である；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が単環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−２−イル-イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ベンゾフラン−３−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；および
４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性の阻害方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置の方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、治療上有効量の抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで該化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置の方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項４の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
１またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで、治療上有効量の請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効量の抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで治療上有効量の請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞後、再狭窄、膠原形成の増加、線維症、高血圧に続くリモデリング、内皮の機能障害、腎不全、腎障害、Ｘ症候群および肥満症の処置のための請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物および抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤からなる群から選択される他の治療剤を含んでなる、各々組み合わせ剤または医薬組成物のような、組み合わせ剤。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１９】
医薬としての使用のための、請求項１７に記載の組み合わせ剤。
【請求項２０】
アルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項１７に記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項２１】
アルドステロン合成酵素活性に関連した症状が、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして座薬は有利には脂肪乳濁液または懸濁液から製造される。該組成物は殺菌されおよび／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液を含みうる。さらに、それらはまた他の治療上有効な物質を含みうる。該組成物はそれぞれ慣習的な混合、顆粒化または被覆方法にしたがって製造され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
さらなる態様において、本発明は組み合わせ、たとえばそれぞれ組み合わせ剤または医薬組成物であって、本発明化合物および上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤を含む、組み合わせ剤に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明はさらに以下のものに関する；
−医薬として使用するための上記の医薬組成物または組み合わせ剤。
−アルドステロン合成酵素活性に関連した症状、好ましくは低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置のための医薬の製造のための、上記の医薬組成物または組み合わせの使用。
−本発明化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で、その薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含んでなる、たとえば上記の症状のいずれかにおける使用のための医薬組成物。
−アルドステロン合成酵素活性に関連した症状、好ましくは低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置のための上記の医薬組成物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
上記の特性は、生体内および生体外試験において、有利には哺乳類、たとえばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離された臓器、組織および組織標本を使用して示されうる。該化合物は生体外において溶液、たとえば好ましくは水溶液の形態で、および生体内において経腸的に、非経腸的に、有利には静脈注射で、たとえば、懸濁液としてまたは水溶液で、投与しうる。生体外での該投与は、１０−３モルから１０−９モルの間の濃度の範囲でありうる。生体内での治療上有効量は、その投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
ＩＣ５０値を、式(PrattおよびTaylor，Eds，“Principles of Drug Action”，Churchill Livingstone Inc，NY (1990)参照)：
log P/(100-P) = n log[I] ＋ n log IC50
（式中、Ｐは所与の濃度の阻害剤（Ｉ）の存在下の特異的結合の競合率である）に従った逆対数プロット(pseudo-Hill plot)により決定する。傾き(Hill Coefficient)およびx切片(IC50)を実験データの平行回帰により決定する。Ｋｍ(app)を、Hanes式(Cornish-Bowden，Ed.，“Principles of Enzyme Kinetics”，Butterworth & Co.，Boston，MA (1976)参照)：
s/v = Km/V + s/V
（式中、Ｋｍ＝ミカエリス定数、Ｖ＝最大速度、ｓ＝基質濃度、ｖ＝速度である）に従ったコンピュータプログラムにより計算する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例１
５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
【化１５】
2006508970.tif 000005
Ａ．イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオール
フェニルイソチオシアネート（２２ｍＬ、０．１８４ｍｏｌ）を、氷冷キシレン（１８０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−ピリジン（１９ｍＬ、０．１８４ｍｏｌ）溶液にゆっくりと加える。生成溶液を還流温度にて３時間加熱し、次いで一晩でＲＴまで冷却する。生成懸濁液を０℃まで冷やし、そして固体を濾過により集める。該固体はトルエンおよびエーテルにて洗浄し、真空中で乾燥してイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオールの緑色固体を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ 12.9 (br s、1H)、8.25 (dd、J = 7.5、0.9、1H)、7.21 (d、J = 9.3、1H)、7.06 (s、1H)、6.75 (dd、J = 9.3、6.3、1H)、6.59 (dt、J = 7.5、0.9)； MS (M+1)+ 151
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
Ｅ．５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
ラネーニッケル懸濁液（１ｍＬ、Fluka Cat. No. 83440）を表題Ｄの化合物の溶液、エタノール（１５ｍＬ）中の３−エチルスルファニル−５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加え、還流温度にて一晩加熱する。さらにラネーニッケル（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物をさらに３日間、出発物質が完全に消えるのをＭＳが示すまで、還流温度にて加熱する。触媒を濾過で取り除き、エタノールにて洗浄する。合一した濾液を減圧濃縮する。残渣を、エチルエーテルを溶離剤として用い、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製して、５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを琥珀色の膜として得る。塩酸塩をアセトン中でＨＣｌのエーテル化溶液（１．２ｅｑ．）を加えることで製造する。生成沈殿物をアセトニトリルにより再結晶化し、５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド(m.p.222〜223℃)を得る。
1H-NMR、(MeOH-d4) δ 8.71 (s、1H)、8.21 (d、J = 8.1、1H)、8.16 (s、1H)、8.13 (d、J = 16.3、1H)、8.04 (d、J = 17、1H)、7.98-7.70 (m、2H)、7.61 (dt、J = 5.6、1.2、1H)； 7.53-7.40、m、(3H)； 7.28 (d、J = 7.7、1H)；
13C-NMR (MeOH-d4) δ 135.8、135.53、132.84、132.68、131.96、130.34、130.13、129.81、129.11、128.15、127.04、126.18、125.60、124.79、120.93、119.43、116.50、112.96； MS (M+1)+ 245