【手続補正書】
【提出日】平成18年3月13日(2006.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005528393.tif 000001
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはN-置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし、R1がメチルである場合、R4はメチルではないものとする）、または
R2とR3が全体として-OCH2O-を形成し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであるか、または
R6とR7が全体として-CH＝CH-CH＝CH-を形成するか、または、
R7とR8が全体として-O-CH2O-を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであり、かつ、
Wは酸素または硫黄である］
の化合物もしくはその異性体、または式Iの化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩もしくはエステルを有効成分とする不整脈治療剤。
【請求項２】
式Iの化合物が、ラノラジンと命名されるN-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-ピペラジンアセトアミドもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩である、請求項１の治療剤。
【請求項３】
IKr、IKsおよび遅延INaイオンチャネルは阻害するが、カルシウムチャネルは阻害しない用量レベルで投与されることを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項４】
ラノラジンが医薬的に許容される塩の形をとっている、請求項２の治療剤。
【請求項５】
医薬的に許容できる塩が二塩酸塩である、請求項４の治療剤。
【請求項６】
ラノラジンが遊離塩基の形をとっている、請求項２の治療剤。
【請求項７】
遅延INaイオンチャネルを阻害する用量レベルで投与されることを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項８】
IKr、IKsおよび遅延INaイオンチャネルを阻害する用量レベルで投与されることを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項９】
式Iの化合物の血漿レベルが、少なくとも12時間は、少なくとも350±30 ng/mLになるような手法で投与されることを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項１０】
式I：
【化２】
2005528393.tif 000002
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはN-置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし、R1がメチルである場合、R4はメチルではないものとする）、または
R2とR3が全体として-OCH2O-を形成し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであるか、または
R6とR7が全体として-CH＝CH-CH＝CH-を形成するか、または、
R7とR8が全体として-O-CH2O-を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであり、かつ、
Wは酸素または硫黄である］
の化合物もしくはその異性体、または式Iの化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩もしくはエステルを、式Iの化合物の血漿濃度が少なくとも12時間は最大値4000 ng/mL未満に維持されるように徐放性製剤化したことを特徴とする不整脈治療剤。
【請求項１１】
式Iの化合物の血漿濃度が約350〜約4000 ng塩基/mLである請求項１１の治療剤。
【請求項１２】
約10 mg〜700 mgの式Iの化合物を含有するように製剤化したことを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項１３】
式Iの化合物がラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩である、請求項１２の治療剤。
【請求項１４】
該化合物が製剤1リットルにつき約1〜約30マイクロモルの用量レベルになるように製剤化したことを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項１５】
該製剤が製剤1リットルにつき約1〜約10マイクロモルの用量レベルを提供する、請求項１４の治療剤。
【請求項１６】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、哺乳動物の不整脈を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、後天性不整脈を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１８】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、遺伝性不整脈を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１９】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、遺伝的に決定された先天性LQTSを持つ哺乳動物の不整脈を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２０】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、トルサード・ド・ポアントを予防するための医薬組成物。
【請求項２１】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、LQT3に苦しむ哺乳動物の不整脈を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２２】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、LQT1、LQT2およびLQT3に苦しむ哺乳動物の不整脈を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２３】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、LQT3に苦しむ哺乳動物の不整脈を軽減するための医薬組成物。
【請求項２４】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、LQT1、LQT2およびLQT3に苦しむ哺乳動物の不整脈を軽減するための医薬組成物。
【請求項２５】
ラノラジンもしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩を有効成分とする、SCN5A遺伝子突然変異に苦しむ患者の不整脈を予防するための医薬組成物。
【請求項２６】
式I：
【化３】
2005528393.tif 000003
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはN-置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし、R1がメチルである場合、R4はメチルではないものとする）、または
R2とR3が全体として-OCH2O-を形成し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであるか、または
R6とR7が全体として-CH＝CH-CH＝CH-を形成するか、または、
R7とR8が全体として-O-CH2O-を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであり、かつ、
Wは酸素または硫黄である］
の化合物もしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩もしくはエステルを有効成分とする、IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを同時に阻害して、哺乳動物の心室頻拍を治療するための医薬組成物。
【請求項２７】
該化合物が、心臓カルシウムイオンチャネルを阻害しない用量レベルで、心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを阻害する、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
該心室頻拍がトルサード・ド・ポアントである、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
該化合物がラノラジン、もしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩である、請求項２６の医薬組成物。
【請求項３０】
心臓カルシウムイオンチャネルを変調させることなく心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを効果的に変調させるのに必要な用量レベルが、1〜100μMの該化合物の血漿レベルである、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３１】
心臓カルシウムイオンチャネルを変調させることなく心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを効果的に変調させるのに必要な用量レベルが、1〜50μMの該化合物の血漿レベルである、請求項３０の医薬組成物。
【請求項３２】
心臓カルシウムイオンチャネルを変調させることなく心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを効果的に変調させるのに必要な用量レベルが、1〜20μMの該化合物の血漿レベルである、請求項３１の医薬組成物。
【請求項３３】
心臓カルシウムイオンチャネルを変調させることなく心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを効果的に変調させるのに必要な用量レベルが、1〜10μMの該化合物の血漿レベルである、請求項３２の医薬組成物。
【請求項３４】
心臓カルシウムイオンチャネルを変調させることなく心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを変調させる化合物を有効成分とする、心疾患を持つ哺乳動物の心室頻拍の治療剤。
【請求項３５】
心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを阻害する化合物を有効成分とする、哺乳動物の薬物誘発性心室頻拍を治療または予防する医薬組成物。
【請求項３６】
心臓IKr、IKsおよび遅延ナトリウムイオンチャネルを阻害する化合物を有効成分とする、哺乳動物の遺伝性心室頻拍を治療または予防する医薬組成物。
【請求項３７】
ボーラスまたは徐放性組成物の形態である請求項１の治療剤。
【請求項３８】
静脈用注射剤の形態である請求項１の治療剤。
【請求項３９】
哺乳動物の不整脈を治療するための、式I：
【化４】
2005528393.tif 000004
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはN-置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし、R1がメチルである場合、R4はメチルではないものとする）、または
R2とR3が全体として-OCH2O-を形成し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであるか、または
R6とR7が全体として-CH＝CH-CH＝CH-を形成するか、または、
R7とR8が全体として-O-CH2O-を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであり、かつ、
Wは酸素または硫黄である］
の化合物もしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩もしくはエステルの使用。
【請求項４０】
式I：
【化５】
2005528393.tif 000005
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはN-置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし、R1がメチルである場合、R4はメチルではないものとする）、または
R2とR3が全体として-OCH2O-を形成し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであるか、または
R6とR7が全体として-CH＝CH-CH＝CH-を形成するか、または、
R7とR8が全体として-O-CH2O-を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであり、かつ、
Wは酸素または硫黄である］
の化合物もしくはその異性体、または同化合物もしくはその異性体の医薬的に許容できる塩もしくはエステルを有効成分とする、不安定狭心症、慢性狭心症、異型狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群などの心筋虚血時ならびに急性および／または慢性心不全時に発生する心室頻拍の治療剤。