【手続補正書】
【提出日】平成18年5月29日(2006.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  アミロイド−β−ペプチドのアルファ-７ニコチン性アセチルコリンレセプターへの結合を阻害するために有効な化合物の神経変性疾患の処置用製薬学的製剤の製造のための使用。
【請求項２】  アルファ-７ニコチン性アセチルコリンレセプターがヒトのアルファ-７ニコチン性アセチルコリンレセプターである請求項１に記載の使用。
【請求項３】  神経変性疾患が、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上麻痺（スチール-リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ-ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのALS-パーキンソン-痴呆合併症、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシー、一次性進行性失語症、線条体黒質変性、マチャド-ジョセフ病／脊髄小脳性運動失調３型およびオリーブ橋小脳変性を含むを含む運動ニューロン疾患、ジル・ド・ラ・ツレット病、球麻痺および偽球麻痺、脊髄および脊髄延髄筋委縮症（ゲネディ病）、一次性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルニッヒ-ホフマン病、クーゲルベルグ-ヴェランデル病、テイ-サックス病、ザントホフ病、家族性痙性病、ヴォールファルト-クーゲルベルグ-ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳障害、およびプリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、クールーおよび致死性家族性不眠症を含む、年齢が関係する痴呆、血管性痴呆、拡散性白質病（ヴィンズヴァンガー病)、内分泌または代謝を起源とする痴呆、頭部外傷および拡散性脳損傷の痴呆、痴呆性の拳闘姿勢または前頭葉痴呆、大脳虚血または塞栓性の閉塞および血栓性の閉塞を含むインファクションならびに任意の種類の脳蓋内出血から生じる神経変性疾患、脳蓋内および椎骨損傷、遺伝性大脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、二次的家族性地中海熱、マックル-ウェルズ 症候群、多発性骨髄腫、膵臓−または心臓−に関連するアミロイドーシス、慢性血液透析関節症またはフィンランドおよびアイオワのアミロイドーシスから成る群から選択される請求項２に記載の使用。
【請求項４】  アミロイド−β−ペプチドがＡβ1-42である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】  神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３に記載の使用。
【請求項６】  化合物がＡβ1-42に結合することにより、Ａβ1-42とヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターとの結合を阻害するものである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】  化合物がヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合することにより、Ａβ1-42とヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターとの結合を阻害するものである、請求項３に記載の使用。
【請求項８】  化合物がアミロイド−β−ペプチドの凝集を阻害することにより、Ａβ1-42とヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターとの結合を阻害するものである、請求項３に記載の使用。
【請求項９】  化合物が式Ｉ
【化１】
2002516853.tif 000001
式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換Ｃ7−Ｃ10アラルキルから選択され、ここでアリールもしくはアラルキル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび非置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシから成る群から独立して選択される１以上の置換基であり、ここでアルコキシ上の置換基はアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはモルホリニルから独立して選択される１以上の置換基であり；あるいは
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルから選択される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルであり；そして
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニルまたはジフェニルホスフィニルから独立して選択される；
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである請求項５に記載の使用。
【請求項１０】  アミロイド−β−ペプチドとアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターとの結合を阻害する化合物のアルツハイマー病の患者の痴呆の処置および／または予防用の製薬学的製剤の製造のための使用。
【請求項１１】  アミロイド−β−ペプチドがＡβ1-42であり、そしてアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターがヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】  化合物が式Ｉ
【化２】
2002516853.tif 000002
式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換Ｃ7−Ｃ10アラルキルから選択され、ここでアリールもしくはアラルキル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび非置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシから成る群から独立して選択される１以上の置換基であり、ここでアルコキシ上の置換基はアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはモルホリニルから独立して選択される１以上の置換基であり；あるいは
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルから選択される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルであり；そして
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニルまたはジフェニルホスフィニルから独立して選択される；
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである請求項５に記載の使用。
【請求項１３】  アミロイド−β−ペプチドがアルファ-７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合することを阻害するための化合物のアルツハイマー病患者の記憶の向上用および／または精神的衰退の進行の阻止用の製薬学的製剤の製造のための使用。
【請求項１４】  アミロイド−β−ペプチドがＡβ1-42であり、そしてアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターがヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】  化合物が式Ｉ
【化３】
2002516853.tif 000003
式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換Ｃ7−Ｃ10アラルキルから選択され、ここでアリールもしくはアラルキル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび非置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシから成る群から独立して選択される１以上の置換基であり、ここでアルコキシ上の置換基はアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはモルホリニルから独立して選択される１以上の置換基であり；あるいは
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルから選択される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルであり；そして
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニルまたはジフェニルホスフィニルから独立して選択される；
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】  125Ｉ-Ａβ1-40、Ｉ-Ａβ1-40およびＡβ1-42から成る群から選択されるペプチドとニコチン性アセチルコリンレセプターとの相互作用を遮断する能力について試験化合物をスクリーニングする工程を含む、神経変性疾患の処置に有用な化合物を同定する方法。
【請求項１７】  ニコチン性アセチルコリンレセプターがヒトのアルファ−７、ヒトのアルファ-８および／またはヒトのアルファ-９ニコチン性アセチルコリンレセプターである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】  ニコチン性アセチルコリンレセプターがヒトのアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】  ペプチドが125Ｉ-Ａβ1-40である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】  式Ｉ
【化４】
2002516853.tif 000004
式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換Ｃ7−Ｃ10アラルキルから選択され、ここでアリールもしくはアラルキル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび非置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシから成る群から独立して選択される１以上の置換基であり、ここでアルコキシ上の置換基はアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはモルホリニルから独立して選択される１以上の置換基であり；あるいは
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルから選択される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルであり；そして
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニルまたはジフェニルホスフィニルから独立して選択される；
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】  Ｒ1が水素であり；
Ｒ2が、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、または非置換もしくは置換Ｃ7−Ｃ10アラルキルから選択され、ここでアラルキル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび非置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシから成る群から独立して選択される１以上の置換基であり、ここでアルコキシ上の置換基はアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、ピロリジニルまたはピペリジニルから独立して選択される１以上の置換基であり；あるいは
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している窒素と一緒にモルホリニル環を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；そして
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルまたはジフェニルホスフィニルから独立して選択される；
の請求項２０に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】  式
【化５】
2002516853.tif 000005
式中、
Ｒ1が、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3がそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルから独立して選択され；そして
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ7−Ｃ10アラルキルである、請求項２０に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】  5,8-ジヒドロキシ-トランス-2-ジ(N-プロピルアミノ)-3-チル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンまたはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】  医薬的に許容できるキャリアーおよび請求項２０に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】  請求項２０に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリアーを混合することにより調製される医薬組成物。
【請求項２６】  請求項２０に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリアーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製法。
【請求項２７】  アルツハイマー病を診断し、アルツハイマー病の進行および予後を監視し、かつ／またはアルツハイマー病の任意の介入または処置の治療的効力を監視する方法であって；
（ａ）個体由来の試験サンプルを準備し、ここで試験サンプルは循環性の血液細胞および／または臭覚の神経上皮ニューロン細胞体またはそれらのニューロンプロセスを含んで成り；そして
（ｂ）試験サンプルをアミロイド−β−ペプチドとアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターとの相互作用について分析する、
ことを含んで成る上記方法。