【事件の表示】
　特願２００６−５１３２７７「インターフェロンα受容体−１（ＩＦＮＡＲ−１）に対するヒト化抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年１１月　４日国際公開、ＷＯ２００４／０９４４７３、平成１９年　９月　６日国内公表、特表２００７−５２５４５８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１６年４月２３日を国際出願日（パリ条約による優先権主張２００３年４月２３日、米国）とする出願であって、平成２１年４月２４日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたが、同年５月１９日付で拒絶査定がなされ、これに対して、同年９月２８日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
第２　平成２１年９月２８日付の手続補正についての補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　平成２１年９月２８日付の手続補正を却下する。
　
［理由］
１．補正後の本願発明 
（１）補正事項１
　本件補正により特許請求の範囲の請求項１は、補正前の
「【請求項１】
　ＩＦＮα受容体−１に特異的に結合する、ヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントであって、
　配列番号１１記載のアミノ酸配列を有する可変重鎖アミノ酸配列と、
　配列番号２１記載のアミノ酸配列を有する可変軽鎖アミノ酸配列と、
を有する、ヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメント。」
から、
「【請求項１】
　ＩＦＮα受容体−１に特異的に結合する、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントであって、
　配列番号１１記載のアミノ酸配列を有する可変重鎖アミノ酸配列と、
　配列番号２１記載のアミノ酸配列を有する可変軽鎖アミノ酸配列と、
を有する、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメント。」
と補正された。
　
（２）補正事項２
　本件補正により特許請求の範囲の請求項１８は、補正前の
「【請求項１８】
　配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対して、請求項１のヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントと競合的に結合しうる、ヒト又はヒト化モノクロナール抗体、又は抗原結合部」
から、請求項５〜１７の削除に伴い、補正後の請求項５として、
「【請求項５】
　配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対して、請求項１のヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントと競合的に結合しうる、ヒト又はヒト化モノクローナル抗体、又は抗原結合部。」
と補正された。
　
２．補正の目的について
（１）上記補正事項１は、発明を特定するために必要な事項が選択肢として「ヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメント」と記載されている補正前の請求項１に記載において、その選択肢の一部である「ヒト抗体」を削除するものであるから、発明を特定するための事項の限定であり、また、その補正前の当該請求項に記載された発明とその補正後の当該請求項に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、請求項１についての補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第４項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　
（２）上記補正事項２は、補正前の請求項１８において、「請求項１のヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメント」という記載を、上記補正事項（１）と同様に選択肢の一部である「ヒト抗体」を削除するものであるから、発明を特定するための事項の限定であり、また、その補正前の当該請求項に記載された発明とその補正後の当該請求項に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、請求項１８についての補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第４項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　また、上記補正事項２において、「モノクロナール抗体」を「モノクローナル抗体」とする補正は、誤記の訂正を目的とするものである。
　
３．独立特許要件について
　そこで、本件補正後の前記請求項１及び５に記載された発明（以下、「本願補正発明１」及び「本願補正発明５」という。）が、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するか）について、以下に検討する。
　
（１）引用例
　原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願優先日前の平成７年６月２２日に頒布された刊行物である特表平７−５０５５２６号公報（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（下線は、合議体による。以下、同様。）。
ア．「１．以下の：
−ヒトＩＦＮ−Ｒの細胞外ドメインを認識し、−ヒトＩ型ＩＦＮの生物学的特性に対する中和能力を有するという特性を特徴とするヒトＩ型インターフェロン受容体（ＩＦＮ−Ｒ）に対するモノクローナル抗体。
・・・
１３．人体適合化抗体であることを特徴とする、例えばＨ及びＬ鎖の可変部又は相補的決定領域がヒト抗体のフレームワーク及び不変部にグラフトされることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載のモノクローナル抗体。」（特許請求の範囲１及び１３）
　
イ．「本発明の要件を満たすある特定の抗体は、図２に示すように、それがヒトＩＦＮ−Ｒの細胞外ドメインのアミノ酸２７とアミノ酸４２７との間を構成するアミノ酸配列上のエピトープに対して向けられるようなものである。
　本発明の特に興味深い一モノクローナル抗体は、n'92022605の下に1992年2月26日にECACC(European Co11ection of Animal Ce1l Cultures Porton Down Salisbury,Wiltshire SP4 056, United Kingdom）に寄託された
６４Ｇ１２と呼ばれる抗体
　
ウ．「
Ｉ型インターフェロン受容体に対するモノクローナル抗体
１）モノクローナル抗体の産生
　大腸菌から又はＣｏｓ７細胞の培養上清から精製した組換え体可溶性インターフェロン（ｒ ｓＩＦＮ−Ｒ）の注入により
マウス
２）細胞融合
　追加免疫後４日目に、免疫化動物からの脾臓細胞を採取し、S.Pazekas等（・・・）が記載の方法に従ってＮＳ１（マウス）（Balbc）ＨＧＰＲＴ骨髄腫細胞と融合させた。・・・
　陽性抗体分泌ハイブリドーマを脾臓細胞支持細胞層上で２４ウエルプレート中で継代接種して、それらの反応性をＥＬＩＳＡ及びウェスターンブロットで再び点検した。・・・
　次に、希釈を限定することにより、これらのハイブリドーマのクローニングを実行した。イソタイプ特異的抗体を用いたＥＬＩＳＡ法により、これらのｍＡｂｓのイソタイプを確定した。６つのｍＡｂｓのすべてがカッパーＬ鎖を有するＩｇＧ１であることが分かった。・・・
　
ハイブリドーマ６４Ｇ１２株が分泌したｍＡｂ（ｍＡｂ　６４Ｇ１２）
　
（２）対比・判断
ア．本願補正発明１
（ア）本願補正発明１の抗体及び引用例１に記載された抗体について
　本願明細書の段落【０１３３】の「６４Ｇ１２ＶＨのＣＤＲをヒト免疫グロブリン重鎖生殖細胞系ＤＰ−４７のフレームワーク配列に結合することによって、重鎖配列Ｍ３（図１Ｅの配列番号１１）を設計した。」という記載及び実施例１の記載によれば、本願補正発明１の「配列番号１１記載のアミノ酸配列を有する可変重鎖アミノ酸配列」は、マウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２のＶＨドメインのＣＤＲとヒト免疫グロブリン重鎖生殖細胞系ＤＰ−４７のフレームワーク配列から設計された重鎖配列Ｍ３である。
　また、本願明細書の段落【０１４２】の「６４Ｇ１２ＶＨ（合議体注：「ＶＨ」は「ＶＬ」の誤記と認める。）のＣＤＲと、コンセンサスヒト免疫グロブリン軽鎖フレームワーク配列と、を結合することによって、軽鎖配列Ｋ１（図２Ｃの配列番号２１）を設計した。」という記載及び実施例１の記載によれば、本願補正発明１の「配列番号２１記載のアミノ酸配列を有する可変軽鎖アミノ酸配列」は、マウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２のＶＬドメインのＣＤＲと、コンセンサスヒト免疫グロブリン軽鎖フレームワーク配列から設計された軽鎖配列Ｋ１である。
　
　一方、引用例１には、本願明細書に記載されたマウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２抗体と名称が同一であるマウスモノクローナル抗体が記載されている。
　そして、本願明細書の段落【００２６】及び【０１１３】には、本願補正発明１において、ヒト化抗体の作製の基となったマウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２及びその製造は、米国特許第５９１９４５３号公報に記載されていることが示されており、この米国出願の日本国対応特許出願の公表公報は、上記引用例１である。
　したがって、引用例１には、本願補正発明１のヒト化抗体の作製の基となったマウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２及び当該抗体産生ハイブリドーマが記載されているといえる。
　
（イ）対比
　本願補正発明１は、「ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメント」と選択肢で記載されているが、このうち、「ヒト化抗体」を選択した場合に係る発明について検討する。
　本願補正発明１と引用例１に記載された抗体を対比する。
　引用例１に記載されたマウスモノクローナル抗体と本願補正発明１に係る抗体は、ＣＤＲが同一であるため、結合する物質も同一であると認められる。
　そうすると、両者は、「ＩＦＮα受容体−１に特異的に結合する抗体」である点で一致し、以下の点で相違している。 
　
相違点１：本願補正発明１の抗体は、「配列番号１１記載のアミノ酸配列を有する可変重鎖アミノ酸配列と、配列番号１１記載のアミノ酸配列を有する可変重鎖アミノ酸配列とを有するヒト化抗体」であるのに対し、引用例１に記載された抗体は、ヒト化の基となったマウスモノクローナル抗体であって、ヒト化することは記載されているが、実際にヒト化はなされおらず、特にアミノ酸配列は記載されていない点で相違する。
　
（ウ）判断
　引用例１の上記記載事項アには、抗体のＣＤＲをヒト抗体のフレームワークにグラフトして抗体をヒト化することが記載されているから、引用例１に具体的に記載されたマウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２をそのような手法でヒト化することは、当業者であれば当然に行うことである。
　そして、抗体のヒト化手段として、例えばマウスモノクローナル抗体を基にして、そのフレームワークをヒト抗体由来のものにしてヒト化抗体を構築する際、フレームワークとして、既知のヒト可変領域の中から、マウスモノクローナル抗体の可変領域のアミノ酸配列と同一性の高いものを選択することや、コンセンサスヒト免疫グロブリンフレームワーク配列を選択することは本願優先日における周知技術であった（要すれば、例えば、特表２００３−５０３３６６号公報の段落【００２９】及び国際公開第２００３／２５０１９号第１７頁〜１８頁「最適化抗体」の項参照）。
　さらに、本願優先日当時、種々のヒト生殖系列配列は、データベースに登録されて公開されており、ヒトフレームワーク配列の選択において当該データベースをスクリーニングすることもまた周知技術であった（要すれば、例えば、上記国際公開公報参照）。
　そうすると、引用例１に記載されたハイブリドーマから、６４Ｇ１２抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードする塩基配列及びそれがコードするアミノ酸配列を決定し、周知のヒト化抗体の製造法を適用してヒト化抗体を得ることは、当業者が容易に想到し得ることである。
　そして、本願補正発明１のヒト化抗体は、そのような手法により得られ得るものである。
　
（エ）効果について
　引用例１において、抗体をヒト化することは、上記記載事項アにより強く動機付けられており、本願補正発明１の構成は、当業者にとって全く自明なものである。このような場合、効果を根拠に進歩性を認めるためには、その効果の顕著性はきわめて高いレベルのものが要求されると解すべきものであるので、以下に検討する。
　
　本願明細書の表２及び３の最右欄は、解離定数（ＫＤ）を意味するものであり、その数値は小さいほど、抗原に対する親和性が高いと考えられるものである。
　本願明細書の表２に示されたビアコア分析の結果によると、ヒト化抗体の基となるマウス抗体６４Ｇ１２のＫＤ値は、１．２×１０−９であり、ヒト化抗体Ｈ３Ｋ１は、３．４×１０−９であるから、マウス抗体６４Ｇ１２よりもヒト化抗体Ｈ３Ｋ１の方が親和性が低いことが読み取れる。
　そして、表３のキャプチャアッセイの結果によると、本願補正発明１の実施態様であるヒト化抗体Ｍ３Ｋ１のＫＤ値は、ヒト化抗体Ｈ３Ｋ１のそれよりも若干ではあるが大きいことから、Ｈ３Ｋ１よりＭ３Ｋ１の方が親和性が低いことが読み取れる。
　このことは、本願補正発明１の実施態様であるヒト化抗体Ｍ３Ｋ１は、ヒト化の基となるマウス抗体に比べて、親和性が低いことを示していることに他ならず、本願補正発明１により、格別顕著な効果が奏されるものとは認められない。
　
（オ）請求人の主張
　請求人は、審判請求の理由において、下記の点を主張する。
主張ａ
　先行技術文献１（Protein Engineering,1991, Vol.4,No.7,p.773-783）には、「全ての場合において抗原結合能力は維持されるが、親和性は通常減少してしまう。殆どの場合、ヒトフレームワーク残基において何らかのアミノ酸置換が必要と思われる。ＣＤＲグラフトされた抗体又は再構成されたヒト化抗体（ｒｅｓｈａｐｅｄ　ｈｕｍａｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ）が正確な機能的配座を有する抗原結合部位を備えることを確実にするためには、少なくともヒトフレームワーク残基におけるわずかな置換が必須と思われる。」（第７７３頁右欄２１〜２７行）」と記載されており、つまり、「マウスモノクローナル抗体をＣＤＲグラフティングによりヒト化する方法において、ヒト化抗体の抗原への親和性を維持するためには、ヒトフレームワーク配列におけるアミノ酸置換が必須である」ことが開示されているから、「マウスモノクローナル抗体をＣＤＲグラフティングによりヒト化する方法において、ヒトフレームワーク配列におけるアミノ酸置換を行わない」ことは、得られるヒト化抗体の抗原（ＩＦＮＡＲ−１）に対する親和性を損なうことを想起させ、不自然である。
　したがって、先行技術文献１には、引用例１に記載のマウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２をＣＤＲグラフティングによりヒト化する際に、ヒト免疫グロブリン重鎖生殖細胞系ＤＰ−４７のフレームワーク配列及びコンセンサスヒト免疫グロブリン軽鎖フレームワーク配列を「アミノ酸置換を行うことなく」用いることを阻害する要因がある。
　
主張ｂ
　本願明細書の表２によればマウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２をヒト化した抗体であるＨ３Ｋ１が、マウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２と同等のＩＦＮＡＲ−１への親和性を示し、本願明細書の表３によれば、本願補正発明に係るヒト化抗体であるＭ３Ｋ１が、Ｈ３Ｋ１と同等のＩＦＮＡＲ−１への親和性を示している。したがって、本願明細書の表２及び表３によれば、本願補正発明１に係るヒト化抗体であるＭ３Ｋ１と、マウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２とが同等のＩＮＦＡＲ−１への親和性を示すことが分かる。
　前述の先行技術文献１の開示によれば、本願補正発明１に係るヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントは、「アミノ酸置換されていない」ヒト由来のフレームワーク配列を用いて調製されているため、ヒト化により６４Ｇ１２のヒトにおける抗原性が低減される一方、ＩＦＮＡＲ−１への親和性が損なわれたものであることが想起されるところ、本願請求項１に記載の発明のヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントが、ヒト由来のフレームワーク配列に煩雑なアミノ酸置換の操作を行うことなく、６４Ｇ１２と同等のＩＦＮＡＲ−１への優れた親和性を保持しつつ、ヒト化により６４Ｇ１２のヒトにおける抗原性を低減されていることは、６４Ｇ１２と比較した場合に、予想し得ない顕著な効果である。
　
主張ａについて
　先行技術文献１は、単にマウスモノクローナル抗体のＣＤＲをヒト由来の可変領域にグラフトしただけの抗体は、通常は親和性が低下してしまうので、その場合は、さらにフレームワークのアミノ酸の置換が必要だと思われることを記載したものであって、フレームワーク配列の選択によってはそれほど親和性が低下しない場合があることを当業者であれば理解するものである。そして、ＣＤＲをグラフトしただけの抗体が使用できる程度の親和性を有するのであるならば、さらなるアミノ酸の置換を行わずにそのまま用いることは、当業者が適宜なし得ることである。
　また、ヒトに対する抗原性の点からみると、単にＣＤＲをグラフトした抗体そのものの方が望ましいものであるから、必ずしもさらなるアミノ酸の置換が必須であるとはいえない。
　そして、フレームワークのアミノ酸をさらに変更する必要があるかどうかを検討するためにも、まず、ＣＤＲをグラフトした抗体を作製する必要があるといえる。
　よって、先行技術文献１の記載により、ヒト化抗体の作製において、さらなるフレームワーク配列のアミノ酸の置換を行わずに用いることが阻害されるものとは認められない。
　
主張ｂについて
　本願明細書の表３に記載された効果は、格別顕著なものとは認められない点は上記（エ）で述べたとおりである。
　
イ．本願補正発明５
（ア）対比
　本願補正発明５は、「ヒト又はヒト化モノクローナル抗体、又は抗原結合部」と選択肢で記載されているが、このうち、「ヒト化モノクローナル抗体」を選択した場合に係る発明について検討する。
　
　本願補正発明５に記載された「配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチド」とは、本願明細書段落【００２５】の「６４Ｇ１２が結合するエピトープは、ペプチド（ＣＮＦＳＳＬＫＬＮＶＹＥ（配列番号４２））を含むことが分かっている。」という記載によると、マウスモノクローナル抗体６４Ｇ１２が結合するエピトープを含むものである。
　
　そうすると、本願補正発明５と引用例１に記載された抗体を対比すると、両者は、「配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対して、請求項１のヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントと競合的に結合しうるモノクローナル抗体」である点で一致し、以下の点で相違している。 
　本願補正発明５の抗体は、「ヒト化」されているものであるのに対し、引用例１に記載された抗体は、マウス抗体であって、ヒト化されていない点で相違する。
　
（イ）判断
　本願補正発明５では、フレームワークが特定されていない。
　引用例１に記載されたマウス抗体６４Ｇ１２のＣＤＲを基に作成されたヒト化抗体は、どのようなフレームワークを選択した場合であっても、それが結合するエピトープは同一であることから、親和性の程度の差こそあれども、請求項１に係るヒト化抗体Ｍ３Ｋ１とエピトープの結合について競合することになるものである。
　よって、引用例１に記載されたマウス抗体６４Ｇ１２に基づいて、当業者は容易に、「配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対して、請求項１のヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントと競合的に結合しうるヒト化抗体」を発明をすることができるものである。
　
（ウ）請求人の主張
　上記請求人の効果についての主張は、特定のアミノ酸配列からなる可変領域を含有する特定のヒト化抗体（Ｍ３Ｋ１）についてのみ当てはまるものである。
　これに対し、本願補正発明５は、このような特定のアミノ酸配列からなる可変領域を含有するものに限定されておらず、基となる抗体のＣＤＲを任意のヒト抗体の重鎖可変領域のフレームワークに移植したものを包含するものである。 
　したがって、上記請求人の主張は、本願補正発明５に含まれる全ての抗体に当てはまるものではないから、これを参酌することができない。 
　
ウ．小括 
　よって、本願補正発明１及び５は、引用例１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができるものではない。
　
４．むすび
　以上のとおり、本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、特許法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
第３　本願発明について
　平成２１年９月２８日の手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１及び１８に係る発明（以下、「本願発明１」及び「本願発明１８」という。）は、平成２１年４月２４日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１及び１８に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「【請求項１】
　ＩＦＮα受容体−１に特異的に結合する、ヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントであって、
　配列番号１１記載のアミノ酸配列を有する可変重鎖アミノ酸配列と、
　配列番号２１記載のアミノ酸配列を有する可変軽鎖アミノ酸配列と、
を有する、ヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメント。」
「【請求項１８】
　配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対して、請求項１のヒト抗体、ヒト化抗体又はヒト化抗体フラグメントと競合的に結合しうる、ヒト又はヒト化モノクロナール抗体、又は抗原結合部」
　
　本願発明１及び１８は、それぞれ本願補正発明１及び５をそのままの態様で選択肢として包含するものであるから、上記第２の３．に記載した本願補正発明１及び５に関する理由と同様の理由により、本願発明１及び１８は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
第４　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明１及び１８に係る発明は、特許法第２９条２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本願は拒絶をすべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。