【手続補正書】
【提出日】平成18年8月31日(2006.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2006503060.tif 000001
によって表される化合物であって、ここで、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＯ２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、各Ｒ９が独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【化２】
2006503060.tif 000002
からなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【化３】
2006503060.tif 000003
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３についての該アリール、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々、ならびに構造がＲ３について直ぐ上で示されるヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ５Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、および
【化４】
2006503060.tif 000004
からなる群から選択され、ここで、該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１
０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１１はＨ、アルキルまたはアリールであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ７についての該アルキル、フェニルおよびピリジルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ
７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、
【化５】
2006503060.tif 000005
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３について直ぐ上に示される該アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール、ならびにヘテロシクリル構造の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ＣＮ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ６、およびＯＲ５からなる群から独立して選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を保有せず；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、および
【化６】
2006503060.tif 000006
からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アリールまたは低級アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは低級アルキルであり；
ｍは０〜２であり、そして
ｎは１〜３である、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、該フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒは、非置換のフェニル、非置換のピリジル、フェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るベンジル、ピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルメチル、フェニルが非置換である、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて置換され得るフェニルスルホニル、あるいは、ピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて置換され得るピリジルスルホニルである、化合物。
【請求項５】
Ｒは、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されているベンジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒは、ピリジルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されているピリジルメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがピリミジニルメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシアルキルまたは低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシメチルまたはメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【化７】
2006503060.tif 000007
であり、ここで、Ｒ３について直ぐ上に示される該アルキルおよびアリール、ならびにヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６およびＣＮからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはアリールであって、ここで該アルキルまたはアリールは、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６およびＣＮからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式：
【化８−１】
2006503060.tif 000008
【化８−２】
2006503060.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下の式：
【化９】
2006503060.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
【請求項１８】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
【請求項１９】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記サイクリン依存性キナーゼがマイトジェン活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記サイクリン依存性キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が、
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌であって、扁平上皮細胞癌を含む、癌；
白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一定量の第１の化合物と；一定量の少なくとも１種の第２の化合物とを含有し、該第２の化合物は、抗癌剤であり；ここで、該第１の化合物と該第２の化合物の量が、治療効果を生じる、組成物。
【請求項２４】
放射線療法と組合せて投与するのに適している、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、Ｌ７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
単離および精製された形態の、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビター、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのようなキナーゼを含む。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【化１０】
2006503060.tif 000011
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または改善の方法を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【化１２】
2006503060.tif 000012
に示される一般構造を有し、ここで、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ７およびＮＯ２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、各Ｒ９が独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化１３】
2006503060.tif 000013
からなる群から選択され、上記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル，アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化１４】
2006503060.tif 000014
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３についての上記アリール、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されるヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ｎＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【化１５】
2006503060.tif 000015
からなる群から選択され、ここで、上記アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され；そしてＲ７は、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ７についての上記アルキル、フェニルおよびピリジルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から独立して選択される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒは、非置換フェニル、非置換ピリジル、フェニルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るベンジル、ピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルメチル、フェニルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るフェニルスルホニル、あるいはピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルスルホニルである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜２５ｍｇの式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
本発明の化合物はまた、１種以上の放射線療法のような抗癌処置、および／または、１種以上の抗癌剤と組み合せて（一緒に、または、続けて投与される）有用であり得、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される：抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるがこれらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；微小管相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸合成インヒビター（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ  ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達系インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン併用療法；アロマターゼとの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）で取得し、挿入的に示されるＨｅｒｔｚにおけるプロトンの数、多重性、およびカップリング定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｐｐｍ  ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
【化２４】
2006503060.tif 000016
１−アミノピリジニウム塩Ａは、文献の手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７７，１〜１７）に従って、Ｏ−（メシトイルスルホニル）ヒドロキシルアミンで適切に置換されたピリジンの処置により調製され得る。Ａ型のピリジニウム塩を、Ｋ２ＣＯ３の存在下にてプロピオン酸エチルで処置して、Ｂ型の化合物を得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２６９１〜２６９４）。位置選択的なリチウム化およびその後のヨード化により、Ｃ型の７−ヨード誘導体を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５５３８  ＆  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，１２，１７２７〜１７３２）。Ｐｄ触媒アミノ化条件下でのＣの処置により、対応するベンゾフェノンイミン中間体を得、これを次いで、アセトニトリル中のＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により位置選択的にホウ素化し得る。イミンは、アミン交換条件下で解離され、その後の還元的アミノ化により、対応する対応するベンジル型の化合物Ｅを得ることができる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
【化２８】
2006503060.tif 000017
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−フェニルピリジン（０．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＯ−メシトイルヒドロキシルアミン（０．６９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、黄色の均質な混合物を得た。混合物を０℃にて１５分間、室温にて３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、精製することなく次のトランスフォーメーションに用いた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記からのピリジン塩（３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、プロピオン酸エチル０．３６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。異種性混合物を大気温度まで１４時間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製オイルをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、０．５１ｇ（５９％）の黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２６７．０］。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
【化３２】
2006503060.tif 000018
−７８℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の調製実施例２０からのピラゾール（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７８℃にて３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジヨードエタン（０．２６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃にて３．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温め、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、０．１４ｇ（５５％）の黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝３２１．１］。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
【化３４】
2006503060.tif 000019
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、トルエン（１．５ｍＬ）を添加して、オレンジ色の溶液を得た。トルエン（１．５ｍＬ）中のヨウ化Ｘ（調製実施例３０から、０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ベンゾフェノンイミン（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流にて１４時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、えび茶／オレンジ色のオイルを得た。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、０．１２ｇ（７６％）のオレンジ色のオイルを得た［Ｍ＋Ｈ＝３７４．１］。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
【化３５】
2006503060.tif 000020
調製実施例３５からのヨウ化物で開始すること以外は、調製実施例４０に示すのと同じ手順により、アミン誘導体を、オレンジ色のオイルとして８３％収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝３５４．１］。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
【化３７】
2006503060.tif 000021
室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製実施例５０からのアニリン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流にて１４時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、３６ｍｇ（５０％）の黄色オイルを得た［Ｍ＋Ｈ＝３０１．０］。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
（工程Ｂ）
調製実施例７０に記載された条件下での工程Ａからの３−ブロモ付加体の処置により、対応するアニリン誘導体を得る。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
【化５５−３】
2006503060.tif 000022
（アッセイ）
（バキュロウイルス構築物）
サイクリンＥを、ＰＣＲにより、アミノ末端に５つのヒスチジン残基を追加し、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングし、ニッケル樹脂上で精製させた。発現したタンパク質は、およそ４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を追加し、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３中にクローニングした。発現したタンパク質は、およそ３４ｋＤａのサイズであった。