【手続補正書】
【提出日】平成17年11月11日(2005.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
2005519028.tif 000001
[式中、mは1、2または3を表し；
R1は各々独立に水素またはハロゲン原子を表し；
AはC(O)NHまたはNHC(O)を表し；
Arは基
【化２】
2005519028.tif 000002
を表し；
R2およびR3の一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
R4は基
【化３】
2005519028.tif 000003
を表し；
Xは酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nは0または1であり；
R5は、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R6およびR7は各々独立に水素原子、C1-C6アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、および(ジ)-C1-C4アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい｝、またはC3-C8シクロアルキル｛ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい｝を表し；
R8は水素原子、またはヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表す；
ただし、
(a)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
(b)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、かつ、
(c)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C6アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C6アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
mが1、2または3を表し；
R1が各々独立に水素またはハロゲン原子を表し；
AがC(O)NHまたはNHC(O)を表し；
Arが基
【化４】
2005519028.tif 000004
を表し；
R2およびR3の一方がハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方が水素またはハロゲン原子を表し；
R4が基
【化５】
2005519028.tif 000005
を表し、
Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nが0または1であり；
R5が、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R6、R7およびR8が各々独立に水素原子、C1-C5アルキル基｛ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい｝を表す
[ただし、
(d)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
(e)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、かつ、
(f)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C5アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない]
請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
mが1である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
AがNHC(O)を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Arが式(II)または(III)の基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Arが式(II)の基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
nが0である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
mが1を表し；
R1が各々水素原子を表し；
AがNHC(O)を表し；
Arが基
【化６】
2005519028.tif 000006
を表し；
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
R4が基
【化７】
2005519028.tif 000007
を表し；
Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nが0または1であり；
R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し；
R6およびR7が各々独立に水素原子、C1-C5アルキル｛ヒドロキシルおよび(ジ)-C1-C2アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい｝、またはC6シクロアルキル｛少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されている｝を表し；
R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
mが1を表し；
R1が各々水素原子を表し；
AがNHC(O)を表し；
Arが基
【化８】
2005519028.tif 000008
を表し；
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
R4が基
【化９】
2005519028.tif 000009
を表し；
Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nが0または1であり；
R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC2-C3アルキル基を表し；
R6およびR7が各々独立に水素原子、または1または2個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝ニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-クロロ-5-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)ニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-(3-アミノプロピル)-5-クロロイソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(エチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝チオ)イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ｝イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(イソプロピルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)プロピル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(3-｛[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ｝プロピル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[(｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-(｛[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝イソニコチンアミド二塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-クロロ-2-[3-(メチルアミノ)プロピル]イソニコチンアミド塩酸塩、
N-(1-アダマンチルメチル)-5-ブロモ-2-｛[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル]オキシ｝イソニコチンアミド、
N-(1-アダマンチルメチル)-2-(｛3-[ビス(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)-3-クロロイソニコチンアミド二塩酸塩
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の何れか１つから選択される化合物。
【請求項１２】
(i)nが0であり、R5がCH2を表す場合、
下式
【化１０】
2005519028.tif 000010
[式中、R10は-C(O)Hまたは-CH2L1を表し、L1は脱離基を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化１１】
2005519028.tif 000011
[式中、R11は-C(O)Hまたは-CH2L2を表し、L2は脱離基を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化１２】
2005519028.tif 000012
[式中、R12は-C(O)Hまたは-CH2L3を表し、L3は脱離基を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を、式(XIII)：HNR6R7｛式中、R6およびR7は式(I)で定義された通りである｝の化合物と、R10、R11またはR12が-C(O)Hを表す場合には還元的アミノ化条件下で、またはR10、R11またはR12が-CH2L1、-CH2L2または-CH2L3を表す場合には好適な塩基の存在下で反応させること；あるいは
(ii)nが0であり、R5が(CH2)2であり、R6およびR7が双方とも水素である場合、
上記(i)で定義されたような式(X)の化合物(R10は-CH2L1を表す)、または上記(i)で定義されたような式(XI)の化合物(R11は-CH2L2を表す)、または上記(i)で定義されたような式(XII)の化合物(R12は-CH2L3を表す)をアルカリ金属シアン化物と反応させた後、水素化反応を行うこと；あるいは
(iii)nが0であり、R5が(CH2)2であり、R6およびR7の少なくとも一方が水素以外のものである場合、
上記(ii)で製造された化合物を、式(XIV) R13C(O)H[式中、R13は式(I)のR6およびR7に関して定義されたような所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキル基を表す]の少なくとも一つの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させること；あるいは
(iv)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
下式
【化１３】
2005519028.tif 000013
[式中、R14は脱離基を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化１４】
2005519028.tif 000014
[式中、R15は脱離基を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化１５】
2005519028.tif 000015
[式中、R16は脱離基を表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を、下式
【化１６】
2005519028.tif 000016
[式中、R5'は式(I)のR5に関して定義されたように所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させた後、水素化反応を行うこと；あるいは
(v)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
上記(iv)で定義されたような式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
【化１７】
2005519028.tif 000017
[式中、R5'は上記(iv)の式(XVIII)で定義された通りである]
の化合物と反応させた後、水素化反応、次いで酸化反応を行い、その後、上記(i)で定義されたような式(XIII)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；あるいは
(vi)nが1であり、Xが酸素または>N-R8である場合、
下式
【化１８】
2005519028.tif 000018
[式中、R17は脱離基を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化１９】
2005519028.tif 000019
[式中、R18は脱離基を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化２０】
2005519028.tif 000020
[式中、R19は脱離基を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
【化２１】
2005519028.tif 000021
[式中、X'は酸素または>N-R8を表し、R5、R6、R7およびR8は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
(vii)AがNHC(O)であり、nが1であり、Xが硫黄である場合、
下式
【化２２】
2005519028.tif 000022
[式中、式(XXIV)、(XXV)および(XXVI)の各々において、L4は脱離基を表し、R2、R3、R5、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
【化２３】
2005519028.tif 000023
[式中、mおよびR1は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
(viii)AがC(O)NHであり、nが1であり、Xが硫黄である場合、
下式
【化２４】
2005519028.tif 000024
[式中、式(XXVIII)、(XXIX)および(XXX)の各々において、R2、R3、R5、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
【化２５】
2005519028.tif 000025
[式中、L5は脱離基を表し、mおよびR1は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
(ix)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように置換されているC2-C5アルキル基を表す場合、
下式
【化２６】
2005519028.tif 000026
の化合物、または下式
【化２７】
2005519028.tif 000027
の化合物、または下式
【化２８】
2005519028.tif 000028
[式中、式(XXXII)、(XXXIII)および(XXXIV)の各々において、Yは結合またはC1-C3アルキルを表し、m、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を、上記(i)で定義されたような式(XIII)の化合物と反応させ、所望によりその後、C1-C6アルキル化剤またはハロゲン化剤と反応させること；あるいは
(x)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
上記(iv)で定義されたような式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
【化２９】
2005519028.tif 000029
[式中、L6は水素原子を表し、R5'は式(I)のR5に関して定義されたように所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し、R6およびR7は式(I)で定義された通りである]
の、前処理された化合物(なお、この式(XXXV)の化合物はヒドロホウ素化剤で前処理されている)と反応させること；あるいは
(xi)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
好適な触媒の存在下で、上記(iv)で定義されたような式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
【化３０】
2005519028.tif 000030
[式中、L7は水素原子を表し、R5'は式(I)のR5に関して定義されたように所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し、Pは好適な保護基を表す]
の、前処理された化合物(なお、この式(XXXVIII)の化合物はヒドロホウ素化剤で前処理されている)と反応させた後、脱保護反応にて保護基Pを除去し、その後、酸化反応を行い、次いで還元的アミノ化条件下で、上記(i)で定義されたような式(XIII)の化合物と反応させること；あるいは、
(xii)nが0であり、R5が(CH2)2である場合、
上記(iv)で定義されたような式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
【化３１】
2005519028.tif 000031
[式中、R20は好適な脱離基を表す]
の化合物と、好適な触媒の存在下で反応させた後、上記(i)で定義されたような式(XIII)の化合物と反応させること；あるいは
(xiii)nが0であり、R5がCH2である場合、
上記(iv)で定義されたような式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を、上記(xii)で定義されたような式(XXXIX)の化合物と反応させた後、酸化反応を行い、次いで還元的アミノ化条件下で上記(i)で定義されたような式(XIII)の化合物と反応させること；そして
所望により、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)または(xiii)の後に以下：
・得られた化合物を請求項１のさらなる化合物へと変換する、
・その化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を形成する
のうちの一つ以上を行うことを含む、請求項１の化合物の製造方法。
【請求項１３】
下式
【化３２】
2005519028.tif 000032
[式中、Tは-C≡C-または-CH2CH2-を表し；
R30は-CHO、-CH2OP1または下式
【化３３】
2005519028.tif 000033
｛P1は水素原子または好適な保護基を表し；
P2は好適な保護基を表し；
P3は好適な保護基を表し；
R31はC1-C5アルキル基を表す｝
の基を表し；
m、A、R1、R2およびR3は請求項１〜１０のいずれか一項で定義された通りである]
の中間体化合物。
【請求項１４】
mが1を表し；
AがNHC(O)を表し；
R1が各々水素原子を表し；
R2がハロゲン原子を表し；
R3が水素原子を表す、
請求項１３に記載の中間体化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項１５に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
治療における使用のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
慢性関節リウマチの処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
閉塞性気道疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
骨関節炎の治療に用いる薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
患者に治療上有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、慢性関節リウマチまたは骨関節炎の処置方法。
【請求項２３】
患者に治療上有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、閉塞性気道疾患の処置方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明のある実施形態では、下式
【化４】
2005519028.tif 000034
[式中、mは1、2または3、好ましくは1または2を表し；
R1は各々独立に水素またはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子、好ましくは水素原子を表し；
AはC(O)NH、または好ましくはNHC(O)を表し；
Arは基
【化５】
2005519028.tif 000035
を表し；
R2およびR3の一方はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、(ii)C3-C8シクロアルキル、(iii)少なくとも1個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、および(iv)C3-C8シクロアルキルオキシから選択される基を表し、R2およびR3の他方が水素またはハロゲン原子を表し；
R4は基
【化６】
2005519028.tif 000036
を表し；
Xは酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nは0または1であり；
R5は、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよいC1-C5アルキル基を表し；
R6、R7およびR8は各々独立に水素原子、またはC1-C5アルキル基(ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基により所望により置換されていてもよい)を表す
｛ただし、
(d)nが0であるならば、AはNHC(O)であり、かつ、
(e)nが1であり、Xが酸素を表し、AがC(O)NHであるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、かつ、
(f)nが1であり、Xが酸素、硫黄または>NHであり、AがNHC(O)であるならば、R6およびR7は双方が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは双方が同時に非置換C1-C5アルキルを表すことはなく、あるいはR6およびR7の一方が水素原子を表す場合には、R6およびR7の他方は非置換C1-C5アルキルまたは-CH2CH2OHを表すことはない｝]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明のある実施形態では、
mが1を表し；
R1が各々水素原子を表し；
AがNHC(O)を表し；
Arが基
【化７】
2005519028.tif 000037
を表し；
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、R2およびR3の他方が水素原子を表し；
R4が基
【化８】
2005519028.tif 000038
を表し；
Xが酸素もしくは硫黄原子、または基>N-R8を表し；
nが0または1であり；
R5が少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよいC1-C3アルキル基を表し；
R6およびR7が各々独立に水素原子、C1-C5アルキル｛ヒドロキシルおよび(ジ)-C1-C2アルキルアミノ(それ自体少なくとも1個のヒドロキシル基により所望により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい｝、またはC6シクロアルキル(少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されている)を表し；
R8が水素原子、または少なくとも1個のヒドロキシル基により置換されているC2アルキル基を表し、
上記の条件(a)、(b)および(c)に従う、式(I)の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物のサブセットが提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
(v)nが0であり、R5が式(I)で定義されたように所望により置換されていてもよいC3-C5アルキル基を表す場合、
上記(iv)で定義されたような式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物を下式
【化１８】
2005519028.tif 000039
[式中、R5'は上記(iv)の式(XVIII)で定義された通りである]
の化合物と反応させた後、水素化反応、次いで酸化反応を行い、その後、上記(i)で定義されたような式(XIII)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；あるいは
(vi)nが1であり、Xが酸素または>N-R8である場合、
下式
【化１９】
2005519028.tif 000040
[式中、R17は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化２０】
2005519028.tif 000041
[式中、R18は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物、または下式
【化２１】
2005519028.tif 000042
[式中、R19は脱離基(例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート)を表し、m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を下式
【化２２】
2005519028.tif 000043
[式中、X'は酸素または>N-R8を表し、R5、R6、R7およびR8は式(I)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；あるいは
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
プロセス(x)において、式(XXXV)の化合物は、0℃〜80℃(特に、60℃〜70℃)の範囲の温度にて約2〜3時間、溶媒(ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど)中、ヒドロホウ素化試薬(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはカテコールボランなど)と反応させた後、反応混合物を室温まで冷却し、塩基溶液(水酸化ナトリウム水溶液、またはオルトリン酸三カリウム水溶液など)を加え、次に溶媒(ジメチルホルムアミドなど)中の式(XV)、(XVI)または(XVII)の化合物の溶液およびパラジウム触媒(ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物など)を加えることによって前処理する。得られた反応混合物を25℃〜90℃(特に、60℃〜70℃)の範囲の温度で約2〜24時間攪拌して式(I)の目的化合物を得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
プロセス(xi)において、式(XXXVIII)のビニル化合物との反応は、プロセス(x)の段で概説したものと同様の手順によって行うことができる。tert-ブチルジメチルシリルなどの好適な保護基を用いる場合、脱保護は、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒中、標準的な条件(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸)を用いて行うことができる。その後の酸化および還元的アミノ化反応はプロセス(v)の段で概説したものと同様の手順によって行うことができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
式(I)の化合物は標準的手順を用いて式(I)のさらなる化合物へと変換することができる。例えば、R2およびR3の一方がハロゲン原子を表す式(I)の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下でアルキルグリニヤ試薬(例えば臭化メチルマグネシウム)と反応させることにより、R2およびR3の一方がC1-C6アルキル基を表す式(I)の対応する化合物へと変換することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明ははまた、新規な中間体、特に下式
【化４０】
2005519028.tif 000044
[式中、Tは-C≡C-または-CH2CH2-を表し；
R30は-CHO、-CH2OP1または下式
【化４１】
2005519028.tif 000045
｛P1は水素原子または好適な保護基(例えばt-ブチルジメチルシリル)を表し；
P2は好適な保護基(例えばt-ブチルカルバメート)を表し；
P3は好適な保護基(例えばt-ブチルジメチルシリルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)を表し；
R31はC1-C5アルキル基を表す｝
の基を表し；
m、A、R1、R2およびR3は式(I)で定義された通りである]
の化合物を提供する。