【手続補正書】
【提出日】平成17年6月21日(2005.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞におけるヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法であって、該方法は、その細胞を、ヘッジホッグシグナリングを阻害するのに十分な量のヘッジホッグアンタゴニストと接触させることを含み、該ヘッジホッグアンタゴニストが下記の一般式（Ｉ）で表される有機分子である当該方法：
【化１】
2005507860.tif 000001
{式中、原子価と安定性が許せば、
Ｘ及びＺは、独立に、−Ｎ(Ｒ7)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−(Ｒ7)Ｎ−Ｎ(Ｒ7)−、−ＯＮ(Ｒ7)−又は直接結合を表し；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝ＮＲ7)−、ＳＯ2又はＳＯを表し；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7を表し；
Ｇは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環であって、それが結合している環と融合したものを表し；
Ａｒは、置換された又はされてないアリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ1は、Ｈ又は置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル(多環式基を含む)を表し；
Ｒ2は、それが結合している環上の０〜４個の置換基を表し；
Ｒ7は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｊ−シクロアルキル、Ｊ−ヘテロシクリル、Ｊ−アリール、Ｊ−ヘテロアリールを表し；
Ｒ8は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを表し；そして
Ｊは、各出現につき独立に、ＣＫ2、ＮＫ、Ｏ及びＳより選択する０〜８ユニットを有する鎖を表す(ここに、Ｋは、各出現につき独立に、Ｈ又は低級アルキルを表す)}。
【請求項２】
Ｚ及びＸの少なくとも一つが、直接結合でない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、アミド、尿素又はスルホンアミドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、−Ｎ(Ｒ8)−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択され、好ましくはＮＨを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1が、適宜１〜５個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール環を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1上の置換基を、ニトロ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アシルアミノ(例えば、Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−)、アルコキシ、アルキルアミノ、置換された又はされてないシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び該アリール若しくはヘテロアリール環に融合されたヘテロアリールから選択する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＸとＡを含む環が、Ａｒ上でメタの関係に配置された、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ2が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファミル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、Ｊ−Ｒ8、Ｊ−ＯＨ、Ｊ−低級アルキル、Ｊ−低級アルケニル、Ｊ−Ｒ8、Ｊ−ＳＨ、Ｊ−ＮＨ2、上記の保護形態から選択する１〜４個の置換基を表し、又は任意の２つのＲ2は、単環式若しくは多環式構造中に２回以上現れる場合には、一緒に、４〜８員のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ2が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ(例えば、Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−)、置換された又はされてないシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はＧと融合したヘテロアリール、及び置換された又はされてない低級アルキルから選択する１〜４個の置換基を表す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
細胞が、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進の表現型を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ヘッジホッグアンタゴニストが、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進媒介のシグナル変換を、１μＭ以下のＥＤ50で阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ヘッジホッグアンタゴニストが、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進媒介のシグナル変換を、１ｎＭ以下のＥＤ50で阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
細胞を、イン・ビトロでヘッジホッグアンタゴニストと接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
細胞を、イン・ビボでヘッジホッグアンタゴニストと接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ヘッジホッグアンタゴニストを、治療又は化粧応用の部分として投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
治療又は化粧用応用を、神経組織、骨及び軟骨組織の形成及び修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝及び他の原始腸管から生じる臓器の調節、造血機能の調節、並びに皮膚及び毛の成長の調節から選択する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
細胞におけるヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法であって、該方法は、その細胞を、ヘッジホッグシグナリングを阻害するのに十分な量のヘッジホッグアンタゴニストと接触させることを含み、該ヘッジホッグアンタゴニストが下記の一般式（ＩＩ）で表される有機分子である当該方法：
【化２】
2005507860.tif 000002
{式中、原子価と安定性が許せば、
Ｘ及びＺは、独立に、−Ｎ(Ｒ7)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−(Ｒ7)Ｎ−Ｎ(Ｒ7)−、−ＯＮ(Ｒ7)−又は直接結合を表し；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝ＮＲ7)−、ＳＯ2又はＳＯを表し；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7を表し；
Ｇは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環であって、それが結合している環と融合したものを表し；
Ｒ1は、Ｈ又は置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル(多環式基を含む)を表し；
Ｒ2は、それが結合している環上の０〜４個の置換基を表し；
Ｒ3は、それが結合している環上の０〜４個の置換基を表し;
Ｒ7は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｊ−シクロアルキル、Ｊ−ヘテロシクリル、Ｊ−アリール、Ｊ−ヘテロアリールを表し；
Ｒ8は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し；そして
Ｊは、各出現につき独立に、ＣＫ2、ＮＫ、Ｏ及びＳより選択する０〜８ユニットを有する鎖を表す(ここに、Ｋは、各出現につき独立に、Ｈ又は低級アルキルを表す)}。
【請求項１８】
Ｚ及びＸの少なくとも１つが、直接結合でない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、アミド、尿素又はスルホンアミドを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘが、−Ｎ(Ｒ8)−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択され、好ましくはＮＨを表す、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ1が、適宜１〜５個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール環を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ1上の置換基を、ニトロ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アシルアミノ(例えば、Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−)、アルコキシ、アルキルアミノ、置換された又はされてないシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び該アリール若しくはヘテロアリール環に融合されたヘテロアリールから選択する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ2が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファミル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、Ｊ−Ｒ8、Ｊ−ＯＨ、Ｊ−低級アルキル、Ｊ−低級アルケニル、Ｊ−Ｒ8、Ｊ−ＳＨ、Ｊ−ＮＨ2、上記の保護形態から選択する１〜４個の置換基を表し、又は任意の２つのＲ2が、単環式若しくは多環式構造中に２回以上現れる場合には、一緒に、４〜８員のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ2が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、置換された又はされてないシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はＧと融合したヘテロアリール、及び置換された又はされてない低級アルキルより選択する１〜４個の置換基を表す、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
細胞が、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進の表現型を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
ヘッジホッグアンタゴニストが、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進媒介のシグナル変換を、１μＭ以下のＥＤ50で阻害する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
ヘッジホッグアンタゴニストが、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進媒介のシグナル変換を、１ｎＭ以下のＥＤ50で阻害する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
細胞を、イン・ビトロでヘッジホッグアンタゴニストと接触させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
細胞を、イン・ビボでヘッジホッグアンタゴニストと接触させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
ヘッジホッグアンタゴニストを、治療又は化粧応用の部分として投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
治療又は化粧用応用を、神経組織、骨及び軟骨組織の形成及び修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝及び他の原始腸管から生じる臓器の調節、造血機能の調節、並びに皮膚及び毛の成長の調節よりなる群から選択する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
無菌の製薬用賦形剤及び下記の一般式(Ｉ)により表される化合物を含む医薬製剤：
【化３】
2005507860.tif 000003
{式中、原子価と安定性が許せば、
Ｘ及びＺは、独立に、−Ｎ(Ｒ7)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−(Ｒ7)Ｎ−Ｎ(Ｒ7)−、−ＯＮ(Ｒ7)−又は直接結合を表し；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝ＮＲ7)−、ＳＯ2又はＳＯを表し；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7を表し；
Ｇは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環であって、それが結合している環と融合したものを表し；
Ａｒは、置換された又はされてないアリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ1は、Ｈ又は置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル(多環式基を含む)を表し；
Ｒ2は、それが結合している環上の０〜４個の置換基を表し；
Ｒ7は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｊ−シクロアルキル、Ｊ−ヘテロシクリル、Ｊ−アリール、Ｊ−ヘテロアリールを表し；
Ｒ8は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し；そして
Ｊは、各出現につき独立に、ＣＫ2、ＮＫ、Ｏ及びＳより選択する０〜８ユニットを有する鎖を表す(ここに、Ｋは、各出現につき独立に、Ｈ又は低級アルキルを表す)}。
【請求項３３】
無菌の製薬用賦形剤及び下記の一般式(ＩＩ)により表される化合物を含む医薬製剤：
【化４】
2005507860.tif 000004
{式中、原子価と安定性が許せば、
Ｘ及びＺは、独立に、−Ｎ(Ｒ7)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−(Ｒ7)Ｎ−Ｎ(Ｒ7)−、−ＯＮ(Ｒ7)−又は直接結合を表し；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝ＮＲ7)−、ＳＯ2又はＳＯを表し；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7を表し；
Ｇは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環であって、それが結合している環と融合したものを表し；
Ｒ1は、Ｈ又は置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル(多環式基を含む)を表し；
Ｒ2は、それが結合している環上の０〜４個の置換基を表し；
Ｒ3は、それが結合している環上の０〜４個の置換基を表し;
Ｒ7は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｊ−シクロアルキル、Ｊ−ヘテロシクリル、Ｊ−アリール、Ｊ−ヘテロアリールを表し；
Ｒ8は、各出現につき独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し；そして
Ｊは、各出現につき独立に、ＣＫ2、ＮＫ、Ｏ及びＳより選択する０〜８ユニットを有する鎖を表す(ここに、Ｋは、各出現につき独立に、Ｈ又は低級アルキルを表す)}。
【請求項３４】
細胞が、ｐｔｃ機能欠損、ヘッジホッグ機能亢進又はスムースンド機能亢進の表現型を有する、請求項１〜１７に記載の方法。