【手続補正書】
【提出日】平成17年12月2日(2005.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ
【化１】
2001527066.tif 000001
〔式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基のうち２個は互いに独立して同一または異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニルオキシ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5b−ＳＯ2−Ｒ6a、−Ｓ−Ｒ6b、−ＳＯn−Ｒ6c（ここで、ｎは１または２である）、−ＳＯ2−ＮＲ5aＲ5b、−ＣＮまたは−ＣＯ−Ｒ7であり、そしてＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基の他の２個は水素であり；
Ｒ5aは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ホルミル、((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、フェニルカルボニル−、フェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−またはフェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−であり；
Ｒ5bは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり；
Ｒ6aは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはフェニル−ＮＨ−であり；
Ｒ6bは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり；
Ｒ6cはヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり；
Ｒ7はヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−ま
たは−ＮＲ5aＲ5bであり；
ここで、すべての基Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7は分子中に１個よりも多く存在する場合、それぞれ互いに独立して同一または異なり；
またＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7基に存在するフェニルは未置換フェニル基、あるいは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＮからなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基を意味し；
Ｒ2およびＲ3基の一方は−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、
あるいはＲ2およびＲ3は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(−ＣＯ−Ｒ20)−ＣＨ2−(ここで、Ｒ20はフェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジルまたはピリジル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、フェニル基はそれぞれ未置換であるか、またはＲ15aにより置換され、そしてピリジル基はそれぞれ未置換であるか、または窒素原子でＲ14により置換される)の基を形成し；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ8は−ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ10または−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ8基が分子中に１個よりも多く存在する場合は、互いに独立して同一または異なり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはアミノカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり；
Ｒ10は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル−、フェニル、ナフチル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジルまたはＨｅｔ基であり、ここで(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル−基、それぞれのフェニルおよびナフチル基は未置換であるか、または１、２または３個の同一または異なる基Ｒ11により置換され、ピリジル基は未置換であるか、または窒素原子でＲ14により置換され、そしてＨｅｔは未置換であるか、またはＲ15aにより置換され；
あるいはＲ9およびＲ10はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、環中に別の窒素原子を含有しうる未置換のまたはＲ15aもしくは−ＣＯ−Ｒ7により置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し；
Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５−員または６−員の飽和複素環式環基であり；
Ｒ11は−Ｎ(Ｒ12)2、−ＯＲ12、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ13)2、−ＣＯ−Ｒ7、Ｒ15b、(Ｃ1−Ｃ14)−アルキル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異なる基Ｒ15bにより置換されるフェニル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異なる基Ｒ15bにより置換されるナフチル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異なる基Ｒ15bにより置換され、そして／または窒素原子でＲ14により置換されるキノリニル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異なる基Ｒ15bにより置換され、そして／または窒素原子でＲ14により置換されるイソキノリニル、未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換されるピリジル、あるいは未置換のまたはＲ15aにより置換されるＨｅｔであり、またＲ11基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
それぞれのＲ12基は他のＲ12基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチル、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはピペリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、ここでピロリジニル基およびピペリジニル基はそれぞれ未置換であるか、または窒素原子でフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＲ15aにより置換され；
それぞれのＲ13基は他のＲ13基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチルまたはナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、あるいは２個のＲ13基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に別の窒素原子または酸素原子を含有することができ、環中の別の窒素原子は未置換のまたは
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−により置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ14は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であり、ここでＲ14に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、複素環式基の窒素原子におけるこれらの基による置換はカウンターイオンとしてＸ-を有する陽電荷の基をもたらし；あるいはＲ14はオキシドであり、複素環式基の窒素原子におけるこの置換はＮ−オキシドをもたらし；またＲ14基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
Ｒ15aは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原子に結合しており、またＲ15a基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
Ｒ15bは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＯ−ＯＲ18、−(ＣＨ2)t−ＣＯ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、ここでアルキルはフルオロにより１、２、３、４、５、６または７回置換されていてもよく、またＲ15b基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
ｔは０、１、２または３であり、ここで数字ｔは分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
それぞれのＲ16基は他のＲ16基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であり、ここでＲ16に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16基を含有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
それぞれのＲ16a基は他のＲ16a基と独立して(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ）カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでＲ16aに存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16a基を含有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
それぞれのＲ17基は他のＲ17基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、フェニルカルボニル−、フェノキシカルボニル−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−またはアミノであり、さらに−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17および−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17基において２個のＲ17基はそれらが結合しているＣ(＝Ｎ)−ＮＨ基と一緒になって５−員または６−員の複素環式環を形成することができ、Ｒ17に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ17基を含有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
それぞれのＲ18基は他のＲ18基と独立して水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ａは直接結合、飽和のまたは二重結合もしくは三重結合を含有する２価の−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−基、−ＣＯ−、−ＳＯr−(ここで、ｒは１または２である)、−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、窒素はＲ4に結合している)であり；
Ｒ4は１個のＲ15c基により置換され、さらに(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢ
ｒからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されうるフェニルであり、あるいはＲ4は未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換されるピリジルであり、あるいはＲ4はＲ15dにより置換されるＨｅｔ基であり；
Ｒ15cは−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり；
Ｒ15dは((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原子に結合しており；そして
Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである〕の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】  Ａは二価の−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−基である、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】  Ｒ4は１個のＲ15c基により置換されるフェニルである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１または請求項２記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】  Ｒ15cは−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17である、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】  Ａはメチレン基−ＣＨ2−であり、Ｒ4はメタ位で−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17により置換されるフェニルである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】  Ｒ3は−ＣＯ−Ｒ8である、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】  Ｒ2は水素、ＣｌまたはＢｒである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】  Ｒ1cおよびＲ1d基は水素である、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】  Ｒ1aおよびＲ1b基の一方は水素であり、他方は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−および−ＮＨＲ5aからなる群より選択される、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】  式VIIの化合物を式ＨＲ8′の化合物と縮合させて式VIIIの化合物を得、そして場合により式VIIIの化合物を式Ｉの化合物に変換する〔
【化２】
2001527066.tif 000002
（式中、Ｒ8′基は同一または異なって請求項１〜９で定義されたＲ8の意味を有することができるが、Ｒ8′の官能基はその後Ｒ8に存在する最終官能基に変換される基の形態で存在することもでき；Ｒ40基は−Ａ−Ｒ4基であるか、またはその後−Ａ−Ｒ4基に変換される基であり；−ＣＯＲ41基は同一または異なってカルボン酸基またはその誘導体であり；そしてＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基は請求項１〜９で定義された通りであり、あるいはそれらの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することもできる）〕
ことからなる請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１１】  １種以上の請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１２】  請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する薬剤。
【請求項１３】  請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有するＸａ因子阻害剤。
【請求項１４】  請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する血餅形成阻害剤。
【請求項１５】  請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する心臓血管疾患または血栓塞栓症の治療または予防のための薬剤。
【請求項１６】  請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する血栓症、心筋梗塞、狭心症、再発狭窄症または再閉塞の治療または予防のための薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
Ｒ11は−ＮＨＲ12、−ＯＲ12、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ13)2、−ＣＯ−Ｒ7、Ｒ15b、シクロヘキ
シル、未置換のまたはＲ15bにより置換されるフェニル、未置換のまたはＲ15bにより置換されるナフチル、未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換されるピリジル、あるいは未置換のまたはＲ15aにより置換されるＨｅｔであり、またＲ11基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
Ｒ12は水素、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはピペリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、ここでピロリジニル基およびピペリジニル基はそれぞれ未置換であるか、または窒素原子でフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＲ15aにより置換され；
それぞれのＲ13基は他のＲ13基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、あるいは２個のＲ13基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に別の窒素原子または酸素原子を含有することができ、環中の別の窒素原子は未置換のまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−により置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ14は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であり、ここでＲ14に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、ピリジル基の窒素原子におけるこれらの基による置換はカウンターイオンとしてＸ-を有するピリジニウム基をもたらし；あるいはＲ14はオキシドであり、ピリジル基の窒素原子におけるこの置換はピリジンＮ−オキシドをもたらし；またＲ14基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
したがって、Ｒ8′基とその中に含まれるＲ9′およびＲ10′基はそれぞれ上記で定義されたＲ8、Ｒ9およびＲ10の意味を有することができ、さらにＲ8′、Ｒ9′およびＲ10′基の官能基はその後最終基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に変換される基の形態で存在することができる、すなわち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護形態で存在することができる。前駆体基の例は後の段階でカルボン酸誘導体に変換されるか、または還元によりアミノメチル基に変換されるか、または接触水素添加のような還元によりアミノ基に変換されるシアノ基である。