【手続補正書】
【提出日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2005538925.tif 000001
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、炭素原子２〜７個のアルキニル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；ここで、Ｒ1またはＲ2のアルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2またはフェニルで置換されていてもよく；ただし、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つはヒドロキシルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、各々、独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、炭素原子２〜７個のアルケニル、炭素原子２〜７個のアルキニル、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環であり；ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7のアルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2またはフェニルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ4またはＲ5のフェニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２〜７個のアルキルカルボニル、またはベンゾイルから選択される同一または異なる置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい］
を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ6およびＲ7が各々独立して水素またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が水素またはフッ素である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ハロゲン、炭素原子２〜７個のアルケニル、−ＣＮ、フリル、またはチエニルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素ではない、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がシアノ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、ビニル、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルから選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が水素またはハロゲンである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ハロゲンまたはヒドロキシルである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がヒドロキシルまたはハロゲンである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がヒドロキシである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が水素またはハロゲンである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の化合物のうちの１つである、請求項１記載の化合物：
ａ）  ６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｂ）  ９−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｃ）  ２,８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１２−カルボニトリル；
ｄ）  ９−フルオロ−２,８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１２−カルボニトリル；
ｅ）  １−クロロ−２,８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１２−カルボニトリル；
ｆ）  １−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｇ）  １２−ブロモ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｈ）  １２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｉ）  １２−ブロモ−９−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｊ）  １２−クロロ−９−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｋ）  １２−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｌ）  １１−クロロ−１２−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｍ）  １２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｎ）  １２−ビニル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｏ）  １２−エチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｐ）  １２−チエン−３−イル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｑ）  １２−チエン−２−イル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｒ）  １２−ブチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｓ）  １２−プロピル−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−２,８−ジオール；
ｔ）  ６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１,８−ジオール；
ｕ）  １２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１,８−ジオール；
ｖ）  １２−ブロモ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１,８−ジオール；
ｗ）  １,８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１２−カルボニトリル；
ｘ）  ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１,８−ジオール；
ｙ）  ４−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−１,８−ジオール；
またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
６Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｈ]クロメン−８−オールまたはその医薬上許容される塩である化合物。
【請求項１５】
前立腺炎または間質性膀胱炎の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎、または大腸炎の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項１７】
前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮体癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、大腸癌、神経膠腫または星状芽細胞腫の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項１８】
コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ(ａ)、またはＬＤＬレベルを低下させることを必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその低下方法、高コレステロール血症；高脂血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄、または血管攣縮の阻害もしくは治療を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその阻害または治療方法；または免疫媒介血管損傷に進行する細胞事象からの血管壁損傷の阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項１９】
認知増強または神経保護を必要とする、ヒトを除く哺乳動物における認知増強または神経保護をもたらす方法；または老年痴呆、アルツハイマー病、認知低下、脳卒中、不安、または神経変性障害の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２０】
フリーラジカル誘発性疾患状態の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２１】
膣または外陰萎縮症；萎縮性膣炎；膣の乾燥；掻痒症；性交疼痛症；排尿障害；頻尿；尿失禁；尿路感染症の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む方法。
【請求項２２】
血管運動性症状の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２３】
受胎の阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２４】
関節炎の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２５】
関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、または脊椎関節症である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
関節腫脹または侵食の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法；または関節鏡検査方法または外科的方法に対して二次的な関節損傷の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２７】
乾癬または皮膚炎の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２８】
虚血、再灌流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック、黄斑変性症またはII型糖尿病の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項２９】
子宮内膜症の治療または阻害を必要とする、ヒトを除く哺乳動物におけるその治療または阻害方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を与えることを含む、方法。
【請求項３０】
請求項１〜１４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬担体を含む、前立腺炎または間質性膀胱炎の治療または阻害のための、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎または大腸炎の治療または阻害のための、前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮体癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、大腸癌、神経膠腫または星状芽細胞腫の治療または阻害のための、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ(ａ)またはＬＤＬレベルを低下させるための、高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄または血管攣縮の阻害もしくは治療のための、免疫媒介血管損傷に進行する細胞事象からの血管壁損傷の阻害のための、認知増強または神経保護をもたらすための、老年痴呆、アルツハイマー病、認知低下、脳卒中、不安または神経変性障害の治療または阻害のための、フリーラジカル誘発性疾患状態の治療または阻害のための、膣もしくは外陰萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒症、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿失禁または尿路感染症の治療または阻害のための、血管運動性症状の治療または阻害のための、受胎の阻害のための、関節炎の治療または阻害のための、関節腫脹または侵食の治療または阻害のための、関節鏡検査方法または外科的方法に対して二次的な関節損傷の治療または阻害のための、乾癬または皮膚炎の治療または阻害のための、虚血、再灌流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック、黄斑変性症またはII型糖尿病の治療または阻害のための、または子宮内膜症の治療または阻害のための医薬組成物。
【請求項３１】
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2005538925.tif 000002
［式中、Ｒは炭素原子１〜６個のアルキル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１の定義と同じである］
で示される化合物を脱アルキルして式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｂ）式ＩＩＩ：
【化３】
2005538925.tif 000003
［式中、Ｒ'は、アシル基、例えば、アセチルのような炭素原子２〜７個のアルカノイルであり、Ｒ11は、Ｒ1またはアシルオキシ基、例えば、アセチルのような炭素原子２〜７個のアルカノイルであり、Ｒ12は、Ｒ2またはアシルオキシ基、例えば、アセチルのような炭素原子２〜７個のアルカノイルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、請求項１における定義と同じである］
で示される化合物を脱アシルして式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｃ）必要に応じて保護されていてもよい式ＩＶ：
【化４】
2005538925.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じである］
で示される１２−ブロモ化合物を、式：
Ｒ4−Ｌ
［式中、例えば、Ｌはボロン酸またはブチルスズ誘導体であり、Ｒ4は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環である］
で示される反応性誘導体と反応させ、いずれもの保護基を除去して、式（Ｉ）で示される対応する化合物を得ること；または
ｄ）必要に応じて保護されていてもよい請求項１において定義した式Ｉ：
【化５】
2005538925.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの少なくとも１つは水素である］
で示される化合物をハロゲン化剤でハロゲン化し、次いで、必要に応じて、脱保護して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも１つがハロゲンである式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｅ）必要に応じて保護されていてもよい請求項１において定義した式Ｉ：
【化６】
2005538925.tif 000006
［式中、Ｒ4は臭素である］
で示される化合物をニトリル化剤（例えば、シアン化亜鉛）でニトリル化し、次いで、必要に応じて、脱保護して、Ｒ4がシアノである式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｆ）式Ｉで示される塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換することまたはその逆を行うこと
のうち１つを含む、請求項１において定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。