【手続補正書】
【提出日】平成17年6月21日(2005.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を調製するための方法であって、ＳＡＨＡの粗製の調製物を、メタノールおよび水の混合物から再結晶化させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、方法。
【請求項３】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）であって、ＳＡＨＡの粗製の調製物を、メタノールおよび水の混合物から再結晶化させる工程を包含する方法によって得られ得る、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）。
【請求項４】
請求項３に記載のＳＡＨＡであって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、ＳＡＨＡ。
【請求項５】
ＳＡＨＡの粗製の調製物をメタノールおよび水の混合物から再結晶化させる工程を包含する方法によって得られ得るＳＡＨＡの物理的特徴を有する、ＳＡＨＡの結晶形態。
【請求項６】
請求項５に記載のＳＡＨＡの結晶形態であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、ＳＡＨＡの結晶形態。
【請求項７】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を合成するための方法であって、以下の工程：
ａ．スベリン酸とアニリンとを反応させて、以下の構造：
【化１】
2005525369.tif 000001
を有するスベルアニリン酸またはその塩を形成する、工程；
ｂ．スベルアニリン酸とメタノールとを反応させて、以下の構造：
【化２】
2005525369.tif 000002
を有するスベルアニリン酸メチルを形成する工程；
ｃ．該スベルアニリン酸メチルとヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、反応混合物中に粗製のスベロイルアニリドヒドロキサム酸を形成する工程；および
ｄ．メタノールおよび水の混合物から該ＳＡＨＡの粗製の調製物を再結晶化させる工程、
を包含する方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、工程（ｃ）が、さらに、以下の工程：
（１）ナトリウムメトキシドを前記反応混合物に添加して、透明な溶液を得る工程；および
（２）氷酢酸を該透明な溶液に添加して、ＳＡＨＡを含む沈殿物を形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項１０】
以下の工程：
ａ．スベリン酸とアニリンとを反応させて、以下の構造：
【化３】
2005525369.tif 000003
を有するスベルアニリン酸またはその塩を形成する、工程；
ｂ．スベルアニリン酸とメタノールとを反応させて、以下の構造：
【化４】
2005525369.tif 000004
を有するスベルアニリン酸メチルを形成する工程；
ｃ．該スベルアニリン酸メチルとヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、反応混合物中に粗製のスベロイルアニリドヒドロキサム酸を形成する工程；および
ｄ．メタノールおよび水の混合物から該ＳＡＨＡの粗製の調製物を再結晶化させる工程、
を包含する方法によって得られ得る、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）。
【請求項１１】
請求項１０に記載のＳＡＨＡであって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、ＳＡＨＡ。
【請求項１２】
以下の工程：
ａ．スベリン酸とアニリンとを反応させて、以下の構造：
【化５】
2005525369.tif 000005
を有するスベルアニリン酸またはその塩を形成する、工程；
ｂ．スベルアニリン酸とメタノールとを反応させて、以下の構造：
【化６】
2005525369.tif 000006
を有するスベルアニリン酸メチルを形成する工程；
ｃ．該スベルアニリン酸メチルとヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、反応混合物中に粗製のスベロイルアニリドヒドロキサム酸を形成する工程；および
ｄ．メタノールおよび水の混合物から該ＳＡＨＡの粗製の調製物を再結晶化させる工程、
を包含する方法によって得られ得るＳＡＨＡの物理的特徴を有する、ＳＡＨＡの結晶形態。
【請求項１３】
請求項１２に記載のＳＡＨＡであって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、ＳＡＨＡ。
【請求項１４】
投与後少なくとも２時間の期間にわたって、少なくとも約１０ｎＭの平均血漿濃度のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを生成する際に有用な医薬の調製のためのＨＤＡＣインヒビターの使用方法。
【請求項１５】
投与後少なくとも２時間の期間にわたって、被験体中で少なくとも約１０ｎＭの平均血漿濃度のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを生成し、それによって、該被験体中の新生物細胞の最終分化を選択に誘導する際に有用な医薬の調製のためのＨＤＡＣインヒビターの使用方法。
【請求項１６】
投与後少なくとも２時間の期間にわたって、被験体中で少なくとも約１０ｎＭの平均血漿濃度のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを生成し、それによって、該被験体中の腫瘍細胞の最終分化を誘導する際に有用な医薬の調製のためのＨＤＡＣインヒビターの使用方法。
【請求項１７】
投与後少なくとも２時間の期間にわたって、被験体中で少なくとも約１０ｎＭの平均血漿濃度のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを生成し、それによって、該被験体中の新生物細胞の細胞増殖停止を誘導する際に有用な医薬の調製のためのＨＤＡＣインヒビターの使用方法。
【請求項１８】
投与後少なくとも２時間の期間にわたって、被験体中で少なくとも約１０ｎＭの平均血漿濃度のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターを生成し、それによって、該被験体中の新生物細胞のアポトーシスを誘導する際に有用な医薬の調製のためのＨＤＡＣインヒビターの使用方法。
【請求項１９】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、投与後少なくとも１０時間の期間にわたって、インビボで少なくとも約１０ｎＭの平均血漿濃度の前記ＨＤＡＣインヒビターが生成される、方法。
【請求項２０】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記医薬が、約２５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間の合計の毎日の投薬量の前記ＨＤＡＣインヒビターを提供する、方法。
【請求項２１】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記医薬が、２００ｍｇの合計の毎日の投薬量の前記ＨＤＡＣインヒビターを提供する、方法。
【請求項２２】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記医薬が、約４００ｍｇの合計の毎日の投薬量の前記ＨＤＡＣインヒビターを提供する、方法。
【請求項２３】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）：
【化７】
2005525369.tif 000007
である、方法。
【請求項２４】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、以下の構造：
【化８】
2005525369.tif 000008
によって表されるピロキサミドである、方法。
【請求項２５】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、以下の構造：
【化９】
2005525369.tif 000009
によって表され、
ここで、Ｒ３およびＲ４が、独立して、置換または非置換の、分枝または非分枝のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはピリジン基、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、またはピリジン基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒に結合して、ピペリジン基を形成し；Ｒ２は、ヒドロキシアミノ基であり；そしてｎは、５〜８の整数である、
方法。
【請求項２６】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法のであって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、構造：
【化１０】
2005525369.tif 000010
によって表され、
ここで、Ｒは、置換または非置換のフェニル、ピペリジン、チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンであり、そしてｎは、４〜８の整数である、方法。
【請求項２７】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、構造：
【化１１】
2005525369.tif 000011
によって表され、
ここで、Ａは、アミド部分であり、Ｒ１およびＲ２は、各々、置換または非置換のアリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ナフチル、ピリジンアミノ、９−プリン−６−アミノ、チアゾールアミン、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される；Ｒ４は、水素、ハロゲン、フェニルまたはシクロアルキル部分であり、そしてｎは、３〜１０の整数である、方法。
【請求項２８】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、請求項１、２、７、８または９のいずれか一項に記載の方法によって得られ得るスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）である、方法。
【請求項２９】
請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、請求項３、４、５、６、１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）である、方法。
【請求項３０】
経口投与のための薬学的組成物であって、以下：
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物；
微結晶セルロース；
クロスカルメロースナトリウム；および
ステアリン酸マグネシウム、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の組成物であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）
【化１２】
2005525369.tif 000012
である、組成物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の組成物であって、以下：
５０〜７０重量％の前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物；
２０〜４０重量％の微結晶セルロース；
５〜１５重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、
を含む、組成物。
【請求項３３】
請求項３０に記載の組成物であって、約５０〜２００ｍｇの前記ＨＤＡＣインヒビターを含む、組成物。
【請求項３４】
請求項３０に記載の組成物であって、ゼラチンカプセル内に含まれる、組成物。
【請求項３５】
経口投与のための薬学的組成物であって、以下：
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物；
微結晶セルロース；
クロスカルメロースナトリウム；および
ステアリン酸マグネシウム、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成物であって、以下：
５０〜７０重量％のＳＡＨＡまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物；
２０〜４０重量％の微結晶セルロース；
５〜１５重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、
を含む、組成物。
【請求項３７】
請求項３５に記載の組成物であって、約５０〜２００ｍｇのＳＡＨＡを含む、組成物。
【請求項３８】
請求項３５に記載の組成物であって、ゼラチンカプセル内に含まれる、組成物。
【請求項３９】
請求項３０に記載の組成物であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、メタノールおよび水の混合物から、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）の粗製の調製物を再結晶化させる工程を包含する方法によって得られ得るＳＡＨＡである、組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、組成物。
【請求項４１】
請求項３０に記載の組成物であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、メタノールおよび水の混合物から、ＳＡＨＡの粗製の調製物を再結晶化させる工程を包含する方法によって得られ得るＳＡＨＡの物理的特徴を有するＳＡＨＡの結晶形態である、組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の組成物であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、組成物。
【請求項４３】
請求項３０に記載の組成物であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、以下の工程：
ａ．スベリン酸とアニリンとを反応させて、以下の構造：
【化１３】
2005525369.tif 000013
を有するスベルアニリン酸またはその塩を形成する、工程；
ｂ．スベルアニリン酸とメタノールとを反応させて、以下の構造：
【化１４】
2005525369.tif 000014
を有するスベルアニリン酸メチルを形成する工程；
ｃ．該スベルアニリン酸メチルとヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、反応混合物中に粗製のスベロイルアニリドヒドロキサム酸を形成する工程；および
ｄ．メタノールおよび水の混合物から該ＳＡＨＡの粗製の調製物を再結晶化させる工程、
を包含する方法によって得られ得るスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）である、組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、組成物。
【請求項４５】
請求項３０に記載の組成物であって、前記ＨＤＡＣインヒビターが、以下の工程：
ａ．スベリン酸とアニリンとを反応させて、以下の構造：
【化１５】
2005525369.tif 000015
を有するスベルアニリン酸またはその塩を形成する、工程；
ｂ．スベルアニリン酸とメタノールとを反応させて、以下の構造：
【化１６】
2005525369.tif 000016
を有するスベルアニリン酸メチルを形成する工程；
ｃ．該スベルアニリン酸メチルとヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、反応混合物中に粗製のスベロイルアニリドヒドロキサム酸を形成する工程；および
ｄ．メタノールおよび水の混合物から該ＳＡＨＡの粗製の調製物を再結晶化させる工程、
を包含する方法によって得られ得るＳＡＨＡの物理的特徴を有するＳＡＨＡの結晶形態である、組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の組成物であって、前記メタノールおよび水の混合物が、約２：１のメタノール／水混合物である、組成物。