【手続補正書】
【提出日】平成18年4月14日(2006.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）：
【化１】
2002512227.tif 000001
の化合物のエナンチオマー混合物を分割する工程を含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法。
【請求項２】  エナンチオマーの分割が、その混合物をＬ−ピログルタミン酸で処理することによって行なわれる、請求項１記載の製造法。
【請求項３】  式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーのラセミ混合物を含む、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】  Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール 又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解し、要すれば塩を形成させることを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物の製造法。
【請求項５】  （ａ）６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物を分割してＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を得、（ｂ）Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解し、要すれば塩を形成させることを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を製造する、請求項１〜４のいずれか記載の製造法。
【請求項６】  式（Ｉ）の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールが４−シアノフェニルヒドラジンと４−メチルアミノシクロヘキサノン又はその保護誘導体を反応させることによって得られたものである、請求項１〜５のいずれか記載の製造法。
【請求項７】  ４−メチルアミノシクロヘキサノンの保護誘導体が４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタール塩酸塩である、請求項６記載の製造法。
【請求項８】  ４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタール塩酸塩が１,４−シクロヘキサンジオンモノ−２,２−ジメチルトリメチレンケタールとメチルアミンを反応させることによって得られたものである、請求項７記載の製造法。
【請求項９】  製造法が明細書に記載の工程（ｉ）〜（iv）を含み、要すれば塩を形成させる、請求項１〜８の何れか記載の製造法。
【請求項１０】  式（II）：
【化２】
2002512227.tif 000002
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】   Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール Ｌ−ピログルタメート。
【請求項１２】  式：
【化３】
2002512227.tif 000003
の化合物のエナンチオマー混合物の分割におけるピログルタミン酸の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２には、上記化合物を含む、ある種のカルバゾール誘導体のエナンチオマーが記載されている。記載されているエナンチオマーは：
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール;
Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール；
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール;
Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール;
およびそれらの３つの塩および溶媒和物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
インドールニトリルエナンチオマー混合物の分割は、Ｌ−ピログルタミン酸の使用によって、有利に達成されることが見出された。実際、Ｄ−ピログルタミン酸の使用が”悪い”エナンチオマーを与える一方、Ｌ−ピログルタミン酸が所望のエナンチオマーを好収率で与えることは、驚くべき発見である。Ｌ−ピログルタミン酸の使用は、また、天然に生ずる形であるから、Ｄ−形よりもかなり安価であり、この点でも経済的に有利である。光学的活性酸との反応によるキラル塩の形成は、適当な溶媒(例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール)中、０〜１００℃の温度で実施すればよい。所望のエナンチオマーは、常套の方法で結晶化することによって得られる。結晶化は、自然に行なわれてもよく、又、ある場合には、結晶核の添加が必要であろう。反応混合物は、望ましくは酢酸によって処理されるが、これは結晶化が始まった後が好ましい。この操作は、好ましいエナンチオマーの選択的結晶化を容易にする利点があることが見出された。得られたＬ−ピログルタミン酸塩は、水性メタノールから、より好ましくは水性エタノールから再結晶して、生成物の光学的純度を高めるのが望ましい。キラル塩は、標準の方法により遊離塩基に変換して、(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールを与え得る。必要とあれば、この化合物をイン・シチュ(in situ)で直接反応させて、対応するカルボキシアミド化合物を形成させてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
従って、本発明は、さらなる態様においてＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解することを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物の製造法を提供するものである。当業者にとって明らかなように、ニトリルを加水分解すると、使用した条件により、アミド又はカルボン酸のいずれかが得られる。従って、本発明方法において、加水分解条件は、カルボン酸よりもアミドを与えるように選択されるべきである。好ましくは、加水分解は、酢酸と三フッ化ホウ素(ＢＦ3)／酢酸コンプレックスを用いて実施される。使用され得る加水分解の他の手段は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリの存在下、アルコールのような溶媒中、過酸化水素を含むものであるか、又はギ酸と臭化水素酸又は塩化水素酸を含むものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
上記反応は、適当な溶媒、例えばアルコールまたはその混合物（例えば、工業用変性アルコールまたはメタノール）中で、例えばパラジウム-炭素を用いる触媒的水素化によって行うのが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
式(Ｖ)のケト−ケタールからＲ−(＋)-６-カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールへの完全な合成経路は、以下のとおりである：
【化９】
2002512227.tif 000004
上記各工程に対する好ましい反応条件は、以下のとおりである：
（i）ＩＭＳ、ＭｅＮＨ2、Ｐｄ‐Ｃ、それからＴＨＦ、ＨＣｌ、０-１０℃、例えば０-５℃または好ましくは５-１０℃（収率：７７-９４％理論値）；
（ii）ＨＣｌ(aq)、８０-９０℃、好ましくは８５-９０℃、続いて０-５℃、それからＮａＯＨ（aq)、ＴＨＦに続いて０−５℃（収率：６２−８５％理論値）；
（iii）ＭｅＯＨ、L-ピログルタミン酸（Ｌ-ＰＧＡ）、ＡｃＯＨ、５０℃または好ましくは還流後、０−５℃、次いで水性ＭｅＯＨまたは好ましくはＥｔＯＨ（エタノール）から再結晶（収率：１４−３０％理論値）；
（iv）ＡｃＯＨ、ＢＦ3（ＡｃＯＨ）２、９０−９５℃、それからＮａＯＨ、ＢｕＯＨ、次いでＮａ2ＣＯ3または好ましくは水で洗浄（収率：７０-１００％理論値）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
（ｂ）再結晶化
工程（ａ）において製造した中間体グレードのピログルタミン酸塩(１４７.４ｇ)を水(１２０.６ml)および９６％ エタノール(３６３ml)と混合し、そのスラリーを撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その還流溶液に９６％ エタノール(１.０３L)をさらに３０分間加えた後、その混合物に結晶種を入れた。その混合物を０−５℃に２時間冷却し、さらに１−２時間放置した。固体を濾過により単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩(１２３.２ｇ)をＨＰＬＣ分析によりee＞９８％で得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
段階１
反応容器(ＲＶ２；表示容量１００Ｌ；作業容量約１３０Ｌ)に、５％ パラジウム−炭素(５０％ ｗ／ｗ ペースト、１.２５kg)、続いて１,４−シクロヘキサンジオン モノ−２−(２'２'−ジメチルトリメチレン)ケタール(ケトケタール)(１２５kg)を充填した。次いで、その反応容器を窒素でパージした後、ＩＭＳ(工業用変性アルコール；７５Ｌ)を加えた。次いで、ケトケタールが全て溶解するまで、その反応物を３０分間撹拌した。次いで、メチルアミンのエタノール溶液(３３％ ｗ／ｖ、２.６mol当量、１５.５Ｌ)を充填して、反応の完了がガスクロマトグラフィー(ＧＣ)で確認されるまで(約１２−１４時間)、その結果得られた混合物を１気圧の水素下に２０〜２５℃で撹拌した。１μmのフィルターを介して、もう１つの容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)へ移すことにより、触媒を濾過して取り除き、続いて、そのもう１つの容器へＩＭＳ(２×６.２５Ｌ)でラインそそぎ(line rinse)をした。合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃縮して、ＩＭＳを除去した。ＩＭＳ溶液のもう1つの部分を移す用意ができるまで、濃縮物を窒素下に２５℃未満で保持した(以下を参照)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
残留物をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２５０Ｌ)で希釈し、その溶液を減圧下に３５〜４０℃で濃縮して、ＴＨＦの一部(６２.５Ｌ)を除去した。ＴＨＦ(６２.５Ｌ)を加えてもう一度溶液を作り、６２.５Ｌを除去するための濃縮を繰り返した。次いで、その溶液を０〜５℃まで冷却して、その温度をずっと１０℃以下に維持するような速度にて濃塩酸(１.２mol当量、１２.５Ｌ)で処理した。その結果得られた混合物を０〜５℃まで冷却して、１〜２時間放置した。固体を２７" ヌッチェフィルターでの濾過により集め、ＴＨＦ(２×２５Ｌ)で置換することにより洗浄し、一定重量となるまで(典型的には一晩)減圧下に４０℃で乾燥させて、アミンケタール 塩酸塩を白色固体(溶媒含量に関して補正すると２６.９２kg、８５.５％ th、１０７.７％ ｗ／ｗ)として得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
４−シアノフェニルヒドラジン 塩酸塩(２６.２４kg)およびアミンケタール 塩酸塩(１mol当量、３８.５７kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、水(９２Ｌ)および濃塩酸(６５.６Ｌ)を充填した。その反応混合物を撹拌し、８０−９０℃に約５時間まで加熱して、プロトンＮＭＲ(以下の注を参照)によりモニターした。その反応が完了したと思われたら、その反応混合物を０−５℃まで冷却して、この温度で１時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩を濾過し、水(３×２６Ｌまたは洗液がpＨ ５より大きくなるまで)で入念に洗浄した。次いで、湿ったラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩をＲＶ３に充填して戻し、続いて、水(１６４.５Ｌ)およびＴＨＦ(６６Ｌ)を充填した。そのpＨを６Ｍ ＮaＯＨ(約３３Ｌ)でpＨ １３に調節して、その反応混合物を３０分間撹拌した。試料を取り出し、固体を濾過して取り除き、プロトンＮＭＲ(以下の注を参照)により調べて、遊離塩基が生成されたことを確実なものとした。次いで、ＴＨＦを減圧下に４０℃未満で蒸留して取り除き、その水性反応混合物を０−５℃まで冷却して、さらに１時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体を濾過により単離し、水(２×３３Ｌまたは洗液がpＨ ９未満となるまで)で置換することにより洗浄し、一定重量となるまで減圧下に５５−６０℃で乾燥させて、ラセミ体のインドールニトリルをオフホワイト色の固体(含水量に関して補正すると２５.１３kg、７２.２％ th、ヒドラジン 塩酸塩の投入量に対して６５％ ｗ／ｗ)として得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
１００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)をピログルタミン酸塩(１mol当量、５.９３kg)、酢酸(９Ｌ)および脱塩水(５mol当量、１.４８Ｌ)で充填して、撹拌すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体(６mol当量、１４.１Ｌ)を少しずつ加え、続けて、酢酸(２×３Ｌ)でライン濯ぎをして、濃厚な白色の沈殿を形成した。その撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、(温度が９５℃に達するようにして)沈殿を溶解して、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸塩の消失、並びにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物)の形成に関して、その反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら(６時間１８分)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと３０℃以下に維持しながら、２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)中の撹拌冷却(５−１０℃)脱塩水(３１Ｌ)に１２分かけて加えた。これに続けて、脱塩水(５Ｌ)でライン濯ぎをした。n−ブタノール(２９Ｌ)を加えて、その混合物を５−１０℃まで冷却した。温度をずっと３０℃以下に維持しながら、約６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(１０６Ｌ)を６１分かけて加えることにより、pＨを１４に調節した。温度を２５−３０℃に調節して、相を放置した後、分離した。水相をさらにずっと２５−３０℃にてn−ブタノール(１×２９Ｌ、１×１５Ｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物をずっと２５−３０℃にて脱塩水(５×１２Ｌ)で洗浄した。内部温度をずっと４０−５０℃に維持しながら、有機溶液を３７Ｌとなるまで減圧下に濃縮した。濃縮物をn−ブタノール(６Ｌ)中の木炭(６０ｇ)スラリーで処理して、その撹拌混合物を還流温度で２７分間加熱した。その混合物を５５−６０℃まで冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、続いて、５５−６０℃にて９６％ エタノール(１１.５Ｌ)でライン濯ぎをし、試料をＨＰＬＣ分析用に取り出して、生成物含量(３.７６kg、９２.４％ th、６３.４％ ｗ／ｗ)を測定した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関する次の段階に直接使用した。