【手続補正書】
【提出日】平成18年1月27日(2006.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、細胞障害性タンパク質コンフォーマーの抑制するための医薬組成物。
【請求項２】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、プロトフィブリル形成の防止および／または既存のプロトフィブリル沈着物の低下を含む、アミロイド関連疾患の予防のための医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物で疾患が予防される、請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
ヒト乳動物で疾患が予防される、請求項２の医薬組成物。
【請求項５】
疾患は、ALアミロイドーシス、アミロイドAアミロイドーシス、家族性トランスチレティンアミロイドーシス、アルツハイマー病、プリオン疾患、または２型糖尿病よりなる群から選択される、請求項２の医薬組成物。
【請求項６】
該３員環ポリアセンはアントラセン、フェナレンまたはフェナントレンを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項７】
該置換３員環ポリアセンはキナクリン、ニュートラルレッド、クロルプロマジン、アクリジン、アクリジンオレンジ、メチレンブルー、またはフェノチアジンを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項８】
該４員環ポリアセンはピレン、クリセン、ベンズ[a]アントラセン、ベンズ[m]アントラセン、ベンズ[c]アントラセン、またはテトラセンを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項９】
該５員環ポリアセンはベンゾ[c]フェナントレンを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項１０】
該縮合した４環式化合物はテトラサイクリンまたはドキシサイクリンを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項１１】
該縮合環およびビフェニル化合物はコンゴーレッドまたはクリサミンGまたはアマランスを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項１２】
該投与される化合物は、基本的にアントラセン、フェナントレン、キナクリン、ニュートラルレッド、クロルプロマジン、アクリジン、アクリジンオレンジ、メチレンブルー、フェノジアジン、フェノチアジン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、コンゴーレッド、ピレン、クリセン、ベンズ[a]アントラセン、ベンズ[m]アントラセン、ベンゾ[c]フェナントレン、およびテトラセンよりなる群から選択される、請求項２の医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、プロトフィブリル形成を防ぐかまたは阻害するための医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、プロトフィブリル形成を防ぐことを含む、アミロイド関連疾患を改善するための医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、プロトフィブリル形成を防ぐことを含む、β−細胞死滅を防ぐための医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、プロトフィブリル形成を防ぐことを含む、アミロイド関連疾患に罹りやすいヒトでアミロイドY関連疾患を防ぐための医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、可溶性アミリンから不溶性アミリンへの移行を防ぐための医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物を含む、細胞障害性β−コンフォーマー形成を防ぐための医薬組成物。
【請求項１９】
プロトフィブリル形成前に、３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物の有効量を含む、アミロイドーシスに関連する疾患を予防または改善するための医薬組成物。
【請求項２０】
該３員環ポリアセン、置換された３員環ポリアセン、４員環ポリアセン、５員環ポリアセン、縮合した４環式化合物、または縮合環およびビフェニル化合物は、アントラセン、フェナントレン、キナクリン、ニュートラルレッド、クロルプロマジン、アクリジン、アクリジンオレンジ、メチレンブルー、フェノジアジン、フェノチアジン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、コンゴーレッド、ピレン、クリセン、ベンズ[a]アントラセン、ベンズ[m]アントラセン、ベンゾ[c]フェナントレン、およびテトラセンを含む、請求項１２〜１９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
アミリンのβ−コンフォーマー（例えばヒトアミリン）をダウンレギュレートするのに有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）β−コンフォーマーが存在するかまたは存在しないアミリン調製物に化合物を投与する工程；
（ii）β−コンフォーマーのレベルを同定および／または測定し、こうして有効性を決定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２２】
アミリンの調製物に化合物を投与し、β−コンフォーマー形成を観察することを含む、可溶性アミリンから不溶性アミリンへの移行またはプロトフィブリルの形成により生じる、通常アミロイドに関連する毒性を阻止することができる化合物の同定方法。
【請求項２３】
アミリンのβ−コンフォーマーをダウンレギュレートするのに有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）β−コンフォーマーが存在するかまたは存在しないアミリン調製物に化合物を投与する工程；
（ii）β−コンフォーマーのレベルを同定および／または測定し、こうして有効性を決定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２４】
ランダムコイルおよび／またはα−らせんを含むコンフォメーションから、β−シートを含むコンフォメーションへのアミリンへの移行を阻害、および／または移行速度を低下させるのに有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）β−コンフォーマーが存在するかまたは存在しないアミリン調製物に化合物を投与する工程；
（ii）β−コンフォーマーのレベルを同定および／または測定し、こうして有効性を決定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２５】
膵島β−細胞変性の抑制、および／または症状の消滅に有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）β−コンフォーマーが存在するかまたは存在しないアミリン調製物に化合物を投与する工程；
（ii）β−コンフォーマーのレベルを同定および／または測定し、こうして有効性を決定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２６】
膵島β−細胞変性の抑制、および／または症状の消滅に有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）ヒトアミリンのβ−コンフォーマーを産生できる細胞に化合物を投与する工程；
（ii）細胞内のまたは細胞外のβ−コンフォーマーを同定および／またはβ−コンフォーマーのレベルを測定し、こうして有効性を決定する工程；
（iii）細胞に対して細胞障害性のβ−コンフォーマーを形成できる外因性ヒトアミリンとともに化合物を同時投与して、細胞死滅測定法により細胞の生存能力についての作用を測定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２７】
ヒトアミリンのβ−コンフォーマーをダウンレギュレートするのに有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）ヒトアミリンのβ−コンフォーマーを産生できる細胞に化合物を投与する工程；
（ii）細胞内のまたは細胞外のβ−コンフォーマーを同定および／またはβ−コンフォーマーのレベルを測定し、こうして有効性を決定する工程；
（iii）細胞に対して細胞障害性のβ−コンフォーマーを形成できる外因性ヒトアミリンとともに化合物を同時投与して、細胞死滅測定法により細胞の生存能力についての作用を測定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２８】
ランダムコイルおよび／またはα−らせんを含むコンフォメーションから、β−シートを含むコンフォメーションへのヒトアミリンの移行を阻害、および／または移行速度を低下させるのに有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）ヒトアミリンのβ−コンフォーマーを産生できる細胞に化合物を投与する工程；
（ii）細胞内のまたは細胞外のβ−コンフォーマーを同定および／またはβ−コンフォーマーのレベルを測定し、こうして有効性を決定する工程；
（iii）細胞に対して細胞障害性のβ−コンフォーマーを形成できる外因性ヒトアミリンとともに化合物を同時投与して、細胞死滅測定法により細胞の生存能力についての作用を測定する工程
を含む、上記方法。
【請求項２９】
該アミリンはヒトアミリンである、請求項２１〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
該化合物は多環式である、請求項２１〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
物理的分離、精製、単離および／または沈降により、β−コンフォーマーが同定され、および／またはβ−コンフォーマーのレベルが決定される、請求項２１〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
該アミリンは少なくとも部分的に標識および／またはタグ付けされている、請求項２１〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
該標識物またはタグは、ラジオアイソトープ、蛍光タグ、抗体、光学的検出可能、または酵素的の１つ以上を含む、請求項２１〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
親和性標識物の結合または放出により、β−コンフォーマーが同定され、および／またはβ−コンフォーマーのレベルが決定される、請求項２１〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
該親和性標識物はチオフラビン-T、ヘパリンまたはその機能性変種である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
円偏光二色性により、β−コンフォーマーが同定され、および／またはβ−コンフォーマーのレベルが決定される、請求項２１〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
電子顕微鏡により、β−コンフォーマーが同定され、および／またはβ−コンフォーマーのレベルが決定される、請求項２１〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
請求項２１〜３７のいずれか１項記載の方法により同定される化合物。
【請求項３９】
ヒトアミリンのβ−コンフォーマーをダウンレギュレートするのに有効な化合物のスクリーニング方法であって、
（ｉ）ヒトアミリンのβ−コンフォーマーを産生できる細胞に化合物を投与する工程；
（ii）非有効性の指標として細胞死滅の細胞マーカーの活性化および／またはアップレギュレーションを性状解析および／または測定し、こうして有効性を決定する工程、を含む、上記方法。
【請求項４０】
該化合物は多環式である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
該細胞マーカーはアポトーシスマーカーである、請求項３９の方法。
【請求項４２】
該細胞マーカーは壊死マーカーである、請求項３９の方法。
【請求項４３】
該細胞マーカーは、caspase8、caspase3、cJun、JNK、p21、AF1、p53の１つ以上から選択される、請求項３９の方法：。
【請求項４４】
該性状解析または測定は、caspase8、caspase3、cJun、JNK、p21、WAF1、p53の１つ以上をコードし得る少なくとも１つのmRNA種を利用する、請求項３９の方法。
【請求項４５】
該性状解析または測定は、RT-PCR、ノーザン解析、ハイブリダイゼーション、またはマイクロアレイを利用する、請求項３９の方法。
【請求項４６】
該性状解析または測定は、caspase8、caspase3、cJun、JNK、p21、WAF1、p53の１つ以上のポリペプチドを利用する、請求項３９の方法：。
【請求項４７】
請求項３９の方法により同定される化合物。