【手続補正書】
【提出日】平成17年5月13日(2005.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：Ａ（ＬＢ）n
（式中、
Ａは、ＣＤ４４に特異的な抗体分子であり、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ｂは、細胞に対して有毒な化合物であり、及び
ｎは、１〜１０の１０進数である。）
で示される化合物。
【請求項２】
前記リンカー部分が、細胞内で切断されることができる化学結合を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化学結合がジスルフィド結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記抗体分子がヒトＣＤ４４のエキソンｖ６に対して特異的である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記抗体分子が、配列番号３で示されるアミノ酸配列内のエピトープに対して特異的である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記抗体分子が、モノクローナル抗体ＶＦＦ−１８（ＤＳＭ  ＡＣＣ２１７４）又はＶＦＦ−１８の相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する組換え抗体である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記抗体分子が、配列番号４又は８で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含んでいる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記有毒化合物Ｂがメイタンシノイドである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記メイタンシノイドが式（ＩＩ）：
【化１】
2004529963.tif 000001
（式中、
Ｒ1はＨ又はＳＲ4であり、Ｒ4はメチル、エチル、直鎖アルキル、分岐アルキル、環式アルキル、単一又は置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ2はＣｌ又はＨであり、
Ｒ3はＨ又はＣＨ3であり、及び、
ｍは１、２又は３である。）
で示される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式中、Ｒ1はＨ又はＣＨ3であり、Ｒ2はＣｌであり、Ｒ3はＣＨ3であり、ｍ＝２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）： 
【化２】
2004529963.tif 000002
（式中、ＡはＣＤ４４に特異的な抗体分子であり、（Ｌ’）は任意のリンカー部分であり、ｐは１〜１０の１０進数である）で示される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが３〜４である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＤ４４ｖ６特異的抗体分子とメイタンシノイドとのコンジュゲート。
【請求項１４】
前記抗体分子が、配列番号３で示されるアミノ酸配列内のエピトープに特異的である、請求項１３に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記抗体分子が、モノクローナル抗体ＶＦＦ−１８（ＤＳＭ  ＡＣＣ２１７４）又はＶＦＦ−１８の相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する組換え抗体である、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
前記抗体分子が、配列番号４又は８で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含んでいる、請求項１３〜１５のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
前記メイタンシノイドがジスルフィド部分により抗体分子へ連結している、請求項１３〜１６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
前記メイタンシノイドが式（ＩＶ）：
【化３】
2004529963.tif 000003
で示される、請求項１３〜１７のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
ＣＤ４４ｖ６特異的抗体分子とメイタンシノイドとのコンジュゲートであって、
該抗体が配列番号４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含み、
該メイタンシノイドが式（ＩＶ）：
【化４】
2004529963.tif 000004
で示され、かつ、ジスルフィド結合を介して抗体へ連結している
ことを特徴とするコンジュゲート。
【請求項２０】
１以上のメイタンシノイド残基が抗体分子へ連結している、請求項１３〜１９のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
３〜４のメイタンシノイド残基が抗体分子へ連結している、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
前記メイタンシノイドが、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−又は−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−基を介して抗体分子へ連結する、請求項１３〜２１のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物Ａ（ＬＢ）n又は請求項１３〜２２のいずれかに記載のコンジュゲートの製造方法であって、
（ａ）１以上の遊離又は保護されたチオール基をＣＤ４４に対して特異的な抗体分子へ導入する工程、
（ｂ）工程（ａ）の抗体分子と細胞に対して有毒な化合物とを反応させる工程であって、該化合物が１以上のジスルフィド又はチオール基を有している工程、及び
（ｃ）得られたコンジュゲートを回収する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記抗体分子がＣＤ４４ｖ６に特異的である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体分子が配列番号３で示される配列内のエピトープに特異的である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記有毒化合物がメイタンシノイドである、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記メイタンシノイドが式（ＩＩ）：
【化５】
2004529963.tif 000005
（式中、
Ｒ1はＨ又はＳＲ4であり、Ｒ4はメチル、エチル、直鎖アルキル、分岐アルキル、環式アルキル、単一又は置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ2はＣｌ又はＨであり、
Ｒ3はＨ又はＣＨ3であり、及び、
ｍは１、２又は３である。）
で示される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式中、Ｒ1はＨ又はＣＨ3であり、Ｒ2はＣｌであり、Ｒ3はＣＨ3であり、ｍ＝２である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（２−ピリジル）−３−ジチオプロパン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステル、（２−ピリジル）−４−ジチオペンタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステル又は（２−ピリジル）−５−ジチオペンタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルを使用して、遊離又は保護されたチオール基を前記抗体分子へ導入する、請求項２３〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法により得られる化合物。
【請求項３１】
請求項１〜１２又は３０に記載の化合物Ａ（ＬＢ）n又は請求項１３〜２２のいずれかに記載のコンジュゲート、並びに医薬的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３２】
癌治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１２又は３０に記載の化合物Ａ（ＬＢ）n又は請求項１３〜２２のいずれかに記載のコンジュゲートの使用。
【請求項３３】
前記癌が頭頸部扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚扁平上皮細胞癌、頸部扁平上皮細胞癌、乳腺癌、肺腺癌、膵臓腺癌、大腸腺癌又は胃腺癌である、請求項３２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
更なる態様において、本発明は癌の治療方法であって、前記の医薬組成物を患者へ適用する工程を含むことを特徴とする方法に関する。特に、本発明のこの側面は癌治療を必要とする患者へ、前記の化合物又は医薬組成物の治療学的有効量を投与する工程を含むことを特徴とする方法に関する。好ましくは、癌は頭頸部扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、食道ＳＣＣ、肺ＳＣＣ、皮膚ＳＣＣ、乳腺癌（ＡＣ）、肺ＡＣ、頸部ＳＣＣ、膵臓ＡＣ、大腸ＡＣ又は胃ＡＣである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
更なる態様において、本発明は、癌治療用医薬組成物の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。より好ましくは、医薬組成物中に存在する抗体分子は、モノクローナル抗体ＶＦＦ−１８又は抗体ＶＦＦ−１８のＣＤＲを有する組換え抗体、好ましくはヒトフレームワークにおけるものである。最も好ましくは、抗体は、配列番号４又は８に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含んでいる。好ましくは、有毒化合物は式（ＩＩ）で示されるものである。好ましくは、癌は頭頸部扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、食道ＳＣＣ、肺ＳＣＣ、皮膚ＳＣＣ、乳腺癌（ＡＣ）、肺ＡＣ、頸部ＳＣＣ、膵臓ＡＣ、大腸ＡＣ又は胃ＡＣである。