【手続補正書】
【提出日】平成16年12月21日(2004.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】    明細書
【発明の名称】  ステロイド含有プラスタ並びにその製造方法およびその使用
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ゲスタゲンとの組合せでエストロゲンを経皮投与するための、下記（ａ）〜（ｅ）を含む薬用自己接着性組成物。
（ａ）２５〜９０重量％の自己接着性アクリレートコポリマー
（ｂ）１０〜９０重量％のメタクリル酸と、１０〜９０重量％のメチルメタクリレートとを含む、１〜１５重量％の膜形成用アクリレートコポリマー
（ｃ）１〜３０重量％の粘着性増強接着樹脂添加剤
（ｄ）０．２〜２．０重量％のエストロゲン
（ｅ）１〜５重量％のゲスタゲン
【請求項２】  前記自己接着性アクリレートコポリマーが、２−エチルヘキシルアクリレートと、酢酸ビニルと、ヒドロキシエチルアクリレートと、グリシジルメタクリレートとを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  前記粘着性増強接着樹脂添加剤がロジンの誘導体である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】  前記粘着性増強接着樹脂添加剤がポリテルペン樹脂である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】  凝集力増強添加剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】  前記凝集力増強添加剤が、金属イオンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】  前記金属イオンが、アルミニウムまたはチタンの金属イオンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】  前記エストロゲンが、エストラジオールの誘導体である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】  前記エストラジオールの誘導体が、１７−β−エストラジオールである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】  前記ゲスタゲンが、ノルエチステロンの誘導体である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】  前記ノルエチステロンの誘導体が、酢酸ノルエチステロンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】  １〜２０重量％の無水グリセリンを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】  請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物を含む、更年期症状の予防および治療用の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ゲスタゲンとの組み合わせでエストロゲンを経皮投与するための薬用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明の薬用組成物は、ゲスタゲンとの組合せでエストロゲンを経皮投与するための、下記（ａ）〜（ｅ）を含む薬用自己接着性組成物である。
（ａ）２５〜９０重量％の自己接着性アクリレートコポリマー
（ｂ）１０〜９０重量％のメタクリル酸と、１０〜９０重量％のメチルメタクリレートとを含む、１〜１５重量％の膜形成用アクリレートコポリマー
（ｃ）１〜３０重量％の粘着性増強接着樹脂添加剤
（ｄ）０．２〜２．０重量％のエストロゲン
（ｅ）１〜５重量％のゲスタゲン
本発明の組成物は、好ましくは、１〜２０重量％の無水グリセリンを含む。
【０００２】
作用物質の皮膚投与では、薬用物質の全身作用を目的とする。皮膚の透過性が限られていることから、この目的に適した好ましい物質は、少ない投薬量（一日の投薬量が１０ｍｇまで）で投与されるものである。
【０００３】
経口投与後、作用物質の多くが消化管粘膜の初回通過中に新陳代謝されるか、または肝臓で保持される（初回通過作用）場合、および／または、作用物質の血漿半減期が短い場合、皮膚投与が有用である。対照的に、アレルギーを引き起こす可能性の高い物質や、局部的に刺激する作用を有するものは不適当である。基本的必要条件が満たされている場合、皮膚投与は経口投与に代わるべき手段である。
【０００４】
本発明は、一定期間に渡って一以上の薬用物質を所定の割合で継続的に一定の部位に放出する作用物質含有デバイスに関する。このようなデバイスは、厳密な治療プログラムを特徴とし、治療システムと呼ばれる。本発明によるシステムは貼付剤として皮膚に接着させ、全身効果を実現することから、本文脈において前記システムは、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）と呼ばれている。
【０００５】
本発明は、薬用物質の高生物学的利用能をもたらす、高度作用製剤に関する。これは、消化管を避けることにより、薬用物質の有効性が胃内容排出率や腸管運動性に依存せず、全身作用前除去（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）が大幅に削減されることにより達成される。
【０００６】
薬用物質の作用は、一定の遅延は生じるが、単に製剤を除去するだけでいつでも停止させることができる。血漿濃度は、あらゆる最大値および最小値を除き治療上の有効範囲内で設定できる。よって、前記製剤は、吸収現象に関する制御性を特徴とする。
【０００７】
本発明に係る製剤は、従来の経口製剤形態と比較して、投与頻度が大幅に減少するため、患者による治療プランの厳守の点で、高信頼性を発揮する。更に、一般に、投与される作用物質量を減少させることができる。それにより、投薬量依存副作用も減少するか、または、それどころか排除される。これにより、治療上の安全性が向上する。
【０００８】
エストラジオール、エストロン（エストロゲン）およびプロゲステロン（ゲスタゲン）は、自然の女性性ホルモンである。性ホルモンは、一次および二次性徴を形成する働きをする。それらは、成長および身体形成、並びに水分とミネラルのバランスに影響を及ぼす。更に、性ホルモンは、女性の一連の月経周期を決定する。
【０００９】
自然の性ホルモン、それらの誘導体並びに構造類似体は、ホルモン不妊法、補充療法、または様々な疾病治療に使用される。
【００１０】
性ホルモンの主な応用分野は、閉経後のホルモン補充の分野である。その補充は、更年期症状（顔面潮紅、めまい、頻脈、発汗、不安感、過敏性、集中力の悪さ、睡眠障害等）を防ぐのに役立つ。更に、泌尿器官および生殖器官に生じる変化、高リポ蛋白血症による心臓血管系の変化、皮膚萎縮、または骨粗しょう症、また同様に、更なる病的症状の予防につながる。これを目的として、ゲスタゲンとの組み合わせでエストロゲンを投与する。
【００１１】
例えば、下記エストロゲンが使用できる：１７−β−エストラジオール、１７−α−エストラジオール、１７−β−エストラジオールサイピオネート（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）；１７−β−エチニルエストラジオール、３，１７−β−エストラジオールジエナンテート、１７−β−吉草酸エストラジオール、１７−β−安息香酸エストラジオール、１７−β−ウンデシレン酸エストラジオール、１７−デアセチルノルゲスチメート（ｄｅａｃｅｔｙｌ  ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、メストラノールおよびキネストロール。上記エストロゲンは、芳香族水酸基またはそのエーテルを特徴とする。
【００１２】
自然のゲスタゲンプロゲステロンは、補充療法にとって薬物動態学的特性（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）が不十分であるため、多数の修飾生成物が合成されている。その例としては、１９−ノルプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチステロン、エチステロン、メレンゲストロール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロネート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｐｒｏｎａｔｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、エチノジオールジアセテート、１７−α−ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、リネストレノール、デソゲストレル、アリルエストレノール（ａｌｌｙｌ  ｅｓｔｒｅｎｏｌ）、クロルマジノン、および酢酸クロルマジノンが挙げられる。これら合成物の殆どの代表的な構造特徴は、３−ケト−４−エン構造である。
【００１３】
エストラジオールを経口投与した場合、水溶性が低いため、そのわずかな部分しか吸収されない。吸収された部分は、激しい初回通過作用に晒される。この過程において、大量の代謝物質が分解され、もはやエストロゲン作用を発揮することはなく、副作用につながる。更に、経口投与は、ホルモン血中濃度の非生理的な変動を引き起こす。更に、初回通過作用により、多量のエストラジオールを投与する必要がある。これにより、更なる副作用が生じる。
【００１４】
エストラジオールの理想的な投与方法は、ゆっくりとした静脈注入であろう。しかしながら、この方法は実用的でない。経皮投与により略理想的な条件を達成することが可能である。この場合、初回通過作用が避けられ、尚且つ閉経前の女性の生理学的ホルモン血中濃度に相当する血漿濃度が得られる（４０−６０  ｐｇ／ｍｌ）。経口投与に対する経皮投与の更なる利点は、１日の投薬量を５０μｇ／日に減らせることである。
【００１５】
閉経後のエストラジオール投与に関連する主なリスクは、過形成または変性のリスクが高まるとともに、子宮内膜の過剰刺激である。更に、エストラジオールを用いた単一療法の場合、しばしば月経不順を伴う。これらのリスクを減少させるため、エストラジオールをゲスタゲンと組み合わせて投与することが有用である。経皮投与の場合、過形成を防ぐために、一日につき約２００〜３００μｇの酢酸ノルエチステロンまたは相応の等価物質が必要である。それに比べて、経口投与では、０．７〜１ｍｇ／日が必要とされる。（ワイズマン、エル．アール．およびマクタヴィッシュ、ディー．、経皮エストラジオール／ノルエチステロン：閉経後の女性におけるその薬理学的特性および臨床用途の検討、薬剤＆老化、第４巻、第３号（Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｌ．Ｒ．ａｎｄ  ＭｃＴａｖｉｓｈ，Ｄ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ／Ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ，Ｄｒｕｇ  ＆  Ａｇｉｎｇ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３）、１９９４、２３８−２５６。
【００１６】
ゲスタゲン、特に酢酸ノルエチステロンと組み合わせて、エストロゲン、特にエストラジオールを経皮投与するための組成物を含む複合ＴＴＳが既に知られており、市場にて入手可能である（例えば、エストラコム（Ｅｓｔｒａｃｏｍｂ（登録商標））。それらの複雑な構造は不利である。例えば、エストラコム（登録商標）は、作用物質貯蔵室として機能する二つの隔室を有する。更に、作用物質の放出を制御するため、内部に制御膜を備えている。それらの隔室がスペースをとるため、そのようなシステムは非常に厚く、よって装着する上で快適性に欠ける。
【００１７】
ゲスタゲンと組み合わせてエストラジオールを経皮投与するための単純構造マトリックスシステムの例は、ＥＰ０６９５１７７Ｂ１に記載されている。ＷＯ９６／４００８７には、エストラジオールを経皮投与するための、架橋アクリレートポリマー系のマトリックスシステムが記載されている。
【００１８】
マトリックスタイプのステロイド含有ＴＴＳを保存する場合、二つの安定性に関する問題が生じるが、中でも作用物質が再結晶したり、または、分解される場合がある。
【００１９】
再結晶は、相応の作用物質の飽和濃度が限度を超えた場合に生じる。飽和濃度が限度を超えるとすると、これは、修飾変化の結果であり得る。例えば、エストラジオールは、結晶水を吸収することにより、半水和物を形成しやすい。その半水和物は、溶解性が低いため再結晶する。更に、混晶が形成される可能性がある。ここで、混晶の溶解度は、個々の成分の飽和濃度よりも低い。再結晶の結果、熱力学的活量や、皮膚を介しての作用物質の浸透率が低下する。そのため、製剤の治療効力が危うくなる。
【００２０】
エストラジオールの再結晶を防ぐため、様々な可能性が記載されている。米国特許第５，６７６，９６８号明細書に記載されているシステムは、作用物質含有隔室に補助剤を含んでおり、それらは「結晶化抑制剤」として記述されており、結晶化過程に対し反作用を及ぼすものである。特に、二酸化珪素や、ポリビニルピロリドンまたはその酢酸ビニルとのコポリマーといった高分子物質が記載されている。米国特許第５，７１１，９６２号明細書およびＷＯ９７／２３２２７には、結晶化を防ぐため、オクチルドデカノールを添加することが記載されている。ＷＯ９６／０５８１４には、マトリックスの成分として無水グリセリンを含むシステムが記載されている。  無水グリセリンはあらゆる割合で水と混和可能であり、吸湿性を備え、脱水剤として使用できる。無水グリセリンは、エストラジオール半水和物と共に保存されると、エストラジオール半水和物から水分を吸い取ることができる。よって、無水グリセリンは、保存中の再結晶を防ぐのに適した物質である。ＷＯ９６／０５８１５には、水結合鉱物成分を作用物質含有マトリックスに添加することにより、エストラジオール半水和物の再結晶を防ぐことが記載されている。鉱物成分としては、例えば、硫酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、二酸化珪素、シリカゲル、タルクおよび更なる物質の無水物が記載されている。ＤＥ４２３７４５３は、主包装（ｐｒｉｍａｒｙ  ｐａｃｋａｇｅ）内に乾燥剤を使用することを提案している。ＥＰ０１８６０１９Ａ１には、その飽和濃度より高い濃度で存在する作用物質の結晶成長を抑制するため水膨潤可能ポリマー（ｗａｔｅｒ−ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）を使用することが記載されている。ＥＰ０６９５１７７Ｂ１には、飽和濃度に近い濃度でエストラジオールを含有するシステムが記載されている。飽和濃度は、システムを皮膚上に固着させて始めて、水分吸収により限度を超え、それによって熱力学的活量が増加する。この過程では、α−トコフェロールが水素化マトリックスの過飽和度を決定し、従って、作用物質の経皮拡散性を決定する。ここで言うα−トコフェロールは、作用物質の溶解性を向上させ、保存中の再結晶を防ぐ働きをする。
【００２１】
ステロイド（ホルモンおよびコルチコイド）は、保存中に分解されるが、使用される補助剤に応じてその程度には高低がある。様々な分解機構を考慮しなければならない。一方では、鹸化反応が生じ、更に親水性の高い合成物をもたらし、他方では、酸化反応が生じ、無効生成物をもたらす。特に、３−ケト−４−エン部分構造を有するステロイドは、非常に感受性が高い。この不安定性に関しては、中でも酸性反応基がその原因であるとされている。例えば、ＷＯ９７／０３６２９には、酸の作用を持たず、また、保存中そのような作用を生じさせることもない担体を有するシステムが記載されている。ＤＥ１９５４８３３２Ａ１には、優れた貯蔵安定性を示す酢酸ノルエチステロンを含むホルモン貼付剤が記載されている。ここでの安定性は、あるポリマー混合物を使用することにより得られている。ＷＯ９７／２３２２７には、酢酸ノルエチステロンの分解が、マトリックスの含水量に左右されることが記載されている。よって、製造中、乾燥空気中で作業すること、および、主包装に乾燥剤（例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸カルシウム）を封入することが有益である。更に、製造中に、作用物質をメチルエチルケトンおよびエタノールから成る溶媒混合液に溶解させた場合、酢酸ノルエチステロンの安定性が向上することが記載されている。
【００２２】
上記安定性問題とは別に、ＴＴＳの治療効力を確保することが必要である。治療効力は、経皮透過の程度によって決まる。十分な浸透性を確実に得るため、しばしばエンハンサーが使用される。例えば、米国特許第５，６７６，９６８号明細書には、エストラジオールの浸透性を高めるために、１，２−プロパンジオールおよびイソプロピルミリステートの使用が実施例により記載されている。ＥＰ０８１１３８１Ａ１には、エストラジオールおよび酢酸ノルエチステロンに対し、エンハンサーとして、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルと組み合わせて脂肪アルコールを使用することが記載されている。米国特許第５，６８６，０９７号明細書には、エストロゲン／ゲスタゲン結合体の浸透性を高めるためモノグリセリドおよび乳酸エステルの使用が述べられている。
【００２３】
しかしながら、エンハンサーの使用は、必ずしも問題が無いわけではない。使用される物質の多くが皮膚刺激をもたらす。そのような刺激性を緩和するため、しばしばそのような刺激性を中和する更なる物質が使用される。ここでは、例えば、グリセリンおよびポリグリセリンエーテルが挙げられる。その緩和作用の他に、グリセリンは浸透率に関してもプラスの作用を有する。グリセリンには、ポリアクリレートマトリックスの凝集力を大幅に低下させるという短所がある。凝集力の低下は、「粘着力」の向上、「低温流れ」の増強、接着剤の保護膜への移動、または、システムを取り除いた後、皮膚上に接着剤の残留物が残ることから明白である。一般に、高含有量の液体または軟化成分を含むシステムの凝集力を高めるため、米国特許第５，３０６，５０３号明細書には、いわゆる被膜剤の添加が述べられている。
【００２４】
本発明は、ゲスタゲン、特に酢酸ノルエチステロンと組み合わせて、エストロゲン、特にエストラジオールを経皮投与するための、安価な組成物を含み簡単な構造を有するＴＴＳ、いわゆるマトリックスシステムを提供することを目的とする。このＴＴＳは、更年期症状の効果的な製剤治療を保証する。
【００２５】
マトリックスシステムは、作用物質がポリマーマトリックス中に微細に分布（溶解または分散）した状態で存在することを特徴とする。ここでいうマトリックスは、貯蔵室機能および接着作用を有する。よって、膜システムでは、作用物質の経皮吸収は、組込まれた制御膜により主に調節されるが、マトリックスシステムでは、皮膚がこの機能を果たす。作用物質含有マトリックスの製造は非常に簡単である。
【００２６】
この課題は、主クレームの特徴に係る経皮投与用ポリアクリレート系自己接着性組成物により解決される。好ましく有益な実施形態は、サブクレームに記載されている特徴を有する。
【００２７】
ポリアクリレート系組成物は、アレルギーを起こす可能性が非常に低く、よって、長期投与に適している。ここでは、ポリマーの接着性は、分子量分布および使用されるモノマーによってのみ生じさせる。
【００２８】
本発明に従ってポリアクリレート系組成物を調製するため、アクリル酸および／またはアルキルアクリル酸、特にメタクリル酸またはそれらの誘導体、特にアルキルエステルが使用される。アクリル酸および／またはメタクリル酸のアルキルエステルには、アルキル残基中に１〜１８の炭素原子を有するものが挙げられ、特に、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−デシル、イソデシル、ｎ−ドデシルおよびステアリルアクリレートまたはメタクリレートが挙げられる。これらとは別に、更にコモノマーが、ポリマー／コポリマーの構造に関与できる。例としては、アクリルおよび／またはメタクリルアミド、アクリル酸および／またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルおよびポリアルキレングリコールエステル、アクリル酸および／またはメタクリル酸の窒素含有モノマー、またはそれらの塩、エチレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルブチレート、ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルトルエン、アクリロニトリル、およびスチレン等が挙げられる。
【００２９】
本発明に係るシステムを製造するため、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルアクリレートおよびグリシジルメタクリレートを含むアクリレートコポリマーが便利に使用される。
【００３０】
治療効力を確保するため、エンハンサーとしてグリセリンが使用される。このため、多量のグリセリンをマトリックスに混合しなければならない。グリセリンは、多量に存在すると、マトリックスの凝集力を低下させ問題である。この作用を中和するため、更なるポリマーをアクリレート基剤に添加する。そのポリマーは、それ自身は自己接着性ではないが、非常に優れた膜形成能を有する。この膜形成ポリマーは、マトリックスの凝集力に役立つ作用を有する。ポリアクリル酸系またはポリメタクリル酸系およびそれらのエステル系ポリマーが適切であることが分かっている。
【００３１】
本発明に係るシステムを製造するため、１０〜９０重量％のメタクリル酸と１０〜９０重量％のメチルメタクリレートを含む膜形成用アクリレートコポリマーを使用する。驚いたことに、酸反応性成分を添加しても、３−ケト−４−エン部分構造を有する混合したホルモンの分解を増進させることはない。これは、ＷＯ９７／０３６２９に記載されたテスト結果とは全く反対である。対照的に、上記ポリマーの使用は、安定性の向上にむしろ貢献する。図１は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００の、酢酸ノルエチステロンの分解生成物の生成に及ぼす影響を示している。参照符号１〜３で示されているバーは公知の分解生成物（ノルジオン（Ｎｏｒｄｉｏｎ）、６−β−ヒドロキシノルエチステロンアセテートおよびノルエチステロン）を示している。Ｚ軸は、実施したＲＰ−ＨＰＬＣに相当する、関連保持時間を示す。Ｙ軸は、ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて、全表面に関して、形成された分解生成物の割合を示す。Ｘ軸の右から二列目は、オイドラギットＬ１００を含まない製剤が、最も多数の分解生成物を有することを示している。オイドラギットＬ１００の含有量が増加（右から左に、乾物量（ｄｒｙ  ｍａｔｔｅｒ）に対し、１〜１０％のオイドラギットＬ１００）するにつれ、分解生成物の総量は減少する。それらのＴＴＳを、相対湿度２７％、４０℃で２ヶ月間保存した。
【００３２】
凝集力を向上させるために、アルミニウムまたはチタンのような添加剤、好ましくは金属イオンを都合よく混合する。
【００３３】
膜形成ポリマーの添加により、マトリックスの接着力が低下している場合、これは、大幅に粘着性を高める樹脂を混合することにより効果的に補うことができる。粘着剤としては、ロジン樹脂、ポリテルペン樹脂、石油樹脂、クマロンインデン樹脂、テルペンフェノール樹脂、炭化水素樹脂、および液体ポリブテン樹脂等を本発明に係る組成物の製造において使用してもよい。
【００３４】
以下、実施例を用いて本発明を説明する。
【００３５】
実施例
１．４ｇのエストラジオール、７．５ｇの酢酸ノルエチステロン、１０５ｇのアクリレート接着剤（デュロタック（Ｄｕｒｏｔａｋ）（登録商標）３８７−２２８７）、４６ｇの接着樹脂（例えば、ヘルコリン（Ｈｅｒｃｏｌｙｎ）（登録商標）ドイツ）、１０ｇのオイドラギットＬ１００、３０ｇのグリセリン、１５ｇのアセチルアセトンおよび０．１ｇのアルミニウムアセチルアセトネート（酢酸エチル中４重量％）を混合した。シリコン処理を施したポリエステルフィルム（例えば、ホスタファン（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ）（登録商標））に、ドクターナイフを使用してウェットコーティングにより２００μｍの厚さに層を塗布した。その含水フィルムを５０℃で３０分間乾燥させた後、ポリエステルフィルム（例えば、ホスタファン(登録商標））に積層した。このようにして準備した接着膜の単位面積重量は、約８０．４ｇ／ｍ2であった。その積層体から、所望のサイズのＴＴＳを適切なパンチにより打抜いた。それらの安定性を調べるため、ＴＴＳを様々な温度で保存した。
【図面の簡単な説明】
【図１】オイドラギットＬ１００の、酢酸ノルエチステロンの分解生成物の生成に及ぼす影響を示す。