【手続補正書】
【提出日】平成17年8月4日(2005.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I〜IV、
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6  I
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaaa  II
Xaaa−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6  III
Xaaa−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaaa  IV
の任意の1つを持つ単離ペプチドであって、式中Xaa1は脂肪族アミノ酸であって、式中Xaa2、Xaa3およびXaa4はそれぞれ別々に無極性アミノ酸であって、式中Xaa5およびXaa7はそれぞれが独立して極性アミノ酸であって、式中Xaa6は塩基性アミノ酸であって、式中Xaaaはシステイン様アミノ酸であって、そこで前記ペプチドは、in vivoにて生体分子または組織に特異的に結合する、単離ペプチド。
【請求項２】
脂肪族アミノ酸が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、t−ブチルアラニン、t−ブチルグリシン、アラニン、N−メチルイソロイシン、N−メチルバリン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン、N−メチルグリシン、またはα−アミノイソブチル酸である、請求項1の単離ペプチド。
【請求項３】
無極性アミノ酸が、メチオニン、グリシン、プロリンまたはシクロヘキシルアラニンである、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項４】
極性アミノ酸が、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、N−アセチルリジン、メチオニンスルホキシドまたはホモセリンである、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項５】
塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、2，3−ジアミノプロピオン酸、2，4−ジアミノ酪酸またはホモアルギニンである、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項６】
システイン様アミノ酸が、システイン、ホモシステイン、ペニシルアミンまたはβ−メチル−システインである、請求項1に記載の単離ペプチド。
【請求項７】
単離ペプチドであって、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２、配列番号２４４、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、配列番号２９８、配列番号３００、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、配列番号３０８、配列番号３１０、配列番号３１２、配列番号３１４、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２０、配列番号３２２、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３２、配列番号３３４、配列番号３３６、配列番号３３８、配列番号３４０、配列番号３４２、配列番号３４４、配列番号３４６、配列番号３４８、配列番号３５０、配列番号３５２、配列番号３５４、配列番号３５６、配列番号３５８、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６６、配列番号３６８、配列番号３７０、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７６、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８６、配列番号３８８、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９４、配列番号３９６、配列番号３９８、配列番号４００、配列番号４０２、配列番号４０４、配列番号４０６、配列番号４０８、配列番号４１０、配列番号４１２、配列番号４１４、配列番号４１６、配列番号４１８、配列番号４２０、配列番号４２２、配列番号４２４、配列番号４２６、配列番号４２８、配列番号４３０、配列番号４３２、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３８、配列番号４４０、配列番号４４２、配列番号４４４、配列番号４４６、配列番号４４８、配列番号４５０、配列番号４５２、配列番号４５４、配列番号４５６、配列番号４５８、配列番号４６０、配列番号４６２、配列番号４６４、配列番号４６８、配列番号４７０、配列番号４７２または配列番号４７４を含み、哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、単離ペプチド。
【請求項８】
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号336、配列番号344または配列番号464を含み、哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、単離ペプチド。
【請求項９】
ペプチドのアミノ酸配列が、4つのアミノ酸位置で、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号336、配列番号344または配列番号464の任意の一つと同一であり、哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、単離ペプチド。
【請求項１０】
ペプチドが、治療薬またはレポーター分子に結合させられている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
【請求項１１】
治療的効果量の請求項10に記載のペプチドを投与することを含む、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１２】
治療薬が、
a）HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、サイロミメティック、フィブレート、およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（PPAR）からなる群より選択される、哺乳動物の血清中の脂質濃度を調節することができる薬剤、
b）哺乳動物において酸化プロセスを調節することができる薬剤、
c）PPAR−アルファ、PPAR−ガンマ、PPAR−デルタ、DPP−IVの改変形態、およびグルココルチコイドレセプターの改変形態からなる群より選択される、哺乳動物のインスリン抵抗性またはグルコース代謝を調節することができる薬剤、
d）内皮細胞レセプター、内皮細胞接着分子、内皮細胞インテグリン、平滑筋細胞レセプター、平滑筋細胞接着分子、または平滑筋細胞インテグリンの発現を調節することができる薬剤、
e）哺乳動物の血管における、内皮細胞または平滑筋細胞の増殖を調節することができる薬剤、
f）ケモカインレセプター、RAGEレセプター、toll様レセプター、アンジオテンシンレセプター、TGFレセプター、インターロイキンレセプター、TNFレセプター、C−反応性タンパク質レセプター、およびNF−kbを活性化することができるレセプターからなる群より選択される、炎症関連レセプターを調節することができる薬剤、
g）内皮細胞、血管平滑筋細胞、リンパ球、単球または好中球の増殖、アポトーシスまたは壊死を調節することができる薬剤、
h）コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンからなる群より選択される、細胞外マトリックスタンパク質の産出、分解、または架橋を調節することができる薬剤、
i）哺乳動物の血管内での細胞の活性化、分泌または脂質負荷を調節することができる薬剤、
j）哺乳動物の血管内での樹状細胞の活性化または増殖を調節することができる薬剤、
k）哺乳動物の血管壁での血小板の活性化または接着を調節することができる薬剤、
l）タンパク質治療薬をコードしている核酸からなる薬剤で、アテローム硬化性病変に罹患している哺乳動物に有効であるin vivo活性を有している、タンパク質治療薬、
である、請求項10に記載の単離ペプチド。
【請求項１３】
請求項1〜12に記載のペプチド、および薬学的に許容される担体を含む薬理学的組成物。
【請求項１４】
請求項13に記載の治療有効量の組成物を投与することを含む、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を処置する方法。
【請求項１５】
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２、配列番号２４４、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、配列番号２９８、配列番号３００、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、配列番号３０８、配列番号３１０、配列番号３１２、配列番号３１４、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２０、配列番号３２２、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３２、配列番号３３４、配列番号３３６、配列番号３３８、配列番号３４０、配列番号３４２、配列番号３４４、配列番号３４６、配列番号３４８、配列番号３５０、配列番号３５２、配列番号３５４、配列番号３５６、配列番号３５８、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６６、配列番号３６８、配列番号３７０、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７６、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８６、配列番号３８８、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９４、配列番号３９６、配列番号３９８、配列番号４００、配列番号４０２、配列番号４０４、配列番号４０６、配列番号４０８、配列番号４１０、配列番号４１２、配列番号４１４、配列番号４１６、配列番号４１８、配列番号４２０、配列番号４２２、配列番号４２４、配列番号４２６、配列番号４２８、配列番号４３０、配列番号４３２、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３８、配列番号４４０、配列番号４４２、配列番号４４４、配列番号４４６、配列番号４４８、配列番号４５０、配列番号４５２、配列番号４５４、配列番号４５６、配列番号４５８、配列番号４６０、配列番号４６２、配列番号４６４、配列番号４６８、配列番号４７０、配列番号４７２または配列番号４７４を含むペプチドをコードしている単離核酸であって、ここで前記コードされるペプチドは哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、単離核酸。
【請求項１６】
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１、配列番号２４３、配列番号２４５、配列番号２４７、配列番号２４９、配列番号２５１、配列番号２５３、配列番号２５５、配列番号２５７、配列番号２５９、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６５、配列番号２６７、配列番号２６９、配列番号２７１、配列番号２７３、配列番号２７５、配列番号２７７、配列番号２７９、配列番号２８１、配列番号２８３、配列番号２８５、配列番号２８７、配列番号２８９、配列番号２９１、配列番号２９３、配列番号２９５、配列番号２９７、配列番号２９９、配列番号３０１、配列番号３０３、配列番号３０５、配列番号３０７、配列番号３０９、配列番号３１１、配列番号３１３、配列番号３１５、配列番号３１７、配列番号３１９、配列番号３２１、配列番号３２３、配列番号３２５、配列番号３２７、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３３、配列番号３３５、配列番号３３７、配列番号３３９、配列番号３４１、配列番号３４３、配列番号３４５、配列番号３４７、配列番号３４９、配列番号３５１、配列番号３５３、配列番号３５５、配列番号３５７、配列番号３５９、配列番号３６１、配列番号３６３、配列番号３６５、配列番号３６７、配列番号３６９、配列番号３７１、配列番号３７３、配列番号３７５、配列番号３７７、配列番号３７９、配列番号３８１、配列番号３８３、配列番号３８５、配列番号３８７、配列番号３８９、配列番号３９１、配列番号３９３、配列番号３９５、配列番号３９７、配列番号３９９、配列番号４０１、配列番号４０３、配列番号４０５、配列番号４０７、配列番号４０９、配列番号４１１、配列番号４１３、配列番号４１５、配列番号４１７、配列番号４１９、配列番号４２１、配列番号４２３、配列番号４２５、配列番号４２７、配列番号４２９、配列番号４３１、配列番号４３３、配列番号４３５、配列番号４３７、配列番号４３９、配列番号４４１、配列番号４４３、配列番号４４５または配列番号４４７を含む単離核酸であって、前記核酸によってコードされるペプチドは哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、単離核酸。
【請求項１７】
ストリンジェントな条件下で、請求項15に記載の単離核酸にハイブリダイズすることができる単離核酸であって、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件に、6×SSC中、55℃でのハイブリダイゼーションが含まれる、単離核酸。
【請求項１８】
哺乳動物の血管組織に結合することができるペプチドを同定する方法であって、以下の、
（a）哺乳動物の血管組織を通して、ファージディスプレイライブラリーを循環させること、
（b）哺乳動物の血管組織に選択的に接着する第一選択ファージを単離すること、および
（c）前記第一選択ファージ上に提示されるペプチドを同定すること、
を含む方法であり、前記ペプチドが哺乳動物の血管組織に結合することができる、方法。
【請求項１９】
さらに、
（d）哺乳動物の血管組織に選択的に接着するファージの第一集団を提供するために、前記第一選択ファージを増幅させること、
（e）哺乳動物の血管組織を通して、前記ファージの第一集団を循環させること、
（f）哺乳動物の血管組織に選択的に接着する第二選択ファージを単離すること、および
（g）前記第二選択ファージ上に提示されたペプチドを同定すること、
を含む方法であって、前記ペプチドが哺乳動物の血管組織に結合することができる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができるペプチドを同定する方法であって、以下の、
（a）哺乳動物の血管組織を通して、ファージディスプレイライブラリーを循環させること、
（b）哺乳動物のアテローム硬化性病変に選択的に接着する第一選択ファージを単離すること、および
（c）前記第一選択ファージ上に提示されるペプチドを同定すること、
を含み、前記ペプチドが哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、方法。
【請求項２１】
請求項20に記載の方法であって、さらに、
（d）哺乳動物のアテローム硬化性病変に選択的に接着するファージの集団を提供するために、前記第一選択ファージを増幅させること、
（e）哺乳動物の血管組織を通して、前記ファージの集団を循環させること、および
（f）哺乳動物のアテローム硬化性病変に選択的に接着する第二選択ファージを単離すること、および
（g）前記第二選択ファージ上に提示されるペプチドを同定すること、
を含む方法であり、前記ペプチドが哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる方法。
【請求項２２】
ペプチドによって結合されるタンパク質を同定する方法であって、以下の、
（a）哺乳動物の血管組織からタンパク質の混合物を得ること、
（b）哺乳動物の血管組織に結合することができるペプチドと、前記タンパク質混合物を接触させること、および
（c）前記ペプチドに結合するタンパク質を同定すること、
を含む方法。
【請求項２３】
ペプチドによって結合されるタンパク質を同定する方法であって、以下の、
（a）哺乳動物の少なくとも1つのアテローム硬化性病変から、タンパク質混合物を得ること、
（b）哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができるペプチドと、前記タンパク質混合物を接触させること、および
（c）前記ペプチドに結合するタンパク質を同定すること、
を含む方法。
【請求項２４】
タンパク質の混合物を、このタンパク質の混合物をペプチドと接触させる前に分離する、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２５】
ペプチドが、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２、配列番号２４４、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、配列番号２９８、配列番号３００、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、配列番号３０８、配列番号３１０、配列番号３１２、配列番号３１４、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２０、配列番号３２２、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３２、配列番号３３４、配列番号３３６、配列番号３３８、配列番号３４０、配列番号３４２、配列番号３４４、配列番号３４６、配列番号３４８、配列番号３５０、配列番号３５２、配列番号３５４、配列番号３５６、配列番号３５８、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６６、配列番号３６８、配列番号３７０、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７６、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８６、配列番号３８８、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９４、配列番号３９６、配列番号３９８、配列番号４００、配列番号４０２、配列番号４０４、配列番号４０６、配列番号４０８、配列番号４１０、配列番号４１２、配列番号４１４、配列番号４１６、配列番号４１８、配列番号４２０、配列番号４２２、配列番号４２４、配列番号４２６、配列番号４２８、配列番号４３０、配列番号４３２、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３８、配列番号４４０、配列番号４４２、配列番号４４４、配列番号４４６、配列番号４４８、配列番号４５０、配列番号４５２、配列番号４５４、配列番号４５６、配列番号４５８、配列番号４６０、配列番号４６２、配列番号４６４、配列番号４６８、配列番号４７０、配列番号４７２または配列番号４７４を含む、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２６】
ペプチドが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号336、配列番号344または配列番号464を含む、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物のアテローム硬化性病変の局在を同定する方法であって、以下の、
（a）レポーター分子に結合させたペプチドを、哺乳動物の血管系に投与すること、および
（b）哺乳動物内で、レポーター分子の局在を観察すること、
を含む方法であって、前記ペプチドが、哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、方法。
【請求項２８】
哺乳動物のアテローム硬化性病変の重篤度を同定する方法であって、以下の、
（a）レポーター分子に結合させたペプチドを、哺乳動物の血管系に投与すること、および
（b）哺乳動物のアテローム硬化性病変に対するレポーター分子の量、局在化、形、密度または相対的分布を観察すること、
を含む方法であって、前記ペプチドが、哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる、方法。
【請求項２９】
ペプチドが、特異的な標的生体分子を介して、哺乳動物内のアテローム硬化性病変に結合することができる、請求項27または28に記載の方法。
【請求項３０】
ペプチド結合が、アテローム硬化性病変における標的生体分子の、量、局在化、形、密度または相対的分布の視覚化を可能にする、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
ペプチドが、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２、配列番号２４４、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、配列番号２９８、配列番号３００、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、配列番号３０８、配列番号３１０、配列番号３１２、配列番号３１４、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２０、配列番号３２２、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３２、配列番号３３４、配列番号３３６、配列番号３３８、配列番号３４０、配列番号３４２、配列番号３４４、配列番号３４６、配列番号３４８、配列番号３５０、配列番号３５２、配列番号３５４、配列番号３５６、配列番号３５８、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６６、配列番号３６８、配列番号３７０、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７６、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８６、配列番号３８８、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９４、配列番号３９６、配列番号３９８、配列番号４００、配列番号４０２、配列番号４０４、配列番号４０６、配列番号４０８、配列番号４１０、配列番号４１２、配列番号４１４、配列番号４１６、配列番号４１８、配列番号４２０、配列番号４２２、配列番号４２４、配列番号４２６、配列番号４２８、配列番号４３０、配列番号４３２、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３８、配列番号４４０、配列番号４４２、配列番号４４４、配列番号４４６、配列番号４４８、配列番号４５０、配列番号４５２、配列番号４５４、配列番号４５６、配列番号４５８、配列番号４６０、配列番号４６２、配列番号４６４、配列番号４６８、配列番号４７０、配列番号４７２または配列番号４７４を含む、請求項27または28に記載の方法。
【請求項３２】
ペプチドが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号336、配列番号344または配列番号464を含む、請求項27または28に記載の方法。
【請求項３３】
治療有効量の治療薬に結合させたペプチドを、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、前記ペプチドが、哺乳動物内のアテローム硬化性病変に結合することができ、前記治療薬が、アテローム硬化性病変の大きさを減少させるかまたはそれを制御することができる、方法。
【請求項３４】
アテローム性動脈硬化症が、卒中、狭心症、血栓症、心筋梗塞、虚血性心疾患、末梢性動脈疾患、鬱血性心不全、網膜症、神経障害、ネフロパシー、プラーク破裂、バルーン血管形成後の再狭窄、ステント挿入後の再狭窄、移植片導入後の硬化症、または間欠性跛行を引き起こす、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
アテローム性動脈硬化症が、糖尿病に関連する、請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
糖尿病が、虚血性心疾患、末梢性動脈疾患、鬱血性心不全、網膜症、神経障害、ネフロパシー、または血栓症を導く、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
治療薬が、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミンおよびウロキナーゼ、組織因子プロテアーゼ阻害剤、ネマトーダから抽出した抗凝固タンパク質、メタロプロテイナーゼ阻害剤、または抗炎症剤である、請求項33に記載の方法。
【請求項３８】
治療薬が、リポソーム内に存在する、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
治療薬が、
（a）HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、サイロミメティック、フィブレート、およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（PPAR）からなる群より選択される、哺乳動物の血清中の脂質濃度を調節することができる薬剤、
（b）哺乳動物において酸化プロセスを調節することができる薬剤、
（c）PPAR−アルファ、PPAR−ガンマ、PPAR−デルタ、DPP−IVの改変形態、およびグルココルチコイドレセプターの改変形態からなる群より選択される、インスリン抵抗性またはグルコース代謝を調節することができる薬剤、
（d）内皮細胞または平滑筋細胞のレセプター、接着分子、またはインテグリンの発現を調節することができる薬剤、
（e）哺乳動物の血管における、内皮細胞または平滑筋細胞の増殖を調節することができる薬剤、
（f）ケモカインレセプター、RAGEレセプター、toll様レセプター、アンジオテンシンレセプター、TGFレセプター、インターロイキンレセプター、TNFレセプター、C−反応性タンパク質レセプター、およびNF−kbを活性化することができるレセプターからなる群より選択される、炎症関連レセプターを調節することができる薬剤、
（g）内皮細胞、血管平滑筋細胞、リンパ球、単球または好中球の増殖、アポトーシスまたは壊死を調節することができる薬剤、
（h）コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンからなる群より選択される、細胞外マトリックスタンパク質の産出、分解、または架橋を調節することができる薬剤、
（i）哺乳動物の血管内での細胞の活性化、分泌または脂質負荷を調節することができる薬剤、
（j）哺乳動物の血管内での樹状細胞の活性化または増殖を調節することができる薬剤、
（k）哺乳動物の血管壁での血小板の活性化または接着を調節することができる薬剤、
（l）タンパク質治療薬をコードしている核酸からなる薬剤で、アテローム硬化性病変に罹患している哺乳動物に有効であるin vivo活性を有している、タンパク質治療薬、
である、請求項33の方法。
【請求項４０】
哺乳動物における心臓麻痺を予防する方法であって、治療薬に結合させた、治療有効量のペプチドを投与することを含み、ここでペプチドは哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができ、治療薬により心臓麻痺を予防することができる、方法。
【請求項４１】
治療薬が、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミンおよびウロキナーゼ、組織因子プロテアーゼ阻害剤、ネマトーダから抽出した抗凝固タンパク質、メタロプロテイナーゼ阻害剤、または抗炎症剤である、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
治療薬が、
（a）HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、サイロミメティック、フィブレート、およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（PPAR）からなる群より選択される、哺乳動物の血清中の脂質濃度を調節することができる薬剤、
（b）哺乳動物における酸化プロセスを調節することができる薬剤、
（c）PPAR−アルファ、PPAR−ガンマ、PPAR−デルタ、DPP−IVの改変形態、およびグルココルチコイドレセプターの改変形態からなる群より選択される、哺乳動物におけるインスリン抵抗性またはグルコース代謝を調節することができる薬剤、
（d）内皮細胞または平滑筋細胞レセプター、接着分子またはインテグリンの発現を調節することができる薬剤、
（e）哺乳動物の血管における、内皮細胞または平滑筋細胞の増殖を調節することができる薬剤、
（f）ケモカインレセプター、RAGEレセプター、toll様レセプター、アンジオテンシンレセプター、TGFレセプター、インターロイキンレセプター、TNFレセプター、C−反応性タンパク質レセプター、およびNF−kbを活性化することができるレセプターからなる群より選択される、炎症関連レセプターを調節することができる薬剤、
（g）内皮細胞、血管平滑筋細胞、リンパ球、単球または好中球の増殖、アポトーシスまたは壊死を調節することができる薬剤、
（h）コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンからなる群より選択される、細胞外マトリックスタンパク質の産出、分解、または架橋を調節することができる薬剤、
（i）哺乳動物の血管内での細胞の活性化、分泌または脂質負荷を調節することができる薬剤、
（j）哺乳動物の血管内での樹状細胞の活性化または増殖を調節することができる薬剤、
（k）哺乳動物の血管壁での血小板の活性化または接着を調節することができる薬剤、
（l）タンパク質治療薬をコードしている核酸からなる薬剤で、アテローム硬化性病変に罹患している哺乳動物に有効であるin vivo活性を有している、タンパク質治療薬、
である、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
治療薬が、リポソーム中に存在する、請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
ペプチドが、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２、配列番号２４４、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、配列番号２９８、配列番号３００、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、配列番号３０８、配列番号３１０、配列番号３１２、配列番号３１４、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２０、配列番号３２２、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３２、配列番号３３４、配列番号３３６、配列番号３３８、配列番号３４０、配列番号３４２、配列番号３４４、配列番号３４６、配列番号３４８、配列番号３５０、配列番号３５２、配列番号３５４、配列番号３５６、配列番号３５８、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６６、配列番号３６８、配列番号３７０、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７６、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８６、配列番号３８８、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９４、配列番号３９６、配列番号３９８、配列番号４００、配列番号４０２、配列番号４０４、配列番号４０６、配列番号４０８、配列番号４１０、配列番号４１２、配列番号４１４、配列番号４１６、配列番号４１８、配列番号４２０、配列番号４２２、配列番号４２４、配列番号４２６、配列番号４２８、配列番号４３０、配列番号４３２、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３８、配列番号４４０、配列番号４４２、配列番号４４４、配列番号４４６、配列番号４４８、配列番号４５０、配列番号４５２、配列番号４５４、配列番号４５６、配列番号４５８、配列番号４６０、配列番号４６２、配列番号４６４、配列番号４６８、配列番号４７０、配列番号４７２または配列番号４７４を含む、請求項33または40に記載の方法。
【請求項４５】
ペプチドが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号336、配列番号344または配列番号464を含む、請求項33または40に記載の方法。
【請求項４６】
治療薬が、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート、サイロミメティック、DPP−IV阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARガンマアゴニストまたはPPARデルタアゴニストである、請求項33または40に記載の方法。
【請求項４７】
サイロミメティック化合物が、式I
【化１】
2005507244.tif 000001
であって、式中、
W1はO、S、S（O）またはS（O）2であり、
X1は、−SR4、−S（O）R4、−S（O）2R4、または−S（O）2NR5R6であるか、またはX1は、−C（O）NR5R6であり、ただしこの場合は、−C（O）NR5R6が、3’−、4’−または5’−位に位置し、
Y1がOまたはH2であり、
Z1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり、
R1は、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアラルコキシまたは−NR5R6であり、
R2は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
R3はハロゲンまたはアルキルであり、
R4は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、
R5、R6およびR7は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいはR5およびR6は結合して、O、S、S（O）、S（O）2によって任意に遮られたアルキレンであるか、またはこれらが結合している窒素原子とともに、5〜7員環を形成するように結合するNR7であり、
R8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
nはゼロまたは1〜4の整数を表す
化合物およびその薬学的に許容される塩である、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
サイロミメティック化合物が、式II
【化２】
2005507244.tif 000002
であって、式中、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、−CN、−OCF3、または−OC1−6アルキルであり、
R4は、R5が、フルオロでない場合に、R4が−S（O）2NR9R10、−C（O）NR9R10、−（C1−6アルキル）−NR9R10、−NR9C（O）R10、−NR9C（O）NR9R10、−NR9S（O）2R10、−（C1−6アルキル）−OR11、−OR11または−S（O）aR12という条件で、水素、官能基Zから独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されたC1−12アルキル、C2−12アルケニル、ハロゲン、−CN、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−S（O）2NR9R10、−C（O）NR9R10、−（C1−6アルキル）−NR9R10、−NR9C（O）R10、−NR9C（O）NR9R10、−NR9S（O）2R10、−（C1−6アルキル）−OR11、−OR11または−S（O）aR12であり、
またはR3およびR4は、ともに、式−（CH2）b−または、−Q−（CH2）c−および−（CH2）j−Q−（CH2）k−からなる群より選択される複素環Aを形成してよく、式中QはO、SまたはNR17であり、前記炭素環Aおよび前記複素環Aはそれぞれ独立して、C1−4アルキル、ハライドまたはオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
R5はフルオロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはOC（O）R9であり、
またはR4およびR5は、ともに、−CR9＝CR10、−NH−、−N＝CR9−NH−、−CR9＝CH−O−および−CR9＝CH−S−からなる群より選択される、複素環Bを形成してよく、
R6は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R7は、水素またはC1−6アルキルであり、
R8は−OR9または−NR19R20であり、
それぞれの存在について、R9およびR10は、独立して、（A）水素、（B）官能基Vから独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されているC1-12アルキル、（C）C2-12アルケニル、（D）C1-6アルキル、C2-5アルキニル、C3-10シクロアルキル、−CN、−NR13R14、オキソ、−OR18、−COOR18またはXおよびYによって必要に応じて置換されているアリールから独立して選択される、1つ以上の置換基で必要に応じて置換されているC3-10シクロアルキル、（E）XおよびYによって必要に応じて置換されているアリール、または（F）XおよびYによって必要に応じて置換されているhetであり、
またはそれぞれの存在についてR9およびR10は、ともに、−O−、−NR13−および−Sからなる群より選択される第二のヘテロ官能基を任意にさらに含む、そして、C1−5アルキル、オキソ、−NR13R14、−OR18、−C（O）2R18、−CN、−C（O）R9、XおよびYによって必要に応じて置換されているアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されているhet、C5-6スピロシクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基でさらに必要に応じて置換された複素環C、部分的に、および完全に飽和した、および不飽和5、6、7、および8員環である炭素環からなる群より選択される炭素環Bを形成し、前記炭素環Bが、部分的に、および完全に飽和した、および不飽和の、5、6、7、および8員環である炭素環から選択される炭素環Cに融合されている任意の二環官能基も含まれ、
R11は、官能基Vから独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhet、−C（O）NR9R10または−C（O）R9であり、
R12は、官能基Vから独立して選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhetであり、
R13およびR14は、それぞれの存在について独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、−（C1-6アルキル）−C1-6アルコキシ、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhet、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1-4アルキル）−アリール、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1-4アルキル）−ヘテロシクロ、−（C1-4アルキル）−ヒドロキシ、−（C1-4アルキル）−ハロ、−（C1-4アルキル）−ポリ−ハロ、−（C1-4アルキル）−CONR15R16、またはC3-10シクロアルキルであり、
R15およびR16は、それぞれの存在について独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはXおよびYによって必要に応じて置換されたアリールであり、
R17は、水素、アルキル、C1-6アルキル、−COR9または−SO2R9であり、
R18は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、−（C1-6アルキル）−C1-6アルコキシ、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhet、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1-4アルキル）−アリール、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1-4アルキル）−ヘテロサイクル、−（C1-4アルキル）−ヒドロキシ、−（C1-4アルキル）−ハロ、−（C1-4アルキル）−ポリ−ハロ、−（C1-4アルキル）−CONR15R16、−（C1-4アルキル）−（C1-4アルコキシ）またはC3-10シクロアルキルであり、
R19は、水素またはC1-6アルキルであり、
R20は、水素またはC1-6アルキルであり、
Wは、O、S（O）d、CH2、またはNR9であり、
官能基Zは、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシ、オキソ、−CN、アリール、ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−S（O）aR12、−S（O）2NR9R10、−C（O）R9R10、および−NR9R10であり、
官能基Vは、ハロゲン、−NR13R14、−OCF3、−OR9、オキソ、トリフルオロメチル、−CN、C3-10シクロアルキル、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、およびXおよびYによって必要に応じて置換されたhetであり、
それぞれ存在する場合、hetは、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、4、5、6、7、および8員環である部分的および完全に飽和した、および不飽和の複素環からなる群より選択される複素環Dであり、また、前記複素環Dが、ベンゼン環、またはN、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、4、5、6、7、および8員環である部分的および完全に飽和した、および不飽和の複素環からなる基より選択した複素環Eに融合される、任意の二環官能基を含み、
XおよびYは、それぞれ存在する場合に、独立して、（A）水素、（B）ハロゲン、（C）トリフルオロメチル、（D）−OCF3、（E）−CN、（F）ハロゲン、−OCF3、−CF3およびフェニルからなる群より独立して選択される、1つまたはそれ以上の置換基によって、必要に応じて置換されたC1-6アルキル、（G）C1-6アルコキシ、（H）ハロゲン、−OCF3、−CF3、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択される、1つまたはそれ以上の置換基によって、必要に応じて置換されたアリール、（I）−C（O）2R13、（J）−C（O）NR13R14、（K）−C（O）R13、（L）−NR13C（O）NR13R14、および（M）−NR13C（O）R14であり、または同様に変化して存在する場合に、XおよびYは、一緒に、（a）式−（CH2）e−の炭素環D、または（b）−O（CH2）fO−、（CH2）gNH−および−CH＝CHNH−からなる群より選択される複素環Fを形成し、
aおよびdはそれぞれ独立して、0、1または2であり、
bは、3、4、5、6または7であり、
c、f、g、jおよびkはそれぞれ独立して、2、3、4、5または6であり、そして
eは、3、4、5、6または7である、
請求項46に記載の方法。
【請求項４９】
サイロミメティック化合物が、式III
【化３】
2005507244.tif 000003
であって、式中、
Rwはヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、またはエーテル化ヒドロキシであり、
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、または低級アルキルであり、
R2はハロゲン、トリフルオロメチル、または低級アルキルであり、
R3はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルであり、またはR3はラジカル
【化４】
2005507244.tif 000004
であり、
式中R8は水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルであり、R9はヒドロキシまたはアシルオキシであり、R10は、水素または低級アルキルを表し、またはR9およびR10はともにオキソを表し、R4は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルであり、
X2は−−NR7であり、
W2はOまたはSであり、
R5およびR6はともに、オキソを表し、
R7は水素または低級アルキルを表し、
Z2は、カルボキシル、薬学的に許容されるエステルとして、または薬学的に許容されるアミドとして誘導されたカルボキシルを表す、
化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項46に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明によって提供される特定のペプチドは、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２、配列番号２４４、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５０、配列番号２５２、配列番号２５４、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、配列番号２９８、配列番号３００、配列番号３０２、配列番号３０４、配列番号３０６、配列番号３０８、配列番号３１０、配列番号３１２、配列番号３１４、配列番号３１６、配列番号３１８、配列番号３２０、配列番号３２２、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２８、配列番号３３０、配列番号３３２、配列番号３３４、配列番号３３６、配列番号３３８、配列番号３４０、配列番号３４２、配列番号３４４、配列番号３４６、配列番号３４８、配列番号３５０、配列番号３５２、配列番号３５４、配列番号３５６、配列番号３５８、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６６、配列番号３６８、配列番号３７０、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７６、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号３８２、配列番号３８４、配列番号３８６、配列番号３８８、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９４、配列番号３９６、配列番号３９８、配列番号４００、配列番号４０２、配列番号４０４、配列番号４０６、配列番号４０８、配列番号４１０、配列番号４１２、配列番号４１４、配列番号４１６、配列番号４１８、配列番号４２０、配列番号４２２、配列番号４２４、配列番号４２６、配列番号４２８、配列番号４３０、配列番号４３２、配列番号４３４、配列番号４３６、配列番号４３８、配列番号４４０、配列番号４４２、配列番号４４４、配列番号４４６、配列番号４４８、配列番号４５０、配列番号４５２、配列番号４５４、配列番号４５６、配列番号４５８、配列番号４６０、配列番号４６２、配列番号４６４、配列番号４６８、配列番号４７０、配列番号４７２または配列番号４７４を含む偶数の配列番号を持つ。これらのペプチドは、哺乳動物のアテローム硬化性病変に結合することができる。望ましいペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号336、配列番号344および／または配列番号464を持つ。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
目的の生体分子を発現するかまたは問題となるヒトの症状と似た症状を発症する選択された動物モデルを、ペプチドおよびファージ結合を試験するための哺乳動物として使用することができる。たとえば、高脂肪の粥腫発生食を与えたApoEノックアウトマウスは、アテローム硬化性病変を生じる。そのようなマウスは、アテローム硬化性病変に結合するペプチドを単離するために使用することができる。腫瘍を有している動物を、それらの腫瘍の血管内皮および疑似内皮に、ならびに腫瘍に関係している血管に結合するペプチドを同定するために使用することができる。本明細書で提供した「パニング」方法による、ペプチドを含有しているファージの繰り返しの暴露、回収および単離を通して、様々な型の細胞および組織の表面上の、生体分子の存在を認識することができるペプチドを得ることが可能である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
「ストリンジェントな」は一般的には、約Tm−5℃（プローブのTmの5℃下）からTmの約20℃〜25℃下までの範囲でおこる。当業者によって理解されるように、ストリンジェントなハイブリダイゼーションを使用して、同一のポリヌクレオチド配列を同定または検出すること、あるいは類似のまたは関連するポリヌクレオチド配列を同定または検出することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
「酸性アミノ酸」は、7より小さな側鎖pK値を持つ親水性アミノ酸を意味する。酸性アミノ酸は、一般的に、水素イオンの欠失によって、生理学的pHにて、負に荷電した側鎖を持つ。遺伝子によりコードされる酸性アミノ酸の例には、アスパラギン酸（アスパラギン酸塩）およびグルタミン酸（グルタミン酸塩）が含まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
レポーター分子に結合させたペプチド
本発明にしたがって、本明細書で記載したように単離または同定したペプチドを、任意の公知のレポーター分子または他の標識またはシグナル伝達因子に連結または結合させることができる。本発明のペプチドは、アテローム硬化性病変の局在を同定するため、および画像化するための有用性を持つ一方で、本発明は、アテローム硬化性病変のみを画像化するとは限定してはいない。本発明のペプチドは、本発明のペプチドが、in  vitroおよびin  vivoいずれかで結合することができる、任意の標的分子を検出、同定、局在化および／または画像化するために使用することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
1つの実施様態において、本明細書中に提供するペプチドおよび方法は、哺乳動物の体内のいずれかの場所での、アテローム硬化性病変の局在、程度および病因成分を診断するために使用することができる。たとえば、アテローム硬化性病変に結合することができるペプチド結合体の検出により、病変との関連で、標的生体分子の発現の局在、形、程度およびパターンに関連する情報を提供することができる。異なる段階でのアテローム硬化性病変に結合することができるものとして単離されたペプチドは、病変のステージまたは重篤度、および血栓症の潜在的リスクを診断するために使用することができる。当業者に公知の任意のレポーター分子、標識またはシグナル伝達因子を、本発明のペプチド、ならびに診断ツールとして、または診断ツールを増強させるために使用される任意および全ての薬剤に連結させることができる。そのようなペプチド結合体を、ついで、ペプチドが結合する生体分子または組織を、in  vivoまたはin  vitroにて、画像化、局在化、または別の方法で検出するために使用することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本ペプチド結合体はまた、超音波画像化に使用することができる。たとえば、ペプチドを、PEG化脂質（PEGylated lipid）へのペプチドの結合を通して、気体を含むリポソームの表面に連結することができる。そのようにして形成した微小泡を、超音波検出および画像化手順のためのシグナル増強薬剤として利用する。そのようなリポソームは、Ungerらに付与された米国特許第6,139,819号で記述されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
治療薬
本発明はまた、当業者が入手することができる任意の療薬剤にペプチドを結合させることを含む。本発明の状況においては、「治療薬」はまた、その活性な代謝物およびプロドラッグを含むように意図される。活性な「代謝物」は、治療薬が代謝されたときに産出する、治療薬の活性な誘導体である。「プロドラッグ」は、治療薬へと代謝されるか、治療薬の活性な代謝物（単数または複数）に代謝されるか、いずれかの化合物である。本発明は、小分子量化合物、放射線核種、薬物、酵素、生物学的活性を有しているペプチドおよび／またはタンパク質、治療用ポリペプチドをコードしている核酸または遺伝子、たとえばむき出しのプラスミドDNAのような、発現ベクターまたは他の核酸構築物、1つ以上の遺伝子を保有している任意のベクター、任意のセンスまたはアンチセンスRNA、任意のリボザイム、または任意の抗体のような治療薬を投与するために使用することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
たとえば、本発明のペプチドは、融合タンパク質またはフィブリン溶解性因子を送達するために使用することができる。そのような治療薬には、たとえば、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミンおよびウロキナーゼのような血栓溶解剤、組織因子プロテアーゼ阻害剤（TFPI）のような抗血栓剤、抗炎症剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ネマトーダから抽出した抗凝固タンパク質（NAPs）などが含まれる。リポソームは、例えば、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミンおよびウロキナーゼのような血栓溶解剤、組織因子プロテアーゼ阻害剤（TFPI）のような抗血栓剤、抗炎症剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ネマトーダから抽出した抗凝固タンパク質（NAPs）などの薬剤の送達を容易にするために使用することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
1）脂質濃度を調節する薬剤（たとえば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、サイロミメティック、フィブレート、および（PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび／またはPPAR−デルタを含む）ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（PPAR）のアゴニスト。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
8．ecNOC、iNOS、スーパーオキシドジスムターゼ、エストロゲンレセプターなどのような、血管膨張を改善する、タンパク質またはアンチセンスRNAsをコードしている遺伝子または核酸。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
二本鎖RNA（dsRNA）が、RNAi（RNAにより仲介される干渉）とよばれる機構によって、相同遺伝子発現のサイレンシングを引き起こすことができる（Fire,  A.,  Xu,  S.,  Montgomery,  M.K.,  Kostas,  S.A.,  Driver,  S.E.  &  Mello,  C.C.（1998）Nature（London）391,  806−811）。RNAiは、RNaseIIIエンドヌクレアーゼであるDicerの作用を介する、in  vivoでの活性な小さい干渉性RNA（siRNA）の産出に関係している、進化の段階で保存された現象でありそして多段階プロセスである。得られる21−〜23−ntのsiRNAは、相補的な相同RNAの分解を仲介する（Bernstein,  E.,  Denli,A.M.&  Hannon,  G.J.（2001）RNA  7,  1509−1521；Sharp,  P.A.（2001）Genes  Dev.15,  485−490）。そのようなRNAi技術は、本発明のペプチドをsiRNAsと連結、または別の方法で取り込むことにより、本発明とともに利用することができる。したがって、本発明のペプチドは、RNAiを使用することによって、特定の遺伝子の発現をブロックするために使用することができる。その発現がブロックされうる目的のRNAには、本明細書で記載した、同一の標的タンパク質、遺伝子、RNAおよびDNAをコードしているものが含まれる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
有用なタンパク質をコードしている予め選択された核酸、RNAまたはアンチセンスRNAをのぞいて、予め選択された核酸の一部が、制御または構造機能を提供する場合がある。たとえば、予め選択された核酸は、それ自体が、哺乳動物、特に哺乳動物のアテローム硬化性病変の内部に存在する細胞中で活性であるプロモーターを含むことができる。別の方法として、哺乳動物のベクターまたはゲノム中に存在するプロモーターを使用することができる。当該技術分野で周知の多くのプロモーターエレメントを、本発明の実施において使用することができる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
「作動可能に連結された（operably  linked)」は、核酸が、別の核酸配列と機能的関係にあることを意味すると定義される。たとえば、制御配列は、有用なタンパク質をコードしている核酸に作動可能に連結され、プロモーターまたはエンハンサーがコード領域の転写に影響を与える場合は、これがコード領域に作動可能に連結されるか、あるいはリボソーム結合部位が、翻訳を促進するように位置する場合はコード領域に作動可能に連結される。一般的に、「作動可能に連結された」は、連結された核酸が連続しており、そして分泌リーダーの場合は、連続しておりさらに読み取り枠の中にあることを意味している。しかしながら、エンハンサーは、連続している必要はない。連結は一般的に、適切な制限部位でのライゲーションによって行われる。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを、従来の手順にしたがって使用することができる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
クロフィブラートは、Atromid−S（登録商標）カプセルとして  市販されている。各カプセルは500mgのクロフィブレートを含んでいる。クロフィブレートは、トリグリセリド中に豊富に存在する極めて低密度のリポタンパク質画分を減少させ、それによって血清コレステロールを減少させることによって、増大した血清脂質を低下させる。クロフィブラートはまた、リポタンパク質（特にVLDL）の肝臓放出を阻害し、リポタンパク質リパーゼの活性を強化する。推奨されるクロフィブレートの一日投与量は2グラムであり、分割用量で投与する。しかしながら、この用量は、クロフィブラートを本発明のペプチドに結合させた場合には、変更することができる。一般的には、クロフィブラートは、より低い用量で使用され得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
PPAR−ガンマへの結合について、レセプターの一部を、Berger  et  al（「新規ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（PPAR−ガンマ）およびPPAR−デルタリガンドは、異なる生物学的効果を示す（Novel  peroxisome  proliferator−activated  reseptor（PPAR−gamma）and  PPAR-delta  ligands  produce  distinct  biological  effects.）」J.Biol.Chem.（1999）、274：6718−6725）に記載されているように、0.1％の脱脂粉乳および10nM［3H2］AD5075（21Ci／mmole）を含むTEGM（10mMのTris、pH7.2、1mMのEDTA、10％のグリセロール、7μl／100mLのβ−メルカプトエタノール、10mMのモリブデン酸ナトリウム、1mMのジチオスレイトール、5μg／mLのアプロチニン、2μg／mLのロイペプチン、2μg／mLのベンズアミジンおよび0.5mMのPMSF）±試験化合物中でインキュベートすることができる。アッセイを、約16時間、4℃にて、150μLの最終容量でインキュベートすることができる。結合していないリガンドは、氷上にて、約10分間、100μLのデキストラン／ゼラチンでコーティングしたチャコールとともにインキュベートすることによって除去することができる。3000rpmにて10分間、4℃での遠心分離の後、50μLの上清画分をTopcount内で数えることができる。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
PPAR−デルタに対する結合について、レセプターの一部を、Berger  et  al（「新規ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（PPAR−ガンマ）およびPPAR−δ（PPAR−デルタ）リガンドは、異なる生物学的効果を示す（Novel  peroxisome  proliferator−activated  reseptor（PPAR−gamma）and  PPAR-delta  ligands  produce  distinct  biological  effects.）」J.Biol.Chem.（1999）、274：6718−6725）に記載されているように、0.1％の脱脂粉乳および2.5nMの［3H2］L−783483（17Ci／mmole）を含むTEGM（10mMのTris、pH7.2、1mMのEDTA、10％のグリセロール、7μl／100mLのβ−メルカプトエタノール、10mMモリブデン酸ナトリウム、1mMのジチオスレイトール、5μg／mLのアプロチニン、2μg／mLのロイペプチン、2μg／mLのベンズアミジンおよび0.5mMのPMSF）±試験化合物内でインキュベートすることができる。（L−783483は3−クロロ−4−（3−（7−プロピル−3−トリフルオロメチル−6−ベンズ−［4，5］−イソキサゾロキシ）プロピルチオ）−フェニル酢酸、国際特許第WO97128137号の実施例20である。）アッセイを、約4℃にて16時間、150μLの最終容量でインキュベートすることができる。結合していないリガンドを、氷上にて、約10分間、100μLのデキストラン／ゼラチンでコーティングしたチャコールとともにインキュベートすることによって除去することができる。3000rpmにて、10分間、4℃での遠心分離の後、50μLの上清画分をTopcount内で数えることができる。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
PPRA−αに対する結合について、レセプターの一部を、0.1％の脱脂粉乳および5.0nMの［3H2］L−737773（34Ci／mmole）を含むTEGM（10mMのTris、pH7.2、1mMのEDTA、10％のグリセロール、7μl／100mLのβ−メルカプトエタノール、10mMモリブデン酸ナトリウム、1mMのジチオスレイトール、5μg／mLのアプロチニン、2μg／mLのロイペプチン、2μg／mLのベンズアミジンおよび0.5mMのPMSF）±試験化合物内でインキュベートしうる。（L−797733は（3−（4−（3−フェニル−7−プロピル−6−ベンズ−［4，5l−イソキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、国際特許第WO97／28137号中の実施例62である。）アッセイを、約4℃にて16時間、150μLの最終容量でインキュベート可能である。結合しないリガンドを、氷上にて、約10分間、100μLのデキストラン／ゼラチンでコーティングしたチャコールとともにインキュベートすることによって除去することができる。3000rpmにて、10分間、4℃での遠心分離の後、50μLの上清画分をTopcount内で数えることができる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
特に好ましいサイロミメティック化合物にはまた、以下の式I
【化３】
2005507244.tif 000005
の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ、
式中
W1はO、S、S（O）またはS（O）2であり、
X1は、−SR4、−S（O）R4、−S（O）2R4、または−S（O）2NR5R6であるか、またはX1は、−C（O）NR5R6であり、ただしこの場合は、−C（O）NR5R6が、3’−、4’−または5’−位に位置し、
Y1はOまたはH2であり、
Z1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり、
R1は、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアラルコキシまたは−NR5R6であり、
R2は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
R3はハロゲンまたはアルキルであり、
R4は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、
R5、R6およびR7は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいはR5およびR6は結合して、O、S、S（O）、S（O）2、これらが結合している窒素原子とともに、5〜7員環を形成するように結合するNR7によって任意に遮られたアルキレンであり、
R8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
nはゼロまたは1〜4の整数を表す。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
好ましくは、X1が−C（O）NR5R6であり、Z1が水素とは異なる（好ましくはヒドロキシ）という条件での、以上に定義したような式Iの化合物である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
式Iの好ましい化合物には、式中
R1が、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはNR5R6であり、R5が水素または低級アルキルであり、R6が水素、低級アルキル、低級アルコキシであるか、またはR5およR6は結合してアルキレンまたはOによって遮断されたアルキレンとなり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環を形成する。
R1はさらに好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールオキシである、
R2は水素、ハロゲンまたは低級アルキルである、
R3はハロゲンまたは低級アルキルである、
R4はフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、
R5は水素である、
R6はフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、
R8は水素または低級アルキル、より好ましくは水素である、
W1はOまたはS、より好ましくはOである、
X1は−S（O）2R4であり、R4は低級アルキル、フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは−S（O）2NR5R6、または−C（O）NR5R6であり、R5はそれぞれの場合、水素または低級アルキルであり、R6はそれぞれの場合、水素、低級アルキル、NR5R6で置換された低級アルキル、3−〜7−員シクロアルキル、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジルまたはN−低級アルキル−2−ピリドン（pyridone）であるか、あるいはR5およびR6は結合して、それぞれの場合、アルキレンまたはOによって遮断されたアルキレンとなり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環を形成する、
X1は好ましくは−S（O）2R4、または−S（O）2NR5R6である、
Y1はOまたはH2であり、より好ましくはOである、
Z1は水素またはヒドロキシである、
整数「n」は、好ましくはゼロ、1または2である、
化合物が含まれる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
好ましくは、式IA
【化４】
2005507244.tif 000006
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、
式中
W1はO、またはSであり、
X1は、−SR4、−S（O）R4、−S（O）2R4、または−S（O）2NR5R6、または−C（O）NR5R6であり、
Y1がOまたはH2であり、
Z1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり、
R1は、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールオキシであり、
R2は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
R3はハロゲンまたは低級アルキルであり、
R4は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
R5、R6およびR7は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいはR5およびR6は結合して、O、S、S（O）、S（O）2、またはこれらが結合している窒素原子とともに、5〜7員環を形成するように結合するNR7によって任意に遮られたアルキレンであり、
nはゼロまたは1または2を表す。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
さらに好ましくは、式IB
【化５】
2005507244.tif 000007
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、
式中
X1は、−S（O）2R4、または−S（O）2NR5R6、または−C（O）NR5R6であり、
Z1が、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシまたは低級アルコキシであり、
R1は、ヒドロキシ、または低級アルコキシであり、
R2およびR3は低級アルキルであり、
R4は、アリールであり、
R5、R6およびR7は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいはR5およびR6は結合して、O、S、S（O）、S（O）2、またはこれらが結合している窒素原子とともに、5〜7員環を形成するように結合するNR7によって任意に遮られたアルキレンである。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
好ましくは、式中Xが−S（O）2R4または−S(O）2NR5R6である、式I、IAおよびIBの化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
さらに好ましくは、式IC
【化６】
2005507244.tif 000008
の化合物およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステル、およびその薬学的に許容される塩であり、
式中
X1は、−S（O）2R4、または−S（O）2NR5R6であり、
R4は、単環アリールであり、
R5、R6およびR7は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたはアリールであるか、あるいはR5およびR6は結合して、CH2CH2−Q−CH2CH2であり、式中Qは、CH2、O、NR7、S（O）、S（O）2であり、これらは結合する窒素原子と一緒になって6員環を形成する。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
好ましいサイロミメティック化合物にはまた、本明細書式II
【化７】
2005507244.tif 000009
として提供される、国際特許第WO00／51971号にて開示されたもの、およびそのプロドラッグ、その幾何学的および光学的アイソマー、および上記の化合物、上記のプロドラッグおよび上記の異性体の薬学的に許容される塩が含まれ、式中
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、−CN、−OCF3、または−OC1−6アルキルであり、
R4は、R5がフルオロではない場合に、R4が、−S（O）2NR9R10、−C（O）NR9R10、−（C1−6アルキル）−NR9R10、−NR9C（O）R10、−NR9C（O）NR9R10、−NR9S（O）2R10、−（C1−6アルキル）−OR11、−OR11または−S（O）aR12であるという条件で、水素、官能基Zからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基にて必要に応じて置換されたC1−12アルキル、C2−12アルケニル、ハロゲン、−CN、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−S（O）2NR9R10、−C（O）NR9R10、−（C1−6アルキル）−NR9R10、−NR9C（O）R10、−NR9C（O）NR9R10、−NR9S（O）2R10、−（C1−6アルキル）−OR11、−OR11または−S（O）aR12であり、
またはR3およびR4は一緒に、式−（CH2）b−の炭素環A、または−Q−（CH2）c−および−（CH2）j−Q−（CH2）k−であり、式中QがO、SまたはNR17であるもの、からなる群より選択される複素環Aを形成し、ここで上記の炭素環Aおよび上記の複素環Aはそれぞれ独立して、C1−4アルキル、ハライドまたはオキソから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で、必要に応じて置換され、
R5はフルオロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはOC（O）R9であり、
またはR4およびR5は一緒に、−CR9＝CR10、−NH−、−N＝CR9−NH−、−CR9＝CH−O−および−CR9＝CH−S−からなる群より選択される複素環Bを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R7は、水素またはC1−6アルキルであり、
R8は−OR9または−NR19R20であり、
R9およびR10は、それぞれの場合で、独立して、（A）水素、（B）官能基Vより独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1−12アルキル、（C）C2−12アルケニル、（D）C1−6アルキル、C2−5アルキニル、C3−10シクロアルキル、−CN、−NR13R14、オキソ、−OR18、−COOR18から選択した1つまたはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換されたC3−10シクロアルキル、またはXおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、（E）XおよびYに置換されたアリール、または（F）XおよびYに必要に応じて置換されたhetであり、
またはR9およびR10は、存在する場合に、一緒に、−O−、−NR13−および−S−からなる群より選択される第二のヘテロ官能基を任意にさらに含み、C1−5アリール、オキソ、−NR13R14、−OR18、−C（O）2R18、−CN、−C（O）R9、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYにて必要に応じて置換されたhet、C5−6スピロシクロアルキルから独立して選択される、1つまたはそれ以上の置換基によって任意にさらに置換された、複素環C、および5−、6−、7−および8−員の、部分的および完全に飽和した、および不飽和環状環からなる群より選択される炭素環Bを形成し、上記の炭素環Bが、5−、6−、7−および8−員の、部分的および完全に飽和した、および不飽和の炭素環からなる群より選択される炭素環Cに融合する任意の二環官能基を含み、
R11は、官能基Vから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換されるC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C3−10シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhet、−C（O）NR9R10または−C（O）R9であり、
R12は、官能基Vから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換されるC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C3−10シクロアルキル、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhetであり、
R13およびR14は、それぞれ存在する場合に、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−（C1−6アルキル）−C1−6アルコキシ、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhet、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1−4アルキル）−アリール、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1−4アルキル）−ヘテロサイクル、−（C1−4アルキル）−ヒドロキシ、−（C1−4アルキル）−ハロ、−（C1−4アルキル）−ポリ−ハロ、−（C1−4アルキル）−CONR15R16またはC3−10シクロアルキルであり、
R15およびR16は、それぞれ存在する場合、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキルまたはXおよびYによって必要に応じて置換されたアリールであり、
R17は、水素、アルキル、C1−6アルキル、−COR9または−SO2R9であり、
R18は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−（C1−6アルキル）−C1−6アルコキシ、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、XおよびYによって必要に応じて置換されたhet、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1−4アルキル）−アリール、XおよびYによって必要に応じて置換された−（C1−4アルキル）−ヘテロサイクル、−（C1−4アルキル）−ヒドロキシ、−（C1−4アルキル）−ハロ、−（C1−4アルキル）−ポリ−ハロ、−（C1−4アルキル）−CONR15R16、−（C1−4アルキル）−（C1−4アルコキシ）−、またはC3−10シクロアルキルであり、
R19は、水素またはC1−6アルキルであり、
R20は、水素またはC1−6アルキルであり、
Wは、O、S（O）d、CH2、またはNR9であり、
官能基Zは、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシ、オキソ、−CN、アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−S（O）aR12、−S（O）2NR9R10、−C（O）R9R10、および−NR9R10であり、
官能基Vは、ハロゲン、−NR13R14、−OCF3、−OR9、オキソ、トリフルオロメチル、−CN、C3−10シクロアルキル、XおよびYによって必要に応じて置換されたアリール、およびXおよびYによって必要に応じて置換されたhetであり、
それぞれ存在する場合、hetは、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、4−、5−、6−、7−および8−員、部分的および完全に飽和した、および不飽和の複素環からなる基より選択した複素環Dであり、また、上記の複素環Dが、ベンゼン環、またはN、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、4−、5−、6−、7−および8−員、部分的および完全に飽和した、および不飽和の複素環からなる基より選択した複素環Eに融合する、任意の二環官能基を含み、
XおよびYは、それぞれ存在する場合に、独立して、（A）水素、（B）ハロゲン、（C）トリフルオロメチル、（D）−OCF3、（E）−CN、（F）ハロゲン、−OCF3、−CF3およびフェニルからなる群より独立して選択される、1つまたはそれ以上の置換基によって、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、（G）C1−6アルコキシ、（H）ハロゲン、−OCF3、−CF3およびC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群より独立して選択される、1つまたはそれ以上の置換基によって、必要に応じて置換されたアリール、（I）−C（O）2R13、（J）−C（O）NR13R14、（K）−C（O）R13、（L）−NR13C（O）NR13R14、および（M）−NR13C（O）R14であり、または同様に変化して存在する場合に、XおよびYは、一緒に、（a）式−（CH2）e−の炭素環D、（b）−O（CH2）fO−、（CH2）gNH−および−CH＝CHNH−からなる群より選択される複素環Fを形成し、
aおよびdはそれぞれ独立して、0、1または2であり、
bは、3、4、5、6または7であり、
c、f、g、jおよびkはそれぞれ独立して、2、3、4、5または6であり、および
eは、3、4、5、6または7である。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
Eグループの特に好ましい化合物は、式中（a）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシまたはヒドロキシであり、R9がエチルでありおよびR10が水素である、（b）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R3がエトキシまたはヒドロキシであり、R9がn−ブチルであり、R10が水素である、（c）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R8がエトキシまたはヒドロキシであり、R9が−CH2−シクロプロピルであり、R10が水素である、および（d）R1がクロロであり、R2がメチルであり、R3がイソプロポキシまたはヒドロキシであり、R9がシクロプロピルであり、R10が水素である化合物、および上記の化合物の薬学的に許容される塩である。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
Fグループとして指定された、Dグループの、化合物およびそのような化合物の薬学的に許容される塩の他の好ましい群には、以上で示したような、式IIの化合物、そのような化合物の薬学的に許容される塩が含まれ、そこでR4はS（O）2NR9R10であり、R9およびR10はともに、窒素原子と結合し、N（CH2）4、N（CH2）5、モルホリンまたは
【化８】
2005507244.tif 000010
を形成する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
アミノ酸を、当業者が実施可能な任意の方法によって、環化させた他の物および／またはペプチドに対して結合させることができる。たとえば、ペプチド内のアミノ酸の側鎖上に存在する官能基を、他の物の官能基と結合させ、そこにペプチドを結合させることが可能である。共有結合を形成することができる官能基には、−−COOHと−−OH、−−COOHと−−NH2、および−−COOHと−−SHが含まれる。タンパク質を本発明のペプチドに結合させる、またはペプチドを環化させるために使用することができるアミノ酸の対には、AspとLys、GluとLys、AspとArg、GluとArg、AspとSer、GluとSer、AspとThr、GluとThr、AspとCys、およびGluとCysが含まれる。他と共有結合を形成することができるアミノ酸の他の例としては、Cys、hCys、β−メチル−CysおよびPenのようなシステイン様アミノ酸があげられ、これらは、他とジスルフィド結合を形成することができる。好ましいシステイン様アミノ酸残基には、CysおよびPenが含まれる。ペプチドの結合および環化に使用することができる他のアミノ酸の対は、当業者には明らかである。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
標的分子
本発明のペプチドは、目的の任意の生体分子、組織またはタンパク質に結合することができる。そのような目的の生体分子またはタンパク質は、脂質の送達または細胞取り込みに関与し、たとえばアポリポタンパク質（a、AI、AII、AIV、B、CI、CII、CIIIまたはE）、低密度リポタンパク質レセプター（LDL-R）、コレステロールエステル送達タンパク質、肝臓TGリパーゼ、リポタンパク質リパーゼ、高密度リポタンパク質レセプター  p110、LDLレセプター様タンパク質、ARP1、LDL-Rタンパク質キナーゼ、アポリポタンパク質EレセプターまたはオンコスタチンMでありうる。生体分子は、改変リポタンパク質の取り込みに関与し、LDL-R、スカベンジャーレセプター、高度糖付加末端産物レセプターまたはマクロファージFCレセプターであり得る。生体分子は、脂質代謝に関与し、たとえば、AMP−活性化タンパク質キナーゼ、AMP−活性化タンパク質キナーゼキナーゼ、アセチルCoAコレステロールエステルトランスフェラーゼ、レシチン−コレステロールエステルトランスフェラーゼ、コレステロール7α−ヒドロキシラーゼ、ホルモン感受性リパーゼ／コレステロールエステルヒドロキシラーゼ、またはHMG  CoAレダクターゼでありうる。生体分子は、脂質酸化に関与し、たとえば15−リポキシゲナーゼ、IL−4、IL−4レセプター、スーパーオキシドジムスターゼまたは12リポキシゲナーゼでありうる。生体分子は、血小板由来成長因子（PDGF−A）、PDGF−B、PDGF−αレセプター、PFGD−βレセプター、ヘパリン−結合EGF様成長因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子（bFGF）、aFGF、FGFレセプター、IL−1、IL−1レセプターp80、IL−1レセプタータンパク質キナーゼ、インターフェロンガンマ、TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGFレセプター、腫瘍壊死因子−α（TNF−α）、TNF−αレセプター、α−トロンビン、α−トロンビンレセプター、9−ヒドロキシオクタデカ−10，12−ジエノイン酸（9−HODE）レセプター、インスリン様成長因子、血小板第4因子、TGF−アルファ、トロンボキサンA2レセプター、12−ヒドロキシ−5，8，10，14−エイコサテトラエノイン酸（12−HETE）レセプター、13−ヒドロキシオクタデカ−9，11−ジエノイン酸（13−HODE）レセプター、IL6、IL−6レセプターまたはEGFレセプターのような平滑筋増殖に関わりうる。生体分子は、血管EGF、VEGFレセプター、bFGF、aFGF、FGFレセプターまたは血小板由来内皮細胞増殖因子のような、内皮細胞増殖因子またはレセプター（EGF）であり得る。生体分子は、マクロファージ増殖およびケモタキシスに関連し得、たとえばCSF−1、CSF−1レセプター、単球ケモアトラクタントタンパク質−1（MCP−1）またはMCP−1レセプターであり得る。動脈硬化症に関連した生体分子は、VCAM-1、VLA−4α4サブユニット、VLA−4β1サブユニット、ELAM−1、ICAM−1、LFA−1αLサブユニット、LFA−1β2サブユニット、GMP−140（PADGEM）、ニューロペプチドY、VLA−4α1サブユニット、ビトロネクチンレセプターまたは13−ヒドロキシオクタデカ−9，11−ジエノン酸（13−HODE）レセプターのような内皮接着に関連しうる。本発明のペプチドに関連した生体分子は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）でもありうる。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
本発明のペプチドが結合する、標的分子または細胞に関連した任意の疾患または生理学的問題は、1つまたはそれ以上の治療薬へのペプチドの結合により、本発明のペプチドで処置することができる。たとえば、治療薬に結合させたペプチドは、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、末梢四肢疾患、不安定狭心症、血栓症、および心筋梗塞、を含む急性冠不全症候群、プラーク破裂、冠動脈または末梢動脈における一次および二次（イン−ステント）再狭窄、静脈グラフト狭窄、移植片導入後の硬化症、再潅流病変、虚血性血管病変、心筋虚血、（虚血性心疾患、末梢血管病変、鬱血性心不全、網膜症、神経障害およびネフロパシーを含む）間欠性跛行および糖尿病の合併症または血栓症を処置するために使用することができる。本発明はまた、任意の血管局所における、バイパスグラフトまたは部分狭窄（たとえば、透析アクセス部分）を処置するために使用することができる。本発明の方法およびペプチドは、破裂または他の臨床事象のリスクにおいて、アテローム性プラークを安定化させるために使用することができる。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
治療有効量のペプチドまたはペプチド結合体は、必然的に、処置すべき患者および疾患または生理学的問題によって変化する。たとえば、体重kgあたり30〜112,000μgの間の治療量が、静脈内投与について有効であり得る。当業者が認識しているように、量は、投与の方法に依存して変更することができる。処置における使用に必要な、ペプチドまたはペプチド結合体の量は、投与経路によって変化するだけでなく、また、処置する症状の特徴および患者の年齢および状態でも変化し、結局従事医者の判断である。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０４】
野生型ファージの、そのような野生型ファージが結合する傾向を持つすべての部位への結合を可能にし、ファージディスプレイライブラリーの結合を可能にするのに、十分な時間もまた、当業者によって決定することができる。そのような時間は、動物の大きさ、および動物内での生体分子の複雑性に依存する。たとえば、マウスを実験動物として使用する場合に、約10〜約60分間が使用することができる。好ましくは、野生型ファージの、そのような野生型ファージが結合する傾向を持つすべての部位への結合を許容する時間は、約15〜約45分間である。1つの実施様態においては、1012  pfuの野生型ヘルパーファージを、アテローム性動脈硬化症マウスに注入し、約30分間循環させた。そのような暴露は、非特異的なファージの結合を減少させ、マウスの細網内皮系を飽和させるのに十分である。野生型ファージの注入は、ファージディスプレイライブラリーの注入の直前に実施することができる。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
ペプチド配列の解析
ペプチド配列を、European  Molecular  Biology  LaboratoryによるClustalW（12）ソフトウェアで分析し、多数のペプチド間で共有されているアミノ酸モチーフを同定した。ペプチド配列をまた、NCBIにてアクセス可能なBLASTプログラム（ウェブサイト、ncbi.nim.nih.gov/BLAST）を使用してオンラインデータベースによって検索した。「ヒット（hit）」配列の値を、以下の並べる一連の基準によって評価した。（1）配列が、同一の型のドメインを持つ種々のタンパク質を含む、細胞外タンパク質ドメインに対して有意な類似性を示す。（2）配列が、細胞への結合に関して既知のタンパク質候補に対して類似性を示す。（3）複数のファージヒット配列が、あるタンパク質の同じもしくは非常に近接している直鎖状配列に対して類似性を示す場合には、スコアが増大する。（4）ファージ配列が、他の「Mt」ファージ挿入物に対して同一性、それとの重複、またはそれと共通の小さなモチーフを示す。挿入物の実際の配列の独自性、または既知の配列に対するその類似性、発展的なin  vivo選別実験により繰り返し回収された挿入物は、さらなる解析の目的および価値があると考えられる。