【手続補正書】
【提出日】平成17年5月24日(2005.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004534825.tif 000001
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、１−３個の炭素のアルキル、３−５個の炭素原子のシクロアルキル、３−５個の炭素原子の−ＣＨ２−シクロアルキル、１−３個の炭素のアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ８から独立に選択される１−３個の基で置換されていてよいアリール、１−３個の炭素のペルフルオロアルキル、１−３個の炭素のアルコキシ、アミノ、１−３個の炭素のアルキルアミノ、１−３個の炭素のジアルキルアミノ、１−３個の炭素のペルフルオロアルコキシ;
Ｒ５は、水素、１−６個の炭素のアルキル、１−６個の炭素のペルフルオロアルキル、Ｒ８で置換されるアリール、１−６個の炭素のアルカノイル、Ｒ８から独立に選択される１−３個の基で置換されていてよいアロイル;
Ｒ６は、水素、１−６個の炭素のアルキル、アルキルアリール、Ｒ８で置換されたベンジル、１−６個の炭素のアルカノイル、Ｒ８から独立に選択される１−３個の基で置換されていてよいアロイル;
Ｒ７は、水素、１−６個の炭素のアルキル、アルキルアリール、Ｒ８から独立に選択される１−３個の基で置換されていてよいアリール;
ｎは、０−６の整数である;
Ａは、ＣＯＯＨ、またはテトラアゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、テトロン酸などの酸ミミック;
Ｒ８は、水素、１−３個の炭素のアルキル、３−５個の炭素のシクロアルキル、３−５個の炭素原子の−ＣＨ２−シクロアルキル、１−３個の炭素のアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３個の炭素のペルフルオロアルキル、１−３個の炭素のアルコキシ、アミノ、１−３個の炭素のアルキルアミノ、１−３個の炭素のジアルキルアミノ、１−３個の炭素のペルフルオロアルコキシ）
の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態。
【請求項２】
式：
【化２】
2004534825.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｎ、およびＲ８は請求項１に規定するものである）を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態。
【請求項３】
Ｒ４が水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、Ｒ８で置換されたアリール、１−６個の炭素原子のアルカノイル、Ｒ８から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよいアロイルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が臭素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がペンチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、ベンジル、メチル、アシル、（２−トリフルオロメチル）ベンジル、および（４−tert−ブチル）ベンジルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎ＝０である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＣＯ２Ｈまたはテトラゾールである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化３】
2004534825.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、１−３個の炭素原子のアルキル、３−５個の炭素原子のシクロアルキル、１−３個の炭素原子のアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ６から独立に選択される１−３個の基で置換されていてよいアリール、１−３個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１−３個の炭素原子のアルコキシ、アミノ、１−３個の炭素原子のアルキルアミノ、アルキル基当たり１−３個の炭素原子のジアルキルアミノ、１−３個の炭素のペルフルオロアルコキシである;
Ｒ４は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、Ｒ６で置換されたアリール、１−６個の炭素原子のアルカノイル、Ｒ６から独立に選択される１−３個の基で置換されていてよいアロイル;
Ｒ５は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、アルキルアリール、Ｒ６から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてよいベンジル、１−６個の炭素原子のアルカノイル、Ｒ６で置換されたアロイル；
ＡはＣＯＯＨまたはテトラアゾールである;
Ｒ６は水素、１−３個の炭素原子のアルキル、３−５個の炭素原子のシクロアルキル、３−５個の炭素原子の−ＣＨ２−シクロアルキル、１−３個の炭素原子のアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１−３個の炭素原子のアルコキシ、アミノ、１−３個の炭素原子のアルキルアミノ、１−３個の炭素原子のジアルキルアミノ、１−３個の炭素原子のペルフルオロアルコキシである）を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態。
【請求項１５】
１−ベンジル−３−ペンチル−２−[６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
６−（１−ベンジル−３−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブロモ−２−ナフチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチルエーテルまたは１−ベンジル−２−[５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−３−ペンチル−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
１−メチル−３−ペンチル−２−[６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
２−[５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１−メチル−３−ペンチル−１Ｈ−インドールまたは１−ブロモ−６−（１−メチル−３−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−ナフチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチルエーテルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
１−アセチル−３−ペンチル−２−[６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
１−アセチル−２−[５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−３−ペンチル−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
３−ペンチル−２−[６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１−[２−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
２−[５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−３−ペンチル−１−[２−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
１−（４−tert−ブチルベンジル）−３−ペンチル−２−[６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
２−[５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル]−１−（４−tert−ブチルベンジル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
{[１−ブロモ−６−（１−メチル−３−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−ナフチル]オキシ}酢酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、血栓症またはフィブリン溶解性傷害の治療用医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、アテローム動脈硬化プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術の血栓閉塞合併症または末梢動脈閉塞症に伴う、血栓症またはフィブリン溶解性傷害の治療用医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、心房細動に付随する発作または心房細動から由来の発作の治療用医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、深部静脈血栓症の治療用医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、心筋虚血の治療用医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、心血管疾患の治療用医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、アテローム動脈硬化プラークの形成の治療用医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルと、医薬上許容される賦形剤またはキャリアとを含む、アルツハイマー病の治療用医薬組成物。
【請求項３４】
医薬としての使用のための請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
哺乳動物における血栓症またはフィブリン溶解性傷害の治療のための医薬の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３６】
式：
【化４】
2004534825.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、請求項１に規定するものである）の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルの調製法であって、式：
【化５】
2004534825.tif 000005
[式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯハロゲン、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいフェニル；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルである）である]の化合物を加水分解すること、または、
（ｂ）式（２）の化合物をその医薬上許容されるエステルまたは塩基付加塩へと変換すること；または、
（ｃ）式（２）の化合物の異性体混合物を分割して、式（２）の化合物のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩またはエステルを単離すること；
を含む方法。
【請求項３７】
式：
【化６】
2004534825.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、請求項１に規定するものである）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法であって、式：
【化７】
2004534825.tif 000007
の化合物をアジ化物と反応させること；または、
（ｂ）式（３）の化合物をその医薬上許容される塩基付加塩へと変換すること；または、
（ｃ）式（３）の化合物の異性体混合物を分割して、式（３）の化合物のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を単離すること；
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の化合物は、セリン プロテアーゼ インヒビターＰＡＩ−１のインヒビターであり、およびそれゆえＰＡＩ−１の産生および／または活性が関与するこれらのプロセスの治療または予防に有用である。つまり、本発明の化合物は、そのような疾患により引き起こされる非インシュリン依存性真性糖尿病および心血管疾患の治療または予防、および冠動脈および脳血管疾患に伴う血栓症現象の予防に有用である。これらの化合物は、制限されるものではないが、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈および動脈の血栓、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固系疾患、肺動脈血栓症、脳血栓症、手術（間接の置換など）の血栓塞栓合併症、および末梢動脈閉塞を含む血栓およびプロトロンビン状態を含む疾患プロセスを阻害するのにも有用である。これらの化合物は、心房細動に伴うまたはそれから生じる卒中を治療するのにも有用である。