【手続補正書】
【提出日】平成18年8月30日(2006.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】        明細書
【発明の名称】    味隠蔽迅速放出コーティング系
【特許請求の範囲】
【請求項１】患者の胃において迅速に放出を行う味隠蔽製剤であって、
コアを含む薬剤と、
中性乃至塩基性のｐＨの唾液に一般に不溶であり、かつ、約６．５未満のｐＨの唾液に完全に可溶の物質から構成された味隠蔽層と、
前記コアを包囲するとともに前記コアを前記味隠蔽層から略完全に隠蔽する隔離層とを備え、前記味隠蔽層は患者の口内における前記隔離層の露出を、口内に配置された後少なくとも約２０秒間防止することを特徴とする味隠蔽製剤。
【請求項２】前記味隠蔽層は患者の胃に入ると、前記隔離層を素早く露出させることができることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】前記隔離層は患者の胃の中で露出されたときに、前記コアの内容物を素早く露出させることができることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】前記隔離層は、例えば、一定の放出パターン、パルス化された放出パターン、遅延された放出パターンまたはターゲット化された放出パターンを含む所望の放出パターンによるコアからの薬剤の溶解を許容する制御放出物質であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】前記薬剤は薬学的に活性な物質、ビタミン、ミネラル、栄養補給材及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項６】前記隔離層はコアの重量を約５乃至約１００重量パーセント増加させることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項７】前記隔離層はコアの重量を約２０乃至約５０重量パーセント増加させることを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】前記隔離層は約５乃至約７５ミクロンの厚さを有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項９】前記隔離層は約５乃至約３０ミクロンの厚さを有することを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】前記味隠蔽層はコアの重量を約５乃至約１００重量パーセント増加させることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】前記味隠蔽層はコアの重量を約２０乃至約７０重量パーセント増加させることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】前記味隠蔽層は約５乃至約７５ミクロンの厚さを有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】前記味隠蔽層は約５乃至約３０ミクロンの厚さを有することを特徴とする請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】直接経口投与の投与形態物であって、
有効量の少なくとも一つの薬剤を備え、該薬剤はコーティングされた粒子のコアに存在し、該コアは中性乃至塩基性のｐＨの唾液に一般に不溶でありかつ約６．５未満のｐＨの唾液に完全に可溶の物質から構成される味隠蔽層を含み、更に
前記コアを包囲するとともに前記コアを前記味隠蔽層から略完全に隠蔽する隔離層を備え、前記味隠蔽層は患者の口内における前記隔離層の露出を、口内に配置された後少なくとも約２０秒間防止するものであり、更に
最終投与形態物の重量を基準として１００パーセント未満の量で提供される少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を備えることを特徴とする投与形態物。
【請求項１５】前記コーティングされた粒子は、最終投与形態物の重量を基準として約９５重量パーセント以下の量が存在することを特徴とする請求項１４に記載の投与形態物。
【請求項１６】前記コーティングされた粒子は、最終投与形態物の重量を基準として約７５重量パーセント以下の量が存在することを特徴とする請求項１５に記載の投与形態物。
【請求項１７】崩壊材を更に備え、前記崩壊剤及び前記賦形剤の量は最終投与形態物の重量を基準として約９５重量パーセント以下であることを特徴とする請求項１４に記載の投与形態物。
【請求項１８】前記崩壊剤及び前記賦形剤は、最終投与形態物の重量を基準として約７５重量パーセント以下の量が存在することを特徴とする請求項１７に記載の投与形態物。
【請求項１９】前記味隠蔽層は患者の胃に入ると、前記隔離層を素早く露出させることができることを特徴とする請求項１４に記載の投与形態物。
【請求項２０】前記隔離層は患者の胃の中で露出されたときに、前記コアの内容物を素早く露出させることができることを特徴とする請求項１４に記載の投与形態物。
【請求項２１】前記隔離層は、例えば、一定の放出パターン、パルス化された放出パターン、遅延された放出パターンまたはターゲット化された放出パターンを含む所望の放出パターンでのコアからの薬剤の溶解を許容する制御放出物質であることを特徴とする請求項１４に記載の投与形態物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬剤及び薬学の分野、特に、患者が容易に受け入れることができ、味が有効に隠蔽された投与形態物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
幼い子供、著しい高齢者のような、飲み込みを行えない患者及び嚥下障害をもつ患者に対する対策は、薬剤産業の大きな問題となっている。薬剤産業は、迅速口内分解錠剤、摂取前に液体において崩壊する錠剤、液体及びシロップ、ガム更には経皮パッチをはじめとする数多くの薬剤送達プロトコールを開発することにより、かかる問題に対処してきた。しかしながら、これらの方法はそれぞれ、独自の問題を有している。
【０００３】
経皮パッチは、不都合であるとともに、不快である。経皮パッチは、製造するのに著しく費用がかかる。皮膚を介する薬剤の流れもまた、著しく複雑な投与上の問題を引き起こす。子どもたちには、液体が特に有用である。しかしながら、液体は、大人にとって不都合であるとともに、配合、包装及び運搬に比較的費用がかかる。摂取前に液体に溶解される錠剤もまた、有用である。しかしながら、錠剤は、液体及び飲用の容器を提供する必要があるという点で極めて不都合である。発泡性の錠剤が使用される場合でも、崩壊または溶解に時間を要する。更にまた、これらの物質は、コップに粒状体及び／またはかすを残すので、特に不潔である。咀嚼物(chewables)及び自己崩壊錠剤のような口内崩壊性投与形態物は、著しく好都合である。しかしながら、自己崩壊錠剤及び／または咀嚼物は、咀嚼行為により保護コーティングを破壊するので、味隠蔽の問題を現実問題として引き起こす。これらは、著しく柔らかいことがしばしばであり、配合、包装及び保管が極めて困難であるとともに高価となる。更に、これらは、飲み込むタイプの錠剤と特に比較すると、患者の口内での曝露の時間が長いので、味の隠蔽の問題が有意の障害となる。
【０００４】
当然にして、種々の薬剤の味の隠蔽を行う種々の方法がある。これらには、風味剤、甘味剤、発泡系及び種々のコーティング法を使用するものがある。しかしながら、ある種の薬剤、特に、ガチフロキサシンのような抗生物質の場合には、従来の味隠蔽は、十分には有効でないことがわかった。更に、これらの味隠蔽法の幾つかは、迅速溶解投与形態物の要望には十分には適合することができず及び／または著しく高価となっている。
【０００５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース及びこれらのセルロースの混合物のような修飾されたセルロースが、腸溶コーティング並びに制御された薬剤放出を提供することができるコーティングを製造するのに使用されてきた。制御放出とは、小腸における長期の放出または迅速放出を意味するものである。かかるコーティングはまた、味の隠蔽にも使用されてきた。多くの薬剤の場合、コーティングは、味の隠蔽にだけでなく、所望の放出を提供するためにも許容することができる。しかしながら、かかるコーティングは、ガチフロキサシンを含む経口崩壊錠剤の場合には有効でないことがわかった。動作に関する特定の理論に拘束されるものではないが、コーティングが錠剤の崩壊の際に口内の唾液に曝されると、コーティングの少なくとも一部が溶解または膨潤することにより、不快な物質を患者の味蕾に曝すことが考えられる。別の製品、即ち、メチルアミノエチルメタクリレートと中性のメタクリル酸エステルとの混合物であるユードラジット(Eudragit)Ｅ−１００もまた、特にセルロースエステルのようなセルロースと組み合わせて味の隠蔽に使用されることが知られている。しかしながら、これらの混合物及びユードラジットＥ１００は、ある種の不快な味を呈する薬剤を使用するときには、味隠蔽を行うのに有効でないことがわかった。従って、著しく味の悪い薬剤とともに特に使用するのに有効な味隠蔽法及び口内で迅速に溶解する投与形態物が依然として待望されている。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、不快な味を有する薬剤の味を完全に隠蔽するのに有用なコーティング系に関する。好ましい実施の形態においては、味の隠蔽は、薬剤の放出及び有効性を有意に変えることなく行われる。
【０００７】
本発明によれば、患者の胃の中で素早く放出を行う味隠蔽製剤が提供されており、この製剤は、
コアを含む薬剤と、
中性乃至塩基性のｐＨの唾液に略不溶解であり、かつ、約６．５未満のｐＨの唾液に完全に可溶の物質から構成された味隠蔽層と、
前記コアを包囲するとともに前記コアを前記味隠蔽層から略完全に隠蔽する隔離層とを備え、前記味隠蔽層は患者の口内における前記隔離層の露出を口内に配置された後少なくとも約２０秒間防止する。
【０００８】
味隠蔽層は、製剤が患者の胃に達すると隔離層を素早く露出させることができなければならない。特に好ましい実施の形態においては、味隠蔽製剤は、患者の胃に導入されると、コアの内容物を素早く露出させることができる迅速放出製剤である。
【０００９】
コーティング物質のより厚い層を単に被着するだけでは、不快な薬剤の味を隠蔽する有効な方法とすることはできない。厚いコーティングは、サイズ及びコストの両方の面で問題を引き起こす。厚いコーティングはまた、薬剤の所望の放出プロファイルを妨害するという問題を引き起こす。しかしながら、適当なタイプのコーティング物質を調整することによって、特に不快な薬剤の味を完全に隠蔽すると同時に、目的とする薬剤放出プロファイルに悪影響を及ぼさないことがわかった。これは、迅速放出投与形態物については特に重要である。「迅速放出」("rapid release")により、味隠蔽系は、例えば、エリキシル(elixir)または溶液の形態で投与される同じ薬剤と比較すると、薬剤の溶解性及び生体有効性を実質上あるいは完全に損なわないようにすべきである。
【００１０】
味隠蔽層と組み合わせて隔離層を使用すると、特に有効であることがわかった。何らかの特定の理論により拘束されるものではないが、薬剤は、造粒された製剤であっても、味隠蔽コーティングを妨害するものと考えられる。微細物、摩耗物及び変動するコーティングの厚さなどはいずれも、味隠蔽コーティングが損傷を受ける状態を引き起こす。著しく味の悪い薬剤の場合には、露出がごくわずかであっても、味は著しく悪いものとなる。これは、使用される味隠蔽コーティングが酸性のｐＨにおいて素早く溶解するように構成されているコーティングである場合には、特に問題となる。このようなコーティングが、錠剤の崩壊の際に、患者の口内に保持されると、中性乃至わずかに酸性のｐＨが、味隠蔽を著しく損なうことにより、患者は不快な味の薬剤に曝されることになる。隔離層を使用して、薬剤を味隠蔽層から実質上隠蔽することにより、かかるコーティングの欠点を少なくし、またはなくすことができる。このような作用により、患者の口内における味隠蔽層の部分的または全体的な破損が起きたときに、薬剤と患者の味蕾との接触を遅らせることができる。直接経口投与の投与形態物が提供されており、この投与形態物は、有効量の少なくとも一つの薬剤を備え、該薬剤は、コーティングされた粒子のコアに存在し、該コアは、中性乃至塩基性のｐＨの唾液に略不溶解であり、かつ、約６．５未満のｐＨの唾液に完全に可溶の物質から構成される味隠蔽層を含む。投与形態物は、更に隔離層を備え、この隔離層は、前記コアを包囲するとともに前記コアを前記味隠蔽層から略完全に隠蔽し、前記味隠蔽層は、患者の口内における前記隔離層の露出を口内に配置された後少なくとも約２０秒間防止する。投与形態物は、更に最終投与形態物の重量を基準として１００パーセント未満の量で提供される少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を備えている。
【００１１】
（発明を実施する最良の形態）
本発明は、不快な味を呈するかどうかに拘わらずあらゆる物質に使用することができる。しかしながら、基礎となっている物質が不快な味を呈していない場合には、本発明の製剤のコーティングを被着する追加の工程は、必要とされない。しかしながら、例えば、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、デキストロメトルファン(dextromethorphan)、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アスピリン及びプソイドエフェドリンのような特に有害な薬剤について、患者の口内で薬剤が露出することが許容されない場合には、本発明は、必須のものである。
【００１２】
本発明を、図１に関して説明する。粉末、顆粒、マトリクス、吸着質または液体の形態をなす薬剤が、味が隠蔽された製剤即ち味隠蔽製剤(taste masked formulation)１０のコア１１として提供されている。コア１１は、隔離層１２によって囲まれている。隔離層自体は、隔離層１２がコア１１を味を隠蔽する層即ち味隠蔽層(taste masking layer)１３から、物理的に、好ましくは完全に分離するように味隠蔽層１３によって囲まれている。当然にして、コア１１と隔離層１２との間、隔離層１２と味隠蔽層１３との間に配置される、または、味隠蔽層１３を囲む他の層もまた、本発明の基本的かつ新規な特徴を変更しない限り可能である。
【００１３】
本発明に係る「薬剤」("drug(s)")は、任意の薬学的に活性な物質とすることができ、ビタミン、ミネラル、栄養補給剤などを含むこともできる。これらには、例えば、系に分配可能な薬学的に活性な物質、ビタミン、ミネラル、食餌補給剤及び系に分配可能でない薬学的に活性な物質を含むことができる。薬剤または薬学的に活性な物質には、例えば、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、殺菌薬、抗生物質、緩下薬、食欲減退薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗利尿薬、抗鼓腸薬、抗偏頭痛薬、鎮痙薬、鎮静薬、抗亢進薬(antihyperactives)、抗高血圧薬、精神安定薬、充血除去薬、ベータ遮断薬及びこれらの組み合わせが含まれる。薬剤という語にはまた、マンテル(Mantelle)の米国特許第５，２３４，９５７号の第１８乃至２１欄に記載の薬学的に活性な物質が含まれる。本明細書においては、このマンテルの米国特許を引用してその説明に代える。
【００１４】
本明細書において使用されている、「ビタミン」("vitamin")とは、食餌において必要とされる微量物質をいうものである。本発明においては、「ビタミン」には、例えば、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、ホール酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫが含まれる。「ビタミン」にはまた、これらの補酵素も含まれる。補酵素は、特定の化学形態のビタミンである。補酵素には、ピロリン酸チアミン（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、ピリドキサルリン酸塩、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポイルシン、１１−シス−レチナール及び１，２−Ｓ−ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。「ビタミン」にはまた、コリン、カルニチン並びにアルファ、ベータ及びガンマカロチンが含まれる。
【００１５】
本明細書において使用されている、「ミネラル」("mineral")とは、人間の食餌において必要とされる無機物質、金属などをいうものである。従って、本明細書において使用されている「ミネラル」には、例えば、カルシウム（炭酸カルシウム）、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロムなど及びこれらの混合物が含まれる。
【００１６】
本明細書において使用されている「食餌補給剤」("dietary supplement")とは、少量が投与されたときに感知しうる栄養効果を呈する物質を意味する。食餌補給剤には、例えば、蜂花粉（bee pollen）、ぬか、小麦胚芽、ケルプ、たら肝油、朝鮮人参、魚油、アミノ酸、タンパク質及びこれらの混合物のような成分が含まれる。容易に理解することができるように、食餌補給剤は、ビタミン及びミネラルを含むことができる。
【００１７】
一般に、各投与形態物に含まれる薬剤の量は、薬学の分野において知られている原則に従って選ぶことができる。投与形態物とは、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル、カプレット(caplet)などを意味する。スラグ化された(slugged)カプセルもまた、本発明に含まれる。有効量の薬剤が、特に考慮される。有効量とは、例えば薬剤に関しては、薬学的に有効な量ということができる。薬学的に有効な量(pharmaceutically effective amount)とは、所要のまたは所望の治療応答を引き出すのに十分な薬剤または薬学的に活性な物質の量、即ち、患者に投与されたときに感知しうる生物応答を引き出すのに十分な量である。ビタミンまたはミネラルに関して使用されている「有効量」とは、患者の特定の成分についての合衆国推奨日許容量(United States Recommended Daily Allowance)("RDA")の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば、意図された成分がビタミンＣである場合には、ビタミンＣの有効量は、ＲＤＡの１０％以上を提供するのに十分なビタミンＣの量を含む。一般に、錠剤がミネラルまたはビタミンを含む場合には、より多くの量、好ましくは適用されるＲＤＡの約１００％以上を含む。
【００１８】
使用される薬剤の量は、大きく変えることができる。当然にして、投与形態物のサイズ、他の成分の要件、患者のサイズ、年齢、体重、性別、状態、医学的状態及び例えば一回の投与量を構成する錠剤の数はいずれも、使用することができる薬剤成分の量の上限に影響を及ぼす。しかしながら、一般に、活性成分は、最終錠剤の約６０重量％以下、より好ましくは、約４０重量％以下の量が提供される。即ち、活性成分は、投与形態物当たり約１マイクログラム乃至約２グラム、より好ましくは、約０．０１乃至約１０００ミリグラムの量を含むことができる。薬剤の量は、味隠蔽製剤のコア、即ち、コーティングされた粒子のコア、更には存在する他の薬剤を含む投与形態物の薬剤の実際の量のみを示す。これは、いかなるコーティングの重量も、含まない。例えば、本発明に係る投与形態物がコーティングされていない薬剤とともに本発明に係るコーティングされた粒子を含む場合には、薬剤の重量には、コアの重量とコーティングされていない薬剤の重量が含まれるが、コーティングの重量は含まれない。薬剤の重量には、コアを製造するのに使用することのできるいかなる賦形剤の重量もまた、含まれない。このような賦形剤には、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、バルキング剤(bulking agent)、着色剤、溶剤、香味剤、(糖の球（sugar spheres）のような)吸着剤または吸収剤などが含まれる。これらの賦形剤は、存在する場合には、従来の量で使用することができ、典型的には、製剤（賦形剤、薬剤及びコーティング）の重量に基づき約０．５乃至約９５重量％の範囲とすることができる。より好ましくは、１乃至５０％の賦形剤を存在させることができる。
【００１９】
隔離及び味隠蔽層の重量、厚さ及び組成は、層の機能によるものである。上記した機能を発揮する物質であれば、重さ及び重量に関係なく、本発明に含まれる。しかしながら、一般に、隔離層は、コアの重量に基づいて、約５乃至約１００％、好ましくは約２０乃至約５０％の重量増の量で提供することができる。味隠蔽層は、コア及び隔離層の重量に基づいて、約５乃至約１００％、好ましくは約２０乃至約７０％の重量増の量で提供することができる。隔離層は、約５ミクロン乃至約７５ミクロンの厚さを有するのが好ましく、約５ミクロン乃至約３０ミクロンの厚さを有するのがより好ましい。
【００２０】
コアは、例えば、造粒、スプレーによる層形成、球状化(spheronization)、マイクロカプセル化または緻密化（ローラ圧縮またはスラッギング(slugging)）のような従来の方法により形成することができる。次いで、コアは、隔離層とともに従来の方法によりコーティングすることができる。隔離層は、任意の物質または物質の組み合わせから構成することができ、隔離層は、薬剤コアを完全に被覆するとともに、コアが味隠蔽層に移行し、該層を透通しまたは該層を妨害するのを阻止することができる。隔離層は、制御された放出コーティングとすることができる。かかるコーティングには、例えば、腸溶コーティング、（１２乃至２４時間以上に亘って薬剤の放出を提供する）長期放出コーティング、パルス化（パルス状(pulsitile)）またはターゲット化即ち目標とされる(targeted)送達を提供するコーティングが含まれる。
【００２１】
特に好ましい実施の形態においては、コアを包囲する隔離層は、迅速放出を行うことができる物質から形成される。迅速放出とは、コーティング物質が、バルク形態(bulk form)で与えられた場合に、薬剤の通常の溶解及びバイオアベイラビリティーを実質上損なわないことを意味する。一般に、迅速放出コーティングは、溶解を３０分を越える時間遅らせない。より好ましくは、生ずる遅れは、約１０分未満である。隔離層は、コアを味隠蔽層から隠蔽することができる物質から形成することができる。好ましくは、この物質は、患者の胃に入れられると、コアを素早く露出させる。これらの物質には、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような改質セルロース、ポリアルキレングリコール、酸化ポリアルキレン、糖及び糖アルコール、ワックス、シェラック、アクリル系物質など、並びに、これらの混合物が含まれる。好ましくは、これらの物質は、ある程度の味隠蔽も提供することができる。これらの物質の多くは、単独であるいは組み合わされて、制御された放出を行うことができる。しかしながら、迅速放出のために使用する場合には、これらのコーティングは、薄い層で、あるいは膨潤剤、孔を形成することができる可溶性物質などと組み合わせて被着する必要がある場合がある。
【００２２】
上記したような従来の方法により隔離層にコーティングすることができる味隠蔽層は、幾つかの基準を満たさなければならない。先づ、この層は、隔離層を迅速に露出するように患者の胃において素早く溶解することができるものでなければならない。これは、迅速放出投与形態物が所望される場合に特に重要である。双方のコーティングが薬剤送達の所望されない遅延をなくすように協働して作用しなければならないからである。同時に、味隠蔽層は、コアから適正に隠蔽されたときに、コア及び好ましくは離隔層の露出を、投与形態物が患者の口内で崩壊して飲み込むことができる十分な時間阻止しまたは遅延させるものでなければならない。一般に、味隠蔽コーティングは、少なくとも約２０秒、好ましくは３０秒以上、より好ましくは４５秒を超える時間に亘って味を隠蔽し（即ち、隔離層の有意な露出を阻止し）なければならない。これは、コーティングの形成が十分であり、かつ、患者の唾液が６．５を越えるｐＨを有し、患者が錠剤を噛み過ぎず、しかも錠剤をオレンジジュースのような著しく酸性の液体とともに摂取しない場合である。
【００２３】
コーティングは、唾液において、即ち、中性乃至約６．５よりも大きいわずかに塩基性のｐＨを有する物質において略不溶性とすべきである。略不溶性とは、完全な不溶性を必要としないが、物質は、有効な味隠蔽を提供するのに十分な程度まで不溶性であることを必要とする。しかしながら、コーティングは、約６．５未満のｐＨでは、完全にかつ略迅速に溶解するのが好ましい。当然にして、溶解速度は、ｐＨの低下とともに大きくなる。
【００２４】
これらの目的を達成することができる物質が、特に意図されている。味隠蔽層として有用な一の商業的に入手することができる物質として、ドイツ国、ダルムスタットに所在するローム・ゲイエムベーハー(Rohm GmbH)から入手することができるユードラジット(Eudragit)Ｅ−１００（アミノアルキルメタクリレートコポリマＥ）がある。この物質は、塩基性のｐＨで一般に不溶性である。しかしながら、中性から約６．５乃至７．０の範囲のわずかに酸性のｐＨでは、ユードラジットＥ−１００は、問題を生ずるのに十分な程度の膨潤することができる。例えば、ガチフロキサシンをユードラジットＥ−１００単独でコーティングし、唾液が極くわずかに酸性の患者に投与したところ、投与形態物が不快な味のするガチフロキサシンに患者を曝すことなく患者の口内に留まることができる時間の長さが制限されることがわかった。この時間は、隔離層を使用することにより十分に延ばすことができる。
【００２５】
患者の唾液のわずかに酸性のｐＨと、コアを味隠蔽層で直接被覆することにより引き起こされるコーティングの損傷とが組み合わさると、露出が直ちに起こる危険性が高くなり、あるいは味隠蔽の時間が著しく短くなることがわかった。この時間はまた、味隠蔽層を厚くすることにより延ばすことができる。あるいは、わずかに酸性のｐＨを有する唾液に対して一層不感受性であり、６．５よりも低いｐＨに対して十分な感受性を有する他の味隠蔽物質を使用することができる。塩基性で不溶でありかつ酸性で可溶であるとともに、本明細書に記載のその他の基準を満たす物は、許容することができる。好ましくは味隠蔽層は、約５乃至約７５ミクロン、より好ましくは約５乃至約３０ミクロンの厚さを有する。
【００２６】
更に、着色剤、粘着防止剤、充填剤、可塑剤、孔形成剤、光沢剤などのような従来の賦形剤を、コーティング層を形成する物質に加えることができ、あるいはこのような層をかかる層の上及び／または下に追加することができる。一般に、かかる物質の量は、ポリマの約０−３００％、好ましくは０−１００重量％とすることができる。味隠蔽層及び隔離層は、薬剤放出プロファイルに関して互いに補うようにすべきであるだけでなく、かかる協働作用は味の隠蔽にも及ぶようにすべきである。好ましくは、隔離層は、味隠蔽層が、例えば、咀嚼、口内の唾液、過剰に酸性の唾液に対する長時間の露出、あるいはコーティングの不完全により傷つけられる不測の状況において更なる味隠蔽作用を行うことができる。幾つかの特定の不快な薬剤の場合には、秒をカウントすることができ、隔離層の味隠蔽能力が、患者が特定の不快な薬剤に曝されるのを防止するうえで一体的な役割を果たすことができる。
【００２７】
本発明に係るコーティングされた薬剤から形成される粒子のサイズは、数ミクロン乃至１，５００ミクロンの範囲とすることができる。このサイズの下限は、一体性が損なわれない場合には、重要ではない。粒子は、一般に、１，２００ミクロンを越えるべきではなく、好ましくは、８５０ミクロンを越えるべきではない。
【００２８】
本発明に係る迅速放出投与形態物は、薬剤が胃においてコーティングから素早く放出される投与形態物である。可能な限度において、かかる状態での隔離層及び味隠蔽層の作用は、コーティングが施されていない場合には同じ薬剤のバイオアベイラビリティーを減ずる点で、最小となる。コーティングは、投与形態物が患者の口内にあるときには味隠蔽機能を発揮するのに必要な限度において完全であるのが重要である。しかしながら、患者が薬剤を飲み込み、味蕾を薬剤から保護する必要が最早ない場合には、薬剤は直ちに生体利用することができるのが望ましい。このような場合には、コーティングは、内容物を放出するために破壊し、溶解して内容物を露出させ、あるいは薬剤のバイオアベイラビリティーが、コーティングがされていない形態で投与される場合の同じ薬剤のバイオアベイラビリティーと実質上同じとなるように胃液が活性成分に透過してこれを溶解することができるようにするのが望ましい。かくして、保護されていない活性成分を含む錠剤が４時間ごとにまたは６時間ごとに正しく投与される必要がある場合には、本発明に係る迅速放出投与形態物は、同じ基準で投与されなければならない。本発明に係る迅速放出投与形態物は、粒子が口を離れたときに上記したように活性成分の正常なバイオアベイラビリティーを有意に阻害しないように内容物を放出する粒子の懸濁体を形成するように口内で迅速に崩壊する投与形態物である。
【００２９】
一般に、本発明に係る薬剤のコーティングされた粒子は、最終錠剤の重量を基準として約７５重量％以下の量が提供される。より好ましくは、粒子は、約６０重量％以下の量が提供される。
【００３０】
投与形態物の残りは、コーティングされていないまたは他の技術でコーティングされた別の薬剤、崩壊物及び／または賦形剤である。一の観点においては、本発明においては、迅速に崩壊する錠剤の形成が必要となる。これは、錠剤が、患者の口内で９０秒未満で、より好ましくは４５秒未満で崩壊することを意味する。従って、製剤に適宜の崩壊剤を含ませるのが極めて重要である。かかる崩壊剤には、例えば、アビセルＰＨ２００(AVICEL PH 200)、ＰＨ１０１、アクディ−ゾル−(Acdi-Sol-)クロスカルメローズナトリウム、ＰＶＰ−ＸＬのような微結晶セルロース、澱粉及び改質澱粉、ポリマ、並びに、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、キサンタンゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボポル(carbopol)のようなガムが含まれる。
【００３１】
非発泡性(non-effervescent)崩壊剤またはこれらの組み合わせは、一般に、錠剤の重量を基準にして、約２０重量％未満の量で存在する。しかしながら、好ましくは、これは、最終錠剤の重量を基準にして、約２乃至約１２重量％の量が提供される。
【００３２】
更に、発泡カップル(effervescent couple)を単独であるいは他の上記した成分と組み合わせて使用することにより、崩壊プロファイル、物質の官能特性などを改善するのが望ましい。発泡カップルは、使用する場合には、最終錠剤の重量を基準に、好ましくは約２乃至約５０重量％、より好ましくは約３乃至約１５重量％の量が提供される。水性環境に曝されたときに約３０ｃｍ３未満の気体が発生するように十分な発泡物質を提供するのが特に好ましい。
【００３３】
「発泡崩壊剤」("effervescent disintegration agent")には、気体を発生する化合物、製剤が含まれる。好ましい発泡剤は、発泡崩壊剤（発泡カップル）を水及び／または口内の唾液に曝したときに行われる化学反応により気体を発生する。この反応は、ほとんどは、可溶性の酸源と一水素炭酸アルカリまたは炭酸アルカリ源との反応である。これらの２つの一般的な化合物の反応は、水または唾液と接触により、二酸化炭素ガスを発生する。このような水活性化物質は、水に曝されると、錠剤を早期に崩壊させるので、略無水の状態に、かつ、実質上吸収水分がない状態にまたは安定な水和形態に保持しなければならない。酸源は、人間の消費に安全なものであれば任意のものとすることができ、これには、例えば、一般に、クエン酸、酒石酸、アマリン酸、フマル酸、アジピン酸及び琥珀酸のような食物酸、酸、水素化物制酸剤が含まれる。炭酸塩源には、好ましくは重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなどのような乾燥した固体の炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。酸素その他の気体を発生し、かつ、人間の消費に安全な反応体もまた含まれる。
【００３４】
本発明に係る経口崩壊錠剤の場合には、発泡性または非発泡性の崩壊剤あるいはこれらの組み合わせ剤の量は、錠剤が患者の口内で心地よい官能性を提供するのに十分な量として提供される。幾つかの場合には、患者が、錠剤が口内で崩壊するときに独特の泡立ち(fizzing)または発泡(bubbling)感を知覚することができるようにすべきである。一般に、本発明に係る発泡崩壊剤の量、非発泡崩壊剤の量またはこれらの双方の量は、錠剤が経口投与されたときに、錠剤の迅速かつ完全な崩壊を許容するのに十分な量とすべきである。口内での崩壊時間は、約３７℃の水中での錠剤の崩壊時間を観察することにより測定することができる。錠剤を、強制的に攪拌することなく、あるいは攪拌を最小にして水に浸漬する。崩壊時間は、浸漬から、目視観察により定められる錠剤の略完全な分散までの時間である。錠剤の完全崩壊には、含まれる微粒子その他の個別のばらばらの物質の溶解または分解は必要とされない。
【００３５】
本発明に係る投与形態物は、本発明に係る粒子及び崩壊剤のほかに、薬学的に許容することができる賦形剤、風味剤、希釈剤、着色剤、バインダ、充填剤、圧縮ビヒクル及び滑剤を含むことができる。固形賦形剤は、全量で、最終投与形態物の重量を基準として約１００重量％未満の範囲とされる。好ましくは、これらの賦形剤及び／または賦形剤と崩壊剤との組み合わせは、最終投与形態物の約９５重量％以下、より好ましくは、約７５重量％以下の量で存在する。
【００３６】
本発明に係る充填剤は、圧縮の際に粒子の破壊を防止するのを促進するのが好ましい。充填剤はまた、口内での投与形態物の迅速な崩壊を促進する。かかる充填剤には、糖及び糖アルコールが含まれる。例えば、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロースが含まれる。しかしながら、充填剤は、一般に、非直接圧縮充填剤である。ブドウ糖は、例えば、直接圧縮糖、即ち、圧縮性を高めるように改質された糖または非直接圧縮糖として存在することができる。
【００３７】
錠剤のバインダは、全組成物の重量を基準として、約６０重量パーセント、好ましくは約１０パーセント乃至４０パーセントの量を使用することができる。例えば、澱粉、ＰＶＰ−ＸＬ、微結晶セルロースなどのような非発泡崩壊剤もまた使用することができるとともに、組成物の全重量の約２０重量パーセント以下、好ましくは約２パーセント乃至約６パーセントを構成することができる。使用される着色剤は、全組成物の約０．１乃至３．５重量パーセントの範囲とすることができる。組成物に組み込まれる風味剤(flavor)は、合成風味油、風味芳香剤及び／または天然油、植物、葉、果実などからの抽出物、並びに、これらの混合物から選ぶことができる。これらには、シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、クローバ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、バニラ油、レモン油、オレンジ油のような柑橘油、ブドウ油、グレープフルーツ油、リンゴ、モモ、なし、いちご、きいちご、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットを含む果実エッセンスなどが含まれる。風味剤は、約０．１乃至３．０パーセントの範囲の量を存在させることができる。本発明に係る滑剤は、全組成物を基準にして、１０重量パーセント、好ましくは０．１乃至約６重量パーセントの量を使用することができる。
【００３８】
錠剤の硬度は、患者の口内における迅速崩壊に関する以外は、一般に重要ではない。従って、従来の錠剤化、スラグ化などを十分な圧縮力を用いて使用して、約１０乃至約１００ニュートンの硬度を有する錠剤を製造することができる。錠剤、カプセルのスラグ及び固形カプレットのコアが、好ましい投与形態物である。
【００３９】
実施例
実施例１
デキストロメトルファンの苦味を除去するために、微粉末１．１ｋｇを６０メッシュの篩を用いてスクリーン処理して、塊を粉砕した。スクリーン処理した粉末１．０ｋｇを秤量し、ワースタ(Wurster)インサートを備えた流動床コーティング装置のプロセッサボウルに入れた。この粉末を、エチルセルロース：ＰＶＰフィルム固形物の７０：３０混合物とともにスプレーコーティングし、２０％の重量増を得た。ユードラジットＥ１００と粉末にしたタルクの６７：３３混合物を、３０％の重量増となるまで塗布して、味の隠蔽を行った。得られたビーズは直径が５−６００μｍであり、約３０秒間無味であり、約６０％の効能があった。
【００４０】
実施例２
ガチフロキサシンを、最終のバインダ含量が２％となるようにＰＶＰのエタノール溶液を用いて造粒した。乾燥後、顆粒をスクリーン処理し、４０メッシュよりも大きい粒子と８０メッシュよりも小さい粒子を除去した。スクリーン処理した顆粒１．０ｋｇを秤量し、ワースタインサートを備えた流動床コーティング装置のプロセッサボウルに入れた。この粒状粉末を、エチルセルロース：ＨＰＭＣフィルム固形物の８０：２０混合物とともに、５０％の重量増となるようにスプレーコーティングして、隔離層を形成した。ユードラジットＥ１００とステアリン酸マグネシウムの６７：３３混合物を７０％の重量増となるまで被着することにより、味隠蔽層を得た。得られたビーズは、直径が４００−９００μｍであり、約９０秒間無味であり、約４０％の効能(potent)であった。溶解は、ＵＳＰパドル法(USP Paddle Method)２により、７．５分で約９７％であり、１５分で１００％であった。コーティングされていない物質の溶解は、７分で１００％であった。
【００４１】
実施例３
実施例２に記載のようにして得たガチフロキサシンの顆粒に、２５％の重量増（９５％の全重量増）となるまで、エチルセルロース：ＨＰＭＣの８０：２０混合物の３つの連続するコーティングを形成した。得られたビーズは、３０秒を越える時間に亘って無味であった。しかしながら、コーティングされた物質からの薬剤の放出は、７分で１％、９０分で２６％であった。
【００４２】
実施例４
実施例２に記載のようにして得たガチフロキサシンの顆粒に、ユードラジットＥ−１００を５０％の重量増となるまでコーティングした。獲られたビーズは、約５秒間無味であり、１６秒以内に著しく不快な味を呈した。
【００４３】
（産業上の利用可能性）
本発明は、有効な薬剤送達の製剤及び投与形態物を提供する薬剤産業に関する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明に係るコーティングされた粒子を示す図である。
【符号の説明】
１０  製剤
１１  コア
１２  隔離層
１３  味隠蔽層