【手続補正書】
【提出日】平成17年7月28日(2005.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子を含有する組成物であって、粒子がポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、プロタミン、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン、およびヒストンよりなる群から選択される塩基性ポリペプチドと複合体を形成したＧＬＰ−１化合物を含有し、かつ組成物中のＧＬＰ−１化合物の塩基性ポリペプチドに対する比率が約４：１と約１０：１の間であり、組成物中の粒子の平均数直径が１μｍと５μｍの間である組成物。
【請求項２】
ＧＬＰ−１化合物が、以下の式ＩＩＩ（配列番号：３）で示されるペプチドを含む、請求項１記載の組成物：
式ＩＩＩ：
7   8   9   10  11  12  13  14  15  16  17
Xaa-Xaa-Xaa-Gly-Xaa-Xaa-Thr-Xaa-Asp-Xaa-Xaa-
18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28
Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Phe-
29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39
Ile-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-
40  41  42  43  44  45  
Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa 
（式中、７位のXaaは、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、または α-メチル-ヒスチジンであり、
８位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、または Lysであり、
９位のXaaは、Glu、Asp、Lys、Thr、Ser、Arg、Trp、Phe、Tyr、または Hisであり、
１１位のXaaは、Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Arg、His、または Lysであり、
１４位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、または Lysであり、
１２位のXaaは、His、Trp、Phe、または Tyrであり、
１６位のXaaは、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、Trp、His、Phe、または Lysであり、
１７位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、または Lysであり、
１８位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、His、Pro、Arg、または Lysであり、
１９位のXaaは、Tyr、Phe、Trp、Glu、Asp、Gly、Gln、Asn、Arg、Cys、または Lysであり、
２０位のXaaは、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Met、または Lysであり、
２１位のXaaは、Glu、Asp、または Lysであり、
２２位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、または Lysであり、
２３位のXaaは、Gln、Asn、Arg、Glu、Asp、His、または Lysであり、
２４位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Arg、Glu、Asp、または Lysであり、
２５位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、または Lysであり、
２６位のXaaは、Lys、Arg、Gln、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、または Hisであり、
２７位のXaaは、Glu、Asp、Ala、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、Leu、または Lysであり、
３０位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、His、または Lysであり、
３１位のXaaは、Trp、Phe、Tyr、Glu、Asp、Ser、Thr、Arg、または Lysであり、
３２位のXaaは、Leu、Gly、Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、または Lysであり、
３３位のXaaは、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、Asp、Arg、または Lysであり、
３４位のXaaは、Lys、Arg、Glu、Asp、Asn、または Hisであり、
３５位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Arg、Trp、Tyr、Phe、Pro、His、または Lysであり、
３６位のXaaは、Arg、Lys、Glu、Asp、Thr、Ser、Trp、Tyr、Phe、Gly、または Hisであり、
３７位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、His、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Gly-Pro、Gly-Pro-NH2、-NH2であるか、または欠失しており、
３８位のXaaは、Arg、Lys、Glu、Asp、Ser、または Hisであるか、または欠失しており、
３９位のXaaは、Arg、Lys、Glu、Asp、Ser、または Hisであるか、または欠失しており、
４０位のXaaは、Asp、Glu、Gly、または Lysであるか、または欠失しており、
４１位のXaaは、Phe、Trp、Tyr、Glu、Asp、Ala、または Lysであるか、または欠失しており、
４２位のXaaは、Pro、Lys、Glu、または Aspであるか、または欠失しており
４３位のXaaは、Glu、Asp、Pro、または Lysであるか、または欠失しており
４４位のXaaは、Glu、Asp、Pro、または Lysであるか、または欠失しており、および
４５位のXaaは、Val、Glu、Asp、Ser、または Lysであるか、または欠失しており、
またはそのC-1-6-エステル、またはアミド、またはC-1-6-アルキルアミド、またはC-1-6-ジアルキルアミドである。
ただし、37、38、39、40、41、42、43、または44位のアミノ酸が欠失している場合、その下流の各アミノ酸もまた欠失しており、さらに、
ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、エキセンディン３またはエキセンディン４における対応するアミノ酸と６アミノ酸より多く相異ならない）。
【請求項３】
ＧＬＰ−１化合物が以下の式ＩＶ（配列番号：４）で示されるペプチドを含む、請求項１記載の組成物：
式ＩＶ：
7   8   9   10  11  12  13  14  15  16  17
His-Xaa-Glu-Gly-Xaa-Xaa-Thr-Ser-Asp-Xaa-Ser-
18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Xaa-Xaa-Ala-Xaa-Xaa-Phe-
29  30  31  32  33  34  35  36  37
Ile-Ala-Xaa-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-R
（式中、８位のXaaは、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、または Thrであり、 
１１位のXaaは、Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、Lys、または Hisであり、
１２位のXaaは、His、Trp、Phe、または Tyrであり、
１６位のXaaは、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Glu、または Alaであり、
２２位のXaaは、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはシステイン酸であり、
２３位のXaaは、His、Asp、Lys、Glu、または Glnであり、
２４位のXaaは、Glu、His、Ala、または Lysであり、
２６位のXaaは、Asp、Lys、Glu、または Hisであり、
２７位のXaaは、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、または Lysであり、
３０位のXaaは、Ala、Glu、Asp、Ser、または Hisであり、
３３位のXaaは、Asp、Arg、Val、Lys、Ala、Gly、または Gluであり、
３４位のXaaは、Glu、Lys、または Aspであり、
３５位のXaaは、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、または Gluであり、
３６位のXaaは、Arg、Glu、または Hisであり、
RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、NH2、Gly、Gly-Pro、または Gly-Pro-NH2であるか、または欠失している。
ただし、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨにおける対応するアミノ酸と６アミノ酸より多く相異ならない）。
【請求項４】
ＧＬＰ−１化合物が以下の式Ｖ（配列番号：５）で示されるペプチドを含む、請求項１記載の組成物：
式Ｖ：
7   8   9   10  11  12  13  14  15  16  17
His-Xaa-Glu-Gly-Thr-Xaa-Thr-Ser-Asp-Xaa-Ser-
18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Xaa-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-
29  30  31  32  33  34  35  36  37
Ile-Xaa-Trp-Leu-Val-Lys-Xaa-Arg-R
（式中、８位のXaaは、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、または Thrであり、
１２位のXaaは、 12 is His、Trp、Phe、または Tyrであり、
１６位のXaaは、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Glu、または Alaであり、
２２位のXaaは、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはシステイン酸であり、
２３位のXaaは、His、Asp、Lys、Glu、または Glnであり、
２６位のXaaは、Asp、Lys、Glu、または Hisであり、
３０位のXaaは、Ala、Glu、Asp、Ser、または Hisであり、
３５位のXaaは、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、または Gluであり、
R は Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、NH2、Gly、Gly-Pro、または Gly-Pro-NH2であるか、または欠失している。
ただし、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨにおける対応するアミノ酸と６アミノ酸より多く相異ならない）。
【請求項５】
ＧＬＰ−１化合物が以下の式ＶＩ（配列番号：６）で示されるペプチドを含む、請求項１記載の組成物：
式ＶＩ：
7   8   9   10  11  12  13  14  15  16  17
His-Xaa-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-
18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Xaa-Ala-Ala-Lys-Xaa-Phe-
29  30  31  32  33  34  35  36  37
Ile-Xaa-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
（式中、８位のXaaは、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、または Thrであり、
２２位のXaaは、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、または システイン酸であり、
２３位のXaaは、His、Asp、Lys、Glu、または Glnであり、
２７位のXaaは、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、または Lysであり、
３０位のXaaは、Ala、Glu、Asp、Ser、または Hisであり、
RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、NH2、Gly、Gly-Pro、または Gly-Pro-NH2であるか、または欠失している。
ただし、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨにおける対応するアミノ酸と６アミノ酸より多く相異ならない）。
【請求項６】
ＧＬＰ−１化合物が以下の式ＶＩＩ（配列番号：７）で示されるペプチドを含む、請求項１記載の組成物：
式ＶＩＩ：
7   8   9   10  11  12  13  14  15  16  17
Xaa-Xaa-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-
18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-
29  30  31  32  33  34  35  36  37
Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
（式中、７位のXaaは、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたは α-メチル-ヒスチジンであり、
８位のXaaは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリンまたはスレオニンであり、 
２２位のXaaは、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、システイン、またはシステイン酸であり、
RはNH2 または Gly(OH)である。
ただし、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨにおける対応するアミノ酸と６アミノ酸より多く相異ならない）。
【請求項７】
８位のＸａａが、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリンまたはスレオニンである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ＧＬＰ−１化合物が以下の式ＩＩ（配列番号：２）で示されるペプチドを含む、請求項１記載の組成物：
式ＩＩ：
7   8   9   10  11  12  13  14  15  16  17
His-Xaa-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-
18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28
Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-
29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39
Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-
40  41  42  43  44  45 
Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser
（式中、８位のXaaはSerまたはGlyであり、かつ９位のXaaはAspまたはGluである）。
【請求項９】
ＧＬＰ−１化合物が以下よりなる群から選択される、請求項１記載の組成物：Val8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-His37-GLP-1(7-37)OH、およびGly8-His37-GLP-1(7-37)OH。
【請求項１０】
ＧＬＰ−１化合物が以下よりなる群から選択される、請求項９記載の組成物：Val8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、およびVal8-His37-GLP-1(7-37)OH。
【請求項１１】
ＧＬＰ−１化合物がＶａｌ８−ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ＧＬＰ−１化合物が、Ａｒｇ３４- Ｌｙｓ２６-(Ｎ-ε-(γ-Ｇｌｕ(Ｎ-α-ヘキサデカノイル)))-ＧＬＰ−１(7-37)ＯＨおよびＡｒｇ３４- Ｌｙｓ２６-ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨよりなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
塩基性ポリペプチドが、ポリアルギニン、プロタミン、およびポリリジンよりなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
塩基性ポリペプチドがプロタミンである、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
組成物中のＧＬＰ−１化合物の塩基性ポリペプチドに対する重量比が約５：１（ｗ／ｗ）と約１０：１（ｗ／ｗ）の間である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中のＧＬＰ−１化合物の塩基性ポリペプチドに対する重量比が約６：１（ｗ／ｗ）と約１０：１（ｗ／ｗ）の間である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
組成物中のＧＬＰ−１化合物の塩基性ポリペプチドに対する重量比が約５：１（ｗ／ｗ）と約１０：１（ｗ／ｗ）の間である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１８】
組成物中のＧＬＰ−１化合物の塩基性ポリペプチドに対する重量比が約７：１（ｗ／ｗ）と約９：１（ｗ／ｗ）の間である、請求項１６または１７記載の組成物。
【請求項１９】
粒子の数平均直径が約３μｍと約５μｍの間である、請求項１から１２、１４、１６、または１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
粒子の数平均直径が約１μｍと約３μｍの間である、請求項１から１２、１４、１６、または１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
粒子の数平均直径が約４μｍと約５μｍの間である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
組成物中の粒子の９０％が１２μｍ未満である、請求項１から１２、１４、１６、または１７記載の組成物。
【請求項２３】
組成物中の粒子の９０％が９μｍ未満である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
組成物中の粒子の９０％が７μｍ未満である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
組成物中の粒子が約０．５μｍから約１２μｍの範囲の数直径を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
組成物中の粒子が約１μｍから約５μｍの範囲の数直径を有する、請求項１から１２、１４、１６、１７、２１、２２、２３、または２４記載の組成物。
【請求項２７】
組成物中の粒子が約１μｍから約３μｍの範囲の数直径を有する、請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
粒子がさらに二価金属イオンを含有する、請求項１から２７いずれか記載の組成物。
【請求項２９】
二価金属イオンが亜鉛である、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
亜鉛が約２：１（亜鉛：ＧＬＰ−１化合物）未満のモル比である、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
亜鉛が約１：６から約１：１（亜鉛：ＧＬＰ−１化合物）のモル比である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
粒子が乾燥粉末である、請求項１から３１いずれか記載の組成物。
【請求項３３】
乾燥粉末が、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、スターチ、ソルビトール、ジフォスファチジルコリン、レシチン、アルギニン、グリシン、およびロイシン、またはその組み合わせよりなる群から選択される添加剤をさらに含有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
乾燥粉末の真の密度が約１．２５ｇ／ｃｃと１．４５ｇ／ｃｃの間である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３５】
乾燥粉末がエアロサイザーを使用して測定した場合に約３μｍから約５μｍの空気力学的粒子サイズを有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
乾燥粉末がレーザー回折により計測した場合に約４μｍから約１８μｍの幾何学的粒子サイズを有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３７】
以下のステップを含む、請求項１から３６いずれか記載の組成物を作る製法：
ａ）ＧＬＰ−１化合物を含有するＧＬＰ−１溶液を調製し、
ｂ）ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、プロタミン、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン、およびヒストンよりなる群から選択される塩基性ポリペプチドを含有する塩基性ポリペプチド溶液を調製し、
ｃ）エタノール、プロパノール、イソプロパノール、メタノール、またはその混合物よりなる群から選択されるアルコールをＧＬＰ−１溶液および塩基性ポリペプチド溶液のいずれかまたは両方に添加し、
ｄ）ＧＬＰ−１溶液を塩基性ポリペプチド溶液と混合する。
【請求項３８】
アルコールがエタノールである、請求項３７記載の製法。
【請求項３９】
エタノールの最終濃度が約０．２と約１０％（ｖ／ｖ）の間である、請求項３８記載の製法。
【請求項４０】
エタノールの最終濃度が約５％（ｖ／ｖ）である、請求項３９記載の製法。
【請求項４１】
ＧＬＰ−１化合物および塩基性ポリペプチドの溶液のｐＨ範囲が約６と約１０の間である、請求項３７記載の製法。
【請求項４２】
組成物に亜鉛を添加するステップをさらに含む、請求項３７から４１のいずれかに記載の製法。
【請求項４３】
粒子を乾燥するステップをさらに含む、請求項３７記載の製法。
【請求項４４】
粒子が噴霧乾燥される、請求項４３記載の製法。
【請求項４５】
請求項３７から４４いずれか記載の製法により作られた、請求項１から３６いずれか記載の組成物。
【請求項４６】
肺手段により有効量にて投与するためのものである、塩基性ポリペプチドと複合体を形成したＧＬＰ−１化合物を含有する組成物。
【請求項４７】
患者の下気道まで送達される、請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
肺胞に堆積する、請求項４６記載の組成物。
【請求項４９】
経口にて吸入される、請求項４６記載の組成物。
【請求項５０】
送達された組成物の少なくとも約１０％が肺に堆積する、請求項４６記載の組成物。
【請求項５１】
肺投与に適し、患者の肺に組成物を堆積できる吸入機器により送達される、請求項４６記載の組成物。
【請求項５２】
機器が、噴霧器、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、およびスプレーヤよりなる群から選択される、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
機器が乾燥粉末吸入器である、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
約１００μｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇにて投与される、請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】
約２００μｇ／ｋｇから約４００μｇ／ｋｇにて投与される、請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
有効量が０．００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの間である、請求項４６記載の組成物。
【請求項５７】
有効量が０．００５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの間である、請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
有効量が０．０１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの間である、請求項５７記載の組成物。
【請求項５９】
有効量が０．０１ｍｇ／ｋｇから０．５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
糖尿病、高血糖、肥満、過敏性腸症候群、心筋梗塞、および脳卒中よりなる群から選択される病気を処置するための、請求項１から３６、４６から５８、および５９のいずれかに記載の組成物。
【請求項６１】
哺乳類における糖尿病、高血糖、肥満、過敏性腸症候群、心筋梗塞、および脳卒中よりなる群から選択される病気を処置するための医薬を調製するための、請求項１から３６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項６２】
病気が糖尿病である、請求項６１記載の組成物の使用。
【請求項６３】
病気が肥満である、請求項６１記載の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
通常、ＮＩＤＤＭを患う人々は、始めは経口薬剤を服用することにより自らの血中グルコースレベルを調節できる。しかしながら、経口薬剤は、２型患者で起こるβ細胞機能の進行性喪失を遅くらせることがなく、これらの型の薬剤は最終的に血中グルコースレベルを調節するのに十分でなくなる。前臨床および臨床研究データの大部分は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が、ＮＩＤＤＭの処置として特に経口剤が効かなく成り始めた場合に非常に将来性があることを示唆している。ＧＬＰ−１は、インシュリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、胃内容排出の阻害、グルコース利用の増強、および体重減少の阻害のような、多様な生物学的効果を誘導する。さらに、前臨床研究は、ＧＬＰ−１が疾患が進行するにつれて起こるβ細胞損傷を防ぐよう働き得ることを示唆している。おそらく、ＧＬＰ−１の最も顕著な特徴は、インシュリン治療またはインシュリン発現を増加させることで働くいくつかの経口治療の型を用いた場合に見られる低血糖の危険性が関連することなく、インシュリン分泌を刺激するその能力である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本明細書における「粒子」なる用語は、ＧＬＰ−１化合物および塩基性ポリペプチドを含有する固形物複合体を意味する。粒子は任意で二価金属イオンを含有することがある。粒子は、結晶もしくは非晶形物質、または結晶および非晶形物質の混合物を含有する。本明細書の結晶粒子は、基本的に個々のまたは塊の微結晶、棒、針または平板、またはその混合物を含有する。好ましくは、結晶粒子は平板様微結晶の小さな塊を含有する。最も好ましくは、結晶粒子は大きさおよび形態において均一（単一モード）であり、平板様微結晶の小さな塊として存在する。本発明の粒子は、約０．５μｍから約１２μｍの範囲の数直径を有する。粒子が約１μｍから約５μｍの範囲の数直径を有することが好ましい。より好ましくは、粒子は約１μｍから約３μｍの範囲の数直径を有する。組成物中の好ましい結晶粒子の数平均直径は、約１μｍから約５μｍである。より好ましくは、組成物中の好ましい結晶粒子の数平均直径は、約１μｍから約３μｍである。より好ましくは、組成物中の好ましい結晶粒子の数平均直径は、約３μｍから約５μｍである。より好ましくは、組成物中の好ましい結晶粒子の数平均直径は、約４μｍから約５μｍである。より好ましくは、その組成物中の粒子の９０％が１２μｍ未満である。より好ましくは、その組成物中の粒子の９０％が９μｍ未満であり、最も好ましくは、７μｍ未満である。数直径は、コールターマルチサイザー II (Coulter Electronics Limited, Luton, Beds, England)を用いて測定した。コールターマルチサイザーは、電気的センシングゾーン法を用いている。粒子の大きさ、体積、および表面積分布は、電解液に懸濁した非伝導性粒子により生じる電気抵抗における計測可能な変化に基づいて計算される。