【事件の表示】
　平成１０年特許願第５３８２６９号「顔面手術におけるレボブピバカインの使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１０年　９月１１日国際公開、ＷＯ９８／３８９９６、平成１３年　９月　４日国内公表、特表２００１−５１３８１２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、１９９８年　３月　３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　１９９７年　３月　３日（ＧＢ）英国）を国際出願日とする出願であって、平成１６年１１月２４日付けで手続補正がなされたが、その後、平成２１年　２月１９日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２１年　６月　１日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
　
２．本願発明  
　本願の請求項１〜５に係る発明は、平成１６年１１月２４日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜５に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
「１．顔面手術中、および手術後のヒト患者における麻酔または無痛覚を提供するための、レボブピバカインを含有する医薬組成物。」
　
　
３．引用例に記載された事項  
（１）原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology，１９８４年，Vol. 58, No. 4，pp. 369-74（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例１は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ア）「ブピバカイン：長期持続性歯科用局所麻酔薬」（第369ページのタイトル部分）
　
（イ）「長期持続性局所麻酔薬アミドであるブピバカインは、メピバカインの化学的類似体であって、高い脂溶性とタンパク質との結合性を示す。これらの性質は、歯科で使用されている他の局所麻酔薬に比較したときの、ブピバカインの高い有効性と麻酔持続性に寄与する。ブピバカインが生み出す延長された麻酔作用は、第三大臼歯抜歯や歯内治療の後の術後痛を軽減するようである。１：２０００００のエピネフリンを併用するブピバカインは、現在歯科治療で用いられる局所麻酔薬に対する安全で価値のある代替手段を提供する。」（第369ページの要約部分）
　
　
（ウ）「
        」
（第370ページの左上部分）
　
（エ）「表II.　麻酔特性
　　　　　　　　相対的有効性　　開始　　　　　　持続時間（分）
プロカイン　　　　　１　　　　　遅い　　　　　６０−９０
リドカイン　　　　　２　　　　　早い　　　　　９０−２００
プリロカイン　　　　２　　　　　早い　　　　１００−２４０
メピバカイン　　　　２　　　　　早い　　　　１２０−２４０
ブピバカイン　　　　８　　　早い−中間的　　１８０−６００」
（第371ページの右欄の最上部）
　
（オ）「表III.　推奨最大安全投与量
　　　　　　　　　最大安全成人投与量　　　　　　　使用可能濃度
プロカイン　　　４００（２．７ｍｇ／ｌｂ）　　２％（２０ｍｇ／ｍｌ）
リドカイン　　　３００（２．０ｍｇ／ｌｂ）　　２％（２０ｍｇ／ｍｌ）
プリロカイン　　４００（２．７ｍｇ／ｌｂ）　　４％（４０ｍｇ／ｍｌ）
メピバカイン　　３００（２．０ｍｇ／ｌｂ）　　３％（３０ｍｇ／ｍｌ）
ブピバカイン　　９０（０．６ｍｇ／ｌｂ）　０．５％（５ｍｇ／ｍｌ）」
（第372ページの最上部）
　
（カ）「表IV.　ブピバカインによる歯科麻酔
１．軟組織の麻酔は、たいてい５〜８時間持続する。
・・・
５．延長された痛みのない時間は、術後の不快と強力な鎮痛剤の必要性を減少する。」
（第372ページの表IIIの左下部）
　
（キ）ラスキン５０は、下顎の第三大臼歯の抜歯のための種々のブピバカイン溶液と１：１０００００エピネフリンを伴う２％リドカインを比較・検討した。この二重盲検テストでは、エピネフリン（１：２０００００）を伴う、又は、伴わない０．２５％と０．５％のブピバカインが、０．７５％ブピバカイン単独のものとともに、評価された。エピネフリン伴わない０．２５％のブピバカインを除き、検討されたすべての溶液が、すみやかな開始と深い麻酔をもたらした。」
（第372ページの左欄下から７行目〜同ページ右欄２行目）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、Arch.int.Pharmacodyn.，１９７２年，Vol.200，p.359-369（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例２は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ク）「（−）−ブピバカインは、その鏡像異性体に比較して、わずかに、より活性であった。・・・ウサギの脊髄腔内において、（−）−異性体は、その鏡像異性体に比較して、４０％、より活性であった。・・・（−）−ブピバカインによるウサギの脊髄麻酔は、（＋）−体に比較して、より長く持続した。・・・マウス、ラット、及び、ウサギに対する静脈内投与、並びに、ラット及びマウスに対する皮下注射により、（−）−ブピバカインは、そのラセミ体及び（＋）−体に比較して、わずかに、毒性が低かった。ウサギの鼻腔内又は気管内投与でも、（−）−ブピバカインはより低毒性であった。ウサギの膀胱内の投与では、ラセミのブピバカインは、（−）−体より毒性が高かった（＋）−体に比較して、かなり毒性が高かった。」（第359ページの【Abstract】の欄）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、Acta Pharmacol.et Toxicol.，１９７２年，Vol.31，p.273-286（以下「引用例３」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例３は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ケ）「ブピバカイン．ブピバカインの異性体の間の活性の違いは、一般に、メピバカインの異性体の間の活性の違いほど、顕著ではなかった。しかしながら、静脈内及び皮下の毒性のテストにおいては、ブピバカインの異性体の間で有意な差が見られた；Ｄ（＋）−異性体はより毒性が高い（表１、２及び３）．・・・したがって、この毒性における違いは、Ｌ（−）−ブピバカインによる浸潤麻酔のとても長い持続時間と同様、ブピバカインの異性体の間の組織浸透性が、メピバカインと同様に違うことを示している。」（第285ページの11〜20行目）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第９５／１０２７７号（以下「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例４は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（コ）「発明の背景
　ラセミブピバカインは長期作用のある有効な局所麻酔薬であり、硬膜外麻酔薬（epidural）として投与することができる。しかしながら、ラセミブピバカインには心臓毒性があり、心臓の電気生理学的および機械的作用を低下させる。従って、心臓の弱い患者にはそれは注意して用いられるべきである。
　レボブピバカイン（levobupivacaine）はおそらくデクスブピバカイン（dexbupivacaine）やラセミブピバカインほど心臓毒性がないであろうことが知られている。例えば、バンホウテ（Vanhoutte）等、ビー・アール・ジェイ・ファーマコール（Br．J．Pharmacol.）、１０３：１２７５〜１２８１（１９９１）、およびデンゾン（Denson）等、レジオナル・アネセジア（Regional Anaesthesia）、１７：３１１〜３１６（１９９２）を見よ。」（第１ページ６〜１７行目）
　
（サ）「発明の概要
　驚くことに、心臓へのレボブピバカインの影響は電気生理学的特性だけでなく機械的特性に関しても低下されることを見いだした。ラセミブピバカインは心臓の電気生理学的および機械的な作用をいずれも減弱させるが、これらの作用が関連しているという証拠はない。
　特に、レボブピバカインはヒトにおいてラセミブピバカインより脈拍指数、心臓指数および加速指数への影響が少ないことを最近見いだした。これらは心筋収縮の指標であるため、この発見は、レボブピバカインはラセミブピバカインほど心臓機能を低下させないことを示している。この発見は、レボブピバカインをより安全な長期作用のある局所麻酔薬として、心筋収縮能が低下しているか、またはその傾向のある患者、すなわち、心臓の弱い患者や心臓機能低下作用を有する薬剤または細胞毒性の薬剤での治療を随伴して受けている患者にも使用することを支持している。同様の理由から、ある種の外科的処置の後に最小の心臓機能低下作用での交感神経性遮断が必要とされる場合、レボブピバカインは有益な治療効果を有する。
　薬剤は単独の異性体であるが、効果的にはデクスブピバカインを含まず、例えば、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオ過剰である。一般に用いられているいかなる塩、例えば、塩酸塩として用いてもよい。」（第１ページ３０行〜第２ページ２１行目）
　
（シ）「ラセミブピバカインと比較して、レボブピバカインのさらなる利益は心臓や脳への吸収が少ないことである。」（第３ページ１６〜１７行目）
　
（ス）「レボブピバカインの心臓血管および中枢神経への作用を健康な男性ボランティアでラセミ化合物（マルカイン(Marcaine)）と比較した。薬剤を二重盲クロスオーバー法（double-blind crossover manner）により静脈内投与した。それぞれの薬剤の注入速度を１０mg/min.にし、最高１５０mgまで継続するか、または最初のＣＮＳ作用（耳鳴、麻痺した舌または唇および乾燥した口を含む）の検出後に中止するかした。
・・・
レボブピバカインでの平均総投与量および血漿濃度がより高いにもかかわらず、レボブピバカインは心臓変数（cardiac variables）においてラセミ化合物よりずっと小さな平均変化量をもたらした。
・・・
レボブピバカインでのこれらの結果から、この局所麻酔薬は、現在臨床上使用されているラセミ化合物と比較して、ヒトに心臓毒性を引き起こす可能性がより低いことが明らかとなった。このことは、レボブピバカインはラセミ化合物と同等の麻酔効力を有するということに加えて、レボブピバカインは臨床上より安全な局所麻酔薬であることを示唆している。」（第３ページ２５行目〜第５ページ１７行目）
　
（２）引用例１の記載事項（ア）〜（キ）からみて、引用例１には、ヒト患者における、第三大臼歯抜歯や歯内治療などの歯科治療中の麻酔や、その術後痛を軽減するための、ブピバカインを含有する医薬組成物の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　本願発明にいう「顔面手術中」は、引用発明にいう「第三大臼歯抜歯や歯内治療などの歯科治療中」に相当する事項であると認められ、本願発明にいう「手術後の・・・無痛覚」は、引用発明にいう「術後痛を軽減する」に相当する事項であると認められる。そうすると、両者は、
「顔面手術中、および手術後のヒト患者における麻酔または無痛覚を提供するための医薬組成物。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
　該医薬組成物が含有する成分として、本願発明では、レボブピバカインを使用するのに対し、引用発明では、ブピバカインを使用する点（以下「相違点」という。）。
　
　
５．当審の判断  
　上記相違点について検討する。
　最初に、本願発明で使用するレボブピバカインとはいかなるものか確認する。まず、「レボ」は、左旋性の意の接頭辞である「levo-」を日本語で表記した文言であると認められる。そして、ブピバカインは、引用例１の記載事項（ウ）によれば、不斉炭素原子を１つ有する化合物であり、その不斉炭素原子上の置換基の立体配置が特定されていないから、ブピバカインは右旋性の光学異性体と左旋性の光学異性体の等量混合物であるラセミ体であるものと認められる。そうすると、レボブピバカインとは、かかるラセミ体であるブピバカインの構成成分である２つの光学異性体のうちの一つであって、左旋性の方の光学異性体を意味するものと認められる。ちなみに、右旋性の意の接頭辞は「dextro-」であり、日本語では「デキストロ」と表記されるものであり、本願明細書における「レボブピバカインはデキストロブピバカインおよびラセミ体のブピバカインより心臓毒性が弱いど考えられてきた。例えば、ファンホウト(Vanhoutte)ら,Ｂｒ.Ｊ.ファーマコル.１０３：１２７５-１２８１(１９９１)、およびデンソンら,レジオナル アナエステシア(Regional Anaesthesia),１７：３１１-３１６(１９９２)を参照。」なる記述は、ブピバカインの左旋性の光学異性体であるレボブピバカインは、同じく右旋性の光学異性体であるデキストロブピバカイン及び両者の等量混合物であるラセミ体のブピバカインより心臓毒性が弱いと考えられてきた、ということを意味するものと解することができるものである。
　そこで検討するに、引用例２の記載事項（ク）によれば、（−）−ブピバカインは、その鏡像異性体である（＋）−体に比較して、より活性であり、また、より長く持続したこと、及び、静脈内投与や皮下注射をした際に、（＋）−体やラセミ体に比較して、毒性が低かったことがうかがえる。また、引用例３の記載事項（ケ）にも、毒性について同様の開示があるものといえる。ここで、「（−）−」は左旋性の光学異性体を意味し、「（＋）−」や「（＋）−体」は、右旋性の光学異性体を意味する文言であると認められるから、引用例２及び３の記載事項（ク）及び（ケ）は、レボブピバカインが、デキスロトブピバカインやブピバカインに比較して、活性の強さや毒性の低さの点で優れているものであることを示しているものといえる。
　また、引用例４の記載事項（コ）〜（シ）によれば、レボブピバカインは、デクスブピバカイン（デキストロブピバカインと同義と認められる。）やラセミブピバカインに比較して、心臓や脳への副作用の点で有利であるとされていることがうかがえる。そして、引用例４の記載事項（ス）によれば、レボブピバカインの心臓血管および中枢神経への作用が検討され、ラセミ化合物と比較して、ヒトに心臓毒性を引き起こす可能性がより低いことが明らかとなった、とされていることがうかがえる。
　してみれば、これら引用例２〜４の記載に接した当業者であれば、引用発明において、ブピバカインに代えて、その光学異性体の一つであるレボブピバカインを使用することに、格別の創意を要したものとはいえない。
　　
　また、本願明細書の記載を検討しても、本願発明が引用例１〜４の記載から予測し得ないほど優れた効果を奏し得たものと認めることもできない。
　
　なお、この点に関し、審判請求人は、平成２１年　９月　２日に提出された手続補正書により補正された審判請求書において、以下のように主張する。
「このように、引用文献５〜８（審決注：引用文献５、６及び８が、本審決にいう引用例２〜４に相当する。）は、いずれも、顔面手術で、また、特に眼科および歯科においてレボブピバカインがブピバカインまたはデキストロブピバカインと比較して優れていることをなんら開示も示唆もしておりません。
　それに対して、本願の実施例（明細書第４頁第１４行〜第６頁第５行）では、０.７５％レボブピバカインと２％リゴノカイン(アドレナリンと併用)およびプラシーボ(０.９％ＮａＣｌ)の片側または両側の埋伏した第３臼歯の抜去をうけた患者における術後痛の除去としての効力の比較および、試験薬物療法の安全性の比較をする試験を行ったところ、救出無痛覚に対する最初の要求までの平均時間は他の２処理のグループ（リグノカインおよびプラシーボ）と比較して、レボブピバカインのグループにおける患者ではほぼ３倍の長さでありました。さらに、眼球周辺のブロックと共に眼科の前方部手術を受けている患者において、０.７５％レボブピバカインを０.７５％ブピバカインと比較して、その相対的な効力を調べたところレボブピバカインでは、末梢／制御神経系障害および聴覚障害(耳鳴り)が顕著に減少していました。これらの症状は、出願時に用いられていた薬剤(頭部、頚部手術においては制限がある)では臨床上共通に見られるものであり、本願発明による、レボブピバカインを含む医薬組成物は、顔面手術に対して、薬物の大量の一回投与量を与えても安全である、ということは本願の実験により初めて明らかになりました。
　このように、引用文献５〜８は、一般的な作用持続性および毒性について開示するのみであって、顔面手術に対してレボブピバカインがブピバカインやデキストロブピバカインよりも優れていることをなんら開示も示唆もしておらず、かかる知見は本願発明によって初めて見いだされた驚くべき事実であります。
　特に、レボブピバカインはブピバカインより神経毒性が低く、安全であり、かつエピネフリンを必要としないために、投与部分が高密度の神経組織および／または血管を有する場所で有効であることが見出され、出願時に用いられていた薬剤に臨床上共通してみられる末梢／制御神経系障害および聴覚障害が顕著に減少しており、この驚くべき顕著な効果は、引用文献１〜４（審決注：引用文献２が、本審決にいう引用例１に相当する。）および５〜８を組み合わせたとしても、当業者が容易に予測できるものではないと思料致します。本願発明による、レボブピバカインを含む医薬組成物は、顔面手術に対して薬物の大量の一回投与量を与えても安全である、という事実は、本願発明により初めて見いだされました。」と主張する。
　しかしながら、ラセミ混合物であるブピバカインを歯科治療の局部麻酔や術後痛の軽減に使用することは、引用例１に開示されており、ラセミ混合物であるブピバカインより、その構成成分の２つの光学異性体のうちの一方であるレボブピバカインが、活性や毒性の点で優れていることが引用例２〜４により公知である以上、ブピバカインに代えてレボブピバカインを歯科治療の局部麻酔や術後痛の軽減に使用することは、当業者にとって理の当然というべきことである。
　また、審判請求人は、本願の実施例で、０.７５％レボブピバカインと２％リゴノカイン(アドレナリンと併用)およびプラシーボ(０.９％ＮａＣｌ)の効力を比較したところ、レボブピバカインが優れていた旨主張するが、本願発明の進歩性は、リゴノカインやＮａＣｌとの比較において否定されているわけではないから、これらに比較してレボブピバカインが優れていることは、本願発明の有利な効果として参酌できるものではない。
　また、審判請求人は、眼球周辺のブロックと共に眼科の前方部手術を受けている患者において、レボブピバカインは、ブピバカインと比較して、末梢／制御神経系障害および聴覚障害(耳鳴り)が顕著に減少していた旨主張するが、この主張の根拠であると認められる本願明細書の以下の記載
「更なる試験で、眼球周辺のブロックと共に眼科の前方部手術を受けている患者において、０.７５％レボブピバカインを０.７５％ブピバカインと比較して、その相対的な効力を調べた。ブロックの開始時において顕著な違いは見られなかった。健康な男性ボランティアにおけるＱＴ分散および単一平均ＥＣＧに関して０.５％レボブピバカインと０.５％ラセミ体ブピバカインの効果を比較した他の試験の結果から、レボブピバカインの相対的な価値が認められる。
　この最後の試験では、１０ｍｇ／分での静脈内点滴により最高１５０ｍｇまでの薬物を投与した。別々に２回行った。評価はＥＣＧモニターを含む。特に、自律ＮＳ障害(フラッシング)、中枢障害(頭痛、胸痛)、中枢／末梢ＮＳ障害(めまい、知覚低下、知覚異常)、聴覚障害(耳鳴り)、他の障害(味覚倒錯)について観察した。
　顕著に減少した、末梢／制御神経系障害および聴覚障害(耳鳴り)がレボブピバカインに関して見られた。これらの症状は、現在用いられている薬剤(頭部、頚部手術においては制限がある)では臨床上共通に見られるものである。」
によれば、顕著に減少した、末梢／制御神経系障害および聴覚障害(耳鳴り)は、レボブピバカインを静脈内点滴により投与した試験において見られた効果であると認められ、顔面手術における特有の効果であるとは認められない。しかも、引用例２〜４の記載事項（ク）、（ケ）及び（ス）によれば、レボブピバカインを静脈内点滴により投与した場合の毒性がデキストロブピバカインやラセミブピバカインに比較して低いことが明らかにされ、また、耳鳴りなどの中枢神経への作用も認識されているから、レボブピバカインに、末梢／制御神経系障害および聴覚障害(耳鳴り)、という毒性の低さを見いだしたことをもって、本願発明に有利な効果があるとすることは妥当でない。
　また、審判請求人は、レボブピバカインはエピネフリンを必要としないものである旨主張するが、引用例１の記載事項（キ）によれば、エピネフリンを伴わない０．５％と０．７５％のブピバカインが、すみやかな開始と深い麻酔をもたらしたとされているから、レボブピバカインがエピネフリンを必要としないものであることも、引用例１の記載事項（キ）から格別予想外のことであるとはいえない。
　また、審判請求人は、本願発明によるレボブピバカインを含む医薬組成物は、顔面手術に対して薬物の大量の一回投与量を与えても安全である旨主張する。ここで、大量の一回投与量とは具体的にいかなる投与量であるのか、上記主張では明らかにされていないが、本願の請求項５によれば、「単回投与量が少なくとも７５ｍｇのレボブピバカインを含む、請求項４記載の医薬組成物。」とされており、また、先に引用した本願明細書の記載には、「この最後の試験では、１０ｍｇ／分での静脈内点滴により最高１５０ｍｇまでの薬物を投与した。」なる記載が見受けられるので、これらの投与量について検討すると、引用例１の記載事項（オ）によれば、ブピバカインの最大安全成人投与量は、「９０（０．６ｍｇ／ｌｂ）」とされており、また、引用例４の記載事項（ス）によれば、レボブピバカインを最高１５０mgまで投与したとされているから、これらの記載に基づいてレボブピバカインについて、単回投与量を少なくとも７５ｍｇに設定することや最高１５０ｍｇまで投与することは、当業者が容易になし得たことというほかはない。
　
　したがって、審判請求人の上記主張は、いずれも採用できない。
　
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１〜４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。