【手続補正書】
【提出日】平成18年3月6日(2006.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子が約１０μｍより大きく約１ｍｍまでの平均直径を有する、活性剤および水溶性賦形剤を含む易流動性の多数の粒子を含む製剤であって、該製剤は液体の同時投与を伴わなくても投与後１分以内に患者の口内で溶解または分散し得る、胃腸滞留用医薬製剤。
【請求項２】
粒子が約１０μｍより大きく約１ｍｍまでの平均直径を有し、賦形剤がマイナスの溶解熱を有する、活性剤および水溶性賦形剤を含む易流動性の多数の粒子を含む、胃腸滞留用医薬製剤。
【請求項３】
上記の粒子がそれぞれ活性剤および水溶性賦形剤の両方を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
粒子が、コアおよび多量の賦形剤を含むコーティングからなる、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
多量の賦形剤を含むコーティング剤を用いて、活性剤の融点または分解温度より低い温度で、コア粒子をメルト−コーティングすることによって粒子が形成される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
多量の活性剤が、コアまたはコア粒子中に含まれる、請求項４または５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
コーティングまたはコーティング剤が、活性剤を実質的に含まない、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
多量の活性剤が、コーティングまたはコーティング剤に含まれる、請求項４、５または６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
コアまたはコア粒子が、活性剤を実質的に含まない、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
コーティングまたはコーティング剤が、水溶性または親水性の結合剤をさらに含む、請求項４〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
活性剤の融点または分解温度より低い温度で、結合剤がコア粒子をメルトコーティングするのに十分に溶融または軟化する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
活性剤の融点または分解温度より低い温度で、賦形剤がコア粒子をメルトコーティングするのに十分に溶融または軟化する、請求項１〜１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
賦形剤の融点または分解温度より低い温度で、結合剤がコア粒子をメルトコーティングするのに十分に溶融または軟化する、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
コーティングまたはコーティング剤が、実質的に完全にコアまたはコア粒子の表面を被覆している、請求項４〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
コアまたはコア粒子が、多量の水溶性賦形剤および／または任意に付加的な水溶性賦形剤を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
コアまたは各コア粒子が、上記の付加的な賦形剤および活性剤の顆粒、または活性剤でコーティングされた付加的な賦形剤の粒子を含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
活性剤が、その融点またはその融点以上に、あるいはその相当な割合が分解を引き起こす温度以上に加熱されない方法によって形成される、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
水溶性賦形剤の融点が、１５０℃以下、１２０℃以下または１１０℃以下である、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
水溶性賦形剤の融点が、少なくとも４０℃または５０℃である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
結合剤の融点が、１５０℃以下、１２０℃以下または１１０℃以下である、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
結合剤の融点が、少なくとも４０℃または５０℃である、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
賦形剤の融点が結合剤の融点を超える、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
水溶性賦形剤が、−７ＫＣａｌ／Ｋｇ以下の溶解熱を有する、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２４】
水溶性賦形剤の溶解熱が、−１０、−１５、−２０、−２５または−３０ＫＣａｌ／Ｋｇ以下である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
水溶性賦形剤の水に対する溶解度が、２５℃で少なくとも２０、３０または４０重量％である、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２６】
水溶性賦形剤が、糖、糖アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキサイド、ゼラチン、部分加水分解ゼラチン、加水分解デキストラン、デキストリン、アルギネートまたはこれらのいずれかの混合物である、請求項１〜２５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
水溶性賦形剤が、糖アルコールまたは糖アルコール類の組合せである、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
糖アルコールまたは糖アルコール類が、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉サッカライド、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールまたはこれらのいずれかの組合せである、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
結合剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリエチレンオキサイドを含む、請求項１〜２８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３０】
コアまたはコア粒子が、活性剤の溶出を調節または遅延させるための付加的な賦形剤を含む、請求項１〜２９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３１】
コアまたはコア粒子が、活性剤を含む内部コアを被覆する、前記の付加的な賦形剤の層またはコーティングを含む、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
上記の付加的な賦形剤が、腸溶性または持続性溶出のコーティングを提供する、請求項３０または３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
付加的な賦形剤が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメタクリレート、シェラック、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースかなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
上記の製剤が、液体を同時に投与しなくても、投与後３０または１５秒以内に患者の口内で溶解する、請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３５】
粒子が、少なくとも約５０％、６０％または７５％の医薬を含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３６】
唾液誘発剤をさらに含む、請求項１〜３５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３７】
製剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アカシアおよびそれらの組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１〜３６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３８】
水溶性人工甘味料をさらに含む、請求項１〜３７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３９】
上記の水溶性人工甘味料が、サッカリンのナトリウム塩またはカルシウム塩のような可溶性のサッカリン塩、シクラメート塩、アセスルファム−Ｋ、遊離酸の形態にあるサッカリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
ジペプチドをベースとする甘味料をさらに含む、請求項１〜３９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４１】
ジペプチドをベースとする上記の甘味料が、Ｌ−アスパルチル  Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルである、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
上記の唾液誘発剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物、それらの酸塩およびそれらの組合せかなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
上記の唾液誘発剤が発泡剤である、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
上記の発泡剤が、可溶性の酸源と炭酸アルカリ金属塩または炭酸塩源の反応の結果である、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
製剤が、液体の同時投与を伴わなくても投与後１分以内に、患者の口内で溶解または分散し得る、請求項２または請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
カプセル化されていない口腔直接投与用にアレンジされた、請求項１〜４５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４７】
粒子が圧縮されていない、請求項１〜４６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４８】
多量の水溶性賦形剤、および任意に多量の結合剤を含むコーティング剤を用い、活性剤の融点または分解温度より低い温度で、コア粒子をメルト−コーティングすることによって粒子を形成することを含む、請求項１〜４７のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項４９】
製剤がカプセル化されていない形態で患者の口腔に直接投与される、ヒトまたは動物の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜４７のいずれかに記載の医薬製剤、または請求項４８に記載の方法によって製造される医薬製剤の使用。
【請求項５０】
ハウジングおよび作動装置を含む投薬装置であって、この装置が、請求項１〜４７のいずれかに記載の医薬製剤、または請求項４８に記載の方法によって製造される医薬製剤の、少なくとも１つの単位投与量を含み、上記装置が医薬の有効用量をヒトの患者の肺下部内に運搬し得ないように、上記医薬製剤の単位用量を作動により排出する医薬デリバリーシステム。
【請求項５１】
上記の少なくとも一つの単位用量がリザーバー中に含まれる、請求項５０に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５２】
上記のシステムの作動により、上記リザーバーからの単位用量を計量するための計量部分をさらに含む、請求項５０に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５３】
単位用量が上記作動前に個々に計量される、複数の単位用量を含む、請求項５０に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５４】
サッシェをさらに含み、各サッシェが上記の個々に計量される単位用量を含む、請求項５０に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５５】
上記のサッシェがストリップの形態で直線的に並べられた、請求項５４に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５６】
上記のストリップがロールの形態にある、請求項５５に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５７】
基板上のブリスターをさらに含み、それぞれのブリスターが個々に計量された単位用量を含み、これらのブリスターがシールでカバーされている、請求項５６に記載の医薬デリバリーシステム。
【請求項５８】
ブリスターがストリップの形態に直線的に並べられている、請求項５７に記載のシステム。
【請求項５９】
活性剤および水溶性賦形剤を含む、圧縮されていない易流動性の多数の粒子を含む医薬製剤であって、該粒子が１０μｍより大きく約１ｍｍまでの平均直径を有し、上記の製剤は液体の同時投与を伴わなくても投与後１分以内に患者の口内で溶解し、該医薬製剤を医薬デリバリー中に含み、該装置が医薬の有効用量をヒトの患者の肺下部内に運搬し得ないように、医薬製剤の単位用量を作動により排出する医薬製剤を製剤化することを含む、活性剤の胃腸滞留用医薬デリバリーシステムの製造方法。
【請求項６０】
活性剤が抗生物質である、請求項５０〜５９のいずれかに記載のシステムまたは方法。
【請求項６１】
上記の抗生物質がマクロライド抗生物質である、請求項６０に記載のシステムまたは方法。
【請求項６２】
上記のマクロライド抗生物質が、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、キタサマイシン、チロシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン、ロサラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよび医薬的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項６１に記載のシステムまたは方法。
【請求項６３】
上記のマクロライド抗生物質が、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよび医薬的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項６１に記載のシステムまたは方法。
【請求項６４】
マクロライド抗生物質および水溶性賦形剤を含む、圧縮されていない易流動性の多数の粒子を含み、該粒子が１０μｍより大きく約１ｍｍまでの平均直径を有し、該製剤が液体の同時投与なしで投与後１分以内に患者の口内で溶解する、胃腸滞留用マクロライド抗生物質製剤。
【請求項６５】
活性剤および水溶性賦形剤を含む、圧縮されていない易流動性の多数の粒子を含み、該粒子が１０μｍより大きく約１ｍｍまでの平均直径を有し、該製剤が液体の同時投与なしで投与後１分以内に患者の口内で溶解し、該粒子が疎水性物質を５％未満含む、胃腸滞留用製剤。
【請求項６６】
上記の粒子が、上記の水溶性賦形剤および活性剤を溶融造粒して均一な混合物を形成することを含む方法によって製造される、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６７】
上記の粒子が、上記の水溶性賦形剤を上記の活性剤上にメルト−コーティングすることを含む方法によって製造される、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６８】
液体を使用しないで製造される、請求項６６および６７に記載の製剤。
【請求項６９】
水溶性賦形剤がキシリトールである、請求項１〜４８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７０】
活性剤がパラセタモールである、請求項１〜４８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７１】
活性剤の即時溶出および調節された溶出の両方を提供するように適用される、請求項１〜４８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７２】
活性剤および水溶性賦形剤を含み、少なくとも一部の粒子が活性剤および少なくとも一つの遅延溶出性賦形剤を含む、易流動性の多数の粒子を含む、請求項７１に記載の医薬製剤。
【請求項７３】
粒子の第一の部分が活性剤のコントロールされた溶出を提供するように少なくとも一つの遅延溶出性賦形剤を含み、粒子の第二の部分が活性剤の即時溶出を提供するようにいずれの遅延溶出性賦形剤も含まない、請求項７１および７２に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
「急速溶解」という用語は、液体の同時投与を伴わなくても投与後１分以内に患者の口内で溶解または分散する製剤を意味する。好ましくは、液体の同時投与を伴わなくても投与後３０秒以内、または１５秒以内に、患者の口内で溶解または分散する製剤を意味する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明において好適な医薬の群は、酸中和剤、抗炎症性物質、冠血管拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗うつ剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、胃腸鎮痛剤、下痢止め薬、抗アンギナ薬、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗高血圧薬、および血管収縮神経および偏頭痛治療薬、抗凝固剤および抗血栓剤、鎮痛剤、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、制吐薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、高および低血糖性薬剤、甲状腺および抗甲状腺薬剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満薬、蛋白同化促進剤、赤血球生成薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、去痰薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、石灰沈着および骨代謝に作用する医薬、ならびに抗尿酸血症薬を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
実施例１７
コ−ベネルドパ１２．５ｍｇ／５０ｍｇ（最終製剤総量１６４．８ｍｇ）
１９．２％塩酸ベンゼラジドおよび７６．８％レボドパの顆粒化を、ＭＰマイクロ流動床乾燥機中で、４重量％ＰＶＰＫ−３０（水性）を用いて行った。ダウンスプレー法を用い、水を添加して医薬および結合剤を顆粒化した。顆粒化した材料を乾燥し、冷却し、その後２５０μｍの篩を通して篩分けし、エアジェット篩過して、１００μｍより小さい粒子を除去した。顆粒を、キシリトールでホットメルトコーティングするために乾燥し、冷却した。改良型ＤｉｏｓｎａＰ１−６ミキサー・造粒機を用い、９５℃に加熱した、１リットルのジャケット付き混合ボウル中で、コ−ベネルドパ顆粒を１０％のキシリトールと１０分間混合した。材料中に結合剤を分布させるように、撹拌速度５０ＲＰＭおよび剪断速度５０ＲＰＭを選択した。さらに１０％キシリトールを系に添加する前に、約５分間、上昇温度で混合を続けた。さらに５分間混合した後、ボウルを１０分間にわたって２５℃に冷却した。冷却後、製剤をテストした。グリセリルパルミトステアレートの５重量％増、およびアスパルテームの１重量％増を添加することによって、医薬溶出を阻害することなく味マスキングの度合が改善されたことが分かった。