【手続補正書】
【提出日】平成18年8月1日(2006.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【化１】
2006504667.tif 000001
（式中、Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル環の３−又は４−位に結合しており、及び、水素、−ＮＨ2又はＲ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（式中、Ｒ4は、Ｃ1-5アルキル又は炭素環から選ばれる）であり；
Ｗは、ＣＨ又はＮ原子であり；
Ｘは、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-5アルコキシから選ばれ、各々は、場合により、モノ−又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピペラジニル（各環は、更に、場合により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；又は
Ｘは、−Ｎ（Ｒa）2（式中、Ｒaは、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル及びヘテロサイクリルＣ1-3アルキルから選ばれ、ここで、ヘテロサイクリルは、テトラヒドロフラン、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれ、各Ｒaは、可能であれば、場合により、１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ（場合により、Ｃ1-3アルキルによりモノ−又はジ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である。）
【請求項２】
Ｒ1が、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｗが、Ｎ原子であり；
Ｘが、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-5アルコキシから選ばれ、各々は、場合により、モノ−又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピペラジニル（各環は、更に、場合により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；又は
Ｘが、−Ｎ（Ｒa）2（式中、Ｒaは、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、フェニルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル及びヘテロサイクリルＣ1-3アルキルから選ばれ、ここで、ヘテロサイクリルは、テトラヒドロフラン、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれ、各Ｒaは、可能であれば、場合により、１〜２個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ（場合により、Ｃ1-2アルキルによりモノ−又はジ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2又は−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｃ1-2アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、−ＣＨ3である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、
【化２】
2006504667.tif 000002
から選ばれる、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、
【化３】
2006504667.tif 000003
から選ばれる、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【表１】
2006504667.tif 000004
から選ばれる化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【請求項８】
【表２】
2006504667.tif 000005
【表３】
2006504667.tif 000006
から選ばれる化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【請求項９】
【表４】
2006504667.tif 000007
から選ばれる化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【請求項１０】
医薬的に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び１種又は２種以上の医薬的に許容可能なキャリヤ及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１１】
サイトカイン介在疾患又は状態の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
サイトカイン介在疾患又は状態が、関節リウマチ、炎症性大腸炎、敗血性ショック、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、乾癬、対宿主性移植片疾患、全身性エリテマトーデス、経皮経管冠動脈形成後の再狭窄、糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー疾患、急性及び慢性の痛み、接触性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、喘息、ストローク、心筋梗塞、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷の次に生じる多臓器創傷、急性炎症成分での皮膚病、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、ロイコフェリシス及び顆粒球輸血に関連する症候群から選択される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
以下のａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）により、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
ａ）式ＩＩａのアリールアミン及び式ＩＩＩのアリールイソシアネートを、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルから選ばれた非プトロン性の無水溶剤中に、０〜４５℃で、２〜２４時間溶解し、及び次いで、式Ｉの生成物又はその前駆体を単離すること；
【化４】
2006504667.tif 000008
ｂ）式ＩＩａのアリールアミンを、ハロゲン化溶剤中に溶解し、その混合物を、水性アルカリで希釈し、及びホスゲンと組み合せて、対応のイソシアネートを得て、そのイソシアネート及びアリールアミンＩＶを、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸エチルから選ばれる非プロトン性の無水溶剤中において、約０〜４５℃で混合し、及び次いで、単離により、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ること；
【化５】
2006504667.tif 000009
ｃ）式ＩＩａのアリールアミンを、適切なハロゲン化溶剤中に溶解し、場合により、適切な塩基、次いで、アルキル又はアリールクロロホルメートを０〜８５℃で２〜２４時間で添加し、カルバメートＶを得て、そのカルバメートＶ及びアリールアミンＩＶを、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸エチルから選ばれる非プロトン性の無水溶剤中において、０〜１１０℃で２〜２４時間混合し、次いで、単離により、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ること；
【化６】
2006504667.tif 000010
ｄ）芳香族カルボン酸を、非プロトン性溶剤及び無機塩基中に溶解し、その混合物を−３０〜０℃に冷却し、アルキルクロロホルメートを０℃で１〜３時間で添加し、トルエンで希釈されたアジ化ナトリウム水を添加し、次いで１〜４時間加熱し、室温まで冷却して、イソシアネート（Ｖａ）を得て、そのイソシアネート（Ｖａ）をアミン（ＩＶ）と反応させ、次いで、単離により、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ること。
【化７】
2006504667.tif 000011