【手続補正書】
【提出日】平成18年9月29日(2006.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2002528460.tif 000001
｛式中、
Ｔ1およびＴ2は相互に独立して、
【化２】
2002528460.tif 000002
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない)であり；
ｚは、
【化３】
2002528460.tif 000003
であり；
Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＮＨＲ(７)、ＮＲ(７)Ｒ(８)、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
Ｒ(７)、Ｒ(８)は相互に独立して、水素、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であるか；または
Ｒ(７)、Ｒ(８)は一緒になって、４または５個のメチレン基の鎖(これらのメチレン基のうちの１つのＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換され得る)を形成し；
Ｒ(９)、Ｒ(１０)は相互に独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり；
ｘは、ゼロ、１または２であり；
ｙは、ゼロ、１または２であり；
Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−(ＳＯ0-2)−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−(ＳＯ2)−ＮＲ(７)Ｒ(８)、−Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ8)−アルキレンフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ8)−アルキレンフェニル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(Ｃ0〜Ｃ8)−アルキレン−ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン−、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルケニレン−、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキニレン−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ(47)−、−ＳＯ2−ＮＲ(47)−、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(47)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−Ｏ−であり；
Ｒ(47)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(48)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、フェニルおよびベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
ｎは、１ないし８であり；
Ｒ(40)ないしＲ(45)は相互に独立して、水素、−ＯＲ(50)、−ＳＲ(50)、ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｓ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｏ−ＰＯ−(ＯＲ(50))−ＯＲ(50)、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＲ(50)、−Ｒ(50)、Ｌへの結合であるか；または
Ｒ(40)およびＲ(41)、Ｒ(42)およびＲ(43)、Ｒ(44)およびＲ(45)は各々の場合に一緒になって、カルボニル基の酸素を形成し；
ここで常に基Ｒ(40)ないしＲ(45)の１つだけは、Ｌへの結合の意味を有し；
Ｋは、−ＯＲ(50)、−ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ(Ｒ46)ＣＯ2Ｈ、−ＯＫａ(ここでＫａは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは第四級アンモニウムイオンである)であり；
Ｒ(46)は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ＯＨ、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｒ(50)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）である｝
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】  Ｔ1およびＴ2が相互に独立して、
【化４】
2002528460.tif 000004
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない)であり；
Ｌ−ｚが
【化５】
2002528460.tif 000005
であり；
Ｒ(Ｅ)が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
Ｒ(９)、Ｒ(10)が相互に独立して、水素、ＣＨ3、ＣＦ3であり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)が相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、−ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＳＯ2−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、−Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
Ｌが−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルケニレン−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキニレン−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ(47)−、−ＳＯ2−ＮＲ(47)−、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(47)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−であり；
Ｒ(47)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(48)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
ｎが１〜４であり；
Ｒ(41)、Ｒ(42)、Ｒ(45)が相互に独立して、水素、−ＯＲ(50)、ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｒ(50)であり；
Ｒ(50)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
Ｋが−ＯＲ(50)、−ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＫａ（ここでＫａは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは第四級アンモニウムイオンである）である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】  Ｔ1およびＴ2が相互に独立して、
【化６】
2002528460.tif 000006
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
そしてＬ−ｚが
【化７】
2002528460.tif 000007
であり；
Ｒ(Ｅ)が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)が相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、−Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
Ｒ(３)が水素であり；
Ｌが−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＨ＝ＣＨ−、−(Ｃ≡Ｃ)−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ(47)−、−ＳＯ2−ＮＲ(47)−、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(47)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−であり；
Ｒ(47)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(48)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
ｎが１〜４であり；
Ｒ(41)が水素、−ＯＨであり；
Ｋが−ＯＲ(50)、−ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＫａ(ここでＫａは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは第四級アンモニウムイオンである)であり；
Ｒ(50)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）である；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】  式Ｉが構造Ｉａ
【化８】
2002528460.tif 000008
［式中、
Ｔ1およびＴ2は相互に独立して、
【化９】
2002528460.tif 000009
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
Ｌ−ｚは、
【化１０】
2002528460.tif 000010
であり； 
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ(Ｅ)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換されていることができる）である］
を有する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】  請求項１ないし４のいずれか１項に記載の１以上の化合物より成る医薬。
【請求項６】  請求項１ないし４のいずれか１項に記載の１以上の化合物および１種以上の脂質低下活性化合物より成る医薬。
【請求項７】  請求項１ないし４のいずれか１項に記載の１以上の化合物より成る医薬の製造方法であって、活性化合物を薬学的に適当な賦形剤と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態にすることより成る方法。
【請求項８】  胆石の予防または治療用の薬剤の製造のための請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
ａ）３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸ブチル
２ｇの１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンおよび１.１mlのジイソプロピルエチルアミンを２０mlのジメチルアセトアミド（無水）に溶解させ、穏やかなアルゴン流をこの溶液に５分間通した。次に１.４mlのアクリル酸ブチルおよび１０mgの２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールを加えて、混合物を１００℃まで加熱した。最後に、別の４mlのジメチルアセトアミドを、アルゴン流によってガス抜きして、その中に８０mgのトランス−ビス−（β−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム［Tetrahedron Lett. 1996, 37(36), 6535-6538］を懸濁させた。この懸濁液をその他の反応物の混合物に加えて、１４０℃で９０分間攪拌した。その後、この混合物を２００mlの酢酸エチルで希釈して、各々１００mlずつの水で２回、そして１００mlの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、２３０mgの無色油状物を得た。
Ｒf(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)＝０.２７  ＭＳ(ＤＣＩ)：３１５(Ｍ＋Ｈ)+
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
１３０mlの塩化アセチルを、０℃で９００mlのメタノールに滴加した。次にＩＮＴの４００ml溶液を加えて、混合物を室温で６時間攪拌した。それを室温で６０時間放置した後、２.６Ｌの水上に注ぎ、各々５００mlずつのジイソプロピルエーテル（ＤＩＰ）で８回抽出した。その後、有機相を各々６００mlずつの半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でさらに６回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、３２ｇの樹脂状固体を得た。
Ｒf（酢酸エチル）＝０.１９  ＭＳ(ＦＡＢ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)+