【手続補正書】
【提出日】平成17年6月10日(2005.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式１：
【化１】
2005502604.tif 000001
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、
R2は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基又はアミノスルホニル基を表し、
R4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１はメチルスルホニル基又はアミノスルホニル基である。｝
を有する化合物、又はそのラセミ混合物（±）−１、或いはエナンチオマーとして純粋な化合物（−）−１又は（＋）−１の、以下のステップ１〜５を含む製造方法：
ステップ１：以下の（E)−１，１，１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンとフェニルヒドラジン：
【化２】
2005502604.tif 000002
｛式中、
R1及びR3は同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの少なくとも１は、水素原子を表す。｝
を反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの少なくとも１は、水素原子を表す。｝
により表されるピラゾリンを得ることにより、上記一般式（±）−１を有するラセミ混合物を調製するステップ；
ステップ２：このピラゾリンをクロロスルホン酸と反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はスルホニルクロリド基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、スルホニルクロリド基（SO2Cｌ）を表す。｝
により表されるピラゾリンを形成するステップ、又は
このピラゾリンをクロロスルホン酸と反応させ、続いて水酸化ナトリウムと反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はソディウムスルホネート基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、ソディウムスルホネート基（SO3Na）を表す。｝
により表されるピラゾリンを形成するステップ；
ステップ３：直前のピラゾリンを塩化チオニルと反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はスルホニルクロリド基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、スルホニルクロリド基（SO2Cｌ）を表す。｝
により表されるピラゾリンを形成するステップ；
ステップ４：直前のピラゾリンを炭酸アンモニウム、又はアンモニアと反応させ、或いはソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させて上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、メチルスルホニル基（SO2CH3）又はアミノスルホニル基（SO2NH2)を表す。｝
により表されるラセミ混合物を提供するステップ；及び
ステップ５：上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はソディウムスルホネート基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、ソディウムスルホネート基（SO3Na）を表す。｝
により表されるラセミ混合物を、光学的に活性のあるエフェドリンと反応させてそのエナンチオマーに分割し、続いて各エナンチオマーのナトリウム塩を形成し、塩化チオニル、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させることによって、上記一般式（−）−１及び（＋）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、メチルスルホニル基（SO2CH3）又はアミノスルホニル基（SO2NH2)を表す。｝
により表される、エナンチオマーとして純粋な化合物を分離して得ることにより、上記一般式１により表される、エナンチオマーとして純粋な化合物を調製するステップ。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、（E)−１，１，１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンとフェニルヒドラジンを、エタノール及びイソプロパノールを含むアルコール中で、或いは溶媒の不存在下、酢酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸を含む有機酸媒質中で、又は塩酸を含む無機酸媒質中で、或いはピペリジン、ピペラシン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシドにより提供される塩基性の媒質中で、常温と150℃の間の範囲の温度で２〜４８時間の間、反応させることを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に示されたのと同じであり、但し、上記置換基Ｒ２又はＲ４のうちの１が水素原子を表す。）により表される上記ピラゾリンを、溶媒を使用せずに、又は塩素化された溶媒を使用して、０℃及び１００℃の間の温度において，クロロスルホン酸と反応させ、その後、
水酸化ナトリウムと反応させて、
上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ２又はＲ４のうちの１がソディウムスルホネート基（SO3Nａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に示されたのと同じである。）により表される、上記ピラゾリンを形成することを含む、前記方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に示されたのと同じであり、但し、上記置換基Ｒ２又はＲ４のうちの１がソディウムスルホネート基（SO3Nａ）を表す。）により表される上記ピラゾリンを、
塩化チオニルと、トルエンを含む好適な溶媒中で40℃と還流温度の間の温度において２〜２４時間反応させ、その後、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、
或いは塩化チオニルと反応させ、続いて、
ソディウムスルファイトとヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと、トルエン、メタノール、又は水中で、40℃と還流温度の間の温度において１〜１２時間反応させ、
上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ２及びＲ４のうちの１はメチルスルホニル基（ＳＯ2ＣＨ3）又はアミノスルホニル基（ＳＯ2ＮＨ2）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ピラゾリンを形成することを含む、前記方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、上記式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ラセミ混合物を、
クロロホルムとトルエンを含む好適な溶媒中で（＋）−エフェドリンと反応させ、
以下の式：
【化３】
2005502604.tif 000003
｛式中、
上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がスルホン酸基（ＳＯ3Ｈ）を表し、そして、
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。｝
により表される（＋）−１・（＋）−エフェドリンのジアステレオマーの塩（−）−１・（＋）エフェドリンを結晶化により分離し、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ナトリウム塩を水性の媒質又はイソプロピルアルコールを含むアルコール中で別々に形成し、
各エナンチオマーを塩化チオニルと反応させ、その後、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、
或いはその替わりに塩化チオニルと反応させ、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させて、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がメチルスルホニル基（ＳＯ2ＣＨ3）、又はアミノスルホニル基（ＳＯ2ＮＨ2）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に定義されたのと同じである。）により表される上記エナンチオマーとして純粋なピラゾリンを、請求項３に従って別々に形成することによって、分割することを含む、前記方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ラセミ混合物を、
クロロホルムとトルエンを含む好適な溶媒中で（−）−エフェドリンと反応させ、
（＋）−１・（−）−エフェドリンのジアステレオマーの塩（−）−１・（−）エフェドリン（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がスルホン酸基（ＳＯ3Ｈ）を表し、
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである）を結晶化により分離し、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ナトリウム塩を、水性の媒質又はイソプロピルアルコールを含むアルコール中で別々に形成し、
各エナンチオマーを塩化チオニルと反応させ、その後、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、
或いはその替わりに塩化チオニルと反応させ、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させて、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がメチルスルホニル基（ＳＯ2ＣＨ3）、又はアミノスルホニル基（ＳＯ2ＮＨ2）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に定義されたのと同じである。）により表される上記エナンチオマーとして純粋な化合物を請求項３に従って別々に形成することによって、分割することを含む、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】１，５−ジアリール−３−トリフルオロメチル−Δ2−ピラゾリンのラセミ誘導体及びエナンチオマーとして純粋な誘導体の調製方法
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、ラセミ混合物（±）−１及び純粋なエナンチオマー化合物(−）−１及び（＋）−１を含む、一般式１を有する化合物の新しい、商業的に有用な調製方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
第５及び最後のステップにおいて、溶媒の不存在下又はトルエンのような好適な溶媒中、常温と還流温度の間の温度で、光学的に活性のあるソディウムスルホネート（−）−１１を塩化チオニルと反応させることによって立体異性体（−）−１３が調製され、続いてアルカリ性の水性媒質中で酸塩化物とソディウムスルファイトを反応させてソディウムスルフィネートを得、そして最後にアルコール性の又は水性の媒質中で、得られたソディウムスルフィネートとヨウ化メチル又は硫酸メチルを反応させる。同じ方法で、エナンチオマー（＋）−１３が、（＋）−１１から得られる。分割に関するステップを省くことによって、ラセミ化合物（±）−１３が得られる。