【手続補正書】
【提出日】平成18年9月12日(2006.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体中で固体粒子の安定な分散液を製造するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物、
【化１】
2006516984.tif 000001
及び、それの医薬的に許容される塩、プロドラッグ及び溶媒和物であるところの実質的に水に不溶な物質（ここで、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、そして、それらはそれぞれ、Ｚで表される一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチルを表し、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよく；そして、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロで一つまたはそれ以上置換されているか、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよいフェニルを表し；そして、
Ｒ３は−Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５の基を表し；
ここで、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（ここで、アミノは一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓの基（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１であり、他の場合はｓは１または２であり、そして、フェニルは独立に、Ｚで表される一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基またはベンジルで置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（ここで、ｔは０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、そしてＨｅｔはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロから選ばれる一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよい芳香族へテロ環を表し、またはＨｅｔは、一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）、を表し；
または、Ｒ４がＨであって、そしてＲ５が前記の定義であるか；
または、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）を表し；
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；そして、
Ｙは、存在しないか、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを表す。）、
水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、前記水混和性有機溶剤を除くこと、を含む前記方法。ただし、ここで（ｉ）前記阻害剤は実質的に水に不溶な非ポリマーの疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は前記実質的に水に不溶な物質より水に溶解せず、そして（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない。
【請求項２】
前記阻害剤がグリセロールと中鎖脂肪酸の混合物とのエステル化によって得ることができるトリグリセリドの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害剤が８乃至１２の炭素原子を有するアシル基を含むトリグリセリドの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記阻害剤が、６またはそれより多い炭素原子を有する長鎖脂肪族アルコールから選択される共阻害剤をさらに含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記阻害剤が、分散液中で前記物質及び前記阻害剤の実質的に単一の相の混合物を含む固体粒子を形成するために、前記実質的に水に不溶な物質と十分な混和性を示す、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質の混和性が、２．５より小さい相互作用パラメーターχを与えるに十分である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記水相が安定剤を含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記安定剤がポリマー分散剤及び界面活性剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）実質的に水に不溶な物質、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、水混和性有機溶剤を除くこと、を含む、水性媒体中で、式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質の固体粒子の安定な分散液を製造するための請求項１に記載の方法であって、前記阻害剤が、前記水に不溶な物質より水に対する溶解性が低く、そして、前記阻害剤が：
（ｉ）脂肪酸のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリド；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−またはジ−エステル；
（ｉｉｉ）アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（ｉｖ）ワックス（ｗａｘ）；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール；及び
（ｖｉ）水素化された植物油、
の一つまたはそれ以上から選択される、前記方法。
【請求項１０】
前記固体粒子の平均粒径が１μｍより小さい、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記分散液から前記固体粒子を分離する工程をさらに含む、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、阻害剤と実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子が分散した連続水相を含む安定な水性分散液であって、（ｉ）前記阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は、前記実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない、前記水性分散液。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、阻害剤と実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項１３に記載の固体粒子。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体または希釈剤と共に請求項１４に記載の固体粒子を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させ水性媒体中での前記固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液を得ること、及び任意に、前記分散液から前記水混和性有機溶剤を除くこと、を含む、水性媒体中での固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液においてオストワルト熟成を抑制する方法であって、（ｉ）前記阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は、前記実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない、前記方法。
【請求項１７】
水性媒体中での式Ｉの化合物の実質的に水に不溶な固体の粒子の分散液においてオストワルト熟成を防ぐ、または抑制するための阻害剤の使用であって、（ｉ）前記阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は、前記実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない、前記使用。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物が、
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−エトキシエチル）アミド；及び
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミド、
及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩及び溶媒和物、そして、適用できる場合には、これらの化合物の光学異性体、互変異性体、立体異性体及びラセミ体、から選択される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法、請求項１２に記載の分散液、請求項１３または請求項１４に記載の粒子、請求項１５に記載の組成物、請求項１６に記載の方法、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物の薬理学的に有効な量を、請求項１２に記載の水性分散液として、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満症の治療方法。