【手続補正書】
【提出日】平成18年4月7日(2006.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種又はそれより多くの抗コリン作用薬と、１種又はそれより多くの式４で表されるｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂとを含有する医薬組成物であって、任意で鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよく、任意で溶媒和物又は水和物の状態であってもよく、また、製薬学的に許容される賦形剤と一緒であってもよい前記医薬組成物：
【化１】
2005529098.tif 000001
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、以下に示す群：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m、およびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択され；
Ｒ1は、以下に示す群：
（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの；
（ｅ）シアノ、ならびに
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択され；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ3は、以下に示す群： 
ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、及び、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル； 
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択され；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝酸素又は硫黄である。）
【請求項２】
前記有効成分Ａ及びＢが、単一処方中に一緒に存在するか２つの別々の処方に存在するかのいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａがチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩の中から選択されることを特徴とする請求項１及び２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ａが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はパラトルエンスルホネートの形、好ましくは臭化物の形で存在することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ａ：Ｂの質量比が１：８００〜２０：１、好ましくは１：６００〜１０：１の範囲であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
単回投与で前記有効成分のＡ及びＢを組み合わせた投与量が約１００〜１００００μｇ、好ましくは１０００〜９０００μｇとなることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、吸入に適した処方の状態で存在することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、吸入性粉末、噴射剤含有計量エアロゾル及び噴射剤を使用しない吸入性溶液又は懸濁液の中から選択される処方であることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類、塩類の中から選択される生理的に許容される好適な賦形剤又はこれら賦形剤相互の混合物と一緒に、ＡとＢとを含む吸入性粉末であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤の最大平均粒径が２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍの範囲であることを特徴とする請求項９に記載の吸入性粉末。
【請求項１１】
前記組成物が、その成分として前記有効成分Ａ及びＢのみを含有する吸入性粉末であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項９、１０又は１１に記載の吸入性粉末を含有するカプセル。
【請求項１３】
前記組成物が、Ａ及びＢが溶解又は分散状態で含有されている噴射剤含有吸入性エアロゾルであることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤を使用しない吸入性溶液又は懸濁液であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載のカプセルの、吸入器、好ましくはハンディーヘーラーにおける使用。
【請求項１６】
炎症性又は閉塞性気道疾患の治療用の医薬品を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。