【手続補正書】
【提出日】平成16年11月15日(2004.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本発明のいくつかの態様では、本発明の抗アンドロゲンは併用療法の一部としてその他の活性成分と組み合わせて用いられる。例えば、新規な抗アンドロゲンは別の５α−レダクターゼ阻害剤、５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、あるいは前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１阻害剤とともに用いてもよく、これらの他の成分は抗アンドロゲンと同じ医薬組成物の組み込まれてもよいし、別々に投与されてもよい。併用療法はしたがってジヒドロテストステロンまたはその前駆体の産生を阻害する１または複数の化合物による治療を含む。本発明の好ましい態様において、局所用医薬組成物はさらにステロイド５α−レダクターゼ活性の阻害剤を含む。１つのそのような阻害剤（「プロペシア（Propecia)またはプロスカール（Proscar）」）はMerck Sharp and Dohmeから市販されている。５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（より具体的には化合物ＥＭ−１４０４）は、国際特許出願第ＷＯ９９／４６２７９号に開示されている。前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（ＰＳＤＲ１）の阻害剤の１つであるＥＭ−１７９１は米国特許第６０６０５０３号に開示されているベンゾピラン化合物から以下のスキームにしたがって容易に合成できる。
【化３５】
2005525337.tif 000001
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
ＰＳＤＲ−１阻害剤を本明細書に記載する本発明にしたがって併用療法に用いる場合、経口用量は好ましくは１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは１００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、例えばＥＭ−１７９１、５００ｍｇ／日である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
【表１−１】
2005525337.tif 000002
【表１−２】
2005525337.tif 000003
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【表１−３】
2005525337.tif 000004
【表１−４】
2005525337.tif 000005
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
【表１−５】
2005525337.tif 000006
【表１−６】
2005525337.tif 000007
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【表１−７】
2005525337.tif 000008
【表１−８】
2005525337.tif 000009
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【表１−９】
2005525337.tif 000010
【表１−１０】
2005525337.tif 000011
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
【表１−１１】
2005525337.tif 000012
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【表１−１２】
2005525337.tif 000013
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
【表１−１３】
2005525337.tif 000014
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
【表１−１４】
2005525337.tif 000015
【表１−１５】
2005525337.tif 000016
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
【表１−１６】
2005525337.tif 000017
【表１−１７】
2005525337.tif 000018
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
【表１−１８】
2005525337.tif 000019
【表１−１９】
2005525337.tif 000020
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
【表１−２０】
2005525337.tif 000021
【表１−２１】
2005525337.tif 000022
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
【表１−２２】
2005525337.tif 000023
【表１−２３】
2005525337.tif 000024
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【表２】
2005525337.tif 000025
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
調べた各フィールドの皮脂腺の総面積（μｍ２）を画像分析機によって計算した。また長さが０．９５３ｍｍで高さが顆粒層と軟骨の間である総面積を測定した。さらに腺が占める面積のパーセンテージを得た。したがって各耳について、２つの切片を切り出し、各切片からの２つのフィールドを分析した。４つの読みの総計の平均を求め、平均値の平均標準誤差を画像分析機によって計算した。結果はフィールドあたりの腺総表面としてμｍ２にて表し、また、組織において腺の占める面積のパーセンテージとしても表した。
好ましい活性の化合物のいくつかの非限定的な例を好ましい合成技術とともに後述する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
スズキカップリングの一般方法：
４’−フルオロ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル：
アルゴン下の丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に可溶化した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、５等量、０．８Ｍ溶液）および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８１６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン流下で１０分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ、０、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を塩水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）により、白色固体（９５１ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (300 MHz、アセトン-d6)δ: 8、02-8、14 (m、3H、C2、5、6-H)、7、53 (dd、1H、J=8、7 Hz. C6’-H)、7、03 (dd、1H、J=11、2 Hz、C3’-H)、6、89 (td、1H、J=8、2Hz、C5’-H)
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
４’−シアノ−４−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸アミド（ＥＭ−４１７１）：
マグネティックスターラーを備えたシュレンク管（Schlenk tube）にて、アンモニア（６０ｍｌ）を−７８℃で凝縮した。次いでＮａＣＮ（８、６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０ｍｌの無水ＭｅＯＨ中のビフェニル−２−カルボキシエステル（１、５ｇ、４、６４ｍｍｏｌ）を添加した。シュレンク管を７０℃で１６時間加熱した。冷却後、管をドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴（−４５℃）中で注意深く開け、アンモニアをゆっくり撹拌しながら蒸発させた。混合物を塩水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過と蒸発後、残渣を２００ｍｌのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１．５）白色結晶固体を得た（９９９ｍｇ、７６％）。IR (KBr、cm-1) 3431、3  3299、7  3181、6  2237、0  1668、9  1326、7  1179、7  1130、6  823、0、1H NMR  (400 MHz、アセトン-d6) δ 8、14 (d、1H、J=8 Hz、C5’-H)、8、00 (s、1H、C2’-H)、7、93 (d 、1H、J=8 Hz、C6’-H)、7、62 (d、1H、J=8 Hz、C6-H)、7、44 (t、1H、J=8 Hz、C5-H)、7、39 (d、1H、J=8 Hz、C3-H). 13C.NMR (アセトン-d6) δ:  108.93、115.75、116.06、116.17 (CN)、117.51、117.79、121.86、125、47、127.97、128.03、129.09、131.64、132.07、132.49、132.91、133.35、133.47、133.94、134.18、135.86、139.97、146.35、161.65、164.95、169.57 (CO).