【手続補正書】
【提出日】平成17年10月20日(2005.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アロステリックヘモグロビン修飾因子化合物と安定化化合物とを含む安定化された医薬組成物。
【請求項２】
前記アロステリックエフェクター化合物が、2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アロステリックヘモグロビン修飾因子化合物が2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸であり、前記安定化化合物がリン酸ナトリウムである、請求項２記載の安定化された医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、
(a)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり6000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり600粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される；
(b)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり25粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり3粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される；
(c)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり3000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり300粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質が顕微鏡によって測定される；および
(d)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり12粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり2粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質が顕微鏡によって測定される；
からなる群から選択される特徴を有する、請求項１記載の安定化された医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり6000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり600粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される、という特徴を有する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり25粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり3粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される、という特徴を有する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり3000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり300粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質が顕微鏡によって測定される、という特徴を有する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり12粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり2粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質が顕微鏡によって測定される、という特徴を有する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項９】
約15ミリモル/L〜約120ミリモル/Lの範囲の、ある量の2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩を含む、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１０】
約45ミリモル/L〜約90ミリモル/Lの範囲の、ある量の2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩を含む、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１１】
前記安定化剤が、オルトリン酸、オルトリン酸の生理学的に許容されうる塩、クエン酸、クエン酸の生理学的に許容されうる塩、トロメタミン、メグルミン、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、グリシン、リシン、アルギニン、グリシルグリシン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１２】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される生理学的に許容されうる塩として存在する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１３】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸が、アミン基を含有する化合物の生理学的に許容されうる塩として存在する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１４】
アミン基を含有する前記化合物が、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、トロメタミン、メグルミン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項１３記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１５】
ヘモグロビンをアロステリックに修飾して酸素平衡が遊離酸素のほうにシフトすることで引き起こされる疾病を治療するのに有効なある量の2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸を含む、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１６】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の、対イオンを有する生理学的に許容されうる塩を含み、前記対イオンが安定化剤として作用する、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が無菌である、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１８】
前記希釈剤が、水、塩水、デキストロース溶液、乳酸化リンゲル液、マンニトールの水溶液、グルコースポリマーの水溶液、変性グルコースポリマーの水溶液、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項４記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が約6.6より高いpHを有する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が約6.5〜約11のpHを有する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が約6.5〜約9.0のpHを有する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項２２】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩と安定化剤とを合わせる工程を含む、2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸を含んだ医薬組成物の製造法。
【請求項２３】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩と安定化剤とを合わせる工程を含む、2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸を含んだ医薬組成物の製造法であって、前記医薬組成物が、
(a)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり6000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり600粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される；
(b)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり25粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり3粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される；
(c)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり3000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり300粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質が顕微鏡によって測定される；および
(d)  10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり12粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり2粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質が顕微鏡によって測定される；
からなる群から選択される特徴を有する前記製造法。
【請求項２４】
前記アロステリックヘモグロビン修飾因子化合物が2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸であり、前記安定化化合物がリン酸ナトリウムである、請求項２３記載の製造法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり6000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり600粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される、という特徴を有する、請求項２３記載の製造法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり25粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり3粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質がライトオブスキュレーションによって測定される、という特徴を有する、請求項２３記載の製造法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり3000粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1バイアル当たり300粒子以下含み、このとき前記バイアルが100ml以下の体積を有し、粒状物質が顕微鏡によって測定される、という特徴を有する、請求項２３記載の製造法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、10ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり12粒子以下、および25ミクロン以上の粒径の粒子を1ml当たり2粒子以下含み、このとき全容量が100mlより大きく、粒状物質が顕微鏡によって測定される、という特徴を有する、請求項２３記載の製造法。
【請求項２９】
前記2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩が希釈剤中に供給される、請求項２３記載の製造法。
【請求項３０】
前記希釈剤が約6.6より高いpHを有する、請求項２３記載の製造法。
【請求項３１】
前記安定化剤により、医薬組成物のpHが約6.5〜約11に保持される、請求項２３記載の製造法。
【請求項３２】
前記安定化剤により、医薬組成物のpHが約6.5〜約9.0に保持される、請求項２３記載の製造法。
【請求項３３】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩が、約15ミリモル/L〜約120ミリモル/Lの範囲の量にて加えられる、請求項２３記載の製造法。
【請求項３４】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸または2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸の少なくとも1種の生理学的に許容されうる塩が、約45ミリモル/L〜約90ミリモル/Lの範囲の量にて加えられる、請求項２３記載の製造法。
【請求項３５】
前記緩衝剤が、オルトリン酸、オルトリン酸の生理学的に許容されうる塩、クエン酸、クエン酸の生理学的に許容されうる塩、トロメタミン、メグルミン、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、グリシン、リシン、アルギニン、グリシルグリシン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項２３記載の製造法。
【請求項３６】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される生理学的に許容されうる塩として存在する、請求項２３記載の製造法。
【請求項３７】
2-[4-[2-[(3,5-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸が、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、プロトン化トロメタミン、メグルミン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される生理学的に許容されうる塩として存在する、請求項２３記載の製造法。
【請求項３８】
医薬組成物を殺菌する工程をさらに含む、請求項２３記載の製造法。
【請求項３９】
前記殺菌工程が加熱殺菌によって行われる、請求項２３記載の製造法。
【請求項４０】
無菌の容器中に医薬組成物を無菌充填することをさらに含む、請求項２３記載の製造法。
【請求項４１】
前記希釈剤が、水、塩水、デキストロース溶液、乳酸化リンゲル液、マンニトールの水溶液、グルコースポリマーの水溶液、変性グルコースポリマーの水溶液、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項２３記載の製造法。
【請求項４２】
ヘモグロビンをアロステリックに修飾する必要がある患者に請求項１記載の安定化された医薬組成物を投与することを含む、ヘモグロビンをアロステリックに修飾する方法。
【請求項４３】
血液酸素レベル依存性の磁気共鳴画像信号の測定法であって、
a)  請求項１記載の安定化された医薬組成物を投与すること；および
b)  血液酸素レベル依存性の磁気共鳴画像スキャンを行うこと、これによって前記血液酸素レベル依存性の磁気共鳴画像信号が測定される；
を含む前記測定法。
【請求項４４】
電離放射線の細胞傷害効果に対して細胞の感受性を増大させる方法であって、
a)  請求項１記載の安定化された医薬組成物と細胞とを接触させて細胞を酸素処理すること；および
b)  電離放射線の効果的な細胞傷害用量を細胞に投与すること；
を含む前記方法。