【手続補正書】
【提出日】平成18年10月4日(2006.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006522768.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はＨまたは所望により置換された（低級アルキル、アリールもしくはアリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたＯＨ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、またはＮＨ２である］）であり；
Ｒ２は所望により置換されたアリールであり、ここで、アリールは４−（４−フルロフェニル）−１（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾールではなく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または所望により置換された低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシであり；
Ｒ６からＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換された（低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）であり、そして
ここで、置換基Ｒ６からＲ１３の少なくとも１個はＨではないか、または
Ｒ６からＲ１３のいずれかのペアは、結合して、所望により置換されたＣ１からＣ４架橋を形成し、ここで１個以上の該架橋の原子は、所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ［ここで、ＲｙはＨまたは所望により置換された（低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義のとおりである））である］により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2006522768.tif 000002
〔式中、
Ｒ１’はＨ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｘまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りであるかまたは所望により置換された低級アルキル（ここで、該所望の置換基は、所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された、ＯＨ、低級アルコキシ、アリール、ＣＮまたはＮＨ２から選択される１または２個の置換基である）である］であり；
Ｒ２’は、簡便には３から１０個の環員を含み、縮合環ヘテロアリール（所望により置換されたピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、チエノピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、アザインドール、チオインドール、オキサインドール、プリン、キノリンまたはイソキノリン（ここで、所望により置換されたイミダゾールは４−（４−フルオロフェニル）−１（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾールではない）を含む、所望により置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義の通りである）であり；
ここで、置換基Ｒ８’からＲ１１’の少なくとも１個は、Ｈではなく；またはＲ８およびＲ１０がいずれもＨであり、そしてＲ９およびＲ１１が結合して所望により置換されたＣ１からＣ４の架橋を形成し、ここで１個以上の該架橋の原子は所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ（ここで、ＲｙはＨもしくは所望により置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここでＲｘは上記定義のとおりである）である）により置換されている〕
の、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
2006522768.tif 000003
〔式中、
Ｒ２”は所望により置換されたフェニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ピリジニル、ナフタレニルまたはインドリルアリール（ヘテロアリールを含む）であり、
ここで、Ｒ２”は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ＮＨ２［所望により低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された］、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２０により所望により置換されており、
ここで、Ｒ２０は独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２［所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された］、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通り］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２１により所望により置換されており、そして
ここで、Ｒ２１は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ＮＨ２［所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された］、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２２により所望により置換されている〕
の、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４】
実施例１から２２６の化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグから選択される、化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化４】
2006522768.tif 000004
［式中、置換基Ｒは上記定義の通りである］
の化合物を製造するための方法であって、式ＩＶのピリミジン誘導体と、式Ｖのピペリジン−４−イルアミンをカップリングさせること
【化５】
2006522768.tif 000005
［式中、置換基Ｒは上記定義の通りであり、Ｘはハロ、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３である］を含んでなる方法。
【請求項６】
式Ｉ
【化６】
2006522768.tif 000006
［式中、置換基Ｒは上記定義の通りである］
の化合物を製造するための方法であって、式Ｘの（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと、式ＶＩＩＩのアリールボロン酸をカップリングさせること
【化７】
2006522768.tif 000007
［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｙはハロである］を含んでなる方法。
【請求項７】
式Ｉ
【化８】
2006522768.tif 000008
［式中、Ｒ２がＮ原子を介してピリミジン環と結合したＮ−ヘテロアリールであり、他の置換基Ｒは上記定義の通りである］
の化合物を製造するための方法であって、式Ｘ
【化９】
2006522768.tif 000009
［式中、Ｒの記号は上記定義の通りでありＹはハロである］
の（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと、Ｎ−ヘテロアリール化合物のアルカリ金属塩をカップリングさせることを含んでなる方法。
【請求項８】
活性成分として有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含んでなる、ＩＫＫが介在する疾患を有する患者におけるＩＫＫ活性阻害剤。
【請求項９】
活性成分として有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含んでなる、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＣＯＸ−２、または他の炎症性メディエーターの生産阻害剤。
【請求項１０】
活性成分として有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含んでなる、自己免疫性または炎症性疾患または状態の１またはそれ以上の症状の改善または処置剤。
【請求項１１】
活性成分として有効量の請求項１記載の化合物を含んでなる、癌の１またはそれ以上の症状の改善または処置剤。
【請求項１２】
活性成分として有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含んでなる、臓器拒絶の１またはそれ以上の症状の予防または改善剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、２−アミノピリミジン誘導体、ならびにＩＫＫ活性の阻害剤としてのそれらの活性、およびＩＫＫが介在する疾患および病的状態、例えば遺伝子発現のＮＦκＢ活性化が含まれる疾患および病的状態、とりわけ炎症性または自己免疫性疾患を処置するための治療的な使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９５】
実施例２３４
２−メチル−４−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−ブタン−２−オール
【化３２３】
2006522768.tif 000010
表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、２−メチル−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ブタン−２−オール（ＳＥＭ保護された（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステルのラネーニッケル水素化、次いで、ＭｅＭｇＢｒとの反応（方法ＡのステップＡ）により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：２２０ｍｇ（３５％）。
MS (ESI): 436 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.8 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.95 (dd, 2H), 1.86 (dd, 2H), 1.78 (dd, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.31 (s, broad, 7H), 1.12 (dd, 2H), 1.05 (s, 6H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５１】
とりわけ、本発明の物質はＩＫＫの強力な阻害剤であり、したがって、ＩＫＫが介在する疾患および病的状態の処置のための医薬としての使用に有能である。とりわけ、ＩＫＫの阻害剤として、本発明の物質はＮＦκＢ活性化遺伝子の発現を阻害するかまたはブロックさえすることができ、したがって炎症性サイトカイン、たとえばＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の生産を阻害し、そしてまた、潜在的にこれらのサイトカインのそれらの標的細胞への効果をブロックする活性を有する。本発明の物質の、これらおよび他の薬理学的活性は標準の試験方法、たとえば以下に記載の方法で示すことができる：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５２】
実験方法−ＩκＢキナーゼアッセイおよびＩκＢ分解アッセイ
組み換えＩκＢα物質の発現および精製。
ヒトＩκＢαをコードするｃＤＮＡをｐＥＴ１７ｂベクター（Novagen, Inc., Madison, Wisconsin, U.S.A.）中で複製し、組み換えＩκＢαタンパク質を、ＢＬ２１ ＤＥ３ ｐＬｙｓＳ大腸菌株（Novagen, Inc., Madison, Wisconsin, U.S.A.）中で、提供者の説明書にしたがって発現し、以下の通りに精製した（全てのステップは０−４℃にて行う）。３ｇの湿潤細胞ペレットを１０ｍｌのｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＥ含有５０ｍＭトリス／ＨＣｌバッファー中に再懸濁し、氷上で超音波処理した（３×１分）。得られたホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ ＪＡ−２０ローター（Beckmann Instruments, Fullerton, CA, U.S.A.）で１５，０００ｒｐｍで、１５分で遠心分離し、ＩκＢαタンパク質を１５％（ｗ／ｖ）硫酸アンモニウムを加えて、上清から沈殿させた。１５分のインキュベーションおよびＢｅｃｋｍａｎ ＪＡ−２０ローターで１４，０００ｒｐｍで１２分の遠心分離の後、ペレットを２０ｍｌのｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＥ含有５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ中に溶解し、３５ｍｌのＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）にのせ、同じバッファーで平衡にした。結合タンパク質を直線勾配の０−１ＭのＮａＣｌで溶出した。０．５５から０．６Ｍ塩の間で溶出するＩκＢα−含有分画を集め、液体窒素中に溶液を浸して凍結し、−８０℃で貯蔵した。典型的な収量は、１リッターの大腸菌培養につき、２〜７ｍｇの純粋タンパク質であった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６５】
本発明の物質は、自己免疫性疾患および炎症性の状態、とりわけ関節炎（例えばリウマチ性関節炎、関節炎慢性進行性および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患のような自己免疫性要素を含む病因を有する、炎症性状態の、処置、予防、または緩和に、とりわけ有用である。本発明の物質が使用され得る具体的な自己免疫性疾患には、自己免疫性血液学的疾患（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（pure red cell anemia）および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を有するかまたは有しない）を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７１】
本明細書中で使用する“処置”との用語は、たとえば新生組織形成の処置、臨床的にまたは前臨床的に明白な新生組織形成の発生を予防するための治療、または悪性細胞の始動の阻害、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の阻止もしくは逆転、ならびに新生組織形成の成長または転移の予防または阻害に関連する、治療的および予防的両方の治療方法を含むと理解されるべきである。本明細書において、本発明はとりわけ、ＵＶ光への暴露の結果としての、たとえば日光への長期にわたる暴露の結果としての、たとえば皮膚癌、たとえば扁平上皮または基底細胞癌腫の進行を阻害または予防するための、本発明の化合物の使用を包含すると理解されるべきである。