【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年10月25日(2006.10.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系障害の少なくとも１つの症状を示す患者の神経組織において神経発生を調整するための、投与に適する組成物であって、該中枢神経系障害は、神経変性障害、虚血性障害、神経性外傷、ならびに学習障害および記憶障害からなる群から選択され、該組成物は、該組織における細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる少なくとも１つの薬剤を含み、ここで該薬剤は、該患者において神経発生を調整し、それにより該患者の該神経組織における神経発生を調整する、組成物。
【請求項２】
前記薬剤が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物：ｃＡＭＰアナログ、ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼのインヒビター、アデニル酸シクラーゼ活性化因子、および刺激性Ｇタンパク質のＡＤＰリボシル化の活性化因子。
【請求項３】
前記ｃＡＭＰアナログが、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物：８−ｐＣＰＴ−２−Ｏ−Ｍｅ−ｃＡＭＰ、８−Ｂｒ−ｃＡＭＰ、Ｒｐ−ｃＡＭＰＳ、８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ、ジブチリルｃＡＭＰ、ｐＣＰＴ−ｃＡＭＰ、およびＮ６−モノブチリルアデノシン３’，５’−サイクリック一リン酸。
【請求項４】
ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの前記インヒビターが、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物：テオフィリン、２，６−ジヒドロキシ−１，３−ジメチルプリン；１，３−ジメチルキサンチン）、カフェイン、ケルセチン二水和物、４−（３−ブトキシ−４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン、プロペントフィリン、３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン）、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ＩＢＭＸ、；３−イソブチル−１−メチル−２，６（１Ｈ，３Ｈ）−プリンジオン、１−メチル−３−イソブチルキサンチン、８−メトキシメチル−３−イソブチル−１−メチルキサンチン、エノキシモン、塩酸パパベリン、カルミダゾリウム塩化物、イミダゾリウム塩化物、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾリウム塩化物、ＳＫＦ  ９４８３６、神経ペプチドＹフラグメント２２−３６、アミノフィリン水和物、ブテイン、塩酸パパベリン、塩酸エタゾラート、トリフルオペラジンジヒドロクロライド、およびミルリノン。
【請求項５】
前記アデニル酸シクラーゼ活性化因子が、フォルスコリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
刺激性Ｇタンパク質のＡＤＰリボシル化の前記活性化因子が、百日咳毒素およびコレラ毒素からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬剤が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物：副腎皮質刺激ホルモン、エンドセリン−１、ＭＥＣＡ、ＨＥ−ＮＥＣＡ、［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ、［Ｄ−Ａｒｇ０、Ｈｙｐ３，Ｉｇｌ５，Ｄ−Ｉｇｌ７，Ｏｉｃ８］−ブラジキニン、アドレノメジュリン、［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９，Ｌｅｕ８］−ブラジキニン、［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９］−ブラジキニン、［Ｄ−Ｐｅｎ２−５］−エンケファリン、［Ｄ−ｐＧｌｕ１，Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｔｒｐ３，６］−ＬＨ−ＲＨ、アドレノメジュリン（２６−５２）、アドレノメジュリン（２２−５２）、ａ−ネオ−エンドルフィン、ｂ−ＭＳＨ、ａ−ＭＳＨ、サイロカルシトニン、カルシトニン、ＣＡＲＴ（６１−１０２）□、コレシストキニンオクタペプチド［ＣＣＫ（２６−３３）］、ＤＴＬＥＴ、ＤＤＡＶＰ、エレドイシン、ｇ−ＭＳＨ、ａ−ニューロキニン、ＰＡＣＡＰ−３８、β−ＡＮＰ、ガラニン（１−１３）−スパンタイド−アミド，Ｍ４０、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（０）１１］−サブスタンスＰ、サラホトキシンＳ６ａ、サラホトキシンＳ６ｂ、サラホトキシンＳ６ｃ、［Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン（１−３４）アミド、ＡＣＴＨ、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）、エキセンディン−３、エキセンディン−４、ウロテンシンＩＩ、血管作動性腸管ペプチド、ノル−ビナルトルフィミン、およびアグーチ関連タンパク質（８７−１３２）−アミド。
【請求項８】
前記薬剤が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物：メタンスルホン酸フェノルドパム、塩酸ドパミン、塩酸アポモルフィン、リン酸ヒスタミン、ＡＣＴＨ、コハク酸スマトリプタン、プロスタグランジンＦ２αトロメタミン、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＩ２、イロプロストトロメタミン、プロスタグランジンＥ２、ミソプロストール、サルプロストン、ＡＴＰ二ナトリウム塩、ピンドロール、セクレチン、シサプリド、メタンスルホン酸フェントールアミン、ネモナプリド、クロザピン、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、スルピリド、レボスルプリド、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、ドンペリドン、フルフェナジンジヒドロクロライド／デカノエート／エナンテート、フルフェナジンジヒドロクロライド／デカノエート、フルフェナジンジヒドロクロライド、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）二ナトリウム塩、ケタンセリン、酒石酸ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ  ｔａｒｔａｒｅ）、メテルゴリン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、ヨヒンビン、塩酸ヨヒンビン、テオフィリン、カフェイン、テオブロミン、アミノフィリン、アムリノン、ミルリノン、ナルトレキソン、ナロキソン、アルブテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ピルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール、コルテロール、ドブタミン、８Ｌ−アルギニン−バソプレシン、８−リジン−バソプレシン、デスモプレシン、メチルドパ、ＤＯＰＡ、ラウウォルシン、プラゾシン、フェントラミン、キニジン、ダピプラゾール、ロキシグルミド、絨毛性ゴナドトロピン、ホリトロピン−α、ホリトロピン−β（ＦＳＨ）、メノトロピン（ＬＨ、ＦＳＨ）、オキシトシン、ソマトスタチンアンタゴニスト、ＲＭＰ−７、ＡＣＥインヒビター（カプトプリルのような）、ミソプロストール、ラタノスプロスト、ＰＧＥ１、アルプロスタジル、ソマトロピン（ＧＨ、ＰＲＬ）分泌促進剤（ＭＫ−６７７）、タビモレリン（ＮＮ−７０３、パモレリン、ＮＮＣ−２６−０３２３、ＴＲＨ、コシントロピン、コルチコレリン、グルカゴン、腸グルカゴン、ＰＴＨ  １−３４、コカイン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、メチルフェニデート、ジエチルプロピオン、メチロシン、レセルピン、ミノキシジル、スルファサラジン、レバミゾール、およびサリドマイドおよびフルオライド。
【請求項９】
前記神経系障害が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物：パーキンソン病およびパーキンソン症候群障害、ハンティングトン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ−ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、レヴィー小体疾患、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、脊髄損傷、および癌関連の脳損傷および脊髄損傷、多発梗塞性痴呆、および老年性痴呆。
【請求項１０】
神経発生を調整する工程が、前記神経組織における神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、分化、移動、または生存を調整する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬剤が、前記組織の細胞内ｃＡＭＰレベルを、該薬剤の投与されない組織に比較して２０％上回るように上昇させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬剤を含み、前記患者の中枢神経系への投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬剤を含み、以下からなる群から選択される経路による投与に適する、請求項１に記載の組成物：経口投与、皮下投与、腹腔内投与、筋内投与、脳室内投与、実質内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、経頬投与、粘膜投与、経鼻投与、および直腸投与。
【請求項１４】
前記薬剤を含み、リポソーム送達システムによる投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記神経発生が、前記神経組織中のダブルコルチン陽性細胞の量または割合を、前記薬剤が投与されない患者に対して維持するか、または増大させることを包含する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記神経発生の調整が、前記神経組織中のＧＰＣＲレセプターの活性化によって実施される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
中枢神経系障害の少なくとも１つの症状を示す患者の神経組織において神経発生を調整するための、投与に適する組成物であって、該中枢神経系障害は、神経変性障害、虚血性障害、神経性外傷、ならびに学習障害および記憶障害からなる群から選択され、該組成物は、該組織における細胞内Ｃａ２＋レベルを上昇させる少なくとも１つの薬剤を含み、ここで該薬剤は、該患者において神経発生を誘発し、それにより該患者の該神経組織における細胞の神経発生を調整する、組成物。
【請求項１８】
前記薬剤が、以下からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物：アミリンレセプターアンタゴニスト／カルシトニン（８−３２）、ＡＮＰ、ＣＧＲＰ（８−３７）、エンドセリン−１、ｇ−ＭＳＨ、成長ホルモン放出因子、ＭＧＯＰ  ２７、ＰＡＣＡＰ−３８、サラホトキシンＳ６ａ、サラホトキシンＳ６ｂ、サラホトキシンＳ６ｃ、セプチド、ソマトスタチン−２８、コレラ菌（Ｖｉｂｌｉｏ  Ｃｈｏｌｅｒａｅ）由来コレラ毒素、アンギオテンシンＩＩ、［Ｄ−Ｐｅｎ２−５］−エンケファリン、アドレノメジュリン、エンドセリン−１。
【請求項１９】
前記神経系障害が、以下からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物：パーキンソン病およびパーキンソン症候群障害、ハンティングトン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ−ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、レヴィー小体疾患、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、脊髄損傷、および癌関連の脳損傷および脊髄損傷、多発梗塞性痴呆、および老年性痴呆。
【請求項２０】
神経発生の調整が、前記神経組織における神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、分化、移動、または生存を調整する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬剤を含み、前記患者の中枢神経系への投与に適する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記薬剤を含み、０．０００１ｎＭ〜５０ｎＭの組織濃度を達成する投与に適する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬剤を含み、以下からなる群から選択される経路による投与に適する、請求項１７に記載の組成物：経口投与、皮下投与、腹腔内投与、筋内投与、脳室内投与、実質内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、経頬投与、粘膜投与、経鼻投与、および直腸投与。
【請求項２４】
前記薬剤を含み、リポソーム送達システムによる投与に適する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
前記神経発生が、前記患者の神経組織中のダブルコルチン陽性細胞の量または割合を、前記薬剤が投与されない患者に対して増大させるか、または維持することを包含する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２６】
細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大させるための組成物であって、該細胞を、有効量の薬剤と接触させる工程を包含し、ここで該薬剤が、（Ｄｅｓ−Ａｒｇ９，Ｌｅｕ８）−ブラジキニン、（Ｄｅｓ−Ａｒｇ９）−ブラジキニン、α−ネオエンドルフィン、ＣＡＲＴ（６１−１０２）、ＤＴＬＥＴ、エレドイシン、ウロテンシンＩＩ、［Ｎｌｅ８，１８，  Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン（１−３４）アミド、［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、それにより、該細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルが増大される、組成物。
【請求項２７】
患者の細胞における細胞内ｃＡＭＰを刺激するための組成物であって、該組成物は、（Ｄｅｓ−Ａｒｇ９，Ｌｅｕ８）−ブラジキニン、（Ｄｅｓ−Ａｒｇ９）−ブラジキニン、α−ネオエンドルフィン、ＣＡＲＴ（６１−１０２）、ＤＴＬＥＴ、エレドイシン、ウロテンシンＩＩ、［Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン（１−３４）アミド、［Ｃｙｓ３，６，Ｔｙｒ８，Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤の有効量を含み、それにより、該細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルが増大される、組成物。
【請求項２８】
前記細胞が、神経組織由来の細胞である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記細胞が、神経幹細胞または神経前駆細胞である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記有効量の薬剤が、前記神経組織における神経発生を調整する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記神経組織におけるダブルコルチン陽性細胞の量または割合を増大させる、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
インビトロで神経発生を調整するための方法であって、以下の工程：
ａ）神経幹細胞を含む神経細胞の集団を培養する工程；
ｂ）該培養された細胞に、少なくとも１つの神経発生調整剤を添加する工程；
ｃ）所望レベルの神経発生が達成されるまで、工程ｂを繰り返す工程
を包含する、方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）が、前記神経幹細胞の細胞内ｃＡＭＰレベルを、少なくとも２０％上昇させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記幹細胞が、以下からなる群から選択される組織から単離される、請求項３２に記載の方法：皮質、嗅結節、網膜、中隔、外側神経節隆起、内側神経節隆起、扁桃、海馬、視床、視床下部、腹側中脳および背側中脳、脳幹、小脳、脊髄。
【請求項３５】
前記幹細胞が、哺乳動物から単離される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経発生が、前記神経細胞集団中のダブルコルチン陽性細胞の量または割合を増大させるか、または維持することを包含する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３５に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
（３．神経発生調整剤を含む融合タンパク質）
本発明の種々の局面では、本明細書中に開示されたタンパク質およびペプチドの神経発生調整剤は、融合タンパク質として発現され得る。非限定的な例として、融合タンパク質は、１つ以上のポリ−Ｈｉｓタグ、ｃ−ｍｙｃタグ、Ｅ−タグ、Ｓ−タグ、ＦＬＡＧ−タグ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕタグ、ＨＡタグ、ＨＳＶ−タグ、Ｖ５、ＶＳＶ−ｇ、β−ガラクトシダーゼ、ＧＦＰ、ＧＳＴ、ルシフェラーゼ、マルトース結合タンパク質、アルカリホスファターゼセルロース結合ドメイン、Ｆｃドメイン、または他の異種配列を含み得る。当業者は、周知の分子生物学技術を用いて、このような融合タンパク質を調製し得る。例えば、従来の組換えＤＮＡ方法は、本発明の実施において有用な融合タンパク質を生成するために使用され得る。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２４】
本発明の方法は、神経性疾患の動物モデルにおいて試験され得る。多くのこのようなモデルが存在する。例えば、それらは、Ａｌａｎ  Ａ  Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｇｌｅｎ  Ｂ  Ｂａｋｅｒ，Ｒｏｇｅｒ  Ｆ  Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ「Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＡｌａｎ  Ａ  Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｇｌｅｎ  Ｂ  Ｂａｋｅｒ，Ｒｏｇｅｒ  Ｆ  Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ「Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ＩＩ」Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）中に列挙される。また、以下の疾患についてのマウスモデルは、市販供給業者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から購入され得る：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アンゲルマン症候群、星状細胞欠陥、運動失調（運動）欠陥、行動欠陥および学習欠陥、小脳欠陥、チャネル欠陥および伝達因子欠陥、概日リズム、皮質欠陥、癲癇、脆弱Ｘ精神遅滞症候群、ハンティングトン病、代謝欠陥、髄鞘形成欠陥、神経管欠陥、神経変性、神経発達欠陥、神経筋欠陥、神経科学変異誘発機関系統（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｉｎ）、神経伝達因子レセプター欠陥およびシナプス小胞欠陥、神経栄養因子欠陥、パーキンソン病、レセプター欠陥、カテコールアミンに対する応答、振せん、振せん欠陥、および前庭欠陥および聴力欠陥。（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｊａｘｍｉｃｅ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｊａｘｍｉｃｅｄｂ／ｈｔｍｌ／ｓｂｍｏｄｅｌ  １３．ｓｈｔｍｌを参照のこと；１００系統を超える神経性疾患マウスモデルが、ｈｔｔｐ：／／ｊａｘｍｉｃｅ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｊａｘｍｉｃｅｄｂ／ｈｔｍｌ／ｍｏｄｅ１＿１３．ｓｈｔｍｌ中に列挙される）。神経性疾患のラットモデルは、多数であり、例えば、近年の概説中に見い出され得る（例えば、Ｃｅｎｃｉ，ＷｈｉｓｈａｗおよびＳｃｈａｌｌｅｒｔ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２  Ｊｕｌ  ；３（７）：５７４−９を参照のこと）。本開示を読んだ当業者は、インビボで効力を決定するための動物試験モデルを設計するために、本開示の結果を使用し得る。また、実施例１３を参照のこと。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６３】
灌流中、動物に５０ｍｌの氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）および次いで、１００ｍｌの４％パラホルムアルデヒド（ＰＢＳ中）を経噴門（ｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙ）で灌流させる。脳を４％パラホルムアルデヒド（ＰＢＳ中）中で４℃で２４時間除去した後、切片化前少なくとも３日間固定する。切片を、凍結ミクロトームを用いて調製し、そしてＢｒｄＵについて免疫染色する前、−２０℃で凍結防止剤中で貯蔵する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６５】
増殖性脳領域、移動流、および臨床関連領域（これらの領域のいくつか（しかし全部ではない）を以下に例示する）について、分析および定量を実施する。これらの分析は、ＤＡＢ（ジアミンベンジジン）、または以下の抗体の１つまたはいくつかを用いる蛍光可視化によって実施する：ニューロンマーカーとして、ＮｅｕＮ、Ｔｕｊ１、抗チロシンヒドロキシラーゼ、抗ＭＡＰ−２など；神経膠マーカーとして、抗ＧＦＡＰ、抗Ｓ１００など；希突起神経膠細胞マーカーとして、抗ＧａｌＣ、抗ＰＬＰなど。ＢｒｄＵ可視化のために：抗ＢｒｄＵ。定量は、立体解析定量を用いて脳の全領域において実施する。特に、以下の領域は、特に関心が高い：背側海馬歯状回、背側海馬ＣＡ１／白板、嗅球（ＯＢ）、脳室下帯（ＳＶＺ）、および線条。共焦点顕微鏡での二重染色の定量は、あらゆる構造（例えば、ＯＢ、ＤＧ、ＣＡ１／白板、ＳＶＺ、壁−線条）について実施し、系統マーカーでの二重染色についてＢｒｄＵ＋をチェックする。
れる。