【事件の表示】
　特願２００２−５４５７１６「肺及び細動脈高血圧症治療用の血管作動性腸管ペプチドの生物学的活性をもつ化合物」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　６月　６日国際公開、ＷＯ０２／４３７４６、平成１６年　５月２０日国内公表、特表２００４−５１４６９７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯
　本願は，２００１年（平成１３年）１１月２２日（パリ条約による優先権主張２０００年１１月２８日，欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって，平成１９年９月１９日付で拒絶査定がなされたところ，平成１９年１２月２５日付で拒絶査定に対する審判請求がなされ，その後，平成２２年１０月２７日付で当審において拒絶理由が通知され，平成２３年４月２８日付で意見書及び手続補正書が提出されたものである。
　
２　本願発明
　本願の請求項１〜１１に係る発明は，平成２３年４月２８日付手続補正書により補正された明細書の記載からみて，その特許請求の範囲の請求項１〜１１に記載された事項により特定されるものであり，そのうち請求項１に係る発明（以下，「本願発明１」という。）は，以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】原発性肺高血圧症，二次性肺高血圧症，原発性肺高血圧症に関連した細動脈高血圧症，体循環の高血圧症，慢性閉塞性肺疾患及び原発性肺高血圧症に関係した心不全を患う患者を治療するための血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度を低下させる医薬を製造するための化合物の使用であって，前記化合物が下記のアミノ酸配列： 
　（ｖ）　His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-
　　　　　Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn　（ＶＩＰ）
から成るペプチドである，前記の医薬を製造するための化合物の使用。」
　
３　引用例
（１）当審による拒絶理由通知で引用文献１として引用され，本願優先日前の1995年に頒布された刊行物である，呼吸，1995，第14巻，第5号，pp.553-557（以下，「引用例１」という。）には，以下の事項が記載されている。
　
ア　「vasoactive intestinal peptide（VIP）の肺循環系への作用を解明するためにラット摘出灌流肺を用い，肺血管反応性（vasoreactivity）に及ぼす影響を検討した。baseline pressureはVIP投与により変化しなかった。しかし，アンギオテンシンIIによる肺血管収縮反応はVIP投与により減弱した。この収縮反応の減弱は血管内皮由来平滑筋弛緩因子EDRF（NO）阻害物質であるL-Nω-nitro-arginineまたはシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるmeclofenamateにより抑制された。VIPは肺血管反応性を減弱させ，その機序としてNOまたは拡張性プロスタグランジンが関与することが示唆された。」（553頁の要約）
　
イ　「vasoactive intestinal peptide（以下，VIP）は，1969年Saidらにより発見された２８個のアミノ酸からなるペプチドである。・・・また，VIPは，各種動物の摘出肺動脈切片において平滑筋弛緩作用を示すことから，神経系を介した肺循環調節に関与しているものと思われている。一方，ネコのin situにおける実験でもVIPの血管内投与が肺血管抵抗の低下を招来させることから，神経系を介しない肺血管系への直接作用の存在が示唆される。VIPの肺血管系への直接作用の機序を解明することは，肺障害に伴う肺高血圧に対する治療法としてのVIPの可能性を探るために必要と思われる。本論文では，肺血管反応性に対するVIPの生理活性の有無とその機序について，ラット摘出灌流肺を用いて検討した。」（553頁左欄2行〜右欄10行）
　
ウ　「結果・・・２）肺血管反応性　
　図２に，アンギオテンシンIIの収縮反応に対するcontrol群の１例を示す。VIPは3回目と4回目の間に投与され，その後4回目，5回目ではアンギオテンシンIIによる収縮が抑制されていた。３回目のアンギオテンシンIIによる収縮応答の実測値は，control群，meclofenamate群，L-NNA群それぞれ3.2±1.1mmHg，2.9±0.7mmHg，3.3±0.6mmHgであった。表１に３群におけるアンギオテンシンIIの収縮反応を示す。control群では，VIP投与により４回目44.6±8.0％，５回目58.4±20.2％と有意に抑制された。しかし，このVIPによる肺血管反応性の抑制は，meclofenamate群あるいはL-NNA前投与群では認められなかった（表１）。なお，４回目においてcontrol群とmeclofenamate群間に有意さを認めた。baseline pressureは３群間で各回とも有意差を認めなかった（表２）。」（554頁右欄20行〜556頁左欄12行）。
　
（２）当審による拒絶理由通知で引用文献２として引用され，本願優先日前の1989年に頒布された刊行物である，日胸疾会誌，1989，第27巻，第7号，pp.789-795（以下，「引用例２」という。）には，以下の事項が記載されている。
　
エ　「vasoactive intestinal peptide（VIP）は細胞内cAMPの増加機序を介して，血管拡張作用をもたらすことが知られている。今回我々はラットの灌流肺を用いて，塩酸気道内注入による急性肺障害に対するVIPの抑制効果とその作用機序について検討した。VIP（1μg/kg/分）の肺動脈内注入による気道内圧の上昇は79％抑制され（p＜0.01），肺動脈圧の上昇はほぼ完全に抑制された。また，肺の質重量・乾燥重量比（W/D）の増加も52％抑制された（p＜0.01）。ホモジュネート肺のcAMP量の塩酸投与による減少も，VIPの前処理により抑制された（p＜0.01）。一方cGMPを介した血管拡張作用を有するatrial natriuretic peptide（ANP）の前処理では，塩酸投与による気道内圧，肺動脈圧の上昇はVIPと同程度に抑制されたものの，肺重量の増加は全く抑制されなかった。以上のことから，VIPは塩酸気道内投与による急性肺傷害を抑制し，その機序としてcAMPを介するメカニズムの可能性が推察された。」（789頁の要約）
　
オ　「結果・・・（Ａ）VIP前投与の塩酸肺傷害に及ぼす効果
１）肺動脈圧の変化（Fig. 1）
　生理食塩水の気道内投与群では肺動脈圧には有意な変化は認められなかった。塩酸肺傷害群では塩酸の気道内注入直後より平均肺動脈圧は徐々に上昇し，30分後には前値（8.8±0.4cmH2O）よりも68％増加した（14.8±0.8cmH2O）。一方VIP前処置群では平均肺動脈圧は塩酸投与直後わずかに上昇を示したものの（5分後9.3±0.4cmH2O，p＜0.05），15分以内にはbaselineまで回復した。」（791頁左欄1〜11行）
　
カ　「VIP（vasoactive intestinal peptide）は28個のアミノ酸から成る内因性神経ペプタイドで，強力なcAMPの細胞内増加作用と肺結果拡張作用とを有している。VIPの肺血管拡張作用は肺毛細血管内皮細胞とはindependentに発現するため，内皮細胞が傷害されるかまたは剥離していることも考えられるacute lung injuryにおいても，外的に投与されたVIPの作用は温存されることが期待される。我々はVIPの肺血管透過性亢進に対する抑制効果を検討するため，まず塩酸の気道内注入前にVIPを投与した。VIPの前処置により肺動脈圧，気道内圧の増加が著明に抑制されるばかりでなく，W/Dの増加も52％抑制された。・・・このようなVIPの肺水腫，肺高血圧，ならびに気道内圧の上昇に対する抑制効果はmolar basisでisoproterenol，aminophyllineのそれに匹敵するものであり，かつほかの血管拡張剤のそれをはるかに上回るものである。」（793頁左欄10〜28行）
　
（３）当審による拒絶理由通知で引用文献３として引用され，本願優先日前の1986年に頒布された刊行物である，Peptides，1986，Vol.7，Suppl.1，pp.225-227（以下，「引用例３」という。）には，以下の事項が記載されている。
　
キ　「Vasoactive intestinal polypeptide（VIP）は潜在的な内因性の血管拡張剤である。VIP誘導性の血管拡張はアドレナリン作用性又はコリン作用性の受容体から独立しており，大部分はアラキドン酸代謝物からも独立しているが，その機構は未だに知られていない。数多くの血管拡張剤の弛緩作用における上皮細胞の最近示された基本的な作用を踏まえ，VIPにより誘導される血管弛緩における上皮細胞の重要性を調査した。血管平滑筋標本は，合成プロスタグランジン内生ペルオキシダーゼ類似体により前もって収縮された，モルモット，ラット，ウサギの肺動脈及びラット胸大動脈の円形ストリップである。VIPは上皮細胞に独立したメカニズムにより全ての種の肺動脈を弛緩した。しかし，ラットの胸大動脈では無傷な上皮細胞の存在下においてのみ弛緩した。」（225頁の要約）
　
ク　「結果　PGH2-A（50ng/ml）によって予め収縮されたモルモットのPA（肺大動脈）の無傷な上皮のストリップコントロールにおいて，Ach（アセチルコリン），ATP，VIP又はSNP（ニトロプルシド・ナトリウム）の添加は，濃度依存的な弛緩をもたらした（図１）。しかし，上皮を取り除くと，AchとATPに対する弛緩反応は完全に失われ；Achの高濃度は依然として小さな弛緩をもたらした（図１）。VIP及びSNPに誘導されるモルモットの弛緩はそれぞれ13±7.3%及び8.0±6.2％しか減少しなかった（mean±S.D.，n=6）。」（225頁右下欄下から3行〜226頁左欄7行）
　
（４）当審による拒絶理由通知で引用文献７として引用され，本願優先日前の1997年に頒布された刊行物である，British Journal of Pharmacology，1997，Vol.121，pp.977-985（以下，「引用例７」という。）には，以下の事項が記載されている。
　
ケ　「１　本研究は，ブタの冠状動脈の医療用ストリップにおいて，細胞内カルシウム濃度（［Ca2+］i），［Ca2+］iの作用力関係，及びGタンパク質の関与における影響を決定することで，vasoactive intestinal polypeptide（VIP）により誘導される弛緩メカニズムを調査するために設計された。
２　Fura-2表面蛍光測定により，U46619，トロンボキサンA2類似体，及び高K+脱分極は，医療用ストリップの［Ca2+］i及び作用力の増加を誘導した。収縮が安定した状態で，100nMのU46619により誘導される［Ca2+］iの増加の範囲は30mMのK+脱分極で誘導される範囲と同様であった。VIPは，濃度依存的に（1nM〜1μM），100nMのU46619で予め収縮された医療用ストリップの［Ca2+］i及び作用力に一時的な減少を誘導した。このU46619の収縮の間にVIPにより誘導される［Ca2+］i及び作用力の減少は30mMのK+脱分極のそれよりもはるかに大きかった。
３　VIPにより誘導された［Ca2+］i及び作用力の減少は，テトラブチルアンモニウム（TBA：非選択的K+チャンネルブロッカー），カリブドトキシン（高伝導度なCa2+活性化K+チャンネルブロッカー）及び4-アミノピリジン（4-AP：電圧依存K+チャンネルブロッカー）のようなK+チャンネルブロッカーによって減衰された。しかし，グリベングラミド（ATP感受性K+チャンネルブロッカー）又はアパミン（小伝導度Ca2+活性化K+チャンネルブロッカー）によって有意な抑制効果は得られなかった。
４　タプシガルジンで予め処置された30mMのK+脱分極ストリップにおいて，Ca2+貯蔵サイトに特異的なCa2+-ATPaseインヒビターは，VIPにより誘導された［Ca2+］iの減少を完全に阻止したが，VIPが誘導する作用力における減少は部分的に減衰された。
５　VIPは，濃度依存的にU46619誘導の収縮の［Ca2+］i作用力関係を右方向へシフトさせた。α−トキシン透過性のストリップにおいて，グアノシン-5'-O-(βチオジフォスフェイト）により拮抗されたGTP依存のレベル（pCa=6.5）で，VIPは一定の［Ca2+］iにおける作用力の発達を減少させる。
６　VIPは３つのメカニズムを介して冠状動脈を弛緩すると結論する。(1)高伝導度なCa2+活性化（カリブドトキシン感受性）K+チャンネル及び電圧依存（4-AP感受性）K+チャンネルの活性化により膜の過分極を通じてCa2+流入を抑制することによる［Ca2+］iの減少，(2)細胞内のCa2+をタプシガルジン感受性のCa2+貯蔵サイトへ隔離することによる［Ca2+］iの減少，(3)Gタンパク質の活性化を通じた収縮装置のCa2+に対する感受性の低下。」（977頁の要約）
　
コ　「動脈性平滑筋における［Ca2+］iのレベルに関するVIPの効果
　本研究の新しい発見の１つは，VIPにより誘導される血管弛緩が［Ca2+］iの減少と関連していることである。VIP依存的収縮はアゴニスト（U46619）の血管平滑筋に対する刺激によって誘導される［Ca2+］iの安定的な増加を抑制した（図1及び2）。U46619により誘導される安定状態の上昇は，細胞外のCa2+を除去することにより，完全に阻止されるから（図6b），VIPは細胞外のCa2+に依存する［Ca2+］iの上昇（＝おそらく細胞外Ca2+の流入）を抑制するらしい。・・・VIPは膜の過分極を誘導するので，高K+PSSでいくらか除去され，高K+の脱分極による感受性の部分は過分極の膜により媒介される。ゆえに，これらの結果は，VIPが少なくとも部分的には，膜の過分極を通じて，細胞外カルシウム依存性の［Ca2+］iの上昇（＝Ca2+の流入）を阻害しているという考えを支持している。VIP誘導の膜の過分極は，血管平滑筋細胞を含めた様々なタイプの組織や細胞にみられている（Stanenほか1989；Guillemareほか1994）。・・・［Ca2+］iのVIP誘導性の減少に関する別の要素は，高K+誘導の脱分極に対する抵抗性であり（図３），細胞内貯蔵サイトへの細胞内Ca2+の取り込みによって主に媒介されるものである。・・・VIPは血管平滑筋において，アデノシン3':5'のサイクリックモノフォスフェート（サイクリックAMP）の細胞内濃度を上昇させることが知られており（Edvinssonほか1985；Itohほか1985；Ganzほか1986；Ignarroほか1987），サイクリックAMPは，Ca2+ポンプATPaseの活性化を通じて，筋形質の細網への細胞内Ca2+の取り込みをVIPが刺激するという考え方と我々の結果は一致する。」（983頁左欄4〜48行）
　
サ　「VIPは２つのメカニズムによって［Ca2+］iを減少させるようである。(1)K+チャンネルの活性化により誘導される，おそらく膜の過分極を通じたCa2+の流入の抑制，及び(2)タプシガルシン感受性の貯蔵サイトへのCa2+の取り込みの刺激。最終的には，VIPがGタンパク質の活性化を通じて，筋フィラメントのCa2+感受性を減少させることも見られた。」（984頁左欄下から1行〜右欄6行）
　
４　対比
　上記記載事項ア〜ウにあるように，引用例１には，肺高血圧に対する治療方法としてのVIPの可能性を探るために，ラット摘出灌流肺を用いて，肺血管反応性に及ぼす影響を検討したところ，アンギオテンシンIIによる肺血管収縮反応がVIPにより減弱できたことが記載されている。
　また，上記記載事項エ〜カにあるように，引用例２には，塩酸気道内注入により急性の肺傷害を引き起こしたラット灌流肺において，VIPを肺動脈内に注入すると肺動脈圧の上昇がほぼ完全に抑制され，肺高血圧の上昇に対する抑制効果は，他の血管拡張剤のそれを上回るものであったことが記載されている。
　さらに，上記記載事項キ〜クにあるように，引用例３には，血管平滑筋標本としてモルモットの肺動脈を用い，予め収縮された該肺動脈にVIPを添加すると，上皮細胞とは独立したメカニズムにより，濃度依存的な弛緩がもたらされたことが記載されている。
　してみると，引用例１〜３にあるように，VIPが哺乳動物の肺動脈を弛緩又は拡張し，少なくとも動物実験レベルで，肺動脈圧の上昇を抑制できたことは当業者に周知であると認められる。なお，VIPが28個のアミノ酸からなるペプチドであり，そのアミノ酸配列が，本願発明１の（ｖ）で示されるものであることも周知である（必要であれば，米国特許第3898329号明細書（1975年）を参照）。
　そこで，本願発明１と引用例１〜３に記載された事項とを対比すると，両者は，本願発明１の（ｖ）に示されるアミノ酸配列からなるVIP（化合物）を使用する点で一致し，以下の点で相違している。
　
［相違点１］本願発明１では，原発性肺高血圧症，二次性肺高血圧症，原発性肺高血圧症に関連した細動脈高血圧症，体循環の高血圧症，慢性閉塞性肺疾患及び原発性肺高血圧症に関係した心不全を患う患者を治療するための医薬を製造するためにVIPを使用するものであるが，引用例１〜３には，VIPが哺乳動物の肺動脈を弛緩又は拡張し，少なくとも動物実験レベルで，肺動脈圧の上昇を抑制できたことが記載されているものの，そのような医薬を製造するためにVIPを使用することが具体的に記載されていない点。
　
［相違点２］本願発明１では，該医薬が血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度を低下させるものに特定されているが，引用例１〜３に記載された発明では，そのような医薬に特定することが記載されていない点。
　
５　判断
　上記相違点１について：
　引用例１〜３にあるように，動物実験レベルで，VIPが哺乳動物の肺動脈を弛緩又は拡張し，肺動脈圧の上昇を抑制することは当業者に周知であり，このことは，VIPの肺動脈圧の上昇を抑制する薬理効果が既に周知であったといえ，さらに，引用例１〜３には，VIPをどの程度投与すれば，肺動脈圧の上昇をどのように抑制できるのかについての定量的な記載があり，このような記載に基づいて，肺動脈圧の上昇を抑制する医薬を製造することは当業者が容易になし得ることである。
　そして，肺高血圧症は，肺動脈圧の平均圧が20mmHgを超える場合に発症が疑われる疾患であり（歯科医学大事典編集委員会編，「歯科医学大事典　縮刷阪」，1989，医歯薬出版株式会社，p.1982参照），肺動脈圧の上昇を抑制する化合物が肺高血圧症の治療薬になることは当業者に自明なことであり，原発性肺高血圧症により心不全が引き起こされることも周知である（五島雄一郎著，「内科必携」，昭和52年10月20日，株式会社鳳鳴堂書店，p.83）から，引用例１〜３に記載されたVIPを用いて，原発性肺高血圧症，二次性肺高血圧症，原発性肺高血圧症に関連した細動脈高血圧症，体循環の高血圧症，慢性閉塞性肺疾患や，原発性肺高血圧症に関連した心不全を治療するための医薬を製造することは当業者が容易になし得ることである。
　
　上記相違点２について：
　本願発明１では，血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度を低下させる医薬に特定しているが，この点は，VIPを医薬用途に用いた際に生じる作用であって，その作用を特定したことにより，医薬の製造における使用として，実質的な相違が生じるわけでもないから，これは実質的な相違点ではない。
　また，仮に相違点であるとしても，高血圧の治療において，細胞内遊離カルシウム濃度を低下させる薬剤は広く用いられており，例えばカルシウム拮抗剤は，細胞内へのカルシウムの流入を阻害し，血管収縮を抑制し，降圧をもたらすことがよく知られている（社団法人日本薬剤師会編，「新訂　病気と薬剤」，昭和61年6月15日，株式会社薬事日報社，pp.76-86（特にp.83）参照）。
　そして，引用例７に記載されているように，VIPが血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度を低下させる作用を有することも公知である。
　してみると，引用例１〜３に記載の発明において，VIPを有効成分とする肺高血圧症の治療薬を製造しようとする際，VIPのこの作用を期待して，血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度を低下させる医薬となることを確認することは当業者が容易になし得ることである。　
　そして，VIPが血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度を低下させることにより，肺高血圧症の治療において予想外に格別の効果が奏されたとも認められず，本願発明１において奏される効果が，引用例１〜３及び７から予測できない程に格別のものともいえない。
　
　したがって，本願発明１は，本願優先日前に頒布された上記引用例１〜３及び７に記載された発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許法第２９条第２項に規定する要件を満たしてない。
　　
６　請求人の主張
　平成２３年４月２８日付の意見書において，請求人は以下の点を主張している。
（１）「本願請求項に係る発明においては，肺動脈のＶＳＭＣが使用されているのに対して，引用文献７においては，上記したようにブタ冠状動脈が用いられています。・・・肺動脈圧は，健康な被験者において，心収縮時は１５ないし３０ｍｍＨｇの範囲にあり，そして心拡張時は２ないし１２ｍｍＨｇの範囲にあります。対照的に，冠状動脈圧は，健康な被験者において，心収縮時は９０ないし１２０ｍｍＨｇの範囲にあり，そして心拡張時は７０ないし９０ｍｍＨｇの範囲にあります。このように，冠状動脈は，肺動脈よりもおよそ６ないし８倍も血圧が高い。この血圧の相違に基づくと，冠状動脈と肺動脈は，それらの遺伝子発現プログラムにおいて相違しているだけでなく，同様の生理学的刺激に対するそれらの応答においても相違し得るものと言うことができます。それ故，ＶＩＰを冠状動脈の血管平滑筋細胞に用いて得られた実験データは，ＶＩＰを肺動脈の血管平滑筋細胞に用いて得られた実験データとは相違し，かかる引用文献７から本願請求項に係る発明を決して容易想到し得ないものと思料いたします。」
（２）「本願請求項１０（補正前請求項１１）に係る発明においては，ＶＩＰの投与後に肺動脈圧が10〜30％低下するものであり，例えば本願明細書の実施例１及び図５においては，ＶＩＰの吸入によって，肺動脈圧が２０．３％低下したことが示されています。・・・これに対して，参考資料１には，エンドセリン−１レセプターＡ及びＢのアンタゴニストであるボセンタンの静脈投与によって，肺動脈圧がおよそ１０．６パーセント低下したことが開示されるにとどまります（参考資料１，第４１１頁，第１４行）。このように，本願請求項に係る発明は，・・・参考資料１と比較して血圧が２倍ほども低下させるという効果を奏するものであります。さらには，本願実施例１においては，参考資料１に記載されるような静脈内投与ではなく，吸入によってＶＩＰが投与されています。従って，注射の必要が無く，そのため静脈への損傷による副作用が低減する，という利点もあります。」
（３）「参考資料２は，単離されたラットのかん流腎臓において「カルシウムの存在下で，・・・アンギオテンシンＩＩが，基礎的な，及びイソプレナリンにより刺激されたレニン分泌の両方を抑制する」ことを開示しています（参考資料２，第１２５頁，概要，セクション２）。また，「カルシウム濃度が０．３２ｍＭまで低下した場合，レニン分泌に対する阻害効果がまだ明白であるが，アンギオテンシンによって生じた血管収縮は無効とされる。」ことも記載されています（参考資料２，第１２５頁，概要，セクション３）。さらにまた参考資料２には，「細胞外カルシウムの濃度に対する，アンギオテンシンにより誘発された平滑筋収縮の依存性」が示されています（参考資料２，第１２８頁，左欄，第１９頁ないし第２２頁）。これに対して，本願請求項に係る発明においては，肺血管平滑筋細胞における遊離Ｃａ２＋の細胞内濃度を低下させるＶＩＰの驚くべき且つ予期し得ない効果，並びに，肺動脈圧を低下させる上でのその有用性が示されるものであります。
　また，参考資料３には，モルモットの大動脈の或いは胃の平滑筋由来のメンブラン，又はヒト臍動脈筋由来のメンブランによるＡＴＰ−依存性のＣａ２＋吸収は，抗炎症医薬であるインドメタシンによって阻害されたことが開示されています。これに対して，本願請求項に係る発明は，ＶＩＰが肺血管平滑筋細胞における遊離Ｃａ２＋の細胞内濃度を低下させることを示しています。
　つまり以上をまとめると，本願請求項に係る発明は，ＶＩＰが肺平滑筋細胞における遊離Ｃａ２＋の細胞内濃度を低下させるという驚くべき且つ予期し得ない効果を奏するものであり，それとともに，初期肺高血圧症，慢性閉塞性肺疾患，二次的肺高血圧症，細動脈高血圧症，初期肺高血圧症に関連する細動脈高血圧症，及び初期肺高血圧症に関連する心臓衰弱を患う患者の治療におけるＶＩＰの有用性を示すものです。」
　
　上記主張（１）について：
　請求人は，冠状動脈の血管平滑筋細胞を用いて得られた引用例７の実験データは，肺動脈の血管平滑筋細胞を用いて得られた実験データと相違する旨を主張している。
　しかし，本願発明１は「体循環の高血圧症」をも対象とするものであり，これには冠動脈硬化症も含まれるものである。したがって，請求人の主張は採用できない。
　また，そもそも細胞内遊離カルシウム濃度を低下させるという作用は，前述のとおり，実質的な相違点ではないから，この点でも，請求人の主張は採用できない。
　念のため，この点が相違点であると仮定した場合は以下のとおりである。
　上記記載事項コにあるように，VIPが膜の過分極を通じて，細胞内遊離カルシウム濃度の上昇を阻害していることは公知であり，VIP誘導の膜の過分極は，血管平滑筋細胞を含めた様々なタイプの組織や細胞においてもみられると記載されているから，冠状動脈のみならず，肺動脈の血管平滑筋細胞においてもVIPによる同様の阻害作用がみられることは当業者が容易に予測し得ることである。
　また，本願優先日前の1987年に頒布された刊行物である，JACC，1987，Vol.9，No.5，pp.1167-1175において，「他の血管組織も含めて，冠状動脈における筋緊張に関連するカルシウム恒常性の調節が第２メンセンジャーの役割とともに議論される」（1167頁の要約右欄9〜12行）とあるように，第２メンセンジャーを介した血管の収縮は様々な血管平滑筋細胞でみられる現象であり，VIPがcAMP（第２メンセンジャーに相当）を介して内臓平滑筋細胞を弛緩させることも記載されている（表１）。そうすると，冠状動脈も，肺動脈も内臓平滑筋細胞を持つものに変わりはないから，VIPが冠状動脈で引き起こす現象が，肺動脈でもみられることは当業者が容易に予測し得ることである。
　したがって，本願優先日当時の技術常識を考慮すると，冠状動脈を用いて得られた実験データが，肺動脈を用いて得られた実験データと相違する蓋然性が高いとは認められないから，請求人の主張は採用できない。
　
　上記主張（２）について：
　請求人は，本願発明は，参考資料１と比較して血圧を２倍も低下させる旨を主張しているが，本願の請求項１０には，「ペプチドの投与後に肺動脈圧が１０〜３０％低下する請求項１・・・に記載の使用」とあり，この記載から，本願発明１（請求項１）に，血圧が１０％程度しか低下しないような発明が含まれていることは明らかである。
　してみると，本願発明１には，参考資料１に記載されたような，血圧がおよそ１０．６％低下するという発明も含まれており，本願発明１が，効果の点で，参考資料１に記載された発明よりも優れているという請求人の主張は採用できない。
　そもそも，参考資料１は，ボセンタンによる肺動脈圧の低下を測定したものであり，引用例１〜３に記載されるVIPのそれを測定したものではなく，ボセンタンがVIPと同じ作用機序を持ち，比較対象となり得るものかどうかも不明である。したがって，参考資料１は，引用例１〜３に示される従来技術と比較して，本願発明において優れた効果が奏されたことを示すものではない。そして，例えば引用例２には，塩酸投与後６０分で約１８cmH2Oに到達する肺動脈圧が，VIPの投与により，約８cmH2Oのbaselineにまで回復したことが記載されているから（図１），従来技術において，約５５％（18-8/18）の血圧低下が認められるものであり，本願発明の効果が，引用例に記載された効果よりも優れているとは認められない。
　また，請求人は，参考資料１では静脈注射されるが，本願発明では吸引により投与されるから，注射の必要がなく，静脈への損傷がなく副作用を低減できる利点があると主張しているが，本願発明１において吸引による投与は構成要件となっておらず，前記主張は特許請求の範囲に基づかないものであり，採用できない。
　
　上記主張（３）について：
　請求人は，参考資料２及び３には，本願発明の効果が予測し得ない程に顕著であることが裏付けられている旨を主張している。そして，その効果とは，VIPが肺血管平滑筋細胞における遊離カルシウムの細胞内濃度を低下させることであると認められる。
　しかし，そもそも肺血管平滑筋細胞における遊離カルシウムの細胞内濃度の低下は，医薬の作用メカニズムにすぎないものであり，本願発明の効果といえるものではない。
　仮に効果であると仮定した場合は以下のとおりである。
　参考資料２には，請求人が指摘した事項に加えて，「収縮はレニンの阻害よりもカルシウムの低下により感受性である。・・・このことは，流入による細胞内カルシウムの上昇が収縮とレニン放出抑制の両方を引き起こすことを示唆する。」と記載されており（128頁左欄19〜23行），参考文献２には，細胞外カルシウム濃度が高い場合には，細胞内へカルシウムの流入が起こり，血管の収縮を引き起こすことが記載されているといえる。このことは引用例７の内容と一致するものであり，引用例７にあるように，細胞内カルシウム濃度を逆に低下させると，血管の収縮が弛緩されることを当業者に予測させるものである。したがって，参考資料２は，本願発明の効果の顕著性を裏付ける証拠にはならない。
　また，参考資料３には，平滑筋細胞に由来する膜はATPに依存してカルシウムを吸収し，その吸収はインドメタシンによって阻害されることが記載されているのみであり，このことがVIPによる細胞内カルシウム濃度の低下とどのように関係しているのかは説明されておらず，参考資料３により，本願発明の効果の顕著性が裏付けられているとは認められない。
　一方，本願優先日前の1998年に頒布された刊行物であるCirculation，1998，Vol.98，pp.1400-1406には，遊離カルシウムの細胞内濃度の上昇が，肺高血圧症を引き起こす原因であることが記載されており，この記載に基づき，当該カルシウム濃度を低下させれば，肺高血圧症を治療できる可能性があることを当業者は予測することができ，また引用例７にあるように，VIPにそのような低下作用があることも公知であるから，様々な肺高血圧症の治療にVIPが有効であろうという有用性を想到することは当業者が容易になし得ることであり，請求人の主張を採用できない。
　
７　むすび
　以上のとおり，本願の請求項１に係る発明は，本願優先日前に頒布された引用例に記載された発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから，他の請求項に係る発明について検討するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。