【手続補正書】
【提出日】平成17年10月7日(2005.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、
促進アニオンまたは促進アニオン供給源、および
抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤または抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤の供給源を含んでなり、
該促進アニオンはトシレートアニオンより親水性が低く、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源、および該抗降圧剤および／または該β-受容体遮断剤または該抗降圧剤および／または該β-受容体遮断剤の供給源が、一緒に治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項２】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および
促進アニオンまたは促進アニオン供給源を含んでなり、
該促進アニオンはトシレートアニオンより親水性が低く、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、組合せにおいて、経口摂取に好適であり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、患者（対象）による摂取の際に患者（対象）の胃腸管内でブレチリウムカチオンおよび促進アニオン両者を含む混合物を形成でき、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、一緒に治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在し、かつ
該医薬組合せの該成分がヒトに経口投与された場合、該経口投与後約30分にわたる時間に対して該ヒト心筋内のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、該医薬組合せ中の成分との経口投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウムトシレートを該経口投与した後約30分にわたる時間に対してヒト心筋内のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きい、医薬組合せ。
【請求項３】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および
促進アニオンまたは促進アニオン供給源を含んでなり、
該促進アニオンはトシレートアニオンより親水性が低く、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、組合せにおいて、経口摂取に好適であり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、患者（対象）による摂取の際に患者（対象）の胃腸管内でブレチリウムカチオンおよび促進アニオン両者を含む混合物を形成でき、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源がともに治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在し、かつ
該医薬組合せの成分がヒトに経口投与された場合に、該経口投与後約30分にわたる時間に対してヒト血中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、該医薬組合せの成分の経口投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウムトシレートを該経口投与した後約30分にわたる時間に対してヒト血中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きい、医薬組合せ。
【請求項４】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および
促進アニオンまたは促進アニオン供給源を含んでなり、
該促進アニオンは、下記群：
Ｒ2ＳＯ3-、
【化１】
2002534379.tif 000001
【化２】
2002534379.tif 000002
【化３】
2002534379.tif 000003
【化４】
2002534379.tif 000004
【化５】
2002534379.tif 000005
【化６】
2002534379.tif 000006
【化７】
2002534379.tif 000007
【化８】
2002534379.tif 000008
【化９】
2002534379.tif 000009
【化１０】
2002534379.tif 000010
擬似二十面体カルボランアニオン(ＣＢ11Ｈ12-)および
置換擬似二十面体カルボランアニオン
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的にヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
からなる群より選択され、かつ、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、一緒に治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項５】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、
中和剤、抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤、または中和剤、抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤の供給源、および
促進アニオンまたは促進アニオン供給源を含んでなり、
該促進アニオンは、下記群
Ｒ2ＳＯ3-、
【化１１】
2002534379.tif 000011
【化１２】
2002534379.tif 000012
【化１３】
2002534379.tif 000013
【化１４】
2002534379.tif 000014
【化１５】
2002534379.tif 000015
【化１６】
2002534379.tif 000016
【化１７】
2002534379.tif 000017
【化１８】
2002534379.tif 000018
【化１９】
2002534379.tif 000019
【化２０】
2002534379.tif 000020
【化２１】
2002534379.tif 000021
擬似二十面体カルボランアニオン(ＣＢ11Ｈ12-)および
置換擬似二十面体カルボランアニオン
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的にヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
からなる群より選択され、かつ、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源；該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源；および該中和剤、該抗降圧剤および／または該β-受容体遮断剤、または該中和剤、抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤の供給源が、一緒になって治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項６】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および
促進アニオンまたは促進アニオン供給源を含んでなり、
該促進アニオンは、下記群
Ｒ2ＳＯ3-、
【化２２】
2002534379.tif 000022
【化２３】
2002534379.tif 000023
【化２４】
2002534379.tif 000024
【化２５】
2002534379.tif 000025
【化２６】
2002534379.tif 000026
【化２７】
2002534379.tif 000027
【化２８】
2002534379.tif 000028
【化２９】
2002534379.tif 000029
【化３０】
2002534379.tif 000030
【化３１】
2002534379.tif 000031
【化３２】
2002534379.tif 000032
擬似二十面体カルボランアニオン(ＣＢ11Ｈ12-)および
置換擬似二十面体カルボランアニオン
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17および置換擬似二十面体カルボランアニオンの置換基は独立的にヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ18は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
からなる群より選択され、かつ、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項７】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および
サリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(２-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(２-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択されるアニオンまたはアニオン供給源を含んでなり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、組み合わせにおいて、一緒になって、経口摂取に好適であり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および該アニオンまたは該アニオン供給源が、患者（対象）による摂取の際に患者（対象）の胃腸管内でブレチリウムカチオンおよび該アニオン両者を含む混合物を形成でき、かつ
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および、該アニオンまたは該アニオン供給源が、一緒に治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項８】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、
中和剤、抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤、または中和剤、抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤の供給源、および
サリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(２-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(２-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択されるアニオンまたはアニオン供給源を含んでなり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、該アニオンまたは該アニオン供給源、および該中和剤、該抗降圧剤および／または該β-受容体遮断剤または該中和剤、該抗降圧剤および／または該β-受容体遮断剤の供給源が、一緒に治療上有効な量の医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項９】  ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源およびアセチルサリチル酸またはアセチルサリチル酸の供給源を含んでなる、心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せ。
【請求項１０】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および
促進アニオンまたは促進アニオン供給源を含んでなり、
該促進アニオンがトシレートアニオンよりも親水性が低く、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、組合せ物を患者（対象）に投与する際に患者（対象）の心筋内でブレチリウムカチオンおよび促進アニオン両者を含んでなる混合物を形成でき、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、一緒に治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在し、かつ
該医薬組合せの該成分がヒトに投与された場合、該経口投与後約３０分にわたる時間に対して該ヒト心筋内の該ブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積が、該医薬組合せの成分の投与によって供給されるものと同量のブレチリウムカチオンを供給する量のブレチリウムトシレートを該投与した後約３０分にわたる時間に対して心筋中のブレチリウムカチオン濃度をプロットしたときの面積よりも大きい、医薬組合せ。
【請求項１１】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、およびサリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(２-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(２-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択されるアニオンまたはアニオン供給源を含み、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、該組合せ物を患者（対象）に投与する摂取の際に患者（対象）の心筋内でブレチリウムカチオンおよび該アニオン両者を含む混合物を形成でき、かつ
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該アニオンまたは該アニオン供給源が、一緒に治療上有効な量で該医薬組み合わせ中に存在する、心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せ。
【請求項１２】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、およびサリチラート、アセチルサリチラート、ラウリルスルフェート、ジ(２-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ジ(２-エチルヘキシル)ホスフェート、ヘキサデシルスルフォネートおよびジパルミトイルホスファチデートからなる群から選択される、アニオンまたはアニオン供給源を含んでなり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および該促進アニオンまたは該促進アニオン供給源が、該組合せ物を患者（対象）に経口投与する際に患者（対象）の心筋内で該ブレチリウムカチオンおよび該アニオン両者を含む混合物を形成でき、かつ
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源および該アニオンまたは該アニオン供給源が、治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せ。
【請求項１３】  心血管症状の予防および／または治療に有用な医薬組合せであって、
ブレチリウムカチオンまたはブレチリウムカチオン供給源、および少なくとも１つのβ受容体遮断剤またはβ受容体遮断剤供給源を含んでなり、
該ブレチリウムカチオンまたは該ブレチリウムカチオン供給源、および
該β受容体遮断剤または該β受容体遮断剤供給源が、治療上有効な量で該医薬組合せ中に存在する、医薬組合せ。
【請求項１４】  ブレチリウムアセチルサリチレートを含む、医薬組成物。
【請求項１５】  ブレチリウムサリチレートを含む、医薬組成物。
【請求項１６】  ブレチリウムラウリルスルフェートを含む、医薬組成物。
【請求項１７】  ブレチリウムの塩およびβ受容体遮断剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】  非ペプチド性第四級アンモニウムカチオンと促進アニオンとを含んでなる医薬組成物であって、該アンモニウムカチオンが治療用物質を含み、該カチオンおよび該アニオンが、一緒に治療量で存在し、該促進アニオンがトシレートアニオンよりも親水性が低いことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１９】  ブレチリウム塩および抗降圧剤を含む医薬組成物であって、該ブレチリウム塩が、ブレチリウム・ジ(２-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ブレチリウムサリチレート、ブレチリウムアセチルサリチレート、ブレチリウムラウリルスルフェート、ブレチリウム・ジ(２-エチルヘキシル)ホスフェート、またはブレチリウムヘキサデシルスルホネートからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項２０】  心房細動の処置に有用な抗細動医薬組成物を調製するためのアスピリンおよびブレチリウムイオンの使用であって、該抗細動医薬組成物は心房細動の疑いがある患者に投与するものである、使用。
【請求項２１】  心血管症状の処置に有用な医薬組成物を調製するための非ペプチド性第四級アンモニウムカチオンおよび促進アニオンの使用であって、該促進アニオンはトシレートアニオンよりも親水性が低く、該医薬組成物はかかる心血管症状の疑いがある患者に投与されるものである、使用。
【請求項２２】  心血管症状の処置に有用な医薬組成物を調製するためのブレチリウム塩および抗降圧剤の使用であって、
ブレチリウム塩は、ブレチリウムジ(２-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ブレチリウムサリチラート、ブレチリウムアセチルサリチラート、ブレチリウムラウリルスルフェート、ブレチリウムジ(２-エチルヘキシル)ホスフェートおよびブレチリウムヘキサデシルスルフォネートからなる群から選択され、該医薬組成物は心血管症状の疑いがある患者に投与されるものである、使用。
【請求項２３】  心血管症状の処置に有用な医薬組成物を調製するためのブレチリウムの塩およびβ-受容体遮断剤の使用であって、該医薬組成物はかかる心血管症状の疑いがある患者に投与されるものである、使用。
【請求項２４】  心血管症状の処置に有用な医薬組成物を調製するためのブレチリウムカチオン、促進アニオン、抗降圧剤および／またはβ-受容体遮断剤の使用であって、該促進イオンはトシレートアニオンよりも親水性が低く、該医薬組成物はかかる心血管症状の疑いがある患者に投与されるものである、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ブレチリウム・トシレートの投与はまた、立ったままの姿勢であれば血圧が急激に低下してめまいが起こったり意識がなくなったりするので、レシピエントの歩行を著しく妨げる可能性がある。しかしながらこの副作用の重さは、米国特許第5,036,106号でBacanerによって開示されているように、ブレチリウム・トシレートとともに三環系抗鬱薬(例えば、プロトリプチリン、マジンドール、
アミトリプチリン、ノルトリプチリン、またはデシプラミン)を投与することで軽減できる（かつ、ブレチリウムカチオンの治療作用が増強され得る）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
Neubertら(Influence of Lipophilic Counter Ions on the Transport of Ionizable Hydrophilic Drugs, J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43: 204-206)は、対イオンであるヒドロキシナフトエート、ナフチルスルホネート、アダマントエート、デスオキシコレート、デヒドロコレート、オクタノエート、デカノエート、ドデカノエート、ヒケサデカノエート、およびヘキシルサリチラートの、アルカリ性(pH=7.2)吸収モデル系を用いたブレチリウム輸送に対する影響に関する一連の実験を開示している。ヒドロキシナフトエート、アダマントエート、デスオキシコレート、またはデヒドロコレート対イオンの使用により膜を通るブレチリウム輸送が最小となるか、または全く増加しないことが報告されている。治療作用や電気生理学的作用については開示されていない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
A.ブレチリウムカチオン供給源
本発明の組成物およびキットは、それ自体ブレチリウムカチオンを含むか、または意図されるレシピエントに投与された後にブレチリウムカチオンを形成し得る医薬上許容される物質の形態にあるブレチリウムカチオンを含めばよい(従って、本明細書で組成物またはキットがブレチリウムカチオンを含むという場合には、その組成物またはキットがそれ自体ブレチリウムカチオンを含むか、または意図されるレシピエントに投与された後にブレチリウムカチオンを形成し得ると理解すべきである)。従って例えば、経口投与が意図される場合、医薬上許容される物質は胃腸管の水性内容物中でブレチリウムカチオンを放出すべきである。好適な物質としては、例えば、医薬上許容されるブレチリウムカチオンの塩(例えば、ブレチリウム・トシレート、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、またはブレチリウムサリチラート)、およびブレチリウムカチオンを含む溶液または懸濁液が挙げられる。医薬級のブレチリウム・トシレートは、例えばGanes Chemicals, Inc., Carlstadt, New Jerseyから市販されている。あるいは、米国特許第3,038,004号に記載されているように、ブレチリウム・トシレートは、例えばo-ブロモベンジルエチルメチルアミンとメチルトシレートとを反応させることで製造できる。その物質がブレチリウム・トシレート以外の医薬上許容される塩ならば、その塩の対イオンがブレチリウムカチオンとの共有結合化合物を形成する傾向が小さいか全くないことが好ましい。かかる塩は例えば通常の二重置換反応を用いることで製造でき、ここではブレチリウム塩(例えばブレチリウム・トシレート)を適当な酸または所望のアニオンのアルカリ金属塩と反応させる。ブレチリウムカチオン含有物質は、その他の医薬での使用のために食品医薬品局に認可されており、一般に最も好ましいものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
もう１つの好ましい実施態様で、促進アニオンは、(C10-C30)アルキルスルフェートアニオン、(C10-C30) アルキルスルホネートアニオン、(C6-C12)アルキルスルホスクシネートアニオン、サリチラートアニオン、(C1-C30)アルキルサリチラートアニオン、(C10-C30)アルキルホスフェートアニオン、ジ(C8-C12)アルキルホスフェートアニオン、ジ(C10-C30)アルカノイルホスファチデートアニオン、(C8-C22)アルキルマレエートアニオン、ジ(C4-C12)アルキルマレエートアニオン、α-ケト(C9-C21)カルボキシレートアニオン、α-ヒドロキシ(C9-C21)カルボキシレートアニオン、(C12-C22)アルキルマロネートアニオン、および(C1-C18)アルキル擬似二十面体カルボランアニオンからなる群より選択されるアニオンを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
特に好ましい実施態様で、促進アニオンはジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2である。もう１つの特に好ましい実施態様で、促進アニオンは
サリチラートアニオン3である。さらにもう１つの特に好ましい実施態様では、
促進アニオンはラウリルスルフェートアニオン5である。なおさらに特に好まし
い実施態様で、促進アニオンは、アセチルサリチラートアニオン8である。本発明に
より、これらのアニオン(特にサリチラートアニオン、ラウリルスルフェートア
ニオン、およびアセチルサリチラートアニオン)は、一般的に、例えば心室細動
閾値を相乗的に増加すること、および有効心室不応期を相乗的に延長することによってブレチリウムカチオンの治療作用を相乗的に高めることがわかった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
また、ブレチリウムカチオンと促進アニオンは、同じ化合物に由来しても、異なる化合物に由来してもよいと理解すべきである。例えば、ブレチリウムカチオン供給源と促進アニオン供給源はブレチリウムカチオンが促進アニオンと対をなしている医薬上許容される塩のような、ブレチリウムカチオンと促進アニオンを含む単一の化合物であってもよい。かかる化合物としては例えば、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネート、ブレチリウムサリチラート、ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)ホスフェート、ブレチリウムラウリルスルフェート、およびブレチリウムヘキサデシルスルホネートが挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
1.米国特許第4,849,227号でChoは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ポリエチレングリコール-6000、および／またはセラックを含む腸溶コ
ーティングを記載している。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
2.米国特許第5,814,336号でKelmらは、水に不溶のポリアニオンポリマーおよびpHが約5から約6.3未満である水溶液を含む、少なくとも約250μmの厚さの高分子腸溶コーティングを記載している。Kelmらが好適であると報告している腸溶コーティング剤の例としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1、およびそれらの適合する混合物が挙げられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
3.米国特許第5,914,132号でKelmらは、小腸および結腸の間の接合部付近(または結腸内)まで有効成分の放出が妨げられる多層高分子腸溶コーティングを開示
している。この多層コーティングは、(1)約6.8から約7.2の間のpHで溶け始める
厚さ約20から約50μmの外層と、(2)約5から約6.3のpHで溶け始める厚さ約90から約300μmの内層を持つ。Kelmらが外層コーティングに好適であると報告している腸溶コーティング剤の例としては、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2、およびポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1とポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2の約1:10から約1:2の比率の混合物がある。Kelmらが内層コーティングに好適であると報告している腸溶コーティング剤の例は、米国特許第5,814,336号に好適なコーティングであると記載されているものと同じである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
B.  促進アニオン
本発明の医薬組成物およびキットにおけるブレチリウムカチオンに対する促進アニオンのモル比は、好ましくは少なくとも約0.5、より好ましくは少なくとも約0.75、いっそう好ましくは約0.75から約4、なおいっそう好ましくは約1から約2である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
C.  β-受容体遮断剤
組成物またはキットがβ-受容体遮断剤(例えば、プロプラノロール、アテノロール、エスモロール、メトプロロール、ラベタロール、タリノロール、チモロール、カルベジロールまたはアセブトロール)を含む場合、β-受容体遮断剤は好ましくは当業者に公知のβ-遮断剤の通常の用量に比して少ない治療量で投与され
る。かかるβ-受容体遮断剤の治療量以下の量は典型的には選択される化合物に
よって異なる。例えば下記の化合物には以下の用量が好ましい：プロプラノロールでは約0.05から約0.2mg／体重kg;アテノロールでは約0.25から約0.1 mg／体重kg;エスモロールでは約20から約300μg／体重kg;メトプロロールでは約0.035か
ら約0.1mg／体重kg;ラベタロールでは平均的な大きさのヒトで約100から約350mg／投与;タリノロールでは平均的な大きさのヒトで約350から約500mg／投与;チモロールでは平均的な大きさのヒトで約300から約750mg／投与;およびアセブトロ
ールでは平均的な大きさのヒトで約50から約100mg／投与。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
本発明の組成物およびキットは、胃腸管から血中へのブレチリウムカチオンの吸収を高めるだけでなく、血中から毛細管壁および標的組織(この標的組織には
心筋細胞および／または交感神経端および神経節である)へのブレチリウムカチ
オンの浸透も高めるということもさらに仮定される。例えばジ(2-エチルヘキシ
ル)スルホスクシネートアニオン2は油中水エマルションの形成を促進する。かかるエマルションは、一般にジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2によって、アニオン性スルホネート基を中心核に向かって内向きにし、炭化水素基を核から外へ向けて油相または水相と接して取り囲まれた水性核を有する液滴からなる。この核は典型的には全体として中性電荷を有する集合体となるような十分な数のカチオンを含む。かかるエマルションの液滴は一般に約10 x 10-8 cmから約30 x 10-8 cmの範囲の半径を有する。典型的な細胞壁は約30 x 10-8 cmの厚さのフィルムの境界を持つ疎水核を持っているため、そのフィルムは液滴を取り囲むには薄過ぎるのでエマルションの独立的にした液滴はかかるフィルムにならない。しかし代わりに、アニオン性スルホネート基を水性核に向けて内向きにし、それらの炭化水素基を細胞壁の脂質に向かって外向きにし、円筒の開口部の２端を持つジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートアニオン2の短い円筒が形
成すると仮定される。開口端の一方は外を向き、もう一方は細胞に向いている。このような構造は導管として機能し、これを通ってブレチリウムカチオンが標的細胞の内部へ到達することができる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
実施例11
以下の組成を有する経口医薬組成物を製造する。
【表１１】
2002534379.tif 000033
1 ブレチリウムジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートおよびプロトリプチリンの総重量に基づく。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
実施例14：分配係数に対する促進アニオン濃度の作用
実施例13における当モル量の代わりにブレチリウム・トシレート１モルにつき2モルの促進アニオンを用い、ジ(2-エチルヘキシル)スルホスクシネートおよびサリチラート促進アニオンについて実施例13の方法を繰り返した。得られた分配係数の結果を表14Aに示す。
【表１７】
表14A
2002534379.tif 000034
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
イヌにおいて測定された心室細動閾値、有効心室不応期、および調律Q-Tc間隔を表15Aに示す。
【表１８】
表15A
2002534379.tif 000035
1 １回の低電流ショックで容易に除細動