【手続補正書】
【提出日】平成18年10月18日(2006.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
前記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物を、本明細書にて以下では本発明の薬剤と呼称する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例６：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化５６】
2006505575.tif 000001
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（８３μＬ、０．７７ミリモル）を、ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、２Ｎ ＮａＯＨを加え、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝２／８〜３／７）で精製して標記化合物を黄色泡状物（１０ｍｇ、１５％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.67 (bd, 1H); 2.72 (s, 6H); 2.85, bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.44 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.32 (bs, 1H); 7.38-7.43 (m, 3H); 7.90 (d, 1H); 7.93 (bs, 1H); 9.80 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 495.2 (MH+, 100).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
実施例３０：  Ｎ−（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］ナフタレン−２−イル）−アセトアミド
ａ）（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化８９】
2006505575.tif 000002
３−ニトロナフタレン−２−カルボアルデヒド（Kienzle, Frank. Helv. Chim. Acta (1980), 63(8), 2364-9）（１．３ｇ、６．４６ミリモル）およびメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．３７ｇ、７．１ミリモル）をトルエン（３２ｍＬ）中で１時間還流する。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝１０／９０）で精製して標記化合物を無色結晶として得、これをＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶して標記化合物（１．３ｇ、７８％）を得た。
MS (m/z) EI: 257 (M+, 15); 211 (100); 180 (20); 139 (25); 115 (40). 
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
ｂ）（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸
【化９０】
2006505575.tif 000003
（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（１．３ｇ、５．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間２Ｎ ＮａＯＨ（３．８ｍＬ、７．６ミリモル）と水（２５ｍＬ）で処理した。混合物を２Ｎ−ＨＣｌ（４．２ｍＬ、８．３３ミリモル）で酸性とし、水（１００ｍＬ）を加え、濾過して所望の酸を黄色結晶（１．０５ｇ、８０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.61 (d, 1H); 7.72-7.82 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 12.80 (s, 1H). 
MS (m/z) EI: 243 (M+, 20); 197 (100); 170 (10); 152 (20); 115 (40).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
ｂ）（Ｅ）−３−［４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］−アクリル酸メチルエステル
【化１２８】
2006505575.tif 000004
１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．２２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１．０６ｍＬ、５．１ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液で２０分間１６０℃で処理した。反応混合物を蒸発乾固し、ＴＨＦ（６ｍＬ）に取り出した。ＮａＩＯ４（１．６ｇ、７．３ミリモル）の水溶液（２５ｍＬ）を室温で０．５時間以内に加え、さらに１時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して中間体４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒドを褐色固体（３６０ｍｇ、定量的）として得た。４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド（３６０ｍｇ、１．２２ミリモル）と（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（４４９ｍｇ、１．３４ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）中で１時間還流した。冷却後、反応混合物にトルエン（１００ｍＬ）を加え、得られる結晶を濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン＝１／１）で精製して標記化合物をシス−トランス混合物（２９０ｍｇ）として得た。熱ＴＢＭＥから再結晶して純トランス異性体を淡黄色結晶（１８０ｍｇ、４７％）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 3.70 (s, 3H); 4.08 (m, 5H); 4.55 (dd, 2H); 6.53 (d, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.43 (s, 1H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
ｃ）（Ｅ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸
【化１２９】
2006505575.tif 000005
（Ｅ）−３−［４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］−アクリル酸メチルエステル（９１０ｍｇ、２．８８ミリモル）をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解した。ＳｎＣｌ２（７．４ｇ、３９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して中間体（Ｅ）−３−［２−アミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル（７４０ｍｇ、９０％）を得た。
（Ｅ）−３−［２−アミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル（７４０ｍｇ、２．６ミリモル）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（１ｍＬ、１３ミリモル）を５回に分けて室温で加えて処理した。１０分間攪拌後、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して中間体（Ｅ／Ｚ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル（７３０ｍｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
（Ｅ／Ｚ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル（７３０ｍｇ、２．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ、３．３４ミリモル）で１時間、６０℃で処理した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物（Ｅ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸を黄色結晶（５７０ｍｇ、８２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.07 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 3.70 (dd, 2H); 4.27 (dd, 2H); 6.62 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 9.72 (s, 1H, NH). 12.2 (bs, 1H, COOH).
MS (m/z) EI: 313 (M+, 70); 271 (35); 213 (50); 168 (30).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
ｃ）（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン０．１５ｇ（０．３６ミリモル）、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン０．０６２ｇ（０．４０ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０８３ｇ、０．４３ミリモル）およびＨＯＢｔ０．０５８ｇ（０．４３ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬ中、室温で１６時間攪拌した。水溶液を後処理およびＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物０．０９０ｇ（０．１６ミリモル、４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.78-2.20 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.66 (br d, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.30-3.65 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.08-4.27 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.50-4.66 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.62 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+. 
同様にして次の化合物を合成した：
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
ｂ）５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル０．０２ｇ（０．９２ミリモル）、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド０．３３ｇ（０．９２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３０．３８ｇ（２．７ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流した。ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルで抽出し、トリフレート０．２６ｇ（８０％）を得、さらに精製することなく使用した。前記トリフレート、１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノンおよび触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を使用する実施例６７に記載のようなヘック反応により、所望生成物を収率２０％で得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.90-2.22 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.81 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.68 (m, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+.
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
前記検定が示す通り、本発明の薬剤はＭＩＰ−１αおよびＣＣＲ１の作用を強力に遮断する。従って、本発明の薬剤は次のような医薬的有用性を有する：
本発明の薬剤は、ＣＣＲ−１またはＭＩＰ−１αが介在する疾患または状態の予防および処置に有用である。ＣＣＲ−１およびＭＩＰ−１αは、炎症部位への白血球の移動、特に単球の遊走に重要な役割を果たすので、本発明の薬剤は、例えば炎症性状態、アレルギーおよびアレルギー状態、自己免疫疾患、移植片拒絶、白血球浸潤を伴う癌、狭窄または再狭窄、動脈硬化症、リウマチ性関節炎および骨関節症の処置など単球の遊走阻害に有用であろう。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
本発明の薬剤で処置できる疾患または状態には次のものが含まれる：
炎症性またはアレルギー性状態（呼吸性アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症または自己免疫疾患を伴うＩＬＤ、例えばＲＡ、ＳＬＥなど）；アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー（例えばペニシリンまたはセファロスポリンに対する）、および昆虫刺症アレルギー；炎症性腸疾患、例えばクローン疾患および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症、スクレロドーマ；乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹；血管炎を含む）；
自己免疫疾患、特に炎症性成分を含む原因を有する自己免疫疾患、例えば関節炎（例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎）、および炎症性状態を含むリウマチ性疾患、および骨喪失を伴うリウマチ性疾患、炎症性疼痛、過敏症（気管過敏症および皮膚過敏症の双方を含む）およびアレルギー。本発明の薬剤を利用できるであろう特異的自己免疫疾患は次のものを含む：自己免疫性血液学的障害（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、皮膚硬化症（sclerodoma）、ウエゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性進行性肝炎、重症筋無力症、乾癬、ステーヴェン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば炎症性大腸炎、クローン病および刺激性腸疾患を含む）、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前腹部および後腹部）、角結膜乾燥症候群および春季カタル、間質性肺線維症、および腎炎（ネフローゼの有無に拘らず、例えば特発性ネフローゼまたは微小病変症を含む）；
同種移植片拒絶または異種移植片拒絶を含む移植片拒絶（例えば心移植、肺移植、心肺移植、肝移植、腎移植、膵移植、皮膚または角膜移植を含む移植における）、または移植片対宿主病、および器官移植に伴う動脈硬化症；
動脈硬化症；
皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌；
脈管、特に動脈、例えば冠状動脈などの狭窄または再狭窄（血管手術並びに新内膜過形成の結果としての狭窄または再狭窄を含む）；および
再潅流損傷、血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発毒性（例えば敗血症ショックまたは内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスを含む肉芽腫疾患および炎症性反応を伴うその他の疾患または状態。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
前記処方に関し、適当な用量は勿論、例えば使用する特定の本発明の薬剤、処置する対象、投与形態、および処置する状態の性質と重症度に依存して変化する。しかし、予防的使用においては、一般に体重ｋｇ当り約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で十分な結果が得られる。本発明の薬剤は、好都合には経口的に、非経口的に、経静脈的に、例えば肘正中静脈またはその他に末梢血管に、筋肉内、または皮下に投与される。例えばこの処置は典型的には本発明の薬剤を毎日１回〜３回まで投与することを含む。
本発明の医薬組成物は、常法によって製造してもよい。本発明の薬剤は常用の経路、例えば飲用液剤、錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、または例えば注射用液剤または懸濁液剤の形で非経口的に投与してもよい。通常、全身投与のための経口用量剤が好ましいが、処方によっては本発明の薬剤は、局所的または経皮的に投与してもよく、例えばクリーム剤またはゲル剤あるいは類似の製剤の形で、または眼に適用する目的には眼科用クリーム剤、ゲル剤または点眼剤の形で；または例えば喘息の処置には吸入によって、投与してもよい。経口投与に適当な単位用量剤型は、例えば単位用量当り本発明の薬剤２５〜１０００ｍｇを含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
前記記載に従えば、本発明は次の別な系列の態様も提供する：
Ａ）ケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）を阻害する方法、または本発明薬剤の有効量を処置を要する対象（すなわち、哺乳類、特にヒト）に投与することを含む対象の炎症を低下させる方法、または前記状態のいずれかを処置する方法、特に炎症性状態または自己免疫性状態、例えばリウマチ性関節炎を処置する方法、または前記状態のいずれか１種またはそれ以上の症状を緩解する方法。
Ｂ）医薬、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記状態の何れか、例えば自己免疫性または炎症性状態の予防、緩解または処置に使用する医薬として使用するための本発明の薬剤。
Ｃ）例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記状態の何れか、例えば自己免疫性または炎症性状態の予防、緩解または処置に使用するための、本発明の薬剤を医薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
Ｄ）免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記状態の何れか、例えば自己免疫性または炎症性状態の予防、緩解または処置に使用するための、医薬品の製造における本発明の薬剤の使用。