(57)【要約】      （修正有）【課題】新規の５′−置換ヌクレオシド化合物、該化合物を含む薬学的組成物の提供。【解決手段】下記式で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。癌、特に膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫の治療のために該化合物を使用する方法。2017125029.tif 000055（Ｒ１ａがＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ又はフルオロ；Ｒ１ｂがＨ、Ｃｌ又はＦ；Ｒ２がＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｒ３がＨ、メチル又はアミノ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2017125029.tif 000049
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメ
チル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される
塩。
【請求項２】
式
【化２】
2017125029.tif 000050
の化合物、またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメ
チル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、請求項１に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ２置換基が結合するキラル炭素の配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
【化３】
2017125029.tif 000051
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
結晶性であり、１７．０°、１３．６°、２０．５°、２４．０°、及び１４．５°（
２θ±０．２°）からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、２
５．１°でピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ放射、λ＝１．５４０６０Å）を
特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
2017125029.tif 000052
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化５】
2017125029.tif 000053
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
【化６】
2017125029.tif 000054
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１ａが、水素、クロロ、またはシクロプロポキシである、請求項１〜３のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ｂが、水素またはクロロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、アミノである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容される賦
形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
癌を治療する方法であって、前記癌が、このような治療を必要とする患者における、膠
芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄
性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択され、有効量の請求項１〜１２
のうちのいずれか一項に記載の化合物またはその塩を前記患者に投与することを含む、方
法。
【請求項１５】
治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはそ
の塩。
【請求項１６】
癌の治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、また
はその塩。
【請求項１７】
前記癌が、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞
肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項
１６に記載の使用のための化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の活性を
阻害する新規の５′−置換ヌクレオシド化合物、該化合物を含む薬学的組成物、及び生理
障害を治療するため、より具体的には、癌の治療のために該化合物を使用する方法に関す
る。
【０００２】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）は、１つまたは２つのメ
チル基を、ヒストン及び非ヒストンタンパク質上のアルギニン残基のグアニジン窒素原子
に付加することができる、酵素のファミリーである。ＰＲＭＴによってもたらされる多く
の後成的修飾は、例えば、ＲＮＡ代謝、転写制御、シグナル伝達、胚発生、及びＤＮＡ損
傷修復を含む、多様な細胞機能の制御を可能にする。異なるＰＲＭＴの過剰発現は、しば
しば多くのヒト癌と関連付けられている。近年、益々多くの証拠が、ＰＲＭＴファミリー
の重要なメンバーであるＰＲＭＴ５が潜在的な腫瘍性タンパク質であり、腫瘍形成に関与
していることを示唆している。ＰＲＭＴ５は、いくつかの腫瘍内で過剰発現し、重要な発
癌性遺伝子及び癌生存遺伝子を基質として有し、タンパク質発現の中心となる新規機序で
ある代替スプライシング及びＲＮＡ成熟を制御する。追加として、マントル細胞リンパ腫
は、ＰＲＭＴ５阻害に対して非常に感受性があることが示された。
【０００３】
ＰＲＭＴ５の潜在的阻害剤は、文献において既に知られている。例えば、国際公開第２
０１１／０７９２３６号、同第２０１４／１００７６４号、同第２０１４／１００７１６
号、同第２０１４／１００６９５号、同第２０１４／１００７３０号、同第２０１４／１
００７３４号、及び同第２０１４／１００７１９号を参照されたい。加えて、ある特定の
５′−置換ヌクレオシドが文献において知られている。例えば、国際公開第２００１／２
７１１４号、及び同第２０１３／００９７３５号を参照されたい。
【０００４】
新たな癌治療の必要性がある。具体的に、膠芽腫、胃癌、膵癌、膀胱癌、肺癌、白血病
、及びリンパ腫の新たな癌治療の必要性がある。依然として、癌の治療において有用な代
替ＰＲＭＴ５阻害剤を提供する必要性がある。好ましくは、このような化合物は、患者が
受け入れられる耐容性を有しながら、腫瘍細胞増殖の最大阻害に必要とされる最適投薬を
可能にする特性を有する。好ましくは、このような化合物は、経口で生物利用可能でもあ
る。
【０００５】
本発明は、ＰＲＭＴ５の阻害剤であり、異なる型の癌、具体的には、膠芽腫、黒色腫、
肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む
白血病、及びリンパ腫の治療のための単一薬剤として、または他の抗癌剤との組み合わせ
で臨床的有用性を有することができる、ある特定の新規５′−置換ヌクレオシド化合物を
提供する。
【０００６】
本発明は、式
【化１】
2017125029.tif 000002
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、または
フルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
本発明は、式
【化２】
2017125029.tif 000003
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメ
チル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明は、式  
【化３】
2017125029.tif 000004
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、または
フルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【０００９】
本発明は、式
【化４】
2017125029.tif 000005
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメ
チル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１０】
本発明は、式
【化５】
2017125029.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１１】
本発明は、式
【化６】
2017125029.tif 000007
の化合物であって、結晶性であり、１７．１°、１３．６°、２０．５°、２４．０°、
及び１４．５°（２θ＋／−０．２°）からなる群から選択されるピークのうちの１つ以
上と組み合わせて、２５．１°でピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ放射、λ＝
１．５４０６０Å）を特徴とする、化合物も提供する。
【００１２】
本発明は、式
【化７】
2017125029.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１３】
本発明は、式
【化８】
2017125029.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１４】
本発明は、式
【化９】
2017125029.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１５】
本発明は、式
【化１０】
2017125029.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される
賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、癌を治療する方法であって、特に、このような治療を必要とする患者におけ
る、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急
性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫を治療する方法を提供し、有効量の本発明の
化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００１８】
この発明は、治療における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩も提供する。追加として、この発明は、癌の治療、特に膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃
癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、
及びリンパ腫の治療における使用のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩を提供する。更に、この発明は、癌の治療、特に膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵
癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリ
ンパ腫の治療のための薬品の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩の使用を提供する。
【００１９】
特に、化合物は、
【化１１】
2017125029.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
特に、化合物は、
【化１２】
2017125029.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
特に、化合物は、
【化１３】
2017125029.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
特に、化合物は、
【化１４】
2017125029.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という
用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制、遅延、停止、または逆転させ
ることを指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、特定の疾患、障害、または病態に
罹患した哺乳動物などの温血動物、特にヒトを指す。
【００２５】
以下のパラグラフは、本発明の好ましい群を説明する。
ａ）  Ｒ１ａが、水素、クロロ、またはシクロプロポキシである。
ｂ）  Ｒ１ｂが、水素またはクロロである。
ｃ）  Ｒ２が、水素またはメチルである。
ｄ）  Ｒ３が、アミノである。
ｅ）  Ｒ１ａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ２が水素である。
ｆ）  Ｒ１ａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ２がメチルである。
ｇ）  Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ２が水素である。
ｈ）  Ｒ１ａがシクロプロポキシであり、Ｒ１ｂがクロロであり、Ｒ２が水素である。
ｉ）  Ｒ１ａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ３がアミノである。
ｊ）  Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ３がアミノである。
ｋ）  Ｒ１ａがシクロプロポキシであり、Ｒ１ｂがクロロであり、Ｒ３がアミノである
。
ｌ）  Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアミノである。
ｍ）  Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がアミノである。
ｎ）  Ｒ１ａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアミノ
である。
ｏ）  Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアミノで
ある。
ｐ）  Ｒ１ａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がアミ
ノである。
ｑ）  Ｒ１ａがシクロプロポキシであり、Ｒ１ｂがクロロであり、Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がアミノである。
【００２６】
熟練した読者であれば、本発明の化合物が塩を形成することができることを理解するで
あろう。本発明の化合物は、塩基性ヘテロ原子、具体的にアミンを含有し、したがってい
くつかの無機酸及び有機酸のうちのいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を
形成する。このような薬学的に許容される酸付加塩、及びそれらを調製するための一般的
な方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，
ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴ
ＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ，２０
０８）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌ
ｔｓ，″Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖ
ｏｌ  ６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００２７】
本発明の化合物、またはその塩は、当該技術分野において既知の様々な手順によって調
製されてもよく、それらのうちのいくつかは、下記のスキーム、調製、及び実施例におい
て例示されている。記載される経路の各々に特異的な合成ステップは、異なる方法で、ま
たはスキームからのステップと併せて組み合わされて、本発明の化合物またはその塩を調
製することができる。下記のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿
、クロマトグラフィー、ろ過、摩砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従
来方法によって回収され得る。
【００２８】
本発明のいくつかの中間物または化合物は、１つ以上のキラル中心または立体中心を有
することができる。本発明は、全ての個々の立体異性体、エナンチオマー、及びジアステ
レオマー、ならびにラセミ化合物を含む前述の化合物のエナンチオマー及びジアステレオ
マーの混合を企図する。少なくとも１つのキラル中心を含有する本発明の化合物は、単一
のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することが好ましい。単一のエナン
チオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始すること（下記のスキームＩに例
示されるように）、または立体選択的もしくは立体特異的合成技法によって（下記のスキ
ームＩＩに例示されるように）調製することができる。代替として、単一のエナンチオマ
ーまたはジアステレオマーは、標準キラルクロマトグラフィーまたは結晶化技法によって
混合物から単離されてもよい。
【００２９】
追加として、以下のスキームに記載されるある特定の中間物は、１つ以上の酸素または
窒素保護基を含有することができる。変異保護基は、特定の反応条件及び行われる特定の
変換に応じて、各発生で同じ、または異なる場合がある。保護及び脱保護条件は、熟練者
には周知であり、文献に記載されている（例えば、″Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｆｏｕｒｔｈ  
Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ
．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照さ
れたい）。
【００３０】
ある特定の省略形は、以下のように定義される。「Ａ３７５」は、ヒト黒色腫腫瘍由来
細胞株を指す。「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指す。「ＡＴＣＣ」は、アメリカ培養細
胞系統保存機関を指す。「ＢＩＤ」は、１日２回の投薬を指す。「ｃａｔ．＃」は、カタ
ログ番号を指す。「ＣＤＩ」は、１，１′‐カルボニルジイミダゾールを指す。「ＣＤＫ
Ｎ１Ａ」は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１、ｐ２１、ｐ２１Ｃｉｐ１、またはｐ２
１Ｗａｆ１を指す。「ＣＰＤ」は、化合物で処置した試料からの値を指す。「［Ｃｐ＊Ｉ
ｒＣｌ２］２」は、ジクロロ（ペンタメチルシクロ−ペンタジエニル）イリジウム（ＩＩ
Ｉ）二量体を指す。「ＣＰＭ」は、１分当たりのカウントを指す。「ＣＴ」は、周期的閾
値を指す。「ＤＣＣ」は、Ｎ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを指す。「ＤＣＭ
」は、ジクロロメタンを指す。「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
を指す。「ＤＩＣ」は、Ｎ，Ｎ′‐ジイソプロピルカルボジイミドを指す。「ＤＩＰＥＡ
」は、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンを指す。「ＤＬＢＣＬ」は、びまん性大細胞
性Ｂ細胞リンパ腫を指す。「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ改変イーグル（組織培養）培地を
指す。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。「ＤＮＡ」は、デオキシリボ核酸
を指す。「ＤＮＡｓｅ」は、デオキシリボヌクレアーゼを指す。「ｃＤＮＡ」は、相補性
ＤＮＡを指す。「ｄＮＴＰ」は、デオキシヌクレオチド三リン酸塩を指す。「ＤＴＴ」は
、ジチオスレイトールを指す。「ＥＤＣＩ」は、１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩を指す。「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミンテトラ酢酸
を指す。「ＥＧＴＡ」は、エチレングリコール−ビス（２‐アミノエチルエーテル）‐Ｎ
，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラ酢酸を指す。「ＥｔＯＡｃ」は、エチル酢酸塩を指す。「Ｅｔ
ＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを指す。「ＦＢＳ」は、ウシ胎仔血清を指
す。「ＧＡＰＤＨ」は、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素を指す。「ＧＣ」は
、ガスクロマトグラフィーを指す。「３Ｈ‐ＳＡＭ」は、Ｓ‐［メチル‐３Ｈ］‐アデノ
シル−Ｌ−メチオニンを指す。「ＨＡＴ」は、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジ
ンを指す。「ＨＡＴＵ」は、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジン−３
−イルオキシ）メチリデン］‐ジメチルアザニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。「Ｈ
ＢＴＵ」は、Ｏ‐（ベンゾトリアゾール−１−イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを指す。「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを指す。「ＨＥＰＥＳ」は、
４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸を指す。「ｈｒ」は、
時間（複数可）を指す。「ＨＯＡｔ」は、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール
を指す。「ＩＣ５０」は、薬剤に可能な最大阻害反応の５０％を生成する薬剤の濃縮物を
指す。「ＩＶＴＩ」は、インビボ標的阻害を指す。「ＫＬＨ」は、キーホールリンペット
ヘモシアニンを指す。「リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素溶液」は、リチウム
トリ（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素を指す。「ＭＤＭ４」は、マウス二重微小染色体４
を指す。「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指す。「ＭＥＰ５０」は、メチロソームタンパク
質５０を指す。「ｍｉｎ」は、分（複数可）を指す。「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチル
エーテルを指す。「ＯＤ」は、光学密度を指す。「ｏ．ｄ．」は、外径を指す。「ＰＡＧ
Ｅ」は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を指す。「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水
を指す。「ＰＣＲ」は、ポリメラーゼ連鎖反応を指す。「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリ
コールを指す。「ｐＮＰＰ」は、４−ニトロフェニルリン酸塩を指す。「ＰＯ」は、経口
（ｐｅｒ  ｏｓ）または経口（ｏｒａｌ）投与を指す。「ｐｐｍ」は、百万分率を指す。
「ＰＲＭＴ５」は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５を指す。「ＰｙＢ
ＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキ
サフルオロリン酸塩）を指す。「ｐｓｉｇ」は、１平方インチゲージ当たりの重量ポンド
を指す。「ＰＴＦＥ」は、ポリテトラフルオロエチレンを指す。「ＰｙＢＲＯＰ」は、ブ
ロモ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。「ＱＤ」は、１日
１回（ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ）または１日１回（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ）投与を指す。「
ｑＰＣＲ」は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応を指す。「ＲＮＡ」は、リボ核酸を指す。「
ＲＰＭＩ」は、ロズウェルパーク記念研究所を指す。「（Ｒ，Ｒ）‐Ｔｓ‐ＤＥＮＥＢ（
商標）」は、Ｎ‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐１，２‐ジフェニル‐２‐（２‐（４‐メチルベン
ジルオキシ）エチルアミノ）−エチル］‐４‐メチルベンゼンスルホンアミド（クロロ）
ルテニウム（ＩＩ）を指す。「（Ｒ，Ｒ）‐Ｔｓ‐ＤＥＰＥＮ」は、（１Ｒ，２Ｒ）‐（
‐）‐Ｎ‐（４‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニルエチレンジアミンを指す。
「ＲＴ」は、逆転写酵素を指す。「ＳＡＨ」は、Ｓ−アデノシル−ホモシステインを指す
。「ＳＡＭ」は、Ｓ‐アデノシル−メチオニンを指す。「（Ｓ）‐ＣＢＳ触媒」は、（Ｓ
）‐コーリー・バクシ・柴田触媒または（Ｓ）‐１‐ブチル‐３，３‐ジフェニルヘキサ
ヒドロピロロ［１，２‐ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを指す。「ｓｆ９」は、ク
ローン的に誘導されたスポドプテラ・フルギペルダ（ヨトウガ）昆虫細胞を指す。「Ｓｍ
Ｄ１」は、小核リボヌクレオタンパク質Ｄ１を指す。「ＳＰＡ」は、シンチレーション近
接アッセイを指す。「ＳＳ」は、ステンレス鋼を指す。「ＳＷＦＩ」は、注入用滅菌水を
指す。「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指す。「Ｔｒｉｓ」及び「ＴＲＩＺＭＡ（登録
商標）」は、２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジールまたはト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを指す。「ＴＢＳ」は、トリス緩衝生理食塩水を
指す。「ＴＥＭＰＯ」は、２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン１−オキシルを指す
。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。「ＴＡＭＥ」は、Ｎ‐α‐ｐ‐トシル‐Ｌ
‐アルギニンエステル塩酸塩を指す。「ＴＰＣＫ」は、トシルフェニルアラニルクロロメ
タンを指す。「ｗｔ．」は、重量を指す。「ＹＳＩ」は、ケイ酸イットリウムを指す。「
＊」は、数学的演算の掛け算を指す。
【００３１】
下記のスキームにおいて、別途指示がない限り、全ての置換基は、以前に定義されたと
おりである。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。有機及び複素環化学
の標準技法によって、または本明細書の任意の新規手順を含む下記の調製及び実施例に記
載の手順によって、作製され得るものもある。
【化１５】
2017125029.tif 000016
【００３２】
スキーム１は、式Ｉの化合物の形成を示す。「ＰＧ」は、ヒドロキシ基に対して発達し
た保護基である。このような保護基は、当該技術分野において周知であり、認識されてい
る。
【００３３】
トリス保護１−アセチル化リボフラノースを、スキーム１、ステップ１、サブステップ
１において、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジンとピロロ窒素にて結合
し、ステップ１の保護生成物を得る。エタンイミド酸、Ｎ−（トリメチルシリル）−、ト
リメチルシリルエステルと複合されたトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
を、活性化剤として使用し、ＡＣＮなどの溶媒を使用して、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ（
２，３−ｄ）ピリミジンを保護リボフラノースに結合することができる。ワンポット２ス
テップ手順において、ヒドロキシル基を、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドなどの無機
塩基を使用して、塩基性条件下で脱保護し、次にリボース骨格の２，３−ヒドロキシ置換
基を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物と共に２，２−ジメトキシプロパンを、アセトン
などの溶媒中の活性化剤として使用して、ケタールとして選択的に保護して、スキーム１
、ステップ１、サブステップ２の生成物に続いて、ステップ２、サブステップ１の生成物
を得る。５′アルコールを、ヨードベンゼン二酢酸塩及びＡＣＮなどの溶媒中のＴＥＭＰ
Ｏなどの触媒を使用して、０℃〜室温の温度で約１時間カルボン酸に酸化して、スキーム
１、ステップ２、サブステップ２のケタールカルボン酸生成物を得る。スキーム１、ステ
ップ３のワインレブアミド生成物は、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，
６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドなどのペプチドカップリン
グ剤を使用して、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩で調製され得る。モルホリンアミドなどの代替アミドは、ＣＤＩなどのカップリン
グ試薬を使用して、スキーム１、ステップ２のカルボン酸生成物、及びＤＣＭなどの溶媒
中のモルホリンなどの適切な求核性アミンで調製され得る。当業者であれば、カルボン酸
とアミンとの反応から生じるアミド形成のための、いくつかの方法及び試薬があることを
認識するであろう。例えば、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の有無に
関わらず、カップリング試薬の存在下での、適切なアミンと、スキーム１、ステップ２の
カルボン酸生成物との反応は、スキーム１、ステップ３またはスキーム１、ステップ４の
化合物を提供することができる。カップリング試薬は、ＤＣＣ、ＤＩＣ、及びＥＤＣＩな
どのカルボジイミド、またはＣＤＩなどのカルボニルジイミダゾールを含む。ＨＯＢｔ及
びＨＯＡｔなどのアミドカップリング添加剤を使用して、反応を強化することもできる。
追加として、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、及びＰｙＢｒＯＰなどの非求核性アニオ
ンのウロニウムまたはホスホニウム塩を、より伝統的なカップリング試薬の代わりに使用
することができる。
【００３４】
スキーム１、ステップ３のワインレブアミド生成物、またはスキーム１、ステップ４の
モルホリンアミド生成物をグリニャール試薬で処理して、スキーム１、ステップ５及びス
キーム１、ステップ６の生成物をそれぞれ形成することができる。当業者は、適切なグリ
ニャール試薬をアミドと反応させることができる、またはグリニャール試薬を、適切なブ
ロモもしくはヨード置換ベンゼン化合物とのイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リ
チウム複合体などの市販のグリニャール試薬から原位置で生成して、スキーム１、ステッ
プ５及びスキーム１、ステップ６の生成物を得ることができることを認識するであろう。
または代替として、グリニャール試薬を、マグネシウム削り屑及びヨードとの適切なブロ
モまたはクロロ置換ベンゼン化合物により原位置で生成して、スキーム１、ステップ５の
生成物を得ることができる。
【００３５】
スキーム１、ステップ５及びスキーム１、ステップ６のケトン生成物を、第２のグリニ
ャール反応で反応させて、スキーム１、ステップ７のヒドロキシ生成物を得ることができ
、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ２は、以前に定義されたとおりである。スキーム１、ステッ
プ５またはスキーム１、ステップ６の生成物を、ＴＨＦなどの溶媒中の適切なアルキルグ
リニャール試薬により約０℃の温度で処理し、１Ｎ  ＨＣｌまたは水性塩化アンモニウム
で急冷すると、スキーム１、ステップ７の生成物を生じる。
【００３６】
スキーム１、ステップ８、サブステップ１において、Ｒ３＝ＮＨ２である式Ｉの生成物
の置換、ピロロピリミジンの４−クロロの、アミンへの置換は、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ
３などのＮＨ３で達成され得る。反応は密閉容器内で実行され得、加熱はマイクロウェー
ブ内で、約１００℃で実行され得る。代替として、水性水酸化アンモニウム（水中約２８
〜３０重量％）を使用して、約８０〜１１０℃で約８〜２４時間加熱しながら、塩化物を
密閉容器で置換することができる。
【００３７】
スキーム１、ステップ８、サブステップ１のカップリングにおいて、Ｒ３＝ＣＨ３であ
る場合、ピロロピリミジンの４−クロロは、テトラキス（トリフェニルホシフィン）パラ
ジウム（０）などのパラジウム源を、ＴＨＦなどの溶媒中のＡｌ（ＣＨ３）３と共に使用
するＰｄカップリング条件下でメチルに、または約７０〜８０℃の温度の不活性雰囲気下
で１，４−ジオキサンに変換され得る。
【００３８】
スキーム１、ステップ８、サブステップ１の水素化において、Ｒ３＝Ｈである場合、ピ
ロロピリミジンの４−クロロは、水素化条件下で除去され得る。このような化合物の水素
化は、当該技術分野において周知であり、認識されている。
【００３９】
スキーム１、ステップ８、サブステップ２において、保護ケタールを、水またはＨＣｌ
中のＴＦＡなど、例えばジオキサン及びＭｅＯＨ中の４Ｎ、ならびに２−プロパノール及
び水中の４．９９Ｍなどの酸性条件下で脱保護して、式Ｉの化合物を得ることができる。
このような化合物の脱保護は、当該技術分野において周知であり、認識されている。
【化１６】
2017125029.tif 000017
【００４０】
代替として、スキーム２において、スキーム１、ステップ５またはステップ６のケトン
生成物を、Ｒ２＝Ｈである場合、アキラルまたはキラル還元剤を使用してジアステレオ制
御の下で還元して、１つのジアステレオマーに対して富化されたヒドロキシ生成物を得る
ことができる。一例として、ＴＨＦなどの溶媒中、約−７８℃の温度でのリチウムトリ−
ｓｅｃ−ブチルホウ化水素溶液（Ｌ−ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ（登録商標））によるケトン
還元は、スキーム２、ステップ１のヒドロキシル生成物を、ジアステレオマー的に富化さ
れた生成物または主要生成物として産生する。代替として、スキーム２、ステップ２にお
いて、キラル還元触媒は、ヒドロキシル生成物を、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化
水素溶液条件で生成されるものとは反対のヒドロキシル立体配置を有する、富化または主
要ジアステレオマーとして選択的に生成することができる。使用され得るこのようなキラ
ル触媒の例としては、約−１５℃の温度でＴＨＦなどの溶媒中のボラン−ＴＨＦ複合体を
有する、または代替として、ほぼ室温でギ酸／トリエチルアミン複合体を有する（Ｒ，Ｒ
）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）などのオキソ−テザールテニウム（ＩＩ）複合体触媒を有
する、または代替として、ほぼ室温で２相水／ＤＣＭ系などの溶媒混合物中のイリジウム
（ＩＩＩ）複合体を有する、（Ｓ）−ＣＢＳ−触媒が挙げられる。当業者は、適切なイリ
ジウム（ＩＩＩ）複合体を、市販の［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥ
ＰＥＮから原位置で生成して、スキーム２、ステップ２の生成物を得ることができること
を認識するであろう。
【００４１】
上記キラル還元触媒、（Ｓ）−ＣＢＳまたは（Ｒ，Ｒ）−ＤＥＮＥＢ（商標）またはイ
リジウム（ＩＩＩ）複合体を使用するスキーム２、ステップ２の生成物からの主要または
富化ジアステレオマーは、一般に、この発明に記載される実施例において、形成されたヒ
ドロキシル中心のジアステレオ配置であることが見出される。
【００４２】
本発明の化合物を生成する代替合成方法は、４−ニトロ安息香酸などの求核剤を必要と
する光延反応（スキーム２、ステップ３）を使用し、アルコールと反応させてエステルを
形成する。光延反応は、当該技術分野において周知であり、４−ニトロ安息香酸などの酸
、トリフェニルホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボキシレートを使用
して、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、約０℃〜室温の温度で、アルコールをエス
テルに変換することを必要とする。光延アルコール活性化及び求核剤との置換中に、アル
コール立体中心は、立体化学の変換を受ける。光延反応を使用するこの方法によって、ス
キーム２、ステップ１におけるリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素溶液還元から生
成された富化ジアステレオマーは、スキーム２、ステップ２において（Ｓ）−ＣＢＳまた
は（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）またはイリジウム（ＩＩＩ）複合体触媒により
生成されたものと同じ主要ジアステレオマーに対して富化されたアルコール立体配置を有
する生成物に変換され得る。
【００４３】
スキーム２、ステップ５、サブステップ１において、Ｒ３＝ＮＨ２である式Ｉの生成物
の場合、次にエステルをアルコールに鹸化し、ワンポット反応において、スキーム１、ス
テップ８について論じられるものと同じ方法で、ピロロピリミジンの４−クロロをアミン
で置換することができる。スキーム２、ステップ５、サブステップ２において、保護ケタ
ールを、スキーム１、ステップ８、サブステップ２で論じられるような酸性条件下で脱保
護して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４４】
スキーム２、ステップ４において、スキーム２、ステップ２の生成物は、Ｒ３＝ＮＨ２
、ＣＨ３、またはＨである場合、スキーム１、ステップ８、サブステップ１で論じされる
ように達成され得るか、または代替として、水性水酸化アンモニウム（水中約２８〜３０
重量％）及びジオキサンを使用し、連続フローケミストリーを使用して、約２００℃及び
流量１０ｍＬ／分（滞留時間３０分）もしくは代替として、約２００℃及び流量０．２５
１ｍＬ／分（滞留時間３０分）で加熱しながら、塩化物を置換することができる。スキー
ム２、ステップ４、サブステップ２において、保護ケタールを、スキーム１、ステップ８
、サブステップ２で論じされるように脱保護することができる、または代替として、保護
ケタールを、連続フローケミストリーを使用して、約５５℃及び流量１．５ｍＬ／分（滞
留時間２０分）で加熱しながら、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物中の水性ＨＣｌ
（水中約６Ｎ）で、または約８２℃及び流量０．２８８ｍＬ／分（滞留時間１０分）でＥ
ｔＯＨ中の水性ＨＣｌ（水中約４Ｎ）で脱保護し、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４５】
当業者は、一般に、例示される化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを使用して、生成され
た単一ジアステレオマーの同一性、ならびにジアステレオマー富化の程度または純度を決
定することができる。
【００４６】
任意のステップにおいて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの適切な遊離
塩基の、好適な溶媒中、標準条件下での適切な薬学的に許容される酸との反応によって形
成され得る。このような塩の形成は、当該技術分野において周知であり、認識されている
。
【００４７】
本発明の化合物は、下記の実施例に例示されるように調製される。以下の調製及び実施
例は、本発明を更に例証し、本発明の化合物の典型的な合成を表している。試薬及び出発
物質は、容易に入手可能であり、当業者によって容易に合成され得る。調製及び実施例は
、例証として記載され、限定ではないこと、及び様々な修正が当業者によって行われても
よいことを理解すべきである。
【００４８】
本発明の化合物のジアステレオマー配置は、Ｘ線分析、１Ｈ  ｎｍｒ、及びキラル−Ｈ
ＰＬＣ保持時間との相関などの標準技法によって決定されてもよい。
【００４９】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィ
ーシステム上で行われる。エレクトロスプレー質量分析測定（正及び／または負のモード
で取得される）は、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣに接続された質量選択検出器四極子質量分析
計上で行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標
）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．０μｍ、勾配：３分
で５〜１００％  Ｂ、次に０．７５分間１００％  Ｂ、カラム温度：５０℃＋／−１０℃
、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％  ＨＣＯＯＨを含む脱イオン水、溶媒Ｂ：０
．１％ギ酸を含むＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。代替ＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：
ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラム  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ、勾配：
０．２５分間溶媒Ａの５％、３分で溶媒Ｂの５％〜１００％の勾配、及び０．５分間溶媒
Ｂの１００％または３分で溶媒Ｂの１０％〜１００％、及び０．７５分間溶媒Ｂの１００
％、カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ
４ＨＣＯ３  ｐＨ約９〜１０、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【００５０】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計
上で行われ、ｐｐｍ（化学シフトδ）で報告されるＣＤＣｌ３または（ＣＤ３）２ＳＯ溶
液として、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ
］を参照標準として使用して得られる。ピーク多様性が報告されるとき、次の省略形、ｓ
（一重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ−ｓまたはｂｓ（ブロー
ド一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、及びｔｄ（二重線の三
重線）を使用することができる。結合定数（Ｊ）は、報告されるとき、ヘルツ（Ｈｚ）で
報告される。
【００５１】
調製物１
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジベンゾイルオキシ−５−（４−クロロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２イル］メチル安息香酸塩
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ−（２，３−ｄ）ピリミジン（５５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ
）をＡＣＮ（１．８Ｌ）中に懸濁し、室温で撹拌する。エタンイミド酸、Ｎ−（トリメチ
ルシリル）−、トリメチルシリルエステル（１１０．８ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を滴下添
加し、混合物を室温で２０分間、Ｎ２下で撹拌する。トリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（１．０Ｌ、０．５４ｍｏｌ）を滴下添加し、続いて［（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３，４−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−
イル］メチル安息香酸塩（２７２．４ｇ、０．５４ｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を８
５℃（内部）で４時間加熱する。混合物を４０℃（内部）に冷却し、追加の［（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３，４−ジベンゾイルオキシ−テトラヒドロフラン
−２−イル］メチル安息香酸塩（４５．４０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ混合物に
添加する。反応混合物を８５℃（内部）で２時間加熱する。混合物を、室温で更に１８時
間、Ｎ２下で撹拌する。水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を反応物に添加
する。結果として生じる有機層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽
出する。有機抽出物を複合し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）及び飽和水性塩化ナ
トリウム（５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶
媒を減圧下で除去する。１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物（９８．０ｇ、収率４１％）を無
色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５９８．０／６００．０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
調製物２
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジベンゾイルオキシ−５−（４−クロロピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２イル］メチル安息香酸
塩（８０．５ｇ、１３４．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０５ｍＬ）中に懸濁し、Ｍｅ
ＯＨ（５３．８ｍＬ、２６．９２ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシドの溶液で
、室温で３時間処理する。０℃に冷却し、混合物をＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２樹
脂（最大ｐＨ＜５）で処理する。ろ過し、真空で濃縮して残渣を得る。ＭＴＢＥ（１００
ｍＬ）から摩砕する。混合物をデカントし、結果として生じる残渣を乾燥させて白色の固
体を得る。固体をアセトン（１１００ｍＬ）中に懸濁し、２，２−ジメトキシプロパン（
４１．５ｍＬ、３３６．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５．６ｇ
、１３４．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。減圧
下で溶媒の約３分の１まで除去し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加す
る。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合
し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ、ｐＨ約９）及び飽和水性塩化ナトリウム（１０
０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、溶媒を減圧下で
除去して粗混合物を得る。ＤＣＭ中の３０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーを介して精製して、表題の化合物（２６．５ｇ、収率６０％）を無色の油とし
て得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３２６．０／３２８．０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【００５３】
調製物３
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］
［１，３］ジオキソール−６−カルボン酸
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（６０．０ｇ、１８４．２ｍｍｏｌ
）を、ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中に溶解する。水（１８０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に
冷却する。ヨードベンゼン二酢酸塩（１６０ｇ、４９６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で
添加し、続いてＴＥＭＰＯ（１４ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。混合物を
室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に
溶解する。水（１００ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性
物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、チオ硫酸塩（２×
１００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）の１０％水性溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して薄黄色の固体を得る。粗材料をヘ
キサン（４００ｍＬ）と混合し、混合物を室温で１時間撹拌する。結果として生じる固体
をろ過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（６６．７ｇ、８
９％純度、１００％粗製）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３
７Ｃｌ）３４０．００／３４２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
調製物４
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒド
ロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキシアミド
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（４５．０ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ
）を、ＡＣＮ（１７５ｍＬ）中に溶解する。水（１３３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に
冷却する。ヨードベンゼン二酢酸塩（１２２．３ｇ、３７９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０
℃で添加し、続いてＴＥＭＰＯ（１０．５ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。
混合物を室温で１時間撹拌する。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を０℃
で添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）
で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１００ｍＬ）、重亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ
）の２０％  ｗ／ｖ水性溶液、及び水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して茶色の固体（５３．０ｇ）を得る。こ
の固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に室温で溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１８．８ｇ、１９３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。混合物を室温で５
分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１７６．３ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）中の２，４，６−トリプロ
ピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシ
ドの１．６７Ｍ溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で３日間、Ｎ２下で撹拌する。反
応混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加する。
結果として生じる有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。
有機抽出物を複合し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮して粗混合物を得る。０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出す
るシリカプラグでのろ過によって精製して、表題の化合物を白色の不溶性固体（３１．０
ｇ、２ステップにわたって６０％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃ
ｌ）３８３．０／３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
調製物５
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−モルホリノ−メタノン
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−カルボン酸（６３．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
３２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃で撹拌する。１，１′−カルボニルジイミダゾール（３７
．７ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で４５分間撹拌する。モルホ
リン（２１．７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、室温で３日間撹拌する。反
応混合物をＤＣＭ及び水（１５０ｍＬ）で希釈する。結果として生じる有機層を分離し、
水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１００ｍＬ）
及び飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物（３４ｇ、収
率５０％）を茶色の発泡体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４０
９．００／４１１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
調製物６
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−フェニル−メタノン
ジエチルエーテル（１．７９ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）中のフェニルマグネシウムブロ
ミドの３．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４
−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ
，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］
−モルホリノ−メタノン（１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２分間にわ
たって滴下添加する。０℃で３０分間撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（７．３ｍＬ）を添加する
。３分後、水性層をＤＣＭで抽出する。層を分離し、有機層を減圧下で蒸発させる。ヘキ
サン中のＭＴＢＥ／ＤＣＭの１０％混合物の３５〜７５％の勾配で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーを介して２５分間にわたって精製して、表題の化合物（８９３ｍｇ、収
率９１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４００．０／４０２．０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
調製物７
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノン
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒ
ドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキシアミド（３０．０ｇ、
７８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、−１０℃に冷却する。ジエチル
エーテル（１５７ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミド
の１．０Ｍ溶液を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。０℃に冷却し、飽和水性
塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加することによって反
応混合物を急冷する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０
０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（２５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。ろ過し、有機ろ過液を減圧下で除去して粗混合物を得る。０〜１５％
ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して
、表題の化合物を白色の固体（３０．１ｇ、収率８４％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／
ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３４．０／４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
代替調製物７
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒ
ドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキシアミド（２５７．０ｇ
、６１７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５７０ｍＬ）中に溶解し、−１５℃に冷却する。２
−メチルテトラフドロフラン（１０５０ｍＬ、１０５０ｍｍｏｌ）中の４−クロロフェニ
ルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液を滴下添加し、混合物を−１５℃で１時間撹拌す
る。飽和水性塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を添加することに
よって、反応混合物を急冷する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ
（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させて白色の固体を得る。ＥｔＯＨ（５３００ｍＬ）から
の再結晶化によって精製して、表題の化合物を白色の固体（２３８．３ｇ、収率８７％）
として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３４．０／４３６．０［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【００５９】
調製物８
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ノン
１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、追
加のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＨＦ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシ
ウムクロリドの２．０Ｍ溶液に室温で滴下添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。
この混合物に、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−ク
ロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメ
チル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−
６−カルボキシアミド（３．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下添加し、室温
で２時間撹拌する。０℃に冷却し、反応物をクエン酸の１０％溶液（１００ｍＬ）で急冷
する。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌する。２つの相を分離し
、水性層をＭＴＢＥで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化アンモニウム、水、
及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、溶媒を減圧下で除去して残渣を得る。０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物（３．６０ｇ
、収率８７％）を黄色の発泡体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）
４６８．００／４７０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
調製物９
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル）メタノン
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）
中に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチ
ウム複合体（１．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ溶液を、１０分間にわたって滴
下添加し、０℃で１時間撹拌する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａ
Ｓ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチ
ル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６
−イル］−モルホリノ−メタノン（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加する
。０℃で１時間撹拌した後、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加することによって混合物を
急冷する。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和水性塩化
ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下
で濃縮する。０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーを介して２０分間にわたって精製して、表題の化合物（０．３５ｇ、収率６６％
）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３４．２／４３６．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【００６１】
調製物１０
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メタ
ノン
４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ（６．３ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）
中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の１．３Ｍ溶液を添加し、
０℃で１時間撹拌する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４
−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ
，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］
−モルホリノ−メタノン（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加する。０℃で
５時間撹拌した後、１Ｎ水性ＨＣｌ（９．０９ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加すること
によって急冷する。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和
水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ
過液を減圧下で濃縮する。０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物（１．５７ｇ、収率５１％）を得
る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４５２．０／４５４．０／４５６［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【００６２】
調製物１１
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−エチルフェニル）メタノン
ＴＨＦ（５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）中の３−エチルフェニルマグネシウムブロミド
の０．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４
，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−モ
ルホリノ−メタノン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間にわたって
滴下添加する。０℃で３０分間撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）
を添加することによって急冷する。水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。０〜１００
％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣
を３０分間にわたって精製して、表題の化合物（０．９８ｇ、収率９４％）を得る。ＥＳ
／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
調製物１２
４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］ベンゾニトリル
４−ブロモベンゾニトリル（１．３６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中
に０℃で溶解する。ＴＨＦ（６．６ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシ
ウムクロリド−塩化リチウム複合体の１．３Ｍ溶液を添加し、０℃で２時間撹拌する。こ
の混合物を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロ
ロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチ
ル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６
−カルボキシアミド（２．１８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃でカニューレ挿入
する。室温に温め、２時間撹拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（９．０９ｍＬ）を０℃で添加する
ことによって急冷する。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。層を分離し、水性層
をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナト
リウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で
濃縮する。ヘキサン中の１５〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物（１．４９ｇ、収率６２％）を得る。
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４２５．０／４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
調製物１３
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４−ブロモ−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（２．２１ｇ、１．２９ｍＬ、１１．４ｍ
ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウム
クロリドの２．０Ｍ溶液に−１５℃で添加し、１５分間撹拌する。反応混合物を温め、０
℃で１時間撹拌する。この混合物を、ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ
，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メト
キシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］
［１，３］ジオキソール−６−カルボキシアミド（１．２５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶
液に０℃で添加する。１５分後、１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加することによって急冷
する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、二相性混合物を室温で１５分間激
しく撹拌する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出
物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。４％  ＥｔＯＡｃ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物（
１．１２ｇ、収率７４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３６，
４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
調製物１４
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン
１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（１．０４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ
（１．２ｍＬ、２．４ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合
体の２．０Ｍ溶液に−１５℃で添加する。１５分後、混合物を０℃に温め、１時間撹拌す
る。この混合物を、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−
トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−６−カルボキシアミド（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、
１０分間撹拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加
する。室温で１５分間激しく撹拌する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ
）で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。１
０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介
して精製して、表題の化合物（１．４９ｇ、収率６２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（
３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４６８／４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
調製物１５
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（ｐ−トリル）メタノン
ＴＨＦ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中のｐ−トリルマグネシウムブロミドの１．０
Ｍ溶液を、ＴＨＦ（６．１ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−ク
ロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，
６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−モルホリ
ノ−メタノン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１５℃で滴下添加する。
１時間後、飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ
）で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。
１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを
介して残渣を精製して、表題の化合物（４０５．３ｍｇ、収率８０％）を得る。ＥＳ／Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
調製物１６
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノン
ＴＨＦ（９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミ
ドの１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−
（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，
４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−
モルホリノ−メタノン（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。０℃で
１５分間、次に室温で１．５時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム（１２ｍＬ）を添加する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、室温で１５分間激しく撹
拌する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複
合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。２〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣ
Ｍの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物（１
．７６ｇ、収率８３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１８／４
２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
調製物１７
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（２−フルオロフェニル）メタノン
１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２．３９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５
ｍＬ）中に０℃で溶解する。ＴＨＦ（９．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）中のイソプロピル
マグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の１．３Ｍ溶液を添加し、０℃で１．５時間
撹拌する。この混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−
４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３
ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル
］−モルホリノ−メタノン（２．９３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃でカニュー
レ挿入し、４５分間撹拌する。混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌する。反応物を
０℃に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌ（１１．５ｍＬ）を添加することによって急冷する。反応
混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有
機抽出物を複合し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。１０〜７０％
ＭＴＢＥ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して粗材料を
精製して、表題の化合物（２．１４ｇ、収率７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５
Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１８．０／４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
調製物１８
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ノン
２−ブロモベンゾトリフルオリド（２．９７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍ
Ｌ）中に０℃で溶解する。ＴＨＦ（８．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマ
グネシウムクロリド−塩化リチウム複合体の１．３Ｍ溶液を添加し、０℃で１．５時間撹
拌する。混合物を室温に温め、３０分間撹拌する。混合物を再度０℃に冷却し、この混合
物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−
テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−モルホリノ−メ
タノン（３．０５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃でカニューレ挿入し、２．５時
間撹拌する。混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、１
Ｎ水性ＨＣｌ（１４．９ｍＬ）を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。層を
分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽
和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ
過液を減圧下で濃縮する。２５〜５０％  ＭＴＢＥ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物（１．４８ｇ、収率４２％）を得
る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４６８．０／４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
調製物１９
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−３−（シクロプロポキシ）フェ
ニル］メタノン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のマグネシウム削り屑（４．９７ｇ、２０４ｍｍｏｌ）及びヨ
ード（９２０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。ＴＨＦ（
４００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（シクロプロポキシ）ベンゼン（４６．
０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、混合物を３０分間還流させる。４
０℃に冷却し、この混合物を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ
）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３
］ジオキソール−６−カルボキシアミド（３５．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０
分間にわたってゆっくり滴下添加する。結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌す
る。０℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２００ｍＬ
）を添加することによって反応混合物を急冷する。結果として生じる有機層を分離し、水
性層をＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１５０ｍＬ）
、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ
過し、ろ過液を減圧下で濃縮して粗混合物を得る。ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）及びヘプタン（
４００ｍＬ）からの摩砕によって精製して、表題の化合物（４８．８ｇ、収率８９．９％
）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４９０．０／４９２．０［Ｍ＋Ｈ
］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．８９（ｍ，４Ｈ），
１．４４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），５．
４６−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．
３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４
−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ
）。
【００７１】
調製物２０
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（４−クロロフェニル）エ
タノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノン（１５．９
ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。２−メチ
ルテトラヒドロフラン（２１．５３ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブ
ロミドの３．４Ｍ溶液を滴下添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和
水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で急冷し、次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加する
。結果として生じる有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する
。有機抽出物を複合し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ
過し、ろ過液を減圧下で濃縮して白色の不溶性固体を得る。１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合
物（１１．５ｇ、収率７０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４５
０．００／４５２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
調製物２１
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノ
ールのジアステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（０
．５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。ジ
エチルエーテル（０．５３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドの
３．０Ｍ溶液をゆっくり添加し、０℃で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（２０ｍ
Ｌ）を添加することによって急冷する。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離する
。水性層を追加のＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水
性重炭酸塩、続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。２５〜３０％  ＭＴＢＥ／ヘキサンの勾
配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物（３４２ｍ
ｇ、収率６６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４８４／４８６［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
調製物２２
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（２−フルオロフェニル）エタノール
のジアステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（２−フルオロフェニル）メタノン（０．６
８５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却する
。ジエチルエーテル（１．０９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミ
ドの３Ｍ溶液を添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を、１Ｎ水性ＨＣｌ（３．４４ｍ
Ｌ）を添加することによって急冷する。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。層を
分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及
び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し
、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０〜７５％  ＭＴＢＥの勾配で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーを介して材料を精製して、表題の化合物をジアステレオマー
（０．４８２ｇ、収率６８％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）
４３４．０／４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
調製物２３
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（２−トリフルオロメチル）フェニル
］エタノールのジアステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メ
タノン（０．４３４ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、混合物
を０℃に冷却する。ジエチルエーテル（０．６２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）中のメチルマ
グネシウムブロミドの３．０Ｍ溶液を添加し、０℃で３０分間撹拌する。反応物を、１Ｎ
水性ＨＣｌ（１．９５ｍＬ）を添加することによって急冷する。反応混合物をＥｔＯＡｃ
及び水で希釈する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を複合し、
飽和水性ＮａＨＣＯ３及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０〜５０％  ＭＴ
ＢＥの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を
精製して、表題の化合物をジアステレオマー（０．２０２ｇ、収率４５％）として得る。
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４８４．０／４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
調製物２４
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メ
タノン（０．４２５ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、混合物
を０℃に冷却する。ジエチルエーテル（０．４５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）中のメチルマ
グネシウムブロミドの３．０Ｍ溶液を添加し、０℃で１時間撹拌する。反応物を、１Ｎ水
性ＨＣｌ（１．４５ｍＬ）を添加することによって急冷する。混合物をＥｔＯＡｃ及び水
で希釈する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水
性ＮａＨＣＯ３及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０〜２５％  ＭＴＢＥの
勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製し
て、表題の化合物をジアステレオマーの混合物（０．３４８ｇ、収率７９％）として得る
。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４８４．０／４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
調製物２５
（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中のリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素の１
．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４
−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，
６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４
−クロロフェニル）メタノン（６．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）に−７８℃でゆっくり添加する
。混合物を−７８℃で４時間、Ｎ２下で撹拌し、次に飽和水性塩化アンモニウム溶液（５
０ｍＬ）で急冷する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離する。水性相を
ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１００ｍＬ）で洗浄
し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を
得る。ヘキサン中の１０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（４．５５ｇ、収率７
０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３６．０／４３８．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【００７７】
調製物２６
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノン（４．７７
ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（３５７ｍｇ、０．
５４９ｍｍｏｌ）を、５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（４５ｍＬ）中に懸濁する
。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を水（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）
で希釈する。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複
合し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のアセトン／ヘキサンの２０％混合物の３０〜６０
％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精
製して、表題の化合物（３．５０ｇ、収率７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃ
ｌ／３７Ｃｌ）４３６．０／４３８．０／４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
代替調製物２６
１．３３／１の水／ＤＣＭ（３９７２ｍＬ）中の［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（８．４１ｇ
、１０．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＰＥＮ（７．８９９、２０．９１ｍ
ｍｏｌ）の混合物を５０℃で４５分間撹拌する。室温に冷却し、ギ酸アンモニウム（５０
９．７ｇ、７８４０ｍｍｏｌ）を添加する。二相混合物を室温で５分間撹拌し、［（３ａ
Ｒ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，
３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノン（２２７．０ｇ、５２
２．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。結果として生じる有機層
を分離し、水性層をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、減圧下で
濃縮してオレンジ色の固体を得る。ＥｔＯＨ（３４００ｍＬ）からの再結晶化によって、
結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（１９９．５ｇ、収率８６％）を得る。
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３６．０／４３８．０／４４０．０［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【００７９】
調製物２７
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−３−（シクロプロポキ
シ）フェニル］メタノール
１／１の水／ＤＣＭ（８６０ｍＬ）中の［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（１．５８ｇ、１．９
５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＰＥＮ（１．４３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混
合物を、４０℃で４５分間撹拌する。室温に冷却し、ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１４
６２ｍｍｏｌ）を添加する。二相混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中
の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−３−（シクロプロポキシ）フ
ェニル］メタノン（４８．８ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間滴下添加する。混
合物を室温で１時間撹拌する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×
２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ＤＣＭ中の５〜
１０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣
を精製して、表題の化合物（３５．３ｇ、収率７０％）を得るＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５
Ｃｌ／３７Ｃｌ）４９２．０／４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．５９−０．７１（ｍ，４Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ），１．５１（
ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．
６８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．
３４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３５（ｍ，
１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
調製物２８
［（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メチル］４
−ニトロ安息香酸塩
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−ク
ロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，
６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−ク
ロロフェニル）メタノール（１０．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（５
．９４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９．３２ｇ、３５．５ｍ
ｍｏｌ）の混合物を０℃、Ｎ２下で撹拌する。ＤＩＡＤ（７．１９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ
）を混合物に滴下添加し、室温で６時間撹拌する。追加の４−ニトロ安息香酸（１．９８
、１１．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及
びＤＩＡＤ（２．４０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１８時間
、Ｎ２下で撹拌する。混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で急冷する。ＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（３
×７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して粗混合物を得る。ヘキサン中の
１０〜１５％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製
して、表題の化合物（１０．１ｇ、収率７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ
／３７Ｃｌ）５８５．００／５８７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
調製物２９
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ノールのジアステレオマー
ＴＨＦ（９３．５ｍＬ、９３．５ｍｍｏｌ）中のリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化
水素溶液の１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（５２５ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ
）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル
−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−
イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３５．０ｇ、７４．８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくり添加する。Ｎ２雰囲気下で、混合物を−７８℃で３０
分間撹拌し、次に０℃に温める。飽和水性塩化アンモニウムで急冷する。ＥｔＯＡｃを添
加し、有機相を分離する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を複合し、水
及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物（２２．
０ｇ、収率５５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４７０．００／
４７２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
調製物３０
［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−「４−（トリフルオロメチル）フェニル］メ
チル］４−ニトロ安息香酸塩のジアステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メ
タノールのジアステレオマー（２１．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（
１４．９ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２３．４５ｇ、８９．
４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１５ｍＬ）中に溶解し、０℃、Ｎ２下で撹拌する。ＤＩＡＤ（
１８．１ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、室温で３時間撹拌する。追加の
４−ニトロ安息香酸（７．５０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１
．８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（９．１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、混合物を室温で２時間、Ｎ２下で撹拌する。混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍ
Ｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。結果として生じる有機層を分離し
、水性層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１００ｍ
Ｌ）及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過液を減
圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物（１８．５ｇ、収率６
０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）６１９．００／６２１．００
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
調製物３１
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル）メタノールのジアステ
レオマー
ＴＨＦ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）中のリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化
水素溶液の１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａ
Ｓ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチ
ル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６
−イル］−（３−クロロフェニル）メタノン（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に
−７８℃でゆっくり添加する。混合物を−７８℃で１０分間、Ｎ２下で撹拌し、次に１Ｎ
水性ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を添加する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を水（
１０ｍＬ）、続いて飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中の
１０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣
を精製して、表題の化合物（０．２２ｇ、収率６１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３
５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３６．２／４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
調製物３２
［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル）メチル］４−ニトロ
安息香酸のジアステレオマー
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラ
ヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル
）メタノールのジアステレオマー（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安
息香酸（０．７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）を、０℃、Ｎ２下で撹拌する。ＤＩＡＤ（０．９５ｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）を混合物に滴下添加し、室温で１．５時間撹拌する。追加の４−ニトロ安息香酸（
１．９８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０５７
ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（０．０１２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室
温で１８時間、Ｎ２下で撹拌する。混合物を０℃に冷却する。水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる有機層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（２
×１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０〜
１５％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果とし
て生じる残渣を精製して、表題の化合物（０．１１ｇ、収率８２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ
ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５８５．０／５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
調製物３３
４−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−ヒドロキシ−メチル］ベンゾニトリルの
ジアステレオマー
４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］ベンゾニトリル（１．３３ｇ、３．
１４ｍｍｏｌ）及びトルエン中の（Ｓ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロ
ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）の１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を−１５℃に冷却する。
ＴＨＦ（２．０７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）中のボラン−ＴＨＦ複合体の１．０Ｍ溶液を
添加する。反応物を室温に温め、反応物を１７時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し
、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって急冷する。飽和水性塩化アンモニウム（４
０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水性層を追加のＥｔＯＡ
ｃで抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を
減圧下で濃縮する。ヘキサン中の２５〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（０．７
５ｇ、収率５８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４２７．０／４
２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
調製物３４
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノールのジ
アステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（４
９０．０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）及びトルエン中の（Ｓ）−１−ブチル−３，３−ジ
フェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．１０
ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２０．９ｍＬ）中に溶解し、混合
物を−１５℃に冷却する。ＴＨＦ（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中のボラン−ＴＨ
Ｆ複合体の１．０Ｍ溶液を添加する。反応物を室温に温め、反応物を１７時間撹拌する。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することによって急冷する。飽和水性塩化アンモニウム（４０
ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水性層を追加のＥｔＯＡｃ
（２×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化
ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を
減圧下で濃縮する。ヘキサン中の５〜２５％  ＭＴＢＥの勾配で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（２４６．８
ｍｇ、収率５０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４７０／４７２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
調製物３５
（Ｒ）−（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−フェニル−メタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−フェニル−メタノン（０．８６６ｇ、２．１
７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（７０．４ｍｇ、１０．８ｍｍ
ｏｌ）を、５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（１５ｍＬ）中に懸濁し、室温で４時
間撹拌する。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈する。水性層をＤＣＭで抽出する。有機
抽出物を減圧下で蒸発させる。ヘキサン中の１５〜３０％アセトンの勾配で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を２０分間にわたって精製し
て、表題の化合物（０．４２０ｇ、収率４８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ
／３７Ｃｌ）４０２．０／４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
調製物３６
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メタ
ノールのジアステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メ
タノン（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（３
０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（１０ｍＬ）中
に懸濁し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層をＤＣ
Ｍで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃
縮する。ヘキサン中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（０．４５ｇ、収率９
５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４５４．０／４５６．０／４
５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
調製物３７
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−エチルフェニル）メタノールのジアステ
レオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−エチルフェニル）メタノン（０．９７
５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（７４ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）を、５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（２２ｍＬ）中に懸濁し、室
温で４時間撹拌する。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈する。水性層をＤＣＭで抽出
する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。
ヘキサン中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを
介して、結果として生じる残渣を３０分間にわたって精製して、表題の化合物（０．３７
ｇ、収率３８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３０．２／４３
２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
調製物３８
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールの
ジアステレオマー
（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（９３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、［（３
ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１
，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（１．１２
ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（１０ｍＬ）の混合
物に室温で添加する。反応容器をＮ２で洗い流し、混合物を室温で１．５時間撹拌する。
結果として生じる混合物を水（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、５分間混合
する。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ＤＣＭ中の５〜１０％  ＥｔＯＡ
ｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精
製して、表題の化合物をジアステレオマー（０．８ｇ、収率６９％）として得る。ＥＳ／
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
調製物３９
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（ｐ−トリル）メタノールのジアステレオマー
５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（４．０ｍＬ）を、１，４ジオキサン（４．０
ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（３１．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ
）及び［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（ｐ−トリル）メタノン（４０５．０ｍ
ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加する。室温で４時間撹拌する。水（１５
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水
性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０〜３０％  ＭＴＢＥの勾配
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、
表題の化合物（１４４ｍｇ、収率３８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７
Ｃｌ）４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
調製物４０
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノールのジアス
テレオマー
（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）（２４２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、［（
３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［
１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノン（１．４１ｇ、
３．２４ｍｍｏｌ）、５：２のギ酸−トリエチルアミン複合体（２５ｍＬ）、及び１，４
ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物
を水（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、５分間混合する。層を分離し、水性
層を追加のＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ＤＣＭ中の４〜１０％の勾配で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化
合物（１．０１ｇ、収率７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
調製物４１
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−フェニル−メタノール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ
）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル
−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−
イル］−フェニル−メタノール（０．３９９ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及び７Ｎ  ＮＨ３
の混合物を、密閉した反応容器内で撹拌する。混合物を１００℃で８時間、マイクロ波処
理する。容器を室温に冷却し、溶媒をＮ２のストリーム下で蒸発させる。ヘキサン中の１
０％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ混合物の５０〜１００％の勾配で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーを介して、結果として生じる残渣を２５分間にわたって精製して、表題の化合
物（０．２９５ｇ、収率７８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【００９４】
調製物４２
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メチル］４
−ニトロ安息香酸塩（１０．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（水中２８
％、５０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を、密閉した容器に添加し、１１
０℃で１８時間加熱する。反応物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬ）を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過
液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）のイソクラティック
混合物で溶出するシリカプラグでのろ過によって残渣を精製して、表題の化合物（６．７
８ｇ、収率７５％）を茶色の不溶性固体として得て、これを更なる精製なしに使用する。
【００９５】
代替調製物４２
３００ｍＬシームレスステンレス鋼管状反応器（外径＝１／８インチ）をＧＣオーブン
内に置く。３：１０の比率の水酸化アンモニウム（水中２８％）／ジオキサンにより１０
ｍＬ／分で４０分間にわたって洗い流す。Ｎ２の背圧（８００ｐｓｉｇ）を反応システム
の出口に加え、ＧＣオーブンの温度を２００℃に設定する。３：１０の比率の水酸化アン
モニウム（水中２８％）／ジオキサン（１３００ｍＬ）中の（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，
６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，
２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール（２００．０ｇ、４５８．４１
ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧１Ｌ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（商標）シリンジポンプを
使用し、１０ｍＬ／分（滞留時間３０分）で反応器を通して圧送する。このフィード溶液
の消費後、３：１０の水酸化アンモニウム（水中２８％）：ジオキサン（６００ｍＬ）を
１０ｍＬ／分で圧送して反応器を洗い流す。収集した溶液の溶媒を真空下で３分の１の体
積まで除去し、水（３００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。
有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣を、摩砕によってヘキサン
（２００ｍＬ）から精製して、表題の化合物（１８９．０ｇ、純度９５％）を得る。ＥＳ
／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１６．０／４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
調製物４３
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（４−クロロフェニル）エ
タノール
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（４−クロロフェニル）
エタノール（１１．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（水中２８％、６
０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中に密閉した容器内で溶解し、１１０℃で
１８時間加熱する。室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）を添加する。結果として生じる有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ
（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、ろ過液を減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１０．７ｇ、収率９６％）を茶色の
不溶性固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３１．００／４３
３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
調製物４４
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタ
ノールのジアステレオマー
［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
メチル］４−ニトロ安息香酸塩のジアステレオマー（２１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、水
酸化アンモニウム（水中２８重量％、１００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ
）中に密閉した管内で溶解し、混合物を１１０℃で１８時間加熱する。管を室温に冷却し
、沈殿した固体をろ過によって収集して、ろ過ケークを水で洗浄する。ろ過ケークをＥｔ
ＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解する。結果として生じる有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣を得る。ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ（１：１）のイソクラティック混合物で溶出するシリカゲルプラグでのろ過によって
残渣を精製して、表題の化合物（１３．５ｇ、収率８０％）をジアステレオマーとして無
色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．２／４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
調製物４５
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル）メタノールのジアステ
レオマー
［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル）メチル］４−ニト
ロ安息香酸塩のジアステレオマー（０．１０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキ
サン（４ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム（水中３０重量％、６ｍＬ）を、密閉した反応
容器内で撹拌する。反応物を８５℃に加熱する。８５℃で２４時間後、室温に冷却し、追
加の水酸化アンモニウム（水中３０重量％、６ｍＬ）を添加し、９５℃で更に２４時間撹
拌する。室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加する。ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物
を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン
中の５０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介し
て、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（０．０５３ｇ、収率７１％）を得
る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１７．２／４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
調製物４６
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メタ
ノールのジアステレオマー
［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）
メタノールのジアステレオマー（０．１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ
ン（２ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム（水中３０重量％、４ｍＬ）の混合物を、密閉し
た反応容器内で撹拌する。混合物を８０℃に加熱する。１２時間後、管を室温に冷却し、
追加の水酸化アンモニウム（水中３０重量％、４ｍＬ）を添加する。密閉した容器を８０
℃で更に３時間加熱し続ける。反応物を室温に冷却し、水で希釈して、ＤＣＭ（３×２５
ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液
を減圧下で蒸発させる。ＤＣＭ中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を３０分間にわたって精製して、表
題の化合物（０．０７０ｇ、収率６１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７
Ｃｌ）４３５．２／４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
調製物４７
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−エチルフェニル）メタノールのジアステ
レオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−エチルフェニル）メタノールのジアス
テレオマー（０．３７０ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、及
び水酸化アンモニウム（水中３０重量％、６ｍＬ）の混合物を、密閉した反応容器内で撹
拌する。混合物を８０℃に１２時間加熱する。容器を室温に冷却し、混合物を水で希釈し
て、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で蒸発させる。ＤＣＭ中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃ
の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を３０
分間にわたって精製して、表題の化合物（０．２４０ｇ、収率６８％）を得る。ＥＳ／Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
調製物４８
４−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−ヒドロキシ−メチル］ベンゾニトリルの
ジアステレオマー
４−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−ヒドロキシ−メチル］ベンゾニトリル
のジアステレオマー（０．７６５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍ
Ｌ）及び水酸化アンモニウム（水中２８重量％、４ｍＬ）中に密閉した反応容器内で溶解
する。反応物を８５℃に加熱し、１８時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃
縮する。ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３の９：１混合物の６
０〜７５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる
残渣を精製して、表題の化合物（０．６４ｇ、収率８８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ
４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
調製物４９
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールの
ジアステレオマー
反応容器内で、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メタノール（７９５．９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ
）中に溶解し、水酸化アンモニウム（水中２８重量％、６ｍＬ）を添加する。容器を密閉
し、混合物を８５℃に加熱して、１８時間撹拌する。容器を室温に冷却し、減圧下で濃縮
する。結果として生じる固体を、ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨの溶液中に溶解し、この溶液
を、ガラスウールのプラグでろ過する。ろ過液を濃縮して表題の化合物（６９４．５ｍｇ
、収率７９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
調製物５０
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノールのジ
アステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノールの
ジアステレオマー（２４５．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（水
中２８重量％、２．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中に、密閉した容器
内で溶解する。容器を８５℃に加熱し、１８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧
下で濃縮する。ヘキサン中の１０％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥの混合物の１０〜５０％の勾配
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、
表題の化合物（１８４．６４ｍｇ、収率７８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ
／３７Ｃｌ）４５１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
調製物５１
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（ｐ−トリル）メタノールのジアステレオマー
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（ｐ−トリル）メタノールのジアステレオマ
ー（１４４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（水中２８重量％、４．
０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中に、密閉した反応容器内で溶解する。
反応物を８５℃に加熱し、１８時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する
。ヘキサン中の１０％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥの混合物の２５〜７５％の勾配で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物
（１１９．４ｍｇ、収率８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
調製物５２
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノールのジアス
テレオマー
２つの密閉した容器の各々に、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ
−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−フルオ
ロフェニル）メタノール（５０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（水中
２８重量％、１５ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を充填する。混合物を８
５℃に加熱し、１８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム（水中２
８重量％、８ｍＬ）を添加する。両方の混合物を７５℃に加熱し、６０時間撹拌する。両
方の容器の内容物を複合し、減圧下で濃縮乾燥させる。結果として生じる残渣を、ＤＣＭ
中の２％  ＭｅＯＨの溶液中に溶解し、ガラスウールのプラグでろ過する。ろ過液を濃縮
して残渣を得る。ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーを介して残渣を精製して、表題の化合物（９０９．６ｍｇ、収率９３％）を得る。Ｅ
Ｓ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
調製物５３
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノ
ールのジアステレオマー
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタ
ノールのジアステレオマー（１５０．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウ
ム（水中２８重量％、３．０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）を、密閉し
た反応容器内で溶解する。反応物を８５℃に加熱し、１８時間撹拌する。反応物を室温に
冷却し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥの混合物の１０〜
５０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣
を精製して、表題の化合物（１１０．９ｍｇ、収率７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ
（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４６５／４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
調製物５４
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（２−フルオロフェニル）エタノール
のジアステレオマー
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（２−フルオロフェニル）エタノー
ルのジアステレオマー（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ
）及び水酸化アンモニウム（水中２８重量％、４ｍＬ）中に、密閉した反応容器内で溶解
する。容器を８５℃に加熱し、２２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮
する。ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３の９：１混合物の２５
〜７５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残
渣を精製して、表題の化合物（０．３５ｇ、収率７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  
４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
調製物５５
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エタノールのジアステレオマー
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］エタノールのジアステレオマー（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジ
オキサン（３ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（水中２８重量％、１ｍＬ）中に、密閉した
反応容器内で溶解する。容器を８５℃に加熱し、２２時間撹拌する。混合物を室温に冷却
し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３の９
：１混合物の５０〜７５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結
果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（０．１４ｇ、収率８４％）を得る。ＥＳ
／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
調製物５６
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エタノールのジアステレオマー
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］エタノール（０．３３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）
及び水酸化アンモニウム（水中２８重量％、３ｍＬ）中に、密閉した反応容器内で溶解す
る。容器を８５℃に加熱し、内容物を２２時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下
で濃縮する。ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３の９：１混合物
の２５〜７５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生
じる残渣を精製して、表題の化合物（０．１５２ｇ、収率４８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  
ｍ／ｚ  ４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
調製物５７
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−３−（シクロプロポキ
シ）フェニル］メタノール
５９ｍＬシームレスステンレス鋼管状反応器（外径＝１／８インチ）をＧＣオーブン内
に置く。１：６の比率の水酸化アンモニウム（水中２８％）／ジオキサンにより２．０ｍ
Ｌ／分で４０分間にわたって洗い流す。Ｎ２の背圧（１４００〜１５００ｐｓｉｇ）を反
応システムの出口に加え、ＧＣオーブンの温度を２００℃に設定する。水酸化アンモニウ
ム（水中２８％）／ジオキサン（３５０ｍＬ）の１：６混合物中の（Ｒ）−［（３ａＲ，
４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）
−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］
ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−３−（シクロプロポキシ）フェニル］メタノ
ールのジアステレオマー（３５．３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧１Ｌ  Ｔｅｌ
ｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（商標）シリンジポンプを使用し、反応器を通して０．２５ｍＬ／
分（滞留時間３０分）で圧送する。このフィード溶液の消費後、１：６の水酸化アンモニ
ウム（水中２８％）：ジオキサン（８９ｍＬ）を２．０ｍＬ／分で圧送して反応器を洗い
流す。水（１４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加する。結果として生じる
有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して表題の化合物（３
４ｇ、純度８８．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４７３．１
／４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．７３
−０．６３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，
６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ
）。
【０１１１】
調製物５８
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチ
ルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（４−クロロフェニル）エ
タノール
高圧反応容器に、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中のＡ
ｌ（ＣＨ３）３の２．０Ｍ溶液を、（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−
４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３
ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル
］−１−（４−クロロフェニル）エタノール（０．３０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５４ｇ、０．０１６ｍｍ
ｏｌ）、及び乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）の撹拌混合物に添加する。反応容器を密閉し、混合物
を７０℃に加熱する。７０℃で６時間後、容器を室温に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌ（１５ｍ
Ｌ）を慎重に添加する。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）
で抽出する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ンのイソクラティック混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果と
して生じる残渣を精製して、表題の化合物（０．２７０ｇ、収率８９％）を得る。ＥＳ／
ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３０．０／４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
調製物５９
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メタ
ノールのジアステレオマー
高圧反応容器に、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）中のＡｌ
（ＣＨ３）３の２．０Ｍ溶液を、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ
−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ
−２−フルオロ−フェニル）メタノール（０．２７１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３８ｇ、０．１１９ｍｍｏ
ｌ）、及び乾燥ＴＨＦ（２．２ｍＬ）の撹拌混合物に添加する。反応容器を密閉し、混合
物を８０℃に加熱する。８０℃で６時間後、容器を室温に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０
ｍＬ）を慎重に添加する。水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出
する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（０．２６６ｇ、収率８３％）
を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３４．２／４３６．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０１１３】
調製物６０
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール
のジアステレオマー
トルエン（０．５７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）中のＡｌ（ＣＨ３）３の２．０Ｍ溶液を、
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノ
ールのジアステレオマー（１７１．４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン
（４．４ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８
２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加する。混合物を８０℃で８時間加熱す
る。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で急冷する。ＥｔＯＡｃ
（４０ｍＬ）を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を
複合し、飽和水性重炭酸塩及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中のＭｅＯＨ／
ＭＴＢＥ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３の９：１混合物の２５〜４０％の勾配で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物（
１２５．９ｍｇ、収率７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４５
１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
調製物６１
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
高圧反応容器に、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中のＡ
ｌ（ＣＨ３）３の２．０Ｍ溶液を、（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４
，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（
４−クロロフェニル）メタノール（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、及び乾
燥ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加する。反応容器を密閉し、７０℃に加熱す
る。７０℃で６時間後、室温に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）で慎重に急冷する。
水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し
、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減
圧下で濃縮する。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンのイソクラティック混合物で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物
（０．５０ｇ、収率９５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１６
．０／４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−５−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロ
フラン−３，４−ジオール
【化１７】
2017125029.tif 000018
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３
，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール（
６．７８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＡ（９０ｍＬ）中に０℃で溶解する。水（９ｍ
Ｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ
（２５ｍＬ）中に取り込む。混合物を０℃に冷却し、水性水酸化アンモニウム（２８重量
％）をｐＨ約１０まで滴下添加する。溶媒を減圧下で除去して粗混合物を得る。ＥｔＯＡ
ｃ中０〜２％  ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て残渣を得る。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、溶媒を減圧下で除去する。結
果として生じる軽い不溶性の固体を水（約５０ｍＬ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌
する。結果として生じる白色の固体をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。固体を乾燥さ
せて表題の化合物（３．２４ｇ、収率６６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／
３７Ｃｌ）３７７．０５／３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ
６−ＤＭＳＯ）δ４．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．３
，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｓ，１Ｈ
），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），７．３２
−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
代替調製物Ａ  実施例１、結晶形Ｉ
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
（１５．３８ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を、２−プロパノール（５０ｍＬ）中に０℃でスラ
リー化する。２−プロパノールＨＣｌ（２００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ
）中の４．９９Ｍの溶液を添加し、室温で１８時間撹拌する。２−プロパノールＨＣｌ（
２５ｍＬ）中の４．９９Ｍの追加溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。混合
物を４０℃で２時間加熱する。減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ
）を結果として生じる残渣に添加する。０℃に冷却し、水性ＮＨ４ＯＨ（収率２８％）を
滴下添加してｐＨを約１０に調整し、混合物を室温で２時間撹拌する。減圧下で濃縮して
薄黄色の固体を得る。水（５０ｍＬ）を黄色の固体に滴下添加し、続いてＮＨ４ＯＨ（２
８％、２ｍＬ）を添加してｐＨを９に調整し、混合物を室温で３時間撹拌する。結果とし
て生じる沈殿物をろ過によって収集し、ろ過ケークを水（５０ｍＬ）で洗い流し、真空下
で２日間乾燥させて表題の化合物（１３．３７ｇ、収率９６％）を得る。
【０１１７】
代替調製物Ｂ、実施例１
フローケミストリー
２００ｍＬ  ＰＴＦＥ反応器（外径＝１／８インチ）をＧＣオーブン内に置く。ＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍＬ）で洗い流す。ＧＣオーブンの温度を５５℃に設定する。１Ｌ  Ｔｅｌ
ｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（商標）シリンジポンプを使用して、５：２：２のＥｔＯＨ：Ｍｅ
ＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１６７４ｍＬ）中の（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４
−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ
，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］
−（４−クロロフェニル）メタノール（１８６．０ｇ、０１．５７ｍｍｏｌ）を８．５ｍ
Ｌ／分で圧送し、Ｔ−ミキサー内で６Ｎ水性ＨＣｌのストリームと複合する。混合物を、
蠕動ポンプを用いて１．５ｍＬ／分で反応器を通して圧送する（合計２０分の滞留時間を
付与する）。このフィード溶液の消費後に、反応器をＥｔＯＡｃ：６Ｎ水性ＨＣｌ（４０
０ｍＬ）の５：１混合物で１０ｍＬ／分で洗い流す。収集された溶液を減圧下で濃縮し、
結果として生じる水性溶液を氷／水浴中で１０℃に冷却する。ＮＨ４ＯＨ（２８％、２ｍ
Ｌ）を滴下添加してｐＨを約１０に調整し、混合物を撹拌しながら１０℃で３５時間冷却
する。結果として生じる固体を収集し、水（１００ｍＬ）で洗い流し、真空下で２日間、
３５℃で乾燥させて無水の表題化合物（１３４．５ｇ、収率８９％）を得る。
【０１１８】
３５ｋＶ及び５０ｍＡで操作する、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）及びＶａｎｔ
ｅｃ検出器を備えるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折器上で結晶固
体のＸ線粉末回折パターンを得る。２θ内で４〜４０°の間、２θ内で０．００８７°の
ステップサイズ、及び０．５秒／ステップの走査速度、ならびに０．６ｍｍの逸脱、５．
２８ｍｍの固定散乱防止、及び９．５ｍｍの検出器スリットで試料を走査する。乾燥粉末
を石英試料ホルダー上に詰め、ガラススライドを使用して平滑表面を得る。任意の所与の
結晶形について、回折ピークの相対強度が結晶形態及び晶癖などの因子から生じる好まし
い配向に起因して変動し得ることは、結晶学の分野において周知である。好ましい配向の
効果が存在する場合、ピーク強度は改変されるが、多形の特徴的なピーク位置は変化しな
い。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３５−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕ
ｌａｒｙ  ３０  Ｃｈａｐｔｅｒ＜９４１＞Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｓｏ
ｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＰＤ）Ｏｆ
ｆｉｃｉａｌ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １，２０１２−Ｍａｙ  １，２０１３を参照されたい
。更に、任意の所与の結晶形について、有角ピーク位置がわずかに変動し得ることも周知
である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度の変動、試料の移動
、または内部標準の存在もしくは不在に起因して移行し得る。本例において、２θ内で±
０．２のピーク位置の変動性は、指示された結晶形の明白な特定を妨げることなく、これ
らの潜在的変動を考慮する。結晶形の確認は、識別ピーク（°２θの単位）、典型的に、
より顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われてもよい。結晶形回折パタ
ーンを調整し、周囲温度及び相対湿度で、８．８４及び２６．７６°２θでのＮＩＳＴ  
６７５標準ピークに基づいて収集する。
【０１１９】
結晶形１
代替調製物Ａ、実施例１、形態Ｉの調製試料を、ＣｕＫａ照射を使用するＸ線回折パタ
ーンによって、下の表１に記載されるように回折ピーク（２−θ値）を有するものとして
特徴付ける。具体的に、このパターンは、１７．１°、１３．６°、２０．５°、２４．
０°、及び１４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて
、２５．１°でピークを含み、０．２°の回折角度に対する公差を有する。
【表１】
2017125029.tif 000019
【０１２０】
実施例２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジ
オール
【化１８】
2017125029.tif 000020
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−フェニル−メタノール（０．２９３
ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ、及び
水（３滴）の溶液を室温で撹拌する。室温で４５分後、溶液を減圧下で濃縮する。ヘキサ
ン中の５０〜１００％アセトンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して
、結果として生じる残渣を２５分間にわたって精製して、表題の化合物（０．１９５ｇ、
収率７４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．０４−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６
７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７
．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］テト
ラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化１９】
2017125029.tif 000021
【０１２１】
（１Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ
［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（４−クロロフェニル）エタ
ノール（１０．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１００ｍＬ）中に溶解
し、０℃で撹拌する。２−プロパノール（２００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）及び水（２ｍ
Ｌ）中のＨＣｌの４．９９Ｍ溶液を滴下添加し、混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去して残渣を得る。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に
冷却して、水性水酸化アンモニウム（収率２８重量％）をｐＨ約１０まで滴下添加する。
減圧下で濃縮して、白色の不溶性固体を得る。固体を水（約４０ｍＬ）に添加し、混合物
を室温で４時間撹拌する。ろ過し、結果として生じる白色の固体を収集し、水（５０ｍＬ
）で洗浄し、空気乾燥させて表題の化合物（９．０ｇ、収率９６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ
ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３９１．１０／３９３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．４０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６７（
ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｓ，１Ｈ）
，７．１９（ｂｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）
。
実施例４
【化２０】
2017125029.tif 000022
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（Ｒ）−［４−クロロ−３−（シクロプロポキシ）フェニル］−ヒドロキシ
−メチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【０１２２】
１５ｍＬテフロン（登録商標）コーティングＳＳ反応器（外径＝１／８インチ）をＶａ
ｐｏｕｒｔｅｃ  Ｅシリーズ装置内に置く。背圧調圧（４〜５バール）を反応システムの
出口に加え、温度を設定し、温度を８２℃に設定する。ＥｔＯＨ（３１７ｍＬ）中の（Ｒ
）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−３−（シクロプロポキシ）
フェニル］メタノールのジアステレオマー（３２．１ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、
１．１ｍＬ／分で圧送し、この溶液をＴミキサー内で４Ｎ水性ＨＣｌ溶液のストリームと
複合し、この混合物を０．２８８ｍＬ／分で反応器（１０分の合計滞留時間を付与する）
を通して８２℃で圧送する。このフィード溶液の消費後に、反応器を混合ＥｔＯＨ／４Ｎ
水性ＨＣｌ（４００ｍＬ）により０．２９ｍＬ／分で洗い流す。粗反応混合物を活性炭素
、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ（登録商標）（１００メッシュ、湿潤粉体、１３ｇ）で処理し、珪藻
土の短いパッドでろ過する。活性炭素、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ（登録商標）（１００メッシュ
、湿潤粉体、２６ｇ）での処理を繰り返し、珪藻土でろ過する。収集した溶液の有機溶媒
を真空下で４分の１の体積まで還元し、水（１５０ｍＬ）及び水性ＮＨ４ＯＨ（２８％、
４０ｍＬ）を滴下添加してｐＨを約１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出
する。有機抽出物を複合し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残渣（１７ｇ）を得る。追加として、両方の
珪藻土パッドをＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で洗い流し、有機ろ過液ウォッシュを減圧下で
除去して、追加の残渣を得る（７．８９ｇ）。両方の残渣を１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍＬ）中で複合し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題の化合物（１７．４５ｇ
、収率６７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３３．０／４３５
．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．７３−０．８
１（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８１（
ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１
．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［ヒドロキシ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］テトラヒド
ロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化２１】
2017125029.tif 000023
【０１２３】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メ
タノールのジアステレオマー（１３．５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（
５０ｍＬ）中に溶解し、０℃で撹拌する。２−プロパノール（２００ｍＬ、０．９９８ｍ
ｏｌ）及び水（２ｍＬ）中のＨＣｌの４．９９Ｍ溶液を混合物に滴下添加し、室温で３時
間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して残渣を得る。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解
し、混合物を０℃に冷却する。水性水酸化アンモニウム（２８重量％）をｐＨ約１０まで
滴下添加し、混合物を１０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して白色の不溶性固体を得
る。ヘキサン中の８０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して発泡体を得る。発泡体を水（３００ｍＬ）中に懸濁し、混合物を
室温で１時間撹拌する。結果として生じる白色の固体をろ過し、ろ過ケークを水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（７．８５ｇ、収率７１％）をジアステレオマー
として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝７
．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ
＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．３
Ｈｚ，Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１
−７．６３（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（３−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロフラン−３，
４−ジオールのジアステレオマー
【化２２】
2017125029.tif 000024
【０１２４】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−クロロフェニル）メタノールのジアス
テレオマー（０．０５２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の
４Ｎ  ＨＣｌ、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合する。混合物を室温で撹拌する。室温で１
時間後、溶液をＮ２のストリーム下で濃縮して溶媒を除去する。水（５ｍＬ）中に溶解し
、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出する。１Ｎ水性ＮａＯＨを、溶液が塩基性になるまで添加
し、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の５０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾
配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物をジアステ
レオマー（０．０２３ｇ、収率４９％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３
７Ｃｌ）３７７．０／３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）δ  ３．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．６３−４
．６９（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ
，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．
１５−７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５２
（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒ
ドロフラン−３，４−ジオール塩酸塩のジアステレオマー
【化２３】
2017125029.tif 000025
【０１２５】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メタ
ノールのジアステレオマー（０．０６７ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン
（５．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ、及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を室温で撹拌する。室温
で１時間後、溶液をＮ２のストリーム下で濃縮して溶媒を除去する。結果として生じる残
渣をＡＣＮで摩砕して、表題の化合物をジアステレオマー（０．０４６ｇ、収率６９％）
として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），
４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．９
６（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），
７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５
６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
実施例８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロフラン−３
，４−ジオールのジアステレオマー
【化２４】
2017125029.tif 000026
【０１２６】
同等の容器内で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−７−イル）−５［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ
−メチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール塩酸塩のジアステレオマー（０．０３
６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ
）、及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物を減圧下で排出する。容器に水素ガスを１０ｐ
ｓｉまで充填する。１０ｐｓｉで２４時間撹拌した後、トリメチルアミン（０．２５ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ）及び追加の１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏ
ｌ）を添加する。容器を蒸発させ、１０ｐｓｉまで水素を充填する。室温で更に２４時間
撹拌する。結果として生じる混合物を珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮させる。５％  Ｍｅ
ＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウムの混合物中の５〜４５％  ＡＣＮの勾配で溶出する逆
相高圧クロマトグラフィー（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標
）−ＮＸ）を介して、結果として生じる残渣をｐＨ約１０まで２０分間にわたって精製し
て、表題の化合物をジアステレオマー（０．０１０ｇ、収率３３％）として得る。ＥＳ／
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ
４．０１−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．
０１（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．９３（ｍ，１Ｈ）
，６．５６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．
３２（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例９
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−５［（３−エチルフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロフラン−３
，４−ジオール塩酸塩のジアステレオマー
【化２５】
2017125029.tif 000027
【０１２７】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３−エチルフェニル）メタノールのジアス
テレオマー（０．２４０ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）
中の４Ｎ  ＨＣｌ、及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌する。室温で１時間
後、溶液をＮ２のストリーム下で濃縮して溶媒を除去する。結果として生じる残渣をＡＣ
Ｎで摩砕して、表題の化合物をジアステレオマー（０．１６０ｇ、収率６７％）として得
る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）δ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５１−２．５７（ｑ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ）
，４．５４６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０
６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０
４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−ヒドロキシ
−メチル］ベンゾニトリルのジアステレオマー
【化２６】
2017125029.tif 000028
【０１２８】
ＴＦＡ（３．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を混合し、０℃に冷却する。これを４−［
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ
］［１，３］ジオキソール−６−イル］−ヒドロキシ−メチル］ベンゾニトリルのジアス
テレオマー（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で撹拌する。１時間後、減
圧下で濃縮し、結果として生じる固体をＭｅＯＨ中に溶解する。ＭｅＯＨを使用し、ＳＩ
ＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。
適切な分画を収集して、表題の化合物をジアステレオマー（０．４７ｇ、収率１００％）
として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
２Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５
．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７
９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
，８．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（３，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロフラ
ン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化２７】
2017125029.tif 000029
【０１２９】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール
のジアステレオマー（６９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）
、水（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃
で混合する。混合物を１８時間撹拌し、次に１，４−ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ
）中の追加の４Ｍ  ＨＣｌを添加する。混合物を室温で更に１８時間撹拌する。ＨＣｌ（
水中３１重量％、０．５ｍＬ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を０
℃で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨ約７が達成されるまでゆっくり添加する。Ｄ
ＣＭ中の２〜４％  ＭｅＯＨで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して粗残渣を得る。７７％  ＤＣＭ、１５％  ＥｔＯＡｃ
、及び７％  ＭｅＯＨのイソクラティック混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーを介して残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオマー（４０８ｍｇ、収率６４％
）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．０２−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．３
，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．０６（
ｓ，１Ｈ）。
実施例１２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロフラン
−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化２８】
2017125029.tif 000030
【０１３０】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノールの
ジアステレオマー（１８０．０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、水（０．２０ｍＬ）、及び
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で混合する。４５分後、混合物を減圧下で濃縮し、結果とし
て生じる残渣をＭｅＯＨ中に溶解する。ＭｅＯＨを使用し、混合物をＳＩＬＩＣＹＣＬＥ
（登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。適切な分画を収
集し、真空で濃縮して粗残渣を得る。ＣＨＣｌ３中の１０％  ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物
の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物
をジアステレオマー（９８．３ｍｇ、収率６０％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３
５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−
ＤＭＳＯ）δ  ４．０１−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ
，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ
＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５−［ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオー
ルのジアステレオマー
【化２９】
2017125029.tif 000031
【０１３１】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（ｐ−トリル）メタノールのジアステレオマ
ー（１１５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１．５ｍＬ
）を室温で混合する。９０分後、減圧下で濃縮し、結果として生じる固体をＭｅＯＨ中に
溶解する。ＭｅＯＨを使用し、ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７
０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。適切な分画を収集し、減圧下で蒸発乾燥させて残渣を
得る。ＤＣＭ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物の５〜１５％の勾配で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオ
マー（５０．２ｍｇ、収率４９％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２９（ｓ，Ｈ），４．６２−
４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３
．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１
５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］テトラヒドロフラン−３
，４−ジオールのジアステレオマー
【化３０】
2017125029.tif 000032
【０１３２】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノールのジア
ステレオマー（１５８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水
（０．７５ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ
溶液を混合し、混合物を０℃で５分間、次に室温で１時間撹拌する。減圧下で濃縮し、次
にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加して、再度濃縮する。ＥｔＯＡｃを添加し、更に２回濃
縮するというこの手順を繰り返す。ＤＣＭ中の７％  ＭｅＯＨのイソクラティック混合物
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、
表題の化合物をジアステレオマー（１０３．５ｍｇ、収率７３％）として得る。ＥＳ／Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  
４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５
．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．９
Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ
，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．
５Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］テトラヒドロフ
ラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３１】
2017125029.tif 000033
【０１３３】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノンのジアステ
レオマー（４２６．９ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、混合
物を０℃に冷却する。ＴＨＦ（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウ
ムブロミドの１．０Ｍ溶液を、１分間にわたって添加する。１５分間撹拌し、室温に温め
る。１時間後、１Ｎ水性ＨＣｌ（２．４８ｍＬ）を添加することによって急冷する。反応
混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出
する。有機抽出物を複合し、減圧下で蒸発させる。残渣を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０
ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内で、１００℃で６時間加熱する。
結果として生じる混合物を、Ｎ２ストリーム下、５０℃で蒸発させる。結果として生じる
残渣を、１，４−ジオキサン（１．２９ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に
溶解し、水（３５μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１．５時間撹拌
し、次に混合物を減圧下で濃縮する。５％  ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウムの混
合物中の１３〜４８％  ＡＣＮの勾配で溶出する逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＰＨ
ＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）−ＮＸ）を介して、結果として
生じる残渣をｐＨ約１０まで精製して、表題の化合物をジアステレオマー（９７．８ｍｇ
、収率２５％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４０５．１／４
０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ０．５４（
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．７５
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ
，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）
。
実施例１６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］テトラヒド
ロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３２】
2017125029.tif 000034
【０１３４】
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタ
ノールのジアステレオマー（１０１．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）
、及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で複合する。１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、結
果として生じる固体をＭｅＯＨ中に溶解する。ＭｅＯＨを使用し、ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（
登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。適切な分画を収集
して残渣を得る。ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ／クロロホルム（１：１：２、体積
比）中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３の混合物の５〜３０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーを介して、結果として生じる残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオ
マー（８１．７ｍｇ、収率８８％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃ
ｌ）４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  
１．４２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ）
，４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ
，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８
（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］テトラヒドロフ
ラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３３】
2017125029.tif 000035
【０１３５】
ＴＦＡ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を混合し、０℃に冷却する。これを１−［（３ａＲ
，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３
］ジオキソール−６−イル］−１−（２−フルオロフェニル）エタノールのジアステレオ
マー（０．３４１ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で撹拌する。３０分後、減圧
下で濃縮し、結果として生じる固体をＭｅＯＨ中に溶解する。ＭｅＯＨを使用し、ＳＩＬ
ＩＣＹＣＬＥ（登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。適
切な分画を収集し、ＤＣＭ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物の０〜１００％
の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して更に精製して、表題の化合物を
ジアステレオマー（０．２７１ｇ、収率８８％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７
５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．４９（ｓ
，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（
ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝３
．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，４Ｈ
），７．３１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ
），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５［１−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］テ
トラヒドロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３４】
2017125029.tif 000036
【０１３６】
ＴＦＡ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を混合し、０℃に冷却する。この混合物を、１−［
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］
［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エ
タノールのジアステレオマー（０．１３７ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で撹
拌する。２０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる固体をＭｅＯＨ中に
溶解する。ＭｅＯＨを使用し、溶液をＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラ
ム（７０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。適切な分画を収集し、ＤＣＭ中の１０％  ７Ｎ
ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物の０〜１００％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーを介して更に精製して、表題の化合物をジアステレオマー（０．１０９ｇ、収率８７
％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．５２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．
８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３
（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，
１Ｈ）。
実施例１９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−５−［１−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］
テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３５】
2017125029.tif 000037
【０１３７】
ＴＦＡ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を混合し、０℃に冷却する。これを１−［（３
ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１
，３］ジオキソール−６−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノ
ールのジアステレオマー（０．１３６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で撹拌す
る。４５分後、減圧下で濃縮し、結果として生じる固体をＭｅＯＨ中に溶解する。ＭｅＯ
Ｈを使用し、ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７０ｍＬ、５ｇ）を
通して溶出する。適切な分画を収集し、ＤＣＭ中の１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの混
合物の１０〜２５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して更に精製し
て、表題の化合物をジアステレオマー（０．０９５ｇ、収率７６％）として得る。ＥＳ／
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ
）δ  １．４４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，
１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．７
Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２７（
ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−エチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テ
トラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化３６】
2017125029.tif 000038
【０１３８】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メ
チルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（４−クロロフェニル）
エタノール（０．２６５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中
の４Ｎ水性ＨＣｌ、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。室温で１時間
後、溶液をＮ２のストリーム下で濃縮して溶媒を除去する。水（３０ｍＬ）を添加し、飽
和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に中和して、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽
出物を複合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキ
サン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介し
て、結果として生じる残渣を３５分間にわたって精製して、表題の化合物（０．１８０ｇ
、収率７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３９０．０２／３９
２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．３９（ｓ
，３Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３
Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．
５４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１７（ｍ，
１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ
，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ
，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドロ
キシ−メチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラ
ヒドロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３７】
2017125029.tif 000039
【０１３９】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−
ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メ
タノールのジアステレオマー（０．２２０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ
ン（１０．０ｍＬ）中の４Ｎ水性ＨＣｌ、及びＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）の溶液を室温で
撹拌する。室温で１時間後、溶液をＮ２のストリーム下で濃縮して溶媒を除去する。残渣
をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分割する。飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７
に中和し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。ヘキサン中の０〜１００％  ＥｔＯＡ
ｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる残渣を５
分間にわたって精製して、表題の化合物をジアステレオマー（０．１９２ｇ、収率９６％
）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３９４．２／３９６．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６３（ｓ，３Ｈ），
３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１
０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９７（ｍ，１Ｈ），
５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ
，Ｊ＝２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル
］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン
−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３８】
2017125029.tif 000040
【０１４０】
同等の容器内で、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−フルオロ−
フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー（０．０９０ｇ
、０．２２８ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）、トリエチルアミン（０．
０６９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）の混合物を減圧下で排出す
る。容器に水素ガスを１０ｐｓｉまで充填し、結果として生じる混合物を室温で１５時間
撹拌する。結果として生じる混合物を珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮させる。ヘキサン中
の０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、
結果として生じる残渣を５分間にわたって精製して、表題の化合物をジアステレオマー（
０．０８２ｇ、収率８５％）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６３（ｓ，３Ｈ），４．０１
−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５８（ｍ，
１Ｈ），４．９７−５．００（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５
．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．１８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ
，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ
，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７
１−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３
（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−エチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラ
ヒドロフラン−３，４−ジオールのジアステレオマー
【化３９】
2017125029.tif 000041
【０１４１】
１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，
４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタ
ノールのジアステレオマー（１２２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍＬ）
、及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で混合する。１時間後、減圧下で濃縮し、結果として
生じる固体をＭｅＯＨ中に溶解する。ＭｅＯＨを使用し、ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標
）Ｓｉ−炭酸塩カラム（７０ｍＬ、５ｇ）を通して溶出する。適切な分画を収集し、減圧
下で濃縮乾燥させて残渣を得る。ヘキサン中の１０％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥの混合物の１
０〜５０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、結果として生じる
残渣を精製して、表題の化合物をジアステレオマー（６２．８ｍｇ、収率５６％）として
得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．４５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３
Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ
，Ｊ＝７．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１
９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（
ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８１（ｍ，
２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４及び実施例２５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化４０】
2017125029.tif 000042
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メ
チル］−５−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−テトラヒドロフラン−３，４
−ジオール
【化４１】
2017125029.tif 000043
【０１４２】
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
（２００．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解する。溶
液をＴＨＡＬＥＳＮＡＮＯ（商標）Ｈ−Ｃｕｂｅフローシステムにより室温で水素化する
（２０００ｋＰａ／１ｍＬ／分／７０ｍｍ  Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３カートリッジ）。結果とし
て生じる溶液を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に
溶解し、新たなＰｄ／Ａｌ２Ｏ３カートリッジで水素化を繰り返す。結果として生じる溶
液を減圧下で蒸発させる。残渣を１，４−ジオキサン（５．７３ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ
）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、水（３滴）を添加する。溶液を室温で４５分間撹拌し、
減圧下で蒸発させる。５％  ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウムの混合物中の５〜３
８％  ＡＣＮの勾配で溶出する逆相高圧クロマトグラフィー（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登
録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）−ＮＸ）を介して、結果として生じる残渣をｐＨ約１
０に精製して、実施例２３及び実施例２４を得る。
実施例２４（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル
］−５−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−テトラヒドロフラン−３，４−ジ
オール（１５．０ｍｇ、収率９．１１％）ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．１［Ｍ＋Ｈ）］
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ３．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．２２−５
．３０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，
１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−ヒド
ロキシ−メチル］−５−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−テトラヒドロフラ
ン−３，４−ジオール（５１．９ｍｇ、収率２８．８％）ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ
／３７Ｃｌ）３６２．１／３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６
−ＤＭＳＯ）δ  ３．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ
，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），６．０６（
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７
Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メ
チル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフ
ラン−３，４−ジオール
【化４２】
2017125029.tif 000044
【０１４３】
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−（４−クロロフェニル）メタノール
（０．５００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣ
ｌ、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌する。室温で１時間後、溶液をＮ２の
ストリーム下で濃縮して溶媒を除去する。残渣にＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）
を添加する。ＤＣＭで抽出し、破棄する。水性相のｐＨを飽和水性重炭酸塩によりｐＨ約
１０に調整し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を複合し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をＥｔＯＡ
ｃ中に溶解し、溶液をシリカゲルのパッドでろ過して、ＥｔＯＡｃで溶出する。ろ過液を
減圧下で除去して表題の化合物（０．３９３ｇ、収率９７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／
ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３７６．２／３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ）
，４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．
７９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），６．０７−６．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ
），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ
，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
以下のアッセイの結果は、本明細書に例示される化合物がＰＲＭＴ５阻害剤として有用
であり、癌を治療することにおいて有用であり得るという証拠を明示する。
【０１４５】
ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０  ＳＰＡアッセイ
このアッセイの目的は、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体の触媒活性を阻害することによ
って、試験化合物の、インビトロでＰＲＭＴ５の酵素活性を阻害する能力を測定すること
であり、放射標識メチル−３Ｈの、ヒトヒストンＨ４のＮ末端配列から誘導された基質ペ
プチドへの移動によって示される。
【０１４６】
ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０酵素複合体を、バキュロウイルス／Ｓｆ９系を使用して発現さ
せ、抗ＦＬＡＧ親和性クロマトグラフィーを使用して精製する（本質的に、Ｓｔｅｐｈｅ
ｎ  Ａｎｔｏｎｙｓａｍｙ，Ｚａｈｉｄ  Ｂｏｎｄａｙ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｍ．Ｃａｍｐｂ
ｅｌｌ，Ｂｒａｎｄｏｎ  Ｄｏｙｌｅ，Ｚｈａｎｎａ  Ｄｒｕｚｉｎａ，Ｔａｒｕｎ  Ｇ
ｈｅｙｉ，Ｂｏｍｉｅ  Ｈａｎ，Ｌｏｕｉｓ  Ｎ．Ｊｕｎｇｈｅｉｍ，Ｙｕｅｗｅｉ  Ｑ
ｉａｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒａｕｃｈ，Ｍａｒｉｊａｎｅ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ｍｉｃ
ｈａｅｌ  Ｓａｕｄｅｒ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｒ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  
Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｓ．Ｗｉｌｌａｒｄ，Ａｉｐｉｎｇ  Ｚｈａｎｇ，
ａｎｄ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｅｍｔａｇｅによる手配書、Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ＰＲＭＴ５：ＭＥＰ５０  ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ，２０１２，Ｖｏｌｕｍｅ  １０９，ｐａｇｅｓ  １７９６０−１７９６５に記載
されるとおり）。精製された酵素を、アッセイ緩衝液（ｐＨ８．５に予備設定された５０
ｍＭ  ＴＲＩＺＭＡ（登録商標）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％  ＴＷＥＥＮ（登録商
標）８０  ０．０１％  ＨＳＡ）中６．６７ｎＭの作動ストックに希釈する。
【０１４７】
酵素（１５μＬ／ウェル）を、３８４−ウェルアッセイプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ（登
録商標）カタログ番号３７０６）に添加する。１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液からの試
験化合物を、アッセイ緩衝液中の連続希釈としてプレートに添加して、５０．０μＭ〜２
５ｎＭの範囲の最終試験濃度を達成する。ＡＢＩ４３１ペプチドによるＦａｓｔＭｏｃ化
学反応によって調製された１μＭヒストンＨ４ビオチン化ペプチド基質、Ｈ−ＳＧＲＧＫ
ＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶＬＲＤＫ−ビオチン（配列番号１）、及び４μＭ３Ｈ
−ＳＡＭ、１５  Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．３６６ｍＣｉ／ｍＬ、３７μＭ、ＰＥＲＫＩＮ−
ＥＬＭＥＲ（登録商標）カタログ番号ＮＥＴ１５５０００ＭＣ）をアッセイ緩衝液中に含
有する反応混合物を作成する。各プレートウェルに、５μＬのペプチド／３Ｈ−ＳＡＭ反
応混合物を添加して、２０μＬの最終体積で、５ｎＭ酵素の最終アッセイ条件、１μＭ３
Ｈ−ＳＡＭ、２５０ｎＭペプチド、及び０．５％  ＤＭＳＯで５０μＭ最大試験化合物濃
度をもたらす。アッセイを室温で２時間インキュベートする。グアニジンＨＣｌ（５Ｍ、
２０μＬ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ３２７２）の添加によって反応を停止させる。
【０１４８】
ストレパビジンＹＳＩ  ＳＰＡシンチレーションビーズ（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ（
登録商標）、＃ＲＰＮＱ００１２）を、１ｍｇ／ｍＬで、５ＭグアニジンＨＣｌを含有す
るｐＨ８．５のトリス緩衝液中に懸濁する。各ウェルに、２０μＬのこのビーズ懸濁液を
添加し、結果として生じる混合物を振動させ、メチル化ペプチド生成物の形成の兆候とし
て、マイクロプレート液体シンチレーションカウンターを使用して、それらの放射活性を
測定する前に室温で１時間インキュベートする。
【０１４９】
放射活性測定からの原データを１分当たりのカウント（ＣＰＭ）として生成する。阻害
されていない対照（ＤＭＳＯ）及び最大阻害対照（２５０μＭデヒドロシネフンジン（本
質的に、Ｂｅｒｒｙ，Ｄ．Ｒ．＆  Ａｂｂｏｔｔ，Ｂ．Ｊ．Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−１４−ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎｔｏ  ｓｉｎ
ｅｆｕｎｇｉｎ（Ａ９１４５），ａ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７８（３１）１８５−１９１及びそこ
で引用される参照文献に記載されるように単離される））を用いる。対照に対する各試験
化合物濃度での阻害パーセントを以下のように計算する。
【０１５０】
％阻害＝［中央値ＣＰＭ（阻害されていない対照）−中央値ＣＰＭ（試験化合物］／［
中央値ＣＰＭ（阻害されていない対照）−中央値ＣＰＭ（最大阻害対照）］＊１００
【０１５１】
ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥまたはＧｅｎｅｄａｔａソフトウェアを使用して、％
阻害（ｙ軸）対ログ試験化合物濃度（ｘ軸）として、データをプロットする。４−パラメ
ータロジスティック曲線近似アルゴリズムを使用して、ＩＣ５０値を計算する。
【０１５２】
このアッセイの結果は、例示される化合物の全てが、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０触媒活性
を、５００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害することを明示する。追加として、実施例１〜３は
、本質的に上記のとおり試験され、表１に示されるようにＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０に対し
て以下の活性を呈する。
【表２】
2017125029.tif 000045
【０１５３】
プロトコル増殖７日
このアッセイの目的は、試験化合物の、癌細胞の増殖を阻害する能力を測定することで
ある。
【０１５４】
１日目に、Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣ、ＤＭＥＭ高グルコース／１０％Ｈｉ  ＦＢＳ）を
、９６ウェルアッセイプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）  ３５−３２１９）の
２５０細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）に置く。プレートを３７℃インキュベータ（
５％  ＣＯ２）内で１８〜２４時間インキュベートする。２日目に、化合物ストック溶液
（１００％  ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）からの培地（１：２  １０点連続希釈）中で試験化合
物を調製し、連続希釈する。１０μＬの連続希釈した試験化合物を、細胞プレート（０．
２％  ＤＭＳＯ最終濃度）に添加する。１０μＬの参照化合物（実施例１）を細胞プレー
ト（２０μＭ最終、０．２％  ＤＭＳＯ）のカラム１に添加する。細胞プレートを３７℃
／５％  ＣＯ２で７日間インキュベートする。９日目に、ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ
（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７１）緩衝液を解凍し、使用前に室温に平衡さ
せる。また凍結乾燥させたＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）基質を、使用前に
室温に平衡させる。ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）緩衝液を琥珀基質ボトル
に移し、凍結乾燥させた酵素／基質混合物を再構成してＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（
登録商標）試薬を形成する。細胞プレート（複数可）を５〜１０分間、室温に平衡させる
。紙タオルの堆積上で軽く叩き、吸い取ることによって細胞プレート内の培地を優しく除
去する。ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）試薬（２５μＬ）を各ウェルに添加
する。読み取る前に、プレートを室温で１０〜２０分間インキュベートする。ＰＥＲＫＩ
Ｎ−ＥＬＭＥＲ（登録商標）ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）マルチラベルプレートリーダ
ーを使用して、発光を測定する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを使用する４−パラメータ
曲線近似によってこの発光データを分析して、細胞増殖ＩＣ５０値を出す。
【０１５５】
このアッセイの結果は、実施例１〜３が、ＰＲＭＴ５活性を阻害するそれらの能力に従
い、腫瘍細胞に対して抗増殖効果を有することを明示する。結果として生じる増殖ＩＣ５
０値を表２に示す。
【表３】
2017125029.tif 000046
【０１５６】
Ａ３７５腫瘍細胞内のＭＤＭ４エクソン５／６  ｑＰＣＲアッセイ
このアッセイの目的は、ＭＤＭ４  ｍＲＮＡ担持エクソン５及び６と、エクソン５のみ
を担持するものとの比率によって測定されるように、Ａ３７５黒色腫細胞内でＭＤＭ４の
ＰＲＭＴ５依存性代替スプライシングを調節する能力を測定することによって、試験化合
物の、癌細胞内でＰＲＭＴ５機能を阻害する能力を明示することである。
【０１５７】
Ａ３７５腫瘍細胞（ＡＴＣＣ）、黒色腫癌細胞株を、成長培地（ＤＭＥＭ、１０％  Ｆ
ＢＳを含むＨＹＣＬＯＮＥ（商標）＃ＳＨ３００２２、ＧＩＢＣＯ（登録商標）１００８
２−１４７、または同等物）と共にＴ１５０フラスコ内で７０％〜９０％の集合に培養す
る。細胞を標準トリプシン／ＥＤＴＡ処理で３分間処理し、吸引し、ＰＢＳで洗浄して付
着性細胞を培養フラスコから放出する。細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５
９６）中に５０００／ウェルで、成長培地（９０μＬ）内に播種する。プレートを終夜３
７°Ｃ、及び５％  ＣＯ２でインキュベートし、細胞を試験化合物により連続希釈（２０
、６．６７、２．２２、０．７４、０．２４７、０．０８２、０．０２７、０．００９、
０．００３、０．０１０μＭ、収率０．２％の最終ＤＭＳＯ添加）で７２時間処理する。
最大（２．０μＭの実施例２及び最小（０．２％ＤＭＳＯ）対照に対する活性を測定する
。
【０１５８】
５日目のインキュベーション後、培地を培養プレートから除去し、細胞を冷ＰＢＳ（１
５０μＬ／ウェル）で２回洗浄する。溶解溶液への１／１００でのＤＮＡｓｅの希釈によ
って、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−
ＣＴキット（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（商標）カタログ番号ＡＭ１７２９）から溶解作動試
薬を調製する。溶解作動試薬（５０μＬ／ウェル）を細胞プレートに添加し、ウェルを混
合して、室温で５分間インキュベートする。キット停止溶液（５μＬ）を各ウェルに添加
し、ウェルを混合して、室温で２分間インキュベートする。逆転写酵素マスターミックス
を次の体積比、すなわちＲＴ緩衝液：ヌクレアーゼを含まない水：ＲＴ酵素、６２．５：
３１．２５：６．２５で調製する。ＲＴミックス（４８μＬ／ウェル）を、９６ウェルＮ
ＵＮＣ（商標）プレート（ＴＨＥＲＭＯ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（商標）＃２６０８６０
）の各ウェルに添加する。ＲＴミックス（２０μＬ）を添加し、各細胞溶解試料（５μＬ
）を３８４  ＰＣＲプレート（Ｃｌｅａｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｐｌａ
ｔｅ、カタログ番号４３０９８４９、ＡＰＰＬＩＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標
））の四分円１に添加し、第２のＲＴミックス及び細胞溶解物の添加を四分円３に添加す
る。ＲＴ反応の場合、プレートを密閉し、次にそれらを３７℃で６０分間、９５℃で５分
間、４℃で停止するように設定された熱循環器内に置く。ｑＰＣＲの場合、ＭＤＭ４エク
ソン５プライマー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｈｓ００９６７２４０−ｍ１
）及びエクソン６プライマー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｈｓ００９６７２
４２−ｍ１）を、１０：６：１の体積比のＲＴミックス：Ｈ２Ｏ：エクソンプローブ内で
別個に調製する。エクソン５（１７μＬ）を３８４ＰＣＲプレートの奇数カラムに添加し
、エクソン６（１７μＬ）を偶数カラムに添加する。四分円スタンピングによってｃＤＮ
Ａを（３μＬ、ＲＴプレートから）、１７μＬエクソンプライマー溶液を含有するｑＰＣ
Ｒプレートの各ウェルに添加する。この方法で、個々の細胞溶解物上の単一ＲＴ反応から
ｃＤＮＡ上の両方のエクソンに対してｑＰＣＲを行う。プレートを密閉し、回転させて、
リアルタイムＰＣＲ器具（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＶｉｉＡ７  Ｒｅａｌ
−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ）上に置く。ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）反応を次のステージサイクル
、すなわちステージ１（５０℃、２分）、ステージ２（９５℃、１０分）、ステージ３（
９５℃、１５秒）、ステージ４（６０℃、６０秒）で実行し、ステージ３及び４は、４０
サイクルにわたって繰り返す。
【０１５９】
ＣＴデータをリアルタイムＰＣＲリーダーから検索し、エクセルテンプレートを使用し
て以下の計算を行う。式中、「ＣＰＤ」は、化合物処理された試料からの値であり、「Ｄ
ＭＳＯ］は、最小対照試料である。
（エクソン６  ＣＴ  ＣＰＤ−エクソン６  ＣＴ  ＤＭＳＯ）−（エクソン５  ＣＴ  Ｃ
ＰＤ−エクソン５  ＣＴ  ＤＭＳＯ）＝ΔＣＴ
２（−ΔＣＴ）＝倍率変化
【０１６０】
Ｇｅｎｅｄａｔａソフトウェアを使用して、倍率変化（ｙ軸）対ログ試験化合物濃度（
ｘ軸）としてデータをプロットし、４−パラメータロジスティック近似を使用してＥＣ５
０値を計算する。
【０１６１】
このアッセイは、このアッセイで試験した例示の化合物の全てが、生成されたｍＲＮＡ
担持エクソン６対ｍＲＮＡ担持エクソン５及び６の比率によって示されるように、ＭＤＭ
４のスプライシングのＰＲＭＴ５媒介性制御を阻害することを明示する。
【０１６２】
例えば、実施例１、２、及び３の、ＭＤＭ４のスプライシングを調節する能力について
、結果として生じるＥＣ５０値を表３に示す。
【表４】
2017125029.tif 000047
【０１６３】
ＡＭＬ細胞株中のＢＣＬ２阻害剤ＡＢＴ−１９９との複合（４日及び７日細胞増殖アッセ
イ）
このアッセイの目的は、ＰＲＭＴ５阻害剤がＢＣＬ２阻害剤、ＡＢＴ−１９９（Ａｂｂ
ｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と複合されたときのＡＭＬ細胞株の増殖に対する相乗
的阻害効果を明示することである。
【０１６４】
１日目に、ＧＤＭ−１［ＡＴＣＣ（登録商標）、ＧＤＭ−１アッセイ培地：ＲＰＭＩ−
１６４０培地／２０％熱不活性化ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）全体で維持される］及
びＥＯＬ−１細胞［ＡＴＣＣ（登録商標）、ＥＯＬ−１アッセイ培地：ＲＰＭＩ−１６４
０培地／１０％熱不活性化ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）全体で維持される］を、それ
ぞれ４０００及び１００００細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）で、９６ウェルアッセ
イプレート（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ（登録商標）３５−３２１９）内に置く。プレートを３
７℃インキュベータ（５％  ＣＯ２）内で１８〜２４時間インキュベートする。２日目に
、２．０％  ＤＭＳＯをアッセイ培地（上に示されるように、またはＧＤＭ−１及びＥＯ
Ｌ−１に対してそれぞれＲＰＭＩ−１６４０／２０％熱不活性化ＦＢＳ及びＲＰＭＩ−１
６４０／１０％  ＦＢＳ）で調製し、１００μＬを調製プレート内のカラム３〜１２に添
加する。試験化合物ＡＢＴ−１９９を２％  ＤＭＳＯ中１０μＭで調製し、またＰＲＭＴ
５阻害剤実施例１を２％  ＤＭＳＯ中２５μＭで調製して、ウェルＡ２及びＢ２それぞれ
に分注し、続いて連続希釈して（１：３、１０点）、ウェルＡ１１及びＢ１１それぞれに
分注する。複合処理の場合、試験化合物実施例を、ウェルＣ２〜Ｃ１１（０．１μＭ）か
らＨ２〜Ｈ１１内でアッセイ培地（上に示されるとおり、またはＧＤＭ−１及びＥＯＬ−
１に対してそれぞれＲＰＭＩ−１６４０／２０％熱不活性化ＦＢＳ及びＲＰＭＩ−１６４
０／１０％  ＦＢＳ）中に１：２で連続希釈し、次に試験化合物ＡＢＴ−１９９を１：３
でＣ２〜Ｈ２（１．０μＭ）からＣ１１〜Ｈ１１に連続希釈する。２％ＤＭＳＯ中の２０
μＭスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａにて入手可能）を、参照化合物としてウェルＡ１〜Ｈ
１内で調製する。１１μＬの連続希釈した化合物を、細胞プレート内の１００μＬ細胞含
有ウェルに添加する。細胞プレート内の最終開始濃度は、次のとおりである。単一化合物
の場合、ＰＲＭＴ５阻害剤実施例１では２．５μＭ、及びＡＢＴ−１９９では１μＭ、２
つの化合物の組み合わせの場合、開始濃度は、ＰＲＭＴ５阻害剤実施例１では０．０１μ
Ｍ、ＡＢＴ−１９９では０．１μＭである。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％である。細胞プ
レートを、３７℃／５％  ＣＯ２で４日間または７日間インキュベートする。６日目また
は９日目に（それぞれ４日または７日処理を試験するため）、ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−Ｇ
ＬＯ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７１）緩衝液を解凍し、使用前に室温に平
衡させる。また凍結乾燥させたＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）基質を、使用
前に室温に平衡させる。ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）緩衝液を琥珀基質ボ
トルに移し、凍結乾燥させた酵素／基質混合物を再構成してＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬ
Ｏ（登録商標）試薬を形成する。細胞プレートを室温に５〜１０分間平衡させる。ＣＥＬ
Ｌ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加する。読み取
る前に、プレートを室温で１０〜１５分間インキュベートする。ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥ
Ｒ（登録商標）ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）マルチラベルリーダーを使用して発光を測
定する。データをＭｅｄｉｕｍ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｄｏｒｓａｌで分析し、Ｃｈｏ
ｕ−Ｔａｌａｌａｙ分析に基づいて、細胞増殖ＩＣ５０値及び阻害組み合わせ指数を出す
。［Ｃｈｏｕ  ＴＣ、Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ：ａ  ｎｅｗ  ｌｏｏｋ  ａｔ  ａ  ｖｅｒｙ  ｏｌｄ  ｐ
ｒｏｂｌｅｍ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９８３；４：４５０−４
．］
【０１６５】
このアッセイの結果は、ＢＣＬ２阻害剤ＡＢＴ−１９９及びＰＲＭＴ５阻害剤実施例１
の組み合わせが、癌細胞増殖に対して相乗的阻害効果を有することを明示する。結果とし
て生じる増殖絶対ＩＣ５０値及び組み合わせ指数値を表４に示す。
【表５】
2017125029.tif 000048
【０１６６】
マウスＡ３７５異種移植腫瘍ＭＤＭ４エクソン５／６ＲＮＡスプライシングアッセイ
このアッセイの目的は、マウス腫瘍異種移植モデルにおいて、試験化合物の、Ａ３７５
腫瘍細胞内の処理されたＭＤＭ４  ｍＲＮＡ中のエクソン６のＰＲＭＴ５媒介性保持を阻
害する能力を測定することである。このアッセイは、動物モデルにおける腫瘍内の特異的
ＰＲＭＴ５媒介性スプライシング事象に対する試験化合物の効果を表す。
【０１６７】
Ａ３７５細胞を培地（ＤＭＥＭ高グルコース／１０％Ｈｉ  ＦＢＳ）を３７℃で１８〜
２４時間、インキュベータ（５％  ＣＯ２）内で増殖させる。細胞をＭＡＴＲＩＧＥＬ（
登録商標）（１：１）と混合し、細胞（５×１０６／動物）をマウス（雌ヌードマウス、
Ｈａｒｌａｎ）のひ腹に皮下的に埋め込む。埋め込まれた腫瘍細胞は、固形腫瘍として増
殖する。腫瘍体積及び体重を週２回カリパスで測定する。腫瘍体積が約２００〜２５０ｍ
ｍ３（埋め込み後約２０日）に到達した後、動物をランダム化し、それらを化合物処理群
に分類する。試験化合物（ＳＷＦＩ中に１％  ＨＥＣ／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商
標）８０／０．００５％発泡防止剤と共に配合される）を経口強制栄養によって投与する
。試験化合物用量は、３〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。最終用量（４日間の投薬）
から４時間後にマウスを犠牲死させる。
【０１６８】
腫瘍組織を採取し、下記のように均質化する。腫瘍試料をボウルに入れ、１ｍＬの液体
Ｎ２を添加する。腫瘍をボウル内で押しつぶす。腫瘍の小片（各約２０ｍｇ）を２つの溶
解マトリックスＤ管（ＭＰＢＩＯカタログ番号６９１３−２５０）に移す。一方の管をＲ
ＮＡ処理に使用し、もう一方をタンパク質溶解物調製に使用する。ＲＮＡ処理の場合、腫
瘍組織をＲＮＥＡＳＹ（登録商標）ミニキット（ＱＩＡＧＥＮ−７４１０４）抽出緩衝液
（各０．５ｍＬ）中で、Ｂｉｏ１０１  ＦａｓｔＰｒｅｐ  ＦＰ１２０ホモジナイザーを
使用して３０秒間均質化する（設定６）。全ＲＮＡが、ＱＵＡＲＴＺＹ（登録商標）ＲＮ
ＥＡＳＹ（登録商標）ミニキット−５０で精製される（ＱＩＡＧＥＮ−７４１０４、ＲＮ
ＥＡＳＹ（登録商標）ミニハンドブック、第４版、２０１２年６月）。ＲＮＡ濃度をチェ
ックして、ＯＤ２６０／２８０ｎＭ≧１．９を確認する。ｃＤＮＡ合成の場合、Ａ＆Ｂ  
ＡＰＰＬＩＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）高容量ｃＤＮＡ逆転写キット（カタ
ログ＃４３６８８１３）を使用する。１０×ＲＴ緩衝液−２．０μＬ、２５×ｄＮＴＰミ
ックス（１００ｍＭ）−０．８μＬ、１０×ＲＴランダムプライマー−２．０μＬ，ＭＵ
ＬＴＩＳＣＲＩＢＥ（商標）逆転写酵素−１．０μＬ、ヌクレアーゼを含まないＨ２Ｏ−
４．２μＬを含有する２０μＬの各ＲＴ反応体積中、１μｇの全ＲＮＡ（１０μＬ）を使
用する。高容量ｃＤＮＡ逆転写キットと共に使用するために、これらの条件（ＡＰＰＬＩ
ＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）からの熱サイクラー）を最適化する。ステップ
１−温度２５℃／時間１０分、ステップ２−温度３７℃／時間１２０分、ステップ３−温
度８５℃／時間５分、ステップ４−更なる使用まで温度４度。次に、１０μＬの２×ＰＣ
Ｒミックス、１μＬのプローブ、３μＬの調製ｃＤＮＡ（２０ｎｇ）、及び水（６μＬ）
を含有する２０μＬ全体積中で、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ｑＰＣＲ反応のために熱サイ
クラープログラムを実行する。［ＴＨＥＲＭＯ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（商標）からのＡ
ＢｓｏｌｕｔｅブルーＱＰＣＲ  ＲＯＸミックス（２×）、カタログ番号：ＡＢ−４１３
９；ＡＰＰＬＩＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）からのＭＤＭ４（エクソン５及
びエクソン６）プローブ、それぞれカタログ番号：Ｈｓ００９６７２４０−ｍ１及びカタ
ログ番号：Ｈｓ００９６７２４２−ｍ１；ＡＰＰＬＩＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録
商標）からのＧＡＰＤＨプローブ、カタログ番号：Ｈｓ０２７５８９９１−ｇ１；ＡＰＰ
ＬＩＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）からのＣＤＫＮ１Ａ（Ｐ２１）プローブ、
カタログ番号：Ｈｓ０２７５８９９１−ｇ１］。試料を、ＶｉｉＡ７  ＴＡＱＭＡＮ（登
録商標）熱サイクルマシン（ＡＰＰＬＩＥＤ  ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標））上で
実行する。
【０１６９】
マウスＡ３７５腫瘍異種移植ＭＤＭ４及びＳｍＤ１−ｍｅ２Ｓウェスタンブロットアッセ
イ
ウェスタンブロットのために、上で行ったように、プロテアーゼ阻害剤カクテル完全ミ
ニ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号：１１  ８３６  １７０  ００１）を含む５００μＬのキ
ットＸＹ溶解緩衝液中で腫瘍組織を均質化する［このカクテルは、１０ｍｇ／ｍＬロイペ
プチンヘミスルフェート（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ２８８４）、１０ｍｇ／ｍＬトリプ
シン−キモトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ９７７７）、１０μｇ／ｍＬ  
ＴＰＣＫ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ４３７６）、１０μｇ／ｍＬアプロチニン（Ｓｉｇ
ｍａカタログ番号Ａ１１５３）、６０ｍＭ  β−グリセロホスフェート二ナトリウム塩水
和物（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ９８９１）、１％  ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００（
Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ９２８４）、２５ｍＭトリスｐＨ約７．５（ＩＮＶＩＴＲＯＧ
ＥＮ（商標）カタログ番号１５５６７−０２７）、２．５ｍＭ二塩基性ピロリン酸ナトリ
ウム（Ｆｌｕｋａカタログ番号７１５０１）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ２（Ｍａｌｌｉｎｃ
ｋｒｏｄｔカタログ番号７５８１）、２ｍＭ  ＴＡＭＥ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ４６
２６）、１５ｍＭ  ｐＮＰＰ（ｐＮＰＰ二ナトリウム塩６水和物、Ｓｉｇｍａカタログ番
号Ｐ４７４４）、５ｍＭベンズアミジン塩酸水和物（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｂ６５０６
）、１０ｍＭ  フッ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ−７９２０）、１ｍＭメタ
バナジウム酸ナトリウム無水物（Ｓｉｇｍａカタログ番号５９０８８）、５ｇ  １ｍＭ  
ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９７７９）、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ約８．０（Ｉ
ＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（商標）カタログ番号１５５７５０２０）、５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ
約８．０（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｅ３８８９）、１ｍＭ  Ｍｉｃｒｏｃｙｃｓｉｎ−Ｌ
Ｒ（Ｆｉｓｈｅｒ／Ａｘｘｏｒａカタログ番号Ａ３５００１２ｍ００１）、０．２５ｍＭ
Ｐｅｆａ  Ｂｌｏｃ（Ｓｉｇｍａカタログ番号７６３０７を含有する）。タンパク質溶
解物を８，０００ｒｐｍで１０分間遠心沈殿させ、１５秒間の音波処理（振幅収率２５％
）のために上清を１．５ｍＬ管に移す。溶解物を１５，０００ｒｐｍで１０分間、再度遠
心沈殿させる。上清から、６０μｇの各タンパク質溶解物を取り、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料
添加液と混合し［１５μＬのタンパク質溶解物、５μＬの４×試料緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄカタログ番号１６１−０７９１）、２．２５μＬの１０×試料還元剤（ＩＮＶＩＴＲＯ
ＧＥＮ（商標）カタログ番号ＮＰ０００４）、１００℃で１０分間試料を沸騰させる］、
４〜２０％トリス−グリシンゲル−１．５ｍｍ×１５ウェル（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（商
標））を使用してＳＤＳ−ＰＡＧＥ内で走行させる。色素の前面がゲルの底部に到達する
と、電気泳動を停止し、タンパク質をゲルからニトロセルロース膜に移して、次の一次抗
体、すなわち抗ＭＤＭ４クローン８ｃ６、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号０４−１５５
５からのマウスモノクローナル、抗ＳｍＤ１−ｍｅ２Ｓ［マウスモノクローナル、２．１
４ｍｇ／ｍＬ］及びウサギ抗ＧＡＰＤＨ抗体（ＣＡＴ：ＡＢ９４８５  Ａｂｃａｍ）を用
いてウェスタンブロットを行う。抗ＳｍＤ１−ｍｅ２Ｓモノクローナル抗体は、ＮＺＢ／
Ｗマウス（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）内のＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙで
生成される。５匹の６週齢雌マウスに、完全なフロイントアジュバント中のＫＬＨに共役
された２つのペプチドの７５μｇの混合物を皮下的に免疫付与する（下記を参照されたい
）。
【０１７０】
ＣＲＥＡＶＡＧＲ＊ＧＲ＊ＧＲ＊ＧＲ＊ＧＲ＊ＧＧＰＲＲ（配列番号２）
【０１７１】
ＲＥＡＶＡＧＲ＊ＧＲ＊ＧＲ＊ＧＲ＊ＧＲ＊ＧＧＰＲＲＣ（配列番号３）
アスタリスクは、対称ジメチル−Ａｒｇを示す。ＫＬＨは、Ｃｙｓアミノ酸（Ｃ）と共役
される。プライミング後、不完全なフロイントアジュバント中のＫＬＨに共役された２つ
のペプチドの５０μｇの混合物を、３週間毎にマウスに皮下注入する。第３のブーストの
１０日後に、後眼窩手順を使用して血液を採取し、血清中の抗体タイターを測定する。陽
性マウスからの脾臓細胞を単離し、骨髄腫細胞株Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３（ＡＴＣＣ（
登録商標）ＣＲＬ−１５８０）と、比率（１：４）で、Ｈａｒｌｏｗにより記載されるよ
うにＰＥＧを使用して融合させる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  
ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，２００４）。融合した細
胞を９６ウェルプレートに播種し、ＨＡＴを含有する選択培地内で１週間後、ＳｍＤ１−
ｍｅ２Ｓペプチドへの結合について、ＥＬＩＳＡにより上清を試験する。非メチル化ペプ
チド及びＳｍＤ３対称ジメチル−Ａｒｇペプチドを用いて、ＥＬＩＳＡにより特異性を試
験する。ＥＬＩＳＡ陽性ハイブリドーマ細胞を連続希釈によってサブクローン化し、抗体
を、親和性クロマトグラフィーによって、上記ペプチド抗原を用いて精製する。
【０１７２】
移行が完了すると、膜をブロッキング緩衝液（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、Ｌ
Ｉ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号９２７−４００００と共に０．０５％
ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、Ｂｉｏｒａｄカタログ番号１６１−０７８１）でブロ
ックし、次に膜を、抗ＭＤＭ４クローン８ｃ６、１：５００で希釈されたＭｉｌｌｉｐｏ
ｒｅからのマウスモノクローナル、カタログ番号０４−１５５５、１：３００で希釈され
た抗ＳｍＤ１−ｍｅ２Ｓ（インハウスマウスモノクローナル２．１４ｍｇ／ｍＬ）、及び
１：１０００で希釈されたウサギ抗ＧＡＰＤＨ抗体（ＣＡＴ：ＡＢ９４８５  Ａｂｃａｍ
）を用いてブロッキング緩衝液中、４℃で終夜処理する。膜をＴＢＳ  ＴＷＥＥＮで３回
（収率０．０５％）、毎回１０〜１５分間洗浄する（１０×ＴＢＳ（Ｓｉｇｍａカタログ
番号１７０−６４３５）］。次に、膜を室温で１．５時間、次の二次抗体を用いてブロッ
キング緩衝液中、次の希釈でインキュベートする。ＩＲＤｙｅ  ６８０ＬＴ、ヤギ抗ウサ
ギ、ＬＩＣＯＲ（登録商標）カタログ番号９２６−６８０２１、ロット番号Ｃ１０３１４
−０３、１：６０００で希釈、及びＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ、ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋
Ｌ）、ＬＩＣＯＲ（登録商標）カタログ番号９２６−３２２１０、ロット番号Ｃ１０１３
１−０１、１：６０００で希釈。膜をＴＢＳ  ＴＷＥＥＮ（登録商標）で３回（各１０分
）洗浄する。ＬＩＣＯＲ（登録商標）ＯＤＹＳＳＥＹ（登録商標）撮像システムによる走
査のために膜を発達させて、検出されたウェスタンブロットバンド強度を測定する。以下
の等式を使用し、最小阻害群としてのビヒクル処理群試料に対して、試験化合物処理群の
阻害パーセントを計算する。
【０１７３】
％阻害＝［中央値バンド強度（阻害されていない対照）−中央値バンド強度（試験化合
物）］／［中央値バンド強度（阻害されていない対照）−中央値バンド強度（最大阻害対
照）］＊１００
式中、最大阻害対照試料は、実施例１、１０ｍｇ／ｋｇの１日２回経口投与の４日後に腫
瘍担持マウスから体外で取られたＡ３７５腫瘍から選択される。
【０１７４】
ＥＤ５０を用量反応研究から、この時点で５０％の効果を達成するために必要な用量と
して計算する。
【０１７５】
記載のアッセイの場合（マウスＡ３７５異種移植腫瘍ＭＤＭ４エクソン５／６  ＲＮＡ
スプライシングアッセイ及びマウスＡ３７５腫瘍異種移植ＭＤＭ４及びＳｍＤ１−ｍｅ２
Ｓウェスタンブロットアッセイ）、実施例１、２、及び３の化合物は、用量≦３０ｍｇ／
ｋｇの１日４回または１日２回の付与後に５０％効果を達成する。これらの結果は、実施
例１、２、及び３の例示の化合物が、ＰＲＭＴ５基質に対するそれらの効果、及び関連す
る結果的な分子細胞生物学エンドポイントによって示されるように、インビボでＰＲＭＴ
５活性を阻害することを明示する。
【０１７６】
異種移植腫瘍モデル
このアッセイの目的は、癌のマウスモデルにおいて、試験化合物投与に反応する腫瘍体
積の低減を測定することである。
【０１７７】
Ａ３７５（黒色腫）細胞を、ＤＭＥＭ／高グルコース（ＨＹＣＬＯＮＥ（商標）カタロ
グ番号ＳＨ３００２２）（１０％  ＨＩ  ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）カタログ番号
１００８２−１４７を含む）中で増殖させる。Ｗｉｌｌ−２（ＤＬＢＣＬ）細胞を、Ｌ−
グルタミン及び２０％熱不活性化ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０中で増殖させる。Ｎａ
ｍａｌｗａ（Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫）細胞（ＡＴＣＣ）を、Ｌ−グルタミン、２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）２２４００−０８９）、１ｍＭピルビン酸ナトリ
ウム、及び７．５％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖させる。Ｍｏｌｔ
４細胞を、Ｌ−グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ＧＩＢＣＯ  ２２４００−０８９
］、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０中で増殖
させる。細胞を採取し、ヌードマウスのひ腹の上に皮下注入する（Ａ３７５：５×１０６
細胞／動物、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）と１：１で混合；Ｗｉｌｌ−２；１×１０７
細胞／動物；Ｎａｍａｌｗａ：２×１０６細胞／動物；Ｍｏｌｔ  ４：５×１０６細胞／
動物、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）と１：１で混合）。腫瘍が確立されたとき（約２０
０ｍｍ３、埋め込み後７〜２１日）、動物をランダム化し、それらを対照群と試験群とに
分類する。試験化合物を、１％  ＨＥＣ／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０／
０．０５％発泡防止剤中で配合する。試験化合物及びビヒクルを経口強制栄養によって投
与する。治療経過中に週２回行われる腫瘍体積測定（カリパス）によって腫瘍反応を決定
し、ビヒクル対象群に対する腫瘍体積の阻害パーセントとして報告する。
【０１７８】
実施例１は、３つの異種移植腫瘍モデル全てにおいて、用量依存性抗腫瘍活性を明示す
る。例えば、黒色腫モデル（Ａ３７５）において、１０ｍｇ／ｋｇを１日４回、４日オン
及び３日オフのスケジュールで２６日間投与したとき、６４％の阻害が達成され、同じス
ケジュールで１５ｍｇ／ｋｇで投与したとき、７１％の阻害が達成される。ＤＬＢＣＬ腫
瘍モデル（ＷＩＬＬ−２）において、２ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１４日間）で投与したと
き、５０％の後退が達成され、５ｍｇ／ｋｇ（１日４回、１４日）で投与したとき、７４
％の阻害が達成される。リンパ腫腫瘍モデル（Ｎａｍａｌｗａ）において、２ｍｇ／ｋｇ
（１日２回、１４日間）で投与したとき、７４％の阻害が達成され、５ｍｇ／ｋｇ（１日
４回、１４日間）で投与したとき、６１％の阻害が達成される。このデータは、実施例１
が、上記３つの腫瘍モデルにおいて腫瘍異種移植片の増殖を阻害することを明示する。
【０１７９】
急性リンパ芽球性白血病モデル（Ｍｏｌｔ  ４）の実施例４において、６０ｍｇ／ｋｇ
（１日２回、３０日間）を投与したとき、−７５％の阻害が達成される。このデータは、
実施例４が、上記腫瘍モデルにおいて腫瘍異種移植片の増殖を阻害することを明示する。
【０１８０】
本発明の化合物は、好ましくは、様々な経路によって投与される薬学的組成物として配
合される。最も好ましくは、このような組成物は、経口または静脈内投与用である。この
ような薬学的組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知で
ある。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣ
Ｅ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ｄ．Ｔｒｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔ  ｅｄ
．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５を参照された
い。
【０１８１】
本明細書で使用されるとき、「有効量」という用語は、患者に単一または複数用量が投
与されるとき、診断または治療される患者において所望の効果を提供する、本発明の化合
物、またはその薬学的に許容される塩の量または用量を指す。
【０１８２】
有効量は、当業者として、担当診断医によって、既知の技法の使用により、及び同様の
状況下で得られる結果を観察することにより容易に決定され得る。患者に対する有効量を
決定する際に、担当診断医によっていくつかの因子が考慮され、哺乳動物の種、そのサイ
ズ、年齢、及び一般的健康；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の関与の程
度または重症度；個々の患者の反応、投与される特定の化合物；投与モード；投与される
調製物の生物利用能特徴；選択される投与計画；併用医薬の使用；及び他の関連状況を含
むが、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明の化合物は、一般に広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たり
の投薬量は、通常、約０．０５〜１０００ｍｇの日用量範囲内である。好ましくは、この
ような用量は、０．１〜５００ｍｇの日用量範囲内である。より好ましくは、このような
用量は、０．５〜１００ｍｇの日用量範囲内である。いくつかの例において、前述の範囲
の下限を下回る投薬量レベルは、十分以上であり得るが、他の例において、更に大きい用
量が、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得るため、上記の投薬量範囲
は、いかなる方法においても本発明の範囲を制限することを意図しない。実際に投与され
る化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物（複数
可）、個々の患者の年齢、体重、及び反応、ならびに患者の症状の重症度を含む関連状況
を考慮して、医師により決定されることが理解されるであろう。
【配列表】
2017125029000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月24日(2017.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2017125029.tif 000056
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
2017125029.tif 000057
の化合物、またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ２置換基が結合するキラル炭素の配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
【化３】
2017125029.tif 000058
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
結晶性であり、１７．０°、１３．６°、２０．５°、２４．０°、及び１４．５°（２θ±０．２°）からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、２５．１°でピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ放射、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
2017125029.tif 000059
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化５】
2017125029.tif 000060
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａが、水素、またはクロロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ｂが、水素またはクロロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、アミノである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
癌の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
前記癌が、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物、またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
本発明の化合物は、一般に広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの投薬量は、通常、約０．０５〜１０００ｍｇの日用量範囲内である。好ましくは、このような用量は、０．１〜５００ｍｇの日用量範囲内である。より好ましくは、このような用量は、０．５〜１００ｍｇの日用量範囲内である。いくつかの例において、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルは、十分以上であり得るが、他の例において、更に大きい用量が、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得るため、上記の投薬量範囲は、いかなる方法においても本発明の範囲を制限することを意図しない。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物（複数可）、個々の患者の年齢、体重、及び反応、ならびに患者の症状の重症度を含む関連状況を考慮して、医師により決定されることが理解されるであろう。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式
【化１】
2017125029.tif 000061
の化合物であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２］
式
【化２】
2017125029.tif 000062
の化合物、またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、またはアミノである、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］
前記Ｒ２置換基が結合するキラル炭素の配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、［１］または［２］に記載の化合物、またはその塩。
［４］
【化３】
2017125029.tif 000063
である、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］
結晶性であり、１７．０°、１３．６°、２０．５°、２４．０°、及び１４．５°（２θ±０．２°）からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、２５．１°でピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ放射、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする、［４］に記載の化合物。
［６］
【化４】
2017125029.tif 000064
である、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］
【化５】
2017125029.tif 000065
である、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］
【化６】
2017125029.tif 000066
である、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ１ａが、水素、クロロ、またはシクロプロポキシである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［１０］
Ｒ１ｂが、水素またはクロロである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｒ２が、水素またはメチルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
Ｒ３が、アミノである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
［１４］
癌を治療する方法であって、前記癌が、このような治療を必要とする患者における、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択され、有効量の［１］〜［１２］のうちのいずれかに記載の化合物またはその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
［１５］
治療における使用のための、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１６］
癌の治療における使用のための、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１７］
前記癌が、膠芽腫、黒色腫、肉腫、胃癌、膵癌、胆管細胞癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病を含む白血病、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１６］に記載の使用のための化合物、またはその塩。
【外国語明細書】
2017125029000001.pdf