【手続補正書】
【提出日】平成18年5月25日(2006.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
2006510582.tif 000001
（式中、Ａ−４はＡと同意義を示し、Ｒ１６は置換されていてもよい炭素原子を示し、他の各記号は上記と同意義である。）
工程Ｌにおいて、化合物（ＩＩ−１０）は、カルボキシル保護基の脱離反応によって製造することができる。
カルボキシル保護基の脱離反応、例えば、ルイス酸を用いる加水分解、還元および脱離で用いられる全ての慣用的方法を本反応に用いることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下に行うことが好ましい。適当な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例、リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウム）およびリン酸水素アルカリ金属（例、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素二カリウム）などの無機塩基類、およびトリアルキルアミン（例、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．２］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられる。塩基を用いた加水分解は多くの場合、水または親水性有機溶媒または混合溶媒中で行われる。適当な酸としては、ギ酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。
本加水分解反応は、通常、有機溶媒、水またはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、カルボキシル保護基の種類および脱離方法に基づいて適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離反応は、化合物（ＩＩ−９）またはその塩をルイス酸、例えば、トリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素、および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタンおよび四臭化チタン）、およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）、または有機酸（例、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）と反応させることによって行う。この脱離反応は、好ましくは、カチオン補足剤（例、アニソールおよびフェノール）の存在下に行われ、通常、ニトロアルカン類（例、ニトロメタンおよびニトロエタン）、ハロゲン化アルキレン（例、メチレンクロライドおよびエチレンクロライド）、ジエチルエーテル、二硫化炭素、および反応に悪影響を与えない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒はそれらの混合物として用いてもよい。
還元による脱離反応は、ハロゲン化アルキル（例、２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル）エステル、およびアラルキル（例、ベンジル）エステルのような保護基の脱離反応に用いるのが好ましい。本脱離反応において使用する還元法としては、金属（例、亜鉛および亜鉛アマルガム）またはクロム化合物の塩（例、塩化クロムおよび酢酸クロム）と有機または無機酸（例、酢酸、プロピオン酸および塩酸）の組合せ；または慣用金属触媒（例、パラジウム炭素およびラネーニッケル）の存在下における慣用の接触還元が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、反応は冷却下、室温または加温下で行われる。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−１０）は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
2006510582.tif 000002
１，１．５Ｎ水酸化カリウム溶液（１４ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合液を６０℃で１２時間撹拌した後、飽和クエン酸溶液で酸性にして析出固形物をろ取し、水およびＩＰＥで洗浄して標題化合物１．５９ｇ（収率７６％）を無色プリズム状物質として得た。
ｍｐ１８４．８−１８５．０℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.31-2.44 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J=11.4, 3.0 Hz), 4.79 (1H, m), 6.10 (1H, s), 7.20-7.26 (5H, m), 7.78 (1H,s).
表３に示した実施例２２−３９，４４８−４５８および９３９−９５３の化合物は実施例２１記載の方法と同様にして調製した。
【表３】
2006510582.tif 000003
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2006510582.tif 000010
［実施例４０]
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−１−エチルプロピル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  塩酸塩
2006510582.tif 000011
工程Ａ：１（０．４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（０．６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温下ＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、そこに化合物２（０．４１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフを行い、化合物３を無色プリズム状物質として０．４１ｇ（収率６２％）得た。mp 105-106 ℃ [α]D20℃ = -17.68 in CHCl3, C = 0.30
工程Ｂ：化合物３（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍＬ）溶液に撹拌しながら４Ｍ塩酸−酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。析出物をろ取し、化合物４をプリズム状物質として６０ｍｇ（収率６２％）得た。mp 130-132 ℃  [α]D20℃ = 24.3 in CHCl3 C = 0.48
表１３に示した実施例１０２９−１１２２の化合物は実施例１０２８記載の方法と同様
にして調製した。
【表１０】
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［実施例４３５]