【手続補正書】
【提出日】平成17年8月11日(2005.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  新規エキセンジン・アゴニスト化合物
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）[配列番号：４]：
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０
Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０
Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ Xaa２５ Xaa２６ Xaa２７ Xaa２８−Z１；
[式中、
Xaa１はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり；
Xaa２はSer、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAlaまたはLeuであり；
Xaa２２はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
Xaa２７はAlaまたはLysであり；
Xaa２８はAlaまたはAsnであり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、または
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；
ここに、
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン
およびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；Xaa３９はSerまたはTyrであり；および
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa４、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa９、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；
但し、また、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】  Xaa１がHis、AlaまたはNorvalであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Xaa１がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】  Xaa１がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項５】  Xaa１がHisであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】  Xaa１がHisであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項７】  Xaa２がGlyであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】  Xaa２がGlyであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項９】  Xaa３がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】  Xaa３がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項１１】  Xaa４がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】  Xaa４がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項１３】  Xaa９がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】  Xaa９がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項１５】  Xaa１４がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであることを特徴とする請求項８−１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】  Xaa２５がTrpまたはPheであることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】  Xaa６がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa２３がIleまたはValであることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】  Z１が−NH２であることを特徴とする請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】  Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】  Xaa３９がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２１】  Xaa３９がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】  Xaa３９がSerであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２３】  Xaa３９がSerであることを特徴とする請求項１７記載の化合物。
【請求項２４】  Z２が−NH２であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２５】  Z２が−NH２であることを特徴とする請求項１９、２１または２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】  Z１が−NH２であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２７】  Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２８】  配列番号：５〜９３から選択されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２９】  式[Ｉ][配列番号：４]：
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０ Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３
Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０ Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４
Xaa２５ Xaa２６ Xaa２７ Xaa２８−Z１；
[式中、
Xaa１はArg、Tyr、HisまたはAlaであり；
Xaa２はGlyまたはAlaであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAlaまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAlaまたはLeuであり；
Xaa２２はPheまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、TrpまたはPheであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
Xaa２７はAlaまたはLysであり；
Xaa２８はAlaまたはAsnであり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Ser−Z２であり；
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−メチルリルアラニンであって； 
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、
Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；
但し、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
【請求項３０】  配列番号：５−９から選択されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】  医薬上許容される担体中に請求項１ないし２９いずれか１項記載の化合物を含む組成物。
【請求項３２】  医薬上許容される担体中に請求項３０記載の化合物を含む組成物。
【請求項３３】  治療有効量の請求項１記載の化合物を含む真性糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】  治療有効量の請求項２８記載の化合物を含む真性糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項３５】  治療有効量の請求項２９記載の化合物を含む真性糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項３６】  さらに、治療有効量のインスリンを含む請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３７】  さらに、治療有効量のインスリンを含む請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３８】  さらに、治療有効量のインスリンを含む請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３９】  治療有効量の請求項１記載の化合物を含む哺乳動物における高血糖状態を治療するための医薬組成物。
【請求項４０】  治療有効量の請求項２８記載の化合物を含む哺乳動物における高血糖状態を治療するための医薬組成物。
【請求項４１】  治療有効量の請求項２９記載の化合物を含む哺乳動物における低血糖状態を治療するための医薬組成物。
【請求項４２】  式（ＩＩ）[配列番号：９４]：
5                      10
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０
Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０
Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ Xaa２５ Xaa２６ X１−Z１；
[式中、
Xaa１はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは４−イミダゾプロピオニルであり；
Xaa２はSer、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアルキル  アルカノイル Ala、Leu）であり、または；
Xaa２２はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
X１はLys Asn、Asn Lys、Lys−NHε−R Asn、Asn Lys−NHε−R、Lys−NHε−R Ala、Ala Lys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル）であり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、または
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；
ここに、
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン
およびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；Xaa３９はSerまたはTyrであり；および
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa４、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa９、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、のうちの３以下はAlaであって；
但し、Xaa１がHis、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
【請求項４３】  Xaa１がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】  Xaa１がHisまたは４−イミダゾプロピオニルであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】  Xaa１がAlaであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】  Xaa１がHisであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】  Xaa１が４−イミダゾプロピオニルであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
【請求項４８】  Xaa２がGlyであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項４９】  Xaa２がGlyであることを特徴とする請求項４３−４７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５０】  Xaa３がAlaであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項５１】  Xaa３がAlaであることを特徴とする請求項４３−４７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】  Xaa４がAlaであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項５３】  Xaa４がAlaであることを特徴とする請求項４３−４７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５４】  Xaa９がAlaであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項５５】  Xaa９がAlaであることを特徴とする請求項４３−４７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５６】  Xaa１４がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項５７】  Xaa２５がTrpまたはPheであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項５８】  Xaa６がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa２３がIleまたはValであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項５９】  Z１が−NH２であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６０】  Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６１】  Xaa３９がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６２】  Xaa３９がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項５８記載の化合物。
【請求項６３】  Xaa３９がSerであることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６４】  Xaa３９がSerであることを特徴とする請求項５８記載の化合物。
【請求項６５】  Z２が−NH２であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６６】  Z２が−NH２であることを特徴とする請求項５０、５２または５４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６７】  Z１が−NH２であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６８】  Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項６９】  X１がLys Asn、Lys−NHε−R AsnまたはLys−NHε−R Ala（ここに、RはLys、Arg、C１−C１０の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項７０】  Xaa２１がLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C１０の直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアルキル−アルカノイル）であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項７１】  配列番号：９５−１１０から選択されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項７２】  医薬上許容される担体中に請求項４２記載の化合物を含む組成物。
【請求項７３】  医薬上許容される担体中に請求項７１記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、1997年11月14日に出願された米国仮特許出願番号60／066,029号の利益を主張し、その内容を出典明示して本明細書の一部とみなす。
発明の分野
本発明は、エキセンジン（exendin）アゴニストとしての活性を有する新規な化合物に関する。これらの化合物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の治療、血漿グルコースレベルを低下させる剤によって恩恵を受けるであろう疾患の治療、ならびに、胃内容排出を遅延および／または鈍化させるのに有用な剤で恩恵を受けるであろう疾患の治療において有用である。
【０００２】
発明の背景
以下の記載には、本発明を理解するのに有用となり得る情報が含まれる。本明細書中に供するいずれの情報もここに特許請求する発明に対して先行技術となることも、特にまたは暗黙に参照したいずれかの刊行物が本発明に対して先行技術となることも許されない。
【０００３】
エキセンジン
エキセンジンとは、アリゾナおよび北メキシコに内生するトカゲであるアメリカドクトカゲの毒液中に見出されるペプチドである。エキセンジン-３[配列番号：１]は、ヘロデルマ・ホリダム（Heloderma horridum）の毒液中に、エキセンジン−４[配列番号：２]はヘロデルマ・サスペクタム（Heloderma suspectum）の毒液中に存在する（Eng，J.ら、J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng., J.ら、J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992）。エキセンジン−３のアミノ酸配列を図１に示す。エキセンジン−４のアミノ酸配列を図２に示す。エキセンジンは、ＧＬＰ−１[７−３６]ＮＨ２[配列番号：３]に対して最高５３％のホモロジーで、グルカゴン−様ペプチドファミリーの幾つかのメンバーに対して幾分かの配列類似性を有する（Gokeら、J. Biol. Chem.，268：19650−55，1993）。プログルカゴン[７８−１０７]または本明細書中でも頻繁に用いるごとく、単純に“ＧＬＰ−１”としても知られているＧＬＰ−１[７−３６]ＮＨ２は、向インスリン性効果を有し、膵臓β−細胞からのインスリン分泌を刺激し；ＧＬＰ−１は膵臓α−細胞からのグルカゴン分泌も阻害する（Orsovら、Diabetes，42： 658−61，1993；D'Alessioら、J. Clin. Invest.，97: 133-38, 1996）。ＧＬＰ−１のアミノ酸配列を図３に示す。ＧＬＰ−１は、胃内容排出を阻害すること（Willms B.ら、J．Clin. Endocrinol. Metab. 81（１）： 327−32、1996；Wettergren A.ら、Dig. Dis. Sci.，38(4)： 665−73，1993）および胃酸分泌を阻害することが報告されている（Schjoldager BTら、Dig. Dis. Sci. 34(5): 703-8, 1989; O'Halloran DJら、J. Endocrinol. 126(1）: 169-73, 1990; Wettergren A.ら、Dig. Dis. Sci. 38(4): 665-73, 1993）。そのカルボキシ末端にさらなるグリシン残基を有するＧＬＰ−１[７−３７]も、ヒトにおいてインスリン分泌を刺激する（Orsovら、Diabetes, 42: 658-61, 1993）。ＧＬＰ−１の向インスリン性効果に寄与していると考えられている貫膜Ｇ−タンパク質アデニレート−シクラーゼ−カップリング受容体は、β−セルラインからクローン化されており（Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641-45, 1992）、以後本明細書中においては“クローン化ＧＬＰ−１受容体”という。伝えるところによれば、エキセンジン−４は、モルモット膵臓由来の分散腺房細胞、および胃由来の壁細胞で、インスリン分泌βＴＣ１細胞上のＧＬＰ−１受容体に作用し；該ペプチドは単離した胃におけるソマトスタチン放出を刺激し、ガストリン放出を阻害することも報告されている（Gokeら、J. Biol. Chem. 268： 19650−55，1993; Scheppら、Eur. J． Pharmacol., 69: 183-91, 1994; Eisseleら、Life Sci., 55: 629-34, 1994）。伝えるところによれば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４は、膵臓腺房細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激し、そこからのアミラーゼ放出を刺激することが見出されている（Malhotra，R.ら、Regulatory Peptides， 41: 149-56, 1992; Raufmanら、J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992; Singhら、Regul. Pept. 53: 47-59, 1994）。それらの向インスリン性活性に基づき、真性糖尿病の治療および高血糖症の予防にについてのエキセンジン−３およびエキセンジン−４の使用が提唱されている（Eng，米国特許第5,424,286号）。
【０００４】
胃内容排出を遅延させるように作用する剤は、胃腸放射線検査における診断支援剤として医学における立場が見出されている。例えば、グルカゴンは膵臓ランゲルハンス島のα細胞によって産生されるポリペプチド・ホルモンである。それは、肝臓グリコーゲン分解を活性化することによってグルコースを代謝する高血糖症剤である。それは、膵臓インスリンの分泌をより低い程度で刺激することができる。グルカゴンは、インスリン−誘導低血糖症の治療に用いられ、例えば、グルコースの静脈内投与が不可能な場合に用いられる。しかしながら、グルカゴンは胃腸管の運動を低下させるため、それは胃腸放射線検査における診断支援剤としても使用されている。グルカゴンは、痙攣に関連する種々の痛性胃腸疾患を治療するための幾つかの実験でも使用されている。Danielら（Br. Med. J., 3: 720, 1974）は、鎮痛剤または抗痙攣剤で治療した患者と比較して、グルカゴンで治療した患者における急性憩室炎のより迅速な病徴緩和を報告している。Glauserらによる概説（J. Am. Coll. Emergency Physns., 8: 228, 1979）は、グルカゴン療法後の急性食道食物閉塞の軽減を記載している。別の実験においては、グルカゴンが、プラセボで処理した２２の患者と比較して、胆管疾病を患う２１の患者において、痛みおよび痛覚敏感（tenderness）を顕著に軽減した（M. J. Stowerら、Br. J. Surg., 69： 591−2, 1982）。
【０００５】
アミリン・アゴニストを用いる胃腸運動を調節する方法は、1995年3月16日に公開された国際特許出願番号PCT／US94／10225号に記載されている。
エキセンジン・アゴニストを用いる胃腸運動を調節する方法は、1996年8月8日に出願された米国特許出願番号08／694,954号の一部継続出願である“Methods for Regulating Gastrointestinal Motility”なる発明の名称の、1997年8月8日に出願された米国特許出願番号08／908,867号に記載されている。
【０００６】
エキセンジン・アゴニストを用いる食物摂取を低下させる方法は、1997年1月7日に出願された米国仮特許出願番号60／034，905号、1997年8月7日に出願された60／055,404号、1997年11月14日に出願された60／065，442号および1997年11月14日に出願された60／066，029号の利益を主張する“Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake”なる発明の名称の1998年1月7日に出願された米国特許出願番号09／003,869号に記載されている。
【０００７】
新規なエキセンジン・アゴニスト化合物は1997年8月8日に出願された米国特許出願番号60／055,404号の利益を主張する“Novel Exendin Agonist Compounds”なる発明の名称の1998年8月6日に出願されたPCT出願番号PCT／US98／16387号に記載されている。他の新規なエキセンジン・アゴニストは、1997年11月14日に出願された米国仮特許出願番号60／065，442号の利益を主張する“Novel Exendin Agonist Compounds”なる発明の名称の1998年11月13日に出願された米国特許出願番号 に記載されている。
【０００８】
発明の概要
１つの態様によれば、本発明は、胃内容歯移出の鈍化および血漿グルコースレベルの低下における効果を含む有利な特性を示す新規なエキセンジン・アゴニスト化合物を提供する。
【０００９】
本発明によれば、式（Ｉ）[配列番号：４]：
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０ 
Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０
Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ Xaa２５ Xaa２６ Xaa２７ Xaa２８−Z１；
[式中、
Xaa１はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり；
Xaa２はSer、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAlaまたはLeuであり；
Xaa２２はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
Xaa２７はAlaまたはLysであり；
Xaa２８はAlaまたはAsnであり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、または
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；
ここに、
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン
またはＮ−アルキルアラニンであって；Xaa３９はSerまたはTyrであり；
Ｚ２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa４、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa９、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；
但し、また、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物が提供される。
【００１０】
また、本発明の趣旨に含まれるのは、式（Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩、ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。
また、本発明の趣旨内に存在するのは、種々の長さのペプチド化合物のより狭い属であり、例えば、各々、２８、２９または３０アミノ酸残基の長さを有するペプチドを含まない化合物の属である。
さらに、本発明には、特定のアミノ酸配列を有するペプチド化合物のより狭い属、例えば式[Ｉ][配列番号：４]：
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０ Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ 
Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０ Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ 
Xaa２５ Xaa２６ Xaa２７ Xaa２８−Z１；
[式中、
Xaa１はArg、Tyr、HisまたはAlaであり；
Xaa２はGlyまたはAlaであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAlaまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAlaまたはLeuであり；
Xaa２２はPheまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、TrpまたはPheであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
Xaa２７はAlaまたはLysであり；
Xaa２８はAlaまたはAsnであり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８
Ser−Z２であり；
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、またはＮ−メチリルアラニンであって； 
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、
Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；
但し、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００１１】
また、提供するのは、式（ＩＩ）[配列番号：９４]：
5                      10
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０ 
Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０ 
Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ Xaa２５ Xaa２６ X１−Z１；
[式中、
Xaa１はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは４−イミダゾプロピオニルであり；
Xaa２はSer、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAla、LeuまたはLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C−C１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアレイル−アルカノイル）であり；
Xaa２２はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
X１はLys Asn、Asn Lys、Lys−NHε−R Asn、Asn Lys−NHε−R、Lys−NHε−R
Ala、Ala Lys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル）であり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、または
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；
ここに、
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン
およびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；Xaa３９はSerまたはTyrであり；および
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa４、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa９、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、のうちの３以下はAlaであって；
但し、また、Xaa１がHis、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物である。
【００１２】
また、本発明の趣旨内に存在するのは、式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容される塩ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物は、Xaa１がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであるものが含まれる。好ましくは、Xaa１はHis、または４−イミダゾプロピオニルもしくはAlaであり、より好ましくはHisまたは４−イミダゾプロピオニルである。
【００１３】
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa２がGlyであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa４がAlaであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa９がAlaであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa１４がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa２５がTrpまたはPheであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa６がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa２３がIleまたはValであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z１が−NH２であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa３９がSerまたはTyr、好ましくはSerであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z２が−NH２であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z１が−NH２である４２が含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa２１がLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、X１がLys Asn、Lys−NHε−R Asn、またはLys−NHε−R Ala（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、配列番号：９５−１１０から選択されるアミノ酸配列を有するものが含まれる。
【００１４】
定義
本発明により、また本明細書で用いるごとく、以下の用語は、別段明示的に述べない限りは、以下の意味を有すると定義する。
「アミノ酸」なる用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログをいい、それらの構造が立体異性体形態を許容する場合には、それらのDおよびL立体異性体のすべてをいう。天然アミノ酸には、アラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リシン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)およびバリン(Val)が含まれる。非天然アミノ酸には、限定されるものではないが、アゼチジンカルボン酸、２-アミノアジピン酸、３-アミノアジピン酸、ベータ-アラニン、アミノプロピオン酸、２-アミノ酪酸、４-アミノ酪酸、６-アミノカプロン酸、２-アミノヘプタン酸、２-アミノイソ酪酸、３-アミノイソ酪酸、２-アミノピメリン酸、第三級-ブチルグリシン、２,４-ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２,２'-ジアミノピメリン酸、２,３-ジアミノプロピオン酸、Ｎ-エチルグリシン、Ｎ-エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリシン、アロ-ヒドロキシリシン、３-ヒドロキシプロリン、４-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、Ｎ-メチルアラニン、Ｎ-メチルグリシン、Ｎ-メチルイソロイシン、Ｎ-メチルペンチルグリシン、Ｎ-メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが含まれる。アミノ酸アナログには、例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ-(カルボキシメチル)システイン、Ｓ-(カルボキシメチル)-システインスルホキシドおよびＳ-(カルボキシメチル)-システインスルホンのごとき、それらのＮ-末端アミノ基またはそれらの側鎖基に対して可逆的にまたは不可逆的に化学的にブロックされ、または修飾された天然および非天然のアミノ酸が含まれる。
【００１５】
“アミノ酸アナログ”なる用語は、Ｃ-末端カルボキシ基、Ｎ-末端 アミノ基または側鎖官能基のいずれかがもう一つの官能基に化学的に体系化された（codified）アミノ酸をいう。例えば、アスパラギン酸-(ベータ-メチルエステル)は、アスパラギン酸のアミノ酸アナログ；Ｎ-エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸アナログ；またはアラニンカルボキサミドは、アラニンのアミノ酸アナログである。
“アミノ酸残基”なる用語は、(１) -Ｃ(Ｏ)-Ｒ-ＮＨ-（ここに、Ｒは典型的には-ＣＨ(Ｒ')-で、ここに、Ｒ'はアミノ酸側鎖、典型的にはＨまたは炭素を含む置換基であり；または（２）
【００１６】
【化１】
2001523688.tif 000001
【００１７】
[式中、ｐは１、２または３であり、各々、アゼチジンカルボン酸、プロリンまたはピペコリン酸残基を表す]構造を有する基をいう。
アルキル基のごとき有機基と関連して本明細書で言及される「低級」なる用語は、約６個以下、好ましくは４個以下、有利には１または２個の炭素原子を有するかかる基を定義する。かかる基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
「医薬上許容される塩」には、本発明の化合物および有機酸または無機酸の組合せから誘導された本発明の化合物の塩が含まれる。実際問題としては、塩形態の使用は帰するところ塩基形態の使用になる。本発明の化合物は、遊離塩基および塩形態の双方で有用であり、両形態とも本発明の趣旨内に存在すると考える。
【００１８】
さらに、以下の略語は、以下のことを表している：
“ACN”または“CH3CN”とはアセトニトリルをいう。
“Boc”、“tBoc”または“Tboc”とはt-ブトキシカルボニルをいう。.
“DCC”とはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドをいう。
“Fmoc”とはフルオレニルメトキシカルボニルをいう。
“HBTU”とは２-(１Ｈ−ベンゾトリアゾール-l-イル)−1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートをいう。
“HOBt”とは１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をいう。
“homoP”または“hPro”とはホモプロリンをいう。
“MeAla”または“Nme”とはＮ-メチルアラニンをいう。
“naph”とはナフチルアラニンをいう。
“pG”または“pGly”とはペンチルグリシンをいう。
“tBuG”とは第三級ブチルグリシンをいう。
“ThioP”または“tPro”とはチオプロリンをいう。
“3Hyp”とは３−ヒドロキシプロリンをいう。
“4Hyp”とは４−ヒドロキシプロリンをいう。
“NAG”とはＮ−アルキルグリシンをいう。
“NAPG”とはＮ−アルキルペンチルグリシンをいう。
“Norval”とはノルバリンをいう。
“Norleu”とはノルロイシンという。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明によれば、式（Ｉ）[配列番号：４]：
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０
Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０
Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ Xaa２５ Xaa２６ Xaa２７ Xaa２８−Z１；
[式中、Xaa１はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり；
Xaa２はSer、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAla、LeuまたはLys−NHεR（ここに、RはLys、Arg、C１−C１０の直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアレイル−アルカノイル）であり；
Xaa２２はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
Xaa２７はAlaまたはLysであり；
Xaa２８はAlaまたはAsnであり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、または
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；
ここに、
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン
またはＮ−アルキルアラニンから選択され；および
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa４、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa９、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；
但し、また、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物が提供される。また、本発明の趣旨内に存在するのは、式（Ｉ)の医薬上許容される塩、ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。
【００２０】
Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンについての好ましいＮ−アルキル基には、好ましくは１ないし約６個の炭素原子、より好ましくは１ないし４個の炭素原子の低級アルキル基が含まれる。式（Ｉ）で示される好適な化合物には、実施例１−８９で同定するもの（各々、“化合物１−８９”）[配列番号：５ないし９３]、ならびに実施例１０４および１０５で同定する化合物に対応するものが含まれる。
【００２１】
好ましいかかるエキセンジン・アゴニスト化合物には、Xaa１がHis、AlaまたはNorvalであるものが含まれる。より好ましくは、Xaa１はHisまたはAlaである。最も好ましくはXaa１はHisである。
好ましくは、Xaa２がGlyである式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましくは、Xaa３がAlaである式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましくは、Xaa４がAlaである式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましくは、Xaa９がAlaである式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましくは、Xaa１４がLeu、ペンチルグリシンまたはMetである式（Ｉ）で示される化合物である。
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Xaa２５がTrpまたはPheであるものである。
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Xaa６がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa２３がIleまたはValであるものである。
好ましくは、Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ-アルキルアラニンから選択される式（Ｉ）で示される化合物である。
好ましくは、Z１は-ＮＨ２である。
好ましくは、Z２は-ＮＨ２である。
【００２２】
１つの態様によれば、好ましくは、Xaa１がAla、HisまたはTyr、より好ましくはAlaまたはHisであり；Xaa２がAlaまたはGlyであり；Xaa６がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa１４がAla、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２３がIleまたはValであり；Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ-アルキルアラニンから選択され；Xaa３９がSerまたはTyr、より好ましくはSerである式（Ｉ）で示される化合物である。より好ましくは、Z１は-ＮＨ２である。
【００２３】
特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物には、Xaa１がHisまたはAlaであり；Xaa２がGlyまたはAlaであり；Xaa３がAla、AspまたはGluであり；Xaa４がAlaまたはGlyであり；Xaa５がAlaまたはThrであり；Xaa６がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa７がThrまたはSerであり；Xaa８がAla、SerまたはThrであり；Xaa９がAla、AspまたはGluであり；Xaa１０がAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa１１がAlaまたはSerであり；Xaa１２がAlaまたはLysであり；Xaa１３がAlaまたはGlnであり；Xaa１４がAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；Xaa１５がAlaまたはGluであり；Xaa１６がAlaまたはGluであり；Xaa１７がAlaまたはGluであり；Xaa１９がAlaまたはValであり；Xaa２０がAlaまたはArgであり；Xaa２１がAlaまたはLeuであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２３がIle、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa２４がAla、GluまたはAspであり；Xaa２５がAla、TrpまたはPheであり；Xaa２６がAlaまたはLeuであり；Xaa２７がAlaまたはLysであり；Xaa２８がAlaまたはAsnであり；Z１が-ＯＨ、-ＮＨ２、Gly−Z２、Gly Gly−Z２、Gly Gly Xaa３１−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２またはGly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ 
Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro  ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−メチルアラニンであって；Z２が−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；但し、Xaa３、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa１０、Xaa１１、
Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；但し、また、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである式（Ｉ）で示される化合物が含まれる。式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物には、配列番号：５−９３のアミノ酸配列を有するものが含まれる。
【００２４】
特に好ましい態様によれば、Xaa１４がAla、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであって、Xaa２５がAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである式（Ｉ）で示される化合物が提供される。これらの化合物は、イン・ビトロ（in vitro)およびイン・ビボ（in vivo)の双方、ならびに当該化合物の合成の間の、酸化分解に対してより感受性が低いであろう。
【００２５】
また、本発明の趣旨内に存在するのは、種々の長さのペプチド化合物のより狭い属、例えば、各々、２８、２９または３０アミノ酸残基の長さを有するペプチドを含まない化合物の属である。
さらに、本発明には、特定のアミノ酸配列を有するペプチド化合物のより狭い属、例えば、式[Ｉ][配列番号：４]：
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa５ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０ Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３
Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１８ Xaa１９ Xaa２０ Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４
Xaa２５ Xaa２６ Xaa２７ Xaa２８−Z１；
[式中、
Xaa１はHisまたはAlaであり；
Xaa２はGlyまたはAlaであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAlaまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はPheまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAlaまたはLeuであり；
Xaa２２はPheまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、TrpまたはPheであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
Xaa２７はAlaまたはLysであり；
Xaa２８はAlaまたはAsnであり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８
Ser−Z２であり；
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、またはＮ−メチリルアラニンであって； 
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、
Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６、Xaa２７およびXaa２８のうちの３以下はAlaであって；
但し、また、Xaa１がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２６】
また、提供するのは、式（ＩＩ）[配列番号：９４]：
5                      10
Xaa１ Xaa２ Xaa３ Xaa４ Xaa５ Xaa６ Xaa７ Xaa８ Xaa９ Xaa１０
Xaa１１ Xaa１２ Xaa１３ Xaa１４ Xaa１５ Xaa１６ Xaa１７ Ala Xaa１９ Xaa２０
Xaa２１ Xaa２２ Xaa２３ Xaa２４ Xaa２５ Xaa２６ X１−Z１；
[式中、
Xaa１はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは４−イミダゾプロピオニルであり；
Xaa２はSer、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa３はAla、AspまたはGluであり；
Xaa４はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa５はAlaまたはThrであり；
Xaa６はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa７はThrまたはSerであり；
Xaa８はAla、SerまたはThrであり；
Xaa９はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa１０はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa１１はAlaまたはSerであり；
Xaa１２はAlaまたはLysであり；
Xaa１３はAlaまたはGlnであり；
Xaa１４はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa１５はAlaまたはGluであり；
Xaa１６はAlaまたはGluであり；
Xaa１７はAlaまたはGluであり；
Xaa１９はAlaまたはValであり；
Xaa２０はAlaまたはArgであり；
Xaa２１はAla、LeuまたはLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C−C１０の直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアレイル−アルカノイル）であり；
Xaa２２はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２３はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa２４はAla、GluまたはAspであり； 
Xaa２５はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa２６はAlaまたはLeuであり；
X１はLys Asn、Asn Lys、Lys−NHε−R Asn、Asn Lys−NHε−R、Lys−NHε−R Ala、Ala Lys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル）であり；
Z１は−ＯＨ、
−ＮＨ２、
Gly−Z２、
Gly Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７−Z２、
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８−Z２、または
Gly Gly Xaa３１ Ser Ser Gly Ala Xaa３６ Xaa３７ Xaa３８ Xaa３９−Z２であり；
ここに、
Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；および
Z２は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa３、Xaa４、Xaa５、Xaa６、Xaa８、Xaa９、Xaa１０、Xaa１１、Xaa１２、Xaa１３、Xaa１４、Xaa１５、Xaa１６、Xaa１７、Xaa１９、Xaa２０、Xaa２１、Xaa２４、Xaa２５、Xaa２６のうちの３以下はAlaであって；
但し、また、Xaa１がHis、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルである場合には、Xaa３、Xaa４およびXaa９のうちの少なくとも１はAlaである]
で示されるペプチド化合物である。
【００２７】
本発明の趣旨内に存在するのは、式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容される塩、ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa１がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであるものが含まれる。好ましくは、Xaa１はHisまたは４−イミダゾプロピオニルまたはAlaであり、より好ましくはHisまたは４−イミダゾプロピオニルである。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa２がGlyであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa４がAlaであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa９がAlaであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa１４がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa２５がTrpまたはPheであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa６がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa２２がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa２３がIleまたはValであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z１が−NH２であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa３１、Xaa３６、Xaa３７およびXaa３８が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa３９がSerまたはTyr、好ましくはSerであるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z２が−NH２であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z１が−NH２である４２が含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa２１がLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、X１がLys Asn、Lys−NHε−R Asn、またはLys−NHε−R Ala（ここに、RはLys、Arg、C１−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるものが含まれる。
式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、配列番号：９５−１１０から選択されるアミノ酸配列を有するものが含まれる。
【００２８】
前記に参照した化合物は、種々の無機および有機の酸および塩基と塩を形成する。かかる塩には、有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸およびカンファスルホン酸で調製される塩が含まれる。塩基で調製される塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、ならびにアルカリ土類塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。酢酸塩、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。該塩は、遊離酸または塩基形態の生成物と１またはそれを超える当量の適当な塩基または酸とを、当該塩が不溶性である溶媒または媒質中あるいは水のごとき溶媒中にて反応させ、ついで該水を真空下または凍結乾燥によって除去するか、または好適なイオン交換樹脂上で存在する塩のイオンを他のイオンに交換することによるごとく、慣用手段によって形成させ得る。
【００２９】
有用性
前記した化合物は、その薬理学的特性の見地より有用である。詳細には、本発明の化合物はエキセンジン・アゴニストであって、哺乳動物において食後グルコースレベルを低下させる能力によって立証するごとく、胃運動を調節し、胃内容排出を鈍化させる剤としての活性を有する。
本発明の化合物は、エキセンジンおよびエキセンジン・アゴニストを調査するためのイン・ビトロ（in vitro)およびイン・ビボ（in vivo)の科学的方法、例えば、実施例Ａ−Ｅに後記するごとき方法、において有用である。
【００３０】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な固相ペプチド合成技術および、好ましくは、自動化または半自動ペプチド合成機を用いて調製し得る。典型的には、かかる技術を用いて、α−Ｎ−カルバモイル保護アミノ酸および樹脂上の伸長するペプチド鎖に結合したアミノ酸を、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基ならびにジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごときカップリング剤の存在下、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたは塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、室温にてカップリングさせる。トリフルオロ酢酸またはピペリジンのごとき試薬を用いて、α−Ｎ−カルバモイル保護基を得られたペプチド−樹脂から除去し、ついで、ペプチド鎖に付加すべき次の所望のＮ−保護アミノ酸を用いて該カップリング反応を繰返す。好適なＮ−保護基は当業者によく知られているが、ここにおいては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢＯＣ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が好ましい。
【００３１】
ペプチド合成機で用いる溶媒、アミノ酸誘導体および４−メチルベンズヒドリル−アミン樹脂は、Applied Biosystems Inc.社（Foster City，CA）から購入し得る。以下の側鎖保護アミノ酸：Boc−Arg（Mts）、Fmoc−Arg（Pmc）、Boc−Thr（Bzl）、Fmoc−Thr（t−Bu）、Boc−Ser（Bzl）、Fmoc−Ser（t−Bu）、Boc−Tyr（BrZ）、Fmoc−Tyr（t−Bu）、Boc−Lys（Cl−Z）、Fmoc−Lys（Boc）、Boc−Glu（Bzl）、Fmoc−Glu（t−Bu）、Fmoc−His（Trt）、Fmoc−Asn（Trt）およびFmoc−Gln（Trt）は、Applied Biosystems，Inc.社から購入し得る。Boc−His（BOM）は、Applied Biosystems，Inc.社またはBachem Inc.社（Torrance，CA）から購入し得る。アニソール、ジメチルスルフィド、フェノール、エタンジチオールおよびチオアニソールは、Aldrich Chemical Company社（Milwaukee，WI）から得ることができる。Air Products and Chemicals社（Allentown，PA）はＨＦを供給している。エチルエーテル、酢酸およびメタノールは、Fisher Scientific社（Pittsburg，PA）から購入し得る。
【００３２】
固相ペプチド合成は、ＮＭＰ／ＨＯＢｔ（オプション１）システムおよびキャップするｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学（Applied Biosystems User’s Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer, Version 1.3B、1988年7月1日、第６章、49-70頁、Applied Biosystems Inc.社製，Foster City，CA）を用いる自動ペプチド合成機（Model 430A， Applied Biosystems Inc.社製，Foster City、CA）で行い得る。Boc-ペプチド-樹脂はＨＦ（-５℃ないし０℃にて１時間）を用いて切断し得る。水と酢酸とを交互に用いて該樹脂からペプチドを抽出し、その濾液を凍結乾燥し得る。Fmoc-ペプチド樹脂は、標準的な方法（Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems Inc.社製、1990年、6-12頁）に従って切断し得る。ペプチドは、Advanced Chem Tech Synthesizer（Model MPS 350，Louisville，Kentucky）を用いてアセンブリーさせることもできる。
【００３３】
ペプチドは、Waters Delta Prep 3000 systemを用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（分取および分析用）によって精製し得る。Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分取用カラム（１０μ、２.２×２５ｃｍ；Vydac社製，Hesperia，CA）を用いてペプチドを単離することができ、純度はＣ４、Ｃ８またはＣ１８分析用カラム（５μ、０.４６×２５ｃｍ；Vydac社製）を用いて決定し得る。溶媒（Ａ＝０.１％ ＴＥＡ／水およびＢ＝０.１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）は１.０ｍｌ／分の流速で分析用カラムに流すことができ、１５ｍｌ／分の流速で分取用カラムに流すことができる。アミノ酸分析は、Waters Pico Tag system上で行い、Maximaプログラムを用いてプロセシングし得る。ペプチドは、気相酸加水分解（１１５℃にて２０−２４時間）によって加水分解させ得る。加水分解物は、標準的な方法（Cohenら、The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, 11-52頁, Millipore Corporation社, Milford, MA (1989)）によって誘導化および分析し得る。高速原子衝撃分析は、M−Scan，Incorporated社（West Chester，PA）によって行い得る。質量較正は、ヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム／グリセリンを用いて行い得る。飛行時間検出を用いるプラズマ吸光イオン化分析は、Applied Biosystems Bio−Ion 20質量分析機で行い得る。電子スプレー質量分析は、VG−Trio機器で行い得る。
【００３４】
本発明において有用なペプチド化合物は、今や当該技術分野で知られている方法を用いる組換えＤＮＡ技術を用いても調製し得る。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第２版，Cold Spring Harbor Laboratory Press（1989）を参照されたし。本発明において有用な非−ペプチド化合物は、当該技術分野で知られている方法によって調製し得る。
【００３５】
処方および投与
本発明の化合物は、そのエキセンジン−様効果の見地より有用であり、非経口（静脈内、筋肉内および皮下を含む）または鼻腔、口内または経口投与に適した処方の形態で簡便に提供し得る。ある場合においては、エキセンジン・アゴニストとグルカゴン、アミリンまたはアミリン・アゴニストのごとき他の抗−胃内容排出剤とを、一緒に投与するための単一の組成物または溶液で提供するのが簡便であろう。他の場合においては、該エキセンジン・アゴニストとは別個にもう１つの抗−内容排出剤を投与することがより有利となり得るであろう。なお他の場合においては、エキセンジン・アゴニストをインスリンのごとき他のグルコース低下剤と共処方化または別々に処方化して提供するのが有利となり得る。好適な投与形式は、各患者に対する医学実践者によって個別に最良に決定し得る。好適な医薬上許容される担体およびその処方は、標準的な処方文献、例えばE. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。Wang，Y.J.およびHanson，M.A. “Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers” Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, 増刊42：２S（1988）も参照されたし。
【００３６】
本発明において有用な化合物は、注射または点滴用の非経口組成物として提供し得る。それは、例えば、不活性油剤、好適にはゴマ油、落花生油、オリーブ油のごとき植物油または他の許容し得る担体中に懸濁させることができる。好ましくは、それは水性担体、例えば約５.６ないし７.４のｐＨの等張緩衝液中に懸濁する。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌するか、または濾過滅菌し得る。該組成物は、ｐＨ緩衝化剤のごとき、生理条件に近づけるために必要な医薬上許容される補助剤物質を含み得る。有用な緩衝液には、例えば、酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液が含まれる。治療有効量の調製物が経皮注射または他の形態のデリバリーの後、数時間または数日にわたって血流中にデリバリーされるように、持続性または“貯蔵”形態の徐放性調製物を用い得る。
【００３７】
所望の等張性は、塩化ナトリウム、またはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、ポリオール（マンニトールおよびソルビトールのごとき）のごとき他の医薬上許容される剤、あるいは他の無機または有機の溶質を用いて行い得る。塩化ナトリウムが、ナトリウムイオンを含有する緩衝液用に特に好ましい。
【００３８】
特許請求する化合物は、医薬上許容される塩（例えば、酸付加塩）および／またはその錯体としても処方化し得る。医薬上許容される塩は、それを投与する濃度においては無毒の塩である。かかる塩の調製は、組成物のその生理学的効果の発揮を妨げることなく、組成物の物理−化学的特徴を変化させることによって、薬理学的使用を促進し得る。物理特性における有用な変化の例には、融点を低下させて経粘膜投与を促進させること、および溶解度を上昇させてより高濃度の薬剤の投与を促進することが含まれる。
【００３９】
医薬上許容される塩には、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含むもののごとき酸付加塩が含まれる。医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキナ酸のごとき酸から得ることができる。かかる塩は、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の生成物と１またはそれを超える当量の適当な塩基または酸とを、塩が不溶性である溶媒または媒質中、あるいは水のごとき溶媒中で反応させ、ついで真空下または凍結乾燥によって水を除去するか、または好適なイオン交換樹脂上で存在する塩のイオンを別のイオンに交換することによって調製し得る。
【００４０】
担体または賦形剤を用いても、化合物の投与を促進し得る。担体および賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース、グルコースもしくはスクロースのごとき種々の砂糖、またはデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に和合性の溶媒が含まれる。組成物または医薬組成物は、静脈内、腹膜内、皮下および筋肉内、経口、局所または経粘膜を含む種々の経路によって投与し得る。
【００４１】
望むなら、前記組成物の溶液は、メチルセルロースのごとき増粘剤で増粘させ得る。それは、油中水型か水中油型かの乳化形態に調製し得る。例えば、アカシア粉末、（Tweenのごとき）非イオン性界面活性剤または（アルカリ  ポリエーテルアルコールサルフェートまたはスルホネート、例えばTritonのごとき）イオン性界面活性剤を含む、広範な種々の医薬上許容される乳化剤のいずれをも用い得る。
【００４２】
本発明において有用な組成物は、一般的に受入れられている手法に従って成分を混合することによって調製する。例えば、選択した成分をブレンダーまたは他の標準的なデバイス中で単純に混合して濃縮混合物を生成し、ついでそれを、水または増粘剤を添加することによって最終濃度および粘度に調整し、ならびに恐らくは緩衝液を添加してｐＨを制御し、またはさらなる溶質を添加して浸透圧を制御し得る。
【００４３】
医師による使用に関しては、該化合物は、他の抗−内容排出剤を含むか含まない一定量のエキセンジン・アゴニストを含有する投与量ユニット形態で供されるであろう。胃内容排出の制御および胃内容排出が有利に鈍化または調節される条件において使用するためのエキセンジン・アゴニストの治療有効量は、食後血中グルコースレベルを、好ましくは約８または９ｍＭ以下まで低下させるか、または血中グルコースレベルを望むように低下させるような量である。糖尿病またはグルコース不耐性個人においては、血漿グルコースレベルは正常な個人におけるよりもより高い。かかる個人においては、食後血中グルコースレベルの有利な低下または“スムーシング”を得ることができる。当業者であれば認識されるごとく、治療剤の有効量は、患者の身体的状況、血中糖レベルまたは得るべき胃内容排出の阻害レベル、および他の因子を含む多くの因子で変化するであろう。
【００４４】
かかる医薬組成物は、対象における胃低運動性を引起こすのに有用であり、その他、胃運動性を有利に低下させる他の疾患において使用し得る。
化合物の有効日抗−内容排出用量は、典型的には、７０ｋｇの患者について、０.００１または０.００５ないし約５ｍｇ／日、好ましくは約０.０１または０.０５ないし２ｍｇ／日、およびより好ましいくは約０.０５または０.１ないし１ｍｇ／日の範囲であろう。投与すべき正確な用量は、常駐臨床医によって決定され、上記に引用した範囲内の特定の化合物、ならびに個人の年齢、体重および症状に依存する。投与は、真性糖尿病の病徴の最初の徴候時または診断の直後に開始すべきである。投与は、注射、好ましくは皮下または筋肉内によるものとし得る。投与は、他の経路、例えば、経口、口内または鼻腔経路によるものともし得るが、投与量は注射用量を超えて約５−１０倍増加させるべきである。
【００４５】
一般的には、上昇した、不適当な、または望ましくない食後血中グルコースレベルの治療または予防においては、上記と同様な範囲の投与量でかかる治療を必要とする患者に本発明の化合物を投与し得るが、該化合物はより頻繁に、例えば１日当たりに１、２または３回投与し得る。
【００４６】
患者に対する本出願の化合物の投与の最適な処方および様式は、特定の疾病または疾患、望む効果、および患者のタイプのごとき当該技術分野で知られている因子に依存する。典型的には該化合物を用いてヒト患者を治療するであろうが、それを用いて、他の霊長類、またはブタ、畜牛および家禽のごとき農場動物、ならびにウマ、イヌおよびネコのごときスポーツ用動物およびペットのごとき他の脊椎動物における同様または同一の疾病を治療することもできる。
【００４７】
本発明の理解を支援するために、一連の実験結果を記載する以下の実施例を含める。本発明に関する実験は、勿論、特に本発明を限定すると解釈されるべきではなく、今や知られまたは後に開発され、当業者の範囲内に存在するであろう本発明のかかる変形は、本明細書中に記載し、後記に特許請求する本発明の趣旨内に入ると考えられる。
【００４８】
実施例１
化合物１の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせた。一般的には、該合成およびFast Moc（HBTU活性化）化学を用いた全体を通して単一のカップリングサイクルを用いた。伸長するペプチド鎖の脱保護（Fmoc基の除去）は、ピペリジンを用いて達成した。完成ペプチド樹脂の最後の脱保護は、標準的な方法（Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.社）に従って、トリエチルシラン（０.２ｍL）、エタンジオール（０.２ｍL）、アニソール（０.２ｍL）、水（０.２ｍL）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍL）の混合物を用いて達成した。該ペプチドをエーテル／水（５０ｍL）中に沈殿させ、遠心した。その沈殿物を氷酢酸中で復元し、凍結乾燥させた。その凍結乾燥ペプチドを水に溶解した。粗製純度は約７５％であった。
【００４９】
精製工程および分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。
ペプチドを含有する溶液を分取用Ｃ−１８カラムに適用し、精製した（４０分間にわたる溶媒Ａ中の１０％から４０％の溶媒Ｂ）。画分の純度を、Ｃ−１８分析用カラムを用いて等段階的（isocratically）に決定した。純粋な画分を保存し、標題のペプチドを得た。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）は、１９.２分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７１.６；実測値  ３１７２
【００５０】
実施例２
化合物２の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３６％から４６％の溶媒Ｂのグラジエント）は、１４.９分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７９.６；実測値  ３１８０
【００５１】
実施例３
化合物３の調製
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３７％から４７％の溶媒Ｂのグラジエント）は、１２.２分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２５１.６；実測値  ３２５３.３
【００５２】
実施例４
化合物４の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３５％から４５％の溶媒Ｂのグラジエント）は、１６.３分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１９３.６；実測値  ３１９７
【００５３】
実施例５
化合物５の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２２８.６
【００５４】
実施例６
化合物６の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２３４.７
【００５５】
実施例７
化合物７の調製
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc社製）を用いて４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３０８.７
【００５６】
実施例８
化合物８の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２５０.７
【００５７】
実施例９
化合物９の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２５２.６
【００５８】
実施例１０
化合物１０の調製
Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２００.６
【００５９】
実施例１１
化合物１１の調製
Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１４３.５
【００６０】
実施例１２
化合物１２の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２１４.６
【００６１】
実施例１３
化合物１３の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５７.５
【００６２】
実施例１４
化合物１４の調製
Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１８４.６
【００６３】
実施例１５
化合物１５の調製
Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：１９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１２７.５
【００６４】
実施例１６
化合物１６の調製
Ala Gly Asp Gly Thr ナフチルAla Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２６６.４
【００６５】
実施例１７
化合物１７の調製
Ala Gly Asp Gly Thr ナフチルala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２０９.４
【００６６】
実施例１８
化合物１８の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２００.６
【００６７】
実施例１９
化合物１９の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１４３.５
【００６８】
実施例２０
化合物２０の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１９８.６
【００６９】
実施例２１
化合物２１の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１４１.５
【００７０】
実施例２２
化合物２２の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７０.６
【００７１】
実施例２３
化合物２３の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１１３.５
【００７２】
実施例２４
化合物２４の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２２８.６
【００７３】
実施例２５
化合物２５の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：２９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７１.６
【００７４】
実施例２６
化合物２６の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７２.５
【００７５】
実施例２７
化合物２７の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１１５.４
【００７６】
実施例２８
化合物２８の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp ペンチルgly Ser Lys Gln Met
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２３０.４
【００７７】
実施例２９
化合物２９の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp ペンチルgly Ser Lys Gln Leu
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１９８.６
【００７８】
実施例３０
化合物３０の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１４１.５
【００７９】
実施例３１
化合物３１の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５７.５
【００８０】
実施例３２
化合物３２の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Met Glu Glu 
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１００.４
【００８１】
実施例３３
化合物３３の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５７.６
【００８２】
実施例３４
化合物３４の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１００.５
【００８３】
実施例３５
化合物３５の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：３９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１００.５
【００８４】
実施例３６
化合物３６の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５４.５
【００８５】
実施例３７
化合物３７の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１１５.５
【００８６】
実施例３８
化合物３８の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln ペンチルgly
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２１２.４
【００８７】
実施例３９
化合物３９の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln ペンチルgly
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７３.４
【００８８】
実施例４０
化合物４０の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５６.６
【００８９】
実施例４１
化合物４１の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３０９９.５
【００９０】
実施例４２
化合物４２の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ala
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５６.６
【００９１】
実施例４３
化合物４３の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３０９９.５
【００９２】
実施例４４
化合物４４の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５６.６
【００９３】
実施例４５
化合物４５の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：４９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３０９９.５
【００９４】
実施例４６
化合物４６の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１８６.６
【００９５】
実施例４７
化合物４７の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１２９.５
【００９６】
実施例４８
化合物４８の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１２９.５
【００９７】
実施例４９
化合物４９の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３０７２.４
【００９８】
実施例５０
化合物５０の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７２.５
【００９９】
実施例５１
化合物５１の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１１５.５
【０１００】
実施例５２
化合物５２の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu ナフチルala Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２６６.４
【０１０１】
実施例５３
化合物５３の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu ナフチルala Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２０９.４
【０１０２】
実施例５４
化合物５４の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２００.６
【０１０３】
実施例５５
化合物５５の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：５９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１４３.５
【０１０４】
実施例５６
化合物５６の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe tブチルgly Glu Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２１６.５
【０１０５】
実施例５７
化合物５７の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe tブチルgly Glu Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５９.４
【０１０６】
実施例５８
化合物５８の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２００.６
【０１０７】
実施例５９
化合物５９の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１４３.５
【０１０８】
実施例６０
化合物６０の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３０９９.５
【０１０９】
実施例６１
化合物６１の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn−NH２[配列番号：６５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３０８１.４
【０１１０】
実施例６２
化合物６２の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys Asn−NH２[配列番号：６６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７２.５
【０１１１】
実施例６３
化合物６３の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn−NH２[配列番号：６７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１１５.５
【０１１２】
実施例６４
化合物６４の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala Asn−NH２[配列番号：６８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１５７.５
【０１１３】
実施例６５
化合物６５の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn−NH２[配列番号：６９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１００.４
【０１１４】
実施例６６
化合物６６の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala−NH２[配列番号：７０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１７１.６
【０１１５】
実施例６７
化合物６７の調製
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala−NH２[配列番号：７１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１１４.５
【０１１６】
実施例６８
化合物６８の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro−NH２[配列番号：７２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値４０３３.５
【０１１７】
実施例６９
化合物６９の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro−NH２[配列番号：７３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３９８４.４
【０１１８】
実施例７０
化合物７０の調製
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro−NH２[配列番号：７４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値４０１６.５
【０１１９】
実施例７１
化合物７１の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro−NH２[配列番号：７５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３８６１.３
【０１２０】
実施例７２
化合物７２の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro−NH２[配列番号：７６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３７４６.１
【０１２１】
実施例７３
化合物７３の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala−NH２[配列番号：７７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３７４２.１
【０１２２】
実施例７４
化合物７４の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala−NH２[配列番号：７８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３６９３.１
【０１２３】
実施例７５
化合物７５の調製
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly−NH２[配列番号：７９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３７５１.２
【０１２４】
実施例７６
化合物７６の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser−NH２[配列番号：８０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３６３４.１
【０１２５】
実施例７７
化合物７７の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser−
NH２[配列番号：８１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３５２６.９
【０１２６】
実施例７８
化合物７８の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser−
NH２[配列番号：８２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４７７.９
【０１２７】
実施例７９
化合物７９の調製
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro−NH２
[配列番号：８３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３５１９.９
【０１２８】
実施例８０
化合物８０の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly−NH２
[配列番号：８４]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３０７.７
【０１２９】
実施例８１
化合物８１の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly−NH２
[配列番号：８５]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３１８６.５
【０１３０】
実施例８２
化合物８２の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser
Ser Gly Ala tPro tPro tPro−NH２[配列番号：８６]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。残基３７、３６および３１においては二重カップリングが必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値４１２１.１
【０１３１】
実施例８３
化合物８３の調製
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala tPro tPro tPro−NH２[配列番号：８７]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。残基３７、３６および３１においては二重カップリングが必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値４１７３.２
【０１３２】
実施例８４
化合物８４の調製
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala
Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala−NH２[配列番号：８８]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。残基３６および３１においては二重カップリングが必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３７９６.１
【０１３３】
実施例８５
化合物８５の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser
Ser Gly Ala hPro−NH２[配列番号：８９]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。残基３１においては二重カップリングが必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３８７１.１
【０１３４】
実施例８６
化合物８６の調製
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala−NH２[配列番号：９０]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３７５０.２
【０１３５】
実施例８７
化合物８７の調製
His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly−NH２
[配列番号：９１]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４０８.８
【０１３６】
実施例８８
化合物８８の調製
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser−NH２[配列番号：９２]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値４１２０.６
【０１３７】
実施例８９
化合物８９の調製
Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser−NH２[配列番号：９３]
上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値４００５.５
【０１３８】
実施例９０
配列番号：９５を有するペプチドの調製
化合物番号９０、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys−NHεオクタノイル Asn−NH２[配列番号：９５]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＡＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３６１.７
【０１３９】
実施例９１
配列番号：９６を有するペプチドの調製
化合物番号９１、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys−NHεオクタノイル Asn−NH２[配列番号：９６]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３０４.６
【０１４０】
実施例９２
配列番号：９７を有するペプチドの調製
化合物番号９２、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys−NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH２[配列番号：９７]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４７５.８
【０１４１】
実施例９３
配列番号：９８を有するペプチドの調製
化合物番号９３、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys−NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH２[配列番号：９８]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４１８.７
【０１４２】
実施例９４
配列番号：９９を有するペプチドの調製
化合物番号９４、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys−NHεオクタノイル−NH２[配列番号：９９]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８における樹脂上の最初のカップリングには、Fmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の保護残基２−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３６１.７
【０１４３】
実施例９５
配列番号：１００を有するペプチドの調製
化合物番号９５、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys−NHεオクタノイル−NH２[配列番号：１００]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８における樹脂上の最初のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３０４.６
【０１４４】
実施例９６
配列番号：１０１を有するペプチドの調製
化合物番号９６、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH２[配列番号：１０１]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の保護残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４７５.８
【０１４５】
実施例９７
配列番号：１０２を有するペプチドの調製
化合物番号９７、４−イミダゾリルプロピオニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH２[配列番号：１０２]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保護Hisを用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の保護残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４１８.７
【０１４６】
実施例９８
配列番号：１０３を有するペプチドの調製
化合物番号９８、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys−NHεオクタノイル Asn−NH２
[配列番号：１０３]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３３４.６
【０１４７】
実施例９９
配列番号：１０４を有するペプチドの調製
化合物番号９９、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys−NHεオクタノイル Asn−NH２
[配列番号：１０４]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２７７.６
【０１４８】
実施例１００
配列番号：１０５を有するペプチドの調製
化合物番号１００、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys−NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH２  [配列番号：１０５]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４４２.８
【０１４９】
実施例１０１
配列番号：１０６を有するペプチドの調製
化合物番号１０１、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys−NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH２  [配列番号：１０６]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３９１.７
【０１５０】
実施例１０２
配列番号：１０７を有するペプチドの調製
化合物番号１０２、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys−NHεオクタノイル−NH２  [配列番号：１０７]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８の樹脂上の最初のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３３４.６
【０１５１】
実施例１０３
配列番号：１０８を有するペプチドの調製
化合物番号１０３、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys−NHεオクタノイル−NH２  [配列番号：１０８]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８の樹脂上の最初のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３２７７.６
【０１５２】
実施例１０４
配列番号：１０９を有するペプチドの調製
化合物番号１０４、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH２  [配列番号：１０９]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３４４２.８
【０１５３】
実施例１０５
配列番号：１１０を有するペプチドの調製
化合物番号１０５、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH２  [配列番号：１１０]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル  フェノキシ  アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析（Ｍ）：  計算値３３９１.７
【０１５４】
実施例１０６
化合物１-６７、７３-７９、８０-８１、８６-８９および９０-１０５の前記Ｃ-末端アミド配列に対応するＣ-末端カルボン酸ペプチドの調製
アミド化化合物１-６７、７３-７９、８０-８１、８６-８９および９０-１０５に対応するＣ-末端カルボン酸ペプチドは、実施例１に記載したものと同様の方法で、Fmoc-保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、いわゆるWang樹脂（ｐ-アルコキシベンジルアラコール樹脂（Bachem社製，０．５４ミリモル／ｇ））上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させて精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析から実験的に決定した（Ｍ）を得た。
【０１５５】
実施例１０７
化合物６８-７２、７９および８２-８５の前記Ｃ-末端アミド配列に対応するＣ-末端カルボン酸ペプチドの調製
アミド化化合物６８−７２、７９および８２−８５に対応するＣ-末端カルボン酸ペプチドは、実施例１に記載したものと同様の方法で、Fmoc-保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、塩化２-クロロトリチル樹脂（２００-４００メッシュ）、２％ＤＶＢ（Novabiochem社製、０.４-１.０ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させて精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。
電子スプレー質量分析から実験的に決定した（Ｍ）を得た。
【０１５６】
実施例ＡないしＥ
使用した試薬
ＧＬＰ-１[７-３６]ＮＨ２（ＧＬＰ-１）はBachem社（Torrance，CA）から購入した。ほかの全てのペプチドは、ここに記載したごとき合成法を用いて調製した。全ての化学試薬は、最高の市販グレードのものであった。ｃＡＭＰ  ＳＰＡイムノアッセイはAmersham社から購入した。放射性リガンドは、New England Nuclear社（Boston，MA）から購入した。RINm5f細胞（American Type Tissue Collection，Rockville，MD）は、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ-グルタミンを含有するＤＭＥ／Ｆ１２培地中で増殖させた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２／９５％湿度調整空気中で増殖させ、２から３日毎に培地を取り換えた。ついで、密集するまで増殖させた細胞を採取し、Polytronホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞ホモジネートは、使用するまで-７０℃にて凍結保存した。
【０１５７】
実施例Ａ
ＧＬＰ-１受容体結合性実験
受容体結合性は、ＲＩＮｍ５ｆ膜からの[１２５Ｉ]ＧＬＰ-１または[１２５Ｉ]エキセンジン（９-３９）の置換えを測定することによって評価した。アッセイ緩衝液には、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４中に５μｇ／ｍｌのべスタチン、１μｇ／ｍｌのホスホルアミドン、１ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン（画分Ｖ）、１ｍｇ／ｍｌのバシトラシンおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含めた。結合性を測定するために、９６ウェルプレート（Nagle Nunc社製，Rochester，NY）中、３０μｇの膜タンパク質（Bradfordタンパク質アッセイ）を２００μｌのアッセイ緩衝液に懸濁し、６０ｐＭの[１２５Ｉ]ＧＬＰ-１または[１２５Ｉ]エキセンジン（９-３９）および非標識ペプチドと２３℃にて１２０分間インキュベートした。Tomtec Mach IIプレートハーベスター（Wallac Inc.社製，Gaithersburg，MD）を用いるポリエチレンイミン-処理ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター（Wallac Inc.社製，Gaithersburg，MD）を通し、冷リン酸緩衝化塩類溶液、ｐＨ７.４を用いて迅速に濾過することによってインキュベーションを終結させた。フィルターを乾燥させ、シンチラントと合し、Betaplate液体シンチレーションカウンター（Wallac Inc.社製）で放射能を測定した。
【０１５８】
ペプチド試料は、１０-６Ｍないし１０-１２Ｍの濃度範囲にわたる６の希釈における二回点としてアッセイにおいて行い、応答曲線を作成した。試料の生物活性は、４−パラメーターロジスティック式を用いる反復曲線−適合プログラム（PrismＴＭ、GraphPAD software社製）を用いて生データから算出したＩＣ５０値として表した。その結果を表Ｉに示す。
【０１５９】
【表１】
表Ｉ
化合物 ＩＣ５０（ｎＭ）
エキセンジン−４[配列番号：２]                    ０.７
化合物１[配列番号：５]                          ２６.１
化合物２[配列番号：６]                          １４.４２
化合物３[配列番号：７]                          ４１.６５
化合物４[配列番号：８]                            ４.９６
【０１６０】
実施例Ｂ
シクラーゼ活性化実験
アッセイ緩衝液には、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４中に１０μＭのＧＴＰ、０.７５ｍＭのＡＴＰ、２.５ｍＭのＭｇＣｌ２、０.５ｍＭのホスホクレアチン、１２.５Ｕ／ｍｌのクレアチン・キナーゼ、０.４ｍｇ／ｍｌのアプロチニン、１μＭのＩＢＭＸを含めた。膜およびペプチドを９６ウェルフィルター底プレート（Millipore Corp.社製，Bedford，MA）中の１００ｍｌのアッセイ緩衝液中で合した。３７℃にて２０分間インキュベートした後に、Millipore vacuum maniforldを用いて新たな９６ウェルプレートへの濾過によって上清を移すことにより、該アッセイを終結させた。上清ｃＡＭＰ含量はＳＰＡイムノアッセイによって定量化した。
【０１６１】
ペプチド試料は、１０-６Ｍないし１０-１２Ｍの濃度範囲にわたる７の希釈における三回点としてアッセイにおいて行い、応答曲線を作成した。試料の生物活性は、前記のごとく算出したＥＣ５０値として表した。その結果を表ＩＩに示す。
【０１６２】
【表２】
表ＩＩ
化合物 ＥＣ５０（ｎＭ）
エキセンジン−４[配列番号：２]                    ０.２３
化合物１[配列番号：５]                          ＞１,０００
化合物２[配列番号：６]                          ＞１０,０００
化合物３[配列番号：７]                          ＞１０,０００
化合物４[配列番号：８]                          ＞１０,０００
【０１６３】
実施例Ｃ
ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルの測定
少なくとも３週齢のＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ−ｄｂマウスを本実験に利用した。該マウスは、The Jackson Laboratoryから得、使用する前に少なくとも１週間、順化させた。マウスは１０匹を１群とし、６ａ.ｍ.に点燈する１２：１２の明所：暗所サイクルで、２２±１℃にて飼育した。全ての動物は、ベースライン血液試料を採取する２時間前から絶食させた。メトファン（metophane）を用いて軽く麻酔した（light anesthesia）後に、眼球穿針を介して各マウスからほぼ７０μｌの血液を採血した。ベースライン血液試料を採血した後に、血漿グルコース濃度を測定するために、全ての動物にビヒクル（１０.９％ＮａＣｌ）、ビヒクル中のエキセンジン−４または試験化合物（１μｇ）のいずれかを皮下注射した。注射から正確に１時間後に同じ手法を用いて再度採血し、血漿グルコース濃度を測定した。
【０１６４】
各動物について、ベースライン値からの血漿値における％変化を算出した。１時間後の血漿グルコースにおける％低下を表ＩＩＩに示す。
【０１６５】
【表３】
表ＩＩＩ
試験化合物                                    グルコースにおける％低下
エキセンジン−４[配列番号：２]                  ３９％      （ｎ＝７８）
化合物１[配列番号：５]                          ４０％      （ｎ＝４）
化合物２[配列番号：６]                          ４１％      （ｎ＝５）
化合物３[配列番号：７]                          ３２％      （ｎ＝５）
化合物４[配列番号：８]                          ４２％      （ｎ＝５）
【０１６６】
実施例Ｄ
ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルの用量応答測定
少なくとも３週齢のＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ−ｄｂ／ｄｂマウスを本実験に用いた。該マウスは、The Jackson Laboratoryから得、使用する前に少なくとも１週間は順化させた。マウスは１０匹を１群とし、６ａ.ｍ.に点燈する１２：１２の明所：暗所サイクルで、２２℃  １℃にて飼育した。
全ての動物は、ベースライン血液試料を採取する２時間前から絶食させた。メトファンを用いて軽く麻酔した後に、眼球穿針を介して各マウスからほぼ７０μｌの血液を採血した。ベースライン血液試料を採血した後に、血漿グルコース濃度を測定するために、全ての動物にビヒクル、示した濃度のエキセンジン−４または試験化合物のいずれかを皮下注射した。注射から正確に１時間後に同じ手法を用いて再度血液試料を採血し、血漿グルコース濃度を測定した。
【０１６７】
各動物について、ベースライン値からの血漿値における％変化を算出し、Graphpad PrizmＴＭソフトウェアを用いて、用量依存性の関係を評価した。
図５は、血漿グルコースレベルに対するエキセンジン−４[配列番号：２]および化合物１[配列番号：５]の変化する用量の効果を示している。エキセンジン−４は０.０１μｇ／マウスのＥＤ５０を有し、化合物１は０.４２μｇ／マウスのＥＤ５０を有していた。
【０１６８】
実施例Ｅ
胃内容排出
以下の実験を行って、ラットにおける胃内容排出に対するエキセンジン−４および本発明のエキセンジン・アゴニスト化合物の効果を調べた。この実験は、Scarpignatoら、Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 246：286−94，1980の方法の変形に準じた。
雄性Harlan Sprague Dawley （HSD）ラットを用いた。全ての動物は１２：１２の明所：暗所サイクル（実験は明所サイクルの間に行った）で、２２.７±０.８℃にて飼育し、自由に飲食させた（Diet LM−485，Teklad社製，Madison，WI）。エキセンジン−４は、標準的なペプチド合成法に従って合成した。化合物１[配列番号：５]の調製は実施例１に記載した。
【０１６９】
後記する方法による胃内容排出の測定は、〜２０時間の絶食後に行い、分光光学的な吸光測定を妨害するであろう糜粥が胃に含まれていないことを確認した。
意識のあるラットに、胃管栄養法によって１.５％のメチルセルロースを含有するノンカロリーゲル（Ｍ−０２６２、Sigma Chemical Co.社製，St. Louis，MO）および０.０５％のフェノールレッド指示薬を与えた。胃管栄養法の２０分後に、５％ハロセンを用いてラットを麻酔し、胃を曝し、動脈鉗子を用いて幽門および底部食道括約筋をクランプし、取り出し、固定容量に作成したアルカリ性溶液に開けた。胃含量は、５６０ｎｍの波長の吸収により測定する、アルカリ性溶液中のフェノールレッドの強度から導いた。７匹のラットに対する別の実験においては、胃および小腸の双方を切除し、アルカリ性溶液に開けた。胃管栄養法の２０分以内の上部胃腸管から回収し得たフェノールレッドの量は８９±４％であり；小腸内腔表面に回収不可能に結合したようである色素はバランス用に考慮し得る。１００％未満の最大色素回収率を考慮するために、２０分後に残存している胃含量のパーセントを、同一の実験で胃管栄養法の直後に殺した対照ラットから回収した胃含量の関数として表した。残存している％胃含量＝（２０分における吸収）／（０ｍｍにおける吸収）×１００
【０１７０】
薬剤処理を全く行わないベースライン実験においては、２０分間を超える胃内容排出を測定した。用量−応答実験においては、０.０１、０.１、０.３、１、１０および１００μｇのエキセンジン−４、ならびに０.１、０.３、１、１０および１００μｇの化合物１[配列番号：５]でラットを処理した。
図６に示す結果は、エキセンジン・アゴニスト、エキセンジン−４および化合物１が胃内容排出の効力のある阻害剤であることを示している。エキセンジン−４のＥＣ５０は０.２７μｇであった。化合物１のＥＣ５０は５５.６μｇであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１はエキセンジン−３についてのアミノ酸配列[配列番号：１]を図示する。
【図２】
図２はエキセンジン−４についてのアミノ酸配列[配列番号：２]を図示する。
【図３】
図３はＧＬＰ−１[７−３６]ＮＨ２（ＧＬＰ−１）についてのアミノ酸配列[配列番号：３]を図示する。
【図４Ａ−Ｃ】
図４Ａ−Ｃは、本発明のある種の化合物、化合物１−８９についてのアミノ酸配列[配列番号：５〜９３]を図示する。
【図５】
図５は、種々の濃度の化合物１[配列番号：１]の血中グルコースを低下させることに対する効果を図示する。
【図６】
図６は、種々の濃度の化合物１[配列番号：５]の胃内容排出に対する効果の比較を図示する。
【図７Ａ−Ｃ】
図７Ａ−Ｃは、本発明のある種の化合物、化合物番号９０−１０５についてのアミノ酸配列[配列番号：９５−１１０]を図示する。