【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年11月4日(2005.11.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  リード化合物と類似しているために活性である可能性のある合成類似体を、基礎単位化合物の参照ライブラリーから、及び該類似体のコンビナトリアル合成のための合成プロトコールから、迅速に検索する方法であって、
−基本的化学法則、及び場合により特異的反応性記述子に基づく反応性予測モデルを含むことを特徴とする、化学フィルターアルゴリズムにより、参照ライブラリー中の基礎単位を選択し（選択された基礎単位は、コンビナトリアル合成の化学プロセスにおける妥当な反応パートナーである）、その反応性中心を検出し、そしてその分子略図をラジカル（コンビナトリアル生成物を作り上げる基礎構造）に変換する工程；
−これらを一時的にかさ高い空間保持基に結合して、生じる複合体を立体構造サンプリングランに付して３Ｄ配座異性体のコレクションを得て、次に配座異性体の反応性中心が立体的にアクセス可能であること、かつそれの自由結合価がそれ以前には空間保持基により占有されていた自由空間の領域に向いていることを保証するために、空間保持基を除去することによる、これらのラジカルの３Ｄ多重立体構造モデルを樹立する工程；
−これらがある種の立体障害及び立体構造の多様性基準に従うことを確認後、これらの３Ｄ配座異性体を、コンビナトリアル生成物の「ゴーストデータベース」の入力となる（「ゴーストデータベース」は、構成ラジカルの登録配座異性体を共に結合させることにより、任意のこのような生成物の構造を即座に作成することで、コンビナトリアル生成物のデータベースをエミュレートするアルゴリズムを含むことを特徴とする）３Ｄラジカルデータベースに登録する工程；
−ゴーストデータベース内のアクセス可能な任意の分子構造について、このような原子の化学的性質及びこれが置かれる分子環境を説明する基本的法則に基づき、ファーマコホア（pharmacophoric）型の物理的性質の特色（これらのファーマコホア特色は、分子間相互作用の強度を決定することに関係しており、かつ疎水性、芳香族、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、アニオン性及びカチオン性の少なくともいくつかを含むことを特徴とする）を示す任意の原子を検出し、そして各原子が該ファーマコホア特色の１つを示すすべての可能な二極性ファーマコア（pharmacores）を列挙する工程；
−該分子構造中に検出された各二極性ファーマコアについて、この分子の全立体構造に関係する原子の間のすべての距離を計算して、距離分布密度を作成する工程；
−分子の目下の立体構造に関連するファーマコホア（pharmacophores）のすべての対の距離分布密度を含む立体構造フィンガープリントベクターを作成し、すべての考えられた立体構造の立体構造フィンガープリントから平均分子フィンガープリントを計算し、そして可能性あるライブラリーを構成及び供給するためにこの平均分子フィンガープリントを登録する工程；
−異なる結合親和性に関して識別力を最大化するために較正される重みづけ因子による、ファーマコホア特色の相対的重要性を説明する、２つの分子フィンガープリントの間の類似性の尺度を評価するための評点機能を定義する工程；及び
−リード化合物のフィンガープリントを作成し、上記評点機能によりこれらのフィンガープリントを可能性あるライブラリーの各分子フィンガープリントと比較し、そして評点機能により特定の閾値未満の評点値が得られる、可能性あるライブラリーの分子を選択する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】  少なくとも１つのリガンドが最も多様な選択において選ばれる、受容体の数を目的機能として利用することにより、「一般多様性パラダイム（General Diversity paradigm）」における異なる受容体のリガンドのファミリーの間の識別力を最大化するために、評点機能の重みづけ因子が較正されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】  任意の２つの活性化合物の間の平均距離を最小化し、かつ各活性化合物と任意の不活性化合物の間の相違点評点を最大化するような、所定受容体に対するライブラリーの一次スクリーニング結果により、「受容体指向性多様性パラダイム（Receptor-Oriented Diversity paradigm）」において所定の受容体に結合する化合物の間の識別力を、これに関して結合親和性を持たないものと対比させて最大化するために、評点機能の重みづけ因子が較正されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】  干渉する可能性のある反応性基を含みうる目下の基礎単位を放棄するため、及び／又はカップリング前の基礎単位に官能基を付加させるために、予備的照合工程を含めることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】  ３Ｄ配座異性体の生成が、ファーマコホア特色に関連する選択されたラジカルを２Ｄ略図の分子構造の立体構造高速サンプリング解析から抽出すること、並びに各ラジカルに含まれる各特異的化学基については、反応性中心の周囲の重要な立体障害の残りの立体構造及び他のサンプリングされたものと類似した立体構造を検出及び放棄することにより、幾何学フィルターでの構造情報のコード付け工程で完了することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】  ある参照ライブラリー及びあるセットの合成プロトコールから目下利用可能な基礎単位が、規則的に更新されることを特徴とする（このような更新のそれぞれは、可能性あるライブラリーの更新を自動的に引き起こす）、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】  ある化合物ライブラリーの一次の「盲目」スクリーニングから出発するフィードバックループを定義し、かつ活性化合物の同定の工程を含む、発見パラダイムに、活性化合物の特異的な特色を認識するための予測モデルのパラメーターの調整及び調節、即時的方法による参照ライブラリーからのこれらの化合物の活性な可能性のある類似体の検索、これらの類似体の合成並びにパラメーターを更に正確にするためのスクリーニングを統合することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】  本質的に以下：
−必要な基及び干渉性基からなる目下の合成の反応性プロフィールを走査する工程（工程１）；
−選択した基礎単位が単一分子を含むかどうかを照合し、対イオンを削除する工程（工程２）；
−選択した基礎単位中の任意の干渉性基の存在を照合し、このような目下の基礎単位を放棄する工程（工程３）；
−基礎単位中の必要な官能基の存在を照合し、第２の基礎単位との結合に関与する反応性中心を算出して反応性パートナーラジカル（Ｓ１、Ｓ２）を形成し、脱離基を除去する工程（工程４）；
−各ラジカル（Ｓ１、Ｓ２）の略図の重原子骨格に水素を付加し、少なくとも６つのファーマコホア特色、芳香族性、疎水性、水素結合ドナー性又はアクセプター性、全原子の正及び負電荷を照合及び列挙する工程（工程６）；
−ラジカルの２Ｄ略図をその自由結合価でかさ高い空間保持基に固定する工程（工程７）；
−この化合物の生じる２Ｄ略図を既知の立体構造サンプリングランに付して配座異性体のコレクションを得る工程（工程８）；
−得られた配座異性体（工程８）のそれぞれについて、空間保持基部分を切断及び削除し、それ以前には空間保持基により占有されていた空の領域に向いているラジカルの自由結合価を今度は回復させる工程（工程９）；
−各保留配座異性体について、反応性中心を参照システムの原点に据え、かつＺ軸に沿って自由結合価を整列させるために、参照システム（ＯＸＹＺ）における座標変換を実施する工程（工程９）；
−各ラジカル（Ｓ１）をそのパートナー（Ｓ２）のあらゆるものとカップリングさせることにより得られるすべての化合物のリストを作成する工程（工程１０）；
−列挙されたすべての対（工程１０）をループし、目下のラジカルの対（Ｓ１、Ｓ２）を、得られた（工程９）すべてのこれらの利用可能な配座異性体及びそれ以前に使用された構成原子のファーマコホア特色のリストと一緒に蓄積し、新しい結合により連結した原子のファーマコホア特色を再評価する工程（工程１１）；
−第１のラジカル（Ｓ１）の各配座異性体（Ｓ１ｉ）を第２のラジカル（Ｓ２）の各配座異性体（Ｓ２ｊ）と連結し、後者の座標をＸＯＹ面に対して鏡像化して、配座異性体の間に新しく形成した結合の正しい長さを回復させるために、これらを軸（Ｚ）に沿って並進させ、そして新しい軸の周囲で回転させる工程（工程１２）；
−ファーマコホア特色の対の距離分布密度を作成するために、各二量体の目下の立体構造のための完全なセットの原子間距離を評価し、ファーマコホア特色の所定の対とマッチする原子の対の間のすべての距離を距離分類に分類する工程（工程１３）；
−ファーマコホア特色により得ることができる組合せの数に対する要素の数により目下の幾何配置を記述する生成した立体構造フィンガープリントベクターを表示する工程（各フィンガープリント要素（ＦＰ）は、所定の対のファーマコホア特色（ｆａ，ｆｂ）とマッチする原子対の数と等しく、かつ上述の距離分類に含まれる距離で離されている）（工程１４）；
−立体構造フィンガープリントを合計して分子フィンガープリントベクターを得て、この合計を生成物の考えられた配座異性体の数に対して標準化することにより、この生成物を構成するラジカルの同定コードに関連させて蓄積される平均分子フィンガープリントを得る工程（初期の合成プロセスを修飾し、かつ可能性あるライブラリーを定義する、すべての基礎単位の間の可能なカップリング生成物のすべてのフィンガープリントのコレクション）（工程１４）；
−これらの参照化合物の略図がそのまま付されるラン立体構造アルゴリズムにより、直接生成される同じ手順によって、フィンガープリントの形の下で、リード化合物又は既知リガンド構造をコード付けする工程（工程１５）；
−各対の特色（ｆａ，ｆｂ）に対応する距離分布を連続的に比較する、評点機能を導入する工程（工程１６）及び
−類似性評点値に関する区分け機能により、参照化合物（ｍｏｌ１）に対するそれらの類似性評点が、特定の閾値未満である可能性あるライブラリーのすべての分子（ｍｏｌ２）を列挙する工程（工程１７）、
を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】  以下：
−脂肪族アミノ基は、カチオン型であり、一方芳香族アミンは、中性とされること；
−生理学的条件下で中性pHで、プロトン化又は非プロトン化型の両方で出現しうる、イミダゾール環の存在を表示するために、特別なフラッグが使用されること；
−カルボキシラート、スルホナート、ホスファート基及びテトラゾールは、アニオンであると考えられること
を考慮して、関係する特異的化学基を照合することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項１０】  空間保持基の方策が、全立体構造について反応性中心への適切なアクセス可能性をうまく保証したかどうかを照合するために、次に立体障害基準が、遂行されることを特徴とする、請求項５記載の方法であって、これらの基準が、
−保留配座異性体が冗長でないことを保証するための、異なる立体構造における原子間距離の比較；
−低エネルギーの立体構造に対してほぼ同一の幾何配置をとることが判った高エネルギー配座異性体を放棄するエネルギー基準
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】  分類のアーティファクトを回避するために、全対のファーマコホア特色における計算された原子間距離の分類が、「ファジー」なやり方で行われることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１２】  反応性プロフィールが、その第２の基礎単位へのカップリングの前に、第１の基礎単位の反応性中心にカップリングすべきトランスフォーマーを含むことを特徴とする（各合成プロトコールは、第１の基礎単位に付加すべき機能性トランスフォーマーを伴う）、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】  かさ高い空間保持基が、トリス（トリヨードシリル）メチル存在であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】  ファーマコホア特色の数が６であるならば、目下の幾何配置を記述する生成した立体構造フィンガープリントベクターが、２５２個の要素のベクターにより表されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】  各選択分子の配座異性体をリード化合物の配座異性体に重ね合わせることを試み、選択分子の類似基によりカバーされるリード化合物の官能基の数をカウントし、そして良好なフィンガープリント類似性評点及び良好な重ね合わせ評点を有する分子を選択することによる、重ね合わせ試験を特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】  検索された構造の合成が、可能性あるライブラリーから実施され、かつ生物学的試験に付すこと、及び検索された生成物において表されるすべてのＢＢのリストが、確立され、かつ生成に焦点を合わせたコンビナトリアルライブラリーが、このようなＢＢに基づくことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】  各可能性あるコンビナトリアル生成物が、請求項１〜１６のいずれか１項に開示されるように得られるその分子フィンガープリントベクター、及びこの生成物を構成するラジカルの同定コードにより、このライブラリーにおいて表されることを特徴とする、可能性あるコンビナトリアル生成物のライブラリー。
【請求項１８】  化合物の類似体を同定する方法であって、該化合物のフィンガープリントの調製、及び類似性評点のための、請求項１７記載のライブラリーのスクリーニングを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】  化合物の類似体を同定する方法であって、該化合物のフィンガープリントの調製、及び再帰的分割による、請求項１７記載のライブラリーのスクリーニングを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】  再帰的分割又は他の定量的構造−活性相関のような、データ発掘アプローチのための分子記述子としてのフィンガープリント（Fingerprints）の用途。
【請求項２１】  図４に表される一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣＨ−ＯＨを表し；ｎ及びｍは、相互に独立に、１、２又は３であり、Ａｒは、芳香族基であり、そして炭素原子ａ及びｂは、相互に結合してもよい〕の化合物。
【請求項２２】  図７に示される一般式（II）〔式中、Ｙは、Ｏ、Ｎ又はＣＨ２であり、そして置換基Ｒは、複素環基を含む〕の化合物。