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　特願２００３−５８５７２５「眼科局所用のブリモニジンとチモロールとの組み合わせ」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年１０月３０日国際公開、ＷＯ０３／８８９７３、平成１７年　８月　４日国内公表、特表２００５−５２３３１６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明　
　
　本願は、平成１５年４月９日（パリ条約による優先権主張２００２年４月１９日，米国）を国際出願日とする出願であって、平成１８年１月１３日付けの拒絶理由通知書に対して、同年７月１３日付けで手続補正がなされ、意見書が提出されたが、同年８月１７日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、同年１１月２０日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
　本願の請求項１〜１１に係る発明は、平成１８年７月１３日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１１に記載された事項により特定されるとおりのものであり、そのうち請求項１に係る発明（以下、本願発明という。）は、次のとおりである。　
「【請求項１】　有効量のブリモニジンと有効量のチモロールとを、そのための医薬的に許容できる担体中に含む、緑内障または高眼圧症の処置に有用な眼科医薬組成物。」
　
　
２．引用例
　　　　
Ａ．Ophthalmologica，１９９９年，Vol.213，p.228-233（原審の引用文献１。以下、「引用例Ａ」という。）
　　
　原査定の拒絶の理由に引用され、本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな上記引用例Ａには、次の事項が記載されている。（英文のため翻訳文で示す。）
　　　　　　　
（２Ａ）引用例Ａの記載事項　　
　　　　
（ａ−１）　
「高眼圧症の患者において、チモロールによる継続的な治療中における、ブリモニジン（高選択的α２アドレナリンブロッカー）の眼圧降下作用と副作用を検討した。チモロール０．５％の１日２回投与により処置された原発性開放隅角緑内障と血管新生緑内障の患者で、ＩＯＰが２２mmHg以上の患者１５人において、ランダム化プラセボ対照試験を実施した。ＩＯＰ測定、血圧と心拍数は、２日間、ベースライン時と１，２，４，そして８時間後に評価された。０．２％ブリモニジン一滴またはプラセボをチモロール処置に追加した。ブリモニジン＋チモロールにより、全ての期間において、チモロール+プラセボよりもＩＯＰ減少が有意に大きかった。ＩＯＰの最大の減少平均値は、４時間後の１９．２３±１０．６０％だった。ブリモニジン＋チモロールを投与されたグループにおいて、臨床症状を伴わずに、全身血圧と心拍数の統計的に有意な減少が観察された。本研究により、ブリモニジンとチモロールの併用が緑内障の治療に有効であるという可能性が示唆される。補助薬としてのブリモニジンの更なる役割を評価するには、ブリモニジンを用いた更なる臨床試験が必要である。」（第２２８頁、Ａｂｓｔｒａｃｔ）
　
（ａ−２）
「ブリモニジン０．２％またはプラセボを前もってチモロールで処置された原発性開放隅角緑内障と血管新生緑内障の患者で、片眼に１滴投与した際の効果を評価するために、ランダム化プラセボ対照試験を計画し実施した。…」（第２２９頁、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓの項、第１段落）
　
（ａ−３）
「それぞれの患者は、１週間の試験で同日に２つの別々の試験を受けた。調査は、それぞれの調査日にａｍ７：３０に開始した。調査の初日に、すべての患者は、最後の局所的βブロッカー使用後、およそ１２時間試験された。ベースライン血圧と心拍数が決定された。…」（第２２９頁、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓの項、第３段落）
　
（ａ−４）
「ベースライン測定後、チモロール投与の５分前、ａｍ８：００に、１滴のブリモニジンまたはプラセボ（リクイフイルム点眼液）を調査する眼に投与した。圧平眼圧測定、血圧と心拍数測定は、投薬後１，２，４，６，そして８時間後に繰り返された。調査の２日目、薬物用量と試験スケジュールは初日と同様に行われた。…」
　（第２２９頁、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓの項、第４段落）
　
（ａ−５）
「表２は、それぞれ処置したグループの平均ＩＯＰと平均減少値を示す。…チモロール＋ブリモニジン処置グループは、ベースライン値と比較したとき、それぞれの時間間隔において、統計的に有意なＩＯＰ減少を示した（ｐ＜０．０５）、４時間の時点が最大の減少値（７．２６±２．５４mmHg；図１）であった。
　
　チモロール＋プラセボ処置グループでは、ベースライン値と比較したとき、すべての時間において統計的に有意なＩＯＰ減少を示し（ｐ＜０．０５）、ベースラインからの最大の減少は、２．４６±１．９９mmHgであった。
　すべての時間において、チモロール＋ブリモニジン処置でのＩＯＰ減少百分率は、チモロール＋プラセボ処置よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。…ＩＯＰ減少百分率の平均最大値は、４時間の時点で１９．２３±１０．６０％だった（表３，図２）。」（第２２９頁、Ｒｅｓｕｌｔｓの項、第２段落〜第２３１頁左欄最下行）
　
（ａ−６）
「この研究により、１滴のブリモニジン０．２％により、チモロール単独では適切に制御できないＩＯＰの緑内障眼において、有意な相加的ＩＯＰ低下が起きることを証明する。さらに、ブリモニジン＋チモロールを投与されたグループにおいて、臨床症状を伴わずに、全身血圧と心拍数の統計的に有意な減少が観察された。…」（第２３２頁、Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎの項、第１段落）
　
（ａ−７）
「この研究において、我々は、βブロッカーを投与されている開放隅角緑内障患者において、ブリモニジン０．２％が平均ＩＯＰを少なくとも８時間、結局２０％の低下を引き起こすことを示した。」（第２３２頁左欄下から第７行〜第４行）
　
（ａ−８）
「結論は、チモロール処置によりＩＯＰ低下が２０代と低い程度にとどまる患者において、１滴の０．２％ブリモニジンを併用して投与されるとき、およそ２０％の相加的な統計的に有意なＩＯＰ低下作用があることである。全身性副作用は最小であった。この研究により、ブリモニジンとβブロッカーの組合せは、緑内障の処置において見込みがあることが示される。」（第２３２頁右欄下から第９行〜第２行）
　　
　　
３．対比・判断　
　
　引用例Ａには、高眼圧症の患者に対して、チモロール０．５％を含む組成物とブリモニジン０．２％を含む組成物の併用が眼圧降下作用を有し、有用であることが記載されており、ブリモニジンとチモロールの併用が緑内障の治療に有効であることが示唆されている（上記摘記事項ａ−１，ａ−６，ａ−８）。そして、チモロールとブリモニジンは、それぞれ上記患者の処置に際して、有効量用いられていることは自明であるから、引用例Ａには、次の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
「有効量のブリモニジンを含有する組成物と有効量のチモロールを含有する組成物とを組み合わせて用いる、緑内障または高眼圧症の処置用眼科医薬製剤。」
　そこで、本願発明と引用発明とを対比する。
（ｉ）引用例Ａに記載される「有効量のブリモニジンを含有する組成物」と「有効量のチモロールを含有する組成物」は、いずれも緑内障の患者に投与されるものであることから、引用例Ａには、具体的な組成物の組成は記載されていないとしても、それぞれの薬物を「医薬的に許容できる担体中に含む医薬組成物」であることは明らかである。
　よって、両者は、「有効量のブリモニジンと有効量のチモロールを含む、緑内障または高眼圧症の処置に有用な眼科医薬製剤。」である点で一致し、本願発明は、有効量のブリモニジンと有効量のチモロールを、同一の担体中に含む医薬組成物であるのに対し、引用発明は、それぞれ別個の担体中に含む医薬組成物を組み合わせて用いる点で相違している。
　　
　上記相違点について検討する。
　緑内障または高眼圧症の治療において、ＩＯＰの制御のために、チモロール等のβブロッカーと他の作用機序の異なる薬物とを併用することが多いが、当該治療法は、それぞれの薬剤を含有する組成物を１日数回に分けて投与することが必要であり、煩雑となって好ましくなく、コンプライアンスが低いという問題があることは周知である。そして、コンプライアンス向上や副作用低減の観点から、上記複数の薬物を同一の担体中に含む医薬組成物とし、１日２回程度の局所投与とすることも、一般的に知られている（例えば、特表平９−５０５６０４号公報、特表平８−５００３５４号公報、特表平７−５０４８９９号公報、特開平５−１１７１６７号公報、特表平２−５０４１５６号公報参照）。
　また、点眼を中心とした緑内障治療薬の開発において、薬剤による副作用を低減させることや、点眼回数を減らし、点眼コンプライアンスを向上させることは、一般的な技術的課題であり、緑内障患者で複数の点眼薬の使用が必要となった場合には、薬剤の副作用ばかりでなく、防腐剤による角膜障害は十分注意を払う必要があることも一般的に知られていることである（例えば、ＩＯＬ＆ＲＳ，Vol.15, No.2, 2001, p.123-126参照）。
　
　そうしてみると、有効量のブリモニジンを含有する組成物と有効量のチモロールを含有する組成物とを、点眼回数を減らし、コンプライアンスを向上させるために、また、複数の点眼薬使用の際の薬物や防腐剤による副作用を低減させるために、同一の医薬的に許容できる担体中に含む医薬組成物とすることは、当業者が容易に想到し得たことである。
　
　ここで、本願発明の作用効果について検討する。
　本願明細書には、本願発明による効果に関して、実施例１において、塩化ベンザルコニウムを０．００５％（ｗ／ｖ）で含有するブリモニジン−チモロール組み合わせ製剤が、保存効力試験基準に２４ヶ月にわたって合格したこと、実施例２において、酒石酸ブリモニジン０．２％／チモロール０．５％複合薬点眼液を１日２回点眼した複合薬群、酒石酸ブリモニジン０．２％点眼液を１日３回点眼したブリモニジン群、チモロール０．５％点眼液を１日２回点眼したチモロール群のそれぞれのＩＯＰ低下、並びに、処置満足度、安全性の試験結果が記載されている。
　また、請求人は、平成１８年７月１３日付け意見書とともに提出された参考資料１−１，１−２，２の試験結果から、配合治療（0.2％ブリモニジンおよび0.5％チモロールを含む点眼剤を用いた治療）のIOP（眼内圧）下降効果は、酒石酸ブリモニジンの１日あたりの投与量が、併用群に対して３分の２でしかないにもかかわらず、より効果的に眼圧が低下されている旨、配合治療は、併用治療と比較して、効果的なIOP下降、少ない点眼回数、低い有害事象の発生率、さらには良好なコンプライアンスの可能性を示し、ベネフィット／リスク比が有利である旨、特に、神経系の有害事象の発生が少ない旨を主張している。
　しかしながら、参考資料１−１，１−２，２に記載される試験結果を検討しても、配合治療と併用治療によるＩＯＰ下降効果はほぼ同程度であり、また、有害事象の比較試験結果を示す、本願明細書の段落【００３９】〜【００４４】の記載、意見書とともに提出された参考資料１−１の表Ａの記載、参考資料２の安全性に関する記載を検討すると、配合治療では、神経系の有害事象という特定の有害事象はみられないものの、その他、局所的な眼や全身的な体組織における有害事象については、改善されていないものが多くあることから、総体として、有害事象が十分に軽減されているとは認められないものである。
　そうしてみると、本願発明において、ブリモニジンとチモロールを同一の医薬的に許容できる担体中に含む医薬組成物としたことにより、ＩＯＰ下降効果、コンプライアンスならびに有害事象の発生率の点において、本願発明が引用発明から予測し得ない格別顕著な効果を奏し得たとすることはできない。
　
４．まとめ 
 　
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に記載された発明は、本願出願前国内において頒布されたことが明らかな引用例Ａに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、本願は、その余の請求項について論究するまでもなく拒絶すべきものである。
 　 
　よって、結論のとおり審決する。