【手続補正書】
【提出日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(I)：
【化１】
2003514762.tif 000001
の化合物並びにこれらの医薬上許される互変異性体、塩及びエステル。
（式中、
環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、
Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、
Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、
ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、
Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくはシクロアルキルリンカーであり、
Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、
Ｄは>CH2、>C=O又は>C=Sであり、
Ｅは環中に二つの二重結合と下記の環員：
(a)必要によりRbで置換されていてもよい１個又は２個の窒素環員、
(b)>C=O、>C=S、>C=NH、>C=N-低級アルキル及び>C=N-窒素保護基からなる群から選ばれる１個の環員、
(c)隣接窒素への複素環Ｅの結合の位置に対しメタ位の１個の>C-Ra又は>N-Ra環員、及び
(d)２個又は３個の付加的な炭素環員（前記付加的な炭素環員は必要によりアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル又はアルキルアミノで置換されていてもよい）
とを有する６員不飽和複素環であり、
また、２個の必要により置換されていてもよい環員が複素環Ｅの隣接位置に存在する場合、前記隣接環員は一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接炭素又は隣接窒素に結合されていてもよく、かつ
夫々のRbはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれる）
【請求項２】  Ｅが下記の不飽和複素環：
【化２】
2003514762.tif 000002
（式中、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又は隣接Ｃに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、
又は置換基R1-R4のいずれか二つは、複素環Ｅの隣接位置に存在する場合には、一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N-低級アルキル、又はN-窒素保護基である）
からなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ａがアリール又は複素環であり、前記アリール又は複素環が必要によりアルコキシリンカー、低級アルキルリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよく、
ＢがＨ又はメチルであり、
Ｃが-C(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H又はCHOHCOOHであり、
Ｒが結合であり、
Ｄが>C=Oであり、
Ｅが式
【化３】
2003514762.tif 000003
（式中、
R1がアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールが低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立にＨ又はメチルであり、R2及びR3が同じか又は異なり、
R4がメチルであり、かつ
ＺがＯである）
の基である請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】  式(II)：
【化４】
2003514762.tif 000004
の化合物。
（式中、
R1はアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、
R5はホスフェート擬態であり、かつ
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はアリールであり、前記シクロアルキル、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい）
【請求項５】  
R1がアリール又は低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されたアリールであり、
R2及びR3が夫々独立にＨ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又は異なり、
R4が低級アルキルであり、
R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H又はCHOHCOOHであり、かつ
R6が複素環又はアリールであり、前記複素環又はアリールが必要によりアミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項６】
R1がベンジル又は低級アルコキシでパラ置換されたベンジルであり、
R2及びR3が夫々Ｈであり、
R4がメチル又はエチルであり、
R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH又はCHOHCOOHであり、かつ
R6がフェニル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル（これは部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されていてもよい）からなる基でパラ置換されたフェニル；ナフチル又はベンゾイミダゾリルであり、前記フェニル、置換フェニル、ナフチル又はベンゾイミダゾリルは必要により低級アルキルリンカー、アミノリンカー又はアミド低級アルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項７】  下記表1及び2に示された化合物1-247のいずれか一つから選ばれる化合物。
2003514762.tif 000005
2003514762.tif 000006
2003514762.tif 000007
2003514762.tif 000008
2003514762.tif 000009
2003514762.tif 000010
2003514762.tif 000011
2003514762.tif 000012
2003514762.tif 000013
2003514762.tif 000014
2003514762.tif 000015
2003514762.tif 000016
2003514762.tif 000017
2003514762.tif 000018
2003514762.tif 000019
2003514762.tif 000020
2003514762.tif 000021
2003514762.tif 000022
2003514762.tif 000023
2003514762.tif 000024
2003514762.tif 000025
2003514762.tif 000026
2003514762.tif 000027
2003514762.tif 000028
2003514762.tif 000029
2003514762.tif 000030
2003514762.tif 000031
2003514762.tif 000032
【請求項８】  表１に示された化合物２、44、45、46、94、97-101、106-135、137-161、169、172-175、177-197、199-202及び213-240からなる群から選ばれる請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】  表１に示された化合物２、44-46、94、97-99、106-114、117-120、122-127、130-133、150、158-159、161、169、172-174、180-181、184、216-220、222、224、227-230及び233-234からなる群から選ばれる請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１０】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項のいずれかに記載の化合物及び医薬上許される担体又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１１】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項記載の化合物を含有することを特徴とするSH2ドメインとその天然リガンドの結合相互作用分断剤。
【請求項１２】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項記載の化合物を含有することを特徴とするＴ細胞活性化抑制剤。
【請求項１３】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項記載の化合物を含有することを特徴とするSH2ドメインを有する調節タンパク質とその天然リガンドとの物理的接触を必要とするシグナル変換経路の変調剤。
【請求項１４】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項のいずれかに記載の化合物を含有する免疫調節剤。
【請求項１５】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項のいずれかに記載の化合物を含有するＴ細胞増殖剤。
【請求項１６】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項のいずれかに記載の化合物を含有するSH2ドメイン結合相互作用と関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項１７】  疾患が腫瘍性疾患又は慢性炎症性疾患から選ばれる請求の範囲第１６項記載の医薬組成物。
【請求項１８】  疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病から選ばれる請求の範囲第１６項記載の医薬組成物。
【請求項１９】  請求の範囲第１項、第４項又は第７項のいずれかに記載の化合物のSH2ドメイン結合相互作用と関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２０】  疾患が腫瘍性疾患又は慢性炎症性疾患から選ばれる請求の範囲第１９項記載の使用。
【請求項２１】  疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病から選ばれる請求の範囲第１９項記載の使用。
【請求項２２】  式(VI)：
【化５】
2003514762.tif 000033
の化合物。
（式中、
Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくはシクロアルキルリンカーであり、
Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又はＣに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノである）
【請求項２３】  式(VI)：
【化６】
2003514762.tif 000034
（式中、
Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくはシクロアルキルリンカーであり、
Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又はＣに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノである）
の化合物の調製方法であって、
式
【化７】
2003514762.tif 000035
のアミンを式
【化８】
2003514762.tif 000036
の酸と縮合して式(VI)の化合物、その保護基を含まない誘導体、これらの医薬上許されるエステル又は塩を生成する工程を含むことを特徴とする前記化合物の調製方法。
【請求項２４】  式(VII)：
【化９】
2003514762.tif 000037
の化合物、その塩又はエステル。
（式中、
環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、
Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、
Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、Ａ及びＱは必要により窒素保護基(NPG)を形成してもよく、
ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、
ＧはＨ、低級アルキル及び酸素保護基(OPG)からなる群から選ばれ、
Ｒは結合、分岐アルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカー又はシクロアルキルリンカーであり、
Ｃは必要によりOPGに共有結合されていてもよい、生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基である）
【請求項２５】  式(VII)の化合物のA-Qが窒素保護基(NPG)を形成し、Ｂが水素であり、かつａ環がアリールである請求の範囲第２４項記載の式(VII)の化合物。
【請求項２６】  Ｒが-C-(CH3)2-であり、かつＣがカルボキシル基である請求の範囲第２５項記載の式(VII)の化合物。