【手続補正書】
【提出日】平成18年7月26日(2006.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同一の、または異なるグラム陰性細菌に由来する、単離されたトランスフェリン結合タンパク質（Tbp）またはその抗原性断片、および単離されたHsf様タンパク質またはその抗原性断片を含んでなる免疫原性組成物。
【請求項２】
トランスフェリン結合タンパク質またはその断片、およびHsf様タンパク質またはその断片がナイセリア属細菌（Neisseria）に由来する、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
トランスフェリン結合タンパク質またはその断片が髄膜炎菌（N. meningitidis）に由来する、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
Hsf様タンパク質またはその断片が髄膜炎菌に由来する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
トランスフェリン結合タンパク質またはその断片が髄膜炎菌血清群Bに由来する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
Hsf様タンパク質またはその断片が髄膜炎菌血清群Bに由来する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
トランスフェリン結合タンパク質またはその断片が淋菌（N. gonorrhoeae）に由来する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
Hsf様タンパク質またはその抗原性断片が淋菌に由来する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片がモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）に由来する、請求項１〜８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
Hsf様タンパク質またはその抗原性断片がモラクセラ・カタラーリスに由来する、請求項１〜９のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片がインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）に由来する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
Hsf様タンパク質またはその抗原性断片がインフルエンザ菌に由来する、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
トランスフェリン結合タンパク質がTbpAまたはその抗原性断片である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
高分子量型TbpA、または低分子量型TbpA、または高分子量型TbpAおよび低分子量型TbpAの両方を含んでなる、請求項１３に記載の免疫原性組成物。
【請求項１５】
Hsf様タンパク質がHsfまたはその抗原性断片である、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
ナイセリア属細菌、モラクセラ・カタラーリスまたはインフルエンザ菌感染に対する感染防御応答を生じることができるTbpおよび／またはHsf様タンパク質の抗原性断片を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
TbpAおよび／またはHsfの抗原性断片を含んでなる、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
TbpおよびHsf様タンパク質またはそれらの抗原性断片からなる融合タンパク質を含んでなる、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
TbpAおよびHsfまたはナイセリア属細菌に対する感染防御応答を生じることができるそれらの抗原性断片からなる融合タンパク質を含んでなる、請求項１８に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
トランスフェリン結合タンパク質およびHsf様タンパク質の発現が、非改変グラム陰性細菌において自然に生じるよりも、少なくとも1.5倍高い、グラム陰性細菌に由来する外膜小胞調製物を含んでなる、分離された免疫原性組成物。
【請求項２１】
鉄制限条件下で増殖させることによってトランスフェリン結合タンパク質の発現がアップレギュレートされた、請求項２０に記載の免疫原性組成物。
【請求項２２】
外膜小胞調製物の少なくとも一部がナイセリア属細菌に由来する、請求項２０または２１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２３】
外膜小胞調製物の少なくとも一部が髄膜炎菌に由来する、請求項２０〜２２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項２４】
外膜小胞調製物の少なくとも一部が髄膜炎菌血清群Bに由来する、請求項２０〜２３のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項２５】
外膜小胞調製物の少なくとも一部が淋菌に由来する、請求項２０〜２２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項２６】
外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、LgtBおよびLgtEのうち１つ以上、好ましくは前者、の発現をダウンレギュレートするように遺伝子操作されている、請求項２０〜２５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項２７】
外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、莢膜多糖を合成することができず、しかも好ましくは、siaD、ctrA、ctrB、ctrC、ctrD、synA（synXおよびsiaAに相当）、synB（siaBに相当）およびsynC（siaCに相当）のうち１つ以上、もっとも好ましくはsiaD、の発現をダウンレギュレートし、好ましくはそれらを欠失するように、遺伝子操作されている、請求項２０〜２６のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項２８】
外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、OpC、OpAおよびPorAのうち１つ以上、好ましくはPorA、の発現をダウンレギュレートし、好ましくはそれらを欠失するように、遺伝子操作されている、請求項２０〜２７のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項２９】
外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、FrpBの発現をダウンレギュレートし、好ましくはこれを欠失するように、操作されている、請求項２０〜２８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３０】
外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、msbBおよび／またはHtrB、好ましくはmsbBの発現をダウンレギュレートし、好ましくはこれを欠失するように、遺伝子操作されている、請求項２０〜２９のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３１】
外膜小胞調製物が外膜タンパク質（OMP）とコンジュゲートしたLPSを含有する、請求項２０〜３０のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３２】
外膜小胞調製物においてLPSがOMPとin situで（好ましくはブレブ内で）コンジュゲートしている、請求項３１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３３】
外膜小胞調製物の少なくとも一部がモラクセラ・カタラーリスに由来する、請求項２０〜３２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３４】
外膜小胞調製物の少なくとも一部がインフルエンザ菌に由来する、請求項２０〜３３のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３５】
グラム陰性細菌の2以上の菌株から分離された外膜小胞調製物を含んでなる、請求項２０〜３４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３６】
トランスフェリン結合タンパク質およびHsf様タンパク質が、異なる細菌菌株を起源とする異なる小胞において、または同一菌株を起源とする同一小胞においてアップレギュレートされている、請求項３５に記載の免疫原性組成物。
【請求項３７】
外膜小胞調製物においてトランスフェリン結合タンパク質発現の増大がグラム陰性細菌に導入された核酸から生じる、前記外膜小胞調製物を含んでなる請求項２０〜３６のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３８】
外膜小胞調製物においてHsf様タンパク質発現の増大がグラム陰性細菌に導入された核酸から生じる、前記外膜小胞調製物を含んでなる請求項２０〜３７のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項３９】
外膜小胞調製物においてトランスフェリン結合タンパク質およびHsf様タンパク質発現の増大が、グラム陰性細菌に導入された、両方のタンパク質をコードする核酸から生じる、前記外膜小胞調製物を含んでなる請求項２０〜３８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４０】
細菌菌株が、トランスフェリン結合タンパク質をコードする遺伝子の上流により強力なプロモーター配列を導入するように遺伝子操作されている、請求項２０〜３９のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４１】
細菌菌株が、Hsf様タンパク質をコードする遺伝子の上流により強力なプロモーター配列を導入するように遺伝子操作されている、請求項２０〜４０のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４２】
細菌菌株が、トランスフェリン結合タンパク質およびHsf様タンパク質をコードする遺伝子の上流により強力なプロモーター配列を導入するように遺伝子操作されている、請求項２０〜４１のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４３】
トランスフェリン結合タンパク質はTbpAであるが、これは好ましくは高分子量TbpA、低分子量TbpA、または高分子量TbpAおよび低分子量TbpAの両方であって、もっとも好ましくは髄膜炎菌に由来する、請求項２０〜４２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４４】
Hsf様タンパク質が髄膜炎菌に由来するHsfである、請求項２０〜４３のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４５】
コンジュゲートした、またはコンジュゲートしていない細菌莢膜多糖もしくはオリゴ糖をさらに含んでなる、請求項１〜４４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４６】
トランスフェリン結合タンパク質またはHsf様タンパク質またはその両方とコンジュゲートした２以上の細菌莢膜多糖もしくはオリゴ糖を含んでなる、請求項１〜４５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項４７】
莢膜多糖もしくはオリゴ糖が、髄膜炎菌血清群A、髄膜炎菌血清群C、髄膜炎菌血清群Y、髄膜炎菌血清群W-135、インフルエンザ菌b、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌からなる群から選択される1以上の細菌に由来する、請求項４５または４６に記載の免疫原性組成物。
【請求項４８】
トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片、およびHsf様タンパク質またはその抗原性断片をコードする1以上のポリヌクレオチドを含んでなり、その発現が真核生物プロモーターによって駆動される、免疫原性組成物。
【請求項４９】
ナイセリア属細菌のTbpAおよびHsfがコードされる、請求項４８に記載の免疫原性組成物。
【請求項５０】
髄膜炎菌のTbpAおよびHsfがコードされる、請求項４８または４９に記載の免疫原性組成物。
【請求項５１】
アジュバントを含んでなる、請求項１〜５０のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
【請求項５２】
アルミニウム塩を含んでなる、請求項５１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５３】
3D-MPLを含んでなる、請求項５１または５２に記載の免疫原性組成物。
【請求項５４】
CpGを含有するアジュバントを含んでなる、請求項５１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含んでなるワクチン。
【請求項５６】
グラム陰性細菌感染を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項５５に記載のワクチンの使用。
【請求項５７】
ナイセリア属細菌感染を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
請求項２０〜４４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物に含まれる外膜小胞の起源とすることができる、遺伝子操作されたグラム陰性細菌菌株。
【請求項５９】
単離されたトランスフェリン結合タンパク質および単離されたHsf様タンパク質またはそれらの抗原性断片を混合するステップを含んでなる、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を調製する方法。
【請求項６０】
グラム陰性細菌培養物から外膜小胞を分離するステップを含んでなる、請求項２０〜４４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を作製する方法。
【請求項６１】
外膜小胞を分離するステップが、0〜0.5%、0.02〜0.4%、0.04〜0.3%、0.06〜0.2%、0.08〜0.15%または好ましくは0.1%の界面活性剤、好ましくはDOC、による抽出を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
細菌莢膜多糖もしくはオリゴ糖をトランスフェリン結合タンパク質および／またはHsf様タンパク質とコンジュゲートするステップを含んでなる、請求項４７に記載の免疫原性組成物を作製する方法。
【請求項６３】
請求項１〜５４のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を製薬上許容される賦形剤と混合するステップを含んでなる、請求項５５に記載のワクチンを製造する方法。
【請求項６４】
請求項５５に記載のワクチンを用いてレシピエントを免疫するステップ、および該レシピエントから免疫グロブリンを分離するステップを含んでなる、ナイセリア属細菌感染の予防または治療に使用するための免疫グロブリンを調製する方法。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法から得られる、免疫グロブリン調製物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の免疫グロブリン調製物および製薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬品。
【請求項６７】
髄膜炎菌のTbpAおよびHsfに対するモノクローナル抗体、および製薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬品。
【請求項６８】
グラム陰性細菌性疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項６６または６７に記載の医薬品の使用。