【手続補正書】
【提出日】平成17年6月20日(2005.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列Ｓ1-Ｓ2-Ｓ3-Ｓ4-Ｓ5を含んだペプチドであって、
Ｓ1は１から略４個の中性または荷電Ｌ-またはＤ-立体配列アミノ酸残基のアミノ酸鎖または線状または分枝状のアルキル、アリル、アルケン、アルケニルまたはアラルキル鎖を含んでおり、
Ｓ2は非存在であるか、天然または合成脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｓ3はＬ-またはＤ-Ｐhe、Ｐhe（４-Ｃｌ）、Ｐhe（２,４-diＣｌ）、Ｐhe（３,４-diＣｌ）、Ｐhe（４-ＮＯ2）、Ｐhe（４-Ｍe）、Ｐhe（４-フェニル）、Ｈphe、Ｐgl、Ｔrp、Ｎal １、Ｎal ２、Ｂip、Ｄip、Ｂpa、Ｓer（Ｂzl）、Ｌys（Ｚ）、Ｌys（Ｚ-２’Ｂr）、Ｌys（Ｂz）、Ｔhr（Ｂzl）、Ｃys（Ｂzl）、Ｔyr（ＢzlＣｌ2）または芳香族側鎖基を有した天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸であり、芳香環は任意にハロゲン、アルキルまたはアリール基で官能基化されているものであり、
Ｓ4はＬ-またはＤ-Ｌys、Ａrg、Ｏrn、Ｄpr、Ｄbu、p-アミノ-Ｐheまたは陽電荷側鎖を有した天然または合成アミノ酸であり、
Ｓ5は芳香族側鎖側鎖を有するＬ-またはＤ-アミノ酸である、
ことを特徴とするペプチド。
【請求項２】
Ｓ1は補助的または二次的受容体接触を提供することでペプチドの残余部分の本来的な活性を高めることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項３】
Ｓ1はアセチル基を含んでいることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項４】
Ｓ2はＧlyまたはＬ-またはＤ-Ａla、Ｖal、ＬeuまたはＮleであることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項５】
Ｓ4はＬ-立体配置陽イオンアミノ酸であることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項６】
Ｓ5の芳香族側鎖を有したＬ-またはＤ-アミノ酸はＰhe、Ｐhe（４-Ｃｌ）、Ｐhe（２,４-diＣｌ）、Ｐhe（３,４-diＣｌ）、Ｐhe（４-ＮＯ2）、Ｐhe（４-Ｍe）、Ｐhe（４-フェニル）、Ｈphe、Ｐgl、Ｔrp、Ｎal １、Ｎal ２、Ｂip、Ｄip、Ｂpa、Ｓer（Ｂzl）、Ｌys（Ｚ）、Ｌys（Ｚ-２’Ｂr）、Ｌys（Ｂz）、Ｔhr（Ｂzl）、Ｃys（Ｂzl）、Ｔyr（ＢzlＣｌ2）、それらのＮ-アルキル化またはアリール化誘導体、またはそれらに対応する非カルボキシルアミノ酸であることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項７】
Ｓ5は追加のアミノ酸を含んでいることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項８】
Ｓ5は末端基を含んでいることを特徴とする請求項１記載のペプチド。
【請求項９】
配列Ｓ1-Ｓ2-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ｓ4-Ｓ5を含んだペプチドであって、
Ｓ1はヘプタノイル、２’-ナフチルアセチル、７’-アミノ-ヘプタノイル、２’-クロロフェニルアセチル、３’-クロロフェニルアセチル、４’-クロロフェニルアセチル、４’-フェニルブチルアミノカルボニル、３’-フェニルブチルアミノカルボニル、４’-ブロモフェニル-アセチル、３,４-ジクロロフェニル-アセチル、２,４-ジクロロフェニル-アセチル、４-ビフェニル-アセチル、２-ナフトイル、Ｐh-（ＣＨ2）2ＮＨ、３’-フェニルプロパンカルボニル、２’-ナフトイル-Ｐip、２’-ナフチルアセチル、２’-ブロモフェニル-アセチル、４’-ＣＦ3フェニル-アセチル、３’-ＣＦ3フェニル-アセチル、２’-ＣＦ3フェニル-アセチル、３’,５’-ＣＦ3フェニルアセチル、２’,５’-ＣＦ3フェニルアセチル、４’-Ｍeフェニル-アセチル、３’-Ｍeフェニル-アセチル、２’-Ｍeフェニル-アセチル、７’-アミノヘプトノイル、β-Ａla、４-アミノビチル、５-アミノバレリル、６-アミノカプロイル、アミノトラネキサミル、Ｃmpiまたは３’,４’-Ｃｌ2フェニルアセチルであり、
Ｓ2は非存在であるか、Ｓer（Ｂzl）、Ａla、Ｄ-Ａla、β-Ａla、Ｖal、Ｌeu、Ｃhg、Ａib、Ｔle、１-アミノ-１-シクロヘキサンカルボニル、Ｉnp、ＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨ、ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯ、Ｐip、ＭeＴhr（Ｂzl）またはＤ-Ｔhr（Ｂzl）であり、
Ｓ4はＡrg、Ｄ-Ａrg、（Ｎlys）Ｇly、Ｔrp、Ｌys、ホモＬys、Ｄpr（β-Ａla）、α-（Ｎ-アミジノ-４’-ピペリジン）Ｇly、（４’-グアニジノ）Ｇly、（４’-グアニジノ）Ｐhe、Ｄ-（４’-グアニジノ）Ｐhe、β-（Ｎ-アミジノ-４’-ピペリジン）Ａlaまたはホモ-Ａla-４’-pip（Ｎ-アミジノ）であり、
Ｓ5はＴrp、Ｔrp-ＯＨ、Trp-ＮＨ2、Ｔrp-Ｃys-ＮＨ2、Ｄ-Ｔrp、Ｄ-Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ｖal-ＮＨ2、３’-Ｐya-ＮＨ2、Phe-ＮＨ2、ＭeＴrp-ＮＨ2、β-Ａla-Ｔrp-ＮＨ2、アミノブチルアミド、Ｎal １-ＮＨ2、Ｄ-Ｎal １-ＮＨ2、Ｎal ２-ＮＨ2、Ｄ-Ｎal ２-ＮＨ2、Ｔic-ＮＨ2、Ｄ-Ｔic-ＮＨ2、１’-アミノインダン、１’-アミノインダン-１-カルボキシル-ＮＨ2、Ａic-ＮＨ2、Ａtc-ＮＨ2、Ｄisc-ＮＨ2、Ｔpi-ＮＨ2、Ｄ-Ｔpi-ＮＨ2、Ｔiq-ＮＨ2、Ｄ-Ｔiq-ＮＨ2、トリプタミド、ＮＭe-トリプタミド、α-Ｍe-トリプタミド、２’-（４”-メチルフェニル）エチルアミド、３’,４’-Ｃｌ2）フェニルメチルアミド、３’-フェニルプロピルアミド、２’,４’-ジクロロベンジルアミド、３’-（１Ｈ-イモダゾール）プロピルアミド、４-フェニル-ピペリジン-４-カルボンアミド、３-フェニル-１-プロピルアミド、２,４-ジクロロフェンエチルアミド、Ｓ-（-）-１-（２-ナフチル）エチルアミド、Ｓ-（-）-１-（１-ナフチル）エチルアミド、２’-メチルベンジルアミド、４’-メチルベンジルアミド、２’,２’-ジフェニルエチルアミド、１-（２-ピリジル）ピペラジン、Ｎ-ベンジルメチルアミド、ヒスタミド、Ｒ-（+）-１-（２-ナフチル）エチルアミド、Ｔrp-Ａsp-ＮＨ2、Ｔrp-Ａsp-Ｐhe-ＮＨ2、Ａsp-Ｔrp-ＮＨ2、Ａla-Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ａla-ＮＨ2、フェネチルアミドまたはＴrp-Ａsp-ＯＨである、
ことを特徴とするペプチド。
【請求項１０】
以下の配列、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａla-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａsp-Ｐhe-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａsp-ＮＨ2、
ヘプタノイル-Ｔhr（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＭeＴrp-ＮＨ2、
ヘプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＭeＴrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＮＭe-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-α-Ｍe-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｓ-（-）-１-（１-ナフチル）エチルアミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｎal １-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｄ-Ｎal ２-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｎal ２-ＮＨ2、
２’-ナフチルアセチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
４’-フェニルブチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
３’,４’-ジクロロフェニル-アセチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、または
３’-ＣＦ3フェニル-アセチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2
で成ることを特徴とする請求項９記載のペプチド。
【請求項１１】
配列７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓ2-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ｓ4-Ｓ5を含んだペプチドであって、
Ｓ2は非存在であるか、Ｓer（Ｂzl）、Ａla、Ｄ-Ａla、ベータ-Ａla、Ｖal、Ｌeu、Ｃhg、Ａib、Ｔle、１-アミノ-１-シクロヘキサンカルボニル、Ｉnp、ＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨ、ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯ、Ｐip、ＭeＴhr（Ｂzl）、Ｔhr（Ｂzl）またはＤ-Ｔhr（Ｂzl）であり、
Ｓ4はＡrg、Ｄ-Ａrg、（Ｎlys）Ｇly、Ｔrp、Ｌys、ホモ-Ｌys、Ｄpr（β-Ａla）、α-（Ｎ-アミジノ-４’-ピペリジン）Ｇly、（４’-グアニジノ）Ｇly、（４’-グアニジノ）Ｐhe、Ｄ-（４’-グアニジノ）Ｐhe、β-（Ｎ-アミジノ-４’ピペリジン）Ａlaまたはホモ-Ａla-４’-pip（Ｎ-アミジノ）であり、
Ｓ5はＴrp、Ｔrp-ＯＨ、Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ｃys-ＮＨ2、Ｄ-Ｔrp、Ｄ-Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ｖal-ＮＨ2、３’-Ｐya-ＮＨ2、Ｐhe-ＮＨ2、ＭeＴrp-ＮＨ2、β-Ａla-Ｔrp-ＮＨ2、アモノブチルアミド、Ｎal １-ＮＨ2、Ｄ-Ｎal １-ＮＨ2、Ｎal ２-ＮＨ2、Ｄ-Ｎal ２-ＮＨ2、Ｔic-ＮＨ2、Ｄ-Ｔic-ＮＨ2、１’-アミノインダン、１’-アミノインダン-１-カルボキシル-ＮＨ2、Ａic-ＮＨ2、Ａtc-ＮＨ2、Ｄisc-ＮＨ2、Ｔpi-ＮＨ2、Ｄ-Ｔpi-ＮＨ2、Ｔiq-ＮＨ2、Ｄ-Ｔiq-ＮＨ2、トリプタミド、ＮＭe-トリプタミド、α-Ｍe-トリプタミド、２’-（４’-メチルフェニル）エチルアミド,３’,４’-Ｃｌ2）フェニルメチルアミド、３’-フェニルプロピルアミド、２’,４’ジクロロベンジルアミド、３’-（１Ｈ-イミダゾール）プロピルアミド、４-フェニル-ピペリジン-４-カルボンアミド、３-フェニル-１-プロピルアミド、２,４-ジクロロフェンエチルアミド、Ｓ-（-）-１-（２-ナフチル）エチルアミド、Ｓ-（-）-１-（１-ナフチル）エチルアミド、２’-メチルベンジルアミド、４’-メチルベンジルアミド、２’,２’ジフェニルエチルアミド、１-（２-ピリジル）ピペラジン、Ｎ-ベンジルメチルアミド、ヒスタミド、Ｒ-（+）-１-（２-ナフチル）エチルアミド、Ｔrp-Ａsp-ＮＨ2、Ｔrp-Ａsp-Ｐhe-ＮＨ2、Ａsp-Ｔrp-ＮＨ2、Ａla-Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ａla-ＮＨ2、フェネチルアミドまたはＴrp-Ａsp-ＯＨである、
ことを特徴とするペプチド。
【請求項１２】
以下の配列、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａla-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａsp-Ｐhe-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａsp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＭeＴrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＮＭe-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-α-Ｍe-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｓ-（-）-１-（１-ナフチル）エチルアミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｎal １-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｄ-Ｎal ２-ＮＨ2、または
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｎal ２-ＮＨ2、
で成ることを特徴とする請求項１１記載のペプチド。
【請求項１３】
配列Ｓ1-Ｓ2-Ｓ3-Ｓ4-Ｓ5を含んだペプチドであって、
Ｓ1はヘプタノイル、２’-ナフチルアセチル、７’-アミノ-ヘプタノイル、２’-クロロフェニルアセチル、３’-クロロフェニルアセチル、４’-クロロフェニルアセチル、４’-フェニルブチルアミノカルボニル、３’-フェニルブチルアミノカルボニル、４’-ブロモフェニル-アセチル、３,４-ジクロロフェニル-アセチル、２,４-ジクロロフェニル-アセチル、４-ビフェニル-アセチル、２-ナフトイル、Ｐh-（ＣＨ2）2ＮＨ、３’-フェニルプロパンカルボニル、２’-ナフトイル-Ｐip、２’-ナフチルアセチル、２’-ブロモフェニル-アセチル、４’-ＣＦ3フェニル-アセチル、３’-ＣＦ3フェニル-アセチル、２’-ＣＦ3フェニル-アセチル、３’,５’-ＣＦ3フェニルアセチル、２’,５’-ＣＦ3フェニルアセチル、４’-Ｍeフェニル-アセチル、３’-Ｍeフェニル-アセチル、２’-Ｍeフェニル-アセチル、７’-アミノヘプトノイル、β-Ａla、４-アミノビチル、５-アミノバレリル、６-アミノカプロイル、アミノトラネチサミル、Ｃmpiまたは３’,４’-Ｃｌ2フェニルアセチルであり、
Ｓ2は非存在であるか、Ｓer（Ｂzl）、Ａla、Ｄ-Ａla、β-Ａla、Ｖal、Ｌeu、Ｃhg、Ａib、Ｔle、１-アミノ-１-シクロヘキサンカルボニル、Ｉnp、ＣＯ（ＣＨ2）2ＮＨ、ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯ、Ｐip、ＭeＴhr（Ｂzl）またはＤ-Ｔhr（Ｂzl）であり、
Ｓ3はＰhe、Ｐhe（４-Ｃｌ）、Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）、Ｐhe（３-Ｃｌ）、Ｄ-Ｐhe（３-Ｃｌ）、Ｐhe（２-Ｃｌ）、Ｄ-Ｐhe（２-Ｃｌ）、Ｄ-Ｐhe（３,４-diＣｌ）、ＭeＰhe、Ｄ-ＭeＰhe、Ｄ-Ｔic、Ｄ-Ｔpi、Ｄ-Ｎal ２、Ａrg、Ｄ-Ｐhe（３,４-Ｆ2）、Ｄ-Ｔiq、Ｄ-Ｔiq、Ｄ-Ｍe（ホモ）ＰheまたはＤ-ＥtＰheであり、
Ｓ4はＡrg、Ｄ-Ａrg、（Ｎlys）Ｇly、Ｔrp、Ｌys、ホモＬys、Ｄpr（β-Ａla）、α-（Ｎ-アミジノ-４’-ピペリジン）Ｇly、（４’-グアニジノ）Ｇly、（４’-グアニジノ）Ｐhe、Ｄ-（４’-グアニジノ）Ｐhe、β-（Ｎ-アミジノ-４’-ピペリジン）Ａlaまたはホモ-Ａla-４’-pip（Ｎ-アミジノ）であり、
Ｓ5はＴrp、Ｔrp-ＯＨ、Trp-ＮＨ2、Ｔrp-Ｃys-ＮＨ2、Ｄ-Ｔrp、Ｄ-Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ｖal-ＮＨ2、３’-Ｐya-ＮＨ2、Phe-ＮＨ2、ＭeＴrp-ＮＨ2、β-Ａla-Ｔrp-ＮＨ2、アミノブチルアミド、Ｎal １-ＮＨ2、Ｄ-Ｎal １-ＮＨ2、Ｎal ２-ＮＨ2、Ｄ-Ｎal ２-ＮＨ2、Ｔic-ＮＨ2、Ｄ-Ｔic-ＮＨ2、１’-アミノインダン、１’-アミノインダン-１-カルボキシル-ＮＨ2、Ａic-ＮＨ2、Ａtc-ＮＨ2、Ｄisc-ＮＨ2、Ｔpi-ＮＨ2、Ｄ-Ｔpi-ＮＨ2、Ｔiq-ＮＨ2、Ｄ-Ｔiq-ＮＨ2、トリプタミド、ＮＭe-トリプタミド、α-Ｍe-トリプタミド、２’-（４”-メチルフェニル）エチルアミド、３’,４’-Ｃｌ2）フェニルメチルアミド、３’-フェニルプロピルアミド、２’,４’-ジクロロベンジルアミド、３’-（１Ｈ-イモダゾール）プロピルアミド
、４-フェニル-ピペリジン-４-カルボンアミド、３-フェニル-１-プロピルアミド、２,４-ジクロロフェンエチルアミド、Ｓ-（-）-１-（２-ナフチル）エチルアミド、Ｓ-（-）-１-（１-ナフチル）エチルアミド、２’-メチルベンジルアミド、４’-メチルベンジルアミド、２’,２’-ジフェニルエチルアミド、１-（２-ピリジル）ピペラジン、Ｎ-ベンジルメチルアミド、ヒスタミド、Ｒ-（+）-１-（２-ナフチル）エチルアミド、Ｔrp-Ａsp-ＮＨ2、Ｔrp-Ａsp-Ｐhe-ＮＨ2、Ａsp-Ｔrp-ＮＨ2、Ａla-Ｔrp-ＮＨ2、Ｔrp-Ａla-ＮＨ2、フェネチルアミドまたはＴrp-Ａsp-ＯＨである、
ことを特徴とするペプチド。
【請求項１４】
以下の配列、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａla-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａsp-Ｐhe-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-Ａsp-ＮＨ2、
ヘプタノイル-Ｔhr（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｎal ２-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ａla-Ｄ-Ｎal ２-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｎal ２-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｎal ２-Ａrg-Ｄ-Ｔrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＭeＴrp-ＮＨ2、
ヘプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＭeＴrp-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-ＮＭe-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-α-Ｍe-トリプタミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｓ-（-）-１-（１-ナフチル）エチルアミド、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｎal １-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｄ-Ｎal ２-ＮＨ2、
７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｎal ２-ＮＨ2、
２’-ナフチルアセチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
４’-フェニルブチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、
３’,４’-ジクロロフェニル-アセチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2、または
３’-ＣＦ3フェニル-アセチル-Ａla-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2
で成ることを特徴とする請求項１３記載のペプチド。
【請求項１５】
次の化学式のメラノコルチン受容体特異的線状ペプチドであって、
【化１】
2004534851.tif 000001
Ｒ1は脂肪族Ｌ-またはＤ-アミノ酸、Ｎ-アシル化Ｌ-またはＤ-脂肪族アミノ酸またはＲ8であり、
Ｒ8は線状または分枝状Ｃ1からＣ17アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケン、アルケニル及びアラルキル鎖で成る群から独立的に選択され、
Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立的にＨ、ＣＨ3または、少なくとも１個の芳香環モイエティを含んだ天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の芳香族置換基アリールまたはヘテロアリール側鎖であり、環はハロゲン、アルキルまたはアリール基で官能化が可能であり、
Ｒ4は天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の陽電荷脂肪族または芳香族側鎖であり、該側鎖は少なくとも１個の窒素含有基を含んでおり、または水素ドナー及び/又はアクセプタを有した中性脂肪族側鎖であり、
Ｒ5はＨ、ＣＨ3、少なくとも１個の芳香環モイエティを含んだ天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の芳香族置換基アリールまたはヘテロアリール側鎖であり、該環はハロゲン、アルキルまたはアリール基で追加的に官能化が可能であり、あるいは天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の置換基アルキルまたは水素結合極性側鎖であり、該側鎖は水素ドナーまたはアクセプタモイエティを有しており、
Ｒ6は水酸化物、ＮＨ2またはＮＨ-Ｒ8であり、
Ｒ7はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはアミノ基、ベンジルまたはアルキル基で終結する高級線状または分枝状鎖であり、
Ｒ9はＨまたはアミノ酸側鎖基であり、
ｍは普通は１で、０でもあり得、その場合、この官能性は存在せず、Ｎ末端基はアミンであり、
ｎは普通は１であり、０でもあり得、その場合、このアミノ基は存在せず、
ｐは普通は１であり、０でもあり得、その場合、鎖はＲ5とＴ5の組み合わせで終結し、ｑもＲ6も存在せず、
ｑは普通は１であり、０でもあり得、その場合、ｐは１であり、末端基はＲ6であり、
Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5及びＴ9はそれぞれＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはベンジル基であり、
Ｒ2とＴ2またはＲ3とＴ3またはＲ4とＴ4またはＲ5とＴ5またはＲ9とＴ9モイエティの選択された組合物は追加の炭素-炭素結合によって結合が可能であり、５、６または７個の構成要素による環構造体を形成することを条件とし、
さらに、追加の炭素-炭素結合によって、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ9に直接先行するＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ9はＲ7に結合でき、５、６または７個の構成要素による環構造体を形成し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ9を直接先行する窒素原子に固定させることを条件とする、
ことを特徴とするメラノコルチン受容体特異線状ペプチド。
【請求項１６】
Ｒ8はＣ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基、Ｃ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基から有度生されたアクリル化基、Ｃ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基のωアミノ及びカルボキシル誘導体、またはＣ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基から誘導されたアシル化基のωアミノ誘導体であることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【請求項１７】
Ｒ2とＲ3の少なくとも一方は次の化学構造を有していることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【化２】
2004534851.tif 000002
【請求項１８】
Ｒ4は天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の陽電荷脂肪族または芳香族側鎖であり、該鎖内の少なくとも１個の窒素含有基はアミド、イミド、アミンまたはニトリルであることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【請求項１９】
Ｒ4は次の化学構造を有していることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【化３】
2004534851.tif 000003
【請求項２０】
Ｒ4は次の化学構造を含んだ水素ドナー及び/又はアクセプタを有した中性脂肪族側鎖であることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【化４】
2004534851.tif 000004
【請求項２１】
Ｒ5は次の化学構造を有していることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【化５】
2004534851.tif 000005
【請求項２２】
Ｒ9はメチル、エチル、プロピル、ブチル、高級線状または分枝状鎖、またはアミノ基、ベンジルまたはアラルキル基で終結する線状鎖であることを特徴とする請求項１５記載の線状ペプチド。
【請求項２３】
次の化学構造のメラノコルチン受容体特異環状ペプチドであって、
【化６】
2004534851.tif 000006
Ｒ1はＨ、脂肪族Ｌ-またはＤ-アミノ酸、Ｎ-アシル化脂肪族Ｌ-またはＤ-アミノ酸またはＲ8であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立的にＨ、ＣＨ3、少なくとも１個の芳香族モイエティを含んだ天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の芳香族置換基アリールまたはヘテロアリール側鎖であり、該環は追加的にハロゲン、アルキルまたはアリール基で官能化が可能であり、
Ｒ4は天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の陽電荷脂肪族または芳香族側鎖であり、該鎖は少なくとも１個の窒素含有基を含んでおり、または水素ドナー及び/又はアクセプタを有した中性脂肪族側鎖であり、
Ｒ6は水酸化物、ＮＨ2またはＮＨ-Ｒ8であり、
Ｒ7はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、高級線状または分枝鎖ホモログ、またはアミノ基、ベンジルまたはアラルキル基で終結する鎖であり、
Ｒ8はそれぞれの場合に独立的に線状または分枝状Ｃ1からＣ17アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケン、アルケニルまたはアラルキル鎖であり、
ｍは１または２であり、
ｎは普通は１であり、０でもあり得、その場合はこのアミノ酸は存在せず、
ｐは１から５であることを特徴とする環状ペプチド。
【請求項２４】
Ｒ8はＣ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基、Ｃ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基から誘導されるアシル化基、分枝状鎖基、Ｃ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基のωアミノ及びカルボキシル誘導体、またはＣ1からＣ17脂肪族線状鎖または分枝状鎖基から誘導されるアシル化基のωアミノ誘導体であることを特徴とする請求項２３記載の環状ペプチド。
【請求項２５】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ6の少なくとも１つは独立的に次の化学構造を有したものであることを特徴とする請求項２３記載の環状ペプチド。
【化７】
2004534851.tif 000007
【請求項２６】
Ｒ4は天然または合成Ｌ-またはＤ-アミノ酸の陽電荷脂肪族または芳香族側鎖であり、該鎖内の少なくとも１個の窒素含有基はアミド、イミド、アミンまたはニトリルであることを特徴とする請求項２３記載の環状ペプチド。
【請求項２７】
Ｒ4は次の化学構造を有していることを特徴とする請求項２３記載の環状ペプチド。
【化８】
2004534851.tif 000008
【請求項２８】
Ｒ4は次の化学構造を含んだ水素ドナー及び/又はアクセプタを有した中性脂肪族側鎖であることを特徴とする請求項２３記載の環状ペプチド。
【化９】
2004534851.tif 000009
【請求項２９】
哺乳類の性的反応を刺激する方法であって、請求項１から２８のいずれかのメランコルチン受容体３及び/又は４選択作用性ペプチドの薬学的有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項３０】
静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、非経口投与、経口投与、継皮投薬、吸引、継頬投薬、継肺投薬、点眼、舌下投薬及び継膣投薬で成る群から選択された形態であることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
哺乳類の食欲を減退させる方法であって、請求項１から２８のいずれかのメランコルチン受容体３及び/又は４選択作用性ペプチドの薬学的有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、非経口投与、経口投与、継皮投薬、吸引、継頬投薬、継肺投薬、点眼、舌下投薬及び継膣投薬で成る群から選択された形態であることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
配列７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2であることを特徴とするペプチド。
【請求項３４】
配列７’-アミノ-ハプタノイル-Ｓer（Ｂzl）-Ｄ-Ｐhe（４-Ｃｌ）-Ａrg-Ｔrp-ＮＨ2のペプチドを含んでいることを特徴とする薬剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、１以上のメラノコルチン受容体に特異的であり、広範囲の疾患の治療に使用してもよい線状および環状のペプチドを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
メラノコルチン受容体に特異的なペプチドには広範な生物学的活性があると報告されており、例えば、色素沈着およびステロイド生成に及ぼす効果が挙げられ、これらにはMSH(メラニン細胞刺激ホルモン)受容体およびACTH受容体が介在することが判っている。ヒトの初期の黒色腫細胞にはメラノトロピン受容体が存在することを立証している研究もいくつかある(Tatro JB, Atkins M, Mier JWら、ヒト黒色腫細胞にin situで立証されたメラノトロピン受容体、J.Clin.Invest, 85:1825~1832,1990)。メラノトロピン受容体はメラニン性およびメラニン欠乏性黒色腫のマーカーとして報告されている(Sharma SD, Granberry ME, Jiang Jら、多価メラニン細胞刺激ペプチドおよび蛍光高分子複合体、メラノトロピン受容体の特性分析のための新しい試薬、Bioconjug Chem 5;591~601,1994；Sharma SD, Jiang J, HadleyMEら、黒色腫メラノトロピン受容体の顕微鏡目視化と特性分析のためのメラニン細胞刺激ペプチド結合ビーズ、Proc Natl Acad Sci USA 93(24):13715~13720、1996)。特に、MC1-Rの存在はMC1-Rに対する抗体によりヒト黒色腫細胞で証明されている（Xia Y, Skoog V, Muceniece Rら、ヒトメラノコルチンMC-1R受容体に対するポリクロナール抗体：悪性黒色腫細胞に対するメラノコルチンMC1-R受容体の局在を免疫組織化学的に予め決定する、    European J Pharmacol 288;277~283, 1995）。MC1-Rは、Gタンパク質に結合した7-膜貫通受容体であり、皮膚のメラニン細胞で発現され、関連受容体であるMC2-R、 MC3-R、 MC4-Rおよび MC5-Rとある程度の相似性を共有している。これら受容体の各々は、メラニン細胞刺激の共通の伝達体、すなわちαメラニン細胞刺激ホルモン(α-MSH)の6〜9番配列に記載されるHis-Phe-Arg-Trp（SEQ ID No.1)、を含有する各種ペプチド類似体と結合することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
【化２】
2004534851.tif 000010
の側鎖から選択される；
R4は、天然または合成ＬーまたはＤ-アミノ酸のための陽電荷脂肪族または芳香族側鎖であり、その場合、当該側鎖は少なくとも1個の窒素含有基、例えばアミド、イミド、アミンおよびニトリルを含有し、またその場合、側基は好ましくは以下：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
【化８】
2004534851.tif 000011
であり、ただしこれらに限定されない；
R5は、H、CH3、少なくとも1個の芳香族成分を含有する天然または合成L-またはD-アミノ酸の芳香族置換アリールまたはヘテロアリール側鎖であって、その場合、その環は追加的にハロゲン、アルキルまたはアリール基で官能基化してもよく、また芳香族側鎖は好ましくはR2およびR3について規定した側鎖または天然または合成L-またはD-アミノ酸の置換アルキルまたは水素結合極性の側鎖から選択し、その場合、当該側鎖は水素供与体または受容体の成分を有する；
R6は、水酸化物、NH2またはNH-R8で、その場合、R8は、好ましくは短い脂肪族C1〜C17鎖、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアラルキルであり;
R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または類似の高級線状または分枝状鎖状同族体、またはアミノ基を末端とする類似鎖、ベンジルまたは類似アラルキル基であり;
ｍは1または２であり
ｎは通常は1であるが、ただしnは0であってもよく、その場合には該当するアミノ酸は存在しない;および
ｐは１〜５である。
本発明ペプチド
本発明ペプチドを従来の合成法により製造し、選択したペプチドを結合測定法によりテストした。表1および２は本発明線状ペプチドとその競合阻害結合測定の結果を示し、表３および４は本発明環状ペプチドとその競合阻害結合測定の結果を示す。
１好適実施例においては、本発明は次の構造を有した配列7’-アミノ-ハプタノイル-Ser（Bzl）-D-Phe（4-Cl）-Arg-Trp- NH222の本発明ペプチドを提供する。
【化９】
2004534851.tif 000012
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
競合阻害結合測定を、hMC3-R, hMC4-R, hMC5-R, および B-16 マウス黒色腫細胞 (MC1-R含有) から調製した膜によって本発明のペプチドに対して行い、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2および 5 mM KClを含有する 50 mM HEPES pH7.2緩衝液中の0.4 nM 125I-NDP-α-MSH (New England Nuclear, Boston, MA, USA) を使用した。指示のごとくにレニウム金属イオンに錯結合させた本発明テストペプチドを選択濃度にて測定用チューブに入れ、受容体への125I-NDP-α-MSHの結合を阻害する効力を測定した。1μMのα-MSHの存在により125I-NDP-α-MSHの結合を完全に阻害することにより、非特異的な結合を測定した。インキュベーションを室温で90分間行い、その後測定混合物をろ過し、膜を氷冷緩衝液で３回洗浄した。フィルターを乾燥し、膜に結合した残存放射活性をガンマカウンターで計測した。1μMα-MSHの不存在下と存在下における細胞膜結合放射活性(cpm)の差を100%特異結合率と定義した。テスト化合物の存在下で得たcpmを100％特異結合率に関して標準化し、125I-NDP-α-MSH結合の阻害率を決定した。各測定を3回行った。実際の平均値が表1、2、
3および4に記載されている。
表１
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表２
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表４
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