【手続補正書】
【提出日】平成17年7月21日(2005.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  エキノカンジン／炭水化物結晶複合体であって、該複合体は、炭水化物および以下の構造によって示されるエキノカンジン化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩または水和物：
【化１】
2002539090.tif 000001
を含み、ここで：
Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ10は独立して、ヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ4は、水素、メチルまたは−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ5およびＲ11は独立して、メチルまたは水素であり；
Ｒ8は、−ＯＨ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＰＯ3ＨＲaまたは−ＯＰＯ2ＨＲaであり、ここでＲaは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロフェノキシ、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジルまたはｐ−ニトロベンジルオキシであり；
Ｒ9は、−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＳＯ3Ｈである、
複合体。
【請求項２】  Ｒ4、Ｒ5およびＲ11が各々メチルであり；
Ｒ2およびＲ7が独立して、水素またはヒドロキシであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6およびＲ10が各々ヒドロキシであり；
Ｒ8が、−ＯＨ、−ＯＰＯ3ＨＲaまたは−ＯＰＯ2ＨＲaであり、ここでＲaはメチルであり；
Ｒが、リノレオイル、パルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、１２−メチルミリストイル、１０，１２−ジメチルミリストイルまたは以下の一般構造：
【化２】
2002539090.tif 000002
を有する基であり、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロまたは−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｘ−Ｅであり；ｍが２、３または４であり；
ｎが、２、３または４であり；ｐが０または１であり；ｑが２、３または４であり；
Ｘが、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり；
Ｅが水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジルまたはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチルである、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】  Ｒ2およびＲ7が各々、ヒドロキシであり；
Ｒ8がヒドロキシであり；そして
【化３】
2002539090.tif 000003
である、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】  前記炭水化物が、アドニトール、アラビノース、アラビトール、アスコルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、ダルシトール、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、フルクトース、フコース、ガラクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、ラクツロース、リキソース、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、メレジトース、メリビオース、微結晶セルロース、パラチノース、ペンタエリトリトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボース、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロースおよびそれらの水和物からなる群より選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】  前記炭水化物が、Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラビトール、Ｌ−アラビトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−（＋）−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、マルチトール、Ｄ−マルトース、マルトトリオース、Ｄ−マンノース、メレジトース、パラチノース、Ｄ−ラフィノース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−リボース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−トレハロース、キシリトール、Ｌ−キシロースおよびそれらの水和物からなる群より選択される、請求項３に記載の複合体。
【請求項６】  前記炭水化物が、Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラビトール、Ｌ−アラビトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−（＋）−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−ガラクトース、β−Ｄ−グルコース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−マルトース、マルトトリオース、メレジトース、パラチノース、Ｄ−ラフィノース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−トレハロース、キシリトール、Ｌ−キシロースおよびそれらの水和物からなる群より選択される、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】  エキノカンジン／炭水化物複合体を調製するプロセスであって、該複合体を、以下の工程：
（ａ）以下の構造
【化４】
2002539090.tif 000004
によって示されるエキノカンジン化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩または水和物を提供する工程であって、この構造において
Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ10は独立して、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒ4は、水素、メチルまたは−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、
Ｒ5およびＲ11は独立して、メチルまたは水素であり、
Ｒ8は、−ＯＨ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＰＯ3ＨＲaまたは−ＯＰＯ2ＨＲaであり、ここで、Ｒaは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロフェノキシ、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジルまたはｐ−ニトロベンジルオキシであり；
Ｒ9は、−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＳＯ3Ｈである、工程；
（ｂ）工程（ａ）の該エキノカンジン化合物を溶媒中の炭水化物に一緒に混合して混合物を形成する工程；
（ｃ）該混合物を加熱して、該エキノカンジン化合物を可溶化し、そして該炭水化物を可溶化または分散させる工程；
（ｄ）該混合物を冷却して、該エキノカンジン／炭水化物複合体を生成する工程；および
（ｅ）該エキノカンジン／炭水化物複合体を単離する工程、
によって調製する、プロセス。
【請求項８】  生成される前記エキノカンジン化合物が、請求項２または３において定義されるとおりである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】  前記炭水化物が、請求項４、５、または６において定義されるとおりである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】  前記溶媒が、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールと、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、ＭＥＫ、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、フルオロベンゼン、塩化メチレン、ニトロメタン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンとの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１１】  前記溶媒が、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールとメチルエチルケトン、酢酸エチルまたはアセトニトリルとの混合物からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】  前記溶媒が、メタノールである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】  前記炭水化物が、約４０℃〜６０℃に加熱したとき前記メタノール中で可溶性である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】  前記炭水化物が、約４０℃〜６０℃に加熱したとき前記メタノール中で非常に可溶性である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】  前記炭水化物が、約４０℃〜６０℃に加熱したとき前記メタノール中で不溶性である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１６】  前記炭水化物が、前記エキノカンジン化合物とともに共結晶化する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１７】  非経口処方物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載のエキノカンジン／炭水化物複合体を水性溶媒中で混合する工程を包含する、プロセス。
【請求項１８】  （ｉｉ）滅菌濾過工程および（ｉｉｉ）凍結乾燥工程をさらに包含する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】  薬学的処方物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエキノカンジン／炭水化物複合体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的処方物。
【請求項２０】  前記賦形剤が、張度剤、安定剤、緩衝剤、充填剤、界面活性剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の薬学的処方物。
【請求項２１】  哺乳動物において真菌感染を処置するための医薬を製造する際の、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエキノカンジン／炭水化物複合体の使用。
【請求項２２】  前記処置が、前記エキノカンジン／炭水化物複合体を、前記哺乳動物の体液と接触させる工程を包含し、ここで該複合体は、該体液と接触したときに非晶質形態へと崩壊する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】  前記真菌感染が、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ活性またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｉｓ活性から生じる、請求項２１または２２のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
代表的な凍結乾燥処方物は、エキノカンジン／炭水化物複合体、界面活性剤（好ましくはミセル形成界面活性剤）、充填剤および／または安定剤を含有する。 ミセル形成界面活性剤の添加は、この凍結乾燥処方物の水性溶媒中での再構築を最適化するのみでなく、さらに凍結乾燥材料に増加した安定性を提供する。この処方物は、必要に応じて、１種以上の緩衝剤を含有し得る。適切な非経口の溶液処方物および凍結乾燥処方物の、これらの調製を含むいくつかの例は、ＰＣＴ  ＷＯ００／５１５６４に見出され得る。