【手続補正書】
【提出日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006511490.tif 000001
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＭＰＯ３Ｈ２が、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｖが、フェニル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもある、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが、４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
2006511490.tif 000002
［式中、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＭＰＯ３Ｈ２が、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｖが、フェニル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもある、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化３】
2006511490.tif 000003
［式中、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＭＰＯ３Ｈ２が、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンおよび（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが、フェニル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１〜２つの置換基で置換されていることもある、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖが、４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化４】
2006511490.tif 000004
［式中、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンである］
で示される、請求項１２記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１４】
酢酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からなる群から選択される酸と形成される、製薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
メタンスルホン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸と形成される、製薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
上記塩がメタンスルホン酸と形成される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ：
【化５】
2006511490.tif 000005
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩を有効成分とする、肝臓疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１８】
式ＩＩＩ：
【化６】
2006511490.tif 000006
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩を有効成分とする、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
上記肝臓疾患が、ウィルス感染および肝臓癌からなる群から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上記肝臓疾患がＢ型肝炎である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＭＰＯ３Ｈ２が９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンであり、Ｖが４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
上記肝臓疾患がＣ型肝炎である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＭＰＯ３Ｈ２が９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンであり、Ｖが４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
上記肝臓疾患が肝細胞癌である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＭＰＯ３Ｈ２が９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンであり、Ｖが４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
上記肝臓疾患が大腸癌である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＭＰＯ３Ｈ２が９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンであり、Ｖが４−ピリジル、２−ブロモフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
式Ｉ：
【化７】
2006511490.tif 000007
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩を有効成分とする、薬物の治療指数を増大させるための医薬組成物。
【請求項２９】
上記化合物が式ＩＩＩ：
【化８】
2006511490.tif 000008
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化９】
2006511490.tif 000009
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に有効な量の抗ウィルス薬を含む、肝臓のウィルス感染治療薬。
【請求項３１】
上記抗ウィルス薬が、ラミブジン、エンテカビル、コヴィラシル、ＤＡＰＤ、クレブジン、ＡＭ３６５、Ｌ−ｄＴ、Ｌ−ｄＣ、ＡＣＨ１２６，４４３、ＭＣＣ４７８、ロブカビル、ホスカルネット、ＰＰＡ、インターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンアルファからなる群から選択される、請求項３０記載のウィルス感染治療薬。
【請求項３２】
上記ウィルス感染がＢ型肝炎である、請求項３０記載のウィルス感染治療薬。
【請求項３３】
式ＩＶ：
【化１０】
2006511490.tif 000010
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩、およびラミブジン、エンテカビル、コヴィラシル、ＤＡＰＤ、クレブジン、ＡＭ３６５、Ｌ−ｄＴ、Ｌ−ｄＣ、ＡＣＨ１２６，４４３、ＭＣＣ４７８、ロブカビル、ホスカルネット、ＰＰＡ、インターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンアルファからなる群から選択される抗ウィルス薬を含む、肝臓のウィルス感染治療薬。
【請求項３４】
上記ウィルス感染がＢ型肝炎であり、抗ウィルス薬がラミブジン、エンテカビル、コヴィラシル、ＤＡＰＤ、クレブジン、ＡＭ３６５、Ｌ−ｄＴ、Ｌ−ｄＣおよびＡＣＨ１２６，４４３ならびにそれらの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３３記載のウィルス感染治療薬。
【請求項３５】
式ＩＶで示される化合物が以下の化合物：
【化１１】
2006511490.tif 000011
であり、上記抗ウィルス薬がラミブジンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項３４記載のウィルス感染治療薬。
【請求項３６】
抗ウィルス薬がインターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンアルファからなる群から選択される、請求項３３記載のウィルス感染治療薬。
【請求項３７】
式Ｉ：
【化１２】
2006511490.tif 000012
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩の製薬的に有効な量、製薬的に有効な量の抗ウィルス薬またはその塩、および製薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
上記抗ウィルス薬および式ＩＶで示される化合物が別々に投与されることを特徴とする、請求項３３記載のウィルス感染治療薬。
【請求項３９】
上記抗ウィルス薬および式ＩＶで示される化合物が同時に投与されることを特徴とする、請求項３３記載のウィルス感染治療薬。
【請求項４０】
式Ｉ：
【化１３】
2006511490.tif 000013
［式中、
ＭおよびＶは、互いにシスにあり、
ＭＰＯ３Ｈ２は、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチルオキシ）アデニン、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン、９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）グアニンおよび（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンからなる群から選択されるホスホン酸であり、
Ｖは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択され、これらはすべてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびＯＲ６からなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩の製薬的に有効な量、製薬的に有効な量の腫瘍退縮剤またはその塩、および製薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
上記式Ｉの化合物が式ＩＶ：
【化１４】
2006511490.tif 000014
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩である、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
肝臓癌の治療のための、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
上記腫瘍退縮剤が、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ミリプラチン、テモゾロマイド、チオテパ、メルファラン、イホスファミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、ドキソルビシン、デュアノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、ダクチノマイシン、ゲムシタビン、フロキシウリジン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、メトトレキセート、マイトマイシン、エトポシド、タキソール、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびルロテカンからなる群から選択される、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
上記癌が肝細胞癌である、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４５】
上記腫瘍退縮剤が、ドキソルビシン、ゲムシタビン、イリノテカンおよびシスプラチンからなる群から選択される、請求項４４記載の医薬組成物。
【請求項４６】
式ＩＶで示される化合物が以下の化合物：
【化１５】
2006511490.tif 000015
またはその製薬的に許容される塩である、請求項４１記載の医薬組成物。