【手続補正書】
【提出日】平成17年6月21日(2005.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置用組成物であって、約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤を含有してなり、該錠剤が約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなり、当該即時放出型錠剤が当該組成物に放出遅延特性を賦与する十分な水不溶性または重合性成分を含まないことを特徴とする組成物。
【請求項２】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置用組成物であって、
（ａ）約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤であり、錠剤中に約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤；および
（ｂ）５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含有してなる即時放出型錠剤を１日１回経口投与すべきことを指示する印刷された説明書；
を含んでなる組成物。
【請求項３】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置方法であって、約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩をかかる処置を必要とするヒトに単一の即時放出型錠剤の形状で１日１回経口投与することからなり、当該錠剤が約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなり、また当該即時放出型錠剤が当該組成物に放出遅延特性を賦与する十分な水不溶性または重合性成分を含まないことを特徴とする方法。
【請求項４】
ヒト対象に約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を達成する方法であって、持続放出型製剤を使用せずに、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩として、約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに有効な用量約４００ｍｇを含有してなる単一の即時放出型錠剤をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項５】
ヒト対象に約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２介在の障害または病態に予防的または治療的効果を達成する方法であって、放出遅延型製剤を使用せずに、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩として、約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに有効な用量約４００ｍｇを含有してなる単一の即時放出型錠剤をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項６】
当該組成物が約６５重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる請求項１または２記載の組成物。
【請求項７】
当該組成物がポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶セルロースを含有してなる請求項６記載の組成物。
【請求項８】
当該組成物が重量で約６.６％のポリビニルピロリドン、約４.３％のクロスカルメロースナトリウム、約０.５％のステアリン酸マグネシウム、および約２３.５６％の微結晶セルロースを含有してなる請求項７記載の組成物。
【請求項９】
当該錠剤が約６５重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
当該錠剤が約６５重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１１】
当該錠剤がポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶セルロースを含有してなる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
当該錠剤が重量で約６.６％のポリビニルピロリドン、約４.３％のクロスカルメロースナトリウム、約０.５％のステアリン酸マグネシウム、および約２３.５６％の微結晶セルロースを含有してなる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
当該錠剤が１％未満の摩損度を有する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１４】
当該錠剤が約１３０〜２６０Ｎの硬度を有する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１５】
当該錠剤が約１０分未満の崩壊時間を有する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１６】
当該錠剤が、当該薬物の少なくとも約７０％が０.１％トゥイーン８０含有ｐＨ８のリン酸バッファー１０００ｍＬに３７℃にて６０分で溶解するように薬物を放出する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（ｂ）５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含有してなる１種以上の即時放出型錠剤を１日１回経口投与すべきことを指示する印刷された説明書；
を含んでなる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
従って、本発明は約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤であり、錠剤重量の約６０％ないし７０％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤を目的とする。特定の態様において、該即時放出型錠剤は重量で約６５％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
高薬物充填４００ｍｇ活性剤組成物を開発するために、高剪断顆粒化および噴霧顆粒化工程を並行して評価する。薬物体はポビドン溶液により顆粒化する。４％（９６％薬物充填）および８％（９２％薬物充填）のポビドン濃度を用いる。顆粒化物は乾燥後、＃２０メッシュ（０.８４ｍｍ）に磨砕する。６０メッシュ（０.２５ｍｍ）と８０メッシュ（０.８４ｍｍ）に保持されている顆粒部分を混合し、カーバー圧縮機にて圧縮する。円形１１ｍｍ平面型斜面刃用具を用い、圧縮力２〜１０ＫＮ（キロニュートン）の範囲で適用し、圧縮プロフィールとする。引張り力を増大させ、破壊に至る成形体の硬度を測定することにより評価する。力を２ＫＮから１０ＫＮに増大すると、７８Ｎ（ニュートン）ないし１３７Ｎの範囲の引張り力をもつより硬い成形体を生じる。評価は２回ずつ行う。８％ポビドンにより顆粒化した成形体の引張り力は、４％ポビドンにより顆粒化した成形体よりも僅かに高い。しかし、両濃度では、噴霧顆粒化または高剪断顆粒化のいずれかで調製した顆粒間で観察される硬度値に実質的な差はない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
さらなる実験はこれらの顆粒を実施可能な製剤に加工処理することにより行い、その圧縮性について評価する。できるだけ小型の錠剤とすることが望ましいことから、３段階の異なる薬物充填レベルについて評価する。８５％、７５％および６５％の活性剤を用いる薬物充填につき検討する。これを高剪断および噴霧顆粒化法の両方について実施する。薬物体はポビドン溶液により顆粒化する。次いで顆粒化物は乾燥し磨砕する。以下の成分を磨砕した顆粒の外部に加える：微結晶セルロース（ＰＨ１０２）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム。混合物は適切な用具サイズと用いるベータ圧縮機上で圧縮し、その圧縮性を検討する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
４００ｍｇ錠製剤の評価は、薬物体４００ｍｇ（６５.０４％薬物充填、結合剤としてポビドン使用）を含む６１５ｍｇのコアの単位重量に基づくものであった。崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）は顆粒内部および顆粒外部に均等に分ける。顆粒外部分は錠剤を顆粒に崩壊し、顆粒内部分は顆粒をさらに細かい粒子に分解して、溶解と放出をし易くする。賦形剤である微結晶セルロース（ＰＨ１０２）は、滑沢剤として使用されるステアリン酸マグネシウム同様に顆粒外部に添加する。３種の製剤ファクターにつき、３段階の異なるレベルで検討し、５種類の応答を評価する。それらを表１に示す。
【表１】
製剤変動要素と応答
2005520785.tif 000001
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
該錠剤は先ず結合剤のポリビニルピロリドンを水に溶解することにより製剤化する。薬物体とクロスカルメロースナトリウムをグラル（Gral）ミキサーに加え混合する。この混合物をポリビニルピロリドン溶液により顆粒化する。得られる湿潤顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥し、振動１８メッシュスクリーンにより篩過する。微結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０２、ＮＦ）およびクロスカルメロースナトリウムを１８メッシュスクリーンにより篩過し、これを、ポリビニルピロリドン、薬物体およびクロスカルメロースナトリウムからなる篩過乾燥顆粒化物と混合する。次いで、得られる混合物を、予め１８メッシュスクリーンにより篩過したステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる最終混合物を錠剤圧縮機により圧縮する。８回の実験計画を２回の繰返し実験（実験７および８）とともに作成する。表２にその実験記録を示す。
【表２】
2005520785.tif 000002
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
水量：薬物体、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンの総重量の１８.５％
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
摩損度は５００回落下後に測定し、許容される溶解基準は６０分以内に７０％溶解とする。結合剤と崩壊剤は崩壊時間、溶解性、硬度および射出力に有意な影響を及ぼしたことが認められる。結合剤と崩壊剤のレベルが異なるにもかかわらず、すべてのバッチが溶解試験（薬物の７０％が６０分以内に放出されるＱ点）に合格する。滑沢剤レベルは５００回落下後の摩損度に有意な影響を与えるが、射出力には有意な影響がない。さらなる最適化に際しては、摩損度の応答が強固な被覆錠剤を成功裏に規模拡大し、開発するために最も重要であると考えられることから、摩損度を最適化する。５００回落下後に１％未満（好ましくは０.４〜０.６％近辺）を示す摩損度を最適化の目標とする。表４に許容される錠剤特性に対する制約を列挙する。
【表４】
2005520785.tif 000003
【表５】
最適化ファクターレベルおよび予測される応答
2005520785.tif 000004
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
最適化した製剤についてはさらに滑沢剤濃度を０.７５％に上げて摩損度を強調する。硬度、溶解性および崩壊時間は滑沢剤濃度を上げても影響を受けない。しかし、摩損度は圧縮力１４ＫＮでより高くなる。圧縮力を１６ＫＮに上げると摩損度が許容値（０.４７％）となる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
該バッチは開発用バッチとして上記のように顆粒化する。顆粒化物は残存水分が１.５〜２.５％ＬＯＤ（loss on drying；乾燥による減量）の範囲まで乾燥する。製剤工程はコーティングパン中でのオパドライによるさらなるコーティング工程以外、上記の開発用バッチと同様である。コーティング粉末（オパドライ）を精製水と混合し１５％ｗ／ｗのコーティング懸濁液とする。錠剤はこのコーティング懸濁液によりコーティングパン中、６０℃ないし７５℃の入口空気温度でフィルム被覆する。摩損度データに基づき、１８ＫＮ力（１６〜２０ＫＮ）に相当する１９０Ｎ（１７０〜２１０Ｎ）を目標硬度としてバッチの残部を圧縮し、許容範囲の摩損度（０.５％未満）と５分未満の崩壊時間を達成する。射出力は圧縮実験全般について凡そ８００Ｎである。このことは混合物が適切に潤滑化されていることを物語る。圧縮実験時間の２２５分後にも杵の表面にピッキング／スティッキングを認めない。従って、高薬物充填（６５％）の小型サイズの錠剤が、１７×６.７ｍｍ卵形用具を用いる高剪断顆粒化法により達成され、許容される硬度、摩損度、崩壊時間および溶解性をもつ錠剤が得られる。