【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年8月25日(2005.8.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＬＦＡ-１阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用する化合物。
【請求項２】  遊離形または薬学的に許容される塩形であり、ＬＦＡ-１アンタゴニストとして使用する、アミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５により規定されるＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットに全体的にまたは部分的に結合する化合物。
【請求項３】  化合物がメビノリンである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ
【化１】
2001514221.tif 000001
[式中、Ｒ１は
【化２】
2001514221.tif 000002
であり、
ＲａはＨ；Ｃ１-６アルキル；ＯＨまたはＣ１-４アルコキシで置換されたＣ１-６アルキル；Ｃ２-６アルケニル；またはアリール-Ｃ１-４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１-８アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキル、アリール-Ｃ１-４アルキルまたはヘテロアリール-Ｃ１-４アルキルであり、
Ｒ３は式(i)、(ii)、(iii)または(iv)
【化３】
2001514221.tif 000003
{式中、Ｘ１およびＹ１は(Ｈ、Ｈ)、(Ｈ、ＯＨ)または＝Ｏであり、
Ｘ２およびＹ２は＝Ｏまたは(Ｒ、Ｒ)(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１-３アルキル、置換Ｃ１-３アルキルである。)であるか、Ｘ２およびＹ２は炭素原子と共に形成され４-、５-、６-または７-員環の炭素-または複素環残基と結合し、
Ｒ４はＯＲａ(式中、Ｒａは上記定義の通りである。)；または-Ｏ-ＣＯＲｂ(式中、ＲｂはＯＨ、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキル、アリール、アリールＣ１-４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-Ｃ１-４アルキルで置換されていてもよいＣ１-８アルキルである。)；またはＮＲｃＲｄ(式中、各ＲｃおよびＲｄは独立してＣ１-６アルキルであるか、窒素原子と共に形成され酸素原子または他の窒素原子を含んでいてもよい複素環基と結合する。)であり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-９アルケニル、Ｃ３-９アルキニル、アリール-Ｃ１-４アルキル、またはＣ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキルであり、
Ｒ６は-ＣＨＲ１１-ＣＯ-ＮＲ１２Ｒ１３(式中、Ｒ１１はＲ５に与えた意味のうちの一つであり、各Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１-４アルキルまたは置換Ｃ１-４アルキルである。)であり、
Ｒ７は＝Ｏまたは(Ｈ、ＯＨ)であり、
Ｒ８はＯＲａ；またはＮＲｅＲｆ(式中、各ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、Ｃ１-６アルキル、ＯＨまたはＣ１-４アルコキシで置換されたＣ１-６アルキル、または５-員環複素環残基である。)であり、
または、Ｒ７およびＲ８は同時にジオキシ-Ｃ１-４アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-であり、
Ｒ９はＲ５に与えた意味の一つであり、
Ｒ１０はＣＯＯＲａ；ＣＨ２ＯＲｃ(式中、ＲｃはＲａまたはＣＯＲｂである。)；またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５(式中、各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＣ１-４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１-４アルキル、カルバモイル-メチル、(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイル-メチルまたはジ(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイル-メチルであるか、またはＲ１４およびＲ１５のうちの一つは水素原子であり、他方はＣ１-６アルキル、ＯＨおよび／またはカルバモイル、(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイル、ジ(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイルおよびヘテロアリール-Ｃ１-４アルキルから選択される基で置換されているＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ-カルボニル-メチル、アダマンチル-メチル、Ｃ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキル、アリールＣ１-４アルキル(式中、アリールは置換されていてもよく、Ｃ１-４アルキルはカルバモイルまたはＣ１-４アルコキシ-カルボニルで置換され得る。)、またはヘテロアリール-Ｃ１-４アルキル(式中、ヘテロアリールはカルバモイルまたはＣ１-４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよく、Ｃ１-４アルキルはカルバモイルで置換されていてもよい。)であるか、またはＲ１４およびＲ１５は窒素原子と共に形成され更なる窒素原子を含んでいてもよく、Ｃ１-４アルキル、(Ｃ１-４アルコキシ)-カルボニル、カルバモイル、ジオキシＣ１-４アルキレン、アリール-Ｃ１-４アルキルまたはヘテロアリール(式中、ヘテロアリールはＣ１-４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい複素環残基に結合する。)であり、
Ｒ１６はＨ；Ｃ１-４アルキル；アリール-Ｃ１-４アルキル(式中、アリールはハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１-４アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。)；またはＣ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アリールである。}の基であり、
各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合の何れかである。]
の化合物。
【請求項５】  請求項４に記載の化合物[式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＣ４-８アルキルであり、Ｒ３は請求項４に定義したように式(i)、(iii)または(iv)の基である。]。
【請求項６】  遊離形または塩形の式II
【化４】
2001514221.tif 000004
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および点線ａ---ｂおよびα---βは請求項４で定義した通り。但し、
１)Ｒ１がＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるとき、Ｒ２はＣ１-５アルキルまたはアリール-Ｃ１-４アルキル以外であり、Ｒ３は式(i)の基{式中、Ｒ４はＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｒ５はＨまたはＣ１-４アルキル、ならびにＸ１およびＹ１は＝Ｏである。}であり、または
２)Ｒ２は、Ｒ３が式(iii)の基{式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＣＯＯＲａである。}であるとき、Ｃ１-５アルキル以外である。]
の化合物。
【請求項７】  請求項６に記載の化合物[式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＣ４-８アルキルであり、Ｒ３は式(iii)の基{式中、Ｒ９はＨ以外であり、Ｒ１０はＣＯＯＲａ以外である。}である。]。
【請求項８】  遊離形または薬学的に許容される塩形で、薬学的に許容されるそれらの希釈剤または担体と共に式IIの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項９】  遊離形または薬学的に許容される塩形で、薬学的に許容されるそれらの希釈剤または担体と共に、アミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５により規定されるＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットに全体的にまたは部分的に結合する化合物を含み、ＬＦＡ-１アンタゴニストとして使用する薬学的組成物。
【請求項１０】  ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１相互作用により媒介される疾病または疾患を処置または防止する方法であって、遊離形または薬学的に許容される塩形で、アミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５により規定されるＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットに全体的にまたは部分的に結合する有効量の化合物を当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】  ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットと会合する化学物質またはリガンドを作成する方法であって、
ａ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間でフィッティング操作を実施するコンピューター手段を用いること、
ｂ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間の会合を定量するために当該フィッティング操作の結果を分析すること、
の工程を含む方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
１．ＬＦＡ-１阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用する化合物。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
１．２  ＬＦＡ-１阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用するメビノリン。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
７．上記３)に定義の何れかの方法に使用するキットまたはパッケージであり、本発明のメビノリンを、遊離形または薬学的に許容される塩形で、免疫抑制、免疫調節または抗炎症性薬剤を含む少なくとも１つの薬学的組成物と共に含むキットまたはパッケージ。キットまたはパッケージにはその投与のための説明書が含まれ得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
ＬＦＡ-１アンタゴニストとして使用する本発明の好ましいメビノリンは、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ
【化７】
2001514221.tif 000005
[式中、Ｒ２は上記定義の通りであり、
Ｒ１は
【化８】
2001514221.tif 000006
であり、
ＲａはＨ；Ｃ１-６アルキル；ＯＨまたはＣ１-４アルコキシで置換されたＣ１-６アルキル；Ｃ２-６アルケニル；またはアリール-Ｃ１-４アルキルであり、
Ｒ３は式(i)、(ii)、(iii)または(iv)
【化９】
2001514221.tif 000007
{式中、Ｘ１およびＹ１は(Ｈ、Ｈ)、(Ｈ、ＯＨ)または＝Ｏであり、
Ｘ２およびＹ２は＝Ｏまたは(Ｒ、Ｒ)(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１-３アルキル、置換Ｃ１-３アルキルである。)であるか、Ｘ２およびＹ２は炭素原子と共に形成され４-、５-、６-または７-員環の炭素-または複素環残基と結合し、
Ｒ４はＯＲａ(式中、Ｒａは上記定義の通りである。)；または-Ｏ-ＣＯＲｂ(式中、ＲｂはＯＨ、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキル、アリール、アリールＣ１-４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-Ｃ１-４アルキルで置換されていてもよいＣ１-８アルキルである。)；またはＮＲｃＲｄ(式中、各ＲｃおよびＲｄは独立してＣ１-６アルキルであるか、窒素原子と共に形成され酸素原子または他の窒素原子を含んでいてもよい複素環基と結合する。)であり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-９アルケニル、Ｃ３-９アルキニル、アリール-Ｃ１-４アルキル、またはＣ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキルであり、
Ｒ６は-ＣＨＲ１１-ＣＯ-ＮＲ１２Ｒ１３(式中、Ｒ１１はＲ５に与えた意味のうちの一つであり、各Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｃ１-４アルキルまたは置換Ｃ１-４アルキルである。)であり、
Ｒ７は＝Ｏまたは(Ｈ、ＯＨ)であり、
Ｒ８はＯＲａ；またはＮＲｅＲｆ(式中、各ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、Ｃ１-６アルキル、ＯＨまたはＣ１-４アルコキシで置換されたＣ１-６アルキル、または５-員環複素環残基である。)であり、
または、Ｒ７およびＲ８は同時にジオキシ-Ｃ１-４アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-であり、
Ｒ９はＲ５に与えた意味の一つであり、
Ｒ１０はＣＯＯＲａ；ＣＨ２ＯＲｃ(式中、ＲｃはＲａまたはＣＯＲｂである。)；またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５(式中、各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＣ１-４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１-４アルキル、カルバモイル-メチル、(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイル-メチルまたはジ(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイル-メチルであるか、またはＲ１４およびＲ１５のうちの一つは水素原子であり、他方はＣ１-６アルキル、ＯＨおよび／またはカルバモイル、(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイル、ジ(Ｃ１-４アルキル)-カルバモイルおよびヘテロアリール-Ｃ１-４アルキルから選択される基で置換されているＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ-カルボニル-メチル、アダマンチル-メチル、Ｃ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アルキル、アリールＣ１-４アルキル(式中、アリールは置換されていてもよく、Ｃ１-４アルキルはカルバモイルまたはＣ１-４アルコキシ-カルボニルで置換され得る。)、またはヘテロアリール-Ｃ１-４アルキル(式中、ヘテロアリールはカルバモイルまたはＣ１-４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよく、Ｃ１-４アルキルはカルバモイルで置換されていてもよい。)であるか、またはＲ１４およびＲ１５は窒素原子と共に形成され更なる窒素原子を含んでいてもよく、Ｃ１-４アルキル、(Ｃ１-４アルコキシ)-カルボニル、カルバモイル、ジオキシＣ１-４アルキレン、アリール-Ｃ１-４アルキルまたはヘテロアリール(式中、ヘテロアリールはＣ１-４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい複素環残基に結合する。)であり、
Ｒ１６はＨ；Ｃ１-４アルキル；アリール-Ｃ１-４アルキル(式中、アリールはハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１-４アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。)；またはＣ３-７シクロアルキル-Ｃ１-４アリールである。}の基であり、
各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合の何れかである。]
の化合物である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
アリールまたはアリール部分は、好ましくはフェニルであり、例えばハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１-４アルコキシまたはシアノで置換され得、好ましくは１、２または３Ｃ１-４アルコキシで置換され得る。アリール-Ｃ１-４アルキルは好ましくはフェニル-Ｃ１-４アルキル、例えばベンジルまたはフェネチルである。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
式Ｉのメビノリン群中では、式II
【化１１】
2001514221.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および点線ａ---ｂおよびα---βは上記定義した通り。但し、
１)Ｒ１がＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるとき、Ｒ２はＣ１-５アルキルまたはアリール-Ｃ１-４アルキル以外であり、Ｒ３は式(i)の基{式中、Ｒ４はＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｒ５はＨまたはＣ１-４アルキル、ならびにＸ１およびＹ１は＝Ｏである。}であり、または
２)Ｒ２は、Ｒ３が式(iii)の基{式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＣＯＯＲａである。}であるとき、Ｃ１-５アルキル以外である。]
の化合物またはそれらの塩は新規であり、本発明の一部を形成する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
脱保護のために、生成物を、ＡｃＯＨ２０μｌおよびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物７７ｍｇを含むＴＨＦ２ｍｌの混合物で室温で処理する。３０時間後、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。２-メチル-酪酸８-[３,５-ジヒドロキシ-７-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-へプチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１イルエステルが泡として得られる。