【手続補正書】
【提出日】平成17年6月22日(2005.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  次式：
【化１】
2003525850.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［式中、
nは0〜3の整数であり、
Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、NO2、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の整数であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群より選択され、
各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、および6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択される、
ただし、(i) nが1または2で、Xが-CH2-であるとき、R1およびR2は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-以外のものであり、(ii) 該化合物はシクロ(Pro-Ala)、シクロ(Pro-Val)、シクロ(Pro-Leu)、シクロ(Pro-ホモLeu)、シクロ(Pro-Ile)、シクロ(Pro-His)、シクロ(Pro-Phe)、シクロ(Pro-D-Phe)、シクロ(D-Pro-Phe)、シクロ(Pro-Tyr)、シクロ(Pro-Trp)、シクロ(Pro-Lys)、シクロ(Pro-Arg)、またはシクロ(Pro-Asp)ではなく、ここでアミノ酸はすべて特に指定しないかぎりL-立体配置である]
【請求項２】  Xが-CH2-である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  nが1である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】  2,5-ジケトピペラジン環の炭素3がS立体配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】  2,5-ジケトピペラジン環の炭素6がS立体配置である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】  2,5-ジケトピペラジン環の炭素6がS立体配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】  R1およびR2が一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、または-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】  
R1が-Hであり、
R2が-CH2-R5、-CH2-CH2-R5、または-CH2-CH2-CH2-R5であり、
R5がフェニル、イミダゾール-2-イル以外のイミダゾリル、インドール-3-イル以外のインドリル、-SR6、-OR6、または-NHR6であり、
R6は-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-C(NH)NH2、または-C(S)NH2である、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】  R5がN-イミダゾリル、-SR25または-NHR25であり、R25は-H、(C1-C6)アルキル、-C(NH)NH2、または-C(S)NH2である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】  次式：
【化２】
2003525850.tif 000002
2003525850.tif 000003
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】  請求項１記載の化合物および製薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】  神経障害またはCNS損傷の治療のための医薬の製造における、
次式：
【化３】
2003525850.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用。
［式中、
nは0〜3の整数であり、
Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、置換(C6-C26)アルカリール、6-26員アルク-ヘテロアリール、および置換6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群より選択され、
またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の整数であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群より選択され、
各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、および6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択される]
【請求項１３】  神経障害が脳または脊髄の外傷により引き起こされる、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】  親二環式2,5-ジケトピペラジン環の3位と6位の両方の炭素がS立体配置である、請求項１２記載の使用。
【請求項１５】  Xが-CH2-である、請求項１２記載の使用。
【請求項１６】  nが1である、請求項１２記載の使用。
【請求項１７】  前記化合物が次式：
【化４】
2003525850.tif 000005
2003525850.tif 000006
2003525850.tif 000007
からなる群より選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１８】  前記化合物が次の構造：
【化５】
2003525850.tif 000008
を有する、請求項１２記載の使用。
【請求項１９】  前記化合物が次の構造：
【化６】
2003525850.tif 000009
を有する、請求項１２記載の使用。
【請求項２０】  神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２記載の使用。
【請求項２１】  前記化合物が次の構造：
【化７】
2003525850.tif 000010
を有する、請求項１２記載の使用。
【請求項２２】  CNS損傷が発作によって引き起こされる、請求項１３記載の使用。
【請求項２３】  認識作用を増強させる医薬の製造における、
次式：
【化８】
2003525850.tif 000011
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用。
［式中、
nは0〜3の整数であり、
Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、置換(C6-C26)アルカリール、6-26員アルク-ヘテロアリール、および置換6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群より選択され、
またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の整数であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群より選択され、
各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、および6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択される]
【請求項２４】  認識作用が記憶作用である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】  親二環式2,5-ジケトピペラジン環の3位と6位の両方の炭素がS立体配置である、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】  Xが-CH2-である、請求項２３記載の使用。
【請求項２７】  nが1である、請求項２３記載の使用。
【請求項２８】  前記化合物が次式：
【化９】
2003525850.tif 000012
2003525850.tif 000013
2003525850.tif 000014
からなる群より選択される、請求項２３記載の使用。
【請求項２９】  前記化合物が次の構造：
【化１０】
2003525850.tif 000015
を有する、請求項２３記載の使用。
【請求項３０】  前記化合物が次の構造：
【化１１】
2003525850.tif 000016
を有する、請求項２３記載の使用。
【請求項３１】  前記化合物が次の構造：
【化１２】
2003525850.tif 000017
を有する、請求項２３記載の使用。
【請求項３２】  前記化合物が急性または慢性の脳損傷の後に投与される、請求項２３記載の化合物の使用。
【請求項３３】  次式：
【化１３】
2003525850.tif 000018
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［式中、
nは0〜3の整数であり、
Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、
R3およびR4は、それぞれが独立に-H、-CN、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(NR’)NR’R’、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
またはR3およびR4は一緒になって-CH2-(CH2)p-CH2-であり、ここでpは0〜6の整数であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルの各置換基は、それぞれが独立に-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(S)NR’R’、-C(NR’)NR’R’、-NR’-C(NR’)-R’、-NR’-C(NR’)-OR’、-NR’-C(NR’)-SR’、-NR’-C(NR’)-NR’R’、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群より選択され、
各R’は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、(C6-C26)アリールアルキル、5-20員ヘテロアリール、および6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される、
ただし、nが1で、Xが-CH2-で、R3およびR4の一方が-Hであるとき、R3およびR4の他方は
【化１４】
2003525850.tif 000019
ではなく、ここでR10は-CF3、-NO2もしくはハロゲンで、R11が-Hであるか、またはR10は-Hで、R11が-CF3であるか、またはR10およびR11がそれぞれ独立にハロゲンである]
【請求項３４】  ただし、nが1で、Xが-CH2-で、R3およびR4の一方が-Hであるとき、R3およびR4の他方は-CH2-R’’ではなく、ここでR’’はイミダゾール-5-イル、1個以上の-CF3、トリハロメチル、-NO2もしくはハロゲンで独立に置換されたイミダゾール-5-イル、2,4-ジハロ-[1H]-イミダゾール-5-イル、および2,4-ジヨード-[1H]-イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】  Xが-CH2-である、請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】  nが1である、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】  R3およびR4の一方が-Hである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】  R3およびR4の一方が(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、または(C2-C6)アルキニルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３９】  Xが-CH2-で、nが1である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】  化合物9bである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】  R3およびR4が一緒になって-CH2-(CH2)p-CH2-であり、ここでpは0〜6の整数である、請求項３３記載の化合物。
【請求項４２】  Xが-CH2-で、nが1である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】  化合物10bおよび化合物11bからなる群より選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】  R3およびR4の一方が-Hで、他方が-(CH2)cOR’、-(CH2)cSR’および-(CH2)cR12からなる群より選択され、ここでcは1〜3の整数であり、R’は先に定義したとおりであり、R12は(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキルまたは置換6-26員ヘテロアリールアルキルである、
ただし、R12はイミダゾール-5-イル、1個以上の-CF3、トリハロメチル、-NO2もしくはハロゲンで独立に置換されたイミダゾール-5-イル、2,4-ジハロ-[1H]-イミダゾール-5-イル、および2,4-ジヨード-[1H]-イミダゾール-5-イル以外のものである、請求項３３記載の化合物。
【請求項４５】  R3が-Hで、R4が-(CH2)cOR20および-(CH2)cSR20からなる群より選択され、ここでcは1〜3の整数であり、R20は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、および(C2-C6)アルキニルからなる群より選択される、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】  化合物7bおよび化合物8bからなる群より選択される、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】  R’が-Hまたは(C1-C4)アルキルであり、R12がピラゾリルまたはインドリルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４８】  化合物12bおよび化合物13bからなる群より選択される、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】  R3が-Hで、R4が-(CH2)iR21であり、ここでiは0〜4の整数であり、R21はフリーラジカル捕捉剤またはNOSの阻害剤として作用する部分である、請求項３３記載の化合物。
【請求項５０】  R21がジ-t-ブチル-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、トコフェロール、2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチルベンゾフラン-3-イル、ニトロン、2,4-ジオキソ-イソキノリルおよび2,4-ジオキソ-イソキノール-3-イルからなる群より選択されるフリーラジカル捕捉剤であるか、
またはR21が-NR22-C(NR22)-R22、-NH-C(NH)-R22、-NR22-C(NR22)-SR22、-NR22-C(NH)-SR22、-NR22-C(NR22)-NR22R22、および-NH-C(NR22)-NH2からなる群より選択されるNOSの阻害剤であり、ここで各R22は-Hおよび(C1-C3)アルキルからなる群より独立に選択される、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】  化合物1b、2b、3b、4b、5bおよび6bからなる群より選択される、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】  次の構造式：
【化１５】
2003525850.tif 000020
(式中、n、X、R3およびR4は先に定義したとおりである)を有する、請求項３３記載の化合物。
【請求項５３】  次式：
A-(CH2)r-S-S-(CH2)r-B
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[式中、
-S-S-はジスルフィド橋を表し、
各rは独立に1〜6の整数であり、
AおよびBはそれぞれ独立に
【化１６】
2003525850.tif 000021
からなる群より選択され、ここで、
各nは、同一でも異なっていてもよく、0〜3の整数であり、
各Xは、同一でも異なっていてもよく、-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、
R4は-H、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R2は-H、-OR、-SR、-NRR、NO2、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、-NR-C(NR)-R、-NR-C(NR)-OR、-NR-C(NR)-SR、-NR-C(NR)-NRR、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群より選択され、
各Rは-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、(C6-C26)アリールアルキル、5-20員ヘテロアリール、および6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される]
【請求項５４】  各Xは-CH2-であり、各nは1である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】  R2およびR4が-H、(C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)アルキニルからなる群より独立に選択される、請求項５３記載の化合物。
【請求項５６】  化合物14cである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５７】  請求項３３記載の化合物および製薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項５８】  前記化合物が化合物1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b、12bおよび13bからなる群より選択される、請求項５７記載の医薬組成物。
【請求項５９】  請求項５３記載の化合物および製薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項６０】  前記化合物が化合物14c、15cおよび16cからなる群より選択される、請求項５９記載の医薬組成物。
【請求項６１】  神経障害またはCNS損傷を治療するための医薬の製造における、請求項３３記載の化合物の使用。
【請求項６２】  神経障害が脳または脊髄の外傷により引き起こされる、請求項６１記載の使用。
【請求項６３】  認識作用が記憶作用である、請求項６１記載の使用。
【請求項６４】  前記化合物が急性または慢性の脳損傷の後に投与される、請求項６１記載の化合物の使用。
【請求項６５】  前記化合物が化合物1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b、12bおよび13bからなる群より選択される、請求項６１記載の使用。
【請求項６６】  神経障害またはCNS損傷を治療するための医薬の製造における、請求項５３記載の化合物の使用。
【請求項６７】  神経障害が脳または脊髄の外傷により引き起こされる、請求項６６記載の使用。
【請求項６８】  認識作用が記憶作用である、請求項６６記載の使用。
【請求項６９】  前記化合物が急性または慢性の脳損傷の後に投与される、請求項６６記載の化合物の使用。
【請求項７０】  前記化合物が化合物14c、15cおよび16cからなる群より選択される、請求項６６記載の使用。
【請求項７１】  R1が-Hで、R2が-(CH2)l-R23であり、ここでlは0〜4の整数であり、R23はフリーラジカル捕捉剤またはNOSの阻害剤として作用する部分である、請求項１記載の化合物。
【請求項７２】  化合物11a、12a、13a、14a、15aおよび16aからなる群より選択される、請求項７１記載の化合物。