【事件の表示】
　平成１０年特許願第５１０６７４号「Ｔ細胞活性化および増殖を阻害するＬＯ―ＣＤ２ａ抗体およびその用途」拒絶査定不服審判事件〔平成１０年　２月２６日国際公開、ＷＯ９８／０７４４４、平成１３年１１月　６日国内公表、特表２００１−５２１３７４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 ・本願発明
　本願は，１９９６年（平成８年）８月１６日を国際出願日とする出願であって，平成２１年４月１５日付で拒絶査定がなされ，同年８月１９日付で拒絶査定不服審判の請求がなされると共に，同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。そして，その請求項４に係る発明は，平成２１年８月１９日付で補正された特許請求の範囲の請求項４に記載された次のとおりのものと認める（以下「本願発明」という。）。なお，請求項４の記載は，該補正前の平成１９年５月７日付で補正された特許請求の範囲の請求項４の記載と同一である。
　
「【請求項４】　ヒト定常領域，ヒト抗体から誘導される軽鎖枠組み構造領域，ヒト抗体から誘導される重鎖枠組み構造領域，ＡＴＣＣ　ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により産生される非ヒトモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲＳを含むヒト化抗体であって，前記軽鎖枠組み構造は軽鎖枠組み構造が誘導されるヒト抗体の軽鎖枠組み構造の対応アミノ酸とは異なるアミノ酸９，１２，４１，４２，５０，５１および８２で産生され，前記重鎖枠組み構造は重鎖枠組み構造が誘導されるヒト抗体の重鎖枠組み構造の対応アミノ酸とは異なるアミノ酸４７，６７，７０，７２，７６，８５および８７で産生されることを特徴とするヒト化抗体。」
　
第２　引用例
　
１．引用例の記載
　
（１）特表平８−５０７４３８号公報
　原査定の拒絶の理由に引用例１として引用された，本願出願前の平成８年８月１３日に頒布された特表平８−５０７４３８号公報（以下「引用例１」という。）には以下の事項が記載されている。
　
（１−１）「１．ＡＴＣＣ  ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により生産されるモノクローナル抗体と同じヒトリンパ球上のエピトープあるいはその一部と結合する一つの化合物。
……
３．前記化合物が前記寄託細胞系により生産されるモノクローナル抗体と同一であるモノクローナル抗体であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の一つの化合物。
４．前記化合物が前記寄託細胞系により生産される抗体と同じＣＤＲを持つモノクローナル抗体であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。
５．前記化合物が前記寄託細胞系により生産されるモノクローナル抗体のヒト化形態であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。」（特許請求の範囲第１，３〜５項）
（１−２）「この発明の一つの見地に従って，ＡＴＣＣデポジット番号ＨＢ１１４２３で寄託された細胞系により生産されたモノクローナル抗体として，ヒトリンパ球の同じエピトープ（あるいはその一部）に結合する分子（望ましくはモノクローナル抗体あるいはその断片）が提供される。デポジット細胞系により生産されるこの抗体は，以下で時々ＬＯ−ＣＤ２ａとして引用される。」（１２頁下から３行〜１３頁３行）
（１−３）「この発明の一つの見地に従って，ＬＯ−ＣＤ２ａ抗体のようなヒトリンパ球にある同一のエピトープ（あるいはそのいずれかの部分）に結合する分子（望ましくは抗体）の有効量をヒト患者に投与することによって，ヒト患者にあるＴ細胞の初期のあるいはもっと進んだ活性化および増殖を阻害する方法が提供される。望ましい分子はＬＯ−ＣＤ２ａあるいはそのキメラおよびもしくはヒト化形態のものである。このような分子は，例えばＬＯ−ＣＤ２ａ抗体として同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。」（１４頁１０〜１６行）
（１−４）ラット抗体ＬＯ−ＣＤ２ａのＶHおよびＶLをクローニングし，それを配列決定し，その可変部の配列とヒト抗体の定常部の配列とを連結して発現させてキメラヒト−ラットＬＯ−ＣＤ２ａを得，それが元のラットＬＯ−ＣＤ２ａと類似の結合パターンを示すことを確認したこと（実施例６，３８頁下から５行〜５０頁下から４行）
（１−５）「この発明について数多くの修飾および変形が前記技術に照らして可能であり，従って添付する請求の範囲の範囲内でこの発明は特に説明されるもの以外にも実施することが出来る。」（５０頁下から３〜末行）
　
（２）特表平４−５０２４０８号公報
　原査定の拒絶の理由に引用例２として引用された，本願出願前の平成４年５月７日に頒布された特表平４−５０２４０８号公報（以下「引用例２」という。）には以下の事項が記載されている。
　
（２−１）「６．ヒト様フレームワーク領域および天然には該フレームワークと関連がない１または複数の外来の相補性決定領域を含んで成る組換え免疫グロブリン組成物であって，前記免疫グロブリンがヒトインターロイキン−２レセプターに結合することができる組成物。」（請求の範囲第６項）
（２−２）「１１．ヒトインターロイキン−２レセプターに結合することができるヒト化免疫グロブリンであって，前記免疫グロブリンはヒト様フレームワーク中に抗−Ｔａｃ抗体からの１または複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んで成り，ここで前記ヒト様フレームワーク領域は抗−Ｔａｃ抗体から選択された少なくとも１つのアミノ酸を含んで成る，ヒト化免疫グロブリン。」（請求の範囲第１１項）
（２−３）「本発明は，供与体免疫グロブリンからの１または複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリンからのフレームワーク領域を有するヒト様免疫グロブリン鎖を設計するための新規方法も提供する。好ましい方法は，供与体免疫グロブリンのフレームワークまたは可変領域のアミノ酸配列をヒト免疫グロブリン鎖のコレクション中の対応する配列と比較し，そして該コレクションからより相同性の高い配列の１つをヒト免疫グロブリンとして選択することを含んで成る。
　ヒト免疫グロブリンまたは受容体免疫グロブリン配列は，典型的には少なくとも１０〜２０の免疫グロブリン鎖配列のコレクションから選択され，そして通常は該コレクション中のいずれかの配列の供与体免疫グロブリン配列に最も高い相同性を有するだろう。ヒト免疫グロブリンフレームワーク配列は，供与体免疫グロブリンフレームワーク配列に対して典型的には約６５〜７０％またはそれ以上の相同性を有するだろう。供与体免疫グロブリンは重鎖または軽鎖（または両方）のいずれであってもよく，そしてヒトコレクションは同じ種類の鎖を含有するだろう。ヒト化された軽鎖または重鎖を用いて，部分または全長のヒト定常領域および別のタンパク質を含むかまたは含まない，２対の軽鎖／重鎖を有する完全なヒト化免疫グロブリンまたは抗体を形成せしめることができる。
　本発明の別の態様によれば，上記の比較段階と共にまたは別々に，受容体免疫グロブリン中の追加のアミノ酸をＣＤＲ−供与体免疫グロブリン鎖からのアミノ酸と置き換えることができる。更に特定的には，供与体免疫グロブリンからのフレームワークアミノ酸による受容体免疫グロブリンのヒトフレームワークアミノ酸の更なる任意の置換は，次のような免疫グロブリン中の位置において行うことができる：
（ａ）受容体免疫グロブリンのヒトフレームワーク領域中の該アミン酸がその位置に稀であり，そして供与体免疫グロブリン中の対応するアミノ酸がヒト免疫グロブリン中のその位置に普通である；
（ｂ）該アミノ酸がＣＤＲの１つのすぐ近くである；または
（ｃ）該アミノ酸が三次元免疫グロブリンモデルにおいてＣＤＲの約３Å以内にあり，そしてヒト化免疫グロブリンのＣＤＲまたは抗原と相互作用することができると予想される。
　ヒト化免疫グロブリン鎖は，典型的には，ＣＤＲに加えて供与体免疫グロブリンからの少なくとも約３アミノ酸を含んで成り，通常は少なくともその１つが供与体免疫グロブリン中のＣＤＲのすぐ近くであろう。３つの位置基準のうちのいずれか１つまたは全部を使うことにより重鎖および軽鎖を各々設計することができる。」（３頁右下欄１５行〜４頁右上欄７行）
（２−４）「本発明の別の一般的観点によれば，ヒト化された免疫グロブリン鎖を含んで成る抗体の親和力を増加させるために，ヒト様またはヒト化免疫グロブリン鎖のフレームワーク中の限定された数のアミノ酸が受容体Ｉｇよりもむしろ供与体Ｉｇ中のそれらの位置のアミノ酸と同じであるように選択される基準も含まれる。
　本発明のこの観点は，（例としてＣＤＲの入手源としてマウス抗体を使って）ヒト化抗体を生産する従来方法における親和力の低下の２つの原因が，下記のためであるというモデルに基づく：
（１）マウスＣＤＲをヒトフレームワークと結合する時，ＣＤＲに密接したフレームワーク中のアミノ酸がマウスの代わりにヒトになる。理論に結び付けようとせずに，本発明者らは，それらの変更されたアミノ酸が供与体マウス抗体中とは異なる静電的または疎水的力を生じるため，それらがわずかにＣＤＲを歪め，そして歪められたＣＤＲは供与抗体中のＣＤＲが行うのと同じくらい効果的な抗原との接触を行うことができないと考える；
（２）また，ＣＤＲに密接しているがその一部ではない（即ちまだフレームワークの一部である）元のマウス抗体中のアミノ酸は，親和力の原因である抗原との接触を行うことができる。全てのフレームワークアミノ酸がヒトにされるので，抗体がヒト化される時にそれらのアミノ酸は失われる。
　それらの問題を回避するため，および所望の抗原に対し非常に強力な親和力を有するヒト化抗体を生産するために，本発明はヒト化免疫グロブリンを設計するのに次の４つの基準を使用する。それらの基準を単独でまたは必要な時は組み合わせて使用し，所望の親和力または他の特徴を獲得することができる。
　基準Ｉ：受容体として，ヒト化しようとする供与体免疫グロブリンに非常に相同である特定のヒト免疫グロブリンからのフレームワークを使用するか，または多数のヒト抗体からの共通のフレームワークを使用すること。例えば，データバンク（例えばＮａｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅ）中のヒト重鎖（軽鎖）可変領域に対するマウス重鎖（軽鎖）可変領域の配列の比較は，異なるヒト領域に対する相同性の程度が典型的には約４０％から約６０−７０％まで大幅に異なることを示す。受容体免疫グロブリンとして，供与体免疫グロブリンの重鎖（それぞれ軽鎖）に最も相同であるヒト重鎖（それぞれ軽鎖）の１つを選択することにより，供与体免疫グロブリンから受容体免疫グロブリンに移る際にほとんどアミノ酸が変化しないであろう。よって，ヒト化免疫グロブリン鎖を含んで成るヒト化抗体の正確な全形状が供与抗体の形状と非常によく似ており，ＣＤＲを歪める見込みを減らすことができる。
　典型的には，重鎖フレームワークを提供するために，少なくとも約１０〜２０の別個のヒト重鎖の代表的コレクションの中の３〜５の最も相同な重鎖可変領域配列のうちの１つが受容体として選択され，軽鎖についても同様にして選択されるだろう。好ましくは，１〜３の最も相同な領域のうちの１つが使用されるだろう。選択された受容体免疫グロブリン鎖は，供与体免疫グロブリンに対してフレームワーク領域内が最も好ましくは少なくとも約６５％の相同性を有するだろう。
　いかにして受容体免疫グロブリンを選択するかにかかわらず，受容体よりもむしろ供与体中のそれらの位置のアミノ酸と同じになるようにヒト化免疫グロブリン鎖のフレームワーク中の少数のアミノ酸を選択することによって，より高い親和力を獲得することができる。好ましくは，それらの基準の１つを満足するほとんどまたは全てのアミノ酸位置において，供与体アミノ酸が実際に選択されるだろう。
　基準II：ヒト容体免疫グロブリンのフレームワーク中のアミノ酸が，普通でない［即ち「まれである」；本明細書中で使用されるこの用語は，代表的なデータバンク中のヒト重鎖（それぞれ軽鎖）Ｖ領域配列のたった約１０％しかその位置に存在しないアミノ酸を示す］場合，またはその位置の供与体アミノ酸がヒト配列に典型的である［即ち「普通である」；本明細書中で使用されるこの用語は，代表的なデータバンク中の少なくとも約２５％の配列に存在するアミノ酸を示す］場合，受容体よりもむしろ供与体アミノ酸が選択されるだろう。この基準は，ヒトフレームワーク中の普通でないアミノ酸が抗体構造を破壊しないことを保証するのに役立つ。更に，普通でないアミノ酸をたまたまヒト抗体に典型的である供与抗体からのアミノ酸で置換することにより，ヒト化抗体を低免疫原性にすることができる。
　基準III：ヒト化免疫グロブリン鎖中の３つのＣＤＲのすぐ近くの位置において，受容体アミノ酸よりもむしろ供与体アミノ酸が選択されるだろう。それらのアミノ酸は，おそらく特にＣＤＲ中のアミノ酸と相互作用し，もし受容体から選択されれば供与体ＣＤＲを破壊しそして親和力を低下させるであろう。更に，近隣のアミノ酸は抗原と直接相互作用し［Ａｍｉｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２３３．　７４７−７５３　（１９８６），これは参考として本明細書中に組み込まれる］，供与体からそれらのアミノ酸を選択することは元の抗体にあける親和力を提供する全ての抗原接触を維持するのに望ましいかもしれない。
　基準IV：典型的には元の供与抗体の３次元モデルは，ＣＤＲの外側の幾つかのアミノ酸がＣＤＲに密接しておりそして水素結合，ファンデルワールス力，疎水的相互作用等によりＣＤＲ中のアミノ酸と相互作用する相当な確率を有することを示す。それらのアミノ酸位置では，受容体免疫グロブリンアミノ酸よりもむしろ供与体アミノ酸が選択され得る。
　この基準に従ったアミノ酸は，通常はＣＤＲ中の成る部位の約３Å単位内に側鎖原子を有し，そして確立された化学的力，例えば上記に列挙した力に従ってＣＤＲ原子と相互作用することができるような原子を含まなければならない。抗体などのタンパク質のモデルを作成するためのコンピュータープログラムが一般に利用可能であり，そして当業者に周知である［Ｌｏｅｗら，Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｑｕａｎｔ．　Ｃｈｅｍ．，　Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．Ｓｙｍｐ．，１５：５５−６６（１９８８）；Ｂｒｕｃｃｏｌｅｒｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３３：７５５−７５８（１９８６）を参照のこと。これら全てが参考として本明細書中に組み込まれる］。それらは本発明の部分を構成しない。実際，全ての抗体が類似の構造を有するので，Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｄａｔａ　Ｂａｎｋから入手可能である既知の抗体を必要であれば別の抗体の荒モデルとして利用することができる。商業的に入手可能であるコンピュータープログラムを用いてコンピューター画面にそれらのモデルを表示し，原子間の距離を算出し，そして種々のアミノ酸相互作用の可能性を評価することができる。」（５頁右下欄８行〜６頁右下欄１３行）
（２−５）「ヒト化またはヒト様抗体は，ヒト療法において使用されるマウス抗体または或る場合にはキメラ抗体を上回る少なくとも３つの潜在的利点を有する：
１）エフェクタ一部分がヒトであるため，ヒト免疫系のその他の部分と良好に反応することができる［例えば，補体依存性細胞障害作用（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）により，より効果的に標的細胞を破壊する］。
２）ヒト免疫系は外来物としてヒト化抗体のフレームワークまたは定常領域を認識しないであろう。従ってそのような注入抗体に対する抗体応答は全体的に外来のマウス抗体または部分的に外来のキメラ抗体に対するよりも小さいであろう。
３）注入されたマウス抗体は，通常の抗体の半減期よりもずっと短いヒト循環中の半減期を有することが報告されている［Ｄ．Ｓｈａｗら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８：４５３４−４５３８（１９８７）］。注入されたヒト化抗体は，おそらく天然のヒト抗体により類似した半減期を有し，より少量または少頻度の用量を与えることを可能にするだろう。」（６頁右下欄１４行〜７頁左上欄５行）
　
（３）特表平７−５０４８０８号公報
　原査定の拒絶の理由に引用例３として引用された，本願出願前の平成７年６月１日に頒布された特表平７−５０４８０８号公報（以下「引用例３」という。）には以下の事項が記載されている。
　
（３−１）「１．ヒト化抗体であって，そのＣＤＲのアミノ酸配列が，ヒトＣＤ２を導入されたトランスジェニックマウス由来の休止Ｔ細胞および活性化Ｔ細胞に結合し，該Ｔ細胞の増殖を阻害し，且つ該細胞を溶解するような特異性を有するモノクローナル抗体のＣＤＲ配列に由来し，また夫々のＣＤＲのアミノ酸配列が充分に保存されていて，上記と同じ特異性が与えられているヒト化抗体。
２．請求項１に記載のヒト化抗体であって，前記モノクローナル抗体がマウスモノクローナル抗体またはラットモノクローナル抗体であるヒト化抗体。
……
４．請求項１〜３の何れか１項に記載の抗体であって，軽鎖可変ドメインのフレームワーク領域が，タンパクＨＳｌＧＫＶｌｌにおける可変ドメインのフレームワーク領域に対する実質的相同性を有する抗体。
５．請求項１〜４の何れか１項に記載の抗体であって，重鎖可変ドメインのフレームワーク領域が，タンパクＫＯＬにおける可変ドメインのフレームワーク領域に対する実質的相同性を有する抗体。」（特許請求の範囲第１，２，４及び５項）
（３−２）「変異抗体（該抗体可変ドメインのＣＤＲがフレームワークとは異なった種に由来する）の製造が、ＥＰ−Ａ−０２３９４００に開示されている。該ＣＤＲは、ラット・モノクローナル抗体またはマウス・モノクローナル抗体から誘導れ得る。この変異抗体における可変ドメインのフレームワーク及び定常ドメインは、ヒト抗体から誘導され得る。このようなヒト化抗体は、ラット抗体またはマウス抗体に対してヒトが示す免疫応答に比較すると、ヒトに投与されたときに殆ど無視し得る免疫応答しか誘起しない。……抗Ｔ細胞抗体である非ヒト・モノクローナル抗体が作製されている。しかし、非ヒト・モノクローナル抗体はヒト補体を特に良好に固定せず、ヒト患者に注射されたときに免疫原となる。ＷＯ　８９／０９６２２には、ヒト定常ドメイン及びマウス可変ドメインで構成されたキメラ抗体が提案されている。しかし、顕著な免疫原性の問題は未解決のままである。」（３頁左上欄８〜右上欄４行）
（３−３）「当該抗体のフレームワーク及び定常ドメインは，ヒト・フレームワーク及びヒト定常ドメインである。好ましくは，抗体重鎖における可変ドメインのフレームワークは，ヒト・タンパクＫＯＬの対応するフレームワーク（Ｓｃｈｍｉｄｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ　Ｚ．　Ｐｈｉｓｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，３６４：７１３−７４７，１９８３）に対して実質的な相同性を有している。フレムワークに関するＫＯＬとの相同性は，一般に８０％以上（例えば９０％以上または９５％以上）である。アミノ酸の置換，挿入および／または削除が数多く存在し得る。例えば，フレームワーク４の第七残基は適切にはＴｈｒ又はＬｅｕ，好ましくはＬｅｕである。Ｋａｂａｔ　ｅｔ　ａｌ．，１９８７によれば，この残基はＫＯＬの残基１０９である。結合を修復するために成され得る他のフレームワーク変更には，アミノ酸残基２７，３０，４８，６６，６７，７１，９１，９３及び９４が含まれる。アミノ酸のナンバリングはＫａｂａｔ　ｅｔ　ａｌ．に従う。
　抗体軽鎖における可変ドメインのフレームワークは，典型的には，タンパクＨ５ＩＧＫＶＩＩの可変ドメイン−フレームワーク（ＥＭＢＬデータベース：Ｋｌｏｂｅｃｋ，Ｈ．Ｇ．ＥＭＢＬ　ｄａｔａ　ｌｉｂｒａｒｙ　ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ　７ｔｈ　Ａｐｒｉｌ，１９８６）に対して実質的な相同性を有している。この配列には４５２位にフレームシフトが存在する。読取り枠（ｒｅａｄｉｎｇ　ｆｒａｍｅ）を修正するために，塩基４５２（Ｔ）の削除がなされた。フレームワークに関するＨ５ＩＧＫＶＩＩとの相同性は，一般に８０％以上（例えば９０％以上または９５％以上）である。例えば，Ｋａｂａｔ　ｅｔ　ａｌ．のナンバリングに従ったアミノ酸残基７１におけるように，アミノ酸の置換，挿入および／または削除が数多く存在し得る。」（３頁右下欄１９行〜４頁左上欄１９行）
　
２．引用発明
　引用例１には，上記の記載事項からみて，以下の発明が記載されているものと認められる。
「ヒト定常領域，非ヒト抗体から誘導される軽鎖枠組み構造領域，非ヒト抗体から誘導される重鎖枠組み構造領域，ＡＴＣＣ　ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により産生される非ヒトモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲｓを含むキメラ抗体」（以下「引用発明」という。）
　
第３　対比
　本願発明を引用発明と比較すると，両者は，
「ヒト定常領域，抗体から誘導される軽鎖枠組み構造領域，抗体から誘導される重鎖枠組み構造領域，ＡＴＣＣ　ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により産生される非ヒトモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲｓを含む抗体」である点で一致するが，以下の点で相違する。
　
相違点：
抗体の軽鎖枠組み構造領域及び重鎖枠組み構造領域が，本願発明では，ヒト抗体から誘導されるものであり，それぞれ，そのうちの７アミノ酸残基がヒト抗体のものとは異なっているものであって，本願発明の抗体は，ヒト化抗体に相当するものであるのに対し，引用発明では，枠組み構造領域が，非ヒト抗体から誘導されるものであるから，引用発明の抗体は，定常領域のみがヒト由来のものであって，キメラ抗体に相当するものである点
　
第４　判断
　
１．想到容易性
　上記の相違点について検討する。
　引用例１には，具体的な製造例は記載されていないものの，ＡＴＣＣ　ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により産生される非ヒトモノクローナル抗体（以下単に「Ｌｏ−ＣＤ２ａ抗体」という。）をヒト化することが記載されている（記載事項（１−１）及び（１−３））。
　そして，引用発明のキメラ抗体と比較して，ヒト化抗体はヒトに投与した場合に，より免疫反応による副作用が少ないこと等の点でより望ましいものであることは，引用例２（記載事項（２−５））や引用例３（記載事項（３−２））にも記載されているように当業者の技術常識であるから，引用例１の記載に接した当業者であれば，記載された患者に投与することが目的であるキメラ抗体よりもさらに副作用の少ないことが期待できるヒト化抗体を実際に得ようとすることは当然に考えることである。
　そして，キメラ抗体を元にその枠組み構造領域（フレームワーク）をヒト抗体由来のものにしてヒト化抗体を構築すること，及び，その際に枠組み構造領域の一部のアミノ酸残基を変更して，より高い親和力を獲得しようとすることは引用例２及び３に記載されており（記載事項（２−３），（２−４）及び（３−３）），その変更後のアミノ酸残基は，元の非ヒト抗体の対応アミノ酸と同じ残基とすることが好ましいことも，引用例２に記載されている（記載事項（２−３）及び（２−４））。そして，これらの点は，他に例を挙げるまでもなく本願出願時における周知技術でもある。
　そして，引用例１には，Ｌｏ−ＣＤ２ａ抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及びそれをコードする塩基配列が記載されているから，該配列に基づき，引用発明の抗体に周知のヒト化抗体の製造法を適用してヒト化抗体を得ることは，当業者が容易に想到し得ることである。
　ここで，本願発明において，軽鎖及び重鎖の枠組み構造領域のアミノ酸配列のうち，それぞれ特定の７箇所のアミノ酸残基が，ヒト抗体の対応アミノ酸とは異なるアミノ酸に置換されており，このような特定の箇所自体についての記載は，引用例には記載がない。しかしながら，ヒト化抗体においては，ヒト抗体由来の枠組み構造領域のアミノ酸配列を部分的に変更することは，上記の通り周知技術であり，適宜の箇所のアミノ酸残基を変更すること自体は容易である。しかも，引用例２には，変更後のアミノ酸をより容易に選択するための基準も記載されており，それらの基準を考慮すれば，変更するアミノ酸の位置を適宜選択することはさらに容易である。
　本願発明はそのようにして容易に得られたヒト化抗体の枠組み構造領域のアミノ酸の変更部位を特定したに過ぎないから，各引用例に，アミノ酸残基を変更する特定の箇所の記載がないとしても，本願発明のヒト化抗体は，当業者が容易に得ることができるものである。
　
２．効果
　上記のように本願発明のヒト化抗体自体は，引用例２及び３に記載された周知の手法により容易に得られ，又は想到し得るものであるが，その場合であっても，そのような周知の手法により得られるヒト化抗体自体には様々な配列からなるものが包含されるところ，引用例には記載のない特定部位のアミノ酸残基を変更することによって，格別顕著な効果が得られると認められる場合には，その効果を進歩性の判断において考慮すべきであるので，以下，本願発明が，引用例からは予想できない顕著な効果を奏するものであるか否かについて検討する。
　
　ヒト化抗体においては，一般的に，非ヒト抗体と最も相同性の高いヒト抗体の枠組み構造領域を用いるのが有利であり（引用例２の（２−３），引用例３の（３−３）を参照。），また，その配列の一部のアミノ酸残基を変異させる場合には，元の非ヒト抗体の枠組み構造領域の対応位置のアミノ酸残基に変更することが有利である（引用例２の（２−４）を参照。）ことはよく知られていることである。
　しかし，本願発明のヒト化抗体のフレームワークの配列は，ごく一部の特定位置のアミノ酸についての特定がされているのみであり，ヒト抗体から誘導されるものであればよいのであるから，各種の枠組み構造領域の配列が含まれるものと認められる。また，置換後のアミノ酸については，ヒト抗体の対応アミノ酸とは異なるとの特定がされているのみであり，具体的なアミノ酸残基についての特定はない。
　それに対して，本願明細書において，実際に製造され効果が確認されているのは，特定のヒト抗体（軽鎖はＨＵＭ５４００，重鎖はＡｍｕ５−３）の枠組み構造領域の一部のアミノ酸をラットのＬｏ−ＣＤ２ａ抗体の対応位置のアミノ酸に変更したもののみである。
　そして，変更される前の枠組み構造領域の配列が異なる場合には，その立体構造が相違し，枠組み構造領域のアミノ酸のうち，抗原との結合性等に影響するアミノ酸の位置も相違することになるし，同一の対応位置のアミノ酸を変更した結果として抗体の可変部が取る立体構造も当然相違することになる。また，変更後のアミノ酸が相違すれば，当然，それらのヒト化抗体の可変領域の立体構造も相違することになる。
　すなわち，本願発明は，本願明細書に記載されたヒト化抗体以外の種々のヒト化抗体を包含するものであって，その結果として，抗原との結合性等の性質についても様々なものが包含されることが明らかであるところ，本願発明がその全体として顕著な効果を奏するということはできない。
　さらに，平成２１年４月１５日付拒絶査定の備考欄において，審査官が，「本願請求項１−４に係る発明のヒト化抗体は，各ＣＤＲが，『ＡＴＣＣ　ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により産生される非ヒトモノクローナル抗体』に由来するものであることは規定されているものの，各ＣＤＲが，ヒト化抗体のどのＣＤＲに対応するのかは規定されておらず，例えば，元の非ヒトモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ１がヒト化抗体の軽鎖ＣＤＲ２に対応する場合等も包含しており，その結合能が，元の非ヒトモノクローナル抗体よりも劣る態様が包含されてしまっているのである。してみると，本願請求項１−４に係る発明の構成を採ることによって格別顕著な効果が奏せられるとは到底いえないのである。」と指摘しているのに対して，請求人は，指摘に対応する補正はせず，また，審判請求書において具体的な反論も行っていない。
　以上のことから，本願発明が，引用例の記載からは予期できない顕著な効果を奏するものということはできない。
　
３．請求人の主張について
　
（１）請求人は，平成２１年８月１９日付審判請求書において，本願発明の進歩性について以下のように主張する。
「（ｃ）引用発明の説明 
 　引用例１は，ＡＴＣＣ　ＨＢ１１４２３として寄託された細胞系により産生されるモノクローナル抗体を開示していますが，本願発明で規定する，軽鎖枠組み構造が特定のアミノ酸で産生され，重鎖枠組み構造が特定のアミノ酸で産生されるヒト化抗体に関しては何らの開示も示唆もありません。 
 　また，引用例２および３は，ヒト化抗体の一般的記載をしているに過ぎず，本願発明の特定の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含むヒト化抗体であって，軽鎖枠組み構造が特定のアミノ酸で産生され，重鎖枠組み構造が特定のアミノ酸で産生されるヒト化抗体に関しては何らの開示も示唆もありません。 
（ｄ）本願発明と引用発明の対比 
 　以上説明しましたように，引用例１〜３から，またはこれらを組み合わせたとしても，本願発明の，特定の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含むヒト化抗体であって，軽鎖枠組み構造が特定のアミノ酸で産生され，重鎖枠組み構造が特定のアミノ酸で産生されるヒト化抗体は，到底導き出せ得ないことは明らかであります。」
　
（２）また，請求人は，平成２３年２月２１日付回答書において，以下のように主張する。
「なお，本出願人は，本願発明と，平成１９年２月６日付け（発送日）の拒絶理由通知に掲げられている引用例１〜３の発明との相違を再度吟味いたしましたが，本願発明と引用例１〜３とは明らかに技術的思想が異なるものと確信しております。」
　
（３）しかしながら，前記の「第４　１．」で述べたように，ヒト化抗体においては，ヒト抗体由来の枠組み構造領域のアミノ酸配列を部分的に変更することは，周知技術であり，適宜の箇所のアミノ酸残基を変更すること自体は容易である。したがって，各引用例に，アミノ酸残基を変更する特定の箇所の記載がないとしても，本願発明のヒト化抗体は，当業者が引用発明記載のキメラ抗体をヒト化する際に，枠組み構造領域のアミノ酸配列を適宜の位置において変更することにより容易に得られるものに過ぎない。
　しかも，本願発明が引用例からは予想できない顕著な効果を奏するとはいえないことは，前記「第４　２．」で述べたとおりである。
　
４．小括
　以上を総合的に判断すると，本願発明は，引用例１〜３に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
第４　むすび
　したがって，本願発明は，引用例１〜３に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって，結論のとおり審決する。