【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年5月25日(2005.5.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】官能化されたキュービック液晶相物質並びにその調製方法及び使用方法
【技術分野】
【０００１】
本発明は官能化されたキュービック液晶相並びにそれらの調製方法及び使用方法に関する。より具体的には、本発明は特定の使用に適合した特性を有する官能化されたキュービック液晶相物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
二連続性キュービック相液晶における興味の多くはそれらの独特な構造に起因している。それらは二層構造体に配置された脂質及び水の混合物からなる。二層構造体は、次に、二層構造体の屈曲に関連するエネルギーを最低限にする周期的な三次元構造体に撚り合わされる（すなわち、ひずみエネルギーを最小限にする）。ハイド（Hyde）Ｓ．、アンダーソン（Andersson）Ｓ．、ラルソン（Larrson）Ｋ．、バウム（Blum）Ｚ．、ランド（Landh）Ｔ．、リディン（Lidin）Ｓ．、ニンハム（Ninham）Ｂ．Ｗ．、ランゲージ・オブ・シェイプ（Language of Shape）、エルセビア出版（Elsevier Press）、ニューヨーク、１９９７年（非特許文献１）を参照のこと。これらの構造は、有機ゼオライト又は高度に構造化された微小エマルションを彷彿させる水及び脂質の二連続性ドメインで「蜂の巣状になっている」。このような構造は、水溶性、脂溶性、及び両親媒性分子を同時に調和させ、水溶性及び脂溶性物質の拡散経路を提供する。多くのキュービック相が提案されているが、３つの一般的な二連続性液晶構造：Ｐn3m（Ｄ−表面）、Ｉa3d（Ｇ−表面）、及びＩm3m（Ｐ−表面）がある。ルザッティ（Luzzati）Ｖ、バルガス（Vargas）Ｒ．、マリアーニ（Mariani）Ｐ．、グリック（Gulik）Ａ．、デラクロイックス（Delacroix）Ｈ．、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.）１９９３年、２２９号、５４０−５５１ページ（非特許文献２）を参照のこと。これらの構造は厳密な数学用語で表現するのは困難であり得る。しかしながら、節面（nodal surfaces）の用語で表現するなら、構造及び形を近似することができる。ホン・シュネアリング（von Schnering）Ｈ．Ｇ．、ネスパー（Nesper）Ｒ．Ｚ．、フィジオロジー・オブ・Ｂ−コンデンスト・マター（Phys.B-Condensed Matter）１９９１年、８３、４０７−４１２ページ（非特許文献３）を参照のこと。広範囲のモノグリセリド類の相の挙動、特にモノオレインについて詳細に記録されている。キウ（Qiu）Ｈ．、カフレー（Caffrey）Ｍ．、バイオマテリアルズ（Biomaterials）、１９９９年、２１（３）、２２３−２３４ぺージ（非特許文献４）を参照のこと。モノオレインベースの二連続性キュービック液晶相は良好な温度安定性を有し、広い内部表面積を有し、ゲル状粘度を有し、塩及び溶媒組成物に対してあまり影響を受けず、それらを市販用途として実用的にする低コストの原料を使用する。モノオレインは天然にはＰn3m及びＩa3d構造を示し、タンパク質の添加に伴ってＩm3m構造を示す。ランメル（Rummel）Ｇ．、ハードメイヤー（Hardmeyer）Ａ．、ウィドマー（Widmer）Ｃ．、チュ（Chiu）Ｍ．Ｌ．、ノラート（Nollert）Ｐ．、ロシャー（Locher）Ｋ．Ｐ．、ペドラッツィー（Pedruzzi）Ｉ．、ランダウ（Landau）Ｅ．Ｍ．、ローゼンブッシュ（Rosenbusch）Ｊ．Ｐ．、ジャーナル・オブ・ストラクチュアル・バイオロジー（J.Structural Biology）、１９９８年、１２１、８２−９１ページ（非特許文献５）を参照のこと。
【０００３】
キュービック相液晶はゲル、分散物及び前駆体形態で使用されている。「ゲル」は大多数のキュービック相液晶を含有する混合物である。混合物が排他的にキュービック液晶相を含有するのが一般的である。これらのゲルの適用は薬剤送達ビヒクル（サー（Shah）Ｊ．Ｃ．、サドへイル（Sadhale）Ｙ．、チルクリ（Chilukuri）Ｄ．Ｍ．、アドバンス・ドラッグ・デリバリー・レビュー（Adv.Drug Delivery Rev.）、２００１年、４７（２−３）、２２９−２５０ページ（非特許文献６）を参照のこと）から、膜タンパク質が結晶化され得るマトリクス（ランドウ（Landau）Ｅ．、ローゼンブッハ（Rosenbusch）Ｊ、ジャーナル・オブ・プロシーディング・アカデミック・サイエンス（J.,Proc.Natl.Acad.Sci.）米国、１９９６年、９３（２５）号、１４５３２−１４５３５ページ（非特許文献７）参照のこと）、又はメソ細孔性ナノ粒子が形成され得るマトリクス（クルーズ（Cruise）Ｎ．、ジャンソン（Jansson）Ｋ．、ホルンバーグ（Holmberg）Ｋ．ジャーナル・オブ・コロイド・インターフェース・サイエンス（J.Colloid Interface Sci.）２００１年、２４１（２）号、５２７−５２９ページ（非特許文献８）を参照のこと）までの範囲である。
【０００４】
ニールセン（Nielsen）、ＷＯ９８／４７４８７（特許文献１）にはキュービック相液晶及び前駆体を含めた生物接着性液晶ゲルの組成物が開示されている。組成物は活性物質、キュービック相形成性脂質、及び液晶構造を変化させることなく加えられる構造化剤（structurant）を含む。開示されているような構造化剤は希釈液以外の組成には全く特性を付与しない。さらに、構造化剤としてのテザーの使用に関して、言及されていない。
【０００５】
エングストローム（Engstrom）ら、米国特許第５，７５３，２５９号（特許文献２）は、制御された放出への適用のための、キュービック相液晶を含めた液晶ゲルの組成物及び使用方法を開示している。開示されたゲルは脂質、溶媒、及び核酸を含めた生物活性物質の混合物から作られる。モノオレイン及びリン脂質の使用については開示されているが、明確な機能は限定されている。例えば、開示は、ｐＨの変化などの刺激の適用によって組成物の特性を変化させる能力については明らかにしていない。
【０００６】
「分散物」はしばしばミクロン以下の大きさであるキュービック液晶相物質の粒子である。粒子は一般的には液体媒質に分散され、しばしばキューボソームと名づけられる。脂質及び液体の高圧力の均質化は、一般的にキュービック相液晶のコロイド的には不安定な分散物を生成する。これは、均質的なナノ粒子分散物が製造される前に、高圧力及び多くの経路を必要とする（リュスバーグ−ワーレン（Ljusberg-Wahren）Ｈ．、ニバーグ（Nyberg）Ｌ．、ラルソン（Larsson）Ｋ．、ケミカ・オッジ（Chimica Oggi）、１９９６年、１４、４０−４３ページ（非特許文献９）参照のこと）。キューボソームは平衡相であるので、小胞及びリポソームと比べ明確な実用面での利点を有する（ラウリン（Laughlin）Ｒ．Ｇ．、コロイド・アンド・サーフィスＡ（Colloids and Surfaces A）、１９９７年、１２８、２７−３８ページ（非特許文献１０）参照のこと）。またキューボソ−ムも、小胞又はリポソームよりかなり大きい内部表面積を有し、分解に対してより耐久性がある。
【０００７】
アンダーソン（Anderson）のＷＯ９９／１２６４０（特許文献３）、及びランド（Landh）らの米国特許第５，５３１，９２５号（特許文献４）には、活性剤の送達及び摂取のためのキュービック相組成物及び調製物が開示されている。粒子は液晶物質を含有する中心部を含む。しかしながら、アンダーソン（Anderson）に開示されている粒子は外部が固体粒子でコーティングされている。さらに、ランド（Landh）に開示されている粒子は他の液晶物質でコーティングされている。
【０００８】
「前駆体」はキュービック相液晶ではないが、刺激の結果としてキュービック相液晶を形成する混合物である。前駆体は容易に流動する形態で混合物を調合するのに使用できるが、目標の位置における刺激で自発的により粘性の液晶ゲルに又はより流動性の分散物に転化する。これは歯周病の治療に適用できる（ノーリング（Norling）、トーマス（Tomas）、ラディング（Lading）、ピア（Pia）、エングストロエム（Engstroem）、スブェン（Sven）、ラルソン（Larsson）、ケア（Kare）、クロッグ（Krog）、ニールス（Niels）、ニッセン（Nissen）、ソエロン・スー（Soeren Soe）、ジャーナル・オブ・ぺリオダンタル（J.Clin.Periodontol）、１９９２年、１９（９、Ｐｔ．２）、６８７−９２ページ（非特許文献１１）を参照のこと）。
【０００９】
ラルソン（Larsson）ら、米国特許第５，１９６，２０１号（特許文献５）は骨組織の回復などの病気の治療のためのインプラントとして使用される前駆体の調製及び組成物を開示している。これらの前駆体は水性の液体、脂質及び任意選択的に、より濃縮されたＬ２又はＤ相を形成するために混合されたトリグリセリドからなり、それはより容易に流動し、水の添加でキュービック相へ転化する。レング（Leng）ら、米国特許第５，５９３，６６３号（特許文献６）には制汗剤の組み合わせ及び調製物が開示されており、それは適用に際して汗を取り込んで、キュービック相を含む粘性液晶相を形成する。しかしながら、これらの物質は全く官能化物質を含有しない。
【００１０】
【特許文献１】国際公開９８／４７４８７号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，７５３，２５９号明細書
【特許文献３】国際公開９９／１２６４０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，５３１，９２５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１９６，２０１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５９３，６６３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７５６，１０８号明細書
【非特許文献１】ハイド（Hyde）Ｓ．、アンダーソン（Andersson）Ｓ．、ラルソン（Larrson）Ｋ．、バウム（Blum）Ｚ．、ランド（Landh）Ｔ．、リディン（Lidin）Ｓ．、ニンハム（Ninham）Ｂ．Ｗ．、ランゲージ・オブ・シェイプ（Language of Shape）、エルセビア出版（Elsevier Press）、ニューヨーク、１９９７年
【非特許文献２】ルザッティ（Luzzati）Ｖ、バルガス（Vargas）Ｒ．、マリアーニ（Mariani）Ｐ．、グリック（Gulik）Ａ．、デラクロイックス（Delacroix）Ｈ．、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.）１９９３年、２２９号、５４０−５５１ページ
【非特許文献３】ホン・シュネアリング（von Schnering）Ｈ．Ｇ．、ネスパー（Nesper）Ｒ．Ｚ．、フィジオロジー・オブ・Ｂ−コンデンスト・マター（Phys.B-Condensed Matter）１９９１年、８３、４０７−４１２ページ
【非特許文献４】キウ（Qiu）Ｈ．、カフレー（Caffrey）Ｍ．、バイオマテリアルズ（Biomaterials）、１９９９年、２１（３）、２２３−２３４ぺージ
【非特許文献５】ランメル（Rummel）Ｇ．、ハードメイヤー（Hardmeyer）Ａ．、ウィドマー（Widmer）Ｃ．、チュ（Chiu）Ｍ．Ｌ．、ノラート（Nollert）Ｐ．、ロシャー（Locher）Ｋ．Ｐ．、ペドラッツィー（Pedruzzi）Ｉ．、ランダウ（Landau）Ｅ．Ｍ．、ローゼンブッシュ（Rosenbusch）Ｊ．Ｐ．、ジャーナル・オブ・ストラクチュアル・バイオロジー（J.Structural Biology）、１９９８年、１２１、８２−９１ページ
【非特許文献６】サー（Shah）Ｊ．Ｃ．、サドへイル（Sadhale）Ｙ．、チルクリ（Chilukuri）Ｄ．Ｍ．、アドバンス・ドラッグ・デリバリー・レビュー（Adv.Drug Delivery Rev.）、２００１年、４７（２−３）、２２９−２５０ページ
【非特許文献７】ランドウ（Landau）Ｅ．、ローゼンブッハ（Rosenbusch）Ｊ、ジャーナル・オブ・プロシーディング・アカデミック・サイエンス（J.,Proc.Natl.Acad.Sci.）米国、１９９６年、９３（２５）号、１４５３２−１４５３５ページ
【非特許文献８】クルーズ（Cruise）Ｎ．、ジャンソン（Jansson）Ｋ．、ホルンバーグ（Holmberg）Ｋ．ジャーナル・オブ・コロイド・インターフェース・サイエンス（J.Colloid Interface Sci.）２００１年、２４１（２）号、５２７−５２９ページ
【非特許文献９】リュスバーグ−ワーレン（Ljusberg-Wahren）Ｈ．、ニバーグ（Nyberg）Ｌ．、ラルソン（Larsson）Ｋ．、ケミカ・オッジ（Chimica Oggi）、１９９６年、１４、４０−４３ページ
【非特許文献１０】ラウリン（Laughlin）Ｒ．Ｇ．、コロイド・アンド・サーフィスＡ（Colloids and Surfaces A）、１９９７年、１２８、２７−３８ページ
【非特許文献１１】ノーリング（Norling）、トーマス（Tomas）、ラディング（Lading）、ピア（Pia）、エングストロエム（Engstroem）、スブェン（Sven）、ラルソン（Larsson）、ケア（Kare）、クロッグ（Krog）、ニールス（Niels）、ニッセン（Nissen）、ソエロン・スー（Soeren Soe）、ジャーナル・オブ・ぺリオダンタル（J.Clin.Periodontol）、１９９２年、１９（９、Ｐｔ．２）、６８７−９２ページ
【非特許文献１２】エングストロ（Engstro）、スブェン（Sven）、ノルデ（Norde）、トーマス・ピーターソン（Tomas Petersson）、ニクエスト（Nyquist）、ハカン（Hakan）、ヨーロッパ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジカル・サイエンス（Eur.J.Pharm.Sci.）、１９９９年、８（４）、２４３〜２５４ページ
【非特許文献１３】リンデル（Lindell）Ｋ、エングブロム（Engblom）Ｊ．、ジョンストロマー（Jonstromer）Ｍ．、カールソン（Carlsson）Ａ．、エングストロン（Engstrom）Ｓ．、プログレス・コロイド・ポリマー・サイエンス（Progr.Colloid Polym.Sci）、１９９８年、１０８；１１１〜１１８ページ
【非特許文献１４】ローリン、Ｒ．Ｇ．（Laughlin,R.G.）の界面活性剤の水性相の挙動（The Aqueous Phase Behavior of Surfactants）、アカデミック・プレス（Academic Press）、ニューヨーク、１９９４年、２５５頁
【非特許文献１５】ポーター（Porter）Ｍ．Ｒ．、界面活性剤便覧、第２版、ブラッキー・アカデミック＆プロフェッショナル（Blackie Academic & Professional）、１８８〜２３６ページ
【非特許文献１６】リンチ（Lynch）ら、ラングミュアー（Langmuir）、第１６巻、第７号、３５３７−３５４２ページ（２０００年）
【非特許文献１７】マカッチャンの乳化剤＆洗剤（McCutcheon,Emulsifiers & Detergents）北アメリカ編、第１巻（１９９４年）
【非特許文献１８】ローリン，Ｒ．Ｇ．（Laughlin,R.G.）著、ジャーナル・オブ・コロイド・インターフェース・サイエンス（J.ColloidInterface Sci.）、５５、２３９−２４２ページ（１９７６年）
【非特許文献１９】ベラーレ，Ｊ．Ｒ．（Bellare,J.R.）；デービス，Ｈ．Ｔ．（Davis,H.T.）；シュライブン，Ｌ．Ｅ．（Scriven,L.E.）；タルモン，Ｙ．（Talmon,Y.）による、制御環境ガラス化技術（Controlled environment vitrification technique）、ジャーナル・オブ・エレクトロン・マイクロスコープ・テクノロジー（J.Electron Microsc.Tech.）、１９８８年、１０、８７−１１１ページ
【非特許文献２０】ルザッティ（Luzzati）Ｖ．、ターデュ（Tardieu）Ａ．、グリック−クリツウィック（Gulik-Kryzwicki）Ｔ．、リバス（Rivas）Ｅ．、リース−ハッソン（Riess-Husson）Ｆ．、ネイチャー（Nature）１９６８年、２２０、４８５−４８８ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
キュービック液晶相物質はそれらの天然の又は改変されていない特性の制限のため、使用において限定される。例えば、キュービック相の本来の特性によって活性成分を可溶化する能力は限定される。実際に、キュービック相は装填された活性物質と特定の相互作用が欠落しているので、広範な種類の活性物質は効果的には装填（又は連続的に放出）されない。もし活性物質がキュービック相に効果的に装填されるように改変されるなら、その有効性を失う可能性もある。両性イオン性リン脂質の包含によって活性物質の吸収が増加する可能性があるということが提唱されている。しかしながら、たとえ真実であったとしても、その結果を証明するのは困難である。（エングストロ（Engstro）、スブェン（Sven）、ノルデ（Norde）、トーマス・ピーターソン（Tomas Petersson）、ニクエスト（Nyquist）、ハカン（Hakan）、ヨーロッパ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジカル・サイエンス（Eur.J.Pharm.Sci.）、１９９９年、８（４）、２４３〜２５４ページ（非特許文献１２）を参照のこと）。キュービック相液晶からのマレイン酸チモロールの放出は、キュービック相におけるリン脂質の包含に影響されるかもしれないということが提唱されている。しかしながら、得られた界面活性剤の濃度は、多くの適用において実用的な値を提供するのに不十分である。（リンデル（Lindell）Ｋ、エングブロム（Engblom）Ｊ．、ジョンストロマー（Jonstromer）Ｍ．、カールソン（Carlsson）Ａ．、エングストロン（Engstrom）Ｓ．、プログレス・コロイド・ポリマー・サイエンス（Progr.Colloid Polym.Sci）、１９９８年、１０８；１１１〜１１８ページ（非特許文献１３）を参照のこと）。キュービック相液晶分散物又は前駆体の改変は、いずれの参考文献にも開示されていない。
【００１２】
さらに、キュービック相からの活性物質の特異的標的化又は増大される沈着を提供する市販の簡便な方途は全くない。最終的に、「要求に応じた」適用に好適なキュービック相は存在しない。「要求に応じた」とは、ｐＨにおける変化のようなある刺激の結果としてのキュービック相の特性の変化を言う。結果としてキュービック相を改変し及びキュービック相の実用性を有意に増加させる技術が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
キュービック液晶相前駆体は、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質（Ａ）、必要に応じた溶媒（Ｂ）、及び固定材、テザー並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される添加物（Ｃ）を含み、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は１．０＝ａ＋ｂ＋ｃのような互いに関連する質量分率で存在し、その際ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、及びｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、並びにその際１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ≧０、１．０＞ｃ＞０であり；そしてａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域には収まらないことを条件とする。
【００１４】
バルクのキュービック液晶ゲルは、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質（Ａ）、溶媒（Ｂ）、及び固定材、テザー並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される添加物（Ｃ）を含み、そしてその際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は１．０＝ａ＋ｂ＋ｃのような互いに関連する質量分率で存在し、その際ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、及びｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、並びにその際１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０であり；そしてａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域に収まることを条件とする。
【００１５】
キュービック液晶ゲル粒子の分散物は、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質（Ａ）、溶媒（Ｂ）、及び固定材、テザー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される添加剤（Ｃ）を含み、その際、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は１．０＝ａ＋ｂ＋ｃのように互いに関連する質量分率で存在し、その際ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、及びｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、並びにさらに、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０であり；そしてａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上で少なくとも１つの他の相との組み合わせにおいて、キュービック液晶相を示す領域に収まることを条件とし、分散物が他の相において分散された官能化キュービック液晶ゲル粒子の形態を有することを条件とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、前駆体、バルクのキュービック液晶ゲル、キュービック液晶ゲル粒子の分散物、キュービック液晶ゲル粒子及びこれらの組み合わせに関する。本明細書で使用されるすべてのパーセンテージ、比率及び割合は特に指定のない限り重量による。全ての測定は、特に指定しない限り２５℃で行う。すべての米国特許及び引用された印刷刊行物を参考により本明細書に組み込む。
【００１７】
（用語の定義と用法）
「両親媒性物質」とは、親水性基及び疎水性（親油性）基の両方を有する分子を意味する（例えば、界面活性剤、脂質及びポリマー）。
【００１８】
「固定材」とは水溶性「頭部分」と共に脂溶性「尾部分」を有する界面活性剤を含む小分子を意味する。理論に拘束されることは望まないが、脂溶性尾部分の役割はキュービック相の二層に溶解することであり、水溶性頭部分の役割は対象の物質との静電的結合又は水素結合のような特定の（又は注文通りの）相互作用を提供する可能性があると考えられている。
【００１９】
「バルクのキュービックゲル」とは、通常の又は反転したキュービック液晶構造を有する、粘稠な、構造的に等方性のゲル（透明、半透明又は不透明）を意味し、組成物は、組成物中の構成成分の相挙動を表す相図のキュービック液晶領域に適合する。バルクのキュービックゲルはまた、本明細書において、バルクのキュービック液晶ゲルと呼ばれる場合がある。
【００２０】
「コロイド的に安定」とは、キュービックゲル粒子が溶媒に分散した場合、ある程度の妥当な時間粒子が合体、凝集又は集塊しないことを意味する。
【００２１】
「キュービックゲル粒子」とは、バルクのキュービックゲルの分散した形態を意味し；技術的には、これらは溶媒、等方性液体相、層状相又はこれらの２つの組み合わせのいずれかと平衡であるキュービック液晶ゲルである。キュービックゲル粒子はまた、本明細書において、キュービック液晶ゲル粒子と呼ばれる場合がある。
【００２２】
「キュービック液晶相物質」とは、組成物中の構成成分に対する相図上のキュービック液晶相領域に収まる組成物又はキュービック液晶相が他の相と平衡である相図上の領域に収まる組成物を意味する。キュービック液晶相物質としては、バルクのキュービックゲル、キュービックゲル粒子及びキュービックゲル粒子の分散物が挙げられる。
【００２３】
「キューボプレックス」とは本発明によって官能化されたキュービック液晶相物質を意味する。
【００２４】
「ゲル」とは、レオロジー的に半固体系を意味する。ゲルには、バルクのキュービックゲル及びキュービックゲル粒子の分散物などのキュービック液晶物質が含まれる。
【００２５】
「Ｌ１」とは、希釈された液相を意味する。
【００２６】
「Ｌ２」とは、濃縮された液相を意味する。
【００２７】
「脂質」とは、実質的な部分の脂肪族又は芳香族炭化水素を含有する中間分子量のいかなる両親媒性分子をも意味する。
【００２８】
「ペースト」とは局所適用、好ましくは動物（好ましくは人間）の皮膚への適用のための液体を意味し、その粘度は、非溶解の、並びに溶解した固体の存在により流れが大きく妨げられる点まで高められている。
【００２９】
「前駆体」とは、刺激による作用でキュービック液晶相物質を形成する配合物を意味する。刺激は、追加の両親媒性物質又は溶媒などのいくつかの特定された物質の添加、両親媒性物質の一部又は溶媒などのいくつかの特定された物質の除去；温度の変化、圧力の変化、塩の追加；又は水性系におけるｐＨの変化であり得る。
【００３０】
「安定剤」とは、分散した相の粒子の集合化、合体、凝集を妨げる試薬を意味する。安定剤は分散したキュービックゲル粒子にコロイド的な安定性を付与する。安定剤には粒子の表面上に吸収する小さい粒子状物質、イオン性物質、ポリマー、荷電した脂質、界面活性剤及び粒子の表面に吸着される液晶相が挙げられる。
【００３１】
「界面活性剤」とは水中で次の特性：（１）界面張力を減少する、及び（２）低濃度の溶液中において自己集合する、ことを示す両親媒性物質を意味する。
【００３２】
「テザー」とは脂溶性フラグメント及び水溶性フラグメントを有する改変されたポリマー、たんぱく質、及び酵素を含めた固定材より大きい分子を意味する。理論に拘束されることは望まないが、脂溶性フラグメントの役割はキュービック相の二層構造体に溶解することであり、及び水溶性フラグメントの役割は対象物質との静電的結合又は水素結合などの特定の（又は注文通りの）相互作用を提供する可能性があると考えられる。
【００３３】
「熱力学的に安定」とは系がその最も低いエネルギー状態にあること又はある妥当な時間同じ状態に動力学的にトラップされた系を意味する。
【００３４】
（前駆体）
前駆体は一般的には、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、必要に応じた溶媒、固定材、テザー、及び／又はこれらの組み合わせからなる群から選択される添加剤を含む。前駆体は任意選択的に活性成分を含むことができる。これらの構成要素は六方液晶相を形成することが可能である。
【００３５】
両親媒性物質
両親媒性物質は、キュービック液晶相を形成することが可能な単体の両親媒性物質であることも又はそのような２つ以上の両親媒性物質の組み合わせ（例えば、混合物）であることもできる。好ましくは、両親媒性物質は溶媒及び添加物の存在下において、キュービック液晶相を形成することが可能な界面活性剤である。好適な親水性基及び好適な親水性基の選択方法は、ローリン、Ｒ．Ｇ．（Laughlin,R.G.）の界面活性剤の水性相の挙動（The Aqueous Phase Behavior of Surfactants）、アカデミック・プレス（Academic Press）、ニューヨーク、１９９４年、２５５頁（非特許文献１４）；及びＷＯ９９／１２６４０（特許文献３）、に開示されている。好適な両親媒性物質の非限定的な例が以下の表１〜５に抜粋されている。
【００３６】
【表１】
2004527606.tif 000001
【００３７】
【表２】
2004527606.tif 000002
【００３８】
【表３】
2004527606.tif 000003
【００３９】
【表４】
2004527606.tif 000004
【００４０】
【表５】
2004527606.tif 000005
【００４１】
表１〜５において、Ｒ’は炭化水素基、好ましくはアルキル基を表す。Ｍは金属原子を表す。添字ｍは１、２又は３である。Ｘはハロゲン原子を表す。
【００４２】
代表的な親油性基には一価の炭化水素基、置換された一価の炭化水素基、フルオロカーボン及びシロキサンが含まれるがこれらに限定されない。好適な一価の炭化水素基は６〜２２個の炭素原子を有し、好ましくは８〜２２個の炭素原子を有し、より好ましくは１０〜１８個の炭素原子を有する。置換された一価の炭化水素基にはハロゲン化された一価の炭化水素基が含まれ、通常６〜２２個の炭素原子を有する。一価の炭化水素基及び置換された一価の炭化水素基は、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であり得る。好ましい分枝鎖炭化水素基は通常８〜２２個の炭素原子を有する。好ましい直鎖炭化水素基は８〜１８個の炭素原子を有する。
【００４３】
両親媒性物質は約２．１〜約４．６のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含むことが好ましい。ポーター（Porter）Ｍ．Ｒ．、界面活性剤便覧、第２版、ブラッキー・アカデミック＆プロフェッショナル（Blackie Academic & Professional）、１８８〜２３６ページ（非特許文献１５）を参照のこと。好適なモノグリセリドは、溶媒及びヒドロト−プと組み合わせてキュービック液晶相を形成するのに十分な純度を有するべきである。モノグリセリドは通常約４０を越え１００％までの純度、好ましくは約８２．５〜１００％の純度であるが、約４０％未満の純度も好適であり得る。
【００４４】
好ましい界面活性剤の種類には以下の一般式を有するモノグリセリド類が含まれる：
【００４５】
【化１】
2004527606.tif 000006
【００４６】
Ｒは６〜２２個の炭素原子、好ましくは８〜２２個の炭素原子、より好ましくは１０〜１８個の炭素原子の一価の炭化水素基、及び６〜２２個の炭素原子の一価のハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。この一価の炭化水素基は、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であり得る。好ましい分枝炭化水素基は通常８〜２２個の炭素原子を有する。好ましい直鎖炭化水素基は８〜１８個の炭素原子を有する。好ましいモノグリセリドは融点≧４０℃を有する。ＷＯ９９／１２６４０（特許文献３）は、キュービック液晶相を形成できる好適な両親媒性物質について開示している。
【００４７】
代表的な両親媒性物質は米国特許第５，７５６，１０８号（特許文献７）に開示されており、３，７，１１，１５−テトラメチル−１，２，３−ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、Ｎ−メチルグルカミンのＮ−２−アルコキシカルボニル誘導体、並びに不飽和脂肪酸モノグリセリド類、グリセロールモノオレエート（ＨＬＢ３．８）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）などのモノグリセリド界面活性剤、Ｃ12ＥＯ2、Ｃ12ＥＯ23、及びＣ16ＥＯ3などのエトキシル化アルコール界面活性剤（ここで、ＥＯはエチレンオキシド基（リンチ（Lynch）ら、ラングミュアー（Langmuir）、第１６巻、第７号、３５３７−３５４２ページ（２０００年）（非特許文献１６）を参照のこと）を示す。）、モノリノレイン、及びこれらの組み合わせを含む。
【００４８】
他の好適な両親媒性物質は、ベタイン類、グリシネ−ト類、アミノプロピオネート類、及びこれらの組み合わせなどの両親媒性界面活性剤を含むことができる。追加の好適な両親媒性物質は、脂肪酸類、アシルグリセロール類、グリセロールリン脂質、ホスファチジン酸（及びこれらの塩）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルリノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スピンゴ脂質（セラミド類）、スピンゴミエリン、セレブロシド、グルコセレブロシド、ガングリオシド、ステロイド類、コレステロールエステル類（ステアレート類など）、糖ベース界面活性剤、グルコリピド類、ガラクトリピド類、及びこれらの組み合わせなどの生物学的起源の脂質を含む。
【００４９】
溶媒
溶媒は、単一の溶媒又は２つ以上の極性又は非極性溶媒の組み合わせであることができ、緩衝液及び／又は安定剤などの他の構成成分を含有してよい。代表的な極性溶媒には水、グリセロール、ポリエチレングリコールなどのポリグリコール類、ホルムアミド、ｎ−メチルホルムアミド及びジメチルホルムアミドなどのホルムアミド類、エチルアンモニウムニトレート並びにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。代表的な非極性溶媒には、アルカン類、及びラノリンなどの脂肪エステル類のような脂肪族炭化水素、及びハロゲン化炭化水素などの置換された炭化水素、並びにこれらの組み合わせが含まれるが、これに限定されない。
【００５０】
添加物
一般的には添加物は、結晶化を防ぐため低クラフト温度、好ましくは約２５℃より低いクラフト温度を有する固定材、テザー、及び／又はこれらの組み合わせである。最も好ましくは、固定材は正に荷電した界面活性剤及び負に荷電した界面活性剤からなる群から選択される。好適な界面活性剤の例をマカッチャンの乳化剤＆洗剤（McCutcheon,Emulsifiers & Detergents）北アメリカ編、第１巻（１９９４年）（非特許文献１７）で見出すことができる。好ましい正に荷電した界面活性剤としてはジオクチルデシルアミンハイドロジェンクロライド及びジ（キャノーラエチルエステル）ジメチルアミンクロライドが挙げられる。好ましい負に荷電した界面活性剤としてはオレイン酸カリウムが挙げられる。テザーは好ましくは誘導体化された多糖類及び直鎖状置換ポリマーからなる群から選択される。しかしながら、固定材及び／又はテザーの正確な選択は、前記固定材及び／又はテザーを組み込む前駆体、ゲル、分散物、又は粒子の意図される使用、並びに加えられるいずれかの活性成分を含む種々の因子に依存する。
【００５１】
少なくとも２つの型のテザーがある。１つの型は、例えば以下のような大きい界面活性剤として考えることができる。
【００５２】
【化２】
2004527606.tif 000007
【００５３】
式中、分子の１つの末端は脂溶性フラグメント又は鎖であり、その他の末端は特定の官能基が加えられた水溶性フラグメントである。大きいポリマースペーサー又は主鎖はこれらの基を分離できる。
【００５４】
その他のテザーは、相互作用のための複数の部位を有する水溶性ポリマーフラグメントを二層構造体に結合することのできる脂溶性フラグメント（例えば、脂肪族鎖）、例えば以下のような多座配位子を導入する：
【００５５】
【化３】
2004527606.tif 000008
このイメージは二層構造体に固定されうる代表的な荷電ペプチドフラグメントを示す（Ｌｙｓ＝リシン）。比較できる状態は以下に示すように、リシンがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）で置きかえられたポリマーにおいて存在し得る。リシンをポリビニルアルコール（ＰＶＡ）で置きかえることも可能である、例えば：
【００５６】
【化４】
2004527606.tif 000009
【００５７】
式中、ｎは約１〜約５０の整数である。
【００５８】
好ましいテザーは直鎖状、分枝状、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、又はグラフトコポリマーである。代表的なモノマー（モノ−又はコ−ポリマー用途）、固定材及びテザーが表６に作表されている。あるいは、上記表３及び４の親水性基を含有する界面活性剤は、それらが両親媒性物質として使用されないときには、テザー又は活性物質として使用することができる。液晶粒子をコロイド的に安定化するのにもテザーを使用することができる。
【００５９】
好ましくは、添加物はキュービック相の二層構造体における効果的な溶解度を改善するためにキュービック相の疎水性ドメインとつりあう疎水性鎖の長さを有する。さらに、添加物が溶媒に分画されるよりむしろキュービック相に確実に会合されるように、溶媒における最小の溶解度を有しうる。固定材の場合、一鎖界面活性剤より二鎖界面活性剤及び脂質が好ましい。テザーの場合、潜在的な複数の分子結合部位のため、相当する固定材より高い溶媒溶解度が必要とされる可能性もある。頭部荷電基界面活性剤、脂質及びポリマーは、ｐＨ、溶媒又はイオン強度で誘発される処方剤が望まれるとき、使用することができる。加えて、添加物は静電結合及び水素結合の法則を使用して選択することができ、例えば、他の活性成分などの目標物との静電的相互作用を有するように添加物を選択する。しかしながら、一般的には固定材又はテザーの荷電を最大にするのが好ましい。例えば、カルボキシレートをプロトン化することによって、点荷電を除去することは、この荷電を最大にすることができる。さらに、媒質のいずれかの誘電率は必要に応じて変化し得る。塩の添加は溶液の誘電率を増加させ、物質間の相互作用を低減させうる。加えて、添加物中のヒドロトロープの存在によって添加物を結晶化から防ぐことができ、及び添加物の量を増加させるか又は使用できる添加物の範囲を増大させることができる。
【００６０】
その他の実施形態において、添加物は目標物、例えば活性成分との水素結合によって選択できる。エチレンオキシドベースの頭部分基界面活性剤、脂質及びポリマーは温度で誘発される「要求に応じた」処方剤が望まれる場合に、使用できる。
【００６１】
【表６】
2004527606.tif 000010
【００６２】
活性成分
上記の前駆体はさらに活性成分（活性物質）を含むことができる。活性物質は１つの活性物質又は２つ以上の活性物質の組み合わせであってよい。活性物質は、前駆体から生成されるバルクのキュービックゲルが約１５％の活性剤物質ｗｔ／ゲルのｗｔまで、好ましくは約１〜約１０％の活性物質ｗｔ／ゲルのｗｔを含有するような量で加えることができる。
【００６３】
活性物質は水溶性及び不溶性殺虫剤及び除草剤などの農薬であることができる。殺虫剤及び除草剤は、屈水性の特性を有する活性成分として、又はヒドロトロープとは別の活性成分として三元系に組み込まれてもよい。代表的な殺虫剤の例には、ジアジノンのような有機ホスフェート及びジクロホップ−メチル、テラゾール、ビンクロゾリン、アトラジン、オキサミルプロパルガイト、トリアレート及びこれらの組み合わせなどの非有機ホスフェートが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な、及び非限定的な除草剤としてはアトラジン、ニコスルホン、カルフェントラゾン、イマザピール、べネフィン、アシフロフェン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
活性成分は非ステロイド抗炎症剤（例えば、ケトプロフェン）、メトロニダゾール、アセチルサリチル酸、クロトリマゾール、インスリン、リドカイン、塩酸塩、ニトログリセリン、プリロカイン、テトラサイクリン塩酸塩、ベンジルペニシリン、アシクロビール、グアイフェネジン、メラトニン、メトロニダゾール、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン塩酸塩、マレイン酸チモロール、アシクロビール、ヒドロコルチゾン、ミノキシジル（ロガイン）、クエン酸シルデナフィル（バイアグラ（Viagra））、エフロニチンＨＣｌ（バニクア（Vaniqua））、ジンクピリチオン、皮膚加湿剤、及びこれらの組み合わせなどの薬学的又は化粧品化合物であり得る。活性成分は酵素又はビタミンＥ、Ｃ、亜鉛、及び／又は鉄などのビタミン若しくは鉱物などの栄養素であることができる。
【００６５】
図１は（Ａ）モノオレイン１０３、（Ｂ）水１０６及び（Ｃ）オレイン酸カリウム１０９による三元系の三元相図１００を表している。単一の相（キュービック相ではなく）は前駆体として用い得る。ラメラ相領域１１２及びＬ１相領域１１３などの単一相領域に収まる組成物は、好適な前駆体である。キュービック相を形成しない複数の相領域に収まる組成物もまた、前駆体として好適である。Ｐｎ３ｍキュービック相領域１１５及びＩａ３ｄキュービック相領域１１８に収まらない組成物はルザッティ（Luzzati）ら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.）、２２９号、５４０−５５１ページ（１９９３年）（非特許文献２）に議論されているように好適な前駆体である。
【００６６】
前駆体は、ある１組の条件下で、例えば、キュービック相領域内にあるように系の組成を変化させる汗、唾液又は他の物質の存在の下で、キュービック相の形成が望まれる適用において用い得る。本発明の前駆体は、すべて配合者の望みにより、バルクのキュービックゲル、分散されたキュービックゲル粒子又はその２つの組み合わせのどちらかを直接形成するのに用いてもよい。
【００６７】
（バルクのキュービックゲル及び分散物）
官能化されたバルクのキュービック液晶ゲルの構成成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は一般的に１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０、及びより好ましくは０．８≧ａ≧０．５、０．８≧ｂ≧０．５、０．１≧ｃ＞０という質量分率の相間関係において存在する。キュービック液晶分散物の（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の質量分率は好ましくは０．１５≧ａ≧０．０５、０．９５≧ｂ≧０．８、０．０５≧ｃ≧０．０１である。キュービック液晶分散物は、他の相に分散されたキュービック液晶ゲル粒子の形態を有する。これらの構成要素はバルクの六方液晶ゲルを形成することが可能であり得る。
【００６８】
（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は上記に記載したようなものである。しかしながら、（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の量は、バルクのキュービック液晶ゲル又はキュービック液晶ゲル分散物のいずれかを形成するために異なる。バルクのキュービック液晶ゲルの場合、各構成成分の量は組み合わされた構成成分がキュービック液晶相又は１つ以上の他の相と組み合わせてキュービック液晶相を形成するようにするべきである。理論に拘束されることは望まないが、相図のキュービック液晶領域内に収まる構成成分の量の組み合わせが本発明において好適であるだろうと考えられる。活性物質（Ｄ）がバルクのキュービックゲル又はキュービック液晶ゲル分散物のいずれかに加えられ得る。これらの構成要素はバルクの六方液晶ゲル分散物を形成することが可能であり得る。
【００６９】
（前駆体及び官能化キュービック相物質の調製方法）
前駆体
（Ａ）がモノオレインのような固体である場合は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）は、好ましくは（Ａ）をその融点より高い温度まで加熱し、そして（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）と混和（combine）する（例えば混ぜ合わせる）。あるいは、（Ａ）は固体粒子に分断し、その後混和できる。しかしながら、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）は好ましくは前駆体が２５℃において等方性液体であるように提供される。（Ｄ）活性成分の量は、前駆体から形成されるゲルが（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の混和した重量に基づいて約１５％まで、好ましくは０〜約１０％を含有するような十分な量である。好ましくは、（Ａ）は液体であり、及び（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）並びに（Ｄ）は混ぜ合わせることによって混和される。
【００７０】
バルクのキュービック液晶ゲル
バルクのキュービック液晶ゲルは、調製された前駆体に刺激を適用することにより調製できる。代表的なしかし非限定的な刺激は、温度の変化、圧力の変化、塩の添加、ｐＨの変化、追加の両親媒性物質又は溶媒のような特定された物質の添加、両親媒性物質又は溶媒の一部分のような特定された物質の除去及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７１】
前駆体は、例えば前駆体を追加の両親媒性物質又は溶媒と混合することにより希釈することができる。バルクのキュービック液晶ゲルは、関連する相図上のキュービック相領域に相当する、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の量を混和することにより直接に調製され得る。
【００７２】
分散したキュービック液晶ゲル粒子
分散したキュービック液晶ゲル粒子は追加の溶媒を添加すること及びゲルを分断することによりバルクのキュービックゲルから、又は溶媒などの物質の添加又は除去から核形成を誘発することによって直接的に前駆体から調製できる。ゲルは、剪断式粉砕機の中でゲルを剪断させる、超音波処理、マイクロミキサーによる分散又は膜乳化処理などの従来の手法によって分断される。コロイド的な安定化は、コロイド状安定化剤が存在しないか又はコロイド状安定化剤として機能する添加物が存在しなければ、引き続き分散を必要とする可能性がある。
【００７３】
分散物を調製した後、粒子はいずれかの従来の手法によりに単離され得る。例えば、溶媒の除去、遠心分離、ろ過、蒸発、及びこれらの組み合わせによって粒子を単離し得る。
【００７４】
（使用方法）
固定材及びテザーの官能化は、活性成分の送達及び制御された放出を可能にする官能化キュービック液晶相物質の内部特性を改変する能力を提供できる。図２はジ（キャノーラエチルエステル）ジメチルアミンクロライド（ＤＥＥＤＡＣ）で官能化された二連続性キュービック液晶２００に固定された負に荷電した物質２０１（例えば、イオン化されたケトプロフェン）を例示している。この相互作用は装填のレベルを増加させることができ、物質の放出プロファイルを高めることができる。本発明の１つの実施形態において、前駆体、ゲル、分散物及び粒子は、ケトプロフェン及び上記のものなどの薬学的活性成分及び／又は化粧品活性成分の局所的送達に用いられ得る。
【００７５】
前駆体、ゲル、分散物、及び粒子は栄養分の送達、カプセル化、安定化、及び／又は酵素送達、膜内外タンパク質結晶構造体の生成、及びこれらの組み合わせに使用できる。さらに、キューボプレックスは、幾つかの生物学的な標的物を消費する孔の内側に酵素を結合させることによって小反応器に作り上げられ、及び、それらの環境から重金属のような有害な化合物（これは集合体に濃縮され、その後排水として取り除かれる）を除去するための小反応器に作り上げられる。
【００７６】
官能化は物質の外部の特性を増大させる追加の能力を付与することができ、コロイド的な安定性を助けることができる。非限定的な例として、キューボプレックスの外部は基質上への沈着を増大させるために荷電を改変することができる。標的基質の非限定的な例としては皮膚、毛髪、布地及び植物表面が挙げられる。集合体（この集合体はある薬学的な注目物を含有する）の外側に酵素的タンパク質を付着させることによって、生物学的部位への集合体の選択的な接着を提供することが可能になる。大きい分子の付着は結合されたポリマーによって生成される凝集の立体的な予防として作用し得ることが考えられる。
【００７７】
官能化は「要求に応じた」生成物を作り出すさらなる能力を付与する。「要求に応じた」はキューボプレックスの内部及び外部特性、例えば刺激の結果として物質を放出すること又は捕捉することを意味する。放出又は捕捉はｐＨ（定義されたｐＫａを伴う荷電種）、塩の添加（静電気の遮蔽の低減）、誘電溶媒の導入（静電気の役割の最小化）、又は領域に選択的に結合できる成分の追加又は選択的な除去によって起こってもよいが、これに限定されない。
【００７８】
好ましくは、除草剤及び殺虫剤のような農薬を含めた活性成分の植物又は虫のような基質の表面への制御された放出の送達は、キュービックゲル前駆体を用いて蒸発及び／又は希釈によって行われうる。蒸発及び／又は希釈過程は、「応答性」液体を生成し、この液体は残留水分による希釈、又は噴霧の結果としての蒸発のような刺激に応答して、活性成分の標的化された送達を提供する。相図において、開始点から終点まで引かれた線により蒸発及び希釈過程を表わしうる。
【実施例】
【００７９】
（偏光顕微鏡（ＰＬＭ））
その組成物が複屈折又は明瞭なテクスチャーを示すかどうかを決定するため、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）が用いられる。ＰＬＭはローリン，Ｒ．Ｇ．（Laughlin,R.G.）著、ジャーナル・オブ・コロイド・インターフェース・サイエンス（J.ColloidInterface Sci.）、５５、２３９−２４２ページ（１９７６年）（非特許文献１８）に記載のように、偏光顕微鏡又は組立て式のライトボックスにおいて行われる。組成物のレオロジー特性もまた観測される。ＰＬＭにより複屈折及び明確なテクスチャーを全く示さない粘稠な相を含有する組成物はキュービック相を形成する可能性があり得る。
【００８０】
（極低温透過型電子顕微鏡法（極低温−ＴＥＭ））
試料においてキュービック相が形成されたか否かを決定するため、試料は極低温ＴＥＭにより評価された。極低温ＴＥＭ試料は制御環境ガラス化システム（controlled environment vitrification system）（ＣＥＶＳ）において調製されるが、これはベラーレ，Ｊ．Ｒ．（Bellare,J.R.）；デービス，Ｈ．Ｔ．（Davis,H.T.）；シュライブン，Ｌ．Ｅ．（Scriven,L.E.）；タルモン，Ｙ．（Talmon,Y.）による、制御環境ガラス化技術（Controlled environment vitrification technique）、ジャーナル・オブ・エレクトロン・マイクロスコープ・テクノロジー（J.Electron Microsc.Tech.）、１９８８年、１０、８７−１１１ページ（非特許文献１９）に記載されている。
【００８１】
（Ｘ線小角散乱（Small Angle X-ray Scattering（SAXS）））
ＳＡＸＳのパターンは液晶のそれぞれの型に対して独特であるので、液晶の構造を確認するのに優れた技術である。液晶相の代表的なＳＡＸＳパターンはルザッティ（Luzzati）Ｖ．、ターデュ（Tardieu）Ａ．、グリック−クリツウィック（Gulik-Kryzwicki）Ｔ．、リバス（Rivas）Ｅ．、リース−ハッソン（Riess-Husson）Ｆ．、ネイチャー（Nature）１９６８年、２２０、４８５−４８８ページ（非特許文献２０）に与えられている。キュービック相の対称性については、
【００８２】
【数１】
2004527606.tif 000011
【００８３】
に対するピーク位置のプロットは、キュービック相液晶の存在を確認する格子パラメーターに逆比例する傾きを有する直線を生じる。以下はキュービック相の対称性の典型的な鏡映である：Ｐn3m：［１１０］、［１１１］、［２００］、［２１１］、［２２０］、及び［２２１］；Ｉa3d：［２１１］、［２２０］、［３２１］、［４００］、［４２０］、及び［３３２］
【００８４】
（実施例１）−キューボプレックスの作成
正に荷電したキューボプレックスゲル−キューボプレックスゲルはモノオレイン対水の７０：３０％ｗ／ｗ分率で調製された０．１６％、０．３２％、０．５７％、０．９５％、１．２２％及び３．９２％ジオクチルデシルアミン塩化水素（ＤＯＡＣ＊ＨＣＬ）から作成された。全試料は、ＳＡＸＳによってキューボプレックス構造を決定するために、及び複屈折の欠失を確認するためにＰＬＭによって測定された。比較するゲルはジ（キャノーラエチルエステル）ジメチルアミンクロライド（ＤＥＥＤＡＣ）及び高濃度のケトプロフェンを包含させて作成した。驚いたことに、ＤＥＥＤＡＣは２０％を越えるレベルで含まれ得る。
【００８５】
負に荷電したキューボプレックスゲル−負に荷電したキューボプレックスゲルは６０％：４０％モノオレイン及び水の混合物に４％オレイン酸カリウム（ＫＯｌ）を混合することによって作成された。ゲルをＳＡＸＳによって測定し、得られたキューボプレックスの構造を決定した。
【００８６】
負に荷電したキューボプレックスゲル分散物−ベースのキューボプレックスゲルを４０℃の水浴中で小アンプル中のモノオレイン１．２１４３３ｇを溶解することによって調製した。０．２０７２５ｇのＫＯｌ混合物（４０％ｗ／ｗの水中のオレイン酸カリウム）に混合を促進させるために少量の水を加える。混合物を攪拌し、ボルテックスし、遠心分離して均一な混合物にした。２％ｗ／ｗ分散物は水を加え、１時間混合物に超音波をかけることによって調製した。混合物を極低温ＴＥＭで分析した。
【００８７】
（実施例２）−アミン−ベース固定材を使用したキューボプレックスへの吸収の増大  キュービック相液晶は水、モノオレインの混合物から調製した。いくつかのカチオン性界面活性剤（すなわち、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＤＭＡＣ）、ジオクタデシルアンモニウムクロライド（ＤＯＡＣ）、及びジ（キャノーラエチルエステル）ジメチルアミンクロライド（ＤＥＥＤＡＣ））は二連続性キュービック相液晶に組み込まれ、正に荷電した表面を作成した。イオン化ケトプロフェンの装填において界面活性剤の効果は界面活性剤の包含がある場合及び包含がない場合の活性物質の分配の差を測定することにより評価した。ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロライド及びジオクタデシルジハイドロジェンアンモニウムクロライドは液体モノオレインに界面活性剤を溶解することによりキューボプレックスに配合される。ジオクタデシルジハイドロジェンアンモニウムクロライドも上述したようにキュービック相に配合された。イオン化ケトプロフェンの装填において界面活性剤の効果は界面活性剤の包含がある場合及び包含がない場合のゲル及び隣接緩衝液間の活性物質の分配の差を測定することにより評価した。理論によって拘束されることは望まないが、界面活性剤の包含は、界面活性剤の量に比例する量でゲル中の活性物質の量を増加させると考えられる。
【００８８】
（実施例３）−荷電オレイン酸塩−ベースの反発を使用した安定化され分散されたキューボプレックス
オレイン酸カリウム（０．２０７３０ｇ）、水（０．６０８１７ｇ）及びモノオレイン（１．２１３２０ｇ）の混合物を貯蔵溶液として使用して、２％の水分散物を作成した。水で２％に希釈した貯蔵混合物（０．０６９６３ｇ）を含有する試料を調製し、３時間超音波にかけてキューボプレックス分散物を形成した。対照混合物は、キューボプレックス分散物を形成するために３時間超音波にかけたモノオレイン及びＨ2Ｏの２％分散物であった。
【００８９】
（実施例４）−コロイド安定性における電解質をベースとした変化（凝集）
オレイン酸塩含有キューボプレックスの貯蔵ゲルを、オレイン酸カリウム０．２０７２５ｇをモノオレイン１．０００ｇと混合することにより調製した。混合を促進するために少量の水を加えた。試料を遠心分離し、ボルテックスで数回混合し、試料を完全に混合した。
【００９０】
溶液は、以下の表に記載されているように、これらの混合物に異なる量のＫＣｌ貯蔵溶液を加えることにより異なる電解質濃度で調製され、温度制御浴で５時間超音波にかけた。
【００９１】
【表７】
2004527606.tif 000012
【００９２】
理論に拘束されることは望まないが、コロイド科学の伝統的な原理は、高い塩濃度において容易に凝集するが、低い塩濃度では安定なままである分散物を示すであろうと考えられる。
【００９３】
（実施例５）−オレイン酸塩をベースとする静電学を使用した（凝集物の）コロイド安定性におけるｐＨをベースとした要求に応じた変化
オレイン酸カリウム（０．２０７３０ｇ）、水（０．６０８１７ｇ）及びモノオレイン（１．２１３２０ｇ）の混合物を貯蔵溶液として使用して、２％の水分散物を作成した。第一分散物は、２％の、０．０１モルのホスフェート緩衝液＠ｐＨ＝１０で希釈された０．０６９６３ｇの貯蔵溶液を含有した。第二分散物はｐＨ＝７の緩衝液中の貯蔵溶液の２％混合物であった。第三分散物はｐＨ＝４の緩衝液中の貯蔵溶液の２％混合物であった。全ての試料は３時間超音波にかけ、写真を撮影した。理論に拘束されることを望まないが、分散物は水素結合が容易に起こり得るより低いｐＨ値において凝集すると考えられる。追加の分散物が製造され、乾燥して水を除去した。ＩＲを用いて、イオン化状態及び追加の分散物のカルボン酸−カルボキシレート系の全ての結合を決定した。
【００９４】
（実施例６）−官能化に関連する動力学的改変
５０ｍｌ目盛りつきシリンダーを、端の高さを低く、そして底部を平らにするように改変した。実験は反応容器の底部に位置するモノオレインベースのキュービック相に活性物質を加えることによってキュービック相ゲルを通した物質の拡散を独立して測定するように開発された。モノオレイン０．５ｇを溶解し、目盛りつきシリンダーの底部に加えた。ケトプロフェン０．１〜０．０１ｇをモノオレインに溶解し、ステアリン酸０．０３ｇを加えた。
ｐＨ＝１０の緩衝液０．４ｇを混合物に加え、均一なゲルの形成を確実なものにした。シリンダーをその後遠心分離した。
【００９５】
拡散実験の開始時に、過剰の５０ｍｌの緩衝液をゲルの頂上部に加えた。攪拌器を容器の頂上部に挿入し、溶液の上の緩衝液に対流を加えた。代表する試料を取り除き、ＵＶ−ＶＩＳによって分析して、濃度を決定決定した。対照試料をステアリン酸なしで調製した。同様に、ＤＥＥＤＡＣがゲルに配合され、これは、得られたゲルからイオン化されたケトロプロフェンの放出を有意に遅らせることが認められた。
【００９６】
本発明の特定の実施形態を例示し及び記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多様な変更及び改変を行いうることは、当業者にとって明らかであろう。当業者は、本発明の範囲が上に例示し、記載されている実施形態の種々の特徴を入れ換えることも包含することを認識することも可能であろう。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内であるこのような全ての改変をカバーすることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】ヒドロトロ−プ、両親媒性物質及び添加物の組み合わせ、並びに溶媒を含有する組成物の挙動を示す相図である。
【図２】官能化キュービック相二層構造体におけるケトプロフェン分子を示す。