【手続補正書】
【提出日】平成18年1月6日(2006.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】    【請求項１】  多数回投与に適した安定した液体投与形態の医薬製剤であって、エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチド０．００５％〜０．４％（ｗ／ｖ）と、緩衝液と、等浸透圧調整剤と、ｍ-クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピルおよびブチルパラオキシ安息香酸エステル類から構成されるグループから選択される保存剤０．００５％〜１．０％（ｗ／ｖ）とを含有し、前記医薬製剤は４．０〜６．０のｐＨを有し、前記エキセンジンアゴニストペプチドはエキセンジンアナログである医薬製剤。    【請求項２】  前記エキセンジンはエキセンジン−４である請求項１に記載の製剤。    【請求項３】  エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドは０．００５％〜０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項１または２に記載の製剤。    【請求項４】  緩衝液は酢酸塩またはグルタミン酸塩緩衝液である請求項１から３のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項５】  緩衝液は酢酸塩緩衝液である請求項４に記載の製剤。    【請求項６】  緩衝液の濃度は０．０２％〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１から５のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項７】  ｐＨは４．０〜５．０である請求項１から６のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項８】  等浸透圧調整剤はマンニトールまたはソルビトールである請求項１から７のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項９】  等浸透圧調整剤はマンニトールである請求項８に記載の製剤。    【請求項１０】  等浸透圧調整剤は炭水化物または多価アルコールであり、前記等浸透圧調整剤の濃度は１％〜１０％（ｗ／ｖ）である請求項１から７のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１１】  前記炭化水素はガラクトース、アラビノース、またはラクトースである請求項１０に記載の製剤。    【請求項１２】  保存剤はｍ-クレゾールである請求項１から１１のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１３】  前記安定した液体投与形態は安定した非経口液体投与形態である請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１４】  安定した液体投与形態は、キログラム当たり０．１〜０．５μｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する注射による投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１５】  安定した液体投与形態は、単回または分割投与で１日当たり５００〜１２，０００μｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する経口投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１６】  安定した液体投与形態は、単回または分割投与で１日当たり１００〜１２，０００μｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する肺内投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１７】  安定した液体投与形態は、単回または分割投与で１日当たり１０〜１２，０００μｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する鼻腔内投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１８】  安定した液体投与形態は、単回または分割投与で１日当たり１０〜１��，０００μｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する頬側内投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項１９】  安定した液体投与形態は、単回または分割投与で１日当たり１０〜８，０００μｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する舌下投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２０】  安定した液体投与形態は、１日当たり１μｇ〜１ｍｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する注射による投与に適している請求項１から１２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２１】  製剤は、投与毎に０．００５μｇ／ｋｇから投与毎に０．２μｇ／ｋｇまでのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストペプチドの投与を達成する注射による投与に適している請求項１から２０のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２２】  内因性または外因性インスリンに対する対象者の感受性を増加させるのに使用するための請求項１から２１のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２３】  前記エキセンジンアゴニストは以下の式I：  Xaa1  Xaa2  Xaa3  Gly  Thr  Xaa4  Xaa5  Xaa6  Xaa7  Xaa8  Ser  Lys  Gln  Xaa9  Glu  Glu  Glu  Ala  Val  Arg  Leu  Xaa10  Xaa11  Xaa12  Xaa13  Leu  Lys  Asn  Gly  Gly  Xaa14  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa15  Xaa16  Xaa17  Xaa18−Zに従うエキセンジンアゴニストであり、  式中、Xaa1はHis、ArgまたはTyrであり；Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり；Xaa3はAspまたはGluであり；Xaa4はPhe，Tyrまたはナフチルアラニンであり；Xaa5はThrまたはSerであり;Xaa6はSerまたはThrであり;Xaa7はAspまたはGluであり;Xaa8はLeu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa9はLeu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；Xaa10はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；Xaa11はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり；Xaa12はGluまたはAspであり；Xaa13はTrp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は独立してPro、ホモプリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシンまたはN−アルキルアラニンであり；Xaa18はSer、ThrまたはTyrであり；およびZは−OHまたは−NH2であり；但し、当該化合物はエキセンジン−３またはエキセンジン−４ではない請求項１、または３から２２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２４】  前記エキセンジンアゴニストは以下の式II：  Xaa1  Xaa2  Xaa3  Gly  Xaa5  Xaa6  Xaa7  Xaa8  Xaa9  Xaa10  Xaa11  Xaa12  Xaa13  Xaa14  Xaa15  Xaa16  Xaa17  Ala  Xaa19  Xaa20  Xaa21  Xaa22  Xaa23  Xaa24  Xaa25  Xaa26  Xaa27  Xaa28−Z1；に従うエキセンジンアゴニストであり、  式中、Xaa1はHis、ArgまたはTyr；Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThr；Xaa3はAspまたはGlu；Xaa5はAlaまたはThr；Xaa6はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン；Xaa7はThrまたはSer；Xaa8はAla、SerまたはThr；Xaa9はAspまたはGlu；Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMet；Xaa11はAlaまたはSer；Xaa12はAlaまたはLys；Xaa13はAlaまたはGln；Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet；Xaa15はAlaまたはGlu；Xaa16はAlaまたはGlu；Xaa17はAlaまたはGlu；Xaa19はAlaまたはVal；Xaa20はAlaまたはArg；Xaa21はAlaまたはLeu；Xaa22はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン；Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMet；Xaa24はAla、GluまたはAsp；Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン；Xaa26はAlaまたはLeu；Xaa27はAlaまたはLys；Xaa28はAlaまたはAsn；  Z1は−OH、  −NH2、  Gly−Z2、  Gly  Gly−Z2、  Gly  Gly  Xaa31−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36  Xaa37−Z2または  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36  Xaa37  Xaa38−Z2；およびXaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は独立してPro、ホモプリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシンまたはN−アルキルアラニン；およびZ2は−OHまたは−NH2；但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３つ以下はAlaである請求項１、または３から２２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２５】  Xaa14はLeuである請求項２４に記載の製剤。    【請求項２６】  前記エキセンジンアゴニストは以下の式III：  Xaa1  Xaa2  Xaa3  Xaa4  Xaa5  Xaa6  Xaa7  Xaa8  Xaa9  Xaa10  Xaa11  Xaa12  Xaa13  Xaa14  Xaa15  Xaa16  Xaa17  Ala  Xaa19  Xaa20  Xaa21  Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1に従うエキセンジンアゴニストであり、  式中、Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、NorVal、ValまたはNorleu；Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThr；Xaa3はAla、AspまたはGlu；Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGly；Xaa5はAlaまたはThr；Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン；Xaa7はThrまたはSer；Xaa8はAla、SerまたはThr；Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGlu；Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMet；Xaa11はAlaまたはSer；Xaa12はAlaまたはLys；Xaa13はAlaまたはGln；Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet；Xaa15はAlaまたはGlu；Xaa16はAlaまたはGlu；Xaa17はAlaまたはGlu；Xaa19はAlaまたはVal；Xaa20はAlaまたはArg；Xaa21はAlaまたはLeu；Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン；Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMet；Xaa24はAla、GluまたはAsp；Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン；Xaa26はAlaまたはLeu；Xaa27はAlaまたはLys；Xaa28はAlaまたはAsn；  Z1は−OH、  −NH2、  Gly−Z2、  Gly  Gly−Z2、  Gly  Gly  Xaa31−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36  Xaa37−Z2、  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36  Xaa37  Xaa38−Z2または  Gly  Gly  Xaa31  Ser  Ser  Gly  Ala  Xaa36  Xaa37  Xaa38  Xaa39−Z2；ここに、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は独立してPro、ホモプリン、３Hyp、４Hyp、チオプロリン、N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシンまたはN−アルキルアラニン；およびZ2は−OHまたは−NH2；但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３以下はAlaであり；但し、もしXaa1がHis、ArgまたはTyrである場合、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１つはAlaである請求項１、または３から２２のいずれか１つに記載の製剤。    【請求項２７】  Xaa14はLeuである請求項２６に記載の製剤。    【請求項２８】  前記エキセンジンアゴニストは配列番号１０である請求項１、または３から２２のいずれか１つに記載の製剤。