【手続補正書】
【提出日】平成18年3月7日(2006.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗体軽鎖可変ドメインおよび／または（ｂ）抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、該抗体軽鎖可変ドメインは、配列番号１の超可変領域を含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｑ２７（ＶＬ）；Ｄ２８（ＶＬ）、Ｎ３０（ＶＬ）、Ｔ３１（ＶＬ）、Ａ３２（ＶＬ）、Ｙ４９（ＶＬ）、Ｆ５３（ＶＬ）、Ｙ５５（ＶＬ）、Ｒ６６（ＶＬ）、Ｈ９１（ＶＬ）、Ｙ９２（ＶＬ）、およびＴ９４（ＶＬ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換され、該抗体重鎖可変ドメインは、配列番号２の超可変領域を含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｗ９５（ＶＨ）；Ｄ９８（ＶＨ）、Ｆ１００（ＶＨ）、Ｙ１００ａ（ＶＨ）およびＹ１０２（ＶＨ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換される、ポリペプチド。
【請求項２】
配列番号１の前記超可変領域が、Ｎ３０（ＶＬ）、Ｆ５３（ＶＬ）、Ｙ５５（ＶＬ）、Ｈ９１（ＶＬ）、Ｙ９２（ＶＬ）、およびＴ９４（ＶＬ）からなる群から選択される１つ以上の位置におけるアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
配列番号１の前記超可変領域が、Ｄ２８（ＶＬ）Ｑ；Ｄ２８（ＶＬ）Ｇ；Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ；Ｔ３１（ＶＬ）Ｓ；Ａ３２（ＶＬ）Ｇ；Ｙ４９（ＶＬ）Ｗ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｖ；Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｖ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｑ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｒ６６（ＶＬ）Ｎ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｙ、Ｙ９２（ＶＬ）Ｗ、およびＴ９４（ＶＬ）Ｓからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
配列番号１の前記超可変領域が、Ｄ２８（ＶＬ）Ｑ；Ｄ２８（ＶＬ）Ｇ；Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ；Ｔ３１（ＶＬ）Ｓ；Ａ３２（ＶＬ）Ｇ；Ｙ４９（ＶＬ）Ｗ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｖ；Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｖ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｑ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｒ６６（ＶＬ）Ｎ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｙ、およびＹ９２（ＶＬ）Ｗからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項５】
配列番号１の前記超可変領域が、Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、およびＹ５５（ＶＬ）Ｗからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項４に記載のポリペプチド。
【請求項６】
２つまたは３つの前記アミノ酸置換を含む、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記アミノ酸置換の３つ全てを含む、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
配列番号１の前記超可変領域が、Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｙ９２（ＶＬ）ＷおよびＴ９４（ＶＬ）Ｓからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項９】
Ｎ３０（ＶＬ）はＳと置換され、Ｈ９１（ＶＬ）はＦと置換され、そしてＹ９２（ＶＬ）はＷと置換される、請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号２の前記超可変領域が、Ｗ９５（ＶＨ）Ｙ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｗ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｒ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｋ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｈ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、Ｆｌ００（ＶＨ）Ｌ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｍ、Ｙ１００ａ（ＶＨ）Ｆ、Ｙ１０２（ＶＨ）Ｖ、Ｙ１０２（ＶＨ）Ｋ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
配列番号２の前記超可変領域が、Ｄ９８（ＶＨ）Ｗ、Ｙ１００ａ（ＶＨ）Ｆ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
配列番号２の前記超可変領域が、Ｆ１００（ＶＨ）ＰおよびＹ１０２（ＶＨ）Ｋからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記アミノ酸置換Ｆ１００（ＶＨ）ＰおよびＹ１０２（ＶＨ）Ｋを含む、請求項１２に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
配列番号２の前記超可変領域が、Ｆ１００（ＶＨ）ＰおよびＹ１０２（ＶＨ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
Ｆ１００（ＶＨ）ＰおよびＹ１０２（ＶＨ）Ｌのアミノ酸置換を含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
抗体である、請求項１〜１５のうちいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
ヒト化抗体である、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
ヒト抗体である、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
ＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合可能な、請求項１６に記載の抗体。
【請求項２１】
ヒト化抗体である、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
ヒト抗体である、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２３】
Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２４】
請求項２０に記載の抗体であって、該抗体は、配列番号１および配列番号２の超可変領域を含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｄ２８（ＶＬ）、Ｎ３０（ＶＬ）、Ｔ３１（ＶＬ）、Ａ３２（ＶＬ）、Ｙ４９（ＶＬ）、Ｆ５３（ＶＬ）、Ｙ５５（ＶＬ）、Ｒ６６（ＶＬ）、Ｈ９１（ＶＬ）、Ｙ９２（ＶＬ）、Ｔ９４（ＶＬ）、Ｗ９５（ＶＨ）、Ｄ９８（ＶＨ）、Ｆ１００（ＶＨ）；Ｙ１００ａ（ＶＨ）、およびＹ１０２（ＶＨ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換される、抗体。
【請求項２５】
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｙ９２（ＶＬ）Ｗ、Ｔ９４（ＶＬ）Ｓ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｗ、Ｙ１００ａ（ＶＨ）Ｆ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載の抗体。
【請求項２６】
Ｎ３０（ＶＬ）はＳで置換され、Ｈ９１（ＶＬ）はＦで置換され、Ｙ９２（ＶＬ）はＷで置換され、Ｔ９４（ＶＬ）はＳで置換され、Ｄ９８（ＶＨ）はＷで置換され、Ｙ１００ａ（ＶＨ）はＦで置換され、そしてＹ１０２（ＶＨ）はＶで置換される、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
Ｄ９８（ＶＨ）はＷで置換される、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２８】
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、Ｄ２８（ＶＬ）Ｑ；Ｄ２８（ＶＬ）Ｇ；Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ；Ｔ３１（ＶＬ）Ｓ；Ａ３２（ＶＬ）Ｇ；Ｙ４９（ＶＬ）Ｗ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｖ；Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｖ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｑ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｒ６６（ＶＬ）Ｎ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｙ、Ｙ９２（ＶＬ）Ｗ、Ｔ９４（ＶＬ）Ｓ、Ｗ９５（ＶＨ）Ｙ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｗ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｒ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｋ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｈ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｌ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｍ、Ｙ１００ａ（ＶＨ）Ｆ、Ｙ１０２（ＶＨ）Ｖ、Ｙ１０２（ＶＨ）Ｋ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載の抗体。
【請求項２９】
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｗ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載の抗体。
【請求項３０】
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、以下の置換：Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｌを含む、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３１】
配列番号２の前記超可変領域が、置換Ｄ９８（ＶＨ）Ｗをさらに含む、請求項３０に記載の抗体。
【請求項３２】
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、以下の置換：Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｋを含む、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３３】
配列番号２の前記超可変領域が、置換Ｄ９８（ＶＨ）Ｗをさらに含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
請求項３３に記載の抗体であって、ここで、ＨＥＲ２細胞外ドメインに対する該抗体の結合親和性は、該ＨＥＲ２細胞外ドメインに対するヒト化モノクロ−ナル抗体４Ｄ５−８の結合親和性より少なくとも約３倍高い、抗体。
【請求項３５】
ヒト化抗体である、請求項２４、請求項３０または請求項３２に記載の抗体。
【請求項３６】
ヒト抗体である、請求項２４、請求項３０または請求項３２に記載の抗体。
【請求項３７】
Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項２４、請求項３０または請求項３２に記載の抗体。
【請求項３８】
請求項２０に記載の抗体であって、該抗体は、配列番号１の軽鎖可変ドメインを含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｑ２７（ＶＬ）、Ｎ３０（ＶＬ）、Ｙ４９（ＶＬ）、Ｆ５３（ＶＬ）、Ｙ５５（ＶＬ）、Ｈ９１（ＶＬ）、Ｙ９２（ＶＬ）、およびＴ９４（ＶＬ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換される、抗体。
【請求項３９】
配列番号１の前記軽鎖可変ドメインが、Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｆ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｗ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｙ９２（ＶＬ）Ｗ、およびＴ９４（ＶＬ）Ｓからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
Ｎ３０（ＶＬ）はＳで置換され、Ｈ９１（ＶＬ）はＦで置換され、そしてＹ９２（ＶＬ）はＷで置換される、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４１】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｎ３０（ＶＬ）Ｓ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｆ、Ｙ４９（ＶＬ）Ｗ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｈ９１（ＶＬ）Ｆ、Ｙ９２（ＶＬ）Ｗ、Ｔ９４（ＶＬ）Ｓ、Ｆ１００（ＶＬ）Ｗ、Ｄ９８（ＶＨ）Ｗ、Ｙ１００ａ（ＶＨ）Ｆ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５−８。
【請求項４２】
Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、Ｙ１０２（ＶＨ）ＫおよびＹ１０２（ＶＨ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５−８。
【請求項４３】
アミノ酸置換Ｄ９８（ＶＨ）Ｗをさらに含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４４】
Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）ＷおよびＹ５５（ＶＬ）Ｗからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４５】
Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、Ｙ１０２（ＶＨ）ＫおよびＹ１０２（ＶＨ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４６】
以下のアミノ酸置換：Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、およびＹ１０２（ＶＨ）Ｋを含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４７】
以下のアミノ酸置換：Ｙ４９（ＶＬ）Ｄ、Ｆ５３（ＶＬ）Ｗ、Ｙ５５（ＶＬ）Ｗ、Ｆ１００（ＶＨ）Ｐ、Ｙ１０２（ＶＨ）ＬおよびＤ９８（ＶＨ）Ｗを含む、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４８】
容器、そこに含まれる組成物、および該組成物がＨＥＲ２の過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケ−ジ挿入物またはラベルを含む製品であって、該組成物は、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の抗体を含有する、製品。
【請求項４９】
前記癌が乳癌である、請求項４８に記載の製品。
【請求項５０】
ＨＥＲ２に結合する親抗体の抗体改変体であって、その重鎖可変ドメインの９８位にアミノ酸置換を含み、そしてここで、該抗体改変体のＨＥＲ２に対する結合親和性は、該親抗体のＨＥＲ２に対する結合親和性より高い、抗体改変体。
【請求項５１】
前記９８位のアミノ酸がＷと置換される、請求項５０に記載の抗体改変体。
【請求項５２】
前記親抗体がヒト化抗体である、請求項５０に記載の抗体改変体。
【請求項５３】
ヒト化抗ＨＥＲ２抗体の高親和性改変体を単離するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）配列番号１および配列番号２の超可変領域内において、Ｑ２７（ＶＬ）、Ｄ２８（ＶＬ）、Ｎ３０（ＶＬ）、Ｔ３１（ＶＬ）、Ａ３２（ＶＬ）、Ｙ４９（ＶＬ）、Ｆ５３（ＶＬ），Ｙ５５（ＶＬ）、Ｒ６６（ＶＬ）、Ｈ９１（ＶＬ）、Ｙ９２（ＶＬ）、Ｔ９４（ＶＬ）、Ｗ９５（ＶＨ）、Ｄ９８（ＶＨ）、Ｆ１００（ＶＨ）、Ｙ１００ａ（ＶＨ）、およびＹ１０２（ＶＨ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸における置換により抗ＨＥＲ２改変体を産生する工程であって、ここで、番号付けはＫａｂａｔ番号付けシステムに従う、工程；
（ｂ）（ａ）において産生された該改変体のＨＥＲ２細胞外ドメインに対する結合親和性を測定する工程；ならびに
（ｃ）高親和性改変体を選択する工程
を包含する、方法。