【手続補正書】
【提出日】平成18年4月25日(2006.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538051.tif 000001
[式中、Ｒ１１およびＲ２１は、同一または異なっていてもよく、各々水素またはＣｌ-Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３１およびＲ４１は、同一または異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ-Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＨ、Ｃｌ-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシおよびフェニルから選択されるか、または
Ｒ３１およびＲ４１は、隣接炭素原子上に位置する場合、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環またはメチレンジオキシ置換基を形成し、
Ｒ５１は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリンおよび５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリンから選択される基であり、該基はＣｌ-Ｃ６アルキルまたはＣｌ-Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよい、
ｒは０または１であり、
ｓは１、２または３である。］の化合物の酸付加塩水和物の製造方法であって、
（ａ）任意の順で、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容し得る有機溶媒、過剰な水および医薬的に許容し得る強酸を組み合わせて、混合物を形成すること、
（ｂ）透明な溶液を形成するまで混合物を温めること、
（ｃ）温いうちに該溶液を濾過し、濾液を得ること、そして
（ｄ）上記に定義した該水和物を濾液から回収すること、を含む製造方法。
【請求項２】
該水和物が濾液を貧溶媒で希釈することによって回収される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該貧溶媒が予め濾過されたアセトンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該医薬的に許容し得る溶媒がアルコールである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該アルコールが、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールおよびプロピレングリコールから選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該医薬的に許容し得る強酸がメタンスルホン酸である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、キノリン-３-カルボン酸（２-｛４−［２-(６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-４,５-ジメトキシフェニル)アミドである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
医薬的に許容し得る強酸と形成される請求項１記載の式Ｉの化合物の酸付加塩水和物であって、化合物１モルあたりｘ モル（ｘは１〜６の整数である。）の結晶水を含む水和物。
【請求項９】
該医薬的に許容し得る強酸がメタンスルホン酸である、請求項８記載の水和物。
【請求項１０】
キノリン-３-カルボン酸（２-｛４−［２-(６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-４,５-ジメトキシフェニル)アミドのビスメシル酸塩の六水和物である、請求項８記載の水和物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法によって得られる水和物。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物および医薬的または獣医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬用または獣医薬用組成物。
【請求項１３】
治療により、ヒトまたは動物の医療処置の方法において使用するための、請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物。
【請求項１４】
Ｐ−グリコプロテインの阻害剤として使用するための医薬の製造における、請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物の使用。
【請求項１５】
請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物を含む、Ｐ−グリコプロテインの阻害剤として使用するための薬剤。
【請求項１６】
腫瘍の処置においてＰ-ｇｐ媒介ＭＤＲを調節する方法であって、Ｐ-ｇｐ媒介ＭＤＲを発現する腫瘍保持対象に、治療上有効な量の請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
腫瘍細胞に対して細胞毒性がある薬剤の細胞毒性を増強する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
関与する病原体が多剤耐性を示す疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
浸透、吸収、分布、代謝および排除からなる群から選択される治療剤の特徴を増強する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項８〜１１のいずれかに記載の水和物を投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の製造は、ＷＯ-Ａ-９８/１７６４８に記載されている。
本発明の方法に用いられる医薬的に許容し得る強酸は、式（Ｉ）の化合物中に２つの塩基中心を有する塩を形成し得る酸である。これらは、テトラヒドロイソキノリンの窒素原子およびヘテロ環基Ｒ５１中の窒素原子である。これらの２つの中心のｐＫａ値は顕著に異なっており、該酸は両方に陽子を供与するに十分強くなければならない。本発明の方法に使用するのに適当な強酸の例には、アリールスルホン酸(例えば、トルエン-パラ-スルホン酸)、アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)、塩酸および有機ジカルボン酸、例えばマロン酸およびコハク酸が包含される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
また、該化合物は、原因となる病原体が多剤耐性を示す疾患、特にＰ-ｇｐ媒介多剤耐性、例えば、マラリア (Plasmodium falciparum)、結核、リーシュマニア症およびアメーバー性赤痢の多剤-薬物耐性を示す病原体による疾患を処置する方法において使用され得る。かかる方法は、該化合物の１つを、例えば、病原体に関連のある薬物と共に（別々に、同時的にもしくは連続的に)投与することを含む。多剤耐性病原体を標的とする薬物の治療効果は、その結果増強され得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
ヒトまたは動物患者の腫瘍保持対象は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の１つをそこに投与することを含む方法によって化学療法用薬剤に対する耐性について処置されうる。該化合物は、有効量で投与され、該化学療法用薬剤の細胞毒性を増強する。本発明の範囲内で好ましい化学療法用または抗新生物薬剤の例には、ビンカ・アルカノイド、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン；アンスラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；ミトキサントロン；アクチノマイシンＤ；タキサン、例えば、タキソール;エピポドフィル（epipodophyllo）毒素、例えば、エトポシドおよびプリカマイシンが包含される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
例えば、該化合物は、血液脳関門を通過する薬物の送達を容易にする方法において、そしてＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連合併症の処置において使用されうる。かかる処置を必要とするヒトまたは動物患者の対象は、本化合物の１つを対象に投与することを含む方法によって処置され得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
甘味剤、例えば上記のようなもの、および香料は嗜好的経口製剤を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存され得る。水の添加によって水性懸濁液の製造に適当である分散可能な粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との、混合物中の活性成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記したものによって例示される。別の賦形剤、例えば甘味剤、香料および着色剤も存在してよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
ＩＲ結果
再水和および吸湿性試験の終了時で採取した試料についてのＩＲスペクトルは、主なバンドの波数および相対強度において有意な差を示さなかった。
脱水試験の終了時に採取した試料のＩＲスペクトルは、約３５００cm−１で、大きく、幅の広い水のバンドの予測された損失を示した。これ以外のスペクトルは、相対強度および分離でいくつかの小さな差を示したが、再水和および吸湿試験後に記録した値と類似していた。相対強度における主な差違は、約１６５０、１２００および８５０ｃｍ−１で生じた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
３．種々の細胞毒性剤の増強毒性
ドキソルビシン以外の各種細胞系および各種細胞毒性を用いる化合物の増強指標を、ドキソルビシンについての上記記載のプロトコールに従って測定し、結果を表Ｄに示した。
【表１３】
2005538051.tif 000002