【手続補正書】
【提出日】平成17年4月14日(2005.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）
【化１】
2005503354.tif 000001
（式中、Ｂは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２又は３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し、そして
Ｒ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
の化合物を合成する方法であって、
（１）式（Ｘ）
【化２】
2005503354.tif 000002
（式中、Ａは非置換であるか、又は（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（ｉｉｉ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールを表す）
の化合物を触媒量の安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下で酸化反応に付して、式（IＸ）
【化３】
2005503354.tif 000003
の化合物を生成する工程；
（２）上記に定義した式（ＩＸ）の化合物を、塩化リチウム及び有機塩基の存在下で式
【化４】
2005503354.tif 000004
（式中、Ｂは上記に定義した通りであり、そして各Ｒ’’’は同一であるか又は異なり、各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
をもつ化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化５】
2005503354.tif 000005
の化合物を生成する工程；、
（３）式（Ｖｌｌｌ）の化合物の側鎖オキソ基を還元剤により還元して、式（ＶＩＩ）
【化６】
2005503354.tif 000006
の化合物を生成する工程；
（４）式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を脱保護基して、式（ＶＩ）
【化７】
2005503354.tif 000007
の対応するヒドロキシ置換化合物を生成する工程；
（５）式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物に破線が存在しない場合には、式（ＶＩ）の化合物の二重結合を水素化して、式（ＶＩ−Ａ）
【化８】
2005503354.tif 000008
の化合物を生成する工程；
（６）式（ＶＩ）又は（ＶＩ−Ａ）の化合物を式
【化９】
2005503354.tif 000009
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは同一であるか又は異なり、そして各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ７〜Ｃ１６アラルキルを独立に表す）
のシリル化剤と反応させて、式（Ｖ）
【化１０】
2005503354.tif 000010
（式中、Ｒ’は
【化１１】
2005503354.tif 000011
を表す）
の化合物を生成する工程；
（７）式（Ｖ）の化合物のラクトンオキソ基を還元して、式（ＩＶ）
【化１２】
2005503354.tif 000012
の化合物を生成する工程；
（８）式（ＩＶ）の化合物を、式
【化１３】
2005503354.tif 000013
（式中、ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ６〜Ｃ１０アリールを表し、そしてＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
の化合物と強塩基との反応から生成されるイリドとウィッティヒ反応に付して、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）
【化１４】
2005503354.tif 000014
の化合物又はこれらの混合物を生成する工程；
（９）式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るためには、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物又はこれらの混合物を、ＤＢＵ［１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン］の存在下、式Ｒ”−Ｈａｌ（ここで、Ｒ”は上記に定義した通りであり、そしてＨａｌはクロロ，ブロモまたはヨードを表す）のアルキルハライドと反応させて、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化１５】
2005503354.tif 000015
の化合物又はこれらの混合物生成する工程；及び
（１０）（ａ）式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物、又はこれらの混合物から保護基を除去して、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成するか、又は（ｂ）式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、又はこれらの混合物から保護基を除去して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生成する工程；
の各工程からなることを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
該方法が請求項１に記載の工程（１）及び（２）を行い、次いで、
（３’）式（ＶＩＩＩ）の化合物の二重結合を水素化反応に付して、式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2005503354.tif 000016
の化合物を生成する工程；
（４’）式（ＸＩＩＩ）の化合物の側鎖オキソ基を還元して、式（ＸＩＶ）
【化１７】
2005503354.tif 000017
の化合物を生成する工程；及び
（５’）式（ＸＩＶ）の化合物のヒドロキシル基を脱保護基して、式（ＶＩ−Ａ）
【化１８】
2005503354.tif 000018
の化合物を生成する工程を行い、さらに式（ＶＩ−Ａ）の上記化合物を請求項１に記載する反応工程（６）、（７）、（８）、（９）及び（１０）に付す、破線が存在しない式（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成する請求項１記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
キラルオキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒が（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロール［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサザボロールである請求項１５記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
有利なことには、ＴＥＭＰＯフリーラジカルなどの安定な有機ラジカルを用いて式（Ｘ）の化合物を酸化する本発明の方法においては、この段階で得られるアルデヒド（ＩＸ）溶液をこのアルデヒドを単離せずに以降の段階で使用することができ、それゆえいかなる分解も最少とする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
を表す）
を有する化合物を形成する段階と、
（７）ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を用いて、式（Ｖ）の化合物のラクトンオキソ基を還元して、式（ＩＶ）（Ｂは−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈを表す）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
の他のプラスタグランジン類縁体合成にもうまく適用することができること、−例えば、ＰＧＦ誘導体中のシクロペンチル環ヒドロキシル基の酸化は、結果としてＰＧＤまたはＰＧＥ類縁体のいずれかを生じることができることを理解するであろう。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７７】
ホスホネートエステル（ＰＧＸ−３）（１７６．２ｇ，０．６９Ｍ，０．９５等量）を不活性雰囲気中で乾燥アセトニトリル（１．８Ｌ）に溶解し、塩化リチウム（１５３．４ｇ，３．６２Ｍ，５．０等量）を添加した。この混合物をほぼ−１５℃まで冷却し、そして温度を維持しながら、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（１７８．１ｇ，１．３８Ｍ，１．９等量）を１０分かけて添加した。約１００分間攪拌した後、温度を約−１５℃に維持しながら、乾燥ジクロロメタン中のこのアルデヒド（ＰＧＸ−５）の溶液（実施例１からの）（推定０．７２Ｍ、１．０等量）を２０分かけて添加した。次に、ＴＬＣが反応は完結していることを示すまで、この反応物を室温まで温めた。水（２００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を真空で蒸発させて、大部分のアセトニトリルを除去した。この残存スラリーを水（２．０Ｌ）と酢酸エチル（２．０Ｌ）の間で分配した。この有機相を分別し、そして水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を飽和塩水（２×１Ｌ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を約５４０ｇの残存重量まで蒸発除去し、次に、ヘキサン（１Ｌ）をこの残渣に添加した。攪拌しながら４℃まで９０分間冷却した後、固体を濾別し、ヘキサン：酢酸エチル４：１（２×２００ｍｌ）により洗浄し、そして真空中室温で乾燥して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３−オキソ−５−フェニル−（Ｅ）−１−ペンテニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを白色固体として（２２５．８ｇ，７７％）として得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８３】
ＰＧＸ−６（２２５．１ｇ，０．５５６Ｍ）を不活性雰囲気中乾燥テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に溶解し、そして実施例４により製造したコレイ触媒（トルエン中０．２５Ｍ，２２３ｍｌ，０．１等量）を添加した。この混合物をほぼ−１５℃まで冷却し、そして温度を約−１５℃に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中のボラン−メチルスルフィド錯体（１０ＭＢＨ３濃度，４１．７ｍｌ，４１７ミリモル，０．７５等量）の溶液を添加した。次に、反応は完結していることがＴＬＣにより示されるまで、この混合物をこの温度で２時間攪拌した。メタノール（２００ｍｌ）を３０分かけて添加し、この混合物をほぼ０℃まで温め、その後１０％塩酸水溶液（１．２Ｌ）により酸性とした。酢酸エチル（２．４Ｌ）を添加し、この層を分離させた。この水相を酢酸エチル（１×０．８Ｌ，１×０．４Ｌ）により抽出し、そして合わせた有機相を水（１×１．６Ｌ，３×０．８Ｌ）、次に塩水（１Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、粗生成物（所望の３（Ｓ）−異性体、ＰＧＸ−７、および所望でない３（Ｒ）−異性体ＰＧＸ−８の混合物を含有する）をオイル（２４２．７ｇ）として得た。これをジクロロメタン：酢酸エチル２：１（７２０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン：酢酸エチル２：１により溶離するシリカゲル６０（１２．８Ｋｇ）によりクロマトグラフにかけた。ＰＧＸ−７とＰＧＸ−８の混合物を含有する低純度の区分を蒸発させ、同一条件下で再クロマトグラフした。ＰＧＸ−８を含まない区分（ＴＬＣによる）を合わせ、蒸発させた。真空中室温で乾燥することによって、所望の生成物（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）ペンテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを白色固体（１６７．９ｇ，７４．２％）として得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８６】
ＰＧＸ６（３４５．２ｇ，０．７７９Ｍ）を不活性雰囲気中乾燥テトラヒドロフラン（５．７Ｌ）に溶解し、そして「コレイ触媒」（トルエン中０．２５Ｍ，３１２ｍｌ，０．１等量）を添加した。この混合物をほぼ−１５℃まで冷却し、そして温度を約−１５℃に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（６３０ｍｌ）中のボラン−メチルスルフィド錯体（１０ＭＢＨ３濃度，５８．５ｍｌ，０．５８５Ｍ，０．７５等量）の溶液を添加した。次に、反応は完結していることがＴＬＣにより示されるまで、この混合物をこの温度で２時間攪拌した。メタノール（２９０ｍｌ）を３０分かけて添加し、この混合物をほぼ０℃まで温め、その後１０％塩酸水溶液（１．７Ｌ）により酸性とした。酢酸エチル（３Ｌ）を添加し、この層を分離させた。この水相を酢酸エチル（１×１．１Ｌ，１×０．５５Ｌ）により抽出し、そして合わせた有機相を水（１×２Ｌ，３×１Ｌ）、次に塩水（１．５Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、粗生成物（ＰＧＸ７と所望でない異性体ＰＧＸ８の混合物を含有する）をオイル（３４９．３ｇ）として得た。このオイルを実施例５ｂに示す方法により精製した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９２】
注入３：低純度ＰＧＸ−７／ＰＧＸ−８ストック溶液（Ｂ）の分取液を注入し、そして高純度ＰＧＸ−７と低純度ＰＧＸ−７を含有する適切な区分と低純度ＰＧＸ−８を捕集する。シリカゲルを捨て、そしてカラムをシリカゲルにより再充填し、そしてサイクルを繰り返す。