【手続補正書】
【提出日】平成18年8月23日(2006.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式Ｉ
【化１】
2002533299.tif 000001
または一般式ＩＩ
【化２】
2002533299.tif 000002
の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物の合成方法であって、
ここでＬはリンカー単位であり、該環状ペプチドを固体支持体
【化３】
2002533299.tif 000003
に連結し、ここで該環は単環、二環または多環であり、１から１５個のモノマーを含み、該方法は：
ａ）該ペプチドまたはペプチド模倣化合物のフレキシビリティを可逆的Ｎ置換によって、またはシス−アミド結合代用物を用いてシスアミド結合配座を強制することによって誘導して、環化を促進する工程、および必要ならば
ｂ）該環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物を環縮小反応に供する工程を包含する、方法。
【請求項２】前記環が１から１０個のモノマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記環が１から５個のモノマーを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】前記環が単環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】前記環が二環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】前記環が２つより多い環を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】前記化合物が一般式ＩＩの化合物であり、そして前記リンカーＬが骨格窒素に、あるいは前記モノマーの側鎖中の原子に接続してる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】溶液中で行われる請求項１から６のいずれか一項に記載の方法であって、以下：
ａ）一般式ＩＩＩ
【化４】
2002533299.tif 000004
の直鎖状ペプチドを調製する工程であって、
ここでＰは１から１５モノマーの直鎖状ペプチドであり；
Ａ１は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の１つ以上のＮ置換基であり、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、
Ａ２は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含む、工程；
ｂ）Ｃ末端を活性化して一般式ＩＶ：
【化５】
2002533299.tif 000005
の環状ペプチドを形成する工程；
ｃ）一般式ＩＶのペプチドを環縮小反応（これは自発的に生じ得る）によって再配置して、一般式Ｖ：
【化６】
2002533299.tif 000006
の環状ペプチドを形成する工程；および必要に応じて
ｄ）一般式Ｖの環状ペプチドを脱保護反応に供して基Ａ１およびＡ２を除去し、一般式Ｉの所望の環状ペプチドを得る工程
を包含する、方法。
【請求項９】Ｐが１から１０モノマーの直鎖状ペプチドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】Ｐが１から５モノマーの直鎖状ペプチドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】Ａ１および／またはＡ２がペプチドに接続したまま残る、請求項８または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】Ａ１および／またはＡ２が次に固体支持体に連結し、誘導体化されるか、あるいは他の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物と連結する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】Ａ１が可逆的Ｎ置換基である、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】Ａ１が２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル、２−ヒドロキシベンジルまたは２−ヒドロキシ−６−ニトロベンジル置換基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】Ａ２が自発的環縮小によって除去される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】Ａ２が求核基を含み、該求核基がＣ末端と迅速に反応して大きい初期環を形成し、これが次に自発的に、あるいは加熱またはさらなる化学的処理のいずれかによって、縮小する、請求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】Ａ２がチオールまたはヒドロキシルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】Ａ２が不可逆的置換基であり、環縮小の後に除去されるか、あるいいは環縮小の際に自発的に除去される、請求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】Ａ２が一般式（ａ）：
【化７】
2002533299.tif 000007
の化合物であり、ここで該環は
（ａ）必要に応じて、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；
（ｂ）５から７原子であり；
（ｃ）各々ＸＨ、Ｚ、およびＹで置換される３つの炭素原子を含み；そして
（ｄ）さらに、基Ｒ3およびＲ4で置換されており、ここで該化合物は５員環であるか、あるいは基Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5で置換されており、ここで該化合物は６員環であるか、あるいはさらに基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6で置換されており、ここで該化合物は７員環であり、
ここで
Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨ2Ｏ−、またはＣＨ2Ｓ−であり；
Ｙは、電子吸引性基であり；
Ｚは炭素−窒素共有結合の形成を可能とする任意の基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ＸＨまたはＹであるか、あるいは固体支持体に対する共有結合であり、そして
ここで、Ｒ3およびＲ4またはＲ4およびＲ5は必要に応じて該環と共に５員、６員、または７員の環を形成し得る、請求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】以下の構造：
【化８】
2002533299.tif 000008
の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物の固相合成方法であって、
ここでＬはリンカー単位であり、該環状ペプチドを固体支持体
【化９】
2002533299.tif 000009
に連結し、ここで該方法は：
ａ）リンカーＬを介して固体支持体に結合した一般式ＶＩ：
【化１０】
2002533299.tif 000010
の直鎖状ペプチドの合成であって、ここで
Ｐは１から１５モノマーの直鎖状ペプチドであり、そして
Ａ１は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の１つ以上のＮ置換基であるか、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、そして
Ｌは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程；および
ｂ）以下のいずれか
（ｉ）該ペプチドを環化および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式ＶＩＩ、
【化１１】
2002533299.tif 000011
の環状ペプチドを得、次いで、Ａ１を選択的に除去または誘導体化して、必要であれば次に、該ペプチドの側鎖を脱保護し、そしてＡ１を除去して、一般式Ｉの所望の環状ペプチドを得る工程；あるいは
（ｉｉ）該ペプチドを環化して、一般式ＶＩＩＩ
【化１２】
2002533299.tif 000012
の第２固体支持体結合環状ペプチドを得、そして一般式ＶＩＩＩの該化合物をＡ１の除去および任意のペプチド側鎖保護基の除去、および固体支持体からの切断に供して、一般式Ｉの所望の環状ペプチドを得る工程
を包含する、方法。
【請求項２１】前記リンカーＬが骨格窒素または前記モノマーの側鎖中の原子に接続する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】前記環が単環である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】前記環が二環である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２４】前記環が２つより多い環を含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２５】ペプチドの側鎖の脱保護、Ａ１の除去および固体支持体からの切断が別々に行われる、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】ペプチドの側鎖の脱保護、Ａ１の除去および樹脂からの切断が同時に行われる、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】環状ペプチドの固相合成の方法であって：
ａ）一般式ＩＸ：
【化１３】
2002533299.tif 000013
の直鎖状樹脂結合ペプチドを調製する工程であって、
ここでＰは１から１５モノマーの直鎖状ペプチドであり；
Ａ２は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含み；
Ｌは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程；および
ｂ）一般式ＩＸの該ペプチドを環化および付随する樹脂からの切断に供して、一般式Ｉ：
【化１４】
2002533299.tif 000014
の環状ペプチドを得る工程；
ｃ）該環状ペプチドＸを環縮小（これは自発的に生じ得る）させて、一般式ＸＩ：
【化１５】
2002533299.tif 000015
の第２の環状ペプチドを得る工程、および
ｄ）基Ａ２を誘導体化するか、あるいはＡ２を除去して、一般式Ｉの所望の環状ペプチドを得る工程、を包含する方法。
【請求項２８】一般式ＩＸの直鎖状樹脂結合ペプチドが初期環化および環縮小に固体支持体上で供されて、一般式ＸＩＩ
【化１６】
2002533299.tif 000016
の固体支持体結合環状ペプチドを得、そして
（ｉ）固体支持体から切断してＡ２−置換環状ペプチドを得るか、あるいは
（ｉｉ）脱保護および固体支持体からの切断により、一般式Ｉの環状ペプチドを得る、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】Ａ２が固相または溶液中で誘導体化される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】ペプチドの側鎖脱保護、Ａ２の除去および樹脂からの切断が別々に行われる、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】ペプチドの側鎖脱保護、Ａ２の除去および固体支持体からの切断が同時に行われる、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】環状ペプチドの固相合成の方法であって：
ａ）一般式ＸＩＩＩ
【化１７】
2002533299.tif 000017
の直鎖状固体支持体結合ペプチドの合成工程であって、
ここでＰは１から１５モノマーの直鎖状ペプチドであり；
Ａ１は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の１つ以上のＮ置換基であるか、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、そして
Ａ２は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含み；
Ｌは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程、および
ｂ）一般式ＸＩＩＩのペプチドを環化および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式ＸＩＶ
【化１８】
2002533299.tif 000018
の環状ペプチドを得る工程、
ｃ）一般式ＸＩＶの環状ペプチドを環縮小（これは自発的であり得る）に供する工程、
ｄ）基Ａ１およびＡ２を切断させて、一般式Ｉの所望の環状ペプチドを得る工程、を包含する方法。
【請求項３３】環状ペプチドの固相合成の方法であって：
ａ）一般式ＸＩＩＩの直鎖状固体支持体結合ペプチドの合成工程；
ｂ）直鎖状ペプチドを固体支持体上で環化に供して、一般式ＸＶ
【化１９】
2002533299.tif 000019
の環状ペプチドを得る工程、
ｃ）該環状ペプチドを環縮小（これは自発的に生じ得る）に供して、一般式ＸＶＩ
【化２０】
2002533299.tif 000020
の環状ペプチドを得る工程、および以下のいずれか
ｄ）基Ａ１およびＡ２を切断する工程であって、他方、該ペプチドは固体支持体に結合しており、一般式ＩＩ
【化２１】
2002533299.tif 000021
の樹脂結合環状ペプチドを得る工程、あるいは
ｅ）該環状ペプチドを脱保護および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式Ｉの所望の環状ペプチドを得る工程を包含する、方法。
【請求項３４】前記ペプチドの側鎖脱保護、Ａ１の除去および固体支持体からの切断が別々に行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】前記ペプチドの側鎖脱保護、Ａ１の除去および固体支持体からの切断が同時に行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】１つ以上のモノマーが側鎖保護基を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】シクロ［Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ  Ｇｌｙ］。
【請求項３８】シクロ［Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ］。
【請求項３９】シクロ［Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ  Ｇｌｙ］および／またはシクロ［Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ］を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む、組成物。
【請求項４０】請求項３７または請求項３８の化合物の医薬中での使用。
【請求項４１】疼痛の処置のための医薬の製造における請求項３７または請求項３８の化合物の使用。