(57)【要約】      （修正有）【課題】工業スケールで効率的かつ収率よくエリブリン及びエリブリンメタンスルホン酸塩を製造する方法の提供。【解決手段】反応基質をマンガン粉末及びクロム化合物の存在下にホモジナイザーを用いて撹拌する工程を含む、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する。2017206439.tif 000030（ＲはＨ又はＡｒＳＯ２−；Ａｒは置換又は未置換のアリール基又は置換未置換のヘテロアリール基；ＰＧ１〜ＰＧ３は、各々独立に水酸基の保護基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＶ）
【化１】
2017206439.tif 000026
（式中、Ｒは、水素原子またはＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表す。）
で表される化合物、または下記式（Ｖ）
【化２】
2017206439.tif 000027
（式中、Ｒ’は、ＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を反応基質として、下記式（II）
【化３】
2017206439.tif 000028
（式中、Ｒは、水素原子またはＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、反応基質をマンガン粉末およびクロム化合物の存在下にホモジナイザーを用いて撹拌する工程を含む製造方法。
【請求項２】
反応基質が、前記式（ＩＶ）で表される化合物であり、かつ前記工程において、マンガン粉末、クロム化合物およびニッケル化合物の存在下で撹拌を行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
クロム化合物を触媒量用いる、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
ＲがＡｒＳＯ２−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒが水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
反応基質が、前記式（Ｖ）で表される化合物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
式（II）で表される化合物が、下記式（III）で表される化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【化４】
2017206439.tif 000029
（式中、Ｒ１は、水素原子またはベンゼンスルフォニル基を表す。）
【請求項８】
クロム化合物が塩化クロム（III）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法を含む、エリブリンまたはその塩の製造方法。
【請求項１０】
エリブリンの塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）で表されるエリブリンは、微小管の伸長を阻害することにより細胞周期を停止させる微小管ダイナミクス阻害剤であり、乳癌の治療において、医薬品として利用されている。
【化１】
2017206439.tif 000002
【０００３】
特許文献１には、エリブリンおよびその薬剤学的に許容される塩ならびにその製造方法が開示されている。また、特許文献２および３には、エリブリンおよびそのメタンスルホン酸塩の製造方法が開示されている。特許文献４では、エリブリンおよびそのメタンスルホン酸塩製造のための新規な中間体が、また特許文献４および５では、この中間体に用いるための新規な脱スルホニル化反応を使った方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開９９／０６５８９４号
【特許文献２】国際公開２００５／１１８５６５号
【特許文献３】国際公開２０１１／０９４３３９号
【特許文献４】国際公開２００９／０６４０２９号
【特許文献５】特開２０１０−２８５４２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的の一つは、効率的かつ収率よくエリブリンおよびエリブリンメタンスルホン酸塩を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ホモジナイザーを用いて反応系を撹拌することにより、反応を速やかに完結させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の態様は、
[１]下記式（ＩＶ）
【化２】
2017206439.tif 000003
（式中、Ｒは、水素原子またはＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表す。）
で表される化合物、または下記式（Ｖ）
【化３】
2017206439.tif 000004
（式中、Ｒ’は、ＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を反応基質として、下記式（II）
【化４】
2017206439.tif 000005
（式中、Ｒは、水素原子またはＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法であって、反応基質をマンガン粉末およびクロム化合物の存在下にホモジナイザーを用いて撹拌する工程を含む製造方法、
[２]反応基質が、上記式（ＩＶ）で表される化合物であり、かつ前記工程において、マンガン粉末、クロム化合物およびニッケル化合物の存在下で撹拌を行う、[１]に記載の製造方法、
[３]クロム化合物を触媒量用いる、[１]または［２］に記載の製造方法、
[４]ＲがＡｒＳＯ２−である、[１]〜[３]のいずれか一つに記載の製造方法、
[５]Ｒが水素原子である、[１]〜[３]のいずれか一つに記載の製造方法、
[６]反応基質が、上記式（Ｖ）で表される化合物である、[１]に記載の製造方法、
[７]式（II）で表される化合物が、下記式（III）で表される化合物である、[１]〜[６]のいずれか一つに記載の製造方法、
【化５】
2017206439.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子またはベンゼンスルフォニル基を表す。）
[８]クロム化合物が塩化クロム（III）である、[１]〜[７]のいずれか一つに記載の製造方法、
[９][１]〜[８]のいずれか一つに記載の製造方法を含む、エリブリンまたはその塩の製造方法、
[１０]エリブリンの塩が、メタンスルホン酸塩である、[９]に記載の製造方法、
から成る。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に係るエリブリンおよびその塩の製造方法では、ラボスケールを超えた反応スケールでも反応を速やかに完結させることができ、効率的かつ収率よくエリブリンおよびその塩を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書において使用する、記号または用語について説明する。
【００１０】
本明細書において「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の芳香族の環式炭化水素基を意味する。Ｃ６−１０アリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基を挙げることができ、好ましくは、フェニル基である。
【００１１】
本明細書において「Ｃ１−９へテロアリール基」とは、環を構成する炭素原子の数が１〜９であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、クロメニル基、クロマニル基、クマリニル基、キノロニル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピラジニル基、キノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチアゾリル基、クマリニル基、キノロニル基等であり、より好ましくは、ピリジル基、キノリル基、キノキサリニル基等である。
【００１２】
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、無置換または置換基で置換されていることを意味する。置換基は特に限定されないが、例えば、フッ素原子もしくは塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはイソプロピル基等のＣ１−６アルキル基、シクロプロピル基もしくはシクロヘキシル基等のＣ３−６のシクロアルキル基、またはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはｎ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基等である。好ましくは、無置換である。
【００１３】
本明細書において、「水酸基の保護基」とは、具体的には、例えば、Green’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANICCHEMISTRY fourth edition, JOHN WILEY& SONS, INC等に記載されている保護基が挙げられる。特定の実施態様においては、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、これらが結合している酸素原子を含めた基として、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アラルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから独立して選択される。そのようなエステルの例には、ホルメート類、アセテート類、カーボネート類、およびスルホネート類が含まれる。具体的には、例えばホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチルおよびｐ−クロロフェノキシアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノイル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ビニルピバロイル、クロトノイル、４−メトキシ−クロトノイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、フタロイル、ｐ−ブロモベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ベンジルカーボネート、メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル（トリチル）、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、ナフチルメチルエーテル、２−ピコリルエーテル、４−ピコリルエーテル、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリルエーテル（ＴＰＳ）、ベンジルオキシメチルエーテル等が挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ）である。また、ＰＧ１およびＰＧ２は、それらが結合している酸素原子と一緒になって環状アセタールやケタールのようなジオール保護基を形成してもよい。そのような基としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、およびシクロペンチリデンが挙げられる。
【００１４】
本明細書において、「脱離基」とは、スルホナート基、ハロゲン原子等が挙げられる。具体的には、メシラート、トシラート、トリフラート、クロロメタンスルホナート、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは、ヨウ素原子である。
【００１５】
化合物（Ｉ）またはその塩は、無水物、水和物、溶媒和物のいずれであってもよい。
【００１６】
化合物（Ｉ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１７】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸との塩が挙げられる。
【００１８】
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ、好適には、メタンスルホン酸塩である。
【００１９】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
【００２０】
本発明に係る一つの態様は、以下のスキームで示される。
工程Ａ１
【化６】
2017206439.tif 000007
（式中、Ｒは、水素原子またはＡｒＳＯ２−を表し、特にＡｒＳＯ２−が好ましい。Ａｒは、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表す。）
【００２１】
本工程は、式（ＩＶ）で表される化合物をマンガン粉末、クロム化合物およびニッケル化合物の存在下にホモジナイザーで撹拌して、式（ＩＶ）で表される化合物の分子内環化反応を行い、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【００２２】
本工程に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を妨げない限りどのような溶媒を用いてもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、メタノール、およびアセトニトリルが挙げられる。溶媒は単独で用いても、あるいは２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。また、本工程の反応溶媒として、１種以上の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、およびこれらの溶媒の２種以上の混合物である。溶媒の使用量は特に限定されず、本工程の反応が進行する限り、任意の量を用いることができる。
【００２３】
本工程の反応には、クロム化合物を用いる。クロム化合物としては、３価クロム化合物または２価クロム化合物を用いることができ、これらは有機クロム化合物または無機クロム化合物のどちらも用いることができるが、無機クロム化合物が好ましい。特に好ましいクロム化合物は、Ｃｒ(III)Ｘ３またはＣｒ(II)Ｘ２（式中、Ｘはハロゲン原子または有機カルボキシレートを表す。）で表されるハロゲン化クロム、およびクロム（III）カルボキシレートまたはクロム（II）カルボキシレートである。さらに、ＸはＣｌ（塩素）またはＢｒ（臭素）であることが好ましい。特に好ましい３価クロム化合物は、ＣｒＣｌ３無水物、ＣｒＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＣｒＢｒ３・６Ｈ２Ｏ、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ、またはＣｒ（ＯＡｃ）３（Ａｃはアセチルを表す）であり、特に好ましい２価クロム化合物は、ＣｒＣｌ２、またはＣｒ（ＯＡｃ）２（Ａｃはアセチルを表す）である。３価クロム化合物または２価クロム化合物の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．０１〜１０当量を用いることができ、触媒量であると好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましく、０．０５〜０．２当量が特に好ましい。
【００２４】
本工程の反応においては、上記クロム化合物とともに、マンガン粉末を用いる。マンガン粉末の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（ＩＶ）の化合物に対して、１〜１０当量を用いることができ、２〜５当量が好ましく、３〜５当量が特に好ましい。
【００２５】
本工程においては、ホモジナイザーを用いて反応系を撹拌する。ここで「ホモジナイザー」とは、液体と固体、または液体と液体の２相流に回転刃、超音波、圧力、高周波などにより機械的にせん断作用を加えることができる装置を意味する。均一で安定した分散、破砕効果を発揮することができれば特に制限されず、分散ポンプや破砕ポンプなども含まれる。好ましくは、回転刃を用いたホモジナイザーである。撹拌するホモジナイザーの回転刃の周速度は、反応が進行するように適宜調整することができ、特に限定されないが、好ましくは１．０ｍ／ｓ以上であり、特に２．０ｍ／ｓ以上が好ましい。
【００２６】
本工程においては、ニッケル化合物を加えて反応を行う。ニッケル化合物としては、例えば、ＮｉＣｌ２、またはＮｉＣｌ２／ＤＭＥ、ＮｉＣｌ２／２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン  コンプレックス（Ｎｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘ）などの塩化ニッケル錯体等が挙げられる。Ｎｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘは、予め、ＮｉＣｌ２またはＮｉＣｌ２／ＤＭＥと、２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリンから調整し、反応に用いることができる。ニッケル化合物の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．０１〜０．５当量を用いることができ、０．０５〜０．２当量が特に好ましい。
【００２７】
本工程においては、配位子を加えて反応を行うことが好ましい。用いる配位子は、反応を進行させるものであれば特に制限されないが、４，４’−ジアルキルまたはジアリール−２，２’−ビピリジル、３，３’−ジアルキル−２，２’−ビピリジル、フェナントロリン類、ヒドロキシキノリン等を用いることができる。具体例としては４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジフェニル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジノニル−２，２’−ビピリジル、３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、８−ヒドロキシキノリン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン等が挙げられ、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジルが特に好ましい。用いる配位子の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．０１〜１０当量を用いることができ、０．０５〜０．５当量が好ましく、０．０５〜０．２当量が特に好ましい。
【００２８】
本工程の反応には、メタロセン化合物をさらに加えることができる。メタロセン化合物を用いることにより、クロム化合物の量が式（ＩＶ）の化合物に対して1当量未満でも反応を進行させることができる。メタロセン化合物としては、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリド；ビス（メチルシクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドおよびビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドなどのビス（モノまたはポリアルキル置換シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリド；ビス（インデニル）ジルコニウムジクロリド；および、ビス（モノまたはポリアルキル置換インデニル）ジルコニウムジクロリド、などのジルコニウム化合物、さらにこれらの化合物のジルコニウム原子をチタンまたはハフニウム原子に置き換えた化学構造を有するチタン化合物およびハフニウム化合物が含まれる。本工程の反応に用いるメタロセン化合物としては、特にジルコニウム化合物が好ましく、中でもビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリドが特に好ましい。また、メタロセン化合物の代わりに、トリメチルシリルクロライドなどのハロゲン化シリル化合物を用いることもできる。これらの化合物の使用量は特に限定されないが、式（ＩＶ）の化合物に対して、１〜５当量を用いることができ、１〜２当量が好ましく、１〜１．５当量が特に好ましい。
【００２９】
本工程の反応は、５〜５０℃、好ましくは１５〜４０℃、特に好ましくは２５〜３５℃で行うことができるが、この反応温度は特に限定されるものではない。また、本工程の反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。
【００３０】
また、別の態様としては、以下のスキームで示される。
工程Ａ２
【化７】
2017206439.tif 000008
（式中、Ｒ’は、ＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
【００３１】
本工程は、式（Ｖ）で表される化合物をマンガン粉末およびクロム化合物の存在下にホモジナイザーで撹拌して、式（Ｖ）で表される化合物の脱スルホニル化を行い、式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【００３２】
本工程に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を妨げない限りどのような溶媒を用いてもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、メタノール、およびアセトニトリルが挙げられる。溶媒は単独で用いても、あるいは２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。また、本工程の反応溶媒として、１種以上の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、およびこれらの溶媒の２種以上の混合物である。溶媒の使用量は特に限定されず、本工程の反応が進行する限り、任意の量を用いることができる。
【００３３】
本工程の反応には、クロム化合物を用いる。クロム化合物としては、３価クロム化合物または２価クロム化合物を用いることができ、これらは有機クロム化合物または無機クロム化合物のどちらも用いることができるが、無機クロム化合物が好ましい。特に好ましいクロム化合物は、Ｃｒ(III)Ｘ３またはＣｒ(II)Ｘ２（式中、Ｘはハロゲン原子または有機カルボキシレートを表す。）で表されるハロゲン化クロム、およびクロム（III）カルボキシレートまたはクロム（II）カルボキシレートである。さらに、ＸはＣｌ（塩素）またはＢｒ（臭素）であることが好ましい。特に好ましい３価クロム化合物は、ＣｒＣｌ３無水物、ＣｒＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＣｒＢｒ３・６Ｈ２Ｏ、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ、またはＣｒ（ＯＡｃ）３（Ａｃはアセチルを表す）であり、特に好ましい２価クロム化合物は、ＣｒＣｌ２、またはＣｒ（ＯＡｃ）２（Ａｃはアセチルを表す）である。３価クロム化合物または２価クロム化合物の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（Ｖ）の化合物に対して、０．１〜５当量を用いることができ、０．５〜３当量が好ましく、１〜２当量が特に好ましい。
【００３４】
本工程の反応においては、上記クロム化合物とともに、マンガン粉末を用いる。マンガン粉末の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（Ｖ）の化合物に対して、１〜２０当量を用いることができ、１〜１０当量が好ましく、２〜５当量が特に好ましい。
【００３５】
本工程においては、ホモジナイザーを用いて反応系を撹拌する。ここで「ホモジナイザー」とは、液体と固体、または液体と液体の２相流に回転刃、超音波、圧力、高周波などにより機械的にせん断作用を加えることができる装置を意味する。均一で安定した分散、破砕効果を発揮することができれば特に制限されず、分散ポンプや破砕ポンプなども含まれる。好ましくは、回転刃を用いたホモジナイザーである。撹拌するホモジナイザーの回転刃の周速度は、反応が進行するように適宜調整することができ、特に限定されないが、好ましくは１．０ｍ／ｓ以上であり、特に２．０ｍ／ｓ以上が好ましい。
【００３６】
本工程においては、配位子を加えて反応を行うことが好ましい。用いる配位子は、反応を進行させるものであれば特に制限されないが、４，４’−ジアルキルまたはジアリール−２，２’−ビピリジル、３，３’−ジアルキル−２，２’−ビピリジル、フェナントロリン類、ヒドロキシキノリン等を用いることができる。具体例としては４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジフェニル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジノニル−２，２’−ビピリジル、３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、８−ヒドロキシキノリン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン等が挙げられ、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジルが特に好ましい。用いる配位子の量は、本工程の反応が進行するように適宜決定することができ、ここに記載した量に限定されないが、式（Ｖ）の化合物に対して、０．１〜５当量を用いることができ、０．５〜３当量が好ましく、１〜２当量が特に好ましい。
【００３７】
本工程の反応には、メタロセン化合物をさらに加えることができる。メタロセン化合物を用いることにより、クロム化合物の量が式（Ｖ）の化合物に対して1当量未満でも反応を進行させることができる。メタロセン化合物としては、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリド；ビス（メチルシクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドおよびビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドなどのビス（モノまたはポリアルキル置換シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリド；ビス（インデニル）ジルコニウムジクロリド；および、ビス（モノまたはポリアルキル置換インデニル）ジルコニウムジクロリド、などのジルコニウム化合物、さらにこれらの化合物のジルコニウム原子をチタンまたはハフニウム原子に置き換えた化学構造を有するチタン化合物およびハフニウム化合物が含まれる。本工程の反応に用いるメタロセン化合物としては、特にジルコニウム化合物が好ましく、中でもビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリドが特に好ましい。また、メタロセン化合物の代わりに、トリメチルシリルクロライドなどのハロゲン化シリル化合物を用いることもできる。これらの化合物の使用量は特に限定されないが、式（Ｖ）の化合物に対して、１〜５当量を用いることができ、１〜２当量が特に好ましい。
【００３８】
本工程の反応は、５〜５０℃、好ましくは１５〜４０℃、特に好ましくは２５〜３５℃で行うことができるが、この反応温度は特に限定されるものではない。また、本工程の反応は、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。
【００３９】
また、別の一つの態様は、前記工程Ａ１および／または工程Ａ２に続けて、下記工程Ｂで表される酸化工程を行い、式（ＶＩ）で表される化合物から、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造するものである。
工程Ｂ
【化８】
2017206439.tif 000009
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
【００４０】
また、別の一つの態様は、前記工程Ａ１および／または工程Ａ２に続けて行う工程Ｂに、さらに水酸基の保護基を脱保護する工程Ｃを行い、式（ＶＩＩ）の化合物から、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造するものである。ここで保護基は、例えば、Green’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANICCHEMISTRY fourth edition, JOHN WILEY& SONS, INC等に記載の、公知の方法で適宜脱保護することができる。
工程Ｃ
【化９】
2017206439.tif 000010
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
【００４１】
また、別の一つの態様は、前記工程Ａ１および／または工程Ａ２、工程Ｂ、ならびに工程Ｃに続けて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、工程Ｄのアミノ化を行い、式（ＩＸ）で表される化合物を製造するものである。
工程Ｄ
【化１０】
2017206439.tif 000011
【００４２】
また、別の一つの態様は、前記工程Ａ１および／または工程Ａ２、工程Ｂ、工程Ｃ、ならびに工程Ｄに続けて工程Ｅの、式（ＩＸ）で表される化合物の塩化を行い、式（Ｘ）で表されるエリブリンメタンスルホン酸塩を製造するものである。
工程Ｅ
【化１１】
2017206439.tif 000012
【００４３】
本工程では、式（ＩＸ）で表される化合物は、水およびアセトニトリル中、ＭｓＯＨおよびＮＨ４ＯＨで処理された後、その混合液を濃縮した残渣をＤＣＭ−ペンタンに溶解し、その溶液を無水ペンタンに加えて生じる沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメタンスルホン酸塩を製造することができる。
【００４４】
前記工程Ｂ、Ｃ、Ｄ，およびＥの工程の製造方法は、国際公開９９／０６５８９４号、国際公開２００５／１１８５６５号、または国際公開２０１１／０９４３３９号に記載の方法で製造することもできる。
【００４５】
以下に本発明に係る製造方法を詳述する。
【００４６】
本製造方法に係る反応基質の一つである下記式（ＩＶ）で表される化合物は、国際公開９９／０６５８９４号、国際公開２００５／１１８５６５号、国際公開２００９／０６４０２９号または国際公開２０１１／０９４３３９号に記載の方法で製造することができる。
【化１２】
2017206439.tif 000013
（式中、Ｒは、水素原子またはＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表す。）
【００４７】
また、反応基質の一つである下式（Ｖ）で表される化合物も同様に、国際公開９９／０６５８９４号、国際公開２００５／１１８５６５号、または国際公開２００９／０６４０２９号に記載の方法で製造することができる。
【化１３】
2017206439.tif 000014
（式中、Ｒ’は、ＡｒＳＯ２−を表し、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ独立して水酸基の保護基を表す。）
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を掲げて詳細に説明するが、本発明は、これに限定されない。本明細書中、以下の略号を用いた。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｓ２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸無水物
ＰＰＴＳ：ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート
【００４９】
［参考例１］Ｎｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘの調整
２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン０．５水和物（２３．７ｇ）のアセトニトリル（１４７５ｍｌ）溶液にＮｉＣｌ２／ＤＭＥ（２５．０ｇ）を加えて、１．５時間撹拌した。析出している固体をろ取して乾燥させることでＮｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘ（３０．８ｇ）を得た。
【００５０】
[実施例１]  ＥＲ−４１３２０７の製造
【化１４】
2017206439.tif 000015
【００５１】
反応の撹拌にはホモジナイザー（本体：ＩＫＡ    Ｔ２５  ｄｉｇｉｔａｌ  ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ  シャフト：ＩＫＡ  Ｓ２５Ｎ−２５Ｆ）を使用した。
グローブボックス内で塩化クロム（III）（２４．９ｍｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（４２．２ｍｇ）、ジルコノセンジクロライド（５０６．１ｍｇ）、マンガン（粉末、粒度７５ミクロン、３４５．９ｍｇ）を加えた反応容器に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え３０分間、ホモジナイザーで周速度２．８５ｍ／ｓにて撹拌した。反応混合液にＮｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘ（５３．２ｍｇ）を加えて１５分間周速度２．８５ｍ／ｓで撹拌した。ＥＲ−８０４０３０（２．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液を室温で１５分間かけて滴下し、滴下終了後同温で１時間周速度５．３４ｍ／ｓで撹拌した。反応混合液にヘプタン（５０ｍｌ）を加えてグローブボックスから取り出した。反応混合溶液に１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）を加えて４０分間室温で撹拌した。水層を取り除き、ヘプタン（５０ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−４１３２０７（２．０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率８６．８％）とＥＲ−１１８０４７／４８（１６２．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率７．８％）を得た。
【００５２】
[実施例２]  ＥＲ−４１３２０７の製造
【化１５】
2017206439.tif 000016
【００５３】
反応の撹拌にはホモジナイザー（本体：ＩＫＡ    Ｔ６５  ｄｉｇｉｔａｌ  ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ  シャフト：ＩＫＡ  Ｓ６５ＫＧ−ＨＨ−Ｇ６５Ｆ）を使用した。
塩化クロム（III）（３．６６ｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（６．２０ｇ）、ジルコノセンジクロライド（７４．３ｇ）、マンガン（粉末、粒度７５ミクロン、５０．８ｇ）を加えた反応容器内をアルゴン置換した。反応容器にテトラヒドロフラン（７３４０ｍＬ）を加え１時間、ホモジナイザーで周速度２．６７ｍ／ｓにて撹拌した。反応混合液にＮｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘ（７．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（３６７ｍｌ）懸濁液を加えて５分間、周速度２．６７ｍ／ｓで撹拌した。ＥＲ−８０４０３０（３６７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６９７０ｍｌ）溶液を２８℃で１時間かけて滴下し、滴下終了後同温で１時間、周速度２．６７ｍ／ｓで撹拌した。反応混合溶液にヘプタン（７３４０ｍｌ）を加えた。反応混合溶液に１０％クエン酸水溶液（３６７０ｇ）を加えて１５分間室温で撹拌した。水層を取り除き、ヘプタン（３６７０ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（３０００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−４１３２０７（３２２ｇ、２２０ｍｍｏｌ、収率９５．２％）を得た。
【００５４】
[実施例３]  ＥＲ−１１８０４７／４８の製造
【化１６】
2017206439.tif 000017
【００５５】
反応の撹拌にはホモジナイザー（本体：ＩＫＡ    Ｔ２５  ｄｉｇｉｔａｌ  ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ  シャフト：ＩＫＡ  Ｓ２５Ｎ−２５Ｆ）を使用した。
反応容器にＥＲ−４１３２０７（５．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、塩化クロム（III）６水和物（１．１ｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（１．１ｇ）、およびマンガン（粉末、粒度７５ミクロン、７５１ｍｇ）を加え、グローブボックス内へ移動した。反応容器にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えて、ホモジナイザーで周速度５．３４ｍ／ｓにて２時間撹拌した。反応容器をグローブボックスから取り出し、反応混合液にヘプタン（１００ｍｌ）を加えた。反応混合液にメタノール（５０ｍｌ）と０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えて、室温で４０分間撹拌した。水層を取り除き、ヘプタン（１００ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−１１８０４７／４８（４．５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を得た。
【００５６】
[実施例４]  ＥＲ−１１８０４７／４８の製造
【化１７】
2017206439.tif 000018
【００５７】
反応の撹拌にはホモジナイザー（本体：ＩＫＡ    Ｔ２５  ｄｉｇｉｔａｌ  ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ  シャフト：ＩＫＡ  Ｓ２５Ｎ−２５Ｆ）を使用した。
反応容器にＥＲ−４１３２０７（１２．０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、塩化クロム（III）６水和物（２．６ｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（２．６ｇ）、およびマンガン（粉末、粒度７５ミクロン、１．８ｇ）を加え、グローブボックス内へ移動した。反応容器にテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）を加えて、ホモジナイザーで周速度２．８５〜４．６３ｍ／ｓにて２時間３０分間撹拌した。反応容器をグローブボックスから取り出し、反応混合液にヘプタン（２４０ｍｌ）を加えた。反応混合液にメタノール（６０ｍｌ）と１０％クエン酸水溶液（１２０ｍｌ）を加えて、室温で４５分間撹拌した。水層を取り除き、有機層を５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−１１８０４７／４８（１０．２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を得た。
【００５８】
[実施例５]  ＥＲ−１１８０４７／４８の製造
【化１８】
2017206439.tif 000019
【００５９】
反応の撹拌にはホモジナイザー（本体：ＩＫＡ    Ｔ６５  ｄｉｇｉｔａｌ  ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ  シャフト：ＩＫＡ  Ｓ６５ＫＧ−ＨＨ−Ｇ６５Ｆ）を使用した。
反応容器に塩化クロム（III）６水和物（７１．５ｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（７２．０ｇ）、およびマンガン（粉末、粒度７５ミクロン、４９．２ｇ）を加え、反応容器内をアルゴン置換した。反応容器にテトラヒドロフラン（３０００ｍｌ）を加えた。反応混合液にＥＲ−４１３２０７（３２７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５００ｍｌ）溶液を加えて、ホモジナイザーで周速度５．０〜７．６ｍ／ｓにて５時間撹拌した。反応混合液に、ヘプタン（６０００ｍｌ）を加えた。反応混合液にメタノール（１６４０ｍｌ）と１０％クエン酸水溶液（３２７０ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。水層を取り除き、有機層を５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（３２７０ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−１１８０４７／４８（２７９ｇ、２１１ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を得た。
【００６０】
［比較例］
[比較例１]  ＥＲ−４１３２０７の製造
【化１９】
2017206439.tif 000020
【００６１】
塩化クロム（III）（２９．９ｍｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（５０．７ｍｇ）、ジルコノセンジクロライド（６０７．０ｍｇ）、およびマンガン（粉末、粒度７５ミクロン、４１５．０ｍｇ）を反応容器に加え、容器内をアルゴン置換した。反応容器にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え８時間、撹拌翼で４５０ｒｐｍにて撹拌した。反応混合液にＮｉ−ｎｅｏ  ｃｏｍｐｌｅｘ（６３．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液を加えて１０分間、撹拌翼で４５０ｒｐｍにて撹拌した。反応混合液にＥＲ−８０４０３０（３．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍｌ）溶液を室温で１５分間かけて滴下し、滴下終了後同温で１１時間、撹拌翼で４５０ｒｐｍにて撹拌した。反応混合液にヘプタン（６０ｍｌ）と１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて４０分間室温で撹拌した。水層を取り除き、ヘプタン（３０ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−４１３２０７（２．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、９２．８％）を得た。
【００６２】
[比較例２]  ＥＲ−１１８０４７／４８の製造
【化２０】
2017206439.tif 000021
【００６３】
グローブボックス内で反応容器にＥＲ−４１３２０７（１．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、塩化クロム（III）６水和物（３０２ｍｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（３０４ｍｇ）、マンガン（粉末、粒度７５ミクロン、２０８ｍｇ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、グローブボックス外へ移動した。反応混合液を撹拌翼で５００ｒｐｍにて９時間撹拌した後に、５５０ｒｐｍにて３時間撹拌し、さらに７５０ｒｐｍで１３時間撹拌した。反応混合液にヘプタン（３０ｍｌ）と０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。水層を取り除き、ヘプタン（３０ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、５％炭酸水素ナトリウム１０％硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮することで、ＥＲ−１１８０４７／４８（１．０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、７４．１％）を得た。
【００６４】
［製造例］
式（Ｉ）で表されるエリブリンは、以下の製造例で製造した。また、エリブリンメタンスルホン酸塩は、製造例４で得られるＥＲ−０８６５２６から、前記工程Ｅに記載の方法で得ることができる。
【００６５】
[製造例１]
【化２１】
2017206439.tif 000022
【００６６】
アリルアルコール体のＥＲ−１１８０４７／４８をジクロロメタン（０．０４ｗｔ％水、９容積部）中に溶解させ、当該リアクタをウォーターバス（２０℃）中に配し、その溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．４８重量部、１．５当量）で処理した。当該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（９容積部）および１０ｗｔ％硫酸ナトリウム水溶液（９容積部）で処理し、次いで２０分間撹拌し、ＤＣＭ（１０容積部）を用いて分離漏斗に移した。水性層を廃棄し、有機層を蒸発させて残渣を得た。当該粗な物質をフラッシュクロマトグラフィ（３ＣＶ（１：１（Ｖ／Ｖ）ＤＣＭ／ヘプタン）で処理し、当該材料に１：１ＤＣＭ／ヘプタンを注入し、次いで１０／１０／１のヘプタン／ＤＣＭ／ＭＴＢＥで溶離した）により精製した。分離物を含有する生成物を濃縮させ、不活性雰囲気下、−２０℃にて保管した。
【００６７】
[製造例２]
【化２２】
2017206439.tif 000023
【００６８】
適切な寸法の反応容器（容器Ａ）内に、周囲温度にて、イミダゾールヒドロクロリド（０．３９重量部、５当量）を入れ、次いで１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（７．６容積部、１０当量）を入れた。得られた混合物を、それが均一系となるまで（１５−３０分間）撹拌した。第２の反応容器（容器Ｂ）内に、ＥＲ−１１８０４６（１重量部、１当量）およびＴＨＦ（３３容積部）を入れた。容器Ｂの内容物を、不活性雰囲気下に置き、ＥＲ−１１８０４６が完全に溶解するまで撹拌した。容器Ａの内容物（ＴＢＡＦ／イミダゾール）を容器Ｂ（ＥＲ−１１８０４６／ＴＨＦ）内に一度に入れた。３−４日後、当該反応溶液をカラムに注入し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
【００６９】
[製造例３]
【化２３】
2017206439.tif 000024
【００７０】
窒素雰囲気下、乾燥したＥＲ−１１８０６４残留物を無水ジクロロメタン（２８容積部）中に溶解させ、ＰＰＴＳ（１．０重量部、５．２当量）で一度に処理した。３０−９０分後、当該反応混合物をそのままカラム頂部に適切に注入し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の分離物ＥＲ−０７６３４９を真空下で濃縮させた。この濃縮物から得られた物質をトルエン（２０容積部）と２度共沸させ、脆い無色の固形物／発泡体としてＥＲ−０７６３４９（残留トルエンの収集後、０．４４重量部、０．７９当量）が得られた。
【００７１】
[製造例４]
【化２４】
2017206439.tif 000025
【００７２】
乾燥した清浄な反応容器（容器Ｃ）内で、ＥＲ−０７６３４９（１重量部、１当量）を無水トルエン（２０容積部）中に溶解させ、減圧下で乾燥するまで濃縮させた。当該物質を無水トルエン（２０容積部）中に再溶解させ、乾燥するまで濃縮させた。当該物質をＤＣＭ（５容積部）中に溶解させ、そして当該溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。コリジン（０．６６重量部、４．０当量）を一度に添加した。ＤＣＭ溶液（容器Ｂ）としてピリジンを一度に添加した（５モル％）。得られた容器Ｃ内の混合物を内部温度が−２０〜−２５℃となるよう冷却した。内部温度を−１６℃未満に維持しつつ、Ｔｓ２ＯのＤＣＭ溶液を滴下添加した（１．０２当量）。当該反応物を−２０〜−２５℃にて８０分間撹拌し、次いで２０分間かけて０℃に温め、そしてさらに２０分間撹拌した。水（２容積部）を用いて反応を停止させた。浴を取り除き、そして当該反応物を室温（１５−２０℃）まで温め、撹拌した（２０分間）。ＩＰＡ（１００容積部）を用いて反応物をすすぎ、より大きな容器に移し、水酸化アンモニウム水溶液（１００容積部）を当該反応物に添加した。当該反応物を室温にて１５−３６時間撹拌し、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるトシレート（ＥＲ−０８２８９２）およびエポキシド（ＥＲ−８０９６８１）の消失を確認した。当該反応物を乾燥するかまたはほぼ乾燥するまで減圧下で濃縮させた。得られた物質をＤＣＭ（２５−４０容積部）で希釈し、ｐＨ１０緩衝剤（ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）、１０容積部）で洗浄した。水性層を２５容積部のＤＣＭで逆抽出し、足し合わせた有機層を乾燥するまで濃縮させた。得られた遊離アミンを、緩衝処理されたＡＣＮ／水移動相を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。収集された分離物を減圧下で濃縮させ、ＡＣＮを除去した。得られた水性層をＤＣＭ（４０容積部）および３０容積部のｐＨ１０に緩衝処理されたストック溶液（ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３）で希釈した。層をよく混合して、そして分離させた。水性層を２５容積部のＤＣＭを用いて逆抽出し、足し合わせた有機層を乾燥するまで濃縮させた。得られた遊離アミンを３：１のＤＣＭ／ペンタン溶液として濾過し、乾燥する（０．８０重量部）まで濃縮させることでＥＲ−０８６５２６が得られた。
【００７３】
実施例１および実施例２では、反応完結までの時間は1時間であり、比較例１の比べ短時間で反応が完結した。また、実施例３〜５に示す通り、比較例２と比べ短時間で反応が完結し、収率も９４．３％〜９６．６％と大幅に向上した。
【００７４】
このように、例えば工業スケールのような、ラボスケールを超える大量スケールにおいても、反応の撹拌にホモジナイザーを用いることにより、反応が短時間で終了し、また良好な収率で反応が進行した。これにより、効率的かつ収率よくエリブリンおよびその薬剤学的に許容される塩を製造することができる。