【手続補正書】
【提出日】平成18年5月2日(2006.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005533038.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚ、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３
または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルであり；
ｎは０または１であり；
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ３は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）k−ＣＨ3、−ＮＯ2または−Ｏ−ＣＨ3であり；
ｋは０、１または２であり、
Ｒ４は水素、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルまたは−ＣrＨ2r−Ｙであり；
ｒは０、１、２、３または４であり；
Ｙは水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して（Ｃ3−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルケニルであるか、
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３〜８個を含むアルキレン鎖であり；
ここでその水素原子の０個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化２】
2005533038.tif 000002
の基であり、
ここでＲ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2または−ＣＦ3であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素またはＦであるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、
ＳＯ2−ＮＲ１３Ｒ１４、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３ま
たは４個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
または、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって飽和５、６または７員環を形成し；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
そして、
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４である］
の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3またはＳＯ2ＮＨ2であるが；
ただし置換基Ｒ１およびＲ２の多くとも１つが水素であり；
Ｒ３は水素、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むアルキレン鎖であるか；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化３】
2005533038.tif 000003
の基であり；
ここで
Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ＯＨ、フッ素または塩素であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ2−ＮＲ
１３Ｒ１４または−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素またはメチルであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｚは水素またはＣＦ3である
請求項１記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７および８は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むアルキレン鎖であるか；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化４】
2005533038.tif 000004
の基であり；
ここで
Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ＯＨまたはフッ素であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０または１であり；
Ｚは水素またはＣＦ3である
請求項１または２に記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
下記化合物：
トランス−Ｒ,Ｒ−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−ブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チ
エニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−ブロモ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−ブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−メチルアミン、
（２−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミン、
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン
、
トランス−Ｒ,Ｒ−２,４−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン、
および、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン
、
よりなる群から選択される請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸またはいびきの治療または予防のため、急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全または腸機能の障害の治療または予防のため、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの興奮亢進の結果である障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、および中枢神経系の障害、特に不安、抑鬱および精神病の状態の治療または予防のため、虚血性事象により、または、再灌流事象により誘発された臓器または組織の急性および慢性の損傷および障害およびその間接的な続発症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞の増殖が一次または二次的な原因である障害、癌、前立腺肥大または前立腺過形成、内部臓器の線維性疾患、心不全またはうっ血性心疾患、血栓症、胆嚢機能の障害、外部寄生生物による感染、内皮機能不全の結果である障害、間欠性跛行、原虫障害、特にマラリアの治療または予防のため、ショック状態、糖尿病および後期糖尿病性損傷、急性または慢性の炎症性障害の治療のため、または、外科的介入のための移植臓器の保蔵および保存のため、手術および臓器移植における使用のため、加齢関連組織変化の予防のため、健康維持および寿命延長のため、細胞毒性作用の低減のため、または診断薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸またはいびきの治療ま
たは予防のため、急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全または腸機能の障害の治療または予防のため、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの興奮亢進の結果である障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、および中枢神経系の障害、特に不安、抑鬱および精神病の状態の治療または予防のため、虚血性事象により、または、再灌流事象により誘発された臓器または組織の急性および慢性の損傷および障害およびその間接的な続発症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞の増殖が一次または二次的な原因である障害、癌、前立腺肥大または前立腺過形成、内部臓器の線維性疾患、心不全またはうっ血性心疾患、血栓症、胆嚢機能の障害、外部寄生生物による感染、内皮機能不全の結果である障害、間欠性跛行、原虫障害、特にマラリアの治療または予防のため、ショック状態、糖尿病および後期糖尿病性損傷、急性または慢性の炎症性障害の治療のため、または、外科的介入のための移植臓器の保蔵および保存のため、手術および臓器移植における使用のため、加齢関連組織変化の予防のため、健康維持および寿命延長のため、または細胞毒性作用の低減のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を他の薬剤または活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の薬剤もしくは活性化合物と組み合わせて含む、呼吸器障害、睡眠に関わる呼吸器障害、睡眠中無呼吸の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の薬剤もしくは活性化合物と組み合わせて含む、いびきの治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の薬剤もしくは活性化合物と組み合わせて含む、急性および慢性の腎疾患、急性腎不全または慢性腎不全の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩を単独でまたは他の薬剤もしくは活性化合物と組み合わせて含む、腸機能の障害の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１２】
製薬上許容しうる担体および添加剤と共に請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬。
【請求項１３】
他の薬理学的活性化合物または薬剤と組み合わせて製薬上許容しうる担体および添加剤と共に請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
［実施例１９］トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびトランス−Ｒ,Ｒ−２,５−ジブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２７】
2005533038.tif 000005
上記物質は、氷酢酸中のトランス−Ｒ,Ｒ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−ブロモスクシンイミドから実施例１８に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エーテル中の塩化水素ガス溶液で処理し、トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、結晶性生成物、融点２１５〜２１８℃およびトランス−Ｒ,Ｒ−２,５−ジブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−
メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、結晶性生成物、融点２１８〜２２０℃が酢酸エチル中の画分の結晶化に次いで得られた。