【手続補正書】
【提出日】平成18年3月20日(2006.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応混合物中において、式Ｉ：
【化１】
2005520570.tif 000001
［式中、Ｒはアルキル又はアリール基から選ばれる］
のプロピレングリコールエーテルアセテートラセミ体を有効量の酵素触媒ヒドロラーゼと接触させることによって前記ラセミ体の対掌体をプロピレングリコールエーテルの対応する異性体にエナンチオ選択的に加水分解することを含んでなる方法。
【請求項２】
前記ラセミ体が１０％ｖ／ｖ超の濃度である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ラセミ体のＲ−対掌体を対応するＲ−プロピレングリコールエーテルにエナンチオ選択的に加水分解する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ラセミ体のＳ−対掌体を対応するＳ−プロピレングリコールエーテルにエナンチオ選択的に加水分解する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
ＲがＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3（ＣＨ2）2、ＣＨ3（ＣＨ2）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3及びＣ6Ｈ5から選ばれる請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒドロラーゼがリパーゼである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記リパーゼがＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ・フラクションＢ、リパーゼＬＰ‘Ｓ’、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．リポ蛋白リパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．リパーゼ又は及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａリパーゼである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記リパーゼがＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ・フラクションＢである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ラセミ体が少なくとも２０％ｖ／ｖの濃度である請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラセミ体の３０％〜５０％が加水分解される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
加水分解されたラセミ体の対掌体純度が少なくとも７０％ｅｅである請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ｂ）反応混合物からＲ−プロピレングリコールエーテルを回収することを更に含む請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）反応混合物から未反応Ｓ−対掌体基質を回収し；そして
ｂ）前記Ｓ−対掌体基質を転化して、対応するＳ−プロピレングリコールエーテルを得ることを更に含む請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
ｂ）反応混合物からＳ−プロピレングリコールエーテルを回収することを更に含む請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）反応混合物から未反応Ｒ−対掌体基質を回収し；そして
ｂ）前記Ｒ−対掌体基質を転化して、対応するＲ−プロピレングリコールエーテルを得ることを更に含む請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
ｂ）酵素触媒を再循還させることを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物中において、式ＩＩ：
【化２】
2005520570.tif 000002
［式中、Ｒはアルキル又はアリール基から選ばれる］
のプロピレングリコールエーテルラセミ体を有効量の酵素触媒ヒドロラーゼと接触させることによって前記ラセミ体の対掌体をアシル化プロピレングリコールエーテルの対応する対掌体にエナンチオ選択的にエステル交換することを含んでなる方法であって、前記ラセミ体は少なくとも５％ｖ／ｖの濃度であり、前記ラセミ体混合物がアシル供与体を更に含み、前記アシル供与体が活性化エステル、エノールエステル及び無水物からなる群から選ばれた活性化アシル供与体である方法。
【請求項１８】
ＲがＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3（ＣＨ2）2、ＣＨ3（ＣＨ2）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3及びＣ6Ｈ5から選ばれる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アシル供与体が酢酸ビニル、酢酸エチル、プロピオン酸ビニル、酢酸２，２，２−トリクロロエチル、酢酸２，２，２−トリフルオロエチル、酢酸ブチル、酢酸エチルフェニル、酢酸イソプロペニル、メトキシ酢酸エチル、酢酸１−エトキシビニル、ジケテン、酪酸トリフルオロエチル、無水酢酸、ラクチド及びコハク酸無水物から選ばれる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アシル供与体が酢酸ビニル及び酢酸イソプロペニルから選ばれる請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
反応混合物中において、式ＩＩ：
【化３】
2005520570.tif 000003
［式中、Ｒはアルキル又はアリール基から選ばれる］
のプロピレングリコールエーテルラセミ体を有効量の酵素触媒ヒドロラーゼと接触させ、それによって前記ラセミ体の対掌体をアシル化プロピレングリコールエーテルの対応する対掌体にエナンチオ選択的にエステル交換することを含んでなる方法であって、前記ラセミ体が少なくとも５％ｖ／ｖの濃度であり、前記反応混合物がアシル供与体を更に含み、前記アシル供与体が酢酸エチル及びキラルアシル供与体からなる群から選ばれた非活性化アシル供与体である方法。
【請求項２２】
ＲがＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3（ＣＨ2）2、ＣＨ3（ＣＨ2）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3及びＣ6Ｈ5から選ばれる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アシル供与体がラセミ体１−メトキシ−２−プロパノールアセテート、ラセミ体１−エトキシ−２−プロパノールアセテート又はラセミ体１−プロピルオキシ−２−プロパノールアセテートである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒドロラーゼがリパーゼである請求項１８又は２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記リパーゼがＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ・フラクションＢである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ラセミ体及び前記アシル供与体が反応混合物の１００％ｖ／ｖを構成する請求項１７又は２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ラセミ体及び前記アシル供与体がラセミ体をアシル化プロピレングリコールエーテルに５０％転化する比で存在する請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ラセミ体の３０〜５０％をエステル交換する請求項１７又は２１に記載の方法。
【請求項２９】
アシル化プロピレングリコールエーテルの対掌体純度が少なくとも７０％ｅｅである請求項１７又は２１に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）反応混合物からアシル化プロピレングリコールアルキルエーテルの目的対掌体を回収し；そして
ｂ）回収されたアシル化プロピレングリコールアルキルエーテル対掌体を転化して、プロピレングリコールアルキルエーテルの対応する対掌体を得る
ことを更に含む請求項１７又は２１に記載の方法。
【請求項３１】
反応混合物から未反応対掌体基質を回収することを更に含む請求項１７又は２１に記載の方法。
【請求項３２】
酵素触媒を再循還させることを更に含む請求項１７又は２１に記載の方法。
【請求項３３】
第１基質プロピレングリコールエーテルを第２基質アシル供与体でエステル交換するエステル交換によるプロピレングリコールエーテルのラセミ混合物の分割方法において基質転化度を制御する方法であって、
ａ）転化基質の目的対掌体収率並びに転化及び／又は未転化基質の目的純度を決定し；
ｂ）前記目的収率及び前記目的純度を達成するための、第１基質と第２基質のモル比を計算し；
ｃ）前記目的収率及び前記目的純度を理論的に達成するための第１基質及び第２基質の量をモル比に基づいて計算し；
ｄ）反応混合物中において、式ＩＩ：
【化４】
2005520570.tif 000004
［式中、Ｒはアルキル、アリール、アリール置換アルキル、アリル又はアセタール基から選ばれる］
のプロピレングリコールエーテルのラセミ混合物を含む第１計算量の第１基質並びに活性化エステル、非活性化エステル、エノールエステル及び無水物から選ばれた活性化又は非活性化アシル供与体であるアシル供与体を含む第２計算量の第２基質を、有効量の酵素触媒ヒドロラーゼと合し、それによってラセミ体の第１対掌体を対応する第１対掌体アシル化プロピレングリコールエーテルにエナンチオ選択的にエステル交換する
ことを含んでなる基質転化度の制御方法。
【請求項３４】
第１計算量の第１基質及び第２計算量の第２基質が反応混合物の反応マトリックスの１００％を構成する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＲがＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3（ＣＨ2）2、ＣＨ3（ＣＨ2）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ6Ｈ5、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ5、Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ6Ｈ5）2、Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3及びＣＨ2ＯＣＨ3から選ばれる請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ａ）反応混合物から第１対掌体アシル化プロピレングリコールアルキルエーテル生成物を回収し；そして
ｂ）前記生成物を転化して、対応する第１対掌体プロピレングリコールアルキルエーテルを得ることを更に含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
反応混合物から未反応の第２対掌体プロピレングリコールアルキルエーテルを回収することを更に含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
酵素触媒を再循還することを更に含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
ａ）アシル化プロピレングリコールエーテルの収率及びアシル化若しくは非アシル化プロピレングリコールエーテルの対掌体純度を監視し；そして
ｂ）目的収率及び目的純度を達成するために第２基質に対する第１基質の比を調整することを更に含む請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＩＩ：
【化５】
2005520570.tif 000005
のキラル化合物の製造方法であって、
（ａ）活性化エステル、エノールエステル及び無水物から選ばれたアシル供与体を更に含む反応混合物中で、式ＩＩ：
【化６】
2005520570.tif 000006
［式中、Ｒはアルキル、アリール置換アルキル、アリル又はアセタール基である］
のプロピレングリコールエーテルラセミ体を、リパーゼ、エステルラーゼ、アシラーゼ及びプロテアーゼからなる群から選ばれた有効量の酵素触媒ヒドロラーゼと接触させることによって（Ｓ）−１−アルコキシ−２−プロパノール及び（Ｒ）−１−アルコキシ−２−プロパノールアシレートを得；
（ｂ）工程（ａ）において形成された（Ｒ）−１−アルコキシ−２−プロパノールアシレートから（Ｓ）−１−アルコキシ−２−プロパノールを分離し；
（ｃ）工程（ｂ）で分離された（Ｓ）−１−アルコキシ−２−プロパノールを緩和な反応条件下で酸触媒の存在下において脱アルコキシル化して、（Ｓ）−１，２−プロパンジオールを得；そして
（ｄ）工程（ｃ）で得られた（Ｓ）−１，２−プロパンジオールを単離する
工程を含んでなるキラル化合物の製造方法。
【請求項４１】
（ｅ）工程（ｂ）で分離された（Ｒ）−１−アルコキシ−２−プロパノールアシレートを緩和な反応条件下で酸触媒の存在下において脱アルコキシル化して、（Ｒ）−１，２−プロパンジオールを得；そして
（ｆ）工程（ｅ）で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオールを単離する
工程を更に含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＲがＣ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ5、Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ6Ｈ5）2、Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3及びＣＨ2ＯＣＨ3から選ばれる請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＲがＣ（ＣＨ3）3である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒドロラーゼがリパーゼ又はエステラーゼである請求項４０〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒドロラーゼがＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ・フラクションＢである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
工程（ｃ）の酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸又はイオン交換樹脂である請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）酢酸ビニルを更に含む反応混合物中で、（Ｒ，Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノールを有効量のＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ・フラクションＢと接触させ、それによって（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノール及び（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセトキシプロパンを得；
（ｂ）蒸留によって（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセトキシプロパンから（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノールを分離し；
（ｃ）工程（ｂ）で分離された（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノールを緩和な反応条件下でｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下において脱アルコキシル化して、（Ｓ）−１，２−プロパンジオールを得；そして
（ｄ）工程（ｃ）で得られた（Ｓ）−１，２−プロパンジオールを単離する
工程を含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
（ｅ）工程（ｂ）で分離された（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシアセトキシプロパンを緩和な反応条件下でｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下において脱アルコキシル化して、（Ｒ）−１，２−プロパンジオールを得；そして
（ｆ）工程（ｃ）で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオールを単離する
工程を更に含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記アシル供与体がラセミ体グリコールエーテルアセテートであり、前記方法が、反応と、蒸留又はストリッピングによる副生成物アルコールの除去との組合せを含む請求項２１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
結果
種々の容量比のＰｔＢ／ＰＭＡを含む反応は、種々のＰｔＢ転化度を示し、Ｒ−ＰｔＢＡを９９％ｅｅ超で且つ（Ｓ）−ＰｔＢを種々のエナンチオ純度で分割した（表XVI参照）。ＰｔＢ／ＰＭＡを３０：７０の比で含む反応は、ＰｔＢの最高転化率を示し、それより高い割合のＰｔＢ及びより少ない量のアシル供与体を含む反応よりも高いエナンチオ純度にそれを分割した。更に、キラルアシル供与体としてのＲ−ＰＭＡの選択的利用は、Ｒ−ＰＭを効率よく分割し、Ｓ−ＰＭＡ対掌体を濃縮した。結果を表XVIに示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
工程（ｃ−１）：（Ｓ）−ＰｔＢの（Ｓ）−ＰＧへの脱アルコキシル化
１０ｍｌの２つ口コニカル・ボトム・フラスコ中に、工程（ｂ）で得られた（Ｓ）−ＰｔＢ  ５．００３２ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）触媒０．１８８８ｇを入れた。無水ＣａＳＯ4乾燥管を有する冷却器をフラスコの口の一方の取り付けた。フラスコの他方の口にセプタムを取り付けた。フラスコを、１００℃に加熱されたシリコーン油浴中に入れた。サンプルを時々採取し且つＧＣによって分析しながら、反応を１３時間進行させた。反応の完了後、（Ｓ）−ＰｔＢの９８．６％が反応しており、（Ｓ）−ＰＧへの選択率が８１．６％であることが示された（表XIX参照）。水中で希釈（比２００：１）された（Ｓ）−ＰＧ生成物をキラルＧＣによって分析し、９９．５％ｅｅ超であることがわかった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
工程（ｃ−２）：（Ｒ）−ＰｔＢＡの（Ｒ）−ＰＧへの加水分解及び脱アルコキシル化
１０ｍｌの２つ口コニカル・ボトム・フラスコ中に、工程（ｂ）で得られた（Ｒ）−ＰｔＢＡ  ５．０３７５ｇ、蒸留水１５．０９１９ｇ及びｐ−ＴＳＡ触媒０．４６７１ｇを入れた。無水ＣａＳＯ4乾燥管を有する冷却器をフラスコの口の一方の取り付けた。フラスコの他方の口にセプタムを取り付けた。フラスコを、１００℃に加熱されたシリコーン油浴中に入れた。時々サンプルを採取し且つＧＣによって分析しながら、反応を３３時間進行させた。反応の完了後、（Ｒ）−ＰｔＢＡの１００％が反応しており、（Ｒ）−ＰＧへの選択率が８６．５％であることが示された（表XIX参照）。水中で希釈（比２００：１）された（Ｒ）−ＰＧ生成物をキラルＧＣによって分析し、９９．５％ｅｅ超であることがわかった。