【手続補正書】
【提出日】平成17年2月17日(2005.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
障害の予防および／または治療のための、式（Ｉ）
【化１】
2004522792.tif 000001
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、またはそれらの塩、水和物、塩の水和物または溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2004522792.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、またはそれらの塩、水和物、塩の水和物または溶媒和物、
但し、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が下記定義である、以下の式（Ｉ）の化合物を除く：
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝３−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝３−メトキシ；Ｒ３＝５−メトキシ；Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝２−塩素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−塩素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝３−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝プロピル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝イソプロピル
・Ｒ１＝２−ヒドロキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−フッ素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル。
【請求項３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルにより置換されていてもよい）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、ＯまたはＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールにより置換されている、但し、フェニルおよびヘテロアリールは、それらの部分についてフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）、または非置換（Ｃ４−Ｃ６）−アルキルである、
請求項２に記載の化合物、またはそれらの塩、水和物、塩の水和物または溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１とＲ２は相互に独立して水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３（但し、アルコキシ基はそれらの部分についてヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（但し、アルキル基はそれらの部分についてヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は水素またはメチル基であり、
そして、
Ｒ６は、メチルまたはエチル（これらはピリジル、フェニル（これは、その部分についてシアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはアミノにより置換されていてもよい）、ヒドロキシルまたはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシにより置換されている）である、
請求項２に記載の化合物、またはそれらの塩、水和物、塩の水和物または溶媒和物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（それらは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（それらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（それらは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、水和物、塩の水和物または溶媒和物。
【請求項６】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化３】
2004522792.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は請求項２で定義の通りであり、Ｘは脱離基である、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４とＲ５は請求項２で定義の通りである、
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化４】
2004522792.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項２で定義の通りであり、Ｘ１とＸ２は同一であるか、または異なり、脱離基である、
の化合物を、最初に式（ＩＩＩ）の化合物で式（Ｖ）
【化５】
2004522792.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項２で定義の通りであり、Ｘ２は脱離基である、
の化合物に変換し、
これらを式（ＶＩ）
Ｒ６−ＯＨ    （ＶＩ）
式中、Ｒ６は請求項２で定義の通りである、
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｃ］式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４とＲ５が各々水素であるなら、式（ＶＩＩ）
【化６】
2004522792.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項２で定義の通りである、
の化合物を、塩基の存在下で、マロニトリル（malonitrile）および式（ＶＩ）の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
障害の予防および／または治療のための、請求項３で定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
障害の予防および／または治療のための、請求項４で定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つのさらなる助剤を含む、組成物。
【請求項１０】
心臓血管系の障害（心臓血管障害）の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
泌尿生殖器系の障害および癌の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症性および神経炎症性障害、神経変性障害並びに痛みの予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
呼吸管の障害、肝臓線維症および肝硬変および糖尿病の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、医薬としての置換２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンの使用および新規２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの製造方法に関するものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2004522792.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、障害の予防および／または治療のための使用を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
さらに、本発明は新規の式（Ｉ）
【化２】
2004522792.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関するが、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が下記定義である、以下の式（Ｉ）の化合物を除く： 
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝３−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝３−メトキシ；Ｒ３＝５−メトキシ；Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝２−塩素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−塩素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝３−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝プロピル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝イソプロピル
・Ｒ１＝２−ヒドロキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−フッ素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
式（Ｉ）、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルにより置換されていてもよい）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、ＯまたはＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールにより置換されている、但し、フェニルおよびヘテロアリールは、それらの部分についてフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）、または非置換（Ｃ４−Ｃ６）−アルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１とＲ２は相互に独立して水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３（但し、アルコキシ基はそれらの部分についてヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（但し、アルキル基はそれらの部分についてヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は水素またはメチル基であり、
そして
Ｒ６は、メチルまたはエチル（これらはピリジル、フェニル（これは、その部分についてシアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはアミノにより置換されていてもよい）、ヒドロキシルまたはメトキシにより置換されている）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
式（Ｉ）
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（それらは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（それらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（それらは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。それは、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化３】
2004522792.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上記定義の通りであり、Ｘは、例えば、塩素、臭素、メチルチオまたはフェニルチオなどの適する脱離基である、
の化合物を、不活性な溶媒の中で式（ＩＩＩ）
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４とＲ５は上記定義の通りである、
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化４】
2004522792.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｘ１とＸ２は相互に独立して上記定義のＸの定義を有する適する脱離基である、
の化合物を、最初に不活性な溶媒の中で式（ＩＩＩ）の化合物で式（Ｖ）
【化５】
2004522792.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、上記定義の通りである、
の化合物に変換し、
これらを塩基の存在下で、適切ならば不活性な溶媒中で、式（ＶＩ）
Ｒ６−ＯＨ    （ＶＩ）
式中、Ｒ６は上記定義の通りである、
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｃ］式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４とＲ５が各々水素であるなら、式（ＶＩＩ）
【化６】
2004522792.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである、
の化合物を、塩基の存在下で、適切なら不活性な溶媒を添加し、マロニトリル（malonitrile）および式（ＶＩ）の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
一般式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知である。あるいは、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、J.M. Quintela, J.L. Soto, Anales de Quimica 79, 368-372 (1983）を参照のこと］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、当業者に既知である。あるいは、文献による方法で製造できる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
一般式（ＩＶ）の化合物は公知である。あるいは、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994）を参照のこと］。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
一般式（Ｖ）の化合物は公知である。あるいは、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994), Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981), Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991）を参照のこと］。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、当業者に既知である。あるいは、文献による方法で製造できる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
過程［Ｃ］：（ＶＩＩＩ）→（Ｉ）（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである）は、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、Alvarez−Insua et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 7, 1305-1309 (1970）を参照のこと］。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されており、当業者に既知である。あるいは、文献から知られる方法により製造できる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明はまた、上記の病像の予防および／または治療のための医薬および医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の物質の使用にも関する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例２
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化９】
2004522792.tif 000013
実施例１と同様に、化合物を製造した。
収率：８５０ｍｇ（＝理論値の４１.４％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 308, 見出された[M+H]+ = 309
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例３
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１０】
2004522792.tif 000014
実施例１と同様に、化合物を製造した。
収率：１１００ｍｇ（＝理論値の５０.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 324, 見出された[M+H]+ = 325
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例６
２−メチルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１４】
2004522792.tif 000015
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２６ｍｇ（＝理論値の８８.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 384, 見出された[M+H]+ = 385
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例７
２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１５】
2004522792.tif 000016
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２７ｍｇ（＝理論値の８２.８％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 428, 見出された[M+H]+ = 429
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例８
２−シクロプロピルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１６】
2004522792.tif 000017
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２４ｍｇ（＝理論値の７６.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 410, 見出された[M+H]+ = 411
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例９
２−シクロプロピルメチルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１７】
2004522792.tif 000018
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２４ｍｇ（＝理論値の７３.５％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 424, 見出された[M+H]+ = 425
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
実施例１０
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１８】
2004522792.tif 000019
開始物質２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階１と同様に製造し、生成物２−（２−ヒドロキシルエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを、実施例４、段階２と同様に製造した。
収率：２２ｍｇ（＝理論値の３９.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 352, 見出された[M+H]+ = 353
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
実施例１１
２−シクロプロピルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１９】
2004522792.tif 000020
開始物質２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリルを、実施例４、段階１と同様に製造し、生成物２−シクロプロピルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階２と同様に製造した。
収率：５１ｍｇ（＝理論値の８０％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 364, 見出された[M+H]+ = 365
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
実施例１２
２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２０】
2004522792.tif 000021
開始物質２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階１と同様に製造し、生成物２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階２と同様に製造した。
収率：５４ｍｇ（＝理論値の９６.５％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 366, 見出された[M+H]+ = 367
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
実施例１６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−３,５−ジシアノ−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド
【化２４】
2004522792.tif 000022
５８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）のＮ−｛４−［２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−（フェニルスルファニル）−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981）と同様に製造した］を、４１ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと共に、１.８８ｇ（＝１.８ｍｌ、１７.４ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールに溶解し／懸濁し、混合物を１００℃で３.５時間撹拌した。ベンジルアルコールを減圧下で蒸発させ、蒸発残渣を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水／アセトニトリル９０：１０→１０：９０、３８分）
収率：３８ｍｇ（＝理論値の６７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 383, 見出された[M+H]+ = 384
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
実施例１８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−６−（３−ピリジルメチルオキシ）−３,５−ジシアノ−４−ピリジニル］フェニル｝−アセトアミド
【化２７】
2004522792.tif 000023
１１５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）のＮ−｛４−［２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−（フェニルスルファニル）−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981）と同様に製造した］を、５０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと共に、１.１２ｇ（＝１ｍｌ、１０.３ｍｍｏｌ）の３−ピリジルメチルアルコールに溶解／懸濁し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。調製物を吸引濾過し、水とエタノールの混合物に懸濁し、０.３ｍｌの５Ｎ酢酸を添加した。濾過後、生成物を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水／アセトニトリル９５：５→１０：９０、３８分）。
収率：２４ｍｇ（＝理論値の２０％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 384, 見出された[M+H]+ = 385
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 2.1 [3H] s; 5.5 [2H] s; 7.45 [3H] m; 7.7 [2H] d; 7.95 [1H] m; 8.1 [2H] s broad; 8.6 [1H] m; 8.8 [1H] s; 10.2 [1H] s.
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例１９
２−アミノ−４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２８】
2004522792.tif 000024
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（フェニルスルファニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981）と同様に製造した] を、４４ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび３３４ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ）の（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチルアルコールと共に５ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中で室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した。
収率：４１ｍｇ（＝理論値の３９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 405, 見出された[M+H]+ = 406
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 2.65 (s, 3H); 4.3 (s, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.0 (m, 3H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (s broad; 2H).
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例２０
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（３−チエニルメトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２９】
2004522792.tif 000025
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（メチルスルファニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, pages 1014-1017 or Vol. 34, No. 4, 1998, pages 557-563 と同様に製造した] を、１８１ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１８４ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルチオフェンと共に、５０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。
収率：５７ｍｇ（＝理論値の４７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 376, 見出された[M+H]+ = 377
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 5.45 (s, 2H); 6.15 (s, 2H); 7.0-7.15 (m, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.0 (s broad; 2H).