【手続補正書】
【提出日】平成18年8月24日(2006.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬との単位投与形態を含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、組成物。
【請求項２】
前記心臓保護薬または血行動態薬とを含み、該心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤とからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、心拍数を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、不整脈または血管痙攣を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、脂肪酸酸化を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、収縮力を高める、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、グルコース利用を増加させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、冠血流量を増加させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項２に記載の
組成物。
【請求項１４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に２．５ｎＭを上回る血清レベルになる濃度のジゴキシンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に２．５ｎＭないし１０．０ｎＭの血清濃度になる濃度のジゴキシンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．５μＭを上回る血清濃度になる濃度のジルチアゼムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．５μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のジルチアゼムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．６μＭを上回る血清濃度になる濃度のドブタミンを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．６μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のドブタミンを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．４μＭを上回る血清濃度になる濃度のメトプロロールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記単位投与形態が、被験体に投与した場合に０．４μＭないし５．０μＭの血清濃度になる濃度のメトプロロールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１の組成物と、前記単位投与形態を被験体に投与して心臓保護効果または血行動態効果を生ずるためのインストラクションとを含む、キット。
【請求項２６】
前記ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬とが個別にパッケージングされている、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記ジクロロ酢酸塩(ＤＣＡ）と心臓保護薬または血行動態薬が事前に混合される、請
求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤とからなる群から選択される、請求項２５に記載のキット。
【請求項２９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンを含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項２８に記載
のキット。
【請求項３４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項２８に記載のキット。
【請求項３５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項２５に記載のキット。
【請求項３６】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
心臓保護または血行動態薬を必要としている被験体を処置するための組成物であって、ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬を含み、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成する濃度よりも高い、組成物。
【請求項３８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤とからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
ジゴキシンの血清濃度が２．５ｎＭを上回る、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４６】
ジゴキシンの血清濃度が２．５ｎＭないし１０．０ｎＭである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４７】
ジルチアゼムの血清濃度が０．５μＭを上回る、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４８】
ジルチアゼムの血清濃度が約０．５μＭないし５．０μＭである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
ドブタミンの血清濃度が約０．６μＭを上回る、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５０】
ドブタミンの血清濃度が約０．６μＭないし５．０μＭである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５１】
メトプロロールの血清濃度が０．４μＭを上回る、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５２】
メトプロロールの血清濃度が約０．４μＭないし５．０μＭである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５４】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が心拍数を減少させる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５６】
前記心臓保護薬または血行動態薬が不整脈または血管痙攣を減少させる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が脂肪酸酸化を減少させる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５８】
前記心臓保護薬または血行動態薬が収縮力を高める、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記心臓保護薬または血行動態薬がグルコース利用を増加させる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記心臓保護薬または血行動態薬が冠血流量を増加させる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６１】
前記被験体が高血圧症であるか、もしくは該高血圧症になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６２】
前記被験体が冠動脈虚血症であるか、もしくは該冠動脈虚血症になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６３】
前記被験体が狭心症であるか、もしくは該狭心症になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６４】
前記被験体が不整脈であるか、もしくは該不整脈になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６５】
前記被験体が心筋梗塞であるか、もしくは該心筋梗塞になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６６】
前記被験体が冠状動脈血栓症であるか、もしくは該冠状動脈血栓症になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６７】
前記被験体が拡張型心筋症であるか、もしくは該拡張型心筋症になる危険性がある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６８】
前記被験体が外科的処置を受けている、請求項３７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記外科的処置が心臓手術である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記被験体が外科的処置から回復している、請求項３７に記載の組成物。
【請求項７１】
前記外科的処置が心臓手術である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬の有効性を高めるための、ＤＣＡを含む組成物であって、該組成物は、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後の被験体への投与に適切であり、該心臓保護薬または血行動態薬が被験体で達成する濃度は、標準的治療で達成しうる濃度よりも高い、組成物。
【請求項７３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤からなる群から選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７６】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７７】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７８】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７９】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項８０】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項８１】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
心臓保護薬または血行動態薬の副作用を増加させることなく、該心臓保護薬または血行動態薬をより高い臨床濃度で用いる能力を高めるための、ＤＣＡを含む組成物であって、該組成物は、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後の、ＤＣＡの被験体への投与に適切であり、前記被験体中の該心臓保護薬または血行動態薬の血清濃度がＤＣＡ非存在下で使用した場合よりも高くなるようにすることを含む、組成物。
【請求項８３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アゴニスト、β１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および血栓溶解剤からなる群から選択される、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８６】
前記β１アドレナリン受容体アゴニストがドブタミンである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８７】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８８】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）である、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８９】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項９０】
心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項８２に記載の組成物。
【請求項９１】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
心臓保護または血行動態薬を必要としている被験体を処置するための、ＤＣＡを含む組成物であって、該組成物は、該心臓保護薬または血行動態薬の投与前、同時、または投与後の被験体へのＤＣＡの投与に適切である、組成物。
【請求項９３】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、およびβ１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
前記被験体が心機能効率の増加による利益を得る、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
前記被験体が心臓酸素消費量の減少による利益を得る、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９６】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９７】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９８】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９９】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、血栓溶解剤である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１００】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
単位投与形態のＤＣＡおよび有効量の心臓保護薬または血行動態薬を含む、組成物。
【請求項１０５】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、β１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０９】
請求項１０４に記載の組成物であって、前記心臓保護薬または血行動態薬が、血栓溶解剤である、組成物。
【請求項１１０】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子(ｔＰＡ）である、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１４】
請求項１０４の組成物と、前記単位投与形態を被験体に投与して心臓保護効果または血行動態効果を生ずるためのインストラクションとを含む、キット。
【請求項１１５】
前記ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とが事前に混合される、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１６】
前記ＤＣＡと心臓保護薬または血行動態薬とが個別にパッケージングされている、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１７】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、およびβ１アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１８】
前記Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤がジゴキシンである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１１９】
前記カルシウム・チャンネル遮断薬がジルチアゼムである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２０】
前記β１アドレナリン受容体アンタゴニストがメトプロロールである、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２１】
前記心臓保護薬または血行動態薬が、血栓溶解剤である、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１２２】
前記血栓溶解剤が組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）である、請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２３】
前記血栓溶解剤がストレプトキナーゼである、請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２４】
心臓保護薬または血行動態薬が、強心配糖体である、請求項１１４に記載のキット。
【請求項１２５】
前記強心配糖体がＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤である、請求項１２４に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
心臓は、その非常に高いエネルギー需要を満たすために種々のエネルギー基質を利用することができる。心機能の維持に関与する主な燃料は、ブドウ糖、乳酸、および脂肪酸である。通常の生理学的条件下で、いずれの基質にも大きく依存して、脂肪酸の利用と炭水化物の利用とが均衡する。血漿脂肪酸濃度が上昇する状況（例えば、真性糖尿病または心筋梗塞症のあいだ）では、心筋ブドウ糖酸化が劇的に減少して脂肪酸が支配的な酸化的基質になる。脂肪酸酸化の上昇は、虚血性傷害の増加をもたらすことが、実験データおよび臨床データによって示されている。虚血性心疾患の治療法（心筋代謝を調整）が開発されている。そのような代謝調節物質の一つがジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
この一連のＣａ２＋依存的ステップは、いくつかの異なる種類の拮抗薬（例えば、ジルチアゼム）によって阻害することができる。例えば、不安定狭心症の場合、ジルチアゼムは効果的処置（おそらく冠状血管痙攣の抑制による）であることが示された。カルシウム流入を変える化合物のもう一つのクラスは、β１アドレナリン受容体アゴニスト（カテコールアミン）である。β受容体がカテコールアミン（例えば、ドブタミン）によって刺激されると、該β受容体が細胞膜に存在する刺激性グアニン−ヌクレオチド結合調節性タンパク質（Ｇｓ）と反応する。Ｇｓは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）と結合して複合体を形成する。この複合体は、アデニル酸シクラーゼ活性を刺激して、細胞内サイクリックＡＭＰの形成を触媒する。サイクリックＡＭＰは、特定の酵素のリン酸化を触媒するタンパク質キナーゼと結合し、その結果、心臓細胞および他の細胞内のＣａ２＋濃度を上昇させる。ドブタミンは、β受容体の刺激を介して、心臓に対して正のイノトロープ効果を有する。臨床試験では、心臓に対するドブタミンの作用は、著しく心拍数を上げることなく収縮力を高める点で、ユニークである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
収縮機能を改善することを目的とした現在の治療は、しばしば、イノトロープ（例えば、カルシウム、ドーパミン、エピネフリン、エフェドリン、フェニルエフリン、およびドブタミン）の使用を伴う。ドブタミン等の薬剤が心室仕事量を高めることが示されているが、そのような薬剤が心臓酸素消費量を増加させて全体的な機械的効率を高めることはないと考えられることも明らかにされている（Ｂｅｒｓｉｎ，Ｒ.Ｍ．，ｅｔ  ａｌ.ＪＡＣＣ  ２３（７）:１６１７−１６２４(１９９４））。なぜなら、特に、そのような薬物を必要とする患者は、一般に血流または血行が低下した状況にあり、心臓環境への酸素の有効性が減少する。イノトロープまたはイノトロープ効果を持つ薬剤が、収縮機能よりも多く酸素消費を高める可能性は、酸素消費効果（ｏｘｙｇｅｎ  ｗａｓｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）と呼ばれている（Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｂ.Ｍｅｔａｌ.Ｃｉｒｃ.Ｒｅｃ.２２:７２９−７３５(１９６８）;Ｓｕｇａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ.Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ.５３:３０６−３１８(１９８３））。また、イノトロープ薬剤は、細胞内カルシウムの増加に関連していると報告されており、また、特にエネルギー・バランスが低下した心臓で、潜在的に有害であると考えられる（Ｈａｓｅｎｆｕｓｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ.９４：３１５５−３１６０(１９９６））。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例３
正常心臓でのグルコース酸化、解糖、心臓機能、および心機能効率に対するジルチアゼム（０．８μＭ）およびＤＣＡ（２ｍＭ）併用ジルチアゼム（０．８μＭ）の効果
ジルチアゼムは、Ｃａ２＋チャンネル遮断薬である。図３に示すように、コントロール心臓と比較して、ジルチアゼムはグルコース酸化率の有意な減少を引き起こした（それぞれ、３６１±４３対  １７５：１．±２４）。心臓をジルチアゼムとＤＣＡとの組み合わせで処理すると、グルコース酸化に対するジルチアゼム単独の効果が阻害され、かつグルコース酸化の有意な増加がコントロールと比較した場合にみとめられた（１７３７±２３７対３６１±６３、図３）。しかし、グルコース酸化でのこの増加は、心臓をＤＣＡ単独で処置した場合と違いがなかった（１７３７±２６４  対１５２６±７９、図３）。
ジルチアゼム単独もまた、コントロールと比較した場合、解糖率に対する効果を示した（それぞれ、０．７２７±０．１６０  対３．４３０±０．６０４、図４）。ジルチアゼムとＤＣＡとの併用は、ＤＣＡ単独の効果を減衰させる（それぞれ、６．８６５±０．８８７対８．９１７±３．０６０、図４）。同様に、ＤＣＡは、ジルチアゼムの減衰効果を克服することが可能であった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
図９に示すように、ＤＣＡは、好気性コントロール、再潅流コントロール、またはジゴキシン単独のいずれかと比較した場合に、高いグルコース酸化率を有意に持つように見える。ジゴキシンとＤＣＡとの併用は、グルコース酸化率を改善するＤＣＡの能力を高めるように見え、またＤＣＡ単独よりも有意に高い。図１０に示すように、ＤＣＡ、ジゴキシン、またはＤＣＡ併用ジゴキシンのいずれも、コントロールと比較して、解糖率を変えることはなかった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
好気的モデルでは、ＤＣＡの添加は、グルコース酸化の４００％を上回る増加をもたらし、一方解糖の３００％を上回る増加をもとらした。ジゴキシンおよびメトプロロールは、ＤＣＡと併用した場合、なんら相加的代謝効果を示さず、また単独で用いた場合もなんら代謝効果を示さなかった。ジルチアゼムは、コントロールと比較した場合、グルコース代謝を減少させることができた。ＤＣＡは、ジルチアゼムと併用した場合、この効果を克服することができた。ドブタミンは、約４００％までグルコース代謝を増加させることができたが、ＤＣＡと併用した場合、なんら相乗効果を示さなかった。ＤＣＡと併用した場合、ジゴキシン、ドブタミン、メトプロロール、およびジルチアゼムのいずれも、ＤＣＡ単独で代謝に及ぼす効果を、高めることはできなかった。また、ジゴキシン、メトプロロール、ジルチアゼム、およびドブタミンは、グルコース酸化または解糖を増加させるＤＣＡの能力に対して、なんら副作用を持たなかった。