【手続補正書】
【提出日】平成17年5月24日(2005.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005502600.tif 000001
｛式中、ｎ１は２、３、４または５であり；
Ｖは結合またはＯであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
ｐは０または１であり；
ｍは１〜４であり；
Ｙ１は
【化２】
2005502600.tif 000002
[式中、
【化３】
2005502600.tif 000003
は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｙ１ａは、水素、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−アリール、
Ｃ(Ｏ)−アリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
ＮＲ５(ＣＨ２)ｍＯＲ５、
アリール−Ｚ−アリール、
アリール−Ｚ−ヘテロアリール、
アリール−Ｚ−シクロアルキル、
アリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール−Ｚ−アリール、
ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、または
ヘテロシクロアルキル−Ｚ−アリール
(式中、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、場合により以下の基：
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
場合によりＮ(Ｒ５)２で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロアルキル、
Ｎ(Ｒ５)２、
Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ５]２、
Ｎ[Ｓ(Ｏ)２Ｒ５]２、
ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５および
Ｃ(Ｏ)Ｒ５からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている)であり；
Ｚは、結合、
−酸素−、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
−Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５−、
−[Ｏ]ｐ(ＣＨ２)ｍ−、
−(ＣＨ２)ｍ[Ｏ]ｐ−、
−ＮＲ５(ＣＨ２)ｍ−または
−(ＣＨ２)ｍＮＲ５−である]であり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ４は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルケニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルキニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｓ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７であるか、または
ＣＮであり；
Ｙ７は、水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリールであるか、または
ＳＲ６
[式中、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている]であり；
Ｙ１０およびＹ１１は各々独立して、
水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
ＳＯ２(Ｒ６)であるか；または
Ｙ１０とＹ１１は共に５員〜１０員のヘテロシクロアルキル環またはアリールと融合したヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキル環は場合によりＮ、ＯまたはＳから選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有しており、
[式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている]；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
アリール、または
ヘテロアリール
[式中、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている]であり；
Ｒ７は、ハロ、
ニトロ、
オキソ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ベンジル、
フェニル、
フェノキシ、
ヘテロアリール、
Ｃ(Ｏ)Ｒ６、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、
Ｏ(ＣＨ２)ｍ−フェニル、
(ＣＨ２)ｍＯＣ(Ｏ)−アリール、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)２、
ＳＲ５または
Ｎ(Ｒ５)２
[式中、フェニルおよびフェノキシは場合によりハロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の基で置換されている]である}
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２】
Ｙ１ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、
【化４】
2005502600.tif 000004
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造式：
【化５】
2005502600.tif 000005
(式中、ＥはＯまたはＳである)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造式：
【化６】
2005502600.tif 000006
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造式：
【化７】
2005502600.tif 000007
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造式：
【化８】
2005502600.tif 000008
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造式：
【化９】
2005502600.tif 000009
(式中、ｑは０または１であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造式：
【化１０】
2005502600.tif 000010
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化１１】
2005502600.tif 000011
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化１２】
2005502600.tif 000012
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造式：
【化１３】
2005502600.tif 000013
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５、Ｙ２およびＹ３は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化１４】
2005502600.tif 000014
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているフェニル、ナフチル、
【化１５】
2005502600.tif 000015
であり、Ｚは結合、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造式：
【化１６】
2005502600.tif 000016
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されている置換フェニル、ナフチルまたは
【化１７】
2005502600.tif 000017
であり、Ｚは結合、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式：
【化１８】
2005502600.tif 000018
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−Ｚ−アリールである)
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化１９】
2005502600.tif 000019
で示される請求項５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１６】
以下の構造式：
【化２０】
2005502600.tif 000020
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造式：
【化２１】
2005502600.tif 000021
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造式：
【化２２】
2005502600.tif 000022
(式中、Ｙ１ａは水素、アリール、ヘテロアリールまたはアリールオキシであり；ｑは１または２であり；ｎ１は２、３または４である)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造式：
【化２３】
2005502600.tif 000023
(式中、Ｙ１ａは水素、アリール、ヘテロアリールまたはアリールオキシであり；ｑは１または２であり；ｎ１は２、３または４である)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造式：
【化２４】
2005502600.tif 000024
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造式：
【化２５】
2005502600.tif 000025
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造式：
【化２６】
2005502600.tif 000026
で示される請求項１９に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２３】
以下の一群から選択される化合物：
【表１】
2005502600.tif 000027
【表２】
2005502600.tif 000028
【表３】
2005502600.tif 000029
【表４】
2005502600.tif 000030
【表５】
2005502600.tif 000031
【表６】
2005502600.tif 000032
【表７】
2005502600.tif 000033
【表８】
2005502600.tif 000034
【表９】
2005502600.tif 000035
【表１０】
2005502600.tif 000036
【表１１】
2005502600.tif 000037
【請求項２４】
薬学的に許容し得る担体と請求項１〜２３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
(１)請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；(２)インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬；および(３)薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)を変調させるための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物を含有する組成物。
【請求項２７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がα受容体である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がγ受容体である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ介在性疾患または状態を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を有効量で含む組成物。
【請求項３０】
血中グルコースを低下させるための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を有効量で投与する工程を含む組成物。
【請求項３１】
高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を有効量で含む組成物。
【請求項３２】
哺乳動物における真性糖尿病を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で含む組成物。
【請求項３３】
哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を治療上有効な量で含む組成物。
【請求項３４】
哺乳動物におけるＸ症候群を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む組成物。
【請求項３５】
高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の有効量と、インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬の有効量とを含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本出願は、米国仮出願出願番号６０／２９６，７０１（２００１年６月７日出願）の優先権を主張するＰＣＴ／ＵＳ０２／１５３１４３（２００２年５月２４日出願）の３５ＵＳＣ７１による国内段階の出願である。
発明の分野
本発明はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)アゴニストの化合物であって、ＰＰＡＲにより変調される疾患の治療および/または予防に有用な化合物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
さらに、(１)請求項１に従った式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；(２)インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬；および(３)薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が本発明に包含される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、式Ｉまたは式Ｉａで示される化合物の有効量およびインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬の有効量を投与する工程を含む方法は本発明に包含される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
組成物を、本明細書中に詳述したものと同様の常法により製剤化および投与する。本発明の化合物は、所望の標的治療に応じて、単独または１つまたはそれ以上の追加の活性薬物との組み合わせで効果的に用いてもよい。併用療法には、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の追加の活性薬物を含有する単回医薬投薬組成物の投与、ならびに式Ｉの化合物および各活性薬物をそれ自体別個の医薬投薬製剤において投与することが包含される。例えば、式Ｉの化合物またはその塩とビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬などのインスリン分泌促進剤を共に、錠剤またはカプセルなどの単回経口投薬組成物で患者に投与することができ、または各剤を別々の経口投薬製剤で投与することができる。別個の投薬製剤を用いる場合、式Ｉの化合物またはその塩および１つまたはそれ以上の追加の活性薬物を本質的に同時に、すなわち共に、または時間差で別々に、すなわち順次投与することができ、併用療法には、これらすべての療法が含まれることが理解される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
第二治療薬の例として、インスリン増感剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３、ビグアニド、メトフォルミン、フェンフォルミン、インスリン、インスリン模擬物質、スルホニル尿素、トルブタミド、グリピジド、α−グルコシダーゼ阻害薬、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、他のスタチン、セクエストレート(sequestrates)、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸：ニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレステロール吸収阻害剤、β−シトステロール、アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、メリナミド、プロブコール、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン(phentiramine)、サルビトラミン(sulbitramine)、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、および回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬が挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
非経口投与には、本発明の化合物またはその塩を、滅菌した水性または有機性媒体と組み合わせて注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。注射用製剤は、単回投薬形態、例えばアンプルまたは多用量容器中に、添加された保存剤と共に存在させることもできる。本発明の組成物は、油状賦形剤または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳液としての形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤化物質を含むこともある。注射用に適した医薬形態には、滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための、滅菌された水性の溶液または分散液および滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、該形態は、滅菌されていなければならず、各々シリンジ適応性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、いかなる汚染からも保護されていなければならない。担体は、例えば、水、好ましくはハンクス溶液、リンガー液などの生理学的に適合性である緩衝液、または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、適当なそれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。保存および使用の通常の条件下で、これら調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
反応式２０：尾部への修飾
【化５５】
2005502600.tif 000038
Ａｒ−Ｙ７−Ａｒ；Ａｒ−Ａｒ；Ａｒ−Ｏ−Ａｒ＝Ｙ１ａ
Ｒ＝Ｈまたはアルキル
反応式２０は、修飾された尾部を有する化合物への合成経路を示す。オキサゾール化合物(８５)に、パラジウム触媒の存在下、アリールボロン酸、アリールアルコール、アリールアミンまたは第二アミンを用いてカップリング反応を行い、修飾尾部を有する化合物(８６)を得ることができる。または、化合物(８５)に、パラジウム触媒の存在下、ピナコール・ジボランを用いてカップリング反応を行い、化合物(８７)を得、次いでこれをさらにハロゲン化アリールとカップリングさせてビアリール化合物(８８)を得る。または、化合物(８７)を酸化してフェノール(８９)を得ることができ、次いでこれを、パラジウム触媒の存在下、ハロゲン化アリールとカップリングして、アリール−アリールオキシ化合物(９０)を、経路(ａ)に示すように得る。または、経路(ｂ)に示すように、化合物(８９)に、ハロゲン化アルキルまたはアルコールを用いて求核反応を行い、エーテル化合物(９１)を形成することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
標準法
下記の実施例に示すとおり、以下の標準法（Ａ）から（Ｅ）を用いて本発明の化合物を製造する。
標準法（Ａ）：アリールアルコール頭部とブロミドまたはトシレート尾部とのカップリング
２Ｌの三頚フラスコに３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７．９ｇ、０．１７８ｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（７６．６ｇ、０．２１４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（６８０ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（７５．４ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１８時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（８９０ｍＬ）および脱イオン水（１２００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル（７４０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３７５ｍＬ）と、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して油状物を得た（１０７ｇ）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
標準法（Ｂ）：アリールアルコール頭部とアルコール尾部との光延カップリング
トルエン（１０ｍＬ）中、２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−オキサゾール−４−イル）エタノール（１１２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１当量）、３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９０μＬ、９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）により室温で約３分間処理した。混合物を約２３時間撹拌し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
標準法（Ｃ）：酸性条件下でのエステル加水分解
ｔｅｒｔ−ブチルエステル含有化合物（０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を９０％トリフルオロ酢酸／水（３ｍＬ）で処理し、周囲温度で約３時間撹拌し、次いで濃縮して対応するカルボン酸化合物を得た。必要であれば、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
標準法（Ｄ）：酸性条件下でのエステル加水分解
４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルエステル含有化合物（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で約１６時間撹拌し、濃縮して対応するカルボン酸化合物を得た。必要であれば、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
標準法（Ｅ）：塩基性条件下でのエステル加水分解：
エステル（０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、５５℃で約２時間加熱した。混合物を冷却して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）および５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。必要であれば、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２９】
実施例３１９
｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フェニル）フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロピルカルバメート）メチル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８５】
2005502600.tif 000039
段階Ａ：｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フェニル）フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロピルカルバメート）メチル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
2005502600.tif 000040
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（６５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を標準法Ａに従って反応させた。放射状クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝９８／２から９０／１０）で精製して、表題化合物を定量的収率で得た。
【数５３】
2005502600.tif 000041
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５３】
実施例３３８
３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２０７】
2005502600.tif 000042
アリールボロン酸を用いた鈴木カップリング：ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）中、３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、−．７５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（１２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を窒素で５分間パージした。酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ブランケット下で４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、次いで水／ＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を得た（２９０ｍｇ）。この物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体で得た（２３０ｍｇ、５１％）。
【数５８】
2005502600.tif 000043
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８６】
段階Ｂ：３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
ハロアリール化合物を用いた鈴木カップリング：３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸（５００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および２−クロロピラジン（０．０９７１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を三頚フラスコに入れ、無水ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＮ２気流下、１００℃で約１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトを通してろ過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物（１．２ｇ）を放射状クロマトグラフィ（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体エステルを得た（０．３１２ｇ）：MS (ES) m/z 601 (M＋H)＋。エステルを４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で１６時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た（３０５ｍｇ、７２％）：MS (ES) m/z 545 (M＋H)＋。
元素分析
計算値：C 66.16%、H 5.92%、N 10.29%
実測値：C 65.97%、H 6.07%、N 10.45%
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３７】
実施例４１３
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
MS (ES) m/z 497 (M＋1)
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３８】
実施例４１４
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
MS (ES) m/z 497 (M＋1)
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９６】
段階Ｄ：２−［４−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化４２３】
2005502600.tif 000044
２−（４−ベンジルオキシ−２−カルバモイルメチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）に溶解し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（７４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピリジン（０．１９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１７時間撹拌した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌して濃縮した。残渣をエーテル（５０ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１から３／２）で精製して、黄色油状物を得た（３４５ｍｇ、６７％）。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９８】
段階Ｆ：２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（２４５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、５５℃で３９時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣を放射状クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製して、油状物を得た（２８０ｍｇ）。生成物のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、５５℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却して濃縮した。氷片を加え（約５片）、混合物を５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を用いて酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ＝３／２／０から３／２／０．０５）で精製して、表題化合物を白色泡状物で得た（１５６ｍｇ、５４％）。
MS (ES−) m/z 509.1 [M−H]−
元素分析（C28H34N2O7として）
計算値：C: 65.88; H: 6.71; N: 5.49
実測値：C: 65.67; H: 6.79; N: 5.52
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３７】
段階Ｂ：３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６０】
2005502600.tif 000045
１００ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）と、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、１気圧で１８時間激しく撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して黄色固体を得た（１．７０ｇ、定量的）。
【数９１】
2005502600.tif 000046
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０３】
段階Ｂ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０９】
2005502600.tif 000047
５０ｍＬ丸底フラスコに３−［２−ブロモメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）と、次いで４−トリフルオロメチルフェノール（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油状物を得た。粗残渣を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５から５０：５０）を用いて精製し、黄色油状物を得た（０．６６ｇ、５８％）。
MS (ES) m/e 635 (M＋1)
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１７】
実施例７００
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５１９】
2005502600.tif 000048
MS (ES) m/e 548 (M＋1)
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１８】
実施例７０１
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５２０】
2005502600.tif 000049
MS (ES) m/e 548 (M＋1)
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１９】
実施例７０２
３−（２−ベンジルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５２１】
2005502600.tif 000050
MS (ES) m/e 564 (M＋1)
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２０】
実施例７０３
３−（２−ベンジルオキシメチル−４−｛２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５２２】
2005502600.tif 000051
MS (ES) m/e 544 (M＋1)
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２１】
実施例７０４
３−（２−ベンジルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５２３】
2005502600.tif 000052
MS (ES) m/e 540 (M＋1)