【手続補正書】
【提出日】平成17年10月18日(2005.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含むキラル的に純粋なα−アミノ酸またはその塩の生産方法：
（ａ）アルデヒドおよびシアン化物塩をキラルなα−メチルベンジルアミンまたはその塩と反応させ、ろ過して生成物（ａ）を得る工程；
（ｂ）無機強酸と生成物（ａ）を反応させる工程；
（ｃ）（ｂ）の反応の酸を中和する工程；
（ｄ）生成物（ｂ）を中和された酸から抽出する工程；
（ｅ）生成物（ｂ）を触媒の存在下で水素化して生成物（ｃ）を得る工程；および、
（ｆ）強酸水溶液中で生成物（ｃ）を加水分解してキラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を得る工程。
【請求項２】
さらに、キラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を中和してキラル的に純粋なα−アミノ酸を得る工程を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
反応工程（ａ）を１２から２４時間続ける請求項１の方法。
【請求項４】
反応工程（ａ）の結果、沈殿を含む懸濁液を得、さらに該懸濁液をろ過し、ろ過物を水で洗浄して粉末を得る工程を含む請求項１の方法。
【請求項５】
シアン化物塩が、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムから選択される請求項１の方法。
【請求項６】
無機強酸が硫酸である請求項１の方法。
【請求項７】
硫酸が生成物（ａ）の添加時に０℃である請求項６の方法。
【請求項８】
中和工程（ｃ）に用いる無機強塩基が水酸化アンモニウムである請求項１の方法。
【請求項９】
抽出工程に酢酸エチルを抽出溶媒として用い、該工程がさらに乾燥、ろ過、および濃縮により生成物（ｂ）を得る工程を含む請求項１の方法。
【請求項１０】
水素化工程（ｅ）において触媒がパラジウムである請求項１の方法。
【請求項１１】
水素化工程（ｅ）において混合物に圧力をかけて３ａｔｍとする請求項１の方法。
【請求項１２】
加水分解工程（ｆ）を温度１００℃で行う請求項１の方法。
【請求項１３】
水素化工程（ｅ）がさらに混合物をろ過し溶媒を除去する工程を含む請求項１の方法。
【請求項１４】
加水分解工程（ｆ）を１６時間行う請求項１の方法。
【請求項１５】
加水分解工程（ｆ）がさらに結果として得られる反応混合物を濃縮してアミノ酸塩酸塩と１当量の塩化アンモニウムからなる生成物を得る工程を含む請求項１の方法。
【請求項１６】
さらにアミノ酸塩酸塩と１当量の塩化アンモニウムからなる生成物を水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して溶液を形成させる工程を含む請求項１５の方法。
【請求項１７】
キラルなα−アミノ酸が式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨＲ’で表され、ここで、ｎが０から約１０であり、Ｒが低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、低級アルキニル、置換された低級アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択され；Ｒ’がＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、低級アルキニル、置換された低級アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環、置換された複素環、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、および置換されたベンジルからなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項１８】
以下の工程を含むキラルな２−アミノアルコールの調製方法：
請求項１に従ってキラルなα−アミノ酸を調製する工程；
α−アミノ酸を２−アミノアルコールへと還元する工程；および、
２−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋な２−アミノアルコールを得る工程。
【請求項１９】
以下の工程を含むキラル的に純粋なＮ−スルホニルα−アミノ酸の調製に使用するためのβ−分枝アルキル置換基を有するＮ−スルホニルα−アミノ酸の分割方法： 
（ａ）エタノール中にモル比１：１のキラル的に純粋なエフェドリン半水化物とＮ−スルホニルα−アミノ酸の混合物を形成する工程（ここで、Ｎ−スルホニルα−アミノ酸は、Ｎ−スルホニルβ−エチルノルバリン、Ｎ−スルホニルバリン、およびＮ−スルホニルβ−ｎ−プロピルノルロイシンからなる群から選択される）；
（ｂ）（ａ）の混合物を約８０℃に加熱して固体を溶解させる工程；
（ｃ）混合物を冷却して沈殿を形成させる工程；
（ｄ）沈殿をろ過してジアステレオマーの塩を得る工程；
（ｅ）ジアステレオマーの塩を再結晶させる工程；
（ｆ）有機溶媒および強酸水溶液に再結晶した塩を溶解し、層を分離して有機抽出物を得る工程；
（ｇ）有機抽出物を洗浄する工程；および、
（ｈ）有機抽出物を乾燥および濃縮してキラル的に純粋なＮ−スルホニルα−アミノ酸を得る工程。
【請求項２０】
Ｎ−スルホニルエチルノルバリンがＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリンであり；工程（ｄ）において、沈殿をエタノールと酢酸エチルで洗浄してジアステレオマーの塩を得る、請求項１９の方法。
【請求項２１】
冷却工程を５℃で１８時間行う請求項１９の方法。
【請求項２２】
冷却を室温で行う請求項１９の方法。
【請求項２３】
冷却工程の後に、さらに形成された懸濁液をろ過する工程を含む請求項１９の方法。
【請求項２４】
再結晶工程を沸騰した酢酸エチル中で行う請求項１９の方法。
【請求項２５】
さらに再結晶した塩をろ過する工程を含む請求項１９の方法。
【請求項２６】
有機抽出物をＨＣｌで洗浄する請求項１９の方法。
【請求項２７】
有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる請求項１９の方法。
【請求項２８】
以下の工程を含むキラルなＮ−スルホニル２−アミノアルコールの調製方法：
請求項１９にしたがってキラルなＮ−スルホニルα−アミノ酸を調製する工程、
Ｎ−スルホニルα−アミノ酸をＮ−スルホニル２−アミノアルコールへと還元する工程；および、
Ｎ−スルホニル２−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋なＮ−スルホニル２−アミノアルコールを得る工程。
【請求項２９】
Ｎ−スルホニルα−アミノアルコールが式（Ｉ）で表されるものであるか、またはその医薬上許容される塩であり、式（Ｉ）が以下の構造を有する請求項２８の方法：
【化１】
2005511727.tif 000001
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立に以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（ｎは２〜５）；
Ｒ３は以下からなる群から選択される：水素、アルキル、および置換されたアルキル；
Ｒ４は以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換されたアルキル、アルキルシクロアルキル、置換されたアルキルシクロアルキル、フェニル（置換された）アルキル、アルキルＯＨ、置換されたアルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換されたアルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換されたアルキルピリジル、アルキルフラニル、置換されたアルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換されたフェニル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、Ｎ−置換されたピペリジニル、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換されたテトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換された２−インダン、フェニル、置換されたフェニル、アルキルＮＨＲ７、および置換されたアルキルＮＨＲ７；
（ただし、Ｒ３とＲ４の両方が水素であることはない）；
Ｒ７はアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルＯＨ、置換されたアルキルＯＨ、アルキルＳＲ８、または置換されたアルキルＳＲ８；
Ｒ８はアルキル、置換されたアルキル、ベンジル、または置換されたベンジル；
あるいはＲ３とＲ４はともに環を形成してもよい；
Ｒ５は以下からなる群から選択される：水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換されたＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、およびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９；
ＱはＯ、ＮＨまたはＳ；
Ｒ９は低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、または置換されたフェニル；
Ｒ６は以下からなる群から選択される：水素、ハロゲンおよびＣＦ３；
Ｔは以下からなる群から選択される：
【化２】
2005511727.tif 000002
Ｗ、ＹおよびＺは独立に以下からなる群から選択される：Ｃ、ＣＲ１０およびＮ；
Ｒ１０は以下からなる群から選択される：水素およびハロゲン；
（ただし、Ｗ、ＹおよびＺの少なくも１つはＣでなければならない）；
Ｘは以下からなる群から選択される：Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ１１；
Ｒ１１は以下からなる群から選択される：水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、フェニル、および置換されたフェニル；
ただし、化合物が１または複数のキラル中心を含む場合、少なくともα−アミノ酸由来のキラル中心はＳ−立体化学でなければならない］。
【請求項３０】
Ｒ６がハロゲンである請求項２９の方法。
【請求項３１】
Ｒ６が塩素または臭素である請求項２９の方法。
【請求項３２】
ＴがＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２でありＲ１およびＲ２がそれぞれ水素である請求項２９の方法。
【請求項３３】
ＷとＺの両方がＣである請求項２９の方法。
【請求項３４】
Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルである請求項２９の方法。
【請求項３５】
ＸがＳ、ＷがＣ、ＺがＣ、Ｒ６がハロゲン、Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキル、Ｒ３が水素、Ｒ５が水素、そしてＲ１およびＲ２がそれぞれ水素である請求項２９の方法。
【請求項３６】
Ｒ３ＣＲ４がシクロヘキシルである請求項２９の方法。
【請求項３７】
Ｒ３ＣＲ４がピペリジンまたはＮ−置換されたピペリジンである請求項２９の方法。
【請求項３８】
ＸがＳ、そしてＷ、ＹおよびＺが独立にＣまたはＣＲ１０である請求項２９の方法。
【請求項３９】
以下の工程を含むキラル的に純粋なα−アミノ酸の調製に使用するためのキラル的に純粋なＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリンの分割方法： 
（ａ）エタノール中にモル比１：１の（＋）−エフェドリン半水化物とＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリンの混合物を形成する工程；
（ｂ）最低でも８０℃に加熱して固体を溶解させる工程；
（ｃ）混合物を冷却して沈殿を形成させる工程；
（ｄ）沈殿をエタノールと酢酸エチルで洗浄してジアステレオマーの塩を得る工程；
（ｅ）ジアステレオマーの塩を再結晶させる工程；
（ｆ）再結晶したジアステレオマーの塩を抽出し、有機抽出物を得る工程；
（ｇ）有機抽出物を洗浄する工程；および、
（ｈ）有機抽出物を乾燥および所望により濃縮してキラル的に純粋なＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリンを得る工程。
【請求項４０】
以下の工程を含むキラル的に純粋なα−アミノ酸の生産方法：
（ａ）アルデヒドおよびシアン化カリウムをα−メチルベンジルアミンまたはその塩酸塩と反応させ、ろ過して生成物（ａ）を得る工程；
（ｂ）硫酸と生成物（ａ）を反応させる工程；
（ｃ）（ｂ）の反応の酸を中和する工程；
（ｄ）生成物（ｃ）を中和された酸から抽出する工程；
（ｅ）生成物（ｄ）を触媒の存在下で水素化する工程；
（ｆ）生成物（ｅ）を塩酸中にて混合し、キラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を得る工程；および、
（ｇ）キラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を中和してキラル的に純粋なα−アミノ酸を得る工程。