【手続補正書】
【提出日】平成18年8月2日(2006.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式I
【化１】
2002522535.tif 000001
〔式中、
rは０から２；
nは０から２；
mは０から４；
A、B、DおよびEは各々互いに独立してNまたはCHであるが、これらの基の２個以上がNではない；
Gは低級アルキレン、−CH２−O−、−CH２−S−、−CH２−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)またはイミノ(−NH−)、または、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン；
Qは低級アルキル、特にメチル；
RはHまたは低級アルキル；
Xはイミノ、オキサまたはチア；
Yは低級アルキル、または特にアリール、ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換シクロアルキル；そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキル−フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニル、および２個以上の基Zが存在する場合(m＞２)、置換基Zは同一または異なる；そして
波線で示す結合は１重結合または２重結合である〕
の化合物、または１個またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持する場合、記載の化合物のN−オキサイド、またはそれらの塩。
【請求項２】  rが０から２；
nが０から２；
mが０から４；
A、B、DおよびEが各々互いに独立してNまたはCHであるが、これらの基の２個以上がNではない；
Gが低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−CH２−O−、−CH２−S−、−CH２−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)またはイミノ(−NH−)；
Qが低級アルキル；
RがHまたは低級アルキル；
Xがイミノ、オキサまたはチア；
Yがアリール、ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換シクロアルキル；そして
Zがアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキル−フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニル、および２個以上の基Zが存在する場合(m＞２)、置換基Zは同一または異なる；そして
波線で示す結合が１重結合または２重結合である、
請求項１記載の式Iの化合物、または１個またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持する場合、記載の化合物のN−オキサイド、またはそれらの塩。
【請求項３】  rが０から２；
nが０または１；
mが０または１；
A、B、DおよびEが各々CH、またはA、DおよびEが各々CHおよびBがN；
Gが低級アルキレン、−CH２−NH−、−CH２−O−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシ−メチレン；
QがA、DまたはAとDに結合したメチル；
RがHまたは低級アルキル；
Xがイミノ、オキサまたはチア；
Yが、非置換または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、シアノ、低級アルケニル、C８−C１２アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１H−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、および二つの隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一または別の置換基により置換されているフェニル；
Zがアミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N,N−ジ−低級アルキルアミノ；N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、いずれの場合も、フェニル基は非置換であるか、または、ニトロ、ハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルにより置換されている；または、Zがハロゲン；そして
波線で示される結合が両方共２重結合であるか、または両方共１重結合である、
請求項１記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項４】  rが０；
nが０；
mが０；
A、B、DおよびEが各々CH；
Gが低級アルキレン；
Xがイミノ；
Yが、非置換または、ハロゲン；低級アルキル；およびハロ−低級アルキルからなる群から選択される１個または２個の同一または異なった置換基により置換されているフェニル；そして
波線で示す結合が２重結合である、
請求項１記載の式Iの化合物、またはその塩。
【請求項５】  rが０；
nが０から２；
mが０；
A、B、DおよびEが各々CH；
Gがメチレン；
RがH；
Xがイミノ；そして
Yが、非置換、またはハロゲンまたは低級アルコキシで置換されているフェニル；ナフチル；非置換、または低級アルキルで置換されているシクロヘキシル；または非置換、または、ハロゲンで置換されているインドリル；特に６−フルオロインドール−３−イル；または低級アルキルである、
請求項１記載の式Iの化合物、または塩形成基が存在する場合、その塩。
【請求項６】  １−(３,５−ジメチル−アニリノ)−４−(ピリジン−４−イルメチル)−イソキノリンという名称である、請求項１記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】  Yが下記に示す基
【化２】
2002522535.tif 000002
からなる群から選択される一つであるものである化合物の群から選択される、式Iの範囲に入る、式
【化３】
2002522535.tif 000003
の請求項１記載の化合物、またはいずれの場合も、その塩。
【請求項８】  ヒトまたは動物の診断的または治療的処置法に使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】  請求項１から７のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】  疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における、式Iの化合物の使用。
【請求項１１】  請求項１に記載の式Iの化合物またはそのN−オキサイドまたはそれらの薬学的に許容される塩を、記載の疾患に対する有効量で処置を必要とする温血動物に投与することを含む、VEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害または血管形成の阻害に応答する疾患の処置法。
【請求項１２】  請求項１に記載の式Iの化合物またはそのN−オキサイドまたはそれらの薬学的に許容される塩を、血管形成またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害に有効量で、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、血管形成またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患に罹患している温血動物に投与するのに適した、医薬組成物。
【請求項１３】  a)式II
【化４】
2002522535.tif 000004
〔式中、r、m、A、B、D、E、G、QおよびZ、および波線で示す結合は式Iの化合物に関して定義の通り、およびLはヌクレオフューガルな(nucleofugal)脱離基である〕
の化合物と、式III
【化５】
2002522535.tif 000005
〔式中、n、R、XおよびYは式Iの化合物で定義の通りである〕
の化合物を反応させる(必要な場合、式IIおよびIIIの化合物に存在する反応に関与しない官能基は保護形であり、存在する保護基を除去し、工程a)で記載の出発物質は、塩形成基が存在し、塩形での反応が可能である場合、塩形でもあり得る)；
および所望の場合、得られた式Iの化合物またはそのN−オキサイドを異なる式Iの化合物またはそのN−オキサイドに変換し、式Iの遊離化合物またはそのN−オキサイドを塩形に変換し、得られた式Iの化合物またはそのN−オキサイドの塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、および／または式Iの化合物またはそのN−オキサイドの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することを含む、請求項１記載の式Iの化合物の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
低酸素、およびまた多くの成長因子およびサイトカイン、例えば、表皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α、トランスフォーミング成長因子β、インターロイキン１およびインターロイキン６が、細胞試験においてVEGFの発現を誘導する。血管形成は、約１から２mmまでの(このサイズまで腫瘍細胞への酸素および栄養の供給はまだ拡散により有効であり得る)、最大直径を超えて成長する腫瘍の必須要件である。したがって、あるサイズを超えると、全ての腫瘍は、その起源および原因に拘らず、その成長を血管形成に依存する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
(発明の完全な記載)
本発明は、式I
【化６】
2002522535.tif 000006
〔式中、
rは０から２；
nは０から２；
mは０から４；
A、B、DおよびEは各々互いに独立してNまたはCHであるが、これらの基の２個以上がNではない；
Gは低級アルキレン、−CH２−O−、−CH２−S−、−CH２−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)またはイミノ(−NH−)、または、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン；
Qは低級アルキル、特にメチル；
RはHまたは低級アルキル；
Xはイミノ、オキサまたはチア；
Yは低級アルキル、または特にアリール、ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換シクロアルキル；そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキル−フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニル、および２個以上の基Zが存在する場合(m＞２)、置換基Zは同一または異なる；
波線で示す結合は１重結合または２重結合である〕
の化合物、または１個またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持する場合、記載の化合物のN−オキサイド、またはそれらの塩に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
ヒドロキシ置換低級アルキレンは、好ましくはヒドロキシメチレン(−CH(OH)−)である。
アシルオキシ−またはヒドロキシ−置換低級アルキレンのいずれかとしてのGが好ましく、または前記および後記に記載の他の意味のGは、いずれの場合も特に好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
アリールは好ましくは６個から１４個の炭素原子を有する芳香族基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニル、またはフェナンスレニルであり、記載の基は非置換または、特にアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、エテニルのような低級アルケニル、フェニル、メチルチオのような低級アルキルチオ、アセチルのような低級アルカノイル、メチルメルカプト(−S−CH３)のような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト(−S−CF３)のようなハロ低級アルキルメルカプト、低級アルカンスルホニル、特にトリフルオロメタンスルホニルのようなハロ−低級アルカンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)２)、ヘテロシクリル、および環の隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシのような低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、特に１個または２個の置換基で置換されている；アリールは好ましくは非置換または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル、またはエチルまたはプロピル；ハロ−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、またはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または(上記置換基のグループとは別に、またはそれに加えて)C８−C１２アルコキシ、特にn−デシルオキシ、カルバモイル、N−メチル−またはN−tert−ブチル−カルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシのようなハロ−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)２)、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１H−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、および二つの隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシのような低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一置換基で置換されている、より特には、低級アルキル、特にメチル、ハロゲン、特に塩素または臭素、およびハロ−低級アルキル、特にトリ���ルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一または異なった置換基で置換されているフェニルである。アリールは好ましくはまたナフチルである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
モノ−またはジ−置換アミノは、特に、メチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル；フェニル−低級アルキル；アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニル基が非置換であるか、または特にニトロおよびアミノから選択される、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルからも選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個で置換された置換ベンゾイル；およびフェニル基が非置換であるか、特にニトロおよびアミノから選択される、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個で置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、１個または２個の同一または異なる基で置換されたアミノである；好ましくは、N−メチルアミノのようなN−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキル−アミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであるか、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、各場合、フェニル基は非置換であるか、または特に、ニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルで、またはカルバモイルで、または先に記載の基とは別に、またはそれに加えて、アミノカルボニルアミノで置換されている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイルは、特に末端窒素原子で１個または２個の置換基低級アルキル、フェニル−低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている。
アルキルフェニルチオは、特に低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルは、特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
アルキルフェニルスルホニルは、特に低級アルキルフェニルスルホニルである。
ピリジルYは好ましくは３−または４−ピリジルである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
Zは好ましくはアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、３−ニトロベンゾイルアミノのようなニトロベンゾイルアミノ、４−アミノベンゾイルアミノのようなアミノ−ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシカルボニルアミノのようなフェニル低級アルコキシカルボニルアミノまたは臭素のようなハロゲンである；好ましくは、特に、最後に述べた置換基の一つ、特にハロゲンである、一つのみの置換基が存在する(m＝１)。Zが存在しない(m＝０)、式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)が、非常に特に好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
ヘテロシクリルは、特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは不飽和であるか、または完全にもしくは部分的に飽和されており、非置換または、特にメチルのような低級アルキルで置換されている；２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１H−ピラゾール−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される基が好ましい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)により酸付加塩として、好ましくは、有機または無機酸、特に薬学的に許容される塩と形成される。適当な無機酸は、例えば、塩酸のような水素化ハロゲン酸；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、スルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマール酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカール酸、ガラクタール酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、N−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、N−アセチルアスパラギン、N−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリンのようなアミノ酸、２−または３−グリセロホスホン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクトウロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチルまたはN−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
カルボキシまたはスルホのような陰性に荷電した基が存在する場合、塩基との塩がまた形成され、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは３級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えば、N−エチルピペリジンまたはN,N'−ジメチル−ピペラジンである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明の化合物の、VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果は、下記のように証明される：
VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性に対する活性の試験：試験を、Flt-1 VEGFレセプターチロシンキナーゼを使用して行う。詳細に、方法は下記の通りである：２０mM  トリス・HCl  pH７.６、３mM二塩化マンガン(MnCl２)、３mM  塩化マグネシウム(MgCl２)および３μg／mlのポリ(Glu, Tyr)４：１(Sigma, Buchs, Switzerland)、８μM  [３３P]−ATP(０.２μCi／バッチ)、１％ジメチルスルホキシド中の３０μlのキナーゼ溶液(１０ngのFlt-1のキナーゼドメイン, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-524 (1990))および０から５０μMの試験化合物中を、一緒に１５分間室温でインキュベートする。次いで、反応を１０μlの０.２５Mエチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH７の添加により停止させる。２０μlのアリコートを、PVDF(＝ポリビニルズフルオリド)Immobilon P膜(Millipore, USA)上で、多チャンネルディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を使用して真空につなぎ、それをMillipore Microtiter複数濾紙に採りこませる。液体が完全に除かれた後、膜を４回連続して各々１０分、撹拌しながら、０.５％リン酸(H３PO４)を含む洗浄浴中でインキュベートし、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldにマウントし、１０μlのMicroscint(登録商標)(β−シンチレーションカウンター液；Packard, USA)の添加後、放射活性を測定する。IC５０値を、各化合物の３つの濃度(一般に、０.０１、０.１および１μM)における阻害の割合の直線回帰分析により決定する。見られる阻害値(式Iの阻害剤なしのコントロールと比較して、最大の半分の阻害であるIC５０)は、特に１０nmol／リットルから１００μmol／リットル、より特に２０から２０００nmol／リットルである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
VEGF−誘導KDR自己リン酸化の阻害は、更なるインビトロセル実験の手段で証明できる。永久にヒトVEGFレセプター(KDR)を発現するトランスフィックスした(transfixed)CHO細胞を、６ウェル培養プレート中の培養培地(１０％ウシ胎児血清(＝FCS)を含む)に蒔き、３７℃、５％CO２で、それらが約８０％コンフルエントになるまでインキュベートする。次いで、試験化合物を培養培地(FCSなし、０.１％ウシ血清アルブミン＝BSA添加)で希釈し、FCS−含有培地の除去後、細胞に加える(コントロールは試験化合物無しの培地を投与される)。２時間、３７℃でのインキュベーション後、組換えVEGFをそれに加える；VEGFの最終濃度は２０ng／mlである。更に５分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷PBS(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、直ぐにウェル当たり１００μlの融解緩衝液に融解する。１５分、４℃(氷上)の後、融解物を遠心して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)の手段で決定する。融解物を、次いで、更に直ぐに使用するか、または必要な場合、−２０℃で貯蔵する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
KDRリン酸化を決定するために、“サンドイッチELISA”を行う：KDRに対するモノクローナル抗体(例えば、Mab 1495.12.14；H. Towbinにより製造)を黒色ELISAプレートに固定する(PackardのOptiPlate(登録商標)HTRF-96)(５０μlのPBS中ウェル当たり５０ng)。次いで、プレートを洗浄し、残っている遊離タンパク質結合部位を１％BSAのPBS溶液で飽和させる。次いで、細胞融解物(ウェル当たり２０μgのタンパク質)を、一晩、４℃で、アルカリホスファターゼに結合する抗ホスホチロシン抗体(Transduction LaboratoriesのPY20:AP)と共にインキュベートする。抗ホスホチロシン抗体の結合を、次いで蛍光AP基質(CDP-Star Ready to use with Emerald II；TROPIX)を使用して測定する。蛍光を、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count)で測定する。陽性コントロール(VEGFで刺激)からのシグナルと、陰性コントロール(VEGFでの刺激なし)からの間の差は、VEGF−誘導KDRリン酸化(＝１００％)に対応する。試験する基質の活性は、VEGF−誘導KDRリン酸化の阻害％として計算し、最大の半分の阻害をもたらす基質の濃度をED５０(５０％阻害の有効量)と命名する。式Iの化合物は、５nMから１０μM、特に５nMから５００nMの範囲のED５０を示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
式Iの化合物、またはそのN−オキサイドはまた、全て、ヒトを含む哺乳類細胞における成長抑制および形質転換に役割を担う、栄養因子により介在されるシグナル伝達に関与する他のチロシンキナーゼ、例えば、ablキナーゼ、srcキナーゼのファミリー由来のキナーゼ、特にc-srcキナーゼ、lck、fyn；また、EGFファミリーのキナーゼ、例えば、c-erbB2キナーゼ(HER-2)、c-erbB3キナーゼ、c-erbB4キナーゼ；インシュリン様成長因子レセプターキナーゼ(IGF-1キナーゼ)、特にPDGFレセプターキナーゼ、CSF−１レセプターキナーゼ、KitレセプターキナーゼおよびVEGFレセプターキナーゼのようなPDGFレセプターチロシンキナーゼファミリーのメンバー、特にKDRおよびFlk；およびまたセリン／スレオニンキナーゼを、種々の程度で阻害する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)は、それ自体、または１個またはそれ以上の他の治療的薬剤と共に投与でき、それは、固定された組合わせの使用、または本発明の化合物と、１個またはそれ以上の他の治療的薬剤の、時間をずらした方法、または互いに無関係な投与が可能であり、または固定された組合わせおよび１個またはそれ以上の他の治療剤の組合わせ投与が可能である。特に、腫瘍処置のための式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)の投与は、化学療法(１個またはそれ以上の他の化学療法剤、特に細胞増殖抑止剤、またはホルモンもしくはホルモン様活性を有する化合物との組合わせ)、放射治療、免疫治療、外科的処置、またはそれらの組合わせと一緒に、またはそれに加えて行うことができる。直前に記載のような他の治療法に関連して、アジュバント治療であるため、長期治療がまた可能である。腫瘍鎮静の後、または、例えば、危険な状態の患者の場合における化学防御的処置の後でさえ、患者の状態を維持するための処置もまた可能である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本発明の化合物を、特に１個またはそれ以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば、ポリアミン性合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼCのようなセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、または表皮成長因子レセプタープロテインチロシンキナーゼのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、TGF−βまたはIFN−βのような負の成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、ホルモンまたはホルモンアナログ、および慣用の細胞増殖抑止剤から選択される１個またはそれ以上の化学治療剤と組合わせることができる治療剤が考慮される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
式中、
rが０から２、好ましくは０；
nが０または１；
mが１または、特に、０；
A、B、DおよびEが各々CH、またはA、DおよびEは各々CHおよびBがN；
Gが低級アルキレン、特にメチレンまたはエチレン(−CH２−CH２−)、−CH２−NH−、−CH２−O−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシ−メチレン；
QがA、DまたはAとDに結合したメチル；
RがHまたは低級アルキル、特にHまたはメチル；
Xがイミノ、オキサまたはチア；
Yが、非置換または、アミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル、またはエチルまたはプロピル；ハロ−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、またはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノからなる群から選択される、または(前記の置換基の群とは別に、またはそれに加えて)、エテニルのような低級アルケニル、C８−C１２アルコキシ、特にn−デシルオキシ、tert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−メチル−またはN−tert−ブチル−カルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシのようなハロ−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)２)、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１H−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、および二つの隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシのような低級アルキレンジオキシからなる群から選択される１個または２個の同一または別の置換基により、特に、塩素または臭素のようなハロゲン、メチルのような低級アルキルおよびトリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル；または、Yがピリジル、特に３−ピリジル；Yが特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２,４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルのようなクロロ−フルオロ−フェニル、または４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニルのようなメチル−フルオロフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシ−クロロ−フェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、または２−、３−または４−ピリジル；またはYが、より特には４−クロロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロ−メチルフェニル、３−ブロモ���５−トリフルオロメチルフェニル、またはYが非常に特には３,５−ジメチルフェニル；または特に４−メチル−３−ヨードフェニル、３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、３−ブロモ−４−エチル−フェニルまたは３−クロロベンジルフェニル；
Zがアミノ；N−メチルアミノのようなN−低級アルキルアミノ；２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ；ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ；N,N−ジ−低級アルキルアミノ；N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ；または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、いずれの場合も、フェニル基は非置換であるか、または、特に、ニトロまたはアミノにより、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルにより置換されている；または、Zがハロゲン、特に臭素；より特にはアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたは臭素；そして
波線で示される結合が、各々２重結合であるか、または１重結合である、
式Iの化合物、またはその塩が好ましい。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
式IIの化合物と式IIIの化合物の間の反応は、適当な不活性極性溶媒、特にアルコール、例えば、メタノール、プロパノール、または特にエタノールまたはｎ−ブタノールのような低級アルカノール中で行うか、または、特に、反応体の一つが液体形である場合、溶媒の添加なしの融解で行う。反応は、上昇した温度、好ましくは約６０℃から還流温度で、例えば、還流条件下で、または約９０から約１１０℃の温度で行う。式IIIの化合物は、塩の形、例えば、水素化ハロゲンのような強い酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩の形で使用でき、または、対応する酸、例えば、塩酸を、適当な溶媒、例えばジオキサンのようなエーテルに添加できる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
付加的工程段階
望ましい場合に実施する付加的工程段階において、反応に関与しない出発化合物中の官能基が、非保護形または保護形で存在し得、例えば、a)で記載した１個またはそれ以上の保護基により保護されている。保護基の全てまたは幾つかを、次いで、a)で記載の方法の一つにより除去する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
塩形成基を有する式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、式Iの化合物またはそのN−オキサイドの酸付加塩は、例えば、酸または適当なアニオン交換試薬との処理により得ることができる。二つの酸分子(例えば、式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)のジハライド)を有する塩を、式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)あたり１個の酸分子を有する塩に変換することも可能である（例えば、モノハロゲンへの変換）；これは、例えば、溶解状態まで加熱し、または、例えば、高真空下、上昇した温度で固体形を、例えば、１３０から１７０℃に加熱し、式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)の分子当たり酸の一つの分子を放出させることにより達成できる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
塩は、慣用の方法で、例えば、適当な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより遊離化合物に変換できる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
Zが、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルおよびフェニル−低級アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる基により置換されたアミノである式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)は、アミノ基で、例えば、低級アルキルハライド、ヒドロキシ−低級アルキルハライド(必要な場合、ヒドロキシ保護された(工程a)参照)、またはフェニル−低級アルキルハライドとの、工程a)で記載したのと類似の反応条件下での反応により、アミノ基を相応じて置換された化合物に変換できる。アミノ基Zへの２−ヒドロキシ−低級アルキル置換基の挿入のために、エポキシド(例えば、エチレンオキシド)から出発した付加も可能である。付加は、特に水性溶液中および／またはアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコールのようなアルコール、ジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミドのようなアミド、またはフェノールのようなフェノール類のような極性溶媒の存在下、およびまた無水条件下、ベンゼンおよびトルエンのような無極性溶媒中、または所望により酸または塩基触媒の存在下のベンゼン／水エマルジョン、例えば、水酸化ナトリウム溶液のようなアルカリ溶液、または水酸化アルミニウムのようなヒドラジン・ドープされた固相触媒の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル中、一般に、約０℃から当該反応混合物の沸点の温度、好ましくは２０℃から還流温度で、適当な場合、それにより沸点もまた超え得る上昇した圧力下、例えば、ボンベ管中、および／または窒素またはアルゴンのような不活性ガス中で行う。アミノ基Zの低級アルカンアルデヒド、フェニル−低級アルカンアルデヒドまたはヒドロキシ−低級アルカンアルデヒド(必要な場合、ヒドロキシ保護されている)でのアミノ基Zの還元的アルキル化もまた可能である。還元的アルキル化は、好ましくは、触媒、特にプラチナ、または特に、好ましくは炭素のような支持物質に結合したパラジウムのような貴金属触媒、またはラネイニッケルのような重金属触媒の存在下の、常圧、または０.１から１０メガパスカル(MPa)の圧力での、または水素化ホウ素のような複合ハイドライド、特にアルカリ金属シアノボロハイドライド、例えば、シアノボロハイドライドナトリウムの手段による、適当な酸、好ましくは、低級アルカンカルボン酸、または、特に、p−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸のような相対的に弱い酸の存在下での、慣用的な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、またはエーテル、テトラヒドロフランのような環状エーテル中の、水の存在下または不存在下の還元により行う。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)において、アミノ基Zは、アシル化により、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換ベンゾイルにより、またはフェニル−低級アルコキシカルボニル(フェニル基は非置換または置換されている)により置換されているアミノ基に変換できる。遊離カルボキシ基を含む対応する酸、またはその反応性酸誘導体の形、例えば、誘導活性化エステルまたは反応性無水物の形も、反応性環状アミドである。反応性酸誘導体はまたその場所で形成できる。活性化エステルは、特に、エステル化する基の結合炭素原子で不飽和であるエステル、例えば、ビニルエステル(例えば、対応するエステルの酢酸ビニルによるエステル交換により、得られ得る；活性化ビニルエステル法)、カルバモイルエステル(例えば、対応する酸のイソキサゾリウム試薬での処理による得られ得る；１,２−オキサゾリウムまたはWoodward法)、または１−低級アルコキシビニルエステル(例えば、対応する酸の低級アルコキシアセチレンでの処理により得られ得る；エトキシアセチレン法)ようなビニルエステル化タイプ、または、N,N'−ジ置換アミジノエステル(例えば、対応する酸の、適当なN,N'−ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または特にN−(３−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミドでの処理により得られ得る；カルボジイミド法)、またはN,N−ジ置換アミジノエステル(例えば、対応する酸のN,N−ジ置換シアナミドでの処理により得られ得る；シアナミド法)のようなアミジノタイプのエステル、適当なアリールエステル、特に求電子置換基により置換されたフェニルエステル(例えば、対応する酸と、適当に置換されたフェノール、例えば、４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２,４,５−トリクロロフェノール、２,３,４,５,６−ペンタクロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールでの、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在下の処理により得られ得る；活性化アリールエステル法)、シアノメチルエステル(例えば、対応する酸の、クロロアセトニトリルでの、塩基の存在下での処理により得られ得る；シアノメチルエステル法)、特に非置換、または置換された、例えば、ニトロ置換されたチオエステル、フェニルチオエステル(対応する酸の、非置換または置換、例えば、ニトロ置換されたチオフェノールでの、とりわけ、無水またはカルボジイミド法により処理により得られ得る；活性化チオエステル法)、または、特にアミノまたはアミドエステル(例えば、対応する酸の、N−ヒドロキシアミノまたはN−ヒドロキシアミド化合物、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシピペリジン、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシ−５−ノルボレン−２,３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベンズトリアジン−４−オンでの、例えば、無水またはカルボジイミド法での処理により得られ得る；活性化N−エステル法)である。内部エステル、例えば、γ−ラクトンも使用できる。酸の無水物は対称、または好ましくはこれらの酸の混合無水物、例えば、酸ハライド、特に酸クロライド(例えば、対応する酸の塩化チオニル、五塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキザリルでの処理により得られ得る；酸クロライド法)、アジド(例えば、対応する酸、対応するヒドラジド経由を介し、それの亜硝酸での処理により得られ得る；アジド法)のような無機酸との無水物、カルボン酸セミエステルとの無水物、例えば、カルボン酸低級アルキルセミエステル(特に、クロロギ酸メチルエステル)(例えば、対応する酸の、クロロギ酸低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１,２−ジヒドロキノリンでの処理により得られ得る；混合O−アルキルカルボン酸無水物法)、またはジハロゲン化、特にジクロロ化、リン酸との無水物(例えば、対応する酸の、酸塩化リンでの処理により得られ得る；酸塩化リン法)、他のリン酸誘導体との(例えば、フェニルN−フェニルホスホロアミジノクロリデートにより得られるもの、またはアルキルリン酸アミドの、スルホン酸無水物および／またはN−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなラセミ化還元添加剤存在下、またはシアノリン酸ジエチルエステル存在下での反応により得られるもの)またはリン酸誘導体との無水物、または、有機カルボン酸との(例えば、対応する酸の、非置換または置換低級アルカン−またはフェニル−低級アルカン−カルボン酸ハライド、例えば、フェニル酢酸、ピバル酸またはトリフルオロ酢酸塩化物での処理により得られ得る；混合カルボン酸無水物法)、または有機スルホン酸との(例えば、対応する酸のアルカリ金属塩のような塩の、低級アルカン−またはアリール−、例えば、メタン−またはp−トルエン−スルホン酸クロライドのような適当な有機スルホン酸ハライドでの処理により得られ得る；混合スルホン酸無水物法)混合無水物のような有機酸との無水物、ならびに対称無水物(例えば、対応する酸の、カルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピンの存在下での縮合により得られる；対照無水物法)であり得る。適当な環状アミドは、特に、イミダゾールとのアミド、例えば、イミダゾール(例えば、対応する酸の、N,N'−カルボニルジイミダゾールでの処理により得られ得る；イミダゾール法)、またはピラゾール、例えば、３,５−ジメチルピラゾール(例えば、酸ヒドラジドを介した、アセチルアセトンでの処理により得られ得る；ピラゾリド法)のような芳香族性質の５員ジアザサイクルである。記載のように、アシル化剤として使用するカルボン酸の誘導体は、またその場で形成できる。例えば、N,N'−ジ置換アミジノエステルは、その場で、式Iの出発物質と、アシル化剤として使用する酸の、適当なN,N'−ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または特に、N−(３−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミドの存在下での反応により形成できる。さらに、アシル化剤として使用する酸のアミノまたはアミドエステルは、アシル化する式Iの出発物質の存在下、対応する酸およびアミノ出発物質の混合物、N,N'−ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびN−ヒドロキシアミンまたはN−ヒドロキシアミド、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、所望により、適当な塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下での反応により形成できる。さらに、活性化は、その場��、O−ベンズトリアゾール−１−イル−N,N,N',N'−テトラ−メチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン−(１,５,５)の不存在下または存在下)またはO−(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３−ベンズトリアゾリン−３−イル)―N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのようなN,N,N',N'−テトラアルキルウロニウム化合物との反応により達成できる。最後に、カルボン酸のリン酸無水物は、その場で、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアルキルリン酸アミドを、４−トルエンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物の存在下、テトラフルオロホウ酸塩、例えば、テトラフルオロホウ酸ナトリウムのような塩、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオリドのようなヘキサメチルリン酸トリアミドの異なる誘導体と、好ましくはN−ヒドロキシベンズトリアゾールのようなラセミ化還元剤の存在下で反応させることにより製造できる。所望により、有機塩基、好ましくは、３級アミン、例えば、トリ−低級アルキルアミン、特にエチルジイソプロピルアミン、より特にはトリエチルアミンおよび／またはヘテロ環式塩基、例えば、４−ジ−メチルアミノピリジン、または好ましくはN−メチルモルホリンまたはピリジンを添加する。縮合は、好ましくは、不活性、無極性、好ましくは無水溶媒、または溶媒混合物中、例えば、カルボン酸アミド、例えば、ホルムアミドまたはジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、四塩化炭素または塩化ベンゼン、ケトン、例えば、アセトン、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、エステル、例えば、エチルアセテート、または、ニトリル、例えば、アセトニトリル、またはそれらの混合物中、適当な場合、低下したまたは上昇した温度、例えば、約−４０℃から約＋１００℃、好ましくは約−１０℃から＋７０℃の範囲、アリールスルホニルエステルを使用する場合、また約＋１００℃から＋２００℃の範囲、特に１０から３０℃の範囲で、適当な場合、不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気で行う。水性、例えば、アルコール性溶媒、例えばエタノール、または芳香族溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエンも可能である。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
式Iの化合物のニトロ基Zは、アミノ基に、例えば、金属または選択的水素化により；例えば、硫酸マグネシウム／アンモニウムのメタノール／水のような水／アルコール混合物中での、上昇した温度、例えば、３０から６０℃での反応により(Synth. Commun. 25(2), 4025-4028 (1995)参照)；亜鉛／ボロハイドライドのジメチルホルムアミドのような酸アミド溶液中での、室温より低い、例えば、約０℃での反応により；１,１'−ジ−オクチル−４,４'−ビピリジニウムジブロミド／四チオン酸ナトリウム／炭酸カリウムとの、水／ハロゲン化炭化水素混合物、例えば、水／塩化メチレン混合物中での、上昇した、例えば、２５から３５℃での反応により(Tetraherdon Lett. 34(46)), 7445-7446 (1993)参照)；ナトリウムボロハイドライドとの、塩素形のAmberlyte IRA-400イオン交換体上でのメタノール／水のようなアルコール中での、０から４０℃の好ましい温度での反応により(Synthetic Commun. 19(5/6), 805-811 (1989)参照)；ハロゲン化炭化水素／アルコール混合物、例えば、塩化メチレン／メタノール中のカリウムボロハイドライドとの、１０から３５℃の好ましい温度での反応により(Synthetic Commun. 19(17), 3047-3050 (1989)参照)；ナトリウムボロハイドライドのジオキサン溶液により；ボランのテトラヒドロフラン溶液により；アルコール中のPd／C存在下の、０から３５℃の好ましい温度でのおよびギ酸アンモニウム存在下での水素化により(Tetrahedron Lett. 25(32), 3415-3418 (1989)参照)；四塩化チタン／水素化アルミニウムリチウムまたは四塩化チタン／マグネシウムのテトラヒドロフランのようなエーテル溶液により(Bull. Chem. Soc. Belg. 91(1), 51-53 (1988)参照)；または上昇した温度、好ましくは還流下での塩化鉄(III)アンモニウム／水により(Synth. Commun. 22, 3189-3195 (1992))還元できる。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
血管形成のまたはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患、例えば、乾癬または特に腫瘍疾患に罹患している温血動物、特にヒトまたは商品として有用な哺乳類に投与するのに適した、式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)、または塩形成基が存在する場合、それらの薬学的に許容される塩を、血管形成またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害に有効な量で、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物が好ましい。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
活性成分の溶液を、それに加えてまた懸濁剤または分散剤、特に等張性溶液、分散剤または懸濁剤を好ましくは使用し、これらは、例えば、活性物質を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に調製できる。医薬組成物は、滅菌し得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調製用塩および／または緩衝剤を含み得、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥法により製造できる。記載の溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘剤、または可溶化剤、例えば、トゥイーン８０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート；ICI Americas, Inc, USAの商標]を含み得る。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
経口投与用医薬組成物は、例えば、活性成分と１個またはそれ以上の固体担体を合わせ、適当な場合、得られる混合物を造粒し、所望により、適当な場合、さらなる賦形剤の添加により、混合物または粒剤を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより、得ることができる。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本発明はまた、上記の病理的状態の一つ、特に、VEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害または血管形成の阻害に反応する疾患、特に対応する腫瘍疾患、または乾癬を処置する工程または方法にも関する。式Iの化合物(またはそのN−オキサイド)は、予防的または治療的に、それ自体、または医薬組成物の形で、記載の疾患に対して有効な量で、治療を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、化合物は、特に医薬組成物の形で使用する。約７０kgの体重の場合、約０.１gから約５g、好ましくは約０.５gから約２gの本発明の化合物の一日量を投与する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
出発物質の製造において、反応に関与しない存在する官能基は、必要な場合、保護形であり得る。好ましい保護形、その導入法およびその除去は工程a)または実施例に記載である。当該出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩を使用した当該反応が可能である場合、その塩を反応させることも可能である。したがって、前記および下記で出発物質に関する言及は、好都合であり、可能である場合、その塩も含むことが意図される。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
次いで、式II＊
【化１１】
2002522535.tif 000007
〔式中、mおよびZおよび波線で示す結合、およびA、B、D、E、Qおよびrは式Iの化合物で定義の通りであり、Gは−CH２−O−、−CH２−S−または−CH２−NH−であるか、またはオキサ、チアまたはイミノである〕
の化合物を得る。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
対応する式VIII
【化１４】
2002522535.tif 000008
〔式中、Alkは低級アルキル、特にメチル、および他の記号は式VIで定義の通りである〕
の低級アルキルエステルが得られる。エステルを、次いで、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル、またはプロピオン酸エチルのようなエステル、またはこれらの混合物中で、式IX
【化１５】
2002522535.tif 000009
〔式中、A、B、D、E、Qおよびrは式Iの化合物で定義の通りである〕
のアルデヒドと、メタノールのようなアルコール、およびアルカリ金属メタノレート、例えば、ナトリウムメタノレートの存在下、好ましくは０℃から還流温度、好ましくは約５から３０℃で反応させ、式X
【化１６】
2002522535.tif 000010
〔式中、基A、B、D、E、QおよびZおよび指数rおよびmは式Iの化合物で定義の通りである〕
の化合物を得る；この化合物を(式VIIIの低級アルキルエステルの製造に関するものと同じ条件下で)、対応する式XI
【化１７】
2002522535.tif 000011
〔式中、Alkは低級アルキル、特にメチル、および他の基は式Xで定義の通りである〕
の低級アルキルエステルに変換する。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
以下の出発物質を、各場合に示す源から得る：
３,５−ジメチルアニリン、４−クロロアニリン、３−メチルアニリン、３−クロロアニリン、アニリン、ベンジルアミン、４−メトキシアニリン、３−メトキシアニリン、４−アミノアセトアニリド、(S)−１−フェニルエチルアミン、(R)−１−フェニルエチルアミン、４−アミノベンゾトリフルオリド(＝４−(トリフルオロメチル)−アニリン)、４−フルオロアニリン、１,３−フェニレンジアミン、メタンスルホン酸、３,４−ジクロロアニリン、４−ブロモアニリン；Fluka, Buchs, Switzerland。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
出発物質は、下記のように製造する：
１a)２−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
穏やかに加熱しながら、１７５g(１.０８mol)の２−シアノメチル−安息香酸(製造に関しては：Org. Synthesis, Coll, Vol. 3, 174参照)を１.７リットルのCH２Cl２に溶解する；２４２ml(≒９０％、１.６mol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを室温で滴下し、撹拌を３８時間行い、反応を完了させる。反応混合物を２回１.２リットルの飽和NaHCO３溶液および食塩水で洗浄する。水性相を、２回のCH２Cl２を使用して抽出し、有機相を乾燥(Na２SO４)させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO２；酢酸エチル／ヘキサン１：４、酢酸エチル／ヘキサン／CH２Cl２中適用)により、標題化合物を得る：m.p.  ４９−５０℃；
【表２】
2002522535.tif 000012
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
１１５a)４−ヨード−３−トリフルオロメチル−ニトロベンゼン
保護ガス下、２０g(９７mmol)の２−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオリド(Fluka; Buchs, Switzerland)を２５０mlのH２SO４／H２O１：１中に入れ、０℃に冷却し、その温度で、６.６９g(９７mmol)の亜硝酸ナトリウムのH２O溶液を添加する。２時間の氷浴中での撹拌後、３６.９４g(１９４mmol)のCuIを少しずつ添加し、その後明−黄色懸濁液が形成する。３０分後、混合物をゆっくり８０℃に加熱し(激しいガスの発生)、それを１時間、８０℃で撹拌する。１リットルの氷水へ注ぎ、濾取してマスタードイエロー結晶を得る。それらを２回１５０mlのメタノールを使用して抽出し、いずれの場合も濾過する。濾液の蒸発による濃縮、カラムクロマトグラフィー(SiO２；トルエン)およびトルエンからの結晶化により、標題化合物を得る：
【表２０】
2002522535.tif 000013