【手続補正書】
【提出日】平成18年6月16日(2006.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接合部接着分子（ＪＡＭ）、オクルディン、またはクローディンから選択される上皮膜接着タンパク質のホモ型結合を有効に阻害することにより、哺乳動物被検体において、上皮接合部構造および／または上皮接合部生理機能を調節することによって、粘膜上皮傍細胞輸送を増進させる浸透化ペプチドからなる浸透化剤。
【請求項２】
浸透化ペプチドが、哺乳動物ＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５の連続アミノ酸を含んでなるか、あるいは哺乳動物ＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３タンパク質の細胞外ドメインの野生型配列の４〜２５の連続アミノ酸の対応する参照配列と少なくとも８５％のアミノ酸同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項３】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物ＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３タンパク質の細胞外ドメインの６〜１５の連続アミノ酸を含んでなる、請求項２の浸透化剤。
【請求項４】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物ＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３タンパク質の前記の対応する参照配列に比較して、１以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を示す、請求項２の浸透化剤。
【請求項５】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物ＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３タンパク質の前記の対応する参照配列に比較して、１以上の保存的アミノ酸置換を示す、請求項４の浸透化剤。
【請求項６】
前記浸透化ペプチドがヒトＪＡＭペプチドであり、そして前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、同じヒトＪＡＭタンパク質の対応する野生型配列に比較して１以上のアミノ酸突然変異を示し、前記突然変異（単数または複数）が、異なるヒトＪＡＭタンパク質または異なる種に見られる相同ＪＡＭタンパク質に同定される構造的特徴に相当する、請求項２の浸透化剤。
【請求項７】
前記浸透化ペプチドがヒトＪＡＭ−１ペプチドである、請求項２の浸透化剤。
【請求項８】
前記浸透化ペプチドがヒトＪＡＭ−１ペプチドであり、そして前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、同じヒトＪＡＭ−１タンパク質の対応する野生型配列に比較して１以上のアミノ酸突然変異を示し、前記突然変異（単数または複数）が、ヒトＪＡＭ−２またはＪＡＭ−３タンパク質に同定される構造的特徴に相当する、請求項２の浸透化剤。
【請求項９】
前記浸透化ペプチドがヒトＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３ペプチドである、請求項２の浸透化剤。
【請求項１０】
前記浸透化ペプチドがヒトＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３ペプチドであり、そして前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、それぞれ、ヒトＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２、またはＪＡＭ−３タンパク質の対応する野生型配列に比較して１以上のアミノ酸突然変異を示し、前記突然変異（単数または複数）が、それぞれ、ネズミ、ラット、またはウシＪＡＭ−１、ＪＡＭ−２またはＪＡＭ−３タンパク質に同定される構造的特徴に相当する、請求項２の浸透化剤。
【請求項１１】
前記浸透化ペプチドが、長さ４〜２５アミノ酸の間であり、そしてヒトＪＡＭ−１ペプチド、ＶＲＩＰ（配列番号４）、ＶＫＬＳＣＡＹ（配列番号５）、ＴＧＩＴＦＫＳＶＴ（配列番号６）、ＩＴＡＳ（配列番号７）、ＳＶＴＲ（配列番号８）、ＥＤＴＧＴＹＴＣＭ（配列番号９）、またはＧＦＳＳＰＲＶＥＷ（配列番号１０）、ヒト・クローディン・ペプチドＹＡＧＤＮＩＶＴＡＱ（配列番号５７）、ＭＴＰＶＮＡＲＹＥＦ（配列番号５８）、ＧＩＬＲＤＦＹＳＰＬ（配列番号５９）、ＶＰＤＳＭＫＦＥＩＧ（配列番号６０）、ＤＩＹＳＴＬＬＧＬＰ（配列番号５５）、ＧＦＳＬＧＬＷＭＥＣ（配列番号５６）、ＮＴＩＩＲＤＦＹＮＰ（配列番号５４）、ＶＶＰＥＡＱＫＲＥＭ（配列番号６３）、ＶＡＳＧＱＫＲＥＭＧ（配列番号５９）、ＮＩＩＱＤＦＹＮＰＬ（配列番号６１）、またはＶＰＶＳＱＫＹＥＬＧ（配列番号６２）、あるいはヒト・オクルディン・ペプチドＧＶＮＰＴＡＱＳＳ（配列番号３３）、ＧＳＬＹＧＳＱＩＹ（配列番号３４）、ＡＡＴＧＬＹＶＤＱ（配列番号３２）、ＡＬＣＮＱＦＹＴＰ（配列番号３５）、またはＹＬＹＨＹＣＶＶＤ（配列番号４２）から選択される１以上の連続配列要素を含む、請求項２の浸透化剤。
【請求項１２】
前記浸透化ペプチドが、長さ４〜２５アミノ酸の間であり、そして：
ＶＲ（Ｉ、Ｖ、Ａ）Ｐ（配列番号１）、ここで該モチーフの第３位は、代替アミノ酸残基Ｉ、Ｖ、またはＡの１つで代表されることが可能である；
（Ｖ、Ａ、Ｉ）ＫＬ（Ｓ、Ｔ）ＣＡＹ（配列番号２）、ここで該モチーフの第１位は、代替アミノ酸残基Ｖ、ＡまたはＩの１つで代表されることが可能であり、そして該モチーフの第４位は、代替アミノ酸残基ＳまたはＴの１つで代表されることが可能である；および
ＥＤ（Ｔ、Ｓ）ＧＴＹ（Ｔ、Ｒ）Ｃ（Ｍ、Ｅ）（配列番号３）、ここで該モチーフの第３位は、代替アミノ酸残基ＴまたはＳの１つで代表されることが可能であり、該モチーフの第７位は、代替アミノ酸残基ＴまたはＲの１つで代表されることが可能であり、そして該モチーフの第９位は、代替残基ＭまたはＥの１つで代表されることが可能である
から選択される１以上の連続配列モチーフを含む、請求項２の浸透化剤。
【請求項１３】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物オクルディン・タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５の連続アミノ酸を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項１４】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物オクルディン・タンパク質の細胞外ドメインの６〜１５のアミノ酸を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項１５】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物オクルディン・タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５のアミノ酸を含んでなるか、または哺乳動物オクルディン・タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５のアミノ酸の対応する参照配列と少なくとも８５％のアミノ酸同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項１６】
前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、哺乳動物オクルディン・タンパク質の前記の対応する参照配列に比較して、１以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を示す、請求項１５の浸透化剤。
【請求項１７】
前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、哺乳動物オクルディン・タンパク質の前記の対応する参照配列に比較して、１以上の保存的アミノ酸置換を示す、請求項１６の浸透化剤。
【請求項１８】
前記浸透化ペプチドがヒト・オクルディン・ペプチドであり、そして前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、同じヒト・オクルディン・タンパク質の対応する野生型配列に比較して１以上のアミノ酸突然変異を示し、前記突然変異（単数または複数）が、異なるヒト・オクルディン・タンパク質に同定される、または異なる種に見られる相同オクルディン・タンパク質に同定される、構造的特徴に相当する、請求項１６の浸透化剤。
【請求項１９】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物クローディン・タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５の連続アミノ酸を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項２０】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物クローディン・タンパク質の細胞外ドメインの６〜１５の連続アミノ酸を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項２１】
前記浸透化ペプチドが、哺乳動物クローディン・タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５の連続アミノ酸を含んでなるか、または哺乳動物クローディン・タンパク質の細胞外ドメインの４〜２５の連続アミノ酸の対応する参照配列と少なくとも８５％のアミノ酸同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１の浸透化剤。
【請求項２２】
前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、哺乳動物クローディン・タンパク質の前記の対応する参照配列に比較して、１以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を示す、請求項２１の浸透化剤。
【請求項２３】
前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、哺乳動物クローディン・タンパク質の前記の対応する参照配列に比較して、１以上の保存的アミノ酸置換を示す、請求項２２の浸透化剤。
【請求項２４】
前記浸透化ペプチドがヒト・クローディン・ペプチドであり、そして前記浸透化ペプチドのアミノ酸配列が、同じヒト・クローディン・タンパク質の対応する野生型配列に比較して１以上のアミノ酸突然変異を示し、前記突然変異（単数または複数）が、異なるヒト・クローディン・タンパク質または異なる種に見られる相同クローディン・タンパク質に同定される構造的特徴に相当する、請求項２２の浸透化剤。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の浸透化剤を含み、さらに、以下の
（ａ）凝集阻害剤；
（ｂ）電荷修飾剤；
（ｃ）ｐＨ調節剤；
（ｄ）分解酵素阻害剤；
（ｅ）粘液溶解剤または粘液一掃剤；
（ｆ）繊毛抑制（ｃｉｌｉｏｓｔａｔｉｃ）剤；
（ｇ）（ｉ）界面活性剤、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉ）リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム、またはキャリアー、（ｉｉｉ）アルコール、（ｉｖ）エナミン、（ｖ）ＮＯドナー化合物、（ｖｉ）長鎖両親媒性分子、（ｖｉｉ）小疎水性浸透増進剤；（ｖｉｉｉ）ナトリウムまたはサリチル酸誘導体；（ｉｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘ）シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリン誘導体、（ｘｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉ）キレート剤、（ｘｉｉｉ）アミノ酸またはその塩、（ｘｉｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸またはその塩、（ｘｖ）選択された膜構成要素を分解する酵素、（ｉｘ）脂肪酸合成阻害剤、または（ｘ）コレステロール合成阻害剤から選択される、膜浸透増進剤；あるいは（ｘｉ）（ｉ）〜（ｘ）に列挙した膜浸透増進剤の組み合わせいずれか；
（ｈ）上皮接合部生理機能の第二の調節剤；
（ｉ）血管拡張剤；
（ｊ）選択的輸送増進剤；および
（ｋ）安定化搬送ビヒクル、キャリアー、支持体または複合体形成種であって、該物質と生物学的活性剤が有効に組み合わされ、会合し、含有され、被包され、または結合した結果、増進した粘膜搬送のため、活性剤が安定化される、前記安定化搬送ビヒクル、キャリアー、支持体または複合体形成種
から選択される１以上の粘膜搬送増進剤を含んでなる、生物学的活性剤の粘膜搬送用の浸透化剤であって、ここで、前記の１以上の粘膜搬送増進剤が、（ａ）〜（ｋ）に列挙する、いずれか１つまたはいずれかの組み合わせの２以上の粘膜搬送増進剤を含んでなり、そして前記粘膜搬送増進剤と生物学的活性剤との製剤が、哺乳動物被検体の粘膜表面に搬送される生物学的活性剤の生物学的利用能を増加させる、前記浸透化剤。
【請求項２６】
前記粘膜搬送増進剤が鼻内搬送増進剤からなる、請求項２５の浸透化剤。
【請求項２７】
生物学的活性剤と、粘膜搬送を増進させるのに有効な量の請求項１〜２６のいずれかに記載の浸透化剤とを組合わせてなることを特徴とする、生物学的活性剤の増進した粘膜搬送のための医薬。
【請求項２８】
前記生物学的活性剤が、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、およびワクチン剤から選択される、請求項２７の医薬。
【請求項２９】
前記生物学的活性剤が、オピオイド（ｏｐｏｉｄ）、オピオイド・アンタゴニスト、コルチコステロン、抗炎症剤、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、筋弛緩剤、血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミン受容体部位遮断剤、鎮咳剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗細菌剤、癌療法剤、酸化防止剤、不整脈治療剤、抗高血圧剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、および療法ペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子を含んでなるＲＮＡベクター、ＤＮＡベクターまたはウイルスベクターから選択される、請求項２７の医薬。
【請求項３０】
前記生物学的活性剤が療法タンパク質またはペプチドから選択される、請求項２７の医薬。
【請求項３１】
前記療法タンパク質またはペプチドが、組織プラスミノーゲン・アクチベーター（ＴＰＡ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ酸性または塩基性）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−アルファまたはベータ）、血管作動性腸管ペプチド、腫瘍壊死因子（ＴＧＦ）、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＦ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、エンドルフィン類、グルカゴン、カルシトニン、オキシトシン、カルベトシン、アルドエテコン（ａｌｄｏｅｔｅｃｏｎｅ）、エンケファリン類、ソマトスチン（ｓｏｍａｔｏｓｔｉｎ）、ソマトトロピン、ソマトメジン、性腺刺激ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アルファ−メラニン形成細胞刺激ホルモン、非天然存在オピオイド類、リドカイン、ケトプロフェン、サフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｉｎｉｌ）、テルブタリン、ドロペリドール、スコポラミン、ゴナドレリン、シクロピロックス、オラミン、ブスピロン、カルシトニン、クロモリン・ナトリウムまたはミダゾラム、シクロスポリン、リシノプリル、カプトプリル、デラプリル、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、スーパーオキシド・ジスムターゼ、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニン・デアミナーゼ、アデノシン・デアミナーゼ・リボヌクレアーゼ、トリプシン、ケモトリプシン（ｃｈｅｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、パパイン、ボンベシン、サブスタンスＰ、バソプレッシン、アルファ−グロブリン類、トランスフェリン、フィブリノーゲン、ベータ−リポタンパク質類、ベータ−グロブリン類、プロトロンビン、セルロプラスミン、アルファ２−糖タンパク質類、アルファ２−グロブリン類、フェチュイン、アルファ−リポタンパク質類、アルファ−グロブリン類、アルブミン、およびプレアルブミンから選択される、請求項３０の医薬。
【請求項３２】
前記療法タンパク質またはペプチドが、増血剤、サイトカイン剤、抗感染剤、抗痴呆症剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤、抗アレルギー剤、抗うつ剤、向精神剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗糖尿病剤、抗凝血剤、コレステロール低下剤、ホルモン剤、抗骨粗鬆症剤、抗生物質剤、ワクチン剤、または細菌トキソイドとして有効である、請求項３０の医薬。
【請求項３３】
生物学的活性剤が、性的機能不全の治療に有効である、請求項２７の医薬。
【請求項３４】
生物学的活性剤が、男性勃起障害の治療に有効である、請求項３３の医薬。
【請求項３５】
生物学的活性剤が、女性性的機能不全の治療に有効である、請求項３３の医薬。
【請求項３６】
生物学的活性剤がドーパミン受容体アゴニストである、請求項３３の医薬。
【請求項３７】
生物学的活性剤が、インターフェロン−α、インターフェロン−β、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、インスリン、ヘパリン、神経増殖因子（ＮＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、アセチルコリン・エステラーゼ（ＡＣＴＨ）、アミロイドペプチド、ベータ−シート遮断ペプチド、ナトリウム利尿ペプチド、ケトプロフェン、およびオレアミドから選択される、請求項２７の医薬。
【請求項３８】
鼻内投与のために調剤される、請求項２７〜３７のいずれかに記載の医薬。
【請求項３９】
鼻内スプレーまたは粉末として調剤される、請求項２７〜３７のいずれかに記載の医薬。
【請求項４０】
前記医薬が、被検体に同等の濃度または用量の活性剤を筋内注射した後の生物学的活性剤のピーク濃度に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、２５％以上である、被検体の血漿またはＣＮＳ中の前記生物学的活性剤のピーク濃度（Ｃｍａｘ）を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４１】
前記医薬が、前記被検体に同等の濃度または用量の活性剤を筋内注射した後の血漿または脳脊髄液（ＣＮＳ）中の生物学的活性剤のピーク濃度に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、５０％以上である、被検体の血漿またはＣＮＳ中の前記生物学的活性剤のピーク濃度（Ｃｍａｘ）を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４２】
前記医薬が、前記被検体に同等の濃度または用量の活性剤を筋内注射した後の血漿または脳脊髄液（ＣＮＳ）中の生物学的活性剤の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、２５％以上である、被検体の血漿またはＣＮＳ中の前記生物学的活性剤のＡＵＣを生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４３】
前記医薬が、前記被検体に同等の濃度または用量の活性剤を筋内注射した後の血漿または脳脊髄液（ＣＮＳ）中の生物学的活性剤の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、５０％以上である、被検体の血漿またはＣＮＳ中の前記生物学的活性剤のＡＵＣを生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４４】
前記医薬が、前記被検体への粘膜投与後、０．１〜１．０時間の間に、被検体の血漿または脳脊髄液（ＣＮＳ）における前記生物学的活性剤の最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４５】
前記医薬が、前記被検体への粘膜投与後、０．２〜０．５時間の間に、被検体の血漿または脳脊髄液（ＣＮＳ）における前記生物学的活性剤の最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４６】
前記医薬が、前記被検体の血漿中の前記生物学的活性剤のピーク濃度に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、１０％以上である、被検体の中枢神経系（ＣＮＳ）組織または液中の前記生物学的活性剤のピーク濃度を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４７】
前記医薬が、前記被検体の血漿中の前記生物学的活性剤のピーク濃度に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、２０％以上である、被検体の中枢神経系（ＣＮＳ）組織または液中の前記生物学的活性剤のピーク濃度を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４８】
前記医薬が、前記被検体の血漿中の前記生物学的活性剤のピーク濃度に比較した際、前記被検体への粘膜投与後、４０％以上である、被検体の中枢神経系（ＣＮＳ）組織または液中の前記生物学的活性剤のピーク濃度を生じる、請求項２７〜３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４９】
前記生物学的活性剤と前記浸透化剤との協調投与プロトコルで、前記生物学的活性剤が前記浸透化剤とともに哺乳動物被験体へ協調して投与されることを特徴とする、請求項２７〜４８のいずれかに記載の医薬。
【請求項５０】
前記生物学的活性剤が、前記浸透化剤の協調投与の前に、投与と同時に、または投与後に投与されることを特徴とする、請求項４９に記載の医薬。
【請求項５１】
前記浸透化剤が、前記生物学的活性剤の投与前の有効投与前期間に投与されて、前記生物学的活性剤の粘膜上皮傍細胞輸送の増進を生じることを特徴とする、請求項４９に記載の医薬。
【請求項５２】
前記生物学的活性剤および前記浸透化剤が、混合物において、または同時に適用される別個の配合物中で、本質的に同時に投与されることを特徴とする、請求項４９に記載の医薬。
【請求項５３】
生物学的活性療法剤の療法的投与による治療に敏感に反応する哺乳動物被検体において疾患または状態を治療するかまたは防止するための医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれかに記載の浸透化剤の使用であって、前記療法的投与による治療が、前記医薬を前記被検体に粘膜投与することを含んでなる、前記使用。