【事件の表示】
　特願２０００−５１０４５２「ガラクトシダーゼ変性粘膜下組織」拒絶査定不服審判事件〔平成１１年　３月１８日国際公開，ＷＯ９９／１２５５５，平成１３年　９月２５日国内公表，特表２００１−５１５７０６〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
第１　手続きの経緯
　本願は，平成１０年９月１１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　平成９年９月１１日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特許出願であって，平成１８年１２月１５日付けで拒絶理由通知書が出され，平成１９年７月９日に意見書及び手続補正書が提出されたが，同年１２月２８日付けで拒絶査定がなされ，これに対して，平成２０年４月７日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
第２　本願発明
　本願の請求項１乃至７に係る発明は，平成１９年７月９日付けの手続補正書で補正された特許請求の範囲の請求項１乃至７に記載されたとおりのものと認められる。
　そして，その請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は，次の事項により特定される発明である。
「Galエピトープが実質的になくなるように，酵素処理をした脊椎動物粘膜下組織を含む組成物。」
　
第３　刊行物記載の事項
　原査定の拒絶の理由で引用され，本願優先権主張日前に頒布された刊行物である米国特許第５５５４３８９号明細書（以下，「刊行物１」という。）には，次の事項が記載されている。
　なお，以下の下線はすべて当審にて付記したものである。
１　刊行物１記載の事項
（刊１−１）「The tissue graft composition in accordance with the present invention comprises urinary bladder submucosa of a warm−blooded vertebrate delaminated from adjacent bladder tissue layers. The present tissue graft composition thus comprises the bladder submucosa delaminated from abluminal muscle cell layers and at least the luminal portion of the mucosal layer of a segment of urinary bladder of a warm−blooded vertebrate. Typically the delamination technique described below provides a tissue composition consisting essentially of urinary bladder submucosa. These compositions are referred to herein generically as urinary bladder submucosa (UBS). UBS graft material is typically prepared from bladder tissue harvested from animals raised for meat production, including, for example, pigs, cattle and sheep or other warm−blooded vertebrates. Thus, there is an inexpensive commercial source of urinary bladder tissue for use in preparation of the tissue compositions in accordance with the present invention.」（１欄下から３行〜２欄１６行）
（当審訳）
「
本発明による組織移植組成物は隣接膀胱組織層から剥離した温血脊椎動物の膀胱粘膜下層組織を含んでなる
　
（刊１−２）「 The preparation of UBS from a segment of urinary bladder is similar to the procedure for preparing intestinal submucosa detailed in U.S. Pat.No. 4,902,508, the disclosure of which is expressly incorporated herein by reference. A segment of urinary bladder tissue is first subjected to abrasion using a longitudinal wiping motion to remove both the outer layers (particularly the abluminal smooth muscle layers) and the luminal portions of the tunica mucosa layers−the epithelial layers).  The resulting submucosa tissue has a thickness of about 80 micrometers, and consists primarily (greater than 98%) of a cellular, eosinophilic staining (HE stain) extracellular matrix material. Occasional blood vessels and spindle cells consistent with fibrocytes are scattered randomly throughout the tissue.」（２欄１７〜３０行）
　ここで，「consists primarily (greater than 98%) of a cellular,  eosinophilic staining (HE stain) extracellular matrix material」とあるが，「cellular」は形容詞である。また「extracellular matrix material」は，物質であって１つ２つと数えられるものではないから不可算名詞である。そうすると，「a cellular,  eosinophilic staining (HE stain) extracellular matrix material」の「a」は，明らかに文法的におかしい。また，「extracellular matrix material」が「a cellular」であるというのは，技術常識に反する。したがって，「a cellular」（細胞性）は「acellar」（無細胞性）の明白な誤記だと認められる。
（当審訳）
「膀胱の断片からＵＢＳを製造する方法は，米国特許第４,９０２,５０８号に詳細に記載される腸粘膜下層組織の製法に類似している；その開示はここに参照によって明示的に包含される。
膀胱組織の断片をまず最初に縦方向のこすりとる動きによって，外側層（特に 反管腔側の平滑筋層）と粘膜層の内腔部分（上皮層）とを両方除去する。結果として作られた粘膜下層組織は，約８０マイクロメーターの厚さをもち，主として（９８％以上）無細胞性で，好エオジン性染色（Ｈ＆Ｅ染色）の細胞外マトリックス物質からなる。時には，血管および線維芽細胞からなる紡錘細胞が組織全体に散らばってい
　
（刊１−３）「8. A method for inducing the formation of endogenous connective tissue at a site in need of endogenous tissue growth in a warm blooded vertebrate, said method comprising transplanting a graft composition comprising urinary bladder submucosa in an amount effective to induce endogenous connective tissue growth at the site the composition is administered.
・・・（略）・・・
10. The method of claim 8, wherein the graft composition is administered by surgically implanting the composition into the warm-blooded vertebrate.」（６欄１６行〜末行）
（当審訳）
「８．温血脊椎動物の内性組織増殖を必要とする部位に内性結合組織の形成を誘導する方法であって，
  移植組成物が適用される部位に内性組織増殖を誘導する有効量の膀胱粘膜下層組織を含んでなる前記移植組成物を移植することからなる方法。」
・・・（略）・・・
１０．移植組成物が，その組成物の温血脊椎動物への外科的移植によって施される請求の範囲８に記載の方法。」
　
（刊１−４）「BACKGROUND AND SUMMARY OF THE INVENTION
　It is known that compositions comprising the tunica submucosa of the intestine of warm-blooded vertebrates can be used advantageously as tissue graft materials. See U.S. Pat. Nos. 4,902,508 and 5,281,422. The tissue graft compositions described in those patents are characterized by excellent mechanical properties, including high compliance, a high burst pressure point, and an effective porosity index which allows such compositions to be used beneficially for vascular graft and connective tissue graft constructs. When used in such applications the graft constructs appear not only to serve as a matrix for the regrowth of the tissues replaced by the graft constructs, but, indeed, to promote or induce such regrowth of endogenous tissue. Common events to this remodeling process include: widespread and very rapid neovascularization, proliferation of granulation mesenchymal cells, biodegradation/resorption of implanted intestinal submucosal tissue material, and lack of immune rejection.」（１欄９〜２７行）
（当審訳）
「背景技術および発明の開示
　温血脊椎動物の腸の粘膜下層を含む組成物が組織移植材料として好都合に用いられることは公知である。米国特許第４,９０２,５０８号および第５,２８１,４２２号を参照されたい。それらの特許に述べられている組織移植組成物は，代用血管と結合組織移植構造物に好適に適用されるこのような組成物を与える優れた機械的特性，高い容積弾性係数を含むこと，高バースト圧力及び有効空隙率指数により特徴付けられる。このような用途に用いるときこの移植構造物は，その移植構造物によって置換される組織の再増殖のための基質として役立つのみならず，実際に内性組織のそのような再増殖を促進または誘起するようにみえる。この再形成に至る一般的現象は次のものを含む：広範囲の非常に速い血管新生，顆粒間葉細胞の増殖，移植した粘膜下層組織材料の生体内分解／吸収，および免疫拒絶がないこと，などである。」
　
（刊１−５）「The UBS tissue compositions of the present invention lend themselves to a wide variety of surgical applications relating to the repair or replacement of damaged tissues, including, for example the repair of vascular and connective tissues. Connective tissues for the purposes of the present invention includes bone, cartilage, muscle, tendons, ligaments, and fibrous tissue including the dermal layer of skin.」（２欄５８〜６４行）
（当審訳）
「本発明のＵＢＳ組織組成物は，損傷組織の修復または置換，例えば血管および結合組織の修復などに関する非常に種々様々の外科的用途に役立つ。本発明の目的に適する結合組織としては，骨，軟骨，筋肉，腱，靭帯および，例えば皮膚層などの繊維組織が含まれる。」
　
[刊行物１記載の発明]
　摘記（刊１−２）には，膀胱の断片から膀胱粘膜下層組織を製造する方法が記載されており，「結果として作られた粘膜下層組織は，約８０マイクロメーターの厚さをもち，主として（９８％以上）無細胞性で，好エオジン性染色（Ｈ＆Ｅ染色）の細胞外マトリックス物質からなる。時には，血管および線維芽細胞からなる紡錘細胞が組織全体に散らばっている。」と記載されている。この記載事項からみて，刊行物１記載の「粘膜下層組織」は，９８％以上の無細胞性であるものの，血管や繊維芽細胞が組織全体に散らばっていることもあり，完全な無細胞性ではないということができる。
　そうすると，刊行物１には，次の発明（以下，「刊行物１発明」という。）が記載されていると認められる。
「膀胱組織の断片をまず最初に縦方向のこすりとる動きによって，外側層（特に 反管腔側の平滑筋層）と粘膜層の内腔部分（上皮層）とを両方除去し，結果として，約８０マイクロメーターの厚さをもち，主として，９８％以上無細胞性で，好エオジン性染色（Ｈ＆Ｅ染色）の細胞外マトリックス物質からなり，時には，血管および線維芽細胞からなる紡錘細胞が組織全体に散らばっていることがある温血脊椎動物の膀胱粘膜下層組織を含んでなる組織移植組成物。」
　
２　刊行物２記載の事項
　原査定の拒絶の理由で引用され，本願優先権主張日前に頒布された刊行物であるTransplant., 1996, Vol. 62(1), p. 105-113（以下，「刊行物２」という。）には，次の事項が記載されている。
　頁及び行は，刊行物２の記載箇所を示す。翻訳は当審にて翻訳したものである。
（刊２−１）「
ヒト異種反応性自然抗体（IgMおよびIgG）を介してもたらされる内皮障害において，末端α−ガラクトシル残基が果たす役割を特定するために，生コーヒー豆由来α−ガラクトシダーゼを用いて，培地中のブタ血管内皮細胞を処理した。末端α−Gal残基の実質的に完全な除去（Bandeiraea simplicifolia由来イソレクチンB4を用いたフローサイトメトリーにより評価）およびN−アセチルラクトサミンの同時暴露を，細胞生存性を変更させることなく得た。IgMおよびIgG結合（ヒトプール血清由来）の劇的な減少が観察され，α−ガラクトシル残基の主要な役割を特定した。
α−ガラクトシダーゼ処理した血管内皮細胞を標的として用いたところ，処理した細胞は，未処理細胞よりも，新鮮ヒト血清によって誘導される補体依存性細胞傷害作用の影響を受けにくかった。
　
（刊２−２）「ブタのヒトへの異種移植における主な障害の一つが，ヒト血漿中に天然に存在する異種反応性自然抗体（XNA*）である（1〜3）。これらの抗体はブタ血管内皮細胞を認識し，血管障害および超急性移植拒絶反応を誘発する（4）。ブタのような系統発生学的にヒトから遠い種は，α-ガラクトシル残基の末端β-ガラクトースへの転移反応を触媒するα3-ガラクトシルトランスフェラーゼを発現し，
細胞表面の糖タンパク質および糖脂質に存在するオリゴ糖Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ-R（α-ガラクトシルエピトープ）を誘導する（5〜8）。それに対しヒトは，この構造物を通常合成しないが，このエピトープに対する自然抗体を産生する。抗αGal抗体は，IgGとIgMの両分類に属し，ブタ血管内皮細胞を認識する（5〜7）
　
（刊２−３）「*略語：
ADCC，抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用
BsI
B4
，バンデイラエア・シンプリシフォリア・イソレクチンI−B4
CDC，補体依存性細胞傷害作用
PAEC，ブタ大動脈血管内皮細胞
　
（刊２−４）「本研究の目的は，抗ブタ血管内皮の補体依存性細胞傷害作用（CDC）およびヒトXNAを介在したADCCにおけるα-ガラクトシルエピトープの機能的関与を評価することである。本目的のために，
PAECを非常に多量の生コーヒー豆由来α-ガラクトシダーゼで処理し，細胞生存性に影響を与えることなく，実質的にすべてのα-ガラクトシル残基を除去した。α-ガラクトシダーゼ処理したPAECを標的細胞として使用すると，CDCが大幅に減少し，CDCにおける抗αGalのIgMの主要な役割が立証された。
　
（刊２−５）「
PAECは，α-ガラクトシダーゼで前処理すると，新鮮正常血清が誘発するCDCから保護される
補体活性化を阻害するのに十分なほど減少することができた。
これらの手順により，ex vivo（13）でもin vivo（56）でも，ブタの臓器を超急性拒絶反応から保護し得る
　
（刊２−６）「考察
　細胞生存性または単層の完全性に影響を与えることなく，培養したPAECからα-ガラクトシル残基をほぼ完全に除去することは，BsIB4染色の消失から判断すれば，2 mg/ml（20 U/ml）生コーヒー豆由来α-ガラクトシダーゼで達成できた。シアル酸などのその他の端末糖鎖構造は影響を受けず，予想した通り，N-アセチルラクトサミン構造がα-ガラクトシダーゼ処理によって暴露された。α-ガラクトシルエピトープの消失は，IgMのPAECへの結合の著しい減少（20％まで低減）を伴い，近年の2つの報告と一致する（19，20）。」（１１０頁左欄１３〜２３行）
　
第３　対比
　本願発明と，刊行物１発明を対比する。
　「粘膜下組織」は，「粘膜下層組織」ともいわれるものであり，共に英語の「submucosal tissue」に対応する組織である。
　したがって，刊行物１発明の「温血脊椎動物の膀胱粘膜下層組織」は，本願発明の「脊椎動物粘膜下組織」に相当する。
　そうすると，両発明は，次の（一致点）及び（相違点）を有する。
（一致点）
「脊椎動物粘膜下組織を含む組成物。」
　
（相違点）
　脊椎動物粘膜下組織が，本願発明では「Galエピトープが実質的になくなるように，酵素処理をした」ものであるのに対して，刊行物１発明では，かかる処理が為されていない点。
　
第４　検討
１　刊行物２記載の事項について
　刊行物２には「ブタのヒトへの異種移植における主な障害の一つが，ヒト血漿中に天然に存在する異種反応性自然抗体（XNA*）である（1〜3）。これらの抗体はブタ血管内皮細胞を認識し，血管障害および超急性移植拒絶反応を誘発する（4）。ブタのような系統発生学的にヒトから遠い種は，α−ガラクトシル残基の末端β−ガラクトースへの転移反応を触媒するα3−ガラクトシルトランスフェラーゼを発現し，細胞表面の糖タンパク質および糖脂質に存在するオリゴ糖Galα1−3Galβ1−4GlcNAcβ−R（α−ガラクトシルエピトープ）を誘導する（5〜8）。それに対しヒトは，この構造物を通常合成しないが，このエピトープに対する自然抗体を産生する。抗αGal抗体は，IgGとIgMの両分類に属し，ブタ血管内皮細胞を認識する（5〜7）。」（摘記（刊２−２））と記載されており，異種移植においては，超急性移植拒絶反応が起き，α−ガラクトシルエピトープがその原因であることが技術常識となっていたことが理解される。
　そして，刊行物２には，「ヒト異種反応性自然抗体（IgMおよびIgG）を介してもたらされる内皮障害において，末端α−ガラクトシル残基が果たす役割を特定するために，生コーヒー豆由来α−ガラクトシダーゼを用いて，培地中の
ブタ血管内皮細胞を処理した
IgMおよびIgG結合（ヒトプール血清由来）の劇的な減少が観察
　そして，この処理により摘記（刊２−５）に「
ブタ大動脈血管内皮細胞（PAEC）は，α−ガラクトシダーゼで前処理すると，新鮮正常血清が誘発する補体依存性細胞傷害作用（CDC）から保護され
in vivo（56）でも，ブタの臓器を超急性拒絶反応から保護し得る
　
２　刊行物２記載の技術的事項
　上記摘記（刊２−１）及び（刊２−５）の下線箇所並びに上記「第４　１」記載の事項から，刊行物２には，「ブタ大動脈血管内皮細胞（PAEC）において，末端α−ガラクトシル残基をα−ガラクトシダーゼを用いて酵素的に除去することで，IgMおよびIgG結合（ヒトプール血清由来）を劇的に減少させ，新鮮正常血清が誘発する超急性拒絶反応である補体依存性細胞傷害作用（CDC）から保護する」技術的事項が記載されていると認められる。
　
３　刊行物１発明への刊行物２記載の技術的事項の適用について
　　刊行物１発明の「粘膜下層組織」がGalエピトープを有するか不明である。
　したがって，Galエピトープが存在するか不明な刊行物１発明において，末端α−ガラクトシル残基をα−ガラクトシダーゼを用いて酵素的に除去する刊行物２記載の技術的事項を適用する動機があったか検討されねばならない。
　本願優先権主張日前の技術常識，刊行物１及び刊行物２の記載事項を精査すると，次（１）及び（２）のような動機があったということができる。
　
（１）　ヒトへ異種動物から移植する場合，安全性が求められること
　刊行物１発明は，組織移植組成物に係る発明であり，移植を目的としているものである。組織移植組成物を作成する材料については，刊行物１に「ＵＢＳグラフト材料は食肉生産のために飼育される例えばブタ，ウシおよびヒツジなどの動物またはその他の温血脊椎動物から収穫した膀胱組織から作るのが普通である。したがって，本発明による組織組成物の作成に用いる膀胱組織には安価な市場供給源がある。」（摘記（刊１−１））と記載されており，安価な市場供給源のあるブタ，ウシおよびヒツジが例示されている。
　他方，刊行物１には，被移植動物については 「 １０．グラフト組成物が，その組成物の温血脊椎動物への外科的移植によって施される請求の範囲８に記載の方法。」（摘記（刊１−３））と記載されているように，温血脊椎動物であり，あらゆる温血脊椎動物を対象とすると理解され，同種及びヒトを含む異種のいずれにでも適用できるものと解される。
　これを裏付けるように，「温血脊椎動物の脳の粘膜下層を含む組成物が組織グラフト材料として好都合に用いられることは公知である。米国特許第４,９０２,５０８号および第５,２８１,４２２号を参照されたい。それらの特許に述べられている組織移植組成物は，代用血管と結合組織移植構造物に好適に適用されるこのような組成物を与える優れた機械的特性，高い容積弾性係数を含むこと，高バースト圧力及び有効空隙率指数により特徴付けられる。」（摘記（刊１−４））と従来技術の組織移植組成物について言及があり，ここで引用された米国特許第４,９０２,５０８号明細書を参照すると，「Still another object of this invention is to provide a method for use of a novel multi-purpose tissue graft material in autografting, allografting and heterografting applications.」（２欄２８〜３１行）（当審訳）「さらに，本発明の他の目的は，新規な多目的組織グラフト材料を自家移植，
同種移植，異種移植に適用するための方法を提供することである
　また，ここで引用された米国特許第５,２８１,４２２号明細書を参照すると「Intestinal submucosa graft material may be harvested from a biological source such as animals raised for meat production, including, for example, pigs, cattle and sheep or other warm-blooded vertebrates. Older sows having a weight between 400 and 600 lbs. have been found to be particularly good sources of graft material for use for this invention. A graft segment removed from such an older sow can have a tensile strength of up to 1700 psi in the longitudinal direction of the intestine. Thus, there is a ready source of intestinal submucosa graft material in slaughter houses around the country, ready to be harvested and utilized in accordance with the present invention.」（１欄下から２行〜２欄１１行）
（当審訳）「腸粘膜下組織の移植片材料は，食肉生産のために飼育される動物，例え
ば，豚，牛及び羊又はその他の温血背椎動物などの生物学的ソースから採取される
「Thus, FIG. 3 shows a likely human application of the graft 10 extending through aligned tunnels 20, 22 in the femur and tibia with the opposite ends of the graft 10 being connected by teflon spiked washers and screws as indicated at 14 and 16. Such screws and spiked washers may be replaced with spiked bone staples or any other type of soft-tissue-to-bone fixation devices commonly used in orthopaedic surgery. 」（６欄１７〜２５行）
（当審訳）「図３は移植片を同様に
ヒトに適用した場合
と記載されているように，ブタ，ウシ，ヒツジ由来の移植片材料をヒトに適用することが，米国特許第５,２８１,４２２号明細書に記載されている。
　
　そして，ヒトへの適用は，治療を待ち望む多くの患者がいることから，常に求められるものであり，刊行物１発明の組織移植組成物を被移植動物としてヒトへ適用することを考えたとき，高度な安全性が求められることはいうまでも無いことである。さらに，刊行物１発明の組織移植組成物にGalエピトープが含まれていると，移植したヒトの血清中の抗Galエピトープ抗体が結合し，免疫反応が起きる可能性があることは自明な事項である。したがって，Galエピトープがあるか否かを調べることは，安全性の観点から当然のことであり，Galエピトープが刊行物１発明の「組織移植組成物」にあるか否か不明であれば，なおのことGalエピトープの存在を調べ，末端α−ガラクトシル残基をα−ガラクトシダーゼを用いて酵素的に除去する刊行物２記載の技術的事項を適用して，本願発明のごとく構成することは当業者が容易になし得たことということができる。
　
（２）　刊行物１発明が完全に無細胞性とはいえないこと
　刊行物１発明には，その特定事項にもあるように，「９８％以上無細胞性」であるものの，「時には，血管および線維芽細胞からなる紡錘細胞が組織全体に散らばっていることがある」ものである。
　また，刊行物１発明はその特定事項に「膀胱組織の断片をまず最初に縦方向のこすりとる動きによって，外側層（特に 反管腔側の平滑筋層）と粘膜層の内腔部分（上皮層）とを両方除去し」とあるように，物理的に平滑筋層と上皮層を除去するものである。その製造工程からして細胞片が残ったり付着したりする可能性も否定できない。
　そうすると刊行物１発明には，拒絶反応を引き起こす前記細胞片，血管及び紡錘細胞が残ることを否定できず，安全性の観点から刊行物１発明において，末端α−ガラクトシル残基をα−ガラクトシダーゼを用いて酵素的に除去する刊行物２記載の技術的事項を適用して，本願発明のごとく構成することは当業者が容易になし得たことということができる。
　
４　小括
　上記「第４　３（１）」及び／又は「第４　３（２）」を動機として，刊行物１発明に刊行物２記載の技術的事項を適用して，本願発明のごとく構成することは，当業者が容易になし得たことということができる。
　
５　本願発明の効果について
（１）本願明細書記載の本願発明の効果に関する事項
　本願明細書には，以下のような本願発明の効果に関する事項が記載されている。
（本−１）「【０００５】
  ・・・臓器組織のヒト−ホストへの異種移植は，IgG及びIgM抗体のGalエピトープ（特に内皮細胞上のエピトープ）への結合をおこし，炎症反応の開始及び移植片の血管塞栓及び超急性異種移植片拒絶をおこす。よって，ブタ，及びその他旧世界ザル以外の脊椎動物種の臓器をヒトに上首尾に異種移植する場合の主な障害は，これらの臓器組織にGalエピトープが存在することである。」
と本願発明の課題を述べた上で，
（本−２）「【００２９】・・・例３のデータによって示されるように，Galフリー粘膜下組織は細胞培養基質として，ｉｎ−ｖｉｔｒｏ細胞増殖及び分化に関して天然粘膜下組織と同様の特性を示す。よって，Galエピトープを除去しても，粘膜下組織の細胞増殖及び分化刺激力への影響はないようである。従ってGalフリー粘膜下組織を組織移植片組成物に利用し，損傷または疾患した組織の修復を促進することができる。
【００３０】
  本発明により，本発明のGalフリー粘膜下組織組成物を好ましく用いて温血脊椎動物の所望部位に内因性組織の形成を誘起することができる。この方法は損傷または疾患部位と，内因性組織増殖を十分に誘起する量のGalフリー粘膜下組織含有移植片組成物とを，その組成物を投与すべき部位で接触させる段階を含んでなる。Galフリー粘膜下組織組成物は固体またはシート形を外科的移植により，または流動形を注入することによってホストに投与することができる。」
　
（本−３）「【００３１】
  特に，本発明のGalフリー粘膜下組織組成物は損傷組織の修復または置換に関係する種々様々の外科的用途，例えば血管及び結合組織の修復等に役立つ。本発明の目的のための結合組織には骨，軟骨，筋肉，腱，靭帯，及び皮膚の表皮層等の線維性組織がある。結合組織の修復または置換にGalフリー粘膜下組織切片を使用することは，米国特許第５，２８１，４２２号及び第５，３５２，４６３号に記載されている方法を用いて実現する。これらの開示は参照として明確に本明細書の一部とする）。さらに，Galフリー粘膜下組織移植片構成物は血管，神経，硬膜，膀胱及び皮膚組織の置換及び修復への利用が期待される。」
というものである。
　
　そして，実施例と例１〜例３が記載され，次の効果を確認している。
（本−４）「【００３５】
例１：
ブタ粘膜下組織におけるGalエピトープの存在及び酵素消化によるその除去
・・・（略）・・・
【００４３】
  α−ガラクトシダーゼによる消化は粘膜下組織及び肝臓両方のＩ−Ｂ４レクチン染色を著しく減少させた（表２のα−Gal＋レクチンを参照）。」
　
（本−５）「【００５０】
例３：
  Galα（１，３）Galエピトープの減少した粘膜下組織の細胞増殖基質としての使用。  
材料及び方法
細胞系：
  ラット胎児ケラチノサイト（ＦＲ）
  スイス３Ｔ３線維芽細胞（Ｍ）
手順：
  シート状水和粘膜下組織はクック・バイオテック社（Ｃｏｏｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）から供給された。この粘膜下組織をプラスチックホルダーに置き，その組織を平らに保持して細胞が組織と良く接触するようにした。その組織は次のようにα−ガラクトシダーゼで処理され，Galエピトープが除去された。α−ガラクトシダーゼを最終的濃度２０単位／ｍｌになるように３．５Ｍ硫酸アンモニウム，５０ｍＭ酢酸ナトリウムをｐＨ５．５に懸濁した。上記処理溶液（５０μｌ）を粘膜下組織ホルダーのウェルに加え，上記粘膜下組織（５０ｍｇ）を室温で一晩インキュベートした。３つの粘膜下組織サンプルを下記の条件下で処理した。
      【００５１】
１．粘膜下組織をα−ガラクトシダーゼと共にインキュベート
２．粘膜下組織を３．５Ｍ硫酸アンモニウム，５０ｍＭ酢酸ナトリウム，
    ｐＨ５．５と共にインキュベート
３．粘膜下組織を水と共にインキュベート
  組織を一晩インキュベートした後，上記組織サンプルをＰＢＳですすぎ，次に完全細胞培養培地ですすいだ。粘膜下組織ホルダーを１２ウェルプレートの各ウェルに入れた。２０，０００のＦＲ細胞または１３，０００の３Ｔ３細胞を粘膜下組織の粘膜下側に播種し総量２５０μｌとした。上記プレートを，３７℃のＣＯ２インキュベータ中に置いた。４８時間で１週間後，上記サンプルを中性緩衝化ホルマリン中で固定し組織検査（ヘマトキシリン及びエオシン染色）を行うか，または２％グルタルアルデヒド−燐酸緩衝食塩液中で固定して走査電子顕微鏡検査によって試験した。
      【００５２】
結果
  ＦＲ細胞は全ての粘膜下組織サンプル上で同様に増殖し分化した。１週間後には４８時間後に比べてより多くの細胞があった。３種類の処理粘膜下組織基質間に顕著な差は認められなかった。
      【００５３】
  ３Ｔ３細胞も３種類の粘膜下組織基質上で全て同様に増殖し分化した。１週間後には４８時間後に比べてより多くの細胞があった。３種類の処理粘膜下組織基質間には顕著な差は認められなかった。」 
　
（本−６）「【００２２】
  補体系タンパク分解カスケードの中枢成分はＣ３である。Ｃ３は二つの異なる経路，すなわち典型的経路及びそれに替わる経路で活性化され得る。どちらの場合にもＣ３は酵素複合体によって切断され，Ｃ３ａとＣ３ｂになる。Ｃ３ｂはそのカスケードを続行し，Ｃ３ａはアナフィラキシー，化学走性及び急性炎症に関係する。Ｃ３ａを測定する放射免疫アッセイキットは市販で入手可能であり（アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）），補体活性化のインジケータとして利用できる。このキットを用いて，粘膜下組織がヒト血漿における補体活性化を引き起こすかどうかを調べた（例２参照）。このアッセイの結果に基づくと，本発明によって調製されたブタ粘膜下組織のシートは，免疫学的に検出し得るGalエピトープの存在にもかかわらず，補体を活性化しない。
【００２３】
  粘膜下組織が補体活性化を刺激しないという事実は，ＨＢ−４レクチン及びヒト血清で認められた強い陽性染色を考慮すると，驚くべきことである。これは，天然に発生するヒトIgG及びIgMは粘膜下組織には結合するが，補体をｉｎ−ｖｉｔｒｏで顕著に固定することはできなかったことを示唆する。補体活性化にはIgGまたはIgMが比較的高密度の抗原に結合することが必要である。よって，ｉｎ−ｖｉｔｒｏ補体反応の欠如は，組織中のGalエピトープの低密度に起因することもあり得る。さらに，IgG／抗原複合体による補体活性化は，特に低い抗原密度では，IgM／抗原複合体による補体活性化ほど効率的でない。そしてGalエピトープとの結合に関してIgGが競合することも低い補体反応に貢献し得る。最後に，凍結切片作成及び固定プロセスによって，天然組織におけるよりも，より多くの抗原部位が露出して免疫ペルオキシダーゼ標識化を受け，その結果，補体活性化が乏しいにもかかわらず印象的な免疫ペルオキシダーゼ染色が生起したこともあり得る。特に，天然粘膜下組織の孔の大きさ及び孔の分布が，補体の侵入を最も表面の構造のみに制限し，抗原に結合するために利用できる抗原量が効果的に減少し得る。」
　
（本−７）「【００４５】
例２：粘膜下組織の補体活性化力
・・・（略）・・・
【００４９】
  上に示した補体Ｃ３ａアッセイの結果では，米国特許第４，９０２，５０８号に記載された方法により調製した粘膜下組織（すなわちGalエピトープの除去処理を行わない）は顕著なｉｎ−ｖｉｔｒｏ補体活性化を起こさないことが示唆される。陰性対照血漿サンプルはいずれも顕著なｉｎ−ｖｉｔｒｏ補体活性化を示さなかったし，粘膜下組織処理サンプルも示さなかった。これらの３サンプル間の差は顕著な異なりは見られなかった（ｐ＝０．１５）。リポ多糖（陽性対照）は１６，０００ｎｇ／ｍｌより大きい補体Ｃ３ａ濃度を示した。これは標準曲線から離れていた。」
　
　
（２）本願明細書記載の本願発明効果のまとめ
　以上の記載事項を総合すると，抗αGalエピトープ抗体を有する生体への適用を目的とし，下記ｉ）〜ｉｖ）の効果が本願明細書に記載されている。
ｉ）α−ガラクトシルエピトープに結合するＩ−Ｂ４レクチン染色を著しく減少させる。（摘記（本−４））
ｉｉ）補体活性化が起きない。（摘記（本−６），（本−７））
ｉｉｉ）粘膜下組織を細胞増殖基質として使用できる。（摘記（本−２），（本−５））
ｉｖ）組織移植片組成物に利用し，損傷または疾患した組織の修復を促進することができる。また，温血脊椎動物の所望部位に内因性組織の形成を誘起することができる。（摘記（本−２），（本−３））
（３）本願発明の効果についての検討
　そこで，上記ｉ）〜ｉｖ）の効果について順に検討する
ア　「ｉ）α−ガラクトシルエピトープに結合するＩ−Ｂ４レクチン染色を著しく減少させる」ことについて
　刊行物２の摘記（刊２−６）に「細胞生存性または単分子層の完全性に影響を与えることなく，培養したブタ大動脈血管内皮細胞（PAEC）からα−ガラクトシル残基をほぼ完全に除去することは，BsIB4染色の消失から判断すれば，2 mg/ml（20 U/ml）生コーヒー豆由来α−ガラクトシダーゼで達成できた。」と，α−ガラクトシダーゼで処理したブタ大動脈血管内皮細胞（PAEC）に対して，BsIB4染色，すなわち，Ｉ−Ｂ４レクチン染色の消失を確認している。
　したがって，刊行物１記載の発明において刊行物２記載の技術的事項を適用すれば，上記ｉ）の効果が奏されるであろうことは，当業者が予測し得たということができる。
　
イ　「ｉｉ）補体活性化が起きない」ことについて
　刊行物２には，「
ブタ大動脈血管内皮細胞（PAEC）は，α−ガラクトシダーゼで前処理すると，新鮮正常血清が誘発する補体依存性細胞傷害作用(CDC)から保護される
補体活性化を阻害するのに十分なほど減少することができた
　よって，上記ｉｉ）の効果は，刊行物２から予測し得ることといえる。
　
　なお，本願明細書には「【００４９】  上に示した補体Ｃ３ａアッセイの結果では，米国特許第４，９０２，５０８号に記載された方法により調製した粘膜下組織（すなわちGalエピトープの除去処理を行わない）は顕著なｉｎ−ｖｉｔｒｏ補体活性化を起こさないことが示唆される。陰性対照血漿サンプルはいずれも顕著なｉｎ−ｖｉｔｒｏ補体活性化を示さなかったし，粘膜下組織処理サンプルも示さなかった。これらの３サンプル間の差は顕著な異なりは見られなかった（ｐ＝０．１５）。リポ多糖（陽性対照）は１６，０００ｎｇ／ｍｌより大きい補体Ｃ３ａ濃度を示した。これは標準曲線から離れていた 。」（摘記（本−７））と記載されており，Galエピトープの除去処理を行わなくとも，本願発明のごとく該除去処理を行っても粘膜下組織は顕著なin vitro補体活性化を起こさないことが理解される。
　しかしながら，これは，Galエピトープの除去処理を行わないものについての効果であって，Galエピトープの除去処理を行わないものそれ自体の効果は，本願発明の効果と関係ない事項である。
　また，Galエピトープの除去処理を行わなくとも補体活性化が起きないのであれば，Galエピトープの除去処理をしたものに係る本願発明においても補体活性化が起きないことを示すものであるとして検討を加えると，刊行物２には，上記したようにGalエピトープにより補体活性化が起きるブタ大動脈血管内皮細胞でさえ，Galエピトープを除去することで補体活性化を起きないようにすることができることが示されている。Galエピトープの除去処理を除去したものに係る本願発明の上記ｉｉ）の効果は，上記したように刊行物２から予測し得ることは明らかである。
　
ウ　「ｉｉｉ）粘膜下組織を細胞増殖基質として使用できる」ことについて
　実験の結果，α−ガラクトシダーゼ処理が為された本願発明の実施例である処理１の粘膜下組織と本願発明の比較例であるα−ガラクトシダーゼ処理が為されていない処理２及び３の粘膜下組織で培養細胞を培養した結果，これらの処理の間で，細胞の増殖及び分化に顕著な差は認められなかった。
　Galエピトープは，ヒトや旧世界サルには存在しないことは，本願優先権主張日前からの技術常識（下記刊行物３参照。）であった。すなわち，ヒトや旧世界サルではGalエピトープが無くとも，正常な生体機能を維持できているのであるから，生体の機能にとって，Galエピトープは特段重要ではないものということができ，刊行物１発明において，刊行物２記載の技術的事項を適用してGalエピトープを除去しても，その機能に特段影響を与えることがないことが予測され，上記ｉｉｉ）の効果は，前記刊行物から当業者が導けるものといえる。
　
刊行物３：国際公開第９７／１２０３５号
　翻訳は，対応日本出願の公開公表である特表２００１−５１７９２４号公報による。
「 In addition, as indicated above, other recent studies have now indicated that antibody-mediated rejection, including hyperacute rejection, is initiated by the binding of xenoreactive natural antibodies (or XNAs) to the carbohydrate structures present on the endothelial cells of the graft which leads to the activation of the complement cascade. See Platt et al., Transplantation 50:817-822 (1990). It has thus been shown that the predominant carbohydrate epitope on the xenograft which is recognized by XNAs and thus primarily responsible for antibody- mediated rejection is galactose (αl,3) galactose, also called the gal epitope or Galα(1,3)Gal. See, e.g., Sandrin et al., P.N.A.S. 90:11391-11395 (1993) and Transplantation Reviews. 8:134-149 (1994) . This epitope is absent in primates, Old World monkeys and humans. See Good et al, Transplant Proc. 24:559-562 (1992) and Galili et al., P.N.A.S. 84:1369-1373 (1987). It is believed that the gal epitope is synthesized in the trans-Golgi by the enzyme Gal/31,4GlcNAc3-α-D-galactosyltransferase (or  α(l,3)GT/  EC 2.4.1.51) which catalyzes the addition of galactose to a N- acetyllactosamine (N-lac) core. See Blanken et al., J. Biol. Chem. 260:12927-12934 (1985). Humans, like apes and other Old World monkeys, do not have the gal epitope due to a lack of a functional α(l,3)GT gene, as shown for example in Galili et al., J. Biol. Chem. 263:17755-17762 (1988) and Larsen et al. , J. Biol. Chem. 265:7055-7061 (1990).
  Given the specificity of XNAs and previous studies demonstrating that certain aspects of antibody-mediated rejection such as HAR could be delayed by depletion of these antibodies, researchers in this field have attempted to develop ways of achieving non-human donor tissue which lacks the gal epitope, or which has significantly reduced levels of this epitope, such that this tissue will not lead to HAR when transplanted into a human patient. However, the development of an adequate and effective method of achieving reduction of the gal epitope, to allow the production of tissue suitable for xenotransplantation, has proven to be a difficult task because of the complexities surrounding the enzymatic pathways leading to the production of the carbohydrate epitopes in xenogeneic tissues.」（１０頁３３行〜１１頁３０行）
（翻訳）
「さらに，上述したように，最近の他の研究から，抗体媒介性拒絶反応(超急性拒絶反応を含む)は，移植片の内皮細胞に存在する炭水化物構造への異種反応性自然抗体(すなわちXNA)の結合により開始され，これは補体カスケードの活性化を導くことが現在示されている。Plattら，Transplantation 50:817-822（1990）を参照のこと。従って，
XNAに認識され従って主に抗体媒介性拒絶反応の原因である異種移植片上の優勢な炭水化物エピトープは，ガラクトースα(1,3)ガラクトース(galエピトープまたはGalα(1,3)Galともいわれる)であることが示されている。
ヒトは，サル(ape)および他の旧世界ザルと同様に，例えば，Galiliら，J．Biol．Chem．263:17755-17762(1988)およびLarsenら，J．Biol．Chem．265:7055-7061(1990)に示されるように，機能的なα(1,3)GT遺伝子を欠くのでgalエピトープを有さない
  XNAの特異性，およびHARのような抗体媒介性拒絶反応の特定の局面がこれらの抗体の涸渇によって遅延し得ることを示す以前の研究の前提で，この分野の研究者らは，ｇａｌエピトープを欠くかまたはこのエピトープのレベルが顕著に減少しているのでこの組織をヒト患者へ移植した際にHARを導かないという，非ヒトドナー組織を達成ずる方法を開発することを試みた。しかし，異種移植に適切な組織の作製を可能にするための，galエピトープの減少を達成する適切かつ有効な方法の開発は，異種組織において炭水化物エピトープの産生を導く酵素経路をとりまく複雑さのために，困難な仕事であることが証明された。」
  　
エ　「ｉｖ）組織移植片組成物に利用し，損傷または疾患した組織の修復を促進することができる。また，温血脊椎動物の所望部位に内因性組織の形成を誘起することができる」ことについて
　拒絶反応には，補体及び抗体により発症する超急性拒絶と抗体とリンパ球等により発症する急性拒絶の２種類あることが，下記刊行物４及び５に記載のように本出願前から技術常識となっている。
　本願明細書には，本願発明を移植片として，抗αGalエピトープ抗体を有する生体に適用した場合に起きる現象を裏付ける実施例が記載されておらず，本出願時の技術常識を参酌しても，どのような現象が起きるか不明である。
　特に，生体内では，抗体と補体により引き起こされ超急性拒絶だけでなく，抗体とリンパ球等により発症する急性拒絶も起きる。抗αGalエピトープ抗体を有する生体において，急性拒絶が起きるか否かを導くことができる記載事項は本願明細書になく，本出願時の技術常識を参酌しても，組織移植片組成物に利用できるとまではいえない。
　よって，上記ｉｖ）の効果は，本願明細書及び本出願時の技術常識により裏付けられた効果とはいえない。
　
刊行物４：国際公開第９５／２８１７８号
　なお，翻訳は，対応日本出願である特表平９−５１２０１９号公報による。摘記箇所は，刊行物４の明細書の摘記箇所を示す。
(刊４−１）「臓器移植は，被移植者の様々な免疫応答を惹起する。急性拒絶反応において，移植片は移植当初に被移植者の単核細胞（マクロファージ，リンパ球および単球細胞）によって浸食される。これら細胞が移植片の抗原性の相違を認識すれば，Ｔリンパ球に対する抗原に引き寄せられ，抗原特異的に活性化される。そして，Ｔ細胞は免疫応答を誘発するために中枢リンパ球系を刺激する。
その応答は通常，（Ｔ細胞が媒介する）細胞系応答と（Ｂ細胞が媒介する）体液性応答の組み合わせである
移植後１〜３週間で発症する初期急性拒絶反応
　
刊行物５：特開平９−６５８８７号公報
（刊５−１）「その結果，ブタの組織がヒトに移植されると，ヒト血中の自然抗体がブタの組織（抗原）を認識し，抗原・抗体複合体が形成され，この抗原・抗体複合体がヒトの補体を活性化し，活性化されたヒトの補体が移植されたブタの組織を壊死させる（拒絶）。このような現象は，移植後速やかに（１時間以内）に起こるので，超急性拒絶(Hyperacute rejection)と呼ばれている。」
　
オ　効果についての小括
　以上のごとく，本願発明の効果は，刊行物１及び２並びに技術常識から当業者が予測し得るものであり，格別顕著なものとはいえない。
　
（４）　請求人の主張について
　なお，請求人は審判請求書の請求理由の補正をした平成２０年６月２６日付け手続補正書（方式）２頁３８〜３６行において「しかしながら，Reader et al. (Transplant Immunology 10: 15-24, 2002)には，移植用粘膜下組織を移植するとき，α−Gal抗体の反応を生じないことの技術的重要性が記載されている。この文献では，α―Gal抗体を持つマウス(gal(-/-))と持たないマウス(gal(+/+))に移植用粘膜下組織を移植した。α−Gal抗体を持たないマウス(gal(+/+))では，α―Gal抗体を持つgal(-/-)マウスに比較し，より早い移植片の再構築と炎症の減少が見られる。つまり，移植用粘膜下組織のGalエピトープを酵素処理によって除去することによって，移植の際に好ましい効果が得られることを示している。従って，本願請求項１〜７に係る酵素処理による移植用粘膜下組織のGalエピトープの除去は技術的意義を持つと思料する。」と主張する。
　しかしながら，この文献に記載の事項は，αGalエピトープを除去していない移植片を移植に関するものであり，αGalエピトープを除去した粘膜下組織を含む組成物に係る本願発明とは異なるものである。
　そして，αGalエピトープを除去した移植片でin vivo実験が為されないと，実際にどのような現象が起きるか不明であって，請求人が主張する「移植用粘膜下組織のGalエピトープを酵素処理によって除去することによって，移植の際に好ましい効果が得られることを示している。」とまでいうことはできない。
　したがって，上記請求人が提示した文献は，本願発明と直接関係ないものということができる。
　
第５　結語
　以上のとおり，本願発明は，刊行物１に記載された発明及び刊行物２に記載された技術的事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって，本願は，他の請求項に係る発明について検討するまでもなく拒絶すべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。