【手続補正書】
【提出日】平成17年6月15日(2005.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は、例えば経腸投与（たとえば経口的、経直腸的、エアロゾル吸入的または経鼻的投与）用組成物、非経腸（たとえば静脈内または皮下）投与用組成物または経皮投与（たとえば受動的または電離療法）用組成物などであることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
好ましくは、Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は経口または非経腸（特に静脈内、動脈内または経皮）投与に適合させる。静脈内および経口投与、第一に、そして主として静脈内投与が特に重要であると考えられる。好ましくはこのＮ−ビスホスホネート活性成分は非経口投与型であり、最も好ましくは静脈投与型である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
タキソールは［２ａＲ−［２ａα,４β,４αβ,６β,９α（αＲ＊,βＳ＊）−１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα］］−β−（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸 ６,１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２α,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４,１１−ジヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロドデカ［３,４］ベンズ［１,２−ｂ］オキセタン−９−イルエステル化合物あるいは別名パクリタキセル（paclitaxel）であって、これは抗白血病剤および抗癌剤であり、最初にイチイ科のパシフィックユーツリー（イチイ）Taxus brevifoliaの樹皮からＬ−形で分離された。本発明での使用に適当なタキソールの誘導体にはタキソテル（taxotere:すなわち［２ａＲ−［２ａα,４β,４αβ,６β,９α（αＲ＊,βＳ＊）−１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα］］−β−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２α,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４,６,１１−トリヒドロキシ--４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１,２−ｂ］オキセタン−９−イルエステル化合物（別名ドセタキセル（docetaxel））、タキサン（taxane）類、タキシン（taxine）類（たとえばタキシンＩ、タキシンＩＩ、タキシンＡまたはタキシンＢ）またはその他の適当なタキソール誘導体を含む。タキソールおよびその適当な誘導体は本発明のビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤と組合せて使用してもよい。タキソテルは本発明で使用するために好適なタキソール誘導体である。タキソールまたはタキソール誘導体の医薬組成物は例えば経腸投与（たとえば経口投与、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与）用組成物、非経腸投与（たとえば静脈内投与または皮下投与）用組成物、または経皮投与（たとえば受動的または電離療法）用組成物などであってもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
好ましくは、ＣＯＸ−２医薬組成物は経口または非経腸（特に経口）投与に適合させる。静脈内および経口投与（第一次および初期には経口投与）が特に重要であると考えられる。好ましくは、ＣＯＸ−２阻害剤活性成分は経口投与型である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を経口投与または非経腸投与のいずれかに適する賦形剤または担体とともにまたは組合せて含んでなる医薬組成物の製造に有用である。次に列挙するものと活性成分とを含んでなる錠剤およびゼラチンカプセルは好適である：ａ）希釈剤（たとえば乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）；ｂ）滑沢剤（たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールなど）；また錠剤にｃ）結合剤（たとえばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなど）；所望ならｄ）崩壊剤（たとえば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または発泡性混合物など）；および／またはｅ）吸着剤、着色剤、矯味剤および甘味剤。注射可能な組成物は好ましくは水性の等張液剤または懸濁剤であり、また坐剤は脂肪性の乳濁剤または懸濁剤から有利に調製される。この組成物を滅菌し、および／またはアジュバント（たとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液）と混合してもよい。これに加え、組成物には治療に有効な他の物質を加えてもよい。この組成物は各々常用の混合法、顆粒化法またはコーティング法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
ＣＯＸ−２阻害剤の経口投与および非経腸投与用医薬的製剤は例えば用量単位剤型（たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤）のものである。これらは例えば常用の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結乾燥法など、それ自体知られている様式で製造される。例えば経口投与用医薬的製剤は活性成分と固体担体を混合し、適当ならば得られる混合物を顆粒化し、所望または必要であれば錠剤または糖衣錠のコアに適当な添加剤を加えた後に混合物または顆粒を処理して、製造することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
非経腸製剤は特に様々な投与様式（たとえば静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、皮内または皮下）で有効な注射可能な液体である。このような液体は、好ましくは例えば活性成分を単独でまたは医薬的に許容される担体とともに含有する凍結乾燥製剤から使用前に調製できる等張性の水溶液または懸濁液である。医薬調製物は滅菌してもよくおよび／または添加物（例えば保存剤、安定化剤、湿潤化剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧制御用塩類および／または緩衝剤など）を含ませてもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
１ｍｇと５０ｍｇとの間の用量強度を持つカプセル剤は全充填量および最初の３成分の比率を変えれば調整できる。一般に微結晶セルロース：乳糖一水和物の比率１：１を維持するのが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
実施例１３  配合錠製剤
タキソール各々２５.０、５０.０および１００.０ｍｇとＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇとを含有する錠剤は以下に例示するようにして製造する：
タキソール２５〜２００ｍｇおよびＣＯＸ−２ 阻害剤２５ｍｇを含有する錠剤：
【表１４】
2005506371.tif 000001
活性化合物、セルロースおよび一部のコーンスターチを混合し、顆粒化して１０％コーンスターチペーストとする。得られる顆粒を篩過し、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる顆粒を次に打錠して１錠当りタキソール各２５.０、５０.０および１００.０ｍｇおよび１錠当りＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇを含有する錠剤とする。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
結果：ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６：１〜１０μＭ）で処置するとＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８および対照ＭＣＦ／ｎｅｏ細胞系統では用量依存性の増殖阻害（おのおの１５〜４１％阻害および１８〜５３％阻害）が観測された。ゾレドロン酸（１〜１０μＭ）による処理も用量依存性増殖阻害を示した。しかしながら、ＨＥＲ−２／ｎｅｕを過剰発現するＭＣＦ／１８細胞はＭＣＦ／ｎｅｏ細胞（８〜６７％阻害）よりもゾレドロン酸に対する感受性が少ない（９〜５３％阻害）。ゾレドロン酸（５μＭ）とＳＣ２３６（５μＭ）との組合せはＭＣＦ／ｎｅｏ細胞には強化された阻害効果（相加効果以下）を、ＭＣＦ／１８細胞には相加的効果を有すると思われる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
結果：ＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８および対照をトランスフェクトしたＭＣＦ／ｎｅｏ細胞系統の各薬剤による処置は用量依存性増殖阻害を起した。しかしながら、ＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８細胞はゾレドロン酸に対して対照ＭＣＦ／ｎｅｏ細胞よりも感度が低く、おのおの９％〜５３％阻害と１８％〜６７％であった。ＳＣ２３６（５μＭ）とタキソテル （２ｎＭ）との配合による処理は、ＭＣＦ／１８系統とＭＣＦ／ｎｅｏ系統にも強化された増殖阻害を示した。ゾレドロン酸（５μＭ）とタキソテル（２ｎＭ）とによる処置も、両細胞系統に強化された増殖阻害を示した。ＳＣ２３６（５μＭ）とゾレドロン酸（５μＭ）との配合はＭＣＦ／ｎｅｏ細胞に強化された増殖阻害効果を示し、ＭＣＦ／１８細胞に相加的効果を示した。この三薬剤の三重配合の増殖阻害は二重配合のどれよりも増加が見られたがその増加は小さかった。