(57)【要約】【課題】ドルゾラミド又はその塩を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物における高分子により付与された医薬組成物の粘度の経時的低下を抑制すること。【解決手段】本発明に係る医薬組成物によれば、ドルゾラミド又はその塩、及び、高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物に、ホウ酸又はその塩を含有することにより、医薬組成物の経時的な粘度低下が抑制される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩を含有し、そしてｐＨが６．０以下である、医薬組成物。
【請求項２】
ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１〜５％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
高分子が、セルロース系高分子及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数の高分子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数のセルロース系高分子である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高分子の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｐＨが３．０〜６．０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の粘度が、２５℃において５０〜７００（ｍＰａ・ｓ）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有し、ｐＨが６．０以下である医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることによる、医薬組成物の粘度低下を防止する方法。
【請求項１１】
ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドルゾラミド又はその塩、高分子及びホウ酸又はその塩を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸脱水酵素阻害剤であるドルゾラミドは、眼圧下降作用を示すことから緑内障又は高眼圧症の治療に有用であり、ドルゾラミドを含有する製剤がトルソプト（登録商標）点眼液として販売されている。また、ドルゾラミドとチモロールの両方を含有する組成物は高眼圧の処置に有用であることが特許文献１に記載されており、ドルゾラミドとチモロールを含有する製剤がコソプト（登録商標）配合点眼液として販売されている。
【０００３】
ドルゾラミドは水溶液中で比較的不安定な化合物であり、水溶液中で安定性を確保するために、例えば、当該水溶液を弱酸性にする必要がある。そのため、上述のトルソプト（登録商標）点眼液のｐＨは、５．５〜５．９に、また、コソプト（登録商標）配合点眼液のｐＨは、５．５〜５．８に保持されている。
【０００４】
ヒドロキシエチルセルロース等の高分子は、医薬組成物に粘度等を付与する目的で添加される成分である。医薬組成物の粘度は、例えば、有効成分の粘膜滞留性等に影響するので、一定の範囲内に保たれることが望ましい。しかしながら、医薬組成物の粘度は、光や熱による高分子の分解に起因して経時的に低下することがある。また、特許文献２には、非イオン性界面活性剤の存在下において、眼科用組成物の粘度が低下することが記載され、この粘度低下を防止するために、当該組成物にゴマ油等の植物油を含有させることが記載されている。
【０００５】
一方、特許文献３には、ドルゾラミド及びチモロールと、ホウ酸及びホウ砂を含む、点眼用水性組成物が記載されており、ホウ酸又はその塩を使用することによって、保存剤を使用することなく、保存効力が得られることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与した医薬組成物の粘度が、経時的に低下することは知られておらず、また、その粘度低下を抑制することを記載した文献は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】日本特許公報  特許第２５２７５１３号公報
【特許文献２】日本公開特許公報  特開２０１５−１７１３２号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１１／０１３７９４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与した医薬組成物の粘度の経時的低下を抑制することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、意外にも、ドルゾラミド又はその塩および高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与した医薬組成物の粘度が経時的に低下することを見出し、当該医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることで、その粘度低下が抑制されることを見出し、本発明を完成した。具体的に、本発明は以下を提供する。
【００１０】
（１）ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩を含有し、そしてｐＨが６．０以下である、医薬組成物。
【００１１】
（２）ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、前記（１）に記載の医薬組成物。
【００１２】
（３）ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１〜５％（ｗ／ｗ）である、前記（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
【００１３】
（４）ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）である、前記（３）に記載の医薬組成物。
【００１４】
（５）高分子が、セルロース系高分子及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数の高分子である、前記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００１５】
（６）セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数のセルロース系高分子である、前記（５）に記載の医薬組成物。
【００１６】
（７）高分子の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）である、前記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００１７】
（８）高分子の含有量が０．２〜１％（ｗ／ｗ）である、前記（７）に記載の医薬組成物。
【００１８】
（９）ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）である、前記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００１９】
（１０）ホウ酸又はその塩の含有量が０．２〜１．５％（ｗ／ｗ）である、前記（９）に記載の医薬組成物。
【００２０】
（１１）ｐＨが３．０〜６．０である、前記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００２１】
（１２）ｐＨが５．５〜５．９である、前記（１１）に記載の医薬組成物。
【００２２】
（１３）医薬組成物の粘度が、２５℃において５０〜７００（ｍＰａ・ｓ）である、前記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００２３】
（１４）医薬組成物の粘度が、２５℃において６５〜１７０（ｍＰａ・ｓ）である、前記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００２４】
（１５）ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有し、ｐＨが６．０以下である医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることによる、医薬組成物の粘度低下を防止する方法。
【００２５】
（１６）ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩の使用。
【００２６】
なお、前記（１）から（１６）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与された医薬組成物の粘度の経時的低下を抑制できる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００２９】
本発明の医薬組成物において、ドルゾラミドは、化学名（4S, 6S）-4-Ethylamino-6-methyl-5, 6-dihydro-4H-thieno［2, 3-b］thiopyran-2-sulfonamide 7, 7-dioxideで表される化合物：
【化１】
2017137295.tif 000002
である。ドルゾラミドは、市販または公知の製造方法により得られるものであれば、特に制限されない。
【００３０】
本発明の医薬組成物において、ドルゾラミドは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００３１】
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩、好ましくは塩酸との塩が挙げられる。
【００３２】
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
【００３３】
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
【００３４】
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
【００３５】
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
【００３６】
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
【００３７】
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
【００３８】
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
【００３９】
ドルゾラミドの塩としては、一塩酸塩（ドルゾラミド塩酸塩）が特に好ましい。
【００４０】
本発明の医薬組成物において、ドルゾラミド及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物において、ドルゾラミド又はその塩の含有量は、医薬として許容される量であれば、特に制限されないが、０．１〜５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．２〜４％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．３〜３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。なお、本発明の防腐剤が使用される医薬組成物においてドルゾラミドの塩が含有される場合、これらの値はフリーのドルゾラミドに換算した含有量である。なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本発明の医薬組成物１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味し、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００４２】
本発明の医薬組成物において、高分子は、医薬品の添加物として使用可能な高分子であれば特に制限はない。高分子体の例としては、セルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００４３】
セルロース系高分子の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬組成物において、高分子は、セルロース系高分子、カルボキシビニルポリマーが好ましく、セルロール系高分子がより好ましく、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが最も好ましい。
【００４５】
本発明の医薬組成物において、高分子は、１％（ｗ／ｖ）水溶液としたときの粘度（特にヒドロキシエチルセルロールの粘度）が、２５℃において、５０〜１０００００（ｍＰａ・ｓ）であるものが好ましく１００〜３００００（ｍＰａ・ｓ）であるものがより好ましく、５００〜１００００（ｍＰａ・ｓ）であるものがさらに好ましく、１０００〜５０００（ｍＰａ・ｓ）であるものが特に好ましく、２０００〜４０００（ｍＰａ・ｓ）であるものが最も好ましい。粘度は、当業者に公知の方法によって測定される値であればよく、例えば第十六改正日本薬局方「第２法  回転粘度計法」によって測定される値であり、好ましくは第十六改正日本薬局方「第２法  回転粘度計法」にしたがって２５℃で測定される値である。
【００４６】
本発明の医薬組成物において、高分子の含有量は高分子の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００４７】
本発明の医薬組成物において、ホウ酸はホウ酸の塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。
【００４８】
本発明の医薬組成物において、ホウ酸又はその塩の含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．２〜１．５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００４９】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。
【００５１】
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
【００５２】
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
【００５３】
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が挙げられる。
【００５４】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００５５】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。
【００５６】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００５７】
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
【００５８】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
【００５９】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００６０】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【００６１】
本発明の医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．００５〜２％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００６２】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
【００６３】
リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。クエン酸又はその塩が好ましく、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
【００６４】
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００６５】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、マンニトールが好ましい。本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００６６】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜０．５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０００５〜０．３％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．００２〜０．０８％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、０．００３〜０．０５％（ｗ／ｗ）が一層好ましく、０．００５〜０．０３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．００７〜０．０１％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００６７】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．００１〜０．０２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００６８】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、エデト酸又はその塩等が挙げられる。本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜３％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０００５〜１％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．００５〜０．１％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００６９】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、クエン酸が好ましい。
【００７０】
本発明の医薬組成物には、使用可能な医薬品の有効成分を適宜配合することができるが、有効成分を配合しなくてもよい。有効成分の例としては、ブリモニジン等のα２受容体作動薬、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール等のβ受容体遮断薬、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト等のプロスタグランジン誘導体等が挙げられる。
【００７１】
本発明の医薬組成物のｐＨは、６．０以下であり、３．０〜６．０が好ましく、４．０〜６．０がより好ましく、５．０〜６．０がさらに好ましく、５．５〜６．０が特に好ましく、５．５〜５．９が最も好ましい。
【００７２】
本発明の医薬組成物の粘度は、２５℃において、５０〜７００（ｍＰａ・ｓ）であることが好ましく５５〜５００（ｍＰａ・ｓ）であることがより好ましく、６０〜３００（ｍＰａ・ｓ）であることがさらに好ましく、６５〜２００（ｍＰａ・ｓ）であることが特に好ましく、６５〜１７０（ｍＰａ・ｓ）であることが最も好ましい。粘度は、当業者に公知の方法によって測定される値であり、例えば第十六改正日本薬局方「第２法  回転粘度計法」によって測定される値であり、好ましくは第十六改正日本薬局方「第２法  回転粘度計法」にしたがって２５℃で測定される値である。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、ユニットドーズ型容器やマルチドーズ型容器に入れることができ、マルチドーズ型容器に入れられることが好ましい。ユニットドーズ型容器とは一回使い切りの容器であり、マルチドーズ型容器とは複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器である。逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｆｒｅｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｄｏｓｅ）容器に入れてもよい。容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の容器を用いることができる。
【００７４】
本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、特に点眼剤が好ましく、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、水性組成物であり、例えば眼科用の予防剤及び／又は治療剤、特に緑内障又は高眼圧症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【００７６】
本発明の医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１〜３滴、１日１〜５回点眼するのが好ましく、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼するのがより好ましく、１回１滴、１日３回点眼するのが最も好ましい。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、コンタクトレンズ（装着者）用として有用である。適用されるコンタクトレンズの種類に特に制限はなく、具体的には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、酸素透過性コンタクトレンズでもよい。ソフトコンタクトレンズとしては、含水ソフトコンタクトレンズ、非含水ソフトコンタクトレンズ、（非イオン性）シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられる。
【００７８】
上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物の粘度低下を防止する方法、及び、ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩の使用にも適用される。
【００７９】
本発明の医薬組成物の粘度低下を防止する方法は、ドルゾラミド又はその塩、及び、高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物に、さらに、ホウ酸又はその塩を含有することを含む。
【００８０】
本発明の医薬組成物の粘度低下を防止する方法によれば、長期間、医薬組成物の粘度は、２５℃において、５０〜７００（ｍＰａ・ｓ）、好ましくは５５〜５００（ｍＰａ・ｓ）、より好ましくは６０〜３００（ｍＰａ・ｓ）、さらに好ましくは６５〜２００（ｍＰａ・ｓ）、最も好ましは６５〜１７０（ｍＰａ・ｓ）に保たれる。上記長期間とは、室温、好ましくは１〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃において、６ヵ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは２年以上、さらに好ましくは３年以上、最も好ましくは５年以上の期間をいう。
【実施例】
【００８１】
以下に製剤例及び粘度測定試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８２】
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
【００８３】
製剤例１
ドルゾラミド                      １０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース          ５ｍｇ
ホウ酸                            １０ｍｇ
希塩酸                              適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                              ５．６５
【００８４】
製剤例２
ドルゾラミド                            １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ５ｍｇ
ホウ酸                                  １０ｍｇ
希塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                          適量
精製水                                    適量
ｐＨ                                    ５．６５
【００８５】
なお、前記製剤例１及び２におけるドルゾラミド、及び、高分子、及び、ホウ酸の種類や配合量、並びに、ｐＨを適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
【００８６】
粘度測定試験
１．被験製剤の調製
＜実施例１の製剤の調製＞
ヒドロキシエチルセルロースを正確に０．５７ｇ秤量し、滅菌精製水約８０ｇに投入した。約６０℃で加温しながら撹拌溶解した後室温にて放冷した。滅菌精製水を加え全量１００ｇに調整した。均一に撹拌後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、３０分）し、０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液８．３３３ｇにドルゾラミド塩酸塩０．１１１３ｇを投入し、撹拌溶解した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量１０ｇに調整することにより、実施例１の製剤を調製した。調製したサンプルはガラス容器（ラボランパック  スクリュー管瓶Ｎｏ．５  品番「９−８５２−０７」）に充填し、遮光下、６０℃で８週間保管した。
【００８７】
＜比較例１の製剤の調製＞
上記記載と同様の方法で調製した０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液８．３３３ｇにドルゾラミド塩酸塩０．１１１３ｇを投入し撹拌溶解した後、ホウ酸０．１ｇを投入し撹拌溶解した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量１０ｇに調整することにより、比較例１の製剤を調製した。調製したサンプルはガラス容器（ラボランパック  スクリュー管瓶Ｎｏ．５  品番「９−８５２−０７」）に充填し、遮光下、６０℃で８週間保管した。
【００８８】
２．試験方法
第十六改正日本薬局方「第２法  回転粘度計法」に従い、円すい‐平板形回転粘度計を用いて、調製直後及び調製後１、２、４、８週間における各製剤の粘度を測定した。測定条件は以下の通り実施した。
・測定機器：VISCOMETER DV-II+PRO（BROOKFIELD）
・回転数（ＲＰＭ）：０．１
・測定温度：２５℃
【００８９】
３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。
【００９０】
【表１】
2017137295.tif 000003
【００９１】
表１に示されるように、ドルゾラミド塩酸塩及びヒドロキシエチルセルロースを含有し、ホウ酸を含有しない比較例１の製剤は、その粘度が経時的に低下したが、ホウ酸を含有する実施例１の製剤は、粘度が７７ｍＰａ・ｓ付近で維持され、経時的な粘度の低下が抑制された。
【手続補正書】
【提出日】平成29年3月17日(2017.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドルゾラミド又はその塩、セルロース系高分子、及びホウ酸又はその塩を含有し、そしてｐＨが６．０以下である、医薬組成物。
【請求項２】
ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１〜５％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される１又は複数のセルロース系高分子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
セルロース系高分子の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｐＨが３．０〜６．０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物の粘度が、２５℃において５０〜７００（ｍＰａ・ｓ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ドルゾラミド又はその塩及びセルロース系高分子を含有し、ｐＨが６．０以下である医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることによる、医薬組成物の粘度低下を防止する方法。
【請求項１０】
ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、セルロース系高分子、及びホウ酸又はその塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
粘度測定試験
１．被験製剤の調製
＜比較例１の製剤の調製＞
ヒドロキシエチルセルロースを正確に０．５７ｇ秤量し、滅菌精製水約８０ｇに投入した。約６０℃で加温しながら撹拌溶解した後室温にて放冷した。滅菌精製水を加え全量１００ｇに調整した。均一に撹拌後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、３０分）し、０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液８．３３３ｇにドルゾラミド塩酸塩０．１１１３ｇを投入し、撹拌溶解した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量１０ｇに調整することにより、比較例１の製剤を調製した。調製したサンプルはガラス容器（ラボランパック  スクリュー管瓶Ｎｏ．５  品番「９−８５２−０７」）に充填し、遮光下、６０℃で８週間保管した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
＜実施例１の製剤の調製＞
上記記載と同様の方法で調製した０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液８．３３３ｇにドルゾラミド塩酸塩０．１１１３ｇを投入し撹拌溶解した後、ホウ酸０．１ｇを投入し撹拌溶解した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量１０ｇに調整することにより、実施例１の製剤を調製した。調製したサンプルはガラス容器（ラボランパック  スクリュー管瓶Ｎｏ．５  品番「９−８５２−０７」）に充填し、遮光下、６０℃で８週間保管した。