(57)【要約】      （修正有）【課題】化学感覚受容体およびそのリガンドを調節することができる改質剤を特定するスクリーニング方法を提供すること。【解決手段】多環式複素芳香環を主骨格として有する。化学感覚受容及びそれらのビーナスフライトラップ【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩｃ）：
【化４７２】
2017008027.tif 000541
を有する化合物であって、
ここで式中、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−であり、
Ｒ２５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｂ（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３１）（ＯＲ３２）であり、
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＲ３３、−ＣＯ２Ｒ３３、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−Ｂ（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３３）（ＯＲ３４）であるか、または
Ｒ２５とＲ２６、またはＲ２６とＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３１とＲ３２、またはＲ３３とＲ３４は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
化合物。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ２６）−であり、そしてＺが−Ｃ（Ｒ２７）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４または−ＣＯ２Ｒ３３であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは−ＮＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミドまたはカルボン酸エステルであるか、
または、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式
【化４７３】
2017008027.tif 000542
【化４７４】
2017008027.tif 000543
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物。
【請求項７】
構造式（ＩＩＩａ）
【化４７５】
2017008027.tif 000544
を有する化合物であって、
ここで式中、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｈは、−Ｃ（Ｒ３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｎ−であり、
Ｂは、−Ｃ（Ｒ１２）−または−Ｎ−であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０、−Ｂ（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３９）（ＯＲ４０）であり、
Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、−Ｂ（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１）（ＯＲ４２）であり、
Ｒ３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、−Ｂ（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４３）（ＯＲ４４）であり、
Ｒ３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＲ４５、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６、−Ｂ（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４５）（ＯＲ４６）であるか、または、Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３７とＲ３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３９とＲ４０、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうち、多くとも２個は−Ｎ−である、
化合物。
【請求項８】
Ｒ１７が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈが−Ｃ（Ｒ３５）−であり、
Ｉが−Ｃ（Ｒ３６）であり、
Ｊが−Ｃ（Ｒ３７）−であり、
Ｋが−Ｃ（Ｒ３８）−である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式
【化４７６】
2017008027.tif 000545
【化４７７】
2017008027.tif 000546
からなる群から選択される構造式を有する、請求項７に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物。
【請求項１２】
構造式（ＩＩＩａ１）
【化４７８】
2017008027.tif 000547
を有する化合物であって、
ここで式中、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｘ２は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ１は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
【化４７９】
2017008027.tif 000548
であり、
Ｘ３およびＸ５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ９−であり、
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ−ＯＲ９またはＳであり、
Ｒｘは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｃは、０、１、または２であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｍが０の場合、Ｘ３は−Ｏ−ではない、
化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり、
Ｙ１が
【化４８０】
2017008027.tif 000549
である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が、−Ｏ−、−ＮＲ９−または−Ｓ−であり、
ｍが０または１であり、
Ｙ１が、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が、−Ｏ−、−ＮＲ９−または−Ｓ−であり、
ｍが１であり、
Ｙ１が
【化４８１】
2017008027.tif 000550
である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式
【化４８２】
2017008027.tif 000551
【化４８３】
2017008027.tif 000552
【化４８４】
2017008027.tif 000553
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１２に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物を含む、体内摂取可能な組成物。
【請求項１８】
飲用製品、食用製品、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項１９】
前記飲用製品または食用製品が、スープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナック食品類、焼菓子類、菓子類、乳製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、ソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、スプレッド類、甘味コーティング、砂糖衣またはシロップ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２０】
前記請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物が、甘味を高める量である、請求項１７に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２１】
前記甘味を高める量が、治療に有効な量ではない、請求項２０に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２２】
０．０００１ｐｐｍ〜１００，０００ｐｐｍの前記請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物を含む、請求項１７に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２３】
少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求項１７に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２４】
前記甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、トウモロコシシロップ（ブドウ糖果糖液糖を含む）、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、他のグアニジンベースの甘味料、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの甘味料が、
少なくとも１つの天然甘味料、および
少なくとも１つの人工または合成甘味料
を含む、請求項２３に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２６】
前記天然甘味料が、サッカライド甘味剤、天然糖、または半合成「糖アルコール」甘味剤である、請求項２５に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２７】
前記人工または合成甘味料が、ノンカロリー甘味化合物、低カロリー甘味化合物、またはカロリーを標的としない甘味化合物である、請求項２５に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２８】
前記天然甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、グリシン、トウモロコシシロップまたは他のシロップ、あるいは天然の果物または野菜供給源由来の甘味濃縮物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、およびモグロシドからなる群から選択される、請求項２５に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項２９】
前記人工または合成甘味料が、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、アスパルテーム、ネオターム、アスパルテーム誘導体、Ｄ−トリプトファン、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、およびグアニジンベースの甘味剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の体内摂取可能な組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩または溶媒和物を含む、甘味組成物。
【請求項３１】
体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、塩または溶媒和物とを接触させる過程を含む、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
【請求項３２】
体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、請求項３０に記載の甘味組成物とを接触させる過程を含む、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
【請求項３３】
構造式（ａ）
【化４８５】
2017008027.tif 000554
を有する化合物を調製する方法であって、
構造式（ｂ）
【化４８６】
2017008027.tif 000555
を有する化合物と、塩基とを反応させる過程を含み、
ここで式中、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ａは、−ＮＨ２または−ＯＲｂであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２であるか、またはＲ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ａｒは、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒａは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｈは、０、１または２であり、
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３１およびＲ３２は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
方法。
【請求項３４】
構造式（ｅ）
【化４８７】
2017008027.tif 000556
を有する化合物を調製する方法であって、
構造式（ｆ）
【化４８８】
2017008027.tif 000557
を有する化合物と、塩基とを反応させる過程を含み、
ここで式中、
Ａは、−ＮＨ２または−ＯＲｂであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２または−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であるか、または、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３７とＲ３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒａは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ４１およびＲ４２は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年６月８日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第１１／７６０，５９２号、２００７年８月８日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第１１／８３６，０７４号、および２００８年２月８日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第６１／０２７，４１０号に対する優先権を主張する。これらの出願の内容を、全ての目的で引用によりその全体を援用する。
【背景技術】
【０００２】
味覚系は、外界の化学的組成についての感覚情報を提供する。味覚の変換は、動物における化学物質で誘発される感覚の最も精巧な形態の１つである。味覚のシグナリングは、単純な後生動物から脊椎動物の最も複雑なものまで動物界を通じて見出される。味覚に関連する感覚は、受容体、すなわち、向代謝性またはイオンチャネル型受容体によって媒介される固有のシグナリング経路が関与すると考えられる。味覚受容体を発現する細胞は、ある種の化学的刺激に曝露された場合、脱分極し、活動電位を生じることによって味覚感覚を誘導し、このため、その感覚を誘発すると考えられている。この事象は、味覚求心性ニューロンシナプスにおいて神経伝達物質の放出を誘発し、それにより、味覚認知を媒介するニューロン経路に沿ったシグナリングを開始すると考えられている。
【０００３】
そのようにして、味覚受容体は、特定の味覚感覚を誘導する分子を特異的に認識する。これらの分子は、本明細書中においては、「味物質」ともいう。多くの味覚受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）としても知られる７回膜貫通型受容体スーパーファミリーに属する。他の味覚はチャネルタンパク質によって媒介されると考えられている。Ｇタンパク質共役受容体は内分泌機能、外分泌機能、心拍、脂肪分解、炭水化物代謝、および膜貫通シグナリングのような多くの生理学的機能を制御する。
【０００４】
例えば、ヒトからのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のＣファミリーは８つの向代謝性グルタメート（ｍＧｌｕ（１−８））受容体、２つのヘテロダイマーγ−アミノ酪酸（Ｂ）（ＧＡＢＡ（Ｂ））受容体、カルシウム検知受容体（ＣａＲ）、３つの味覚（Ｔ１Ｒ）受容体、無差別Ｌ−α−アミノ酸受容体（ＧＰＲＣ６Ａ）、および５つのオーファン受容体を含む。ＣファミリーのＧＰＣＲは、内因性オルトステリックアゴニストに結合する大きなアミノ末端領域によって特徴付けられる。加えて、受容体の７回膜貫通領域に結合するアロステリックモジュレーターもまた報告されている。
【０００５】
一般に、ＧＰＣＲへのリガンド結合に際して、受容体は、恐らく、立体配座の変化を受け、Ｇタンパク質の活性化に導く。Ｇタンパク質は３つのサブユニット、すなわち、グアニルヌクレオチド結合α−サブユニット、β−サブユニット、およびγ−サブユニットよりなる。ＧＤＰまたはＧＤＴがα−サブユニットに結合するか否かにより、２つの間のＧタンパク質周期が形成される。ＧＤＰが結合される場合、Ｇタンパク質はヘテロトリマーであるＧαβγ複合体として存在する。ＧＴＰが結合される場合、α−サブユニットがヘテロトリマーから解離され、Ｇβγ複合体を放出する。Ｇαβγ複合体が細胞膜中の活性化されたＧタンパク質共役受容体に操作可能に結合する場合、結合したＧＤＰに対するＧＴＰの交換の速度は増大し、Ｇαβγ複合体からの結合したＧαサブユニットの解離の速度は増大する。遊離したＧαサブユニットおよびＧβγ複合体は、かくして、種々のシグナル変換経路の下流エレメントへシグナルを伝達することができる。これらの事象は、例えば、味覚および／または嗅覚ような神経学的感覚認知として特定されるシグナリング現象を含む多数の異なる細胞シグナリング現象についての基礎を形成する。
【０００６】
哺乳動物は５つの基本的な味覚様式、すなわち、甘味、苦味、酸味、辛味、および旨味（グルタミン酸一ナトリウムの味覚）を有すると考えられている。動物における多数の生理学的研究は、味覚受容体細胞が異なる化学的刺激に選択的に応答することができることを示している。哺乳動物においては、味覚受容体細胞は、舌上皮中の異なる乳頭に分布する味蕾に組み立てられる。舌のまさに裏側に見出される有郭乳頭は、数百ないし数千の味蕾を含有する。対照的に、舌の後ろ側縁に位置する葉状乳頭は数ダースないし数百の味蕾を含有する。さらに、舌の前面に位置する茸状乳頭は単一または数個の味蕾のみを含有する。
【０００７】
各味蕾は、種に依存して、前駆体細胞、支持細胞および味覚受容体細胞を含む５０ないし１５０の細胞を含有する。受容体細胞は、脳幹および視床中のシナプスを通じて皮質の味覚中心へ情報を伝達する求心性神経終末によってその基底において刺激される。味覚細胞シグナリングおよび情報の処理のメカニズムの解明は、味覚の感覚の機能、調節および認知を理解するのに重要である。
【０００８】
味覚系は、栄養および有益な化合物ならびに有害または毒性物質を検出するために進化の間に選択されてきた。舌の外では、Ｇαｇｕｓｔの発現は胃および膵臓細胞に局所化されており、味覚検知メカニズムが胃腸（ＧＩ）管にも存在し得ることを示唆する。味覚受容体の発現は胃および腸の内膜にも見出されており、味覚受容体は、治療体および毒素の分子検知においても役割を果たすことができることを示唆する。
【０００９】
多数のヒトおよび他の真核生物化学感覚受容体の完全なまたは部分的な配列が現在知られている。過去数年内に、本譲受人Ｓｅｎｏｍｙｘ，Ｉｎｃ．を含む多数のグループが、味覚調節に関与する２つのＧＰＣＲファミリー由来の遺伝子の特定およびクローニングを報告しており、味覚生物学の理解に関連する実験的結果を得ている。これらの結果は、苦味、甘味および旨味味覚とも称されるアミノ酸味覚が、舌の上の味覚受容体細胞（ＴＲＣ）の表面に位置する２種の特異受容体、すなわち、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒの活性化によって誘発されることを示す。現在、各々、ヒトおよびげっ歯類における苦味物質に対する機能的受容体（Ｔ２Ｒ）を、それぞれ少なくとも２６ないし３３の遺伝子がコードすると考えられている。
【００１０】
対照的に、旨味および甘味味覚に関与するのは、３つのＴ１Ｒ、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３のみである。構造的には、Ｔ１ＲおよびＴ２Ｒ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の特徴、すなわち、各々、小さな細胞外および細胞内アミノおよびカルボキシル末端に近接する７回膜貫通型領域を有する。
【００１１】
Ｔ２Ｒはラット、マウスおよびヒトを含む異なる哺乳動物からクローン化されている。Ｔ２Ｒは、舌および口蓋上皮の味覚受容体細胞のサブセットにおいて発現されるヒトおよびげっ歯類Ｇタンパク質共役受容体の新規なファミリーを含む。これらの味覚受容体は味覚細胞においてクラスターに組織され、遺伝的には、苦味味覚に影響する遺伝子座に結合される。Ｔ２Ｒが苦味味覚を調節するという事実は、細胞ベースのアッセイにおいて示されている。例えば、ｍＴ２Ｒ−５、ｈＴ２Ｒ−４およびｍＴ２Ｒ−８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ味覚アッセイにおいて苦味分子によって活性化されることが示されており、苦味味覚受容体としてＴ２Ｒが機能するという実験的証拠を提供する。また、特許文献１に開示されているＴ２Ｒも参照されたい。
【００１２】
Ｔ１Ｒファミリーのメンバーは、一般的には、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、およびＴ１Ｒ３を含み、例えば、ｒＴ１Ｒ３、ｍＴ１Ｒ３、ｈＴ１Ｒ３、ｒＴ１Ｒ２、ｍＴ１Ｒ２、ｈＴ１Ｒ２、およびｒＴ１Ｒ１、ｍＴ１Ｒ１、およびｈＴ１Ｒ１が挙げられる。３つのＴ１Ｒ遺伝子メンバーである、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、およびＴ１Ｒ３は、甘味剤およびアミノ酸を特異的に認識する機能的ヘテロダイマーを形成することが知られている。一般に、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３の組み合わせは天然および人工甘味剤を認識し、他方、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の組み合わせは、それぞれ、いくつかのＬ−アミノ酸およびグルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ）を認識すると考えられている。例えば、組換え宿主細胞におけるＴ１Ｒ１およびＴ１Ｒ３の共発現の結果、旨味味覚刺激に応答するヘテロ−オリゴマー味覚受容体がもたらされる。旨味味覚刺激は、例えば、「風味」味覚感覚を誘導するグルタミン酸一ナトリウムおよび他の分子を含む。対照的に、組換え宿主細胞におけるＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３の共発現の結果、天然に存在するおよび人工甘味剤の双方に応答するヘテロ−オリゴマー甘味味覚受容体をもたらす。
【００１３】
当該分野において、化学感覚または化学感覚関連検知または反応に関連する受容体およびそのリガンドを改変するのに適した化合物または他の存在を特定する種々の方法を開発することに対する要望が存在する。加えて、当該分野においては、そのような特徴を持つ化合物または他の物質に対する要望が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第７，１０５，６５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、少なくとも部分的に、化学感覚受容体の細胞外領域、例えば、ビーナスフライトラップ（Ｖｅｎｕｓ  ｆｌｙｔｒａｐ）領域、特に、ビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位は、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するための化合物または他の物質に対する適当な標的であるという発見に基づく。したがって、本発明は、化学感覚受容体およびそのリガンドの改質剤、ならびに化学感覚受容体およびそのリガンドを調節することができる改質剤を特定するスクリーニング方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含む、化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
（項目２）
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の１つ以上の相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、当該化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の１つ以上の相互作用空間を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の相互作用残基によって特定される相互作用空間を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の相互作用残基を含み、該１つ以上の相互作用残基が、該ビーナスフライトラップ領域の突然変異誘発分析に基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、コンピュータモデリング、Ｘ線結晶学またはその組み合わせに基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の既知の化学感覚受容体リガンドに基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の既知の化学感覚受容体リガンドの改質剤に基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、あらかじめ決められた化学感覚受容体リガンドに基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、あらかじめ決められている、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域であり、Ｔ１Ｒ３ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記決定が、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏで実施される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含み、
前記第１の相互作用部位が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用によって特定される第２の相互作用部位を考慮して特定される、化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
（項目１５）
前記第１の相互作用部位および前記第２の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にある、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第１の相互作用部位および前記第２の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にあり、Ｔ１Ｒ３ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記第１の相互作用部位が、（１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、（２）Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７またはヒトＴ１Ｒ２、（３）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、（４）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、（５）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびに（６）その組み合わせからなる群から選択される相互作用残基群を含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｋ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３およびＶ３８４、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、前記化学感覚受容体の第１の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、化学感覚受容体リガンドエンハンサーの候補物質の指標である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、前記化学感覚受容体の第１の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、スクロースまたはスクラロースに対するエンハンサーの候補物質の指標である、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記試験物質が、設計された化合物構造である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記化学感覚受容体リガンドが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、アスパルテーム誘導体、ネオテーム、サッカリン、スクラロース、アセスルファムＫ、グルコース、エリスリトール、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物（ＨＧＳ）、還元デンプン加水化物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、甘いステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレレーム、グアニジンベースの甘味剤、タガトース、キシリトールおよびブドウ糖果糖液糖からなる群から選択される甘味物質である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある相互作用部位を介し、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含み、
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、
化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、化学感覚受容体の改質剤の候補物質の指標である、化学感覚受容体の改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
（項目２８）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にある、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にあり、Ｔ１Ｒ３  ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記決定が、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏで実施される、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記試験物質が、設計された化合物構造である、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
項目１に記載の方法によって特定される、化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目３６）
項目２７に記載の方法によって特定される、化学感覚受容体の改質剤。
（項目３７）
項目１の方法によって特定され、構造式（Ｉ）
【化３７７】
2017008027.tif 000002
を有するか、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである、化学感覚受容体リガンドのエンハンサー。
［ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方と単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ａＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）（ＯＲ４）であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＳＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）（ＯＲ６）であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｂ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１２）−であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｇは、Ｅと単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１８）−であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ１７−しかありえず、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ２Ｒ１９であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ２０、−ＣＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、またはＲ２０とＲ２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目３８）
化学感覚受容体リガンドの改質剤と、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域を含有する細胞とを、化学感覚受容体リガンド存在下で接触させる過程を含み、前記化学感覚受容体リガンド改質剤が、前記化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する、化学感覚受容体リガンドの活性を調節する方法。
（項目３９）
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記化学感覚受容体にある相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。（項目４３）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３およびＶ３８４の相互作用残基群を含み、前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドの活性を高める、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７の相互作用残基群を含み、前記化学感覚受容体リガンドが、スクロースおよびスクラロースからなる群からなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用によって形成されるＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域内にある閉じた立体構造を安定化させる、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドエンハンサーであり、構造式（Ｉ）
【化３７８】
2017008027.tif 000003
を有するか、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである、項目３８に記載の方法。
［ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方とともに単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ａＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）（ＯＲ４）であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＳＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）（ＯＲ６）であるか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｂ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１２）−であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｇは、Ｅと単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１８）−であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ１７−しかありえず、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ２Ｒ１９であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ２０、−ＣＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、またはＲ２０とＲ２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目４８）
前記細胞が、ＧＰＣＲ経路内にＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域を含有する、請
求項３８に記載の方法。
（項目４９）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、食用組成物で提供される、項目３８に記載の方法。
（項目５０）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、医療用組成物で提供される、項目３８に記載の方法。
（項目５１）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、飲食用製品で提供される、項目３８に記載の方法。
（項目５２）
化学感覚受容体リガンド存在下、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される少なくとも３つの相互作用残基を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する、化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５３）
（１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、（２）Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７またはヒトＴ１Ｒ２、（３）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、（４）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、（５）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される相互作用残基群を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５４）
ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３およびＶ３８４のアミノ酸群を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用し、化学感覚受容体リガンドの活性を高める、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５５）
スクロースまたはスクラロース存在下、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のアミノ酸群を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用し、スクロースまたはスクラロースの活性を高める、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５６）
構造式（Ｉ）
【化３７９】
2017008027.tif 000004
を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
［ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方とともに単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ａＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）（ＯＲ４）であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＳＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）（ＯＲ６）であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｂ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１２）−であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｇは、Ｅとともに単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１８）−であり、
但し、ＧがＥとともに単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ１７−しかありえず、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ２Ｒ１９であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ２０、−ＣＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、またはＲ２０とＲ２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目５７）
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよい、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
構造式（ＩＩ）
【化３８０】
2017008027.tif 000005
を有する、項目５６に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｙは、ＷまたはＺのうちの一方と単結合を形成し、ＷまたはＺのうちの他方と二重結合を形成し、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｏ−であり、
Ｒ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ３０、−Ｂ（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２９）（ＯＲ３０）であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｂ（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３１）（ＯＲ３２）であり、
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＲ３３、−ＣＯ２Ｒ３３、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−Ｂ（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３３）（ＯＲ３４）であるか、またはＲ２４とＲ２６、またはＲ２６とＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、
Ｒ２５およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ２９とＲ３０、Ｒ３１とＲ３２、またはＲ３３とＲ３４は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−である。］
（項目５９）
（Ｄ）ｎ−Ｇが、
【化３８１】
2017008027.tif 000006
または
【化３８２】
2017008027.tif 000007
である、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
構造式（ＩＩａ）
【化３８３】
2017008027.tif 000008
を有し、但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−であり、
（ｃ）Ｂが−Ｎ−である場合、Ａはハロではない、項目５８に記載の化合物。
（項目６１）
構造式（ＩＩｂ）
【化３８４】
2017008027.tif 000009
を有し、式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｏ−である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
Ｗが−Ｃ（Ｒ２４）−であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ２６）−である、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＯＣＯＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または−ＣＯ２Ｒ２９であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ２４は、水素、−ＣＦ３、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ２６は、水素、−ＣＦ３、アルキルまたは置換アルキルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＯＣＯＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または−ＣＯ２Ｒ２９であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である、項目６２に記載の化合物。
（項目６６）
Ａは、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＯＣＯＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または−ＣＯ２Ｒ２９であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である、項目６２に記載の化合物。
（項目６７）
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ２４は、水素、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ２６は、水素、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
Ａが−ＮＨ２であり、
Ｒ１７が水素またはメチルであり、
Ｒ２４が、水素、−ＣＦ３、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２６が、水素、−ＣＦ３、メチルまたはエチルである、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ２８が、水素、アルキルまたはアリールアルキルである、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ２８が、水素、メチルまたはベンジルである、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７１）
以下の式
【化３８５】
2017008027.tif 000010
からなる群から選択される構造式を有する、項目６１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目７２）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
構造式（ＩＩｃ）
【化３８６】
2017008027.tif 000011
を有する、項目６０に記載の化合物。
ここで式中、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−である。
（項目７４）
Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−である、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４または−ＣＯ２Ｒ３３であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目７４に記載の化合物。
（項目７７）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目７４に記載の化合物。
（項目７８）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４または−ＣＯ２Ｒ３３であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１であるか、または、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目７４に記載の化合物。
（項目７９）
Ａは−ＮＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミドまたはカルボン酸エステルであるか、
または、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
以下の式
【化３８７】
2017008027.tif 000012
【化３８８】
2017008027.tif 000013
からなる群から選択される構造式を有する、項目７３に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目８１）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
構造式（ＩＩｅ）
【化３８９】
2017008027.tif 000014
を有する、項目５８に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｇは、Ｅと単結合を形成し、かつＤと二重結合を形成し、
Ｂは−Ｎ−であり、
Ｅは−ＮＲ１７−であり、
Ｄは、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−である。］
（項目８３）
構造式（ＩＩｆ）
【化３９０】
2017008027.tif 000015
を有する、項目５８に記載の化合物。
ここで式中、
Ｇは、Ｅと二重結合を形成し、Ｄとともに単結合を形成し、
Ｂは−Ｎ−であり、
Ｅは−Ｎ−であり、
Ｄは、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５または−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−である。
（項目８４）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である、項目８２または８３に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシであるか、
または、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
以下の式
【化３９１】
2017008027.tif 000016
からなる群から選択される構造式を有する、項目８２または８３に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目８７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
構造式（ＩＩｄ）
【化３９２】
2017008027.tif 000017
を有し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−である、項目５８に記載の化合物。
（項目８９）
Ｗは、−Ｓ−、ＮＲ２５または−Ｏ−であり、
Ｙは−ＣＲ２６−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−であり、
ＷとＹとで単結合を形成し、ＹとＺとで二重結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−であり、
Ｙは−ＣＲ２６−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＮＲ２８−、−Ｏ−であり、
ＷとＹとで二重結合を形成し、ＹとＺとで単結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９１）
Ｗは、−Ｓ−、ＮＲ２５、−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｎ−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−であり、
ＷとＹとで単結合を形成し、ＹとＺとで二重結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９２）
Ｗは−ＮＲ２５であり、
Ｙは−Ｎ−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−であり、
Ｙは、それぞれのＷと単結合を形成し、Ｚと二重結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９３）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である、項目８８〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９４）
Ｒ１７が水素である、項目９３に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステルであるか、
または、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成する、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
以下の式
【化３９３】
2017008027.tif 000018
からなる群から選択される構造式を有する、項目８８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目９７）
構造式（ＩＩＩ）
【化３９４】
2017008027.tif 000019
を有する項目５６に記載の化合物。
ここで式中、
Ｈは、−Ｃ（Ｒ３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｎ−であり、
Ｒ３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０、−Ｂ（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３９）（ＯＲ４０）であり、
Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、−Ｂ（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１）（ＯＲ４２）であり、
Ｒ３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、−Ｂ（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４３）（ＯＲ４４）であり、
Ｒ３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＲ４５、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６、−Ｂ（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４５）（ＯＲ４６）であるか、または、Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３７とＲ３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３９とＲ４０、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうち、多くとも２個は−Ｎ−である、
（項目９８）
（Ｄ）ｎ−Ｇが
【化３９５】
2017008027.tif 000020
または
【化３９６】
2017008027.tif 000021
である、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
構造式（ＩＩＩａ）
【化３９７】
2017008027.tif 000022
を有する、項目９７に記載の化合物。
（項目１００）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
Ａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ１７が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ１７が、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｈが−Ｃ（Ｒ３５）−であり、
Ｉが−Ｃ（Ｒ３６）であり、
Ｊが−Ｃ（Ｒ３７）−であり、
Ｋが−Ｃ（Ｒ３８）−である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０５）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０６）
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ３５は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９ＣＯＲ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０または−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０であり、
Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＣＯＲ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２または−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であり、
Ｒ３７は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＣＯＲ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４または−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４であるか、または、Ｒ３６およびＲ３７は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ３８は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＣＯＲ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ３８が、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＣＯＲ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６である、項目１０７に記載の化合物。
（項目１０９）
Ａは−ＮＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、置換プロペニル、置換メチルプロペニル、置換ブテニル、置換メチルブテニル、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロアルカニル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ２Ｈである、項目１０７に記載の化合物。
（項目１１０）
以下の式
【化３９８】
2017008027.tif 000023
【化３９９】
2017008027.tif 000024
【化４００】
2017008027.tif 000025
【化４０１】
2017008027.tif 000026
【化４０２】
2017008027.tif 000027
からなる群から選択される構造式を有する、項目９９に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１１１）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
構造式（ＩＩＩａ１）
【化４０３】
2017008027.tif 000028
を有する、項目９９に記載の化合物。
ここで式中、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｘ２は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ１は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
【化４０４】
2017008027.tif 000029
または
【化４０５】
2017008027.tif 000030
であり、
Ｘ３およびＸ５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ９−であり、
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ−ＯＲ９またはＳであり、
Ｒｘは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｍが０の場合、Ｘ３は−Ｏ−ではない。
（項目１１３）
Ｘ１が−ＣＨ２−であり、
Ｙ１が
【化４０６】
2017008027.tif 000031
または
【化４０７】
2017008027.tif 000032
である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｘ１が、−Ｏ−、−ＮＲ９−または−Ｓ−であり、
ｍが０または１であり、
Ｙ１が、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｘ１が、−Ｏ−、−ＮＲ９−または−Ｓ−であり、
ｍが１であり、
Ｙ１が
【化４０８】
2017008027.tif 000033
または
【化４０９】
2017008027.tif 000034
である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｘ２が、メチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレンまたはシクロプロピルメチレンである、項目１１２、１１４および１１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１７）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０である、項目１１２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｒ１７が、水素、アルキル、置換アルキルである、項目１１２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｙ１がシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｙ１が、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニルまたは置換オキセタニルである、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２１）
前記置換シクロヘテロアルキルが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９および−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基を含む、項目１１９または１２０に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｘ４がＯである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２３）
−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２４）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ１７が水素であり、
Ｙ１が、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニルまたは置換オキセタニルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２５）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ１７が水素であり、
Ｙ１が−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−であり、
−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２６）
以下の式
【化４１０】
2017008027.tif 000035
からなる群から選択される構造式を有する、項目１１２に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１２７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２８）
構造式（ＩＩＩｂ）
【化４１１】
2017008027.tif 000036
を有する、項目９７に記載の化合物。
（項目１２９）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３０）
Ｒ１７が、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３１）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１７は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｈは、−Ｃ（Ｒ３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ３６）−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ３７）−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｎ−である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３３）
Ｈは、−Ｃ（Ｒ３５）−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ３６）−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ３７）−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ３８）−である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３４）
Ｒ３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０であり、
Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であり、
Ｒ３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４であり、
Ｒ３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＲ４５、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３５）
Ａは、−ＮＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アルカニル、−Ｏ−（置換アルカニル）、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（置換アルケニル）、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−（置換アルケニル）、−Ｓ−アルカニル、−Ｓ−（置換アルカニル）、−Ｓ−アルケニルまたは−Ｓ−（置換アルケニル）である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３６）
以下の式
【化４１２】
2017008027.tif 000037
【化４１３】
2017008027.tif 000038
【化４１４】
2017008027.tif 000039
【化４１５】
2017008027.tif 000040
【化４１６】
2017008027.tif 000041
【化４１７】
2017008027.tif 000042
【化４１８】
2017008027.tif 000043
【化４１９】
2017008027.tif 000044
【化４２０】
2017008027.tif 000045
からなる群から選択される構造式を有する、項目１２８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１３７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１３６に記載の化合物。
（項目１３８）
構造式（ＩＩＩｂ１）
【化４２１】
2017008027.tif 000046
を有する、項目１２８に記載の化合物。
ここで式中、Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｘ２は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
【化４２２】
2017008027.tif 000047
または
【化４２３】
2017008027.tif 000048
であり、
Ｘ３およびＸ５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ９−であり、
Ｘ４は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ−ＯＲ９またはＳであり、
Ｒｘは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｍが０の場合、Ｘ３は−Ｏ−ではない。
（項目１３９）
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙ１は
【化４２４】
2017008027.tif 000049
または
【化４２５】
2017008027.tif 000050
である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ９−または−Ｓ−であり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ１は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ９−または−Ｓ−であり、
ｍは１であり、
Ｙ１は
【化４２６】
2017008027.tif 000051
または
【化４２７】
2017008027.tif 000052
である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｘ２は、アルカニレン、置換アルカニレン、ヘテロアルカニレン、置換ヘテロアルカニレン、アルケニレン、置換アルケニレン、ヘテロアルケニレンまたは置換ヘテロアルケニレンである、項目１３８、１４０および１４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｘ２は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロプロピルメチレン、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである、項目１３８、１４０および１４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４４）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４５）
Ｒ１７は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４６）
Ｙ１は、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、シクロヘテロアルケニルまたは置換シクロヘテロアルケニルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４７）
Ｙ１は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、糖環または糖環の誘導体、置換糖環または置換糖環の誘導体である、項目１４６に記載の化合物。
（項目１４８）
Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４９）
Ｙ１は、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルおよび置換オキサゾリルである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５０）
前記置換シクロヘテロアルカニルまたは前記置換シクロヘテロアルケニルは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９および−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される１つ以上の置換基を含む、項目１４６または１４７に記載の化合物。
（項目１５１）
Ｙは
【化４２８】
2017008027.tif 000053
または
【化４２９】
2017008027.tif 000054
である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５２）
Ｘ４はＯである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５３）
−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５４）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ１７は水素であり、
Ｙ１は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、単糖環、置換単糖環、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルまたは置換オキサゾリルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５５）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ１７は水素であり、
Ｙ１は−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−であり、
−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５６）
以下の式
【化４３０】
2017008027.tif 000055
【化４３１】
2017008027.tif 000056
【化４３２】
2017008027.tif 000057
【化４３３】
2017008027.tif 000058
【化４３４】
2017008027.tif 000059
【化４３５】
2017008027.tif 000060
【化４３６】
2017008027.tif 000061
【化４３７】
2017008027.tif 000062
【化４３８】
2017008027.tif 000063
からなる群から選択される構造式を有する、項目１３８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１５７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１５６に記載の化合物。
（項目１５８）
構造式（ＩＩＩｃ）
【化４３９】
2017008027.tif 000064
を有し、式中、
Ｄは、ハロ、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５または−ＮＲ１５Ｒ１６である、項目９７に記載の化合物。
（項目１５９）
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１５８に記載の化合物。
（項目１６０）
Ｈは、−Ｃ（Ｒ３５）−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ３６）−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ３７）−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ３８）−である、項目１５９に記載の化合物。
（項目１６１）
以下の式
【化４４０】
2017008027.tif 000065
からなる群から選択される構造式を有する、項目１５８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１６２）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１６１に記載の化合物。
（項目１６３）
構造式（ＸＩ）
【化４４１】
2017008027.tif 000066
を有する、項目９７に記載の化合物。
ここで式中、
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｄは、−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
但し、Ｒ１２が水素である場合、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は水素ではない。
（項目１６４）
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ａは、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６５）
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３５は水素であり、Ｄは−ＯＨであり、Ａは−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｈでも−ＯＨでもなく、
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｄが−ＯＨであり、Ａが−ＮＨ２である場合、Ｒ１２は、−ＣＯ２ＨでもＣＮでもなく、
Ｒ３６、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｒ３７が−ＯＭｅであり、Ｄが−ＯＨであり、Ａが−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨではなく、
Ｒ３６、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｒ３７が水素またはメチルであり、Ｄが−ＯＨであり、Ａが−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１２は、−ＳＨではない、項目１６４に記載の化合物。
（項目１６６）
構造式（ＸＩＩ）
【化４４２】
2017008027.tif 000067
を有する、項目９７に記載の化合物。
ここで式中、
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｄは、−ＳＨまたは−ＯＨであり、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３６は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０、−Ｂ（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３９）（ＯＲ４０）であり、
Ｒ３７は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、−Ｂ（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４３）（ＯＲ４４）である、項目９７に記載の化合物。
（項目１６７）
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである、項目１６６に記載のリガンドの改質剤。
（項目１６８）
構造式（ＸＩＩＩ）
【化４４３】
2017008027.tif 000068
を有する、項目９７に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｄは、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ａは、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルである。］
（項目１６９）
Ａが−ＮＨ２であり、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８が水素である場合、Ｒ１７は、メチル、エチルまたはフェニルではない、項目１６８に記載の化合物。
（項目１７０）
以下の式
【化４４４】
2017008027.tif 000069
【化４４５】
2017008027.tif 000070
からなる群から選択される構造式を有する、項目１６８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１７１）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１７０に記載の化合物。
（項目１７２）
構造式（ＸＩＶ）
【化４４６】
2017008027.tif 000071
を有する項目９７に記載の化合物。
［ここで式中、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１７は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。］
（項目１７３）
構造式（ＩＶ）
【化４４７】
2017008027.tif 000072
を有する、項目５６に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｌは、−ＣＨＲ６０−、−ＮＲ４７、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｍは、−ＣＨＲ６１−、−ＮＲ４８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒは、−ＣＨＲ６２−、−ＮＲ４９、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｔは、−ＣＨＲ６３−、−ＮＲ５０、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｏおよびｐは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ６０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６４、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６４、−ＯＣＯＲ６４、−ＮＲ６４ＣＯＲ６５、−ＮＲ６４Ｒ６５、−ＣＯＮＲ６４Ｒ６５、−ＣＯ２Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６４Ｒ６５、−ＮＲ６４ＳＯ２Ｒ６５、−Ｂ（ＯＲ６４）（ＯＲ６５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６４）（ＯＲ６５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６４）（ＯＲ６５）であり、
Ｒ６１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６６、−Ｓ（Ｏ）ｕＲ６６、−ＯＣＯＲ６６、−ＮＲ６６ＣＯＲ６７、−ＮＲ６６Ｒ６７、−ＣＯＮＲ６６Ｒ６７、−ＣＯ２Ｒ６６、−ＳＯ２ＮＲ６６Ｒ６７、−ＮＲ６６ＳＯ２Ｒ６７、−Ｂ（ＯＲ６６）（ＯＲ６７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６６）（ＯＲ６７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６６）（ＯＲ６７）であり、
Ｒ６２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６８、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ６８、−ＯＣＯＲ６８、−ＮＲ６８ＣＯＲ６９、−ＮＲ６８Ｒ６９、−ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、−ＣＯ２Ｒ６８、−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ６９、−Ｂ（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６８）（ＯＲ６９）であり、
Ｒ６３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７０、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７０、−ＯＣＯＲ７０、−ＮＲ７０ＣＯＲ７１、−ＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２ＮＲ７０Ｒ７１、−ＮＲ７０ＳＯ２Ｒ７１、−Ｂ（ＯＲ７０）（ＯＲ７１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７０）（ＯＲ７１）であるか、または、Ｒ６０とＲ６１、Ｒ６１とＲ６２、またはＲ６２とＲ６３は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｔ、ｕ、ｖおよびｘは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ６４〜Ｒ７１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ６４とＲ６５、Ｒ６６とＲ６７、Ｒ６８とＲ６９、またはＲ７０とＲ７１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４７〜Ｒ５０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｌ、Ｍ、ＲおよびＴのうち、多くとも１つだけがヘテロ原子である。］
（項目１７４）
Ｂは−Ｎ−であり、Ｅは、−ＮＲ１７−または−Ｎ−である、項目１７３に記載の化合物。
（項目１７５）
Ｇは−Ｃ−である、項目１７４に記載の化合物。
（項目１７６）
構造式（ＸＶ）
【化４４８】
2017008027.tif 000073
を有する、項目１７５に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｄは、−ＳＨまたは−ＯＨであり、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。］
（項目１７７）
以下の式
【化４４９】
2017008027.tif 000074
からなる群から選択される構造式を有する、項目１７６に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１７８）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１７７に記載の化合物。
（項目１７９）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５である、項目１７４に記載の化合物。
（項目１８０）
構造式（ＩＶｂ）
【化４５０】
2017008027.tif 000075
を有する、項目１７４に記載の化合物。
ここで式中、
Ｌは、−ＣＨＲ６０−であり、Ｍは、−ＣＨＲ６１−であり、Ｒは、−ＣＨＲ６２−であり、Ｔは、−ＣＨＲ６３−である。
（項目１８１）
以下の式
【化４５１】
2017008027.tif 000076
からなる群から選択される構造式を有する、項目１８０に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１８２）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１８１に記載の化合物。
（項目１８３）
構造式（ＩＶａ）
【化４５２】
2017008027.tif 000077
を有する、項目１７３に記載の化合物。
（項目１８４）
Ｌは、−ＣＨＲ６０−であり、Ｍは、−ＣＨＲ６１−であり、Ｒは、−ＣＨＲ６２−であり、Ｔは、−ＣＨＲ６３−である、項目１８３に記載の化合物。
（項目１８５）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である、項目１８４に記載の化合物。
（項目１８６）
以下の式
【化４５３】
2017008027.tif 000078
からなる群から選択される構造式を有する、項目１８３に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１８７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１８６に記載の化合物。
（項目１８８）
構造式（Ｖａ）
【化４５４】
2017008027.tif 000079
を有する、項目５８に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｄは、水素、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＲ１５、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ａは、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルである。］
（項目１８９）
Ｙは、Ｗと単結合を形成し、Ｚと二重結合を形成し、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）または−Ｏ−である、項目１８８に記載の化合物。
（項目１９０）
Ｙは、Ｗと二重結合を形成し、Ｚと単結合を形成し、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−である、項目１８８に記載の化合物。
（項目１９１）
Ｂは−Ｃ（Ｒ１２）−である、項目１８９または１９０に記載の化合物。
（項目１９２）
構造式（Ｖ）
【化４５５】
2017008027.tif 000080
を有する、項目１８８に記載の化合物。
式中、
Ｒ２６は、水素、アルキル、ハロ、−ＣＯ２Ｒ５４、−ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、−ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５、−Ｂ（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５４）（ＯＲ５５）であり、
Ｒ２７は、水素、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、−ＣＯ２Ｒ５６、−ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、−ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、−Ｂ（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５６）（ＯＲ５７）であるか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ５４とＲ５５、またはＲ５６とＲ５７は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｒ２６およびＲ２７が水素であり、Ｄが−ＳＨである場合、Ａは−ＮＨ２である。
（項目１９３）
Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ５３が水素である場合、Ｒ５２は、メチル、エチルまたはカルボキシルではなく、
Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ５３がメチルである場合、Ｒ５２は、メチルではなく；
Ｄが−ＳＣＨ３であり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ５３が水素である場合、Ｒ５２は、カルボエトキシではなく、
Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ５３が水素である場合、Ｒ５２は、カルボキシルでもカルボエトキシでもなく、
Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ５３がメチルである場合、Ｒ５２は、メチルではなく、
Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ５３が水素である場合、Ｒ５２は、メチル、エチルまたはカルボエトキシではなく、
Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ５３がメチルである場合、Ｒ５２は、メチルでもカルボエトキシでもなく、
Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ５３が−ＣＨ２ＮＭｅである場合、Ｒ５２は、メチルでもカルボエトキシでもなく、
Ｄがフェニルであり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ５３が水素である場合、Ｒ５２は、メチルではなく、
Ｄがフェニルであり、Ａが−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３であり、Ｒ５３がメチルである場合、Ｒ５２は、カルボメトキシではない、項目１９２に記載の化合物。
（項目１９４）
構造式（ＶＩ）を有する、項目１９２に記載のリガンドの改質剤。
【化４５６】
2017008027.tif 000081
ここで式中、Ｄは、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フェニルまたはベンジルである。
（項目１９５）
構造式（ＶＩＩ）を有する、項目１９２に記載の化合物。
【化４５７】
2017008027.tif 000082
ここで式中、Ａは、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フェニルまたはベンジルである。
（項目１９６）
構造式（ＶＩＩＩ）を有する、項目１９２に記載の化合物。
【化４５８】
2017008027.tif 000083
式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フェニルまたはベンジルであり、
但し、Ｒ９およびＲ１０が両方とも水素になることはない。
（項目１９７）
構造式（ＩＸ）を有する、項目１９２に記載の化合物。
【化４５９】
2017008027.tif 000084
［ここで式中、
Ｒ５２は、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＯ２Ｒ５４、−ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５、−Ｂ（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５４）（ＯＲ５５）であり、
Ｒ５３は、アルキル、ＣＯ２Ｒ５６または−ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、−ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、−ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、−Ｂ（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５６）（ＯＲ５７）であり、
Ｒ５４〜Ｒ５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目１９８）
構造式（Ｘ）を有する、項目１９２に記載の化合物。
【化４６０】
2017008027.tif 000085
［式中、
Ｄは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ５２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＯ２Ｒ５４、−ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５、−Ｂ（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５４）（ＯＲ５５）であり、
Ｒ５４およびＲ５５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ５４およびＲ５５は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目１９９）
以下の式
【化４６１】
2017008027.tif 000086
【化４６２】
2017008027.tif 000087
【化４６３】
2017008027.tif 000088
からなる群から選択される構造式を有する、項目１８８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
式中、
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ベンジルまたは−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
（項目２００）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０１）
項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、体内摂取可能な組成物。
（項目２０２）
食用組成物、医療用組成物、医薬組成物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０３）
飲食用製品、食用ではない製品、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０４）
前記飲食用製品が、スープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナック食品類、焼菓子類、菓子類、乳製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、ソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、スプレッド類、甘味コーティング、砂糖衣またはシロップ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０３に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０５）
前記食用ではない製品が、栄養製品および栄養補助食品、医薬、市販薬、口腔ケア製品および化粧品からなる群から選択される、項目２０３に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０６）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０７）
少なくとも約０．０００１ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０８）
約０．０００１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０９）
約０．０１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１０）
約１０ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１１）
１つ以上の甘味料をさらに含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１２）
前記甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、トウモロコシシロップ（ブドウ糖果糖液糖を含む）、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、他のグアニジンベースの甘味剤、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１３）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５８に記載の構造式（ＩＩ）を有する化合物、または項目９７に記載の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２０６に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１４）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目６０に記載の構造式（ＩＩａ）を有する化合物、項目７３に記載の構造式（ＩＩｃ）を有する化合物、項目１２４に記載の構造式（ＩＩＩｂ）を有する化合物、または項目１３３に記載の構造式（ＩＩＩｂ１）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２０６に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１５）
前記医薬組成物が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルと、医薬的に許容されるビヒクルとを含む、項目２０２に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１６）
体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、化学感覚受容体リガンドの改質剤とを接触させ、改質された体内摂取可能な組成物を形成する、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
（項目２１７）
前記体内摂取可能な組成物が、食用組成物、医療用組成物、医薬組成物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
前記体内摂取可能な組成物が、飲食用製品、食用ではない製品、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１６に記載の方法。
（項目２１９）
前記改質された体内摂取可能な組成物が、少なくとも約０．００１ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２１６に記載の方法。
（項目２２０）
前記改質された体内摂取可能な組成物が、少なくとも約０．００１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２１６に記載の方法。
（項目２２１）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２２）
前記化学感覚受容体リガンドのエンハンサーが、項目５８に記載の構造式（ＩＩ）を有する化合物、または項目９７に記載の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２３）
前記化学感覚受容体リガンドのエンハンサーが、項目６０に記載の構造式（ＩＩａ）を有する化合物、項目７３に記載の構造式（ＩＩｃ）を有する化合物、項目１２８に記載の構造式（ＩＩＩｂ）を有する化合物、または項目１３８に記載の構造式（ＩＩＩｂ１）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２４）
化学感覚受容体の改質剤、化学感覚受容体リガンドの改質剤、およびその組み合わせからなる群から選択される、治療に有効な量の物質を、化学感覚受容体に関連する状態の治療が必要な対象に投与する過程を含み、前記物質が、前記化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する、化学感覚受容体に関連する状態を治療する方法。
（項目２２５）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、味覚である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２６）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、消化器系に関連する状態または代謝障害である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２７）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、機能性胃腸障害に関連する状態である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２８）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、Ｔ１Ｒを発現する細胞に関連する状態である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２９）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、Ｔ１Ｒを発現するホルモン産生細胞に関連する状態である、項目２２４に記載の方法。
（項目２３０）
前記物質が、化学感覚受容体リガンドの改質剤である、項目２２４に記載の方法。
（項目２３１）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２３０に記載の方法。
（項目２３２）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５８に記載の構造式（ＩＩ）を有する化合物、または項目９７に記載の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２３０に記載の方法。
（項目２３３）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目６０に記載の構造式（ＩＩａ）を有する化合物、項目７３に記載の構造式（ＩＩｃ）を有する化合物、項目１２８に記載の構造式（ＩＩＩｂ）を有する化合物、または項目１３８に記載の構造式（ＩＩＩｂ１）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２３０に記載の方法。
（項目２３４）
構造式（ｂ）を有する化合物
【化４６４】
2017008027.tif 000089
と、塩基とを反応させる過程を含む、構造式（ａ）を有する化合物
【化４６５】
2017008027.tif 000090
を調製するプロセス。
ここで式中、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ａは、−ＮＨ２または−ＯＲｂであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２であるか、またはＲ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ａｒは、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒａは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｈは、０、１または２であり、
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３１およびＲ３２は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
（項目２３５）
前記塩基が、無機塩基である、項目２３４に記載のプロセス。
（項目２３６）
前記構造式（ｂ）を有する化合物が、構造式（ｃ）を有する化合物
【化４６６】
2017008027.tif 000091
と、構造式（ｄ）を有する化合物
【化４６７】
2017008027.tif 000092
とを反応させることによって調製される、項目２３４に記載のプロセス。
（項目２３７）
Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルである、項目２３４または２３６に記載のプロセス。
（項目２３８）
構造式（ｆ）を有する化合物
【化４６８】
2017008027.tif 000093
と、塩基とを反応させる過程を含む、構造式（ｅ）を有する化合物を調製するプロセス。
【化４６９】
2017008027.tif 000094
ここで式中、
Ａは、−ＮＨ２または−ＯＲｂであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２および−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であるか、または、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３７とＲ３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒａは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ４１およびＲ４２は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
（項目２３９）
前記塩基が、無機塩基である、項目２３８に記載のプロセス。
（項目２４０）
塩基存在下、構造式（ｇ）を有する化合物
【化４７０】
2017008027.tif 000095
と、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはＣｌ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２とを反応させ、構造式（ｅ）を有する化合物
【化４７１】
2017008027.tif 000096
を直接得るか、または、項目２２１の構造式（ｆ）を有する化合物を得て、これをさらに塩基と反応させ、構造式（ｅ）を有する化合物を得る過程を含む、構造式（ｅ）を有する化合物を調製する方法。
（項目２４１）
前記塩基が、有機塩基である、項目２４０に記載のプロセス。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤の候補物質についてスクリーニングする方法を提供する。該方法は、試験物質が化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位を介し、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含む。
【００１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤の候補物質についてスクリーニングする方法を提供する。該方法は、試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の第１の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含み、該第１の相互作用部位が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用に基づいて特定される第２の相互作用部位を考慮して特定される。
【００１８】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体改質剤の候補物質についてスクリーニングする方法を提供する。該方法は、試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含み、該相互作用部位がＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体改質剤の候補物質を示す。
【００１９】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンドの活性を調節する方法を提供する。該方法は、化学感覚受容体リガンド改質剤を、化学感覚受容体リガンドの存在下でＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域を含有する細胞と接触させることを含み、該化学感覚受容体リガンド改質剤が化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する。
【００２０】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤を提供し、化学感覚受容体リガンドの存在下で、それは、Ｔ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される少なくとも３つの相互作用残基を介してＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する。
【００２１】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）を有する、
【化１】
2017008027.tif 000097
またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはそのエステルである、化学感覚受容体リガンドの改質剤を提供する。
ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方と単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ａＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）（ＯＲ４）であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＳＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）（ＯＲ６）であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合しており、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｂ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１２）−であり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合、Ｇは、Ｅと単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１８）−であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ１７−しかありえず、
Ｒ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ２Ｒ１９であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ２０、−ＣＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、またはＲ２０とＲ２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【００２２】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩ）を有する。
【化２】
2017008027.tif 000098
ここで式中、
Ｙは、ＷまたはＺの一方と単結合を形成し、ＷまたはＺの他方と二重結合を形成し、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｏ−であり、
Ｒ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ３０、−Ｂ（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２９）（ＯＲ３０）であり、
Ｒ２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｂ（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３１）（ＯＲ３２）であり、
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＲ３３、−ＣＯ２Ｒ３３、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−Ｂ（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３３）（ＯＲ３４）であるか、またはＲ２４とＲ２６、またはＲ２６とＲ２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、
Ｒ２５およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ２９とＲ３０、Ｒ３１とＲ３２、またはＲ３３とＲ３４は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−である。
【００２３】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩ）
【化３】
2017008027.tif 000099
を有する。
ここで式中、
Ｈは、−Ｃ（Ｒ３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｎ−であり、
Ｒ３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０、−Ｂ（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３９）（ＯＲ４０）であり、
Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、−Ｂ（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１）（ＯＲ４２）であり、
Ｒ３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、−Ｂ（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４３）（ＯＲ４４）であり、
Ｒ３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＲ４５、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６、−Ｂ（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４５）（ＯＲ４６）であるか、または、Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３７とＲ３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３９とＲ４０、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうち、多くとも２個が−Ｎ−である。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤を含む体内摂取可能な組成物を提供し、化学感覚受容体リガンドの存在下で、それはヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される少なくとも３つの相互作用残基を介してＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。もう１つの実施形態において、体内摂取可能な組成物は、さらに、１以上の甘味剤を含む。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は、体内摂取可能な組成物またはその前駆体を化学感覚受容体リガンド改質剤と接触させて、改変された体内摂取可能組成物を形成することを含む、体内摂取可能組成物の甘味味覚を増強させる方法を提供する。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。
【００２６】
１つの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に、有効量の、化学感覚受容体改質剤、化学感覚受容体リガンド改質剤およびその組み合わせからなる群から選択される物質を投与することを含む、化学感覚受容体に関連する疾患を治療する方法を提供し、該物質は化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、例示的なヒトＴ１Ｒ１多形変異体を含む。
【図２Ａ】図２は、例示的なヒトＴ１Ｒ２多形変異体を含む。
【図２Ｂ】図２は、例示的なヒトＴ１Ｒ２多形変異体を含む。
【図３】図３は、Ｔ１Ｒ１の配列整列についてのデンドグラムを示す。
【図４】図４は、Ｔ１Ｒ２の配列整列についてのデンドグラムを示す。
【図５】図５は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのための例示的な相互作用空間を示す。タンパク質はリボンダイヤグラムとして表される。
【図６】図６は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのための例示的な相互作用空間および残基を示す。タンパク質はリボンダイヤグラムとして表される。
【図７】図７は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのためのヒンジ領域に関連する例示的な相互作用空間および残基を示す。
【図８】図８は、スクロースおよびスクラロースのためのヒンジ領域に対して基部側の例示的な部分的相互作用表面および相互作用残基を示す。
【図９】図９は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのためのローブに関連する例示的な相互作用空間および残基を示す。
【図１０】図１０は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのための相互作用部位に関連する例示的な相互作用空間および残基を示す。
【図１１】図１１は、ヒト−ラットキメラ受容体を用いるマッピング研究についての例示的な結果を示す。
【図１２】図１２は、例示的な突然変異誘発結果についての結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明を具体的に記載するに先立って、以下の定義を供する。
【００２９】
用語「Ｔ１Ｒ」ファミリーは、（１）約２５アミノ酸、最適には５０ないし１００アミノ酸のウインドウにわたっての、既知の、または開示された（例えば、２００２年６月２６日に出願された米国特許第１０／１７９，３７３号、２００１年４月５日に出願された米国特許第０９／７９９，６２９号、および２００２年１月３日に出願された米国特許第１０／０３５，０４５号）、Ｔ１Ｒに対して約３０ないし４０％アミノ酸配列同一性、より具体的には約４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％アミノ酸配列同一性を有するか、（２）後に開示されるＴ１Ｒ配列およびその保存的に修飾された変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生起された抗体に特異的に結合するか、（３）ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、後に開示されるＴ１Ｒ  ＤＮＡ配列、およびその保存的に修飾された変異体からなる群から選択される配列に（少なくとも約１００、場合により、少なくとも約５００ないし１０００ヌクレオチドのサイズでもって）特異的にハイブリダイズするか、（４）後に開示されるＴ１Ｒアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約４０％同一である配列を含むか、または（５）ストリンジェントな条件下で、記載されたＴ１Ｒ配列に特異的にハイブリダイズするプライマーによって増幅される多形変異体、対立遺伝子、突然変異体、およびホモログを含む。
【００３０】
特に、これらの「Ｔ１Ｒ」は、既知の、または開示された（例えば、２００２年６月２６日に出願された米国特許第１０／１７９，３７３号、２００１年４月５日に出願された米国特許第０９／７９９，６２９号、および２００２年１月３日に出願された米国特許第１０／０３５，０４５号）、核酸配列およびアミノ酸配列を有するｈＴ１Ｒ１、ｈＴ１Ｒ２、ｈＴ１Ｒ３、ｒＴ１Ｒ１、ｒＴ１Ｒ２、ｒＴ１Ｒ３、ｍＴ１Ｒ１、ｍＴ１Ｒ２、ｍＴ１Ｒ３といわれる味覚受容体ＧＰＣＲで、活性剤、阻害剤およびエンハンサーを含む甘味、旨味、またはいずれかの他の化学感覚関連リガンドに特異的に結合するもの、および／または、その変異体、対立遺伝子、突然変異体、オルソログおよびキメラを含む。また、Ｔ１Ｒはヒトまたは他の哺乳動物で発現される味覚受容体ＧＰＣＲ、例えば、限定されるものではないが、味覚および／または食道、胃、腸（小および大）、結腸、肝臓、胆管、膵臓、膀胱等を含む、消化器系の一部に関連する細胞を含む。また、Ｔ１Ｒポリペプチドは、異なる種のＴ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、またはＴ１Ｒ３のような特定のＴ１Ｒポリペプチドの部分に由来する、あるいは異なるＴ１Ｒの部分を組み合わせることによるキメラ配列を含み、そのようなキメラＴ１Ｒ配列は組み合わされて、機能的な甘味または旨味味覚受容体を生じる。例えば、キメラＴ１Ｒは、１つのＴ１Ｒ、すなわち、Ｔ１Ｒ１、またはＴ１Ｒ２の細胞外領域、およびもう１つのＴ１Ｒ、Ｔ１Ｒ１またはＴ１Ｒ２いずれかの膜貫通領域を含むことができる。
【００３１】
トポロジー的には、ある種の化学感覚ＧＰＣＲは「Ｎ末端領域」、「細胞外領域」、７回膜貫通領域、および対応する細胞質および細胞外ループを含む「膜貫通領域」、「細胞質領域」、および「Ｃ末端領域」を有する（例えば、Ｈｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ
９６：５４１−５１（１９９９）；Ｂｕｃｋｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６５：１７５−８７（１９９１）参照）。これらの領域は、疎水性および親水性領域を特定する配列分析プログラムのような、当業者に知られた方法を用いて構造的に特定することができる（例えば、Ｓｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版、１９８８参照）、また、ｄｏｔ．ｉｍｇｅｎ．ｂｃｍ．ｔｍｃ．ｅｄｕに見出されるもののような、多数のインターネットベースの配列分析プログラムのいずれかも参照されたい）。これらの領域は、キメラタンパク質を作成するのに、および本発明のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、リガンド結合アッセイに有用である。
【００３２】
したがって、「細胞外領域」とは、細胞膜から突出し、細胞の細胞外面に露出する化学感覚受容体の領域（例えばＴ１Ｒポリペプチド）を指す。そのような領域は、細胞の細胞外面に露出した「Ｎ末端領域」、ならびに細胞の細胞外面に露出した膜貫通領域の細胞外ループ、すなわち、膜貫通領域２および３、膜貫通領域４および５、膜貫通領域６および７の間の細胞外ループを含むであろう。「Ｎ末端領域」はＮ末端から始まり、膜貫通領域の開始近くの領域まで延びる。これらの細胞外領域は、可溶性および固体相双方の、ｉｎ
ｖｉｔｒｏリガンド結合アッセイに有用である。加えて、後に記載される膜貫通領域は、細胞外領域と組み合わせ、あるいは単独で、リガンド結合に関与することもでき、したがって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏリガンド結合アッセイにやはり有用である。
【００３３】
７回膜貫通「領域」を含む「膜貫通領域」とは、原形質膜内に存在する化学感覚受容体の領域(例えば、Ｔ１Ｒポリペプチド)を指し、また、膜貫通「領域」ともいわれる対応する細胞質（細胞内）および細胞外ループも含み得る。７回膜貫通領域、および細胞外および細胞質ループは、Ｋｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−３２（１９８２））またはＳｔｒｙｅｒ（上記参照）に記載されているような標準的な方法を用いて特定することができる。
【００３４】
「細胞質領域」とは、細胞の内側に面する化学感覚受容体の領域（例えば、Ｔ１Ｒタンパク質）、例えば、「Ｃ末端領域」、および膜貫通領域の細胞内ループ、例えば、膜貫通領域１および２、膜貫通領域３および４、膜貫通領域５および６の間の細胞内ループを指す。「Ｃ末端領域」とは、最後の膜貫通領域の端部から、タンパク質のＣ末端にわたり、通常は、細胞質内に位置する領域を指す。
【００３５】
用語「７回膜貫通型受容体」は、７回原形質膜にわたる７つの領域を有する膜貫通タンパク質のスーパーファミリーに属するポリペプチドを意味する（かくして、この７つの領域は「膜貫通」または「ＴＭ」領域、ＴＭＩないしＴＭＶＩＩと呼ばれる）。
【００３６】
化学感覚受容体を調節する、例えば、甘味または旨味受容体の機能的効果または活性のようなＴ１Ｒファミリーメンバー媒介シグナル変換を増強する化合物をテストするための開示されたアッセイとの関係での句「機能的効果」または「活性」は、間接的にまたは直接的に特定の化学感覚受容体の影響下にあるいかなるパラメーター、例えば、機能的、物理的および化学的効果の決定をも含む。それは、限定されるものではないが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、およびｅｘ  ｖｉｖｏでの、リガンド結合、イオン束の変化、膜電位、電流の流れ、転写、Ｇタンパク質結合、ＧＰＣＲリン酸化、または脱リン酸化、シグナル変換、受容体−リガンド相互作用、２次メッセンジャー濃度（例えば、ｃＡＭＰ、ｄＧＭＰ、ＩＰ３または細胞内Ｃａ２＋）を含み、また、神経伝達物質またはホルモンの放出の増加または減少のような他の生理学的効果も含む。
【００３７】
用語「機能的効果または受容体活性の決定」は、間接的にまたは直接的に化学感覚受容体の影響下にあるパラメーター、例えば、機能的、物理的および化学的効果を増加させ、または減少させる化合物についてのアッセイを意味する。そのような機能的効果は、当業者に既知のいずれかの手段、例えば、分光学的特徴（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）、水力学（例えば、形状）、クロマトグラフィー、または溶解性の特性、パッチクランピング、電圧−感受性色素、全細胞電流、放射性同位体流出、誘導性マーカー、卵細胞化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ遺伝子発現の変化、組織培養細胞の化学感覚受容体（例えば、Ｔ１Ｒ）の発現、化学感覚受容体（例えばＴ１Ｒ遺伝子）の転写活性化、リガンド結合アッセイ、電圧、膜電位および伝導性の変化、イオン束アッセイ、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよびイノシトール三リン酸（ＩＰ３）のような細胞内２次メッセンジャーの変化、細胞内カルシウムレベルの変化、神経伝達物質の放出等によって測定することができる。
【００３８】
化学感覚受容体（例えばＴ１Ｒタンパク質）の「阻害剤」、「活性剤」および「改質剤」は相互交換的に用いられて、化学感覚シグナル変換についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いて特定される阻害性、活性化または調節性分子、例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、およびそれらのホモログおよびミメティックスを指す。阻害剤は、例えば、味覚変換に結合、刺激を部分的にまたは完全に遮断、活性化を減少させ、妨げ、遅らせ、不活性化し、脱感受性化し、またはダウンレギュレートする化合物、例えば、アンタゴニストである。活性剤は、例えば、化学感覚シグナル変換に結合、刺激し、増加させ、開き、活性化し、促進し、増強させ、感受性化し、またはアップレギュレートする化合物、例えば、アゴニストである。改質剤は、例えば、受容体の活性、または受容体とそのリガンド（例えば受容体リガンド）との相互作用を直接的にまたは間接的に改変し、場合により、活性剤または阻害剤、Ｇタンパク質、キナーゼ（例えば、ロドプシンキナーゼ、および受容体の脱活性化および脱感受性化に関与するβアドレナリン作動性受容体キナーゼのホモログ）、およびアレスチン（これも受容体を脱活性化、および脱感受性化する）に結合し、またはそれと相互作用する化合物を含む。改質剤は、例えば、改変された活性を持つ化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒファミリーメンバーの遺伝的に修飾されたバージョン、ならびに天然および合成リガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、小さな化学分子等を含む。本明細書中で用いる用語「化学感覚受容体リガンド改質剤」は、化学感覚受容体リガンドエンハンサーを含む。本発明においては、これは、限定されるものではないが、甘味リガンド（アゴニストまたはアンタゴニスト）、旨味リガンド（アゴニストおよびアンタゴニスト）、甘味エンハンサーおよび旨味エンハンサー、または甘味味覚または旨味味覚阻害剤を含む。
【００３９】
本明細書中においては、「エンハンサー」とは、特定の受容体、好ましくは、化学感覚、例えば、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体またはＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を調節させ（増加させる）が、それ自体は、特定の受容体の実質的活性化をもたらさない化合物を指す。本明細書中において、そのようなエンハンサーは化学感覚受容体のそのリガンドによる活性化を促進させる。典型的には、「エンハンサー」は特定のリガンドに対して特異的であり、すなわち、それは、特定の化学感覚リガンドまたはそれに密接に関連するリガンド以外の化学感覚リガンドによる化学感覚受容体の活性化を促進しない。
【００４０】
本明細書中においては、「推定エンハンサー」とは、本明細書中に記載されるアッセイを用いて、可能性のあるエンハンサーとして、例えば、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏにてまたはそれ以外で特定されるが、そのエンハンサーの活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、例えば適当な味覚試験においては未だ確認されていない化合物を指す。
【００４１】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は本明細書中においては相互交換的に用いられ、アミノ酸残基のポリマーを指す。該用語は、１以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的ミメティックであるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に生じないアミノ酸ポリマーに適用される。
【００４２】
本明細書中で記載される、「細胞外領域」および化学感覚受容体（例えばＴ１Ｒ受容体）領域または組成物は、実質的に例示的な配列に対応する構造および活性を持つ「アナログ」、または「保存的変異体」および「ミメティクス」（「ペプチドミメティックス」）も含む。かくして、用語「保存的変異体」または「アナログ」または「ミメティック」とは、変化が本明細書中に定義されたポリペプチドの（保存的変異体の）構造および／または活性を実質的に改変しないように、修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。これらは、アミノ酸配列の保存的に修飾された変異型、すなわち、タンパク質活性について決定的に重要ではない残基のアミノ酸置換、付加または欠失、あるいは決定的に重要なアミノ酸の置換であっても実質的に構造および／または活性を改変しないような、同様な特性（例えば、酸性、塩基性、正または負に荷電した極性または非極性等）を有する残基でのアミノ酸置換を含む。
【００４３】
より具体的には、「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸および核酸配列双方に適用される。特定の核酸配列に関しては、保存的に修飾された変異体とは、同一または実質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸、あるいは核酸がアミノ酸配列をコードしない場合には、実質的に同一な配列を指す。遺伝子暗号の縮重のため、非常に多数の機能的に同一の核酸がいずれか所与のタンパク質をもコードする。
【００４４】
例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧおよびＧＣＵは、全て、アミノ酸アラニンをコードする。かくして、アラニンがコドンによって特定されるあらゆる位置において、そのコドンはコードされたポリペプチドを変化させることなく記載された対応するコドンのいずれかに変化させ得る。
【００４５】
そのような核酸変異は、保存的に修飾された変異の１つの種である「サイレント変異」である。ポリペプチドをコードするあらゆる核酸配列は、ここで、核酸のあらゆる可能なサイレント変異も説明する。当業者であれば、（メチオニンについての通常は唯一のコドンであるＡＵＧ、およびトリプトファンについての通常は唯一のコドンであるＴＧＧを除いては）核酸の各コドンを修飾して、機能的に同一な分子を生じさせることができるのを認識するであろう。したがって、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレント変異が各記載された配列において暗に含まれる。
【００４６】
機能的に同様なアミノ酸を供する保存的置換の一覧は当該分野でよく知られている。例えば、保存的置換を選択するための１つの例示的なガイドライン（元来の残基、続いて例示的な置換）は、ａｌａ／ｇｌｙまたはｓｅｒ、ａｒｇ／ｌｙｓ、ａｓｎ／ｇｌｎまたはｈｉｓ、ａｓｐ／ｇｌｕ、ｃｙｓ／ｓｅｒ、ｇｌｎ／ａｓｎ、ｇｌｙ／ａｓｐ、ｇｌｙ／ａｌａまたはｐｒｏ、ｈｉｓ／ａｓｎまたはｇｌｎ、ｉｌｅ／ｌｅｕまたはｖａｌ、ｌｅｕ／ｉｌｅまたはｖａｌ、ｌｙｓ／ａｒｇまたはｇｌｎまたはｇｌｕ、ｍｅｔ／ｌｅｕまたはｔｙｒまたはｉｌｅ、ｐｈｅ／ｍｅｔまたはｌｅｕまたはｔｙｒ、ｓｅｒ／ｔｈｒ、ｔｈｒ／ｓｅｒ、ｔｒｐ／ｔｙｒ、ｔｙｒ／ｔｒｐまたはｐｈｅ、ｖａｌ／ｉｌｅまたはｌｅｕを含む。別の例示的なガイドラインは、各々が相互に対して保存的な置換であるアミノ酸を含有する以下の６つの群を用いる。１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｉ）、５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、および６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４）、Ｓｃｈｕｌｔｚ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｍｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９７９）も参照のこと）。当業者であれば、前記で確認された置換は唯一可能な保存的置換ではないことを認識するであろう。例えば、いくつかの目的では、全ての荷電したアミノ酸は、それらが正または負であるかにかかわらず、相互に対して保存的置換であるとみなすことができる。加えて、コードされた配列における単一のアミノ酸、または小さな割合のアミノ酸を改変し、付加し、または欠失させる個々の置換、欠失または付加はやはり「保存的に修飾された変異」と考えることもできる。
【００４７】
用語「ミメティック」および「ペプチドミメティック」とは、ポリペプチド、例えば、細胞外領域あるいはＴ１Ｒ２またはＴ１Ｒ１のそれとのいずれかの領域と実質的に同一の構造および／または機能的特徴を有する合成化学的化合物を指す。ミメティックはアミノ酸の合成非天然アナログより全体が構成され得る、あるいは部分的に天然のペプチドアミノ酸およびアミノ酸の部分的に非天然アナログのキメラ分子であってもよい。ミメティックは、置換がミメティックの構造および／または活性を実質的に変えない限り、いずれの量の天然アミノ酸保存的置換を取り込むこともできる。
【００４８】
保存的な変異体である本発明のポリペプチドに関しては、ルーチン的な実験はミメティックが本発明の範囲内にあるか否か、すなわち、その構造および／または機能が実質的に変化していないことを決定するであろう。ポリペプチドミメティック組成物は、非天然構造成分のいずれかの組み合わせを含むことができ、これは、典型的には、３つの構造的群、すなわち、ａ）天然アミド結合（「ペプチド結合」）以外の残基結合群、ｂ）天然に存在するアミノ酸残基の代わりの非天然残基、またはｃ）２次的構造模倣性を誘導する、すなわち、２次的構造、例えば、βターン、γターン、βシート、αラセン立体配座等を誘導または安定化させるための残基からのものである。ポリペプチドは、その残基の全てまたはいくつかが天然ペプチド結合以外の化学的手段によって連結される時、ミメティックとして特徴づけることができる。個々のペプチドミメティック残基は、ペプチド結合、および、例えば、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、二官能的マレイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のような他の化学的結合またはカップリング手段によって連結することができる。伝統的なアミド結合（「ペプチド結合」）に対する別法であり得る連結基は、例えば、ケトメチレン（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）に代えての−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−）、アミノメチレン−ＣＨ２（ＮＨ）−、エチレン、オレフィン、−ＣＨ＝ＣＨ−、エーテル−ＣＨ２Ｏ−、チオエーテル−ＣＨ２Ｓ−、テトラゾール（ＣＮ４）、チアゾール、レトロアミド、チオアミドまたはエステルを含む（例えば、Ｓｐａｔｏｌａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ
Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ．７，２６７−３５７，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｂａｃｋｂｏｎｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，ＮＹ（１９８３）参照）。ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基の代わりに全てのまたはいくつかの非天然残基を含有することによってミメティックとして特徴付けることもでき、非天然残基は科学的および特許文献においてよく記載されている。
【００４９】
「アルキル」とは、それ自体で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和または不飽和、分岐、直鎖または環状一価炭化水素基を指す。用語「アルキル」は、後に定義される「シクロアルキル」を含む。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イルなどのプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２―イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチル；等を含む。用語「アルキル」は、いかなる程度またはレベルの飽和をも有する基、すなわち、単一の炭素−炭素結合のみを有する基、１以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および、単一、二重または三重炭素−炭素結合の混合を有する基を含むことを具体的には意図する。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の表現が用いられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は１ないし２０の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は１ないし１０の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。なお他の実施形態において、アルキル基は１ないし６の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。アルキル基がさらにもう１つの原子に結合する場合、それは「アルキレン」基となることに注意されたい。換言すれば、用語「アルキレン」とは二価アルキルを指す。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３はエチルであり、他方、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。すなわち、「アルキレン」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一原子または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される飽和または不飽和、分岐、直鎖または環状二価炭化水素基を指す。用語「アルキレン」は、後に定義される「シクロアルキレン」を含む。用語「アルキレン」は、いかなる程度またはレベルの飽和をも有する基、すなわち、単一の炭素−炭素結合のみを有する基、１以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および単一、二重および三重炭素−炭素結合を有する基の混合、を含むことを具体的には意図する。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニレン」、「アルケニレン」および「アルキレン」の表現が用いられる。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１ないし２０の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は１ないし１０の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）。さらに他の実施形態において、アルキレン基は１ないし６の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【００５０】
「アルカニル」とは、それ自体で、あるいは別の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。用語「アルカニル」は後に定義される「シクロアルカニル」を含む。典型的なアルカニル基は、限定されるものではないが、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のブタニル、等を含む。
【００５１】
「アルケニル」とは、それ自体で、あるいは別の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。用語「アルケニル」は後に定義される「シクロアルケニル」を含む。該基は二重結合に対してシスまたはトランス立体配座のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基は、限定されるものではないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロペニル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のブテニル、等を含む。
【００５２】
「アルキニル」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子からの一つの水素原子の除去によって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。典型的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のプロピニル、等を含む。
【００５３】
「アルコキシ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、式−Ｏ−Ｒ１９９の基を指し、Ｒ１９９は本明細書中で定義されるアルキルまたは置換アルキルである。
【００５４】
「アシル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、基−Ｏ（Ｏ）Ｒ２００を指し、Ｒ２００は水素、本明細書中で定義される、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等を含む。
【００５５】
「アリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中に定義される、親芳香族環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基は、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオルアンテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は６ないし２０の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。他の実施形態において、アリール基は６ないし１５の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。なお他の実施形態において、アリール基は６ないし１５の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。
【００５６】
「アリールアルキル」とは、それ自体、またはもう１つの置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが本明細書中に定義されるアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタンー１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を含む。特定のアルキル部位が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルの名称が用いられる。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであって、アリール部位は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであって、アリール部位は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。なお他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであって、アリール部位は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００５７】
「シクロアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中で定義される飽和または不飽和の環状アルキル基を指す。同様に、「シクロアルキレン」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中に定義される飽和または不飽和環状アルキレン基を指す。特定レベルの飽和が意図される場合、「シクロアルカニル」、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」の名称が用いられる。典型的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等に由来する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３ないし１０の環原子を含む（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキル基は３ないし７の環原子を含む（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。該シクロアルキルは、さらに、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉを含む１以上のヘテロ原子によって置換され得、それらは、一価または多価結合を介してシクロアルキルの炭素原子に結合する。
【００５８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」とは、それ自体、または他の置換基の一部として、それぞれ、１以上の炭素原子（および場合により、任意の関連する水素原子）が、各々互いに独立して、同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置換される、アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。同様に、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルカニレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」とは、それ自体、または他の置換基の一部として、それぞれ、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、各々互いに独立して、同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置換される、アルキレン、アルカニレン、アルケニレンおよびアルキニレン基を指す。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−等およびその組み合わせを含む。ヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの内部位置においても置換され得る。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子の基は、限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ２０１Ｒ２０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０３Ｒ２０４−、−ＰＲ２０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ２０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ２０７Ｒ２０８−などを含み、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ２０８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００５９】
「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換された飽和または不飽和環状アルキル基を指す。同様に、「シクロヘテロアルキレン」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換された飽和または不飽和環状アルキレン基を指す。該シクロヘテロアルキルは、さらに、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉを含む１以上のヘテロ原子によって置換され得、それらは、一価または多価結合を介してシクロヘテロアルキルの炭素原子に結合する。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含む。特定レベルの飽和が意図される場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」の名称が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基は、限定されるものではないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどから由来する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は３ないし１０の環原子を含む（３ないし１０員シクロヘテロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキル基は５ないし７の環原子を含む（５ないし７員シクロヘテロアルキル）。シクロヘテロアルキル基はヘテロ原子、例えば、窒素原子において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され得る。具体的な例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが「シクロヘテロアルキル」の定義内に含まれる。シクロヘテロアルキル基は環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。
【００６０】
「化合物」とは、本明細書中に開示される構造式によって包含される化合物を指し、その構造が本明細書中に開示されるこれらの式内のいずれの具体的化合物も含む。化合物はその化学構造および／または化学的名称のいずれによっても特定することができる。化学構造と化学名称が矛盾する場合、化学構造が化合物を特定する。本明細書中に記載される化合物は１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有していてもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書中で描く化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的純粋またはジアステレオマー的純粋）およびエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、示された化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者によく知られた分離技術またはキラル合成技術を用いてその成分エナンチオマーまたは立体異性体に分けることができる。化合物は、エノール形態、ケト形態およびその混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在し得る。したがって、本明細書中に描かれる化学構造は示された化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。記載された化合物は、一つ以上の原子が天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等を含む。化合物は非溶媒和形態ならびに水和した形態を含む溶媒和形態で、およびＮ酸化物として存在し得る。一般に、化合物は、水和し、溶媒和し、またはＮ酸化物であり得る。ある種の化合物は複数の結晶またはアモルファス形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は本明細書中で考えられる使用に対して同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、化合物の部分的構造が示される場合、括弧は部分的構造の分子の残りへの結合点を示すことを理解されるべきである。本明細書中で用いる用語「互変異性体」とは、それらが平衡において一緒に存在できるように、非常に容易に相互に変化する異性体を指す。例えば、以下の化合物ＡおよびＢは相互に互変異性体である。
【化４】
2017008027.tif 000100
【００６１】
「ハロ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ基を指す。
【００６２】
「ヘテロアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中に定義される親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１つの水素原子の除去によって誘導された一価ヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等に由来する基を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５ないし２０の環原子を含む（５ないし２０員ヘテロアリール）。他の実施形態において、ヘテロアリール基は５ないし１０の環原子を含む（５ないし１０員ヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基はフラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンに由来するものを含む。
【００６３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。特定のアルキル部位が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルの名称が用いられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６ないし２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ヘテロアリール部位は５ないし１５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは６ないし１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、ヘテロアリール部位は５ないし１０員ヘテロアリールである。
【００６４】
「親芳香族環系」とは、共役π電子系を有する不飽和環状または多環系を指す。具体的には、「親芳香族環系」の定義内に含まれるのは、環の１以上が芳香族であって、環の１以上が飽和または不飽和である、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等の縮合環系である。典型的な親芳香族環系は、限定されるものではないが、アセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオルアンセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を含む。
【００６５】
「親ヘテロ芳香族環系」とは、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、各々、独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換された親芳香族環系を指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含む。具体的には、「親ヘテロ芳香族環系」の定義内に含まれるのは、環の１以上が芳香族であって、環の１以上が飽和または不飽和である、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等の縮合環系である。典型的な親ヘテロ芳香族環系は、限定されるものではないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を含む。
【００６６】
「患者」はヒトを含む。用語「ヒト」および「患者」は本明細書中においては相互交換可能に用いられる。
【００６７】
「医薬上許容される」とは、合理的な利点／危険比率に相応し、かつ健全な医学的判断の範囲内でのその意図した使用で有効な、過度な特性、刺激、アレルギー反応など無くしてヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適していることを指す。
【００６８】
「予防する」または「予防」とは、病気または障害に罹患する危険性の低下（すなわち、病気に曝露され、またその素因があり得るが、未だその病気を経験しておらず、またはその兆候を呈していない患者において病気の臨床的兆候の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。
【００６９】
「保護基」とは、分子マスク中の反応性官能基に結合した場合に、官能基の反応性を低下させ、または妨げる原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリールオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等を含む。代表的なヒドロキシ保護基は、限定されるものではないが、ベンジル、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されている場合のものを含む。
【００７０】
「サッカライド環」は糖環としても知られており、単糖、二糖および多糖環を含む。好ましくは、サッカライド環は単糖環である。単糖の例はグルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース、キシロースおよびリボースを含む。「サッカライド環の誘導体）とは、立体化学中心が天然サッカライド環のそれとは部分的にまたは完全に異なる非天然または人工サッカライド環を意味する。
【００７１】
「塩」とは、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する化合物の塩を指す。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸とで形成された、あるいは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ダウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸とで形成される酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン等の有機塩基との配位によって置き換えられた場合に形成される塩を含む。
【００７２】
「溶媒和物」は溶媒和（溶質の分子またはイオンと溶媒分子との組み合わせ）によって形成された化合物、または１以上の溶媒分子と共に、溶質イオンまたは分子、すなわち、本発明の化合物よりなる集合体を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は「水和物」である。
【００７３】
アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られる「Ｎ−オキシド」は、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物から誘導される化合物を意味する．Ｎ−オキシドは、典型的には、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（時々、Ｒ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏとして書かれる）を含有する。
【００７４】
「置換された」は、特定の基を修飾するのに用いる場合、特定の基の１以上の水素原子が、各々、相互から独立して、同一または異なる置換基で置き換えられていることを意味する。特定の基において飽和した炭素原子を置換するのに有用な置換基は、限定されるものではないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃを含み、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒｂは独立して水素またはＲａであり、および各Ｒｃは独立してＲｂであるか、あるいは、２つのＲｃは、それらが結合している窒素原子とともに、場合により、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同一または異なるさらなるヘテロ原子の１ないし４個を含み得る、４−、５―、６−、または７−員シクロヘテロアルキルを形成し得る。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは−ＮＨ２，−ＮＨ２アルキル、−Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホルニルを含むことが意図される。別の具体的な例として、置換アルキルは−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことが意図される。その１以上の置換基は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環を形成することができる。
【００７５】
同様に、特定の基における不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基は限定されるものではないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃを含み、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは既に定義した通りである。
【００７６】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基は、限定されるものではないが、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃを含み、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは既に定義した通りである。
【００７７】
他の特定の基または原子を置換するのに有用な前記リストからの置換基は当業者に明らかであろう。
【００７８】
特定の基を置換するのに用いる置換基は、さらに、典型的には、先に特定した種々の基から選択される同一または異なる基の１以上で置換することができる。
【００７９】
いずれかの病気または障害の「治療すること」または「治療」とは、いくつかの実施形態においては、病気または障害を緩和すること（すなわち、病気またはその臨床的兆候の少なくとも１つの発生を阻止し、または低下させること）を指す。他の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、患者によって認識できない少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、病気または障害を物理的に（例えば、認識可能な兆候の安定化）生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）または双方により阻害することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、病気または障害の開始を遅延させることを指す。
【００８０】
「治療上有効量」とは、病気を治療するために患者に投与した場合に、病気についてのそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、治療すべき患者の病気およびその重症度、および年齢、体重等に依存して変化する。
【００８１】
「ビヒクル」とは、化合物がそれとともに投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。
【００８２】
本発明は、少なくとも部分的に、細胞外領域、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域、特に、ビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位が、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するために化合物または他の物質用に適した標的であるという発見に基づく。したがって、本発明は、化学感覚受容体改質剤ならびに化学感覚受容体リガンド改質剤を特定するためのスクリーニングの方法を提供する。加えて、本発明は、化学感覚受容体ならびに化学感覚受容体リガンドを調節することができる化合物および組成物を提供する。
【００８３】
本発明の１つの態様によると、それは、化学感覚受容体の細胞外領域、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することによって、化学感覚受容体改質剤についてスクリーニングする方法を提供する。本発明のもう１つの態様によると、それは、任意で化学感覚受容体リガンドの存在下で、細胞外領域、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位を介して化学感覚受容体および、場合により、そのリガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを判断することによって、化学感覚受容体リガンド改質剤についてスクリーニングする方法を提供する。
【００８４】
一般に、化学感覚受容体の細胞外領域とは、化学感覚受容体の細胞外アミノ末端を指し、通常、リガンド結合領域およびシステイン豊富なリンカー領域を含み、これは、リガンド結合領域およびタンパク質の残りを連結させる。クラスＣのＧＰＣＲにおいて、リガンド結合領域とは、一般に、その構造が、例えば、Ｘ線結晶学を用いて解明されているビーナスフライトラップ領域を指す。
【００８５】
ビーナスフライトラップ領域は、典型的には、柔軟な「ヒンジ」領域を形成する３つのストランドによって連結された２つの比較的剛直なローブよりなる。リガンドの不存在下において、ビーナスフライトラップ領域は、よく分離されたローブとの開いた立体配座、ならびにより密接に一緒になったローブとの閉じた立体配座を採用する傾向がある。１つの例において、ビーナスフライトラップ領域は、ヒトＴ１Ｒ１のアミノ酸３６ないしアミノ酸５０９、ヒトＴ１Ｒ２１のアミノ酸３１ないしアミノ酸５０７、および／またはヒトＴ１Ｒ３のアミノ酸３５ないしアミノ酸５１１の領域を含む。
【００８６】
本発明のビーナスフライトラップ領域は、化学感覚受容体の細胞外領域内におけるいかなるリガンド結合領域またはリガンド相互作用領域をも含む。１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域は、Ｔ１Ｒファミリーの成員の、いかなるリガンド結合領域をも含む。もう１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域は、ヒンジ領域によって連結された２つのローブを含む構造を含む、化学感覚受容体のいかなる細胞外領域をも含む。なおもう１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域は、ヒトＴ１Ｒ１のアミノ酸３６ないしアミノ酸５０９、ヒトＴ１Ｒ２１のアミノ酸３１ないしアミノ酸５０７、および／またはヒトＴ１Ｒ３のアミノ酸３５ないしアミノ酸５１１を含む領域の構造および／または機能に対応するいかなる領域をも含む。なおもう１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域はＴ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２および／またはＴ１Ｒ３のいかなるリガンド結合領域、ならびにそのいかなる多形変異、対立遺伝子、または突然変異をも含む。Ｔ１Ｒ１およびＴ１Ｒ２についての多形変異の例示的な説明を図１ないし４に示す。
【００８７】
本発明によると、化学感覚受容体は、例えば、味蕾、消化管等において発現される味覚受容体または味覚関連受容体を介して、化学感覚感知または化学感覚リガンドに誘発されるシグナル変換に関連するいずれの受容体でもあり得る。１つの実施形態において、化学感覚受容体は、７回膜貫通型受容体スーパーファミリーまたはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に属する受容体である。もう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、１以上のＧタンパク質を介してシグナル変換を行う受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、ＧＰＣＲのＣファミリーまたはクラスＣに属する受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、Ｔ１Ｒファミリーに属する受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、Ｔ１Ｒ３、またはその同等体または変形または組み合わせの受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体はＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３、またはその同等体またはその変形のヘテロダイマーである。
【００８８】
本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位は、１以上の相互作用残基、または三次元相互作用空間、またはその組み合わせであり得る。１つの実施形態において、本発明の相互作用部位はＴ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内にある。もう１つの実施形態において、本発明の相互作用部位はＴ１Ｒ３のビーナスフライトラップ領域内にある。なおもう１つの実施形態において、本発明の相互作用部位はＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３双方のビーナスフライトラップ領域内にある。
【００８９】
通常、そのような相互作用部位は、当該分野で知られた、または後に発見されるいずれかの適当な手段によって決定することができる。例えば、そのような相互作用部位は、例えば、相同ビーナスフライトラップ領域の結晶構造に基づいて、化学感覚受容体ビーナスフライトラップ領域、例えば、Ｔ１Ｒ２および／またはＴ１Ｒ３ビーナスフライトラップ領域の三次元相同性モデルを構築するための（Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる）ＨｏｍｏｌｏｇｙまたはＭｏｄｅｌｌｅｒのようなソフトウェアを用い、コンピューターモデリングに基づいて決定することができる。
【００９０】
また、そのような相互作用部位は、例えば、Ｘ線結晶学、およびそれから決定された化学感覚受容体，例えば、Ｔ１Ｒ２、Ｔ１Ｒ３またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３ヘテロダイマーの三次元構造に基づいて決定することもできる。あるいは、例えば、そのような相互作用部位は、分子力学技術、例えば、通常モードの分析、ループ発生技術、ビーナスフライトラップ領域の運動および別の立体配座を探索するためのモンテカルロおよび／または分子動力学シミュレーション、候補受容体リガンドおよび候補受容体リガンド改質剤をこれらのモデルに、または化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１およびＴ１Ｒ２の実験的に決定された構造にドッキングさせるためのドッキングシミュレーションに基づいて決定することができる。
【００９１】
加えて、例えば、そのような相互作用部位は、突然変異誘発、例えば、部位特異的突然変異誘発、または知られた、または後に発見される２つ以上の適当な方法の組み合わせ、例えば、本明細書中に記載された方法に基づいて決定することができる。
【００９２】
１つの例において、そのような相互作用部位は、化学感覚受容体の一部（例えばＴ１Ｒ２）に位置し、化学感覚受容体の他の部分（例えばＴ１Ｒ３）の存在下または不存在下で決定することができる。もう１つの例において、そのような相互作用部位は、化学感覚受容体改質剤および／または化学感覚受容体リガンド改質剤の存在下または不存在下で決定することができる。
【００９３】
１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位は、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の１以上の相互作用残基を含む。本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の相互作用残基は、化学感覚受容体および化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体改質剤リガンド双方のいずれかの直接的または間接的相互作用に関連する残基である。
【００９４】
１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体の間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。もう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体リガンド改質剤および化学感覚受容体の間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。
【００９５】
なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体および甘味フレーバー物質、例えば、限定されるものではないが、非カロリー甘味フレーバー化合物、低カロリー甘味フレーバー化合物、非標的カロリー甘味フレーバー化合物等を含むいずれかの天然または合成甘味フレーバー化合物の間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。例示的な甘味フレーバー化合物は、限定されるものではないが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、サッカリン、スクラロース、アセスルファムＫ、グルコース、エリスリトール、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物（ＨＧＳ）、還元デンプン加水化物（ＨＳＨ）、ステビオサイド、レバウジオサイドＡおよび他の甘味ステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレラームおよび他のグアニジン系甘味剤、タガトース、キシリトール、ブドウ糖果糖液糖等を含む。
【００９６】
なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体および甘味フレーバー物質エンハンサー間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体、甘味フレーバー物質、および甘味フレーバー物質エンハンサー間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。
【００９７】
もう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の残基であり、そのいずれかの変異の結果、化学感覚受容体の活性または化学感覚受容体リガンドの化学感覚受容体に対する影響の変化、または双方がもたらされ得る。例えば、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内のいずれかの残基を含むことができ、その変異の結果、検出可能な変化、例えば、化学感覚受容体改質剤および／または化学感覚受容体リガンド改質剤に応答する化学感覚受容体の活性の定性的または定量的変化がもたらされる。
【００９８】
なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方と相互作用する、または、例えば、ファンデルワールス、疎水性原子または原子団の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または、塩ブリッジング静電相互作用等の生産的相互作用を形成する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の残基である。
【００９９】
なおもう１つの例において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の相互作用残基は、化学感覚受容体および化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方の間の相互作用に直接的にまたは間接的に関連する、ビーナスフライトラップ領域の１以上の相互作用構造成分を構成するいずれかの残基であり得る。例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の構造は、一般に、ヒンジ領域による２つのローブ接合を含む。ビーナスフライトラップ領域の相互作用構造成分を構成する残基は、例えば、ヒンジ領域、各ローブの内側を構成する残基、あるいは限定されるものではないが、相互に対して向いたローブの内部表面の、あるいは当該残基が部分的に溶媒に露出するが、依然として、反対ローブ上の残基に近いローブの先端にある残基を含む、ビーナスフライトラップ領域の活性化または立体配座変化の間に隣接される各ローブ上の残基であり得る。
【０１００】
化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用残基は、１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、３）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、および６）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｉ１６７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８のいずれかの１以上の残基を含む。
【０１０１】
化学感覚受容体改質剤に関する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用残基は、１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３およびＩ１６７、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、および６）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８のいずれかの１以上の残基を含む。
【０１０２】
スクロースおよびスクラロースのような甘味フレーバー物質に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用は、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７のいずれかの１以上の残基を含む。サッカリンまたはアセスルフェームＫのような甘味フレーバー物質に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８のいずれかの１以上の残基を含む。
【０１０３】
化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、化学感覚受容体リガンドエンハンサーに関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用残基は、１）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、２）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、および３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８のいずれかの１以上の残基を含む。
【０１０４】
本発明との関係では、例えば、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３等の特定の相互作用残基へのいずれの言及も、その対応する全ての残基、例えば、１）任意の配列整列方法において同一位置に対応するヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、２）リガンドまたはリガンド改質剤存在下または不存在下において、任意のコンピューターモデリングの方法において同一位置に対応するヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、３）特定の相互作用残基の構造的または機能的役割に対応するヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、４）特定の残基の多形変異、対立遺伝子、突然変異等であるヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、５）特定の残基の保存的置換または保存的に修飾された変異体であるヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、および６）その修飾された形態、例えば、特定の相互作用残基、または非修飾形態、例えば、天然に存在する形態の、例えば、人工化学ミメティックにおけるヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる対応する残基をも含む。
【０１０５】
もう１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位は、反応性残基、または１以上の界面、例えば、化学感覚受容体および１以上の化学感覚受容体改質剤、または化学感覚受容体リガンド改質剤、またはその組み合わせの間の相互作用点、線または表面によって、部分的または全体的に輪郭が定められ、または規定されたビーナスフライトラップ領域内の相互作用三次元相互作用空間である。本発明によると、空間の輪郭を定め、または概略を描く残基は、それらが化学感覚受容体リガンドまたは化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方の原子と潜在的に相互作用することができるように位置した１以上の骨格および／または側鎖原子を有するいかなる残基をも含む。
【０１０６】
例えば、本発明の相互作用空間は、通常、それらが個々にまたは一緒に化学感覚受容体と相互作用する場合に、１以上の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤によって占められるビーナスフライトラップ領域内のいかなる部分的または全空間でもあり得る。１つの例において、本発明の相互作用空間は、通常、化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味フレーバー物質によって占められるビーナスフライトラップ領域内の空間である。もう１つの例において、本発明の相互作用空間は、通常、化学感覚受容体リガンドの存在下において、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味フレーバーエンハンサーによって占められるビーナスフライトラップ領域内の空間である。なおもう１つの例において、本発明の相互作用空間は、通常、化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味フレーバー物質、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味フレーバー物質エンハンサーによって占められるビーナスフライトラップ領域内の空間である。なおもう１つの例において、本発明の相互作用空間は、当該空間の部分的または全体的外側で占められる、化学感覚受容体およびそのリガンドまたはそのリガンド改質剤の間の相互作用に基づいて、規定され、形状が定められ、または変換されるビーナスフライトラップ領域内の空間である。
【０１０７】
本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域は、一般に、ヒンジ領域によって接合された２つのローブと見ることができる。化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用空間は、化学感覚受容体の、ヒンジ領域、１つまたは２つのローブの内側、１つまたは２つのローブの先端またはその組み合わせに関連するいずれの空間をも含む。
【０１０８】
化学感覚受容体改質剤に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用空間は、ヒンジ領域によって輪郭が定められ、少なくとも部分的に規定されるビーナスフライトラップ領域内のいずれの空間をも含む。本発明によると、ヒンジ領域は、通常、２つのローブを連結する３つのストランドに近い残基を含む。１つの例において、ヒンジ領域は、ｍＧｌｕＲ受容体のそれのような１以上のビーナスフライトラップ領域の結晶構造においてアゴニストおよびアンタゴニストをコーディネートするように観察される残基に相同な残基を含む。もう１つの例において、Ｔ１Ｒ２のヒンジ領域は、Ｔ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７を含む。
【０１０９】
化学感覚受容体リガンド改質剤に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用部位は、ヒンジ領域から離れる１または２のローブの内側、ならびに他のローブ上の残基に近接されるローブの先端にある残基によって輪郭が定められ、少なくとも部分的に規定されるビーナスフライトラップ領域内のいずれの空間をも含む。
【０１１０】
なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用部位は、１以上の相互作用残基と、化学感覚受容体の相互作用空間との組み合わせである。例えば、化学感覚受容体の相互作用部位は、その相互作用構造成分に対して、例えば、１オングストローム以上、かつ３０オングストロームを超えずに隣接した、三次元空間と組み合わせられた化学感覚受容体の１つの相互作用構造成分と関連する相互作用残基であり得る。化学感覚受容体の相互作用部位のもう１つの例は、相互作用構造成分から間隔を設けられた三次元空間と組み合わせられた、化学感覚受容体の１つの相互作用構造成分に関連する相互作用残基を含む。
【０１１１】
一般に、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、公知の、または後に発見されるいかなる適当な手段によっても行うことができる。１つの実施形態において、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏにて、例えば、いずれかの適当なコンピューターモデリングシステムを用いる「仮想スクリーニング」を介して、あるいはいずれかの適当なコンピューターデザインシステムを用いる化合物の具体的または合理的デザインを介して行われる。
【０１１２】
もう１つの実施形態において、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、生物学的アッセイ、例えば、化合物、および化学感覚受容体またはその断片、例えば、遺伝的に修飾された化学感覚受容体、または化学感覚受容体の突然変異したビーナスフライトラップ領域のようなその断片の間の相互作用の高スループットスクリーニングを介して行われる。なおもう１つの実施形態において、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、生物学的アッセイおよびコンピューターモデリングおよび／またはデザインの組み合わせを介して行われる。例えば、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、コンピューターによりデザインされたまたは予めスクリーニングされた化合物、および化学感覚受容体の突然変異したビーナスフライトラップ領域の間の相互作用の高スループットスクリーニングの組み合わせであり得る。
【０１１３】
１つの例において、化学感覚受容体改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、例えば、注目する化学感覚受容体改質剤と構造的に似た公知の化学感覚受容体改質剤を用いて相互作用部位を決定し、次いで、試験物質が、そのように決定された相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含む。
【０１１４】
もう１つの例において、化学感覚受容体改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、限定されるものではないが、化学感覚受容体改質剤、または化学感覚受容体改質剤の所望の特徴に基づいて選択されまたは決定されたを含む、所定の相互作用部位、例えば、スクリーニングに先立って選択されまたは決定された相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。
【０１１５】
なおもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、化学感覚受容体リガンドに対するドッキング部位を決定し、引き続いて、化学感覚受容体リガンドのドッキングに照らして選択された相互作用部位を介して化学感覚受容体リガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。本発明によると、ドッキングプロセスはいかなる公知のまたは後に発見される方法をも含むことができる。例えば、ドッキングは、分子の質量の中心、向き、および内部自由度が、それらを構造モデルにおいて所定の空間にフィットさせるように修飾されたプロセスであり得る。１つの例において、ドッキングは、同時に、化学感覚受容体リガンドの内部歪角度を調整して、それを化学感覚受容体の相互作用部位にフィットさせつつ、化学感覚受容体構造モデル、例えば、化学感覚受容体モデルのビーナスフライトラップ領域に対して化学感覚受容体リガンドを平行移動させ、およびそれを回転させることを含むプロセスであり得る。広く用いられるドッキングプログラムの例は、Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ，Ｉｎｃ．からのＧＬＩＤＥである。
【０１１６】
なおもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、化学感覚受容体リガンドに対するドッキング部位を決定し、続いて、化学感覚受容体リガンドの公知の改質剤を用いて相互作用部位を決定し、次いで、そのように決定された相互作用部位を介して化学感覚受容体リガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。
【０１１７】
なおもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、化学感覚受容体リガンド改質剤に対する所定の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。
【０１１８】
さらにもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、例えば、同時に、化学感覚受容体リガンドおよび試験物質が、化学感覚受容体の所定の相互作用部位、または公知の化学感覚受容体リガンドおよび注目するその改質剤を用いて決定された相互作用部位において化学感覚受容体と相互作用させるのに試験物質が適当であるか否かを決定することによって、試験物質が化学感覚受容体と相互作用するのに適しているかを決定することを含む。
【０１１９】
さらにもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、所定の、またはそうでない相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否か、ならびに化学感覚受容体リガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。
【０１２０】
さらにもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、所定の、またはそうでない相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否か、ならびに例えば、ヒンジ領域、ビーナスフライトラップ領域のローブ、または該フライトラップ領域の先端内で、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩−ブリッジング静電相互作用を介して生産的なさらなる相互作用を形成することによって、そのような相互作用が、化学感覚受容体リガンドおよび化学感覚受容体の間の相互作用によって形成された立体配座、例えば、ビーナスフライトラップ領域内での半閉鎖的または閉鎖された立体配座を安定させることができるか否かを決定することを含む。
【０１２１】
一般に、公知の、または後に発見されるいずれかの適当な手段を用いて、本発明の相互作用部位と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することができる。例えば、試験物質の一部または全てが相互作用部位によって含まれる特定の空間にフィットするか否か、例えば、公知の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤が行うのと実質的に同一の方法で、相互作用部位によって含まれる特定の空間に試験物質がフィットするか否かに基づいて、試験物質の適当性を決定することができよう。
【０１２２】
あるいは、それらが相互作用部位と相互作用する場合に、公知の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤によって形成された相互作用と同様な化学感覚受容体との相互作用をそれが形成するか否かに基づいて、相互作用部位に関する試験物質の適当性を決定することができよう。
【０１２３】
加えて、それが、相互作用部位との生産的相互作用、例えば、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩−ブリッジング静電相互作用などを形成するか否かに基づいて、試験物質の適当性を決定することができよう。１つの実施形態において、それが、例えば、ビーナスフライトラップ領域の可能な柔軟性に照らしてビーナスフライトラップ領域の１以上の立体配座との関係で、化学感覚受容体または化学感覚受容体リガンドの１以上の原子とでファンデルワールス重複を形成することなく相互作用部位とで生産的相互作用を形成するか否かに基づいて、化学感覚受容体リガンド改質剤である試験物質の適当性を決定することができよう。
【０１２４】
本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質の指標である。１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ２受容体改質剤またはＴ１Ｒ２受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。もう１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ受容体改質剤、またはＴ１Ｒ受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。なおもう１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、ＧＰＣＲスーパーファミリーの受容体に対する受容体改質剤、または受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体に対応し、または化学感覚受容体と同一のファミリーまたはクラスに属する受容体の受容体改質剤または受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。
【０１２５】
本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質の指標である。１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ２受容体改質剤またはＴ１Ｒ２受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。
【０１２６】
１つの例において、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、およびＶ３８４の１以上の相互作用残基を含有する１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ２受容体リガンドエンハンサーの候補物質の指標である。
【０１２７】
もう１つの例において、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７の１以上の相互作用残基を含有する１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、スクロースまたはスクラロースに関するＴ１Ｒ２受容体リガンドエンハンサー、またはスクロースまたはスクラロースと同様な構造を持ついずれかのリガンド、または、例えば、１以上の相互作用空間、および／またはスクロースまたはスクラロースによって用いられる残基を介してスクロースまたはスクラロースのそれと同様な方法で、Ｔ１Ｒ２と相互作用するいずれかのリガンドの候補物質の指標である。
【０１２８】
本出願との関係では、改質剤、例えば、Ｔ１Ｒ２受容体またはＴ１Ｒ２受容体リガンドのエンハンサーまたは阻害剤へのいずれの言及も、いかなるＴ１Ｒ受容体、ＧＰＣＲスーパーファミリーのいかなる受容体、またはＴ１Ｒ２受容体に対応するいかなる受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２のそれと重複する、またはそれと同様な構造、機能、または発現パターンを持ついかなる受容体についての改質剤をも含む。本発明においては、試験物質は、いかなる化合物または分子、例えば、所望の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤についての源となる可能性のあるいかなる化合物または物質でもあり得る。例えば、試験物質は、コンビナトーリアルライブラリーの成員、天然化合物ライブラリーの成員、種々の望ましい特徴または合理性に基づいて設計された「特別に設計された」化合物等であり得る。
【０１２９】
一般に、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、例えば、化学感覚受容体と相互作用（例えば結合）でき、または化学感覚受容体の構造または機能を調節し、例えば、特に、Ｇ−タンパク質シグナル変換経路を介して、化学感覚受容体のシグナル変換活性を活性化し、脱活性化し、増加させ、または減少させることができるいずれかの化合物または物質を含む。
【０１３０】
１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、限定されるものではないが、いずれかの天然または合成甘味フレーバー化合物、例えば、非カロリー甘味フレーバー化合物、低カロリー甘味フレーバー化合物、非標的カロリー甘味フレーバー化合物等を含む、甘味フレーバーを持つ化合物または物質である。例示的な甘味フレーバー化合物は、限定されるものではないが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、サッカリン、スクラロース、アセスルファムＫ、グルコース、エリスリトール、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物（ＨＧＳ）、還元デンプン加水化物（ＨＳＨ）、ステリオサイド、レバウジオサイド塩および他の甘味ステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレレームおよび他のグアニジン系甘味剤、タガトース、キシリトール、高フルクトーストウモロコシシロップ等を含む。
【０１３１】
もう１つの実施形態において、（本発明においては相互交換的に用いられる）化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体を活性化し、例えば、化学感覚受容体に関連するＧ−タンパク質シグナル変換経路を活性化することができる化合物または物質である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体の活性化を遮断し、または減少させることができる化合物または物質である。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体の活性を調節し、治療的に望ましい反応またはシグナル変換を誘導することができる化合物または物質である。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体リガンド改質剤である。
【０１３２】
本発明によると、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤の活性、または化学感覚受容体改質剤の存在下で化学感覚受容体の活性と相互作用し、または調節することができるいかなる化合物または物質をも含む。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は化学感覚受容体改質剤のエンハンサーである。もう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤のアンタゴニストである。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤の実質的活性を有することがない、化学感覚受容体改質剤のエンハンサーである。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、例えば、当該分野で通常知られている手法を介して、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの大部分のような動物またはヒトが判断して、実質的甘味フレーバーをそれ自体が有することがない、甘味フレーバー化合物のエンハンサーである。なおさらなるもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤のエンハンサーまたは阻害剤であり、望ましい治療反応またはシグナル変換を誘導することができる。
【０１３３】
本発明のもう１つの態様によると、それは、化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。１つの実施形態において、それは、本発明のスクリーニング方法によって特定された化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。もう１つの実施形態において、それは、本発明の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。なおもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。さらにもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の相互作用残基によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、規定され、または形状が定められたビーナスフライトラップ領域内の相互作用空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。なおさらなるもう１つの実施形態において、それは、例えば、本発明に先立って知られている天然または合成甘味エンハンサーを除く化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。
【０１３４】
本発明との関係では、「〜と相互作用することができる」または「〜と相互作用する」は、化合物または分子が、もう１つの分子、例えば、化学感覚受容体と結合、または１以上の分子相互作用、例えば、生産的相互作用を形成することを意味する。例示的な分子相互作用、例えば、生産的相互作用はファンデルワールス、疎水性原子または原子団の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、塩ブリッジング静電相互作用、またはその組み合わせを含む。
【０１３５】
１つの実施形態において、本発明は、場合により、化学感覚受容体リガンドの存在下で、例えば以下のうちの一つの相互作用残基の群、またはその相互作用残基の群またはいずれかのサブ群によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、形状が定められ、または規定されたビーナスフライトラップ領域内の空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。１）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、６）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、７）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、８）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、または９）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８。
【０１３６】
もう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４のうちの１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体リガンドの存在下で化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンドエンハンサーを提供する。
【０１３７】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のうちの１以上の相互作用残基を介してスクロースまたはスクラロースの存在下で化学感覚受容体と相互作用することができるスクロースまたはスクラロースエンハンサーを提供する。
【０１３８】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。
【０１３９】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体と相互作用して、立体配座、例えば、化学感覚受容体および化学感覚受容体リガンドの間の相互作用によって形成される半分閉鎖されたまたは閉鎖された立体配座を安定化させることができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。
【０１４０】
なおさらなるもう１つの実施形態において、本発明は、例えば、サッカリン、サッカリンアナログ、アセスルフェームＫ、アセスルフェームＫアナログ、または、サッカリンまたはアセスルフェームＫによって用いられる相互作用部位と同様な、またはそれと重複する相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用することができるいずれの化合物にも対する化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。１つの例において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８の１以上の相互作用残基を含む相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用する化学感覚受容体リガンド、例えば、サッカリン、サッカリンアナログ、アセスルフェームＫ、またはアセスルフェームＫアナログのエンハンサーを提供する。
【０１４１】
本発明のなおもう１つの態様によると、それは、化学感覚受容体改質剤を提供する。１つの実施形態において、それは、本発明のスクリーニング方法によって特定された化学感覚受容体改質剤を提供する。もう１つの実施形態において、それは、本発明の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。なおもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の１つ以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。さらにもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の相互作用残基によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、規定され、または形状が定められたビーナスフライトラップ領域内の相互作用空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。さらになおもう１つの実施形態において、それは、例えば、本発明に先立って公知の天然または合成甘味フレーバー物質を除く化学感覚受容体改質剤を提供する。
【０１４２】
１つの実施形態において、本発明は、例えば以下のうちの相互作用残基の群、またはその相互作用残基の群またはいずれかのサブ群によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、形状が定められ、または規定されたビーナスフライトラップ領域内の空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。１）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、６）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、７）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、８）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、または９）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８。
【０１４３】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８の群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。
【０１４４】
本発明のさらにもう１つの態様によると、それは、化学感覚受容体の１以上の相互作用部位を調節することによって、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法を提供する。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにて、（例えば、場合により、本発明に先立って公知の天然甘味フレーバー物質または甘味エンハンサーを除く）化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方を、化学感覚受容体を含有する細胞と接触させることによって化学感覚受容体を調節することができ、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンドは、化学感覚受容体の１以上の相互作用部位と相互作用し、またはそれを標的とすることができる。
【０１４５】
１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、１以上の相互作用残基または相互作用空間またはその組み合わせを調節することによる。もう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体リガンドの存在下で１以上の相互作用残基と相互作用させることによるものである。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体リガンドの存在下で１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することによって、化学感覚受容体に対する化学感覚受容体リガンドの影響を調節することを含む。
【０１４６】
なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、例えば以下のうちの相互作用残基の群、またはその相互作用残基の群またはサブ群によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、形状が定められ、または規定された空間を介して化学感覚受容体と相互作用することによる。ヒトＴ１Ｒ２の１）Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、６）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、７）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、８）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、または９）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８。
【０１４７】
なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７のうちの１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することによる。
【０１４８】
なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４のうちの１つ以上の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用することによる。
【０１４９】
さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のうちの１つ以上の相互作用残基を介して、場合によりスクロースまたはスクラロースの存在下で、化学感覚受容体と相互作用することによる。
【０１５０】
さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを増強させる方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のうちの１つ以上の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用することによる。
【０１５１】
さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８の群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７，８、９または１０の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用させることによる。
【０１５２】
さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８の群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７，８、９または１０の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用させることによる。
【０１５３】
本発明によると、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体の活性、構造、機能、発現、および／または修飾を調節し、ならびに化学感覚受容体に関連する疾患、例えば、生理学的または病理学的疾患を調節し、治療し、またはその予防的手段を取ることを含む。
【０１５４】
一般に、化学感覚受容体に関連する生理学的または病理学的疾患は味覚、例えば、甘味、旨味、苦味、酸味、塩辛味またはその組み合わせに関連する疾患、または例えば、消化器系に関連する疾患、代謝障害、機能的胃腸障害などを含む。
【０１５５】
１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、甘味または旨味味覚、あるいは甘味または旨味味覚に対する生理学的またはその他の対象の反応を調節し、増加させまたは減少させることを含む。もう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、甘味または旨味味覚、または甘味または旨味味覚に対する生理学的またはその他の対象の反応を増強させることを含む。
【０１５６】
なおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、限定されるものではないが、食道の運動に関連する疾患（例えば、輪状咽頭アカラシア、ヒステリー球、アカラシア、びまん性食道痙攣および関連する運動障害、食道に関係する強皮症等）、炎症性障害（例えば、胃食道逆流および食道炎、感染性食道炎など）、ペプシン性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ガストリノーマ、ストレス性潰瘍および糜爛、薬物関連潰瘍および糜爛、胃炎、食道癌、胃の腫瘍、吸収の障害（例えば、炭水化物、タンパク質、アミノ酸、脂肪、コレステロールおよび脂肪可溶性ビタミン、水およびナトリウム、カルシウム、鉄、水溶性ビタミン等の特異的栄養素の吸収）、吸収不良の障害、粘膜機能における欠陥（例えば、炎症性または浸潤性障害、生化学的または遺伝子的異常、内分泌および代謝障害、タンパク質喪失腸障害等）、消化管の自己免疫疾患（例えば、セリアック病、クローン病、潰瘍性結腸炎等）、過敏性腸症候群、炎症性腸病、炎症性腸病の合併症、炎症性腸病の腸外発現、腸運動性の障害、腸の血管障害、肛門直腸障害（例えば、痔核、肛門炎症など）、結直腸癌、小腸の腫瘍、肛門の癌、肝臓代謝の障害、過剰ビリルビン血症、肝炎、アルコール性肝臓病および硬変、胆汁性肝硬変、肝臓の新生物、肝臓に悪影響する浸潤性および代謝病（例えば、脂肪肝、レイエ症候群、糖尿病性糖原病、グリコーゲン貯蔵病、ウイルソン病、ヘモクロマトーシス）、膀胱および胆管の病気、膵臓の障害（例えば、膵炎、膵臓外分泌不全、膵臓癌など）、胃腸管および膵臓の内分泌腫瘍などを含む、消化器系に関連する疾患の調節、治療および／予防手段を含む。
【０１５７】
さらにもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、代謝障害に関連する疾患（例えば、食欲、体重、食物または液体摂取、または食物または液体摂取に対する被験体の反応、または満腹の状態、または満腹の状態の対象の認識）、栄養摂取および調節（例えば、タンパク質エネルギー栄養不良、タンパク質エネルギー栄養不良に関連する生理学的障害等）、肥満、２次的肥満（例えば、甲状腺機能低下、クッシング病、インスリノーマ、視床下部障害など）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振、過食症等）、ビタミン不足および過剰、インスリン代謝、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、およびその合併症（例えば、循環系異常、網膜障害、糖尿病性腎臓障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性足潰瘍等）、グルコース代謝、脂肪代謝、低血糖症、高血糖症、高タンパク質血症等の調節、治療および／または予防手段を含む。
【０１５８】
さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、機能的胃腸障害に関連する疾患の調節、治療および／または予防手段を含む。機能的胃腸障害の例は、ペプシン性潰瘍および癌のようないずれの特定の病理学的疾患も存在せず、対象が腹部消化不良を呈し、例えば、腹部膨張の感覚、吐き気、嘔吐、腹部疼痛、食欲不振、胃酸の逆流、または腹部腸運動（便秘、下痢など）を有し、場合により、消化管における、特に胃における内容物の滞留による。１つの例において、機能的胃腸障害は、消化管のいずれの器官の疾患も伴わないが、対象、例えば、ヒトの生活の質に悪影響する１以上の再現性胃腸兆候を伴う疾患を含む。
【０１５９】
例示的な機能胃腸障害は、限定するものではないが、機能的消化不良、胃食道逆流疾患、糖尿病性胃不全麻痺、逆流性食道炎、手術後胃腸機能障害など、嘔吐、吐き気、病的感覚、胸やけ、腹部膨張の感覚、胃もたれ、おくび、胸もだえ、胸疼痛、胃不快、食欲不振、嚥下障害、胃酸の逆流、腹部疼痛、便秘、下痢、息切れ、窒息の感覚、意欲の低下または活力の低下、咽頭閉塞、異物の感覚、容易な疲労、首のこり、筋緊張、口の乾燥（口渇、喉の渇きなど）、頻呼吸、消化管における灼熱感、四肢の冷感覚、集中の困難、短気、睡眠障害、頭痛、一般的倦怠、動悸、夜間の発汗、不安、くらみ、眩暈、顔面紅潮、過剰な発汗、鬱病等を含む。
【０１６０】
さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、対象における、消化、吸収、血中栄養レベルおよび／または胃腸管の運動を増加させまたは促進すること、例えば、胃を空にすることの促進（例えば、胃内容物の除去）、初期食後期間における腹部膨張の低下、食欲不振の改良等を含む。一般に、そのような促進は、直接的に、あるいは調節体、例えば、ホルモン等の分泌を増大させることを介して達成することができる。
【０１６１】
さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、対象の１以上の胃腸機能を増大させて、例えば、対象の生活または健康状態の質を改良することを含む。
【０１６２】
さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、Ｔ１Ｒ（例えば、Ｔ１Ｒ、Ｔ１Ｒ２またはＴ１Ｒ３）発現細胞、例えば、肝臓細胞（例えば、肝細胞、内皮細胞、クッパー細胞、星細胞、胆管の上皮細胞等）、心臓細胞（例えば、内皮、心臓、および平滑筋細胞等）、膵臓細胞（例えば、α細胞、β細胞、δ細胞、神経分泌ＰＰ細胞、Ｄ１細胞等）、乳首中の細胞（例えば、管上皮細胞等）、胃細胞（例えば、粘液細胞、壁細胞、主細胞、Ｇ細胞、Ｐ／Ｄ１細胞）、腸細胞（例えば、腸内分泌細胞、ブラシ細胞等）、唾液線細胞（例えば、漿粘液細胞、粘液細胞、筋上皮細胞、介在導管細胞、横紋管細胞等）、Ｌ細胞（例えば、ＧＬＰ−１を発現等）、腸クロム親和性細胞（例えば、セロトニンを発現）、腸クロム親和性様細胞、Ｇ細胞（例えば、ガストリンを発現）、Ｄ細胞（δ細胞、例えば、ソマトスタチンを発現）、Ｉ細胞（例えば、コレシストキニン（ＣＣＫ）を発現）、Ｋ細胞（例えば、胃阻害性ポリペプチドを発現）、Ｐ／Ｄ１細胞（例えば、グレリンを発現）、主細胞（例えば、ペプシンを発現）、およびＳ細胞（例えば、セクレチンを発現）の活性を調節することを含む。１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞においてＴ１Ｒの発現レベルを増加させることを含む。もう１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞の分泌レベルを増加させることを含む。
【０１６３】
さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、ホルモン、ペプチド、酵素生産に関連するＴ１Ｒ発現細胞の発現、分泌および／または機能的レベルを調節することを含む。１つの例において、本発明の方法は、グルコースのレベルを調節することを含み、例えば、Ｔ１Ｒ２のような化学感覚受容体の阻害剤を用いて、対象においてグルコースレベル（例えば、グルコース吸収）を減少させることができる。もう１つの例において、本発明の方法は、インクレチンのレベルを調節することを含み、例えば、Ｔ１Ｒ２のような化学感覚受容体のアゴニストを用いて、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を増大させ、かくして、インスリンの生産を増加させることができる。なおもう１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞または胃腸ホルモン生産細胞によって生産されるホルモンまたはペプチド、例えば、５ＨＴ受容体に対するリガンド（例えば、セロトニン）、インクレチン（例えば、ＧＬＰ−１およびグルコース依存性向インスリン性ポリペプチド（ＧＩＰ））、ガストリン、セクレチン、ペプシン、コレストキニン、アミラーゼ、グレリン、レプチン、スマトスタチンなどの発現、分泌および／または活性レベルを調節することを含む。さらにもう１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞によって分泌されるホルモン、ペプチドおよび／または酵素に関連する経路を調節することを含む。
【０１６４】
本発明によって提供される、および／または本発明の方法で用いるのに適した化学感覚受容体リガンド改質剤は、以下の式の化合物を含む。
【０１６５】
本発明の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。
【化５】
2017008027.tif 000101
ここで式中
Ｇは、ＤまたはＥの一方と単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ａＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３）（ＯＲ４）であり、
Ｒ２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＳＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）（ＯＲ６）であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロアルキル環に縮合し、
但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素になることはなく、
Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｂ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｂは−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１２）−であり、
Ｒ１２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ＧはＥと単結合を形成し、
ＤおよびＧの間の結合が単結合である場合、Ｄは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５、または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、ｎは０であり、Ｇが−Ｃ−である場合、ｎは１であり、
Ｅは−ＮＲ１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ１８）であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ１７−しかありえず、
Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ２Ｒ１９であり、
Ｒ１８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ２０、−ＣＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１５とＲ１６、またはＲ２０とＲ２１とは、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０１６６】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい。
【０１６７】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＩＩ）を有する化合物である。
【化６】
2017008027.tif 000102
ここで式中、
ＹはＷまたはＺの一方と単結合を形成し、ＷまたはＺの他方とで二重結合を形成し、
Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、または−Ｏ−であり；
Ｒ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ３０、−Ｂ（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２９）（ＯＲ３０）であり、
Ｒ２６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｂ（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）（ＯＲ３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３１）（ＯＲ３２）であり、
Ｒ２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＲ３３、−ＣＯ２Ｒ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−Ｂ（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３３）（ＯＲ３４）であるか、または、Ｒ２４とＲ２６、またはＲ２６とＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、
Ｒ２５およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ２９とＲ３０，Ｒ３１とＲ３２，またはＲ３３とＲ３４とは、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−である。
【０１６８】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、（Ｄ）ｎ−Ｇは
【化７】
2017008027.tif 000103
または
【化８】
2017008027.tif 000104
である。
【０１６９】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩａ）を有し、
【化９】
2017008027.tif 000105
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−であり、
（ｃ）Ｂが−Ｎ−である場合、Ａはハロではない。
【０１７０】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｂ）を有する。
【化１０】
2017008027.tif 000106
ここで式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−または−Ｎ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｏ−である。
【０１７１】
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−である。
【０１７２】
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、Ｒ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＯＣＯＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または−ＣＯ２Ｒ２９であり、Ｒ２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である。好ましい実施対応において、Ｒ２４は水素、−ＣＦ３、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ２６は水素、−ＣＦ３、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１７３】
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＯＣＯＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または−ＣＯ２Ｒ２９であり、Ｒ２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である。
【０１７４】
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、Ａは−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｇＲ２９、−ＯＣＯＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または−ＣＯ２Ｒ２９であり、Ｒ２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である。好ましい実施形態において、Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ２４は水素、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ２６は水素、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。より好ましい実施形態において、Ａは−ＮＨ２であり、Ｒ１７は水素またはメチルであり、Ｒ２４は水素、−ＣＦ３、メチルまたはエチルであり、Ｒ２６は水素、−ＣＦ３、メチルまたはエチルである。
【０１７５】
式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は水素、アルキルまたはアリールアルキルである。
【０１７６】
式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２８は水素、メチルまたはベンジルである。
【０１７７】
式（ＩＩｂ）のいくつかの具体的な実施形態において、化合物は、
【化１１】
2017008027.tif 000107
からなる群から選択される構造式を有するか、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０１７８】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｃ）を有する。
【化１２】
2017008027.tif 000108
ここで式中、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）―、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−である。好ましい実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）―であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−である。
【０１７９】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）―または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−であり、Ｒ２７は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４または−ＣＯ２Ｒ３３であり、Ｒ２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１である。
【０１８０】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）―または−Ｎ−であり、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０１８１】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルである。
【０１８２】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ２７は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＯＣＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４または−ＣＯ２Ｒ３３であり、Ｒ２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または−ＣＯ２Ｒ３１であり、あるいは、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。より好ましい実施形態において、Ａは−ＮＨ２であり、Ｒ１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミド、またはカルボン酸エステルであるか、または、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０１８３】
式（ＩＩａ）のいくつかの具体的な実施形態において、化合物は、
【化１３−１】
2017008027.tif 000109
【化１３−２】
2017008027.tif 000110
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０１８４】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｅ）を有する。
【化１４】
2017008027.tif 000111
ここで式中、ＧはＥと単結合を形成し、Ｄと二重結合を形成し、Ｂは−Ｎ−であり、Ｅは−ＮＲ１７−であり、Ｄは＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５、または＝Ｎ−ＮＨＲ１５であり、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−である。
【０１８５】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｆ）を有する。
【化１５】
2017008027.tif 000112
ここで式中、
ＧはＥと単結合を形成し、Ｄと二重結合を形成し、
Ｂは−Ｎ−であり、
Ｅは−Ｎ−であり、
Ｄは−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、または−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−である。
【０１８６】
式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である。より好ましくは、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシであるか、または、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０１８７】
式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の化合物は、
【化１６−１】
2017008027.tif 000113
【化１６−２】
2017008027.tif 000114
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０１８８】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｄ）を有し、
【化１７】
2017008027.tif 000115
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２５である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ２８である場合、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）または−Ｎ−である。
【０１８９】
式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、ＮＲ２５、または−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲ２６−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−であり、ＷおよびＹは単結合を形成し、ＹおよびＺは二重結合を形成する。
【０１９０】
式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｙは−ＣＲ２６−であり、Ｚは−Ｓ−、−ＮＲ２８−、または−Ｏ−であり、ＷおよびＹは二重結合を形成し、ＹおよびＺは単結合を形成する。
【０１９１】
式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、ＮＲ２５、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−であり、ＷおよびＹは単結合を形成し、ＹおよびＺは二重結合を形成する。
【０１９２】
式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−ＮＲ２５であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−であり、ＹはＷの各々と単結合を形成し、Ｚと二重結合を形成する。
【０１９３】
式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である。好ましくは、Ｒ１７は水素である。より好ましくは、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステルであるか、または、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成する。
【０１９４】
式（ＩＩｄ）のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の化合物は、
【化１８】
2017008027.tif 000116
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施対応において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０１９５】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物である。
【化１９】
2017008027.tif 000117
ここで式中、
Ｈは−Ｃ（Ｒ３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは−Ｃ（Ｒ３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは−Ｃ（Ｒ３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは−Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｎ−であり、
Ｒ３５は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０、−Ｂ（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３９）（ＯＲ４０）であり、
Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＯＣＯＲ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、−Ｂ（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１）（ＯＲ４２）であり、
Ｒ３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４３、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＯＣＯＲ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、−Ｂ（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４３）（ＯＲ４４）であるか、または、Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＲ４５、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＯＣＯＲ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６、−Ｂ（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）（ＯＲ４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４５）（ＯＲ４６）であり、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ３９とＲ４０、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、Ｋの多くとも２個が−Ｎ−である。
「Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの多くとも２つが−Ｎ−である」とは、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ内では、０個の窒素原子、１つの窒素原子または２つの窒素原子があることを意味する。
【０１９６】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、（Ｄ）ｎ−Ｇは、
【化２０】
2017008027.tif 000118
または
【化２１】
2017008027.tif 000119
である。
【０１９７】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩａ）を有する。
【化２２】
2017008027.tif 000120
【０１９８】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である。好ましくは、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１９９】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。好ましくは、Ｒ１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである。
【０２００】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｈは−Ｃ（Ｒ３５）―であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ３６）であり、Ｊは−Ｃ（Ｒ３７）―であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ３８）―である。
【０２０１】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルである。
【０２０２】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである。
【０２０３】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｒ３５は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９ＣＯＲ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、ＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、または−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０であり、Ｒ３６は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＣＯＲ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、または−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であり、Ｒ３７は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＣＯＲ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、または−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４であるか、または、Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ３８は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＣＯＲ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６である。Ｒ３８は水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＣＯＲ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６であるのが好ましい。また、さらに好ましくは、Ａは−ＮＨ２であり、Ｒ１７は水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、置換プロペニル、置換メチルプロペニル、置換ブテニル、置換メチルブテニル、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロアルカニル−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ２Ｈである。
【０２０４】
式（ＩＩＩａ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化２３−１】
2017008027.tif 000121
【化２３−２】
2017008027.tif 000122
【化２３−３】
2017008027.tif 000123
【化２３−４】
2017008027.tif 000124
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２０５】
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩａ１）を有する。
【化２４】
2017008027.tif 000125
ここで式中、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｘ２はアルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは０または１であり、
Ｙ１はシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または
【化２５】
2017008027.tif 000126
、または
【化２６】
2017008027.tif 000127
であり、
Ｘ３およびＸ５は、独立して共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ９−であり、
Ｘ４はＯ、ＮＲ９、Ｎ−ＯＲ９、またはＳであり、
Ｒｘはハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｒｙは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびｍが０である場合、Ｘ３は−Ｏ−ではない。
【０２０６】
式（ＩＩＩａ１）の１つの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり、Ｙ１は、
【化２７】
2017008027.tif 000128
、または
【化２８】
2017008027.tif 000129
である。
【０２０７】
式（ＩＩＩａ１）の１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ９−、または−Ｓ−であり、ｍは０または１、およびＹ１はシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。
【０２０８】
式（ＩＩＩａ１）の１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ９−、または−Ｓ−であり、ｍは１、およびＹ１は
【化２９】
2017008027.tif 000130
、または
【化３０】
2017008027.tif 000131
である。
【０２０９】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ２はメチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、またはシクロプロピルメチレンである。
【０２１０】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０である。
【０２１１】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキルである。
【０２１２】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｙ１はシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。Ｙ１がピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、または置換オキセタニルであるのが好ましい。また、置換シクロヘテロアルキルがアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、および−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される１以上の置換基を含むのも好ましい。
【０２１３】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ４はＯである。
【０２１４】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。
【０２１５】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素であり、Ｙ１はピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、または置換オキセタニルである。
【０２１６】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素であり、Ｙ１は−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−であり、−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。
【０２１７】
式（ＩＩＩａ１）のいくつかの特別な実施形態において、該化合物は、
【化３１−１】
2017008027.tif 000132
【化３１−２】
2017008027.tif 000133
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２１８】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩｂ）を有する。
【化３２】
2017008027.tif 000134
【０２１９】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０２２０】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｒ１７は水素、アルキル、または置換アルキルである。
【０２２１】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１７は水素、アルキル、または置換アルキルである。
【０２２２】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｈは−Ｃ（Ｒ３５）−または−Ｎ−であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ３６）−、Ｊは−Ｃ（Ｒ３７）−であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｎ−である。
【０２２３】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｈは−Ｃ（Ｒ３５）−であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ３６）−であり、Ｊは−Ｃ（Ｒ３７）−であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ３８）−である。
【０２２４】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｒ３５は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３９、−ＯＣＯＲ３９、−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０であり、Ｒ３６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＯＣＯＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であり、Ｒ３７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４３、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ４３、−ＯＣＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４であり、Ｒ３８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４５、−ＯＣＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＲ４５、−ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６である。
【０２２５】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ａは−ＮＨ２、Ｒ１７は水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アルカニル、−Ｏ−（置換アルカニル）、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（置換アルケニル）、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−（置換アルケニル）、−Ｓ−アルカニル、−Ｓ−（置換アルカニル）、−Ｓ−アルケニル、または−Ｓ−（置換アルケニル）である。
【０２２６】
式（ＩＩＩｂ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化３３−１】
2017008027.tif 000135
【化３３−２】
2017008027.tif 000136
【化３３−３】
2017008027.tif 000137
【化３３−４】
2017008027.tif 000138
【化３３−５】
2017008027.tif 000139
【化３３−６】
2017008027.tif 000140
【化３３−７】
2017008027.tif 000141
【化３３−８】
2017008027.tif 000142
【化３３−９】
2017008027.tif 000143
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２２７】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩｂ１）を有する。
【化３４】
2017008027.tif 000144
ここで式中、
Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９または−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｘ２はアルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは０または１であり、
Ｙ１はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または
【化３５】
2017008027.tif 000145
、または
【化３６】
2017008027.tif 000146
であり、
Ｘ３およびＸ５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ９−であり、
Ｘ４はＯ、ＮＲ９、Ｎ−ＯＲ９、またはＳであり、
Ｒｘはハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｒｙは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびｍが０である場合、Ｘ３は−Ｏ−ではない。
【０２２８】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり、Ｙ１は
【化３７】
2017008027.tif 000147
、または
【化３８】
2017008027.tif 000148
である。
【０２２９】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ９−、または−Ｓ−であり、ｍは０または１であり、およびＹ１はシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。
【０２３０】
（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ９−、または−Ｓ−であり、ｍは１であり、Ｙ１は
【化３９】
2017008027.tif 000149
、または
【化４０】
2017008027.tif 000150
である。
【０２３１】
式（ＩＩＩｂ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ２はアルカニレン、置換アルカニレン、ヘテロアルカニレン、置換ヘテロアルカニレン、アルケニレン、置換アルケニレン、ヘテロアルケニレン、または置換ヘテロアルケニレンである。
【０２３２】
式（ＩＩＩｂ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ２はメチレン、エチレン、プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロプロピルメチレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンである。
【０２３３】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０２３４】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｒ１７は水素、アルキル、または置換アルキルである。
【０２３５】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｙ１はシクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、シクロヘテロアルケニル、または置換シクロヘテロアルケニルである。Ｙ１がピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、サッカライド環またはその誘導体、置換サッカライド環またはその誘導体であるのが好ましい。
【０２３６】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。Ｙ１がピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、オキサゾリル、および置換オキサゾリルであることが好ましい。また、置換シクロヘテロアルカニルまたは該置換シクロヘテロアルケニルはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｃＲ９、−ＮＯＲ９、−ＮＨＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、および−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される１以上の置換基を含むのも好ましい。
【０２３７】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｙは
【化４１】
2017008027.tif 000151
または
【化４２】
2017008027.tif 000152
である。Ｘ４はＯであるのが好ましい。
【０２３８】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。
【０２３９】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素であり、Ｙ１はピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、単糖環、置換単糖環、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、オキサゾリル、または置換オキサゾリルである。
【０２４０】
式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ１７は水素であり、Ｙ１は−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−であり、−Ｘ３−Ｃ（Ｘ４）−Ｘ５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。
【０２４１】
式（ＩＩＩｂ１）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化４３−１】
2017008027.tif 000153
【化４３−２】
2017008027.tif 000154
【化４３−３】
2017008027.tif 000155
【化４３−４】
2017008027.tif 000156
【化４３−５】
2017008027.tif 000157
【化４３−６】
2017008027.tif 000158
【化４３−７】
2017008027.tif 000159
【化４３−８】
2017008027.tif 000160
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２４２】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、該化合物は構造式（ＩＩＩｃ）を有する。
【化４４】
2017008027.tif 000161
ここで式中、
Ｄはハロ、−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＯＲ１５、−ＮＨ−ＮＨＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１５、または−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０２４３】
式（ＩＩＩｃ）の１つの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は、独立して水素、アルキル、または置換アルキルである。Ｈは−Ｃ（Ｒ３５）−であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ３６）であり、Ｊは−Ｃ（Ｒ３７）−であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ３８）−であるのが好ましい。
【０２４４】
式（ＩＩＩｃ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化４５−１】
2017008027.tif 000162
【化４５−２】
2017008027.tif 000163
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２４５】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩ）を有する。
【化４６】
2017008027.tif 000164
ここで式中、
Ｒ１２は水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｄは−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
但し、Ｒ１２が水素である場合、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は水素ではない。
【０２４６】
式（ＸＩ）の１つの実施形態において、Ｒ１２は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、Ａは−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２４７】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１２は−ＣＯ２Ｈまたは−ＯＨではなく、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＮＨ２である場合、Ｒ１２は−ＣＯ２ＨまたはＣＮではなく、Ｒ３６、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｒ３７が−ＯＭｅであり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ１２は−ＣＨ２ＯＨではなく、Ｒ３６、Ｒ３８およびＲ３５が水素であり、Ｒ３７が水素またはメチルであり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１２は−ＳＨではない。
【０２４８】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩＩ）を有する。
【化４７】
2017008027.tif 000165
ここで式中、
Ｒ１２は水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｄは−ＳＨまたは−ＯＨであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３６は水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０、−Ｂ（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３９）（ＯＲ４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ３９）（ＯＲ４０）であり、
Ｒ３７は水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、−Ｂ（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４３）（ＯＲ４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４３）（ＯＲ４４）である。
【０２４９】
式（ＸＩＩ）の１つの実施形態において、Ｒ１２は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである。
【０２５０】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩＩＩ）を有する。
【化４８】
2017008027.tif 000166
ここで式中、
Ｄは＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ａは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１７は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルである。
【０２５１】
式（ＸＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ａが−ＮＨ２、およびＲ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８が水素である場合、Ｒ１７はメチル、エチルまたはフェニルではない。
【０２５２】
式（ＸＩＩＩ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化４９】
2017008027.tif 000167
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２５３】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩＶ）を有する。
【化５０】
2017008027.tif 000168
ここで式中、
ＡはＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ１７はアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。
【０２５４】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＩＶ）を有する化合物である。
【化５１】
2017008027.tif 000169
ここで式中、
Ｌは−ＣＨＲ６０−、−ＮＲ４７、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｍは−ＣＨＲ６１−、−ＮＲ４８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒは−ＣＨＲ６２−、−ＮＲ４９、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｔは−ＣＨＲ６３−、−ＮＲ５０、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｏおよびｐは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒ６０は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６４、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６４、−ＯＣＯＲ６４、−ＮＲ６４ＣＯＲ６５、−ＮＲ６４Ｒ６５、−ＣＯＮＲ６４Ｒ６５、−ＣＯ２Ｒ６４、−ＳＯ２ＮＲ６４Ｒ６５、−ＮＲ６４ＳＯ２Ｒ６５、−Ｂ（ＯＲ６４）（ＯＲ６５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６４）（ＯＲ６５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６４）（ＯＲ６５）であり、
Ｒ６１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６６、−Ｓ（Ｏ）ｕＲ６６、−ＯＣＯＲ６６、−ＮＲ６６ＣＯＲ６７、−ＮＲ６６Ｒ６７、−ＣＯＮＲ６６Ｒ６７、−ＣＯ２Ｒ６６、−ＳＯ２ＮＲ６６Ｒ６７、−ＮＲ６６ＳＯ２Ｒ６７、−Ｂ（ＯＲ６６）（ＯＲ６７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６６）（ＯＲ６７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６６）（ＯＲ６７）であり、
Ｒ６２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６８、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ６８、−ＯＣＯＲ６８、−ＮＲ６８ＣＯＲ６９、−ＮＲ６８Ｒ６９、−ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、−ＣＯ２Ｒ６８、−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ６９、−Ｂ（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６８）（ＯＲ６９）であり、
Ｒ６３は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７０、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７０、−ＯＣＯＲ７０、−ＮＲ７０ＣＯＲ７１、−ＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＯＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２ＮＲ７０Ｒ７１、−ＮＲ７０ＳＯ２Ｒ７１、−Ｂ（ＯＲ７０）（ＯＲ７１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７０）（ＯＲ７１）であるか、または、Ｒ６０とＲ６１、Ｒ６１とＲ６２、またはＲ６２とＲ６３は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｔ、ｕ、ｖおよびｘは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ６４ないしＲ７１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ６４とＲ６５、Ｒ６６とＲ６７、Ｒ６８とＲ６９、またはＲ７０とＲ７１は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４７ないしＲ５０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、多くとも、Ｌ、Ｍ、ＲおよびＴの１つのみがヘテロ原子である。
【０２５５】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ−、およびＥは−ＮＲ１７−または−Ｎ−である。Ｇは−Ｃであるのが好ましい。
【０２５６】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＶ）を有する。
【化５２】
2017008027.tif 000170
ここで式中、
Ｄは−ＳＨまたは−ＯＨであり、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２５７】
式（ＸＶ）のいくつかの具体的なな実施形態において、該化合物は、
【化５３】
2017008027.tif 000171
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２５８】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ−であり、Ｅは−ＮＲ１７−または−Ｎ−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｄは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１５である。
【０２５９】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＶｂ）を有する。
【化５４】
2017008027.tif 000172
ここで式中、
Ｌは−ＣＨＲ６０−であり、Ｍは−ＣＨＲ６１−であり、Ｒは−ＣＨＲ６２−であり、Ｔは−ＣＨＲ６３−である。
【０２６０】
式（ＩＶ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は
【化５５】
2017008027.tif 000173
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２６１】
式（ＩＶ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＶａ）を有する。
【化５６】
2017008027.tif 000174
【０２６２】
式（ＩＶａ）の１つの実施形態において、Ｌは−ＣＨＲ６０−であり、Ｍは−ＣＨＲ６１−であり、Ｒは−ＣＨＲ６２−であり、Ｔは−ＣＨＲ６３−である。Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ９ＣＳＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１であるのが好ましい。
【０２６３】
式（ＩＶａ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化５７】
2017008027.tif 000175
からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２６４】
式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｖａ）を有する。
【化５８】
2017008027.tif 000176
ここで式中、Ｄは水素、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＲ１５、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ａは−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１５は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルである。
【０２６５】
式（Ｖａ）の１つの実施形態において、ＹはＷと単結合、およびＺと二重結合を形成し、Ｗは−Ｃ（Ｒ２４）−または−Ｎ−、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）、または−Ｏ−である。
【０２６６】
式（Ｖａ）の１つの実施形態において、ＹはＷと二重結合、およびＺと単結合を形成し、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ２７）−または−Ｎ−である。
【０２６７】
式（Ｖａ）のいくつかの実施形態において、Ｂは−Ｃ（Ｒ１２）−である。
【０２６８】
式（Ｖａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｖ）を有する。
【化５９】
2017008027.tif 000177
ここで式中、
Ｒ２６は水素、アルキル、ハロ、−ＣＯ２Ｒ５４、−ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、−ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５、−Ｂ（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５４）（ＯＲ５５）であり、
Ｒ２７は水素、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、−ＣＯ２Ｒ５６、−ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、−ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、−Ｂ（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５６）（ＯＲ５７）であるか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、およびＲ５７は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ５４とＲ５５またはＲ５６とＲ５７は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｒ２６およびＲ２７が水素、およびＤは−ＳＨである場合、Ａは−ＮＨ２である。
【０２６９】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ５３が水素である場合、Ｒ５２はメチル、エチルまたはカルボキシルではなく、Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ５３がメチルである場合、Ｒ５２はメチルではなく、Ｄが−ＳＣＨ３であり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ５３が水素である場合、Ｒ５２はカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ５３が水素である場合、Ｒ５２はカルボキシルまたはカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ５３がメチルである場合、、Ｒ５２はメチルではなく、Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ５３が水素である場合、Ｒ５２はメチル、エチルまたはカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ５３がメチルである場合、Ｒ５２はメチルまたはカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ５３が−ＣＨ２ＮＭｅである場合、Ｒ５２はメチルまたはカルボエトキシではなく、Ｄがフェニルであり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ５３が水素である場合、Ｒ５２はメチルではなく、Ｄがフェニルであり、Ａが−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３であり、およびＲ５３がメチルである場合、Ｒ５２はカルボメトキシではない。
【０２７０】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＶＩ）を有する。
【化６０】
2017008027.tif 000178
ここで式中、Ｄは水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フェニルまたはベンジルである。
【０２７１】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＶＩＩ）を有する。
【化６１】
2017008027.tif 000179
ここで式中、Ａは水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フェニルまたはベンジルである。
【０２７２】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＶＩＩＩ）を有する。
【化６２】
2017008027.tif 000180
ここで式中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フェニルまたはベンジルであり、
但し、Ｒ９およびＲ１０は共には水素でない。
【０２７３】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＸ）を有する。
【化６３】
2017008027.tif 000181
ここで式中、
Ｒ５２はアルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＯ２Ｒ５４、−ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５、−Ｂ（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５４）（ＯＲ５５）であり、
Ｒ５３はアルキル、ＣＯ２Ｒ５６または−ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、−ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、−ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、−Ｂ（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５６）（ＯＲ５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５６）（ＯＲ５７）であり、
Ｒ５４ないしＲ５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ５２およびＲ５３は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０２７４】
式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｘ）を有する。
【化６４】
2017008027.tif 000182
ここで式中、
Ｄは−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ５２はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＯ２Ｒ５４、−ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５、−Ｂ（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５４）（ＯＲ５５）であり、
Ｒ５４およびＲ５５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ５４およびＲ５５は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０２７５】
式（Ｖａ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、
【化６５−１】
2017008027.tif 000183
【化６５−２】
2017008027.tif 000184
【化６５−３】
2017008027.tif 000185
からなる群から選択される構造式、
（式中、
Ｒ１２は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５１は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）を有するか、または、その互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２７６】
本発明のもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＸＶＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。
【化６６】
2017008027.tif 000186
ここで式中、
ｎは１、２または３であり、
各Ｇは、独立して、−Ｃ（Ｒ７７）（Ｒ７９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７７−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
但し、ｎが１を超える場合、ただ１つのＧのみが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ７７−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ７０は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７２、−Ｓ（Ｏ）ａＲ７２、−ＮＲ７２Ｒ７３、−ＣＯＮＲ７２Ｒ７３、−ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７３、−ＮＲ７２ＣＯＮＲ７３Ｒ７４、−ＮＲ７２ＣＳＮＲ７３Ｒ７４または−ＮＲ７２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７４、−ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＲ７２ＳＯ２Ｒ７３、−ＮＲ７２ＳＯ２ＮＲ７３Ｒ７４、−Ｂ（ＯＲ７２）（ＯＲ７３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）（ＯＲ７３）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７２）（ＯＲ７３）であり、
ａおよびｂは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ７１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）ｂＲ７４、−ＮＲ７４Ｒ７５、−ＣＯＮＲ７４Ｒ７５、−ＣＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７４ＣＯ２Ｒ７５、−ＮＲ７４ＣＯＮＲ７５Ｒ７６、−ＮＲ７４ＣＳＮＲ７５Ｒ７６または−ＮＲ７４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ７５Ｒ７６、−ＳＯ２ＮＲ７４Ｒ７５、−ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、−ＮＲ７４ＳＯ２ＮＲ７５Ｒ７６、−Ｂ（ＯＲ７４）（ＯＲ７５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７４）（ＯＲ７５）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７４）（ＯＲ７５）であるか、または、Ｒ７１およびＲ７２は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合し、
Ｒ７２ないしＲ７６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ７２とＲ７３、Ｒ７３とＲ７４、Ｒ７４とＲ７５、およびＲ７５とＲ７６は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ７７ないしＲ７９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ７７およびＲ７９は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０２７７】
式（ＸＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｇが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７８が水素である場合、Ｒ７１およびＲ７２はフェニル環を形成しない。他の実施形態において、Ｒ７０およびＲ７１は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合する。
【０２７８】
式（ＸＶＩ）のさらに他の実施形態において、構造式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の化合物が提供される。
【化６７】
2017008027.tif 000187
ここで式中、ｏは１または２である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７０およびＲ７１は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合する。
【０２８０】
式（ＸＶＩ）のもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＸＸＩ）を有する化合物である。
【化６８】
2017008027.tif 000188
ここで式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｈは−Ｎ−または−ＣＲ８１−であり、
Ｉは−Ｎ−または−ＣＲ８２−であり、
Ｊは−Ｎ−または−ＣＲ８３−であり、
Ｋは−Ｎ−または−ＣＲ８４−であり、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫのうち２より多くが−Ｎ−となることはなく、
Ｒ８１は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８５Ｒ８６、−ＣＯ２Ｒ８５、−ＳＯ２ＮＲ８５Ｒ８６、−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８６、−Ｂ（ＯＲ８５）（ＯＲ８６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８５）（ＯＲ８６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８５）（ＯＲ８６）であり、
Ｒ８２は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８８Ｒ８７、−ＣＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ８８Ｒ８７、−ＮＲ８８ＳＯ２Ｒ８７、−Ｂ（ＯＲ８８）（ＯＲ８７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８８）（ＯＲ８７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８８）（ＯＲ８７）であり、
Ｒ８３は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０Ｒ８９、−ＣＯ２Ｒ９０、−ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ８９、−ＮＲ９０ＳＯ２Ｒ８９、−Ｂ（ＯＲ９０）（ＯＲ８９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９０）（ＯＲ８９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９０）（ＯＲ８９）であり、
Ｒ８４は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２Ｒ９１、−ＣＯ２Ｒ９０、−ＳＯ２ＮＲ９２Ｒ９１、−ＮＲ９２ＳＯ２Ｒ９１、−Ｂ（ＯＲ９２）（ＯＲ９１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９２）（ＯＲ９１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９２）（ＯＲ９１）であり、
Ｒ８５ないしＲ９１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ８５とＲ８６、Ｒ８７とＲ８８、Ｒ８９とＲ９０、またはＲ９１とＲ９２は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は全てが水素ということはない。
【０２８１】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、独立して、水素、アルコキシ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０２８２】
式（ＸＸＩＩ）のなお他の実施形態において、以下の構造を有する化合物が提供される。
【化６９】
2017008027.tif 000189
【０２８３】
本発明のもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＸＸＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。
【化７０】
2017008027.tif 000190
ここで式中、
各Ｇは、独立して、−Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９４−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｎは１、２または３であり、
但し、ｎが１を超える場合、ただ１つのＧのみが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ９４−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｌは−Ｃ（Ｒ１０４）（Ｒ１０５）−、−Ｏ−、または−ＮＲ１０４−であり、
Ｒ９２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ９８、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ９８、−ＮＲ９８Ｒ９９、−ＣＯＮＲ９８Ｒ９９、−ＣＯ２Ｒ９８、−ＮＲ９８ＣＯ２Ｒ９９、−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００、−ＮＲ９８ＣＳＮＲ９９Ｒ１００または−ＮＲ９８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ９９Ｒ１００、−ＳＯ２ＮＲ９８Ｒ９９、−ＮＲ９８ＳＯ２Ｒ９９、−ＮＲ９８ＳＯ２ＮＲ９９Ｒ１００、−Ｂ（ＯＲ９８）（ＯＲ９９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９８）（ＯＲ９９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９８）（ＯＲ９９）であり、
Ｒ９３は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯ２Ｒ１０１、−ＮＲ１０１ＣＯ２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０１ＣＳＮＲ１０２Ｒ１０３または−ＮＲ１０１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１ＳＯ２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１ＳＯ２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｂ（ＯＲ１０１）（ＯＲ１０２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０１）（ＯＲ１０２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１０１）（ＯＲ１０２）であるか、または、Ｒ９２およびＲ９３は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合し、
ｙおよびｚは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ９８ないしＲ１０３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ９８とＲ９９、Ｒ９９とＲ１００、Ｒ１０１とＲ１０２、またはＲ１０２とＲ１０３は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ９４ないしＲ９５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ９４およびＲ９５は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ９６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１０４ないしＲ１０５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ１０４およびＲ１０５は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、ＬがＯであり、Ｒ９５が水素、Ｒ９２がメチルであり、Ｒ９２およびＲ９３に結合した炭素原子を連結する結合が二重結合である場合、Ｒ９３は水素ではない。
【０２８５】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、構造式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が提供される。
【化７１】
2017008027.tif 000191
ここで式中、Ｒ９２が−ＣＨ３である場合、Ｒ９３は水素ではなく、Ｒ９２およびＲ９３は共には水素でない。
【０２８６】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ９２およびＲ９３は、独立して、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。他の実施形態において、Ｒ９２およびＲ９３は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する。
【０２８７】
式（ＸＸＩＩ）の他の実施形態において、以下の構造を有する化合物が提供される。
【化７２】
2017008027.tif 000192
【０２８８】
本発明の化合物の種々の属および亜属についての定義および置換基を上で詳細に記載してきた。前記の定義および置換基のいずれの組み合わせの結果も、実施できない種または化合物をもたらすべきではないことは当業者によって理解されるべきである。「実施できない種または化合物」とは、（例えば、４を超える共有結合を連結させる炭素原子のような）関連する化学原理を守らない化合物の構造を意味するか、または非常に不安定なので反応物からの化合物の分離が不可能である（例えば、相互に連続的に連結する３を超えるカルボニル基など）化合物の構造を意味する。
【０２８９】
１つの実施形態において、本発明は、構造式（ｂ）
【化７３】
2017008027.tif 000193
を有する化合物を塩基と反応させる工程を含む、構造式（ａ）
【化７４】
2017008027.tif 000194
を有する化合物を調製する方法を提供する。
ここで式中、Ｄは酸素または硫黄であり、Ａは−ＮＨ２または−ＯＲｂであり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２であるか、またはあるいは、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ａｒはアリールまたは置換アリールであり、Ｒａは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、各Ｒｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、ｈは０、１または２であり、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはあるいは、Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
該塩基はＮａＯＨのような無機塩基であるのが好ましい。
【０２９０】
１つの実施形態において、構造式（ｂ）を有する化合物は、構造式（ｃ）
【化７５】
2017008027.tif 000195
を有する化合物を、構造式（ｄ）
【化７６】
2017008027.tif 000196
を有する化合物と反応させることによって調製される。好ましくは、前記Ａｒ基はフェニルまたは置換フェニルである。
【０２９１】
もう１つの実施形態において、本発明は、構造式（ｆ）
【化７７】
2017008027.tif 000197
を有する化合物を、塩基と反応させることを含む、構造式（ｅ）
【化７８】
2017008027.tif 000198
を有する化合物を調製する方法を提供する。
ここで式中、Ａは−ＮＨ２または−ＯＲｂであり、Ｒ１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ４１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、および−ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２であるか、またはあるいは、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３７とＲ３８は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒａは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、各Ｒｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはあるいは、Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
該塩基は、ＮａＯＨのような無機塩基であるのが好ましい。
【０２９２】
もう１つの実施形態において、本発明は、塩基の存在下で、構造式（ｇ）
【化７９】
2017008027.tif 000199
を有する化合物をＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはＣｌ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２と反応させて、直接的に、構造式（ｅ）を有する化合物を提供するか、または代替的に、請求項２２１の構造式（ｆ）を有する化合物を提供して、さらに、それを塩基と反応させて、構造式（ｅ）を有する化合物を提供することを含む、構造式（ｅ）
【化８０】
2017008027.tif 000200
を有する化合物を調製する方法を提供する。該塩基はＤＢＵのような有機塩基であるのが好ましい。
【０２９３】
一般に、本発明の化合物、例えば、本明細書中に記載さる式を持つ化合物は、前記した製法および以下の例示的な手法および／またはスキームに従って合成することができる。
【０２９４】
先に議論したように、本発明の化合物の塩は、一般に、当該化合物を酸または塩基と反応させることによって形成することができる。１つの実施形態において、本発明は、さらに、前記した構造式のいずれかを有する化合物の塩を大規模に調製するための合成方法を提供する。該合成方法は、大量の本発明の化合物の塩の迅速かつ経済的な調製を可能とする。該合成方法は、実験室的設定または産業的設定いずれかにて適用することができる。該合成方法の１つの例は本明細書で以下に実施例１６５として詳細に記載される。
【０２９５】
一般に、本発明の化合物、例えば、本明細書中に記載される式を持つ化合物は、以下の例示的な手法および／またはスキームに従って合成することができる。
【０２９６】
キナゾリンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジンのような縮合ピリミジン誘導体を含むピリミジンＢは、スキーム１に示されるように、対応するカルボキシル誘導体との反応によって、２−アミノニトリル、２−アミノケトン、または２−アミノカルボキシル誘導体Ａから合成される（Ｒａｄ−Ｍｏｇｈａｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００６，４３，９１３；Ｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，３８２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，９５５；Ｋｈａｂｎａｄｉｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，２６３７）。出発物質Ａにおけるアミノ基は、アルキル化（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７７１）または還元的アミノ化（Ｕｅｈｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２７５８，等）によってさらに官能化して、対応するＮ−モノ置換２−アミノニトリル、２−アミノケトンまたは２−アミノカルボキシル誘導体Ｃを供することができる。ＡまたはＣと、例えば、ベンゾイルイソ（チオ）シアネートのようなイソ（チオ）シアネートとのカップリング反応、および引き続いてのＮａＯＨでの処理による環化により、限定されるものではないが、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体のような縮合したピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンを含む、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体Ｅが提供される（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，５８５，およびその中に引用された文献）。ＮａＯＨの存在下におけるＡまたはＣの（チオ）ウレアとの直接的環化の結果、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体Ｅの形成がやはりもたらされる（スキーム１）（Ｎａｇａｎａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，７１２１およびその中に引用された文献）。
【化８１】
2017008027.tif 000201
【０２９７】
また、ピリミジンＢおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンＥは、スキーム２に示すように、グアニジン、アミジン、または（チオ）ウレア誘導体との縮合によって対応する１，３−ジカルボニル誘導体およびα，β不飽和カルボニル誘導体から調製することができる（Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４１，８３，およびそこに引用された文献；Ｂｅｌｌｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，６２，５４２６およびそこに引用された文献；Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５３，１８，５８８）。
【化８２】
2017008027.tif 000202
【０２９８】
種々のピリミジンおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンならびにそれらの縮合ピリミジン、およびキナゾリンおよびキナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オンのようなピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体はピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体ならびにキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体のような縮合したピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから合成することができる（スキーム３）。ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体とホスゲンまたはＰＯＣｌ３との反応により、対応する２，４−ジクロロピリミジンが得られる（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００６，６５およびそこに引用された文献）。２つの塩化物の種々の求核体での引き続いての置換の結果、ピリミジンおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンならびに縮合したピリミジンおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体が形成された（Ｋａｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３８５３およびそこに引用された文献；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，６６８；Ｗｉｌｓｏｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，７７；Ｂｏａｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，１２１８）。
【化８３】
2017008027.tif 000203
【０２９９】
同様に、例えば、［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドおよび１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドのような縮合した［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体もまた、ＮＨ２ＳＯ２Ｃｌ（Ｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１５０９；Ｋａｎｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，４０９０およびそこに引用された文献）またはＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３４９６，およびそこに引用された文献）との反応、および引き続いての、ＮａＯＨの存在下での環化によって、２−アミノニトリル、２−アミノケトン、または２−アミノカルボキシル誘導体ＡまたはＣ（スキーム４）から合成される（Ｇｏｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８６，２４，３４５１；Ａｌｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，４１９１；Ｇｏｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９８４，３１７，７７７）。対応する１，３−ジカルボニル誘導体、α，β−不飽和カルボニル誘導体のスルファミド誘導体との縮合（スキーム４）の結果、やはり、［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体が形成される（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１９０５）。
【化８４】
2017008027.tif 000204
【０３００】
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成のための方法はスキーム５に記載されている。２−アミノチオフェン誘導体３０３はＧｅｗａｌｄ反応を介して合成される（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ２００４，３４，３８０１およびそこに引用された文献；Ｅｌｍｅｇｅｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４０，１２８３およびそこに引用された文献）。化合物３０３を対応するカルボキシル誘導体で環化して、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体３０４を得ることができる（Ｒａｄ−Ｍｏｇｈａｄａｍ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００６，４３，９１３；Ｓｅｉｊａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０００，４１，２２１５，およびそこに引用された文献；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，９５５）。
【化８５】
2017008027.tif 000205
【０３０１】
２−アミノチオフェン誘導体３０３は、Ｒ３Ｂｒ／Ｋ２ＣＯ３での、またはＲＣＨＯ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３でのいずれかの処理によってさらにアルキル化して、Ｎ−アルキル化２−アミノチオフェン誘導体３０５（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７７１；Ｕｅｈｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２７５８およびそこに引用された文献）が得られ、次いで、これを、例えば、ベンゾイルイソ（チオ）シアネートと反応させて、対応するベンゾイル（チオ）ウレア誘導体３０６を得る。化合物３０６は、ＮａＯＨでの処理によって環化して、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体７を得ることができる（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２，およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，５８５およびそこに引用された文献）。Ｒ３＝Ｈである場合、化合物３０７をＲ５Ｂｒ／ＮａＯＨと反応させて、アルキル化された生成物８を得ることができる（Ｈｉｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，２７１５）。Ｒ４＝ＮＨ２である場合、アミノ基をさらに官能化して、生成物３０９を得ることができる。
【０３０２】
同様に、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オンおよびキナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−チオン誘導体４０２は、スキーム６に示すように、種々の２−アミノ安息香酸誘導体、２−アミノベンゾニトリル誘導体、２−アミノアセトフェノン誘導体および２−アミノベンズアミド誘導体４００から合成した。化合物４００とベンゾイルイソ（チオ）シアネートとのカップリング反応は、対応するベンゾイル（チオ）ウレア誘導体４０１の形成に導く。ＮａＯＨの存在下でのそれらの環化により、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体４０２が得られる（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，５８５およびそこに引用された文献）。
【化８６】
2017008027.tif 000206
【０３０３】
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体４０４は同一の出発物質４００から、それらの、スルファミドまたは塩化スルファモイルとの反応、続いての、ＮａＯＨでの環化を介して合成される（スキーム７）。上昇した温度でのＤＢＵの存在下における化合物４００とスルファミドとの直接的反応の結果、１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体４０４がやはり形成された（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３４９６，およびそこに引用された文献）。
【化８７】
2017008027.tif 000207
【０３０４】
また、キナゾリン誘導体はキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから合成される（スキーム８）。キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＰＯＣｌ３との反応により、対応するジクロロキナゾリンを得た（Ｚｕｎｓｚａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３６８１およびそこに引用された文献）。２つの塩化物の種々の求核体での引き続いての置換の結果、キナゾリン誘導体が形成された（スキーム８）（Ｋａｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３８５３およびそこに引用された文献；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２６２１）。
【化８８】
2017008027.tif 000208
【０３０５】
スキーム９に示すような、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体および４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体、ならびに異なる環サイズを持つ構造類似物質は、一般に、そこに記載された方法に従って合成される。塩基の存在下におけるジニトリルのトルペ−チーグラー（Ｔｈｏｒｐｅ−Ｚｉｅｇｌｅｒ）環化により、β−アミノ−α，β−不飽和ニトリル誘導体が得られる（Ｗｉｎｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
２００５，６１，４２４９；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．２００２，４，６８，およびそこに引用された文献；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｈａｈｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４，１４，９６７，およびそこに引用された文献；Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２８９９）。β−アミノ−α，β−不飽和ニトリルは、例えば、ベンゾイルイソ（チオ）シアネートと反応させ、続いて、ＮａＯＨでの処理によって環化して、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２，およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５）、ならびに異なる環サイズを持つそれらの構造類似物質を得ることができる（スキーム９）。同様に、β−アミノ−α，β−不飽和ニトリル誘導体の塩化スルファモイルとの反応、続いての、ＮａＯＨでの処理により、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体、ならびに異なる環サイズを持つ構造類似物質が得られる（スキーム９）（Ｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１５０９；Ｋａｎｂｅ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，４０９０およびそこに引用された文献）。
【化８９】
2017008027.tif 000209
【０３０６】
アセスルフェーム、およびベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシドのような縮合アセスルフェーム誘導体Ｃは、スキーム１０に記載するように、１，３−ジカルボニル誘導体Ａまたは２−ヒドロキシカルボキシル誘導体ＢおよびＤとＳＯ３またはＣｌＳＯ２ＮＨ２との反応を介して合成することができる（Ｌｉｎｋｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，４０５およびそこに引用された文献；Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４１１２；Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８９，２９，１３９１）。
【化９０】
2017008027.tif 000210
【０３０７】
アセスルフェーム誘導体Ｃは、スキーム１１に示すようにアルキンまたはエノールのＦＳＯ２ＮＣＯ（Ｃｌａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７０，２，１１９）またはＣｌＳＯ２ＮＣＯ（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，２１１４；Ｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５４０５；Ｔｒｉｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ  １９８７，２６Ｂ，１０８２）での環化を介して合成することもできる。
【化９１】
2017008027.tif 000211
【０３０８】
サッカリン誘導体は、スキーム１２に示すように、Ｎ−アルキル−ｏ−メチル−アレンスルホンアミドの直接的酸化的環化によって合成することができる（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，６２，７９０２およびそこに引用された文献；Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００５，２，３２９）。塩化ｏ−カルボキシル−アレンスルホニル誘導体の第一級アミンでの環化により、サッカリン誘導体を供することもできる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，１９，４４８３およびそこに引用された文献；Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，７４５７およびそこに引用された文献；Ｄａ  Ｓｅｔｔｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，６８９７）。他のヘテロ芳香族縮合イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド誘導体は同様に合成することができる。
【化９２】
2017008027.tif 000212
【０３０９】
本発明によると、本発明の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤は、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の１以上の方法で用いることができる。一般に、本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤は、例えば、摂取可能な組成物のような組成物にて提供される。本明細書中で用いる「摂取可能な組成物」は、単独、または他の物質と一緒にした、経口摂取を意図したいかなる物質をも含む。摂取可能な組成物は「食品または飲料製品」および「非可食製品」を含む。「食品または飲料製品」とは、固体、半固体、または液体（例えば、飲料）を含む、ヒトまたは動物による摂取を意図したいかなる可食製品をも意味する。用語「非可食製品」または「非食用組成物」はサプリメント、栄養補助食品、機能性食品製品（例えば、栄養を供給する基本的な栄養機能を超える健康促進および／または病気予防特性を有すると主張されるいずれかの新鮮なまたは加工した食品）、医薬および一般薬（ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｃｏｕｎｔｅｒ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、歯磨き剤およびマウスウォッシュのようなオーラルケア製品、甘くしたリップバームのような化粧品、およびスクラロースおよびまたは他の甘味剤を用いる他の個人的なケア製品を含む。
【０３１０】
摂取可能な組成物は医薬組成物、医療組成物または化粧組成物、またはあるいは処方物においては、例えば、医薬処方物または医療処方物または食品もしくは飲料製品または処方物も含む。
【０３１１】
１つの実施形態において、本発明によって提供される化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤は、１つ以上の公知の天然または人工甘味剤と組み合わせて、数ｐｐｍ台の非常に低い濃度で用いて、所望の程度の甘味を有する摂取可能な組成物を調製するのに必要な公知の甘味剤の濃度を低下させることができる。
【０３１２】
甘味剤の組み合わせで用いるための通常使用される公知または人工甘味剤は、限定されるものではないが、通常のサッカライド甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および（高果糖コーンシロップを含む）コーンシロップ、または他のシロップのような天然糖を含む甘味剤組成物、または天然フルーツおよび野菜源に由来する甘味剤濃縮物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等のような半合成「糖アルコール」甘味剤、およびアスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームのような人工甘味剤を含む。甘味剤は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオサイド、レバウジオサイドＡおよび他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレームおよび他のグアニジン−ベースの甘味剤等も含む。用語「甘味剤」は本明細書中に開示された甘味剤の組み合わせも含む。
【０３１３】
本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤は、個別に、あるいは公知の、または後に発見されるいかなる摂取可能な組成物とも組み合わせて供することもできる。例えば、摂取可能な組成物は食用組成物または非食用組成物であり得る。「食用組成物」とは、固体、ゲル、ペースト、フォーム物質、半固体、液体、またはその混合物を含む、ヒトまたは動物によって食品として摂取することができるいずれの組成物をも意味する。「非食用組成物」とは、固体、ゲル、ペースト、フォーム物質、半固体、液体またはその混合物を含む、食品としてではなくヒトまたは動物によって消費され、または使用されることが意図されたいずれの組成物をも意味する。非食用組成物は、限定されるものではないが、治療目的でヒトまたは動物によって用いられることを意図した非食用組成物を指す医療組成物を含む。「動物」とは、例えば、農場動物およびペットのようないかなる非ヒト動物をも含む。
【０３１４】
１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤を、サプリメント、栄養補助食品、機能食品製品（例えば、栄養を供給する基本的栄養機能を超えて健康促進および／または病気予防特性を有すると主張されたいずれかの新鮮なまたは加工した食品）、医薬および市販薬、歯磨き剤およびマウスウォッシュのようなオーラルケア製品、甘くしたリップバームのような化粧製品、およびスクラロースおよびまたは他の甘味剤を用いる他の個人的ケア製品のような非食用組成物または非可食製品に加える。
【０３１５】
一般に、一般薬（ＯＴＣ）製品およびオーラル衛生製品とは、一般に、処方せんなくして、および／または医療専門家を訪問することなく販売できる家庭でのおよび／または個人的使用のための製品を指す。ＯＴＣ製品の例は、限定されるものではないが、ビタミンおよび栄養補助食品、局所鎮痛剤および／または麻酔剤、咳、風邪およびアレルギー治療薬、抗ヒスタミン剤および／またはアレルギー治療薬、およびその組み合わせを含む。ビタミンおよび栄養補助食品は、限定されるものではないが、ビタミン、栄養補助食品、トニック／ビンに入れた栄養ドリンク、子供用のビタミン、栄養補助食品、栄養の、または栄養に関する、または栄養を供するいずれかの他の製品、およびその組み合わせを含む。局所鎮痛剤および／または麻酔剤は、表層または深部に存在する痛みおよび疼痛、例えば、筋肉痛を軽減するのに用いるいずれかの局所クリーム／軟膏／ゲル、生歯ゲル、鎮痛成分を含むパッチ、およびその組み合わせを含む。咳、風邪およびアレルギー薬は、限定されるものではないが、うっ血除去剤、咳治療薬、咽頭の製剤、医療用菓子、抗ヒスタミン剤および子供用咳、風邪およびアレルギー治療薬、および組み合わせ製品を含む。抗ヒスタミン剤および／またはアレルギー治療薬は、限定されるものではないが、枯草熱、鼻アレルギー、昆虫の噛傷および刺傷のためのいずれの全身治療をも含む。オーラル衛生製品の例は、限定されるものではないが、口清浄ストリップ、歯磨き、歯ブラシ、マウスウォッシュ／デンタルリンス、義歯ケア、マウス・フレッシュナー・アットホーム・ティース・ホワイトナー、およびデンタルフロスを含む。
【０３１６】
もう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質は食品または飲料製品または処方物に加えられる。食品および飲料製品または処方物の例は、限定されるものではないが、甘味コーティング、フロスティング、または食用製品のためのグレーズ、あるいはスープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナックフード類、焼き製品類、菓子類、酪農製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、およびソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、および／またはスプレッド類に含まれるいずれの実体をも含む。
【０３１７】
一般に、スープ類とは、缶詰／保存、脱水、即席、冷蔵、ＵＨＴおよび冷凍スープを指す。この定義の目的では、スープは肉、家禽、魚、野菜、穀物、果実および他の成分から調製された、これらの成分のいくつかまたは全ての目に見えるピースを含み得る液体中で調理した食品を意味する。それは（ブロスとして）透明、または（チャウダーとして）濃厚、無刺激、ピューレまたは塊が入った、インスタント、半凝結または凝結していてもよく、およびファーストコースとしてまたは食事のメインコースとして、または（飲料のようにちびちび飲まれる）ミールスナックの間として、熱くまたは冷たくされていてもよい。スープは他の食事成分を調製するための成分として用いてもよく、ブロス（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズ−ベースのスープ）までの範囲とすることができる。
【０３１８】
「脱水食品および調理用食品類」は、通常、（ｉ）（技術は問わず）仕上げられた製品として、または製品、ソースおよびレシピミックス内の成分として別々に販売される、粉末、顆粒、ペースト、圧縮キューブ中の濃縮されたブイヨン、ブイヨンおよびブイヨン様製品を含む濃縮された液体製品、錠剤または粉末または造粒形態のような調理補助製品、（ｉｉ）脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水即席スープ、既製食品の脱水または環境調製物を含む脱水および凍結乾燥スープ、パスタ、ジャガイモおよび米料理を含むミールおよび単一サーブアントレーのようなミール溶液製品、および（ｉｉｉ）脱水、液体または冷凍されているかを問わず、仕上げられた製品、または製品内の成分として販売される、調味料、マリネード、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディップ、ブレッディング、こねものミックス、常温保存可能スプレッド、バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、サラダ用のレシピミックスを含むソースまたはソースミックスのようなミール装飾製品を意味する。
【０３１９】
飲料類は、通常、限定されるものではないが、炭酸および非炭酸飲料、アルコールおよび非アルコール飲料、直ぐに飲める飲料、ソーダのような飲料を調製するための液体濃縮処方物、および乾燥粉末化飲料前駆体ミックスを含む、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味する。飲料類はアルコールドリンク、ソフトドリンク、スポーツドリンク、等張飲料、およびホットドリンクも含む。アルコールドリンクは、限定されるものではないが、ビール、サイダー／ペリエ、ＦＡＢ、ワイン、蒸留酒を含む。ソフトドリンクは、限定されるものではないが、コーラおよび非コーラ炭酸飲料のような炭酸飲料、ジュース、ネクター、ジュースドリンクおよびフルーツフレーバードリンクのようなフルーツジュース、ソーダ水、湧き水、および精製された／食卓用鉱泉水を含む瓶詰め水、炭酸化され得る、または非発泡性であり得る機能的ドリンクを含み、およびスポーツ、エネルギーまたはエリキシルドリンク、直ぐに飲めるようにされた液体および粉末濃縮物のような濃縮物も含む。ホットドリンクは、限定されるものではないが、フレッシュ、インスタントおよび組み合わせコーヒーのようなコーヒー、紅茶、緑茶、白茶、ウーロン茶、およびフレーバー茶のような茶、およびミルクまたは水と混合されたフレーバー、モルトまたは植物ベースの粉末、顆粒、ブロックまたは錠剤を含む他のホットドリンクを含む。
【０３２０】
スナックフード類とは、一般に、限定されるものではないが、甘いおよび塩気のあるスナック、およびスナックバーを含む軽いインフォーマルな食物であり得るいずれの食品をも指す。スナック食品の例は、限定されるものではないが、フルーツスナック、チップス／クリスプ、押出スナック、トルティーヤ／トウモロコシチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツおよび他の甘いおよび塩気のあるスナックを含む。スナックバーの例は、限定されるものではないが、グラノラ／ムエスリバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバーおよび他のスナックバーを含む。
【０３２１】
焼製品類とは、一般に、その調製プロセスが熱または過剰な日光への曝露を含むいずれの可食製品も指す。焼き製品の例は、限定されるものではないが、パン、バンズ、クッキー、マフィン、シリアル、トースターパストリー、パストリー、ワッフル、トルティーヤ、ビスケット、パイ、ベーグル、タルト、キッシュ、ケーキ、いずれかの焼き食品、およびそのいずれかの組み合わせをも含む。
【０３２２】
アイスクリーム類とは、一般に、クリームおよび糖およびフレーバーを含有する冷凍デザートを指す。アイスクリームの例は、限定されるものではないが：即時消費用アイスクリーム、持ち帰りアイスクリーム、フローズンヨーグルトおよび職人アイスクリーム、大豆、オート麦、豆（例えば、小豆および緑豆）、および米ベースのアイスクリームを含む。
【０３２３】
菓子類は、一般に、甘い味覚の可食製品を指す。菓子の例は、限定されるものではないが、キャンディー、ゼラチン、チョコレート菓子、糖菓子、ガムなど、およびいずれかの組み合わせをも含む。
【０３２４】
代替食品類とは、一般に、特に、健康またはフィットネスに関心を有する人々のための通常の食事を置き換える意図でのいずれの食品もいう。代替食品の例は、限定されるものではないが、痩身製品、および回復期製品を含む。
【０３２５】
調理済み食品類とは、一般に、手の込んだ調製または加工なくして食事として供することができるいずれの食品もいう。調理済み食品（ｒｅａｄ  ｍｅａｌ）は、製造業者によってそれらに加えられたレシピ「技量」を有し、その結果、高度の準備性、完了性および便宜性をもたらす製品を含む。調理済み食品の例は、限定されるものではないが、缶詰／保存、冷凍、乾燥、冷蔵調理済み食品、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、および調製されたサラダを含む。
【０３２６】
パスタおよび麺類は、限定されるものではないが、缶詰、乾燥および冷蔵／新鮮パスタ、および味付けをしてない、インスタント、冷蔵、冷凍およびスナック麺を含む任意のパスタおよび又は麺を含む。
【０３２７】
缶詰／保存食品類は、限定されるものではないが、缶詰／保存肉および肉製品、魚／シーフード、野菜、トマト、豆、果実、調理済み食品、スープ、パスタおよび他の缶詰／保存食品を含む。
【０３２８】
冷凍加工食品類は、限定されるものではないが、冷凍加工赤身肉、加工家禽、加工魚／シーフード、加工野菜、肉代替物、加工ジャガイモ、焼き製品、デザート、調理済み食品、ピザ、スープ、麺および他の冷凍食品を含む。
【０３２９】
乾燥加工食品類は、限定されるものではないが、米、デザートミックス、乾燥調理済み食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、味付けをしていない麺、およびインスタント麺を含む。
【０３３０】
冷蔵加工食品類は、限定されるものではないが、冷蔵加工肉、加工魚／シーフード製品、ランチキット、新鮮なカットフルーツ、調理済み食品、ピザ、調製されたサラダ、スープ、新鮮なパスタおよび麺を含む。
【０３３１】
ソース、ドレッシングおよび調味料類は、限定されるものではないが、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ハーブおよびスパイス、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ）、食卓ソース、醤油ベースソース、パスタソース、ウエット／調理ソース、ドライソース／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、漬物製品、および他のソース、ドレッシングおよび調味料を含む。
【０３３２】
ベビーフード類は、限定されるものではないが、ミルクまたは大豆ベースの調理物、および調製した、乾燥したおよび他のベビーフードを含む。
【０３３３】
スプレッド類は、限定されるものではないが、ジャムおよび砂糖煮、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッドおよび酵母ベースのスプレッドを含む。
【０３３４】
乳製品類は、一般に、哺乳動物の乳から生産された可食製品を指す。乳製品の例は、限定されるものではないが、飲料ミルク製品、チーズ、ヨーグルトおよびサワーミルクドリンク、および他の乳製品を含む。
【０３３５】
食用組成物、特に、食品および飲料製品または処方物についてのさらなる例が以下のように提供される。例示的な食用組成物は、１以上の菓子、チョコレート菓子、錠剤、カウントライン、バッグに入れたセルフライン／ソフトライン、箱に入れた詰め合せ物、標準的な箱に入れた詰め合せ物、ツイスト包装ミニアチュア、季節的チョコレート、おもちゃ付きのチョコレート、アルファジョーレ、他のチョコレート菓子、ミント、標準ミント、パワーミント、煮沸したスイート、香味入り菓子、ガム、ゼリーおよびチューズ、タフィー、キャラメルおよびヌガー、医療菓子、ロリポップ、リコリス、他の糖菓子、ガム、チューインガム、砂糖処理ガム、シュガーフリーガム、機能性ガム、バブルガム、パン、パッケージされた／産業用パン、パッケージされていない／職人パン、パストリー、ケーキ、パッケージされた／産業用ケーキ、パッケージされていない／職人ケーキ、クッキー、チョコレート被覆ビスケット、サンドイッチビスケット、詰め物をしたビスケット、風味ビスケットおよびクラッカー、パン代替物、朝食シリアル、ルートシリアル、家族の朝食シリアル、フレーク、ミューズリー、他のシリアル、子供の朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、即時消費アイスクリーム、単一部分乳アイスクリーム、単一部分水アイスクリーム、マルチ−パック乳アイスクリーム、マルチ−パック水アイスクリーム、持ち帰りアイスクリーム、持ち帰り乳アイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り水アイスクリーム、フローズンヨーグルト、職人アイスクリーム、乳製品、ミルク、新鮮／殺菌ミルク、全脂新鮮／殺菌ミルク、セミスキム新鮮／殺菌ミルク、長寿命／超高温処理ミルク、全脂長寿命／超高温処理ミルク、セミスキム長寿命／超高温理ミルク、無脂肪長寿命／超高温処理ミルク、ヤギミルク、コンデンス／エバミルク、味付けしていないコンデンス／エバミルク、フレーバー付きの、機能的および他のコンデンスミルク、フレーバーミルクドリンク、乳オンリーフレーバーミルクドリンク、フルーツジュースを含むフレーバーミルクドリンク、豆乳、サワーミルクドリンク、発酵乳ドリンク、コーヒー用クリーム、粉末ミルク、フレーバー粉末ミルクドリンク、クリーム、チーズ、加工チーズ、スプレッドできる加工チーズ、スプレッドできない加工チーズ、未加工チーズ、スプレッドできる未加工チーズ、ハードチーズ、パッケージされたハードチーズ、パッケージされていないハードチーズ、ヨーグルト、味付けしていない／天然ヨーグルト、フレーバーヨーグルト、フルーツヨーグルト、プロビオティックヨーグルト、飲用ヨーグルト、通常飲用ヨーグルト、プロビオティック飲用ヨーグルト、冷蔵および常温保存可能デザート、乳製品ベースのデザート、大豆ベースのデザート、冷蔵スナック、フロマージュフレおよびクワルク、プレインフロマージュフレおよびクアルク、フレーバーフロマージュフレおよびクアルク、風味フロマージュフレおよびクアルク、甘味および風味スナック、フルーツスナック、チップス／クリスプ、押出スナック、トルティーヤ／トウモロコシチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘味および風味スナック、スナックバー、グラノラバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバー、他のスナックバー、代替食品製品、痩身製品、回復期ドリンク、調理済み食品、缶詰調理済み食品、冷凍調理済み食品、乾燥調理済み食品、冷蔵調理済み食品、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶詰スープ、脱水スープ、インスタントスープ、冷蔵スープ、ホットスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰パスタ、乾燥パスタ、冷蔵／新鮮パスタ、麺、プレイン麺、インスタント麺、カップ／ボールインスタント麺、パウチインスタント麺、冷蔵麺、スナック麺、缶詰食品、缶詰肉および肉製品、缶詰魚／シーフード、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰豆、缶詰果実、缶詰調理済み食品、缶詰スープ、缶詰パスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤身肉、冷凍加工家禽、冷凍加工魚／シーフード、冷凍加工野菜、冷凍肉代替物、冷凍ジャガイモ、オーブンベークドジャガイモチップス、他のオーブンベークドジャガイモ製品、非オーブン冷凍ジャガイモ、冷凍焼き製品、冷凍デザート、冷凍調理済み食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥調理済み食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレイン麺、インスタント麺、カップ／ボールインスタント麺、パウチインスタント麺、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚／シーフード製品、冷蔵加工魚、冷蔵被覆魚、冷蔵燻製魚、冷蔵ランチキット、冷蔵調理済み食品、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵／新鮮パスタ、冷蔵麺、油脂、オリーブ油、野菜および種子油、調理脂肪、バター、マーガリン、スプレッド可能な油脂、機能性スプレッド可能な油脂、ソース、ドレッシングおよび調味料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ストックキューブ、グレービー顆粒、液体ストックおよびフォンド、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、醤油ベースのソース、パスタソース、ウエットソース、ドライソース／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、レギュラーマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、レギュラーサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ヴィネグレット、ディップ、漬物製品、他のソース、ドレッシングおよび調味料、ベビーフード、処方乳、標準処方乳、フォロー−オン処方乳、幼児処方乳、低アレルギー処方乳、調製されたベビーフード、乾燥ベビーフード、他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよび砂糖煮、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、および酵母ベースのスプレッドを含む。また、例示的な食用組成物は、菓子、焼き製品、アイスクリーム、乳製品、甘味および風味スナック、スナックバー、代替食品製品、調理済み食品、スープ、パスタ、麺、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂およびベビーフード、またはスプレッド、またはその混合物を含む。また、例示的な食用組成物は、理想的には、従前に知られたサッカリド甘味剤、または人工甘味剤の濃度の低下を可能にさせるための、朝食シリアル、甘い飲料、または飲料を調製するための固体または液体濃組成物を含む。
【０３３６】
典型的には、本発明の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤の１以上の少なくとも化学感覚受容体調節量、化学感覚受容体リガンド調節量、甘味フレーバー調節量、甘味フレーバー剤量、または甘味フレーバー増強量を、例えば、当該分野で通常知られている手法を介して、一般にはヒトまたは動物によって判断して、あるいは処方物試験の場合には、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの大部分によって判断して、甘味フレーバー修飾食用または医療製品が、本発明の改質剤なくして調製された食用または医療製品と比較して増大した甘味味覚を有するように、所望により、公知の甘味剤の存在下で、食用または医療製品に加えられる。
【０３３７】
食用または医療製品または組成物のフレーバーを調節し、または改良するのに必要な甘味フレーバー剤の濃度は、もちろん、食用組成物およびその種々の他の成分の特定のタイプ、特に、他の公知の甘味フレーバー剤の存在およびその濃度、組成物を味わう種々のヒトの天然の遺伝的変動および個人の好みおよび健康状態、およびそのような化学感覚化合物の味覚に対する特定の化合物の主観的効果を含む多くの変数に依存する。
【０３３８】
化学感覚受容体改質剤および／または化学感覚受容体リガンド改質剤の１つの用途は、他の天然または合成甘味味覚物質、およびそれから作製された食用組成物の甘味味覚または他の味覚特性を（増強させ、または阻害することを含めて）調節するためのものである。本発明の化合物または物質の広いがやはり低い範囲の濃度が、典型的には、すなわち、約０．００１ｐｐｍないし１００ｐｐｍが必要とされ、あるいはより狭い代替濃度は約０．１ｐｐｍないし約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍないし約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍないし約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍないし約５ｐｐｍ、または約０．０２ｐｐｍないし約２ｐｐｍ、または約０．０１ｐｐｍないし約１ｐｐｍの範囲である。
【０３３９】
なおもう１つの実施形態において、本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤は、患者への適切な投与のための形態を供するために、適当な量の医薬上許容されるビヒクルと共に、好ましくは、純粋な形態の、治療上有効量の本発明の１以上の化合物を含有する医薬組成物にて供することができる。
【０３４０】
患者に投与する場合、本発明の化合物、および医薬上許容されるビヒクルは好ましくは滅菌されている。本発明の化合物を静脈内投与する場合、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液もまた、特に、注射溶液用の液体ビヒクルとして使用することもできる。適当な医薬ビヒクルはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリガゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本発明の医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を用いてもよい。
【０３４１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、医薬で使用することができる製剤への本発明の化合物の加工を容易とする、１以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用的に処方することができる。適切な処方は、選択された投与経路に依存する。
【０３４２】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出処方物、坐薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適したいずれかの他の形態をとることができる。いくつかの実施形態において、医薬上許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適切な医薬ビヒクルの他の例は当該分野で記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００参照）。
【０３４３】
局所投与では、本発明の化合物は、当該分野でよく知られているように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして処方することができる。
【０３４４】
全身処方物は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、鞘内または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与のために設計されたものを含む。全身処方物は、気道粘液の粘液線毛性クリアランスを改善し、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製することができる。これらの活性剤は、限定されるものではないが、ナトリウムチャネルブロッカー、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物としてルーチン的手順に従って処方される。典型的には、静脈内投与のための本発明の化合物は、滅菌等張緩衝水溶液中の溶液である。注射では、本発明の化合物は水性溶液に、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液に処方することができる。溶液は懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方薬剤を含有することができる。必要な場合、医薬組成物は可溶化剤を含んでもよい。
【０３４６】
静脈内投与のための医薬組成物は、所望により、リグノカインのような注射の部位における疼痛を和らげる局所麻酔剤を含むことができる。一般に、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェのような気密的にシールされた容器中にて、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位投与形態にて別々に、または一緒に混合されて供される。本発明の化合物が注入によって投与される場合、それは、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで分注することができる。本発明の化合物が注射によって投与される場合、成分が投与に先立って混合できるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを供することができる。
【０３４７】
経粘膜投与では、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤を処方で用いる。そのような浸透剤は当該分野で公知である。
【０３４８】
経口送達用の医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態とすることができる。経口投与される医薬組成物は、１以上の所望の剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー着色剤のようなフレーバー剤および保存剤を含有させて、医薬上味の良い製剤を供することができる。
【０３４９】
さらに、錠剤または丸剤形態とする場合、医薬組成物をコーティングして、胃腸管中の崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長時間にわたる維持された作用を供することができる。浸透圧的に活性な駆動化合物を囲う選択的に浸透可能な膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後のプラットフォームにおいて、カプセルの周囲環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、剤または剤組成物を、開口部を通って移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物のスパイクされたプロフィールとは反対に、実質的に０次送達プロフィールを供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延物質を用いることもできる。経口組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは好ましくは医薬グレードのものである。
【０３５０】
例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤では、適当な担体、賦形剤または希釈剤は水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４およびｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約５．０ｍＭないし約５０．０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等を含む。加えて、フレーバー剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチンなどを加えることができる。
【０３５１】
口腔投与では、医薬組成物は、慣用的な方法で処方された錠剤、ロゼンジなどの形態を採ることができる。
【０３５２】
ネビュライザーおよび液体スプレー機器およびＥＨＤエアロゾル機器で用いるのに適した液体薬物処方物は、典型的には、医薬上許容されるビヒクルと共に本発明の化合物を含む。好ましくは、医薬上許容されるビヒクルはアルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である、所望により、別の物質を加えて、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアルゾル特性を改変することができる。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エアルゾル機器で用いるのに適した液体薬物溶液または懸濁液を処方する他の方法は当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ，米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ，米国特許第５，５５６，６１１号参照）。
【０３５３】
本発明の化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドのような慣用的な坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸のような直腸または膣医薬組成物に処方することもできる。
【０３５４】
これまでに記載した処方物に加えて、本発明の化合物は、デポ製剤として処方することもできる。そのような長期作用処方物は移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）適当なポリマー材料または疎水性材料、あるいはイオン交換樹脂で、または貧溶解性誘導体として例えば、貧溶解性塩として処方することができる。
【０３５５】
本発明の化合物が酸性である場合、それが遊離酸、医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物として前記処方物のいずれかに含ませることができる。医薬上許容される塩は遊離酸の活性を実質的に保ち、塩基との反応によって調製することができ、対応する遊離酸形態よりも水性および他のプロトン性溶媒中で、さらに可溶性である傾向がある。
【０３５６】
本発明の化合物、および／またはその医薬組成物は、一般に、意図した目的を達成するのに有効な量で用いられる。病気または障害を治療し、または予防するのに用いるには、本発明の化合物、および／またはその医薬組成物は治療上有効量にて投与され、または適用される。
【０３５７】
本明細書中に開示された特別な障害または疾患の治療で有効である本発明の化合物の量は、障害または疾患の性質に依存し、当該分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる、加えてｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、所望により、最適な用量範囲を特定するのを助けるのに使用することができる。投与される本発明の化合物の量は、もちろん、他の因子のなかでも、治療すべき対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与の方法、および処方する医師の判断に依存する。
【０３５８】
例えば、用量は、単一投与、複数回の適用または制御された放出によって医薬組成物にて送達することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は経口維持放出投与によって送達される。投与は間歇的に反復することができ、単独で、または他の薬物と組み合わせて供することができ、病気状態または障害の有効な治療で必要とされる限り、継続することができる。
【０３５９】
経口投与のための適当な用量範囲は効力に依存するが、一般には、体重１キログラム当たり本発明の化合物の約０．００１ｍｇないし約２００ｍｇの間である。用量範囲は、当業者に知られた方法によって容易に決定することができる。
【０３６０】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した用量範囲は体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇである。鼻内投与に適した用量範囲は、一般に、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇないし約１ｍｇ／体重１ｋｇである。座薬は、一般に、体重１キログラム当たり本発明の化合物の約０．０１ミリグラムないし約５０ミリグラムを含有し有効成分を約０．５重量％ないし約１０重量％の範囲で含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または脳内投与のための推奨される用量は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇないし約２００ｍｇの範囲である。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデルおよび系は当該分野でよく知られている。
【０３６１】
好ましくは、本明細書中に記載された本発明の化合物の治療上有効量は、実質的毒性を引き起こすことなく治療的利点を供する。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学の手法を用いて決定することができ、当業者が容易に確認することができる。毒性および治療効果の間の用量の比率は治療指標である。本発明の化合物は、好ましくは、病気および障害を治療するにおいて特に高い治療指標を呈する。本明細書中に記載された本発明の化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を持たない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。
【０３６２】
本発明のある実施形態において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は，少なくとも１つの他の剤との組み合わせ療法で用いることができる。本発明の化合物および／またはその医薬組成物および他の剤は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、もう１つの薬剤の投与と同時に投与され、それは、本発明の化合物と同一の医薬組成物または異なる医薬組成物の一部であってよい。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、もう１つの薬剤の投与に先立って、または引き続いて投与される。
【０３６３】
なおもう１つの実施形態において、本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、および／またはその医薬組成物は、有利には、ヒト医薬で用いることができる。
【０３６４】
病気または障害を治療し、および／または防止するために用いる場合、本明細書中に記載された化合物および／または医薬組成物は単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与し、または適用することができる。該化合物および／またはその医薬組成物は単独で、または他の活性剤と組み合わせて投与し、または適用することもできる。
【０３６５】
本明細書中に記載される化合物、および／またはその医薬組成物の治療上有効量の患者への投与による治療および予防方法が本明細書中で提供される。患者は動物、より好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトであり得る。
【０３６６】
１つの例において、本明細書中に記載された化合物および／またはその医薬組成物は経口投与される。本発明の化合物および／またはその医薬組成物はいずれの他の便宜な経路によっても、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収によって投与することもできる。投与は全身、または局所であり得る。本明細書中に記載された化合物、および／またはその医薬組成物を投与するのに用いることができる種々の送達系が公知である（例えばリポソ−ム内へのカプセル化、ミクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなど）。投与の方法は、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または（特に、耳、鼻、目または皮膚への）局所投与を含む。投与の好ましい様式は実施者の恣意に任せされ、部分的に、医学的疾患の部位に依存する。ほとんどの場合、投与の結果、血流への化合物および／またはその医薬組成物の放出がもたらされる。
【０３６７】
もう１つの例において、本発明の１以上の化合物および／またはその医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましい場合もある。これは、限定されるものではないが、外科的処置の間の局所的注入、（例えば、外科的処置の後の創傷包帯と組み合わせての）局所適用によって、注射によって、カテーテルによって、座薬によって、またはインプラントによって達成することができ、該インプラントはシアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜ような膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性またはゼラチン質材料である。１つの実施形態において、投与は疾患の部位（または前者の部位）における直接的注射によることができる。
【０３６８】
なおもう１つの例において、脳質内、鞘内および硬膜外注射を含むいずれかの適当な経路によって、本発明の１以上の化合物および／またはその医薬組成物を中枢神経系に導入するのが望ましい場合もある。脳室内注射は、脳室内カテーテル、例えば、Ｏｍｍａｙａ貯蔵庫のような貯蔵庫に結合させた脳室内カテーテルによって容易にできる。
【０３６９】
本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、吸入によって直接的に肺に投与することもできる。吸入による投与では、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、便宜的には、多数の異なる機器によって肺に送達することができる。例えば、適切な低沸点プロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはいずれかの他の適当なガスで）を含有するキャニスターを利用する計量用量吸入器（「ＭＤＩ］）を用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に直接的に送達することができる。
【０３７０】
あるいは、乾燥粉末吸入（「ＤＰＩ］）機器を用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に投与することができる。ＤＰＩ機器は、典型的には、容器内の乾燥粉末のクラウドを作り出すガスのバーストのようなメカニズムを用いており、それが、次いで、患者に吸入され得る。ＤＰＩデバイスはやはり当該分野でよく知られている。一般的な変形は１つを超える治療用量の送達を可能とする多重用量ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ］）システムである。例えば、本発明の化合物およびそのようなシステムのためのラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有する、吸入装置または吸入器で用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【０３７１】
本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺へ送達するのに用いることができるもう１つのタイプの機器は、例えば、Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡによって供給される液体スプレイデバイスである。液体スプレイシステムは、極端に小さなノズル穴を用いて、液状薬物処方物をエアロゾル化し、次いで、これを肺に直接的に吸入することができる。
【０３７２】
なお、もう１つの例において、ネビュライザーを用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達する。ネビュライザーは例えば、超音波エネルギーを用いることによって液状薬物処方からエアロゾルを作り出し、容易に吸入することができる微粒子を形成する（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ．２，９６参照）。ネビュライザーの例は、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ（Ａｒｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，９５４，０４７号；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，９５０，６１９号；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，９７０，９７４号），およびＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨによって供給される機器を含む。
【０３７３】
なお、もう１つの例において、電気水力学（「ＥＨＤ」）エアロゾル機器を用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達する。ＥＨＤエアロゾル機器は電気エネルギーを用いて、液状薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第４，７６５，５３９号参照）。処方物の電気化学的特性は、本発明の化合物および／またはその医薬組成物をＥＨＤエアロゾル機器で肺に送達する際に最適化すべき重要なパラメータであり得るが、そのような最適化は当業者によってルーチン的に行われる。ＥＨＤエアロゾル機器は、他の肺送達技術よりも化合物を肺により効果的に送達することができる。
【０３７４】
なお、もう１つの例において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は小胞、特に、リポソーム中で送達することができる。（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）；一般に、“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）参照）。
【０３７５】
なお、もう１つの例において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、持続放出系、好ましくは、経口持続放出系を介して送達することができる。１つの実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ，上記参照，Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４参照）。
【０３７６】
なおもう１つの例において、ポリマー材料を用いることができる（“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，”Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，”Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１；また、Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５参照）。
【０３７７】
さらに他の実施形態において、ポリマー材料を経口持続放出送達のために用いる。好ましいポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む（最も好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである）。他の好ましいセルロースエーテルは記載されている（Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆
Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．，１９８４，５（３）１−９）。薬物の放出に影響する因子は当業者によく知られており、当該分野で記載されている（Ｂａｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。
【０３７８】
なおもう１つの例において、腸被覆製剤を経口持続放出投与のために用いることができる。好ましいコーティング材料はｐＨ依存溶解性（すなわち、ｐＨ制御放出）を持つポリマー、膨潤、溶解または侵食の遅いまたはｐＨ依存性速度（すなわち、時間制御放出）を持つポリマー、酵素によって分解される（すなわち、酵素制御放出）ポリマー、圧力の増加によって破壊される（すなわち、圧力制御放出）固い層を形成するポリマーを含む。
【０３７９】
さらにもう１つの例において、浸透圧送達系を経口持続放出投与のために用いる（Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。なお、他の実施形態において、ＯＲＯＳＴＭ浸透圧装置を経口持続放出送達デバイスのために用いる（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第３，９１６，８９９号）。
【０３８０】
さらにもう１つの例において、制御−放出系を、本発明の化合物および／または医薬組成物の標的の近くに位置させることができ、かくして、全身用量の一部分のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，”上記参照，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３に議論されている他の制御−放出系も用いることができる。
【０３８１】
さて、一般的に本発明を記載してきたが、それは、以下の実施例を参照してより容易に理解される。それらの実施例は、説明のために提供され、限定することを意図するものではない。発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示された例示的な実施形態に対して、種々の改変および変形をなすことができることが理解される。
【実施例】
【０３８２】
（実験例１：潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーのモデリングおよび特定）
一般的手法
潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーを特定するための一般的手法は以下のようにまとめられる。
【０３８３】
１．ビーナスフライトラップＴ１Ｒ２領域の構造のモデルの構築
【０３８４】
２．化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の、Ｔ１Ｒ３の存在下、または非存在下での、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域の構造の活性部位へのドッキング
【０３８５】
３．化学感覚受容体リガンドエンハンサー、例えば、甘味エンハンサーの、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下での、活性部位へのドッキング
【０３８６】
４．化学感覚受容体リガンドエンハンサー、例えば、甘味エンハンサー候補の、以下の２つの基準に基づく選択。ａ）モデルにおいて活性部位にフィットする、およびｂ）Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域との、および化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤との生産的相互作用を形成する。相互作用は、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩ブリッジング静電相互作用であり得る。そのような相互作用についての鍵となる残基は、ヒンジ残基、近くの活性部位、ピンサー残基、例えば、本発明において記載される相互作用残基を含む。候補は活性部位内に完全にフィットすることに制限されない。それは、活性部位は開いており、化学感覚受容体リガンドエンハンサー候補は、それらが部分的にその中に伸びる限り、活性部位を超えて伸びることができるからである。
【０３８７】
構造のモデル
ビーナスフライトラップＴ１Ｒ２領域の構造のモデルはＴ１Ｒ２の、またはＴ１Ｒ３と複合体化したＴ１Ｒ２の結晶構造から由来することができる。該領域は開いたまたは閉じた形態であり得、ＡＰＯであってもなくてもよく、あるいはリガンドを含有してもしなくてもよい。あるいは、ビーナスフライトラップＴ１Ｒ２領域の構造のモデルは、モデルを構築するための鋳型としてｍＧｌｕＲ受容体ビーナスフライトラップ領域のような入手可能なビーナスフライトラップ領域の結晶構造を用いる標準的な相同性モデリング方法を用いて形成することができる。
【０３８８】
そのようなモデルを形成するために手法の例は、文献によく記載され、商業的に入手可能な、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの市販のソフトウェアＨｏｍｏｌｏｇｙまたはＭｏｄｅｌｌｅｒを用いることである。モデルの代替コンフォーメーションは、さらに、限定されるものではないが、モデルのローブの相対的運動を探索するための通常モデル分析、モデルにおいてループの代替コンフォーメーションを作り出すためのループ生成技術、またはモンテカルロおよび／または分子動力学シュミレーションを含み得るさらなる分子力学技術を用いて探索することができる。
【０３８９】
ドッキング
化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤を、まず、Ｔ１Ｒ２の活性部位にドッキングさせた。活性部位におけるそのモデル化されたポーズは生産的ファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および／またはＴ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域の活性部位内の相互作用残基との塩ブリッジング相互作用を形成するその能力によって選択した。
【０３９０】
次いで、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーの候補を、リガンド、例えば、先の節に記載された甘味剤の存在下で、活性部位にドッキングさせた。その活性ポーズおよび可能性のある化学感覚受容体リガンド改質剤、たとえば甘味エンハンサとしてのその候補性は、Ｔ１Ｒ２領域のさらなる残基との、および任意で、化学感覚受容体リガンド、例えば、前記のような活性部位に置いた甘味剤とのファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および／または本発明で記載された相互作用残基との塩ブリッジング相互作用の形態の生産的相互作用を形成するその能力に基づくものであった。
【０３９１】
化学感覚受容体リガンド改質剤の候補
分子は、それが、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下で活性部位にドッキングし、本発明で記載される相互作用残基とで生産的相互作用を形成することができるならば、候補と考えた。我々は、活性部位内に２つの空間すなわち、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる第１の空間、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、エンハンサーによって占められる第２の空間を定義した。モデリングおよび突然変異誘発の結果、確立された鍵となる残基がもたらされ、これは、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのためにこれらの空間を覆うようであると考えられた。我々の研究との関係では、「空間を覆う残基」はそれらが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤（空間番号１）および／または化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー（空間番号２）の原子と潜在的に相互作用することができるように位置された骨格および／または側鎖原子を当該残基が有したことを意味する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはそれ自体、同一の空間を占めることができないが、それらの対応する空間は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー双方に接触する残基の能力のため、タンパク質柔軟性のため、リガンド柔軟性のため、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーについての多重結合態様に対する潜在能力のため、重複することができる。空間番号１および空間番号２を覆う重要な残基についての情報は、モデリングおよびドッキングからおよび部位特異的突然変異誘発から来るものであった。
【０３９２】
ヒンジ残基は第１の空間（空間番号１）に関連すると考えられる。我々は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる空間の１つは本明細書中においてはヒンジ残基と呼ばれる残基によって部分的に覆われることを発見した。多くのビーナスフライトラップ領域が、Ｔ１Ｒ２について本明細書中で特定されたものに対する相同な残基との相互作用を形成するアゴニストを示す、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、およびｍＧｌｕＲ３を含むアゴニストとで結晶化された。Ｔ１Ｒ２のモデルにドッキングされた多くの化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤はこの領域にドッキングさせることができる。我々の部位特異的突然変異誘発は、ヒンジ残基、またはそれに空間的に隣接する残基が化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２関連受容体の活性化に対する鍵となる残基であるという発見を裏付けるための強力な証拠も提供する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤はサイズが多様であるので、より大きな残基に対する、この第１の空間を覆うさらなる残基があり、そこで、これらのさらなる残基のリストは、部分的に化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤のサイズに依存する。
【０３９３】
ピンサー残基は、第２の空間（空間番号２）に関連すると考えられる。ビーナスフライトラップ領域は、アゴニスト結合に際して「開いた」状態から「閉じた」状態へ遷移することが知られている。フライトラップ領域は、文献においては、通常上方ローブおよび下方ローブとして言及される２つのローブからなる。「開いた」状態においては、それらのローブはさらに離れ、他方、閉じた状態においては、それらのローブは相対移動し、上方および下方ローブを一緒により近くする。アゴニストによるＴ１Ｒ２の閉じた状態の直接的安定化に加えて、我々のモデリング研究は、上方ローブ上の残基と、本明細書中においては「ピンサー残基」と呼ばれる下方ローブ上の対応する残基との相互作用を通じた閉じた状態のさらなる安定化があることを示した。我々は、相互作用部位、例えば、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーに対する相互作用空間が、これらのピンサー残基によって部分的に覆われる空間であり、これは、この領域における更なる相互作用はビーナスフライトラップ領域の閉じた作動形態（ａｇｏｎｉｚｅｄ  ｆｏｒｍ）をさらに安定化できるからであるということを発見した。また、我々の部位特異的突然変異誘発研究は、ピンサー残基、およびそれらに空間的に隣接する残基が、化学感覚受容体リガンドの調節、例えば、リガンドの活性の増強に関連する鍵となる残基である、という発見を裏付ける証拠を提供する。
【０３９４】
第１の空間および第２の空間は交換することができる。前記議論において、化学感覚受容体改質剤例えば、甘味剤はヒンジに結合し、他方、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはピンサー領域に結合する。これは１つの例であって、限定的に解釈されるべきではない。例えば、我々のモデリングおよびドッキング研究は、アゴニスト（甘味剤）としてのサッカリンについてのありそうな結合態様は、ピンサー領域への結合を含むことも示した。そのような結果はさらに、我々の部位−特異的突然変異誘発によって裏付けられた。ピンサー領域に結合した化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味剤に関しては、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのヒンジ領域への結合を介する、ビーナスフライトラップ領域の閉じた形態のさらなる安定化の機会がある。
【０３９５】
手法の定義
１．ドッキング
ドッキングは、一般には候補分子の内部捩れ角を同時に調整して、候補分子を、化学感覚受容体の、例えば、Ｔ１Ｒ２構造モデルの活性部位にフィットさせつつ、化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２構造モデルに対して候補分子を平行移動させ胣誁苣뎁鯥ꊻ臣鮁苣鞃菣뮂苣ꢁ臣貂苣芀胥鲣裥邭臣鶃菣몂볯趽뷧膀鯧뺯髧ꪁ郥趁胣誁苣뎁蛥ꢃ귦뾁볯꾁胣蚈귥貁듦Ꞁ菩趽臣閃苣莃菣馁苣讁郥讁胣誁苣뎁裥邭臣膀듦Ꞁ菩趽臣议鿥ꢁ胣誁苣뎁賥ꚭ蓦骦迥릮뷤ꪃ苣뎃菣膀뻤袁臣膀铧뎑觥ꢁ臣膀铧ꎔ髧ꪁ菣ꆂ菣螃菣꾃菣ꮃ苣뢛뫤鲽铧膀냦ꂴ뗧袐胣낒苣뾂菣궂菣낂鯧銺뷤ꢔ臣袂臣ꦡ菣ꪃ菣뢂鯧銺뷤ꢔ苣ꊽ裦ꞁ臣讂臣Ꚑ臣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ臩麊臣貂苣芀跩ꢁ臣讂껦몟苣릉껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀胥鲣臣节臣鶁苣貁胣议鿥꺁뗧ꢁ胣뮴胦ꢃ뷤ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣颠鿥膀뿨辁臣뮴胦ꢃ뷤膀菣뎃苣벃껦몟胣誁苣뎁듦Ꞁ菩趽藥鎽臣鞁臣뢛뫤鲽铧馁苣ꪁ苣낁胣袂苣꾏菨Ꞁ臣芁苣莀臣覂苣讂胣뺁臣膀臣貂臣膀苣鞁臣貂臣隌귥龄ꛨ鞏껥鎽菣겂菣覃胣设臣낁胣颔釥ꒉ臣꺁鯧ꖎ髧뢛뫤鲽铧銂뷥邈臣讂臣覂臣袂苣꾏菨Ꞁ臣芁苣ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 銼볯뢛郥Ꞁ菣螃菣뎃苣㲰牢ਾ†鯧貐胦ꊃ菣ꪃ菣낂臣膀룤겈臣膀臣꺁苣龃菣뢅藩鞈臣覂臣袂臣醼믤誸臣뢛郥ꪁ菣벃菣릂菣ꦃ苣袃菣莃菣颠鿥뾂菣醃苣ꪳ臣覸곦莅臣Ꞻ꣦讁苣隌귥龄ꛨ鞏껥鎽胣设臣낁胣뒼볯늼볯꺁菣벃菣릂菣ꦃ苣袃菣莃菣颠鿥꺁菣螃菣銂꟦覯臣讂菣궃苣릂臣閁苣讂胣뢛郥Ꞁ菣螃菣뎃苣꾁胣螖賧ꮁ苣辁꣨覼臣貂胣ꆼ뷯莽뷯貽뷯馽뷯ₓꎼ뷯銽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽臣覂臣ꢼ뷯趽뷯貽뷯螽뷯鞃菣낂菣ꂃ臣龁臣궼뷯蒽뷯貽뷯銽臣袂臣ꪁ룥ꦲ臣붂菣袃苣Ꞃ苣ꮁ臣蒁臣뾽铧꾏菨ꪁ꣦隺髧릖돦銂铧蒁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀껥鎨髧ꮁ뇦骮臣貂臣讖臣龁臣袂臣視臣龁뷥讅臣讧胩膀臣覂臣ꮁ꣦隺菣벃菣蚈黦銂铧蒁臣ꊃ菣ꮃ臣ꊂ菣ꆃ菣랂菣뎃臣몟臣辁菣螃菣銂铧蒁臣膀藥ꮁ귨隫臣龁菣뎃苣벃껦몟苣骮뻧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊃ菣ꪃ菣낂ꃧ뚩臣设ꓧ蒚ꫨ躘戼㹲 뎛볯ꪁ臣鞁볯邼臣醈胣꺁裥邭菣螃菣뎃苣钠ꧧ꺁볯ꒁ臣ꊖ胩馁苣뢛뫤鲽铧馁苣목雩誁苣뎁껦몟苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼껥鎨뻤銼볯隌귥龄ꛨ鞏껥鎽菣겂菣覃铦ꪳ觥膀苣뎃菣뎃苣벃臣膪蓧覤闧颪駧钠ꧧ覼戼㹲 醈胣꺁믤趉臣릉꣨몇ꇩ袼鯥鮚藥讖闧랏볯꾼†볯鞼볯钼볯馼볯颼臣袂臣붛髩겅雩ꪕ迥₷邼볯邼볯邼볯鞼볯馼볯ꮁ臣蒁臣醈胣꾁胣銃菣銈菣莃菣궂菣ꦃ铧뎑裢ꢗ釥궂菣ꦃ迥릮뷤銂铧蒁臣颔釥誁苣뎁韦뎑臣뎑觧ꪳ臣邵郥ꢃ뷤銂菣莃菣뎃苣馁苣릖돦銂꣨覼臣龁胣醈胣꺁菣벃苣꾁苣꾂菣벃苣膀菣ꮃ苣袃菣릂胣ꊂ苣醃菣蚃菣ꂃ볯膽뷯鎽뷯膽뷯钽뷯趽뷯覼胣趃苣蚃菣ꂃ胣꾼裢袃菣鞃菣閃苣뎃볯꒼裢뒼뷯邽볯膀苣뮂苣ꮃ菣Ꞃ菣ꂃ볯膀苣莃苣ꪃ菣膀臣袂臣몂菣膃菣銂郥肂ꓥ낕臣颔釥ꒉ臣ꢅ臣膀볯醼볯銼菣벃菣릂菣ꦃ苣袃菣莃菣颠鿥袼볯ꚼ볯覼臣뢛뫤鲽铧鞁胣肸雦膀볯銈苣ꮃ苣ꆃ菣袃胣ꒂ菣랂菣銈볯馀裢肸菣뎃藩ꦡ볯ꦼ볯낼볯誁苣뎁苣ꊂ菣랂菣銈볯馀裢肸菣뎃藩ꦡ볯Ꞽ볯낼볯銂郥肂韦뎑釥ꦉ돨꾁藥ꚁ胣뒼볯늼볯鎃菣誃苣閃菣ꒂ菣ꦃ菣鞃ꃩ龟臣뢛뫤鲽铧馁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蚈귥ꊃ菣ꪃ菣낂臣겂苣肃菣릂臣许臣膀裦薀臣銃菣뒼볯늼볯ₒ뚼볯뒼臣뺯臣ꚁ菩趽裢릉闧蒚ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙苣財臣龁胣膪蓧覤闧颪駧꾁胣ꮃ菣膃菣蒚臣낼볯늼裢馃菣릂臣릖돦銂铧蒁臣財臣龁胣銃菣뒼볯늼볯膪蓧覤闧鎽苣銃菣뒼볯늼볯躇铧讞뷯꒼볯ꆼ臣놅臣ꢼ볯ꮼ볯馼볯내菨ꮁ룤躁髧ꮁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣膀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣貂臣내菨銂裦薀臣鎾觥꺁觧놨蟥颡臣風볨閁苣龁苣蚁臣ꪇ该隌볯겼볯낼볯龩駥뺁臣꾁苣ꮃ苣Ꚃ菣ꒂ菣벃苣뎃苣랂苣蚃菣銂铧蒁臣릉뻥颻臣龁胣龎뷥ꪳ蛨몙迧膀苣뎃菣꾂돨颊苣뎕臣膀臣袂臣鞏껥鎽臣뮴胦꺁ꓥ隌臣蒯룤鞁뻥讂믤꺁鯥邭臣뚈뻥銂臣讂臣膂臣膀裦薀臣膀駩Ꞁ꿥ꞅ臣鞁臣銃菣颔釥鞏껥鎽臣隻臣颠鿥ꢁ鯧銺뷤ꢔ臣讂볯ꒁ铧뎑觥銂铧蒁臣芀볯ꒁ臣뺯藧颔釥ꒉ臣膀苣꾂菣ꆃ菣袃胣隌郥ꦉ볯袼볯薽뷯辽뷯馽뷯覼臣芁臣龁胣醈胣꺁뻥趉臣螃菣뾂臣覂胣랂苣ꦃ菣벃菣꾁菣袃볯醼볯鎼蛨ꮲ胩颠鿥ꢁ鯧銺뷤ꢔ臣膀믤릖胣隌郥ꦉ볯銃菣뒼볯늼볯鲆단骀ꃩ龟臣뢛뫤鲽铧馁苣鎁臣貁鿧覂苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ낕臣颔釥ꒉ臣ꒁ臣ꚁ臣膪蓧覤闧颪駧螃菣뾂苣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣ꢁ苣讂胣螃菣뾂臣몟臣趁裦薀臣隼臣꺁껦몟볯뎼볯邼胣뎼볯钼볯膀볯醼볯閼胣림볯邼볯膀볯醼볯銼胣낼볯鞼볯覼臣鶁苣覂臣颔釥ꒉ臣꺁鯧銺뷤ꢔ臣ꢁ臣ꚁ蟩膦臣芁苣ꞁ臣讂臣邵ꯨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷㠰㈰⸷楴≦㈾㄰〷㠰㈰⸷楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀闦銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〰〸㜲琮晩㸢〲㜱〰〸㜲琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷㠰㈰⸷楴≦㈾㄰〷㠰㈰⸷楴쉦゠〰ㄲ㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†铧뎑苣뎃菣뎃苣벃臣芁苣隌郥ꦉ볯꾁胣銃菣颔釥鞏껥鎽臣ꒁ臣ꚁ臣뢁諦蒚臣芁臣ꚁ胣ꦃ菣袃铧뎑迥릮뷤ꮁ꿥鞁臣꾁룤뮴胦ꞁ臣讂胣鎾觥ꮁ꣨覼臣貂臣銃菣銈菣莃菣궂菣ꦃ迥릮뷤銂铧蒁胣醈胣꾁賥袐觧ꆼ臣邵郥ꢃ뷤銂뷯뒼볯늼볯ₒ뚼볯뒼臣麃菣钃菣낂臣龁胣뎛볯醼臣몤臣袂臣ꮁ賥袐觧ꆼ臣銃菣颔釥鞏껥鎽볯袽볯込뷯鎼볯ꮁ꿥馁苣릂苣ꦃ菣벃苣뮴胦銂ꋥ랼臣鮁臣貁胣ꦃ菣袃铧뎑迥릮뷤袼뷯銼볯銽볯覼臣뺯臣ꚁ臣鞢볥閁臣ꪁ臣ꎁ臣芀裦薀臣ꦃ菣袃迥릮뷤뒼볯늼볯ₒ뚼볯낼苣鶁臣銃菣鞏껥鎽꿥鲿觧袼뷯銼裢銽볯込뷯鎼볯ꞁ뷧趁迦袁苣ꢁ胣鞏껥鎽臣隌郥ꦉ볯ꮁ苣ꎁ臣鞢볥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣隻雦膀裦薀臣銃菣鞏껥鎽볯醼볯銼†볯ꚼ볯銂臣꺁菣莃菣뺯뿥ꦉ볯銽볯銈뷯銼볯袽볯覼臣꺽臣鮏臣讂臣膀迥릮뷤꾁苣꾁苣隌郥ꦉ볯ꮁ苣ꎁ臣鞢볥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣ꪁ臣芀裦薀臣隌郥ꦉ볯貁菣袃볯醼볯銼†볯ꚼ볯ꢁ鯧銺뷤ꢔ臣讂臣邵ꯨ馁苣芀苣꾂菣궃菣릂臣뺯臣讂菣袃臣袂臣ꦃ菣袃迥릮뷤꺁闧ꪁ苣龄뫥꺁臣膂胣낕臣讂苣꾂菣궃菣릂뿦ꚺ苣ꢔ臣ꚁ胣낕臣讂迥릮뷤꺁듧ꖼ볯銼볯ꮁ臩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯ꮁ뛧趁胣銃菣颔釥鞏껥鎽臣릂苣ꦃ菣벃苣뮴胦銂ꋥ랼臣鮁苣麡볤隌郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯ꒁ觧骮臣龁胣貐룤꺁菣莃菣뎃苣龮꣩銂胣鎁苣覂臣颼臣꺁ꇩ벼賥袐觧ꮁ꿥鞁臣財臣膀裦薀臣膀믤许臣ꢡ臣뺁臣膂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯ꢁ郥肸臣뮴胦醃苣벃菣銂ꛨ龯臣龁胣醈胣꾁藥ꚁ臣颼臣꺁賥袐觧ꆼ臣麡볤隌郥ꦉ臣銃菣뒼볯늼볯ₒ뚼볯뒼臣뢛뫤鲽铧馁苣ꢁ뗧隫臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣뎃苣벃苣銃菣뒼볯늼볯ₒ뚼볯뒼臣麃菣钃菣낂臣龁뻥膀裦薀臣閁苣ꮁ鯧銺뷤ꢔ菩趽苣骮뻧馁苣龁苣ꮁꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙裥邞苣財臣龁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣ꢁ苣讂苣蚁臣隼臣꺁껦몟볯ꮼ볯閼胣꒼볯鞼볯膀볯銼볯馼胣꒼볯邼볯膀볯鎼볯鎼胣뚼볯颼볯覼臣隌郥ꦉ볯誁苣뎁ꇩ벼賥袐觧꺁듦Ꞁ臣ꢁ臣ꚁ蟩膦臣芁苣ꢁ觧骮臣龁胣鎁苣覂臣隌郥ꦉ胣馁臣辂臣膀賥袐觧ꆼ臣袂臣ꆼ볯ꪁ臣鞁볯颼臣膀꟦ꂀ볥袼볯覼臣袂臣鶁臣鲺뇥꺁볥꺁賥袐觧銂郥肂鳦몙飦꺁믤ꢡ髧ꪁ賥袐觧ꞁ臣讂胣袈釥놷臣鎁臣ꮁ臣膀볯鎼볯钼臣袼鯥醼볯ꮁꓧ馁苣蚁臣覼볯ꒁ臣讧胩蒚臣ꊖ胩馁苣颔釥ꒉ臣芁苣膀苣莃苣ꪃ菣誁苣뎁苣뮂苣ꮃ菣Ꞃ菣ꂃ볯袼볯莽뷯ꮼ볯꺁듦Ꞁ臣ꢁ臣ꚁ苣趇ꛨꞁ臣誂胣鎁苣覂臣颔釥ꒉ臣銃菣뒼볯늼볯ₒ뚼볯뒼臣誁臣ꚁ郥颧臣목雩銂跥膂뻥讂臣ꢁ苣몤臣芀铧뎑觥꺁뿦ꚺ臣ꊂ苣醃菣蚃菣ꂃ볯醼볯趽볯覼胣꒼裢뒼뷯邽볯銼볯趽볯覼胣릂苣궃菣릂볯銼볯邼뷯궼볯膀苣꾂菣궃菣릂볯鎼볯銼뷯궼볯膀볯莽뷯ꮼ볯颼뷯궼볯膀苣莃苣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼胣랂苣ꦃ菣벃菣袼볯邼뷯궼볯膀볯鎼볯醼볯袼볯閼볎볯覼臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷㠰㈰⸷楴≦㈾㄰〷㠰㈰⸷楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀闦閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〰〸㜲琮晩㸢〲㜱〰〸㜲琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 誼볯銼볯颼臣ꢂ菣较菣떂菣꺁臣膂臣趇ꛨꪁ껦몟臣芁苣芀臣鲁臣覂臣膀觥風ꇨ궸臣ꢅ臣꺁苣뎃菣뎃苣벃臣꒼볯鞼볯ꆼꫧ뚄ꓥ낕뷤ꮁ꿥鞁臣ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ苣몤臣膀臣ꪁ苣ꆁ臣貂苣꾁苣꾂菣궃菣릂臣趸귥ꢜ룤ꞁꫧ뚄ꓥ낕뷤鞏껥鎽苣뮴胦隌臣讂臣覂臣芁苣芀戼㹲袼껥鎨뻤鎼볯겜駧躘臣隌郥ꦉ臣隌귥袐裦覼戼㹲袼껥붖뻤醼볯钼裢ꊂ菣躃裢閼볯隼裢뢂菣膃菣膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢膃苣뎃볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷㠰㈰⸷楴≦㈾㄰〷㠰㈰⸷楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼볯閼裢뢂菣膃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣膃苣ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯龮雦设볯膽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽볯ꢼ볯銼볯膀볯躼볯趽볯覼臣ꖼ뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂胣銪듧许胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣辀飦趏뿥뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦늶苣邼蓢ꞁ뿦鞁臣릒详鞁臣貁苣膀볯邼볯ꆼ뷯꾼볯ꞁ돦辄럦辁룤貒臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣蚛苣膀룦뒰臣鞴뗦鞁胣ꆬ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