(57)【要約】【課題】  本発明は、溶出性のコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】    本発明は、平均粒子径が３μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルに対しては、ステアリン酸マグネシウム配合量をオルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％以上配合し、平均粒子径が４μｍ〜６μｍのオルメサルタンメドキソミルに対しては、ステアリン酸マグネシウム配合量をオルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％以上配合することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル含有製剤を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が３μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤であって、オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤。
【請求項２】
平均粒子径が４μｍ〜６μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤であって、オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤。
【請求項３】
オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％〜５０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％〜２０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１記載の錠剤。
【請求項５】
オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％〜６０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項２記載の錠剤。
【請求項６】
オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％〜３０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項２記載の錠剤。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６に記載されたオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠障害が少なく良好な溶出性を示す錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  プロドラックであるオルメサルタンメトキソミルは、経口投与後活性代謝物であるオルメサルタンに変換される。オルメサルタンは血圧の上昇に関与するＡＴ１（ＡＩＩタイプ１）受容体に選択的に作用してＡＩＩの結合を競合的に阻害し、血管組織レベルにおいてＡＴ１受容体を介したＡＩＩの血管収縮反応を非克服性（ｉｎｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）に抑制することにより降圧作用を発現する。【０００３】  オルメサルタンメドキソミル錠は、原薬オルメサルタンメドキソミルの弱酸性から中性領域での溶解性は極めて低いため、溶出性改善のために原薬の粉砕工程が製造工程中に必要となる。【０００４】  これまでにも、オルメサルタンメドキソミル錠の溶出を高める試みとして、例えば、特許文献１には、薬剤からの溶出性がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤として、９０％粒子径が７５μｍ以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、当該粒子径のオルメサルタンメドキソミルを使用するオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法が記載されている。【０００５】  また、特許文献２には、溶出性を低下させると考えられていた組成物を圧縮する工程を採用することにより、むしろ溶出性が改善されることを見出し、組成物を圧縮する打錠工程を含むことを特徴とするオルメサルタンメドキソミル含有錠剤（但し、結晶セルロース又はトウモロコシデンプンを含有する錠剤を除く）の溶出性改善方法であって、前記打錠工程が、６０−４００Ｎ／ｍｍ２の圧力を使用する工程であり、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した組成物を打錠する工程である方法が記載されている。【０００６】  しかしながら、粉砕した原薬を用いて錠剤とするだけではなく、更なる溶出性改善のための手段は、他に報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開２００８／１１７７０７号
【特許文献２】特開２０１４−０２４８７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  本発明の課題は、溶出性のコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤及びそれらの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善する製剤技術について鋭意研究を重ねた結果、オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径毎にステアリン酸マグネシウムの配合量を特定することにより、溶出性のコントロールされた製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】  すなわち、本発明は、具体的に以下の錠剤及び製法に関する。
＜１＞平均粒子径が３μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤であって、オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤。
＜２＞平均粒子径が４μｍ〜６μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤であって、オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤。
＜３＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％〜５０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜１＞記載の錠剤。
＜４＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％〜２０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜１＞記載の錠剤。
＜５＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％〜６０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜２＞記載の錠剤。
＜６＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％〜３０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜２＞記載の錠剤。
＜７＞  ＜１＞乃至＜６＞に記載されたオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】  本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、簡便な操作で実施可能であり、オルメサルタンメドキソミル錠の溶出性を改善し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】水における１２０分溶出率とステアリン酸マグネシウム含有率／オルメサルタンメドキソミル含有率（％）との関係を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】  オルメサルタンメドキソミル（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート）は、以下の化学式により表される化合物である。優れたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【化１】
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【００１４】  また、オルメサルタンメドキソミルは、公知の方法、例えば特開平０５−０７８３２８に記載された方法等によって製造することができる。
【００１５】  オルメサルタンメドキソミル含有製剤を医薬品として製造するためには、個々の製剤ロット間でオルメサルタンメドキソミルの生物学的利用率が規格値から一定の範囲内にあることが医薬品管理当局から要求される。生物学的利用率は製剤からの溶解性と相関するため、製剤からの溶出性をコントロールすることが重要である。
【００１６】  一般に医薬化合物の原体を粉砕して粒子径を細かくすれば、薬剤の溶解性が改善されるが、オルメサルタンメドキソミル含有製剤については、溶出性をコントロールするために溶解補助剤を含まずに一般的な処方で達成させるには困難であった。
【００１７】  本発明において、ステアリン酸マグネシウムは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。
【００１８】  本発明において、ステアリン酸マグネシウムの含有率は、平均粒子径が３μｍ以下のオルメサルタンメドキソミル含量錠剤において、オルメサルタンメドキソミル含量に対し５重量％以上であり、５重量％〜８０重量％が好ましく、５重量％〜５０重量％がより好ましく、５重量％〜２０重量％が更に好ましく、平均粒子径が４μｍ以下のオルメサルタンメドキソミル含量錠剤において、オルメサルタンメドキソミル含量に対し８重量％以上であり、８重量％〜９０重量％が好ましく、８重量％〜６０重量％がより好ましく、８重量％３０重量％が更に好ましい。
【００１９】  ステアリン酸マグネシウムの配合方法としては、単純に混合すれば良い。例えば、それ自体公知の方法で主薬を賦形剤、結合剤等とともに造粒、乾燥、整粒し、その他の添加剤とステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、製錠することにより錠剤を得ることができる。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
【００２０】  ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤、細粒剤などの最終製品を作る造粒や、錠剤やカプセル剤などの製造用中間製品を作る造粒がある。
【００２１】  本発明においては、当技術分野で既知の任意の添加剤を含んでもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、着色剤、隠蔽剤、静電気防止剤、等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００２２】  賦形剤としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。
【００２３】  本発明において錠剤は、素錠でもコーティング錠でもよく、口腔内崩壊錠であってもよい。
【００２４】  また、本発明の錠剤は、更に、カルシウム拮抗剤、利尿剤等を配合してもよい。
【００２５】  カルシウム拮抗剤としては、例えば、アムロジピン、アゼルニジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、フェロジピン、アラニジピン、プラニジピン等が挙げられる。
【００２６】  利尿剤としては、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、クロロサリドン等が挙げられる。
【００２７】  以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】  平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１２．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が０．６２５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例２】
【００２９】  平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１１．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例３】
【００３０】  平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０９．６ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１．５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例４】
【００３１】  平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０８．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が２重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例５】
【００３２】  平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０６．４ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が２．５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例６】
【００３３】  平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０４．８ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が３重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例７】
【００３４】  平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１１．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。【００３５】（比較例１）
平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１２．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が０．６２５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例８】
【００３６】  平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０９．６ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１．５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例９】
【００３７】  平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０８．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が２重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。【００３８】（試験例１）
オルメサルタンメドキソミル４０ｍｇ錠の溶出率の測定
日本薬局方第１６改正に記載される溶出試験法第２法（パドル法）に従い、毎分５０回転、試験液として水９００ｍＬを用い、１ベッセルあたり１錠のオルメサルタンメドキソミル４０ｍｇ錠を添加し試験を行った。試験開始から１２０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、吸光度測定法によりオルメサルタンメドキソミルの溶出率を測定した。溶出率の算出は、「２５７ｎｍにおける濾液の吸光度−３３８ｎｍにおける濾液の吸光度」を基に算出した。【００３９】
【表１】
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【００４０】  ＡＰＩの粒子径に関わらず、ＳｔＭｇの含量に応じて溶出率が高くなる傾向を示した。平均粒子径が約２．６μｍでは、ＳｔＭｇ含有率／ＡＰＩ含有率が５％以上あれば目標としていた１２０分で２５％以上の溶出率を示すことが認められた。更には、ＳｔＭｇ含有率／ＡＰＩ含有率（％）と１２０分における溶出率（％）には、図１に示したように相関関係が認められた。【００４１】
【表２】
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【００４２】  一方、平均粒子径が約４．０μｍでは、ＳｔＭｇ含有率／ＡＰＩ含有率が８％以上でないと１２０分で２５％以上の溶出率とならないことが認められた。
【図１】
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