(57)【要約】【課題】高強度光照射下の過酷な条件下で保存した場合における、原薬の化学的安定性の高い改善効果と望ましくは錠剤着色の高い抑制効果をもつイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠（特に配合口腔内崩壊錠）を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含み、アゾ系染料をレーキ化した顔料、アゾ顔料、無機顔料の群から選択される着色剤を含む、素錠を提供する。前記の着色剤は黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄の群から選択されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含み、アゾ系染料をレーキ化した顔料、アゾ顔料、及び無機顔料の群から選択される着色剤を含む、素錠。
【請求項２】
着色剤が黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ、及び三二酸化鉄の群から選択される、請求項１に記載の素錠。
【請求項３】
口腔内崩壊錠である、請求項１又は２に記載の素錠。
【請求項４】
イルベサルタン又はアムロジピンベシル酸塩を含む造粒物を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の素錠。
【請求項５】
イルベサルタン又はアムロジピンベシル酸塩、及び着色剤を含む造粒物を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の素錠。
【請求項６】
イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩と着色剤を含む造粒物を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の素錠。
【請求項７】
イルベサルタンを含む造粒物を、アムロジピンベシル酸塩と着色剤を共に用いて、更に造粒する製造工程を介する、請求項６に記載の素錠を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は原薬としてアムロジピン又は其の塩（特にアムロジピンベシル酸塩）を含有する配合錠（特に原薬としてイルベサルタンを共に含有するもの）に関するものであり、製剤保存時における原薬の安定性の改善や錠剤の着色の抑制のための詳細な方法を提示するものである。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピン（一般名）は、化学名が２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルと記される持続性カルシウム拮抗薬であり、一般的にベンゼンスルホン酸との塩、即ちアムロジピンベシル酸塩が特に好ましく治療に用いられている。また、イルベサルタン（一般名）は、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠は、有用な高血圧治療薬として医療現場で広く提供されている（非特許文献１等参考）。
【０００３】
イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠については、以下の先行特許文献１〜３で製剤処方及び製造方法が紹介されている。
特許文献１では、イルベサルタンを含む層とアムロジピンベシル酸塩を含む層が或る着色剤（三二酸化鉄等）を含む不活性層によって物理的に分離された三層錠剤が記載され、其の錠剤は長期保存条件下での原薬の化学的な安定性が高いことが示されている。特許文献２では、イルベサルタンを含む湿式造粒された造粒物と、アムロジピンベシル酸、ポリビニルアルコールを含有する素錠が着色剤（黄色三二酸化鉄等）を含むフィルムコーティング層で覆われた錠剤が記載され、其の錠剤は３０分溶出率が良好であることが示されている。特許文献３では、イルベサルタンを含む湿式造粒された造粒物と、アムロジピンベシル酸、ポリビニルアルコールを含有する素錠が着色剤（黄色三二酸化鉄等）を含むフィルムコーティング層で覆われた錠剤が記載され、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等から選ばれる結合剤を含有する素錠が高湿度保存条件下での原薬の化学的な安定性が高いことが示されている。
【０００４】
しかし現在、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠は、口腔内崩壊錠の剤形では医療現場に提供されていない。
口腔内崩壊錠は近年開発された剤形であり、唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、普通錠に比べて服用時の利便性が高いことが一般に知られる。そのため、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠についても患者の服用性の向上のために口腔内崩壊錠の開発は当然に望まれることである。しかし一般的に、口腔内崩壊錠は、口腔内で素早く崩壊することや苦味を抑制することなどの重要な目的を達するために普通錠と比べて技術的な制限事項が多く、原薬の化学的な安定性を保証することが困難になる場合が多い。
本発明者は先行技術を踏まえて、より高品質なイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠の口腔内崩壊錠（配合口腔内崩壊錠）を製造することを目指し、口腔内での良好な崩壊速度を保って苦味を抑制しながらも、過酷な保存条件下でのイルベサルタンの化学的な安定性を充分に改善する技術的手段の開発を目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５７６３０６３号公報
【特許文献２】特許第５４２１９４５号公報
【特許文献３】特開２０１３−７５８９３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「アイミクス（登録商標）配合錠ＬＤ  アイミクス（登録商標）配合錠ＨＤ」医薬品インタビューフォーム  ２０１６年１月改訂（第８版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、高強度光照射下の過酷な条件下で保存した場合における、原薬の化学的安定性の高い改善効果と望ましくは錠剤着色の高い抑制効果をもつイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠（特に配合口腔内崩壊錠）を製造するための技術的手段を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、顔料である特定の着色剤を含む素錠であるイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠は、高強度光照射下の過酷な条件下で保存した場合における、原薬の化学的な安定性が高く、さらには錠剤の着色の抑制にも優れていることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、顔料である特定の着色剤及びアムロジピンベシル酸塩を含む素錠である配合錠に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（７）において記述されるものである。
（１）イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含み、アゾ系染料をレーキ化した顔料、アゾ顔料、及び無機顔料の群から選択される着色剤を含む、素錠。
（２）着色剤が黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ、及び三二酸化鉄の群から選択される、前記（１）に記載の素錠。
（３）口腔内崩壊錠である、前記（１）又は（２）に記載の素錠。
（４）イルベサルタン又はアムロジピンベシル酸塩を含む造粒物を含有する、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の素錠。
（５）イルベサルタン又はアムロジピンベシル酸塩、及び着色剤を含む造粒物を含有する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の素錠。
（６）イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩と着色剤を含む造粒物を含有する、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の素錠。
（７）イルベサルタンを含む造粒物を、アムロジピンベシル酸塩と着色剤を共に用いて、更に造粒する製造工程を介する、前記（６）に記載の素錠を製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する配合錠（特に配合口腔内崩壊錠）は、高強度光照射下の過酷な条件下で保存した場合における、原薬の化学的安定性の高い改善効果と望ましくは錠剤着色の高い抑制効果をもち、医療現場に高品質な錠剤を提供することを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の、顔料である特定の着色剤を含むイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩配合錠の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は、２以上の原薬を含む配合錠である、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であり、更に素錠である口腔内崩壊錠であることが特に好ましい。口腔内崩壊錠は口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。
本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形Ｒ錠であることが好ましい。
【００１３】
＜原薬の物性＞
本発明の錠剤の製造に使用されるアムロジピンベシル酸塩のメディアン径（ｄ５０）は０．１〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜５０．０μｍである。アムロジピンベシル酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。アムロジピンベシル酸塩は素錠部分にのみ含有され、素錠全重量に対して好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは４．０〜８．０重量％の範囲で含有される。
本発明の錠剤の製造に使用されるイルベサルタンのメディアン径（ｄ５０）は１．０〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは５．０〜５０．０μｍである。イルベサルタンは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。イルベサルタンは素錠部分にのみ含有され、素錠全重量に対して好ましくは２５．０〜６５．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは３０．０〜５０．０重量％の範囲で含有される。
【００１４】
＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。
【００１５】
＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくはＤ−マンニトール、トウモロコシデンプンから選ばれる。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは２５．０〜６０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１６】
＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等から選ばれ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは５．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１７】
＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれ、好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。結合剤は素錠の全重量に対して０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００１８】
＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから等選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑択剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００１９】
＜矯味剤＞
本発明に係る矯味剤は、例えばスクラロース、ソルビトール、トレハロース、フマル酸、フマル酸一ナトリウム等から選ばれ、好ましくはスクラロースである。矯味剤は素錠の全重量に対して１．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００２０】
＜顔料である着色剤＞
本発明に係る顔料である着色剤としては、アゾ系染料をレーキ化した顔料、アゾ顔料、無機顔料等が挙げられるが、好ましくは黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ、赤色２号アルミニウムレーキ、赤色１０２号アルミニウムレーキの群から選択されるアゾ系染料をレーキ化した顔料又は、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄の群から選択される無機顔料から選ばれ、より好ましくは黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄から選ばれ、更により好ましくは黄色４号アルミニウムレーキ又は三二酸化鉄であり、最も好ましくは黄色４号アルミニウムレーキである。本発明に係る着色剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは０．０２〜１．０重量％の範囲で素錠中に含有される。本発明の錠剤は、着色剤が含まれた混合粉末を打錠することで最終的に製造された素錠であることが好ましく、着色剤が素錠中で均一な密度で分布していることが好ましい。
【００２１】
＜造粒物の構成及び製造方法＞
本発明の錠剤は造粒物を含むことが望ましく、造粒物は結合剤を含有する溶液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。
本発明の錠剤に係る造粒物は、好ましくはイルベサルタン又はアムロジピンベシル酸塩を含むが、より好ましくはイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩の其々が造粒物に含まれ、更に好ましくはイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩の其々が同一の造粒物に含まれることである。着色剤はイルベサルタン又はアムロジピンベシル酸塩を含む造粒物に含まれることが好ましいが、更に好ましくはイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩を含む造粒物に含まれることである。尚、本発明に係るイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩を含む造粒物は、イルベサルタンを含む造粒物（一次造粒物）を、アムロジピンベシル酸塩及び着色剤と共に、更に造粒して製造された造粒物（二次造粒物）であることが最も好ましく、其の二次造粒物は、例えば、イルベサルタンを含む造粒物とアムロジピンベシル酸塩を含む混合粉末に着色剤を含む結合液を噴霧して製造することが可能である。着色剤を含有する造粒物は、素錠の全重量に対して、好ましくは７０．０〜９９．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは８０．０〜９７．０重量％の範囲で素錠中に含有される。着色剤を含有する造粒物は網目１８〜３２ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過されて整粒されたものが錠剤製造に使用されることが好ましい。
本発明の錠剤は、造粒物中に含有されない医薬添加剤が素錠の全重量に対して１．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。造粒物中に含有されない医薬添加剤において、素錠の全重量に対して崩壊剤は２．０〜１０．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
【００２２】
＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤である素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、イルベサルタン、賦形剤、崩壊剤、矯味剤を混合した粉末に水に溶解した結合剤を加えて湿式高速撹拌造粒を行って一次造粒物を製造する。本発明で使用する高速撹拌造粒機は、例えば、バーチカルグラニュレーター（株式会社パウレック）やハイスピードミキサー（アーステクニカ）である。更に一次造粒物を、アムロジピンベシル酸塩、賦形剤と混合した粉末に水に溶解した結合剤及び着色剤を加えて流動層造粒を行って二次造粒物を製造する。前記で得られた二次造粒物は乾燥及び整粒された後、崩壊剤や滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤とされる。
【００２３】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
＜イルベサルタン造粒物（一次造粒物）の製造＞
イルベサルタン１，０００ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール３３８．０ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン２００．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン９０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びスクラロース１００．０ｇ（スクラロース（Ｐ）／三栄源エフ・エフ・アイ製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−１０型）に投入し、ＰＶＡ共重合体２．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５０ｇに溶解した液を滴下し造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。
【実施例２】
【００２５】
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品（一次造粒物）３４６．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩２７．７４ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、Ｄ−マンニトール１５３．６６ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びトウモロコシデンプン４０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体６．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）及び黄色４号アルミニウムレーキ色素０．６ｇ（三栄源エフ・エフ・アイ製）を精製水２００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。着色造粒物品（二次造粒物）２８７．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【実施例３】
【００２６】
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品（一次造粒物）３４６．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩２７．７４ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、Ｄ−マンニトール１５２．２６ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びトウモロコシデンプン４０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体６．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）及び三二酸化鉄２．０ｇ（癸巳化成製）を精製水２００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。着色造粒物品（二次造粒物）２８７．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【実施例４】
【００２７】
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品（一次造粒物）３４６．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩２７．７４ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、Ｄ−マンニトール１５３．６６ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びトウモロコシデンプン４０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体６．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）及び黄色５号アルミニウムレーキ色素０．６ｇ（三栄源エフ・エフ・アイ製）を精製水２００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。着色造粒物品（二次造粒物）２８７．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【００２８】
［比較例１］
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品（一次造粒物）３４６．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩２７．７４ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、Ｄ−マンニトール１５３．６６ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びトウモロコシデンプン４０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ＰＶＡ共重合体６．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）及び赤色３号アルミニウムレーキ色素０．６ｇ（三栄源エフ・エフ・アイ製）を精製水２００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。着色造粒物品（二次造粒物）２８７．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム３．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３００．０ｍｇ、直径９．５ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【００２９】
実施例２〜４並びに比較例１で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。尚、各々の錠剤で用いた着色剤の種類については下記の表２に一覧して示す。
【００３０】
【表１】
2017137255.tif 000002
【００３１】
【表２】
2017137255.tif 000003
【００３２】
［試験例１］光照射前後の類縁物質測定試験
実施例２〜４及び比較例１で得た素錠について、製造直後及び、白熱光３０００ｌｘを２００時間、合計６０万ｌｘ・ｈｒ照射した後、のアムロジピンの酸化体類縁体の含量をそれぞれＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定し、その結果を下記の表３に示した。
【００３３】
［試験例２］光照射前後の色差測定
実施例２〜４及び比較例１で得た素錠について、製造直後及び、白熱光３０００ｌｘを２００時間、合計６０万ｌｘ・ｈｒ照射した後の、各素錠の明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：ＳＥ６０００型）を用いて測定した。この測定結果から、照射前後の色差（ΔＥ）を算出して下記の表３に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。
【００３４】
【表３】
2017137255.tif 000004
【００３５】
実施例２〜４及び比較例１の試験例１の結果を対比することにより、高強度光照射後のアムロジピン酸化体の含有率は、黄色４号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキから選ばれる着色剤を用いた場合には０．４以下に抑えられるが、その他の着色剤（赤色３号アルミニウムレーキ）を用いた場合には０．６以上まで増加することがみられた。よって、黄色４号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキから選ばれる着色剤は、光照射条件下の原薬の安定性を有意に向上させる優れた効果をもつことが示された。
また、実施例２〜４及び比較例１の試験例２の結果を対比することにより、高強度光照射前後の素錠の色差（ΔＥ）は、黄色４号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキから選ばれる着色剤を用いた場合には４．０以下に抑えられるが、その他の着色剤（赤色３号アルミニウムレーキ）を用いた場合には１５．０以上まで増加することがみられた。よって、黄色４号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキから選ばれる着色剤は、光照射条件下の錠剤の着色を有意に抑制させる優れた効果ももつことが示された。尚、特に黄色４号アルミニウムレーキが、優れた錠剤の着色抑制効果をもつことも示された。
よって本発明により得られるイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する素錠は、高強度光照射下で保存後の原薬の安定性や錠剤の抗着色性が非常に優れた製剤であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、高強度光照射保存条件下での原薬の化学的な安定性と錠剤の抗着色性が高く改善された効果を有する、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩を含有する高品質な配合錠（特に配合口腔内崩壊錠）を医療現場に提供することを可能にする。