(57)【要約】【課題】塩濃度が高くなると増粘する経口製剤を提供すること。【解決手段】（Ａ）２５℃において１質量％水溶液の粘度が２５０〜２０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース又はその塩と、（Ｂ）アルミニウム含有化合物とを含有し、１００×前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比率が４〜１０である、経口製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）２５℃における１質量％水溶液の粘度が２５０〜２０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース又はその塩と、（Ｂ）アルミニウム含有化合物とを含有し、
［１００×前記（Ｂ）成分］／［前記（Ａ）成分］で表される質量比率が４〜１０である、経口製剤。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分が、硫酸カリウムアルミニウム、アルミニウムグリシネート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
前記（Ａ）成分の含有量が０．３〜１質量％である、請求項１又は請求項２に記載の経口製剤。
【請求項４】
前記（Ａ）成分のエーテル化度が０．６〜１．０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項５】
さらに、（Ｃ）生理活性成分を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項６】
前記経口製剤の剤形が、粒状剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤、グミ剤又はゼリー剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口製剤は、口から摂取され、胃や腸などの消化器において薬効成分を放出しながら体内を移動する。従来、かかる経口製剤においては、薬効成分を吸収させたい消化器内において、その吸収性を高めるために、経口製剤から放出される薬効成分の放出速度を制御する等の様々な検討がされている。
例えば、特許文献１には、薬剤の嚥下を容易にする液状の補助剤であって、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を含み、そのゲルの破断応力が約３．００×１０２Ｎ／ｍ２以上であり、胃内でゲル化することにより薬剤の放出速度を制御する作用を発揮する液状マトリックスが開示されている。
特許文献２には、アニオン性高分子電解質、酸性物質及び薬物を含み、薬物放出速度が消化管内等の外界の液性（ｐＨ）に影響されにくい固形組成物が開示されている。
特許文献３には、錠剤に対して３０〜７０重量％の徐放性基材としてのキサンタンガムと残りが主薬としての無機電解質とからなり、前記無機電解質が徐々に放出されるように制御された徐放性錠剤が開示されている。
特許文献４には、活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、特定のイミダゾール系化合物もしくはその塩またはその光学活性体を活性成分として含有する核粒と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート等から選ばれる、放出条件が異なる２種以上の混合物で、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するｐＨ依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−２３２０号公報
【特許文献２】特開平６−２４７８４３号公報
【特許文献３】特開平４−３１６５１５号公報
【特許文献４】特開２０１３−１５５１８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記特許文献１〜４の技術では、塩濃度が高い環境において製剤の粘度が低下する場合があった。そのため、塩濃度が０．６質量％程度である腸内において、製剤を腸内に滞留させられず、製剤に配合された生理活性成分等を腸に持続的に吸収させられない場合があった。
また、経口製剤としては、口から摂取する際に、流動性が高く（粘度が低く）摂取しやすいことが望まれる。
即ち、経口製剤としては、塩濃度の低い口腔内では粘度が低く良好な流動性を有し、塩濃度が高い腸内では増粘して滞留性が高められることが求められる。
そこで、本発明は、塩濃度が高くなると増粘する経口製剤を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下の経口製剤が、上記課題を解決できることを見出した。
すなわち本発明は、以下の構成を有する。
［１］（Ａ）２５℃における１質量％水溶液の粘度が２５０〜２０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース又はその塩と、（Ｂ）アルミニウム含有化合物とを含有し、［１００×前記（Ｂ）成分］／［前記（Ａ）成分］で表される質量比率が４〜１０である、経口製剤。
［２］前記（Ｂ）成分が、硫酸カリウムアルミニウム、アルミニウムグリシネート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムよりなる群から選ばれる１種以上である、［１］に記載の経口製剤。
［３］前記（Ａ）成分の含有量が０．３〜１質量％である、［１］又は［２］に記載の経口製剤。
［４］前記（Ａ）成分のエーテル化度が０．６〜１．０である、［１］〜［３］のいずれかに記載の経口製剤。
［５］さらに、（Ｃ）生理活性成分を含有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口製剤。
［６］前記経口製剤の剤形が、粒状剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤、グミ剤又はゼリー剤である、［１］〜［５］のいずれかに記載の経口製剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の経口製剤は、塩濃度が高くなると増粘する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の経口製剤は、（Ａ）２５℃において１質量％水溶液の粘度が２５０〜２０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース又はその塩（（Ａ）成分）と、（Ｂ）アルミニウム含有化合物（（Ｂ）成分）とを含有する。
［１００×前記（Ｂ）成分］／［前記（Ａ）成分］で表される質量比率は４〜１０である。
【０００８】
本発明において、塩濃度とは、イオンクロマトグラフ試験法やナトリウム選択型イオン電極により測定される塩化ナトリウムの濃度を意味する。
本発明において、塩濃度が高いとは、塩濃度が０．５質量％以上であることを意味する。本発明において塩濃度が高い環境とは、塩が０．５質量％以上含まれる環境を意味する。本発明の効果をより享受しやすい点から、塩濃度が高い環境としては、塩が、０．５〜１．５質量％含まれる環境が好ましく、０．５〜１．２質量％含まれる環境がより好ましく、０．５〜１．０質量％含まれる環境がさらに好ましい。前記塩濃度が高い環境としては、例えば、腸内環境が挙げられる。
また、本発明において、塩濃度が低いとは、塩濃度が０．５質量％未満であることを意味する。塩濃度が低い環境とは、例えば、塩が、０質量％以上０．５質量％未満含まれる環境を意味する。本発明の効果をより享受しやすい点から、塩濃度が低い環境としては、塩が、０〜０．３質量％含まれる環境が好ましく、０〜０．１質量％含まれる環境がより好ましく、０質量％、即ち、塩を含有しない（塩非含有）の環境であってもよい。前記塩濃度が低い環境としては、例えば、口腔内環境が挙げられる。
【０００９】
本発明の経口製剤は、例えば、粒状剤（散剤、顆粒剤、腸溶性顆粒剤等）、錠剤（素錠、糖衣錠、コーティング錠、腸溶錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠等）、カプセル剤、丸剤、液剤、グミ剤、トローチ剤、ゼリー剤等の製剤とされる。
【００１０】
本発明の経口製剤が液剤の場合、液剤の経口製剤の粘度は、塩濃度が低い環境において、３０００ｍＰａ・ｓ未満が好ましく、２０００ｍＰａ・ｓ未満がより好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ未満がさらに好ましい。経口製剤の粘度が前記の好ましい範囲であると、例えば、口腔内において流動性が高く、良好な服用性が得られやすくなる。また、経口製剤の製造時におけるハンドリング性が良好となり前記製剤を製造しやすくなる。
前記経口製剤の粘度は、塩濃度が低い環境において、０ｍＰａ・ｓ超３０００ｍＰａ・ｓ未満が好ましく、０ｍＰａ・ｓ超２０００ｍＰａ・ｓ未満がより好ましく、０ｍＰａ・ｓ超１０００ｍＰａ・ｓ未満がさらに好ましい。
【００１１】
また、前記液剤の経口製剤の粘度は、塩濃度が高い環境において、３０００ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、４０００ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以上がさらに好ましく、６０００ｍＰａ・ｓ以上が特に好ましい。経口製剤の粘度が前記の好ましい範囲であると、例えば、腸内において経口製剤の流動性が低下し腸内での滞留性を高められる。これにより、経口製剤に配合された生理活性成分等を持続的に腸で吸収させやすくなる。また、腸液の移行速度も低下される。そのため、本発明の経口製剤を過敏性腸症候群等の改善に適用しやすくなる。
前記液剤の経口製剤の粘度は、塩濃度が高い環境において、３０００ｍＰａ・ｓ以上１８０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、４０００ｍＰａ・ｓ以上１５０００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以上１２０００ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましく、６０００ｍＰａ・ｓ以上１００００ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。
【００１２】
前記液剤の経口製剤は、塩濃度が高い環境における粘度と、塩濃度が低い環境における粘度との差が、８００ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、２０００ｍＰａ・ｓ以上がさらに好ましく、３０００以上が特に好ましい。前記３０００ｍＰａ・ｓ以上のなかでも、４０００ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、６０００ｍＰａ・ｓ以上がさらに好ましい。
上記の差が、上記下限値以上であると、例えば、口腔内において、経口製剤の流動性が高く、良好な服用性が得られ、腸内において経口製剤の流動性が低下し高い滞留性が得られやすくなる。
前記経口製剤は、塩濃度が高い環境における粘度と、塩濃度が低い環境における粘度との差が、８００ｍＰａ・ｓ以上１８０００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以上１５０００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、２０００ｍＰａ・ｓ以上１２０００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましく、３０００ｍＰａ・ｓ以上１００００ｍＰａ・ｓ以下であることが特に好ましい。前記３０００ｍＰａ・ｓ以上１００００ｍＰａ・ｓ以下の範囲のなかでも、４０００ｍＰａ・ｓ以上１００００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以上１００００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、６０００ｍＰａ・ｓ以上１００００ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。
【００１３】
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、２５℃における１質量％水溶液の粘度が２５０〜２０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース又はその塩である。以下、カルボキシメチルセルロース又はその塩を「ＣＭＣ」という。
２５℃における１質量％水溶液の粘度が２５０ｍＰａ・ｓ以上のＣＭＣであると、塩濃度が低い環境において粘度が低く流動性が高められる。また、塩濃度が高い環境において増粘効果が得られる。
２５℃における１質量％水溶液の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以下のＣＭＣであると、塩濃度が低い環境において粘度が低く流動性が維持され、塩濃度が高い環境において良好な増粘効果が得られる。
一方、２５℃における１質量％水溶液の粘度が２５０ｍＰａ・ｓ未満であるＣＭＣでは、塩濃度が高い環境において増粘効果が得られない。２５℃における１質量％水溶液の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ超であるＣＭＣでは、塩濃度が低い環境での粘度が高くなり、また、塩濃度が高い環境において充分な増粘効果が得られない。
（Ａ）成分としては、２５℃における１質量％水溶液の粘度が、２５０〜２０００ｍＰａ・ｓであるＣＭＣが好ましく、１１００〜１９００ｍＰａ・ｓであるＣＭＣがより好ましく、１２００〜１８００ｍＰａ・ｓであるＣＭＣがさらに好ましい。
なお、本発明における粘度の測定方法は、実施例に記載のとおりである。
【００１４】
（Ａ）成分としては、エーテル化度が、０．６〜１．０のＣＭＣが好ましく、０．７９〜０．８５のＣＭＣがより好ましい。
ＣＭＣのエーテル化度が上記下限値以上であると、腸内環境等の塩濃度が高い環境において、（Ｂ）成分との架橋が良好に形成され、増粘効果が得られやすくなる。
ＣＭＣのエーテル化度が上記上限値以下であると、腸内環境等の塩濃度が高い環境において、ＣＭＣの凝集が生じにくい。
なお、エーテル化度とは、セルロースの無水グルコース１単位当たりのカルボキシメチル基の置換度を意味する。例えば、エーテル化度１．０のＣＭＣは、セルロースの無水グルコース１単位当たり１個のカルボキシメチル基を有する。
【００１５】
ＣＭＣの粒度は、特に限定されず、例えば平均粒子径が１８０μｍ以下のものを用いることができる。本発明において、平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される。
また、ＣＭＣの１質量％水溶液のｐＨは、特に限定されず、例えば６．０〜８．５のものを用いることができる。
【００１６】
（Ａ）成分の含有量は、経口製剤の総質量に対して、０．３〜９０質量％が好ましく、０．４〜８５質量％がより好ましい。
経口製剤が液剤の場合、０．３〜1質量％が好ましく、０．４〜０．７％質量％がより好ましい。また固形剤の場合、１０〜９０質量％が好ましく、２０〜８５質量％が好ましい。下限以上とすることで一回量を少なくなるので、服用性が良好になる。
（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であると、腸内環境等の塩濃度が高い環境における増粘効果が得られやすくなる。（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であると、塩濃度が低い環境下での粘度が高くなりすぎないため、例えば、口腔内で粘度が高くなりすぎず服用性が向上する。特に、経口製剤の剤形が、液剤、口腔内崩壊錠剤、トローチ剤等とした場合の服用性が向上する。例えば、液剤であれば、流動性が良好なため嚥下しやすく、口腔内崩壊錠剤やトローチ剤であれば、口腔内でのべとつき等が抑制され服用しやすくなる。
【００１７】
（Ａ）成分の１回当たりの服用量は、３００ｍｇ〜１０００ｍｇが好ましく、４００ｍｇ〜７００ｍｇがより好ましい。
（Ａ）成分の１回当たりの服用量が上記下限値以上であると、塩濃度が高い環境における増粘効果が得られやすくなる。（Ａ）成分の１回当たりの服用量が上記上限値以下であると、１回服用量が少なくなるため服用コンプライアンス上好ましい。また、塩濃度が低い環境における粘度が高くなりすぎないため服用性が高められやすくなる。特に、経口製剤の剤形が、液剤、口腔内崩壊錠剤、トローチ剤等とした場合において服用性がより高められやすくなる。
【００１８】
（Ａ）成分としては、合成品が用いられてもよいし、市販品が用いられてもよい。市販品としては、例えば、第一工業製薬株式会社製の製品名「Ｐ−８１５Ｃ」等が挙げられる。
【００１９】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、アルミニウム含有化合物である。本発明の経口製剤は、上記（Ａ）成分とともに、（Ｂ）成分を含有することで、塩濃度が高い環境において増粘効果が得られる。
（Ｂ）成分としては、例えば、硫酸カリウムアルミニウム、アルミニウムグリシネート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
（Ｂ）成分としては、塩濃度が高い環境における増粘効果がより得らやすい点から、硫酸カリウムアルミニウム、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましく、硫酸カリウムアルミニウムがより好ましい。
【００２０】
（Ｂ）成分の含有量は、経口製剤の総質量に対して、０．０１２〜９質量％が好ましく、０．０１６〜８．５質量％がより好ましい。
経口製剤が液剤の場合、０．０１２〜０．１質量％が好ましく、０．０１６〜０．０７％質量％がより好ましい。また固形剤の場合、０．４〜９質量％が好ましく、０．８〜８．５質量％が好ましい。
（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であると、塩濃度が高い環境における増粘効果が得られやすくなる。
（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であると、塩濃度が低い環境において粘度が高くなりすぎず服用性が高められやすくなる。また、塩濃度が高い環境における増粘効果が得られやすくなる。
特に、液剤、口腔内崩壊錠剤、トローチ剤とした場合に、服用性が高められやすくなる。また、経口製剤を製造する際に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を水に添加した場合等のハンドリング性が良好となり、経口製剤を製造しやすくなる。
【００２１】
［１００×前記（Ｂ）成分］／［前記（Ａ）成分］で表される質量比率［（Ａ）成分の含有量に対する、（Ｂ）成分の含有量の質量百分率、以下、単に「Ｂ／Ａ比」ともいう。］は、４〜１０であり、６〜８が好ましい。Ｂ／Ａ比が前記下限値以上であると、塩濃度が高い環境において充分な増粘効果が得られる。Ｂ／Ａ比が前記上限値以下であると、塩濃度が低い環境において粘度が低くなり流動性が高められる。また、塩濃度が高い環境において充分な増粘効果が得られる。
【００２２】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分のイオン当量比は、０．０３〜０．３９が好ましい。前記イオン当量比が前記下限値以上であると、塩濃度が高い環境において増粘効果が得られやすくなる。前記イオン当量比が前記上限値以下であると、塩濃度が低い環境において粘度が高くなりすぎず、良好な流動性が得られやすくなる。そのため、良好な服用性が得られやすくなる。さらに、経口製剤を製造する際にハンドリング性が良好となり、経口製剤を製造しやすくなる。
なお、本発明におけるイオン当量比とは、［（Ｂ）成分中のアルミニウムのモル濃度×３（アルミニウムの原子価）］／［（Ａ）成分のモル濃度×エーテル化度］で示される値である。
【００２３】
＜任意成分＞
経口製剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の任意成分を含有してもよい。
任意成分としては、生理活性成分（（Ｃ）成分）、固形剤又は液剤等に添加される添加剤等が挙げられる。
【００２４】
＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、生理活性成分である。（Ｃ）成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、鎮咳去痰剤、止瀉剤、腹痛薬、整腸剤、Ｈ２受容体拮抗剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン類等が挙げられる。
【００２５】
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナク、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、メピリゾール、インドメタシン、ロキソプロフェン、無水カフェイン等が挙げられる。
【００２６】
抗ヒスタミン剤・抗アレルギー剤としては、例えば、シプロヘプタジン塩酸塩水和物、ジフェンヒドラミン、クレマスチンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
【００２７】
鎮咳去痰剤としては、例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等が挙げられる。
【００２８】
止瀉剤、腹痛薬としては、例えば、ロートエキス、シャクヤクエキス、エンゴサク、カンゾウ、塩酸ロペラミド、クレオソート、アクリノール、サリチル酸フェニル、グアヤコール、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸アルブミン、カオリン、ペクチン、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、アセンヤク、ウバイ、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、クジン、センブリ、ヨウバイヒ、コウボク、トリメブチンマレイン酸塩、チキジウム臭化物、メペンゾラート臭化物、ロペラミド、クレオソート、アカメガシワ、オウバク等が挙げられる。
【００２９】
整腸剤としては、例えば、生菌成分が挙げられる。生菌成分としては、例えば、ビフィズス菌、乳酸菌等が挙げられる。ビフィズス菌としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム等が挙げられる。乳酸菌としては、例えば、ラクトバチルス・アシドフィルス、ストレプトコッカス・フェカリス等が挙げられる。
【００３０】
Ｈ２受容体拮抗剤としては、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセタート等が挙げられる。
【００３１】
鎮痛鎮痙剤としては、例えば、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルスコポラミン、ベラドンナエキス、アミノ安息香酸エチル、臭化ブチルスコポラミン、臭化チメピジウム等が挙げられる。
【００３２】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡまたはその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢまたはその誘導体（硝酸チアミン等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣまたはその誘導体（アスコルビン酸等）、ビタミンＤまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体（トコフェロール、酢酸トコフェロール等）が挙げられる。
【００３３】
また、（Ｃ）成分としては、上記以外に、例えば、グルクロノラクトン、ヒアルロン酸、ローヤルゼリー、塩化カルニチン、タウリン等が用いられてもよい。
（Ｃ）成分は、１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００３４】
経口製剤が、固形剤（錠剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠等）等の場合に添加される添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、防腐剤、香料、色素等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン；マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、ショ糖、果糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラベン類、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。
色素としては、例えば、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
これらの添加剤は、いずれか１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００３５】
経口製剤が、液剤、グミ、ゼリー剤、ペースト剤等の場合に添加される添加剤としては、ｐＨ調整剤、甘味剤、増粘剤、保存剤・防腐剤、安定化剤等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、ホウ砂、乳酸、乳酸カルシウム水和物、乳酸ナトリウム、リンゴ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、ショ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水アメ、黒砂糖、高果糖液糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水アメ、水アメ、高ブドウ糖水アメ、乳糖、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップ、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、マルチトール、マルチトール液、マルトース、Ｄ−マンニトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ネオテーム、ソーマチン、グリシン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、甘草等が挙げられる。
【００３６】
増粘剤としては、例えば、寒天、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ローカストビーンガム、ジェランガム、キサンタンガム、グアーガム、プルラン、アラビアゴム、グルコマンナン、カードラン、アルギン酸、アルギン酸塩等の天然水溶性高分子；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物塩等の合成水溶性高分子等が挙げられる。
保存剤・防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、カンテン、ｄｌ−カンフル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、ｌ−メントール、ユーカリ油等が挙げられる。
安定化剤としては、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルブミン、イオウ、イノシトール、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エリソルビン酸、エルソルビン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸システイン、カカオ脂、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥炭酸ナトリウム、キサンタンガム、キシリトール、クエン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酢酸トコフェロール、酢酸ナトリウム、β−シクロデキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化カルシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール液、大豆油不けん化物、デキストラン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ニコチン酸アミド、乳糖、濃グリセリン、パントテン酸カルシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖、フマル酸−ナトリウム、ベントナイト、没食子酸プロピル、ポリアクリル酸部分中和物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ジブチルエーテル混合物、マクロゴール、マルトース、Ｄ−マンニトール、無水ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、薬用炭、ラウリル硫酸ナトリウム、卵白アルブミン等が挙げられる。
これらの添加剤は、いずれか１種が単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００３７】
本発明の経口製剤は、粒状剤（散剤、顆粒剤、腸溶性顆粒剤等）、錠剤（素錠、糖衣錠、コーティング錠、腸溶錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠等）、カプセル剤、丸剤、液剤、グミ剤、トローチ剤、ゼリー剤等の製剤とされる。
本発明の経口製剤は、塩濃度が低い環境では流動性が高く、塩濃度が高くなる環境では増粘及び／又はゲル化することで、流動性が低下し滞留性が高められる。
そのため、本発明の経口製剤は、該製剤の製造時におけるハンドリング性が良好であり、塩濃度が低い口腔内や胃内では流動性が高く、良好な服用性が得られる。また、塩濃度が高くなる腸内では増粘及び／又はゲル化することで、流動性が低下し腸内での滞留時間が長くなり、経口製剤に配合された生理活性成分等が持続的に腸で吸収される。
かかる本発明の効果をより享受できる点から、経口製剤の剤形としては、液剤、グミ剤、口腔内崩壊錠、トローチ剤、ゼリー剤等が好ましく、液剤が特に好ましい。
また、かかる本発明の効果をより享受できる点から、経口製剤の薬効分類としては、眠気防止薬、鎮うん薬、整腸薬、抗アレルギー薬、胃腸薬、止瀉薬、解熱鎮痛薬が好ましく、胃腸薬、止瀉薬が特に好ましい。さらに、本発明の経口製剤は、過敏性腸症候群の改善に適用できる。
【００３８】
本発明の経口製剤は、剤形に応じ、常法により製造される。例えば、本発明の経口製剤が、粒状剤や錠剤の場合であれば、経口製剤の配合成分（（Ａ）成分と（Ｂ）成分と必要に応じて任意成分）をそのまま混合し、あるいは前記配合成分の一部または全部に造粒やコーティングを施してから混合して粒状混合物を製造し、これを粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）とすることができる。また、前記粒状混合物を打錠し、さらに必要に応じてコーティングを行い、錠剤とすることができる。
本発明の経口製剤が、液剤の場合であれば、特に制限されないが、例えば、日本薬局法製剤総則「液剤」の項に準じて製造することができる。この際、ろ過、滅菌等の処理が施されてもよい。
【００３９】
以上、説明したとおり、本発明の経口製剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を、特定の質量比率で含有するため、塩濃度が低い環境では粘度が高くなりすぎず、塩濃度が高くなる環境では増粘する。
そのため、本発明の経口製剤は、塩濃度が低い環境、例えば、製剤の製造時においてはハンドリング性が良好であり製造しやすい。口腔内や胃内では流動性が高く、良好な服用性が得られる。また、塩濃度が高い環境、例えば、腸内では増粘して流動性が低下し滞留する。これにより、経口製剤に配合された生理活性成分等を持続的に吸収させられる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
【００４１】
（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
Ａ−１：カルボキシメチルセルロース、「製品名：Ｐ−８１５Ｃ」、第一工業製薬株式会社製、１質量％水溶液の粘度（２５℃）：３００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度：０．８２。Ａ−２を室温条件下、３年間保管したもの。
Ａ−２：カルボキシメチルセルロース、「製品名：Ｐ−８１５Ｃ」、第一工業製薬株式会社製、１質量％水溶液の粘度（２５℃）：１５００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度：０．８２。
【００４２】
＜（Ａ’）成分、（Ａ）成分の比較成分＞
Ａ’−１：カルボキシメチルセルロース、「製品名：Ｆ−ＢＳＨ−１２」、第一工業製薬株式会社製、１質量％水溶液の粘度（２５℃）：２７７０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度：０．７。
Ａ’−２：カルボキシメチルセルロース、「製品名：ＡＧガムＭ」、第一工業製薬株式会社製、１質量％水溶液の粘度：６０．５ｍＰａ・ｓ。
Ａ’−３：アルギン酸ナトリウム、「製品名：キミカアルギンＩ−８」、株式会社キミカ製、１％水溶液の粘度（２５℃）：８００〜９００ｍＰａ・ｓ。
Ａ’−４：キサンタンガム、「製品名：エコーガム」、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製、１％水溶液の粘度（２５℃）：１０００ｍＰａ・ｓ。
Ａ’−５：ヒドロキシプロピルセルロース、「製品名：ＨＰＣ−Ｈ」、日本曹達株式会社製、１％水溶液の粘度（２５℃）：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ。
【００４３】
＜（Ｂ）成分＞
Ｂ−１：硫酸カリウムアルミニウム、「試薬」、和光純薬工業株式会社製。
Ｂ−２：アルミニウムグリシネート、「製品名：グリシナール」、協和化学工業株式会社製。
Ｂ−３：乾燥水酸化アルミニウムゲル、「製品名：Ｓ−１００」、協和化学工業株式会社製。
Ｂ−４：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、「製品名：ノイシリン」、富士化学工業株式会社製。
Ｂ−５：ケイ酸アルミン酸マグネシウム、「製品名：合成ケイ酸アルミニウム」、協和化学工業株式会社製。
【００４４】
＜（Ｂ’）成分、（Ｂ）成分の比較成分＞
Ｂ’−１：乳酸カルシウム、「試薬」、和光純薬工業株式会社製。
Ｂ’−２：塩化カリウム、「試薬」、和光純薬工業株式会社製。
【００４５】
（実施例１〜１７、比較例１〜１３）
表１〜３の組成に従い、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を水に添加し充分に撹拌した後、ＮａＯＨでｐＨを４．５〜６．０に調整して実施例１〜１７、比較例１〜２の経口製剤（液剤）を得た。
（Ａ）成分に代えて（Ａ’）成分を用いたこと以外は実施例１と同様にして、比較例３，４，９，１１〜１２の経口製剤を得た。
（Ｂ）成分に代えて（Ｂ’）成分を用いたこと以外は実施例１と同様にして、比較例５，６の経口製剤を得た。
（Ａ）成分に代えて（Ａ’）成分を用い、（Ｂ）成分に代えて（Ｂ’）成分を用いたこと以外は実施例１と同様にして、比較例１０，１３の経口製剤を得た。
（Ａ）成分又は（Ｂ）成分を添加しなかったこと以外は実施例１と同様にして、比較例７，８の経口製剤を得た。
表１〜３に、得られた各例の経口製剤の組成（配合成分、含有量（質量％））を示す。
表中、空欄の配合成分がある場合、その配合成分は配合されていない。
表中、配合成分の含有量は純分換算量を示す。
ｐＨ調整剤の含有量を示す「適量」は、経口製剤のｐＨを上記範囲に調整するのに要した量である。
水の含有量を示す「バランス」は、経口製剤に含まれる全配合成分の合計の配合量（質量％）が１００質量％となるように加えられる残部を意味する。
表中、比較例３〜４，９，１１〜１２の「Ｂ／Ａ比」は、「１００×（Ｂ）成分／（Ａ’）成分」で表される質量比率を示し、比較例５〜６の「Ｂ／Ａ比」は、「１００×（Ｂ’）成分／（Ａ）成分」で表される質量比率を示し、比較例１０，１３の「Ｂ／Ａ比」は、「１００×（Ｂ’）成分／（Ａ’）成分」で示される質量比率を示す。
【００４６】
＜粘度の測定方法＞
本発明における粘度の測定は、第１５改正日本薬局方の一般試験法に記載の粘度測定法に準拠して行った。
粘度の測定は、測定対象である経口製剤を２５℃に調整し、単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）を用いて行った。前記粘度計としては、ＲＢ−８０Ｌ（東機産業株式会社製）を用いた。
経口製剤の粘度は、ロータを６０ｒｐｍの条件で回転させ、回転を開始してから１分後に測定される値である。測定に使用するロータは、ロータＮｏ．１〜２（経口製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満の場合）、ロータＮｏ．３（経口製剤の粘度が１００〜５０００ｍＰａ・ｓの場合）、ロータＮｏ．４（経口製剤の粘度が５０００ｍＰａ・ｓ超の場合）である。
【００４７】
＜増粘効果の評価方法＞
各例の経口製剤について、塩濃度が低い環境での粘度（粘度（１））、塩濃度が高い環境での粘度（粘度（２））を測定し、増粘効果を以下のように評価した。
評価結果を表１〜３に示す。
なお、粘度（１）よりも粘度（２）が大きければ、塩濃度が高い環境において増粘効果を有するといえる。また、粘度（２）と粘度（１）との差が大きいほど、増粘効果が高いといえる。
本発明においては、粘度（１）よりも粘度（２）が大きく［粘度（１）＜粘度（２）］、かつ、粘度（２）の評価がＡ〜Ｄを合格とした。
【００４８】
［粘度（１）の測定方法］
各例の経口製剤について、上記＜粘度の測定方法＞に従い測定した粘度を粘度（１）とした。なお、粘度（１）は、塩非含有（塩濃度０質量％）時の経口製剤の粘度である。
また、粘度（１）を下記判定基準に従って分類した。なお、下記判定基準においてＡ〜Ｃであれば、経口製剤の流動性が高く口腔内において良好な服用性が得られやすいと評価できる。粘度（１）の判定基準としては、Ａが最も好ましい。
≪粘度（１）の判定基準≫
Ａ：０ｍＰａ・ｓ以上１０００ｍＰａ・ｓ未満。
Ｂ：１０００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満。
Ｃ：２０００ｍＰａ・ｓ以上３０００ｍＰａ・ｓ未満。
Ｄ：３０００ｍＰａ・ｓ以上。
【００４９】
［粘度（２）の測定方法］
粘度（１）を測定した後の各例の経口製剤に、０．６質量％相当の塩化ナトリウムを添加して充分に攪拌した。次いで、ＮａＯＨでｐＨを４．５〜６．０に調整した。その後上記＜粘度の測定方法＞に従い粘度を測定し、その粘度を粘度（２）とした。
また、粘度（２）を下記判定基準に従って分類し評価した。下記判定基準においてＡ〜Ｄであれば、経口製剤が腸内において増粘し滞留性が高められると評価できる。粘度（２）の判定基準としては、Ａが最も好ましい。
≪粘度（２）の判定基準≫
Ａ：６０００ｍＰａ・ｓ以上。
Ｂ：５０００ｍＰａ・ｓ以上６０００ｍＰａ・ｓ未満。
Ｃ：４０００ｍＰａ・ｓ以上５０００ｍＰａ・ｓ未満。
Ｄ：３０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ未満。
Ｅ：３０００ｍＰａ・ｓ未満。
【００５０】
【表１】
2017160192.tif 000002
【００５１】
【表２】
2017160192.tif 000003
【００５２】
【表３】
2017160192.tif 000004
【００５３】
表１〜３に示すように、本発明を適用した実施例１〜１７の経口製剤は、粘度（１）＜粘度（２）であり、かつ、粘度（２）の評価がＡ〜Ｄであり、塩濃度が高い環境において充分な増粘効果を有することが確認できた。
一方、本発明の要件を満たさない比較例１〜１３の経口製剤は、粘度（２）の評価がＥとなり、塩濃度が高い環境において充分な増粘効果が得られなかった。
【００５４】
次に、本発明の経口製剤を、各剤形とした場合の組成例を示す。ただし、本発明の経口製剤は、以下の組成例に限定されない。
【００５５】
＜固形剤（１回服用量：２錠）＞
Ａ−１  ５００ｍｇ
Ｂ−１  ４０ｍｇ
結晶セルロース  ５０ｍｇ
クロスポビドン  ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
ｌ-メントール  ０．５ｍｇ
グレープフルーツ系香料  １ｍｇ
Ｂ／Ａ比＝８
上記成分を定法により混合し打錠して固形剤とした。
【００５６】
＜グミ剤ａ（１回服用量：３粒）＞
Ａ−１  ５００ｍｇ
Ｂ−１  ４０ｍｇ
ペクチン  １００ｍｇ
水  ２０００ｍｇ
クエン酸  １５０ｍｇ
砂糖  １０００ｍｇ
アップル系香料  １０ｍｇ
Ｂ／Ａ比＝８
Ａ−１、Ｂ−１及びペクチンに水を加え混合した。これに、クエン酸、砂糖、香料を加えて混合し生地にした。この生地を型に充填し冷却固化してグミ剤とした。または、この生地をスターチモールド（例えば、トレー内にスターチを充填し、その表面を平らに圧密してスターチ層とした後、このスターチ層に凸型を押しつけることにより形成された凹窩）に注入し、次いで２４時間程度静置した。この静置の間に、生地から遊離する水分がスターチモールドに移行し、生地が固化した。その後、固化した生地を取り出し、スターチ粉を取り除き、グミ剤とした。
さらに、得られたグミ剤に食用油脂やザラメなどによる被覆を施してもよい。この被覆によってグミ剤同士が相互に結着することを防止しやすくなる。
【００５７】
＜グミ剤ｂ（１回服用量：３粒）＞
Ａ−１  ５００ｍｇ
Ｂ−１  ４０ｍｇ
ゼラチン  １００ｍｇ
水あめ  ３００ｍｇ
１／５濃縮ぶどう果汁  ５０ｍｇ
水  １５００ｍｇ
クエン酸  １５０ｍｇ
砂糖  １０００ｍｇ
グレープ系香料  １０ｍｇ
Ｂ／Ａ比＝８
Ａ−１、Ｂ−１及び砂糖に水を加え混合した。これに、予め水で膨順させたゼラチン及び水あめを加え加熱溶解し、１／５濃縮ぶどう果汁、水で５倍希釈したクエン酸、グレープ系香料を加えて混合し生地とした。この生地を型に充填し冷却固化してグミ剤とした。または、この生地をスターチモールド（例えば、トレー内にスターチを充填し、その表面を平らに圧密してスターチ層とした後、このスターチ層に凸型を押しつけることにより形成された凹窩）に注入し、次いで２４時間程度静置した。この静置の間に、生地から遊離する水分がスターチモールドに移行し、生地が固化した。その後、固化した生地を取り出し、スターチ粉を取り除き、グミ剤とした。
さらに、得られたグミ剤に食用油脂又はザラメなどによる被覆を施してもよい。この被覆によってグミ剤同士が相互に結着することを防止しやすくなる。
【００５８】
＜液剤（１回服用量：１００ｍＬ）＞
Ａ−１  ５００ｍｇ
Ｂ−１  ４０ｍｇ
リンゴ果汁  １００ｍｇ
ブドウ糖  ２０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム  ６０ｍｇ
乳酸  ３０ｍｇ
はちみつ  ３０００ｍｇ
アップル系香料  ２０ｍｇ
水  残分
Ｂ／Ａ比＝８
Ａ−１、Ｂ−１に水を加えて充分に撹拌した。その後、他の成分を加え混合して液剤を製造した。
【００５９】
＜ゼリー剤（１回服用量：１００ｍＬ）＞
Ａ−１  ５００ｍｇ
Ｂ−１  ３０ｍｇ
ゼラチン  １０００ｍｇ
砂糖  ２０００ｍｇ
クエン酸ナトリウム  １００ｍｇ
クエン酸  １００ｍｇ
スクラロース  ４０ｍｇ
グレープ系香料  ３００ｍｇ
水  残分
Ｂ／Ａ比＝６
Ａ−１、Ｂ−１に水を加えて混合した。これに、予め水に膨順させたゼラチン、砂糖及びクエン酸ナトリウムを加え加熱溶解した後、さらに他の成分を加えて撹拌した（クエン酸は水溶液としたものを添加した）。その後冷却してゼリー剤を製造した。
なお、上記に示した各剤形組成例は、Ａ−１をＡ−２に置き換えても、同様な作用効果を有する経口製剤が得られる。