(57)【要約】      （修正有）【課題】ドライアイ患者の睡眠障害、気分障害を改善する薬剤の提供。【解決手段】ドライアイ患者、特に初めてドライアイであると診断された新規患者群では、ドライアイ治療用点眼薬又は眼軟膏によって睡眠障害、気分障害がともに改善する方法。また、睡眠障害、気分障害といった、眼疾患以外の症状についても、内服薬を使用せずに、点眼薬及び／又は眼軟膏によって治療を行い得る。人工涙液組成物又はシクロスポリン、ヒアルロン酸、ジクアホソル、レバミピド、フルオロメトロン、ベタメタゾン、コンドロイチン硫酸、レボフロキサシン、フラビンアデニンジヌクレオチド、デキサメタゾン、メチルブレドニゾロン、フラジオマイシン、若しくはオフロキサシン又はその塩若しくはその溶媒和物の少なくともいずれか１つを有効成分として含む点眼剤又は眼軟膏であるドライアイ患者における睡眠障害及び／又は気分障害の治療・改善薬。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤型が点眼剤又は眼軟膏であることを特徴とするドライアイ患者における睡眠障害、及び／又は気分障害の治療・改善薬。
【請求項２】
ドライアイ患者が新規患者である、請求項１記載の治療・改善薬。
【請求項３】
前記点眼剤又は眼軟膏は、
ドライアイ治療用点眼剤又はドライアイ治療用眼軟膏であることを特徴とする請求項１又は２記載の治療・改善薬。
【請求項４】
前記点眼剤又は眼軟膏は、
人工涙液組成物又はシクロスポリン、ヒアルロン酸、ジクアホソル、レバミピド、フルオロメトロン、ベタメタゾン、コンドロイチン硫酸、レボフロキサシン、フラビンアデニンジヌクレオチド、デキサメタゾン、メチルブレドニゾロン、フラジオマイシン、若しくはオフロキサシン又はその塩若しくはその溶媒和物の少なくともいずれか１つを有効成分として含む点眼剤又は眼軟膏であることを特徴とする
請求項３記載のドライアイ患者における睡眠障害及び／又は気分障害の治療・改善薬。
【請求項５】
人工涙液組成物又はシクロスポリン、ヒアルロン酸、ジクアホソル、レバミピド、フルオロメトロン、ベタメタゾン、コンドロイチン硫酸、レボフロキサシン、フラビンアデニンジヌクレオチド、デキサメタゾン、メチルブレドニゾロン、フラジオマイシン、若しくはオフロキサシン又はその塩若しくはその溶媒和物の少なくともいずれか１つのドライアイ患者の睡眠障害及び／又は気分障害の治療・改善薬製造のための使用。
【請求項６】
前記治療・改善薬が点眼剤又は眼軟膏であることを特徴とする請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記ドライアイ患者が新規患者であることを特徴とする請求項５又は６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害、気分障害の改善に関する。特に、ドライアイ患者の睡眠障害、気分障害の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠は日常生活の約３分の１を占める重要な生理活動であるにも関わらず、日本人の約５人に１人が何かしらの睡眠障害を患っていると言われている。入眠時の問題や、寝た後にも熟睡できないなどの問題は、日中の過剰な眠気だけではなく、それが長期にわたれば、生活習慣病やうつ病の一因にもなるといわれている。
【０００３】
睡眠障害を取り除くためには、非薬物療法として、睡眠衛生の改善が挙げられる。騒音、照明、温度、湿度といった寝室環境や、飲酒、喫煙、カフェイン類などの嗜好品の摂取や、就寝時間、起床時間など眠りにつく際の睡眠習慣に改善の余地がないかなどを検討し、これらを改善する必要がある。また、米英では精神疾患の観点から、治療法として、認知行動療法が薬物治療に先立つ第１選択肢であることが治療ガイドラインとされている。
【０００４】
しかしながら、我が国では実際には薬物治療に頼っている人が多い。処方箋のいらない抗ヒスタミン薬であるジフェドヒドラミン、処方箋薬としては、ハルシオン（登録商標）に代表されるベンゾジアゼピン系の薬剤や、非ベンゾジアゼピン系の薬剤が代表的な睡眠薬として使用されている。
【０００５】
多くの人が薬物療法に依存している現状を見ると、非薬物療法が十分な効果を示していないことは明らかである。しかし、薬物療法の問題点は、その副作用と依存性の高さである。例えば、ベンゾジアゼピン系の薬剤の場合には、長期間の服用の後に服用を止めると離脱症状を示す場合もある。また、副作用は、認知面、身体面、精神面に現れ、感情の曇り、吐き気、頭痛、めまい、易刺激性、無気力、記憶障害、パーソナリティ変化、攻撃性、抑うつ、広場恐怖症、社会的能力の低下など、様々な問題を生じることが報告されている。
【０００６】
ピッツバーグ睡眠質問票（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｓｌｅｅｐ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ、以下ＰＳＱＩと記載することもある。）は、睡眠の質を評価するもので、千人もの患者を対象にした研究をもとに作成されたものである。ピッツバーグ睡眠質問票を用いた本発明者らの最近の研究によれば、ドライアイ症状をもつ患者は制御群に比べて、有意に睡眠に障害を感じているばかりか、気分障害を有することが明らかとなった（非特許文献１）。
【０００７】
ドライアイ（Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ、以下ＤＥＤと記載することもある。）とは、涙の分泌量が減ったり、量は十分であっても涙の質が低下することによって、目の表面を潤す力が低下した状態をいう。ドライアイは、様々な要因による涙液及び角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う疾患である。ドライアイ患者は目の乾燥だけではなく、異物感、目の痛み、まぶしさ、目の疲れなど多様な症状を呈している。また、目を使い続けることにより視力の低下も生じる。
【０００８】
上述のように、本発明者らの研究により、多くのドライアイ患者は目の乾燥や異物感だけではなく、睡眠障害、気分障害を感じていることが明らかになってきた。しかしながら、患者も医師も、ドライアイは眼疾患であり、睡眠障害、気分障害は精神神経疾患であることから、ドライアイの治療は眼科で、睡眠改善、気分障害の改善の治療は神経内科などで内服薬を用いて行われているのが実情である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ayaki, M. et al.,2015, Neuropsychiatr. Dis. Treat., Vol.11, p.889-894.
【非特許文献２】Brody, B.L. etal., 2001, Ophthalmololgy, Vol.108, p.1893-1900.
【非特許文献３】Mabuchi, F. et al., 2012, Br. J. Ophthalmol., Vol.96(6), p.821-825.
【非特許文献４】Kong, X.M. et al., 2014, BMJ Open., Vol.4(5), e004632.
【非特許文献５】Ishii, K. et al., 2008, Am. J. Ophthalmol., Vol.146, p.404-409.
【非特許文献６】Labbe, A. et al., 2013, Br. J. Ophthalmol., Vol.97, p.1399-1403.
【非特許文献７】Wen, W. et al. 2012, Cornea., Vol.31, p.686-692.
【非特許文献８】Buysee, D.J. et al., 1989, Psychiatry Res., Vol.28, p.193-213.
【非特許文献９】Zigmond, A. S. & Snaith, R. P. 1983, Psychiatr. Scand., Vol.67,p.361-370.
【非特許文献１０】Suzukamo, Y. et al., 2005, Health Qual. Life Outcomes, Vol.3, p.65.
【非特許文献１１】Horne, J. A. & Ostberg, O., 1976, Int. J. Chronobiol., Vol.4,p.97-110.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ドライアイ患者が、睡眠障害、気分障害といった症状を呈している場合、従来は、ベンゾジアピン系の睡眠導入剤や抗不安薬を処方されていた。しかしながら、これらの内服薬は、患者の生活に影響を及ぼし得るものであり、副作用のない治療薬が求められていた。
【００１１】
本発明者らは、ドライアイ患者に点眼薬や眼軟膏を投与することにより、ドライアイの改善だけではなく、睡眠障害、気分障害も改善することを見出し、本発明の完成に至った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下に記載するドライアイ患者の睡眠障害、気分障害の治療・改善薬、及び治療方法に関する。
【００１３】
（１）剤型が点眼剤又は眼軟膏であることを特徴とするドライアイ患者における睡眠障害、及び／又は気分障害の治療・改善薬。
（２）ドライアイ患者が新規患者である、（１）記載の治療・改善薬。
（３）前記点眼剤又は眼軟膏は、ドライアイ治療用点眼剤又はドライアイ治療用眼軟膏であることを特徴とする（１）又は（２）記載の治療・改善薬。
（４）前記点眼剤又は眼軟膏は、人工涙液組成物又はシクロスポリン、ヒアルロン酸、ジクアホソル、レバミピド、フルオロメトロン、ベタメタゾン、コンドロイチン硫酸、レボフロキサシン、フラビンアデニンジヌクレオチド、デキサメタゾン、メチルブレドニゾロン、フラジオマイシン若しくはオフロキサシン又はその塩若しくはその溶媒和物の少なくともいずれか１つを有効成分として含む点眼剤又は眼軟膏であることを特徴とする（３）記載のドライアイ患者における睡眠障害及び／又は気分障害の治療・改善薬。
（５）人工涙液組成物又はシクロスポリン、ヒアルロン酸、ジクアホソル、レバミピド、フルオロメトロン、ベタメタゾン、コンドロイチン硫酸、レボフロキサシン、フラビンアデニンジヌクレオチド、デキサメタゾン、メチルブレドニゾロン、フラジオマイシン、若しくはオフロキサシン又はその塩若しくはその溶媒和物の少なくともいずれか１つのドライアイ患者の睡眠障害及び／又は気分障害の治療・改善薬製造のための使用。
（６）前記治療・改善薬が点眼剤又は眼軟膏であることを特徴とする（５）記載の使用。
（７）前記ドライアイ患者が新規患者であることを特徴とする（５）又は（６）記載の使用。
【発明の効果】
【００１４】
局所投与剤である点眼薬や眼軟膏という全身的な副作用のない局所投与治療薬によって、ドライアイ患者の睡眠障害、気分障害を治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ドライアイ治療による患者のＰＳＱＩ、不安と鬱の尺度であるＨＡＤＳ（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）変化を示す図。
【図２】ドライアイ患者の睡眠障害と気分障害の変化の散布図。
【図３】新規患者における睡眠障害患者のＰＳＱＩ平均値の変化を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
眼疾患が睡眠障害と関連する可能性は従来から指摘されていた。例えば、黄斑変性症、緑内障、白内障、ドライアイの患者の多くが鬱病を患っているという報告がある（非特許文献２〜７）。黄斑変性症、ドライアイは、治療が困難であり、進行性、かつ再発性の疾患であることから、抑鬱症状に陥りやすい。
【００１７】
基礎となっている眼疾患が治癒すると、患者が睡眠障害から解放され得ることは白内障では知られていた。しかしながら、ドライアイは、非常に多くの人が罹患しているありふれた病気であるにも関わらず、ドライアイが生活の質を悪化させ、抑鬱症状を引き起こすことはごく最近になって本発明者らによって報告されたことである（非特許文献１）。
【００１８】
本発明者らは、この研究をさらに発展させ、本研究を完成させた。ドライアイ患者の睡眠の質を、治療前後で比較し、眼疾患の治療が精神医学的状態を改善することを明らかにした。また、点眼薬や眼軟膏により、ドライアイ患者の睡眠障害、気分障害が改善することは、本発明者らが初めて見出したことである。
【００１９】
本発明でドライアイとは、日本ドライアイ研究会（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）のガイドラインに沿って診断された疾患をいう。ドライアイは、このガイドラインの診断基準に沿って、自覚症状、涙液異常、角結膜上皮障害から、確定ドライアイ（ｄｅｆｉｎｉｔｅ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＤＤＥＤ）、ドライアイ疑い（ｐｒｏｂａｂｌｅ  ＤＥＤ、ＰＤＥＤ）、非ドライアイ症候群とに分類される。
【００２０】
本発明で点眼薬あるいは眼軟膏とは、ドライアイの治療に用いる点眼薬あるいは眼軟膏全般を指す。現在用いられているドライアイの点眼薬としては、人工涙液組成物（マイティア（登録商標））、ヒアルロン酸製剤（ヒアレイン（登録商標））、ムチンや水分を分泌促進するジクアホソルナトリウムを有効成分とする点眼薬（ジクアス（登録商標））、ムチンを産生するレバミピドを有効成分とする点眼薬（ムコスタ（登録商標））、フルオロメトロンやベタメタゾンなどのステロイドを有効成分とする点眼薬（フルメトロン（登録商標）、リンデロン（登録商標））、コンドロイチンを含むもの（ムコファジン（登録商標））、レボフロキサシンなどの抗菌薬、シクロスポリンなどの抗アレルギー薬などがある。また、眼軟膏としては、補酵素型ビタミンB２であるフラビンアデニンジヌクレオチドを有効成分とする眼軟膏（フラビタン（登録商標））、デキサメタゾン、メチルブレドニゾロンなどのステロイドを有効成分とする眼軟膏（サンテゾーン（登録商標）、ネオ  メドロール（登録商標））、オフロキサシン、フラジオマイシンなどを有効成分とする抗菌薬（タリビッド（登録商標）、ネオ  メドロール（登録商標））などがある。さらに、本発明の点眼薬、あるいは眼軟膏には、今後開発されるドライアイ症状に有効な点眼薬や眼軟膏を含むものである。どのようなタイプの点眼薬、あるいは眼軟膏を選択するかは、患者の症状に合わせて医師が選択し処方すればよいが、ここでは、主としてヒアルロン酸製剤、ムチン分泌促進剤、ステロイドを使用している。
【００２１】
また、点眼薬や眼軟膏だけではなく、後述のように患者のライフスタイルを見直し、照明、就寝時間、飲酒、ブルーライトを遮断するメガネなどの助言が睡眠の質を向上させることも明らかとなった。
【００２２】
以下、本発明について説明する。
１．対象とする患者
８つの眼科クリニックが、倫理審査委員会の承認を得て、睡眠障害とドライアイとの調査研究に参加した。また、すべての患者から、研究に参加することについてインフォームド・コンセントを得ている。
【００２３】
一貫して、ＤＤＥＤ、又はＰＤＥＤと診断された患者のみを対象とした。睡眠、あるいは気分障害と相関していると考えられる他の疾患、すなわち重度の緑内障（片眼ＭＤ値、＜−１２ｄＢ、重度視野欠損のある患者）、両側性白内障、両側性視覚障害（両眼視力、＜２０／３０）は対象から除いた。
【００２４】
なお、ここでＭＤ値とは視野検査の判定基準のひとつであり、視野検査全体の結果を年齢補正した上で、正常からどのぐらい感度が低下しているかを表す値である。単位はデシベル（ｄＢ）であり、正常であれば０デシベル、視野が全くなくなると−３０デシベルとなる。また、視力＜２０／３０は日本の標準的な表しかたで表すと０．６６となる。
【００２５】
また、本発明で新規患者（ｎｅｗ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）とは、上記診断基準に基づいて、本調査時に初めてドライアイであると診断された未治療症例患者を指し、既治療患者（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）とは、本調査以前からドライアイ患者であることが診断されており、すでに治療を受けている患者を指す。
【００２６】
２．治療
ドライアイの治療のためには、ヒアルロン酸（０．１％／０．３％ヒアレイン点眼液、参天製薬）、ムチン分泌促進剤（ジクアス点眼液３％、参天製薬、ムコスタ点眼液ＵＤ２％、大塚製薬）、及びステロイド点眼薬（フルメトロン点眼液０．０２％／０．１％、参天製薬）を処方した。
【００２７】
３．患者の評価
患者は調査登録時に、日本語版のピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）（非特許文献８）、及び不安と鬱の尺度であるＨＡＤＳ（非特許文献９）によって評価を行った。羞明、及びクロノタイプ（ｃｈｒｏｎｏｔｙｐｅ、朝型／夜型）は、２つの確立した質問票（視覚機能についての質問票、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−２５（ＶＦＱ−２５）、朝型／夜型質問票（Ｍｏｒｎｉｎｇｎｅｓｓ／Ｅｖｅｎｉｎｇｎｅｓｓ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（非特許文献１０、１１）によって評価した。羞明については、ドライアイの主要な症状の一つであり、睡眠障害や気分障害と関連している可能性があると考えられたので評価を行った。
【００２８】
４．調査結果
患者は、最初の評価を２０１４年１月から１２月に、最後の評価は最初の評価から３〜１０ヶ月後の２０１４年１１月から２０１５年２月に、同じ質問票を用いてインタビュー又は質問票を郵送して行った。最初及び最後の評価は季節による違いを排除するために、どちらも冬季に行った。患者はＰＳＱＩ、又はＨＡＤＳのスコアが２ポイント以上減少している場合に改善したと評価した。すべての統計解析は、ＳｔａｔＦｌｅｘ（Ａｔｅｃｈ社製）、及びＳＰＳＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２１（ＳＰＳＳ社製）を用いて行った。
【００２９】
５．解析結果
眼科に来院した種々の眼疾患患者１０００人のうち、２２２人がドライアイと診断された。さらに、上述の判断基準に基づいて最終的に７１人の患者を調査に登録した。このうち２５名は新たにドライアイと診断された患者（新規患者）であり、４６名はドライアイであることがすでに確定していた患者（既治療患者）である。表１に調査を行った患者の年齢、性別、睡眠障害、気分障害の程度、及び治療に用いた点眼薬の種類の統計をまとめた。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
年齢については対応のないｔ検定（ｕｂｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔ）で、他の値についてはカイ二乗検定により解析した。Ｐ値は、Ｐ＜０．０５で有意差があると認められるものを記載した（表中*印で示す。）。ＮＳは有意差がないことを意味する。
【００３２】
なお、ＰＳＱＩ値は、０〜５は正常、６〜７は睡眠障害、８〜２１は重度の睡眠障害として分類される。ＨＡＤＳ値は、≧１０で気分障害あり、≧２０で重度の気分障害として分類される。
【００３３】
マン・ホイットニーのＵ検定（Ｍａｎ-Ｗｈｉｔｅｎｒｙ  Ｕ  ｔｅｓｔ）で解析を行ったところ、ＰＳＱＩとＨＡＤＳの調査開始時の平均値は、新規患者が夫々６．９±３．８、９．６±６．６、既治療患者が５．８±３．２、９．５±５．５で、両者に有意差はなかった。
【００３４】
確定ドライアイ、睡眠障害疑い（ＰＳＱＩ≧６）、気分障害疑い（ＨＡＤＳ≧１０）の患者の比率は、新規患者の方が既治療患者よりも多かった。朝型／夜型スコア、羞明スコアは、夫々新規患者で４．４±２．６、８１．５±１５．９、既治療患者で４．７±２．２、８５．９±１９．１であった。新規患者は、既治療患者よりもステロイド点眼薬を処方されている傾向があり、既治療患者はヒアルロン酸点眼薬単独で治療を受けている傾向がある。
【００３５】
ＰＳＱＩとＨＡＤＳの調査終了時の平均値は、マン・ホイットニーのＵ検定で解析を行ったところ、新規患者が夫々６．５±４．４、９．８±８．０、既治療患者が６．６±３．４、１０．５±４．７で、両者に有意差はなかった。しかしながら、図１に示すように、新規患者では、既治療患者に比べて、ＰＳＱＩスコア、ＨＡＤＳスコアが改善した患者の割合が有意に高かった（Ｐ＜０．０５、カイ二乗検定）。
【００３６】
図１ａは、既治療患者及び新規患者の点眼薬による治療後のＰＳＱＩ値の変化をまとめたものである。新規患者では睡眠障害が改善した患者（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ）の割合が約３５％であり、既治療患者の２０％を大幅に上回っている。図１ｂは、治療によるＨＡＤＳの変化をまとめているが、新規患者の５０％程度でＨＡＤＳが改善しているのに対し、既治療患者では２５％程度の患者で改善効果を認めている。
【００３７】
ＰＳＱＩ、ＨＡＤＳスコアによれば、睡眠障害、気分障害ともに、新規患者では「改善した（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」患者が、「増悪した（Ｗｏｒｓｅｎｅｄ）」患者を大きく上回っている。したがって、点眼薬によるドライアイの治療が、睡眠障害、気分障害の治療にも効果があることを示している。また、既治療患者であっても２０％以上の患者で、睡眠障害、気分障害ともに改善したと答える患者がいることは特筆すべきことである。
【００３８】
朝型／夜型スコア、羞明スコアは、夫々新規患者で４．４±２．３、８６．５±１７．６、既治療患者で４．１±２．０、８６．８±１８．７であった。また、ここではデータの詳細は示さないが、羞明は新規患者では有意な改善が見られた（Ｐ＜０．０５、対応のある場合のｔ検定（ｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔ））。
【００３９】
次に、回帰分析によって結果の解析を行った。調査終了時のＰＳＱＩ値と開始時ＰＳＱＩの差（ΔＰＳＱＩ）と、調査終了時のＨＡＤＳ値と開始時ＨＡＤＳの差（ΔＨＡＤＳ）が有意に相関していることが明らかとなった（Ｐ＜０．０５、ピアソンの積率相関係数（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｍｏｍｅｎｔ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ））。しかし、年齢、ドライアイの重症度、処方された点眼薬、初期のＰＳＱＩ値との相関は見られなかった（表２）。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
表中、*印はピアソンの積率相関係数で有意（Ｐ＜０．０５）であったものを示す。また、性別は、男性＝１、女性＝０として、ＤＥＤ重症度は、確定ドライアイ＝1、ドライアイ疑い＝０として算出している。Δ＝（最終値（調査終了時のスコア））-（初期値（審査登録時のスコア））を表す。
【００４２】
また、調査登録時である初期のＨＡＤＳ値とＰＳＱＩ値は非常に高い相関を示していた（Ｐ＜０．０５）。しかしながら、ドライアイの症状の重症度とは相関を示していなかった。また、ΔＨＡＤＳスコアは、ΔＰＳＱＩスコアのみと相関を示していた。図２は●及び実線は新規患者のデータを、○及び点線は既治療患者のデータを示す。新規患者では、ＰＳＱＩ値の変化とＨＡＤＳ値の変化が、既治療患者に比べて有意に強い相関を示している（新規患者；ｙ＝０．２９７２ｘ＋０．３０５６、Ｒ２＝０．２５５４、既治療患者；ｙ＝０．１１６５ｘ−０．５７０７、Ｒ２＝０．０６９６、Ｐ＜０．０５、ピアソンの積率相関係数）。すなわち、新規患者では睡眠障害の改善とともに、気分障害が改善することを示している。
【００４３】
さらに、２５名の新規患者について睡眠障害の詳細な解析を行った（図３）。２５名のドライアイ患者のうち、１６名がＰＳＱＩ６以上の睡眠障害を訴えていた。１６名の睡眠障害の程度は、６名がＰＳＱＩ値６〜７の睡眠障害、１０名がＰＳＱＩ値８〜２１の重度の睡眠障害であった。
【００４４】
そのうち点眼薬によるドライアイの治療によって、ＰＳＱＩ値で２以上睡眠障害が改善した患者は９名（５６％）であった。これら睡眠障害を有する１６名の患者のＰＳＱＩ値の平均値の変化は、治療前９．０（±３．１）から治療後７．８（±４．７）への変化であった（図３ａ）。また、睡眠障害が改善した患者９名に限って解析すると、治療前のＰＳＱＩ値平均値９．１（±２．７）から治療後５．７（±５．７）へと大幅に改善していることが明らかとなった（図３ｂ）。
【００４５】
上記１６名の睡眠障害を有するドライアイ患者のうち、６名の睡眠障害群は治療後２名が正常群へと改善した。また、１０名の重度の睡眠障害群の患者は、治療後４名が正常群又は睡眠障害群へと改善した。なお、これら解析した患者においては、ステロイドの使用の有無や点眼薬の種類と睡眠障害の改善との間に相関は見られなかった。
【００４６】
次に、本発明者らの睡眠障害外来で治療を行った１０名の患者のうち９名のドライアイ患者の治療結果を示す。患者はすべて、問診及び総合的な眼科検診を行ったうえで、眼科医の診断を受けている。どの患者も新規患者では１時間、再来患者では１５分の診療時間をとっている。患者情報、睡眠障害、気分障害の程度を表３に示す。
【００４７】
【表３】
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【００４８】
ＨＡＤＳ-Ａは、ＨＡＤＳの不安（ａｎｘｉｅｔｙ）に関する下位スケール、ＨＡＤＳ-Ｄ（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）は抑鬱に関する下位スケールを示す。ＣＥＳ-Ｄは鬱病自己評価尺度（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）を示す。シルマー試験は、ドライアイの代表的な検査で涙液量を検査する方法である。細い濾紙（涙紙）を涙点上に挟んで５分間まぶたを閉じて染み込む涙の量で涙液量を検査する。また、ＢＵＴ（ｔｅａｒ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ  ｔｉｍｅ）は、目の表面を覆っている涙がどのくらいの時間で乾燥し始めるかを検査するものである。
【００４９】
視野、及び光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により得られた網膜神経線維層の厚さは、全ての患者で正常であった。９名の患者のうち、２名は既治療患者であり、７名は新しくドライアイであると診断された患者である。
【００５０】
４名の患者にヒアルロン酸を有効成分とする点眼薬を、３名の患者にジクアホソルを有効成分とする点眼薬を、１名にレバミピドを有効成分とする点眼薬を処方した。３名の患者には、夜はブルーライトをカットするメガネをかけることを推奨した。また、２名の患者には、ウェアラブルなブルーライト治療ランプ（Ｒｅ-Ｔｉｍｅｒ（登録商標）、Ｗｅａｔｈｅｒｌｙ社製）を朝装用することを推奨した。２名の患者にメラトニン受容体作動薬であるラメルテオン（ロゼルム（登録商標）、武田薬品）を、１名の患者に鎮静効果のあるハーブ（抑肝散、ツムラ）を処方した。しかしながら、いずれの患者も精神科医による治療や、重度の精神神経疾患に陥って精神科医を紹介する必要性はなかった。
【００５１】
９名のドライアイ患者のうち８名が最初の治療から３〜６ヶ月後の追跡調査に応じた。ＰＳＱＩ、ＨＡＤＳ、及びＶＦＱ−２５の平均値は、夫々５．９±４．４、１１．６±４．４、８８．５±６．７であり、治療開始時に調査した値と大きくは改善していなかった。しかしながら、睡眠外来に対する満足度、睡眠改善の効果は、夫々８．８±０．７（最高値＝１０、最低値＝１）、７．３±１．３（最高値＝１０、最低値＝１）と非常に良い値を示している。この結果は、眼科医による点眼薬の処方と、医療スタッフによるライフスタイルの見直しが、患者の睡眠障害、気分障害を改善したことを示している。すなわち、ドライアイ患者の睡眠障害、気分障害の治療は、眼科医と精神科医との共同によるリエゾン精神医学の分野への可能性も示している。
【００５２】
以上、ここでは点眼薬として、ヒアルロン酸、ムチン分泌促進剤、ステロイド点眼薬によりドライアイを治療した結果について詳細に説明したが、これら以外の有効成分が含まれるドライアイ治療用点眼薬、あるいはドライアイ治療用眼軟膏であっても、ドライアイの改善とともに睡眠障害、気分障害の改善が認められている。
【００５３】
ドライアイの患者、特に、新しくドライアイであると診断された患者に対して、点眼薬や眼軟膏の処方によって、睡眠障害の改善、気分障害の改善が行えることは、全身的副作用の強い内服薬を用いる必要がないことから、患者にとっては非常に有益である。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
点眼薬や眼軟膏という全身的副作用がなく、患者にとっても使いやすい治療薬によって、睡眠改善だけではなく、気分障害の改善を図ることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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