(57)【要約】【課題】金属元素を含有する固体表面を改質する固体表面改質剤、前記固体表面改質剤により接着された金属、金属酸化物またはセラミック／ポリマー複合体、および医療機器の提供。【解決手段】（１）金属元素を含有する被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａユニット）と、(２）前記被処理固体表面を改質する効果のある有機残基（Ｚユニット）と、（３）一方の端部に前記官能基と化学的に連結する結合手を、他方の端部に前記有機残基（Ｚユニット）と化学的に連結する結合手を有し、かつ、自己組織化分子膜形成能のある有機残基（Ｇユニット）と、から構成された、Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物を少なくとも含有する、固体表面改質剤。該固体表面改質剤を用いて形成された金属、金属酸化物またはセラミック／ポリマー複合体、医療機器（ステント等）。【選択図】図１
2017160336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）金属元素を含有する被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａユニット）と、
（２）前記被処理固体表面を改質する効果のある有機残基（Ｚユニット）と、
（３）一方の端部に前記官能基と化学的に連結する結合手を、他方の端部に前記有機残基（Ｚユニット）と化学的に連結する結合手を有し、かつ、自己組織化分子膜形成能のある有機残基（Ｇユニット）と、
から構成された、Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物を少なくとも含有する、固体表面改質剤。
【請求項２】
前記Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物が、（Ｚ−Ｇ−）ｎ−Ａ（ｎは１または２）の構造を有しており、
Ｚユニットは、下記の官能基Ａおよび重合性官能基をその構造式中に含まない、炭素数５〜１００の脂肪族の１価の有機基であって、Ｇユニットとのみ化学結合し、かつ自らが複数個集合して自己組織化する性質のない、有機基を表し、
Ｇユニットは、６から５０の炭素元素から構成される線状構造を有し、かつ分岐鎖をもたない分子構造を有し、有機基を表し、
Ａユニットは、ｎ＝１の場合は、水酸基、カルボン酸基、トリメリット酸モノエステル基、リン酸モノエステル酸基、チオリン酸モノエステル基、ジチオリン酸モノエステル基、ホスホン酸基、チオール基、チオエポキシ基、チオクト酸基、アミノ基、トリアジンチオール基、トリアルコキシシラン基、またはトリクロロシラン基であり、ｎ=２の場合は、トリメリット酸ジエステル基、リン酸ジエステル基、チオリン酸ジエステル基、ジチオリン酸ジエステル基、ホスホン酸モノエステル基、またはジスルフィド基である、請求項１記載の固体表面改質剤。
【請求項３】
前記Ｚユニットがオリゴマーである、請求項１または２に記載の固体表面改質剤。
【請求項４】
前記Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物と、
（１）金属元素を含有する被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａユニット）と、
（２）一方の端部に前記官能基と化学的に連結する結合手を有し、他方の端部には結合手を有しない、自己組織化分子膜形成能のある有機残基（Ｇ’ユニット）と、
から構成された、Ｇ’−Ａ構造を有する化合物と、を含む、請求項１記載の固体表面改質剤。
【請求項５】
前記固体表面改質剤による改質効果が、固体表面の生体適合性、親水・疎水性、耐酸・アルカリ性、耐酸化性、またはポリマーに対する接着性である、請求項１〜４のいずれか１項記載の固体表面改質剤。
【請求項６】
前記被処理固体表面が、金属、金属酸化物、セラミック、生体硬組織である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体表面改質剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体表面活性剤により改質された、生体適合性のある固体表面を有する、医療機器。
【請求項８】
前記固体表面改質剤において、Ｚユニットが（２―メトキシエチルアクリレート）の重合単位を有するオリゴマーである、請求項７記載の医療機器。
【請求項９】
前記請求項１〜４のいずれか一項記載の被処理固体表面改質剤による自己組織化単分子膜により、（イ）金属またはセラミック層と（ロ）ポリマー層とが積層された、金属またはセラミック／ポリマー複合体。
【請求項１０】
金属、金属酸化物またはセラミック表面を有する部品と、
前記部品の前記金属、金属酸化物またはセラミック表面上に形成された生分解性ポリマー層と、
前記金属、金属酸化物またはセラミック表面と前記生分解性ポリマー層との界面接着を向上するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載された固体表面改質剤と、
から構成された、生体内に挿入される部品を有する医療機器。
【請求項１１】
前記医療機器がステントである、請求項１０記載の医療機器。
【請求項１２】
前記金属がマグネシウムまたはマグネシウム合金である請求項１０または１１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記固体表面改質剤において、Ｚユニットが生分解性ポリマーと親和性のある有機残基であり、Ａユニットがホスホン酸基である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項１４】
前記固体表面改質剤を構成するＺユニットが
CH3OCO(CH2)2COO-、
CH23CH2OCO(CH2)2COO-、
CH3OCOCH2CH(CH3)COO-、
CH3CH2OCOCH2CH(CH3)COO-、
CH3OCO(CH2)2COO(CH2)2OCO(CH2)2COO-、
CH3CH2OCO(CH2)2COO(CH2)2OCO(CH2)2COO-、
CH3OCOCH2CH(CH3)COOCH2CH(CH3)OCOCH2CH(CH3)COO-、
CH3COOCH(CH3)CO-(O-CH(CH3)-CO)4-NH- または
C2H5COC2H4COO-
であり、Ｇユニットが、-(CH2)n - の一般式において ｎ=１０〜３０の整数である、請求項１３に記載の医療機器。
【請求項１５】
前記生分解性ポリマー層は、薬物を含有する請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１６】
前記薬物がマクロライド系免疫抑制剤である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属元素含有固体表面（金属、金属酸化物、セラミック、鉱物、生体硬組織などの金属元素含有固体表面。以下では金属元素含有固体をMESと称することがある。）の生体適合性、耐腐食性、親水・疎水性、耐酸・耐アルカリ性、耐酸化性、ポリマーに対する接着性などの表面特性を改質する固体表面改質剤、前記固体表面改質剤を介して形成されたMES／ポリマー複合体、前記固体表面改質剤で表面改質された金属、金属酸化物またはセラミック製の医療機器、および前記固体表面改質剤を介して形成された金属、金属酸化物またはセラミック／ポリマー複合体からなる部品を有する医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療機器、なかでもステント（ステントグラフトを含む）は高齢者人口の増大に比例してその需要は拡大し、広く利用されるようになってきた。最近、ステントの骨格（ストラット）をマグネシウム合金で形成し、薬剤を含有する生分解性ポリマー層をマグネシウム合金からなるストラット（支柱）表面に形成したステントが、所定期間、体内で機能した後、消失することが期待できることから注目されている（特許文献１）。
【０００３】
また、近年、軽量化、リサイクル等の観点から、マグネシウム合金材を携帯電話、ノートパソコン、デジタルカメラ、ＰＤＡ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｄｉｓｉｔａｌ  Ａｓｓｉｓｔａｎｔｓ）等の電子機器の筐体に適用する事例が多くなり、実用化がなされている。電子機器の筐体は、その表面の意匠性や耐腐食性維持の点から、塗装(ポリマー層形成)を施されていることが多い。このため、筐体表面については、塗装下地としての防食(腐食防止)性が要求され、低電気抵抗皮膜化成処理（有機酸によるエッチング処理→フッ化物を含有する水溶液による処理→化成処理）の試みがなされている（特許文献２）。
【０００４】
さらにまた、多くのインフラで防食処理が必要とされており、例えば、海底油田掘削施設及び海上浮きドック等の一部の鋼構造施設は、海水に長期間曝露されるので、海水中の塩分によって施設の腐食が加速する。このような施設は、その鋼構造物の防食処理を必要としている。防食対策として、腐食性金属表面上に、フェノキシ樹脂、フルオロポリマーおよびフェノキシ樹脂用の架橋剤からなる組成物をコートし、コート後加熱して架橋を導入して、金属表面上に耐食性コーティングを行う試みがなされている(特許文献３)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１５−１５４９２５号公報
【特許文献２】特開２００５−１４６３２９号公報
【特許文献３】特開２０１６−５０５６５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記ステントにおいて、ステントが所定期間、ステントとして機能することを求められている間は、マグネシウム合金は形態を維持する必要があり、その期間経過後に消失することを求められているが、その実現は容易ではなく、ステントが体内に挿入された初期の段階からマグネシウム合金の腐食は始まっている。
また、ステント以外の分野においても、耐食性などの点で、MES表面の改質を行う必要性がある。
【０００７】
本発明者は、上記の腐食は、マグネシウム合金表面と生分解ポリマー層との密着が不十分なため、マグネシウム合金が体液と接触し、腐食が早期に開始されるものと考え、金属に密着する改質剤の開発の必要性に注目するとともに、このような金属表面に密着する改質剤は、ステントを構成するマグネシウム合金と生分解性ポリマー間の接着性の改質だけでなく、MESの表面改質に寄与できることを期待し、鋭意検討の結果、本発明に到達した。
【０００８】
本発明は、（１）金属元素を含有する被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａユニット）と、(２）前記被処理固体表面を改質する効果のある有機残基（Ｚユニット）と、（３）一方の端部に前記官能基と化学的に連結する結合手を、他方の端部に前記有機残基（Ｚユニット）と化学的に連結する結合手を有し、かつ、自己組織化分子膜形成能のある有機残基（Ｇユニット）と、から構成された、Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物を少なくとも含有する、固体表面改質剤である。
【０００９】
本発明において、前記Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物が、（Ｚ−Ｇ−）ｎ−Ａ（ｎは１または２）の構造を有しており、  Ｚユニットは、下記の官能基Ａおよび重合性官能基をその構造式中に含まない、炭素数５〜１００の脂肪族の１価の有機基であって、Ｇユニットとのみ化学結合し、かつ自らが複数個集合して自己組織化する性質のない、有機基を表し、Ｇユニットは、６から５０の炭素元素から構成される線状構造を有し、かつ分岐鎖をもたない分子構造を有し、有機基を表し、Ａユニットは、ｎ＝１の場合は、水酸基、カルボン酸基、トリメリット酸モノエステル基、リン酸モノエステル基、チオリン酸モノエステル基、ジチオリン酸モノエステル基、ホスホン酸基、チオール基、チオエポキシ基、チオクト酸基、アミノ基、トリアジンチオール基、トリアルコキシシラン基、またはトリクロロシラン基であり、ｎ=２の場合は、トリメリット酸ジエステル基、リン酸ジエステル基、チオリン酸ジエステル基、ジチオリン酸ジエステル基、ホスホン酸モノエステル基、またはジスルフィド基であることが好ましい。
【００１０】
前記Ｚユニットがオリゴマーであることが好ましい。本発明におけるオリゴマーの重合度は２〜４９の範囲である。
【００１１】
本発明に係る固体表面改質剤は、前記のＺ−Ｇ−Ａ化合物を少なくとも含むことが特徴であり、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物のＡユニットが被処理固体表面に密着し、被処理固体表面上に
Ｇユニットにより自己組織化単分子膜が形成され、該自己組織化単分子膜に結合して、固体表面改質効果を有するＺユニットが被処理固体表面を被覆している。被処理固体表面上に官能基（Ａユニット）が密着し、自己組織化単分子膜（Ｇユニット）の存在により、固体表面改質効果を有するＺユニットは、被処理固体表面に容易には脱離しないように強固に接着されているため、非常に高い改質効果が得られる。
【００１２】
本発明における固体表面改質剤において、前記Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物に、
（１）金属元素を含有する被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａユニット）と、（２）一方の端部に前記官能基と化学的に連結する結合手を有し、他方の端部には結合手を有しない、自己組織化分子膜形成能のある有機残基（Ｇ’ユニット）と、から構成された、Ｇ’−Ａ構造を有する化合物を加えることが好ましい。
【００１３】
Ｚの大きさによっては、自己組織化単分子膜を構成する分子鎖（Ｇユニット）間の間隔が広がったり、分子鎖の配列に乱れが生じたりする場合があるので、上記Ｚ−Ｇ−Ａ化合物にＺユニットを有しない、Ｇ’−Ａ化合物を加えて、より分子鎖の配列密度の高い自己組織単化分子膜を形成することが可能となる。
【００１４】
前記固体表面改質剤による改質効果が、固体表面の生体適合性、親水・疎水性、耐酸・アルカリ性、耐酸化性、またはポリマーに対する接着性であることが好ましい。Ｚを適宜選択することにより、種々の表面改質効果を得ることができる。
【００１５】
前記被処理固体表面が、金属、金属酸化物、セラミック、鉱物、生体硬組織（骨と歯）であってもよい。該表面に、本発明に係る固体表面改質剤を適用して、上記のような改質効果を付与することが可能である。
【００１６】
Ｚの選択により、被処理固体表面に生体適合性を付与することが可能であり、例えば、
Ｚが（２−メトキシエチルアクリレート）の重合単位を有するオリゴマーである場合には、良好な生体適合性（血液適合性）が得られる。生体適合性を有する固体表面改質剤で改質された金属、金属酸化物またはセラミック表面を備えることにより、生体適合性に優れた医療機器（ステント、骨固定材、歯冠及び歯根材料、内視鏡、カテーテル、ガイドワイヤー、注射針など）を得ることができる。
【００１７】
本発明に係る固体表面改質剤において、Ｚとしてポリマーに親和性のある有機残基を選択して、金属、金属酸化物またはセラミック表面のポリマー接着性を高めることにより、（イ）金属、金属酸化物またはセラミック層と、（ロ）ポリマー層とが密着した金属、金属酸化物またはセラミック／ポリマー複合体を得ることができる。
【００１８】
本発明に係る固体表面改質剤を用いて、金属、金属酸化物またはセラミック表面を有する部品と、前記部品の前記金属、金属酸化物またはセラミック表面上に形成された生分解性ポリマー層と、前記金属、金属酸化物またはセラミック表面と前記生分解性ポリマー層との界面接着を向上するための、前記の固体表面改質剤と、から構成された、生体内に挿入される部品を有する医療機器を得ることがきる。
【００１９】
本発明に係る固体表面改質剤において、Ｚとして生分解性ポリマーに対して親和性のある有機残基を選ぶことにより、被処理金属、金属酸化物またはセラミックに、生分解性ポリマーに対する接着性を付与し、生分解性ポリマー被覆金属、金属酸化物またはセラミック表面を有する医療を得ることが可能となる。
【００２０】
前記医療機器としては、ステントが挙げられ、被処理金属としては、耐食性が低いマグネシウムまたはマグネシウム合金への本発明技術の応用が好ましい。マグネシウムまたはマグネシウム合金に本発明に係る固体表面改質剤が適用されて、Ｇユニットによる自己組織化単分子膜が形成されて、マグネシウムまたはその合金表面に密着した生分解性ポリマー被覆層が形成され、ステントが血管内に挿入されてから、所定期間、マグネシウムの溶出性が顕著に改善される。
さらに、骨固定材への応用では、固定に利用される金属製固定具の表面にＺユニットがアクリルオリゴマーである本発明表面改質剤を塗布することにより、アクリル系骨セメントと該固定具を強固に接着・固定でき、ねじ等の固定具による生体骨への局所的な応力集中を軽減することが可能である。
さらに、歯科材料への応用においても、歯科用金属製（特に金合金製）補綴物を歯質（エナメル質、象牙質）あるいは歯科用セラミック材料と強固に接着できる。金合金に対してはイオウ元素を含むAユニットを有する本発明の固体表面改質剤が特に有効である。
【００２１】
上記のステントに適用される固体表面改質剤におけるＺ−Ｇ−Ａ化合物としては、Ａユニットがリン酸エステル基、ホスホン酸基であり、Ｚユニットが生分解性ポリマーと親和性のある有機残基であり、例えば、
CH３OCO(CH2)2COO-、
CH3CH2OCO(CH2)2COO-、
CH3OCOCH2CH(CH3)COO-、
CH3CH2OCOCH2CH(CH3)COO-、
CH3OCO(CH2)2COO(CH2)2OCO(CH2)2COO-、
CH3CH2OCO(CH2)2COO(CH2)2OCO(CH2)2COO-、
CH3OCOCH2CH(CH3)COOCH2CH(CH3)OCOCH2CH(CH3)COO-、
CH3COOCH(CH3)CO-(O-CH(CH3)-CO)4-NH-または
C2H5COC2H4COO-
であることが好ましく、Ｇユニットが、-(CH2)n- (n=10〜30の整数)であることが好ましい。
【００２２】
上記ステントにおいて、前記生分解性ポリマー層は、薬物を含有していることが好ましく、前記薬物がシロリムス、エベロリムス、バイオリムスなどのマクロライド系免疫抑制剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る、Ｚ−Ｇ−Ａ構造の化合物を少なくとも含む固体表面改質剤は、Ａユニットにより金属元素を含有する被処理固体表面に密着し、Ｇユニットにより、被処理固体表面に自己組織化単分子膜を形成して、容易には剥離しない強固な被覆層を形成し、Ｚユニットにより、被処理固体表面を改質し、固体表面に生体適合性、耐腐食性、親水・疎水性、耐酸・アルカリ性、耐酸化性、またはポリマーに対する接着性などの特性を付与する。このような特性が付与されることにより、防錆表面、表面保護表面、生体適合性表面などの改質固体表面が得られ、被処理固体表面の実用性が顕著に向上する。
【００２４】
とくに、Ｚとしてポリマー親和性を有する有機残基を用いることにより、金属元素を有する固体表面とポリマー間に自己組織化単分子膜を介して、金属、金属酸化物またはセラミックに密着したポリマー層が形成され、前記固体（金属、金属酸化物または、セラミック）／ポリマー複合体を得ることが可能となる。
本発明に係る固体表面改質剤を用いることにより被処理固体表面・ポリマー層間に欠陥のない接着層が形成された金属、金属酸化物またはセラミック／ポリマー複合体が得られるので、
(ｉ) アルミニウム合金、亜鉛合金、スチール合金、チタニウム合金、マグネシウム合金、またはニッケル合金などの金属と、アクリル樹脂、ビニルエステル樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、ポリプロピレン、またはナイロンなどのポリマーとの積層体として、航空機分野、列車・自動車分野、建築分野、装飾分野、スポーツ分野、美術工芸分野などにおいて活用される。
（ii）シリカ、石英、珪酸アルミなどのセラミックと、ポリエステル、ポリイミド、ポリ(アリーレンエーテル)などポリマーとの積層体として、電気・電子部材などにおいて活用される。
(iii) 貴金属(金、白金、銀、銅など)と宝石（ダイヤモンド、水晶、エメラルド、ルビー、翡翠、真珠、蛍石など）のポリマー系接着剤による強固な接着が可能となる。貴金属に対しては、イオウ元素を含むAユニットを有する本発明の固体表面改質剤が特に有効である。
【００２５】
本発明に係る固体表面改質剤（特に、Ｚユニットとして（２−メトキシエチルアクリレート）オリゴマーを用いる）により、生体適合性（血液適合性）が付与されたMES（金属、金属酸化物、セラミックなど）を有する部品が得られるので、かかる部品を備えたステント、注射針、カテーテル、ガイドワイヤーなどの血液適合性に優れた医療機器を得ることができる。
【００２６】
本発明に係る固体表面改質剤により、被処理固体（金属、金属酸化物またはセラミックなど）に対して生分解性ポリマーに対する接着性を付与して、被処理固体（マグネシウム合金：ステント構造体）／本発明に係る固体表面改質剤／生分解性ポリマー（ステント構造体の被覆層）とからなる複合体（ステント等の医療機器）を形成し、自己組織化単分子膜により強固にマグネシウム層を被覆して、所定期間マグネシウムの溶出を抑えた医療機器（ステント）を得ることができる。これにより、早期のマグネシウム合金の腐食が防止され、体内における生分解性ポリマーの消失に合わせて、マグネシウム合金の消失が起こるため、所定期間ステント機能を果たしながら、体内から消失することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明にかかる固体表面改質剤に含まれる、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物が被処理固体表面を被覆する態様を示す概念図である。
【図２】本発明にかかる固体表面改質剤に含まれる、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物とＺのないＧ’−Ａ化合物とが、被処理固体表面を被覆する態様を示す概念図である。
【図３】本発明にかかる固体表面改質剤に含まれる、Ｚを異にする２種類のＺ−Ｇ−Ａ化合物が被処理固体表面を被覆する態様を示す概念図である。
【図４】本発明にかかる固体表面改質剤に含まれる、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物が被処理固体表面に密着して、固体（金属、金属酸化物またはセラミックなど）／ポリマー複合体を形成する態様を示す概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明において、固体表面改質剤は、（１）金属元素を含有する被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａユニット）と、（２）該固体表面に意図された改質効果を付与する有機残基（Ｚユニット）と、（３）一方の端部に前記官能基と化学的に連結する結合手を、他方の端部に前記有機残基と化学的に連結する結合手を有し、かつ、自己組織化単分子膜形成能のある有機残基（Ｇユニット）と、から構成された、Ｚ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物を少なくとも含有している。
【００２９】
本発明の固体表面改質剤を構成するＺ−Ｇ−Ａ化合物の概念図を図１に示す。図１に示すように、官能基（Ａユニット）が金属元素を含有する固体表面（被処理固体表面）に密着し、その官能基に単分子膜形成有機残基（Ｇユニット）が結合し、被処理固体表面上に分子膜を形成している。Ｇユニットには固体表面改質性有機残基（Ｚユニット）が結合し、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物を構成している。本発明に係る固体表面改質剤は、このようなＺ−Ｇ−Ａ化合物を主成分として、金属元素含有固体表面に密着して単分子膜を形成しつつ、金属元素含有固体表面に種々の表面改質を行うことができる。
【００３０】
本発明において、「金属元素」とは、リチウム、ベリリウム、ナトリウム、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、カリウム、カルシウム、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、ルビジウム、ストロンチウム、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、インジウム、スズ、アンチモン、セシウム、バリウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、タリウム、鉛、ビスマス、ランタン、セリウム、プラセオジウム、ネオジウム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ラジウムなどが挙げられる。これらは、純金属だけでなく、合金、金属酸化物（酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、ジルコニア、酸化カルシウム、リン酸カルシウムなど）鉱物類（アルミナ、石灰岩、大理石、鉄鉱石、砂鉄、黄銅鉱など）ガラス類（ソーダガラス、鉛ガラスなど）陶器、磁器などであってもよく、本発明において、金属元素を有する被処理固体表面には、金属、金属酸化物、セラミック、鉱物、生体硬組織（骨、歯、エナメル質、象牙質、セメント質）などが含まれる。
【００３１】
本発明において、自己組織化単分子膜とは、金属元素を含有する固体表面に本発明に係るＺ−Ｇ−Ａ化合物分子が吸着し、自己組織的に集合して規則的な２次元組織構造を形成して生まれた単分子膜（ＳＡＭ）のことである。
【００３２】
[官能基（Ａ）］
本発明に係る固体表面改質剤を構成する、被処理固体表面に対して親和性のある官能基（Ａ）としては、金属元素を含有する固体表面に対して化学吸着または物理吸着する吸着性の基であればいずれでもよいが、例えば、水酸基（−ＯＨ）、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）、トリメリット酸モノエステル基[下記、式（１）に示す]、トリメリット酸ジエステル基、リン酸モノエステル基[−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２]、チオリン酸モノエステル基[−S―Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2および−０―Ｐ（S）（ＯＨ）2]、リン酸ジエステル基[−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＯＲa]（Ｒa：有機基）、チオリン酸ジエステル基[−S―Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−および−０―Ｐ（S）（ＯＨ）−]、ホスホン酸基[―Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２]、ホスホン酸モノエステル基[−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＯＲa]（Ｒa：有機基）、アミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨＲa）（Ｒa：有機基）、トリアルコキシシリル基[−Ｓi−（ＯＲa）３]（Ｒa：炭化水素基）、エポキシ基、チオエポキシ基[下記、式（２）で示す]、チオール基（−ＳＨ）、スルフィド基（−Ｓ−Ｒ） （R：炭素数８以下の有機基）、ジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−）、ジスルフィド環式基（チオクト酸基）[下記、式（３）で示す]、トリアジンチオール基[下記、式４で示す]などの官能基を挙げることができる。
【００３３】
【化１】
2017160336.tif 000003
【００３４】
【化２】
2017160336.tif 000004
【００３５】
【化３】
2017160336.tif 000005
【００３６】
【化４】
2017160336.tif 000006
【００３７】
［固体表面改質効果を有する有機残基（Ｚ）］
本発明に係る界面接着性向上剤を構成する、固体表面改質効果を有する有機残基としては、Ｚa−(Ｚb)n−(T)−の構造を有するのが好ましい。
Ｚａは、炭素数１〜１００の有機酸エステル基、炭素数１〜８の炭化水素基、または炭素数１〜８のアルコオキシ基を表す。
Ｚｂは、重合度(ｎ)は０〜９９の公知のポリマー構造を表し、なかでも、ｎは２〜９９のオリゴマーが好ましい。ＺａおよびＺｂは、要望される改質効果に応じて選択される。
Ｔは、エ−テル基（−ＯＲ）、チオエーテル基（−ＳＲ）、カルボニル基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、またはアミド基を表し、Ｇユニットとの結合手となる。
【００３８】
Ｚａの具体例としては、アセトキシル基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert-アミル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブタノキシ基、ペンタノキシ基、ヘキサノキシ基、メトキシカルボニルエチルカルボキシ基（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−）、エトキシカルボニルエチルカルボキシ基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−）、エトキシカルボニルエチルカルボキシエチルカルボキシ基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−）などを挙げることができる。
【００３９】
−(Ｚｂ)ｎ−の具体例を下記に例示する。
【００４０】
【化５】
2017160336.tif 000007
【００４１】
【化６】
2017160336.tif 000008
【００４２】
【化７】
2017160336.tif 000009
【００４３】
【化８】
2017160336.tif 000010
上記に列挙した有機基は、炭素数が５ないし１００の範囲にあることが好ましく、片方の分子末端がTまたは有機基Gと結合できる結合手を有する構造であることが必要である。オリゴマーの分子末端がTと同一の場合（例えば、モノマーがエステル結合、アミド結合、エーテル結合で結合してオリゴマーを形成）は、Tは不要でZとGは直接結合する。本発明の表面改質剤をMES表面／ポリマー材料間の接着性向上の目的で使用する場合は、該ポリマー材料の重合単位からなるオリゴマーをZの構造に組み込むことが好ましい。
【００４４】
［自己組織化分子膜形成有機残基（Ｇユニット）］
本発明に係る固体表面改質剤を構成する、自己組織化分子膜形成能のある有機残基（Ｇユニット）としては、−（ＣＸ１ＣＸ２）ｎ−（Ｘ１，Ｘ２は、水素、フッ素または塩素を表す。ｎは６〜５０の整数）、アルキレン基〔（−ＣＨ２）ｎ−〕（ｎは６〜５０の整数〕、フッ化アルキレン基〔−（ＣＨＦ）ｎ―または−（ＣＦ２）ｎ―〕（ｎは６〜５０の整数）、塩化アルキレン基〔−（ＣＨＣｌ）ｎ―または−（ＣＣｌ２）ｎ−〕（ｎは６〜５０の整数）、〔−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ４）−（ＣＨ２）ｎ―〕（ｍ：０〜４６の整数、ｎ：０〜４６の整数）、〔−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ―〕（ｍ：１〜４６の整数、ｎ：１〜４６の整数）、〔Ｃ６Ｈ４−（Ｃ６Ｈ４）ｍ−Ｃ６Ｈ４−〕（ｍ：０〜６の整数）、さらに下記式で表される基などが挙げられる。
【００４５】
【化９】
2017160336.tif 000011
【００４６】
【化１０】
2017160336.tif 000012
【００４７】
本発明の固体表面改質剤を構成する主成分であるＺ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物は、好ましくは、（Ｚ−Ｇ−）ｎ−Ａ（ｎは１または２である）の構造を有することが好ましく、この場合、Ｚは、炭素数５〜１００の１価の有機基であり、水素、ホウ素、炭素、窒素、酸素、ハロゲン、ケイ素、リンおよび／またはイオウの元素のみから構成され、芳香環、下記の官能基Ａおよび重合性官能基をその構造式中に含まない有機基を表し、Ｇとのみ化学結合し、かつＺには自らが複数個集合して自己組織化する性質はなく、
Ｇは、６から５０の炭素元素から構成される線状構造を有し、かつ分岐鎖をもたない分子構造を有し、炭素以外の元素として、水素、ホウ素、窒素、酸素、フッ素、ケイ素、リン、イオウおよび／または塩素をその分子構造中に含むことがある有機基を表し、
Ａは、ｎ＝１の場合は、水酸基、カルボン酸基、トリメリット酸モノエステル基、リン酸モノエステル基、チオリン酸モノエステル基、ジチオリン酸モノエステル基、ホスホン酸基、チオール基、チオエポキシ基、チオクト酸基(下記式１１で示される)、アミノ基、トリアジンチオール基、アルコキシシラン基、またはトリクロロシラン基であり、ｎ=２の場合は、トリメリット酸ジエステル基、リン酸ジエステル基、チオリン酸ジエステル基、ジチオリン酸ジエステル基、ホスホン酸モノエステル基またはジスルフィド基であることが好ましい。
【００４８】
【化１１】
2017160336.tif 000013
【００４９】
（Ｚ−Ｇ−Ａ化合物の製造）
上記Ｇユニットの両端にある結合手の一方と上記のＺユニットの末端の結合手とを公知の反応で結合させ、Ｇユニットの両端にある結合手の他方と上記のＡの結合手とを公知の反応で結合させることによりＺ−Ｇ−Ａ構造を有する界面接着向上性化合物を得ることができる。結合する順序は、第１法（ＧとＡをまず結合し、次にＧ−ＡとＺを結合する方法）、第２法（ＧとＺをまず結合し、次にＺ−ＧとＡを結合させる方法）、第３法（ＧをＡおよびＺと同時に結合させる方法）の３種類があるが、第１法がもっとも一般的である。Ｇ−Ａ型化合物は自己組織化単分子膜作成用試薬として、多数の企業から多彩な試薬が販売されている。こうしたＧ−Ａ化合物とＺを結合する実例を以下の実施例１に示した。第２法の実例を実施例２に示した。
【００５０】
（Ｚ−Ｇ−Ａ化合物）
本発明の固体表面改質剤を構成するＺ−Ｇ−Ａ化合物の一例を下記に例示する。
【００５１】
【化１２】
2017160336.tif 000014
【００５２】
固体表面改質剤を構成するＺ−Ｇ―Ａ化合物中のそれぞれの分子において、Ｚユニットを構成するオリゴマーの重合度数（ｎ）がすべての分子で同一である必要が有る場合と無い場合がある。無い場合には、ｎは単一の重合度数では無く、すべての分子の数平均重合度数と理解できる。重合度が異なるＺが混在することによる利点が、欠点に優っていれば、本発明の発明思想の範疇にある。
【００５３】
本発明において、固体表面改質剤を構成するＺ−Ｇ―Ａ化合物において、ＺユニットがＧ，Ａユニットに比べて、かさばる場合には、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物と、Ｚユニットを有しないＧ’−Ａ化合物とを混合した組成物で固体表面改質剤を構成することもできる。また、Ｚユニットの大きさの異なる２種類のＺ１−Ｇ−Ａ化合物とＺ２−Ｇ−Ａ化合物から固体表面改質剤を構成してもよい(図２、図３参照)。この場合、Ｚユニットを有しないＧ’−Ａ化合物としては、公知の化合物から適宜選択される。例えば、下記を例示することができる。
CH3-(CH2)n-P(O)(OH)2、
CH3O-(CH2)n-P(O)(OH)2、
CH2Cl-(CH2)n-P(O)(OH)2、
（n：6〜49の整数）
混合比率は、Ｚ−Ｇ−Ａ化合物１モルに対し、0〜2モル程度、好ましくは0〜1モルである。
【００５４】
（固体表面改質剤の被処理固体への適用）
上記のＺ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物(K)を、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、水などの溶剤に溶解し、この溶液に被処理固体表面を浸漬して化合物（K）を吸着させ、乾燥して被処理固体表面にＺ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物吸着層を形成することができる。
溶液濃度は、一般的に０．１〜１００mM/L、より好ましくは１〜１０mM/L、浸漬時間は、一般的に０．１時間〜１４日間、より好ましくは１．５時間〜８日間であり、処理温度は室温ないし５０℃程度が好ましく、吸着分子が整列して自己集積層を形成する。浸漬終了後、過剰の自己集積分子を上記溶剤で洗浄して除去する。その後、自己集積分子が被着体金属に密着するのを促進する目的で、加熱処理をおこなってもよい。
【００５５】
（被処理固体）
本発明の固体表面改質剤で処理される被処理固体としては、純金属だけでなく、合金、金属酸化物（酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、ジルコニア、酸化カルシウム、リン酸カルシウムなど）鉱物類（ダイヤモンド、水晶、エメラルド、ルビー、翡翠、真珠、蛍石、アルミナ、大理石、石灰岩、鉄鉱石、砂鉄、黄銅鉱など）ガラス類（ソーダガラス、鉛ガラス、硼珪酸ガラス、アルミノ珪酸塩ガラスなど）陶器、磁器などであってもよく、本発明において、金属元素を有する被処理固体表面には、金属、金属酸化物、セラミック、鉱物、生体硬組織などが含まれる。
【００５６】
（金属、金属酸化物またはセラミック／ポリマー複合体）
本発明に係る固体表面改質剤において、Ｚユニットとしてポリマー親和性のある有機残基を選択することにより、金属元素を含有する固体（MES）表面のポリマーに対する接着性を改質して、MES（金属、金属酸化物、セラミックなど）／固体表面改質剤／ポリマー層からなる複合体を形成することができる。図４にその概念図を示した。MESとポリマー層間に、本発明に係る改質剤により自己組織化単分子膜が形成されて、固体表面とポリマー層とを密着させて強固に接合させることができる。
【００５７】
（被処理ポリマー）
本発明に係る界面接着性向上剤が適用可能なポリマーは、特に限定されることなく、
生分解性ポリマー、天然ポリマー(セルロース、酢酸セルロース、天然ゴム、タンパク質)、熱可塑性ポリマー（アクリル樹脂、合成ゴム、ポリシロキサン、ポリアミド、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、不飽和ポリエステルなど）、熱硬化性ポリマー(フェノール樹脂)など種々のポリマーが挙げられる。
【００５８】
（固体表面改質剤による固体表面処理効果）
本発明にかかる固体表面改質剤を介して、固体表面にポリマー層を密着形成することにより、固体表面に種々の改質効果を与えることができるが、具体例として例えば下記の効果が得られる。
（１）防錆効果
（２）表面保護効果（キズ防止、酸化・変色防止）
（３）ドラッグ・デリバリーのための薬剤固定機能（ステント用薬剤の固定）
（４）医療機器の生体適合性向上（Zに生体適合性の有機基を使用）
【００５９】
本発明の固体表面改質剤が適用される用途として、下記用途が例示されるが、これに限定されない。
（イ）医療機器（ステント、骨固定材の表面処理、その他体内埋植材料）
（ロ）宇宙・航空分野（マグネシウム合金の防錆・表面改質と接着耐久性向上）
（ハ）海水中使用機器
（ニ）輸送機器（自動車、船舶、列車でのマグネシウム合金使用の促進）
（ホ）スポーツ分野（スポーツ用自転車等、マグネシウム合金が今後使用される器具）
（へ）宝飾品（指輪、時計、ネックレス、腕輪、イアリングにおける貴金属／宝石の接着など）
（ト）美術・工芸品（金細工、ガラス細工、陶芸、美術・工芸品の製作・修復）
（チ）生体硬組織（骨、歯の修復）
【００６０】
（医療機器）
本発明の固体表面改質剤を適用することが期待される分野として、医療機器が挙げられる。特に期待される医療機器としては、血管、胆管、気管、食道、腸管、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部の改善に使用される体内埋込医療機器が挙げられ、なかでも、カテーテル、人工血管、ステントなどは血管内に挿入される医療機器であり、特にステントは、血管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張させた状態に維持するための管状の器具である。
【００６１】
血管内に挿入されるカテーテル、人工血管、ステントなどにおいては、その表面の血液適合性が要求される。本発明に係るＺ−Ｇ−Ａ構造を有する固体表面改質剤において、特に、Ｚがポリ（２−メトキシエチルアクリレート）の重合単位を有するオリゴマーである固体表面改質剤でコートされた医療機器(カテーテルなど)は、血液適合性に優れている。
【００６２】
（インプラント）
また、本発明に係る固体表面改質剤で表面改質されたインプラント（人工関節、人工骨、人工歯根）は、生体骨とインプラント間の固定に有効である。本発明に係る固体表面改質剤を用いることにより、従来から用いられている生体骨とインプラント間の金属固定具への依存度を軽減することができる。
【００６３】
（ステント）
また、本発明に係る固体表面改質剤は、ステントの構造体表面の改質剤として有効である。
ステント本体は、Co-Cr合金、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルーチタン合金、金属マグネシウム、マグネシウム合金などの金属材料、金属酸化物、セラミック材料、高分子などから構成され、外表面と内表面とを有する円筒形状をしており、バルーン型、自己拡張型などのタイプがあるが、本発明の固体表面改質剤はそのいずれにも適用可能である。なかでも、金属マグネシウムまたはマグネシウム合金製のステントの表面改質剤（防食剤）として有効である。
【００６４】
（ステント金属ストラットへの適用）
本発明の固体表面改質剤の上記のステント・ストラット表面への適用は、本発明のＺ−Ｇ−Ａ化合物を適当な溶剤に溶解した、または適当な分散剤により水等の液体中に分散した液中へのステントの浸漬、本発明のＺ−Ｇ−Ａ化合物を適当な溶剤に溶解した溶液または適当な分散剤により水等に分散した分散液を噴霧、コーティング、刷毛塗り、へら付け、ローラー塗布、印刷、スピンコーティングなどにより達成することができる。好ましくは、本発明のＺ−Ｇ−Ａ構造を有する化合物を適当な溶剤に溶解した溶液にステントを浸漬してストラット表面に本発明の化合物を含む固体表面改質剤を吸着させて自己組織化単分子膜を形成することにより行われる。
【００６５】
（生分解性ポリマーのステントへの適用）
ステントのマグネシウム合金を被覆する生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリε―カプロラクトン、乳酸―グリコール酸共重合体、乳酸―カプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、トリメチレンカーボネート−ラクチド共重合体などの生分解性ポリマーが挙げられる。これらのポリマーを溶剤に溶解したポリマー溶液を金属マグネシウム合金製ステント・ストラット表面にスプレーして、厚さ１〜２００μｍのコートを形成することにより、所定期間、マグネシウム合金の腐食を抑制するとともに、ポリマー層中に薬物（シロリムス等のリムス系など）を含有することにより、所定期間、体内に放出して患者に薬物の投与が行われる。上記のように、本発明の表面改質剤の吸着層を形成した後、その上に生分解性ポリマー層を形成することにより、マグネシウム層合金表面に密着して生分解性ポリマー層が形成れるため、これにより、所定期間、マグネシウム合金の腐食を抑制することができる。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６７】
（実施例１）
Ｚ−Ｇ−Ａ化合物の製造例
本明細書中に記載したＺｂが乳酸の５量体（オリゴマー）である、本発明の固体表面改質剤を構成する化合物を以下の方法で合成した。
まず、乳酸の水酸基に塩化アセチルを反応させ、アセチル化乳酸（化合物L）を製造した。次に滝沢らの方法（Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, Vol. 46, 5977-5990を参照）に従って、化合物Lに乳酸４量体を結合した。さらにこの化合物の末端カルボン酸を酸クロリドに変換し、１１-アミノウンデシルホスホン酸と縮合させて、下記の化合物を得た。
CH3COOCH(CH3)CO-(O-CH(CH3)-CO)4-NH-(CH2)11-PO(OH)２    
【００６８】
なお、上記構造式中の乳酸４量体は、グリコール酸４量体、ε-カプロラクトン４量体、乳酸-グリコール酸の２量体（すなわち４量体）、乳酸-ε-カプロラクトンの２量体（すなわち４量体）などの様々なヒドロキシ酸重合体（オリゴマー）と置換可能である。
【００６９】
（実施例２）
Ｚ−Ｇ−Ａ化合物の製造例と界面接着性
コハク酸モノエチルエステル酸クロリド（炭素数：６）と１２−ブロモ−１−ドデカノールを当モル量ずつ溶解したエーテル溶液中に氷冷下トリエチルアミンを当モル量滴下して、モノエチルコハク酸（１２−ブロモデシル）（中間体１）を得た。この中間体１に亜リン酸トリエチルを当モル量反応させた後、加水分解して１２−（エトキシカルボニルエチルカルボキシ）ドデシルスルホン酸（以下１２−ＥＥＤＰと称す。）を得た。
１２−ＥＤＰの０．１％テトラヒドロフラン溶液中にマグネシウム板（厚み２ｍｍ）を３日間浸漬し、その表面に１２−ＥＤＰを吸着させてから室温で１時間乾燥した後、テトラヒドロフランで約１０秒間洗浄し、金属表面に分子吸着していない過剰な１２−ＥＤＰを除去した。前記の表面処理がなされたマグネシウム板表面に５％濃度のポリ（ＤＬ−乳酸）のテトラヒドロフラン溶液を塗布し、１晩自然乾燥し、更に５０℃で１時間乾燥してポリマー層とマグネシウム板を密着させた。ポリマー層はマグネシウム板に強力に接着し、２４時間水中に浸漬しても、剥離しなかった。
【００７０】
（比較例１）
ドデシルホスホン酸の０．１％テトラヒドロフラン溶液中にマグネシウム板を３日間浸漬し、その表面にドデシルホスホン酸を吸着させてから室温で１時間乾燥した後、テトラヒドロフランで約１０秒間洗浄し、金属表面に分子吸着していない過剰なドデシルホスホン酸を除去した。前記の表面処理がなされたマグネシウム板表面に５％濃度のポリ（ＤＬ−乳酸）のテトラヒドロフラン溶液を塗布し、１晩自然乾燥し、更に５０℃で１時間乾燥してポリマー層とマグネシウム板を密着させた。これを２４時間水中に浸漬すると、ポリマーコート層がマグネシウム板から容易に剥離した。
【００７１】
本発明の特定の実施形態について説明を行ったが、この技術分野における当業者は本明細書において記述された上記の実施形態を容易に修正することができることは明らかである。したがって、本発明は、この明細書で示された特定の実施形態に限定されることなく、他のいかなる修正、変更、実施の形態への利用に適用されるものであり、それゆえに、他の全ての修正、変更、実施形態は、本発明の精神および範囲内に入るものとみなされるべきである。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明に係る固体表面改質剤は、種々の金属、金属酸化物またはセラミックなどの固体表面に、生体適合性（血液適合性）、親水・疎水性、耐酸・アルカリ性、耐酸化性、またはポリマーに対する接着性を付与することができるので、機械・電気装置の各種部品に適用可能である。
また、本発明に係る固体表面改質剤は、医療用材料に生体適合性を付与し、または医療機器（特にステント）における、金属・ポリマー間の界面接着向上に寄与することできるので、医療・治療効果の増進に寄与することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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