(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物の徐放性に優れる新規な注射剤を提供する。【解決手段】水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。前記水難溶性薬物は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドから選択される少なくとも１つを含有する、注射剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。
【請求項２】
前記溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド／水＝１００／０〜８０／２０である、請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
前記水難溶性薬物は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される少なくとも１つを含有する、請求項１または２の何れか記載の注射剤。
【請求項４】
前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、０．０１〜５０％（ｗ／ｖ）であり、前記ジェランガムの含有量は、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）であり、前記溶媒の含有量は、４７〜９９．９８％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜３の何れか１項記載の注射剤。
【請求項５】
界面活性剤を含有しない、請求項１〜４の何れか１項記載の注射剤。
【請求項６】
濾過滅菌された、請求項１〜５の何れか１項記載の注射剤。
【請求項７】
水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触することによりデポを形成する、請求項１〜６の何れか１項記載の注射剤。
【請求項８】
眼科用注射剤である、請求項１〜７の何れか１項記載の注射剤。
【請求項９】
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を濾過滅菌することを含む、請求項１〜８の何れか１項記載の注射剤を製造する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
【請求項１０】
水難溶性薬物及びジェランガムを含有する液状組成物を濾過滅菌する方法であって、
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を前記液状組成物に含有させることを含む、方法。
【請求項１１】
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法。
【請求項１２】
請求項１〜８の何れか１項記載の注射剤を製造するために溶媒を使用する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射剤、注射剤製造方法、濾過滅菌方法及びデポ形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜、脈絡膜、視神経、硝子体及び強膜等の後眼部における疾患には難治性疾患が多く、その効果的な薬物治療法の開発が望まれている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与して治療するのが一般的であるが、点眼投与では網膜、脈絡膜、視神経、硝子体及び強膜等の後眼部に薬物が移行しにくいという不都合がある。
【０００３】
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与手段として、硝子体注射、結膜下注射等の注射剤が着目されている。しかし、注射剤の投与は患者への負担が大きいため、頻回投与を回避するべく、患部での薬物濃度を長時間持続させることが望まれる。例えば特許文献１には、薬物としてスルホニルベンゾイミダゾール誘導体を徐放するための眼内投与用製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００９−５３６９１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
注射剤は、細菌等を取り除くために、製造過程において滅菌する必要がある。従来、注射剤の滅菌は、一般に加熱により行われてきた。しかしながら、加熱する工程を含むと、製造効率が著しく低下する問題があるほか、加熱により変性、分解等を受ける成分を用いることができないという問題があった。
【０００６】
そこで、加熱に代わり、注射剤となる液状組成物を、フィルター等を用いて濾過滅菌できることが望ましい。しかしながら、特に水難溶性薬物の場合、濾過に適する液体を得ることが困難であった。
【０００７】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、水難溶性薬物の徐放性に優れ、濾過滅菌に適する新規な注射剤、該注射剤を製造する方法、液状組成物を濾過滅菌する方法、及び、デポ形成方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、水難溶性薬物に加えて、ジェランガム、及び、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である溶媒を含有させることにより、注射剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
（１）  水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。
【００１０】
（２）  前記溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド／水＝１００／０〜８０／２０である、（１）記載の注射剤。
（２−１）  前記溶媒は、前記ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒であり、
ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド／水＝１００未満／０超〜８０／２０である、（１）記載の注射剤。
【００１１】
（３）  前記水難溶性薬物は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される少なくとも１つを含有する、（１）または（２）の何れか記載の注射剤。
【００１２】
（４）  前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、０．０１〜５０％（ｗ／ｖ）であり、前記ジェランガムの含有量は、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）であり、前記溶媒の含有量は、４７〜９９．９８％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（３）の何れか１項記載の注射剤。
（４−１）  前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、０．０１〜５０％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（３）の何れか１項記載の注射剤。
（４−２）  前記注射剤の全体積に対し、前記ジェランガムの含有量は、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（３）の何れか１項記載の注射剤。
（４−３）  前記注射剤の全体積に対し、前記溶媒の含有量は、４７〜９９．９８％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（３）の何れか１項記載の注射剤。
【００１３】
（５）  界面活性剤を含有しない、（１）〜（４）の何れか１項記載の注射剤。
【００１４】
（６）  濾過滅菌された、（１）〜（５）の何れか１項記載の注射剤。
【００１５】
（７）  水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触することによりデポを形成する、（１）〜（６）の何れか１項記載の注射剤。
【００１６】
（８）  眼科用注射剤である、（１）〜（７）の何れか１項記載の注射剤。
（８−１）  眼疾患の予防及び／又は治療用の、（１）〜（８）の何れか１項記載の注射剤。
（８−２）  眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のための（１）〜（８−１）の何れか１項記載の注射剤。
（８−３）眼局所投与用の、（１）〜（８−２）の何れか１項記載の注射剤。
（８−４）後眼部投与用の、（１）〜（８−３）の何れか１項記載の注射剤。
（８−５）後眼部疾患の予防及び／又は治療用の、（１）〜（８−４）の何れか１項記載の注射剤。
（８−６）薬物持続放出用の、（１）〜（８−５）の何れか１項記載の注射剤。
【００１７】
（９）  水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を濾過滅菌することを含む、（１）〜（８−６）の何れか１項記載の注射剤を製造する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
【００１８】
（１０）  水難溶性薬物及びジェランガムを含有する液状組成物を濾過滅菌する方法であって、
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を前記液状組成物に含有させることを含む、方法。
【００１９】
（１１）  水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法。
【００２０】
（１２）  （１）〜（８−６）の何れか１項記載の注射剤を製造するための溶媒の使用であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、使用。
（１３）  眼疾患の予防及び／又は治療のための（１）〜（８−６）の何れか１項記載の注射剤の製造のための、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒の使用。
（１４）  （１）〜（８−６）の何れか１項記載の注射剤を製造するために溶媒を使用する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
【００２１】
（１５）  眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のためのジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒。
（１５−１）  前記眼疾患は、後眼部疾患である、（１５）記載のジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒。
【００２２】
（１６）  眼疾患の予防及び／又は治療のための（１）〜（８−６）の何れか１項記載の注射剤の使用。
（１６−１）  前記眼疾患は、後眼部疾患である、（１６）記載の注射剤の使用。
【００２３】
（１７）  眼疾患の予防及び／又は治療を必要とする対象に請求項（１）〜（８−６）の何れか１項記載の注射剤を投与することにより眼疾患を予防及び／又は治療する方法。
（１７−１）  前記眼疾患は、後眼部疾患である、（１７）記載の方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、水難溶性薬物の徐放性に優れ、濾過滅菌に適する新規な注射剤、該注射剤を製造する方法、液状組成物を濾過滅菌する方法、及び、デポ形成方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の一実施例に係る注射剤を硝子体内投与した後のデポ形成を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明の実施形態を説明するが、これが本発明を限定するものではない。
【００２７】
本発明の注射剤は、水難溶性薬物（以下、単に「薬物」と略称することがある。）、ジェランガム及び溶媒を含有する。該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である。ジェランガムと上記溶媒とを含有することにより、薬物が水難溶性であるにもかかわらず液状組成物を提供することができ、しかも、該液状組成物から、薬物の徐放性に優れる注射剤を提供することができる。本発明者らにより、ジェランガムは、注射剤の投与部位で良好にデポを形成し、このデポが薬物を徐放させる作用をもつことがわかった。また、上記溶媒は、水難溶性薬物及びジェランガムの溶解を促進し、液状組成物を与えることがわかった。かかる液状組成物は、濾過滅菌を行うことが可能である。従来の加熱による滅菌に代わり、濾過滅菌が可能となり、注射剤の製造効率を著しく向上させることができる。
【００２８】
水難溶性薬物は、注射剤に求められる薬効に応じて適宜選択されてよく、好ましい水難溶性薬物としては、たとえば２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニドなどのステロイド等が挙げられる。これら３種の薬物のうち１種のみを用いてもよいし、少なくとも２種を併用してもよい。薬物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００２９】
注射剤の全体積に対する薬物の含有量は、用いる薬物の薬効を奏する有効量にもよるが、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、より好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）以上、０．１％（ｗ／ｖ）以上、０．３％（ｗ／ｖ）以上、０．５％（ｗ／ｖ）以上、１％（ｗ／ｖ）以上、２％（ｗ／ｖ）以上であり、また、通常、５０％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは４０％（ｗ／ｖ）以下、３０％（ｗ／ｖ）以下、２５％（ｗ／ｖ）以下、１５％（ｗ／ｖ）以下であり、更に好ましくは２〜１５％（ｗ／ｖ）である。
【００３０】
注射剤の全体積に対する薬物の含有量は、例えば薬物が上述の２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニドなどのステロイドである場合、０．０１％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、より好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）以上、０．１％（ｗ／ｖ）以上、０．３％（ｗ／ｖ）以上、０．５％（ｗ／ｖ）以上、１％（ｗ／ｖ）以上、２％（ｗ／ｖ）以上であり、また、５０％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは４０％（ｗ／ｖ）以下、３０％（ｗ／ｖ）以下、２５％（ｗ／ｖ）以下、１５％（ｗ／ｖ）以下であり、更に好ましくは２〜１５％（ｗ／ｖ）である。
【００３１】
本発明におけるジェランガムは、イオン応答性の脱アシル型ジェランガム、熱応答性のネイティブ型ジェランガムの１種以上であってよい。注射剤の温度調節、例えば、投与前に高温に調整してゾル化させることを行わなくてもよい点で、脱アシル型ジェランガムが好ましい。
【００３２】
注射剤の全体積に対するジェランガムの含有量は、上述の作用を十分に奏する観点で、０．０１％（ｗ／ｖ）以上、０．０３％（ｗ／ｖ）以上、又は０．０５％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、より好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以上、０．２％（ｗ／ｖ）以上、０．３％（ｗ／ｖ）以上、０．４％（ｗ／ｖ）以上である。上記ジェランガムの含有量は、注射剤の粘度調整等の観点で、３％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは３．００％（ｗ／ｖ）以下、２％（ｗ／ｖ）以下、１％（ｗ／ｖ）以下である。
【００３３】
本発明において、溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である。水としては、注射用蒸留水であることが好ましい。
かかる溶媒は、「ジメチルスルホキシド／水」で表されるジメチルスルホキシドと水との体積の割合が１００／０〜８０／２０であることが好ましく、より好ましくは９７／３〜８３／１７、更に好ましくは９５／５〜８５／１５、更により好ましくは９３／７〜８７／１３である。かかる割合であると、水難溶性薬物及びジェランガムの溶解度を高めることができ、澄明な液状組成物を得やすい。
【００３４】
注射剤の全体積に対する溶媒の含有量は、水難溶性薬物及びジェランガムの含有量にもよるが、これらの成分の溶解促進の観点で、４７％（ｗ／ｖ）以上、５０％（ｗ／ｖ）以上、６０％（ｗ／ｖ）以上、７０％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、例えば７５％（ｗ／ｖ）以上、８０％（ｗ／ｖ）以上、８５％（ｗ／ｖ）以上、９０％（ｗ／ｖ）以上であってもよい。上記溶媒の含有量は、注射剤の粘度調整等の観点で、注射剤において水難溶性薬物、ジェランガム及び必要に応じ含有する後述の添加剤以外を占める含有量であってよく、具体的には９９．９８％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは９９．９％（ｗ／ｖ）以下、９９．５％（ｗ／ｖ）以下、９８％（ｗ／ｖ）以下であり、例えば９７％（ｗ／ｖ）以下であってもよい。
【００３５】
本発明に係る注射剤は、好ましくは澄明な液状組成物である。かかる澄明な注射剤は、目視で澄んでいる状態であればよい。また、本発明に係る注射剤は、好ましくは溶解型注射剤である。かかる溶解型注射剤は、水難溶性薬物及びジェランガムを含む注射剤の成分が上記溶媒に十分に溶解され、好ましくは完全に溶解されているものと思われる。
【００３６】
本発明に係る注射剤は、濾過滅菌に要する時間を考慮すると、その粘度は２５０ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは２００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００３７】
本発明に係る注射剤は、上記成分に加え、浸透圧調整剤、緩衝剤等の添加剤を含んでもよい。添加剤としては、注射剤に通常用いられる添加剤を用いることができる。
本発明に係る注射剤は、水難溶性薬物が十分に溶解しているので、例えば、界面活性剤を含有する必要がなく、界面活性剤を含有しないことが好ましい。
【００３８】
本発明に係る注射剤は、デポを形成することができ、好ましくは、デポの形成により徐放性を発揮することができる。本発明でデポが形成される条件は、水、リン酸緩衝液、体液（涙液、前房水、硝子体液など）又は疑似体液への接触であってよく、各種条件に応じた処方及び投与方法を採用すればよい。例えば体液（涙液、前房水、硝子体液など）への接触でデポを形成する注射剤は、体内や硝子体内へ注射投与すればよい。また、疑似体液、リン酸緩衝液等の各種試験液に投与することもできる。これにより、各投与箇所においてデポが形成され、薬物が徐放されることになる。
【００３９】
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法もまた、本発明の一つである。
【００４０】
本発明に係る注射剤は、例えば眼科用注射剤として用いることができる。眼科用注射剤としては、例えば硝子体内に投与すれば投与部位近傍でデポが形成されるので、眼内の患部（例えば網脈絡膜）へと薬物を効果的かつ持続的に供給することができる。
【００４１】
この場合、本発明の注射剤は、後眼部疾患の治療／予防に好適に使用することができる。後眼部疾患としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網脈絡膜の血管新生、血管透過性亢進に起因する疾患、網脈絡膜の腫瘍性疾患、網脈絡膜の遺伝性疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的には、眼内炎、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜芽細胞腫、網膜色素変性症、黄斑ジストロフィー、コロイデレミア、色盲、先天網膜分離症、緑内障に伴う視野狭窄、視野欠損等が挙げられる。ただし、本発明の注射剤は、薬物や投与方法に応じ、種々の疾患の治療／予防に使用されてよい。
【００４２】
本発明の注射剤は、適宜方法により製造することができる、例えば、まず、ジェランガムを上述の溶媒に加えて基剤を調製する。この基剤に薬物を加え、均一に溶解させて液状組成物を調製する。かかる液状組成物は、液体として得ることができ、好ましくは上述の粘度を有するので、濾過滅菌が可能である。濾過滅菌の方法としては注射剤の調製に適した方法であれば特に限定されず、具体的には、第十六改正日本薬局方におけるろ過法による滅菌法が好ましい。濾過装置としては特に限定されないが、滅菌用フィルターを用いることができ、第十六改正日本薬局方におけるろ過法による滅菌法で用いられる滅菌用フィルターが好ましい。かかる滅菌用フィルターとしては特に限定されないが、孔径０．４５μｍ以下のフィルターであってもよく、好ましい孔径は０．４５μｍ以下、０．３０μｍ以下、０．２２μｍ以下である。滅菌用フィルターとしては、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の樹脂製、陶土製（シャンベラン型）、珪藻土製（ベルケフェルド型）、多孔性半融ガラス製、メンブランフィルター等が挙げられる。
【００４３】
水難溶性薬物及びジェランガムを含有する液状組成物を濾過滅菌する方法であって、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を該液状組成物に含有させることを含む、方法もまた、本発明の一つである。これらの溶媒を液状組成物に含有させる方法としては特に限定されないが、上述のように、溶媒にジェランガム及び水難溶性薬物を配合することが好ましい。
【００４４】
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を濾過滅菌することを含む、注射剤を製造する方法であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法もまた、本発明の一つである。
【実施例】
【００４５】
以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのもので
あり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４６】
〔１〕製剤例１〜３の調製
（１）ジェランガム予調製液の調製
硝子瓶にジェランガムをそれぞれ１０、３０、１００ｍｇ秤量し、水１ｍＬを加え、撹拌溶解した。それぞれにジメチルスルホキシド９ｍＬを加え、撹拌した。マイレクスＧＶフィルターでろ過して、０．１％、０．３％及び１％の各ジェランガム予調製液を調製した。
【００４７】
（２）製剤例１
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（以下、「化合物Ａ」という。）２０ｍｇに０．１％ジェランガム予調製液１ｍＬを加え、撹拌して注射剤［製剤例１］を得た。
【００４８】
（３）製剤例２
化合物Ａ２０ｍｇに０．３％ジェランガム予調製液１ｍＬを加え、撹拌して注射剤［製剤例２］を得た。
【００４９】
（４）製剤例３
化合物Ａ２０ｍｇに１％ジェランガム予調製液１ｍＬを加え、撹拌して注射剤［製剤例３］を得た。
【００５０】
〔２〕製剤例１〜３で得られた各注射剤の溶出試験
１％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＭＹＳ４０）含有中性リン酸緩衝液５０ｍＬを入れたガラス試験管に、製剤例１〜３の各注射剤を０．０２ｍＬずつ加え、３７℃にて緩やかに振とうした。溶出試験開始３及び７日後に０．２ｍＬの溶出液を回収し、水／アセトニトリル（体積比で１：１）溶液０．２ｍＬで希釈した後、ＨＰＬＣにより溶出液中の化合物Ａの濃度を算出した。なお、検量線には０．０００８、０．００４及び０．０２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを１％ＭＹＳ４０含有中性リン酸緩衝液に溶解させた溶液を用いた。試験結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2017008047.tif 000002
【００５２】
表１における薬物の累積放出率（％）から明らかなように、製剤例１〜３の各注射剤はいずれも、薬物（化合物Ａ）について良好な徐放性を示すことがわかった。
【００５３】
〔３〕濾過滅菌試験
製剤例３の注射剤を平均孔径０．２２μｍの濾過フィルターを用い濾過滅菌したところ、室温でも容易に濾過することができた。
【００５４】
〔４〕ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるデポ形成試験
製剤例３の注射剤０．０１ｍＬをウサギの硝子体内に投与し、経時的に眼内を撮影した。結果を図１において（ａ）投与直後、（ｂ）投与１４日後及び（ｃ）投与３５日後の可視光で撮影した各写真で示す。図１から明らかなように、投与直後から良好なデポ形成を認め、投与後３５日が経過してもデポ形状を維持していることを確認した。
【図１】
2017008047.tif 000003