(57)【要約】【課題】本発明は、ヒドロベンズイソキノリノン化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】  式（４）で表されるアミン化合物に対し、カルバメート化反応及び環化反応を行うことを特徴とする、式（７）で表されるヒドロベンズイソキノリン化合物の製造方法。【化１】2017039721.tif 000023（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子など、Ｒ１はフェニル基など、Ｒ２はイソプロピル基、エチル基などを意味する。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カーバメート化合物（６）に、オキシ塩化リン存在下、五酸化二リンを反応させることを特徴とする、式（７）で表されるヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
【化１】
2017039721.tif 000017
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）
【請求項２】
化合物（６）が、以下の（ｂ）の工程で得られることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法：
（ｂ）
アミン化合物（４）にクロロギ酸エステル（５）を反応させて、カーバメート化合物（６）を得る工程。
【化２】
2017039721.tif 000018
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）
【請求項３】
化合物（４）が、以下の（ａ）の工程で得られることを特徴とする、請求項２に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法：
（ａ）
化合物（２）にアルキル化剤（３）を反応させて、アミン化合物（４）を得る工程。
【化３】
2017039721.tif 000019
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）
【請求項４】
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、請求項４に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である、請求項１乃至５の何れか１項に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｒがイソプロピル基である、請求項６に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
【請求項８】
式（４）
【化４】
2017039721.tif 000020
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）で表されるアミン化合物。
【請求項９】
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項８に記載のアミン化合物。
【請求項１０】
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、請求項９に記載のアミン化合物。
【請求項１１】
式（６）
【化５】
2017039721.tif 000021
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）で表されるカーバメート化合物。
【請求項１２】
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、請求項１２に記載のカーバメート化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である、請求項１１乃至１３の何れか１項に記載のカーバメート化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がイソプロピル基である、請求項１４に記載のカーバメート化合物。
【請求項１６】
式（７）
【化６】
2017039721.tif 000022
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）で表されるヒドロベンズイソキノリノン化合物。
【請求項１７】
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１６に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物。
【請求項１８】
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、請求項１７に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法及び中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）で表されるヒドロベンズイソキノリノン化合物（化合物（１））は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状に対する治療薬として有用である（非特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2017039721.tif 000002
【０００４】
化合物（１）の製造方法としては、例えば、式（２）で表される化合物（化合物（２））に、ジホスゲンまたはトリホスゲンを作用させた後、三フッ化ホウ素を用いて環化する方法が報告されている（特許文献１、２参照）。ただし収率は中程度であり、また使用する三フッ化ホウ素は、水と反応してフッ化水素を発生し、製造設備として用いられる多くの材質を腐食するため、特殊な設備を必要とする問題点がある。そのため、工業的に適した、新たな製造方法が望まれていた。
【０００５】
【化２】
2017039721.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】中国特許公開第１０１１８６６０７号
【特許文献２】中国特許公開第１０２３２９３１４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、１９９３年、３６巻、２６４５−２６５７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、化合物（１）の新規な製造方法を提供する。さらに本発明は、その方法で得られる新規な製造中間体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意検討した結果、化合物（２）を４級アンモニウム塩化することにより、
（１）ジホスゲンやトリホスゲンのような毒性の強い試薬を用いずとも、例えばクロロギ酸エステルのような安全性の高い試薬を用いてもカルバメート化反応が良好に進行すること及び、
（２）オキシ塩化リン存在下、五酸化二リンによる環化反応が高い反応選択性で進行し、高収率でヒドロベンズイソキノリノン化合物が得られること
を見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔１８〕に関するものである。
〔１〕
カーバメート化合物（６）に、オキシ塩化リン存在下、五酸化二リンを反応させることを特徴とする、式（７）で表されるヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
【化３】
2017039721.tif 000004
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）
〔２〕
化合物（６）が、以下の（ｂ）の工程で得られることを特徴とする、〔１〕に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法：
（ｂ）
アミン化合物（４）にクロロギ酸エステル（５）を反応させて、カーバメート化合物（６）を得る工程。
【化４】
2017039721.tif 000005
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）
〔３〕
化合物（４）が、以下の（ａ）の工程で得られることを特徴とする、〔２〕に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法：
（ａ）
化合物（２）にアルキル化剤（３）を反応させて、アミン化合物（４）を得る工程。
【化５】
2017039721.tif 000006
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）
〔４〕
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１〕乃至〔３〕の何れかに記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
〔５〕
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、〔４〕に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
〔６〕
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である、〔１〕乃至〔５〕の何れかに記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
〔７〕
Ｒがイソプロピル基である、〔６〕に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法。
〔８〕
式（４）
【化６】
2017039721.tif 000007
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）で表されるアミン化合物。
〔９〕
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、〔８〕に記載のアミン化合物。
〔１０〕
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、〔９〕に記載のアミン化合物。
〔１１〕
式（６）
【化７】
2017039721.tif 000008
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）で表されるカーバメート化合物。
〔１２〕
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１１〕に記載の化合物。
〔１３〕
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、〔１２〕に記載のカーバメート化合物。
〔１４〕
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である、〔１１〕乃至〔１３〕の何れかに記載のカーバメート化合物。
〔１５〕
Ｒ２がイソプロピル基である、〔１４〕に記載のカーバメート化合物。
〔１６〕
式（７）
【化８】
2017039721.tif 000009
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）で表されるヒドロベンズイソキノリノン化合物。
〔１７〕
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１６〕に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物。
〔１８〕
Ｘが塩素原子であり、Ｒ１がフェニル基である、〔１７〕に記載のヒドロベンズイソキノリノン化合物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、医薬品として有用な化合物（１）を高収率で得ることができる、工業的に適した新規な製造方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。
尚、本発明中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｂｕ」はブチル、［Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｚ」はベンジルオキシカルボニル、「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル、「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
【００１３】
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１５】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、n−ヘキシル基が挙げられる。
【００１６】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００１７】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数が３乃至６個である環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前述のＣ１−６アルキル基が置換したオキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、前述のＣ１−６アルキル基の任意の位置に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
【００２０】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素原子数６乃至１４の芳香族炭化水素基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、９−アントラセニル基、ビフェニル基が挙げられる。
【００２１】
５−１０員複素環基とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より選ばれる１個のヘテロ原子又は同一若しくは異なる２乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基が挙げられる。
【００２２】
「置換基を有していてもよい」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
上記の「任意の置換基」の例としては、本発明が対象とする反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。任意の置換基の具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」とは、前述のＣ１−６アルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味し、具体例としては、メタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基」とは、前述のＣ１−６ハロアルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味し、具体例としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基」とは、前述の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基が置換したスルホニルオキシ基を意味し、具体例としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２６】
図において、丸で囲まれた＋は陽イオンであることを意味し、丸で囲まれた−は陰イオンであることを意味する。
【００２７】
本明細書中、一般式（Ａ）で示される化合物を、化合物（Ａ）と略して説明する。
本発明の化合物（１）の製造方法を下記スキームに示す。
【００２８】
【化９】
2017039721.tif 000010
（式中Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。）
【００２９】
本発明で用いる溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば制限はされないが、好ましい例としては、非プロトン性極性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノールや１−プロパノール、２−プロパノール等）の溶媒が挙げられる。各工程で特に好ましい溶媒については、後述する。
【００３０】
用いる溶媒は１種類の溶媒を単体で用いても、２種類以上の混合物を用いても良い。
【００３１】
本発明で用いる化合物（２）は、ヒドロナフタレンキヌクリジンアミド化合物（８）を出発原料として、富代化工、２０１０年、３９巻、１４−１６頁に記載の方法で合成することができる。ヒドロナフタレンキヌクリジンアミド化合物（８）は、市販品として入手可能であり、又は当業者によく知られた方法でも合成できる。
【化１０】
2017039721.tif 000011
【００３２】
各工程における結晶化に際しては、種晶を使用することができる。種晶は、目的物溶液の入った容器の壁をスパーテルでこするなど、当業者にとってよく知られた方法で取得しておくことができる。
【００３３】
工程（ａ）：
化合物（２）に、アルキル化剤（３）を反応させることにより、化合物（４）を合成することができる。アルキル化剤（３）は、市販品として入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法で合成できる。
【００３４】
アルキル化剤の使用量は、化合物（２）の１モル当量に対して０．５〜３．０モル当量が好ましく、０．７〜１．５モル当量がより好ましく、１．０〜１．２モル当量がさらに好ましい。
【００３５】
本反応に用いることができるアルキル化剤の種類は、反応に影響しない限り制限されないが、その例としては、臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩化ｎ−プロピル、塩化ｎ−ブチル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化ｐ−クロロベンジル、塩化ｐ−ブロモベンジル、塩化ｐ−メトキシベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル等が挙げられ、好ましくは塩化ベンジル又は臭化ベンジルであり、より好ましくは塩化ベンジルである。
【００３６】
本反応で用いる溶媒は、より好ましくは芳香族炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
【００３７】
反応温度は、３０〜１００℃が好ましく、８０〜９０℃がより好ましい。
【００３８】
工程（ｂ）：
化合物（４）に、クロロギ酸エステルを反応させることにより、化合物（６）を合成することができる。クロロギ酸エステルは、市販品として入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法で合成できる。
【００３９】
クロロギ酸エステルの使用量は、化合物（４）の１モル当量に対して０．５〜５．０モル当量が好ましく、０．７〜３．０モル当量がより好ましく、１．０〜２．０モル当量がさらに好ましい。
【００４０】
本反応に用いることができるクロロギ酸エステルの種類は、反応に影響しない限り制限されないが、その例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ｎ−ブチル等が挙げられ、好ましくはクロロギ酸イソプロピルである。
【００４１】
本反応は塩基の存在下で行うことが、反応効率の点で好ましい。塩基の使用量は、化合物（４）の１モル当量に対して０．５〜５．０モル当量が好ましく、０．７〜３．０モル当量がより好ましく、１．０〜２．０モル当量がさらに好ましい。
【００４２】
本反応に用いることができる塩基の種類は、反応に影響しない限り制限されないが、その例としては水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アミン類（例えば、トリエチルアミンなどの３級アミン、ピリジンなどの芳香族アミン）等が挙げられ、好ましくはアミン類であり、より好ましくはトリ（Ｃ１−６アルキル）アミンであり、さらに好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【００４３】
本反応で用いる溶媒は、より好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはクロロホルムである。
【００４４】
反応温度は、３０〜１００℃が好ましく、４０〜６０℃がより好ましい。
【００４５】
工程（ｃ）：
化合物（６）に、オキシ塩化リン存在下、五酸化二リンを反応させることにより、化合物（７）を製造することができる。
【００４６】
オキシ塩化リンの使用量は、化合物（６）の１モル当量に対して１０〜３０モル当量が好ましく、１０〜２０モル当量がより好ましく、１０〜１５モル当量がさらに好ましい。
【００４７】
五酸化二リンの使用量は、化合物（６）の１モル当量に対して１．０〜５．０モル当量が好ましく、１．０〜３．０モル当量がより好ましく、１．５〜２．５モル当量がさらに好ましい。
【００４８】
本反応で用いる溶媒は、より好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはクロロホルムである。
【００４９】
反応温度は、５０〜１３０℃が好ましく、９０〜１１０℃がより好ましい。
【００５０】
工程（ｄ）：
化合物（７）に、塩酸及びパラジウム炭素存在下、水素ガスを反応させることにより、ヒドロベンズイソキノリノン化合物（１）を合成することができる。
【００５１】
パラジウム炭素の使用量は、化合物（７）の質量に対して１〜１００質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましく、１０〜２０質量％がさらに好ましい。
【００５２】
塩酸の使用量は、化合物（７）の１モル当量に対して０〜５モル当量が好ましく、０〜２モル当量がより好ましく、０．５〜１モル当量がさらに好ましい。
【００５３】
反応を行う際の水素圧は任意の圧力で実施する事が出来るが、反応への寄与及び工業的製造への適合の観点から、好ましくは０．１〜４．０ＭＰａの範囲、より好ましくは０．１〜１．０ＭＰａの範囲である。
【００５４】
本反応で用いる溶媒は、より好ましくはアルコール系溶媒であり、さらに好ましくはメタノールである。
【００５５】
反応温度は、１０〜６０℃が好ましく、２０〜４０℃がより好ましい。
【実施例】
【００５６】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
1H-NMRは、特に記述が無い場合は、ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製を用い、テトラメチルシランを内部標準として、300MHzで測定した。測定結果は、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。
【００５７】
1H-NMRデータの記載において、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、を意味する。
【００５８】
合成例１：化合物（９）の合成
【化１１】
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富代化工、２０１０年、３９巻、１４−１６頁に記載の方法に準じて合成した化合物（２）（９．２７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をトルエン（９５ｇ）に溶解させ、その溶液を８６℃に加温した後、塩化ベンジル（４．９０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、８６℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、析出した固体をろ取し、トルエンで洗浄した後乾燥し、化合物（９）（１３．４ｇ、収率９８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．６８−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，５Ｈ）３．１３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ）
【００５９】
合成例２：化合物（１）の合成
【化１２】
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合成例１で得られた化合物（９）（２．１４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２１．４ｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加え、４７℃に加温した後、クロロギ酸イソプロピル（０．９９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（１３．６ｇ）を加え分液した。得られた有機層に５質量％塩酸（１１．７ｇ）を加えて分液し、さらに５質量％塩化ナトリウム水溶液（６．３１ｇ）を加えて分液した。得られた有機層にセライト（２．１ｇ）を加えて撹拌した後、セライトをろ別した。得られたろ液を濃縮し、クロロホルムを加えて化合物（１０）（７．８５ｇ）をクロロホルム溶液として得た。得られた溶液を７６℃に加温し、オキシ塩化リン（１０．４ｇ）、五酸化二リン（１．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０５℃に加温して３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。５０質量％水酸化カリウム水溶液（３５．５ｇ）、イソプロパノール（２．６１ｇ）を混合した溶液に反応混合物を加え、さらにクロロホルム（１３．１ｇ）を加えて、析出した固体を濾別した。得られたろ液を分液し、水層にクロロホルム（１３．１ｇ）を加えて分液し、さらに１０質量％塩化ナトリウム水溶液（７．８３ｇ）を加えて分液した。得られた有機層（有機層Ａと呼ぶ）を濃縮した後、メタノールを加えて化合物（１１）（３８．２ｇ）をメタノール溶液として得た。
この溶液に、１０質量％パラジウム炭素（０．４６ｇ）、３５質量％塩酸（０．５６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、２４℃にて撹拌し、水素ガスで置換して２時間撹拌した後、窒素置換し、パラジウム炭素を濾別した。得られたろ液を濃縮し、２−ブタノン（２２．９ｇ）を加え、濃縮した。この操作を２回行い、得られた残渣に２−ブタノン（２２．９ｇ）を加えて４５℃に加温して３０分撹拌した。その後、反応溶液を２５℃に冷却して析出した固体を濾過し、２−ブタノンで洗浄した後乾燥し、化合物（１）（１．６９ｇ、収率９４％：３工程）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．３１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．７５−３．１５（ｍ，３Ｈ）３．２５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），１２.３（ｂｒ，1Ｈ）， 
【００６０】
合成例３：化合物（１１）の合成
【化１３】
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合成例２に準じて、合成例１の方法で得られた化合物（９）（５．９９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）から化合物（１１）まで合成し、分液後の有機層Ａ（１６９ｇ）を得た（合成例２参照）。この有機層の一部（３６．９ｇ）に、室温下、活性炭（０．２１ｇ）を加えて２５分間撹拌し、さらに硫酸マグネシウムを加えて撹拌した。不溶物をろ過し、クロロホルムで洗浄した。得られたろ液を濃縮し、化合物（１１）の濃縮液（１．６８ｇ）を得た。この濃縮液の一部（０．２４１ｇ）に、クロロホルム（５．００ｇ）を加え、さらにリン酸（４８ｍｇ）を溶解した水（１．００ｇ）を加えて分液した。得られた水層にクロロホルム（１．００ｇ）を加えて抽出した。得られた有機層を混合し、５質量％塩酸（０．８０ｇ）を加えて分液した。得られた有機層に５質量％塩化ナトリウム水溶液（０．４０ｇ）を加えて分液した。得られた有機層を濃縮後、クロロホルム（０．６０ｇ）を加えた。この溶液にテトラヒドロフラン（０．２０ｇ）を加え、種晶（参考合成例１で合成した）を添加した。１８分間撹拌後、さらにテトラヒドロフラン（０．４０ｇ）を滴下した。室温で４２分間撹拌後、溶液にトルエン（１．２０ｇ）を滴下し、さらに２５分間撹拌して、０℃まで冷却した。０℃で３０分間撹拌した後、溶液にトルエン（０．８０ｇ）を滴下した。その後０℃で２５分間撹拌し、析出した固体をろ過し、トルエンで洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥して、化合物（１１）（０．１７２ｇ、収率 ８６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．２８−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．７３−２．４１（ｍ，８Ｈ）２．７３−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）
【００６１】
合成例４：化合物（１０）の合成
【化１４】
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合成例１で得られた化合物（９）（１０．０ｇ 、２５．２ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（１５０ｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．５４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、クロロギ酸イソプロピル（９．２９ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、還流下、１時間２２分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０．０ｇ）を加え、分液した。得られた有機層に５質量％塩酸（３０．０ｇ） を加え、分液した。得られた有機層に１０質量％塩化ナトリウム水溶液（３０．０ｇ）を加えて分液した。得られたろ液を濃縮し、粗生成物（１３．２ｇ）を得た。この粗生成物の一部（０．７３８ｇ）をアセトン（２．９２ｇ）に溶解して−７８℃に冷却し、結晶を析出させた。−７８℃で３０分間撹拌後、結晶をろ過し、アセントンで洗浄した。５０℃で減圧乾燥して、化合物（１０）（０．４４６ｇ、収率６０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．２４ (ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ)，１．２９ (ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ)，１．７１−２．３１（ｍ，９Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１−４．２０（ｍ，８Ｈ），４．８３−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ）
【００６２】
参考合成例１：化合物（１１）の合成
【化１５】
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合成例２で得られた化合物（１）（０．６５１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）にトルエン（１０．００ｇ）及び５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．９２ｇ）を加えて撹拌し、分液した。得られた水層にトルエン（５．００ｇ）を加え、分液した。得られた水層に、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｇ）及びトルエン（５．００ｇ）を加え、分液した。１回目及び２回目の分液操作で得られた有機層を混合し、１０質量％塩化ナトリウム水溶液 （５．００ｇ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。別途、３回目の分液で得られた有機層を濃縮した。これらの濃縮物を混合し、トルエン（５．００ｇ）及び水（２．００ｇ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮物にトルエン（７．５０ｇ）を加え、その混合物を８０℃に加温した後、塩化ベンジル（０．４４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｇ）溶液を滴下し、さらにトルエン（７．５０ｇ）を加えた。混合物を８０℃で、４時間４５分撹拌した後、室温に冷却し、室温で５０分間撹拌した。析出した固体をろ過し、トルエンで洗浄した。さらに得られた固体にトルエン（６．２ｇ）を加えて、室温で２時間３１分撹拌した。固体をろ過し、５０℃で減圧乾燥して、化合物（１１）（０．５９９ｇ、収率 ７２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．２８−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．７４−２．４０（ｍ，８Ｈ）２．７２−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明は、医薬品として有用な化合物（１）を、高収率で製造できる点で有用である。