(57)【要約】【課題】  ロスバスタチンカルシウムを含有する口腔内崩壊錠について、ロスバスタチンカルシウムの光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制すること。【解決手段】  ２００〜５５０ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有した包装用シートで包装された、ロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠を提供する。包装用シートはポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンより選ばれる素材を含むことが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２００〜５５０ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有した包装用シートで包装された、ロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠。
【請求項２】
２００〜５２０ｎｍの範囲の波長の光透過率が１０％以下である透明性を有した包装用シートで包装された、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンより選ばれる素材を含む包装用シートで包装された、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
ロスバスタチンカルシウムの含有量が錠剤全重量に対して、１．０〜５．０重量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬として、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（一般名：ロスバスタチン）、又は其の医薬的に許容し得る塩（特にロスバスタチンカルシウム）を含有する錠剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチンカルシウムは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤として、高脂血症，家族性高コレステロール血症等の治療に用いられている化合物である。ロスバスタチンカルシウムと同じＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素としては、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ピタバスタチンカルシウムなどが知られる。
【０００３】
現在、ロスバスタチンカルシウムは普通錠であるフィルムコーティング錠の剤形で上記の治療薬として医療現場に提供されており、その際にアルミニウムラミネートフィルム素材でＰＴＰ包装されている（非特許文献１）。特許文献１〜３では、特定波長の光を遮ることによって製剤の退色や安定性を改善する方法が知られている。
近年開発された口腔内崩壊錠は、唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、普通錠に比べて服用時の利便性が高いことが知られている。そのため、ロスバスタチンカルシウムについても患者の服用性の向上のために口腔内崩壊錠の開発は当然望まれる。しかし一般的に、口腔内崩壊錠は普通錠と技術的な相違点を有しており、原薬の化学的な安定性等の品質を保証することは困難であることが多い。
本発明者は、ロスバスタチンカルシウムについて、普通錠の場合と比べて品質を損ねることなく、口腔内崩壊錠を開発することを目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許４２２５４１６号公報
【特許文献２】特許４４０９６１７号公報
【特許文献３】特許５１６６８７６号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「クレストール（登録商標）錠２.５ｍｇ、クレストール（登録商標）錠５ｍｇ」インタビューフォーム、２０１５年１月（改訂１３版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ロスバスタチンカルシウムを含有する口腔内崩壊錠について、ロスバスタチンカルシウムの光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、ロスバスタチンカルシウムを含有する口腔内崩壊錠の安定性を改善するため、その処方や形態、製造方法に関してまず鋭意検討を重ねた。その結果、フィルムコーティング層をもたない素錠とすることで、口腔内崩壊性を十分に高めることができるが、ロスバスタチンカルシウムの光に対する化学的な安定性はどうしても低くなってしまうことが判明した。そこで錠剤包装の検討を開始し、ロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠を特定波長の光を遮るシートで覆うことで、内容物の錠剤が外部から視認可能である上で、光に対する安定性を顕著に改善することが可能であることを見出した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。
【０００８】
すなわち本発明は、特定波長の光を遮る透明なシートで覆われたロスバスタチンカルシウムを含有する素錠に関するものであり、その好ましい構成は下記（１）〜（４）によって記述されているものである。
（１）２００〜５５０ｎｍの範囲の波長の光透過率が３０％以下である透明性を有した包装用シートで包装された、ロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠。
（２）２００〜５２０ｎｍの範囲の波長の光透過率が１０％以下である透明性を有した包装用シートで包装された、前記（１）に記載の錠剤。
（３）ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレンより選ばれる素材を含む包装用シートで包装された、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）ロスバスタチンカルシウムの含有量が錠剤全重量に対して１．０〜５．０重量％である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠について、ロスバスタチンカルシウムの光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制する効果が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下で本発明に係るロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤の処方及び製造方法、錠剤包装用シート等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１１】
本発明に係るロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤は素錠であるが、さらに口腔内崩壊錠であることが好ましい。
【００１２】
本発明において使用されるロスバスタチンカルシウムの平均粒子径（光散乱法による測定値）は１０．０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは１．０〜５．０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。ロスバスタチンカルシウムは、錠剤全重量に対して１．０〜５．０重量％の範囲で含有されていることが望ましい。また、ロスバスタチンカルシウムは無晶形であることが好ましい。
【００１３】
本発明の錠剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、滑択剤、流動化剤、遮光剤等が使用できる。なお、本発明における賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、遮光剤とは「医薬品添加物辞典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社、２００７年発行）」の「用途別索引」で当該名に分類されたものを指す。以下で本発明で用いられる具体的な添加物名称が列挙されるが、本発明で使用可能な医薬的に許容可能な添加剤はそれらに限定されない。
【００１４】
使用可能な賦形剤としては、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、エチルセルロース、乳糖水和物、結晶セルロース等を挙げる事ができる。錠剤全重量に対して賦形剤は、好ましくは６０．０〜９０．０重量％の範囲で含まれる。
【００１５】
使用可能な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。錠剤全重量に対して崩壊剤は１．０〜２０．０重量％の範囲で含まれることが好ましい。
【００１６】
使用可能な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。錠剤全重量に対して滑沢剤は０．５〜３．０重量％の範囲で含まれることが好ましい。
【００１７】
本発明の錠剤の製造方法としては、湿製法、圧縮打錠法（直打法、セミ直打法、顆粒圧縮法）が挙げられるが、好ましくは直打法である。直打法では通常行われる操作、すなわち原薬と一部の製剤添加物を均一に混合後、さらに滑沢剤などの製剤添加物を加えて均一に混合させた打錠用混合物を回転式打錠機に供給及び打錠して成形することによって、本発明の錠剤が製造される。本発明で得られる錠剤の形状は特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよい。
【００１８】
本発明に係る錠剤は、特定波長の光を遮る遮光機能及び透明性を有した包装用シートで包装され、外部から視認することが可能な状態にあるものである。本発明に係る上記シートは、光透過率（透過光／入射光×100（％））においては、５５０ｎｍ以下（又は２００〜５５０ｎｍの範囲としても良く、特に５２０〜５５０ｎｍの範囲が重要である。）の全波長（任意の波長と同義。以下同じ。）の光透過率が３０％以下であり、さらに５２０ｎｍ以下（又は２００〜５２０ｎｍの範囲としても良く、特に４９０〜５２０ｎｍの範囲が遮光機能に重要である。）の全波長の光透過率が１０％以下であることが原薬の化学的な安定化に好ましい。遮光機能及び透明性を有したシートに含まれる使用可能な素材は、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられるが、最も好ましくはポリ塩化ビニルである。
また、本発明に係る上記シートは、９０％吸収波長（紫外可視分光光度計等で測定可能。）においては４８０〜６４０ｎｍ、より好ましくは５１０〜６１０ｎｍであることが光に対する原薬の化学的な安定化には好ましい。上記で述べた光透過率又は９０％吸収波長のいずれか一方の範囲で本発明で使用可能な上記シートを選別することは可能であるが、それらの両方の範囲に該当する上記シートを選別することの方が好ましい。
さらに、本発明に係る上記シートが望ましい透明性を有するためには、曇度（散乱光／全光線透過光×100（％））について６７．０％以下（好ましくは４０．０％以下である。）であるか、若しくは光透過率について６３０〜７５０ｎｍの全波長において３０％以上（好ましくは６００〜７５０ｎｍの全波長において３０％以上であり、より好ましくは５７０ｎｍ〜７５０ｎｍの全波長において３０％以上である。）であることを要する。
【００１９】
また、包装用シートとアルミ箔で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の特定波長の光を遮るシートで包装されたロスバスタチンカルシウム錠剤を得ることが可能である。
【実施例】
【００２０】
（１）ロスバスタチンカルシウム２．６ｇ、Ｄ−マンニトール５７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７．５ｇ、クロスポビドン４．０ｇ、スクラロース０．４ｇ、ｌ−メントール０．０７ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物にステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて直径５．５ｍｍに打圧６００ｋｇｆで圧縮成形し、下記組成の１錠当り約７２．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形Ｒ錠）を得た。
［成      分］                    ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ロスバスタチンカルシウム                          ２．６
Ｄ−マンニトール                                ５７．０
低置換ヒドロキシプロピルセルロース                ７．５
クロスポピドン                                    ４．０
スクラロース                                      ０．４
ｌ−メントール                                    ０．０７
ステアリン酸マグネシウム                          ０．５
（２）次いでＰＴＰ包装機を用いて、上記の口腔内崩壊錠をポリプロピレンとアルミ箔で挟んで加熱シールした。其のシール品を裁断して、外部から視認可能な状態で錠剤が含有されたＰＴＰシート製品を製造した。
【００２１】
［試験例１］
実施例で製造したＰＴＰシート製品を、ポリプロピレンを通して内部の錠剤が外部から視認可能な面が上を向くように四方の面を囲まれた小箱の底に設置した。その小箱の開かれた上面を下記例１〜６のいずれかのポリ塩化ビニルを含む包装用シートのみで覆い、小箱の上方からその包装用シートを通して光照射を行った。
使用したポリ塩化ビニルを主に含む各種包装用シートの特徴は下記に記載されるが、厚さ２５０μｍの、紫外線防止機能を付与した透明性を有するものである点は全てに共通している。
実施例１：“住友ベークライト社製ＶＳＳ−１１０１−ＵＶ３褐４−６７０”
・９０％吸収波長：５１５ｎｍ
・５５０ｎｍ以下（少なくとも２００〜５５０ｎｍ）の全波長の光透過率が３０％以下であり、５２０ｎｍ以下（少なくとも２００〜５２０ｎｍ）の全波長の光透過率が１０％以下。
・５７０ｎｍ〜７５０ｎｍの全波長の光透過率が３０％以上。
実施例２：“住友ベークライト社製ＶＳＳ−１１０１−ＵＶ３赤２−５８５”
・９０％吸収波長：５６８ｎｍ
・５５０ｎｍ以下（少なくとも２００〜５５０ｎｍ）の全波長の光透過率が２％以下。
・６００ｎｍ〜７５０ｎｍの全波長の光透過率が３０％以上。
実施例３：“住友ベークライト社製ＶＳＳ−１１０１−ＵＶ３赤２−４８１”
・９０％吸収波長：５８１ｎｍ
・５６０ｎｍ以下（少なくとも２００〜５６０ｎｍ）の全波長の光透過率が２％以下。
・６００ｎｍ〜７５０ｎｍの全波長の光透過率が３０％以上。
実施例４：“住友ベークライト社製ＶＳＳ−１１０１−ＵＶ３赤１−３９１”
・９０％吸収波長：６０３ｎｍ
・５９０ｎｍ以下（少なくとも２００〜５９０ｎｍ）の全波長の光透過率が２％以下。
・６３０ｎｍ〜７５０ｎｍの全波長の光透過率が３０％以上。
比較例１：“住友ベークライト社製ＶＳＳ−１１０１−ＵＶ３透明０１１”
・９０％吸収波長：３９４ｎｍ
・４００ｎｍ以上（少なくとも４００〜８００ｎｍ）の全波長の光透過率が３８％以上。
光照射（積算６０万Ｌｕｘ・ｈｒ／２５℃６０％ＲＨ）した後、ＰＴＰシートに含有された錠剤中のロスバスタチンカルシウムの各種類縁物質量をＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定した。測定した類縁物質の構造を下記に、測定結果を表１に示した。
【００２２】
＜5-ケト体＞
2017039718.tif 000002
＜閉環体＞
2017039718.tif 000003
【００２３】
【表１】
2017039718.tif 000004
【００２４】
表１において、本発明に係る実施例１〜４のＰＴＰシート中の錠剤は光照射前後のロスバスタチンカルシウム由来の各種類縁体の増加量が顕著に低いことが観察されたが、比較例１のＰＴＰシート中の錠剤では光照射前後のロスバスタチンカルシウムの各種類縁体の増加量が高いことが観察された。そのため、特定範囲の波長の光を遮光する半透明な包装用シートで覆うことでロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠は十分な光安定性を確保することが可能であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明によれば、保存条件下でのロスバスタチンカルシウムの光に対する化学的な安定性が向上し、分解産物（類縁体）の発生量が抑制された、ロスバスタチンカルシウムを含有する素錠である口腔内崩壊錠がＰＴＰ包装された製品を医療現場に提供することが可能となる。