(57)【要約】【課題】川崎病に優れた効果を有する川崎病治療剤。【解決手段】本発明は、ｍＴＯＲ阻害薬を有効成分とする、川崎病治療剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＴＯＲ阻害薬を有効成分として含む川崎病治療剤。
【請求項２】
免疫グロブリンによる治療に対して不応であった、または不応と予測される川崎病患者に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
少なくとも１つの他の川崎病治療剤と同時に、別々に、または連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
川崎病患者における冠状動脈病変を治療するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
ｍＴＯＲ阻害薬がラパマイシンまたはラパマイシン誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
川崎病治療剤を製造するための、ｍＴＯＲ阻害薬の使用。
【請求項７】
川崎病の治療に使用するための、ｍＴＯＲ阻害薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害薬を有効成分とする、川崎病の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
川崎病は小児急性熱性皮膚粘膜リンパ節症候群とも呼ばれ、小児に好発する急性発熱性疾患であり、患者数（日本）は年間約１３，０００人にも上る。川崎病の主要症状には、５日以上続く発熱、両側眼球結膜の充血、口唇の紅潮、いちご舌、口腔咽頭粘膜のびまん性発赤、不定形発疹、四肢末端の変化（手足の硬性浮腫、掌蹠ないしは指趾先端の紅斑、指先からの膜様落屑）、および非化膿性頸部リンパ節腫脹が挙げられ、これらの症状に基づいて川崎病の診断がなされている。
さらに川崎病の特徴として全身の血管炎が挙げられる。これは中小動脈に局在し、特に冠動脈の炎症が高頻度で発生する。
【０００３】
現在、川崎病の治療には免疫グロブリン静脈内投与療法（ＩＶＩＧ）が最も多く採用されているが、約１７％にＩＶＩＧ不応例が見られる。治療には大量の免疫グロブリンが投与されるためその医療費は非常に高額である。
【０００４】
ＩＶＩＧ不応の患者に対して早期に補完治療を開始できるよう、ＩＶＩＧ不応例を予測するためのスコアが提唱されており、ＩＶＩＧ不応と予測された患者に対しては、初期治療からＩＶＩＧと他の薬剤との併用療法が選択されることもある。
【０００５】
ＩＶＩＧ不応例に対する追加治療として、例えば、ＩＶＩＧの再投与、ステロイド薬投与、抗ＴＮＦ−α抗体であるインフリキシマブの投与、免疫抑制薬であるシクロスポリンＡの投与、および血漿交換が施行されている。しかし、ＩＶＩＧを再投与しても依然不応である場合がある。ステロイド薬については冠動脈炎を悪化しうるというリスクがある。インフリキシマブについては重篤な副作用のリスクがある。シクロスポリンＡは不応のケースがあるという問題がある。血漿交換は侵襲が大きい、アナフィラキシー反応等の副作用のリスクがあり、実施できる施設が限られているという問題がある。また、ＩＶＩＧを除く治療はいずれも保険適応外である。
【０００６】
川崎病の原因はほとんど分かっておらず、川崎病に特異的な治療法は依然確立されていない。患者の状態に応じて、薬剤を適宜選択できるよう、薬剤の種類の増加が医療現場において強く望まれている。
【０００７】
ｍＴＯＲ阻害薬は細胞内ｍＴＯＲ（mammalian Target of Rapamycin）を標的とする化合物である。
【０００８】
ｍＴＯＲ阻害薬の１つであるラパマイシンは、イースター島の土壌から分離された放線菌Streptomyces hygroscopicusの代謝産物であり、免疫抑制作用や血管新生・細部増殖の抑制作用などを有することが知られている。ラパマイシンは米国およびヨーロッパでは腎移植患者における臓器拒絶反応の予防薬として使用されており（例えば販売名：Rapamune（登録商標））、また、日本においてはリンパ脈管筋腫症の治療薬として使用されている（例えば販売名：ラパリムス（登録商標）錠）。
【０００９】
ｍＴＯＲ阻害薬として多くのラパマイシン誘導体が開発されている。ラパマイシン誘導体であるｍＴＯＲ阻害薬エベロリムスは多くの国で抗悪性腫瘍薬（例えば販売名：アフィニトール（登録商標）錠）として、ならびに、心移植および腎移植における拒絶反応抑制薬（例えば販売名：サーティカン（登録商標）錠）として使用されている。別のラパマイシン誘導体であるｍＴＯＲ阻害薬テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９とも呼ばれる）は抗悪性腫瘍薬（例えば販売名：トーリセル（登録商標）点滴静注液）として使用されている。
【００１０】
ラパマイシンおよびその類似体が免疫抑制作用を有することが知られているが、例えば、特許文献１：特表２００６−５１３１５３号公報には該免疫抑制剤の一例としてラパマイシンが挙げている。当該文献には治療可能な疾患として多くの疾患が記載されており、その一例として川崎病が含まれるが、具体的に川崎病に対しての効果については記載されていない。
【００１１】
特許文献２：特表２００３−５３５８９９号公報、および特許文献３：特表２００８−５４０６５９号公報には、ラパマイシンまたはその類似体を用いた心臓血管疾患を治療する方法について記載されているが、川崎病の治療については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特表２００６−５１３１５３号公報
【特許文献２】特表２００３−５３５８９９号公報
【特許文献３】特表２００８−５４０６５９号公報
【特許文献４】国際公開第９８０２４４１号
【特許文献５】国際公開第０１１４３８７号
【特許文献６】国際公開第２００４１０１５８３号
【特許文献７】国際公開第９２０５１７９号
【特許文献８】国際公開第９４０２１３６号
【特許文献９】国際公開第９４０２４８５号
【特許文献１０】国際公開第９６１３２７３号
【特許文献１１】国際公開第０３６４３８３号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Nod1 ligands induce site-specific vascular inflammation. Nishio H, Kanno S, Onoyama S, Ikeda K, Tanaka T, Kusuhara K, Fujimoto Y, Fukase K, Sueishi K, Hara T. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 May；31(5)：1093-9
【非特許文献２】Identification of Pathogenic Cardiac CD11c+ Macrophages in Nod1-Mediated Acute Coronary Arteritis. Motomura Y, Kanno S, Asano K, Tanaka M, Hasegawa Y, Katagiri H, Saito T, Hara H, Nishio H, Hara T, Yamasaki S. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Jun；35(6)：1423-33.
【００１４】
本明細書において引用する先行技術文献の開示は全て、いかなる目的においても、参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、新規な川崎病治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ｍＴＯＲ阻害薬が、川崎病における炎症に対して優れた抑制効果を有することを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明はｍＴＯＲ阻害薬を含む川崎病治療剤を提供する。
以下に本発明を詳説する。
【００１７】
項１．ｍＴＯＲ阻害薬を有効成分として含む川崎病治療剤。
【００１８】
項２．免疫グロブリンによる治療に対して不応であった、または不応と予測される川崎病患者に投与されることを特徴とする、項１に記載の治療剤。
【００１９】
項３．少なくとも１つの他の川崎病治療剤と同時に、別々に、または連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、項１または２に記載の治療剤。
【００２０】
項４．川崎病患者における冠状動脈病変を治療するための、項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【００２１】
項５．ｍＴＯＲ阻害薬がラパマイシンまたはラパマイシン誘導体である、項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【００２２】
項６．川崎病治療剤を製造するための、ｍＴＯＲ阻害薬の使用。
【００２３】
項７．川崎病の治療に使用するための、ｍＴＯＲ阻害薬。
【００２４】
項８．川崎病を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害薬を投与することを含む方法。
【００２５】
項９．川崎病患者における冠状動脈病変を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害薬を投与することを含む方法。
【００２６】
項１０．該対象が免疫グロブリンによる治療に対して不応であった、または不応と予測されることを特徴とする、項８または９に記載の方法。
【００２７】
項１１．少なくとも１つの他の川崎病治療剤を同時に、別々に、または連続的に投与することをさらに含む、項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ＦＫ５６５単独またはＦＫ５６５およびラパマイシンを投与したマウスの冠動脈周辺の組織像。
【図２】ＦＫ５６５単独またはＦＫ５６５およびテムシロリムスを投与したマウスの冠動脈周囲の炎症細胞浸潤数およびその組織像。
【図３】シクロスポリンＡまたはタクロリムスを投与した場合の冠動脈周囲の炎症細胞浸潤数の測定結果。
【図４】ＦＫ５６５投与により上昇したＩＬ−６濃度の、ラパマイシンまたはテムシロリムス投与による測定結果。
【図５】ＦＫ５６５投与の有無におけるラパマイシンを投与した場合のＩＬ−６濃度の測定結果。
【図６】シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（Ｔａｃ）を投与した場合のＩＬ−６濃度の測定結果。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明にかかる治療剤は、ｍＴＯＲ阻害薬を有効成分として含む川崎病を治療するための剤である。本発明にかかる治療剤は単独で使用されてもよく、あるいは、少なくとも１つの他の川崎病治療剤と組み合わせて（例えば組み合わせ医薬として）使用されても良い。
【００３０】
本発明にかかる治療剤は、川崎病の初期治療において単独で使用されることができる。あるいは、初期治療において少なくとも１つの他の川崎病治療剤と組み合わせて使用されることができる。
【００３１】
さらに、本発明にかかる川崎病治療剤は、他の川崎病治療剤の治療に代わって、または、他の川崎病治療剤の効果を補完するために使用されうる。
【００３２】
川崎病の治療には初期に免疫グロブリンを投与される場合が多い。本発明にかかる川崎病治療剤は、免疫グロブリンによる治療に代わってまたは免疫グロブリンによる治療を補完するために使用されうる。
【００３３】
また、本発明にかかる川崎病治療剤は、免疫グロブリンによる治療に対して不応であった、または不応と予測される川崎病患者に対する追加／代替治療として使用されうる。
例えば、免疫グロブリンで治療をしても川崎病の症状に改善（例えば十分な解熱）がみられなかった場合や免疫グロブリンで治療をした後に川崎病の症状が一時的に改善したものの、その後に再燃や再発（例えば再発熱）がみられた場合に、本願発明にかかる川崎病治療剤を使用しうる。
【００３４】
本発明にかかる川崎病治療剤は、川崎病患者の血管炎（特に冠動脈炎）を治療するために、単独で、または、少なくとも１つの他の川崎病治療剤と組み合わせて使用されうる。
【００３５】
本明細書においてｍＴＯＲ阻害薬は、細胞内ｍＴＯＲ（mammalian Target of Rapamycin）を標的とする化合物である。ｍＴＯＲはＰＩＫＫ（PI3-kinase related kinase）ファミリーに属するプロテインキナーゼである。ラパマイシンおよび他のｍＴＯＲ阻害薬はその細胞内受容体ＦＫＢＰ１２（12kDa FK506 binding protein）との複合体を介してｍＴＯＲ活性を阻害する。
【００３６】
ｍＴＯＲ活性の阻害剤には、例えば、下式
【化１】
2017039719.tif 000002
で示される、ラパマイシンおよびその誘導体が挙げられる。
【００３７】
ラパマイシン誘導体には、例えば、
４０−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体：例えば４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体：例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体（例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（これはエベロリムスとしても知られる））；
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体：例えば３２−デオキソラパマイシン；
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体：例えば１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
４０位の酸素基でアシル化されたラパマイシン誘導体：例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（これはＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても知られる）；
４０位にてヘテロシクリルで置換されたラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８またはゾタロリムスとしても公知）；
特許文献４：国際公開第９８０２４４１号または特許文献５：国際公開第０１１４３８７号に記載のラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ホスホ−含有ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシン（例えばＡＰ２３５７３（デフォロリムスまたはリダフォロリムスとも呼ばれる）を含む）；
４０−Ｏ−アルコキシ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えばバイオリムス（バイオリムスＡ９）（４０−Ｏ−（２−エトキシ）−エチル−ラパマイシンを含む）、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３６７５、およびＡＰ２３８４１；ならびに
特許文献６：国際公開第２００４１０１５８３号、特許文献７：国際公開第９２０５１７９号、特許文献８：国際公開第９４０２１３６号、特許文献９：国際公開第９４０２４８５号、特許文献１０：国際公開第９６１３２７３号、または特許文献１１：国際公開第０３６４３８３号に記載されているラパマイシン誘導体が挙げられる。
具体的にはラパマイシン誘導体としては、エベロリムス、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、バイオリムス、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１などが挙げられる。
【００３８】
好ましいｍＴＯＲ阻害薬の例として、
ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３６７５、およびＡＰ２３８４１が挙げられる。
【００３９】
より好ましいｍＴＯＲ阻害薬の例として、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、およびデフォロリムスが挙げられる。
【００４０】
さらに好ましいｍＴＯＲ阻害薬の例として、
ラパマイシン：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン、（ＣＡＳ登録番号  ５３１２３−８８−９）；
エベロリムス：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン、（ＣＡＳ登録番号  １５９３５１−６９−６）；および
テムシロリムス：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−１，５，１１，２８，２９−ペンタオキソ−１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ−テトラコサヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサザシクロヘントリアコンチン−３−イル］プロピル｝−２−メトキシシクロヘキシル  ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート、（ＣＡＳ登録番号  １６２６３５−０４−３）；
が挙げられる。
【００４１】
本明細書においてｍＴＯＲ阻害薬は、医薬的に許容される塩の形態で使用されうる。「医薬上許容される塩」とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００４２】
本明細書において「治療」とは、疾患を治療することに加え、疾患を予防する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を送らせる、疾患の症状を抑制する、疾患の症状を寛解する、および疾患の症状の改善を誘発することを含み得る。
【００４３】
本明細書において「川崎病治療剤」とは、医師または研究者により川崎病と診断された患者および川崎病と疑われる患者を治療するための剤である。本明細書において「川崎病治療剤」は川崎病に関連する症状（例えば、発熱、結膜の充血、口唇の紅潮、いちご舌、口腔咽頭粘膜のびまん性発赤、不定形発疹、四肢末端の変化、頸部リンパ節腫脹、全身性の炎症、血管炎、および冠状動脈病変）を治療するために使用されうる剤を意味する。川崎病に関連する症状の例には、心筋炎、心膜炎、弁膜症、不整脈などの循環器系合併症、治療を必要とする心機能低下または心不全、浮腫、低アルブミン血症、電解質異常（低ナトリウム血症）、麻痺性イレウス、肝機能障害、胆嚢炎、意識障害、痙攣、貧血、下痢、嘔吐、脱水徴候などの合併症も含まれる。
【００４４】
本明細書において「少なくとも１つの他の川崎病治療剤」は、川崎病の治療に使用されうる剤であれば、特に限定されない。「少なくとも１つの他の川崎病治療剤」の例として、免疫グロブリン、ステロイド薬（例えば、メチルプレドニゾロンパルスおよびプレドニゾロン）、生物学的製剤（例えば抗ＴＮＦ−α抗体（例えばインフリキシマブ））、ウリナスタチン、免疫抑制薬（例えばシクロスポリンＡおよびメトトレキサート）、血漿交換、抗血小板薬または抗凝固薬（例えばアスピリン、フルルビプロフェン、ジピリダモールチクロピジン、クロピドグレル、ワルファリン、未分画ヘパリン、および低分子ヘパリン）、および血栓溶解薬（例えばウロキナーゼ、アルテプラーゼ、およびモンテプラーゼ）が挙げられる。
【００４５】
本明細書において「免疫グロブリン」は川崎病の治療に使用されうるものであれば、特に限定されない。免疫グロブリンには、例えば、スルホ化人免疫グロブリン、ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン、およびｐＨ４処理酸性人免疫グロブリンが挙げられる。投与方法は特に限定されるものではなく、例えば静脈投与が挙げられる。
【００４６】
本明細書において「免疫グロブリンによる治療に対して不応」とは、免疫グロブリンを投与しても十分な治療効果が得られないことを意味する。免疫グロブリンによる治療に対して不応であるかどうかは、患者の状態に応じて医師または研究者によって判断され得る。本明細書における「免疫グロブリンによる治療に対して不応」の例として、免疫グロブリンの投与後２４時間、４８時間、７２時間、または９６時間以内に解熱（例えば３７℃、３７．５℃、または３８℃以下）しない場合、および、免疫グロブリンの投与後２４時間、４８時間、７２時間、または９６時間以内に再発熱（例えば３７℃、３７．５℃、または３８℃以上）した場合が挙げられる。
【００４７】
本明細書において「免疫グロブリンによる治療に対して不応と予測される」とは、免疫グロブリンを投与しても十分な治療効果が得られないと予測されることを意味する。この予測は患者の状態に応じて医師または研究者によって判断され得る。免疫グロブリンによる治療に対して不応かどうかを予測するためのスコアに基づいて、予測されても良い。当該スコアの例には、以下のものが挙げられる。
【表１】
2017039719.tif 000003
【表２】
2017039719.tif 000004
【表３】
2017039719.tif 000005
【００４８】
本明細書において「冠状動脈病変」には、例えば、冠動脈の拡大や冠動脈瘤が挙げられる。
【００４９】
本明細書において「治療上有効量」は、治療の利益を患者に与えるために必要な活性薬剤の最小量である。例えば、「治療上有効量」は、川崎病に罹患または罹患する傾向がある患者に、川崎病に関連する生理学的症状を予防しおよび／または改善し、あるいは川崎病の罹患に対する抵抗力の改善を生じさせる量である。
【００５０】
本明細書において、ｍＴＯＲ阻害薬は他の川崎病治療剤と同時に、別々に、または連続的に組み合わせて投与されることができる。
同時に投与される場合、ｍＴＯＲ阻害薬と他の川崎病治療剤は同一の製剤中に含まれていても、別々の製剤中に含まれていてもよい。別々の製剤中に含まれる場合、同一または異なる投与経路を介して同時に投与されてもよい。
別々に投与される場合、ｍＴＯＲ阻害薬と他の川崎病治療剤は異なる投薬計画に従って別々に投与されてもよく、異なる投与経路によって投与されてもよい。
連続的に投与される場合、いずれの薬剤が先に投与されてもよい。一方の治療薬の投与と、他方の投与との間の時間は、８時間未満が好ましい。より好ましくは、４時間未満、さらにより好ましくは、１時間未満である。
【００５１】
本発明における川崎病治療剤は、ｍＴＯＲ阻害薬と１以上の医薬上許容される担体とを混合して、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤の形態に、通常の方法で調製されうる。
【００５２】
本発明にかかる治療剤の好ましい製剤形として、例えば、錠剤および注射剤が挙げられる。
【００５３】
本発明の経口剤に含まれる担体／添加剤は、通常用いられる医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、
賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびアラビアゴム）；
崩壊剤（例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および結晶セルロース）；
結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、およびアラビアゴム）；
流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウム）；
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルク）などが使用され得る。
【００５４】
本発明の液剤（注射剤を含む）に含まれる担体／添加剤は、通常用いられる医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、
溶剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、グリセリンなど）；
溶解補助剤（例えば、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トロメタモール（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）、メグルミンなど）；
等張化剤（例えば、ブドウ糖、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、ショ糖、塩化カリウムなど）；
緩衝剤（例えばリン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酢酸、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウムなど）；
ｐＨ調整剤（例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸など）；
溶解剤（例えばメグルミン）などが使用され得る。
【００５５】
本発明にかかる治療剤に含有されるｍＴＯＲ阻害薬の量はとくに限定されず広範囲に選択される。例えば、錠剤の場合、組成物に対して約０．０５重量％〜約７０重量％である。注射剤の場合は、好ましくは約０．０５重量％〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．１重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約０．２重量％〜約１０重量％であり、使用時に希釈用液（例えば生理食塩液）で適宜希釈して投与（例えば静脈投与）されうる。
【００５６】
本発明のｍＴＯＲ阻害薬の投与量は、投与方法、対象の年齢、疾患の程度、症状、剤形、投与ルート等により適宜選択されるが、例えば、経口的に、一日あたり、０．１ｍｇ〜０．２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．７５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．５ｍｇ〜３０ｍｇの用量で、投与されうる。１日あたりのｍＴＯＲ阻害薬の量を、１回〜数回に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００５７】
以下、薬理実験を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５８】
薬理試験１：ｍＴＯＲ阻害薬投与によるマウス冠動脈炎の抑制効果に関する検討
Ｎｏｄ１リガンドであるヘプタノイル−γ−ｄ−グルタミル−（ｌ）−メソ−ジアミノピメリル−（ｄ）−アラニン（以下、ＦＫ５６５と記載する）を投与することにより、川崎病類似冠動脈炎が誘発されることが知られている（非特許文献１：Nod1 ligands induce site-specific vascular inflammation. Nishio H, Kanno S, Onoyama S, Ikeda K, Tanaka T, Kusuhara K, Fujimoto Y, Fukase K, Sueishi K, Hara T. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 May；31(5)：1093-9、および非特許文献２：Identification of Pathogenic Cardiac CD11c+ Macrophages in Nod1-Mediated Acute Coronary Arteritis. Motomura Y, Kanno S, Asano K, Tanaka M, Hasegawa Y, Katagiri H, Saito T, Hara H, Nishio H, Hara T, Yamasaki S. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Jun；35(6)：1423-33）。
ｍＴＯＲ阻害薬の川崎病に対する治療効果を調べるため、マウスにおけるＮｏｄ１リガンド（ＦＫ５６５）誘発川崎病類似冠動脈炎の抑制効果を確認した。
【００５９】
（ラパマイシンによる抑制効果）
Ｃ５７Ｂ／６マウス（５週齢、雌）（チャールスリバーより購入）に、Ｎｏｄ１リガンドであるＦＫ５６５（アステラスより入手）を１日あたり１００μｇ、連日１週間経口投与しながら、さらに、ラパマイシン（Toronto Research Chemicals Inc.、15-ABY-149-1）を１日あたり５ｍｇ／ｋｇ体重、３日毎（ｄａｙ  ０、ｄａｙ  ３、ｄａｙ  ６）に腹腔内投与し、開始から７日後（ｄａｙ  ７）に安楽死させ、病理学的所見を確認した。ＦＫ５６５のみを投与したマウスをコントロールとした。
以下に、ラパマイシンおよび／またはＦＫ５６５の投与スケジュールを示す。
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【００６０】
（結果）
１）ＦＫ５６５単独では冠動脈炎が惹起された。
２）ＦＫ５６５に加えてラパマイシンを投与した場合、冠動脈炎は認められなかった。
図１にＦＫ５６５単独またはＦＫ５６５およびラパマイシンを投与したマウスの冠動脈周辺の組織像を示す。
【００６１】
（テムシロリムスによる抑制効果）
Ｃ５７Ｂ／６マウス（５週齢、雌）（チャールスリバーより購入）に、Ｎｏｄ１リガンドであるＦＫ５６５（アステラスより入手）２００μｇを３日毎（ｄａｙ  ０、ｄａｙ  ３）に皮下投与しながら、さらに、テムシロリムス（WAKO、209-20133）を１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ体重の腹腔内投与を連日行い、開始から６日後（ｄａｙ  ６）に安楽死させ、病理学的所見を確認した。ＦＫ５６５のみを投与したマウスをコントロールとした。
以下に、テムシロリムスおよび／またはＦＫ５６５の投与スケジュールを示す。
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【００６２】
（結果）
１）３日毎の皮下投与によっても、ＦＫ５６５単独で冠動脈炎が惹起された。
２）ＦＫ５６５に加えてテムシロリムスを投与した場合、冠動脈周囲炎症細胞浸潤が有意に減少した。すなわち、テムシロリムスでも冠動脈炎抑制効果を認めた。
図２にＦＫ５６５単独またはＦＫ５６５およびテムシロリムスを投与したマウスの冠動脈周囲の炎症細胞浸潤数およびその組織像を示す。
【００６３】
比較試験１：他の免疫抑制剤投与によるマウス冠動脈炎の抑制効果に関する検討
免疫抑制薬であるシクロスポリンＡまたはタクロリムス（これらは共にｍＴＯＲ阻害薬ではない）による、マウスにおけるＮｏｄ１リガンド（ＦＫ５６５）誘発冠動脈炎の抑制効果を確認した。
【００６４】
（試験方法）
Ｃ５７Ｂ／６マウス（５週齢、雌）（チャールスリバーより購入）にＮｏｄ１リガンドであるＦＫ５６５（アステラスより入手）を１日あたり１００μｇ、連日５日間経口投与しながら、さらに、シクロスポリンＡ（Wakoより購入）を１日あたり４、１２、４０、１２０ｍｇ／ｋｇ体重、またはタクロリムス（Enzo Life Sciencesより購入）を１日あたり０．２、０．６、２、６ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内投与で連日５日間投与し、６日目に安楽死させ、冠動脈周囲面積あたりの炎症細胞浸潤数を計測して、病理学的評価を行った。ＦＫ５６５のみを投与したマウスをコントロールとした。
【００６５】
（結果）
ＦＫ５６５に加えて、シクロスポリンＡを投与した場合、およびタクロリムスを投与した場合、ＦＫ５６５単独投与に比べて炎症細胞浸潤数は増加した。すなわち、シクロスポリンＡおよびタクロリムスによる冠動脈炎の抑制効果は認められず、むしろ、冠動脈炎は悪化した。
図３にシクロスポリンＡまたはタクロリムスを投与した場合の冠動脈周囲の炎症細胞浸潤数の測定結果を示す。
【００６６】
薬理試験２：ｍＴＯＲ阻害薬投与によるヒト冠動脈内皮細胞（HCAEC）での炎症抑制効果に関する検討
（試験方法）
ヒト冠動脈内皮細胞（Lonzaより購入）３２００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに入れ、ＦＫ５６５を１０μｇ／ｍＬ、およびラパマイシンまたはテムシロリムスを１０、１００、または１０００ｎＭの濃度で投与して、２４時間後の上清中の炎症性サイトカインＩＬ−６濃度をBD Cytometric Bead Array human inflammation kit（ベクトン・ディッキンソン製）を用いて測定した。
また、ＦＫ５６５とラパマイシンに関しては、ＦＫ５６５を０μｇ／ｍＬ、ラパマイシンを０ｎＭにした組み合わせも追加して、上記と同じ試験を行った。
【００６７】
（結果）
上記試験方法の前段の試験の結果を図４に、後段の試験の結果を図５に示す。図４に示すように、ヒト冠動脈内皮細胞にＦＫ５６５を加えると、ＩＬ−６が産生され、その濃度が上昇した。これにラパマイシンまたはテムシロリムスを投与することによりこのＩＬ−６産生は抑制された。
図５においても、ラパマイシンを投与することによりＩＬ−６産生は抑制された。
【００６８】
比較試験２：他の免疫抑制剤投与によるヒト冠動脈内皮細胞（HCAEC）での炎症抑制効果に関する検討
（試験方法）
ヒト冠動脈内皮細胞（Lonzaより購入）３２００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに入れ、ＦＫ５６５を０または１０μｇ／ｍＬ、およびシクロスポリンＡ（Wakoより購入）またはタクロリムス（Enzo Life Sciencesより購入）を所定の各濃度で投与して、２４時間後の上清中の炎症性サイトカインＩＬ−６濃度をBD Cytometric Bead Array human inflammation kit（ベクトン・ディッキンソン製）を用いて測定した。
【００６９】
（結果）
ヒト冠動脈内皮細胞にＦＫ５６５を加えると、ＩＬ−６が産生された。シクロスポリンＡおよびタクロリムスにより、このＩＬ−６産生は抑制されなかった。
図６にシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（Ｔａｃ）を投与した場合のＩＬ−６濃度の測定結果を示す。
【図２】
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【図４】
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【図１】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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