(57)【要約】      （修正有）【課題】有機化合物結晶の結晶構造を制御できるようにした、当該有機化合物結晶の製造方法を提供する。【解決手段】本願は、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）で表される有機化合物を合成する合成工程と、合成後、溶媒中で前記Ａ−Ｂ−Ｃを再沈殿させる再沈殿工程と、前記再沈殿工程で回収される沈殿物を再結晶化させる再結晶化工程とを含む有機化合物結晶の製造方法を開示する。前記Ａ及びＣは、夫々ヘテロ環を金属に配位結合させた有機金属錯体であり、ＡとＣとが電子供与体（Ｂ）によって、結合されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）の合成後、Ａ−Ｂ−Ｃを再結晶化する前に、再沈殿する有機化合物結晶の製造方法。
【請求項２】
前記Ａ及びＢは、夫々ヘテロ環を金属に配位結合させた有機金属錯体であり、ＡとＢとが電子供与体（Ｂ）によって、結合されている請求項１記載の有機化合物結晶の製造方法。
【請求項３】
前記Ａ−Ｂ−Ｃが、
【化１】
2017137259.tif 000005
（Ｍは金属原子）
である、請求項２記載の有機化合物結晶の製造方法。
【請求項４】
Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）で表現され、
当該Ａ−Ｂ−Ｃの合成後、再結晶化される前に、再沈殿することによって得られた有機化合物結晶。
【請求項５】
前記Ａ−Ｂ−Ｃが、
【化２】
2017137259.tif 000006
（Ｍは金属原子）
である請求項４記載の有機化合物結晶。
【請求項６】
前記Ｍは鉄原子であり、
結晶格子定数が、
10.880≦a≦10.903
10.996≦b≦11.039
13.697≦c≦13.740
67.383≦α≦67.544
72.695≦β≦72.802
76.559≦γ≦76.636
である請求項５記載の有機化合物結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物結晶の製造方法に関わり、詳しくは、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）からなる有機化合物結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明者は、既述のＡ−Ｂ−Ｃで示される化合物として、金属サレンの２核錯体を継続的に研究しており、この金属サレン錯体では、不対電子の電子スピンが、分子の骨格に対して上又は下方向を向いているため、磁性キャリアの助けを借りることなく、自ら強磁性を発揮することができることを見出している。
【０００３】
したがって、金属サレン錯体は、磁場によって誘導されるため、人体や動物に適用された際に、体外からの磁場によって、局所的に磁場が与えられている領域に金属サレン錯体を誘導し、保持することができる。この結果、金属サレン錯体が保有している医薬効果（例えば、抗がん性）を磁気適用領域において局所的に発揮することができ（国際公開第２００８／００１８５１号公報）、金属サレン錯体からなる治療薬は、抗がん性を発揮しながら、磁場適用領域外に副作用が発生することを減少できるものとして有用になる。
【０００４】
さらに、本願発明者は、金属サレンの２核錯体について、その結晶構造と磁性との関係に検討し、金属−電子供与体（結合子）−金属の結合角において、強磁性と結晶構造の安定性とはトレードオフの関係にあるが、結合角を特定の範囲にすることによって、強磁性と結晶構造の安定性とを両立できることを見出している（特開２０１４−１５２１２１号公報）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／００１８５１号公報
【特許文献２】特開２０１４−１５２１２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願発明者は、金属サレンの２核錯体において、金属サレンの面構造の配向性の違いも物性に影響し得るとの知見を得たが、結晶構造を制御できるようにするための方策は必ずしも明らかではなかった。
【０００７】
そこで、本願による開示は、有機化合物結晶の結晶構造を制御できるようにした、当該有機化合物結晶の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願明細書によって開示される有機化合物結晶の製造方法は、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）の合成後、Ａ−Ｂ−Ｃを再結晶化する前に、再沈殿することを内容とする。
【０００９】
本願発明者は、Ａ−Ｂ−Ｃの合成後これを再結晶化する前に、再沈殿の工程の有無によって、Ａ−Ｂ−Ｃの結晶構造を変更できることを見出した。変更可能な結晶構造の特性には、例えば、Ａの環状構造とＣの環状構造とが成す角度等の配向性の違い、Ａ−ＢとＢ−Ｃの角度の違いが含まれる。本願発明者が検討したところ、再沈殿によって、有機物結晶の製造過程で含まれ得る種類の不純物量が低減され、不純物量を所定の上限以下に制限することによって、結晶構造の特性が変更され得ると思われる。
【００１０】
Ａ−Ｂ−Ｃの一態様は、Ａ，Ｂがヘテロ環を金属に配位結合させた有機金属錯体であり、二つの有機金属錯体の金属が電子供与体（結合子）を介して結合（配位結合）した２核体である。有機金属錯体には、例えば、特開２０１３−２８５４３に記載された金属サレン錯体類が含まれる。金属サレン錯体類の側鎖の水素は、特開２０１３−２８５４３に記載された官能基や他分子に置き換えられてよい。
【００１１】
下記化合物（Ｉ）は、金属サレンの一例である。Mは金属原子であって、例えば、鉄原子である。
（Ｉ）
2017137259.tif 000002
【００１２】
金属サレン錯体の金属は、空気中に酸素によって酸化されて金属（３価）が酸素（電子供与体）によって架橋され、下記（ＩＩ）の様に２核錯体が形成される。
【００１３】
（ＩＩ）
2017137259.tif 000003
【００１４】
酸素（アニオン）の2p電子軌道と金属（カチオン）の3d電子軌道間での超交換相互作用により、酸素原子を介して金属原子の電子スピンが反平行となり反強磁性を示すようになる。超交換相互作用の強弱は、２核錯体の結晶構造の相違、例えば、ヘテロ環同士の配向性の態様、及び/又は、Ｍ（金属）−Ｏ(酸素)−Ｍ(金属)の角度によって影響を受けるため、結晶の磁性強度等の磁性特性が変わってくる。さらに、ヘテロ環同士の配向性の態様によって、２核錯体の物性、例えば、崩壊性が影響を受ける。しかしながら、既述のとおり、再沈殿の有無によって、結晶構造の態様を制御することができる。
【００１５】
さらに、本願によって開示される有機化合物結晶は、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）で表現され、当該Ａ−Ｂ−Ｃの合成後、再結晶化される前に、再沈殿することによって得られたものであることを内容とする。
【００１６】
そして、この有機化合物結晶は、前記Ａ−Ｂ−Ｃが、前記（ＩＩ）であり、さらに、前記Ｍは鉄原子であり、結晶格子定数が、
10.880≦a≦10.903
10.996≦b≦11.039
13.697≦c≦13.740
67.383≦α≦67.544
72.695≦β≦72.802
76.559≦γ≦76.636
であることを内容とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）の合成後、Ａ−Ｂ−Ｃを再結晶化する前に、再沈殿することによって、Ａ−Ｂ−Ｃの結晶構造の態様を制御することができるようになった。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】再沈殿を行った鉄サレン錯体化合物(結晶Ａ)の格子定数の表を示す図である。
【図２】再沈殿を行わない鉄サレン錯体化合物(結晶Ｂ)の格子定数の表を示す図である。
【図３】結晶Ａと結晶Ｂとの格子定数を比較した表を示す図である。
【図４】結晶Ａの３次元構造のモデルである。
【図５】結晶Ｂの３次元構造のモデルである。
【図６】結晶Ａと結晶Ｂの不対電子密度（Numbers of spin electron）の分布を示す分子モデルである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
次に、前記（ＩＩ）で示される、鉄サレン（Ｍ：Ｆｅ）の２核錯体の製造方法を具体的に説明する。
【００２０】
（１）サレン配位子合成
200mLナスフラスコに撹拌子とEtOH (和光純薬製)100 mLを入れ、撹拌しながらsalicylaldehyde（東京化成工業製）4.17mL（40mmol）とehylenediaminde（東京化成工業製）1.33mL（20mmol）を順に滴下し、加熱還流した（バス温度90℃、1h）。室温に戻した後吸引ろ過をし、残渣をEtOHで洗い減圧乾燥させ収率88%で目的物（ＩＩＩ）を得た。
【００２１】
2017137259.tif 000004
【００２２】
（２）鉄サレン２核錯体（ＩＩ）の合成
オーブンドライした50mLシュレンクにサレン配位子268mg（1.0mmol）を入れた。グローブボックス内でトルエン7.5mLを加え撹拌し、そこに無水酢酸鉄(II)（和光純薬製）191mg（1.1mmol）とMeOH5 mLで調製した懸濁液を加え、窒素下で加熱を行った（バス温度50℃, 15min）。室温に戻した後吸引ろ過をし、残渣をヘキサンで洗い減圧乾燥させ目的物を得た。
【００２３】
（３）鉄サレン２核錯体の再沈殿
鉄サレン２核錯体にジクロロメタン4mLを加え溶解させた。その後、ヘキサン30mLを加え再沈殿し、吸引ろ過を行い、残渣をヘキサンで洗い、減圧乾燥させ目的物（ＩＩ）を収率68％で得た。なお、窒素下で使用する溶媒については、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタンは溶媒精製装置（アズワン株式会社製  溶媒精製装置Glass coutout）により精製したものを利用した。本発明者は、再沈殿によって、鉄サレン２核錯体から不純物が除かれ、鉄サレン２核錯体の結晶構造を制御できると考えている。なお、鉄サレン２核錯体（金属サレン多核錯体）を溶解させる溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトンの一つ又は複数でよく、鉄サレン２核錯体の不溶性溶媒としては、ヘキサン、ペンタン、２−プロパノールの一つ又は複数でよい。
【００２４】
（４）鉄サレン錯体の再結晶
再沈殿させた鉄サレン２核錯体30mg（0.05mmol）をMeOH（東京化成工業製）20mlに溶解し、100mL三角フラスコに入れ１週間静置して、鉄サレン２核錯体を濃縮させた。その後、吸引ろ過を行い、残渣をヘキサンで洗い減圧乾燥させ目的物（ＩＩ）を得た。
【００２５】
次に、鉄サレン２核錯体の単結晶（面配向：１１１）の結晶構造を解析した。再沈殿を行った鉄サレン２核錯体の単結晶を結晶Ａと表記し、再沈殿を省いた鉄サレン２核錯体の単結晶を結晶Ｂと表記し、結晶Ａ、結晶Ｂの夫々複数のサンプルについて結晶構造を解析した。結晶構造の解析は、RINT RAPID(Rigaku製)を利用して行われた。測定条件：Wavelength(A)を、0.71075Åとした。
【００２６】
鉄サレン錯体からの反射Ｘ線をラウエカメラで撮影して、ラウエスポットを得た。このラウエスポットに指数づけ、強度の積分、波長の規格化、スケーリングの各処理を実行して結晶構造の因子を求めた。この因子としての格子定数（空間群：Ｐ-1）を、ラウエスポットを解析して結晶構造のデータを決定するためのソフトウェアSHELXL-97（商品名）を利用して求めた。図１に結晶Ａの格子定数ａ，ｂ，ｃ（単位：Å）と、α、β、γ（単位：°）を示し、図２に結晶Ｂの当該格子定数を示す。図１，２に示す“volume”は、単位格子の体積を示す。図３は、結晶Ａと結晶Ｂとの格子定数を比較したグラフである。
【００２７】
結晶Ａ（＃５）の３次元構造のモデルを図４に示し、結晶Ｂ（#１０）の３次元構造のモデルを図５に示す。さらに、結晶Ａ（＃５）と結晶Ｂ（#１０）の不対電子密度（Numbers of spin electron）の分布を図６に示す。なお、不対電子の分布を、F. L. Hirshfeld, Teor. Chim. Acta 44 (1977) 129に記載された手法で検出し、Biovia社製 DMol3およびMaterials Studio（解析ソフトウェア）を利用して解析し、分布を図示化した。
【００２８】
図１乃至図３から分かるように、再沈殿の有無によって、金属サレン錯体化合物の結晶構造を変化させることができる。そして、図４と図５とを比較すると、再沈殿を行った金属サレン錯体化合物の結晶(結晶Ａ)と再沈殿を行わない金属サレン錯体化合物の結晶（結晶Ｂ）は共に三斜晶で結晶系において同じであるが、結晶Ａの方が結晶Ｂより単位格子の体積が大きくなるため、結晶Ａでは、鉄サレン錯体分子同士が離れて、対向する二つのヘテロ環が互いに平行に近づくのに対して、結晶Ｂではそうならない。前者の結晶は後者の結晶に比較して、崩壊性が高く、薬剤として生体に適用された際に生物学的利用率が向上することが期待される。
【００２９】
さらに、図６に示すように、再沈殿の有無によって、金属サレン錯体の不対電子の密度、金属−Ｏ（酸素）−金属の角度も相違するようになるため、結晶の磁気特性を制御できる可能性がある事が分かった。
【図１】
2017137259.tif 000007
【図２】
2017137259.tif 000008
【図３】
2017137259.tif 000009
【図４】
2017137259.tif 000010
【図５】
2017137259.tif 000011
【図６】
2017137259.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月13日(2017.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）で表される有機化合物を合成する合成工程と、合成後、溶媒中で前記Ａ−Ｂ−Ｃを再沈殿させる再沈殿工程と、前記再沈殿工程で回収される沈殿物を再結晶化させる再結晶化工程とを含む有機化合物結晶の製造方法。
【請求項２】
前記合成工程で、それぞれヘテロ環を金属に配位結合させた構造を備えるＡとＣとを、電子供与体であるＢで結合させた有機金属錯体を合成する請求項１に記載の有機化合物結晶の製造方法。
【請求項３】
前記再結晶化工程で、前記沈殿物に含まれる、下記式
【化１】
2017137259.tif 000013
（式中、Ｍは金属原子）
で表される前記有機金属錯体を、再結晶化させる請求項２に記載の有機化合物結晶の製造方法。
【請求項４】
Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）で表される有機化合物の結晶であって、前記結晶は、前記Ａ−Ｂ−Ｃで表される有機化合物の合成後、前記有機化合物を溶媒中で再沈殿させて回収した沈殿物を再結晶させた結晶である有機化合物結晶。
【請求項５】
前記Ａ−Ｂ−Ｃで表される有機化合物が、下記式
【化２】
2017137259.tif 000014
（式中、Ｍは金属原子）
で表される有機金属錯体である、請求項４に記載の有機化合物結晶。
【請求項６】
前記有機金属錯体を表す前記式中、Ｍは鉄原子であり、
前記有機金属錯体結晶の単位格子の格子定数がそれぞれ、
10.880≦a≦10.903
10.996≦b≦11.039
13.697≦c≦13.740
67.383≦α≦67.544
72.695≦β≦72.802
76.559≦γ≦76.636
である請求項５に記載の有機化合物結晶。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
さらに、本願発明者は、金属サレンの２核錯体について、その結晶構造と磁性との関係を検討し、金属−電子供与体（結合子）−金属の結合角において、強磁性と結晶構造の安定性とはトレードオフの関係にあるが、結合角を特定の範囲にすることによって、強磁性と結晶構造の安定性とを両立できることを見出している（特開２０１４−１５２１２１号公報）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本願明細書によって開示される有機化合物結晶の製造方法は、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）の合成後、Ａ−Ｂ−Ｃを再結晶化する前に、再沈殿することを内容とする。本発明は、上記の合成工程、再結晶化工程、再沈殿工程の他、乾燥工程等を含みうる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
Ａ−Ｂ−Ｃの一態様は、Ａ及びＣがヘテロ環を金属に配位結合させた有機金属錯体であり、二つの有機金属錯体の金属が電子供与体（結合子Ｂ）を介して結合（配位結合）した２核体である。有機金属錯体には、例えば、特開２０１３−２８５４３に記載された金属サレン錯体類が含まれる。金属サレン錯体類の側鎖の水素は、特開２０１３−２８５４３に記載された官能基や他分子に置き換えられてよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
さらに、本願によって開示される有機化合物結晶は、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）で表現され、当該Ａ−Ｂ−Ｃで表される有機化合物の合成工程後、再結晶化工程前に、再沈殿工程を行うことによって得られたものであることを内容とする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明によれば、Ａ−Ｂ−Ｃ（Ａ及びＣは、同一又は異なる環状構造であり、ＢはＡとＣとを結合する結合子である。）の合成後、Ａ−Ｂ−Ｃを、再結晶化する前に再沈殿させる。上記の合成工程と再沈殿工程と再結晶化工程とによって、Ａ−Ｂ−Ｃの結晶構造の態様を制御することができるようになった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
鉄サレン錯体からの反射Ｘ線をラウエカメラで撮影して、ラウエスポットを得た。このラウエスポットに指数づけ、強度の積分、波長の規格化、スケーリングの各処理を実行して結晶構造の因子を求めた。この因子としての格子定数（空間群：Ｐ-1）を、ラウエスポットを解析して結晶構造のデータを決定するためのソフトウェアSHELXL-97（商品名）を利用して求めた。図１に結晶Ａの格子定数ａ，ｂ，ｃ（単位：Å）と、α、β、γ（単位：°）を示し、図２に結晶Ｂの当該格子定数を示す。図１，２に示す“volume”は、単位格子の体積（単位：Å３）を示す。図３は、結晶Ａと結晶Ｂとの格子定数を比較したグラフである。