(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品として有用な光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を、遺伝毒性のある試剤を用いずに短工程で製造する方法の提供。【解決手段】（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸とグリコールモノメチルエーテル誘導体を塩基の存在下に反応させて光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体を製造し、これを加水分解して製造する式（４）で表される光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体の製造方法。医薬品として有用なジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体の、遺伝毒性のある試剤を用いずに短工程での製造ができ、不純物の副生を減少させる製造方法。2017137262.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１１】
2017137262.tif 000012
で表される（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸と下記式（２）；
【化１２】
2017137262.tif 000013
（式中、Ｘは脱離基を表す。ｎは１〜４の整数を表す。）で表されるグリコールモノメチルエーテル誘導体を、塩基の存在下に反応させて、下記式（３）；
【化１３】
2017137262.tif 000014
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体を製造し、これを加水分解することを特徴とする、下記式（４）；
【化１４】
2017137262.tif 000015
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
前記ｎが３である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記Ｘがメタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項１、又は２に記載の製造法。
【請求項４】
下記式（３）；
【化１５】
2017137262.tif 000016
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体。
【請求項５】
前記ｎが３である、請求項４に記載の光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体の工業的に好適な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。
【０００３】
非特許文献１には、ジイソプロピルエチルアミン存在下、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸とヨウ化イソプロピルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより、（Ｓ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸イソプロピルを製造する。続いて、これとトリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルを、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンを用いて縮合させ、最後にイソプロピルエステルをアルカリ加水分解することにより光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００４】
また特許文献１には、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸をヨウ化エチルでエチルエステル化した後、これとトシル酸トリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルと炭酸カリウムをアセトン還流条件下で反応させることにより、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキシデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルを製造する。続いてメタノール中、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／１１５４３３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎ（フロリダ大学）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６、４９、２７７２−２７８３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
背景技術に記載の方法はいずれも、変異原性があって発がん性が疑われる低沸点のハロゲン化アルキルを用いている点において医薬品の製造には適しておらず、また（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸から目的生成物である光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を製造するのに３工程を要している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討の結果、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸から、低沸点のハロゲン化アルキルを用いることなく、２工程で、目的生成物である光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を製造する方法を開発した。
【０００９】
即ち本発明は、下記式（１）；
【００１０】
【化１】
2017137262.tif 000002
【００１１】
で表される（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸と下記式（２）；
【００１２】
【化２】
2017137262.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｘは脱離基を表す。ｎは１〜５の整数を表す。）で表されるグリコールモノメチルエーテル誘導体を、塩基の存在下に反応させて、下記式（３）；
【００１４】
【化３】
2017137262.tif 000004
【００１５】
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体を製造し、これを加水分解することを特徴とする、下記式（４）；
【００１６】
【化４】
2017137262.tif 000005
【００１７】
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体の製造法である。
また本発明は、下記式（３）；
【００１８】
【化５】
2017137262.tif 000006
【００１９】
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体でもある。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、医薬品として有用な光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を、遺伝毒性のある試剤を用いることなく短工程で製造することができる。また本発明によれば、不純物の副生を著しく減少させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に本発明にかかる方法を詳細に述べる。まずは、本発明に使用する原料、中間生成物、及び目的生成物について説明する。
本発明の原料である（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸は、下記式（１）；
【００２２】
【化６】
2017137262.tif 000007
【００２３】
で表される。前記化合物（１）の製造法としては例えば、国際公開２００３／０９７５８２号に記載の方法に従えばよい。具体的には（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸塩と２，４−ジヒドロキシベンゾニトリルとトリエチルアミンを、エタノール還流条件下で反応させ、水中で酸性化することにより目的物の固体を取得することができる。
【００２４】
次に、もう一つの原料であるグリコールモノメチルエーテル誘導体は、下記式（２）；
【００２５】
【化７】
2017137262.tif 000008
【００２６】
で表される。ここで、Ｘは脱離基を表す。具体的には例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等であり、更に好ましくはメタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。ここで、ｎは１〜５の整数を表し、好ましくは２、又は３であり、更に好ましくは３である。前記化合物（２）の製造法としては例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２、１３４（４５）、１８８０９−１８８１５．に記載の方法に従えばよい。具体的にはトリエチレングリコールモノメチルエーテル、水酸化カリウム、塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化メチレン中で反応させることにより、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチルエーテルを取得することができる。
本発明の中間生成物である光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体は、下記式（３）；
【００２７】
【化８】
2017137262.tif 000009
【００２８】
で表され、ｎは前記に同じである。なお、前記化合物（３）は、文献未記載の新規化合物である。
【００２９】
本発明の目的生成物である光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体は、下記式（４）；
【００３０】
【化９】
2017137262.tif 000010
【００３１】
で表され、ｎは前記に同じである。
【００３２】
次に、本発明の製法について説明する。まず、前記式（１）で表される（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸と前記式（２）で表されるグリコールモノメチルエーテル誘導体を、塩基の存在下に反応させて、前記式（３）で表される光学活性ジヒドロチアゾールエステル誘導体を製造する。
【００３３】
前記化合物（２）の使用量としては、前記化合物（１）に対して好ましくは１〜１０当量であり、更に好ましくは２〜５当量である。
【００３４】
前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ピリジン、キノリン、イミダゾール等のアミンなどが挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩であり、更に好ましくは炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（１）に対して好ましくは１〜１０当量であり、更に好ましくは１〜３当量である。
【００３５】
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはアセトン、又はアセトニトリルである。
【００３６】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（１）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（１）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００３７】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１５０℃であり、更に好ましくは１２０℃であり、特に好ましくは９０℃である。下限としては好ましくは−５０℃であり、更に好ましくは−２０℃であり、特に好ましくは１０℃である。
【００３８】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは３００時間であり、更に好ましくは２００時間であり、特に好ましくは１００時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
【００３９】
本工程の前記化合物（１）、前記化合物（２）、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００４０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒、及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、更に純度を高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により純度を高めてもよい。
【００４１】
続いて、前記化合物（３）を加水分解することにより、前記式（４）で表される光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を製造する。
【００４２】
前記加水分解の方法としては、酸加水分解、又はアルカリ加水分解のいずれでもよく、好ましくはアルカリ加水分解である。前記アルカリとして好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００４３】
前記アルカリの使用量としては、前記化合物（３）に対して好ましくは０．１〜５０当量であり、更に好ましくは１〜３０当量であり、特に好ましくは３〜２０当量である。
【００４４】
加水分解に使用する水の量としては、前記化合物（３）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（１）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００４５】
反応の流動性を確保し、また反応を加速する目的で、更に補助的な溶媒を添加してもよい。前記補助的な溶媒としては反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒であり、更に好ましくはメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。
【００４６】
前記補助的な溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（３）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（３）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００４７】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは９０℃であり、特に好ましくは６０℃である。下限としては好ましくは−５０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは−１０℃である。
【００４８】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは２００時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは５０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
【００４９】
本工程の前記化合物（３）、アルカリ、水、補助的な溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００５０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、塩酸、硫酸、酢酸等の酸でｐＨを３以下に調整後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒、及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、更に純度を高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により純度を高めてもよい。
【００５１】
なお、特許文献１に記載の方法に従って製造した、前記式（４）で表される光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体には、下記式（５）；
【００５２】
【化１０】
2017137262.tif 000011
【００５３】
（式中、ｎは１〜５の整数を表す。）で表される不純物が含まれる。この不純物は生成物と非常に物性が似ているためにその除去は難しく、如何に反応過程で副生を抑えるかが重要なポイントとなる。本発明によれば、前記不純物（５）の副生量が著しく減少するため、その除去が容易となり、高純度の医薬品を製造する上で大きなメリットとなる。不純物の副生が減少する理由としては、前記化合物（３）を製造する過程において、前記化合物（３）が特許文献１の化合物（エチエルエステル）に対して立体的に込み入っているため、過剰の前記化合物（２）と更に反応しにくくなっていることが挙げられる。
【００５４】
以上の通り本発明によれば、医薬品として有用な光学活性ジヒドロチアゾールカルボン酸誘導体を、遺伝毒性のある試剤を用いることなく短工程で製造することができる。また本発明によれば、不純物の副生を著しく減少させることができる。
【実施例】
【００５５】
以下に、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００５６】
（実施例１）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸３，６，９−トリオキサデシルの製造
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１．２８７ｇ、９８．４重量％、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチルエーテル（３．９００ｇ、８９．８重量％、１１ｍｍｏｌ）、アセトン４０ｍＬからなる溶液を還流条件下、４８時間攪拌した。水２０ｍＬを加えた後、減圧下にアセトンを留去し、残査に酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより標題化合物を褐色油状物（２．８５７３ｇ、８１．１重量％、収率８５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、１９Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４，４４（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）
【００５７】
（実施例２）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸の製造
実施例１で製造した（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸３，６，９−トリオキサデシル（２．８７５ｇ、８１．１重量％、４．２５ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍＬ、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液（３．５４２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃、１６時間攪拌した後、減圧下にメタノールを留去した。得られた褐色液体（１０．６５ｇ）に飽和食塩水３０ｍＬを加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍＬで洗浄した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２に調整後、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標題化合物を褐色油状物として得た（２．３２４１ｇ、６８．０重量％、収率９４％）。このものには不純物として（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２，４−ビス（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸が０．２％含有していた。更に、この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を黄色油状物として得た（１．０７４７ｇ、９１．０重量％、収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．７６（ｓ、３Ｓ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、４．２５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）
【００５８】
（比較例１）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（３．０１４ｇ、９８．４重量％、１１．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド３０ｍＬ、ヨウ化エチル（３．２８７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７２５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃、２４時間攪拌した。水３０ｍＬ、酢酸エチル６０ｍＬを加え、濃塩酸でｐＨ４に調整後、水層を分離した。有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルを赤褐色油状物として得た（４．０６４２ｇ、収率は定量的）。
【００５９】
この油状物（１１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチルエーテル（４．６８０ｇ、８９．８重量％、１３．２ｍｍｏｌ）、アセトン６０ｍＬからなる溶液を還流条件下、２０時間攪拌した。水３０ｍＬを加えて均一溶液とし、アセトンを減圧留去した後、残査に濃塩酸を加えてｐＨ４に調整した。トルエン６０ｍＬを加えて抽出し、有機層を水３０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルを淡褐色油状物として得た（５．４４９３ｇ、７８．４重量％、収率８３％）。
【００６０】
この油状物（１０ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍＬ、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液（８．３３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃、１６時間攪拌した後、減圧下にメタノールを留去した。得られた褐色液体（２９．２８ｇ）に飽和食塩水５０ｍＬを加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２に調整後、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標題化合物を褐色油状物として得た（４．４２７６ｇ、７６．７重量％、収率８５％）。このものには不純物として（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２，４−ビス（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸が６．４％含有していた。
【００６１】
（実施例３）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸３，６，９−トリオキサデシルの製造
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１．２８７ｇ、９８．４重量％、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール（２−ブロモエチル）メチルエーテル（２．４９８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、アセトン４０ｍＬからなる溶液を還流条件下、４８時間攪拌した。水２０ｍＬを加えた後、減圧下にアセトンを留去し、残査に酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色油状物（２．３９８８ｇ、８１．９重量％、収率７２％）として得た。
【００６２】
（実施例４）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸の製造
実施例３で製造した（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸３，６，９−トリオキサデシル（２．３９９ｇ、８１．９重量％、４．２５ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍＬ、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液（３．５４２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を２５℃、１６時間攪拌した後、減圧下にメタノールを留去した。得られた淡黄色液体（７．５６ｇ）に飽和食塩水３０ｍＬを加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍＬで洗浄した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２に調整後、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標題化合物を褐色油状物として得た（１．８５０２ｇ、７１．４重量％、収率９２％）。このものには不純物として（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２，４−ビス（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸が０．２％含有していた。