(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療するための新規で、改良された抗生物質治療の提供。【解決手段】治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、ガレノキサシン、シタグロキサシン（sitagloxacin）またはＤＸ−６１９）を含む溶液のエアロゾルを投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療するための方法。
【請求項２】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発生を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らすための方法。
【請求項３】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発症までの時間を延ばすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばすための方法。
【請求項４】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺細菌感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染を治療するための方法。
【請求項５】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪を治療するための方法。
【請求項６】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において嚢胞性線維症を治療するための方法。
【請求項７】
治療上有効な量のレボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすための方法。
【請求項８】
前記高リスク患者が、前年に少なくとも３回肺憎悪を発生したものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記高リスク患者が、前年に少なくとも４回肺憎悪を発生したものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記高リスク患者が、前年に少なくとも５回肺憎悪を発生したものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記肺憎悪が、（ｉ）唾液の変化；（ｉｉ）新しい喀血または喀血の増加；（ｉｉｉ）咳の増加；（ｉｖ）呼吸困難の増加；（ｖ）不快感、疲労感または無気力；（ｖｉ）３８℃以上の体温；（ｖｉｉ）食欲不振または体重減少；（ｖｉｉｉ）副鼻腔痛または圧痛；（ｉｘ）洞排泄物の変化；（ｘ）胸部の身体検査での変化；（ｘｉ）以前記録した値からの１０％以上の肺機能低下；および（ｘｉｉ）肺感染の指標となるレントゲン写真の変化のうち少なくとも４つを含む、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記肺憎悪が肺細菌感染である、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記肺憎悪がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染である、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記肺憎悪がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ肺感染である、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記肺憎悪がＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染である、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記肺憎悪がＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ肺感染である、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記肺憎悪が、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式を用いた予測値のＦＥＶ１の１０％以上の低下である、請求項２、３、５および８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記高リスク患者が、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）について、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式を用いた予測値の２５〜８５％を示すものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記高リスク患者が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性気道感染にかかっており、前年にトブラマイシン製剤の２８日間の吸入を少なくとも３回受けている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記高リスク患者が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性気道感染にかかっており、前年にアミノグリコシド製剤、モノバクタム製剤、ポリミキシン製剤、またはこれら２つ以上の製剤の組み合わせの２８日間の吸入を少なくとも３回受けている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液が、レボフロキサシンまたはオフロキサシンと、二価カチオンまたは三価カチオンとを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記三価カチオンがアルミニウムまたは鉄である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶液が、レボフロキサシンと二価カチオンとを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記二価カチオンが、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅または鉄である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記二価カチオンがマグネシウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶液が、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの二価カチオンとを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記二価カチオンが、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅または鉄である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記二価カチオンがマグネシウムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶液が、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約１９０ｍＭ〜約２１０ｍＭの二価カチオンとを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記二価カチオンが、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅または鉄である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記二価カチオンがマグネシウムである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶液が、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭの二価カチオンとを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記二価カチオンが、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅または鉄である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記二価カチオンがマグネシウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶液が、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約２００ｍＭの塩化マグネシウムとを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療するための方法。
【請求項３７】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発生を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らすための方法。
【請求項３８】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発症までの時間を延ばすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばすための方法。
【請求項３９】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺細菌感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染を治療するための方法。
【請求項４０】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪を治療するための方法。
【請求項４１】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において嚢胞性線維症を治療するための方法。
【請求項４２】
治療上有効な量のオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすための方法。
【請求項４３】
前記高リスク患者が、前年に少なくとも３回肺憎悪を発生したものである、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療するための方法。
【請求項４５】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発生を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らすための方法。
【請求項４６】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発症までの時間を延ばすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばすための方法。
【請求項４７】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすための方法。
【請求項４８】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺細菌感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染を治療するための方法。
【請求項４９】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪を治療するための方法。
【請求項５０】
治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において嚢胞性線維症を治療するための方法。
【請求項５１】
前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、ガレノキサシン、シタグロキサシン（sitagloxacin）またはＤＸ−６１９である、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記高リスク患者が、前年に少なくとも３回肺憎悪を発生したものである、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
治療上有効な量の抗生物質を含む医薬組成物を高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療するための方法。
【請求項５４】
治療上有効な量の抗生物質を含む医薬組成物を高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発生を減らすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らすための方法。
【請求項５５】
治療上有効な量の抗生物質を含む医薬組成物を高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪の発症までの時間を延ばすことが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばすための方法。
【請求項５６】
治療上有効な量の抗生物質を含む医薬組成物を高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺細菌感染を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染を治療するための方法。
【請求項５７】
治療上有効な量の抗生物質を含む医薬組成物を高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、肺憎悪を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪を治療するための方法。
【請求項５８】
治療上有効な量の抗生物質を含む医薬組成物を高リスク嚢胞性線維症患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療することが必要な高リスク嚢胞性線維症患者において嚢胞性線維症を治療するための方法。
【請求項５９】
前記高リスク患者が、前年に少なくとも３回肺憎悪を発生したものである、請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗生物質がトブラマイシンである、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗生物質がアズトレオナムである、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記アズトレオナムが、アズトレオナムリジンである、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、フルオロキノロン製剤を用いて嚢胞性線維症を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症という肺疾患は、多くはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが優性な複数の菌種による慢性の気道感染を特徴とし、肺疾患の進行促進、疾病率の増加、生存率の低下を伴う。慢性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染は、典型的には、感染を抑制し、肺憎悪のリスクを下げ、生活の質を高め、肺機能を保護するために、長期にわたる抗生物質の吸入によって治療される。
【０００３】
数種類の吸入される抗菌剤が入手可能であるが、さらに安全で、効果的な代替選択肢が必要とされている。エアロゾル化されたトブラマイシンに対する応答は、肺活量測定における変化によって評価される場合、長期間にわたる暴露の後には弱まってしまい、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのトブラマイシン感受性が低下した細菌集合の選択によって説明されない事象である。長期間暴露すると、同様の効力の低下が、他の吸入される抗生物質について起こりそうである。それに加え、特定の吸入される抗生物質製剤に認容性がない患者がおり、吸入される治療薬が過度な治療負荷を与え、アドヒアランスが悪化する患者もいる。従って、吸入される種類の抗生物質すべてについて、治療の繰り返し回数を多くし、効果的な生存期間の延長の可能性を可能にするさらなる種類の抗菌剤を含め、さらなる吸入される抗生物質の選択肢が必要とされている。
【０００４】
吸入によって使用するために多くの国において現時点で承認されている抗生物質の種類としては、アミノグリコシド（トブラマイシン）、モノバクタム（アズトレオナム）およびポリミキシン（コリスチメタン酸塩）が挙げられる。高い効能と広い作用スペクトルを有する別個の種類の抗生物質であるフルオロキノロンは、嚢胞性線維症の肺疾患を治療するために経口および静脈注射用の製剤として広く使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
嚢胞性線維症を治療するための新規で、改良された抗生物質治療が当該技術分野で必要とされている。本開示は、この重要な結果および他の重要な結果に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによって、高リスク患者の嚢胞性線維症を治療する方法が本明細書に記載される。
【０００７】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染を治療する方法が本明細書に記載される。
【０００８】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法が本明細書に記載される。
【０００９】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪を治療する方法が本明細書に記載される。
【００１０】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らす方法が本明細書に記載される。
【００１１】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばすための方法が本明細書に記載される。
【００１２】
治療上有効な量のフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）を含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らすための方法が本明細書に記載される。
【００１３】
これらの態様および他の態様を以下にもっと詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】レボフロキサシン吸入溶液（ＬＩＳ）治療群およびプラセボ群において、２８日間の一連の治療の間に、また、これを超えて７０日間までに肺憎悪を経験しなかった患者の割合を示す。
【図２Ａ】レボフロキサシン吸入溶液（ＬＩＳ）治療群およびプラセボ群において、一連の２８日間の治療の間（網掛けされた領域）と、治療から２９〜５６日間（網掛けされていない領域）にわたるＦＥＶ１のＬＳ平均の絶対値の変化を示す。治療群間の差は、２８日目に統計的に有意であった。
【図２Ｂ】レボフロキサシン吸入溶液（ＬＩＳ）治療群およびプラセボ群において、一連の２８日間の治療の間（網掛けされた領域）と、治療から２９〜５６日間（網掛けされていない領域）にわたる唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＬＳ平均の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（定義）
「患者」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトを指す。いくつかの実施形態において、ヒトは、成人である。いくつかの実施形態において、ヒトは、青年である。いくつかの実施形態において、ヒトは、子供である。いくつかの実施形態において、ヒトは、幼児である。いくつかの実施形態において、患者は、嚢胞性線維症を有し、好ましくは、嚢胞性線維症を有するヒトである。
【００１６】
「高リスク患者」または「高リスク嚢胞性線維症患者」は、前年に少なくとも２回の肺憎悪の発生を経験した患者を指す。いくつかの実施形態において、「高リスク患者」または「高リスク嚢胞性線維症患者」は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した患者を指す。いくつかの実施形態において、「高リスク患者」または「高リスク嚢胞性線維症患者」は、前年に少なくとも４回の肺憎悪の発生を経験した患者を指す。いくつかの実施形態において、「高リスク患者」または「高リスク嚢胞性線維症患者」は、前年に少なくとも５回の肺憎悪の発生を経験した患者を指す。いくつかの実施形態において、「高リスク患者」または「高リスク嚢胞性線維症患者」は、前年に少なくとも６回の肺憎悪の発生を経験した患者を指す。いくつかの実施形態において、「高リスク患者」または「高リスク嚢胞性線維症患者」は、前年に少なくとも７回の肺憎悪の発生を経験した患者を指す。
【００１７】
「肺憎悪」は、肺疾病のための抗生物質を用いて嚢胞性線維症患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病である。抗生物質は、経口用の抗生物質、静脈注射用の抗生物質、または吸入される抗生物質であってもよい。いくつかの実施形態において、抗生物質は、静脈注射用の抗生物質または吸入される抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は、静脈注射用の抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は、吸入される抗生物質である。
【００１８】
抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる「肺疾病」は、嚢胞性線維症によって引き起こされるか、または嚢胞性線維症に関連する任意の肺疾病であってもよい。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、患者が１２のＦｕｃｈｓ基準のうち少なくとも４つを有するときに起こる。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ肺細菌感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ肺細菌感染、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ肺細菌感染、またはこれら２つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺細菌感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺細菌感染、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ肺細菌感染、またはこれら２つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式を用いた予測値の患者の１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の１０％以上の低下である。いくつかの実施形態において、抗生物質を用いて患者を治療するという医療関係者の決定を生じさせる肺疾病は、嚢胞性線維症患者で起こり得る任意の肺疾患、機能不全または障害である。
【００１９】
「Ｆｕｃｈｓ基準」は、Ｆｕｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３３１：６３７〜６４２（１９９４）に記載される症状を指す。Ｆｕｃｈｓ基準の範囲に入る１２種類の症状には、以下のものがある。（ｉ）唾液の変化；（ｉｉ）新しい喀血または喀血の増加；（ｉｉｉ）咳の増加；（ｉｖ）呼吸困難の増加；（ｖ）不快感、疲労感または無気力；（ｖｉ）３８℃を超える体温；（ｖｉｉ）食欲不振または体重減少；（ｖｉｉｉ）副鼻腔痛または圧痛；（ｉｘ）洞排泄物の変化；（ｘ）胸部の身体検査での変化；（ｘｉ）以前記録した値からの１０％以上の肺機能低下；および（ｘｉｉ）肺感染の指標となるレントゲン写真の変化。いくつかの実施形態において、唾液の変化は、唾液の増加である。いくつかの実施形態において、唾液の変化は、唾液の減少である。いくつかの実施形態において、胸部の身体検査での変化は、負の変化、低下させる変化または悪化させる変化である。
【００２０】
「肺細菌感染」は、嚢胞性線維症患者で起こり得る任意の肺細菌感染を指す。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ肺細菌感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ肺細菌感染、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ肺細菌感染、またはこれら２つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺細菌感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺細菌感染、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ肺細菌感染、またはこれら２つ以上の組み合わせである。
【００２１】
「医療関係者」は、薬物治療（例えば、抗生物質）を処方することができ、または嚢胞性線維症患者を治療することができる任意の人物を指し、例えば、医師、医師助手、看護師、治験担当医師、薬剤師などを指す。
【００２２】
「前年」は、本明細書に記載されるレボフロキサシン吸入溶液、オフロキサシン吸入溶液、またはフルオロキノロン吸入溶液を用いた治療開始より１２カ月前を指す。
【００２３】
「レボフロキサシン吸入溶液」は、レボフロキサシンの溶液のエアロゾルを指す。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、レボフロキサシンと二価カチオンまたは三価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、レボフロキサシンと二価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの二価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭの二価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭのマグネシウムカチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと約４０ｍｇ／ｍｌの塩化マグネシウムとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、約１０２．５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンヘミ水和物と、約４０．６６ｍｇ／ｍｌの塩化マグネシウム六水和物の水溶液のエアロゾル、例えば、Ｒａｐｔｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＱＵＩＮＳＡＩＲ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、場合により、医薬的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液は、ネブライザ（例えば、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｒａｐｉｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）で投与される。例示的なレボフロキサシン吸入溶液は、米国特許第７，８３８，５３２号、米国特許第８，６２９，１３９号および米国特許第８，８１５，８３８号に記載され、その開示は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００２４】
「オフロキサシン吸入溶液」は、オフロキサシンの溶液のエアロゾルを指す。いくつかの実施形態において、オフロキサシン吸入溶液は、オフロキサシンと二価カチオンまたは三価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、オフロキサシン吸入溶液は約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのオフロキサシンと、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの二価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、オフロキサシン吸入溶液は、約１００ｍｇ／ｍｌのオフロキサシンと約２００ｍＭの塩化マグネシウムとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、オフロキサシン吸入溶液は、場合により、医薬的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、オフロキサシン吸入溶液は、ネブライザ（例えば、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｒａｐｉｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）で投与される。例示的なオフロキサシン吸入溶液は、米国特許第７，８３８，５３２号、米国特許第８，６２９，１３９号および米国特許第８，８１５，８３８号に記載され、その開示は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００２５】
「フルオロキノロン吸入溶液」は、フルオロキノロンの溶液のエアロゾルを指す。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン吸入溶液は、レボフロキサシンと二価カチオンまたは三価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン吸入溶液は、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌのフルオロキノロンと、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭの二価カチオンまたは三価カチオンとの溶液のエアロゾルである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン吸入溶液は、場合により、医薬的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン吸入溶液は、ネブライザ（例えば、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｒａｐｉｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）で投与される。例示的なフルオロキノロン吸入溶液は、米国特許第７，８３８，５３２号に記載され、その開示は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００２６】
「二価カチオン」は、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅および鉄のカチオンを指す。一実施形態において、二価カチオンは、マグネシウムのカチオンである。
【００２７】
「三価カチオン」は、アルミニウムおよび鉄のカチオンを指す。
【００２８】
「フルオロキノロン」は、フルオロキノロン抗生物質を指し、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、ガレノキサシン、シタグロキサシン（sitagloxacin）およびＤＸ−６１９（すなわち、７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）が挙げられる。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンまたはオフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、ガレノキサシン、シタグロキサシン（sitagloxacin）またはＤＸ−６１９である。
【００２９】
「医薬的に許容され得る賦形剤」は、活性薬剤の投与および患者による吸収を補助する物質を指し、患者に顕著に有害な毒性の影響を与えることなく、本明細書に記載する吸入溶液に含まれていてもよい。−医薬的に許容され得る賦形剤の非限定例としては、水、ＮａＣｌ、通常生理食塩水溶液、乳酸加Ｒｉｎｇｅｒ溶液、通常ショ糖、通常グルコース、バインダー、フィラー、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、フレーバー、塩溶液（例えば、Ｒｉｎｇｅｒ溶液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび着色剤などが挙げられる。このような調製物は、滅菌されていてもよく、所望な場合、例えば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー、着色剤および／または芳香物質などの補助剤と混合してもよい。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明に有用であることを理解するだろう。
【００３０】
「医薬的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製される、活性化合物、二価カチオンおよび三価カチオンの塩を含むことを意味する。化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態と、十分な量の望ましい塩基とを無希釈で、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容され得る塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態と、十分な量の望ましい酸とを無希釈で、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に毒性がない有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニン酸などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。いくつかの実施形態において、二価カチオンおよび三価カチオンは、医薬的に許容され得る塩の形態、例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムなどである。
【００３１】
「治療する」または「治療」という用語は、軽減；回復；症状を減らすか、または疾病、病状または状態を患者が耐え得るようにすること；悪化または低下の速度を遅らせること；悪化の最エンドポイントの程度を軽くすること；患者の身体または精神の健康を向上させることのような任意の客観的または主観的なパラメータを含め、疾病、疾患、病状または状態の治療または軽減における成功の任意の徴候を指す。例えば、本明細書の特定の方法は、肺憎悪を治療し、および／または肺疾病、例えば、肺細菌感染（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺細菌感染）を治療し、肺憎悪の発生を減らし、肺憎悪の発生までの時間を延ばし、および／または肺憎悪の重篤度を下げることによって、嚢胞性線維症を治療してもよい。
【００３２】
「肺憎悪の発生を減らす」という句または同等の句は、患者が、本明細書に記載する治療を受けていない同じ条件の同様の患者（または同じ患者）と比較して、治療をしていない場合と比較して、または他のいくつかの許容され得るコントロールと比較して、将来的に肺憎悪の発生が少ないことを意味する。「肺憎悪の発生を減らす」は、本明細書に記載する一連の治療中の発生を減らすこと、本明細書に記載する一連の治療を終了した後の発生を減らすこと、または本明細書に記載する一連の治療中と本明細書に記載する一連の治療を終了した後の発生を減らすことを含む。
【００３３】
「肺憎悪の発症までの時間を延ばす」という句または同等の句は、患者が、本明細書に記載する治療を受けていない同じ条件の同様の患者（または同じ患者）と比較して、治療をしていない場合と比較して、または他のいくつかの許容され得るコントロールと比較して、将来的な肺憎悪の発症までに長い時間を経験することを意味する。「肺憎悪の発症までの時間を延ばす」という句または同等の句は、本明細書に記載する一連の治療中に、その時間を延ばすこと、本明細書に記載する一連の治療を終了した後に、その時間を延ばすこと、または本明細書に記載する一連の治療中と本明細書に記載する一連の治療を終了した後に、その時間を延ばすことを含む。
【００３４】
「肺憎悪の重篤度を減らす」という句または同等の句は、患者が、肺憎悪を経験してもよいが、肺憎悪の持続時間が、（例えば、本明細書に記載する治療を受けていない同じ条件の同様の患者（または同じ患者）と比較して、治療をしていない場合と比較して、または他のいくつかの許容され得るコントロールと比較して）、時間が短いこと、および／または患者が経験するＦｕｃｈｓ基準の数が、（例えば、本明細書に記載する治療を受けていない同じ条件の同様の患者（または同じ患者）と比較して、治療をしていない場合と比較して、または他のいくつかの許容され得るコントロールと比較して）小さいこと、および／または肺憎悪の一連の治療が、（例えば、本明細書に記載する治療を受けていない同じ条件の同様の患者（または同じ患者）と比較して、治療をしていない場合と比較して、または他のいくつかの許容され得るコントロールと比較して）時間が短いことを意味する。「肺憎悪の重篤度を下げる」は、本明細書に記載する一連の治療中に、その重篤度を下げること、本明細書に記載する一連の治療を終了した後に、その重篤度を下げること、または本明細書に記載する一連の治療中と本明細書に記載する一連の治療を終了した後に、その重篤度を下げることを含む。
【００３５】
「投与」および「投与する」という用語は、レボフロキサシン吸入溶液またはフルオロキノロン吸入溶液を患者に与える方法を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される溶液は、局所的に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される溶液は、例えば、適切なデバイス（例えば、ネブライザ）の使用による肺投与によって、患者の肺に投与される。
【００３６】
「投薬計画」は、レボフロキサシン吸入溶液、オフロキサシン吸入溶液、またはフルオロキノロン吸入溶液のうち、２つの投薬量を患者に投与する間の時間を指す。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液、オフロキサシン吸入溶液またはフルオロキノロン吸入溶液は、１日に１回、１カ月間（例えば、２８日間）の治療のために投与され、次いで、患者は、１カ月間（例えば、２８日間）治療を中止され、次いで、別の１カ月間（例えば、２８日間）の治療を再開される。患者に有益である限り、治療サイクルを繰り返してもよい。いくつかの実施形態において、レボフロキサシン吸入溶液、オフロキサシン吸入溶液またはフルオロキノロン吸入溶液は、１日に１回または１日に２回投与される。
【００３７】
「投薬量」は、患者に投与されるか、または製剤に含まれるフルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）の量（例えば、ｍｇ）または濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）を指す。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）の投薬量は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ；約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ；約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ；または約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ；または約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ；または約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによって、高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺細菌感染の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺細菌感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺細菌感染の発生を減らすことと、将来の肺細菌感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において肺細菌感染の重篤度を下げることを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生を減らすことと、将来の肺憎悪の発生までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の重篤度を下げることを含む。いくつかの実施形態において、肺細菌感染は、慢性肺細菌感染である。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染の発生を減らすことと、将来のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染の重篤度を下げることを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生を減らすことと、将来のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の重篤度を下げることを含む。いくつかの実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染は、慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染である。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染の発生を減らすことと、将来のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染の発症までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染の重篤度を下げることを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において将来の肺憎悪の発生を減らすことと、将来の肺憎悪の発生までの時間を長くするか、または延ばすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染を治療する方法は、さらに、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らすことを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染は、慢性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺感染である。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らす方法を提供する。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、嚢胞性線維症患者は、肺細菌感染、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を有している。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばす方法を提供する。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、嚢胞性線維症患者は、肺細菌感染、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を有している。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の重篤度を下げる方法を提供する。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、嚢胞性線維症患者は、肺細菌感染、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を有している。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによって、（ａ）高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発生を減らすこと；（ｂ）高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の発症までの時間を延ばすこと、および（ｃ）高リスク嚢胞性線維症患者において肺憎悪の重篤度を下げることの１つ以上を達成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、嚢胞性線維症患者は、肺細菌感染、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染を有している。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のフルオロキノロンを含む溶液のエアロゾルを投与することによる、高リスク嚢胞性線維症患者において唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度を減らす方法を提供する。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。いくつかの実施形態において、高リスク患者は、前年に少なくとも３回の肺憎悪の発生を経験した。
【００４６】
本明細書に記載される方法の他の実施形態において、高リスク嚢胞性線維症患者は、肺憎悪（例えば、肺細菌感染を治療するための診断）のときに、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式を用いた予測値の１０％〜９５％、または２５％〜８５％である。いくつかの実施形態において、高リスク嚢胞性線維症患者は、肺憎悪のときに、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式を用いた予測値の１０％〜５５％；５５％〜８５％；６０％〜８５％であるか、または７５％より大きい。Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式は、当該技術分野でよく知られており、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、１５９：１７９〜１８７（１９９９）に記載されている。
【００４７】
本明細書に記載される方法の他の実施形態において、高リスク嚢胞性線維症患者は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性気道感染にかかっており、前年に吸入される抗生物質の２８日間の吸入を少なくとも３回受けている（例えば、吸入されるアミノグリコシド製剤；吸入されるモノバクタム製剤；吸入されるポリミキシン製剤；またはこれら２つ以上の組み合わせ）。いくつかの実施形態において、高リスク嚢胞性線維症患者は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性気道感染にかかっており、前年に吸入されるトブラマイシン製剤の２８日間の吸入を少なくとも３回受けている。吸入されるトブラマイシン製剤は、当該技術分野で知られており、例えば、ＴＯＢＩ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪ）およびＢＥＴＨＫＩＳ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）が市販されている。
【００４８】
本明細書に記載される方法の他の実施形態において、高リスク嚢胞性線維症患者は、前年の肺のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染のための静脈注射用の抗生物質の２８日間の治療を少なくとも３回受けている。本明細書に記載される方法の他の実施形態において、高リスク嚢胞性線維症患者は、前年の肺細菌感染のための静脈注射用の抗生物質の２８日間の治療を少なくとも３回受けている。静脈注射用の抗生物質は、当該技術分野で知られている任意のものであってもよく、例えば、β−ラクタム抗生物質またはアミノグリコシド抗生物質であってもよい。
【００４９】
吸入溶液
本明細書に記載される方法のために、フルオロキノロン吸入溶液、レボフロキサシン吸入溶液およびオフロキサシン吸入溶液は、吸入器を用いて投与されてもよい。ある実施形態において、フルオロキノロン（レボフロキサシンおよびオフロキサシンを含む）は、エアロゾル生成に適しており、良好な味と貯蔵安定性、患者の安全性および認容性に適した医薬組成物として作られる。ある実施形態において、製造されるフルオロキノロンのアイソフォーム内容物は、認容性、抗菌活性および安定性について最適化されてもよい。
【００５０】
吸入溶液は、二価カチオンまたは三価カチオンを含んでいてもよい。二価カチオンまたは三価カチオンとしては、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウムおよび鉄が挙げられるだろう。ある実施形態において、溶液は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛または塩化銅を含む。ある実施形態において、溶液は、塩化マグネシウムを含む。ある実施形態において、二価カチオンまたは三価カチオンの濃度は、約２５ｍＭ〜約４００ｍＭ、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１２５ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭ、約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭ、約１９０ｍＭ〜約２１０ｍＭであってもよい。ある実施形態において、濃度は、約２００ｍＭである。ある実施形態において、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛または塩化銅は、濃度が約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１５％〜約２０％であってもよい。ある実施形態において、フルオロキノロンと、二価カチオンまたは三価カチオンの比率は、１：１〜２：１または１：１〜１：２であってもよい。
【００５１】
吸入溶液は、フルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）の濃度が、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌより大きくてもよい。ある実施形態において、吸入溶液は、フルオロキノロン（例えば、レボフロキサシンまたはオフロキサシン）の濃度が、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌであってもよい。ある実施形態において、濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌである。
【００５２】
吸入溶液は、オスモル濃度が、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってもよい。ある実施形態において、吸入溶液のオスモル濃度は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。
【００５３】
吸入溶液は、ｐＨが、約４．５〜約８．５、約５．０〜約８．０、約５．０〜約７．０、約５．０〜約６．５、約５．５〜約６．５、６．０〜約６．５であってもよい。
【００５４】
吸入溶液は、場合により、従来の医薬担体、賦形剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウムなど）、または補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）を含んでいてもよい。ある実施形態において、吸入溶液は、従来の医薬担体、賦形剤などを含んでいなくてもよい。ある実施形態は、ラクトースを含まない製剤を含む。ある実施形態は、ラクトースを約１０％未満、５％未満、１％未満、または０．１％未満の濃度で含む。ある実施形態において、吸入溶液は、レボフロキサシンまたはオフロキサシンと、二価カチオンまたは三価カチオンとから本質的になっていてもよい。
【００５５】
ある実施形態において、吸入溶液は、レボフロキサシン濃度が約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、塩化マグネシウム濃度が約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭ、ｐＨが約５〜約７；オスモル濃度が約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってもよく、ラクトースを含まない。
【００５６】
ある実施形態において、吸入溶液は、レボフロキサシン濃度が約１００ｍｇ／ｍｌ、塩化マグネシウム濃度が約２００ｍＭ、ｐＨが約６．２、オスモル濃度が約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。ある実施形態において、製剤は、レボフロキサシン濃度が約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌ、塩化マグネシウム濃度が約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭ、ｐＨが約５〜約７、オスモル濃度が約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから本質的になる。
【００５７】
投与される活性化合物の量は、治療される被験者および疾患状態、苦痛の重篤度、投与の様式および計画、処方する医師の判断に依存して変わるだろう。例えば、レボフロキサシンのエアロゾル投与にあり得る投薬範囲は、１日に約２０〜３００ｍｇであり、活性薬剤は、肺での半減期がもっと長いものまたはもっと短いものから選択される。ある実施形態において、レボフロキサシンのエアロゾル投与にあり得る投薬範囲は、約１００〜３００ｍｇを１日に２回であろう。
【００５８】
本明細書に開示されるフルオロキノロン抗菌剤またはその医薬的に許容され得る塩は、限定されないが、エアロゾル吸入を含む、同様の有用性に役立つ許容される薬剤の任意の投与態様によって投与されてもよい。送達のための方法、デバイスおよび組成物は、米国特許第７，８３８，５３２号に記載され、全体的に参考として組み込まれる。
【００５９】
吸入用液のエアロゾル送達
肺投与のために、上気道は避けられ、中部および下側の軌道が好まれる。肺への薬物送達は、口および喉を介するエアロゾルの吸入によって達成されてもよい。空気力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）が約５ミクロンより大きな粒子は、一般的に、肺に到達しないその代わりに、喉の裏側に衝突する傾向があり、飲み込まれ、おそらく経口吸収される。直径が約２〜約５ミクロンの粒子は、上側から中部の肺領域（誘導気道）に到達するのに十分に小さいが、肺胞に到達するには大きすぎる。もっと小さな粒子（すなわち、約０．５〜約２ミクロン）は、肺胞領域に到達することができる。直径が約０．５ミクロンより小さな粒子は、沈降によって肺胞領域に堆積することもあるが、非常に小さな粒子は、吐き出される場合もある。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ネブライザは、ＭＭＡＤが主に約２〜約５ミクロンの本明細書に開示されるフルオロキノロンの溶液のエアロゾルを可能にするという観点で選択される。いくつかの実施形態において、この送達される量のフルオロキノロンは、肺感染に治療効果を与える。ネブライザは、空気力学的直径の質量中央値が約２ミクロン〜約５ミクロンであり、幾何標準偏差が約２．５ミクロン以下、空気力学的直径の質量中央値が約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンであり、幾何標準偏差が約１．８ミクロン以下、空気力学的直径の質量中央値が約２．８ミクロン〜約４．３ミクロンであり、幾何標準偏差が約２ミクロン以下のエアロゾルを送達してもよい。ある実施形態において、エアロゾルは、振動するメッシュ型のネブライザを用いて製造することができる。振動するメッシュ型のネブライザの例としては、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）ネブライザまたはＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ技術を用いたネブライザが挙げられる。ネブライザのさらなる例は、米国特許第４，２６８，４６０号；第４，２５３，４６８号；第４，０４６，１４６号；第３，８２６，２５５号；第４，６４９，９１１号；第４，５１０，９２９号；第４，６２４，２５１号；第５，１６４，７４０号；第５，５８６，５５０号；第５，７５８，６３７号；第６，６４４，３０４号；第６，３３８，４４３号；第５，９０６，２０２号；第５，９３４，２７２号；第５，９６０，７９２号；第５，９７１，９５１号；第６，０７０，５７５号；第６，１９２，８７６号；第６，２３０，７０６号；第６，３４９，７１９号；第６，３６７，４７０号；第６，５４３，４４２号；第６，５８４，９７１号；第６，６０１，５８１号；第４，２６３，９０７号；第５，７０９，２０２号；第５，８２３，１７９号；第６，１９２，８７６号；第６，６４４，３０４号；第５，５４９，１０２号；第６，０８３，９２２号；第６，１６１，５３６号；第６，２６４，９２２号；第６，５５７，５４９号；および第６，６１２，３０３号に与えられ、これらすべてが、全体的に本明細書に参考として組み込まれる。本明細書に記載する製剤と共に使用可能なネブライザのさらなる市販例としては、Ｒｅｓｐｉｒｇａｒｄ  ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ａｅｒｏｇｅｎ；Ａｒａｄｉｇｍ製のＡＥＲｘ（登録商標）およびＡＥＲｘ  Ｅｓｓｅｎｃｅ（登録商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＰｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ  Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、ＶｅｎｔｓｔｒｅａｍおよびＩ−ｎｅｂ；およびＰＡＲＩ，ＧｍｂＨ製のＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｓｔａｒｔが挙げられる。さらなる非限定例として、米国特許第６，１９６，２１９は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００６１】
「吸入可能な薬物投薬」または「ＲＤＤ」は、ネブライザまたは他のエアロゾル送達デバイスを用いて患者の肺に送達される薬物の投薬量または量である。ＲＤＤは、１分間に１５回の呼吸のＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄにプログラムされた呼吸シミュレーションデバイスの吸気段階から概算され、吸気と呼気の比率は１：１であり、ネブライザから放出される粒子の測定により、粒径は約５ミクロン以下である。エアロゾル投薬（例えばＲＤＤ）によって肺に投与することができるレボフロキサシンまたはオフロキサシンの量は、少なくとも約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇを含んでいてもよい。ある実施形態において、エアロゾル投薬、例えば、吸入可能な薬物投薬（ＲＤＤ）によって肺に投与することができるレボフロキサシンまたはオフロキサシンの量は、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ；約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ；または約５０ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよい。
【００６２】
エアロゾルは、約１０分未満、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、約１分未満で肺に投与することができる。
【００６３】
細菌感染
本明細書に記載される方法および吸入溶液を、肺感染および障害を治療するために使用することができる。このような障害の例としては、慢性気管支炎およびある種の喘息を含め、嚢胞性線維症、肺炎および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、障害は、嚢胞性線維症である。ある実施形態は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａお��びＭｏｒａｘｅｌｌａからなる群から選択される１つ以上の細菌を含む感染を治療することを含む。いくつかの実施形態において、感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染である。いくつかの実施形態において、感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａである。いくつかの実施形態において、感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、肺感染は、グラム陰性嫌気性菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、肺感染は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓからなる群から選択される１つ以上の菌を含む。ある実施形態において、肺感染は、グラム陽性菌によって引き起こされる。ある実施形態において、肺感染は、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｌｌｅｒｉ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｇ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｃ／Ｆ）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍからなる群から選択される１つ以上の細菌を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、肺感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓである。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、肺感染は、グラム陽性嫌気性菌によって引き起こされる。ある実施形態において、肺感染は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔｉｎｉ、ａｎｄ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍからなる群から選択される１つ以上の細菌によって引き起こされる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、肺感染は、抗酸菌によって引き起こされる。ある実施形態において、肺感染は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅからなる群から選択される１つ以上の細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、肺感染は、非定型型の菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、肺感染は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅからなる群から選択される１つ以上の細菌によって引き起こされる。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、単なる説明のためのものであり、本開示または特許請求の範囲の精神または範囲を限定することを意図したものではない。
【００６９】
（実施例１）
肺憎悪は、嚢胞性線維症を有するヒトの中で重要な事象であり、将来の肺憎悪および肺の機能悪化にとって顕著なリスク因子である。レボフロキサシン吸入溶液は、トブラマイシン吸入溶液を２８日間用いて３サイクル、治療の間に２８日の休息を設けた非盲検試験で評価された。ここで、本願発明者らは、医療関係者に報告された肺憎悪を前年に経験した（前年の肺憎悪）患者の数によって階層化された、肺憎悪を経験し、抗生物質で治療された患者の比率を記載する。この実施例において、「レボフロキサシン吸入溶液」は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと約２００ｍＭの塩化マグネシウムとを含有する溶液のエアロゾルを指す。
【００７０】
この実施例において、患者が、１２のＦｕｃｈｓ基準の少なくとも４つを満たす場合に肺憎悪が起こり、抗生物質治療を処方された。前年の肺憎悪のカテゴリーは、０回、１〜２回、または３回以上の肺憎悪と定義された。この試験中の肺憎悪の発生を、レボフロキサシン吸入溶液（Ｎ＝１８９）治療群とトブラマイシン吸入溶液（Ｎ＝９３）治療群で比較し、両方とも、全体と、前年憎悪サブグループの間で比較した。
【００７１】
ベースライン人口統計学は、予測される平均ＦＥＶ１％を含め、治療群間、前年憎悪カテゴリーで同様であった。全体的な憎悪発生は、レボフロキサシン吸入溶液患者（５３／１８９＝２８．０％［９５％  ＣＩ  ２１．８％、３５．０％］）と、トブラマイシン吸入溶液患者（３４／９３＝３６．６％［２６．８％，４７．２％］）とで実質的な差はなかった。肺憎悪の発生は、前年の肺憎悪が増えるにつれて増加したが、３回未満の前年肺憎悪を有する治療群間の差はなかった。３回以上の肺憎悪を有する群について、トブラマイシン吸入溶液患者の１４／２５（５６．０％［３４．９％、７５．６％］）が肺憎悪を有していたのに対し、レボフロキサシン吸入溶液患者の１７／５９（２８．８％［１７．８％、４２．１％］）が肺憎悪を有していた。肺憎悪発生のこの２７．２％の差は、統計的に有意であった（Ｐ＝０．０３；両側Ｆｉｓｈｅｒ直接確率検定）。
【００７２】
この試験は、予測できなかったことだが、前年に３回以上の肺憎悪を有している患者が、レボフロキサシン吸入溶液治療から最も大きな肺憎悪減少の利益を得たことを示した。
【００７３】
（実施例２）
この試験は、無作為二重盲検プラセボ対照試験であった。適格な患者を無作為に２：１に分け、レボフロキサシン吸入溶液２４０ｍｇ（１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと塩化マグネシウムを２．４ｍＬ）を１日に２回、または０．９％生理食塩水によるプラセボ（リボフラビンで色を合わせた）のいずれかを用いた２８日間の治療、その後、２８日間の治療をしないフォローアップ期間を受けさせた。レボフロキサシン吸入溶液またはプラセボを、ＰＡＲＩ治験用ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザで送達した。
【００７４】
参加者適格な患者は、年齢が１２歳以上であり、示されている嚢胞性線維症の診断を有し、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ／ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ参照式を用いた予測値の２５〜８５％であり、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性気道感染にかかっており、スクリーニング前の１年にわたって、吸入されるトブラマイシン吸入溶液を２８日間、少なくとも３回（８４日間より多く）投与されている。慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染は、スクリーニング直前の１年間にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについて呼吸分泌培養物が陽性であり、スクリーニング訪問時に得られる培養物が陽性であることが報告されていると定義される。この試験中、患者には、通常の呼吸ケアと薬物投与を続けた。患者は、疑われる憎悪を治療する必要があると観察者が考える場合を除き、試験薬物以外の他の抗緑膿菌抗菌剤を使用することは許されなかった。
【００７５】
エンドポイント主要有効性エンドポイントは、嚢胞性線維症の肺疾患（すなわち、肺疾病）の肺憎悪までの時間であった。肺憎悪の定義を満たすために、患者を抗生物質で治療するという医療関係者の決定とは独立して、患者は、１２のＦｕｃｈｓ基準の４つ以上の変化がなければならない。この様式での「肺憎悪」という用語の使用は、上の定義の改変であり、（他の事象のためではなく）呼吸事象のための抗生物質（例えば、ＩＶ構成物質）で肯定的に治療するという医療関係者の決定を必要とする。従って、この例において、患者が１２のＦｕｃｈｓ基準のうち少なくとも４を有する場合に、患者を抗生物質で治療するという決定を医療関係者が行ってもよく、または行っていなくてもよいため、「改変された肺憎悪エンドポイント」または「改変された肺憎悪」または「プロトコルによって定義される肺憎悪」との用語が使用される。この改変された肺憎悪エンドポイントを患者が満たすことに加え、患者は、何らかの理由によって試験を初期に中断するか、死亡するか、または、所定の基準を満たさなかったが、独立した盲検の憎悪判断委員会によって主要なエンドポイントのために肺憎悪であると決定された事象について抗緑膿菌抗菌剤を摂取した場合、肺憎悪を経験したと考えた。この判断委員会は、治療が肺憎悪と関係があるかどうかを決定するために、患者がさらなる抗緑膿菌抗菌剤を摂取したが、肺憎悪のプロトコル定義を満たさなかったすべての場合を総括した。
【００７６】
さらなるエンドポイントは、予測されるＦＥＶ１パーセントにおいてベースラインからの絶対値の変化、ＣＦ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＣＦＱ−Ｒ）呼吸症状スコアからの変化、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度からの変化（唾液１グラムあたりのｌｏｇ１０コロニー生成ユニット（ＣＦＵ））を含んでいた。Ｑｕｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ，１２８：２３４７〜２３５４（２００５）。呼吸の徴候および症状の変化は、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＲＳＳＱ）を用いて体系的に集められた。Ｋｏｎｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１３：１４８〜１５５（２０１４）。有害事象および重篤な有害事象は、それぞれの患者について、ベースラインから最終訪問までの間、捕捉された。標準的な有害事象の報告に加え、ＲＳＳＱで捕捉されるＦｕｃｈｓ基準のすべての悪化を有害事象として捕捉した。
【００７７】
中央研究室によって選択的な細菌培養物について、すべての試験訪問時に呼吸分泌物（咽頭スワブまたは唾液）を集めた。患者からの明らかなＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ形態型を別個に分析した。唾液標本中の細菌の密度を、希釈接種によって決定した。
【００７８】
すべての無作為選別した患者からなる包括解析（ＩＴＴ）集合で統計分析を行った。階層に分けた試験手順を使用した。統計的有意性が示されなかった試験の後に行われたすべての試験は、予備試験であると考えるべきであった。主要有効性分析は、両側階層化（地理的領域［米国、非米国］、年齢［１２〜１８歳、１８歳より上］および信頼区間５％レベルでのベースラインで予測されるＦＥＶ１パーセント［５５％、≧５５％］）のｌｏｇ  ｒａｎｋ試験を用い、治療群における肺憎悪までの時間の分布を比較した。この群における時間事象分布は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いてまとめられた。この階層化した試験手順に基づき、主要有効性エンドポイントが、統計的に有意な差を示さなかった場合、鍵となる二次的エンドポイントのための治療比較は、予備的であると考えるべきであった。従って、「統計的有意性」は、名目上の有意性のみを参照するだろう。
【００７９】
予測されるＦＥＶ１パーセントの変化（絶対的な変化および相対的な変化の両方）、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度の変化（ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ唾液）、ベースラインから２８日目までのＣＦＱ−ＲのＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｏｍａｉｎの変化の二次的な分析を、それぞれ、治療群（レボフロキサシン吸入溶液、プラセボ）、訪問（１４日目、２８日目）、訪問後との治療の相互作用、地理的領域（米国、非米国）、年齢（１２〜１８歳、１８歳より上）、ベースラインで予測されるＦＥＶ１パーセント（＜５５％、≧５５％）の観点で含まれる測定の繰り返しのための線形混合モデルを用い、治療群間で比較した。含まれるさらなる観点は、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度の変化のためのベースラインの唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度、ＣＦＱ−ＲのＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｏｍａｉｎにおける変化のためのベースラインスコアを含んでいた。
【００８０】
肺憎悪までの時間のｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析（すなわち、改変された肺憎悪エンドポイントによって、または抗緑膿菌抗生物質の投与によって定義される）を、前年に受けた静脈注射用抗生物質で治療された肺憎悪の数によって定義された患者サブグループ間で行った。ハザード比（レボフロキサシン吸入溶液／プラセボ）およびｌｏｇ  ｒａｎｋ  Ｐ値をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存分析によって決定した。
【００８１】
改変された肺憎悪エンドポイントを以前に経験していないため、サンプルの大きさは、以前のレボフロキサシン吸入溶液試験のプラセボ患者について観察された全身または吸入された抗菌剤が必要となるまでの時間に基づいて概算された。この以前の試験において、５６日目に事象が存在しない割合０．５０が観察された。現在の試験である２：１（レボフロキサシン吸入溶液：プラセボ）の無作為化について、最大のフォローアップ時間は５６日間であり、５％信頼レベルでの両側ｌｏｇ  ｒａｎｋ試験を使用し、ハザード比（ＨＲ）（プラセボ群での肺憎悪のリスクに対する、レボフロキサシン吸入溶液における肺憎悪に全身または吸入される抗菌剤を使用するリスクの比率）０．５２を決定するための９０％の効力を得るのに２６１人の患者が必要であると決定された。次いで、３回の連続サイクルについて、ＴＩＳを用いたレボフロキサシン吸入溶液の安全性および効能を比較するために、第３相の非盲検無作為試験の主要エンドポイントを維持しつつ、目的の二次エンドポイント、予測されるＦＥＶ１パーセントの相対的な変化を説明するために、サンプルサイズを増やした。Ｅｌｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，１４（４）：５０７〜５１４（２０１５）。従って、５％信頼レベル、２０％の標準偏差、レボフロキサシン吸入溶液：プラセボの２：１無作為化での両側試験を前提とし、予測されるＦＥＶ１パーセントの相対的な変化における８．０パーセントの点治療差を検出するための９０％を超える効力を得るために、計画されたサンプルサイズを３３０患者まで増やした。約４１５人の患者をスクリーニングし、スクリーニング失敗率を２０％と推定し、約３３０人の患者を登録した。
【００８２】
レボフロキサシン最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ；ＲＥＦ−Ｍ１００）によって公開されるようなブロスの希釈参照方法を用いて決定した。５％信頼レベルで両側Ｆｉｓｈｅｒ直接確率検定を用い、単離物のレボフロキサシンＭＩＣがベースラインから試験終了時までに２倍（希釈試験の感度限界）より大きく変化した患者の割合として、レボフロキサシンＭＩＣの変化を評価した。
【００８３】
結果。３３０人の患者をこの試験で無作為選別した。２２０人にレボフロキサシン吸入溶液を接種し、１１０人にプラセボを接種した。ほとんどの患者がこの試験を終了し、レボフロキサシン吸入溶液の９５．５％と、プラセボの９９．１％が終了した。この試験の体内動態および中断の理由は、治療群間で同様であった。表１に示されるように、２群のベースライン特徴は、一般的に、プラセボ群（ｐ＝０．０１１）と比較して、３回より多い肺憎悪を有する被験者の割合が多い治療群での前年肺憎悪を除き、同様であった。無作為化した訪問時に、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓをそれぞれ患者の９６％および５１％で単離した。この２群間で、ベースラインのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ抗生物質感受性パターンに差はなかった。付随的な医薬投与も、ベースラインでは２群間で同様であった。前年中に吸入された抗生物質の数の中央値は６であり、登録された患者の５８．７％が、６回以上の投薬を受けていた。
【００８４】
【表１】
2017137289.tif 000002
【００８５】
憎悪までの時間この試験期間中に、レボフロキサシン吸入溶液を摂取した患者の５５．５％と、プラセボを摂取した患者の４７．３％は、プロトコルによって定義された肺憎悪を経験した（図１）。治療群間のプロトコルによって定義された肺憎悪までの時間に統計的に有意な差はなかった（ＨＲ＝１．３３、９５％  ＣＩ：０．９６〜１．８４）。憎悪のプロトコル定義を満たすほとんどの患者は、１２のＦｕｃｈｓ基準の少なくとも４の同時の結果として、憎悪のプロトコル定義を満たした（レボフロキサシン吸入溶液の８６．１％およびプラセボ患者の８４．６％）。残りの患者は、試験を初期に中断したか、または、プロトコルによって定義された肺憎悪を満たさなかったが、独立した盲検の憎悪判断委員会によって主要なエンドポイントのために憎悪であると決定された事象について抗緑膿菌抗菌剤を摂取し、憎悪を有するとされた。
【００８６】
すべてにおいて、レボフロキサシン吸入溶液患者の１５．９％およびプラセボ患者の１２．７％は、プロトコルによって定義された肺憎悪を満たしたが、基準を満たす前後の１４日以内に抗緑膿菌剤を摂取しなかった。これとは逆に、レボフロキサシン吸入溶液の１５．０％およびプラセボ患者の２５．５％は、抗緑膿菌剤を摂取したが、（Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｓｕｍｍａｒｉｅｓに基づき）抗緑膿菌剤を摂取する前または摂取してから１４日以内にプロトコルによって定義される肺憎悪エンドポイントを満たさなかった。
【００８７】
肺機能予測されるＦＥＶ１パーセント値は、ベースラインでの治療群で同様であった。ＩＴＴ集合におけるベースラインから２８日までの予測されるＦＥＶ１パーセントの絶対値の変化のＬＳ平均は、両治療群で増加を示した（図２Ａ）。治療群間の差は、レボフロキサシン吸入溶液治療群の方が良好であり、ＬＳ平均差は１．３１であった（ｐ＝０．０１３７；図２Ａ）。ＩＴＴ集合におけるベースラインから２８日までの予測されるＦＥＶ１パーセントの絶対値の変化のＬＳ平均は、レボフロキサシン吸入溶液群の方が優れた治療群間の差を示し、ＬＳ平均差は２．４２であった（ｐ＝０．０１１）。
【００８８】
抗生物質を必要とし、入院するまでの時間。抗緑膿菌抗菌剤の投与時に症状の要求事項を満たす患者について、全身および／または吸入される抗菌剤の投与までの時間の中央値は、ＩＴＴ集合のレボフロキサシン吸入溶液群において５９日であり、プラセボ群において５８日であった。レボフロキサシン吸入溶液とプラセボの間で抗緑膿菌抗菌剤の投与までの時間の分布に差はなく（ＨＲ＝０．８５；９５％  ＣＩ：０．６１、１．１８）、レボフロキサシン吸入溶液とプラセボの間で症状の要求事項を満たしたときにＩＶ抗緑膿菌抗菌剤を投与するまでの時間の差はなかった（ＨＲ＝０．９０；９５％  ＣＩ：０．４６、１．７８）。
【００８９】
唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度の変化。１４日目に、両治療群は、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度の平均の減少を示した。しかし、２８日目に、レボフロキサシン吸入溶液群は、唾液のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ密度の平均の減少を示し、一方、プラセボ群は、ベースラインまで戻る平均のわずかな増加を示した（図２Ｂ）。治療群間のベースラインから２８日前までの変化の差は、ＬＳ平均の差が−０．６３  ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／ｇ唾液であり、レボフロキサシン吸入溶液群の方が優れていた（ｐ＜０．００１；図２Ｂ）。
【００９０】
ＣＦＱ−ＲのＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｏｍａｉｎ。ＣＦＱ−ＲのＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｏｍａｉｎのスコアは、ベースラインでの治療群で同様であり、両治療群は、ベースラインから２８日目まで、同様のＣＦＱ−Ｒ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｏｍａｉｎスコアの平均上昇を有していた。結果は、すべての時間点で同様であった。群間差は、ＩＴＴ集合において有意ではなかった。
【００９１】
議論この試験は、改変された肺憎悪までの時間において、プラセボよりもレボフロキサシン吸入溶液が優位であることを示す主要エンドポイントを達成しなかったが、肺機能（予測されたＦＥＶ１％）の向上および唾液中の細菌密度の減少を含む、鍵となる二次エンドポイントにおいて、プラセボよりも優位性を示した。これらの後者の観察結果は、嚢胞性線維症および慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染を有する被験者の治療におけるプラセボおよびトブラマイシン吸入溶液と比較して、レボフロキサシン吸入溶液の他の試験と一致している。前者の観察結果は、プラセボと比較して、レボフロキサシン吸入溶液で治療された被験者の抗緑膿菌抗生物質の必要性の減少と、レボフロキサシン吸入溶液とトブラマイシン吸入溶液の比較において、憎悪までの時間の同一性が以前示されたことからは予測されない発見であった。
【００９２】
改変された肺憎悪までの時間の主要エンドポイントがなぜ満たされないのかを説明することができるいくつかの可能性が存在する。これらの可能性には、治療される患者が、十分な濃度の抗生物質を摂取していなかった（血清レボフロキサシン濃度の分析は、これを裏付けていない。データは提供されていない）、その薬物に効能がない（他の鍵となるエンドポイントの向上がこれを裏付けていない）、試験集合が実質的に同様ではないか、または主要エンドポイントに使用される肺憎悪の定義が不適切であった、が挙げられる。後者２つの可能性のさらなる試験は、ｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析のための根拠であった。
【００９３】
有効な肺憎悪の定義が存在しないという一般的な合意が存在する。他の試験は、臨床基準（すなわち、徴候および症状）を用いるか、または臨床エンドポイントとして抗生物質の使用を用いる。この試験のために、改変された肺憎悪エンドポイントを使用したが、この臨床エンドポイントも有効ではない。肺憎悪の元々の定義は、患者を（例えば、ＩＶ抗生物質）を用いて治療するという医療関係者の決定と、１２のＦｕｃｈｓ基準の少なくとも４つが存在することを必要としていた。試験患者をＩＶ抗生物質で治療しない場合、または１２のＦｕｃｈｓ基準の４つ未満が存在する場合、肺憎悪の定義は、この試験では満たされなかった。重要なことに、この肺憎悪の定義は、嚢胞性線維症患者の管理に臨床的に使用されない。対照的に、改変される肺憎悪エンドポイントは、抗生物質による治療のための要求事項を下げ、１２のＦｕｃｈｓ基準の少なくとも４つを満たすという定義を制限する。この試験からのデータの以前のｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析と、レボフロキサシン吸入溶液とトブラマイシン吸入溶液を比較する別の試験は、改変された肺憎悪エンドポイントが、最終的に医療関係者が抗生物質を用いて治療するかどうかについての予測因子として良くないことを示した。これら２つの試験で改変された肺憎悪エンドポイントを満たす３１０人の参加者の中で、１７２人（５５．５％）のみが、この事象の前後１４日以内に抗生物質でも治療された。この現行の改変された肺憎悪エンドポイントの適用が、元々開発され、未だ有効ではない内容の外側にあるため、肺憎悪の診断のリスクを顕著に下げる治療が、改変された肺憎悪エンドポイントによって必ずしも特定されるわけではないことを結論づけるのは合理的である。
【００９４】
改変された肺憎悪エンドポイントによる憎悪までの時間を用いるのではなく、抗生物質による治療までの時間が、臨床的な作業が行われるため、主観的ではあるが、医療関係者の憎悪診断の直接的な指標であり、臨床的に関係があると考えるのが賢明である。別の試験において、レボフロキサシン吸入溶液に無作為選別された参加者は、トブラマイシン吸入溶液を用いて治療された参加者よりも憎悪のための抗生物質を用いた治療のリスクが顕著に下がったことを注記しておく。この試験において、憎悪のための抗生物質による治療までの時間が、改変された肺憎悪の定義の代わりに考慮されるとき、プラセボに対するレボフロキサシン吸入溶液の比較は向上しているが、治療効果は、統計的に有意ではないままであった。レボフロキサシン吸入溶液を摂取した患者の中で、１０９人（４９．５％）が、この試験中に憎悪のために抗生物質で治療されたのに対し、プラセボ（Ｐ＝０．２９３）を摂取した患者では６２人（５６．４％）であった。
【００９５】
肺憎悪の分析における近年の観察結果は、嚢胞性線維症患者の中で、肺憎悪のためのＩＶ抗生物質での治療のためのハザードの最も強い予測因子の１つが、前年に受けたこのような治療の数であることを示した。前年に肺憎悪のための３回以上の治療を経験した患者は、前年に治療されなかった患者と比較して、将来の治療のハザードが２５倍より多く増加し、一方、前年に１回または２回治療された患者は、ハザードが４倍より多く増加した。ＶａｎＤｅＶａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，１４：７６３〜７６９（２０１５）；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，１５（３）：３７２〜３７９（２０１６）。この試験について両治療群の患者の特徴が一般的に類似していたが、群間で明確なベースライン差の１つは、前年に３回以上の肺憎悪を有する患者の割合であった（プラセボでは２０％対レボフロキサシン吸入溶液では３４．１％、Ｐ＝０．０１１；表１）。肺憎悪について最も高いリスクを有する患者のこの不均衡な割り当ては、レボフロキサシン吸入溶液群が、プラセボ群と比較して、ベースラインでの肺憎悪への全体的なハザードが大きいことを示唆している。改変された肺憎悪エンドポイントを満たすか、または憎悪のために抗生物質で治療された患者の割合を、治療群間で比較するが、同様の憎悪リスクを有するサブグループ内で比較しなかったとき、前年の憎悪発生によって予想されるように、表２に示されるような興味深い図が得られる。治療群間の不均衡の割り当ての程度を定量化することに加え、このｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析は、レボフロキサシン吸入溶液による治療効果（肺の症状のための抗生物質による治療のハザードによって測定される）は、試験開始時の憎悪のリスクが高い方の患者の中で観察されるようであることを示している。例えば、３回以上の前年憎悪を有する患者の中の抗生物質による治療のハザード比（レボフロキサシン吸入溶液／プラセボ）は、０．５６であり（９５％信頼区間０．３０、１．０５；ｌｏｇ  ｒａｎｋ  Ｐ＝０．０２８；表３）、これに対し、１回または２回の前年憎悪を有する患者では０．７９（０．５１、１．２３；Ｐ＝０．２８５）、前年の憎悪を有さない患者では１．３４（０．５５、３．３０；Ｐ＝０．５８６）であった（表２）。前年のレボフロキサシン吸入溶液憎悪群に匹敵する関係と、明らかなレボフロキサシン吸入溶液の治療効果は、改変された肺憎悪エンドポイントについて観察されなかった（表２）。
【００９６】
【表２】
2017137289.tif 000003
【００９７】
ハザード比は、レボフロキサシン吸入溶液（ＬＩＳ）／プラセボ、Ｋａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ生存法に基づく。
【００９８】
この試験において、ＬＩＳは、細菌密度の減少および肺機能の増加によって、臨床的な有効性を示した。頻繁な憎悪の前歴を有する患者において、将来の肺憎悪のための抗生物質による治療までの時間が長くなった。実証された安全性および認容性の記録から、レボフロキサシン吸入溶液は、嚢胞性線維症および気道の慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染を有するある種の患者、特に、前年に３回以上の肺憎悪を有する患者にとって効果的な治療であることを示す。
【００９９】
（実施例３）
レボフロキサシン吸入溶液は、３回のオン／オフサイクルの１６８日間の試験がトブラマイシン吸入溶液より臨床的に劣っていないことを示した後に、ＥＭＡによって承認された。レボフロキサシン吸入溶液の使用期間を延ばすことへの関心は、レボフロキサシンに感受性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ単離物における有病率の減少の可能性である。本願発明者らは、レボフロキサシン吸入溶液（Ｎ＝１８９）およびトブラマイシン吸入溶液（Ｎ＝９３）被験者について、ベースラインおよび試験終了時での気道細菌培養物およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ単離物の抗菌剤感受性を記載する。この実施例において、「レボフロキサシン吸入溶液」は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシンと約２００ｍＭの塩化マグネシウムとを含有する溶液のエアロゾルを指す。
【０１００】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよび他の嚢胞性線維症の気道細菌の日和見種について、唾液または咽頭スワブを培養した。ＥＵＣＡＳＴブレイクポイントを用いた微量希釈を用い、存在および感受性を試験したとき、複数のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ形態型を単離した。
【０１０１】
ベースラインからの有病率の変化、またはレボフロキサシンまたはトブラマイシンに対して感受性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ単離物における有病率の変化は、統計的に有意な変化は観察されなかった。レボフロキサシン吸入溶液単離物の３４％［９５％ＣＩ  ２８〜３９％］、トブラマイシン吸入溶液単離物の４３［３５〜５１］％が、ベースラインでレボフロキサシン感受性であった。レボフロキサシン吸入溶液単離物の６４［５９〜７０］％、トブラマイシン吸入溶液単離物の６６［５８〜７３］％が、ベースラインでトブラマイシン感受性であった。試験終了時に、レボフロキサシン吸入溶液単離物の２４［２０〜２９］％およびトブラマイシン吸入溶液単離物の３１［２４〜３９］％は、レボフロキサシン感受性であった。レボフロキサシン吸入溶液の６３［５７〜６８］％およびトブラマイシン吸入溶液単離物の６２［５３〜６９］％は、トブラマイシン感受性であった。３種類以上の抗緑膿菌剤からの任意の薬剤に感受性ではない単離物の有病率は、ベースライン（レボフロキサシン吸入溶液では４０［３５〜５６］％、トブラマイシン吸入溶液では４３［３５〜５１］％）から試験終了（レボフロキサシン吸入溶液では４２［３６〜４７］％、トブラマイシン吸入溶液では４６［３８〜５４］％）まで差はなかった。
【０１０２】
嚢胞性線維症における感受性試験の臨床的有用性は不確かであるが、レボフロキサシン吸入溶液で治療された患者対トブラマイシン吸入溶液で治療された患者は、ベースラインまたは処理終了時に、微生物の有病率またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ単離物の抗菌剤感受性において、意味のある差はなかった。
【０１０３】
実施形態が本明細書に示され、記載されたが、このような実施形態は、単なる例として与えられていることが当業者には明らかであろう。多くの変形例、変更例および置換例が、本発明から逸脱することなく当業者にもたらされるだろう。本発明を実施するときに、本明細書に記載する本発明の実施形態の種々の代替例を使用してもよいことを理解すべきである。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法および構造、およびこれらの均等物が特許請求の範囲に包含されることを意図している。
【０１０４】
参考文献
Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ＆  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６８：９１８〜９５１（２００３）；Ｈｏｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ，５８：６５〜７９（１９７７）；Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ，４２：５２５〜５３２（２００７）；Ｋｅｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ，４３：１２５〜１３３（２０１４）；Ｄｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１１：４６１〜４７９（２０１２）；Ｍｏｇａｙｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１８７：６８０〜６８９（２０１３）；Ｒａｍｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４０：２３〜３０（１９９９）；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ａｕｃｋｌ），４：１７９〜１８８（２０１１）；Ａｓｓａｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１２：１３０〜１４０（２０１３）；Ｋｏｎｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，１０：５４〜６１（２０１１）；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ，６８：３４４〜３５０（２０１３）；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ，１０５  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１８〜２３（２０１１）；Ｇｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，５５：２６３６〜２６４０（２０１１）；Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１５９：１７９〜１８７（１９９９）；Ｆｕｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３１：６３７〜６４２（１９９４）；Ｋｏｎｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１３：１４８〜１５５（２０１４）；Ｑｕｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ，１２８：２３４７〜２３５４（２００５）；Ｇｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１８３：１５１０〜１５１６（２０１１）；Ｅｌｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１４（４）：５０７〜５１４（２０１５）；Ｂｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１７９：１１９０〜１１９６（１９９９）；ＭｃＣｏｕｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１４：９０〜９６（２０１５）；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ，４９：３５６（２０１４）；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ，１４（６）：７６３〜７６９（２０１５）；ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，１５（３）：３７２〜３７９（２０１６）；Ｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ，６１：９６９〜９７４（２００６）。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【外国語明細書】
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