(57)【要約】【課題】  保存性や取扱性に問題があるヒドロキシルアミン誘導体を使用しないニトリル化合物を製造するための新規な合成試薬を提供する。【解決手段】下記化学式【化１】2017149687.tif 000015（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、または、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体に関する。また、前記Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体を含む、アルデヒド化合物からニトリル化合物を合成するためのニトリル化合物合成試薬、さらには、前記合成試薬、有機溶媒、酸触媒の存在下で、アルデヒド化合物をトランスオキシム化させる工程を含むニトリル化合物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式
【化１】
2017149687.tif 000014
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、または、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）
で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体。
【請求項２】
請求項１記載のＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体を含む、アルデヒド化合物からニトリル化合物を合成するためのニトリル化合物合成試薬。
【請求項３】
請求項２に記載の合成試薬、有機溶媒、酸触媒の存在下で、アルデヒド化合物をトランスオキシム化させる工程を含むニトリル化合物の製造方法。
【請求項４】
酸触媒が過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、パラクロロベンゼンスルホン酸、または、ベンゼンスルホン酸である請求項３に記載のニトリル化合物の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、または、トルエンである請求項３または４に記載のニトリル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体、ニトリル合成試薬およびニトリル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的な芳香族ニトリル化合物の合成方法としては、ザントマイヤー反応やローゼンムント・フォンブラウン反応が利用され、また、脂肪族ニトリル化合物の合成には、シアニド−ハロゲン交換反応が利用されているが、毒性が高いシアン化銅（Ｉ）などの金属シアニドを用いる必要がある。また、アミドやアルドキシムの脱水反応からもニトリルが合成できることが知られているが、重金属や激しい反応条件が求められている。
【０００３】
一方、アルデヒドと酸素置換されたヒドロキシルアミンを用いた方法は、無触媒や温和な条件でニトリルを合成することができる（例えば、非特許文献１および２）。しかしながら、反応剤として用いる酸素置換されたヒドロキシルアミンは熱にも弱く、分解・爆発性を有する危険な試薬のため、非常に扱いにくい。そこで、より安全で温和な条件でニトリル誘導体の製造方法の開発が求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓ．Ｅｎｔｈａｌｅｒ，  Ｍ．Ｗｅｉｄａｕｅｒ，  Ｆ．Ｓｃｈｒｏｅｓｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０１２，５３，８８２−８８５．
【非特許文献２】Ｘ．−Ｄ．Ａｎ，Ｓ．Ｙｕ，  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，１７，５０６４−５０６７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、保存性や取扱性に問題があるヒドロキシルアミン誘導体を使用しないニトリル化合物を製造するための新規な合成試薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、新規なニトリル合成試薬について種々検討したところ、酸素置換された安定なオキシム化合物を酸素置換されたヒドロキシルアミン等価体とみなし、簡便でかつ温和な条件のもとアルデヒドからニトリルへの変換を可能になることを見出した。また、ブレンステッド酸触媒と触媒量の水によって、新規ニトリル合成試薬である酸素置換されたアセトヒドロキサム酸エチルからアルデヒドへのトランスオキシム化反応が進行し、酸素置換されたアルドキシムが合成され、さらに合成されたアルドキシム中間体が酸触媒によってニトリルへと変換できることも見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記化学式
【化１】
2017149687.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、または、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）
で表されるＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体に関する。
【０００８】
また、前記Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体を含む、アルデヒド化合物からニトリル化合物を合成するためのニトリル化合物合成試薬に関する。
【０００９】
さらに、前記合成試薬、有機溶媒、酸触媒の存在下で、アルデヒド化合物をトランスオキシム化させる工程を含むニトリル化合物の製造方法に関する。
【００１０】
酸触媒が、過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、パラクロロベンゼンスルホン酸、または、ベンゼンスルホン酸であることが好ましい。
【００１１】
有機溶媒が、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、または、トルエンであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ヒドロキシルアミン等価体としてオキシム化合物を扱うことができるため、温和な反応条件で、高収率でアルデヒドからニトリル化合物を得ることができる。また、得られたニトリル化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料及びそれらの原材料として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体は、下記化学式
【化２】
2017149687.tif 000003
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ３Ｈ７である。）
で表されることを特徴とする。Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体は、たとえば、アセトヒドロキサム酸エチルに対して塩化ベンゼンスルホニルを用いてスルホニル化反応させることによって、合成することができる。
【００１４】
また、本発明のニトリル化合物合成試薬は、前記Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体を含むことを特徴とし、アルデヒド化合物からニトリル化合物を容易かつ高収率で合成することができる。
【００１５】
さらに、本発明のニトリル化合物の製造方法は、本発明のニトリル化合物合成試薬、有機溶媒、酸触媒の存在下で、アルデヒド化合物をトランスオキシム化させる工程を含むことを特徴とする。
【００１６】
アルデヒド化合物はアルデヒド基を有する限り特に限定されないが、ベンズアルデヒド、トルアルデヒド、アニスアルデヒド、ナフトアルデヒド、フルオロベンズアルデヒド、クロロベンズアルデヒド、ブロモベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、トリフルオロトルアルデヒド、ニトロベンズアルデヒド、デカナール、フェニルプロピオンアルデヒド、フルフラール、トリフルオロトルアルデヒド、ニトロベンズアルデヒド、フェニルベンズアルデヒド、チオフェンカルボキシアルデヒド、イソブチルアルデヒドなどが挙げられる。これらのアルデヒド化合物から、対応するニトリル化合物を合成することができる。
【００１７】
有機溶媒は特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアルデヒドなどが挙げられる。これらの有機溶媒は、２種以上を混合して使用することもできる。なかでも、反応収率の点で、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエンなどが好ましい。
【００１８】
酸触媒は特に限定されないが、過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、パラクロロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などが挙げられる。これらの酸触媒は、２種以上を混合して使用することもできる。なかでも、反応収率の点で、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、パラクロロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸が好ましい。
【００１９】
アルデヒド化合物に対するオキシム化合物の添加量は、アルデヒド化合物１モルに対して１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。１モル未満では、反応は完結しない。
【００２０】
酸触媒の添加量は、アルデヒド化合物１モルに対して０．０１〜１モルが好ましく、０．０５〜０．１０モルがより好ましい。０．０１モル未満では、反応が完結しない傾向がある。
【００２１】
反応温度は特に限定されないが、０〜４０℃が好ましく、２０〜３０℃がより好ましい。４０℃を超えると、溶媒が揮発する傾向がある。また、反応時間も特に限定されないが、１〜４８時間が好ましく、２４〜４８時間がより好ましい。１時間未満では、反応が完結しない傾向がある。
【００２２】
本発明の製造方法によって得られたニトリル化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料およびそれらの原材料として有用である。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されない。
【００２４】
実施例１  Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（２ａ）の合成
室温で、アルゴン雰囲気下、２０ｍＬフラスコ（撹拌子入）に  アセトヒドロキサム酸エチル（２００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、塩化ベンゼンスルホニル（０．３３ｍＬ、２．６２  ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（６．４ｍＬ、０．３０Ｍ）を加え、室温で１時間、撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、テトラヒドロフランを減圧留去後に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３回）を用いて抽出を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムを綿栓濾過で濾別し、減圧下溶媒を留去してＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、白色のＯ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（化合物２ａ）を３７６ｍｇ（収率８０％）得た。化合物２ａのＮＭＲデータは、以下の通りである。
【００２５】
【化３】
2017149687.tif 000004
【００２６】
２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１４．８，１５．８，６４．７，１２９．６，１３４．６，１３６．３，１７０．８．
【００２７】
実施例２  Ｏ−パラメトキシベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（２ｊ）の合成
室温で、アルゴン雰囲気下、２０ｍＬフラスコ（撹拌子入）にアセトヒドロキサム酸エチル（２００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、塩化パラメトキシベンゼンスルホニル（６４１ｍｇ、  ２．６２ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ，１．４５ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（６．４  ｍＬ，０．３０Ｍ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、パラジメチルアミノピリジン（２３．７ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ．）を加え、３  時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、テトラヒドロフランを減圧留去後に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３回）を用いて抽出を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムを綿栓濾過で濾別し、減圧下溶媒を留去してＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／  酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、白色のＯ−パラメトキシベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（化合物２ｊ）を２９５ｍｇ（収率５６％）得た。化合物２ｊのＮＭＲデータは、以下の通りである。
【００２８】
【化４】
2017149687.tif 000005
【００２９】
２ｊ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１４．７，１５．６，５６．４，６３．８，６４．５，１１４．８，１３１．８，１６４．７，１７０．５．
【００３０】
実施例３  Ｏ−パラトリフルオロメチルベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（２ｋ）の合成
室温で、アルゴン雰囲気下、２０ｍＬフラスコ（撹拌子入）にアセトヒドロキサム酸エチル（２００ｍｇ，１．９４  ｍｍｏｌ，１．０  ｅｑ．）、塩化パラトリフルオロメチルベンゼンスルホニル（６４０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，１．３５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．８１  ｍｍｏｌ，１．４５ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（６．４ｍＬ，０．３０Ｍ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、テトラヒドロフランを減圧留去後に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３回）を用いて抽出を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムを綿栓濾過で濾別し、減圧下溶媒を留去してＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／ジエチルエーテル＝９０／１０）で精製し、白色のＯ−パラトリフルオロメチルベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（化合物２ｋ）を５３３ｍｇ（収率８８％）得た。化合物２ｋのＮＭＲデータは、以下の通りである。
【００３１】
【化５】
2017149687.tif 000006
【００３２】
２ｋ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６３．５（ｓ，１Ｆ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１４．８，１６．０，６４．９，１２４．０（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．８Ｈｚ），１２６．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８２Ｈｚ），１３０．４，１３６．３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．９Ｈｚ），１３９．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４３Ｈｚ），１７１．１．
【００３３】
実施例４  Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（化合物２ａ）を用いた２−ナフトニトリル（化合物３ａ）の合成
室温で、アルゴン雰囲気下、試験管（撹拌子入）にアルデヒド化合物として２−ナフトアルデヒド（５３．２ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、触媒となる過塩素酸水溶液（７０ｗｔ％，１．５μＬ，０．０１７０ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、塩化メチレン（０．６８ｍＬ，０．５０Ｍ）、Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エチル（８６．９ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を加え、室温で２４時間撹拌した。その後、塩化メチレン２０ｍｌを加え、反応液をシリカゲルパッドに通して減圧濾過し、溶媒を留去してＮＭＲを測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１）で精製し、白色の２−ナフトニトリル（化合物３ａ）を５２．０ｍｇ（収率９９％）を得た。化合物３ａのＮＭＲデータは、以下の通りである。
【００３４】
３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１０９．３，１１９．２，１２６．２，１２７．６，１２７．９，１２８．３，１２８．９，１２９．０，１３２．１，１３４．０，１３４．５．
【００３５】
本発明のニトリル化合物合成試薬を使用したニトリル化合物の製造方法を利用して合成したニトリル類を、反応条件と収率とともに以下に示す。
【００３６】
【化６】
2017149687.tif 000007
【００３７】
電子供与性置換基や電子求引性置換基を有する芳香族アルデヒドに対しては、高収率で反応が進行した（３ｅ、３ｈ、３ｉ）。ハロゲンを有する芳香族アルデヒド類はいずれも良好な反応性を示し（３ｊ−３ｎ）、置換基の位置についてはパラ、メタ、オルト位ともに高収率で目的物が得られた（３ｅ−３ｇ、３ｋ−３ｍ）。ヘテロ環についても高い反応性を示した（３ｐ−３ｓ）。不飽和アルデヒドについてはマイケル付加反応が副反応として想定されたが、目的物のみが選択的に得られた（３ｔ）。直鎖やα位に分岐構造を有する脂肪族アルデヒドに関しても首尾よく反応が進行した（３ｕ−３ｘ）。
【００３８】
実施例５
表１に保護基ＰＧを変更した合成試薬の検討結果を示す。芳香族スルホニル基を有するオキシムにて良好な結果が得られることが分かり、なかでもベンゼンスルホニル基や４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル基が最も優れた結果を示すことが分かる（Ｅｎｔｒｙ４〜６参照）。
【００３９】
【化７】
2017149687.tif 000008
【００４０】
【表１】
2017149687.tif 000009
【００４１】
実施例６
表２は、２−ナフトアルデヒドから２−ナフトニトリルを合成する反応における種々の触媒を検討した結果を示す。触媒には過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、パラクロロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸が最も優れた結果を示すことが分かる（エントリー８、９、１０、１２、１３参照）。
【００４２】
【化８】
2017149687.tif 000010
【００４３】
【表２】
2017149687.tif 000011
【００４４】
実施例７
その他の溶媒の検討を行った（表３）。塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエンが最適であることが分かった（エントリー１７、１８、２０、２１参照）。
【化９】
2017149687.tif 000012
【００４５】
【表３】
2017149687.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によれば、ヒドロキシルアミン等価体としてオキシム化合物を扱うことができるため、温和な反応条件で、高収率でアルデヒドからニトリル化合物を得ることができる。また、得られたニトリル化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料及びそれらの原材料として有用である。