(57)【要約】      （修正有）【課題】分子カプセルへの物質の収容と放出をより簡単に実施することができる方法の提供。【解決手段】式（１）で表される両親媒性分子を構成単位とし、複数の両親媒性分子が集合してなる内部空間を有し、内部空間に疎水性化合物を収容可能なｐＨ応答性分子カプセル。2017149671.tif 000008［環αは置換／非置換の単環式の芳香族化合物、環β１，β２は置換／非置換の単環式又は多環式の芳香族化合物。環β１，β２は互いが１つ原子を開けた位置にあり、各面が環αの面に対して傾く。Ｒは親水性基、ｎは１からＸ乞の整数（Ｘ＝環αの環員数−３）］【選択図】図１
2017149671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される構造を有する両親媒性分子を構成単位とし、
複数の前記両親媒性分子が環α、環β１及び環β２の疎水効果及びπ−π相互作用により集合してなる疎水性の内部空間を有し、
前記内部空間に疎水性化合物を収容可能であり、
環α、環β１及び環β２の少なくとも１つが、前記両親媒性分子が含まれる溶媒のｐＨに応じて電荷的に中性の状態とイオン化した状態との間で可逆的に変化するｐＨ応答性部位を有し、
複数の前記両親媒性分子が、前記ｐＨ応答性部位のイオン化により互いに解離し、前記ｐＨ応答性部位が電荷的に中性の状態となることにより集合することを特徴とするｐＨ応答性分子カプセル。
【化１】
2017149671.tif 000007
［式（１）中、環αは置換基を有してもよい単環式の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を表し、環β１及び環β２は置換基を有してもよい単環式又は多環式の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を表す。環β１及び環β２は同一でも異なってもよく、互いが１つ原子を開けた位置にあり、且つそれぞれの面が環αの面に対して傾くようにして環αに結合する。Ｒは親水性基であって、ｎは１からＸまでの整数であり、Ｘ＝環αの環員数−３である。Ｒが複数の場合は同一でも異なってもよい。］
【請求項２】
前記ｐＨ応答性部位は、環α、環β１及び環β２の少なくとも１つにおける、芳香環骨格中のＮ原子、前記置換基としてのカチオン化が可能な置換基、及び前記置換基としてのアニオン化が可能な置換基の少なくとも１つである請求項１に記載のｐＨ応答性分子カプセル。
【請求項３】
前記ｐＨ応答性部位は、
前記Ｎ原子又は前記カチオン化が可能な置換基である場合、前記溶媒中のプロトンの結合によりイオン化し、結合したプロトンの解離により電荷的に中性の状態となり、
前記アニオン化が可能な置換基である場合、前記溶媒中へのプロトンの放出によりイオン化し、プロトンの再結合により電荷的に中性の状態となる請求項２に記載のｐＨ応答性分子カプセル。
【請求項４】
前記環β１及び前記環β２は、アクリジン環である請求項１乃至３のいずれか１項に記載のｐＨ応答性分子カプセル。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のｐＨ応答性分子カプセルの構成単位である両親媒性分子を複数含み、疎水性化合物を水系溶媒中で可溶化し、前記疎水性化合物の可溶化した状態を水系溶媒のｐＨに応じて元の状態に戻すことを特徴とする疎水性化合物の可溶化剤。
【請求項６】
請求項５に記載の疎水性化合物の可溶化剤と疎水性化合物とを水系溶媒中で混合して、又は前記可溶化剤と前記疎水性化合物との混合物を水系溶媒中に投入して、内部空間に前記疎水性化合物を収容したｐＨ応答性分子カプセルを形成する工程と、
前記水系溶媒中にｐＨ調整剤を添加して、前記ｐＨ応答性分子カプセルを構成する両親媒性分子を互いに解離させ、前記疎水性化合物を放出させる工程と、
を含むことを特徴とする疎水性化合物の可溶化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ応答性分子カプセル、疎水性化合物の可溶化剤、及び疎水性化合物の可溶化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、複数の有機配位子と、この複数の有機配位子に配位結合する遷移金属イオンとで形成される分子カプセルが知られている（例えば、特許文献１参照）。この分子カプセルは、複数の有機配位子で囲まれてなる内部空間に、ステロイド等の疎水性化合物を内包することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１５−２０５８５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述した分子カプセルでは、複数の有機配位子が配位結合により互いに結合していた。このため、各有機配位子が結合した状態と解離した状態とを可逆的に変化させることが比較的困難であった。このため、分子カプセルに内包された疎水性化合物を放出させる点で、従来の分子カプセルには改善の余地があった。
【０００５】
本発明はこうした状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、分子カプセルへの疎水性化合物の収容と分子カプセルからの疎水性化合物の放出とをより簡単に実施するための技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のある態様は、ｐＨ応答性分子カプセルである。当該分子カプセルは、式（１）で表される構造を有する両親媒性分子を構成単位とし、複数の両親媒性分子が環α、環β１及び環β２の疎水効果及びπ−π相互作用により集合してなる疎水性の内部空間を有し、内部空間に疎水性化合物を収容可能である。環α、環β１及び環β２の少なくとも１つは、両親媒性分子が含まれる溶媒のｐＨに応じて電荷的に中性の状態とイオン化した状態との間で可逆的に変化するｐＨ応答性部位を有する。複数の両親媒性分子は、ｐＨ応答性部位のイオン化により互いに解離し、ｐＨ応答性部位が電荷的に中性の初期状態となることにより集合する。
【化１】
2017149671.tif 000003
［式（１）中、環αは置換基を有してもよい単環式の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を表し、環β１及び環β２は置換基を有してもよい単環式又は多環式の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を表す。環β１及び環β２は同一でも異なってもよく、互いが１つ原子を開けた位置にあり、且つそれぞれの面が環αの面に対して傾くようにして環αに結合する。Ｒは親水性基であって、ｎは１からＸまでの整数であり、Ｘ＝環αの環員数−３である。Ｒが複数の場合は同一でも異なってもよい。］
【０００７】
本発明の他の態様は、疎水性化合物の可溶化剤である。当該可溶化剤は、上記態様の両親媒性分子を複数含み、疎水性化合物を水系溶媒中で可溶化し、前記疎水性化合物の可溶化した状態を水系溶媒のｐＨに応じて元の状態に戻す。
【０００８】
本発明の他の態様は、疎水性化合物の可溶化方法である。当該可溶化方法は、上記態様の疎水性化合物の可溶化剤と疎水性化合物とを水系溶媒中で混合して、又は可溶化剤と疎水性化合物との混合物を水系溶媒中に投入して、内部空間に疎水性化合物を収容したｐＨ応答性分子カプセルを形成する工程と、水系溶媒中にｐＨ調整剤を添加して、ｐＨ応答性分子カプセルを構成する両親媒性分子を互いに解離させ、疎水性化合物を放出させる工程と、を含む。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、分子カプセルへの疎水性化合物の収容と分子カプセルからの疎水性化合物の放出とをより簡単に実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】両親媒性分子の種々の構造例を示す図である。
【図２】一例としての両親媒性分子の合成経路を示す図である。
【図３】図３（Ａ）は、水中での両親媒性分子の状態を示す図である。図３（Ｂ）は、両親媒性分子及び分子カプセルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４（Ａ）は、分子カプセルの状態がｐＨに応じて変化する様子を示す図である。図４（Ｂ）は、両親媒性分子含有溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５（Ａ）は、疎水性化合物の内包、放出実験の手順を示す図である。図５（Ｂ）は、疎水性化合物の構造を示す図である。図５（Ｃ）は、両親媒性分子とフラーレンとを含有する溶液の紫外可視吸収スペクトル測定のチャートである。図５（Ｄ）は、両親媒性分子とフタロシアニン銅錯体とを含有する溶液の紫外可視吸収スペクトル測定のチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を好適な実施の形態をもとに説明する。実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。
【００１２】
本実施の形態に係るｐＨ応答性分子カプセルは、式（１）で表される構造を有する両親媒性分子を構成単位とし、複数の両親媒性分子が略球状に集合してなる化合物である。
【００１３】
【化２】
2017149671.tif 000004
［式（１）中、環αは置換基を有してもよい単環式の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を表し、環β１及び環β２は置換基を有してもよい単環式又は多環式の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を表す。環β１及び環β２は同一でも異なってもよく、互いが１つ原子を開けた位置にあり、且つそれぞれの面が環αの面に対して傾くようにして環αに結合する。Ｒは親水性基であって、ｎは１からＸまでの整数であり、Ｘ＝環αの環員数−３である。Ｒが複数の場合は同一でも異なってもよい。］
【００１４】
ｐＨ応答性分子カプセルの構成単位である両親媒性分子は、単環式の芳香族化合物（芳香族炭化水素又は芳香族複素環）である環αに、単環式又は多環式の芳香族化合物である環β１及び環β２が結合した構造を有する。環β１及び環β２は、環αに対する立体障害により、それぞれの面が環αの面に対して交わるように配置される。すなわち、環αと環β１とは、環αを含む平面と環β１を含む平面とが交わるように配置される。同様に、環αと環β２とは、環αを含む平面と環β２を含む平面とが交わるように配置される。例えば、環β１は、環αと環β１とを通る軸周りに回転した位置を取ることで、環αに対して傾いている。また、環β２は、環αと環β２とを通る軸周りに回転した位置を取ることで、環αに対して傾いている。なお、式（１）では、環β１及び環β２の面が環αの面に対して交わっていることを視覚的に理解しやすくするために、環β１及び環β２に陰影を付している。
【００１５】
環β１及び環β２は、互いが１つ原子を開けた位置にあるように環αに結合する。すなわち、環β１の結合位置と環β２の結合位置との間には、環αの芳香族骨格を構成する原子が１つ存在する。例えば環αが６員環である場合、環β１及び環β２は互いにメタ位の関係となる。また、環α、環β１及び環β２はそれぞれ、後述するｐＨ応答性部位が電荷的に中性の状態で疎水性である。このため、両親媒性分子は、環α、環β１及び環β２によって構成される、湾曲型あるいはＶ字型で疎水性の多環芳香族骨格を有する。
【００１６】
また、環αには、少なくとも１つの親水性基Ｒが結合している。この親水性基Ｒは、環αに対して、環β１及び環β２の偏在領域とは反対側の領域において結合している。すなわち、親水性基Ｒは、疎水性の多環芳香族骨格の凸側（外側）の湾曲面に配置される。したがって、両親媒性分子は、疎水性の多環芳香族骨格と親水性基Ｒとを有する両親媒性の化合物である。
【００１７】
親水性基Ｒの数を調節することで、多環芳香族骨格の湾曲面外側部分の親水性度を調節することができる。親水性基Ｒの数（式（１）中のｎ）は、１からＸまでである。Ｘは、環αにおける分子カプセルの外側を向く置換可能位置の最大数である。具体的には、Ｘは環αの環員数から３を引いた数である。この３という数字は、環β１で置換された位置と、環β２で置換された位置と、環β１及び環β２の間の１つの位置との合計である。親水性基Ｒが２以上である場合には、これらの親水性基Ｒは同一でも異なってもよい。また、２つの親水性基Ｒを互いが１つ原子を開けた位置にあるように環αに結合させてもよい。この場合、環β１及び環β２の親水性基Ｒに対する立体障害によって、両親媒性分子は、環β１及び環β２の面が環αの面に対して交わる構造をとりやすくなる。
【００１８】
また、環α、環β１及び環β２の少なくとも１つは、ｐＨ応答性部位を有する。ｐＨ応答性部位は、両親媒性分子が含まれる溶媒のｐＨに応じて、電荷的に中性の状態とイオン化した状態との間で可逆的に変化する部位である。例えば、ｐＨ応答性部位は、環α、環β１及び環β２の少なくとも１つにおける、芳香環骨格中のＮ原子、置換基としてのカチオン化が可能な置換基、及び置換基としてのアニオン化が可能な置換基の少なくとも１つである。カチオン化が可能な置換基は、例えばアミノ基（−ＮＨ２）、ジメチルアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）２）等である。アニオン化が可能な置換基は、例えばヒドロキシ基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）等である。
【００１９】
ｐＨ応答性部位は、芳香環骨格中のＮ原子又はカチオン化が可能な置換基である場合、溶媒中のプロトンの結合によりイオン化し、結合したプロトンの解離により脱イオン化して電荷的に中性の状態、すなわちプロトンが結合する前の初期の状態となる。また、ｐＨ応答性部位は、アニオン化が可能な置換基である場合、溶媒中へのプロトンの放出によりイオン化し、プロトンの再結合により脱イオン化して電荷的に中性の初期状態となる。
【００２０】
複数の両親媒性分子は、環α、環β１及び環β２の疎水効果及びπ−π相互作用により集合することができる。例えば、複数の両親媒性分子が水等の水系溶媒中に投入されると、疎水効果により、各両親媒性分子の多環芳香族骨格が内側を向き、親水性基が外側を向いて集合する。そして、環α、環β１及び環β２の疎水効果及びπ−π相互作用（π−πスタッキング相互作用）により、隣り合う両親媒性分子の環β１同士、あるいは環β２同士、あるいは一方の環β１と他方の環β２とが、スタッキング構造をとる。これにより、複数の両親媒性分子が互いに近接して、集合体が形成される。この集合体は、水系溶媒中で親水性基が水系溶媒側を向いた、ミセル状構造体である。なお、ｐＨ応答性部位は電荷的に中性の状態である。
【００２１】
各両親媒性分子の疎水性部分は湾曲型あるいはＶ型である。このため、複数の両親媒性分子は略球状に集合する。そして、略球状の集合体の内部には、複数の両親媒性分子で囲まれた内部空間が形成される。したがって、集合体はカプセル状構造をとる。すなわち、両親媒性分子の集合により、内部空間を有する分子カプセルが形成される。分子カプセルの内部空間は、疎水性の多環芳香族骨格によって形成される。よって、内部空間、言い換えれば分子カプセルの内面は疎水性となる。一方、各両親媒性分子の親水性基は外側を向くため、分子カプセルの外面は親水性となる。
【００２２】
この内部空間には、種々の疎水性化合物を収容可能である。疎水性化合物としては、フラーレン等の球状化合物や、フタロシアニン及びその金属錯体等の平面状化合物等を例示することができる。本実施の形態の分子カプセルによれば、通常は有機溶媒にしか溶解しない疎水性化合物を、分子カプセルの内部空間に収容することで可溶化することができる。本実施の形態の分子カプセルは、環α、環β１及び環β２が疎水効果及びπ−π相互作用によって集合して内部空間を形成している。このため、従来の直線状の両親媒性分子で形成されるミセルに比べて、内部空間のサイズをより均一にすることができるとともに、カプセル構造をより安定させることができる。
【００２３】
また、分子カプセルが存在する水系溶媒中に塩酸、硝酸等のｐＨ調整剤が添加されて溶媒が酸性に傾くと、各両親媒性分子のｐＨ応答性部位がイオン化する。ｐＨ応答性部位は、イオン化すると互いに静電的に反発する。このため、複数の両親媒性分子は互いに解離する。すなわち分子カプセルが分解される。これにより、分子カプセルの内部空間に収容されていた疎水性化合物を、溶媒中に放出させることができる。また、さらに溶媒中に水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等のｐＨ調整剤が添加されて溶媒がアルカリ性に傾くと、イオン化状態にあるｐＨ応答性分子が脱イオン化して電荷的に中性の初期状態に変化する。このｐＨ応答性部位の電荷的に中性の初期状態への変化により、複数の両親媒性分子は集合し、再び分子カプセルが形成される。
【００２４】
図１は、両親媒性分子の種々の構造例を示す図である。両親媒性分子を構成する各部分には、様々な構造を採用することができる。例えば、環αとしては、式（１−１）で表される環員数が６の芳香族炭化水素（ベンゼン環）を挙げることができる。この芳香族炭化水素には、環β１及び環β２の偏在領域において両者の間に位置するように、従来公知の疎水性基が結合してもよい。式（１−１）では、疎水性基としてアルキル基が例示されている（すなわち、Ｗ＝アルキル基）。環β１及び環β２の間に疎水性基を結合させることで、環β１及び環β２の疎水性基に対する立体障害によって、両親媒性分子は、環β１及び環β２の面が環αの面に対して交わる構造をとりやすくなる。また、分子カプセルの内部空間の疎水性度を高めることができる。
【００２５】
環αは、この疎水性基を有しなくともよい（すなわち、Ｗ＝Ｈ）。疎水性基を有しないことで、疎水性化合物の収容空間をより拡げることができる。当該疎水性基の有無は、両親媒性分子に必要とされる疎水性度や収容空間の大きさ等に応じて、適宜選択することができる。また、環αとしては、式（１−２）で表される環員数が６の芳香族複素環（ピリジン環）や、式（１−３）で表される環員数が５の芳香族炭化水素あるいは芳香族複素環等が例示される。式（１−２）で表されるピリジン環では、芳香環骨格中のＮ原子がｐＨ応答性部位として機能する。
【００２６】
親水性基Ｒとしては、従来公知の親水性基を用いることができ、例えば式（１−４）〜（１−８）で表される親水性基が例示される。
【００２７】
環β１及び環β２としては、式（１−９）〜（１−２３）で表される単環式又は多環式の芳香族複素環が例示される。これらの芳香族複素環では、芳香環骨格中のＮ原子がｐＨ応答性部位として機能する。また、環β１及び環β２としては、式（１−２４）〜（１−２６）で表される単環式又は多環式の芳香族炭化水素が例示される。式（１−９）〜（１−２６）で表される芳香族化合物は、結合可能な任意の位置で環αに結合させることができる。
【００２８】
式（１−２４）〜（１−２６）で表される芳香族炭化水素は、置換基Ｙを有してもよい。各芳香族炭化水素における置換基Ｙは、例えば−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ及び−ＣＯＯＨのいずれかであり、ｐＨ応答性部位として機能する。環αが式（１−１）又は（１−３）で表される構造を有し、環β１及び環β２が式（１−２４）〜（１−２６）で表される構造を有する場合、置換基Ｙの数（式中のｎ）は１以上である。環αが式（１−２）で表される構造を有し、環β１及び環β２が式（１−２４）〜（１−２６）で表される構造を有する場合、置換基Ｙの数（式中のｎ）は０以上である。
【００２９】
環α、環β１及び環β２は、両親媒性分子の集合と解離とを阻害しないことを条件に、置換基を有してもよい。式（１−１）における疎水性基は、このような置換基の一例である。また、式（１−１８），（１−２６）には、置換基の一例としてアルキル基が示されている。
【００３０】
両親媒性分子を構成する各部分は、適宜組み合わせることが可能である。また、両親媒性分子は、１種類のみが用いられてもよいし、２種類以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００３１】
両親媒性分子の好ましい例としては、例えば式（２）で表される構造を有する分子が挙げられる。
【００３２】
【化３】
2017149671.tif 000005
【００３３】
式（２）で表される両親媒性分子は、上記式（１）において、環αが式（１−１）で表されるベンゼン環であり、環β１及び環β２が式（１−９）で表されるアクリジン環である構造に相当する。２つのアクリジン環は、それぞれ９位の炭素がベンゼン環と結合している。２つのアクリジン環とベンゼン環とは、立体障害により２つのアクリジン環それぞれの面がベンゼン環の面と直交した構造をとる。２つのアクリジン環が有する芳香環骨格中のＮ原子がｐＨ応答性部位として機能する。親水性基Ｒは、式（１−４）で表される基、すなわち先端にトリメチルアンモニウムイオンを有するエトキシ基である。両親媒性分子は、２つの親水性基Ｒのカウンターイオンとして、２つの塩化物イオン（Ｃｌ−）を有する。
【００３４】
式（２）で表される両親媒性分子は、式（３）に示されるように、溶媒のｐＨに応じてｐＨ応答性部位が電荷的に中性の状態とイオン化した状態との間で変化することができる。式（３）の左側には、ｐＨ応答性部位が電荷的に中性の状態にある両親媒性分子が示されている。この状態にある両親媒性分子は、分子カプセルを形成することができる。溶媒のｐＨが酸性に傾くと、両親媒性分子は式（３）の右側に示す状態に変化する。すなわち、両親媒性分子のｐＨ応答性部位にプロトンが付加されて、ｐＨ応答性部位がイオン化する。これにより、集合した両親媒性分子は解離し、分子カプセルが分解する。この状態で、溶媒のｐＨがアルカリ性に傾くと、両親媒性分子は再び式（３）の左側に示す状態に変化する。そして、分子カプセルが再形成される。
【００３５】
【化４】
2017149671.tif 000006
【００３６】
＜両親媒性分子の製造方法＞
両親媒性分子は、例えば以下の工程により製造することができる。図２は、一例としての両親媒性分子の合成経路を示す図である。図２では、上記式（２）で表される両親媒性分子の合成経路を例示している。図２に示すように、両親媒性分子は、レゾルシノールを出発原料として、反応（Ｉ）〜（ＶＩ）により収率よく大量に合成することができる。なお、各反応での生成物の単離収率は生成物の下に記載されている。他の両親媒性分子は、当業者であれば、上述した合成経路や技術常識に基づいて調製することができる。
【００３７】
＜疎水性化合物の可溶化方法（処理方法）＞
本実施の形態によれば、上述した両親媒性分子を複数含む、疎水性化合物の可溶化剤（処理剤）を提供することができる。この可溶化剤は、疎水性化合物を水系溶媒中で可溶化することができる。また、疎水性化合物の可溶化した状態を、水系溶媒のｐＨに応じて元の状態に戻すことができる。また、本実施の形態によれば、疎水性化合物の可溶化剤を用いた疎水性化合物の可溶化方法を提供することができる。この疎水性化合物の可溶化方法（処理方法）には、疎水性化合物を収容したｐＨ応答性分子カプセルを形成する工程と、ｐＨ応答性分子カプセルから疎水性化合物を放出させる工程が含まれる。
【００３８】
具体的には、疎水性化合物の可溶化剤と疎水性化合物とが、水系溶媒中で混合される。水系溶媒としては、従来公知の水系溶媒を用いることができ、例えば水や、水と有機溶媒との混合溶媒等が例示される。疎水性化合物を水系溶媒に添加するタイミングは、可溶化剤の添加と同時でもよいし、可溶化剤を添加した後、すなわち分子カプセルが形成された後であってもよい。あるいは、可溶化剤と疎水性化合物とが事前に混合され、この混合物が水系溶媒中に投入される。可溶化剤中の複数の両親媒性分子は、環α、環β１及び環β２の疎水効果及びπ−π相互作用によって集合する。これにより、内部空間を有するｐＨ応答性分子カプセルが形成される。このとき、ｐＨ応答性部位は電荷的に中性の状態である。
【００３９】
内部空間は疎水性であるため、水系溶媒中の疎水性化合物は、分子カプセルの内部空間に進入していく。分子カプセルを構成する複数の両親媒性分子は、環α、環β１及び環β２の疎水効果やπ−π相互作用等によって、互いの相対位置が変位しながら集合状態を維持している。このため、疎水性化合物は、隣接する両親媒性分子の隙間から内部空間に進入することができる。この結果、内部空間に疎水性化合物を収容したｐＨ応答性分子カプセルが得られる。分子カプセルを構成する両親媒性分子の個数は、例えば４〜１０であり、分子カプセルに収容される疎水性化合物の個数は１〜４である。
【００４０】
疎水性化合物を放出させる際には、上述した塩酸水溶液等のｐＨ調整剤が水系溶媒中に添加され、水系溶媒のｐＨが酸性に傾けられる。水系溶媒のｐＨが酸性になると両親媒性分子のｐＨ応答性部位がイオン化するため、ｐＨ応答性分子カプセルを構成する両親媒性分子が互いに解離する。これにより、ｐＨ応答性分子カプセルに収容されていた疎水性化合物を放出させることができる。
【００４１】
以上説明したように、本実施の形態に係るｐＨ応答性分子カプセルは、式（１）で現れる構造を有する両親媒性分子を構成単位とし、疎水性化合物を収容可能な内部空間を有する分子カプセルである。また、両親媒性分子は、溶媒のｐＨに応じて電荷的に中性の状態とイオン化状態との間で可逆的に変化するｐＨ応答性部位を有する。複数の両親媒性分子は、それぞれの環α，β１，β２の疎水効果及びπ−π相互作用により自己集合する。このため、両親媒性分子と疎水性化合物とを水系溶媒中で混合するだけで、簡単に疎水性化合物を分子カプセルに収容することができる。また、複数の両親媒性分子は、ｐＨ応答性部位のイオン化により互いに解離し、ｐＨ応答性部位が電荷的に中性の初期状態になることにより集合することができる。すなわち、本実施の形態の分子カプセルは、ｐＨに対して応答性を有する自己集合・自己分散挙動を示す。したがって、分子カプセルへの疎水性化合物の収容と分子カプセルからの疎水性化合物の放出とをより簡単に実施することができる。
【００４２】
また、両親媒性分子の集合体は、その外殻が両親媒性分子の多環芳香族骨格で構成される。このため、従来の直鎖状分子の集合体に比べて強固な集合体を形成することができる。また、環α，β１，β２の疎水効果及びπ−π相互作用により両親媒性分子が集合している（集合状態を維持している）ため、従来の直線状分子で形成されるミセルに比べて安定性の高い集合体を形成することができる。したがって、疎水性化合物の可溶化体は、溶液状態や固体状態で、水、酸素、光及び熱等に対して安定である。このため、取り扱いが容易である。
【００４３】
また、環α，β１，β２の疎水効果及びπ−π相互作用により両親媒性分子が集合しているため、共有結合や配位結合により両親媒性分子が集合している場合に比べて、分子カプセルは内部空間の大きさや形状を柔軟に変化させることができる。このため、本実施の形態のｐＨ応答性分子カプセルは、様々な大きさや形の疎水性化合物を内包することができる。
【実施例】
【００４４】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００４５】
＜両親媒性分子及び分子カプセルの合成＞
一例として、図２に示す合成経路に従って式（３）で表される両親媒性分子を合成した。得られた両親媒性分子を、各種のＮＭＲ分析、ＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析、紫外可視スペクトル及び蛍光スペクトルの測定により同定した。また、得られた両親媒性分子０．５ｍｇ（０．７μｍｏｌ）を水０．３ｍＬに投入し、室温で１分間撹拌した。これにより、ｐＨ応答性分子カプセルを合成した。得られた分子カプセルについて、各種のＮＭＲ分析、ＤＬＳ測定、ＡＦＭ観察、紫外可視吸収スペクトル及び蛍光スペクトルの測定により構造決定した。
【００４６】
図３（Ａ）は、水（水系溶媒）中での両親媒性分子の状態を示す図である。図３（Ａ）における左側（１）は両親媒性分子を示す。図３（Ａ）における右側（２）は分子カプセルを示す。図３（Ｂ）は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。図３（Ｂ）の（ｉ）は、測定条件：４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｒ．ｔ．での両親媒性分子の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、図３（Ｂ）の（ｉｉ）は、測定条件：４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｒ．ｔ．での分子カプセルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。図３（Ｂ）において符号ａ〜ｉで示すピークは、図３（Ａ）に示す構造式中で符号ａ〜ｉで示す水素原子に対応する。これらの結果から、両親媒性分子が合成されたことと、水中で両親媒性分子が集合して分子カプセルが形成されたこととが確認された。
【００４７】
＜分子カプセルのｐＨ応答性＞
溶液のｐＨに応じた分子カプセルの形状の変化を観察した。まず、上述のようにして合成した分子カプセルを含有する溶液に、塩酸水溶液を加えた。塩酸水溶液の添加量は、両親媒性分子１当量に対して８当量とした。なお塩酸水溶液の添加量は、１〜８当量の範囲で適宜設定することができ、理論的には２当量である。これにより、両親媒性分子のｐＨ応答性部位をプロトン化し、分子カプセルを分解した。また、塩酸水溶液が添加された溶液に水酸化ナトリウム水溶液を添加して、溶液を中和した。これにより、両親媒性分子のｐＨ応答性部位を脱プロトン化し、分子カプセルを再構築した。溶液のｐＨの変化に伴う分子カプセルの形成と分解とを、各種のＮＭＲ分析、ＤＬＳ測定、紫外可視吸収スペクトル及び蛍光スペクトルの測定により観測した。
【００４８】
図４（Ａ）は、分子カプセルの状態がｐＨに応じて変化する様子を示す図である。図４（Ａ）における左側（１）はプロトン化されていない両親媒性分子を示す。図４（Ａ）における中央（２）は分子カプセルを示す。図４（Ａ）における右側（１’）はプロトン化して互いに離間した両親媒性分子を示す。
【００４９】
図４（Ｂ）は、両親媒性分子含有溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。図４（Ｂ）の（ｉ）は、測定条件：４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｒ．ｔ．での両親媒性分子含有溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、これは分子カプセルのスペクトルに相当する。図４（Ｂ）の（ｉｉ）は、測定条件：４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ＋ＨＣｌ  ８．０ｅｑ、ｒ．ｔ．での両親媒性分子含有溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、これはプロトン化した両親媒性分子のスペクトルに相当する。図４（Ｂ）の（ｉｉｉ）は、測定条件：４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ＋ＨＣｌ  ８．０ｅｑ＋ＮａＯＨ  ＞８．０ｅｑ、ｒ．ｔ．での両親媒性分子含有溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、これは分子カプセルのスペクトルに相当する。図４（Ｂ）において符号ａ〜ｉで示すピークは、図４（Ａ）に示す構造式中で符号ａ〜ｉで示す水素原子に対応する。これらの結果から、溶液のｐＨに応じて分子カプセルが形成、分解されたことが確認された。
【００５０】
＜疎水性化合物の分子カプセルへの内包と分子カプセルからの放出＞
疎水性化合物を分子カプセルに内包して可溶化し、その後分子カプセルから放出させる実験を行った。図５（Ａ）は、疎水性化合物の内包、放出実験の手順を示す図である。図５（Ｂ）は、疎水性化合物の構造を示す図である。
【００５１】
図５（Ａ）に示すように、両親媒性分子（図５（Ａ）中の１）１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）と、疎水性化合物ＧとしてのフラーレンＣ６００．７ｍｇ（１．０μｍｏｌ）とをメノウ乳鉢に投入し、すり潰しながら５分間混合した。得られた固体を室温で水２．０ｍＬに投入した。この溶液をろ過して、余剰のフラーレンＣ６０を除去した。以上の工程により、フラーレンＣ６０を内包した分子カプセル（図５（Ａ）中の２⊃（Ｇ）ｎ）の水溶液を得た。また、疎水性化合物Ｇとしてフタロシアニン銅錯体ＣｕＰｃを用いた点を除いて、同様の手順によりフタロシアニン銅錯体ＣｕＰｃを内包した分子カプセルの水溶液を得た。
【００５２】
分子カプセルの水溶液に、両親媒性分子１当量に対して８当量の塩酸水溶液を添加した。これにより、分子カプセルを分解して疎水性化合物を放出させた（図５（Ａ）中の１’＋Ｇ）。その後、遠心分離により疎水性化合物Ｇを単離した。疎水性化合物の分子カプセルへの内包と、分子カプセルからの放出とは、ＤＬＳ測定、及び紫外可視吸収スペクトル測定により観測した。
【００５３】
図５（Ｃ）は、両親媒性分子とフラーレンＣ６０とを含有する溶液の紫外可視吸収スペクトル測定のチャートである。図５（Ｃ）において、黒色線（２⊃Ｃ６０）は、塩酸水溶液を添加する前の溶液のスペクトルであり、これはフラーレンＣ６０を内包した分子カプセルのスペクトルに相当する。灰色線（２）は、フラーレンＣ６０を内包していない分子カプセル（比較対象）のスペクトルである。破線（＋ＨＣｌ  ８．０ｅｑ）は、塩酸水溶液を添加した後の溶液のスペクトルであり、これは分子カプセルが分解してフラーレンＣ６０が放出された状態のスペクトルに相当する。
【００５４】
図５（Ｄ）は、両親媒性分子とフタロシアニン銅錯体ＣｕＰｃとを含有する溶液の紫外可視吸収スペクトル測定のチャートである。図５（Ｄ）において、黒色線（２⊃（ＣｕＰｃ）ｎ）は、塩酸水溶液を添加する前の溶液のスペクトルであり、これはフタロシアニン銅錯体ＣｕＰｃを内包した分子カプセルのスペクトルに相当する。灰色線（２）は、フタロシアニン銅錯体ＣｕＰｃを内包していない分子カプセル（比較対象）のスペクトルである。破線（＋ＨＣｌ  ８．０ｅｑ）は、塩酸水溶液を添加した後の溶液のスペクトルであり、これは分子カプセルが分解してフタロシアニン銅錯体ＣｕＰｃが放出された状態のスペクトルに相当する。これらの結果から、疎水性化合物を分子カプセルに内包でき、また分子カプセルから放出させられることが確認された。
【００５５】
本発明は、上述した実施の形態に限定されるものではなく、当業者の知識に基づいて各種の設計変更等の変形を加えることも可能であり、そのような変形が加えられた実施の形態も本発明の範囲に含まれうるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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