(57)【要約】【課題】癌の治療又は予防に有用であり得る化合物及びそれを含有する医薬を提供する。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：2017222626.tif 000068［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2017222626.tif 000067
（式中、環Ａは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、から選ばれる基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい不飽和環基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、結合手、−Ｘ−、−Ｙ−Ｘ−、または−Ｙ−Ｚ−Ｘ−を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｙは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｚは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ１５、−ＳＲ１６、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１８、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項３】
ＥＩＦ４Ａ３阻害薬である、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
癌の予防または治療薬である、請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の予防または治療に有用であり得る複素環化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＥＩＦ４Ａ（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ４Ａ）は、ＡＴＰ依存型ＲＮＡヘリカーゼで、３つのアイソザイム、すなわちＥＩＦ４Ａ１、ＥＩＦ４Ａ２およびＥＩＦ４Ａ３として存在する。ＤＮＡが持つ遺伝情報のコピーであるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）上の遺伝暗号は、生物のタンパク質合成装置であるリボソーム上で解読されることでタンパク質へと変換される。この段階を「翻訳」と呼び、ＥＩＦ４Ａ１およびＥＩＦ４Ａ２は、この翻訳の開始因子として働く（非特許文献１）。一方ＥＩＦ４Ａ３は、タンパク質合成の初期段階であるｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）からイントロンが除去されエクソン同士が結合してｍＲＮＡが生成する過程（スプライシング）において、エクソンとエクソンのつなぎ目に構成されるエクソン接合部複合体（ｅｘｏｎ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の中心的な構成要素である（非特許文献２）。
【０００３】
スプライシングにより生成されたｍＲＮＡの読み枠の途中で終止コドンを生むナンセンス変異を持つｍＲＮＡは、生体防御機構の１つであるナンセンスｍＲＮＡ分解（ｎｏｎｓｅｎｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍＲＮＡ  ｄｅｃａｙ：ＮＭＤ）機構により選択的に分解され、遺伝情報のノイズ排除や品質管理が行われている。この機構は、ＮＭＤ関連因子がエクソン接合部複合体を介してｍＲＮＡ上に集結し、翻訳の途中でリボソームがナンセンス変異で停止すると、変異の３’側に結合するＮＭＤ関連因子と相互作用して変異ｍＲＮＡだけを選択的に分解に導く。そのため、エクソン接合部複合体は、ＮＭＤの過程において重要な役割を有している（非特許文献３）。
【０００４】
特にがん細胞ではナンセンス変異が頻繁に起こるため、生存や増殖を維持するために、ＮＭＤ機構によって変異ｍＲＮＡや異常タンパク質の蓄積を排除している。そのため、ＥＩＦ４Ａ３の阻害によってエクソン接合部複合体が構成されなければ、ＮＭＤ関連因子が変異ｍＲＮＡを認識できず（ＮＭＤ阻害）、リボソーム上での翻訳を経て変異ｍＲＮＡや異常タンパク質が蓄積し、がん細胞の生存や増殖が抑制されると考えられることから、癌の予防および治療に極めて有用であり得る。
【０００５】
特許文献１〜４及び非特許文献４には、置換されたピペラジン環を有する化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１５７４２６
【特許文献２】特開２００８−３１０６４
【特許文献３】ＷＯ２００８／００５３６８
【特許文献４】ＷＯ２００３／０３５０７７
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｉｎｇｒａｓ  ＡＣ．ら、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９９，  ６８，  ９１３−９６３
【非特許文献２】Ｂａｒｂｏｓａ  Ｉ．ら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  １９，  ９８３−９９０
【非特許文献３】Ｓｈｉｂｕｙａ  Ｔ．ら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００４，  １１，  ３４６−３５１
【非特許文献４】Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ，  Ｊ．  Ｗ．；  Ｃｌａｒｋｅ，  Ｈ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｒｙｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）  （１９４９）  ６８８−８４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願発明の目的は、癌の予防または治療に有用であり得る化合物及びそれを含有する医薬を提供することである。
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、癌の予防または治療に有用であり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、以下に関する。
【００１１】
［１］  下記式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2017222626.tif 000002
【００１３】
（式中、環Ａは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、から選ばれる基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい不飽和環基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、結合手、−Ｘ−、−Ｙ−Ｘ−、または−Ｙ−Ｚ−Ｘ−を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｙは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｚは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ１５、−ＳＲ１６、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１８、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称することがある）。
【００１４】
［２］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【００１５】
［３］  ＥＩＦ４Ａ３阻害薬である、上記［２］に記載の医薬。
【００１６】
［４］  癌の予防または治療薬である、上記［２］に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ＥＩＦ４Ａ３阻害活性を有し得、癌の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物を提供できる。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基  、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基  、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００２４】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２８】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を提供する。
【００３７】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
【００３８】
環Ａは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環を示す。
【００３９】
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、特に指定されていない限り、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれるものが挙げられる。
【００４０】
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり、さらに好ましくは、さらに置換されていないピペラジン環である。
環Ａがさらに置換されていないピペラジン環である場合、式（Ｉ）は下式
【００４１】
【化２】
2017222626.tif 000003
【００４２】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
のように表される。
【００４３】
Ｒ１は、置換されていてもよい不飽和環基を示す。
【００４４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、不飽和の３ないし１４員非芳香族複素環基、及び５ないし１４員芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基、不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基、不飽和の９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基、５ないし６員単環式芳香族複素環基、又は８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基である。
【００４５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の「置換基」が挙げられる。ある実施形態では、中でも、下記の置換基群Ｂから選ばれるものが好ましい。
［置換基群Ｂ］
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4) ニトロ基、
(5) ヒドロキシ基、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、及び
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜７個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、
(7) Ｃ２−６アルケニル基（例、１−メチルエテニル、１−プロぺニル）、
(8) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(9) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(10) Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(11)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、及び
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(12) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、
(13)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ホルミル基、
(d) シアノ基、
(e) ニトロ基、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、及び
(iv) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(g) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(j) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、エチルチオ）、
(k) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(l) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(m) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(n) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(o) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(p)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) ５ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル）、
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、及び
(v) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(q) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、
(r) カルボキシ基、
(s) カルバモイル基、
(t) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、及び
(u) アミノスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(14) シアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(15) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(16) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(17) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(18) カルバモイル基、
(19)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ホルミル基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
(g) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、及び
(h) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、及び
(20)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、及び
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロピラニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）。
【００４６】
ある実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ニトロ基、
(c) ヒドロキシ基、及び
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(c) シアノ基、
(d) ニトロ基、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、及び
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(f) Ｃ２−６アルケニル基（例、１−メチルエテニル）、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、
(h) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(i) Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(j)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ホルミル基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi)(A) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(B) シアノ基、
(C) ヒドロキシ基、及び
(D) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(vii) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、
(viii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(ix) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(x) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、エチルチオ）、
(xi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(xii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(xiii) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(xiv) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(xv)(A) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(B) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、及び
(C) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(xvi) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、
(xvii) カルバモイル基、
(xviii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、及び
(xix) アミノスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(k) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(l) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロピラニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、及び
(m)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、及び
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
(3)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、及び
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラゾロピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，２−ジヒドロフタラジニル）、ジヒドロピラゾロキノリニル（例、４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノリニル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、及び
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜７個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、及び
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(vi) Ｃ２−６アルキニル基（例、１−プロピニル）、
(vii)(A) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B) ５ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル）、
(C) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、及び
(D) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(x) カルボキシ基、
(xi) カルバモイル基、及び
(xii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(i) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(j) シアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(k) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(l)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、及び
(v) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
(m)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロピラニル）、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル）、又は
(5)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、及び
(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソプロピル）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ２−６アルケニル基（例、１−メチルエテニル、１−プロぺニル）、
(g) Ｃ２−６アルキニル基（例、１−プロピニル）、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(i) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、
(j) アミノ基、
(k) カルバモイル基、及び
(l) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ピロロピリジニル（例、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリジニル）、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジニル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）、ベンゾフラニル、シンノリニル）
である。
【００４７】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ニトロ基、及び
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、及び
(f)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ホルミル基、及び
(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
(2) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい不飽和の９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリル））、
(3)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、及び
(f) １〜３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル）、又は
(4)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、及び
(b) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル））
である。
【００４８】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(3) １〜３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
である。
【００４９】
他の実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよい環状基で置換されており且つさらに置換されていてもよい不飽和環基である。より好ましくは、上記置換基群Ｂのうち(13)、(19)及び(20)から選ばれる１個の置換基で置換されており且つさらに上記置換基群Ｂから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい不飽和環基である。
【００５０】
本明細書中、「環状基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよい不飽和縮合環基である。
【００５３】
本明細書中、「不飽和縮合環基」としては、例えば、Ｃ１０−１４アリール基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）、不飽和の９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基、及び８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００５４】
他の実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、（Ａ）置換されていてもよい環状基で置換されており且つさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基、又は（Ｂ）置換されていてもよい不飽和縮合環基である。より好ましくは、（Ａ）上記置換基群Ｂのうち(13)、(19)及び(20)から選ばれる１個の置換基で置換されており且つさらに上記置換基群Ｂから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい単環式不飽和環基、又は（Ｂ）上記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和縮合環基である。
【００５５】
本明細書中、「単環式不飽和環基」としては、例えば、フェニル基、不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基、及び５ないし６員単環式芳香族複素環基が挙げられる。
【００５６】
Ｒ２は、置換されていてもよい不飽和環基を示す。
【００５７】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、不飽和の３ないし１４員非芳香族複素環基、及び５ないし１４員芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基、５ないし６員単環式芳香族複素環基、又は８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基である。
【００５８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の「置換基」が挙げられる。ある実施形態では、中でも、下記の置換基群Ｃから選ばれるものが好ましい。
［置換基群Ｃ］
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(2) ニトロ原子、
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基。
【００５９】
Ｒ２は、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) ニトロ原子、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、及び
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、又は
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピロロピリジニル（例、インドリジニル）、ピラゾロピリジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル））
である。
【００６０】
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、又は
(2)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。
【００６１】
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示す。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
【００６２】
本明細書中、「非芳香族炭化水素環基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びＣ３−１０シクロアルケニル基が挙げられる。
【００６３】
本明細書中、「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の「非芳香族炭化水素環基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」、および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれるものが挙げられる。
【００６４】
Ｒ３は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(4) −ＯＲ９（Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよい単環式不飽和環基（特に好ましくは、フェニル基、又は５ないし６員単環式芳香族複素環基）である。
【００６５】
Ｒ３は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(d) −ＯＲ９（Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基）、又は
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。
【００６６】
Ｒ３は、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００６７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
【００６８】
Ｌは、結合手、−Ｘ−、−Ｙ−Ｘ−、または−Ｙ−Ｚ−Ｘ−を示す。本明細書中、−Ｘ−、−Ｙ−Ｘ−及び−Ｙ−Ｚ−Ｘ−で表される各式は、左側がＲ１との結合点、右側が環Ａ−カルボニルとの結合点を示す。
【００６９】
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示す。Ｙは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示す。Ｚは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を示す。
【００７０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ１５、ＳＲ１６、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
【００７１】
本明細書中、「芳香族炭化水素環基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基が挙げられる。
【００７２】
本明細書中、「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「芳香族炭化水素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれるものが挙げられる。
【００７３】
Ｌは、好ましくは、結合手、−Ｘ−、−Ｙ−Ｘ−、または−Ｙ−Ｚ−Ｘ−（Ｘは、ＣＲ４Ｒ５を示し、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５を示し、Ｚは、Ｏを示す。）であり、より好ましくは、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、結合手である。ある実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、水素原子である。
【００７４】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
【００７５】
［化合物Ａ］
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ニトロ基、
(c) ヒドロキシ基、及び
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(c) シアノ基、
(d) ニトロ基、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、及び
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(f) Ｃ２−６アルケニル基（例、１−メチルエテニル）、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、
(h) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(i) Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(j)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ホルミル基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi)(A) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(B) シアノ基、
(C) ヒドロキシ基、及び
(D) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(vii) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、
(viii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(ix) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(x) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、エチルチオ）、
(xi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(xii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(xiii) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(xiv) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(xv)(A) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(B) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、及び
(C) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(xvi) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、
(xvii) カルバモイル基、
(xviii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、及び
(xix) アミノスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(k) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(l) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロピラニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、及び
(m)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、及び
(vii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
(3)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、及び
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラゾロピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，２−ジヒドロフタラジニル）、ジヒドロピラゾロキノリニル（例、４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノリニル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、及び
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜７個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、及び
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(vi) Ｃ２−６アルキニル基（例、１−プロピニル）、
(vii)(A) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(B) ５ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル）、
(C) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、及び
(D) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(x) カルボキシ基、
(xi) カルバモイル基、及び
(xii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(i) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(j) シアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(k) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(l)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、及び
(v) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
(m)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(iv) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロピラニル）、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル）、又は
(5)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、及び
(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソプロピル）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ２−６アルケニル基（例、１−メチルエテニル、１−プロぺニル）、
(g) Ｃ２−６アルキニル基（例、１−プロピニル）、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(i) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、
(j) アミノ基、
(k) カルバモイル基、及び
(l) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ピロロピリジニル（例、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリジニル）、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジニル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）、ベンゾフラニル、シンノリニル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) ニトロ原子、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、及び
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、又は
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピロロピリジニル（例、インドリジニル）、ピラゾロピリジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル））
であり；
Ｒ３が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(d) −ＯＲ９（Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
Ｌが、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である化合物（Ｉ）。
【００７６】
［化合物Ｂ］
環Ａが、さらに置換されていないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ニトロ基、及び
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、及び
(f)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ホルミル基、及び
(iii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
(2) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい不飽和の９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリル））、
(3)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d) Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、及び
(f) １〜３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル）、又は
(4)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、及び
(b) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル））
であり；
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、又は
(2)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり； 
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｌが、結合手である化合物（Ｉ）。
【００７７】
［化合物Ｃ］
環Ａが、さらに置換されていないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、及び
(3) １〜３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、又は
(2)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは、１又は２個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり； 
Ｌが、結合手である化合物（Ｉ）。
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００７９】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩が挙げられる。
【００８０】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００８１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【００８２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００８３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００８４】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００８５】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【００８６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００８７】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【００８８】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【００８９】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００９０】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【００９１】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【００９２】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【００９３】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【００９４】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【００９５】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【００９６】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【００９７】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【００９８】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００９９】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０１００】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０１０１】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１０２】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【０１０３】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０１０４】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０１０５】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０１０６】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０１０７】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０１０８】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０１０９】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
【０１１０】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１１１】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１１２】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１１３】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１１４】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１１５】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１１６】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０１１７】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１１８】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
【０１１９】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１２０】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１２１】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１２２】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０１２３】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０１２４】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０１２５】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０１２６】
式中の各記号は、特に断らない限り、前記と同意義を示す。
【０１２７】
化合物（Ｉ）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
【０１２８】
【化３】
2017222626.tif 000004
【０１２９】
（式中、Ｍ１はアミノ基の保護基を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。）
【０１３０】
化合物（Ｉ）は化合物（５）より以下の方法で製造することができる。
【０１３１】
【化４】
2017222626.tif 000005
【０１３２】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０１３３】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１−２）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１−１）および化合物（７）より以下の方法で製造することができる。
【０１３４】
【化５】
2017222626.tif 000006
【０１３５】
（式中、ＰおよびＱは置換されていてもよい不飽和環基を示し、Ｍ２は水素原子、ハロゲン原子またはスルホナート基を示し、Ｍ３はハロゲン原子、スルホナート基またはホウ素誘導体を示す。その他の記号は上記の前記と同意義を示す。）
【０１３６】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１−５）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１−３）より以下の方法で製造することができる。
【０１３７】
【化６】
2017222626.tif 000007
【０１３８】
（式中、Ｒはさらに置換されていてもよい不飽和環基を示し、Ｗは置換基を示し、Ｍは水酸基の保護基を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。）
【０１３９】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１−６）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１−４）および化合物（７）より以下の方法で製造することができる。
【０１４０】
【化７】
2017222626.tif 000008
【０１４１】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０１４２】
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１４３】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れることが期待され、医薬として有用であり得る。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物）であっても、無溶媒和物（例、非水和物）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
【０１４４】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略記することがある）は、ＥＩＦ４Ａ３により影響される可能性のある疾患、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺・平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられ得る。  
【０１４５】
本発明化合物は、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して投与し得る。
【０１４６】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０１４７】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１４８】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１４９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１５０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１５１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１５２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１５３】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１５４】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
【０１５５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【０１５６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１５７】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０１５８】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１５９】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【０１６０】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１６１】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【０１６２】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０１６３】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０１６４】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１６５】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１６６】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０１６７】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
【０１６８】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【０１６９】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
【０１７０】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
【０１７１】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０１７２】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。
【０１７３】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
【０１７４】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０１７５】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０１７６】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリボゾーム）が用いられ得る。
【０１７７】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０１７８】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられ得る。
【０１７９】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
【０１８０】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
【０１８１】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
【０１８２】
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ，Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ，Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。
【０１８３】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
【０１８４】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
【０１８５】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１８６】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
【０１８７】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
【０１８８】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ） .痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【実施例】
【０１８９】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴  
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計  
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI:大気圧化学イオン化
SFC:超臨界流体液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
WSCD:１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HATU:2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１９０】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット(singlet)
d ：  ダブレット(doublet)
t ：  トリプレット(triplet)
q ：  クァルテット(quartet)
m ：  マルチプレット(multiplet)
br ：  ブロード(broad)
J ：  カップリング定数(coupling constant)
Hz ：  ヘルツ(Hertz)
CDCl3 ：  重クロロホルム
DMSO-d6 :  d6-ジメチルスルホキシド
1H NMR ：  プロトン核磁気共鳴
TFA ：  トリフルオロ酢酸
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０１９１】
本願明細書における配列表の各配列番号は、以下の配列を示す。
（配列番号：１）試験例１（１）で使用したフォワードプライマーの塩基配列
（配列番号：２）試験例１（１）で使用したリバースプライマーの塩基配列
（配列番号：３）試験例１（２）で使用したフォワードプライマーの塩基配列
（配列番号：４）試験例１（２）で使用したリバースプライマーの塩基配列
（配列番号：５）試験例2で使用したフォワードプライマーの塩基配列
（配列番号：６）試験例2で使用したリバースプライマーの塩基配列
（配列番号：７）試験例2で使用したＭＧＢプローブに使用した塩基配列
【０１９２】
実施例92
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
A) tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100 mg)、4-ブロモベンゾイル クロリド(100 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびTHF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (9H, s), 3.00 (2H, brs), 3.32-3.48 (3H, m), 3.75 (1H, brs), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.22-7.54 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０１９３】
B) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(176 mg)および4M塩化水素  酢酸エチル溶液(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、HATU(160 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(2 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.73 (1H, brs), 4.07 (1H, brs), 4.68 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.26-7.50 (6H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.68 (3H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, s), 9.19 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz).
【０１９４】
実施例134
3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリル（光学異性体）
A) tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下で4-ブロモベンゾイル クロリド(4.66 g)およびトリエチルアミン(8.43 ml)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(5.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, brs), 2.58-3.43 (3H, m), 3.49-4.25 (2H, m), 4.50-4.85 (1H, m), 7.27-7.38 (6H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.64 (2H, m).
【０１９５】
B) (4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.6 g)および14%塩化水素 シクロペンチルメチルエーテル溶液(100 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いてろ取して標題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.67 (1H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.52 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 3.88-4.12 (1H, m), 5.59 (1H, brs), 7.38-7.55 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.91 (1H, brs).
【０１９６】
C) 3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリル（光学異性体）
(4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣、エチル 2-(3-シアノフェニル)-1,3-オキサゾール-5-カルボキシラート(116 mg)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-ビストリメチルアルミニウム (99 mg)およびTHF(4 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間撹拌した。混合物にTHF(10 ml)を加え、硫酸ナトリウム10水和物(155 mg)を加えて室温で終夜撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ体(130 mg)を得た。ラセミ体(130 mg)をSFC（カラム：CHIRALPAK ASH（商品名）、46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール = 770/230（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(51 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00-3.80 (3H, m), 3.97-4.56 (2H, m), 4.85-5.25 (1H, m), 5.50-6.05 (1H, m), 7.27-7.42 (6H, m), 7.55-7.69 (4H, m), 7.74-7.83 (1H, m), 8.20-8.32 (2H, m).
保持時間（ASH） 6.156分
【０１９７】
実施例188
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
A) tert-ブチル 6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(2 g)、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(24.87 ml)およびトルエン(30 ml)の混合物を、加熱還流下1時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 7.44 (1H, dd, J = 9.4, 1.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.4, 0.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz).
【０１９８】
B) tert-ブチル 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル 6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート(200 mg)、ナトリウムメタンチオラート(189 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.352 ml)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(15.58 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(123 mg)およびトルエン(5 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流下5時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 2.52 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s).
【０１９９】
C) 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
tert-ブチル 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)およびトリフルオロ酢酸(7.286 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンで共沸して標題化合物(394 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 12.49 (1H, brs).
【０２００】
D) (4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.4 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、氷冷下で4M塩化水素  酢酸エチル溶液 (53.1 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して(4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(2.6 g)を得た。得られたラセミ体(2.6 g)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 400/600/1（v/v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(1.13 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70-2.99 (2H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.61-6.25 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz).
保持時間（AD） 14.195分
【０２０１】
E) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(182 mg)、WSCD(138 mg)、HOBt一水和物(110 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.418 ml)およびDMF(8 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(243 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 3.13-3.48 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.83-4.52 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.18-6.22 (1H, m), 7.27-7.36 (7H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s).
【０２０２】
実施例189
3-(4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
A) tert-ブチル 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
tert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノアート(5.0 g)、3-ヒドラジノベンゾニトリル(3.28 g)およびエタノール(50 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(5.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s), 2.59 (3H, s), 7.59-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, s).
【０２０３】
B) 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
tert-ブチル 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(5.75 g)およびトリフルオロ酢酸(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(1.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 7.62-7.85 (4H, m), 8.14 (1H, s).
【０２０４】
C) 3-(4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(200 mg)、1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(156 mg)、WSCD(131 mg)、HOBt一水和物(93 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, brs), 3.36-3.52 (2H, m), 3.92 (2H, brs), 4.91 (1H, brs), 5.72 (1H, brs), 7.42 (6H, d, J = 7.2 Hz), 7.63-7.83 (4H, m), 7.93 (2H, dd, J = 14.3, 8.0 Hz), 8.08 (1H, s).
【０２０５】
実施例196
(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) tert-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(7.38 g)、DMF(0.14 ml)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(5 ml)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(150 ml)を加え、tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.84 g)およびトリエチルアミン(15 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、得られた固体をろ取した。ろ液を分離して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールを用いてろ取して固体を得た。得られた固体を合わせて、標題化合物(18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.80-3.23 (2H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.30-4.56 (1H, m), 5.07-5.77 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 8.11-8.32 (1H, m), 8.58-8.89 (1H, m).
【０２０６】
B) (5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
tert-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6.9 g)およびジクロロメタン(50 ml)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(15 ml)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(14.9 g)を得た。
LCMS (M+H): 380.12.
【０２０７】
C) (6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(1.04 g)およびDMF(15 ml)の混合物に、室温でWSCD(0.81 g)およびHOBt一水和物(0.58 g)を加え15分撹拌した。混合物に(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(1 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.26 ml)を加え、室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を冷水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)(4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(1 g)を得た。ラセミ体(1 g)をSFC（カラム：CHIRALPAK ASH（商品名）、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール = 600/400（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(405 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.49 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 14.31, 4.40 Hz), 4.03-4.07 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J = 13.75, 3.12 Hz), 5.60 (1H, brs), 7.30 (4H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.35, 1.65 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.54 Hz), 8.14-8.16 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.02 (1H, s). 
保持時間(ASH)  3.46分
【０２０８】
実施例224
3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.99 g)およびDMF(30 ml)の混合物に、室温でWSCD(1.1 g)、HOBt一水和物(0.78 g)および(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(1.5 g)を加え10分撹拌した。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.37 ml)を加え、室温で12時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルのラセミ体(1.5 g)を得た。ラセミ体(1.5 g)をSFC（カラム：CHIRALPAK ASH（商品名）、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール = 600/400（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(300 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.34-3.37 (2H,  m), 3.68 (1H, d, J = 12.23 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 14.67 Hz), 5.63-5.68 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.34 Hz), 8.70 (1H, brs). 
保持時間(ASH)  2.72分
【０２０９】
実施例267
4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)イソキノリン-1(2H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(0.31 g)、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルボン酸(0.18 g)、HATU(0.4 g)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.49 (2H, m), 3.30 (2H, brs), 3.48 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-4.47 (1H, m), 5.08 (1H, brs), 7.07 (3H, brs), 7.28-7.79 (9H, m), 8.08-8.34 (1H, m), 11.46 (1H, brs).
【０２１０】
実施例321
(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(2 g)およびジクロロメタン(100 ml)の混合物に、室温で(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(1.52 g)、4-ジメチルアミノピリジン(964 mg)およびHOBt(711 mg)を加え、続いてWSCD(1.01 g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(1 g)を得た。ラセミ体(1 g)をSFC（カラム：CHIRALPAK ASH（商品名）、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール = 650/350（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(160 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (2H, d, J = 9.78 Hz), 3.73 (1H, d, J = 13.69 Hz), 3.84 (1H, brs), 4.03 (1H, brs), 4.47 (1H, brs), 5.61 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 7.34 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.31 Hz), 8.14-8.15 (2H, m), 8.67-8.68 (2H, m). 
保持時間(ASH)  3.54分
【０２１１】
実施例324
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(4.4 g)、DMF(0.15 ml)およびTHF(60 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(2.5 ml)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(60 ml)を加え、tert-ブチル (3S)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6 g)およびトリエチルアミン(7 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(8.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.87-3.22 (2H, m), 3.38-3.78 (2H, m), 3.80-4.58 (2H, m), 5.12-5.77 (1H, m), 7.26-7.54 (4H, m), 7.57-7.73 (1H, m), 8.12-8.29 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
【０２１２】
B) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.64 g)および2M塩化水素 メタノール溶液(50 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル（50 ml）および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(10 ml)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(7.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75-4.03 (6H, m), 5.37-6.06 (1H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.44-9.02 (2H, m), 9.39 (1H, brs).
【０２１３】
C) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(110 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(144 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.79 (1H, brs), 3.95-4.50 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24-5.80 (1H, m), 7.20-7.43 (5H, m), 7.52-7.81 (2H, m), 8.11-8.29 (2H, m), 8.60-8.86 (2H, m).
【０２１４】
実施例325
(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、5-ブロモ-6-メトキシニコチン酸(130 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(223 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17-3.32 (2H, m), 3.43-3.90 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.27-5.03 (1H, m), 5.22-5.94 (1H, m), 7.15-7.52 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93-8.35 (3H, m), 8.60-8.85 (1H, m).
【０２１５】
実施例326
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) 6-(3-シアノフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸
メチル 6-クロロピリダジン-4-カルボキシラート (1.0 g)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.02 g)、炭酸カリウム(2.4 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (670 mg)、1,4-ジオキサン(20.0 ml) および水(5.0 ml)の混合物を脱気して窒素置換した。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールで処理して標題化合物 (540 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.71 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 14.31 (1H, brs).
【０２１６】
B) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、6-(3-シアノフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸(194 mg)、HATU(356 mg)およびDMF(4 ml)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.221 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物(313 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06-4.20 (6H, m) 4.90-6.10 (1H, m) 7.12-7.58 (4H, m) 7.70 (1H, d, J = 8.31 Hz) 7.74-7.88 (1H, m) 7.97-8.36 (3H, m) 8.46-9.28 (4H, m).
【０２１７】
実施例327
3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、2-(3-シアノフェニル)イソニコチン酸(220 mg)、HATU(400 mg)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.75 (3H, m), 3.82-4.21 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.36-6.01 (1H, m), 7.11-7.36 (3H, m), 7.49 (2H, brs), 7.72 (2H, dd, J = 19.5, 8.0 Hz), 7.88-8.05 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, brs), 8.51 (1H, brs), 8.68-8.85 (2H, m).
【０２１８】
実施例342
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) メチル 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート(500 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸パラジウム(II)(10 mg)、トリフェニルホスフィン(35 mg)、トリエチルアミン(0.9 ml)およびDMF(6 ml)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(308 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.64-7.71 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０２１９】
B) 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸
メチル 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチナート(307.5 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にした。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(259 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70-8.87 (1H, m), 13.21 (1H, brs).
【０２２０】
C) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(425 mg)、5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸(259.3 mg)、HATU(500 mg)、トリエチルアミン(0.3 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(424 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (2H, brs), 3.33-3.85 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.15-4.52 (1H, m), 5.18-5.90 (1H, m), 7.36 (4H, brs), 7.58-7.83 (3H, m), 7.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.07-8.29 (2H, m), 8.63-8.85 (1H, m).
【０２２１】
D) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(423.5 mg)、クロロトリメチルシラン(0.45 ml)、ヨウ化ナトリウム(250 mg)およびアセトニトリル(4 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(297 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.46 (2H, m), 3.63-3.91 (2H, m), 3.98-4.69 (2H, m), 5.23-5.79 (1H, m), 7.24-7.44 (4H, m), 7.50-7.71 (4H, m), 7.81 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.03 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55-8.86 (1H, m), 12.27 (1H, brs).
【０２２２】
実施例343
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3,3'-ビピリジン-2(1H)-オン
A) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(40 mg)、2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-カルボン酸(20 mg)、HATU(50 mg)、トリエチルアミン(0.03 ml)およびDMF(1 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18-3.30 (2H, m), 3.48-3.89 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.14-5.01 (1H, m), 5.18-5.88 (1H, m), 7.30-7.54 (5H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07-8.30 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.65-8.88 (2H, m).
【０２２３】
B) 5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3,3'-ビピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(50 mg)、クロロトリメチルシラン(0.06 ml)、ヨウ化ナトリウム(30 mg)およびアセトニトリル(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.48 (3H, m), 3.62-4.14 (2H, m), 4.28-4.69 (1H, m), 5.20-5.77 (1H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 8.48-8.55 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.19 (1H, s).
【０２２４】
実施例358
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(180 mg)、HATU(0.4 g)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.49 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 4.75-5.41 (1H, m), 7.41 (4H, brs), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.46 (3H, m), 8.60-8.86 (1H, m).
【０２２５】
B) 5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(300 mg)、クロロトリメチルシラン(0.3 ml)、ヨウ化ナトリウム(200 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、80℃で30分撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(66.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, brs), 3.78 (3H, brs), 4.27-4.79 (1H, m), 5.14-5.85 (1H, m), 7.15-7.51 (4H, m), 7.53-7.87 (3H, m), 8.08-8.34 (1H, m), 8.56-8.94 (1H, m), 12.64 (1H, brs).
【０２２６】
実施例361
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシニコチノニトリル
メチル 5-シアノ-6-メトキシニコチナート(100 mg)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(2 ml)およびTHF(2 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(4 ml)を加えた。混合物に (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(220 mg)、HATU(300 mg)およびトリエチルアミン(0.25 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09-3.32 (2H, m), 3.41-3.92 (3H, m), 4.01-4.04 (3H, m), 4.27 (1H, s), 4.76-6.02 (1H, m), 7.09-7.56 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (3H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, brs).
【０２２７】
実施例397
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) メチル 5-エチニル-6-メトキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート(1 g)、エチニルトリイソプロピルシラン(1.5 ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(280 mg)、ヨウ化銅(I)(80 mg)、トリエチルアミン(1.6 ml)およびアセトニトリル(15 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(15 ml)および1M テトラブチルアンモニウム  フルオリド THF溶液(8 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.54 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０２２８】
B) 5-エチニル-6-メトキシニコチン酸
メチル 5-エチニル-6-メトキシニコチナート(549.8 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)、THF(10 ml)およびメタノール(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、室温で30分撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(318 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 4.51 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.26 (1H, s).
【０２２９】
C) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、5-エチニル-6-メトキシニコチン酸(30 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(61.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.31 (2H, m), 3.49-3.90 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 4.49 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.23-5.88 (1H, m), 7.42 (4H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62-8.86 (1H, m).
【０２３０】
実施例398
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
A) メチル 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート
メチル 2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(659 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(600 mg)、(1,1'-ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム(200 mg)、2M炭酸カリウム水溶液(3 ml)、トルエン(10 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(239 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.70-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (2H, ddt, J = 14.9, 7.9, 1.4 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.5 Hz).
【０２３１】
B) 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
メチル 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(238.8 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)、THF(5 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(132 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 7.71-7.78 (2H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.17 (1H, s), 12.94 (1H, brs).
【０２３２】
C) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(40 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(73.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.87 (7H, m), 4.12-4.54 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 5.22-5.88 (1H, m), 7.20-7.49 (5H, m), 7.57-7.78 (2H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.11-8.32 (2H, m), 8.62-8.85 (1H, m).
【０２３３】
実施例400
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(2.24 g)、ヨウ化メチル(0.4 ml)、炭酸カリウム(1 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.45 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.68-4.03 (3H, m), 4.34-4.70 (1H, m), 5.24-5.82 (1H, m), 7.39 (4H, brs), 7.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.23-8.33 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
【０２３４】
実施例415
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) (4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5 g)および2M塩化水素 メタノール溶液(30 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル（30 ml）および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(8 ml)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(3.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (2H, m), 2.99-3.29 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J = 13.6, 4.5 Hz), 3.90-4.06 (2H, m), 5.46-6.03 (1H, m), 7.39-7.56 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz).
【０２３５】
B) 3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸(140 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(262 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.48 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.00-4.41 (2H, m), 4.90 (1H, s), 7.14-7.51 (7H, m), 7.61-7.72 (3H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.06-8.17 (1H, m).
【０２３６】
C) 3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(261.7 mg)、クロロトリメチルシラン(0.15 ml)、ヨウ化ナトリウム(150 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(231 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.41 (2H, m), 3.63-4.02 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.63 (1H, s), 7.25-7.47 (6H, m), 7.51 (1H, brs), 7.55-7.74 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s), 12.26 (1H, brs).
【０２３７】
実施例420
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(120 mg)、ヨウ化メチル(0.02 ml)、炭酸カリウム(60 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.42 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.63-4.01 (3H, m), 4.48-4.75 (1H, m), 5.66 (1H, brs), 7.25-7.50 (6H, m), 7.53-7.74 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.95-8.08 (2H, m), 8.13 (1H, s).
【０２３８】
実施例425
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、5-エチニル-6-メトキシニコチン酸(25 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(50.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.45 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4.05 (3H, m), 4.49 (1H, s), 4.91 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.42 (6H, brs), 7.67 (3H, d, J = 7.4 Hz), 8.05 (1H, brs).
【０２３９】
実施例426
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(500 mg)、6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300 mg)、HATU(700 mg)、トリエチルアミン(0.4 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(679 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.32 (3H, m), 3.54-3.94 (2H, m), 4.47 (1H, brs), 5.35-5.83 (1H, m), 7.23-7.49 (6H, m), 7.58-7.82 (4H, m), 12.63 (1H, brs).
【０２４０】
実施例429
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(2 g)、6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(1.2 g)、HATU(3 g)、トリエチルアミン(2 ml)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.93-4.09 (5H, m), 4.89 (1H, brs), 5.55 (1H, s), 7.43 (6H, brs), 7.67 (3H, d, J = 7.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
【０２４１】
B) 5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノン(2.9 g)、クロロトリメチルシラン(1.2 ml)、ヨウ化ナトリウム(1.3 g)およびアセトニトリル(15 ml)の混合物を、80℃で30分撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(15 ml)を加え、フェニルボロン酸(0.9 g)および酢酸銅(II)(0.9 g)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.32 (2H, m), 3.62-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.58 (1H, brs), 7.33-7.61 (11H, m), 7.63-7.83 (3H, m), 8.03 (1H, brs).
【０２４２】
実施例430
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(300 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(100 mg)、酢酸銅(II)(100 mg)、ピリジン(0.12 ml)およびDMA(3 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(98 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (2H, s), 3.63-4.03 (3H, m), 4.55 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 7.15-7.48 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.73-7.82 (2H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.01 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.06-8.17 (2H, m).
【０２４３】
実施例433
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)-2H-1,3'-ビピリジン-2-オン
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(200 mg)、ピリジン-3-イルボロン酸(60 mg)、酢酸銅(II)(70 mg)およびピリジン(3 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.38 (2H, m), 3.65-4.03 (3H, m), 4.56 (1H, brs), 5.41-5.83 (1H, m), 7.30-7.48 (6H, m), 7.56-7.71 (3H, m), 7.78 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.66-8.74 (2H, m).
【０２４４】
実施例435
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(60 mg)、フェニルボロン酸(20 mg)、酢酸銅(II)(20 mg)およびピリジン(2 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(57.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.43 (2H, m), 3.68-4.03 (3H, m), 4.61 (1H, s), 5.25-5.78 (1H, m), 7.38 (4H, brs), 7.46-7.55 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.13-8.30 (1H, m), 8.59-8.84 (1H, m).
【０２４５】
実施例489
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
A) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(726 mg)、5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(500 mg)、HATU(1 g)、トリエチルアミン(0.5 ml)およびDMF(7 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(720 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.43 (2H, m), 3.60-4.06 (3H, m), 4.31-4.66 (1H, m), 5.22-5.78 (1H, m), 7.16-7.46 (5H, m), 7.53 (1H, brs), 7.63-7.80 (2H, m), 8.09-8.31 (1H, m), 8.60-8.85 (1H, m), 12.38 (1H, brs).
【０２４６】
B) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.40 (2H, m), 3.59-4.02 (3H, m), 4.31-4.68 (1H, m), 5.18-5.76 (1H, m), 7.38 (3H, brs), 7.42-7.70 (7H, m), 7.72-7.89 (2H, m), 8.23 (1H, brs), 8.60-8.84 (1H, m).
【０２４７】
実施例490
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
A) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(400 mg)、5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300 mg)、HATU(0.6 g)、トリエチルアミン(0.4 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.31 (2H, m), 3.57-4.01 (3H, m), 4.48 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 7.29-7.56 (7H, m), 7.67 (3H, d, J = 7.2 Hz), 12.39 (1H, brs).
【０２４８】
B) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.30 (2H, m), 3.61-4.01 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.30-5.58 (1H, m), 7.35 (3H, brs), 7.45 (4H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.49-7.59 (4H, m), 7.63-7.74 (3H, m), 7.80 (1H, brs).
【０２４９】
実施例491
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(66.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.43 (2H, m), 3.69-4.03 (3H, m), 4.31-4.69 (1H, m), 5.23-5.83 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 7.53-7.72 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 13.1 Hz), 8.13-8.30 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
【０２５０】
実施例492
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(65.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.31 (2H, m), 3.64-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.40-5.74 (1H, m), 7.32-7.49 (9H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.72-7.83 (2H, m).
【０２５１】
実施例494
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、3-チエニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物に3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物に、さらに3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(70.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.40 (2H, m), 3.67-4.04 (3H, m), 4.29-4.67 (1H, m), 5.26-5.78 (1H, m), 7.25-7.44 (5H, m), 7.54-7.72 (2H, m), 7.81 (3H, d, J = 3.1 Hz), 8.12-8.29 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
【０２５２】
実施例495
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、3-チエニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物に3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物に、さらに3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(59.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.31 (2H, m), 3.60-4.01 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 7.29-7.48 (7H, m), 7.63-7.71 (3H, m), 7.73-7.84 (3H, m).
【０２５３】
実施例496
N-(3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(85 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 3.64-4.07 (3H, m), 4.33-4.68 (1H, m), 5.23-5.79 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.49 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.78 (3H, m), 7.85 (1H, brs), 8.13-8.30 (1H, m), 8.59-8.81 (1H, m), 10.18 (1H, s).
【０２５４】
実施例497
N-(3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(69.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.27-3.31 (2H, m), 3.64-4.08 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.47-5.70 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (3H, d, J = 7.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 10.18 (1H, s).
【０２５５】
実施例498
4-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(5-ホルミル-3-チエニル)ボロン酸(80 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(17.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.43 (2H, m), 3.60-4.12 (3H, m), 4.29-4.75 (1H, m), 5.22-5.79 (1H, m), 7.40 (4H, brs), 7.52-7.72 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 13.3 Hz), 8.23 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.62-8.84 (1H, m), 9.97 (1H, d, J = 1.1 Hz).
【０２５６】
実施例499
1-(5-アセチル-3-チエニル)-3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-チエニル)エタノン(120 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(68.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.32-3.43 (2H, m), 3.73-3.92 (3H, m), 4.32-4.72 (1H, m), 5.23-5.80 (1H, m), 7.21-7.46 (4H, m), 7.53-7.73 (1H, m), 7.86 (2H, brs), 8.11-8.30 (3H, m), 8.61-8.83 (1H, m).
【０２５７】
実施例500
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(5-クロロ-3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、2-(5-クロロ-3-チエニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(120 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(25.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.36 (2H, m), 3.75 (3H, brs), 4.34-4.66 (1H, m), 5.22-5.75 (1H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (2H, brs), 8.09-8.30 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
【０２５８】
実施例526
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
シクロブタンアミン(0.15 ml)、メチル プロピオラート(376 mg)およびメタノール(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分撹拌した。混合物にメタノール(2 ml)を加え、水素化ナトリウム(60%油状、70 mg)およびN-ブロモスクシンイミド(350 mg)を順次加えた。混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.88 (2H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.80-4.99 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２５９】
B) 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(145 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、THF(2 ml)およびメタノール(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.85 (2H, m), 2.21-2.42 (4H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 13.14 (1H, brs).
【０２６０】
C) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(60 mg)、5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(40 mg)、HATU(80 mg)、トリエチルアミン(0.06 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.86 (2H, m), 2.13-2.40 (4H, m), 2.95-3.32 (2H, m), 3.50-3.95 (3H, m), 4.32-4.60 (1H, m), 4.79-5.03 (1H, m), 5.19-5.82 (1H, m), 7.12-7.49 (4H, m), 7.56-7.83 (3H, m), 8.07-8.33 (1H, m), 8.57-8.92 (1H, m).
【０２６１】
実施例527
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(60 mg)、5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(40 mg)、HATU(80 mg)、トリエチルアミン(0.06 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(92 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.85 (2H, m), 2.10-2.34 (4H, m), 3.30 (2H, brs), 3.36-4.13 (3H, m), 4.33-4.58 (1H, m), 4.80-5.01 (1H, m), 5.24-5.81 (1H, m), 7.20-7.47 (6H, m), 7.58-7.81 (4H, m).
【０２６２】
実施例528
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)、ヨードシクロペンタン(0.5 ml)、炭酸カリウム(600 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(234 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.88 (6H, m), 2.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.80 (3H, s), 5.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２６３】
B) 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(234 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.89 (6H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 5.02 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.15 (1H, brs).
【０２６４】
C) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(150 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(135 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.78 (6H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.55-3.92 (3H, m), 4.50 (1H, brs), 5.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.23-5.78 (1H, m), 7.18-7.50 (4H, m), 7.56-7.78 (3H, m), 8.12-8.30 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
【０２６５】
実施例532
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(450 mg)、(3-ニトロフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸銅(II)(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、80℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(168 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 7.79-7.88 (1H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.45-8.52 (2H, m).
【０２６６】
B) 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(167 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(142 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.90 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33-8.41 (2H, m), 8.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 13.23 (1H, brs).
【０２６７】
C) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(80 mg)、5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.08 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(116 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.41 (2H, m), 3.58-4.02 (3H, m), 4.30-4.72 (1H, m), 5.24-5.79 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 7.79-7.92 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12-8.30 (1H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.43-8.49 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
【０２６８】
実施例533
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(80 mg)、5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.08 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(139 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.34 (2H, m), 3.61-4.04 (3H, m), 4.56 (1H, brs), 5.64 (1H, brs), 7.27-7.49 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.78-8.01 (4H, m), 8.36 (1H, dt, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.45 (1H, t, J = 2.0 Hz).
【０２６９】
実施例534
3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
A) メチル 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(450 mg)、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸銅(II)(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、80℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(297 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 7.73-7.82 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.07 (1H, s).
【０２７０】
B) 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(296 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(246 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.82 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.07 (1H, s), 13.24 (1H, brs).
【０２７１】
C) 3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、HATU(120 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35-3.42 (2H, m), 3.63-4.06 (3H, m), 4.30-4.71 (1H, m), 5.25-5.78 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.51-7.72 (1H, m), 7.74-7.91 (4H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.12-8.28 (1H, m), 8.60-8.84 (1H, m), 10.08 (1H, s).
【０２７２】
実施例535
3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、HATU(120 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(148 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.33 (2H, m), 3.57-4.03 (3H, m), 4.55 (1H, brs), 5.44-5.77 (1H, m), 7.29-7.53 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.74-7.86 (4H, m), 8.00-8.08 (2H, m), 10.05-10.12 (1H, m).
【０２７３】
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例１〜９１、９３〜１３３、１３５〜１８７、１９０〜１９５、１９７〜２２３、２２５〜２６６、２６８〜３２０、３２２、３２３、３２８〜３４１、３４４〜３５７、３５９、３６０、３６２〜３９６、３９９、４０１〜４１４、４１６〜４１９、４２１〜４２４、４２７、４２８、４３１、４３２、４３４、４３６〜４８８、４９３、５０１〜５２５および５２９〜５３１の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
【０２７４】
【表１】
2017222626.tif 000009
【０２７５】
【表２】
2017222626.tif 000010
【０２７６】
【表３】
2017222626.tif 000011
【０２７７】
【表４】
2017222626.tif 000012
【０２７８】
【表５】
2017222626.tif 000013
【０２７９】
【表６】
2017222626.tif 000014
【０２８０】
【表７】
2017222626.tif 000015
【０２８１】
【表８】
2017222626.tif 000016
【０２８２】
【表９】
2017222626.tif 000017
【０２８３】
【表１０】
2017222626.tif 000018
【０２８４】
【表１１】
2017222626.tif 000019
【０２８５】
【表１２】
2017222626.tif 000020
【０２８６】
【表１３】
2017222626.tif 000021
【０２８７】
【表１４】
2017222626.tif 000022
【０２８８】
【表１５】
2017222626.tif 000023
【０２８９】
【表１６】
2017222626.tif 000024
【０２９０】
【表１７】
2017222626.tif 000025
【０２９１】
【表１８】
2017222626.tif 000026
【０２９２】
【表１９】
2017222626.tif 000027
【０２９３】
【表２０】
2017222626.tif 000028
【０２９４】
【表２１】
2017222626.tif 000029
【０２９５】
【表２２】
2017222626.tif 000030
【０２９６】
【表２３】
2017222626.tif 000031
【０２９７】
【表２４】
2017222626.tif 000032
【０２９８】
【表２５】
2017222626.tif 000033
【０２９９】
【表２６】
2017222626.tif 000034
【０３００】
【表２７】
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【０３０１】
【表２８】
2017222626.tif 000036
【０３０２】
【表２９】
2017222626.tif 000037
【０３０３】
【表３０】
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【０３０４】
【表３１】
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【０３０５】
【表３２】
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【０３０６】
【表３３】
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【０３０７】
【表３４】
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【０３０８】
【表３５】
2017222626.tif 000043
【０３０９】
【表３６】
2017222626.tif 000044
【０３１０】
【表３７】
2017222626.tif 000045
【０３１１】
【表３８】
2017222626.tif 000046
【０３１２】
【表３９】
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【０３１３】
【表４０】
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【０３１４】
【表４１】
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【０３１５】
【表４２】
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【０３１６】
【表４３】
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【０３１７】
【表４４】
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【０３１８】
【表４５】
2017222626.tif 000053
【０３１９】
【表４６】
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【０３２０】
【表４７】
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【０３２１】
【表４８】
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【０３２２】
【表４９】
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【０３２３】
【表５０】
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【０３２４】
【表５１】
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【０３２５】
【表５２】
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【０３２６】
【表５３】
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【０３２７】
【表５４】
2017222626.tif 000062
【０３２８】
試験例１
（１）ヒトＥＩＦ４Ａ３の大腸菌発現プラスミドの構築
ヒト  ＥＩＦ４Ａ３  ｃＤＮＡは、ヒト小腸ｃＤＮＡ  Ｌｉｂｒａｒｙ（タカラバイオ）を鋳型として２種類のＰｒｉｍｅｒ  ５’−ＡＴＡＡＴＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＧＡＣＣＡＣＧＧＣＣＡＣＧＡＴ−３’（ｈＥＩＦ４Ａ３−ＢａｍＨＩ−Ｆ）（配列番号：１）及び５’−ＡＴＡＡＴＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＡＴＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＣＡＴＣＧＧＣ−３’（ｈＥＩＦ４Ａ３−Ｓｔ−ＮｏｔＩ−Ｒ）（配列番号：２）を用いたＰＣＲを行なって取得した。ＰＣＲはＰｒｉｍｅＳｔａｒ  ＧＸＬ（タカラバイオ）を用いて、（１）９８℃、１分の後、（２）９８℃、１０秒・６８℃、７０秒を３５回行ない、（３）７２℃、１分反応した。これをＢａｍ  ＨＩ及びＮｏｔ  Ｉ（タカラバイオ）で切断後、Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｈｉｇｈ（東洋紡）を用いてｐＥＴ２１ＨＨ（Ｖ）（ｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ）にＨｉｓ−Ｔａｇ及びＴＥＶ認識配列を挿入したベクター）のＢａｍ  ＨＩ／Ｎｏｔ  Ｉ部位に挿入し、ＥＣＯＳ  ＪＭ１０９（ニッポンジーン）に導入してｐＥＴ２１ＨＨ（Ｖ）／Ｈｉｓ−ｈＥＩＦ４Ａ３を構築した。
【０３２９】
さらに、ｐＥＴ２１ＨＨ（Ｖ）／Ｈｉｓ−ｈＥＩＦ４Ａ３を制限酵素ＢａｍＨ  Ｉ及びＮｏｔ  Ｉ（タカラバイオ）で切断後、アガロースゲル（１％）電気泳動し、ｈＥＩＦ４Ａ３遺伝子を含む約  １．２ｋｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した。回収した断片をｐＥＴ１５ＳＭ３（ｐＥＴ１５ｂ  （Ｎｏｖａｇｅｎ）にＳＵＭＯ−Ｔａｇを挿入したベクター）のＢａｍ  ＨＩ／Ｎｏｔ  Ｉ部位に挿入することにより発現プラスミド  ｐＥＴ１５ＳＭ３／ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３を作製した。
【０３３０】
（２）ヒトＣＡＳＣ３（１３７−２８３）の大腸菌発現プラスミドの構築
ヒトＣＡＳＣ３ｃＤＮＡ（１３７−２８３ａａ）は、ヒト肝臓ｃＤＮＡ  Ｌｉｂｒａｒｙ（タカラバイオ）を鋳型として２種類のＰｒｉｍｅｒ  ５’−ＡＴＡＡＴＡＧＧＡＴＣＣＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＧＣＡＣＴＧＴＧＡＣＴＧＧＡＧ−３’  （ｈＣＡＳＣ３（１３７ａａ）−ＢａｍＨＩ−Ｆ）（配列番号：３）及び５’−ＡＴＡＡＴＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＧＣＧＡＴＧＡＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＧＣＣＧＣＴＣＡ−３’（ｈＣＡＳＣ３（２８３ａａ）−ｓｔ−ＮｏｔＩ−Ｒ）    （配列番号：４）を用いたＰＣＲを行なって取得した。ＰＣＲはＰｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ）を用いて、（１）９８℃、１分の後、（２）９８℃、１０秒・６５℃、５秒・７２℃、０．５分を３５回行ない、（３）７２℃、１分反応した。これをＢａｍ  ＨＩ及びＮｏｔ  Ｉで切断後、Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｈｉｇｈを用いてｐＥＴ２１ＨＨ（Ｖ）のＢａｍ  ＨＩ／Ｎｏｔ  Ｉ部位に挿入し、ＥＣＯＳ  ＪＭ１０９に導入してｐＥＴ２１ＨＨ（Ｖ）／Ｈｉｓ−ｈＣＡＳＣ３（１３７−２８３）を構築した。
【０３３１】
（３）ＥＩＦ４Ａ３の調製
（１）で調製した発現プラスミドｐＥＴ１５ＳＭ３／ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３を用いて大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）を形質転換した。得られた組換え大腸菌を１００ｍｇ／Ｌアンピシリンを添加したＭ９ＳＹＭ培地（リン酸水素二ナトリウム６．０ｇ、リン酸二水素カリウム  ３．０ｇ、塩化ナトリウム  ０．５ｇ、塩化アンモニウム１．０ｇ、硫酸マグネシウム  ０．２３ｇ、カザミノ酸  １５ｇ、Ｄ−ソルビトール  １５ｇ、酵母エキス  ５．０ｇ／Ｌ）に接種し、３７℃で培養を行った。培養開始２．５時間後に培養温度を１６℃に変更し、終濃度０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え発現誘導を行い、さらに１６時間培養を行った。培養液を９，０００ｇ、１０分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
【０３３２】
培養液量６Ｌ分の大腸菌ペレットを３５０ｍＬの抽出バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），  １０％（Ｖ／Ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  １ｍＭ  ＤＴＴ）に懸濁し、１７５０ｕｎｉｔｓのＢｅｎｚｏｎａｓｅ（メルク社）を添加した。ブランソン社超音波破砕機を用いて３分間超音波破砕を行った後に３３，０００ｇ、２０分間遠心分離を行い、上清を回収した。上清に終濃度０．３Ｍとなるように５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を加え、終濃度１０ｍＭとなるように５Ｍ  イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），  １０％（Ｖ／Ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  １ｍＭ  ＤＴＴ，  ０．３Ｍ  ＮａＣｌ，  ２０ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）で平衡化したＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ５ｍＬ  （キアゲン社）に負荷し、カラムを５０ｍＬの平衡化バッファーで洗浄した。カラムより１４ｍＬの溶出バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），  １０％（Ｖ／Ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  １ｍＭ  ＤＴＴ，  ０．３Ｍ  ＮａＣｌ，  ２５０ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）でＨｉｓ−ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３を溶出した。溶出液を予めゲル濾過バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），  １０％（Ｖ／Ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  １ｍＭ  ＤＴＴ，  ０．３Ｍ  ＮａＣｌ）で平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇカラム（ＧＥヘルスケア社）に負荷し、３００ｍＬのＢｕｆｆｅｒ  Ａを用いて溶出を行ない、Ｈｉｓ−ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３を含む画分を回収しアミコンウルトラ１５（分画分子量１０Ｋ、日本ミリポア社）で濃縮を行った。上記の操作を２回行い、計６Ｌ分の培養液から約８０ｍｇのＨｉｓ−ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３を取得した。Ｈｉｓ−ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３にＳＵＭＯプロテアーゼ  ０．８ｍｇを加え室温で４時間反応を行い、Ｈｉｓ−ＳＵＭＯタグの切断を行った。反応液に終濃度１０ｍＭとなるように５Ｍ  イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファーで平衡化したＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ５ｍＬに負荷し、カラムを４０ｍＬの平衡化バッファーで洗浄した。タグが切断されたｈＥＩＦ４Ａ３を含む画分を回収し、アミコンウルトラ１５を用いて約８ｍＬまで濃縮を行った。この濃縮液を予めゲル濾過バッファーで平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇカラムに負荷し、３００ｍＬのゲル濾過バッファーを用いて溶出を行ない、ｈＥＩＦ４Ａ３を含む画分を回収しアミコンウルトラ１５（分画分子量１０Ｋ、日本ミリポア社）で濃縮を行ない、ｈＥＩＦ４Ａ３精製品を得た。たん白質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（サーモサイエンテフィック社）により測定した。
【０３３３】
（４）ＣＡＳＣ３（１３７−２８３）の調製
（２）で調製した発現プラスミドｐＥＴ２１ＨＨ（Ｖ）／Ｈｉｓ−ｈＣＡＳＣ３（１３７−２８３）を用いて大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）を形質転換した。得られた組換え大腸菌を１００ｍｇ／Ｌアンピシリンを添加したＭ９ＳＹＭ培地に接種し、３７℃で培養を行った。培養開始２．５時間後に培養温度を１６℃に変更し、終濃度１ｍＭのＩＰＴＧを加え発現誘導を行い、さらに１６時間培養を行った。培養液を９，０００ｇ、１０分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
【０３３４】
培養液量６Ｌ分の大腸菌ペレットを３００ｍＬの抽出バッファーに懸濁し、１５０００ｕｎｉｔｓのＢｅｎｚｏｎａｓｅを添加した。ブランソン社超音波破砕機を用いて３分間超音波破砕を行った後に３３，０００ｇ、２０分間遠心分離を行い、上清を回収した。上清に終濃度０．３Ｍとなるように５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を加え、終濃度１０ｍＭとなるように５Ｍ  イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファーで平衡化したＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ５ｍＬに負荷し、カラムを５０ｍＬの平衡化バッファーで洗浄した。カラムより１４ｍＬの溶出バッファーでＨｉｓ−  ＣＡＳＣ３（１３７−２８３）を溶出した。溶出液を予めゲル濾過バッファーで平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇカラム（ＧＥヘルスケア社）に負荷し、３００ｍＬのＢｕｆｆｅｒ  Ａを用いて溶出を行ない、Ｈｉｓ−ＳＵＭＯ−ｈＥＩＦ４Ａ３を含む画分を回収しアミコンウルトラ１５（分画分子量１０Ｋ、日本ミリポア社）で濃縮を行った。６Ｌ分の培養液から約６６ｍｇのＨｉｓ−  ＣＡＳＣ３（１３７−２８３）を取得した。Ｈｉｓ−  ＣＡＳＣ３（１３７−２８３）にＴＥＶプロテアーゼ  ０．６ｍｇを加え室温で４時間反応を行い、Ｈｉｓタグの切断を行った。反応液に終濃度１０ｍＭとなるように５Ｍ  イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファーで平衡化したＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ５ｍＬに負荷し、カラムを４０ｍＬの平衡化バッファーで洗浄した。タグが切断されたｈＣＡＳＣ３（１３７−２８３）を含む画分を回収し、アミコンウルトラ１５を用いて約８ｍＬまで濃縮を行った。この濃縮液を予めゲル濾過バッファーで平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇカラムに負荷し、３００ｍＬのゲル濾過バッファーを用いて溶出を行ない、ｈＣＡＳＣ３（１３７−２８３）を含む画分を回収しアミコンウルトラ１５（分画分子量１０Ｋ）で濃縮を行ない、ｈＣＡＳＣ３（１３７−２８３）精製品を得た。たん白質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔにより測定した。
【０３３５】
（５）ＥＩＦ４Ａ３阻害活性の測定
ＤＭＳＯに溶解した試験化合物に、最終濃度３５μＭ  ＡＴＰ及び１．５μｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ−Ｕ（ＭＰ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含む反応溶液（２０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  （ｐＨ  ７．５），  ２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  １００ｍＭ  ＫＣｌ，  １  ｍＭ  ＤＴＴ，  ０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）を添加し、さらにＥＩＦ４Ａ３酵素及びＣＡＳＣ３（１３７−２８３）蛋白質の混合溶液を添加して酵素反応を開始させた。室温で４５分間静置後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ  （プロメガ）を添加し反応を停止させた。Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  （プロメガ）をさらに添加し、室温にて４０分静置した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で発光値を測定した。試験化合物のＥＩＦ４Ａ３に対する阻害率  （％）は、下記の式にて算出した。
【０３３６】
阻害率  （％）  ＝  （１−（試験化合物のカウント−ブランク）  ÷  （コントロール−ブランク）  ）×１００
【０３３７】
化合物非添加条件のＥＩＦ４Ａ３酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにＥＩＦ４Ａ３／ＣＡＳＣ（１３７−２８３）非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
表Ａに、試験化合物１０μＭにおけるＥＩＦ４Ａ３に対する阻害率（％）を示す。
【０３３８】
【表Ａ】
2017222626.tif 000063
【０３３９】
試験例１より、本発明化合物がＥＩＦ４Ａ３阻害活性を有することが示された。
【０３４０】
試験例2
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬力学試験
ＨＣＴ  １１６細胞における薬力学活性は以下の方法により評価した。
ヒト結腸腺癌細胞株ＨＣＴ  １１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）は、アッセイ培地（１０％ウシ胎仔血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ  （Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）  培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社））を用いて５，０００  ｃｅｌｌｓ／１００  μＬ／ｗｅｌｌの細胞密度で９６−ｗｅｌｌプレートに播種し、３７℃、５％  ＣＯ２中でインキュベートした。
【０３４１】
２日後、ジメチルスルホキシド  （ＤＭＳＯ）  に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を１００  μＬ／ｗｅｌｌずつＨＣＴ  １１６細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした（試験化合物添加群）。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
６時間後、プレートの各ウェルから培地を除去し、ＰＢＳで１回洗浄した後、ＴａｑＭａｎ(登録商標)  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴTM  Ｋｉｔ（製品番号ＡＭ１７２８、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いて細胞の溶解、逆転写反応および定量的ＰＣＲ反応を行った。ＮＭＤによって分解制御を受けるＳＲＳＦ２＿１．６  ｋｂ遺伝子発現の検出にはフォワードプライマー（５’−ＧＡＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＴＣＧＧＣＡＡＧＣＡ−３’）（配列番号：５）、リバースプライマー（５’−ＴＡＣＡＣＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＴＴＴＣＡＡ−３’）（配列番号：６）、ＴａｑＭａｎ(登録商標)  ＭＧＢプローブ（５’−ＦＡＭ−ＴＧＴＡＡＡＣＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧ−ＭＧＢ−３’）（配列番号：７）を用いた。内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子発現検出にはＨｕｍａｎ  ＧＡＰＤ  （ＧＡＰＤＨ）  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（製品番号４３２６３１７Ｅ）を用いた。定量的ＰＣＲはＶｉｉＡTM  ７リアルタイムＰＣＲシステム（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いてＣｔ値を測定した。
【０３４２】
各試験化合物のＨＣＴ  １１６細胞におけるＳＲＳＦ２＿１．６  ｋｂ遺伝子発現作用は以下の計算式により算出した。
ＳＲＳＦ２＿１．６  ｋｂ遺伝子発現作用（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）＝２＾（−（（試験化合物非添加群のＧＡＰＤＨのＣｔ値−試験化合物非添加群のＳＲＳＦ２＿１．６  ｋｂのＣｔ値）−（試験化合物添加群のＧＡＰＤＨのＣｔ値−試験化合物添加群のＳＲＳＦ２＿１．６  ｋｂのＣｔ値）））
【０３４３】
表Ｂに試験化合物１０  μＭのＳＲＳＦ２＿１．６  ｋｂ遺伝子発現作用（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）を示す。
【０３４４】
【表Ｂ】
2017222626.tif 000064
【０３４５】
試験例２より、本発明化合物がＮＭＤ阻害活性を有することが示された。
【０３４６】
試験例3
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖抑制試験
ＨＣＴ  １１６細胞における増殖抑制活性は以下の方法により評価した。
ＨＣＴ  １１６は、アッセイ培地（１０％ウシ胎仔血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ  （Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）  培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社））を用いて１，５００  ｃｅｌｌｓ／１００  μＬ／ｗｅｌｌの細胞密度で９６−ｗｅｌｌ白色プレートに播種し、３７℃、５％  ＣＯ２中でインキュベートした。
翌日、ジメチルスルホキシド  （ＤＭＳＯ）  に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を１００  μＬ／ｗｅｌｌずつＨＣＴ  １１６細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした（試験化合物添加群）。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
３日後、プレートの各ウェルから１００  μＬ／ｗｅｌｌずつアッセイ培地を除去した後、１００  μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（プロメガ社）を添加し、１２分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をＡＲＶＯ−ＭＸマルチラベルカウンター（パーキンエルマー社）で測定した。
各試験化合物のＨＣＴ  １１６細胞に対する増殖阻害率（％）は以下の計算式により算出した。
増殖阻害率（％）＝（１−試験化合物添加群の発光値÷試験化合物非添加群の発光値）×１００
表Ｃに試験化合物１０  μＭのＨＣＴ  １１６細胞増殖阻害率（％）を示す。
【０３４７】
【表Ｃ】
2017222626.tif 000065
【０３４８】
試験例３から、本発明化合物が結腸腺癌細胞の増殖を阻害することが示された。
【０３４９】
試験例４
Ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍試験
化合物のヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ  １１６担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ  １１６  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）  をＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）とＭａｔｒｉｇｅｌ（コーニング社）を１：１で混合した溶液に懸濁し、６週齢ＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（日本クレア）に１．０×１０６個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後１１日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積  ＝  長径×短径×短径×（１／２）
腫瘍体積が３２０  ｍｍ３までの大きさに生着した個体を選び  １  群あたり６匹を実験に使用した。試験化合物を１０％  ＤＭＳＯ（和光純薬工業）、１０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（シグマ社）、３０％  ＰＥＧ４００（日本薬局方マクロゴール４００、丸石製薬）、２０％  Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ（和光純薬工業）、３０％  ０．４  ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（和光純薬工業）の組成から成る溶液に溶解して、１００  ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回１４日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を  Ｔ／Ｃ  とし以下の式で算出した。
Ｔ／Ｃ  （％）  ＝  （試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積）／（対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積））×１００
【０３５０】
表Ｄに試験化合物のヒト大腸癌細胞株HCT 116担癌マウスに対する T/C (％) を示す。
【０３５１】
【表Ｄ】
2017222626.tif 000066
【０３５２】
試験例４から、本発明化合物がｉｎ  ｖｉｖｏにおいてヒト大腸癌細胞の増殖を阻害することが示された。
【０３５３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０３５４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３５５】
本発明化合物は、癌の治療又は予防に有用であり得る。
【配列表】
2017222626000001.app