(57)【要約】【課題】新たな過敏性腸症候群治療剤の提供。【解決手段】Ａ2Aアデノシン受容体及びＡ2Bアデノシン受容体から選ばれる１種又は２種の受容体を阻害する物質を有効成分とする過敏性腸症候群治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ2Aアデノシン受容体及びＡ2Bアデノシン受容体から選ばれる１種又は２種の受容体を阻害する物質を有効成分とする過敏性腸症候群治療剤。
【請求項２】
前記受容体を阻害する物質が、テオフィリン又はその塩である請求項１記載の過敏性腸症候群治療剤。
【請求項３】
前記受容体を阻害する物質が、アミノフィリンである請求項１又は２記載の過敏性腸症候群治療剤。
【請求項４】
過敏性腸症候群が、便通異常及び／又は内臓過敏症状の改善である請求項１〜３のいずれか１項記載の過敏性腸症候群治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過敏性腸症候群治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群は、腹痛や腹部不快感などの下腹部を中心とした腹部症状、また便秘あるいは下痢などの便通異常を症状とし、その症状の原因となる器質的障害を認めない腸管の機能性疾患である。その症状は、便通状態から便秘型と下痢型、そしてその両方を交互に繰り返す交替型に分類される。その原因は、大腸を中心とした消化管運動の異常、消化管知覚閾値の低下、ストレスなどの心理的要因、ライフスタイルの歪みなどが考えられている（非特許文献１）。
【０００３】
過敏性腸症候群の治療法としては、生活習慣の改善、食事療法、薬物療法が行なわれる。薬物としては、ロペラミド、抗コリン薬などの抗下痢剤（蠕動運動抑制）、抗うつ薬等が使用されている。また、最近抗菌剤（リファキシミン）、μオピオイド受容体アゴニストかつδオピオイド受容体アンタゴニストのエルキサドリンに加えて、セロトニン３（５−ＨＴ３）受容体に対するアンタゴニスト（アロセトロン、ラモセトロン）が使用されるに至っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】医学用語集、日本消化器病学会
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来の薬物療法では、例えばセロトニン３受容体拮抗薬であるラモセトロンは、下痢型過敏性腸症候群だけに有効であり、他の症状の過敏性腸症候群には有効性は認められていない。
【０００６】
従って、本発明の課題は、新たな過敏性腸症候群治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、新たな作用機序に基づく過敏性腸症候群治療剤を開発すべく種々検討した結果、特定のアデノシン受容体阻害作用を有する物質、特にテオフィリン又はその塩が、下痢だけでなく内臓過敏の症状を改善する過敏性腸症候群治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１６〕を提供するものである。
【０００９】
〔１〕Ａ2Aアデノシン受容体及びＡ2Bアデノシン受容体から選ばれる１種又は２種を阻害する物質を有効成分とする過敏性腸症候群治療剤。
〔２〕前記受容体を阻害する物質が、テオフィリン又はその塩である〔１〕記載の過敏性腸症候群治療剤。
〔３〕前記受容体を阻害する物質が、アミノフィリンである〔１〕又は〔２〕記載の過敏性腸症候群改善剤。
〔４〕過敏性腸症候群が、便通改善及び／又は内臓過敏症状の改善である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
〔５〕Ａ2Aアデノシン受容体及びＡ2Bアデノシン受容体から選ばれる１種又は２種を阻害する物質の、過敏性腸症候群治療剤製造のための使用。
〔６〕前記受容体を阻害する物質が、テオフィリン又はその塩である〔５〕記載の使用。
〔７〕前記受容体を阻害する物質が、アミノフィリンである〔５〕又は〔６〕記載の使用。
〔８〕過敏性腸症候群が、便通改善及び／又は内臓過敏症状の改善である〔６〕〜〔７〕のいずれかに記載の使用。
〔９〕過敏性腸症候群を治療するための、Ａ2Aアデノシン受容体及びＡ2Bアデノシン受容体から選ばれる１種又は２種の受容体を阻害する物質。
〔10〕前記受容体を阻害する物質が、テオフィリン又はその塩である〔９〕記載の物質。
〔11〕前記受容体を阻害する物質が、アミノフィリンである〔９〕又は〔１０〕記載の物質。
〔12〕過敏性腸症候群が、便通改善及び／又は内臓過敏症状の改善である〔９〕〜〔１１〕のいずれかに記載の物質。
〔13〕Ａ2Aアデノシン受容体及びＡ2B受容体から選ばれる１種又は２種の受容体を阻害する物質を投与することを特徴とする過敏性腸症候群治療方法。
〔14〕前記受容体を阻害する物質が、テオフィリン又はその塩である〔１３〕記載の治療方法。
〔15〕前記受容体を阻害する物質が、アミノフィリンである〔１３〕又は〔１４〕記載の治療方法。
〔16〕過敏性腸症候群が、便通改善及び／又は内臓過敏症状の改善である〔１３〕〜〔１５〕のいずれかに記載の治療方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、過敏性腸症候群における下痢等の便通改善だけでなく内臓過敏の症状に対しても有効な治療剤が提供できる。特にテオフィリン又はその塩は、既に気管支拡張剤として広く使用されている薬物であるから、安全性が確認されており、新たな過敏性腸症候群治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）における糞便の数と量に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図１Ｂ】拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）における糞便の数に対するテオフィリンの作用を示す。
【図１Ｃ】拘束ストレスなしの場合のアミノフィリンの糞便の量に対する作用を示す。
【図１Ｄ】母子分離ストレス（ＭＳ）の有無のそれぞれの条件下における、新規ストレスによる糞便の数に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図１Ｅ】拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）後の血清コルチコステロン濃度に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図２Ａ】メタコリンによる気管支抵抗の上昇に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図２Ｂ】マウス拘束ストレス（ＲＳ）モデルの糞便の数に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図３】拘束ストレスで増加した糞便数に対するＡ２Ａアンタゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、Ａ１アンタゴニストの作用を示す。
【図４Ａ】内臓過敏（結腸直腸膨張）に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図４Ｂ】内臓過敏（結腸直腸膨張）に対するテオフィリンの作用を示す
【図４Ｃ】内臓過敏（酢酸投与）に対するアミノフィリンの作用を示す。
【図５Ａ】内臓過敏（結腸直腸膨張）に対するＡ２Ａアンタゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、Ａ１アンタゴニストの作用を示す。
【図５Ｂ】内臓過敏（ＭＳ）に対するＡ２Ａアンタゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニストの作用を示す。
【図５Ｃ】内臓過敏（ＭＳなし）に対するＡ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアゴニストの作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の過敏性腸症候群治療剤の有効成分は、Ａ2Aアデノシン受容体（Ａ2AＡＲ）及びＡ2Bアデノシン受容体（Ａ2BＡＲ）から選ばれる１種又は２種の受容体を阻害する物質から選ばれる成分である。
【００１３】
Ａ2AＡＲを阻害する物質としては、テオフィリン又はその塩、８−（３−クロロスチリル）カフェイン、ＡＮＲ９４、イストラデフィリン（Istradefylline）、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＴＣ−Ｇ１００４、ＺＭ２４１３８５、ＬｕＡＡ４７０７０、ＭＳＸ−３ハイドラート、ＣＡＹ１０６８０、ＣＳＣ、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、ＳＴＷ５（イベロガスト、ＢＡＹ９８−７４１１）、トザデナント（ＳＹＮ１１５）、ＶＥＲ６９４７、ＶＥＲ７８３５、ビパデナント（ＢＩＩＢ０１４）、３，７−ジメチル−１−プロパルギルキサンチン（ＤＭＰＸ）、（Ｅ）−ＫＦ１７８３７、ＭＳＸ−２、ＭＳＸ−４、ＢＳ−ＤＭＰＸ、ＣＳ−ＤＭＰＸ、ＤＰＭＴＸ、ＣＰ−６６７１３、ＳＣＨ−６３３９０、５−アミノ−７−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−２−（２−フリル）ピラゾロ〔４，３−ｅ〕１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン、５−アミノ−７−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−２−（２−フリル）ピラゾロ〔４，３−ｅ〕１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン、ＶＥＲ−６６２３、カフェイン、ＣＧＨ２４６６ジハイドロクロライド、ＣＧＳ１５９４３、ＸＡＣ、ジプロフィリン、１，３−ジプロピル−８−（ｐ−スルホフェニル）キサンチン、１，３，９−トリメチルキサンチン、テオブロミン、８−（ｐ−スルホフェニル）テオフィリンハイドラート、８ＦＢ−ＰＴＰ、４−アミノ−６−ベンジルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−１−オン、ＡＳＰ５８５４、ＡＮＲ−１５２、ＭＲＳ１５９５、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−〔４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−６−イル）フェノキシ〕アセトアミド、２−アミノ−６−（２−フリル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンが挙げられる。
【００１４】
Ａ2BＡＲを阻害する物質としては、テオフィリン又はその塩、ＧＳ６２０１、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＰＳＢ０７８８、ＰＳＢ１１１５、ＰＳＢ６０３、ＭＲＥ２０２９−Ｆ２０、ＡＴＬ−８０１、ＯＳＩＰ−３３９３６１、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＥ２０２８−Ｆ２０、ＭＲＥ−２０３０−Ｆ２０、ＬＡＳ−３８０９６、カフェイン、ＣＧＨ２４６６ジハイドロクロライド、ＣＧＳ１５９４３、ＸＡＣ、ジプロフィリン、１，３−ジプロピル−８−（ｐ−スルホフェニル）キサンチン、１，３，９−トリメチルキサンチン、テオブロミン、８−（ｐ−スルホフェニル）テオフィリンハイドラート、８ＦＢ−ＰＴＰ、４−アミノ−６−ベンジルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノキサリン−１−オン、ＡＳＰ５８５４、ＡＮＲ−１５２、ＭＲＳ１５９５、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−〔４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−６−イル）フェノキシ〕アセトアミド、２−アミノ−６−（２−フリル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンが挙げられる。
【００１５】
これらの受容体阻害剤のうち、Ａ2AＡＲ及びＡ2BＡＲを阻害する物質が好ましく、テオフィリン又はその塩がより好ましい。
【００１６】
テオフィリンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、エチレンジアミン塩等のアミン塩が挙げられる。これらのテオフィリン塩のうち、テオフィリン・エチレンジアミン塩であるアミノフィリンが特に好ましい。
【００１７】
ここで、テオフィリンやアミノフィリンは、気管支拡張剤として広く知られており、気管支喘息や喘息性気管支炎、慢性気管支炎等の治療薬として用いられている。テオフィリンやアミノフィリンの気管支拡張作用の分子メカニズムは完全には明らかになっていないが、ホスホジエステラーゼ阻害及びアデノシン受容体拮抗の両方が関与することが報告されている（Biochem. Pharmacol. 45(4): 847-851、Life Sci. 43(5): 387-398）。
【００１８】
後記実施例に示すように、Ａ2AＡＲ及び／又はＡ2BＡＲを阻害する物質の代表例であるテオフィリン又はその塩は、過敏性腸症候群の種々の症状を改善し、広範囲の過敏性腸症候群治療剤として有用である。
【００１９】
過敏性腸症候群は、前述のように、腹痛や腹部不快感などの下腹部を中心とした腹部症状、また便秘あるいは下痢などの便通異常を症状とし、その症状の原因となる器質的障害を認めない腸管の機能性疾患である。その症状は、便通状態から便秘型と下痢型、そしてその両方を交互に繰り返す交替型に分類される。本発明の過敏性腸症候群治療剤は、下痢だけでなく内臓過敏の症状を改善するため、便秘型、下痢型、及び交替型に有効である（特に下痢型に有効）という特徴がある。
【００２０】
本発明の過敏性腸症候群治療剤の投与形態としては、注射剤、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤）、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、坐剤等が挙げられる。このうち、経口剤が特に好ましい。これらの医薬組成物の形態とするには、薬学的に許容される担体とともに製剤化することができる。そのような担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、デキストラン硫酸又はその塩と混合して使用される。
【００２１】
さらに、本発明の医薬組成物製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００質量％、好ましくは１〜１００質量％である。
【００２２】
本発明の過敏性腸症候群治療剤の投与量は、投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、Ａ2AＡＲ及び／又はＡ2BＡＲを阻害する物質として、成人に対して１日あたり５０〜１０００ｍｇであるのが好ましい。またこの投与量は１日に２〜４回に分けて投与することもできる。
【実施例１】
【００２３】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００２４】
実施例
（方法）
（１）結腸直腸拡張（ＣＲＤ）に対する内臓運動応答（ＶＭＲ）の測定
Gut 55(8): 1090-1094に記載の方法にいくつかの変更を加えて、ＣＲＤに対するＶＭＲをモニターした。ラットを塩酸メデトミジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）、ミダゾラム（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ブトルファノール酒石酸塩（２．５ｍｇ／ｋｇ）を混合したもので深く麻酔し、電極（スターメディカル、東京、日本）は、筋電図（ＥＭＧ）記録のために腹部の外腹斜筋に縫合した。電極リードは皮下を通し、将来のアクセスのために首筋で体外に露出した。手術後、ラットを個別に収容し、ＶＭＲの測定に使用される前に６日間回復させた。筋電図記録の前に１５分間、ラットはプラスチック製の円錐状の管（高さ１５ｃｍ、直径６ｃｍセンチ）で拘束した。ポリエチレン袋（長さ２ｃｍ）を遠位結腸に挿入し、直腸から１ｃｍの近位に配置し、バルーンカテーテルを接続した。バルーンの圧力と体積は、バルーンに接続されている圧力コントローラタイミングデバイス（Ｇ＆Ｊエレクトロニクス、トロント、カナダＤｉｓｔｅｎｄｅｒシリーズＩＩ）で制御し、モニターした。ラットは薬剤スクリーニングのために繰り返しＣＲＤ（８０ｍｍＨｇで１２回、継続時間３０秒、刺激間隔３００秒）又は一過性のＣＲＤ（１０、２０、４０、６０、８０ｍｍＨｇで、持続時間２０秒、刺激間隔１５０秒）に供した。アミノフィリンまたはテオフィリンは生理食塩水に溶かし、ＣＲＤ２時間前に経口投与した。その他の薬剤（ＡＲアンタゴニストとＡＲアゴニスト）は、１％メチルセルロースに溶かし、ＣＲＤ１５分前に腹腔内投与した。筋電図（ＥＭＧ）データを収集し、８ＳＴＡＲソフトウェア（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用バージョン６．０から１９．２；スターメディカル、東京、日本）を用いて分析した。外腹斜筋の収縮によって誘発される応答は、電圧変化のグラフの（ＥＭＧ振幅）の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することにより定量した。ベースラインは、ＣＲＤ前２０秒間収集したデータにより決定した。
【００２５】
（２）母子分離、または酢酸誘発性のＣＲＤによる大腸過敏症
Biol. Psychiary 65(3): 263-267に記載の方法にいくつかの変更を加えて、新生児母子分離を行った。初産後期妊娠Ｗｉｓｔａｒ系雌ラットを個別に約一週間飼育し、子供を出産させた（１０〜１５匹／ラット）。仔ラットは１０日間（生後２日目から１２まで）毎日１８０分間母親から分離した。分離は、ヒーターパッド（３０℃〜３３℃）が敷かれたプラスチック製のケージに、午前９時から１２時の間に実施し、母親から分離された室においた。コントロールラットは、母親と一緒に飼育した。生後１２日目から、ラットの両方のグループは２日ごとに定期的なケージ掃除を除いて、邪魔せずに飼育した。生後５〜６週目に両群のラットでＣＲＤのＶＭＲを試験した。
Nat. Commun. 4: 2686(2013)に記載の方法にいくつかの変更を加えて、酢酸誘発性の大腸過敏症試験を実施した。生後１０日目に、仔ラットは０．５％の酢酸（生理食塩水中）０．２ｍＬを肛門から２ｃｍの位置に結腸内投与した。対照ラットには等量の生理食塩水を投与した。生後５〜６週目に両群のラットでＣＲＤのＶＭＲを試験した。
【００２６】
（３）ストレスによって誘導される糞便
Gut 55(8): 1090-1094、Neurogastroenterol Motil 20(10): 1147-1156に記載の方法にいくつかの変更を加えて、ラップ拘束ストレス（ＷＲＳ）、拘束ストレス（ＲＳ）、新規ストレスによって誘導される糞便に関してモニターした。ラットにおけるＷＲＳ誘発性糞便のモニターでは、アミノフィリンまたはテオフィリンは生理食塩水に溶かし、ＷＲＳ２時間前に経口投与（２ｍＬ／ｋｇ）した。その他の薬剤（ＡＲアンタゴニスト）は、１％メチルセルロースに溶かし、ＷＲＳ１５分前に腹腔内投与した。経口ＷＲＳ前に生理食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を２時間アミノフィリンまたはテオフィリンを投与した。ラットを１時間ＷＲＳに供し、このＷＲＳ期間（１時間）中の排泄糞便の数または湿重量を測定した。Neurogastroenterol. Motil 20(10): 1147-1156に記載のようにＷＲＳを行った。ラットを軽くイソフルランで麻酔し、移動を妨げないように、前肩、前肢、胸部胴体の上半身の動きを制限するために紙テープで包んだ。動物は２〜５分以内にイソフルランから回復し、すぐにケージの中を移動した。対照動物はイソフルランで麻酔したが紙テープによる拘束をしなかった。
マウスにおけるＲＳ誘発性糞便をモニターするために、動物を１時間、５０ｍＬのファルコンチューブ（ベクトン・ディッキンソン、フランクリンレイクス、ＮＪ）中に個別に入れた。これらのチューブは、マウスが動けないようにする小ささである。従って呼吸することは可能であるが、自由に移動することはできない。対照マウスは、ケージ内を自由に移動させた。アミノフィリンは生理食塩水に溶かし、ＲＳ２時間前に経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。このＲＳ期間（１時間）中の排泄糞便の数または湿重量を測定した。
コントロール及び前記の母子分離ラットにおいて新規ストレスに対する応答性について試験した。前記（２）のように、新規ストレスは、白いペーパータオルでホームケージから有線メッシュの新しいケージにラットを転送することによって誘導した。アミノフィリンは新規なストレスに供する２時間前に、ラットに、経口投与した。動物は、１時間、新しいケージに入れ、この期間中に排泄される糞便数を数えた。
【００２７】
（４）肺気道抵抗の測定
肺気道抵抗の測定は、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 294(5): G1268-1280に記載のコンピュータ制御小動物人工呼吸器（ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ、ＳＣＩＲＥＱ、モントリオール、カナダ）を用いて実施した。マウスを抱水クロラール（５００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、気管切開を行い、８ミリ金属チューブを気管に挿入した。マウスは、機械的に一回換気量８．７ｍＬ／ｋｇと２〜３ｃｍ  Ｈ2Ｏの呼気終末陽圧を使用して、毎分１５０回の呼吸速度で換気した。気道抵抗におけるメタコリン誘発性増加を測定するために、マウスを、メタコリン（１ｍｇ／ｍＬ）を２０秒間５回（４０秒間隔で）、噴霧曝露した。気道抵抗は、スナップショット技術により、各メタコリン曝露後に測定した。アミノフィリンはマウスに試験１時間前に経口投与した。すべてのデータはＦｌｅｘｉＶｅｎｔソフトウェアを用いて分析した。
【００２８】
（５）コルチコステロン血漿濃度の測定
ラットにおける血漿コルチコステロン濃度の測定は、製造業者の指示に従ってＥＬＩＳＡキットを用いて行った。ＷＲＳ後、ラットを屠殺し、血液は血漿コルチコステロンレベルを測定するために採取した。
【００２９】
（結果）
（１）拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）の排便数量への影響
ｉ）拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）
ＷＲＳで増加した糞便の数と量に関して、アミノフィリン経口投与は用量依存的に糞便の数と量共に抑制した（図１Ａ）。テオフィリン経口投与（アミノフィリンにおける、テオフィリン同等の分子量）でも同様に、ＷＲＳで増加した糞便の数を抑制した（図１Ｂ）。一方、ストレスなしの場合、アミノフィリン経口投与は１８０ｍｇ／ｋｇ投与でさえ、糞便の量には影響を与えなかった（図１Ｃ）。
【００３０】
その結果、アミノフィリン経口投与はＷＲＳによる排便増加は抑制するが、通常の排便には影響を示さないことが示唆された。
【００３１】
ii）母子分離ストレスモデル（ＭＳ）
ＭＳ無しでは、新規ストレスによる排便数には影響はなかった。ＭＳ有りでは、新規ストレスによる排便数の増加が見られた。アミノフィリン経口投与はそのＭＳ有り＋新規ストレスの排便数の増加を抑制した（図１Ｄ）。
【００３２】
iii)拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）後の、血清コルチコステロン濃度
ＷＲＳで増加した血清コルチコステロンに関して、アミノフィリン経口投与は影響を与えない。つまり、アミノフィリンはコルチコステロンとは無関係にＷＲＳによる排便増加を抑制する（図１Ｅ）。
【００３３】
（２）アミノフィリンの拘束ストレスモデル（ＷＲＳ）の排便数量抑制のメカニズム
メタコリンによる気管支抵抗の上昇を、アミノフィリン経口投与は抑制する（特に１８０ｍｇ／ｋｇ投与）（図２Ａ）。マウスＲＳ（拘束ストレス）モデルにおいて、アミノフィリン経口投与は糞便数を抑制した（特に１８０ｍｇ／ｋｇ投与）（図２Ｂ）。
【００３４】
その結果、マウスにおいて、糞便数の抑制作用は、気管支抵抗の抑制作用と似たようなメカニズムを介していると示唆された。
【００３５】
ＷＲＳで増加した糞便数に関して、Ａ２Ｂアンタゴニスト（ＭＲＳ−１７５４）が用量依存的に抑制したが、Ａ１アンタゴニスト（ＤＰＣＰＸ）及びＡ２Ａアンタゴニスト（Ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ）は影響を与えなかった（図３）。
【００３６】
その結果、ＷＲＳによる排便増加において、アミノフィリン経口投与による抑制作用は、Ａ２Ｂ阻害を介していることが示唆された。
【００３７】
（３）結腸直腸膨張（ＣＲＤ）による内臓過敏へのアミノフィリン影響
母子分離ストレスモデル（ＭＳ）において、ＣＲＤによる内臓過敏性が増加する。
アミノフィリン経口投与はそのＭＳによる内臓過敏性の増加を抑制する（ＭＳ無しのと同程度まで抑制した）（図４Ａ）。
一方、ＭＳなしの場合、アミノフィリン経口投与は１８０ｍｇ／ｋｇ投与でさえ、内臓過敏性への影響はなかった。
テオフィリン経口投与（アミノフィリンにおける、テオフィリン同等の分子量）でも同様に、ＭＳによる内臓過敏性の増加を抑制する（ＭＳ無しのと同程度まで抑制した）（図４Ｂ）。
【００３８】
（酢酸投与モデルによる内臓過敏へのアミノフィリン影響）
酢酸投与モデルにおいて、ＣＲＤによる内臓過敏性が増加する。
アミノフィリン経口投与はその酢酸投与による内臓過敏性の増加を抑制する（ＭＳ無しのと同程度まで抑制した）（図４Ｃ）。
【００３９】
（４）アミノフィリンの結腸直腸膨張（ＣＲＤ）による内臓過敏抑制のメカニズム
母子分離ストレスモデル（ＭＳ）において、Ａ２Ａアンタゴニスト（Ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ）及びＡ２Ｂアンタゴニスト（ＭＲＳ−１７５４）は、内臓過敏性の増加を抑制した（アミノフィリンと同程度）。
一方、Ａ１アンタゴニスト（ＤＰＣＰＸ）は抑制しなかった。むしろ高投与量では内臓過敏性の増加を促進した（図５Ａ）。母子分離ストレスモデル（ＭＳ）において、図５Ｂとは別のＡ２Ａアンタゴニスト（ＺＭ２４１３８５）及びＡ２Ｂアンタゴニスト（ＰＳＢ１１１５）も、内臓過敏性の増加を抑制した（図５Ｂ）。Ａ２Ａアゴニスト（ＣＧＳ２１６８０）及びＡ２Ｂアゴニスト（ＢＡＹ６０−６５８３）は、ＭＳ無しの場合の内臓過敏性の増加を促進した（図５Ｃ）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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