(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬剤形の提供。【解決手段】複数のコーティングされたビーズを含む持続放出性医薬剤形であって、コーティングされたビーズのそれぞれが、（ａ）顆粒と、（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合物、および（ｉｉｉ）キレート化合物を含む、前記顆粒上にコーティングされた第１の層と、（ｃ）持続放出性剤を含む、前記第１の層上にコーティングされた第２の層とを含む、持続放出性医薬剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のコーティングされたビーズを含む持続放出性医薬剤形であって、コーティングさ
れたビーズのそれぞれが、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ナロキソンまた
は薬学的に許容されるその塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合物、および（ｉｉｉ）キレート化合
物を含む、前記顆粒上にコーティングされた第１の層と、
（ｃ）持続放出性剤を含む、前記第１の層上にコーティングされた第２の層と
を含む、持続放出性医薬剤形。
【請求項２】
（ｉ）および（ｉｉ）が、約２：１〜約１：２の重量比で存在する、請求項１に記載の
持続放出性医薬剤形。
【請求項３】
（ｉ）が、ヒドロモルホンの薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の
持続放出性医薬剤形。
【請求項４】
（ｉ）が、ヒドロモルホン塩酸塩である、請求項１または２に記載の持続放出性医薬剤
形。
【請求項５】
（ｉｉ）が、ナロキソンの薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれかに
記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項６】
（ｉ）が、ナロキソン塩酸塩である、請求項１から４のいずれかに記載の持続放出性医
薬剤形。
【請求項７】
前記抗酸化化合物が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１から６のいずれかに記
載の持続放出性医薬剤形。
【請求項８】
前記キレート剤が、エチレンジニトロ四酢酸を含む、請求項１から７のいずれかに記載
の持続放出性医薬剤形。
【請求項９】
前記キレート剤が、エチレンジニトロ四酢酸二ナトリウム塩を含む、請求項１から７の
いずれかに記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１０】
前記持続放出性化合物が、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、
ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸の
グリセリルエステル、天然油、合成油、天然ワックス、合成ワックス、およびこれらのい
ずれかの２つ以上の任意の混合物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか
に記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１１】
前記持続放出性化合物が、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、アクリル系コポ
リマー、メタクリル系ポリマー、メタクリル系コポリマー、脂肪アルコール、およびこれ
らのいずれかの２つ以上の任意の混合物からなる群から選択される、請求項１から９のい
ずれかに記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１２】
前記持続放出性化合物が、中性アクリル系ポリマー、中性アクリル系コポリマー、中性
メタクリル系ポリマー、中性メタクリル系コポリマー、疎水性セルロースエーテル、脂肪
アルコール、およびこれらのいずれかの２つ以上の任意の混合物からなる群から選択され
る、請求項１から９のいずれかに記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１３】
前記持続放出性化合物が、エチルセルロースである、請求項１から９のいずれかに記載
の持続放出性医薬剤形。
【請求項１４】
前記顆粒が、コーティングされていない微結晶性セルロース顆粒およびマンニトール−
ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の持続放
出性医薬剤形。
【請求項１５】
（ｄ）防湿バリア剤を含む、前記第２の層上にコーティングされた第３の層
をさらに含む、請求項１から１４のいずれかに記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１６】
前記防湿バリア剤が、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリ
マーを含む、請求項１５に記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１７】
カプセルの形態の、請求項１から１６のいずれかに記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項１８】
カプセルが、複数のコーティングされたビーズを含有する、請求項１７に記載の持続放
出性医薬剤形。
【請求項１９】
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項１７ま
たは１８に記載の持続放出性医薬剤形。
【請求項２０】
（ａ）顆粒と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ナロキソンまた
は薬学的に許容されるその塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合物、および（ｉｉｉ）キレート化合
物を含む、前記顆粒上にコーティングされた第１の層と、
（ｃ）持続放出性剤を含む、前記第１の層上にコーティングされた第２の層と
を含む、コーティングされたビーズ。
【請求項２１】
（ｉ）および（ｉｉ）が、約２：１〜約１：２の重量比で存在する、請求項２０に記載
のコーティングされたビーズ。
【請求項２２】
（ｉ）が、ヒドロモルホンの薬学的に許容される塩である、請求項２０または２１に記
載のコーティングされたビーズ。
【請求項２３】
（ｉ）が、ヒドロモルホン塩酸塩である、請求項２０または２１に記載のコーティング
されたビーズ。
【請求項２４】
（ｉｉ）が、ナロキソンの薬学的に許容される塩である、請求項２０から２３のいずれ
かに記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２５】
（ｉ）が、ナロキソン塩酸塩である、請求項２０から２３のいずれかに記載のコーティ
ングされたビーズ。
【請求項２６】
前記抗酸化化合物が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項２０から２５のいずれか
に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２７】
前記キレート剤が、エチレンジニトロ四酢酸を含む、請求項２０から２６のいずれかに
記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２８】
前記キレート剤が、エチレンジニトロ四酢酸二ナトリウム塩を含む、請求項２０から２
６のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２９】
前記持続放出性化合物が、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、
ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸の
グリセリルエステル、天然油、合成油、天然ワックス、合成ワックス、およびこれらのい
ずれかの２つ以上の任意の混合物からなる群から選択される、請求項２０から２８のいず
れかに記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３０】
前記持続放出性化合物が、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、アクリル系コポ
リマー、メタクリル系ポリマー、メタクリル系コポリマー、脂肪アルコール、およびこれ
らのいずれかの２つ以上の任意の混合物からなる群から選択される、請求項２０から２８
のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３１】
前記持続放出性化合物が、中性アクリル系ポリマー、中性アクリル系コポリマー、中性
メタクリル系ポリマー、中性メタクリル系コポリマー、疎水性セルロースエーテル、脂肪
アルコール、およびこれらのいずれかの２つ以上またはこれらのいずれかの任意の混合物
からなる群から選択される、請求項２０から２８のいずれかに記載のコーティングされた
ビーズ。
【請求項３２】
前記持続放出性化合物が、エチルセルロースである、請求項２０から２８のいずれかに
記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３３】
前記顆粒が、コーティングされていない微結晶性セルロース顆粒およびマンニトール−
ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、請求項２０から３２のいずれかに記載のコー
ティングされたビーズ。
【請求項３４】
（ｄ）防湿バリア剤を含む、前記第２の層上にコーティングされた第３の層
をさらに含む、請求項３０から３３のいずれかに記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３５】
前記防湿バリア剤が、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリ
マーを含む、請求項３４に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル内に配置される複数のコーティングされ
たビーズを含む持続放出性医薬剤形であって、コーティングされたビーズのそれぞれが、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホン塩酸塩、（ｉｉ）ナロキソン塩酸塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合
物、および（ｉｉｉ）キレート化合物を含み、（ｉ）および（ｉｉ）が約２：１の重量比
で存在する、前記顆粒上にコーティングされた第１の層と、
（ｃ）エチルセルロースを含む、第１の層上にコーティングされた第２の層と、
（ｄ）ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む、前記
第２の層上にコーティングされた第３の層と
を含む、持続放出性医薬剤形。
【請求項３７】
前記顆粒が、コーティングされていない微結晶性セルロース顆粒である、請求項３６に
記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３８】
前記顆粒が、マンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒である、請求項３６に記載のコ
ーティングされたビーズ。
【請求項３９】
（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ナロキソンま
たは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性剤形の安定性および／または溶解特性を
改善するための、抗酸化剤（メタ重亜硫酸ナトリウムなど）およびキレート剤（エチレン
ジニトロ四酢酸二ナトリウム塩二水和物など）の組合せの使用。
【請求項４０】
前記剤形が、マトリックス剤形である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記剤形が、コーティングされたビーズ剤形である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記剤形が、コーティングされた顆粒剤形である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４３】
前記剤形が、国際公開第ＷＯ２０１１／１４１４８８号に記載の剤形である、請求項３
９に記載の使用。
【請求項４４】
（ｉ）および（ｉｉ）が、約２：１〜約１：２の重量比で存在する、請求項３９から４
３のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
（ｉ）が、ヒドロモルホンの薬学的に許容される塩である、請求項３９から４４のいず
れかに記載の使用。
【請求項４６】
（ｉ）が、ヒドロモルホン塩酸塩である、請求項３９から４４のいずれかに記載の使用
。
【請求項４７】
（ｉｉ）が、ナロキソンの薬学的に許容される塩である、請求項３９から４６のいずれ
かに記載の使用。
【請求項４８】
（ｉ）が、ナロキソン塩酸塩である、請求項３９から４６のいずれかに記載の使用。
【請求項４９】
前記抗酸化化合物が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項３９から４８のいずれか
に記載の使用。
【請求項５０】
前記キレート剤が、エチレンジニトロ四酢酸を含む、請求項３９から４９のいずれかに
記載の使用。
【請求項５１】
前記キレート剤が、エチレンジニトロ四酢酸二ナトリウム塩を含む、請求項３９から４
９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年１１月９日出願の仮特許出願第６１／７９６，３９０号の米国特許
法第１１９条（ｅ）による利益を主張し、その内容は、参照によって本明細書に組み込ま
れる。
【０００２】
本発明の一態様では、本発明は、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、お
よびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬剤形に関する。本
発明の別の態様では、本発明は、ヒトの治療に使用するための、かかる持続放出性医薬剤
形の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
持続放出性医薬剤形は、疾患を治療するための医師の道具箱にある重要な道具である。
即時放出性医薬剤形と比べて、持続放出性医薬剤形に一般に寄与する一般的な利益の１つ
には、投与頻度が減少する結果として、患者の服薬遵守が増進することが含まれる。
【０００４】
持続放出性剤形を得るために利用可能な様々な技術が存在する。持続放出特性は、いわ
ゆる持続放出性マトリックス系、持続放出性コーティング、浸透圧性剤形、多層剤形等に
よって伝えることができる。
【０００５】
持続放出性製剤を開発する場合、一般に、問題とされる薬学的に活性な薬剤（複数可）
の物理化学的特性および生理的特性に関して、それぞれの製剤技術を選択する必要がある
。これは、薬剤師にかなりの労力がかかることを意味する。さらに剤形が、オピオイドア
ゴニストなどの理論的に乱用される、すなわち医療目的以外に使用されるおそれがある薬
学的に活性な薬剤を含む場合にはなおさらである。
【０００６】
したがって、持続放出特性を提供し、潜在的にオピオイド乱用の原因となるオピオイド
鎮痛剤を薬学的に活性な薬剤として含む医薬剤形には、継続的に関心が寄せられている。
【０００７】
国際公開第ＷＯ２０１１／１４１４８８号［Ｄａｎａｇｈｅｒら（Ｄａｎａｇｈｅｒ）
］は、ヒドロモルホンおよびナロキソンを含む医薬組成物を教示している。Ｄａｎａｇｈ
ｅｒに開示されている製剤は、当技術分野において重要な進展であるが、さらなる改善の
余地がある。具体的には、Ｄａｎａｇｈｅｒに例示されている医薬組成物の具体的な実施
形態のいくつかの安定性および溶解特性の一方または両方を改善する余地がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、新規の持続放出性医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明の態様の１つでは、本発明は、複数のコーティングされたビーズを
含む持続放出性医薬剤形であって、コーティングされたビーズのそれぞれが、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ナロキソンまた
は薬学的に許容されるその塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合物、および（ｉｉｉ）キレート化合
物を含む、顆粒上にコーティングされた第１の層と、
（ｃ）持続放出性剤を含む、第１の層上にコーティングされた第２の層と
を含む、持続放出性医薬剤形を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様では、本発明は、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ナロキソンまた
は薬学的に許容されるその塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合物、および（ｉｉｉ）キレート化合
物を含む、顆粒上にコーティングされた第１の層と、
（ｃ）持続放出性剤を含む、第１の層上にコーティングされた第２の層と
を含む、コーティングされたビーズを提供する。
【００１１】
本発明の別の態様では、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル内に
配置される複数のコーティングされたビーズを含む持続放出性医薬剤形であって、コーテ
ィングされたビーズのそれぞれが、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）（ｉ）ヒドロモルホン塩酸塩、（ｉｉ）ナロキソン塩酸塩、（ｉｉｉ）抗酸化化合
物、および（ｉｉｉ）キレート化合物を含み、（ｉ）および（ｉｉ）が約２：１の重量比
で存在する、顆粒上にコーティングされた第１の層と、
（ｃ）エチルセルロースを含む、第１の層上にコーティングされた第２の層と、
（ｄ）ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む、第２
の層上にコーティングされた第３の層と
を含む、持続放出性医薬剤形を提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその
塩、および（ｉｉ）ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性剤形の
安定性および／または溶解特性を改善するための、抗酸化剤（メタ重亜硫酸ナトリウムな
ど）およびキレート剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物など）の組合せ
の使用に関する。
【００１３】
本発明者らは、（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ
）ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性剤形の安定性および／ま
たは溶解特性（または溶解プロファイル−これらの用語は、本明細書を通して交換可能に
使用される）を改善するために、抗酸化剤（メタ重亜硫酸ナトリウムなど）およびキレー
ト剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物など）の組合せを使用できること
を発見した。以下に例示した実施形態は、コーティングされたビーズの形態のかかる持続
放出性剤形に焦点を当てているが、安定性および／または溶解特性の改善は、Ｄａｎａｇ
ｈｅｒに記載のものなどの他の剤形にも見られると思われる。したがって、安定性および
／または溶解特性の改善は、（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、お
よび（ｉｉ）ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む他の剤形
、例えばマトリックス剤形等にも見られると思われる。剤形の安定性の改善の非限定的な
例として、剤形の２４カ月の保存期間にわたる安定性の改善が挙げられる。
【００１４】
抗酸化化合物に、特に制限はない。
【００１５】
好ましくは、抗酸化化合物は、メタ重亜硫酸Ｎａ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、システイ
ン（ＣＹＳ）、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、リン酸、メタ重亜硫酸カリウ
ム、アスコルビン酸を提供するためのアスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム
、亜硫酸ナトリウム、およびこれらの２つ以上の任意の混合物からなる群から選択される
。
【００１６】
好ましくは、抗酸化化合物は、約０．００１％〜１．０％、より好ましくは約０．０１
％〜約１．０％、より好ましくは約０．０１％〜約０．１％、より好ましくは約０．０１
％〜０．００５％の範囲の量で存在する。
【００１７】
より好ましい一実施形態では、抗酸化化合物は、メタ重亜硫酸ナトリウム（約０．００
１％〜約１．０％）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）（約０．０１％〜約１．０
％）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（約０．００１％〜約１．０％）、没食
子酸プロピル（ＰＧ）（約０．００１％〜０．１％）、システイン（ＣＹＳ）、アルファ
トコフェロール（約０．００１％〜約０．０５％）、アスコルビン酸（約０．０１％〜約
０．１％）、リン酸（約０．００１％〜約０．００５％）、メタ重亜硫酸カリウム（約０
．００１％〜約１．０％）、アスコルビン酸を提供するためのアスコルビン酸ナトリウム
（約０．０１％〜約０．１％）、亜硫酸水素ナトリウム（約０．００１％〜約１．０％）
、亜硫酸ナトリウム（約０．００１％〜約１．０％）、およびこれらの２つ以上の任意の
混合物からなる群から選択される（丸括弧内は好ましい量）。
【００１８】
最も好ましい抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである（好ましくは約０．００１％
〜約１．０％の量で使用される）。
【００１９】
キレート剤に、特に制限はない。
【００２０】
好ましくは、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸および／またはエチレンジアミン
四酢酸塩（例えば、ＥＤＴＡ  ＨＣｌ）、フマル酸、ならびにこれらの２つ以上の任意の
混合物である。
【００２１】
キレート剤がエチレンジアミン四酢酸またはエチレンジアミン四酢酸塩（例えば、ＥＤ
ＴＡ  ＨＣｌ）である場合、約０．００５％〜約０．１％の量で使用することが好ましい
。
【００２２】
キレート剤がフマル酸である場合、最大約０．００４％の量で使用することが好ましい
。
【００２３】
既に表されている抗酸化化合物およびキレート剤の量は、％とみなされる。このことは
、持続放出性剤形の薬物含有部分の重量％を意味することを企図する。本発明の持続放出
性剤形のコーティングされたビーズの実施形態の場合、活性成分は、典型的に薬物層にお
いて使用され、前述の抗酸化化合物／キレート剤の量は、この薬物層の重量％であり得る
。本発明の持続放出性剤形のマトリックスの実施形態の場合、活性成分を、典型的に、１
つまたは複数のマトリックス形成材料と混合すると、マトリックス組成物が形成され、前
述の抗酸化化合物／キレート剤の量は、このマトリックス組成物の重量％であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下に例示的に記載する本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の１つま
たは複数の因子、１つまたは複数の制限なしに、適切に実施され得る。
【００２５】
本発明を、特定の実施形態に関して、特定の図を参照しながら記載するが、本発明はこ
れらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ制限される。以下に記載する用語は、別
段の指示がない限り、それらの一般的な意味で一般に理解されるべきである。
【００２６】
用語「含む」は、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、他の因子を排
除しない。本発明の目的では、用語「からなる」は、用語「含む」の好ましい一実施形態
とみなされる。以下、ある群が、少なくとも一定数の実施形態を含むと定義される場合、
好ましくはこれらの実施形態だけからなる群も開示されていると理解すべきである。
【００２７】
単数名詞を指して、不定冠詞または定冠詞、例えば「a」、「an」または「the」が使用
されている場合、これは、何か他のものが具体的に記載されていない限り、複数のその名
詞を含む。
【００２８】
本発明の文脈では、用語「約」または「およそ」は、問題とされる特徴の技術的効果を
さらに確実にするものと当業者に理解される、精度の間隔を示す。この用語は一般に、示
された数値から±１０％、好ましくは±５％逸脱することを示す。
【００２９】
用語「インビトロ放出」およびその文法的な変形ならびに類似表現は、欧州薬局方２．
９．３第６版に記載の欧州薬局方のパドル法によってインビトロ放出速度を試験するとき
の、薬学的に活性な薬剤、例えばヒドロモルホンＨＣｌが、医薬組成物から放出される放
出速度を指す。パドル速度は、一般に、ｐＨ１．２の人工胃液（simulated gastric flui
d）（ＳＧＦ）溶解溶媒５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ
に設定される。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、Ｃ１８カラムを備えた
ＨＰＬＣによって、アセトニトリル中３０ｍＭリン酸緩衝液（７０：７０、ｐＨ２．９）
を用いて流速１．０ｍｌ／分で溶出し、２２０ｎｍで検出することによって分析した。本
発明の文脈では、インビトロ放出速度が異なる試験方法を使用して決定される場合には、
具体的に示される（４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むＳＧＦなど）。
【００３０】
溶解液の量およびパドル装置の回転速度は、試験される活性剤の量に応じて決まり得る
。例えば、最大１６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを含む医薬組成物は、溶解液５００ｍｌ
中７５ｒｐｍで試験することができ、より高い投与強度（dosage strength）は、溶解液
９００ｍｌ中１００ｒｐｍで試験することができる。
【００３１】
用語「ｐＨ１．２の人工胃液」は、ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌを指す。
【００３２】
本発明の文脈では、用語「即時放出」または「従来の放出」は、特別な製剤の設計およ
び／または製造方法によって計画的に改変されていない活性物質（複数可）の放出を示す
医薬組成物を指す。経口剤形では、このことは、活性物質（複数可）の溶解プロファイル
が、本質的にその活性物質（複数可）固有の特性に応じて決まることを意味する。一般に
、用語「即時放出」または「従来の放出」は、薬学的に活性な薬剤（複数可）の＞７５％
（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
【００３３】
本発明の文脈では、用語「持続放出」および「制御放出」は、交換可能に使用され、同
じ経路で投与される従来放出型の医薬組成物の放出速度よりも、活性剤（複数可）をゆっ
くり放出する医薬組成物を指す。持続放出または制御放出は、特別な製剤の設計および／
または製造方法によって達成される。一般に、用語「持続放出」および「制御放出」は、
薬学的に活性な薬剤の≦７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物
を指す。
【００３４】
持続放出特性は、持続放出性コーティングとして後に指定されるコーティングなどの異
なる手段によって得ることができる。
【００３５】
「持続放出または制御放出」特性を得るために、持続放出性コーティングなどを含む、
剤形からの放出を持続することが知られている材料が一般に使用される。かかる「持続放
出性または制御放出性材料」の一般的な例は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー等である。「持続放出性または制御
放出性材料」の性質は、放出特性が「持続放出性コーティング」によって達成されるかに
応じて決まり得る。用語「持続放出性コーティング材料」は、ある材料が、持続放出性コ
ーティングを得るために使用されることを示す。
【００３６】
用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、少な
くとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つのヒドロモ
ルホンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬組
成物を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用する
ことができる。「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」
では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤上に配置さ
れて、拡散バリアを形成する。活性剤は、通常、マトリックス製剤とは異なり、持続放出
性材料と十分に混合されず、持続放出性コーティングは、活性剤が分散する３次元構造を
形成しない。文字通り、持続放出性材料は、活性剤の上に層を形成する。薬学的に活性な
薬剤は、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長
時間にわたって、持続放出性コーティング製剤から放出される。
【００３７】
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製
剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用す
るとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出
性または制御放出性コーティングの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性ま
たは制御放出性コーティング材料とみなされる。
【００３８】
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整する
ために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材
料であるとみなされない。
【００３９】
持続放出性コーティングが薬学的に活性な薬剤上に配置されることについて言及する場
合、このことは、かかるコーティングが、かかる薬学的に活性な薬剤上に必ずしも直接的
に積層されることを意味すると解釈されるべきではない。当然のことながら、薬学的に活
性な薬剤が、ｎｕ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体上に積層される場合、コーティングを
、その上に直接配置することができる。
【００４０】
制御放出性または持続放出性コーティングを伴う医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤を
、ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体と混合し、持続放出性コーティングをかかる組
合せの上に配置することによって得ることができる。かかるコーティングは、セルロース
エーテル、好ましくはエチルセルロースなどのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーお
よびその混合物から製造することができる。かかる制御放出性または持続放出性コーティ
ングは、細孔形成剤（pore-former）、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。
【００４１】
すべての態様および実施形態に関して、本明細書に開示の本発明は、ヒドロモルホンお
よびナロキソンの任意の薬学的に許容される塩または誘導体の使用を包含することを意味
する。ヒドロモルホンおよびナロキソンに言及する本発明の任意の実施形態は、別段の指
定がない限り、その塩、好ましくは塩酸塩に言及することも意味する。
【００４２】
薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩等が含まれる。
【００４３】
ヒドロモルホンおよびナロキソンの薬学的に許容される誘導体には、そのエステル、な
らびにヒドロモルホンおよびナロキソンのグリコシル化、ペグ化またはｈｅｓ化形態など
の修飾形態が含まれる。
【００４４】
以下、ヒドロモルホンなどの薬学的に活性な薬剤に言及する場合、この言及は常に、用
語「ヒドロモルホン」の使用などの薬学的に活性な薬剤への言及が、遊離塩基だけを指す
べきことが具体的に示されない限り、この薬学的に活性な薬剤の遊離塩基の薬学的に許容
される塩または誘導体への言及も含む。
【００４５】
ヒドロモルホンおよびナロキソン両方の塩酸塩を使用することが好ましい。
【００４６】
好ましい一実施形態では、医薬剤形は、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその
塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体
を、唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。
【００４７】
該医薬組成物は、約１〜約６４ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ
、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４０ｍｇ、約４８ｍ
ｇもしくは約６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許
容される塩もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む誘導体
もしくは遊離塩基を含むことができる。ヒドロモルホン塩酸塩の量に言及する場合、この
言及は、無水ヒドロモルホン塩酸塩に関する。ヒドロモルホン塩酸塩の水和物が使用され
る場合、前述の無水ヒドロモルホン塩酸塩の量に等しい量で使用される。
【００４８】
該医薬組成物は、約０．５〜約２５６ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約
１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２
４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇ、約９６ｍｇ、約１２８もしくは約２５６
ｍｇのナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体も
しくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩
基を含むことができる。ナロキソン塩酸塩の量に言及する場合、この言及は、無水ナロキ
ソン塩酸塩に関する。ナロキソン塩酸塩の水和物が使用される場合、無水ナロキソン塩酸
塩の前述の量に等しい量で使用される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容さ
れるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしく
は誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて少なくとも１つの
持続放出性材料を含む、持続放出性医薬コーティングビーズ組成物を対象とし、ただし、
ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、
１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許
容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容される
その塩もしくは誘導体の量は、
１時間で２５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で５５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で８５重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００５０】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容さ
れるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしく
は誘導体、および少なくとも１つの持続放出性材料を含む、持続放出性医薬コーティング
ビーズ組成物を対象とし、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中
、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出され
るヒドロモルホンおよび／または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナ
ロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で３０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で５０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９５重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００５２】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容さ
れるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしく
は誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて少なくとも１つの
持続放出性材料を含む、持続放出性医薬コーティングビーズ組成物を対象とし、ただし、
ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、
１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許
容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容される
その塩もしくは誘導体の量は、
１時間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で３４〜５４重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で５３〜７３重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で８０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００５４】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容さ
れるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしく
は誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて少なくとも１つの
持続放出性材料を含む、持続放出性医薬コーティングビーズ組成物を対象とし、ただし、
ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、
１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許
容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容される
その塩もしくは誘導体の量は、
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
【００５６】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００５７】
好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル
法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬
剤の量は、
１時間で８〜４２重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１８〜５２重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３３〜６７重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３８〜７２重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４３〜７７重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５３〜８７重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６３〜９７重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で７３〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
【００５８】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００５９】
より好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パ
ドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性
な薬剤の量は、
１時間で１５〜３７重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で２５〜４７重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３８〜６２重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で４２〜６６重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で５０〜７４重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で６０〜８４重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６８〜９２重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で７８〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
【００６０】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００６１】
さらにより好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬
局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出される薬学的
に活性な薬剤の量は、
１時間で１９〜３３重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で２９〜４３重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で４３〜４７重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で４７〜６１重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で５５〜６９重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で６５〜７９重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で７３〜８７重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で８３〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
【００６２】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが
好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および
重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２の範囲で含
むことができる。
【００６３】
さらにより好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬
局方パドル法を使用して１００ｒｐｍにおいて３７℃で、インビトロで放出される薬学的
に活性な薬剤の量は、
１時間で１〜１５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で６〜２６重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で１５〜３５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で２５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
【００６４】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌで
あることが好ましい場合がある。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示し
た量および重量比約２：１、約１：１または約１：２などの、重量比約２：１〜約１：２
の範囲で含むことができる。
【００６５】
本発明の文脈において過酷条件下で保存するとは、医薬組成物が、高い温度および／ま
たは相対湿度（ＲＨ）に長時間曝されることを意味する。例えば、一般的な過酷条件は、
２５℃および６０％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５、６、１２または１８カ月にわ
たって保存することを指す。他の過酷条件は、３０℃および６５％ＲＨで少なくとも１、
２、３、４、５、６または１２カ月にわたって保存することを指す。他の過酷条件は、４
０℃および７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５または６カ月にわたって保存する
ことを指す。
【００６６】
かかる過酷保存条件は患者の家庭内に一般的なので、これらの条件を使用して、医薬組
成物が、その安全性および効率に悪影響を受けずに、その条件下で長期間保存するのに十
分な保存期間を有するかどうかを決定する。かかる悪影響は、インビトロ放出速度が経時
的に変化し、それによって投与後に異なる量の活性剤が放出されることから、組成物の効
率が影響を受けることを含み得る。同様に、悪影響は、薬学的に活性な薬剤の分解から生
じることもあり、この分解によって、薬学的に活性な機能的薬剤の総量が減少し、または
毒性のある副生成物が形成されるおそれがある。
【００６７】
過酷条件下で保存された後、インビトロ放出プロファイルにおいて、または医薬組成物
の活性剤（複数可）の量に関して変化が観測される場合、安定性の問題を示していること
がある。それとは逆に、かかる変化が観測されない場合、医薬組成物は保存に安定である
ことを意味している。
【００６８】
前述の過酷保存条件を使用して、医薬品の投与量が、少なくとも約１２カ月、少なくと
も約１８カ月、少なくとも約２４カ月または少なくとも約３６カ月の保存期間を有するか
どうかを推測することができる。通常、例えば製造目的で添加剤、活性剤等を供給するの
により適合性があることから、通常、１８カ月以上の保存期間が望ましいことがある。医
薬組成物が保存に安定な場合、すなわち、２５℃および６０％ＲＨで少なくとも１、２、
３、４、５カ月またはそれ以上にわたって保存された後も、本質的に同じ放出速度を有す
る場合、通常、保存期間は少なくとも約１２カ月と示される。医薬組成物が保存に安定な
場合、すなわち、３０℃および６５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５カ月またはそ
れ以上にわたって保存された後も本質的に同じ放出速度を有する場合、通常、保存期間は
少なくとも約１８カ月と示される。医薬組成物が保存に安定な場合、すなわち、４０℃お
よび７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５カ月またはそれ以上にわたって保存され
た後も本質的に同じ放出速度を有する場合、通常、保存期間は３６カ月などの少なくとも
約２４カ月と示される。
【００６９】
用語「実質的に同じ放出速度」は、過酷条件に曝された医薬組成物のインビトロ放出速
度が、参照組成物と比較される状況を指す。ただし、参照組成物は、過酷条件に曝されて
いない同一の医薬組成物とする。過酷条件に曝された組成物のインビトロ放出プロファイ
ルが、参照組成物のインビトロ放出プロファイルから約２０％以下、好ましくは約１５％
以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは約５％以下しか逸脱しない場合
、インビトロ放出速度は実質的に同じであるとみなされる。
【００７０】
用語「ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関係する物質」等は、ヒドロモルホ
ンまたはナロキソン、薬学的に許容される塩およびその誘導体の、例えば分解などの化学
反応から生じる物質を指す。これらの物質は、物質の識別およびその起源が公知であるヒ
ドロモルホンに関係する公知の物質として、物質の識別およびその起源が公知であるナロ
キソンに関係する公知の物質として、および未知の物質として、区別することができる。
未知の物質については、それらの識別は公知ではない。しかし未知の物質は、ヒドロモル
ホンおよび／またはナロキソン、薬学的に許容される塩およびその誘導体から生じると推
測される。用語「ヒドロモルホンおよびナロキソンに関係する物質」は、ヒドロモルホン
に関係する公知の物質、ナロキソンに関係する公知の物質、および未知の物質の総和を含
み、したがって、用語「ヒドロモルホンおよびナロキソンに関係する全物質」と等しいと
理解されたい。
【００７１】
「約４％未満のヒドロモルホンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩も
しくは誘導体に関係する物質」または「約３％未満のヒドロモルホンおよびナロキソン、
または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する物質」等の用語は、前段落に
記載の全物質の量が、より少量で存在する活性成分（すなわち、ヒドロモルホンまたはナ
ロキソン）またはより少量で医薬組成物中に存在する薬学的に許容されるその塩もしくは
誘導体の全量に対して、例えば４重量％または３重量％未満であることを示す。したがっ
て、医薬組成物がヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌを１：２の重量比で含む場合
、全物質の量は、ヒドロモルホンＨＣｌに関係する公知の物質、ナロキソンＨＣｌに関係
する公知の物質および未知の物質を合計し、その後ヒドロモルホンＨＣｌの量を参照する
ことによって算出される。医薬組成物がヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌを２：
１の重量比で含む場合、全物質の量は、ヒドロモルホンＨＣｌに関係する公知の物質、ナ
ロキソンＨＣｌに関係する公知の物質および未知の物質を合計し、その後ナロキソンＨＣ
ｌの量を参照することによって算出される。
【００７２】
「ヒドロモルホンに関係する公知の物質」には、ヒドロモルホンｎ−オキシド、ノルオ
キシモルホン、擬似（pseudo）ヒドロモルホンが含まれる。
【００７３】
「ナロキソンに関係する公知の物質」には、ノルオキシモルホン（noroxymorphon）、
１０ａ−ヒドロキシナロキソン、７，８−ジデヒドロナロキソン、擬似ナロキソン、３−
ｏ−アリルナロキソンが含まれる。
【００７４】
「４％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係す
る公知の物質」または「３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もし
くは誘導体に関係する公知の物質」等の用語は、ヒドロモルホンに関係する公知の物質の
量が、組成物中のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量
に対して、例えば４重量％未満または３重量％未満であることを示す。
【００７５】
「４％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公
知の物質」または「３％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導
体に関係する公知の物質」等の用語は、ナロキソンに関係する公知の物質の量が、組成物
中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば
４重量％未満または３.０重量％未満であることを示す。
【００７６】
安定性を評価するために、医薬組成物を前述の過酷条件に曝し、ヒドロモルホンおよび
／またはナロキソンに関係する全物質の量を決定することができる。次に、過酷条件に曝
されていない同一の医薬組成物について、ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関
係する全物質の量を決定する。この組成物は、参照組成物とみなされる。「すべてのヒド
ロモルホンに関係するおよび／またはナロキソン物質」の検出は、一般にＨＰＬＣ分析に
よって、例えばＣＡＴカラムを使用して実施される。次に、未知の物質の量を含む物質の
量を、クロマトグラムのそれぞれのピーク下面積を算出することによって決定する。物質
の識別は、純粋な公知の参照物質を用いて同じ分析を行うことによって決定することがで
きる。さらなる一態様では、本発明は、過酷条件下で保存された後、４％未満、３％未満
、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満またはさらには０．１％未満のヒド
ロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あ
るいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有
する医薬組成物を提供することを目的とする。
【００７７】
さらなる一態様では、本発明は、過酷条件下で保存された後、１％未満、例えば０．５
％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満またはさらには０．
０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する
公知の物質を有し、１％未満、例えば０．５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容され
るその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的
とする。
【００７８】
過酷保存条件は、前述と同じであってよい。したがって、一般的な過酷条件は、２５℃
および６０％ＲＨ、３０℃および６５％ＲＨ、または４０℃および７５％ＲＨで少なくと
も１、２、３、４、５または６カ月にわたって保存することを指すことがある。
【００７９】
したがって、医薬組成物は、過酷条件に曝された後、ヒドロモルホンおよび／またはナ
ロキソンに関係する物質を約４％以下、例えば約３％以下、好ましくは約２％以下、より
好ましくは約１％以下、さらにより好ましくは約０．５％以下有する場合に安定であると
みなされる。
【００８０】
本発明の持続放出性組成物は、異なる剤形に製剤化することができる。例えば、持続放
出性組成物は、錠剤または小型錠剤の形態であってよい。錠剤は、例えば連続的な持続放
出性マトリックスを含むモノリシック錠剤であり得る。しかし、錠剤または小型錠剤は、
錠剤に圧縮される多粒子から製造することもできる。かかる多粒子は、例えば、任意選択
により即時放出相を伴う持続放出性マトリックス、または持続放出性コーティングおよび
任意選択によりその上に即時放出相を伴う、活性剤を負荷したビーズを含むことができる
。剤形は、かかる多粒子、例えばカプセルに充填することができる顆粒または小型錠剤の
形態であってもよい。
【００８１】
持続放出性医薬組成物のインビトロ放出速度は、インビボでの治療効果が、好ましくは
少なくとも１２時間、さらにある場合には最大２４時間にわたって達成されるように選択
される。かかる組成物は、かかるレジメンで投与され得るとき、「１日２回」または「１
日１回」の製剤と記載され得る。
【００８２】
持続放出性材料は、活性剤に制御放出特性を付与することができることが公知の任意の
材料であってよい。
【００８３】
かかる材料は、ガム、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、タンパク質由来の材
料などの親水性および／または疎水性材料であり得る。
【００８４】
持続性材料は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ポリエチレン
グリコール、ミネラル、ならびに油およびワックスを含むこともできる。好ましい脂肪酸
および脂肪アルコールは、Ｃ１０〜Ｃ３０鎖、好ましくはＣ１２〜Ｃ２４鎖、より好まし
くはＣ１４〜Ｃ２０鎖またはＣ１６〜Ｃ２０鎖を有するものである。ステアリルアルコー
ル、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびポリア
ルキレングリコールなどの材料が好ましいことがある。ワックスは、蜜蝋、カルナウバワ
ックスなどの天然および合成ワックスから選択することができる。油は植物油であってよ
く、それには、例えばヒマシ油が含まれる。
【００８５】
本発明の文脈で考慮され得る持続放出性マトリックス材料は、セルロースエーテルから
選択することもできる。
【００８６】
用語「セルロースエーテル」は、少なくともアルキル基および／またはヒドロキシアル
キル基で誘導体化されたセルロース由来のポリマーを含み、このポリマーは親水性または
疎水性であり得る。
【００８７】
例えば、持続放出性マトリックス材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシエチルセルロースなどの、ヒドロ
キシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルセルロースなどの親水性のヒドロキシアルキルセルロースで
あり得る。
【００８８】
疎水性セルロースエーテルの例には、例えばエチルセルロースが含まれる。エチルセル
ロースを使用することが好ましいことがある。エチルセルロースなどの疎水性セルロース
エーテルは、医薬組成物に耐アルコール性を付与するのに特に適していることがある。
【００８９】
本発明の持続放出性マトリックス製剤に特に適した材料は、アクリル樹脂の群から選択
することができる。かかるアクリル樹脂は、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーから製造
することができる。
【００９０】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸
（コ）ポリマーまたはカチオン性残基を有する（メタ）アクリル酸エステルコポリマーな
どの、残基の性質によって特徴付けることができる、様々な種類の（メタ）アクリル酸（
コ）ポリマーが利用可能である。
【００９１】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーには、中性残基を有する９５〜１００重量％の
重合化モノマーを有するポリマーが含まれる。中性残基を有するモノマーは、メチルメタ
クリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチ
ルアクリレートおよびブチルアクリレートなどの、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１
〜Ｃ４アルキルエステルであり得る。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは
、エチルアクリレート２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート６０〜８０重量％を
含むことができる。かかるポリマーは、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ
で利用可能であり、これは、エチルアクリレート３０重量％およびメチルメタクリレート
７０重量％のコポリマーである。このポリマーは、通常、３０％または４０％水性分散液
の形態で提供されている（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
（登録商標）ＮＥ４０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ）。
【００９２】
官能性アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、２５〜９５重量
％のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、お
よびアルキル残基にアニオン基を有する５〜７５重量％のメタクリレートモノマーを有す
る、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ
１〜Ｃ４アルキルエステルは、やはり、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、
ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレ
ートである。アルキル残基にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例え
ばアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり得る。アニオン性官能基を有するかかるメ
タクリル酸コポリマーは、例えば、メタクリル酸４０〜６０重量％およびメチルメタクリ
レート６０〜４０重量％またはエチルアクリレート６０〜４０重量％を含むことができる
。これらの種類のポリマーは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００／Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５
／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５として利用可能である。
【００９３】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００は、メチルメタクリレート５０重量％
およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、１２．５％溶液
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）としても提供されている。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、エチルアクリレート５０重量％およびメタクリル酸５
０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）としても提供されている。
【００９４】
アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メタクリル酸２０〜
４０重量％およびメチルメタクリレート８０〜６０重量％を含むこともできる。これらの
種類のポリマーは、通常、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで利用可能である。これ
は、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５）としても提供されてい
る。アニオン性官能基を有する別の種類のメタクリル酸コポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）ＦＳで利用可能であり、これは一般に、メチルメタクリレート１０〜３
０重量％、メチルアクリレート５０〜７０重量％およびメタクリル酸５〜１５重量％を含
む。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５重量
％、メチルアクリレート６５重量％、およびメタクリル酸１０重量％のポリマーであり得
る。このポリマーは、通常、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）
として提供されている。
【００９５】
官能性カチオン基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第３級アミノ基を有
するメタクリル酸コポリマーであり得る。かかるポリマーは、アクリル酸またはメタクリ
ル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０％〜８０重量％、およびアルキ
ル残基に第３級アミノ基を有するメタクリレートモノマー７０〜２０重量％を含むことが
できる。
【００９６】
官能性第３級アミノ基を有する適切なモノマーは、例えば米国特許第４，７０５，６９
５号（縦列３、６４行〜縦列４、１３行目参照）に開示されている。これらのモノマーに
は、例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレ
ート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、
ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プ
ロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレート、（３
−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２
，２−ジメチルプロピルメタクリレートが含まれる。特に適切なのは、ジメチルアミノエ
チルメタクリレートである。コポリマー中、第３級アミノ基を有するモノマーの量は、２
０〜７０％、４０〜６０％で変わり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４ア
ルキルエステルの量は、７０〜３０重量％以内であり得る。アクリル酸またはメタクリル
酸のＣ１〜Ｃ４アルコールエステルには、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート
、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリ
レートが含まれる。第３級アミノ基を有する一般的な（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー
は、メチルメタクリレート２０〜３０重量％、ブチルメタクリレート２０〜３０重量％お
よびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。例えば
、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、メチルメタクリレート２５重量％、
ブチルメタクリレート２５重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０重量％
を含む。別の一般に市販されているポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  Ｐ
Ｏは、メチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートと、ジメチルアミノエチルメタク
リレートが２５：２５：５０の比のコポリマーを含む。
【００９７】
官能性カチオン基を有する別の種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第４級ア
ミノ基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。この種類の（メタ）アクリル
酸（コ）ポリマーは、一般に、ラジカル重合したメチルメタクリレート５０〜７０％、エ
チルアクリレート２０〜４０重量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリ
レート塩化物１２〜２重量％を含む。かかるポリマーは、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（
登録商標）ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで利用可能である。
【００９８】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、メチルメタクリレート６５重量％、エ
チルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチル（trimethylamoni
umethyl）メタクリレート塩化物５重量％のラジカル重合した単位を含む。Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）ＲＬは、メチルメタクリレート６０重量％、エチルアクリレート３０重
量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１０重量％のラジカ
ル重合した単位を含む。
【００９９】
持続放出性製剤における持続放出性材料（複数可）の量は、医薬組成物の重量に対して
約５〜９０重量％、約１０〜７０重量％、約２０〜６０重量％、約２０％〜約５５重量％
、約２５％〜約５０重量％、約２５％〜約４５重量％、好ましくは約３０〜約４０重量％
であり得る。組成物に組み込まれる持続放出性材料の量は、持続放出特性を調整する１つ
の方法となり得る。例えば、持続放出性材料の量を増大させると、放出はさらに持続し得
る。前述の量は、医薬組成物中の持続放出性材料の全含量を指す。したがってこれらの量
は、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または
脂肪アルコールなどの様々な持続放出性材料の混合物を指すことができる。
【０１００】
セルロースエーテルが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対
して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約
３５重量％、約５％〜約３０重量％、約５％〜約２５重量％、約５％〜約２０重量％、例
えば約５重量％、約７重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％または約２０
重量％の量で存在することになる。
【０１０１】
脂肪アルコールが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して
約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５
重量％、１０〜約３０重量％、約１０％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重
量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。
【０１０２】
（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組
成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量
％、約５％〜約３５重量％、約１０％〜約３０重量％、約１０％〜約２５重量％、例えば
約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することにな
る。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、充填剤、滑沢剤、結合剤、放出速度調整剤（modifier）、粘着
防止剤（anti-tacking agent）などの薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
【０１０４】
賦形剤として指定することもできる充填剤には、例えばラクトース、好ましくは無水ラ
クトース、グルコースまたはショ糖、デンプン、それらの加水分解物、微結晶性セルロー
ス、セラトース（cellatose）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、
リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどの多価可溶性
（polysoluble）カルシウム塩、および先の充填剤の２つ以上の組合せが含まれ得る。
【０１０５】
ヒドロモルホンおよびナロキソンの組合せは、特にセルロースエーテルが持続放出性材
料として使用される場合、湿気の影響を受けやすいことが観測されている。この状況を考
慮すると、例えば水の形態で湿気を取り込まない充填剤を使用することが好ましい場合が
ある。したがって、好ましい実施形態では、無水ラクトースなどの無水充填剤を使用する
ことができる。
【０１０６】
滑沢剤には、高度に分散したシリカ、滑石、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウム
およびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油などの脂
肪、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびに先の滑沢剤の２つ以上の組合せが含まれ得
る。
【０１０７】
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石の組合せを使用することが好まし
い場合がある。これらの滑沢剤の適量が選択される場合、例えば、圧縮に使用される顆粒
の流れ特性を改善し得ることが見出された。
【０１０８】
したがって滑沢剤は、医薬組成物の重量に対して約０．５％〜約４重量％、約０．７％
〜約３重量％、約１％〜約２重量％、例えば約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２
重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７
重量％、約１．８重量％、約１．９重量％または約２．０重量％の量で使用することが好
ましい場合がある。特に、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが使用される場合、医
薬組成物の重量に対して約０．７５％〜約１．２５重量％の量が好ましい場合がある。前
述の量は、組成物中のすべての滑沢剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１０９】
結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、カーボポールおよびその組合せが含まれ得る。
【０１１０】
ＨＰＣは、錠剤の硬度に正の影響を及ぼすことができるので、ＨＰＣを結合剤として使
用することが好ましい場合がある。
【０１１１】
したがって結合剤は、医薬組成物の重量に対して約１％〜約１０重量％、約２％〜約９
重量％、約３％〜約７重量％、約３％〜６重量％、約４％〜約５％、例えば約４．０重量
％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量
％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％または約５．０
重量％の量で使用することが好ましい場合がある。特にＨＰＣが結合剤として使用される
場合、医薬組成物の重量に対して約４．４％〜約５．０重量％の量が好ましい場合がある
。前述の量は、組成物中のすべての結合剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１１２】
結合剤としてポビドンを使用しないことが好ましい場合がある。
【０１１３】
放出速度調整剤は、持続放出性材料を使用して得られるはずの放出を調整するために、
例えば放出を加速し、または放出をさらに緩慢にするために使用することができる、薬学
的に許容される添加剤である。かかる放出調整剤は、ポリエチレングリコール、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（methlycellulose）、ヒドロキシエチルセルロースなどの
親水性物質、または油、ワックスなどの疎水性物質であり得る。他の放出調整剤には、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマーなどの、前述のいくつかの（メタ
）アクリル酸（コ）ポリマーまたはキサンタンガムなどのガムが含まれ得る。
【０１１４】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ／（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマー、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓ
ｅ  Ｋ１００Ｍなどの低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはキサンタンガ
ムなどの放出速度調整剤が、好ましいことがある。
【０１１５】
かかる放出速度調整剤は、医薬組成物の重量に対して約１％〜約２０重量％、約２％〜
約１９重量％、約３％〜約１８重量％、約４％〜約１７重量％、約５％〜約１５重量％、
例えば約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、
約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％または約１５重量％の量で存
在することができる。前述の量は、組成物中のすべての放出速度調整剤（すなわち、混合
物を含む）の量を指す。
【０１１６】
薬学的に許容される添加剤の機能は、重複し得ることを理解されたい。例えば、微結晶
性セルロースなどの球状化剤（spheronising agent）は、適量が選択されるならば、充填
剤として使用することもできる。さらに、ＨＰＭＣは、放出速度調整剤として作用するだ
けでなく、例えばコーティングと共に持続放出性製剤において使用される場合には、結合
剤としても作用することができる。
【０１１７】
持続放出性コーティングは、当技術分野で一般的な材料から生成することができる。
【０１１８】
したがって持続放出性コーティングは、例えば、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）
アクリル系ポリマー、（ｉｉｉ）ポリビニルアルコール、または（ｉｖ）その混合物から
選択される、例えば持続放出性材料から選択することができる。前述の群の中でも疎水性
の代表例が好ましい場合がある。コーティングは、有機性または水性の溶液または分散液
の形態で適用することができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、制御放出コーティングは、疎水性制御放出性材料の水性分散
液から導出される。次に、コーティングされた組成物を硬化することができる。
【０１２０】
好ましい実施形態では、制御放出コーティングは、本明細書で以下に記載するものなど
の可塑剤を含む。
【０１２１】
特定の実施形態では、製剤からの放出を十分に持続させるために、約２〜約２０％、例
えば約２〜約１５％、好ましくは約５〜約１０％、例えば６％、７％、８％または９％の
重量増加レベルを得るのに十分な量のコーティング材料でコーティングすることができる
。
【０１２２】
アルキルセルロースを含むセルロース系材料およびポリマーは、コーティング基材、例
えば、本発明のビーズ、顆粒、錠剤等に十分に適した持続放出性材料である。単に例示的
ではあるが、好ましいアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロースである。
【０１２３】
エチルセルロースの市販の水性分散液の１つは、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ
３０などのＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州
フィラデルフィア）である。Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースを水非混和性の有機
溶媒に溶解し、次にそれを界面活性剤および安定剤の存在下で、水中で乳化させることに
よって調製される。サブミクロンの液滴を生成するために均質化した後、有機溶媒を真空
下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。
【０１２４】
エチルセルロースの別の水性分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒ
ｃｏｎ、Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。こ
の製品は、製造過程の最中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製される。ポリマ
ー、可塑剤（セバシン酸ジブチルまたは中鎖脂肪酸（medium chain triglyceride））お
よび安定剤（オレイン酸）のホットメルトを、均一混合物として調製し、次にアルカリ溶
液で希釈して水性分散液を得、それを基材に直接適用することができる。
【０１２５】
本発明の他の実施形態では、持続放出性コーティング材料は、それに限定されるもので
はないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー
、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、
ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリ
レート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリ
ルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）なら
びにグリシジルメタクリレートコポリマーを含む薬学的に許容されるアクリル系ポリマー
である。
【０１２６】
特定の好ましい実施形態では、アクリル系ポリマーは、１つまたは複数のアンモニウム
メタクリレートコポリマーから構成される。アンモニウムメタクリレートコポリマーは、
当技術分野で周知であり、第４級アンモニウム基を少量有する、アクリル酸エステルおよ
びメタクリル酸エステルの完全に重合したコポリマーと説明される。一般的な例には、低
透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３
０Ｄおよび高透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録
商標）ＲＬ３０Ｄが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは
、水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量は、ｐＨに依存するが、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＲＳでコーティングされた剤形は、ｐＨに依存しない。
【０１２７】
アクリル系コーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでそれぞれ市販の２
種類のアクリル樹脂塗料の混合物を含むことができる。本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録
商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出性製剤を最終的
に得るために、任意の所望の比率で一緒に混合することができる。
【０１２８】
持続放出性コーティング材料として使用することができる他のポリマーは、十分な量で
適用される場合、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーであ
る。
【０１２９】
前述のコーティングは、組み合わせて適用することもできる。さらに、コーティング材
料の量を増大させ、したがってコーティングの厚さを増大させることによって、剤形の放
出特性に影響を及ぼすことが可能である。
【０１３０】
コーティングが疎水性制御放出性材料の水性分散液を含む、本発明の実施形態では、疎
水性材料の水性分散液に、有効量の可塑剤を含めることによって、持続放出性コーティン
グの物理的特性をさらに改善することができる。例えば、エチルセルロースは、相対的に
高いガラス転移温度を有し、標準のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成するこ
とができないので、持続放出性コーティングを含有するエチルセルロースコーティングを
コーティング材料として使用する前に、このエチルセルロースコーティングに可塑剤を組
み込むことが好ましい場合がある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、
フィルム形成剤の濃度、例えば、ほとんどの場合約１〜約５０重量％のフィルム形成剤に
基づいて決まる。
【０１３１】
エチルセルロースに適した可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤が含
まれるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ
油など）を使用することが可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロー
スの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３２】
本発明のアクリル系ポリマーの適切な可塑剤の例には、それに限定されるものではない
が、クエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩなどのクエン酸エステル、クエン酸トリブチル、フ
タル酸ジブチル、および場合により１，２−プロピレングリコールが含まれる。Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ塗料溶液などのアクリル系フィルムから形成されるフィ
ルムの弾性を強化するのに適していることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチン
が含まれる。
【０１３３】
本明細書に記載の本発明の医薬組成物は、投与されるヒドロモルホンの量１ｍｇ当たり
、平均ＡＵＣｔ約１１６２ｈ＊ｐｇ／ｍｌ〜約２２４１ｈ＊ｐｇ／ｍｌ、好ましくは約１
３２８〜約２０７５ｈ＊ｐｇ／ｍｌ、および投与されるヒドロモルホンの量１ｍｇ当たり
、平均Ｃｍａｘ約１２２ｐｇ／ｍｌ〜約２３４ｐｇ／ｍｌ、好ましくは約１３９〜約２１
８ｐｇ／ｍｌ、および平均ｔｍａｘ約１時間〜約４．５時間、好ましくは約１．５時間〜
約４時間、より好ましくは約１．５時間〜約３時間を提供するように製剤化することがで
きる。これらの値は、好ましくは健康な対象への単回用量の投与を指す。好ましくは、投
与は絶食状態で行われる。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔおよびｔｍａｘの平均値は、幾何平均を指
す。
【０１３４】
本明細書に記載の本発明による医薬組成物（特に、コーティングされたビーズの実施形
態）は、投与されるヒドロモルホンの量１ｍｇ当たり、平均ＡＵＣｔ約５．９００ｎｇ＊
ｈ／ｍＬ〜約８．４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、好ましくは約６．５００〜約８．４００ｎｇ＊
ｈｇ／ｍＬ、および投与されるヒドロモルホンの量１ｍｇ当たり、平均Ｃｍａｘ約０．３
９０ｎｇ／ｍｌ〜約０．７２６ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５９０〜約０．７２６ｎｇ
／ｍＬ、および平均ｔｍａｘ約１時間〜約４．５時間、好ましくは約１．５時間〜約４時
間、より好ましくは約４．０時間〜約６．５時間を提供するように製剤化することができ
る。これらの値は、好ましくは健康な対象への単回用量の投与を指す。好ましくは、投与
は絶食状態で行われる。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔおよびｔｍａｘの平均値は、幾何平均を指す
。
【０１３５】
「Ｃｍａｘ値」は、活性剤であるヒドロモルホンの最大血漿濃度を示す。
【０１３６】
「ｔｍａｘ値」は、Ｃｍａｘ値に到達した時点を示す。換言すれば、ｔｍａｘは、最大
血漿濃度が観測される時点である。
【０１３７】
「ＡＵＣ（曲線下面積）」値は、濃度曲線の面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環に
吸収された活性剤の量の合計に比例し、したがって生体利用能の測定値である。
【０１３８】
「ＡＵＣｔ値」は、投与時から測定可能な最終濃度までの血漿濃度−時間曲線下面積の
値である。ＡＵＣｔ値は、通常、線形台形法を使用して算出される。
【０１３９】
平均ｔｍａｘ、ｃｍａｘおよびＡＵＣｔなどの薬物動態パラメータを、健康なヒトであ
り得る健康な対象で測定する場合、それらのパラメータは、一般に、約１６〜２４人の健
康なヒト対象の試験集団において、経時的な血漿値の進展を測定することによって得られ
る。欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）または食品医薬局（ＦＤＡ）などの規制機関は、通常、例
えば１６〜２４人の被験者から得られたデータを承認する。しかし、参加者８〜１６人な
どのより少ない参加者を含む初期試験も許容され得る。
【０１４０】
用語「健康な」対象は、この文脈では、身長、体重および血圧等の生理的パラメータに
関して平均値を有する、通常は白人の典型的な男性または女性を指す。本発明の目的では
、健康なヒト対象は、臨床試験の国際調和会議（ＩＣＨ）の推奨に基づき、それに従う選
択基準および除外基準に従って選択される。
【０１４１】
本発明の目的では、健康な対象は、従来の選択基準および除外基準に従って識別するこ
とができる。
【０１４２】
したがって選択基準は、例えば、年齢１８歳以上から４５歳以下；ＢＭＩ範囲１９〜２
９ｋｇ／ｍ２、ならびに体重範囲が男性６０〜１００ｋｇおよび女性５５〜９０ｋｇ（女
性については、授乳中でないこと、妊娠中でないこと、ならびに被験薬の投与前２４時間
以内の尿中β−ｈＣＧ妊娠試験が陰性であること）；既往歴、身体検査、臨床試験、バイ
タルサインおよびＥＣＧなどに著しく異常な知見がないことが証明されている、全体的に
良好な健康状態を含む。
【０１４３】
排除基準は、例えば、第１の用量の被験薬を投与する３カ月以内に任意の治験薬または
プラセボに曝露されていること、第１の用量の被験薬を投与する前３０日以内に任意の著
しい疾病があること、既往歴に関する試験前のスクリーニング、身体検査または実験室分
析で任意の臨床的に著しい異常が同定されていること、第１の用量の被験薬を投与する前
２１日以内に任意の処方医薬品（閉経後の女性に対するＨＲＴおよび避妊薬を除く）、ま
たは７日以内に制酸薬、ビタミン、生薬および／もしくはミネラルサプリメントを含む市
販薬の使用があること、胃腸管の薬物吸収を妨害することが公知の併発症状（例えば、胃
排出遅延、吸収不良症候群）、薬物の分布を妨害することが公知の併発症状（例えば、肥
満）、薬物の代謝または排出を妨害することが公知の併発症状（例えば、肝炎、糸球体腎
炎）、研究者の所見により、研究を安全に完了する対象の能力を損なうおそれがある病歴
または併発症状、薬理学的治療が必要であった対象の発作障害の病歴、１日５本を超える
現行の喫煙歴、ＤＳＭ−ＩＶ基準による物質またはアルコール乱用の現在または過去の病
歴の証拠がある対象、１日２単位以上のアルコール飲料を定期的に消費していると報告し
た対象、またはスクリーニングで血中アルコールレベルが≧０．５％である対象、第１の
用量の被験薬の投与前３カ月以内に５００ｍＬを超える血液もしくは血液製剤の献血また
は他の大量の血液喪失があること、スクリーニングで採取した尿検体中のエタノール、オ
ピエート、バルビツレート、アンフェタミン、コカイン代謝産物、メタドン、プロポキシ
フェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドに関する試験前スク
リーニングにおける任意の陽性結果、ヒドロモルホン、ナロキソンまたは関連化合物など
に対して感受性が高いことが公知であることなどを含む。
【０１４４】
薬学的に許容される添加剤は、前述の通り、充填剤、結合剤、滑沢剤、放出速度調整剤
、球状化剤、粘着防止剤等を含むことができる。しかし、例えば滑沢剤などのこれらの添
加剤のいくつかは、後期に添加することができる。
【０１４５】
異なる技術が、かかる顆粒を得るのに利用可能である。例えば、ドラム造粒または流動
層造粒を使用することができる。
【０１４６】
湿式造粒押出によって生成することができる顆粒を乾燥した後、少なくとも１つの薬学
的に活性な薬剤と混合することができる。
【０１４７】
一般に、乾燥は、約０．５％〜約５．０％の範囲の湿度、約２０℃〜約９０℃の範囲の
温度で、約１０分〜約３時間の範囲にわたって行われる。周囲湿度で、約４０℃〜約９０
℃の範囲の温度で、約１５分〜約２時間の範囲にわたって乾燥することが好ましい場合が
ある。
【０１４８】
次に顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別する
ことができる。顆粒を圧縮する前に実質的に均一なサイズの顆粒を選択することによって
、活性剤としての最終的な持続放出性医薬組成物の持続放出特性を改善することができ、
次に顆粒は、より均一に分布することにより、放出プロファイルの不規則性を防止し得る
と推測される。少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少
なくとも約９０％がおよそ同じ平均サイズである顆粒は、一般に、実質的に均一なサイズ
であるとみなされる。
【０１４９】
好ましくは、顆粒は、約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲、より好ましくは約１００μｍ〜
約１ｍｍの範囲、さらにより好ましくは約１００μｍ〜約６００μｍの範囲の平均サイズ
から選択される。選択は、適切なメッシュサイズの篩を使用して実施することができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、顆粒のサイズを選択する前に、顆粒を粉砕することができる
。粉砕は、選択ステップの収率を増大させ、かつその後の圧縮ステップへの顆粒の適合性
を改善することができる。粉砕のために、例えば回転ハンマーミルまたは上部／底部駆動
型コニカルミルを使用することができる。
【０１５１】
薬学的に活性な薬剤（複数可）を顆粒と共に圧縮するために、例えばＦｅｔｔｅまたは
Ｋｉｌｉａｎプレスなどの典型的な打錠装置を使用することができる。
【０１５２】
顆粒および活性剤（複数可）を圧縮する場合、薬学的に許容される添加剤は一般に当技
術分野で使用されているので、薬学的に許容される添加剤を含めることもできる。例えば
、滑沢剤、粘着防止剤、結合剤等を添加することができる。滑沢剤については、前述の量
のステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクの使用が有利である場合がある。
【０１５３】
前述の通り、本発明の持続放出性医薬剤形は、前述の通り熱処理ステップにさらに曝す
ことができる。
【０１５４】
持続放出性コーティングは、流動層スプレーなどの当技術分野で一般的な方法によって
生成することができる。
【０１５５】
本願の様々な実施形態を、以下の非限定的な例を参照しながら例示するが、これらの例
は、本発明の範囲を解釈するために使用されるべきではない。
（実施例）
【０１５６】
以下に例示した実施形態は、コーティングされたビーズの形態のかかる持続放出性剤形
に焦点を当てているが、安定性および／または溶解特性の改善は、Ｄａｎａｇｈｅｒに記
載のものなどの他の剤形にも見られると思われる。したがって、安定性および／または溶
解特性の改善は、（ｉ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ
）ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む他の剤形、例えばマ
トリックス剤形等にも見られると思われる。したがって、本発明は、これらの追加の持続
放出性剤形を包含することを企図する。
【０１５７】
Ｄａｎａｇｈｅｒの実施例１８における、製剤Ａおよび製剤Ｂの制御放出ビーズ剤形は
、関連物質に対する安定性の要件および生成物の保存期間内での溶解放出速度を満たすよ
うにさらに改善されている。Ｄａｎａｇｈｅｒの実施例１８における製剤ＡおよびＢに、
酸化剤（メタ重亜硫酸ナトリウムなど）およびキレート剤（ＥＤＴＡナトリウムなど）の
組合せを含めると、２４カ月の提案されている保存期間における全不純物が改善され、す
なわち製剤の安定性が改善されたことが見出された。
【０１５８】
いくつかの変数を研究し、その研究に基づいて、生成物の保存期間内で安定な最終生成
物を得るために賦形剤を識別し、調整した。一般的な製造方法を以下に記載し、その後、
様々な研究および知見を記載する。
【０１５９】
ヒドロモルホンおよびナロキソンの制御放出性多粒子ビーズ製剤は、好都合には以下の
３段階：（ｉ）即時放出コーティング（薬物積層）、制御放出コーティング、および（ｉ
ｉｉ）トップコーティングで製造することができる。以下の実施例では、すべての３つの
段階を、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動層乾燥機中で実施した。
【実施例１】
【０１６０】
この実施例では、抗酸化剤（メタ重亜硫酸ナトリウムなど）およびキレート剤（エチレ
ンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物など）の一方または両方を添加した。これらを
、薬物積層段階で添加して、活性な医薬品成分の任意の分解を防止した。医薬調製物を、
表１に示した詳細に従って生成した。製剤ＡおよびＢは、Ｄａｎａｇｈｅｒの実施例１８
と同じであり、これらの製剤は、抗酸化剤および／またはキレート剤を含有していなかっ
たことに留意されたい。
【０１６１】
【表１】
2017149725.tif 000002
【０１６２】
安定性データから、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム塩二水和物を添加すると、最終生成物におけるヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソン
ＨＣｌの安定性が改善されたと結論付けることができる。これらの結果に基づくと、薬物
層にメタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
塩二水和物などのキレート剤を使用することによって、製剤の安定性が改善されると思わ
れる。
【実施例２】
【０１６３】
この実施例では、コア基材に焦点を当てた。具体的には、薬物積層過程中に、ヒドロモ
ルホンＨＣｌ／ナロキソンＨＣｌを、結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リエチレングリコールフィルムコーティング濃縮物またはポリビニルアルコール−ポリエ
チレングリコールグラフトコポリマーなど）と共に、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物と一緒に混合することによって、水溶液を調
製した。この溶液を、コア基材上にスプレーした。
【０１６４】
最終生成物の分解安定性プロファイルに対する影響を理解するために、コア基材のタイ
プを変えた。初期評価では、糖球が、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌと適
合できないことが示唆された。したがって、次に以下の４つのタイプの基材を選択して、
表２に記載の詳細に基づいて製剤を生成した。
（１）微結晶性セルロース球（ＭＣＣ球、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）７００）、
（２）ＫＰＭ球と記載される、約２０％ポリビニルアルコール−ポリビニルアルコール−
ポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔ−防湿バリア
賦形剤）で予めコーティングされた微結晶性セルロース球（ＭＣＣ球、Ｃｅｌｌｅｔｓ（
登録商標）７００）、
（３）シリカ球、および
（４）マンニトール−ポリビニルピロリドン球（１８／２０メッシュ）。
【０１６５】
【表２】
2017149725.tif 000003
【０１６６】
安定性データは、出発コア基材材料が、最終生成物における全不純物の量に対して注目
すべき効果を有していることを示した。加速安定性データに基づくと、マンニトール−ポ
リビニルピロリドン球およびＫＰＭ球は、分解生成物の形成の制御に関して、より安定な
最終生成物をもたらすのにより有効であることが明らかである。さらに、マンニトール−
ポリビニルピロリドン球は、未知の分解生成物をより有効に制御し、ＫＰＭ球は、ＭＣＣ
球よりも、公知の分解生成物を有効に制御することも確立された。しかし、マンニトール
−ポリビニルピロリドンおよび微結晶性セルロースでコーティングされていない球は、最
終生成物における未知の分解生成物の形成を、より有効に制御する。したがって、マンニ
トール−ポリビニルピロリドンおよび微結晶性セルロースでコーティングされていない球
は、本発明の持続放出性剤形において使用するのに全体的に優れていると思われる。
【０１６７】
結果として、薬物積層過程中、ヒドロモルホンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、メタ重亜硫
酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物およびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコールフィルムコーティング濃縮物またはポリビ
ニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを水中で混合することによ
って、水溶液を調製する。次に、透明な溶液を、微結晶性セルロース球（ＭＣＣ球）また
はマンニトール−ポリビニルピロリドン球上にスプレーして、即時放出（ＩＲ）ビーズを
製造する。
【０１６８】
制御放出（ＣＲ）ビーズ（本明細書を通して持続放出とも呼ばれる）は、ＩＲビーズを
、水性エチルセルロース分散液および細孔形成剤（pore former）、例えばポリエチレン
グリコールフィルムコーティング濃縮物の分散液でコーティングすることによって生成す
る。この制御放出懸濁液の量は、装置および製造バッチサイズに応じて、水性エチルセル
ロース分散液とポリエチレングリコールフィルムコーティング濃縮物の、８０：２０〜９
７：３の範囲のいくつかの異なる比を適用することによって、最適化される。また、重量
増加百分率（８％〜１７％）を変えて、放出速度を有効に制御し、Ｄａｎａｇｈｅｒの実
施例１８における製剤ＡおよびＢの通り標的溶解プロファイルを得た。
【実施例３】
【０１６９】
この実施例では、所望の溶解および全不純物の量を達成するための、制御放出ビーズ上
へのトップコートの使用、ならびに必要に応じて、生成物の安定性および溶解速度に対す
る、トップコーティング過程段階で使用したポリマーの効果を示すことに焦点を当てた。
表３は、この実施例で生成した製剤の詳細を記載する。
【０１７０】
【表３】
2017149725.tif 000004
【０１７１】
【表４】
2017149725.tif 000005
【０１７２】
【表５】
2017149725.tif 000006
【０１７３】
【表６】
2017149725.tif 000007
【０１７４】
【表７】
2017149725.tif 000008
【０１７５】
【表８】
2017149725.tif 000009
【０１７６】
【表９】
2017149725.tif 000010
【０１７７】
【表１０】
2017149725.tif 000011
【０１７８】
【表１１】
2017149725.tif 000012
【０１７９】
この実施例のこの結果は、トップコートを制御放出ビーズに添加することには有益な効
果があることを明示している。ポリマーを添加すると、最終生成物の安定性に対して改善
された効果があると結論付けることができる。トップコートの添加によって、制御放出段
階におけるビーズの溶解速度が増大した。この増大は、制御放出ビーズの重量増加が２％
〜３％になるようにポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を添加した場合に、５％未満であった。別のポリマーを添加してもしなくても、トップコ
ートを制御放出ビーズ上に添加したすべての他の場合において、放出速度は５％超であり
、経時的に増大し続けた。さらに、典型的に防湿制御バリアポリマーとして使用されるＯ
ｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒ、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ、Ｏｐａｄｒｙ  ２００およびＫｏｌｌ
ｉｃｏａｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔなどの他のポリマーは、ポリビニルアルコール−ポリエチレ
ングリコールグラフトコポリマーほど著しく防湿しなかった。安定性データが、６０℃／
９５％ＲＨにおいて９６時間で全不純物４．９９％を示したので、バッチＨＮ１２０７の
溶解試験は実施しなかった。
【０１８０】
バッチＰＴ１２００２７およびそのトップコートバッチＰＴ１２００２８は、異なる時
点で溶解放出プロファイルの変動性が５％未満であることを明示した。
【０１８１】
トップコーティングされたビーズの製造中に、ポリビニルアルコール−ポリエチレング
リコールグラフトコポリマーを、２％〜３％の重量増加で添加したバッチＰＴ１２００２
８およびＨＮ１２１６ＫＵも、経時的に１０％未満の溶解速度の変動性を示した。
【０１８２】
この実施例の結果に基づくと、製造過程の第３の段階において、制御放出ビーズは、ポ
リビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの水溶液でコーティン
グされる場合に、より安定である。
【０１８３】
溶解速度は、最終生成物の重要な特質であり、この実施例の結果に示されている通り、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーをトップコーティン
グ系として添加することによって制御され得る。Ｄａｎａｇｈｅｒの実施例１８の製剤Ａ
およびＢは、トップコーティング層にこのポリマーを含有していなかったことに留意され
たい。
【０１８４】
この実施例では、以下の装置過程条件を使用した。
装置：ＧＰＣＧ１  Ｗｕｒｓｔｅｒコーター
ノズル直径：１．０ｍｍ
噴霧圧力：２バール
空気速度：６〜７ｍ／ｓ
【０１８５】
異なる段階で使用したコーティング温度およびスプレー速度を、表４に提示する。
【０１８６】
【表１２】
2017149725.tif 000013
【実施例４】
【０１８７】
この実施例では、表５に記載の詳細に基づいて、いくつかの医薬製剤を調製した。
【０１８８】
バルクビーズを、硬質シェルカプセルで被包した。この被包は、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）または硬質ゼラチンカプセルを使用して
実施することができる。この研究では、生成物の安定性に対するカプセルシェルタイプの
効果を決定することに焦点を当てた。
【０１８９】
【表１３】
2017149725.tif 000014
【０１９０】
硬質ゼラチンカプセルおよびヒプロメロースカプセルの両方を使用して、最終バルク生
成物（トップコーティングされたビーズ）を被包し、安定性の研究を同時に実施した。安
定性データは、ヒプロメロースカプセルにおける分解生成物のレベルが目立って低減した
ことを示した。この研究の結果によって、硬質ゼラチンカプセルの代わりにヒプロメロー
スカプセルを使用して最終生成物を生成することが有益であり、この最終生成物は、生成
物の保存期間内に全不純物の仕様を満たすことが実証される。Ｄａｎａｇｈｅｒの実施例
１８の製剤ＡおよびＢは、ヒプロメロースカプセルの代わりに硬質ゼラチンカプセルで被
包したことに留意されたい。
【０１９１】
試験方法
先の実施例では、いくつかの試験結果を記録した。以下の方法は、試験結果を進展させ
るのに使用した。
【０１９２】
様々な製剤の溶解を、ＵＳＰバスケット法を使用して、人工胃液（酵素なし）９００ｍ
ｌ中１００ｒｐｍにおいて３７℃で実施した。試料を、それぞれの時点で取り出し、ＵＶ
検出器を使用してＨＰＬＣで分析した。インビトロ放出データを、試験した活性剤のラベ
ルの含量に基づいて、溶解した百分率として示す。
【０１９３】
様々な製剤の不純物を、勾配ＨＰＬＣ法を使用して決定した。試料を、メタノールおよ
び水で抽出し、リン酸カリウム一塩基性緩衝液およびメタノールからなる移動相を使用し
て、逆相カラムで分離した。活性剤および不純物を、ＵＶ検出器で検出した。公知の分解
生成物および個々の未知の分解生成物および全不純物について、結果を％で記録する。
【０１９４】
本発明を、例示的な実施形態および実施例を参照しながら記載してきたが、説明は、限
定的なものと解釈されるべきではない。したがって、この説明を参照することにより、当
業者は、例示的な実施形態の様々な改変形態ならびに本発明の他の実施形態を理解されよ
う。したがって、添付の特許請求の範囲は、任意のかかる改変形態または実施形態を包含
するものとする。
【０１９５】
本明細書で言及したすべての刊行物、特許文書および特許出願文書は、各個々の刊行物
、特許文書または特許出願文書が、あたかも具体的に個々にそれらの全体が参照によって
組み込まれることが示されているのと同程度に、それらの全体が参照によって組み込まれ
る。
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月18日(2017.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2017149725000001.pdf