(57)【要約】      （修正有）【課題】グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体ＰＰＡＲが活性化されることが少なく安全性が高い新規化合物、及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。2017149647.tif 000075（Ａｒ1はフェニル基又はベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基等；Ａｒ2は芳香族複素環；Ｌは結合、アルキレン基又はシクロアルキレン基；ＸはＨ又はハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、５員〜７員の複素環等；ＹはＨ又はアルキル基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
一般式（Ｉ）：
【化１】
2017149647.tif 000072
（式中、Ａｒ1は、以下の式（II−１）〜（II−５）のいずれかの環で表され、
【化２】
2017149647.tif 000073
これらの環は、同一又は異なっていてもよい、１又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、重水素で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルキニル基を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、重水素で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルキニル基を表し、
Ａｒ2は、芳香族複素環を表し、
Ｌは、結合、アルキレン基又はシクロアルキレン基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシアルキレンオキシ基又は置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員〜７員の複素環基を表し、
これらの該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｙは、水素原子又はアルキル基で表される。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｘの複素環基が、置換基を有していてもよい、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、もしくは、以下の式（III−１）〜（III−３）のいずれかの式で表わされ、
【化３】
2017149647.tif 000074
（式中、Ｒ11が、水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基で表され、
ｎ1、ｎ2及びｎ3が、０〜２の整数で表される。）
これらの該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ａｒ2が、フラン環、チオフェン環、チアゾール環又はピリジン環である請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、Ａｒ1が１又は２の置換基を有し、それらがハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の式（II−１）〜（II−５）中、
Ｒ1及びＲ2が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は重水素で１つ以上置換された炭素数１〜３のアルキル基で表され、
Ｒ3及びＲ5が、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルキル基で表され、
Ｒ4及びＲ6が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基又はメトキシメチル基で表され、
Ｒ7及びＲ8が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、Ｌが、炭素数１〜３のアルキレン基又は炭素数３〜６のシクロアルキレン基を表す請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の式（III−１）〜（III−３）中、Ｒ11が水素原子であり、ｎ1、ｎ2及びｎ3が、０〜１の整数である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
下記の化合物からなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル) ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、及び
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化作用を有する新規化合物及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、現代人にとって重要な病気であり、糖尿病の発生率は近年上昇傾向にある。糖尿病の発生のメカニズムにより多くの糖尿病治療薬が開発され、実際に使用されている。例えば、インスリン感受性増強剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤などが１種又は２種以上組み合わせて使用されている。
このような状況下において、前記従来の糖尿病治療薬とは異なる新しいメカニズムであるグリコーゲンシンターゼを活性化させることによって、糖尿病を治療しようとする技術が開発されている。具体的には、グリコーゲンシンターゼを活性化できる化合物として、ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が提案されている（特許文献１〜１０、非特許文献１〜２）。一方、新規な医薬的活性化合物については、病気治療についての所期の効果に加えて、副作用がないことなどの安全性が求められており、薬物の安全性評価として、ペルオキシソーム増殖薬−活性化受容体ＰＰＡＲ（peroxisome proliferator-activated receptor）について検討することが提案されている（非特許文献３）。これは、ラットなどの動物実験において、ある種の薬物投与によって肝肥大、肝内酵素の顕著な誘導、その薬物の長期投与によって肝癌が発生し、その変化の特徴は肝細胞内小器官ペルオキシソームの顕著な増殖である。薬物−肝ペルオキシソーム増殖−発肝癌の機構には、ペルオキシソーム増殖薬（PP）により活性化される受容体ＰＰＡＲ、とくにそのサブファミリーであるＰＰＡＲ−αが関与していることが明らかになっており、この現象は医薬品開発段階において、薬物の安全性評価（特に発癌性評価）において注目されているものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０００７８１
【特許文献２】ＷＯ２００６／０５８６４８
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０５７９５６
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０５７９５９
【特許文献５】ＷＯ２０１１／０５７９９３
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０５８１２２
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０５８１５４
【特許文献８】ＷＯ２０１１／０６７１７４
【特許文献９】ＷＯ２０１１／０６７２６６
【特許文献１０】ＷＯ２０１３／０６５８３５
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 2936-2940.
【非特許文献２】Med. Chem. Commun., 2013, 4, 833-838.
【非特許文献３】医学のあゆみ Vol. 220, No.1 (2007) pp.75-80
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体ＰＰＡＲが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、特許文献１〜１０に記載のビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸化合物について鋭意検討したところ、一方の末端に位置するビアリール環の末端アリール基として特定のアリール基を有し、かつ別の末端に位置するアリール基を特定の芳香族複素環に置換し、かつこの芳香族複素環がアミノ基として特定のアミノ基を有する化合物が、極めて高いグリコーゲンシンターゼ活性化能だけでなく、高いグリコーゲン蓄積作用を有することを見出し、これらの化合物を用いると上記課題を効率的に解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、下記［１］〜［１０］を提供する。
［１］  下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
一般式（Ｉ）：
【化１】
2017149647.tif 000002
（式中、Ａｒ1は、以下の式（II−１）〜（II−５）のいずれかの環で表され、
【化２】
2017149647.tif 000003
【０００７】
これらの環は、同一又は異なっていてもよい、１又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、重水素で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルキニル基を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、重水素で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルキニル基を表し、
Ａｒ2は、芳香族複素環を表し、
Ｌは、結合、アルキレン基又はシクロアルキレン基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシアルキレンオキシ基又は置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員〜７員の複素環基を表し、
これらの該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｙは、水素原子又はアルキル基で表される。）
【０００８】
［２］  一般式（Ｉ）中、Ｘの複素環基が、置換基を有していてもよい、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、もしくは、以下の式（III−１）〜（III−３）のいずれかの式で表わされ、
【化３】
2017149647.tif 000004
（式中、Ｒ11が、水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基で表され、
ｎ1、ｎ2及びｎ3が、０〜２の整数で表される。）
これらの該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択される［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【０００９】
［３］  一般式（Ｉ）中、Ａｒ2が、フラン環、チオフェン環、チアゾール環又はピリジン環である［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］  一般式（Ｉ）中、Ａｒ1が１又は２の置換基を有し、それらがハロゲン原子である［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］  一般式（Ｉ）の式（II−１）〜（II−５）中、
Ｒ1及びＲ2が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は重水素で１つ以上置換された炭素数１〜３のアルキル基で表され、
Ｒ3及びＲ5が、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルキル基で表され、
Ｒ4及びＲ6が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基又はメトキシメチル基で表され、
Ｒ7及びＲ8が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１０】
［６］  一般式（Ｉ）中、Ｌが、炭素数１〜３のアルキレン基又は炭素数３〜６のシクロアルキレン基を表す［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］  一般式（Ｉ）の式（III−１）〜（III−３）中、Ｒ11が水素原子であり、ｎ1、ｎ2及びｎ3が、０〜１の整数である［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］  下記の化合物からなる群から選択される［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸、
【００１１】
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸、
【００１２】
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル) ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸、
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸、及び
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸
［９］  ［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１０］  ［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
［１１］  ［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、試験例４のマウス骨格筋におけるグリコーゲン合成酵素活性の評価結果を示すグラフである。
【図２】図２は、試験例４のマウス肝臓におけるグリコーゲン合成酵素活性の評価結果を示すグラフである。
【図３】図３は、試験例５におけるＤｅｌｔａ  Ｆａｔ  ｍａｓｓの結果を示すグラフである。
【図４】図４は、試験例５におけるＤｅｌｔａ  Ｌｅａｎ  ｍａｓｓの結果を示すグラフである。
【図５】図５は、試験例５におけるグルコース投与後の時間と血糖値との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、式（Ｉ）の化合物の定義について説明する。
本明細書中、「アルキル基」とは、重水素で置換されていてもよく、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシルなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４の アルキル基である。
「アルキレン基」とは、重水素で置換されていてもよく、炭素数１〜６の直鎖状および分岐鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を２個除いて誘導される２価の基である。具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜３のアルキレン基であり、より好ましくは、メチレン又はエチレンである。
「シクロアルキレン基」とは、炭素数３〜８の環状の脂肪族炭化水素から任意の水素腹子を２個除いて誘導される２価の基である。具体的には、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレンなどの基が挙げられる。好ましくは、シクロペンチレン又はシクロへキシレンである。
「アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。具体的には、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、３−ブチニルなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３アルキニルであり、より好ましくは、プロパルギルである。
「芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から同一に又は異なって選択される１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる、５〜７員の単環系非芳香族複素環又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から同一に又は異なって選択される１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる、９〜１４の原子から構成される縮合多環系芳香族環を意味する。具体的には、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、オキサチアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジミン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環などが挙げられる。好ましくは、フラン環、チオフェン環、チアゾール環又はピリジン環であり、より好ましくは、フラン環、チオフェン環又はチアゾール環である。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アルコキシ基」とは炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−２−ブチルオキシ、３−メチル−２−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ、１−へキシルオキシ、２−へキシルオキシ、３−へキシルオキシなどの基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜３のアルコキシである。
「ハロゲノアルキル基」とは、前記ハロゲン原子により置換された前記アルキル基を意味する。具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、トリフルオロエチルなどの基が挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子が１〜３付いた炭素数１〜４の アルキル基であり、より好ましくは、トリフルオロメチルである。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシル基により置換された前記アルキル基を意味する。具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシへキシルなどの基が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ基がひとつ付いた炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくは、ヒドロキシメチルである。
「アルコキシアルキル基」とは、前記アルコキシ基により置換された前記アルキル基を意味する。具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチルなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数１及び２のアルコキシ基がひとつ付いた炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくは、メメトキシメチル又はメトキシエチル基である。
【００１６】
「モノアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキル基により置換されたアミノ基であり、アルキル−ＮH−を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、炭素数が１〜３のアルキル基であるモノアルキルアミノ基である。
「ジアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（アルキル）2Ｎ−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの基が挙げられる。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノである。
【００１７】
「モノアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。具体的には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル等の基が挙げられる。好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノカルボニル基である。
「ジアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、（アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたカルボニル基があげられる。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３〜６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルなどの基が挙げられる。
【００１８】
「モノアルキルアミノスルホニル基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基が付いたスルホニル基であり、アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−を意味する。具体的には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル等の基が挙げられる。好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノスルホニル基である。
「ジアルキルアミノスルホニル基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基が付いたスルホニル基であり、（アルキル）2−Ｎ−ＳＯ2−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたスルホニル基があげられる。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３〜６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどの基が挙げられる。
【００１９】
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニル基であり、アルキル−ＳＯ2−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルスルホニルである。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニルアミノ基であり、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノである。
「アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたカルボニルアミノ基であり、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノである。
【００２０】
「アルコキシアルキレンオキシ基」とは、前記アルキレン基の一方に前記アルコシキ基が、もう一方に酸素原子が付いた基であり、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｏ−を意味する。アルキル基及びアルキレン基は、前記の通りである。好ましくは、アルコシキ基及びアルキレン基のそれぞれの炭素数が１〜３のアルコキシアルキレンオキシ基であり、より好ましくは、メトキシエチレンオキシである。
【００２１】
「複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から同一に又は異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の非芳香族複素環又は前記芳香族複素環から１個の水素原子を除いた基を意味する。非芳香族複素環基としては、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。芳香族複素環基としては、前記芳香族複素環を意味する。具体的には、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
【００２２】
以下、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩について説明する。
一般式（Ｉ）において、Ａｒ1が、式（II−１）及び（II−２）である場合、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、重水素で置換されていてもよいアルキル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜３の重水素で置換されていてもよいアルキル基がより好ましい。すなわち、Ｒ1及びＲ2としては、水素原子、メチル基又はＣＤ3基（ここで、Ｄは重水素原子を示す。）が特に好適に用いられる。
Ａｒ1が式（II−３）〜（II−５）である場合、以下の式（II−３−１）、（II−４−１）又は（II−５−１）であるのがより好ましい。
【化４】
2017149647.tif 000005
【００２３】
式（II−３）及び（II−３−１）において、Ｒ3及びＲ4は、水素原子、アルキル基、シアノ基又はヒドロキシアルキル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基又はヒドロキシアルキル基であることがより好ましい。Ｒ3およびＲ4としては、水素原子又はメチル基が特に好適に用いられる。
式（II−４）及び（II−４−１）において、Ｒ5及びＲ6は、水素原子、アルキル基、シアノ基又はアルコキシアルキル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又はシアノ基又は炭素数１〜３のアルコキシアルキル基であることがより好ましい。Ｒ5およびＲ6としては、水素原子、メチル基又はメトキシメチル基が特に好適に用いられる。
式（II−５）及び（II−５−１）において、Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。Ｒ7およびＲ8としては、水素原子又はメチル基が特に好適に用いられる。
Ａｒ1が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルコキシ基がでることが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。該置換基の数は、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい。
【００２４】
一般式（Ｉ）において、Ａｒ2は、フラン環、チオフェン環、チアゾール環又はピリジン環であることが好ましく、フラン環、チオフェン環又はチアゾール環であることがより好ましい。Ａｒ2としては、フラン環又はチアゾール環が特に好適に用いられる。
一般式（Ｉ）において、Ｌは、アルキレン基又はシクロアルキレン基であることが好ましい、炭素数１〜３のアルキレン基又は炭素数３〜６のシクロアルキレン基であることがより好ましい。Ｌとしては、メチレン基、エチレン基又はシクロへキシレン基が特に好適に用いられる。
一般式（Ｉ）において、Ｘは、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルコキシアルキレンオキシ基又は置換基を有していてもよい、複素環基であることが好ましく、炭素数１〜３のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基、それぞれ炭素数１〜３のジアルキルアミノ基、それぞれ炭素数１〜３のアルコキシアルキレンオキシ基又は置換基を有していてもよい、複素環基であることがより好ましい。
【００２５】
さらに、Ｘの複素環基は、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、もしくは、式（III−１）、（III−２）又は（III−３）のいずれかが好ましく、フラン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、もしくは、式（III−１）、（III−２）又は（III−３）のいずれかがより好ましい。
Ｘの複素環基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基又はアルコキシアルキル基がでることが好ましく、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。該置換基の数は、０〜３個がより好ましく、０〜２個がさらにより好ましい。Ｘの複素環基としては、無置換又は１個が特に好適に用いられる。
【００２６】
Ｘが、式（III−１）、（III−２）及び（III−３）である場合、ｎ1、ｎ2及びｎ3は、０〜３の整数が好ましく、０〜２の整数がより好ましい。
Ｘが、式（III−２）である場合、Ｒ11は、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｙは、水素原子又はアルキル基であることが好ましい、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。Ｙとしては、水素原子、メチル基又はエチル基が特に好適に用いられる。
【００２７】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例を列挙するが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸（実施例１）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸（実施例２）
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例３）
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸（実施例４）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸（実施例７）
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例９）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸（実施例２２）
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸（実施例２４）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸（実施例２５）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例３３）
【００２８】
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例３４）
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例４３）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例４４）  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸（実施例４９）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例５３）
2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例５６）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例５７）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸（実施例５８）
2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸（実施例５９）
【００２９】
2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例６０）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸（実施例６２）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸（実施例６３）  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例６６）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例６７）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸（実施例６８）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸（実施例７４）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸（実施例７９）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸（実施例８３）
【００３０】
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル) ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例８５）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例８７）
2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸（実施例８８）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸（実施例９７）
2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例９８）
【００３１】
以下に、本発明化合物の製造法について記載する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
以下の反応式において、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ、Ｘ及びＹは、前記式（Ｉ）における定義と同一の基である。また、反応式（Ａ）〜（Ｄ）において、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3は、式（Ａ−１）、式（Ａ−３）、式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−３）で表される化合物と結合できる官能基（例えば、ハロゲン原子を示す。）を示し、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、ヒドロキシル基又はアルコキシ基などを示し、それらは一緒になって環状になってもよく、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、アルキル基又はベンジル基などを示す。
【００３２】
ビアリールカルボン酸誘導体（Ａ−６）の製造方法
（反応式Ａ）
【化５】
2017149647.tif 000006
【００３３】
対応するＡｒ1を有するハロゲンアリール試薬（Ａ−１）を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、金属触媒などを用いてカップリング反応が可能なボロン酸試薬（例えば、Ｒa及びＲbがヒドロキシル基）であるフェノール誘導体（Ａ−２）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）などのパラジウム触媒と炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、ビアリール誘導体（Ａ−３）を得ることができる。得られたビアリール誘導体（Ａ−３）を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、対応するＡｒ2を有するエステル誘導体（Ａ−４）と炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでエステル誘導体（Ａ−５）を得ることができる。得られたエステル誘導体（Ａ−５）を、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、ビアリールカルボン酸誘導体（Ａ−６）を得ることができる。
【００３４】
グリシンエステル誘導体（Ｂ−３）の製造方法
（反応式Ｂ）
【化６】
2017149647.tif 000007
対応するアミン誘導体及びその塩（Ｂ−１）を、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、ブロモベンジル酢酸などの対応するエステル誘導体（Ｂ−２）と炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、グリシン誘導体（Ｂ−３）を得ることができる。
【００３５】
アミドエステル誘導体（Ｃ−２）の製造方法
（反応式Ｃ）
【化７】
2017149647.tif 000008
【００３６】
対応するカルボン酸誘導体（Ａ−６）は、例えば２つの製造方法を用いてアミドエステル誘導体（Ｃ−２）へと誘導することができる。１つは縮合剤など用いて製造する方法である。対応するカルボン酸誘導体（Ａ−６）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するグリシンエステル誘導体（Ｂ−３）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド  塩酸塩などの縮合剤とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでアミドエステル誘導体（Ｃ−２）を得ることができる。また、別の製造方法としては、酸ハロゲン化体（Ｃ−１）を経由して製造できる。対応するカルボン酸誘導体（Ａ−６）を、例えば、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩化チオニルなどの酸ハロゲン化剤存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで酸ハロゲン化誘導体（Ｃ−１）を得ることができる。得られた酸ハロゲン誘導体（Ｃ−１）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するグリシンエステル誘導体（Ｂ−３）とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでアミドエステル誘導体（Ｃ−２）を得ることができる。
【００３７】
アミドカルボン酸誘導体（Ｄ−１）の製造方法
（反応式Ｄ）
【化８】
2017149647.tif 000009
対応するアミドエステル誘導体（Ｃ−２）を、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶液中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液などの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、アミドカルボン酸誘導体（Ｄ−１）を得ることができる。
【００３８】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられるが、中でもナトリウムを用いるのが好ましい。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられるが、中でも塩酸、トリフルオロ酢酸を用いるのが好ましい。
塩を形成する方法としては、一般式（Ｉ）で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基などを含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
本発明の医薬組成物は、グリコーゲン合成酵素活性の低下が介在する疾患の治療に好適に使用することができる。特に、糖尿病、中でも２型糖尿病や耐糖能異常の治療に好適に使用することができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、投与ルートとしては、経口投与で用いるのが好ましく、一回の投与を、有効成分１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分１ｍｇ〜１００ｍｇ／人の量であり、この量を１日１回乃至３回投与することが望ましい。
【００４０】
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、有効成分として、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
【００４１】
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
【００４２】
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。これらの併用薬剤は、１種又は２種以上と組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤、または併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても良い。
【００４３】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール （Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR- 0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミ ンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト ［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、BI-10773）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro- 28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態で用いてもよい。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
2017149647.tif 000010
中間体１−Ａ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
工程１  4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノールの合成
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メチルチオ）ベンゼン（１０．８ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（７．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（以下、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１１．３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ） 収率：１００％
【００４５】
工程２  中間体１−Ａの合成
工程１で得られた化合物（３．２２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（２．４２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（１００ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（５０ｍＬ）および１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：３．６５ｇ（９．７０ｍｍｏｌ） 収率：７６％
2017149647.tif 000011
【００４６】
中間体１−Ｂ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニルクロライドの合成
中間体１−Ａ（３．６５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：３．３ｇ（８．４ｍｍｏｌ） 収率：８６％
2017149647.tif 000012
中間体２−Ａ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボン酸の合成
２−ホルミルチオフェン−４−カルボン酸メチル（２．２２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にチオニルクロライド（１０ｍＬ）加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）フェノール（２．８０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（触媒量）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：２．２ｇ（５．６ｍｍｏｌ） 収率：４３％
2017149647.tif 000013
【００４７】
中間体２−Ｂ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボニルクロライドの合成
中間体５−Ａ（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：１．８５ｇ（４．５０ｍｍｏｌ） 収率：８１％
2017149647.tif 000014
中間体３−Ａ  4-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成
４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（５．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（以下、ＮＢＳ）（６．２５ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（以下、ＢＰＯ）に、四塩化炭素（５０ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。室温に戻した後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）フェノール（２．５８ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：４５０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ） 収率：１７％
2017149647.tif 000015
【００４８】
中間体３−Ｂ  4-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-2-カルボニルクロライドの合成
中間体３−Ａ（４５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：定量的
2017149647.tif 000016
中間体４−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  2-ブロモメチルチアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（３．２６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．４６ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）および触媒量のＢＰＯに、四塩化炭素（５０ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。室温に戻した後、不溶物を濾別し、５％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜りん酸ジエチル（２．４６ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して、２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：３．８５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ） 収率：８０％
【００４９】
工程２  中間体４−Ａの合成
工程１で得られた化合物（３．８５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）フェノール（３．８５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２５ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルと水（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：３．９ｇ（９．９ｍｍｏｌ） 収率：６５％
2017149647.tif 000017
【００５０】
中間体４−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸クロライドの合成
中間体４−Ａ（３．９ｇ，９．９ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（２５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：３．５７ｇ（８．６７ｍｍｏｌ） 収率：８８％
2017149647.tif 000018
中間体５−Ａ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)ベンゼンの合成
２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（９．６４ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．６４ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メタン−ｄ3（３．５２ｍＬ，５５．４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：９．７４ｇ（４３．１ｍｍｏｌ） 収率：９３％
【００５１】
工程２  4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノールの合成
工程１で得られた化合物（４．１５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．９ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去することで残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：４．４ｇ（１８ｍｍｏｌ） 収率：１００％
工程３  中間体５−Ａの合成
工程２で得られた化合物（２．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルと水（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ） 収率：７２％
2017149647.tif 000019
【００５２】
中間体５−Ｂ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸クロライドの合成
中間体５−Ａ（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（２５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：２．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ） 収率：９２％
2017149647.tif 000020
中間体６−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノールの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾフラン（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去することで残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．１ｇ（８．１ｍｍｏｌ） 収率：９５％
【００５３】
工程２  中間体６−Ａの合成
工程１で得られた化合物（２．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルと水（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：１．７ｇ（４．２ｍｍｏｌ） 収率：５２％
2017149647.tif 000021
【００５４】
中間体６−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体６−Ａ（７９０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（４．６０ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で４０分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000022
中間体７−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-（4,5-ジフルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル）フェノールの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン（０．６５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール（０．５７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．３８g，０．５２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えてマイクロウェーブ装置にて１２５℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１．１２ｇ（４．２７ｍｍｏｌ） 収率：６１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0Hz, 2H).
【００５５】
工程２  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルの合成
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、  工程１で得られた化合物（５２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：７８３ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ） 収率：９１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
工程３  中間体７−Ａの合成
工程２で得られた化合物（７８３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍL）およびメタノール（４ｍL）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、表題化合物を得た。
収量：７２１ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ） 収率：９９％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 12.99 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
2017149647.tif 000023
【００５６】
中間体７−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体７−Ａ（４８４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．００ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で４５分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000024
中間体８−Ａ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-（4,5-ジフルオロ-2-メトキシメチル-1-ベンゾチオフェン-7-イル）フェノールの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾチオフェン（５００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３７５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４３ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えてマイクロウェーブ装置にて１２５℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、表題化合物を得た。
収量：４０１ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ） 収率：７７％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
【００５７】
工程２  中間体８−Ａの合成
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５５２ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、工程１で得られた化合物（６７６ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルとヘキサンで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍL）およびメタノール（２ｍL）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルと１Ｎ  塩酸（３ｍＬ）を加えた。反応液をろ過した後、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を得た。
収量：７４１ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ） 収率：７５％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 - 12.97 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
2017149647.tif 000025
【００５８】
中間体８−Ｂ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体８−Ａ（７００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000026
中間体９−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
【００５９】
工程１  2-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸  エチルエステルの合成
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１．９６ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．９０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．７７ｇ（７．１２ｍｍｏｌ） 収率：９１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.44 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
工程２  中間体９−Ａの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフラン（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、工程１で得られた化合物（４８ｍg，０．２１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（８．０ｍg，０．０１１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）に１Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．７８ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧濃縮した。ヘキサンと酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒でスラリー洗浄を行った。得られた個体を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）、少量のメタノールに懸濁させ、１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（１８５μＬ）を加え１時間半撹拌した。１Ｍ  塩酸で弱酸性にし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えスラリー洗浄を行い、真空乾燥させ表題化合物を得た。
収量：４９．０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+
2017149647.tif 000027
【００６０】
中間体９−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体９−Ａ（３９２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．５ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で４０分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000028
中間体１０−Ａ  2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1H-インドールの合成
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（３．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。その溶液に、１Ｍ  ビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（３８ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えて、−４０℃で２時間半撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和塩化アンモニア水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：８８５ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）  収率：  ３１．６％
工程２  4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノールの合成
【００６１】
工程１で得られた化合物（７００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸  ピナコールエステル（５４６ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４／１，２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１８２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８３８ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチルを加えて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：３１９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）  収率：５３％
工程３  2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
工程２で得られた化合物（３１９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と中間体４−Ａの工程１で得られた化合物（３５８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解した。その溶液に炭酸カリウム（４４９ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：２３２ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）  収率：４３％
MS (ESI, m/z) 415 [M+H]+
工程４  中間体１０−Ａの合成
工程３で得られた化合物（２３２ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ）を加えて室温で２時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に１Ｎ  塩酸水溶液（１．２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えることで生じた沈殿物を濾過した。得られた沈殿物を水で洗浄して、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：  ２１０ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）  収率：  ９７％
MS (ESI) m/z 387 [M+H]+
2017149647.tif 000029
【００６２】
中間体１１−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノールの合成
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０９g，４．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３２８ｍg，０．４４８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．５１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水の混合溶液（４０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）に加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１．１３ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）  収率：７９％
工程２  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
工程１で得られた化合物（１．１３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）と中間体４−Ａの工程１で得られた化合物（９７９ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に加えて溶解した。その溶液に炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５８時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：１．０６ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）  収率：７３％
MS (ESI, m/z) 406 [M+H]+
【００６３】
工程３  中間体１１−Ａの合成
工程２で得られた化合物（１．０６ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えて室温で１時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に１Ｎ  塩酸水溶液（１．２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えることで生じた沈殿物を濾過した。得られた沈殿物を水で洗浄して、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：９２３ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）  収率：９４％
MS (ESI) m/z 378 [M+H]+
2017149647.tif 000030
中間体１１−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体１１−Ａ（１５０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．００ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で４５分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000031
【００６４】
中間体１２−Ａ  5-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
工程１  4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノールの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾフラン（２．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去することで残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．１ｇ（８．５ｍｍｏｌ） 収率：９８％
工程２  中間体１２−Ａの合成
工程１で得られた化合物（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（１．５３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ，１７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：１．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ） 収率：４８％
2017149647.tif 000032
【００６５】
中間体１２−Ｂ  5-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニルクロリドの合成
中間体１２−Ａ（７７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．８０ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で３０分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000033
中間体１３−Ａ  5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-((トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
４−［４，５−ジフルオロ−２−（トリデューテリオメトキシ）フェニル］フェノール（０．９７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（０．６２ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルと水（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ） 収率：５４％
2017149647.tif 000034
【００６６】
中間体１３−Ｂ  5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニルクロリドの合成
中間体１３−Ａ（７３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．８０ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で３０分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000035
中間体１４−Ａ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
中間体６−Ａと同様の操作を、２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチルを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
2017149647.tif 000036
【００６７】
中間体１４−Ｂ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニルクロリドの合成
中間体１４−Ａ（７７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．８０ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で３０分撹拌した。冷却後、減圧濃縮し表題化合物を得た。
2017149647.tif 000037
中間体１５  5-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．０４ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（１．７５ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した後、７５℃で４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物を得た。
2017149647.tif 000038
【００６８】
中間体１６  2-[2-メトキシエチル-[5-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
中間体１５（２．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、２−（２−メトキシエチルアミノ）酢酸ベンジル（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．３ｇ（４．１ｍｍｏｌ） 収率：７０％
2017149647.tif 000039
中間体１７  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル-[2-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５２３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（６８４ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．５１８ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
収量：８４９ｍｇ
【００６９】
工程２  中間体１７の合成
中間体１７（１．１５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（５ｍＬ）を加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、工程１で得られた化合物（１．６１ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）（２．９ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら、１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物を得た。
収量：６７７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）  収量：３２％
MS (ESI) m/z 650 [M+H]+ 
上記実施例で得られた中間体の構造式を表１−１〜１−３に示す。
【００７０】
表１−１
2017149647.tif 000040
【００７１】
表１−２
2017149647.tif 000041
【００７２】
表１−３
2017149647.tif 000042
【００７３】
実施例１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
工程１  2-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−メトキシエタンアミン（０．１７３ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（４ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．３２９ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１２時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：４５１ｍｇ
MS (ESI, m/z) 224 [M+H]+
工程２  実施例１化合物の合成
中間体１−Ａ（９４．１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）とＤＭＦを１滴加えて、５０℃で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、中間体１−Ｂを得た。得られた中間体１−Ｂをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、その溶液をＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および工程１で得られた粗生成物（１１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に氷冷下にて加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：９７．５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）  収率：７９％
MS (ESI) m/z 492 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 - 12.4 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 2H), 4.46 - 4.06 (m, 2H), 3.82 - 3.41 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００７４】
実施例２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
中間体４−Ａ（９８．４ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）とＤＭＦを１滴加えて、５０℃で３０分撹拌した。溶媒を減圧除去後、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、その溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に氷冷下にて加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７０．８ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）  収率：５６％
MS (ESI) m/z 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 8.32 - 8.10 (m, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.61 - 5.40 (m, 2H), 4.66 - 4.06 (m, 2H), 3.79 - 3.48 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００７５】
実施例３  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５２３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（６８４ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．５１８ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：８４９ｍｇ
工程２  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸の合成
中間体１−Ａ（８０．０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５ｍＬ）に溶解して４０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することで中間体１−Ｂを得た。得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、工程１で得られた生成物（１０３ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ，０．８５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５４．９ｍｇ（０．０９３１ｍｍｏｌ）  収率：４４％
MS (ESI, m/z) 591 [M+H]+
工程３  実施例３化合物の合成
工程２で得られた生成物（５４．９ｍｇ，０．０９３１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５８．８ｍｇ（０．０９３１ｍｍｏｌ）  収率：１００％
MS (ESI) m/z 491 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.27 (m, 2H), 7.44 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 6.74 (m, 4H), 5.34 - 5.05 (m, 2H), 4.54 - 4.04 (m, 2H), 4.00 - 3.66 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【００７６】
実施例４  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
オキサゾール−２−イルメタンアミン  塩酸塩（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（０．０５５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４５分撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 543 [M+H]+
工程２  実施例４化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。さらに１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）を加え１時間撹拌し、反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５０．８ｍｇ（０．０９８７ｍｍｏｌ）  収率：４９％
MS (ESI) m/z 515 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.43 - 7.00 (m, 8H), 6.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.02 - 4.79 (m, 2H), 4.49 - 4.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
【００７７】
実施例５  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[シアノメチル-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
シアノメタンアミン（１３９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（５１８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．２５９ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を滴下して一晩間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、氷冷下にてＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（３８７ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６４時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製することで表題化合物を得た。
収量：  ２３０ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ）  収率：  ４２％
MS (ESI, m/z) 563 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-イミノ-エチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１で得られた化合物（２３０ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、５０％  ヒドロキシアミン水溶液（０．０５４０ｍＬ，０．８１８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：１７０ｍｇ
MS (ESI) m/z 596 [M+H]+
【００７８】
工程３  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程２で得られた化合物（１７０ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、２−メトキシアセトニトリル（０．１８０ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１１．４ｍｇ，０．０６００ｍｍｏｌ），０．７Ｍ  亜鉛クロライドのＴＨＦ溶液（０．０８６ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２２時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：  １０．５ｍｇ（０．０１６２ｍｍｏｌ）  収率：１３％（工程２から）
MS (ESI) m/z 650 [M+H]+
工程４  実施例５化合物の合成
工程３で得られた化合物（１０．５ｍｇ，０．０１６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７．５ｍｇ（０．０１３４ｍｍｏｌ）  収率：８３％
MS (ESI) m/z 560 [M+H]+
【００７９】
実施例６  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシプロピル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシプロピル)アミノ]酢酸エチルの合成
２−メトキシプロパン−１−アミン  塩酸塩（１２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３０７ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（０．１１０ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１．００ｍｍｏｌ）および中間体４−Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 551 [M+H]+
工程２  実施例６化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で５０分撹拌した。さらに１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．７５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２５．２ｍｇ（０．０４８３ｍｍｏｌ）  収率：１９％
MS (ESI) m/z 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.46 - 7.04 (m, 6H), 5.62 - 5.38 (m, 2H), 4.71 - 4.43 (m, 1H), 4.32 - 4.03 (m, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.15 - 0.92 (m, 3H).
【００８０】
実施例７  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.03 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 5.27 - 4.76 (m, 2H), 4.67 - 4.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).実施例８  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(1S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]酢酸
（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミン  塩酸塩（５４０ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃下、２−ブロモ酢酸ベンジル（０．６９５ｍｌ，４．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＴＨＦ、中間体１−Ｂ（２４２ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３０ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した後、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液、メタノールを加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た
収量：２７ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）  収率：８％
MS (ESI) m/z 506 [M+H]+
【００８１】
実施例９  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−ピリジルメタンアミン（５２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．０７８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 615 [M+H]+
工程２  実施例９化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．２１３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。さらに１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２４．２ｍｇ（０．０３７６ｍｍｏｌ）  収率：１９％
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.51 (m, 1H), 8.07 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.20 (m, 6H), 7.19 - 6.95 (m, 3H), 6.84 - 6.66 (m, 1H), 5.21 - 4.77 (m, 4H), 4.56 - 4.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
【００８２】
実施例１０  2-[[4-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
中間体３−Ａ（５１．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５ｍＬ）に溶解して５５℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン（２．６ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、実施例１の工程１で得られた生成物（４３．５ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５１．５ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）  収率：７８％
MS (ESI) m/z 508 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (brs, 1H), 7.70 - 7.23 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.45 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００８３】
実施例１１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル  塩酸塩（６９．８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈した５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（６９．６ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウムを少量加えて、徐々に室温に戻しながら１６時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、中間体１−Ｂ（０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４８．６ｍｇ（０．０８７２ｍｍｏｌ）  収率：３５％
MS (ESI, m/z) 558 [M+H]+
工程２  実施例１１化合物の合成
工程１で得られた化合物（４８．６ｍｇ，０．０８７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４１．３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）  収率：８９％
MS (ESI) m/z 530 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.24 (m, 4H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 5.30 - 4.85 (m, 4H), 4.67 - 4.16 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 3H).
【００８４】
実施例１２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル  塩酸塩（２０９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、１−メチルピラゾール−３−カルバルデヒド（１６５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸を少量加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、中間体１−Ｂ（１５２ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２５．７ｍｇ（０．０４６３ｍｍｏｌ）  収率：１２％
MS (ESI, m/z) 556 [M+H]+
工程２  実施例１２化合物の合成
工程１で得られた化合物（２５．７ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５．７ｍｇ（０．０２９８ｍｍｏｌ）  収率：６４％
MS (ESI) m/z 528 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (brs, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 6.96 (m, 3H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.33 - 6.07 (m, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 2H), 4.77 - 4.48 (m, 2H), 4.34 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００８５】
実施例１３  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
テトラヒドロピラン−４−イルメタンアミン（０．１８４ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジルエステル（０．２５９ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：４１８ｍｇ
MS (ESI) m/z 264 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
中間体１−Ｂ（９５．０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解し、工程１で得られた化合物（１３９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：１４４ｍｇ
MS (ESI) m/z 622 [M+H]+
工程３  実施例１３化合物の合成
工程２で得られた化合物（１４４ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６１．７ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）  収率：４８％  （工程２から）
MS (ESI) m/z 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (brs, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 2H), 4.49 - 4.00 (m, 2H), 3.89 - 3.10 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.04 (m, 2H).
【００８６】
実施例１４  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸ベンジル  トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、２−ブロモ酢酸ベンジル（１２６ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を加えて，自然昇温しながら室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、中間体１−Ｂ（９０．１ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、０．５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：１１１ｍｇ
MS (ESI, m/z) 595 [M+H]+
工程２  実施例１４化合物の合成
工程１で得られた化合物（１１１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４６．７ｍｇ（０．０７５５ｍｍｏｌ）  収率：３３％
MS (ESI) m/z 505 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 - 8.91 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.00 (m, 3H), 6.87 - 6.73 (m, 1H), 5.39 - 5.01 (m, 2H), 4.55 - 4.07 (m, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 2H), 3.59 - 3.22 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.40 (s, 3H).
【００８７】
実施例１５  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
ピリミジン−４−イルメタンアミン（５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：６７．７ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）  収率：６１％
MS (ESI) m/z 554 [M+H]+
工程２  実施例１５化合物の合成
工程１で得られた化合物（６７．７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１９６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下溶媒留去して得られた残渣を実施例の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４１．４ｍｇ（０．０７８７ｍｍｏｌ）  収率：６４％
MS (ESI) m/z 526 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 21.9, 5.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 4H), 7.17 - 6.93 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 36.7, 3.5 Hz, 1H), 5.21 - 4.66 (m, 4H), 4.61 - 4.14 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
【００８８】
実施例１６  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例１５と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４４．８ｍｇ（０．０８２５ｍｍｏｌ）  収率：４１％
MS (ESI) m/z 543 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.65 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.81 - 8.67 (m, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.29 (m, 2H), 5.15 - 4.74 (m, 2H), 4.74 - 4.15 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例１７  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボニル]-(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例１５と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体２−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３８．３ｍｇ（０．０７０８ｍｍｏｌ）  収率：３７％
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.06 (m, 1H), 8.77 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 19.6, 8.3 Hz, 2H), 5.44 - 5.19 (m, 2H), 4.86 - 4.62 (m, 2H), 4.36 - 4.03 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【００８９】
実施例１８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルアミノ]酢酸エチルの合成  グリシンエチルエステル  塩酸塩（６８．５ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（６５．０ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら１６時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：１２２ｍｇ
MS (ESI) m/z 200 [M+H]+
工程２  実施例１８化合物の合成
工程１にて得られた化合物（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、中間体４−Ｂ（８２．２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去した後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６２．６ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）  収率：５７％
MS (ESI) m/z 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 5.56 - 5.37 (m, 2H), 5.37 - 4.91 (m, 2H), 4.77 - 4.22 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 3H).
【００９０】
実施例１９  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチルアミノ]酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル  塩酸塩（１０５ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１３ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：２７２ｍｇ
MS (ESI) m/z 200 [M+H]+
工程２  実施例１９化合物の合成
工程１にて得られた化合物（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、中間体４−Ｂ（８２．２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去した後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３９．７ｍｇ（０．０７２６ｍｍｏｌ）  収率：３６％
MS (ESI) m/z 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (brs, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.55 - 5.42 (m, 2H), 5.25 - 4.74 (m, 2H), 4.69 - 4.11 (m, 1H), 3.33 - 3.11 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００９１】
実施例２０  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
グリシンベンジルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩（５０６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合液に溶解し、ピリミジル−２−カルバルデヒド（１６２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸を少量加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：２７１ｍｇ
MS (ESI) m/z 258 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１の化合物（９０．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、中間体１−Ｂ（９４．８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６８．５ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）  収率：４６％
MS (ESI, m/z) 616 [M+H]+
工程３  実施例２０化合物の合成
工程２で得られた化合物（６８．５ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３７．４ｍｇ（０．０７１２ｍｍｏｌ）  収率：６４％
MS (ESI) m/z 526 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.74 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.81 - 6.64 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 5.05 - 4.80 (m, 2H), 4.59 - 4.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
【００９２】
実施例２１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩工程１  4-[[(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの合成
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジルエステル（０．０８１ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：１６２ｍｇ
MS (ESI) m/z 329 [M+H]+ 
工程２  実施例２１化合物の合成
工程１の化合物（１６２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、中間体１−Ｂ（８０．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去することで得られた残渣を、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６１．２ｍｇ（０．０９４９ｍｍｏｌ）  収率：３８％
MS (ESI) m/z 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (brs, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.19 (brs, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 4H), 7.17 - 6.96 (m, 3H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 2H), 4.48 - 4.02 (m, 2H), 3.70 - 3.17 (m, 4H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.19 (m, 2H).
【００９３】
実施例２２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
実施例２０の工程１で得られた化合物（９０．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、中間体４−Ｂ（８２．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で６０時間撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２５．９ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）  収率：２０％
MS (ESI) m/z 633 [M+H]+
工程２  実施例２２化合物の合成
工程１で得られた化合物（２６ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１８．４ｍｇ（０．０３３９ｍｍｏｌ）  収率：８３％
MS (ESI) m/z 543 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.73 (m, 2H), 8.32 - 8.19 (m, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 5.56 - 5.29 (m, 2H), 5.29 - 4.84 (m, 2H), 4.74 - 4.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【００９４】
実施例２３  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
実施例２０の工程１の化合物（９０．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、中間体２−Ｂ（９８．６ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を無精製で得た。
収量：４５．６ｍｇ（０．０７２２ｍｍｏｌ）  収率：３０％
MS (ESI) m/z 632 [M+H]+ 
工程２  実施例２３化合物の合成
工程１で得られた化合物（４５．６ｍｇ，０．０７２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８．４ｍｇ（０．０５２４ｍｍｏｌ）  収率：７３％
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.74 (m, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【００９５】
実施例２４  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
３−フリルメタンアミン（０．１３９ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１．５ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（１６５μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の３分の１をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
工程２  実施例２４化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．２０５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５５．６ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）  収率：５４％
MS (ESI) m/z 514 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 6.37 (m, 11H), 5.28 - 5.07 (m, 2H), 4.91 - 4.59 (m, 2H), 4.39 - 3.98 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【００９６】
実施例２５  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸
実施例２４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４８．７ｍｇ（０．０９１８ｍｍｏｌ）  収率：４６％
MS (ESI) m/z 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.20 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.00 (m, 6H), 6.47 - 6.30 (m, 2H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 5.05 - 4.66 (m, 2H), 4.50 - 4.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例２６  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(チアゾール-4-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(チアゾール-4-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
チアゾール−４−イルメタンアミン  塩酸塩（１００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（７３μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の半分をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６１μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 559 [M+H]+
工程２  実施例２６化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．０７０ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。さらに１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加え撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３．１ｍｇ（０．０２４６ｍｍｏｌ）  収率：２５％
MS (ESI) m/z 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 - 9.03 (m, 1H), 7.78 - 6.97 (m, 8H), 6.75 (s, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 2H), 5.02 - 4.74 (m, 2H), 4.49 - 4.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【００９７】
実施例２７  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成  ２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン（１８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１．５ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（２３５μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の３分の１をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
工程２  実施例２７化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６２．３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）  収率：５９％
MS (ESI) m/z 536 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 6.93 (m, 7H), 6.83 - 6.69 (m, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 2H), 4.51 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.45 (m, 8H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００９８】
実施例２８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ]酢酸
実施例２７と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５２．４ｍｇ（０．０９４８ｍｍｏｌ）  収率：４７％
MS (ESI) m/z 553 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.16 (m, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.62 - 5.40 (m, 2H), 4.62 - 4.09 (m, 2H), 3.82 - 3.34 (m, 8H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例２９  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボニル]-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ]酢酸
実施例２７と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体２−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６４．１ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）  収率：５８％
MS (ESI) m/z 552 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.41 (m, 1H), 7.98 - 7.01 (m, 8H), 5.44 - 5.25 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 3.66 - 3.41 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
【００９９】
実施例３０  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)メタンアミン（１７０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．２５９ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
収量：３７２ｍｇ
MS (ESI) m/z 262 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１で得られた化合物（１２４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、中間体１−Ｂ（９８．８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５６．７ｍｇ（０．０８９２ｍｍｏｌ）  収率：２１％
MS (ESI, m/z) 620 [M+H]+ 
工程３  実施例３０化合物の合成
工程１で得られた化合物（５４．６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４２．７ｍｇ（０．０７８１ｍｍｏｌ）  収率：８８％
MS (ESI) m/z 530 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 6.93 (m, 3H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.23 - 4.81 (m, 4H), 4.55 - 4.07 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 6H).
【０１００】
実施例３１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１  2-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
１−メチルイミダゾール−４−イルメタンアミン（２５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（４６６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．３９０ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１４時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
収量：３５０ｍｇ
MS (ESI) m/z 260 [M+H]+ 
工程２  実施例３１化合物の合成
中間体１−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、工程１で得られた化合物（９６．５ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３０．４ｍｇ（０．０５７６ｍｍｏｌ）  収率：３０％
MS (ESI) m/z 528 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.69 (m, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 7.12 - 6.94 (m, 3H), 6.72 (d, J = 3.44 Hz, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 2H), 4.88 - 4.55 (m, 2H), 4.45 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０１０１】
実施例３２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メチル]アミノ]酢酸  中間体４−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、実施例３１の工程１で得られた化合物（９６．５ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２７．４ｍｇ（０．０５０３ｍｍｏｌ）  収率：２７．６％
MS (ESI) m/z 545 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.76 (m, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.52 - 5.36 (m, 2H), 4.96 - 4.59 (m, 2H), 4.57 - 3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０１０２】
実施例３３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５４μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に炭酸カリウム（６９ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、２−ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて，自然昇温しながら室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、室温でＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体４−Ｂ（８７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 612 [M+H]+ 
工程２  実施例３３化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１７３ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を中和後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４２．６ｍｇ（０．０６７０ｍｍｏｌ）  収率：３３％
MS (ESI) m/z 522 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 - 12.61 (m, 1H), 9.54 - 9.10 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.48 - 7.04 (m, 6H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.62 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
【０１０３】
実施例３４  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  4-[[(2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル)-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの合成
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に炭酸カリウム（６９ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、２−ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて，自然昇温しながら室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、室温でＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体４−Ｂ（８７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 738 [M+H]+
工程２  2-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 649 [M+H]+
工程３  実施例３４化合物の合成
工程２で得られた化合物のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．１０３ｍＬ）を滴下し室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７５．４ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）  収率：３３％
MS (ESI) m/z 548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.43 (m, 1H), 8.54 - 8.35 (m, 1H), 8.35 - 7.98 (m, 2H), 7.51 - 7.05 (m, 6H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 4.57 - 4.07 (m, 2H), 3.71 - 3.16 (m, 4H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 - 1.71 (m, 3H), 1.45 - 1.12 (m, 2H).
【０１０４】
実施例３５  2-[2-アミノエチル-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１５９μＬ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（１５７μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の半分をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 667 [M+H]+
工程２  2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸の合成  工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 577 [M+H]+
工程３  実施例３５化合物の合成
工程２で得られた化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５５μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２７．５ｍｇ（０．０４６６ｍｍｏｌ）  収率：２３％
MS (ESI) m/z 477 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.62 (m, 3H), 7.46 - 6.75 (m, 8H), 5.28 - 5.07 (m, 2H), 4.51 - 4.06 (m, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１０５】
実施例３６  2-[2-アミノエチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３５と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３３．７ｍｇ（０．０５５４ｍｍｏｌ）  収率：２８％
MS (ESI) m/z 494 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.90 - 7.64 (m, 3H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 5.62 - 5.41 (m, 2H), 4.60 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
実施例３７  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(エチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]エチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−エチル−カルバメイト（２５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２７５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．２３ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１６時間半撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
収量：４４０ｍｇ
MS (ESI) m/z 337 [M+H]+ 
工程２  実施例３７化合物の合成
中間体１−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、工程１で得られた化合物（９５．８ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物（１９０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ体を得た。そのＢｏｃ体にＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間半撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５１．７ｍｇ（０．０８３６ｍｍｏｌ）  収率：４４％
MS (ESI) m/z 505 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.13 (m, 2H), 7.57 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 6.65 (m, 4H), 5.46 - 4.91 (m, 2H), 4.61 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.64 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.80 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１０６】
実施例３８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[2-(エチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
中間体４−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、実施例３７の工程１で得られた生成物（９１．８ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ，０．４５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物（１９８ｍｇ）を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ体を得た。そのＢｏｃ体にＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間半撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５７．５ｍｇ（０．０９０５ｍｍｏｌ）  収率：５０％
MS (ESI) m/z 522 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.36 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.51 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 5.60 - 5.38 (m, 2H), 4.71 - 4.06 (m, 2H), 3.96 - 3.64 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.32 - 0.99 (m, 3H).
【０１０７】
実施例３９  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメタンアミン（２５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．１８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１３時間半撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。
得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解し、中間体４−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５．１ｍｇ（０．０２１７ｍｍｏｌ）  収率：１１％
MS (ESI) m/z 581 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.73 (m, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 7.95 - 7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.18 (m, 6H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 5.59 - 5.46 (m, 2H), 5.27 - 4.84 (m, 3H), 4.73 - 4.12 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０１０８】
実施例４０  2-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）カルバメイト（２５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２７５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．２３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら６時間半撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで工程１の粗生成物を得た。
収量：４８３ｍｇ
MS (ESI) m/z 337 [M+H]+ 
工程２  実施例４０化合物の合成
中間体１−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、工程１で得られた化合物（１１５ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ体を得た。そのＢｏｃ体にＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６１．８ｍｇ（０．０９９９ｍｍｏｌ）  収率：５３％
MS (ESI) m/z 505 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 4H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.79 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
【０１０９】
実施例４１  2-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
中間体４−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、実施例４０の工程１で得られた生成物（１１０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ体を得た。そのＢｏｃ体にＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７３．５ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）  収率：６４％
MS (ESI) m/z 522 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.11 - 3.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
【０１１０】
実施例４２  2-[(5-カルバモイル-2-チエニル)メチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸
５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（１．１３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１０ｍＬ）、オキザリルクロライド（１．２４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣（３３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）、酢酸（０．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル  塩酸塩（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた化合物（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、中間体４−Ｂ（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、２Ｎ  塩酸にて中性にした後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に４Ｎ  塩酸ジオキサン溶液を0℃下加え、同温下２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた化合物の一部（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ(５ｍＬ)を加え一晩撹拌した。２Ｎ  塩酸にて中性にした後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）  収率：４５％
MS (ESI) m/z 590 [M+H]+
【０１１１】
実施例４３  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  4-[(2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル)-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの合成
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８０１ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（６２７μＬ，４．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の一部（１５１ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｂ（７９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
工程２  2-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 617 [M+H]+
工程３  実施例４３化合物の合成
工程２で得られた化合物のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．１０４ｍＬ）を滴下し室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７２．５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）  収率：５７％
MS (ESI) m/z 517 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.46 (m, 1H), 8.17 - 7.94 (m, 1H), 7.48 - 6.97 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 5.33 - 5.02 (m, 2H), 4.60 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.27 (m, 3H), 3.15 - 2.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 - 1.71 (m, 4H).
【０１１２】
実施例４４  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例４３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：７５．４ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）  収率：５８％
MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 - 12.48 (m, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 1H), 8.16 - 7.92 (m, 1H), 7.45 - 7.09 (m, 6H), 5.62 - 5.37 (m, 2H), 4.59 - 3.96 (m, 3H), 3.11 - 2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 - 1.72 (m, 4H).
実施例４５  2-[2-ジエチルアミノエチル-[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-(2-ジエチルアミノエチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
Ｎ’，Ｎ’−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（８６４ｍｇ，７．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２．５７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）
を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（１．２８ｍＬ，８．１８ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら６時間半撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
収量：１．９５ｇ
MS (ESI) m/z 265 [M+H]+ 
工程２  実施例４５化合物の合成
中間体１−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、工程１で得られた化合物（９０．４ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５１．４ｍｇ（０．０７９５ｍｍｏｌ）  収率：４２％
MS (ESI) m/z 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 6.99 (m, 3H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.28 - 5.07 (m, 2H), 4.47 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.74 (m, 2H), 3.33 - 3.08 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.28 - 1.06 (m, 6H).
【０１１３】
実施例４６  2-[2-ジエチルアミノエチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
中間体４−Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解し、実施例４５の工程１で得られた化合物（８６．６ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５０．６ｍｇ（０．０７６２ｍｍｏｌ）  収率：４２％
MS (ESI) m/z 550 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.23 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 4.58 - 4.11 (m, 2H), 4.05 - 3.75 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 6H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 1.20 (dt, J = 7.20, 14.54 Hz, 6H).
【０１１４】
実施例４７  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフラン（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、中間体１６（７０ｍg，０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５．０ｍg，０．００５３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）に１Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 576 [M+H]+
工程２  実施例４７化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１７７ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２２．４ｍｇ（０．０４６１ｍｍｏｌ）  収率：４３％
MS (ESI) m/z 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 6.93 (m, 4H), 6.84 - 6.66 (m, 1H), 5.34 - 5.07 (m, 2H), 4.47 - 4.07 (m, 2H), 3.65 - 3.41 (m, 4H), 3.23 (s, 3H).
【０１１５】
実施例４８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例１と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２７．０ｍｇ（０．０５３８ｍｍｏｌ）  収率：４３％
MS (ESI) m/z 503 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 5.76 - 5.38 (m, 2H), 4.61 - 4.12 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.29 - 3.15 (m, 3H).
実施例４９  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸
実施例２４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５３．６ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）  収率：８１％
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.15 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 6.47 - 6.33 (m, 2H), 5.64 - 5.47 (m, 2H), 5.05 - 4.65 (m, 2H), 4.52 - 4.01 (m, 2H).
【０１１６】
実施例５０  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１０．２ｍｇ（０．０１９４ｍｍｏｌ）  収率：１５％
MS (ESI) m/z 526 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.28 - 4.77 (m, 2H), 4.66 - 4.13 (m, 2H).
実施例５１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸  実施例１９と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２８．１ｍｇ（０．０５２０ｍｍｏｌ）  収率：４１％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 5.25 - 4.73 (m, 2H), 4.69 - 4.12 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H).
【０１１７】
実施例５２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例３３と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１８．８ｍｇ（０．０２９８ｍｍｏｌ）  収率：２４％
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.75 (m, 1H), 9.41 - 9.04 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 3H), 5.65 - 5.42 (m, 2H), 4.64 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.17 (m, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 6H).
実施例５３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（０．５０２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．６２７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を滴下して一晩間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。得られた残渣の一部（６６ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および中間体９−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 632 [M+H]+
工程２  実施例５３化合物の合成
工程１で得られた化合物に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．８１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３１．３ｍｇ（０．０４７７ｍｍｏｌ）  収率：３８％
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 - 12.68 (m, 1H), 9.53 - 9.29 (m, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.67 - 4.11 (m, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 2.99 (m, 6H), 2.14 - 1.72 (m, 4H).
【０１１８】
実施例５４  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．７ｍｇ（０．０７７５ｍｍｏｌ）  収率：７７％
MS (ESI) m/z 502 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.25 (m, 3H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 5.66 - 5.47 (m, 2H), 4.64 - 4.11 (m, 2H), 3.97 - 3.71 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 3H).
実施例５５  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３４と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体９−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４１．６ｍｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ）  収率：７０％
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.31 - 8.03 (m, 3H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 5.64 - 5.46 (m, 2H), 4.60 - 4.05 (m, 2H), 3.91 - 3.16 (m, 4H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.07 - 1.68 (m, 3H), 1.46 - 1.13 (m, 2H).
【０１１９】
実施例５６  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体１４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２２．４ｍｇ（０．０３６６ｍｍｏｌ）  収率：１８％
MS (ESI) m/z 499 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.07 (m, 2H), 8.05 - 7.69 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 6.70 (m, 4H), 5.35 - 5.06 (m, 2H), 4.53 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.07 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
実施例５７  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例５３と同様の操作を、中間体９−Ｂの代わりに中間体６−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．６ｍｇ（０．０７１０ｍｍｏｌ）  収率：３０％
MS (ESI) m/z 556 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.78 (m, 1H), 9.46 - 9.23 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.62 - 5.46 (m, 2H), 4.67 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 2.76 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 1.77 (m, 4H).
【０１２０】
実施例５８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体６−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１５．５ｍｇ（０．０２８７ｍｍｏｌ）  収率：１４％
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.27 - 4.78 (m, 2H), 4.67 - 4.14 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
実施例５９  2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
中間体１３−Ａ（９０．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）とＤＭＦを１滴加えて、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去後、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、その溶液をＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に氷冷下にて加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７４．０ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）  収率：６２％
MS (ESI) m/z 479 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 - 4.05 (m, 6H), 2.48 - 2.37 (m, 3H).
実施例６０  2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体１３−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２９．２ｍｇ（０．０４９３ｍｍｏｌ）  収率：２５％
MS (ESI) m/z 478 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.13 (m, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 3H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 2H), 4.45 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.63 (m, 2H), 3.33 - 3.04 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H).
【０１２１】
実施例６１  2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸工程１  2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
テトラヒドロピラン−４−イルメタンアミン（４６１ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．６２７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ４晩間撹拌した。
不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。得られた残渣の一部（１０５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１３−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 609 [M+H]+
工程２  実施例６１化合物の合成
工程１で得られた化合物に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸で中和し、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５２．２ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）  収率：７３％
MS (ESI) m/z 519 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 3H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 2H), 4.47 - 4.04 (m, 2H), 3.87 - 3.10 (m, 6H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 2H).
【０１２２】
実施例６２  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例１と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：７４．４ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）  収率：７５％
MS (ESI) m/z 496 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 4.59 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 3H).
実施例６３  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２２．４ｍｇ（０．０４３２ｍｍｏｌ）  収率：２２％
MS (ESI) m/z 519 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.05 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 5.31 - 4.76 (m, 2H), 4.72 - 4.12 (m, 2H).
実施例６４  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３３と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６６．５ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）  収率：５３％
MS (ESI) m/z 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 - 9.03 (m, 1H), 8.46 - 8.25 (m, 1H), 7.60 - 6.98 (m, 6H), 5.65 - 5.35 (m, 2H), 4.67 - 3.64 (m, 6H), 3.03 - 2.74 (m, 6H).
【０１２３】
実施例６５  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酸酢酸塩
実施例３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３０．７ｍｇ（０．０５０５ｍｍｏｌ）  収率：２５％
MS (ESI) m/z 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.52 - 7.03 (m, 6H), 5.59 - 5.44 (m, 2H), 4.62 - 4.10 (m, 2H), 3.94 - 3.72 (m, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 3H).
実施例６６  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３４と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５４．１ｍｇ（０．０８３４ｍｍｏｌ）  収率：４２％
MS (ESI) m/z 535 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.02 (m, 3H), 7.52 - 7.04 (m, 6H), 5.58 - 5.39 (m, 2H), 4.54 - 4.09 (m, 2H), 3.69 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.03 - 1.72 (m, 3H), 1.43 - 1.12 (m, 2H).
【０１２４】
実施例６７  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例５３と同様の操作を、中間体９−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３４．０ｍｇ（０．０５２５ｍｍｏｌ）  収率：２６％
MS (ESI) m/z 535 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.80 (m, 1H), 9.50 - 9.30 (m, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.51 - 7.05 (m, 6H), 5.59 - 5.43 (m, 2H), 4.63 - 4.16 (m, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.09 - 1.79 (m, 4H).
実施例６８  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸
実施例２４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４４．０ｍｇ（０．０８５１ｍｍｏｌ）  収率：４３％
MS (ESI) m/z 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.02 (m, 6H), 6.45 - 6.32 (m, 2H), 5.60 - 5.43 (m, 2H), 5.06 - 4.65 (m, 2H), 4.50 - 3.98 (m, 2H).
【０１２５】
実施例６９  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-エトキシエチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-エトキシエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−エトキシエタンアミン（１０５μＬ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（１５７μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温へ上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１．００ｍｍｏｌ）および中間体５−Ｂ（１１５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 600 [M+H]+
工程２  実施例６９化合物の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１５７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４２．４ｍｇ（０．０８３１ｍｍｏｌ）  収率：２９％
MS (ESI) m/z 510 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 4.61 - 4.13 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 1.14 - 0.94 (m, 3H).
【０１２６】
実施例７０  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例６１と同様の操作を、中間体１３−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：９０．３ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）  収率：８４％
MS (ESI) m/z 536 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 4.54 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.13 (m, 4H), 2.00 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 1H).
実施例７１  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸
実施例１８と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：８７．６ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）  収率：８２％
MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.33 (m, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 2H), 5.52 - 4.88 (m, 4H), 4.79 - 4.23 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 3H).
【０１２７】
実施例７２  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
実施例１９と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５５．４ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）  収率：５２％
MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.25 - 4.75 (m, 2H), 4.69 - 4.12 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 3H).
実施例７３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例１と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４８．３ｍｇ（０．０９３１ｍｍｏｌ）  収率：４７％
MS (ESI) m/z 519 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 2H), 5.63 - 5.47 (m, 2H), 4.63 - 4.13 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 3H).
【０１２８】
実施例７４  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸
実施例２４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：７５．１ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）  収率：６９％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 5H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.48 - 6.32 (m, 2H), 5.65 - 5.48 (m, 2H), 5.05 - 4.66 (m, 2H), 4.51 - 4.02 (m, 2H).
実施例７５  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩  実施例３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４０．６ｍｇ（０．０６４３ｍｍｏｌ）  収率：３２％
MS (ESI) m/z 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.25 (m, 3H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 5.68 - 5.47 (m, 2H), 4.61 - 4.12 (m, 2H), 3.97 - 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 3H).
【０１２９】
実施例７６  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３４と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５５．５ｍｇ（０．０８２６ｍｍｏｌ）  収率：４１％
MS (ESI) m/z 558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.39 (m, 1H), 8.29 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 5.66 - 5.43 (m, 2H), 4.62 - 4.06 (m, 2H), 3.77 - 3.17 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 3H), 1.45 - 1.15 (m, 2H).
実施例７７  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例５３と同様の操作を、中間体９−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３７．４ｍｇ（０．０５５６ｍｍｏｌ）  収率：２８％
MS (ESI) m/z 558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 - 9.29 (m, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 5.63 - 5.49 (m, 2H), 4.69 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 2H), 3.64 - 3.02 (m, 6H), 2.11 - 1.74 (m, 4H).
【０１３０】
実施例７８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２９．７ｍｇ（０．０５４９ｍｍｏｌ）  収率：４４％
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.26 - 4.80 (m, 2H), 4.68 - 4.14 (m, 2H).
実施例７９  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
実施例１９と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１４．５ｍｇ（０．０２６１ｍｍｏｌ）  収率：１８％
MS (ESI) m/z 557 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.23 - 4.78 (m, 2H), 4.69 - 4.13 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 3H).
【０１３１】
実施例８０  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例２０と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１９．１ｍｇ（０．０３４６ｍｍｏｌ）  収率：２４％
MS (ESI) m/z 553 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.72 (m, 2H), 8.32 - 8.21 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.34 (m, 2H), 5.26 - 4.85 (m, 2H), 4.71 - 4.21 (m, 2H).
実施例８１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩  実施例３３と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４５．８ｍｇ（０．０７０９ｍｍｏｌ）  収率：５６％
MS (ESI) m/z 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 - 12.62 (m, 1H), 9.50 - 9.07 (m, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 5.69 - 5.47 (m, 2H), 4.65 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.23 (m, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 6H).
【０１３２】
実施例８２  2-[2-アミノエチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３５と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体７−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４１．５ｍｇ（０．０６７１ｍｍｏｌ）  収率：５３％
MS (ESI) m/z 504 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 - 12.75 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 6H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.68 - 5.47 (m, 2H), 4.60 - 4.12 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.22 - 3.02 (m, 2H).
実施例８３  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
工程１  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
実施例１化合物の工程１で得られた化合物をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）および中間体８−Ｂ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 653 [M+H]+
工程２  実施例８３化合物の合成
工程１で得られた化合物をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（０．２ｍL）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ  塩酸水溶液で中和後、減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１８．０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）  収率：３０％
MS (ESI) m/z 563 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 - 12.56 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.59 - 3.49 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 3H).
【０１３３】
実施例８４  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３３と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体８−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３８．０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）  収率：２６％
MS (ESI) m/z 576 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.78 (m, 1H), 9.43 - 9.04 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.63 - 5.48 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 - 3.44 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 6H).
実施例８５  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル) ベンゾチオフェン-7-イル] フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例５３と同様の操作を、中間体９−Ｂの代わりに中間体８−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）  収率：２４％
MS (ESI) m/z 602 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 - 12.70 (m, 1H), 9.50 - 9.27 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.64 - 3.37 (m, 8H), 3.34 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.08 - 1.76 (m, 4H).
【０１３４】
実施例８６  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体８−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 562 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 12.85 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.60 - 3.71 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 3H).
実施例８７  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３４と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体８−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５８．０ｍｇ（０．０８１０ｍｍｏｌ）  収率：７６％
MS (ESI) m/z 602 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 - 12.63 (m, 1H), 8.52 - 8.38 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.55 - 3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 3H), 1.46 - 1.10 (m, 2H).
【０１３５】
実施例８８  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
実施例４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体８−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２５．０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）  収率：４０％
MS (ESI) m/z 586 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 - 12.40 (m, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.25 - 4.79 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.67 - 4.15 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
実施例８９  2-[[5-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例４７と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフランの代わりにＷＯ２０１３／０６５８３５の記載方法に従い合成した４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６７．２ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）  収率：２９％
MS (ESI) m/z 485 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.27 - 6.91 (m, 4H), 6.86 - 6.69 (m, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 1H), 5.31 - 5.03 (m, 2H), 4.46 - 4.07 (m, 2H), 3.80 - 3.46 (m, 4H), 3.23 (s, 3H)
【０１３６】
実施例９０  2-[[2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
中間体１０−Ａ（７０．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）と実施例１の工程１で得られた化合物（８０．７ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（６９．５ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・１水和物（５５．５ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで粗生成物を得た。
得られた粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５６．４ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）  収率：６２％
MS (ESI) m/z 502 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 5.62 - 5.44 (m, 2H), 4.63 - 4.09 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 3H).
【０１３７】
実施例９１  2-[[5-[[4-(2-シアノ-4,5-ジフルオロ-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例４７と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフランの代わりにＷＯ２０１３／０６５８３５の記載方法に従い合成した７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボニトリルを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２．８ｍｇ（０．００５５ｍｍｏｌ）  収率：５％
MS (ESI) m/z 511 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.78 (m, 3H), 7.33 - 6.91 (m, 3H), 6.84 - 6.70 (m, 1H), 5.35 - 5.12 (m, 2H), 4.50 - 4.07 (m, 2H), 3.83 - 3.30 (m, 4H), 3.23 (s, 3H).
実施例９２  2-[[5-[[4-(4-フルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例４７と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフランの代わりに７−ブロモ−４−フルオロ-ベンゾチオフェンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２３．７ｍｇ（０．０４９０ｍｍｏｌ）  収率：４６％
MS (ESI) m/z 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 6.95 (m, 5H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 5.32 - 5.11 (m, 2H), 4.49 - 4.04 (m, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 4H), 3.23 (s, 3H).
【０１３８】
実施例９３  2-[[5-[[4-(7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例４７と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフランの代わりに４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：９０．２ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）  収率：４２％
MS (ESI) m/z 467 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 6.93 (m, 5H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 5.31 - 5.09 (m, 2H), 4.49 - 4.08 (m, 2H), 3.81 - 3.49 (m, 4H), 3.23 (s, 3H).
実施例９４  2-[[5-[[4-(6,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例４７と同様の操作を、７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフランの代わりにＷＯ２０１３／０６５８３５の記載方法に従い合成した４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：７７．６ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）  収率：３４％
MS (ESI) m/z 499 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 6.91 (m, 4H), 6.85 - 6.66 (m, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 2H), 4.50 - 4.04 (m, 2H), 3.83 - 3.47 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０１３９】
実施例９５  2-[[2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例９０化合物（３６．４ｍｇ，０．０７２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％assay，２９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。その溶液に過剰量のヨウ化メチルを加えて、室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ（０．０６４８ｍｍｏｌ）  収率：８９％
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.19 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.60 - 6.43 (m, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 2H), 4.63 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 3H).
実施例９６  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例１と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体１１−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３４．７ｍｇ（０．０７０４ｍｍｏｌ）  収率：５３％
MS (ESI) m/z 493 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 5.56 - 5.42 (m, 2H), 4.35 (d, J = 164.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.29 - 3.14 (m, 3H).
【０１４０】
実施例９７  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸
実施例２４と同様の操作を、中間体１−Ｂの代わりに中間体１１−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．１ｍｇ（０．０９１６ｍｍｏｌ）  収率：６９％
MS (ESI) m/z 515 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.44 - 6.33 (m, 2H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.49 - 4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
実施例９８  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩  実施例５３と同様の操作を、中間体９−Ｂの代わりに中間体１１−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２０．６ｍｇ（０．０３１９ｍｍｏｌ）  収率：２４％
MS (ESI) m/z 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 - 9.25 (m, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 4.66 - 4.11 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 - 3.35 (m, 4H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 4H).
【０１４１】
実施例９９  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸エチル  トリフルオロ酢酸塩
１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１．７５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（２．１２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃下、２−ブロモ酢酸ベンジル（１．７ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。
同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣の一部（５９０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解し、中間体４−Ｂ（６００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２０ｍｇ（０．４６０ｍｍｏｌ）  収率：３１％
MS (ESI) m/z 576 [M+H]+
実施例１００  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸エチル  トリフルオロ酢酸塩
実施例９９と同様の操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体１−Ｂ（４１４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）  収率：３３％
MS (ESI) m/z 559 [M+H]+
【０１４２】
実施例１０１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸エチル  トリフルオロ酢酸塩
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２．３３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃下、２−ブロモ酢酸ベンジル（１．９４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣の一部（４６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解し、中間体４−Ｂ（３３０ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２７０ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）  収率：５０％
MS (ESI) m/z 562 [M+H]+
実施例１０２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸エチル  トリフルオロ酢酸塩
実施例１０１と同様な操作を、中間体４−Ｂの代わりに中間体１−Ｂ（３００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）  収率：３２％
MS (ESI) m/z 545 [M+H]+
【０１４３】
実施例１０３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸エチル  塩酸塩
実施例１０１と同様の操作を、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、中間体４−Ｂ（４７４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られた化合物に１Ｎ 塩酸水溶液（１．２ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えて凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：３１９ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ） 収率：４５％
MS (ESI) m/z 576 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.40 (m, 2H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 5.64 - 5.37 (m, 2H), 4.61 - 4.16 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.76 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 3H).
実施例１０４  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸エチル  塩酸塩
実施例１０２と同様の操作を、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、中間体１−Ｂ（４５４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られた化合物に１Ｎ 塩酸水溶液（１．２ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えて凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：３１４ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ） 収率：４６％
MS (ESI) m/z 559 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.27 (m, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 4H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.87 - 6.68 (m, 1H), 5.43 - 4.80 (m, 2H), 4.64 - 4.13 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.68 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.02 (m, 3H).
【０１４４】
上記実施例で得られた化合物の構造式を表２−１〜表２−１８に示す。
表２−１
2017149647.tif 000043
【０１４５】
表２−２
2017149647.tif 000044
【０１４６】
表２−３
2017149647.tif 000045
【０１４７】
表２−４
2017149647.tif 000046
【０１４８】
表２−５
2017149647.tif 000047
【０１４９】
表２−６
2017149647.tif 000048
【０１５０】
表２−７
2017149647.tif 000049
【０１５１】
表２−８
2017149647.tif 000050
【０１５２】
表２−９
2017149647.tif 000051
【０１５３】
表２−１０
2017149647.tif 000052
【０１５４】
表２−１１
2017149647.tif 000053
【０１５５】
表２−１２
2017149647.tif 000054
【０１５６】
表２−１３
2017149647.tif 000055
【０１５７】
表２−１４
2017149647.tif 000056
【０１５８】
表２−１５
2017149647.tif 000057
【０１５９】
表２−１６
2017149647.tif 000058
【０１６０】
表２−１７
2017149647.tif 000059
【０１６１】
表２−１８
2017149647.tif 000060
【０１６２】
試験例１  グリコーゲンシンターゼ活性測定
ヒトＧＹＳ１発現プラスミド（ｐＣＤＮＡ３．１（＋）−ｈＧＹＳ１）は、次の方法で構築した。Ｈｕｍａｎ  ＭＴＣ  Ｐａｎｅｌ Ｉ（タカラバイオ、６３６７４２）のヒト骨格筋ｃＤＮＡをテンプレートとして用い、クローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣ、Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣ）を用いたＰＣＲ法で、ヒトＧＹＳ１遺伝子を増幅した。増幅したヒトＧＹＳ１配列をテンプレートとして用い、サブクローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＣＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣＴＴ、Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＧＧＴＣＴＡＧＡＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＡＧ）を用いたＰＣＲ法により制限酵素配列を付加した後、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン、Ｖ７９０−２０）のＸｈｏ Ｉサイト、Ｘｂａ ＩサイトにヒトＧＹＳ１遺伝子を導入した。
グリコーゲンシンターゼの調製は次の方法で行った。ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５８７４）培地を用い、ディッシュ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、１６８３８１）に播種し、一晩培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ（インビトロジェン、１５３３８−１００）を用い、添付のマニュアルに準じてヒトＧＹＳ１発現ベクターのトランスフェクションを行った。３７℃、５％ＣＯ2条件下で２日間培養した後、リシスバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、1ｍＭ  ＤＴＴ、１ｘＣｏｍｐｌｅｔｅ（ロシュ、１８７３５８０））に溶解し、ホモジェナイズした後、１６０００ｘｇ、４℃、１５分間の遠心分離を行い、沈殿画分にリシスバッファーを加えて再溶解したものをグリコーゲンシンターゼとして評価に用いた。
【０１６３】
グリコーゲンシンターゼの活性測定は次の方法で行った。ポリスチレン９６ウエルプレートに、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、各種濃度の被検化合物を含む９．２％ＤＭＳＯ、1０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（シグマアルドリッチ、Ｇ７８７９）を含む溶液を１２μＬ／ウェル加えた。
次に、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４．３ｍｇ/ｍＬのグリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）、２１．６ｍＭのＵＤＰ−グルコース（シグマアルドリッチ、Ｕ４６２５）、２１．６ｍＭのホスホエノールピルビン酸（シグマアルドリッチ、Ｐ０５６４）および４．０５ｍＭのＮＡＤＨ（シグマアルドリッチ、Ｎ８１２９）を含む基質溶液を１８μＬ／ウェル加えた。
さらに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７ｍＭのＤＴＴ（ナカライテスク、１４１２８−０４）、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１７ｍｇ/ｍＬのグリコーゲンシンターゼ、１．５μＬのピルベートキナーゼ／ラクテートデヒドロゲナーゼ溶液（シグマアルドリッチ、Ｐ０２９４）を含む酵素溶液を１８μＬ／ウェル加え、反応溶液とした。反応溶液をインキュベート（実施例１、２、５〜１０４は３７℃、２５分、実施例３、４は３７℃、２０分、ＷＯ／２０１３／０６５８３５の実施例１５化合物は３０℃、２５分）した後、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ（バイオラッドラボラトリーズ）を用いて３４０ｎｍの吸光度を測定した。
被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度から、化合物およびＤＭＳＯを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度を引くことによって、吸光度変化（ΔＡ３４０）を算出した。ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で１０μＭ含む反応溶液のΔＡ３４０を１００％とし、被検化合物の各種濃度における相対活性（％）を算出した。５０％の相対活性の上昇を起こす化合物濃度をＥＣ５０とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。結果を表３−１〜表３−４に示す。
【０１６４】
表３−１
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【０１６５】
表３−２
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【０１６６】
表３−３
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【０１６７】
表３−４
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ＷＯ２０１３/０６５８３５の実施例１５は、下記の構造式１の化合物を有する。
構造式１：
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【０１６８】
試験例２  ＰＰＡＲ−α活性測定
ＰＰＡＲ−αの活性測定は、既報（ＴＨＥ  ＪＯＵＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  Ｖｏｌ．２７０，Ｎｏ．２２，：１２９５３-１２９５６,１９９５）に準じて行った。
ＰＰＡＲ−αの活性測定に用いたプラスミドは次のように構築した。ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ５−ＴＫ−Ｌｕｃ）は、ｐＴＡＬ−Ｌｕｃ(タカラバイオ、６２５２−１)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のＧＡＬ４結合配列が５個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた。ＰＰＡＲ−α受容体発現プラスミド（ｈＧＲ−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα）は、ｐＥｘｃｈａｎｇｅ−１  Ｃｏｒｅ  Ｖｅｃｔｏｒ（インビトロジェン、２１１１７６)のＮｏｔ ＩサイトとＳａｌ ＩサイトにヒトＧＲのＮ末領域（１−７６ａａ)、酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域（１−１４７ａａ）及びＰＰＡＲαのリガンド結合領域（１６７−４６８ａａ）を導入したものを用いた。
レポーターアッセイはアフリカミドリザル腎由来のＣＶ−１細胞を用いて、次の方法で行った。ＣＶ−１細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５８７４）培地を用い、２×１０4細胞／ウェルとなるように９６ウエルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、４９３８）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件下で２時間培養した後、プラスミドのトランスフェクションを行った。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ（インビトロジェン、１５３３８−１００）を用い、添付のマニュアルに準じて行った。プラスミド溶液は、ルシフェラーゼ発現プラスミドおよびＰＰＡＲ−α受容体発現プラスミドの混合溶液をＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン、１１０５８−０２１）に添加して調製した。トランスフェクションを行った後、被検化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で１８〜２０時間培養した。培養終了後に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ(プロメガ、Ｅ２６２０)を用い、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｏｒ  ＪＮＲ（ＡＴＴＯ）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物のＰＰＡＲ−α誘導倍率は次の方法で算出した。被検化合物の３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性の中の最大値をＡ、ＷＯ／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性をＢとしたときの、１００（Ａ／Ｂ）をＰＰＡＲ−α相対誘導倍率（％）とした。
結果を表４−１〜４−４に示す。
【０１６９】
表４−１
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【０１７０】
表４−２
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【０１７１】
表４−３
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【０１７２】
表４−４
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【０１７３】
試験例３  Ｌ６グリコーゲン蓄積評価
骨格筋細胞におけるグリコーゲン蓄積活性評価は、既報（ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．２６１，：１５９−１６３,１９９８）に準じ、次の方法で行った。ラット骨格筋由来Ｌ６筋芽細胞（ＡＴＣＣ）を、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むα‐ＭＥＭ培地（ナカライテスク、２１４４４−０５））を用いて４ｘ１０4細胞／１００μＬ／ウェルの条件で９６ウエルコラーゲンコートプレート（ＩＷＡＫＩ、４８６０−０１０）に播種し、３７℃、５%ＣＯ2条件下で一晩培養した後、分化培地（２％ＦＢＳを含むα‐ＭＥＭ培地）に置換し、３日間培養することにより筋管細胞への分化を行った。評価当日に、グルコース飢餓培地（０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、１１９６６））に置換して４時間培養した後、最終評価濃度の２倍濃度の被検化合物および０．６％のＤＭＳＯを含むアッセイ培地（０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地（ナカライテスク、０８４５６−６５））  １５μＬ／ウェルに置換し、さらにＤ−［Ｕ−Ｃ１４］グルコース（パーキンエルマー、ＮＥＣ０４２Ｖ）を１．９μＬ／ウェル含むアッセイ培地を１５μＬ／ウェル添加して、最終ボリューム３０μＬ／ウェルとした後、３７℃、５%ＣＯ2条件下で３時間のインキュベーションを行った。インキュベーション後に培地をアスピレータにより吸引除去し、ＰＢＳを用いて２００μＬ／ウェル、2回の洗浄を行った後、１Ｎ  ＮａＯＨを５０μＬ／ウェル添加し、６０℃、１０分間のインキュベーションにより細胞の溶解を行った。溶解した細胞を室温に戻した後、予め１００％エタノールを１００μＬ／ウェル添加したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ (ミリポア、ＭＳＦＣＮ６Ｂ)に、全溶解細胞および１０ｍｇ／ｍｇ  グリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）  ５μＬ／ウェルを添加し、４℃、２０分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後にＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｍａｎｉｆｏｌｄ（ミリポア）による吸引を行い、６６％エタノールで２００μＬ／ウェル、２回の洗浄を行った。乾燥によりフィルターに残存するエタノールを完全に除去した後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（パーキンエルマー）を５０μＬ／ウェル添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（パーキンエルマー）により［１４Ｃ］グリコーゲン量を測定した。
被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含むウェルの測定値（ｃｐｍ）をＡ、化合物およびＤＭＳＯを含むウェルの測定値をＢ、ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で３０μＭ含むウェルの測定値をＣとしたときの、１００×（Ｂ−Ａ）／（Ｃ−Ａ）として相対活性（％）を算出した。５０％の活性上昇を起こす化合物濃度をＥＣ５０とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。
結果を表５−１と５−２に示す。
【０１７４】
表５−１
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【０１７５】
表５−２
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【０１７６】
試験例４  マウス骨格筋、肝臓におけるグリコーゲン合成酵素活性に対する本発明化合物の効果（用量反応性）
マウス骨格筋、肝臓のライセートに含まれるグリコーゲン合成酵素活性に対する本発明化合物の用量反応性活性化作用を、下記の方法により評価した。
（方法）
使用動物は８週齢〜１４週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス）を用い、馴化後一晩絶食処理し、速やかに骨格筋と肝臓を採取し、試験実施時まで−８０℃にて保管した。試験実施時に使用する組織重量を測定した後に、１ｍＬの５０ｍＭ  ＫＦ（ｐＨ７．０），１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．０），１０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液にて破砕し、ホモジネート処理をした。数回の遠心分離により、上清を酵素源として抽出後、この酵素源に対し、各濃度に調整した本発明化合物とＧ６Ｐ（陽性対照、終濃度３ｍＭ）、ならびに、ＵＤＰ−［Ｕ−１４Ｃ］Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ：ＮＥＣ４０３）を含む反応液を添加し、３０℃で２０分間の反応を行った。反応終了後、速やかに７５μＬの反応液を濾紙に点着し、氷冷６６％エタノール溶液にて３回洗浄した。洗浄後、濾紙をよく乾固した後に、バイアル瓶に移し、４ｍＬのＬｕｍａ  Ｓａｆｅ  Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ：３０９７）を添加後よく混和し、シンチレーションカウンタを用いてＲＩ強度をｄ．ｐ．ｍにて測定した。図１にマウス骨格筋におけるグリコーゲン合成酵素活性を、図２にマウス肝臓におけるグリコーゲン合成酵素活性に対する、実施例２４化合物の評価結果を示す。
【０１７７】
試験例５  耐糖能改善指標における本発明化合物の効果（用量反応性）
（方法）
使用動物は、6週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｌｅｐob／Ｌｅｐob）マウス（オス）を馴化させた後、血糖値、体重などを指標とし、群わけを行った。投与開始前日に体組成をＥｃｈｏＭＲＩ（日立アロカメディカル株式会社）にて分析し、初期値とした。Ｖｅｈｉｃｌｅ（Ｖｅｈ）ならびに本発明化合物の３、１０ｍｇ／ｋｇ、陽性対照化合物としてＰｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（Ｐｉｏ、東京化成：１１２５２９−１５−４）をそれぞれ１日２回（９時、１６時）、４週間投与した。投与４週間目に体組成をＥｃｈｏＭＲＩで測定し、初期値からの脂肪体積の変動値をＤｅｌｔａ Ｆａｔ ｍａｓｓ、除脂肪体積の変動値をＤｅｌｔａ Ｌｅａｎ ｍａｓｓとした（結果１）。
４週間投与後、１６時間絶食処理を行い、本発明化合物、陽性対照化合物ならびに食餌の影響を排除した後に、１ｇのグルコース負荷によるＯＧＴＴ（Ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）を行った（結果２）。
図３に結果１のＤｅｌｔａ  Ｆａｔ  ｍａｓｓを、図４に結果１のＤｅｌｔａ  Ｌｅａｎ  ｍａｓｓを示す。図５に、結果２として、実施例２４化合物を評価した結果を示す。
尚、図３中、「＊」はｐ＜０．０５であることを、「＊＊＊」はｐ＜０．００１であることを示す（Ｄｕｎｎｅｔｔのステップダウン法によるＶｅｈｉｃｌｅ−処置群との比較による）。また、図３中、「＃＃」は、ｐ＜０．０１であることを示す（ステューデントのｔ−テスト法によるＶｅｈｉｃｌｅ−処置群との比較による）。
また、図５中、「＊」は、ｐ＜０．０５であることを、「＊＊」はｐ＜０．０１であることを示す（Ｄｕｎｎｅｔｔのステップダウン法によるＶｅｈｉｃｌｅ−処置群との比較による）。また、図５中、「＃」はｐ＜０．０５であることを、「＃＃」はｐ＜０．０１であることを示す（ステューデントのｔ−テスト法によるＶｅｈｉｃｌｅ−処置群との比較による）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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