(57)【要約】      （修正有）【課題】針状凹部への充填精度を向上させることができる針状凸部を有するシートの製造方法を提供する。【解決手段】針状凹部１５を有するモールド１３と、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部を有する液供給装置３６と、を準備する装置準備工程と、ノズル先端部をモールド１３の表面に押し付けた状態で、液供給装置３６から液をモールド１３に供給し、針状凹部１５に液を充填する充填工程と、ノズル先端部をモールド１３の表面に接触させた状態で、液供給装置３６をモールド１３に対して相対的に移動させる移動工程と、を有し、モールド１３の厚み方向の硬度分布として、モールド１３の表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下である針状凸部を有するシートの製造方法である。【選択図】図１０
2017176460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
針状凹部を有するモールドと、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部を有する液供給装置と、を準備する装置準備工程と、
前記ノズル先端部を前記モールドの表面に押し付けた状態で、前記液供給装置から液を前記モールドに供給し、前記針状凹部に前記液を充填する充填工程と、
前記ノズル先端部を前記モールドの表面に接触させた状態で、前記液供給装置を前記モールドに対して相対的に移動させる移動工程と、を有し、
前記モールドの厚み方向の硬度分布として、前記モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下である針状凸部を有するシートの製造方法。
【請求項２】
針状凹部を有するモールドと、ブレードを有する液供給装置と、を準備する装置準備工程と、
前記モールドの表面に前記液供給装置から液を供給する液供給工程と、
前記ブレードを前記モールドの表面に接触させた状態で、前記ブレードを前記モールドに対して相対的に移動させる移動工程と、を有し、
前記モールドの厚み方向の硬度分布として、前記モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下である針状凸部を有するシートの製造方法。
【請求項３】
前記モールドの厚み方向全体のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下である請求項１または２に記載の針状凸部を有するシートの製造方法。
【請求項４】
前記モールドの厚み方向の硬度分布として、前記モールドの表面から４０μｍを超える部分のヤング率の平均値が、前記モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値より低い請求項１または２に記載の針状凸部を有するシートの製造方法。
【請求項５】
前記モールドがシリコーン樹脂で形成されている請求項１から４のいずれか１項に記載の針状凸部を有するシートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、針状凸部を有するシートの製造方法に係り、特に、針状凹部が形成されたモールドを用いて形状転写により針状凸部を有するシートを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体表面、即ち皮膚や粘膜などより、薬品などを投与する方法として、薬剤を含有する高アスペクト比の針状凸部（以下、「微小針」、または、「マイクロニードル」ともいう）が形成された経皮吸収シートを用い、微小針を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。経皮吸収シートとして使用するためには、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、微小針に集中させて薬剤を含有させることが必要になる。
【０００３】
経皮吸収シートを製造する方法として、針状凸部の反転形状である針状凹部が形成されたモールドにポリマー溶解液などを流し込み、形状転写する方法が知られている。例えば、凹部の底に母材を貫通する貫通孔を穿設したマイクロニードルシートのモールドを使用し、このモールドの上に最初に薬物を希釈した溶液を塗布し、その後、スキージなどで余分な溶液を掻き取り、薬液を乾燥した後、次にニードル原料を塗布する方法がある。
【０００４】
また、柔軟性基板に目的物質、及び基剤の混和物から成る濃厚な液体を、遠心力を利用して充填しながら乾燥して硬化させることにより高精度で１ステップの工程で製造する微小針状突起物製剤を集積させたシートの製造方法がある。
【０００５】
針状凹版による形状転写を用いたマイクロニードル形成においては、薬液を含むか含まないかに関わらず、ポリマー溶解液を何らかの方法で、針状凹版上に塗布することが必要である。例えば、下記の特許文献１には、スタンパ―の凹部に原料を注入するマイクロニードルシートの製造方法が記載されている。特許文献２には、モールドの針状凹部に、ノズルとモールド表面を接触させた状態で、溶解液を充填し、ノズルとモールドを接触させた状態で相対移動させることで、針状凹部に溶解液を充填する工程を備える経皮吸収シートの製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１１−０７８６１７号公報
【特許文献２】国際公開第２０１４／０７７２４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１に記載の方法では、スキージで掻き取る際に、スキージをモールドに押し付けるため、スタンパ―の凹部の体積が変化し、充填量が変化するという問題があった。特許文献２についても、同様に、液供給部をモールドに押し付けて、乾燥を防ぎながら針状凹部に必要な量だけ吐出することにより、薬液を効率良く充填しているが、液供給部で押しつぶしたモールドの針状凹部に薬液を充填するため、モールドのつぶし角度、押し付け変位量、厚みバラつきといった因子によって、針状凹部の体積が変化し、充填量が変化するという問題があった。このため、効率的な操業を行うことができていなかった。
【０００８】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、使用するモールドの硬度を規定することで、薬液充填時のモールドの変形を防ぎ、充填精度を向上させることができる針状凸部を有するシートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は上記目的を達成するために、針状凹部を有するモールドと、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部を有する液供給装置と、を準備する装置準備工程と、ノズル先端部をモールドの表面に押し付けた状態で、液供給装置から液をモールドに供給し、針状凹部に液を充填する充填工程と、ノズル先端部をモールドの表面に接触させた状態で、液供給装置をモールドに対して相対的に移動させる移動工程と、を有し、モールドの厚み方向の硬度分布として、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下である針状凸部を有するシートの製造方法を提供する。
【００１０】
本発明によれば、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値を上記範囲としているので、充填工程および移動工程において、ノズル先端部をモールドの表面に押し付けてもモールドが変形し、針状凹部の体積が変形することを防止することができる。また、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値の上限を１００ＭＰａ以下とすることで、モールド表面の表面粗さ分を押し付けることができるので、ノズル先端部とモールド表面のクリアランスを無くすことができ、液を針状凹部に精度良く充填させることができる。なお、本発明において、モールドの表面とは、針状凹部が形成されている面、また、針状凹部の先端に貫通孔を有する場合は、開口部が広い側の面をいう。
【００１１】
本発明は上記目的を達成するために、針状凹部を有するモールドと、ブレードを有する液供給装置と、を準備する装置準備工程と、モールドの表面に液供給装置から液を供給する液供給工程と、ブレードをモールドの表面に接触させた状態で、ブレードをモールドに対して相対的に移動させる移動工程と、を有し、モールドの厚み方向の硬度分布として、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下である針状凸部を有するシートの製造方法を提供する。
【００１２】
本発明によれば、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値を上記範囲としているので、移動工程において、ブレードをモールドの表面に押し付けてもモールドが変形し、針状凹部の体積が変形することを防止することができる。また、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値の上限を１００ＭＰａ以下とすることで、モールド表面の表面粗さ分を押し付けることができるので、ブレードとモールド表面のクリアランスを無くすことができ、液を針状凹部に精度良く充填させることができる。
【００１３】
本発明の別の態様においては、モールドの厚み方向全体のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下であることが好ましい。
【００１４】
この態様によれば、モールドの厚み方向全体のヤング率を上記範囲とすることで、針状凹部の先端の形状変化を抑えることができるので、精度良く充填することができる。
【００１５】
本発明の別の態様においては、モールドの厚み方向の硬度分布として、モールドの表面から４０μｍを超える部分のヤング率の平均値が、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値より低いことが好ましい。
【００１６】
この態様によれば、モールドの針状凹部の先端側のヤング率の平均値を低くしているので、モールドから針状凸部を有するシートを剥離する際、形成されたシートの針状凸部が傷ついたり、折れたりするなど、針状凸部が破損することを防止することができる。
【００１７】
本発明の別の態様においては、モールドがシリコーン樹脂で形成されていることが好ましい。
【００１８】
この態様によれば、形成される針状凸部を有するシートが医薬品の場合であっても、安全性を維持して針状凸部を有するシートを製造することができる。また、シリコーン樹脂は、加圧による転写に耐久性があるので、モールドの使用回数を増やすことができ、製造コストを下げることができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の針状凸部を有するシートの製造方法によれば、液を針状凹部に充填する際の、ノズル先端部、または、ブレードの押し付け量、および、モールド間の厚みバラつきに起因する針状凹部のつぶし量のバラつきを小さくすることができ、充填精度を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。
【図２】経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。
【図３】経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。
【図４】経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。
【図５】モールドの製造方法の工程図である。
【図６】モールドの製造方法の工程図である。
【図７】モールドの製造方法の工程図である。
【図８】他のモールドの態様を示した断面図である。
【図９】モールド複合体の態様を示した断面図である。
【図１０】薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。
【図１１】薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。
【図１２】薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。
【図１３】ノズルの先端部を示す斜視図である。
【図１４】別のノズルの先端部を示す斜視図である。
【図１５】充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１６】移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１７】ノズル内の減圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。
【図１８】薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程の他の実施形態を示す説明図である。
【図１９】薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程の他の実施形態を示す説明図である。
【図２０】薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程の他の実施形態を示す説明図である。
【図２１】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２２】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２３】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２４】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２５】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２６】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２７】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２８】さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２９】さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３０】さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３１】さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３２】剥離工程を示す説明図である。
【図３３】別の剥離工程を示す説明図である。
【図３４】経皮吸収シートの断面図である。
【図３５】原版の平面図および側面図である。
【図３６】モールドのヤング率に対する充填量のバラツキを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、添付図面に従って、本発明に係る針状凸部を有するシートの製造方法について説明する。なお、本明細書において、「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。また、「針状凸部を有するシート」の一例として、「薬剤を含有する高アスペクト比の微小針（針状凸部）が形成された経皮吸収シート」を用いて説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、針状凸部を有するシートであればいずれのシートに対しても用いることができる。
【００２２】
（経皮吸収シート）
本発明の実施の形態の針状凸部を有するシートの製造方法により製造されるシートの針状凸部（微小針、マイクロニードルとも称する）について説明する。図１は、経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図であり、図２は、断面図である。本実施の形態では、四角錐状の針状凸部の例で説明するが、この形状に限定されない。
【００２３】
図１、２に示すように、経皮吸収シートに形成される微小針（針状凸部）１０の形状は、微小針１０を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）こと、が好ましい。
【００２４】
そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図１に示すように、微小針１０の稜線１０Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、四角錐状の微小針の稜線１０Ａ、１０Ａが該稜線同士の間の四角錐面１０Ｃよりも張り出していることが好ましい。
【００２５】
微小針１０の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。
【００２６】
そして、稜線１０Ａの湾曲の最大深さＺは、稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針１０の鋭利性を示す微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１５μｍ以下である。
【００２７】
なお、図１、２は、四角錐状の微小針１０について示しているが、図３、４に示す円錐状や他の三角錐等の角錐状の微小針も同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上５００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺ’は、円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬ’としたとき、０．０４×Ｌ’以上０．２×Ｌ’以下であることが好ましい。
【００２８】
上記のように、経皮吸収シートは微小針が２次元配列で配列された凸部アレイであり、皮膚表面に刺さりやすくするため、微小針先端１０Ｂをシャープにして充分に尖らせることが重要である。微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒを２０μｍ以下とすることが好ましい。曲率半径Ｒが２０μｍ以下の先端を有する微小針１０を形成するためには、モールド（型）に形成される凸アレイの反転型である針状凹部の先端（底）までポリマー樹脂の溶液を注入して精密に転写できるかが重要なポイントになってくる。
【００２９】
また、経皮吸収シートは、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、コスト面で微小針の部分に集中させて薬剤を含有させること、精度良く充填させることが重要になる。
【００３０】
［経皮吸収シートの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の針状凸部を有するシートの製造方法を、微小針を有する経皮吸収シートを例に挙げて説明する。
【００３１】
（モールドの作製）
図５から７は、モールド（型）の作製の工程図である。
【００３２】
図５に示すように、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。
【００３３】
この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（針状凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。
【００３４】
２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
【００３５】
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図６に示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な以下の方法が考えられる。
【００３６】
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウ・コーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。
【００３７】
これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図７に示す。尚、上記のいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。
【００３８】
図８は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に幅が一定の中間凹部１５Ｂと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｃとを備えている。テーパの角度θとしては、１０°〜２０°の範囲が好ましい。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、ポリマー溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
【００３９】
図９は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。
【００４０】
図９に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｄが形成されたモールド１３と、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。空気抜き孔１５Ｄは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｄが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｄ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
【００４１】
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する転写性が良くなり、よりシャープな微小針１０を形成することができる。
【００４２】
空気抜き孔１５Ｄの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。１μｍ未満では空気抜き孔としての役目を十分に果たせないと共に、５０μｍを超えると、成形された微小針１０の先端部のシャープ性が損なわれる。
【００４３】
気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばラテックス（旭化成ケミカルズ社）を好適に使用できる。
【００４４】
モールド１３に用いる材料としては、モールド１３の厚み方向の硬度分布として、少なくともモールド１３の表面側から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下とする。モールド１３のヤング率を上記範囲とすることで、モールド１３の形状変化を抑えることができるので、モールド１３の針状凹部１５に精度よく経皮吸収シートを形成する材料（以下、「経皮吸収材料」ともいう）を充填することができる。
【００４５】
モールドへ１３の液体の充填は、ノズル（スリットノズル）またはブレードを用いて行うが、この際、液体を充填後方に漏らさないために、ノズルまたはブレードと、モールドとを密着させる必要がある。モールドの膜厚、及び、液体充填時にモールドを載せる土台部分は、微小な荒さがあるため、モールド表面は、１０〜２０μｍの高さバラツキ・荒さが生じている。一方、ノズルまたはブレードについても１０〜２０μｍの荒さを持つため、モールドとノズルまたはブレードと密着させるためには、ノズルまたはブレードを少なくとも４０μｍ程度はモールドに押し込んで変形させる必要がある。これによって、各荒さを吸収して液体を漏らさずに充填を行うことができる。
【００４６】
モールドの表面のヤング率が低いと、モールドの局所的な厚みムラに起因するモールドの表面の潰れが、針状凹部の潰れに与える影響が大きくなる。モールドの表面側のヤング率を上記範囲とすることで、モールドに厚みムラがあってもモールドの表面全体として厚みムラを吸収することができ、局所的な針状凹部の変形を緩和することができる。
【００４７】
なお、ヤング率の平均値とは、多層からなるモールド成型を行う際には、各層の単一のヤング率を別途測定し、各層の膜厚で重み付け平均したものを指す。例えば、ａＭＰａの材料がＡμｍ、ｂＭＰａの材料がＢμｍ、ｃＭＰａの材料がＣμｍ、からなるモールドの場合は、（a×Ａ＋ｂ×Ｂ＋ｃ×Ｃ）÷（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）をヤング率の平均値とする。ヤング率の測定は、充填を行うモールドとは別途、単体のモールドを同一条件で作製し、フィッシャー・インストルメンツ社製の微小硬度計ＨＭ２０００及びベルコビッチ圧子を用いて、経皮吸収材料の充填前にモールドの針孔凹部の直横部分を圧縮試験にて、４０μｍの変位を与えたときの荷重から測定及び算出する。
【００４８】
経皮吸収材料を針状凹部１５に充填する工程においては後述するが、モールド１３に経皮吸収材料を充填する際は、ノズル先端部、または、ブレードをモールド１３の表面に押し付けて接触させた状態で、経皮吸収材料の充填、および、モールド１３と液供給装置（ノズルまたはブレード）の移動を行う。したがって、モールド１３の表面のヤング率が低いと液供給装置を押し付けた際に、モールド１３が変形することで、針状凹部１５の容積が変わり、充填量のバラツキが生じる。また、モールド１３のヤング率が高すぎても、液供給装置を押し付けた際に、液供給装置を充分に押し込むことができないため、モールド１３と液供給装置との間にクリアランスが生じる。このクリアランスに経皮吸収材料が入り込むと、製造上効率が悪く、また、充填精度が悪化する。モールド１３のヤング率を上記範囲とすることで、モールド１３の針状凹部１５の形状変化を抑えるとともに、液供給装置とモールド１３との間にクリアランスが生じることなく充填することができる。
【００４９】
モールドの表面側から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値としては、１．９ＭＰａ以上であることが好ましく、２．５ＭＰａ以上であることがより好ましく、３ＭＰａ以上であることが更に好ましい。また、１００ＭＰａ以下であることが好ましく、５０ＭＰａ以下であることがより好ましく、３５ＭＰａ以下であることが更に好ましい。
【００５０】
このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂などを用いることができる。シリコーン樹脂は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性が良いため、好適に用いることができる。また、経皮吸収シートなどの製造されるシートが医薬品の場合、安全性を維持することができる。また、気体透過性の高い素材を用いることで、経皮吸収材料を充填する際、モールドの凹部に存在する空気を型側から追い出すことができるので、針状凸部を精度良く製造することができる。気体透過性の高い素材としては、気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。
【００５１】
モールド１３のヤング率は、厚み方向全体のヤング率の平均値が１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下とすることができる。モールド１３の厚み方向全体のヤング率を上記範囲とすることにより、針状凹部１５の先端の部分の形状変化も抑えることができ、精度良く充填することができる。
【００５２】
また、モールド１３の厚み方向において、表面から４０μｍを超える部分のヤング率の平均値は、４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値より低い値とすることもできる。モールド１３の表面側のヤング率を高くし、裏面側のヤング率を低くすることで、モールド１３の針状凹部１５の体積変化を抑制することができるとともに、製造された経皮吸収シートを剥離する際、針状凸部が破損することを防止することができる。
【００５３】
厚み方向のヤング率が異なるモールド１３の作製方法として、原版１１に流し込む樹脂を変更することにより行うことができる。硬化および乾燥は、ヤング率が高い樹脂（モールド１３の表面側となる樹脂）を流し込んだ後に、硬化および乾燥を行い、ヤング率の高い樹脂（モールド１３の裏面側となる樹脂）を流し込んで硬化および乾燥を行うことで、ヤング率の異なるモールドを製造してもよい。また、ヤング率の低い樹脂を流し込んだ後に、ヤング率の高い樹脂を流し込み、両方の樹脂を同時に硬化および乾燥することで、モールドを製造することもできる。
【００５４】
（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用される経皮吸収シートの材料となるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。
【００５５】
ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。
【００５６】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶融することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。
【００５７】
本実施の形態では薬剤を含有するポリマー溶解液を、薬剤を含む溶解液と、薬剤を含有していないポリマー溶解液を、薬剤を含まない溶解液と、必要に応じて称している。
【００５８】
ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。
【００５９】
〈経皮吸収シートの製造〉 
上記で製造したモールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図１０から１２は、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含む溶解液２２を収容するタンク３０と、タンクに接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される（装置準備工程）。
【００６０】
図１３はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１３に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａとスリット形状の開口部３４Ｂとを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。
【００６１】
開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬剤を含む溶解液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
【００６２】
図１４は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４の先端のリップ部３４Ａには、２つのスリット形状の開口部３４Ｂが設けられている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む溶解液２２を充填することが可能となる。
【００６３】
ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。
【００６４】
図１１を参照して充填工程を説明する。図１１に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬剤を含む溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１４に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬剤を含む溶解液２２を同時に充填することもできる。
【００６５】
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬剤を含む溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬剤を含む溶解液２２の充填を促進させることができる。
【００６６】
充填工程に次いで、図１２に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を薬剤を含む溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
【００６７】
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬剤を含む溶解液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
【００６８】
図１１の充填工程と、図１２の移動工程とを繰り返すことにで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１１の充填工程と、図１２の移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬剤を含む溶解液２２が充填される。
【００６９】
上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬剤を含む溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
【００７０】
図１５は、薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１５に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬剤を含む溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬剤を含む溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
【００７１】
図１６は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
【００７２】
図１７は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１７に示すように薬剤を含む溶解液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬剤を含む溶解液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬剤を含む溶解液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬剤を含む溶解液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。
【００７３】
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬剤を含む溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬剤を含む溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬剤を含む溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬剤を含む溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。
【００７４】
薬剤を含む溶解液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬剤を含む溶解液２２から構成される薬剤を含む層と薬剤を含まない溶解液から構成される薬剤を含まない層とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程へと進む。針状凸部は針状凹部の反転形状を有している。
【００７５】
次に薬剤を含む溶解液を充填する工程の他の実施形態について説明する。図１８から２０は、ブレード１３８を有する液供給装置１３６を用いて、針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２を充填する工程を説明する図である。
【００７６】
ブレード１３８を備える液供給装置１３６においても、図１０から１２に示すノズル先端部を押し付けて針状凹部に経皮吸収材料を充填する場合と同様に、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含む溶解液２２を収容するタンク３０と、タンク３０に接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル１３４と、ブレード１３８と、を有する液供給装置１３６が準備される。
【００７７】
次に、図１９に示すように、液供給装置１３６から薬剤を含む溶解液２２がモールド１３に供給される（液供給工程）。ノズル１３４としては、図１３に示すようなスリット形状の開口部を備え、１列を構成する複数の針状凹部１５とブレード１３８との間に薬剤を含む溶解液２２を供給することができる。モールド１３への薬剤を含む溶解液２２の供給方法は、このようなスリット形状の開口部を有するノズルに限定されず、ディスペンサーなどにより供給することもできる。
【００７８】
次に、図２０に示すように、モールド１３上に供給された薬剤を含む溶解液２２を、ブレード１３８とモールド１３の表面とを接触させながら、液供給装置１３６を相対的に移動し、ブレード１３８を、薬剤を含む溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する（移動工程）。
【００７９】
液供給装置１３６を移動させる際、ブレード１３８とモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ブレード１３８がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬剤を含む溶解液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。なお、本実施の形態では、液供給装置１３６を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。また、図１８から２０に示す液供給装置１３６は、ブレード１３８が一体となっているが、別々の構成でもよい。
【００８０】
ブレード１３８に用いる材料としては、ノズル３４に用いる材料と同様の材料を用いることができ、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。
【００８１】
ポリマーシートを形成する工程について、いくつかの態様を説明する。第１の態様を、図２１から２３を参照し、説明する。図２１に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２を充填する。充填する方法は、図１０から１２に示すように、ノズルの先端部をモールドに接触させることで、充填してもよいし、図１８から２０に示すように、ブレードをモールドに接触させることで充填してもよい。図２１においては、ノズル３４の先端部をモールド１３表面に接触させて薬剤を含む溶解液２２を充填する工程を示す。次いで、図２２に示すように、薬剤を含む溶解液２２の上に薬剤を含まない溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。
【００８２】
次いで、図２３に示すように、薬剤を含む溶解液２２と薬剤を含まない溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。
【００８３】
次に、第２の態様を図２４から２７を参照に説明する。図２４に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２を充填する。充填方法は、第１の態様と同様に、ノズル３４の先端部をモールドに接触させることにより充填してもよく、ブレードを接触させることにより充填してもよい。次いで、図２５に示すように、薬剤を含む溶解液２２を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６が針状凹部１５内に形成される。薬剤を含む溶解液２２を乾燥固化する際、モールド１３の裏面からの減圧吸引により、薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５の先端への充填が可能となる。次いで、図２６に示すように、薬剤を含む層２６の上に薬剤を含まない溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬剤を含む層２６は固化されているので、薬剤を含む層２６内の薬剤が薬剤を含まない溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。
【００８４】
次いで、図２７に示すように、薬剤を含まない溶解液２４を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。
【００８５】
次に、第３の態様を図２８から３１を参照に説明する。図２８に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２を充填する。充填方法は、第１の態様、第２の態様と同様に、ノズルの先端部、または、ブレードをモールドに接触させた状態で充填することができる。次に、図２９に示すように、別の支持体２９の上に、薬剤を含まない溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロースなどを使用することができる。次に、図３０に示すように、針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が充填されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された薬剤を含まない溶解液２４を重ねる。次に、図３１に示すように、薬剤を含む溶解液２２と薬剤を含まない溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。
【００８６】
ポリマーシート１の形成において、乾燥固化の工程は、溶媒を含む薬剤を含む溶解液２２、及び／又は薬剤を含まない溶解液２４を乾燥させることで、針状凹部１５の内部で薬剤を含む溶解液２２、及び／又は薬剤を含まない溶解液２４を固化させる工程である。
【００８７】
薬剤を含む溶解液２２から構成される薬剤を含む層２６と薬剤を含まない溶解液２４から構成される薬剤を含まない層２８とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシート１を形成した後、ポリマーシート１をモールド１３から剥離する剥離工程へと進む。
【００８８】
ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に、針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図３２に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図３３に示すように、ポリマーシート１の吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。
【００８９】
通常、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなることが懸念される。
【００９０】
そこで、モールド１３を構成する材料を、モールドの表面側（経皮吸収材料が充填される側）のヤング率を高くし、モールドの裏面側（経皮吸収シートの針状凸部の先端側）のヤング率を低くすることで、モールド剥離時における、経皮吸収シートの針状凸部に加えられる応力を緩和することができる。
【００９１】
図３４はモールド１３から剥離されたポリマーシート１で構成される経皮吸収シート２を示している。経皮吸収シート２は、基材４０と、基材４０の上に形成された薬剤を含む層２６と、実質的に薬剤を含まない層２８とで構成される。経皮吸収シート２の針状凸部４は、円錐台部５と円錐台部５の上のニードル部６とで構成され、ニードル部６は、円錐形状又は角錐形状の針部と、円柱形状又は角柱形状の胴体部と、を主に有している。ただし、針状凸部４はこの形状に限定されるものではない。
【実施例】
【００９２】
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順などは、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【００９３】
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図３５に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。
【００９４】
この針状構造の形状部１２を有する原版１１に、各種シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ  ＭＤＸ４−４２１０、Ｎｕｓｉｌ社製ＭＥＤ−６０１９、ＭＥＤ−６０１５、ＭＥＤ−６０１０）、または、シリコーン樹脂にジルコニア粒子をダウ・コーニング社製シランカップリング剤(Ｚ−６０４０、Ｚ−６０４３、または、Ｚ−６０１１)を１重量％含む水及びメタノール混合溶液を用いて表面修飾させ、ろ過および乾燥粉砕後に、前記のシリコーン樹脂中に分散した複合膜を形成し、８０〜２００℃で５時間、熱硬化させ、剥離することで、針状構造の形状部１２の反転品を作製した。この反転品の、中央部に１０列×１０列の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
【００９５】
厚み方向に剛性分布があるモールドは、まず、モールド表面層として、原版１１上に膜厚４０μｍでヤング率がダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ ＭＤＸ４−４２１０より大きい膜を作製し、その後、モールド裏面層として、ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ ＭＤＸ４−４２１０を用いた膜を積層して作製した。モールドの表面層のヤング率を高くするのは、Ｎｕｓｉｌ社製ＭＥＤ−６０１９、ＭＥＤ−６０１５、ＭＥＤ−６０１０、または、３者を混合したもの、もしくは、３者を混合したものに、さらにダウ・コーニング社製シランカップリング剤で表面修飾したジルコニア粒子を添加することと、硬化温度および硬化時間の調整より行った。
【００９６】
（薬剤を含む溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬社製)を２重量％、エバンスブルー色素（和光純薬社製）を０．７質量％添加し、薬剤を含む溶解液とした。
【００９７】
（薬剤を含む層の形成）
水平なバキューム台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（日東電工社製NTF-8031）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向から５０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。図１３に示すような形状のステンレス鋼製のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルをシリンジに取り付けた。３ｍＬの薬剤を含む溶解液をシリンジとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７×１０−２Ｎ／ｍｍ２の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、１０ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、ディスペンサーにて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部からから放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
上述のように薬剤を含む溶解液を充填したモールドを、２次元配列された複数の針状凹部の１ｍｍ外周を切断し、恒温恒湿槽内で３０℃，４０％で３０分間乾燥させて薬剤を含む層を形成した。乾燥後、モールドの表面に低粘着力のテープを付与し、剥離することで、モールドの針状凹部以外に付着した薬剤を含む層を全て除去した。
【００９８】
（薬剤含有量の測定）
モールドと低粘着力のテープ、各々を５ｍＬの蓋つき容器内で１ｍＬの水に浸漬し、容器の蓋をゆるめて加圧脱泡器内で０．５Ｍｐａ、１０分間加圧した後、密閉して３０分間超音波洗浄を実施した。モールドと低粘着力のテープとに色素残りがないことを確認した後、各々の溶液を、吸光マイクロプレートリーダー（TECAN社サンライズシリーズ）にて波長６２０ｎｍの吸光度を測定し、モールドの針状凹部内と針状凹部以外の薬剤を含む層の含有量を算出した。
【００９９】
モールドは、表１に示すように、ヤング率を１．５ＭＰａから１０１４ＭＰａの範囲で変更して作製した。モールドのヤング率は、充填を行うモールドとは別途、単体のモールドを同一条件で作製し、フィッシャー・インストルメンツ社製の微小硬度計ＨＭ２０００およびベルコビッチ圧子を用いて、経皮吸収材料の充填前にモールドの針孔凹部の直横部分を圧縮試験にて、４０μｍの変位を与えたときの荷重から測定及び算出した。それぞれのモールドに対して、経皮吸収シートの製造を５回行い、それぞれ充填量を測定し、充填量のバラツキを評価した。
【０１００】
結果を表１および図３６に示す。なお、充填量のバラツキは、最大充填量と最小充填量の差を、５回の充填量の平均値で除し、さらに２で除したものを充填量のバラツキとして評価した。
【０１０１】
比較例１に示すヤング率１．５ＭＰａに対して、実施例２に示すヤング率が１．９ＭＰａ以上のモールドでは、充填のバラツキが良化し、バラツキが１５％以下であった。また、ヤング率が５００ＭＰａを超えるモールドでは、薬剤を含む溶解液の充填時にモールドの針状凹部以外の平坦部分にも液が付着し、この付着によって充填量にバラツキが生じ、充填精度が悪化した。
【０１０２】
【表１】
2017176460.tif 000003
【０１０３】
ノズルを走査する際に、モールドの表面粗さ分の厚みは、ノズルをモールドに押し込んだ状態で液を充填しないと、液が表面粗さ分のすき間から噴出してしまい、充填精度が悪化すると考えられる。ヤング率が１００ＭＰａを超えるモールドにおいては、モールドが硬すぎるため、ノズルを十分に押し込むことができず、液がすき間に流れてきて、充填精度が悪化すると考えられる。
【０１０４】
一方、比較例１に示すように、ヤング率が低すぎても針状凹部の潰れ量によるバラツキが悪化する。
【０１０５】
上記の実施例の結果から、モールドの表面から４０μｍ以内の部分のヤング率の平均値を１．９ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下とすることにより、針状凹部への充填量のバラツキを１５％以下に抑えることができ、精度良く針状凸部を有する経皮吸収シートを製造することができる。
【符号の説明】
【０１０６】
１  ポリマーシート
２  経皮吸収シート
４  針状凸部
５  円錐台部
６  ニードル部
１０  微小針
１０Ａ  稜線
１０Ｂ  微小針先端
１０Ｃ  四角錐面
１１  原版
１２  形状部
１３  モールド
１５  針状凹部
１５Ａ  入口部
１５Ｂ  中間凹部
１５Ｃ  先端凹部
１５Ｄ  空気抜き孔
１８  モールド複合体
１９  気体透過シート
２０  基台
２２  溶解液
２６  薬剤を含む層
２８  薬剤を含まない層
２９  支持体
３０  タンク
３２  配管
３４、１３４  ノズル
３４Ａ  リップ部
３４Ｂ  開口部
３６、１３６  液供給装置
４０  基材
５０  円錐台
５２  円錐
１３８  ブレード
【図１】
2017176460.tif 000004
【図２】
2017176460.tif 000005
【図３】
2017176460.tif 000006
【図４】
2017176460.tif 000007
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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