(57)【要約】      （修正有）【課題】１つまたはそれ以上の経口及び／又は注射用抗糖尿病薬を用いて行われた治療レジメンが失敗に終わった２型糖尿病患者の治療方法。【解決手段】１つもしくはそれ以上の経口抗糖尿病薬および／または１つもしくはそれ以上の注射用抗糖尿病薬（例えばインスリン）による治療を既に受け、該治療が失敗した２型糖尿病の哺乳類の患者の治療方法であって、治療上の有効量のＳＧＬＴ２阻害剤を治療が必要な該患者に投与する方法。ＳＧＬＴ２阻害剤がダパグリフロジン又はダパグリロジン−ＰＧＳに代表される化合物で、１日当たり、約０．５〜約２００ｍｇを投与し、医師の処方又はＰＤＲに記載の投与量のインスリン及び他の経口抗糖尿病薬を投与する、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つもしくはそれ以上の経口抗糖尿病薬および／または１つもしくはそれ以上の注射用抗糖尿病薬による治療を既に受け、該治療が失敗した２型糖尿病の哺乳類の患者の治療方法であって、治療上の有効量のＳＧＬＴ２阻害剤を治療が必要な該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
治療対象の患者が既にインスリンおよび／または１つもしくはそれ以上の抗糖尿病薬による治療を受けていた患者である請求項１で定義される方法。
【請求項３】
該患者が既にメトホルミンおよび／またはチアゾリジンジオンおよび／またはインスリンによる治療を受けていた患者である請求項１で定義される方法。
【請求項４】
該患者が１つもしくはそれ以上の経口抗糖尿病薬および／または１つもしくはそれ以上の注射用抗糖尿病薬と組み合わせて、ＳＧＬＴ２阻害剤により治療される請求項１で定義される方法。
【請求項５】
該ＳＧＬＴ２阻害剤が１日当たり約０．５から約３５０ｍｇの範囲の量で投与される請求項１で定義される方法。
【請求項６】
該患者が
ａ）インスリン；または
ｂ）インスリンおよびメトホルミン；または
ｃ）インスリンおよびチアゾリジンジオン；または
ｄ）インスリンおよびメトホルミンおよびチアゾリジンジオン
と組み合わせて、ＳＧＬＴ２阻害剤により治療される請求項４で定義される方法。
【請求項７】
該ＳＧＬＴ２阻害剤が構造：
【化１】
2017160212.tif 000045
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ２ａは独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＲ５ｉまたはハロゲンであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２ａの内の２つはそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいていてもよい）を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、Ｏアリール、ＯＣＨ２アリール、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、または５、６もしくは７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）であるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立してアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、およびＲ６ｄは独立して水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、Ｒ６およびＲ６ａはそれらが結合した窒素と共に縮環した５、６または７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、または（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０−３である）である］
を有するか、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグであり；
ただし、Ａが（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、または３である）であるかＡがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａの少なくとも１つがＯＨまたはＯＲ５である場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａの少なくとも１つがＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、および／またはＲ３およびＲ４の少なくとも１つがＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、ＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇもしくは−ＳＯ２アリールである構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、全ての立体異性体、またはそのプロドラッグエステルもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該ＳＧＬＴ２阻害剤が構造：
【化２】
2017160212.tif 000046
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該ＳＧＬＴ２阻害剤がダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳであって、
（ａ）ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳが、１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量において、医師の処方またはＰＤＲに記載の投与量のインスリンと組み合わせて投与されるか；
（ｂ）ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳが、１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量において、医師の処方またはＰＤＲに記載の投与量のインスリンおよび１日当たり約５００から約２０００ｍｇの投与量のメトホルミンと組み合わせて投与されるか；
（ｃ）ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳが、１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量において、医師の処方またはＰＤＲに記載の投与量のインスリン、１日当たり約０．５から約７５ｍｇの投与量のピオグリタゾン（Actos、Takeda Pharmaceuticals America、Inc.）、または１日当たり約０．５から約２５ｍｇの投与量のロシグリタゾン（Avandia、Glaxo−Wellcome）と組み合わせて投与されるか；あるいは
（ｄ）ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳが、１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量において、医師の処方またはＰＤＲに記載の投与量のインスリン、１日当たり約５００から約２０００ｍｇの投与量のメトホルミン、および１日当たり約０．５から約７５ｍｇの投与量のピオグリタゾンもしくは１日当たり約０．５から２５ｍｇの投与量のロシグリタゾンと組み合わせて投与される、
請求項６で定義される方法。
【請求項１０】
該患者が１つまたはそれ以上の抗肥満薬で治療されている請求項１で定義される方法。
【請求項１１】
投与される該ＳＧＬＴ２阻害剤が約０．５から約３５０ｍｇの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳであって、
別の１つの抗糖尿病薬および／または別の治療薬（ここで、抗糖尿病薬はビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、メグリチニド、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤）もしくはインスリン、グルコキナーゼ活性化薬、ＤＧＡＴ阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニストもしくは１１−β−ＨＳＤであるインスリン分泌促進剤もしくはインスリン増感剤であり；
別の治療薬は抗高脂血症薬もしくはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤、降圧薬もしくは血小板凝集抑制薬であるか、抗肥満薬であり、ならびに、ここで、別の治療薬は抗高脂血症薬、またはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、アスピリン、胆汁酸分泌促進剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体活性増強剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、フィトエストロゲン、β−ラクタム系コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ増加薬、ＰＰＡＲα−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニスト；ＬＤＬ代謝促進剤、例えばナトリウム−プロトン交換阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤もしくはステロイド配糖体、抗酸化剤、または抗ホモシステイン薬、イソニアジド、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、またはステロール調節エレメント結合タンパク質−１（ＳＲＥＢＰ−１））であるか；
別の薬剤は降圧薬（ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ）、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）または硝酸塩）であるか；
別の治療薬は血小板凝集抑制薬（クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルまたはアスピリンである）であるか；あるいは
別の治療薬は抗肥満薬（ＳＧＬＴ２阻害剤、β−３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取込阻害剤、甲状腺ベータ化合物、食欲低下薬、ＮＰＹアンタゴニスト、レプチンアナログ、ＭＣ４アゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、または５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストもしくはカンナビノイド受容体アンタゴニスト）である）と組み合わせて投与される、請求項１で定義される方法。
【請求項１２】
別の抗糖尿病薬がメトホルミン、グリブリド、インスリン、グリピジド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、シタグリプチンまたはエクセナチド（Byetta）であるか；あるいは
別の治療薬がアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチン、クロピドグレル、アスピリン、チクロピジンまたはプラスグレルであり、また別の治療薬がオルリスタット、シブトラミン、ＭＣＨＲ１アンタゴニスト、フェンテルミン、リモナバン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、メタンフェタミン、フェンジメトラジン、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、トピラメート、アキソキン、デクスアンフェタミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールから選択される抗肥満薬である請求項１１で定義される方法。
【請求項１３】
ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳが、
ａ）メトホルミン；
ｂ）ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン；
ｃ）インスリン；
ｄ）メトホルミンおよびインスリン；
ｅ）ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよびメトホルミン；
ｆ）ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよびインスリン；あるいは
ｇ）メトホルミン、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよびインスリン
と組み合わせて用いられる請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＤＳが、１日当たり約０．５から約２００ｍｇの範囲の投与量において、医師の処方またはフィジシャンズ デスク リファレンス（ＰＤＲ）最新版に開示の投与量のインスリン、および／または１日当たり約５００から約２０００ｍｇの範囲の投与量のメトホルミン、および／または１日当たり約０．５から約２５ｍｇの範囲の投与量のロシグリタゾン（Avandia、Glaxo−Wellcome）または１日当たり約０．５から約７５ｍｇの範囲の投与量のピオグリタゾン（Actos、Takeda Pharmaceuticals America、Inc.）と組み合わせて投与される請求項１３で定義される方法。
【請求項１５】
ダパグリフロジンもしくはダパグリフロジン−ＰＧＳおよびメトホルミンおよび／またはピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つまたはそれ以上の経口および／または注射用抗糖尿病薬による治療に失敗した２型糖尿病患者の治療方法であって、ＳＧＬＴ２阻害剤を単独または別の１つの抗糖尿病薬および／または別の治療薬との組み合わせで用いる方法を提供し、かかる方法に用いる医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
高血糖は血糖値が上昇した状態であり、糖尿病の特徴である。血漿中のグルコースは通常腎臓の糸球体で濾過されるが、腎近位尿細管で積極的に再吸収される。ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２はこの部位での再取り込みにおける主要な輸送体と考えられる。ＳＧＬＴ阻害剤フロリジンおよびそれに密接に関連するアナログは、糖尿病げっ歯類およびイヌにおいてこの再取り込みの過程を阻害し、低血糖の副作用を起こすことなく、グルコース排泄を促進することにより血漿中のグルコースレベルの正常化を引き起こす。ズッカー糖尿病ラットのＳＧＬＴ２阻害剤を用いた長期間（６ヶ月）の治療により、腎臓における検出可能な病変および血漿中の電解質不均衡を引き起こすことなく、糖血症に対するインスリン応答およびインスリン感受性が改善され、これらの動物における神経障害および腎障害の発症が遅延されることが報告されている。糖尿病患者におけるＳＧＬＴ２の選択的阻害により、グルコースの尿中排泄を促進することにより血漿中のグルコース量が正常化され、それによりインスリン感受性が改善され、糖尿病合併症の発症が遅延されることが期待される。
【０００３】
糖尿病の治療は重要な健康問題であり、幅広い療法が利用可能であるにもかかわらず、糖尿病の蔓延が続いている。２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）はインスリン抵抗性および膵β細胞機能の低下により引き起こされる進行性の疾患である。インスリンは膵β細胞により産生され、グルコースの細胞取り込みおよびクリアランスを仲介する。インスリン抵抗性はこのホルモンの作用に対する応答の欠如を特徴とし、循環血中からのグルコースの細胞によるクリアランスの低下および肝臓におけるグルコースの過剰な産生を招く。
【０００４】
現在利用可能な２型糖尿病の治療方法は、血中グルコースを低下させるためにインスリンの作用または送達を増強するものである。しかしながら、これらの治療方法があるにもかかわらず、多くの患者において２型糖尿病がコントロールできない。米国全国健康・栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）ＩＩＩによると、現在の治療方法では２型糖尿病のわずか３６％の患者しかＡ１Ｃ＜７．０％で定義される血糖コントロールを達成できていない。２型糖尿病を治療しようとする試みにおいて、複数の薬剤を用いた積極的な療法が処方されることがある。インスリンに加えての経口の薬剤の使用は、ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩからＩＩＩにかけて約３から１１％増加した。
【０００５】
故に、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）における高血糖の治療は、特に疾患が進行するにつれインスリンを必要とする患者において、大きな課題を残す。インスリンと経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）の様々な組み合わせが近年研究され、これらのレジメンが用いられる患者が増加している（Poulsen、M.K. et al., “The combined effect of triple therapy with rosiglitazone, metformin, and insulin in type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 26（12）：3273−3279 （2003）； Buse, J., “Combining insulin and oral agents”, Am. J. Med., 108（Supp. 6a）：23S−32S （2000））。特に体重の増加およびインスリン抵抗性の悪化によりインスリン応答経路が障害されるため、しばしば、これらの組み合わせの療法では長期間に亘る高血糖のコントロールにおける効果が見られなくなる。
【０００６】
高血糖、体重増加、およびそれに続くインスリン抵抗性の上昇は、インスリン用量の至適化およびインスリンの効果を制限する重要な因子である（Holman、R.R. et al., “Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes”, N. Engl. J. Med., 357（17）：1716−1730 （2007））。インスリン療法における体重増加は主に糖尿の減少によるものであり、糖血症の矯正に相関すると考えられる（Makimattila, S. et al., “Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes mellitus”, Diabetologia, 42（4）：406−412 （1999））。インスリンは単独またはＯＡＤと組み合わせて用いられると体重増加を加速する（Buse, J., 前記）。いくつかの場合、強力なインスリン療法により、カロリー過剰、高インスリン血症、脂質生合成の亢進、体脂肪蓄積の亢進、インスリン抵抗性の上昇、β細胞毒性、および高血糖のスパイラルを通し、脂質の過剰な蓄積および疾患合併症の進行が悪化することがある（Unger, R.H., “Reinventing type 2 diabetes： pathogenesis, treatment, and prevention”, JAMA, 299（10）：1185−1187 （2008））。一般的に用いられるＯＡＤの内、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）およびスルホニル尿素は、血糖コントロールの改善による糖尿の消失に伴う体重増加への寄与が大きい。体重増加はメトホルミン（肝グルコース産生の抑制を通して作用する）またはインクレチン関連ＤＰＰ−４阻害薬においては顕著ではない。全体として、体重増加または低血糖のリスクの上昇を伴わず、安全にインスリン依存的療法に加えて用いることにより目標血糖値の達成を補助することができる新たな薬剤に対する差し迫った必要性が存在する。
【０００７】
高血糖症の治療への新しいアプローチは、腎臓におけるグルコース再吸収を行うグルコース輸送体を標的とすることに関連する（Kanai, Y. et al., “The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D−glucose”, J. Clin. Invest., 93（1）：397−404 （1994））。腎近位尿細管に存在するナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を選択的に遮断する薬剤は、グルコースの再吸収を阻害し、尿中排泄によるグルコースの消失を誘起し得る（Brown, G.K., “Glucose transporters：  structure, function and consequences of deficiency”, J. Inherit. Metab. Dis., 23（3）：237−246 （2000））。前臨床モデルにおいて、ＳＧＬＴ２阻害がインスリンと独立して血糖値を低下させることが示されている（Han, S. et al., “dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats”, Diabetes, 57（6）：1723−1729 （2008）；Katsuno, K. et al., “Sergliflozin, a novel selective inhibitor of low−affinity sodium glucose cotransporter （SGLT2）, validates the critical role of SGLT2 in renal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 320（1）：323−330 （2007））。
ダパグリフロジン（米国特許番号第6,515,117号に開示）はＳＧＬＴ２阻害による腎臓におけるナトリウム−グルコース再吸収の阻害剤であり、グルコースの尿中排泄を亢進する。この効果により、インスリン非依存的に血漿中のグルコースが低下する。
【０００８】
ダパグリフロジンは現在、２型糖尿病治療のために臨床開発中である（Han, S. et al., supra； Meng, W. et al., “Discovery of dapagliflozin： a potent, selective renal sodium−dependent glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitor for the treatment of type 2 diabetes”, J. Med. Chem., 51（5）：1145−1149 （2008））。ダパグリフロジンの第２ａ相および第２ｂ相の治験により、Ｔ２ＤＭ患者に単独またはメトホルミンとの組み合わせで用いることが高血糖の軽減に効果的であることが示された（Komoroski, B. et al., “Dapagliflozin, a novel、selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus”, Clin. Pharmacol. Ther., 85（5）：513−519 （2009）； List, J.F. et al., “Dapagliflozin−induced glucosuria is accompanied by weight loss in type 2 diabetic patients”, 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Francisco, CA, June 6−10, 2008, Presentation No. 0461P）。
ダパグリフロジンはインスリンシグナリング経路を通して作用しないこと、およびインスリンシグナリングが正常に機能しない患者において血糖をコントロールすることに有効であることが分かっている。これは、２型糖尿病における極度のインスリン抵抗性、ならびに、例えば、インスリン受容体の突然変異によるインスリン抵抗性症候群にも適用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第6,515,117号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Poulsen、M.K. et al., “The combined effect of triple therapy with rosiglitazone, metformin, and insulin in type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 26（12）：3273−3279 （2003）
【非特許文献２】Buse, J., “Combining insulin and oral agents”, Am. J. Med., 108（Supp. 6a）：23S−32S （2000）
【非特許文献３】Holman、R.R. et al., “Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes”, N. Engl. J. Med., 357（17）：1716−1730 （2007）
【非特許文献４】Makimattila, S. et al., “Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes mellitus”, Diabetologia, 42（4）：406−412 （1999）
【非特許文献５】Unger, R.H., “Reinventing type 2 diabetes： pathogenesis, treatment, and prevention”, JAMA, 299（10）：1185−1187 （2008）
【非特許文献６】Kanai, Y. et al., “The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D−glucose”, J. Clin. Invest., 93（1）：397−404 （1994）
【非特許文献７】Brown, G.K., “Glucose transporters：  structure, function and consequences of deficiency”, J. Inherit. Metab. Dis., 23（3）：237−246 （2000）
【非特許文献８】Han, S. et al., “dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats”, Diabetes, 57（6）：1723−1729 （2008）
【非特許文献９】Katsuno, K. et al., “Sergliflozin, a novel selective inhibitor of low−affinity sodium glucose cotransporter （SGLT2）, validates the critical role of SGLT2 in renal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 320（1）：323−330 （2007）
【非特許文献１０】Han, S. et al., supra； Meng, W. et al., “Discovery of dapagliflozin： a potent, selective renal sodium−dependent glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitor for the treatment of type 2 diabetes”, J. Med. Chem., 51（5）：1145−1149 （2008）
【非特許文献１１】Komoroski, B. et al., “Dapagliflozin, a novel、selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus”, Clin. Pharmacol. Ther., 85（5）：513−519 （2009）
【非特許文献１２】List, J.F. et al., “Dapagliflozin−induced glucosuria is accompanied by weight loss in type 2 diabetic patients”, 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Francisco, CA, June 6−10, 2008, Presentation No. 0461P
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によると、１つまたはそれ以上の経口抗糖尿病薬および／または注射用糖尿病薬（インスリンを含んでいてもよい）を用いた先の治療が失敗した、ヒトの対象または患者を含む哺乳類の対象または患者における２型糖尿病を治療するための方法であって、治療が必要な哺乳類の対象または患者に治療上の有効量のＳＧＬＴ２阻害剤を投与する段階を特徴とする方法が提供される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を用いた治療が失敗したヒトの対象または患者を含む哺乳類の対象または患者における２型糖尿病を治療するための本発明の方法は、治療上の有効量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（別名ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物またはダパグリフロジン−ＰＧＳ）を投与する段階を特徴とする。
【００１３】
さらに本発明によると、開示されるいずれの方法において、該方法は、治療上の有効量のＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳなど）および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントを含む医薬組成物を哺乳類の対象または患者に投与する段階を特徴とする。例えば、本発明のいずれの方法において、該方法は、治療上の有効量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳ、例えば１日当たり約１から約２００ｍｇ、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントを含む医薬組成物を哺乳類の対象または患者に投与することを特徴とする。
【００１４】
本発明のいずれの方法において、例えば１日当たり約０．５から約３５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳなど）は、１つまたはそれ以上の別の経口および／または注射用抗糖尿病薬と組み合わせて投与されてもよく、それらは本明細書中に記載される別の１つのＳＧＬＴ２阻害剤および／またはＳＧＬＴ２阻害剤以外の１つもしくはそれ以上の抗糖尿病薬でもよく、インスリン、および／または別の１つまたはさらなる治療薬（抗肥満薬、抗高脂血症薬、アテローム動脈硬化症治療薬、降圧薬、および／または抗血栓薬もしくは血小板凝集抑制剤などの抗凝固薬でもよい）が含まれる。実施態様の１つにおいて、抗糖尿病薬（単数または複数）および／または別の治療薬（単数または複数）の治療上の有効量が投与される。
【００１５】
本発明の方法の実施態様の１つ（ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤（単数または複数）ならびに抗糖尿病薬、および／または別の１つの治療薬（抗肥満薬、抗高脂血症薬、アテローム動脈硬化症の治療薬、降圧薬、および／または抗血栓薬もしくは血小板凝集抑制剤などの抗凝固薬が用いられる）において、別の抗糖尿病薬（ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて用いられる）の投与量は、通常糖尿病治療で推奨される量の最低約２０％から最高約１００％である。
【００１６】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、該患者はダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬（ここで、該抗糖尿病薬は、メトホルミンといったビグアナイド、グリブリドもしくはグリピジドといったスルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα/γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、ロシグリタゾンもしくはピオグリタゾンといったインスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、１１−β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイド脱水素酵素）、インスリン、メグリチニド、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される）で治療される。
【００１７】
実施態様の別の１つにおいて、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける２型糖尿病の治療方法であって、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤を１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬（ここで、該抗糖尿病薬はメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、エクセナチド、クロルプロパミド、グリクラジド、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Gl−262570、イサグリタゾン、JTT−501、NN−2344、L895645、YM−440、R−119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR−HO39242、GW−409544、KRP297、AC2993、LY315902もしくはNVP−DPP−728A、または２つもしくはそれ以上のそれらの組み合わせから選択される）と組み合わせて投与する段階を特徴とする。
【００１８】
本発明の方法の実施態様の別の１つにおいて、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳは、１日当たり約０．５から約２００ｍｇの範囲の投与量において、医師により処方される投与量もしくはフィジシャンズ デスク リファレンス（Physicians’ Desk Reference （ＰＤＲ））最新版に開示される投与量のインスリンおよび／または１日当たり約５００から約２０００ｍｇの範囲の投与量のメトホルミンおよび／または１日当たり約０．５から約２５ｍｇの範囲の投与量のロシグリタゾン（AVANDIA（登録商標）、Glaxo−Wellcome）もしくは１日当たり約０．５から約７５ｍｇの範囲の投与量のピオグリタゾン（ACTOS（登録商標）、Takeda Pharmaceuticals America, Inc.）と組み合わせて投与される。
【００１９】
本発明の方法の実施態様の別の１つにおいて
（ａ）１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳは、医師により処方される投与量またはＰＤＲに記載される投与量のインスリンと組み合わせて投与されるか；
（ｂ）１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳは、医師により処方される投与量またはＰＤＲに記載される投与量のインスリン、および１日当たり約５００から約２０００ｍｇの投与量のメトホルミンと組み合わせて投与されるか；
（ｃ）１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳは、医師により処方される投与量またはＰＤＲに記載される投与量のインスリン、および１日当たり約０．５から約７５ｍｇの投与量のピオグリタゾン（ACTOS（登録商標）、Takeda Pharmaceuticals America, Inc.）もしくは１日当たり約０．５から約２５ｍｇの投与量のロシグリタゾン（AVANDIA（登録商標）、Glaxo−Wellcome）と組み合わせて投与されるか；
（ｄ）１日当たり約０．５から約２００ｍｇの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳは、医師により処方される投与量またはＰＤＲに記載される投与量のインスリン、１日当たり約５００から２０００ｍｇの投与量のメトホルミン、および１日当たり約０．５から約７５ｍｇの投与量のピオグリタゾンもしくは１日当たり約０．５から約２５ｍｇの投与量のロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【００２０】
本発明の実施態様の別の１つは、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤の哺乳類、特にヒトにおける２型糖尿病の治療薬の製造における使用である。
【００２１】
本発明の実施態様の別の１つは、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤ならびに１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬および／または１つまたはそれ以上の抗肥満薬の組み合わせの、２型糖尿病の治療薬の製造における使用である。該抗糖尿病薬および／または抗肥満薬は、該ＳＧＬＴ２阻害剤に先立って、後に、または同時に投与される。
【００２２】
本発明の実施態様の別の１つは、本明細書中で定義されるように、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤の２型糖尿病の治療薬の製造における使用であり、かかる治療は、哺乳類にＳＧＬＴ２阻害剤ならびに抗糖尿病薬および／または抗肥満薬の組み合わせを、同時もしくは時間差で、いずれの順序で投与する段階を特徴とする。
【００２３】
本発明の実施態様の別の１つは、本明細書中で定義されるように、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤ならびに１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせの２型糖尿病の治療薬の製造における使用であり、ここで、該抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、１１−β−ＨＳＤ、インスリン、メグリチニド、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、または２つもしくはそれ以上のそれらの組み合わせである。該抗糖尿病薬は、ＳＧＬＴ２阻害剤に先立って、後で、または同時に投与される。
【００２４】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、本明細書中で定義されるように、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤の２型糖尿病の治療薬の製造における使用であり、かかる治療は、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬との組み合わせを同時または時間差で、いずれの順序において哺乳類に投与する段階を特徴とし、ここで、該抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、１１−β−ＨＳＤ、インスリン、メグリチニド、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、または２つもしくはそれ以上のそれらの組み合わせから選択される。
【００２５】
本発明の実施態様の別の１つは、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤の別の１つまたはさらなる治療剤（抗肥満薬、抗高脂血症薬、もしくはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤、即ちＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、アスピリン、胆汁酸捕捉剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上昇剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、フィトエストロゲン、ベータラクタム系コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ上昇剤、ＰＰＡＲα−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニスト；ＬＤＬ代謝促進剤、例えばナトリウム−プロトン交換阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤もしくはステロイド配糖体、抗酸化剤、または抗ホモシステイン薬、イソニアジド、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、またはステロイド調節エレメント結合タンパク−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）であるか；
別の治療薬は降圧剤（ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ）、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）または硝酸塩であるか；あるいは
別の治療薬は、血小板凝集抑制剤（クロピドグレルまたはチクロピジンまたはプラスグレルまたはアスピリン）である）の組み合わせの使用である。
【００２６】
さらなる治療剤はＳＧＬＴ２阻害剤に先立って、後で、または同時に投与される。
【００２７】
本発明の実施態様の別の１つは、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤および前記の別の１つまたはさらなる治療薬の２型糖尿病の治療薬の製造における使用である。
【００２８】
別のまたはさらなる治療薬は、ＳＧＬＴ２阻害剤に先立って、後で、または同時に投与される。
【００２９】
ＳＧＬＴ２阻害剤および別のまたはさらなる治療薬（単数または複数）の組み合わせを用いる本発明の方法の実施態様の１つにおいて、該ＳＧＬＴ２阻害剤は別のまたはさらなる治療薬（単数または複数）に対する重量比が、約２００：１から約０．１：１の範囲の量において用いられる。別の実施態様の１つにおいて、該ＳＧＬＴ２阻害剤は別のまたはさらなる治療薬（単数または複数）に対する重量比が、約１００：１から約０．２：１の範囲の量において用いられる。
【００３０】
本発明の実施態様の別の１つは、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせの２型糖尿病の治療薬の製造における使用である（ここで、該抗糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Gl−262570、イサグリタゾン、JTT−501、エクセナチド、NN−2344、L895645、YM−440、R−119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR−HO39242、GW−409544、KRP297、AC2993、LY315902もしくはNVP−DPP−728A、または２つもしくはそれ以上のそれらの組み合わせから選択される）。該抗糖尿病薬は、ＳＧＬＴ２阻害剤に先立って、後で、または同時に投与される。
【００３１】
本発明の実施態様の別の１つは、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤とインスリン単独、メトホルミン単独、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなど）単独の組み合わせ、またはダパグリフロジンもしくはダパグリフロジン−ＰＧＳおよびメトホルミンおよびインスリンの組み合わせ、またはダパグリフロジンもしくはダパグリフロジン−ＰＧＳおよびインスリンおよびチアゾリジンジオンの組み合わせ、ダパグリフロジンもしくはダパグリフロジン−ＰＧＳおよびメトホルミンおよびチアゾリジンジオンの組み合わせ、またはダパグリフロジンもしくはダパグリフロジン−ＰＧＳおよびインスリン、メトホルミンおよびチアゾリジンジオンの組み合わせ（ここで、該チアゾリジンジオンは好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである）の、本発明の方法における使用である。
【００３２】
本発明の方法で用いられるＳＧＬＴ２阻害剤は、以下で詳細に述べるように、Ｃ−アリールグルコシド類（別名Ｃ−グルコシド類）またはＯ−アリールグルコシド類（別名Ｏ−グルコシド類）でもよい。
【００３３】
ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳといったＳＧＬＴ２阻害剤および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせを用いる本発明の方法の実施態様の１つにおいて、ＳＧＬＴ２阻害剤は別の抗糖尿病薬に対する重量比が約２００：１から約０．１：１の量において用いられる。実施態様の別の１つにおいて、ＳＧＬＴ２阻害剤は別の抗糖尿病薬に対する重量比が約１００：１から約０．２：１の量において用いられる。
【００３４】
本発明は２型糖尿病の治療薬の製造におけるＳＬＧＴ２阻害剤の使用を提供する。実施態様の１つにおいて、本発明は、２型糖尿病の治療薬の製造におけるＣ−アリールグルコシド類またはＯ−アリールグルコシド類の使用および２型糖尿病の治療における１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の使用を提供する。例えば、本発明は、２型糖尿病の治療薬の製造におけるダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳの使用を提供する。上記のいずれの使用においても、該ＳＬＧＴ２阻害剤はその治療上の有効量において投与される。
【００３５】
本発明は、２型糖尿病の治療薬としてのＳＬＧＴ２阻害剤および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせを提供する。実施態様の１つにおいて、本発明は、２型糖尿病の治療薬としてのＣ−アリールグルコシド類またはＯ−アリールグルコシド類および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせを提供する。例えば、本発明は、２型糖尿病の治療薬としてのダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳおよび１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせを提供する。上記のいずれの使用においても、該ＳＬＧＴ２阻害剤はその治療上の有効量において投与される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
用語「極度のインスリン抵抗性」、別名「重篤なインスリン抵抗性」は、本明細書中で用いられるように、≧５０単位／日のインスリンに加え、経口のインスリン増感剤（チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよび／またはメトホルミンなど）による治療を受けているにもかかわらず、血糖コントロールが不適切であることを意味する。
【００３７】
用語「治療上の有効量のＳＬＧＴ２阻害剤」は、本明細書中で用いられるように、哺乳類の対象または患者において、医学的に許容されるレベル（ＡＤＡスタンダードにより決定される）に血糖値を低下させるＳＬＧＴ２阻害剤の量または投与量を意味する。
【００３８】
用語「ダパグリフロジン−ＰＧＳ」は、本明細書中で用いられるように、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物またはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を意味し、ダパグリフロジンプロピレングリコールの（Ｓ）体および（Ｒ）体を包含する。
【００３９】
用語「低血糖」は、本明細書中で用いられるように、血糖値が６０ｍｇ／デシリットル（ｄＬ）を下回ることを意味する。
【００４０】
用語「糖尿病」は、本明細書中で用いられるように、２型（またはＩＩ型）糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を意味し（ここで、患者は食事性または運動性の不十分な血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ＜７％）を呈する）、高血糖を包含し、極度のインスリン抵抗性を包含し得る。
【００４１】
用語「高血糖」は、本明細書中で用いられるように、血糖値が１８０ｍｇ／デシリットル（ｄＬ）を上回ることを意味する。
【００４２】
１つまたはそれ以上の経口抗糖尿病薬および／または注射用抗糖尿病薬を用いた治療に「失敗した」は、かかる治療によりＨｂＡ１ｃ＜７．０％で定義される血糖コントロールが達成できなかった２型糖尿病患者を意味する。
【００４３】
用語「医薬的に許容される担体」は、本明細書中で用いられるように、無毒、不活性な固体、半固体もしくは液体の増量剤、希釈剤、封入材料またはいずれのタイプの製剤補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として用いられ得る材料の例は、糖類、例えば乳糖、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス；油脂、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液、ならびに別の無毒な適合性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム；着色料；放出剤；コーティング剤；甘味料；香料；および芳香剤；保存剤；および抗酸化剤である。
【００４４】
本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤（好ましくはダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳ）を単独または１つもしくはそれ以上の抗糖尿病薬（メトホルミンおよびチアゾリジンジオンなど）、および／または１つまたはそれ以上の治療薬（抗肥満薬など）との組み合わせで含み、以下に述べるように、１つまたはそれ以上の無毒な医薬的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントとともに製剤化される医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、固体または液体の経口投与のための製剤、非経口の注射のための製剤または直腸投与のための製剤に製剤化されてもよい。適切な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、例えば、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）および注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）である。例えば、レシチンのコーティングの使用により、分散系の場合は必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【００４５】
これらの組成物はまた、アジュバント（保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など）を含んでいてもよい。微生物の活動の阻害は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射用医薬剤形の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを用いることにより行うことができる。
【００４６】
哺乳類の対象または患者の治療のための本発明の方法の実行において、該ＳＧＬＴ２阻害剤単独または１つもしくはそれ以上の別の抗糖尿病薬および／または１つもしくはそれ以上の別の治療薬は、治療が必要な哺乳類の対象または患者に、糖尿病（血糖値が上昇した状態）の治療に用いられるのと同様の高い量であるが、低血糖を起こす量よりは少ない量において投与されてもよい。１日当たりの投与量は哺乳類の該対象または該患者、用いられる特定のＳＧＬＴ２阻害剤および別の抗糖尿病薬に応じて調整される。２型糖尿病およびおそらくは極度のインスリン抵抗性の治療の成功が達成されれば、投与量を減らしてもよい。実施態様の１つにおいて、該ＳＧＬＴ２阻害剤は、哺乳類の対象または患者に、糖尿病（血糖値が上昇した状態）の治療に十分であり低血糖を起こす量よりは少ない量において投与される。例えば、実施態様の１つにおいて、該ＳＧＬＴ２阻害剤は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの投与量において経口投与される。実施態様の別の１つにおいて、該ＳＧＬＴ２阻害剤は、１日当たり約０．５ｍｇから約３５０ｍｇの投与量において経口投与される。他の実施態様において、該ＳＧＬＴ２阻害剤は、１日当たり約１から約２００ｍｇ、または１日あたり約２．５ｍｇから約７５ｍｇの投与量において経口投与される。実施態様の別の１つにおいて、該ＳＧＬＴ２阻害剤は、１日当たり約５ｍｇから約５０ｍｇの投与量において経口投与される。記載される全ての投与量は、単回投与、または、例えば１日あたり１から４回の個別の投与により投与されてもよい。
【００４７】
実施態様の１つにおいて、本発明の方法はＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（ダパグリフロジン−ＰＧＳまたはダパ−ＰＧＳと表記、米国出願番号第11/765,481号（US 2008/0004336 A1として刊行）に開示され、引用によりその全体を目的に応じて本明細書中に取り込む）を投与する段階を特徴とする。ダパ−ＰＧＳは（Ｓ）体または（Ｒ）体でもよい。ダパ−ＰＧＳの（Ｓ）体を化合物Ｉとして下に示す：
【化１】
2017160212.tif 000002
【００４８】
ダパ−ＰＧＳの（Ｒ）体を化合物ＩＡとして下に示す：
【化２】
2017160212.tif 000003
【００４９】
ダパ−ＰＧＳの結晶構造は、１つまたはそれ以上の下記の項目により特徴付けられる：
ａ）単位格子パラメーターは下記とほぼ同様である：
格子定数：
ａ＝１１．２６８８（８）オングストローム
ｂ＝４．８０９３（３）オングストローム
ｃ＝４６．７２３（３）オングストローム
α＝９０度
β＝９０度
γ＝９０度
空間群＝Ｐ２１２１２１
分子／非対称単位＝１
ここで、該結晶構造の測定は室温で行われ、米国仮出願番号第60/817,118号、表４および米国非仮出願番号第11/765,481号（US 2008/0004336 A1）に記載されているように、主に分率座標により特徴付けを行った。
ｂ）室温において、３．８±０．１、７．６±０．１、８．１±０．１、８．７±０．１、１５．２±０．１、１５.７．４±０．１、１７．１±０．１、１８．９±０．１および２０．１±０．１からなる群より選択される２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８オングストローム）を含む粉末Ｘ線結晶回折パターン；
ｃ）４００ＭＨｚ分光計でＴＭＳを０とした相対的比較により決定した固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、１６．２、１７．６、３９．３、６０．９、６３．３、６９．８、７６．９、７８．７、７９．４、１１３．８、１２３．６、１２９．３、１３０．５、１３２．０、１３５．７、１３９．１および１５８．０ｐｐｍとほぼ同様のピーク；
ｄ）約５０℃から７８℃の、または米国仮出願番号第60/817,118号、図７および米国非仮出願番号第11/765,481号（US 2008/0004336 A1）に示されるような吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム；
ｅ）室温から約２４０℃の間で約１８．７％である、または米国仮出願番号第60/817,118号、図５および米国非仮出願番号第11/765,481号（US 2008/0004336 A1）に示されるような重量損失を有する熱重量測定曲線；または
ｆ）米国仮出願番号第60/817,118号、表１Ａおよび米国非仮出願番号第11/765,481号（US 2008/0004336 A1）に示されるのとほぼ同様のピーク位置を有するプロトンＮＭＲを有すること。
【００５０】
本発明による使用に適したＳＧＬＴ２阻害剤には、Ｃ−アリールグルコシド類およびＯ−アリールグルコシド類が含まれる。
【００５１】
本発明の方法に有用なＣ−アリールグルコシド類（別名Ｃ−グルコシド類）のＳＧＬＴ２阻害剤の例は、例えば、限定されないが：
１）米国特許番号第6,515,117号およびPCT/US03/15591に開示されるＣ−アリールグルコシド類（引用によりその全体を目的に応じて本明細書中に取り込む）。実施態様の１つにおいて、該Ｃ−アリールグルコシド類はダパグリフロジンまたは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、化合物ＩＩとして下に示される化合物：
【化３】
2017160212.tif 000004
である。実施態様の別の１つにおいて、該Ｃ−アリールグルコシド類はダパグリフロジンのテトラアセテートアナログまたは（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートであり、これらもまた米国特許番号第6,515,117号およびPCT/US03/15591に開示され、下に化合物ＩＩＡとして示す：
【化４】
2017160212.tif 000005
２）米国特許番号第6,414,126号およびPCT/US00/27187（これらの開示を目的に応じて引用によりその全体をここに取り込む）に開示されるＣ−アリールグルコシド類、またはその医薬的に許容される塩。式（ＩＩＩ）：
【化５】
2017160212.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ２ａは独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＲ５ｉまたはハロゲンであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２ａの内の２つはそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、Ｏアリール、ＯＣＨ２アリール、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、または５、６もしくは７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）であるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立してアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは独立して水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、Ｒ６およびＲ６ａはそれらが結合した窒素と共に縮環した５、６または７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、または（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０−３である）、その医薬的に許容される塩ならびに全ての立体異性体、および全てのプロドラッグエステルであり、ただし、Ａが（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、または３である）であるかＡがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａの少なくとも１つがＯＨまたはＯＲ５であるとき、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａの少なくとも１つはＣＦ３、ＯＣＦ３、もしくはＯＣＨＦ２および／またはＲ３およびＲ４の少なくとも１つはＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、ＣＯＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇもしくは−ＳＯ２アリールである］
の化合物も含まれる。
実施態様の別の１つにおいて、該化合物は、米国特許出願番号第11/233,617号およびUS 2006/0063722に開示される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、以下の化合物ＩＩＩＡとして示される：
【化６】
2017160212.tif 000007
３）PCT/US02/11066、US 2003/0064935、および米国特許番号第6,774,112号に開示される、Ｄ−またはＬ−アミノ酸の結晶性錯体であるＣ−アリールグルコシド類（該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。該Ｃ−アリールグルコシド類は式ＩＶ：
【化７】
2017160212.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ２ａは独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５、アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ａまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５ｂ、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯ２Ｒ５ｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ５ｄ）Ｒ６ｄ、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ５ｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｆ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ５ｇ、−ＳＯＲ５ｈ、−ＳＯ２Ｒ５ｆ、または５、６もしくは７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）であるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立してアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは独立して水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、Ｒ６およびＲ６ａはそれらが結合した窒素と共に縮環した５、６または７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成する］
の結晶性Ｄ−またはＬ−アミノ酸錯体（肥満に治療に有用であるとして開示された）を含む。
実施態様の１つにおいて、該結晶性アミノ酸錯体は、Ｌ−プロリン、Ｌ−フェニルアラニン、およびＤ−フェニルアラニン錯体（ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２、およびＲ４は水素であり、Ｒ１は４−Ｃｌであり、Ｒ３は４−Ｃ２Ｈ５または４−ＯＣ２Ｈ５である）を含む。
４）式Ｖ：
【化８】
2017160212.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはUS 2005/0209166と同義である）のグルコピラノシル−置換ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩（US 2005/0209166に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
５）式ＶＩ：
【化９】
2017160212.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、ＸおよびＺはUS 2006/0074031と同義である）のＤ−ピラノシル−置換フェニル化合物またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0074031に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
６）式ＶＩＩ：
【化１０】
2017160212.tif 000011
（式中、
【化１１】
2017160212.tif 000012
は単結合または二重結合を表し、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、ＸおよびＺはUS 2006/0035841と同義である）のＤ−キシロピラノシル−置換化合物またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0035841に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
７）式ＶＩＩＩ
【化１２】
2017160212.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、ＸおよびＺはUS 2006/0009400と同義である）のＤ−キシロピラノシル−置換フェニル化合物またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0009400に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
８）式ＩＸ
【化１３】
2017160212.tif 000014
（式中、
【化１４】
2017160212.tif 000015
は単結合または二重結合を表し、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄまたはＺはUS 2006/0025349と同義である）のＤ−グルコピラノシル−フェニル−置換化合物またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0025349に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
９）式Ｘ
【化１５】
2017160212.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ＡおよびＢはUS 2006/0122126と同義である）のＣ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0122126に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
１０）式ＸＩ：
【化１６】
2017160212.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、ＸおよびＺはUS 2006/0019948と同義である）のＤ−キシロピラノシル−置換フェニル化合物またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0019948に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
【００５２】
本発明の方法に有用なＯ−グルコシド類のＳＧＬＴ２阻害剤の例は、限定されないが、以下である：
１）式ＸＩＩ
【化１７】
2017160212.tif 000018
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｑｘ、ＸＡおよびＢはUS 2006/0194809と同義である）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物またはその医薬的に許容される塩（US 2006/0194809に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
２）式ＸＩＩＩ
【化１８】
2017160212.tif 000019
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、適宜置換されていてもよいアミノ、シアノ、カルバモイル、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよい低級アルコキシ、または適宜置換されていてもよい環状アミノを表し；
Ｒ２は水素または低級アルキルを表し；
Ｒ３は適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環基、または適宜置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基を表す］
のグルコピラニルオキシベンゼン誘導体、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグ（WO 03/01180に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
３）式ＸＩＶまたはＸＶ：
【化１９】
2017160212.tif 000020
［式中、
Ｘはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を表し（ここで、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基はアシル化されていてもよい）；
Ｙは低級アルキル基またはペルフルオロ低級アルキル基を表し；
Ｚは、置換基（単数または複数）を有していてもよい環状アルキル基、置換基（単数または複数）を有していてもよい環状不飽和アルキル基、置換基（単数または複数）を有していてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基、または置換基（単数または複数）を有していてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基を表し；
Ｒ１からＲ５は、同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ペルフルオロ低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ペルフルオロアルコキシル基、低級アルキルチオ基、ペルフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン基、低級アルカノイル基、アルケニル基、環状アルケニル基、アルキニル基、置換基（単数または複数）を有していてもよいフェニル基、または低級アルコキシカルボニル基であり；ｎは０から３の整数である］
のピラゾール誘導体（以下の化合物：
【化２０】
2017160212.tif 000021
を含む）またはその医薬的に許容される塩（米国特許番号第6,908,905に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
４）式ＸＶＩまたはＸＶＩＩ：
【化２１】
2017160212.tif 000022
［式中、
Ｘはβ−Ｄ−グルコピラノシル基（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基がアシル化されていてもよい）またはβ−Ｄ−グルクロニル基（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよい）を表し；
Ｙは低級アルキル基またはペルフルオロ低級アルキル基を表し；
Ｚは水素原子、低級アルキル基、ペルフルオロ低級アルキル基、アラルキル基またはフェニル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ペルフルオロ基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ペルフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を表し；ｎは０から３の整数を表し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、１から６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１から６個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を表し；Ｒ３は１から６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１から６個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、または低級アルキニル基を表す］
のピラゾール化合物またはその医薬的に許容される塩（米国特許番号第6,815,428号に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
５）式ＸＶＩＩＩ：
【化２２】
2017160212.tif 000023
［式中、
ｎは０、１または２であり；
Ａは
【化２３】
2017160212.tif 000024
またはヘテロアリール（置換基Ｒ３およびＲ４を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２から選択され得る１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）であり；
Ｒ１は水素、ＯＲ５、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ＮＨＣＯＲ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ２は水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、または低級アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって独立して水素、ＯＨ、ＯＲ５ｂ、Ｏアリール、ＯＣＨ２アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６ｂ、Ｒ６ｃ、−ＮＲ６ｄＲ６ｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ５ｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｅ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ５ｆ、−ＳＯＲ５ｇ、−ＳＯ２Ｒ５ｈ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ｈＲ６ｉ、または５、６または７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）から選択されるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、およびＲ５ｉは独立して低級アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、およびＲ６ｉは同一または異なって独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルから選択される］
のＯ−グルコシル化ベンズアミド化合物またはその医薬的に許容される塩（米国特許番号第6,555,519号に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
６）式ＸＩＸ：
【化２４】
2017160212.tif 000025
［式中、
Ｙが
【化２５】
2017160212.tif 000026
またはヘテロアリールのとき；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同一または異なって独立して水素、ＯＨ、ＯＲ７、低級アルキル、またはハロゲンから選択されるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内の２つはそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって独立して水素、ＯＨ、ＯＲ７ａ、−Ｏアリール、−ＯＣＨ２アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、アリールアルケニル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ８ｆ、ＣＨＯＨＲ８ｇ、ＣＨ（ＯＲ７ｈ）Ｒ８ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＨＣＯＲ７ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ７ｅ、−ＳＯＲ７ｆ、−ＳＯ２Ｒ７ｇ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８ｂＲ８ｃ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ｄＲ８ｅ、または５、６もしくは７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）から選択されるか、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合した炭素と共に縮環した５、６または７員の炭素環またはヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、およびＲ７ｉは独立して低級アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、およびＲ８ｈは同一または異なって独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルから選択されるか、それらが結合した窒素と共に縮環した５、６または７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ２である１から４個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい）を形成し；
ＡはＯ（ＣＨ２）ｍ、Ｓ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ、または（ＣＨ２）ｎである（ここで、ｎは０−３であり、ｍは０−２である）］
のＯ−アリールグルコシド化合物またはその医薬的に許容される塩（米国特許番号第6,683,056号に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）。
【００５３】
本発明に用いることができる他のＯ−アリールグルコシド類のＳＧＬＴ２阻害剤は以下の引用文献に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む：
１）EP 598359 A1（JP 035988およびUS 5,731,292、該開示を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、式ＸＸ：
【化２６】
2017160212.tif 000027
の化合物を開示する。
２）EP 0850948 A1（US 6,048,842、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、式ＸＸＩ：
【化２７】
2017160212.tif 000028
３）JP 09188625 A（該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、式ＸＸＩＩ：
【化２８】
2017160212.tif 000029
（式中、Ｒ３はＨであり、
【化２９】
2017160212.tif 000030
は単結合または二重結合を表し、Ｘ＝ＳまたはＣＨ２である）
の化合物を開示する。
４）JP 09124685 A（該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、式ＸＸＩＩＩ：
【化３０】
2017160212.tif 000031
（式中、Ｃ（Ｏ）−アリールまたはＣ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール基は置換された安息香酸もしくはピリジルカルボン酸または対応するフェノール由来のウレタンである）の誘導体を含む。
５）JP 09124684（該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、式ＸＸＩＶ：
【化３１】
2017160212.tif 000032
の誘導体を開示する。
６）EP 773226 A1（US 5,767,094、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、式ＸＸＶ：
【化３２】
2017160212.tif 000033
の誘導体を開示する。
７）JP 08027006 A（該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、様々な組み合わせのグルコースのヒドロキシルを有する、EP 598359 A1に開示されるものに類似の式ＸＸＶの誘導体を開示する。
８）EP 684254 A1（該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む）は、JP 09188625 Aに開示されるものに類似した式ＸＸＩＩ（前記）の化合物を開示する。
【００５４】
本発明の方法に用いられ得るＳＧＬＴ２阻害剤を開示する別の開示および刊行物は以下の通りである：
９）Tsujihara, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 44：1174−1180 （1996）；
１０）Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46：22−33 （1998）；
１１）Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46：1545−1555 （1998）；および
１２）Oku, A. et al., Diabetes, 48：1794−1800 （1999）。
１３）JP 10245391（Dainippon）は５００個の構造を糖尿病治療のための血糖降下薬として開示する。これらはヒドロキシル化クマリンのＯ−グルコシド類である。
【００５５】
前記のＳＧＬＴ２阻害剤に加え、本発明の方法に用いられ得る別のＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、US 2005/0233982（Boehringer Ingelheim Corp.）、US 2005/0119192（Kissei Pharmaceutical Co.）、WO 2006/035796（Kissei Pharmaceutical Co.）、JP 2006/117651（Taisho Pharmaceutical Co.）、JP 2004/4359630（Yamanouchi Pharmaceutical Co.）、WO 2006/080421（Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi）、US 2005/0233988（Tanabe Seiyaku Co.）、WO 2005/012321（Tanabe Seiyaku Co.）、U.S. Patent No. 7,015,201（Ajinomoto Co.）、WO 2006/058597（Merck Patent GmbH）、WO 2006/011469（Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha）、US 2003/0195235（Johnson & Johnson）、およびWO 2006/037537（Boehringer Ingelheim）に開示されるものであり、該開示の全体を目的に応じて本明細書中に取り込む。
【００５６】
望ましい場合、ＳＧＬＴ２阻害剤は１つまたはそれ以上の別の抗糖尿病薬および／または別の治療薬（例えば抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗動脈硬化薬、降圧薬、および／または血小板凝集抑制剤）との組み合わせで用いられてもよく、それらは同一の投与剤形により経口で、別々の投与剤形により経口で、または注射で投与されてもよい。
【００５７】
本発明の方法によりＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて適宜用いられてもよい別の抗糖尿病薬は、１つまたはそれ以上の高血糖治療薬、例えば、インスリン分泌促進剤もしくはインスリン増感剤、または好ましくはＳＧＬＴ２阻害とは異なる作用機序を有する他の抗糖尿病薬であるが、ＳＧＬＴ２阻害剤でもよい。別の抗糖尿病薬は、例えば、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲγアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、および／またはメグリチニド、ならびにインスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、１１−β−ＨＳＤ、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および／またはグルコース−６−ホスファターゼ阻害剤である。
【００５８】
これらの別の抗糖尿病薬は経口の高血糖治療薬でもよく、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンなどのビグアナイドまたはその塩であり、好ましくはメトホルミンＨＣｌである。
【００５９】
別の抗糖尿病薬がビグアナイドの場合、ＳＧＬＴ２阻害剤はビグアナイドに対する重量比が約０．０１：１から約ｌ００：ｌ、好ましくは約０．１：１から約５：１の範囲において用いられる。
【００６０】
別の抗糖尿病薬は、好ましくはスルホニル尿素（グリブリド（別名グリベンクラミド）、グリメピリド（米国特許番号第4,379,785号に開示）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロルプロパミド、他の既知のスルホニル尿素またはβ細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用する他の高血糖治療薬でもよく、好ましくはグリブリドおよびグリピジドである。これらの別の抗糖尿病薬は、同一または別々の経口投与剤形で投与されてもよい。
【００６１】
ＳＧＬＴ２阻害剤は好ましくは、スルホニル尿素に対する重量比が約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲において用いられ得る。
【００６２】
経口抗糖尿病薬は、アカルボース（米国特許番号第4,904,769号に開示）またはミグリトール（米国特許番号第4,639,436号に開示）といったグルコシダーゼ阻害剤でもよく、同一または別々の投与剤形で投与されてもよい。
【００６３】
ＳＧＬＴ２阻害剤は好ましくは、グルコシダーゼ阻害剤に対する重量比が約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．５：１から約５０：１の範囲において用いられ得る。
【００６４】
ＳＧＬＴ２阻害剤はまた、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬といったＰＰＡＲγアゴニストもしくは他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性亢進効果を有するもの、例えば、トログリタゾン（Warner−Lambert’s REZULIN（登録商標）、米国特許番号第4,572,912号に開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（Takeda）、Mitsubishi’s MCC−555（米国特許番号第5,594,016号に開示）、Glaxo−Wellcome’s GL−262570、エングリタゾン（CP−68722、Pfizer）もしくはダルグリタゾン（CP−86325、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、JTT−501（JPNT/P&U）、L−895645（Merck）、R−119702（Sankyo/WL）、NN−2344（Dr. Reddy/NN）、またはYM−440（Yamanouchi）、好ましくはピオグリタゾンおよびロシグリタゾンである）と組み合わせて用いられてもよい。
【００６５】
ＳＧＬＴ２阻害剤は好ましくは、チアゾリジンジオンに対する重量比が約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲において用いられる。
【００６６】
該実施態様において、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、約１５０ｍｇの経口抗糖尿病薬を超えない量において投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤と共に単一の錠剤に組み込まれてもよい。
【００６７】
ＳＧＬＴ２阻害剤はまた、インスリンなどの高血糖治療薬、またはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Habenerに対する米国特許番号第5,614,492号に開示、該開示を引用により本明細書中に取り込む）、ならびにAC2993（Amylen）およびLY−315902（Lilly）といったグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）と組み合わせて用いられてもよい。これらの抗糖尿病薬は注射、鼻腔内、または経皮もしくは口腔内装置により投与することができる。
【００６８】
用いる場合、メトホルミン、スルホニル尿素（グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドなど）ならびにグルコシダーゼ阻害剤（アカルボースもしくはミグリトール）またはインスリン（注射用、経肺、口腔内、または経口）は前記の製剤により、フィジシャンズ デスク リファレンス（ＰＤＲ）またはRemington’s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co., Easton, PA）で示される投与量および投与経路において用いることができる。
【００６９】
用いる場合、メトホルミンまたはその塩は、好ましくは１日当たり約５００から約２０００ｍｇの範囲の量において用い、単回または１日１回から４回に分割して投与することができる。メトホルミンまたはその塩は、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンといったチアゾリジンジオンと組み合わせて、ＳＧＬＴ２阻害剤と共に用いることができる。
【００７０】
用いる場合、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンといったチアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、好ましくは約０．０１から約１５０ｍｇ／日の投与量において用い、単回または１日１回から４回に分割して投与することができる。
【００７１】
用いる場合、インスリンはフィジシャンズ デスク リファレンス（ＰＤＲ）またはRemington’s Pharmaceutical Sciencesで示される製剤、量、投与経路において用いることができる。
【００７２】
用いる場合、ＧＬＰ−１ペプチドは、好ましくは、米国特許番号第5,346,701号（TheraTech）、5,614,492号および5,631,224号に記載される（それぞれの全体を引用により本明細書中に取り込む）ように、経口口腔内製剤、鼻腔内投与または非経口投与により用いることができる。
【００７３】
別の抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（AR−HO39242（Astra/Zeneca）、GW−409544（Glaxo−Wellcome）、KRP297（Kyorin Merck）ならびにMurakami et al., “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation−Activated Receptor Alpha （PPAR alpha） and PPAR gamma.  Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes, 47：1841−1847 （1998）および米国特許番号第6,414,002号（それぞれの開示の全体を引用により本明細書中に取り込む）に開示されるもの（それぞれで設定される投与量において用いられる）など）でもよく、そこで好ましいと指定される化合物は本願の使用に好ましいものである。
【００７４】
別の抗糖尿病薬はまた、WO 2008/005964に開示されるようなグルコキナーゼ活性化剤および／またはUS2008/0090876A1に開示されるようなＤＧＡＴ−１阻害剤でもよい。
【００７５】
別の抗糖尿病剤はまた、米国特許番号第6,548,529号に開示されるようなａＰ２阻害剤（該開示で設定される投与量において用いられる）でもよい。好ましい化合物は、上記の出願で好ましいと指定される化合物である。
【００７６】
別の抗糖尿病薬はまた、ＤＰＰ４阻害剤（米国特許番号第6,395,767号、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279（PROBIODRUG）、WO 99/67278（PROBIODRUG）、WO 99/61431（PROBIODRUG）に開示されるもの、Hughes et al., Biochemistry, 38（36）：11597−11603 （1999）に開示されるNVP−DPP728A（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Novartis）（好ましい）、TSL−225（トリプロピル−１，２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8：1537−1540 （1998）に開示）；Ashworth et al、Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6（22）：1163−1166および2745−2748 （1996）に開示される２−シアノピロリジド類および４−シアノピロリジド類（サクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンが好ましい）など、上記の引用文献で設定される投与量で用いられる）でもよい。
【００７７】
本発明のＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて用いられ得るメグリチニド類は、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/Kissei）であり、レパグリニドが好ましい。
【００７８】
ＳＧＬＴ２阻害剤は、好ましくはメグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤に対する重量比が約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲において用いられる。
【００７９】
本発明の方法においてＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて用いられ得る抗糖尿病薬は、１つまたはそれ以上の以下のものを含む：ベータ３アドレナリンアゴニスト（単数または複数）、リパーゼ阻害剤（単数または複数）、セロトニン（およびドパミン）再取込阻害剤（単数または複数）、甲状腺ホルモン受容体ベータ薬（単数または複数）、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト（単数または複数）、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（単数または複数）、食欲抑制剤（単数または複数）、ＮＰＹ５アンタゴニストおよびＮＰＹ２アンタゴニストといったニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニスト（単数または複数）、レプチンアナログ（単数または複数）、ＭＣ４受容体アゴニスト（単数または複数）、および／またはカンナビノイド受容体アンタゴニスト（単数または複数）。
【００８０】
ＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて投与され得る適切なベータ３アドレナリンアゴニストの例は、例えば、限定されないが、AJ9677（Takeda/Dainippon）、SB−418790、L750355（Merck）、CP331648（Pfizer）、ならびに米国特許番号第5,541,204号、5,770,615号、5,491,134号、5,776,983号および5,488,064号に開示される他のベータ３アドレナリンアゴニストである。実施態様の１つにおいて、ベータ３アドレナリンアゴニストはAJ9677、L750355、およびCP331648からなる群より選択される。
【００８１】
ＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて投与され得る適切なリパーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されないが、オルリスタットおよびATL−962（Alizyme）である。実施態様の１つにおいて、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである。
【００８２】
ＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて投与され得る適切なセロトニン（およびドパミン）再取込阻害剤は、例えば、限定されないが、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）、AXOKINE（登録商標）（Regeneron）、デクスフェンフルラミン、およびテトラヒドロリポスタチンである。実施態様の１つにおいて、セロトニン（およびドパミン）再取込阻害剤は、シブトラミンおよびトピラメートからなる群より選択される。
【００８３】
ＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて投与され得る適切な甲状腺ホルモン受容体ベータ化合物の例は、例えば、限定されないが、WO 97/21993（U. Cal SF）、WO 99/00353（KaroBio）およびWO 00/039077（KaroBio）に開示される甲状腺ホルモン受容体リガンドである。実施態様の１つにおいて、甲状腺ホルモン受容体ベータ化合物は、WO 99/00353およびWO 00/039077に開示されるものから選択される。
【００８４】
ＳＧＬＴ２阻害剤と適宜組み合わせて投与され得る適切な食欲抑制剤の例は、例えば、限定されないが、デクスアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールである。実施態様の１つにおいて、食欲抑制剤はデクスアンフェタミンである。
【００８５】
前記の様々な抗糖尿病薬は、ＳＧＬＴ２阻害剤と同一または異なる投与剤形において、当業者に周知またはフィジシャンズ デスク リファレンスに記載される投与量およびレジメンにおいて用いることができる。
【００８６】
本発明の方法によると、ＳＧＬＴ２阻害剤は抗高脂血症薬（もしくは脂質低下薬）、またはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤と組み合わせて用いられてもよい。脂質低下薬またはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、限定されないが、メバスタチンおよび米国特許番号第3,983,140号に開示される関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）および米国特許番号第4,231,938号に開示される関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許番号第4,346,227号に開示される関連化合物、シンバスタチンならびに米国特許番号第4,448,784号および4,450,171号に開示される関連化合物）である。本発明で用いられ得る他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、例えば、限定されないが、フラバスタチン（米国特許番号第5,354,772号で開示）、セリバスタチン（米国特許番号第5,006,530号および5,177,080号で開示）、アトルバスタチン（米国特許番号第4,681,893号、5,273,995号、5,385,929号および5,686,104号で開示）、ピタバスタチン（Nissan/Sankyoのニバスタチン（NK−104）またはイタバスタチン）（米国特許番号第5,011,930号で開示）、Shionogi−Astra/Zenecaのロスバスタチン（ビサスタチン（ZD−4522））（米国特許番号第5,260,440号で開示）および米国特許番号第5,753,675号で開示される関連スタチン化合物、米国特許番号第4,613,610号で開示されるメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願WO 86/03488で開示されるメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許番号第4,647,576号で開示される６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン類およびその誘導体、SearleのSC−45355（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願WO 86/07054で開示されるメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、仏特許番号第2,596,393号で開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州出願番号第0221025号で開示の２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許番号第4,686,237号で開示のメバロノラクトンのナフチル誘導体、米国特許番号第4,499,289号で開示されるようなオクタヒドロナフタレン化合物、欧州特許第0142146A2号で開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、ならびに米国特許番号第5,506,219号および5,691,322号で開示のキノリンおよびピリジン誘導体、ロスバスタチンカルシウムおよび関連化合物である。さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害に用いられる本発明における使用に適したホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示される。
【００８７】
本発明の使用に適切なスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、限定されないが、米国特許番号第5,712,396号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem., 31：1869−1871 （1998）に開示されるもの、例えば、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート、ならびに他の周知のスクアレン合成酵素阻害剤、例えば、米国特許番号第4,871,721号、第4,924,024号およびBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2：1−40 （1996）に開示されるものである。
【００８８】
さらに、本発明の使用に適切な他のスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20：243−249 （1977）に開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98：1291−1293 （1976）荷開示のファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレン（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109：5544 （1987）で報告されたホスフィニルホスホネート、およびCapson, T.L., Ph.D. dissertation、June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah、Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40−43, 48−51, Summaryで報告されたシクロプロパン化合物である。
【００８９】
本発明の使用に適切な別の脂質低下薬は、例えば、限定されないが、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどといったフィブリン酸誘導体および米国特許番号第3,674,836に開示の関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポルおよびＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（SECHOLEX（登録商標）、Policexide）およびコレスタゲル（Sankyo/Geltex）といった胆汁酸捕捉剤、ならびにLIPOSTABIL（登録商標）（Rhone−Poulenc）、EISAI（登録商標） E−5050（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE−402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（Tanabe Seiyoku）、Ajinomoto AJ−814（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo）、Sandoz 58−035、American Cyanamid CL−277,082およびCL−283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許番号第4,759,923号に開示のものなど）、４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許番号第4,027,009に開示のものといったイオネン類、ならびに他の周知の血清コレステロール低下薬である。
【００９０】
別の脂質低下薬は、Drugs of the Future, 24：9−15 （1999）（Avasimibe）； Nicolosi et al., “The ACAT inhibitor, Cl−1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Atherosclerosis（Shannon、Irel.）, 137（1）：77−85 （1998）； Ghiselli、G., “The pharmacological profile of FCE 27677： a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100−containing lipoprotein”, Cardiovasc. Drug Rev., 16（1）：16−30 （1998）； Smith, C. et al., “RP 73163： a bioavailable alkylsulfinyl−diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6（1）：47−50 （1996）； Krause, B.R. et al., Chapter 6： “ACAT Inhibitors： Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti−Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”, Inflammation： Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173−198 （1995）； Sliskovic et al., “ACAT inhibitors： potential anti−atherosclerotic agents”, Curr. Med. Chem., 1(3)：204−225 （1994）； Stout et al., “Inhibitors of acyl−CoA：cholesterol O−acyl transferase （ACAT） as hypocholesterolemic agents. 6. The first water−soluble ACAT inhibitor with lipid−regulating activity. Inhibitors of acyl−CoA：cholesterol acyltransferase （ACAT）. 7. Development of a series of substituted N−phenyl−N’−[(1−phenylcyclopentyl)−methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Chemtracts： Org. Chem., 8（6）：359−362 （1995）に開示されるもの、またはTS−962（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）、ならびにF−1394、CS−505、F−12511、HL−004、K−10085およびYIC−C8−434などのＡＣＡＴ阻害剤（抗アテローム動脈硬化症活性も有する）でもよい。
【００９１】
脂質低下薬は、MD−700（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）およびLY295427（Eli Lilly）といったＬＤＬ受容体活性の上昇剤でもよい。脂質低下薬は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering−PloughのSCH48461（エゼチミベ）ならびにAtherosclerosis, 115：45−63 （1995）およびJ. Med. Chem., 41：973 （1998）に開示されるものでもよい。
【００９２】
別の脂質薬または脂質調節薬は、Pfizerの CP−529,414、ならびにWO/0038722ならびにEP 818448（Bayer）およびEP 992496に開示されるもの、ならびにPharmaciaのSC−744およびSC−795、ならびにCETi−1およびJTT−705といったコレステリルエステル転送タンパク阻害剤（ＣＥＴＰ）でもよい。
【００９３】
脂質低下薬は、Drugs of the Future, 24：425−430 （1999）に開示されるものといった回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤でもよい。本発明の組み合わせに用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば、米国特許番号第5,447,954号に開示されるものでもよい。
【００９４】
別の脂質薬は、WO 00/30665に開示されるようなフィトエストロゲン化合物、例えば、大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物もしくは大豆粉ならびにイソフラボン（ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオールなど）、またはフィトステロール、フィトスタノールもしくはトコトリエノール（WO 2000/015201に開示される）；ベータ−ラクタム系コレステロール吸収阻害剤、例えば、EP 675714に開示されるもの；ＨＤＬ上昇剤、例えば、ＬＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲα−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニスト；EP 1022272に開示されるようなＬＤＬ代謝促進剤；DE 19622222に開示されるようなナトリウム−プロトン交換阻害剤；米国特許番号第5,698,527号およびGB 2304106に開示されるようなＬＤＬ受容体誘導剤もしくはステロイド系配糖体；WO 94/15592に開示されるようなベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールもしくはレチノール、ならびにビタミンＣおよび葉酸、葉酸塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥといった抗酸化剤；WO 97/35576に開示されるようなイソニアジド；WO 97/48701に開示されるようなコレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害剤；脂質異常症の治療のためのＰＰＡＲδアゴニスト；またはWO 2000/050574に開示されるようなステロール調節エレメント結合タンパク質−１（ＳＲＥＢＰ−1）、例えば、スフィンゴ脂質（セラミドなど）、もしくは中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）もしくはその断片などである。好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミベ、ならびにナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【００９５】
ＳＧＬＴ２阻害剤は、本発明の方法において１つまたはそれ以上の降圧薬と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物と組み合わせて用いることに適した降圧剤の例は、例えば、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸およびトリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンならびに米国特許番号第5,612,359号および6,043,265号に開示されるもの）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、WO 00/01389に開示されるもの）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、および硝酸塩である。
【００９６】
ＳＧＬＴ２阻害剤はまた、１つまたはそれ以上の抗血栓薬または抗凝固薬（例えば、トロンビン阻害剤、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル（Eli Lilly）、ＰＡＩ−１阻害剤（ＸＲ−３３０およびＴ−６８６など）、α−２−プラスミンインヒビター（抗α−２−プラスミンインヒビター抗体など）およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（イフェトロバンなど）の血小板凝集抑制剤、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（ジピリダモールまたはシロスタゾール）、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリンなど）と組み合わせて本発明の方法に用いてもよい。
【００９７】
前記の特許および特許出願を引用により本明細書中に取り込む。
【００９８】
前記の抗糖尿病薬および別の治療薬は、本発明の方法においてＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて用いられる場合、例えば、これらの薬剤を開示する特許または特許出願で設定されるようにフィジシャンズ デスク リファレンス（ＰＤＲ）もしくはRemington’s Pharmaceutical Sciencesで指示される量、または当業者により決定される量において用いることができる。
【００９９】
本発明の方法の実施時において、ＳＧＬＴ２阻害剤、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬および／または１つまたはそれ以上の治療薬を含むもしくは含まず、医薬的媒体または担体を含む医薬組成物が用いられる。該医薬組成物は、一般的な固体もしくは液体の媒体または希釈剤および目的の投与方式に適した種類の医薬的添加剤を用いて製剤化することができる。該化合物は哺乳類、例えば、ヒト、サル、イヌなどに、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形態で経口投与経路により、または注射用製剤の形態で非経口投与経路により、または鼻腔内もしくは経皮パッチにより投与することができる。成人に対する投与量は１日当たり０．５から３５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１から２００ｍｇ、より好ましくは１日当たり２．５から１００ｍｇであってもよく、単回投与でも１日１−４回の個別の投与剤形でもよい。
【０１００】
本発明の方法の実施時において、ＳＧＬＴ２阻害剤および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬および／または１つまたはそれ以上の治療薬（前記）を、医薬的担体、媒体または希釈剤を伴って含む医薬組成物が用いられる。該医薬組成物は、一般的な固体もしくは液体の媒体または希釈剤および目的の投与方式に適した種類の医薬的添加剤を用いて製剤化することができる。該医薬組成物は、哺乳類、例えば、ヒト、サル、イヌなどに、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形態で経口投与経路により、または注射溶性剤の形態で非経口投与経路により、または、例えば、鼻腔内もしくは経皮パッチにより投与することができる。
【０１０１】
治療効果に必要な量の薬剤は、選択される薬剤、病状の性質および重篤度、ならびに治療下にある哺乳類に依存して異なり、最終的には医師の決定に委ねられる。さらに、薬剤の至適量および個々の投与間隔は目的の体重減少量、投与剤形、投与経路、および投与部位、治療される特定の哺乳類または患者の性質および度合いにより決定される。投与量は、哺乳類または患者の年齢、体重および病状、ならびに投与経路、投与剤形およびレジメン、ならびに目標の効果により調整される。かかる投与量および投与剤形は一般的な技法を用いて決定される。最適な治療コース、つまり投与回数は、一般的な治療コース決定試験を用いて当業者により決定されることも好ましい。
【０１０２】
前記の投与剤形はまた、必要な生理的に許容される担体物質、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、抗生物質、増量剤（マンニトールなど）などを含んでいてもよい。
【０１０３】
本発明の方法に用いられる様々な製剤または組成物は、１つまたはそれ以上の増量剤または賦形剤を、約０％から約９０重量％、好ましくは約１％から約８０重量％の範囲において適宜含んでいてもよい。適切な賦形剤の例は、例えば、限定されないが、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩（炭酸カルシウムなど）、ならびにセルロース誘導体（木材セルロースおよび結晶セルロースなど）である。
【０１０４】
１つまたはそれ以上の結合剤が増量剤に加えて、または増量剤の代わりに約０％から約３５％の範囲において存在してもよい。実施態様の１つにおいて、組成物の約０．５重量％から約３０重量％において存在する。適切な結合剤の例は、例えば、ポリビニルピロリドン（分子量約５０００から約８０，０００、好ましくは約４０，０００）、乳糖、デンプン（トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン）、糖類、アラビアゴムなど、ならびに微粒子化されたワックス系結合剤（５００ミクロン未満）（カルナバ・ワックス、パラフィン、鯨蝋、ポリエチレン類および微結晶蝋など）である。
【０１０５】
組成物が錠剤の形態である場合、１つまたはそれ以上の錠剤用滑沢剤を、組成物の約０．２重量％から約８重量％の範囲の量において含んでいてもよい。実施態様の１つにおいて、滑沢剤は組成物の約０．５重量％から約２重量％の範囲の量において存在する。適切な滑沢剤の例は、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバ・ワックス、などである。別の成分、例えば、保存剤、安定化剤、着色料、粘着防止剤およびシリカフローコンディショナーもしくは流動促進剤（シロイドブランドの二酸化ケイ素）を適宜含んでいてもよい。
【０１０６】
本発明の方法に用いられる錠剤はまた、錠剤の約０重量％から約１５重量％からなるコーティング層を適宜含んでいてもよい。該コーティング層はいずれの一般的なコーティング処方、例えば、１つまたはそれ以上のフィルム形成剤もしくは結合剤および／または１つまたはそれ以上の可塑剤を含んでいてもよい。適切なフィルム形成剤または結合剤は、例えば、限定されないが、親水性重合体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、疎水性重合体（メタクリン酸エステルなど）、中性重合体、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸共重合体、β−ピネン重合体、樹脂のグリセリルエステルなどである。適切な可塑剤の例は、例えば、限定されないが、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、ヒマシ油などである。素錠部およびコーティング処方は共に着色するためにアルミニウム・レーキを含んでいてもよい。
【０１０７】
フィルム形成剤は、１つまたはそれ以上の溶媒、例えば、水、アルコール類（メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなど）、ケトン類（アセトンおよびエチルメチルケトンなど）、塩素化炭化水素（メチレンクロリド、ジクロロエタン、および１，１，１−トリクロロエタンなど）を含む溶媒系を用いて適用してもよい。
【０１０８】
着色料を用いる場合、着色料はフィルム形成剤、可塑剤、および溶媒組成物と共に適用される。
【０１０９】
本発明の方法に用いられるＳＧＬＴ２阻害剤を含む製剤または組成物の例、および製剤の製造過程は米国特許出願番号第60/896,286号（２００７年３月２２日出願）で設定されており、引用によりその全体を目的に応じて本明細書中に取り込む。
【０１１０】
本発明の方法に用いられる錠剤またはカプセル剤の特定の実施態様のいくつかを下に示す。
【表１−１】
2017160212.tif 000034
【表１−２】
2017160212.tif 000035
【表２】
2017160212.tif 000036
【０１１１】
カプセル剤または錠剤の表２のフィルムコーティングは、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、および着色料を含む。
【０１１２】
様々な力価（０．１−５０ｍｇ）の錠剤またはカプセル剤は、異なる量の本明細書中で開示されるストック顆粒を用いて製造することができる。
【０１１３】
本発明の方法に用いられる錠剤の形態の医薬製剤は、以下の工程からなるプロセスにより得られる：
ａ）不活性成分をＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン−ＰＧＳ）と混合する；
ｂ）顆粒を製造する；
ｃ）顆粒を乾燥および／または篩過する；
ｄ）顆粒を混合する；
ｅ）（ｄ）で得られた混合物を打錠する
【０１１４】
実施態様の１つにおいて、プロセスの工程ａ）では衝撃混合または粉砕および／または整粒装置が用いられる。実施態様の１つにおいて、プロセスの工程ｂ）の顆粒は、乾式造粒、湿式造粒、または直接圧縮により製造される。実施態様の１つにおいて、顆粒は乾式造粒により製造される。実施態様の１つにおいて、プロセスの工程ｄ）の顆粒は打錠補助剤または滑沢剤または増量剤を混合される。
【０１１５】
カプセルの形態の医薬組成物は、以下の工程を含むプロセスにより得られる：
ａ）不活性成分を混合および粉砕のプロセスの組み合わせを用いて薬物と混合する；
ｂ）顆粒を製造する；
ｃ）顆粒を乾燥および／または篩過する；
ｄ）顆粒をカプセルに充填する
【０１１６】
実施態様の１つにおいて、プロセスの工程ａ）では衝撃混合または粉砕および／または整粒装置が用いられる。実施態様の１つにおいて、プロセスの工程ｂ）の顆粒は、乾式造粒、湿式造粒、または直接圧縮により製造される。実施態様の１つにおいて、顆粒は乾式造粒により製造される。
【０１１７】
ダパグリフロジンの活性は、例えば、以下の記載されるアッセイ系または当業者に周知のいずれのアッセイ系を用いて決定することができる。標準的な分子生物学的技法により、ヒトＳＧＬＴ２ｍＲＮＡ（GENBANK（登録商標）、No.M95549）をヒト腎臓ｍＲＮＡから逆転写反応および増幅によりクローニングした。ｃＤＮＡをＣＨＯ細胞に安定的にトランスフェクションし、主にRyan et al., “HK−2： an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney”, Kidney International, 45：48−57 （1994）の記載に従い、クローンのＳＧＬＴ２活性を評価した。選択されたクローン由来の細胞株において、ＳＧＬＴ２活性阻害の評価をRyan et al. （1994）の記載に従い行った。ただし、以下のように改変した。細胞を９６ウェルプレートにおいて２−４日間、７５，０００または３０，０００／ウェルに、Ｆ−１２栄養混合物（Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）、１０％ウシ胎児血清、３００μｇ／ｍｌ  ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（登録商標）およびペニシリン−ストレプトマイシン中で培養した。コンフルーエンス時に、細胞を２回１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４で洗浄した。次いで、細胞を１０μＭ  ［１４Ｃ］ＡＭＧ、および１０μＭ阻害剤（ＤＭＳＯ最終濃度＝０．５％）／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４で、３７℃において１．５時間インキュベートした。取り込みアッセイでは、０．５ｍＭ  フロリジンを含む氷冷１Ｘ  ＰＢＳでクエンチし、細胞を０．１％  ＮａＯＨで溶解した。MicroScint scintillation fluid添加後、細胞を１時間振盪し、次いで、［１４Ｃ］ＡＭＧ（グルコースアナログα−メチル−Ｄ−グルコピラノシド）をＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）シンチレーションカウンターにより定量した。コントロールはＮａＣｌ含有および不含のもので行った。ＥＣ５０値の決定では１０種類の阻害剤（ダパグリフロジン）濃度を２つの対数範囲に亘る適当な応答範囲で用い、３つの複製プレートを平均した。
【０１１８】
本発明を好ましい実施態様の言及により示し、記載するが、形態および詳細における様々な改変が付属の請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなしに成され得ることは当業者に自明であろう。特に前述の記載および例とは別の方法で本発明が実践され得ることもまた明らかである。前述の指示に基づき本発明には様々な改変および変法が存在し得るが、故に、これらもまた付属の請求項の範囲に包含される。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明するために提供される。これらの実施例は本発明の実施に最適な形態を説明するものであり、説明する目的で意図され、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２０】
以下の実施例は本発明を説明するために提供される。特に指定されない限り、全ての温度は摂氏で表示される。
【０１２１】
ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳを含むカプセルを、２．５ｍｇ（実施例１）、１０ｍｇ（実施例２）および１００ｍｇ（実施例３）（非溶媒和型として）の力価において、ツーピース、灰色、不透明のサイズ＃０（２．５ｍｇおよび１０ｍｇ）ならびにサイズ＃００（１００ｍｇ）のカプセル殻を用いて製造した。
【０１２２】
実施例１
ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳカプセル、２．５ｍｇの製造
１０％ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳを含む２５０ｍｇのストック顆粒を製造し、灰色、不透明、サイズ＃０のカプセル殻に充填した。
Ａ．ストック顆粒の組成
【表３】
2017160212.tif 000037
【０１２３】
ダパグリフロジンの量は理論的には８１．２９％のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と同等であり、どちらを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量は純度に依存する。結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は用いられる実際のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの量により変化する。好ましいステアリン酸マグネシウムの量は１．２５％（ｗ／ｗ）である。用いることができる範囲は１．２５−１．５０％（ｗ／ｗ）である。
【０１２４】
パートＡのストック顆粒および実施例１のカプセルを以下の方法により製造した。
Ｂ．実施例１のストック顆粒の製造方法
１．ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳを篩過する。
２．二酸化ケイ素を篩過する。
３．二酸化ケイ素をダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳと適切なブレンダーで混合する。
４．アルファ化デンプンおよび結晶セルロースを、必要ならば篩過する。
５．工程４の成分を適切なブレンダーに加える。
６．工程３の混合物を工程５の混合物に加え、混合する。
７．デンプングリコール酸ナトリウムを篩過する。
８．工程７の成分を工程６の混合物に加え、混合する。
９．工程８の混合物を篩過し、混合する。
１０．ステアリン酸マグネシウムの一部を篩過する。
１１．工程１０の成分を工程９の混合物に加え、混合する。
１２．工程１１の混合物を圧縮する。
１３．工程１２で圧縮した混合物を粉末化する。
１４．残りのステアリン酸マグネシウムを篩過する。
１５．工程１４の成分を工程１３の顆粒に加え、混合する。
Ｃ．実施例１の製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳカプセル、２．５ｍｇ
１．十分な量の実施例１、パートＡのカプセル用ストック顆粒（非溶媒和型として１０．０％（ｗ／ｗ））を空のカプセル殻に充填し、２．５ｍｇカプセルを得る。
２．カプセルを除塵する。
【０１２５】
実施例２
ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳカプセル、１０ｍｇの製造
Ａ．ストック顆粒の組成
ストック顆粒は実施例１Ａに記載の組成で製造した。
【０１２６】
Ｂ．実施例２のストック顆粒の製造
ストック顆粒の造粒は実施例１Ｂの記載に従い行った。
Ｃ．実施例２の製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳカプセル、１０ｍｇ
１．実施例１、パートＡのカプセル用ストック顆粒（非溶媒和型として１０．０％（ｗ／ｗ））を空のカプセル殻に充填し、１０ｍｇカプセルを得る。
２．カプセルを除塵する。
３．カプセルを重量選別する。
【０１２７】
実施例３
ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳカプセル、１００ｍｇの製造
組成物：４３８．６ｍｇのダパグリフロジン（実施例３、パートＡ）のカプセル用ストック顆粒（２２．８％ｗ／ｗ）を灰色、不透明、サイズ＃０のカプセル殻に充填して製造した。
Ａ．ストック顆粒の組成
【表４】
2017160212.tif 000038
【０１２８】
ダパグリフロジンの量は理論的には８１．２９％のダパグリフロジンＰＧ溶媒和物と同等であり、どちらを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量はその純度に依存する。結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量により変化する。好ましいステアリン酸マグネシウムの量は１．２５％（ｗ／ｗ）である。用いることができる範囲は１．２５−１．５０％（ｗ／ｗ）である。
【０１２９】
パート３Ａのストック顆粒および実施例３のカプセルを以下の製造方法により製造した。
Ｂ．ストック顆粒の製造方法
１．二酸化ケイ素を篩過する。
２．二酸化ケイ素とダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−ＰＧＳを適切なブレンダーで混合する。
３．工程２の混合物を篩過し、再度混合する。
４．アルファ化デンプンおよび結晶セルロースを、必要ならば篩過する。
５．工程４の成分を工程３の混合物に加え、混合する。
６．デンプングリコール酸ナトリウムを篩過する。
７．工程６の成分を工程５の混合物に加え、混合する。
８．ステアリン酸マグネシウムの一部を篩過する。
９．工程８の成分を工程７の混合物に加え、混合する。
１０．工程９の混合物を圧縮する。
１１．工程１０で圧縮した混合物を粉末化する。
１２．残りのステアリン酸マグネシウムを篩過する。
１３．工程１２の成分を工程１１の顆粒に加え、混合する。
Ｃ．実施例３の製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳカプセル、１００ｍｇ
１．空のカプセル殻に実施例３のカプセル用ストック顆粒（非溶媒和型として２２．８％ｗ／ｗ）を充填する。
２．カプセルを除塵する。
３．カプセルを重量選別する。
【０１３０】
製造した実施例１（２．５ｍｇ）、実施例２（１０ｍｇ）、および実施例３（１００ｍｇ）のカプセルを２型糖尿病の治療に用いる。
【０１３１】
実施例４
ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、２．５ｍｇの製造
構造Ｉａ（ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物）のＳＧＬＴ２阻害剤を含む錠剤を、２．５ｍｇ（実施例４）、１０ｍｇ（実施例５）および５０ｍｇ（実施例６）の力価において以下のように製造した。
製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、２．５ｍｇ
Ａ．錠剤の組成
【表５】
2017160212.tif 000039
【０１３２】
ダパグリフロジンの量は理論的には８１．２９％のダパグリフロジンＰＧ溶媒和物と同等であり、どちらを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量はその純度に依存する。結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量により変化する。ステアリン酸マグネシウムの好ましい量は１．９４ｍｇである。許容範囲は約１．５５から約２．３３ｍｇである。
【０１３３】
パート４Ａのストック顆粒および実施例４の錠剤を以下の製造方法により製造した。
Ｂ．ストック顆粒の製造方法
１．適切な篩を用い、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムを別々に脱塊する。
２．適切なミキサーでダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を結晶セルロースの一部と混合し；臼で挽き；適切なブレンダーに移す。
３．工程２の混合に用いたミキサーを結晶セルロースの一部により「乾燥下で洗浄（Dry Rinse）」する。
４．工程３の混合物を工程２の混合物に加える。
５．工程４の混合物を残りの結晶セルロース、クロスポビドンの一部、クロスカルメロースナトリウムの一部、二酸化ケイ素の一部および無水乳糖と混合する。
６．工程５の混合物にタルクおよび粒状ステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。
７．工程６の粉末混合物を圧縮する。
８．工程７で圧縮した混合物を造粒する。
９．工程８の顆粒を残りのクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
１０．工程９の顆粒と残りのステアリン酸マグネシウムを混合する。
Ｃ．実施例４の製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、２．５ｍｇ
１．打錠装置を準備する。
２．実施例４のストック顆粒を打錠する。
【０１３４】
実施例５
ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、１０ｍｇ
製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、１０ｍｇ
Ａ．錠剤の組成
【表６】
2017160212.tif 000040
ダパグリフロジンの量は理論的には８１．２９％のダパグリフロジンＰＧ溶媒和物と同等であり、どちらを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量はその純度に依存する。結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量により変化する。ステアリン酸マグネシウムの好ましい量は１．９４ｍｇである。許容範囲は約１．５５から約２．３３ｍｇである。
【０１３５】
パート５Ａのストック顆粒および実施例５の錠剤を以下の製造方法により製造した。
Ｂ．ストック顆粒の製造方法
１．適切な篩を用い、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムを別々に脱塊する。
２．結晶セルロース、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、クロスポビドンの一部、クロスカルメロースナトリウムの一部、二酸化ケイ素の一部および無水乳糖を適切なブレンダーで混合する。
３．タルクおよび粒状のステアリン酸マグネシウムを工程２の混合物に加え、適切なブレンダーで混合する。
４．工程３の粉末混合物を圧縮する。
５．工程４で圧縮した混合物を造粒する。
６．工程５の顆粒を残りのクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
７．工程６の顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。
Ｃ．実施例５の製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、１０ｍｇ
１．打錠装置を準備する。
２．実施例５のストック顆粒を打錠する。
【０１３６】
実施例６
ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、５０ｍｇの製造
製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、５０ｍｇ
Ａ．錠剤の組成
【表７】
2017160212.tif 000041
ダパグリフロジンの量は理論的には８１．２９％のダパグリフロジンＰＧ溶媒和物と同等であり、どちらを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量はその純度に依存する。結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量により変化する。ステアリン酸マグネシウムの好ましい量は４．８５ｍｇである。許容範囲は約３．７６から約５．９５ｍｇである。
【０１３７】
パート６Ａのストック顆粒および実施例６の錠剤を以下の製造方法により製造した。
Ｂ．ストック顆粒の製造方法
１．ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素を適切なブレンダーで混合する。
２．工程１の混合物を適切な臼で挽く。
３．工程１の収率を決定し、必要なステアリン酸マグネシウムの量を算出する。
４．工程２の混合物を適切なブレンダーで混合する。
５．工程４の混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。
６．工程５の粉末混合物を乾燥する。
７．工程６の顆粒を区分する。
８．工程７に基づき収率を決定する。
９．工程８の顆粒を残りのクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
１０．工程９の顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。
Ｃ．実施例６の製剤：ダパグリフロジン／ダパグリフロジン−ＰＧＳ錠剤、５０ｍｇ
１．打錠装置を準備する。
２．実施例６のストック顆粒を打錠する。
【０１３８】
実施例４（２．５ｍｇ）、実施例５（１０ｍｇ）および実施例６（５０ｍｇ）で製造した錠剤を２型糖尿病の治療に用いる。
【０１３９】
実施例７
ダパグリフロジンを用いた２型糖尿病の治療
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）が進行するにつれ、多くの糖尿病患者はインスリンおよび経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）の組み合わせを必要とする。不運なことに、かかる治療の効果は体重の増加、インスリン抵抗性および低血糖によりしばしば制限される。ダパグリフロジンは腎近位尿細管におけるグルコースの再吸収を選択的に阻害し、故にインスリン非依存性療法に用いることができる。
【０１４０】
インスリン依存性のメカニズムで作用するインスリンと経口療法の組み合わせに対する反応が芳しくなかったＴ２ＤＭの患者において、ダパグリフロジンが血糖値の低下に効果的であるかどうかを決定するためにパイロット研究をデザインした。この概念実証治験では、インスリン抵抗性を有する患者（外因性インスリンならびにメトホルミンおよび／またはＴＺＤでは管理されにくい患者）にダパグリフロジンを１２週間投与した。患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血糖値（ＦＰＧ）、食後血糖値（ＰＰＧ）、総体重を分析し、安全性および低血糖発作をモニターした。
【０１４１】
方法
研究のデザイン
本研究は、インスリンに高い抵抗性を有するＴ２ＤＭ患者（インスリンならびにメトホルミンおよび／またはチアゾリジンジオンではうまく管理できない患者）において、ダパグリフロジンが効果的に高血糖を低下させるかどうかを決定するための無作為化、単盲検化および二重盲検化された、３群間並行比較を行う、プラセボ対照試験であった。該治験は、１０から２１日間の認定期間、１２週間の治療フェーズ、および４週間のフォローアップフェーズから構成される。認定期間中および１日目までは、患者には既定量のオープンラベルのＯＡＤおよび処方されたインスリンの既定量の投与が維持された。
【０１４２】
治療フェーズでは２種類のコホートのアダプティブデザインが用いられた：コホート１、インスリン投与量設定群；およびコホート２、主被検群。コホート１の目的は、ダパグリフロジンが加えられた際に低血糖症を起こすインスリンの適当な開始投与量の最小値の決定である。コホート１では、４人の患者に１日目にインスリンを各人の投与量から５０％（このアダプティブデザインにおいて可能な最大の減少量である）減量して投与後、２０ｍｇの単盲検化ダパグリフロジンを割り当てた。これらの患者において治療フェーズの最初の週に４８時間の連続的血糖モニタリング（ＣＧＭ）を行った。プロトコルに準拠し、少なくとも１人の患者がＣＧＭ値≦１００ｍｇ／ｄＬ（血糖自己測定（ＳＭＢＧ）により確認）を記録した場合、コホート２の患者の１日当たりの総インスリン投与量を通常投与量の５０％（平均５２から５４単位のインスリンであり、インスリン投与量のさらなる減量は試験しなかった）と設定することにした。コホート１において少なくとも一人の患者がこの５０％インスリン減量条件に合致したため、コホート２におけるインスリンの減少量を５０％とした。コホート２の患者を１日目に、二重盲検化プラセボ、１日当たり１０ｍｇダパグリフロジン、または２０ｍｇダパグリフロジン（これらはオープンラベルのＯＡＤおよび通常量の５０％のインスリン（平均して１日当たり５２から５４単位のインスリンである）に加えて投与される）の群に１：１：１の比率で無作為に分けた。
【０１４３】
患者は治療の１、２、４、６、８、１０、および１２週目に受診し、受診の３から５日前に１日５回のＳＭＢＧを行うよう計画された。治療フェーズ期間中、盲検の薬物またはＯＡＤの投与量の変更は行われなかった。高血糖および低血糖を管理するためのガイドラインが治験期間中を通して設置された。低血糖となった、またはそのリスクを有した患者については、ＳＭＢＧレベルが＜５４ｍｇ／ｄＬ、１日平均血糖値が＜１００ｍｇ／ｄＬ、または担当医により臨床的必要性が認識された場合に、インスリンを漸減することにした。低血糖のリスクの管理が臨床的に指示された場合、さらに漸減を行った。患者において重篤な低血糖症（血糖値＜５４ｍｇ／ｄＬ、錯乱状態／見当識障害、異常行動または意識消失の少なくとも１つの症状、および炭水化物、グルコースまたはグルカゴンによる第３の治療で定義される）が現れた場合、中止とした。
【０１４４】
高血糖症管理の判断基準は空腹時血糖値（ＦＰＧ）の測定により決定された。ＦＰＧ値が４週目および６週目において＞２４０ｍｇ／ｄＬ、８週目において＞２２０ｍｇ／ｄＬ、または１０週目において＞２００ｍｇ／ｄＬのいずれかである患者は、３から５日以内にフォローアップの受診をするよう予定された。ＦＰＧがフォローアップ時においても依然として閾値より高い場合、臨床的に指示される量にインスリン投与量を増量するための受診がスケジュールされた。漸増にもかかわらず血糖制御が行われなかった患者、または変更されたインスリン投与量がベースラインを超えた患者は盲検治療を中止し、フォローアップに入ることとした。
【０１４５】
治療フェーズまたは時期を早めて治療を中止した全ての患者は４週間の安全性観察期間に入った。患者においては必要に応じて投与量を調整したオープンラベルのＯＡＤおよびインスリン療法を継続したが、さらに試験療法を受けることはなかった。フォローアップの受診は１４および１６週目とした。
【０１４６】
患者集団
適格な患者は、Ｔ２ＤＭの男性および女性、１８から７５歳、ＢＭＩ≦４５ｋｇ／ｍ２であり、血糖コントロールが適切に行われていない（ＨｂＡ１ｃ≧７．５％および≦１０％で定義される）患者である。全ての患者は登録の少なくとも６週間前からインスリン増感剤療法中であり、少なくとも１２週間前からインスリン療法中である。本研究のプロトコルは、インスリン増感剤療法をメトホルミン（継続投与量≧１０００ｍｇ）および／またはピオグリタゾン（継続投与量≧３０ｍｇ）もしくはロシグリタゾン（継続投与量４ｍｇ）と定義した。インスリン療法は、登録前の少なくとも１２週間にわたり１日当たり５０単位（全試験群中の中央値は８５から９３単位）に相当するＵ１００インスリンを少なくとも１日２回皮下投与されていることと定義した。インスリンレジメンは少なくとも６週間は継続していなければならないこととした。１日当たり１０ｍｇダパグリフロジンもしくは２０ｍｇダパグリフロジンまたはプラセボに加え、７４．６％の患者がメトホルミン（≧１０００ｍｇ／日）およびインスリン；１６．９％の患者がメトホルミン（≧１０００ｍｇ／日）およびピオグリタゾン（≧３０ｍｇ／日）またはロシグリタゾン（４ｍｇ／日）およびインスリン、８．５％の患者がピオグリタゾン（≧３０ｍｇ／日）またはロシグリタゾン（４ｍｇ／日）およびインスリンを投与された。
【０１４７】
コホート２の患者は平均して１日当たり５２から５４単位のインスリンを投与された。
【０１４８】
検査医学的基準は、空腹時Ｃ−ペプチド≧０．８ｎｇ／ｍＬ；血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（男性）／＜１．４ｍｇ／ｄＬ（女性）；および尿中マイクロアルブミン／クレアチニン比＜３００ｍｇ／ｇを含み、スポットチェックにおいて超えていた場合、２４時間蓄尿の総タンパク＜３ｇ／２４時間とした。
【０１４９】
主な排除基準は、１型糖尿病の病歴；ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ＞２．５ｘＵＬＮ；クレアチンキナーゼ≧３ｘＵＬＮ；重度のコントロール不良の糖尿病の症状（例えば、登録直前の３ヶ月間における＞１０％の体重減少を伴う著しい多尿および多飲症、または別の兆候および症状）；重篤な低血糖症または無自覚性低血糖の病歴；ならびに不安定または重篤な心血管系、腎臓、心臓、血液、腫瘍、内分泌、精神、またはリウマチ性の疾患である。
【０１５０】
治験アウトカム
コホート１の患者においては安全性のみが評価された。コホート２の患者では、安全性および有効性が評価された。主要治療効果指標は、１２週目（最終観察の引き延ばし補完法（Last Observation Carried Forward、ＬＯＣＦ））におけるＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化である。１２週目の評価が利用可能でない場合、１２週以前で最も直近のデータが用いられた。第２の治療効果指標は、例えば、ＦＰＧおよびインスリン投与量の１２週目（ＬＯＣＦ）におけるベースラインからの変化、１２週目（ＬＯＣＦ）においてＨｂＡ１ｃのベースラインから＞０．５％の減少を達成した患者の割合、および１２週目（ＬＯＣＦ）においてＨｂＡ１ｃ＜７％を達成した患者の割合である。第３のエンドポイントは、例えば、総体重のベースラインからの変化、および経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で測定した食後血糖値（ＰＰＧ）のベースラインからの変化である。
【０１５１】
コホート２の患者において安全性および有効性が評価された。主要治療効果指標は、１２週目（最終観察の引き延ばし補完法（Last Observation Carried Forward、ＬＯＣＦ））におけるＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化である。インスリン投与漸増後のデータは排除して解析を行った。１２週目の評価が利用可能でない場合、１２週明善の最も直近のデータを用いた。
【０１５２】
安全性のアウトカムは、有害事象、バイタルサイン、ＥＣＧおよび検査医学的測定（例えば、尿量および電解質の検査用の２４時間蓄尿検査）により評価された。
【０１５３】
統計学的解析および被験者数
コホート２において、目標被験者数（治療群あたり２２人の患者）を、主要エンドポイントの９５％信頼区間を各治療群において０．４２％の半値幅で算出できるよう選択した。これはダパグリフロジンおよびプラセボ各群における主要エンドポイントの標準偏差を１％と想定したものである。同様の想定により、いずれの２群における変化の平均値の差の９５％信頼区間の半値幅は０．５９％と推定された。主要治療効果データは、治療フェーズ中に少なくとも１回の二重盲検薬の投与を受けた全ての無作為化された患者を含むよう設定された。治療効果変数の解析（インスリン投与量のベースラインからの変化は除く）はインスリン漸増後のデータを排除して行われた。１２週目（ＬＯＣＦ）のＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ、インスリン投与量、および総体重のベースラインからの変化の解析は、治療群を治療効果およびベースラインの共変数として用いて共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルにより行った。点推定値および９５％信頼区間は、各治療群の変化の平均値ならびにダパグリフロジンおよびプラセボ群間の変化の平均値の差について算出した。
【０１５４】
主要アウトカムの測定
１２週目（最終観察の引き延ばし補完法（ＬＯＣＦ））における糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）のベースラインからの変化。
【０１５５】
結果
患者集団
総患者の内１１人をコホート１に、１６３人を米国およびカナダの２６拠点におけるコホート２に選抜した。コホート１の４人の患者に単盲検のダパグリフロジン２０ｍｇを割り当てた。コホート２の７１人の患者をプラセボ、１０ｍｇおよび２０ｍｇダパグリフロジン群（それぞれ２３、２４、および２４人）に無作為に分けた。
【０１５６】
結果および結論の概要
１２週目において（ＬＯＣＦ）、ダパグリフロジン１０および２０ｍｇ群でＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化のプラセボに比べての平均値の差が−０．７０％および−０．７８％であることが示された。両方のダパグリフロジン群において、６５．２％がＨｂＡ１ｃのベースラインからの減少≧０．５％を達成した（プラセボ群では１５．８％）。１２週目（ＬＯＣＦ）における空腹時血糖値（ＦＰＧ）のベースラインからの変化の平均値は１７．８ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、および−９．６ｍｇ／ｄＬ（プラセボ、１０および２０ｍｇダパグリフロジン群）であった。食後１２０分においてＯＧＴＴにより測定された食後血糖値（ＰＰＧ）のダパグリフロジンによる減少も、用量依存性を示した。１２週目（ＬＯＣＦ）における総体重の変化の平均値は−１．９kｇ、−４．５kｇ、および−４．３ｋｇ（プラセボ、１０および２０ｍｇダパグリフロジン群）であった。
【０１５７】
得られた結果に基づくと、ベースラインのインスリンを５０％減量したインスリン抵抗性患者において、ダパグリフロジンはＨｂＡ１ｃ、ＰＰＧおよび体重をプラセボよりも減少させ、ＦＰＧに対し用量依存性の効果を示した。
【０１５８】
結果の詳細な議論
表１にコホート２の治療効果アウトカムの概要を示す。１０ｍｇおよび２０ｍｇダパグリフロジン治療群において、１２週目（ＬＯＣＦ）のＨｂＡ１ｃにおいてベースラインからの減少が起こり、プラセボと比較して−０．７０％および−０．７８％（表１）の変化の平均値の差が生じた。表１に１２週目（ＬＯＣＦ）におけるＨｂＡ１ｃの変化の平均値を示す。１２週目（ＬＯＣＦ）では、両方のダパグリフロジン群において６５．２％の患者がＨｂＡ１ｃの少なくとも０．５％の減少を達成したが、プラセボ群で達成したのは１５．８％であった（表１）。１日当たりのインスリンの総投与量におけるベースラインからの有意な変化は見られなかった。５人の患者（ダパグリフロジン２０ｍｇおよびプラセボ群から各１人ずつ、ならびに１０ｍｇダパグリフロジン群から３人）がＨｂＡ１ｃ＜７％で定義される治療反応を示した（表１）。１２週間の二重盲検期間を通し、プラセボ群の４人の患者がインスリンの漸増を必要としたが、それに比べ、ダパグリフロジン１０ｍｇ群では１人、ダパグリフロジン２０ｍｇ群では３人であった。両方のダパグリフロジン群において、６６．７％の患者がインスリンの漸増前に≧８４日間の試験薬物の曝露を受けたが、プラセボ群では３９．１％であった。
【０１５９】
プラセボと比べ、ダパグリフロジンのＦＰＧに対する効果は用量依存的であった（表１）。１２週目（ＬＯＣＦ）において、ベースラインからの変化の平均値は、プラセボ、１０ｍｇおよび２０ｍｇダパグリフロジン群において、それぞれ１７．８ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、および−９．６ｍｇ／ｄＬであった。食後１２０分においてＯＧＴＴにより測定されたＰＰＧもまた、用量依存的性質を示した（表１）。ダパグリフロジンはプラセボに比べ、より体重を減少させる傾向を示した。１２週目（ＬＯＣＦ）において、総体重の変化の平均値はプラセボにおいて−１．９ｋｇ、１０ｍｇダパグリフロジンにおいて−４．５ｋｇ、２０ｍｇダパグリフロジンにおいて−４．３ｋｇであった（表１）。
【０１６０】
バイタルサインおよび検査医学的アウトカム
プラセボ群において、１２週目で立位血圧にわずかな上昇が認められたが、両方のダパグリフロジン群においては、立位収縮期および拡張期血圧において平均して改善が認められた（−７．２収縮期／−１．２拡張期ｍｍＨｇ［１０ｍｇダパグリフロジン]、−６．１収縮期／−３．９拡張期ｍｍＨｇ［２０ｍｇダパグリフロジン］）。２０ｍｇダパグリフロジン群において、臥位血圧は低下した（変化の平均値：−５．５収縮期／−５．８拡張期ｍｍＨｇ）。
【０１６１】
１２週目における尿中グルコース排泄のベースラインからの変化は、−１．５ｇ／２４時間（プラセボ）、８３．５ｇ／２４時間（ダパグリフロジン１０ｍｇ）、および８５．２ｇ／２４時間（ダパグリフロジン２０ｍｇ）であった。２４時間尿排泄量の平均値は、プラセボで１８６９．６から２１２４．６ｍＬに増加し、１０ｍｇダパグリフロジンで１９２１．０から２２８５．８ｍＬに、２０ｍｇダパグリフロジンで１８０８．８から２２５３．１ｍＬに増加した。ベースラインと比較して、治療終了時の糸球体濾過率は、プラセボならびにダパグリフロジン１０および２０ｍｇにおいてそれぞれ−０．５８、−０．８４、１．４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２とわずかに減少したが正常であった。概して、主要な検査医学的パラメーターにおけるベースラインからの大きな変化は認められなかった。血清尿酸のベースラインからの変化の平均値は両方のダパグリフロジン群において−０．３０ｍｇ／ｄＬであった。１２週目における血清ヘマトクリットのベースラインからの増加は、ダパグリフロジン１０および２０ｍｇ群においてそれぞれ２．５％および３．０５％であった。
【０１６２】
安全性および副作用
副作用は全ての群において同様に認められ、プラセボ、１０ｍｇおよび２０ｍｇダパグリフロジン群においてそれぞれ６５．２％、７５．０％および６６．７％の患者で報告された。プラセボ群の３人の患者、ダパグリフロジン１０ｍｇ群の７人の患者、および２０ｍｇダパグリフロジン群の６人の患者において、低血糖の出現が報告された。これらの内、プラセボ群の１人の患者において重篤な低血糖症が報告された。本治験において死亡は確認されず、２人の患者で重篤な副作用（プラセボ群で１人、ダパグリフロジン２０ｍｇ群で１人）が見られた。３つの各治療群の１人の患者において中止に繋がる副作用が見られた。
【０１６３】
二重盲検期間中、６人の患者において生殖管感染症が出現した：５人は２０ｍｇダパグリフロジン群、１人はプラセボ群であり、１０ｍｇダパグリフロジン群では見られなかった。ダパグリフロジン２０ｍｇ群の１人の患者において尿路感染症が報告された。
【０１６４】
頻尿症の発症が全ての群において報告された：４人（プラセボ）、２人（１０ｍｇダパグリフロジン）、および３人（２０ｍｇダパグリフロジン）である。各ダパグリフロジン群の１人の患者が多尿と報告された。ダパグリフロジン２０ｍｇ群の１つのミクロアルブミン尿症のケースは、本治験からの離脱とした。
【０１６５】
１０ｍｇダパグリフロジンで腎前性高窒素血症の発症が１件生じた。該患者は長期間にわたり降圧剤の多剤療法（エナラプリル、カルベジロールおよびフロセミドを含む）を受けていた。治験薬開始から１１日後、該患者は脱水および腎前性高窒素血症のため治験から離脱した。フロセミドおよびエナラプリル療法を休止し、腎前性高窒素血症は経口補水により解消した。
【０１６６】
コメント
Ｔ２ＤＭの疾患進行は、しばしば、ベータ細胞の機能低下および進行性のインスリン分泌不全による血糖コントロール不良、既存のインスリン抵抗性を悪化させる体重の増加、ならびに、さらなる治療の必要性のサイクルを伴う。インスリン供給または分泌に依存する治療は低血糖、体重増加、インスリン感受性の低下、および最終的には有効性の喪失を伴う。故に、有効な治療様式の発見は困難である。このような失望を伴う臨床状況の最も劇的な例は、持続性の血糖コントロール不良、インスリン抵抗性の上昇およびインスリン必要用量の上昇のサイクルを伴うにもかかわらず、血糖コントロールを維持するための高用量のインスリン（しばしば、メトホルミンおよび／またはＴＺＤなどの経口薬との組み合わせで）を必要とする末期Ｔ２ＤＭ患者である。最終的には、２５％を超える患者がインスリンに基づくレジメン（しばしば、ＯＡＤと組み合わされる）に行き着く（Koro、C.E. et al., “Glycetnic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes： a preliminary report”, Diabetes Care, 27（1）：17−20 （2004））。インスリンと独立して糖血症をコントロールする新しいストラテジーは、グルコースがＳＧＬＴ２受容体を介して再吸収される腎近位尿細管においてグルコースの再吸収を制限することに関連する。ダパグリフロジンはＳＧＬＴ２を選択的に阻害し、故に、グルコースの再吸収を阻害し、用量依存的な糖尿を引き起こす。
【０１６７】
本治験に動員された患者は、積極的なインスリンおよびそれに加えてのＯＡＤレジメンにもかかわらず、血糖コントロール不良を有する患者である。この高いインスリン抵抗性を有する集団でインスリン投与量を５０％減量した結果、プラセボ群の患者では体重は減少したがＨｂＡ１ｃは殆ど変化せず、この集団においてインスリン投与量を増やすことによるさらなる利益は限られていることが強調された。インスリン比依存性のメカニズムの作用によるダパグリフロジンの用いた治療は、プラセボに比べ、−２．５ｋｇのさらなる体重の減少および血糖コントロールの改善を伴った。全体的な低血糖の出現はダパグリフロジン治療においてプラセボよりも多かったが、重度／軽度の出現は全ての群において均等であった。
【０１６８】
ダパグリフロジンによるＨｂＡ１ｃの減少、ならびにＦＰＧおよびＰＰＧのプラセボと比べての改善は用量依存的であった。用量依存性はまた、２０ｍｇ投与群で最も頻回に見られた生殖管感染症に関し、潜在的な安全性シグナルの特徴であると考えられる。しかしながら、これらのパラメーターで見られる見かけの用量依存的関連は、主要な薬力学的測定値である２４時間尿血糖では顕著ではなかった（１２週目の１０ｍｇおよび２０ｍｇダパグリフロジン群において１日当たり〜８５グラム上昇した）。妥当な説明は、２０ｍｇダパグリフロジンは、別のケースで見られるように、１０ｍｇに比べて本治験の早期により高い糖尿を引き起こしたが（Komoroski、B. et al., supra； List、J.F. et al., supra； Komoroski、B. et al., “Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose−dependent glucosuria in healthy subjects”, Clin. Pharmacol. Ther., 85（5）：520−526 （2009））、２０ｍｇ投与群において引き起こされた糖血症のより大きな減弱が腎臓における濾過量の減少に繋がり、１２週目までにダパグリフロジン投与群間の尿糖量が均等になってしまった可能性があることであろう。
【０１６９】
本治験により、コントロールされた薬理的様式で糖尿を再開することで高いインスリン抵抗性を有する患者におけるインスリン投与量の上昇スパイラルを打ち破ることができ、血糖コントロールの改善およびインスリン投与量の大幅な減量設定（５０％）による体重減少が達成できるということの概念実証が確立された。
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年5月2日(2017.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【外国語明細書】
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