(57)【要約】【課題】耐酸性が有意に改善された、腸溶性のコーティング剤で被覆されている、酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を製造すること。【解決手段】酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒とデンプン又は其の誘導体を混合した混合末を３００〜１２００Ｋｇｆの打圧によって打錠することで圧縮成形錠剤を製造する方法を提供する。酸に不安定な薬物はデュロキセチン塩酸塩であることが最も好ましく、前記圧縮成形錠剤は口腔内崩壊錠とすることが可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒、及びデンプン又は其の誘導体、を含む圧縮成形錠剤。
【請求項２】
酸に不安定な薬物が、デュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、及びランソプラゾールから選択される、請求項１に記載の圧縮成形錠剤。
【請求項３】
デンプン又は其の誘導体が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、及びデンプンリン酸エステルナトリウムから選択される、請求項１又は２に記載の圧縮成形錠剤。
【請求項４】
デンプン又は其の誘導体を素錠の全重量に対して５．０〜５０．０重量％含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
【請求項５】
腸溶性のコーティング剤が、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
【請求項６】
酸に不安定な薬物を含有する顆粒と腸溶性のコーティング剤を含む被覆層の中間に非腸溶性のコーティング剤を含む被覆層が存在する被覆顆粒を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
【請求項７】
口腔内崩壊錠である、請求項１〜６のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
【請求項８】
酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒とデンプン又は其の誘導体を混合した混合末を３００〜１２００Ｋｇｆの打圧によって打錠することで素錠を製造する、請求項１〜７のいずれかに記載の圧縮成形錠剤、を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含有する圧縮成形錠剤に関するものであり、上記錠剤に含まれる薬物を酸性環境から保護するための詳細な方法を開示するものである。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)−Ｎ−メチル−３−(１−ナフチルオキシ)−３−(２−チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。
【０００３】
現在、デュロキセチン塩酸塩はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。デュロキセチン塩酸塩は酸に不安定であり、胃酸で失活することがあることから、周囲に腸溶性のコーティング剤が被覆されている（非特許文献１の１６３ページ参照）。デュロキセチン塩酸塩の周囲に腸溶性のコーティング剤が被覆された、カプセル剤の処方及び製造方法は、特許文献１においても紹介されている。
【０００４】
固形製剤の剤形として最も一般的なものは錠剤であり、錠剤には飲み易さ（特に口腔内崩壊錠）や文字の印字のし易さ等の多くの利点があることが知られている。しかし、被覆された薬物含有顆粒を含有する錠剤の製造においては、圧縮成形時に其の顆粒の被覆膜の一部が破壊されることがあり、耐酸性（酸性溶液中への薬物の溶出を抑制する効果。以下同じ。）が損なわれるといった問題がある。
デュロキセチン塩酸塩以外の酸に不安定な薬物においては、其の薬物の周囲が腸溶性のコーティング剤で被覆された顆粒を含む圧縮成形錠剤の処方及び製造方法が先行文献において紹介されている（例えば特許文献２、３）。特許文献２、３では、特定の製造条件や添加物を用いることで薬物含有被覆顆粒の耐酸性の改善等を目指した製剤が紹介されている。本願発明者は、先行技術文献に対してより一般的な製造条件や添加剤を用いた簡便な製造方法においても、薬物含有被覆顆粒の耐酸性が更に優れた、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含有する圧縮成形錠剤を開発することを目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３７０７８３１号公報
【特許文献２】特許第５１３８８５６号公報
【特許文献３】特許第３７１０４７３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ  サインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１６年４月改訂（改訂第９版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、耐酸性が有意に改善された、腸溶性のコーティング剤で被覆されている、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、腸溶性のコーティング剤で被覆された、デュロキセチン塩酸塩を含有する被覆顆粒、と共にデンプン又は其の誘導体を混合した混合末を打錠して製造された錠剤は耐酸性が良好であることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒、及びデンプン又は其の誘導体、を含む圧縮成形錠剤又は其の製造方法に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（８）において記述されるものである。
（１）腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒、及びデンプン又は其の誘導体、を含む圧縮成形錠剤。
（２）酸に不安定な薬物が、デュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、及びランソプラゾールから選択される、前記（１）に記載の圧縮成形錠剤。
（３）デンプン又は其の誘導体が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、及びデンプンリン酸エステルナトリウムから選択される、前記（１）又は（２）に記載の圧縮成形錠剤。
（４）デンプン又は其の誘導体を素錠の全重量に対して５．０〜５０．０重量％含有する、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（５）腸溶性のコーティング剤が、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（６）酸に不安定な薬物を含有する顆粒と腸溶性のコーティング剤を含む被覆層の中間に非腸溶性のコーティング剤を含む被覆層が存在する被覆顆粒を含む、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（７）口腔内崩壊錠である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（８）酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒とデンプン又は其の誘導体を混合した混合末を３００〜１２００Ｋｇｆの打圧によって打錠することで素錠を製造する、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤、を製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、耐酸性が有意に改善された、腸溶性のコーティング剤で被覆されている、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を製造することを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒、及びデンプン又は其の誘導体、を含む圧縮成形錠剤又は其の製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜酸に不安定な薬物＞
本発明の錠剤の製造に使用される酸に不安定な薬物は、酸性領域で化学的に不安定又は酸によって不活性となる化合物のことであり、具体的にはデュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、及びランソプラゾール等が挙げられるが、好ましくはデュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物から選択され、最も好ましくはデュロキセチン塩酸塩である。酸に不安定な薬物（特にデュロキセチン塩酸塩）のメディアン径（ｄ５０）は１〜５０μｍが好ましく、より好ましくは１〜１０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。酸に不安定な薬物は素錠（フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）部分に含有され、素錠の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましく３．０〜１５．０重量％の範囲で含有される。
【００１３】
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は打錠等により成形された圧縮成形錠剤であり、剤形は普通錠又は口腔内崩壊錠であり、好ましくは口腔内崩壊錠である。本発明の錠剤（特に口腔内崩壊錠）は素錠のままであることが好ましいが、必要に応じてコーティング剤で被覆してフィルムコーティング錠剤にすることは可能である。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。
【００１４】
＜デンプン又は其の誘導体＞
本発明の錠剤は、デンプン又は其の誘導体である添加物を含むものであって、デンプン又は其の誘導体と、腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒、を混合した混合末を含む（即ち、其の混合末を打錠して製造された）圧縮成形錠剤であることが好ましい。デンプン又は其の誘導体として、具体的にはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、デンプンリン酸エステルナトリウム等が挙げられるが、好ましくはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれ、より好ましくはトウモロコシデンプン又はヒドロキシプロピルスターチである。デンプンの誘導体とは、酵素処理又は化学処理されたデンプンを意味するものである。デンプン又は其の誘導体は、素錠の全重量に対して２．０〜９５．０重量％、好ましくは５．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１５】
＜腸溶性コーティング剤＞
本発明の錠剤は、本発明に係る酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒を製造するために、腸溶性のコーティング剤である添加物を含む。腸溶性のコーティング剤として具体的には、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等）、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳから選ばれ、より好ましくはメタクリル酸コポリマーＬＤである。本発明に係る腸溶性のコーティング剤は、腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して良好な溶解性を示すことを特徴とし、ｐＨが６．８〜１２．０の範囲内にある０．１ｍｏｌ／Ｌ以下のモル濃度をもつ水溶液溶媒（例えば、ｐＨが１０．２である０．０５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム緩衝液）１００ｇに対する２５℃における溶解度が１．０ｇ以上の、平均分子量が１００００以上のポリマーであることが望ましい。腸溶性のコーティング剤は、素錠の全重量に対して１．０〜３０．０重量％、好ましくは６．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１６】
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的に其の添加剤としての役割が発揮されるもの、と解することが好ましい。
【００１７】
賦形剤として、具体的には乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチから選択される。賦形剤は、素錠の全重量に対して１０．０〜９５．０重量％、好ましくは３５．０〜８５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１８】
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１９】
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して１．０〜４０．０重量％、好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２０】
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２１】
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチル、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート８０から選ばれる。可塑剤は、素錠の全重量に対して０．１〜１０．０重量％、好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは薬物を含有する被覆顆粒中）に含有される。
【００２２】
矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２３】
コーティング剤として、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、タルクから選ばれる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して２．０〜５０．０重量％、好ましくは１５．０〜３５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。また、薬物を含有する被覆顆粒の全重量に対してコーティング剤は３０．０〜９５．０重量％、好ましくは５０．０〜８５．０重量％の範囲で其の顆粒中に含まれる。
【００２４】
本発明の錠剤は、腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒を含有する。其の被覆顆粒は、酸に不安定な薬物を含有する顆粒の周囲が腸溶性のコーティング剤を含む層で覆われているが、酸に不安定な薬物を含有する顆粒と腸溶性のコーティング剤を含む層の中間には非腸溶性のコーティング剤を含む被覆層が存在することが好ましい。酸に不安定な薬物を含有する顆粒は、賦形剤（特に結晶セルロース）である核粒子の周囲に酸に不安定な薬物を含む被覆層が存在するものであることが好ましい。腸溶性のコーティング剤で被覆された、酸に不安定な薬物を含有する被覆顆粒は素錠の全重量に対して２０．０〜８０．０重量％、好ましくは３０．０〜７０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２５】
本発明に係る被覆顆粒の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の被覆顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中の賦形剤に薬物を含有するコーティング液を噴霧・乾燥した上で、更に非腸溶性のコーティング液を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性のコーティング液を噴霧・乾燥することで本発明に係る被覆顆粒を製造することができる。其の被覆顆粒は、デンプン又は其の誘導体及びその他の適当な医薬添加物と共に混合・打錠することで本発明の錠剤を製造することが可能である。打錠する際の打圧は、３００〜１２００ｋｇｆ、好ましくは３００〜７００ｋｇｆの範囲内の任意の数値である。
【００２６】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２７】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
Ａ）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−１０２／旭化成社製、粒子径１０６〜２１２μｍ）５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２５．０ｇを精製水３１２５ｇに溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩５６０．０gを分散・懸濁させた液を噴霧し、造粒物Ａ（１次被覆顆粒物）を得た。
Ｂ）前記Ａ）で得られた造粒物Ａ４７４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００．０ｇを精製水２５００ｇに溶解した液にタルク４００．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧し、造粒物Ｂ（２次被覆顆粒物）を得た。
Ｃ）前記Ｂ）で得られた造粒物Ｂ４８７．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート５０．０ｇ、クエン酸トリエチル２０．０ｇ、及びポリソルベート８０  ２．５ｇを精製水１６２７．５ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）７１２．５ｇ（固形分：２１３．７５ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）７１２．５ｇ（固形分：２１３．７５ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、造粒物Ｃ（３次被覆顆粒物）を得た。
Ｄ）前記Ｃ）で得られた造粒物Ｃ９８．７ｇと、マンニトール６４．８５ｇ、トウモロコシデンプン２５．０ｇ、結晶セルロース５０．０ｇ、クロスポビドン７．５ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、アスパルテーム２．５ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｇを混合機で混合した。其の混合末を打錠機で５００、７５０、１０００Ｋｇｆのいずれかの打圧で打錠して１錠重量５００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ６ｍｍ）を得た。
【実施例２】
【００２９】
実施例１のＣ）で得られた造粒物Ｃ（３次被覆顆粒物）９８．７ｇに、マンニトール６４．８５ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ２５．０ｇ、結晶セルロース５０．０ｇ、クロスポビドン７．５ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、アスパルテーム２．５ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｇを混合機で混合した。其の混合末を打錠機で５００、７５０、１０００Ｋｇｆのいずれかの打圧で打錠して１錠重量５００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ６ｍｍ）を得た。
【００３０】
［比較例１］
実施例１のＣ）で得られた造粒物Ｃ（３次被覆顆粒物）９８．７ｇに、マンニトール８９．８５ｇ、結晶セルロース５０．０ｇ、クロスポビドン７．５ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、アスパルテーム２．５ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｇを加えて混合機で混合した。其の混合末を打錠機で５００、７５０、１０００Ｋｇｆのいずれかの打圧で打錠して１錠重量５００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ６ｍｍ）を得た。
【００３１】
実施例１、２及び比較例１で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。
【００３２】
【表１】
2017222645.tif 000002
【００３３】
［試験例１］酸性環境下における、デュロキセチン塩酸塩の溶出率測定試験
実施例１、２及び比較例１で製造した其々の錠剤について、溶出試験機（ＮＴＲ−６４００ＡＣＴ／富山産業社製）のベッセル内に用意した３７℃の日局１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬ中に錠剤１錠を投入して、パドルを５０ｒｐｍの回転速度で２時間回転させた時点でデュロキセチン塩酸塩の溶出量をＵＶ吸収法で測定した。其の溶出量を基にして、デュロキセチン塩酸塩の溶出率（薬物の溶出量／薬物の溶出・非溶出量）を求めた結果は表２に示す。
【００３４】
【表２】
2017222645.tif 000003
【００３５】
表２において、酸性環境下でのデュロキセチン塩酸塩の溶出率は、比較例１の錠剤に比べて、実施例１及び２の錠剤においては有意に低く抑えられていた。よって、本発明の錠剤は、デュロキセチン塩酸塩を含む耐酸性に優れた被覆顆粒を含有する圧縮成形錠剤であることが示された。
尚、比較例１の錠剤と比べると、実施例１及び２の錠剤は打錠圧がより高い場合において酸性環境下でのデュロキセチン塩酸塩の溶出率がより顕著に低く抑えられることが特に確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、耐酸性が有意に改善された、腸溶性のコーティング剤で被覆されている、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を製造することが可能とされる。よって、其の高品質な錠剤を医療現場に提供することも併せて可能となる。