(57)【要約】【課題】  キレート力が高く、かつ取り扱いが容易で安定性や安全性の高いキレート化担体を提供し、さらには、その製造方法を提供する。【解決手段】  アミノ基を有するポリマーからなる固相担体に、キレート能を有するリガンドを固定してなるキレート化担体である。ポリマーが、スチレン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール系ポリマー、セルロース、アガロースの少なくとも１種から構成されるポリマーである。アミノ基の少なくとも一部がハロゲン化物塩とされている。製造に際しては、アミノ基を有するポリマーからなる固相担体に対し、キレートを形成し得る官能基及びアルデヒド基を有するリガンドの前記アルデヒド基を反応させてシッフ塩基を形成し、これを還元剤により還元した後、ハロゲン化水素酸で処理する。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ基を有するポリマーからなる固相担体に、キレート能を有するリガンドを固定してなるキレート化担体であって、
前記ポリマーが、スチレン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール系ポリマー、セルロース、アガロースの少なくとも１種から構成されるポリマーであり、
アミノ基の少なくとも一部がハロゲン化物塩とされていることを特徴とするキレート化担体。
【請求項２】
前記ハロゲン化物塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項１記載のキレート化担体。
【請求項３】
前記リガンドが芳香環を有し、前記芳香環に結合する基のうち少なくとも一つは水酸基であり、他は水素、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基から選ばれるいずれかの基である請求項１または２記載のキレート化担体。
【請求項４】
前記リガンドが鉄イオンと錯体を形成していることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載のキレート化担体。
【請求項５】
前記固相担体は、粒子状、繊維状、または膜状であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項記載のキレート担体。
【請求項６】
アミノ基を有するポリマーからなる固相担体に対し、キレートを形成し得る官能基及びアルデヒド基を有するリガンドの前記アルデヒド基を反応させてシッフ塩基を形成し、これを還元剤により還元した後、ハロゲン化水素酸で処理することを特徴とし、
前記ポリマーが、スチレン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール系ポリマー、セルロース、アガロースの少なくとも１種から構成されるポリマーであることを特徴とするキレート化担体の製造方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化水素酸が塩酸であることを特徴とする請求項６記載のキレート化担体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベースとなる固相担体にキレート能を有するリガンドを導入したキレート化担体、及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、慢性腎臓病（Chronic Kidney Diseases;CKD）という新しい病気の概念が指摘され、世界中で注目されており、その治療法として、CKDの原因の最上流にある生体不安定鉄（Non-Transferrin-Bound Iron;NTBI）を減少または除去することが有効であることが明らかになってきている。ここで言う生体不安定鉄とは、トランスフェリンと結合しておらず、かつ人体にとって有害な作用を及ぼす可能性のある鉄イオンのことを意味する。したがって、生体不安定鉄には、例えば、トランスフェリンと結合している鉄（トランスフェリン鉄錯体中の鉄イオン；トランスフェリン結合型鉄）、フェリチンとして肝臓・脾臓・骨髄に存在する貯蔵鉄、赤血球に含まれるヘム（鉄を持つポルフィリン錯化合物）４分子とグロビン（４本のポリペプチド鎖）１分子からなるヘモグロビン、筋肉中にあって酸素分子を代謝に必要な時まで貯蔵する色素タンパク質で１個のヘムを含むミオグロビンなどは含まれない。
【０００３】
生体内の鉄、特に生体不安定鉄を体外に減少または除去する治療法として、（１）瀉血療法、（２）鉄制限食法、（３）鉄キレート剤による薬物療法、（４）体外血液循環による血液浄化療法などがある。瀉血療法は、患者のQOL（生活の質；Quality of Life）はよいが、赤血球を含む全血の除去のため、貧血や低タンパク血症などの副作用があり、貧血のない患者に対してのみ適応可能である。鉄制限食法は、鉄の消化管からの吸収を減少させる方法であるが、栄養のアンバランスなどの副作用があり、一部の肝疾患のみ適応可能である。
【０００４】
薬物療法の効果が顕著な、生体鉄を除去する各種の鉄キレート剤が提案されており（特許文献１〜特許文献１１等参照）、輸血後鉄過剰症の患者に対して主に利用されている。ただし、軽度の鉄過剰または鉄代謝異常による、一部臓器での鉄関連障害では、オーバーキレートによる副作用の頻度が高いと言われているだけでなく、体内に取り込まれた鉄キレート剤が体内の代謝プロセスに取り込まれ、腎機能障害を含む生体に対し好ましくない影響を与える可能性がある。これに対し、体外血液循環による血液浄化療法は、治療のために血液が体外循環している間だけ除鉄が行われるため、オーバーキレートによる副作用が起こりにくい特性を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１０−３１０２２
【特許文献２】ＷＯ２００９／１３０６０４
【特許文献３】特表２００７−５３２５０９
【特許文献４】特表２００６−５０４７４８
【特許文献５】特表２００５−５０９６４９
【特許文献６】特表２０００−５０７６０１
【特許文献７】特表２００８−５２０６６９
【特許文献８】特表２００２−５０２８１６
【特許文献９】特表２０００−５０６５４６
【特許文献１０】特開２００４−２０３８２０
【特許文献１１】特表平９−５０１１４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述の通り、従来の鉄キレート剤では、水中に溶解した鉄キレート剤が血液中に混入し、体内の代謝プロセスに取り込まれる可能性があり、まだ生体に対し好ましくない影響を与える可能性がある。これに対し、体外血液循環による血液浄化療法を採用すれば、副作用が起こりにくくなるが、従来の鉄キレート剤を体外血液循環による血液浄化療法に適用しようとすると、取り扱い性が大きな問題となる。
【０００７】
本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、例えば生体不安定鉄に対して選択的にキレート可能であり、キレート力が高く、かつ取り扱いが容易で安定性や安全性の高いキレート化担体を提供することを目的とし、さらには、その製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前述の目的を達成するために、本発明のキレート化担体は、アミノ基を有するポリマーからなる固相担体に、キレート能を有するリガンドを固定してなるキレート化担体であって、前記ポリマーが、スチレン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール系ポリマー、セルロース、アガロースの少なくとも１種から構成されるポリマーであり、アミノ基の少なくとも一部がハロゲン化物塩とされていることを特徴とするものである。
【０００９】
また、本発明のキレート化担体の製造方法は、アミノ基を有するポリマーからなる固相担体に対し、キレートを形成し得る官能基及びアルデヒド基を有するリガンドの前記アルデヒド基を反応させてシッフ塩基を形成し、これを還元剤により還元した後、ハロゲン化水素酸で処理することを特徴とし、前記ポリマーが、スチレン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール系ポリマー、セルロース、アガロースの少なくとも１種から構成されるポリマーであることを特徴とするものである。
【００１０】
なお、本明細書においては、ハロゲン化物塩にしたキレート化担体を単に「キレート化担体」と称し、ハロゲン化物塩にしていないキレート化担体を「キレート化担体前駆体」と称することとする。
【００１１】
本発明のキレート化担体は、アミノ基の４級化とは異なる手法によって合成されるものであり、除鉄機能等、様々な機能を有するキレート化合物でありながら、毒性が全くないという特徴を有する。また、ベースを固相担体とすることで、取り扱いが容易なキレート化合物の実現が可能となる。さらに、アミノ基の少なくとも一部をハロゲン化物塩とすることで、キレート部位の空間配置が適切になり、キレート力が高められ、安定性も向上する。
【００１２】
本発明の製造方法では、還元剤による還元の後、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸）で処理することにより、キレート化合物をハロゲン化物塩の形態に変換する。一般に、シッフ塩基の形成や還元剤の還元においては、未反応のシッフ塩基化合物や還元剤の残存が問題になり、これを洗浄するために、かなりの時間と労力を要する。また、未反応のシッフ塩基を完全に還元するためには、多量の還元剤を使用する必要がある。前記ハロゲン化水素酸（塩酸）による処理は、これらの課題を解消するためにも有効であり、例えば塩酸による処理を行うことで、未反応のシッフ塩基化合物や還元剤が分解され、短時間で完全に除去される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、キレート力が高く、安全性や安定性が高く、取り扱いが容易で様々な用途への適用が可能なキレート化担体を提供することが可能である。さらに、本発明の製造方法によれば、未反応のシッフ塩基化合物や還元剤を短時間で完全に除去することができるという効果もあり、得られるキレート化担体の安全性をより一層高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１において、イオン交換樹脂ビーズ（ＷＡ２０）（左）、キレート化担体前駆体（Ａ−１）（中央）、キレート化担体（ＡＨ−１）（右）を水に浸けて放置した後の状態を示す写真である。
【図２】実施例１において、イオン交換樹脂ビーズ（ＷＡ２０）（左）、キレート化担体前駆体（Ａ−１）（中央）、キレート化担体（ＡＨ−１）（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【図３】実施例１において、イオン交換樹脂ビーズ（ＷＡ２１Ｊ）（左）、キレート化担体前駆体（Ｂ−１）（中央）、キレート化担体（ＢＨ−１）（右）を水に浸けて放置した後の状態を示す写真である。
【図４】実施例１において、イオン交換樹脂ビーズ（ＷＡ２１Ｊ）（左）、キレート化担体前駆体（Ｂ−１）（中央）、キレート化担体（ＢＨ−１）（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【図５】実施例２において、未処理のアミノ化繊維（左）、繊維状キレート化担体前駆体（中央）と繊維状キレート化担体（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【図６】実施例２において作製した繊維状キレート化担体前駆体（左）、繊維状キレート化担体（右）を風乾したものである。
【図７】実施例２において作製した、繊維状キレート化担体前駆体（左）、繊維状キレート化担体（右）をｎｔａ−Ｆｅ溶液と反応させた状態を示す写真である。
【図８】実施例３において、メタクリレートポリマービーズ＜８３０９＞（左）、キレート化担体前駆体（中央）、キレート化担体（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【図９】実施例３において、メタクリレートポリマービーズ＜８４１５＞（左）、キレート化担体前駆体（中央）、キレート化担体（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【図１０】実施例４において、アミノ化ポリビニルアルコールビーズ（左）、キレート化担体前駆体（中央）、キレート化担体（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【図１１】実施例５において、アミノ化セルロースビーズ（左）、キレート化担体前駆体（中央）、キレート化担体（右）をクエン酸鉄アンモニウムと反応させた状態を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を適用したキレート化担体及びその製造方法の実施形態について、詳細に説明する。
【００１６】
本発明のキレート化担体は、アミノ基を有する固相担体にキレート能を有するリガンドが結合するとともに、前記アミノ基の少なくとも一部がハロゲン化物塩とされているものである。
【００１７】
ベースとなる固相担体としては、アミノ基を有するポリマーからなる固相担体であり、ポリマーとしては、スチレン系ポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール系ポリマー、セルロース、アガロースの少なくとも１種から構成されるポリマーである。
【００１８】
アミノ基を有するスチレン系ポリマーとしては、スチレン、ブロモブチルスチレン、ビニルトルエン、クロロメチルスチレン、α−メチルスチレン、ビニルナフタレン等のモノビニル芳香族単量体が大部分を構成し、小部分が、ジビニルベンゼン、ジビニルスルホン、ブタジエン、クロロプレン、ジビニルビフェニル、トリビニルベンゼン類、ジビニルナフタリン、ジアリルアミン、ジビニルピリジン等の少なくとも２個の活性ビニル基を有する架橋単量体をからなる単量体で構成されるポリマーであり、モノビニル芳香族単量体の少なくとも一部が、ブロモブチルスチレン、クロロメチルスチレン等のハロゲン化物であり、ハロゲンをターゲットとしてアミノ基を導入したポリマー等が使用可能である。
【００１９】
アミノ基を有するポリ（メタ）アクリル酸系ポリマーとしては、モノビニル芳香族単量体と、アクリル酸エステル、およびメタクリル酸エステルよりなる群から選ばれたモノビニル単量体が大部分を構成し、小部分が、少なくとも２個の活性ビニル基を有する架橋単量体からなる単量体で構成されるポリマーであり、モノビニル芳香族単量体の少なくとも一部が、ブロモブチルスチレン、クロロメチルスチレン等のハロゲン化物であり、ハロゲンをターゲットとしてアミノ基を導入したポリマーや、商品名トヨパール（東ソー社製）等の水酸基を導入したポリメタクリレートポリマーに対し、水酸基をターゲットとし、エピクロロヒドリンによるエポキシ化とアンモニア水によるアミノ化を行うなどの方法により、水酸基の少なくとも一部をアミノ化したポリマー等が使用可能である。
【００２０】
アミノ基を有するポリビニルアルコール系ポリマーとしては、１）ポリビニルアルコールの水酸基をターゲットとし、エピクロロヒドリンによるエポキシ化とアンモニア水によるアミノ化を行うことにより、水酸基の少なくとも一部をアミノ化したアミノ化ポリビニルアルコール系ポリマーである。また、２）ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体のけん化物からなるポリビニルアルコール系ポリマーと、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリクロロメチルスチレンにアミノ基を導入したポリマー等のアミノ基含有ポリマーを混合したものであり、例えば特開昭６３−６９８３５に記載されているポリマー等も使用することができる。また、ポリビニルアルコール系ポリマーによるパーマネントポアを維持する目的で、架橋モノマーを含んでいることが好ましい。架橋モノマーとしては、化学的に安定でありかつ生体物質の非特異吸着が少ないポリビニル又はポリアリルモノマ一単位が望ましい。たとえば、トリアリルイソシアヌレート、トリアリルシアヌレート等トリアリル化合物類、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート等のジ（メタ）アクリレート類、ブタンジオールジビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、テトラビニルグリオキゾール等のポリビニルエーテル類、ジアリリデンペンタエリスリット、テトラアリロキシエタンのようなポリアリルエーテル類が好ましい。架橋モノマーとは別に、カルボン酸ビニルエステル単位、ビニルエーテル単位等の固相担体の特性に影響を与えないモノマーを含んでいてもよい。
【００２１】
セルロースとしては、商品名セルロビーズ（大東化成社製）や商品名セルファイン（ＪＮＣ社製）等の球状セルロース粒子、商品名セオラス（登録商標）、商品名セルフィア（登録商標）（いずれも旭化成ケミカルズ社製）等の結晶セルロース粒子が挙げられる。いずれも水酸基をターゲットとし、エピクロロヒドリンによるエポキシ化とアンモニア水によるアミノ化を行うなどの方法により、水酸基の少なくとも一部をアミノ化したポリマーが、アミノ化したセルロースとして使用可能である。
【００２２】
アガロースゲルの架橋物としては、商品名Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥヘルスケア社製）等の架橋アガロースが挙げられる。架橋アガロースの水酸基をターゲットとし、エピクロロヒドリンによるエポキシ化とアンモニア水によるアミノ化を行うなどの方法により、水酸基の少なくとも一部をアミノ化したポリマーが、アミノ化したアガロースゲルの架橋物として使用可能である。
【００２３】
必要に応じて、各ポリマーとアミノ基との間に任意の長さの分子（リンカー）を導入したものを固相担体として使用することもできる。リンカー分子としては、ポリメチレン鎖、オリゴエチレングリコール鎖、ポリエチレングリコール鎖、ポリアラニン鎖等が挙げられる。例えば、セルロースの水酸基とポリエチレングリコールジグリシジルエーテルの片側のグリシジル基を反応、結合させ、残ったグリシジル基とアンモニア水を反応させ、アミノ基とすることができる。
【００２４】
前記ポリマーにおいて、アミノ基の種類としては、第１級のアミノ基であることが好ましく、第２級のアミノ基であってもよい。第３級以上のアミノ基は適さない。ポリマーに含まれるアミノ基の含有量は任意であるが、１５μｍｏｌ／ｍＬ以上であることが好ましく、３０μｍｏｌ／ｍＬ以上であることがより好ましい。例えば、１５μｍｏｌ／ｍＬ〜１０００μｍｏｌ／ｍＬとすればよい。
【００２５】
アミノ基を有するポリマーは、公知の方法で合成することができ、例えばアミノ基を有するイオン交換樹脂は特開平１−１４２０６号公報に開示される方法で合成することができ、アミノ基を有する陰イオン交換繊維は、特開昭６３−６９８３５号公報に開示される方法で合成することができる。
【００２６】
ベースとなる固相担体の形態としては、例えば粒子状や、繊維状、膜状等を挙げることができる。粒子状の固相担体としては、フレーク状の固相担体やビーズ状の固相担体を含むものとする。繊維状の形態を採用する場合、織布や不織布とすることもできる。膜状の固相担体としては、平膜の固相担体や中空糸膜等をとることができる。
【００２７】
固相担体を粒状とする場合、平均粒径は５０μｍより大きいものとすることが好ましく、例えば血液浄化に用いる場合には、平均粒径を３００μｍ以上、２ｍｍ未満とすることが好ましい。固相担体は、多孔質、繊維状等、表面積が多い方がキレート部位の量（ひいてはキレート量）が多くなり好ましい。
【００２８】
本発明のキレート化担体は、前記固相担体を構成するポリマーが有するアミノ基を介してキレート能を有するリガンドが結合しており、このキレート能を有するリガンドによりキレート剤としての機能を発揮する。リガンドは、芳香環を有し、前記芳香環に結合する基のうち少なくとも一つは水酸基であり、他は水素、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基から選ばれるいずれかの基である。したがって、リガンドの一例としてはフェノール誘導体を挙げることができ、具体的構造としては、例えば化１〜化４に示すような構造のものを挙げることができる。
【００２９】
化１に構造を示す例では、キレート形成部位は、オルト位に位置した２つの水酸基を有する芳香族環であり、金属イオン（例えば鉄イオン）とともに５員環の安定した配位構造を形成するように配位結合が形成される。
【００３０】
【化１】
2017176946.tif 000003
【００３１】
化２に構造を示す例では、キレート形成部位は、オルト位に位置した１つの水酸基と１つのカルボン酸基を有する芳香族環であり、金属イオン（例えば鉄イオン）とともに６員環の安定した配位構造を形成するように配位結合が形成される。
【００３２】
【化２】
2017176946.tif 000004
【００３３】
化３に構造を示す例では、キレート形成部位は、オルト位に位置した１つの水酸基とアミノ基を介して結合されるカルボン酸基を有する芳香族環であり、金属イオン（例えば鉄イオン）を１つの５員環と１つの６員環から形成される安定した配位構造でキレートすることが可能となる。
【００３４】
【化３】
2017176946.tif 000005
2017176946.tif 000006
2017176946.tif 000007
【００３５】
化４に構造を示す例では、キレート形成部位は、１つの水酸基と、その両側のオルト位に位置した２つの官能基（アミノ基を介して結合されるカルボン酸基）を有する芳香族環であり、キレート形成部位１つあたりにキレートできる金属イオンの量を増やすことが可能となる。
【００３６】
【化４】
2017176946.tif 000008
2017176946.tif 000009
【００３７】
本発明のキレート化担体においては、前記構造を有する他、アミノ基の少なくとも一部がハロゲン化物塩の形態を採ることが大きな特徴事項である。これにより、キレート部位の空間配置が適切になり、優れたキレート力が発現され、またキレート力が高められる。
【００３８】
ハロゲン化物塩としては、塩酸塩の他、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ等の塩とすることも可能であるが、例えば経口摂取・医療応用等の用途においては、安全性の観点から塩酸塩に限られる。
【００３９】
本発明のキレート化担体は、水に不溶性であるので、例えば反応系からの分離が容易である等、取り扱い性に優れたものとなる。ビーズ状のキレート化担体を経口キレート剤として経口摂取した場合、キレート化担体は消化されることなく消化管内を移動しながら鉄をキレートし、便として排泄されうる。鉄の摂取制限のため食事内容が制限される場合でも、本発明のキレート化担体を主成分とする経口キレート剤を併用することで食事由来の鉄の吸収を抑えることができる。これにより食事の幅を広げ楽しむことができ、ＱＯＬを向上することができる。また、鉄除去機能、リン酸イオン除去能や重クロム酸等の有害物質除去機能を有することから、例えば災害時において、井戸水の浄化等に利用することができる。
【００４０】
なお、本発明のキレート化担体は、特に水溶性を要求されるわけではないので、ハロゲン化物塩としなくても（キレート化担体前駆体の状態でも）用いることが可能であり、かかる形態も新規な利用法であるが、合成過程で用いる還元剤等の不純物を速やかに除去するという点で、ハロゲン化物塩（塩酸塩）とするのが有利である。
【００４１】
本発明のキレート化担体は、前述の各利点を有するのみならず、製造に際してハロゲン化物塩とするための処理（特に塩酸処理）を行うために、不純物の少ない安全性に優れた製品を効率的に製造できるという利点も有する。以下、本発明のキレート化担体の製造方法について説明する。
【００４２】
本発明のキレート化担体を製造するには、担体を構成するアミノ基を有するポリマーに対して、芳香環を有し当該芳香環が少なくともキレートを形成し得る官能基及びアルデヒド基を有するリガンドの前記アルデヒド基を反応させてシッフ塩基を形成し、これを還元剤により還元した後、ハロゲン化水素酸で処理する。
【００４３】
化５は、本発明におけるキレート化担体の合成過程を示すものである。ここでは、キレートを形成し得る官能基として２つの水酸基を有し、さらにアルデヒド基を有するフェノール誘導体（芳香環化合物）をリガンドとして用い、塩酸処理により塩酸塩とする場合を例にして説明する。
【００４４】
【化５】
2017176946.tif 000010
【００４５】
合成の基本はポリマーに存在するアミノ基とアルデヒド基との縮合反応（シッフ塩基の生成、-HC=N-R）と、その二重結合を還元する（-CH2-NH-R）手法にある。このシッフ塩基生成を通じてキレート形成部位を導入する。
【００４６】
前記合成法において、シッフ塩基の生成されやすさ、安定性、還元のされやすさ、そして、還元された化合物の安定性が重要であり、本発明のキレート化担体を医薬品等として利用する場合、これら事項の全てが安全性・毒性評価の対象となる。特に、アルデヒド類は毒性が強いので、不純物として混入することに対して、十分に注意を払う必要がある。
【００４７】
アルデヒド類が不純物として混入する可能性をなくするには、生成したシッフ塩基をいったん固体として単離し、それを還元するのが良い。アルデヒドの毒性を除くためには、得られた還元生成物を、一度薄い塩酸で処理することが望ましい。なぜなら、この処理で還元されていないシッフ塩基は分解され、アルデヒドが除かれるからである。これで最大限の安全性が確保される。
【００４８】
また、この塩酸処理は標的化合物の長期保管を可能にし、かつ、リサイクル使用を可能にする。還元された化合物では、いくつかのフェノール基がナトリウムイオンで中和されている（−ＯＮａ）。この状態のフェノール基は、酸化（空気中の酸素）に弱くなり、時間の放置とともに褐色になる。この褐色のサンプルでも鉄イオンの除去能力は発揮されることは確認しているが、その能力は時間とともに落ちてくる。これを防ぐには、フェノールを−ＯＨの状態で保存することが望ましい。そのためには塩酸処理が必要であり、この点からも、塩酸処理で得られた化合物は非常に良好であり、長期保存も可能になる。さらに、塩酸処理が可能なことから、一度吸着した鉄イオンを希塩酸で除き、Ｈ−型化合物を再度鉄吸着剤として使用できることになるので、経済的視点からも大変都合のよい化合物ということになる。
【００４９】
さらに、前記塩酸処理は、合成過程で使用した還元剤の余剰分を除去する上でも有効である。塩酸処理することで、生成物に付着している未反応の還元剤（例えばＮａＢＨ４）を短時間で完全に除去できる。塩酸を使用しないと、この洗浄にかなりの時間と労力を要する。塩酸処理を行うことで、洗浄時間等を大幅に短縮することができ、品質の高いキレート化担体を生産性良く製造することができる。
【００５０】
以上、本発明を適用したキレート化担体及びその製造方法の実施形態について説明してきたが、本発明が前述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で種々の変更が可能であることは言うまでもない。
【実施例】
【００５１】
以下、本発明の具体的な実施例について、実験結果を基に説明する。
【００５２】
ポリマーへのアミノ基の付与
（１）ポリビニルアルコールへのアミノ基の付与
ポリ酢酸ビニル製の球状多孔質体（旭硝子株式会社製、平均粒径１００μｍ）１８ｇをジメチルスルホキシド（和光純薬工業株式会社製）１８０ｍＬに投入し、そこに、エピクロロヒドリン（和光純薬工業株式会社製）１３７ｍＬ、水酸化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）の水溶液（２１ｇ／３１．５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）８８ｍｇを添加し、３０℃で５時間反応させてエポキシ基を導入した。反応後、エポキシ基を導入した球状多孔質体をメタノール（和光純薬工業株式会社製）で洗浄し、その後、純水で洗浄してエポキシ活性化担体を得た。
【００５３】
得られた担体は、１．０Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（和光純薬工業株式会社製）２ｍＬと、活性化担体１ｍＬに１％フェノールフタレインエタノール溶液（和光純薬工業株式会社製）２滴を滴下し、８０℃で赤色の呈色が確認されなくなるまで０．１Ｍの塩酸（和光純薬工業株式会社製）を加え、「活性化量（単位樹脂体積量あたりのエポキシ基の物質量）＝塩酸濃度（体積モル濃度）×塩酸滴定量（体積量）／樹脂量（体積量）」の式によって導入されたエポキシ基の量を求め、１１０μｍｏｌ／ｍＬ以上であることを確認した。次に、エポキシ化担体を３０ｍＬ秤量し、アンモニア水（濃度：２８−３０％、関東化学株式会社製）を４５ｍＬ加え、４０℃で９０分間反応することで、エポキシ基をアミノ基に変換した。得られたアミノ化担体は元素分析によって、定量的にエポキシ基からアミノ基となっていることを確認した。例えばこのような方法で得たものを本明細書ではアミノ化ポリビニルアルコールビーズとした。
【００５４】
（２）セルロースへのアミノ基の付与
粒子状結晶セルロース［旭化成ケミカルズ株式会社製、商品名セルフィア（登録商標）、粒径５００〜７００μｍに分級されたもの］２０ｇをジメチルスルホキシド（和光純薬工業株式会社製）５０ｍＬに投入し、そこに、エピクロロヒドリン（和光純薬工業株式会社製）４０ｍＬ、水酸化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）の水溶液（６ｇ／９ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）２５ｍｇを添加し、３０℃で５時間反応させてエポキシ基を導入した。反応後、エポキシ基を導入した球状多孔質体をメタノール（和光純薬工業株式会社製）で洗浄し、その後、純水で洗浄してエポキシ活性化担体を得た。
【００５５】
得られた担体は、１．０Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（和光純薬工業株式会社製）２ｍＬと、活性化担体１ｍＬに１％フェノールフタレインエタノール溶液（和光純薬工業株式会社製）２滴を滴下し、８０℃で赤色の呈色が確認されなくなるまで０．１Ｍの塩酸（和光純薬工業株式会社製）を加え、「活性化量（単位樹脂体積量あたりのエポキシ基の物質量）＝塩酸濃度（体積モル濃度）×塩酸滴定量（体積量）／樹脂量（体積量）」の式によって導入されたエポキシ基の量を求め、４４μｍｏｌ／ｍＬであることを確認した。次に、エポキシ化担体を３０ｍＬ秤量し、アンモニア水（濃度：２８−３０％、関東化学株式会社製）を４５ｍＬ加え、４０℃で９０分間反応することで、エポキシ基をアミノ基に変換した。例えばこのような方法で得たものを本明細書ではアミノ化セルロースビーズとした。
【００５６】
（３）ポリマー繊維へのアミノ基の付与
溶液粘度１３〜１６ｍＰａ・ｓ、ケン化率９９ｍｏｌ％以上のポリビニルアルコール（日本合成化学株式会社製）７７部、分子量１０，０００のポリエチレンイミン（日本触媒株式会社製）２３部、水３００部からなる紡糸原液を作製した。この原液から２５０ｄｔｅｘの長繊維を得た。これを塩化水素ガス中で１２０℃１時間熱処理し、アミノ基を有する繊維を得た。例えばこのような方法で得たものを本明細書ではアミノ化繊維とした。
【００５７】
実施例１
本実施例では、市販のスチレン系弱塩基性陰イオン交換樹脂ビーズを用いてキレート化合物の合成を行った。キレート部位の化学式は化６に示す通りであり、式中においてＲ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨである。
【００５８】
【化６】
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【００５９】
イオン交換樹脂ビーズ ＷＡ２０（三菱化学株式会社製）はメスシリンダーの中で一晩静置させ、１５ｍｌを測り取った。これと３、４−ジハイドロキシベンズアルデヒド（０．６ｇ）を、メタノール・水（４：１、５０ｍＬ）に加え、約１時間撹拌した。イオン交換樹脂は、アルデヒドとの縮合で黄色くなった。黄色に着色したイオン交換樹脂を吸引濾過し、メタノールでよく洗浄した（未反応の３、４−ジハイドロキシベンズアルデヒドを除くため）。これをメタノール・水混合溶媒（４：１、５０ｍＬ）に懸濁し、これに３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。黄色のイオン交換樹脂ビーズが白くなってくる。加え終わってから１時間放置し、吸引濾過した後、水でよく洗い（未反応の水素化ホウ素ナトリウムを除くため）キレート化担体前駆体（Ａ−１）を得た。
【００６０】
ここで得られたキレート化担体前駆体を１規定塩酸溶液（５０ｍＬ）に加え、１時間撹拌した。このようにして得られた生成物を吸引濾過し、水、次いでメタノールで洗浄した。こうしてキレート化担体（ＡＨ−１）を得た。
【００６１】
イオン交換樹脂ビーズ（ＷＡ２０）と、これを用いたキレート化担体前駆体（Ａ−１）、キレート化担体（ＡＨ−１）とを超純水に浸し、一晩室温で放置したところ、図１に示すように、塩化物塩としていないキレート化担体前駆体からはキレート部位合成の際の未反応物（３、４−ジハイドロキシベンズアルデヒド）が酸化したと思われる不純物の溶出が洗浄後も持続的に見られ、保存液が薄ピンク色に変化した。図１において、左がイオン交換樹脂ビーズ（ＷＡ２０）、中央がキレート化担体前駆体（Ａ−１）、右がキレート化担体（ＡＨ−１）である。
【００６２】
実施例１で用いたイオン交換樹脂ビーズと、実施例１で得られたキレート化担体前駆体、キレート化担体を各々１００ｍｌの水に懸濁し、これにクエン酸鉄アンモニウム １．０ｇを加え、１時間撹拌した。得られた鉄キレート化担体を吸引濾過し、水で十分洗浄した。こうして、鉄キレート化担体を得た。図２は、クエン酸鉄アンモニウムと反応させた各種のビーズを比較した写真である。図２において、実施例１で用いたイオン交換樹脂ビーズ（左）、キレート化担体前駆体（中央）、キレート化担体（右）の順に並べた。
【００６３】
イオン交換樹脂ビーズには非特異的なクエン酸鉄アンモニウムの付着が起こり、時間とともに水中に溶出が見られる（左）。キレート化担体前駆体（Ａ−１）は鉄をキレートしているが、本来このキレート化担体前駆体のキレート部位が鉄を正しい配位子でキレートした時の色調とは異なっている。このため、キレート部位が本来有するキレート力を十分発揮できていないことがわかる。一方、キレート化担体（ＡＨ−１）はキレート部位の配位子に正しく鉄イオンがキレートされ、本来観察されるべき黒紫色に変化している。配位子が適切に鉄イオンをキレートしているため、キレートしている鉄イオンの量も多く、キレート保持力も高いと考えられる。
【００６４】
また、得られた鉄キレート化担体は、リン酸イオン、二リン酸イオン、ポリリン酸イオンなどと結合し、これらのイオンを水溶液から除去する能力が高く、特にリン酸を除去する人工透析用の資材等としても非常に有望である。
【００６５】
なお、 異なるイオン交換樹脂ビーズ ＷＡ２１Ｊ（三菱化学株式会社製）でも同様の方法でキレート化担体前駆体（Ｂ−１）、キレート化担体（ＢＨ−１）を作製し評価したところ、同様の現象が見られた。結果を図３、図４に示す。各図において、イオン交換樹脂ビーズ ＷＡ２１Ｊが左、キレート化合担体前駆体（Ｂ−１）が中央、キレート化担体（ＢＨ−１）が、右である。
【００６６】
実施例２
前述の方法で作製したアミノ基を有する繊維 １．０ｇをメタノール １００ｍｌ中に懸濁し、３、４−ジハイドロキシベンズアルデヒド（０．６ｇ）を加え約１時間撹拌した。アミノ化繊維は、アルデヒドとの縮合で黄色くなった。黄色に着色した繊維を吸引濾過し、メタノールでよく洗浄した（未反応の３、４−ジハイドロキシベンズアルデヒトを除くため）。これをメタノール ５０ｍＬに懸濁し、これに３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。黄色の繊維が白くなってくる。加え終わってから１時間放置し、吸引濾過した後、水でよく洗い（未反応の水素化ホウ素ナトリウムを除くため）繊維状キレート化担体前駆体（Ｄ−１）を得た。
【００６７】
こうして得られた繊維状キレート化担体前駆体を１規定塩酸溶液（５０ｍＬ）に加え、１時間撹拌した。得られた生成物を吸引濾過し、水、次いでメタノールで洗浄した。こうして繊維状キレート化担体（ＤＨ−１）を得た。
【００６８】
繊維状キレート化担体前駆体（Ｄ−１）、繊維状キレート化担体（ＤＨ−１）を各々１００ｍｌの水に懸濁し、これにクエン酸鉄アンモニウム １．０ｇを加え、１時間撹拌した。得られた鉄キレート化担体を吸引濾過し、水で十分洗浄した。こうして、繊維状鉄キレート化担体を得た。図５は、クエン酸鉄アンモニウムと反応させた各種の繊維を比較した写真である。図５において、実施例２のアミノ化繊維（左）、繊維状キレート化担体前駆体（中央）、繊維状キレート化担体（右）の順に並べた。繊維状キレート化担体前駆体及び繊維状キレート化担体は鉄をキレートし強く呈色している。
【００６９】
実施例２で作製した繊維状キレート化担体前駆体（Ｄ−１）、繊維状キレート化担体（ＤＨ−１）を一旦風乾させたものを図６に示す。図６は左が繊維状キレート化担体前駆体（Ｄ−１）、右が繊維状キレート化担体（ＤＨ−１）である。これらを各０．５ｇ量りとり、０．０５Ｍ ｎｔａ−Ｆｅ溶液 ２０ｍｌ中で撹拌した。繊維状キレート化担体前駆体（Ｄ−１）、繊維状キレート化担体（ＤＨ−１）は鉄キレート化合物であるｎｔａ−Ｆｅ［Y. Nishida and S. ITO, Polyhedron, 14, 2301-2308 (1995)参照］から鉄イオンをキレートし、速やかに黒紫色に変化した。図７はｎｔａ−Ｆｅから鉄をキレートした後の繊維状キレート化担体前駆体（左）、繊維状キレート化担体（右）の様子である。本発明で作製した繊維状キレート化担体が他の強い鉄キレート剤から鉄をキレートできることがわかる。
【００７０】
実施例３
実施例１と同様に、メタクリレートポリマービーズ（Purolite社製、商品名Lifetech(TM)ECR-8309M）を用いてキレート化担体を合成した。クエン酸鉄アンモニウム溶液と反応させた結果を図８に示す。図８において、左が未処理のメタクリレートポリマービーズ＜８３０９＞、中央がキレート化担体前駆体、右がキレート化担体である。キレート化担体前駆体及びキレート化担体は鉄をキレートし強く呈色している。
【００７１】
同様に同じポリマー素材で、ビーズの細孔径サイズが異なり、ポリマー基材からアミノ基までの間にリンカーとなるポリメチレン鎖を有するメタクリレートポリマービーズ（Purolite社製、商品名Lifetech(TM)ECR-8415M）を用いてキレート化担体を合成した。クエン酸鉄アンモニウム溶液と反応させた結果を図９に示す。図９において、左が未処理のメタクリレートポリマービーズ＜８４１５＞、中央がキレート化担体前駆体、右がキレート化担体である。キレート化担体前駆体及びキレート化担体は鉄をキレートし強く呈色している。
【００７２】
実施例４
実施例１と同様に、前述の方法でアミノ基を付与したポリビニルアルコールビーズを用いてキレート化担体を合成した。クエン酸鉄アンモニウム溶液と反応させた結果を図１０に示す。図１０において、左がアミノ化ポリビニルアルコールビーズ、中央がキレート化担体前駆体、右がキレート化担体である。キレート化担体前駆体及びキレート化担体は鉄をキレートし強く呈色している。
【００７３】
実施例５
実施例１と同様に、前述の方法でアミノ基を付与したセルロースビーズを用いてキレート化担体を合成した。クエン酸鉄アンモニウム溶液と反応させた結果を図１１に示す。図１１において、左がアミノ化セルロースビーズ、中央がキレート化担体前駆体、右がキレート化担体である。キレート化担体前駆体及びキレート化担体は鉄をキレートし強く呈色している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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