(57)【要約】【課題】特殊な設備を必要とせず、工業的に容易に実施できるα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の製造方法を提供する。【解決手段】式2017149707.tif 000007［Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］で表されるジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、ヒドリド還元剤としてテトラヒドロホウ酸塩と反応させることを特徴とする、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
【化１】
2017149707.tif 000005
［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で表されるジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、テトラヒドロホウ酸塩と反応させる工程を含む、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法。
【請求項２】
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物もしくはヘミアセタールが、一般式［２］：
【化２】
2017149707.tif 000006
［式中、Ｒ2は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
プロトン性溶媒が水、アルコール類、アンモニア、
第一級もしくは第二級アミン類、
または含窒素芳香族複素環式化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基が、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩またはアルカリ金属のアルコキシドである、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
テトラヒドロホウ酸塩が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）または水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ4）である、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
【請求項６】
テトラヒドロホウ酸塩との反応を、非プロトン性溶媒を共存させずに行う、請求項１乃至５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
反応温度を−２０℃〜５０℃の範囲で行うことを特徴とする、請求項１乃至６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
テトラヒドロホウ酸塩の使用量が、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対し０．１〜０．４モルである、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩と塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エステルを系内に添加することにより行う、請求項１乃至８の何れかに記載の製造方法。
【請求項１０】
反応系内に予めジフルオロ酢酸エステルと塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてテトラヒドロホウ酸塩を系内に添加することにより行う、請求項１乃至８の何れかに記載の製造方法。
【請求項１１】
反応終了後、反応終了液に酸を加えて該反応終了液を酸性または弱塩基性溶液とする工程を更に含む、請求項１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
【請求項１２】
酸が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、塩化水素、および臭化水素からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの製造方法としては、ジフルオロメチル基を有する原料物質に対する、触媒を用いた還元反応あるいはヒドリド還元剤を用いた還元反応によりα，α−ジフルオロアセトアルデヒドに変換する方法が知られている。触媒を用いた還元反応について、特許文献１にジフルオロ酢酸エステルをルテニウム触媒の存在下、水素ガス（Ｈ2）と反応させる方法が開示されている。
【０００３】
一方、ヒドリド還元剤を用いた還元反応について、非特許文献１に無水条件下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてジフルオロ酢酸エチルを還元する方法が、非特許文献２に水素化リチウムアルミニウムを量論的に用いてジフルオロ酢酸エチルを還元する方法が開示されている。
【０００４】
また、関連する技術として、特許文献２においてトリフルオロ酢酸エステルをプロトン性有機溶媒と水の混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等のテトラヒドロホウ酸塩と反応させてトリフルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタールを製造する方法が開示されている。また、特許文献３においてトリフルオロ酢酸エステルを非プロトン性有機溶媒中、水の非存在下でテトラヒドロホウ酸塩と反応させてトリフルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタールを製造する方法が開示されている。
【０００５】
しかし、テトラヒドロホウ酸塩を用いてα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタールを製造する方法はこれまで報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２０１４−１１５８０１号公報
【特許文献２】特開平０５−１７０６９３号公報
【特許文献３】特開２００６−２５７０２７号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  ６２（２５），  ｐ．８８２６−８８３３．
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，５８，ｐ．２３０２−２３１２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１に記載の方法は、目的物であるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを製造する方法として有用な技術であるが、目的物以外に副生物であるβ−ジフルオロエタノールが生成しやすく、高い選択率で目的物を得ることが困難であった。また、非特許文献１に記載の方法は、無水条件下、非常に低い温度で反応が実施され、かつ、高価な還元剤を必要とする為、工業的な製造方法として容易に採用できる技術とは言い難い。
【０００９】
更に、非特許文献１や非特許文献２に記載の方法は、目的物の収率も低く（３３％〜６０％）、また、後処理が煩雑で廃棄物が多いこと、さらに、前述する過剰還元によるエタノール類の副生もあり、工業的規模で製造する方法として採用し難いものであった。
【００１０】
そこで、低温設備や高圧設備等の特殊な設備を必要とせず、工業的に実施可能な条件でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタール体の製造方法を提供する方法が求められていた（なお、詳細は後述するが、本明細書で、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタール体を単に「α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類」と言うことがある）。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意検討を行った。その結果、ジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、テトラヒドロホウ酸塩と反応させることで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類を工業的に採用できる条件で効率的に製造できる知見を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明は、以下の［発明１］〜［発明１２］に記載する発明を提供する。
［発明１］
一般式［１］：
【００１３】
【化１】
2017149707.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で表されるジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、テトラヒドロホウ酸塩と反応させる工程を含む、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法。
［発明２］
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物もしくはヘミアセタールが、一般式［２］：
【００１５】
【化２】
2017149707.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ2は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示される、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
プロトン性溶媒が水、アルコール類、アンモニア、
第一級もしくは第二級アミン類、
または含窒素芳香族複素環式化合物である、発明１または２に記載の製造方法。
［発明４］
塩基が、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩またはアルカリ金属のアルコキシドである、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
［発明５］
テトラヒドロホウ酸塩が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）または水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ4）である、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
［発明６］
テトラヒドロホウ酸塩との反応を、非プロトン性溶媒を共存させずに行う、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
［発明７］
反応温度を−２０℃〜５０℃の範囲で行うことを特徴とする、発明１乃至６の何れかに記載の製造方法。
［発明８］
テトラヒドロホウ酸塩の使用量が、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対し０．1〜０．４モルである、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
［発明９］
反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩と塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エステルを系内に添加することにより行う、発明１乃至８の何れかに記載の製造方法。
［発明１０］
反応系内に予めジフルオロ酢酸エステルと塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてテトラヒドロホウ酸塩を系内に添加することにより行う、発明１乃至８の何れかに記載の製造方法。
［発明１１］
反応終了後、反応終了液に酸を加えて該反応終了液を酸性または弱塩基性溶液とする工程を更に含む、発明１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
［発明１２］
酸が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、塩化水素、および臭化水素からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１１に記載の製造方法。
【００１７】
フッ素原子を持つエステル化合物に対する還元反応の例は、以前から多くの方法で知られており、本発明で用いるテトラヒドロホウ酸塩を用いた該還元反応の例に至っては、特許文献１や特許文献２に記載の方法で公知である。しかしながら、フッ素原子の持つ特異的な反応性の影響により、目的物のアルデヒド類の他、同時に副生物（過剰還元されたアルコール体等）が多く生じていたところ、本発明者が上記の条件を採用することにより、目的物の効率的な製造が可能になった。
【００１８】
また、反応における反応試剤の仕込み順や特定の反応条件を採用することで、高い変換率、かつ高い選択率で製造できる知見を得たことは、α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の工業的な製造方法として優位性が高い。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、特殊な設備を必要とせず、工業的に容易に採用できる条件で、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールを効率的に製造できるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００２１】
本発明において、原料として使用するジフルオロ酢酸エステルは前記一般式［１］で表される化合物であり、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基（本明細書で言う「アルキル基」は、「非置換のアルキル基」のことを示す）は炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基及び炭素数が３〜１０の環式のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、フッ素、塩素および臭素等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基およびブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基等である。なお、本明細書において、“低級”とは、炭素数１〜６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。中でも、一般式［１］で示されるジフルオロ酢酸エステルのうち、ジフルオロ酢酸メチルまたはジフルオロ酢酸エチルが、大量規模での入手が容易であることから、好ましく用いられる。
【００２２】
本発明において、使用する溶媒としては、プロトン性溶媒を用いる。プロトン性溶媒とは、プロトン（Ｈ+）を供与する能力を有する（プロトン供与体として作用しうる）溶媒のことを言う（一方、非プロトン性溶媒とは、プロトンを供与する能力を有さない溶媒のことを言う）。
具体的には水、下記一般式［３］：
【００２３】
【化３】
2017149707.tif 000004
【００２４】
［式中、Ｒ3は水素原子、アルキル基、置換アルキル基または芳香環を表す。］
で表されるアルコール類、
アンモニア、第一級もしくは第二級アミン類、
または含窒素芳香族複素環式化合物等が挙げられる。
【００２５】
一般式［３］で表されるアルコール類において、Ｒ3のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖もしくは環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基を表す。また、Ｒ3の置換アルキル基は、前記アルキル基（Ｒ3におけるアルキル基）の任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで置換基を有するアルキル基である。係る置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基等である。具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等が挙げられる。また、Ｒ3における芳香環としては、具体的にベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げられる。
【００２６】
一般式［３］のアルコール類の具体的な化合物はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらのうち、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールが好ましく、メタノール、エタノールが収率、後処理の点で好ましい。
【００２７】
アンモニアは無水アンモニアの状態でも、またはアンモニア水の状態でも良い。
【００２８】
第一級及び第二級アミン類の具体的な化合物は、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ジエチルアミン及びジプロピルアミン等である。
【００２９】
含窒素芳香族複素環式化合物の具体的な化合物は、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、３−（ジメチルアミノ）プロピルイミダゾール、ピラゾール，フラザン、ピラジン、キノリン、イソキノリン等である。
本発明で用いるプロトン性溶媒のうち、水、アルコール類、アンモニアが良く、水、アルコール類がより好ましい。また、これら溶媒は単独または混合して用いてもよい。
【００３０】
なお、プロトン性溶媒として挙げた上述した化合物のうち、第一級及び第二級アミン、並びに含窒素芳香族複素環式化合物については、プロトン性溶媒としての機能の他、塩基（詳細は後述する）としての機能をも兼ねる為、この場合は、別途塩基を加える必要は必ずしもない。すなわち、これらの化合物を用いた実施態様（例えば実施例３参照）は、本発明における「プロトン性溶媒及び塩基の存在下」の条件を達成しているのと実質的に同じ態様として取り扱う。
【００３１】
なお、本発明で開示するヒドリド還元反応をは非プロトン性溶媒を用いて反応を行った場合、目的物の収率が極めて低下する（後述の比較例３参照）。非プロトン性溶媒を共存させずに、プロトン性溶媒を用いることで高変換率かつ高選択率でα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類を製造できる。なお、本明細書において、ここで言う「非プロトン性溶媒を共存させずに」とは、実質的に非プロトン性溶媒を系内に存在させない条件のことを指し、具体的には、一般式［１］で表されるジフルオロ酢酸エステル１モルに対して、非プロトン性溶媒が０．０５Ｌ以下、好ましくは０．０１Ｌ以下の量であり、さらに好ましくは０．００５Ｌ以下の量である。この溶媒を積極的に系内に加えないという実施態様は、「非プロトン性溶媒を共存させない」という条件を達成する上で、極めて好ましい。
【００３２】
なお、本発明において、プロトン性溶媒を用いて反応を行うにあたり、非プロトン性溶媒を、少なくとも溶媒全体の質量に対して１０モル％以上、反応系に共存させた場合、反応系全体が非プロトン性溶媒の影響を受け、反応の変換率及び選択率が低下する（後述の比較例２、比較例４）。従って、この条件を採用する場合、本発明のジフルオロ酢酸エステルに対するヒドリド還元反応は、先に述べた「非プロトン性溶媒を用いた反応」と実質的に同じ態様として取り扱う。
【００３３】
その一方、プロトン性溶媒を用いて反応を行うにあたり、非プロトン性溶媒を、少なくとも溶媒全体の質量に対して１０モル％未満加えたとしても、反応系全体は非プロトン性溶媒の影響は実質的に受けない為（当然、前述した「非プロトン性溶媒を共存させない」という実施態様が極めて好ましい）、この場合、本発明のジフルオロ酢酸エステルに対するヒドリド還元反応は、「プロトン性溶媒を用いた反応」として、本発明の範囲に含まれる実施態様として扱う。
【００３４】
従って、本発明における好ましい態様としては、プロトン性溶媒を用いる場合、前述した「非プロトン性溶媒を共存させない」条件を採用するか、または、プロトン性溶媒に対し、非プロトン性溶媒を、少なくとも溶媒全体の質量に対して１０モル％未満にする条件を採用することが好ましい。
【００３５】
本発明におけるプロトン性溶媒の添加方法は、仕込み時に一括で加えても良く、一方、反応の進行を見計らいながら逐次加えても良く、特に制限はない。
【００３６】
本発明におけるプロトン性溶媒の使用量については、特に制限はない。ジフルオロ酢酸エステル１モルに対して通常、０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良いが、０．１〜２Ｌが好ましく、特に０．５〜１．５Ｌがより好ましい。
【００３７】
本発明で使用するテトラヒドロホウ酸塩としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられる。これらのうち、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムが入手の容易さ等の点で好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
【００３８】
テトラヒドロホウ酸塩の使用量は、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対して０．１〜０．４モル、より好ましくは、０．２〜０．３モルである。テトラヒドロホウ酸塩の使用量が０．１モル未満の場合は反応の転化率が十分でなく、一方、０．４モルを超えると副反応の過還元が増大し、目的物の収率が大きく低下することがある。
【００３９】
本発明で使用する塩基としては無機塩基または有機塩基が挙げられる。無機塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩及びアルカリ金属のアルコキシド等が挙げられる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【００４０】
一方、有機塩基としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、含窒素芳香族複素環式化合物等が挙げられる。これらの有機塩基のうち、第一級アミン、第二級アミン、含窒素芳香族複素環式化合物の具体的な化合物は、前述したプロトン性溶媒のそれと同じものが挙げられる。第三級アミンの具体的な化合物は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリオクチルアミン、トリデシルアミン、トリフェニルアミン、トリベンジルアミン等が挙げられる。
【００４１】
これらの塩基のうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシドが好ましく、アルカリ金属のアルコキシドが特に好ましい。なお、後処理、精製の面を考慮すると、アルカリ金属のアルコキシドのうち、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが極めて好ましい。
【００４２】
ここで、前記有機塩基のうち、第一級アミン、第二級アミン及び含窒素芳香族複素環式化合物については、前述したように、プロトン性溶媒としての機能も兼ねる為、これらの有機塩基も好適に用いることができる（後述の実施例３参照）。
なお、本発明で用いる塩基は、単独または混合して用いることができる。
【００４３】
塩基の使用量は、通常、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対し通常０．５〜１０モルであり、好ましくは１〜３モルである。塩基が０．５モル未満の場合、β−ジフルオロエタノールが過剰に生成し、一方、１０モルを超えると、反応終了後の目的物の精製時に廃棄物量が過大となる問題がある。
【００４４】
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドは、強力な電子求引基が直結したアルデヒドであるため、該アルデヒドの水和体またはヘミアセタール等の安定な等価体として得られる場合が多い（当然、場合によってはアルデヒドの形で得ることもできる）。例えば、本発明では、ここで言う「水和体またはヘミアセタール体」として、前記一般式［２］で示される化合物が、α，α−ジフルオロアルデヒドの等価体として得られる。本発明においては、上記等価体はもちろん、アルデヒドそれ自身の重合体やこれらの構造的特徴が組み合わさった化合物等が生成した場合も、本願請求項に係る発明に含まれるものとして扱う。なお、ヘミアセタール体（一般式［２］で示される化合物に対応）を構成するアルコールは、塩基として用いたアルカリ金属のアルコキシドや反応溶媒として用いたアルコール、および原料基質のエステル部位（一般式［１］で示されるジフルオロ酢酸エステルのＲ1）等に由来する。
【００４５】
本発明の反応温度は特に限定されず、−２０〜５０℃の範囲で適宜選択することができる。反応を開始する直後は、やや温度を低く設定し（１０℃以下）、反応が安定した後、１５℃〜４０℃の範囲で反応を行うことが好ましい。反応温度が−２０℃未満の場合は、反応速度が十分でなく、反応温度が５０℃を超えると、副反応が増大する等の不具合を生じることがある。
【００４６】
また、反応方法としては特に限定されるものではないが、（１）反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩と塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エステルを系内に添加する方法、（２）反応系内に予めジフルオロ酢酸エステルと塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてテトラヒドロホウ酸塩を系内に添加する方法、（３）反応系内に予め塩基とプロトン性溶媒を仕込んだ後、テトラヒドロホウ酸塩とジフルオロ酢酸エステルを同時に加える方法、（４）反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩、ジフルオロ酢酸エステルおよびプロトン性溶媒を共存させた後、塩基（適宜プロトン性溶媒との溶液として添加する）を添加する方法のいずれの方法を用いても良い。これらのうち、操作の容易さや収率の点で（１）または（２）の方法が好適である。
中でも、（１）の方法が、高い変換率並びに高い選択率でもって目的物を製造することができることからも（後述の実施例１〜実施例４）、この方法は特に好ましい態様の一つである。
【００４７】
本反応の反応時間は特に限定されないが、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析機器を用いて、出発原料であるジフルオロ酢酸エステルの減少が殆ど確認できなくなった時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００４８】
本発明の製造方法は、例えば、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。反応器は、塩基と溶媒、また中和に用いる酸に対する耐食性を有する材質で作られれば良く、ステンレス鋼、ポリエチレン等の、化学工業において一般的な材質を用いることが可能である。
【００４９】
なお、本発明における反応において、好ましい反応条件を述べる。
一般式［１］で表されるジフルオロ酢酸エステルとしてジフルオロ酢酸エチル、プロトン性溶媒としてエタノール、塩基としてナトリウムエトキシド（エタノール溶液として）、テトラヒドロホウ酸塩として水素化ホウ素ナトリウムを用い、反応系内に予め水素化ホウ素ナトリウムとナトリウムエトキシド、およびエタノールを共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エチルを１０℃以下の温度で系内に添加し、添加後、４０℃以下の温度で反応させることで高い変換率で、かつ高い選択率で目的物を製造することができる（後述の実施例参照）。
【００５０】
反応後の溶液は、目的物であるα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の他、未反応のテトラヒドロホウ酸塩等の無機物を含む塩基性（概ねｐＨ８以上）の溶液になっている。未反応のテトラヒドロホウ酸塩を処理したり、また、反応液を中和することを目的として、反応終了液に対し塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、塩化水素、臭化水素等の無機酸を加えて概ねｐＨ０〜８の、酸性〜弱塩基性の範囲まで調整した後、精製操作を行うことが好ましい。なお、これらの酸は単独または混合して用いることができる。これらの酸の使用量は、塩基に対し、通常０．５〜１０倍モルである。
【００５１】
反応終了後の反応液を単に無機物をろ別等で除去し、その後、塩基性の状態のままで蒸留操作を行うと、反応液が塩基性であることから、目的物が分解する場合があるため、反応終了液に対し酸を加える態様は特に好ましい方法の一つである。
【００５２】
反応終了後の反応液に対して酸を加えて酸性溶液とした後、無機物等をろ過により除去し、次いで蒸留精製を行うことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールを取り出すことができる。蒸留精製は大気圧でも減圧でも良いが、通常大気圧下で行われる。また、蒸留はｐＨを０〜８の、酸性〜弱塩基性条件にて行なうことが好ましい。ｐＨ１０以上の強塩基性条件で蒸留を行なうとα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の分解を生じる場合があり好ましくない。
［実施例］
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、生成物の定量（組成比や収率）については、反応混合液を核磁気共鳴分析装置（ＮＭＲ）によって測定して得られた組成の「モル％」を基に算出した。
【実施例１】
【００５３】
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｍｏｌ）とを、エタノール２１ｍｌ（３５６ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２９ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下に維持して１時間撹拌し、その後、２０℃に昇温して１５時間攪拌した。次に、酢酸９．２ｇ（１５３ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節し、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率９３％、選択率９１％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを８５ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを８ｍｏｌ％の収率で得たことを確認した。
【実施例２】
【００５４】
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｏｌ）とを、エタノール２１ｍｌ（３５６ｍｏｌ）に溶解させて加え、その後、ジフルオロ酢酸エチル７．２８ｇ（５９ｍｏｌ）を反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して０．５時間にわたって滴下した。その後、２０℃に昇温して１時間攪拌した。次に、３５％塩酸１１．８ｇ（１１３ｍｏｌ）を加えてｐＨを２に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率８８％、選択率８７％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを７７ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを１１ｍｏｌ％の収率で得た。
【実施例３】
【００５５】
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をジエチルアミン１２．６ｇ（１７２ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、溶液中にジフルオロ酢酸エチル７．３０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって内温１０℃以下で滴下した。その後２時間撹拌した。次に、酢酸１５．３ｇ（２５５ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節し、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率９２％、選択率８４％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを７７ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを１３ｍｏｌ％の収率で得た。
【実施例４】
【００５６】
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｍｏｌ）とをベンジルアルコール２１ｍｌ（２０２ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２９ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して１時間撹拌し、その後、２０℃に昇温して１５時間攪拌した。次に、酢酸９．０２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率８３％、選択率６３％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを５２ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを３１ｍｏｌ％の収率で得たことを確認した。
［比較例１］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）をエタノール２１ｍｌ（３５６ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２８ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下し、その後、反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して３時間撹拌した。次に、酢酸９．０３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率４７％、選択率５％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを２ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを４５ｍｏｌ％の収率で得た。
【００５７】
上記の結果より、塩基を添加しないことで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの選択率が大幅に低下することがわかる。
［比較例２］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｍｏｌ）とをメチルｔ−ブチルエーテル２１ｍｌ（１７６ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２８ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下し、その後、反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して３時間撹拌した。次に、酢酸８．８９ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率４％、選択率７８％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを３ｍｏｌ％、β−ジフル
オロエタノールを１ｍｏｌ％の収率で得た。
［比較例３］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、溶液中にジフルオロ酢酸エチル７．３０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって内温１０℃以下で滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持しながらトリエチルアミン１０．８ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。その後２時間撹拌した。次に、酢酸１４．４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを５に調節し、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率２３％、選択率７１％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを１６ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを５ｍｏｌ％の収率で得た。
【００５８】
上記の結果より、非プロトン性溶媒を用いることで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドへの反応変換率が大幅に低下することがわかる。
［比較例４］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２３ｍｌ（２８４ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、溶液中にジフルオロ酢酸エチル７．３０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって内温１０℃以下で滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持しながら炭酸カリウム３５％水溶液２３．３ｇ（５９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。その後２時間撹拌した。次に、３５％塩酸１１．０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを３に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率６６％、選択率４５％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを３０ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを３６ｍｏｌ％の収率で得た。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の製造方法で得られるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタール体は、医農薬及び機能性材料などの中間体として利用できる。