(57)【要約】【課題】調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤を提供する。【解決手段】ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを含有し、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であるビルダグリプチン含有医薬組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを含有し、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とするビルダグリプチン含有医薬組成物。
【請求項２】
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む請求項１に記載のビルダグリプチン含有医薬組成物。
【請求項３】
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計量が、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、１質量部〜１９質量部である請求項１から２のいずれかに記載のビルダグリプチン含有医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法であって、
ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物における前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とする医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法。
【請求項５】
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む請求項４に記載の安定化方法。
【請求項６】
前記ビルダグリプチン１質量部に対して、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を合計１質量部〜１９質量部で接触させる請求項４から５のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項７】
ビルダグリプチンを含有する医薬組成物に用いられ、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を含有するビルダグリプチンの安定化剤であって、
前記医薬組成物において、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、合計５０質量％以上の含有量で使用されることを特徴とするビルダグリプチンの安定化剤。
【請求項８】
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む請求項７に記載の安定化剤。
【請求項９】
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、合計１質量部〜１９質量部で使用される請求項７から８のいずれかに記載の安定化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビルダグリプチン含有医薬組成物、医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビルダグリプチンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−１−｛［（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）。現在、ビルダグリプチンは、２型糖尿病の治療薬として用いられている。
【化１】
2017222592.tif 000002
【０００３】
これまでに、ビルダグリプチン含有医薬組成物として、直接圧縮医薬錠剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、前記提案の医薬組成物では、ビルダグリプチンの安定性が良くないという問題がある。
【０００４】
最近の医薬品の調剤現場では、錠剤やカプセル剤などの一包化が普及するのに伴い、自動錠剤分包機が多く導入されている。しかし、自動錠剤分包機では、錠剤が非包装状態でタブレットケース内に保管されるため、光、湿度、温度などの保存環境の影響などにより、品質低下を生ずる場合があることが報告されている。
【０００５】
そのため、調剤環境や保存環境などの影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物の速やかな提供が要求されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００７−５１８７６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを含有し、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とするビルダグリプチン含有医薬組成物である。
＜２＞  前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む前記＜１＞に記載のビルダグリプチン含有医薬組成物である。
＜３＞  前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計量が、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、１質量部〜１９質量部である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のビルダグリプチン含有医薬組成物である。
＜４＞  医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法であって、
ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物における前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とする医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法である。
＜５＞  前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む前記＜４＞に記載の安定化方法である。
＜６＞  前記ビルダグリプチン１質量部に対して、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を合計１質量部〜１９質量部で接触させる前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の安定化方法である。
＜７＞  ビルダグリプチンを含有する医薬組成物に用いられ、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を含有するビルダグリプチンの安定化剤であって、
前記医薬組成物において、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、合計５０質量％以上の含有量で使用されることを特徴とするビルダグリプチンの安定化剤である。
＜８＞  前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む前記＜７＞に記載の安定化剤である。
＜９＞  前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、合計１質量部〜１９質量部で使用される前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の安定化剤である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（ビルダグリプチン含有医薬組成物）
本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物は、ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１１】
＜ビルダグリプチン＞
前記ビルダグリプチンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−１−｛［（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）。前記ビルダグリプチンは、塩の形態であってもよい。
前記ビルダグリプチンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【化２】
2017222592.tif 000003
【００１２】
前記ビルダグリプチンの前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５質量％〜５０質量％などが挙げられる。
【００１３】
＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種は、マンニトールを単独で使用してもよいし、乳糖を単独で使用してもよいし、コーンスターチを単独で使用してもよいし、これらの２種以上を併用してもよいが、高湿度条件下でのビルダグリプチンの安定性をより改善できる点で、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含むことが好ましい。
【００１４】
−マンニトール−
前記マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することもある）は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記マンニトールの、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１５】
−乳糖−
前記乳糖は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
前記乳糖は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記乳糖の、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
−コーンスターチ−
前記コーンスターチは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記コーンスターチの、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１７】
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における合計含有量としては、５０質量％以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０質量％以上が好ましい。前記好ましい範囲内であると、高湿度条件下でのビルダグリプチンの安定性をより改善できる点で、有利である。
【００１８】
また、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の前記ビルダグリプチンに対する合計量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、１質量部〜１９質量部が、高湿度条件下でのビルダグリプチンの安定性をより改善できる点で、好ましい。
【００１９】
＜その他の成分＞
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
−マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤−
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、タルク、エリスリトール、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２１】
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルメロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２３】
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２４】
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤、顆粒などが挙げられる。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２５】
＜製造方法＞
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記ビルダグリプチン含有医薬組成物として錠剤を製造する場合の製造方法としては、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法が挙げられる。
【００２６】
前記直接打錠法の具体例としては、前記ビルダグリプチンと、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種と、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、前記混合物を圧縮成型する方法が挙げられる。
【００２７】
前記乾式顆粒圧縮法の具体例としては、ローラー圧縮法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記ローラー圧縮法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
前記湿式顆粒圧縮法の具体例としては、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記押出造粒法、流動層造粒法、及び撹拌造粒法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
【００２９】
前記錠剤の製造における打錠の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３０】
また、本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物が湿製錠剤の場合の製造方法としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ビルダグリプチンと、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種と、必要に応じて前記その他の成分とを混合した後、練合溶媒を加え練合し、得られた湿潤粉体を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記湿潤粉体は、そのまま圧縮成型してもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型してもよい。
前記混合、練合、圧縮成型の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
【００３１】
本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物は、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができる。また、本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物は、製造方法の種類に関わらずに得ることができる。
本発明における前記高湿度とは、相対湿度が７５％以上のことをいう。
【００３２】
（医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法）
本発明の医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記安定化方法では、前記医薬組成物における前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上である。
【００３３】
＜接触工程＞
前記接触工程は、ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記ビルダグリプチン、並びに前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種以外のその他の成分が存在していてもよい。
【００３４】
−ビルダグリプチン−
前記ビルダグリプチンは、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜ビルダグリプチン＞の項目に記載したものと同様である。
【００３５】
−マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種−
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種は、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００３６】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００３７】
−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜製造方法＞の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
【００３８】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができる。
【００４０】
（ビルダグリプチンの安定化剤）
本発明のビルダグリプチンの安定化剤は、ビルダグリプチンを含有する医薬組成物に用いられるものであって、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記安定化剤は、前記医薬組成物において、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、合計５０質量％以上の含有量となる量で使用される。
【００４１】
＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種は、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００４２】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００４３】
本発明のビルダグリプチンの安定化剤によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができる。
【実施例】
【００４４】
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００４５】
（試験例１：製剤における安定性）
＜保存安定性試験＞
市販品である「エクア錠５０ｍｇ」を以下の条件で保存した後、不純物含量を以下のようにして測定した。結果を表２に示す。
−保存条件−
・  ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・  ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・  ５０℃、相対湿度９０％、開放系、１ヶ月間
・  ６０℃、密閉系、１ヶ月間
【００４６】
−不純物含量の測定−
ビルダグリプチンを含有する医薬組成物における不純物含量の測定は、超高速液体クロマトグラフィーの濃度勾配制御（グラジエント方式）により行った。数値の算出は、面積百分率法（相対面積法）とした。超高速液体クロマトグラフ（以下、「ＵＰＬＣ」と称することがある）は、Ｗａｔｅｒｓ社製のＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣを用い、以下の条件で測定した。
−−試料溶液の調製−−
試料を秤量し、３０％アセトニトリル溶液を加え溶かし、原薬質量で０．５ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。必要に応じて、フィルターろ過を行い試料溶液とした。
−−ＵＰＬＣ条件−−
検出器  ：  紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム  ：  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１ｍｍ×１００ｍｍ、粒子径１．７μｍ
カラム温度  ：  ４５℃
流量  ：  ０．３ｍＬ／分
注入量  ：  １．５μＬ
分析時間  ：１３分
ＵＰＬＣ用移動相Ａ  ：  ｐＨ７．０リン酸バッファー（りん酸二水素ナトリウム（無水）  １．２ｇを水  １Ｌに混合し、１Ｎ  ＮａＯＨを滴下し、ｐＨ７．０に調整した。）
ＵＰＬＣ用移動相Ｂ  ：  ｐＨ７．０リン酸バッファー：アセトニトリル＝７０：３０（体積比）
グラジエントプログラム  ：  表１参照
【００４７】
【表１】
2017222592.tif 000004
【００４８】
＜光安定性試験＞
市販品である「エクア錠５０ｍｇ」をシャーレに入れた開放条件において、Ｄ６５蛍光ランプ（光安定性試験装置ＰＴＨ−４００ＮＣ−Ｄ、株式会社日本医化器械製作所製）を用い、照射量  １２０万ｌｘ・ｈｒの条件下で露光した後、不純物含量を前記保存安定性試験と同様にして測定した。結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
2017222592.tif 000005
表２中、「増加量（％）」は、下記式で算出した値である。
増加量（％）＝各条件で保存又は光照射した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）
【００５０】
表２の結果から、市販品である「エクア錠５０ｍｇ」は、湿度が高い条件下であると、ビルダグリプチンの安定性が低下することが確認された。
【００５１】
（試験例２：原薬の安定性）
＜保存安定性試験＞
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を、ビルダグリプチンの原薬に代え、以下の条件で保存した後、不純物含量を前記試験例１における保存安定性試験と同様にして測定した。結果を表３に示す。
−保存条件−
・  ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・  ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・  ６０℃、密閉系、１ヶ月間
【００５２】
＜光安定性試験＞
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を、ビルダグリプチンの原薬に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表３に示す。
【００５３】
【表３】
2017222592.tif 000006
【００５４】
表３の結果から、原薬の場合には、湿度が高い条件であっても、ビルダグリプチンの原薬は安定であることが確認された。したがって、「エクア錠５０ｍｇ」が高湿度条件下で安定性が低下するのは、該製剤中に含まれる添加剤に起因することが考えられた。
【００５５】
（試験例３：添加剤の検討）
＜試験例３−１＞
ビルダグリプチン  ０．３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２．７ｇとを乳鉢にて、乳棒を用いて均一に混合し、混合物を得た。
【００５６】
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を前記混合物に代え、以下の条件で保存した後、不純物含量を前記試験例１における保存安定性試験と同様にして測定した。結果を表４に示す。
−−保存条件−−
・  ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・  ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・  ６０℃、密閉系、１ヶ月間
【００５７】
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を前記混合物に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００５８】
＜試験例３−２＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールを乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
【００５９】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−２の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６０】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−２の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６１】
＜試験例３−３＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールをコーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
【００６２】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−３の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６３】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−３の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６４】
＜試験例３−４＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールを結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
【００６５】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−４の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６６】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−４の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６７】
＜試験例３−５＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールを無水リン酸水素カルシウム（局方無水リン酸水素カルシウム、協和化学工業株式会社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
【００６８】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−５の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００６９】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−５の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７０】
＜試験例３−６＞
ビルダグリプチン  ０．３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２．４ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）  ０．３ｇとを乳鉢にて、乳棒を用いて均一に混合し、混合物を得た。
【００７１】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−６の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７２】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−６の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７３】
＜試験例３−７＞
試験例３−６におけるクロスポビドンを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１、信越化学工業株式会社製）に代えた以外は、試験例３−６と同様にして混合物を得た。
【００７４】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−７の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７５】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−７の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７６】
＜試験例３−８＞
試験例３−６におけるクロスポビドンを部分α化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ株式会社製）に代えた以外は、試験例３−６と同様にして混合物を得た。
【００７７】
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−８の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７８】
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−８の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
【００７９】
【表４】
2017222592.tif 000007
【００８０】
表４の結果から、添加剤として無水リン酸水素カルシウムを用いた試験例３−５では、高温及び高湿度下で、ビルダグリプチンの安定性が低下することが確認された。また、試験例１の市販品に用いられている結晶セルロースを用いた試験例３−４では、高湿度下で、安定性が低下することが確認された。
一方、添加剤として、マンニトール、乳糖、又はコーンスターチを用いた試験例３−１〜３−３では、いずれの保存条件でもビルダグリプチンの安定性の低下が抑制されており、特に、高湿度条件下での安定性が改善されていた。また、試験例３−１〜３−３の中でも、マンニトール又は乳糖を用いた試験例３−１〜３−２において、ビルダグリプチンの安定性がより改善されていた。また、試験例３−４〜３−６の結果から、添加剤として、マンニトールの他に崩壊剤を加えた場合でも、ビルダグリプチンの安定性が改善されていた。
【００８１】
（試験例４：錠剤におけるビルダグリプチンの安定性）
＜試験例４−１：乳鉢造粒＞
ビルダグリプチン  １．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２．３２ｇと、コーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）  ０．４０ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）  ０．２０ｇと、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）  ０．０４ｇとを乳鉢内で十分に混合した。前記混合物に水  ０．８０ｇを添加して造粒後、７５℃に設定した棚式乾燥機中で２時間乾燥した。得られた造粒物を整粒し、ステアリン酸マグネシウム  ０．０４ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン  ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
【００８２】
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−１の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
【００８３】
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−１の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
【００８４】
＜試験例４−２：流動層造粒＞
ビルダグリプチン  ３７．５０ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ８７．００ｇと、コーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）  １５．００ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）  ７．５０ｇを十分に混合した。５質量％ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）溶液  ３０．００ｇを用いて、前記混合物を流動層造粒した後、乾燥及び篩過し、ステアリン酸マグネシウム  １．５０ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン  ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
【００８５】
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−２の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
【００８６】
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−２の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
【００８７】
＜試験例４−３：直接圧縮＞
ビルダグリプチン  １．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ２．３６ｇと、コーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）  ０．４０ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）  ０．２０ｇとを十分に混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム  ０．０４ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン  ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
【００８８】
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−３の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
【００８９】
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−３の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
【００９０】
＜試験例４−４：湿製錠＞
ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３、日本合成化学工業株式会社製）  ０．３１ｇを水４．４ｇに溶解させ、更にエタノール  １．６ｇを添加して混合し、練合液とした。
ビルダグリプチン  １．２５ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）  ３．７３ｇとを乳鉢内で十分に混合した。この混合物に、前記練合液  ０．５０ｇを添加して練合した後、製錠し、５０℃に設定した棚式乾燥機中で２時間乾燥することで、ビルダグリプチン  ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
【００９１】
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−４の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
【００９２】
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−４の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
【００９３】
【表５】
2017222592.tif 000008
【００９４】
【表６−１】
2017222592.tif 000009
表６−１中、「増加量（％）」は、下記式で算出した値である。
増加量（％）＝各条件で保存又は光照射した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）
【００９５】
【表６−２】
2017222592.tif 000010
表６−２中、「増加量（％）」は、下記式で算出した値である。
増加量（％）＝各条件で保存又は光照射した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）
【００９６】
表６−１及び６−２の結果から、本発明の添加剤を用いた場合には、錠剤とした場合でも、４０℃、相対湿度７５％、開放系で１ヶ月間保存した場合の不純物の増加量が２％以下であり、また、５０℃、相対湿度９０％、開放系で１ヶ月間保存した場合の不純物の増加量が２０％以下であり、特に高湿度下でのビルダグリプチンの安定性が改善されることが確認された。
また、本発明の添加剤を用いた場合には、錠剤の製造方法によらず、ビルダグリプチンの安定性を改善できることが確認された。