(57)【要約】【課題】本発明の目的は、抗うつ剤として有用なミルタザピンを、高品質且つ高製造収率で製造しうる方法を提供することにある。【解決手段】２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを、撹拌体を備えた反応容器内で撹拌混合することにより反応させてミルタザピンを製造する方法において、撹拌時における撹拌体の先端部の速度であるチップ速度を１．０ｍ／ｓ以上として撹拌混合することを特徴とするミルタザピンの製造方法である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを、撹拌体を備えた反応容器内で撹拌混合することにより反応させてミルタザピンを製造する方法において、
該撹拌体の先端部の速度であるチップ速度を１．０ｍ／ｓ以上として撹拌混合することを特徴とするミルタザピンの製造方法。
【請求項２】
前記チップ速度が、１．０ｍ／ｓ以上３．０ｍ／ｓ以下である請求項１に記載のミルタザピンの製造方法。
【請求項３】
前記反応容器において、内周壁で囲まれた反応部の水平方向の断面が円形であり、
該反応部の内径の中心と前記撹拌体の中心とが垂直方向において一致し、
該撹拌体の長さが、該撹拌体が位置する高さの反応部の内径の３０〜９０％の長さであることを特徴とする請求項１又は２に記載のミルタザピンの製造方法。
【請求項４】
前記硫酸の使用量が、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール１．０モルに対して、８．０モル以上１５．０モル以下である請求項１〜３の何れかに記載のミルタザピンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なミルタザピンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン）は、一般名でミルタザピンと呼ばれる医薬品原薬化合物であり、うつ病、うつ状態の患者に処方される極めて有用な抗うつ剤として利用されている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
このミルタザピンの製造方法としては、下記反応式で示されるように、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）と硫酸とを反応させる方法が、最も簡便で効率的であることから広く用いられている（特許文献１）。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
上記反応は、硫酸にピリジンメタノール化合物を添加し、得られた混合物を２０〜５０℃で３〜１０時間撹拌することにより実施される。当該反応の終了後、反応混合物を水中に滴下し、次いで、塩基を加えて中和する。有機溶媒により、生成したミルタザピンを抽出した後、当該ミルタザピン溶液に貧溶媒を添加して、ミルタザピンを結晶化させることにより、ミルタザピンの粗体を得る。最後に、再結晶等により粗体を精製し、精製ミルタザピンを得ることができる。当該方法は、操作が非常に簡便であり、また、ピリジンメタノール化合物のミルタザピンへの変換効率も高いことから有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第５１９２７０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、当該方法では、反応時に複数の不純物が副生すること、また、それらの不純物は、反応後の後処理やミルタザピンの精製操作によって除去困難であることが分かった。そのため、当該方法では、医薬品原薬として許容される品質とするためには、複数回のミルタザピンの精製が必要であり、操作性、および収率という点で改善の余地があった。
【０００９】
従って、本発明の目的は、非効率な精製操作を必要とせず、医薬品原薬として許容される品質のミルタザピンを効率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた。その結果、上記製造方法において、硫酸へのピジンメタノール化合物の添加、及び、その後の反応における撹拌速度を厳密に制御することで、反応時の不純物の副生量を顕著に抑制できることを見出した。具体的には、撹拌速度はチップ速度を指標として制御することができ、チップ速度を１．０ｍ／ｓ以上とすることで、不純物の副生量を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、
２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを、撹拌体を備えた反応容器内で撹拌混合することにより反応させてミルタザピンを製造する方法において、
撹拌時における撹拌体の先端部の速度であるチップ速度を１．０ｍ／ｓ以上として撹拌混合することを特徴とするミルタザピンの製造方法である。
【００１２】
本発明において、ミルタザピンの収率を向上するためには、前記チップ速度が、１．０ｍ／ｓ以上３．０ｍ／ｓ以下とすることが好ましい。
【００１３】
さらに、よりミルタザピンの収率を高めるためには、前記反応容器において、
内周壁で囲まれた反応部の水平方向の断面（横方向の断面）が円形であり、
該反応部の内径の中心と前記撹拌体の中心とが垂直方向（縦方向）において一致し、
該撹拌体の長さが、該撹拌体が位置する高さの反応部の内径の３０〜９０％の長さとすることが好ましい。
【００１４】
また、不純物の副生量をより抑制し、より純度の高いミルタザピンを得るためには、前記硫酸の使用量が、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール１．０モルに対して、８．０モル以上１５．０モル以下とすることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、反応時の不純物の副生量を抑制することができ、その結果、医薬品原薬として好適に使用できる高品質なミルタザピンを、煩雑な精製操作を必要とせずに製造することができる。
【００１６】
ピリジンメタノール化合物は、硫酸中に滴下すると、溶解せずに粘稠な塊を形成する。この塊が撹拌下、硫酸中に徐々に溶解した後、ミルタザピンへの反応が進行する。撹拌体のチップ速度が１．０ｍ／ｓ未満の場合、硫酸中への溶解速度が遅く、硫酸中のピリジンメタノール化合物の溶解量が低い。そのために、ピリジンメタノール化合物に対して硫酸が大過剰となり、不純物の副生量が増加すると推定される。
【００１７】
副生不純物の中でも、実施例に記載の高速液体クロマトグラフィーによる分析において、保持時間が２０．３分付近を示す不純物と２６．６分付近を示す不純物との２つの不純物は、本発明により特に顕著に副生量が抑制できる。当該不純物等は、下記条件の液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）において、いずれも分子量が５３０であったことから、下記式（３）、および下記式（４）で示されるミルタザピンの二量体構造（ダイマー）の構造異性体であると推測される（以下、保持時間が２０．３分付近を示す不純物は「ダイマー１」、２６．６分付近を示す不純物は「ダイマー２」ともいう。）。当該ダイマー１、２の不純物は、反応後の後処理やミルタザピンの精製において、除去が困難であり、それらの副生量を抑制できることの効果は、ミルタザピンの純度向上に大きく寄与する。
【００１８】
【化３】
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【００１９】
【化４】
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【００２０】
（ＬＣ−ＭＳの測定条件）
装置：液体クロマトグラフ装置及び質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
製）
検出器：紫外吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相ａ：酢酸アンモニウム０．３９ｇを水１０００ｍＬに添加し溶解させた混合液。
移動相ｂ：アセトニトリル。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
流量：毎分０．３ｍＬ。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）。
検出モード：正イオンモード。
【００２３】
上記のように、１．０ｍ／ｓ以上のチップ速度で撹拌することにより、不純物の副生量を抑制することができるが、３．０ｍ／ｓを超えるチップ速度とした場合、反応混合物が激しく撹拌され、粘稠なピリジンメタノール化合物は反応容器壁面へと付着する場合がある。その結果、壁面へと付着したピリジンメタノール化合物は、硫酸中に溶解しないため、ミルタザピンの反応収率が低下する場合がある。よって、本発明において、チップ速度は１．０ｍ／ｓ以上３．０ｍ／ｓ以下とすることで、高品質且つ高収率でミルタザピンを製造することができる。
さらに、硫酸の使用量を、ピリジンメタノール化合物１．０モルに対して、８．０モル以上１５．０モル以下とすることがより好ましい。上記の通り、ピリジンメタノール化合物に対する硫酸の量を大過剰としないことで、反応における不純物の副生量がより抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明で使用する反応容器の垂直方向の断面（縦方向の断面）の一態様を示す図である。
【図２】図１におけるＡ−Ａ’断面（水平方向の断面：横方向の断面）における図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを撹拌体のチップ速度を１．０ｍ／ｓ以上で撹拌し反応させることを特徴とするミルタザピンの製造方法である。反応後、後処理操作及び精製操作を行い、高品質なミルタザピンを製造することができる。また、当該チップ速度は、３．０ｍ／ｓ以下とすることで、不純物の副生量を抑制しつつ、高い反応収率を得ることができる。
【００２６】
（ピリジンメタノール化合物）
本発明に使用するピリジンメタノール化合物は、特に制限されることなく、公知の方法により製造することができる。公知の方法の一例として、特公昭５９−０４２６７８号公報等に記載されているように、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸（以下、「ピリジンカルボン酸化合物」ともいう。）を有機溶媒中、金属水素化物と反応させて還元する方法が挙げられる。具体的には、ピリジンカルボン酸化合物とテトラヒドロフランとの溶液を得る。次いで、窒素雰囲気下、還元剤である金属水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウムと、テトラヒドロフランとを含む懸濁液に、当該溶液を徐々に加える。還流温度まで加温し、ＨＰＬＣ等によりピリジンカルボン酸化合物の消失が確認されるまで反応させる。反応終了後、水を加え、析出した固体を濾別し、ピリジンメタノール化合物を含む溶液を得る。当該溶液を濃縮する、或いは、濃縮残渣をエーテル等の溶媒による再結晶で精製することでピリジンメタノール化合物を単離することができる。単離後、乾燥することにより、残留する有機溶媒や水等を除去でき、高純度なピリジンメタノール化合物を製造できる。
【００２７】
上記方法において、還元剤である金属水素化物として、水素化リチウムアルミニウムの他に、ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートやジイソブチルアルミニウムヒドリド等を使用することもできる。反応温度は、使用する金属水素化物の種類や量により適宜決定すれば良いが、通常、−３０℃以上８０℃以下である。また、反応溶媒や再結晶溶媒は、テトラヒドロフラン以外にも、反応を阻害しない、ピリジンカルボン酸化合物やピリジンメタノール化合物を溶解することができる溶媒を使用することができる。具体的には、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類等、およびテトラヒドロフランを含むこれらの混合溶媒も使用できる。
【００２８】
このようにして製造されるピリジンメタノール化合物は、通常、その純度が９７．０％以上１００．０％以下であるが、再結晶による精製を実施した場合は、９８．５％以上１００．０％以下であり、より好適に使用することができる。
【００２９】
（硫酸）
本発明において、硫酸は、特に制限されるものではないが、一般的に濃硫酸と言われるものを使用することが好ましい。この濃硫酸は、試薬或いは工業用等、特に制限なく使用することができる。ただし、濃硫酸の濃度は、８５．０質量％以上であることが好ましい。８５．０質量％未満の場合、水の含有量が多いために、反応速度が大幅に低下する傾向にある。中でも、反応時間を考慮すると、濃硫酸の濃度は、８７．０質量％以上が好ましく、９０．０質量％以上がさらに好ましく、９２．０質量％以上が最も好ましい。濃硫酸の濃度の上限は、硫酸１００質量％であってもよいが、工業的な使用を考慮すると、９９．５質量％である。
【００３０】
濃硫酸の使用量は、ピリジンメタノール化合物１．０モルに対して、硫酸が８．０モル以上１５．０モル以下であることが好ましい。ここで、当該使用量が１５．０モル以下の場合、反応時の不純物の副生量をより抑制できる。一方、８．０モル以上の場合、反応初期における反応混合物のスラリー濃度が適度であり、撹拌不良が起こらず、効率的に反応を効率的に進行させることができる。また、ピリジンメタノール化合物が概ね定量的にミルタザピンへと変換され、ミルタザピンの製造収率がより高くなる。
【００３１】
（原料混合条件）
（反応容器）
本発明においては、撹拌体を備えた反応容器内で撹拌混合することにより、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを反応させて、ミルタザピンを製造する。
【００３２】
図１、図２に、本発明で使用できる反応容器の一態様を示した。この図をもとに説明する。図１は、反応容器１の垂直方向の断面図（縦方向の断面図）であるが、該反応容器１は、撹拌体２を備え、内周壁３で囲まれた反応部４を有する。ピリジンメタノール化合物と硫酸とは、この反応部４において、撹拌混合されて反応してミルタザピンとなる。撹拌体２の形状は、特に制限されず、後述するチップ速度を指標として撹拌速度を制御して撹拌すれば良い。撹拌体２の長さ８は、撹拌体２の一方の先端部５から他方の先端部までの最も長くなる部分を指す。
【００３３】
該反応容器１の内周壁３は、ガラス、ステンレス、テフロン（登録商標）、グラスライニング等で形成されることが好ましい。また、撹拌体２は、特に制限されるものではないが、メカニカルスターラー等を用いて撹拌軸７を回転させて撹拌体２が回転する構造を採用することが好ましい。
【００３４】
また、本発明において、前記反応容器１は、該内周壁２で囲まれた反応部４の水平方向の断面（横方向の断面）が円形であることが好ましい（図２参照）。反応部４の水平方向の断面（横方向の断面）が円形であることにより、撹拌混合を効率よく行うことができ、ミルタザピンの収率、純度を向上できる。また、均一な攪拌混合を行うためには、該反応部４の内径９の中心６と前記撹拌体２の中心６とが反応容器１の垂直方向（縦方向）で一致することが好ましい。さらに、下記にも詳述するが、チップ速度との関係で、反応容器１の内周壁３に原料であるピリジンメタノール化合物の付着物を少なくするためには、該撹拌体２の長さが、該撹拌体２が位置する高さの反応部４の内径９の３０〜９０％の長さとなることが好ましい。チップ速度が１ｍ／ｓ以上の場合、撹拌体２が位置する高さと同じ高さ付近の内周壁３の周辺に付着する付着物を低減できる。より付着物を低減し、ミルタザピンの収率を向上するためには、撹拌体２の長さ８は、該撹拌体が位置する高さの反応部４の内径９の４０〜８０％の長さとすることがより好ましい。
【００３５】
前記反応容器１において、内周壁３で囲まれた反応部４の形状は、前記の通り、水平方向の断面（横方向の断面）が円形であることが好ましい。具体的には、反応部４は、球状、あるいは円柱状であればよい（図１は円柱状の反応部４を示した図である。）。また、反応部４における撹拌体２の位置は、撹拌混合が十分に実施できる位置であればよい。具体的には、反応部４の底部１０（底面）から反応溶液（原料、および反応溶媒等の全ての成分を含む）の上面１１までの高さにおいて、該底部１０（底面）から該高さ１１の０．１％以上５０％以下の高さとなる箇所に位置させればよい。
【００３６】
（撹拌混合の方法  添加順序・雰囲気）
ピリジンメタノール化合物と硫酸との混合は、混合順序は制限されないが、ピリジンメタノール化合物を硫酸中に逐次滴下し混合することが好ましい。ピリジンメタノール化合物は、硫酸中において、粘稠な塊を形成するが、チップ速度を調整することにより、大きな塊が形成され難くなる。そして、反応時の不純物の副生量や反応速度等が影響しているものと考えられるが、再現性良く、高収率で高純度のミルタザピンを製造できる。また、混合の際に発熱を伴うことから、混合物の温度を制御し易い点からも、ピリジンメタノール化合物を硫酸中に逐次滴下することがより好ましい。
【００３７】
また、当該混合及び以降の反応においては、大気下ではなく、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。そうすることで、酸化体の副生を抑制できる。また、大気からの水の混入を防止でき、製造毎の反応時間等の再現性がより高まる。
【００３８】
（撹拌条件）
本発明において、上記のようにして得られた、ピリジンメタノール化合物と硫酸との混合物を、撹拌しながら所定の温度範囲で反応させる。上記混合、及び、反応において、撹拌速度を制御することが、本発明において最も重要である。当該撹拌速度は、チップ速度を指標として制御できる。ここで、チップ速度とは、撹拌時における最大の長さ８（撹拌体が回転して描く円の最大直径）をもつ撹拌体２（撹拌翼）の先端部５の速度のことである。そして、チップ速度は、撹拌体２（撹拌翼）が描く円周の長さと１秒あたりの回転数を掛け合わせて算出される数値である。
【００３９】
チップ速度を１．０ｍ／ｓ以上とすることにより、１．０ｍ／ｓ未満の場合と比較して、反応時の不純物の副生量を顕著に抑制することができる。その結果、不純物の含有量が少ない、高純度のミルタザピンを製造することができる。その結果、ミルタザピンの過度な精製を必要とせず、操作効率や製造収率の点から優位となる。
【００４０】
チップ速度は、上記範囲の中でも、１．０ｍ／ｓ以上３．０ｍ／ｓ以下とすることがより好ましい。３．０ｍ／ｓ以下とすることで、撹拌時に、ピリジンメタノール化合物が反応容器の内周壁面に付着することを抑制し、使用したピリジンメタノール化合物のほぼ全量をミルタザピンへと変換することができる。その結果、より高い収率でミルタザピンを製造できる。
【００４１】
上記範囲の中でも、不純物の副生量やミルタザピンの製造収率の点から、チップ速度は、１．１ｍ／ｓ以上２．７ｍ／ｓ以下とすることがより好ましく、１．２ｍ／ｓ以上２．５ｍ／ｓ以下とすることがさらに好ましい。
【００４２】
（その他の反応条件）
上記のようにして撹拌混合する混合物は、該混合物の温度を２５℃以上８０℃以下とすることが好ましい。２５℃以上とすることで反応が十分に進行し、高いミルタザピンの製造収率を得ることができる。一方、８０℃以下とすることで不純物の副生量をより抑制することができる。上記範囲の中でも、反応性や不純物の副生量の観点から、３０℃以上７５℃以下が好ましく、３５℃以上７０℃以下がより好ましい。なお、原料の混合時も、混合物の温度が当該範囲となるように実施すれば良い。
【００４３】
反応時間は、原料であるピリジンメタノール化合物の残存量を、ＨＰＬＣ等で確認しながら、適宜決定すれば良い。濃硫酸の濃度や使用量、反応温度等よるが、通常、５時間以上３０時間以下で反応は完結する。
【００４４】
以上のようにして反応を行うことで、反応時の不純物の副生量をより抑制できる。特に、ダイマー１及び２の副生量は、顕著に抑制することができる。
【００４５】
（後処理及び精製条件）
本発明において、反応終了後、公知の方法により、後処理及び精製を行うことにより、ミルタザピンを製造することができる。
【００４６】
後処理の方法は、例えば、特許文献１のように、反応終了後の反応混合物を冷却し、水を加え希釈した後、水酸化ナトリウムを加え中和する。さらに、トルエンを加え、析出したミルタザピンをトルエン中に溶解させ抽出する。当該トルエン層を水層と分離し、ヘプタンを加えて結晶化させ、結晶を固液分離により単離し、粗体のミルタザピンを得ることができる。
【００４７】
粗体のミルタザピンの精製方法は、例えば、特許文献１のように、粗体のミルタザピンを、メタノールに溶解させ、活性炭により脱色した後、水を加えて結晶化させ、結晶を固液分離により単離し、乾燥することでミルタザピンを得ることができる。
【００４８】
当該後処理及び精製において、それらの条件に関わらず、反応時に副生する不純物は、低減効率が低い。特に、ダイマー１及び２は、低減が困難であり、反応時の副生量が最終的なミルタザピンの品質に直接的に影響する。その理由は、ミルタザピンと構成する分子骨格が類似しているため、精製溶媒への溶解性等の物性がミルタザピンと同等であるためと推測される。よって、本発明の方法により、反応時の副生量を抑制することで、医薬品原薬として好適に使用できる品質のミルタザピンを得ることができる。
【００４９】
かくして、本発明の方法により、反応時の不純物の副生量を、抑制することができ、高品質のミルタザピンを得ることができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。
【００５１】
（ミルタザピンの純度及びダイマー不純物の含有量の評価）
ＨＰＬＣによるミルタザピンの純度及びダイマー不純物の含有量は、下記の装置、条件により測定した。当該条件によるＨＰＬＣ分析において、ミルタザピンの保持時間は１４．０分付近、ダイマー１は２０．３分付近、ダイマー２は２６．６分付近、ピリジンメタノール化合物は５．５分付近である。なお、ミルタザピンの純度とは、得られたクロマトグラムにおけるミルタザピンのピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、ダイマー１及び２の含有量は、各不純物のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。
装置：ウォーターズ社製２６９５。
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）。
検出波長：２４０ｎｍ。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表２に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：リン酸水素二ナトリウム１２水和物７．２ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を加えてｐＨ７．４とした。
移動相Ｂ：アセトニトリル。
流量：毎分１．０ｍＬ。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
製造例１（ピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌体、温度計を取り付けた２Ｌの四口フラスコに、１ｍｏｌ／Ｌ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液１６１８ｍＬ（１６１８ｍｍｏｌ）を加え、ピリジンカルボン酸化合物１２０ｇ（４０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１８００ｍＬに溶解させた溶液を内温２５℃付近に保持しながら３０分かけて滴下して加えた後、２５℃で３時間撹拌した。反応液を水冷しながら水７０ｍＬを加えて撹拌した後、有機層と水層を分液し、得られた有機層を１５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液７０ｍＬ、次いで、水２００ｍＬで順次洗浄、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、ピリジンメタノール化合物の粗体を得た。
【００５４】
ピリジンメタノール化合物の粗体に対し、酢酸イソプロピル８４０ｍＬを加え、６０℃に加熱し、該粗体を溶解させた後、ヘプタン８４０ｍＬを内温５０℃以上で滴下した。該溶液を５℃まで冷却をおこない、ピリジンメタノール化合物のスラリー液を５℃付近で２時間熟成した後、減圧ろ過により、該スラリー溶液をろ過した。ろ別した結晶を酢酸イソプロピル６０ｍＬとヘプタン６０ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた白色結晶を４０℃で５時間減圧乾燥し、白色結晶としてピリジンメタノール化合物１０２ｇ（３６３ｍｏｌ、製造収率：８９．９％）を得た（純度：９９．５３％、水分量：３２０ｐｐｍ）。
【００５５】
実施例１（ミルタザピンの製造）
（反応工程）
最大長さ８（回転した撹拌体２が描く円の最大直径）８．５ｃｍの撹拌体２、温度計を取り付けた５００ｍＬの四口フラスコ（反応容器１；内周壁３はガラス製、内周壁３により形成される反応部４は球状）に、窒素雰囲気下、濃度が９３．０質量％の濃硫酸９３．０５ｇ（８８２．０ｍｍｏｌ）を入れ、１分間の回転数が２５０となるように撹拌した。即ち、チップ速度が１．１ｍ／ｓで撹拌した。１５℃付近に冷却した後、製造例１で得られたピリジンメタノール化合物２５．０ｇ（８８．２０ｍｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を５５℃に加温し、７時間反応させた。反応混合物（溶液部）をＨＰＬＣで測定した結果、ダイマー１及びダイマー２の副生量はそれぞれ０．０６％、０．０５％であり、不純物の合計副生量は５．２３％であった。本値を反応時の副生量とし、チップ速度、濃硫酸の濃度及び使用量と共に表３に示した。
【００５６】
なお、前記反応においては、反応部４の内径９の中心６と撹拌体２の中心６とを垂直方向（縦方向）において一致させた。また、該撹拌体２が位置する高さの反応部４の内径は１１．０ｃｍ（撹拌体２の最大長さ８／該高さの内径＝７７％）とした。また、撹拌体２の最も高い位置は、全反応溶液の高さ１１  の３０％の高さに位置させた。
【００５７】
反応終了後、５℃付近まで冷却し、水１７５ｍＬを３５℃以下で少しずつ加えた。次いで、２３質量％水酸化ナトリウム水溶液２０６．０ｇを３５℃以下で少しずつ加えた後、トルエン１００ｍＬを加えた。さらに、２３質量％水酸化ナトリウム水溶液６１．０ｇを加え中和した（ｐＨ１４）。６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液した。有機層に水５０ｍＬを加え、６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液し、ミルタザピンのトルエン溶液として有機層を得た。この有機層に５５℃付近でヘプタン１２５ｍＬを加えて結晶化させ、５５℃付近で１時間熟成した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間熟成した後、減圧ろ過により、該スラリー溶液をろ過した。ろ別した結晶をトルエン２５ｍＬとヘプタン２５ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた褐色結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、褐色結晶として粗体のミルタザピンを得た。
【００５８】
（精製工程）
撹拌体、温度計を取り付けた５００ｍＬの四口フラスコに、得られた粗体のミルタザピン、メタノール６０ｍＬを加え溶解させた。５℃付近に冷却下後、活性炭２．５ｇを加え、５℃付近で３０分間撹拌した。減圧ろ過により、活性炭をろ別し、得られた溶液に２５℃付近で水２５０ｍＬを少しずつ加えて結晶化させ、２５℃付近で１時間撹拌した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間熟成した後、減圧ろ過により、該スラリー溶液をろ過した。ろ別した結晶をメタノール５ｍＬと水５ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた白色結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、白色結晶としてミルタザピン１９．５ｇ（７３．４９ｍｍｏｌ、製造収率：８３．３％）を得た（純度：９９．９０％、ダイマー１：０．０５％、ダイマー２：０．０４％）。これら結果をミルタザピンの製造結果として表３に示した。
【００５９】
実施例２〜１１
チップ速度、及び、濃硫酸の濃度、使用量を変えたこと以外は実施例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造条件及び反応の結果、およびミルタザピンの製造結果を表３に示した。
【００６０】
比較例１〜５
チップ速度、及び、濃硫酸の濃度、使用量を変えたこと以外は実施例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造条件及び反応の結果、およびミルタザピンの製造結果を表３に示した。
【００６１】
【表３】
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【符号の説明】
【００６２】
１    反応容器
２    撹拌体
３    内周壁
４    反応部
５    撹拌体の先端部
６    反応部、及び撹拌体の中心（軸）
７    撹拌軸
８    撹拌体の長さ（最大長）
９    反応部の内径
１０  反応容器の底部
１１  反応溶液の上面（全反応溶液の高さ）
【図１】
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【図２】
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