(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた育毛効果を有する薬剤の提供。【解決手段】三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを原材料とし、融解剤により一本鎖ランダムコイルとし、中和剤により一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造β−１，３−グルカンへと再構成させて生成した融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンにより、シコニン又はシコニン誘導体を有効成分として包接させた育毛剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤であって、
前記シコニンまたは前記シコニン誘導体を、
三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを原材料として、前記三重鎖構造を融解する融解剤によって前記三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させ、前記融解剤を中和する中和剤によって前記一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成させて生成した融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを主成分とする包接剤により包接させ、
前記シコニンまたは前記シコニン誘導体の前記融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接物を有効成分として含有せしめたことを特徴とする、シコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤。
【請求項２】
前記融解剤がアルカリ溶液または有機溶媒のいずれかであり、前記三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させるものであり、
前記中和剤が酸であり、前記一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成させるものであることを特徴とする請求項１に記載の育毛剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の育毛剤を含有する育毛用経口剤。
【請求項４】
請求項１または２に記載の育毛剤を含有する育毛用外用剤。
【請求項５】
請求項１または２に記載の育毛剤を含有する育毛促進用食品。
【請求項６】
請求項１または２に記載の育毛剤を含有する毛乳頭、毛母細胞を賦活化する作用を増強するための毛根賦活剤。
【請求項７】
シコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤の製造方法であって、
前記シコニンまたは前記シコニン誘導体を、
三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを原材料として、前記三重鎖構造を融解する融解剤によって前記三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させ、前記融解剤を中和する中和剤によって前記一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成させて生成した融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを主成分とする包接剤に投入することにより包接させ、
前記シコニンまたは前記シコニン誘導体の前記融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接物を有効成分として含有せしめたことを特徴とする、シコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤の製造方法。
【請求項８】
前記融解剤がアルカリ溶液または有機溶媒のいずれかであり、前記三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させ、
前記中和剤が酸であり、前記一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成させたものであることを特徴とする請求項７に記載の育毛剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、育毛に効果がある育毛剤、育毛用経口剤、育毛用外用剤、毛根賦活剤および食品に関するものである。また、それらの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薄毛に悩む人が増えている。薄毛の原因として様々なものが指摘されている。遺伝という先天的要因の指摘のみならず、ストレスの増加や食生活の乱れなど後天的要因も指摘されている。その原因を追求し、その原因を取り除くことにより薄毛の症状を緩和したり進行を抑制したりすることが期待される。その一方、原因は個人差が大きいと考えられ、個人個人の薄毛の原因追究は困難である。そこで、頭皮に施用したり服用したりすることにより薄毛の症状を緩和したり進行を抑制したりする育毛剤への需要が高まってきている。
【０００３】
従来技術における育毛剤として、様々な有効成分を配合した育毛剤が検討されてきた。例えば、毛根への血流量を改善するためのセンブリエキスや、頭皮代謝改善のためのヒノキチオールなどの薬剤を配合した育毛剤が、脱毛症の予防及び治療のために用いられている。
【０００４】
【特許文献１】特開平６−４０８５７号公報
【特許文献２】特開平１０−２７９４３９公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来から多種多様な薬剤についてその育毛効果の有無が調べられ、育毛効果が認められた有効成分を配合した育毛剤が開発されているが、現実問題としては、実際に大きな育毛効果が認められるものがまだ登場したとは言えない状況である。
引き続き、優れた育毛効果を有する薬剤の開発が期待されている。
【０００６】
ここで、本発明者らは、シコニンまたはシコニン誘導体の持つ優れた育毛効果に注目した。
シコニンおよびシコニン誘導体は物理的には脂溶性、つまり油分に可溶であるが、疎水性、つまり水に対して難溶性という性質を持っている。シコニンおよびシコニン誘導体を油分に含有させた状態で提供すればそのまま体内に吸収させることができるため、この脂溶性を利用した薬剤として十分に成立する。しかし、べたつかないような水溶液タイプで提供したり、飲用しやすいドリンクタイプで提供したりすることが望まれることもある。また、シコニンおよびシコニン誘導体は、温度、紫外線、強アルカリや強酸などの化学物質等の刺激に対して安定性が十分でなく分解されてしまうおそれがあるため、それら刺激に対する安定性を向上させる工夫が求められる場合もある。
つまり、育毛効果のあるシコニンまたはシコニン誘導体を如何に利用者に施用するかという点が重要である。
【０００７】
そこで本発明者らは、シコニンおよびシコニン誘導体を包接することによる可溶化技術に着目した。
シコニンおよびシコニン誘導体を包接することにより、水に対する可溶性を得るばかりでなく、それら刺激に対する安定性が向上することが可能となる点に気付き、研究を行った。
従来技術における包接剤として、β−１，３−１，６−グルカンが知られている。β−１，３−１，６−グルカンの包接処理は、三重螺旋構造から一本鎖ランダムコイル構造への解きと、その逆の一本鎖ランダムコイル構造から三重螺旋構造への巻き直しの過程でゲスト分子を包接する。
【０００８】
しかし、従来のβ−１，３−１，６−グルカンによる包接処理は、“三重螺旋構造から一本鎖ランダムコイル構造への解き”という第１の工程と、“一本鎖ランダムコイル構造から三重螺旋構造への巻き直し”という第２の工程の２つの工程が必要である。第１の工程は、包接処理するシコニンまたはシコニン誘導体を包含する溶液に対して、強アルカリ溶液やＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒を投入して撹拌する工程である。第２の工程は、中和処理するための酸性溶液を投入して撹拌する工程である。ここで、強アルカリや酸性溶液の投入によってシコニンまたはシコニン誘導体の生理作用が影響を受け得るおそれがある。
【０００９】
そこで、本発明は、従来のシコニンまたはシコニン誘導体に対して強アルカリや強酸などの化学物質等の投入を伴う包接技術に代えて、シコニンまたはシコニン誘導体をそのまま包接できる包接剤を用いてシコニンまたはシコニン誘導体を包接・可溶化し、シコニンまたはシコニン誘導体が持つ優れた育毛効果を高いレベルで保持せしめた育毛剤および毛根賦活剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者谷口泰造は医師で内科分野や薬理学分野における研究者であり、発明者宮本和英は創薬分野における研究者であり、他の発明者らの協力を得て様々な研究を鋭意行ってきた。その中でシコニンやシコニン誘導体に注目した研究も行っている。
シコニンやシコニン誘導体はムラサキ（紫：Lithospermum erythrorhizon）の根に含まれる有用成分であり、優れた生理、薬理機能を持っており、紫色の染料の原料となるほか、医薬品の原料としても注目されており、アレルギーやアトピーの原因物質となるヒスタミンの抑制作用、抗炎症作用、抗菌作用、創傷に対する治癒促進作用などが知られ、注目されている物質である。
【００１１】
その中で、発明者谷口泰造は、シコニン及びシコニン誘導体の有する様々な薬効について研究を重ねてきた。
シコニン及びシコニン誘導体は研究されて様々な報告がなされているが、シコニン及びシコニン誘導体の育毛効果に関する報告に関して有望なものはなく、また、既知のシコニン及びシコニン誘導体の性質として、育毛効果を予想させる報告もない状況である。
本発明者らは、シコニン及びシコニン誘導体の育毛効果および毛根賦活化効果に気付き、引き続き鋭意研究を重ねた。本発明はその成果として得られたものである。
【００１２】
ここで、上記に指摘したように、育毛効果のあるシコニンまたはシコニン誘導体を如何に利用者に施用可能とするかという点が重要である。
ここで、発明者らは、シコニンまたはシコニン誘導体の包接を研究する中、新たな包接剤が有望であることを確認した。それは三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを原材料としたものであり、三重鎖構造を融解する融解剤によって三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させ、融解剤を中和する中和剤によって一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成させて生成した融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを主成分とする包接剤（以下「融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン」と略記することがある。）である。この包接剤であれば、従来の包接剤で必要とされた強アルカリ添加や強酸添加による中和処理などが不要となり、包接剤に対してそのままシコニンおよびシコニン誘導体を投入するだけで優れた包接作用があることを確認し、鋭意研究のもと、本発明を得るに至った。
【００１３】
本発明に用いる包接剤は、β−１，３−１，６−グルカンを主原料とし、融解後の再構成という手順を経て生成する。
主原料となるβ−１，３−１，６−グルカンの分子構造は、グルコースがたくさん結合した鎖のような構造をしていると推定されており、自然状態では３本の分子鎖が互いに影響し合って三重螺旋構造を形成して粒子状になっていると推定されている。
【００１４】
ここで、β−１，３−１，６−グルカンに対して０．３１６M以上の濃度の水酸化ナトリウム水溶液に溶解させると、三重鎖構造が融解し、一本鎖ランダムコイル構造へと転移することが知られている。
逆に、その溶液を中和すると、一本鎖ランダムコイル構造は三重鎖構造へと部分的に巻き戻り、一本鎖構造や二本鎖構造や三重鎖構造が混在する状態で再構成される。
【００１５】
本発明では、この融解後に部分的に不完全な構造を残しつつ、再構成されるβ−１，３−グルカンの性質を利用し、疎水性分子を包接するのに適した分子構造を持つ包接剤を生成する。この一度三重鎖構造を一本鎖ランダムコイル構造に融解した後に再度、一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造に再構成したものを「融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン」と定義する。
【００１６】
本発明は、この融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを主成分とするものをシコニンまたはシコニン誘導体の包接剤として利用する。
本発明では、この特殊な包接剤が包接ホストとなり、この包接ホストに対して包接ゲストとなるシコニンまたはシコニン誘導体を一括投入して撹拌するのみという１工程処理で包接処理を行うことができるものである。
従来のβ−１，３−１，６−グルカンは、包接ホストとして一旦、アルカリ溶液などの融解処理を通じて三重螺旋構造を一本鎖のランダムコイル構造に融解する工程と、その後、アルカリ条件のまま包接ゲストを投入したのち、酸などの中和剤の投入・撹拌処理という包接する工程の２工程処理が必要であるところ、シコニンまたはシコニン誘導体に刺激を与えて生理作用に影響を与えるおそれがある。
本発明では、特殊な包接剤を用いることにより、包接処理において一括投入の１工程処理のみで完了でき、従来必要であったアルカリ溶液等の融解処理や酸性溶液などの中和剤の投入、撹拌処理という包接工程が不要となり、シコニンまたはシコニン誘導体に刺激を与えて生理作用に影響を与えるようなことがなくなる。つまり、シコニンまたはシコニン誘導体が有する育毛効果、毛根賦活効果を引き出すことができる。
【００１７】
ここで、融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンの持つ包接の原理としては、一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造となっているため、分子構造のいわゆる“隙間”から疎水性分子が入り込み、内部に捉えられるという包接モデルとして説明することができる。
【００１８】
このように、シコニンおよびシコニン誘導体を有効成分とする育毛剤に関する研究の結果、シコニンまたはシコニン誘導体の持つ生理作用である育毛効果および毛細胞賦活化効果を十分に高いレベルで発揮できる薬剤開発に成功した。
本発明は、シコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤等として提供される。
第１のタイプとしては、経口用の基剤に含有せしめ、丸薬や粉末薬に仕立てた育毛用経口剤として提供されるものである。
第２のタイプとしては、塗布用の基剤に含有せしめ、液状や塗り薬に仕立てた育毛用外用剤として提供されるものである。
第３のタイプとしては、食用の基剤に含有せしめ、ゼリー状、焼き菓子状、ドリンク状に仕立てた育毛促進用食品として提供されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】β−１，３−１，６−グルカンによるシコニンの包接実験結果
【図２】頭髪に対する育毛効果の検証結果を示す図（その１）である。
【図３】頭髪に対する育毛効果の検証結果を示す図（その２）である。
【図４】まつ毛に対する育毛効果の検証結果を示す図（その１）である。
【図５】まつ毛に対する育毛効果の検証結果を示す図（その２）である。
【図６】皮膚の創傷治癒促進作用の観察結果を示す図である。
【図７】ＩＬ−１βの抑制量、ｂＦＧＦの発現量を免疫組織学的に観察した様子を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明にかかる融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接剤により包接したシコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤、育毛用経口剤、育毛用外用剤、育毛促進用食品、毛根賦活剤の実施形態を説明する。
なお、以下の実施形態、実施例は、一例に過ぎず、本発明の育毛効果の実証を提示するものであって本特許の権利を制限するものではない。
本発明の育毛剤、育毛用経口剤、育毛用外用剤、育毛促進用食品、毛根賦活剤は、いずれもシコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有している。
【００２１】
シコニンおよびシコニン誘導体は、自然界では、ムラサキ（紫：Lithospermum erythrorhizon）の根に含まれている有用成分である。本発明では、素材となるシコニンおよびシコニン誘導体のムラサキからの抽出方法は特に限定しない。
シコニンは以下の構造式を持っている。
【化１】
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シコニン誘導体は多様にあるが、例えば、アセチルシコニンは以下の構造式を持っている。
【化２】
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その他にもシコニン誘導体の例としては下記のものなどがあるが、それらに限定されない。
【化３】
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【００２２】
シコニンおよびシコニン誘導体には、様々な効能が発見されている。
紫色の染料の原料となるほか、例えば、アレルギーやアトピーの原因物質となるヒスタミンの抑制作用、抗炎症作用、抗菌作用、創傷に対する治癒促進作用などが知られている。
【００２３】
本発明者谷口泰造および宮本和英は、シコニンおよびシコニン誘導体の研究を進める中、シコニンおよびシコニン誘導体の持つ育毛効果を確認し、その育毛効果を高いレベルで維持、発揮するよう包接、可溶化せしめた薬剤の開発に成功した。
シコニンまたはシコニン誘導体の持つ育毛効果は、個人差や施用期間などにもよるが、０．１μM以上あれば認められることが多いことが分かった。
このシコニンまたはシコニン誘導体を有用成分として、上記の包接剤により包接した上で人体に投与可能な形に仕上げる。例えば、塗布用の基剤に含有せしめ、塗り薬に仕立てた育毛用外用剤とする。必要に応じて添加成分を添加しても良い。例えば、軟膏、クリーム、ローション、エマルジョン、液剤、ゲル、あわ、ムース、スプレー、懸濁液、分散体またはエアロゾールに含有させて施用可能な薬剤とする。
【００２４】
シコニンおよびシコニン誘導体は、市販では株式会社ファルマクリエ神戸が取り扱っており、それらに含有されているシコニンまたはシコニン誘導体を使用することができる。本発明は、融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接剤により包接せしめてシコニンまたはシコニン誘導体を薬剤に仕立てる。例えば、外用剤として、塗布用の基剤に含有せしめ、塗り薬に仕立てた育毛用外用剤とする。必要に応じて添加成分を添加しても良い。例えば、軟膏、クリーム、ローション、エマルジョン、液剤、ゲル、あわ、ムース、スプレー、懸濁液、分散体またはエアロゾールに含有させて施用可能な薬剤とする。
また、例えば、内服剤として、丸薬剤、粉末剤の服用剤、さらには、健康食品、健康飲料などの可食材の形で供給することもできる。
【００２５】
［有効成分シコニンまたはシコニン誘導体］
外用剤として皮膚に塗布や浸透させる場合や内服剤として服用する場合、一度に施用するシコニンおよびシコニン誘導体の配合量は０.０１μM〜１００ｍM程度、好ましくは１μM〜１００μMとする。
［シコニンまたはシコニン誘導体の包接剤の調製］
包接剤としては、三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを原材料として、三重鎖構造を融解する融解剤によって三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させ、融解剤を中和する中和剤によって一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成させて生成した融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを主成分とする包接剤を用いる。
例えば、本発明に用いる包接剤として、β−１，３−１，６−グルカンを主原料とし、三重鎖構造を融解する融解剤によって三重鎖構造のβ−１，３−グルカンを一本鎖ランダムコイル構造へと融解させ、融解剤を中和する中和剤によって一本鎖ランダムコイル構造を一本鎖と二重鎖と三重鎖が混在する不完全螺旋構造のβ−１，３−グルカンへと再構成という手順を経て生成する。
融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンの具体的な調製方法としては、β−１，３−１，６−グルカンに対してアルカリ融解、ＤＭＳＯなどの有機溶媒を添加することで、三重鎖構造を融解させ、その後、塩酸、クエン酸、酢酸等の酸、もしくは蒸留水による透析操作等によって中和し、三重鎖を再構成させる。
【００２６】
［主原料］
主原料となるβ−１，３−１，６−グルカンの分子構造は、グルコースがたくさん結合した分子鎖が影響し合って三重螺旋構造を形成している。例えば、主鎖となるβ−１，３−グルカンの結合量の違い（分子量の違い）やβ−１，３−グルカンに部分的に導入されるβ−１，６−グルコシド側鎖の導入率などによって、さまざまなバリエーションがある。
一例として、β−１，３−グルカン主鎖にβ−１，６−グルコシドの分岐鎖を７３％もつβ−１，３−１，６−グルカンを原料として用いた例を示す。原料として用いたβ−１，３−１，６−グルカンの分子量を、サイズ排除クロマトグラフィー（担体：トヨパール（ＨＷ-６５Ｆ）３０ｍｍφ×９２０ｍｍ、溶離液：０．７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、分子量スタンダード：プルラン（Ｓｈｏｄｅｘ社製、Ｐ−８２））にて確認したところ、多糖主鎖一本あたりの重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、分子量分散（Ｍｗ／Ｍｎ）は、それぞれ３，１８０，０００、１１５，０００、２７．７であることが見積もられた。
【００２７】
［三重鎖構造の融解処理］
まず、原料の三重鎖螺旋構造を融解させ、一本鎖のランダムコイル状にする必要がある。融解処理は２種類あり、その一つは水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液に溶解させるものである。β−１，３−１，６−グルカンに対して０．３１６Ｍ以上の濃度のアルカリ溶液に溶解させると、三重鎖構造が融解し、一本鎖ランダムコイル構造へと融解することが知られている。
もう一つはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶剤に溶解させることである（水は１７ｖｏｌ％以下である）。
ここでは、前者の処理方法を用い、β−１，３−１，６−グルカン５０ｍｇを０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液５００μＬに溶解させた（１０ｗｔ％）。
【００２８】
［三重鎖構造への再構成］
一本鎖ランダムコイル状になったβ−１，３−１，６−グルカンを、融解条件を排除することにより、分子鎖の螺旋構造への再構成を行う。アルカリ水溶液を用いた場合には系内を塩酸、クエン酸、酢酸等の酸の添加により中性に戻せばβ−１，３−１，６−グルカンは分子鎖の螺旋構造に戻る。非プロトン性極性溶媒を用いた場合は透析や希釈することによりβ−１，３−１，６−グルカンは分子鎖の螺旋構造に戻る。この操作では、融解前の完全な三重鎖構造に戻らず、部分的に巻き戻って一本鎖構造や二本鎖構造や三重鎖構造が混在する不完全螺旋構造に再構成した“融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン”を得ることが可能である。
【００２９】
ここでは、上記の融解液に対して、５００μＬの０．５Ｍの塩酸水溶液を加え、中和して融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを調製した。
グルカン濃度はβ−１，３−１，６−グルカンの溶解度（分子量や側鎖分岐度による水溶性）によって変わる。融解後再構成β‐１，３‐１，６‐グルカンの最終濃度がグルカン主鎖におけるグルコース濃度で１．０ｍMになるように容積０．５μＬのプラスチックチューブに溶解させた水溶液を調製した（溶液の総量２００μＬ）（番号２）。
比較のため、コントロールの試験区分として、本発明の包接剤も包接添加剤も無い試験区分（番号１）も用意した（表１）。
【００３０】
実験に用いた試験区分
【表１】
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［シコニンまたはシコニン誘導体の包接剤による包接処理］
それらにシコニンのメタノール溶液を投入し、２５℃で１０秒間撹拌した（シコニンの最終濃度は１００μM、メタノールの体積分率は１%）。なお、この際、溶解・分散されなかったシコニンは沈殿した。撹拌溶液を小型遠心分離機で２分間処理した後、上澄みの吸光度（５１７ｎｍ）を測定した。
【００３１】
上記実験では、上澄みの吸光度（５１７ｎｍ）の測定値は包接されて溶液中に存在するシコニンの量に比例しており、測定値が大きくなれば包接特性が検証できる。それぞれの吸光度５１７ｎｍの測定結果を図１にまとめた。
図１に示すように、試験区分１と試験区分２との比較より、融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンを用いた場合、５１７ｎｍの吸光度が上昇している。すなわち、シコニンが融解後再構成β−１，３−１，６−グルカンにより包接、分散されたことが示された。
【００３２】
［外用剤タイプの基剤］
軟膏剤に仕立てる場合、基剤として、炭化水素基剤（例えば、ワセリン、グリセリン、パラフィン、ミツロウ、ペトロラタム、白色ペトロラタム、黄色軟膏、および鉱物油）、吸収基剤（親水性ペトロラタム、脱水ラノリン、ラノリン、およびコールドクリーム）、水除去性基剤（例えば、親水性軟膏）、および水溶性基剤（例えば、ポリエチレングリコール軟膏）などがあり、この基剤に適度な濃度でシコニンまたはシコニン誘導体を含有させる。比較的揮散しにくいため持続性を得やすい剤型である。
【００３３】
クリーム剤は、一般には軟膏よりも粘度が低く延展することが容易で、取り除くことも容易であるとされている。乳化剤および／または他の安定剤を含んでいてもよい。
ローション剤は、懸濁剤および分散剤の使用を介して分散媒に不溶性の微細粉末物質を含ませたものである。ローション剤の流動性は、広い表面領域にわたって迅速で均一な適用を可能にすることが多い。ローション剤は、典型的には、皮膚上で乾燥して、皮膚の表面上にその医薬品成分の薄いコートを残すことが意図されている。頭皮など広い面積に塗布する際には適した剤型となる。
【００３４】
エマルジョンタイプのものは、乳化剤を用いたいわゆる乳液タイプに仕上げたものである。乳化剤としては、アカシア・アニオン乳化ワックス、カルシウムステアラート、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、グリセリンモノステアラート、グリセリルモノオレアート、ヒドロキシプロピルセルロース、加水ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、鉱油、オレイン酸、ステアリン酸、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、キサンタンガムならびにこれらの組み合わせなどがある。
【００３５】
液剤は、液体を溶媒するものであるが、主に水やアルコールを溶媒とするものが多い。シコニンおよびシコニン誘導体は可溶化されているのでシコニンおよびシコニン誘導体を溶媒に加えて液剤を得る。
【００３６】
ゲル剤は液剤をゲル状に固めたものである。ゲル化剤は、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースのような変性セルロースや、カルボポールホモポリマーおよびコポリマーやそれらの組み合わせなどがある。溶媒としては、プロピレングリコールのようなアルケングリコールや、イソプロピルアルコールやエタノールのようなアルコールが含まれる。
【００３７】
ペーストは、軟膏に比べてより大きな固形成分を含む点で軟膏とは区別されることがある。
【００３８】
あわ剤、ムース剤、スプレー剤は、エマルジョンとガス状の噴射剤と組み合わせたものが多い。ガス状の噴射剤は限定されないが、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）などがある。ＨＦＡ類の中は医薬用途に現在認められているものが幾つかある。可燃性または爆発性の蒸気を発生し得る炭化水素噴射ガスは危険であり皮膚への直射は避けた方が良い。
【００３９】
［外用タイプの添加剤］
なお、上記剤型において、皮膚軟化剤を包含させても良い。
皮膚軟化剤として皮膚を軟化させまたは沈静化させるものが一般に知られており、外部に適用される薬品である。これらには限定するものではないが、アーモンド油、ヒマシ油、セラトニアエキス、セトステアロイルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメチコン、エチレングリコールパルミトステアラート、グリセリン、グリセリンモノステアラート、グリセリルモノオレアート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、中鎖トリグリセリド、鉱油、ラノリンアルコール、ペトロラタム、大豆油、デンプン、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、キシリトールならびにこれらの組合せが含まれる。
【００４０】
また、上記剤型において、浸透促進剤を加えても良い。
浸透促進剤は、皮膚を通した、特に角質層を通した薬物の経皮的送達を促進するためにしばしば使用されるものである。例えば、尿素、（カルボニルジイミド）、イミド尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、オレイン酸、エステル誘導体などがある。
また、その他にも、必要に応じて保湿剤、鎮痒剤、消炎剤、制汗剤、清涼剤、ビタミン類及びその誘導体類、糖類及びその誘導体類、有機酸類、無機粉体類、香料、色素、顔料等を配合することも可能である。
【００４１】
［内服剤タイプの基剤］
例えば、経口用の基剤に含有せしめ、丸薬や粉末薬に仕立てた育毛用経口剤とすることもできる。
経口用基剤としては、デキストリン、カラギーナン、寒天、プルラン、キサンタンガム、カリボキシメチルセルロース、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどがある。それらの組み合わせもあり得る。経口剤として、本発明の育毛剤のほか、発毛及び／又は養毛促進効果を高めるためのその他の成分を更に配合することができる。これらを一種又は二種以上使用することもできる。
飲用タイプの場合、有効成分であるシコニンおよびシコニン誘導体を、水、シロップなどの液分に配合し、少々甘く飲みやすいものとする。
【００４２】
なお、食品タイプとして、有効成分であるシコニンおよびシコニン誘導体を食品中に配合せしめたタイプも可能である。つまり、ゼリー、焼き菓子、ジュース、健康ドリンクなどに配合した食品として提供できる。
【実施例１】
【００４３】
実施例として、処方例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。
【００４４】
［本発明の育毛剤の調製］
以下、実験に用いる育毛剤の生成について述べる。
一例として、以下の液剤タイプの薬剤を調製した。
【００４５】
本発明の液剤タイプの育毛剤は、シコニンまたはシコニン誘導体を融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接剤で可溶化し、溶媒である水に対して溶かして調製した。具体的な配合例は以下の表２の通りである。
（液剤タイプ）
【表２】
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【００４６】
［試験例１］
上記のように用意した薬剤を用いて、頭髪に対するシコニンまたはシコニン誘導体の発毛・育毛効果について調べた。
（実験方法）
頭髪に関する発毛・育毛効果の確認
被験者３名に対して１カ月間、毎日一回、頭皮に対して適量の薬剤を塗り込んだ
（評価方法）
実験前の薄毛の状態と実験後の薄毛の状態を写真に撮り、両者を比較する。
【００４７】
（試験結果）
図２および図３に３名の被験者の実験前の薄毛の状態と実験後の薄毛の状態の写真を示す。
図２（ａ）は被験者Ａ、図２（ｂ）は被験者Ｂ、図３は被験者Ｃの結果である。
図２（ａ）の被験者Ａの結果を見ると、実験前は頭頂の髪がまばらであったが、実験後は明らかに毛髪量が増加し、禿げて地肌が見えている箇所が減少していることが見て取れる。
図２（ｂ）の被験者Ｂの結果を見ると、実験前は頭頂の中心部分が少し禿げて地肌が見えていることが確認されるが、実験後は頭頂の中心部分の薄毛が緩和され、毛髪量が増加し、禿げて地肌が見えている箇所が減少していることが見て取れる。
図３の被験者Ｃの結果を見ると、実験前は頭頂の中心部分が大きく禿げて地肌が露出していることが確認されるが、実験後は周辺部分の薄毛が緩和され、周辺部分の毛髪量が増加し、禿げて地肌が見えている箇所が減少していることが見て取れる。
【００４８】
［試験例２］
上記のように用意した薬剤を用いて、まつ毛に対するシコニンまたはシコニン誘導体の発毛・育毛効果について調べた。
（実験方法）
まつ毛に関する発毛・育毛効果の確認
被験者２名に対して１カ月間、毎日一回、まつ毛に対して適量の薬剤を塗り込んだ。
（評価方法）
実験前のまつ毛の状態と実験後のまつ毛の状態を写真に撮り、両者を比較する。
【００４９】
（試験結果）
図４および図５に２名の被験者の実験前のまつ毛の状態と実験継続中のまつ毛の経過状態の写真を示す。
図４は被験者Ｄ、図５は被験者Ｅの結果である。
図４の被験者Ｄの結果を見ると、実験が進むにつれ、まつ毛の長さが増加している。被験者Ｄにヒアリングしたところ、ビューラーによりまつ毛を手入れする際、まつ毛のボリュームを感じるとの感想を得た。
図５の被験者Ｅの結果を見ると、実験が進むにつれ、まつ毛の長さが増加している。被験者Ｄにヒアリングしたところ、まつ毛が濃くなったと感じるとの感想を得た。
【００５０】
図２および図３の試験１の結果、図４および図５の試験２の結果から、少なくとも頭髪やまつ毛の発毛・育毛効果が確認できた。
【００５１】
［考察］
図２および図３の試験１の結果を見ると、明らかに毛髪がない箇所において発毛が見られることから、毛根が存在する限りシコニンまたはシコニン誘導体による発毛効果があり、シコニンまたはシコニン誘導体には毛包の詰まりを解消させて、毛髪を成長させると考えられる。
図４および図５の試験の結果を見ると、まつ毛は領域が狭いために頭髪に比べて外観的に違いが小さいが、まつ毛の長さや太さは少しの変化であっても被験者自身が感じる育毛効果は大きい。
【００５２】
以上、融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接剤で包接したシコニン及びシコニン誘導体を有効成分とする薬剤に、高いレベルの育毛効果がみられることが実証できた。
【００５３】
その他にも、融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接剤で包接したシコニン及びシコニン誘導体には優れた薬効が得られる。
例えば、発明者谷口泰造は、発明者角山圭一とともに、融解後再構成β−１，３−１，６−グルカン包接剤で包接したシコニン及びシコニン誘導体には皮膚の創傷治癒促進作用があることを突き止めた。
Ｃ５７ＢＬ/６マウスの背中の頭側と背側の２カ所に５ｍｍの皮膚欠損を作りそこに１日１回シコニン含有クリームと、比較のためにステロイド含有クリームを均一に塗布した。創傷部の面積の変化を観察するとともに、病理学的検討として塗布開始３日後に創傷部を含む皮膚組織を剥離採取してＩＬ−１β、ｂＦＧＦの発現程度を免疫組織学的に比較検証した。
【００５４】
図６は、皮膚の創傷治癒促進作用の観察結果であるが、創傷部の面積の変化が分かる。塗布から１１日経過後の様子を見れば明らかにマウスの創傷部の面積が小さくなっていることが分かる。
【００５５】
図７は、ＩＬ−１βの抑制と、ｂＦＧＦの発現程度を免疫組織学的に観察したものである。免疫組織学的には創傷の治癒が進むと、ＩＬ−１β量を抑制する一方、ｂＦＧＦの発現を誘導する。図７に見るように、シコニンクリームを施用した試験区分では、ベースラインに比べてＩＬ−１β量が減少して抑制されており、逆にｂＦＧＦの発現量は増加している。このことから、シコニンクリームを施用した試験区分では創傷の治癒が促進していることが免疫組織学的に確認できた。なお、比較上用いたステロイドクリームでは、ベースラインに比べてＩＬ−１β量は増加しており、ｂＦＧＦの発現量は減少している。このことからステロイドクリームを施用した試験区分では創傷の治癒が促進していることは免疫組織学的に確認できない。
図６および図７に示す結果から、シコニンを有効成分とするクリーム剤は、ステロイド剤に比較しても皮膚の創傷に対する治癒促進効果において優位なものであることが分かった。
【００５６】
ここで、創傷治癒促進効果を確認しやすいようにマウスの体毛を剃って実験していたが、図６に見るように、シコニンを有効成分とするクリーム剤の試験区分では驚くほど体毛の回復が見られた。
以上、本発明の育毛剤の好ましい実施形態を図示して説明してきたが、本発明の技術的範囲を逸脱することなく種々の変更が可能であることは理解されるであろう。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の育毛剤はシコニンまたはシコニン誘導体を有効成分とし、頭髪、まつ毛、眉毛、髭などの毛髪に対する育毛効果、発毛効果が期待できる育毛剤、育毛用経口剤、育毛用外用剤、毛根賦活剤および食品として広く適用することができる。また、本発明の育毛剤等に配合されたシコニンまたはシコニン誘導体には抗炎症効果など皮膚に対するメンテナンス効果があり、皮膚を正常な状態に整えることにより毛髪を促すことも期待できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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