(57)【要約】【課題】室温保存で長期的に安定であり、ｐＨが中性付近であっても、析出を抑制できるゲムシタビン液剤を提供する。【解決手段】ゲムシタビン類に対して、ポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）とを組み合わせて液剤を形成する。このような液剤において、ゲムシタビン類の濃度は２０ｍｇ／ｍＬ以上であってもよく、ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合は、前者／後者（重量比）＝１／０．０５〜１／５０程度であってもよい。また、上記液剤は、さらに、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）（アルギニン類など）及びアルドン酸類（Ｃ２）（グルコン酸類など）から選択された少なくとも１以上の成分（Ｃ）を含んでいてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲムシタビン類と、ポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）とを含む液剤。
【請求項２】
ポリエチレングリコール（Ａ）が常温で液状である請求項１記載の液剤。
【請求項３】
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．０５〜１／５０である請求項１又は２記載の液剤。
【請求項４】
溶媒成分として水を含み、ゲムシタビン類の濃度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、ｐＨが４．５〜８．５である請求項１〜３のいずれかに記載の液剤。
【請求項５】
ゲムシタビン類の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．５〜５０重量部であり、
プロピレングリコール（Ｂ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．３〜３０重量部であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．２〜１／５であり、
溶媒成分として水を含むｐＨ５〜８の液剤である請求項１〜４のいずれかに記載の液剤。
【請求項６】
さらに、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）から選択された少なくとも１以上の成分（Ｃ）を含む請求項１〜５のいずれかに記載の液剤。
【請求項７】
成分（Ｃ）が、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）を含む請求項６記載の液剤。
【請求項８】
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）とアルドン酸類（Ｃ２）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．０１〜１／１０である請求項７記載の液剤。
【請求項９】
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）がアルギニン類であり、アルドン酸類（Ｃ２）がグルコン酸類である請求項６〜８のいずれかに記載の液剤。
【請求項１０】
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して、０．１〜２００重量部であり、
アルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、アルドン酸類（Ｃ２）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して、０．０１〜１００重量部である請求項６〜９のいずれかに記載の液剤。
【請求項１１】
ゲムシタビン類と、ポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）と、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）から選択された少なくとも１以上の成分（Ｃ）とを含み、
ゲムシタビン類の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．５〜５０重量部であり、
プロピレングリコール（Ｂ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．３〜３０重量部であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．２〜１／５であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して０．３〜１００重量部であり、
アルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、アルドン酸類（Ｃ２）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して０．１〜５０重量部であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）とアルドン酸類（Ｃ２）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．０３〜１／５であり、
溶媒成分として水を含むｐＨ５〜８の液剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の液剤。
【請求項１２】
ゲムシタビン類と、常温で液状のポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）と、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）と、アルドン酸類（Ｃ２）とを含み、
ゲムシタビン類の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して１〜２０重量部であり、
プロピレングリコール（Ｂ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．７〜１５重量部であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．３〜１／３であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して１〜５０重量部であり、
アルドン酸類（Ｃ２）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して０．３〜２０重量部であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）がアルギニン類であり、アルドン酸類（Ｃ２）がグルコン酸類であり、
溶媒成分として水を含むｐＨ５．５〜７．５の液剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲムシタビンを有効成分とする液剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゲムシタビン塩酸塩は、凍結乾燥製剤として、日本イーライリリー株式会社から、抗癌剤用途等として「ジェムザール注射用製剤」（２００ｍｇ及び１ｇ製剤）が市販されている。
ジェムザール注射用製剤は、使用に際して溶解操作を必要とするが、このような溶解操作は、医療従事者への抗がん剤暴露のリスクを高めることとなる。そのため、医療現場では、ゲムシタビン塩酸塩の液剤化が望まれていた。また、このような液剤では、無菌性の確保も容易になるため、薬液の菌による汚染も効率よく防ぐことができる。
【０００３】
しかしながら、ゲムシタビン塩酸塩を溶解すると、溶液は酸性になり、ゲムシタビンが加水分解を受け、安定性に問題が生じる。一方、溶液のｐＨを中性に近づけることで、加水分解は抑制できるものの、ゲムシタビンの析出が生じ、溶解性に問題が生じる。
このように、ゲムシタビン塩酸塩を液剤化する上で、溶液状態における、安定性と溶解性とを両立させることが課題であった。
【０００４】
このような中、ゲムシタビン液剤の開発が望まれており、いくつかの処方が報告されている。
例えば、特開２０１２−１７３０８号公報（特許文献１）には、ゲムシタビン塩酸塩と、塩化マグネシウム及びマクロゴール４００とを含有するゲムシタビン水溶液製剤が開示されている。この文献には、当該製剤が、さらに、アセチルトリプトファン、ニコチンアミドおよびアルギニンからなる群より選択される少なくとも１つを含有していてもよいことが記載されている。
【０００５】
また、ＷＯ２０１３／０６２０５０号公報（特許文献２）には、ゲムシタビン塩酸塩およびポリエチレングリコールを含有し、ゲムシタビンの濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であるゲムシタビン水溶液製剤が開示されている。この文献には、当該製剤が、さらに、リン酸水素二ナトリウム１２水和物、ニコチンアミド、アルギニンならびにサリチル酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１つをさらに含有していてもよいことが記載されている。
【０００６】
しかしながら、これらの文献に記載の処方でも、十分に析出を抑制できない場合等があり、さらなる優れた処方の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１７３０８号公報（特許請求の範囲、実施例）
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０６２０５０号公報（特許請求の範囲、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ゲムシタビン類の析出を効率よく抑制できる液剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、室温保存下であっても、優れた溶解性と安定性とを両立できるゲムシタビン液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、ゲムシタビン類（ゲムシタビン塩酸塩など）に対し、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールとを少なくとも組み合わせることで、中性付近の水溶液製剤のような析出しやすい条件下においても、ゲムシタビン類の溶解状態を長時間持続可能であり、その溶解状態を高いレベルで維持できること、さらには、室温保管時においても加水分解等による安定性を損なうことなく、析出を抑えることができ、ゲムシタビン製剤において、ゲムシタビン類の優れた溶解性と安定性とを両立できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明の液剤（ゲムシタビン液剤、ゲムシタビン組成物、医薬組成物）は、ゲムシタビン類と、ポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）とを含む。
【００１１】
このような液剤において、ポリエチレングリコール（Ａ）は、常温で液状であってもよい。また、ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合は、前者／後者（重量比）＝１／０．０５〜１／５０程度であってもよい。
【００１２】
特に、本発明の液剤は、溶媒成分として水を含む液剤（水溶液）であってもよく、ゲムシタビン類の濃度が高濃度（例えば、１０ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度）であってもよく、ｐＨが弱酸〜弱アルカリ領域（例えば、４．５〜８．５）であってもよい。
【００１３】
代表的な本発明の液剤には、
ゲムシタビン類の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．５〜５０重量部であり、
プロピレングリコール（Ｂ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．３〜３０重量部であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．２〜１／５であり、
溶媒成分として水を含むｐＨ５〜８の液剤が含まれる。
【００１４】
本発明の液剤は、さらに、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）から選択された少なくとも１以上の成分（Ｃ）を含んでいてもよい。
【００１５】
このような液剤において、成分（Ｃ）は、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）を含んでいてもよい。このように成分（Ｃ１）及び成分（Ｃ２）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）とアルドン酸類（Ｃ２）との割合は、前者／後者（重量比）＝１／０．０１〜１／１０程度であってもよい。
【００１６】
成分（Ｃ１）及び／又は成分（Ｃ２）を含む液剤において、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）はアルギニン類であってもよく、アルドン酸類（Ｃ２）はグルコン酸類であってもよい。
【００１７】
また、このような液剤が、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合は、ゲムシタビン類１００重量部に対して、０．１〜２００重量部程度であってもよく、
アルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、アルドン酸類（Ｃ２）の割合は、ゲムシタビン類１００重量部に対して、０．０１〜１００重量部程度であってもよい。
【００１８】
成分（Ｃ）を含む代表的な本発明の液剤には、
ゲムシタビン類と、ポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）と、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）から選択された少なくとも１以上の成分（Ｃ）とを含み、
ゲムシタビン類の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．５〜５０重量部であり、
プロピレングリコール（Ｂ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．３〜３０重量部であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．２〜１／５であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して０．３〜１００重量部であり、
アルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、アルドン酸類（Ｃ２）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して０．１〜５０重量部であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）とアルドン酸類（Ｃ２）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．０３〜１／５であり、
溶媒成分として水を含むｐＨ５〜８の液剤が含まれる。
【００１９】
特に、このような液剤は、
ゲムシタビン類と、常温で液状のポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）と、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）と、アルドン酸類（Ｃ２）とを含み、
ゲムシタビン類の濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して１〜２０重量部であり、
プロピレングリコール（Ｂ）の割合がゲムシタビン類１重量部に対して０．７〜１５重量部であり、
ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．３〜１／３であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して１〜５０重量部であり、
アルドン酸類（Ｃ２）の割合が、ゲムシタビン類１００重量部に対して０．３〜２０重量部であり、
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）がアルギニン類であり、アルドン酸類（Ｃ２）がグルコン酸類であり、
溶媒成分として水を含むｐＨ５．５〜７．５の液剤であってもよい。
【００２０】
上記のように、ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）［さらには、成分（Ｃ）］は、ゲムシタビン類の液剤中での溶解状態の持続性や安定性（例えば、室温保存下での安定性）での安定性を向上させる成分として有用である。
そのため、本発明には、ゲムシタビン類の液剤中における溶解状態の持続性および／または安定性（例えば、室温保存下での安定性）を向上又は改善させる剤であって、ポリエチレングリコール（Ａ）及びプロピレングリコール（Ｂ）を含む安定剤（析出抑制剤、分解抑制剤）も含まれる。
このような剤は、成分（Ｃ）を含んでいてもよい。なお、本発明の剤において、成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）などの割合は、液剤における割合と同様の範囲から選択してもよい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、ゲムシタビン類に、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールを組み合わせることで、液剤におけるゲムシタビン類の析出を効率よく抑えることができる。特に、このような析出抑制効果は、さらに、塩基性アミノ酸類やアルドン酸類を組み合わせる（特にこれらの双方を組み合わせる）ことで、より一層向上できる。
このような本発明のゲムシタビン液剤は、ゲムシタビン類の析出が生じやすい中性付近のｐＨでも、析出を抑制できる。また、水を含む液剤においても、このような析出を抑制できる。とりわけ、溶媒成分として、アルコール（エタノールなど）のような非水溶媒を別途使用しなくても、高い析出抑制効果を有する。
【００２２】
そのため、本発明のゲムシタビン液剤は、患者に対する負担が少なく、安全性に優れるという点に鑑みても、極めて有用性が高い。
【００２３】
さらに、本発明のゲムシタビン液剤では、液剤（特に水溶液製剤）であるにもかかわらず、さらには室温保存下であっても、ゲムシタビン類の分解等が抑制されており、優れた溶解性と安定性とを両立できる。
【００２４】
このように、本発明によれば、保存に耐えうる、安定なレディトゥユースのゲムシタビン液剤を効率よく得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の液剤（組成物、医薬組成物、ゲムシタビン製剤）は、ゲムシタビン類と、ポリエチレングリコール（Ａ）と、プロピレングリコール（Ｂ）とを少なくとも含む。
【００２６】
［ゲムシタビン類］
ゲムシタビン類としては、ゲムシタビン、ゲムシタビンの塩（特に、薬理学的に許容可能な塩）、これらの水和物などが含まれる。
なお、ゲムシタビンは、下記式
【００２７】
【化１】
2017149691.tif 000002
で表される構造を有し、化学名は、４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン、又は（＋）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンである。
【００２８】
塩としては、特に限定されず、例えば、酸との塩［例えば、無機酸塩（塩酸塩など）など］が挙げられる。
【００２９】
代表的なゲムシタビン類には、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩など挙げられる。
【００３０】
ゲムシタビン類は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００３１】
［ポリエチレングリコール（Ａ）］
ポリエチレングリコール（Ａ）（成分（Ａ）、（Ａ）、ポリエチレングリコール、ＰＥＧなどということがある）は、特に限定されず、常温で、固形状や半固形状のものを使用してもよいが、液状のポリエチレングリコールを好適に使用してもよい。
【００３２】
ポリエチレングリコールの平均分子量は、その性状などに応じて、１００以上（例えば、１００〜１０００００程度の範囲）の範囲から選択できるが、例えば、３０００以下、好ましくは２０００以下、さらに好ましくは１０００以下であってもよく、特に５００以下のものを使用してもよい。
【００３３】
具体的なポリエチレングリコールとしては、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール８００、マクロゴール１０００などが挙げられる。これらの中でも、低分子量のマクロゴール、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００などを好適に使用できる。
【００３４】
ポリエチレングリコールは、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００３５】
［塩基性アミノ酸類（Ｃ１）］
本発明の液剤は、さらに、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含んでいてもよい。
【００３６】
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）としては、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩（特に、薬理学的に許容可能な塩）、これらの水和物などが含まれる。
【００３７】
塩基性アミノ酸としては、例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、オルニチンなどが挙げられる。これらの塩基性アミノ酸は、Ｌ体及びＤ体のいずれであってもよく、これらの混合物であってもよい。
【００３８】
塩としては、特に限定されないが、例えば、酸との塩［例えば、無機酸塩（例えば、アルギニン塩酸塩などの塩酸塩）など］が挙げられる。
【００３９】
これらのうち、アルギニン類［例えば、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、アルギニン塩（アルギニン塩酸塩など）、これらの水和物（アルギニン塩酸塩一水和物など）など］などが好ましい。そのため、塩基性アミノ酸類は、特に、少なくともアルギニン類で少なくとも構成してもよい。
【００４０】
［アルドン酸類（Ｃ２）］
本発明の液剤は、さらに、アルドン酸類（Ｃ２）を含んでいてもよい。
【００４１】
アルドン酸類（Ｃ２）としては、例えば、アルドン酸、アルドン酸の塩（特に、薬理学的に許容可能な塩）、これらの水和物などが挙げられる。
【００４２】
塩としては、例えば、金属塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）、周期表第１３族金属塩（例えば、アルミニウム塩）、遷移金属塩（例えば、亜鉛などの塩）など］、アンモニウム塩、アミン塩［例えば、アルキルアミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩のトリアルキルアミン塩）、アルカノールアミン塩（例えば、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩）、環式アミン塩（例えば、ピリジン塩）］などが挙げられる。なお、塩は、単塩であてもよく、複塩であってもよい。また、同一の又は異なる酸又は塩基と塩を形成していてもよい。
【００４３】
代表的なアルドン酸類としては、グルコン酸類｛例えば、グルコン酸、グルコン酸塩［グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸カルシウムなどのグルコン酸アルカリ又はアルカリ土類金属塩；グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅などのグルコン酸遷移金属塩）］、これらの水和物（グルコン酸カルシウム一水和物など）など｝が挙げられる。
【００４４】
アルドン酸類は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００４５】
なお、アルドン酸類（Ｃ２）は、塩基性アミノ酸（Ｃ１）と併用してもよい。併用することで、より一層、優れた析出抑制効果を得やすい。
【００４６】
［各成分の割合］
本発明の液剤において、ポリエチレングリコール（Ａ）の割合は、ゲムシタビン類１重量部に対して、例えば、０．０１〜２００重量部（例えば、０．０５〜１５０重量部）、好ましくは０．１〜１００重量部（例えば、０．３〜８０重量部）、さらに好ましくは０．５〜５０重量部（例えば、０．７〜３０重量部）、特に１〜２０重量部（例えば、１．３〜１５重量部）程度であってもよく、通常１．５〜１０重量部（例えば、２〜５重量部）程度であってもよい。
【００４７】
なお、ゲムシタビン類が、ゲムシタビンの塩や水和物などである場合、上記割合は、ゲムシタビン換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。
【００４８】
プロピレングリコール（Ｂ）の割合は、ゲムシタビン類１重量部に対して、例えば、０．０１〜２００重量部（例えば、０．０５〜１５０重量部）、好ましくは０．１〜１００重量部（例えば、０．２〜５０重量部）、さらに好ましくは０．３〜３０重量部（例えば、０．５〜２０重量部）、特に０．７〜１５重量部（例えば、０．８〜１０重量部）程度であってもよく、通常１〜８重量部（例えば、１．２〜５重量部）程度であってもよい。
【００４９】
また、ポリエチレングリコール（Ａ）とプロピレングリコール（Ｂ）との割合は、前者／後者（重量比）＝１／０．００５〜１／１００（例えば、１／０．０１〜１／８０）、好ましくは１／０．０５〜１／５０（例えば、１／０．０７〜１／３０）、さらに好ましくは１／０．１〜１／１０（例えば、１／０．１５〜１／８）、特に１／０．２〜１／５（例えば、１／０．３〜１／３）程度であってもよく、通常１／０．３５〜１／２（例えば、１／０．４〜１／１）程度であってもよい。
【００５０】
本発明の液剤が、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合は、ゲムシタビン類１００重量部に対して、例えば、０．０１〜５００重量部（例えば、０．０５〜３００重量部）、好ましくは０．１〜２００重量部（例えば、０．２〜１５０重量部）、さらに好ましくは０．３〜１００重量部（例えば、０．５〜８０重量部）、特に１〜５０重量部（例えば、３〜４０重量部）程度であってもよく、通常５〜３０重量部（例えば、１０〜２５重量部）程度であってもよい。
【００５１】
なお、塩基性アミノ酸類が、塩基性アミノ酸の塩や水和物などである場合、上記割合は、塩基性アミノ酸（アルギニンなど）換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。
【００５２】
また、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合は、ポリエチレングリコール（Ａ）１００重量部に対して、例えば、０．０１〜３００重量部（例えば、０．０３〜２００重量部）、好ましくは０．０５〜１５０重量部（例えば、０．１〜１００重量部）、さらに好ましくは０．２〜８０重量部（例えば、０．３〜５０重量部）、特に０．５〜４０重量部（例えば、１〜３０重量部）程度であってもよく、通常２〜２０重量部（例えば、３〜１０重量部）程度であってもよい。
【００５３】
さらに、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合は、プロピレングリコール（Ｂ）１００重量部に対して、例えば、０．０１〜５００重量部（例えば、０．０５〜３００重量部）、好ましくは０．１〜２００重量部（例えば、０．２〜１５０重量部）、さらに好ましくは０．３〜１００重量部（例えば、０．５〜８０重量部）、特に１〜５０重量部（例えば、２〜４０重量部）程度であってもよく、通常３〜３０重量部（例えば、５〜２０重量部）程度であってもよい。
【００５４】
さらにまた、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の割合は、ポリエチレングリコール（Ａ）及びプロピレングリコール（Ｂ）の総量１００重量部に対して、例えば、０．０１〜２５０重量部（例えば、０．０２〜１５０重量部）、好ましくは０．０３〜１２０重量部（例えば、０．０５〜１００重量部）、さらに好ましくは０．１〜５０重量部（例えば、０．２〜４０重量部）、特に０．３〜３０重量部（例えば、０．５〜２０重量部）程度であってもよく、通常１〜１５重量部（例えば、２〜１０重量部）程度であってもよい。
【００５５】
本発明の液剤が、アルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、アルドン酸類（Ｃ２）の割合は、ゲムシタビン類１００重量部に対して、例えば、０．００１〜２００重量部（例えば、０．００５〜１５０重量部）、好ましくは０．０１〜１００重量部（例えば、０．０５〜８０重量部）、さらに好ましくは０．１〜５０重量部（例えば、０．２〜３０重量部）、特に０．３〜２０重量部（例えば、０．５〜１５重量部）程度であってもよく、通常１〜１０重量部（例えば、１．５〜８重量部）程度であってもよい。
【００５６】
なお、アルドン酸類が、アルドン酸の塩や水和物などである場合、上記割合は、アルドン酸（グルコン酸など）換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。
【００５７】
また、アルドン酸類（Ｃ２）の割合は、ポリエチレングリコール（Ａ）１００重量部に対して、例えば、０．００１〜２００重量部（例えば、０．００３〜１５０重量部）、好ましくは０．００５〜８０重量部（例えば、０．０１〜５０重量部）、さらに好ましくは０．０５〜４０重量部（例えば、０．１〜３０重量部）、特に０．１〜２０重量部（例えば、０．２〜１５重量部）程度であってもよく、通常０．５〜１０重量部（例えば、１〜８重量部）程度であってもよい。
【００５８】
さらに、アルドン酸類（Ｃ２）の割合は、プロピレングリコール（Ｂ）１００重量部に対して、例えば、０．００１〜３００重量部（例えば、０．０１〜２００重量部）、好ましくは０．０２〜１５０重量部（例えば、０．０５〜１００重量部）、さらに好ましくは０．１〜８０重量部（例えば、０．２〜５０重量部）、特に０．３〜３０重量部（例えば、０．５〜２５重量部）程度であってもよく、通常１〜２０重量部（例えば、１．２〜１０重量部）程度であってもよい。
【００５９】
さらにまた、アルドン酸類（Ｃ２）の割合は、ポリエチレングリコール（Ａ）及びプロピレングリコール（Ｂ）の総量１００重量部に対して、例えば、０．００１〜１００重量部（例えば、０．００５〜５０重量部）、好ましくは０．０１〜３０重量部（例えば、０．０１５〜２０重量部）、さらに好ましくは０．０２〜１０重量部（例えば、０．０５〜８重量部）、特に０．１〜５重量部（例えば、０．２〜４重量部）程度であってもよく、通常０．３〜３重量部（例えば、０．４〜２重量部）程度であってもよい。
【００６０】
塩基性アミノ酸類（Ｃ１）とアルドン酸類（Ｃ２）とを併用する場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）とアルドン酸類（Ｃ２）との割合は、前者／後者（重量比）＝１／０．００１〜１／５０（例えば、１／０．００５〜１／３０）、好ましくは１／０．０１〜１／１０（例えば、１／０．０２〜１／８）、さらに好ましくは１／０．０３〜１／５（例えば、１／０．０４〜１／３）、特に１／０．０５〜１／２（例えば、１／０．０７〜１／１．５）程度であってもよく、通常１／０．１〜１／１（例えば、１／０．１２〜１／０．５）程度であってもよい。
【００６１】
本発明の液剤において、ゲムシタビン類の濃度は、例えば、０．１〜５００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜４００ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．５〜３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．７〜２００ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは１〜１５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、３〜１２０ｍｇ／ｍＬ）、特に５〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１０〜８０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常１０ｍｇ／ｍＬ以上［例えば、１０〜６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ）］程度であってもよい。特に、本発明の液剤では、ゲムシタビン類の濃度が、２０ｍｇ／ｍＬ以上［例えば、２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、３０〜１５０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、３５〜１００ｍｇ／ｍＬ）］の高濃度であっても、優れた溶解性を示す。
【００６２】
本発明の液剤において、ポリエチレングリコール（Ａ）の濃度は、例えば、０．１〜７００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．５〜６５０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは１〜６００ｍｇ／ｍＬ（例えば、３〜５５０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは５〜５００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１０〜４５０ｍｇ／ｍＬ）、特に２０〜４００ｍｇ／ｍＬ（例えば、３０〜３５０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常５０〜３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１００〜２５０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。
【００６３】
本発明の液剤において、プロピレングリコール（Ａ）の濃度は、例えば、０．１〜７００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜６００ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．５〜５００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１〜４５０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは３〜４００ｍｇ／ｍＬ（例えば、５〜３５０ｍｇ／ｍＬ）、特に１０〜３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、２０〜２５０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常３０〜２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、４０〜１５０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。
【００６４】
本発明の液剤が、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）の濃度は、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０３〜８０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１〜４５ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．３〜４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．５〜３５ｍｇ／ｍＬ）、特に１〜３０ｍｇ／ｍＬ（例えば、２〜２５ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常３〜２０ｍｇ／ｍＬ（例えば、４〜１５ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。
【００６５】
本発明の液剤が、アルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、アルドン酸類（Ｃ２）の濃度は、例えば、０．００１〜３０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．００５〜２０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．０１〜１５ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０２〜１２ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１〜８ｍｇ／ｍＬ）、特に０．２〜５ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜４ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常０．５〜３ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．７〜２ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。
【００６６】
また、本発明の液剤は、塩基性アミノ酸（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）を含む場合、塩基性アミノ酸類（Ｃ１）及びアルドン酸類（Ｃ２）の総量の濃度は、例えば、０．０１〜１５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０５〜１２０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．０７〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１〜８０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．５〜６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．７〜５０ｍｇ／ｍＬ）、特に１〜４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、３〜３５ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常４〜３０ｍｇ／ｍＬ（例えば、５〜２０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。
【００６７】
［ｐＨ調整剤］
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤を含んでいてもよい。
【００６８】
ｐＨ調整剤としては、所望のｐＨに応じて適宜選択でき、特に限定されない。なお、ｐＨ調整剤は、緩衝作用を有して（又は緩衝剤として機能して）いてもよい。
【００６９】
ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸など）、有機酸［例えば、カルボン酸（クエン酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、アジピン酸、グルコン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸など）など］、水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属塩など）、アミン類［例えば、アルカノールアミン（例えば、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなど）］、アミノ酸（例えば、グリシンなど）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸など）、これらの塩などが挙げられる。
【００７０】
塩としては、前記例示の塩などが挙げられる。具体的な塩としては、例えば、無機酸塩［例えば、リン酸塩（リン酸二水素二ナトリウムなど）、炭酸又は炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸又は炭酸水素アルカリ又はアルカリ土類金属塩など）など］、カルボン酸塩［例えば、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、クエン酸塩（クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）などの前記例示のカルボン酸の塩（アルカリ又はアルカリ土類金属塩など）など］、エチレンジアミン四酢酸塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）などが挙げられる。
なお、これらの化合物は、水和物や無水物であってもよい。
【００７１】
ｐＨ調整剤は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００７２】
ｐＨ調整剤の割合は、所望のｐＨに応じて適宜選択できる。
【００７３】
［他の成分］
本発明の液剤は、本発明の効果を阻害しない範囲であれば、必要に応じて、さらに、他の成分（成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ１）及び（Ｃ２）の範疇に属さない他の成分）を含んでいてもよい。他の成分としては、特に限定されず、例えば、等張化剤｛例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウムなどのハロゲン化アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩）、糖類（例えば、ブドウ糖、フルクトース、乳糖、ショ糖、マルトース、トレハロース）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、ピロリン酸塩（ピロリン酸ナトリウムなど）、炭酸又は炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウムなど）など｝、可溶化剤、抗酸化剤［例えば、アスコルビン酸、アミノ酸（システイン、メチオニンなど）、キレート形成性化合物（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ラクトビオン酸など）、これらの塩（例えば、塩酸システイン、クエン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウムなど）］、安定化剤（アセチルトリプトファン、ニコチンアミド、サリチル酸ナトリウムなど）、界面活性剤、消泡剤、溶解剤、溶解補助剤、分散剤、防腐剤などが挙げられる。
【００７４】
本発明では、このような他の成分（例えば、塩化マグネシウム、アセチルトリプトファン、ニコチンアミド、サリチル酸ナトリウムなど）を含んでいなくても、優れたゲムシタビン類の溶解性を実現できる。
【００７５】
これらの成分は単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００７６】
［液剤の態様・性状］
本発明の液剤は、元来、液状の成分（プロピレングリコールなど）を含んでいるため、別途溶媒（溶媒成分）を含んでいなくてもよく、溶媒を含んでいてもよい。溶媒としては、通常、水性溶媒［例えば、水、水に混和する溶媒（アルコールなど）、これらの混合溶媒］が挙げられ、溶媒は、特に水であってもよい。本発明では、アルコール（エタノールなど）などの非水溶媒を含まず、水を溶媒成分とする液剤（水溶液）においても、高い溶解性を備えているため、安全性や患者の負担が少ない液剤を効率よく提供できる。
【００７７】
液剤において、溶媒（特に水）の割合は、例えば、３０重量％以上、好ましくは５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上であってもよい。
【００７８】
本発明の液剤のｐＨは、酸性、中性及びアルカリ性のいずれからも選択できるが、例えば、３〜１０（例えば、４〜９）、好ましくは４．５〜８．５、さらに好ましくは５〜８（例えば、５．３〜７．７）、特に５．５〜７．５（例えば、６〜７）程度であってもよい。
【００７９】
本発明の液剤は、弱酸〜弱アルカリ領域、特に、弱酸〜中性領域においても、優れた析出抑制効果（さらには安定性）を実現できる。
【００８０】
本発明の液剤は、投与方法に応じて選択できるが、特に、注射剤（又は点滴静注）の形態であってもよい。具体的な投与方法としては、静注（静脈注射）、筋肉注射、または皮下注射等が挙げられる。さらに具体的には、静注で動脈内、腹膜内、髄膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内等に投与してもよく、点滴静注により投与してもよい。
【００８１】
本発明の液剤は、保存等に際し、通常、容器に封入されていてもよい。
そのため、本発明には、前記液剤を内部に含む容器も含まれる。このような容器は、通常、前記組成物が封入又は密閉されていてもよい。
【００８２】
容器としては、投与態様等に応じて適宜選択でき、例えば、瓶（バイアル瓶）、アンプル、注射器などが挙げられる。
【００８３】
なお、容器は、外部に包装（例えば、プラスチックフィルムによる包装）が施されていてもよい。
【００８４】
容器の内部は、前記液剤のみで構成してもよく、空隙（空間）を有していてもよい。このような空隙は、特に、不活性ガス（窒素ガスなど）で充填されて（又は置換されて）いてもよい。
【００８５】
本発明の液剤（又は容器内の液剤）は、析出が高いレベルで抑制されており、例えば、本発明の液剤を２５℃で保存したとき、析出が生じるまでの日数は、２日以上（例えば、５日以上）、好ましくは１０日以上（例えば、１５日以上）、さらに好ましくは２０日以上（例えば、２５日以上）、特に３０日以上（例えば、３５日以上）程度であってもよく、４０日以上［例えば、５０日以上（例えば、６０日以上）、好ましくは８０日以上（例えば、１００日以上）、さらに好ましくは１５０日以上（例えば、２００日以上）、特に３００日以上（例えば、３５０日以上）］とすることもできる。
なお、上記日数は、液剤のｐＨなどにも依存するが、本発明では、液剤のｐＨが中性付近（例えば、ｐＨ５〜８、好ましくは５．５〜７．５、さらに好ましくは６〜７）であっても、上記のような長期間析出を抑えることが可能である。
【実施例】
【００８６】
次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００８７】
［析出の確認方法］
得られた液剤を、ガラスバイアルに入れて密封し、２５℃６０％ＲＨにて保存した。析出有無の確認は、目視検査にて行った。
【００８８】
［熱安定性試験］
得られた液剤を、ガラスバイアルに入れて密封し、４０℃７５％ＲＨにて保存した。
本品のゲムシタビン約４０ｍｇに対応する容量（本品１ｍＬに相当）を正確に量り、水を加えて正確に２０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし、試料溶液とした。
別にゲムシタビン塩酸塩約２８．５ｍｇ（ゲムシタビン約２５ｍｇに相当）を精密に量り、水を加えて正確に２５０ｍＬとし、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のゲムシタビンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。
【００８９】
ゲムシタビン（Ｃ４３Ｈ５３ＮＯ１４）の量（ｍｇ）＝ＭＳ×０．８７８３×ＡＴ／ＡＳ×８／５／４０×１００
ＭＳ：ゲムシタビン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
０．８７８３：ゲムシタビンの分子量／ゲムシタビン塩酸塩の分子量
４０：本品のゲムシタビン濃度（４０ｍｇ／ｍＬ）
【００９０】
（試験条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍ（比較例１０は２５ｃｍ）のステンレス管に３μｍ（比較例１０は５μｍ）の液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したものを用いた。
カラム温度：３０℃付近（比較例１０は４０℃付近）の一定温度
流量：毎分１．２ｍＬ
移動相Ａ：リン酸二水素ナトリウム二水和物１５．６ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．５に調整
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【００９１】
【表１】
2017149691.tif 000003
サンプルクーラー：１０℃付近の一定温度
ニードル洗浄液：メタノール／水の混液（１：１）
【００９２】
（実施例１）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、６．２４であった。
【００９３】
（比較例１）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、塩化マグネシウム（ナカライテスク（株）製）１５ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、６．５８であった。
【００９４】
（比較例２）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、ニコチン酸アミド（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、７．０２であった。
【００９５】
（比較例３）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、トレハロース（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、５．９７であった。
【００９６】
（比較例４）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、トロメタモール（ナカライテスク（株）製）１３．３ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、５．８７であった。
【００９７】
（比較例５）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、リン酸水素２ナトリウム（ナカライテスク（株）製）４０ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、６．０５であった。
【００９８】
（比較例６）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）５００ｍｇ、塩化マグネシウム（ナカライテスク（株）製）１５ｍｇ、トレハロース（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇ、リン酸水素２ナトリウム（ナカライテスク（株）製）１８ｍｇ、適量のｐＨ調整剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、５．１８であった。
【００９９】
（比較例７）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、塩化マグネシウム（ナカライテスク（株）製）１５ｍｇ、トレハロース（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇ、リン酸水素２ナトリウム（ナカライテスク（株）製）１８ｍｇ、適量のｐＨ調整剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、５．２０であった。
【０１００】
（比較例８）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）５００ｍｇ、ニコチン酸アミド（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇ、トレハロース（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇ、リン酸水素２ナトリウム（ナカライテスク（株）製）１８ｍｇ、適量のｐＨ調整剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、５．４１であった。
【０１０１】
（比較例９）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、ニコチン酸アミド（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇ、トレハロース（ナカライテスク（株）製）２０ｍｇ、リン酸水素２ナトリウム（ナカライテスク（株）製）１８ｍｇ、適量のｐＨ調整剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、５．２７であった。
【０１０２】
実施例１、比較例１〜９で得られた各液剤について、析出が生じるまでの期間を観察又は測定した。結果を下記表に示す。
【０１０３】
【表２】
2017149691.tif 000004
【０１０４】
上記表から明らかなように、ゲムシタビン類に対して、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールとを組み合わせることで、４０ｍｇ／ｍＬという高濃度で、しかも、ｐＨ中性付近であるにもかかわらず、析出までの日数が長く、溶解性に優れた液剤が得られた。一方、ポリエチレングリコールと、特許文献１や２で使用された成分を含めた種々の成分とを組み合わせても、析出までの日数を長期にすることができなかった。
【０１０５】
（実施例２）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇ、Ｌ−アルギニン（ナカライテスク（株）製）３０ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、６．５８であった。
【０１０６】
（実施例３）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇ、グルコン酸ナトリウム（ナカライテスク（株）製）５ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、６．２４であった。
【０１０７】
（実施例４）
ゲムシタビン塩酸塩（Sun Pharmaceutical Industries Ltd製）２２８ｍｇ（ゲムシタビン換算で２００．０ｍｇ）、マクロゴール３００（ナカライテスク（株）製）７００ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇ、Ｌ−アルギニン（ナカライテスク（株）製）３０ｍｇ、グルコン酸ナトリウム（ナカライテスク（株）製）５ｍｇを、注射用水に溶解し、５ｍＬの液剤を得た。なお、得られた液剤のｐＨは、６．２４であった。
【０１０８】
実施例２〜４で得られた各液剤について、析出が生じるまでの期間を観察又は測定した。結果を下記表に示す。
【０１０９】
【表３】
2017149691.tif 000005
【０１１０】
上記表から明らかなように、ゲムシタビン類に対して、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールに加えて、塩基性アミノ酸類やアルドン酸類を組み合わせることで、さらに、析出までの日数を大きく延長できた。このような効果は、塩基性アミノ酸類とアルドン酸類を組み合わせることで、より顕著であった。
【０１１１】
次に、本発明の液剤の熱安定性を評価した。評価に用いた液剤の処方を、下記表に示す。
【０１１２】
【表４】
2017149691.tif 000006
【０１１３】
なお、実施例５〜７において、ｐＨ調整剤には、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを用いた。また、比較例１０には、ゲムシタビン液剤の市販品（サンド（株）製、ゲムシタビン点滴静注液２００ｍｇ／５ｍＬ「サンド」）を用いた。
【０１１４】
熱安定性を評価した結果を下記表に示す。
【０１１５】
【表５】
2017149691.tif 000007
【０１１６】
上記表の結果から明らかなように、本発明の処方は、中性付近のｐＨであっても、長期に亘って安定であった。これに対して、市販のゲムシタビン液剤では、酸側のｐＨであるにもかかわらず、時間経過とともに含量が低下した。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明により、ゲムシタビン類の溶解性および／または安定性に優れた液剤を得ることができる。