(57)【要約】      （修正有）【課題】線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。式Ｉの化合物又は塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。肝細胞癌の治療のための前記医薬組成物。2017160233.tif 000233【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017160233.tif 000220
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ１０アリールＣ１〜６アルキル、およびＲ１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４＝ＣＨＲ１５、および
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつＲ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、およびＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキオキシからなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはＣ１〜６アルコキシで２回、３回、または４回置換されている］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ３が、メチル、メトキシエチル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、ベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル−メチル、および４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｅが、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１５または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１５は、上で定義したとおりである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｅが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、ピペリジン−４−イル、モルホリノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノプロピル、４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−［２−プロピル］ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１２が、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルが、Ｒ５Ｒ６ピペラジニルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１２が、４−エチルピペラジン−１−イルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１２が、水素ではない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式Ｉ（ａ）：
【化２】
2017160233.tif 000221
［式中、Ｒ３、Ｅ、Ｒ１２、およびＲ１は、上で定義したとおりである］
の化合物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化３】
2017160233.tif 000222
【化４】
2017160233.tif 000223
【化５】
2017160233.tif 000224
【化６】
2017160233.tif 000225
【化７】
2017160233.tif 000226
【化８】
2017160233.tif 000227
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化９】
2017160233.tif 000228
【化１０】
2017160233.tif 000229
【化１１】
2017160233.tif 000230
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１２】
2017160233.tif 000231
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
【化１３】
2017160233.tif 000232
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、経口投与、静脈内投与、または皮下投与のために製剤化される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１８もしくは１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記肝細胞癌が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法であって、
前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を検出することと、前記肝細胞癌が前記ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を有する場合に、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１８もしくは１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項２４】
前記ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
肝細胞癌の治療方法における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１８もしくは１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
前記肝細胞癌が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を有する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、肝細胞癌の治療のためのものである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記肝細胞癌が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を有する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、種々の生物学的活性を有する構造的に関連する２０種を超えるタンパク質のファミリーである。それらの主要な受容体である線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）は、ＦＧＦと結合し、細胞増殖および分化の過程に関わる受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ＦＧＦＲシグナル伝達ネットワークの脱制御（deregulation）が、多種類のヒト癌を含む多くの病態生理学的状態の原因とされている。
【０００２】
「線維芽細胞増殖因子受容体４」または「ＦＧＦＲ４」は、増殖および抗アポトーシスを調節することが知られており、多くの癌において発現または高発現する。例えば、Dieci et al. 2013, Cancer Discovery, 0F1-0F16を参照されたい。研究により、ＦＧＦＲ４の発現が、癌のより攻撃的な表現型の前兆となり、またＦＧＦＲ４の発現のノックダウンまたは低減が、増殖を減少させかつアポトーシスを促進するのに役立つということが明らかになっている。例えば、Wesche et al. 2011, Biochem J 437:199-213を参照されたい。
【０００３】
例えば、ＦＧＦＲ４の発現または過剰発現は、胃癌（Ye et al. 2011, Cancer, 5304-5313）、前立腺癌（Xu et al. 2011, BMC Cancer, 11;84）、横紋筋肉腫（Taylor VI et al. 2009, J Clin Invest, 119(11):3395-3407）のような肉腫、黒色腫（Streit et al. 2006, British J Cancer, 94:1879-1886）のような皮膚癌、胆管癌（Sia et al. 2013, Gastroenterology 144:829-840）および肝細胞癌（French et al. 2012, PLoS ONE 7(5): e367313; Miura et al. 2012, BMC Cancer 12:56; Chiang et al. 2008, Cancer Res 68(16):6779-6788; Sawey et al. 2011, Cancer Cell 19:347-358）のような肝臓癌、膵上皮内腫瘍および膵管腺癌（Motoda et al. 2011, Int’l J Oncol 38:133-143）のような膵臓癌、非小細胞性肺癌（Fawdar et al. 2013, PNAS 110(30):12426-12431）のような肺癌、結腸直腸癌（Pelaez-Garcia et al. 2013, PLoS ONE 8(5): e63695; Barderas et al. 2012, J Proteomics 75:4647-4655）、および卵巣癌（Zaid et al. 2013, Clin Cancer Res 19:809-820）において、癌の攻撃性と関連があるとされている。
【０００４】
いくつかのＦＧＦＲ阻害剤の臨床開発により、抗腫瘍剤としてのそれらの有用性が確証されている。Dieci et al. 2013, Cancer Discovery, 0F1-0F16。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ４を標的化するのに有用な新規薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
本発明の目的は、式Ｉ：
【化１】
2017160233.tif 000002
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ１０アリールＣ１〜６アルキル、およびＲ１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４＝ＣＨＲ１５、および
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつＲ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、およびＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキオキシ（alkyoxy）からなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはＣ１〜６アルコキシで２回、３回、または４回置換されている］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【０００７】
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０００８】
一部の実施形態において、Ｒ３は、メチル、メトキシエチル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、ベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル−メチル、および４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルからなる群から選択される。
【０００９】
一部の実施形態において、Ｅは、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１５または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１５は、上で定義したとおりである。一部の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００１０】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、ピペリジン−４−イル、モルホリノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノプロピル、４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−［２−プロピル］ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【００１１】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキオキシ（alkyoxy）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである。
【００１３】
一部の実施形態において、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルは、Ｒ５Ｒ６ピペラジニルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである。
【００１４】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、４−エチルピペラジン−１−イルである。
【００１５】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素ではない。
【００１６】
一部の実施形態において、Ｒ１は、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである。
【００１７】
一部の実施形態において、当該化合物は、式Ｉ（ａ）：
【化２】
2017160233.tif 000003
［式中、Ｒ３、Ｅ、Ｒ１２、およびＲ１は、上で定義したとおりである］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１８】
さらなる目的は、本明細書に記載される化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、この組成物は、経口投与または非経口投与のために製剤化される。
【００１９】
さらなる目的は、肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物もしくは塩または組成物を前記対象に投与することを含む方法である。一部の実施形態において、肝細胞癌は、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化（例えば、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の発現の増加）を有する。
【００２０】
さらなる目的は、肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法であって、前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化（例えば、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の発現の増加）を検出することと、前記肝細胞癌が前記ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を有する場合に、本明細書に記載される化合物または組成物を治療有効量で前記対象に投与することとを含む方法である。
【００２１】
さらなる目的は、肝細胞癌の治療方法における、本明細書に記載される化合物もしくは塩または組成物の使用である。
【００２２】
さらなる目的は、肝細胞癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物または塩の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、HUH7細胞を用いた肝細胞癌モデルにおけるインビボ有効性試験の結果を示している。化合物１０８（２５ｍｇ／ｋｇまたは３７．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルコントロールを腹腔内注射により投与し、腫瘍体積を１５日の間週２回測定した。
【図２】図２は、HEP3B細胞を用いた肝細胞癌モデルにおけるインビボ有効性試験の結果を示している。化合物１０８（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは３７．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルコントロールを腹腔内注射により投与し、腫瘍体積を１５日の間週２回測定した。
【図３】図３は、JHH7細胞を用いた肝細胞癌モデルにおけるインビボ有効性試験の結果を示している。化合物１０８（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは３７．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルコントロールを腹腔内注射により投与し、腫瘍体積を１５日の間週２回測定した。
【図４】図４は、HEP3B細胞を用いた肝細胞癌モデルにおける比較インビボ有効性試験の結果を示している。化合物１０８（２５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ）を１日２回腹腔内注射により投与するか、またはBGJ398（３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ）を１日２回経口投与した。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
実施形態の詳細な説明
本明細書では、ＦＧＦＲ４阻害剤として有用な化合物が提供される。一部の実施形態において、これらの化合物は、ＦＧＦＲ１および／またはＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ３に対する結合親和性および／または阻害作用と比べてより大きな（例えば、１０倍、１００倍もしくは１０００倍またはそれ以上のより大きな）ＦＧＦＲ４に対する結合親和性および／または阻害作用を有しているので、これらは、選択的ＦＧＦＲ４阻害剤である。
【００２５】
Ａ．定義
本開示に従う活性薬剤として有用な化合物は、以上および以下に一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示される実施形態、下位実施形態、および種概念によってより具体的に説明される。本明細書で使用される場合、別段の指摘がない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００２６】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、本明細書で一般的に示されているもののような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されているような、１個以上の置換基で、任意選択で置換され得る。一般的に、用語「置換される」とは、所与の構造中の水素の指定された置換基への置き換えをいう。別段の指摘がない限り、置換される基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得、また、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が指定された基から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、同じであっても位置ごとに異なっていてもどちらでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成を結果としてもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」とは、化学的に実現可能な化合物であって、少なくとも１週間にわたり湿気または他の化学的に反応性の条件の不在下において４０℃以下の温度で維持された場合に実質的に変化しない化合物をいう。
【００２７】
当業者により理解されるであろうように、本明細書で使用される場合、「Ｈ」は水素であり、「Ｃ」は炭素であり、「Ｎ」は窒素であり、「Ｓ」は硫黄であり、そして「Ｏ」は酸素である。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキル基」とは、完全に飽和している直鎖（すなわち、分岐なし）または分岐の炭化水素鎖を意味する。一部の実施形態において、アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜６アルキル）。特定の実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜４アルキル）。特定の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜３アルキル）。なお他の実施形態において、アルキル基は２〜３個の炭素原子を含有し（Ｃ２〜３アルキル）、さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜２アルキル）。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」または「アルケニル基」とは、１個以上の二重結合を有する直鎖（すなわち、分岐なし）または分岐の炭化水素鎖をいう。一部の実施形態において、アルケニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜８アルキル）。特定の実施形態において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜６アルキル）。なお他の実施形態において、アルケニル基は３〜４個の炭素原子を含有し（Ｃ３〜４アルキル）、さらに他の実施形態において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜３アルキル）。別の態様によれば、アルケニルという用語は、「ジエン」とも称される２個の二重結合を有する直鎖炭化水素をいう。典型的なアルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」または「アルキニル基」とは、１つ以上の三重結合を有する直鎖（すなわち、分岐なし）または分岐の炭化水素鎖をいう。一部の実施形態において、アルキニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜８アルキニル）。特定の実施形態において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜６アルキニル）。なお他の実施形態において、アルキニル基は３〜４個の炭素原子を含有し（Ｃ３〜４アルキニル）、さらに他の実施形態において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜３アルキニル）。
【００３１】
「Ａｒ」または「アリール」とは、１つ以上の閉じた環を有する芳香族炭素環式部分をいう。例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル、およびピレニルが挙げられる。
【００３２】
「ハロ」とは、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）をいう。
【００３３】
「ハロアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分に付加されている１個以上のハロ基をいう。例としては、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ヘテロアリール」とは、環のうちの少なくとも１つに１個以上のヘテロ原子（酸素、窒素または硫黄）があり、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、その１つまたは複数の環は、独立して、縮合および／または架橋したものであり得る、１つ以上の閉じた環を有する環状部分をいう。例としては、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピロリル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、ベンゾフリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、チオフェニルピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、２−フェニルチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００３５】
「−ＯＲ」または「オキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に付加されているＲ基をいい、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルなどである。
【００３６】
「アルコキシ」とは、本明細書で定義される場合、酸素（「アルコキシ」）原子を介して主炭素鎖と結合しているアルキル基をいう。「アルコキシ」の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
【００３８】
「カルボニル」は、化学式においてしばしばＣ（Ｏ）として示される、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を有する基である。
【００３９】
「アセチル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４０】
「アミン」または「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいい、これらの水素のうちの０個、１個または２個は、本明細書に記載されるような好適な置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）に置き換えられ得る。
【００４１】
「アミド（amide）」または「アミド（amido）」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のような窒素原子と結合したカルボニルを有する基をいい、これらの水素のうちの０個、１個または２個は、本明細書に記載されるような好適な置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）に置き換えられ得る。
【００４２】
「−ＳＲ」とは、硫黄原子を介して親分子部分に付加されているＲ基をいい、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールである。「−ＳＲ」の代表的な例としては、エタンチオール、３−メチル−１−ブタンチオール、フェニルチオールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、３〜８個またはそれ以上の炭素を含有する飽和環状炭化水素基をいう。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」とは、３〜８個またはそれ以上の炭素を含有しかつ１個以上の二重結合を有する不飽和環状炭化水素基をいう。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」とは、３〜８個またはそれ以上の炭素を含有しかつ１個以上の三重結合を有する不飽和環状炭化水素基をいう。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「求電子剤」とは、低下した電子密度を有する基であって、典型的には、より電気陰性度の高い原子（例えば、酸素、窒素またはハロ）に直接結合している炭素原子を含む基をいう。典型的な求電子剤としては、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、例えばヨウ化メチル、臭化ベンジルなどのような、ハロゲン化アルキル、例えばメチルトリフレートなどのような、アルキルトリフレート、例えばトルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ブチルなどのような、アルキルスルホナート、例えば塩化アセチル、臭化ベンゾイルなどのような、ハロゲン化アシル、例えば無水酢酸、無水コハク酸、無水マレイン酸などのような、酸無水物、例えばイソシアン酸メチル、イソシアン酸フェニルなどのような、イソシアナート、例えばイソチオシアン酸メチル、イソチオシアン酸フェニルなどのような、イソチオシアナート、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルなどのような、クロロホルマート、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのような、ハロゲン化スルホニル、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドなどのような、ハロゲン化シリル、例えばクロロリン酸ジメチルなどのような、ハロゲン化ホスホリル、例えば２−メチルオキシランのような、エポキシド、例えば２−メチルアジリジンのような、アジリジン、例えば１−クロロ−２−プロパノンのような、α−ハロケトン、例えばアクロレイン、メチルビニルケトン、シンナムアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドなどのような、α−β−不飽和カルボニル化合物、および、例えば（Ｅ）−６−クロロヘキサ−４−エン−３−オンのような、γ−ハロ−α−β−不飽和カルボニル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、求電子剤は、α−ハロケトン、イソチオシアナート、エポキシド、アジリジン、ハロゲン化スルホニル、またはα−β−不飽和カルボニルである。
【００４７】
一部の実施形態において、求電子剤は、マイケルアクセプターである。当該技術分野において知られているように、「マイケルアクセプター」は、形態
【化３】
2017160233.tif 000004
のアルケンまたはアルキンであり；ここで、Ｚは、電子求引性基（ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＮＲＯＲ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒが挙げられるが、これらに限定されない）を含む。Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり得；ここで、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアリールである。別の実施形態において、アゾジカルボキサミドおよびキノンがマイケルアクセプターである。Santos, M.M.M. and Moreira, R., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:1040-1050, 2007を参照されたい。マイケル反応の一例を、以下のスキームに示す。
【化４】
2017160233.tif 000005
ここで、電子求引性基Ｚ、Ｚ’およびＺ’’は、上に記載したとおりである。一部の実施形態において、マイケルアクセプターは、α−β−不飽和カルボニル化合物（α−β−不飽和アミド、α−β−不飽和ケトン、α−β−不飽和エステル、共役アルキニルカルボニルおよびα−β−不飽和ニトリルが挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「α−β−不飽和アミド」または「不飽和アミド」とは、アミドカルボニル基に直接結合しているアルケンまたはアルキンを含むアミドをいい、構造
【化５】
2017160233.tif 000006
［式中、Ｒ’は、水素またはアルキルである］によって表される。
【００４９】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮをいう。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式複素環、二環式複素環、または三環式複素環を意味する。
【００５１】
単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環である。一部の実施形態において、この複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する３員環または４員環である。一部の実施形態において、この複素環は、０個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員環である。一部の実施形態において、この複素環は、０個、１個または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する６員環、７員環、または８員環である。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルを含む）、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを含む）、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の二環式複素環は、アリール基と縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、または単環式複素環と縮合した単環式複素環によって例示され得る。二環式複素環の代表的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
三環式複素環は、アリール基と縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環、または単環式複素環と縮合した二環式複素環である。三環式複素環の代表的な例としては、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、および５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
上記のヘテロアリールおよび複素環において、窒素または硫黄原子は、任意選択で、種々の酸化状態に酸化されたものであり得る。具体的な例において、基Ｓ（Ｏ）０〜２は、それぞれ−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）を表す。便宜上、窒素、特に、但し限定するものではないが、環構成芳香族窒素として定義されるものは、それらの対応するＮ−オキシド形態を包含することが意図される。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、本開示における化合物の酸付加塩または塩基付加塩をいう。薬学的に許容可能な塩は、親化合物の活性を保持し、かつ、それが投与される対象に対し、それが投与される状況において、過度に有害なまたは望ましくない作用を何ら与えない、任意の塩である。薬学的に許容可能な塩としては、金属錯体ならびに無機酸およびカルボン酸の双方の塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、鉄塩、マグネシウム塩、マンガン塩および錯塩のような金属塩も含まれる。さらに、薬学的に許容可能な塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アキセチル（axetil）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル（esyl）、エシル酸（esylic）塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸（hexylresorcinoic）塩、ヒドラバミン酸（hydrabamic）塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ−ニトロメタンスルホン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、フタル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸（sulfanlic）塩、スルホン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩のような酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、アミノ酸（システインが挙げられるが、これに限定されない）から誘導され得る。化合物を塩として製造するための方法は、当業者に知られている（例えば、Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002; Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1, 1977を参照されたい）。
【００５６】
別段の指摘がない限り、本明細書で使用されるような化学基または部分を記載するために使用される命名法は、名称を左から右に読み、分子の残部への結合点が名称の右側にあるという慣習に従う。例えば、基「アリールＣ１〜６アルキル」は、アルキル末端で分子の残部と結合している。
【００５７】
別段の指摘がない限り、化学基が「−」で示される末端結合部分を含むその化学式により記載される場合は、結合を左から右に読むことが理解されるであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、カルボニル末端で分子の残部と結合している。
【００５８】
別段の記述がない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、および幾何（または配座）形態（例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体）を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何（または配座）混合物が、本発明の範囲内にある。別段の記述がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態が、本発明の範囲内にある。さらに、別段の記述がない限り、本発明の化合物の全ての回転異性体形態が、本発明の範囲内にある。別段の記述がない限り、本明細書に示される構造は、１個以上の同位体富化された原子の存在の点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素への水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素への炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５９】
「異性体」とは、同じ数および種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有しているが、原子の配列または配置に関して異なっている化合物をいう。しかしながら、異性体またはラセミ体もしくは他の異性体混合物の中には、他のものよりも大きな活性を示すものがあり得ることが理解されるであろう。「立体異性体」とは、空間における原子の配列の点でのみ異なる異性体をいう。「ジアステレオ異性体」とは、互いの鏡像ではない立体異性体をいう。「エナンチオマー」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体をいう。
【００６０】
一部の実施形態において、本明細書で教示されるエナンチオマー化合物は、実質的に単一のエナンチオマー、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％、もしくは９９％以上、または１００％の単一のエナンチオマーを含む、「鏡像異性的に純粋な（enantiomerically pure）」異性体であり得る。
【００６１】
一部の実施形態において、本明細書で教示されるエナンチオマー化合物は、立体異性的に純粋であり得る。本明細書で使用される場合、「立体異性的に純粋な（stereomerically pure）」とは、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物またはその組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物のジアステレオマーを実質的に含まず、かつその化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多く含み、その化合物の他の立体異性体を約２０重量％より少なく含み、より好ましくは、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％より多く含み、その化合物のその他の立体異性体を約１０重量％より少なく含み、さらにより好ましくは、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多く含み、その化合物のその他の立体異性体を約５重量％より少なく含み、最も好ましくは、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％より多く含み、その化合物のその他の立体異性体を約３重量％より少なく含む。例えば、米国特許第７，１８９，７１５号を参照されたい。
【００６２】
異性体を説明する用語としての「Ｒ」および「Ｓ」は、非対称に置換された炭素原子における立体化学的配置の記述語である。非対称に置換された炭素原子の「Ｒ」または「Ｓ」としての指定は、当業者によく知られ、かつInternational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistryにも記載されている、カーン・インゴルド・プレローグ順位則の適用によって行われる。
【００６３】
エナンチオマーの「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）は、［（主エナンチオマーのモル分率）−（副エナンチオマーのモル分率）］×１００である。
【００６４】
Ｂ．化合物
式Ｉ：
【化６】
2017160233.tif 000007
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ１０アリールＣ１〜６アルキル、およびＲ１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４＝ＣＨＲ１５、および
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつＲ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、およびＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキオキシ（alkyoxy）からなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはＣ１〜６アルコキシで２回、３回、または４回置換されている］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、一部の実施形態に従う活性薬剤として本明細書において提供される。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｒ３は、メチル、メトキシエチル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、ベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル−メチル、および４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルからなる群から選択される。
【００６７】
一部の実施形態において、Ｅは、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１５または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１５は、上で定義したとおりである。一部の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００６８】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、ピペリジン−４−イル、モルホリノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノプロピル、４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−［２−プロピル］ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【００６９】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキオキシ（alkyoxy）、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択される。
【００７０】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである。
【００７１】
一部の実施形態において、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルは、Ｒ５Ｒ６ピペラジニルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである。
【００７２】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、４−エチルピペラジン−１−イルである。
【００７３】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素ではない。
【００７４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである。
【００７５】
一部の実施形態において、当該化合物は、式Ｉ（ａ）：
【化７】
2017160233.tif 000008
［式中、Ｒ３、Ｅ、Ｒ１２、およびＲ１は、上で定義したとおりである］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７６】
Ｃ．医薬製剤
本発明の活性薬剤を薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、その医薬製剤を提供し得る。キャリアおよび製剤の特定の選択は、組成物が向けられることになっている特定の投与経路によって決まる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」とは、それが共に製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の組成物は、非経口投与、経口投与、吸入噴霧投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔粘膜投与、膣内投与、または植込みレザバー投与などに好適であり得る。一部の実施形態において、製剤は、天然源または非天然源からのものである成分を含む。一部の実施形態において、製剤またはキャリアは、滅菌形態で提供され得る。滅菌キャリアの非限定的な例としては、エンドトキシンフリー水またはパイロジェンフリー水が挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。特定の実施形態において、当該化合物は、静脈内投与されるか、経口投与されるか、皮下投与されるか、または筋肉内投与により投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該技術分野において知られている技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。
【００８０】
この目的のために、任意の無刺激の固定油（合成のモノまたはジグリセリドを含む）が使用され得る。脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそのポリオキシエチル化型のものと同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に許容可能な剤形（乳剤および懸濁剤を含む）の製剤において一般的に使用されている類似の分散助剤）を含有し得る。他の一般的に使用されている界面活性剤（例えば、Tween、Span、および薬学的に許容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用されている他の乳化剤）もまた、製剤化の目的のために使用され得る。
【００８１】
経口投与のためには、化合物または塩は、許容可能な経口剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または水剤が挙げられるが、これらに限定されない）で提供され得る。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用されているキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた添加され得る。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされ得る。所望される場合、特定の甘味剤、フレーバー剤または着色剤もまた添加され得る。さらに、保存剤もまた添加され得る。薬学的に許容可能な保存剤の好適な例としては、溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニウム塩、およびパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）のような種々の抗菌剤および抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
Ｄ．対象および使用方法
本発明の活性薬剤は、肝細胞癌を治療するために使用され得る。
【００８３】
「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載されるような疾患または障害を逆転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、その進行を抑制すること、またはさもなければそれを改善することをいう。一部の実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発現した後に投与され得る。他の実施形態において、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症の前に（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝的もしくは他の易罹患性因子を考慮して）易罹患性のある個体に投与され得る。治療はまた、症状が消滅した後も、例えばその再発を予防するまたは遅延させるために、継続され得る。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」とは、動物対象、好ましくは哺乳動物対象、特にヒト対象（男性および女性の両方の対象を含み、新生児、乳幼児、少年、青年、成人および老齢の対象を含む）を意味する。対象には、実験目的または獣医学的目的のための、他の哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サル、トリなど）もまた含まれ得る。
【００８５】
一部の実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９（線維芽細胞増殖因子１９）の状態が変化した肝細胞癌を有する対象に提供される。
【００８６】
一部の実施形態において、治療は、前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態を分析することと、前記肝細胞癌がＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の変化を示した場合に、治療有効量の本明細書に記載される活性薬剤で対象を処置することとを含むか、またはそうすることと共に行われ得る。
【００８７】
ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９に関して本明細書で使用される場合、「状態変化」は、対応する非癌性組織と比較して、その発現の増加（例えば、ｍＲＮＡレベルの増加またはタンパク質レベルの増加）、ゲノム中のコピー数の増加、および／または突然変異の結果としてのコードされたタンパク質の活性の増加などを包含する。一部の実施形態において、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化は、活性の増加を結果としてもたらすかまたはさもなければより攻撃的な形態の肝細胞癌と関係する、遺伝子および／またはコードされたタンパク質の突然変異を含む。
【００８８】
ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の「発現」とは、それをコードする遺伝子が転写されること、好ましくは翻訳されることを意味する。典型的に、コード領域の発現が、コードされたポリペプチドの産生を結果としてもたらす。
【００８９】
ＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９タンパク質は知られており、それらの変化した状態および／または発現は、当該技術分野において標準的な技術（例えば、突然変異またはコピー数異常のゲノム解析（例えば、核酸増幅、配列決定分析、および／またはハイブリダイゼーションに基づく技術によるもの）、ＲＮＡ発現解析（例えば、ノーザンブロットまたはｑＲＴ−ＰＣＲ）、ウェスタンブロットまたは他の免疫ブロットもしくはイムノアッセイ、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）など）を用いて測定され得る。
【００９０】
本明細書に記載される発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、単に例示を目的とするものであり、限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００９１】
実施例
一般：
マイクロウェーブ加熱は、Biotage Emrys LiberatorまたはInitiatorマイクロウェーブを用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、Isco Rf200dを用いて実施した。溶媒除去は、Buchi回転エバポレーターまたはGenevac遠心エバポレーターのいずれかを用いて実施した。分取ＬＣ／ＭＳは、酸性移動相条件下でWaters自動精製装置および１９×１００ｍｍのXTerra５ミクロンMS C18カラムを用いて行った。ＮＭＲスペクトルは、Varian４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。
【００９２】
反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス反応器など）を記載するために用語「不活性化された」が使用される場合、その反応器中の空気が、実質的に湿気を含まないまたは乾燥した、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）に置き換えられていることが意味される。
【００９３】
本発明の化合物を調製するための一般的な方法および実験を以下に示す。ある場合には、特定の化合物を例として説明する。しかしながら、それぞれの場合において、本発明の一連の化合物を下記のスキームおよび実験に従って調製したことが理解されるであろう。
【００９４】
目的化合物の精製のための分取ＨＰＬＣ条件
クロマトグラフィー条件：
計器：Waters 2767-SQD Mass trigger Prep System
カラム：Waters Xbridge C18 １５０ｍｍ＊１９ｍｍ＊５μｍ
検出器：VWD SQD
流量：１５ｍＬ／分
【００９５】
【表Ａ】
2017160233.tif 000009
【００９６】
代表的な移動相：
１）
移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ
２）
移動相：Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３
移動相：Ｂ：ＡＣＮ
３）
移動相：Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＡｃ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ
４）
移動相：Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＨ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ
【００９７】
定義：以下の略語は、示された意味を有する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ：２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ｔＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＣＨ３Ｉ：ヨードメタン
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＧＴＡ：エチレングリコール四酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化−質量分析
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：重炭酸アンモニウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＮＯ３：硝酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ｎＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ−ＣＬ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＳＣｌ：クロロトリエチルシラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４：チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＥ：石油エーテル
ＰＥＧ：ポリ（エチレングリコール）
ＰｔＯ２：二酸化白金
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｒｕｐｈｏｓ：２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００９８】
材料：以下の化合物は、市販されており、かつ／または有機合成の技術分野の当業者によく知られている多くのやり方で調製され得る。より具体的には、開示される化合物は、本明細書に記載される反応および技術を用いて調製され得る。下記の合成方法の説明において、全ての提案される反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、およびワークアップ手順の選択を含む）は、別段の指摘がない限り、その反応について標準的な条件となるように選択され得ることが理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合性があるべきであることが、有機合成の技術分野の当業者により理解される。そうした反応条件と適合性がない置換基は、当業者には明らかであり、したがって、代替的な方法が必要とされる。実施例のための出発物質は、市販されているか、または知られている物質から標準的な方法により容易に調製される。
【００９９】
実施例化合物の合成および試験
２Ａ〜２Ｌの手順によって表１の化合物を調製した。
【０１００】
【表１−１】
2017160233.tif 000010
【０１０１】
【表１−２】
2017160233.tif 000011
【０１０２】
【表１−３】
2017160233.tif 000012
【０１０３】
【表１−４】
2017160233.tif 000013
【０１０４】
【表１−５】
2017160233.tif 000014
【０１０５】
【表１−６】
2017160233.tif 000015
【０１０６】
【表１−７】
2017160233.tif 000016
【０１０７】
【表１−８】
2017160233.tif 000017
【０１０８】
【表１−９】
2017160233.tif 000018
【０１０９】
【表１−１０】
2017160233.tif 000019
【０１１０】
【表１−１１】
2017160233.tif 000020
【０１１１】
【表１−１２】
2017160233.tif 000021
【０１１２】
【表１−１３】
2017160233.tif 000022
【０１１３】
【表１−１４】
2017160233.tif 000023
【０１１４】
【表１−１５】
2017160233.tif 000024
【０１１５】
手順２Ａ：実施例−１００
【化８】
2017160233.tif 000025
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
【化９】
2017160233.tif 000026
ａ．Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
トルエン（１１０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（２０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＰＥ（５５ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２４．２ｇ、収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）．
【０１１６】
【化１０】
2017160233.tif 000027
ｂ．Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
ＡＣＮ（７５ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルフリル（６．９ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を、この温度で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水（４０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．３ｇ、収率：３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０１１７】
【化１１】
2017160233.tif 000028
ｃ．２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）およびＫＯＨ（２Ｍ、７５ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間にわたり加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。沈澱物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（２．３ｇ、収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｓ，６Ｈ），４．５７（ｂｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０１１８】
【化１２】
2017160233.tif 000029
ｄ．２，４−ジクロロ−３−イソシアナト−１，５−ジメトキシ−ベンゼン
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ下で２時間にわたり１３０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率：８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，６Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０１１９】
【化１３】
2017160233.tif 000030
ｅ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（７．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜１：１で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４ｇ、収率：６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９６（ｄ，３Ｈ），５．２２−５．３６（ｂｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
【化１４】
2017160233.tif 000031
ｆ．Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−フェニルアミン（９６５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１時間にわたり９０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率：３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４（ｄ，３Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２１】
【化１５】
2017160233.tif 000032
ｇ．３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−３−イソシアナト−１，５−ジメトキシ−ベンゼン（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜１：１で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、収率：１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
【化１６】
2017160233.tif 000033
ｈ．１−［６−（２−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（水中懸濁液）を室温で添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、収率：８２％）を得、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２３】
【化１７】
2017160233.tif 000034
ｉ．Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−［６−（２−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のアクリロイルクロリドの溶液（２０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、結果として生じた混合物を、この温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率：４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２４】
化合物１０２、１０３および１０５を、化合物１００と同様にして合成した。
【０１２５】
手順２Ｂ：実施例−１０７
【化１８】
2017160233.tif 000035
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
【化１９】
2017160233.tif 000036
ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−イル−メチルアミン（７４５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６８０ｍｇ、収率：４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
【化２０】
2017160233.tif 000037
ｂ．Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン
トルエン（１０ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−フェニルアミン（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
【化２１】
2017160233.tif 000038
ｃ．３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−尿素
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−３−イソシアナト−１，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順２Ａ、工程ａ〜ｄ；１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率：３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２８】
【化２２】
2017160233.tif 000039
ｄ．１−［６−（２−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−尿素
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−尿素（８５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＦｅ（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３ｍｇ、収率：６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
【化２３】
2017160233.tif 000040
ｅ．Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−［６−（２−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−尿素（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のアクリロイルクロリドの溶液（２０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、収率：１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８４（ｓ，６Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．４２（ｍ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
手順２Ｃ：実施例−１０８
【化２４】
2017160233.tif 000041
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アクリルアミドメタン
【化２５】
2017160233.tif 000042
ａ．４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．４ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．４ｇ、収率：９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７，３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
【化２６】
2017160233.tif 000043
ｂ．４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（８５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（２．９１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．９２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５０〜１：２０で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３ｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
【化２７】
2017160233.tif 000044
ｃ．４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をＤＣＭに再溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、収率：９０％）を得、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（ｔ，３Ｈ），２．３６（ｑ，２Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．９７−３．００（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
【化２８】
2017160233.tif 000045
ｄ．Ｎ４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン
トルエン（４５ｍＬ）中の４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（手順２Ａ、工程ｅ；１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．９４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０〜１：２０で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８７０ｍｇ、収率：２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
【化２９】
2017160233.tif 000046
ｅ．３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン（８７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の２，４−ジクロロ−３−イソシアナト−１，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順２Ａ、工程ａ〜ｄ；９０８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率：２１％）を赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｔ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３５】
【化３０】
2017160233.tif 000047
ｆ．１−（６−（２−アミノ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素（３３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（水中懸濁液）を室温で添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで２回洗浄して、表題化合物（２８０ｍｇ、純度：９０％）を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
【化３１】
2017160233.tif 000048
ｇ．Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（６−（２−アミノ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（２８０ｍｇ、純度：９０％、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のアクリロイルクロリドの溶液（２０ｍｇ／ｍＬ、２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、結果として生じた混合物を、この温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
実施例−１１０
【化３２】
2017160233.tif 000049
Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−２−フルオロアクリルアミド
手順２Ａ（実施例１００）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｉ）を以下の手順に変更した：クロロホルム（１００ｍＬ）中の１−［６−（２−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素（１３０ｍｇ、テトラクロロアニリンと混合した）およびＤＣＣ（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中の２−フルオロアクリル酸（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を逆相カラムおよび分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（４ｍｇ、収率：５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５，２１（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
手順２Ｅ：実施例−１１１
【化３３】
2017160233.tif 000050
Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【化３４】
2017160233.tif 000051
ａ．４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサンおよび水（３０ｍＬ、８：１）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム三水和物（３．９ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３３７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で３時間還流させた。濾過および濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率：７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
【化３５】
2017160233.tif 000052
ｂ．１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）尿素
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（手順２Ａ、工程ｅ；４６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１９３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−イソシアナト−１，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順Ｈ、工程ａ〜ｄ；１．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を、０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳＥＭＣｌ（８０４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
【化３６】
2017160233.tif 000053
ｃ．（４−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１０ｍＬ）中の１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）尿素（４７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で５時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率：５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
【化３７】
2017160233.tif 000054
ｄ．４−（３−アミノ−４−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（３８ｍｇ、１０重量％）および１滴のクロロベンゼンを室温で添加し、結果として生じた混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率：３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
【化３８】
2017160233.tif 000055
ｅ．Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドのＴＦＡ塩
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−４−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリドの溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、結果として生じた混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、反応物を濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の残留物を、ＤＣＭ／ＴＦＡの混合物（２／１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物（５０ｍｇ、定量的）を、さらなる精製なしに次の工程のために直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
【化３９】
2017160233.tif 000056
ｆ．Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドのＴＦＡ塩（３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド水（１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、４０％）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温でさらに３時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物を、ＤＣＭおよび水の間で分配した。水層を、クロロホルムで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率：１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．３５（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
実施例−１１２
【化４０】
2017160233.tif 000057
Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｅ（実施例１１１）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｆ）でホルムアルデヒドを代わりに用いて表題化合物（１．５ｍｇ、収率：１１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．２２（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
手順２Ｆ：実施例−１１３
【化４１】
2017160233.tif 000058
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アクリルアミド
【化４２】
2017160233.tif 000059
ａ．４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（７５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチン試薬（３．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応を、１０％ＮａＨＣＯ３および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。反応物を濃縮し、残留物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、収率：７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
【化４３】
2017160233.tif 000060
ｂ．４−アミノ−３−ニトロベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（５７０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。結果として生じた黄色固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、収率：５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．
【０１４７】
【化４４】
2017160233.tif 000061
ｃ．４−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ−フェニルアミン
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のジメチルアミンの撹拌溶液（４．０ｍＬ、２Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主生成物ピークを示した。溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を蒸発乾固し、１３０ｍｇの粗生成物を収集し、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）．
【０１４８】
【化４５】
2017160233.tif 000062
ｄ．１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［６−（４−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
トルエン（５ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（手順Ｌ、工程ｂ；２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、主生成物ピークを示した。溶液をシリカゲルでエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（０．５％ＴＥＡを含む）：ＭｅＯＨ（０．５％ＴＥＡを含む）＝１０〜１０：０．５で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４９】
【化４６】
2017160233.tif 000063
ｅ．［６−（２−アミノ−４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［６−（４−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４滴のクロロベンゼン、次いでＰｔＯ２（３０ｍｇ、３０重量％）を添加した。溶液を、水素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
【化４７】
2017160233.tif 000064
ｆ．１−［６−（２−アミノ−４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−［６−（２−アミノ−４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主生成物ピークを示した。溶液を蒸発乾固し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１０％飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下での濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％Ｅｔ３Ｎを含む１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率：２工程で５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
【化４８】
2017160233.tif 000065
ｇ．Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アクリルアミド
−１０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−［６−（２−アミノ−４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアクリロイルクロリド（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、−１０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主生成物ピークを示した。反応をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、エバポレートした。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件下の水／ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率：１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．２０（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
実施例−１１４
【化４９】
2017160233.tif 000066
Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオルアミド
手順２Ｃ（実施例１０８）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｇ）を以下の手順に変更した：クロロホルム（５０ｍＬ）中の１−［６−（２−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のプロピオル酸（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を逆相カラムおよび分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（５ｍｇ、収率：９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例−１１６
【化５０】
2017160233.tif 000067
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（４０ｍｇ、５工程にわたる収率：１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素の調製：
【化５１】
2017160233.tif 000068
ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン
ｉＰｒＯＨ（７０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−エチルアミン（１．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９５ｇ、収率：８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
【化５２】
2017160233.tif 000069
ｂ．１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−イソシアナト−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（５９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。結果として生じた混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳＥＭＣｌ（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、収率：７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
実施例−１２０
【化５３】
2017160233.tif 000070
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸
手順２Ｉ（実施例１４２）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｃ）で２−ニトロアニリンおよびＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（以下に概説する方法により調製した）を代わりに用いて表題化合物（１１ｍｇ、６工程にわたる収率：７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，６Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５７】
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化５４】
2017160233.tif 000071
ａ．Ｎ’−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン
ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（７１４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１５ｇ、収率：８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
【化５５】
2017160233.tif 000072
ｂ．Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
トルエン（１５ｍＬ）中のＮ’−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（８００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ニトロアニリン（５２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、収率：４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
実施例−１２１
【化５６】
2017160233.tif 000073
Ｎ−［２−（６−｛３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アクリルアミド
手順２Ｉ（実施例１４２）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｅ）で２−ニトロアニリンおよびＮ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（８ｍｇ、６工程にわたる収率：１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．２９−６．１４（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，８Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化５７】
2017160233.tif 000074
ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（１．７３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１．４ｇ、５１％）を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
【化５８】
2017160233.tif 000075
ｂ．Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
トルエン（１５ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ニトロアニリン（３１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率：４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
実施例−１２２
【化５９】
2017160233.tif 000076
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸
手順２Ｅ（実施例１１１）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｅ）および（ｆ）を以下の手順に置き換えた：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−４−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（手順２Ｅ、実施例１１１、６５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリドの溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、結果として生じた混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、反応物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ／ＴＦＡの混合物（２：１、３ｍＬ）に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率：４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｑ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
手順２Ｇ：実施例−１２３
【化６０】
2017160233.tif 000077
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アクリルアミド
【化６１】
2017160233.tif 000078
ａ．４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮して表題化合物（１９．２ｇ、収率：定量的）を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
【０１６４】
【化６２】
2017160233.tif 000079
ｂ．（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（３１４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびモノＢｏｃ生成物の粗混合物（７４４ｍｇ）を得た。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
【化６３】
2017160233.tif 000080
ｃ．４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびモノＢｏｃ生成物（７４４ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水により中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、２工程にわたる収率：５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
【化６４】
2017160233.tif 000081
ｄ．１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
トルエン（１５ｍＬ）中の４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（手順２Ｅ、工程ｂ；６２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で２．５時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（chromatography flash）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、収率：４９％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
【化６５】
2017160233.tif 000082
ｅ．｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの混合物を、還流下で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をさらなる精製なしに次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
【化６６】
2017160233.tif 000083
ｆ．（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗、上で調製した）の溶液に、ラネーＮｉ（水中懸濁液）を室温で添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで２回洗浄して、表題生成物（１６０ｍｇ、収率：７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
【化６７】
2017160233.tif 000084
ｇ．（２−アクリロイルアミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡの溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリドの溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。
【０１７０】
【化６８】
2017160233.tif 000085
ｈ．Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アクリルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２−アクリロイルアミノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗、上で調製した）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで中和して粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率：２工程で１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．２５−６．２１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｂｒ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例−１２４
【化６９】
2017160233.tif 000086
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（２６ｍｇ、３工程にわたる収率：３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．３７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化７０】
2017160233.tif 000087
ａ．４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮して表題化合物（１９．２ｇ、定量的）を得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。
【０１７３】
【化７１】
2017160233.tif 000088
ｂ．［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−ピペラジン（４１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびモノＢｏｃ生成物の混合物（６００ｍｇ）を得た。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
【化７２】
2017160233.tif 000089
ｃ．４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびモノＢｏｃ生成物（６００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水により中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３３ｍｇ、２工程にわたる収率：３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
実施例−１２５
【化７３】
2017160233.tif 000090
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（１５ｍｇ、収率：５工程で９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．２６−６．２１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，１１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化７４】
2017160233.tif 000091
ａ．４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮して表題化合物（１９．２ｇ、定量的）を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
【０１７７】
【化７５】
2017160233.tif 000092
ｂ．［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−メタンスルホニル−ピペラジン（５９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびモノＢｏｃ生成物の混合物（７５５ｍｇ）を得た。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
【化７６】
2017160233.tif 000093
ｃ．４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびモノＢｏｃ生成物（７５５ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水により中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率：２工程で４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
実施例−１２６
【化７７】
2017160233.tif 000094
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−２−ニトロ−フェニルアミン（以下に調製（preparatin）を示す）を代わりに用い、工程（ｆ）で酸化白金を代わりに用いて表題化合物（４ｍｇ、収率：５工程で１．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓ．６Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化７８】
2017160233.tif 000095
ａ．４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−２−ニトロ−フェニルアミン
ＴＥＡ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジメチル−プロパ−２−イニル−アミン（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素下において６０℃で３時間撹拌した。溶液をシリカゲルでエバポレートし、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１ｇ、７０％純度）を得た。この表題化合物を、さらなる精製なしに次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
実施例−１２７
【化７９】
2017160233.tif 000096
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド
化合物１２３について手順２Ｇで概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン（以下に調製（preparatin）を示す）を代わりに用い、工程（ｆ）で酸化白金を代わりに用いて表題化合物（４．３ｍｇ、５工程にわたる収率：８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．２６〜６．２０（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化８０】
2017160233.tif 000097
ａ．４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン
ブタノン（４０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−フェノール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩化水素（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間かけて８０℃までゆっくりと加熱した。次いで、溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶液をCelite（登録商標）に通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶液をシリカゲルでエバポレートし、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率：４５％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
実施例−１２８
【化８１】
2017160233.tif 000098
ブト−２−イン酸（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−ニトロ−フェニルアミンを代わりに用い、工程（ｅ）を省き、工程（ｇ）を次の下記の手順に置き換えて表題化合物（７ｍｇ、５工程にわたる収率：４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
【化８２】
2017160233.tif 000099
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２−アミノ−フェニル）−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のブト−２−イン酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
化合物１００と同様にして、化合物１２９を合成した。
【０１８６】
実施例−１３０
【化８３】
2017160233.tif 000100
Ｎ−（２−｛６−［１−ベンジル−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−ニトロ−フェニルアミンおよび１−ベンジル−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（２６ｍｇ、５工程にわたる収率：２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
１−ベンジル−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素の調製
【化８４】
2017160233.tif 000101
ａ．ベンジル−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１．２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率：６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
【化８５】
2017160233.tif 000102
ｂ．１−ベンジル−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のベンジル−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（８００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２１８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−イソシアナト−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順２Ａ、工程ａ〜ｄ；１．３５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率：７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
実施例−１３１
【化８６】
2017160233.tif 000103
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−ニトロ−フェニルアミンおよび１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（３５ｍｇ、５工程にわたる収率：１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素の調製
【化８７】
2017160233.tif 000104
ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン
ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピリジニルメタンアミン（９７０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率：７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
【化８８】
2017160233.tif 000105
ｂ．１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−イソシアナト−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順２Ａ、ａ〜ｄ；３３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。結果として生じた混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳＥＭＣｌ（２３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（４２０ｍｇ、収率：７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
実施例−１３２
【化８９】
2017160233.tif 000106
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｅ）で３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピリジン−４−イルメチル−尿素を代わりに用いて表題化合物（１４ｍｇ、収率：８．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９３】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピリジン−４−イルメチル−尿素の調製
【化９０】
2017160233.tif 000107
ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミン
ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジニルメタンアミン（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率：８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
【化９１】
2017160233.tif 000108
ｂ．Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン
トルエン（１０ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−ニトロアニリン（３１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー、続いてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率：４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
【化９２】
2017160233.tif 000109
ｃ．３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピリジン−４−イルメチル−尿素
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−イソシアナト−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順２Ａ、工程ａ〜ｄ；３４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率：３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
実施例−１３３
【化９３】
2017160233.tif 000110
５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化９４】
2017160233.tif 000111
１．５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−エチル−ピペラジン（１．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１ｇ、収率：６３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説されたアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ａ）で５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンを代わりに用いて表題化合物（２０ｍｇ、収率：３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．３８（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，８Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
実施例−１３５
【化９５】
2017160233.tif 000112
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミン（以下に調製を示す）を代わりに用いて表題化合物（３０ｍｇ、５工程にわたる収率：３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，１０Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化９６】
2017160233.tif 000113
ａ．４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−エチル−ピペラジン（１．３７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（手順２Ｆ、工程ａ〜ｂ、１．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮により生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
実施例−１３６
【化９７】
2017160233.tif 000114
Ｎ−（２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素（以下に調製を示す）を代わりに用い、工程（ｆ）で６０℃で鉄／酢酸を代わりに用いて表題化合物（２６ｍｇ、収率：５工程で１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素の調製
【化９８】
2017160233.tif 000115
ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミン
ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６９０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（６６０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミン（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率：６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
【化９９】
2017160233.tif 000116
ｂ．１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−尿素
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−イソシアナト−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（手順２Ａ、工程ａ〜ｄ、３３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。結果として生じた混合物を、０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳＥＭＣｌ（２３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（４４０ｍｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
実施例−１３７
【化１００】
2017160233.tif 000117
Ｎ−［２−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−アクリルアミドのＴＦＡ塩
手順２Ｇで概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−ニトロ−フェニルアミン（以下に概説する方法により調製した）を代わりに用いてＴＦＡ塩として表題化合物（３９ｍｇ、収率：２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），９．７６−９．７０（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
【化１０１】
2017160233.tif 000118
ａ．［２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン
２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）および３ｍＬのＤＭＦの混合物（３０ｍＬ）を、１２５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、純粋な固体を得た。ヘキサンで粉砕して、純粋な表題生成物（２．５ｇ、収率：６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
【化１０２】
2017160233.tif 000119
ｂ．［２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ジメチル−アミン
ＭｅＯＨ中の［２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７７０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物を、ＤＣＭ中の１０％メタノールで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での濃縮により粗生成物を得、これを逆相カラムにより精製して、表題化合物（１．０８ｇ、収率：６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
【化１０３】
2017160233.tif 000120
ｃ．５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−ニトロ−フェニルアミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ジメチル−アミン（８００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニア（ammonia hydroxide）（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロウェーブ加熱下において１００℃で１．５時間加熱した。結果として生じた黄色固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、先のバッチと合わせて、純粋な表題化合物（５６０ｍｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
手順２Ｈ：実施例−１３９
【化１０４】
2017160233.tif 000121
Ｎ−（２−（（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１０５】
2017160233.tif 000122
ａ．１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１ｇ、６．９６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．８９５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．８１ｇ、２．７８６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。結果として生じた混合物を、ジオキサン（４ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（１．２ｇ、８．３５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でカニューレを介して添加した。この反応混合物を室温まで放温し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）に基づく反応の完了後に、反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）により精製して、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（１．１ｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
【化１０６】
2017160233.tif 000123
ｂ．１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート尿素
ＮａＨ（０．１２４ｇ、３．０９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（０．５ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍＬ、２．３２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで放温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび過剰の冷水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）により精製して、表題化合物（０．４５ｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），６．４３−６．３７（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．１０［Ｍ＋２］＋．
【０２０９】
【化１０７】
2017160233.tif 000124
ｃ．１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート尿素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１２０２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中の１０ｍＬの乾燥トルエンに入れた。アルゴンガスパージをさらに５〜１０分間継続した。次いで、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ジメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート尿素（０．４３ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）および４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（手順２Ｃ、工程ａ〜ｃ；０．３１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで５分間パージし、次いでＣｓ２ＣＯ３（０．６７６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスパージをさらに５分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）に基づく反応の完了後に、反応マスを、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下でエバポレートした。粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９７：３）により精製して、表題化合物（０．２５０ｇ、３７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
【化１０８】
2017160233.tif 000125
ｄ．（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＨ（０．０３１４ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート尿素（０．２５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を、１５分間撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび冷水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９７：３）により精製して、表題化合物（０．２８０ｇ、９６％の収率）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．４４−６．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｄ，１８Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１１】
【化１０９】
2017160233.tif 000126
ｅ．（２−アミノ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨおよびＴＨＦ（１：１）の混合物（１０ｍＬ）中の（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．０５ｇ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下において室温で３６時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（０．１４ｇ、５２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
【化１１０】
2017160233.tif 000127
ｆ．（２−アクリルアミド−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−アミノ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌し、アクリロイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭおよび水で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９７：３）により精製して、表題化合物（０．０７０ｇ、４６％の収率）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１３】
【化１１１】
2017160233.tif 000128
ｇ．Ｎ−（２−（（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、５体積）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２−アクリルアミド−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）（６−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、２４時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残留物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３）により精製して、ＨＰＬＣ純度８０％の４５ｍｇの所望の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件：カラム：XBRIDGE-C18（１９．０×１５０ｍｍ、５ミクロン）；（移動相：Ａ；水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ；ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．２２−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．７３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，４Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９６．０４％，ｒｔ：６．４０ｍｉｎ．
【０２１４】
実施例−１４０
【化１１２】
2017160233.tif 000129
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｈ（実施例１３９）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ａ）で２，６−ジクロロアニリンを代わりに用い、工程（ｂ）で（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランを代わりに用いて表題化合物（１８ｍｇ、３．２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．２５−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，７Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６９．１０［Ｍ］＋；ＨＰＬＣ：９６．９８％，ｒｔ：３．４９ｍｉｎ．
【０２１５】
実施例−１４１
【化１１３】
2017160233.tif 000130
Ｎ−（２−（（６−（３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｈ（実施例１３９）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ａ）で２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリン（以下に手順を示す）を代わりに用いて表題化合物（２０ｍｇ、６．８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．２１−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，４Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．１５［Ｍ］＋；ＨＰＬＣ：９８．１４％，ｒｔ：３．４９ｍｉｎ．
【０２１６】
２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンの調製
【化１１４】
2017160233.tif 000131
ａ．Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
無水酢酸（６．５ｍＬ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（１０ｇ、６５．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温でゆっくりと添加し、結果として生じた反応混合物を１５時間撹拌した。反応の完了後に、反応物をヘキサンで希釈し、結果として生じた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．５ｇ、９８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
【化１１５】
2017160233.tif 000132
ｂ．Ｎ−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
酢酸（１７ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（５ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３２％塩酸水溶液（１４ｍＬ）、続いて水（１．５ｍＬ）中の塩素酸ナトリウム（１．１６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注入し、それをＫ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８８：１２）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
【化１１６】
2017160233.tif 000133
ｃ．２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリン
水酸化カリウム（２．１９ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１．８ｇ、７．８３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を、１２時間加熱還流した。余分なＥｔＯＨを減圧下で除去して残留物を得た。次いで、この残留物を、水およびジエチルエーテルの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ５．９７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
手順２Ｉ：実施例−１４２
【化１１７】
2017160233.tif 000134
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド
【化１１８】
2017160233.tif 000135
ａ．４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロアニリン
粉末の乾燥した炭酸カリウム（３．５８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロフェノール（２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で添加した。これに、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．３４ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を滴下し、結果として生じた反応混合物を一晩還流させた。次いで、反応混合物を、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率：２４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
【化１１９】
2017160233.tif 000136
ｂ．Ｎ４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン
４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロアニリン（０．６ｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（０．４０４ｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中の１０ｍＬの乾燥トルエンに入れた。アルゴンガスパージをさらに５〜１０分間継続した。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０７５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．４９０ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで５分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５１８ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスパージをさらに５分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、１００℃で７時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）に基づく反応の完了後に、反応マスをセライトに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９３ｇ、収率：７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
【化１２０】
2017160233.tif 000137
ｃ．３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン（５００ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン中２０％ホスゲン（４．４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を、９０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。溶媒を除去し、残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。これに、Ｎ４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン（０．７１８ｇ、８．３５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を６時間還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗反応混合物を得た。この粗反応混合物への酢酸エチルの添加により沈殿した固体を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄して、表題化合物（０．２８５、収率：３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
【化１２１】
2017160233.tif 000138
ｄ．（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）（４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３８ｇ、２．００９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素（０．２８５ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を、３〜４時間還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率：８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
【化１２２】
2017160233.tif 000139
ｅ．（２−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラネーニッケル（０．０５ｇ）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの混合物（１０ｍＬ）中の（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）（４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下において室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、５：９５）により精製して、表題化合物（０．２６ｇ、収率：７７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
【化１２３】
2017160233.tif 000140
ｆ．（２−アクリルアミド−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌し、アクリロイルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭおよび水で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２００ｇ、収率：７２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
【化１２４】
2017160233.tif 000141
ｇ．Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド
ＴＦＡ（０．３８ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２−アクリルアミド−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。粗固体をエーテルで洗浄して、表題化合物（８６ｍｇ、収率：５８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９６．０４％，ｒｔ：３．７２ｍｉｎ．
【０２２６】
実施例：１４４
【化１２５】
2017160233.tif 000142
Ｎ−（２−（（６−（３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｉ（実施例１４２）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｃ）でＮ４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン（手順２Ｃ、実施例１０８、工程ａ〜ｄ）および２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（以下に手順を示す）を代わりに用いて最終表題化合物の直前の化合物（０．４６ｍｇ、５工程にわたる収率：２．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．この遊離アミン（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：ＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物に溶解させ、リン酸（７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の撹拌後に、沈殿した固体を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄して、表題化合物（３４．７ｍｇ、収率：６５％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．５１−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，４Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３．２（Ｍ−Ｈ３ＰＯ４］＋；ＨＰＬＣ：９８．６％，ｒｔ：６．１３ｍｉｎ．
【０２２７】
２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの調製
【化１２６】
2017160233.tif 000143
ａ．２−フルオロ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル
アセトニトリル（１．１Ｌ）中のSelectfluor（４８．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）の懸濁液を、アセトニトリル中の３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘキサン／エーテル  ３０：１から４：１まで）により精製して、表題化合物（４ｇ、収率：１６．９％）を得た。
【０２２８】
【化１２７】
2017160233.tif 000144
ｂ．２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル
ＳＯ２Ｃｌ２（２．２０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（３．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で滴下した。結果として生じた反応混合物を、室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤（勾配  ヘキサン／エーテル（２０：１）からヘキサン／エーテル（５：１）までを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７ｇ、収率：６７％）を固体として得た。
【０２２９】
【化１２８】
2017160233.tif 000145
ｃ．２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシ安息香酸
無水エタノール（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（２．７ｇ、０．０１０ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．０８８ｇ、０．０２７２）の懸濁液を、２４時間還流させた。結果として生じた反応混合物を、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物を水に溶解させ、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、収率：７１％）を固体として得た。
【０２３０】
【化１２９】
2017160233.tif 000146
ｄ．２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシ安息香酸（１．８ｇ、０．００７７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９３４ｇ、０．００９２ｍｏｌ）の懸濁液を、５分間撹拌した。結果として生じた反応混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（２．５３ｇ、０．００９２ｍｏｌ）を添加し、８２℃まで加熱し、この温度で一晩維持した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（４ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残留物を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤（勾配  ヘキサンからヘキサン−エーテル（６５：３５）まで）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９５ｇ、収率：６０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
手順２Ｊ−実施例１４５
【化１３０】
2017160233.tif 000147
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリルアミド
【化１３１】
2017160233.tif 000148
ａ．１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート尿素
ＤＭＡＰ（０．０８０ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（手順２Ｅ、工程ｂ；２．６ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。次いで、結果として生じた混合物を、２時間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：７）に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率：６９．４％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０２３２】
【化１３２】
2017160233.tif 000149
ｂ．４−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（０．９５６ｇ、０．００４ｍｏｌ）および１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート尿素（２ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、室温の封管中の１０ｍＬの乾燥トルエンに入れ、アルゴンガスを５〜１０分間パージした。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．４６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで５分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３６ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスパージをさらに５分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣに基づく反応の完了後に、反応マスをセライトに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１０ｇ、収率：７９％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ），９．００−８．９５（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０２３３】
【化１３３】
2017160233.tif 000150
ｃ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２．１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を、１２時間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ４０：６０）に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率：８７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５１．０［Ｍ］＋．
【０２３４】
【化１３４】
2017160233.tif 000151
ｄ．（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ホウ素リチウム（０．０４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（１．７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、室温まで２．５時間放温した。次いで、反応混合物を氷−水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４８０ｇ、収率：２９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２３．２［Ｍ］＋．
【０２３５】
【化１３５】
2017160233.tif 000152
ｅ．（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イミダゾール（０．０７１ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．１１８ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８０ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭおよび水で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３３０ｇ、収率：７５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３７．４［Ｍ］＋．
【０２３６】
【化１３６】
2017160233.tif 000153
ｆ．（２−アミノ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラネーニッケル（０．０６ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下において室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して粗残留物を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１８０ｇ、収率：６４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０７．２［Ｍ］＋．
【０２３７】
【化１３７】
2017160233.tif 000154
ｇ．（２−アクリルアミド−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−アミノ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌し、アクリロイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物（０．１３０ｇ、収率：６８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８６１．３［Ｍ］＋．
【０２３８】
【化１３８】
2017160233.tif 000155
ｈ．Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリルアミド
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２−アクリルアミド−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残留物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＨＰＬＣ純度８４％の９５ｍｇの所望の生成物を得、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（条件：カラム：X bridge C18（１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）；（移動相：Ａ；水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ；ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率：１６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５３−７．４６（ｑ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９７．４％，ｒｔ：３．８３ｍｉｎ．
【０２３９】
実施例１４７
【化１３９】
2017160233.tif 000156
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（メトキシメチル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｉ（実施例１４２）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｃ）でＮ４−（４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン（以下に手順を示す）を代わりに用いて表題化合物（５．０ｍｇ、収率：１．８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９５．７６％，ｒｔ：４．３６ｍｉｎ．
【０２４０】
Ｎ４−（４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化１４０】
2017160233.tif 000157
ａ．４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル
塩化チオニル（１９．４ｇ、１６４．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１０９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。次いで、結果として生じた混合物を、１２時間還流させた。反応混合物を、室温まで放冷した。沈殿した黄色固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物（２２ｇ、収率：１００％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０２４１】
【化１４１】
2017160233.tif 000158
ｂ．４−（（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル
６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、３（３ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（３．９ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中のトルエン（５ｍＬ）に入れた。アルゴンガスを、５〜１０分間パージした。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３．６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで５分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（３．８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスパージをさらに５分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣに基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．２ｇ、収率：５１％）を固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
【化１４２】
2017160233.tif 000159
ｃ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＡＰ（０．４９７ｇ、４．０７８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８９ｇ、４０．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体−４（３．１ｇ、１０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温で添加した。結果として生じた混合物を、２〜３時間還流させた。ＴＬＣに基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率：３７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
【化１４３】
2017160233.tif 000160
ｄ．（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ホウ素リチウム（０．１５７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（１．８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。次いで、結果として生じた混合物を、室温まで放温し、１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷−水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体−６（１．２ｇ、７５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
【化１４４】
2017160233.tif 000161
ｅ．（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下の０℃のアセトン（２０ｍＬ）中の（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、続いて硫酸ジメチル（０．８７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、２４時間還流させ、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３ｇ、収率：１９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
【化１４５】
2017160233.tif 000162
ｆ．Ｎ４−（４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１時間撹拌した。反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去し、エーテルで洗浄して、表題化合物（０．７ｇ粗）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
手順２Ｋ−実施例１４８
【化１４６】
2017160233.tif 000163
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
【化１４７】
2017160233.tif 000164
ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸
水酸化リチウム（０．０８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（１．５ｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）（手順２Ｊ、工程ｃ）の溶液に、０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：７）に基づく反応の完了後に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物を水に溶解させ、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％クエン酸溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、収率：９３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
【化１４８】
2017160233.tif 000165
ｂ．（２−ニトロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１５ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン、６（０．０９ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（０．４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １：１９）に基づく反応の完了後に、水を反応混合物に添加した。沈殿した粗固体を濾過し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２７ｇ、収率：６１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
【化１４９】
2017160233.tif 000166
ｃ．（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラネーニッケル（０．０６ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中の（２−ニトロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた反応混合物を、水素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、Celite床に通して濾過した。濾液を濃縮して、粗表題化合物（０．２２ｇ、収率：８４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
【化１５０】
2017160233.tif 000167
ｄ．（２−アクリルアミド−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌し、アクリロイルクロリド（０．０３７ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０６０ｇ、収率：２５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
【化１５１】
2017160233.tif 000168
ｅ．Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２−アクリルアミド−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．０７１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１８時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残留物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＨＰＬＣ純度３５％の７０ｍｇの所望の生成物を得、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（条件：カラム：Gemini NX C18（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ  粒径５μｍ）；（移動相：Ａ；水中０．１％重炭酸アンモニウム、Ｂ；ＡＣＮ）により精製して、所望の化合物を得た。次いで、この化合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（０．００５ｇ、収率：１１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．８１−３．５５（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９７．２６％，ｒｔ：６．１９ｍｉｎ．
【０２５１】
実施例１４９
【化１５２】
2017160233.tif 000169
３−アクリルアミド−４−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
手順２Ｋ（実施例１４８）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｂ）でジメチルアミンを代わりに用いて表題化合物（１２．０ｍｇ、収率：６．１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．３８（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９９．０４％，ｒｔ：３．９８ｍｉｎ．
【０２５２】
実施例１５０
【化１５３】
2017160233.tif 000170
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｋ（実施例１４８）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｂ）で１−エチルピペラジンを代わりに用いて表題化合物（１０．０ｍｇ、収率：９．７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．４７（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９５．９８％，ｒｔ：６．２５ｍｉｎ．
【０２５３】
実施例１５１
【化１５４】
2017160233.tif 000171
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドリン酸
手順２Ｊ（実施例１４５）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｂ）で４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（以下に手順を示す）を代わりに用い、工程（ｄ）および（ｅ）を省いて表題化合物の遊離塩基（０．１ｇ、全体の収率：９．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．８５％Ｈ３ＰＯ４を、９５％ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、室温で３０分間撹拌しておき、溶媒をエバポレートし、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．１６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．４６−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９５．４１％，ｒｔ：６．４８ｍｉｎ．
【０２５４】
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１５５】
2017160233.tif 000172
ａ．４−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃピペリジン、１（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）およびアセトン（４ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）の混合物に入れた。室温で２０分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１２時間継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗表題化合物（１３ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
【化１５６】
2017160233.tif 000173
ｂ．１−イソプロピルピペラジン
ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ粗）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、１８時間撹拌した。反応マスを真空下で濃縮し、残留物をｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルで粉砕した。真空下で乾燥させて、表題化合物（７ｇ、収率：９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
【化１５７】
2017160233.tif 000174
ｃ．（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−イソプロピルピペラジン（１．２９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中の乾燥トルエン（１５ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物に入れた。アルゴンガスを、５〜１０分間パージした。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．５４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで５分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスパージを、さらに５分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣに基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９７：３）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率：７０．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
【化１５８】
2017160233.tif 000175
ｄ．４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において０℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで放温し、１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得た。この粗残留物をエーテルで繰り返し洗浄して、表題化合物（１ｇ、収率：８０．６％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
実施例−１５４
【化１５９】
2017160233.tif 000176
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（手順２Ｌ、実施例１５７）（８．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中で、窒素雰囲気下において室温で撹拌した。ＤＣＭ（１１μｌ）中の塩化アセチル（１．０μｌ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、結果として生じた物質を４００μｌのＤＭＳＯに溶解させた。このＤＭＳＯ溶液を１．０ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件下の水／ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（１．４ｍｇ、収率：１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１６（ｓ，３Ｈ）３．６５−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，６Ｈ）５．７６（ｄｄ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）６．２８−６．４９（ｍ，２Ｈ）６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
実施例−１５５および１５６
【化１６０】
2017160233.tif 000177
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（１−メトキシエチル）フェニル）アクリルアミドおよびＮ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）の調製
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−（１−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン（以下に手順を示す）を代わりに用い、９０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製後に、表題化合物を得た。非極性画分は、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（１−メトキシエチル）フェニル）アクリルアミド（１６ｍｇ、収率：５工程で６％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４６（ｄ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，６Ｈ）４．１２（ｄ，１Ｈ）４．４０（ｑ，１Ｈ）５．７８−５．８２（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．５０（ｍ，３Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．極性画分は、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）アクリルアミド（２２ｍｇ、収率：５工程で８％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５３（ｄ，３Ｈ）４．００（ｓ，６Ｈ）５．８３（ｄｄ，１Ｈ）６．２９−６．５６（ｍ，３Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
４−（１−メトキシエチル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１６１】
2017160233.tif 000178
ａ．１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノール
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．０ｍｌ）に溶解させ、氷浴上で撹拌した。ＮａＢＨ４（０．６２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ（portionwise）添加した。添加の完了時に、反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインに注入した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８８１ｍｇ、収率：８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｄ，４Ｈ）４．９９（ｄｄ，１Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，１Ｈ）
【０２６１】
【化１６２】
2017160233.tif 000179
ｂ．１−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼン
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノール（８７０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（２．５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この反応混合物を、マイクロウェーブ（Biotage Initiator）を用いて１５０℃で５分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６４ｍｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｄ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｑ，１Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２６２】
【化１６３】
2017160233.tif 000180
ｃ．４−（１−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン
１−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼン（６６４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（０．３９ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに７８０μｌのＮＨ４ＯＨを添加し、反応混合物を、マイクロウェーブ（Biotage Initiator）を用いて１２０℃で１０分間、次いで１４０℃で５０分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率：４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｄ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｑ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）
【０２６３】
手順２Ｌ：実施例−１５７
【化１６４】
2017160233.tif 000181
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１６５】
2017160233.tif 000182
ａ．２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブバイアル（０．５〜２ｍｌ）に入れ、ＮＭＰ（１２．０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロウェーブ（Biotage, Initiator）を用いて２００℃で１分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を撹拌水に滴下すると、沈殿物が形成した。固体を収集し、水で洗浄し、窒素流下で乾燥させて、表題化合物（２．８９ｇ、収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，２Ｈ）７．４３（ｄ，２Ｈ）７．８１−７．８７（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｄｄ，，２Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ，３Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）
【０２６４】
【化１６６】
2017160233.tif 000183
ｂ．４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９３９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、反応バイアル（マイクロウェーブ反応バイアル１０〜２０ｍｌ）に入れ、窒素でパージした。トルエン（５．０ｍｌ）を添加し、窒素を１０分間通気した。この反応混合物を、１００℃で５時間加熱した。加熱を停止し、室温まで冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残存している物質を、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７５ｍｇ、収率：４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｓ，６Ｈ）３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．７５−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，１Ｈ）
【０２６５】
【化１６７】
2017160233.tif 000184
ｃ．４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍヒドラジンを室温で添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた油状物を、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８２ｍｇ、９３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．８９−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．４４（ｄ，４Ｈ）６．９８（ｄ，１Ｈ）７．２２（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ）
【０２６６】
【化１６８】
2017160233.tif 000185
ｄ．４−（４−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）尿素（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、反応バイアル（２〜５ｍｌ）に入れ、窒素でパージした。トルエン（１．０ｍｌ）を添加し、窒素を５分間通気し、次いで反応混合物を１００℃で一晩加熱した。加熱を停止し、室温まで冷却した。反応混合物を、Celite（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液をエバポレートし、結果として生じた物質を、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０２．４ｍｇ、収率：４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（ｓ，９Ｈ）０．８５−０．９８（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５６−３．６６（ｍ，４Ｈ）３．７５−３．９７（ｍ，８Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
【０２６７】
【化１６９】
2017160233.tif 000186
ｅ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ、０  ０．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中で、窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４８ｍｇ、収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（ｓ，９Ｈ）０．８０−１．０４（ｍ，２Ｈ）１．４（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ，９Ｈ）３．９６（ｄ，１Ｈ）５．１４（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｄ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）
【０２６８】
【化１７０】
2017160233.tif 000187
ｆ．４−（３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中で撹拌した。５滴の水中ラネーニッケル懸濁液を添加した。この溶液を、水素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をCelite（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：８７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
【化１７１】
2017160233.tif 000188
ｇ．４−（３−アクリルアミド−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
粗４−（３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解させ、氷浴上で、窒素雰囲気下で撹拌した。ＤＩＥＡ（５７μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてアクリロイルクロリド（１３μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインに注入した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質（maerial）を、３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ、収率：４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０２（ｓ，９Ｈ）０．７９−１．０４（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）３．０８（ｓ，４Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．８６（ｓ，６Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．１５−６．５６（ｍ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）７．０３−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．８７−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１９−８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
【化１７２】
2017160233.tif 000189
ｈ．Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
４−（３−アクリルアミド−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中で撹拌した。ＴＦＡ（９７μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートした。残存している残留物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ（７４μｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で５分間撹拌した。反応混合物をエバポレートして、表題化合物（３４ｍｇ、収率：９０％）を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．０８−３．２７（ｍ，７Ｈ）３．７７−４．０３（ｍ，６Ｈ）５．７２（ｄ，１Ｈ）６．１１−６．３４（ｍ，２Ｈ）６．４０−６．６２（ｍ，１Ｈ）６．７０−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３７（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
実施例−１５８
【化１７３】
2017160233.tif 000190
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｌ（実施例１５７）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｂ）で２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＲｕｐｈｏｓを代わりに用い、工程（ｄ）でＰｄ（ｄｂａ）２、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物（６４ｍｇ、収率：７工程で１６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．０４（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，６Ｈ）５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ）６．０３−６．１０（ｍ，１Ｈ）６．２６−６．４５（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，１Ｈ）８．２８（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
【化１７４】
2017160233.tif 000191
ａ．２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
２−（メチルアミノ）エタノール（１．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５．０ｍｌ）中で、窒素の雰囲気下で撹拌した。ＤＩＥＡ（３．２３ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、エーテル／水に注入した。水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートし、残存している物質を高真空下で乾燥させて、表題化合物（１．４ｇ、収率：５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，６Ｈ）０．９１（ｓ，９Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｔ，２Ｈ）３．７５（ｔ，２Ｈ）．
【０２７３】
実施例−１６０
【化１７５】
2017160233.tif 000192
Ｎ−（５−（１−アミノエチル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドのＴＦＡ塩
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で（１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて遊離塩基を得、これをＴＦＡ塩に変換した。遊離塩基をＤＣＭに溶解させ、１当量のＴＦＡを添加した。混合物をエバポレートし、エーテルで粉砕して、表題化合物（６５ｍｇ、収率：５工程で２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．６７（ｄ，３Ｈ）３．３３−３．３７（ｓ，３Ｈ）３．９２−３．９７（ｓ，６Ｈ）４．４９（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８３（ｍ，１Ｈ）６．３０−６．５０（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，，１Ｈ）７．６９（ｄ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）８．３６−８．４３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７４】
（１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１７６】
2017160233.tif 000193
ａ．１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタンアミン
発煙ＨＮＯ３（０．４８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（３．６ｍｌ、６８．２ｍｍｏｌ）に注意深く添加した。この混合物に、１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、冷却しながら５０分間撹拌した。反応混合物を氷に注入し、３Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２４ｍｌ、７２．００ｍｍｏｌ）で約ｐＨ８．０に塩基性化した。このアルカリ性溶液を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートして、表題化合物（１．３ｇ、収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ，６Ｈ）４．２５（ｑ，１Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，１Ｈ）
【０２７５】
【化１７７】
2017160233.tif 000194
ｂ．（１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタンアミン（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（２．４ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質（maerial）を、１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率：７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７−１．５０（ｍ，１２Ｈ）４．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２７６】
【化１７８】
2017160233.tif 000195
ｃ．（１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中で撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（０．９７８ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、マイクロウェーブ（Biotage Initiator）を用いて１５０℃で３０分間加熱した。ＮＨ４ＯＨ（０．６００ｍｌ）を添加し、次いで１８０℃で加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７６ｍｇ、収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３−１．４８（ｍ，１２Ｈ）４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７９（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｄ，１Ｈ）．
【０２７７】
実施例−１６１
【化１７９】
2017160233.tif 000196
Ｎ−（５−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの２ＴＦＡ塩の調製
【化１８０】
2017160233.tif 000197
ａ．（２−（４−（３−アクリルアミド−４−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中のＮ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（手順２Ｌ、実施例１５７）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。残存している物質を、ＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
【化１８１】
2017160233.tif 000198
Ｎ−（５−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの２ＴＦＡ塩
（２−アクリルアミド−４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中で撹拌した。ＴＦＡ（２００μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残存している物質をエーテルで粉砕した。結果として生じた固体を収集し、エーテルで洗浄し、窒素流下で乾燥させて、表題化合物（１５ｍｇ、収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．９０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，６Ｈ）５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）６．３２−６．４４（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，２Ｈ）８．３２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
実施例−１６２
【化１８２】
2017160233.tif 000199
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−フルオロ−６−ニトロアニリン、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて遊離塩基を得、これをＴＦＡ塩に変換した。遊離塩基をＤＣＭに溶解させ、１当量のＴＦＡを添加した。混合物をエバポレートし、エーテルで粉砕して、表題化合物（４７ｍｇ、収率：４工程で２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．３０（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，６Ｈ）５．７２−５．７８（ｍ，２Ｈ）６．２１−６．２９（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｄ，１Ｈ）６．２７（ｄ，１Ｈ）６．３２−６．４０（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄｄ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｔ，１Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）１１．９６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
実施例−１６３
【化１８３】
2017160233.tif 000200
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で４−アミノ−３−ニトロフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（以下に手順を示す）、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓを代わりに用いて遊離末端アミンの粗ＴＦＡ塩を得、これを以下のさらなる工程でそのまま使用した：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中のＮ−（５−（２−アミノエチル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（９．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（５．１μｌ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。残存している物質を、ＤＣＭ中１０％〜７０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基を得た。ＤＣＭ中の遊離塩基の溶液に、ＴＦＡ（１１μｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をエバポレートし、高真空下で乾燥させて、表題化合物（６．３ｍｇ、収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．９７（ｓ，６Ｈ）３．１０（ｄｄ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｄｄ，２Ｈ）３．９４（ｓ，６Ｈ）４．６３−４．６３（ｍ，１Ｈ）５．７６−５．８１（ｍ，１Ｈ）６．３１−６．４８（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８１】
４−アミノ−３−ニトロフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８４】
2017160233.tif 000201
ａ．４−フルオロ−３−ニトロフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．０ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴上で冷却した。発煙ＨＮＯ３（０．４８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を、この混合物に注意深く滴下した。この反応混合物を、冷却しながら４５分間撹拌し、氷に注入した。混合物を３Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）で塩基性化し、このアルカリ性溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートして、粗アミンを得た。この粗物質を、ＴＨＦ（１５．０ｍｌ）に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６９ｍｇ、収率：２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８８（ｔ，２Ｈ）３．４０（ｄ，２Ｈ）７．２４（ｔ，１Ｈ）７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）
【０２８２】
【化１８５】
2017160233.tif 000202
ｂ．４−アミノ−３−ニトロフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−３−ニトロフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．６４ｍｌ）中で撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２．５０ｍｌ、１７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、マイクロウェーブ（Biotage Initiator）を用いて１５０℃で３０分間加熱した。ＮＨ４ＯＨ（０．６００ｍｌ）を添加し、次いで１８０℃で加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５７ｍｇ、収率：４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｍ，２Ｈ）４．４６−４．６２（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８３】
実施例−１６４
【化１８６】
2017160233.tif 000203
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
手順２Ｌ（実施例１５７）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−ニトロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アニリン（以下に調製を示す）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物（７ｍｇ、４工程にわたる収率：２．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．２８（ｓ，３Ｈ）３．８８−３．９７（ｍ，８Ｈ）４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｄｄ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）６．３２−６．４６（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８４】
２−ニトロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アニリンの調製
【化１８７】
2017160233.tif 000204
ａ．２−ニトロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アニリン
４−アミノ−３−ニトロフェノール（２．０ｇ、１２．９７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．５９ｇ、２５．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５５ｍｌ、１６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、５０℃で６時間、次いで室温で３日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ブラインに注入した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率：３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１−１．６８（ｍ，４Ｈ）１．７１−１．８９（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．９９（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．２４（ｍ，３Ｈ）４．６４−４．７９（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例−１６５
【化１８８】
2017160233.tif 000205
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−メチル−６−ニトロアニリン、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物（３．０ｍｇ、収率：５工程で６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．５２（ｍ，３Ｈ）３．９５（ｍ，６Ｈ）５．６９（ｄｄ，１Ｈ）６．２１（ｄｄ，１Ｈ）６．４６（ｄｄ，１Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｔ，１Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ）８．５５（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
実施例−１６６
【化１８９】
2017160233.tif 000206
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−メトキシ−６−ニトロアニリン、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物（３３．０ｍｇ、収率：５工程で６．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．７６（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，６Ｈ）５．７０（ｄｄ，１Ｈ）６．２３（ｄ，１Ｈ）６．５２（ｄ，１Ｈ）６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｔ，１Ｈ）７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４０−９．５７（ｍ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例−１６７
【化１９０】
2017160233.tif 000207
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−クロロ−６−ニトロアニリン、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物（１１．０ｍｇ、収率：５工程で５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．２９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，６Ｈ）５．７１−５．７５（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，１Ｈ）６．５６（ｄｄ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）９．５１−９．７０（ｍ，１Ｈ）１２．０４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
実施例−１６８
【化１９１】
2017160233.tif 000208
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドのＴＦＡ塩の調製
実施例１６１で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ａ）で２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを代わりに用いて、表題化合物（１３ｍｇ、収率：４２％  ２工程）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．１４−３．２０（ｍ  ２Ｈ）３．３５−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．７６（ｍ，２Ｈ）３．８４−３．９６（ｍ，１０Ｈ）５．７５−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．３７−６．４７（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．３６（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
実施例−１７０
【化１９２】
2017160233.tif 000209
（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
手順２Ａ（実施例１００）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｉ）を以下の手順に変更した：０℃に冷却したＤＣＭ（０．４ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）中の１−（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−３−クロロアクリル酸（２．７６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．０２３ｍｌ、０．０３９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で４時間撹拌し、濃縮した。残存している残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、収率：６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，６Ｈ）６．０２（ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１２．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例−１７１
【化１９３】
2017160233.tif 000210
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
手順２Ａ（実施例１００）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｉ）を以下の手順に変更した：０℃に冷却したＤＣＭ（０．８６ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）中の１−（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および（Ｚ）−３−クロロアクリル酸（５．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％溶液）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率：６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＸ；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
実施例−１７２
【化１９４】
2017160233.tif 000211
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ブト−２−エンアミド
手順２Ａ（実施例１００）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｉ）を以下の手順に変更した：ＤＣＭ（０．８６ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）中の１−（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および（Ｚ）−ブト−２−エン酸（４．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドの溶液（４９．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（８．５ｍｇ、収率：３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，６Ｈ）５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
実施例−１７５
【化１９５】
2017160233.tif 000212
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で２−ニトロアニリンを代わりに用い、工程（ｇ）でメタクリロイルクロリドを代わりに用いて表題化合物（１３ｍｇ、収率：７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，６Ｈ）５．４９（ｓ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１２．３４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
実施例−１８１
【化１９６】
2017160233.tif 000213
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
手順２Ｃ（実施例１０８）で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程（ｇ）を以下の手順に変更した：ＤＣＭ（０．４ｍｌ、６．２１ｍｍｏｌ）中の１−（６−（（２−アミノ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル尿素（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．６７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および（Ｚ）−３−クロロアクリル酸（２．４３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２１．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（７．５ｍｇ、収率：５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ）３．９１（ｓ，６Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
実施例−１８５
【化１９７】
2017160233.tif 000214
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロフェニル）アクリルアミド
手順２Ｇ（実施例１２３）で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程（ｄ）で３−フルオロ−２−ニトロアニリンを代わりに用い、工程（ｅ）を省き、工程（ｇ）を以下の手順に変更した：ＤＣＭ（１ｍｌ、１５．５４ｍｍｏｌ）中の１−（６−（（２−アミノ−３−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）尿素（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびアクリル酸（３９．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドの溶液（４８．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、ＳＥＭ保護された表題化合物（２４ｍｇ、収率：３工程で７１％）を得た。最終工程（ｇ）に続いて、表題化合物を単離した（１２ｍｇ、収率：６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４０（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｍ，６Ｈ）５．９１（ｄ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３０−６．４５（ｍ，１Ｈ）６．５０−６．５８（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｔ，１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．６３（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
生物学的活性のアッセイ
ＦＧＦＲ４への結合アッセイ。精製された組換えＦＧＦＲ４を、１０μＭの化合物と共に４℃で一晩または室温で１時間プレインキュベートした。プレインキュベーションに続き、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いてタンパク質試料を分離し、ゲルをSimplyBlue（商標）SafeStain（Life Technologies, Grand Island, New York）で染色した。ＦＧＦＲバンドを切り出し、In-Gel Tryptic Digestion Kit（Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts）を用いて消化した。消化された試料を、Thermo Scientific Q Exactive（商標）LCMSで、逆相分離およびタンデム質量分析を用いて処理して、変性ペプチドを同定した。
【０２９６】
代替的に、プレインキュベーションに続き、OPTI-TRAPタンパク質濃縮および脱塩用C4カラム（Optimize Technologies）でＦＧＦＲ４を濃縮し、バッファーを交換した。０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル中にタンパク質を溶離させ、直接注入によりThermo Scientific Q Exactive（商標）LCMSで処理して、変性したそのままのＦＧＦＲ４を同定した。
【０２９７】
以下で表２に示す結果は、ペプチド−リガンド付加物の予想される質量と実測された質量との一致により、試験化合物とペプチドとの共有結合付加物の形成を確証している。
【０２９８】
【表２】
2017160233.tif 000215
【０２９９】
キナーゼ活性阻害のＩＣ５０プロファイリング。Reaction Biology Corporation（Malvern, Pennsylvania）において、そのKinase HotSpot（役務商標）アッセイを用いて、化合物をＦＧＦＲ阻害活性についてプロファイリングした。Anastassiadis et al., 2011, Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 29, 1039-1045を参照されたい。
【０３００】
組換えＦＧＦＲ１（２．５ｎＭ）、ＦＧＦＲ２（１ｎＭ）、ＦＧＦＲ３（５ｎＭ）、またはＦＧＦＲ４（１２ｎＭ）（Invitrogen（商標））を、キナーゼ反応バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Brij35、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯ）中の基質ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（配列番号：１）（２０μＭ、ＦＧＦＲ１基質）；およびポリ［Ｅ，Ｙ］４：１（０．２ｍｇ／ｍｌ、ＦＧＦＲ２、３、４基質）］との混合物として調製した。化合物を、音響技術（Labcyte（登録商標）Echo 550, Sunnyvale, California）を用いてこの酵素／基質混合物に添加し（Olechno et al., 2006, Improving IC50 results with acoustic droplet ejection. JALA 11, 240-246参照）、室温で０、１５または６０分間プレインキュベートした。化合物のプレインキュベーション後に、ＡＴＰ（Sigma-Aldrich（登録商標））および３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（PerkinElmer）の混合物を、１０μＭの最終濃度になるように添加して、キナーゼ反応を開始した。反応物を室温で１２０分間インキュベートし、次いでWhatman（商標）P81イオン交換濾紙上にスポットした。０．７５％リン酸中でフィルターをくまなく洗浄することにより、結合していないホスファートを除去した。Anastassiadis et al., 2011, Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 29, 1039-1045を参照されたい。
【０３０１】
ＦＧＦＲ４およびＦＧＦＲ１についての結果を、上の表１に列挙した個々の化合物の横に示す。これらの化合物は、ＦＧＦＲ１に対してより高いＩＣ５０を有しており、ＦＧＦＲ４の選択的阻害を示した。
【０３０２】
理論に拘束されることを望むものではないが、ＦＧＦＲ１に対するＩＣ５０活性は、一般的に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３に対する活性を代表する。Dieci et al., 2013, Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors as a Cancer Treatment: From a Biologic Rationale to Medical Perspectives. Cancer Discovery, F1-F16も参照されたい。
【０３０３】
確認するために、これらの化合物のうちのいくつかを、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の阻害についても試験した。以下で表３に示すこれらの結果は、ＦＧＦＲ１へのＩＣ５０活性が一般的にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３への活性を代表することと一致しており、これらのＦＧＦＲ４阻害剤の選択性をさらに証明している。
【０３０４】
【表３】
2017160233.tif 000216
【０３０５】
腫瘍モデルにおけるインビボ有効性。化合物１０８を、３つの異なるヒト肝細胞癌腫瘍細胞株に由来する腫瘍異種移植片を有するヌードマウスにおいて腫瘍増殖を阻害するその能力について評価した。これらの細胞株は、ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦ１９の状態変化を有する癌を代表する。Sawey et al., Cancer Cell 19(3): 347-358 (2011)を参照されたい。
【０３０６】
動物：６〜８週齢の体重約１９〜２５ｇのヌードマウスを、Taconic（Taconic, Hudson, New York）から購入した。全ての動物実験を、施設内動物管理使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）によって承認されたプロトコルに従って行った。
【０３０７】
腫瘍異種移植片および処置：各々総体積１００μｌの１：１Matrigel（Corning Inc, Corning, NY）中の７．５×１０６個のHUH7細胞（ＨＳＲＲＢカタログ番号ＪＣＲＢ０４０３）、５×１０６個のHep3B（ＡＴＣＣカタログ番号ＨＢ８０６４）、または２．５×１０６個のJHH7細胞（ＨＳＲＲＢカタログ番号ＪＣＲＢ１０３１）を、右側側腹部に皮下注射（ｓ．ｃ．）した。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３に達した時に、マウスを５〜１０匹の動物からなる処置群に無作為化した。投与は、５％ＤＭＳＯ（Alfa Aesar, Ward Hill, MA）、１０％ＰＥＧ３００（Sigma, St. Louis, MO）、８％TWEEN（登録商標）80（Sigma, St. Louis, MO）、７７％ＵＳＰ生理食塩水からなるビヒクル中で所望の濃度で製剤化した化合物１０８を用いて、１５日間、示された投与量で腹腔内注射により１日２回行った。腫瘍体積を、体積＝（長さ＊幅２）／２という式を用いて週２回収集した。体重もまた、週２回収集した。全ての動物を、The Guide for Care and Use of Laboratory Animals, 8th edition（National Academies Press, Washington D.C.）に従って観察および管理した。
【０３０８】
統計的方法：実験の終わりに、GraphPad Prism 5を用いて、処置群の比較のために、ボンフェローニポストテストを伴う反復測定分散分析を用いた統計的比較を行った。進行疾患、安定疾患、部分後退、および完全後退を判定するために、以下の基準を使用した。進行疾患は、最良の応答から増加したかまたは＞１２０％初期腫瘍体積の３回連続測定として定義される。安定疾患は、初期腫瘍体積の＜１２０％かつ＞５０％の３回連続測定である。一方、＜５０％初期腫瘍体積の３回連続測定は、部分後退と認められる。完全後退は、＜３０ｍｍ３の３回連続測定である。処置群間の応答を比較するために、カイ二乗検定を使用した（マイクロソフトエクセル）。
【０３０９】
HUH7、HEP3B、およびJHH7癌細胞に由来する腫瘍を有する動物からの結果を、それぞれ図１〜３に示し、表４にも反映する。
【０３１０】
【表４】
2017160233.tif 000217
【０３１１】
これらのデータは、化合物１０８が全てのモデルにおいて有効であることを証明している。化合物１０８に対し、３つのモデルの中で、HEP3Bが最も感受性が高く、JHH7が最も感受性が低く、HUH7は中間の感受性を示す。JHH7については図３では用量応答が見られ得るが、試験した全ての用量レベルにおいて進行疾患があった。
【０３１２】
化合物１０８とBGJ398との比較研究。化合物１０８および知られているＦＧＦＲ阻害剤BJG398を用いて比較研究を行った。
【０３１３】
ＩＣ５０を得るための生化学的キナーゼアッセイプロトコル：組換えＦＧＦＲ１（２．５ｎＭ）またはＦＧＦＲ４（１２ｎＭ）を、キナーゼ反応バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Brij35、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯ）中の基質ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（配列番号：１）（２０μＭ、ＦＧＦＲ１基質）；ポリ［Ｅ，Ｙ］４：１（０．２ｍｇ／ｍｌ、ＦＧＦＲ２、３、４基質）］との混合物として調製した。化合物を、音響技術を用いてこの酵素／基質混合物に添加し、室温で０、１５または６０分間プレインキュベートした。化合物のプレインキュベーション後に、３３Ｐ−γ−ＡＴＰを１０μＭの最終濃度で添加して、キナーゼ反応を開始させた。反応物を室温で１２０分間インキュベートした。基質のリン酸化を、上記のようにフィルターアッセイによりモニタリングした。結果を表５に示す。報告した結果は、化合物１０８がより強力なＦＧＦＲ４阻害剤であるのに対して、BGJ398がより強力なＦＧＦＲ１阻害剤であることを示している。
【０３１４】
【表５】
2017160233.tif 000218
【０３１５】
ＧＩ５０を得るための細胞生死判別アッセイプロトコル：細胞株を、３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度で培養した。培地はGIBCO（登録商標）（USA）から購入した。生死判別アッセイのために、２０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、化合物処理前に２４時間インキュベートした。化合物の添加に続いて、プレートを５％ＣＯ２で３７℃にて７２時間インキュベートし、次いでＣＴＧアッセイ（CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay、カタログ番号：Ｇ７５７２、Promega）により測定した。結果を表６に示す。この表は、ＦＧＦ１９増幅株であるHep3B細胞において、化合物１０８の方がBGJ398よりも強力であることを示している。他の２つのＦＧＦ１９増幅株であるHUH7およびJHH7における効力は、化合物１０８およびBGJ398の間で類似する。HepG2（ＡＴＣＣカタログ番号ＨＢ−８０６５）、SNU398（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２２３３）およびSNU449（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２２３４）は、コントロールとして使用したＦＧＦ１９非増幅細胞株である。
【０３１６】
ＧＩ５０は、１００×（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）＝５０となるところの試験薬物の濃度である。例えば、Monks et al., Feasibility of a High-Flux Anticancer Drug Screen Using a Diverse Panel of Cultured Human Tumor Cell Lines, J Natl Cancer Inst (1991) 83(11):757-766; Boyd et al., Data Display and Analysis Strategies for the NCI Disease-oriented In Vitro Antitumor Drug Screen, in CYTOTOXIC ANTICANCER DRUGS: MODELS AND CONCEPTS FOR DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT, Valeriote et al., eds. (1990), pp. 11-34を参照されたい。試験薬物への曝露の７２時間の期間後の試験ウェルの発光がＴであり、時間ゼロにおける発光がＴ０であり、そしてコントロール発光がＣである。ＧＩ５０は、試験薬剤の増殖阻害力の尺度となる。
【０３１７】
【表６】
2017160233.tif 000219
【０３１８】
インビボ有効性比較：これらの実験にも、上記のようにヌードマウスを使用した。総体積１００μｌの１：１Matrigel（Corning Inc, Corning, New York）中の５．０×１０６個のHep3B細胞を、右側側腹部に注射（ｓ．ｃ．）した。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３に達した時に、マウスを５〜１０匹の動物からなる処置群に無作為化した。次いで、５％ＤＭＳＯ（Alfa Aesar, Ward Hill, MA）、１０％ＰＥＧ３００（Sigma, St. Louis, MO）、８％TWEEN（登録商標）80（Sigma, St. Louis, MO）、７７％ＵＳＰ生理食塩水からなるビヒクル中で所望の濃度で製剤化した化合物１０８を用いて、処置を開始した。０．５％メチルセルロース（Sigma）／０．２％TWEEN（登録商標）80中の懸濁液として製剤化されるBGJ398を、所望の濃度で懸濁させた。両方の薬物を、１つの処置群を除いて１８日間投与した（下記参照）。腫瘍体積を、体積＝（長さ＊幅２）／２という式を用いて週２回収集した。体重もまた、週２回収集した。全ての動物を、The Guide for Care and Use of Laboratory Animals, 8th edition（National Academies Press, Washington D.C.）に従って観察および管理した。この比較インビボ研究の結果を図４に示す。
【０３１９】
データは、化合物１０８の方が、許容可能な投与量レベルのBGJ398よりも有効であることを示している。６０ｍｇ／ｋｇのBGJ398は化合物１０８に匹敵する有効性を示したが、このBGJ398の６０ｍｇ／ｋｇ群の投与は、動物の健康状態が良くなかったため、１１日目に打ち切らなければならなかった。BGJ398を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した動物群は良くない健康状態を示さなかったので、毒性におけるこの差異は、投与経路によるものではない。
【０３２０】
上述の事項は本発明を例示するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲の均等物もそこに含まれることになる。
【図１】
2017160233.tif 000234
【図２】
2017160233.tif 000235
【図３】
2017160233.tif 000236
【図４】
2017160233.tif 000237
【配列表】
2017160233000001.app
【外国語明細書】
2017160233000001.pdf