(57)【要約】【課題】  ヒト体温の発熱温度帯に感度良く応答して内包物質の急激な徐放制御が可能であり且つ徐放量の十分な確保が可能なゲル素材を提供することを課題とする。【解決手段】  ポリロタキサンゲルであって、（Ａ）前記ポリロタキサン分子鎖が（ａ１）直鎖状分子等を主鎖としてなる分子であって、（ａ２）前記主鎖が動的架橋点となる環状分子に包接された構造を有し、且つ、（ａ３）前記主鎖の分子末端に封鎖基が付加された分子であって、（Ｂ）前記（Ａ）に記載のポリロタキサン分子鎖どうしが前記（ａ２）に記載の環状分子を架橋点として架橋されてなるネットワーク構造を有し、（Ｃ）前記（Ｂ）に記載の架橋点を結ぶ架橋剤由来の分子構造中に、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５〜４０℃の範囲にあるいずれかの温度であるアクリルアミド類又はメタクリルアミド類が結合された構造を有する、ことを特徴とする温度応答性ポリロタキサンゲル。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリロタキサン分子鎖どうしが架橋されてなるポリロタキサンゲルであって、
（Ａ）前記ポリロタキサン分子鎖が、（ａ１）直鎖状分子、又は、分岐点を有する鎖状分子を主鎖としてなる分子であって、（ａ２）前記主鎖が動的架橋点となる環状分子に包接された構造を有し、且つ、（ａ３）前記主鎖の分子末端に環状分子の脱離を防止するための封鎖基が付加された構造を有するポリロタキサン分子鎖であって、
（Ｂ）前記（Ａ）に記載のポリロタキサン分子鎖どうしが前記（ａ２）に記載の環状分子を架橋点として架橋されてなるネットワーク構造を有し、
（Ｃ）前記（Ｂ）に記載の架橋点を結ぶ架橋構造中に、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５〜４０℃の範囲にあるいずれかの温度であるアクリルアミド類又はメタクリルアミド類が結合された構造を有する、
ことを特徴とする温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項２】
前記ポリロタキサンゲルとしてのゲル−ゲル相転移温度が、３７〜４３℃の範囲にあるいずれかの温度である、請求項１に記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項３】
前記（Ｃ）に記載のアクリルアミド類又はメタクリルアミド類が、Ｎ−１−メチル−２−メトキシエチルアクリルアミド、Ｎ−２−エトキシエチルアクリルアミド、又は、Ｎ−３−エトキシプロピルメタクリルアミドである、請求項１又は２に記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項４】
前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、
（ｄ１）前記相転移温度を境とした低温域での体積に対して高温域では０．３倍量以下の体積に収縮する性質であり、且つ、
（ｄ２）前記相転移温度を跨ぐように温度変化をさせた場合において、温度上昇１℃に対して前記相転移温度を境とした低温域での体積に対する高温域での体積収縮率が８％以上となる性質である、
請求項１〜３のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項５】
前記（ａ１）に記載の主鎖が、平均分子量５０００〜１０万の直鎖状分子であって、
（ａ１−１）ポリエチレングリコールを主鎖としてなるものである、又は、
（ａ１−２）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体、から選ばれる１以上を主鎖としてなるものであって、前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、前記（ｄ１）及び（ｄ２）に記載の性質を満たすものである、
請求項１〜４のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項６】
前記（ａ１）に記載の主鎖が、
（ａ２−１）α−シクロデキストリンによって包接されてなるものである、又は、
（ａ２−２）シクロデキストリン類によって包接されてなるものであって、前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、前記（ｄ１）及び（ｄ２）に記載の性質を満たすものである、
請求項１〜５のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項７】
前記（ａ３）に記載の封鎖基が、
（ａ３−１）アダマンチル基である、又は、
（ａ３−２）アダマンチル基、ジニトロフェニル基、及びトリチル基から選ばれる１以上のものであって、前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、前記（ｄ１）及び（ｄ２）に記載の性質を満たすものである、
請求項１〜６のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のいずれかの温度応答性ポリロタキサンゲルを含んでなる薬物保持体。
【請求項９】
請求項８に記載の薬物保持体に薬理成分が内包されてなる解熱剤、鎮痛剤、又は抗炎症剤。
【請求項１０】
請求項８に記載の薬物保持体に薬理成分が内包されてなるシート状貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温度応答性ポリロタキサンゲルに係る発明に関する。詳しくは、ヒト体温の発熱温度帯に感度良く応答して内包物質の急激な徐放制御が可能であり且つ徐放量の十分な確保が可能なポリロタキサンゲルに係る発明に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、医薬品の摂取法には経口投与、経粘膜吸収など様々な形態をとり、中でも発熱を抑制する解熱剤では、錠剤、散剤、カプセルなどの経口投与型と小児に多用される座薬などの経粘膜吸収型が主に利用されている。通常、解熱剤は１日あるいは１回の服用量が定められ、有効成分が投与後に短時間でその全てが体内に吸収される。
しかし、発熱の度合いには個人差があり、さらに性差や体格などにより，同一の摂取量でも過剰や不足が生じることになる。過剰摂取量の場合、嘔吐感、頭痛、消化器官の炎症などが副作用として現れる。この副次的な作用を低減する一つの手法として、薬剤中の解熱剤の徐放量を温度によりコントロールすることで、体内に過剰摂取されることを抑制して必要な薬剤量のみ吸収させることが必要となる。
【０００３】
ここで、近年、化学的刺激（ｐＨ、イオン組成及び濃度、グルコース濃度など）及び物理的刺激（温度、電場、光、超音波など）の外部環境の変化に応答して、薬剤の構造や物理的性質が変化する刺激応答性ポリマーが機能性材料として注目されつつある。その中で、温度に応答して可逆的かつ不連続に膨潤・収縮といった体積相転移を起こす温度応答性ゲルが注目されている。この中でも温度応答性ゲルは、吸着分離、スラリーの脱水、アクチュエーター、薬物送達システム（ＤＤＳ）などの様々な分野に検討され始めている高分子素材である。
代表的な温度応答性ポリマーとしては、下限臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）を３２℃に持つＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）の高分子ゲル（ＰＮＩＰＡＭ）が挙げられる。ＰＮＩＰＡＭは、水中においては、３２℃を境に低温では水和して膨潤し、高温では脱水和が起こり収縮する体積変動を起こすことが知られている。この温度応答性ゲルは、従来のゾル−ゲル相転移現象とは本質的に異なり収縮ゲルと膨潤ゲル間でのゲル−ゲル相転移現象として理解される。
【０００４】
温度応答性ゲルの体積相転移を利用した薬物送達システム研究においては、薬物放出制御という基本に立ち、ＮＩＰＡＭとブチルメタクリレート共重合体ゲルを用いたインスリンの放出制御やパルス状温度変化によるインドメタシンの放出制御などが報告されている（非特許文献１）。
また、特許文献としては、ＮＩＰＡＭ−ポリメタクリロイルオキシデシルリン酸ゲル複合物やＮＩＰＡＭ−ポリアニリンスルホン酸ゲル複合物、などに関する感温性ゲルを開示する文献が公開されている（特許文献１）。
【０００５】
しかし、これら従来の温度応答性ゲルは、温度応答時の体積変化が十分ではなく徐放量が十分に確保できないこと、及び、ヒト体温の発熱温度帯にて感度良く応答可能でないこと等、薬物送達システム（ＤＤＳ）への応用には重要な課題が存在する。また、温度応答ゲルとして物理ゲルでは引力相互作用による凝集や高温により、また化学ゲルでは外力によりネットワークが破壊され、可逆的な膨潤や収縮能が低下することや耐久性が劣るという課題も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−２９０１１６号公報（感温性ゲル複合物）
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】岡野 光夫、You Hae BAE、Sung Wan KIM；  Drug Delivery Systemにおける表面・界面−ゲル表面変化による薬物放出のON-OFF制御−；  表面科学 Vol. 10 (1989) No.2 p90-95
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記従来技術の事情に鑑みてなされたものでありその課題とする処は、ヒト体温の発熱温度帯に感度良く応答して内包物質の急激な徐放制御が可能であり且つ徐放量の十分な確保が可能なゲル素材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、以下の知見を見出して本発明を想到するに至った。
【００１０】
（１）本発明者は、薬剤の温度による放出制御を行うための新規材料として、ポリロタキサン分子鎖どうしを環状分子にて架橋し、当該架橋構造中に温度官能基を導入した分子構造を着想した。
本発明者が合成した温度応答性ポリロタキサンゲルは、ポリロタキサン分子鎖同士が引力相互作用や共有結合によって直接架橋されているわけでなく、環状分子が８の字型動的架橋点となるため、外部刺激や圧力などの局在化を避けるため軸上を自由に動くことが可能となる。
当該８の字型動的架橋点は高い自由度のため、温度上昇と同時に凝集し、逆に温度低下と共に拡散して、温度官能基の特性をアシストすることが可能となる。これにより、従来のゲルより膨潤・収縮の体積変動差が大きくなり、外部環境温度に対して迅速に応答することが可能となる。
また、当該温度応答性ポリロタキサンゲルは、広い温度域でゲルを構成する分子ネットワークがその自由度の高さのため破壊されることがないため、耐久性の向上と迅速な温度応答能が期待できる。
【００１１】
（２）本発明者は、ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度が、架橋構造中に温度感応基として付加された化合物の単独重合時下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）より２〜３℃程度高温側にシフトした温度となる現象を見出した。当該知見から、本発明者は、化合物の単独重合時下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５〜４０℃にある化合物を温度官能基として付加することによって、ヒト体温の発熱温度域（３６．５℃を超えた温度から４３℃程度）に特異的に感度良く反応する温度応答性ポリロタキサンゲルが得られることを見出した。
【００１２】
（３）本発明者は、温度応答性ポリロタキサンゲルに薬物を内包させた場合、相転移温度を境にした低温域では薬物徐放がほとんど起こらない又は低いレベルで維持されるのに対して、その高温域では薬物徐放が感度良く急激に起こることを見出した。
【００１３】
本発明は、具体的には以下に記載の発明に関する。
［項１］
ポリロタキサン分子鎖どうしが架橋されてなるポリロタキサンゲルであって、
（Ａ）前記ポリロタキサン分子鎖が、（ａ１）直鎖状分子、又は、分岐点を有する鎖状分子を主鎖としてなる分子であって、（ａ２）前記主鎖が動的架橋点となる環状分子に包接された構造を有し、且つ、（ａ３）前記主鎖の分子末端に環状分子の脱離を防止するための封鎖基が付加された構造を有するポリロタキサン分子鎖であって、
（Ｂ）前記（Ａ）に記載のポリロタキサン分子鎖どうしが前記（ａ２）に記載の環状分子を架橋点として架橋されてなるネットワーク構造を有し、
（Ｃ）前記（Ｂ）に記載の架橋点を結ぶ架橋構造中に、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５〜４０℃の範囲にあるいずれかの温度であるアクリルアミド類又はメタクリルアミド類が結合された構造を有する、
ことを特徴とする温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項２］
前記ポリロタキサンゲルとしてのゲル−ゲル相転移温度が、３７〜４３℃の範囲にあるいずれかの温度である、項１に記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項３］
前記（Ｃ）に記載のアクリルアミド類又はメタクリルアミド類が、Ｎ−１−メチル−２−メトキシエチルアクリルアミド、Ｎ−２−エトキシエチルアクリルアミド、又は、Ｎ−３−エトキシプロピルメタクリルアミドである、項１又は２に記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項４］
前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、
（ｄ１）前記相転移温度を境とした低温域での体積に対して高温域では０．３倍量以下の体積に収縮する性質であり、且つ、
（ｄ２）前記相転移温度を跨ぐように温度変化をさせた場合において、温度上昇１℃に対して前記相転移温度を境とした低温域での体積に対する高温域での体積収縮率が８％以上となる性質である、
項１〜３のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項５］
前記（ａ１）に記載の主鎖が、平均分子量５０００〜１０万の直鎖状分子であって、
（ａ１−１）ポリエチレングリコールを主鎖としてなるものである、又は、
（ａ１−２）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体、から選ばれる１以上を主鎖としてなるものであって、前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、前記（ｄ１）及び（ｄ２）に記載の性質を満たすものである、
項１〜４のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項６］
前記（ａ１）に記載の主鎖が、
（ａ２−１）α−シクロデキストリンによって包接されてなるものである、又は、
（ａ２−２）シクロデキストリン類によって包接されてなるものであって、前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、前記（ｄ１）及び（ｄ２）に記載の性質を満たすものである、
項１〜５のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項７］
前記（ａ３）に記載の封鎖基が、
（ａ３−１）アダマンチル基である、又は、
（ａ３−２）アダマンチル基、ジニトロフェニル基、及びトリチル基から選ばれる１以上のものであって、前記温度応答性ポリロタキサンゲルのゲル−ゲル相転移温度を境とする体積変動に関する性質が、前記（ｄ１）及び（ｄ２）に記載の性質を満たすものである、
項１〜６のいずれかに記載の温度応答性ポリロタキサンゲル。
［項８］
項１〜７のいずれかに記載のいずれかの温度応答性ポリロタキサンゲルを含んでなる薬物保持体。
［項９］
項８に記載の薬物保持体に薬理成分が内包されてなる解熱剤、鎮痛剤、又は抗炎症剤。
［項１０］
項８に記載の薬物保持体に薬理成分が内包されてなるシート状貼付剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、ヒト体温の発熱温度帯に感度良く応答して内包物質の急激な徐放制御が可能であり且つ徐放量の十分な確保が可能なゲル素材を提供することを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの分子構造を模式的に示した図である。
【図２】本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルについて、ゲル−ゲル相転移温度を境とした低温域での状態と高温域での状態を模式的に示した図である。
【図３】実施例１に係るポリロタキサン分子鎖の合成フローを示した図である。
【図４】実施例１に係るＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの合成フローを示した図である。
【図５】実施例２において、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの温度と体積比の関係を示した図である。
【図６】実施例２において、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの外観を撮影した写真像図である。
【図７】実施例２において、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルとＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲルの温度と体積比の関係を示した図である。
【図８】実施例３に係るアセトアミノフェンを内包させたＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルについて、温度と内包薬物の徐放速度の関係を示した図である。
【図９】実施例３に係るアンチピリンを内包させたＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルについて、温度と内包薬物の徐放速度の関係を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、温度応答性ポリロタキサンゲルに係る発明に関する。詳しくは、ヒト体温の発熱温度帯に感度良く応答して内包物質の急激な徐放制御が可能であり且つ徐放量の十分な確保が可能なポリロタキサンゲルに係る発明に関する。
【００１７】
本明細書において、「本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能」という用語について特に他の定義等がない場合は、温度応答能及び体積変動能等の薬物徐放制御及び徐放量に関する機能を指す用語として使用するものである。具体的には、ゲル−ゲル相転移温度、前記相転移温度を境とした体積比、前記相転移温度を跨いて温度変化させた場合の体積変化率／℃、等によって発揮される薬物徐放制御及び徐放量に関する機能を指す用語として使用するものである。
【００１８】
本明細書におけて、「下限臨界共溶温度」とは、ＬＣＳＴ（Lower critical solution temperature）、下限臨界溶解温度、曇点、等とも呼ばれる温度で、温度変化によってポリマー鎖の分子間及び分子内での疎水結合が急激に変化して、凝集による相転移挙動を示す温度を指すものである。
本明細書においては、下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）という用語は、温度感応基として付加される化合物の単独重合時の下限臨界共溶温度を指す用語として主に使用している。本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲル自体の下限臨界共溶温度は、断りのない限りは相転移温度又はゲル−ゲル相転移温度と表記している。
【００１９】
本明細書におけるポリロタキサンゲルの「相転移温度」とは、ポリロタキサンゲル自体の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を指し、収縮ゲルと膨潤ゲル間でのゲル−ゲル相転移現象の境となる温度を指す。当該相転移温度を境として低温側ではゲル膨潤状態となり、高温側ではゲル収縮の状態となる（図２参照）。
なお、本明細書において、温度応答性ポリロタキサンゲルの相転移温度という用語が記載されている場合、特に断りのない限りゲル−ゲル相転移温度を意味するものとして記載されたものである。
【００２０】
１．温度応答性ポリロタキサンゲルの分子構造
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ポリロタキサン分子鎖どうしが架橋されてなる構造を有する高分子ゲル化合物である。
具体的には、図１に示すように、ポリロタキサン分子鎖どうしが動的架橋点である環状分子にて架橋され、当該架橋構造中に温度官能基を導入した分子構造を有する高分子ゲル化合物である。
本発明に係るポリロタキサンゲルは、その位相幾何学的な拘束により高分子ネットワークが形成され、環状分子が８の字型動的架橋点となる。そのため、外部刺激や圧力などの局在化を避けるため軸上を自由に動くことが可能となり、高分子間で張力が分散され切れにくく耐久性に優れたゲルとなる。また、小さな応力でも収縮・膨張が感度良く起こる特性が発揮される。
なお、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、化学ゲル及び物理ゲルのいずれにも属さない新たな高分子ゲルである。
【００２１】
［ポリロタキサン分子鎖を構成する主鎖］
ここで、本発明に係るポリロタキサンゲルを構成するポリロタキサン分子鎖は、 i）直鎖状分子等を主鎖としてなる分子であって、ii）前記主鎖が動的架橋点となる環状分子に包接された構造を有し、且つ、iii）前記主鎖の分子末端に封鎖基が付加された構造を有する分子鎖を指すものである。なお、本明細書においては、ポリロタキサン（polyrotaxane）を「ＰＲ」と略記する場合がある。
【００２２】
本発明に係るポリロタキサン分子鎖は、直鎖状分子等を主鎖としてなる分子である。
ここで、当該主鎖となる分子としては直鎖状分子が好適であるが分岐点を有する鎖状分子を含むものである。例えば、Ｙ字型やＸ字型等の比較的単純な分岐点を有するものが好適である。
分岐点の数としては、２０以下、好ましくは１０以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは３以下、特に好ましくは２以下、一層好ましくは１以下が好ましい。最も好ましくは分岐点が０である直鎖状分子である。
当該主鎖を構成する分子としては、具体的には、ポリエチレングリコール、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリプロピレングリコール、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン、ポリプロピレン、又はこれらの共重合体等であることが好適である。好ましくは、生体親和性の高いポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はこれらの共重合体が好適である。
なお、本発明に係るポリロタキサン分子鎖の主鎖としては、最も好ましくは、ポリエチレングリコールを主鎖とするものが最適である。
【００２３】
本発明に係るポリロタキサンゲルは、主鎖を構成する分子種が異なる２種類以上のポリロタキサン分子鎖（例えば、ポリエチレングリコールを主鎖とするものと、ポリプロピレングリコールを主鎖とするもの等）を架橋したゲルであっても良い。
【００２４】
当該主鎖を構成する分子の平均分子量としては１０００以上のものが好適である。当該平均分子量としてより好ましくは５０００以上、さらに好ましくは１万以上である。上限としては特に制限はないが、例えば２０万以下、好ましくは１０万以下を挙げることができる。特に、当該主鎖の平均分子量が１０００〜２０万、好ましくは５０００〜１０万、より好ましくは１万〜１０万、さらに好ましくは１万〜５万のものが本発明に係るポリロタキサン分子鎖の主鎖としては好適である。
【００２５】
なお、当該主鎖としては、特には、上記化合物を主鎖としてなる又は実質的に主鎖としてなるものであることが好適である。
ここで、「実質的に主鎖としてなる」とは、上記化合物以外にも若干の他の化合物の配合又は混入による共重合体であっても、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能を担保するものを許容するものである。
例えば、５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは１％以下、さらに好ましくは０．５％以下、特に好ましくは０．１％以下であれば、上記化合物以外の他の化合物の配合又は混入による共重合体が許容される。
【００２６】
［環状分子］
本発明に係るポリロタキサン分子鎖は、前記主鎖が動的架橋点となる環状分子に包接された構造を有するものである。
ここで、本発明に係る環状分子は、当該分子のリング構造の孔部分の内側にて主鎖に串刺し状に連なるような状態にて、主鎖分子の包接構造体としてポリロタキサン分子鎖上に存在する。このような構造により、当該環状分子はポリロタキサン分子鎖の主鎖上を自由にスライドするように移動することが可能となる。
【００２７】
本発明に係る環状分子としては、ポリロタキサン分子鎖の主鎖分子上を自由にスライドするように移動可能な内径及び性質を有する環状分子であれば良い。このような性質を有する環状分子としては、具体的には、シクロデキストリン類、クラウンエーテル類、ベンゾクラウン類、ジベンゾクラウン類、ジシクロヘキサノクラウン類等を挙げることができる。
【００２８】
本発明に係る環状分子としては、主鎖分子との関係でのスライド機能が発揮される性質を考慮すると、好ましくはシクロデキストリン類であることが好適である。
本発明に係るシクロデキストリン類としては、具体的には、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）、又はこれらの誘導体等を用いることができる。
ここで、「これらの誘導体」としては、シクロデキストリン類の水酸基の一部を他の基で置換したものであって、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能を損なわないものを指す。
なお、主鎖を構成する分子種がポリエチレングリコールである場合、主鎖と内径との関係及びスライド機能の観点からα−シクロデキストリンであることが好適である。
【００２９】
本発明に係るポリロタキサン分子鎖は、その名称に「ポリ」と冠することからも明らかなように、環状分子による包接数（ポリロタキサンゲルにおける動的架橋点）が１分子あたり少なくとも十数以上（例えば１０以上）含む分子を指すものである。
本発明に係るポリロタキサン分子鎖１本あたりの環状分子の包接数（即ち、主鎖に連なるリング構造の数）としては、本発明に係るポリロタキサンゲルが高分子ネットワークにより形成され、環状分子が８の字型動的架橋点として十分に機能する数であれば特に制限がない。即ち、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能を担保できる数であれば特に制限はない。
このような包接数を表す値として、具体的には主鎖に包接可能な環状分子の最大包接量を１とした場合に、環状分子が０．００１〜０．６、好ましくは０．０１〜０．５、より好ましくは０．０５〜０．４の量であることが好適である。
また、平均分子量３．５万のポリエチレングリコールを主鎖とする場合であれば、例えば、ポリロタキサン分子鎖１本あたりの環状分子の包接数は、１０〜１０００、好ましくは２０〜５００、より好ましくは３０〜３００、さらに好ましくは５０〜２００を挙げることができる。
なお、包接数が多すぎる場合、架橋点過多となりゲルのスライディング機能が損なわれやすくなり好適でない。また、包接数が少なすぎるとネットワーク構造が脆弱となり好ましくない。
【００３０】
なお、本発明に係るポリロタキサン分子鎖は、主鎖が上記環状分子化合物によって包接されてなるもの、又は、上記環状分子化合物によって実質的に包接されてなるものが好適である。
ここで、「実質的に包接されてなる」とは、上記環状分子化合物以外にも若干の他の環状分子の配合又は混入による包接についても、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保されるものを許容するものである。例えば、５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは１％以下、さらに好ましくは０．５％以下、特に好ましくは０．１％以下であれば、上記環状分子化合物以外の他の化合物による包接を許容するものである。
【００３１】
［封鎖基］
本発明に係るポリロタキサン分子鎖は、前記主鎖の分子末端に環状分子の脱離を防止するための封鎖基が付加された構造を有するものである。
【００３２】
本発明に係るポリロタキサン分子鎖主鎖は、その両末端（主鎖が分岐鎖の場合は分岐した末端を含む）が、環状分子より嵩高い封鎖基でキャッピングされていることにより、環状分子が主鎖から抜けることが防止された構造体となる。即ち、本発明に係るポリロタキサン分子鎖主鎖は、主鎖末端に封鎖基が結合されてなる構造体となる。
ここで、封鎖基としては、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能を担保することが可能であれば、環状分子のリング構造の内径よりも嵩高い如何なる分子を採用することができる。
具体的には、アダマンチル基、ジニトロフェニル基、トリチル基、シクロデキストリン類、フルオレセイン類、ピレン類等を挙げることができる。好ましくは、アダマンチル基、ジニトロフェニル基、及びトリチル基から選ばれる１以上のものが好適である。
特には、環状分子としてα−シクロデキストリンを採用した場合、アダマンチル基であることが好適である。
【００３３】
［架橋剤及びネットワーク構造］
本発明に係るポリロタキサンゲルは、上記ポリロタキサン分子鎖どうしが環状分子を架橋点として架橋されてなるネットワーク構造を有する分子である。
本発明に係るポリロタキサンゲルは、環状分子を動的架橋点として架橋された分子構造を有し、多数の異なるポリロタキサン分子鎖の環状分子間を結ぶような網目状構造が形成されるため、ゲル全体としてスライド機能を発揮する優れたネットワーク構造が形成される。
【００３４】
本発明に係るポリロタキサン分子鎖どうしの架橋は、環状分子どうしを架橋することが可能な架橋剤によって行うことが可能である。そのため、本発明に係る架橋点を結ぶ分子構造は、ゲル合成に使用した架橋剤である化合物に由来する分子構造を有するものとなる。
【００３５】
本発明に係る架橋剤としては、具体的には、環状分子の水酸基に置換可能な官能基を有する化合物を指す。
このような官能基としては、イソシアナート基、チオイソシアナート基、オキシラン基、オキセタン基、カルボジイミド基、シラノール基、オキサゾリン基、アジリジン基、イソシアヌール酸ハロゲン化物基、カルボン酸ハロゲン化物基、アルコキシシリル基、エポキシ基、イミダゾリル基、及びビニル基等を挙げることができる。特には、イソシアナート基を有する化合物が好適である。
【００３６】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルを合成する手段としては、次の手段が挙げられる。
まず、第１の手段としては、上記官能基を１つのみ有する化合物を架橋剤として用いる手段が挙げられる。この場合、ポリロタキサン分子鎖の環状分子に上記官能基を含む化合物を付加した中間体を得ることが必要となる。その後、当該中間体における架橋剤部分どうしを、温度感応基となる化合物を介して挟むように結合させることによって、本発明に係る温度感応基を有するポリロタキサンゲルを合成することが可能となる。
当該第１の手順で用いる架橋剤としては、温度感応基となるアクリルアミド類やメタクリルアミド類と共重合可能な官能基を有する化合物であることが好適である。当該官能基としては、具体的には、アクリロイル基を有する化合物であることが望ましい。
本発明において、当該第１の手段で用いることが好適な架橋剤としては、例えば、アクリル酸２−イソシアナートエチル、メタクリル酸２−イソシアナ−トエチルなどを用いることができる。
【００３７】
また、第２の手段としては、上記官能基を２つ以上有する化合物を架橋剤として用いる手段を挙げることができる。この場合、温度感応基のないポリロタキサンゲルが中間体として合成される。当該中間体に当該架橋剤部分の化合物に温度感応基となる化合物を付加することによって、本発明に係る温度感応基を有するポリロタキサンゲルを合成することが可能となる。
また、第３の手段としては、第２の手段を応用した手段として、予め架橋剤に温度感応基となる化合物を付加させておく手段を挙げることができる。この場合、１回の架橋反応によって本発明に係る温度感応基を有するポリロタキサンゲルを合成することが可能となる。
【００３８】
本発明に係るポリロタキサンゲルにおいては、架橋される側のポリロタキサン分子鎖を構成する主鎖の分子種が同一であることが好適である。但し、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保される場合には、主鎖を構成する分子種が異なる２種以上のポリロタキサン分子鎖によって構成されるゲルであっても良い。
【００３９】
本発明に係るポリロタキサンゲルとしては、特にはポリエチレングリコールを主鎖とするポリロタキサン分子鎖によって構成されるゲル、又は、ポリエチレングリコールを主鎖とするポリロタキサン分子鎖によって実質的に構成されるゲルであることが好ましい。
ここで、「実質的に構成される」とは、ポリエチレングリコールを主鎖とするポリロタキサン分子鎖以外に他の分子を主鎖とするポリロタキサン分子鎖を含むものであっても、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保される場合には、当該他の分子主鎖がゲル構成鎖として含まれることを許容するものである。例えば、５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは１％以下、さらに好ましくは０．５％以下、特に好ましくは０．１％以下であれば、ポリエチレングリコール以外の他の化合物を主鎖とするポリロタキサン分子鎖が含まれることを許容するものである。
なお、本発明に係るポリロタキサンゲルとして最も好ましくは、ポリエチレングリコールを主鎖とするポリロタキサン分子鎖で構成されるものであることが最適である。
【００４０】
ゲルに含まれる架橋点を結ぶ分子構造の数としては、多数の異なるポリロタキサン分子鎖の環状分子間を結ぶような網目状構造が形成し、ゲル全体としてスライド機能を発揮する優れたネットワーク構造が形成される数であれば特に制限はない。即ち、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保されるような数であれば特に制限はない。
【００４１】
［温度感応基］
本発明に係るポリロタキサンゲルは、上記架橋点を結ぶ架橋構造中に温度官能基となる化合物が結合された構造を有するものである。当該温度感応基は、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５〜４０℃の範囲にあるいずれかの温度である化合物が、架橋点を結ぶ分子構造中に付加された重合構造体の一部を指す。即ち、ポリロタキサンゲルの架橋構造中に温度官能基が含まれる分子構造となる。温度感応基となる化合物の付加は架橋剤分子鎖への結合によって行うことが可能である。
【００４２】
ここで、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲル自体のゲル−ゲル相転移温度は、温度感応基として付加される化合物の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）より２〜３℃程度高温側にシフトした温度となる。当該現象は、本発明者の研究により明らかになった知見である。即ち、下記温度感応基として付加される化合物の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）の温度範囲は、当該知見により初めて設定可能となった温度範囲である。
【００４３】
本発明に係る温度官能基として付加される化合物としては、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５℃以上であることが好適である。当該下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が低すぎる化合物を用いた場合、本発明に係るポリロタキサンゲルの相転移温度がヒト体温の発熱温度域より低い温度となるため、ヒトの平熱体温でも薬物の徐放が起こってしまい好適でない。
また、本発明に係る温度官能基として付加する化合物としては、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が４０℃以下の化合物であることが好適である。当該下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が高すぎる化合物を用いた場合、本発明に係るポリロタキサンゲルの相転移温度がヒト体温の発熱温度域より高い温度となるため、ヒト発熱時又は炎症部位でも薬物の徐放作用が発揮されなくなり好適でない。
本発明に係る温度官能基として付加する化合物としては、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が３３．５〜４０℃、好ましくは３４〜４０℃、より好ましくは３５〜４０℃、さらに好ましくは３５〜３９℃、特に好ましくは３５〜３８．５℃、一層好ましくは３５〜３７℃、さらに一層好ましくは３５〜３６℃の範囲にあるいずれかの温度にある化合物であることが好適である。
【００４４】
本発明に係る温度官能基として付加することが好適な化合物としては、単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）が上記範囲にあるアクリルアミド類又はメタクリルアミド類を挙げることができる。この場合、アクリルアミド類又はメタクリルアミド類の二重結合性炭素部分が、ポリロタキサンゲルの動的架橋点を結ぶ架橋構造中の官能基と結合した構造体が形成される。
【００４５】
このような性質を有するアクリルアミド類としては、具体的にはＮ−２−エトキシエチルアクリルアミドが好適である（下記式１参照）。当該化合物は、Ｎ−（２−エトキシエチル）アクリルアミド、N-(2-Ethoxyethyl)acrylamide、ＥＥＡＡ等とも表記される。当該化合物の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）は３５℃である。
本発明に係るポリロタキサンゲルとして、最も好ましくは、Ｎ−２−エトキシエチルアクリルアミドを温度感応基として構成されるものであることが最適である。
【００４６】
【化１】
2017031258.tif 000003
【００４７】
また、このような性質を有するアクリルアミド類としては、具体的にはＮ−１−メチル−２−メトキシエチルアクリルアミドを挙げることができる（下記式２参照）。当該化合物は、Ｎ−（１−メチル−２−メトキシエチル）アクリルアミド、N-(1-Methyl-2-methoxyethyl)acrylamide、Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）アクリルアミド、N-(1-Methoxypropane-2-yl)acrylamide等とも表記される。当該化合物の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）は３３．５℃である。
【００４８】
【化２】
2017031258.tif 000004
【００４９】
また、このような性質を有するメタクリルアミド類としては、具体的にはＮ−３−エトキシプロピルメタクリルアミドを用いることもできる（下記式３参照）。当該化合物は、Ｎ−（３−エトキシプロピル）メタクリルアミド、N-(3-Ethoxypropyl)methacrylamide、ＥＰＭＡ等とも表記される。当該化合物の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）は３８．５℃である。
【００５０】
【化３】
2017031258.tif 000005
【００５１】
なお、上記と近い分子構造及び単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を有する化合物としては、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＬＣＳＴ：３２℃）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（ＬＣＳＴ：３２℃）、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド（ＬＣＳＴ：４３℃）、Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド（ＬＣＳＴ：４３℃）、Ｎ−１−メチル−２−メトキシエチルメタクリルアミド（ＬＣＳＴ：４２．６℃）、Ｎ−エトキシエチルメタクリルアミド（ＬＣＳＴ：４５℃）等を挙げることができるが、これら化合物を本発明に係る温度官能基として付加した場合、適切な温度での薬物徐放制御を達成することができず好適でない。
【００５２】
本発明に係るポリロタキサンゲルに付加される温度感応基としては、同一の分子種であることが好適である。但し、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保される場合には、２種以上の化合物を温度感応基として含むものであっても良い。
【００５３】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルにおける温度感応基の数としては、ヒト体温の発熱温度域にてポリロタキサンゲルの相転移を誘導して急激な体積変化を引き起こすことが可能な数であれば特に制限はない。即ち、温度感応基の数としては、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保されるような数であれば特に制限はない。
また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルとしては、動的架橋点を結ぶ架橋構造１つに対して１つの温度感応基を含む構造であることが好適である。なお、当該架橋構造１つに対して２つ以上の温度感応基が含む構造についても、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保されるような数であれば許容される。
【００５４】
本発明に係るポリロタキサンゲルとしては、上記化合物を温度感応基として含んで構成される温度応答性ゲルが好ましいが、上記化合物を温度感応基として実質的に構成される温度応答性ゲルであるものも許容される。
ここで、「実質的に構成される」とは、上記化合物以外に他の分子を温度感応基として含むものであっても、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保される場合には、当該他の化合物が温度感応基として含まれることを許容するものである。例えば、５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは１％以下、さらに好ましくは０．５％以下、特に好ましくは０．１％以下であれば、上記化合物以外の他の化合物を温度感応基とすることを許容するものである。
【００５５】
２．温度応答性ポリロタキサンゲルの機能
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、上記ゲルを構成する分子構造及び性質により、ヒト体温の発熱温度帯に感度良く応答して著しい体積変化を生じる性質を有するゲルとなる。
【００５６】
［温度応答能］
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ゲル−ゲル相転移温度を境として急激にその体積を変化させる性質を有するものである。当該相転移温度を境として低温側ではゲル膨潤状態となり、高温側ではゲル収縮の状態となる（図２参照）。
当該ゲルの感度良い温度応答性は、上記したポリロタキサンゲルの８字型動的架橋ネットワーク構造によって奏される。これにより、温度感応基が検出した収縮・膨張がゲル全体に感度良く伝わり急激な体積変動が可能となる。
【００５７】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルでは、温度感応基として付加された化合物の単独重合時の下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）より２〜３℃程度高温側にシフトした温度となる。
【００５８】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルでは、ゲル−ゲル相転移温度（ゲル自体の下限臨界共溶温度）が、ヒト体温発熱温度域（３６．５℃を超えた温度から４３℃）の範囲にあるいずれかの温度を示すゲルとなる。
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルとしては、相転移温度が３７℃以上であることが好適である。当該相転移温度が低すぎる場合、ヒト体温の発熱温度域より低い温度となるため、ヒトの平熱体温でも薬物の徐放が起こり好適でない。
また、本発明に係るポリロタキサンゲルとしては、相転移温度が４２℃以下の化合物であることが好適である。当該相転移温度が高すぎる場合、ヒト体温の発熱温度域より高い温度となるため、ヒト発熱時又は炎症部位でも薬物の徐放作用が発揮されなくなり好適でない。
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルとしては、相転移温度が３６．６〜４３℃、好ましくは３６．７〜４３℃、より好ましくは３６．８〜４３℃、さらに好ましくは３７〜４２℃、特に好ましくは３７〜４１℃、一層好ましくは３７〜４０℃、より一層好ましくは３７〜３９℃、さらに一層好ましくは３７〜３８℃の範囲にあるいずれかの温度にある化合物であることが好適である。
【００５９】
［体積変動能］
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ゲル−ゲル相転移温度を境として急激にその体積を変化させる性質を備えたものとなる。具体的には、 i ）相転移温度を境とした体積の変動比、並びに、ii）相転移温度を跨ぐ温度変化に対する体積変化率、の両方の点で極めて優れた性質を示すものである。
本発明におけるこのような著しく急激な体積変動は、上記したポリロタキサンゲルの８字型動的架橋ネットワーク構造によって奏される効果である。これにより、温度感応基が検出した収縮・膨張がゲル全体に感度良く伝わり、急激且つ劇的な体積変動が可能となる。
【００６０】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、 i ）相転移温度を境としてその低温域と高温域での体積比の変動が著しく大きい性質を示す。
ここで、「体積比」を表す値は、相転移温度を境とした低温域での最大体積を１とした場合に、その高温域での最少体積の値を割合で示した値である。なお、最大体積値及び最少体積値は、相転移温度より±２５℃以内の範囲での値を採用することが通常である。
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルとしては、具体的には、相転移温度を境とした低温域での体積に対して、高温域では０．４倍量以下、好ましくは０．３倍量以下、より好ましくは０．２５倍量以下、さらに好ましくは０．２倍量以下、特に好ましくは０．１５倍量以下の体積に収縮する性質を示すものである。当該体積比が小さい程、低温域から高温域に達した場合の収縮の度合いが大きくなり、これに伴って放出される内包薬物の徐放量が増大でき好適である。
【００６１】
また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、 ii）相転移温度を跨ぐように温度変化をさせた場合において、当該温度変化に対する体積変化率が著しく大きい性質を示す。
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルとしては、具体的には、相転移温度を跨ぐように温度変化をさせた場合において、温度上昇１℃に対して前記相転移温度を境とした低温域での体積に対する高温域での体積収縮率が６％以上（０．０６／℃以上）、好ましくは８％以上（０．０８／℃以上）、より好ましくは１０％以上（０．１／℃以上）、さらに好ましくは１２％以上（０．１２／℃以上）、特に好ましくは１４％以上（０．１４／℃以上）、一層好ましくは１６％以上（０．１６／℃以上）となる性質を示すものである。
当該体積変化率が大きい程、相転移温度を跨ぐように温度変化をさせた場合の体積収縮速度が速くなり薬物放出を感度良く迅速に実現できて好適である。
また、当該変化率が大きい程、相転移温度直前での低温域での体積変化が少なくなり当該直前温度での薬物放出が抑制されるため、薬物徐放制御技術の観点から好適である。
【００６２】
［耐久性］
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、上記性質以外にもポリロタキサンゲルが有する優れた性質を併せ持ったゲルとなる。
具体的には、外部刺激や圧力などの局在化を避けるため軸上を自由に動くことが可能となり、高分子間で張力が分散され切れにくくなるため、耐久性に優れたゲルとなる。また、温度変化の繰り返して行って、収縮・膨張を可逆的に繰り返して行うことも可能である。
【００６３】
３．徐放制御に優れた薬物保持体としての利用
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、上記優れたゲルの性質により薬物徐放制御に優れた機能を有する薬物保持体として利用することが可能となる（図２参照）。
【００６４】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルでは、ゲルマトリックス構造で構成される支持体であるため、マトリックス構造内への化合物等の内包が可能である。
ゲルマトリックス中へ化合物等を内包させる手段としては、当該化合物等を含む溶液へゲルを浸漬して浸潤させることで、容易に内包させることが可能である。また、ゲルに直接塗布又は注入する等により内包させることも可能である。
【００６５】
内包可能な薬理成分としては、薬剤として通常使用可能な化合物等であれば如何なるものも可能である。例えば、無機化合物、低分子有機化合物、高分子有機化合物、ペプチド、タンパク質、核酸等の分子の内包が可能である。また、無毒化又は弱毒化ウイルス粒子等の内包も可能である。
特には、薬理成分として解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤の有効成分であることが好適である。また、特に親水性が高い化合物を内包させた場合、ゲル収縮時の高い徐放量が期待でき更に好適である。
【００６６】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、上記ゲルの性質により、相転移温度より低温域においてはゲル体積の変化がほとんど又は全く生じない。そのため、低温域においては内包された化合物の放出はほとんど起こらない又は自然拡散での低いレベルに抑えられた状態となる。
一方、相転移温度より高温域においては、ゲル体積の著しい収縮状態となるため、内包されていた化合物が急激に放出し徐放されることになる。
そのため、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ヒト体温の発熱温度域に特異的に感度良く反応して薬理成分を放出する徐放制御を効率良く行うことが可能な薬物保持体となり、極めて好適なゲル素材の薬物保持媒体として利用可能となる。
【００６７】
このようなゲルの性質により、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルを含む薬物保持体では、ヒト体温平熱時では薬物徐放が抑制され副作用を低減する効果が期待される。そして、ヒト発熱時又は炎症部位での積極的な薬物徐放により効果的な治療効果が期待される。
従って、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ヒト体温の発熱時や患部の炎症による発熱に対して、有効成分の薬物徐放制御を精度良く且つ効率的に行うことに適したゲル素材媒体として好適に使用できる。
これにより、薬理成分を内包させた本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤等として好適に利用することが可能となる。
【００６８】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、そのまま薬物保持体として利用することが可能であるが、使用する用途に応じて例えばシート状、フィルム状、キューブ状、球状、ペレット状、粉状等の所望の形状に加工して利用することが可能である。
例えば、経口剤、座薬、血管投与剤等の剤形態としての使用する場合であれば、それぞれに投与に適した大きさ及び形状にすることが好適である。
また、湿布や絆創膏等の貼付剤として利用する場合であれば、患部への貼付に適したシート状貼付剤（シート状やフィルム状等の貼付剤）とすることも可能である。
【００６９】
また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、剤形態に応じて、他の支持基材や保護基材と組み合わせて使用することも可能である。
例えば、粒径数ミリ程度の球状にして、他の保持体（例えば他のゲル素材や透過性を有する素材）に分散させて嵩増しした薬物保持体として使用することも可能である。また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲル自体をカプセル等に内包させる形態とすることも可能である。
また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルの機能が担保される限り、薬理成分以外の他の成分を内包させた形態や塗布した形態とすることも可能である。
【００７０】
また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ヒトの医薬用途や医療器具用途以外のペット、家畜、家禽等の各動物を扱う分野において利用することが可能である。
例えば、それぞれの動物や鳥類の発熱体温に反応するような温度官能基等を適宜選択して分子構造を設定することによって、これらの動物や鳥類の発熱や炎症に使用可能な薬物保持体や薬剤として利用することが可能である。
【実施例】
【００７１】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらにより限定されるものではない。
【００７２】
［実施例１］『温度感応基を有するポリロタキサンゲルの合成』
外部環境温度に迅速に応答し且つ従来のゲルより膨潤収縮の体積変動差が大きい新規高分子ゲル素材を得るため、ポリロタキサン分子鎖どうしの架橋構造に温度感応基を付加した高分子ゲルの合成を行った。
本実施例におけるポリロタキサンの合成手順を示したフローを図３に示した。また、本実施例におけるＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの合成手順を示したフローを図４に示した。
【００７３】
（１）「ポリロタキサン分子鎖の合成」
純水１００ｍＬに、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペロジニロキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）（６．４×１０−４ｍｏｌ）を加えた後、ｐＨ１０〜１１に調製した。この溶液に臭化ナトリウム（９．７×１０−４ｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１０ｍＬ）、ｎ＝３５，０００（Aldrich Co. Ltd.）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を（７．０×１０−４ｍｏｌ）加えて１０〜１５分室温で撹拌し、ＰＥＧ末端を酸化させた。
エタノールを１０ｍｌ加えた後、ｐＨ２に調整し、ジクロロメタン１００ｍＬを３回に分けてジクロロメタン抽出を行った。
ジクロロメタン抽出液を減圧乾固し、４０〜５０℃のエタノールで溶解後、１昼夜冷凍保存し末端基がカルボン酸となったＰＥＧ（ＰＥＧ−ＣＯＯＨ）を遠心分離して回収した。得られたＰＥＧ−ＣＯＯＨを凍結乾燥した（図３参照）。
【００７４】
上記合成したＰＥＧ−ＣＯＯＨ（８．６×１０−５ｍｏｌ）とα−ＣＤ（１．２×１０−２ｍｏｌ）を純水１００ｍＬに溶解し、一昼夜冷凍庫内に静置した後、白いペースト状の合成物を凍結乾燥し粉末状の包接錯体を得た（図３参照）。
無水ＤＭＦ１００ｍＬに合成した包接錯体１４ｇ、アダマンタンアミン（１．１×１０−３ｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（１．１×１０−３ｍｏｌ）、エチルイソプロピルアミン（１．２×１０−３ｍｏｌ）を溶解し、４℃で２４時間反応させた。その後，ＤＭＦ／メタノール溶液（１：１，ｖ／ｖ）及びメタノールでそれぞれ２回洗浄した。さらに無水ＤＭＳＯ８０ｍＬと純水８００ｍＬを混合した溶液で洗浄し、凍結乾燥してポリロタキサン分子鎖を得た（図３参照）。
【００７５】
得られたポリロタキサンにおいて、ＰＥＧ鎖を包接しているα−ＣＤの平均包接数を算出するため、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行った。その結果，ＰＥＧ分子１鎖中には約１１０個のα−ＣＤが包接していることが推定された。
【００７６】
（２）「温度感応基として付加されるＮ−２−エトキシエチルアクリルアミド（ＥＥＡＡ）の合成」
１Ｌ三角フラスコに、トリエチルアミン（１９．８ｇ：２．０×１０−１ｍоｌ）、２−エトキシエチルアミン（２６．０ｇ：２．９×１０−１ｍоｌ）、トルエン４５０ｍＬを加え、氷冷して内容液が１０℃以下になるよう保持した。
ここに、アクリル酸クロリド（１６ｍＬ：１．８×１０−１ｍоｌ）及びトルエン５０ｍＬの混合液を３時間かけてゆっくり滴下した。その後、４〜５℃で２４時間反応させた。
得られた反応液を濾過し、ロータリーエバポレーターでトルエンを除去し、減圧蒸留することでＮ−２−エトキシエチルアクリルアミド（ＥＥＡＡ）を得た。
【００７７】
（３）「温度応答性ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの合成」
上記（１）にて合成したポリロタキサン（３．８×１０−６ｍｏｌ）に、無水ＤＭＳＯ ３０ｍＬ、ジラウリン酸ジブチルスズ１滴、ジブチルヒドロキシトルエン（３．５×１０−６ｍｏｌ）を加え溶解した。この溶液に、無水ＤＭＳＯ １０ｍＬに、アクリル酸２−イソシアナートエチル（５．６×１０−４ｍｏｌ）を溶解したものを暗所で激しく撹拌しながら滴下し、その後４０℃で１２時間撹拌し反応させた。この溶液にメタノールとアセトンを加え、４℃で冷却することで再沈殿させ、生成物を４回ずつメタノールとアセトンで洗浄した後、凍結乾燥してアクリル酸２−イソシアナートエチルを付加させたポリロタキサンを得た（図４参照）。
次に無水ＤＭＳＯ １０．０ｍＬに、アクリル酸２−イソシアナートエチルが付加したポリロタキサン（２．２７ｗｔ％）、上記（２）にて合成したＮ−２−エトキシエチルアクリルアミド（１Ｍ）、２，２−アゾビスイソブチロニトリル（８．１ｍＭ）を加えて溶解した。続いて、Ｎ２ガスを５〜１０分バブリングして溶存酸素を除去し、さらに超音波処理することでＮ２を除去しゲル化を開始させた。
得られたゲルをＤＭＳＯで十分に洗浄し、その後５日間純水で洗浄を繰り返し、温度応答性ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを得た（図４参照）。
【００７８】
［実施例２］『ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの物性』
温度応答性ゲルを医薬用製剤に適用するモデルとして、人体の発熱時に解熱剤を放出し、熱の低下とともに解熱剤の放出を抑制する機能を持つ必要がある。そこで、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルについて、温度変化が体積や形状に与える影響を評価した。
【００７９】
（１）「外部環境温度による体積変化の評価１」
外部環境温度の変化に応じてゲルの網目構造間の水溶媒の保持能の増減に基づく体積変動を測定し、ゲル−ゲル相転移温度より低温側でのゲル体積の膨潤（水分の保持）と高温側での収縮（水分の放出）に関する温度応答性ポリロタキサンゲルの収縮変化を調べた。
【００８０】
純水中に上記実施例にて合成したＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを静置し、液体の温度変化とゲル体積の変動比を測定した。結果を図５に示した。
その結果、純水中に置かれたＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルゲルは、低温域では膨潤状態を保っているが、ＥＥＡＡのＬＣＳＴ以上に温度が上昇する体積収縮が生じ、収縮比は膨潤時の０．１５倍量となった。また、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの相転移温度を跨いだ温度変化をした場合の体積収縮率の変化量は、０．１６４／℃であった。
この体積の変動は３７〜３８℃付近で急激に生じ、ＥＥＡＡのＬＣＳＴ温度（３５℃）に対してゲル−ゲル相転移温度が２〜３℃程度高温側にシフトして大きく変化することが示された。高温域での急激な体積収縮は、ＥＥＡＡ分子が単独重合時のＬＣＳＴ温度以上で収縮する作用及び動的環状架橋点が迅速に移動することによって発揮される効果の表れと解釈できる。
また、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルは低温域でも水にはまったく不溶でゲル形状を維持している特徴が見られた。この点、一般的な温度感応物質であるＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）の重合体ＰＮＩＰＡＭとは異なる性質であった。
【００８１】
（２）「外部環境温度による体積変化の評価２」
ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを１ｃｍ×１ｃｍ断片に細断して、３２〜４０℃の水中に投入してゲル形状の変化を観察した。上面から撮影した写真像図を図６に示した。
その結果、外部環境温度が３８℃以上に増加することによって、当該ゲルが急激に収縮することが外観上でも明確に確認された。
【００８２】
（３）「外部環境温度による体積変化の評価３」
日本薬局方第二液（リン酸バッファー）中に上記実施例にて合成したＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを静置し、液体の温度変化とゲル体積の変動比を測定した。
また、比較対象として、温度感応基がＮ−イソプロピルアクリルアミドを導入したポリロタキサンゲル（ＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲル）を合成し、同様にして液体の温度変化とゲル体積の変動比を測定した。これらの結果を図７に示した。
【００８３】
その結果、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲル（本発明）の方がＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲル（比較対象）よりも、体積変化が生じる温度域が３７〜３８℃でありヒト体温発熱時に極めて近い温度帯であることが示された。
また、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルは、体積変化が生じる温度域が極めて狭いことが示された。この点、ＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲルでは、体積変化が生じる温度域が広範囲となることが示された。
これらの結果から、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルは、ＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲルよりも医薬用製剤の媒体である温度応答性ゲルとして適した素材であることが明らかになった。
【００８４】
なお、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲル及びＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲルのいずれのゲルについても、温度感応基として付加した化合物の単独重合時ＬＣＳＴ（ＮＩＰＡＭ：３２℃、ＥＥＡＡ：３５℃）より２〜３℃程度高温側で急激な体積変動が起こることが示された。
当該結果から、温度感応基を付加したポリロタキサンゲルの相転移温度は、温度感応基として付加した化合物の単独重合時ＬＣＳＴより高温側にシフトした温度となることが明らかになった。
【００８５】
［実施例３］『薬剤の徐放性試験』
合成した温度応答性ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを用いた経口投与製剤や座薬製剤の素材としての応用として、薬剤の徐放試験を行った。本実施例でのモデル薬物としては解熱製剤を用いた。
【００８６】
（１）「アセトアミノフェンを用いた徐放性試験」
解熱鎮痛剤としてその安全性からもっとも広く利用されているアセトアミノフェン（N-(4-hydroxyphenyl)acetamide）を用いて、当該薬剤を内包したＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを調製し、低温域（２０〜３７℃）と高温域（３８〜５５℃）において徐放試験を行った。なお、当該徐放試験では、日本薬局方に基づき腸液雰囲気下を想定した第二液であるｐＨ６．８リン酸塩系緩衝液を用いた。
ゲルへの薬剤内包は、５．０×１０−２ｍｏｌ／ｄｍ３のアセトアミノフェンにＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを浸漬することで行った。当該薬剤内包ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを用いて種々の温度で徐放試験を行った。徐放速度は、解熱剤の放出濃度の経時変化を測定しそれを基に算出した。ｐＨ６．８リン酸塩系緩衝液におけるＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルからのアセトアミノフェンの徐放速度の経時変化を図８に示した。
【００８７】
その結果、外部環境液の温度が低温域（２０〜３７℃）の場合ではアセトアミノフェンの徐放量はわずかであり、温度に依存せずほぼ一定で低いレベルであった。一方、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの相転移温度付近である３７℃を超えると、急激に徐放速度の上昇が見られた。徐放速度の上昇は、低温度側の最大徐放速度の約３．０倍以上という急激なものであった。
【００８８】
（２）「アンチピリンを用いた徐放性試験」
ピリン系解熱鎮痛剤として古くから利用されてきたアンチピリン（1,2-dihydro-1,5-dimethyl-2-phenyl-3H-pyrazol-3-one）について、上記（１）の試験と同条件で徐放試験を行った。
アンチピリンを内包した温度応答性ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルを用い、ＬＣＳＴを境に低温域と高温域でアンチピリンの徐放速度の温度依存性を調べた。ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルへのアンチピリンの浸漬濃度は、５．０×１０−２ｍｏｌ／ｄｍ３である。ｐＨ６．８リン酸塩系緩衝液におけるＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルからのアンチピリンの徐放速度の経時変化を図９に示した。
【００８９】
その結果、外部環境液の温度が低温域（２０〜３７℃）の場合ではアンチピリンの徐放量はわずかであり、温度に依存せずほぼ一定で低いレベルであった。一方、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルの相転移温度付近である３７℃を超えると、急激に徐放速度の上昇が見られた。徐放速度の上昇は、低温度側の最大徐放速度の約４．７倍以上という急激なものであった。
なお、上記（１）の試験におけるアセトアミノフェンの徐放速度と比較して、アンチピリン徐放速度は全体的に高くなる傾向を示した。この結果は、アンチピリンの方がアセトアミノフェンよりも水溶性が高く、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルから溶出しやすい性質を有するためと推測された。
【００９０】
（３）「他のピリン系薬剤を用いた徐放性試験」
アンチピリンの他に、他のピリン系薬剤であるイソプロピルアンチピリン又はアミノピリンを用いて、上記（１）の試験と同条件でＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルに内包させた場合の徐放試験を行った。
その結果、イソプロピルアンチピリン又はアミノピリンを内包させた場合でも、上記（２）の試験であるアンチピリンと同様の結果となることが示された。
【００９１】
（４）「小括」
以上の結果から、ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルは、ヒト体温の発熱温度域における外部環境温度に依存して体積変動し、急激に徐放量を増加可能な医薬品の作製が可能であることが示された。当該性質は発熱時の解熱剤徐放や炎症患部への薬理成分徐放において、体温応答型製剤媒体として有効な性質であると認められた。
特に、水溶性の高い薬剤を内包させた場合において、徐放量の変化が大きく有効な素材となる可能性が示された。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、外部温度の変化に伴う高感度での徐放制御が可能な薬物保持体として、医薬用製剤やシート状貼付剤等の医薬及び医療用具分野において有効に利用されることが期待される。特に、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤等への利用が期待される。
また、本発明に係る温度応答性ポリロタキサンゲルは、ヒトのみでなく、ペット、家畜、家禽等の各動物を扱う分野においても有効に利用されることが期待される。
【符号の説明】
【００９３】
１：  温度応答性ポリロタキサンゲル
２：  直鎖状分子（主鎖）
３：  環状分子
４：  封鎖基
５：  架橋剤に由来する構成基
６：  温度感応基
【００９４】
１３：  α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）
１４：  アダマンチル基
【００９５】
２１：  ＥＥＡＡ−ポリロタキサンゲルにおける温度変化と体積比の関係を示すグラフ
２２：  ＮＩＰＡＭ−ポリロタキサンゲルにおける温度変化と体積比を示すグラフ
【００９６】
３１：  薬剤（薬理成分）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図６】
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