(57)【要約】【課題】５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。2017031088.tif 000021【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2017031088.tif 000020
［式中、ｍは、１又は２を表し、ｍが１を表す場合、Ｒ１は、水素原子、メチルチオ基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチルチオ基を表し、Ｒ３は、水素原子を表すが、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方のみが水素原子を表すこととなり、ｍが２を表す場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素原子、メチルチオ基及びメチル基を表すか、水素原子、トリフルオロメチル基及び水素原子を表す。］
【請求項２】
ｍは、１であり、Ｒ１は、メチルチオ基である、請求項１記載のインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
ｍは、２であり、Ｒ２は、メチルチオ基である、請求項１記載のインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腹圧性尿失禁とは、くしゃみや咳等で力んだ時、笑った時、走った時又は重いものを持ち上げた時等、日常生活で起こる一過性の腹圧上昇時に尿が漏れてしまう症状を特徴とする疾患である。その原因として、出産、閉経又は加齢等に伴い、尿道閉鎖組織である骨盤底筋群又は外尿道括約筋の、外傷、虚血状態又は除神経等が考えられており、潜在患者数は非常に多いことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
腹圧性尿失禁の治療法としては、運動療法、外科的手術又は薬物療法がある。運動療法である骨盤底筋訓練は、継続的に毎日行うことにより、数週間から数ヶ月後に効果が得られるが（非特許文献２）、訓練を習慣化することができず継続できないことが少なくない（非特許文献３）。外科的手術は、一定の効果があることが示されているが、重症度や患者の意志に依存されるため、実際に手術を受ける患者は少ないのが現状である（非特許文献４）。
【０００４】
薬物療法に関しては、腹圧性尿失禁を適応症とする治療剤として、デュロキセチン及びクレンブテロールのみが臨床で用いられている。デュロキセチンは、神経終末のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより尿道を収縮させ治療効果をもたらす。クレンブテロールは、外尿道括約筋のアドレナリンβ２受容体を刺激し、尿道を収縮させ治療効果をもたらす。しかしながら、これらの薬物による治療割合や治療継続率は低く（非特許文献５）、腹圧性尿失禁に対する新たな治療剤又は予防剤の開発が切望されている。
【０００５】
近年、一過性の腹圧上昇時に尿道収縮を促す尿禁制反射機構が存在することが提唱されており（非特許文献６）、セロトニン受容体のひとつである５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する化合物、すなわち、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬が尿禁制反射機構を促進的に作用し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として期待できることが報告されている（特許文献１〜３及び非特許文献７）。
【０００６】
一方、インドール構造を有する５−ＨＴ受容体作動薬として、ピペリジンが縮環した化合物（特許文献４）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１０７０３２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１１８１７号
【特許文献３】国際公開第２００８／１１７１６９号
【特許文献４】国際公開第２００７／０１６３５３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｒｗｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔ．、２０１１年、第１０８巻、第７号、ｐ．１１３２−１１３９
【非特許文献２】Ｓａｍｐｓｅｌｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９７年、第２６巻、第４号、ｐ．３７５−３８５
【非特許文献３】Ｂｉｓｈｏｐら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９２年、第２１巻、第５号、ｐ．４０１−４０６
【非特許文献４】Ｗａｅｔｊｅｎら、ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ  ＆  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＹ、２００３年、１０１巻、第４号、ｐ．６７１−６７６
【非特許文献５】Ｖｅｌｌａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００８年、第１９巻、第７号、ｐ．９６１−９６４
【非特許文献６】吉村ら、日本薬理学雑誌、２００３年、第１２１巻、第５号、ｐ．２９０−２９８
【非特許文献７】Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第２９７巻、第４号、ｐ．Ｆ１０２４−１０３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１〜３及び非特許文献７には、本願になるインドール誘導体が５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することについては記載がなく、その可能性についても示唆すらされていない。また、特許文献４には、本願になるインドール誘導体は包含されておらず、腹圧性尿失禁に対する有用性や、腹圧性尿失禁に係る具体的な薬効データについても一切記載されていない。
【００１０】
そこで本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、新規なインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化１】
2017031088.tif 000002
［式中、ｍは、１又は２を表し、ｍが１を表す場合、Ｒ１は、水素原子、メチルチオ基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチルチオ基を表し、Ｒ３は、水素原子を表すが、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方のみが水素原子を表すこととなり、ｍが２を表す場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素原子、メチルチオ基及びメチル基を表すか、水素原子、トリフルオロメチル基及び水素原子を表す。］
【００１３】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍが１である場合、Ｒ１がメチルチオ基であることが好ましく、ｍが２である場合、Ｒ２がメチルチオ基であることが好ましく、ｍが２であり、かつ、Ｒ２がメチルチオ基であることがより好ましい。
【００１４】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬を提供する。
【００１５】
上記医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のインドール誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁に対して優れた治療効果又は予防効果を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】麻酔下ラット漏出時圧に対する実施例２及び実施例７の化合物の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のインドール誘導体は、下記一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2017031088.tif 000003
［式中、ｍは、１又は２を表し、ｍが１を表す場合、Ｒ１は、水素原子、メチルチオ基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチルチオ基を表し、Ｒ３は、水素原子を表すが、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方のみが水素原子を表すこととなり、ｍが２を表す場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素原子、メチルチオ基及びメチル基を表すか、水素原子、トリフルオロメチル基及び水素原子を表す。］
【００１９】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体において、ｍが１である場合、Ｒ１がメチルチオ基であることが好ましく、ｍが２である場合、Ｒ２がメチルチオ基であることが好ましく、ｍが２であり、かつ、Ｒ２がメチルチオ基であることがより好ましい。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体の「薬学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩がより好ましい。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体は、下記実施例で例示的に示す通り、その置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。
【００２２】
本発明の医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【００２３】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することは、例えば、Ｊｅｒｍａｎらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２３−３０）に準じた方法により、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で確認できる。具体的には、例えば、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体をヒト胎児腎臓由来のＨＥＫ―２９３細胞に強制発現させ、化合物の作動活性による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで確認できる。
【００２４】
また、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることは、蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することで確認できる。
【００２５】
漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とは、排尿筋の収縮がない状態において、尿漏れが生じた際の膀胱内圧のことであり、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。動物モデルにおいて、漏出時圧を上昇させる作用を有する薬剤は腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることを示している。
【００２６】
漏出時圧を測定する方法としては、例えば、Ｌｅｅらの文献（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年、第１４巻、第１号、ｐ．３１−３７）、又は、Ｍｉｙａｚａｔｏらの文献（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）に準じた方法が挙げられ、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンが、漏出時圧を上昇させることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
【００２８】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を医薬として臨床で使用する際には、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００２９】
上記医薬は、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００３０】
上記医薬の薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）が挙げられる。
【００３１】
上記医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒｓ（幅広）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。  
【００３４】
（実施例１）７−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成：
【化３】
2017031088.tif 000004
（３−（メチルチオ）フェニル）ヒドラジン（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（０．９７ｍＬ）懸濁液に、ピペリジン−４−オン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物にアンモニア水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／飽和アンモニアクロロホルム＝１／９９）で精製し、７−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを黄色油状物として得た（４０ｍｇ、収率１９％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, brs), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 4.04 (2H, s), 3.22 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.51 (3H, s).
ESI-MS m/z 219 [M+H]+.
【００３５】
（実施例２）７−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化４】
2017031088.tif 000005
７−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．０５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１．０ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、７−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.35 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 4.37 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.48 (3H, s).
ESI-MS m/z 219 [M+H]+.
【００３６】
（参考例１）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化５】
2017031088.tif 000006
（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３６ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（７．５ｍＬ）を室温で加え、８０℃で２０時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮物のジクロロメタン（８９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラートを黄色固体として得た（１．１ｇ、収率１８％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, brs), 7.23-7.21 (2H, m), 6.96 (1H, t, J= 7.9 Hz), 4.98 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.81 (2H, s), 1.51 (9H, s).
【００３７】
（参考例２）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化６】
2017031088.tif 000007
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）溶液に、１，１´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（６３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタンチオラート（１３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラートを黄色油状物として得た（２２０ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, brs), 7.12-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J= 7.2, 1.1 Hz), 4.99 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.82 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.50 (9H, s).
【００３８】
（実施例３）９−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化７】
2017031088.tif 000008
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．５ｍＬ）溶液に、２規定塩化水素メタノール溶液（３．５ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮物のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（５．０ｍＬ）を室温で滴下し、３０分間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、９−（メチルチオ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（以下、実施例３の化合物）を白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率８２％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.18 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 4.75 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.50 (3H, s).
ESI-MS m/z 219 [M+H]+.
【００３９】
（参考例３）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化８】
2017031088.tif 000009
（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１１ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．９５ｍＬ）を室温で加え、１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を０℃で加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラートを黄色油状物として得た（０．７６ｇ、収率２０％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, brs), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.87 (2H, s), 1.51 (9H, s).
【００４０】
（実施例４）７−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化９】
2017031088.tif 000010
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシラート（０．７６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、２規定塩化水素メタノール溶液（５．６ｍＬ）を室温で加え、１５時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮物の２−プロパノール（２．０ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（１０ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、７−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た（０．４２ｇ、収率６８％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.65 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 4.48 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.2 Hz).
ESI-MS m/z 241 [M+H]+.
【００４１】
（参考例４）７−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化１０】
2017031088.tif 000011
（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．６ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．１８ｍＬ）を室温で加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）で精製し、２規定塩化水素メタノール溶液（３．０ｍＬ）を室温で加え、濃縮し、７−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩を白色固体として得た（８７ｍｇ、収率３８％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.50-3.47 (4H, m), 3.36-3.26 (4H, m).
【００４２】
（実施例５）１０−（トリフルオロメチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化１１】
2017031088.tif 000012
７−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（８７ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、３６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた濃縮物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（５．０ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、１０−（トリフルオロメチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩（以下、実施例５の化合物）を白色固体として得た（５６ｍｇ、収率７２％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.49-3.46 (4H, m), 3.30-3.29 (4H, m).
ESI-MS m/z 255 [M+H]+.
【００４３】
（参考例５）１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの合成：
【化１２】
2017031088.tif 000013
（３−（メチルチオ）フェニル）ヒドラジン（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノル（２．８ｍＬ）溶液に、アゼパン−４−オン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．７０ｍＬ）を室温で加え、９０℃で４時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／飽和アンモニアクロロホルム＝１／９９）で精製し、１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを黄色油状物として得た（５０ｍｇ、収率１６％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, brs), 7.45-7.43 (2H, m), 7.13 (1H, t, J= 7.8 Hz), 3.07-3.01 (4H, m), 2.81-2.80 (4H, m), 2.48 (3H, s).
ESI-MS m/z 233 [M+H]+.
【００４４】
（比較例１）１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化１３】
2017031088.tif 000014
１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．０４０ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩（以下、比較例１の化合物）を白色固体として得た（１９ｍｇ、収率４９％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, t, J= 7.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.44-3.43 (4H, m), 3.21 (2H, t, J= 5.5 Hz), 2.47 (3H, s).
ESI-MS m/z 233 [M+H]+.
【００４５】
（実施例６）３−メチル−１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの合成：
【化１４】
2017031088.tif 000015
１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．２ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水（２０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／飽和アンモニアクロロホルム＝１／９９）で精製し、３−メチル−１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールを黄色油状物として得た（４３ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.82-2.79 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.49 (3H, s).
ESI-MS m/z 247 [M+H]+.
【００４６】
（実施例７）３−メチル−１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化１５】
2017031088.tif 000016
３−メチル−１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、２規定塩化水素メタノール溶液（１．０ｍＬ）を室温で加え、濃縮した。得られた濃縮物の２−プロパノール（０．３ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（２．０ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、３−メチル−１０−（メチルチオ）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール塩酸塩（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た（２２ｍｇ、収率４５％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.15 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 3.78 (2H, s), 3.53-3.35 (4H, m), 3.25-3.23 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.47 (3H, s).
ESI-MS m/z 247 [M+H]+.
【００４７】
（参考例６）６−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化１６】
2017031088.tif 000017
（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．４ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．８ｍＬ）を室温で加え、１１０℃で２８時間撹拌し、濃縮した。得られた濃縮物に、２−プロパノール（３．０ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、６−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を白色固体として得た（５６ｍｇ、収率２５％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.2 Hz).
【００４８】
（比較例２）９−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩の合成：
【化１７】
2017031088.tif 000018
６−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５．３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、６２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた濃縮物のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（３．０ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。固体をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、９−（トリフルオロメチル）−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（以下、比較例２の化合物）を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率９０％）。
1H NMR (CD3OD) δ: 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.2 Hz). 
ESI-MS m/z 241 [M+H]+.
【００４９】
（実施例８）ヒト５−ＨＴ２Ｃ、ヒト５−ＨＴ２Ａ及びヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体作動活性：
ヒト５−ＨＴ２Ｃ、ヒト５−ＨＴ２Ａ及びヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体をそれぞれ安定発現した細胞（以下、それぞれ、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞）を用いて、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の各受容体作動活性を評価した。
【００５０】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子を発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＣＩ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ｃを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を作製した。
【００５１】
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体遺伝子を、発現ベクターｐＦ５Ａ  ＣＭＶ−ｎｅｏ  ｐｌａｓｍｉｄ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＦ５Ａ  ＣＭＶ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ａを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞を作製した。
【００５２】
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体遺伝子を、発現ベクターｐＣＤＮＡ４／ＴＯ  ｐｌａｓｍｉｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化することにより作製したｐＣＤＮＡ４−ＨＴＲ２Ｂを、Ｔ−ＲＥｘ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞を作製した。
【００５３】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて培養維持した。ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｃｉｄｉｎ及び０．３ｍｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて培養維持した。各細胞は３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
【００５４】
各受容体発現細胞を播種用培養液に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。播種用培養液として、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞には、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを使用し、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞には、３０ｎｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅを含むＵｌｔｒａＣｕｌｔｕｒｅ無血清培地を使用した。
【００５５】
各受容体作動活性の評価は、各受容体の活性化による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで行った。
【００５６】
細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
【００５７】
各受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ／ウェル加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で６０分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物５０μＬ／ウェルを自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。
【００５８】
各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。また、対照として、医薬品として販売されている５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるロルカセリン（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた。アッセイバッファー添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒト５−ＨＴ２受容体作動薬であるセロトニン（ナカライテスク）を被験化合物の代わりに添加したときの最大蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（セロトニンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、各被験化合物及びセロトニンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用いた。
【００５９】
各被験化合物のＥＣ５０値を表１に示す。表１の結果から明らかな通り、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ロルカセリンと同等か、それに準ずる強力なヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することが示された。また、ロルカセリンと比較して高いヒト５−ＨＴ２Ａ受容体及び／又は、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体選択性を有することが示された。
【００６０】
【表１】
2017031088.tif 000019
【００６１】
（実施例９）麻酔下ラット漏出時圧に対する作用：
腹圧性尿失禁に対する効果を評価できる麻酔下ラット漏出時圧測定法を用いて、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の作用を評価した。
【００６２】
体重２１５〜３６５ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で、脊髄をＴ８−Ｔ９レベルで切断した。次に、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、２本のカテーテル（ＰＥ−９０及びＰＥ−５０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を膀胱内に留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。ＰＥ−５０型膀胱内カテーテルは圧トランスデューサーに接続し、ＰＥ−９０型カテーテルには、生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジに接続した。トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録し解析した。生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジを垂直に上昇させることにより膀胱内に生理食塩液を注入し、尿道口から生理食塩液が漏れ出た際の最大膀胱内圧（漏出時圧）を測定した。尿道口から生理食塩液が漏れ出たことを確認した後、生理食塩液の膀胱注入を停止し、膀胱内に滞留した生理食塩液を排出した。
【００６３】
生理食塩液の膀胱注入及び排出を繰り返し、安定した漏出時圧が３回得られた直後に、被験化合物を尾静脈内に投与した。被験化合物投与５分後に生理食塩液を膀胱注入し、漏出時圧を測定した。被験化合物投与直前３回の漏出時圧の平均値に対する投与後の漏出時圧の変化率（％）を評価値とした。
【００６４】
上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩として、実施例２及び実施例７の化合物を用いた。実施例２の化合物は、生理食塩液に溶解して、３ｍｇ／ｋｇを投与した。実施例７の化合物は、生理食塩液に溶解して、１ｍｇ／ｋｇを投与した。また、対照として、医薬品として販売されている５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるロルカセリン（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた。ロルカセリンは生理食塩液に溶解して、０．３ｍｇ／ｋｇを投与した。なお、コントロールとして、生理食塩液を同一容量投与した群を設けた。
【００６５】
結果を図１に示す。縦軸は被験化合物投与後の漏出時圧の変化率（％）（平均値±標準誤差；Ｎ＝４〜１２）を示す。図１中の＊印は、コントロール群（図中の「生理食塩液」）との比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）であることを示す。
【００６６】
実施例２の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）、実施例７の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）及びロルカセリン（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、コントロール群と比較して統計学的に有意に漏出時圧を上昇させた。
【００６７】
この結果から、上記一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ロルカセリンと同様に、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
上記の一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有するため、医薬、特に腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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