(57)【要約】【課題】ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制できる方法、もしくはハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制した使用性のよい皮膚外用剤を得ることを課題とした。【解決手段】  ハイドロキノン誘導体と、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、プルランからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することで、課題を解決できることが分かった。またヒドロキシエチルセルロース、プルランがより好ましいことも分かった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ハイドロキノン誘導体と、（ｂ）アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、プルランからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
（ａ）ハイドロキノン誘導体が、アルブチンであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
（ｂ）アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロースであることを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
（ｂ）アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
ハイドロキノン誘導体と、ヒドロキシエチルセルロースと、プルランを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項６】
可溶化剤型であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、プルランからなる群から選ばれる少なくとも一種を、皮膚外用剤に配合することを特徴とするアルブチンの結晶析出の抑制方法。
【請求項８】
ヒドロキシエチルセルロースと、プルランを、皮膚外用剤に配合することを特徴とするアルブチンの結晶析出の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制する方法、もしくはハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制した使用性のよい皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は皮膚のメラニン色素の生成を促し、皮膚内に異常沈着すると、しみやソバカスの原因となる。そのため日焼けによるしみ・ソバカスを防止するために、美白剤を配合した化粧料を、皮膚に塗布することが行われている。しかしながら、美白剤は、化粧料の製剤化後に、凍結や低温、長期間の保存等により、または、ポンプ容器の吐出部に製剤が残存した場合、その結晶物が析出する場合がある。とりわけ、ポンプ容器の吐出に関しては、その結晶物が目詰まりの原因となり、吐出ができない場合がある。また、美白剤はその配合量も多いことから、塗布後のきしみ感、ツッパリ感などが強くなり、使用性が悪くなる場合がある。これら使用性の悪さは、皮膚への違和感となり、皮膚刺激を感じる場合もある。
【０００３】
これを解決するため、過去に複数の方法が開発されている。例えば、トラネキサム酸の場合、シリカ被覆酸化亜鉛を配合することで、その結晶物の析出を抑制、解決できることが知られている（特許文献１）。エラグ酸の場合、リン酸塩類が効果的であることが知られている（特許文献２）。
【０００４】
ただし、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンにおいては、トラネキサム酸やエラグ酸とその化学構造式が異なることから、結晶性や水への溶解性が大きく異なり、これらの課題解決策が同じではなく、その解決法は知られていない。そのため、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶物が析出しない方法、またきしみ感、ツッパリ感などの使用性も含めた課題を解決した皮膚外用剤の開発が求められていた。
【０００５】
【特許文献１】特開２０１２−２０１６６０号公報
【特許文献２】特開２００３−０８１８２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制できる方法、もしくはハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制した使用性のよい皮膚外用剤を得ることを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、化粧品分野で使用されている各種原料を組み合わせて使用し、前記課題を解決することを目指して鋭意研究した結果、以下に示すような製剤が、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、使用性を損なわず、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は以下に示すとおりである。
【０００８】
＜１＞  （ａ）ハイドロキノン誘導体と、（ｂ）アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、プルランからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
＜２＞  （ａ）ハイドロキノン誘導体が、アルブチンであることを特徴とする＜１＞に記載の皮膚外用剤。
＜３＞  （ｂ）アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロースであることを特徴とする＜１＞又は＜２＞のいずれか１つに記載の皮膚外用剤。
＜４＞  （ｂ）アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の皮膚外用剤。
＜５＞  ハイドロキノン誘導体と、ヒドロキシエチルセルロースと、プルランを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
＜６＞  可溶化剤型であることを特徴とする＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の皮膚外用剤。
＜７＞  アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、プルランからなる群から選ばれる少なくとも一種を、皮膚外用剤に配合することを特徴とするアルブチンの結晶析出の抑制方法。
＜８＞  ヒドロキシエチルセルロースと、プルランを、皮膚外用剤に配合することを特徴とするアルブチンの結晶析出の抑制方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制できる方法、もしくはハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制した使用性のよい皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
＜１＞本発明のハイドロキノン誘導体
本発明で用いられるハイドロキノン誘導体は、一般的に化粧料等に用いられているものであればよい。また塩の状態であっても良い。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。ハイドロキノン誘導体としては、配糖体が好適に例示できる。ハイドロキノン誘導体の糖鎖部分には、Ｌ−アラビノ−ス、Ｄ−キシロ−ス、Ｄ−リボ−ス、Ｄ−キシルロ−ス、Ｄ−リキソ−ス、Ｄ−リブロ−ス等の五炭糖を挙げることができる。また、六炭糖としては、Ｄ−グルコ−ス、Ｄ−ガラクト−ス、Ｄ−マンノ−ス、Ｄ−タガト−ス、Ｄ−フルクト−ス、Ｌ−ソルボ−ス、Ｄ−タガト−ス、Ｄ−プシコ−ス等の六炭糖を挙げることができる。また、アミノ糖としては、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ糖を挙げることができる。さらに、ウロン酸またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物としては、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−イズロン酸等のウロン酸またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物を挙げることができる。中でもハイドロキノンとグルコ−スからなるアルブチンがより好ましい。ハイドロキノン誘導体の含有量としは、皮膚外用剤に対し０．１〜５質量％が好ましく、１〜３質量％がより好ましい。
【００１１】
＜２＞本発明のアルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロース
本発明のアルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、一般的に化粧料等に用いられているものであればよい。アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。中でも、ヒドロキシエチルセルロースが好ましい。ヒドロキシエチルセルロースは、市販品を用いることができ、ＨＥＣダイセルＳＥ１００、ＨＥＣダイセルＳＥ２００、ＨＥＣダイセルＳＥ４００、ＨＥＣダイセルＳＥ９００（ダイセル化学社製）等が挙げられる。アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルアルキルセルロースの含有量としは、皮膚外用剤に対し０．０５〜１質量％が好ましく、０．１〜０．３質量％がより好ましい。配合量が多いと、結晶抑制効果は高いが、べたつき感が強くなり、使用性は悪くなる。配合方法としては、攪拌しながら水又は水相に溶解させることができる。溶解中に熱を加えることや、予めエタノールやブチレングリコール等で原料を濡れさせておくことが効果的である。
【００１２】
＜３＞本発明のプルラン
本発明のプルランは、グルコースのみからなる多糖類の一種であり、マルトトリオースがα−１，６結合で繰り返し鎖状に結合した構造を有する。分子量としては、１０万〜３０万のものが一般的な化粧料に用いられる。また化粧品用プルラン（林原社製）等の市販品を用いることができる。プルランの含有量としは、皮膚外用剤に対し０．０１〜０．５質量％が好ましく、０．１〜０．３質量％がより好ましい。配合量が多いと、結晶抑制効果は高いが、べたつき感が強くなり、使用性は悪くなる。配合方法としては、攪拌しながら水又は水相に溶解させることができる。溶解中に熱を加えることや、予めエタノールやブチレングリコール等で原料を濡れさせておくことが効果的である。
【００１３】
＜４＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、可溶化剤型、乳化剤型等が例示できる。水あるいはポリオール等を含む水相が連続層であり、外観は透明あるいは半透明である可溶化剤型が好ましい。可溶化剤型において、界面活性剤等の可溶化剤を用いることで、油や香料等を可溶化することができる。高分子を配合することで、粘度を高くすることもできる。皮膚外用剤として、ローション、エッセンス等に活用できる。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等） 、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ��ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等） 、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。
【００１５】
以下に、実施例を挙げて、本発明について詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００１６】
＜製造例１＞本発明の皮膚外用剤の製造
表１に示す処方に従って本発明の皮膚外用剤を調製した（実施例１）。すなわちホモミキサーで均一に分散させながら、（A）に（Ｂ）、（Ｃ）の順に混合し、皮膚外用剤を得た。また、実施例１を参考に、実施例２−１６、比較例１−３も同様に調製した。表１、２、３に示す。
【００１７】
【表１】
2017031065.tif 000002
【００１８】
【表２】
2017031065.tif 000003
【００１９】
【表３】
2017031065.tif 000004
【００２０】
＜試験例１＞結晶性評価
製造例１で得た皮膚外用剤を、ポンプ容器に入れ、３、４回吐出した後、製剤がポンプ吐出部に付着した状態で２０、４０℃に３ヶ月間保管し、その製剤の状態を目視により評価した（１ヶ月、３ヶ月）。評価基準を以下に示す。結果を表４に示す。
１：結晶物の析出は見られない。吐出性には問題なし。
２：極わずかな結晶物の析出が見られた。ただし、吐出性には問題なし。
３：わずかな結晶物の析出が見られた。吐出がしにくく、若干の問題あり。
４：結晶物の析出が見られた。吐出できずに問題あり（目詰まりが起きている）。
【００２１】
【表４】
2017031065.tif 000005
【００２２】
＜試験例２＞使用性評価
製造例１で得た皮膚外用剤を、専門パネル５名が使用し、きしみ感とべたつき感において、使用性評価した。評価基準を以下に示す。結果を表５に示す。
＜きしみ感＞
１：きしみ感がなく、使用性として問題なし。
２：きしみ感があまりなく、使用性として問題なし。
３：きしみ感が若干感じられるが、使用性として問題は小さい。
４：きしみ感があり、使用性として問題である。
＜べたつき感＞
１：べたつき感がなく、使用性として問題なし。
２：べたつき感があまりなく、使用性として問題なし。
３：べたつき感が若干感じられるが、使用性として問題は小さい。
４：べたつき感があり、使用性として問題である。
【００２３】
【表５】
2017031065.tif 000006
【００２４】
表４、５の結果より、本発明は、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制できる方法、もしくはハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制した使用性のよい皮膚外用剤であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンを含有した製剤において、ハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制できる方法、もしくはハイドロキノン誘導体あるいはアルブチンの結晶化を抑制した使用性のよい皮膚外用剤に適用できる。