(57)【要約】【課題】骨伝導性に優れる医科歯科用材料の新規な製造方法を提供する。【解決手段】本発明により、骨伝導性表面を有する医科歯科用材料を製造する方法が提供される。この製造方法は、  金属材またはセラミックス材からなる表面を有する基材を用意する工程と、  前記基材の表面を水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整する工程と、  前記基材の表面にアルブミンを吸着させる工程、とを含む。【選択図】図２
2017205295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨伝導性表面を有する医科歯科用材料を製造する方法であって、
金属材またはセラミックス材からなる表面を有する基材を用意する工程と、
前記基材の表面を、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整する工程と、
前記基材の表面にアルブミンを吸着させる工程と、
を包含する、医科歯科用材料の製造方法。
【請求項２】
前記アルブミンを吸着させる工程は、
該アルブミンを含むアルブミン含有液を用意し、該アルブミン含有液を該基材の表面に付与する工程と、
該アルブミン含有液が付与された基材の表面を乾燥させる工程と、
を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記基材の表面は、チタン、ジルコニウム、ニオブおよびタンタルからなる群から選択される少なくとも１種の金属、該金属を含む合金、または該金属の酸化物を主体として構成されている、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記医科歯科用材料は、人工骨、人工関節、歯科インプラント、骨固定具またはそれらの構成部材として用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
金属材またはセラミックス材からなる表面を有する基材を備え、
前記基材の表面にはアルブミンが直接吸着している、医科歯科用材料。
【請求項６】
前記基材の表面は、チタン、ジルコニウム、ニオブおよびタンタルからなる群から選択される少なくとも１種の金属、該金属を含む合金、または該金属の酸化物を主体として構成されている、請求項５に記載の医科歯科用材料。
【請求項７】
人工骨、人工関節、歯科インプラント、骨固定具またはそれらの構成部材として用いられる、請求項５または６に記載の医科歯科用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨伝導性表面を有する医科歯科用材料（医科用材料および歯科用材料を包含する概念である。）およびその製造方法に関する。より詳しくは、骨折等の治療目的でインプラントとして用いられる医科用材料、デンタルインプラントその他の歯科用材料、および上記医科用材料、歯科用材料の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界的規模で急速な高齢化が進むなか、医科的（典型的には整形外科的）、歯科的な骨に関する疾病が年々増加している。そのような疾病の治療を目的として、金属やセラミックス等で構成された種々の医科歯科用材料（典型的にはインプラント材料）が提案されている。医科歯科用材料に関する従来技術を開示する先行技術文献として、特許文献１〜４が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−８０１０２号公報
【特許文献２】特表２０１２−５０９７５０号公報
【特許文献３】特表２０１０−５１７７２９号公報
【特許文献４】特開２０１４−１４４８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記医科歯科用材料には、骨固定の観点、固定部位のゆるみ等を防止する観点から、その表面に骨芽細胞を積極的に生成する性質に優れること、すなわち骨伝導性に優れることが求められる。例えば、特許文献１では、インプラント材料としてのチタン表面に陽極酸化等の方法により酸化チタン膜を形成し、さらにその表面をフッ化物等で処理したものは、骨接触率が改善されることが報告されている。また、特許文献２では、紫外線（ＵＶ）処理によって正の電荷を帯びたチタン表面とすることで、骨芽細胞の接着率が向上することが報告されている。これらの文献では、インプラント材表面の水接触角も測定されており、特許文献１では４．２°以下の水接触角が、特許文献２のＵＶ処理面ではほぼ０°の水接触角が測定されている。さらに、特許文献３には、クロモ硫酸で前処理したチタン材料を１０００ｍＭのＮａＣｌ溶液中に入れることにより、当該材料表面は、水接触角１０°未満の超親水性になることが記載されており、これによって、特定の骨形成タンパクの吸着性が改善されることが報告されている。また本発明者らも、特許文献４において、所定以上のイオン濃度を有する水接触角調整液をチタン等の材料に所定時間接触させることにより、その表面の水接触角を１０°未満に保持する方法を提案している。かかる方法を経た材料は、優れた骨伝導性を長期に亘って保持することができる。
【０００５】
上記のように、医科歯科用材料の骨伝導性向上に関して盛んに研究が行われているが、従来の方法はいずれも、材料表面を超親水性にするなど、水接触角を低減する表面改質であった。これに対して、本発明者らは、上記従来の傾向とは異なる改質によって骨伝導性を向上させ得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、従来技術とは異なり、材料表面を疎水性とする工程を経て、骨伝導性の向上を実現するものであり、その目的は、骨伝導性に優れる医科歯科用材料の新規な製造方法を提供することである。また、本発明の他の目的は、骨伝導性に優れる医科歯科用材料を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によると、骨伝導性表面を有する医科歯科用材料を製造する方法が提供される。この製造方法は：金属材またはセラミックス材からなる表面を有する基材を用意する工程と；前記基材の表面を、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整する工程と；前記基材の表面にアルブミンを吸着させる工程と；を包含する。
上記の製造方法において、水滴接触角が７０°以上かつ油滴接触角が１０°以下の表面を有する基材を用いることで、その表面にアルブミンを良好に吸着させることができる。アルブミンが吸着した材料表面は、優れた骨伝導性を発揮することができる。したがって、本発明の製造方法によると、骨伝導性に優れる医科歯科用材料を効率よく得ることができる。なお、アルブミンは、生体内に最も多く存在するタンパク質であり、比較的安価で容易に入手することができるため、本発明による経済的利点および実用上の利点は大きい。
【０００７】
なお、本明細書において「骨伝導性」とは、医科歯科用材料を生体内に埋植したときに、該材料の表面に骨（典型的には硬組織）が生成され得る性質をいう。骨伝導性は、典型的には、元来骨組織が存在している部位または骨組織が存在していた部位に医科歯科用材料を埋植した場合に、該材料の表面に骨（典型的には硬組織）が形成される性質をいう。上記骨伝導性は、骨組織以外の部位での骨形成を含有する骨誘導性と区別される概念として把握される。
【０００８】
また、本明細書における「水滴接触角」は、温度２０℃にて、対象とする表面（材料表面）にマイクロシリンジで純水（約２μＬ）を滴下し、その３０秒後に測定される水接触角である。また、本明細書における「油滴接触角」は、温度２０℃にて、対象とする表面にマイクロシリンジで油（２μＬの１−オクタノール）を滴下し、その３０秒後に測定される油接触角である。水滴接触角および油滴接触角は、市販の接触角測定器（典型的には、協和界面科学社製ＣＡ−Ｚ型）を用いて測定することができる。
【０００９】
ここに開示される製造方法の好ましい一態様では、前記アルブミンを吸着させる工程は：該アルブミンを含むアルブミン含有液を用意し、該アルブミン含有液を該基材の表面に付与する工程と；該アルブミン含有液が付与された基材の表面を乾燥させる工程と；を含む。このような方法を採用することで、骨伝導性に優れる医科歯科用材料を生産性よく作製することができる。なお、アルブミン含有液は、典型的にはアルブミン水溶液である。
【００１０】
ここに開示される技術（医科歯科用材料の製造方法、医科歯科用材料を包含する。以下同じ。）の好ましい一態様では、前記基材の表面は、チタン、ジルコニウム、ニオブおよびタンタルからなる群から選択される少なくとも１種の金属、該金属を含む合金、または該金属の酸化物を主体として構成されている。これらの元素種を含む材料を用いることで、骨伝導性に優れる医科歯科用材料を好ましく得ることができる。
【００１１】
ここに開示される技術の好ましい一態様では、前記医科歯科用材料は、人工骨、人工関節、歯科インプラント、骨固定具またはそれらの構成部材として用いられる。これらの医科歯科用の物品や部材は、骨伝導性を有することが求められるため、ここに開示される医科歯科用材料の好ましい使用対象となる。
【００１２】
また、本発明によると医科歯科用材料が提供される。この医科歯科用材料は、基材と、該基材の表面に直接吸着したアルブミンとを備える。上記基材は、典型的には金属材またはセラミックス材からなる表面を有する。上記の構成を有する材料は、骨伝導性に優れる表面を有するので、優れた骨伝導性が求められる医科歯科用材料（典型的には、生体内に埋植して用いられる医科歯科用材料。例えばインプラント材）として好適である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】一実施形態に係る医科歯科用材料の概略断面図である。
【図２】試験１における基材表面の水滴接触角とタンパク質吸着量との関係を示すグラフである。
【図３】試験２における基材表面の水滴接触角と骨−インプラント接触率ＲＢ−Iとの関係を示すグラフであり、試験３の骨−インプラント接触率ＲＢ−Iもあわせて示している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の好適な実施形態を説明する。なお、本明細書において特に言及している事項以外の事柄であって本発明の実施に必要な事柄は、当該分野における従来技術に基づく当業者の設計事項として把握され得る。本発明は、本明細書および図面に開示されている内容と当該分野における技術常識とに基づいて実施することができる。また、図面に記載の実施形態は、本発明を明瞭に説明するために模式化されており、製品として実際に提供される本発明の医科歯科用材料のサイズや縮尺を正確に表したものではない。
【００１５】
＜医科歯科用材料の製造方法＞
ここに開示される医科歯科用材料の製造方法は、基材を用意する工程と；基材の表面を、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整する工程と；基材の表面にアルブミンを吸着させる工程と；を含む。
【００１６】
医科歯科用材料に用いられる基材としては、金属材またはセラミックス材からなる表面を有する各種の材料が挙げられる。好ましい一態様では、上記基材は、少なくともその表面が金属材またはセラミックス材を主体として構成されており、典型的には、基材全体が、金属材またはセラミックス材を主体として構成されている。なお、本明細書において「主体として構成されている」とは、全体（基材表面または基材等の全体）に占める割合が５０質量％以上であることをいう。強度や耐久性を向上する観点から、金属材またはセラミックス材が全体に占める割合は、より好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上（例えば９９質量％以上）であり、特に好ましい一態様では、基材は、実質的に金属材またはセラミックス材のみから構成されている。
【００１７】
基材に用いられる金属材としては、遷移金属、典型元素（典型金属元素）のいずれも使用可能であり、例えば、チタン（Ｔｉ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ニオブ（Ｎｂ）およびタンタル（Ｔａ）から選択される金属や該金属を含む合金、該金属の酸化物を主体として構成されたものが挙げられる。上記金属を含む合金としては、Ｔｉ、Ｚｒ、ＮｂおよびＴａの１種または２種以上を含む合金が挙げられ、好適例としてはＴｉ−Ｎｂ−Ｔａ−Ｚｒ合金等のＴｉ含有合金が挙げられる。また、上記合金は、クロム、スズ、アルミニウム、バナジウム等を含むものであってもよい。上記金属の酸化物としては、例えば、ＴｉＯ２、Ｎａ２（ＨＴｉＯ３）２等のチタン酸化物、酸化ジルコニウム、酸化ニオブ、酸化タンタル等が挙げられる。
また、セラミックス材としては、上記金属の酸化物として例示した材料が挙げられ、好適例としては、酸化チタン（チタニア）、酸化ジルコニウム（ジルコニア）が挙げられる。また、アルミナやハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム等も好ましく使用され得る。
【００１８】
基材表面（接触角調整工程前の基材表面）の水滴接触角および油滴接触角は、特に限定されない。典型的な一態様では、後述の接触角調整工程前の水滴接触角は７０°未満であり得る。油滴接触角は１０°以下または１０°未満のいずれであってもよい。また、ここに開示される技術は、後述のように水滴接触角が７０°以上である材料または油滴接触角が１０°以下である材料を予め用意して用いる態様も包含するため、接触角調整工程前の水滴接触角が７０°以上であることを排除しない。
【００１９】
次に、上記で用意した基材表面に対して、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整する処理を実施する（接触角調整工程）。このような接触角特性を有する表面は、アルブミンを良好に引き付ける。アルブミン吸着性の観点から、基材表面の水滴接触角は、好ましくは７５°以上、より好ましくは８０°以上、さらに好ましくは９０°以上（例えば９５°以上、さらには１００°以上）である。また、ここに開示される技術では、油滴接触角を１０°以下とすることも重要である。
【００２０】
水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整する方法（以下、単に接触角調整方法ともいう。）は、特に限定されない。疎水性表面を得るために行われる各種の表面処理や、基材材料の選択等を、技術常識に基づき単独でまたは複数を組み合わせて行うことにより、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下の表面を得ることができる。
【００２１】
好ましい一態様に係る接触角調整方法は、基材表面を高温の空気に曝す方法である。例えば、２００〜４００℃（例えば２４０℃）の空気中に、基材を所定時間（例えば１８〜３６時間、典型的には凡そ２４時間）保存することで、油滴接触角を低く維持したまま水滴接触角を上昇させることができる。上記高温空気保存は、具体的には、気密でない耐熱性容器の内部に基材を載置し、該容器を外部から加熱して行うとよい。加熱手段としては、所定の空間内に存在する空気を所定以上の温度に加熱可能な各種の加熱装置を使用することができる。例えば、電熱線ヒータ、熱風送風機等が好ましく使用され得る。また、上記基材を保存する空気中の湿度は、凡そ４５％ＲＨ（相対湿度）以上（好ましくは５５％ＲＨ以上）とすることが適当であり、また凡そ８５％ＲＨ以下（より好ましくは７５％ＲＨ以下）とすることが適当である。上記の高温空気保存は、典型的には大気圧環境下（凡そ１００ｋＰａ）で行われるが、加圧または減圧条件で行ってもよい。
【００２２】
また、上記高温空気保存は、予め陽極酸化、水熱処理、紫外線照射、大気圧ブラズマ照射等の処理（典型的には親水化処理）を行った基材に対して実施することが好ましい。なかでも、陽極酸化、水熱処理を予め行った後で、高温空気保存を行うことがより好ましい。基材表面を親水性表面とした後で疎水性へと変化させることで、アルブミンがより良好に吸着する傾向がある。ここに開示される技術において、水滴接触角を７０°以上に調整する工程（例えば高温空気保存）の直前における基材表面の水滴接触角は、好ましくは凡そ２０°以下、より好ましくは１０°以下（例えば５°以下）であり得る。
【００２３】
陽極酸化法としては、従来公知の手法を適宜採用すればよく、特に限定されない。陽極酸化法の好適例としては、基材を０．０１〜１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば０．０５〜０．３Ｍ、典型的には約０．１Ｍ）程度のＨ２ＳＯ４水溶液、ＮａＯＨ水溶液、ＨＮＯ３水溶液、ＮａＮＯ３水溶液、ＮＨ４ＯＨ水溶液またはＫＯＨ水溶液の液中（液温０〜６０℃程度、例えば１０〜３５℃、典型的には約２５℃）で０．０１〜０．５Ｖ／ｓ（例えば約０．１Ｖ／ｓ）の速度（掃引速度）で電圧を上昇させながら所定の電圧（凡そ１０Ｖ〜２００Ｖ、例えば５０〜１２０Ｖ、典型的には７０〜１００Ｖ）まで印加する方法が挙げられる。上記水溶液として、０．０１〜１Ｍ程度のカルボキシル基含有有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸）を含む水溶液を用いてもよい。
水熱処理法としては、例えば、基材および蒸留水を収容した容器をオートクレーブ内に載置し、加圧条件下で当該基材を高温水（例えば１５０℃以上、典型的には凡そ１８０℃）に所定時間（例えば１〜１０時間、典型的には３時間程度）曝す方法が挙げられる。
【００２４】
また、上記のような親水化処理を行った基材は、続く高温空気保存の前に、水（典型的には蒸留水）に接触させることが好ましい。これにより、親水化処理と高温空気保存とのあいだで接触角特性が変化する事象を抑制することができる。このような水接触工程は、水（典型的には蒸留水）による洗浄工程であり得る。上記水（典型的には蒸留水）の液温は特に限定されず、０℃〜６０℃の範囲（例えば２５℃程度）とすることが適当である。あるいは、必要に応じて、室温の空気等に曝すなどして接触角特性（典型的に水滴接触角）を調節してもよい。上記のような水への接触を行った場合、その後の適当なタイミングで、自然乾燥、冷風乾燥等の乾燥工程を実施することが好ましい。そのような乾燥工程は、典型的には温度４０℃以下の条件で行われる。
【００２５】
なお、ここに開示される技術は、上記の接触角調整方法に限定されるものではない。例えば、水滴接触角が７０°以上である材料または油滴接触角が１０°以下である材料を予め用意し、この材料に対して、公知の表面処理のなかから適切な処理を適宜実施して、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下の基材表面を得てもよい。好ましい一態様では、油滴接触角が１０°以下である材料に対して、水滴接触角７０°以上となる表面処理を実施する方法が採用される。その他、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下の表面を有する基材を予め用意し使用する態様が挙げられる。その場合、上記接触角調整工程は、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下の表面を有する基材を用意する工程となる。すなわち、ここに開示される技術における接触角の調整には、水滴接触角、油滴接触角のうちいずれか一方の接触角のみを調整すること、他方の接触角を元の接触角に保持することが含まれることは勿論、所望の接触角を有する材料を用意することも含まれ得る。
【００２６】
次に、上記のようにして接触角を調整した基材表面にアルブミンを吸着させる。アルブミンは、その分子中に親水基だけでなく疎水基を有するため、基材の疎水性表面に対して、アルブミン分子中の疎水基が引き寄せられる（疎水性相互作用）。吸着の態様に関しては特に限定して解釈されるものではない。一つの典型的な理由として、基材表面の水滴接触角を所定値以上とすることで、上記のような疎水性相互作用を利用して、基材表面にアルブミンが良好に吸着することが挙げられる。
【００２７】
上記アルブミンとしては、例えば、ヒトもしくはヒト以外の哺乳動物の血清から単離されたアルブミン（すなわち血清アルブミン）や、人為的な手法によって合成されたアルブミン（合成アルブミン）のいずれも使用することができる。なかでも、血清アルブミンが好ましい。また、生体適合性や移植の安全性の観点からは、ヒト由来のアルブミンが好ましい。アルブミンの入手方法は特に限定されず、例えば市販のもの（例えば市販されている種々の組換え体ヒト血清アルブミン）を購入して使用することができる。さらにまた、生体適合性や移植の安全性の観点からは、ここで開示される医科歯科用材料が移植される利用者自らの血清アルブミンを予め採取および必要に応じて精製しておき、当該自己由来の血清アルブミンを用いることが好ましい。
【００２８】
好ましい一態様では、基材の表面にアルブミンを吸着させる方法として、所定量のアルブミンを含む液（アルブミン含有液）を基材表面に接触させる方法が採用される。この方法は、典型的には、アルブミン含有液を用意し、該アルブミン含有液を基材の表面に付与する工程と、アルブミン含有液が付与された基材の表面を乾燥させる工程と、を含む。
【００２９】
アルブミン含有液の溶媒または分散媒の種類は特に限定されず、水（例えば蒸留水）を主成分（典型的には、５０質量％を超えて含まれる成分）として含む水系の溶媒または分散媒が好ましく用いられる。上記溶媒または分散媒の典型例は水（例えば蒸留水）であり、その場合、アルブミン含有液はアルブミン水溶液である。上記水系溶媒または分散媒としては、滅菌処理したものを用いることが好ましい。
上記アルブミン含有液におけるアルブミンの含有量は、基材表面に必要量のアルブミンを吸着させ得る濃度であればよく、その限りにおいて特に制限はない。例えば、上記アルブミンの含有量は、２０ｍｇ／ｍＬ以上（例えば２５ｍｇ／ｍＬ以上）であることが好ましく、また１００ｍｇ／ｍＬ以下（例えば５０ｍｇ／ｍＬ以下）であることが好ましい。
また、アルブミン含有液は、上記溶媒または分散媒とアルブミンとから実質的に構成された液であってもよく、アルブミンと上記溶媒または分散媒以外の成分を含む液であってもよい。したがって、アルブミン含有液は、任意成分として、各種の塩を含むものであり得る。例えば、アルブミン含有液は、生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等の各種の緩衝液等がさらに添加された液であり得る。
【００３０】
上記アルブミン含有液を基材の表面に付与する工程は特に限定されず、例えば、基材表面にアルブミン含有液を滴下する方法や、基材表面に対してアルブミン含有液を塗布する方法、容器（典型的には公知の滅菌容器）に収容したアルブミン含有液に基材を浸漬させる方法など種々の方法が採用され得る。
【００３１】
基材表面に付与されたアルブミン（好適にはアルブミン含有液）は、所定時間以上、その状態に保持することが好ましい。アルブミンの基材表面への吸着性向上の観点から、上記保持時間は、凡そ１０分以上とすることが適当であり、好ましくは２０分以上、より好ましくは３０分以上、さらに好ましくは５０分以上（典型的には６０分以上）である。また生産性の観点から、上記保持時間は、凡そ１２０分以下とすることが適当であり、好ましくは１００分以下である。
【００３２】
また、基材表面にアルブミン（好適にはアルブミン含有液）を付与し、その接触状態を保持するときの温度は、特に限定されず、凡そ２０℃以上とすることが適当であり、好ましくは３０℃以上、より好ましくは３５℃以上である。また上記保持温度は、４５℃以下とすることが適当であり、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３８℃以下である。上記温度を生体内の環境に近い温度とすることで、ここに開示される技術による効果が好ましく発揮される傾向がある。アルブミン含有液を使用する態様では、上記の保持工程によって、アルブミン含有液中の溶媒または分散媒の少なくとも一部が揮発し、アルブミンのみが基材表面に吸着した状態で残存し得る。したがって、上記工程は、基材表面に付与されたアルブミン含有液の乾燥工程ともなり得る。あるいは、従来公知の乾燥方法を採用して基材表面を乾燥することによって、基材表面に付与されたアルブミン含有液中の溶媒または分散媒を揮発させてもよい。その場合の乾燥は、アルブミンの変性を避けるため、常温（一般的に２０±１５℃、例えば２０±５℃）環境下で行うことが好ましい。乾燥方法としては、真空乾燥（減圧乾燥）や送風乾燥が挙げられる。なお、後述の洗浄処理を行う場合には、該洗浄処理を行った後で、当該乾燥工程を実施することが好ましい。
【００３３】
なお、ここに開示される製造方法においては、アルブミンを基材表面に吸着させた後で、基材表面を洗浄する工程を含んでもよい。洗浄処理を実施することで、基材表面に吸着していないアルブミンは除去される。上記洗浄処理としては、特に限定されず、例えば、適当な洗浄液（典型的には水、例えば蒸留水）を用いた洗浄であり得る。
【００３４】
また、ここに開示される製造方法においては、基材表面にアルブミンを吸着させることによって、骨伝導性表面を有する医科歯科用材料を製造することができるが、アルブミンを吸着させる際にアルブミン以外のタンパク質をさらに吸着させてもよい。そのようなタンパク質としては、例えば、骨成長因子や細胞接着性タンパク質が挙げられる。ここで「細胞接着性タンパク質」とは、細胞間の接着に関与するタンパク質として知られるタンパク質を指し、細胞接着分子および細胞外マトリックスに存在するタンパク質のいずれも包含する。上記細胞接着分子としては、例えば、インテグリン、カドヘリン等が挙げられる。また、細胞外マトリックスに存在する細胞接着性タンパク質としては、コラーゲン、非コラーゲン性糖タンパク質（例えば、フィブロネクチン、ラミニン、フィノーゲン等）、エラスチン、プロテオグリカン（例えばデコリン等）等が挙げられる。上記細胞外マトリックスに存在する細胞接着性タンパク質は、入手が比較的容易であることから、好ましく使用することができる。なかでも、骨形成促進の観点から、フィブロネクチン、デコリンが好ましい。また、上記骨成長因子としては、骨成長に関与するタンパク質として知られているタンパク質であれば特に限定されない。例えば、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）や、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）といったタンパク質が挙げられる。
【００３５】
また、ここに開示される技術は、上述のように水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下の表面を有する基材を予め用意し用いることを包含する。その場合、接触角調整工程およびアルブミン吸着工程は、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下に調整された表面を有する基材にアルブミンを吸着させる工程と言い換えることができる。
【００３６】
＜医科歯科用材料＞
ここに開示される医科歯科用材料は、基材と、該基材の表面に直接吸着したアルブミンとを備える。上記の構成を有する材料は、アルブミンに由来する骨伝導性に優れた表面（骨伝導性表面）を有するので、医科歯科用材料として好ましく使用される。図１に示すような一実施形態に係る医科歯科用材料１は、基材１０の表面に、骨伝導性表面を構成するアルブミン２０が吸着したものであり得る。上記構成の医科歯科用材料は、例えば上述の方法によって好ましく製造することができる。かかる医科歯科用材料における基材およびアルブミンの詳細については、上記で説明したとおりであるので、ここでは重複する説明は省略する。
【００３７】
ここに開示される医科歯科用材料において、骨伝導性表面を構成するアルブミンは、基材表面に吸着している。典型的には、上記アルブミンは基材表面に直接吸着している。ここで「直接吸着」とは、２つの要素（具体的には基材表面とアルブミン）の間に異種成分からなる膜や層を意図的に介在させない吸着状態を意味する。例えば、めっき皮膜やポリマー層等のコーティング層を介在させることなく基材表面にアルブミンが吸着していることを意味する。なお、ここに開示される医科歯科用材料の基材は、例えば基材としての金属材の表面に自然発生的にあるいは酸化処理等により金属酸化物層が形成されたものであり得る。このような金属酸化物層は基材の一部であるため、このような形態は、基材表面とアルブミンとの直接吸着の範疇に含まれる。
【００３８】
また、典型的な医科歯科用材料において、アルブミンは、水滴接触角が７０°以上であり、かつ油滴接触角が１０°以下である基材表面に吸着している。この吸着状態は、アルブミンが有する疎水基と、水滴接触角が７０°以上である基材表面との疎水性相互作用に基づいていると考えられる。このような疎水性相互作用を好ましく発揮させる観点から、上記水滴接触角は、好ましくは７５°以上、より好ましくは８０°以上であり、９０°以上（例えば９５°以上、さらには１００°以上）とすることがさらに好ましい。
【００３９】
なお、ここに開示される医科歯科用材料の形状（基材の形状でもあり得る。）は、特に限定されず、例えば人工骨、人工関節、歯科インプラント、骨固定具、それらの構成部材等の使用箇所に応じて、適切な形状に成形され得る。
【００４０】
また、医科歯科用材料の表面（骨伝導性表面）は平滑であり得る。ここに開示される技術によると、平滑な表面であっても優れた骨伝導性を発揮することができる。例えば、上記医科歯科用材料の算術平均粗さＲａは、１μｍ未満であることが適当であり、好ましくは０．５μｍ未満（例えば０．１μｍ以下、典型的には０．１μｍ未満）である。上記算術平均粗さＲａは、ＪＩＳ  Ｂ０６０１：２００１（ＩＳＯ４２８７：１９９７）に準じて測定される算術平均粗さＲａであり、測定範囲は１５０μｍ×１１２μｍとする。
【００４１】
上記医科歯科用材料が有する骨伝導性表面は、例えば空気中に保存した場合においても優れた骨伝導性を維持し得る。これは、吸着アルブミンの安定性に基づくものと考えられる。具体的には、医科歯科用材料を常温（一般的に２０±１５℃、例えば２０±５℃）、常湿（一般的に４５％ＲＨ以上８５％ＲＨ以下、例えば５５％ＲＨ以上７５％ＲＨ以下）、大気圧（およそ１００ｋＰａ）の環境下に長期間（例えば、数日間、数ヵ月間、さらには数年間）保管した場合においても、ここに開示される医科歯科用材料は、優れた骨伝導性を維持することが可能である。このような医科歯科用材料は、保管性に優れるだけでなく、各種の用途において使い勝手がよいものとなり得る。なお、上記のようなアルブミンが吸着した医科歯科用材料の表面（アルブミン吸着表面）の水滴接触角は、凡そ５５〜７５°の範囲内となり、より具体的には約６５°（６５°±５°程度）である。
【００４２】
ここに開示される医科歯科用材料は、上記のように骨伝導性に優れるので、骨伝導性が要求される各種用途に好ましく使用される。典型的な一態様では、医科歯科用材料は、生体組織内に埋植して用いられる。例えば、生体組織内に埋植して使用する医療用インプラント（典型的には骨折等の治療目的でインプラントとして用いられる医科用材料）や、デンタルインプラントその他の歯科用材料として好ましく利用され得る。より具体的には、例えば人工骨、人工関節、歯科インプラント、骨固定具、またはそれらの構成部材等として好ましく用いられる。
【００４３】
次に、本発明に関する試験について説明する。なお、以下の説明において「部」および「％」は、特に断りがない限り質量基準である。
【００４４】
＜試験１＞
［タンパク質吸着量に対する水滴接触角の影響評価］
（サンプル作製）
直径６ｍｍ、厚さ４ｍｍのディスク状のＴｉ単体金属を用意し、算術平均粗さＲａが０．１μｍ未満（Ｒａ＜０．１μｍ）となるように該Ｔｉ単体金属の表面を湿式研磨した。次いで、下記の処理（水滴接触角調整工程）を実施することにより、異なる水滴接触角を有する測定用サンプルを得た。なお、作製した測定用サンプルはすべて、表面の油滴接触角が１０°以下であった。
水滴接触角を７０°以上に調整する処理としては、（１）陽極酸化および高温空気保存を行う処理、または（２）水熱処理および高温空気保存を行う処理のいずれかを実施した。より具体的には、上記（１）の方法では、０．１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液（液温２５℃）中にてＴｉ単体金属に対して掃引速度０．１Ｖ／ｓで１００Ｖまで印加する陽極酸化を実施し、Ｔｉ単体金属表面の水滴接触角を凡そ２０°まで低下させた。そして、上記陽極酸化後のＴｉ単体金属を蒸留水で洗浄し、１日間自然乾燥した後、１２１℃で２０分間の滅菌処理を実施した。次いで、温度２４０℃の空気中に２４時間保存する高温空気保存を行った。また、上記（２）の方法では、オートクレーブを用いて、Ｔｉ単体金属を１８０℃の蒸留水中に３時間浸漬する水熱処理を実施して、Ｔｉ単体金属表面の水滴接触角を凡そ１０°とした。そして、液中から取り出したＴｉ単体金属を蒸留水で洗浄した後、冷風乾燥した。次いで、上記（１）と同じ条件で高温空気保存を行った。
また、水滴接触角を７０°未満に調整する処理としては、上記（１）と同様の陽極酸化を行った後、×５ＰＢＳ（生理食塩水に含まれる塩濃度の５倍に相当する量の塩濃度を有するＰＢＳ）または蒸留水中に２４時間浸漬する処理；上記陽極酸化を行った後、室温空気中に２４〜２４０時間保存する処理；水溶液として、Ｈ２ＳＯ４水溶液に代えてＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸、乳酸またはＮＨ４ＯＨの水溶液を使用した他は上記（１）の同様の陽極酸化を実施し、蒸留水中に２４時間浸漬する処理；上記（２）における水熱処理と同じ水熱処理を実施した後、×５ＰＢＳまたは蒸留水中に２４時間浸漬する処理；のいずれかを実施した。
【００４５】
（タンパク質吸着試験）
上記で得た測定用サンプルを用いて、タンパク質の吸着量を評価した。具体的には、各測定用サンプルに対して、所定濃度のタンパク質を含有する水溶液（タンパク質水溶液）を付与し、吸着させた。タンパク質としてはアルブミン（血清アルブミン）またはフィブロネクチンを使用した。上記吸着は、各測定用サンプルの表面に配置した４０μＬの水溶液に対して、温度３７℃、６０分間の条件で実施した。タンパク質吸着後の測定用サンプル表面を、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光分析）反射ＡＴＲ法（全反射測定法）で分析し、ＦＴ−ＩＲにより得られたスペクトルにおいて測定波長１６５０ｃｍ-１付近に出現するペプチド結合を検出するピークのスペクトル面積に基づいて、タンパク質吸着量を求めた。結果を図２に示す。
【００４６】
図２は、タンパク質を吸着させる前の各測定用サンプル表面の水滴接触角と、測定用サンプル表面に吸着したタンパク質の量との関係を示すグラフであり、横軸に水滴接触角の大きさ（deg.）を、縦軸にタンパク質吸着量（ペプチド結合の強度）を示す。図中の○はタンパク質としてフィブロネクチンを用いた場合の結果を示し、図中の△はアルブミンを用いた場合の結果を示す。
【００４７】
図２に示されるように、アルブミン吸着量は、水滴接触角が６５°付近から離れるほど増大する傾向が認められた。具体的には、水滴接触角が６５°から０°に向かって小さくなるにつれて、アルブミン吸着量は増大する傾向が認められた。また、水滴接触角が６５°から大きくなる場合も、アルブミン吸着量は増大する傾向が認められた。この結果から、水滴接触角７０°以上の表面は、親水性表面の場合と同様にアルブミン吸着量が増加することがわかる。同様の傾向が、タンパク質としてフィブロネクチンを使用した例でも認められた。フィブロネクチン吸着量は、水滴接触角が４５°付近から離れるほど増大する傾向が認められた。なお、タンパク質を吸着した後の測定用サンプル表面の水滴接触角は、タンパク質吸着前の水滴接触角に影響されず、表面に吸着したタンパク質の種類によって、異なる値で一定となることが確認された。具体的には、アルブミン吸着後の測定用サンプル表面の水滴接触角は凡そ６５°であり、フィブロネクチン吸着後の測定用サンプル表面の水滴接触角は凡そ４５°であった。
【００４８】
＜試験２（参考）＞
［骨伝導性の評価（タンパク質非吸着）］
（サンプルの作製）
直径２ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱型Ｔｉに湿式研磨を施し、上記試験１に記載の方法で円柱型Ｔｉ表面の水滴接触角を凡そ０°〜１１０°の範囲で調整したものを複数用意し、これらをインプラントサンプルとして用いた。各サンプルにはオートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分）を施した。また、これらのサンプルの算術平均粗さＲａは０．１μｍ未満であった。
【００４９】
（動物埋植試験）
各サンプルにつき、in vivo評価を行った。具体的には、サンプル表面に対して水滴接触角および油滴接触角を測定した後、サンプルをＳＤ（Sprague-Dawley）系ラット（８週齢、雄性、体重約３５０ｇ）の両足、脛骨骨幹部に埋植し、埋植してから１４日経過後における骨−インプラント接触率ＲＢ−I（％）を測定した。なお、全サンプル表面の油滴接触角は１０°以下であった。
骨−インプラント接触率ＲＢ−I（％）は、下記の方法により求めた。
埋植したサンプルと骨とを含むＲＢ−I評価用切片（厚さ２０μｍ）を切り出し、トレイジンブルーで海綿骨を染色した後、ＲＢ−I評価用切片の一辺を光学顕微鏡写真により拡大観察し、サンプルの長さ（ＴＬ）と、サンプルと硬組織とが接している長さの合計（ＣＬ）とを求め、式：
ＲＢ−I（％）＝（ＣＬ／ＴＬ）×１００
に代入することにより、骨−インプラント接触率ＲＢ−I（％）を求めた。
【００５０】
図３は、生体内埋植直前のインプラントサンプル表面の水滴接触角（deg.）と骨−インプラント接触率ＲＢ−I（％）との関係を示している。図３に示されるように、サンプル表面の水滴接触角が５０°〜７０°付近から離れるほど、骨−インプラント接触率ＲＢ−Iが向上する傾向、すなわち骨伝導性が向上する傾向が認められた。
【００５１】
＜試験３＞
［骨伝導性の評価（タンパク質吸着）］
（サンプルＡ）
直径２ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱型Ｔｉに湿式研磨を施し、上記試験１に記載の、陽極酸化もしくは水熱処理後に×５ＰＢＳに浸漬する操作を行い、円柱型Ｔｉ表面の水滴接触角を凡そ０°〜１０°、油滴接触角を１０°以下に調整した。このようにして接触角を調整したものに、上記試験１と同様の方法でフィブロネクチンを吸着させ、インプラントサンプルＡを得た。
【００５２】
（サンプルＢ）
サンプルＡと同様にして円柱型Ｔｉに湿式研磨を施し、上記試験１に記載の、陽極酸化もしくは水熱処理後に蒸留水に浸漬する操作を行い、円柱型Ｔｉ表面の水滴接触角を凡そ１０°〜２０°、油滴接触角を１０°以下に調整した。このようにして接触角を調整したものに、上記試験１と同様の方法でフィブロネクチンを吸着させ、インプラントサンプルＢを得た。
【００５３】
（サンプルＣ）
サンプルＡと同様にして円柱型Ｔｉに湿式研磨を施し、上記試験１に記載の、陽極酸化もしくは水熱処理後に高温空気に保存する操作を行い、円柱型Ｔｉ表面の水滴接触角を凡そ１００°、油滴接触角を１０°以下に調整した。このようにして接触角を調整したものに、上記試験１と同様の方法でフィブロネクチンを吸着させ、インプラントサンプルＣを得た。
【００５４】
（サンプルＤ：実施例）
タンパク質として、フィブロネクチンに代えてアルブミンを吸着させた他はサンプルＡと同様にしてインプラントサンプルＤを得た。
【００５５】
（動物埋植試験）
上記で得たインプラントサンプルＡ〜Ｄに、上記試験２と同様にしてin vivo評価を行った。結果を図３に示す。図３中、サンプルＡ〜Ｃの骨−インプラント接触率ＲＢ−Iを●のＡ〜Ｃでそれぞれ示し、サンプルＤの骨−インプラント接触率ＲＢ−Iを▲のＤで示す。なお、サンプルＡ〜Ｄ表面の算術平均粗さＲａはいずれも０．１μｍ未満であった。
【００５６】
動物埋植試験の結果、タンパク質としてフィブロネクチンを使用したサンプルＡおよびＢにおける骨−インプラント接触率ＲＢ−Iは５０〜５５％の範囲内であった。この結果と、上記試験２の結果との対比から、水滴接触角が１０〜２０°の範囲内の表面を有する基材では、その上にフィブロネクチンを吸着させることで、骨−インプラント接触率ＲＢ−Iが改善したことがわかる。また、水滴接触角１００〜１１０°の疎水性表面を有する基材を使用したサンプルＣでは、骨−インプラント接触率ＲＢ−Iが凡そ４５％であった。この値は、親水性表面にフィブロネクチンを吸着させたサンプルＡ，Ｂと比べて低い値であったものの、上記試験２の結果と対比から、フィブロネクチン吸着によって骨−インプラント接触率ＲＢ−Iが向上したことがわかる。これらの結果から、フィブロネクチン吸着は親水性表面、疎水性表面のいずれに対しても、骨−インプラント接触率ＲＢ−I向上効果をもたらすことがわかる。なお、基材の表面が親水性、疎水性のいずれの場合も、フィブロネクチン吸着後の水滴接触角は凡そ４５°となった。
また、サンプルＤの骨−インプラント接触率ＲＢ−Iは凡そ５０％以上であった。この結果から、タンパク質としてアルブミンを使用した場合も、フィブロネクチンを吸着させたサンプルＡ〜Ｃの場合と同様の骨−インプラント接触率ＲＢ−I向上効果が得られることがわかる。この結果から、細胞難接着性と考えられていたアルブミンについても、細胞接着性として知られたフィブロネクチンと同様の骨伝導性向上効果が得られることが明らかとなった。この新たな知見は、医科歯科用材料開発に有益な情報となることが期待される。そして、このアルブミン吸着の結果、ならびに親水性表面および疎水性表面にフィブロネクチンを吸着させた上記サンプルＡ〜Ｃの結果から、水滴接触角７０°以上の表面にアルブミンを吸着させた場合においても、親水性表面の場合と同様の骨−インプラント接触率ＲＢ−I向上が得られるものと考えられる。
上記より、ここに開示される技術によると、水滴接触角７０°以上かつ油滴接触角１０°以下の基材表面にアルブミンを吸着させた医科歯科用材料は、優れた骨伝導性を発揮し得ることが当業者によって理解される。
【００５７】
以上、本発明の具体例を詳細に説明したが、これらは例示にすぎず、特許請求の範囲を限定するものではない。ここで開示される発明には上述の具体例を様々に変形、変更したものが含まれ得る。
【符号の説明】
【００５８】
１  医科歯科用材料
１０  基材
２０  アルブミン
【図１】
2017205295.tif 000003
【図２】
2017205295.tif 000004
【図３】
2017205295.tif 000005