(57)【要約】      （修正有）【課題】粒径の均一性及び分散性が極めて高い生体イメージングに好適な蛍光体微粒子分散液の提供。【解決手段】微粒子が分散されている微粒子分散液であって、微粒子分散液の粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０が２０〜８０ｎｍであり、Ｄ９０／Ｄ１０が３．０以下である。前記微粒子は、蛍光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体である。また、前記微粒子は、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ、及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれる１種又は２種以上の蛍光体（Ｌｎは、Ｌａ，Ｇｄ，Ｙ，Ｈｏ，Ｓｃから選択）である。【選択図】図２
2017043532.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子が分散されている微粒子分散液であって、
前記微粒子分散液の粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０が２０〜８０ｎｍであり、Ｄ９０／Ｄ１０が３．０以下であることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項２】
請求項１に記載の微粒子分散液において、前記微粒子は、発光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体であることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の微粒子分散液において、前記微粒子がＬｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の微粒子分散液において、前記微粒子の表面が両親媒性高分子で表面処理されていることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の微粒子分散液において、前記微粒子の表面が糖類又はタンパク質で修飾されていることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項６】
マイクロリアクター法を用いて第１の微粒子分散液を得る第１工程と、
前記第１の微粒子分散液から所定以上の粒径の微粒子を分離、除去して第２の微粒子分散液を得る第２工程と、
を有することを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記第１工程で用いられるマイクロリアクター法は複数の原料溶液を混合する原料混合工程を有し、前記原料混合工程を１０〜８０℃で行うことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記原料混合工程を３０〜６０℃で行うことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項９】
請求項６乃至８のいずれか１項に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記第１工程で用いられるマイクロリアクター法は複数の原料溶液を混合する原料混合工程を有し、前記原料混合工程をｐＨ７．５〜１１．０で行うことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１０】
請求項６乃至９のいずれか１項に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記第２工程の微粒子の分離、除去に遠心分離を用いることを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体イメージング方法に好適な微粒子分散液及びその製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体イメージング方法には蛍光体の微粒子が用いられる。微粒子は分散液として生体内に注入されるが、微粒子の粒径が小さすぎると腎臓でろ過され、又は、蛍光体の粒径が大きすぎると肝臓でろ別されて、生体外に排出されるため、安定した生体イメージング方法を行うことが難しい。微粒子が生体外に排出されないためには、微粒子の粒径は２０〜８０ｎｍであることが好ましい。例えば、特許文献１には、難溶性塩を含有する水溶液又は懸濁液を噴霧、熱分解して平均粒径が２〜５０ｎｍの近赤外蛍光体微粒子を得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１５２８９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、この微粒子の粒度分布は不明であり、２０ｎｍ以下又は８０ｎｍ以上のものを含むと考えられる。また、粒径が小さな一次粒子は凝集力が大きくなるため、一部は凝集して粒径が大きな二次粒子を形成していると考えられる。このような微粒子を微粒子分散液として生体内に注入すると、所定の範囲外の粒径を有する微粒子は生体外に排出されやすい。このため、微粒子の利用効率が低下するおそれがあること、また、安定した生体イメージング方法を行うのが難しいことから、生体イメージング方法にさらに好適な微粒子が求められている。
【０００５】
本発明の幾つかの態様は、微粒子が生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が高く、安定した生体イメージング方法が可能な微粒子分散液及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
なお、本発明において一次粒子（primary particle）とは、一般的な粉体系における単位粒子（ultimate particle）をいい、一次粒子が複数個集合した粒子を二次粒子（secondary particle）という。また、微粒子とは、分散状態の一次粒子と、一次粒子の一部が凝集力によって凝集した二次粒子の集合体をいう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（１）本発明の一態様は、微粒子が分散されている微粒子分散液であって、前記微粒子分散液の粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０が２０〜８０ｎｍであり、Ｄ９０／Ｄ１０が３．０以下であることを特徴とする微粒子分散液に関する。このような微粒子分散液が生体内に注入されると、粒径が小さくて腎臓でろ過される、又は、粒径が大きくて肝臓でろ別される微粒子が少ない。微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。
【０００８】
（２）本発明の一態様では、前記微粒子は、発光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体であることが好ましい。この波長はいわゆる生体の窓（７００〜１２００ｎｍ）に含まれるため、蛍光体が発光した近赤外線を生体外から観察することができるからである。また、微粒子は生体外に排出されにくいため、安定した生体イメージング方法が可能になる。
【０００９】
（３）本発明の一態様では、前記微粒子がＬｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることが好ましい。Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃから選ばれる１種又は２種以上の元素）は生体の窓に含まれる波長でより強く発光するからである。
【００１０】
（４）本発明の一態様では、前記微粒子の表面が両親媒性高分子で表面処理されていることが好ましい。両親媒性高分子で表面処理されることによって微粒子の凝集力を弱め、分散性をより高めることができるからである。凝集によって粒径が大きくなる二次粒子が少なくなるため、生体外に排出されにくく、微粒子の利用効率が向上する。
【００１１】
（５）本発明の一態様では、前記微粒子の表面が糖類又はタンパク質で修飾されていることが好ましい。例えば、がん細胞は細胞分裂のためにブドウ糖を異常に消費するため、微粒子をがん細胞に集中させることができるように、微粒子を生体内の特定の部位に集中させることができるからである。その結果、がん細胞を生体イメージングすることができる。
【００１２】
（６）本発明の他の態様は、マイクロリアクター法を用いて第１の微粒子分散液を得る第１工程と、前記第１の微粒子分散液から所定以上の粒径の微粒子を分離、除去して第２の微粒子分散液を得る第２工程と、を有することを特徴とする微粒子分散液の製造方法に関する。第１工程で用いられるマイクロリアクター法によって微粒子の均一性及び分散性が高い第１の微粒子分散液を得ることができる。第１の微粒子分散液から粒成長や凝集等によって所定以上の粒径を有する微粒子を分離、除去することによって、微粒子の粒径の均一性及び分散性が極めて高い第２の微粒子分散液を得ることができる。第２の微粒子分散液を生体内に注入すると、微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。
【００１３】
（７）本発明の他の態様では、前記第１工程で用いられるマイクロリアクター法は複数の原料溶液を混合する原料混合工程を有し、前記原料混合工程を１０〜８０℃で行うことが好ましい。原料溶液の混合を１０〜８０℃で行うことによって、得られる微粒子の結晶性を向上させることができるからである。
【００１４】
（８）本発明の他の態様では、前記原料混合工程を３０〜６０℃で行うことが好ましい。原料溶液の混合を３０〜６０℃で行うことによって、得られる微粒子の結晶性をさらに向上させることができるからである。
【００１５】
（９）本発明の他の態様では、前記原料混合工程をｐＨが７．５〜１１．０で行うことが好ましい。原料混合工程をｐＨが７．５〜１１．０で行うことによって、得られる微粒子の結晶性を向上させることができるからである。
【００１６】
（１０）本発明の他の態様では、前記第２工程の微粒子の分離、除去に遠心分離を用いることが好ましい。所定以上の粒径の微粒子をより確実に分離、除去することができるからである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本実施形態に用いられたマイクロリアクターを概略的に示す。
【図２】実施例１で得られた第２の微粒子分散液の粒度分布を示す。
【図３】固相法で得られた微粒子分散液の粒度分布を示す。
【図４】実施例１で得られた微粒子（蛍光体）のフォトルミネッセンス（ＰＬ）スペクトルを示す。
【図５】実施例２で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。
【図６】実施例３〜５で得られた微粒子（蛍光体）のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図７】実施例３〜５で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。
【図８】実施例４で得られた第２の微粒子分散液の粒度分布を示す。
【図９】実施例４で得られた微粒子（蛍光体）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
【図１０】実施例３、６及び７で得られた微粒子（蛍光体）のＸＲＤパターンを示す。
【図１１】実施例３、６及び７で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、以下に説明する本実施形態は、特許請求の範囲に記載された本発明の内容を不当に限定するものではなく、本実施形態で説明される構成の全てが本発明の解決手段として必須であるとは限らない。
【００１９】
（１）微粒子分散液の製造方法
本実施形態における微粒子分散液の製造方法は、マイクロリアクター法を用いて第１の微粒子分散液を得る第１工程と、第１の微粒子分散液から所定以上の粒径の微粒子を分離、除去して第２の微粒子分散液を得る第２工程と、を有する。以下、さらに詳しく説明する。
【００２０】
（１−１）第１工程
（１−１−１）マイクロリアクター法
第１工程で用いられる、いわゆるマイクロリアクター法とは、断面積が０．００１〜１００ｍｍ２の流路に、複数の原料溶液を混合した原料混合物を供給し、流路として形成される微小反応領域を原料混合物が通過する間に連続的に合成反応を行うものである。マイクロリアクター法の長所としては、以下の点が挙げられる。
・複数の原料溶液の混合が容易であること
・均一な混合が容易であること
・単位流量に対する表面積（表面積／単位流量）が大きいこと
・合成反応条件の均一化が容易であること
・合成反応における温度制御が容易であること
・合成反応時間の制御が容易であること
・スケールアップが容易であること
特に、合成反応において微小反応領域の断面積は重要である。断面積をある程度小さくすると、原料混合物を均一にすることや、合成反応の重要なパラメーターの一つである原料混合物のｐＨを制御することが容易になる。
【００２１】
第１工程で用いられるマイクロリアクター法は、複数の原料溶液を混合して原料混合物を得る原料混合工程と、原料混合物を合成反応させて前駆体分散液を得る反応工程と、を有する。第１工程は、反応工程後に水熱合成工程をさらに有することが好ましい。以下、本実施形態に用いられたマイクロリアクター法を、図１を用いて説明する。図１は、いわゆるマイクロリアクター１１を概略的に示す。
【００２２】
（１−１−２）原料混合工程
原料混合工程で混合される複数の原料溶液は、酸性原料１２及び塩基性原料１３を含む。酸性原料１２及び塩基性原料１３としては、合成反応の目的物に応じて適当な材料が選択される。酸性原料１２としては水和物が好ましい。目的物がＹＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂの場合、酸性原料１２としては、例えば、酢酸イットリウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙ・４Ｈ２Ｏ）、酢酸ネオジウム一水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｎｄ・Ｈ２Ｏ）、酢酸イッテルビウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙｂ・４Ｈ２Ｏ）及びクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）の混合水溶液が選択される。酢酸イットリウム、酢酸ネオジウム及び酢酸イッテルビウムの濃度は、それぞれ０．０１〜５Ｍが好ましい。酸性原料１２のｐＨは１〜６．５が好ましく、例えば、クエン酸ナトリウム等を用いて調整してもよい。
【００２３】
塩基性原料１３としては、例えば、バナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の混合水溶液が選択される。バナジウム酸ナトリウムの濃度は、０．０１〜５Ｍが好ましい。塩基性原料１３のｐＨは１０〜１４が好ましく、例えば、水酸化ナトリウム等を用いて調整してもよい。
【００２４】
酸性原料１２及び塩基性原料１３はそれぞれ原料供給路１４，１５に送液ポンプ１６，１７を介して連続的に供給される。酸性原料１２の流速は０．０１〜１０ｍｌ／分が好ましく、０．５〜２ｍｌ／分がより好ましい。塩基性原料１３の流速は０．０１〜１０ｍｌ／分が好ましく、０．５〜２ｍｌ／分がより好ましい。送液ポンプ１６，１７としては、例えば、シリンジ型ポンプやマイクロロータリーポンプが好適である。送液の脈動を抑え、正確な流速の連続送液ができる。
【００２５】
酸性原料１２及び塩基性原料１３の原料供給路１４，１５はコネクター１８に接続される。コネクター１８内にはＹ字形等の流路が形成されており、原料供給路１４，１５はＹ字形等の流路の結節点に形成される混合空間１９で合流する。したがって、酸性原料１２及び塩基性原料１３は混合空間１９で連続的に混合される（原料混合工程）。コネクター１８内の流路の形状については、酸性原料１２と塩基性原料１３を混合することができれば特に制限はなく、Ｙ字形の他、例えば、Ｔ字形を用いてもよい。コネクター１８内の流路の内径２０は０．５〜２ｍｍ程度が好ましい。コネクター１８の材料については、特に制限はなく、例えば、ガラス、石英及びセラミック等の無機材料、ポリオレフィン樹脂、ポリアクリル樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリエステル樹脂及びシリコーン樹脂等の熱可塑性樹脂、エポキシ樹脂及びフェノール樹脂等の熱硬化性樹脂並びにテフロン（登録商標）等のフッ素系樹脂を用いることができる。
【００２６】
原料混合工程の温度は、１０〜８０℃が好ましく、１５〜７０℃がより好ましく、３０〜６０℃がさらに好ましく、４０〜５５℃が特に好ましい。ここで、原料混合工程の温度とは、コネクター１８の温度をいい、コネクター１８を外部から加熱することによって調整することができる。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨは、７．５〜１１．０が好ましく、８．０〜９．０がより好ましく、８．２〜８．８が特に好ましい。得られる微粒子の結晶性又は発光強度を向上させることができる。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨを調整するために、酸性原料１２と塩基性原料１３とは異なる酸性又は塩基性の化合物をさらに別の流路（図１には図示されていない）から加え、流量比を調整してもよい。
【００２７】
（１−１−３）反応工程
コネクター１８内の混合空間１９で酸性原料１２と塩基性原料１３が混合されると、原料混合物内で合成反応が開始する。原料混合物は、反応チューブ２１内の流路として形成される微小反応領域に供給される。反応チューブ２１の形状については、合成反応が連続的に行われるための微小反応領域が形成されれば特に制限はなく、チューブ状の他、キャピラリー状や基板状でもよい。反応チューブ２１の材料については、特に制限はなく、例えば、コネクター１８用に記載された公知の材料を用いることができる。反応チューブ２１（微小反応領域）内の流路の内径は通常３ｍｍ以下であり、好ましくは０．５〜２ｍｍである。反応チューブ２１（微小反応領域）の長さは、合成反応の目的物や合成反応の条件等に応じて適宜決定されるが、一般的には５０〜１５０００ｍｍ程度である。原料混合物が反応チューブ２１（微小反応領域）を通過する間に、合成反応が連続的に生じ、前駆体（微粒子）が生成され、前駆体分散液（第１の微粒子分散液）が得られる（反応工程）。
【００２８】
連続的な合成反応を安定させるため、反応チューブ２１は超音波恒温槽２２内に配置される。超音波恒温槽２２は６０〜１２０℃、より好ましくは７０〜１００℃の間の一定の温度に保持される。これによって原料混合物の温度が一定に保持される。反応チューブ２１（微小反応領域）を通過する原料混合物の流速は、反応チューブ２１（微小反応領域）の通過時間、即ち、合成反応時間等に基づいて適宜決定される。反応チューブ２１に超音波を照射することが好ましい。超音波によって原料混合物が撹拌されるため、合成反応が促進され、原料溶液の利用効率が向上する。また、合成反応で生成する前駆体（微粒子）の結晶性が向上する。さらに、一次粒子が撹拌され、二次粒子が形成されにくい。このように、安定した合成反応を所定時間行うことによって、高い分散性を有する前駆体分散液２３（第１の微粒子分散液）を高効率で得ることができる。即ち、第１の微粒子分散液において、前駆体（微粒子）の一次粒子は、一部は凝集して二次粒子を形成している可能性はあるものの、多くは分散状態を保持する。
【００２９】
（１−１−４）水熱合成工程
第１工程は、反応工程で得られた前駆体分散液２３（第１の微粒子分散液）を、オートクレーブ内で高温、高圧で所定時間保持する水熱合成工程をさらに有することが好ましい。水熱合成工程の所定温度は１００〜１５０℃が好ましく、１２０〜１４０℃がさらに好ましい。水熱合成工程によって、前駆体分散液２３（第１の微粒子分散液）中の前駆体（微粒子）は所定の大きさに粒成長（熟成）し、微粒子の結晶性を向上させた第１の微粒子分散液を得ることができる。
【００３０】
（１−２）第２工程
第２工程では、第１工程で得られた第１の微粒子分散液から、公知の分離、除去手法を用いて所定以上の粒径の微粒子を除去することによって、第２の微粒子分散液を得ることができる。所定以上の粒径の微粒子には、例えば、所定以上の粒径に粒成長した一次粒子や複数の一次粒子が凝集した二次粒子等が含まれる。分離、除去手法としては、特に制限はなく、例えば、遠心分離、ろ過等、公知の方法を用いることができる。微粒子の均一性及び分散性が極めて高い微粒子分散液（第２の微粒子分散液）を得ることができる。
【００３１】
（２）微粒子分散液
第２工程によって所定以上の粒径の微粒子が分離、除去された微粒子分散液（第２の微粒子分散液）の粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０（篩下の累積粒度分布が５０％となる粒子の粒径）は２０〜８０ｎｍが好ましく、２５〜６０ｎｍがさらに好ましい。また、Ｄ９０（篩下の累積粒度分布が９０％となる粒子の粒径）／Ｄ１０（篩下の累積粒度分布が１０％となる粒子の粒径）は３以下が好ましく、２以下がより好ましく、１．５以下がさらに好ましい。微粒子分散液が生体内に注入されたとき、微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。
【００３２】
（３）微粒子
本実施形態の微粒子分散液において、微粒子は、発光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体であることが好ましい。この波長はいわゆる生体の窓（７００〜１２００ｎｍ）に含まれるため、蛍光体が発光した近赤外線を生体外から観察することができる。また、微粒子は生体外に排出されにくいため、安定した生体イメージング方法が可能である。
【００３３】
本実施形態の微粒子分散液において、微粒子は、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることが好ましい。ＬｎはＹがより好ましい。これらの組成を有する蛍光体は、生体の窓に含まれる波長でより強く発光する。
【００３４】
（４）生体イメージング方法への応用
微粒子の表面は、両親媒性高分子で表面処理されてもよい。両親媒性高分子はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がより好ましい。両親媒性高分子で表面処理された微粒子は凝集力が弱まり、分散性が向上する。凝集によって粒径が８０ｎｍを超える微粒子が少なくなるため、生体内に注入したとき肝臓でろ別されにくく、微粒子の利用効率が向上する。
【００３５】
微粒子の表面を両親媒性高分子で表面処理する方法は、例えば、両親媒性高分子を所定の割合でｐＨ７．０の分散媒に添加する工程と、この分散媒に微粒子分散液を添加、撹拌する工程を有する。
【００３６】
微粒子の表面は、糖類又はタンパク質で修飾されてもよい。糖類はブドウ糖がより好ましい。例えば、がん細胞は細胞分裂のためにブドウ糖を異常に消費するため、微粒子をがん細胞に集中させることができる。その結果、がん細胞を生体イメージングすることができる。
【００３７】
微粒子の表面を糖類又はタンパク質で修飾する方法は、例えば、両親媒性高分子（好ましくはＰＥＧ）で表面処理された微粒子の分散液にブドウ糖を添加、撹拌する工程を有する。
【実施例】
【００３８】
以下、本発明の実施例について詳細に説明する。
【００３９】
（１）実施例１
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＹ０．９５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５とし、酸性原料１２として、酢酸イットリウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙ・４Ｈ２Ｏ）、酢酸ネオジウム一水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｎｄ・Ｈ２Ｏ）及びクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）の混合水溶液（原料溶液）を選択した。酢酸イットリウムの濃度は０．３４２Ｍ、酢酸ネオジウムの濃度は０．０１８Ｍとし、クエン酸ナトリウムを用いてｐＨを５．３に調整した。次に、塩基性原料１３として、バナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の混合水溶液（原料溶液）を選択した。バナジウム酸ナトリウムの濃度は０．６０Ｍとし、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１３．０に調整した。酸性原料１２は流速１．５ｍｌ／分、塩基性原料１３は流速０．９ｍｌ／分で原料供給路１４，１５に供給され、流路の内径２０が１．０ｍｍのテフロン（登録商標）製のコネクター１８を通過させることによって原料混合物を得た（原料混合工程）。原料混合工程の温度（コネクター１８の温度）は２０℃とした。
【００４０】
原料混合物は長さ１００００ｍｍのテフロン（登録商標）製の反応チューブ２１（微小反応領域）を通過させた（反応工程）。反応チューブ２１は、８５℃に保持された超音波恒温槽２２内に配置され、超音波を照射した。反応チューブ２１（微小反応領域）を通過する原料混合物の流速は２．４ｍｌ／分とし、合成反応開始からすべての原料混合物が反応チューブ２１（微小反応領域）を通過し終えるまでの時間を３０分とした。得られた前駆体分散液２３（第１の分散液）は、１３０℃のオートクレーブ内で６時間保持して、粒成長（熟成）させた（水熱合成工程）。その後、１２０００回毎分で１時間の遠心分離を３回行い、所定以上の粒径の微粒子や沈殿物を分離、除去して第２の微粒子分散液を得た。また、第２の微粒子分散液の一部を分取し、凍結乾燥させることでＹ０．９５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。
【００４１】
（２）比較例（固相法）
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５とし、原料として、酸化イットリウム、酸化ネオジウム、酸化イッテルビウム、酸化バナジウム選択した。これらの原料のモル比が４５：２．５：２．５：５０（質量比は５１．７：２．０：２．４：４３．９）となるように秤量し、乳鉢を用いて混合して原料混合物を得た。得られた原料混合物を、大気中１２００℃で６時間焼成し（固相法）、微粒子（蛍光体）を得た。
【００４２】
（３）実施例２
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５とし、酸性原料１２として、酢酸イットリウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙ・４Ｈ２Ｏ）、酢酸ネオジウム一水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｎｄ・Ｈ２Ｏ）、酢酸イッテルビウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙｂ・４Ｈ２Ｏ）及びクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）の混合水溶液（原料溶液）を選択した。酢酸イットリウムの濃度は０．０３２４Ｍ、酢酸ネオジウム及び酢酸イッテルビウムの濃度は、それぞれ０．０１８Ｍとした。上記以外は実施例１と同様にして、第２の微粒子分散液及びＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。
【００４３】
（４）実施例３
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５とし、酸性原料１２として、酢酸イットリウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙ・４Ｈ２Ｏ）、酢酸ネオジウム一水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｎｄ・Ｈ２Ｏ）、酢酸イッテルビウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙｂ・４Ｈ２Ｏ）及びクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）の混合水溶液（原料溶液）を選択した。酢酸イットリウムの濃度は０．３２４Ｍ、酢酸ネオジウム及び酢酸イッテルビウムの濃度は、それぞれ０．０１８Ｍとし、クエン酸ナトリウムの濃度は０．１３Ｍとして、ｐＨを５．０に調整した。次に、塩基性原料１３として、バナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の混合水溶液（原料溶液）を選択した。バナジウム酸ナトリウムの濃度は０．６０Ｍとし、水酸化ナトリウムの濃度は０．００４Ｍとして、ｐＨを１２．４に調整した。反応チューブ２１は、８０℃に保持された超音波恒温槽２２内に配置され、超音波を照射した。上記以外は実施例１と同様にして、第２の微粒子分散液及びＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨは、８．５であった。
【００４４】
（５）実施例４
原料混合工程の温度（コネクターの温度）を５０℃とした以外は実施例３と同様にして、第２の微粒子分散液及びＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。
【００４５】
（６）実施例５
原料混合工程の温度（コネクターの温度）を７５℃とした以外は実施例３と同様にして、第２の微粒子分散液及びＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。
【００４６】
（７）実施例６
水酸化ナトリウムの濃度を０．１６Ｍとした以外は実施例３と同様にして、第２の微粒子分散液及びＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨは、９．３であった。
【００４７】
（８）実施例７
水酸化ナトリウムの濃度を０．０８Ｍとした以外は実施例３と同様にして、第２の微粒子分散液及びＹ０．９０ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨは、９．０であった。
【００４８】
（９）評価方法
実施例１〜７で得られた第２の微粒子分散液及び微粒子（蛍光体）について、粒度分布測定、フォトルミネッセンス（ＰＬ）測定、Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定又は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）測定を行い、物性を評価した。ＰＬ測定に用いた励起光の波長は６００ｎｍとした。それぞれの測定に用いた装置は以下のとおりである。
＜粒度分布測定＞
日機装製動的光散乱式ナノトラック粒子系分布測定装置
日機装製レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置
＜ＰＬ測定＞
日本分光製分光蛍光光度計ＦＰ−８７００
＜ＸＲＤ測定＞
リガク製試料水平型強力Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ−ＴＴＲ  ＩＩＩ
＜ＳＥＭ測定＞
日立ハイテクノロジーズ製電界放出形走査電子顕微鏡Ｓ４８００
【００４９】
（１０）評価結果
図２に実施例１で得られた第２の微粒子分散液の粒度分布を示す。比較のため、図３に固相法で得られた微粒子分散液の粒度分布を示す。また、これらの微粒子分散液のＤ１０、Ｄ５０、Ｄ９０及びＤ９０／Ｄ１０を表１に示す。なお、固相法で得られた微粒子分散液の粒度分布はレーザー回折・散乱法を用いて測定した。それ以外の微粒子分散液の粒度分布は動的光散乱法を用いて測定した。図２から、実施例１で得られた第２の微粒子分散液については、微粒子の粒径は２０〜４０ｎｍの範囲であり、粒度分布（頻度）のピークが２０〜３０ｎｍの間にあることがわかる。一方、図３から、固相法で得られた微粒子分散液については、微粒子の粒径は４〜８０μｍの範囲に広がっている。したがって、実施例１で得られた第２の微粒子分散液は、微粒子の粒径が極めて狭い範囲に集中していることがわかる。実際に、表１から、第２の微粒子分散液のＤ９０／Ｄ１０は１．３であり、Ｄ１０とＤ９０が極めて接近していることが裏付けられている。このような微粒子分散液を生体内に注入すると、微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。
【表１】
2017043532.tif 000003
【００５０】
図４に実施例１で得られた微粒子（蛍光体）のフォトルミネッセンス（ＰＬ）スペクトルを示す。ＹＶＯ４：ＮｄにおいてＮｄ３＋の４Ｆ３／２→４Ｉ９／２及びＮｄ３＋の４Ｆ３／２→４Ｉ１１／２の遷移に帰属する発光がそれぞれ８５０〜９００ｎｍ付近及び１０５０〜１１００ｎｍ付近に確認できる。この波長はいわゆる生体の窓（７００〜１２００ｎｍ）に含まれるため、生体イメージング方法に好適な蛍光体である。
【００５１】
図５に実施例２で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。ＹＶＯ４：Ｎｄ，ＹｂにおいてはＮｄ３＋に帰属する発光に加えてＹｂ３＋の２Ｆ５／２→２Ｆ７／２の遷移に帰属する発光が１０００ｎｍ付近に確認できる。
【００５２】
図６に実施例３〜５で得られた微粒子（蛍光体）のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。いずれの微粒子も目的のＹＶＯ４が単相で得られていることがわかる。結晶性は、原料混合工程の温度（コネクターの温度）が５０℃（実施例４）の微粒子（蛍光体）が最も高いことがわかる。実施例４で得られた微粒子の結晶子サイズは、シェラーの式を用いて算出すると、８．６ｎｍであった。図７に実施例３〜５で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。発光強度は、結晶性が最も高い実施例４で得られた微粒子（蛍光体）が最も高いことがわかる。
【００５３】
図８に実施例４で得られた第２の微粒子分散液の粒度分布を示す。微粒子の粒径は２０〜１１０ｎｍの範囲であり、粒度分布（頻度）のピークが４０〜５０ｎｍの間にあることがわかる。図９に実施例４で得られた微粒子（蛍光体）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。ＳＥＭ画像中の１目盛りは２０ｎｍである。ＳＥＭ画像から、実施例４で得られた微粒子（蛍光体）は粒径３０〜６０ｎｍ程度の球状粒子であることがわかる。表２に実施例４で得られた第２の微粒子分散液のＤ１０、Ｄ５０、Ｄ９０及びＤ９０／Ｄ１０を示す。
【表２】
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実施例４の微粒子分散液のＤ９０／Ｄ１０は２．５あり、Ｄ１０とＤ９０が接近していることが裏付けられている。
【００５４】
図１０（ａ）に実施例３で得られた微粒子（蛍光体）のＸＲＤパターン、図１０（ｂ）に実施例６で得られた微粒子（蛍光体）のＸＲＤパターン、図１０（ｃ）に実施例７で得られた微粒子（蛍光体）のＸＲＤパターンを示す。いずれの微粒子も目的のＹＶＯ４が単相で得られていることがわかる。結晶性は、酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨが９．３（図１０（ｂ）実施例６）の微粒子（蛍光体）が最も高いことがわかる。図１１に実施例３、６及び７で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。発光強度は、酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨが８．５（図１０（ａ）実施例３）の微粒子（蛍光体）が最も高いことがわかる。
【００５５】
なお、上記のように本実施形態について詳細に説明したが、本発明の新規事項及び効果から実体的に逸脱しない多くの変形が可能であることは当業者には容易に理解できるであろう。したがって、このような変形例はすべて本発明の範囲に含まれる。例えば、明細書において、少なくとも一度、より広義又は同義の異なる用語とともに記載された用語は、明細書のいかなる箇所においても、その異なる用語に置き換えることができる。
【符号の説明】
【００５６】
１１  マイクロリアクター、１２  酸性原料（原料溶液）、１３  塩基性原料（原料溶液）、１４，１５  原料供給路、１６，１７  送液ポンプ、１８  コネクター、１９  混合空間、２０  コネクター内の流路の内径、２１  反応チューブ（微小反応領域）、２２  超音波恒温槽、２３  前駆体分散液（第１の微粒子分散液）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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