(57)【要約】【課題】糸引き性が抑制された、取り扱いやすいアナストロゾール含有経皮吸収製剤を提供する。【解決手段】経皮吸収製剤は、支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮吸収製剤であって、粘着剤層は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩と、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体とを含有する。アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤における糸引き性を抑制する方法は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含有する粘着剤層に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合する工程を有する。アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤は、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体からなる。【選択図】図１
2017031077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮吸収製剤であって、
前記粘着剤層は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩と、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体とを含有する、経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記架橋型アクリル系共重合体は、構成モノマーとしてアミド基を有するモノマーを含む、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記アミド基を有するモノマーが、（メタ）アクリルアミド系モノマーを含む、請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記有効成分の含有量が、前記粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記架橋型アクリル系共重合体が、構成モノマーとして、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ブチル、及び、ジアセトン（メタ）アクリルアミドを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
可塑剤を更に含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される１種以上である請求項６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性を抑制する方法であって、
有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含有する粘着剤層に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合する工程を有する、方法。
【請求項９】
アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤であって、
実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体からなる糸引き性抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アナストロゾールを含有する経皮吸収製剤、糸引き性を抑制する方法、及び糸引き性抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アナストロゾールは、アンドロゲンからエストロゲンを合成する酵素であるアロマターゼを阻害することで、乳癌の増殖に関与しているエストロゲンの全身及び腫瘍ない低下させることが知られており、閉経後乳癌に対する治療剤として用いられている。
【０００３】
アナストロゾールの治療剤としては、主に、経口医薬製剤（例えば、アリミデックス（登録商標））が知られている。
【０００４】
他方、アナストロゾールを含有する経皮吸収製剤（以下、本明細書において、「アナストロゾール含有経皮吸収製剤」ということがある。）としては、非特許文献１に、アクリル系粘着剤である「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４０９８」と、ミリスチン酸イソプロピルとを含むものが開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｏｎｇｌｅｉ  Ｘｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ：  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０  Ｍａｙ  ３１；３９１：７３−７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤には、皮膚が粘着面に接した後に、粘着面から糸を引きやすいため、貼付する際に指等が粘着面に触れると糸を多く引いて貼付を行いにくい。また、粘着層からの剥離を行う際にも糸を引くために剥離を行いにくい。そのため、非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤は、製剤物性が悪く、取扱いにくいという問題がある。
【０００７】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、糸引き性が抑制された、取り扱いやすいアナストロゾール含有経皮吸収製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、アナストロゾール含有経皮吸収製剤に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合することで、糸引き性が低下することを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。
【０００９】
（１）  支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮吸収製剤であって、
前記粘着剤層は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩と、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体とを含有する、経皮吸収製剤。
【００１０】
（２）  前記架橋型アクリル系共重合体は、構成モノマーとしてアミド基を有するモノマーを含む、（１）に記載の経皮吸収製剤。
【００１１】
（３）  前記アミド基を有するモノマーが、（メタ）アクリルアミド系モノマーを含む、（２）に記載の経皮吸収製剤。
【００１２】
（４）  前記有効成分の含有量が、前記粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上である、（１）〜（３）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【００１３】
（５）  前記架橋型アクリル系共重合体が、構成モノマーとして、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ブチル、及び、ジアセトン（メタ）アクリルアミドを含む、（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【００１４】
（６）  可塑剤を更に含有する、（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【００１５】
（７）  前記可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される１種以上である（６）に記載の経皮吸収製剤。
【００１６】
（８）  アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性を抑制する方法であって、
有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含有する粘着剤層に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合する工程を有する、方法。
【００１７】
（９）  アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤であって、
実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体からなる糸引き性抑制剤。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、糸引き性が抑制された、取り扱いやすいアナストロゾール含有経皮吸収製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例２〜７に係る経皮吸収製剤の、皮膚透過性試験開始時点から４、８、２４、２８、３２、４４、４８時間経過後における、アナストロゾールの累積透過量（μｇ／ｃｍ２）についてのグラフを示す図である。
【図２】実施例２〜７に係る経皮吸収製剤の、皮膚透過速度が定常状態となった２４〜３２時間における、アナストロゾールの平均のＦｌｕｘ（透過速度）についてのグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。なお、説明が重複する箇所については、適宜説明を省略する場合があるが、発明の要旨を限定するものではない。
【００２１】
＜経皮吸収製剤＞
本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮吸収製剤であって、粘着剤層は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩と、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体とを含有する。従来、糸引き性と皮膚透過性を両立するのは困難であったが、本発明の経皮吸収製剤は、かかる構成により、アナストロゾール含有経皮吸収製剤であるにもかかわらず、糸引き性が抑制されるため、取扱いやすい。また、薬物経皮吸収性も良好となる。
【００２２】
アナストロゾールは、その構造に含窒素複素環を有する化合物であるが、この含窒素複素環が、従来の架橋型粘着剤に含まれる遊離カルボキシル基と相互作用することで、薬物経皮吸収性が影響されることがあり不適な経皮吸収剤となる。一方、上記非特許文献１の非架橋型粘着剤の製剤では、糸引き性を示してしまう。しかしながら、遊離カルボキシル基を含まない架橋型のアクリル系共重合体は、アナストロゾールの含窒素複素環と相互作用しにくいため、結果的に高い経皮吸収性を示し、糸引き性が抑制されるものと推測される。
【００２３】
本発明において、「糸引き性」とは、経皮吸収製剤の粘着剤層が皮膚等に接した後に皮膚等の接着面を粘着面から離した状態において、経皮吸収製剤に含まれる成分が、経皮吸収製剤の粘着面と皮膚等の接着面とを繋ぐ糸状の形態となる性質のことを意味する。本発明において、「糸引き性の抑制」とは、糸引き性により経皮吸収製剤から生じた糸状の形態の数又は糸状の形態の長さが抑制されることを意味する。
【００２４】
また、本発明の経皮吸収製剤は、粘着剤層に、架橋型アクリル系共重合体を含むことで、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩が析出しにくく、溶解安定性においても優れる。薬剤は、その種類に応じて、溶解安定性が異なり、その溶解安定性を向上させることが可能な成分も薬剤の種類に応じて異なる。上述した非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤は、アナストロゾールの溶解安定性が低いという問題を有していたが、本発明者らは、予想外なことに、架橋型アクリル系共重合体により、非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤におけるアナストロゾールの溶解安定性が向上することも見出した。
【００２５】
［アナストロゾール］
本発明の経皮吸収製剤は、有効成分として、粘着剤層にアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含む。
【００２６】
有効成分の含有量は、特に限定されず、本発明の経皮吸収製剤の使用目的等に応じて適宜決定することができ、例えば、粘着剤層の質量に対して０．１〜３０質量％含むことができる。本発明の経皮吸収製剤において、本発明の経皮吸収製剤は、糸引き性を抑制しやすくなることから、有効成分を、粘着剤層の質量に対して１．０質量％以上含むことが好ましく、１．５質量〜１５質量％含むことがより好ましい。
【００２７】
ここで、有効成分の皮膚透過速度は、粘着剤層に含まれる粘着剤の種類や、有効成分の量あるいは、これらの組み合わせにより、全く異なるものとなるため、ある有効成分に対する適切な粘着剤は、全く予測できるものではない。しかしながら、本発明者らは、予想外なことに、本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤として架橋型アクリル系共重合体を用い、かつ、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上含むことにより、有効成分の皮膚透過速度が著しく上昇することを見出した。更に、本発明者らは、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上含むことにより、糸引き性と、有効成分の皮膚透過速度とのバランスが良好となることを見出した。このことから、本発明の経皮吸収製剤は、有効成分を、粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上（２．５質量％以上、３．０質量％以上、３．５質量％以上、４．０質量％以上、４．５質量％以上、５．０質量％以上、５．５質量％以上、６．０質量％以上等）含むことが好ましい。この場合、後述するミリスチン酸イソプロピルを粘着剤層に含むことにより、更に、有効成分の皮膚透過速度が良好な値となることから、粘着剤層にミリスチン酸イソプロピルを更に含むことが好ましい。他方、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩の含有量が多すぎると、皮膚透過速度が速くなりすぎるため、徐放性が低下する。この観点から、本発明の経皮吸収製剤は、有効成分を、粘着剤層の質量に対して１０．０質量％以下含むことが好ましく、８．０質量％以下含むことがより好ましく、６．０質量％以下含むことが更に好ましく、５．５質量％以下含むことがより一層好ましく、４．５質量％以下含むことが最も好ましい。
【００２８】
本発明におけるアナストロゾールの薬学的に許容できる塩としては、特に限定されないが、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）との酸付加塩、有機酸との酸付加塩（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、無機塩基塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等）、有機塩基（トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等）との塩が挙げられる。これらは、１種単独であってもよく、２種以上を併用してもよい。本発明におけるアナストロゾールの形態は、特に限定されないが、糸引き性を抑制できることから、好ましくは塩形態ではなく、アナストロゾールが選択される。
【００２９】
粘着剤層中のアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩の含有量は、ＨＰＬＣによって特定する。
【００３０】
［架橋型アクリル系共重合体］
本発明における架橋型アクリル系共重合体は、粘着剤層に含まれ、実質的に遊離カルボキシル基を含まないものである。架橋型アクリル系共重合体は、粘着剤として用いられ、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができる。
【００３１】
実質的に遊離カルボキシル基（カルボキシ基）を含まない。本発明において、「実質的に遊離カルボキシル基を含まない」とは、はじめから全く遊離カルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。
【００３２】
本発明における架橋型アクリル系共重合体は、更に、実質的にヒドロキシ基を含まないことにより、有効成分との反応性がより低く、有効成分の経皮吸収性の低下をより抑制でき、酸素による影響をより受けにくくなる。このことから、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、遊離カルボキシル基に加え、実質的にヒドロキシ基も含まないことが好ましい。なお、「実質的にヒドロキシ基を含まない」とは、はじめから全くヒドロキシ基を含まないものだけではなく、設計上、全てのヒドロキシ基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味する。
【００３３】
架橋型アクリル系共重合体の具体例としては、例えば、主成分としてのアクリル系共重合体（Ａ）１００質量部と、架橋剤としてのアクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部とを含有するもの（Ａｃｒ−Ａ）が挙げられる。
【００３４】
本発明における架橋型アクリル系共重合体（Ａｃｒ−Ａ）の構成モノマーとしては、特に限定されないが、主要なモノマーとして用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルや、架橋可能な官能基を導入するためのモノマー（アミド基を有するモノマー、該アミド基を有するモノマー由来のカルボニル基と架橋反応可能な基（第１級アミノ基、カルボキシヒドラジド基等）を導入可能なモノマー等）が挙げられる。
【００３５】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されないが、特に、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることが好ましい。アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。これらのうち、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルと、（メタ）アクリル酸ブチルとを組み合わせて用いることが好ましい。
【００３６】
アミド基を有するモノマーとしては、（メタ）アクリルアミド系モノマー、ビニルアミド系モノマー（Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド等）等が挙げられる。これらのアミド基を有するモノマーは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。これらのうち、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、（メタ）アクリルアミド系モノマーを用いることが好ましい。
【００３７】
（メタ）アクリルアミド系モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−オクチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトン（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。これらの（メタ）アクリルアミドは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。これらのうち、特に、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、構成モノマーとして、ジアセトンアクリルアミドを含むことが好ましい。
【００３８】
本発明における架橋型アクリル系共重合体は、特に、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、構成モノマーとして、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルと、（メタ）アクリル酸ブチルと、ジアセトンアクリルアミドとを含むことが好ましい。
【００３９】
アミド基を有するモノマー由来のカルボニル基と架橋反応可能な基としては、第１級アミノ基、カルボキシヒドラジド基等が挙げられる。
【００４０】
第１級アミノ基を導入するためのモノマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えば、ビニルアミン等が挙げられる。
【００４１】
カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えば、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が挙げられる。
【００４２】
共重合体（Ａ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマーとしてそれぞれ含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体を用いることができる。共重合体（Ｂ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体が挙げられる。このように共重合体（Ａ）と共重合体（Ｂ）から架橋型アクリル系共重合体は、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制できる点で、好ましい。
【００４３】
共重合体（Ａ）を製造する方法としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％添加してラジカル重合させる方法が挙げられる。これらのモノマーは、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。
【００４４】
共重合体（Ｂ）を製造する方法としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーをモノマー全体に対して１〜３０質量％添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が挙げられる。モノマーをラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、定法により重合させればよい。モノマーをラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。
【００４５】
また、共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａとの適度の架橋性を発揮するために共重合体Ｂの１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在するがことがより好ましい。更に、第１級アミノ基を導入するためのモノマー及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーと、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。
【００４６】
共重合体（Ｂ）に対して、第１級アミノ基を導入するためのモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が挙げられる。
【００４７】
共重合体（Ｂ）に対して、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が挙げられる。
【００４８】
カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー由来の側鎖を、カルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。
【００４９】
なお、本明細書における主たるモノマー成分とは、共重合体に対して５０質量％以上含まれているモノマー、又は複数のモノマーの中で最も高い割合で含まれているモノマーを指す。
【００５０】
本発明は、上述の共重合体（Ａ）及び（Ｂ）から構成される架橋型アクリル系共重合体（Ａｃｒ−Ａ）以外の架橋型アクリル系共重合体としては、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、当該アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含有しない共重合体を含むもの（Ａｃｒ−Ｂ）が挙げられる。Ａｃｒ−Ｂは、共重合体に含まれるアセトアセトキシアルキル基同士の架橋反応に基づく微細な網目構造を形成することで得られる架橋型アクリル系共重合体である。
【００５１】
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、アルキレングリコール類の一つの水酸基がアセトアセチル基でアシル化され、他の一つの水酸基がアクリル酸又はメタクリル酸でアシル化されたものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレートを用いることが好ましく、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートを用いることがより好ましい。また、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートの含量としては、共重合体総質量を１００としたときに、５〜５０質量％程度であることが好ましく、１０〜４５質量％程度であることがより好ましい。
【００５２】
Ａｃｒ−Ｂにおけるアセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能なビニルモノマーとしては、ビニル基を分子内に有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アルキル基の炭素数が１〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基等の官能基を有する官能性モノマー類、及びポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類等が挙げられる。これらの化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。
【００５３】
Ａｃｒ−Ｂにおけるアルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００５４】
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、他のビニルモノマーとの共重合体は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて常法により製造することができる。
【００５５】
本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体以外のアクリル系粘着剤を含んでもよく、含まなくてもよい。そのようなアクリル系粘着剤としては、ビニルピロリドンと、該ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含有しない共重合体を含むもの（Ａｃｒ−Ｃ）が挙げられる。  
【００５６】
本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体としては、上記Ａｃｒ−Ａ、Ａｃｒ−Ｂ以外のものを用いてもよい。架橋型アクリル系共重合体としては、Ａｃｒ−Ａを用いることが好ましい。また、架橋型アクリル系共重合体以外のアクリル系粘着剤は、含んでもよいが、このような架橋型でないアクリル系粘着剤は糸引き性が高くなる可能性がある。そのため、本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体以外のアクリル系粘着剤は含まない方が好ましい。
【００５７】
本発明の経皮吸収における架橋型アクリル系共重合体の含有量は、特に限定されず、目的や構成するモノマーの種類等に応じて適宜決定できるが、例えば、粘着剤層の質量に対して１０〜９５質量％であってもよい。本発明の経皮吸収製剤の糸引き性を抑制できることから、架橋型アクリル系共重合体の含有量は、４０〜９３質量％であることが好ましく、５０〜９１質量％であることがより好ましく、６０〜８９質量％であることが更に好ましく、７０〜８８質量％であることが最も好ましい。
【００５８】
架橋型アクリル系共重合体は、例えば、特開２００５−３２５１０１号公報、特許３８０９４６２号等に記載された方法を用いても作製することもできる。
【００５９】
本発明の経皮吸収製剤は、粘着剤層に、架橋型アクリル系共重合体等のアクリル系粘着剤以外の粘着剤を含有してもよく、含有しなくてもよい。架橋型アクリル系共重合体以外の粘着剤としては、例えば、ゴム系粘着剤等が挙げられる。しかしながら、架橋型アクリル系共重合体以外のゴム系粘着剤等の粘着剤を含むと、糸引き性が高くなる可能性がある。そのため、本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体以外の粘着剤は含まない方が好ましい。
【００６０】
［可塑剤］
本発明の経皮吸収製剤は、可塑剤を更に含有してもよく、含有しなくてもよい。
【００６１】
可塑剤の種類は、特に限定されず、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、イソステアリン酸等の高級脂肪酸、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等の高級アルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン、スクワレン、ひまし油、液状ゴム（ポリブテン）、流動パラフィン等が挙げられる。これらのうち、脂肪酸エステルを用いることが好ましく、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等を好適に用いることができる。また、架橋型アクリル共重合体と併用することで、血中有効成分濃度の急激な変化を抑制しつつ徐放でき、所望の範囲の血中有効成分濃度を長時間維持できることから、可塑剤は、ミリスチン酸イソプロピルを用いるが特に好ましい。可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６２】
本発明の経皮吸収製剤における可塑剤の含有量は、特に限定されず、目的に応じて適宜決定してもよいが、例えば、粘着剤層の質量に対して０．１０〜８０質量％であってもよい。可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等を用いる場合、これらの可塑剤を粘着剤層の質量に対して０．５０〜３０質量％含むことが好ましく、１．０〜２５質量％含むことが好ましく、５．０〜２３質量％含むことがより好ましく、７．０〜２１質量％含むことが最も好ましい。
【００６３】
特に、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いる場合、有効成分であるアナストロゾールの皮膚透過性を向上させることができることから、ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層の質量に対して５質量％以上であることが好ましく、１０質量％以上であることがより好ましく、１５質量％以上であることが更に好ましい。他方、ミリスチン酸イソプロピルの量が多すぎると、製剤保型性が悪くなることから、ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層の質量に対して５０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましく、２８質量％以下であることが更に好ましく、２３質量％以下であることが最も好ましい。
【００６４】
粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピル等の可塑剤の含有量は、ＧＣによって特定する。
【００６５】
［支持体］
本発明における支持体としては、特に限定されず、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリエチレン、ポリプロピレン等から製造された伸縮性もしくは非伸縮性の織布又は不織布、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等から製造された発泡性支持体が挙げられ、これらを１種単独で又は複数種が積層されたものを使用できる。
【００６６】
経皮吸収製剤中には、必要に応じて粘着剤層に上記で述べた有効成分、架橋型アクリル系共重合体、及び可塑剤以外の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン、メルカプトベンゾイミダゾール等）、粘着付与剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤等が挙げられる。
【００６７】
本発明の経皮吸収製剤は、上記で述べた粘着剤層以外の、従来の公知の経皮吸収製剤に用いられる層や膜を更に備えてもよく、備えなくてもよい。例えば、本発明の経皮吸収製剤は、剥離可能なライナ（剥離ライナ）、公知の皮膚接着層（ポリイソブチレン等）や放出制御膜を粘着剤層に積層させたものであってもよい。
【００６８】
本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、この支持体の片面に積層された粘着剤層と、を備えるが、提供される場合には、剥離ライナ（酸素不透過性ライナ等）を、粘着剤層の支持体との接触面とは反対の面を更に備える形態であることが好ましい。
【００６９】
剥離可能なライナ（剥離ライナ）としては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、アルミニウム蒸着の金属性のフィルム等が使用できる。ライナ表面にシリコン処理等の剥離処理が施されたものを使用してもよい。更に、ライナには、剥離を容易にするため、直線又は曲線状の切れ込みが設けられていてもよく、２以上のライナが一部重畳されたものや、折返し部を有するものでもよい。
【００７０】
［経皮吸収製剤の製造方法］
経皮吸収製剤の調製方法は、特に限定されず、公知の経皮吸収製剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に経皮吸収製剤を得る方法等が挙げられる。
【００７１】
本発明の経皮吸収製剤は、包装材内に包装されていてもよい。本発明において「包装材」とは、経皮吸収製剤をその内部に封入させるものであり、包装袋等とも呼ばれ得るものである。包装材としては、気体を密封できるものであれば特に限定されず、テープ剤、パップ剤等の経皮吸収製剤の包装材として通常使用されるものであってもよい。包装材内に経皮吸収製剤を包装する際には、不活性ガス（窒素等）によって置換された包装材内に経皮吸収製剤を封入してもよいし、置換されない包装材内に経皮吸収製剤を封入してもよい。
【００７２】
本発明の経皮吸収製剤の形状、大きさは、経皮吸収製剤を貼付しようとする部位等に応じて適宜調整できる。また、本発明の経皮吸収製剤における粘着剤層の厚さは、本発明の効果を奏しやすいという観点から、１０〜３００μｍであることが好ましい。
【００７３】
本発明の経皮吸収製剤の貼付部位は特に限定されず、腕、肩、胸部、腹部、臀部、大腿部等の任意の部位に貼付できる。
【００７４】
＜糸引き性を抑制する方法＞
本発明は、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性を抑制する方法であって、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含有する粘着剤層に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合する工程を有する方法を包含する。本発明は、これにより、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤において生じる糸引きを抑制することができる。
【００７５】
本発明の糸引き性を抑制する方法における架橋型アクリル系共重合体、有効成分、及び粘着剤層に含まれる他の成分は、上述の経皮吸収製剤におけるものと同様のものを用いることができる。また、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、単独の粘着剤として、経皮吸収製剤の糸引き性を抑制するものとして用いてもよく、あるいは、他の粘着剤を含む粘着剤層において生じる糸引き性を抑制するために、追加的に加える粘着剤として用いてもよい。
【００７６】
＜糸引き性抑制剤＞
本発明は、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤であって、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体からなる糸引き性抑制剤を包含する。本発明は、これにより、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤において生じる糸引きを抑制することができる。
【００７７】
本発明の糸引き性抑制剤における架橋型アクリル系共重合体は、上述の経皮吸収製剤におけるものと同様のものを用いることができる。また、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、単独の粘着剤としての、経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤として用いてもよく、あるいは、他の粘着剤を含む粘着剤層において生じる糸引き性を抑制するために糸引き性抑制剤として用いてもよい。
【実施例】
【００７８】
＜実施例１＞
［架橋型アクリル系共重合体の調製］
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合することによって、架橋型アクリル系共重合体を調製した。
【００７９】
［共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、更に２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ａ）を得た。
【００８０】
［共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、更に２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、更に濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ｂ）を得た。
【００８１】
［経皮吸収製剤の作製］
アナストロゾール８質量％、ミリスチン酸イソプロピル８質量％、上記の作製した架橋型アクリル系共重合体８４質量％の割合となるようにそれぞれの成分を配合した組成物を調製し、次いで該組成物を、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、実施例１に係る経皮吸収製剤（大きさ：４０ｃｍ２、厚さ：４０μｍ）を作製した。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。
【００８２】
＜比較例＞
アクリル系共重合体として、架橋型でないアクリル系粘着剤である「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４０９８（ヘンケルジャパン株式会社製）を用いた点以外は、実施例１に係る経皮吸収製剤と同様の条件で、比較例に係る経皮吸収製剤を作製した。
【００８３】
＜糸引き性及び粘着力の評価＞
［糸引き性の評価］
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、以下に示す手順により糸引き性の評価を行った。
【００８４】
糸引き性は、作製した実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤の粘着剤層に対して、指を当て、その粘着面から指を離したときの糸引きの程度について、目視により評価を行った。糸引き性の評価は、製造直後と、製造から３日間保管後について行った。なお、３日間の保管は、実施例１に係る経皮吸収製剤について、架橋反応が終了し、経皮吸収製剤を安定させるための保管である。
【００８５】
評価基準は、以下のとおりとした。
１：粘着面に触れた際、糸引きが多い
２：粘着面に触れた際、糸引きが少ない
３：粘着面に触れた際、糸引きがない
【００８６】
［粘着力の評価］
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、以下に示すプローブタック法により粘着力（タック）の評価を行った。
【００８７】
（プローブタック法）
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤の中央部から試験片を切り出し、ＡＳＴＭ  Ｄ  ２９７９に規定されるプローブタック試験法に供して試験した。具体的には、まず、１００ｇの分銅にベークライト板（１ｃｍ２）を張り合わせた１００ｇ荷重ベークライト板を装置内の所定位置に取り付けた。次に試験片の剥離フィルムを除いた後、粘着剤層面を上にして試料台の上に固定し、試料粘着剤層面と１００ｇ荷重ベークライト板面を密着させた後、垂直に剥離し、ベークライト板面が試料膏体面より剥離する時の抵抗（ｇｆ）を測定した。
【００８８】
［評価結果］
糸引き性及び粘着力の評価結果を、以下の表１に示す。
【００８９】
【表１】
2017031077.tif 000003
【００９０】
表１に示すように、比較例に係る経皮吸収製剤は、粘着面に触れた際に、糸引きが多く、糸引き性が高くなったのに対し、実施例１に係る経皮吸収製剤は、製造直後は糸引きあったが、その３日保管後は粘着面に触れた際に、糸引きがなく、糸引き性が抑制された状態で維持されたことが確認された。この結果より、架橋型アクリル系共重合体を含むことで、アナストロゾール含有経皮吸収製剤は、アナストロゾールを含有するにもかかわらず、糸引き性を抑制できることが確認された。
【００９１】
＜溶解安定性の評価＞
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、以下に示す手順によりアナストロゾールの溶解安定性の評価を行った。
【００９２】
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について製造直後に顕微鏡により結晶の析出量を確認した。また、実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、製造から−３０℃で２週間保管後、及び、５℃で製造から２週間保管後についても顕微鏡により結晶の析出量を確認した。
【００９３】
評価基準は、以下のとおりとした。
１：結晶の析出量が多かった。
２：少量の結晶析出量が確認された。
３：結晶の析出が確認されなかった。
【００９４】
溶解安定性の評価結果を、表２に示す。
【００９５】
【表２】
2017031077.tif 000004
【００９６】
表２に示すように、比較例に係る経皮吸収製剤は、結晶の析出量が多かったのに対し、実施例１に係る経皮吸収製剤は、結晶の析出量がなく、アナストロゾールの溶解状態が保たれたことが確認された。特に、−３０℃という、低い温度のときに保管した際においても、実施例１に係る経皮吸収製剤は、結晶の析出がないことが確認された。この結果より、本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体を含むことで、アナストロゾールの溶解安定性に優れることが確認された。
【００９７】
＜実施例２〜７＞
アナストロゾール、ミリスチン酸イソプロピル、架橋型アクリル系共重合体の配合量を表３に示す処方に変更した点以外は、実施例１に係る経皮吸収製剤と同様の条件で、実施例２〜７に係る経皮吸収製剤を作製した。
【００９８】
【表３】
2017031077.tif 000005
【００９９】
＜皮膚透過性の評価＞
実施例２〜７に係る経皮吸収製剤について、ヒト皮膚を用い、以下に示す手順によりｉｎ  ｖｉｔｒｏでアナストロゾールの皮膚透過性を評価した。なお、アナストロゾールの経皮吸収製剤の目標Ｆｌｕｘ（透過速度）を、有効血液中濃度や薬物動態（全身クリアランス等）により求めたところ、０．３６〜０．６１μｇ／ｃｍ２／ｈｒとなった。
【０１００】
まず、６−Ｗｅｌｌセルに、レシーバー溶液として、ポリエチレングリコール４００を１０容量％配合したリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ溶液）を入れた。次に、網、ヒト皮膚、ガラスリング、直径１５ｍｍに打ち抜いた実施例２〜７に係る経皮吸収製剤、おもりの順にそれぞれを積層した検体（以下、「検体デバイス」という場合がある。）を、ヒト皮膚の一面がレシーバー溶液に接するように載せ、以下に手順によりサンプリングを行った。
【０１０１】
サンプリング方法は、上記検体デバイスをヒト皮膚の一面がレシーバー溶液に接するようにＰＢＳ溶液に載せた時点（この時点を皮膚透過性の試験の開始時点とする。）、から換算して、それぞれ４、８、２４、２８、３２、４４、４８時間経過後に、ＰＢＳ溶液からサンプリング量０．６ｍｌを正確に計り取ることにより行った。サンプリングを行うごとに、同量（０．６ｍｌ）のレシーバー溶液をＰＢＳ溶液に補充した。
【０１０２】
サンプリングした試料について、ＨＰＬＣにより、アナストロゾールの含量を測定した。その結果を図１、２に示す。図１は、実施例２〜７に係る経皮吸収製剤についての、それぞれの時間経過時におけるアナストロゾールの累積透過量（μｇ／ｃｍ２）についてのグラフである。図２は、実施例２〜７に係る経皮吸収製剤の定常状態（２４〜３２時間）における平均のＦｌｕｘを示す。図２中、点線の囲まれた領域は、アナストロゾールの目標Ｆｌｕｘ（透過速度）を示す。
【０１０３】
図１に示すように、製剤中へのアナストロゾールの配合量の増加に伴い、累積透過量が上がり、特に、２．０質量％以上含む実施例３〜７は、アナストロゾールの累積透過量（Ｆｌｕｘ）は、著しく増加することがわかった。
【０１０４】
図２に示すように、実施例３〜５に係る経皮吸収製剤において、定常状態（２４〜３２時間）において、目標Ｆｌｕｘの０．３６〜０．６１μｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲内となった。これにより、アナストロゾールの含有量が、２．０〜４．０質量％であるときに、定常状態（２４〜３２時間）において、目標Ｆｌｕｘの０．３６〜０．６１μｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲内となることがわかった。また、４８時間経過しても、実施例２に係る経皮吸収製剤においては、目標Ｆｌｕｘの０．３６に達しなかった。この結果より、アナストロゾールの含有量が２．０質量％以上であるときに、著しく、アナストロゾールの皮膚透過速度が上昇することがわかった。
【図１】
2017031077.tif 000006
【図２】
2017031077.tif 000007