(57)【要約】【課題】ビタミンＡ群の酸化を防止して安定性を向上させ、なおかつ、肌荒れ改善効果および安全性に優れる皮膚外用組成物を提供する。【解決手段】下記の成分（Ａ）および（Ｐ）を含有し、（Ａ）の含有量が５，０００〜１，０００，０００単位／１００ｇであり、（Ｐ）の含有量が０．００１〜５．０質量％である皮膚外用剤組成物。（Ａ）ビタミンＡ群（Ｐ）重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）１０〜９０モル％と、アルキル（メタ）アクリレートに基づく構成単位（ＩＩ）９０〜１０モル％とを有する共重合体【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の成分（Ａ）および（Ｐ）を含有し、（Ａ）の含有量が５，０００〜１，０００，０００単位／１００ｇであり、（Ｐ）の含有量が０．００１〜５．０質量％である皮膚外用剤組成物。
（Ａ）ビタミンＡ群
（Ｐ）重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、下記の式（１）で表される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）１０〜９０モル％と、下記の式（２）で表されるアルキル（メタ）アクリレートに基づく構成単位（ＩＩ）９０〜１０モル％とを有する共重合体
【化１】
2017210450.tif 000015
（Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。）
【化２】
2017210450.tif 000016
（Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
【請求項２】
さらに油脂性基剤４５〜９５質量％を含有する油脂性軟膏剤である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項３】
さらに水溶性基剤２０〜６５質量％を含有する水溶性軟膏剤である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項４】
さらに乳剤性基剤１〜２０質量％を含有するクリーム剤である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項５】
さらにアルコール類０．１〜３０質量％を含有するローション剤である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ群および２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含有する共重合体を含有する皮膚外用剤組成物に関する。
【０００２】
詳しくは、本発明は、ビタミンＡ群および２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含有する共重合体を含有する肌荒れ改善効果および安全性に優れる皮膚外用剤組成物、ならびに前記組成物に含まれるビタミンＡ群の酸化を防止することにより安定性の向上した皮膚外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ビタミンＡ群は皮膚や粘膜などの上皮細胞を正常に保つ作用などを有し、肌を健康に保つことができるとされ、ビタミンＡ群を配合した皮膚外用剤が開発されている。このように皮膚や粘膜に対して有効性を有するビタミンＡ群であるが、濃度によっては皮膚刺激性を示す場合があることや、熱や光等により容易に酸化され、その有効性を失ってしまうことについても広く知られている。そこで、皮膚刺激性を軽減するために、特許文献１には、ヘパリン類似物質をビタミンＡ群と併用することが記載されている。また、ビタミンＡ群の安定性を向上させるために、特許文献２では、複数の酸化防止剤の併用、特許文献３では、特定の構造を有する化合物を併用することが記載されている。
一方、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、「ＭＰＣ」）を含有する共重合体（以下、「ＭＰＣポリマー」）は、優れた保湿効果を持ち、皮膚外用剤へ配合することで副作用が少なく、アトピー性皮膚炎等に対して治療効果を有する皮膚外用剤が得られることが記載されている（特許文献４、５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１２−０３６１７６号公報
【特許文献２】特開２０１３−１８９３９７号公報
【特許文献３】特開２０１２−０１２３４７号公報
【特許文献４】特開２０００−１５９６７８号公報
【特許文献５】特開２０００−３２７５７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ビタミンＡ群の肌荒れ改善効果を十分に発揮するには、ビタミンＡ群の熱や光による酸化を防止して安定性を向上させ、さらに皮膚への刺激性を軽減することが必要である。本発明は、ビタミンＡ群と共重合体を併用することでビタミンＡ群の酸化を防止し、安定性を向上させ、なおかつ、肌荒れ改善効果および安全性に優れる皮膚外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位とアルキル（メタ）アクリレートに基づく構成単位とを含有する共重合体を、皮膚外用剤組成物へ用いることで、上記課題を解決できるとの知見を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は次の［１］〜［５］である。
［１］下記の成分（Ａ）および（Ｐ）を含有し、（Ａ）の含有量が５，０００〜１，０００，０００単位／１００ｇであり、（Ｐ）の含有量が０．００１〜５．０質量％である皮膚外用剤組成物。
（Ａ）ビタミンＡ群
（Ｐ）重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、下記の式（１）で表される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）１０〜９０モル％と、下記の式（２）で表されるアルキル（メタ）アクリレートに基づく構成単位（ＩＩ）９０〜１０モル％とを有する共重合体（以下「共重合体（Ｐ）」ということがある。）
【０００８】
【化１】
2017210450.tif 000002
（Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。）
【０００９】
【化２】
2017210450.tif 000003
（Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
［２］さらに油脂性基剤４５〜９５質量％を含有する油脂性軟膏剤である、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［３］さらに水溶性基剤２０〜６５質量％を含有する水溶性軟膏剤である、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［４］さらに乳剤性基剤１〜２０質量％を含有するクリーム剤である、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
［５］さらにアルコール類０．１〜３０質量％を含有するローション剤である、前記［１］に記載の皮膚外用剤組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、本発明の共重合体（Ｐ）を配合することでビタミンＡ群（Ａ）を安定化させた皮膚外用剤組成物、さらに、肌荒れ改善効果および安全性に優れる皮膚外用剤組成物を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の皮膚外用剤組成物は、ビタミンＡ群（Ａ）と共重合体（Ｐ）を含有する。
【００１２】
本発明のビタミンＡ群（Ａ）は、いわゆるレチノイドであり、具体的にはレチノール、レチニルエステル、レチナール、レチノイン酸等が挙げられる。これらの中でも、パルミチン酸レチノールや酢酸レチノール等のレチニルエステルが好ましいものとして挙げることができる。
本発明に用いるビタミンＡ群（Ａ）としては、例えば、日本薬局方などの公定書に記載のものを用いることができる。
本発明の皮膚外用剤組成物で用いるパルミチン酸レチノールや酢酸レチノールの配合量は、配合量の全体として皮膚外用剤組成物１００ｇ当り５，０００〜１，０００，０００単位である。
【００１３】
本発明の共重合体（Ｐ）は、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）（以下「構成単位（Ｉ）」ということがある。）とアルキル（メタ）アクリレートに基づく構成単位（ＩＩ）（以下「構成単位（ＩＩ）」ということがある。）から構成される。
【００１４】
本発明の共重合体（Ｐ）中の構成単位（Ｉ）は、具体的には以下の式（１）で表され、式（１’）で表される単量体の重合によって得られる。
【００１５】
【化３】
2017210450.tif 000004
【００１６】
【化４】
2017210450.tif 000005
【００１７】
式（１）および式（１’）において、Ｒ１は水素原子もしくはメチル基である。式（１）および式（１’）において、Ｒ１は好ましくはメチル基である。
【００１８】
本発明の共重合体（Ｐ）中の２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）の含有量は、１０〜９０モル％である。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの好適な例として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが挙げられる。
【００１９】
本発明の共重合体（Ｐ）中の構成単位（ＩＩ）は、具体的には下記の式（２）で表され、式（２’）で表される単量体の重合によって得られる。
【００２０】
【化５】
2017210450.tif 000006
【００２１】
【化６】
2017210450.tif 000007
【００２２】
式（２）および式（２’）において、Ｒ２は水素原子もしくはメチル基である。式（２）および式（２’）において、Ｒ２は好ましくはメチル基である。
【００２３】
式（２）および式（２’）において、Ｒ３は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基である。
【００２４】
Ｒ３の炭素数４〜１８の直鎖状のアルキル基は、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基である。
【００２５】
Ｒ３の炭素数４〜１８の分岐状のアルキル基は、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデシル基、イソドデシル基、イソトリデシル基、イソテトラデシル基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘプタデシル基、イソオクタデシル基である。
【００２６】
Ｒ３は好ましくは炭素数４〜１８の直鎖状のアルキル基である。Ｒ３は好ましくは、ｎ−ブチル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基であり、さらに好ましくは、ｎ−ブチル基である。
【００２７】
式（２’）で表されるアルキル（メタ）アクリレートは、好ましくはブチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレートであり、さらに好ましくは、ブチル（メタ）アクリレートである。
【００２８】
本発明の共重合体（Ｐ）は、分子鎖中に構成単位（ＩＩ）を有することで、共重合体（Ｐ）へ親油性を付与することができ、共重合体（Ｐ）とビタミンＡ群（Ａ）との相溶性を向上させることが出来る。
【００２９】
本発明の共重合体（Ｐ）中の構成単位（ＩＩ）の含有量は９０〜１０モル％であり、好ましくは８５〜１５モル％であり、より好ましくは８０〜２０モル％である。
【００３０】
本発明の共重合体（Ｐ）は、構成単位（Ｉ）および構成単位（ＩＩ）以外の構成単位を含んでいても良いが、好ましくは、構成単位（Ｉ）および構成単位（ＩＩ）のみから構成される。
【００３１】
本発明の共重合体（Ｐ）として、好ましくは２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ｉ）およびブチル（メタ）アクリレート（ＩＩ）の組合せ、あるいは２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ｉ）およびステアリル（メタ）アクリレート（ＩＩ）の組合せを用いることができる。本発明の共重合体（Ｐ）は、特開平１１−０３５６０５号公報記載の方法により重合して得られるＭＰＣポリマー、あるいは特開２００４−１９６８６８号公報記載の方法により重合して得られるＭＰＣポリマーを用いることが出来る。
【００３２】
本発明の共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は１０，０００〜５，０００，０００であり、好ましくは２０，０００〜１，０００，０００である。
【００３３】
本発明の皮膚外用剤組成物は、共重合体（Ｐ）、ビタミンＡ群（Ａ）に加えて、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて一般に皮膚外用剤に使用される、保湿成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチドまたはその誘導体、アミノ酸またはその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、防腐剤などを配合することが出来る。
【００３４】
保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサン、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、セラミド、コレステロール、リン脂質、カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスなどが挙げられる。
【００３５】
抗菌成分としては、例えば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸およびその誘導体、ポビドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、パラベン、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられる。
【００３６】
ビタミン類としては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル、ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸などが挙げられる。
【００３７】
ペプチドまたはその誘導体としては、例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチドなどが挙げられる。
【００３８】
アミノ酸またはその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチンなどが挙げられる。
【００３９】
細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントインなどが挙げられる。
【００４０】
老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトンなどが挙げられる。
【００４１】
血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分、グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
【００４２】
酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００４３】
界面活性剤としては、例えば、リン脂質、サーファクチン、およびサポニン、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミド、トリラウリルアミン、ジメチルステアリルアミン、ジ−２−エチルヘキシルアミン、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミドおよびラウリルヒドロキシスルホベタインなどが挙げられる。
【００４４】
増粘剤としては、例えば、アクリル酸アクリル共重合体、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム）共重合体、カルボキシビニル重合体のようなアクリル酸系増粘剤（即ち、（メタ）アクリル酸単量体および／または（メタ）アクリル酸アルキル単量体を構成成分としてなる重合体、共重合体、または交差重合体）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラト硫酸、またはこれらの塩、グアーガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、カラギーナン、キサンタンガム、カードラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ベントナイト、アルギン酸などが挙げられる。
【００４５】
保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００４６】
ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、および硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、およびコハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムなど）、並びに有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、およびトリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００４７】
キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００４８】
安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその塩類、エリソルビン酸およびその塩類、亜硫酸ナトリウム、二硫化硫黄などが挙げられる。
【００４９】
防腐剤としては、例えば、デヒドロ酢酸およびその塩、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピル、クロロブタノール、ソルビン酸およびその塩などが挙げられる。
【００５０】
本発明の皮膚外用剤組成物は、種々の基材を配合することにより、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤などの形態とすることができる。具体的には、
油脂性基剤を配合した油脂性軟膏剤、
水溶性基剤を配合した水溶性軟膏剤、
乳剤性基剤を配合した油中水型クリーム剤または水中油型クリーム剤であるクリーム剤、
アルコール類を配合した乳剤性ローション剤または溶液性ローション剤であるローション剤
等が挙げられる。
【００５１】
油脂性軟膏剤としての本発明の皮膚外用剤組成物に用いる油脂性基材としては、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、シリコン、ミツロウなどが挙げられ、本発明の皮膚外用剤組成物に用いる油脂性基材の分量は、油脂性軟膏剤１００ｇ当り４５〜９５質量％である。
【００５２】
水溶性軟膏剤としての本発明の皮膚外用剤組成物に用いる水溶性基材としては、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００が挙げられ、本発明の皮膚外用剤組成物に用いる水溶性基材の分量は、水溶性軟膏剤１００ｇ当り２０〜６５質量％である。
【００５３】
クリーム剤としての本発明の皮膚外用剤組成物に用いる乳剤性基材としては、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸オクチルドテシル、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、およびイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、およびラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンが挙げられ、本発明の皮膚外用剤組成物に用いる乳剤性基材の分量は、クリーム剤１００ｇ当り１〜２０質量％である。
【００５４】
ローション剤として本発明の皮膚外用剤組成物に用いるアルコール類としては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール（セタノール）、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、エタノール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ペンチレングリコールが挙げられ、本発明の皮膚外用剤組成物に用いるアルコール類の分量は、ローション剤１００ｇ当り０．１〜３０質量％である。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５５】
実施例および比較例において用いた（共）重合体は、次の通りである。
ＭＰＣポリマー（１）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレート共重合体［共重合体組成比（モル比）８０／２０、重量平均分子量：６００，０００］であり、特開平１１−０３５６０５号公報の実施例記載の方法によって製造した。
ＭＰＣポリマー（２）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレート共重合体［共重合体組成比（モル比）３０／７０、重量平均分子量：１４２，０００］であり、特開２００４−１９６８６８号公報の実施例記載の方法によって製造した。
ＭＰＣポリマー（３）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ステアリルメタクリレート共重合体［共重合体組成（モル比）３３／６７、重量平均分子量：１６４，０００］であり、特開２００４−１９６８６８号公報の実施例記載の方法によって製造した。
ホモポリマー（Ａ）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体［重量平均分子量：２００，０００］であり、特開平８−３３３４２１号公報の実施例記載の方法によって製造した。
ホモポリマー（Ｂ）：ブチルメタクリレートの重合体［重量平均分子量：１８０，０００］であり、和光純薬工業（株）（製品名：ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル））より購入して試験に用いた。
【００５６】
＜保存安定性試験用サンプルの調製＞
（実施例１）
精製水約８０ｇにＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇ、パルミチン酸レチノール５０００単位を加え攪拌した。この後、これに全量１００ｇとなるように精製水を加えて製造した。
【００５７】
（実施例１−２〜６、比較例１−１〜３）
表１に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例１と同様の手順に従って製造した。
【００５８】
＜保存安定性試験＞
実施例１−１〜６および比較例１−１〜３で調製した皮膚外用剤組成物を１０ｍＬサンプル管瓶へ５ｇ入れ、４０℃の保管庫内に本発明の皮膚外用剤組成物を２週間保管した。保存安定性試験の判定基準は、試験前後でのビタミンＡ群（Ａ）（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、レチノール）の変色度合によって判定した。その判定基準を以下に示し、保存安定性試験結果を表１に示す。
○：変色が見られず、安定であった
△：わずかに変色が見られた
×：変色が見られた
【００５９】
【表１】
2017210450.tif 000008
【００６０】
＜官能評価用各種形態サンプルの調製＞
次に、各種形態のサンプルを調製し、調製したサンプルを用いて肌荒れ改善効果および安全性について評価を行った。
【００６１】
（実施例２−１〜６、比較例２−１）油脂性軟膏剤
実施例２−１は、白色ワセリン７６ｇ、および酸化亜鉛１５．９ｇを量り、攪拌、混合し、これにパルミチン酸レチノール１０００００単位およびＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇを量り、攪拌、混合した。この後、全量１００ｇとなるように流動パラフィンを加え、攪拌して製造した。表２に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例２−１と同様の手順に従って、実施例２−２〜６、比較例２−１のサンプルを製造した。
【００６２】
（実施例３−１〜６、比較例３−１）水溶性軟膏剤
実施例３−１は、マクロゴール４０００の５０ｇを量り、これにパルミチン酸レチノール５００００単位およびＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇを量り、攪拌、混合した。この後、全量１００ｇとなるようにマクロゴール４００を加え、攪拌して製造した。表３に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例３−１と同様の手順に従って、実施例３−２〜６、比較例３−１のサンプルを製造した。
【００６３】
（実施例４−１〜６、比較例４−１）油中水型クリーム剤
実施例４−１は、パルミチン酸レチノール１０００００単位、スクワラン７ｇ、白色ワセリン３０．８ｇ、セタノール７．９ｇ、サラシミツロウ３．９ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０７７ｇ、およびパラオキシ安息香酸ブチル０．０７７ｇを量り、攪拌、混合してＡ溶液とした。これとは別に、精製水４５ｇ、ＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン４．１ｇ、およびラウロマクロゴール０．３８ｇを量り、攪拌、混合してＢ溶液とした。Ａ溶液およびＢ溶液を６０℃まで加温した後、ホモミキサーを用いて乳化し、この後、全量１００ｇとなるように精製水を加え、更に乳化、攪拌して製造した。表４に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例４−１と同様の手順に従って、実施例４−２〜６、比較例４−１のサンプルを製造した。
【００６４】
（実施例５−１〜６、比較例５−１）水中油型クリーム剤
実施例５−１は、精製水６８ｇ、ＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇ、モノステアリン酸グリセリン２．５ｇ、および１，３−ブチレングリコール８．５ｇを量り、攪拌、混合してＡ溶液とした。これとは別に、パルミチン酸レチノール１００００単位、スクワラン５．５ｇ、オリーブ油３ｇ、ステアリン酸２ｇ、ミツロウ２ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３．５ｇ、ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３ｇ、ベヘニルアルコール１．５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．２ｇ、およびパラオキシ安息香酸エチル０．０５ｇを量り、攪拌、混合してＢ溶液とした。Ａ溶液およびＢ溶液を６０℃まで加温した後、ホモミキサーを用いて乳化し、この後、全量１００ｇとなるように精製水を加え、更に乳化、攪拌して製造した。表５に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例５−１と同様の手順に従って、実施例５−２〜６、比較例５−１のサンプルを製造した。
【００６５】
（実施例６−１〜６、比較例６−１）乳剤性ローション剤
実施例６−１は、精製水８４ｇ、ＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０の２．５ｇ、モノステアリン酸グリセリン１．５ｇ、カルボキシビニルポリマー０．１５ｇ、ジイソプロパノールアミン０．１５ｇ、およびグリセリン５ｇを量り、攪拌、混合してＡ溶液とした。これとは別に、パルミチン酸レチノール５００００単位、スクワラン４ｇ、セタノール０．８ｇ、および還元ラノリン１ｇを量り、攪拌、混合してＢ溶液とした。Ａ溶液およびＢ溶液を６０℃まで加温した後、ホモミキサーを用いて乳化し、この後、全量１００ｇとなるように精製水を加え、更に乳化、攪拌して製造した。表６に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例６−１と同様の手順に従って、実施例６−２〜６、比較例６−１のサンプルを製造した。
【００６６】
（実施例７−１〜６、比較例７−１）溶液性ローション剤
実施例７−１は、精製水８４ｇ、ＭＰＣポリマー（１）０．００１ｇ、１，３−ブチレングリコール８ｇ、グリセリン２ｇ、キサンタンガム０．０２ｇ、クエン酸０．０１ｇ、クエン酸ナトリウム０．１ｇ、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）０．１ｇを量り、攪拌、混合してＡ溶液とした。これとは別に、パルミチン酸レチノール５０００単位、エタノール５ｇ、およびパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇを量り、攪拌、混合してＢ溶液とした。Ａ溶液およびＢ溶液をホモミキサーを用いて攪拌、混合し、この後、全量１００ｇとなるように精製水を加えて、更に攪拌して製造した。表７に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例７−１と同様の手順に従って、実施例７−２〜６、比較例７−１のサンプルを製造した。
【００６７】
＜各種形態のサンプルを用いた皮膚刺激・使用感等に関する官能評価＞
調製した各実施例・比較例のサンプルを用いて、以下に示す肌荒れ改善効果試験および刺激感試験を評価した。
評価結果については、油脂性軟膏剤の結果を表２、水溶性軟膏剤の結果を表３、油中水型クリーム剤の結果を表４、水中油型クリーム剤の結果を表５、乳剤性ローション剤の結果を表６、溶液性ローション剤の結果を表７に示す。
【００６８】
＜肌荒れ改善効果試験＞
手の甲に肌荒れを起こしている１０名の被験者により、外用剤を塗布して以下の方法により肌荒れ改善効果試験を実施した。
試験方法：左右の手の甲に、異なる外用剤を１日１回、１週間連日塗布し、その期間終了翌日に下記の採点基準により点数判定を行った。ここで、点数判定はコントロール外用剤を０として実施した。なお、各被験者による点数の総和を被験者の総数（１０名）で割った平均値を算出し、以下の評価基準に従い、評価結果とした。
コントロール外用剤として、各種形態のサンプル（油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤、油中水型クリーム剤、水中油型クリーム剤、乳剤性ローション剤、溶液性ローション剤）からビタミンＡ群および共重合体を除いた組成を用いた。
＋３：コントロール外用剤と比べて、非常に肌荒れが改善されたと感じる
＋２：コントロール外用剤と比べて、肌荒れが改善されたと感じる
＋１：コントロール外用剤と比べて、やや肌荒れが改善されたと感じる
０：どちらともいえない
―１：コントロール外用剤と比べて、あまり肌荒れが改善されたと感じない
−２：コントロール外用剤と比べて、肌荒れが改善されたと感じない
−３：コントロール外用剤と比べて、全く肌荒れが改善されたと感じない
評価基準
Ａ：被験者１０名の平均値が、＋１．５点以上
Ｂ：被験者１０名の平均値が、０点以上、＋１．５点未満
Ｃ：被験者１０名の平均値が、−１．５点以上、０点未満
Ｄ：被験者１０名の平均値が、−１．５点未満
【００６９】
＜刺激感試験＞
肌荒れ改善効果試験と同様にして、手の甲に肌荒れを起こしている１０名の被験者により、外用剤を塗布して以下の方法により刺激感試験を実施した。
試験方法：左右の手の甲に、異なる外用剤を１日１回、１週間連日塗布し、その期間終了翌日に下記の採点基準により点数判定を行った。ここで、点数判定はコントロール外用剤を０として実施した。なお、各被験者による点数の総和を被験者の総数（１０名）で割った平均値を算出し、以下の評価基準に従い、評価結果とした。
コントロール外用剤として、各種形態のサンプル（油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤、油中水型クリーム剤、水中油型クリーム剤、乳剤性ローション剤、溶液性ローション剤）からビタミンＡ群および共重合体を除いた組成を用いた。
＋３：コントロール外用剤と比べて、ヒリヒリ感などの刺激感を全く感じない
＋２：コントロール外用剤と比べて、ヒリヒリ感などの刺激感を感じない
＋１：コントロール外用剤と比べて、ヒリヒリ感などの刺激感をやや感じない
０：どちらともいえない
―１：コントロール外用剤と比べて、ヒリヒリ感などの刺激感をやや感じる
−２：コントロール外用剤と比べて、ヒリヒリ感などの刺激感を感じる
−３：コントロール外用剤と比べて、大いにヒリヒリ感などの刺激感を感じる
評価基準
Ａ：被験者１０名の平均値が、＋１．５点以上
Ｂ：被験者１０名の平均値が、０点以上、＋１．５点未満
Ｃ：被験者１０名の平均値が、−１．５点以上、０点未満
Ｄ：被験者１０名の平均値が、−１．５点未満
【００７０】
【表２】
2017210450.tif 000009
【００７１】
【表３】
2017210450.tif 000010
【００７２】
【表４】
2017210450.tif 000011
【００７３】
【表５】
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【００７４】
【表６】
2017210450.tif 000013
【００７５】
【表７】
2017210450.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明により、ビタミンＡ群（Ａ）の安定性を向上し、なおかつ肌荒れ改善効果および安全性に優れる皮膚外用剤組成物を提供することが可能となる。