(57)【要約】【課題】原薬を含有し、且つ非晶質状態の安定性がより高い非晶質固体を提供することを課題とする。【解決手段】（Ａ成分）トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ成分）ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、非晶質固体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ成分）トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに
（Ｂ成分）ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
を含有する、非晶質固体。
【請求項２】
前記Ａ成分及び前記Ｂ成分のみからなる、請求項１に記載の非晶質固体。
【請求項３】
前記Ａ成分１モルに対して前記Ｂ成分０．３〜３モルを含有する、請求項１又は２に記載の非晶質固体。
【請求項４】
前記Ａ成分がトラニラストである、請求項１〜３のいずれかに記載の非晶質固体。
【請求項５】
前記Ｂ成分がジフェンヒドラミン塩酸塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の非晶質固体。
【請求項６】
（Ａ成分）トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに
（Ｂ成分）ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
を含有する該Ａ成分及び該Ｂ成分の溶融液を、冷却する工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の非晶質固体を製造する方法。
【請求項７】
さらに、前記Ａ成分及び前記Ｂ成分の混合物を、前記Ａ成分及び前記Ｂ成分それぞれ単独の融点よりも低い温度で溶融して前記溶融液を得る工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の非晶質固体を含有する、医薬。
【請求項９】
アレルギー性疾患の予防又は治療用である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
気管支喘息の予防又は治療用である、請求項８又は９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラニラスト類及びジフェンヒドラミン類を含有する非晶質固体、その製造方法、並びにそれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
非晶質固体は、通常、結晶固体に比べて高いエネルギー状態にあり、このため溶媒に対して高い溶解性を示す。このため、難溶性原薬の非晶質化は、その溶解性を改善する手段の一つとして広く行われている。しかし、非晶質固体は、高いエネルギー状態であるが故に、保存中に、よりエネルギーの低い状態、即ち結晶固体へと変換されてしまう。
【０００３】
非晶質状態の安定化を図るために、親水性ポリマー等に非晶質状態の原薬を分散させる方法が各種報告されている。例えば、非特許文献１では、トラニラスト等の難溶性原薬を非晶質状態で親水性ポリマーに分散させることにより、その水溶性を改善したことが報告されている。しかし、この方法は親水性ポリマーを用いるので、必然的に原薬濃度を低下させてしまう。また、親水性ポリマーは通常生物学的に分解されず、経口製剤、非経口製剤に関わらず、特に非経口製剤においてはできる限り親水性ポリマー等の添加剤を減らす必要があるため、この方法で得られた薬剤は投与（特に非経口投与）が制限され得る。
【０００４】
一方、近年、原薬同士を組み合わせて非晶質化することにより共非晶質（コアモルファス）固体を得る方法が報告されている（特許文献１）。この方法であれば、親水性ポリマーを用いることによる上記問題も生じないといえる。しかし、無数の原薬の中から成功する組み合わせを見出すことは困難であるし、非晶質状態の安定性の問題は依然として残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許５５９６５４７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Onoue, S., Kojo, Y., Aoki, Y., Kawabata, Y., Yamauchi, Y., Yamada, S., 2012. Physicochemical and pharmacokinetic characterization of amorphous solid dispersion of tranilast with enhanced solubility in gastric fluid and improved oral bioavailability. Drug Metab. Pharmacokinet. 27, 379-387.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、原薬を含有し、且つ非晶質状態の安定性がより高い非晶質固体を提供することを課題とする。特に、親水性ポリマー等の他の成分が少なくとも（好ましくは、親水性ポリマー等の他の成分が無くとも）非晶質状態の安定性がより高い非晶質固体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は鋭意研究を進めた結果、トラニラスト類及びジフェンヒドラミン類を組み合わせて非晶質化することにより、非晶質状態の安定性がより高い非晶質固体が得られることを見出した。この知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明が完成した。即ち、本発明は下記の態様を包含する。
【０００９】
項１．  （Ａ成分）トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ成分）ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、非晶質固体．
項２．  前記Ａ成分及び前記Ｂ成分のみからなる、項１に記載の非晶質固体．
項３．  前記Ａ成分１モルに対して前記Ｂ成分０．３〜３モルを含有する、項１又は２に記載の非晶質固体．
項４．  前記Ａ成分がトラニラストである、項１〜３のいずれかに記載の非晶質固体．
項５．  前記Ｂ成分がジフェンヒドラミン塩酸塩である、項１〜４のいずれかに記載の非晶質固体．
項６．  （Ａ成分）トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ成分）ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する該Ａ成分及び該Ｂ成分の溶融液を、冷却する工程を含む、項１〜５のいずれかに記載の非晶質固体を製造する方法．
項７．  さらに、前記Ａ成分及び前記Ｂ成分の混合物を、前記Ａ成分及び前記Ｂ成分それぞれ単独の融点よりも低い温度で溶融して前記溶融液を得る工程を含む、項６に記載の方法。
項８．  項１〜５のいずれかに記載の非晶質固体を含有する、医薬．
項９．  アレルギー性疾患の予防又は治療用である、項８に記載の医薬．
項１０．  気管支喘息の予防又は治療用である、項８又は９に記載の医薬．
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、原薬であるトラニラスト類及びジフェンヒドラミン類を含有し、且つ非晶質状態の安定性がより高い非晶質固体を提供することができる。本発明の非晶質固体は、親水性ポリマー等の他の成分を含有しなくとも、原薬の非晶質状態の安定性が高い。このため、原薬の非晶質状態の安定性を保ったまま、固体中の原薬濃度をより高めることができる。また、本発明の非晶質固体に含まれる２種の原薬は、両方とも、気管支喘息等のアレルギー性疾患に適用可能な原薬である。よって、本発明の非晶質固体を用いた医薬は、特に、気管支喘息等のアレルギー疾患の予防又は治療に好適に用いることができる。この場合、これら２種の原薬の相加効果や相乗効果を期待することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１〜３及び比較例１〜２で得られた固体の製造直後（Initial）、並びに保存開始から１日後（1 day）、３日後（3 days）、７日後（7 days）、１４日後（14 days）、２１日後（21 days）、及び３０日後（30 days）のＸ線回折パターンを示す（試験例１）。
【図２】実施例２〜３で得られた固体の製造直後（Initial）、並びに保存開始から１日後（1 day）、７日後（7 days）、１４日後（14 days）、３０日後（30 days）、６０日後（60 days）、及び９０日後（90 days）のＸ線回折パターンを示す（試験例２）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書中において、「含有」なる表現については、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
【００１３】
１．非晶質固体
本発明は、（Ａ成分）トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（本明細書において、単に「Ａ成分」又は「トラニラスト類」と示す場合もある。）、並びに（Ｂ成分）ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（本明細書において、単に「Ｂ成分」又は「ジフェンヒドラミン類」と示す場合もある。）を含有する、非晶質固体（本明細書において、「本発明の非晶質固体」と示すこともある。）に関する。以下、これについて説明する。
【００１４】
本発明の非晶質固体に含有されるＡ成分は、トラニラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１５】
トラニラストは、公知の化合物であり、ＩＵＰＡＣ名はＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸である。
【００１６】
トラニラストの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り特に限定されず、酸性塩、塩基性塩のいずれも採用することができる。例えば酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；  酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；  アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；  カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；  メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００１７】
トラニラスト及びその塩は、溶媒和物の形態であってもよい。溶媒和物を形成する溶媒は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば水、エタノール、グリセロール、酢酸等が挙げられる。
【００１８】
Ａ成分としては、その薬理効果をより確実に発揮できるという観点、及び／又は本発明の非晶質固体をより確実に得ることができるという観点から、トラニラストが好ましい。
【００１９】
トラニラスト及びその塩は、公知の方法に従って又は準じて合成して得ることもできるし、市販品を購入して得ることもできる。
【００２０】
Ａ成分としては、１種単独を採用してもよく、２種以上の組み合わせを採用してもよい。
【００２１】
本発明の非晶質固体に含有されるＢ成分は、ジフェンヒドラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。
【００２２】
ジフェンヒドラミンは、公知の化合物であり、ＩＵＰＡＣ名は２−ベンズヒドリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンである。
【００２３】
ジフェンヒドラミンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り特に限定されず、例えば酸性塩を採用することができる。酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；  酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、サリチル酸、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；  アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。
【００２４】
ジフェンヒドラミン及びその塩は、溶媒和物の形態であってもよい。溶媒和物を形成する溶媒は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば水、エタノール、グリセロール、酢酸等が挙げられる。
【００２５】
Ｂ成分としては、その薬理効果をより確実に発揮できるという観点、及び／又は本発明の非晶質固体をより確実に得ることができるという観点から、ジフェンヒドラミン無機酸塩が好ましく、ジフェンヒドラミン塩酸塩がより好ましい。
【００２６】
ジフェンヒドラミン及びその塩は、公知の方法に従って又は準じて合成して得ることもできるし、市販品を購入して得ることもできる。
【００２７】
Ｂ成分としては、１種単独を採用してもよく、２種以上の組み合わせを採用してもよい。
【００２８】
本発明の非晶質固体は、Ａ成分及びＢ成分が非晶質状態で存在するものである限りにおいて特に限定されず、Ａ成分及びＢ成分のみからなるものであってもよいし、Ａ成分及びＢ成分に加えて他の成分（例えば、Ａ成分及びＢ成分以外の原薬や、親水性ポリマー等の担体等）を含有するものであってもよい。なお、「のみからなる」とは、本発明の非晶質固体をＡ成分及びＢ成分のみを原料として製造する際に不可避的に混入する成分を排除するものではない。
【００２９】
本発明の非晶質固体は、親水性ポリマー等の他の成分が無くとも、Ａ成分及びＢ成分の組み合わせのみで、より安定に非晶質状態を保つことができる。この観点から、本発明の非晶質固体は、Ａ成分及びＢ成分のみからなることが好ましい。また、本発明の非晶質固体がＡ成分及びＢ成分以外の他の成分（不可避的に混入する成分を除く）を含有する場合であっても、他の成分の含有量はより少ないことが好ましく、例えば本発明の非晶質固体１００質量％に対して、好ましくは５質量％以下、より好ましくは３質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下、よりさらに好ましくは０．１質量％以下、特に好ましくは０．０１質量％以下である。
【００３０】
本発明の非晶質固体の非晶質状態の確認は、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。例えば粉末Ｘ線回折により得られたＸ線回折パターンにおいて、結晶固体に特有の明確なピークが確認できなければ、非晶質固体であると判定することができる。
【００３１】
本発明の非晶質固体におけるＡ成分とＢ成分とのモル比は、非晶質状態を保つことができる限りにおいて特に限定されない。より安定的に非晶質状態を保つことができるという観点から、本発明の非晶質固体は、Ａ成分１モルに対して、Ｂ成分を、例えば０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モル、より好ましくは０．５〜３モル、さらに好ましくは０．８〜２．５モル、よりさらに好ましくは１〜２モル含有する。
【００３２】
本発明の非晶質固体は、非晶質固体の公知の製造方法に従って又は準じて製造することができる。非晶質固体の公知の製造方法としては、例えばメルトクエンチング法、凍結乾燥法、スプレードライ法、粉砕法等が挙げられる。
【００３３】
本発明の非晶質固体は、より効率的に製造できるという観点から、Ａ成分及びＢ成分を含有する該Ａ成分及び該Ｂ成分の溶融液を冷却する工程を含む方法によって製造することが好ましい。
【００３４】
Ａ成分及びＢ成分の溶融液は、Ａ成分及びＢ成分を含有し、且つこれらが溶融している限りにおいて特に限定されず、公知の方法に従って又は準じて得ることができる。該溶融液は、例えば、Ａ成分とＢ成分（それぞれ、結晶状態であってもよいし、非晶質状態であってもよい。）を混合し、得られた混合物を高温下で（好ましくは撹拌しながら）溶融することによって得ることができる。
【００３５】
溶融温度は、Ａ成分及びＢ成分の混合物中でこれらの成分が両方とも溶融できる温度である限りにおいて特に限定されないが、例えば１４０〜１６５℃、好ましくは１４５〜１６０℃、より好ましくは１５０〜１５５℃である。
【００３６】
なお、本発明者等は、Ａ成分の融点は通常２１０℃付近であり、Ｂ成分の融点は通常１７０℃付近であるものの、Ａ成分及びＢ成分の混合物の融点は１３７℃付近であることを確認している。Ａ成分及びＢ成分の混合物を、より低い温度、好ましくはＡ成分及びＢ成分それぞれ単独の融点よりも低い温度で溶融することにより、これらの成分の分解をより抑制しつつも、Ａ成分及びＢ成分を溶融させることができる。
【００３７】
溶融液の冷却は、溶融液を急冷することによって非晶質固体を得る公知の方法に従って又は準じて行うことができる。例えば、溶融液を、溶融温度よりも十分に低い温度の環境下に置くこと（例えば液体窒素を用いて急冷すること）によって行うことができる。
【００３８】
冷却後に得られる固体は、そのまま本発明の非晶質固体として用いてもよいし、形状、大きさ等を例えば粉砕することにより適宜調整して、本発明の非晶質固体として用いてもよい。
【００３９】
２．医薬
本発明は、本発明の非晶質固体を含有する、医薬（本明細書において、「本発明の医薬」と示すこともある。）に関する。以下、これについて説明する。
【００４０】
本発明の医薬は、Ａ成分及びＢ成分の固有の薬理作用に応じて、種々の疾患に対して適用することができる。本発明の医薬は、好適には、アレルギー性疾患の予防又は治療に用いることができる。
【００４１】
本発明の医薬の適用対象であるアレルギー性疾患としては、特に限定されず、例えば花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気管支喘息、レフレル症候群等の呼吸器疾患；  口内炎、食事性アレルギー性胃炎、腸炎（アレルギー性下痢）、潰瘍性大腸炎等の消化器疾患；  狭心症、心内膜炎、結節性動脈周囲炎、閉塞性動脈内膜炎等の循環器疾患；  蕁麻疹、クインケ浮腫、結節性紅斑、湿疹、接触性皮膚炎等の皮膚科疾患；  フリクテン、アレルギー性角膜炎、交換性眼炎等の眼科疾患；  リウマチ様関節炎、エリトマトーデス、強皮症等の自己免疫性疾患（膠原病）；  小癇、片頭痛、瀰慢性糸球腎炎等のその他の疾患等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは気管支喘息が挙げられる。
【００４２】
本発明の医薬は、本発明の非晶質固体そのものであってもよいし、本発明の非晶質固体以外の成分（以下、単に「添加剤」と表記することもある）を含む組成物であってもよい。添加剤としては、薬学的に許容される成分であれば特に限定されるものではないが、例えば基剤、担体、溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、保湿剤、着色料、香料、及びキレート剤等が挙げられる。本発明の医薬が添加剤を含む場合は、剤形に応じた慣用の方法に従って添加剤を用いることにより、本発明の医薬を製造することができる。
【００４３】
本発明の医薬は、任意の形態、例えば錠剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤の形態や、注射剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態を採ることができる。投与された際により効率的に体内で溶解でき、ひいて高いバイオアベイラビリティ−の達成を図ることができるという観点から、本発明の医薬は固形剤であることが好ましい。なお、本発明の医薬が液剤の場合であっても、本発明の非晶質固体はその非晶質性に由来してより多く液剤中に溶解することができるので、固形剤と同様に高いバイオアベイラビリティ−の達成を図ることができる。
【００４４】
本発明の医薬の投与対象は、特に限定されないが、好適にはアレルギー性疾患の患者、又はアレルギー性疾患を発症する可能性がある者である。
【００４５】
本発明の医薬の投与経路は、特に限定されない。例えば、経肺投与；  経口投与、経管栄養、注腸投与等の経腸投与；  経静脈投与、経動脈投与、筋肉内投与、心臓内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与等の非経口投与等を採用することができる。本発明の医薬は、Ａ成分及びＢ成分を非晶質状態で含有しているので、いずれの投与経路であってもバイオアベイラビリティ−が高いと予想される。
【００４６】
本発明の医薬中の、本発明の非晶質固体の含有量としては、適用疾患に対する予防又は治療効果を発揮できる限りにおいて特に限定されない。例えば０．００１〜１００質量％、好ましくは０．０１〜５０質量％である。
【００４７】
本発明の医薬の投与形態及び有効な投与量は、投与対象、投与経路、剤形、患者の状態、及び医師の判断などに左右されるものであり、限定はされないが、例えば、体重６０ｋｇの成人に対して、１回当たり、１μｇ〜１０００ｍｇを投与することができる。なお、投与回数としては、例えば１日当たり１〜３回が挙げられる。
【実施例】
【００４８】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４９】
実施例１：ＴＲＬ−ＤＰＨ（２：１）非晶質固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）（大和薬品工業社製）65.468ｍｇ（2モル）とジフェンヒドラミン塩酸塩（ＤＰＨ）（東京化成工業社製）29.182ｍｇ（1モル）とを、乳鉢と乳棒を用いて均一に混合し、ホットスターラー（アズワン社製、製品コード：ＨＳ−５ＢＨ）上で撹拌しながら融解温度+15℃（153℃）で溶融させた後、液体窒素で急冷して固体を得た。Ｘ線回折装置（ＢＲＵＫＥＲ社製、Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ）を用いて該固体のＸ線回折パターンを得た結果、結晶構造に特有の明確なピークは確認されなかった。このことから、得られた固体は非晶質であることが確認できた。
【００５０】
実施例２：ＴＲＬ−ＤＰＨ（１：１）非晶質固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）32.734ｍｇ（1モル）とジフェンヒドラミン塩酸塩（ＤＰＨ）29.182ｍｇ（1モル）とを、乳鉢と乳棒を用いて均一に混合し、ホットスターラー上で撹拌しながら融解温度+15℃（153℃）℃で溶融させた後、液体窒素で急冷して固体を得た。Ｘ線回折装置を用いて該固体のＸ線回折パターンを得た結果、結晶構造に特有の明確なピークは確認されなかった。このことから、得られた固体は非晶質であることが確認できた。
【００５１】
実施例３：ＴＲＬ−ＤＰＨ（１：２）非晶質固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）32.734ｍｇ（1モル）とジフェンヒドラミン塩酸塩（ＤＰＨ）58.364ｍｇ（2モル）とを、乳鉢と乳棒を用いて均一に混合し、ホットスターラー上で撹拌しながら融解温度+15℃（153℃）℃で溶融させた後、液体窒素で急冷して固体を得た。Ｘ線回折装置を用いて該固体のＸ線回折パターンを得た結果、結晶構造に特有の明確なピークは確認されなかった。このことから、得られた固体は非晶質であることが確認できた。
【００５２】
比較例１：ＴＲＬ非晶質固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）32.734ｍｇ（1モル）をホットスターラー上で撹拌しながら融解温度+15℃（235℃）溶融させた後、液体窒素で急冷して固体を得た。Ｘ線回折装置を用いて該固体のＸ線回折パターンを得た結果、結晶構造に特有の明確なピークは確認されなかった。このことから、得られた固体は非晶質であることが確認できた。
【００５３】
比較例２：ＤＰＨ非晶質固体の製造
ジフェンヒドラミン塩酸塩（ＤＰＨ）29.182ｍｇ（1モル）をホットスターラー上で撹拌しながら融解温度+15℃（185℃）溶融させた後、液体窒素で急冷して固体を得た。Ｘ線回折装置を用いて該固体のＸ線回折パターンを得た結果、結晶構造に特有の明確なピークは確認されなかった。このことから、得られた固体は非晶質であることが確認できた。
【００５４】
比較例３：ＴＲＬ−セチリジン固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）32.734ｍｇ（1モル）とセチリジン二塩酸塩（東京化成工業株式会社製）46.181ｍｇ（1モル）とを、乳鉢と乳棒を用いて均一に混合した。得られた混合物について、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって共融点が確認できるか否かを調べた結果、該混合物は非晶質にはならないことが示唆された。
【００５５】
なお、示差走査熱量測定は次のようにして行った（比較例４及び５も同様である）。混合試料を、示差走査熱量計を用いて、昇温・冷却・再昇温工程で処理した。パージガスとして窒素を使用した。混合試料（１〜３ｍｇ）は密封アルミニウムパンで秤量した。ランプ速度は、すべての工程において ２０℃／分で行った。得られた結果は４．７Αで Universal analysis 2000 ver. (TA instruments Japan) により分析した。昇温工程において融点 (Tm)、冷却又は再昇温工程において再結晶化温度 (Tc)、再昇温工程においてガラス転移温度 (Tg) といった熱パラメータを得た。
【００５６】
比較例４：ＴＲＬ−クロルフェニラミン固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）32.734mg（1モル）とクロルフェニラミン（東京化成工業株式会社製）39.086ｍｇ（1モル）とを均一に混合した。得られた混合物について、ＤＳＣによって共融点が確認できるか否かを調べた結果、該混合物は非晶質にはならないことが示唆された。
【００５７】
比較例５：ＴＲＬ−メトキシフェナミン固体の製造
トラニラスト（ＴＲＬ）32.734mg（1モル）とメトキシフェナミン塩酸塩（和光純薬工業株式会社製）21.572ｍｇ（1モル）とを均一に混合した。得られた混合物について、ＤＳＣによって共融点が確認できるか否かを調べた結果、該混合物は非晶質にはならないことが示唆された。
【００５８】
試験例１：非晶質固体の安定性試験１
実施例１〜３及び比較例１〜２で製造した非晶質固体を、シリカゲル入りのデシケーター内４０℃で保存した。製造直後、並びに保存開始１日後、３日後、７日後、１４日後、２１日後、及び３０日後に、Ｘ線回折装置を用いて固体のＸ線回折パターンを得た。この結果を図１に示す。
【００５９】
図１に示されるように、トラニラスト単独で製造した固体（比較例１）は、製造直後（Initial）は非晶質であったものの、保存開始１日後（1 day）から結晶構造に特有の明確なピークが観察されたことから、すぐに結晶へと変化したことが示唆された。ただ、ピーク強度が比較的低いことから、結晶化の程度は比較的低いと考えられた。
【００６０】
また、ジフェンヒドラミン塩酸塩単独で製造した固体（比較例２）も、製造直後（Initial）は非晶質であったものの、保存開始１日後（1 day）から結晶構造に特有の明確なピークが観察されたことから、すぐに結晶へと変化したことが示唆された。ピーク強度が比較的高いことから、結晶化の程度は比較的高いと考えられた。
【００６１】
以上より、トラニラスト単独又はジフェンヒドラミン塩酸塩単独で製造した非晶質固体の安定性は極めて低いことが示された。また、その安定性は、トラニラスト単独の場合よりも、ジフェンヒドラミン塩酸塩単独の場合の方が低いことが示唆された。
【００６２】
これに対して、トラニラストとジフェンヒドラミンの混合物から製造した非晶質固体は、長期間に亘って安定に非晶質状態を保っていた。このことより、トラニラスト及びジフェンヒドラミンが組み合わされた非晶質固体の安定性は、それぞれ単独の非晶質固体の安定性よりも、顕著に高いことが示された。
【００６３】
試験例２：非晶質固体の安定性試験２
実施例２〜３で製造した非晶質固体を、室温、湿度５２％条件下で保存した。製造直後、並びに保存開始１日後、７日後、１４日後、３０日後、６０日後、及び９０日後に、Ｘ線回折装置を用いて固体のＸ線回折パターンを得た。この結果を図２に示す。
【００６４】
図２に示されるように、トラニラストとジフェンヒドラミンの混合物から製造した非晶質固体は、長期間に亘って安定に非晶質状態を保っていた。
【図１】
2017071559.tif 000002
【図２】
2017071559.tif 000003