(57)【要約】【課題】良好な溶出特性を有するさらなるエゼチミブ含有医薬組成物の提供。【解決手段】活性薬物としてのエゼチミブと、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種の結合剤とを含む医薬組成物。結合剤は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルアルコールである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬物としてのエゼチミブと、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種の結合剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルアルコールである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アニオン性界面活性剤を含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性薬物が、ｄ50が０．１〜２０μｍ、ｄ90が０．５〜３０μｍの粒度分布を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物の剤形が、錠剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブを含む医薬組成物に関する。より詳細には、良好な溶出特性を有するエゼチミブを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロール吸収阻害剤の１つであるエゼチミブ（化学名：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン）は、式（Ｉ）：
【化１】
2017210455.tif 000002
で表され、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させると考えられており、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症などに効果を有する高脂血症治療剤として、「ゼチーア（登録商標）錠１０ｍｇ」の名称で販売されている。
【０００３】
特許文献１には、エゼチミブを含むヒドロキシ置換アゼチジノンが血清コレステロールレベルを低下させ、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であること、ならびにコレステロール生合成阻害剤との併用について開示されている。また、特許文献２には、ステロール吸収阻害剤としてエゼチミブを含むヒドロキシ置換アゼチジノンを用いてシトステロール血症を治療する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表平８−５０９９８９号公報
【特許文献２】特表２００４−５３２１８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１には、製剤例は２例しか記載されておらず、良好な溶出特性を得るためにはさらに改善の余地がある。また特許文献２には、具体的にエゼチミブを用いた製剤例が明確には記載されておらず、検討の余地がある。
【０００６】
そこで、本発明は、良好な溶出特性を有するさらなるエゼチミブ含有医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、エゼチミブ含有医薬組成物において、特定の結合剤を用いることにより、良好な溶出特性が得られることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］活性薬物としてのエゼチミブと、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種の結合剤とを含む医薬組成物、
［２］結合剤がヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルアルコールである上記［１］記載の医薬組成物、
［３］さらにアニオン性界面活性剤を含有する上記［１］または［２］記載の医薬組成物、
［４］アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである上記［３］記載の医薬組成物、
［５］活性薬物が、ｄ50が０．１〜２０μｍ、好ましくは２〜５μｍ、より好ましくは２．５〜４μｍ、ｄ90が０．５〜３０μｍ、好ましくは５〜１３μｍ、より好ましくは５〜８μｍの粒度分布を有する上記［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物、および
［６］医薬組成物の剤形が、錠剤である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ポピドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種の結合剤を用いることにより、良好な溶出特性を有するエゼチミブ含有医薬組成物を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】錠剤中のエゼチミブの溶出特性を示すグラフである。
【図２】実施例１で得られた錠剤中のエゼチミブの溶出安定性を示すグラフである。
【図３】実施例２で得られた錠剤中のエゼチミブの溶出安定性を示すグラフである。
【図４】実施例３で得られた錠剤中のエゼチミブの溶出安定性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、活性成分としてエゼチミブを含む医薬組成物において、結合剤としてポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有させることを特徴とする。これにより良好な溶出特性を有するエゼチミブ含有医薬組成物を得ることができる。
【００１２】
本発明における活性薬物は、エゼチミブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤として、小腸においてコレステロールの吸収を阻害する作用を有する。
【００１３】
エゼチミブの粒度分布は、本発明の効果がより発揮されやすく、より良好な溶出特性が得られる点から、ｄ50が０．１〜２０μｍであることが好ましく、２〜５μｍであることがより好ましく、２．５〜４μｍであることがさらに好ましく、ｄ90が０．５〜３０μｍであることが好ましく、５〜１３μｍであることがより好ましく、５〜８μｍであることがさらに好ましい。粒度分布は、粒子を球形と仮定し、レーザー回折／散乱法（乾式測定法）により、体積基準で求められる値である。
【００１４】
本発明の医薬組成物における活性薬物の量は、例えば、エゼチミブとして５〜２０ｍｇが好ましく、１０ｍｇがより好ましい。
【００１５】
本発明において用いる結合剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であり、エゼチミブの良好な溶出性を得るために用いられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールが、溶出特性のみならず、より良好な溶出安定性が得られることから好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物における結合剤の含有量は、用いる結合剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、１質量％以上が好ましく、３質量％以上がより好ましい。結合剤の含有量が１質量％未満では、十分な錠剤強度が得られ難い傾向、十分な溶出性が得られ難い傾向がある。本発明の医薬組成物における結合剤の含有量は、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましい。結合剤の含有量が１０質量％を超えると、崩壊剤など、他の添加物の含有量が相対的に低下し、溶出性が低下する傾向、安定性（活性薬物の類縁物質の増加）に影響を与える傾向がある。
【００１７】
本発明の医薬組成物には、活性薬物であるエゼチミブまたはその薬学的に許容され得る塩、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である結合剤以外に、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、香料、安定化剤、流動化剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。
【００１８】
賦形剤としては、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。なかでも結晶セルロースなどのセルロース類、乳糖や乳糖水和物などの糖が好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００１９】
賦形剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる賦形剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、６０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましい。
【００２０】
崩壊剤としては、特に限定されるものではないが、例えばクロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。なかでも崩壊性が速やかな点からクロスカルメロースナトリウムなどが好ましい。崩壊剤は、単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００２１】
崩壊剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる崩壊剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、５質量％以上が好ましく、７質量％以上がより好ましい。医薬組成物における崩壊剤の含有量は、１０質量％以下が好ましく、８質量％以下がより好ましい。
【００２２】
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。なかでも滑沢性が高い点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２３】
滑沢剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる滑沢剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、１質量％以上が好ましく、３質量％以下が好ましい。
【００２４】
界面活性剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリオキシエチレン（４０）モノステアレート（ステアリン酸ポリオキシル４０）、ソルビタンセスキオレエート（セスキオレイン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、グリセリルモノステアレート（モノステアリン酸グリセリン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）などが挙げられる。なかでもより良好な溶出特性を得ることができる点から特にアニオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２５】
界面活性剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる界面活性剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、１質量％以上が好ましく、３質量％以下が好ましい。
【００２６】
甘味剤、香料、安定化剤、流動化剤などの添加剤は、特に限定されるものではなく、当該技術分野において通常使用されるものが用いられ、その医薬組成物中の含有量も用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤として、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症の治療に有用である。
【００２８】
本発明の医薬組成物の投与量は、年齢、体重、投与経路などにより変わるが、例えば、成人に１日当たりエゼチミブとして１０ｍｇである。
【００２９】
本発明の医薬組成物の投与経路は、エゼチミブの作用機序から経腸的投与、特に経口投与が好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物の剤形は、錠剤とすることが好ましく、糖衣錠や機能性高分子によるフィルムコーティング錠などのコーティング錠としてもよい。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、製剤分野において公知の方法により製造することができる。例えば、錠剤とする場合、活性薬物、特にエゼチミブを賦形剤および崩壊剤と共に流動層造粒機に入れ、結合剤および界面活性剤を含む造粒液を用いて、流動層造粒を行い、乾燥、整粒する。得られた顆粒に、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、香料などのその他の添加剤を混合した後、打錠することによって製造することができる。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有するように行えばよい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整される。
【００３２】
このようにして得られた錠剤は、従来の技術を用いてさらに加工することができる。最終的な製剤の溶出特性に影響を与えない、本技術分野において一般的な、適切なコーティングをすることができる。コーティング剤には、ヒプロメロース、マクロゴールなどを使用することができる。また、酸化チタン、三二酸化鉄などの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜コーティング剤に添加することができる。また、糖衣錠とすることもできる。
【００３３】
このようにして得られる錠剤の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、例えばカプレット状の場合は、長径が８〜９ｍｍ程度が好ましく、短径が４〜５ｍｍが好ましく、割線を入れることもできる。質量は８０〜１００ｍｇ程度が好ましい。
【００３４】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００３５】
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
乳糖水和物：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
ヒドロキシプロピルセルロース：日局ＸＶＩ
ポリビニルアルコール：薬添規
ポビドン：日局ＸＶＩ
アルファー化デンプン：薬添規
クロスカルメロースナトリウム：日局ＸＶＩ
ラウリル硫酸ナトリウム：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：日局ＸＶＩ
【００３６】
上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。
【００３７】
試験例１：粒度分布測定
ジェットミルにて粉砕したエゼチミブ（以下、全ての実施例および比較例において同じものを使用した。）の粒度分布を、乾式測定法のレーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（（株）堀場製作所製のＰａｒｔｉｃａ  ＬＡ−９５０、分散溶媒：エタノール、試料屈折率１．６０）により体積基準で測定した。結果を表１に示す。
平均粒子径＝Σ｛ｑ（Ｊ）×Ｘ（Ｊ）｝÷Σ｛ｑ（Ｊ）｝
Ｊ：粒子径分割番号
ｑ（Ｊ）：頻度分布値（％）
Ｘ（Ｊ）：Ｊ番目の粒子径範囲の代表径（μｍ）
【００３８】
【表１】
2017210455.tif 000003
【００３９】
実施例１〜３および比較例１
表２の組成にしたがい、カプレット錠を製造した。まず、表２中の結合剤をラウリル硫酸ナトリウムの水溶液に加え、造粒液を得た。次に、エゼチミブ、乳糖水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを混合し、造粒核として得た。流動層造粒機の流動を開始して、得られた造粒核を流動化させながら、上記造粒液を噴霧して、流動層造粒物を得た。得られた造粒物を８５０μｍの篩で篩過して整粒顆粒を得た。
【００４０】
得られた整粒顆粒に、結晶セルロース、残りのクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機（長径：８．１ｍｍ、短径：４．１ｍｍ）に投入して打錠し、カプレット錠を得た。
【００４１】
【表２】
2017210455.tif 000004
【００４２】
試験例２：溶出特性の測定
各実施例および比較例で得られたエゼチミブの錠剤（ｎ＝３）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第二液（ｐＨ６．８）に０．１％ポリソルベート８０を添加した試験液を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果を図１に示す。
【００４３】
図１より、特定の結合剤を用いた本発明の医薬組成物は、比較例１に対して、いずれも溶出性が改善していることがわかる。
【００４４】
試験例３：溶出安定性の測定
各実施例および比較例で得られたエゼチミブの錠剤について、製造後すぐ（ｎ＝３）、およびＰＴＰ包装材（ポリプロピレン単層）で包装し、６０℃、湿度７５％ＲＨの条件下で１週間保管後に（ｎ＝３）、試験例２と同様にして溶出特性を測定した。結果を図２〜４に示す。
【００４５】
図２よび３より、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いた実施例１およびポリビニルアルコールを用いた実施例２では、苛酷環境下での溶出性の低下は見られず、良好な溶出安定性を示すことがわかる。また、結合剤としてポビドンを用いた実施例３では、製造後すぐの溶出率においては最も優れた溶出特性を示したが、苛酷条件下での保存により、溶出率が低下した。このことから、実施例３では、苛酷条件下で有効成分の安定性が実施例１および２に比べて低いことが考えられる。
【００４６】
試験例４：溶出安定性の測定
実施例１および２で得られた錠剤を、製造後すぐに、６０℃、湿度７５％ＲＨの恒温器に入れて保存した。保存開始時（ｎ＝３）、保存１週間後（ｎ＝３）および保存２週間後の錠剤の安定性（類縁物質量）を測定した。結果を表３に示す。
【００４７】
エゼチミブの類縁物質の濃度は、第十六改正日本薬局方にしたがい、液体クロマトグラフ法により以下の条件下で測定した。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３２ｎｍ）
カラム：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：２０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ（１／１）
流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：試料注入後７分間
注入量：５０μＬ
希釈液：０．０５Ｍ  塩酸：アセトニトリル混液（１：１）
【００４８】
【表３】
2017210455.tif 000005
【００４９】
類縁物質量は、いずれの実施例においても保存期間２週間でケトン体平均０．０２％以下、類縁物質総量０．１％以下と、非常に良好な結果が得られた。
【図１】
2017210455.tif 000006
【図２】
2017210455.tif 000007
【図３】
2017210455.tif 000008
【図４】
2017210455.tif 000009