(57)【要約】【課題】  使用する総ヨウ素量（ヨウ素及びヨウ化物など）が低減された、工業的に好適なヨードラクトン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】  式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸又はその塩、及びハロゲンオキソ酸とは異なる第二の酸を反応させることを特徴とする、式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法である（式（１）及び（２）で示される化合物は、明細書にて定義されたとおりである）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸又はその塩、及びハロゲンオキソ酸とは異なる第二の酸を反応させることを特徴とする、式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法。
【化４】
2017210468.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２は互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成してもよい。）
【請求項２】
式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸塩、及び第二の酸を反応させる、請求項１記載の式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法。
【請求項３】
式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、及びハロゲンオキソ酸塩を反応させた後、次いで第二の酸を反応させる、請求項１記載の式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸塩、及び第二の酸を反応させた後、次いで塩基を反応させる、請求項１記載の式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法。
【請求項５】
式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、及びハロゲンオキソ酸を反応させた後、次いで塩基を反応させる、式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法。
【請求項６】
ハロゲンオキソ酸塩が、次亜塩素酸塩、亜塩素酸塩、又は塩素酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
ハロゲンオキソ酸が、次亜塩素酸、亜塩素酸、又は塩素酸である、請求項１又は５に記載の製造方法。
【請求項８】
ヨウ化物の使用量が、式（１）で示される不飽和カルボン酸１モルに対して０．５〜１．８モルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヨードラクトン化合物の製造方法に関する。ヨードラクトン化合物は、例えば、血栓性疾患の予防又は治療薬、地中海ミバエの誘引化合物、ナノフィルムなどの合成原料として有用な化合物である（例えば、特許文献１〜３、非特許文献１参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、ヨードラクトン化合物の製造方法としては、例えば、不飽和カルボン酸、ヨウ素、ヨウ化カリウム、及び炭酸水素ナトリウムを反応させる方法が開示されている（例えば、特許文献１〜２、及び非特許文献２〜３参照）。
また、不飽和カルボン酸、ヨウ化ナトリウム、過酸化水素水、及び塩酸を反応させる方法が開示されている（例えば、非特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３１６６３号
【特許文献２】国際公開第２００３／０１６３０２号
【特許文献３】国際公開第２００５／０３０７１１号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，２０００，３２８５〜３２９０．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３２，１９９１，１６１３〜１６１６．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１５，２００４，  ２０５７〜２０６０．
【非特許文献４】静岡理工科大学紀要，ｖｏｌ.２０，７３〜７６（２０１２）.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、いずれの方法においても、大過剰のヨウ素又はヨウ化カリウムを使用しなければならないため、反応終了後の操作や後処理などが煩雑となる問題があった。
それゆえ、使用する総ヨウ素量（ヨウ素及びヨウ化物など）が低減された、工業的に好適なヨードラクトン化合物の製造方法が求められていた。
【０００６】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、工業的に好適なヨードラクトン化合物の製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の課題は、式（１）で示される不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸又はその塩、及びハロゲンオキソ酸とは異なる第二の酸を反応させることを特徴とする、式（２）で示されるヨードラクトン化合物の製造方法によって解決される。
【０００８】
【化１】
2017210468.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２は互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成してもよい。ここで、式（１）においてＲ１は二重結合に対してcis、transどちらの位置に配されていてもよい。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、使用する総ヨウ素量が低減された、工業的に好適なヨードラクトン化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のヨードラクトン化合物（２）の製造方法は、不飽和カルボン酸（１）、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸又はその塩、及びハロゲンオキソ酸とは異なる第二の酸を接触させることを特徴とする。以下、本発明の反応と称することもある。
より具体的には、α−アルキル不飽和カルボン酸を原料とするヨードラクトン化合物の製造に特に適した方法である。
【００１２】
【化２】
2017210468.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）
ここで、特に断りのない限り、式（１）及び（２）の化合物は単一の立体異性体からなっていてもよく、異なる立体配置を有する化合物の混合物であってもよい。すなわち、式（１）の化合物において、Ｒ１は二重結合に対してcis、transどちらの位置に配されていてもよい。また、式（１）又は（２）の化合物において、Ｒ２が水素でない場合などには、これら化合物には光学異性体、ジアステレオ異性体などの立体異性体が存在しうるが、式（１）及び（２）の化合物としては、どのような立体配置を有していてもよく、異なる立体異性体の混合物であってもよい。式（２）の化合物を医薬品原料として用いる場合などには、式（１）及び（２）の化合物は実質的に単一の立体異性体からなっていることが好ましい。
【００１４】
本発明の反応は、好適には以下の方法が採用される。
方法１；不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸塩、及び第二の酸を反応させる方法
方法２；不飽和カルボン酸、ヨウ化物、及びハロゲンオキソ酸塩を反応させた後、次いで第二の酸を反応させる方法
方法３；不飽和カルボン酸、ヨウ化物、ハロゲンオキソ酸塩、及び第二の酸を反応させた後、次いで塩基を反応させる方法
また、ハロゲンオキソ酸を過剰に使用することで、該ハロゲンオキソ酸の酸としての機能を発現させることができ、その場合には第二の酸の使用量を低減させたり、第二の酸の使用を不要とさせることもできる。
具体的には、下記の方法が挙げられる。
方法４；不飽和カルボン酸、ヨウ化物、及びハロゲンオキソ酸（第二の酸を兼ねる）を反応させた後、次いで塩基を反応させる方法
【００１５】
（不飽和カルボン酸）
本発明の反応で使用する不飽和カルボン酸は前記式（１）で示されるものである。式（１）中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基を示す。
炭素原子数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
あるいは、Ｒ１とＲ２は互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成してもよい。当該形成される飽和の環としては、例えば、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などが挙げられ、不飽和の環としては、例えば、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環などが挙げられる。
具体的には、Ｒ１とＲ２がともにメチル基である場合に、互いに結合すると「シクロヘキセン環」が形成され、式（１）の化合物は下記で示される３−シクロヘキセン−１−カルボン酸となる。
なお、本発明の反応を阻害しない程度において、前記炭素原子は任意の基で置換されていてもよく、互いに結合して環を形成する場合には、例えばエーテル結合のようなヘテロ原子やカルボニル結合を介していてもよい。また、互いに結合して環を形成する場合には、その環員数は５〜１２であることが好ましく、６〜８であることがより好ましい。
【００１６】
【化３】
2017210468.tif 000004
【００１７】
（ヨウ化物）
本発明の反応で使用するヨウ化物としては、例えば、
ヨウ化水素酸；ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化チタニウム、ヨウ化鉄、ヨウ化銅、ヨウ化コバルト、ヨウ化ニッケルなどの金属ヨウ化物；ヨウ化アセチル、ヨウ化プロピオニル、ヨウ化ブチロイル、ヨウ化イソブチロイルなどのヨウ化アシルが挙げられる。
なお、これらのヨウ化物は、複数種を併用してもよく、水や各種有機溶媒の溶液又は懸濁液として使用することもできる。
【００１８】
前記ヨウ化物の使用量は、不飽和カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．５〜１．８モル、更に好ましくは０．６〜１．５モル、より好ましくは０．７モル〜１．３モルである。
なお、後述する酸化剤としてのハロゲンオキソ酸又はその塩としてヨウ素原子を含む酸化剤を使用する場合には、必要に応じてヨウ化物の量を低減させることもできる。
【００１９】
（ハロゲンオキソ酸又はその塩）
本発明の反応で使用するハロゲンオキソ酸又はその塩は、酸化剤として作用する。ハロゲンオキソ酸又はその塩としては、ヨウ化物イオン（Ｉ−）を酸化することができるものであれば特に限定されず、例えば、
次亜塩素酸；次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸アンモニウムなどの次亜塩素酸塩；亜塩素酸；亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸アンモニウムなどの亜塩素酸塩；塩素酸；塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、塩素酸アンモニウムなどの塩素酸塩；過塩素酸；過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムなどの過塩素酸塩；
次亜ヨウ素酸；次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、次亜ヨウ素酸アンモニウムなどの次亜ヨウ素酸塩；ヨウ素酸；ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸アンモニウムなどのヨウ素酸塩；メタ過ヨウ素酸；メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウムなどのメタ過ヨウ素酸塩；オルト過ヨウ素酸；オルト過ヨウ素酸ナトリウム、オルト過ヨウ素酸カリウムなどのオルト過ヨウ素酸塩
などが挙げられる。
なお、これらのハロゲンオキソ酸又はその塩は、複数種を併用してもよく、水や各種有機溶媒の溶液又は懸濁液として使用することもできる。
また、ハロゲンオキソ酸は、ハロゲンオキソ酸塩と酸とを反応液中で接触させることによって系内で発生させてもよい。
【００２０】
前記ハロゲンオキソ酸又はその塩の使用量は、ハロゲンオキソ酸又はその塩がヨウ素原子を含む場合や後述する第二の酸としても作用する場合などの状況に合わせて変動するが、ヨウ化物中のヨウ素１モルに対して、好ましくは０．２〜１．８モル、更に好ましくは０．２５〜１．７モル、より好ましくは０．３〜１．６モル、特に好ましくは０．３５〜１．５モルである。
【００２１】
（第二の酸）
本発明の反応で使用する、ハロゲンオキソ酸とは異なる第二の酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸類；硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機スルホン酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸；クロロギ酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロゲン化カルボン酸などが挙げられる。
なお、これらの酸は、複数種を併用してもよい。また、前記ハロゲンオキソ酸を過剰に用いることで、当該酸の使用量を低減したり、酸の替わりとすることもできる。
【００２２】
前記酸の使用量は、前記ハロゲンオキソ酸又はその塩の使用量などに応じて変動するが、不飽和カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．０５〜２．０モル、更に好ましくは０．１〜１．５モルである。
【００２３】
（塩基）
本発明の反応で使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；酸化カルシウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属酸化物；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどのアルカリ金属無機塩；クエン酸塩などのアルカリ金属有機酸塩などが挙げられる。
なお、これらの塩基は、複数種を併用してもよい。
【００２４】
前記塩基の使用量は、不飽和カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．０５〜２．０モル、更に好ましくは０．１〜１．５モルである。
【００２５】
（溶媒）
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、及びヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、及び１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンなどの尿素類；スルホランなどのスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類；γ−ブチロラクトンなどのラクトン類；炭酸ジメチル、１，２−ブチレングリコールカーボネートなどのカーボネート類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジブロモエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどのエーテル類などが挙げられる。
【００２６】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性などにより適宜調整するが、不飽和カルボン酸１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは、０．３〜５０ｇ、より好ましくは０．５〜３０ｇ、特に好ましくは１〜２０ｇである。
【００２７】
（反応条件）
本発明の反応温度は、好ましくは０〜１００℃、更に好ましくは５〜８０℃、より好ましくは１０〜７０℃である。
なお、本発明の反応圧力は特に制限されない。大気圧下で行うこともできるが、大気中の反応性ガス（例えば、酸素など）の混入を避けるために、後述する不活性ガスなどで僅かに加圧された状態として反応を行ってもよい。
また、反応雰囲気も特に限定されないが、副反応や逐次反応を抑制するために、不活性ガス雰囲気にて行うのが望ましい。
本発明の方法によりヨードラクトンを生成した反応溶液の後処理、例えば、反応溶液に残留している酸をチオ硫酸ナトリウムなどでクエンチすること、分液操作、再結晶、洗浄、蒸留又はクロマトグラフィーによる精製操作などは、当業者に周知の方法により行うことができる。本発明の方法は、ヨウ素の量を低減するのみならず、これら精製などの操作を簡略化できる点でも、従来のヨードラクトンの製法と比べて有利である。
【実施例】
【００２８】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１（方法２；４−ヨードメチル−γ−ブチロラクトンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、ヨウ化カリウム１５．８ｇ（９５．１ミリモル）及び水１６ｍＬを加えた。得られた混合液を２０℃付近に維持しながら、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）５２．０ｇ（９９．１ミリモル）、４−ペンテン酸（７９．３ミリモル）の順でゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で１５０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸７．４ｍＬ（８９．０ミリモル）を加えて、更に同温度で３時間反応させた。
反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液１２．４ｍＬ（１２．０ミリモル）を加え３０分間攪拌した後に、ｔ−ブチルメチルエチルエーテル１００ｍＬで抽出した。抽出液を濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水＝０：１００→５０：５０（容量比））で精製し、帯黄色油状物として、４−ヨードメチル−γ−ブチロラクトン１６．５ｇを得た（単離収率；９２％）。
【００３０】
実施例２（方法２；（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２Ｌのガラス容器に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）５２０．４ｇ（９９１ミリモル）及びヨウ化カリウム１５７．９ｇ（９５１ミリモル）を内温が５０℃以下になるように維持しながら加えた。得られた混合液を同温度で１時間攪拌させた後、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１００．０ｇ（７９３ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら室温で１５０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸７４．０ｍＬ（８８８ミリモル）を加えて、更に同温度で３時間反応させた。
反応終了後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液６１．９ｍＬ（１２４ミリモル）を加え３０分間攪拌した後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４００ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１８４．０ｇを得た（単離収率；９２％）。
【００３１】
なお、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの物性値は以下の通りであった。
ＭＳ（ＥＳ＋）；２５３（Ｍ＋１）
ＵＶ（λｍａｘ（ｎｍ））；２５６．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））；１．６３〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．６６（１Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．８４〜４．８９（１Ｈ，ｍ）
【００３２】
実施例３（方法２；４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水１６ｍＬ、ヨウ化カリウム１５．８ｇ（９５．１ミリモル）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）５２．０ｇ（９９．１ミリモル）を内温が２０℃以下になるように維持しながら加えた。得られた混合液に３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．０ｇ（７９．３ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で１５０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸７．４ｍＬ（８９．０ミリモル）を加えて、更に同温度で３時間反応させた。
反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液１２．４ｍＬ（１２．０ミリモル）を加えた後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１７．６ｇを得た（単離収率；８８％）。
【００３３】
実施例４（方法２；４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水２０ｍＬ、亜塩素酸ナトリウム５．５８ｇ（５０．０ミリモル）及び水２０ｍＬにヨウ化カリウム１５．８ｇ（９５．１ミリモル）を溶解させた水溶液を内温が２０℃以下になるように維持しながら加えた。得られた混合液に３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．９ｇ（８６．５ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で１０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸７．９ｍＬ（９５．１ミリモル）を加えて、更に同温度で２．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液６．２ｍＬ（１２．４ミリモル）を加えた後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１８．２ｇを得た（単離収率；８４％）。
【００３４】
実施例５（方法２；４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水２０ｍＬ、ヨウ化カリウム１５．８ｇ（９５．１ミリモル）及び水２０ｍＬに亜塩素酸ナトリウム５．５８ｇ（５０．０ミリモル）を溶解させた水溶液を内温が２０℃以下になるように維持しながら加えた。得られた混合液に３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．９ｇ（８６．５ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら室温で２０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸７．９ｍＬ（９５．１ミリモル）を加えて、更に同温度で２．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液６．２ｍＬ（１２．４ミリモル）を加え３０分間攪拌した後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１８．１ｇを得た（単離収率；８４％）。
【００３５】
実施例６（方法３；４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水２０ｍＬ、ヨウ化カリウム１５．８ｇ（９５．１ミリモル）及び３５質量％塩酸７．４ｍＬ（８９．０ミリモル）を加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）５２．０ｇ（９９．１ミリモル）を内温が２０℃以下になるように維持しながらゆるやかに加えた。
得られた混合液に３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．０ｇ（７９．３ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で１５０分間反応させた。
次いで、アセトニトリル１５ｍＬ、水７０ｍＬに炭酸水素ナトリウム７．４８ｇ（８９．０ミリモル）を溶解させた水溶液を加えて、更に同温度で２．５時間反応させた。
反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム５水和物５．０ｇ（２０．１ミリモル）を加え室温にて３０分間攪拌した後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１６．３ｇを得た（単離収率；７９％）。
【００３６】
実施例７（方法３；４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水２０ｍＬ、塩素酸ナトリウム４．０４ｇ（３８．０ミリモル）及び３５質量％塩酸１９．０ｍＬ（２２８ミリモル）を内温が２０℃以下になるように維持しながら加えた。
次いで、ヨウ化カリウム１５．８ｇ（９５．１ミリモル）と水２０ｍＬとの混合液をゆるやかに加えた。
得られた混合液にアセトニトリル１０ｍＬ、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．９ｇ（８６．５ミリモル）、炭酸水素ナトリウム１５．７６ｇ（１８８ミリモル）の順で加え、攪拌しながら室温で２時間反応させた。
反応終了後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液６．２ｍＬ（１２．４ミリモル）を加えた後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１５．３ｇを得た（単離収率；７０％）。
【００３７】
実施例８（方法２；２，２−ジメチル−４−ヨードメチル−γ−ブチロラクトンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水２０ｍＬ、ヨウ化ナトリウム６．６０ｇ（４４．０ミリモル）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）２７．１ｇ（４５．９ミリモル）を内温が１６℃以下になるように維持しながら加えた。得られた混合液に２，２−ジメチル−４−ペンテン酸４．７０ｇ（３６．７ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で３０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸３．４３ｍＬ（４１．１ミリモル）を加えて、更に同温度で３時間反応させた。
反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム５水和物６．０ｇ（２４．２ミリモル）を加え６０分間攪拌した後に、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水＝０：１００→５０：５０（容量比））で精製し、帯黄白色固体として、２，２−ジメチル−４−ヨードメチル−γ−ブチロラクトン９．１７ｇを得た（単離収率；９８％）。
【００３８】
実施例９（方法２；２−メチル−４−ヨードメチル−γ−ブチロラクトンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水２０ｍＬ、ヨウ化カリウム１６．６ｇ（９９．８ミリモル）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）６１．４５ｇ（１０４．０ミリモル）を内温が１６℃以下になるように維持しながら加えた。得られた混合液に２−メチル−４−ペンテン酸９．５０ｇ（８３．２ミリモル）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で１２０分間反応させた。
次いで、３５質量％塩酸７．８ｍＬ（９３．２ミリモル）を加えて、更に同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム５水和物１８．０ｇ（７２．５ミリモル）を加え１２０分間攪拌した後に、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル／水＝０：１００→５０：５０（容量比））で精製し、帯黄色油状物として、２−メチル−４−ヨードメチル−γ−ブチロラクトン１８．４９ｇを得た（単離収率；９３％）。
【００３９】
実施例１０（方法１；４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、水３０ｍＬ、ヨウ化ナトリウム１３．６６ｇ（９１．２ミリモル）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１２％）５７．７８ｇ（９５．１ミリモル）、及び酢酸５．４８ｇ（９１．２ミリモル）を内温が２０℃以下になるように維持しながらゆるやかに加えた。
次いで、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．０ｇ（７９．３ミリモル）及びアセトニトリル１０ｍＬをゆるやかに加え、撹拌しながら同温度で３時間反応させた。
反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム５水和物２．５ｇ（９．９ミリモル）及び水１０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した後に、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで洗浄し、帯黄白色結晶として、４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１８．４３ｇを得た（単離収率；９２％）。
【００４０】
比較例１（４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成；非特許文献４の方法）
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス容器に、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１０．９ｇ（８６．５ミリモル）、２モル／Ｌ塩酸８６ｍＬ（１７２ミリモル）、水２０ｍＬ、及びヨウ化カリウム１７．２３ｇ（１０３．８ミリモル）を、液温を０℃に維持しながら混合した。次いで、同温度に維持しながら、３５％過酸化水素１６．８１ｇ（１７２ミリモル）をゆるやかに加え、同温度にて３０分間反応させた。
反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム・５水和物１０ｇ（４０．３ミリモル）を加えて攪拌したが、析出物は観察されなかった。
【００４１】
以上の結果により、本発明の方法（ハロゲンオキソ酸又はその塩を用いる方法）により、大過剰のヨウ素又はヨウ化カリウムなどのヨウ素化合物を使用することなく、高収率でヨードラクトン化合物を製造することができる。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、ヨードラクトン化合物の製造方法に関する。ヨードラクトン化合物は、例えば、血栓性疾患の予防又は治療薬、地中海ミバエの誘引化合物、ナノフィルムなどの合成原料として有用な化合物である。このため、本発明の方法はこれら化合物を簡便に、工業的に好適なプロセスで供給する方法として有用である。