(57)【要約】      （修正有）【課題】新規3,4位縮環型三環性インドール誘導体もしくはベンゾフラン類の合成法、および、新規医薬組成物の提供。【解決手段】下記5aで表される化合物から6aの調製で例示する。該合成法は、5aを、溶媒中で白金を含んだ触媒に接触させ、Friedel-Crafts反応によりπアリル白金中間体を形成する工程と、第二の工程として、前記πアリル白金中間体を塩基と分子内アリル位アミノ化反応または分子内アリル位オキソ化反応させ、閉環させて6aを得る工程、とを含むことを特徴とする。2017043603.tif 000149【選択図】図１
2017043603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式(I)または式(I')の構造を有する化合物。
【化１】
2017043603.tif 000140
（式中、
R1は、水素原子または脱離基であり、
R2は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ニトロ基、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基、ならびにスルフィニル基からなる群から選択されるものであり、
R3は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ならびにニトロ基からなる群から選択されるものであり、
R4およびR5は、存在する場合にはそれぞれ独立に、各々が複数存在する場合にはさらにそれぞれ互いに独立に、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ニトロ基、ならびにハロ基からなる群から選択されるものであるか、あるいは、R4とR5が共になって、カルボニル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル環、ならびに置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル環からなる群から選択される構造を形成するものであり、
R6は、複数存在する場合にはそれぞれ独立に、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ニトロ基、ならびにハロ基からなる群から選択されるものであり、
Xは、メチレン基、カルボニル基、置換もしくは非置換のモノ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換のジ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換の(C1-C10アルコキシカルボニル)(アミノ)置換メチレン基、置換もしくは非置換のイミノ基、-N+O-(C1-C10アルキル)、酸素原子、硫黄原子、ならびに-NH-からなる群から選択されるものであり、
kは、0以上3以下の整数であり、
mは、0以上の整数であり、かつ
nは、1以上の整数である。）
【請求項２】
R1が、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、メシルオキシ基、ノシル基（Ns）、ベンジル基（Bn）、ベンジルオキシ基（BnO-）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、トリチル基（Tr）、p-メトキシフェニルジフェニルメチル基（MMTr）、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル基（DMTr）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（Troc）、アリルオキシカルボニル基（Alloc）、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、ならびに2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（TPS）からなる群から選択される脱離基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2またはR3が、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ならびに置換もしくは非置換のフェニルC1-C10アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R4またはR5が、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ならびに置換もしくは非置換のフェニルC1-C10アルキル基からなる群から選択されるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R6が、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ならびにハロ基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Xが、置換もしくは非置換のモノ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換のジ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換の(C1-C10アルコキシカルボニル)(アミノ)置換メチレン基、置換もしくは非置換のイミノ基、ならびに-N+O-(C1-C10アルキル)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
mとnとの和が1以上4以下の範囲であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)または式(I')の化合物を調製するための方法であって、
第一の工程として、下記の式(II)または式(II')の構造を有する化合物
【化２】
2017043603.tif 000141
（式中、Eはハロ基である）
を、溶媒中でパラジウムを含んだ触媒に接触させ、Heck挿入反応によりπアリルパラジウム中間体を形成する工程と、
第二の工程として、前記πアリルパラジウム中間体を塩基と分子内アリル位アミノ化反応または分子内アリル位オキソ化反応させ、閉環させて式(I)または式(I')の化合物を得る工程と
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)または式(I')の化合物（ただし、R3は水素原子）を調製するための方法であって、
第一の工程として、下記の式(III)または式(III')の構造を有する化合物
【化３】
2017043603.tif 000142
2017043603.tif 000143
（式中、Rは置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基である。）
を、溶媒中で白金を含んだ触媒に接触させ、Friedel-Crafts反応によりπアリル白金中間体を形成する工程と、
第二の工程として、前記πアリル白金中間体を塩基と分子内アリル位アミノ化反応または分子内アリル位オキソ化反応させ、閉環させて式(I)または式(I')の化合物を得る工程とを含み、
前記塩基は式(III)または式(III')の構造のカルボナート部位ORに由来する
ことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
前記第一の工程が配位子の添加を含む、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が沸点82℃以上の極性溶媒である、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を出発物質として、複素五員環に二重結合を与え、下記の式(IV)の構造を有する3,4位縮環型三環性インドール誘導体を合成する方法。
【化４】
2017043603.tif 000144
【請求項１３】
下記の構造式のいずれかで表される、請求項1に記載の化合物。
【化５】
2017043603.tif 000145
2017043603.tif 000146
【請求項１４】
前記3,4位縮環型三環性インドール誘導体が、下記の構造式のいずれかで表される、請求項12に記載の方法。
【化６】
2017043603.tif 000147
【請求項１５】
請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の構造を有する化合物を含む、胃癌、大腸癌または肝癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
R1が、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、 (2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）、3,5-ジメチルベンゼンスルホニル基、および4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル基からなる群から選択される脱離基であり、
R2およびR3が、水素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、非置換メチル、またはフェニル置換エチルであるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成し、
R6が、水素原子、非置換のメチル基、非置換のメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換アミノ基、ならびにフッ素原子からなる群から選択され、
Xが、非置換のジメトキシカルボニル置換メチレン基、トシル（Ts）置換イミノ基、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）置換イミノ基、またはベンジル置換イミノ基であり、
mが1または2であり、
nが1である、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
下記の式(IV) ：
【化７】
2017043603.tif 000148
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n、およびkの定義は請求項１〜７のいずれか一項に記載のとおりである。）の構造を有する化合物を含む、胃癌、大腸癌または肝癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
R1が、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、 (2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）、3,5-ジメチルベンゼンスルホニル基、および4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル基からなる群から選択される脱離基であり、
R2およびR3が、水素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、非置換メチル、またはフェニル置換エチルであるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成し、
R6が、水素原子、非置換のメチル基、非置換のメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換アミノ基、ならびにフッ素原子からなる群から選択され、
Xが、非置換のジメトキシカルボニル置換メチレン基、トシル（Ts）置換イミノ基、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）置換イミノ基、またはベンジル置換イミノ基であり、
mが1または2であり、
nが1である、
請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物、3,4位縮環3-アルキリデン-2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体化合物、およびPd触媒またはPt触媒を用いた当該新規化合物の合成方法に関する。本発明はまた、当該新規化合物を中間体とする3,4位縮環型三環性インドール誘導体もしくはベンゾフラン類の製造方法にも関する。本発明はさらに、前記3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物および当該化合物を中間体として製造可能である3,4位縮環型三環性インドール誘導体を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールは窒素を含んだ複素環式化合物である。インドール骨格を持ち生物活性を有する化合物は天然化合物にも合成化合物にも数多く知られている。そのためインドール骨格は医薬分野・農学分野等における重要な基本構造として知られている。
【０００３】
医薬分野インドール骨格を有する化合物の合成方法として、遷移金属触媒を用いる方法が種々研究されてきている。
【０００４】
特にインドール骨格の3,4位に縮環した構造を持つ化合物には、抗マラリア活性を有するデカルシビン、ドーパミン受容体アゴニストであるペルゴリド、Ser-Thr-ホスファターゼ阻害活性を有するドラグマシジンE、PARP阻害活性を有するルカパリブ（AG-014699）、その他アウランチオクラビン、クラビシピチン酸、リセルグ酸、Hyrtimomines Fなど、強力な生物活性を呈するものが数多く存在することが明らかとなっており、高い需要が存在している。また、関連するベンゾフラン型化合物には細胞毒性を有するマリバトールAなども存在する。
【０００５】
こうした構造を得ようと、パラジウム錯体を触媒として用いた従来技術が開発されており、次の三つのタイプに大別される。すなわち、（１）2-アルキニルアニリン誘導体の分子内環化反応、（２）2-ハロ-N-アリルアニリンまたは2-ハロ-N-ビニルアニリンのHeck型環化反応、および（３）2-ハロアニリンとアルキンの分子間環化付加反応である。
【０００６】
しかしながらこうした従来技術に係る方法を用いると、（１）長い工程数を要する、（２）幅広い縮環サイズや様々な置換パターンに適用可能な合成法がない、などといった問題点があった。
【０００７】
非特許文献1（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 4902-4905）は、Pd触媒を用いるLarockインドール合成を利用する従来技術に係る方法を記載したものである。この方法では、ヨウ化アリールのPd触媒への酸化的付加、アリールPd種のアルキンへの挿入を経由する反応が用いられている。
【０００８】
しかしながら文献1の触媒反応では前処理として、一般に選択的に行うことが困難なアリール環へのヨウ素置換または臭素置換（ヨウ素体または臭素体の形成）を必要としてしまう。また当該反応ではアルキン末端上の置換基の種類によりアリールPdハライド中間体のアルキンへの挿入の位置選択性や、分子内−分子間反応の選択性の制御が安定せず、インドール構造を与えるための適切な構造を取れずに収率が悪化する可能性があるという問題もある。さらには、アルキル側鎖のついたインドール構造を得ようとしても、アリールPdハライド中間体のアルキンへの挿入後にβ-ヒドリド脱離が発生してしまい、インドール骨格の構築に至らない副反応も起きると考えられる。さらにまた、文献1の反応では必要なPd触媒の量がおよそ20 mol%（0.2当量）とかなり多く、経済的コストも嵩んでしまう問題もある。
【０００９】
非特許文献2（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 2272）は、Rh触媒を用いるトリアゾールからのイミノカルベン発生法を基盤とした従来技術に係る合成方法を記載したものである。この方法では、ベンゼン環へのRhカルベノイドの挿入、ヘテロ環形成の後、酸化的な処理により目的化合物へと導く手法を取っている。しかしながらこの手法により得られる目的化合物は、インドール3,4位に縮環する環が六員環のみに限られてしまい、柔軟な分子デザインが不可能であるという問題がある。
【００１０】
非特許文献3（Chem. Commun., 2014, 50, 7306）は、上記文献1の応用研究であり、Rh触媒を用いるC-H結合活性化を利用した従来技術に係る合成方法を記載したものである。しかしながら、Rh触媒と基質との反応点選択性を実現するには、基質の種類がmeta-アミノフェノール誘導体に限られてしまうという問題があり、やはり発展性に欠ける。具体的には、こうした従来技術ではアニリン性窒素が置換した炭素とフェノール性酸素が置換した炭素に挟まれる芳香環C-H結合にしか付加反応を起こすことができず、実際に構築できる構造が限られてしまうという問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】D. Shan et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 4902-4905, DOI: 10.1002/anie.201300571
【非特許文献２】T. Miura et. al., J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 2272, DOI: dx.doi.org/10.1021/ja412663a
【非特許文献３】X. Zhang et. al., Chem. Commun., 2014, 50, 7306, DOI: 10.1039/c4cc02398f
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述したような従来技術を踏まえ、広汎な用途があり高い需要のある3,4位縮環型三環性インドール誘導体もしくはベンゾフラン類を合成するにあたって、前処理（前修飾）の必要が少なく、工程数が少なくかつ柔軟な分子デザイン（縮環サイズ・基質構造）が可能な新規な合成方法および当該方法に使用される新規な中間体が求められている。
【００１３】
また、依然として、新規化合物および／または既知化合物における、新規医薬用途の発見・開発が要請されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本願発明に係る或る実施形態においては、下記の式(I)または式(I')の構造を有する化合物が提供される。
【００１５】
【化１】
2017043603.tif 000003
2017043603.tif 000004
（式中、
R1は、水素原子または脱離基であり、
R2は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ニトロ基、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基、ならびにスルフィニル基からなる群から選択されるものであり、
R3は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ならびにニトロ基からなる群から選択されるものであり、
R4およびR5は、存在する場合にはそれぞれ独立に、各々が複数存在する場合にはさらにそれぞれ互いに独立に、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ニトロ基、ならびにハロ基からなる群から選択されるものであるか、あるいは、R4とR5が共になって、カルボニル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル環、ならびに置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル環からなる群から選択される構造を形成するものであり、
R6は、複数存在する場合にはそれぞれ独立に、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキル基、置換もしくは非置換のC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロC3-C12シクロアルキルC1-C5アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のチオカルボニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルホニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のスルフィニルC1-C6アルキル基、置換もしくは非置換のイミノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ニトロ基、ならびにハロ基からなる群から選択されるものであり、
Xは、メチレン基、カルボニル基、置換もしくは非置換のモノ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換のジ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換の(C1-C10アルコキシカルボニル)(アミノ)置換メチレン基、置換もしくは非置換のイミノ基、-N+O-(C1-C10アルキル)、酸素原子、硫黄原子、ならびに-NH-からなる群から選択されるものであり、
kは、0以上3以下の整数であり、
mは、0以上の整数であり、かつ
nは、1以上の整数である。）
【００１６】
好ましい実施形態において、上記R2またはR3は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ならびに置換もしくは非置換のフェニルC1-C10アルキル基からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または非置換のC1-C10アルキル基であり、より好ましい実施形態において、R2およびR3は、水素原子である。
【００１７】
好ましい実施形態において、上記R4またはR5は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ならびに置換もしくは非置換のフェニルC1-C10アルキル基からなる群から選択されるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成する。さらに好ましい実施形態において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基であるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成する。より好ましい実施形態において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、またはフェニル置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基であるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成する。特に好ましい実施形態において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、非置換メチル、またはフェニル置換エチルであるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成する。
【００１８】
好ましい実施形態において、上記R6は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールC1-C10アルキルオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ならびにハロ基からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、R6は、水素原子、置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基、置換もしくは非置換のC1-C10アルコキシル基、アリールC1-C10アルキルオキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、ならびにハロ基からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、R6は、水素原子、非置換のC1-C10アルキル基、非置換のC1-C10アルコキシル基、フェニルC1-C10アルキルオキシ基、置換アミノ基、ならびにハロ基からなる群から選択され、特に好ましい実施形態において、R6は、水素原子、非置換のメチル基、非置換のメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換アミノ基、ならびにフッ素原子からなる群から選択される。ここで、置換アミノ基は、トシル（Ts）置換アミノ基またはtert-ブトキシカルボニル（Boc）置換アミノ基であってよい。
【００１９】
好ましい実施形態において、上記Xは、置換もしくは非置換のモノ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換のジ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、置換もしくは非置換の(C1-C10アルコキシカルボニル)(アミノ)置換メチレン基、置換もしくは非置換のイミノ基、ならびに-N+O-(C1-C10アルキル)からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、Xは、置換もしくは非置換のジ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、または置換もしくは非置換のイミノ基であり、より好ましい実施形態において、Xは、非置換のジ(C1-C10アルコキシカルボニル)置換メチレン基、または置換イミノ基であり、特に好ましい実施形態において、Xは、非置換のジメトキシカルボニル置換メチレン基、トシル（Ts）置換イミノ基、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）置換イミノ基、またはベンジル置換イミノ基である。
【００２０】
好ましい実施形態において、上記kは、0以上2以下の整数であり、さらに好ましい実施形態において、kは0または1であり、より好ましい実施形態において、kは1である。
【００２１】
好ましい実施形態において、上記mとnとの和は1以上4以下の範囲であり、さらに好ましい実施形態において、上記mとnとの和は2以上4以下の範囲であり、より好ましい実施形態において、上記mとnとの和は2または3である。
【００２２】
好ましい実施形態において、上記mは、0以上4以下の整数であり、さらに好ましい実施形態において、mは、0以上3以下の整数であり、より好ましい実施形態において、mは、0以上2以下の整数であり、特に好ましい実施形態において、mは1または2である。
【００２３】
好ましい実施形態において、上記nは、1以上4以下の整数であり、さらに好ましい実施形態において、nは、1以上3以下の整数であり、より好ましい実施形態において、nは1または2であり、特に好ましい実施形態において、nは1である。
【００２４】
本願発明に係る別の実施形態においては、上記の式(I)または式(I')の化合物を調製するための方法が提供される。
当該方法には、
第一の工程として、下記の式(II)または式(II')の構造を有する化合物
【００２５】
【化２】
2017043603.tif 000005
（式中、Eはハロ基である）
を、溶媒中でパラジウムを含んだ触媒に接触させ、Heck挿入反応によりπアリルパラジウム中間体を形成する工程と、
第二の工程として、前記πアリルパラジウム中間体を塩基と分子内アリル位アミノ化反応または分子内アリル位オキソ化反応させ、閉環させて式(I)または式(I')の化合物を得る工程と
が含まれる。
【００２６】
本願発明に係るなおも別の実施形態においては、上記の式(I)または式(I')の化合物（ただし、R3は水素原子）を調製するための別の方法が提供される。
当該方法には、
第一の工程として、下記の式(III)または式(III')の構造を有する化合物
【００２７】
【化３】
2017043603.tif 000006
2017043603.tif 000007
（式中、Rは置換もしくは非置換のC1-C10アルキル基である。）
を、溶媒中で白金を含んだ触媒に接触させ、Friedel-Crafts反応によりπアリル白金中間体を形成する工程と、
第二の工程として、前記πアリル白金中間体を塩基と分子内アリル位アミノ化反応または分子内アリル位オキソ化反応させ、閉環させて式(I)または式(I')の化合物を得る工程とが含まれる。なお、この際の塩基は式(III)または式(III')の構造のカルボナート部位：ORに由来する。
【００２８】
本願発明に係るさらなる実施形態においては、式(I)の化合物を出発物質として、複素五員環に二重結合を与え、下記の式(IV)の構造を有する3,4位縮環型三環性インドール誘導体を合成する方法が提供される。
【００２９】
【化４】
2017043603.tif 000008
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n、およびkの定義は上述のとおりである。）
【００３０】
本願発明に係るさらなる実施形態においては、上記式(I)の構造を有する化合物、または上記式（IV）の構造を有する化合物を含む特定の医薬用途を有する医薬組成物が提供される。
【発明の効果】
【００３１】
本願発明の課題を解決する手段としての本願発明に係る新規な中間体および新規な合成方法を用いることで、3,4位縮環型三環性インドール誘導体もしくはベンゾフラン類を合成するに際し、前処理の必要と工程数を少なくでき（芳香族環上のC-H結合を直接に官能基化でき、かつ単工程で二つの結合を同時に構築できる）アトムエコノミー的に有利である上に、縮環サイズや基質構造を柔軟に選択できるようにもなるという顕著な効果が得られる。
【００３２】
また、上記式(I)の構造を有する化合物、または上記式（IV）の構造を有する化合物を含む特定の医薬用途を有する医薬組成物を使用することで、従来知られていなかった抗腫瘍効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物および当該化合物を中間体として製造可能である3,4位縮環型三環性インドール誘導体の腫瘍細胞に対する増殖抑制活性に関する試験結果を示すものである。
【図２】3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物および当該化合物を中間体として製造可能である3,4位縮環型三環性インドール誘導体の腫瘍細胞に対する増殖抑制活性に関する用量依存試験結果を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本願発明の実施形態を詳細に説明するが、これは本願発明を何ら限定するものではない。
【００３５】
「脱離基」とは、本願明細書では、一定の条件の下で反応して反応基質から脱離する原子または原子団を指す。本願明細書においては、特に断わりが無いかぎりは「脱離基」は「保護基」と同義とする。
【００３６】
そうした脱離基としては、ハロ基（フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素）、シリル基（TMS、TES、TBDMS、TIPS、DPMS、TBDPS、トリフェニルシリル基など）、アルキルカルボナート基、アリールカーボナート基などの種々の基を適宜使うことができる。脱離基の例としては、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、メシルオキシ基、ノシル基（Ns）、ベンジル基（Bn）、ベンジルオキシ基（BnO-）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、トリチル基（Tr）、p-メトキシフェニルジフェニルメチル基（MMTr）、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル基（DMTr）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（Troc）、アリルオキシカルボニル基（Alloc）、テトラヒドロピラニル基（THP）、トリメチルシリル基（TMS）、トリエチルシリル基（TES）、tert-ブチルジメチルシリル基（TBDMSもしくはTBS）、トリイソプロピルシリル基（TIPS）、ジフェニルメチルシリル基（DPMS）、tert-ブチルジフェニルシリル基（TBDPS）、トリフェニルシリル基、ハロ基、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、あるいは2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）といったものが含まれるが、これらに限定はされない。
【００３７】
好ましくは、脱離基は、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、メシルオキシ基、ノシル基（Ns）、ベンジル基（Bn）、ベンジルオキシ基（BnO-）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、トリチル基（Tr）、p-メトキシフェニルジフェニルメチル基（MMTr）、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル基（DMTr）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（Troc）、アリルオキシカルボニル基（Alloc）、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、または2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）であってよいが、これらに限定はされない。さらに好ましい実施形態においては、当該脱離基が、Ts、Ms、Cbz、Boc、SES、または2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-（TPS）であってもよいが、これらに限定はされない。
【００３８】
また、抗腫瘍活性を考慮した場合、特に好ましい脱離基は、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、 (2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、または置換または非置換のベンゼンスルホニル基である。置換ベンゼンスルホニル基は、好ましくは、トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、ジメチルベンゼンスルホニル基、またはトリフルオロメチルベンゼンスルホニル基であってよく、ここで、トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、ジメチルベンゼンスルホニル基およびトリフルオロメチルベンゼンスルホニル基は、それぞれ2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）、3,5-ジメチルベンゼンスルホニル基および4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル基であってよい。
【００３９】
上記のような脱離基を導入するにあたっては、当該技術分野で知られた添加剤を使用することができる。そのような添加剤としては例えば、Comins試薬（2-[N,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン）、Dudley試薬（2-ベンジルオキシ-1-メチルピリジニウムトリフラート）、ジ-tert-ブチルジカルボナート、およびTsClなどがあるが、これらに限定はされない。
【００４０】
「パラジウムを含んだ触媒」または単に「パラジウム触媒」もしくは「Pd触媒」とは、本願明細書ではパラジウムを活性種とする金属触媒のことを言う。Pd触媒の具体例としては例えば、Pd(OH)2などの水酸化パラジウム触媒、PdOなどの酸化パラジウム触媒、PdBr2、PdCl2、PdI2などのハロゲン化パラジウム触媒、パラジウムアセテート（Pd(OAc)2）、パラジウムトリフルオロアセテート（Pd(OCOCF3)2）などのパラジウム酢酸塩触媒などが含まれるが、好ましくはパラジウム金属錯体触媒を用いることができる。
【００４１】
パラジウム金属錯体触媒としては例えば、Pd(RNC)2Cl2、Pd(acac)2、Pd(OAc)2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(NH3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd[P(o-tolyl)3]2Cl2、Pd(cod)2Cl2、およびPd(PPh3)(CH3CN)2Cl2などが含まれ、ひいてはPd(dba)2およびPd(PPh3)2Cl2なども含まれるが、これらに限定はされない。より好ましい実施形態においては、Pd触媒としてPd(0)触媒を用いることができる。
【００４２】
「白金を含んだ触媒」または単に「白金触媒」もしくは「Pt触媒」とは、本願明細書では白金を活性種とする金属触媒のことを言う。Pt触媒の具体例としては、PtO2等の酸化白金触媒、例えばPtCl4、PtCl2、K2PtCl4などのハロゲン化白金触媒や、PtCl2(dba)、PtCl2(PCy3)2、PtCl2(P(OEt)3)2、PtCl2(P(Ot-Bu)3)2、PtCl2(bpy)、PtCl2(phe)、Pt(cod)2、およびPt(dba)2、ひいてはPt(dba)3、Pt(cod)Cl2、およびPt(PPh3)4といったものが含まれるが、これらに限定はされない。
【００４３】
こうした触媒の添加量は、基質の量に対して例えば20 mol%未満、好ましくは0.1 mol%から15 mol%の範囲、より好ましくは1 mol%から15 mol%の範囲とすることができる。
【００４４】
本願明細書においては、「配位子」または「リガンド」とは触媒反応に添加する化合物（いわゆる「合成用リガンド」または「合成用リガンド化合物」）のことを主に指す。また、「配位子」と言ったときには文脈に応じて金属触媒の金属原子に配位したリガンドのことを指すこともある。
【００４５】
反応に際して添加できる配位子（合成用リガンド）としては例えば、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン（Ph2PCH2PPh2）、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン（Ph2PC2H4PPh2）、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（Ph2PC3H6PPh2）、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(Ph2PC4H8PPh2)、PMe2Ph、P(OMe)2Ph、P(OMe)Ph2、P(OMe)3、PEt2Ph、P(OEt)2Ph、P(OEt)Ph2、P(OEt)3、Me2PC3H6PMe2、1,5-シクロオクタジエン（cod）、ジベンジリデンアセトン（dba）、ビピリジン（bpy）、フェナントロリン（phe）、ベンゾニトリル（PhCN）、イソシアニド（RNC）、トリエチルアルシン（AsEt3）、アセチルアセトナート（acac）、ペンタメチルシクロペンタジエニル（Cp*）、ジメチルフェニルホスフィン（P(CH3)2Ph）、トリメチルホスフィン（P(CH3)3）、トリエチルホスフィン（PEt3）、トリtert-ブチルホスフィン（PtBu3）、トリシクロヘキシルホスフィン（PCy3）、トリメトキシホスフィン（P(OCH3)3）、トリエトキシホスフィン（P(OEt)3）、トリtert-ブトキシホスフィン（P(OtBu)3）、トリフェノキシホスフィン（P(OPh)3）、トリo-トリルホスフィン（P(o-tolyl)3）、トリ(4-メトキシフェニル)ホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン（P(2-furyl)3）、CO、テトラヒドロフラン（thf）、といったものが含まれる。
【００４６】
さらに好ましい実施形態において配位子は、トリフェニルホスフィン（PPh3）、トリフェノキシホスフィン（P(OPh)3）、1,5-シクロオクタジエン（cod）、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)ジフェニルエーテル（DPEphos）、トリフェニルアルシン（AsPh3）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（Xantphos）、ジベンジリデンアセトン（dba）、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン（dppe）、または1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（dppf）であってよいが、これらに限定はされない。
【００４７】
配位子の添加量は特に限定されないが、基質に対して例えば1 mol%から100 mol%の範囲の量、好ましくは5 mol%から50 mol%の範囲の量を用いることが可能である。
【００４８】
本願発明に係る方法により式(I)または式(I')の化合物を合成するにあたっては、式(II)もしくは式(II')または式(III)もしくは式(III')の基質を、溶媒中で金属触媒と配位子とに接触させることが好ましい。触媒反応を行うにあたっては反応系を加熱することができ、例えば80℃から200℃の範囲の温度に、好ましくは90℃から190℃の範囲の温度に加熱することができ、好ましくはPd触媒反応系を上記温度に加熱することができる。特定の理論に束縛されるものではないが、当該溶媒はある程度の極性を有することが反応の進みやすさなどから考えて好ましい。そのような極性溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル（CH3CN）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン（THF）、2,2,2-トリフルオロエタノール（TFE）、クロロホルム、メタノール、エタノール、水、またはジオキサンなどが挙げられるがこれらに限定はされない。より好ましい実施形態においては、アセトニトリルの沸点（82℃）以上の沸点を有する高沸点かつ高極性な溶媒を好適に用いることができる。また、無極性溶媒や弱い極性の溶媒をも組み合わせて用いたりあるいは上記とは別の工程で用いることは可能であり、例えばベンゼン、ヘキサン、またはトルエンなどを用いてもよい。
【００４９】
上記した式(I)または式(I')の化合物の縮環構造部分（インドール構造におけるフェニル環およびN複素五員環に縮合している環）は、六員環以上の環であって二重結合を有するものである。好ましくは、環の員数は六員以上十員以下であってよいが、これに限定はされない。特定の理論に束縛されるものではないが、一般に環、特に縮合環の員数は大きくなるほどに歪みが少なくなり安定性が高まるため、六員環が得られる反応であればそれを超える員数の環にも応用可能であると考えられる。
【００５０】
本願明細書において、「πアリル中間体」とは、遷移金属触媒の金属原子が、式(II)もしくは式(II')の化合物に対してHeck挿入反応により、または式(III)もしくは式(III')の化合物に対してFriedel-Crafts反応により、結合することで形成される下記式(V)または式(V')の中間体のことを言う。
【００５１】
【化５】
2017043603.tif 000009
2017043603.tif 000010
（式中、Mは金属原子であり、また式(III)もしくは式(III')の化合物が出発物質である場合にはR3は水素原子である。）
【００５２】
上記πアリル中間体に塩基を添加することにより、分子内アリル位アミノ化反応が起き、式(I)または式(I')の化合物を得ることができる。そうした塩基としては例えば、NaH、NaI、金属炭酸塩（K2CO3、CaCO3、MgCO3、Li2CO3、Rb2CO3、SrCO3、Cs2CO3、BaCO3、CuCO3、Ag2CO3など）、酢酸カリウム（KOAc）、カリウムtert-ブトキシド（KOt-Bu）、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（TBAF）、ピリジン、およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（DMAP）といったものが挙げられるが、これらに限定はされない。こうした塩基の添加量は特に限定されないが、例えば基質に対して0.1当量から100当量の範囲、好ましくは1当量から10当量の範囲で添加することが可能である。
【００５３】
本願発明に係る合成方法では、必要に応じてその他の試薬を添加することも可能である。そうした試薬としては例えば、メタクロロ過安息香酸（mCPBA）、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン（DDQ）、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、およびニクロム酸ピリジニウム（PDC）などの酸化剤、CH2O/NaBH4および水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL-H）などの還元剤、三塩化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（BCl3・SMe2）、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素などのルイス酸、四フッ化炭素、四塩化炭素、および四臭化炭素などのハロゲン化剤、金属Fe、フェロセン、および塩化リチウムなどの金属化合物、ジメチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、およびジベンゾフランなどのエーテル類、塩酸および硝酸などの強酸、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（TBAI）およびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（TBAF）などのアンモニウム塩、クロロトリメチルシラン（TMSCl）などのハロゲン置換シラン、トリフルオロ酢酸（TFA）、ギ酸、酢酸、アンモニア水、ギ酸アンモニウム（HCO2NH4）、および酢酸アンモニウムなどのpH調整剤などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５４】
或る実施形態においては、本願発明により得られる新規な3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物、または3,4位縮環3-アルキリデン-2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体化合物をさらに反応させて、3,4位縮環型三環性インドール誘導体もしくはベンゾフラン類を製造することができる。そのような反応としては例えば、DDQやPCCなどの上述したような酸化剤を加えることによる二重結合の形成やカルボニル化、あるいは、NaIなどの上述したような塩基を加えること（例えばin-situ HIを生成させることによる処理）による二重結合位置のシフトといったものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５５】
さらなる実施形態においては、上記した式(I)の構造を有する化合物、または上記式（IV）の構造を有する化合物を含む特定の医薬用途を有する医薬組成物が提供される。
【００５６】
特定の実施形態において、本願発明に係る医薬組成物は、式（I）の構造を有する化合物を含む、胃癌、大腸癌または肝癌を治療するための医薬組成物であり、好ましくは、式（I）において、
R1が、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、 (2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）、3,5-ジメチルベンゼンスルホニル基、および4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル基からなる群から選択される脱離基であり、
R2およびR3が、水素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、非置換メチル、またはフェニル置換エチルであるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成し、
R6が、水素原子、非置換のメチル基、非置換のメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換アミノ基、ならびにフッ素原子からなる群から選択され、
Xが、非置換のジメトキシカルボニル置換メチレン基、トシル（Ts）置換イミノ基、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）置換イミノ基、またはベンジル置換イミノ基であり、
mが1または2であり、
nが1である、化合物を含む、胃癌、大腸癌または肝癌を治療するための医薬組成物である。
【００５７】
さらなる特定の実施形態において、本願発明に係る医薬組成物は、式（IV）の構造を有する化合物を含む、胃癌、大腸癌または肝癌を治療するための医薬組成物であり、好ましくは、式（IV）において、
R1が、トシル基（Ts）、メシル基（Ms）、 (2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基（2,4,6-(i-Pr)3Ph-SO2-、TPS）、3,5-ジメチルベンゼンスルホニル基、および4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル基からなる群から選択される脱離基であり、
R2およびR3が、水素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、非置換メチル、またはフェニル置換エチルであるか、あるいはR4とR5が共になってカルボニル基を形成し、
R6が、水素原子、非置換のメチル基、非置換のメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換アミノ基、ならびにフッ素原子からなる群から選択され、
Xが、非置換のジメトキシカルボニル置換メチレン基、トシル（Ts）置換イミノ基、(2-トリメチルシリル)エチルスルホニル基（SES）置換イミノ基、またはベンジル置換イミノ基であり、
mが1または2であり、
nが1である、化合物を含む、胃癌、大腸癌または肝癌を治療するための医薬組成物である。
【００５８】
さらなる特定の実施形態において、本願発明に係る医薬組成物は、以下の化合物：
【００５９】
【化６】
2017043603.tif 000011
2017043603.tif 000012
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、胃癌を治療するための医薬組成物である。
【００６０】
当該実施形態において、胃癌は分化型胃癌または中分化型胃癌であってよい。胃癌が分化型胃癌である場合、化合物は、好ましくは、
【００６１】
【化７】
2017043603.tif 000013
からなる群から選択され、より好ましくは、
【００６２】
【化８】
2017043603.tif 000014
2017043603.tif 000015
であり、特に好ましくは、
【００６３】
【化９】
2017043603.tif 000016
である。
【００６４】
他方、胃癌が中分化型胃癌である場合、化合物は、好ましくは、
【００６５】
【化１０】
2017043603.tif 000017
である。
【００６６】
さらなる特定の実施形態において、本願発明に係る医薬組成物は、以下の化合物：
【００６７】
【化１１】
2017043603.tif 000018
2017043603.tif 000019
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、大腸癌を治療するための医薬組成物である。
【００６８】
当該実施形態において、化合物は、好ましくは、
【００６９】
【化１２】
2017043603.tif 000020
からなる群から選択され、特に好ましくは、
【００７０】
【化１３】
2017043603.tif 000021
である。
【００７１】
さらなる特定の実施形態において、本願発明に係る医薬組成物は、以下の化合物：
【００７２】
【化１４】
2017043603.tif 000022
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、肝癌を治療するための医薬組成物である。
【００７３】
当該実施形態において、化合物は、好ましくは、
【００７４】
【化１５】
2017043603.tif 000023
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、肝癌を治療するための医薬組成物であり、特に好ましくは、
【００７５】
【化１６】
2017043603.tif 000024
である。
【００７６】
本願発明における医薬組成物は、有効成分として上記式(I)の構造を有する化合物、または上記式（IV）の構造を有する化合物を含む他、その他の有効成分ならびに／または任意の担体および／もしくは添加剤を含有していてもよい。本願発明の医薬組成物の投与方法としては、あらゆる方法を使用可能であるが、例えば、経口投与、ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。本願発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、医薬製剤分野において通常用いられている種々の剤型に調製することができる。
【００７７】
経口投与の際の剤型としては、特に限定されないが、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤等を例示することができる。また、これらの剤型について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等を施してもよい。静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与の際の剤型としては、特に限定されないが、注射剤または点滴剤（用時調製の乾燥品を含む）等を例示することができる。経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与の際の剤型としては、特に限定されないが、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等を例示することができ、これらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等を施すことができる。
【００７８】
本願発明の医薬組成物は、その剤形に応じて、薬学的に許容される担体および／または添加剤を含んでいてもよい。薬学的に許容される担体および／または添加剤としては、特に限定されないが、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤等を例示することができる。
【００７９】
本願発明の医薬組成物の投与量は特に限定されず、投与対象である動物種やその年齢、体重、薬物受容性、病気の重篤度、有効成分の活性や種類、所望の効果、投与方法や剤型等に応じて適宜決定し得るものである。例えば、成人1日あたり有効成分量として0.01mg〜1.0g、好ましくは、0.1〜100mg程度を挙げることができる。また、本願発明の医薬組成物の投与回数についても特に限定されず、投与対象である動物種やその年齢、体重、薬物受容性、病気の重篤度、有効成分の活性や種類、所望の効果、投与方法や剤型等に応じて適宜決定し得るものである。
【実施例】
【００８０】
以下の実施例の記載により本願発明をさらに詳述する。
【００８１】
以下の実施例において、赤外（IR）スペクトルは、全反射（ATR）法対応のフーリエ変換赤外分光計で測定した。
【００８２】
NMRスペクトルは、400MHz分光計で測定した。1H NMRのCDCl3化学シフトはテトラメチルシラン（TMS）を0 ppmとして低磁場側に測定した。13C NMRの化学シフトは、溶媒シグナル（CHCl3 (77.0 ppm)）を初期基準として相対スケールで測定した。
【００８３】
陽イオンマススペクトルは、電子スプレーイオン化（ESI-TOF）法で測定した。
【００８４】
カラムクロマトグラフィーは、63〜230メッシュの球状中性シリカゲルを使って行った。
【００８５】
反応は無水溶媒中で行った。他の試薬は当該技術分野で知られる手法を用いて精製したものである。
【００８６】
［実施形態1： Pd触媒を用いた3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物の合成］
この実施形態は、式(II)のアレン体をPd触媒へ酸化的付加反応させて、Heck型環化反応によるアレニルパラジウム錯体（πアリルパラジウム中間体、またはη1-アレニル錯体）の生成を経て、さらに分子内アリル位アミノ化反応を経ることで式(I)の化合物を得ることを目的としたものである。
【００８７】
［手順1-1：基質の合成例］
［手順1-1-1：安息香酸メチル誘導体の合成例］
【化１７】
2017043603.tif 000025
メチル=2-ヨード-3-ニトロベンゾアート（277.9 mg、0.905 mmol）[1]の氷酢酸溶液（2.7 mL）を、110℃に加熱した。鉄粉（151.6 mg、2.72 mmol）を反応混合液に滴下して、激しく攪拌しながら1時間に亘って還流した。反応混合液を室温まで冷ましてから水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。複合有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗い、Na2SO4で脱水して、溶媒を真空に引いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 4/1）で精製し、淡黄色油の形態の化合物[SI-1]（207.8 mg、収率83%）を得た。
【００８８】
化合物[SI-1]（207.8 mg、0.750 mmol）と、ピリジン（0.11 mL、1.13 mmol）と、DMAP（9.16 mg、0.0750 mmol）とを、0℃のCHCl3（3.8 mL）中で攪拌した溶液に、TsCl（214.5 mg、1.13 mmol）を添加し、反応混合液を室温で攪拌した。16時間後に反応混合液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 2/1）で精製し、白色固体として化合物[2]（272.9 mg、収率84%）を得た。
Mp. 101-102℃; IR (ATR) ν 662, 760, 813, 996, 1091, 1164, 1291, 1327, 1445, 1730 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (br-s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 52.8, 92.5, 124.4, 127.1, 127.4 (2C), 129.1, 129.7 (2C), 135.6, 137.1, 138.9, 144.5, 167.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C15H14INNaO4S (M+Na+): 453.9586. Found: 453.9570.
【００８９】
なお化合物[1]については、Tetrahedron, 2006, 62, 4829の記載、化合物[SI-1]についてはAngew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 3650の記載も参照されたい。
【００９０】
上記と同様の手順により、下記の化合物[SI-2]〜[SI-4]も得た。
【００９１】
●化合物[SI-2]（白色固体、収率47%）
【化１８】
2017043603.tif 000026
Mp. 119-120℃; IR (ATR) ν 605, 614, 753, 965, 995, 1156, 1323, 1377, 1443, 1728 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 3.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.05 (br-s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 40.3, 52.9, 92.7, 124.9, 127.5, 129.5, 137.7, 138.9, 167.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C9H10INNaO4S (M+Na+): 377.9273. Found: 377.9287.
【００９２】
●化合物[SI-3]（白色固体、収率19%）
【化１９】
2017043603.tif 000027
Mp. 96-97℃; IR (ATR) ν 657, 756, 849, 1015, 1165, 1196, 1294, 1382, 1449, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.89 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (sep, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (br-s, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 23.5 (2C), 24.9 (4C), 30.1 (2C), 34.1, 52.8, 91.7, 122.9, 124.2 (2C), 126.2, 128.8, 132.6, 137.5, 139.5, 150.6 (2C), 153.7, 167.3; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H30INNaO4S (M+Na+): 566.0838. Found: 566.0833.
【００９３】
●化合物[SI-4]（無色油状物質、収率61%）
【化２０】
2017043603.tif 000028
IR (ATR) ν 698, 755, 984, 1146, 1204, 1304, 1373, 1457, 1519, 1732 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 3.93 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 8H), 8.21 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 52.7, 67.4, 89.1, 122.8, 125.3, 128.4, 128.4 (2C), 128.6 (2C), 128.8, 135.6, 137.1, 139.5, 153.2, 167.6; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C16H14INNaO4 (M+Na+): 433.9865. Found: 433.9853.
【００９４】
［手順1-1-2：臭化ベンジル誘導体の合成例］
【化２１】
2017043603.tif 000029
化合物[2]（272.9 mg、0.633 mmol）のTHF（2.1 mL）溶液を攪拌し、DIBAL-H（2.5 mL、2.55 mmol、1.02Mヘキサン溶液）を添加した。得られた溶液を同温度で2時間にわたり攪拌した。反応液を2M Rochelle塩水溶液でクエンチして、AcOEtで抽出した。複合有機相を塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。減圧濃縮した後、得られた残渣を次の反応に直接使用した。
【００９５】
上記の粗生成物とPPh3（199.2 mg、0.759 mmol）のCH2Cl2溶液（6.3 mL）を0℃で攪拌し、CBr4（251.6 mg、0.759 mmol）を少しずつ加えた。反応混合液を同じ温度で30分間攪拌した後、真空に引いて残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 9/1）で精製し、白色固体の形態の化合物[3]（224.2 mg、収率74%）を得た。
Mp. 120-121℃; IR (ATR) ν 813, 852, 1016, 1091, 1163, 1211, 1329, 1381, 1455, 1597 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.02 (br-s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 39.5, 98.8, 122.1, 127.1, 127.4 (2C), 129.4, 129.7 (2C), 135.7, 138.7, 141.5, 144.4; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C14H13BrINNaO2S (M+Na+): 487.8793. Found: 487.8793.
【００９６】
上記と同様の手順により、上記の化合物[SI-2]〜[SI-4]からそれぞれ下記の化合物[SI-5]〜[SI-7]も得た。
【００９７】
●化合物[SI-5]（白色固体、収率41%）
【化２２】
2017043603.tif 000030
Mp. 130-131℃; IR (ATR) ν 855, 966, 1016, 1155, 1211, 1268, 1324, 1378, 1456, 1573 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 3.03 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.88 (br-s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, 2.4, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 39.5, 40.3, 98.5, 121.9, 127.5, 129.8, 138.7, 142.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C8H9BrINNaO2S (M+Na+): 411.8480. Found: 411.8481.
【００９８】
●化合物[SI-6]（白色固体、収率68%）
【化２３】
2017043603.tif 000031
Mp. 141-142℃; IR (ATR) ν 604, 633, 658, 850, 1165, 1216, 1380, 1457, 1738, 2959 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 12H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.90 (sep, J = 6.8 Jz, 1H), 4.09 (sep, J = 7.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.11 (br-s, 1H), 7.16-7.20 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3): δ 23.5 (2C), 24.8 (4C), 30.1 (2C), 34.1, 39.7, 98.1, 120.6, 124.1 (2C), 126.4, 129.2, 132.6, 139.2, 141.6, 150.6 (2C), 153.6; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C22H29BrINNaO2S (M+Na+): 600.0045. Found: 600.0063.
【００９９】
●化合物[SI-7]（白色固体、収率74%）
【化２４】
2017043603.tif 000032
Mp. 127-128℃; IR (ATR) ν 605, 615, 631, 656, 675, 1217, 1365, 1454, 1507, 1739 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 4.62 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (br-s, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 40.0, 67.4, 95.6, 120.4, 125.6, 128.4 (2C), 128.4, 128.6 (2C), 129.3, 135.7, 139.3, 141.0, 153.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C15H13BrINNaO2 (M+Na+): 467.9072. Found: 467.9054.
【０１００】
［手順1-1-3：アレニル基質の合成例］
【化２５】
2017043603.tif 000033
化合物[4]（88.6 mg、0.481 mmol）のDMF（0.96 mL）溶液を0℃で攪拌し、NaH（60% oil. 19.2 mg、0.481 mmol）を添加した。得られた反応混合液をさらに30分間し続けた。化合物[3]（224.2 mg、0.481 mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（17.8 mg、0.0481 mmol）を反応液に加え、さらに室温で8時間にわたり攪拌した。反応液を水でクエンチして、AcOEtで抽出した。複合有機相を塩水で洗い、Na2SO4で抽出して、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 4/1）で精製し、白色固体の形態の化合物[5a]（230.1 mg、収率84%）を得た。
Mp. 130-131℃; IR (ATR) ν 660, 713, 762, 814, 850, 972, 1091, 1157, 1338, 1456 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.47 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 4.65 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 5.01 (tt, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (br-s, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 32.6, 43.4, 52.5 (2C), 59.1, 74.9, 84.8, 102.3, 121.5, 126.9, 127.4 (2C), 128.7, 129.6 (2C), 135.8, 138.0, 141.1, 144.2, 170.7 (2C), 209.8; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H24INNaO6S (M+Na+): 592.0267. Found: 592.0240.
【０１０１】
なお化合物[4]については、Org. Lett., 2008, 10, 2079の記載も参照されたい。
【０１０２】
上記と同様の手順により、上記の化合物[SI-5]〜[SI-7]と化合物[4]とからそれぞれ下記の化合物[5b]〜[5d]も得た。
【０１０３】
●化合物[5b]（淡黄色油状物質、収率88%）
【化２６】
2017043603.tif 000034
IR (ATR) ν 853, 965, 1074, 1156, 1204, 1325, 1380, 1439, 1729, 1955 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (dt, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.71 (dt, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 5.08 (tt, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (br-s, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 32.9, 40.0, 43.5, 52.6 (2C), 58.9, 75.1, 84.6, 102.0, 121.2, 127.4, 129.0, 138.0, 141.7, 170.7 (2C), 210.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C17H20INNaO6S (M+Na+): 515.9954. Found: 515.9942.
【０１０４】
●化合物[5c]（無色油状物質、収率70%）
【化２７】
2017043603.tif 000035
IR (ATR) ν 656, 717, 849, 1073, 1168, 1202, 1384, 1437, 1600, 1732 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 12H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.61 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 2.89 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 4.10 (sep, J = 7.2 Hz, 2H), 4.66 (dt, 7.2, 2.0 Hz, 2H), 5.05 (tt, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.16 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 23.5, 24.8 (4C), 30.0 (2C), 33.0, 33.0, 34.1, 43.5, 52.5 (2C), 58.9, 74.9, 84.7, 101.6, 120.0, 124.1 (2C), 126.2, 128.4, 132.8, 138.6, 141.4, 150.6 (2C), 153.5, 170.7 (2C), 209.9; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C31H40INNaO6S (M+Na+): 704.1519. Found: 704.1518.
【０１０５】
●化合物[5d]（黄色油状物質、収率47%）
【化２８】
2017043603.tif 000036
IR (ATR) ν 613, 639, 699, 755, 1065, 1203, 1437, 1519, 1588, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.64 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 4.67 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 5.09 (tt, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (br-s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 32.8, 43.5, 52.6 (2C), 59.1, 67.3, 74.9, 84.8, 108.5, 119.5, 125.3, 128.4 (2C), 128.4, 128.5, 128.6 (2C), 135.9, 138.8, 140.6, 153.3, 170.9 (2C), 209.9; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H24INNaO6 (M+Na+): 572.0546. Found: 572.0538.
【０１０６】
また、さらに上記と同様の手順により、上記の化合物[3]と化合物[SI-8]〜[SI-13]とからそれぞれ下記の化合物[5e]〜[5j]も得た。
【０１０７】
●化合物[5e]（黄色油状物質、収率69%）
【化２９】
2017043603.tif 000037
IR (ATR) ν 914, 962, 1063, 1089, 1159, 1246, 1347, 1443, 1591, 1732 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.62 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.47 (dd, J =1.2, 2.8 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 1.2, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.61, (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (br-s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 21.5, 33.1, 43.2, 52.4, 52.5, 59.0, 84.8, 86.0, 102.2, 121.4, 127.0, 127.4 (2C), 128.6, 129.6 (2C), 135.8, 137.9, 141.3, 144.1, 170.7 (2C), 206.4; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H26INNaO6S (M+Na+): 606.0423. Found: 606.0428.
【０１０８】
なお化合物[SI-8]については、Org. Lett., 2012, 14, 6350の記載も参照されたい。
【０１０９】
●化合物[5f]（淡黄色油状物質、収率76%）
【化３０】
2017043603.tif 000038
IR (ATR) ν 812, 849, 1011, 1091, 1163, 1238, 1329, 1383, 1438, 1731 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.41 (m, 6H), 1.96 (ddd, J = 2.4, 6.8, 16.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.60, (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.93-4.98 (m, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (br-s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 14.0, 21.5, 22.4, 28.7, 28.8, 31.2, 33.3, 43.1, 52.4, 52.4, 58.9, 85.1, 91.3, 102.1, 121.3, 127.0, 127.4 (2C), 128.6m 129.5 (2C), 135.8, 137.9, 141.3, 144.1, 170.6 (2C), 205.6; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C28H34INNaO6S (M+Na+): 662.1049. Found: 662.1037.
【０１１０】
なお化合物[SI-9]については、J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9066の記載も参照されたい。
【０１１１】
●化合物[5g]（無色油状物質、収率87%）
【化３１】
2017043603.tif 000039
IR (ATR) ν 664, 717, 814, 1091, 1164, 1328, 1383, 1438, 1731, 2952 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s 3H), 2.63 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 5.46 (dt, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (br-s, 1H), 7.16-7.31 (m, 8H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 32.9, 43.5, 52.6, 52.6, 58.9, 89.5, 95.0, 102.2, 121.4, 126.8 (2C), 127.0, 127.1, 127.4 (2C), 128.6 (2C), 128.7, 129.6 (2C), 133.8, 135.8, 138.0, 141.1, 144.2, 170.6 (2C), 206.7; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C29H28INNaO6S (M+Na+): 668.0580. Found: 668.0609.
【０１１２】
なお化合物[SI-10]については、Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 1042の記載も参照されたい。
【０１１３】
●化合物[5h]（無色油状物質、収率75%）
【０１１４】
【化３２】
2017043603.tif 000040
IR (ATR) ν 665, 815, 856, 1089, 1164, 1213, 1232, 1330, 1442, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.61 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.59 (s, 6H), 4.62 (tq, J = 3.2, 3.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (br-s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 20.3, 21.6, 35.6, 42.7, 52.5 (2C), 57.8, 76.1, 94.1, 101.8, 121.0, 127.1, 127.5 (2C), 128.6, 129.6 (2C), 136.0, 137.9, 141.6, 144.1, 170.7 (2C), 206.4; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H26INNaO6S (M+Na+): 606.0423. Found: 606.0420.
【０１１５】
なお化合物[SI-11]については、Tetrahedron, 1987, 43, 3441の記載も参照されたい。
【０１１６】
●化合物[5i]（無色油状物質、収率48%）
【０１１７】
【化３３】
2017043603.tif 000041
IR (ATR) ν 660, 715, 735, 813, 848, 1091, 1161, 1239, 1435, 1725 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.71 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 7.09 (br-s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 16.3, 21.5, 35.9, 43.8, 52.1, 52.2, 62.6, 75.9, 91.5, 101.7, 120.0, 126.8, 127.5 (2C), 128.5, 129.6 (2C), 136.0, 137.5, 142.2, 144.1, 170.1, 170.2, 208.8; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H26INNaO6S (M+Na+): 606.0423. Found: 606.0416.
【０１１８】
なお化合物[SI-12]については、Tetrahedron, 1987, 43, 3441の記載も参照されたい。
【０１１９】
●化合物[5j]（無色油状物質、収率95%）
【０１２０】
【化３４】
2017043603.tif 000042
IR (ATR) ν 633, 661, 713, 762, 815, 854, 1092, 1161, 1340, 1456 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.74 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.52 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 4.69 (tt, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (br-s, 1H), 7.20-7.34 (m, 6H), 7.57 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.5, 46.8, 56.1, 76.3, 84.8, 96.6, 121.4, 125.9, 127.2 (2C), 127.4 (2C), 129.2, 129.6 (2C), 129.8 (2C), 135.8, 136.8, 137.6, 139.6, 143.7, 144.2, 209.5; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H25IN2NaO4S2 (M+Na+): 631.0198. Found: 631.0206.
【０１２１】
なお化合物[SI-13]については、J. Org. Chem., 2007, 72, 4378の記載も参照されたい。
【０１２２】
また、さらに上記と同様の手順により、上記の化合物[3]と化合物[SI-14]とから下記の化合物[SI-15]を合成し、それをさらに置換反応させてNHBoc基を与えて化合物[5k]も得た。
【０１２３】
●化合物[SI-15]（白色固体、収率57%）
【０１２４】
【化３５】
2017043603.tif 000043
Mp. 73-75℃; IR (ATR) ν 664, 703, 813, 849, 911, 1091, 1163, 1381, 1444, 1730 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 2.56 (dt, J = 5.2, 2.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 5.06 (tt, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 10H), 7.52 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 37.8, 49.8, 51.6, 69.7, 74.4, 85.3, 102.6, 120.4, 127.5 (2C), 127.8 (2C), 127.9 (2C), 127.9, 128.0 (2C), 128.1, 128.2 (2C), 128.5, 128.5 (2C), 130.2, 136.0, 137.0, 137.5, 140.6, 142.0, 144.0, 166.9, 173.4, 210.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C34H32IN2O4S (M+H+): 691.1122 Found: 691.1112.
【０１２５】
なお化合物[SI-14]については、Synthesis, 1988, 12, 983の記載も参照されたい。
【０１２６】
●化合物[5k]
【０１２７】
【化３６】
2017043603.tif 000044
【０１２８】
化合物[SI-15]（198.9 mg、0.288 mmol）のEt2O（3 mL）溶液に、10% HCl（1.5 mL）をくわえ、混合液を激しく2時間にわたって攪拌した。Et2Oで希釈した後、混合液を飽和NaHCO3水溶液と塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。減圧濃縮した後、残渣を次の反応に直接使用した。
【０１２９】
上記粗生成物のTHF（1.2 mL）溶液を0℃で攪拌し、Boc2O（155 mg、0.710 mmol）を添加し、混合液を12時間還流した。反応混合液を室温まで冷ましてから減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 5/1 to 4/1）で精製し、白色固体として化合物[5k]（134.5 mg、収率75%）を得た。
Mp. 61-62℃; IR (ATR) ν 660, 713, 762, 814, 850, 972, 1091, 1157, 1338, 1456 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 (br-s, 2H), 4.83-4.90 (m, 1H), 5.11 (br-s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (br-s, 1H), 7.19 (dd, J =7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, 7 J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 28.4 (3C), 34.8, 45.6, 52.4, 64.0, 74.6, 79.6, 83.8, 101.4, 121.2, 127.4 (2C), 127.5, 128.5, 129.6 (2C), 135.9, 137.8, 141.1, 144.1, 153.9, 172.3, 210.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H31IN2NaO6S (M+Na+): 649.0840. Found: 649.0861.
【０１３０】
また、さらに上記と同様の手順により、上記の化合物[3]と化合物[SI-16]とから下記の化合物[5l]も得た。
【０１３１】
●化合物[5l]（白色非晶質固体、収率71%）
【０１３２】
【化３７】
2017043603.tif 000045
IR (ATR) ν 848, 1012, 1075, 1202, 1286, 1434, 1459, 1571, 1729, 1955 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.84-1.89 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 4.67 (dt, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 4.94-5.03 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (br-s, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 23.7, 32.3, 43.8, 52.5 (2C), 58.7, 75.8, 88.9, 102.1, 121.3, 126.8, 127.4 (2C), 128.7, 129.6 (2C), 135.9, 137.9, 141.3, 144.2, 171.1 (2C), 208.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H26INNaO6S (M+Na+): 606.0423. Found: 606.0405.
【０１３３】
なお化合物[SI-16]については、Tetrahedron Lett., 2013, 54, 365の記載も参照されたい。
【０１３４】
［手順1-2：Pd触媒によるカスケード環化反応例および生成物の同定］
【０１３５】
【化３８】
2017043603.tif 000046
化合物[5a]（46.4 mg、0.0815 mmol）、Pd(dba)2（2.34 mg、0.00407 mmol）、P(2-furyl)3（2.27 mg、0.00978 mmol）、およびK2CO3（45.0 mg、0.326 mmol）のDMSO（2.7 mL）溶液を90℃に18時間にわたり加熱した。反応混合液を室温まで冷ました後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合液をAcOEtで抽出して、複合有機相を塩水で洗い、Na2SO4で脱水して、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 4/1 to 3/1）で精製し、白色固体の形態の化合物[6a]（28.0 mg、収率78%）を得た。
Mp. 157-158℃ (decomp.); IR (ATR) ν 880, 937, 1062, 1090, 1167, 1245, 1354, 1441, 1591, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 3.2, 7.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 4.51 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 36.2, 40.3, 52.7 (2C), 54.8, 55.2, 112.8, 117.0, 124.9, 127.2, 127.2 (2C), 129.4, 129.7 (2C), 132.0, 133.9, 134.4, 144.1, 144.6, 170.8 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H23NNaO6S (M+Na+): 464.1144. Found: 464.1158.
【０１３６】
上記と同様の手順により、上記の化合物[5b]〜[5l]からそれぞれ下記の化合物[6b]〜[6l]も得た。
【０１３７】
●化合物[6b]（無色油状物質、収率67%）
【０１３８】
【化３９】
2017043603.tif 000047
IR (ATR) ν 633, 653, 779, 964, 1090, 1160, 1228, 1351, 1438, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.84 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 4.58 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 2H), 5.71-5.74 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 34.9, 36.2, 40.3, 52.8 (2C), 54.9, 55.6, 112.3, 117.7, 125.2, 127.2, 129.7, 132.0, 134.7, 144.5, 170.8 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C17H19NNaO6S (M+Na+): 388.0831. Found: 388.0846.
【０１３９】
●化合物[6c]（白色非晶質固体、収率72%）
【０１４０】
【化４０】
2017043603.tif 000048
IR (ATR) ν 633, 660, 940, 1085, 1166, 1246, 1436, 1599, 1737, 2957 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 12 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.90 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 4.12 (sep, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 2H), 5.59-5.63 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 23.5 (2C), 24.5 (4C), 29.3, 34.1, 36.3, 40.4 (2C), 41.1, 52.7, 54.1 (2C), 111.6, 116.9, 123.8, 124.0 (2C), 124.0, 126.1, 129.3, 131.9, 132.2, 134.3, 151.2 (2C), 153.5, 170.9 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C31H39NNaO6S (M+Na+): 576.2396. Found: 576.2392.
【０１４１】
なおこの化合物[6c]は、ヒト白血病細胞HL-60を用いた細胞増殖抑制試験において、IC50が0.98μMと高い活性を示した。
【０１４２】
●化合物[6d]（黄色油状物質、収率46%（DMSO（0.01 M）中でPd触媒量10 mol%かつリガンド量24 mol%で反応時間を24時間とした場合、収率57%））
【０１４３】
【化４１】
2017043603.tif 000049
IR (ATR) ν 620, 637, 698, 757, 1033, 1101, 1245, 1399, 1437, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.95 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 4.62 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.24 (br-s, 2H), 5.64 (br-s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 29.7, 36.3, 40.5, 52.7 (2C), 55.0, 67.0, 113.2, 116.4, 124.1, 128.0, 128.2, 128.6 (2C), 128.6 (2C), 129.5, 132.9, 133.8, 136.3, 145.1, 151.9, 171.1 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H23NNaO6 (M+Na+): 444.1423. Found: 444.1436.
【０１４４】
●化合物[6e]（白色非晶質固体、収率76%）
【０１４５】
【化４２】
2017043603.tif 000050
IR (ATR) ν 907, 1062, 1090, 1170, 1247, 1352, 1444, 1550, 1589, 1737 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 1.6, 4.4, 18.4 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 1.6, 4.4, 18.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 24.8, 36.1, 40.6, 52.2, 52.8, 54.8, 63.0, 104.0, 114.6, 117.7, 125.6, 126.8, 127.0 (2C), 129.4, 129.5 (2C), 134.6, 138.8, 143.3, 143.7, 170.4, 171.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO6S (M+Na+): 478.1300. Found: 478.1295.
【０１４６】
●化合物[6f]（黄色油状物質、収率86%）
【０１４７】
【化４３】
2017043603.tif 000051
IR (ATR) ν 935, 1013, 1062, 1090, 1169, 1245, 1354, 1444, 1590, 1736 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25-1.39 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 4.4, 17.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 4.4, 17.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.60-4.63 (m, 1H), 5.48 (dt, J = 2.0, 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 14.0, 21.4, 22.5 (2C), 31.8, 36.0, 37.9, 40.4, 52.1, 52.7, 54.7, 66.9, 114.9, 114.8, 125.7, 127.0 (2C), 127.9, 129.1, 129.4 (2C), 134.2, 134.6, 137.2, 143.6, 143.9, 170.2, 171.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C28H33NNaO6S (M+Na+): 534.1926. Found: 534.1926.
【０１４８】
●化合物[6g]（白色非晶質固体、収率74%）
【０１４９】
【化４４】
2017043603.tif 000052
IR (ATR) ν 911, 937, 1059, 1090, 1168, 1245, 1355, 1443, 1589, 1734 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 2.0, 5.2, 18.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 2.0, 5.2, 18.4 Hz, 1H), 3.36 (d J = 2.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.41 (dt, J = 2.4, 5.2 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 53.9, 40.6, 52.4, 52.6, 54.7, 69.9, 113.5, 120.3, 125.4, 126.7, 127.1 (2C), 127.2 (2C), 127.9, 128.5 (2C), 129.4 (2C), 1295, 134.6, 135.1, 138.4, 142.1, 143.7, 144.0, 170.6, 170.9; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C29H27NNaO6S (M+Na+): 540.1457. Found: 540.1465.
【０１５０】
●化合物[6h]（白色非晶質固体、反応時間20時間で収率52%）
【０１５１】
【化４５】
2017043603.tif 000053
IR (ATR) ν 664, 736, 814, 1092, 1170, 1247, 1356, 1437, 1597, 1734 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 22.6, 40.0, 42.6, 52.6 (2C), 54.6, 54.8, 102.8, 112.5, 124.4, 124.9, 125.8, 126.3, 127.1 (2C), 128.3, 129.7 (2C), 133.6, 134.1, 144.1, 170.9 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO6S (M+Na+): 478.1300. Found: 478.1305.
【０１５２】
●化合物[6i]（無色油状物質、反応時間16時間で収率62%）
【０１５３】
【化４６】
2017043603.tif 000054
IR (ATR) ν 662, 705, 735, 813, 945, 1092, 1164, 1355, 1436, 1734 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 1.2, 16.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.45 (dt, J = 2.4, 14.8 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 2.4, 14.8 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.3, 21.5, 34.8, 38.5, 52.2, 52.9, 55.3, 59.0, 112.7, 123.4, 124.9, 127.2 (2C), 127.4, 129.2, 129.7 (2C), 129.8, 133.9, 134.4, 144.1, 144.5, 169.5, 177.9; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO6S (M+Na+): 478.1300. Found: 478.1292.
【０１５４】
●化合物[6j]（白色固体、収率72%）
【０１５５】
【化４７】
2017043603.tif 000055
Mp. 84-85℃; IR (ATR) ν 605, 659, 741, 814, 907, 1090, 1158, 1336, 1443, 1596 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 3.6, 6.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.33-5.36 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.4, 21.5, 50.8, 53.7, 54.6, 113.0, 117.2, 122.0, 126.6, 127.1 (2C), 127.2 (2C), 128.5 (2C), 129.8 (2C), 130.1, 133.1, 133.7, 134.9, 136.3, 143.4, 144.4, 145.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H24N2NaO4S2 (M+Na+): 503.1075. Found: 503.1068.
【０１５６】
●化合物[6k]（白色固体、収率79%（DMSO（0.01 M）中でPd触媒量10 mol%かつリガンド量24 mol%で反応時間を6時間とした場合、収率94%））
【０１５７】
【化４８】
2017043603.tif 000056
Mp. 177-178℃ (decomp.); IR (ATR) ν 664, 726, 812, 906, 1091, 1163, 1235, 1365, 1492, 1706 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.71-2.84 (m, 2H), 3.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.44-4.66 (m, 3H), 5.42 (br-s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 28.0 (3C), 38.8, 40.7, 52.7, 55.2, 56.8, 79.8, 112.9, 114.3, 125.8, 127.2 (2C), 127.4, 129.8 (2C), 130.0, 133.4, 133.7, 133.8, 144.3 144.7, 154.4, 174.4; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H30N2NaO6S (M+Na+): 521.1722. Found: 521.1703.
【０１５８】
●化合物[6l]（白色非晶質固体、収率42%（DMSO（0.01 M）中でPd触媒量10 mol%かつリガンド量24 mol%で反応時間を18時間とした場合、収率68%））
【０１５９】
【化４９】
2017043603.tif 000057
IR (ATR) ν 813, 1092, 1111, 1167, 1254, 1294, 1356, 1437, 1597, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.21 (br-s, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.22 (br-s, 2H), 3.73 (s, 6H), 4.36 (br-s, 2H), 5.54 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 23.6, 27.2, 35.8, 52.7, 58.3, 58.5 (2C), 114.6, 123.6, 125.8, 127.6 (2C), 129.6, 129.6 (2C), 129.9, 131.7, 132.4, 133.3, 144.2, 145.3, 173.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO6S (M+Na+): 478.1300. Found: 478.1282.
【０１６０】
［変形例1-a：溶媒、塩基、およびリガンドの組み合わせについて］
【０１６１】
【化５０】
2017043603.tif 000058
化合物[5a]を基質として、触媒に5 mol%のPd(dba)2を用いて化合物[6a]を上記手順1-2に準じて調製するにあたり、種々の溶媒・塩基・リガンドの組み合わせを下記のように使用して収率を測定した。
【０１６２】
【表１】
2017043603.tif 000059
*: 単座配位のリガンドについては12 mol%、二座配位のリガンドについては6 mol%使用した。
**: 反応をDMSO（0.05 M）中で行った。
【０１６３】
［実施形態2： Pt触媒を用いた3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物の合成］
この実施形態は、式(III)のプロパルギルカーボネート体をPt触媒と作用させて、Friedel-Crafts反応によるπアリル白金（またはη3-アレニル/プロパルギル錯体）の生成を経て、さらに分子内アリル位アミノ化反応を経ることで式(I)の化合物を得ることを目的としたものである。この触媒反応も様々な基質に適用可能であり、インドールの2位に置換基を持たない3,4-位縮環インドール誘導体の有用な合成法ともなり得ることが示された。
【０１６４】
［手順2-1：プロパルギルカーボネート化合物10a〜10iの合成例］
［手順2-1-1：Boc基−保護アニリン誘導体の合成例］
●化合物[SI-103]
【０１６５】
【化５１】
2017043603.tif 000060
0℃のTHF（6 mL）中で攪拌したSI-101溶液（596 mg、1.77 mmol）にNaH（60% oil. 85 mg、2.12 mmol）を添加し、得られた混合物を同温度で混合し続けた。15分経過後、化合物[SI-102]（3 mL THF中の439 mg、6 mmol）のTHF溶液を反応物に添加し、反応物を室温で16時間混合した。反応物をAcOEtで希釈した後、1MのHCL水溶液でクエンチし、塩水で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、その後、真空で蒸発させた。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 5/1）で精製し、白色固体として化合物[SI-103]（659 mg、収率80%）を得た。
Mp. 106-107℃; IR (ATR) ν 1729, 1524, 1443, 1261, 1231, 1200, 1154, 1045, 950; 1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.74 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.73 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.8, 22.8, 28.3 (3C), 34.1, 52.9 (2C), 55.2, 55.9, 58.0, 77.5, 80.1, 83.6, 117.3, 120.2, 131.1, 131.7, 134.1, 136.3, 152.7, 155.3, 170.4 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H31NNaO9S+ (M+Na+): 500.1891. Found: 500.1892.
【０１６６】
なお、化合物[SI-101]については、Tetrahedron. Lett. 2014, 55, 6726.の記載も参照されたい。また、化合物[SI-102]については、Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2164.の記載も参照されたい。
【０１６７】
●化合物[SI-104]
【０１６８】
【化５２】
2017043603.tif 000061
化合物[SI-104]は、対応するマロン酸誘導体（Tetrahedron. Lett. 2014, 55, 6726.）と上記化合物[SI-102]から白色個体として調製した。
Mp. 107-108 ℃; IR (ATR) ν 1725, 1536, 1505, 1443, 1263, 1205, 1155, 1112, 1048, 951; 1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.70 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.75 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8 Hz, 6.4 Hz, 1H) 7.54 (br-s, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 22.7, 28.3 (3C), 31.6, 53.0 (2C), 55.2, 55.9, 56.9, 77.7, 80.3, 83.1, 115.3, 115.6, 119.0 (d, J = 22.8 Hz), 122.2 (d, J = 72.4 Hz), 134.6, (d, J = 76.0 Hz), 152.8, 155.5, 157.1 (d, J = 961 Hz), 170.0 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H28FNNaO9S+ (M+Na+): 504.1640. Found: 504.1642.
【０１６９】
●化合物[SI-105]
【０１７０】
【化５３】
2017043603.tif 000062
化合物[SI-105]は、対応するマロン酸誘導体（Tetrahedron. Lett. 2014, 55, 6726.）と上記化合物[SI-102]から白色個体として調製した。
Mp. 107-108 ℃; IR (ATR) ν 1737, 1507, 1443, 1368, 1269, 1160, 1131, 1025, 951; 1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.66 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (br-s, 1H), 7.06 (br-s, 1H), 7.15 (s, 1H) 7.51 (br-s, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 22.9, 28.3 (3C), 32.3, 52.7 (2C), 55.2, 55.5, 56.0, 57.0, 77.1, 79.9, 83.7, 110.6, 118.7, 122.9, 123.9, 131.4, 153.0, 153.8, 155.5, 170.4 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H31NNaO10S+ (M+Na+): 516.1840. Found: 516.1847.
【０１７１】
●化合物[SI-106]
【０１７２】
【化５４】
2017043603.tif 000063
化合物[SI-106]は、対応するスルホンアミド誘導体（Tetrahedron. Lett. 2014, 55, 6726.）と上記化合物[SI-102]から白色個体として調製した。
Mp. 90-91 ℃; IR (ATR) ν 1751, 1723, 1524, 1445, 1347, 1263, 1157, 1092, 956, 903; 1H NMR (CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.43 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.3, 21.5, 28.3 (3C), 35.8, 48.5, 55.2, 55.2, 79.8, 80.0, 80.3, 118.5, 120.4, 128.0 (2C), 129.5 (2C), 131.2, 132.3, 132.4, 135.1, 136.4, 143.8, 152.7, 155.3; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H32N2NaO7S+ (M+Na+): 539.1822. Found: 539.1812.
【０１７３】
［手順2-1-2：プロパルギルカーボネート化合物10a〜10i調製の実験手順］
●化合物[10a]
【０１７４】
【化５５】
2017043603.tif 000064
室温のCH2Cl2（11.4 mL）中で攪拌したSI-103溶液（659 mg、1.42 mmol）にトリフルオロ酢酸（TFA、2.89 mL）を添加し、得られた溶液を同温度で混合した。30分経過後、反応物を0℃にて、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、得られた混合物をAcOEtで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を、更に精製することなく次の反応に使用した。CH2Cl2中で攪拌した粗アニリンおよびピリジン（0.13 mL、1.56 mmol）溶液に、0℃でTsCl（298 mg、1.56 mmol）を添加した。溶液を1時間、同温で攪拌した後、反応物を1NのHCL水溶液の添加によりクエンチし、AcOEtで希釈した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 4/1）で精製し、白色固体として化合物[10a]（669 mg、収率91%）を得た。
Mp. 93-94 ℃; IR (ATR) ν 1752, 1710, 1266, 1203, 1155, 816, 661 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.70 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.96-7.09 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.6, 21.5, 22.5, 34.1, 52.9 (2C), 55.6, 55.9, 57.3, 78.0, 83.4, 120.7, 124.3, 127.2 (2C), 129.5 (2C), 131.5, 134.3, 134.4, 134.5, 135.9, 143.6, 155.7, 170.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H29NNaO9S+ (M+Na+): 554.1455. Found: 554.1446.
【０１７５】
●化合物[10a']（白色個体）
【０１７６】
【化５６】
2017043603.tif 000065
Mp. 110-111 ℃; IR (ATR) ν 1735, 1261, 1206, 1160, 1092, 949, 911 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.93 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.57 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.69 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.35 (br-s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 13.8, 21.5, 22.6, 34.4, 52.8 (2C), 55.1, 55.7, 58.2, 77.3, 83.1, 124.5, 126.2, 127.1 (2C), 129.0, 129.6 (2C), 132.0, 135.0, 135.1, 136.5, 143.8, 155.1, 170.0 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H29NNaO9S+ (M+Na+): 554.1455. Found: 554.1452.
【０１７７】
●化合物[10b]（無色油状物質）
【０１７８】
【化５７】
2017043603.tif 000066
IR (ATR) ν 1732, 1442, 1262, 1202, 1161, 1091, 948, 791, 753, 664 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.70 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.8 Hz, 6.4 Hz, 1H) 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H) 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 22.4, 31.5, 53.0 (2C), 55.7, 55.9, 56.5, 78.1, 82.9, 116.0 (d, J = 95.2 Hz,) 122.8 (d, J = 34.2 Hz), 122.9, 126.3 (d, J = 20.0 Hz), 127.2 (2C), 129.6 (2C), 132.8 (d, J = 11.6 Hz), 135.6, 143.8, 155.9, 158.9 (d, J = 973 Hz), 170.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H26FNNaO9S+ (M+Na+): 558.1205. Found: 558.1207.
【０１７９】
●化合物[10c]（白色非晶質）
【０１８０】
【化５８】
2017043603.tif 000067
IR (ATR) ν 1732, 1260, 1208, 1183, 1157, 1130, 948, 751, 665 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 2.39 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 4.68 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (br-s, 1H) 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H) 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 22.6, 32.1, 52.7 (2C), 55.4, 55.6, 56.0, 56.5, 77.4, 83.5, 110.7, 123.3, 123.3, 124.1, 127.2 (2C), 129.2, 129.5 (2C), 135.8, 143.4, 155.7, 155.8, 170.3 (2C); ESI-HRMS. Calcd for C26H29NNaO10S+ (M+Na+): 570.1404. Found: 570.1409.
【０１８１】
●化合物[10d]（白色個体）
【０１８２】
【化５９】
2017043603.tif 000068
Mp. 96-97 ℃; IR (ATR) ν 1732, 1442, 1324, 1260, 1201, 1149, 1046, 949, 792, 752 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 2.71 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.73 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.7, 22.8, 34.2, 39.0, 53.0 (2C), 55.5, 55.9, 57.6, 78.0, 83.4, 119.5, 122.8, 131.8, 134.4, 134.8, 135.0, 155.6, 170.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C20H25NNaO9S+ (M+Na+): 478.1142. Found: 478.1153.
【０１８３】
●化合物[10e]（無色油状物質）
【０１８４】
【化６０】
2017043603.tif 000069
IR (ATR) ν 1736, 1262, 1216, 1146, 948, 842, 791, 751, 697 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ -0.15 (s, 9H), 0.97-1.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.69 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.73 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3): δ -2.1 (3C), 10.4, 18.7, 22.7, 34.1, 47.1, 53.0 (2C), 55.4, 55.8, 57.6, 78.0, 83.4, 118.8, 122.1, 131.8, 133.8, 134.9, 135.0, 155.5, 170.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H35NNaO9SSi+ (M+Na+): 564.1694. Found: 564.1700
【０１８５】
●化合物[10f]（無色油状物質）
【０１８６】
【化６１】
2017043603.tif 000070
IR (ATR) ν 1738, 1443, 1262, 1216, 1151, 950, 755, 661 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (d, J = 3.2 Hz, 12H), 1.23 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.71 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.08 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.83-6.86 (m, 2H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.12 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.8, 22.7, 23.5 (2C), 24.7 (4C), 29.8 (2C), 34.0, 34.1, 52.9 (2C), 55.4, 55.8, 57.6, 77.7, 83.4, 120.6, 123.7, 124.9 (2C), 131.3, 132.4, 134.4, 134.4, 134.7, 150.5 (2C), 152.8, 155.5, 170.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C34H45NNaO9S+ (M+Na+): 666.2707. Found: 666.2723.
【０１８７】
●化合物[10g]（白色非晶質）
【０１８８】
【化６２】
2017043603.tif 000071
IR (ATR) ν 1735, 1270, 1214, 1154, 746, 665 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.47 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.91 (s, 2H), 4.70 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.32 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.5, 21.1 (2C), 22.5, 34.0, 52.9 (2C), 55.6, 55.8, 57.3, 78.0, 83.4, 121.0, 124.4, 124.7 (2C), 131.4, 134.3, 134.3, 134.5, 134.5, 138.5, 139.0 (2C), 155.7, 170.1 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C27H31NNaO9S+ (M+Na+): 568.1612. Found: 568.1614.
【０１８９】
●化合物[10h]（無色油状物質）
【０１９０】
【化６３】
2017043603.tif 000072
IR (ATR) ν 1733, 1321, 1263, 1163, 1131, 1061, 755, 714 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.13 (s, 3H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.91 (s, 2H), 4.69 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.5, 22.6, 34.1, 53.0 (2C), 55.6, 55.9, 57.1, 78.1, 83.4, 120.8 (q, J = 805 Hz), 121.0, 124.6, 126.1 (q, J = 15.6 Hz, 2C), 127.7 (2C), 131.7, 133.8, 134.4 (q, J = 134 Hz), 134.7, 135.0, 142.4, 155.8, 170.1 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H26F3NNaO9S+ (M+Na+): 608.1173. Found: 608.1181.
【０１９１】
●化合物[10i]（無色油状物質）
【０１９２】
【化６４】
2017043603.tif 000073
IR (ATR) ν 1753, 1445, 1328, 1266, 1160, 1092, 904, 816 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (br-s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.3, 21.5, 21.5, 35.6, 48.2, 55.1, 55.4, 79.7, 80.0, 121.6, 123.6, 127.2 (2C), 128.0 (2C), 129.5 (2C), 129.5 (2C), 131.6, 132.8, 134.5, 134.8, 135.1, 135.9, 143.7, 143.9, 155.3; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C28H30N2NaO7S2+ (M+Na+): 593.1387. Found: 593.1372.
【０１９３】
［手順2-2：プロパルギルカーボネート化合物10j〜10m、10oおよび10pの合成例］
［手順2-2-1：側鎖の調製に関する実験手順］
●化合物[SI-108]
【０１９４】
【化６５】
2017043603.tif 000074
0℃のTHF（3.4 mL）中で攪拌した化合物[SI-107]（148 mg、1.03 mmol）、N-(tert-ブトキシカルボニル)-p-トルエンスルホンアミド（334 mg、1.23 mmol）およびPPh3 （278 mg、1.23 mmol）を含む溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD、0.56 mL、1.23 mmolのトルエン中の2.2 M溶液)を添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を留去した後、粗混合物をシリカゲルの短いパッドを用いてろ過し、得られた残渣を、更に精製することなく次の反応に使用した。CH2Cl2（8.0 mL）中で攪拌した粗試料溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（2.0 mL）を添加し、得られた溶液を同温で攪拌した。1時間経過後、反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3/AcOEt = 30/1）で精製し、白色固体として化合物[SI-108]（252 mg、収率85%）を得た。
Mp. 50-51 ℃; IR (ATR) ν 1749, 1444, 1329, 1262, 1156, 1092, 1059, 949, 814; 1H NMR (CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (dt, J = 2.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.85 (br-s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 33.0, 55.1, 55.1, 78.1, 81.7, 127.4 (2C), 129.6 (2C), 136.5, 143.8, 155.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C13H15NNaO5S+ (M+Na+): 320.0563. Found: 320.0565.
【０１９５】
なお、化合物[SI-107]については、J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4874.の記載も参照されたい。
【０１９６】
●化合物[SI-109]
【０１９７】
【化６６】
2017043603.tif 000075
化合物[SI-109]は、対応するスルホンアミド誘導体（J. Org. Chem. 1993, 58, 2900.）より白色個体として調製した。
Mp. 99-100 ℃; IR (ATR) ν 3304, 2983, 1613, 1593, 1493, 1382, 1018, 932, 825 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.07 (s, 9H), 1.05-1.09 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (dt, J = 2.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.53 (br-s, 1H), 4.74 (t, J = 2.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ -2.06 (3C), 10.4, 32.9, 49.8, 55.2, 55.3, 78.0, 82.8, 155.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C11H21NNaO5SSi+ (M+Na+): 330.0802. Found: 330.0809.
【０１９８】
●化合物[SI-110]
【０１９９】
【化６７】
2017043603.tif 000076
化合物[SI-110]は、対応するアルコール誘導体（Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 623.）より白色個体として調製した
Mp. 91-92 ℃; IR (ATR) ν 1750, 1444, 1332, 1262, 1155, 1089, 1022, 938, 815; 1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.43 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.56-4.67 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 23.0, 41.3, 55.1, 55.1, 77.2, 86.2, 127.4 (2C), 129.5 (2C), 137.1, 143.7, 155.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C14H17NNaO5S+ (M+Na+): 334.0720. Found: 334.0732.
【０２００】
●化合物[SI-111]
【０２０１】
【化６８】
2017043603.tif 000077
化合物[SI-111]は、対応するアルコール誘導体（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11926.）より白色個体として調製した
Mp. 97-98 ℃; IR (ATR) ν 1753, 1444, 1374, 1334, 1264, 1159, 1068, 952, 814; 1H NMR (CDCl3): δ 1.91-2.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.43 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.80 (br-s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 31.4, 37.7, 45.1, 55.1, 55.1, 78.2, 85.1, 126.2, 127.4 (2C), 128.5 (2C), 128.5 (2C), 129.5 (2C), 137.0, 140.3, 143.6, 155.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C21H23NNaO5S+ (M+Na+): 424.1189. Found: 424.1190.
【０２０２】
［手順2-2-2：ニトロベンゼン誘導体の調製に関する実験手順］
●化合物[SI-113]
【０２０３】
【化６９】
2017043603.tif 000078
0℃のTHF（3.9 mL）中で攪拌した化合物[SI-112] （297 mg、0.774 mmol）、化合物[SI-108] （230 mg、0.774 mmol）およびPPh3（175 mg、0.774 mmol）を含む溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD、0.35 mL、0.774 mmolのトルエン中の2.2 M溶液)を添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を留去した後、粗混合物をシリカゲルの短いパッド（Hexane/AcOEt = 2/1）を用いてろ過し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3/AcOEt = 50/1）で精製し、白色固体として化合物[SI-113]（241 mg、収率58%）を得た。
Mp. 121-122 ℃; IR (ATR) ν 1752, 1594, 1518, 1494, 1444, 1341, 1263, 1161, 1091, 954; 1H NMR (CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 37.5, 45.1, 55.1, 55.1, 70.9, 79.4, 80.4, 111.5, 125.4, 125.5, 125.7, 127.3 (2C), 127.8 (2C), 128.5, 128.8 (2C), 129.6 (2C), 135.3, 135.6, 141.5, 144.0, 155.7, 161.4; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C27H26N2NaO8S+ (M+Na+): 561.1302. Found: 561.1318.
なお、化合物[SI-112]については、J. Org. Chem. 1995, 60, 601.の記載も参照されたい。
【０２０４】
●化合物[SI-114]
【０２０５】
【化７０】
2017043603.tif 000079
化合物[SI-114]は、一般手順に従って、化合物[SI-112]および化合物[SI-109]より白色個体として調製した。
Mp. 82-83 ℃; IR (ATR) ν 1753, 1593, 1518, 1444, 1340, 1258, 1142, 1093, 954, 897, 832 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.06 (s, 9H), 1.08-1.13 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.67 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H), 8.17 (dd, J = 2.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ -2.12, 9.94, 37.0, 45.1, 48.7, 55.1, 55.1, 71.0, 79.4, 81.6, 111.5, 125.2, 125.4, 125.9, 127.4 (2C), 128.5, 128.8 (2C), 135.2, 141.6, 155.0, 161.3; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H32N2NaO8SSi+ (M+Na+): 571.1541. Found: 571.1537.
【０２０６】
●化合物[SI-115]
【０２０７】
【化７１】
2017043603.tif 000080
化合物[SI-115]は、一般手順に従って、対応するベンジルアルコール誘導体（ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 527.）と化合物[SI-110]より白色個体として調製した。
Mp. 118-119 ℃; IR (ATR) ν 1751, 1520, 1444, 1343, 1260, 1157, 1089, 951, 918, 814; 1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 19.6, 21.5, 22.0, 46.0, 46.7, 55.1, 55.1, 79.7, 84.3, 122.3, 123.7, 127.6 (2C), 129.6 (2C), 131.0, 135.4, 137.4, 143.7, 144.0, 146.5, 155.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C22H24N2NaO7S+ (M+Na+): 483.1196. Found: 483.1201.
【０２０８】
●化合物[SI-116]
【０２０９】
【化７２】
2017043603.tif 000081
化合物[SI-116]は、一般手順に従って、対応するベンジルアルコール誘導体（ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 527.）と化合物[SI-111]より白色個体として調製した。
Mp. 108-109 ℃; IR (ATR) ν 1753, 1521, 1444, 1344, 1262, 1162, 1091, 954, 814; 1H NMR (CDCl3): δ 1.59-1.70 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.49-4.61 (m, 2H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14-7.31 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 19.6, 21.5, 32.2, 36.7, 46.5, 51.1, 55.0, 55.1, 80.9, 83.2, 122.4, 124.1, 126.2, 127.6 (2C), 128.2 (2C), 128.4 (2C), 129.6 (2C), 131.1, 135.2, 137.0, 140.0, 144.0, 144.0, 146.4, 155.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C29H30N2NaO7S+ (M+Na+): 573.1666. Found: 573.1655.
【０２１０】
●化合物[SI-117]
【０２１１】
【化７３】
2017043603.tif 000082
化合物[SI-117]は、一般手順に従って、対応するベンジルアルコール誘導体（市販品）と化合物[SI-108]より白色個体として調製した。
Mp. 108-109 ℃; IR (ATR) ν 3099, 1750, 1597, 1443, 1091, 1017, 949, 923, 903, 809 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.47 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.99 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 37.5, 49.6, 54.8, 55.2, 79.3, 80.7, 118.5, 127.7 (2C), 128.4 (2C), 129.9 (2C), 134.8, 140.6, 144.6, 148.7 (2C), 155.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C20H19N3NaO9S+ (M+Na+): 500.0734. Found: 500.0737.
【０２１２】
［手順2-2-3：プロパルギルカーボネート化合物10j〜10m、10oおよび10pの調製に関する実験手順］
●化合物[10j]
【０２１３】
【化７４】
2017043603.tif 000083
CH2Cl2（5.2 mL）中に化合物[SI-115]（222 mg、0.412 mmol）と亜鉛粉末（1.62 g、24.7 mmol）を含む溶液に0℃でAcOH（0.62 mL）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。1時間経過後、得られた混合物をセライトの短いパッドを用いてろ過し、ろ液にNaHCO3水溶液を添加し、AcOEtで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を、更に精製することなく次の反応に使用した。0℃のCH2Cl2（0.41 mL）中で攪拌した粗アニリン（0.412 mmol）およびピリジン（37 μL、0.453 mmol）を含む溶液に、TsCl（137 mg、0.453 mmol）を添加し、反応物を室温で攪拌した。1時間経過後、反応混合物を、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 3/1）で精製し、無色油状物質として化合物[10j]（231 mg、収率85%、2段階）を得た。
IR (ATR) ν 1751, 1499, 1445, 1328, 1261, 1155, 1091, 951, 907, 814 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ  2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.78 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.35 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.72 (br-s, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 7H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.5, 36.6, 44.8, 55.1, 55.3, 79.1, 80.6, 112.7, 124.4, 124.5, 125.3, 127.2 (2C), 127.3 (2C), 127.8 (2C), 128.0, 128.5 (2C), 129.4 (2C), 129.5, 129.5 (2C), 135.6, 135.9, 136.5, 143.6, 143.6, 143.7, 154.8, 155.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C34H34N2NaO8S2+ (M+Na+): 685.1649. Found: 685.1650.
【０２１４】
●化合物[10k]（無色油状物質）
【０２１５】
【化７５】
2017043603.tif 000084
IR (ATR) ν 1753, 1324, 1261, 1217, 1157, 1091, 896, 834 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.03 (s, 9H), 1.02-1.06 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.77 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.64 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.66 (br-s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ -2.1 (3C), 9.9, 21.5, 36.2, 44.9, 48.5, 55.2, 55.3, 70.4, 79.0, 81.8, 112.7, 124.5, 124.8, 124.9, 127.3 (2C), 127.3 (2C), 128.1, 128.6 (2C), 129.5 (2C), 129.6, 135.9, 136.4, 143.7, 154.7, 155.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C32H40N2NaO8S2Si+ (M+Na+): 695.1888. Found: 695.1883.
【０２１６】
●化合物[10l]（無色非晶質）
【０２１７】
【化７６】
2017043603.tif 000085
IR (ATR) ν 1752, 1263, 1155, 1091, 900, 748, 660 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.85 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.6, 21.4, 21.5, 21.8, 46.3, 46.8, 55.2, 55.3, 79.4, 84.3, 120.5, 122.4, 127.2 (2C), 127.6 (2C), 129.5 (2C), 129.5 (2C), 131.0, 133.3, 134.6, 135.2, 135.9, 136.0, 143.6, 143.7, 155.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C29H32N2NaO7S2+ (M+Na+): 607.1543. Found: 607.1549.
【０２１８】
●化合物[10m]（無色非晶質）
【０２１９】
【化７７】
2017043603.tif 000086
IR (ATR) ν 1749, 1263, 1157, 1091, 747, 700, 661 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.44-1.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 6H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.7, 21.4, 21.5, 32.3, 36.9, 47.5, 50.8, 55.3, 55.5, 80.7, 83.3, 120.5, 123.3, 125.6, 127.1 (2C), 127.6 (2C), 128.2 (2C), 128.3 (2C), 129.5 (2C), 129.5 (2C), 131.4, 134.0, 134.7, 135.0, 135.4, 136.0, 140.5, 143.5, 143.8, 155.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C36H38N2NaO7S2+ (M+Na+): 697.2013. Found: 697.2021.
【０２２０】
●化合物[10o]（無色非晶質）
【０２２１】
【化７８】
2017043603.tif 000087
IR (ATR) ν 3262, 1753, 1605, 1445, 1327, 1266, 1091, 1030, 954, 907, 814 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.68 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.83 (s. 3H), 4.08 (s, 2H), 4.43 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (br-s, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.5 (2C), 36.0, 49.6, 55.1, 55.4, 79.7, 79.8, 111.2, 116.3, 127.4 (4C), 127.7 (2C), 129.6 (2C), 129.7 (4C), 135.2, 135.6 (2C), 137.3, 138.3 (2C), 144.0 (2C), 144.0 (2C), 155.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C34H35N3NaO9S3+ (M+Na+): 748.1428. Found: 748.1441.
【０２２２】
●化合物[SI-118]
【０２２３】
【化７９】
2017043603.tif 000088
CH2Cl2（25 mL）中に化合物[SI-117]（955 mg、2.00 mmol）と亜鉛粉末（1.96 g、30.0 mmol）を含む溶液に0℃でAcOH（3.0 mL）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。1時間経過後、反応混合物をセライトの短いパッドを用いてろ過し、ろ液にNaHCO3水溶液を添加し、AcOEtで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、更に精製することなく次の反応に使用した。0℃の水（3.33 mL）およびジオキサン（6.67 mL）で攪拌した粗アニリン（2.00 mmol）およびNEt3 （0.31 mL、2.20 mmol）を含む溶液に、Boc2O（437 mg、2.00 mmol）を添加し、反応物を室温で攪拌した。16時間経過後、反応物を、HCL水溶液によりクエンチし、AcOEtで希釈した。有機層を分離後、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 3/1）で精製し、白色非晶質として化合物[SI-118]（284 mg、収率27%、2段階）を得た。
IR (ATR) ν 2980, 1720, 1608, 1535, 1368, 1346, 1018, 954, 875, 815 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.73 (br-s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.44 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (br-s, 1H), 7.00 (br-s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 28.3 (3C), 35.9, 50.0, 55.1, 55.2, 79.3, 80.2, 80.4, 104.5, 108.8, 109.7, 127.8 (2C), 129.4 (2C), 135.7, 136.5, 139.7, 143.6, 147.7, 152.6, 155.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H31N3NaO7S+ (M+Na+): 540.1775. Found: 540.1764.
【０２２４】
●化合物[10p]（無色非晶質）
【０２２５】
【化８０】
2017043603.tif 000089
IR (ATR) ν 3268, 2980, 1729, 1607, 1540, 1495, 1444, 1367, 1329, 1018, 950, 904, 814 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.82 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.45 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.75 (br-s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.5, 28.2 (3C), 36.0, 49.8, 55.1, 55.3, 79.6, 79.8, 80.8, 110.0, 114.7, 114.7, 127.3 (2C), 127.8 (2C), 129.5 (2C), 129.6 (2C), 135.3, 135.7, 136.8, 137.8, 139.8, 143.8, 134.9, 152.4, 155.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C32H37N3NaO9S2+ (M+Na+): 694.1863. Found: 694.1872.
【０２２６】
［手順2-3：プロパルギルカーボネート化合物10nの合成例］
［手順2-3-1：ニトロベンゼン誘導体の調製に関する実験手順］
●化合物[SI-121]
【０２２７】
【化８１】
2017043603.tif 000090
DMF（5.0 mL）中で攪拌した化合物[SI-119]（195 mg、1.00 mmol）、化合物[SI-120]（414 mg、1.00 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（149 mg、1.10 mmol）を含む溶液にEDC塩酸塩（211 mg、1.10 mmol）を添加し、得られた混合物を室温で6時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をAcOEtで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させた。真空下で濃縮した後、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 7/1）で精製し、アミノ化合物を得た。0℃のDMF（4.7 mL）中で攪拌したアミノ化合物（555 mg、0.939 mmol）を含む溶液にTBAF (1.13 mL、THF中の1M溶液、0.73 mmol）を添加した。室温で1時間攪拌後、反応混合物をAcOEtで希釈した。得られた混合物を水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 1/1）で精製し、白色個体として化合物[SI-121]（180 mg、収率86%、2段階）を得た。
Mp. 104-105 ℃; IR (ATR) ν 1643, 1517, 1441, 1345, 1214, 1127, 1026, 816; 1H NMR (DMSO-d6, 140 ℃): δ 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 140 ℃): δ 18.5, 35.9, 36.7, 48.5, 49.1, 78.5, 83.8, 120.7, 123.9, 126.5, 126.8, 127.8 (2C), 130.2 (2C), 136.0, 136.6, 144.9, 145.5, 168.9; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C20H20N2NaO4+ (M+Na+): 375.1315. Found: 375.294.
【０２２８】
なお、化合物[SI-119]については、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 1601.の記載も参照されたい。また、化合物[SI-120]については、Chem. Eur. J. 2012, 18, 15578.の記載も参照されたい。
【０２２９】
［手順2-3-2：プロパルギルカーボネート化合物10nの調製に関する実験手順］
●化合物[10n]
【０２３０】
【化８２】
2017043603.tif 000091
0℃のCHCl3（1.4 mL）およびピリジン（0.29 mL）中で攪拌した化合物[SI-121]（302 mg、0.857 mmol）とDMAP（21 mg、0.171 mmol）を含む溶液に、クロロギ酸メチル（0.17 mL、 2.14 mmol）を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌し続けた。反応物を0℃、1NのHCLでクエンチし、得られた混合物をAcOEtで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、更に精製することなく次の反応に使用した。CH2Cl2（5.2 mL）中の粗試料溶液（0.841 mmol）に、亜鉛粉末（3.30 g、 50.4 mmol）を0℃にて添加し、混合物を室温で攪拌した。1時間経過後、反応混合物をセライトの短いパッドを用いてろ過し、得られた残渣にNaHCO3水溶液を添加し、AcOEtで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、更に精製することなく次の反応に使用した。0℃のCH2Cl2（0.84 mL）で攪拌した粗アニリン（0.841 mmol）およびピリジン（68 μL、0.841mmol）を含む溶液に、TsCl（255 mg、0.841 mmol）を添加し、反応物を室温で攪拌した。1時間経過後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 2/1）で精製し、無色油状物質として化合物[10n]（382 mg、収率85%、2段階）を得た。
IR (ATR) ν 1754, 1641, 1443, 1262, 1215, 1156, 747, 699, 664 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6, 140 ℃): δ 2.08 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 7H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.49 (br-s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 140 ℃): δ 17.5, 20.0, 35.7, 37.2, 49.2, 54.2, 54.7, 77.5, 82.4, 118.7, 122.1, 126.0 (2C), 126.5, 126.7 (2C), 127.7 (2C), 128.7 (2C), 129.6, 132.0, 134.3, 134.9, 136.5, 137.2, 142.1, 153.8, 169.4; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C29H30N2NaO6S+ (M+Na+): 557.1717. Found: 557.1723.
【０２３１】
［手順2-4：3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物11a〜11qの合成例］
●化合物[11a]
【０２３２】
【化８３】
2017043603.tif 000092
化合物[10a]（52.4 mg、0.0986 mmol）、Pt(dba)3（4.4 mg、0.00493 mmol）、およびDPEphos（3.2 mg、0.00592 mmol）をDMSO（2.0 mL）に溶かし、100℃で6時間攪拌した。その後に反応液を水でクエンチし、AcOEt/ヘキサンで抽出した。複合有機相を塩水で洗い、Na2SO4で脱水して、減圧濃縮にかけた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 4/1）で精製し、白色固体の形態の化合物[11a]（40.8 mg、収率91%）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.86 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.56-5.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H)
【０２３３】
上記と同様の手順により、下記の化合物[11b]〜[11q]も得た。
【０２３４】
●化合物[11b]（収率91%）
【０２３５】
【化８４】
2017043603.tif 000093
1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.89 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 4.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.61-5.62 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 4.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
【０２３６】
●化合物[11c]（収率83%）（Pt触媒量10mol%かつリガンド量12mol%とした場合）
【０２３７】
【化８５】
2017043603.tif 000094
1H NMR (CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 2.86 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.57-5.59 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
【０２３８】
●化合物[11d]（収率84%）
【０２３９】
【化８６】
2017043603.tif 000095
1H NMR (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 4.54 (dd, J = 2.8 Hz, 5.6Hz, 2H), 5.70-5.73 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
【０２４０】
●化合物[11e]（収率83%）（Pt触媒量10 mol%かつリガンド量12 mol%とした場合）
【０２４１】
【化８７】
2017043603.tif 000096
1H NMR (CDCl3): δ -0.01 (s, 9H), 0.96-1.01 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.60 (dd, J = 2.8 Hz, 5.6Hz, 2H), 5.67-5.70 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H);
【０２４２】
●化合物[11f]（収率85%）
【０２４３】
【化８８】
2017043603.tif 000097
1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.59 (s, 6H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.56-5.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H)
【０２４４】
●化合物[11g]（白色固体）
【０２４５】
【化８９】
2017043603.tif 000098
Mp. 139-140℃; IR (ATR) ν 1733, 1437, 1353, 1234, 1162, 1087, 753, 687; 1H NMR (CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.88 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 4.49 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.58-5.60 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 19.5, 21.2 (2C), 35.5, 36.3, 52.6 (2C), 55.1, 55.6, 112.4, 117.0, 124.8 (2C), 127.4, 131.2, 131.7, 132.2, 132.7, 134.9, 136.6, 139.0 (2C), 143.0, 171.0 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H27NNaO6S+ (M+Na+): 492.1451. Found: 492.1455. 
【０２４６】
●化合物[11h]（無色油状物質）
【０２４７】
【化９０】
2017043603.tif 000099
IR (ATR) ν 1733, 1320, 1234, 1168, 1131, 1108, 1091, 1061, 754, 716; 1H NMR (CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 3.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.53 (s, 6H), 4.53 (d, J = 2.4 Hz, 5.2 Hz, 2H), 5.60-5.63 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 19.6, 35.4, 36.3, 52.6 (2C), 55.0, 55.8, 112.9, 117.8, 125.9 (q, J = 1097 Hz), 126.2  (q, J = 15.2 Hz, 2C), 127.7 (2C), 127.9, 131.4 (2C), 131.8, 132.5, 133.1, 134.7 (q, J = 131 Hz), 140.3, 142.2, 170.9 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H22F3NNaO6S+ (M+Na+): 532.1012. Found: 532.1024. 
【０２４８】
●化合物[11i]（収率86%）
【０２４９】
【化９１】
2017043603.tif 000100
1H NMR (CDCl3): δ 2.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 2.6 Hz, 5.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.34-5.35 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
【０２５０】
●化合物[11j]（収率87%）
【０２５１】
【化９２】
2017043603.tif 000101
1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.21 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.41-5.43 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
【０２５２】
●化合物[11k]（収率92%）（Pt触媒量10 mol%かつリガンド量12 mol%とした場合）
【０２５３】
【化９３】
2017043603.tif 000102
1H NMR (CDCl3): δ -0.16 (s, 9H), 0.76-0.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.62-2.67 (m, 2H), 4.23 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 2.6 Hz, 5.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
【０２５４】
●化合物[11l]（収率93%）
【０２５５】
【化９４】
2017043603.tif 000103
1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 4.00 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.37-5.40 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
【０２５６】
●化合物[11m]（収率75%）
【０２５７】
【化９５】
2017043603.tif 000104
1H NMR (CDCl3): δ 1.75-1.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 2H), 3.97 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.70 (br-s, 1H), 5.03 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.26 (m, 5H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
【０２５８】
●化合物[11n]（収率42%）（Pt触媒量20 mol%かつリガンド量24 mol%とした場合）
【０２５９】
【化９６】
2017043603.tif 000105
1H NMR (CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.02 (br-s, 2H), 4.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.45 (br-s, 2H), 5.44-5.46 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.22-2.25 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
【０２６０】
●化合物[11o]（白色固体）
【０２６１】
【化９７】
2017043603.tif 000106
Mp. 169-170℃; IR (ATR) ν 1596, 1458, 1338, 1152, 1090, 1039, 1016, 899, 814 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.14 (br-s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.35 (br-s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.57 (br-s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): δ 20.7, 21.0, 21.0, 50.2, 52.9, 54.7, 102.6, 112.2, 116.8, 121.8, 126.8 (2C), 126.9 (2C), 127.0 (2C), 128.3 (2C), 129.9 (2C), 130.0 (2C), 131.0, 132.9, 135.8, 136.0, 136.5, 139.3, 142.7, 143.6, 144.7, 144.8; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C32H31N3NaO6S3+ (M+Na+): 672.1267. Found: 672.1283.
【０２６２】
●化合物[11p]（白色固体）
【０２６３】
【化９８】
2017043603.tif 000107
Mp. 133-134℃; IR (ATR) ν 3353, 2978, 1725, 1538, 1494, 1424, 1226, 1056, 904, 814 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.55 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.16 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.3, 21.5, 28.3 (3C), 50.6, 53.9, 54.9, 81.1, 102.6, 111.7, 115.0, 121.4, 127.2 (2C), 127.3 (2C), 128.5 (2C), 129.8 (2C), 132.6, 133.6, 135.7, 136.3, 140.4, 143.3, 144.4, 145.7, 152.2; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C30H33N3NaO6S2+ (M+Na+): 618.1703. Found: 618.1703.
【０２６４】
●化合物[11p']（白色固体）
【０２６５】
【化９９】
2017043603.tif 000108
Mp. 117-118℃; IR (ATR) ν 3253, 2979, 1703, 1599, 1470, 1047, 1017, 950, 902, 814 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.53 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.23-5.27 (m, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (br-s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.1, 21.4, 28.4 (3C), 50.9, 53.8, 54.1, 83.2, 105.7, 112.3, 112.3, 115.6, 127.6 (2C), 127.6 (2C), 128.2 (2C), 128.2 (2C), 129.9, 135.4, 136.4, 137.0, 138.5, 138.5, 142.6, 144.2, 151.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C30H33N3NaO6S2+ (M+Na+): 618.1703. Found: 618.1688.
【０２６６】
●化合物[11q]（収率42%）
【０２６７】
【化１００】
2017043603.tif 000109
1H NMR (CDCl3): δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56 (dq, J =7.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 2.4 Hz, 20.0 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 5.8 Hz, 20.0 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
【０２６８】
［実施形態3： Pd触媒を用いた2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体化合物の合成］
この実施形態は、式(II')のアレン体をPd触媒と作用させて、Heck型環化反応によるアレニルパラジウム錯体（πアリルパラジウム中間体、またはη1-アレニル錯体）の生成を経て、さらに分子内アリル位オキソ化反応を経ることで式(I')の化合物を得ることを目的としたものである。
【０２６９】
【化１０１】
2017043603.tif 000110
反応基質として上記化合物[12a]を用意した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65, (dt, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 4.68 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 5.11 (tt, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 5.91 (br-s, 1H), 6.75 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz); 13C NMR (CDCl3): δ 32.5, 42.5, 52.8 (2C), 59.0, 74.9, 84.8, 95.0, 113.4, 122.0, 129.1, 140.4, 155.0, 170.9 (2C), 209.8.
【０２７０】
【化１０２】
2017043603.tif 000111
化合物[12a]（75.0 mg、0.180 mmol）、Pd(dba)2（10.3 mg、0.0180 mmol）、P(2-furyl)3（10.1 mg、0.0435 mmol）、およびK2CO3（99.6 mg、0.721 mmol）をDMSO（18 mL）に溶かし、90℃で24時間にわたり加熱した。反応混合液を室温まで冷ました後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合液をAcOEtで抽出し、複合有機相を塩水で洗い、Na2SO4で脱水して減圧濃縮にかけた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, hexane/AcOEt = 5/1）で精製して、白色固体の形態の化合物[13a]を得た（22.3 mg、収率43%）。
1H NMR (CDCl3): δ 2.97 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 5.06 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2H), 5.55-5.59 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 36.0, 40.3, 52.7 (2C), 55.0, 74.9, 108.0, 108.0, 113.4, 121.4, 123.6, 129.9, 134.5, 136.0, 163.7, 171.2.
【０２７１】
［実施形態4： 3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物を出発物質とした3,4位縮環型三環性インドール誘導体の合成］
この実施形態では、式(I)の化合物を基質として、複素五員環に二重結合を与えることで下記式(IV)の構造を有する3,4位縮環型三環性インドール誘導体を合成することを目的とする。
【０２７２】
【化１０３】
2017043603.tif 000112
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n、およびkの定義は上述のとおりである。）
【０２７３】
［実施例4-1：オレフィン異性化反応例］
【０２７４】
【化１０４】
2017043603.tif 000113
化合物[6a]（14.0 mg、0.0317 mmol）、NaI（7.6 mg、0.0507 mmol）、およびH2O（0.5 μL、0.0277 mmol）のCH3CN（0.32 mL）溶液を調製した（なおH2OのCH3CN溶液を調製して溶媒として用いた）。当該溶液に対し、TMSCl（6.5 μL、0.0512 mmol）を室温でくわえ、混合液を同温度で8時間攪拌した。その後に反応液を水中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。複合有機相を10% Na2S2O3水溶液および塩水で洗い、Na2SO4で脱水して減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 3/1）で精製し、白色非晶質固体の形態の化合物[7a]（13.2 mg、収率94%）を得た。
IR (ATR) ν 605, 665, 1090, 1132, 1175, 1219, 1288, 1360, 1433, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 21.8, 33.1, 36.7, 52.7 (2C), 58.6, 112.3, 120.8, 123.8, 124.2, 125.0, 126.8 (2C), 129.8 (2C), 130.5, 131.1, 135.0, 135.4, 144.7, 172.1 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H23NNaO6S (M+Na+): 464.1144. Found: 464.1141.
【０２７５】
また、さらに上記と同様の手順により、上記の化合物[6e]および[6g]からそれぞれ、下記の化合物[7e]および[7g]も得た。
【０２７６】
●化合物[7e]（白色非晶質固体、反応時間10時間で収率98%）
【０２７７】
【化１０５】
2017043603.tif 000114
IR (ATR) ν 621, 664, 735, 812, 1092, 1180, 1230, 1359, 1438, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 12.5, 21.0, 21.6, 33.0, 36.6, 52.7 (2C), 58.6, 113.3, 121.8, 124.1, 124.3, 126.3 (2C), 129.6, 129.8 (2C), 130.0, 130.4, 136.1, 136.4, 144.5, 172.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO6S (M+Na+): 478.1300. Found: 478.1280.
【０２７８】
●化合物[7g]（白色固体、反応時間6時間で収率quant）
【０２７９】
【化１０６】
2017043603.tif 000115
Mp. 69-70℃; IR (ATR) ν 664, 702, 733, 783, 1083, 1176, 1223, 1364, 1437, 1732 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.4, 21.5, 32.9, 36.1, 52.7 (2C), 58.6, 115.2, 125.1, 125.2, 125.8, 126.7 (2C), 127.4 (2C), 128.5, 129.2 (2C), 130.4, 13.9, 131.1, 131.4 (2C), 134.7, 135.4, 137.2, 144.3, 172.1 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C29H27NNaO6S (M+Na+): 540.1457. Found: 540.1466.
【０２８０】
［実施例4-2：DDQによる酸化反応例］
【０２８１】
【化１０７】
2017043603.tif 000116
化合物[6a]（15.4 mg、0.0349 mmol）およびDDQ（19.8 mg、0.0872 mmol）をベンゼン（0.7 mL）に溶かした溶液を2.5時間にわたり還流した。反応混合液を室温まで冷ました後に減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 3/1）で精製し、無色油状物質の形態で化合物[8a]を得た（14.3 mg、収率93%）。
IR (ATR) ν 664, 731, 813, 911, 1076, 1177, 1229, 1367, 1435, 1737 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 6.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 39.8, 53.0 (2C), 60.3, 111.9, 120.0, 124.2, 124.3, 124.9, 125.4, 126.9 (2C), 126.9, 127.0, 129.9 (2C), 131.5, 135.0, 135.1, 145.1, 172.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H21NNaO6S (M+Na+): 462.0987. Found: 462.0972.
【０２８２】
［実施例4-3：PCCによる酸化反応例］
【０２８３】
【化１０８】
2017043603.tif 000117
化合物[6a]（9.6 mg、0.0217 mmol）およびPCC（9.4 mg、0.0435 mmol）をCH2Cl2（0.22 mL）に溶かして室温で48時間攪拌した。その後に反応液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 3/1）で精製し、無色油状物質の形態の化合物[9a]を得た（7.5 mg、収率76%）。
IR (ATR) ν 664, 939, 1092, 1151, 1177, 1378, 1436, 1529, 1667, 1733 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 40.7, 50.0, 53.1 (2C), 54.7, 112.1, 120.8, 124.1, 125.3, 125.4, 127.3 (2C), 130.1, 130.2 (2C), 131.8, 134.4, 1350, 146.0, 170.5 (2C), 191.5; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H21NNaO7S (M+Na+): 478.0936. Found: 478.0950.
【０２８４】
［実施例4-4：Fargesineの合成計画例］
【０２８５】
【化１０９】
2017043603.tif 000118
上記のように基質に対して10 mol%のPt触媒存在下、縮環骨格構築反応を行ったところ、62%の収率にて中間体を得た。インドールへと異性化後、SES基の除去、N-メチル化、mCPBA酸化により主骨格を構築したのち、Bn基およびTs基の除去を行うことでFargesineへと誘導できると考えられる。
【０２８６】
［実施例4-5：Dragmacidin Eの合成計画例］
【０２８７】
【化１１０】
2017043603.tif 000119
上記のように四級アミノ酸型の基質に対してPd触媒を用いることで三環性骨格へと収率94%で変換したのち、生成物をPCCにて処理することでケトン導入と異性化が同時に進行した生成物を76%の収率にて得ることができた。この生成物は下記ドラグマシジンE合成のための有望な中間体となると考えられる。
【０２８８】
【化１１１】
2017043603.tif 000120
【０２８９】
［実施形態5： 3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物を出発物質とした3,4位縮環型三環性インドール誘導体の合成］
この実施形態では、式(I)の化合物を基質として、複素五員環に二重結合を与えることで3,4位縮環型三環性インドール誘導体を合成することを目的とする。
【０２９０】
［実施形態5-1：3,4位縮環三環性3-アルキリデンインドリン誘導体化合物の酸触媒異性化の一般手順］
●化合物[14a]
【０２９１】
【化１１２】
2017043603.tif 000121
一般手順：CH2Cl2（3.3 mL）中で化合物[11a]（45.6 mg、0.100 mmol）を攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA、0.22 mL）を添加し、得られた溶液を室温で攪拌した。12時間経過後、反応混合物を留去工程にかけ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、hexane/AcOEt = 5/1）で精製し、白色固体の化合物[14a]（45.0 mg、収率99%）を得た。
Mp. 146-147 ℃; IR (ATR) ν 1731, 1432, 1369, 1282, 1218, 1172, 1133, 1091, 664; 1H NMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.90-2.91 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.8, 21.5, 21.8, 31.6, 33.0, 52.7 (2C), 58.6, 112.0, 120.9, 124.5, 126.7 (2C), 127.8, 128.6, 129.8 (2C), 130.9, 131.2, 133.7, 135.4, 144.5, 172.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO6S+ (M+Na+): 478.1295. Found: 478.1300. 
【０２９２】
［実施形態5-2：生成物の同定］
●化合物[14b]（白色固体）
【０２９３】
【化１１３】
2017043603.tif 000122
Mp. 125-126 ℃; IR (ATR) ν 1731, 1433, 1360, 1221, 1172, 1134, 1088, 750, 664; 1H NMR (CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.6, 21.7, 28.5, 32.9, 52.8 (2C), 58.2, 112.9 (d, J = 49.6 Hz), 113.8 (d, J = 19.2 Hz), 116.5 (d, J = 72.4 Hz), 122.5, 124.2, 126.7 (2C), 129.9 (2C), 131.1, 131.7 (d, J = 23.2 Hz), 135.1, 144.9, 156.8 (d, J = 957.2 Hz), 171.9 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C23H22FNNaO6S + (M+Na+): 482.1044. Found: 482.1025. 
【０２９４】
●化合物[14c]（白色固体）
【０２９５】
【化１１４】
2017043603.tif 000123
Mp. 107-108 ℃; IR (ATR) ν 1731, 1430, 1356, 1255, 1218, 1169, 1134, 1087, 748, 663; 1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.9, 28.8, 32.8, 52.6 (2C), 57.0, 58.5, 110.3, 112.5, 118.2, 122.1, 124.3, 126.7 (2C), 129.7 (2C), 129.7, 130.0, 135.3, 144.5, 153.4, 172.2 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H25NNaO7S+ (M+Na+): 494.1244. Found: 494.1237. 
【０２９６】
●化合物[14d]（白色固体）
【０２９７】
【化１１５】
2017043603.tif 000124
Mp. 144-145 ℃; IR (ATR) ν 1730, 1433, 1365, 1281, 1220, 1171, 1130, 1080, 960, 771; 1H NMR (CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.8, 21.8, 31.7, 33.0, 40.1, 52.8 (2C), 58.6, 111.5, 120.9, 124.6, 128.1, 128.9, 131.2, 131.3, 133.8, 172.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C18H21NNaO6S + (M+Na+): 402.0982. Found: 402.0979.  
【０２９８】
●化合物[14e]（白色固体）
【０２９９】
【化１１６】
2017043603.tif 000125
Mp. 122-123 ℃; IR (ATR) ν 1732, 1425, 1365, 1219, 1173, 1130, 1078, 843; 1H NMR (CDCl3): δ -0.04 (s, 9H), 0.82-0.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 7.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ -2.13(3C), 9.88, 18.8, 21.9, 31.6, 33.1, 50.3, 52.7 (2C), 58.6, 111.5, 121.7, 123.1, 127.8, 128.8, 130.8, 131.0, 134.0, 172.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C22H31NNaO6SSi + (M+Na+): 488.1534. Found: 488.1542.
【０３００】
●化合物[14f]（白色固体）
【０３０１】
【化１１７】
2017043603.tif 000126
Mp. 121-122 ℃; IR (ATR) ν 1733, 1431, 1343, 1281, 1219, 1169, 1129, 1079, 661; 1H NMR (CDCl3): δ 1.08 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.16 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.7, 21.9, 23.5 (2C), 24.5 (4C), 29.3 (2C), 31.7, 33.3, 34.2, 52.7 (2C), 58.7, 110.9, 120.2, 122.6, 124.1 (2C), 127.4, 128.4, 130.0, 130.3, 131.9, 133.8, 151.2 (2C), 154.1, 172.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C32H41NNaO6S+ (M+Na+): 590.2547. Found: 590.2547. 
【０３０２】
●化合物[14g]（白色固体）
【０３０３】
【化１１８】
2017043603.tif 000127
Mp. 144-145 ℃; IR (ATR) ν 1731, 1431, 1368, 1269, 1218, 1170, 1079, 755, 683; 1H NMR (CDCl3): δ2.31 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.90-2.93 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.8, 21.2 (2C), 21.9, 31.6, 33.0, 52.7 (2C), 58.6, 111.9, 120.9, 124.2 (2C), 124.3, 127.7, 128.5, 130.8, 131.1, 133.6, 135.4, 138.1, 139.2 (2C), 172.3 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H27NNaO6S+ (M+Na+): 492.1451. Found: 492.1453. 
【０３０４】
●化合物[14h]（無色油状物質）
【０３０５】
【化１１９】
2017043603.tif 000128
IR (ATR) ν 1731, 1320, 1219, 1172, 1130, 1061, 909, 841, 731, 715; 1H NMR (CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.8, 21.6, 31.4, 32.8, 52.7 (2C), 58.5, 111.9, 120.7, 122.9 (q, J = 1091 Hz), 125.7, 126.3 (q, J = 14.0 Hz, 2C), 127.2 (2C), 128.2, 129.0, 131.4, 131.7, 133.7, 135.0 (q, J = 134 Hz), 141.5, 172.1 (2C); (+)-ESI-HRMS. Calcd for C24H22F3NNaO6S + (M+Na+): 532.1012. Found: 532.1019.
【０３０６】
●化合物[14i]（白色固体）
【０３０７】
【化１２０】
2017043603.tif 000129
Mp. 138-139 ℃; IR (ATR) ν 1365, 1335, 1173, 1153, 1090, 810, 739, 664; 1H NMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 19.1, 21.4, 21.6, 27.9, 49.0, 49.6, 112.1, 120.1, 122.8, 126.6 (2C), 126.7 (2C), 127.1, 129.0, 129.2, 129.4 (2C), 129.6, 129.9 (2C), 134.3, 135.1, 136.3, 143.2, 144.8; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C26H26N2NaO4S2+ (M+Na+): 517.1226. Found: 517.1212. 
【０３０８】
●化合物[14j]（白色固体）
【０３０９】
【化１２１】
2017043603.tif 000130
Mp. 106-107 ℃; IR (ATR) ν 1374, 1331, 1173, 1153, 1134, 1091, 748, 660; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.6, 28.9, 48.9, 49.4, 71.4, 110.5, 112.6, 119.8, 120.5, 124.1, 126.7 (2C), 126.9 (2C), 127.2 (2C), 127.9, 128.6 (2C), 129.6 (2C), 129.9 (2C), 130.0, 130.7, 135.0, 136.3, 137.2, 143.2, 144.6, 151.1; Calcd for C32H30N2NaO5S2+ (M+Na+): 609.1488. Found: 609.1475.
【０３１０】
●化合物[14k]（白色固体）
【０３１１】
【化１２２】
2017043603.tif 000131
Mp. 178-179 ℃; IR (ATR) ν 1367, 1330, 1251, 1172, 1140, 1092, 838, 750, 665; 1H NMR (CDCl3): δ -0.13 (s, 9H), 0.82-0.87 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.43 (m, 6H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ -2.25(3C), 10.1, 21.5, 28.9, 48.0, 48.4, 49.4, 71.3, 110.6, 112.7, 120.3, 120.5, 124.2, 126.7 (2C), 127.2 (2C), 127.9, 128.6 (2C), 129.9 (2C), 130.0, 130.7, 135.0, 137.0, 144.9, 150.9; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C30H36N2NaO5S2Si+ (M+Na+): 619.1727. Found: 619.1718. 
【０３１２】
●化合物[14l]（白色固体）
【０３１３】
【化１２３】
2017043603.tif 000132
Mp. 157-158 ℃; IR (ATR) ν 1368, 1334, 1276, 1156, 1136, 1087, 671, 659; 1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 6.0 Hz, 15.6 Hz, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.2, 21.2, 21.5, 22.4, 33.0, 41.0, 55.1, 112.2, 119.3, 121.7, 125.6 (2C), 126.7 (2C), 127.1, 128.3 (2C), 129.6, 129.8, 129.8 (2C), 130.2, 133.5, 135.4, 136.5, 142.5, 144.8; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C27H28N2NaO4S2+ (M+Na+): 531.1383. Found: 531.1395. 
【０３１４】
●化合物[14m]（白色固体）
【０３１５】
【化１２４】
2017043603.tif 000133
Mp. 149-150 ℃; IR (ATR) ν 1370, 1333, 1173, 1153, 1134, 1090, 749, 671; 1H NMR (CDCl3): δ 1.91-1.99 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.77-2.86 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 5.8 Hz, 15.4 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 7H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 18.2, 21.3, 21.5, 31.3, 32.5, 38.1, 41.9, 58.7, 112.2, 119.0, 121.9, 125.5 (2C), 126.0, 126.6 (2C), 127.1, 128.2 (2C), 128.4 (2C), 128.5 (2C), 129.3, 129.8 (2C), 129.9, 130.2, 133.6, 135.4, 136.5, 141.5, 142.5, 144.8; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C34H34N2NaO4S2+ (M+Na+): 621.1852. Found: 621.1844. 
【０３１６】
●化合物[14n]（白色非晶質）
【０３１７】
【化１２５】
2017043603.tif 000134
IR (ATR) ν 1643, 1453, 1367, 1174, 1092, 811, 730, 702, 664; 1H NMR (CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 7H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 19.8, 21.5, 26.6, 35.7, 47.5, 51.0, 111.9, 118.6, 124.5, 126.8 (2C), 127.3, 127.7, 127.9, 128.0 (2C), 128.4 (2C), 129.4, 129.9 (2C), 131.5, 134.0, 135.2, 137.2, 144.9, 172.5; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C27H26N2NaO3S+ (M+Na+): 481.1556. Found: 481.1543. 
【０３１８】
●化合物[14o]（白色固体）
【０３１９】
【化１２６】
2017043603.tif 000135
Mp. 193-194 ℃; IR (ATR) ν 3261, 1597, 1446, 1368, 1336, 1091, 1066, 1016, 929, 910, 823 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.04 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.5, 21.6, 21.6, 28.4, 49.7, 53.7, 104.9, 114.7, 119.9, 123.0, 126.0, 126.8 (2C), 126.9 (2C), 127.3(2C), 129.6 (2C), 129.8 (2C), 130.0 (2C), 133.0, 133.4, 134.7, 135.9, 135.9, 136.2, 143.4, 144.0, 145.1; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C32H31N3NaO6S3+ (M+Na+): 672.1267. Found: 672.1282. 
【０３２０】
●化合物[14p]（白色固体）
【０３２１】
【化１２７】
2017043603.tif 000136
Mp. 115-116 ℃; IR (ATR) ν 2926, 1674, 1428, 1369, 1338, 1156, 1015, 908 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.91 (br-s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3): δ 21.4, 21.5, 28.3, 49.7, 53.6, 101.3, 112.0, 120.3, 121.7, 123.8, 126.7 (2C), 126.8 (2C), 129.6 (2C), 129.9 (2C), 133.2, 134.9, 136.3, 136.3, 136.7, 143.3, 145.0; (+)-ESI-HRMS. Calcd for C25H25N3NaO4S2+ (M+Na+): 518.1179. Found: 518.1179. 
【０３２２】
［実施形態6：腫瘍細胞に対する増殖抑制活性の評価］
この実施形態では、合成した3,4位縮環三環性3-アルキリデンインドリン誘導体化合物および3,4位縮環型三環性インドール誘導体化合物の、腫瘍細胞に対する増殖抑制活性を評価した。
【０３２３】
［実施形態6-1：試験の一般手順］
AGS、MKN74、Huh7、WI38およびIMR90細胞は、JCRB細胞バンクより入手した。RKO細胞は、American  Type  Culture  Collection（ATCC）より入手した。AGS細胞およびMKN74細胞は、100 U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび10% 熱失活ＦＢＳを含むRPMI-1640培地中で維持した。RKO細胞は、100 U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび10% 熱失活ＦＢＳを含むイーグル最小必須培地（MEM）中で維持した。WI38細胞およびIMR90細胞は、100 U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、100μg/mL 非必須アミノ酸および10% 熱失活ＦＢＳを含むイーグル最小必須培地（MEM）中で維持した。Huh7細胞は、100 U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび10% 熱失活ＦＢＳを含むダルベッコ改変イーグル最小必須培地（MEM）中で維持した。細胞は、加湿インキュベーター、37℃、5% CO2/95% 空気の環境下で生育させた。
増殖抑制活性試験では、96穴プレートの各ウェルに各50μLの培養培地を添加し、細胞を2000細胞／ウェルとなるように配置した。1日後、培地を複数の濃度の試験化合物を含む100μLの新鮮培地へと変更した。全ての実験において、DMSOの最終濃度は同一（0.1%）であった。試験化合物による72時間処理の後、各ウェルに10μLのWST-8試薬（同仁化学研究所）を添加し、37℃で2時間インキュベートした。その後、SpectraMax Plus 384マイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス）を用いて450 nmの吸光度を測定した。対照ウェル（C）、処理ウェル（T）および時間0（ゼロ）における処理ウェル（T0）の吸光度を測定した。生育IC50は、式：100×[(T -T0)/(C -T0)] = 50にて計算した。
【０３２４】
［実施形態6-2：試験結果］
AGS、RKO、MKN74、Huh7、WI38およびIMR90細胞を、10μMの試験化合物（最終DMSO濃度：0.1%）で72時間処理した。細胞生存率は、WST-8を用いた比色分析によって測定し、DMSO処理対照群を100%とした場合との対比において決定した。試験結果を表2および図1に示す。図1中、エラーバーは、3回繰り返し試験の標準偏差の平均を示す。
【０３２５】
【表２】
2017043603.tif 000137
【０３２６】
［実施形態6-3：用量依存試験結果］
AGS、RKO、WI38およびIMR90細胞を、3用量の試験化合物（最終DMSO濃度：0.1%）で処理した。細胞生存率は、WST-8を用いた比色分析によって測定し、DMSO処理対照群を100%とした場合との対比において決定した。試験結果を表3および図2に示す。図2中、各カラムにおける棒は、左から1.0、5.0および10μMの試験化合物によって処理した後の細胞生存率を表す。エラーバーは、3回繰り返し試験の標準偏差の平均を示す。
【０３２７】
【表３】
2017043603.tif 000138
【０３２８】
［実施形態6-4：生育IC50値］
上述の計算式にて計算した生育IC50値は、以下の表4に示す通りであった。
【０３２９】
【表４】
2017043603.tif 000139
【０３３０】
［実施形態6-5：試験結果の評価］
一般的に、腫瘍細胞において観察された細胞生存率が100％未満であった場合、試験に用いた化合物は腫瘍細胞に対して増殖抑制活性を示したと評価される。特に、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が75%未満であった場合、試験に用いた化合物は当該腫瘍細胞に対して良好な増殖抑制活性を示したと評価される。当然、腫瘍細胞において観察される細胞生存率が低ければ低いほど、試験に用いた化合物がより高い増殖抑制活性を示したと評価される。例えば、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が60%未満であった場合、試験に用いた化合物は高い増殖抑制活性を示したと評価され、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が50%未満であった場合、試験に用いた化合物は特に高い増殖抑制活性を示したと評価され、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が40%未満であった場合、試験に用いた化合物はさらに高い増殖抑制活性を示したと評価され、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が30%未満であった場合、試験に用いた化合物は極端に高い増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３１】
上記評価基準に従えば、化合物[11d]、[11f]、[11g]、[14a]、[14b]、[14c]、[14d]、[14e]、[14f]、[14g]、[14h]、[14i]、[14j]、[14k]、[14l]および[14m]は、AGS細胞に対して増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [11f]、[11g]、[14a]、[14b]、[14c]、[14d]、[14e]、[14f]、[14g]、[14h]、[14i]、[14j]、[14k]、[14l]、[14m]および[14n]は、RKO細胞に対して増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14b]、[14c]、[14d]、[14e]、[14f]、 [14h]および[14i]は、MKN74細胞に対して増殖抑制活性を示したと評価され、ならびに、化合物 [14a]、[14b]、[14c]、[14d]、[14e]、[14f]、 [14h]、[14i]、[14j]、[14k]、[14m] および[14n]は、Huh7細胞に対して増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３２】
同様に、化合物[11d]、[11f]、 [14c]、[14d]および[14f]は、AGS細胞に対して良好な増殖抑制活性を示したと評価され、化合物[11f]、[11g]、 [14c]、[14d] および[14f]は、RKO細胞に対して良好な増殖抑制活性を示したと評価され、化合物[14f]および[14h]は、MKN74細胞に対して良好な増殖抑制活性を示したと評価され、ならびに、化合物[14b]、[14h]および[14m]は、Huh7細胞に対して良好な増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３３】
同様に、化合物[11d]、[11f]および[14f]は、AGS細胞に対して高い増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14d]は、RKO細胞に対して高い増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14h]は、Huh7細胞に対して高い増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３４】
同様に、化合物[11d]、[11f]および[14f]は、AGS細胞に対してさらに高い増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14d]は、RKO細胞に対してさらに高い増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３５】
同様に、化合物[11f]および[14f]は、AGS細胞に対して極端に高い増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14d]は、RKO細胞に対して極端に高い増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３６】
また、本願発明に係る化合物における腫瘍細胞に特異的な増殖抑制活性は、腫瘍細胞において観察された細胞生存率と、非腫瘍細胞において観察された細胞生存率を比較することによって評価することができる。一般的に、腫瘍細胞において観察された細胞生存率が100％未満であり、かつ非腫瘍細胞において観察された細胞生存率を有意に下回っていた場合、試験に用いた化合物は当該腫瘍細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示したと評価される。特に、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が75%未満であり、かつ、非腫瘍細胞では同水準以上であるか、またはその差が顕著であった場合、試験に用いた化合物は、増殖抑制活性に関して、当該腫瘍細胞に対して良好な特異性を示したと評価される。当然、腫瘍細胞において観察される細胞生存率と非腫瘍細胞において観察される細胞生存率の差が顕著であればあるほど、試験に用いた化合物がより特異的な増殖抑制活性を示したと評価される。例えば、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が60%未満であり、かつ、非腫瘍細胞では70%以上であった場合、試験に用いた化合物は、増殖抑制活性に関して、腫瘍細胞に対して高い特異性を示したと評価され、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が50%未満であり、かつ、非腫瘍細胞では70%以上であった場合、試験に用いた化合物は、増殖抑制活性に関して、腫瘍細胞に対して特に高い特異性を示したと評価され、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が40%未満であり、かつ、非腫瘍細胞では70%以上であった場合、試験に用いた化合物は、増殖抑制活性に関して、腫瘍細胞に対してさらに高い特異性を示したと評価され、腫瘍細胞を10μMの試験化合物で72時間処理した後の細胞生存率が30%未満であり、かつ、非腫瘍細胞では70%以上であった場合、試験に用いた化合物は、増殖抑制活性に関して、腫瘍細胞に対して極端に高い特異性を示したと評価される。
【０３３７】
上記評価基準に従えば、化合物[11d]、[11f]、 [14a]、[14b]、[14c]、[14d]、[14e]、[14f]、[14g]、[14h]、[14i]、[14j]、[14k]、[14l]および[14m]は、AGS細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [11f]、[11g]、[14b]、[14c]、[14d]、[14e]、[14f]、[14g]、[14h]、[14i]、[14j]、[14k]、[14l]、[14m]および[14n]は、RKO細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14b]、[14c]、 [14e]、[14f]、 [14h]および[14i]は、MKN74細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示したと評価され、ならびに、化合物 [14a]、[14b]、[14c]、[14e]、[14h]、[14i]、[14j]、[14k]、[14m] および[14n]は、Huh7細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３３８】
同様に、化合物[11d]、[11f]、 [14c]および[14f]は、AGS細胞増殖抑制に関して良好な特異性を示したと評価され、化合物[11f]、[11g]、 [14c] 、[14d]および[14f]は、RKO細胞増殖抑制に関して良好な特異性を示したと評価され、化合物[14f]および[14h]は、MKN74細胞増殖抑制に関して良好な特異性を示したと評価され、ならびに、化合物[14b]、[14h]および[14m]は、Huh7細胞増殖抑制に関して良好な特異性を示したと評価される。
【０３３９】
同様に、化合物[11d]、[11f]および[14f]は、AGS細胞増殖抑制に関して高い特異性を示したと評価され、化合物 [14d]は、RKO細胞増殖抑制に関して高い特異性を示したと評価され、化合物 [14h]は、Huh7細胞増殖抑制に関して高い特異性を示したと評価される。
【０３４０】
同様に、化合物[11d]、[11f]および[14f]は、AGS細胞増殖抑制に関してさらに高い特異性を示したと評価され、化合物 [14d]は、RKO細胞増殖抑制に関してさらに高い特異性を示したと評価される。
【０３４１】
同様に、化合物[11f]および[14f]は、AGS細胞増殖抑制に関して極端に高い特異性を示したと評価され、化合物 [14d]は、RKO細胞増殖抑制に関して極端に高い特異性を示したと評価される。
【０３４２】
また、上述の生育IC50値を用いて抗腫瘍活性を評価することもできる。例えば、腫瘍細胞を試験化合物で72時間処理した後の生育IC50値が10μM未満であった場合、試験に用いた化合物は優れた増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３４３】
上記評価基準に従えば、、化合物[11d]、[11f]および[14f]はAGS細胞に対して優れた増殖抑制活性を示したと評価され、化合物 [14d]はRKO細胞に対して優れた増殖抑制活性を示したと評価される。
【０３４４】
さらに、上述の生育IC50値を用いて腫瘍細胞に特異的な増殖抑制活性を評価することもできる。例えば、腫瘍細胞を試験化合物で72時間処理した後の生育IC50値が10μM未満であり、かつ、非腫瘍細胞における同IC50値が10μM以上であった場合、試験に用いた化合物は、増殖抑制活性に関して、当該腫瘍細胞に対して優れた特異性を示したと評価される。
【０３４５】
上記評価基準に従えば、化合物[11d]、[11f]および[14f]はAGS細胞増殖抑制に関して優れた特異性を示したと評価され、化合物 [14d]はRKO細胞増殖抑制に関して優れた特異性を示したと評価される。
【０３４６】
使用した腫瘍細胞の由来は以下の通りである。
AGS細胞：由来生物種：ヒト、由来組成：胃、特に、分化型胃腺癌。
RKO細胞：由来生物種：ヒト、由来組成：大腸（結腸）、特に、結腸上皮癌。
MKN74細胞：由来生物種：ヒト、由来組成：胃、特に、中分化型管状腺癌。
Huh7細胞：由来生物種：ヒト、由来組成：肝臓、胆嚢、特に、分化型肝細胞癌。
【０３４７】
使用した各腫瘍細胞の由来を考慮すれば、AGS細胞に対して増殖抑制活性を示した化合物は、胃癌、特に分化型胃癌を治療するための医薬組成物として使用可能であり、RKO細胞に対して増殖抑制活性を示した化合物は、大腸癌、特に結腸癌を治療するための医薬組成物として使用可能であり、MKN74細胞に対して増殖抑制活性を示した化合物は、胃癌、特に中分化型胃癌を治療するための医薬組成物として使用可能であり、ならびに、Huh7細胞に対して増殖抑制活性を示した化合物は、肝癌、特に肝細胞癌を治療するための医薬組成物として使用可能であると結論付けられる。
【０３４８】
同様に、AGS細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示した化合物は、胃癌、特に分化型胃癌を治療するための医薬組成物として使用可能であり、RKO細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示した化合物は、大腸癌、特に結腸癌を治療するための医薬組成物として使用可能であり、MKN74細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示した化合物は、胃癌、特に中分化型胃癌を治療するための医薬組成物として使用可能であり、ならびに、Huh7細胞に対して特異的な増殖抑制活性を示した化合物は、肝癌、特に肝細胞癌を治療するための医薬組成物として使用可能であると結論付けられる。
【産業上の利用可能性】
【０３４９】
本願発明に係る新規な3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物、および3,4位縮環3-アルキリデン-2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体化合物は、さらなる反応を経て、創薬シーズとなりうる種々の複雑な構造を有する3,4位縮環インドール類やベンゾフラン類を得るための基盤となるものである。本発明に係る新規な合成方法によって、柔軟な分子設計や高い収率を実現できるため、創薬化学への応用発展を行うことも高い期待を以って可能となる。また、本願発明に係る3,4位縮環3-アルキリデンインドリン誘導体化合物および当該化合物を中間体として製造可能である3,4位縮環型三環性インドール化合物には、抗腫瘍活性が認められることから、かかる化合物を利用した新規医薬組成物が提供可能となる。
【図１】
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【図２】
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