(57)【要約】【課題】  １種類以上の内部空間を有する物質に内包された１種類以上の被内包物からなる物質系において、被内包物を、内部空間を有する物質の外部に取り出す手法を提供すること。【解決手段】 γ線やX線などの電磁波、または、電子や荷電粒子などの粒子線を１種類または複数を使って、内部空間を有する１種類以上のカプセル物質に内包された、１種類以上の被内包物からなる物質系に照射して、カプセル物質に欠陥を導入し、その壁に開口することで、被内包物を外部空間へ取り出す手法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部に０.２nmから５０nm程度の空間を有する大きさがサブナノメートルから数百マイクロメートル程度である１種類以上の物質（カプセル物質）と、当該物質に内包された１種類以上の被内包物からなる物質系において、電磁波や粒子線を１種類または複数種類を照射して、被内包物を、カプセル物質の外側に取り出す手法。
【請求項２】
カプセル物質に対して照射する電磁波や粒子線を用いることでカプセル物質に欠陥を導入し、壁面に孔を作り開口することで、被内包物をカプセル物質の外部へ取り出すことを特徴とする請求項１に記載の被内包物の取り出し手法。
【請求項３】
カプセル物質が、単層および多層カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、フラーレンであることを特徴とする請求項１または２に記載の被内包物の取り出し手法。
【請求項４】
カプセル物質に、光量子エネルギー５０電子ボルトから１００,０００電子ボルトの範囲であるX線を照射することを特徴とする請求項１または２に記載の被内包物の取り出し手法。
【請求項５】
被内包物質を保持したカプセル物質を、ヒトを含む動植物に注入し、外部から、電磁波や粒子線を照射して、ヒトを含む動植物内部の任意の部分に被内包物質を放出させることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の被内包物の取り出し手法。
【請求項６】
カプセル物質自体が同種あるいは異種の物質越しに存在していたり、包まれている系において、外部から、電磁波や粒子線を照射して、ヒトを含む動植物内部の任意の部分に被内包物質を放出させることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の被内包物の取り出し手法。
【請求項７】
電磁波や粒子線を、被内包物質を保持したカプセル物質に照射し被内包物をカプセル物質の外部に取り出すことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の被内包物の取り出し手法を採用した装置
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえばカーボンナノチューブ（CNT）等の内部に空間を有したサイズがサブナノメートルから数百マイクロメートルのカプセル物質と、カプセル物質の内部空間に保持される物質である被内包物質からなる物質系から、被内包物をカプセル物質の外部へ取り出す手法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、CNTのような内側に空間をもったカプセル物質は、様々な物質を内部空間に保持することができる。ここで、CNTとは炭素の六員環から構成されるグラフェンシートを円筒状に丸めた構造をした、直径サブナノメートルから、数十ナノメートル程度で、長さは数ナノメートル以上ある擬１次元物質である。 構成するグラフェンシートの枚数が１枚の場合を単層CNT、複数枚の場合を多層CNTと呼ぶ。
【０００３】
CNTは内部に空間を持っており、例えば、非特許文献１で開示されているように、フラーレンとCNTを真空中加熱や溶液中拡散することで、CNTの内部にフラーレンを内包できる。
【０００４】
また、ポリインの内包（非特許文献２）や、βカロテンの内包（非特許文献３）など、カプセル物質の内部空間には、様々な物質を保持する事ができる。
【０００５】
このようなカプセル物質を使って、ドラッグデリバリーシステム（以下、DDS）を構築することや、物質の反応を任意場所で任意タイミングに実施および促進させることが可能である。
【０００６】
ここで、DDSは、被内包物質としての薬物の効果を最大限に発揮させるために理想的な体内動態に制御する技術のことで、必要最小限の薬物を、必要な場所（たとえば臓器や組織、細胞、病原体など）に、必要な時（タイミングあるいは期間）に供給することを目指している。例えば、ヒトの体内で使用できるDDSに求められる性能は、（１）カプセル物質に薬剤を安定的に封じ込める機能、（２）カプセル物質が毛細血管の微小な穴を通り抜けるために、大きさが数十ナノメートル（ナノは１０億分の１）程度以下であること。（３）目標となる部位に至る途中で、消化管などから吸収・分解されないこと。つまり目標となる患部以外では作用しないこと。（４）目標とする患部（たとえば臓器や組織、細胞、病原体など）まで安定して運搬できること。（５）患部に到達した時点で、薬物が放出すること。が挙げられる。
【０００７】
カプセル物質の例として、ミセルやリボソーム等が用いられるが、上記（３）を満足するためには表面修飾等の様々な工夫が必要となる。そのため、体内での抗体反応や体液との反応がなく、酸や衝撃に耐性があるカプセル物質として、無機物から成るものが有利であると考えられる。例えば、炭素系では、CNTやカーボンナノホーン（CNH）やフラーレン等があり、非炭素では、窒化ホウ素や、シリコン、硫化モリブデン、硫化亜鉛、窒化ガリウムなどがある。
【０００８】
このような無機物からなるカプセル物質では、内部に被内包物質を保持する手法はいくつも提案されているが、物質の安定性から、被内包物を自由に外部に放出させることが容易ではない。
【０００９】
容易に考えられる、カプセル物質からの被内包物の取り出し手法について、例を挙げると、カプセル物質と被内包物質の燃焼温度差を利用して、熱処理によるカプセル物質の燃焼除去により被内包物を取り出す手法や、カプセル物質と被内包物質の化学的な反応性の違いを利用したカプセル物質のエッチング除去による手法がある。
【００１０】
しかしながら、これらの手法は、カプセル物質と被内包物質の熱反応性に大きな差がある場合においてのみ適用が可能である。
【００１１】
また、カプセル物質と被内包物質の反応性に差が少ない場合や、周囲の環境がこれらの処理に対応できない場合、これら手法が活用できない。
【００１２】
特に、上述したようなDDSのように、ヒトを含めた動植物の内部に被内包物質を保持したカプセル物質を注入配置した系に置いては、ヒトを含めた動植物へのダメージを考慮しなければならないため、被内包物質を放出するために使用できる化学的手法及び物理的手法が制限される。
【００１３】
このような問題点を解決するために、特許文献１によって、カプセル物質としてカーボンナノホーン（CNH）を使用した場合の被内包物質の取り出し手法が開示されている。ここで、CNHは、グラフェンシート１枚を円錐形に丸めた構造をしており、内部にサブナノメートルから数十ナノメートル程度の空間を有した物質である。
【００１４】
特許文献１によると、CNHに物質を内包させる前の段階に、CNHの酸化や水素雰囲気中の熱処理を施して、CNHの壁を開口した後、被内包物質を溶液中や気相中の拡散を利用して内包させることで、被内包物質を保持したカプセル物質をつくる。被内包物を取り込む前のCNHの処理条件の設定により、被内包物の放出速度の制御が行われる。また、CNHの壁への開口処理後、化学的な処理によりプラグを付ける手法も開示されており、このプラグは、CNHの置かれた環境のpH制御によって開閉することができ、これにより被内包物の放出速度の制御ができる。（特許文献２参照）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開２００５-３４３８８５号公報
【特許文献２】特開２００９-７８９７９号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】M. Yudasaka, et. al., Chemi. Phys. Lett. ３８０ (２００３) ４２.
【非特許文献２】D. Nishide, et. al., Chemi. Phys. Lett. ４２ (２００６) ３５６.
【非特許文献３】K. Yanagi, et. al., Adv. Mater. １８ (２００６) ４３７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
カプセル物質から、内包物質を取り出す手法において、燃焼やエッチングが不可能な場所で作業を行う場合や、難燃焼性の物質の場合、背景技術で示したような手法でカプセル物質の壁への開口ができないという問題がある。
【００１８】
燃焼処理や化学反応処理によるカプセル物質の除去の方法は、カプセル物質自体が同種あるいは異種の物質越しに存在していたり、包まれていたりする場合、または、ヒトを含めた動植物内部へ注入されている場合においては、ガスや薬液が被内包物質を保持したカプセル物質に届かない。そのため、燃焼やエッチングによる方法ではカプセル物質の壁に開口ができないという問題点がある。
【００１９】
また、背景技術に記載したCNHの事前の化学処理による手法の場合、化学処理が複雑であることや、処理行程が多くなるという問題点がある。また、放出速度の制御の場合、僅かではあるが、正常部分にも被内包物の効果を施してしまう可能性があるため、本質的な手段とは成りがたい。さらに、工程の複雑化に伴い、化学処理工程で利用する化学物質や副反応生成物に混入、生成収率の低下という問題点がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
γ線やX線等の電磁波、または、電子や荷電粒子等の粒子線を、１種類以上のカプセル物質に内包された１種類以上の被内包物からなる物質系に照射して、カプセル物質に欠陥を導入し、壁面に孔を作り、開口することで、被内包物を外部へ取り出す手法である。
【００２１】
本発明で利用するカプセル物質は、CNT、CNH、フラーレンに代表されるカーボンナノ材料であり、好ましくは内部に０．２ nmから５０ nmの空間を有する単層CNTおよび多層CNT、CNHであり、さらに好ましくは内部に０．８nmから３nmの空間を有する単層CNTおよび多層CNTのナノ物質である。
【００２２】
照射に用いる電磁波は、好ましくはX線またはγ線であり、さらに好ましくは光量子エネルギーが５０電子ボルトから１００,０００電子ボルトの範囲にあるX線であり、特に好ましくは、１００電子ボルトから２０,０００電子ボルトの範囲にあるX線である。また、用いることができる粒子線は、電子線、陽子線、炭素イオン等の重粒子線であり、好ましくはエネルギー範囲が１０万電子ボルトから５００万電子ボルトである電子線またはエネルギー範囲が１０万電子ボルトから４００万電子ボルトである陽子線であり、さらに好ましくは７０万電子ボルトから３００万電子ボルトの範囲にある陽子線である。
【発明の効果】
【００２３】
電磁波や粒子線を、被内包物質を保持したカプセル物質に照射することで、カプセル物質を構成する原子の結合を切断し、欠陥を導入できる。この効果を利用して、カプセル物質の壁に孔を形成し開口することで、被内包物を外部に放出することができる。
【００２４】
このとき、カプセル物質が、単独で存在する場合、またはカプセル物質自体が同種あるいは異種の物質越しに存在していたり、包まれていたりする場合においても、電磁波や粒子線の種類やエネルギーの設定により、カプセル物質に照射効果を施すことが可能である。
【００２５】
また、カプセル物質の置かれる環境が、大気中や真空中、特定の気体雰囲気中等であっても、電磁波や粒子線が届けば、照射効果を施す事が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】電磁波や粒子線によるカプセル物質への欠陥導入を示すための実験結果の図であり、図では、例として、カプセル物質として機能するCNTが、X線照射により欠陥が導入されることを実証するラマンスペクトルを示す。
【図２】電磁波や粒子線によってカプセル物質へ導入された欠陥が回復する特徴を有することを示すための実験結果の図であり、カプセル物質として機能するCNTのX線照射前後と熱処理後のラマンスペクトルを示した。
【図３】被内包物質を保持したカプセル物質が、電磁波や粒子線により欠陥導入され、カプセル物質の壁に孔が開くことで、被内包物がカプセル物質の外側へ放出することを説明するための概要図である。
【図４】電磁波や粒子線が、物質中に侵入したときの、線量依存性を示した図である。図４では、電磁波としてX線、粒子線として炭素の荷電粒子線、照射対象の物質としてヒトの身体の場合を例として示した。
【図５】電磁波や粒子線の照射対象である被内包物質を保持したカプセル物質が別の物質内に保持されている場合において、被内包物質を保持したカプセル物質に対して電磁波や粒子線の照射強度を増加させるための手法を説明するための概念的な構成図である。
【図６】ヒトを含む動植物や物質に対して、被内包物質を保持したカプセル物質を投与し、任意の場所で被内包物質を放出する手法を説明するための概略図である。(a)は物質や動植物の全体または広範囲に被内包物質を保持したカプセル物質が拡散する場合で、(b)は物質や動植物内で、被内包物質による物理化学反応を施したい部分に被内包物質を保持したカプセル物質を局所的に配置して電磁波や粒子線を照射する手法を示した図である。
【図７】複数の被内包物質を保持したカプセル物質を混合させたあとに電磁波や粒子線を用いて被内包物質を放出させて、複数の被内包物質における物理化学的な反応を実施させる手法を説明するための図である。（a）は２種類の被内包物質を内包したカプセル物質、（b）は混合後、（c）は電磁波や粒子線を照射してカプセル物質に開口した孔から被内包物質を保持したカプセル物質が放出される概念図、（d）はカプセルから放出した２種類の被内包物の反応を示す概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
まず、電磁波や粒子線によりカプセル物質への欠陥導入が可能であることを示す。
例として、図１にカプセル物質として使用できるCNTについて、X線照射を行った後のラマンスペクトルの実験結果を示す。
【００２８】
CNTのラマンスペクトルは、この図の周波数領域において、１６００cm-１付近にGバンドが、１３３０cm-１付近にDバンドが観測される。Dバンドに着目すると、X線照射後にその強度が著しく増加している。DバンドはCNTの欠陥に由来するモードであるので、Dバンドの増加は、X線照射によりCNTに欠陥が導入されたことを示している。
【００２９】
X線照射によるCNTへの欠陥導入モデルとして以下のプロセスが考えられる。
炭素にX線照射すると、内殻電子の励起とその後の緩和過程により特性X線の放出や、オージェ電子の放出が起こる。
【００３０】
特に炭素原子では、主にオージェ電子の放出が起こる。オージェ電子放出の結果、炭素原子が局所的に正にイオン化する。イオン化した炭素原子間に働く反発力によりC-C間の結合が切断され、その結果CNTに欠陥が導入される。
【００３１】
同様の過程は、X線だけでなく、γ線や高エネルギーの電子、イオン、陽子、アルファ線や荷電粒子線でも誘起される。
【００３２】
このような高エネルギーの電磁波や粒子線の照射による内殻励起を伴う物質への欠陥の導入は、原理的に、CNT以外の炭素材料や、構成原子に炭素を含む物質で一般的に生じる。また、炭素以外の原子においても、照射する電磁波や粒子線のエネルギーを適切に選ぶ事で、同様の原理により欠陥導入が可能である。また、特に粒子線の場合は、内殻励起による効果と共に、ノックオンによる原子はじき出し効果による欠陥の導入も同時に起こる。
【００３３】
また、電磁波や粒子線の照射により導入される欠陥は、電磁波や粒子線の種類や照射条件の制御により、回復可能な特徴を付加する事ができる。図２にCNTへX線を照射した場合の照射欠陥が回復をする実験結果のラマンスペクトルの例を示す。X線照射によりCNTに欠陥導入すると、欠陥に関連するDバンド強度が増加するが、その後、欠陥導入されたCNTを熱処理（図に示した実験結果は、不活性ガスや真空中で６００℃処理した）することでDバンド強度が減少し、照射前のDバンド強度と同程度の強度になった。Dバンド強度の減少は、欠陥の減少を示しており、つまり、X線照射によって導入された欠陥が回復する特徴を持つことを示している。
【００３４】
つぎに、電磁波や粒子線を利用した、欠陥導入のプロセスを図３を用いて説明する。電磁波や粒子線０９をカプセル物質０２と被内包物質０３から構成される、被内包物質を保持したカプセル物質０１に照射し、カプセル物質０２の壁面へ孔０４を形成し、カプセル物質の０２外部へ被内包物質０３を放出することができる。放出された被内包物質０５は、たとえば、別の物質等と反応することで、物理化学的な効果を発動したり、回収され再利用される等の次工程が進行する。
【００３５】
特に、CNT、CNHなどの、円筒状あるいは円錐状の内部空間をもつ物資は、直径がナノメートルオーダーであり、構成する原子数が体積に比べて小さいため、欠陥導入の影響が大きく、壁に孔を開けることが容易である。そのため、カプセル物質として有用に機能する。
【００３６】
また、被内包物質を保持したカプセル物質が、同種または別の物質に包まれている場合においても、電磁波や粒子線を用いる本発明の手法により、照射効果を物質内部まで及ぼす事ができる。また、被内包物質を保持したカプセル物質が、X線源あるいは粒子線源に対して同種または別の物質で壁のように隔てられている場合においても、電磁波や粒子線を用いる本発明の手法により、照射効果を物質内部まで及ぼす事ができる。
【００３７】
図４は、電磁波や粒子線が物質内でどのような相対線量になるかを示した図である。X線等の電磁波は、物質内部ほど照射線量が少なくなるものの、物質内部まで浸透することができる。炭素の重粒子線のような重粒子線を用いる場合では、むしろ物質内部で照射効果が大きい。このような照射効果のピークをブラッグピークと呼び、使用する線のエネルギーや種類を選択することで、ピークの形成する深さを制御することができる。よって、このような系であっても、照射対象物質である被内包物質を保持したカプセル物質に対してほぼ選択的に高線量を照射できる。ブラッグピークを形成しないX線のような電磁波においてでも、照射装置系の工夫により、局部的に照射効果を大きくすることができる。たとえば、図５に示したように、照射対象物質０６と照射対象物質０６を覆っている物質０７がある場合に、多方向から特定の照射対象物０６に向けて、電磁波や粒子線０９を照射することで照射対象物質０６の存在位置で線量を大きくすることで、照射対象物０６に対してほぼ選択的に高線量の電磁波または粒子線を照射することができる。電磁波や粒子線０９を発生させる照射装置０８は図５で示した数に限定されることはない。照射装置０８の数や、電磁波や粒子線の照射方向及び距離等は、使用する電磁波や粒子線の種類、エネルギー、強度および照射対象物等の状況によって都度変えることが望ましい。
【００３８】
さらに、本発明の手法は、グラファイトや六方晶窒素化ホウ素や、２硫化モリブデン等の遷移金属ダイカルコゲナイト物質等の層状物質においても、層の間を物質捕獲場として用いる事ができ、これらをカプセル材料として使えるため、採用できる。
【００３９】
この方法では、電磁波や粒子線の照射により物質間の結合を解離することで欠陥を導入して、開口することで、物質を放出させることができる。照射に用いる電磁波や粒子線は、例えば、放射性物質の壊変によって得たり、加速器等により荷電粒子を加速したり、制動X線や特性X線などを利用する事ができる。
【００４０】
下記にこの手法における具体的な実施例を示す。もちろん、下記の例によって発明が限定されることはない。
【実施例１】
【００４１】
図６に実施例１に関わる電磁波や粒子線を用いた、ヒトを含めた動物や植物への被内包物放出の概念図を示した。図６（a）に示したように、動物や植物の全体あるいは広範囲に被内包物質を保持したカプセル物質を分布させた状態１１の場合、物理化学反応を施したい部分１０に電磁波や粒子線０９を照射することで、物理化学反応を施したい部分１０に、被内包物質の放出および物理化学反応効果を施すことが出来る。
【００４２】
例えば、シスプラチンなどの抗がん剤等の薬剤を被内包物質に用い、カプセル物質として例えばCNTやCNHなどを用いた物質系を、ヒトを含めた動物や植物に経口および注射等で投与し、その後、外部から電磁波や粒子線を照射して、内部でカプセル物質から被内包物質を放出させることにより、体内での局所的な医学的な治療が可能と成る。
【００４３】
また、体内での選択的蓄積を可能とする物理化学的処理を行ったカプセル物質を使うことで、図６（b）に示したように被内包物質を保持したカプセル物質を選択的に蓄積した物理化学反応を施したい部分１２に、電磁波や粒子線等０９を照射することで、特定の部分の物理化学反応による効果の増強を達成することもできる。
【００４４】
また、がん（悪性腫瘍）の治療において用いられる放射線療法では、本発明の効果が期待できる放射線を使用していることが多い。従って、従来の放射線療法との組み合わせによる高効率ながん治療方法にも使用できる。
【実施例２】
【００４５】
図７は実施例２による電磁波や粒子線を利用した物質反応のプロセスを模式的に示した図である。 本発明の手法による、反応性のある２種類以上の物質を任意の場所で、任意のタイミングで反応させる手法の実施の例を説明する。図７は特に２種類の被内包物を使用した場合の例である。内包物０１の構成要素として、カプセル物質０２に２種類の被内包物質０３aと０３bを別々に内包して用意し（a）、それらを混合する（b）。その後、電磁波や粒子線を照射することで、カプセル物質０２の壁に孔０４を開けて、１種類目の被内包物質０３aと２種類目の被内包物質０３bをカプセル物質０２の外側に放出させる（c）。その後、放出した１種類目の被内包物０５aと２種類目の被内包物０５bの反応を実施および促進させることが可能である（d）。このような手法により、カプセル物質に内包させた複数の物質の、物理化学的な反応を、任意の場所で任意のタイミングに実施することが可能となる。
【００４６】
図７では例として、２種類の被内包物質の場合の例を示したが、被内包物は２種類に限定されることは無く、３種類以上でもよい。
【実施例３】
【００４７】
被内包物質を保持したカプセル物質に対して、電磁波や粒子線照射を行うことで、カプセル物質内部から被内包物を回収することができる。電磁波や粒子線照射により、被内包物質をカプセル物質外に放出させた後、水洗や、薬液理処理、遠心分離等により、被内包物質とカプセル物質を分離する。その後、被内包物質を物理的および化学的手法により回収する。カプセル物質が回復可能な欠陥を有している場合、真空中または、不活性ガス中において熱処理等の回復処理を施すことで、欠陥を回復させることができるため、カプセル物質に開口した孔を修復でき、カプセル物質の再利用が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
以上のように、本発明にかかる電磁波や粒子線照射によってカプセル物質の壁の開口することによる被内包物質の取り出し手法は、種々の場所に配置された被内包物質を保持したカプセル物質からの被内包物質の取り出しにおいて非常に有用である。ヒト等の動植物の悪性部分（たとえばガン細胞）に配置した被内包物質を保持したカプセル物質から任意のタイミングで薬剤を放出することで、悪性部分の治療を行うことができ、医療手段としての利用が出来る。
【００４９】
また、がん（悪性腫瘍）の治療において用いられる放射線療法では、本発明の効果が期待できる放射線を使用していることが多い。従って、従来の放射線療法との組み合わせによる高効率ながん治療方法としても有用である。
【００５０】
また、物理化学的な処理において、任意の場所で任意のタイミングに、電磁波や粒子線を照射して、被内包物質を保持したカプセル物質から被内包物質を放出させることで、物理化学的な反応を促進させることも出来き、産業応用上有用な手法として使用できる。
【符号の説明】
【００５１】
０１  被内包物質を保持したカプセル物質
０２  カプセル物質
０３  被内包物質
０３a １種類目の被内包物質
０３b ２種類目の被内包物質
０４  電磁波や粒子線によって開口したカプセル物質の壁の孔
０５  カプセル物質の壁の孔からカプセル物質外に放出された被内包物質
０５a カプセル物質の壁の孔からカプセル物質外に放出された１種類目の被内包物質
０５b カプセル物質の壁の孔からカプセル物質外に放出された２種類目の被内包物質
０６  照射対象物質
０７  照射対象物質を被う、または、照射対象と照射装置とを隔てる物質
０８  電磁波や粒子線の照射装置
０９  電磁波や粒子線
１０  物理化学反応を施したい部分
１１  内包物を投与した物質または動植物
１２  動植物中の内包物を局所的に投与した部分で、かつ物理化学反応を施したい部分
１３  物質またはヒトを含む動物または植物
１４  被内包物質を保持したカプセル物質を格納する容器または物質
１５  物理化学反応後に生成した物質
【図１】
2017025033.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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