(57)【要約】【課題】  イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定性に問題のない配合製剤である錠剤（配合錠）が得られる製法を提供することを課題とする。【解決手段】  イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者を賦形剤と共に含水エタノール溶液により造粒し、得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加して打錠することを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法であり、賦形剤が１０〜３０重量％のＤ−マンニトール及び結晶セルロースであり、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムの含量が、０．１〜１０重量％である製造方法である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者を賦形剤と共に含水エタノール溶液により造粒し、得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加して打錠することを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法。
【請求項２】
賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースの含量が、１０〜３０重量％である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
クロスカルメロースナトリウムの含量が、０．１〜１０重量％である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
イルベサルタンの含量が、４０〜７０重量％である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
アムロジピンベシル酸塩の含量が１〜１５重量％である請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れかに記載の製造方法により得られた錠剤を、更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法。
【請求項８】
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法であって、
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者をＤ−マンニトール及び結晶セルロールの賦形剤と共に、含水エタノールにより造粒を行い、
得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加し、
打錠し、
更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩を物理的に分離することなく、単一の製剤中に両者が含有される安定な配合製剤である錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イルベサルタンは、高血圧症等の治療に有効な、長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（ＡＲＢ：Angiotensin II Receptor Blocker）である。
また、アムロジピンベシル酸塩も、高血圧症等の治療に有効な、持続性カルシウム拮抗剤である。
これらの薬剤は、それぞれを有効成分として単独で配合された製剤（すなわち、単剤）が臨床的に使用されてきているが、その作用機序が異なることから、それぞれの単剤では標的血圧を達成できない患者、或いは、高血圧症と複合的な疾患を有する患者に対して、それらを組み合わせ投与することにより、それぞれの作用が有利に協働し、目的とする治療に有効であるとの臨床的考え方から、両単剤が併用処方されていた。
【０００３】
しかしながら、患者に対する利便性、或いはコンプライアンスの面から、単一の製剤中に両者を配合した、配合錠剤が提案されており、臨床的に使用されるに至っている（アイミクス（登録商標）配合錠）。
かかる配合錠剤の調製においては、含有させるイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩（以下、単に「アムロジピン」と記す場合もある）の組み合わせに、調製上の欠点がないわけではない。例えば、それぞれの薬剤の物理化学的性質が異なることから、単純に両者を混合し、圧縮打錠して錠剤を調製することができない。
【０００４】
すなわち、アムロジピンは、一般的に水分により分解することが知られており、安定性の観点から水を使用しない直打法や、乾式造粒法が有利であることが推測されている。
一方、イルベサルタン自体は、嵩密度が比較的小さく、綿毛状物質であって流動性が悪く、付着性が高いことから、製剤化に当たっては、湿式造粒法による製造が必要とされている。
そのうえ、この両者を一つの製剤として配合させる場合には、臨床的観点から、アムロジピンの配合量に対してイルベサルタンの配合量の比較的高いものとなっている。
したがって、配合錠剤の調製に際しては、配合量の多いイルベサルタンの物理化学的性質に大きく左右され、湿式造粒法が好ましいものであるが、かかる湿式造粒法は、水分に対して不安定なアムロジピンにとって好ましいものではない。
【０００５】
そのため、イルベサルタン、アムロジピン及び医学的に許容し得る賦形剤を含む安定な個体経口医薬組成物であって、イルベサルタンがアムロジピンから物理的に分離されている組成物、並びにその製造方法の提案がなされている（特許文献１）。
すなわち、イルベサルタン及びアムロジピンのそれぞれを、個別に賦形剤とともに顆粒化し、得られた両顆粒を混合して圧縮打錠する製造方法である。
【０００６】
また、別の手段として、イルベサルタン及びアムロジピンの両者を、水を用いることなく一緒に、または別々に造粒する造粒工程を含む配合製剤の製造方法も提案されている（特許文献２）。
【０００７】
これらの製造方法は、いずれも水分に対する安定性の低いアムロジピンの性質に左右された製造方法であり、製造方法としては比較的煩雑な方法となっており、簡便な方法に基づくイルベサルタン及びアムロジピンの両者を配合した配合錠剤の製造方法の開発が望まれていた。
【０００８】
かかる観点に鑑み、本発明者らは、イルベサルタンとアムロジピンの二つの有効成分を混合して、造粒し、得られた造粒物を打錠することで配合錠剤を調製するに際して、アムロジピンの分解を抑える方法を検討した。
上記したとおり、アムロジピンは、一般的に水分により分解することが知られており、安定性の観点からみて水を使用しない直打法や乾式造粒法が有利である。
しかしながら、嵩が高く、流動性が悪く付着性の高いイルベサルタン の含有量が比較的高いことを考慮すると、両者を混合して造粒するには、湿式造粒法での製造が必要である。
【０００９】
それらの点を考慮して検討した結果、イルベサルタンとアムロジピンを賦形剤とともに、アルコール性水溶液を用いて造粒し、造粒物に対して、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末として添加し、圧縮打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第５７６３０６３号掲載公報
【特許文献２】特開２０１５−００３９１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって本発明は、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定性に問題のない配合製剤である錠剤（配合錠）が得られる製法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者を賦形剤と共に含水エタノール溶液により造粒し、得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加して打錠することを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法である。
【００１３】
より具体的な本発明は、賦形剤がＤ−マンニトール及び結晶セルロースであり、またＤ−マンニトール及び結晶セルロースの含量が、１０〜３０重量％である製造方法である。
【００１４】
また本発明は、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムの含量が、０．１〜１０重量％である製造方法である。
【００１５】
さらにまた本発明は、イルベサルタンの含量が４０〜７０重量％であり、アムロジピンベシル酸塩の含量が１〜１５重量％である製造方法である。
【００１６】
さらに本発明は、上記で得られ錠剤を、更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法である。
【００１７】
したがって、最も具体的な本発明は、イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する配合製剤の製造方法であって、
イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の両者をＤ−マンニトール及び結晶セルロースの賦形剤と共に、含水エタノールにより造粒を行い、
得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加し、
打錠する、
ことを特徴とする錠剤の製造方法であり、また得られた錠剤を更にフィルムコートすることを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有するフィルムコート錠の製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、単一の製剤中に両者が含有される安定な配合製剤である錠剤（配合錠）の製造方法が提供される。
すなわち、イルベサルタンとアムロジピンの配合錠を開発するためには、水分に対して不安定なアムロジピンの安定化が課題となるが、両者の賦形剤との混合物の造粒に際して含水エタノール溶液を使用して造粒し、得られた造粒物に対して崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加することで、イルベサルタンとアムロジピンを同時に造粒しても安定性に問題のない製剤が得られるものであって、本発明の製造方法は、極めて簡易的に製造できる方法である。
そのうえ、一般的に含有量の少ないアムロジピンは、後末添加するよりもイルベサルタンとともに造粒した方が含量の均一性が得られるものであって、品質の良好な配合錠を得ることができる点で、極めて特異的なものである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記したように、本発明は、その基本は、イルベサルタン及びアムロジピンの両者を賦形剤と共に含水エタノール溶液により造粒し、得られた造粒物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加して打錠することを特徴とするイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を有効成分として含有する配合製剤（錠剤）の製造方法である。
【００２０】
本発明の配合製剤において、含有させるイルベサルタン及びアムロジピンの含有量は、両者の臨床的効果を考慮すると、イルベサルタンの含量が４０〜７０重量％であり、アムロジピンの含量が１〜１５重量％である。
もっとも、現在臨床的に使用されている配合剤であるアイミクス（登録商標）配合錠にあっては、１錠（約１８０ｍｇ）中に、イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピン５ｍｇ（アムロジピンベシル酸塩として６．９３ｍｇ）を含有する配合錠と、１錠（約１８０ｍｇ）中に、イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピン１０ｍｇ（アムロジピンベシル酸塩として１３．８７ｍｇ）を含有する配合錠とが使用されている点を考慮すると、両者の配合量もこれら臨床的に使用されている配合量であることが好ましい。
【００２１】
このイルベサルタンとアムロジピンの両者を混合して造粒するに際して配合させる賦形剤としては、特に限定されるものではなく、種々の賦形剤を挙げることができる。
具体的には、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、プルラン等のデンプン類及びその誘導体；結晶セルロース、微結晶セルロース等のセルロース類；マクロゴール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの１種または２種以上の混合物が挙げられる。
その中でも、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロースが好ましく、特にＤ−マンニトール及び結晶セルロースを組み合わせて使用するのが良い。
【００２２】
この賦形剤の配合量は、イルベサルタンとアムロジピンの配合量にもよるが、配合錠１００重量％に対して、５〜４０重量％程度、好ましくは１０〜３０重量％である。
【００２３】
本発明の配合製剤の調製にあっては、賦形剤に加えて結合剤を添加することができる。そのような結合剤としては、種々のものを挙げることができ、特に限定されるものではなく、例えば、水溶性高分子が挙げられる。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等を挙げることができ、なかでもポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを用いるのがよい。
その配合量は、配合錠１００重量％に対して１〜１０重量％程度、好ましくは１〜５重量％である。
【００２４】
本発明のイルベサルタンとアムロジピンの両者、並びに賦形剤／結合剤の混合物を造粒するに際しては、イルベサルタンの配合量が多いことから、湿式造粒法が使用される。湿式造粒法において使用される溶媒としては、アムロジピンに対する安定性のために、含水エタノール溶液を使用することに特徴がある。
含水エタノール溶液におけるエタノールと水の混合比は、重量比でエタノール２０〜４０：水８０〜６０であるのが好ましく、なかでも重量比でエタノール２５〜３５：水７５〜６５であるのが好ましい。
【００２５】
本発明の配合製剤の調製にあっては、服用後の錠剤の崩壊を促進させるために崩壊剤が配合される。
そのような崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、コーンスターチ、カルメロース及び低置換度ヒドロキシヒドロキシセルロース等を挙げることができ、なかでもクロスカルメロースナトリウムを用いるのがよい。
【００２６】
これまで提案されている配合製剤にあっては、かかる崩壊剤は、イルベサルタン或いはアムロジピンの造粒物を造粒する段階で、賦形剤並びに結合剤とともに崩壊剤を添加し、造粒していた。
しかしながら、本発明にあっては、イルベサルタンとアムロジピンの両者を賦形剤及び結合剤と共に造粒したのち、得られた造粒物を用いて錠剤として打錠する段階で、崩壊剤を後末として添加することにより打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できる点に特徴がある。
【００２７】
かかる崩壊剤の添加量は、配合錠１００重量％に対して０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．１〜７重量％である。
なお、造粒物の打錠に際しては、滑沢剤を一緒に添加して打錠するのが好ましく、このような滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンエステル、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、タルク等を挙げることができるが、なかでもステアリン酸マグネシウムを用いるのが好ましい。
【００２８】
本発明の製造方法で得られた配合製剤（錠剤）は、必要に応じて、コーティングを施してフィルムコーティング錠としてもよい。コーティング層には、コーティング剤、可塑剤、および着色剤を含有することができる。
用いるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等を挙げることができ、なかでも、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
【００２９】
本発明のフィルムコーティング錠に用いるコーティング剤の含量は、フィルムコーティング層の全量に対して、通常５０〜９０重量％であり、好ましくは、６０〜８０重量％である。
【００３０】
可塑剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ポロクサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等を挙げることができ、好ましくは、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、なかでもマクロゴール６０００を用いるのが好ましい。
【００３１】
可塑剤の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、本発明のフィルムコーティング層の全量に対して、通常１〜５０重量％であり、好ましくは、５〜２０重量％程度である。
【００３２】
着色剤としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、ベータカロチン、リボフラビン等を挙げることができ、好ましくは、無機顔料である酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄からなる群から少なくとも１種、或いは適宜複数種の着色剤を組み合わせ用いることもできる。
【００３３】
かかる着色剤の本発明のフィルムコーティング錠に用いる含量は、フィルムコーティング層の全量に対して、通常０．０１〜５０重量％が挙げられ、好ましくは、０．０５〜３０重量％である。
【００３４】
本発明の配合製剤にあっては、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される添加剤を添加することもできる。
そのような添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等；甘味剤もしくは矯味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等；着香剤もしくは香料、例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等；安定化剤等を挙げることができる。
【００３５】
本発明の配合製剤の製剤化は、製剤分野において自体公知の方法により行なうことができ、例えば、以下の方法により製造することができる。
すなわち、イルベサルタン及びアムロジピンの両者と賦形剤を混合し、得られた混合物を、結合剤のアルコール性水溶液で造粒し、乾燥、整粒する。
得られた造粒物に、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを後末添加し、さらに滑沢剤を混合し、圧縮成形することで配合剤素錠を得る。
得られた配合剤素錠は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的で水溶性高分子等の結合剤、コーティング剤を含むコーティング液により被覆し、フィルムコーティング錠としての配合剤錠剤を得る。
【００３６】
本発明においては、イルベサルタンとアムロジピンの両者を造粒する方法として、イルベサルタンの配合量が多いことから、結合液に含水エタノール溶液を用いる湿式造粒が好ましい。かかる湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。なかでも、撹拌造粒法、練合造粒法が好ましい。
【００３７】
また、錠剤の成形方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機または単発打錠機を用いた圧縮成形法が用いられる。
圧縮成形力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、１ｋＮ（約１００ｋｇｆ）以上の圧縮力が好ましい。
なお、本発明で得られる配合製剤（錠剤／フィルムコート錠）の形状は、特に限定されず、通常の円形錠、円形Ｒ錠等の形状でもよく、また分割錠とすることもできる。
【００３８】
また、フィルムコーティングの方法については、特に限定されないが、製剤分野で汎用されているフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。
【００３９】
本発明のイルベサルタンとアムロジピンを含有する配合製剤（錠剤／フィルムコート錠）は、ヒト等の哺乳類に対して、安全に経口投与することができ、長時間作用型ＡＲＢ／持続性Ｃａ拮抗薬配合錠として、臨床的に使用される。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、イルベサルタンとして５０〜２００ｍｇ、アムロジピンとして２．５〜１０ｍｇの範囲で投与することができるが、現在臨床的に使用されているアイミクス（登録商標）配合錠からみて、イルベサルタン１００ｍｇに対して、アムロジピンを５ｍｇ或いは、１０ｍｇ配合した配合製剤（錠剤／フィルムコート錠）として投与することが好ましい。
【実施例】
【００４０】
以下に、実施例、試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４１】
実施例：
下記表１に記載の処方に基づき、イルベサルタン１００ｍｇに対してアムロジピン５ｍｇ配合（実施例１）及び１０ｍｇ配合（実施例２）の配合製剤を調製した。
【００４２】
【表１】
2017210435.tif 000002
【００４３】
＊１：アムロジピンとして５ｍｇ
＊２：アムロジピンとして１０ｍｇ
【００４４】
イルベサルタン、アムロジピンベシル酸塩、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースをハイスピードミキサーに投入し、アジテーター回転数４００ｍｉｎ−１、チョッパー回転数２７００ｍｉｎ−１に設定し、撹拌混合する。
別途に調製した、精製水及びエタノール混液（３０％エタノール混液）にポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを溶解した結合液を投入し、練合造粒する。
造粒物をパワーミルにて解砕し、流動層造粒乾燥機にて乾燥し、乾燥末をパワーミルにて破砕し、整粒末とする。
整粒末にクロスカルメロースナトリウムを加え混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー打錠機にて錠剤径８．０ｍｍ／質量１７０．０ｍｇの素錠に打錠する。
【００４５】
フィルムコーティング液として、精製水にヒプロメロース、マクロゴール６０００を溶解し、別に水溶液に着色剤を添加して分散した液と混和したコーティング液を調製し、素錠に対してコーティング量５．０ｍｇでフィルムコーティングし、本発明のイルベサルタン及びアムロジピン配合の配合錠（フィルムコーティング錠）を得た。
【００４６】
安定性試験１：湿度に対する苛酷試験
上記で得た実施例２の配合錠を、２５℃／７５％湿度の苛酷条件下に保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。
比較例として、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加しないで、イルベサルタン及びアムロジピン、並びに賦形剤（Ｄ−マンニトール／結晶セルロース）との混合物と一緒に造粒し、打錠し、同様フィルムコーティングして得た配合錠（比較例１）、及び市販のアイミクス配合錠ＬＤ（比較例２）及びアイミクス配合錠ＨＤ（比較例３）を同様保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
【００４７】
それらの結果を下記表２に、まとめて示した。
【００４８】
【表２】
2017210435.tif 000003
【００４９】
上記の結果からも判明するように、本発明においては崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末として添加することにより圧縮打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できていることがよく理解される。
特にアムロジピンの湿度に対する安定性は優れたものであった。
【００５０】
安定性試験２：温度に対する苛酷試験
上記で得た実施例２の配合錠を、６０℃の苛酷条件下に保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。
比較例として、安定性試験１と同様に、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加しないで、イルベサルタン及びアムロジピン、並びに賦形剤（Ｄ−マンニトール／結晶セルロース）との混合物と一緒に造粒し、打錠し、同様フィルムコーティングして得た配合錠（比較例１）、及び市販のアイミクス配合錠ＬＤ（比較例２）及びアイミクス配合錠ＨＤ（比較例３）を同様保存し、配合錠からのイルベサルタン並びにアムロジピン由来の類縁物質の生成を検討した。
【００５１】
それらの結果を下記表３に、まとめて示した。
【００５２】
【表３】
2017210435.tif 000004
【００５３】
上記の結果からも判明するように、本発明においては崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末として添加することにより圧縮打錠することで、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、安定な配合錠剤を製造できていることがよく理解される。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
以上記載したように、本発明により、イルベサルタンとアムロジピンを物理的に分離することなく、単一の製剤中に両者が含有される、安定な配合製剤である錠剤の製造方法が提供される。
特に、本発明は、イルベサルタンとアムロジピン、及び賦形剤との混合物の造粒に際して含水エタノール溶液を使用して造粒し、得られた造粒物に対して崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを後末添加することで、イルベサルタンとアムロジピンを同時に造粒しても安定性に問題のない製剤が得られるものであって、本発明の製造方法は、極めて簡易的に製造できるものであり、産業上の利用性は多大なものである。