(57)【要約】【課題】本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を示すイミダゾピリジン構造を有する化合物を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、下記化合物に代表されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。2017066078.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2017066078.tif 000028
［式中、ｍは、１又は２を表し、
ｍが１を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、プロピル基、ブチル基又はシクロプロピル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子を表し、
ｍが２を表す場合、Ｒ１は、水素原子、臭素原子、プロピル基又はシクロプロピル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原子又はプロピル基を表し、Ｒ４は、水素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ４は、いずれか１つのみが水素原子以外を表す。］
【請求項２】
ｍが１を表す場合、Ｒ２は、水素原子又はプロピル基であり、
ｍが２を表す場合、Ｒ１は、水素原子、臭素原子又はプロピル基である、請求項１記載のイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
ｍが１を表す場合、Ｒ１は、シクロプロピル基であり、Ｒ２は、水素原子であり、
ｍが２を表す場合、Ｒ１は、水素原子又はプロピル基であり、Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、水素原子又はプロピル基であり、Ｒ４は、水素原子又は臭素原子である、請求項１記載のイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイミダゾピリジン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（以下、５−ＨＴ）２受容体は７回膜貫通のＧタンパク質共役受容体の一つであり、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃの３つのサブタイプに分類される。そのうち５−ＨＴ２Ｃ受容体は、主に脊髄を中心とした中枢神経系において発現が認められていることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
ここで、従来知られている、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬としては、以下の一般式（Ａ）で示されるベンズアゼピン誘導体が開示されており、一般式（Ａ）で示されるベンズアゼピン誘導体が肥満及び関連障害の治療剤又は予防剤として用いることができることが報告されている（特許文献１）。
【化１】
2017066078.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜４ハロアルキル）又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ又はＯＨである、
ただしＲ２がＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）及び−ＣＨ２ＯＨの場合は、Ｒ３及びＲ６はどちらも水素ではない。］
【０００４】
また、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるベンズアゼピン誘導体の具体的な作用として、摂食抑制作用が知られている（非特許文献２及び３）。これまでに上市された５−ＨＴ２Ｃ受容体を標的とするベンズアゼピン誘導体としては、２０１２年に米国で承認された、ロルカセリンが報告されている（非特許文献４）。
【０００５】
また、５−ＨＴ２Ｃ受容体は末梢神経の機能にも関与しており、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるピペラジン誘導体の投与による、ラットの腹圧上昇時の尿道抵抗の上昇（非特許文献５）、サルの交尾行動試験における挿入から射精までの時間延長（非特許文献６）及び髄腔内投与によるラットの神経因性疼痛モデルに対しての有効性（非特許文献７）が報告されている。また、同様に５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるフロインダゾール誘導体の投与による、ラットの陰茎勃起の誘発や（非特許文献８）、インドール誘導体の髄腔内投与によるラットの炎症性疼痛モデルに対する有効性が報告されている（非特許文献９）。
【０００６】
一方、イミダゾピリジン構造を有する化合物として、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニストとして以下の一般式（Ｂ）で示される化合物及びその合成中間体として以下の一般式（Ｃ）で示される化合物が報告されている（非特許文献１０）。
【化２】
2017066078.tif 000003
【化３】
2017066078.tif 000004
［式中、
Ｒ５は水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基から選択され、
Ｒ６は水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基から選択される。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／００３０９６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌ．Ａ．Ｈｅｌｔｏｎら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、１９９４年、第５巻、ｐ．２６１７−２６２０
【非特許文献２】Ｓ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈら、Ｏｂｅｓｉｔｙ、２００８年、第１７巻、ｐ．４９４−５０３
【非特許文献３】Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｓｅｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第３２５巻、ｐ．５７７−５８７
【非特許文献４】Ｌ．Ｅ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ、２０１３年、第１１３巻、ｐ．２５−３０
【非特許文献５】Ｍ．Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第２９７巻、ｐ．Ｆ１０２４−１０３１
【非特許文献６】Ｓ．Ｍ．Ｐｏｍｅｒａｎｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９３年、  第１１１巻、ｐ．４７−５４
【非特許文献７】Ｈ．Ｏｂａｔａら、Ｐａｉｎ、２００４年、第１０８巻、ｐ．１６３−１６９
【非特許文献８】Ｙ．Ｋｉｍｕｒａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、第４８３巻、ｐ．３７−４３
【非特許文献９】Ｓ．Ｈａｏら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００３年、第９６巻、ｐ．１０７２−１０７８
【非特許文献１０】Ｆ．Ｍｉｃｈｅｌｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８年、第１８巻、ｐ．９０８−９１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１及び非特許文献１〜９には、５−ＨＴ２Ｃ受容体の機能及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬としてベンズアゼピン誘導体、ピペラジン誘導体、フロインダゾール誘導体及びインドール誘導体しか記載されていない。
【００１０】
また、非特許文献１０には、イミダゾピリジン構造を有する化合物が開示されているものの、ドーパミンＤ３受容体のアンタゴニストとしての機能しか記載されておらず、５−ＨＴ２Ｃ受容体に作用するかについては一切記載されていない。
【００１１】
すなわち、従来技術には、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性のイミダゾピリジン構造を有する化合物については示唆も開示もされていなかった。
【００１２】
そこで本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を示すイミダゾピリジン構造を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、高い５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を示す新規なイミダゾピリジン誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化４】
2017066078.tif 000005
［式中、ｍは、１又は２を表し、
ｍが１を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、プロピル基、ブチル基又はシクロプロピル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子を表し、
ｍが２を表す場合、Ｒ１は、水素原子、臭素原子、プロピル基又はシクロプロピル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原子又はプロピル基を表し、Ｒ４は、水素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ４はいずれか１つのみが水素原子以外を表す。］
【００１４】
これらの化合物は、高い５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を有することから、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬として特に有用である。
【００１５】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。
【００１６】
さらに本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、高い５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を有しており、５−ＨＴ２Ｃ受容体に関わる疾患に対する治療剤及び予防剤として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のイミダゾピリジン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化５】
2017066078.tif 000006
［式中、
ｍは、１又は２を表し、
ｍが１を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、プロピル基、ブチル基又はシクロプロピル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子を表し、
ｍが２を表す場合、Ｒ１は、水素原子、臭素原子、プロピル基又はシクロプロピル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、臭素原子又はプロピル基を表し、Ｒ４は、水素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ４は、いずれか１つのみが水素原子以外を表す。］、
【００１９】
ここで、上記の一般式（Ｉ）におけるｍ、Ｒ1〜Ｒ4の好ましい具体例を以下に示す。
【００２０】
ｍが１を表す場合、Ｒ２は水素原子又はプロピル基が好ましく、Ｒ１はシクロプロピル基、Ｒ２は水素原子がより好ましい。
【００２１】
また、ｍが２を表す場合、Ｒ１は、水素原子、臭素原子又はプロピル基が好ましく、Ｒ１は、水素原子又はプロピル基、Ｒ２は、水素原子、Ｒ３は、水素原子又はプロピル基、Ｒ４は、水素原子又は臭素原子がより好ましい。
【００２２】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
【００２３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
【表１】
2017066078.tif 000007
【００２５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体は、例えば、後述する実施例に例示する方法により製造できる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手でき、公知の方法により合成することができる。
【００２６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を有することは、例えば、Ｊｅｒｍａｎらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２３−３０）に準じた方法により、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で確認できる。具体的には、例えば、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体をヒト胎児腎臓由来のＨＥＫ−２９３細胞に強制発現させ、化合物の作動性による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで確認できる。
【００２７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を有するため、その作動性に基づく医薬として用いることができる。例えば、上記の医薬は、肥満、腹圧性尿失禁、男性勃起不全、早漏症、神経因性疼痛又は炎症性疼痛の治療剤及び予防剤として用いることができる。
【００２８】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬として用いることができる。
【００２９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を医薬として臨床で使用する際には、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００３０】
上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００３１】
上記の医薬の薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【００３２】
上記の医薬は、その治療効果若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び参考例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
なお、化合物の合成に使用される化合物のうち合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｂｒｓ（幅広い一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｔｑ（三重四重線）、ｍ（多重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。シリカゲルは、薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣ）  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社製）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。マイクロウェーブ反応装置は、Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００（Ａｎｔｏｎ−Ｐａａｒ社製）を用いた。
【００３５】
（参考例１）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化６】
2017066078.tif 000008
１０ｍＬフラスコに、２−アミノ−４−ブロモピリジン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を量り取り、２−プロパノール（０．５ｍＬ）を加え、８０℃で９０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、参考例１の化合物）（２５ｍｇ、７２μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 4.68 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 2.92 (2H, brs), 1.51 (9H, s).
MS (ESI): m/z 352 ([M+H]+).
【００３６】
（参考例２）
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）− カルボキシラートの合成：
【化７】
2017066078.tif 000009
１０ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、２−アミノ−３−ブロモピリジン（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を量り取り、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、参考例２の化合物）（２９ｍｇ、８１μｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た（収率１４％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.78 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 2.99 (2H, brs), 1.60 (9H, s).
MS (ESI): m/z 352 ([M+H]+).
【００３７】
（参考例３）７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化８】
2017066078.tif 000010
１０ｍＬフラスコに、参考例１の化合物（２０ｍｇ、５７μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍｇ、５．７μｍｏｌ）を量り取り、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）を加えた。ここにジメチル亜鉛（１．０Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、５５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルムのみ〜アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−メチル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１）（１２ｍｇ、４２μｍｏｌ）を黄色固体として得た（収率７４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.31 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 6.8, 1.0 Hz), 4.67 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 2.91 (2H, brs), 2.40 (3H, s), 1.51 (9H, s).
MS (ESI): m/z 288 ([M+H]+).
【００３８】
得られた中間体１（１２ｍｇ、４２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩（以下、参考例３の化合物）（１０ｍｇ、４３μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率１００％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.57 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.78 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 7.0, 1.3 Hz), 4.72 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.63 (3H, s).
MS (ESI): m/z 188 ([M+H]+).
mp: 255-260℃.
【００３９】
（参考例４）６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化９】
2017066078.tif 000011
１０ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、２−アミノ−３−メチルピリジン（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を量り取り、エタノール（２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃で７５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体２）を無色油状物として得た。
【００４０】
得られた中間体２をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝６／６／１）で精製した後、得られた固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素−メタノール（０．１７ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、６−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩（以下、参考例４の化合物）（１６ｍｇ、８４μｍｏｌ）を白色固体として得た（二段階収率１３％）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.67 (3H, s).
MS (ESI): m/z 188 ([M+H]+).
mp: 269-274℃.
【００４１】
（実施例１）７−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化１０】
2017066078.tif 000012
１０ｍＬフラスコに、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、９０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍｇ、５．７μｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した参考例１の化合物（２０ｍｇ、５７μｍｏｌ）を加え、５５℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルムのみ〜アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−プロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体３）（１１ｍｇ、３５μｍｏｌ）を黄色油状物として得た（収率６１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.32 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 7.0, 1.3 Hz), 4.68 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 2.91 (2H, brs), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.68 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.51 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 316 ([M+H]+).
【００４２】
得られた中間体３（１１ｍｇ、３５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、７−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩（以下、実施例１の化合物）（５．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.78 (2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI): m/z 216 ([M+H]+).
mp: 163-167℃.
【００４３】
（実施例２）７−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化１１】
2017066078.tif 000013
１０ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（０．９４Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、９０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍｇ、５．７μｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した参考例１の化合物（２０ｍｇ、５７μｍｏｌ）を加え、５５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５〜０／１００）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブチル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体４）（１２ｍｇ、３７μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.32 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 4.68 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 2.91 (2H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.67-1.59 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.37 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 330 ([M+H]+).
【００４４】
得られた中間体４（１２ｍｇ、３７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、７−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩（以下、実施例２の化合物）（５．２ｍｇ、２３μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 4.73 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.33-3.31 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.49-1.39 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI): m/z 230 ([M+H]+).
mp: 122-128℃.
【００４５】
（実施例３）７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化１２】
2017066078.tif 000014
２０ｍＬフラスコに、参考例１の化合物（２０ｍｇ、５７μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９ｍｇ、８．５μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．８ｍｇ、１７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２ｍｇ、５７μｍｏｌ）を量り取り、トルエン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ＝１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体５）（９．１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率５１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.24 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J = 7.1, 1.2 Hz), 4.67 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 2.90 (2H, brs), 1.97-1.91 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.06-1.01 (2H, m), 0.78-0.74 (2H, m).
MS (ESI): m/z 314 ([M+H]+).
【００４６】
得られた中間体５（９．１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール ＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩 （以下、実施例３の化合物）（６．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.52 (1H, dd, J = 7.1, 0.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 4.70 (2H, t, J = 1.5 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.29-3.27 (2H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.34-1.29 (2H, m), 1.06-1.02 (2H, m).
MS (ESI): m/z 214 ([M+H]+).
mp: 235-240℃.
【００４７】
（実施例４）６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化１３】
2017066078.tif 000015
５０ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、０．２２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（６．７ｍｇ、８．２μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した参考例２の化合物（２９ｍｇ、８２μｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−プロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体６）を得た。
【００４８】
得られた中間体６をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝６／６／１）で精製した後、得られた固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素−メタノール（３８μＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩（以下、実施例４の化合物）（４．２ｍｇ、２０μｍｏｌ）を白色固体として得た（二段階収率２３％）。
LCMS (ESI) : 216 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.34-3.32 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.85-1.78 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz).
mp: 226-236℃.
【００４９】
（実施例５）６−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化１４】
2017066078.tif 000016
２５ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（０．９４Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍｇ、５．４μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した参考例２の化合物（１９ｍｇ、５４μｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブチル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体７）（１１ｍｇ、４８μＬ）を白色固体として得た（収率６５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.76 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.69 (2H, s), 3.83 (2H, brs), 3.03-2.96 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.49-1.40 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) : 330 (M+H)+.
mp: 135-136℃.
【００５０】
得られた中間体７（１１ｍｇ、４８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール ＝６／６／１）で精製した後、得られた油状物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素−メタノール（３５μＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩 （以下、実施例５の化合物）（４．２ｍｇ、１８μｍｏｌ）をアモルファスとして得た（収率５８％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.72 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.33-3.31 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.81-1.73 (2H, m), 1.51-1.44 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 230 ([M+H]+).
【００５１】
（実施例６）６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ ジピリジン・二塩酸塩の合成：
【化１５】
2017066078.tif 000017
５０ｍＬフラスコに、参考例２の化合物（２０ｍｇ、５７μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９ｍｇ、８．５μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．８ｍｇ、１７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を量り取り、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ＝６６／３４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体８）（９．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を黄色油状物として得た（収率５３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 3.83 (2H, brs), 2.98 (2H, brs), 2.62-2.56 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.14-1.09 (2H, m), 0.88-0.84 (2H, m).
MS (ESI): m/z 314 ([M+H]+).
【００５２】
得られた中間体８（９．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール ＝６／６／１）で精製した後、得られた固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素−メタノール（４７μＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン・二塩酸塩 （以下、実施例６の化合物）（３．０ｍｇ、２５μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率８４％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.26 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.35-3.31 (2H, m), 2.37-2.28 (1H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 0.94-0.89 (2H, m).
MS (ESI): m/z 214 ([M+H]+).
【００５３】
（実施例７）７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化１６】
2017066078.tif 000018
１０ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、２−アミノ−３−ブロモピリジン（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を量り取り、エタノール（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜４５／５５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体９）（３１ｍｇ、８５μｍｏｌ）を黄色油状物として得た（収率１０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.79 (2H, dt, J = 15.1, 5.6 Hz), 3.73-3.67 (2H, m), 3.23 (2H, dt, J = 12.9, 5.7 Hz), 3.00 (2H, dt, J = 18.5, 5.4 Hz), 1.48 (9H, s).
MS (ESI): m/z 366 ([M+H]+).
【００５４】
得られた中間体９（５．０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例７の化合物）（３．１ｍｇ、８．３μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率５７％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.75 (1H, dd, J = 6.8, 0.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.7, 7.0 Hz), 3.70-3.65 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.7 Hz).
MS (ESI): m/z 266 ([M+H]+).
mp: 237-243℃.
【００５５】
（実施例８）８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化１７】
2017066078.tif 000019
１０ｍＬフラスコに、２−アミノ−４−ブロモピリジン（０．１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を量り取り、２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で９０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１０）（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.69 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 3.81-3.75 (2H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 3.15 (2H, dt, J = 15.4, 5.7 Hz), 2.97 (2H, dt, J = 18.4, 5.3 Hz), 1.48 (9H, s).
MS (ESI): m/z 366 ([M+H]+).
【００５６】
得られた中間体１０（５．０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例８の化合物）（３．７ｍｇ、８．４μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.63 (1H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 3.68-3.63 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz).
MS (ESI): m/z 266 ([M+H]+).
mp: 285-291℃.
【００５７】
（実施例９）９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化１８】
2017066078.tif 000020
１０ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を量り取り、エタノール（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１１）（３０ｍｇ、８２μｍｏｌ）を黄色油状物として得た（収率１４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.2 Hz), 3.81-3.77 (2H, m), 3.72-3.66 (2H, m), 3.16 (2H, dt, J = 11.2, 5.8 Hz), 2.98 (2H, dt, J = 15.2, 5.4 Hz), 1.48 (9H, s).
MS (ESI): m/z 366 ([M+H]+).
【００５８】
得られた中間体１１（４．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール ＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例９の化合物）（２．６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.07 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 3.68-3.63 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.6 Hz). 
MS (ESI): m/z 266 ([M+H]+).
mp: 211-216℃.
【００５９】
（実施例１０）１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化１９】
2017066078.tif 000021
１０ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、２−アミノ−６−ブロモピリジン（０．１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を量り取り、エタノール（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）及びプレパラティブＴＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１２）（６．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率２．９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.97-6.89 (2H, m), 3.89-3.79 (2H, m), 3.75-3.68 (4H, m), 3.19-3.16 (2H, m), 1.47 (9H, m).
MS (ESI): m/z 366 ([M+H]+).
【００６０】
得られた中間体１２（６．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール ＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例１０の化合物）（３．２ｍｇ、９．４μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率５５％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86-7.80 (1H, m), 7.72-7.67 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.72-3.65 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.6 Hz).
mp: 223-237℃.
【００６１】
（実施例１１）１０−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化２０】
2017066078.tif 000022
１０ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を量り取り、エタノール（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １０−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１３）（５．５ｍｇ、１５μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率３．２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.90-3.79 (2H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 3.28-3.14 (4H, m), 1.48 (9H, s).
MS (ESI): m/z 356 ([M+H]+).
【００６２】
得られた中間体１３（５．５ｍｇ、１５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、１０−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例１１の化合物）（２．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.72-3.69 (2H, m), 3.68-3.65 (2H, m), 3.58-3.52 (2H, m), 3.47-3.42 (2H, m).
MS (ESI): m/z 256 ([M+H]+).
mp: 223-232℃.
【００６３】
（実施例１２）７−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化２１】
2017066078.tif 000023
１０ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、９２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、６５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｍｇ、４．１μｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解した中間体９（１５ｍｇ、４１μｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／メタノール ＝１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１４）（７．５ｍｇ、２３μｍｏｌ）を黄色油状物として得た（収率５６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, dt, J = 15.4, 5.5 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 12.7, 5.5 Hz), 3.20 (2H, dt, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.02-2.95 (4H, m), 1.82 (2H, tq, J = 7.6, 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 330 ([M+H]+).
【００６４】
得られた中間体１４（７．５ｍｇ、２３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−オキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、７−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例１２の化合物）（３．１３ｍｇ、１０μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率４５％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.69-3.64 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.81 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI): m/z 230 ([M+H]+).
mp: 121-135℃.
【００６５】
（実施例１３）８−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化２２】
2017066078.tif 000024
１０ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、８６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここににＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、５．５μｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解した中間体１０（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１５）（１１ｍｇ、３４μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.0, 1.6 Hz), 3.81-3.73 (2H, m), 3.72-3.66 (2H, m), 3.14 (2H, dt, J = 14.6, 5.4 Hz), 2.97 (2H, dt, J = 19.1, 5.4 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.67 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 330 ([M+H]+).
【００６６】
得られた中間体１５（１１ｍｇ、３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、８−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例１３の化合物）（７．６ｍｇ、２５μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.68-3.63 (4H, m), 3.50 (2H, brs), 3.41 (2H, brs), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.78 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 230 ([M+H]+).
mp: 135-143℃.
【００６７】
（実施例１４）９−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化２３】
2017066078.tif 000025
１０ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びジクロロ亜鉛（１．９Ｍ  ２−メチルＴＨＦ溶液、８６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。ここにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、５．５μｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解した中間体１１（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１６）（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率５５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.3 Hz), 3.78 (2H, dt, J = 14.8, 5.7 Hz), 3.69 (2H, dt, J = 12.2, 5.7 Hz), 3.15 (2H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 2.98 (2H, dt, J = 11.0, 5.6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.67 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI): m/z 330 ([M+H]+).
【００６８】
得られた中間体１６（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（アンモニア飽和クロロホルム／＝１０／１）で精製した後、得られた固体を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、９−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例１４の化合物）（５．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６１％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.96 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9.1, 0.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.6 Hz), 3.16-3.13 (2H, m), 3.10-3.07 (2H, m), 3.03-3.01 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.69 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI): m/z 230 ([M+H]+).
mp: 152-161℃.
【００６９】
（実施例１５）７−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩の合成：
【化２４】
2017066078.tif 000026
２０ｍＬフラスコに、中間体９（２３ｍｇ、６３μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．１ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．３ｍｇ、１９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３ｍｇ、６３μｍｏｌ）を量り取り、トルエン（１．２ｍＬ）及び水（０．１２ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミンシリカ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜５０／５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（以下、中間体１７）（１３ｍｇ、３９μｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.82-3.68 (4H, m), 3.25-3.19 (2H, m), 2.98 (2H, dt, J = 19.0, 5.3 Hz), 2.61-2.56 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.14-1.09 (2H, m), 0.85-0.81 (2H, m).
MS (ESI): m/z 328 ([M+H]+).
【００７０】
得られた中間体１７（１３ｍｇ、３９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、７−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン・二塩酸塩（以下、実施例１５の化合物）（９．６ｍｇ、３２μｍｏｌ）を白色固体として得た（収率８２％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.70-3.66 (4H, m), 3.53-3.47 (4H, m), 2.29-2.22 (1H, m), 1.27-1.22 (2H, m), 0.97-0.93 (2H, m).
MS (ESI): m/z 228 ([M+H]+).
mp: 248-253℃.
【００７１】
（実施例１６）ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性：
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定発現した細胞（以下、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞）を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を評価した。
【００７２】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子を発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）にクローン化することにより作製したｐＣＩ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ｃを、ＨＥＫ−２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を作製した。
【００７３】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
【００７４】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を上記培養液（ただし、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。
【００７５】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の評価は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで行った。
【００７６】
細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（ＳＩＧＭＡ社製）を加えたものを用いた。
【００７７】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ／ウェル加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で６０分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いて、被験化合物５０μＬ／ウェルを自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。
【００７８】
各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるセロトニン（ナカライテスク株式会社製）を被験化合物の代わりに添加したときの最大蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（セロトニンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、各被験化合物及びセロトニンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用いた。
【００７９】
各被験化合物のＥＣ５０値を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、いずれも５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を有することが示された。
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００８０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性を有することから、それらを有効成分とする医薬、特に５−ＨＴ２Ｃ受容体に関わる疾患に対する治療剤及び予防剤として用いることができる。