(57)【要約】      （修正有）【課題】グラム陰性菌感染を阻止することができる抗菌薬、そのほかの医薬の調製で使用するための化合物及びそのような化合物の組み合わせを提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物並びに前記化合物を含む医薬組成物。2017081931.tif 000471例えば下式で表される化合物。2017081931.tif 000472【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2017081931.tif 000449
［式中、
Ｅは、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（６）置換若しくは非置換のアリール、
（７）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（８）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｌは、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０〜４−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＲ３Ｌ−、
（８）−ＮＲ３ＬＣＯ−、
（９）−ＮＲ３Ｌ−、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ３Ｌ−、
（１１）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｌ−、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、及びＲ３Ｌは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、及び
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はＲ１Ｌ及びＲ３Ｌは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｄは、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｇは、
（１）−ＮＲ１ＧＣ（＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（３）−（ＣＨ２）０〜４ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（４）−ＣＲ２Ｇ＝ＣＲ２Ｇ−、
（５）−Ｓ（＝Ｏ）−、
（６）−ＳＯ２−、
（７）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（８）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（９）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−ＳＯ２−、
（１０）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１１）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１２）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、
（１４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（１７）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１８）置換若しくは非置換のアリール、
（１９）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（２０）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
Ｒ１Ｇは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ２Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のＲ２Ｇは、Ｈではなく；及び
Ｒ３Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｙは、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、
又はＸ及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、５から８個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在せず；
Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ３及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換の３〜１０員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ４は、（１）Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又は（２）Ｒ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、又は（３）Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ａは、
（１）Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３ａ、
（３）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（４）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ３ａ、
（５）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（６）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（７）−ＣＨ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）、
（８）−Ｃ≡ＣＨ、
（９）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＮ、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＯＮ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）置換若しくは非置換のアリール、
（ｅ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（ｆ）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はＲ４ａ及びＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｑは、存在しないか、又は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
【化２】
2017081931.tif 000450
、
（３１）
【化３】
2017081931.tif 000451
、
（３２）
【化４】
2017081931.tif 000452
、及び
（３３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）、及び
（５）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換若しくは非置換のアリール、
（６）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
各Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑ、及びＲ５ｑは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される］
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｇが、
（１）−Ｃ≡Ｃ−、
（２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、及び
（４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、
（１）−Ｃ≡Ｃ−、
（２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（３）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、及び
（４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、以下の構造：
【化５】
2017081931.tif 000453
を有している、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが、以下の構造：
【化６】
2017081931.tif 000454
を有している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、置換若しくは非置換のアリールである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、置換若しくは非置換のフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、非置換のフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、
（１）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３ａ、
（２）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、及び
（３）−ＣＨ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）
からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、−ＣＨＣＨ３ＮＨ２及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、
【化７】
2017081931.tif 000455
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＨであり、
【化８】
2017081931.tif 000456
が以下の構造：
【化９】
2017081931.tif 000457
を有している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが−ＣＨＣＨ３ＯＨ又は−ＣＨＣＨ３ＮＨ２であり、
【化１０】
2017081931.tif 000458
が以下の構造：
【化１１】
2017081931.tif 000459
のうちの１つを有している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄが、存在する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが、置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ヘテロアリールが、
【化１２】
2017081931.tif 000460
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｄが、置換若しくは非置換のアリールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｄが、置換若しくは非置換のフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄが、非置換のフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｄが、存在しない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが、存在する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが、置換若しくは非置換のアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌが、−ＣＨ３−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌが、−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが、存在しない、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
以下の式（Ｉ）：
【化１３】
2017081931.tif 000461
［式中、
Ｅは、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（６）置換若しくは非置換のアリール、
（７）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（８）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｌは、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０〜４−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＲ３Ｌ−、
（８）−ＮＲ３ＬＣＯ−、
（９）−ＮＲ３Ｌ−、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ３Ｌ−、
（１１）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｌ−、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、及びＲ３Ｌは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、及び
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はＲ１Ｌ及びＲ３Ｌは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｄは、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｇは、
（１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−、
（２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１Ｇ−（ＣＨ２）０〜４−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−ＮＲ１ＧＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（７）−（ＣＨ２）０〜４ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−ＣＲ２Ｇ＝ＣＲ２Ｇ−、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）−、
（１２）−ＳＯ２−、
（１３）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１５）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−ＳＯ２−、
（１６）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−
（１７）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１８）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１９）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、
（２０）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（２１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、
（２２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（２３）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２４）置換若しくは非置換のアリール、
（２５）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（２６）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
Ｒ１Ｇは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ２Ｇ及びＲ３Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
Ｙは、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、
又はＸ及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、５から８個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在せず；
Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ３及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換の３〜１０員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ４は、（１）Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又は（２）Ｒ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、又は（３）Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ａは、
（１）−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａ、
（２）−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（３）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（４）置換若しくは非置換のアリール、
（５）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（６）置換若しくは非置換のヘテロアリール、
（式中、
各Ｒ１ａ及びＲ２ａは、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）置換若しくは非置換のアリール、
（ｅ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（ｆ）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はＲ４ａ及びＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；及び
Ａが−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａである場合は、この化合物は２−｛［（４’−エチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、４’−エチル−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド又はＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−４−（フェニルエチニル）ベンズアミドではなく；
Ｑは、存在しないか、又は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
【化１４】
2017081931.tif 000462
、
（３１）
【化１５】
2017081931.tif 000463
、
（３２）
【化１６】
2017081931.tif 000464
、及び
（３３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）、及び
（５）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換若しくは非置換のアリール、
（６）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
各Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑ、及びＲ５ｑは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される］
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
【請求項３９】
Ａが、−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが、
【化１７】
2017081931.tif 000465
からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がＨであり、
【化１８】
2017081931.tif 000466
が以下の構造：
【化１９】
2017081931.tif 000467
を有する、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｇが、
（１）−Ｃ≡Ｃ−、
（２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、及び
（４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−
からなる群から選択される、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｇが、
（１）−Ｃ≡Ｃ−、
（２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（３）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、及び
（４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−
からなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｇが、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｇが、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｇが、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｇが、以下の構造：
【化２０】
2017081931.tif 000468
を有する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｇが、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｇが、以下の構造：
【化２１】
2017081931.tif 000469
を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−である、請求項３８〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑが、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）である、請求項３８〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ｎが、０である、請求項３８〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項３８〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙが、置換又は非置換のアリールである、請求項３８〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙが、置換又は非置換のフェニルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｙが、非置換のフェニルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｄが、存在する、請求項３８〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｄが、置換又は非置換のヘテロアリールである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ヘテロアリールが、
【化２２】
2017081931.tif 000470
からなる群から選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｄが、置換又は非置換のアリールである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｄが、置換又は非置換のフェニルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｄが、非置換のフェニルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｄが、存在しない、請求項３８〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｌが、存在する、請求項３８〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌが、置換又は非置換のアルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｌが、−ＣＨ３−である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌが、−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｌが、存在しない、請求項３８〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項７５】
グラム陰性菌感染症の治療を必要としている対象に請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７４に記載の医薬組成物の抗菌薬として有効な量を投与することを含む、グラム陰性菌感染症を患う対象の治療方法。
【請求項７６】
グラム陰性菌感染症の治療を必要としている対象に請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７４に記載の医薬組成物の抗菌薬として有効な量及び第２の抗菌性薬剤を共投与することを含む、グラム陰性菌感染症を患う対象の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体としては、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を治療することに関する。より詳細には、本明細書に記載される発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害することによってグラム陰性感染症を治療することに関する。本発明は、ＬｐｘＣの小分子阻害剤、そのような阻害剤を含有する医薬製剤、そのような製剤で患者を治療する方法、及びそのような医薬製剤及び阻害剤の調製方法を提供する。患者のグラム陰性感染症を治療するためにはこの阻害剤は単独でもまた他の抗菌薬との組み合わせでも用いられ得る。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年間で、抗菌薬耐性及びその重症感染疾患との繋がりの発生頻数は恐るべき速度で増加した。院内感染病原菌のなかでは耐性が益々広くなっていることは特に狼狽させるものである。合衆国で毎年起こっている２００万を超す院内感染のうち、５０〜６０％は、抗菌薬耐性系の細菌によって引き起こされている。高い耐性率は、罹病率、死亡率、さらには院内感染に伴う費用を増大させる。合衆国では、院内感染は、１年当たり７７，０００以上の死の原因となっているか又はそれを引き起こしており、毎年およそ５０億〜１００億ドルの費用が掛かっていると考えられる。グラム陽性微生物のなかでは、最も重要な耐性病原菌は、メチシリン−（オキサシリン−）耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-(oxacillin-)resistant Staphylococcus aureus）、β-ラクタム-耐性且つ多剤耐性肺炎球菌（β-lactam-resistant and multidrug-resistant pneumococci）、及びバンコマイシン-耐性腸球菌（vancomycin-resistant enterococci）である。グラム陰性耐性の重要な原因因子としては、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、及びプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）における基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ＥＳＢＬｓ：extended-spectrum β-lactamases）、エンテロバクター属の菌（Enterobacter species）及びシトロバクター・フレウンディー（Citrobacter freundii）における高レベル第３世代セファロスポリン（Ａｍｐ  Ｃ）β−ラクタマーゼ耐性、さらにはシュードモナス・アエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa；緑膿菌）、アシネトバクター（Acinetobacter）、及びステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）で観測される多剤耐性遺伝子が挙げられる（非特許文献１を参照されたい）。
【０００３】
抗菌薬耐性の問題は、多種の抗菌薬に対して耐性がある細菌株の存在によって複雑になっている。例えば、フルオロキノロンに耐性があるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）分離株は、実質的に、すべてのさらなる抗菌薬に対して耐性がある（非特許文献２を参照されたい）。
【０００４】
つまり、新規な抗菌薬、特に新規な作用機構による抗菌薬に対してニーズがある。製薬産業における抗菌薬ディスカバリー研究の多くは、グラム陽性菌に対して効果がある薬物の開発を目標としている。しかしながら、新規なグラム陰性抗菌薬に対してもニーズはある。グラム陰性菌は、一般に、多数の抗菌薬及び化学療法剤に対してグラム陽性菌よりもより耐性がある。天然由来の抗菌薬についての最近報告された調査では、９０％超がＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（大腸菌）に対して活性がなかったが、グラム陽性菌に対しては活性があったことが示された。この固有の耐性には、グラム陰性菌の外側外膜が、有効な透過障壁として働いていることで、貢献している。というのは、狭いポリンチャネルが親水性溶質の進入を制限し、リポ多糖類リーフレットの流動性の低さが親油性溶質の内に向かっての拡散を減速させるからである。グラム陰性菌の固有の耐性には第２の機構も貢献している。最近の研究により、多剤排出ポンプ（一部のものは非常に広い特異性を持つ）がこの第２の原因因子として働いて、グラム陰性菌の一般的な固有の耐性を作り出していることが示された。生理的レギュレーション又は遺伝子的変異の結果として多剤排出ポンプの発現レベルが上昇すると、それらは、多くの場合、さまざまな抗細菌薬剤に対して見事なまでの耐性レベルを作り出すことができる（非特許文献３）。
【０００５】
歴史的には、抗細菌薬剤の開発の多くは、比較的、経験的なものであった。土壌、下水、水域、さらには他の天然の材料をスクリーニングして抗菌薬産生微生物を検索することを経て、あるいはさまざまな化学物質化合物をスクリーニングすることによって、活性化合物は一般に見出されてきた。一旦最有力候補が見出され、その化学構造が決定されると、その次の臨床開発用の最適化合物を明らかにするために一連の類似体が作られる。より合理的なアプローチでは、決め手となる細胞必須活動を担っている遺伝子又は酵素官能のような新たな標的を確定することが行われる。一旦、これが行われると、その官能又は遺伝子産物の阻害剤又は遮断剤が開発され得るのである。
【０００６】
新規な抗グラム陰性菌薬剤用の有力な標的を明らかにするために、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）中のすべての必須且つ重要遺伝子を明らかにすることを目的とした調査を行った。必須遺伝子のなかで明らかにされたのが、酵素ウリジルジホスホ−３−Ｏ−（Ｒ−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）をコードするＬｐｘＣ遺伝子であった。この酵素は、すべてのグラム陰性菌の必須成分であるリピドＡ（リポポリサッカリドのリピド部分）の合成で最初に行われる段階における酵素である。これは、したがって、新規な抗菌薬にとっての関心をそそる標的である。抗細菌薬剤として有効であるためには、ＬｐｘＣ阻害剤は、さまざまな細菌のＬｐｘＣ酵素活性を阻害しなければならないと同時に、上述したように、グラム陰性菌の固有の耐性機構にも打ち勝たなければならないだろう（すなわち、そのような薬剤は、外側外膜を進入しなければならないだろうし、多剤排出ポンプに対しても相対的に非感受性でなければならないだろう）。
【０００７】
現在までに、研究者により、リピドＡ生合成を標的とする、抗細菌活性を有する数種の化合物が明らかにされている。例えば、Ｐａｔｃｈｅｔｔらの国際ＰＣＴ公開公報第９７／４２１７９号（特許文献１）には、式：
【化１】
2017081931.tif 000002
の化合物が開示されている。この化合物は、ある種のグラム陰性微生物、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（大腸菌）に対しては活性を持っているが、他の医学的に重要なグラム陰性菌、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）に対しては活性がない。その後の研究により、この化合物が、特に医学的に重要なグラム陰性菌に対しては不活性である主な理由は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＬｐｘＣを阻害するその能力が劣っているためであることが見出された。主多剤排出ポンプによる排出並びに外側外膜を進入することができなかったことは決定的な原因ではなかった。
【０００８】
Ｊａｃｋｍａｎら（非特許文献４）は、グラム陰性菌の文脈で、リピドＡ生合成の機構を考察しており、ヒドロキサマート含有ＬｐｘＣ阻害剤の新規な一群を開示している。Ｗｙｃｋｏｆｆら（非特許文献５）は、リピドＡ生合成におけるＬｐｘＣの役割並びにレギュレーションにおけるその役割を考察しており、細菌増殖を阻害する数種のオキサゾリンヒドロキサム酸を開示している。しかしながら、Ｗｙｃｋｏｆｆらは、また、利用可能なデアセチラーゼ阻害剤の向Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ殺細菌薬剤としての欠点を考察しており、この分野ではさらなる研究がなされる必要があると注記している。
【０００９】
米国特許出願公開第２００１／００５３５５５号（特許文献２）（２００１年１２月２０日公開；１９９８年５月７日に公開された国際ＰＣＴ公開公報第９８／１８７５４号（特許文献３）に対応）は、メタロプロテアーゼの阻害剤として潜在的に有効であるとされるヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシスルホンアミド化合物のコンビナトリアルライブラリーを開示しており、また米国特許第６，２８１，２４５号（特許文献４）は、特許文献２に開示されているコンビナトリアルライブラリー中のヒドロキシルアミン化合物群のうちの１つを投与することによるデホルミラーゼの阻害方法を特許請求している。上記特許公開公報に関連するのが、そのヒドロキシルアミンライブラリー化合物の固相合成法を開示している国際ＰＣＴ公開公報第９９／５７０９７号（特許文献５）（１９９９年１１月１１日公開）である。
【００１０】
Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄに属する国際ＰＣＴ公開公報第００／６１１３４号（特許文献６）（２０００年１０月１９日公開）は、式：
【化２】
2017081931.tif 000003
の化合物を開示している。この化合物は抗微生物薬剤として有効であり、この化合物は、少なくとも一部は、菌ポリペプチドデホルミラーゼの細胞内阻害による殺細菌活性を有していると考えられる。
【００１１】
それより前の、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄに属する国際ＰＣＴ公開公報第９９／３９７０４号（特許文献７）（１９９９年８月１２日公開）では、次の式：
【化３】
2017081931.tif 000004
の化合物が開示された。この化合物は、グラム陰性並びにグラム陽性細菌に対して有効な抗微生物薬剤として有効なものである。
【００１２】
Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＴＤは、国際ＰＣＴ公開公報第０２／５００８１号（特許文献８）（２００２年６月２７日公開）で、以下に示されている式：
【化４】
2017081931.tif 000005
を有するある種の抗細菌並びに抗原生物薬剤を開示した。この特許公開公報では、抗細菌活性は、少なくとも一部は、細菌内ポリペプチドデホルミラーゼの細胞内阻害によるものであると考察している。
【００１３】
より最近になって、グラム陰性菌感染症に対して活性があるある種の化合物が米国特許出願公開公報第２００４／０２２９９５５号（特許文献９）（２００４年１１月１８日公開）に開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９７／４２１７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開公報第２００１／００５３５５５号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／１８７５４号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，２８１，２４５号明細書
【特許文献５】国際公開第９９／５７０９７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／６１１３４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／３９７０４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／５００８１号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／０２２９９５５号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Jones, R.N., “Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years” Chest., 2001, 119 (Supp 2), 397S-404S
【非特許文献２】Sahm, D.F. et al., “Evaluation of current activities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electronic surveillance” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2001, 45, 267-274
【非特許文献３】Nikaido H., “Antibacterial resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps” Clinical Infectious Diseases, 1998, 27 (Supp 1), S32-41
【非特許文献４】Jackman et al. J. Biol. Chem., 2000, 275(15), 11002-11009
【非特許文献５】Wyckoff et al. Trends in Microbiology, 1998, 6(4), 154-159
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
この分野では進歩がなされてきたとはいえ、グラム陰性菌に対して殺細菌薬剤としての活性を有するＬｐｘＣ阻害剤のニーズは依然としてある。したがって、本発明は、グラム陰性菌感染を阻止することができる抗菌薬及びそのほかの医薬の調製で使用するための化合物及びそのような化合物の組み合わせを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、新規な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法、さらにはグラム陰性菌感染症を治療する方法を提供するものである。
【００１８】
１つの態様で、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化５】
2017081931.tif 000006
を有する化合物（その立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグも含まれる）を提供する。
【００１９】
第１の実施形態では、本発明は、
Ｅが、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（６）置換若しくは非置換のアリール、
（７）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（８）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｌが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０〜４−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＲ３Ｌ−、
（８）−ＮＲ３ＬＣＯ−、
（９）−ＮＲ３Ｌ−、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ３Ｌ−、
（１１）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｌ−、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、及びＲ３Ｌは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、及び
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はＲ１Ｌ及びＲ３Ｌは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｄが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｇが、
（１）−ＮＲ１ＧＣ（＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（３）−（ＣＨ２）０〜４ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（４）−ＣＲ２Ｇ＝ＣＲ２Ｇ−、
（５）−Ｓ（＝Ｏ）−、
（６）−ＳＯ２−、
（７）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（８）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（９）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−ＳＯ２−、
（１０）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１１）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１２）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、
（１４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（１７）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１８）置換若しくは非置換のアリール、
（１９）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（２０）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
Ｒ１Ｇは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ２Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のＲ２ＧはＨではなく；及び
Ｒ３Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｙが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｘが、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、
又はＸ及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、５から８個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在せず；
Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ３及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換の３〜１０員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ４は、（１）Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又は（２）Ｒ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、又は（３）Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ａが、
（１）Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３ａ、
（３）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（４）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ３ａ、
（５）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（６）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（７）−ＣＨ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）、
（８）−Ｃ≡ＣＨ、
（９）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＮ、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＯＮ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）置換若しくは非置換のアリール、
（ｅ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（ｆ）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はＲ４ａ及びＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｑが、存在しないか、又は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
【化６】
2017081931.tif 000007
、
（３１）
【化７】
2017081931.tif 000008
、
（３２）
【化８】
2017081931.tif 000009
、及び
（３３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）、及び
（５）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換若しくは非置換のアリール、
（６）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
各Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑ、及びＲ５ｑは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
第２の実施形態では、本発明は、
Ｅが、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（６）置換若しくは非置換のアリール、
（７）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（８）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｌが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０〜４−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＲ３Ｌ−、
（８）−ＮＲ３ＬＣＯ−、
（９）−ＮＲ３Ｌ−、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ３Ｌ−、
（１１）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｌ−、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、及びＲ３Ｌは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、及び
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はＲ１Ｌ及びＲ３Ｌは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｄが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｇが、
（１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−、
（２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１Ｇ−（ＣＨ２）０〜４−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−ＮＲ１ＧＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（７）−（ＣＨ２）０〜４ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−ＣＲ２Ｇ＝ＣＲ２Ｇ−、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）−、
（１２）−ＳＯ２−、
（１３）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１５）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−ＳＯ２−、
（１６）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−
（１７）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１８）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１９）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、
（２０）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（２１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、
（２２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（２３）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２４）置換若しくは非置換のアリール、
（２５）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（２６）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
Ｒ１Ｇは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ２Ｇ及びＲ３Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
Ｙが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｘが、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、
又はＸ及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、５から８個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在せず；
Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ３及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換の３〜１０員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ４は、（１）Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又は（２）Ｒ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、又は（３）Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ａが、
（１）−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａ、
（２）−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（３）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（４）置換若しくは非置換のアリール、
（５）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（６）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１ａ及びＲ２ａは、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）置換若しくは非置換のアリール、
（ｅ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（ｆ）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はＲ４ａ及びＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
Ａが−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａである場合は、この化合物は２−｛［（４’−エチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、４’−エチル−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド又はＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−４−（フェニルエチニル）ベンズアミドではない）
からなる群から選択され；
Ｑが、存在しないか、又は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
【化９】
2017081931.tif 000010
、
（３１）
【化１０】
2017081931.tif 000011
、
（３２）
【化１１】
2017081931.tif 000012
、及び
（３３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）、及び
（５）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換若しくは非置換のアリール、
（６）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３から１０個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
各Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑ、及びＲ５ｑは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様で、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物又は製剤を提供する。
【００２３】
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素の阻害を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、そのような酵素を阻害し、それによって細菌増殖に影響を及ぼす方法を提供する。
【００２４】
別の態様で、本発明は、ＬｐｘＣの阻害を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、そのようなＬｐｘＣを阻害し、それによって細菌感染のビルレンスをモジュレートする方法を提供する。
【００２５】
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌感染の治療を必要としている対象に抗細菌薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、グラム陰性菌感染を持つ対象の治療方法を提供する。この治療の方法のより特定的な実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、ヒトである。
【００２６】
別の態様で、本発明は、発酵性又は非発酵性グラム陰性菌で感染された対象に阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。発酵性又は非発酵性グラム陰性菌で感染された対象に阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法のより特定的な実施形態では、グラム陰性菌は、シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa；緑膿菌）、ステノトロフォモナス・マルトフィラ（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans；脱窒菌）、アシネトバクター属の菌（Acinetobacter species；グラム陰性短桿菌）、エンテロバクテリア科の菌（Enterobacteriaceae；腸内細菌科のグラム陰性桿菌）、ヘモフィルス属の菌（Haemophilus species）、フランシセラシア属の菌［Franciscellaceae species］（フランシセラ・ツラレンシス［Franciscella tularensis；野兎病菌］）、及びナイセリア属の菌（Neisseria species；双球菌）からなる群から選択される。
【００２７】
別の態様で、本発明は、セラチア属の菌（Serrati speciesa）、プロテウス属の菌（Proteus species）、クレブシエラ属の菌（Klebsiella species）、エンテロバクター属の菌（Enterobacter species）、シトロバクター属の菌（Citrobacter species）、サルモネラ属の菌（Salmonella species）、プロビデンシア属の菌（Providencia species）、エルシニア属の菌［Yersinia species］（エルシニア・ペスティス［Yersinia pestis；ペスト菌］）、モルガネラ属の菌（Morganella species）、セデシア属の菌（Cedecea species）、さらにはエドワジエラ属の菌（Edwardsiella species）並びにエシェリキア・コリ（Escherichia coli；大腸菌）などの微生物からなる群から選択されるエンテロバクテリアセエ（Enterobacteriaceae；腸内細菌科）の構成員のようなグラム陰性菌で感染された対象に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法を提供する。
【００２８】
別の態様で、本発明は、治療されている病態に対して特に有効であるがために選択される他の治療剤と共に式（Ｉ）の化合物を共投与する方法を提供する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、他の抗細菌薬剤との組み合わせで有効である。式（Ｉ）の化合物は、既存抗菌薬群に対するグラム陰性菌の感受性を増強させる。本発明開示化合物と他の抗細菌薬剤との組み合わせは本発明の範囲内に入る。そのような抗細菌薬剤としては、限定するものではないが、エリスロマイシン、リファムピシン、ナリジクス酸（Nalidixic acid）、カルベニシリン、バシトラシン、シクロセリン、ホスホマイシン、及びバンコマイシンが挙げられる。
【００２９】
本発明のこのような態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に続く明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、語句「含む」、並びに「含んでなる」及び「含んでいる」のようなその変形体は、文脈がそれ以外のことを必要としていない限り、非限定的に、含むという意味であり、すなわち、「含むが、限定されない」と、取るものとする。
【００３１】
本明細書全体を通して、「１つの実施形態」又は「一実施形態」への言及は、その実施形態と関連して記載される特定の特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。つまり、本明細書全体を通してさまざまな場面で成句「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」が出てくるが、必ずしもすべてが、同じ実施形態を言及しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性は、任意の適したやり様で、１以上の実施形態中に組み合わせられ得る。
【００３２】
本発明は、新規化合物、グラム陰性菌中のＬｐｘＣを阻害するための方法、及び細菌性感染症を治療するための新規な方法を提供するものである。本明細書で提供される化合物は、本発明の方法で有効な医薬製剤及び医薬に製剤化され得る。本発明は、また、本化合物をＬｐｘＣ阻害で使用するための、さらには本化合物を対象における細菌性感染症の治療で使用するための医薬及び医薬製剤の調製での本化合物の使用を提供する。
【００３３】
本出願全体を通して、以下の略記号及び定義が使われる。
【００３４】
「ＬｐｘＣ」は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを意味する略記号である。
【００３５】
全体として、水素つまりＨなどのある種の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むことが意味されている。例えば、置換基の基が水素つまりＨを含むと定義されている場合、それは、重水素及び三重水素も含むことになる。
【００３６】
「アルキル」とは、もっぱら炭素及び水素原子からなり、そして１から１２個までの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）を有する、直線状又は分枝状、飽和炭化水素鎖ラジカルのことを言う。つまりこの用語には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖状アルキル基が含まれる。この用語には、直鎖状アルキル基の鎖分枝した異性体も含まれ、限定するものではないが、例として提供される、以下：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられる。
【００３７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含み、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、そして２から１２個までの炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル）又は２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）を有する直線状又は分枝状、不飽和炭化水素鎖ラジカルのことを言う。代表的なアルケニルラジカルとしては、限定するものではないが、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００３８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合、さらには、場合によっては、少なくとも１つの二重結合を含み、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、そして２から１２個までの炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル）又は２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル）を有する直線状又は分枝状、不飽和炭化水素鎖ラジカルのことを言う。代表的なアルキニルラジカルとしては、限定するものではないが−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）など、が挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａ［ここで、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記で定義したアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである］で表されるラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、アルコキシ基は、置換されていてもよい。
【００４０】
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲａ又は−ＮＲａＲａ［ここで、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有している、上記で定義したアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである］で表されるラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、アルキルアミノ基は、置換されていてもよい。
【００４１】
「チオアルキル」とは、式−ＳＲａ［ここで、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有している、上記で定義したアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである］で表されるラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、チオアルキル基は、置換されていてもよい。
【００４２】
「アリール」とは、もっぱら水素原子及び炭素原子からなり、６から１９個までの炭素原子を含有している芳香族単環式又は多環式炭化水素環系のことを言い、ここではこの環系は部分又は完全飽和であってよく、例えば、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチルなどがある。
【００４３】
「シクロアルキル」とは、３から１５個までの炭素原子を有し、好ましくは３から１０個までの炭素原子を有し（Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル）、及び飽和若しくは不飽和である非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルのことを言う（これには、縮合又は架橋環系が含まれ得る）。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプトリ、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチン、ノルボルナン、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」とは、３から１７個までの炭素原子、及び窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１から１０個までのヘテロ原子からなる５〜１８員の芳香族環ラジカルのことを言う。本発明の目的のためには、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式若しくは多環式の環系であってよく、これには縮合又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又はイオウ原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリールラジカルとしては、例えば、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）などが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロ環式環」には、「ヘテロシクリル」基及び「ヘテロアリール」基のいずれもが含まれる。
【００４６】
「ヘテロシクリル」とは、２から１７個までの炭素原子、及び窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１から１０個までのヘテロ原子からなる３〜１８員の非芳香族環ラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式若しくは多環式の環系であってよく、これには縮合又は架橋環系が含まれ得る。またヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又はイオウ原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよい。またヘテロシクリルラジカルは、部分又は完全飽和であってよい。ヘテロシクリルラジカルとしては、例えば、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキシラニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００４７】
代表的なヘテロアリール及びヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、１〜４個の窒素原子を含有している不飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルほか）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルほか）；１〜４個の窒素原子を含有している飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含有している縮合不飽和ヘテロ環式基、例えば、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有している不飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルほか）；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有している飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、モルホリニル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルほか）；１〜３個のイオウ原子及び１〜３個の窒素原子を含有している不飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルほか）；１〜２個のイオウ原子及び１〜３個の窒素原子を含有している飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、チアゾロジニル；１〜２個のイオウ原子を含有している飽和及び不飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個のイオウ原子及び１〜３個の窒素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルほか）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルほか）、酸素原子含有不飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、フリル；１〜２個の酸素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソイルほか）；１個の酸素原子及び１〜２個のイオウ原子を含有している不飽和３〜８員環、例えば、限定するものではないが、ジヒドロオキサチイニル；１〜２個の酸素原子及び１〜２個のイオウ原子を含有している飽和３〜８員環、例えば、１，４−オキサチアン；１〜２個のイオウ原子を含有している不飽和縮合環、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；１個の酸素原子及び１〜２個の酸素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾオキサチイニルが挙げられる。ヘテロシクリル基には、上記で記載したものの中で、環中の１個又は複数個のＳ原子が１又は２個の酸素原子に二重結合しているものも含まれる（スルホキシド及びスルホン）。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、さらにはテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロシクリル基は、５又は６個の環員を含有している。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個以上のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フラン、さらにはテトラヒドロフランが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使われている用語「置換」は、上記基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリル）のいずれかにおける少なくとも１個の水素原子が、非水素原子への結合、例えば、限定するものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中にある酸素原子；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中にあるイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中にある窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中にあるケイ素原子；さまざまな他の基中にある他のヘテロ原子への結合によって置き換えられていることを意味する。「置換」は、また、上記基のいずれかにおける１つ以上の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中にある酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルのような基中にある窒素；などのヘテロ原子へのより高い度合の結合（例えば、二重又は三重結合）によって置き換えられることを意味する。「置換」は、さらに、上記基のいずれかにおける１つ以上の結合が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ若しくはチオキソ基への結合によって置き換えられていることも意味する。例えば、「置換」としては、上記基のいずれかにおいて１個以上の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられることが挙げられる。「置換」は、また、上記基のいずれかにおいて１個以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられることも意味する。上記では、Ｒｇ及びＲｈは、同じであるか又は異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び／又はヘテロアリールである。加えて、上記置換基は、場合によっては上記置換基の１個以上によって置換されていてもよい。
【００４９】
例えば、代表的な置換アルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。代表的なヘテロアリール及びヘテロシクリル基としては、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、及び２−クロロピリジルが挙げられる。代表的な置換アリール基としては、トリル及びヒドロキシフェニルが挙げられる。他の代表的な置換基としては、直鎖並びに分枝鎖のアルキル基、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣＯＣＨ３が挙げられる。
【００５０】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを言う。
【００５１】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを言う。
【００５２】
「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードのことを言う。
【００５３】
「ヒドロキシル」−ＯＨラジカルのことを言う。
【００５４】
「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基のことを言う。
【００５５】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを言う。
【００５６】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基のことを言う。
【００５７】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基のことを言う。
【００５８】
「縮合」とは、本明細書に記載されているいずれかの環構造が、本発明の化合物中にある既存の環構造に縮合されることを言う。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合は、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上にある任意の炭素原子は窒素原子で置き換えられてよい。
【００５９】
ヒドロキシル基、アミン基、及びスルフヒドリル基に関しての用語「保護」とは、そのような官能基が、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に記載されているもののような当業者には知られている保護基で望ましくない反応から保護されている形態のことを言い、これは、そこに記載されている手順を用いて付加又は脱離させることができるものである。保護ヒドロキシル基の例としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基を試薬例えば、限定するものではないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランと反応させることによって得られるもののようなシリルエーテル；置換メチル並びにエチルエーテル例えば、限定するものではないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル例えば、限定するものではないが、ベンゾイルホルマート、ホルマート、アセタート、トリクロロアセタート、及びトリフルオルアセタートが挙げられる。保護アミン基の例としては、限定するものではないが、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、及びベンズアミドのようなアミド；フタルイミド、及びジチオスクシンイミドのようなイミド；その他が挙げられる。保護スルフヒドリル基の例としては、限定するものではないが、Ｓ−ベンジルチオエーテル、及びＳ−４−ピコリルチオエーテルのようなチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ及びアミノチオアセタールのような置換Ｓ−メチル誘導体；その他が挙げられる。
【００６０】
用語「薬学的に許容される塩」としては、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又は塩基性若しくは酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩としては、本発明では、例えば、アルカリ金属例えばナトリウム又はカリウムの塩；アルカリ土類金属例えばカルシウム及びマグネシウム又はアルミニウムの塩；及びアンモニアの塩が挙げられる。有機塩基の塩としては、本発明では、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンの塩が挙げられる。無機酸の塩としては、本発明では、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の塩としては、本発明では、例えば、ギ酸、酢酸、三フルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩基性アミノ酸の塩としては、本発明では、例えば、アルギニン、リシン及びオルニチンが挙げられる。酸性のアミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。
【００６１】
用語「薬学的に許容されるエステル」とはインビボで加水分解するエステルのことを言い、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩を脱離するものが挙げられる。適しているエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものであって、有利には各アルキル又はアルケニル部分が６個以下の炭素原子を有しているエステル基が挙げられる。好ましいエステルの代表的な例としては、限定するものではないが、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラテス及びエチルスクシナートが挙げられる。
【００６２】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本明細書で使われる場合、妥当な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト並びに下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な効果／リスク比とも釣り合っており、さらにはその意図されている使用に効果的であるような本発明の化合物のプロドラッグ、並びに、考えられ得る場合は、本発明の化合物の双性イオン形態のことを言う。用語「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解により、インビボで迅速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物のことを言う。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に、十分な考察が行われている（双方を参照により本明細書に組み込む）。
【００６３】
用語「抗細菌薬剤」とは、殺細菌又は静細菌活性を有する、実験室で合成又は改変された薬剤のことを言う。この文脈での「活性」薬剤は、緑膿菌（P. aeruginosa）及び他のグラム陰性菌の増殖を阻害するものである。用語「増殖阻害」は、ある特定の細菌集団中の個体数における増加速度が低減されることを表わしている。つまり、この用語には、細菌個体数が増加しているが低減された速度で増加している状況、並びに集団の増殖が停止している状況、並びに集団中の細菌の数が低減している又は集団が消滅さえしている状況が含まれる。阻害剤をスクリーニングするのに酵素活性アッセイが用いられる場合は、取り込み／排出、溶解度、半減期ほかについての改変を化合物に加えることにより、酵素阻害と増殖阻害とを相対させることができる。抗細菌薬剤の活性は、必ずしも細菌に限定されるものではなく、寄生虫、ウイルス、さらには真菌に対しての活性も包含され得る。
【００６４】
本発明の主題には、本明細書に開示されている構造と構造的には同じであるが、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという実態にある同位体標識化ＬｐｘＣ阻害剤も包含される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体がそれぞれ挙げられる。上記した同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、さらにはそのような化合物並びにそのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に入る。本発明のある種の同位体標識化化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、調製及び検出が容易なので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ、のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から結果として生じるいくつかの治療薬としての利点、例えばインビボ半減期の増大や必要用量の低減、をもたらし得るものであり、これは、したがって、一部の状況では好ましくあり得る。本発明の同位体標識化化合物及びそのプロドラッグは、一般には、公知の又は参考文献の手順を実行し、同位体非標識化試薬を、容易入手可能同位体標識化試薬で置き換えることによって調製され得る。
【００６５】
上記したように、１つの態様で、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１２】
2017081931.tif 000013
を有する化合物（その立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグも含まれる）を提供する。
【００６６】
第１の実施形態では、本発明は、
Ｅが、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（６）置換若しくは非置換のアリール、
（７）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（８）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｌが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０〜４−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＲ３Ｌ−、
（８）−ＮＲ３ＬＣＯ−、
（９）−ＮＲ３Ｌ−、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ３Ｌ−、
（１１）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｌ−、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、及びＲ３Ｌは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、及び
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はＲ１Ｌ及びＲ３Ｌは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｄが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｇが、
（１）−ＮＲ１ＧＣ（＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（３）−（ＣＨ２）０〜４ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（４）−ＣＲ２Ｇ＝ＣＲ２Ｇ−、
（５）−Ｓ（＝Ｏ）−、
（６）−ＳＯ２−、
（７）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（８）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（９）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−ＳＯ２−、
（１０）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−
（１１）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１２）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、
（１４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（１７）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１８）置換若しくは非置換のアリール、
（１９）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（２０）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
Ｒ１Ｇは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ２Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のＲ２ＧはＨではなく；及び
Ｒ３Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｙが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｘが、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、
又はＸ及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、５から８個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在せず；
Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ３及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換の３〜１０員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ４は、（１）Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又は（２）Ｒ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、又は（３）Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ａが、
（１）Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３ａ、
（３）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（４）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ３ａ、
（５）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（６）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（７）−ＣＨ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）、
（８）−Ｃ≡ＣＨ、
（９）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＮ、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＣＯＮ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）置換若しくは非置換のアリール、
（ｅ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（ｆ）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はＲ４ａ及びＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｑが、存在しないか、又は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
【化１３】
2017081931.tif 000014
、
（３１）
【化１４】
2017081931.tif 000015
、
（３２）
【化１５】
2017081931.tif 000016
、及び
（３３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）、及び
（５）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換若しくは非置換のアリール、
（６）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
各Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑ、及びＲ５ｑは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｇは、
（１）−Ｃ≡Ｃ−、
（２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、及び
（４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−
からなる群から選択される。
【００６８】
例えば、Ｇは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり得る。Ｇが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−である実施形態では、Ｇは、以下の構造：
【化１６】
2017081931.tif 000017
のうちの１つを有し得、Ｇが−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である実施形態では、Ｇは、以下の構造：
【化１７】
2017081931.tif 000018
のうちの１つを有し得る。
【００６９】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−である。例えば、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり得る。
【００７０】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｑは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）である。例えば、Ｑは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨであり得る。
【００７１】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【００７２】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００７３】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｙは、置換又は非置換のアリールである。例えば、Ｙは、置換若しくは非置換のフェニルであり得る。
【００７４】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ａは、
（１）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３ａ、
（２）−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、及び
（３）−ＣＨ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）
からなる群から選択される。
【００７５】
例えば、Ａは、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨＣＨ３ＯＨ、−ＣＨＣＨ３ＮＨ２又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり得、あるいはＡは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２であり得る。
【００７６】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ａは、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される。
【００７７】
例えば、Ａは、
【化１８】
2017081931.tif 000019
であり得る。
【００７８】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、
【化１９】
2017081931.tif 000020
は、以下の構造：
【化２０】
2017081931.tif 000021
を有する。
【００７９】
例えば、Ａが−ＣＨＣＨ３ＯＨ又は−ＣＨＣＨ３ＮＨ２である場合は、
【化２１】
2017081931.tif 000022
は、以下の構造：
【化２２】
2017081931.tif 000023
のうちの１つを有する。
【００８０】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｄは、存在する。例えば、Ｄは、置換若しくは非置換のヘテロアリール（例えば、
【化２３】
2017081931.tif 000024
からなる群から選択されるヘテロアリールのような）であり得る。あるいは、Ｄは、置換若しくは非置換のアリール（例えば、置換又は非置換のフェニルのような）であり得る。
【００８１】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ｄは、存在しない。
【００８２】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｌは、存在する。例えば、Ｌは、置換若しくは非置換のアルキル（例えば−ＣＨ３−）であり得、あるいはＬは、−ＣＨ２−ＮＨ−であってもよい。
【００８３】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ｌは、存在しない。
【００８４】
第２の実施形態では、本発明は、
Ｅが、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（６）置換若しくは非置換のアリール、
（７）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（８）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｌが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＮＲ３Ｌ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０〜４−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ，Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＲ３Ｌ−、
（８）−ＮＲ３ＬＣＯ−、
（９）−ＮＲ３Ｌ−、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ３Ｌ−、
（１１）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｌ−、
（１２）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（１３）置換若しくは非置換のアリール、
（１４）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（１５）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、及びＲ３Ｌは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、及び
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はＲ１Ｌ及びＲ３Ｌは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され；
Ｄが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｇが、
（１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−、
（２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＣＨ２）０〜４−、
（３）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１Ｇ−（ＣＨ２）０〜４−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−ＮＲ１ＧＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（７）−（ＣＨ２）０〜４ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｇ−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−ＣＲ２Ｇ＝ＣＲ２Ｇ−、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）−、
（１２）−ＳＯ２−、
（１３）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１５）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−ＳＯ２−、
（１６）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−
（１７）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（１８）−Ｃ（Ｒ３Ｇ）２−、
（１９）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、
（２０）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−、
（２１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−、
（２２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（２３）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２４）置換若しくは非置換のアリール、
（２５）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（２６）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
Ｒ１Ｇは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ２Ｇ及びＲ３Ｇは、Ｈ、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択され；
Ｙが、存在しないか、又は、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｘが、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、
又はＸ及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、５から８個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在せず；
Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ３及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換の３〜１０員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ４は、（１）Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又は（２）Ｒ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、又は（３）Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ａが、
（１）−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａ、
（２）−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）、
（３）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（４）置換若しくは非置換のアリール、
（５）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（６）置換若しくは非置換のヘテロアリール
（式中、
各Ｒ１ａ及びＲ２ａは、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）置換若しくは非置換のアリール、
（ｅ）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（ｆ）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はＲ４ａ及びＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、５から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
Ａが−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａである場合は、この化合物は２−｛［（４’−エチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、４’−エチル−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド又はＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−４−（フェニルエチニル）ベンズアミドではない）
からなる群から選択され；
Ｑが、存在しないか、又は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
【化２４】
2017081931.tif 000025
、
（３１）
【化２５】
2017081931.tif 000026
、
（３２）
【化２６】
2017081931.tif 000027
、及び
（３３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２
（式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）、及び
（５）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換若しくは非置換のアリール、
（６）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（７）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３から１０個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；及び
各Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑ、及びＲ５ｑは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される）
からなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８５】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ａは、−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ５ａ）である。例えば、Ａは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２であり得る。
【００８６】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ａは、−Ｃ（Ｒ１ａ，Ｒ２ａ）ＯＲ３ａである。
【００８７】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ａは、
（１）置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、
（２）置換若しくは非置換のアリール、
（３）置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
（４）置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される。
【００８８】
例えば、Ａは、
【化２７】
2017081931.tif 000028
であり得る。
【００８９】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、
【化２８】
2017081931.tif 000029
は、以下の構造：
【化２９】
2017081931.tif 000030
を有する。
【００９０】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｇは、
（１）−Ｃ≡Ｃ−、
（２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、
（３）−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−Ｃ≡Ｃ−、及び
（４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＲ３Ｇ＝ＣＲ３Ｇ−
からなる群から選択される。
【００９１】
例えば、Ｇは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり得る。Ｇが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−である実施形態では、Ｇは、以下の構造：
【化３０】
2017081931.tif 000031
のうちの１つを有し得、Ｇが−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である実施形態では、Ｇは、以下の構造：
【化３１】
2017081931.tif 000032
のうちの１つを有し得る。
【００９２】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−である。例えば、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり得る。
【００９３】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｑは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）である。例えば、Ｑは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨであり得る。
【００９４】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【００９５】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００９６】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｙは、置換若しくは非置換のアリールである。例えば、Ｙは、置換又は非置換のフェニルであり得る。
【００９７】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｄは、存在する。例えば、Ｄは、置換又は非置換のヘテロアリール（例えば、
【化３２】
2017081931.tif 000033
2017081931.tif 000034
からなる群から選択されるヘテロアリールのような）であり得る。あるいは、Ｄは、置換又は非置換のアリール（例えば、置換又は非置換のフェニルのような）であり得る。
【００９８】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ｄは、存在しない。
【００９９】
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Ｌは、存在する。例えば、Ｌは、置換又は非置換のアルキル（例えば−ＣＨ３−）であり得、あるいはＬは、−ＣＨ２−ＮＨ−であってもよい。
【０１００】
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Ｌは、存在しない。
【０１０１】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｅ−Ｌ−Ｄ−Ｇ−Ｙは一緒になって、
【化３３】
2017081931.tif 000035
2017081931.tif 000036
2017081931.tif 000037
2017081931.tif 000038
【０１０２】
［式中、Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される］
からなる群から選択され得る。
【０１０３】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｇは、
【化３４】
2017081931.tif 000039
からなる群から選択され得る。
【０１０４】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ａは、
【化３５】
2017081931.tif 000040
であり得る。
【０１０５】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、本化合物は、構造：
【化３６】
2017081931.tif 000041
を有し得る。
【０１０６】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−であって、Ｒ４及びＡが、それらが結合している原子と一緒に、置換ヘテロ環式環を形成していて、その化合物は、以下の構造：
【化３７】
2017081931.tif 000042
を有する。
【０１０７】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−であって、その化合物は、以下の構造：
【化３８】
2017081931.tif 000043
を有する。
【０１０８】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｘ及びＡが、それらが結合している原子と一緒にヘテロ環式環を形成していて、その化合物は、以下の構造：
【化３９】
2017081931.tif 000044
を有する。
【０１０９】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑが−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルではない。
【０１１０】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｘが、
（１）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（２）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−ＮＲ４−
（式中、Ｒ４は、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、又はＲ４及びＡは、それらが結合している原子と一緒に、３から８個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の１〜２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）
からなる群から選択され、
又はＸは、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−、
（５）−ＣＨ２ＮＲ４−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ４−、
（７）−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４−、
（８）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（９）−ＮＲ４−
（式中、Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成している）
からなる群から選択され、
又はＹが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Ｘは存在しない。
【０１１１】
例えば、より特定的な実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−であり得、Ｙは、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり得る。そのような実施形態では、Ｙは、
【化４０】
2017081931.tif 000045
【０１１２】
（式中、Ｒｙ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり；Ｒｙ２は、Ｎ、ＣＨ、又はＣ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり；及びＲｙ３は、Ｓ又はＯである）
からなる群から選択され得る。
【０１１３】
他のより特定的な実施形態では、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−であり得、Ｒ４及びＹは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成していることもある。そのような実施形態では、Ｒ４及びＹは、
【化４１】
2017081931.tif 000046
を形成し得る。
【０１１４】
他のより特定的な実施形態では、Ｙは、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり得、Ｘは、存在しないことがある。そのような実施形態では、Ｙは、
【化４２】
2017081931.tif 000047
であり得る。
【０１１５】
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、−Ｘ−Ｃ（ＡＲ３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑは、−Ｘ１−Ｑ１［式中、
Ｘ１は、存在しないか、又は、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−ＣＲｘ−、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−、及び
（４）−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）−
（式中、Ｒｘは、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｑ１は、
【化４３】
2017081931.tif 000048
【０１１６】
（式中、
Ｒ１Ｑは、炭素若しくは窒素環原子であり、
各Ｒ２Ｑは、存在しないか、又は炭素環原子であり、
Ｒ１Ｑ及び隣接Ｒ２Ｑは、二重結合を場合により形成し、及び
各炭素環原子は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、若しくはオキソ置換基で場合により置換されている）
からなる群から選択される。
【０１１７】
例えば、−Ｘ１−Ｑ１は、
【化４４】
2017081931.tif 000049
2017081931.tif 000050
【０１１８】
（式中、Ｒ３Ｑは、Ｈ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである）
であり得る。
【０１１９】
いくつかの他の実施形態又は上記すべての実施形態では、Ａは、少なくとも１個のハロゲン原子を含有している。
【０１２０】
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素の阻害を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、そのような酵素を阻害し、それによって細菌増殖に影響を及ぼす方法を提供する。
【０１２１】
別の態様で、本発明は、ＬｐｘＣの阻害を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、そのようなＬｐｘＣを阻害し、それによって細菌感染のビルレンスをモジュレートする方法を提供する。式（Ｉ）の化合物を用いたＬｐｘＣの阻害方法のいくつかの実施形態では、本化合物のＩＣ５０値は、ＬｐｘＣに対しては１０μＭ以下である。他の実施形態では、ＩＣ５０値は、０．１μＭ以下であり、０．０５０μＭ以下であり、０．０３０μＭ以下であり、０．０２５μＭ以下であり、あるいは０．０１０μＭ以下である。
【０１２２】
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌感染の治療を必要としている対象に抗細菌薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、グラム陰性菌感染を持つ対象の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、ヒトである。
【０１２３】
別の態様で、本発明は、発酵性又は非発酵性グラム陰性菌に阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。発酵性又は非発酵性グラム陰性菌に阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法のより特定的な実施形態では、グラム陰性菌は、シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa；緑膿菌）、ステノトロフォモナス・マルトフィラ（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans；脱窒菌）、アシネトバクター属の菌（Acinetobacter species；グラム陰性短桿菌）、エンテロバクテリア科の菌（Enterobacteriaceae；腸内細菌科のグラム陰性桿菌）、ヘモフィルス属の菌（Haemophilus species）、フランシセラシア属の菌［Franciscellaceae species］（フランシセラ・ツラレンシス［Franciscella tularensis；野兎病菌］）、及びナイセリア属の菌（Neisseria species；双球菌）からなる群から選択される。
【０１２４】
別の態様で、本発明は、セラチア属の菌（Serratia species）、プロテウス属の菌（Proteus species）、クレブシエラ属の菌（Klebsiella species）、エンテロバクター属の菌（Enterobacte speciesr species）、シトロバクター属の菌（Citrobacter species）、サルモネラ属の菌（Salmonella species）、プロビデンシア属の菌（Providencia species）、エルシニア属の菌［Yersinia species］（エルシニア・ペスティス［Yersinia pestis；ペスト菌］）、モルガネラ属の菌（Morganella species）、セデシア属の菌（Cedecea species）、さらにはエドワジエラ属の菌（Edwardsiella species）並びにエシェリキア・コリ（Escherichia coli；大腸菌）などの微生物からなる群から選択されるエンテロバクテリアセエ（Enterobacteriaceae；腸内細菌科）の構成員のようなグラム陰性菌に阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【０１２５】
別の態様で、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその担体と共に含む医薬組成物又は製剤を提供する。
【０１２６】
別の態様で、本発明は、治療されている病態に対して特に有効であるがために選択される他の治療剤と共に式（Ｉ）の化合物を共投与する方法を提供する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、他の抗細菌薬剤との組み合わせで有効である。式（Ｉ）の化合物は、既存抗菌薬群に対するグラム陰性菌の感受性を増強させる。本発明開示化合物と他の抗細菌薬剤との組み合わせは本発明の範囲内に入る。そのような抗細菌薬剤としては、限定するものではないが、エリスロマイシン、リファムピシン、ナリジクス酸（Nalidixic acid）、カルベニシリン、バシトラシン、シクロセリン、ホスホマイシン、及びバンコマイシンが挙げられる。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、感染症、特に細菌性の感染症を治療するためのＬｐｘＣ阻害剤の使用である。本発明の化合物で治療される細菌性の感染症は、１種の細菌、さらには細菌、ウイルス、寄生虫及び真菌からなる群から選択される１種以上のさらなる感染性の病原因子によって引き起こされる主感染又は共感染であり得る。
【０１２８】
本明細書で使われている用語「治療する」とは、そのような用語が適用される障害又は病態、又はそのような障害又は病態の１つ以上の症状の進行を逆転させる、軽減させる、阻止する、又はそのような障害又は病態を予防することを言う。本明細書で使われる用語「治療」とは、「治療する」が直ぐ上で定義されているように、治療するその行為を言う。
【０１２９】
本発明の化合物は、細菌が産生する内毒素によって引き起こされる病態、特に、グラム陰性菌並びにリポポリサッカリド（ＬＰＳ）つまり内毒素の生合成にＬｐｘＣを使用する細菌によって引き起こされる病態を治療するのに用いられ得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、また、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：chronic obstructive pulmonary disease）及び慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ：acute exacerbations of chronic bronchitis）のような、細菌が産生するリピドＡ及びＬＰＳつまり内毒素によって引き起こされる又は悪化される病態に有効である。このような病態には、治療としては、本発明の１化合物（又は本発明の化合物同士の組み合わせ）を場合によっては第２の薬剤（ここではこの第２の薬剤は第２の抗細菌薬剤又は第２の非抗細菌薬剤である）と共に投与することが挙げられる。
【０１３１】
敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）に対しては、好ましい第２の非抗細菌薬剤としては、内毒素受容体結合性抗体、内毒素結合性抗体、抗−ＣＤ１４−結合性タンパク質抗体、抗リポポリサッカリド結合性タンパク質抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤を含めた抗内毒素が挙げられる。
【０１３２】
重症のあるいは慢性の呼吸器気道感染症の治療では、本発明の化合物は、吸入により投与される第２の非抗細菌薬剤と共にも用いられ得る。このような治療で用いられる代表的な非抗細菌薬剤としては、抗炎症ステロイド、非ステロイド抗炎症性薬剤、気管支拡張剤、粘液溶解剤、抗喘息治療剤及び肺液サーフアクタントが挙げられる。特には、非抗細菌薬剤は、アルブテロール、サルブテロール、ブデゾニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ンドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニゾリド、トリアムシノロン、イブプロフィン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、気管支拡張剤、粘液溶解剤、カルファクタント、ベラクタント、ポラクタントアルファ、スルファキシン及びプルモチム（ドマーゼアルファとも呼ばれる）からなる群から選択され得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes；通性嫌気性細菌）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli；大腸菌）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae；肺炎桿菌）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca；内生窒素固定細菌）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）、ステノトロフォモナス・マルトフィラ（Stenotrophomonas maltophila）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa；緑膿菌）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Acinetobacter calcoaceticus；ブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans；脱窒菌）、フラボバクテリウム・メニンゴセプチクム（Flavobacterium meningosepticum）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）及びシトロバクター・フレウンディー（Citrobacter freundii）によって引き起こされるもののような重症の肺感染症及び院内感染症も含めた重症の又は慢性の呼吸器気道感染症、ハエモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus Influenzae；インフルエンザ菌）、レジオネラ属の菌（Legionella species）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、グランハメラ・カタラーリス（Branhamella catarrhalis）、エンテロバクター属の菌（Enterobacter species）、アシネトバクター属の菌（Acinetobacter species；グラム陰性短桿菌）、クレブシエラ属の菌（Klebsiella species）、及びプロテウス属の菌（Proteus species）によって引き起こされるもののような地域性肺感染症、さらにはナイセリア属の菌（Neisseria species；双球菌）、シゲラ属の菌（Shigella species）、サルモネラ属の菌（Salmonella species）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ビブリオ科に属する菌種（Vibrionaceae species）及びボルデテラ科に属する菌種（Bordetella species）などの他の細菌種によって引き起こされる感染症並びに感染がブルセラ属の菌（Brucella species）、フランシセラ・ツラレンシス（Franciscella tularensis；野兎病菌）及び／又はエルシニア・ペスティス（Yersinia pestis；ペスト菌）によって引き起こされる感染症を治療するためには、単独で、又は第２の抗細菌薬剤との組み合わせで用いられ得る。
【０１３４】
グラム陰性菌感染症で感染された対象を治療するために用いられる場合、本発明の化合物は、第２の薬剤の影響に対してグラム陰性菌を感受性にするために用いられ得る。
【０１３５】
本発明の化合物が第２の抗細菌薬剤との組み合わせで用いられる場合、抗細菌薬剤の非限定的な例は、以下の群：
（１）エリスロマイシン、アジトロマイシン、クラリトロマイシン及びテリトロマイシンなどのマクロライド系又はケトライド系抗生物質；
（２）ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アムピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セパロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セホキシチン、セフィネタゾール、セホタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、セフトビプロール、さらにはセフタロリンなどのベータ−ラクタム系抗生物質；
（３）ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン及びパズフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤；（４）パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファメトキサゾール及びスルファタリジンを含めた、スルホンアミド系抗菌剤及びスルファニルアミド系抗菌剤；
（５）ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ジベカシン及びイセパミシンなどのアミノグリコシド系化合物；
（６）テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系化合物；
（７）リファムピシン（リファムピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベゾキサジノリファマイシン及びリファキシミンなどのリファマイシン系化合物；
（８）リンコマイシン及びクリンダマイシンなどのリンコサミド系化合物；
（９）テラバンシン、バンコマイシン及びテイコプラニンなどのグリコペプチド系化合物又はダプトマイシンなどのリポペプチド系化合物；
（１０）キヌプリスチン及びダフロプリスチンなどのストレプトグラミン系化合物；
（１１）リネゾリドなどのオキサゾリジノン系化合物；
（１２）ポリミキシン、コリスチン及びコリマイシン；及び
（１３）トリメトプリム及びバシトラシン
から選択され得る。
【０１３６】
第２の抗細菌薬剤は本発明の化合物との組み合わせで投与され得るものであるが、この場合は、第２の抗細菌薬剤は、本発明の１化合物又は複数化合物の前、同時、又は後に投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が望まれていて、投与の経路が同じである場合、本発明の化合物は第２の薬剤と同じ投与形態に製剤化され得る。本発明の化合物及び第２の薬剤を含有している投与形態の例は、錠剤又はカプセルである。
【０１３７】
重症の又は慢性の呼吸器気道感染症を治療するために用いられる場合は、本発明の化合物は、単独で、又は吸入により投与される第２の抗細菌薬剤との組み合わせで用いられ得る。吸入の場合は、好ましい第２の抗細菌薬剤は、トブラマイシン、ゲンタミシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、アジトロマイシン及びクラリトロマイシンからなる群から選択される。
【０１３８】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される治療有効量の本発明の化合物を含む。用語「薬学的に許容される担体」とは、本明細書で使われる場合、任意のタイプの非毒性、不活性固体、半固体若しくは液体の増量剤、希釈剤、カプセル化材又は製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタートなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油のような油；ベニバナ油；セサミ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコール；エチルオレアート及びエチルラウラートなどのエステル；カンテン；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、さらにはリン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合性のある潤滑剤があり、さらには、製剤する人の判断により、着色剤、放出用材、コーティング材、甘味、香味及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が組成物中に存在していてもよい。本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に経口的、直腸的、非経口的、クモ膜下槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏、又はドロップにより）、経頬的に、あるいは経口又は経鼻スプレーとして、あるいは吸入用の液体エアロゾル又は乾燥粉末製剤として投与され得る。
【０１３９】
経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。液体投与形態は、活性化合物に加えて、例えば、水や他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、エチルアセタート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ナンキンマメ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、カスター油、及びセサミ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤のような当技術分野で広く用いられている不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤のような補佐剤も含み得る。
【０１４０】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、無毒の非経口用として許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）。許容されるビヒクル及び溶媒の中では、用いられ得るのは、水、リンゲル液、米国薬局方且つ等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、溶媒又は懸濁媒体としては、滅菌の、不揮発性油が簡便に用いられる。本発明の目的のためには、合成のモノ−又はジ−グリセリドも含めたいずれの口当たりのよい不揮発性油も用いられ得る。さらには、注射用の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
【０１４１】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０１４２】
薬物の効果を引き延ばすためには、多くの場合、皮下又は筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解性がよくない結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液を用いることにより達成され得る。薬物の吸収速度はしたがってその溶解速度に依存し、これは、代わって、結晶のサイズ及び結晶質の形態に依存し得る。別の形態として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成され得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって製造される。薬物対ポリマーの比及び用いられるその特定のポリマーの特質に応じて、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによっても調製され得る。
【０１４３】
直腸又は膣投与用組成物は好ましくは座剤とするが、これは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤又は担体例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス（これらは周囲温度では固体であるが身体温度では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する）と共に混合することにより調製され得る。
【０１４４】
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）増量剤又は延展剤例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナテス、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアのようなバインダー、ｃ）湿潤剤例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤例えばカンテン、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅流剤例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートのような湿潤化剤、ｈ）吸着剤例えばカオリン及びベントナイトクレー、及びｉ）滑剤例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及び丸剤のケースでは、投与形態は、緩衝剤も含み得る。
【０１４５】
ラクトースや乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて同じようなタイプの固体組成物が軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラー（充填剤）としても用いられ得る。
【０１４６】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル例えば医薬製剤化の技術分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティングを塗布して調製され得る。そのようなコーティングは、場合によっては、不透明化剤を含有し得るし、また、そのようなコーティングが活性成分を腸管の特定部分でのみ（又は選択的に）、場合によっては、遅延方式で、放出するという組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１４７】
ラクトースや乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて同じようなタイプの固体組成物が軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラー（充填剤）としても用いられ得る。
【０１４８】
活性化合物は、上記した１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル例えば医薬製剤化の技術分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングを付けて調製され得る。そのような固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと共に混和され得る。そのような投与形態は、また、通常の慣行と同じように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤用滑剤及び他の錠剤助剤例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤のケースでは、投与形態は、また、緩衝剤を含み得る。そのようなコーティングは、場合によっては、不透明化剤を含有し得るし、また、そのようなコーティングが活性成分を腸管の特定部分でのみ（又は選択的に）、場合によっては、遅延方式で、放出するという組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物を局所又は経皮投与するための投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、パウダー、溶液、スプレー、インヘイラント（吸入材）又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされ得る任意の必要な保存剤又は緩衝剤と共に混和される。点眼製剤、点耳剤なども本発明の範囲内に入ると考える。
【０１５０】
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物の脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、あるいはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１５１】
本発明の組成物は、液体エアロゾル又は吸入可能乾燥パウダーとしての送達用にも製剤化され得る。液体エアロゾル製剤は、もっぱら、慢性気管支炎や肺炎などの気管支感染をもつ患者の、細菌が棲んでいる終末・呼吸細気管支に送達され得る粒子サイズに霧化されるのがよい。病原細菌は、通常、気管支、細気管支及び肺実質に至るまでの気道全体に亘って、特に終末・呼吸細気管支に存在しているものである。感染の増悪の間は、細菌は、肺胞にも存在し得るものである。液体エアロゾル及び吸入可能乾燥パウダー製剤は、好ましくは、終末細気管支さらには最終的には肺実質組織に至るまでの気管支内分枝全体に亘って送達される。
【０１５２】
本発明のエアロゾル製剤は、好ましくは質量媒体平均直径がもっぱら１〜５μｍにあるエアロゾル粒子が生成されるように選択される、ジェット式の、振動多孔質プレート又は超音波式ネブライザーのようなエアロゾル生成デバイスを用いて送達され得る。さらに、製剤は、好ましくは、モル浸透圧イオン強度とクロリド濃度とがバランスされていて、最小エアロゾル化可能量が本発明化合物の有効用量を感染の部位まで送達できるものにする。さらには、エアロゾル化された製剤は、好ましくは、気道の機能を悪い方には損なわない、また望ましくない副作用も引き起こさないものにする。
【０１５３】
本発明のエアロゾル製剤を投与するのに適しているエアロゾル化デバイスとしては、本発明の製剤をもっぱら１〜５μｍのサイズ範囲にあるエアロゾル粒子に霧化させることができる、例えば、ジェット式の、振動多孔質プレート、超音波式ネブライザー及びエネルギー付加式の乾燥パウダー吸入器が挙げられる。もっぱらとは、本出願では、発生した全エアロゾル粒子の少なくとも７０％（好ましくは９０％以上）が１〜５μｍの範囲内にあることを意味する。ジェット式ネブライザーは、液体溶液をエアロゾルの液滴に破壊する空気圧によって動作するものである。振動多孔質プレート式ネブライザーは、急速振動する多孔質プレートによってつくられる超音波真空を用いて多孔質プレートから溶媒液滴を押し出すことによって動作するものである。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断する圧電結晶によって動作するものである。さまざまな適しているデバイスが、例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ  ａｎｄ  ＡｅｒｏＤｏｓｅ振動多孔質プレート式ネブライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サニーベール（Sunnyvale）））、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ７ネブライザー（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（英国ウエストサセックス（West Sussex）））、Ｐａｒｉ  ＬＣ７及びＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ７ジェット式ネブライザー（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（バージニア州リッチモンド（Richmond）））、さらにはＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ（独国ハイデン（Heiden）））及びＵｌｔｒａＡｉｒｅ７（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．（イリノイ州バーモンヒルス（Vernon Hills）））超音波式ネブライザーを含めて、利用可能である。
【０１５４】
本発明の化合物は、局所用パウダー及びスプレーとして用いるためにも製剤化され得るものであり、これは、本発明の化合物に加えて、賦形剤例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、あるいはこのような物質の混合物を含有し得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素のような慣用の推進剤を含有し得る。
【０１５５】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達をもたらすという付加効果を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって製造され得る。皮膚を横切っての化合物のフラックスを増大させるためには吸収促進剤も用いられ得る。その速度は、速度制御膜を設けることによって、又は化合物を高分子マトリックス又はジェルに分散させることによって制御され得る。
【０１５６】
本発明の治療の方法によれば、ヒト又は下等哺乳動物などの患者における細菌感染は、そのような患者に、本発明化合物の治療有効量を、所望の結果を達成するのに必要とされるような量及び時間で投与することによって治療又は予防される。本発明化合物の「治療有効量」とは、すべての医学的治療に対して適用される合理的な効果／リスク比で細菌感染を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日当たりの全体使用量は担当の医師によって理にかなった医学的判断の範囲内で決定されるものであることは理解されるだろう。いずれの特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルも、治療されている障害及びその障害の重症度；用いるその特定化合物の活性；用いるその特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康、性別及び食事；用いるその特定化合物の投与の時間、投与の経路、さらには排泄の速度；治療の期間；用いる化合物の組み合わせ又はそれと同時に用いられる薬物；さらには医学分野で周知の同様の要因を含めたさまざまな要因によって左右されるものである。
【０１５７】
単位又は分割用量でヒト又は他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の１日当たりの全体用量は、例えば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、又はより一般的には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重までの量であり得る。単位用量組成物は、１日当たりの用量を作り上げるようにそのような量又はそのような量の複数分割量を含有し得るものである。本発明による治療レジメンは、一般に、１日当たり約１０ｍｇから約２０００ｍｇまでの本発明の化合物を単位用量又は複数回用量でそのような治療を必要としている患者に投与することを含む。
【０１５８】
製剤化の方法は当技術分野では周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)に開示されている。本発明で使用するための医薬組成物は、滅菌、パイロジェンを含まない液体溶液又は懸濁液、コートされたカプセル、座剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形態あるいは当技術分野で知られている他の形態にあり得る。
【０１５９】
本出願で使われている「キット」には、医薬組成物を収容するための収容器が含まれており、分割されたボトル又は分割されたフォイルパケットのような分割された収容器が含まれていることもある。収容器は当技術分野で知られているいずれの都合のよい形状又は形体にあってよく、これは、薬学的に許容される材質、例えば紙又は厚紙の箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再密封可能なバッグ（例えば、別の収容器の中に入れるための錠剤の「リフィル」を保持するための）、あるいは治療スケジュールに従ってパックから押し出される、個々の用量が含まれているブリスターパックからできている。用いる収容器は、含まれている正確な投与形態によっても左右され得るものであり、例えば慣用の厚紙の箱は一般には液体懸濁液を保持するのには使われないだろう。単位投与形態を販売するために２個以上の収容器が１個のパッケージ中に一緒に用いられ得ることは実現可能なことである。例えば、錠剤は、次に箱の中に収容されるボトルの中に収容され得る。
【０１６０】
そのようなキットの例がいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界ではよく知られており、医薬単位投与形態（錠剤、カプセル、ほか）を包装するのに広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、相対的に硬い材料でできたシートが好ましくは透明のプラスチック材料でできたフォイルでカバーされたものから構成されている。包装工程の間に、プラスチックフォイルに凹部が形成される。凹部は、パックされる個々の錠剤又はカプセルのサイズと形状を有しているか又はパックされる複数の錠剤及び／又はカプセルを収容するサイズと形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセルは適宜に凹部の中に配置され、相対的に硬い材料でできたシートが、凹部が形成された方向とは反対にあるフォイルの面でこのプラスチックフォイルに対してシール（密封）される。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチックフォイルとシートとの間の凹部の中に、所望どおりに、個別にシール又は集合的にシールされる。好ましくは、シートの強度は、手で凹部に圧力を加え、それによって開口部がシートに凹部のところで形成されることで、錠剤又はカプセルがブリスターパックから取り出され得るようなものにする。錠剤又はカプセルは、このあと、そのような開口部から取り出され得る。
【０１６１】
書面による記憶補助を提供することが望ましく有り得、ここではこの書面による記憶補助は、医師、薬剤師又は他のヘルスケア提供者、あるいは対象者用の情報及び／又は指示を含んでいるタイプのものであり、例えば、そのように仕様された錠剤又はカプセルが摂取されるべきレジメンの日数と一致する数字が錠剤又はカプセルに隣接してある形態、あるいは同じタイプの情報が含まれているカードの形態にある。そのような記憶補助の別の例はカードに印刷されたカレンダーであり、例えば、「第１週、月曜、火曜」、・・・ほか・・・「第２週、月曜、火曜、・・・」ほかのようにである。記憶補助の他の変形態は容易に明らかであろう。「１日当たりの用量」は、ある与えられた日に摂取されるべき単位の錠剤若しくはカプセル又はいくつかの錠剤若しくはカプセルであり得る。キットに別の組成物が入っている場合、キットの１種以上の組成物の１日当たりの用量は１個の錠剤又はカプセルから構成され得、キットの別の１種以上の組成物の１日当たりの用量はいくつかの錠剤又はカプセルから構成され得る。
【０１６２】
キットの別の特定の実施形態は、１日当たりの用量を１つずつその意図される使用の順序で分配するよう設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、レジメンの順守をさらに容易にするための、記憶補助が装着されたものにする。そのような記憶補助の例は、分配された１日当たりの用量数を表示する機械式カウンター（計数機）である。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日当たりの用量が摂取された日にちを読み出す及び／又はいつ次の用量が摂取されるべきかについて注意喚起を発信する、液晶式読み出し機、又は注意喚起シグナル発信機が結合された電池式マイクロチップメモリーである。
【０１６３】
本発明のキットは、ＬｐｘＣ阻害剤に加えて、１種以上のさらなる医薬活性化合物も含み得る。好ましくは、このさらなる化合物は、別のＬｐｘＣ阻害剤又は細菌性感染症に有効な別の化合物とする。このさらなる化合物は、ＬｐｘＣ阻害剤と同じ投与形態で、又は異なる投与形態でも投与され得る。同様に、このさらなる化合物は、ＬｐｘＣ阻害剤と同じ時間に、又は異なる時間に投与され得る。
【０１６４】
本発明の組成物は、（１）本化合物のスペクトルによってカバーされる重症のグラム陰性感染症の治療を相乗的に向上させるために、又は（２）複数種の微生物が疑われていて、異なるスペクトルをもつ別の薬剤が本化合物に加えて必要とされているかも知れない重症の感染症でカバー範囲を加えるために、同じようなスペクトルをもつ他の公知の抗細菌薬剤との組み合わせでも用いられ得る。可能性のある薬剤としては、アミノグリコシド系、ペニシリン系、セファロスポリン系、フルオロキノロン系、マクロライド系、グリコペプチド系、リポペプチド系及びオキサゾリジノン系の各構成員が挙げられる。治療は、いずれかの活性薬剤も含む組成物を投与すること、又は本発明化合物を投与しその後に又はその前にさらなる活性抗細菌薬剤を投与することを含み得る。
【０１６５】
キャラクタリゼーション及び精製方法
次にある実施例について触れるが、本発明の化合物は、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを有するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィー装置（マサチューセッツ州ミルフォード（Milford））を用いる高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりキャラクタリゼーションを行った。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（イリノイ州ディアフィールド（Deerfield））製のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相、４．６×２５０ｍｍカラムであった。勾配溶離を用いたが、典型的には５％アセトニトリル／９５％水で開始し、４０分の時間をかけて１００％アセトニトリルまで進行させた。すべての溶媒には０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が入っていた。化合物は、紫外光（ＵＶ）吸収により２２０ｎｍか２５４ｎｍで検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（ミシガン州ムスケガン（Muskegan））製、又はＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルベニア州ピッツバーグ（Pittsburg））製のものであった。一部の例では、純度は、例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １  Ｂ２−Ｆフレキシブルシートのような、ガラス又はプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：thin layer chromatography）により評価した。ＴＬＣ結果は、紫外光下での目視で、又は周知のヨウ素蒸気並びに他のいくつかの染色手法を用いることにより、容易に検出された。
【０１６６】
質量分光分析は、２つのＬＣＭＳ機器、すなわちＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒システム：５〜９５％（若しくは３５〜９５％、又は６５〜９５％若しくは９５〜９５％）アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ含有）；流量０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）及びＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒システム：１〜９５％アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ含有）；流量０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）のうちの１つで行った。質量は、すべて、プロトン化された親イオンの質量として報告されている。
【０１６７】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔ  Ｐａｃｋａｒｄの機器（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３装着ＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフィー；注入量：１ｍＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流量：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ  ＃ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で行った。
【０１６８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ：nuclear magnetic resonance）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００  Ｍｈｚ  ＮＭＲ（カリフォルニア州パロアルト（Palo Alto））で行った。スペクトルリファレンスは、ＴＭＳか、又は溶媒の既知ケミカルシフトであった。一部の化合物サンプルは、サンプルの溶解性の向上を促進するために高められた温度（例えば７５℃）で行った。
【０１６９】
一部の本発明化合物の純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ社（アリゾナ州ツーソン（Tuscon））により評価した。
【０１７０】
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（マサチューセッツ州ホリストン（Holliston））で測定した。
【０１７１】
分取分離は、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィー装置及びＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ社（バージニア州シャーロットビル（Charlottesville））を用いて、又はシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、又はＣ−１８逆相カラムを用いるＨＰＬＣにより行った。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ及びフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エチルアセタート、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水溶液及びトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに用いた典型的な溶媒は、さまざまな濃度のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）であった。
【０１７２】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法又は当技術分野でよく知られている他の方法を用いて容易に合成され得る。例えば、ヒドロキサム酸、又はさまざまな置換基を有する類似の構造体の合成は、Kline, T., et al., “Potent, novel in vitro inhibitors of the Pseudomonas aeruginosa deacetylase LpxC” J. Med Chem. 2002, 45(14), 3112-29; 米国特許第５，９２５，６５９号明細書; Pirrung, M. C., et al., “A Convenient Procedure for the Preparation of Amino Acid Hydrokamates from Esters” J. Org. Chem. 1995, 60, 8084-8085; Nhu, K., et al., “A New and Efficient Solid Phase Synthesis of Hydroxamic Acids” J. Org. Chem. 1997, 62, 7088-7089; 国際ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／１８７５４号; Mellor, S. L.,  et al., “N-Fmoc-Aminoxy-2-chlortrityl Polystyrene Resin: A Facile Solid-phase Methodology for the Synthesis of Hydroxamic Acids" Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3311-3314; Khan, S. I., et al., "A Facile and Convenient Solid-phase Procedure for Synthesizing Nucleoside Hydroxamic Acids" Terahedron. Lett. 1998, 39, 8031-8034; Zhang, Y., et al., "Design, Combinatorial Chemical Synthesis, and in vitro Characterization of Novel Urea Based Gelatinase Inhibitors" Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2823-2826; Ito, Y., et al., "Synthetic Reactions by Complex Catalysts. XXXI, A Novel and Versatile Method of Heterocycle Synthesis" J. Am Chem. Soc. 1973, 95, 4447-4448; Ito, Y., et al., "Synthetic Reactions by Complex Catalysts XXXV" Syn. Commun. 1974, 4, 97-103; Witte, H., et al., "Cyclische Imidsaurester aus Nitrilen und Aminoalkoholen" Liebigs Ann. Chem. 1974, 996-1009; Pattenden, G., et al., "Naturally Occurring Linear Fused Thiazoline-Thiazole Containing Metabolites: Total Synthesis of (-) Didehydromirabazole A, a Cytotoxic Alkaloid from Blue-Green Algae" J. Chem. Soc. Perkin Trans 1993, 1, 1629-1636; Boyce, R. J., et al., "Total Synthesis of Thiangazole, A Novel Naturally Occurring HIV-1 Inhibitor from Polyangium sp." Tetrahedron 1995, 51, 7321-7330; Galeotti, N., et al., "Synthesis of Peptidyl Aldehydes from Thiazolines" Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 2459-2462; Charette, A. B., et al., "Mild Method for the Synthesis of Thiazolines from Secondary and Tertiary Amides" J. Org. Chem. 1998, 63, 908-909; Bergeron, R. J., et al., "Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues" J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440; Raman, P., et al., "Titanium (IV)-mediated Tandem Deprotection-cyclodehydration of Protected Cysteine N-Amides: Biomimetic Synthesis of Thiazoline- and Thiazole-containing Heterocycles" Org. Lett. 2000, 2, 3289-3292; Fernandez, X., et al., "Novel Synthesis of 2-Thioazolines" Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3381-3384; and Wipf, P., et al., "C. Thiolysis of Oxazolinenes: A New, Selective Method for the Direct Conversion of Peptide Oxazolines into Thiazolines” Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6395-6398（これらは、参照により、本明細書に組み込まれる）に包括的にレビューされている。
【０１７３】
他の非ヒドロキサマート化合物又はより一般的には亜鉛結合性基は、Pirrung, M. C., et al., “Inhibition of the Antibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase (LpxC): Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups" J. Med. Chem. 2002, 45(19), 4359-4370; Jackman, J. E., et al., "Antibacterial agents that target lipid A biosynthesis in gram-negative bacteria: inhibition of diverse UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylases by substrate analogs containing zinc binding motifs" J. Bio. Chem. 2000, 275(15), 11002-11009; Brooks, C. D. W., et al, "Modulators of Leukotriene Biosynthesis and Receptor Activation" J. Med. Chem. 1996, 39(14), 2629-2654; Jeng, A. Y., et al., "Endothelin converting enzyme inhibitors" Current Pharmaceutical Design 1997, 3(6), 597-614; Zask, A., et al., "Inhibition of matrix metalloproteinases: structure based design" Current Pharmaceutical Design 1996, 2(6), 624-661; Skotnicki, J. S., et  al., Current Opinion in Drug Discovery & Development 2003, 6(5), 742-759にレビューされている。
【実施例】
【０１７４】
ここまでのものは以下の実施例を参照することによりよりよく理解され得るが、これらの実施例は、説明のために提供されているものであり、本発明の思想の範囲を限定するものではない。
【０１７５】
以下は、実施例中で使われている略記号である。
【０１７６】
ＡｃＯＨ：  酢酸
ａｑ：  水溶液
ＡＴＰ：  アデノシントリホスファート
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ＯＢｎ）−ＯＨ：  ３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸
ＤＡＰ又はＤａｐ：  ジアミノプロピオナート
ＤＣＭ：  ４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＤＥＡＤ：  ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：  ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＥＤＣ：  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：  １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
Ｆｍｏｃ：  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ−ＯＨ：  グリシン
ｈ：  時間
ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’＝テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホファート
ＨＢＴＵ：  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ：  ヘキサン
ＨＯＢｔ：  ブチルアルコール
ＨＯＢＴ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値：  測定された活性の５０％低下を引き起こす阻害剤の濃度
ｉＰｒＯＨ：  イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ：  液体クロマトグラフィー／質量分光分析
ＬＲＭＳ：  低分解能質量分析計
ＭｅＯＨ：  メタノール
ｍｉｎ：  分
ｍｌ又はｍＬ：  ミリリットル
ｍｏｌ：  モル
ｍｍｏｌ：  ミリモル
ＮａＯＭｅ：  ナトリウムメトキシド
ｎｅａｔ：  ニートな（混ぜ物なしの）
ｎｍ：  ナノメーター
ＮＭＰ：  Ｎ−メチルピロリドン
ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ：  一晩
ＰＰｈ３：  トリフェニルホスフィン
ＲＰ−ＨＰＬＣ：  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：  室温
ｓａｔ：  飽和
Ｓｔｅｐ：  ステップ
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ：  トレオニン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ：  Ｔｅｒｔ−ブチルブロミド
ｗａｔｅｒ：  水。
【０１７７】
実施例化合物の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＣＤ  Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトウエア（２００１年１１月１４日）を用いてもたらされた。加えて、化合物の一部は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０及びＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０ソフトウエアを用いて命名された。一部の化合物及び出発物質は、標準ＩＵＰＡＣ命名法を用いて命名された。
【０１７８】
Ｎ−アリールトレオニン類似体の合成とヒドロキサマートの生成
（実施例１）
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド（３）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（２）の調製
ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）をＮ２下の０℃にある３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１）（２．１５２ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンメチルエステルヒドロクロリド（１．９６８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．２１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．４１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この溶液を０℃にて１時間及び室温で２０時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色のシロップを得、これを静置しておくと固化し、３．２８０ｇ（１００％）の（２）を白色の固形物（融点７３〜７４℃）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３３．９（Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４＋Ｈは３３４．００必要）。
【０１７９】
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］  プロピル｝ベンズアミド（３）の調製
Ｎ２雰囲気下の０℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、３６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。直ぐに沈殿物が生成し、この濁った白色の溶液を０℃にて１０分間撹拌した。（２）（２８４ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を０℃にて２時間撹拌し、このあと一晩（全部で１７時間）徐々に室温まで温めた。１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、この溶液を４：１クロロホルム／イソプロピルアルコール（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピンク色の泡状物を得た。この粗製の固形物をジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で粉砕させ、真空で乾燥させて、（３）を白色の泡状物（融点１５２〜１５３℃）として得た。Ｒｆ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによるシリカゲルで）＝０．５３。
【０１８０】
ヒドロキサマートの調製
（実施例２）
４−ベンゾイル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド（２）の合成
Ｎ２雰囲気下の０℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液にナトリウムメトキシド（２５重量％／ＭｅＯＨ、６８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物が直ぐに観察され、この濁った白色の溶液を０℃にて１０分間撹拌した。メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボニルアミノ｝ブタノアート（１）（５３４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｎＬ）中溶液を加え、この反応物を０℃にて３時間撹拌し、そのあと一晩（全部で１８時間）徐々に周囲温度まで温めた。０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、この溶液を５：１クロロホルム／イソプロピルアルコール（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により（溶離液極性を３０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまで増大させながら）２２８ｍｇ（４３％）の（２）を得た。
【０１８１】
（実施例３）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボヒドロキサム酸（３）の合成
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル）｝ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボキサミド（２）の調製
０℃にある（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸（１）（４０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（７１０ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１時間後、冷却バスを取り外し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そのあとＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４９３ｍｇ（９２％）の（２）（無色の油状物）を得、これは、静置しておくとゆっくり結晶化した。Ｒｆ（２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．３５。
【０１８２】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボヒドロキサム酸（３）の調製
（２）（１４３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この溶液を水素ガス（１Ｌバルーンからのおよそ０．５Ｌ）でパージし、そのあとＨ２の雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。１時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質はないことを示した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、２０：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、９０ｍｇ（８０％）の（３）をねばねばした白色の泡状物（融点６４−６５℃）として得た。Ｒｆ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．２９。
【０１８３】
還元的アミノ化によるＮ−ベンジルトレオニン類似体の合成
（実施例４）
（２Ｓ，３Ｒ−３−ヒドロキシ−２−｛［（４−フェニルフェニル）メチル］アミノ｝ブタンヒドロキサム酸（３）の合成
トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）をＬ−トレオニンメチルエステルヒドロクロリド（１．０３０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（１）（１．１０４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に加えた。２０分後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８００ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を２０時間撹拌した。反応をＴＬＣ（５０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）により追跡した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製により１．２２０ｇ（６７％収率、９８％純度）の（２）を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ（２６０ｎｍ、３４分ラン）１４．２分；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９９．９（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈは３００．１０必要）。
【０１８４】
このあと０℃にあるＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ中ＮＨ２ＯＨを加え、数時間の時間周囲温度に温めることにより化合物（３）を生成させた。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋３０１．１５。
【０１８５】
フェニル−安息香酸及びフェニル−ベンゾアートエステルを作り出すための一般法
（以下の実施例５を参照されたい）
【化４５】
2017081931.tif 000051
【０１８６】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ触媒及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物を用いたスズキ手順
【化４６】
2017081931.tif 000052
【表１】
2017081931.tif 000053
【０１８７】
１当量のアリールハロゲン化物（１）を１．２当量の（２）＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＴＨＦに加え、続いて水を加えて、ＲＴにて８時間撹拌した。完結し次第（通常一晩）、反応物を酢酸エチル（５〜１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）で希釈する。有機層を分離させ、ＮａＨＣＯ３（２×３ｍｌ）、水（１×３ｍｌ）、ブライン（１×３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、８ｍｌガラスバイアル中で濃縮する。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ逆相カラムに注入すると、＞８０％の収率がもたらされる。
【０１８８】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ触媒及びＤＭＦ溶媒を用いたスズキ手順
【化４７】
2017081931.tif 000054
【表２】
2017081931.tif 000055
【０１８９】
ハロアレン（１）及びボロン酸（２）を秤出し、反応フラスコに入れた。ＤＭＦをアルゴンで５〜１０分間スパージし、続いてＴＥＡを加え、そして反応物をアルゴンで少しバブリングした。固体Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒を１回で加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、堅く栓をし、およそ８０℃にて撹拌又は震盪した。完結に至った時点で（一晩）、反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣ逆相カラムに注入した（８０％収率）。
【０１９０】
メチルＤＡＰ類似体の合成
（実施例５）
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル−ヒドロキサム酸（８）
Ｎ−トリフェニルメチルアロ−トレオニンメチルエステル（２）の調製
＊同様の方法については、Righi, P., et al., B. Organic Letters 2002, 4(4), 497-500を参照されたい。
【０１９１】
トリチルブロミド（３．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中溶液をＮ２下の室温にあるアロ−トレオニンメチルエステルＨＣｌ塩（１）（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５．２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下で加えた。反応は、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（４０：６０）（Ｒｆ＝０．３）で溶離するＴＬＣにより追跡することができた。１２時間撹拌した後、反応物を褐色の油状物まで濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（１７０ｍｌ）で希釈し、０．２Ｎクエン酸（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３．７３ｇ（８５％収率、９５％純度）の（２）を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分ラン）３０．９０分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）１４．８６分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．０６分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３  ＋Ｈは３７６．１８必要）。
【０１９２】
３−（Ｒ）−アジド−２−（Ｓ）−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（３）の調製
＊同様の方法については、Matsuda, A., et al., J. Med.Chem. 1991, 34, 999-1002を参照されたい。
【０１９３】
不純物を含まないＤＥＡＤ（２．９ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をＮ２下の０℃にあるｔｒｔ−アロ−トレオニンメチルエステル（２）（４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくり滴下で加えた。３分後に、ＤＰＰＡ（６．４ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をこの０℃にあるオレンジ色〜黄色の反応溶液に加えた。１時間後に、反応物を室温まで昇温させた。４０時間後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（６４：２０：１６）（Ｒｆ＝０．６））及びＬＣＭＳによると、反応は、完結に達していた。この黄色の溶液を濃縮して、１８ｇの粗製の物質を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８８：１２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、蒸発後３．５ｇの７０％純度の生成物を得た。この生成物をもう一度（反応中に生成したトリチルアルコール及びクロチル副生成物を開裂により除去するために）ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７６：２０：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮・乾燥した後、１．６５ｇ（３８％収率）の（３）を淡黄色の油状物として得た。トリチル保護基は、サンプルをＨＰＬＣに流している間にＴＦＡに曝されると加水分解するであろうことに注目されたい。
【０１９４】
別の方法として、この反応は、乾燥ＤＣＭ中で行うこともできた。５．４４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のｔｒｔ−アロ−トレオニンメチルエステル（２）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いてＰＰｈ３（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、この手順に続いて不純物を含まないＤＥＡＤ（３．４ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＤＰＰＡ（６．３ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を合わせた。３日後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによると、反応は、さらには進まなかった。同じ後処理のあと、２．９７ｇの生成物を５１％の収率で得た。 
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分ラン）４０．５分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）１６．３２分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．７分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈは４０１．１５必要）。
【０１９５】
２−（Ｓ）−アミノ−３−（Ｒ）−アジド−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（４）の調製
Ｔｒｔ−アジド−Ｔｈｒ−ＯＭｅ（３）（４．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温にある９５％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に撹拌しながら溶解させた。２．５時間後、ＬＣＭＳによると、反応は、完結していた。この鮮やかな黄色の溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、そのあと乾固まで凍結乾燥させた。この白色の固形物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（１００ｍＬ）に溶解させ、もう一度乾固まで凍結乾燥させて、堅固な粉末を生成させ、ＴＦＡを可能な限り除去した。このアジド−Ｔｈｒ生成物（４）、２．２６ｇ（９７％収率、９５％純度）の白色の固形物を、そのＨＣｌ塩として得た。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分ラン）７．９１分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）３．３６分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）０．４８分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １５９．３（Ｃ５Ｈ１０Ｎ４Ｏ２＋Ｈは１５９．０８必要）。
【０１９６】
３−（Ｒ）−アジド−２−（Ｓ−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（６）の調製
ＥＤＣ．ＨＣｌ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下の室温にあるアジド−Ｔｈｒ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（４）（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５）（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中無色撹拌溶液に加えた。２４時間後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）（Ｒｆ＝０．３））及びＬＣＭＳによると、反応は、完結に達していた。反応物を減圧下で褐色のタール状物まで蒸発させた。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の褐色の固形物を得た。この粗製の物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、真空での蒸発・乾燥後、２４５ｍｇ（６７％収率）の不純物を含まない生成物（６）を得た。ＨＰＬＣ（２２０ｎｎ、４１分ラン）３３．８７分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）１５．６１分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．２５分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６７．２（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈは３６７．１７必要）。
【０１９７】
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（７）の調製
ビフェニルアジド−Ｔｈｒメチルエステル（６）（２４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をその牛乳様沈殿物が消えるまで超音波処理することにより作り出した。この反応溶液に窒素を３０秒間バブリングさせた後に、１０％Ｐｄ／Ｃを１回で加えた。反応物をＲＴの窒素下で撹拌した。反応物をアスピレーター真空に曝して窒素を除去し、そのあとバルーン圧（およそ１ａｔｍ）の水素ガスに開放した。反応物を３時間撹拌し、この時点で水素を窒素で交換した。反応物をセライトのパッドで濾過してパラジウムを除去した。セライトパッドをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＭｅＯＨのフラクションを減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させて、２２５ｍｇ（９９％収率）の不純物を含まない生成物（７）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）１０．７９分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）２．２１分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１．２（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈは３４１．１８必要）。
【０１９８】
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル−ヒドロキサム酸（８）の調製
ビフェニル−アミノ−Ｔｈｒメチルエステル（７）（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（４６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）＋ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に新鮮な固体ＮａＯＭｅ粉末（４３０ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。窒素下の室温で２分間撹拌した後には、ウェットｐＨ紙上の反応物ｐＨはおよそ７〜８であった。懸濁液は、白色固形物の大粒子から細かく分断された牛乳状の粘稠物に変わっていた。少量のＮａＯＭｅ（５０〜１００ｍｇ）を加え、２分間反応を平衡化させてから反応物のｐＨをチェックした。最終量のＮａＯＭｅを加えた後には（全部で２５０ｍｇ）、反応物のｐＨは安定な１１〜１２に達した。ｐＨ１１で反応を開始させると、迅速に進んだ。３０分後には、反応は、ＬＣＭＳにより測定される８５％完結に達し、そしてこの反応物を−１０℃のバス中に入れた。この冷混合物をブフナー漏斗上の細かいフィルター紙で濾過した。この白色の残留物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機フラクションを採集し、減圧下で濃縮して、粗製生成物（７５０ｍｇ）を得た。この粗製の生成物（たった１つの１５０ｍｇの量）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）、ＡｃＣＮ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｔｅｆｌｏｎ製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。精製には、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いた。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩としてのこの生成物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（５ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１当量）に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、１１．５ｍｇの（８）を塩としての白色の粉末として得た（２３％収率）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分ラン）１９．３１分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）９．３９分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）１．９８分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４２．２（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈは３４２．１７必要）。
【０１９９】
４’−ベンズアミドビフェニルトレオニンヒドロキサム酸の合成
（実施例６）
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−Ｂｏｃ−アミノ−プロピル）−アミド］  ４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（６）
及び
（実施例７）
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アミノ−プロピル）−アミド］  ４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（７）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミド（１）の合成
０℃にあるベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８．３１０ｇ、５２．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ＯＢｎ）−ＯＨ（１４．０１ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．０１ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６．９０ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（２８．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１時間後冷却バスを取り除き、この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１４．５ｇの白色の固形物を得た。この粗製の固形物をトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中溶液で処理し、２．５時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黒っぽいオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により（１）（８．９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。Ｒｆ（５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／シリカゲル）＝０．２。
【０２００】
（１Ｓ，２Ｒ）−４’−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシカルバモイル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（３）の調製
４，４’−ビフェニルジカルボン酸（２）（１．３６０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中懸濁液にＢＯＰ（２．００７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。（１）（９４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。この水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の黄色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（６０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により２１０ｍｇの（３）（１３％収率）を黄色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．８０（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２Ｏ６＋Ｈ５３９．２２は必要）。
【０２０１】
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−（Ｂｏｃ）−アミノ−プロピル）−アミド］４−［（２Ｒ）−ベンジルオキシ−（１Ｓ）−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（５）の調製
（３）（２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバマート（４）（７１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１８０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の白色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により１９４ｍｇ（７５％収率）の（５）を白色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．１５（５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９５．２（Ｃ４０Ｈ４６Ｎ４Ｏ７＋Ｈは６９５．３５必要）。
【０２０２】
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−Ｂｏｃ−アミノ−プロピル）−アミド］  ４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（６）の調製
（５）（１９０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２０％／Ｃ、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を投入し、水素雰囲気下（バルーン圧）で１６時間撹拌した。この粗製の混合物を２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ）で溶離するセライトのプラグに通して濾過し、濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により１１０ｍｇ（７８％収率）の（６）を白色の泡状物（融点７５〜７７℃）として得た。Ｒｆ＝０．２０（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ７＋Ｈは５１５．２６必要）。
【０２０３】
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アミノ−プロピル）−アミド］  ４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（７）の調製
（６）（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）が入っているフラスコを５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）で処理し、２．５時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して褐色のシロップを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜７０％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、３６分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、１４ｍｇ（２１％収率）の（７）を白色の固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１５．３（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５  ＋Ｈは４１５．２０必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、３６分ラン）１８．２分。
【０２０４】
（実施例８）
Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（２Ｓ）−２−｛［４−（４−エチルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）アセトアミド（４）の合成
３−アセチルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（２）の調製
無水酢酸（４２５ｕＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）をＦｍｏｃ−ＤＡＰ−Ｈ（１）（９８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（４８３ｕＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中濁った混合物に撹拌しながら室温にて加えた。ＬＣＭＳによれば、４時間後には、この透明な淡黄色の溶液は、完全に反応していた。この反応物を減圧下で蒸発させた。この残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解させ、０．１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．１ｇの粗製生成物を白色の固形物として得た。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して０．９９ｇ（９０％収率）の（２）を得た。
【０２０５】
（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルトリチルレジン（３）の調製
（２）（９８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．７ｍＬ）中溶液を作り出した。２分の震盪の後、この活性化された酸を脱プロトン化されたＨ２Ｎ−Ｏ−Ｔｒｔレジン（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に震盪しながら室温にて加えた。レジンからのＦｍｏｃ基の脱保護は２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４ｍＬ）を２時間２回用いて行った。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（２×５ｍｌ）及びＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。２０時間震盪した後、反応物を液抜きし、ＤＭＦ（２×５ｍｌ）及びＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。このレジン（３）を乾燥させ、そのまま次の反応で用いた。
【０２０６】
Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（２Ｓ）−２−｛［４−（４−エチルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）アセトアミド（４）の調製
レジン（３）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４ｍＬ）で２時間２回処理した。このレジンを液抜きし、ＤＭＦ（２×５ｍｌ）及びＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。レジンを真空で乾燥させた。４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中溶液を作り出した。２分の震盪の後、この活性化された酸を脱プロトン化されたＨ−ＤＡＰ（Ａｃ）−Ｔｒｔレジン（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に震盪しながら室温にて加えた。１８時間震盪した後、この反応物を液抜きし、ＤＭＦ（２×５ｍｌ）及びＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。レジンを真空で乾燥させた。ＴＦＡ（５００ｕＬ）、ＤＣＭ（５００ｕＬ）及び水（５０ｕＬ）の溶液で２５分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ及びＤＣＭのフラクションを減圧下で蒸発させた。この残留物をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。この粗製の生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｔｅｆｌｏｎ製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。精製には、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  カラムを用いた。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体の残留物をもう一度ＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（５ｍＬ）から凍結乾燥させて、８．６ｍｇの不純物を含まない生成物（４）（およそ２１％収率）を得た。
【０２０７】
（実施例９）
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（３）の合成
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−アミドトリチルレジン（２）の調製
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ビフェニル−ＤＡＰ（Ａｌｌｏｃ）−Ｔｒｔレジン（１）（５００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルバルビツル酸（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１１ｍＬ）が入っているバイアルにアルゴン下の室温にて加えた。この混合物をアルゴンでスパージし、１６時間震盪した。この鮮やかな黄色の混合物を液抜きし、ＤＭＦ（８×１０ｍｌ）及びＤＣＭ（８×１０）で洗浄した。このレジンを真空で乾燥させて、脱プロトン化されたＤＡＰレジン（２）を得た。
【０２０８】
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（３）の調製
メタンスルホニルクロリド（８５ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、脱プロトン化ＤＡＰレジン（２）（１６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びルチジン（１９０ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中混合物に加えた。１６時間震盪した後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ  １０×２ｍｌ）及びＤＣＭ（５×２ｍｌ）で洗浄した。ＴＦＡ／水（４：１）（１．５ｍｌ）で処理することにより生成物をレジンから開裂させた。４５分間震盪した後、濾過によりレジンからＴＦＡ溶液を回収し、そしてレジンをＴＦＡ（１ｍｌ）及びＴＦＡ／水（１：１）（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡフラクションを減圧下で赤色がかった褐色の固形物まで濃縮した。ＬＣＭＳにより同定されるこの生成物を、２２ｍｌ／分の４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）を１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体残留物をもう一度ＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（５ｍＬ）から凍結乾燥させて、４ｍｇの不純物を含まない生成物を白色の固形物（３）（およそ９％収率）として得た。
【０２０９】
（実施例１０）
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−アミド（３）の合成（上記実施例９の（２）から続く）
ジメチルカルバミルクロリド（１０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を脱プロトン化されたＤＡＰレジン（２）（１２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びルチジン（２２５ｕＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中混合物に加えた。室温にて５時間撹拌したあと、この混合物を液抜きし、ＤＣＭ（５×２ｍｌ）、ＤＭＦ（５×２ｍｌ）及びＤＣＭ（５×２ｍｌ）で洗浄した。ＴＦＡ／水（４：１）（１．５ｍｌ）で処理することにより生成物をレジンから開裂させた。４５分間震盪した後、濾過によりＴＦＡ溶液をレジンから回収し、そしてレジンをＴＦＡ／水（１：１）（２ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡフラクションを減圧下で赤色がかった茶褐色の固形物まで濃縮した。ＬＣＭＳにより同定されるこの生成物を、２２ｍｌ／分の４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）を１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体残留物をもう一度ＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（５ｍＬ）から凍結乾燥させて、５ｍｇの不純物を含まない生成物を白色の固形物（３）（およそ１３％収率）として得た。
【０２１０】
（実施例１１）
４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−アミド（２）の合成
ＮａＢＨ３ＣＮ（３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（６ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、４ｍｌ  バイアル中のビフェニル−ＤＡＰ−ヒドロキサマート（１）（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−アミノ−アセトアルデヒド（６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液に加えた。反応をＬＣＭＳにより追跡した。１２時間撹拌した後、この濁った反応物は、たったの５０％完結であった。この反応物を減圧下で濃厚なスラリーまで濃縮し、これをＤＭＳＯに溶解させた。生成物を、２２ｍｌ／分の３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）を１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この乾燥粉末をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１ｍＬ）＋１Ｍ  ＨＣｌ（７００ｕＬ）に溶解させた。５０℃で７５分間加熱した後、この反応混合物をもう一度乾固まで凍結乾燥させて、７．１ｍｇの（２）を２ｘＨＣｌ塩白色粉末（およそ１７％収率）として生成させた。
【０２１１】
（実施例１２）
Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミドの合成
４−フェニルエチニル−安息香酸（３）の調製
アルゴン下の丸底フラスコ中で４−ヨード−安息香酸メチルエステル（１）（２０．０ｇ、７６．３４ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン（２）（８．５６ｇ、８３．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）と混合した。この乾燥ＴＨＦは、使用直前に乾燥、酸素を含まないアルゴンで少なくとも５分間スパージしたものである。反応物を１０℃まで冷却させてＴＥＡ（１６ｍＬ）を加えた。冷却バスを取り外し、反応物をアルゴン下のＲＴにて撹拌した。２．５時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、その固形物をセライトのパッドで濾別した。この有機濾液を１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）水溶液、水（６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製の固形物メチルエステルをＭｅＯＨ（４００ｍｌ）、６Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解させた。この反応物を７０℃にて透明な溶液が生成されるまで撹拌した（約１時間）。ＬＣＭＳにより反応を追跡することができた。反応物を冷却させ、水（５００ｍｌ）及びヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。ｐＨをｐＨ６〜７に調整した。生成した白色の固形物を回収し、水（３×６０ｍｌ）及びヘキサン（３×６０ｍｌ）で洗浄した。この固形物（３）を真空で乾燥させて１７．３ｇ（９９％純度のおよそ所定量の収率）を得た。
【０２１２】
３−ヒドロキシ−２−（４−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル（４）の調製
トレオニンメチルエステル（１．６６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．５３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を（３）（１．５５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．５３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に室温にて加えた。１２時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×６０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍｌ）、５０％希釈ブライン（６０ｍｌ）、飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。真空で乾燥させて、２．３４ｇの白色の固形物（４）を得た（９９％純度のおよそ所定量の収率）。
【０２１３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−フェニルエチニル−ベンズアミド（５）の調製
（４）（２．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）＋ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液をヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（４．８１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（４．１６ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中冷却（−１０℃バス）懸濁液に加えた。ＬＣＭＳにより反応を追跡した。２時間撹拌した後、反応は、５０％完結で行き詰っているように見えた。さらなる１当量のＮａＯＭｅ（０．４１６ｇ）を加えた。３時間後、反応は、７５％完結であった。さらなる０．５当量のＮａＯＭｅ（０．２１ｇ）を加えた。４時間後、反応は、９０％完結であった。さらなる０．１５当量のＮａＯＭｅ（０．０６４ｇ）を加え、全部で１２．６５当量のＮａＯＭｅを加えた。反応物のｐＨは、１１〜１２の間にあり、約９５％完結に反応していた。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６０ｍｌ）、５０％希釈ブライン（６０ｍｌ）、飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を最少量のＤＭＡに溶解させた。生成物を、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）を行う逆相Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩としてのこの生成物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（８０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３当量）に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、１．３ｇの白色の粉末（５）を５５％収率及び＞９７％純度で得た。
【０２１４】
（実施例１３）
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−（３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−ブチル−ヒドロキサム酸（１０）の合成
３−（Ｒ）−アジド−２−（Ｓ）−（３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル（９）の調製
上記実施例１２で得た化合物（３）を用いて上記実施例５中の化合物（６）に対しての手順と同じ手順で化合物（９）を作り出した。生成物（９）を９２％収率（９５２ｍｇ）で得た。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分ラン）３２．６４分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）１５．０８分  ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．１６分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６３．１（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋Ｈは３６３．１４必要）。
【０２１５】
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−（３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−ブチル−ヒドロキサム酸（１０）の調製
室温にてトリフェニルホスフィン（５２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を（９）（７２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２：１））及びＬＣＭＳにより判定したところ３日後に反応は完結に到達していた。この反応物を減圧下で濃縮して、象牙色をした固形物を得た。この粗製のアミノ−ホスフィンをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、淡黄色の溶液を得た。このアミノ−ホスフィンの溶液にヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、続いて新鮮な固体ＮａＯＭｅ粉末（１．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を順次加えて、牛乳様のｐＨ１０懸濁液を作り出した。３６時間後、ＬＣＭＳによれば反応は完結していた。この反応物を減圧下で蒸発させて黄色の固形物を得、これを真空で乾燥させた。この粗製の生成物（２．７５ｇ）をエーテル（３×５０ｍＬ）で粉砕させて、不純物（Ｐ（Ｏ）Ｐｈ３）を除去し、そのあと１５分間の超音波処理で純ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた。細かい白色の粉末を吸引濾別し、そしてその透明な黄色のエタノール部分を少量まで濃縮した。この粗製の生成物をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解させ、５から７０％までの勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）を５５分で行う分取ＨＰＬＣ（Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８  ７５×３００ｍｍカラム）により精製した。精製したフラクションを一緒に貯留し、乾固まで凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩としてのこの生成物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（１００ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１当量）に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、３２５ｍｇの（１０）を淡黄色のＨＣｌ塩としての粉末（４３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分ラン）１８．３１分；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分ラン）９．１１分；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）１．９１分、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈは３３８．１４必要）。
【０２１６】
４’−（Ｎ−アシルアミノ）−トランＤａｐ類似体の合成
（実施例１４）
４−（｛４−［（アミノアセチル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの合成
２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミド（２）の調製
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．７５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）＋ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をＥＤＣＩ（１．９９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．３５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分撹拌した後、４−ヨードアニリン（１）（２．２９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応をＴＬＣ（２５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｒｆ＝０．６））により追跡した。２４時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して２．９００ｇ（７７％収率）の（２）を白色の固形物として得た。
【０２１７】
（２Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−（４−エチニル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４）の調製
ジエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を４−エチニル安息香酸（３）（９１０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅヒドロクロリド（１．９０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４３２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（９１０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。２０時間撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２．１４０ｇ（９９％収率）の（４）を黄褐色の固形物（融点＝１１０〜１１１℃）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４６．９（Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈは３４７．１０必要）。
【０２１８】
メチル（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−（｛４−［２−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル）エチニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパノアート（５）の調製
メチル（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−［（４−エチニルフェニル）カルボニルアミノ］プロパノアート（４）（２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）及び２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド（２）（４７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（３５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２気流で数分間パージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度にて２２時間撹拌し、このあとロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によりこの粗製の黒色の残留物を２回クロマトグラフィー処理して２８５ｍｇ（８３％）の（５）を黄色の泡状物として得た。
【０２１９】
Ｎ−（４−｛２−［４−（Ｎ−｛１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝カルバモイル）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アセトアミド（６）の調製
０℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中溶液に２５重量％ＮａＯＭｅ（４６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、そのあと（５）（２７９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中溶液を投入した。この反応物を０℃にて３０分間及び室温にて２．５時間撹拌した。この反応混合物を４：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、水層をもう一度４：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製の残留物を１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、そして５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、１８０ｍｇ（６４％）の（６）を白色の粉末として得た。
【０２２０】
４−（｛４−［（アミノアセチル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド（７）の調製
（６）（１３０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）が入っているオーブン乾燥フラスコに１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。得られたピンク色の溶液を２時間撹拌し、濃縮して、ピンク色のガム状物を得た。この粗製の残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で濯ぎ洗いし、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２００ｍＬ）溶液を加え、得られた沈殿物を濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して９０ｍｇの（７）を淡褐色の粉末として得た。
【０２２１】
ヨードアニリンとブロモアセチルブロミドの反応
【化４８】
2017081931.tif 000056
【０２２２】
ブロモアセチルブロミド（１７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下で５分かけて４−ヨードアニリン（４３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２８０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）中溶液に加えた。この反応物を１時間撹拌し、モルホリン（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（５０ｎｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により６３０ｍｇ（９１％）のＮ−（４−ヨードフェニル）−２−モルホリン４−イルアセトアミドをワックス状褐色の固形物として得た。実施例１４と同じようにしてこの生成物を類似体に変換させた。
【０２２３】
（実施例Ａ）
４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステルの調製
ＤＩＥＡ（９．７ｍｌ、５５．１ｍｍｏｌ）を４−ヨード−安息香酸（５．４９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３．０８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．３３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。２分後、Ｈ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（１）を１回で加えた。１２時間後、ＬＣＭＳにより反応は完結と判明した。この反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（５００ｍｌ）で希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×８０ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、９．３ｇの生成物（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル）を９３％収率で得た。上述した実施例と同じようにしてこの生成物を類似体に変換させた。
【０２２４】
（実施例１５）
Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）（４−｛２−［４−（モルホリン４−イルメチル）フェニル］エチニル｝フェニル）カルボキサミド（５）
（２Ｓ、３Ｒ）−２−［４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノｌ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（３）の調製
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル−２−（４−エチニルベンズアミド）−３−ヒドロキシブタノアート（１）（７４５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（２）（９０２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（９００ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をＮ２気流で２分間パージし、そのあとＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を４０時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（４０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、０．８３３ｇ（８０％収率）の（３）を淡黄色の粉末（融点＝１４３〜１４４℃）として得た。Ｒｆ＝０．３（２５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５  ＋Ｈは３６６．１３必要）；ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、４７分）１５．３分。
【０２２５】
（２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（４）の調製
Ｎ２雰囲気下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（３）（０．８２２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２６０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、ＴＬＣ（２５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）により反応を追跡した。４時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製により０．８４４ｇ（８６％収率）の（４）をねばねばした白色の泡状物として得た。
【０２２６】
（２Ｓ、３Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）の調製  Ｎ２雰囲気下の０℃にてナトリウムメトキシド（２５重量％／ＭｅＯＨ、１．８６０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４００ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。２０分撹拌した後、メチルエステル（４）（８２９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を加え、この反応混合物を０℃で１時間及び室温で４時間撹拌した。この反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮して有機溶媒を除去し、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈した。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜３５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、１６分）により８５％の純度が粗製の生成物混合物に対してしめされた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製及び回収されたフラクションの凍結乾燥により７０１ｍｇ（８１％）の（５）をフワフワした白色の固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈは４３８．２０必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、１６分ラン）８．７分。
【０２２７】
トラニルヒドロキサマートを合成するためのレジン手順
（実施例１６）
４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニルプロピル｝ベンズアミドの合成
【化４９】
2017081931.tif 000057
【０２２８】
１．Ｆｍｏｃヒドロキシルアミンレジンへのカップリング
レジンを、ＤＣＭを加え３０分間震盪することにより予膨潤させた。レジンを液抜きし、ＤＭＦ中２０％ピペリジンを加え、レジンを１．２５時間震盪し、そして最後に液抜きし、２×ＤＭＦ及び２×ＤＣＭで洗浄した。完全に液抜きしてから、２０％ピペリジン／ＤＭＦを加えて、開裂を１．２５時間で達成した。レジンを４×ＤＭＦ、４×ＤＣＭ洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコに、アミノ酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ  ｔＢｕ−ＯＨ、又はＦｍｏｃ−ＤＡＰ  Ｂｏｃ−ＯＨ、４当量）を混合し、ＨＡＴＵ（４当量）、ＤＭＦ（６０ｍｌ）及びヒューニッヒ塩基（Hunig's base）（８当量）を加え、２〜３分間撹拌した。この混合物をレジンに加え、２０〜２４時間震盪した。その後、レジンを液抜きし、標準洗浄（１×ＤＣＭ、４×ＤＭＦ及び４×ＤＣＭ）を行った。Ｆｍｏｃを、アミノ酸から、２０％ピペリジン／ＤＭＦを加えて１．２５時間震盪し、液抜きし、そして標準洗浄（１×ＤＣＭ、４×ＤＭＦ及び４×ＤＣＭ）を行うことによって脱離させた。
【０２２９】
２．アミノ酸レジンへの４−ヨード安息香酸のカップリング
４−ヨード安息香酸（４当量）、ＨＢＴＵ（４当量）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を数分間震盪した。ヒューニッヒ塩基（８当量）を続いて加え、この混合物をさらに２〜３分間震盪した。この予活性化混合物をこのあと調製Ｔｈｒ又はＤＡＰレジン（Ｆｍｏｃは除去、７．５ｇ、５．７７５ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を１２〜１６時間震盪し、そのあと標準洗浄（１×ＤＣＭ、４×ＤＭＦ及び４×ＤＣＭ）した。
【０２３０】
３．レジンへのアルキンカップリング
４−ヨード安息香酸レジン（４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）に４−アミノフェニルアセチレン（３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４当量）、ＣｕＩ（０．０８当量）及びＴＨＦ（アルゴンでパージ済み）を加えた。１分間混合した後、ＴＥＡ（４．５当量）を加え、この反応物をアルゴン下のＲＴにて１２時間震盪した。
【０２３１】
４．ブロモアセチルクロリドによるレジンへのアニリンカップリング
アニリンレジン（４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（３０ｍＬ）ルチジン（１０当量）を加え、１分間震盪した。ブロモアセチルクロリド（８当量）／ＤＣＭ（５ｍＬ）をゆっくり加えた。添加した後、このスラリーを１．５〜１．７５時間震盪した。続いて液抜きし、２×ＤＣＭ、４×ＤＭＦ及び４×ＤＣＭによる洗浄をそのあと行った。
【０２３２】
５．アミンによるレジンへの置き換え
ブロモアセチルレジン（１２５ｍｇ）に、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）、続いてアミン（０．２ｇ又はｍｌ、すなわち過剰）を加え、このスラリーをＲＴにて１２〜１６時間震盪した。この塩を中和するために、ＴＥＡを加えた。イミダゾールを３８℃で２４時間加熱した（アニリンの場合は、３８℃で４８時間加熱した）。この反応混合物を液抜きし、４×ＤＭＦ及び４×ＤＣＭ洗浄した。
【０２３３】
６．レジンからの開裂及びＴｈｒ  ｔＢｕとＤＡＰ  Ｂｏｃの脱保護
レジン（１２５ｍｇ）をＴＦＡ／水（８０：２０  ｖ／ｖ）（１．５ｍＬ）にＲＴで４５分間浸した。開裂後この溶液を回収し、レジンをさらなるＴＦＡ／水混合物（０．７５ｍｌ）で洗浄した。このＴＦＡ／生成物溶液にアセトニトリル／水溶液（１：１  ｖ／ｖ、１０ｍｌ）及び不純物を含まない水（２．５ｍｌ）を加えた。この混合物を液体窒素中で１５分間凍結させて凍結乾燥させた。この乾燥残留物をアセトニトリル／水溶液（１：１  ｖ／ｖ、１０ｍＬ）にもう一度溶解させ、続いて１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（塩基性窒素当たり１．２当量）を加え、凍結させ、そして粉末に凍結乾燥させた。
【０２３４】
３’−ニトロ−トラントレオニンヒドロキサム酸の合成
（実施例１７）
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ベンズアミド
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−エチニル−ベンズアミド／ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（３）の調製
Ｆｍｏｃ−トレオニンレジン（１）（０．５２２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で２時間膨潤させた。このレジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（６ｍＬ）で１時間処理し、ＤＭＦ（４×６ｍＬ）及びＤＣＭ（４×６ｍＬ）で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、４−エチニル安息香酸（２）（０．１６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．２８０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）＋ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、１５分撹拌し、このレジンに加えた。３６時間震盪した後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ（４×６ｍＬ）及びＤＣＭ（４×６ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、０．４９５ｇの（３）を黄色のレジンとして得た。
【０２３５】
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）の調製
レジン（３）（１００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。１−ヨード−３−ニトロベンゼン（４）（８７．１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液をＮ２バブル気流で２分間パージし、レジンに加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２６時間震盪した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２８分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、６．０ｍｇ（２２％収率）の（５）を白色の泡状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８４．２（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ６＋Ｈは３８４．１５必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分ラン）１５．２分。
【０２３６】
４’−トリフルオロメトキシ−トランＤａｐヒドロキサム酸の合成
（実施例１８）
（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）
（１Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｂｏｃ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−エチニル−ベンズ−アミド担持ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（３）の調製
Ｆｍｏｃ−Ｄａｐレジン（１）（１．３３０ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、０．７０ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で２時間膨潤させ、液抜きした。このレジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２０ｍＬ）で１時間処理し、ＤＭＦ（３×１５ｍＬ）及びＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、４−エチニル安息香酸（２）（０．４０８ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７０ｍＬ、４．４７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３７７ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１５分撹拌し、このレジンに加えた。３６時間震盪した後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ（３×１５ｍＬ）及びＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、１．２９０ｇの（３）を黄色のレジンとして得た。
【０２３７】
（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）の調製
レジン（３）（１２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。４−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（４）（９６．８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液をＮ２バブル気流で２分間パージし、このレジンに加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間震盪した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜５５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２８分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、９．０ｍｇ（２５％収率）の（５）を白色の固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０８．０（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈは４０８．１１必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分ラン）１８．０分。
【０２３８】
（実施例１９）
Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミドの合成
Wang, S., et al., J.Org.Chem. 1999, 64, 8873-8879の方法により４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（２）を作り出した。
【０２３９】
（２）（５．７６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン（３）（２．５７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（ＴＭＰＰ）（２５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンパージした（５分）ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解させた。この反応物をアルゴンで１分間スパージした。この撹拌反応混合物にＴＥＡ（７．５ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、これをアルゴン下の８５℃で３．５時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応は完結であることが判明した。反応物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（３００ｍｌ）で希釈した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（３×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５．２５ｇの粗製生成物を油状物として得た。この油状物をおよそ２０ｍｌの２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で処理し、これを加熱してその残留物を溶解させた。フラスコの壁を上記２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、これを冷却させて、１．４５ｇの不純物を含まない生成物（３１％収率）を白色の固形物として得た。残りの粗製の反応生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ（８％）／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この不純物を含まないフラクションを蒸発させ、真空で乾燥させて、追加生成物を典型的には２５〜３０％追加収率で得た。
【０２４０】
Wang, S., et al., Org. Lett. 2000, 2(18), 2857-2860の方法により４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（４）を作り出した。
【０２４１】
４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（５）の調製
室温にて３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）をメチルエステル（４）（１．４５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この反応溶液を還流に４５分間反応が透明に変わるまで還流に加熱した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣによればすべての出発物質はなくなっていた。この反応物を室温まで冷却させ、一部のＭｅＯＨ（およそ５０ｍＬ）を、減圧下で蒸発させることにより除去した。この混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液に濃ＨＣｌを、滴下で、ｐＨ紙（ｐＨ２）による酸性となるまで加えた。生成した白色の沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水（３×２０ｍｌ）及びヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥の後、１．３５ｇの（５）を９９％収率で得た。
【０２４２】
続いての化合物（５）のＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（ペンタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド（７）への変換をＮ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−フェニルエチニル−ベンズアミド（化合物５）の合成についての実施例１２で述べた方法に従って行った。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋３６３．１３。
【０２４３】
（実施例Ｂ）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−４−［４−（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル］ベンズアミドの合成
２−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２）の調製
ＤＩＥＡ（１０．５ｍｌ、６０．３ｍｍｏｌ）を４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（１）（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。２分後、Ｈ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（５．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。室温にて１２時間後、ＬＣＭＳにより反応は完結と判明した。この反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）（５００ｍｌ）で希釈した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、８．０２ｇの（２）を９１％収率で得た。続いての（２）の最終ヒドロキサム酸への変換をＮ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−フェニルエチニル−ベンズアミド（化合物５）の合成についての実施例１２で述べた方法に従って行った。
【０２４４】
（以下の実施例２０のような）１，３−ジイニル類似体を作り出すための４−（ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（４）の合成
４−（４−トリメチルシラニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（３）の調製
光の不存在下のＮ２雰囲気下でメチル４−ヨードベンゾアート（２）（４．５１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却させた。トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後にトリメチルシリル−１，３−ブタジイン（１）（５．２４０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃にて３時間及び周囲温度にて３０時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して粗製黒色残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．４５０ｇ（７９％収率）の（３）を褐色の固形物（融点＝６７−６８℃）として得た。
【０２４５】
４−（ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（４）の調製
光の不存在下で水酸化カリウム（３．７００ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させて（３）（３．４２０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に加えた。１６時間撹拌した後、この反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、１：１ヘキサン／ベンゼン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、２．１００ｇ（９１％収率、９８％純度）の（４）を褐色の固形物（融点＞２３０℃）として得た。ジイン（４）は室温では不安定であることが判明したがこれは０℃ではＴＬＣで観測されるほんの少量の分解を伴って数週間保存できた。Ｒｆ＝０．２（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分ラン）１６．０分；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７１．０（Ｃ１１Ｈ６Ｏ２＋Ｈは１７１．０４必要）。
【０２４６】
３’−ニトロフェニル−ジアセチレン系−Ｄａｐヒドロキサム酸の合成
（実施例２０）
Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ）−２−アミノエチル）｛４−［４−（３−ニトロフェニル）ブタ−１，３−ジイニル］フェニル｝カルボキサミド（６）
Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＮＨＯＨ／ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（２）の調製
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（１）（３．２８８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．７７ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中懸濁液を２時間震盪し、液抜きした。レジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４０ｍＬ）で１時間処理し、ＤＭＦ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、２回目として２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４０ｍＬ）で処理し、ＤＭＦ（３×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（３．１７５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８２９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解させ、３分撹拌してこのレジンに加えた。４８時間震盪後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、３．５３０ｇの（２）を黄色のレジンとして得た。
【０２４７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−ブタ−１，３−ジイニル−ベンズアミド／ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（４）の調製
レジン（２）（３．５３０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で２時間膨潤させ、液抜きした。レジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４０ｍＬ）で１時間処理し、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、４−ブタ−１，３−ジイニル−安息香酸（３）（１．０７６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４５７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０４８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、４５分の撹拌をしてこのレジンに加えた。４８時間震盪後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、３．３５ｇの（４）を淡褐色のレジンとして得た。
【０２４８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（６）の調製
レジン（４）（１７６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。１−ヨード−３−ニトロベンゼン（５）（１１８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液をＮ２バブル気流で２分間パージしてこのレジンに加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３６時間震盪した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（４×３ｍＬ）、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなＴＦＡ（４．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、３０分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、１２．０ｍｇ（２２％）の４７０を白色の固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９２．９（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５＋Ｈは３９３．１１必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、３０分ラン）１４．９分。
【０２４９】
４’−ベンズアミドジアセチレンＤａｐヒドロキサム酸の合成
（実施例２１）
Ｎ−（（２Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミド（３）
（１Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｂｏｃ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−エチニル−ベンズ−アミド／ヒドロキシルアミン−２−クロロレジン（１）（１４５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。４−エチニルベンズアミド（２）（１２４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加え、このレジンを５分間撹拌した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）＋ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を加え、レジンを６０時間撹拌した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜５５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２６分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、２．６ｍｇ（５％収率）の（３）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．０（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４＋Ｈは４３４．１９必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２６分ラン）１５．３分。
【０２５０】
レジン上でのＮ−［４−ブタジイニル−ベンゾイルｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）の合成（続いて実施例２２及び２３を作り出す）
（２Ｓ、３Ｒ）−２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミド／ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（２）の調製
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（１）（３．１８８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．７７ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中懸濁液を２時間震盪し、液抜きした。レジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４０ｍＬ）で１時間処理し、ＤＭＦ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、２回目として２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４０ｍＬ）で処理し、ＤＭＦ（３×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２．９２７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７９８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、３分撹拌してこのレジンに加えた。２４時間震盪後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、３．５００ｇの（２）を黄色のレジンとして得た。
【０２５１】
４−ブタ−１，３−ジイニル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド／ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（４）の調製
レジン（２）（２．０３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．７７ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で２時間膨潤させ、液抜きした。レジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２０ｍＬ）で１時間処理し、ＤＭＦ（４×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、４−ブタ−１，３−ジイニル−安息香酸（３）（０．６１７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８３４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５８８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）＋ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、４５分撹拌してこのレジンに加えた。３６時間震盪後、この混合物を液抜きし、ＤＭＦ（４×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、１．９００ｇの（４）を淡褐色のレジンとして得た。
【０２５２】
ジアセチレン系トレオニンヒドロキサム酸の合成
（実施例２２）
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（３）
レジン（１）（先の合成から得られたレジン（４））（１００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。３−ヨードベンジルアミンヒドロクロリド（２）（８３．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液をＮ２バブル気流で２分間パージしてこのレジンに加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３６時間震盪した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（４×２ｍＬ）、ＤＣＭ（４×２ｍＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２８分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、４．３ｍｇ（１４％）の（３）を白色の固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９２．０（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈは３９２．１５必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分ラン）１０．０分。
【０２５３】
ジアセチレン系ベンジルアミン類似体の合成
（実施例２３）
（１Ｓ、２Ｒ）−Ｎ−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−メオルホイン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（４）
トレオニンジアセチレン系ベンズアルデヒド／レジン（３）の調製
レジン（１）（先の合成から得られたレジン（４））（１．００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）で１４時間予膨潤させ、液抜きした。４−ヨードベンズアルデヒド（２）（７１５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をＮ２で２分間パージしてこのレジンに加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４８時間震盪した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（４×２０ｍＬ）、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、１．１００ｇの（３）を暗黄色のレジンとして得た。
【０２５４】
（１Ｓ、２Ｒ）−Ｎ−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（４）の調製
モルホリン（７５ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトホルマート（１００ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を、レジン結着ジアセチレン系ベンズアルデヒド（３）が入っているＴｅｆｌｏｎ張りネジ栓式バイアルに加えた。このレジンを１０分間撹拌し、順次酢酸（１００ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（４０．０ｍｇ、０．６３７ｎｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液で処理し、４４時間震盪した。レジンを濾過し、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）及びＤＣＭ（３×３ｍＬ）で洗浄し、液抜きした。レジンからの開裂は、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）で処理し、２０分間震盪することにより達成された。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の黄色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜３５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、１８分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、１９．０ｍｇ（２９％）の（４）をフワフワした黄色の固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２．０（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈは４６２．１０必要）；ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、１８分ラン）１０．３分。
【０２５５】
４’−ベンズアミドジアセチレントレオニンヒドロキサム酸の合成
（実施例２４）
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミド（５）
Ｎ−（２−トリチル−アミノ−エチル）−４−エチニル−ベンズアミド（３）の調製
４−エチニル安息香酸（１）（２９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ−トリチルエチレンジアミン（２）（８１０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８３６ｍｇ（９７％収率）の（３）を白色の固形物（融点５０〜５１℃）として得た。Ｒｆ＝０．４０（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
【０２５６】
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミド（５）の調製
レジン（４）（先の合成からのレジン（１））（１５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。４−エチニルベンズアミド（３）（１５１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加え、このレジンを５分間撹拌した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を加え、レジンを６０時間撹拌した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＩＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２６分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、２．０ｍｇ（４％収率）の（５）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５  ＋Ｈは４４９．１８必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍｎ、２６分ラン）１７．０分。
【０２５７】
３’−ピリジンジアセチレントレオニンヒドロキサム酸の合成
（実施例２５）
Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−ピリジン−３−イル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（３）
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−エチニル−ベンズアミド／ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジン（１）（１４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間膨潤させ、液抜きした。３−エチニルピリジン（２）（３８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）＋Ｅｔ３Ｎ（２００ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、このレジンを５分間撹拌した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を加え、レジンを７２時間撹拌した。レジンを液抜きし、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２４分）により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、４．４ｍｇ（１１％収率）の（３）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４＋Ｈは３６４．１３必要）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２４分ラン）１１．２分。
【０２５８】
（実施例２６）
Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ  プロピル）｛４−［４−（６−モルホリン４−イル（３−ピリジル））ブタ−１，３−ジイニル］フェニル｝カルボキサミド（５）の合成
４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステルの調製
Ｗａｎｇ  ＳｈｅｎおよびＳｈｅｅｌａ  Ａ．Ｔｈｏｍａｓ（Org.Lett. 2000, 2(18), 2857-2860）の方法に従って４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸を作り出した。
【０２５９】
４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（１）（９．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチニル−ピリジン（２）（５．４３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（ＴＭＰＰ）（４２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴンスパージし（５分）、ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解させて溶液とした。この反応物をアルゴンで１分間スパージした。この撹拌反応混合物にＴＥＡ（１２．５ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を加え、これをこのあとアルゴン下に８５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応は完結であることが判明した。この反応物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（５００ｍｌ）で希釈した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、９．０６ｇの生成物を良好な純度（およそ９６％純度）で得た。この物質をさらに精製することなく受け入れた。
【０２６０】
４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（３）の調製
室温にて６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステル（９．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この反応溶液を還流に３時間加熱した。反応物は混合物のままであり、透明には変わらなかった。ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が副生成物を生成していることを示した。この反応物を室温まで冷却させ、一部のＭｅＯＨ（およそ２００ｍＬ）を、減圧下で蒸発させることにより除去した。この混合物に水（４００ｍＬ）を加えた。濃ＨＣｌをこの撹拌溶液にｐＨ紙（ｐＨ２）による酸性となるまで加えた。生成した黄色の沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水（３×２０ｍｌ）及びヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、粗製生成物を得た。ＨＰＬＣは、混合物中にはおよそ４０％の生成物があることを示した。この粗製の反応生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ（８〜１０％）／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この不純物を含まないフラクションを蒸発させ、真空で乾燥させて、４．２ｇの生成物（３）を５０％収率で得た。
【０２６１】
［４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイル］−ＨＮ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−ヒドロキサム酸トリチルレジン（４）の調製
実施例２６に対して用いたと同じ手順に従ってヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジンに予負荷されたｔｅｒｔ−ブチル保護トレオニンに（３）をカップリングさせた。カップリングにはＤＩＣ及びＨＯＢＴを用いた。［Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジンはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍからｃａｔ．＃  ０１−６４−０１６５で購入した。］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（５）の調製
モルホリン（３００ｕＬ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液を（４）（１５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が入っている  バイアルに加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、８５〜９０℃で２４時間加熱した。このレジンを液抜きし、ＤＭＦ及びＤＣＭで交互に数回洗浄した。ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍＬ）で４５分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ及び有機フラクションをＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。この粗製の生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｔｅｆｌｏｎ製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。精製には、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、２．２ｍｇの不純物を含まない生成物（５）をそのＴＦＡ塩（およそ３２％収率）として得た。
【０２６２】
（実施例２７）
４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（４）の合成
２｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサム酸トリチルレジン（３）の調製
ＤＩＥＡ（２．７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（２）（１．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．９８ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。２分後、Ｈ−Ｔｈｒ（Ｂｏｃ）−ＮＨＯ−Ｔｒｔレジン（１）（５．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。［Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチルレジンはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍからｃａｔ．＃  ０１−６４−０１６５で購入］。室温にて１２時間後、ＬＣＭＳにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、ＤＭＦ及びＤＣＭで交互にそれぞれ３回洗浄した。生成物（３）をさらに処理することなくそのまま続いての反応に用いた。
【０２６３】
４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（４）の調製
ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍＬ）で４５分間処理することにより生成物（４）（１２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をレジン（３）から開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ及び有機物フラクションをＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。この粗製の生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｔｅｆｌｏｎ製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。精製には、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、２．２ｍｇの不純物を含まない生成物をそのＴＦＡ塩として得た。大半のＴＦＡを除去するための１０当量のＨＣｌを含むＣＨ３ＣＮ／水から生成物をもう一度凍結乾燥させて、２ｍｇの（４）をそのＨＣｌ塩（およそ５３％収率）として得た。
【０２６４】
（実施例２８）
４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（６）の合成（上記実施例２７の化合物（３）から続く）
２−｛４−（４−［４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンゾイルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサマートトリチルレジン（５）の調製
ブロモ−アセチルクロリド（０．７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を（３）（０．７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ルチジン（１．１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物に室温にて震盪しながら加えた。１．５時間震盪後、ＬＣＭＳにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）でもう一度洗浄した。このレジンを液抜きし、真空で乾燥させた。この生成物レジン（５）をさらに処理することなく続いての反応にそのまま用いた。
【０２６５】
４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（６）の調製
ジメチルアミン（０．２ｍＬ）のＮＭＰ（１．２ｍｌ）中溶液を（５）（１２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に室温にて震盪しながら加えた。１２時間震盪後、ＬＣＭＳにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、ＤＣＭ（２×１０）、ＤＭＦ（３×１０）そしてＤＣＭ（３×１０）でもう一度洗浄した。ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍＬ）で４５分間処理することにより生成物（６ｍｌ）をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ及び有機物フラクションをＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。分取ＨＰＬＣによりこの生成物を精製した。この粗製の生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｔｅｆｌｏｎ製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。精製には、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、２ｍｇの不純物を含まない生成物（６）をそのＴＦＡ塩（およそ３７％収率）として得た。
【０２６６】
（実施例２９）
４−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタｎｏｙｌアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（７）の合成（先の実施例２７の化合物（３）から続く）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン（０．１３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を作り出した。２分震盪した後、この活性化された酸を（３）（１２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に室温にて震盪しながら加えた。３６時間震盪後、反応物を液抜きし、ＤＣＭ（２×４ｍｌ）、ＤＭＦ（３×４  ｍ１）そしてＤＣＭ（３×４ｍＬ）でもう一度洗浄した。レジンを２０％ピペリジン／ＤＭＦ（４ｍｌ）で２時間２回処理した。このレジンを液抜きし、ＤＭＦ及びＤＣＭで交互に数回洗浄した。ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍＬ）で４５分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ及び有機物フラクションをＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。分取ＨＰＬＣによりこの粗製の生成物を精製した。この粗製の生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｔｅｆｌｏｎ製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。精製には、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間行う２０×５０ｍｍ  Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、１．７ｍｇの不純物を含まない生成物（７）をそのＴＦＡ塩（およそ３０％収率）として得た。
【０２６７】
（実施例３０）
ステップ１
【化５０】
2017081931.tif 000058
【０２６８】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を０℃にて４−ヨードベンジルアルデヒド（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４６２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物をこのあと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を除去し（ＲＶ）、この残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８〜９）からＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、乾固まで濃縮した（ＲＶ）。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０〜１００％）により化合物（１）（９８０ｍｇ、７４．８％収率、Ｍ＋Ｈ＋＝３０４．０）を得た。
【０２６９】
ステップ２
【化５１】
2017081931.tif 000059
【０２７０】
化合物（１）（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアルコール（４０７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間パージし、その後にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５５．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却してトリエチルアミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を濃縮した。この残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＮａＳＯ４）。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの生成物（２）（９８．７％収率、Ｍ＋Ｈ＋＝２３２．０）を得た。
【０２７１】
ステップ３
【化５２】
2017081931.tif 000060
【０２７２】
０℃にてデス−マーチン（Dess-Martin）試薬（１．３７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を化合物（２）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝８〜９まで塩基性化し、そのあと水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物（３）（９００ｍｇ、ＭＳ＋Ｈ＋＝２３０．０）は非常に安定なものではなかったが、さらに精製することなく次の反応で直接用いた。
【０２７３】
ステップ４
【化５３】
2017081931.tif 000061
【０２７４】
密封試験管中の４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）とＰ（ＯＥｔ）３（３ｍＬ）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。室温まで冷却させ、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４）（８００ｍｇ、６４．０％収率、Ｍ＋Ｈ＋＝２８６．９）を得た。
【０２７５】
ステップ５
【化５４】
2017081931.tif 000062
【０２７６】
化合物（４）（７４１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＮａＨ（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌し、その後に化合物（３）（９００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理し、水（２００ｍｌ×２）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物（５）（１８８ｍｇ、２０．０％収率、Ｍ＋Ｈ＋＝３６２．０）を得た。
【０２７７】
ステップ６
【化５５】
2017081931.tif 000063
【０２７８】
化合物（５）（１８８ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流で４時間加熱し、室温まで冷却させ、反応混合物をＨＣｌ溶液（４Ｎ／ジオキサン）でｐＨ＝７まで中和した。溶媒を減圧下で除去し、その固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて、粗製化合物（６）（２５９ｍｇ、７０％純度、１００％収率、ＭＳ＋＝３４８．０）を得た。
【０２７９】
ステップ７
【化５６】
2017081931.tif 000064
【０２８０】
化合物（５）（３２０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（１４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流で４時間加熱し、室温まで冷却させた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（６ａ）（１０５．５ｍｇ、２５．８％収率、ＭＳ＋＝３４８．０）及び（６ｂ）（３０．９ｍｇ、７．４％、ＭＳ＋＝３４８．０）をＴＦＡ塩として得た。
【０２８１】
ステップ８
【化５７】
2017081931.tif 000065
【０２８２】
化合物（６）（４４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びメチル３−Ｂｏｃ−２、３−ジアミノプロパノアート（６４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１３１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ×２）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物７（４７ｍｇ、６８．１％、ＭＳ＋＝５４８．１）を得た。
【０２８３】
ステップ９
【化５８】
2017081931.tif 000066
【０２８４】
化合物（７）（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温にて３日間撹拌し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）溶液で処理してｐＨ＝７まで調整した。有機層を分離し、そしてその水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８）（１０ｍｇ、２２．８％．ＭＳ＋＝５４９．１）を得た。
【０２８５】
ステップ１０
【化５９】
2017081931.tif 000067
【０２８６】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（６ａ）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンエチルエステル（７５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（９ａ）（９０ｍｇ、８９．７％、ＭＳ＋＝４６３．１）を調製した。
【０２８７】
ステップ１１
【化６０】
2017081931.tif 000068
【０２８８】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（６ａ）（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンエチルエステル（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（９ｂ）（２６ｍｇ、９０％、ＭＳ＋＝４６３．１）を調製した。
【０２８９】
ステップ１２
【化６１】
2017081931.tif 000069
【０２９０】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（６）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、バリンメチルエステル（５４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（１０）（３６ｍｇ、４６．０％、ＭＳ＋＝４６１．１）を調製した。
【０２９１】
ステップ１３
【化６２】
2017081931.tif 000070
【０２９２】
化合物（８）（４８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（１ｍｌ、４Ｎ／ジオキサン）を加えた。この反応混合物を室温にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この固体残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（３０−１１ａ）（５３ｍｇ、９０％収率）及び（３０−１１ｂ）（０．３ｍｇ、０．５％収率）をＴＦＡ複塩として得た。
【０２９３】
ステップ１４
【化６３】
2017081931.tif 000071
【０２９４】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（９ａ）（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（１２８．７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（３０−１２ａ）（５３．８ｍｇ、１４．９％、ＭＳ＋＝４６４．１）を調製した。
【０２９５】
ステップ１５
【化６４】
2017081931.tif 000072
【０２９６】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（９ｂ）（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３８．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（３７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を反応させることによって化合物（３０−１２ｂ）（６．２ｍｇ、２４％収率）を調製した。
【０２９７】
ステップ１６
【化６５】
2017081931.tif 000073
【０２９８】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（１０）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを反応させることにより所望の生成物（１３）を調製する。
【０２９９】
ステップ１７
【化６６】
2017081931.tif 000074
【０３００】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（６）及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−Ｆｍｏｃ−酪酸メチルエステルヒドロクロリドを反応させることにより所望の生成物（１４）を調製する。化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（１４）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＮａＯＭｅ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを反応させることにより所望の生成物（１５）を調製する。
【０３０１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−Ｆｍｏｃ−酪酸メチルエステルヒドロクロリドの合成
【化６７】
2017081931.tif 000075
【０３０２】
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル−３−ヒドロキシ−２−（トリチルアミノ）ブタノアート（１４−２）
Ｈ−アロ−Ｔｈｒ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（化合物１４−１）（ＣＡＳ  ７９６１７−２７−９、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）＋ＤＩＥＡ（１５ｍＬ，８８．５ｍｍｏｌ）中溶液にトリチルブロミド（１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）／ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を添加漏斗から滴下で０℃にて加えた。この反応混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌し、そうして水（２×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を濃厚な油状物として得たが、これは、真空で白色の結晶質物質に固化した。この固形物をエチルエーテルで処理し、３０分間超音波処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄して、不純物を含まない生成物（１４−２）（８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、７２％収率、分子量３７５．５）を白色の固形物として得た。
【０３０３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アジド−２−（トリチルアミノ）ブタノアート（１４−３）
窒素下の０℃にある化合物（１４−２）（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物に撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（５．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）をゆっくり加え、その後にジフェニルホスホン酸アジド（ＤＰＰＡ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで昇温させた。室温にて一晩撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩＳＣＯシステムのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４−３）（２．９ｇ、およそ７．２ｍｍｏｌ、４５％分子量４００．５）を黄色の油状物（ＮＭＲは、生成物中にはＤＩＡＤがあることを示した）として得た。
【０３０４】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−アジドブタノアート（１４−４）
化合物（１４−３）（２．９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）＋ＨＣｌ（５ｍＬ、４  Ｍ／ジオキサン）中混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をヘキサンで処理した。生成した懸濁液を濾過して、所望の生成物（１４−４）（６００ｍｇ、５２％）を白色の固形物として得た。（別の方法として、化合物（１４−３）をＴＨＦ（１ｇ：８ｍＬ）に溶解することができ、０℃にてＨＣｌ  ２Ｍ（３当量）／エーテルを加えらることができる。反応を昇温させ、およそ３時間後には完結する。この反応混合物をエーテルで希釈して生成物をＨＣｌ塩として沈殿させることができ、これを濾過し、エーテルで洗浄する。真空で乾燥した後、得られた白色の粉末はきわめて純粋であり、約８６％収率、分子量１５８．２の遊離塩基及び１９４．２の１  ＨＣｌ塩が得られる。さらなる精製は必要とされない。）
【０３０５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−Ｂｏｃ−アミノ−酪酸メチルエステル（１４−５）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−アジド−酪酸メチルエステルヒドロクロリド（化合物１４−４）（６６０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６４５μＬ、３．７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度に１０時間維持した。この反応混合物を真空で蒸発させた。この残留物を水（４ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン／エーテル（１：１）（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、４０ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝３５ｍｌ／分；注入体積２ｍｌ（ＥｔＯＡｃ）；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配０〜５０％Ｂ／１時間が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、化合物（１４−５）（５６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、６５％収率、分子量２５８．３）を無色の油状物として得た。（別の方法として、反応を、１．２当量Ｂｏｃ２Ｏ＋２．５当量ＤＩＥＡ／ＡＣＮ（１ｇ（１４−５）／３０ｍＬ  ＡＣＮ）を用いて行うこともできる。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを集めて、９８％収率、＞９８％純度を透明な油状物として得た。
【０３０６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（１４−６）
化合物（１４−５）（７８６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、その後にＰｄ／Ｃ（５重量％、２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を周囲温度での水素化（Ｐａｒｒ装置、８０ｐｓｉ）に４０分間付した。固体触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、化合物（１４−６）（６８２ｍｇ、９６％収率、分子量２３２．３）を無色の油状物として得た。
【０３０７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−Ｆｍｏｃ−アミノ酪酸メチルエステル（１４−７）
化合物（１４−６）（６８２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１．０４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、４０ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝３５ｍｌ／分；注入体積２ｍｌ（ＥｔＯＡｃ）；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配０〜４５％Ｂ／１時間が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、化合物（１４−７）（１．１０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、８２％収率、分子量４５４．５）を無色の油状物として得た。この油状物は真空下にある間に固化した。（別の方法として、溶媒として、アセトンの代わりにＴＨＦを用いてもよい。また、反応を促進させるために１当量のＤＩＥＡを用いることが推奨される。ＤＩＥＡは、Ｆｍｏｃ試薬の後に反応に加える。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍシトラート又は５％ＮａＨＳＯ４、水、５％ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させることができる。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する標準的なシリカカラム精製を行って、９９％純度及び９１％収率を得ることができる。）
【０３０８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−Ｆｍｏｃ−アミノ酪酸メチルエステルヒドロクロリド（１４）
窒素下の周囲温度にて化合物（１４−７）（１．１０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍｌ）に２０分間溶解させた。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、その沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。  化合物（１４）を真空で乾燥させて、その塩酸塩（８４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、８９％、分子量３５４．４遊離塩基、ＨＣｌ塩３９０．４）を白色の固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３５５．０。肘時間：４．１１分  ［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／１２分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０３０９】
代替中間体００９の合成
【化６８】
2017081931.tif 000076
【０３１０】
（Ｅ）−メチル４−（２−ヨードビニル）ベンゾアート（１）
０℃の窒素下で無水塩化クロム（８．９ｇ、７３ｍｍｏｌ、８当量）を１００ｍＬ  ＴＨＦに溶解させた。トリヨードメタン（１４．４ｇ、３７ｍｍｏｌ、４当量）／１５０ｍＬ  ＴＨＦを滴下で１０分で加えた。そのあと化合物（１Ｓ）（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１当量）／２０ｍＬ  ＴＨＦを滴下で加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、そのあと室温でさらに１時間撹拌した。この混合物を氷で冷やした水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜２％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（１）（２．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．７。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)：3.92 (s, 3H), 7.01〜7.05 (d, 1H), 7.33〜7.34 (d, 1H), 7.35〜7.36 (d, 1H), 7.44〜7.49 (d. 1H), 7.97〜7.98 (d, 1H), 7.99〜8.00 (d, 1H)。
【０３１１】
（Ｅ）−メチル４−（４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ブタ−１−エン−３−イニル）ベンゾアート（２）
窒素下の室温にて化合物（１）（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルアミン（０．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を２０ｍＬのトリエチルアミンに溶解させた。この混合物を１５分間撹拌し、その後に化合物（００４）（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を室温にて１２時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。このあと、この残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜１０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（２）（１．５ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)：2.32〜2.34 (d, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.54〜3.57 (t, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.77〜6.82 (d. 1H), 7.13〜7.18 (d, 1H), 7.32〜7.34 (d, 2H), 7.43〜7.45 (d, 2H), 7.68〜7.71 (d, 2H), 7.90〜7.93 (d, 2H)。
【０３１２】
（Ｅ）−４−（４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ブタ−１−エン−３−イニル）安息香酸（００９）
室温にて化合物（２）（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：１：１、２０ｍＬ）に溶解させた。このあと、水酸化リチウム（０．３５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を室温にて１２時間撹拌した。酢酸によりｐＨを７に調整した。この混合物を１時間撹拌した。この固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）、エーテル２０ｍＬで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物（００９）（０．９ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)：2.32〜2.35 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.54〜3.57 (t, 4H), 6.75〜6.80 (d. 1H), 7.12〜7.18 (d, 1H), 7.32〜7.35 (d, 2H), 7.43〜7.45 (d, 2H), 7.66〜7.68 (d, 2H), 7.88〜7.91 (d, 2H)。
【０３１３】
代替中間体（０１１）の合成
【化６９】
2017081931.tif 000077
【０３１４】
（４−ヨードフェニル）メタノール（２）
化合物（１）（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２０．５ｇ、０．５ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくり１０℃下で１時間かけて加え、２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物（２）（４９ｇ、９７％）を得た。
【０３１５】
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードベンジルオキシ）ジメチルシラン（３）
化合物（２）（９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＳＣｌ（５．８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（５．３ｇ、７７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液を４５℃にて２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を高真空下で一晩乾燥させて、標題の化合物（３）（１１．６ｇ、８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)：0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 4.64 (s, 2H), 7.09〜7.11 (d. 2H), 7.66〜7.69 (d, 2H)。
【０３１６】
Ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジルオキシ）シラン（４）
窒素下で、エチニルトリメチルシラン（３．９２９ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を化合物（３）（１１．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．３４５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（０．６３６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１０．０５ｍＬ）のＴＨＦ（無水、２００ｍｌ）中溶液に室温にて加えた。この混合物を周囲温度にて３時間反応させた。次いで、沈殿物を単離した。この濾過ケイキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０〜２％）により精製して、標題の化合物（４）（９．２ｇ、８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)：0.10 (s, 6H), 0.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.23〜7.26 (d. 2H), 7.42〜7.44 (d, 2H)。
【０３１７】
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチニルベンジルオキシ）ジメチルシラン（５）
化合物（４）（５．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液にＫＯＨ／メタノール（０．４５７ｇ／５ｍＬ）でゆっくり１０℃以下で処理し、次いでこの混合物を周囲温度で５分間反応させた。この反応混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物（５）（４ｇ、９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)：0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 4.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.26〜7.29 (d. 2H), 7.41〜7.43 (d, 2H)。
【０３１８】
（Ｅ）−メチル４−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）ブタ−１−エン−３−イニル）ベンゾアート（０１０）
窒素下で，（Ｅ）−メチル４−（２−ヨードビニル）ベンゾアート（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を化合物（５）（０．８５５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４４ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０６６ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｉ−Ｐｒ２ＮＨ（２ｍＬ）のＴＨＦ（無水、１０ｍＬ）中溶液に室温にて加えた。この混合物を周囲温度で３時間反応させた。このあと、沈殿物を濾過した。この濾過ケイキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ×２）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０〜３％）により精製して、目的の化合物（０１０）（９．２ｇ、８６．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-CDCl3)：0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.46〜6.52 (d. 1H), 7.01〜7.07 (d, 1H), 7.26〜7.31 (t, 2H), 7.43〜7.49 (m, 4H), 7.99〜8.02 (t,. 2H)。
【０３１９】
（実施例３１）
ステップ１
【化７０】
2017081931.tif 000078
【０３２０】
エチル４−ヨード−ベンゾアート（２．４３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアルコール（５４３．３ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間パージし、その後にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、Ｎ２下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を濃縮した。この残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＮａＳＯ４）。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１．５３ｇ（８５％収率）の生成物（２０）を得た。
【０３２１】
デス・マーチン試薬（４．７８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を化合物（２０）（１．５３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に０℃にて加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝７まで塩基性化し、そのあと水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２１）（１．２４ｇ、８１．８％）を得た。
【０３２２】
ステップ２
【化７１】
2017081931.tif 000079
【０３２３】
ｐ−トルエンスルホン酸（７２１ｍｇ、１２％ＨＯＡｃ溶液）を４−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（６２３ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液に加えた。この反応物を還流しながら一晩加熱した。室温まで冷却させて、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２）（１．１３ｇ、９２．８％）を得た。
【０３２４】
トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を化合物（２２）（１．１３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。この反応物を７０℃に４時間加熱した。室温まで冷却させた後、この有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この残留物に激しく撹拌しながらジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、ウィティッヒ塩を沈殿させた。濾過の後、回収された固形物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物（２３）（２ｇ、８５％収率）を得た。
【０３２５】
ステップ３
【化７２】
2017081931.tif 000080
【０３２６】
化合物（２３）（１．３６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６９４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、その後に化合物（２１）（５４４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で処理し、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をシリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物（２４）（６００ｍｇ、６３．９％）を得た。
【０３２７】
ステップ４
【化７３】
2017081931.tif 000081
【０３２８】
化合物（２４）（７１８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）＋ＨＯＡｃ（６ｍｌ）中溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（２１１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物をこのあと減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝８まで処理した。分離させた後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ロータリーエバポレーターにより濃縮し、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物（２５ａ）（３００ｍｇ）及び（２５ｂ）（１８７．５ｍｇ）を６７％全体収率で得た。
【０３２９】
ステップ５
【化７４】
2017081931.tif 000082
【０３３０】
化合物２５（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）＋ＤＩＰＥＡ（１５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却させ、その後にＭｓＣｌ（１２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。モルホリン（１７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を反応に加え、室温にて２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、反応混合物をＨ２Ｏ（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物（２７）（３４５ｍｇ）を９４％収率で得た。
【０３３１】
ステップ６
【化７５】
2017081931.tif 000083
【０３３２】
化合物（２７）の調製の合成手順に従って化合物（２６）（２４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（８０．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で所望の生成物（２８）（２８４ｍｇ、９５％）を調製した。
【０３３３】
ステップ７
【化７６】
2017081931.tif 000084
【０３３４】
化合物（２７）（３４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）混合溶液（６ｍｌ）にＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で撹拌した。反応にｐＨ＝７までＨＯＡｃを加えた。反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）に再溶解させ、凍結乾燥機で乾燥させて、粗製生成物（２９）（４８２ｍｇ、６６％純度、１００％収率）を得た。
【０３３５】
ステップ８
【化７７】
2017081931.tif 000085
【０３３６】
化合物（２９）の調製の合成手順に従って化合物（２８）（２８４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で所望の生成物（３０）（３７４ｍｇ、７６％純度、１００％収率）を調製した。
【０３３７】
ステップ９
【化７８】
2017081931.tif 000086
【０３３８】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（２９）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンメチルエステル（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（３１）（６５ｍｇ、４８％、ＭＳ＋＝４６３．１）を調製した。
【０３３９】
ステップ１０
【化７９】
2017081931.tif 000087
【０３４０】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（２９）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル３−Ｂｏｃ−２、３−ジアミノプロパノアート（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１２ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（３２）（１００ｍｇ、６３％、ＭＳ＋＝５４８．１）を調製した。
【０３４１】
ステップ１１
【化８０】
2017081931.tif 000088
【０３４２】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（３０）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンメチルエステル（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（３３）（７０ｍｇ、５２％、ＭＳ＋＝４６３．１）を調製した。
【０３４３】
ステップ１２
【化８１】
2017081931.tif 000089
【０３４４】
化合物（７）の調製の合成手順に従って化合物（３０）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル３−Ｂｏｃ−２、３−ジアミノプロパノアート（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１２ｍＬ）を反応させることにより所望の生成物（３４）（９０ｍｇ、５６．７％、ＭＳ＋＝５４８．１）を調製した。
【０３４５】
ステップ１３
【化８２】
2017081931.tif 000090
【０３４６】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（３１）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（９６．６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（１１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）とを反応させることにより所望の生成物（３５）（２０ｍｇ、１４．９％、ＭＳ＋＝４６４．１）を調製した。
【０３４７】
ステップ１４
【化８３】
2017081931.tif 000091
【０３４８】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（３２）（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（１４８．５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とを反応させることにより所望の生成物（３６）（３０ｍｇ、３０％、ＭＳ＋＝４６４．１）を調製した。
【０３４９】
ステップ１５
【化８４】
2017081931.tif 000092
【０３５０】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（３３）（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（１２５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）とを反応させることにより所望の生成物（３７ａ）（２０ｍｇ、２８．４％、ＭＳ＋＝４６４．１）を調製した。
【０３５１】
ステップ１６
【化８５】
2017081931.tif 000093
【０３５２】
化合物（８）の調製の合成手順に従って化合物（３４）（９０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（１３６．１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）とを反応させることにより所望の生成物（３７ｂ）（４０ｍｇ、４４．５％、ＭＳ＋＝５４８．１）を調製した。
【０３５３】
ステップ１７
【化８６】
2017081931.tif 000094
【０３５４】
化合物（３６）（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（１ｍｌ、４Ｎ／ジオキサン）を加えた。この反応混合物を室温にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この固体残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（３８）（１０ｍｇ、４０％収率、ＭＳ＋＝４４９．１）をＴＦＡ複塩として得た。
【０３５５】
ステップ１８
【化８７】
2017081931.tif 000095
【０３５６】
化合物（３７ｂ）（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（１ｍｌ、４Ｎ／ジオキサン）を加えた。この反応混合物を室温にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この固体残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（３９）（１５ｍｇ、４５．８％収率、ＭＳ＋＝４４９．１）をＴＦＡ複塩として得た。
【０３５７】
ステップ１９
【化８８】
2017081931.tif 000096
【０３５８】
所望の生成物（４０）及び（４１）は上述の合成手順に従って合成され得る。
【０３５９】
（実施例３２）
【化８９】
2017081931.tif 000097
【０３６０】
ステップ１
【化９０】
2017081931.tif 000098
【０３６１】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて４−エチリニル−ベンジルアルデヒド（１．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４６２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物をこのあと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を除去し（ＲＶ）、この残留物をＥｔＯＡｃ（２×）でＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８〜９）から抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固まで濃縮した（ＲＶ）。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０〜５０％）により化合物（４０）（１．３１ｇ、８４．８％収率、Ｍ＋Ｈ＋＝２０２．０）を得た。
【０３６２】
ステップ２
【化９１】
2017081931.tif 000099
【０３６３】
メチル４−ホルミルベンゾアート（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）＋ｐ−ＴＳＡ（１２％／ＡｃＯＨ、１０４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５０ｍＬ）を還流で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４１）（１．１ｇ、８７％）を得た。
【０３６４】
ステップ３
【化９２】
2017081931.tif 000100
【０３６５】
０℃にてＮａＨＭＤＳを化合物（４０）のＴＨＦ中溶液に加えた。この反応物を１時間撹拌し、その後に化合物（４１）／ＴＨＦを０℃にて加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
【０３６６】
さらなるステップ
【化９３】
2017081931.tif 000101
【０３６７】
（実施例３３）
【化９４】
2017081931.tif 000102
【０３６８】
（実施例３４）
【化９５】
2017081931.tif 000103
【０３６９】
（実施例３５）
【化９６】
2017081931.tif 000104
【０３７０】
（実施例３６）
【化９７】
2017081931.tif 000105
【０３７１】
以下の化合物は、この（及び上述の）実施例に記載したようにして合成され得る。
【化９８】
2017081931.tif 000106
【０３７２】
（実施例３７Ａ及び３７Ｂ）
【化９９】
2017081931.tif 000107
【０３７３】
（実施例３８）
【化１００】
2017081931.tif 000108
【０３７４】
（実施例３９）
【化１０１】
2017081931.tif 000109
【０３７５】
以下の化合物は、この実施例に記載したようにして合成され得る。
【化１０２】
2017081931.tif 000110
【０３７６】
（実施例４０）
【化１０３】
2017081931.tif 000111
【０３７７】
（実施例４１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
【化１０４】
2017081931.tif 000112
【０３７８】
４−［１−（４−ホルミル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（１）の合成
４−（４−メトキシカルボキシフェニル）ピペリジンＨＣｌ（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を水（３０ｍｌ）で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、水（２０ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（１）（２０３ｍｇ、６３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２４．３（Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ、３２４．４１必要）。
【０３７９】
４−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（２）の合成
化合物（１）（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（２）（２２５ｍｇ、９２％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０８．１（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３９５．５３必要）。
【０３８０】
４−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍｌ）中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ６に酸性化した。揮発性の溶媒を真空で蒸発させた。生成した沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ）及び冷エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）の二塩酸塩（２１１ｍｇ、８９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．４（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３８１．５０必要）。
【０３８１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛４−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μｌ）中溶液を周囲温度に１０分間維持し、その後にＨ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（４）（７３ｍｇ、９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９６．３（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４９６．６３必要）。
【０３８２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（４１−５）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３０８μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物４（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（４１−５）の二トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９７．７（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、４９７．６２必要）。
【表３】
2017081931.tif 000113
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０３８３】
（実施例４２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ベンズアミド
【化１０５】
2017081931.tif 000114
【０３８４】
４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＢＨ３  ＴＨＦ（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を一晩周囲温度の窒素下に維持した。反応物を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（１）（２７２ｍｇ、９３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９２．３（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ、２９２．４０必要）。
【０３８５】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の合成
化合物（１）（２７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１９８μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却させ、その後にＭｓＣｌ（８７μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に１０分間維持し、その後にＤＩＥＡ（１７９μＬ、１．１ｍｍｏｌ）とモルホリン（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（２）（３１５ｍｇ、９４％）を茶色っぽい油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６１．４（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３６１．５１必要）。
【０３８６】
４−（４−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−モルホリン（３）の合成
化合物（２）（３１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を周囲温度に３時間維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（５０ｍＬ）を加えた。生成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（３）の二塩酸塩（２８１ｍｇ、９１％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６１．１（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈ、２６１．３９必要）。
【０３８７】
４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）（２６１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（３８８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（７５０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）中混合物を一晩窒素下の周囲温度で撹拌した。生成した沈殿物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝１０ｍｌ／分；注入体積１．０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；１０％Ｂ〜６０％Ｂ／７０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（４）（２４ｍｇ、６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９４．８（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３９５．５３必要）。
【０３８８】
４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−安息香酸（５）の合成
化合物（４）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００μｌ）中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ２まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質（５）の二塩酸塩（２４ｍｇ、８８％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．４（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３８１．５０必要）。
【０３８９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（６）の合成
化合物（５）（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００μｌ）中溶液を周囲温度に１０分間維持し、その後にＨ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（６）（２６ｍｇ、９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９６．４（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４９６．６３必要）。
【０３９０】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ベンズアミド（４２−７）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１１７μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（６）（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物４２−７の二トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９７．５（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、４９７．６２必要）。
【表４】
2017081931.tif 000115
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０３９１】
（実施例４３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
【化１０６】
2017081931.tif 000116
【０３９２】
４−（４−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジン−カルボキシラート（５５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３１５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をヘキサンで粉砕させた。生成した沈殿物を濾過し、一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（１）（３４２ｍｇ、３９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９１．２（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、２９１．３８必要）。
【０３９３】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の合成
化合物（１）（３４２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１１３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（２）（４０８ｍｇ、９６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６１．９（Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ、３６２．５０必要）。
【０３９４】
４−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−モルホリン（３）の合成
化合物（２）（４０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を周囲温度に４０分間維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（３）（２１２ｍｇ、７２％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６２．３（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ、２６２．３８必要）。
【０３９５】
４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチル４−フルオロベンゾアート（７６μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１６０℃）で２時間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（４）（９８ｍｇ、４６％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９６．２（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ、３９６．５２必要）。
【０３９６】
４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（５）の合成
化合物（４）（９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ６まで酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝１０ｍｌ／分；注入体積１．０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；０％Ｂ〜４５％Ｂ／７２分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物（５）の三塩酸塩（３０ｍｇ、２４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８２．６（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ、３８２．４９必要）。
【０３９７】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（６）の合成
化合物（５）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μｌ）中溶液を周囲温度に１０分間維持し、その後にＨ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（６）（３０ｍｇ、９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．０（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、４９７．６２必要）。
【０３９８】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（４３−７）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１２３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（６）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（４３−７）の三トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９８．３（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ５＋Ｈ、４９８．６１必要）。
【表５】
2017081931.tif 000117
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０３９９】
以下の化合物は、この実施例に記載したようにして合成され得る。
【化１０７】
2017081931.tif 000118
【０４００】
（実施例４４）
【化１０８】
2017081931.tif 000119
【０４０１】
（実施例４５）
【化１０９】
2017081931.tif 000120
【０４０２】
（実施例４６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルスルファニル）−ベンズアミド
【化１１０】
2017081931.tif 000121
【０４０３】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（１）の合成
（４−（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１９２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却させ、その後にＭｓＣｌ（９４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に１時間維持し、その後にＤＩＥＡ（１９２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）とメチル−４−メルカプトベンゾアート（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を周囲温度に４０分間維持し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物（１）をそのまま次の変換に用いた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５８．１（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３Ｓ＋Ｈ、３５８．４９必要）。
【０４０４】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルスルファニル）−安息香酸（２）の合成
化合物（１）（１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ５まで酸性化した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝１０ｍｌ／分；注入体積１．５ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５％Ｂ〜５０％Ｂ／７０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物（２）の塩酸塩（１６１ｍｇ、５４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４４．１（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３Ｓ＋Ｈ、３４４．４６必要）。
【０４０５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（３）の合成
化合物（２）（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μｌ）中溶液を周囲温度に１０分間維持し、その後にＨ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（３）（４０ｍｇ、９８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５９．２（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ、４５９．５９必要）。
【０４０６】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルスルファニル）−ベンズアミド（４６−４）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（９４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（３）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（４６−４）のトリフルオロ酢酸塩（２５．８ｍｇ、５０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６０．２（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ、４６０．５８必要）。
【表６】
2017081931.tif 000122
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４０７】
化合物（５）及び（６）
化合物（５）及び（６）は、ジクロロメタン中でのオキソン酸化を用いて化合物４から合成され得る。
【０４０８】
（実施例４７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルスルファニル）−ベンズアミド−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド
【化１１１】
2017081931.tif 000123
【０４０９】
４−（４−ヨード−ベンジル）−モルホリン（１）の合成
モルホリン（３５３μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に４−ヨードベンジルブロミド（４０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（３４４ｇ、８４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０４．１（Ｃ１１Ｈ１４ＩＮＯ＋Ｈ、３０４．１５必要）。
【０４１０】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（２）の合成
化合物（１）（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、メチル−４−メルカプトベンゾアート（１５９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ及びＫ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１６０℃）で４０分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物（２）（２８９ｍｇ、９８％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４４．３（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３Ｓ＋Ｈ、３４４．４６必要）。
【０４１１】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルスルファニル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００μｌ）中溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度に１．５時間維持し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ５に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝１０ｍｌ／分；注入体積１．０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５％Ｂ〜５０％Ｂ／７２分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物（３）の塩酸塩（７７ｍｇ、２５％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３０．１（Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３Ｓ＋Ｈ、３３０．４３必要）。
【０４１２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μｌ）中溶液を周囲温度に１０分間維持し、その後に化合物Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（４）（３９ｍｇ、９８％）を褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４５．３（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ、４４５．５６必要）。
【０４１３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルスルファニル）−ベンズアミド（４７−５）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１８８μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（４）（０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（４７−５）のトリフルオロ酢酸塩（２５．８ｍｇ、５２％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４６．２（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ、４４６．５５必要）。
【表７】
2017081931.tif 000124
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４１４】
化合物（６）
化合物（６）は、中でのオキソン酸化を用いて化合物（５）から合成され得る。
【０４１５】
（実施例４８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンズアミド
【化１１２】
2017081931.tif 000125
【０４１６】
４−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル（１）の合成
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）−ベンゾアート（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４００μｌ）のＡＣＮ（８００μｌ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１６０℃）で７分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（１）（２２４ｍｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。
【０４１７】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル（２）の合成
化合物（１）（２０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却させ、その後にＭｓＣｌ（８６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に１時間維持し、その後にＤＩＥＡ（１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１３１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝１５ｍｌ／分；注入体積１．０ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；１５％Ｂ〜７０％Ｂ／７０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（２）（７３ｍｇ、２８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２６．３（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ、３２６．４２必要）。
【０４１８】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００μｌ）中溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ５まで酸性化した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝１５ｍｌ／分；注入体積１ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５％Ｂ〜５０％Ｂ／７０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物（３）の塩酸塩（３８ｍｇ、５０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１２．４（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ、３１２．３９必要）。
【０４１９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μｌ）中溶液を１０分間周囲温度に維持し、その後にＨ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（４）（３１ｍｇ、８２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２７．１（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、４２７．５３必要）。
【０４２０】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンズアミド（４８−５）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（７５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物４（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（４８−５）のトリフルオロ酢酸塩（１８．８ｍｇ、５０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２８．１（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４２８．５１必要）。
【表８】
2017081931.tif 000126
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４２１】
（実施例４９）
【化１１３】
2017081931.tif 000127
【０４２２】
（実施例５０Ａ及び５０Ｂ）
【化１１４】
2017081931.tif 000128
【０４２３】
（実施例５１）
【化１１５】
2017081931.tif 000129
【０４２４】
（実施例５２）
【化１１６】
2017081931.tif 000130
【０４２５】
（実施例５３）
【化１１７】
2017081931.tif 000131
【０４２６】
（実施例５４）
【化１１８】
2017081931.tif 000132
【０４２７】
（実施例５５）
【化１１９】
2017081931.tif 000133
【０４２８】
（実施例５６）
【化１２０】
2017081931.tif 000134
【０４２９】
（実施例５７）
【化１２１】
2017081931.tif 000135
【０４３０】
（実施例５８）
【化１２２】
2017081931.tif 000136
【０４３１】
（実施例５９）
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド（５９−８）
【化１２３】
2017081931.tif 000137
【０４３２】
２−アミノ−４−ヨード安息香酸（２）
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（１）（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱気されたＤＭＦ（２５ｍｌ）、ＣｕＩ（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）中溶液を密封試験管中で１８時間１３０℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、固形物を濾別した。この濾液を乾固まで濃縮し、この残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）＋水（１００ｍｌ）中で撹拌し、その有機層を取り出し、濃縮した。この粗製の生成物をこのあとシリカゲルカラムで精製し、（２）（０．９８ｇ）を得た。
【０４３３】
（Ｓ）−メチル２−（２−アミノ−４−ヨードベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（４）
２−アミノ−４−ヨード安息香酸（２）（０．９８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＤＡＰヒドロクロリドメチルエステル（化合物３）（０．９５２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ、過剰）のアセトニトリル（２６ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。この粗製の生成物酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、濃縮して、（４）を得、そのまま次のステップで用いた。
【０４３４】
（Ｓ）−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（７−ヨード−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパノアート（５）
化合物（４）（１．４２ｇ）を２４時間１２０℃のニートなトリエチルオルトホルマート（１８ｍＬ）中で加熱した。過剰トリエチルオルトホルマートを減圧下で除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムで精製して、化合物（５）（０．４８ｇ）を得た。
【０４３５】
（Ｓ）−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（７−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパノアート（７）
ＣｕＩ（１５ｍｇ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ）を（Ｓ）−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（７−ヨード−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパノアート（５）（０．４８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）及び４−（４−エチニルベンジル）モルホリン（６）（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱気されたＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物（７）（０．５２１ｇ）を得た。
【０４３６】
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド（５９−８）
化合物（７）（０．１８ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＫＯＨ（１１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間攪拌した。過剰の溶媒を除去し、粗製生成物を希ＡｃＯＨ（１０％）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル中でＨＣｌガスを用いてＢＯＣ基を脱保護した後、ＨＰＬＣを用いて粗製生成物を精製して、化合物（５９−８）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８。
【０４３７】
（実施例６０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ’−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド
【化１２４】
2017081931.tif 000138
【０４３８】
２−（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−３−メチル−酪酸（１）の合成
イソプロピルマロン酸（６１３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３３０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）中溶液を１０分間周囲温度に維持し、その後に４−ヨードアニリン（４３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間周囲温度にて撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。溶液を水（３０ｍｌ×２）及びブライン（３０ｍｌ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、８０ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝６０ｍｌ／分；注入体積２．５ｍｌ；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配０〜６０％Ｂ／６０分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（１）（８９ｍｇ、１３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４８．１（Ｃ１２Ｈ１４ＩＮＯ３＋Ｈ、３４８．１６必要）。
【０４３９】
２−（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（２）の合成
化合物（１）（８９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（濃、５００μｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（２．０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）中溶液を一晩周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を２回繰り返した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（２）の塩酸塩（８４ｍｇ、９９％）を白色の非晶質固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６１．９（Ｃ１３Ｈ１６ＩＮＯ３＋Ｈ、３６２．１９必要）。
【０４４０】
２−［４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−フェニルカルバモイル］−３−メチル−酪酸メチルエステル（３）の合成
化合物（２）（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−エチニルベンズアルデヒド（３６ｍｇ、０．２８）、Ｐｈ３Ｐ（６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジ−イソプロピルアミン（４００μｌ）のＴＨＦ（無水、８００μｌ）中溶液を乾燥窒素で２分間パージし、その後にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１２０℃）で１０分間照射し、周囲温度まで冷却させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（３）（８２ｍｇ、９９％）を褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６４．２（Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４＋Ｈ、３６４．４３必要）。
【０４４１】
３−メチル−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−フェニルカルバモイル］−酪酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液を１０分間周囲温度に維持し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（４）（９８ｇ、９８％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３５．０（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、４３５．５５必要）。
【０４４２】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ’−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−マロンアミド（６０−５）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４７３μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（４）（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６０〜５）のトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、９．４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３６．０（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４３６．５４必要）。
【表９】
2017081931.tif 000139
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４４３】
（実施例６１）
【化１２５】
2017081931.tif 000140
【０４４４】
（実施例６２）
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−メチル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−フェニルプロピオンアミドの合成
【化１２６】
2017081931.tif 000141
【０４４５】
４−（４−ブロモ−ベンジル）−モルホリン（１）の合成
モルホリン（２．６１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に４−ブロモベンジルブロミド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（２．２７ｇ、８７％）を白色の固形物として得た。
【０４４６】
４−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−モルホリン（２）の合成
化合物（１）（２．２７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びジプロピルアミン（５ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１２０℃）で２５分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（２）（２．３６ｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７４．１（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯＳｉ＋Ｈ、２７４．４６必要）。
【０４４７】
４−（４−エチニル−ベンジル）−モルホリン（３）
化合物（２）（２．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間周囲温度に維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００−１０  Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流量＝５０ｍｌ／分；注入体積１８ｍｌ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；５％Ｂ〜２０％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）、その後ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）（６８７ｍｇ、４０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０２．４（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ＋Ｈ、２０２．２８必要）。
【０４４８】
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド（６２−４）の合成
プランジャー及びプラスチック製フリットが装着された３ｃｃプラスチック製シリンジに２−クロロトリチル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミンレジン（５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。レジンを１０分間周囲温度のＤＣＭ（２ｍＬ）中で膨潤させた。ＤＣＭを排出させ、その後に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２ｍｌ×２×１０分）で処理した。溶媒を排出させ、レジンをＤＣＭ（２ｍｌ×６×５分）で洗浄し、その後にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μｌ）中混合物を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで一晩周囲温度にて８５ｒｐｍで撹拌されていた。溶液を排出させ、レジンをＤＭＦ（２ｍｌ×６×５分）で洗浄し、その後に２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２ｍｌ×２×１０分）で処理した。溶媒を排出させ、レジンをＤＣＭ（２ｍｌ×６×５分）で洗浄し、その後に化合物（３）（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びジ−プロピルアミン（２００μｌ）のＤＭＦ（４００μｌ）中混合物を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで一晩周囲温度にて８５ｒｐｍで撹拌していた。溶液を排出させ、レジンをＤＭＦ（３ｍｌ×４×５分）及びＤＣＭ（３ｍｌ×４×５分）で洗浄し、その後に８０％ＴＦＡ水溶液（２ｍｌ）を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで３分間周囲温度にて８５ｒｐｍで撹拌されていた。溶液を回収し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６２−４）のトリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２０．５（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈは５２０．６３必要）。
【表１０】
2017081931.tif 000142
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．５分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４４９】
以下の化合物をこの実施例に記載したようにして合成した。
【表１１】
2017081931.tif 000143
【０４５０】
（実施例６３）
（２Ｓ，３Ｒ）−３，Ｎ−Ｄｉヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルフィニルアミノ］−ブチルアミド
【化１２７】
2017081931.tif 000144
【０４５１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルフィニルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（１）の合成
４−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩二水和物（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）中溶液を３時間周囲温度に維持した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と合わせ、その後に滴下でＤＩＥＡ（５００μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応混合物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、４ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝１８ｍｌ／分；注入体積１０ｍｌ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配０〜１００％Ｂ／４０分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（１）（１００ｍｇ、３３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３７．８（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ４Ｓ＋Ｈ、３３７．２２必要）。
【０４５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルフィニルアミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（２）の合成
化合物（１）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−エチニルベンズアルデヒド（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１２３ｍｇ、０．３４）及びジ−プロピルアミン（１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を乾燥窒素で５分間パージした。触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射（最大出力２５０Ｗ、１２０℃）に１５分間付した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ×２）及びブライン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（２）を茶色っぽい非晶質の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８５．６（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ＋Ｈ、３８６．４５必要）。化合物（２）をそのまま次の変換に用いた。
【０４５３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルフィニルアミノ］−酪酸メチルエステル（３）の合成
化合物（２）（０．３０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で窒素下の周囲温度にて５時間処理した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、１２ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝３０ｍｌ／分；注入体積３ｍｌ；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配０〜５％Ｂ／１５分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（３）（９２ｍｇ、３３％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５７．３（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ、４５７．５８必要）。
【０４５４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルフィニルアミノ］−ブチルアミド（４）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４１１μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（３）（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（８００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。有機物を真空で蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（４）の遊離塩基（４ｍｇ、４．４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５８．１（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ、４５８．５６必要）。
【表１２】
2017081931.tif 000145
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．５分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ。
【０４５５】
（実施例６４）
Ｎ−（ヒドロキシカルバモイル−ピロリジン−３−イル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド
【化１２８】
2017081931.tif 000146
【０４５６】
４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル（１）の合成
４−エチニルベンゾニトリル（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（５．４０ｇ、２３．３）及びトリエチルアミン（７．０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３６０ｍＬ）中溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（３．７５ｇ、９０％）を黄色の固形物として得た。
【０４５７】
４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルエチニル）−ベンゾニトリル（２）の合成
化合物（１）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．０８ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（２）（２．６５ｇ、９７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３．２（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ、３０３．３９必要）。
【０４５８】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１３０℃）で４５分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨおよそ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）の塩酸塩（２．２３ｇ、７１％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２．１（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ、３２２．３９必要）。
【０４５９】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−カルボキシ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４）の合成
Ｂｏｃ−ＤＬ−ピロリジン−３−イル−酢酸（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液に溶液のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（６２１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３０ｍｌ×２）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（４）（５００ｍｇ、５８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６７．２（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ６＋Ｈ、４６７．５５必要）。
【０４６０】
３−（アミノ−メトキシカルボニル−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（５）の合成
化合物（４）（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（濃、１００μｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（３ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）中溶液を一晩周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、１２ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝３０ｍｌ／分；注入体積１．５ｍｌ；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配０〜３０％Ｂ／４３分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（５）の塩酸塩（３００ｍｇ、６７％）を灰白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．１（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、３８１．４６必要）。
【０４６１】
３−｛メトキシカルボニル−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）ベンゾイル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６）の合成
化合物（３）ヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３３０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を１０分間周囲温度に維持し、その後に化合物５ヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（６）（２２８ｍｇ、９９％）を褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８４．６（Ｃ４２Ｈ４１Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、６８４．８２必要）。
【０４６２】
Ｎ−（ヒドロキシカルバモイル−ピロリジン−３−イル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（６４−７）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（６７８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（６）（２２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６４−７）の二トリフルオロ酢酸塩（４．８ｍｇ、２．１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６３．２（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、４６３．５６必要）。
【表１３】
2017081931.tif 000147
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４６３】
（実施例６５）
Ｎ−（（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−イル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド
【化１２９】
2017081931.tif 000148
【０４６４】
４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル（１）の合成
４−エチニルベンゾニトリル（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（５．４０ｇ、２３．３）及びトリエチルアミン（７．０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（無水、３６０ｍＬ）中溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（３．７５ｇ、９０％）を黄色の固形物として得た。
【０４６５】
４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルエチニル）−ベンゾニトリル（２）の合成
化合物（１）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．０８ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温にて撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（２）（２．６５ｇ、９７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３．２（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ、３０３．３９必要）。
【０４６６】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１３０℃）で４５分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨおよそ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）の塩酸塩（２．２３ｇ、７１％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２．１（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ、３２２．３９必要）。
【０４６７】
４−｛（Ｓ）−カルボキシ−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の合成
化合物（３）（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３３０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を３０分間周囲温度に維持した。Ｈ−Ｇｌｙ［４−Ｐｉｐ（Ｂｏｃ）］−ＯＨ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（１７０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を１００℃にて１０分間撹拌し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を合わせ、一晩周囲温度にて撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（２０ｍｌ）、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物（４）（１７２ｍｇ、９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６２．２（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、５６２．６９必要）。
【０４６８】
（Ｓ）−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステル（５）の合成
化合物（４）（１７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（濃、１ｍＬ）の２，２−ジメトキシプロパン（５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中溶液を６０℃に３時間維持した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、４ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝１８ｍｌ／分；注入体積１．５ｍｌ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配０〜２０％Ｂ／３０分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（５）の塩酸塩（４４ｍｇ、９１％）を灰白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７６．４（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４７６．６０必要）。
【０４６９】
Ｎ−（（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−イル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（６５−６）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（５７５μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（５）（１４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６５−６）の二トリフルオロ酢酸塩（１１．１ｍｇ、５．６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７７．５（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、４６３．５６必要）。
【表１４】
2017081931.tif 000149
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４７０】
（実施例６６）
Ｎ−（（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド
【化１３０】
2017081931.tif 000150
【０４７１】
４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル（１）の合成
４−エチニルベンゾニトリル（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（５．４０ｇ、２３．３）及びトリエチルアミン（７．０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３６０ｍＬ）中溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（３．７５ｇ、９０％）を黄色の固形物として得た。
【０４７２】
４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルエチニル）−ベンゾニトリル（２）の合成
化合物（１）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．０８ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（２）（２．６５ｇ、９７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３．２（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ、３０３．３９必要）。
【０４７３】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１３０℃）で４５分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨおよそ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）の塩酸塩（２．２３ｇ、７１％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２．１（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ、３２２．３９必要）。
【０４７４】
Ｓ）−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル−酢酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）ヒドロクロリド（１４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２７８μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を周囲温度に１０分間維持し、その後にＨ−Ｐｈｇ−ＯＭｅヒドロクロリド（８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（４）（１８１ｍｇ、９７％）を褐色の非晶質固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６９．２（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、４６９．５７必要）。
【０４７５】
Ｎ−（（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（６６−５）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（８３２μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（４）（１８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６６−５）のトリフルオロ酢酸塩（１４３ｍｇ、８．３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７０．２（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４７０．５６必要）。
【表１５】
2017081931.tif 000151
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４７６】
以下の化合物をこの実施例に記載したようにして合成した。
【表１６】
2017081931.tif 000152
【０４７７】
（実施例６７）
Ｎ−［ヒドロキシカルバモイル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド
【化１３１】
2017081931.tif 000153
【０４７８】
４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル（１）の合成
４−エチニルベンゾニトリル（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（５．４０ｇ、２３．３）及びトリエチルアミン（７．０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３６０ｍＬ）中溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（３．７５ｇ、９０％）を黄色の固形物として得た。
【０４７９】
４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルエチニル）−ベンゾニトリル（２）の合成
化合物（１）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．０８ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温にて撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（２）（２．６５ｇ、９７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３．２（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ、３０３．３９必要）。
【０４８０】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１３０℃）で４５分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨおよそ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）の塩酸塩（２．２３ｇ、７１％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２．１（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ、３２２．３９必要）。
【０４８１】
［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル（４）の合成
化合物（３）ヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３３０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を１０分間周囲温度に維持し、その後にＤＬ−（４−テトラヒドロピラニル）Ａｌａ−ＯＭｅヒドロクロリド（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍｌ×２）及びブライン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（４）（１４４ｍｇ、９８％）を褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７７．２（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、４７７．５９必要）。
【０４８２】
Ｎ−［ヒドロキシカルバモイル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（６７−５）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（６１６μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（４）（１４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６７−５）のトリフルオロ酢酸塩（６５．７ｍｇ、３７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０８．２（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４７８．５８必要）。
【表１７】
2017081931.tif 000154
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４８３】
以下の化合物をこの実施例に記載したようにして合成した。
【表１８】
2017081931.tif 000155
【０４８４】
（実施例６８）
Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド
【化１３２】
2017081931.tif 000156
【０４８５】
４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル（１）の合成
４−エチニルベンゾニトリル（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（５．４０ｇ、２３．３）及びトリエチルアミン（７．０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３６０ｍＬ）中溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質（１）（３．７５ｇ、９０％）を黄色の固形物として得た。
【０４８６】
４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルエチニル）−ベンゾニトリル（２）の合成
化合物（１）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．０８ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温にて撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（２）（２．６５ｇ、９７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３．２（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ、３０３．３９必要）。
【０４８７】
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸（３）の合成
化合物（２）（２．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン（最大出力２５０Ｗ、１３０℃）で４５分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨおよそ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質（３）の塩酸塩（２．２３ｇ、７１％）を黄色っぽい固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２．１（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ、３２２．３９必要）。
【０４８８】
（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−酢酸メチルエステル（４）の合成
Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシン（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（濃、５００μｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を一晩４０℃に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を２回繰り返した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物（４）の塩酸塩（７３ｍｇ、９８％）を灰白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３０．０（Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２＋Ｈ、１３０．１７必要）。
【０４８９】
（Ｓ）−シクロプロピル−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸メチルエステル（５）の合成
化合物（３）ヒドロクロリド（１４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３１３μＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を１０分間周囲温度に維持し、その後に化合物（４）ヒドロクロリド（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ×２）及びブライン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、４ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝１８ｍｌ／分；注入体積１．５ｍｌ；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配０〜３０％Ｂ／３８分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物５（１１２ｍｇ、６５％）を灰白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３３．２（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、４３３．５３必要）。
【０４９０】
Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（６８−６）の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）中溶液を−５℃まで冷却させ、その後に２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（５３４μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌し、−２０℃まで冷却させ、そして化合物（５）（１２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ７に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（６８−６）のトリフルオロ酢酸塩（３９．５ｍｇ、２８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３４．３（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４３４．５２必要）。
【表１９】
2017081931.tif 000157
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流量１．５ｍｌ／分；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂ／９．６分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０４９１】
（実施例６９）
【化１３３】
2017081931.tif 000158
【０４９２】
（実施例７０）
【化１３４】
2017081931.tif 000159
【０４９３】
（実施例７１）
【化１３５】
2017081931.tif 000160
【０４９４】
（実施例７２）
【化１３６】
2017081931.tif 000161
【０４９５】
（実施例７３）
【化１３７】
2017081931.tif 000162
【０４９６】
（実施例７４）
【化１３８】
2017081931.tif 000163
【０４９７】
（実施例７５）
【化１３９】
2017081931.tif 000164
【０４９８】
（実施例７６）
【化１４０】
2017081931.tif 000165
【０４９９】
（実施例７７）
【化１４１】
2017081931.tif 000166
【０５００】
（実施例７８）
【化１４２】
2017081931.tif 000167
【０５０１】
（実施例７９）
【化１４３】
2017081931.tif 000168
【０５０２】
（実施例８０）
【化１４４】
2017081931.tif 000169
【０５０３】
（実施例８１）
【化１４５】
2017081931.tif 000170
【０５０４】
以下にある実施例についての一般手順
方法１−Ａ（１−ブロモ−１−アルキン／アルキンカップリング）
１−ブロモ−１−アルキン（０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルキン（０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００３５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（０．００７ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．００１８ｍｍｏｌ、０．００５当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）の脱酸素ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をＮ２下の周囲温度にて、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳ分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【０５０５】
方法１−Ｂ（ビニルジブロミド／アルキンカップリング）
ビニルジブロミド（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルキン＊（２．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）、トリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．０８ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びＥｔ３Ｎ（６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の脱酸素ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を８０℃で２〜６時間窒素下で加熱した。反応をＬＣ−ＭＳによりビニルジブロミドがなくなるまで追跡した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０〜１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【０５０６】
＊揮発性のアルキル−又はシクロアルキルアセチレンの場合は、アセチレンの量を２〜３当量まで増やし、また加熱の前に反応容器を密封した。
【０５０７】
方法１−Ｃ（カディオ・ホトキェヴィチカップリング［Cadiot-Chodkiewicz Coupling］）
０℃にあるアルキン（８．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液にＥｔＮＨ２水溶液（７０％、３５ｍＬ）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．４１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この０℃にある溶液にこのあと１−ブロモ−１−アルキン（８．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を加えた。固体ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（８．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をこのあと１回で加え、この溶液を０℃にて、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳ分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この溶液をこのあとＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び脱イオン水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、２×２５ｍＬ）及びブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物をこのあと乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をこのあとフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【０５０８】
方法２−Ａ（塩基性加水分解）
メチルエステル（１．０〜１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン＊（２〜４ｍＬ）中溶液に１．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（４〜６ｍＬ、６．０当量）を加え、この混合物を７０〜９０℃で１〜４時間加熱し、ＬＣ−ＭＳにより出発物質が消費されるまで追跡した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）＊＊で酸性化し、そうして濾過により固形物を回収し、水（２×）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０５０９】
＊代替法として、ＴＨＦ又はＥｔＯＨが用いられ得る。 
＊＊代替法として、１０％Ｈ３ＰＯ４（水溶液）又はＡｃＯＨが用いられ得る。
【０５１０】
方法２−Ｂ（酸性加水分解）
メチルエステル（１−２ｍｍｏｌ、１．０当量）の２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（８ｍＬ、８〜１６当量）中溶液を８０℃で６〜１０分間加熱し、ＬＣ−ＭＳにより出発物質が消費されるまで追跡した。この反応混合物を５℃まで冷却させ、その固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、所望の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０５１１】
方法３−Ａ（ＨＡＴＵカップリング）
酸（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（０．１〜０．５Ｍ）中溶液にＨＡＴＵ（０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、そしてこの混合物を周囲温度＊にて５分間撹拌した。このあとアミン（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を周囲温度にて１８時間又はＴＬＣ若しくはＬＣ−ＭＳ分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この混合物をこのあとＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２５ｍＬ）及びブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物を得た。粗製の生成物は、さらなる精製つまり順相フラッシュクロマトグラフィーによる精製なしに次の合成ステップで用いられ得るものである。
【０５１２】
＊規模が２ｍｍｏｌ以上の場合はアイス／ウォーターバスを使用すべきである。
【０５１３】
方法３−Ｂ（ＥＤＣ／ＨＯＢＴカップリング）
カルボン酸（１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アミン（１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣ（２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨＯＢＴ（２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中で撹拌した。このスラリーにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を１回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度にて完全変換がＬＣＭＳ分析により観測されるまで撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、粗製の固形物を順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【０５１４】
方法４−Ａ（Ｂｏｃ脱保護）
Ｂｏｃ保護アミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３−６ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を０．５〜２時間、又はＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳ分析により完結が測定されるまで周囲温度にて撹拌した。揮発分を真空又は窒素気流下で除去して、所望の化合物をそのヒドロクロリド塩として得た。
【０５１５】
方法４−Ｂ（Ｂｏｃ脱保護）
Ｂｏｃ保護アミン（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この混合物をＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳ分析により完結が測定されるまで周囲温度にて撹拌した。揮発分を真空又は窒素気流下で除去して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩として得た。
【０５１６】
方法４−Ｃ（Ｆｍｏｃ脱保護）
０℃にあるＦｍｏｃ保護アミン（１３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）／ＤＭＦ（１３５ｍＬ）にモルホリン（２５ｍＬ）を加えた。この溶液をＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳ分析により完結が測定されるまで０℃にて撹拌した。溶液をこのあとセライトのパッドを通して真空濾過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。この有機物をこのあと脱イオン水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質をこのあと順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０５１７】
方法５−Ａ（ヒドロキサマート生成、水溶液）
イソプロピルアルコール（１〜４ｍＬ）を対応するメチルエステル（およそ０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に加え、この混合物を、場合により、アイス／ウォーターバス中で５分間冷却させた。この混合物にＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液）（１〜４ｍＬ）を、最初の１／２量については滴下で、加えた。５分後、アイスバスを取り除き、この反応混合物を６〜２４時間、又は反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析により完結が測定されるまで撹拌した。窒素気流を用いて溶媒量を半分まで減少させ、水（１０〜１５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を十分撹拌し（振動ミキサー及び超音波）、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。この固形物に水（１０〜１５ｍＬ）を加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。湿潤固形物を場合により凍結乾燥により乾燥させて、粗製の対応するヒドロキサマートを得た。
【０５１８】
方法５−Ｂ（ヒドロキサマート生成及びＦｍｏｃ脱保護、無水）
アイス／ソルト／ウォーターバス中で−５℃に冷却された対応するメチルエステル（およそ０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５ｍｍｏｌ、１０当量）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）＋場合により無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を窒素下にて滴下で加えた。この反応混合物を−５℃でさらなる５分間撹拌し、そのあと０．５〜２時間又は反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析２により完結が測定されるまで撹拌した。反応混合物を冷却させ、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨおよそ６まで酸性化し、そうして真空又は窒素気流下で濃縮して、対応する粗製ヒドロキサマートを得た。
【０５１９】
方法６（ＤＡＳＴフッ素化）
対応するアルコール（２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌溶液にジエチルアミノイオウトリフルオリド（２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃にてゆっくり加えた。この溶液を１時間又はＴＬＣ若しくはＬＣ−ＭＳ分析により完結が測定されるまで撹拌した。溶液をこのあと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をそのまま用いたか又は順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０５２０】
精製Ａ（１〜２００ｍｇ規模）
粗製生成物を分取規模逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å、３０×１００ｍｍ、流量：２０ｍＬ／分、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ、０％Ｂ〜１００％Ｂの勾配溶離、ＵＶ（２５４ｎｍ）及びＭＳ検出）により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物のトリフルオロアセタート塩を白色の固形物として得た。
【０５２１】
精製Ｂ（２００〜２５００ｍｇ規模）
［Ｖａｒｉａｎ  Ｌ／Ｌ  ４００２−２カラム（５×５０ｃｍ．；Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００−１０  Ｃ−１８）、流量＝５０ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；２０％Ｂ〜９５％Ｂ／９０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
【０５２２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−酪酸メチルエステルヒドロクロリド（６）の合成
【化１４６】
2017081931.tif 000171
【０５２３】
ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（２）
Ｈ−アロ−Ｔｈｒ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（１、４５．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）中懸濁液を氷冷却させた。無水ＮＥｔ３（８５ｍｌ、６１０ｍｍｏｌ）を加え、その後にトリチルクロリド（７９ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）中溶液を加えた（滴下で３０分かけて）。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、この白色の固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を最初のＣＨ２Ｃｌ２洗浄液と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２２５ｍｌ）及びブライン（２２５ｍｌ）で洗浄した。２回目のＣＨ２Ｃｌ２洗浄液を用いて、この水性抽出物を逆抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン（４５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を濃縮した。得られた固形物をヘキサン（６００ｍｌ）で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、２（１０２．５ｇ、１００％収率、９８％純度［ＮＭＲによる］）を白色の固形物として得た。
【０５２４】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（３）
２（９８．４ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６８．７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７  ｌ）中溶液を氷冷却させた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、７８ｍｌ、３９６ｍｍｏｌ）を滴下で２０分かけて加え、その後にジフェニルリン酸（ＤＰＰＡ、９３ｍｌ、４３２ｍｍｏｌ）を滴下で２０分間かけて加えた。得られた溶液を室温まで温め、２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（各回２ｋｇのＳｉＯ２、３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶離、１％ＮＥｔ３含有）により２回精製して、３（４６．７ｇ、４５％収率）を透明な油状物として得た。
【０５２５】
ステップ３Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（４Ａ）
３（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（５重量％、２．５ｇ）を加え、得られた混合物を２日間室温にあるＨ２バルーン下で撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物４Ａ（９．２ｇ、９９％収率）を得、これを直接次のステップで用いた。
【０５２６】
ステップ４Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−２−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（５Ａ）
４Ａ（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．８９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇシリカゲルカラム、３５ｍｌ／分、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５Ａ（１．２ｇ、８１％収率）を白色の固形物として得た。
【０５２７】
ステップ５Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−酪酸メチルエステル（６）
５Ａ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて撹拌した。沈殿物がゆっくり生成し出した。３．５時間後無水エーテル（９ｍＬ）を加え、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。濾過によりこの固形物を回収し、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄して、６（０．７ｇ、約９０％収率）を得た。この物質は約４％のトリチルアルコールを含有していることがＮＭＲにより示された。エーテル中での粉砕が進行中である。
【０５２８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−酪酸メチルエステルヒドロクロリド（６Ａ−ＨＣｌ）の合成
【化１４７】
2017081931.tif 000172
注記：ステップ１、２及び３Ａは、先の（６）の実験に記載されている。
【０５２９】
ステップ４Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（５Ｂ）
４Ａ（１３７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（９６ｇ、４３８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中溶液を一晩室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５Ｂ（１１１．８ｇ、６４％収率）を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (bd, J＝7.2 Hz, 6H), 7.26 (bt, J＝7.2 Hz, 6H), 7.18 (bt, J＝7.2 Hz, 3H), 6.98 (bd, J＝8.8 Hz, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.24 (dd, J＝11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.66 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.09 (d, J＝6.9 Hz, 3H)。
【０５３０】
ステップ５Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−酪酸メチルエステル（６Ａ）
５Ｂ（１２６．８ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１．４  ｌ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１９．５ｇ）を加え、得られた混合物を２日間Ｐａｒｒ装置（５０ｐｓｉ圧力）中で水素化させた。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６Ａ（５７．６ｇ、９２％収率）を油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (bd, J＝9.1 Hz, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (d, J＝4.1 Hz, 1H), 1.69 (bs, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J＝6.9 Hz, 3H)。
【０５３１】
ステップ５Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（６Ａ−ＨＣｌ）
６Ａ（５７．６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３００ｍＬ）中溶液を氷冷却させた。ＨＣｌのエーテル中溶液（２Ｍ、１２４ｍｌ、２４８ｍｍｏｌ）を滴下で１５分かけて加えた。得られた溶液を５分撹拌し、ヘキサン（９００ｍＬ）を加え、そして得られた固形物を濾過により回収した。この固形物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、６Ａ−ＨＣｌ（６３．３ｇ、９５％収率）を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (bs, 3H), 6.96 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (d, J＝6.9 Hz, 3H)。MS (APCI, pos)：233 (M+1, 20％), 177 (233-CH2=CMe2, 100％), 133 (177-CO2)。元素分析：実測：Ｃ  ４４．１６、Ｈ  ７．９０、Ｎ  １０．０６、Ｃｌ  １３．０３。計算：Ｃ  ４４．１０、Ｈ  ７．９２、Ｎ  １０．２９、Ｃｌ  １３．０２（Ｃ１０Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ．０．２Ｈ２Ｏ）。ＬＣ純度：１００％（ＭＳ、ＴＩＣ）。
【０５３２】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−アミノブタノアートヒドロクロリド（７）
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−アミノブタノアートヒドロクロリド（８）
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−アミノブタノアートヒドロクロリド（９）
【化１４８】
2017081931.tif 000173
【０５３３】
化合物（６）の合成で記載したと同じ方法を用いて（７）、（８）及び（９）を調製した。
【０５３４】
２−アミノ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｃ００１）の合成
【化１４９】
2017081931.tif 000174
【０５３５】
２−アミノ−３−ニトロ−３−メチル−酪酸メチルエステル（１）の合成
参考文献：J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2659-2660 (1999)。
【０５３６】
２−ニトロプロパン（４．１ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、２当量）をＫＯＨ（３ｇ、５４ｍｍｏｌ、２．３当量）含有６０ｍＬの水に取り込んだ。グリオキシル酸水和物（２．１５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０ｍＬのアンモニア水（２８〜３０％、約１０当量）で処理し、そしてこれをニトロプロパン含有混合物に加えた。この透明な、無色の反応混合物を室温にて３時間激しく撹拌した。この反応混合物を氷水中で冷却させ、濃ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝１〜２に処置した。この反応混合物は約ｐＨ４で青色に到達したが均質のままであった。この青色を２×５０ｍＬ及び１×２５ｍＬのクロロホルムで順次洗浄することにより除去し、次いで水層をストリッピングして白色の固形物を得た。この固形物をこのあと１リットルの無水エタノールに取り込んだ。濾過により不溶物質を取り除いて廃棄し、そして濾液をストリッピングして、２−アミノ−３−メチル−３−ニトロブタン酸（１）を白色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０５３７】
この物質をメタノールに取り込み、氷中で冷却した。ＨＣｌガスを約１時間バブリングし、そしてこの反応混合物を一晩室温にて撹拌した。白色の固形物が生成したので、これを濾過により取り出したが、1H NMRによれば生成物でないように思われた。メタノールを真空で除去し、得られた若干油のような白からはずれた色の固形物を７５０ｍＬのクロロホルムに取り込み、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と共に撹拌して、ＨＣｌを除去した。層を分離させ、クロロホルムの層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでストリッピングして、油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより不純物を含まない生成物を得た。溶媒を除去した後、得られた黄色の油状物を真空下で１時間以上乾燥させて、物質の消失を回避した。1H NMRでは溶媒は検出されなかった。収量：２４ｇ（５０％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ＝１７７、１３０ａｍｕ（後者のピークが最も突出しており、そしてこれは、質量分光計中で起こっているＨＮＯ２の消失によるものである）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.15 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.58 (s, 1H)。Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４はＣ：４０．９１；Ｈ：６．８７；Ｎ：１５．９０必要。実測Ｃ：４１．５０；Ｈ：６．９９；Ｎ：１５．３４。
【０５３８】
２−（Ｚ−アミノ）−３−メチル−３−ニトロ−酪酸メチルエステル（２）
２−アミノ−３−ニトロ−３−メチル−酪酸メチルエステル１（５．３７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＴＨＦ＋ＤＩＥＡ（６．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中溶液にＺ−ＯＳｕ（７．２３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り込んだ。有機物を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して、無色の油状物２（５．９ｇ、６２％）を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
【０５３９】
２−（Ｚ−アミノ）−３−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル（３）
化合物２（５．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＡｃＯＨ＋４０ｍｌのＴＨＦ中冷（アイスバス）溶液に、Ｚｎ粉（１６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１３当量）を２分間かけて加えた。亜鉛粉を加えた後、反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応をＬＣＭＳにより追跡した。２〜３時間後、ＬＣＭＳは、酸の小ピーク（およそ５％）と一緒のアミンの主ピークを示した。ＴＨＦを用いてこの反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過して濯ぎ洗いし、そうしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、濃厚なシロップを得た。（注記：このシロップはいくらかの量のＺｎ（ＯＡｃ）２を含有していたが、これは次の反応には影響を及ぼさないと考える）。
【０５４０】
２−（Ｚ−アミノ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（４）  上記シロップを４０ｍｌのＴＨＦに再溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（９．１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、その後にＤＩＥＡ（１０ｍｌ、５７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完結を表示した時、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、８０ｇ  Ｓｉゲルカラム、４０ｍｌ／分、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の化合物（５．３ｇ、７４％／２ステップ）を白色の結晶物として得た。
【０５４１】
２−アミノ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｃ００１）
化合物４（５．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の７０ｍｌのＭｅＯＨ中溶液にＰｄ／Ｃ（５重量％、８００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＰａｒｒシェーカー（５０ｐｓｉ  Ｈ２）を用いて３０分間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、目的化合物Ｃ００１（３．３ｇ、白色の結晶物として、９７．３％）を得た。
【０５４２】
Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン経由（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（Ｅ−（Ｓ）−ＨＣｌ）
【化１５０】
2017081931.tif 000175
【０５４３】
３−メチル−３−ニトロ−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−フェニルエチル−アミノ））−酪酸（Ａ−（Ｓ））の合成
２−ニトロプロパン（９０．８７ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．０２当量）及び水（１．０Ｌ）を窒素下で大きな撹拌バー（２インチ×３／８インチ）が入った２Ｌ三角フラスコに入れた。よく撹拌しながら、水酸化カリウム（およそ９０％；７４．８１ｇ、１．２０ｍｏｌ、１．２当量）を一挙に加えた（溶液はおよそ４０℃まで昇温した）。４５℃に制御されたウォーター若しくはオイルバス中にフラスコを入れた。（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルアミン（１３０ｍＬ、１．０２ｍｏｌ、１．０２当量）を測定し、きわめて素早く加えた（非常に急速なＣＯ２吸収）。反応混合物をおよそ４４〜４６℃に維持し、グリオキシル酸（５０％水溶液、１１２ｍＬ、１．００ｍｏｌ、１．００当量）を滴下漏斗を介してゆっくり滴下で加え（６０分、最後の三分の一については最もゆっくり）、速やく撹拌した。反応混合物は濁ったが、そのあと透明になり、そして固形物が再度生成し出した時に添加を減速した。全部添加した後、反応を窒素下でさらに２〜４時間撹拌すると、温度が２５〜３０℃まで冷却された。さらなる水（２００ｍＬ）を加え、この反応混合物を３４℃（内部）まで昇温させ、３．００Ｍ塩酸水溶液（６１０ｍＬ、１．８３ｍｏｌ、１．８３当量）を滴下漏斗中で昇温させそして２０〜３０分かけてストリームとして加えそのあと速やく撹拌した。この濃厚な若干白からはずれた色の懸濁液を室温にて０〜１６時間撹拌した（また必要な場合は、そのあと−１０℃のバスに入れておよそ１８〜２０℃の内部温度まで冷却させた）。この冷却された懸濁液をこのあと吸引でペーパーを通して濾過し、希塩酸水溶液（０．２Ｍ、２Ｌ）、水（２Ｌ）及びエチルエーテル（５００ｍＬ）で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと３０〜６０分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと２０℃のデシケーター又は真空オーブンに移し、２〜６時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに５０〜６０℃で２〜４時間、及び９０℃で２〜４時間入れて置いて、Ａ−（Ｓ）を若干灰白色の粉末（１２７．０ｇ、４７．７％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ＊によるサンプルの検査は、４．５：９５．５比のジアステレオマー（２．１３分（小）、２．３０分（主））の、全体純度が９４％の生成物を示した。いずれのピークも同じ分子量（ＭＨ＋＝２６６．７）を示す。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６７．７（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、２６７．３０必要）。
【０５４４】
＊［一般ＨＰＬＣ法：Ｏｎｙｘモノリシック  Ｃ１８カラム、５０×４．６ｍｍ；１．５ｍＬ／分；０．１％ＴＦＡを含む５％〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの９．１０分勾配；ＵＶ（２５４ｎｍ）；ＭＳ；ＥＬＳＤ。特に注記がない限り保持時間はＵＶ（２５４ｎｍ）に対して報告されている］。
【０５４５】
３−メチル−３−ニトロ−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−フェニルエチル−アミノ））−酪酸（Ａ−（Ｓ））の精製
希塩酸水溶液（３．０Ｍ、２５０ｍＬ）、水（３．０Ｌ）及び酢酸（３５０ｍＬ）の溶液を４Ｌ三角フラスコに入れ、これを４５〜６０℃のバスに浸して４０℃（内部）まで温めながらよく撹拌した。溶液が温度に達したら、アミノ−酸Ａ−（Ｓ）（およそ１０：９０の希釈比、３３．０３ｇ）を撹拌温ＤＭＳＯ（５０℃、乾燥、１５０ｍＬ）に溶解させ、１００ｍＬの酢酸を加えて、透明な溶液を生成させる。この溶液を、温められてあって１５０ｍＬの温酢酸及び１００ｍＬの温ＤＭＳＯが入っている分離（滴下）漏斗に注ぎ入れて混合する。この滴下漏斗を三角フラスコ中の速い渦の上に懸架し、この温ＤＭＳＯ溶液を三角フラスコに均一な滴下速度（およそ５〜１０ｍＬ／分、およそ４５〜６０分の添加）で加える。この懸濁液をこのあと吸引により紙を通して濾過し、希塩酸水溶液（０．２Ｍ、２Ｌ）、水（４Ｌ）、イソプロパノール（１５０ｍＬ）及びエチルエーテル（５００ｍＬ）で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと２０〜４０分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと２０℃の真空オーブンに移し、３〜１２時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに５０〜６０℃で２時間、及び９０〜９５℃で２〜４時間入れて、Ａ−（Ｓ）を淡黄褐色〜白色の粉末（２９．６６ｇ、８９．８％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、１．２：９８．８比のジアステレオマー（ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１２分（小）、２．２９分（主）；いずれもＭＨ＋＝２６７．６）の、全体純度が＞９９％の生成物を示した。
【０５４６】
３−メチル−３−ニトロ−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−フェニルエチル−アミノ））−酪酸（Ａ−（Ｓ））の第２の精製
（手順は、先の第１の沈殿と同様である）。希塩酸水溶液（３．０Ｍ、２５０ｍＬ）、水（３．０Ｌ）及び酢酸（４５０ｍＬ）の溶液を４Ｌ三角フラスコに入れ、これを４５〜６０℃のバスに浸して４０℃（内部）まで温めながらよく撹拌した。溶液が温度に達したら、アミノ−酸Ａ−（Ｓ）（１．２：９８．８の希釈比、３１．０５ｇ）を撹拌温ＤＭＳＯ（５０℃、乾燥、１７５ｍＬ）に溶解させ、１００ｍＬの酢酸を加えて、透明な溶液を生成させる。この溶液を、温められてあって１１０ｍＬの温酢酸及び７５ｍＬの温ＤＭＳＯが入っている分離（滴下）漏斗に注ぎ入れて混合する。この滴下漏斗を三角フラスコ中の速い渦の上に懸架し、この温ＤＭＳＯ溶液を三角フラスコに均一な滴下速度（およそ５〜１０ｍＬ／分、およそ４５〜６０分の添加）で加える。添加が完了したら、この懸濁液を撹拌し、−１０℃のバスに入れて、内部的におよそ２０〜２２℃まで冷却させる。この懸濁液をこのあと吸引により紙を通して濾過し、希塩酸水溶液（０．２Ｍ、２Ｌ）、水（４Ｌ）、イソプロパノール（１５０ｍＬ）及びエチルエーテル（５００ｍＬ）で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと２０〜４０分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと２０℃の真空オーブンに移し、３〜１２時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに５０〜６０℃で２時間、及び９０〜９５℃で２〜４時間入れて、Ａ−（Ｓ）を若干灰白色の粉末（２９．６ｇ、９５％収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、０．１５：９９．８５比のジアステレオマー（２．１２分（小）、２．３１分（主））の、全体純度が＞９９％の生成物を示した。
【０５４７】
３−メチル−３−ニトロ−２（Ｓ）−（１（Ｓ）−フェニルエチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（Ｂ−（Ｓ））の合成
撹拌棒が入っている乾燥１００ｍＬフラスコにアミノ−酸Ａ−（Ｓ）（９．７７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２．５５ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を窒素下で入れた。急速撹拌しながらジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）を素早く加え、１０分間撹拌した（１分間超音波処理）。この反応混合物をこのあと１０〜１５℃のウォーターバス中で冷却しながら第１の部分のヨードメタン（１．７５ｍＬ、２．６３ｍＬの三分の二）を滴下で１５分かけて加えた。バスを取り除き、反応を２０分かけて室温までもって行った。第２の部分のヨードメタン（０．８８ｍＬ、２．６３ｍＬの三分の一）をよりゆっくり３０分かけて滴下で加えた。反応物をさらに２０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、少量のＳＭのピーク（２．６４分、およそ０．７５％）を伴った主生成物ピーク（５．８９分、ＭＨ＋＝２８１．７；９９．２％変換）を示した。反応をさらに６０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、生成物ピークへの完全変換を示した。反応をこのあとＥｔＯＡｃ及び水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及び３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２．８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）が入っている分離漏斗の中に入れた。相を震盪し、水層をｐＨおよそ７〜８まで調整して、分離させた。有機相を３％Ｌｉ２ＳＯ４水溶液（３×１００ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ヘプタンをチェーサーとして減圧下で蒸発させて、アンバー色の油状物とした。＞４時間完全真空下に置いた後、アミノ−エステルＢ−（Ｓ）（９．８８ｇ、９６％収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（３．３２分、ＭＨ＋＝２８１．７）を示した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２８１．７（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、２８１．３３必要）。
【０５４８】
３−アミノ−３−メチル−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−フェニルエチル−アミノ））−酪酸メチルエステル（Ｃ−（Ｓ））の合成
アミノ−エステルＢ−（Ｓ）（９．８８ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ）を活性化粉末モレキュラーシーブ（４Ａ、１２ｇ）と一緒に乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）＋氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解させ、緩やかに２〜４時間窒素下で撹拌した。フラスコをこのあと０℃のバスに入れ、２０分間よく撹拌した。この冷却された反応混合物にこのあと亜鉛粉（２０．７４ｇ、３１７ｍｍｏｌ、９当量）を一部（１当量の亜鉛粉（２．３０ｇ））を加え、フラスコをバスから取り出し、１０分間撹拌し、そして２０℃のバスに浸し、２０分間撹拌した。もう２当量部分の亜鉛粉（４．６１ｇ）を加え、この混合物をおよそ２０〜３０分バブラーからの微かなベントが止むまで撹拌した。この操作を３回繰り返して亜鉛粉（全部で９当量）の添加を終了した。全部で１８時間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（３．３６分、ＭＨ＋＝２５１．７）並びにより小さいジアミノ−酸ピーク（１．３８分、ＭＨ＋＝２３７．６）を示した。この混合物をこのあとＴＨＦ（およそ１５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、さらにＴＨＦ（およそ３００ｍＬ）で洗浄した。この若干濁った溶液を完全真空下でロータリーエバポレーターにより蒸発させて、若干黄色の油質の固形物（３２．６ｇ）を得た。この物質を３：１クロロホルム／イソプロパノール（２００ｍＬ）に溶解させ、３：１のクロロホルム／イソプロパノール（５００ｍＬ）とｐＨ１０．５〜１１の０．２５Ｍ  ＥＤＴＡ溶液（２７５ｍＬ）が入っている分離漏斗に注ぎ入れた。４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１８ｍＬ）を加え、この混合物を震盪し、この水溶液のｐＨをチェックした。さらなる４Ｍ  ＮａＯＨ溶液を少しずつ加えてｐＨ１０．５〜１１．０に到達させた。漏斗の内容物を十分震盪し、そしてその水相を分離させた。この有機相をｐＨ１０．５〜１１の０．２５Ｍ  ＥＤＴＡ溶液と共に十分震盪し、そして分離させた。この有機相をこのあと飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、その後にヘプタン（３×１００ｍＬ）を加え、蒸発させて、淡いアンバー色の油状物として得た。完全真空下におよそ１〜２時間置いた後、ジアミノ−エステルＣ−（Ｓ）（７．６２ｇ、８６．４％収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（３．３２分、ＭＨ＋＝２５１．７）を示した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５１．７（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、２５１．３４必要）。
【０５４９】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−フェニルエチル−アミノ））−酪酸メチルエステル（Ｄ−（Ｓ））の合成
窒素下でジアミノ−エステルＣ−（Ｓ）（７．６２ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）をこの溶液に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（９．９６ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２部に分けて加えた：第１の部分（７．９７ｇ、１．２０当量）そしてその１時間後に第２の部分（１．９９ｇ、０．３０当量）。１０時間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（４．９４分、ＭＨ＋＝３５１．７）並びにより小さいＳＭピーク（３．５９分、およそ２％）を示した。１６時間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、反応完結を示した。この反応混合物をこのあとＥｔＯＡｃ（およそ３００ｍＬ）に溶解させ、１当量ＨＣｌ（０．３Ｍ  ＨＣｌ、１００ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、およそ１４％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×７０ｍＬ）が入っている水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ＢＯＣ−ジアミノ−エステルＤ−（Ｓ）（１０．５ｇ）を一部結晶質の油質の残留物を得た。この物質を最少量のＤＣＭに溶解させ、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、４００ｇ）に詰め入れ、溶離液としてＤＣＭ（８５ｍＬ／分）を１０分間用い、続いてＥｔＯＡｃ（０〜１０％／４０分）／ＤＣＭの勾配を用いるクロマトグラフィーにより処理した。不純物を含まないフラクションは、０．６％〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに溶離させた。蒸発させて、６．３０ｇの不純物を含まないＢＯＣ−ジアミノ−エステルＤ−（Ｓ）を若干結晶質の粘稠な油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（４．８５分、ＭＨ＋＝３５１．７）を示した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５１．７（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、３５１．４６必要）。
【０５５０】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｅ−（Ｓ））の合成
合わせたＢＯＣ−ジアミノ−エステルＤ−（Ｓ）（６．３０ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカーボトル中のＴＨＦ（５％溶液、１２５ｍＬ）に溶解させ、窒素下に置いておいた。水酸化パラジウム触媒（２．２７ｇ、１８重量％）を素早く秤量して、このシェーカーフラスコに入れ、続いて窒素でフラッシュした。シェーカーフラスコをこのあと水素に連結し、排出と充満を３回行った。フラスコをこのあと水素（７０ｐｓｉ）で満たし、震盪を開始した。水素が消費されるのと共に圧力を６０ｐｓｉ以上に維持した。１時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、不完全脱保護を示した。１１時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（２．５５分（ＭＳ−ＴＩＣ）、２．５９（ＥＬＳＤ）、ＭＨ＋＝２４７．５）を示し、ＵＶ（２５４ｎｍ）、ＭＳ、又はＥＬＳＤにより可視可能な他のピークは示されなかった。この混合物をこのあと注意しながら窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、さらにＭｅＯＨ（およそ２５０ｍＬ）で洗浄した。この透明な溶液を減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ（３５℃に）、続いてヘプタン（５０ｍＬ）を加え、蒸発させて、「水」透明な油状物（４．２ｇ）を得、これを真空下に保持した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４７．５（Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、２４７．３１必要）。
【０５５１】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（Ｅ−（Ｓ）−ＨＣｌ）の合成
窒素下にあるＢＯＣ−Ｍｅ２ＤＡＰメチルエステル（Ｅ−（Ｓ））（５０６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解させ、０℃のバス中で冷却させ、速く撹拌しながら２Ｍ塩酸／Ｅｔ２Ｏ溶液（１．０５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を１分間かけて加えた。さらに４分撹拌した後、ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、そしてこの懸濁液を震盪し、遠心分離し、デカンテーションした。さらなるヘキサン（およそ２０ｍＬ）を加え、この懸濁液を震盪し、０℃のバス中で冷却させ、遠心分離し、デカンテーションした。この白色の沈殿物を完全真空下で乾燥させて、ＢＯＣ−ジアミノ−エステルヒドロクロリド塩（Ｅ−（Ｓ）−ＨＣｌ）（５９２ｍｇ、１０１．９％収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳによるこのサンプルの検査は、主生成物ピーク（２．８９分（ＭＳ−ＴＩＣ）、２．９２（ＥＬＳＤ）、ＭＨ＋＝２４７．５）を示し、ＵＶ（２５４ｎｍ）、ＭＳ、又はＥＬＳＤによる可視可能な他のピークは示されなかった。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４７．５（Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、２４７．３１必要）。
【表２０】
2017081931.tif 000176
＊−［ＨＰＬＣ法：ＯｎｙｘモノリシックＣ１８カラム、５０×４．６ｍｍ；１．５ｍＬ／分；０．１％ＴＦＡを含む５％〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの９．１０分勾配；ＵＶ（２５４ｎｍ）；ＭＳ；ＥＬＳＤ、保持時間はＵＶ（２５４ｎｍ）に対して報告］。
【０５５２】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（Ｃ００２）の合成
【化１５１】
2017081931.tif 000177
【０５５３】
化合物（Ｅ−（Ｓ）−ＨＣｌ）の合成で述べたと同じ方法を用いて代替のＲ−アルファ−メチルベンジルアミンにより（Ｃ００２）を調製した。
【０５５４】
ジ−Ｍｅ−（Ｓ）−Ｓｅｒメチルエステルの合成
【化１５２】
2017081931.tif 000178
【０５５５】
−１０℃にて塩化チオニル（０．３４ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下でＨ−（Ｓ）−ｄｉ−Ｍｅ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を低温で３０分間攪拌し、そのあと反応温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を５０℃で２日間加熱した後、続いて、この反応混合物にさらなる量の塩化チオニル（０．３４ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を低温にて加えた。撹拌を５０℃で３日間続けた。反応の完結をＴＬＣ（出発アミノ酸をチェックするため）及びＬＣＭＳにより追跡した。完結後（５〜６日）、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物ヒドロクロリド（３４３ｍｇ、１００％）を白色の固形物として得た。化合物をさらに精製することなくそのまま次のステップの変換に用いた。
【０５５６】
（実施例８２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８２−１）
【化１５３】
2017081931.tif 000179
【０５５７】
１−エトキシメチル−４−エチニル−ベンゼン（１ａ）の合成
０℃にある４−エチニルベンジルアルコール（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３３６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液にＮａＨ（２１２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０〜６０分間撹拌し、出発物質が残っていなくなるまでＬＣ−ＭＳにより追跡した。この溶液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、揮発分を真空で除去した。この粗製の混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により粗製の物質を精製して、所望の化合物（３００ｍｇ、６１％）を淡黄色の油状物として得た。
【０５５８】
１−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−４−エチニル−ベンゼン（１ｂ）の合成
０℃にある４−エチニルアニリン（１．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中冷溶液にＦｍｏｃ−Ｃｌ（３．２５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。この溶液を一晩周囲温度で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させ、水（２×７０ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物を褐色の固形物（３．３５ｇ、８３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１；保持時間（方法Ａ）＝６．７８分。
【０５５９】
４−［４−（４−Ｍエトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステル（２）の合成
１ｃ（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びメチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（４．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて方法１−Ｂに記載したようにして調製した。順相フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の化合物２（９４０ｍｇ、２６％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）７．７６分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
【０５６０】
４−［４−（４−Ｍエトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（３）の合成
化合物２（４７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて方法２−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物３（４１２ｍｇ、９２％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）６．３４分。
【０５６１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（４）の合成
化合物３（１５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルＤａｐ・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物４（４４８ｍｇ、１６８％）を粘稠なアンバー色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２；保持時間（方法Ａ）６．９９分。
【０５６２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８２−１）の合成
化合物４（２６６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を用いて方法５−Ａに記載したようにして調製して、粗製の生成物（１１９ｍｇ、５６％）を灰白色の固形物として得た。粗製の生成物を精製法Ａにより精製して、所望化合物８２−１のＴＦＡ塩（９ｍｇ、３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．４；保持時間（方法Ａ）４．３４分。
【表２１】
2017081931.tif 000180
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０５６３】
適切なフェニルアセチレン（１ａ及び１ｂ以外はすべて市販されている）、アミノ酸及び脱保護を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表２２】
2017081931.tif 000181
2017081931.tif 000182
2017081931.tif 000183
2017081931.tif 000184
【０５６４】
（実施例８３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８３−１）
【化１５４】
2017081931.tif 000185
【０５６５】
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（２）の合成
２０ｍＬマイクロ波試験管に１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゼン１（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡ（０．９２４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を投入した。試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器（最大出力２５０Ｗ）中１００℃で５分間照射した。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の化合物２（４８８ｍｇ、４５％）を透明な無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）７．８７分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.2 (s, 9H), 1.3 (s, 9H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
【０５６６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−エチニル−ベンゼン（３）の合成
化合物２（４８８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物３（３７３ｍｇ、１０８％）を透明な無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）５．８７分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.3 (s, 9H), 3.0 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
【０５６７】
４−［４−（４−ｔ−ブトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステル（４）の合成
化合物３（３７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（８２２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を用いて方法１−Ｂに記載したようにして調製して、所望の化合物４（１６０ｍｇ、２３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）８．２８分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.0 (d, 2H)。
【０５６８】
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（５）の合成
化合物４（１６０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を用いて方法２−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物５（１３０ｍｇ、８５％）を若干灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）７．１０分。
【０５６９】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（６）の合成
化合物５（６５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルＤａｐ（５６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物６（１１７ｍｇ、１０４％）を淡いアンバー色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２；保持時間（方法Ａ）８．２３分。
【０５７０】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８３−１）の合成
化合物６（１１２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を用いて方法５−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物８３−１を得た。粗製の物質を精製法Ａにより精製して、所望の化合物８３−１のＴＦＡ塩（３６ｍｇ、３５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．８；保持時間（方法Ａ）３．６５分。
【表２３】
2017081931.tif 000186
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０５７１】
以下の化合物を先に記載したようにして合成した。
【表２４】
2017081931.tif 000187
１  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０５７２】
（実施例８４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８４−１）
【化１５５】
2017081931.tif 000188
【０５７３】
１−ブロモ−４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゼン（１）の合成
４−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．２０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に３−クロロエチルｐ−トルエンスルホナート（２．５２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物を水（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とに分配させた。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物１（３．１２ｇ、１１５％）を淡いアンバー色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）５．８３分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
【０５７４】
１−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゼン（２）の合成
化合物１（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。１０分後この溶液を周囲温度まで昇温させ、１６時間撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、水（１５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とに分配させた。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ）により精製して、所望の化合物２（１．７０ｇ、７４％）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）５．９５分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.45 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
【０５７５】
１−ブロモ−４−シクロプロポキシ−ベンゼン（３）の合成
化合物２（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（５．５２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下０℃にて注意しながらジエチル亜鉛（１．０Ｍ、６８．４ｍＬ）のヘキサン中溶液を加えた。３０分後この溶液を周囲温度まで昇温させ、６４時間撹拌した。溶液をこのあと注意しながら飽和、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に加えた。この混合物を震盪し、層を分離させ、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗製の生成物を得、これを順相フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ）により精製して、所望の化合物３（１．３１ｇ、７２％）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）５．８７分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
【０５７６】
（４−シクロプロポキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（４）の合成
化合物３（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．４４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＡ（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、２０ｍＬマイクロ波試験管中で、エチニルトリメチルシラン（０．７１６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。試験管をＮ２で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器（最大出力２５０Ｗ）中１２０℃で１５分間照射した。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、目的化合物４（８４０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィンの混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）７．５２分。
【０５７７】
１−シクロプロポキシ−４−エチニル−ベンゼン（５）の合成
化合物４（９７２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度にて２０分間撹拌した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却させ、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×８０ｍＬ）及びブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を分取規模逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００−１０  Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）、流量：５０ｍＬ／分、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ、１０％Ｂ〜８０％Ｂ／９０分の勾配溶離、ＵＶ  ２５４ｎｍモニター）により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。真空での蒸発によりアセトニトリルを除去し、そしてこの残留の水溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×６０ｍＬ）及びブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物５（３４ｍｇ、５％）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）５．５５分；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 4H), 3.0 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
【０５７８】
４−［４−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステル（６）の合成
化合物５（３４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びメチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（８３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を用いて方法１−Ｂに記載したようにして調製して、所望の化合物６（４０ｍｇ、５９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）８．０３分。
【０５７９】
４−［４−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（７）の合成
化合物６（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を用いて方法２−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物７（３３ｍｇ、８６％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）６．８１分。
【０５８０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［４−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（８）の合成
化合物７（３３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルＤａｐ（３２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物８（８９ｍｇ、１５８％）を粘稠なアンバー色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４；保持時間（方法Ａ）７．５５分。
【０５８１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８４−１）の合成
化合物８（５６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて方法４−Ａ続いて方法５−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物８４−１を得た。粗製の物質を精製法Ａにより精製して、所望の化合物８４−１のＴＦＡ塩（２５ｍｇ、４４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．４；保持時間（方法Ａ）４．８４分。
【表２５】
2017081931.tif 000189
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０５８２】
（実施例８５）
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（８５−１）の合成
【化１５６】
2017081931.tif 000190
【０５８３】
４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（１）の合成  フェニルアセチレン（７６０ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（１．７０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を用いて方法１−Ｂに記載したようにして調製して、所望の化合物１（１．１４ｇ、８２％）を灰白色の固形物として得た。
【０５８４】
４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（２）の合成
化合物１（１．１４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を用いて方法２−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物２（９９５ｍｇ、９２％）を白色の固形物として得た。
【０５８５】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
化合物２（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）（Ｂｏｃ）Ｄａｐ・ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物３（１２７ｍｇ、７０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３；保持時間（方法Ａ）６．８７分。
【０５８６】
（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（４）の合成
化合物３（１２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて方法４−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物４（１００ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．４；保持時間（方法Ａ）４．８２分。
【０５８７】
（Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−［４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５）の合成
化合物４（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロプロピル−Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン・ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物３（１２７ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間（方法Ａ）５．３４分。
【０５８８】
（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−２−［４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（６）の合成
化合物５（１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて方法４−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物６を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．５；保持時間（方法Ａ）４．９９分。
【０５８９】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（８５−１）の合成
化合物６（２３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて方法５−Ｂに記載したようにして調製して、所望の化合物８５−１を得た。粗製の物質を精製法Ａにより精製して、所望の化合物８５−１のＴＦＡ塩（１６ｍｇ、７％収率）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１；保持時間（方法Ａ）６．７５分。
【表２６】
2017081931.tif 000191
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０５９０】
以下の化合物を適切なアミノ酸及び脱保護を用いて先に記載したようにして合成した。
【表２７】
2017081931.tif 000192
【０５９１】
（実施例８６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（８６−１）の合成
【化１５７】
2017081931.tif 000193
【０５９２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（２）の合成
化合物１（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｍｅ−Ｄａｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（４０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物２（６６０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２；保持時間（方法Ａ）５．９８分。
【０５９３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（４）の合成
０℃にある化合物２（６６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をこのあと周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した。化合物３が入っているこの溶液に２，２−ジフルオロエチルアミン（２７３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、一晩５０℃で撹拌した。すべての揮発分を真空で除去し、この粗製の物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物４を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．５；保持時間（方法Ａ）４．８１分。
【０５９４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−［４−（４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（５）の合成
化合物４（３７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて方法４−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物５を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．８；保持時間（方法Ａ）３．０７分。
【０５９５】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（８６−１）の合成
化合物５（３５５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を用いて方法５−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物８６−１を得た。粗製の物質を精製法Ａにより精製して、所望の化合物８６−１のＴＦＡ塩（７６ｍｇ、１６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．８；保持時間（方法Ａ）３．７９分。
【表２８】
2017081931.tif 000194
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０５９６】
適切なアミン及びアミノ酸を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表２９】
2017081931.tif 000195
【０５９７】
（実施例８７）
Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−［４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８７−１）の合成
【化１５８】
2017081931.tif 000196
【０５９８】
シクロプロピル−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（２）の合成  ０℃にある化合物１（１０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１６ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．５６ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（２５．６９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を滴下で加え、得られた溶液を一晩周囲温度で撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×７０ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相クロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の化合物２（３．６ｇ、３０％）を褐色の液状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２；保持時間（方法Ａ）４．８６分。
【０５９９】
シクロプロピル−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の合成
化合物２（３．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．１７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．５５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間室温にて撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７０ｍＬ）、ブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物３（４．３２ｇ）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）８．３１分。
【０６００】
シクロプロピル−（４−エチニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の合成
ＮａＯＨ（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に化合物３（４．３２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間室温にて撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の化合物４（１．５８ｇ、４７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝観測されず；保持時間（方法Ａ）６．３８分。
【０６０１】
４−（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（５）の合成
４（１．０７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（１．３８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を用いて方法１−Ｂに記載したようにして調製して、所望の化合物５（６１５ｍｇ、３６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．４；保持時間（方法Ａ）８．７３分。
【０６０２】
４−（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（６）の合成
化合物５（６１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて方法２−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物６（５０９ｍｇ、８８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．５；保持時間（方法Ａ）７．４４分。
【０６０３】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンゾイルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（７）の合成
化合物６（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−３−ジメチルＤａｐ−（ＯＭｅ）（２４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物６（５８５ｍｇ、９６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．５；保持時間（方法Ａ）８．４７分。
【０６０４】
３−アミノ−２−｛４−［４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（８）の合成
化合物７（５８５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて方法４−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物８（４０７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．５；保持時間（方法Ａ）３．４２分。
【０６０５】
Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−［４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８７−１）の合成
化合物８（４０７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて方法５−Ａに記載したようにして調製して、粗製の化合物８７−１を得た。粗製生成物を精製法Ａにより精製して、所望化合物８７−１のＴＦＡ塩（２６６ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．５；保持時間（方法Ａ）３．１０分。
【表３０】
2017081931.tif 000197
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０６０６】
適切なアミノ酸を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表３１】
2017081931.tif 000198
【０６０７】
（実施例８８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８８−１）の合成
【化１５９】
2017081931.tif 000199
【０６０８】
４−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステル（２）の合成
５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びメチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を用いて方法１−Ｂに記載したようにして調製し、精製法Ｂにより精製して、所望の化合物２のＴＦＡ塩（４８２ｍｇ、５９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１；保持時間（方法Ａ）３．９７分。
【０６０９】
４−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（３）の合成
化合物２（４８２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を用いて方法２−Ａ（ピリジル誘導体については方法２−Ｂ）に記載したようにして調製して、所望の化合物３（３３４ｍｇ、７３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．９；保持時間（方法Ａ）３．１３分。
【０６１０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−｛４−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（４）の合成
化合物３（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）Ｆｍｏｃ−３−Ｍｅ−Ｄａｐ（ＯＭｅ）ＨＣｌ（１６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて方法３−Ａに記載したようにして調製して、所望の化合物４（２３５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７；保持時間（方法Ａ）５．２１分。
【０６１１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（８８−１）の合成
【表３２】
2017081931.tif 000200
【０６１２】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物８８−１を作り出した。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（保持時間（方法Ａ）２．０３分、ＭＨ＋＝３６６．２）を示した。粗製生成物を分取規模逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å、３０×１００ｍｍ、流量：２０ｍＬ／分、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ、１５％Ｂ〜４０％Ｂ／６０分の勾配溶離、ＭＳ検出）により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物８８−１のトリフルオロアセタート塩（１１２．４ｍｇ、４７．３％収率）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ（方法Ａ）２．１３分；［Ｍ＋Ｈ］３６６．３（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３＋Ｈ、３６６．４必要）。
【表３３】
2017081931.tif 000201
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【化１６０】
2017081931.tif 000202
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバマート２
チアゾール−２−アミン（１０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）、（Ｂｏｃ２）Ｏ（２６．２ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（２５．８ｇ、０．２０ｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。このあと、有機層を水（２５０ｍＬ×２）及びブライン（２５０ｍＬ×２）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、目的生成物（６．３ｇ、３１．５％）．［Ｍ＋１］：２０１．１を得た。
【０６１４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾール−２−イルカルバマート３
ＮＢＳ（６．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバマート（６．３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を室温にて１２時間撹拌した。このあと、この反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物（６．５ｇ、７３．９％）を得た。
【０６１５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール−２−イルカルバマート４
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾール−２−イルカルバマート（６．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチニルトリメチルシラン（３．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＣｕＩ（０．１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．０３当量）のＴＥＡ（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間窒素下で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機物を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物（１．５ｇ、３０％）を得た。
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−エチニルチアゾール−２−イルカルバマート５
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール−２−イルカルバマート（１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＫＯＨ／メタノール（１０．２ｍｍｏｌ、０．５７ｇ／１０ｍＬ、２当量）をゆっくり１０℃以下にて加え、次いでこの混合物を室温にて１時間反応させた。このあと、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を一晩真空中で乾燥させて、標題の化合物（１．１ｇ、９６％）を得た。
【０６１７】
メチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート６
メチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（１．１０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−エチニルチアゾール−２−イルカルバマート（１．７０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＴＭＰＰ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を４５℃で１２時間窒素下で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を水（１００ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物（０．９ｇ、４６％）を得た。1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.50 (s, 9 H), 3.87 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=2.4Hz, 6.4 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=2.0 Hz, 6.0 Hz), 12.09 (s, 1 H)。
【０６１８】
４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸７
メチル−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を加え、この反応物を室温にて１時間撹拌した。冷却後この反応混合物を１０％ＨＣｌで１〜２のｐＨに酸性化した。生成した固形物を濾過により回収し、水（２×１０ｍｌ）及び氷−冷ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾過物を一晩真空中で乾燥させて、最終生成物（６５０ｍｇ、７１％）を得た。［Ｍ＋１］：３６９．０；1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.50 (s, 9 H), 7.68 (d, J=6.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.97 (d, J=6.4 Hz)。適切なアミノ酸を用いて化合物７を化合物８８−１７及び８８−１８の合成に用いた。
【０６１９】
適切なアミノ酸及び脱保護を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表３４】
2017081931.tif 000203
2017081931.tif 000204
2017081931.tif 000205
【０６２０】
（実施例８９）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド
【化１６１】
2017081931.tif 000206
【０６２１】
４−（２，２−ジブロモビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１）の合成
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３．１６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却させた。この冷やされた溶液にこのあとＰＰｈ３（５．０１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を４回に分けて５分かけて加えた。この溶液をこのあと１８時間周囲温度まで昇温させた。この溶液をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。このスラリーを濾過し、その濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物１を白色の固形物（１．７２ｇ、７１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．８（理論値、Ｃ６Ｈ７Ｂｒ２Ｎ２＋＝２６６．９）。
【０６２２】
メチル４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（２）の合成
メチル４−エチニルベンゾアート（１．０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及び化合物１（１．７２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、Ｎ２で１０分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２でこのあとさらに５分間バブリングし、その後にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びトリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．０９１ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと８０℃で１８時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物２を黄色の固形物（１．０３ｇ、６０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０（理論値、Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ２＋＝２６５．１）。
【０６２３】
４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（３）の合成
化合物２（１．０３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）、及び水（１３ｍＬ）の混合物中溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．４９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この溶液を周囲温度にて１８時間撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（１．０  Ｎ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）でｐＨおよそ７．５に調整した。得られた溶液をこのあとＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物３（０．４００ｇ、４１％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．０（理論値、Ｃ１５Ｈ１１Ｎ２Ｏ２＋＝２５１．１）。
【０６２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート（４）の合成
化合物３（０．４００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（Ｂｏｃ）−２−アミノブタノアートＨＣｌ（０．４７３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６１３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．４３２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中にスラリー化した。このスラリーにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、この粗製固形物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物４（０．７８５ｇ、８１％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 8.43 (d, J＝8.4, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J＝7.9, 2H) 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J＝7.3, 2H) 7.00 (d, J＝9.7, 1H), 4.62 (dd, J＝4.2, 8.2, 1H) 4.22-4.27 (m, 1H) 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (d, J＝7.0, 3H)。
【０６２５】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート（５）の合成
化合物４（０．２８６ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液を周囲温度にて１時間撹拌し、そのあと真空で濃縮した。この濃厚な油状物をこのあとＣＨ２Ｃｌ２（３×）で共沸させて、所望の生成物５のＴＦＡ塩（０．２８４ｇ、１００％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１（理論値、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ３＋＝３６５．２）。
【０６２６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド（８９−１）の合成
室温にて５のＴＦＡ塩（０．２８４ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６ｍＬ）に溶解させてヒドロキシルアミン溶液（０．８１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を１回で加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣ（５〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２０、含０．１％ＴＦＡ）により精製し、そのあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物（８９−１）（０．０９０ｇ、４０％）を白色の固形物；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１（理論値、Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ３＋＝３６６．２）として得た。
【０６２７】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表３５】
2017081931.tif 000207
【０６２８】
（実施例９０）
（Ｓ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（９０−１）の合成
【化１６２】
2017081931.tif 000208
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１）の合成
ＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を０℃にある４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に加えた。この反応物を０℃で３０分撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を０℃にあるこの反応物に加えた。反応物を室温まで温めて一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を加え、反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（２Ｘ２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製した。化合物２０（１．３ｇ）を８６％の収率で得た。
【０６３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２）の合成
Ｎ２ガスを３０分間通すことでＴＨＦを脱ガスした。ＴＥＡ（６．０ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を化合物１（１．６９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエチン（８４５ｍｇ、８．６３ｍｍｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０４ｍｇ、０５７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に加えた。この反応物を一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。この有機物溶液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラムで精製した。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラム（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製した。化合物２１（１．０２ｇ、６７．２％）を得た。
【０６３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３）の合成  ＴＢＡＦ（５．２ｍｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を０℃にある化合物２（１．０２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に加えた。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、この残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。このＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥させた。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラムで精製した。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラム（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。化合物３（３６２．３ｍｇ、５４．５％）を得た。
【０６３２】
メチル４−（ブロモエチニル）ベンゾアート（４）の合成
ＮＢＳ（１３．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を４−エチニル−安息香酸メチルエステル（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＡｇ（８５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２５０ｍｌ）に加えた。この反応物を室温にて２時間撹拌した。この反応物を氷−水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。分離させた後、Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。化合物２７（１２．０ｇ、１００％）を得た。
【０６３３】
メチル４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（５）の合成
Ｎ２ガスを３０分間通すことでＴＨＦを脱ガスした。ＴＥＡを化合物３（３６２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、化合物４（６６６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２）２（１３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に加えた。この反応物を室温にて３０分間撹拌し、その後にＣｕＩを加えた。この反応物を４５℃に一晩加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。この有機物溶液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラムで精製した。この粗製の生成物をＩＳＣＯ順相カラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。化合物２８（１５０ｍｇ、１９．７％）を得た。
【０６３４】
４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（６）の合成
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物６（１２０ｍｇ、９４％）を作り出し、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０６３５】
メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）−３−メチルブタノアート（７）の合成
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて化合物７（１００ｍｇ、４８％）をＢｏｃＤＡＰ−ＯＭｅにカップリングさせ、精製することなく次のステップで用いた。
【０６３６】
（Ｓ）−メチル２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）−３−アミノ−３−メチルブタノアート（８）の合成
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて化合物８を作り出し、精製することなく次のステップで用いた。化合物８（６５ｍｇ、１００％）。
【０６３７】
（Ｓ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（９０〜１）の合成
ヒドロキサマート法の一般法３−Ａ（ヒドロキシアミド生成、水性）を従うことによって目的の生成物（３３ｍｇ、５０％、ｍ＋ｚ＝３６６．６６）を調製した。
【０６３８】
上記手順を用いることによって対応する酸及びアミンで以下の化合物を合成した。
【表３６】
2017081931.tif 000209
【０６３９】
（実施例９１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−ヘキサ−１，３−ジイニル−ベンズアミド（９１−１）
【化１６３】
2017081931.tif 000210
【０６４０】
４−ヘキサ−１，３−ジイニル−安息香酸メチルエステル（２）の合成
ドライアイス／アセトニトリルバス中で冷却された、４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（１）（１．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４５ｍｇ、１ｍｏｌ％）、ＴＭＰＰ（６０ｍｇ、４ｍｏｌ％）、及びＴＥＡ（１．９４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１−ブチン（０．７５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を−７８℃コールドフィンガーへの窒素雰囲気下での凝縮により導入した。反応容器を密封し、そうして８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮して、ねばねばした褐色の固形物を得た。粗製生成物をＬｕｋｎｏｖａフラッシュカラム（４０ｇシリカゲル、４０〜６０μｍ平均粒子サイズ、６０Åポアサイズ）；流量：４０ｍＬ／分；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；０％Ｂ〜３０％Ｂ／７０分の勾配溶離が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物２（１．０９３ｍｇ、１１０％）を若干ねばねばした淡褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ（方法Ａ）６．６７分；化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, t), 2.35 (2H, q), 3.9 (3H, s), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
【０６４１】
４−ヘキサ−１，３−ジイニル−安息香酸（３）の合成
化合物２（４．６９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８ｍＬ）及び３Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、アイス／ウォーターバス中で冷却させ、１０％Ｈ３ＰＯ４（水溶液）でｐＨ３に酸性化し、そして濾過した。固形物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、目的化合物３（７６６．９ｍｇ、１からは８３．４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ（方法Ａ）５．３８分；化合物は有意にはイオン化可能でない。
【０６４２】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−ヘキサ−１，３−ジイニル−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（４）の合成
【表３７】
2017081931.tif 000211
【０６４３】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて化合物４（２３１．６ｍｇ、１１２％）をねばねばしたアンバー色の固形物として調製し、精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ（方法Ａ）６．９０分；［Ｍ＋Ｈ］４２７．１（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、４２７．５３必要）。
【０６４４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−ヘキサ−１，３−ジイニル−ベンズアミド（９１−１）の合成
化合物４（およそ０．４８５ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ（方法Ａ）４．３１分；［Ｍ＋Ｈ］３２７．１（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３２７．４１必要）。イソプロピルアルコール（４ｍＬ）をこの固形物に加え、この混合物をアイス／ウォーターバス中で５分間冷却させた。ＮＨ２ＯＨ（５０％、水溶液）（４ｍＬ）をこの混合物に加えた（最初の２ｍＬについては滴下で）。反応混合物をアイスバス中で５分間撹拌し、次いで周囲温度にて１６時間撹拌した。窒素の流れ下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水（１０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を十分撹拌し（振動ミキサー及び超音波）、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水（１０ｍＬ）をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物（１２７ｍｇ、３からは８０．３％の粗製物収率）を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å、３０×１００ｍｍ、流量：２０ｍＬ／分、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ、１５％Ｂ４０％Ｂ／６０分の勾配溶離、ＭＳ検出）により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物９１−１のトリフルオロアセタート塩（６４．８ｍｇ、３からは３０．３％の収率、粗製の生成物からは３７．８％の回収率）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ（方法Ａ）３．７７分；［Ｍ＋Ｈ］３２８．３（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ、３２８．４０必要）。
【表３８】
2017081931.tif 000212
１  カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
２  ＬＣ−ＭＳ分析法Ａを用いて。
【０６４５】
中間体酸ＩＣ−１
【化１６４】
2017081931.tif 000213
【０６４６】
シクロブチルアセチレン（２）の合成
この合成は、米国特許第６，３０３，０５７号明細書［発明の名称「シクロアルキルアセチレン化合物の調製（Preparation of cycloalkylacetylene compound）」］に従って行った。
【０６４７】
添加漏斗及び還流凝縮器が装着された０．５リットルの丸底フラスコの中に、ジイソプロピルアミン（１０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５０ｍｌ）を入れた。ブロモエタン（５９．９ｇ、０．５５ｍｏｌ）を滴下でこの混合物に添加漏斗を介して溶液の還流が維持されるような速度で加えた。エタンがこの添加の間に発生した。反応は、すべてのマグネシウムが消費され次第完結とみなした。この方法によりＥｔＭｇＢｒ及び（ｉＰｒ）２ＮＭｇＢｒを含有している溶液を生成させた。
【０６４８】
６−クロロヘキシン（２３．３２ｇ、０．２ｍｏｌ）を滴下で加え、得られた反応混合物を６５℃で３６時間撹拌した。この冷却された反応混合物を砕かれた氷に注いだ。有機上層を分離させ、３回水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過によりＮａ２ＳＯ４を分離させて、２１．７ｇの黄色の液状物を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
【０６４９】
４−（４−シクロブチル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（ＩＣ−１）の合成
【表３９】
2017081931.tif 000214
【０６５０】
ソノガシラカップリング（Sonogashira Coupling）＊の一般法を用いて４−（４−シクロブチル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（４）を作り出し、分離した。収率：１１．３％。（黄色の固形物）。ＨＰＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は主生成物ピーク（保持時間（方法Ａ）７．５８分、［ＭＨ＋］＝２３９．２）を示した。この生成物を塩基性加水分解に付して、所望の酸ＩＣ−１を得、化合物１０−１６及び１０−１７を調製するのに用いた。
【０６５１】
以下のアルキル並びにシクロアルキルジアセチレンの合成には、市販のアセチレンを用いた。
【表４０】
2017081931.tif 000215
2017081931.tif 000216
【０６５２】
Ｂｏｃ保護アミノ酸及びＨＣｌ脱保護を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表４１】
2017081931.tif 000217
【０６５３】
中間体酸ＩＣ−２
【化１６５】
2017081931.tif 000218
【０６５４】
メチル４−（７−メチルオクタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（２）
化合物１（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中脱気溶液に５−メチルヘキサ−１−イン（１．３５ｇ、１．８６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、その後にジイソプロピルアミン（３．５６ｇ、４．９ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。ジイソプロピルアミンの添加の後、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この懸濁液を濾過し、ケイキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。この残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、化合物２（２．２５ｇ、７５％）を褐色の固形物として得た。
【０６５５】
４−（７−メチルオクタ−１，３−ジイニル）安息香酸（３）
【表４２】
2017081931.tif 000219
【０６５６】
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物３（１．５ｇ、７０％）を白色の固形物として作り出し、分離した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：0.89 (d, J=6.4, 6H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 13.24 (s, 1H)。
【０６５７】
以下の類似体を作り出すための中間体酸を化合物１０−１８の合成方法と同じ方法を用いることにより合成した。以下の化合物のそれぞれをＢｏｃ保護アミノ酸及びＨＣｌ脱保護を用いて先に記載したようにして合成した。
【表４３】
2017081931.tif 000220
2017081931.tif 000221
【０６５８】
（実施例９２）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド及びＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド（９２−１及び９２−２）
【化１６６】
2017081931.tif 000222
【０６５９】
（ｒａｃ）−メチル４−（５−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（１）の合成
メチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（３．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、Ｎ２で１０分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．３４２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２でこのあとさらに５分間バブリングし、その後にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＰ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（０．０３６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと８５℃で３時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物１を褐色の固形物（１．１０ｇ、７１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．１（理論値、Ｃ１５Ｈ１３Ｏ２＋＝２２９．１）。
【０６６０】
（ｒａｃ）−メチル４−（５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（２）の合成
化合物１（０．４００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、０℃に冷却させた。この冷やされた溶液に無水メタンスルホン酸（０．３３６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を１回で加え、その後にＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、そのあとモルホリン（５ｍＬ）を加え、この溶液を５０℃で３０分間加熱した。溶液をこのあと熱から離し、周囲温度にて１８時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物２（０．４６８ｇ、９０％）を固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１（理論値、Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３＋＝２９８．１）。
【０６６１】
（ｒａｃ）−４−（５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）安息香酸（３）の合成
化合物２（０．４６８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物中溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．１９８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この溶液を４時間周囲温度にて撹拌した。揮発性有機物をこのあと注意しながら除去し、得られた水溶液のｐＨをＮａＨＳＯ４（１．０  Ｎ）でおよそ２に調整した。得られたスラリーを真空濾過し、この固形物を脱イオン水（１×２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物３（０．４４５ｇ、９９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１（理論値、Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ３＋＝２８４．１）。
【０６６２】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−（４−（（Ｒ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート及び（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−（４−（（Ｓ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート（４）の合成
化合物３（０．４４５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（Ｆｍｏｃ）−２−アミノブタノアート（０．６７６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．４２４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中にスラリー化した。このスラリーにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液をこのあと水（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、次いでその層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の固形物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望のジアステレオマー４の混合物（０．７８５ｇ、８１％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．３（理論値、Ｃ３７Ｈ３８Ｎ３Ｏ６＋＝６２０．２）。
【０６６３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（４−（（Ｒ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート及び（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（４−（（Ｓ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート（５）の合成
ジアステレオマー４の混合物（０．７８５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２．２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を１回で周囲温度にて加え、１８時間撹拌した。得られたスラリーを真空濾過し、濾液を真空で濃縮した。この粗製の固形物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望のジアステレオマー５の混合物（０．３０７ｇ、６１％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２（理論値、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ４＋＝３９８．２）。
【０６６４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド（９２−１）及びＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−５−モルホリノヘキサ−１，３−ジイニル）ベンズアミド（９２−２）の合成
ジアステレオマー５の混合物（０．３０７ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（８ｍＬ）に溶解させ、このヒドロキシルアミン溶液（１．０２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を１回で周囲温度にて加えた。これにこのあと固体水酸化カリウム（０．１３０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を１回で加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣ（５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２０、含０．１％ＴＦＡ）により精製し、このあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物９２−１（０．０ｘｘｇ、ｘｘ％）を白色の固形物；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１（理論値、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４＋＝３９９．２）、1H NMR (DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.60 (d, J＝8.3, 1H), 8.36 (br s, 3H), 7.91 (d, J＝8.2, 2H), 7.71 (d, J＝8.0, 2H), 4.33 (q, J＝6.6, 1H), 3.60-3.70 (m, 6H), 2.55-2.65 (m, 4H), 1.37 (d, J＝6.7, 3H), 1.15 (d, J＝8.3, 3H) として、及び９２−２（０．０ｘｘｇ、ｘｘ％）を白色の固形物；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０（理論値、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４＋＝３９９．２）、1H NMR (DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 8.87 (d, J＝8.6, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J＝8.3, 2H) 7.72 (d, J＝8.0, 2H) 4.39-5.41 (m, 2H), 3.78 (br s, 4H), 3.56-3.59 (m, 1H) 2.97-3.09 (m, 4H), 1.49 (d, J＝5.9, 3H), 1.20 (d, 6.4, 3H)として得た。
【０６６５】
（実施例９３）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド（９３−１）
【化１６７】
2017081931.tif 000223
【０６６６】
メチル４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（１）の合成
メチル４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾアート（２．７３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び４−エチニルアニリン（１．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、Ｎ２で１０分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２でこのあとさらに５分間バブリングし、その後にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びトリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．１２１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと８０℃で１８時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物１を黄色の固形物（０．６７１ｇ、２９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０（理論値、Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ２＋＝２７６．１）。
【０６６７】
メチル４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（２）の合成
化合物２（０．３７０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後にＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、１×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、１×２５ｍＬ）及びブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物をこのあと乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物２（０．３４５ｇ、７３％）をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 7.99 (d, J＝7.3, 2H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J＝7.5, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０６６８】
４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（３）の合成
化合物２（０．３４５ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物中溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．１２３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この溶液を９０分間周囲温度にて撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（１．０  Ｎ）でｐＨおよそ１に調整した。得られた溶液をこのあとＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮し、所望の生成物３（０．１７６ｇ、５３％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 7.96 (d, J＝7.9, 2H), 7.71 (d, J＝8.0, 2H), 7.60 (d, J＝8.4, 2H), 7.23 (d, J＝8.5, 2H), 3.09 (s, 3H)。
【０６６９】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート（４）の合成
【表４４】
2017081931.tif 000224
【０６７０】
一般ＥＤＣカップリングを用いて化合物４（０．２８５ｇ、９９％）を黄色の固形物として調製した。1H NMR (DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J＝8.2, 1H), 7.92 (d, J＝8.4, 2H) 7.74 (d, J＝8.4, 2H), 7.60 (d, J＝8.6, 2H), 7.23 (d, J＝8.6, 2H) 7.00 (d, J＝9.7, 1H), 4.62 (dd, J＝4.1, 8.5, 1H) 4.22-4.25 (m, 1H) 3.61 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.11 (d, J＝6.8, 3H)。
【０６７１】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）ブタノアート（５）の合成
化合物４（０．２８５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液を１時間周囲温度にて撹拌し、そのあと真空で濃縮した。この濃厚な油状物をこのあとＣＨ２Ｃｌ２（３×）で共沸させて、所望の生成物５のＴＦＡ塩（０．２８４ｇ、１００％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１（理論値、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓ＋＝４５４．１）。
【０６７２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド９３−１の合成
５のＴＦＡ塩（０．２８４ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン溶液（０．６８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を１回で周囲温度にて加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣ（５〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、含０．１％ＴＦＡ）により精製して、このあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物（９３−１）（０．０６７ｇ、２９％）を白色の固形物；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１（理論値、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓ＋＝４５５．１）として得た。
【０６７３】
（実施例９４）
４−（シクロプロピルブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−オキソエチル）ベンズアミド９４−１の合成
【化１６８】
2017081931.tif 000225
【０６７４】
１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロプロパノール（１）の合成
オーバーヘッドスタラーが装着された三頸フラスコ中のメチル３，３−ジメトキシプロパノアート（２８．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にＮ２下で冷却させた。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１１．３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）をこのあとゆっくり加え、この溶液を１０分間０℃にて撹拌した。この冷却された溶液に激しく撹拌しながらこのあとＥｔＭｇＢｒ溶液（１５８ｍＬ、４７５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介しておよそ３ｍＬ／分でポンプ送りした。添加が完了した後、この溶液をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。溶液をこのあと０℃に冷却し、激しく撹拌しながら脱イオン水（４５ｍＬ）をゆっくり加えた。０℃にて２０分間撹拌した後、この混合物を無水ＭｇＳＯ４のパッドを通して真空濾過した。この透明な、無色の溶液をこのあと真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物（１）を透明な、無色の油状物（８．６０ｇ、３１％）として得た。1H NMR (DMSO) δ 5.04 (s, 1H), 4.62 (t, J＝5.3, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.69 (d, J＝5.3, 2H) 0.50 (dd, J＝4.9, 6.9, 2H), 0.37 (dd, J＝4.2, 6.2, 2H)。
【０６７５】
１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロプロピルアセタート（２）の合成
化合物１（８．６０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液にＤＭＡＰ（０．７１８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．１３ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この溶液をこのあと０℃に冷却させ、無水酢酸を滴下で加えた。添加が完了した後、この溶液を０℃で１０分間撹拌し、このあと周囲温度まで昇温させ、１８時間撹拌した。この溶液をこのあとＮａＨＳＯ４水溶液（１．０Ｎ、２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。所望の生成物を単離して、（２）を透明な、無色の油状物（１１．１ｇ、９９％）として得た。1H NMR (DMSO) δ 4.50 (t, J＝5.5, 1H), 3.21 (2, 6H), 1.95 (d, J＝5.3, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H)。
【０６７６】
２−（１−アセトキシシクロプロピル）酢酸（３）の合成
化合物２（１１．１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）＋水（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた。この冷却された溶液にＯｘｏｎｅ（登録商標）を少しずつ加えた。添加が完了した後このスラリーを０℃で１０分間撹拌し、そのあと周囲温度まで温めた。周囲温度にて８時間後、スラリーを脱イオンＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生成物（３）を濃厚な、無色の油状物（９．１ｇ、９８％）として単離した。1H NMR (DMSO) δ 2.66 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.77-0.85 (m, 4H)。
【０６７７】
メチル２−（１−アセトキシシクロプロピル）−２−ブロモアセタート（４）の合成
化合物３（３．３５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（６０ｍｌ）にＮ２下で溶解させ、０℃に冷却させた。塩化チオニル（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をこのあとゆっくり加え、この溶液を３０分間還流させた。周囲温度にて、ＮＢＳ（４．７８ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び４滴の濃ＨＢｒを加え、この溶液を還流下で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を室温にて加え、この溶液を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３．８ｇの４を得た。
【０６７８】
メチル２−アミノ−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセタート（５）の合成
ブロミド生成物４を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に再溶解させ、ＮａＮ３（２．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で４時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水５ｍｌを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。この生成物（２．６ｇ）をこのあとＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）で２時間水素化（４０ｐｓｉ）した。触媒を濾別し、エタノール溶液を濃縮して、５（２．４２ｇ）を得た。
【０６７９】
メチル２−（４−（シクロプロピルブタ−１，３−ジイニル）ベンズアミド）−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセタート（７）の合成
【表４５】
2017081931.tif 000226
【０６８０】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて化合物（７）（１７２ｍｇ）を調製し、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−Ｍｓ（Ｍ＋１）３３８。
【０６８１】
４−（シクロプロピルブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（９４−１）の合成
ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍｌ、５０％水溶液）をエステル７（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、１８時間撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物（９４−１）（４２ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）３３９：化学式：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４、分子量：３３８．３６を得た。
【０６８２】
（実施例９５）
【化１６９】
2017081931.tif 000227
【０６８３】
ＨＡＴＵカップリングの一般法、Ｂｏｃ脱保護の一般法及びヒドロキサマート生成の一般法を用いることによって実施例９５を調製した。
【０６８４】
中間体酸ＩＣ−３の合成
【化１７０】
2017081931.tif 000228
【０６８５】
（１ｓ、４ｓ）−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート  ２
メタノール（１０４ｍＬ）をアイス−ＮａＣｌバス中で冷却させ、ＳＯＣｌ２（１５．２ｍＬ）を滴下で加えた。得られたＨＣｌのメタノール中溶液に、化合物１（１５ｇ、０．１０４２ｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応混合物を１時間還流させた。次いで、メタノールを蒸発させ、もう１０４ｍＬの、先と同じ方法で調製した２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液を加え、この反応混合物をもう１時間還流させた。メタノールをもう一度蒸発させて、化合物２（１６．３ｇ、９９％）を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：1.47-1.83 (m, 9H), 2.36-2.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.26 (s, 1H)。
【０６８６】
（１ｓ、４ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（３）
化合物２（１６．３ｇ、０．１０３２ｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（１４．０３ｇ、０．２０６ｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液にＴＢＳＣｌ（１７．１ｇ、０．１１４ｍｏｌ、１．１当量）を８部分に分けて０℃にて加え、次いでこの反応混合物を３０℃まで温め、この温度で２時間反応させた。ＤＭＦを蒸発させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、水（８０ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭを蒸発させ、シリカ−ゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ、１：５０）により精製して、化合物３（１７ｇ、６１％）を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 0.032 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (s, 1H)。
【０６８７】
（１ｓ、４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メタノール（４）
ＬｉＡｌＨ４（１．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２下で、０℃に冷却して、化合物３（１７ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。この反応混合物を１．５時間０℃で撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５ｇ）を加えてクエンチし、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカ−ゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ、１：２０）により精製して、化合物４（１０．５ｇ、６９％）を濃厚な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 0.02 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.14-1.41 (m, 7H), 1.51-1.55 (m, 2H), 3.17 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 4.36 (t, J=10.8Hz, 1H)。
【０６８８】
（１ｓ、４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド（５）
ＩＢＸ（１４．４５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に完全に溶解させ、次いで化合物４（１０．５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を１回で加え、３０℃で３時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、水（８０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＥＡを蒸発させ、この残留物をシリカ−ゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ、１：５０）により精製して、化合物５（６．２９ｇ、５０％）を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：0.021 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.51-1.60 (M, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【０６８９】
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ、４ｓ）−４−エチニルシクロヘキシルオキシ）ジメチルシラン（６）
化合物５（６．２９ｇ、０．０２６ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７．１８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液にジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（５．９９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液（５％）（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから溶媒を真空で蒸発させて、化合物６（３．０９ｇ、５０％）を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：0.025 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.51 (d, J=4.8Hz, 2H), 1.74-1.87 (m, 3H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.6-3.74 (m, 1H)。
【０６９０】
メチル４−（（（１ｓ、４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）ブタ−１、３−ジイニル）ベンゾアート（７）
【表４６】
2017081931.tif 000229
【０６９１】
ＩＣ−２を作り出すための方法と同じ方法を用いて化合物７（２．９ｇ、５８％）を淡黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：0.032 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.23-1.95 (m, 8H), 2.57-2.73 (m, 1H), 3.59-3.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.67 (d, J=8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H)。
【０６９２】
４−（（（１ｓ、４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（８）
【表４７】
2017081931.tif 000230
【０６９３】
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物８（２．０ｇ、７１％）を白色の固形物として作り出し、分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：0.036 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.28-1.95 (m, 8H), 2.57-2.77 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 7.64 (d, J=8Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 13.23 (s, 1H)。
【０６９４】
中間体酸ＩＣ−４の合成
【化１７１】
2017081931.tif 000231
【０６９５】
ジエチルテトラヒドロピラン−４，４−ジカルボキシラート（１）
アイスバス下で、三頸フラスコに６００ｍＬのＥｔＯＨを加え、次いで２３ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮａを加えた。Ｎａがほとんど溶解した後、ジエチルマロナート１６０ｍｌ（１ｍｏｌ）及び１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（１１８ｍｌ、１．２ｍｏｌ）を滴下で順次にこの溶液に室温にて加え、もう１時間撹拌した。このあとこの混合物を還流に１時間加熱し、室温に冷却させ、次いでＮａＯＥｔ（２５ｇのＮａを６００ｍＬのＥｔＯＨに溶解）溶液（１．２ｍｏｌ）の他の部分をこの混合物に注ぎ入れ、一晩還流させた。次の日、溶媒を蒸発させた。この残留物を水に溶解させ、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これから蒸留によりその不純物を含まない生成物（１２０ｇ、Ｙ＝５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 4.2 (q, 4H), 3.68 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.26 (t, 6H)。
【０６９６】
テトラヒドロピラン−４，４−ジカルボン酸（２）
化合物１（４０．０ｇ、１．０当量）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５／５／１（６００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２７．８ｇ、４．０当量）を加え、この混合物を２５℃で一晩反応させた。このあと、反応溶媒を除去し、１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ＝３〜５まで中和した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、所望の生成物２（２７．３ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 12.84 (S, 2H), 3.53 (M, 4H), 1.89 (m, 4H)。
【０６９７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３）
２（２７．３ｇ）をボトルに入れ、ガスが止むまで１時間かけてゆっくり１７０℃に加熱した。残った固形物が所望の生成物３（２０．４ｇ、Ｙ＝１００％）であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 12.19 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
【０６９８】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４）
３（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下で加えた。この混合物を還流に加熱した。この温度にある間に１Ｍ／Ｌ  ＢＨ３．ＴＨＦ（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下で加えた。添加が終了した時点で、この混合物を一晩還流したままにしておいた。次の日混合物を室温に冷却しながら３Ｍ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液（９７０ｍｌ、４．０当量）を加え、還流に１．５時間再加熱した。そのあと、溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６：１−２：１）により精製して、不純物を含まない所望生成物４（４．８ｇ、Ｙ＝８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 4.31 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 0.98 (m, 2H)。
【０６９９】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５）
ＩＢＸ（５．８ｇ、１．２当量）を３０ｍＬのＤＭＳＯに４０℃にて溶解させ、４（２．０ｇ、１．０当量）をこの混合物に加え、一晩撹拌したままにしておいた。次の日、固形物を濾過し、濾液を８０ｍＬの水で希釈し、そして生成物をエーテルで４回抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒をアイスバス下で蒸発させて、粗製の生成物を１．３ｇ得た（この生成物は空気下で崩壊した）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 9.62 (s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【０７００】
４−（２，２−ジブロモビニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６）
化合物１８−５（１．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び四臭化炭素（４．２ｇ、１２．５ｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中０℃溶液にトリフェニルホスフィン（６．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を４回に分けて２分間隔で加えた。この反応物をこのあと２５℃で１時間撹拌した。ヘキサンをこの反応混合物によく撹拌しながら加え、そうして得られたスラリーをシリカゲルを通して濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０〜１０％）により精製して、不純物を含まない生成物６（２．０ｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 6.20 (d, J=8.8Hz), 3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。
【０７０１】
メチル４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（７）
６（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）、メチル４−エチニルベンゾアート（１．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＴＭＰＰ（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びＴＥＡ（３ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液をＮ２でフラッシュし、８０℃で１０時間加熱した。このあと、大半のＤＭＦを減圧下で蒸発させ、この残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させ、半−飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍｌ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０〜１／５）により精製して、所望の生成物７（３６０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２６９。
【０７０２】
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（ＩＣ−４）
【表４８】
2017081931.tif 000232
【０７０３】
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物ＩＣ−４（３１０ｍｇ、９８％）を作り出し、分離した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２５５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 13.21 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (m, 2H0, 2.93 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
【０７０４】
中間体酸ＩＣ−５の合成
【化１７２】
2017081931.tif 000233
【０７０５】
メチル４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（５）
ＩＢＸ（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に１回で加えた。ＩＢＸが完全に溶解してから、化合物１を１回でくわえ、この混合物を３時間２５℃で撹拌した。このあと、８０ｍＬの水を加え、この白色の沈殿物を吸引なしで濾別した。濾液をトルエン（３×１５ｍＬ）で抽出した。このあと有機層を水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、一晩無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾別し、この固形物を２回トルエンで洗浄した。Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）が投入された３−頸フラスコを窒素で３回フラッシュした。このあと、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、前のステップからのトルエン溶液及びジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（１．７２８ｇ、９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、蒸留水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。このあと、有機層を無水ＭｇＳＯ４で４時間乾燥させた。吸引なしで濾過して、次のステップ用の化合物３のトルエン溶液を得た。メチル４−エチニルベンゾアート（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っている別の３−頸フラスコにＮ２を注入した。化合物３が入っているこの乾燥トルエン溶液をシリンジでフラスコの中に入れた。ジイソプロピルアミン（９０９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、濾過した。この固形物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、化合物５（２６２ｍｇ、３ステップからの収率１１％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ ppm, 7.98 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H)。
【０７０６】
４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（ＩＣ−５）
化合物５（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を０℃にて加えた。このあと、この混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣにより追跡した。溶媒を蒸発させ、２０ｍＬの水を加えた。このあと、この混合物のｐＨ値を２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物ＩＣ−５（２００ｍｇ、８１％）を淡いピンク色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ ppm, 7.94 (d, J＝6.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J＝6.5 Hz, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H)。
【０７０７】
中間体酸ＩＣ−６の合成
【化１７３】
2017081931.tif 000234
【０７０８】
ステップ１：トリメチル（４−メチルペンタ−３−エン−１−イニル）シラン２
窒素下で、エチニルトリメチルシラン１（３．５ｇ、０．０３６ｍｏｌ、１．２当量）を９０℃にある化合物ＳＭ１（４ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｕＩ（０．６ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．１当量）のＴＥＡ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を一晩反応させた。このあと、この沈殿物を単離した。この濾過ケイキをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物２の粗製生成物を液状物（３ｇ、６５％収率）として得た。ＬＣＭＳによる純度は約７０％であった。
【０７０９】
ステップ２：メチル４−（６−メチルヘプタ−５−エン−１，３−ジイニル）ベンゾアート３
化合物２（２ｇ、０．０２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（１６ｇ、０．１２ｍｏｌ、４当量）を加えて室温にて処理した。このあと、この混合物を室温にて１時間撹拌した。このあと、反応体メチル４−（ブロモエチニル）ベンゾアートＳＭ２（５ｇ、０．０２ｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｕＩ（０．３８ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１当量）並びにジイソプロピルアミンＨＮ（ｉ−Ｐｒ）２（４ｇ、０．０４ｍｏｌ、２．０当量）をこの反応混合物に素早くＮ２の保護下で加えた。この混合物を一晩撹拌した。このあと、この反応混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、希ＨＣｌ水溶液（１５０×２）、Ｈ２Ｏ（２００×２）で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３（０．４ｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．０。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.97-7.99 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
【０７１０】
ステップ３：４−（６−メチルヘプタ−５−エン−１，３−ジイニル）安息香酸４
化合物３（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液にＫＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．３ｇ／３ｍＬ）を加えて室温にて処理した。この反応混合物を酢酸及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で中和した。有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物ＩＣ−６（０．２ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０。1H NMR (300 MHz, DMSO)：δ 7.93-7.95 (d, 2H), 7.66-7.68 (d, 2H), 5.58 (m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
【０７１１】
中間体酸ＩＣ−７の合成
【化１７４】
2017081931.tif 000235
【０７１２】
メチル４−（５−（メチルスルホニルオキシ）ペンタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（２）
化合物１（０．７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）＋ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．５６ｇ、０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下で氷冷下にて加えた。添加後、冷却バスを取り外し、撹拌を２時間続けた。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。この残留物を蒸発させて、粗製の生成物を暗褐色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
【０７１３】
メチル４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（３）
化合物２（０．５３３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミンヒドロクロリド（３．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＰＥＡ（５．９ｇ、７．９ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、乾燥させた。この粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）により精製して、所望の生成物（０．２ｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：2.22 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H)。
【０７１４】
４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイニル）安息香酸（ＩＣ−７）
化合物３（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）＋ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶液中溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を滴下で周囲温度にて加えた。この混合物を室温で３時間反応させ、溶媒を蒸留し、エーテルで抽出した。水層を２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨを７に調整し、濾過して、化合物４（１２９ｍｇ、６８％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：2.23 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.59(s, 3H), 7.69 (d, J=8Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.6Hz, 2H)。
【０７１５】
中間体酸ＩＣ−８の合成
【化１７５】
2017081931.tif 000236
【０７１６】
５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）オキサゾール（２）
トシルメチルイソシアニド（０．５６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中脱気溶液に化合物１（０．５ｇ、２．９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下で２時間還流させた。揮発分を真空で除去し、この残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、化合物２（０．４５ｇ、７５％）を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.04 (d, J=4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=4 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０７１７】
５−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）チオフェン−２−イル）オキサゾール（３）
窒素下でエチニルトリメチルシラン（８５ｍｇ、０．１３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を６０℃にある化合物２（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を９０℃で２時間加熱した。この反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。この残留生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、所望生成物（７３ｍｇ、６８％）を淡黄色の固形物として得た。
【０７１８】
５−（５−エチニルチオフェン−２−イル）オキサゾール（４）
化合物３（４．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）＋ＴＨＦ（５０ｍＬ）混合溶液中溶液にＫＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（０．４９ｇ／１０ｍＬ）を滴下で加えて１０℃以下にて処理した。この反応混合物を室温にて０．５時間反応させた。この反応溶液を酢酸でＰＨ＝７に中和し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、所望生成物（２．０ｇ、６７％）を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：3.44 (s, 1H), 7.23 (d, J=2, 1H), 7.26 (d, J=1.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.87(s, 1H)。
【０７１９】
メチル４−（（５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（５）
化合物４（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモエチニル）ベンゾアート（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中脱気溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＨ（３．２９ｇ、４．６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。この混合物をこの温度で３時間反応させた。この混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で処理し、水（２００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、所望生成物（１．４５ｇ、４０％）を黄色の固形物として得た。
【０７２０】
４−（（５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−１，３−ジイニル）安息香酸（ＩＣ−８）
化合物５（１．４３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）＋ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）の混合溶液中溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を周囲温度にて加えた。この反応溶液を３時間反応させた。このあと有機溶媒を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを６に調整した。濾過して粗製の生成物を得、これをＴＨＦ中で粉砕させた。濾過により沈殿物を回収して、所望生成物（０．２６２ｇ、２０％）を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：7.52 (d, J=4, 1H), 7.6 6 (d, J=3.6, 1H), 7.72-7.74 (m, 3H), 7.98 (d, J=8, 2H), 8.51 (s, 1H)。
【０７２１】
中間体酸ＩＣ−９の合成
【化１７６】
2017081931.tif 000237
【０７２２】
メチル４−（ブロモブタ−１，３−ジイニル）ベンゾアート（１）
０（３６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡｇＮＯ３（４０ｍｇ、０．１当量）を５０ｍＬのアセトンに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。このあと、ＮＢＳ（４ｍｍｏｌ、２．０当量）をこの混合物に加え、２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応を追跡した。反応が完結したら、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物１を精製することなく得た（５２６ｍｇ、Ｙ＝１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 8.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０７２３】
メチル４−（シクロプロピルヘキサ−１，３，５−トリイニル）ベンゾアート（２）
窒素下で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１ｍＬ、３．０当量）及びエチニルシクロプロパン（４ｍｍｏｌ、２．０当量）をアイスバス中の化合物１（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ  １．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）及びＣｕＩ（０．１９１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温にて一晩反応させた。このあと、溶媒を蒸発させ、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない所望生成物２（３８０ｍｇ、７６．６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４９。
【０７２４】
４−（シクロプロピルヘキサ−１，３，５−トリイニル）安息香酸（ＩＣ−９）
化合物２（３８０ｍｇ、１．０当量）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５／５／１（５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（３００ｍｇ、４．０当量）を加えた。このあと、この混合物を２５０℃で一晩撹拌した。このあと、溶媒を除去し、１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ＝３〜５に中和した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、所望の生成物ＩＣ−９（３１０ｍｇ、８６．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２３３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 13.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
【０７２５】
中間体酸ＩＣ−１０の合成
【化１７７】
2017081931.tif 000238
【０７２６】
方法１−Ｃ（カディオ・ホトキェヴィチカップリング［Cadiot-Chodkiewicz Coupling］）の一般手順、方法６（ＤＡＳＴフッ素化）及び方法２−Ａ（塩基性加水分解）を従うことによって目的の生成物を調製した。
【０７２７】
先に記載したようにして以下の化合物を合成した。
【表４９】
2017081931.tif 000239
2017081931.tif 000240
2017081931.tif 000241
2017081931.tif 000242
【０７２８】
（実施例９６）
（Ｅ）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］安息香酸（１）の合成
【化１７８】
2017081931.tif 000243
【０７２９】
４−モルホリン−４−イルメチルベンズアルデヒド（２）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中にモルホリン（５．２５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を含有している溶液にＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４  Ｍ／ジオキサン）を滴下で加え、続いて４−ジエトキシメチルベンズアルデヒド（１、２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．４４ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＡｌｉｑｕａｔ  ３３６（２．９３ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。このあと１ｇの４Ａモレキュラーシーブを加えた。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このあと２００ｍＬの水をこの残留物に加え、ｐＨを０．５Ｍクエン酸により４に調整した。この混合物を１時間撹拌し、このあとエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを１．０Ｍ水酸化ナトリウムにより９に調整した。これをエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物２（１．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 2.48 (br s, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 3.70 -3.78 (m, 4 H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.0 (s, 1 H)。
【０７３０】
（Ｅ）−４−［４−（２−ヨードビニル）ベンジル］モルホリン（３）
無水塩化クロム（１９．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ、８当量）を窒素下にあるＴＨＦ（４００ｍＬ）に加えた。トリヨードメタン（３０．７ｇ、７８ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を窒素下の０℃にて滴下で加えた。このあと２（４．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。この混合物を０℃で２時間、そのあと室温で２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲル（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物３（３．５５ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 2.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 6.80 (d, J=15 Hz, 1 H), 7.22-7.27 (m, 4 H), 7.41 (d, J=15 Hz, 1 H)。
【０７３１】
（Ｅ）−４−［４−（４−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−安息香酸メチルエステル（５）
３（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４（１４１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジイソプロピルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過及び濃縮の後、その残留物をクロマトグラフィー／シリカゲル（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題の化合物５（２０９ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 2.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 6.36 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 2 H)。
【０７３２】
（Ｅ）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］安息香酸（１）
５（４．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、１／１／１）中溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温にて２４時間撹拌した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌにより７に調整した。この混合物を１時間撹拌した。この固形物を濾過し、水（４０ｍＬ）及びエーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させた。この固形物のエーテル（４０ｍＬ）中懸濁液にＨＣｌ（２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２Ｍ／エーテル）を加えた。この混合物を室温にて１時間撹拌した。この固形物を濾過し、エーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、そして４５℃の真空で一晩乾燥させて、目的の生成物１−ＨＣｌ（３．０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 2.95-3.20 (m, 4 H), 3.75-4.00 (m, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 6.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.67 (br, s, 4 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.7 (br s, 1 H)。
【０７３３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９６−１）
【化１７９】
2017081931.tif 000244
【０７３４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（２）の合成
化合物１（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＨ−（Ｓ）−Ｔｈｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物にＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物２（９２ｍｇ、１００％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６３．３（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、４６３．５５必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７３５】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９６−１）の合成
化合物２（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、２ｍＬ）＋ＴＨＦ（無水、２ｍＬ）中撹拌懸濁液にＮａＯｔＢｕ（１５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｍ）粉末を１回で窒素下にある−５℃にて加えた。反応混合物を−５℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をＬＣ−ＭＳにより追跡した。完結後（２０分で）反応混合物を低温にて１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨでｐＨおよそ６に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物（１５−１）のトリフルオロアセタート塩（２０．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６４．３（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４６４．５４必要）。
【表５０】
2017081931.tif 000245
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７３６】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表５１】
2017081931.tif 000246
【０７３７】
（実施例９７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メトキシ−プロピル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９７−１）
【化１８０】
2017081931.tif 000247
【０７３８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（３）の合成
【表５２】
2017081931.tif 000248
【０７３９】
実施例９６において化合物２に対して述べたＢＯＰカップリングを用いて化合物３（１００ｍｇ、９５％）を淡黄色の油状物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６３．２（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、４６３．５必要）。
【０７４０】
Ｎ  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−プロピル］−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（４）の合成
化合物３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（５１μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（４５ｍｇ）のＣＨＣｌ３（１．６７ｍＬ）＋ＤＭＦ（０．３３ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後にＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。このあと反応混合物を周囲温度まで昇温させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。この残留物物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより目的生成物４（６３ｍｇ、５１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６２．４（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、５６２．７必要）。
【０７４１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メトキシ−プロピル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９７−１）の合成
化合物４（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのジオキサン中溶液を０℃まで冷却させ、続いて４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（４００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物９７−１のトリフルオロアセタート塩（１２．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７８．２（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４７８．７必要）。
【表５３】
2017081931.tif 000249
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７４２】
以下の化合物を先に記載したようにして合成した。
【表５４】
2017081931.tif 000250
【０７４３】
（実施例９８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９８−１）
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９８−２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９８−３）
の合成
【化１８１】
2017081931.tif 000251
【０７４４】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２）の合成
【表５５】
2017081931.tif 000252
【０７４５】
実施例９６において化合物２に対して述べたＢＯＰカップリングを用いて生成物２（３３８ｍｇ、７７％）を黄色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４８．４（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、５４８．６必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７４６】
（Ｓ）−３−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
【表５６】
2017081931.tif 000253
【０７４７】
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて生成物３（３２１ｍｇ、１００％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４８．４（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４４８．５必要）。
【０７４８】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９８−１）の合成
【表５７】
2017081931.tif 000254
【０７４９】
実施例９６において化合物９６−１に対して述べたヒドロキシアミド生成を用いて生成物４（２０．５ｍｇ）を白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４９．２（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、４４９．５必要）。
【表５８】
2017081931.tif 000255
＊−化合物３の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７５０】
（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５）の合成
化合物３ジ−ヒドロクロリド（１０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とジメチルアミノアセチルクロリドヒドロクロリド（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）＋ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）中混合物にＤＩＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物５（７５ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３３．５（Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、５３３．６必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７５１】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９８−２）の合成
【表５９】
2017081931.tif 000256
【０７５２】
化合物（９８−１）の合成の手順と同じ手順を用いて化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３４．４（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ５＋Ｈ、５３４．６必要）。
【表６０】
2017081931.tif 000257
＊−化合物３の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７５３】
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（７）の合成
化合物３ジ−ヒドロクロリド（１０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（３６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）＋ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）中混合物にＤＩＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物７（７０ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９０．３（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４９０．５必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７５４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（９８−３）の合成
【表６１】
2017081931.tif 000258
【０７５５】
化合物（９８−１）の合成の手順と同じ手順を用いて化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９１．２（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、４９１．５必要）。
【表６２】
2017081931.tif 000259
＊−化合物３の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７５６】
（実施例９９）
４−［（Ｅ）−４−（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（９９−１）
【化１８２】
2017081931.tif 000260
【０７５７】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２）の合成
【表６３】
2017081931.tif 000261
【０７５８】
実施例９６において化合物２に対して述べたＢＯＰカップリングを用いて生成物２（１７９ｍｇ、１００％）を白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４９．４（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、４４９．５１必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７５９】
（Ｓ）−３−メチルアミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
化合物２（１７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却させ、その後にＭｓＣｌ（３７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に３０分間維持し、その後に２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を周囲温度に維持した。完結後（３０分以内に）溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、化合物３（１２０ｍｇ、６５％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６２．４（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４６２．５必要）。
【０７６０】
４−［（Ｅ）−４−（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（９９−１）の合成
【表６４】
2017081931.tif 000262
【０７６１】
化合物（９８−１）の合成の手順と同じ手順を用いて生成物９９−１（１１．２ｍｇ）を白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６３．３（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、４６３．５必要）。
【表６５】
2017081931.tif 000263
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７６２】
（実施例１００）
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（１００−１）
【化１８３】
2017081931.tif 000264
【０７６３】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２）の合成
【表６６】
2017081931.tif 000265
【０７６４】
実施例９６において化合物２の合成に関して述べたＢＯＰカップリングを用いて生成物２（２０７ｍｇ、９４％）を黄色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４８．４（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、５４８．６必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７６５】
（Ｓ）−３−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
【表６７】
2017081931.tif 000266
【０７６６】
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて生成物３（２０８ｍｇ、１００％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４８．４（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４４８．５必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７６７】
（Ｓ）−３−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−［４−（（３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）−５，８−ジメチル−９−モルホリン−４−イル−ノナ−３，５，７−トリエン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（４）の合成
化合物３ジ−ヒドロクロリド（２０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１８０μｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物にブロモアセチルブロミド（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物４（１４６ｍｇ、６４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７０．１（Ｃ２８Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５＋Ｈ、５６９．５必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７６８】
（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５）の合成
化合物４（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液にシクロプロピルアミン（３６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を０℃に１０分間維持し、その後混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。完結後溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（８００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＣ−１８カラム（３０×１００ｍｍ）；流量＝４０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；１０％Ｂ〜５０％Ｂ／５０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的の生成物５の二トリフルオロアセタート塩（７０ｍｇ、３６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４５．０（Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、５４５．６必要）。
【０７６９】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−［（Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（１００〜１）の合成
【表６８】
2017081931.tif 000267
【０７７０】
化合物（９８−１）の合成の手順と同じ手順を用いて生成物１００−１（１８．４ｍｇ）を白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４６．６（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５＋Ｈ、５４６．６必要）。
【表６９】
2017081931.tif 000268
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７７１】
（実施例１０１）
（Ｅ）−４−［４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−イニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ−２）の合成
【化１８４】
2017081931.tif 000269
【０７７２】
ステップ１：４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（２）
テレフタルデヒド（２００ｇ、１．４９２ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中懸濁液を０℃まで冷却させた。ＮａＢＨ４（１６．９４ｇ、０．４４８ｍｏｌ、０．３当量）を１回で加えた。この混合物を１０〜２０℃で一晩撹拌した。８００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加え、この混合物を２０分間撹拌すると、透明に変わった。大半のＴＨＦを真空中で除去した。このあと、この残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物２（２００ｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなく直接次のステップで用いた。
【０７７３】
ステップ２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ベンズアルデヒド（３）
化合物２（２００ｇ、１．４７ｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＳＣｌ（２２０ｇ、１．４７ｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（２００ｇ、２．９４ｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中溶液を４５℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮して大半のＤＭＦを除去し、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）を加えた。この混合物を水（５００ｍＬ×２）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー／シリカゲル（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、化合物３（１３０ｇ、３５．４％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 4.80 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.98 (s, 1H)。
【０７７４】
ステップ３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（２−ヨード−ビニル）ベンジルオキシ］ジメチルシラン（４）
無水塩化クロム（２９．３ｇ、２４０ｍｍｏｌ、６当量）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に窒素下で加えた。トリヨードメタン（３１．４ｇ、８０ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を０〜１０℃の窒素下にて滴下で加えた。このあと、化合物３（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。この混合物を０〜１０℃で２時間、そのあと１０〜２０℃でさらに２時間撹拌した。４００ｍＬの氷水を加え、この混合物を２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲル（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物４（９ｇ、６０％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 0.09 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 6.79 (d, J＝15Hz, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.41 (d, J=15 Hz, 1H)。
【０７７５】
ステップ４：（Ｅ）−４−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イニル｝安息香酸メチルエステル（６）
化合物４（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５（０．４３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で加えた。この混合物を１０〜２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物６（０．６２５ｇ、５７％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：ppmで, 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.36 (d, J=18 Hz, 1H), 7.08 (d, J=18 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H)。
【０７７６】
ステップ５：（Ｅ）−４−［４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−イニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ−２）
化合物６（５．６５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ−３ＨＦ（６．７２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３当量）を室温にて加えた。この混合物を１０〜２０℃で１０時間撹拌した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液の有機物を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過した。濾液を１０ｍＬに濃縮し、濾過した。合わせた濾過ケイキを真空中で乾燥させて、目的の化合物Ｉ−２（３．２５ｇ、８０％）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：ppmで, 3.86 (s, 3H), 4.51 (d, J=5.76 Hz, 2H), 5.25 (t, J=5.76 Hz, 1H) 6.65 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝16.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.52 Hz, 2H)。
【０７７７】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（１０１−１）
【化１８５】
2017081931.tif 000270
【０７７８】
４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−安息香酸（２）の合成
【表７０】
2017081931.tif 000271
【０７７９】
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物２（７１０ｍｇ、９０％）を白色の固形物として作り出し、分離した。
【０７８０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル（３）の合成
【表７１】
2017081931.tif 000272
【０７８１】
実施例９６において化合物２の合成に関して述べたＢＯＰカップリングを用いて化合物３（１２０ｍｇ、９２％）を灰白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９４．３（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５＋Ｈ、３９４．４必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７８２】
４  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（１０１−１）の合成
【表７２】
2017081931.tif 000273
【０７８３】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて目的の生成物１０１−１（２０．７ｍｇ）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９５．２（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ、３９５．４必要）。
【表７３】
2017081931.tif 000274
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７８４】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表７４】
2017081931.tif 000275
＊−Ｂｏｃ保護基は４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンにより中間体から脱離された。
＊＊−ｄｉＭｅＳｅｒのメチルエステルは一般法に従って調製した。
【０７８５】
（実施例  １０２）
４−［（Ｅ）−４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（１０２−１）
【化１８６】
2017081931.tif 000276
【０７８６】
４−［（Ｅ）−４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−安息香酸メチルエステル（２）の合成
化合物１（７５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却させ、その後にＭｓＣｌ（０．２２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を滴下で５分間かけて加えた。反応混合物を０℃に１０分間維持し、その後にシクロプロピルアミン（０．８９ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持した。完結後溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（１５０ｍＬ×２）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、化合物２（８４８ｍｇ、１００％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３２．２（Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ、３３２．４１必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７８７】
４−（（Ｅ）−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−３−エン−１−イニル）−安息香酸（３）の合成
【表７５】
2017081931.tif 000277
【０７８８】
Ｂｏｃ保護の一般法を用いて化合物３（７９５ｍｇ、７５％）を白色の固形物として作り出し、分離した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１８．３（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４＋Ｈ、４１８．５必要）。
【０７８９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（（Ｅ）−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（４）の合成
【表７６】
2017081931.tif 000278
【０７９０】
実施例９６において化合物２の合成に関して述べたＢＯＰカップリングを用いて生成物４（１４０ｍｇ、７１％）を淡黄色の油状物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３３．４（Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ６＋Ｈ、５３３．６必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７９１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（５）の合成
【表７７】
2017081931.tif 000279
【０７９２】
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて生成物５（１２１ｍｇ、１００％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３３．４（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、４３３．５必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７９３】
４−［（Ｅ）−４−（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（１０２−１）の合成
【表７８】
2017081931.tif 000280
【０７９４】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物１０２−１（５７．６ｍｇ）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３４．４（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４３４．５必要）。
【表７９】
2017081931.tif 000281
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０７９５】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表８０】
2017081931.tif 000282
＊−ｄｉ−Ｍｅ−Ｓｅｒのメチルエステルは一般手順に従って調製した。
＊＊−ヒドロキサマート生成前のＢｏｃ保護基は２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで脱離させた。
【０７９６】
（実施例１０３）
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（１０３−１）
【化１８７】
2017081931.tif 000283
【０７９７】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２）の合成
【表８１】
2017081931.tif 000284
【０７９８】
実施例９６において化合物２の合成に関して述べたＢＯＰカップリングの手順を用いて化合物２（１９１ｍｇ、１００％）を灰白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．３（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６＋Ｈ、４７９．５必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０７９９】
（Ｓ）−３−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
【表８２】
2017081931.tif 000285
【０８００】
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて生成物３（１６５ｍｇ、１００％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７９．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、３７９．４必要）。
【０８０１】
（Ｓ）−３−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（４）の合成
【表８３】
2017081931.tif 000286
【０８０２】
実施例１００の化合物４で述べた方法を用いて目的の生成物４（１９９ｍｇ、１００％）を（黄色の固形物として）調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０１．３（Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ５＋Ｈ、５００．４必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０８０３】
（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−２−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５）の合成
【表８４】
2017081931.tif 000287
【０８０４】
実施例１００の化合物５で述べた方法を用いて目的の化合物５（１２４ｍｇ、６５％）を固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７６．３（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、４７６．６必要）。
【０８０５】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−［（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタ−３−エン−１−イニル］−ベンズアミド（１０３−１）の合成
【表８５】
2017081931.tif 000288
【０８０６】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物６（１２．２ｍｇ）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７７．３（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、４７７．５必要）。
【表８６】
2017081931.tif 000289
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０８０７】
（実施例１０４）
（Ｅ）−４−（４−フェニルブタ−３−エン−１−イニル）安息香酸（Ｉ−３）の合成
【化１８８】
2017081931.tif 000290
【０８０８】
（Ｅ）−（２−ヨードビニル）ベンゼン（２）
無水塩化クロム（３７．１ｇ、３０２ｍｍｏｌ、８当量）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に窒素下の室温にて加えた。トリヨードメタン（５９．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を窒素下の０℃にて滴下で加えた。このあとベンズアルデヒド１（４．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。この混合物を０℃で２時間、そのあと室温でさらに２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンで粉砕させた。濾過の後、濾液を濃縮して、標題の化合物２（７．２ｇ、８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ ppm, 6.83 (d, J＝15.1 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 5H), 7.43 (d, J=14.8 Hz, 1H)。
【０８０９】
（Ｅ）−４−（４−フェニルブタ−３−エン−１−イニル）安息香酸メチルエステル（３）
化合物２（３．７７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４（２．６２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（０．３２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、水（３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物３（２．５６ｇ、６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ ppm, 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 4H), 7.97 (d, J=8.22 Hz, 2H)。
【０８１０】
（Ｅ）−４−（４−フェニルブタ−３−エン−１−イニル）安息香酸（Ｉ−３）
塩基性加水分解の一般法を用いて生成物Ｉ−３（１．４５ｇ、６１％）を作り出し、分離した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］＋＝２４７、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ ppm, 6.70 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 2H)。
【０８１１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０４−１）
【化１８９】
2017081931.tif 000291
【０８１２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（２）の合成
【表８７】
2017081931.tif 000292
【０８１３】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて生成物２（１２３ｍｇ、１００％）を白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６４．７（Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４＋Ｈ、３６４．４２必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０８１４】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（２３）の合成
【表８８】
2017081931.tif 000293
【０８１５】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物１０４−１（５８．７ｍｇ、４８％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６５．４（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、３６５．４必要）。
【表８９】
2017081931.tif 000294
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０８１６】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表９０】
2017081931.tif 000295
＊−ｄｉＭｅＳｅｒのメチルエステルは一般法に従って調製した。
＊＊−ヒドロキサマート生成前のＢｏｃ保護基は４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで脱離させた。
【０８１７】
（実施例１０５）
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０５−１）
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−アセチルアミノ］−エチル｝−４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０５−２）
【化１９０】
2017081931.tif 000296
【０８１８】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２）の合成
【表９１】
2017081931.tif 000297
【０８１９】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて生成物２（３２８ｍｇ、１００％）を灰白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３３．８（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、４３３．５２必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０８２０】
（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
【表９２】
2017081931.tif 000298
【０８２１】
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて生成物３（２９２ｍｇ、１００％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４９．７（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、３４９．４１必要）。
【０８２２】
（Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（４）の合成
【表９３】
2017081931.tif 000299
【０８２３】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて生成物４（２０７ｍｇ、１００％）を淡黄色の油状物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４６．４（Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、５４６．６４必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０８２４】
（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５）の合成
【表９４】
2017081931.tif 000300
【０８２５】
Ｂｏｃ脱保護の一般法を用いて生成物５（１８３ｍｇ、１００％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４６．３（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、４４６．５２必要）。
【０８２６】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０５−１）の合成
【表９５】
2017081931.tif 000301
【０８２７】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物１０５−１（２１．７ｍｇ、１０％）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４７．３（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、４４７．５２必要）。
【表９６】
2017081931.tif 000302
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０８２８】
（Ｓ）−３−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（７）の合成
【表９７】
2017081931.tif 000303
【０８２９】
実施例１９の化合物４で述べた方法を用いて目的の生成物７（１５０ｍｇ、８５％）を（黄色の固形物として）調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７０．７（Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４＋Ｈ、４７０．３４必要）。
【０８３０】
（Ｓ）−２−［４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−３−［２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（８）の合成
【表９８】
2017081931.tif 000304
【０８３１】
実施例１９の化合物５で述べた方法を用いて目的の化合物８（１５５ｍｇ、９５％）を、固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１０．３（Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、５１０．６１必要）。
【０８３２】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−アセチルアミノ］−エチル｝−４−（（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０５−２）
【表９９】
2017081931.tif 000305
【０８３３】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物１０５−２（４１．７ｍｇ）を白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１１．８（Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ、５１１．６１必要）。
【表１００】
2017081931.tif 000306
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０８３４】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表１０１】
2017081931.tif 000307
【０８３５】
（実施例１０６）
メチル４−［（３Ｅ）−４−クロロブタ−３−エン−１−イン−１−イル］ベンゾアート
【化１９１】
2017081931.tif 000308
【０８３６】
メチル４−［（３Ｅ）−４−クロロブタ−３−エン−１−イン−１−イル］ベンゾアート  メチル４−エチニルベンゾアート（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２００ｍＬの無水ＴＨＦに窒素下で溶解させた。ｎ−ブチルアミン（２．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてトランス−１，２−ジクロロエチレン（１．９５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（II）（０．４４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を固形物として加え、そしてこの反応混合物を２０〜３０分窒素下で撹拌した。ヨウ化銅（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１１当量）をこの透明なアンバー色の溶液に固形物として加えたが、これは１０分以内に非常に黒っぽくなった。窒素下室温での撹拌を一晩続けた。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＴＨＦを濾過ケイキに濾液が無色となるまで通した。揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、この暗赤褐色の残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてストリッピングして、生成物を暗褐色の固形物として得た。この粗製の物質を溶離液として２．５％酢酸エチル／ヘキサン用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．５５ｇ、５６％。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４６（１：９酢酸エチル：ヘキサン）。ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ＝２１９ａｍｕ（小シグナルとして）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm：7.99 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J＝13.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J＝13.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０８３７】
メチル４−［（３Ｅ）−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−１−イン−１−イル］ベンゾアート
【化１９２】
2017081931.tif 000309
【０８３８】
メチル４−［（３Ｅ）−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−１−イン−１−イル］ベンゾアート
メチル４−［（３Ｅ）−４−クロロブタ−３−エン−１−イン−１−イル］ベンゾアート（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、４−ピリジルボロン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに入れ、５ｍＬのトルエンに溶解させた。Ｋ３ＰＯ４水溶液（３Ｍ、０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、その後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。この反応混合物を還流にて３時間加熱し、次いで室温にて一晩撹拌した。１：９の酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより出発物質がないことが確認された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、次いでその揮発分をロータリーエバポレーターにより除去した。この残留物をシリカにプレート付けし、３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、生成物を黄色の固形物として得た。収量：２６ｍｇ（４６％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ＝２４６ａｍｕ。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm：8.60 (d, J＝6.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J＝6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J＝16.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J＝16.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。
【０８３９】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（（Ｅ）−４−ピリジン−４−イル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０６−１）
【化１９３】
2017081931.tif 000310
【０８４０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｅ）−４−ピリジン−４−イル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（２）の合成
【表１０２】
2017081931.tif 000311
【０８４１】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて化合物２（１４６ｍｇ、１００％）を淡黄色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６５．７（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、３６５．４必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０８４２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（（Ｅ）−４−ピリジン−４−イル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンズアミド（１０６−１）の合成
【表１０３】
2017081931.tif 000312
【０８４３】
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物１０６−１（５２ｍｇ）を灰白色の固形物として作り出した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６６．８（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、３６６．４必要）。
【表１０４】
2017081931.tif 000313
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ。
【０８４４】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表１０５】
2017081931.tif 000314
＊−ｄｉ−Ｍｅ−Ｓｅｒのメチルエステルは一般手順に従って調製した。
＊＊−ヒドロキサマート生成前のＦｍｏｃ保護基は２０％ピペリジン／ＥｔＯＡｃで脱離させた。
【０８４５】
（実施例１０７）
４−（（Ｅ）−４−シクロプロピル−ブタ−３−エン−１−イニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−ベンズアミド（１０７−１）
【化１９４】
2017081931.tif 000315
【０８４６】
（（Ｅ）−２−ヨード−ビニル）−シクロプロパン（２）の合成
塩化クロム（II）（１５．０ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ）を撹拌バーを有するグローブボックス中のフラスコに入れ、壁で栓をした。よく撹拌しながら、ＴＨＦ（無水、１２０ｍＬ）を素早く周囲温度にて加えた。アルゴン下で１５〜３０分間撹拌した後、フラスコをアイスバス中に３０分間浸した。この冷懸濁液に滴下でヨードホルム（１１．４２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、７５ｍＬ）中溶液を加えた。５分後、シクロプロピルアルデヒド１（２．４３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、６０ｍＬ）中溶液を手際よく滴下でこの激しく撹拌されている懸濁液に加えた。０℃で２時間撹拌した後、この反応物を一晩室温に温めた。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ペンタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ／ＭｇＳＯ４（無水）、濾過し、ペンタンを２２０ｍｂａｒの真空で最少量（２０ｍＬ）まで濃縮した。この残留物をさらに精製（注意：シクロプロピルビニルヨージドは揮発性の物質である）することなく次のステップで用いた。
【０８４７】
４−（（Ｅ）−４−シクロプロピル−ブタ−３−エン−１−イニル）−安息香酸メチルエステル（３）の合成
４−エチニル−安息香酸メチルエステル（１．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）中溶液を乾燥窒素で１０分間パージした。このあと、この混合物を化合物１のペンタン溶液（１３．５ｍＬ、Ｃ＝およそ２００ｍｇ／ｍＬ、およそ２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、周囲温度まで冷却させた。この反応混合物をこのあとＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１５０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）フラッシュカラム（順相、３５〜６０ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、４０ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）；流量＝４０ｍＬ／分；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配０〜３０％Ｂ／６０分が装着されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の物質を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的物質３（１ｇ、４０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２７．７（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ２＋Ｈ、２２７．２９必要）。
【０８４８】
４−（（Ｅ）−４−シクロプロピル−ブタ−３−エン−１−イニル）−安息香酸（４）の合成
【表１０６】
2017081931.tif 000316
【０８４９】
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物４（８００ｍｇ、８５％）を白色の固形物として作り出し、分離した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２１３．５（Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２＋Ｈ、２１３．３必要）。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。ＬＣ−ＭＳによるサンプルの検査は、およそ１２％のシス異性体（Ｒｔ＝４．９６分）（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ）を含む主生成物ピーク（Ｒｔ＝５．１０分、Ｅ−異性体）を示した。
【０８５０】
（Ｓ）−２−［４−（（Ｅ）−４−シクロプロピル−ブタ−３−エン−１−イニル）−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸メチルエステル（５）の合成
【表１０７】
2017081931.tif 000317
＊−ｄｉ−Ｍｅ−Ｓｅｒのメチルエステルは一般手順に従って調製した。
【０８５１】
ＨＡＴＵカップリングの一般法を用いて化合物５（１３０ｍｇ、９６％）を白色の固形物として調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４２．８（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４＋Ｈ、３４２．４必要）。
【０８５２】
４−（（Ｅ）−４−シクロプロピル−ブタ−３−エン−１−イニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル）−ベンズアミド（１０７−１）の合成
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）をトリプル〜ダブルエステル５（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物をアイスバス中で５分間冷却した。ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、２ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。５分後、アイスバスを取り除き、この反応混合物を反応が完結するまで撹拌した（およそ１６時間、ＬＣ−ＭＳ分析により測定）。窒素気流を用いて溶媒体積を半分まで減少させて水（８ｍＬ）を加えた。この懸濁液を十分撹拌し（振動ミキサー及び超音波）、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水（８ｍＬ）をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。固形物をＤＭＳＯ（６００μｌ）に溶解させ、ＨＰＬＣ精製に付した。［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム、１１０Å（３０×１００ｍｍ）；流量＝２０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；８％Ｂ〜２８％Ｂ／６０分の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的の生成物（６６．３ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４３．７（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ、３４３．４必要）。
【表１０８】
2017081931.tif 000318
＊−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。 
＊＊−ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ。
【０８５３】
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
【表１０９】
2017081931.tif 000319
＊−ヒドロキサマート生成前のＢｏｃ保護基は２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで脱離させた。＊＊−この生成物用の所望構造体はイソブチルアルデヒドから出発して調製した。
【０８５４】
（実施例１０８）
（Ｅ）−４−（ヘキサ−３−エン−１−イニル）安息香酸（ＩＣ−１０）の合成
【化１９５】
2017081931.tif 000320
【０８５５】
（Ｅ）−１−ヨードブタ−１−エン（２）
０℃にある密封可能試験管中のブタ−１−イン（１．５ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）にＤＩＢＡＬ−Ｈ／ヘキサン（１Ｍ；２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を密封し、室温にて３０分間静置しておいてから５５〜６０℃で４時間加熱した。冷ましてから、この反応混合物を真空で蒸発させ（真空マニホールドを使用）、その残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に０℃にて溶解させた。得られた溶液を−７８℃まで冷却させ、Ｉ２（８．４７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を滴下で加えた。この混合物を０℃まで昇温させた。そうしてカニューラを介して１Ｍ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）の撹拌混合物に移した。層を分離させ、水層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）、蒸留水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして０℃にあるロータリーエバポレーターで蒸発させて、化合物２を褐色の液状物として得、さらに精製することなく次のステップに送った。
【０８５６】
（Ｅ）−メチル４−（ヘキサ−３−エン−１−イニル）ベンゾアート（４）
【表１１０】
2017081931.tif 000321
【０８５７】
実施例９６の化合物５で述べた方法を用いて化合物４（１．８ｇ、５２％）を淡黄色の液状物として調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ ppm, 1.06 (t, J=15Hz, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.70 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.46 (d, J=8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H)。
【０８５８】
（Ｅ）−４−（ヘキサ−３−エン−１−イニル）安息香酸（ＩＣ−１０）
【表１１１】
2017081931.tif 000322
【０８５９】
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物ＩＣ−１０（１．５ｇ、８９％）を白色の固形物として作り出し、分離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ ppm, 1.0 (t, J=15Hz, 3H), 2.18(m, 2H), 5.83 (d, J=16Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 2H), 13.12(s, 1H)。
【０８６０】
（Ｅ）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−エン−１−イニル）安息香酸（ＩＣ−１１）の合成
【化１９６】
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【０８６１】
（Ｅ）−４−（２−ヨードビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２）
【表１１２】
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【０８６２】
実施例９６の化合物５で述べた方法を用いることによって目的の化合物２（６３５ｍｇ、３３％）を調製した。［Ｍ＋１］：２３４．９。1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6)：δ 3.87 (s, 3 H), 6.43 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, J=14.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H)。
【０８６３】
（Ｅ）−メチル４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−エン−１−イニル）ベンゾアート（４）
化合物（Ｅ）−４裢袼볯銈菣벃菣鎃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ볯隼볯閼뷯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀菣膃菣钼裢ꢂ菣讃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯鎼볯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼迥뎁볯覽裢낼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ볯閼볯隼뷯螽胣閼볯钼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣ꎼ뷯ꦼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣銪듧许臣꒮룦ꮁ臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鎁臣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯芀뿦躁臣莿룧꺁뻥膀臣꺁껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣袼볯鲀볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財臣隌郥ꦉ볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯ꦼ볯銈볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㠰㤱ㄳ琮晩㸢〲㜱㠰㤱ㄳ琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꇥ몟胦ꂊ냦蚈꟨꺁룤겈돦銂铧蒁臣龔裦ꦉ볯隼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뷤誂蟥鞁胣蚈鯩鞁臣芀볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯隼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎骼㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢骼듎㌠㠮″猨‬″⥈‬⸶㤲⠠Ɽ䨠ㄽ⸶‰穈‬‱⥈‬⸷〰⠠ⱳ䨠ㄽ⸶‰穈‬‱⥈‬⸷㔵⠠Ɽ䨠㠽㐮䠠ⱺ㈠䠠Ⱙ㜠㜮‵猨‬‱⥈‬⸷㈹臣袂臣㞝㤮‶洨‬″⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈菣膃菣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯ꦼ볯銈볯銼볯꺁郥邈⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷ㄸ㌹⸱楴≦㈾㄰〷ㄸ㌹⸱楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膃菣钼裢袼볯銈菣膃菣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣袃볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ†菣膃菣钼裢ꢂ菣讃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯閽볯袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯醼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣놄냦钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣醼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣銈볯銈苣뎃볯隼볯鎼볯螽胣钼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣ꚁ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣鎁臣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣꺁臣ꢁ藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀매ꖇ觥銂뿦躁臣ꚁ臣覂胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁胣鶁臣ꚁ臣꺁껦馕觧銂苣ꪃ苣銈苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯薼藩뢅苣膃菣込觩릲볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯袼볯躼볯螽胣躏軧꾁볯鞼볯ꞁ臣ꎁ臣覼苣ꆷ믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢骼듎瀠浰‬⸱㠸⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳ㄹ⠠ⱳ㌠⥈‬⸵㤴⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘴搨‬㵊⸸䠴ⱺ㈠⥈‬⸷㘹搨‬㵊⸸䠴ⱺ㈠⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈菣膃菣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯ꦼ볯銈볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ†ꇥ몟胦ꂊ냦蚈꟨꺁룤겈돦銂铧蒁臣隌郥ꦉ볯ꦼ볯銈볯銼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯銼볯覼苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뷤誂蟥鞁胣蚈鯩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢骼듎瀠浰‬⸱㜸⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㘹⠠ⱳ㌠⥈‬⸵㤵猨‬䠱Ⱙ㜠㔮′搨‬㵊⸸䠸ⱺ㈠⥈‬⸷ㄹ⠠Ɽ䨠㠽穈‬䠲Ⱙㄠ⸳㄰猨‬䠱芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁賥袐觧銂藥ꮁ꣨覼臣龁苣蚁臣鞁臣袐裦鞁臣뺯뿥馁苣궸雩鎽藩銂铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㠰㤱ㄳ琮晩㸢〲㜱㠰㤱ㄳ琮晩ꃂ〰㌰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈볯ꊃ菣鮃菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯隃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢袼菣覃菣궂苣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯醼볯馼裢醼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷ㄸ㌹⸱楴≦㈾㄰〷ㄸ㌹⸱楴쉦゠〰㈳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣鎃菣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯꺁郥邈⼼㹵戼㹲 邽裢랂苣躃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯鎼볯醼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꪃ菣궃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃볯鎼볯銼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ뫦늶볯醼볯趽뷯覼苣邼蓢뺁臣랆跥閁臣龁胣뢂苣膃菣鲺觩袼볯躼볯鞼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯뚺뛦袼볯趽뷯覼苣銼볯蚈臣醁臣뒻룤ꞁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼ꏩ貒胣銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣꾂苣뎃菣鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽뷯쎌鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꢼ볯貽볯醼볯膀볯邼볯趽뷯覼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽뷯쎌銼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁닧붣臣龔裦ꦉ苣ꦼ볯ꎼ볯蚠鯧랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꢼ뷯颽볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣醼볯鎼볯螽臣肉鳦龔裦ꦉ볯銂菣ꦃ菣릂볯랂苣랷郥ꦉ볯醼볯醼볯銂볯颼볯颼볯꺁迥螎臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢隃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯꺁郥邈⼼㹵戼㹲 隌郥ꦉ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ뫦늶볯閼뷯貽볯ꮁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵겂苣銂볯閼裥鎖諦ꖅ臣龁胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯趽뷯貽볯銂迥鲿臣꒮룦ꮁ臣蚠곦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣肸駦릒详鞁臣芀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲ꏨ꺁铧邈觧銂볯뎼볯꾼ꃩ뢛苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯邼胣閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯薽뷯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯邼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼苣颼볯躼볯薼臣躏軧ꞁ볯銈뫤趇뗧袐臣ꊖ臣ꚁ臣袃菣뎃苣誏臣랂苣꺁볯骼볯랷郥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢隃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯覼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†賥袐觧鎼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣醼볯趽뷯꺁볯覽뷯颽뷯躽볯閼뷯貽臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯覽볯ꢼ볯醼볯钼뷯螽胣钼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂臣꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ룤ꞁ볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯鎼胣钼臣뢅胦隌臣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣膀臣꺁럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣ꚁ胣銼볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯銂닧붣铧邈觧ꢁ臣ꚁ볯閼볯閼볯꺁迥螎臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뾂裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銃菣궃苣랂苣龃菣覼裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袼볯覼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鞼뷯貽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣隌郥ꦉ볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣閼볯銼볯醼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼룤뎁臣ꢼ볯뒼볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ뫦늶볯閼뷯貽볯ꮁ껥ꦸ臣ꚁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂諥袁臣趏뿥銂苣ꢂ菣膃臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽뷯쎌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