(57)【要約】【課題】本発明は、鼻炎を処置する方法を提供する。【解決手段】本方法は、アスパラギン酸およびアラニンのアミノ酸側鎖を有するジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）を含む、経鼻投与のために製剤化された有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明はまた、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を含む医薬品も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスパラギン酸およびアラニンのアミノ酸側鎖を有するジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする動物に投与することによって鼻炎を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
前記鼻炎がアレルギー性鼻炎である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物中の前記ＤＡ−ＤＫＰの有効量が、１日当たり約１００μｇから約３０００μｇまでである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＤＡ−ＤＫＰを含む前記医薬組成物の投与が、鼻炎の診断の２４時間以内に開始されるか、鼻炎の１つまたは複数の初期徴候、または鼻炎を発症する素因の出現の際に開始される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
鼻炎の処置に適した第２の薬物と組み合わせて投与され、鼻炎の処置に適した前記第２の薬物が、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症薬、肥満細胞安定薬、ロイコトリエン修飾薬およびＩｇＥブロッカーからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
吸入、吹送および経鼻投与からなる群より選択される経路による鼻への投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を含む、医薬品。
【請求項７】
前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、吸入による投与のために製剤化されており、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、搾り出し式ボトル、注射器、点滴器、スプレーデバイス、噴霧器デバイスおよびエアロゾル発生器からなる群より選択されるデバイスの中に包装される、請求項６に記載の医薬品。
【請求項８】
吸入または吹送による投与のために製剤化された前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物と粉末基剤との混合粉末を含む、請求項６に記載の医薬品。
【請求項９】
経鼻投与のために製剤化された前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、点滴薬またはスプレーの形態である、請求項６に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記ＤＡ−ＤＫＰが、前記組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）までを占める、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１１】
分散剤、可溶化剤および懸濁剤からなる群より選択される１つまたは複数の作用剤を含む、水性または非水性基剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１２】
経鼻投与のために製剤化された前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、軟膏、ゲルおよびクリームからなる群より選択される形態である、請求項６に記載の医薬品。
【請求項１３】
吸収促進剤または浸透促進剤か、鼻内での前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物の滞留時間を増大させるための増粘剤または粘度増強剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬品。
【請求項１４】
請求項６に記載の医薬品を製造するための方法であって、限外ろ過、ショ糖密度勾配遠心分離、クロマトグラフィ、塩析および超音波処理からなる群より選択される分離方法によってヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去することによってＤＡ−ＤＫＰを調製する除去工程を備える方法。
【請求項１５】
前記除去工程が、前記ヒト血清アルブミン組成物に、前記アルブミンを保持する分画分子量を有する限外ろ過膜を通過させることを含み、得られるろ液がＤＡ−ＤＫＰを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記限外ろ過膜が、５０ｋＤａ未満の、４０ｋＤａ未満の、３０ｋＤＡ未満の、２０ｋＤａ未満の、１０ｋＤａ未満、５ｋＤａ未満の、または３ｋＤＡ未満の分画分子量を有する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻炎を処置する方法に関する。本方法は、アスパラギン酸およびアラニンのアミノ酸側鎖を有するジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）を含む、有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明はまた、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を含む医薬品も提供する。
【背景技術】
【０００２】
鼻炎は、ウイルス、細菌または刺激物による鼻の粘膜の慢性炎症または急性炎症により起こる。炎症は過剰量の粘液の生成をもたらし、一般的には鼻水、鼻閉および後鼻漏が発生する。鼻炎は、アメリカ合衆国だけでも５０００万人超に影響していると報告されている。
【０００３】
感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎を含め、数種類の鼻炎がある。感染性鼻炎は、ウイルス感染または細菌感染により起こる。感染性鼻炎の種類には、感冒および副鼻腔炎が挙げられる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎は世界人口の２０％超に影響しており、その有病率は毎年増加している。アレルギー性鼻炎により、社会生活、睡眠、学業および仕事が損なわれる。患者の生活の質（クオリティオブライフ）は、鼻炎の重症度および持続期間により変わり得る。アレルギー性鼻炎は、埃または花粉等の屋外アレルゲンまたは室内アレルゲンに対する炎症誘発性免疫応答である。症状は、年間を通じて発生し得、または、主に年間のある特定の時期、通常は春、夏または秋に発生し得る。非特許文献１は、アレルギー性鼻炎の管理を、アレルゲン回避、患者指導、薬物療法およびアレルゲン特異免疫療法として略述している。薬物療法に関しては、ＡＲＩＡは現在、中等度から重度の持続性疾患のためには、鼻腔内第２世代Ｈ１−抗ヒスタミン剤および鼻腔内コルチコステロイドを推奨している。非特許文献２および非特許文献３を参照されたい。
【０００５】
非アレルギー性鼻炎は、アレルゲンまたは感染病原体により誘発されない鼻炎である。非アレルギー性鼻炎については依然学ぶべきことが多くあるが、非アレルギー性鼻炎の誘因により鼻粘膜の中の血管の拡張が起こることで、腫脹およびドレナージが生じると考えられている。非アレルギー性鼻炎の種類には、血管運動性、自律神経性、内分泌性、薬剤誘発性、萎縮性および味覚性の鼻炎および薬物性鼻炎が挙げられる。血管運動性鼻炎の誘因には臭い、煙霧、喫煙、埃および温度変化が挙げられ、血管運動性鼻炎はアレルギー性鼻炎と併存し得る。薬物性鼻炎は、局所用うっ血除去薬の長期使用により引き起こされる反跳性鼻閉の状態である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ａｓｔｈｍａ（ＡＲＩＡ）ガイドライン
【非特許文献２】ブスケ（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ）ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１０８（Ｓｕｐｐｌ  ５）：Ｓ１４７−３３４（２００１）
【非特許文献３】ブスケ（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ）ら、Ａｌｌｅｒｇｙ，６３（Ｓｕｐｐｌ．８６）：８−１６０（２００８）
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の一実施形態は、アスパラギン酸およびアラニンのアミノ酸側鎖を有するジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする動物に投与
することにより、鼻炎を処置する方法に関する。一態様では、鼻炎はアレルギー性鼻炎である。
【０００８】
一態様では、上記組成物中のＤＡ−ＤＫＰの有効量は、１日当たり約１００μｇから約３０００μｇまでである。別の態様では、上記組成物中のＤＡ−ＤＫＰの有効量は、１日当たり約５００μｇから約１５００μｇまでである。
【０００９】
さらなる他の態様では、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物の投与は、鼻炎の診断の２４時間以内に開始される。さらなる他の態様では、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物の投与は、鼻炎の１つまたは複数の初期徴候、または鼻炎を発症する素因の出現の際に開始される。鼻炎の１つまたは複数の初期徴候には、鼻漏、鼻閉、鼻部そう痒感およびくしゃみがあり得る。
【００１０】
本方法のさらなる他の態様では、ＤＡ−ＤＫＰは、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去することにより調製される組成物に含まれている。例えば、除去工程は、ある分離方法によりヒト血清アルブミン組成物を処置することで可能になる。このような分離方法には、限外ろ過、ショ糖密度勾配遠心分離、クロマトグラフィ、塩析および超音波処理を挙げることができる。さらに、除去工程は、ヒト血清アルブミン組成物に、アルブミンを保持する分画分子量を有する限外ろ過膜を通過させることで可能になり、得られるろ液は、ＤＡ−ＤＫＰを含有する。一態様では、限外ろ過膜は、５０ｋＤａ未満の分画分子量を有する。さらなる別の態様では、限外ろ過膜は、４０ｋＤａ未満の、３０ｋＤａ未満の、２０ｋＤａ未満の、１０ｋＤａ未満の、５ｋＤａ未満の、または３ｋＤａ未満の分画分子量を有する。
【００１１】
さらなる別の態様では、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物を、鼻炎の処置に適した第２の薬物と組み合わせて投与する。例えば、第２の薬物は、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症薬、肥満細胞安定薬、ロイコトリエン修飾薬およびＩｇＥブロッカーから選択することができる。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、吸入、吹送および経鼻投与から選択される経路による鼻への投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を含む、医薬品に関する。一態様では、吸入による投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、搾り出し式ボトル、注射器、点滴器、スプレーデバイス、噴霧器デバイスおよびエアロゾル発生器から選択されるデバイスの中に包装される。一態様では、加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよび二酸化炭素から選択される推進薬を含み得る。
【００１３】
本医薬品のさらなる別の態様では、吸入または吹送による投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物と粉末基剤との混合粉末を含む。一態様では、混合粉末は、カプセル剤、カートリッジ剤、ゼラチンパック剤およびブリスターパック剤から選択される剤形になり得る。混合粉末は、吸入器、インサフレーターおよび定量吸入器から選択されるデバイスにより送達することができる。
【００１４】
本医薬品のさらなる別の態様では、経鼻投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、点滴薬またはスプレーの形態である。一態様では、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物中のＤＡ−ＤＫＰは、この組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）までを占める。点滴薬またはスプレーは、鼻腔内送達システム内に内包され得る。一態様では、鼻腔内送達システムは、噴霧デバイスを含む。一態様では、噴霧デバイスは、ボトルおよびポンプを含む。好ましい一態様では、ポンプは定量ポンプである。定量ポンプは、ある点鼻量のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を送達することができる。一態様では、定量ポンプは、ポンプ１回当たり約０．１５ｍｌという点鼻量のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を送達することがで
きる。さらなる別の態様では、医薬品は、分散剤、可溶化剤および懸濁剤から選択される１つまたは複数の作用剤を含む、水性または非水性基剤をさらに含む。
【００１５】
本医薬品のさらなる別の態様では、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、軟膏、ゲルおよびクリームから選択される形態になるよう、経鼻投与のために製剤化される。一態様では、医薬品は、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛およびそれらの混合物から選択される賦形剤をさらに含む。さらなる別の態様では、本医薬品は、吸収促進剤または浸透促進剤をさらに含む。さらなる別の態様では、本医薬品は、鼻内でのＤＡ−ＤＫＰ含有組成物の滞留時間を増大させるための増粘剤または粘度増強剤をさらに含む。さらなる別の態様では、本医薬品は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【００１６】
本医薬品のさらなる他の態様では、ＤＡ−ＤＫＰは、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去することにより調製された組成物に含まれている。例えば、除去工程は、ある分離方法によりヒト血清アルブミン組成物を処置することで可能になる。このような分離方法には、限外ろ過、ショ糖密度勾配遠心分離、クロマトグラフィ、塩析および超音波処理を挙げることができる。さらに、除去工程は、ヒト血清アルブミン組成物に、アルブミンを保持する分画分子量を有する限外ろ過膜を通過させることで可能になり、得られるろ液は、ＤＡ−ＤＫＰを含有する。一態様では、限外ろ過膜は、５０ｋＤａ未満の分画分子量を有する。さらなる別の態様では、限外ろ過膜は、４０ｋＤａ未満の、３０ｋＤａ未満の、２０ｋＤａ未満の、１０ｋＤａ未満の、５ｋＤａ未満の、または３ｋＤａ未満の分画分子量を有する。
【００１７】
本発明は、限定されはしないが感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎を含めた鼻炎を処置する方法を提供する。本方法は、ＤＡ−ＤＫＰを含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む。
【００１８】
本発明はまた、吸入、吹送または経鼻投与等の経路による鼻への投与のために製剤化された医薬品も提供する。本組成物は、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を含む。
アレルギー性鼻炎は、埃または花粉等の屋外アレルゲンまたは室内アレルゲンに対する炎症誘発性免疫応答である。非アレルギー性鼻炎は、アレルゲンまたは感染病原体により誘発されない鼻炎である。非アレルギー性鼻炎の種類には、限定されはしないが血管運動性、自律神経性、内分泌性、薬剤誘発性、萎縮性および味覚性の鼻炎および薬物性鼻炎が挙げられる。
【００１９】
鼻炎を処置するために、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物が、処置を必要とする動物に投与される。好ましくは、動物は、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマまたはヒト等の哺乳動物である。最も好ましくは、動物はヒトである。
【００２０】
本発明の化合物（すなわち、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物と、後述する５０００ＭＷ未満の画分等、ＤＡ−ＤＫＰのろ液を含む調製物）に関する有効な剤形、投与方法および投薬量は、本願明細書で提供されるガイダンスを用いて実験により測定することができる。投薬量は、処置しようとする特定の疾患または状態、疾患または状態の重症度、投与の経路（複数可）、処置の持続期間、動物に投与される他の任意の薬物のアイデンティティ、動物の年齢、大きさおよび種、ならびに、医療分野および獣医学分野において公知の同様の因子に伴って変化することは、当業者ならば理解される。一般に、本発明の化合物の適切な１日量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低の用量である本化合物の量になる。しかしながら、１日用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当の医師または獣医師により決定される。所望ならば、有効な１日量は、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２
つ、３つ、４つ、５つまたは６つ以上の小用量として、投与してもよい。本化合物の投与は、許容される応答が達成されるまで継続すべきである。このような許容される応答は、例えば、鼻炎の症状が抑制されたときおよび／または鼻炎の症状が対象により検出されなくなったときにあり得る。
【００２１】
本発明の組成物は、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１１０μＭ、約１２０μＭ、約１３０μＭ、約１４０μＭ、約１５０μＭ、約１６０μＭ、約１７０μＭ、約１８０μＭ、約１９０μＭ、約２００μＭ、約２１０μＭ、約２２０μＭ、約２３０μＭ、約２４０μＭ、約２４０、約２５０μＭ、約２６０μＭ、約２７０μＭ、約２８０μＭ、約２９０μＭ、約３００μＭ、約３１０、約３２０μＭ、約３３０μＭ、約３４０μＭ、約３５０μＭ、約３６０μＭ、約３７０μＭ、約３８０μＭ、約３９０μＭまたは約４００μＭが下端点のＤＡ−ＤＫＰ濃度範囲を有する薬液であり得る。本発明の組成物は、約６００μＭ、約５８０μＭ、約５７０μＭ、約５６０μＭ、約５５０μＭ、約５４０μＭ、約５３０μＭ、約５２０μＭ、約５１０μＭ、約５００μＭ、約４９０μＭ、約４８０μＭ、約４７０μＭ、約４６０μＭ、約４５０μＭ、約４４０μＭ、約４３０μＭ、約４２０μＭ、約４１０μＭ、約４００μＭ、約３９０μＭ、約３８０μＭ、約３７０μΜ、約３６０μＭ、約３５０、約３４０μＭ、約３３０μＭ、約３２０μＭ、約３１０μＭ、約３００μＭ、約２９０μＭ、約２８０、約２７０μＭ、約２６０μＭ、約２５０μＭ、約２４０μＭ、約２３０μＭ、約２２０μＭ、約２１０μＭまたは約２００μＭが上端点のＤＡ−ＤＫＰ濃度範囲を有する薬液であり得る。
【００２２】
鼻炎を処置するための本発明の組成物中のＤＡ−ＤＫＰの有効量は、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、約３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、約４５０μｇ、約４７５μｇまたは約５００μｇが下端点の範囲であり得る。鼻炎を処置するための本発明の組成物中のＤＡ−ＤＫＰの有効量は、約５００μｇ、約４９０μｇ、約４８０μｇ、約４７０μｇ、約４６０μｇ、約４５０μｇ、約４４０μｇ、約４３０μｇ、約４２０μｇ、約４１０μｇ、約４００μｇ、約３９０μｇ、約３８０μｇ、約３７０μｇ、約３６０μｇ、約３５０μｇ、約３４０μｇ、約３３０μｇ、約３２０μｇ、約３１０μｇ、約３００μｇ、約２９０μｇ、約２８０μｇ、約２７０μｇ、約２６０μｇ、約２５０μｇ、約２４０μｇ、約２３０μｇ、約２２０μｇ、約２１０μｇ、約２００μｇ、約１９０μｇ、約１８０μｇ、約１７０μｇ、約１６０μｇ、約１５０μｇ、約１４０μｇ、約１３０μｇ、約１２０μｇ、約１１０μｇ、約１００μｇ、約９０μｇ、約８０μｇ、約７０μｇ、約６０μｇ、約５０μｇ、約４０μｇ、約３０μｇまたは約２０μｇが上端点の範囲であり得る。
【００２３】
さらに、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物がスプレー組成物もしくは製剤および／または点滴用組成物もしくは製剤として投与される場合、有効な投薬量は、約０．０１％（重量／体積（ｗ／ｖ））、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、約０．１０％（ｗ／ｖ）、約０．１１％（ｗ／ｖ）、約０．１２％（ｗ／ｖ）、約０．１３％（ｗ／ｖ）、約０．１４％（ｗ／ｖ）、約０．１５％（ｗ／ｖ）、約０．１６％（ｗ／ｖ）、約０．１７％（ｗ／ｖ）、約
０．１８％（ｗ／ｖ）、約０．１９％（ｗ／ｖ）、約０．２０％（ｗ／ｖ）、約０．２５％（ｗ／ｖ）、約０．３０％（ｗ／ｖ）、約０．３５％（ｗ／ｖ）、約０．４０％（ｗ／ｖ）、約０．４５％（ｗ／ｖ）、約０．５０％（ｗ／ｖ）が下端点の範囲であり得る。最も好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）である。さらに、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物がスプレー組成物もしくは製剤および／または点滴用組成物もしくは製剤として投与される場合、有効な投薬量は、上端点約１０．０％（ｗ／ｖ）、約９．０％（ｗ／ｖ）、約８．０％（ｗ／ｖ）、約７．０％（ｗ／ｖ）、約６．０％（ｗ／ｖ）、約５．０％（ｗ／ｖ）、約４．０％（ｗ／ｖ）、約３．０％（ｗ／ｖ）、約２．０％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、約０．９５％（ｗ／ｖ）、約０．９０％（ｗ／ｖ）、約０．８５％（ｗ／ｖ）、約０．８０％（ｗ／ｖ）、約０．７５％（ｗ／ｖ）、約０．７０％（ｗ／ｖ）、約０．６５％（ｗ／ｖ）、約０．６０％（ｗ／ｖ）または約０．５５％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。
【００２４】
ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物の投与は、鼻炎の診断の２４時間以内に開始され得る。ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物の投与は、鼻炎の１つまたは複数の初期徴候、または鼻炎を発症する素因の出現の際に開始され得る。鼻炎の初期徴候には、限定されはしないが鼻漏、鼻閉、鼻部そう痒感およびくしゃみが挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物（すなわち、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物と、後述する５０００ＭＷ未満の画分等、ＤＡ−ＤＫＰのろ液を含む調製物）は、経口、経鼻、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内）、経皮、眼内および局所（口腔および舌下を含める）を含めた任意の適切な投与経路により、療法のために動物患者に投与することができる。本発明に従って処置できる任意の疾患または状態のための経口投与、経眼投与または経鼻投与が好ましい。経鼻投与が特に好ましい。
【００２６】
本発明のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を単独で投与することもできるが、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を医薬製剤または医薬品として投与することが好ましい。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合し、任意選択により１つまたは複数の他の化合物、薬物または他の物質とも混合した１つまたは複数の本発明の化合物を、有効成分として含む。各担体は、製剤の他の成分と適合しかつ動物に有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体は、当分野において周知である。選択された投与経路に関わらず、本発明のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、当業者に公知の従来の方法により製剤化されて、薬学的に許容される剤形になる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
【００２７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤の形態であり得、あるいは、水性もしくは非水性液体中の、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルション中の液剤または懸濁剤としてあり得、あるいは、エリキシル剤またはシロップ剤としてあり得、あるいは、（ゼラチンやグリセリン等またはショ糖やアカシア等の不活性基剤を用いた）トローチ剤等としてあり得、それぞれが、所定量の１つまたは複数の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の製剤はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【００２８】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤および顆粒剤等）では、有効成分（すなわち、ＤＡ−ＤＫＰを含む組成物と、後述する５０００ＭＷ未満の画分等、ＤＡ−ＤＫＰのろ液を含む調製物）は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および／または次のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア
等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリンクレーおよびベントナイトクレー等の吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の滑沢剤、ならびに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟質充填型および硬質充填型のゼラチンカプセル中に、充填剤として用いられ得る。
【００２９】
錠剤は、圧縮または成型により製造することができ、任意選択により１つまたは複数の副成分を有する。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成型錠剤は、不活性希釈液によって濡らした粉末状化合物の混合物を適切な機械装置内で成型することにより、製造することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択により、割線を入れることもでき、または、腸溶性コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティング等、コーティングおよびシェルを用いて調製することもできる。それらはまた、その中への有効成分の徐放または制御放出を、例えば、所望の放出プロフィールを提供するように比率が変化するヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを用いて実現するようにも製剤化することができる。それらは、例えば、細菌保留フィルターを用いたろ過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択により不透明化剤も含有し得、それらが消化管のある特定の部分中への有効成分のみの放出または有効成分の優先的な放出を、任意選択により遅延される様式にして行うようになる組成物であり得る。使用され得る包埋用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、マイクロロカプセル化された形態であってもよい。
【００３１】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒等の当分野で一般的に使用される不活性希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤と、それらの混合物とを含有し得る。
【００３２】
不活性希釈剤の他にも、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、着色料、芳香剤および保存剤等の補助剤を含み得る。
懸濁剤は、有効成分に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガント、ならびにそれらの混合物のような、懸濁剤を含有し得る。
【００３３】
医薬製剤および医薬品には、吸入もしくは吹送による投与に適した、または経鼻投与に
適した医薬製剤および医薬品が挙げられる。吸入による上部（鼻側）気道または下部気道への投与に関しては、本発明のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、インサフレーター、ネブライザーもしくは加圧パック、または、エアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段等、吸入式送達用のデバイスから好都合に送達される。加圧パックが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体等の適切な推進薬を含み得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、定量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。
【００３４】
代替的には、吸入または吹送による投与のために、本組成物は、乾燥粉末の形態になり得、例えば、本発明のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との混合粉末の形態になり得る。粉末組成物は、例えばカプセルもしくはカートリッジ中の、または、例えば、吸入器、インサフレーターまたは定量吸入器を用いてこの粉末がそこから投与され得るゼラチンパックもしくはブリスターパック中の単位剤形にして提供することができる。
【００３５】
経鼻投与に関しては、本発明のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、プラスチックボトルスプレーまたは噴霧器または定量吸入器等を用いて、点鼻薬または液体スプレーにより投与することができる。液体スプレーは、好都合には、加圧パックから送達される。
【００３６】
点鼻薬は、１つまたは複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基剤を用いて製剤化することができる。点滴薬は、単純な点眼器型キャップ付きボトルにより送達することもでき、または、特殊な形状の閉じ具を用いて内容液を液滴にして送達するようになされたプラスチックボトルにより送達することもできる。
【００３７】
軟膏剤、ゲル剤およびクリーム剤もまた、本発明のＤＡ−ＤＫＰ含有組成物の経鼻投与のために使用することもできる。有効成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要になることがある任意の緩衝液または推進薬と混合され得る。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
【００３８】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点滴薬および吸入剤が挙げられる。有効成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要になることがある任意の緩衝液または推進薬と混合され得る。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。散剤およびスプレー剤は、有効成分に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素およびブタンやプロパン等の揮発性の非置換炭化水素のような、慣用の推進薬をさらに含有し得る。経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御された送達を実現するという、さらなる利点を有する。このような剤形は、エラストマー性マトリックス材料等の適当な媒体中に、１つまたは複数の本発明の化合物を溶解させ、分散させ、または他の方法で組み込むことにより、製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通り抜ける本化合物の流束を増大させるために使用することもできる。このような流束の速度は、速度調節膜の設置またはポリマーマトリックスもしくはゲル中への本化合物の分散のいずれかにより制御することができる。薬物含漬済み固体担体（例えば、包帯剤）もまた、局所投与のために使
用することもできる。
【００３９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、製剤を所期の受容者の血液または懸濁剤もしくは増粘剤と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、溶質を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容される無菌で等張性な水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または、使用の直前に無菌で注射可能な溶液もしくは分散液へと再構成することが可能な無菌粉末と組み合わせた、１つまたは複数の本発明の化合物を含む。さらに、薬物コーティング済みステントを使用することもできる。
【００４０】
本発明の医薬組成物中に用いられ得る適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール等）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにエチルオレエート等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用、分散液の場合に必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００４１】
これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の補助剤も含有し得る。糖および塩化ナトリウム等のような等張剤を本組成物中に含むことも、望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等、吸収を遅延させる作用剤の組み入れにより実現することができる。
【００４２】
場合によっては、薬物の効果を長期化するために、皮下注射または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。その後、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度については、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。代替的には、非経口的に投与される薬物の吸収の遅延は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることにより達成される。
【００４３】
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコライド等の生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ剤型の注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することにより調製される。注射可能な物質は、例えば、細菌保留フィルターを用いたろ過により滅菌することができる。
【００４４】
上記製剤は、単回用量型密封容器または多回用量型密封容器、例えばアンプルおよびバイアルに入れて提供することもでき、使用の直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要にならない、凍結乾燥された状態で貯蔵しておくこともできる。即製の注射用液剤および懸濁剤は、上述した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００４５】
鼻炎を処置するためにＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を単独で与えることもできるが、代替的には、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を、鼻炎の処置に適した１つまたは複数の他の処置または薬物と組み合わせて与えてもよい。例えば、ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、他の処置または薬物の前に、一緒に（同時を含める）、または後に投与することができる。別の薬物の場合、その薬物とＤＡ−ＤＫＰ含有組成物は、別々の医薬組成物として投与してもよく、または、同じ医薬組成物の一部として投与してもよい。適切な他の薬物には、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症薬（ステロイド系および非ステロイド系）、肥満細胞安定薬、ロイコトリエン修飾薬およびＩｇＥブロッカーが挙げられる。具体的な適切な薬物には、
フェキソフェナジン、ドキシラミン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ロラチジン、セチリジン、プソイドフェドリン、フェニレフリン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられる。点鼻用スプレー中への組み入れに適した薬物は、ステロイド（フルチカゾンプロピオネート、モメタゾン、ブデソニト、フルニソリド、トリアムシノロンおよびベクロメタゾン等）、抗ヒスタミン剤（アゼラスチン等）、抗コリン薬（イプラトプロイウム等）および肥満細胞安定薬（クロモリン等）である。
【００４６】
ＤＡ−ＤＫＰ等のジケトピペラジンを製造する方法は、当分野において周知であり、こうした方法は、本発明のジケトピペラジンを合成するために用いることができる。例えば、それらの全開示を参照により本願明細書に援用する米国特許第４，６９４，０８１号、米国特許第５，８１７，７５１号、米国特許第５，９９０，１１２号、米国特許第５，９３２，５７９号、米国特許第６，５５５，５４３号、米国特許出願公開第２００４／００２４１８０号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／００３９１およびＰＣＴ出願ＷＯ９７／４８６８５、ならびにスミス（Ｓｍｉｔｈ）らのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，２３６９−２３７４（１９９８）を参照されたい。
【００４７】
例えば、ＤＡ−ＤＫＰ等のジケトピペラジンは、先ずジペプチドを合成することにより調製することができる。ジペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、またはＤ−アミノ酸とＬ−アミノ酸の組合せを用いて、当分野において周知の方法により合成することができる。固相ペプチド合成法が好ましい。当然ながら、ジペプチドはまた、ＤＭＩ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．，Ｃａｒｄｉｆｆ，ＵＫ（受託合成）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（一次受託合成）、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ（受託合成）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（受託合成）およびＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹを含めた数多の供給元から市販されてもいる。
【００４８】
ジペプチドが合成または購入されると、ジペプチドは環化してジケトピペラジンを形成する。これは、種々の技法により達成することができる。例えば、米国特許出願公開第２００４／００２４１８０号は、ジペプチドを環化する方法を記述している。簡単に言うと、蒸留により水を除去しながら、ジペプチドを有機溶媒中で加熱する。好ましくは、アセトニトリル、アリルアルコール、ベンゼン、ベンジルアルコール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸ブチルエステル、四塩化炭素、クロロベンゼンクロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、酢酸エチルエステル、ヘプタン、メチルイソブチルケトン、３−ペンタノール、トルエンおよびキシレン等の有機溶媒は、水との低沸点共沸混合物である。温度は、環化が起こる反応速度と、使用される共沸剤の種類とに依存する。反応は、好ましくは５０〜２００℃、より好ましくは８０〜１５０℃で実施される。環化が起こるｐＨ範囲は、当業者ならば容易に決定することができる。この範囲は、有利には２〜９になり、好ましくは３〜７になる。
【００４９】
ジペプチドのアミノ酸の片方または両方が、その側鎖にカルボキシル基を有する、または有するように誘導体化されている場合（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、ジペプチドは、好ましくは、米国特許第６，５５５，５４３号で記述されているように環化される。簡単に言うと、ジペプチドは、その側鎖カルボキシルが依然として保護されており、中性条件下で加熱される。一般的には、ジペプチドは、約８０℃から約１８０℃までで加熱され、好ましくは約１２０℃で加熱される。溶媒は、中性溶媒になる。例えば、溶媒は、アルコール（ブタノール、メタノール、エタノールおよび高級アルコール等だが、フェノールではない）、および共沸性共溶媒（トルエン、ベンゼンまたはキシレン等）を含み得る。好ましくは、アルコールはブタン−２−オールであり、共沸性共溶媒はト
ルエンである。加熱は、反応が完了するまで継続され、このような時間は、実験により決定することができる。一般的には、ジペプチドは、約８〜２４時間、好ましくは約１８時間還流させることにより環化される。最後に、保護基がジケトピペラジンから除去される。このように行うとき、強酸（硫酸または塩酸等の鉱酸）、強塩基（水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等のアルカリ性塩基）、および強力な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の使用は、最終的な化合物のキラリティーを維持するために回避すべきである。
【００５０】
固相樹脂上に生成されたジペプチドは、１ステップで環化してこの樹脂から放出させることができる。例えば、米国特許第５，８１７，７５１号を参照されたい。例えば、Ｎ−アルキル化ジペプチドが付着した樹脂は、酢酸（例えば、１％）またはトリエチルアミン（例えば、４％）の存在下、トルエン中またはトルエン／エタノール中に懸濁される。一般的に、それらの環化時間をより速くするためには塩基性環化条件が好ましい。
【００５１】
ジペプチドを環化する他の方法およびジケトピペラジンを製造する他の方法は、当分野において公知であり、本発明の実施に有用なジケトピペラジンの調製に用いることができる。例えば、上記で列挙した参考資料を参照されたい。さらに、本発明における使用に適した数多くのジケトピペラジンは、後述するように、タンパク質およびペプチドから製造することができる。さらに、本発明の実施における使用のためのジケトピペラジンは、例えば、ＤＭＩ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．，Ｃａｒｄｉｆｆ，ＵＫ（受託合成）から購入することができる。
【００５２】
本発明のＤＡ−ＤＫＰ組成物および／または生成物は、ヒト血清アルブミン等のアルブミンを含む市販の医薬組成物を含めた、ＤＡ−ＤＫＰを含有する溶液から、限外ろ過、クロマトグラフィ（サイズ排除クロマトグラフィ（例えば、セントリコンろ過）、（例えば、所望のジケトピペラジン（複数可）を対象とする１つもしくは複数の抗体または切断型タンパク質もしくはペプチドを対象とする１つもしくは複数の抗体が付着したビーズのカラムを用いた）アフィニティクロマトグラフィ、アニオン交換またはカチオン交換）、ショ糖密度勾配遠心分離、クロマトグラフィ、塩析または超音波処理等、溶液中のアルブミンの一部またはすべてを除去する周知の方法により調製することができる。得られたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物および／または生成物は、使用することができ、上述した医薬組成物中に組み込むことができる。
【００５３】
限外ろ過式分離方法を用いると、ヒト血清アルブミン組成物は、アルブミンを保持する分画分子量を有する限外ろ過膜を通過することができ、一方、ＤＡ−ＤＫＰは、得られるろ液または画分の中に移る。このろ液は、約５０ｋＤＡ未満の、約４０ｋＤａ未満の、３０ｋＤａ未満の、約２０ｋＤａ未満の、約１０ｋＤａ未満の、約５ｋＤａ未満の、約３ｋＤａ未満の分子量を有する構成成分を含み得る。好ましくは、ろ液は、約５ｋＤａ未満の分子量（「５０００ＭＷ未満」とも呼ぶ）を有する構成成分を含む。この５０００ＭＷ未満の画分またはろ液は、アルブミンのジペプチドアスパルテート−アラニンが切断され、その後、環化されてジケトピペラジンになった後に形成される、ＤＡ−ＤＫＰを含有する。５０００ＭＷ未満の画分は、その全開示を参照により本願明細書に援用する米国特許第７，７３２，４０３号で記述されたようにして調製することができる。
【００５４】
本発明のＤＡ−ＤＫＰの生理学的に許容される塩はまた、本発明の実施において使用することできる。生理学的に許容される塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸等）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸およびアスコルビン酸等）、または塩基（例えば、Ν，Ν−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミンまたはエチレンジアミンに由来す
る、薬学的に許容される金属カチオンまたは有機カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）に由来する塩等の従来の非毒性塩が挙げられる。上記塩は、従来の方法により調製され、例えば、遊離塩基形態の本化合物を酸によって中和することで調製される。
【００５５】
本発明の医薬品を含むキットもまた、提供される。本キットは、経鼻投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ組成物を含み得る。ＤＡ−ＤＫＰは、本願明細書で記述したように、ヒトアルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去すること等により調製することができる。本キットは、単回用量型密封容器または多回用量型密封容器、例えば、搾り出し式ボトル、注射器、点滴器、スプレーデバイス、噴霧器デバイス、エアロゾル化器、ネブライザー、インサフレーターまたは加圧パックを内包し得る。キットは、内容物を直接使用できるようにした状態で貯蔵しておくことができる。交互に、キットは、使用の直前に無菌液体担体、例えば水の添加しか必要にならない、凍結乾燥された状態で貯蔵しておくことができる。
【００５６】
本願明細書で使用されるとき、「１」または「１つの」は、１つまたは複数を意味する。
本願明細書で使用されるとき、「含む」および「含んでいる」は、それらの範囲内に、本願明細書において「含む」または「含んでいる」により特徴付けられた本発明の代替的実施形態のように、「から本質的になる」および「からなる」等のより狭義のすべての用語を含める。「から本質的になる」の使用に関して、この言い回しは、請求の範囲を、指定した工程および材料、ならびに、本願明細書で開示された本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに限定する。
【００５７】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、下記の非限定的な実施例を考慮することで当業者には明らかとなろう。下記の実験結果は、例示のために提供されており、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００５８】
実施例
ｌｂ相ランダム化二重盲検プラセボ対照平行群試験を実施して、成人のヒトにおけるアレルギー性鼻炎の処置に関する、５０００ＭＷ未満の画分の効能を評価した。簡単に言うと、上記試験を以下のように実施した。
【００５９】
対象は、１年超の間（継続的または断続的に）療法を受けていた、アレルギー性鼻炎の病歴がある１８〜６５歳の男性または女性のヒトだった。各対象は、標準的な皮膚試験を介してアレルギー性鼻炎を引き起こすと知られている、少なくとも１つの季節性アレルゲン（樹木花粉／牧草花粉）に対する感受性が実証されていた。各対象は、スクリーニング受診の日（第１日目）に、≧５という最小限の対象報告式の反省型（ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ）総合鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ：ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｎａｓａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅ）を有していた。
【００６０】
７日間の休薬期間（第１日目〜第７日目）の間、対象はいかなる種類の処置も受けず、下記の尺度を用いてそれらの症状を１日２回（入浴前、食品もしくは飲料の消費の前、または活発な活動前の午前中と、１２時間後とに）記録した。
・０＝無し（徴候／症状はない）
・１＝軽度（徴候／症状がはっきりとあるが最低限の認識であり、容易に耐えられる）
・２＝中等度（煩わしいが耐えることはできる徴候／症状の確定的な認識）
・３＝重度（耐えるのが難しい徴候／症状であり、日常生活の活動および／または睡眠に対する干渉が起こる）。
【００６１】
対象は、休薬期間の後に（第８日目に）ランダム化して、処置群にした（５０００ＭＷ
未満の画分またはプラセボ（すなわち生理食塩水））。
処置は第８日目に開始し、第１７日目までずっと継続した（合計１０日）。処置の間、対象は、上記の尺度を用いてそれらの症状を１日２回（上述したようにして、午前中の試験薬の投与前に）再び記録した。対象は、それらの症状を記録した直後、午前中に１日１回、鼻孔１つにつき０．１５ｍｌで試験薬のうちの１つを０．３ｍｌ投与した。最初の試験薬投与は、試験施設の人員が監督した。試験薬は、同一の鼻腔内用スプレー形式にした点鼻用スプレーおよびプラセボスプレー（通常の生理食塩水、０．９％ＮａＣｌを含有）として使用した、５０００ＭＷ未満の画分（３．７２％ＤＡ−ＤＫＰを含有）だった。
【００６２】
試験薬の効能を、以下のように評価した。
この試験における有効性の測定項目には、対象報告式の総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ：Ｔｏｔａｌ  Ｎａｓａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅ）を含めていた。ＴＮＳＳは、４つの鼻症状：鼻漏（鼻水）、鼻閉、鼻部そう痒感およびくしゃみに関する、対象報告式症状スコアの合計として規定される。各スコアは、上記で規定した０から３までの範囲の重症度尺度により評価する。
【００６３】
対象には、反省型（ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ）ＴＮＳＳ（すなわち、スコアの記録前の過去１２時間にわたる症状重症度の評価）と、即時型（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ）ＴＮＳＳ（すなわち、最後の１０分にわたる症状重症度の評価）の両方を評定するように依頼した。
【００６４】
ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅおよびｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓのＴＮＳＳは、４つの鼻症状に関する対象報告式の症状スコアの合計として規定される。各対象は、症状スコアを対象の日誌に記録した。各スコアに関しては、下記を含めた情報を日誌に記録した。
・鼻漏（鼻水）
・鼻閉
・鼻部そう痒感
・くしゃみ
症状評価のそれぞれに関する重症度尺度は、上記で与えられている。
【００６５】
平均のｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ（ｒ）およびｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ（ｉ）の対象報告式の総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ：ｔｏｔａｌ  ｎａｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｃｏｒｅ）を、各対象について計算した。平均ＴＮＳＳは、ベースライン（ベースライン効能値）および処置期間（二重盲検効能値）の間での、毎日のＡＭおよびＰＭにおけるスコアのすべて（各スコアは、０から１２までの尺度によりランク付けされる）の平均である。
【００６６】
効能の変化を、以下のように、二重盲検値−ベースライン値の変化として計算した：
・ｒＴＮＳＳの変化：平均二重盲検ｒＴＮＳＳ−平均ベースラインｒＴＮＳＳ
・ｉＴＮＳＳの変化：平均二重盲検ｉＴＮＳＳ−平均ベースラインｉＴＮＳＳ
ステューデントのｔ検定：下記に関する、処置群間での平均（ＳＤ）差異：
・（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の平均変化
・ＡＭ（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の平均変化
・ＰＭ（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の平均変化
・４つの鼻症状のそれぞれに関する、個々の症状スコアの平均変化。
【００６７】
ステューデントのｔ検定を用いた分析により得られた結果は、テーブル１〜テーブル５に提供されており、以下に要約されている（中間解析の時点で治験を完了した対象の数：ｎ＝２０、プラセボはｎ＝１０（解析対象（ＩＴＴ：Ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ）母集団、５０００ＭＷを超える画分、ｎ＝１０（ＩＴＴ母集団）。
【００６８】
ｒＴＮＳＳ：５０００ＭＷ未満の画分は、プラセボによる１．７ポイントの低下に比較して、ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ症状重症度の２．４ポイントの低下を示していた（テーブル２）。プラセボによる２３％の改善と対比すると、５０００ＭＷ未満の画分により３５％のｒＴＮＳＳの改善があった。最大の改善は、くしゃみおよび鼻水の症状を伴っていた（テーブル３）。６／７の効能測定項目は、５０００ＭＷ未満の画分によってプラセボより大きな改善を示していた（鼻のそう痒感の症状を除くすべての評定）。ベースラインｒＴＮＳＳ＜中央値（７．５）の部分集合には、顕著なｒＴＮＳＳ改善があった。
【００６９】
【表１】
2017190347.tif 000002
【００７０】
ｉＴＮＳＳ：５０００ＭＷ未満の画分は、プラセボによる１．７ポイントの低下に比較して、ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ症状重症度の２．０ポイントの低下を示していた（テーブル４）。５／７の効能測定項目は、５０００ＭＷ未満の画分によってプラセボより大きな改善を示していた。くしゃみの鼻症状で最大の改善が得られた（テーブル５）。ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ症状とｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ症状との対比では、より小さな改善が見受けられた。
【００７１】
【表２】
2017190347.tif 000003
【００７２】
本発明の様々な実施形態を詳細に記述してきたが、こうした実施形態の修正および改造は当業者ならば思いつくことが明らかである。しかしながら、このような修正および改造は、例示的な下記の請求項に記載されたように、本発明の範囲内であることを明確に理解すべきである。
項目１
アスパラギン酸およびアラニンのアミノ酸側鎖を有するジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、鼻炎を処置する方法。
項目２
前記鼻炎がアレルギー性鼻炎である、項目１に記載の方法。
項目３
前記組成物中の前記ＤＡ−ＤＫＰの有効量が、１日当たり約１００μｇから約３０００μｇまでである、項目１に記載の方法。
項目４
前記組成物中の前記ＤＡ−ＤＫＰの有効量が、１日当たり約５００μｇから約１５００μｇまでである、項目１に記載の方法。
項目５
ＤＡ−ＤＫＰを含む前記組成物の投与が、鼻炎の診断の２４時間以内に開始される、項目１に記載の方法。
項目６
ＤＡ−ＤＫＰを含む前記組成物の投与が、鼻炎の１つまたは複数の初期徴候、または鼻炎を発症する素因の出現の際に開始される、項目１に記載の方法。
項目７
鼻炎の前記１つまたは複数の初期徴候が、鼻漏、鼻閉、鼻部そう痒感およびくしゃみからなる群より選択される、項目６に記載の方法。
項目８
前記ＤＡ−ＤＫＰが、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去する工程
により調製される組成物に含まれている、項目１に記載の方法。
項目９
前記アルブミンを除去する工程が、限外ろ過、ショ糖密度勾配遠心分離、クロマトグラフィ、塩析および超音波処理からなる群より選択される分離方法により、前記ヒト血清アルブミン組成物を処置することを含む、項目８に記載の方法。
項目１０
前記除去する工程が、前記ヒト血清アルブミン組成物に、前記アルブミンを保持する分画分子量を有する限外ろ過膜を通過させることを含み、得られるろ液がＤＡ−ＤＫＰを含む、項目９に記載の方法。
項目１１
前記限外ろ過膜が、５０ｋＤａ未満の、４０ｋＤａ未満の、３０ｋＤＡ未満の、２０ｋＤａ未満の、１０ｋＤａ未満の、５ｋＤａ未満の、または３ｋＤＡ未満の分画分子量を有する、項目１０に記載の方法。
項目１２
ＤＡ−ＤＫＰを含む前記組成物を、鼻炎の処置に適した第２の薬物と組み合わせて投与する、項目１に記載の方法。
項目１３
鼻炎の処置に適した前記第２の薬物が、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症薬、肥満細胞安定薬、ロイコトリエン修飾薬およびＩｇＥブロッカーからなる群より選択される、項目１２に記載の方法。
項目１４
吸入、吹送および経鼻投与からなる群より選択される経路による鼻への投与のために製剤化されたＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を含む、医薬品。
項目１５
前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、吸入による投与のために製剤化されており、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、搾り出し式ボトル、注射器、点滴器、スプレーデバイス、噴霧器デバイスおよびエアロゾル発生器からなる群より選択されるデバイスの中に包装される、項目１４に記載の医薬品。
項目１６
前記加圧パックが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよび二酸化炭素からなる群より選択される推進薬を含む、項目１５に記載の医薬品。
項目１７
吸入または吹送による投与のために製剤化された前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物と粉末基剤との混合粉末を含む、項目１４に記載の医薬品。
項目１８
前記混合粉末が、カプセル剤、カートリッジ剤、ゼラチンパック剤およびブリスターパック剤からなる群より選択される剤形である、項目１７に記載の医薬品。
項目１９
前記混合粉末が、吸入器、インサフレーターおよび定量吸入器からなる群より選択されるデバイスにより送達される、項目１８に記載の医薬品。
項目２０
経鼻投与のために製剤化された前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、点滴薬またはスプレーの形態である、項目１４に記載の医薬品。
項目２１
前記ＤＡ−ＤＫＰが、前記組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）までを占める、項目２０に記載の医薬品。
項目２２
前記点滴薬またはスプレーが、鼻腔内送達システム内に内包される、項目２０に記載の医薬品。
項目２３
前記鼻腔内送達システムが、噴霧デバイスを含む、項目２２に記載の医薬品。
項目２４
前記噴霧デバイスが、ボトルおよびポンプを含む、項目２３に記載の医薬品。
項目２５
前記ポンプが定量ポンプである、項目２４に記載の医薬品。
項目２６
前記定量ポンプが、ポンプ１回当たり約０．１５ｍｌの点鼻量の前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物を送達する、項目２５に記載の医薬品。
項目２７
分散剤、可溶化剤および懸濁剤からなる群より選択される１つまたは複数の作用剤を含む、水性または非水性基剤をさらに含む、項目２０に記載の医薬品。
項目２８
経鼻投与のために製剤化された前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、軟膏、ゲルおよびクリームからなる群より選択される形態である、項目１４に記載の医薬品。
項目２９
前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物が、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛およびそれらの混合物からなる群より選択される賦形剤をさらに含む、項目２８に記載の医薬品。
項目３０
吸収促進剤または浸透促進剤をさらに含む、項目１４に記載の医薬品。
項目３１
鼻内での前記ＤＡ−ＤＫＰ含有組成物の滞留時間を増大させるための増粘剤または粘度増強剤をさらに含む、項目１４に記載の医薬品。
項目３２
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１４に記載の医薬品。
項目３３
前記ＤＡ−ＤＫＰが、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去する工程により調製される、項目１４に記載の医薬品。
項目３４
前記アルブミンを除去する工程が、限外ろ過、ショ糖密度勾配遠心分離、クロマトグラフィ、塩析および超音波処理からなる群より選択される分離方法により、前記ヒト血清アルブミン組成物を処置することを含む、項目３３に記載の医薬品。
項目３５
前記除去する工程が、前記ヒト血清アルブミン組成物に、前記アルブミンを保持する分画分子量を有する限外ろ過膜を通過させることを含み、得られるろ液がＤＡ−ＤＫＰを含む、項目３４に記載の医薬品。
項目３６
前記限外ろ過膜が、５０ｋＤａ未満の、４０ｋＤａ未満の、３０ｋＤＡ未満の、２０ｋＤａ未満の、１０ｋＤａ未満、５ｋＤａ未満の、または３ｋＤＡ未満の分画分子量を有する、項目３５に記載の医薬品。
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月25日(2017.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスパラギン酸およびアラニンのアミノ酸側鎖を有するジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする動物に投与することによって鼻炎を処置するための医薬組成物。