(57)【要約】【課題】アトピー性皮膚炎に対し、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ、皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬を提供すること。【解決手段】フルルビプロフェンの光学異性体Ｒ体（Ｒ−フルルビプロフェン）を用いることにより、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ−フルルビプロフェンを有効成分とすることを特徴とするアトピー性皮膚炎治療薬。
【請求項２】
外用剤として適用することを特徴とする請求項１に記載のアトピー性皮膚炎治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｒ−フルルビプロフェンを用いることにより、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、西欧型ライフスタイルへの変化とともにアレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、花粉症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎など）の患者数が増加し、大きな問題となっている。特に、アトピー性皮膚炎は、乳幼児の１０％以上の有症率を示すほど、乳幼児に多い疾患であり、成長に伴い他のアトピー性疾患を合併しやすい事などから、患者、家族の不安が非常に大きい疾患である。
【０００３】
このアトピー性皮膚炎の治療には、副腎皮質ステロイド外用薬、免疫抑制外用薬および経口抗アレルギー薬が主に用いられている（非特許文献１）。しかし、これらの治療薬を使用してもコントロールが不良な症例も多く、この場合は、最も治療効果の高い副腎皮質ステロイド外用薬を長期間使用し治療を行う必要がある。しかし、副腎皮質ステロイド外用薬は、長期間連続使用すると皮膚の委縮、毛細血管拡張、ニキビ、多毛などの副作用が発現する事（非特許文献２）があり、副腎皮質ステロイド外用薬の長期使用は制限されているため、十分なアトピー性皮膚炎治療が行えない課題があった。
【０００４】
この様な状況から、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬の開発が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】アトピー性皮膚炎診療ガイドライン、日本皮膚科学会、１１９（８）、１５１５−１５３４、（２００９）
【非特許文献２】Ｈｅｎｇｇｅ  ＵＲ、Ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、５４、１−１５、（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、フルルビプロフェンの光学異性体Ｒ体（Ｒ−フルルビプロフェン）のみを用いることにより、アトピー性皮膚炎に対して副腎皮質ステロイド外用薬並みの強い治療効果を発現し、なおかつ皮膚への副作用が少ないアトピー性皮膚炎治療薬を得る事ができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（２）に示したものである。
（１）Ｒ−フルルビプロフェンを有効成分とすることを特徴とするアトピー性皮膚炎治療薬。
（２）外用剤として適用することを特徴とする上記（１）に記載のアトピー性皮膚炎治療薬。
【発明の効果】
【０００８】
以上に述べたように、本発明は、Ｒ−フルルビプロフェンを有効成分とするアトピー性皮膚炎治療薬であって、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用が少ないアトピー性皮膚炎治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明のアトピー性皮膚炎治療薬を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。
【００１０】
本発明で使用するＲ−フルルビプロフェンとは、フルルビプロフェンの光学異性体Ｒ体の事で、（２Ｒ）−２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの化学名で表される化合物である。
【００１１】
本発明の「副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果」とは、アトピー性皮膚炎モデルとして汎用されているマウスダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いてアトピー性皮膚炎抑制試験を行った際の耳介厚（耳浮腫の程度）の抑制効果の強さを意味し、軟膏剤を投与していない対照群の耳介厚抑制率に対する有意差検定（Ｄｕｎｎｅｔｔの検定）を行い、有意な差（ｐ＜０．０５）があり、なおかつ代表的な副腎皮質ステロイド外用薬である吉草酸ベタメタゾンの０．１２％軟膏剤（比較例５）の耳介厚抑制率のプラスマイナス５％の範囲内であった場合を、「副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果あり」とした。
【００１２】
本発明の「皮膚への副作用」とは、１４日間反復経皮投与毒性試験を行った際の軟膏剤適用部位（皮膚）の病理組織学的所見における「上皮の壊死」、「真皮の壊死」および「皮膚委縮」有無を意味する。「皮膚委縮」とは、病理組織標本上で上皮から真皮までの厚さ（皮膚厚）を測定し、この皮膚厚が減少する事を意味し、軟膏剤を投与していない対照群に対する有意差検定（Ｄｕｎｎｅｔｔの検定）を行い、有意な差（ｐ＜０．０５）があった場合、皮膚萎縮ありとした。「上皮の壊死」および「真皮の壊死」が「−：著変なし」または「±：ごく軽度」であり、かつ「皮膚委縮」がない場合を「皮膚への副作用がない」とした。また、「上皮の壊死」および「真皮の壊死」が「＋：軽度」、「＋＋：中等度」または「＋＋＋：強度」である、または「皮膚委縮」がある場合を「皮膚への副作用がある」とした。
【００１３】
本発明のアトピー性皮膚炎治療薬を含有する医薬品の剤形としては、本発明の効果を損なわなければ特に限定しないが、例えば、軟膏剤、ローション剤およびクリーム剤などの皮膚外用剤を挙げる事ができる。
【００１４】
これらの皮膚外用剤に用いる基剤としては、公知のもの、または、今後新たに提供されるものを用いればよく、特に限定はない。例えば、ワセリン、ひまし油、シリコーン、スクワラン、アクリル酸ナトリウム、ベヘニルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリルアルコール、エタノール、バチルアルコール、フェノキシエタノール、１，３−ブチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸、レシチンおよび精製水などを挙げることができ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００１５】
本発明のアトピー性皮膚炎治療薬を含有する医薬品は、上記基剤成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤、粘稠剤、緩衝剤、吸着剤、溶剤、乳化剤および安定化剤などの添加剤を適宜加えることができる。
【実施例】
【００１６】
以下に実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
後述する調製法１の方法により調製し、本発明のアトピー性皮膚炎治療薬を含有する軟膏剤１を得た。得られた軟膏剤１を用いて試験例１に従ってアトピー性皮膚炎抑制試験を行った結果、耳介厚抑制率は、３３．７±４．２％であり、対照群に対し有意な差があった。また、その耳介厚抑制率は、後述する比較例５の耳介厚抑制率３７．２±５．７％のプラスマイナス５％の範囲内であり、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果であった。さらに、試験例２に従って１４日間反復経皮投与毒性試験を行った結果、適用皮膚の病理所見において「上皮の壊死」や「真皮の壊死」は「―：著変なし」であり、また、皮膚委縮率は０．３±４．９％であり、皮膚委縮がなかったことから、皮膚への副作用がなかった。結果を表１に示す。
【００１７】
（調製法１）
Ｒ−フルルビプロフェン（１．５ｇ）を乳鉢ですりつぶした後、白色ワセリン（４８．５ｇ）を少しずつ加え、十分に練合し、均一な軟膏剤を得た。
【００１８】
（試験例１）
アトピー性皮膚炎抑制試験
前述の実施例１の軟膏剤および後述する比較例１乃至５の軟膏剤を使用し、次に示す方法でアトピー性皮膚炎抑制試験を行った。
６週齢のＮＣ／Ｎｇａ雄性マウスの右耳の耳介に、ダニ抗原（Ｍｉｔｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ−ＤＰ：（株）ＬＳＬ）を１日おきに６回皮内投与（５μｇ／μＬ／部位）することにより皮膚炎を惹起した。ダニ抗原投与開始から１２日目にダイヤルシックネスゲージを用いて右耳の耳介厚（耳浮腫の程度）を測定し、耳介厚を指標にマウスを７群（１群７匹）に群分けした。翌日より、無処置対照群以外の６群には右耳の両面に被験軟膏剤１５ｍｇを塗布し、この操作を１日２回１０日間連続して行った。また、被験軟膏剤投与期間にわたって、１回目の被験軟膏剤投与の直前にダイヤルシックネスゲージを用いて耳介厚を測定し、１０日間の耳介厚累積値を求めた。さらに、軟膏剤無処置対照群の耳介厚累積値に対する抑制率を算出し、耳介厚抑制率とした。
【００１９】
【表１】
2017066074.tif 000002
【００２０】
（試験例２）
１４日間反復経皮投与毒性試験
前述の実施例１の軟膏剤および後述する比較例５の軟膏剤を使用し、次に示す方法で１４日間反復経皮投与毒性試験を行った。
６週齢のウイスター系雄性ラットの背部被毛を電気バリカンで毛刈りし、４ｃｍ×５ｃｍの被験区域を設けた。翌日より各被験軟膏剤３００ｍｇを被験区域に均一に塗布し、塗布部位を保護する目的で、不織布、粘着シートおよびサージカルテープで被覆した。この操作を１日１回１４日間連続して行った。正常群は、軟膏剤無処置とした。最終塗布の翌日に、軟膏剤適用部位の皮膚を摘出し、１０％中性ホルマリンで固定後、病理組織標本（ヘマトキシリン・エオジン染色）を作製した。この病理組織標本で、上皮および真皮の組織像を観察し、細胞の壊死の程度を５段階（―：著変なし、±：ごく軽度、＋：軽度、＋＋：中等度、＋＋＋：強度）で評価した。また、標本上で上皮から真皮までの厚さを測定し、皮膚厚とし、軟膏剤無処置対照群の皮膚厚に対する抑制率の平均値±標準誤差を算出し、皮膚委縮率とした。
【００２１】
（比較例１）
実施例１において、Ｒ−フルルビプロフェンを（２ＲＳ）−２−（３−Ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（ケトプロフェン）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤２を得た。得られた軟膏剤２を試験例１に従ってアトピー性皮膚炎抑制試験を行った結果、耳介厚抑制率は、−１０．８±６．４％であり、対照群に対し有意な差がなかった。また、その耳介厚抑制率は、後述する比較例５の耳介厚抑制率３７．２±５．７％のプラスマイナス５％の範囲外であり、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果がなかった。結果を表１に示した。
【００２２】
（比較例２）
実施例１において、Ｒ−フルルビプロフェンをＭｏｎｏｓｏｄｉｕｍ  ２−｛４［（２−ｏｘｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ（ロキソプロフェンナトリウム二水和物）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤３を得た。得られた軟膏剤３を試験例１に従ってアトピー性皮膚炎抑制試験を行った結果、耳介厚抑制率は、４．３±６．８％であり、対照群に対し有意な差がなかった。また、その耳介厚抑制率は、後述する比較例５の耳介厚抑制率３７．２±５．７％のプラスマイナス５％の範囲外であり、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果がなかった。結果を表１に示した。
【００２３】
（比較例３）
実施例１において、Ｒ−フルルビプロフェンを（２ＲＳ）−２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（フルルビプロフェン）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤４を得た。得られた軟膏剤４を試験例１に従ってアトピー性皮膚炎抑制試験を行った結果、耳介厚抑制率は、８．９±５．１％であり、対照群に対し有意な差がなかった。また、その耳介厚抑制率は、後述する比較例５の耳介厚抑制率３７．２±５．７％のプラスマイナス５％の範囲外であり、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果がなかった。結果を表１に示した。
【００２４】
（比較例４）
実施例１において、Ｒ−フルルビプロフェンを（２Ｓ）−２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（Ｓ−フルルビプロフェン）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤５を得た。得られた軟膏剤５を試験例１に従ってアトピー性皮膚炎抑制試験を行った結果、耳介厚抑制率は、０．５±５．５％であり、対照群に対し有意な差がなかった。また、その耳介厚抑制率は、後述する比較例５の耳介厚抑制率３７．２±５．７％のプラスマイナス５％の範囲外であり、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果がなかった。結果を表１に示した。
【００２５】
（比較例５）
実施例１において、Ｒ−フルルビプロフェン（１．５ｇ）を９−Ｆｌｕｏｒｏ−１１β，１７，２１−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−１６β−ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ  １７−ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ（吉草酸ベタメタゾン）（０．０６ｇ）にし、白色ワセリンを４８．５ｇから４９．９４ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤６を得た。得られた軟膏剤６を試験例１に従ってアトピー性皮膚炎抑制試験を行った結果、耳介厚抑制率は、３７．２±５．７％であり、対照群に対し有意な差があった。また、試験例２に従って１４日間反復経皮投与毒性試験を行った結果、適用皮膚の病理所見において「上皮の壊死」は「＋：軽度」、「真皮の壊死」は「＋＋：中等度」であり、皮膚厚抑制率も２８.９±６.５％と皮膚厚が有意に減少する皮膚委縮があり、皮膚への副作用があった。結果を表１に示した。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明は、副腎皮質ステロイド外用薬並みの治療効果があり、なおかつ皮膚への副作用の少ないアトピー性皮膚炎治療薬に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。