(57)【要約】【課題】発明が解決しようとする課題は、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの新規医薬用途を提供することである。【解決手段】3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルを有効成分として含有する、円形脱毛症の治療剤又は予防剤。【効果】3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルは、円形脱毛症の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。【選択図】図１
2017066061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学構造式：
【化１】
2017066061.tif 000005
で示される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【請求項２】
請求項１の円形脱毛症治療剤又は予防剤が外用剤である、請求項１に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【請求項３】
請求項２の外用剤が軟膏である、請求項２に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【請求項４】
請求項３の軟膏における3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの濃度が１重量％である、請求項３に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【請求項５】
請求項３の軟膏における3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの濃度が３重量％である、請求項３に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの新規医薬用途に関する。より詳細には、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルを含有する円形脱毛症治療剤又は予防剤、さらには円形脱毛症治療外用剤又は円形脱毛症予防外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルは、JAK阻害剤として特許文献１に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】日本特開２０１１−４６７００号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】MCELWEE, KJ et al. Experimental induction of alopecia areata-like hair loss in C3H/HeJ mice using full-thickness skin grafts. J Invest Dermatol. Nov 1998, Vol.111, No.5, pages 797-803.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明が解決しようとする課題は、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの新規医薬用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルが円形脱毛症治療又は予防に有効であること、さらに3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルが円形脱毛症治療外用剤又は円形脱毛症予防外用剤として有効であることを初めて見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］
下記化学構造式：
【化１】
2017066061.tif 000003
で示される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【０００８】
［２］［１］の円形脱毛症治療剤又は予防剤が外用剤である、［１］に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【０００９】
［３］［２］の外用剤が軟膏である、［２］に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【００１０】
［４］［３］の軟膏における3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの濃度が１重量％である、［３］に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
［５］［３］の軟膏における3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの濃度が３重量％である、［３］に記載の円形脱毛症治療剤又は予防剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの新規医薬用途を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス脱毛症モデルにおける、化合物Ａによる発毛の促進を示した図である。（実施例１）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
【００１４】
下記化学構造式：
【化７】
2017066061.tif 000004
で示される化合物を化合物Ａと呼ぶ。
【００１５】
化合物Ａの化学名は、3-[(3S,4R)-3-Methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrileである。
【００１６】
化合物Ａの化学名は、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルである。
【００１７】
化合物Ａは、特許文献１の製造例６に記載の方法に従い製造することができる。
【００１８】
化合物Ａは、ＪＡＫを阻害することが知られている。
【００１９】
「医薬上許容される塩」とは、化合物Ａと無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００２０】
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００２１】
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００２２】
周知の方法に従って、化合物Ａと無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【００２３】
また、化合物Ａは、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
化合物Ａ又はその医薬上許容される塩としては、実質的に精製された、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩である。
【００２４】
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、又は外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。「医薬組成物」として、好ましくは外用剤である。さらに好ましくは軟膏である。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１〜１００重量％である。例えば、組成物全体の０．２５、０．５０、０．７５、１．０、１．２５、１．５０、１．７５、２．００、２．２５、２．５０、２．７５、３．００、３．２５、３．５０、３．７５又は４．００重量％が挙げられる。好ましい医薬組成物中の化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の含量は、組成物全体の１重量％又は３重量％である。ここで各数字は０．２５の幅で増減してもよい。好ましくは、０．１の幅で増減してもよい。
【００２６】
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
【００２７】
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００２８】
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００２９】
「基剤」としては、水、動植物油（例えばオリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油、スクワラン等）、低級アルコール類（例えばエタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、固形パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（例えばカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（例えばマクロゴール２００〜６００等）、およびそれらの２種以上の組合せが挙げられる。好ましくは、白色ワセリン、固形パラフィン及びスクワランの組合せである。
【００３０】
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例えば食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００３１】
担体としては、白色ワセリン、固形パラフィン及びスクワランを含む組合せが好ましい。白色ワセリン、固形パラフィン及びスクワランはそれぞれ７０〜９０重量％、５〜１０重量％及び５〜２０重量％の配合比率で組み合わせることができる。好ましい製剤例は、化合物Ａ、白色ワセリン、５±２重量％の固形パラフィン及び１０±２重量％のスクワランを含有するものである。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対しても、経口的又は非経口的（例えば局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、化合物Ａを有効成分として１日あたり、通常約０．０１ｍｇ〜１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
【００３３】
外用剤は、剤形などに応じて、例えば、塗布、塗擦又は散布などにより適用できる。外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量などに応じて選択でき、例えば１日１回乃至数回適用できる。好ましくは１日１回又は２回である。
【００３４】
「ＪＡＫ」とは、ＪＡＫファミリーに属するＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のうち一つ又は二つ以上の酵素である。
【００３５】
「ＪＡＫを阻害する」とは、ＪＡＫの機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、ＪＡＫファミリーに属する一つ又は二つ以上の酵素を阻害することを意味する。
【００３６】
「ＪＡＫを阻害する」は、好ましくは「ヒトＪＡＫを阻害する」である。機能の阻害ないし活性の消失又は減弱は、好ましくはヒトの臨床的適用の場面で行われる。
【００３７】
「ＪＡＫ阻害剤」とは、ＪＡＫを阻害する物質であれば何でもよく、例えば、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン等であってよい。「ＪＡＫ阻害剤」は、好ましくは「ヒトＪＡＫ阻害剤」である。
【００３８】
ＪＡＫ阻害剤として好ましくは、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩である。さらに好ましくは、化合物Ａである。
【００３９】
本明細書において治療とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。本明細書において予防とは、症状の発症を抑制することを意味する。
【００４０】
本発明の実施の一態様として、医薬上有効量の3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルを哺乳動物に投与することを特徴とする、円形脱毛症の治療方法又は予防方法が挙げられる。
【００４１】
本発明の実施の一態様として、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル及び医薬上許容される担体を含む、円形脱毛症の治療又は予防のための医薬組成物が挙げられる。
【００４２】
本発明の実施の一態様として、円形脱毛症の治療又は予防のための3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの使用が挙げられる。
【００４３】
哺乳動物とは、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等であり、好ましくはヒトである。
【００４４】
ヒトとは、より好ましくは、有病者であり、医学的手当てを必要とするヒトである。
【００４５】
本発明として好ましくは、化合物Ａを含有する、円形脱毛症の治療剤又は予防剤である。
【００４６】
本発明として好ましくは、化合物Ａ及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物である。
【実施例１】
【００４７】
実験１．Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス脱毛症モデルにおける、化合物Ａによる発毛の促進
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス脱毛症モデル（非特許文献１）を用いて、化合物Ａによる発毛の促進作用を評価した。
全身脱毛症を自然発症したリタイアＣ３Ｈ／ＨｅＪマウス（日本クレア株式会社）より直径２〜２．５ｃｍの皮膚を採取し、８週齢の雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＪＪｃｌマウス（日本クレア株式会社）の背部に移植した。２０週後、全身に脱毛症を生じたマウスを選抜し、担体、１重量％の被験物質、３重量％の被験物質又は対照を１日１回、７８日間、背部に５０μＬずつ塗布した。塗布開始日をＤａｙ１とした。担体には、白色ワセリン：固形パラフィン：スクワランを８５：５：１０で配合したものを用いた。化合物Ａを被験物質として用いた。ベタメゾン吉草酸エステル軟膏０．１２％を対照として用いた。
Ｄａｙ１、７、１５、２９、４３、５７、７１及び７９に各個体の背部のＨａｉｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｄｅｘ（ＨＧＩ）を測定した。各個体のＨＧＩは、発毛状態の程度（スコア；０：ｎｏ  ｈａｉｒ，１：ｓｔｕｂｂｌｅ，  ｓｈｏｒｔ  ｂｒｏｋｅｎ  ｈａｉｒｓ，２：ｓｐａｒｓｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｈａｉｒｓ，３：ｎｏｒｍａｌ  ｌｅｎｇｔｈ  ａｎｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｈａｉｒｓ）及び各発毛状態を有する皮膚面積の割合（％）を肉眼的に測定し、発毛状態の程度（スコア）と各発毛状態を有する皮膚面積の割合の積を合計することにより算出した。
結果を図１に示した。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、3-[(3S,4R)-3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリルの円形脱毛症を対象疾患とする新規医薬用途を提供する。
【図１】
2017066061.tif 000006