(57)【要約】【課題】造影剤を用いることなく、注入抵抗も少なく、かつ、十分な血液排除性とある程度の持続性を有する生体血管内血液置換用液体を提供する。【解決手段】生体血管内血液置換用液体１は、体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体である。血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体に添加された生体に無害なカチオン性化合物とアニオン性化合物を含有する。血液置換用液体は、カチオン性化合物とアニオン性化合物により形成されたイオンコンプレックスを含有している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体であって、
前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に添加された生体に無害なカチオン性化合物とアニオン性化合物を含有し、さらに、
前記血液置換用液体は、前記カチオン性化合物と前記アニオン性化合物により形成されたイオンコンプレックスを含有することを特徴とする生体血管内血液置換用液体。
【請求項２】
前記血液置換用液体は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける前記カチオン性化合物由来のピークの半値幅が、３．０〜１５．０Ｈｚである請求項１に記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項３】
前記１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける前記カチオン性化合物由来のピークの半値幅は、前記カチオン性化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのピークの半値幅の１．５〜５倍である請求項１または２に記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項４】
前記アニオン性化合物は、グリチルリチン酸類、ヒアルロン酸類、コンドロイチン硫酸類、アルギン酸類、硫酸アンモニウム類、デキストラン硫酸類、グルクロン酸類からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１ないし３のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項５】
前記カチオン性化合物が、塩基性アミノ酸またはその誘導体、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体、塩基性化合物からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１ないし４のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項６】
前記カチオン性化合物と前記アニオン性化合物の組み合わせが、グリチルリチン酸類と塩基性化合物またはその誘導体との混合物、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体とヒアルロン酸またはその誘導体との混合物、コンドロイチン硫酸またはその誘導体と塩基性化合物との混合物である請求項１ないし５のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項７】
前記カチオン性化合物が、チアミン類である請求項１ないし６のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項８】
前記カチオン性化合物と前記アニオン性化合物の組み合わせが、グリチルリチン酸類とチアミン類である請求項１ないし３のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項９】
前記水性媒体が、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液である請求項１ないし８のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項１０】
前記血液置換用液体は、少なくとも３０℃以下では、粘度が２ｍＰａ・ｓ以下である請求項１ないし９のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項１１】
医療用容器と該容器に充填された請求項１ないし１０のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とする生体血管内血液置換用液体製剤。
【請求項１２】
外筒と、前記外筒内に収納されたガスケットと、前記外筒の先端部を封止する封止部と、前記外筒内に充填された請求項１ないし１０のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
【請求項１３】
前記プレフィルドシリンジは、前記血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌されている請求項１２に記載のプレフィルドシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管の状態の画像診断時に用いられる生体血管内血液置換用液体、それを充填した生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光技術を利用した血管内診断装置が近年、大きく進歩している。光技術を利用した装置の代表例として光干渉断層診断装置（ＯＣＴ：Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）があげられる。この装置を使用することにより、血管の性状観測（例えば、血管断面、血管内面）が可能となっただけでなく、観察画像の３Ｄによる可視化および血管性状の定量化が可能となった。光干渉断層診断装置は、先端に光学レンズ及び光学ミラーを内蔵するプローブを取り付けた光ファイバを血管内に挿入し、光ファイバの先端側に配置した光学ミラーをラジアル走査させながら、血管内に光を照射し、生体組織からの反射光をもとに血管の内面画像を描出するものである。さらに、次世代ＯＣＴといわれている光学振動数領域画像化法（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ：ＯＦＤＩ）を用いる画像診断装置である特開２０１１−２０６３７５（特許文献１、本件出願人が提案）がある。
【０００３】
血管内画像診断時には、ガイドワイヤーを介して観測部位へと血管内画像診断用カテーテルを送達させて、血管内画像診診断を行うことになる。この血管内画像診断時には、赤血球等の血球成分を含む血液による光、超音波の反射が起こることがあり、目的とする血管の高い精度の断層画像、内面画像を構成する妨げとなる。このため、血管内画像診断時には、診断対象血管内より、血球成分を除去する必要がある。
臨床現場では、高い粘度を有する造影剤等の液体を血管内に注入して血球成分が無い状態を一時的に作り出した後、画像診断を行っている。この上記液体を放出する操作は、一般にフラッシュ操作と呼ばれ、その際に放出する液体が、いわゆるフラッシュ液である。
【０００４】
フラッシュ液（生体血管内血液置換用液体）として、本件出願人は、特開２０１５−１００６５（特許文献２）を提案している。特許文献２の生体血管内血液置換用液体１は、生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入されるものである。そして、血液置換用液体１は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体の粘度を高めるために添加された親水性高分子とからなる透明性水性液体である。そして、使用する親水性高分子として、ポリエチレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン− 無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸を例示している。
【０００５】
また、本件出願人は、ＷＯ２０１２／１０２２１０（特許文献３）を提案している。特許文献３では、マトリックス（ゲル）を非有機溶媒中で簡便に形成することができ、かつ薬物封入も容易であって徐放性製剤を用時調製しうるゲル組成物およびその用途を提案している。具体的には、グリチルリチン酸とカチオン性物質（例えば、チアミン）とのコンプレックスを含むゲル組成物を開示している。そして、このゲル組成物は、生体に適用実績のある成分からなり、担体、特に製剤用ゲル担体すなわち薬物を封入して放出制御するためのマトリックスとして有用であることを提示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１１−２０６３７５
【特許文献２】特開２０１５−１００６５
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１０２２１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
フラッシュ液として、造影剤を用いることは、造影剤腎症に代表される副作用を引き起こすことがある。このため、造影剤量を抑制することが求められている。また、フラッシュ液は、ガイディングカテーテルを通じで注入されるため、フラッシュ液の粘度は、注入抵抗力に大きく影響する。また、フラッシュ液の注入抵抗は、フラッシュ液の流路となるカテーテルの内径にも大きく影響を受ける。そして、フラッシュ液の注入抵抗力が、過度に高いと、フラッシュ液の注入不良が起こる可能性がある。
【０００８】
特許文献２のものでは、造影剤を用いない点においては、生体に安全である。しかし、注入抵抗においては、より低い粘度であることが望ましい。特許文献３には、グリチルリチン酸とカチオン性物質（例えば、チアミン）とのコンプレックスを含むゲル組成物が開示されているが、生体血管内血液置換用液体として使用についての開示も示唆もない。
【０００９】
そこで、本発明の目的は、造影剤を用いることなく、注入抵抗も少なく、かつ、十分な血液排除性とある程度の持続性を有する生体血管内血液置換用液体、生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１）  生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体であって、
前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に添加された生体に無害なカチオン性化合物とアニオン性化合物を含有し、さらに、
前記血液置換用液体は、前記カチオン性化合物と前記アニオン性化合物により形成されたイオンコンプレックスを含有する生体血管内血液置換用液体。
【００１１】
（２）  前記血液置換用液体は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける前記カチオン性化合物由来のピークの半値幅が、３．０〜１５．０Ｈｚである上記（１）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（３）  前記１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける前記カチオン性化合物由来のピークの半値幅は、前記カチオン性化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのピークの半値幅の１．５〜５倍である上記（１）または（２）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（４）  前記アニオン性化合物は、グリチルリチン酸類、ヒアルロン酸類、コンドロイチン硫酸類、アルギン酸類、硫酸アンモニウム類、デキストラン硫酸類、グルクロン酸類からなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
（５）  前記カチオン性化合物が、塩基性アミノ酸またはその誘導体、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体、塩基性化合物からなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
（６）  前記カチオン性化合物と前記アニオン性化合物の組み合わせが、グリチルリチン酸類と塩基性化合物またはその誘導体との混合物、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体とヒアルロン酸またはその誘導体との混合物、コンドロイチン硫酸またはその誘導体と塩基性化合物との混合物である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
（７）  前記カチオン性化合物が、チアミン類である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
（８）  前記カチオン性化合物と前記アニオン性化合物の組み合わせが、グリチルリチン酸類とチアミン類である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
（９）  前記水性媒体が、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
（１０）  前記血液置換用液体は、少なくとも３０℃以下では、粘度が２ｍＰａ・ｓ以下である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【００１２】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１１）  医療用容器と該容器に充填された上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤。
【００１３】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１２）  外筒と、前記外筒内に収納されたガスケットと、前記外筒の先端部を封止する封止部と、前記外筒内に充填された上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなるプレフィルドシリンジ。
（１３）  前記プレフィルドシリンジは、前記血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌されている上記（１２）に記載のプレフィルドシリンジ。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の生体血管内血液置換用液体は、生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体である。本発明の血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に添加された生体に無害なカチオン性化合物とアニオン性化合物を含有する。
【００１５】
この生体血管内血液置換用液体（いわゆる、フラッシュ液）は、カチオン性化合物とアニオン性化合物により形成された適量のイオンコンプレックスを含有している。このため、本発明の生体血管内血液置換用液体は、溶液粘度が低く、注入抵抗が少なく、対象血管内に容易に注入することができ、かつ、血管内注入後では、含有するイオンコンプレックスにより、十分な血液押出能を発揮し、かつ、ある程度の時間吐出部位に在留するため、血液の影響を受けることなく、画像診断用生体内挿入用プローブを用いて画像診断用情報を得ることができる。
【００１６】
また、本発明の生体血管内血液置換用液体製剤は、医療用容器と該容器に充填された上記の血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤である。
充填されている血管内血液置換用液体は、上述した効果を有し、かつ、この生体血管内血液置換用液体製剤は、生体内への生体血管内血液置換用液体の投与準備が極めて容易である。
また、本発明のプレフィルドシリンジは、外筒と、前記外筒内に摺動可能に収納されたガスケットと、前記外筒の先端部を封止する封止部と、前記外筒内に充填された上記血管内血液置換用液体とからなる。
充填されている血管内血液置換用液体は、上述した効果を有し、かつ、このプレフィルドシリンジは、生体内への生体血管内血液置換用液体の投与が極めて容易である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明の生体血管内血液置換用液体の投与状態を説明するための説明図である。
【図２】図２は、本発明のプレフィルドシリンジの正面図である。
【図３】図３は、図２に示したプレフィルドシリンジの縦断面図である。
【図４】図４は、本発明のプレフィルドシリンジが接続可能なガイディングカテーテルの一例の正面図である。
【図５】図５は、本発明の生体血管内血液置換用液体の使用対象となる血管内光干渉断層診断装置用生体内挿入プローブの一例の正面図である。
【図６】図６は、図５に示した血管内光干渉断層診断装置用生体内挿入プローブの先端部の縦断面拡大図である。
【図７】図７は、本発明の生体血管内血液置換用液体の使用対象となる血管内超音波診断装置用生体内挿入プローブの一例の正面図である。
【図８】図８は、図７に示した血管内超音波診断装置用生体内挿入プローブの先端部の縦断面拡大図である。
【図９】図９は、本発明の一実施例の生体血管内血液置換用液体における７．９ｐｐｍ付近の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】図１０は、本発明の他の実施例の生体血管内血液置換用液体における７．９ｐｐｍ付近の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】図１１は、本発明の他の実施例の生体血管内血液置換用液体における７．９ｐｐｍ付近の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１２】図１２は、本発明の他の実施例の生体血管内血液置換用液体における７．９ｐｐｍ付近の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の生体血管内血液置換用液体およびそれを用いた生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジについて、実施例を用いて説明する。
本発明の生体血管内血液置換用液体は、生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体である。本発明の血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に添加された生体に無害なカチオン性化合物とアニオン性化合物を含有し、かつ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるカチオン性化合物由来のピークの半値幅（半値全幅）が、３．０〜１５．０Ｈｚとなっている。
【００１９】
また、本発明の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０は、外筒１２と、外筒１２内に摺動可能に収納されたガスケット１６と、外筒１２の先端部を封止する封止部１５と、外筒内に充填された上記の血管内血液置換用液体１とからなる。
外筒、ガスケットおよび封止部は予め滅菌したものを用いることが好ましい。滅菌の方法は特に限定されず、例えば、高圧蒸気滅菌法、乾式加熱滅菌法、エチレンオキサイドガス滅菌法、放射線（例えば、電子線、Ｘ線、γ線など）滅菌法、オゾン水による滅菌法、過酸化水素水を用いる滅菌法を用いることができる。
【００２０】
本発明の生体血管内血液置換用液体１およびプレフィルドシリンジ１０は、例えば、図１に示すように、生体血管内に挿入された管状体（例えば、カテーテル、プローブ）を用いて、生体血管内血液置換用液体を血管内に射出することにより使用される。
図１に示すものでは、血管５内に、ガイディングカテーテル３が挿入されており、さらに、ガイディングカテーテル内には、画像診断用生体内挿入用プローブ２が挿入されている。また、ガイディングカテーテル３のハブ３２のサイドポート３３に、血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０が装着されている。
【００２１】
そして、画像診断用生体内挿入用プローブ２の先端部を診断対象部位付近に配置した後、ガイディングカテーテル３に装着されたプレフィルドシリンジ１０のプランジャー１７を押し込むことにより、血管内血液置換用液体１は、ガイディングカテーテル３内を通り、その先端より血管内に射出される。射出された血管内血液置換用液体１により、当該部位の血液が押し流され、射出部位は、血管内血液置換用液体が充満する状態となる。これにより、画像診断用生体内挿入用プローブ２による血液の影響を受けない血管診断用情報を得ることができる。
【００２２】
本発明の生体血管内血液置換用液体１は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に添加された生体に無害なカチオン性化合物とアニオン性化合物を含有する。さらに、血液置換用液体は、カチオン性化合物とアニオン性化合物により形成されたイオンコンプレックスを含有している。
【００２３】
水性媒体としては、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液などが好適に使用される。無菌水としては、蒸留水、ＲＯ水などの注射用水が好適である。また、生体血管内血液置換用液体１は、少なくとも３０℃以下では、粘度が２ｍＰａ・ｓ以下であり、２５℃以上にてゲル化特性を発揮するものであることが好ましい。
これまで、２ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有するフラッシュ液が血液除去に有効とされてきたが、検討したところ、２ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する液体であっても、イオンコンプレックスを含有することにより、血液除去を達成しうることを確認した。
【００２４】
また、生体血管内血液置換用液体の粘度は、３０℃において、２ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。このような粘度であれば、血管内への注入時における注入抵抗も少なく、注入も容易である。
本発明において使用されるアニオン性化合物としては、グリチルリチン酸類、ヒアルロン酸類、コンドロイチン硫酸類、アルギン酸類、硫酸アンモニウム類、デキストラン硫酸類、グルクロン酸類からなる群より選択される少なくとも１種であるからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。なお、ここで言う酸類には、上記の酸およびその誘導体またはそれらの塩が含まれる。
アニオン性化合物としては、特に、グリチルリチン酸類が好適である。グリチルリチン酸類には、グリチルリチン酸およびその誘導体またはそれらの塩が含まれる。）グリチルリチン酸類としては、具体的には、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸の硝酸若しくは酢酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、またはグリチルリチン酸三カリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩が例示できる。これらのグリチルリチン酸類は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。また、塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）が挙げられる。          
【００２５】
本発明において使用されるカチオン性化合物は、塩基性アミノ酸またはその誘導体、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体、塩基性化合物などが使用できる。特に、塩基性化合物であるチアミン類が好ましい。チアミン類には、チアミンおよびその誘導体またはそれらの塩が含まれる。チアミン類としては、特に、チアミン塩化物塩酸塩が好適である。なお、チアミン類としては、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ビスチアミン、ジセチアミン、ビスベンチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミンおよびこれらの塩などが挙げられる。また、上記のチミン類の塩としては、硝酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。チアミンは、７．９ｐｐｍ付近に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるピークを有している。また、チアミンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける半値幅は、２．１（７．８６〜７．８８ｐｐｍ）Ｈzである。
【００２６】
そして、カチオン性化合物とアニオン性化合物の組み合わせとしては、グリチルリチン酸類と塩基性アミノ酸またはその誘導体との混合物、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体とヒアルロン酸またはその誘導体との混合物、コンドロイチン硫酸またはその誘導体と塩基性化合物との混合物が好適である。特に、カチオン性化合物とアニオン性化合物の組み合わせとしては、グリチルリチン酸類とチアミンが好適である。
【００２７】
そして、本発明の血液置換用液体１は、カチオン性化合物とアニオン性化合物により形成されたイオンコンプレックスを含有しており、そして、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける上記いずれかの化合物由来（具体的には、カチオン性化合物由来もしくはアニオン性化合物由来）のピークの半値幅が、３〜１５Ｈｚであることが好ましい。特に、半値幅は、３〜１０Ｈｚであることが好ましい。さらに、血液置換用液体１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける上記いずれかの化合物由来（具体的には、カチオン性化合物由来もしくはアニオン性化合物由来）のピークの半値幅は、化合物単体の時の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの半値幅の１．５〜２０倍であることが好ましく，特に、１．５〜５倍が好ましい。
【００２８】
さらに、血液置換用液体１におけるカチオン性化合物とアニオン性化合物のモル比は、１：４〜４：１であることが好ましく、特に、２：１〜１：２であることが好ましい。カチオン性化合物とアニオン性化合物の両者を含有する本発明の血液置換用液体では、カチオン性化合物およびアニオン性化合物の濃度だけでなく、モル比によっても、液体の性状が異なる。特定のモル比では、カチオン性化合物とアニオン性化合物が強固に結合し、イオンコンプレックスの形成率が高くなり、粘度も高くなり、血液置換用液体としては、注入抵抗が高いなどの理由により、不適となる場合がある。
【００２９】
本願発明者が鋭意検討したところ、イオンコンプレックスのゲル状態は、通常、粘度で議論されているが、化合物のＮＭＲスペクトルにおける、特定のピークの半値幅によってゲル状態を捉える事が可能であることを見出した。水素結合に関与している官能基に含まれる水素（プロトン）は、脱離と結合を繰り返しているため、ＮＭＲで観測することが困難であるが、化合物中に存在するその他のプロトンはピークを観測可能である。また、このプロトンは、結合に直接関与していないが、分子間の結合力が強固になるほどそのピークはブロードになる傾向がある。これは、分子間のイオン結合が強固になるほど、分子間距離が近くなるため、分子内のイオン結合に関与していないプロトンが周囲の分子中の原子と相互作用するためであると推測する。したがって、血液置換用液体におけるカチオン性化合物とアニオン性化合物の結合力は、ＮＭＲ測定における、結合に関与していないケミカルシフトの半値幅によって定義できることを知見した。
なお、ピークを示すｐｐｍと半値幅の単位Hzの関係は、以下の通りである。ｐｐｍはケミカルシフトと呼ばれるもので、ＮＭＲスペクトルにみられるピークの出現位置を示す。ＮＭＲは強力な磁場（通常５００ＭＨｚ）を発生する装置で、その磁場の中に置くことでサンプル中電子状態が一時的に高いエネルギー状態になる。化合物中の原子ごとに固有の共鳴周波数があり、その共鳴周波数が、基準物の共鳴周波数から何ｐｐｍずれているかをケミカルシフト（ｐｐｍ）にて表す。半値幅は、ケミカルシフトのピークの幅である。化合物中の構成原子それぞれに固有の共鳴振動数があり、原則としては、シャープなピークになるはずであるが、分子のおかれた状況の相違などにより、近接する他の原子に電子的な影響を受け、この影響により、ピークがブリードとなり、半値幅も広くなると考える。
【００３０】
カチオン性化合物とアニオン性化合物により形成されるイオンコンプレックスについて、アミノ基を有するカチオン性化合物と、カルボキシル基を有するアニオン性化合物を用いて説明する。カチオン性化合物のアミノ基とアニオン性化合物のカルボキシル基はそれぞれ水素結合することにより、イオンコンプレックスを形成する。このイオンコンプレックスを含有する血液置換用液体は、低粘度にも関わらず有効な血液除去機能を発現する。血液置換用液体としては、粘度が高い物性を利用して血液を除去するものが一般的である。
【００３１】
そして、イオンコンプレックスを含有する血液置換用液体では、使用するカチオン性化合物とアニオン性化合物の組み合せおよびモル比によって、粘度および血液除去機能が異なる。カチオン性化合物およびアニオン性化合物の分子サイズが大きいもの、および水素結合に関与する水酸基、およびアミノ基の置換基数が多い化合物の方が粘度が高くなる。これは、イオンコンプレックスがゲル状態となるためである。そして、ゲル状態を評価する指標は、例えば、粘度である。カチオン性化合物とアニオン性化合物を含有する水性液体において、粘度が、３．０  ｍＰａ・ｓ以上であるものは、液体中にて形成されているイオンコンプレックスはゲル状態となっていると推測される。
【００３２】
本発明者が鋭意検討したところ、水性液体である本発明の血液置換用液体において、血液置換用液体として良好な性状を有するものは、血液置換用液体中の化合物のＮＭＲスペクトルの特定のピーク（例えば、カチオン性化合物由来のピーク）の半値幅（具体的には、３Ｈｚ以上）を有することを知見した。このような半値幅を有する血液置換用液体は、イオンコンプレックスの形成状態、言い換えれば、ゲルの形成程度が、血液置換用液体として有効であることを知見した。
【００３３】
水素結合に関与しているカルボキシル基、およびアミン基は、拘束力が強く、その水素（プロトン）をＮＭＲにて観測することはできないが、化合物中に存在するその他のプロトンのピークは、ＮＭＲにて観測可能である。このプロトンは、結合に直接関与していないにも関わらず、分子間の結合力が強固になるほどそのピークはブロードになる傾向がある。これは、分子間の結合力、すなわちイオン結合が強固になるほど、分子同士の距離が近くなるため、イオン結合と直接関与していない分子内のプロトンが他の分子中の原子と相互作用するためと推測する。
【００３４】
本件発明者は、ピーク検知および半値幅の測定が容易であるカチオン性化合物に着目するとともに、好適な半値幅を見いだした。イオンコンプレックスの例として、チアミン類とグリチルリチン酸類を用いて説明すると、チアミン類と等モルのグリチルリチン酸類を添加した水溶液では、チアミン類由来の７．９ｐｐｍの半値幅が、チアミン類単体の水溶液に比べて２倍となる。また、粘度は両者で大きく変わらないにも関わらず、等モル混合のイオンコンプレックス液は、チアミン類単体液に比べて、優れた画像診断性有することを確認した。
【００３５】
本願発明者が検討したところ、以下のことを確認した。
半値幅は、等モル混合液で最大となるとは限らない。イオンコンプレックスの濃度が高いものほど分子間の相互作用が起きやすい環境にあるため、半値幅が大きくなる。カチオン性化合物とアニオン性化合物のうち分子サイズの大きいもの、あるいは官能基が多いカチオン/アニオンの割合が多いほど、半値幅は増大する傾向にあった。半値幅の増大と粘度は相関性があるため、半値幅が大きくなりすぎると、粘度が実使用上不適な注入抵抗値となってしまうおそれがあり、そのため、上述したような適切なカチオン／アニオンの配合（モル比）であることが好ましい。
【００３６】
グリチルリチン酸とチアミン類ではグリチルリチン酸の分子サイズの方が大きく、かつカルボニル基の数が多いため、グリチルリチン酸のモル比が多い方がより半値幅および粘度が増大した。そして、グリチルリチン酸/チアミンのイオンコンプレックス溶液の場合、チアミンＮＭＲスペクトルにおける７．９ｐｐｍの半値幅が１５．０Ｈｚ以上となる場合、粘度が３．０ｍＰａ・ｓ以上となり注入抵抗が高くなることを確認した。
【００３７】
さらに、検討することにより、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるカチオン性化合物由来（チアミン類由来）のスペクトル部分の半値幅が、３〜１５Ｈｚであることが好ましいことを知見した。さらに、血液置換用液体１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるカチオン性化合物由来（チアミン類由来）のピークの半値幅は、カチオン性化合物自体（チアミン類自体）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのピークの半値幅の１．５〜２０倍であることが好ましいこと、特に、２．０〜１２倍であることが好ましく、特に、２．０から５倍が好適であることも知見した。
【００３８】
また、生体血管内血液置換用液体１は、粘度調製剤として、親水性高分子を含有していてもよい。親水性高分子は特に限定されないが、デキストランを含まず、水溶性であることが好ましい。また、親水性高分子とは、同一の構造（モノマー）が繰り返しで配列しているものである。
【００３９】
本発明における親水性高分子としては、具体的には、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−  無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸などが挙げられる。
【００４０】
親水性高分子は、水性媒体と混和する前に予め溶媒に溶解してもよい。親水性高分子を溶解する溶媒は特に限定されないが、水と混和する必要性を考えると、水、アルコール類、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどが望ましく、水であることが最も好ましい。親水性高分子としては、分子量が２００〜１００００００のものが好ましく、特に、４００〜４００００のものが好ましい。
【００４１】
また、生体血管内血液置換用液体１は、添加剤として、グルコース、塩化ナトリウムが添加されたものであってもよい。本願発明者の知見によれば、グルコース、塩化ナトリウムの添加が、カチオン性化合物とアニオン性化合物のイオンコンプレックス状態に影響すると推測する。さらに、グルコース、塩化ナトリウムを加えることは、カチオン性化合物（チアミン類）のイオンコンプレックス状態を弱める方向、アニオン性化合物（グリチルリチン酸）のイオンコンプレックス状態を強める方向に影響すると推測する。これら添加物が存在することで、血液に近い浸透圧・粘度とすることができる。
【００４２】
また、本願発明者のアニオン化合物としてグリチルリチン酸を、カチオン化合物としてチアミン類を用いた際の知見によれば、生体血管内血液置換用液体のｐＨが高くなるにつれて、半値幅が小さくなることから、両化合物間に良好な相互作用を発現するためには、ｐＨを酸性側、具体的には、３〜５、特に、３．５〜４．５とすることが分かり、同じｐＨ領域にｐＫａを持つ化合物である場合は、そのｐＨ領域内に生体血管内血液置換用液体のｐＨを設定することが望ましいことが分かった。
【００４３】
また、本発明の生体血管内血液置換用液体製剤は、医療用容器とこの容器に充填された上記の血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤である。医療用容器としては、例えば、ソフトバッグ、パウチ容器、プラスチックボトル等の輸液用容器、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジなどを用いることができる。
本発明の血管内血液置換用液体を充填するために使用される容器としては、各国で要求されている法規制を満たしているものであればよい。
本発明の生体血管内置換用液体を充填する容器としては、一般的に医療用容器として使用されている上記の医療用容器があげられる。本発明の用途を鑑みると、後述するプレフィルドシリンジ製剤が好適である。
【００４４】
医療用容器がバッグである場合には、その材質は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が好ましい。なお、血管内血液置換用液体の容器としてバッグを選択した場合、医療現場でシリンジに移しかえる作業が必要となる。医療用容器がプレフィルドシリンジである場合、選択するシリンジ外筒の材料は特に限定されない。例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状オレオフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような各種樹脂で成形されたシリンジ外筒を好ましく使用することができる。
【００４５】
本発明の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０は、図２
および図３に示すように、外筒１２と、外筒１２内に摺動可能に収納されたガスケット１６と、外筒１２の先端部を封止する封止部１５と、外筒内に充填された上記の血管内血液置換用液体１と、ガスケット１６に装着されたプランジャー１７とからなる。
そして、プレフィルドシリンジ１０は、血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌（オートクレーブ滅菌）されていることが好ましい。具体的には、図２および図３に示すように、封止部材１５により先端部が封止された外筒１２内に、血管内血液置換用液体１が充填され、かつ、外筒１２内に収納されたガスケット１６により、外筒１２の後端側が封止された状態にて、オートクレーブ滅菌されていることが好ましい。オートクレーブ滅菌は、血管内血液置換用液体が充填されたプレフィルドシリンジを、例えば、１１８〜１２２℃、０．８〜２．０ｋｇ／ｃｍ２、１５〜３０分間程度さらすことにより行われる。
なお、血管内血液置換用液体中の成分が、耐熱性がないものであれば、滅菌済みのシリンジ等を用いて、無菌雰囲気下で無菌充填される。
外筒１２は、外筒本体部４１と、外筒本体部４１の先端部に設けられたノズル部４２と、外筒本体部４１の後端部に設けられたフランジ部４４を備える。
外筒１２は、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成された筒状体である。
【００４６】
外筒本体部４１は、ガスケット１６を液密かつ摺動可能に収納するほぼ筒状の部分であり、ノズル部４２は、外筒本体部４１より小径の筒状部となっている。また、外筒本体部４１の先端部（肩部）は、ノズル部４２に向かってテーパー状に縮径している。また、この実施例の外筒１２は、ノズル部４２を被包するカラー部４３を備える。ノズル部４２は、外筒１２の先端に設けられており、先端に外筒内の薬液等を排出するための開口を備えるとともに先端に向かってテーパー状に縮径するように形成されている。カラー部４３は、ノズル部４２を取り囲むようにノズル部４２と同心的に円筒状に形成されている。カラー部４３の内周面には、後述する封止部材であるシールキャップ１５のノズル部収納部５１の外周面に形成された螺旋状突出部およびガイディングカテーテル３のサイドポート３３の後端突出部などと螺合可能な螺旋状溝部が形成されている。フランジ部４４は、外筒１２の後端全周より垂直方向に突出するように形成された楕円ドーナツ状の円盤部である。フランジ部４４は、向かい合う幅広となった２つの把持部を備える。
【００４７】
外筒１２の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状オレフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状オレフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような樹脂が好ましい。
【００４８】
封止部材であるシールキャップ１５は、キャップ本体５０と、キャップ本体内に収納されたシール部材５３とからなる。キャップ本体５０は、図３に示すように、キャップ状に作製されており、ノズル部収納部５１、カラー部収納部５２、ノズル部収納部５１の内面に設けられたシール部材保持部を有する。ノズル部収納部５１は、シールキャップ１５の中央部に設けられ、一端が閉塞し、他端が開口した円筒状部である。ノズル部収納部５１の内径は、一端から他端までほぼ同一径となっている。また、ノズル部収納部５１の外周面には、外筒１２のカラー部４３の内周面に形成された螺旋状溝部と螺合可能な螺旋状突出部が形成されている。
【００４９】
シールキャップの形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状オレフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられる。また、シール部材５３の形成材料としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、フッ素ゴム、シリコーンゴム等の合成ゴム、オレフィン系エラストマーやスチレン系エラストマー等の熱可塑性エラストマー等を使用することが好ましい。
【００５０】
ガスケット１６は、図２および図３に示すようにほぼ同一外径にて延びる本体部と、この本体部に設けられた複数の環状リブ（この実施例では２つ）を備え、これらリブが、外筒１２の内面に液密に接触する。また、ガスケット１６の先端面は、外筒１２の先端内面に当接した時に、両者間に極力隙間を形成しないように、外筒１２の先端内面形状に対応した形状となっている。また、ガスケット１６は、その後端部にプランジャー装着部を備えている。この実施例では、プランジャー装着部は、ガスケットの後端部より内部に延びる凹部と、この凹部の内面に形成された雌ねじ部により構成されている。
【００５１】
ガスケット１６の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマーなどのスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体等のポリオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。
【００５２】
プランジャー１７は、先端部に筒状に突出する突出部を備え、突出部の外面にはガスケット１６の凹部と螺合する雄ねじが形成されている。また、プランジャー１７は、断面十字状の軸方向に延びる本体部と、後端部に設けられた押圧用の円盤部を備えている。この実施例のシリンジでは、プランジャー１７がガスケットにあらかじめ装着されているが、このようなものに限定されるものではない。プランジャーは、使用時にガスケットに装着するものであってもよい。
【００５３】
次に、本発明の生血管内血液置換用液体の使用対象となるガイディングカテーテルおよび画像診断用生体内挿入用プローブについて説明する。
なお、ガイディングカテーテルおよび画像診断用生体内挿入用プローブは、例示であり、このようなものに限定されるものではない。
図４に示すガイディングカテーテル３は、中空の所定長を有するカテーテルチューブ３１と、カテーテルチューブ３１の後端部に装着された分岐ハブ３２とからなる。そして、カテーテル３は、カテーテルチューブ３１の先端から分岐ハブ３２の開口部３４まで延びるルーメン３５を備えている。そして、分岐ハブ３２の開口部３４は、画像診断用生体内挿入用プローブの挿入口として用いられる。また、分岐ハブ３２のサイドポート３３は、本発明の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０の接続用ポートとして用いられる。
【００５４】
図５および図６に示す画像診断用生体内挿入用プローブは、体腔内（ガイディングカテーテル内）に挿入されるシース２０と、シース２０内に挿入されたデータ取得用シャフト６０とからなる。データ取得用シャフト６０は、駆動伝達中空シャフト６２と、中空シャフト６２内を貫通し、かつ、中空シャフト６２の先端部より露出したチップ部６４を有する光ファイバ６１とを備え、かつ、基端部にて付与される回転力により回転する。
【００５５】
この実施例の光生体内挿入用プローブ２は、データ取得用シャフト６０と、データ取得用シャフトを収納するシース２０と、データ取得用シャフトが貫通しかつシース２０より基端側に位置する操作部材２１とを備える。
シース２０は、基端より先端方向に延びるデータ取得用シャフトを収納するためのシャフトルーメン６７を有する先端が閉塞したチューブ体である。シース２０は、シースチューブと、シースチューブの基端に設けられた耐キンクプロテクター２５と、プロテクター２５の基端部に固定された基部チューブ２３と、基部チューブ２３の基端に固定されたチューブハブ２４とを備えている。
そして、この実施例の生体内挿入用プローブ２では、シースチューブは、内側チューブ７０、中間チューブ６３、外側チューブ６５により構成されている。そして、プロテクター２５は、シースチューブの基端部に固定されている。プロテクター２５の基端部には、所定長基端側に延びる基部チューブ２３が固定されている。基部チューブ２３の基端部には、チューブハブ２４が固定されている。
【００５６】
データ取得用シャフト６０は、図５および図６に示すように、駆動伝達中空シャフト６２と、中空シャフト６２内を貫通し、かつ、中空シャフト６２の先端部より露出したチップ部６４を有する光ファイバ６１と、光ファイバ６１の基端部に接続されたコネクタと、中空シャフト６２の基端部とコネクタとを接続する接続部材２６とを備える。データ取得用シャフト６０は、コネクタにて与えられる回転力により回転する。駆動伝達中空シャフト６２は、基端より先端まで貫通した内腔部を有する所定長を有する中空体である。そして、内腔部は、光ファイバを収納可能なものとなっている。駆動伝達中空シャフト６２としては、コイル、丸線或いは平板状の金属をコイル状あるいはブレード状に単層もしくは多層に巻いたもの、樹脂チューブに金属製剛性付与体を被覆もしくは埋設したものなどが使用される。
【００５７】
光ファイバ６１としては、所定長延びる公知の中実の光ファイバを使用することができる。光ファイバとしては、例えば、シングルモード光ファイバを使用することができる。また、光ファイバのクラッドの外面は、ジャケットと呼ばれる樹脂材料で被覆されていることが好ましい。そして、光ファイバ６１の先端には、図６に示すように、チップ部６４が光学的に接続されている。この実施例の生体内挿入用プローブでは、チップ部６４としては、レンズが用いられている。
【００５８】
次に、本発明の生血管内血液置換用液体の使用方法について説明する。
生体内挿入用プローブ２は、基端部（データ取得用シャフトのコネクタ部および操作部材２１の操作用保持部材の基端部）を外部装置（図示せず）に接続して使用する。
外部装置は、データ取得用シャフトのコネクタと連結され、データ取得用シャフトを高速回転させるための駆動源と、データ取得用シャフトの光ファイバに光を供給するための光源と、データ取得用シャフトのチップ部（レンズ部）より受光した光を用いて画像化する画像表示機能とを備えるものが用いられる。
【００５９】
生体内挿入用プローブを使用する場合には、基端部が外部装置と接続された生体内挿入用プローブ２をあらかじめ挿入されているガイディングカテーテルを用いて、目的とする血管部位に挿入する。そして、図１に示すように、ガイディングカテーテル３の分岐ハブに接続されたプレフィルドシリンジを用いて、血管内に生血管内血液置換用液体を注入する。これにより、ガイディングカテーテルより所定距離先端側の血管部位内における血液は、生血管内血液置換用液体により押し流され、生血管内血液置換用液体が充満する状態となる。そして、外部駆動装置を駆動させ、データ取得用シャフトを回転させる。そして、シャフトとともに回転するチップ部より、生体情報を得る。そして、生体内挿入用プローブによる軸方向スキャンを行う場合は、プローブを軸方向に、かつ血管部位内を移動させることにより、新たな生体情報を得ることができる。
【００６０】
次に、本発明の生血管内血液置換用液体の使用対象となる画像診断用生体内挿入用プローブの他の例について説明する。
この実施例の生体内挿入用プローブ１００は、本発明の生体内挿入用プローブを超音波生体内挿入用プローブに応用したものである。
この実施例の超音波生体内挿入用プローブ１００は、図７に示すように、体腔内に挿入されるシース１２０と、シース１２０内に挿入されたデータ取得用シャフト１０１とからなる。シース１２０については、上述したものと同じである。
そして、この実施例におけるデータ取得用シャフト１０１は、駆動伝達中空シャフト１０２と、中空シャフト１０２の先端部に固定された超音波振動子１０４と、外部駆動装置の接続部と接続可能なコネクタ１１０とを備え、コネクタ１１０にて付与される回転力により回転するデータ取得用シャフト１０１となっている。
【００６１】
データ取得用シャフト１０１は、図８に示すように、チップ部として超音波を送受信するための超音波振動子機能を有するトランスデューサー１０４が用いられている。そして、データ取得用シャフト１０１は、トランスデューサー１０４を収納したトランスデューサーハウジング１０７を先端部に備えている。ハウジング１０７は、トランスデューサー１０４を露出させるための開口部を有する筒状体であり、その基端部にて、中空シャフト１０２の先端部に固定されている。ハウジング１０７の先端部には、先端方向に延びる回転安定化部材１０３が取り付けられている。回転安定化部材としては、図示するようなコイル体が好適である。駆動伝達中空シャフト１０２は、基端より先端まで貫通した内腔部を有する所定長を有する中空体である。
【００６２】
そして、中空シャフト１０２内には、図８に示すように、２本のリード線をよった信号線１０５を内蔵し、その先端は、トランスデューサー１０４の振動子に接続されている。また、信号線１０５の後端は、コネクタ１１０のレセプタクル（図示せず）に接続されている。コネクタ１１０は、コネクタハウジング１８１と、その外面に設けられた環状の弾性部材１８２を有する。そして、この実施例の生体内挿入用プローブ１００においても、データ取得用シャフト１０１は、回転するものとなっている。
【００６３】
生体内挿入用プローブ１００が接続される外部駆動装置（図示せず）は、モーターを含む駆動源とプローブより伝達される信号のピックアップ機能を備えている。外部駆動装置は、更に送受信回路と画像表示装置等を有するコンソールに電気的に接続される。
そして、超音波を用いるこのタイプの画像診断においても、上述した光を用いるものと同様に、本発明の生血管内血液置換用液体が使用される。
【実施例】
【００６４】
１．添加物として、以下のものを準備した。
１）グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＧＬＺＡ）：丸善製薬株式会社製
２）チアミン塩化物塩酸塩：ＤＳＭジャパン株式会社製
３）ゼラチン：ゼライス株式会社製
４）ポリビニルピロリドン：分子量約４０，０００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製
５）ポリエチレングリコール４００：分子量約４００、ＰＥＧ４００（商品名）、関東化学株式会社製
【００６５】
２．装置として、以下のものを準備した。
１）ＯＦＤＩ血管内画像診断装置：ＬＵＮＡＷＡＶＥ（登録商標）、テルモ株式会社製
２）ガイディングカテーテル（６Fr，内径１．８ｍｍ、外径約２．０ｍｍ）：ハートレール（登録商標）、テルモ株式会社製
３）ガイディングカテーテル（５Fr，内径１．５ｍｍ、外径約１．７ｍｍ）：ハートレール（登録商標）、テルモ株式会社製
４）ガイドワイヤー：Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）、テルモ株式会社製
５）画像診断用生体内挿入用プローブ：ＦｉｒｓｔＶｉｅｗ（登録商標）、テルモ株式会社製
【００６６】
３．乳酸緩衝液を以下のようにして作成した。
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、Ｌ−乳酸ナトリウム液をそれぞれ６．０ｇ，０．３ｇ，０．２ｇ，６．２ｇ量りとり、水を加えて溶解する。さらに、水を加えて正確に１Ｌとする。
４．チアミン塩化物塩酸塩溶液を以下のようにして作成した。
チアミン塩化物塩酸塩１ｇを水に溶解して、１００ｍｌとして、チアミン塩化物塩酸塩溶液を作成した。
【００６７】
（実施例および比較例）
以下のようにして実施例および比較例の生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成もしくは準備した。
（実施例１）
グリチルリチン酸モノアンモニウム２５ｍｇを量りとり、水５０ｍｌを加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この液に、グルコース１ｇ、塩化ナトリウム０．２２５ｇを加えて、グリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液を作成した。そして、作成したグリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液１０ｍｌをとり、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミン塩化物塩酸塩のモル比が、１：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．４ｍＰａ・ｓであった。
【００６８】
（実施例２）
実施例１にて作成したグリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミン塩化物塩酸塩のモル比が、１：２となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．７ｍＰａ・ｓであった。また、この実施例のフラッシュ液について、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。測定結果は、図９に示す通りであり、図９中の黒線（グレー線ではなく）のスペクトルが、チアミン由来の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。また、チアミン由来のピークの半値幅は、表２に示す通りであった。
【００６９】
（実施例３）
実施例１にて作成したグリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミン塩化物塩酸塩のモル比が、１：４となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、２．０ｍＰａ・ｓであった。また、この実施例のフラッシュ液について、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。測定結果は、図１０に示す通りであり、図１０中の黒線（グレー線ではなく）のスペクトルが、チアミン由来の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。また、チアミン由来のピークの半値幅は、表２に示す通りであった。
【００７０】
（実施例４）
実施例１にて作成したグリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミン塩化物塩酸塩のモル比が、２：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、２．３ｍＰａ・ｓであった。また、この実施例のフラッシュ液について、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。測定結果は、図１１に示す通りであり、図１１中の黒線（グレー線ではなく）のスペクトルが、チアミン由来の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。また、チアミン由来のピークの半値幅は、表２に示す通りであった。
【００７１】
（実施例５）
実施例１のフラッシュ液５０ｍＬに、ゼラチン５０ｍｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【００７２】
（実施例６）
実施例１のフラッシュ液５０ｍＬに、ゼラチン１００ｍｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．１ｍＰａ・ｓであった。
【００７３】
（実施例７）
実施例１のフラッシュ液５０ｍＬに、ゼラチン２００ｍｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．１ｍＰａ・ｓであった。
【００７４】
（実施例８）
実施例４のフラッシュ液５０ｍＬに、ＰＥＧ４００を１ｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．５ｍＰａ・ｓであった。
【００７５】
（実施例９）
実施例４のフラッシュ液５０ｍＬに、ＰＥＧ４００を３ｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は１．５ｍＰａ・ｓであった。
【００７６】
（実施例１０）
実施例４のフラッシュ液５０ｍＬに、ＰＥＧ４００を６ｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．７ｍＰａ・ｓであった。
【００７７】
（比較例１）
比較例１として、生理食塩液を用いた。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【００７８】
（比較例２）
比較例２として、乳酸リンゲル液を用いた。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【００７９】
（比較例３）
グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．２０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、フラッシュ液とした。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【００８０】
（比較例４）
チアミン塩化物塩酸塩を量りとり、乳酸緩衝液を加えてチアミンとして０．２０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、フラッシュ液とした。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、０．８ｍＰａ・ｓであった。また、この実施例のフラッシュ液について、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。測定結果は、図１２に示す通りであり、図１２中の黒線（グレー線ではなく）のスペクトルが、チアミンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。また、チアミンのピークの半値幅は、表２に示す通りであった。
【００８１】
（実施例１１）
実施例１にて作成したグリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミン塩化物塩酸塩のモル比が、８：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、３．２ｍＰａ・ｓであった。
【００８２】
（実施例１２）
実施例１にて作成したグリチルリチン酸モノアンモニウム調製水溶液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミン塩化物塩酸塩のモル比が、１：６となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、３．０ｍＰａ・ｓであった。
【００８３】
（比較例５）
平均分子量４０，０００の低分子デキストランを含有する（製品名「大塚デキストランＬ注」、大塚製薬株式会社製）を用い、これをフラッシュ液とした。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、４．８ｍＰａ・ｓであった。
【００８４】
（比較例６）
オムニパーク３００注シリンジ（非イオン性造影剤、第一三共株式会社製）を準備し、これをフラッシュ液とした。このフラッシュ液の２０℃における粘度は、１３．３ｍＰａ・ｓであった。
【００８５】
上記フラッシュ液の粘度は、粘度計を用いて測定した。
【００８６】
（実験１）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ画像診断評価
上記の実施例および比較例の生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を用いて、モデル血管における画像診断評価を行った。モデル血管として、シリコンチューブを用いて、シリコンチューブ内に豚血液定流量ポンプ用いて流し、シリコンチューブの内径が３秒以上見える状態が続いた時に、画像診断が良好と判断した。なお、フラッシュ液の送液は、画像診断用生体内挿入用プローブとガイドワイヤーを挿入した外径の異なるガイディングカテ―テルについて行い、送液にはシリンジポンプを使用した。本実験における実験条件は、以下の通りである。
送液条件
豚血液送液速度：  ２５０ｍＬ／ｍｉｎ
フラッシュ液送液速度：  １５０ｍＬ／ｍｉｎ
フラッシュ液送液量：  ２０ｍＬ
画像診断性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った実験結果は、表１に示す通りであった。
【００８７】
【表１】
2017066100.tif 000002
【００８８】
表１に示すように、６Ｆｒのガイディングカテーテルを使用したすべての実施例１〜１２において、フラッシュ液適用後、５秒以上クリアーな画像診断が得られたことから、本発明のフラッシュ液が有効であることが示された。特に、実施例１〜１０においては、５Ｆｒのガイディングカテーテルを使用した場合においても、フラッシュ液適用後、５秒以上クリアーな画像診断が得られた。
その一方で、比較例１〜５のフラッシュ液は、実施例と同等の粘度を有しているにも関わらず、画像診断性は悪いという評価結果となった。従って、本発明で検討したフラッシュ液は、粘度とは異なる要因により良好な画像診断性を達成したものと考える。
【００８９】
また、比較例５、６は、ＯＦＤＩによる血管造影で、現在一般的に使用されるフラッシュ液である。比較例６のフラッシュ液の画像診断性について評価した結果、６Ｆｒのガイディングカテーテルを使用した場合では、良好な画像診断性を示したが、５Ｆｒのガイディングカテーテルを用いた場合では、良好な画像診断性は得られなかった。これは、溶液粘度が高いため、目的とする速度あるいは量を注入できないためであると推察する。また、比較例５のフラッシュ液では、６Ｆｒのガイディングカテーテルおよび５Ｆｒのガイディングカテーテルのいずれを用いた場合においても、良好な画像診断性は得られなかった。その一方で、低粘度である本発明のフラッシュ液は、５Ｆｒのガイディングカテーテルを用いても良好な画像診断性が得られることが確認された。
【００９０】
（実験２）
溶液粘度と注入抵抗値に関する実験を行った。
この実験にて用いたフラッシュ剤は、実施例１〜６および比較例１、３、４、６を用いた。フラッシュ剤を２０ｍＬのシリンジに充填し、５Ｆｒおよび６Ｆｒのガイディングカテーテルに接続した。ガイディングカテーテルには、予め画像診断用生体内挿入用プローブおよびガイドワイヤーを挿入した状態で、ＡＵＴＯＧＲＡＰＨ（株式会社島津製作所製）を用いて、フラッシュ剤を押しだし、この押し出した際のかかる力の最大値を注入抵抗値として測定を行った。なお、フラッシュ剤の押しだす速度は、１００ｍＬ／ｍｉｎとした。結果は、表２に示す通りであった。
【００９１】
また、実施例ないし比較例のフラッシュ剤について、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。また、チアミン由来のピークの半値幅は、表２に示す通りであった。
【００９２】
なお、溶液１Ｈ−ＮＭＲ測定条件は、下記の通りとした。
測定法     ：シングルパルス法、緩和時間測定
測定核周波数   ：600.1753 MHz (1H 核)
スペクトル幅  ：12.0 kHz
パルス幅       ：5.0 μsec (45°パルス)
パルス繰り返し時間：ACQTM: 8.724 sec  PD: 20.0 sec (シングルパルス)
ACQTM: 1.365 sec  PD: 10.0 sec (緩和時間測定)
観測ポイント  ：104858  データポイント : 104858 (シングルパルス)
16384   データポイント : 16384 (緩和時間測定)
溶媒          ：重水
基準物質      ：重水中の水 (内部基準 : 4.65ppm)
温度          ：室温
試料回転数    ：15.0 Hz
１Ｈ−ＮＭＲ測定装置：  ＥＣＡ６００、ＪＥＯＬ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製
【００９３】
【表２】
2017066100.tif 000003
【００９４】
表２に示すように、６Ｆｒおよび５Ｆｒのガイディングカテーテルを使用した時の注入抵抗値は、粘度依存的に増加することがわかった。さらに、６Ｆｒにおける注入抵抗値と比較して、５Ｆｒにおける注入抵抗値は、４倍以上高い値を示すことがわかった。特に、比較例４および比較例５における５Ｆｒ使用時の注入抵抗値は非常に高い値となった。これらのことから、注入抵抗値が過度に高くなることにより、一定速度で注入できない可能性がある。その結果として、実験１において、高粘度を有するフラッシュ液の５Ｆｒガイディングカテーテル使用時に良好な画像診断性が得られなかった理由は、高粘度に理由があると判断した。
【００９５】
（実験３）
実施例１、比較例５および比較例６のフラッシュ液について、動物を用いて画像診断性を確認した。豚の血管内に６Ｆｒおよび５Ｆｒのガイディングカテーテルを挿入し、さらに、そのカテーテル内に準備したガイドワイヤー（外径  ０．３５ｍｍ）およびＯＦＤＩカテーテルを挿入した。このカテーテルを通じてフラッシュ液を注入し、血管内画像を取得した血管内画像は、血管内壁が目視できる画像をＣＬＥＡＲ  ＦＲＡＭＥとして定義し、ＣＬＥＡＲ  ＦＲＡＭＥ時間を取得した血管内画像から算出した。
その結果は、表３に示す通りであった。
【００９６】
【表３】
2017066100.tif 000004
【００９７】
その結果、本発明である実施例１は、比較例５よりもＣＬＥＡＲ  ＦＲＡＭＥ時間の延長が認められ、さらに、比較例６と同等あるいは延長が認められた。さらに、５Ｆｒのガイディングカテ―テル時においても６Ｆｒと同等のＣＬＥＡＲ  ＦＲＡＭＥ時間が得られた。本実験結果より、この実施例のフラッシュ液は、低粘度であっても高粘度液と同等の画像診断性を有すること、および、内径の細いガイディングカテーテルを用いても良好な画像診断性を有することが確認できた。
【符号の説明】
【００９８】
１  血管内血液置換用液体
２  画像診断用生体内挿入用プローブ
３  ガイディングカテーテル
１０  血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ
【図１】
2017066100.tif 000005
【図２】
2017066100.tif 000006
【図３】
2017066100.tif 000007
【図４】
2017066100.tif 000008
【図５】
2017066100.tif 000009
【図６】
2017066100.tif 000010
【図７】
2017066100.tif 000011
【図８】
2017066100.tif 000012
【図９】
2017066100.tif 000013
【図１０】
2017066100.tif 000014
【図１１】
2017066100.tif 000015
【図１２】
2017066100.tif 000016