(57)【要約】【課題】メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、メトトレキサートの類縁物質の生成率が低減された炎症性自己免疫疾患治療用の注射水性製剤およびその保存方法を提供する。【解決手段】本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤である。注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、
前記注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されていることを特徴とする炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。
【請求項２】
前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬ含有している請求項１に記載の注射用水性製剤。
【請求項３】
前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の４重量％以下である請求項１に記載の注射用水性製剤。
【請求項４】
前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下である請求項１または３に記載の注射用水性製剤。
【請求項５】
前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて３５日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下である請求項１、３または４に記載の注射用水性製剤。
【請求項６】
前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下である請求項１に記載の注射用水性製剤。
【請求項７】
前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下である請求項１または６に記載の注射用水性製剤。
【請求項８】
前記注射用水性製剤は、シリンジに収納されており、前記シリンジは、外筒と、前記外筒内に摺動可能に収納され、かつ前記外筒の後端側を封止するガスケットと、前記シリンジの先端側を封止する封止部材とを備えるプレフィルドシリンジである請求項１ないし７のいずれかに記載の注射用水性製剤。
【請求項９】
前記注射用水性製剤は、容器に収納され、密封されており、かつ、前記容器は、希釈液の注入が可能なものとなっている請求項１ないし７のいずれかに記載の注射用水性製剤。
【請求項１０】
炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法であって、
メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤により、ｐＨを７．０〜８．０に調整した注射用水性製剤を調製する工程と、調製された前記注射用水性製剤を容器に充填し密封し、注射用水性製剤中のメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された状態にて保存する保存工程とを有することを特徴とする炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法。
【請求項１１】
前記水性製剤の調製は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬとなるように調整する請求項１０に記載の注射用水性製剤の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤およびその保存方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトトレキサートは、葉酸代謝拮抗物質で、古くから各種悪性腫瘍の治療に広く使用されてきた。その後、関節リウマチに対する有効性が確認され、抗リウマチ剤として、国内では「リウマトレックス（登録商標）カプセル２ｍｇ」（ファイザー（株））、「メトレート（登録商標）錠２ｍｇ」（参天（株））などの経口薬が販売されている。
【０００３】
上記の経口薬は、通常、１週間単位の投与量をメトトレキサートとして６ｍｇとし、４〜８週間投与しても十分な効果が得られない場合には、２〜４ｍｇずつ増量して投与される。国内では、最大投与量は、１週間単位で１６ｍｇまでとされている。世界においては、１週間単位で３０ｍｇまでが一般的である。リウマチは慢性疾患のため、長期間にわたり服用する必要があり、治療経過中に効果の減弱（エスケープ現象）が起こることがある。その場合は、メトトレキサートを増量することにより再び効果が得られるとされている（非特許文献１）。
【０００４】
メトトレキサートの経口薬は、薬剤が直接的に胃腸粘膜を刺激することに起因する胃腸障害、増量により腸管吸収が飽和し生物学的利用能が低下するという課題が指摘されている（非特許文献２）。
また、経口薬は、飲みにくさの点から子供や老人などにおいては服用が困難、または拒否される場合がある。したがって、上記課題を解決することができる非経口投与製剤が望まれる。
【０００５】
海外においては、非経口投与製剤が提案されており、代表的な製剤として「Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）」（Ｍｅｄａｃ社）、がある。投与方法は、皮下注射、筋肉注射、静脈内注射のいずれも可能であるが、静脈を探す必要がなく、筋肉組織の破壊がない皮下注射が主流となっている。非経口投与製剤に関する特表２００９−５４４６３６（特許文献１）には、炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造におけるメトトレキサートの使用であって、メトトレキサートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で存在させる該使用が開示されている。そして、特許文献１には、注射用水を溶剤とした水性製剤で、塩化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、そのｐＨを８．５〜８．９に調整することが開示されている。
【０００６】
また、国内におけるメトトレキサートの非経口投与製剤としては、特許文献１のものと同様に塩化ナトリウムと水酸化ナトリウムを含んだｐＨ８．０〜９．０の水性製剤が販売されている。しかし、国内におけるメトトレキサートの非経口投与製剤は、抗がん剤のみで適応が認められており、リウマチにはその適応が認められていない。
【０００７】
本願発明者は、メトトレキサートの非経口投与製剤についての保存中の安定性について検討した。非特許文献３によれば、メトトレキサートの水性溶液は、ｐＨ７付近で最大の安定性となる。また、水性溶液に緩衝剤として種々の塩を加えることで、メトトレキサートの分解は促進され、ｐＨが６．５以上のときにはその分解生成物は一つであるとされている。その一つの分解性生成物とは、現在、類縁物質Ｃとして知られているものであり、メトトレキサートの保存中の含量低下分は、ほぼ類縁物質Ｃに相当すると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００９−５４４６３６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（ＭＴＸ）：診療ガイドライン２０１１年版  日本リウマチ学会
【非特許文献２】Ｍｅｂｉｏ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１：２２，２０１２  鈴木康夫
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１６（１９８３）  １４１−１５２．  Ｊｅｎｓ  Ｈａｎｓｅｎ，Ｂｏ  Ｋｒｅｉｌｇａｒｄ，Ｏｌｅ  Ｎｉｅｌｓｅｎ，ａｎｄ  Ｊｏｒｇｅｎ  Ｖｅｊｅ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
メトトレキサートを含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤において、保存時におけるメトトレキサートの主たる分解生成物である類縁物質Ｃの生成率は低いことは望ましい。
本発明の目的は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された炎症性自己免疫疾患治療用の注射水性製剤およびその保存方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１）  炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤であって、
前記注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤。
【００１２】
（２）  前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬ含有している上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（３）  前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の４重量％以下である上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（４）  前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下である上記（１）または（３）に記載の注射用水性製剤。
【００１３】
（５）  前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて３５日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下である上記（１）、（３）または（４）に記載の注射用水性製剤。
（６）  前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下である上記（１）に記載の注射用水性製剤。
（７）  前記注射用水性製剤は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下である上記（１）または（６）に記載の注射用水性製剤。
（８）  前記注射用水性製剤は、シリンジに収納されており、前記シリンジは、外筒と、前記外筒内に摺動可能に収納され、かつ前記外筒の後端側を封止するガスケットと、前記シリンジの先端側を封止する封止部材とを備えるプレフィルドシリンジである上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の注射用水性製剤。
（９）  前記注射用水性製剤は、容器に収納され、密封されており、かつ、前記容器は、希釈液の注入が可能なものとなっている上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の注射用水性製剤。
【００１４】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１０）  炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法であって、
メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤により、ｐＨを７．０〜８．０に調整した注射用水性製剤を調製する工程と、調製された前記注射用水性製剤を容器に充填し密封し、注射用水性製剤中のメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された状態にて保存する保存工程とを有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法。
（１１）  前記水性製剤の調製は、前記メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬとなるように調整する上記（１０）に記載の注射用水性製剤の保存方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を含有する炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤である。そして、注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている。
【００１６】
特に、メトトレキサートまたはその塩を１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように高濃度にて含有することにより、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減されており、保存後におけるメトトレキサートの残存率が高く、炎症性自己免疫疾患に対して高い治療効果が期待できる。さらに、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、上記のように高濃度にてメトトレキサートを含有するため、投与量も少なく、投与液量に起因する痛みも少ない。さらに、緩衝剤によりｐＨが７．０〜８．０に調整されているため、保存時におけるｐＨが安定しており、メトトレキサートの析出もなく、かつ、ｐＨに起因する注射時に与える痛みも少ない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を注射用水性製剤充填済み容器に応用した実施例の断面図である。
【図２】図２は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をプレフィルドシリンジに応用した実施例の正面図である。
【図３】図３は、図２のＡ−Ａ線断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤を針付きタイプのプレフィルドシリンジに応用した実施例を用いて説明する。
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有し、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整することにより、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率を低減している。
【００１９】
本発明の注射用水性製剤は、既に販売されている経口薬の有効成分であるメトトレキサートを非経口投与するのに適した状態に製剤化し、炎症性自己免疫疾患治療用に適するように調整した注射用水性製剤である。
【００２０】
本発明では、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩が使用される。
メトトレキサート（Methotrexate：(S)-2-(4-(((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl)methylamino)benzamido)pentanedioic acid、日本名、Ｎ−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸、別な表現では、(S)-2-[[4-[[(2,4-ジアミノプテリジン-6-イル)メチル](メチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]ペンタン二酸）は、葉酸代謝拮抗剤に分類される薬剤である。
なお、メトトレキサートの構造式は、下記化学式１の通りである。
【００２１】
【化１】
2017066073.tif 000002
【００２２】
そして、本発明では、メトトレキサートそのものを用いることが好ましいが、メトトレキサートの薬学的に許容される塩を用いてもよい。
メトトレキサートの薬学的に許容される塩としては、塩基付加塩、酸付加塩がある。メトトレキサートの薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）及び同様の塩そしてＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタンエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインといった適切なアミンとの塩が含まれる。
【００２３】
また、メトトレキサートの薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸などといった無機酸から誘導された塩、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩が含まれる。なお、メトトレキサートの薬学的に許容される塩としては、メトトレキサートナトリウムが好ましい。
【００２４】
そして、本発明の注射用水性製剤は、水（例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水など）をベースとする水性製剤であり、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を、メトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように含有している。なお、含有濃度としては、１００ｍｇ/ｍＬ、１２５ｍｇ/ｍＬ、１５０ｍｇ/ｍＬのいずれかであることが好ましい。
【００２５】
また、本発明の注射用水性製剤は、緩衝剤を含有し、ｐＨが７．０〜８．０に調整されている。緩衝剤としては、リン酸水素二ナトリウムやリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸系緩衝剤、クエン酸系緩衝剤、トリス系緩衝剤など一般的な緩衝剤を用いることができる。また、注射用水性製剤は、ｐＨ調節剤を含有してもよい。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを用いることができる。
【００２６】
また、本発明の注射用水性製剤の分解生成物量は、国際医薬品規制ガイドライン（ＩＣＨ−Ｑ３Ｂ（Ｒ２））で１日最大投与量から算出される安全性の確認が必要とされる闘値の０．５％を超えない量であることが好ましい。
【００２７】
本発明の注射用水性製剤のｐＨ条件７．０〜８．０において、メトトレキサートより生成される類縁物質は、実質的に類縁物質Ｃのみと言われている。類縁物質Ｃは、メトトレキサートの変性物であり、この類縁物質Ｃが生成されることにより、メトトレキサート自体は、減少する。類縁物質Ｃは、メトトレキサートが持つ薬理効果の発揮は、保証されない。よって、類縁物質Ｃの生成率は、少ないことが望ましい。
【００２８】
メトトレキサートより生成される類縁物質Ｃは、(S)-2-(4-(((2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl)methyl)methylamino)benzamido)pentanoic acid、日本名、(S)-2-[[4-[[(2-アミノ-4-オキシ-1,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル](メチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸であるとされている。
なお、メトトレキサートの類縁物質Ｃの構造式は、下記化学式２であるとされている。
【００２９】
【化２】
2017066073.tif 000003
【００３０】
そして、本発明の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１５０ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の４重量％以下であることが好ましく、また、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下であることが好ましい。さらに、６０℃にて３５日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下であることが好ましい。
【００３１】
また、本発明の注射用水性製剤は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして１００ｍｇ/ｍＬ含有し、かつ、６０℃にて２１日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の５重量％以下であることが好ましく、また、６０℃にて２８日間保存後におけるメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が含有するメトトレキサート重量の６重量％以下であることが好ましい。
【００３２】
次に、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法について説明する。
本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の保存方法は、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩をメトトレキサートとして濃度が１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように、かつ、緩衝剤およびｐＨ調整剤により、ｐＨを７．０〜８．０に調整した注射用水性製剤を調製する工程と、調製された注射用水性製剤を容器に充填し密封し、注射用水性製剤中のメトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低減された状態にて保存する保存工程とを行うものである。
【００３３】
注射用水性製剤を調製する工程では、注射用水を準備し、これに、リン酸水素二ナトリウムを添加した水溶液と、同じＭ（モル）濃度の、注射用水にリン酸二水素ナトリウムを添加した水溶液を調製し、両者を混合し、さらに、注射用水で希釈することにより、リン酸緩衝液を準備する。なお、上記リン酸緩衝液における、リン酸水素二ナトリウム溶液：リン酸二水素ナトリウム溶液＝６１：３９〜９５：５であることが好ましい。また、リン酸緩衝液としては、１〜１００ｍＭリン酸緩衝液であることが好ましい。さらに、ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを調整することにより、注射用水調製液が調製される。
【００３４】
そして、上記の注射用水調製液に、メトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩を、メトトレキサートとして濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬとなるように添加することにより、メトトレキサート注射用水性製剤が、調製される。なお、上記調製におけるメトトレキサートまたはメトトレキサートの薬学的に許容される塩のメトトレキサートとして濃度は、１００ｍｇ/ｍＬまたは１５０ｍｇ/ｍＬとなるように行うことが好ましい。また、調製された注射用水性製剤は、メンブランフィルターを用いて濾過することが好ましい。
【００３５】
そして、上記のように調製された注射用水性製剤を容器に充填し密封し、メトトレキサートの類縁物質Ｃへの変性率を低減させた状態にて保存する保存工程を行う。
容器としては、容器本体と、容器本体に装着されたゴム状弾性体（栓体）を備えるものが好適に使用される。また、容器本体としては、合成樹脂製のものが好ましい。ゴム状弾性体（栓体）としては、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。上記のような容器としては、バイアル、シリンジが考えられる。
【００３６】
上記のように調製された注射用水性製剤では、メトトレキサートとしての濃度が、１００ｍｇ/ｍＬ〜１５０ｍｇ/ｍＬと高濃度のため、メトトレキサートの類縁物質Ｃへの変性率が低減状態となっている。そして、このような注射用水性製剤を容器に充填し密封する。そして、密封状態にて保存する。本発明の保存方法によれば、注射用水性製剤は、メトトレキサートの類縁物質Ｃの生成率が低い状態にて保存される。
【００３７】
図１に示す実施例は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をバイアル容器に密封した注射用水性製剤充填済み容器である。
注射用水性製剤充填済み容器１は、開口部を有する薬剤容器本体１１と、薬剤容器本体１１の開口部に装着され、開口部を封止する封止部材（具体的には、ゴム栓）１２と、薬剤容器本体１１内に収納された上述の注射用水性製剤３とを備えている。
【００３８】
そして、この注射用水性製剤充填済み容器１は、内部に希釈液を注入可能なものとなっている。具体的には、注射用水性製剤充填済み容器１は、内部１５に希釈液注入空間を備えている。また、注射用水性製剤充填済み容器１は、内部が減圧されていることが好ましい。希釈液としては、例えば、注射用水が使用される。
【００３９】
薬剤容器本体１１としては、開口部を有し、内部に注射用水性製剤３を収納可能なものであれば、どのようなものであってもよい。例えば、硬質もしくは半硬質合成樹脂製容器、ガラス容器などが使用される。薬剤容器本体１１は、下端が閉塞した円筒状の本体部１３と、肉厚のフランジを有する開口部１４と、開口部１４と本体部１３間に形成された他の部位より小計の首部を備えている。そして、薬剤容器本体１１の開口部１４から首部は同一内径にて延びるゴム栓１２の容器内進入部を収納する収納部となっている。
【００４０】
薬剤容器本体１１の形成に使用される硬質もしくは半硬質合成樹脂としては、汎用される各種硬質プラスチック材料、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非晶性ポリアレート等のポリエステル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、非晶性ポリエーテルイミドなどが好ましい。特に、ポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンナフタレート、及び非晶性ポリエーテルイミドが透明性、熱滅菌耐性の点で好ましい。
【００４１】
また、この実施例の注射用水性製剤充填済み容器１は、ゴム栓１２が装着され薬剤容器本体１１の開口部１４の周縁部およびゴム栓１２の周縁部を被覆する被覆部材１６を備えている。被覆部材１６としては、アルミ、熱収縮性フィルムなどにより形成され、ゴム栓、薬剤容器本体に密着していることが好ましい。被覆部材１６としては、注射針等の穿刺針が穿刺可能なものであれば、ゴム栓１２の上面全体を覆うものであってもよい。なお、この実施例では、被覆部材１６は、環状部と、薄い円盤状の上面部を備え、環状部の下端部は、容器本体１１の開口フランジ部の環状下面を被覆している。
【００４２】
図２および図３に示す実施例は、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤をプレフィルドシリンジに応用したものである。
この実施例では、注射用水性製剤は、プレフィルドシリンジ１０となっている。特に、この実施例のプレフィルドシリンジ１０は、針付きタイプのプレフィルドシリンジとなっている。なお、プレフィルドシリンジとしては、針を備えないものであってもよい。
【００４３】
図２および図３に示すように、プレフィルドシリンジ１０は、針付き外筒２と、外筒２の先端部（針部）に装着された封止部材（キャップ）６と、外筒２内に収納され、かつ外筒内を摺動可能なガスケット５と、ガスケット５に装着されたプランジャー７と、外筒２内に充填された上述の注射液（本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤）３を備える。そして、このプレフィルドシリンジ１０は、内部に希釈液の流入（言い換えれば、吸引）が可能なものとなっている。具体的には、ガスケット５は、外筒２の後端より所定長先端側に位置し、ガスケット５を後端方向に移動可能なものとなっている。この実施例のプレフィルドシリンジ１０では、プランジャー７を操作することにより、内部に希釈液の吸引が可能である。
【００４４】
針付き外筒２には、針管８が固定されている。針管８としては、外径：φ０．４１〜０．１８ｍｍのものが好適である。針管８は、先端から基端まで貫通する内腔を備える。また、針管８は、先端に、生体に穿刺される針先を備えている。針先は刃面を備えた鋭角に形成されている。針管８は、その針先を含む先端側部分が、外筒２の先端部２２の先端から突出し、針管８の基端は、針挿入孔を貫通し、外筒２の内部に到達している。
【００４５】
針管８は、金属製針管であることが好ましい。金属材料としては、例えば、ステンレス鋼が好ましい。しかし、これに限定されるものではなく、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。また、針管８は、上述のようなＩＳＯの規格に合致するストレート針だけでなく、一部がテーパー状となっているテーパー針を用いることができる。
【００４６】
外筒２は、薬剤が充填される本体部２１と、針挿入孔を有する先端部２２を備えている。本体部２１は、内部収納部を有する略円筒形に形成されている。本体部２１の軸方向の後端側にはフランジ２３が形成されている。
【００４７】
先端部２２は、先端膨出部と、先端膨出部と本体部２１の先端間を繋ぐ筒状部を備えている。また、先端部２２は、内部を貫通する針挿入孔を有している。針挿入孔には、針管８の基端が備わっていて、インサート成形等の手段で外筒と一体に形成されている。
そして、キャップ６は、円筒状に形成され、軸方向の基部側が開口し、軸方向の先端が閉じている。このキャップ６は、例えば、ゴムやエラストマー等の弾性部材から形成される。 キャップ６は、針管８の針先及び外筒２の先端部２２を覆うように外筒２の先端部２２に取り付けられる。そして、図２に示すように、針管８及び外筒２の先端部２２は、キャップ６の内腔部６２内に挿入される。
【００４８】
なお、キャップ６の内腔部６２の内径は、先端部の先端膨出部の外径とほぼ等しく形成されているか、または先端膨出部よりも若干小さく形成されている。よって、キャップ６を外筒２の先端部２２に取り付けると、先端膨出部の外周面がキャップ６の内周面に密着する。したがって、外筒２から突出する針管８を覆う空間は、先端膨出部とキャップ６の内周面によって密閉される。このように構成することにより、針先に菌が付着することを防止することができる。針管８の先端部８１は、キャップ６により密封されている。
【００４９】
キャップ６の内周面に設けられた環状リブ６３は、その弾性力によって外筒２の先端部２２における先端膨出部とテーパー嵌合部との境界におけるくびれ部を締め付ける。このように、キャップ６の内周面と外筒２の先端部２２のくびれ部が係合し、搬送時にキャップ６が外筒２の先端部２２からの離脱を防止する。プランジャー７は、本体部７１と本体部７１の先端に形成されたガスケット装着部７２と、基端部に設けられた押圧部７３とを備える。また、ガスケット５は、プランジャー７のガスケット装着部７２を受入れ、かつ係合するプランジャー装着部を備えている。
【００５０】
注射液３としては、上述した注射用水性製剤が用いられている。そして、この実施例のプレフィルドシリンジは、注射液が充填された状態にて高圧蒸気滅菌されている。高圧蒸気滅菌は、注射液が充填されたプレフィルドシリンジを、例えば、１００〜１２２℃、１５〜３０分間程度さらすことにより行われる。
【００５１】
外筒２としては、合成樹脂製のものが好ましい。ガスケット５としては、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。外筒２の形成材料としては、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成されている。外筒２の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような樹脂が好ましい。
【００５２】
ガスケット５は、図２に示すようにほぼ同一外径にて延びる本体部と、この本体部に設けられた複数の環状リブ（この実施例では２つ、２つ以上であれば、液密性と摺動性を満足できれば適宜数としてもよい）を備え、これらリブが、外筒２の内面に液密に接触する。また、ガスケット５の先端面は、外筒２の先端内面に当接した時に、両者間に極力隙間を形成しないように、外筒２の先端内面形状に対応した形状となっている。
【００５３】
そして、ガスケット５の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマー等のスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体エラストマー等のオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。特に、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。
【００５４】
また、ガスケット５としては、注射液３と接触する部分に、低薬剤吸着性被膜を有するものであってもよい。低薬物吸着性皮膜の形成材料としては、従来からラミネートガスケットに使用されている公知のものが使用できる。低薬物吸着被膜材料としては、例えば、ポリオレフィン系樹脂、フッ素系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリパラキシリレンなどが挙げられる。具体的に、ポリオレフィン系樹脂としては、ポリプロピレン、超高分子量ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が好ましく、フッ素系樹脂としては、四フッ化エチレン−パーフルオロエトキシエチレン共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン／パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体等が好ましい。
【００５５】
また、ガスケット５の外面、少なくとも先端側環状リブおよび後端側環状リブの表面に潤滑剤の塗布を行うことが好ましい。また、潤滑剤は、外筒の内面に塗布してもよい。潤滑剤としては、シリコーンオイルが好適である。また、ガスケット本体表面または外筒の内面に、当該面にて固化することにより形成されたシリコーン系樹脂層を設けることにより、シリコーンオイル等の潤滑剤を用いないものであってもよい。
【００５６】
そして、ガスケット５には、その後端部より内部に延びる凹部が設けられ、この凹部は、雌ねじ状となっており、プランジャー７の先端部７２に形成された突出部の外面に形成された雄ねじ部と螺合可能となっている。両者が螺合することにより、プランジャー７は、ガスケット５より離脱しない。なお、プランジャー７は取り付けられておらず、使用時に取り付けるようにしてもよい。
プランジャー７は、先端の円盤部に筒状に突出する突出部７２を備え、突出部の外面にはガスケット５の凹部と螺合する雄ねじが形成されている。また、プランジャー７は、断面十字状の軸方向に延びる本体部と、後端部に設けられた押圧用の円盤部（押圧部）７３を備えている。
【実施例】
【００５７】
次に、本発明の炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤の具体的な実施例を説明する。
【００５８】
（実施例１）
リン酸水素二ナトリウム水和物３．５８１４ｇを注射用水１００ｍＬに溶解した。リン酸二水素ナトリウム０．７８００ｇを注射用水５０ｍＬに溶解した。リン酸水素二ナトリウム溶液：リン酸二水素ナトリウム溶液＝８７：１３の容量比で混合し、この混合液５０ｍＬに注射用水４５０ｍＬを加え、水酸化ナトリウム溶液または希塩酸を適量加えてｐＨ７．５に調整後、注射用水を加えて正確に５００ｍＬとし、１０ｍＭリン酸緩衝液とした。
【００５９】
メトトレキサート（ＭＴＸ，水分含量１０．９％、以下同じ）２２４５ｍｇを、上記のように調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート１００ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（実施例１）を調製した。
【００６０】
（実施例２）
メトトレキサート３３６７ｍｇを、実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート１５０ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（実施例２）を調製した。
【００６１】
（比較例１）
メトトレキサート５６１ｍｇ、塩化ナトリウム１０８ｍｇを実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート２５ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（比較例１）を調製した。
【００６２】
（比較例２）
メトトレキサート８９８ｍｇ、塩化ナトリウム９１ｍｇを実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート４０ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（比較例２）を調製した。
【００６３】
（比較例３）
メトトレキサート１１２２ｍｇ、塩化ナトリウム８０ｍｇを実施例１にて調製した１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍＬに分散し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを７．５付近に調整後、１０ｍＭリン酸緩衝液を加えて正確に２０ｍＬとし、メトトレキサート５０ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過し、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤（比較例３）を調製した。
【００６４】
（実施例３）
上記で得られた実施例１の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度１００ｍｇ/ｍＬ）を、環状オレフィンポリマー製の外筒の先端部に２７Ｇ針（外径０．４０ｍｍ）が固着され、シール部材により封止された針付きシリンジに１ｍＬ充填し、ブチルゴム製ガスケットにより封止することにより、炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジを調製した。このプレフィルドシリンジを常法により高圧蒸気滅菌を行った後、水蒸気透過度が４ｇ/ｍ２・２４ｈ以下であるアルミ蒸着処理を施したフィルムからなる袋に収納し、ヒートシール機によって密封包装し、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（実施例３）を調製した。
【００６５】
（実施例４）
実施例３における注射用水性製剤として、実施例２の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度１５０ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（実施例４）を調製した。
【００６６】
（比較例４）
実施例３における注射用水性製剤として、比較例１の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度２５ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（比較例４）を調製した。
【００６７】
（比較例５）
実施例３における注射用水性製剤として、比較例２の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度４０ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（比較例５）を調製した。
【００６８】
（比較例６）
実施例３における注射用水性製剤として、比較例３の注射用水性製剤（メトトレキサート濃度５０ｍｇ/ｍＬ）を用いた以外は、実施例３と同様に行い、包装された注射用水性製剤充填プレフィルドシリンジ（比較例６）を調製した。
【００６９】
（試験例１）
実施例３，４および比較例４〜６で得られた包装されたプレフィルドシリンジを６０℃の条件下で所定期間保存したときの類縁物質Ｃ（面積百分率（％）、重量（％）：類縁物質Ｃの総重量／メトトレキサート充填時総重量×１００）を液体クロマトグラフィーでの測定結果を用いて算出したところ、下記の表１に示すとおりであった。なお、表１の開始時とは、実施例および比較例において、注射用水性製剤の調製時点である。
【００７０】
【表１】
2017066073.tif 000004
【符号の説明】
【００７１】
１  プレフィルドシリンジ
２  外筒
３  注射液
【図１】
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【図２】
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【図３】
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