(57)【要約】      （修正有）【課題】生態系へ悪影響を及ぼさずに動物の繁殖抑制をするＮＫ３受容体拮抗体の提供。【解決手段】式（Ｉ’）で表される化合物。2017081888.tif 000044（Ｒ１はＨ、水酸基等；Ｒ２は水酸基、メルカプト基等；Ｒ３はフェニル基又はナフチル基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
【化Ｉ】
2017081888.tif 000039
前記化学式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、またはアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水酸基、置換基を有するチオ基、アジド基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表し、
Ｒ３は、フェニル基、水酸基を有するフェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基を表す。
【請求項２】
下記表１中の化合物番号１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは２３で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【表１】
2017081888.tif 000040
上記表１中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記化学式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、上記表１中に示した置換基であることを表す。
【請求項３】
前記化学式番号２、４、８、９もしくは１１で表される請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
下記化学式２４もしくは４７で表される化合物またはその塩。
【化２４−４７】
2017081888.tif 000041
【請求項５】
下記化学式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を含む薬剤。
【化Ｉｄ】
2017081888.tif 000042
前記化学式（Ｉ’）中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、またはアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水酸基、メルカプト基、置換基を有するチオ基、アジド基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表し、
Ｒ３は、フェニル基、または水酸基を有するフェニル基を表す。
【請求項６】
前記化学式（Ｉ’）で表される化合物が、下記表２中の化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、２３または４８で表される化合物である請求項５記載の薬剤。
【表２】
2017081888.tif 000043
上記表２中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記化学式（Ｉ’）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、上記表２中に示した置換基であることを表す。
【請求項７】
前記化学式（Ｉ’）で表される化合物が、前記化合物番号２、３、４、８、９または１１で表される化合物である請求項６記載の薬剤。
【請求項８】
前記化学式（Ｉ’）で表される化合物が、前記化合物番号３で表される化合物である請求項６記載の薬剤。
【請求項９】
ＮＫ３受容体拮抗剤である請求項５から８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１０】
動物の繁殖抑制剤である請求項５から９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記動物が、哺乳類である請求項１０記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、薬剤およびＮＫ３受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国の野生のイノシシ、サルやシカなど野生害獣等による農作物の被害は甚大であり、平成21年度において農作物被害額は213億円にのぼる（農林水産省、平成23年6月）。加えて、鳥獣被害による営農意欲の減退やその後の耕作放棄地の増加は、被害額として数字に現れる以上に農山村に深刻な影響を及ぼしている。現在、野生害獣駆除は、個体の捕獲や殺処分等の作業による個体数減少に頼っている。しかし、これらの方法は、作業者の負担が多大であり、かつ、効率に限界がある。
【０００３】
一方、ＮＫ３受容体は精神疾患の治療薬の標的として研究が行われてきたが、近年の研究によりＮＫ３受容体拮抗剤が性腺機能を調節するＧｎＲＨやＬＨの分泌を制御し、卵胞発育・排卵機能を低下させる可能性が示唆された。また、最近の研究では、哺乳動物の生殖機能の抑制を目的としたＮＫ３受容体拮抗剤の創製が報告されており、その実用化に向けた検討が行われている（特許文献１〜９および非特許文献１〜８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９５／３２９４８
【特許文献２】ＷＯ９７／１９９２６
【特許文献３】ＷＯ９７／１９９２７
【特許文献４】ＷＯ９７／１９９２８
【特許文献５】ＷＯ９７／２１６８０
【特許文献６】ＷＯ２０００／０４３００８
【特許文献７】ＷＯ２００７／０６９９７７
【特許文献８】ＷＯ２０１４／１７０６４８
【特許文献９】ＷＯ２０１５／０３３１６３
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Giardina  GA,  Raveglia  LF,  Grugni  M,  Sarau  HM,  Farina  C,  Medhurst  AD,  Graziani  D,  Schmidt  DB,  Rigolio  R,  Luttmann  M,  Cavagnera  S,  Foley  JJ,  Vecchietti  V,  Hay  DW.  Discovery  of  a  novel  class  of  selective  non-peptide  antagonists  for  the  human  neurokinin-3  receptor.  2.  Identification  of  (S)-N-(1-phenylpropyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide  (SB  223412).  J.  Med.  Chem.  1999,  42,  1053-1065.
【非特許文献２】Wakabayashi  Y,  Nakada  T,  Murata  K,  Ohkura  S,  Mogi  K,  Navarro  VM,  Clifton  DK,  Mori  Y,  Tsukamura  H,  Maeda  K,  Steiner  RA,  Okamura  H.  Neurokinin  B  and  dynorphin  A  in  kisspeptin  neurons  of  the  arcuate  nucleus  participate  in  generation  of  periodic  oscillation  of  neural  activity  driving  pulsatile  gonadotropin-releasing  hormone  secretion  in  the  goat.  J.  Neurosci.  2010,  30,  3124-3132.
【非特許文献３】Noritake  K,  Matsuoka  T,  Ohsawa  T,  Shimomura  K,  Sanbuissho  A,  Uenoyama  Y,  Maeda  K,  Tsukamura  H.  Involvement  of  neurokinin  receptors  in  the  control  of  pulsatile  luteinizing  hormone  secretion  in  rats.  J.  Reprod.  Dev.  2011,  57,  409-415.
【非特許文献４】Xiong  H,  Kang  J,  Woods  JM,  McCauley  JP  Jr,  Koether  GM,  Albert  JS,  Hinkley  L,  Li  Y,  Gadient  RA,  Simpson  TR.  Synthesis  and  SAR  of  sulfoxide  substituted  carboxyquinolines  as  NK3  receptor  antagonists.  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  2011,  21,  1896-1899.
【非特許文献５】Grachev  P1,  Li  XF,  Hu  MH,  Li  SY,  Millar  RP,  Lightman  SL,  O'Byrne  KT.  Neurokinin  B  signaling  in  the  female  rat:  a  novel  link  between  stress  and  reproduction.  Endocrinology,  2014,  155,  2589-2601.
【非特許文献６】Ruiz-Pino  F,  Garcia-Galiano  D,  Manfredi-Lozano  M,  Leon  S,  Sanchez-Garrido  MA,  Roa  J,  Pinilla  L,  Navarro  VM,  Tena-Sempere  M.  Effects  and  interactions  of  tachykinins  and  dynorphin  on  FSH  and  LH  secretion  in  developing  and  adult  rats.  Endocrinology,  2015,  156,  576-588.
【非特許文献７】Hoveyda  HR,  Fraser  GL,  Roy  MO,  Dutheuil  G,  Batt  F,  El  Bousmaqui  M,  Korac  J,  Lenoir  F,  Lapin  A,  Noel  S,  Blanc  S.  Discovery  and  optimization  of  novel  antagonists  to  the  human  neurokinin-3  receptor  for  the  treatment  of  sex-hormone  disorders  (Part  I).  J.  Med.  Chem.  2015,  58,  3060-3082.
【非特許文献８】Hoveyda  HR,  Fraser  GL,  Dutheuil  G,  El  Bousmaqui  M,  Korac  J,  Lenoir  F,  Lapin  A,  Noel  S.  Optimization  of  Novel  Antagonists  to  the  Neurokinin-3  Receptor  for  the  Treatment  of  Sex-Hormone  Disorders  (Part  II).  ACS  Med.  Chem.  Lett.  2015,  6,  736-740.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述のとおり、野生害獣駆除のために個体の捕獲や殺処分等を行う方法は、作業者の負担が多大であり、かつ、効率に限界がある。
【０００７】
このため、野生害獣に生殖機能を抑制する薬剤（繁殖抑制剤）を投与することで、個体数を減少させる方法が考えられる。しかしながら、この方法では、生殖機能抑制（性腺機能抑制）作用を有する繁殖抑制剤が、投与を受けた野生害獣から排泄され、環境中に放出されるおそれがある。放出された前記繁殖抑制剤が、前記野生害獣とは別の動物に摂取されて繁殖抑制等が発生すると、生態系に悪影響を及ぼすおそれがある。
【０００８】
そこで、本発明は、生態系への悪影響を及ぼさずに動物の繁殖抑制をするための新規な化合物、薬剤およびＮＫ３受容体拮抗剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的を達成するために、本発明の化合物は、例えば、下記化学式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である。
【００１０】
【化Ｉ】
2017081888.tif 000002
【００１１】
前記化学式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、またはアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水酸基、置換基を有するチオ基、アジド基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表し、
Ｒ３は、フェニル基、水酸基を有するフェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基を表す。
【００１２】
また、本発明の化合物は、例えば、下記化学式２４もしくは４７で表される化合物またはその塩である。
【００１３】
【化２４−４７】
2017081888.tif 000003
【００１４】
また、本発明の薬剤は、下記化学式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を含む薬剤である。
【００１５】
【化Ｉｄ】
2017081888.tif 000004
【００１６】
前記化学式（Ｉ’）中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、またはアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水酸基、メルカプト基、置換基を有するチオ基、アジド基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表し、
Ｒ３は、フェニル基、または水酸基を有するフェニル基を表す。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の化合物または薬剤は、例えば、動物の体内で、ＮＫ３受容体拮抗活性を有するが、薬効発現後、代謝を受けて、ＮＫ３受容体拮抗活性を有しない不活性型の化合物に変換されて排泄される。または、本発明の化合物もしくは薬剤は、例えば、動物の体内から排泄された後に、自然環境下で、速やかに不活性型の化合物に変換される。または、本発明の化合物もしくは薬剤は、例えば、ＮＫ３受容体拮抗活性が抑制されている。このため、本発明の化合物または薬剤によれば、目的とする動物以外の別の動物に摂取されても、繁殖抑制作用等が発生することを防止または抑制できる。これにより、生態系への悪影響を及ぼさずに特定の動物の繁殖抑制をすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、実施例において、化合物３の、20mMリン酸緩衝液(pH7.4)-アセトニトリル(3:7)混合溶媒中（生理pH条件下）での経時変化を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例において、化合物３の、ブタ血清中での経時変化を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例において、化合物４７の、ブタ血清中での経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について、例を挙げて説明する。ただし、本発明は、以下の説明により限定されない。
【００２０】
本発明者らは、前記目的を達成するために、強力かつ選択性の高いＮＫ３受容体拮抗活性を維持しながら、対象動物の体内で薬効発現後もしくは自然環境中で容易に代謝・分解を受け、生態系（環境）に悪影響を及ぼさない新規ＮＫ３受容体拮抗剤の創製を目指して、種々検討を行い、本発明に到達した。具体的には、本発明者らは、ＮＫ３受容体拮抗剤として知られているSB223412およびAZD2624をリード化合物として、生体内での代謝酵素により分解を受けたり、自然環境中の酸化反応や光分解を受ける可能性がある修飾基を導入・置換した各種誘導体を設計・合成し、本発明に到達した。
【００２１】
【化ＳＢＡＺＤ】
2017081888.tif 000005
【００２２】
本発明の化合物は、例えば、下記表１中の化合物番号１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは２３で表される化合物またはその塩であっても良い。
【００２３】
【表１】
2017081888.tif 000006
【００２４】
上記表１中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記化学式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、上記表１中に示した置換基であることを表す。また、「Ｍｅ」はメチル基を表し、「Ｐｈ」はフェニル基を表し、「Ｔｓ」はトシル基（ｐ−トルエンスルホニル基）を表し、「Ｍｓ」はメシル基（メタンスルホニル基）を表し、「Ｂｏｃ」はtert-ブトキシカルボニル基を表し、「naphthyl」はナフチル基を表し、「ＴＭＢ」は2,4,6-トリメトキシベンジル基を表す。以下において同様である。
【００２５】
本発明の化合物は、例えば、前記化学式番号２、４、８、９もしくは１１で表される化合物またはその塩であっても良い。
【００２６】
【化２−４−８−９−１１】
2017081888.tif 000007
【００２７】
本発明の化合物は、下記化学式２４もしくは４７で表される化合物またはその塩であっても良い。なお、化合物２４および４７は、後述するように、化合物３（活性型）が変換されて生成する不活性型の化合物である。また、化合物２４は、後述の実施例に示すように、化合物３の合成中間体でもある。したがって、例えば、化合物３が不活性型の化合物２４に変換された後に、化合物２４を回収し、還元して再度化合物３（活性型）に変換して用いることもできる。
【００２８】
【化２４−４７】
2017081888.tif 000008
【００２９】
本発明の薬剤は、例えば、前記化学式（Ｉ’）で表される化合物が、下記表２中の化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、２３または４８で表される化合物であっても良い。
【００３０】
【表２】
2017081888.tif 000009
【００３１】
上記表２中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記化学式（Ｉ’）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、上記表２中に示した置換基であることを表す。また、「ＰＭＢ」は、ｐ−メトキシベンジル基（4-メトキシベンジル基）を表す。以下において同様である。
【００３２】
本発明の薬剤は、例えば、前記化学式（Ｉ’）で表される化合物が、前記化合物番号２、３、４、８、９または１１で表される化合物であっても良い。また、前記化学式（Ｉ’）で表される化合物が、前記化合物番号３で表される化合物であることが特に好ましい。
【００３３】
【化２−３−４−８−９−１１】
2017081888.tif 000010
【００３４】
本発明の薬剤は、例えば、ＮＫ３受容体拮抗剤であっても良い。また、本発明の薬剤は、例えば、動物の繁殖抑制剤であっても良く、例えば、前記動物が、哺乳類であっても良い。
【００３５】
本発明において、前記化学式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物の製造（合成）方法は特に限定されないが、例えば、後述の実施例に記載の方法を用いることができる。
【００３６】
本発明の薬剤は、例えば、親化合物（SB223412またはAZD2624）と同等もしくはそれ以上のＮＫ３受容体拮抗活性を有していても良い。また、本発明の薬剤は、例えば、前述のとおり、動物の体内で、ＮＫ３受容体拮抗活性を有しない不活性型の化合物に変換されて排泄されても良い。または、本発明の化合物もしくは薬剤は、例えば、前述のとおり、動物の体内から排泄された後に、自然環境下で、速やかに不活性型の化合物に変換されても良い。自然環境下で速やかに不活性型の化合物に変換されることは、例えば、自然環境に相当する条件（例えば、空気酸化）下での化合物の化学変換を精査することにより、行うことができる。
【００３７】
生体内での薬剤の代謝・排泄経路は化合物ごとに固有のものであり、容易に類推することができない。同様に、自然環境中における分解の起こりやすさについても、化合物ごとの特性により異なる。このため、本発明者らは、充分なＮＫ３受容体拮抗活性を維持しつつ、薬効発現後速やかに代謝・分解を受ける可能性のある化合物を設計・合成し、それぞれの観点で評価を行った。
【００３８】
具体的には、本発明者らは、まず、ブタ（イノシシのモデル動物）への投与実験により、経口投与されたSB223412の大部分が糞中に排泄されることを確認した。排泄されたSB223412が、経口投与後腸管からの吸収を経ずに直接排泄されたものか、一旦血中へ取り込まれた後代謝を受けないまま胆汁排泄されたものかは未確認である。一方、尿中への排泄は認められず、腎排泄の経路は無視してよいレベルであることが判明した。
【００３９】
上述の課題をもとに、体内（肝臓・腎臓等）で代謝を受けて不活性型になりうる化合物として、SB223412のさまざまな部分に水酸基を導入した化合物を設計した。このうち、前記化合物８（1063C-18）および化合物９（1063C-54）においてSB223412及びAZD2624と同等の強力なＮＫ３受容体拮抗活性を有していることが確認された。また、薬剤の糞中への排泄後、空気酸化によって不活性化される化合物や自然光によって光分解されうる化合物を設計した。このうち、メルカプト基を有する化合物３（1063C-192）およびアジド基を有する化合物４（1063C-73）が、SB223412に匹敵するＮＫ３受容体拮抗活性を示すことを見出した。これらの詳細は、後述の実施例において説明する。
【００４０】
なお、水酸基を導入した化合物２、８および１１については、例えば、下記スキーム１により不活性型のキノンに変換されることが想定される。ただし、下記スキーム１は例示であり、本発明をなんら限定しない。
【００４１】
【化Ｓ１】
2017081888.tif 000011
【００４２】
メルカプト基を有する化合物３、アジド基を有する化合物４および水酸基を有する化合物９は、例えば、それぞれ、下記スキーム２により不活性型の化合物に変換されることが想定される。ただし、下記スキーム２は例示であり、本発明をなんら限定しない。
【００４３】
【化Ｓ２】
2017081888.tif 000012
【００４４】
また、化合物２、８および１１はそれぞれ下記スキーム３により、化合物３、４および９はそれぞれ下記スキーム４により、それぞれ合成できる。詳細は、後述の実施例において説明する。ただし、これらの合成方法は一例であり、本発明をなんら限定しない。
【００４５】
【化Ｓ３】
2017081888.tif 000013
【００４６】
【化Ｓ４】
2017081888.tif 000014
【００４７】
高活性誘導体について自然環境中での不活性化条件について種々検討を行ったところ、スキーム５に示すように、メルカプト基を有する化合物３（1063C-192）が、二量化または分子内環化を経て二量体化合物である化合物２４（1063C-161）または環化誘導体である化合物４７（1063C-173）に変換されることが判明した。これらの誘導体はいずれもＮＫ３受容体拮抗活性を示さず、糞中への排泄後に自然環境中で不活性化することが示唆された。この詳細は、後述の実施例で説明する。
【００４８】
【化Ｓ５】
2017081888.tif 000015
【実施例】
【００４９】
以下に実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００５０】
本実施例では、SB223412およびAZD2624をリード化合物として、各種化合物を化学合成した。さらに、得られた化合物について、放射活性ニューロキニンＢ誘導体のＮＫ３受容体への結合阻害活性を指標として、生物活性を評価した。
【００５１】
［実施例１］
以下に示す合成例により、各種化合物を合成（製造）した。
【００５２】
1H  NMRスペクトルは、JEOL  AL-400またはJEOL  ECA-500スペクトロメーターによって取得した。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン(Me4Si)に対する相対値δ(ppm)として表される。13C  NMRスペクトルを、残留溶剤シグナルを内部標準として測定した。精密質量スペクトル(HRMS)は、JMS-HX/HX  110A質量分析計または島津LC-ESI-IT-TOF-MS装置によって取得した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Wakogel  C-300E  (和光純薬製)を使用した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析には、Cosmosil  5C18-ARIIカラム(4.6×250mm、ナカライテスク株式会社製)を使用した。流速1  mL/分で、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出を行い、溶出物は、UV  (254nm)によって検出した。化合物の純度は、元素分析またはHPLC分析によって決定した(>95%)。以下の合成例において、特に断わらない限り、前記の条件が適用される。
【００５３】
（合成例１）化合物16の合成
【化１】
2017081888.tif 000016
【００５４】
2-(ヒドロキシイミノ)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド(化合物15)
m-アニシジン(14)(1.0  g,  8.12  mmol)、硫酸ナトリウム(9.2  g,  64.96  mmol)、ヒドロキシアンモニウム塩酸塩(2.0  g,  29.23  mmol)を含む2N塩酸(2.4  mL)-水(48.6  mL)混合溶液に抱水クロラール(1.6  g,  9.74  mmol)を加え、55℃で終夜撹拌した。沈殿をろ取し、化合物15を淡黄色固体として得た(1.1  g,  71%)。物性値を以下に示す。
mp  170-172℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1656  (C=O),  1629  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.74  (s,  3H,  CH3),  6.68  (dq,  J  =  7.9,  1.2  Hz,  1H,  CH),  7.22-7.28  (m,  2H,  Ar),  7.40  (t,  J  =  2.0  Hz  ,  1H,  Ar),  7.67  (s,  1H,  Ar),  10.17  (s,  1H,  NH),  12.21  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  55.0,  105.7,  109.3,  112.1,  129.6,  139.6,  144.1,  159.5,  160.3;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C9H11N2O3  [M+H]+  195.0764;  found:  195.0739.
【００５５】
6-メトキシイサチン(化合物16)
化合物15  (3.0  g,  15.46  mmol)にポリリン酸(30.0  g)を加え、55℃で1時間撹拌した。氷冷下で氷を加えて反応を停止し、これを酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、化合物16を赤色固体として得た(2.2  g,  82%)。物性値を以下に示す。
mp  235-237℃  (n-ヘキサン-テトラヒドロフランから);  IR  (neat)  cm-1:  1713  (C=O),  1611  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.38  (s,  3H,  CH3),  6.39  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  6.59  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.48  (d,  1H,  Ar),  10.98  (s,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  56.1,  97.8,  108.8,  111.2,  127.3,  153.6,  160.6,  167.7,  181.5;  HRMS(FAB):  m/z  calcd  for  C9H8NO3  [M+H]+  178.0499;  found:  178.0574.
【００５６】
（合成例２）化合物17の合成
【化２】
2017081888.tif 000017
【００５７】
3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(化合物17)
化合物16  (1.0  g,  5.65  mmol)を含むエタノール(1.6  mL)と10N水酸化ナトリウム水溶液(6  mL)からなる溶液を85℃まで加熱した後、エタノール(10.4  mL)に溶解した2-アセトキシアセトフェノン(1.3  g,  7.35  mmol)を加えた。85℃で1時間撹拌した後、氷冷下で水(20  mL)を加えて、1N塩酸をpH  1になるまで加えた。沈殿をろ取し、水及びエタノール:アセトニトリル(1：1)溶液で洗浄後、化合物17を赤色固体として得た(1.2  g,  74%)。物性値を以下に示す。
mp  225-227℃  (エタノールから);IR  (neat)  cm-1:  1629  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.91  (s,  3H,  CH3),  7.29  (dd,  J  =  9.7,  2.9  Hz,  1H,  Ar),  7.43  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H,  Ar),  7.50-7.51  (m,  3H,  Ar),  8.03-8.04  (m,  2H,  Ar),  8.70  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  18.2,  55.0,  55.1,  119.8,  125.6,  127.4,  128.8,  129.2,  150.7,  157.5,  170.4;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C17H14NO4  [M+H]+  296.0917;  found:  296.0875.
【００５８】
（合成例３）1063B-133  (化合物1)の合成
【化３】
2017081888.tif 000018
【００５９】
(S)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物1)
3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(17)(1.0  g,  3.39  mmol)とトリエチルアミン(614  μL,  4.41  mmol)を含むアセトニトリル(4.0  mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(605.0  mg,  3.73  mmol)を加えた。50℃で5時間撹拌後、(S)-1-フェニルプロピルアミン(504  μL,  3.73  mmol)を加えてさらに50℃で5時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、10%炭酸ナトリウム水溶液、1N塩酸、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮後、n-へキサン-酢酸n-プロピルから再結晶し、化合物1を黄色固体として得た(850  mg,  61%)。物性値を以下に示す。
mp  190-192℃  (n-ヘキサン-酢酸n-プロピルから);  IR  (neat)  cm-1:  1617  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H,  CH3),  1.74-1.84  (m,  2H,  CH2),  3.89  (s,  3H,  CH3),  5.04  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.17  (dd,  J  =  9.2,  2.9  Hz,  1H,  Ar),  7.26-7.28  (m,  1H,  Ar),  7.35-7.52  (m,  9H,  Ar),  9.12  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  NH),  9.46  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  29.3,  54.8,  55.4,  107.5,  119.6,  120.2,  124.8,  126.7,  127.9,  128.2,  128.6,  129.3,  129.4,  138.0,  142.9,  143.5,  152.2,  158.3,  164.7;  Anal.  calcd  for  C26H24N2O3:  C,  75.71;  H,  5.86;  N,  6.79.  Found:  C,  75.57;  H,  5.97;  N,  6.75.
【００６０】
（合成例４）1063B-147  (化合物2)の合成
【化４】
2017081888.tif 000019
【００６１】
(S)-3,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物2)
化合物1  (500.0  mg,  1.21  mmol)に、氷冷下で三臭化ホウ素(12.1  mL,  21,73  mmol)を加えて、室温で5時間撹拌した。混合溶液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(2：1))により精製した。n-へキサン-酢酸エチルから再結晶し、化合物2を淡黄色固体として得た(297.0  mg,  62%)。物性値を以下に示す。
mp  190-192℃  (n-ヘキサン-酢酸n-プロピルから);  IR  (neat)  cm-1:  3177-2973  (OH),  1605  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95  (t,  3H,  J  =  7.2  Hz,  CH3),  1.76-1.82  (m,  2H,  CH2),  5.03  (q,  J  =  7.6  Hz,  3H,  CH3),  5.04  (q,  1H,  CH),  7.06  (dd,  J  =  9.2,  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.23-7.28  (m,  2H,  Ar),  7.37  (dd,  J  =  14.9,  8.0  Hz,  3H,  Ar),  7.45-7.48  (m,  5H,  Ar),  7.93  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  9.10  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  9.29  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  29.3,  54.8,  110.3,  119.4,  119.6,  124.8,  126.7,  127.9,  128.2,  128.5,  129.2,  129.4,  138.2,  143.6,  144.2,  152.2,  156.4,  165.0;  Anal.  calcd  for  C25H22N2O3:  C,  75.36;  H,  5.57;  N,  7.03.  Found:  C,  75.22;  H,  5.70;  N,  6.98．
【００６２】
（合成例５）化合物21の合成
【化５】
2017081888.tif 000020
【００６３】
1-フェニル-2-((2,4,6-トリメトキシベンジル)チオ)エタン-1-オン  (化合物21)
2,4,6-トリメトキシベンジルアルデヒド(18)(5.0  g,  25.49  mmol)を含むメタノール(125  mL)溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.9  g,  50.98  mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(51.0  mL)に溶解し、氷冷下でチオ尿素(3.9  g,  50.98  mmol)及びp-トシル酸(8.8  g,  50.98  mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合溶液に氷冷下で水酸化ナトリウム(3.0g,  76.47mmol)及び水を加え、室温で30分間撹拌した。この混合溶液に1N塩酸をpH  1になるまで加え、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後の残渣をクロロホルム(25.5mL)に溶解し、氷冷下で臭化フェナシル(5.1g,  25.49  mmol)及びトリエチルアミン(7.1mL,  50.98  mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。この混合溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(5：1))により精製した。n-へキサン-クロロホルムから再結晶し、化合物21を白色固体として得た(4.8g,  57%)。物性値を以下に示す。
mp  71-73℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);IR  (neat)  cm-1:  1684  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  3.67  (s,  6H,  CH3),  3.78  (s,  3H,  CH3),  3.82  (s,  3H,  CH3),  3.88  (s,  2H,  CH2),  6.07  (s,  2H,  CH2),  7.44  (t,  J  =  7.4,  2H,  Ar),  7.54  (t,  J  =  7.4,  1H,  Ar),  7.94  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  8.28  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  24.1,  38.0,  55.2,  55.5,  76.7,  77.0,  77.2,  90.3,  107.0,  128.3,  128.4,  132.9,  135.9,  158.8,  160.3,  194.6;  Anal.  calcd  for  C18H20O4S:  C,  65.04;  H,  6.06.  Found:  C,  64.92;  H,  6.06．
【００６４】
（合成例６）化合物22の合成
【化６】
2017081888.tif 000021
【００６５】
2-フェニル-3-((2,4,6-トリメトキシベンジル)チオ)キノリン-4-カルボン酸(化合物22)
イサチン(2.8  g,  18.98  mmol)を含むエタノール(4.8  mL)と10N水酸化ナトリウム水溶液(18  mL)からなる溶液を85℃まで加熱し、エタノール(48  mL)に溶解した化合物21  (4.8  g,  14.6  mmol)を加えた。85℃で1時間撹拌した後、氷冷下で水(60  mL)を加えて、1N塩酸をpH  1になるまで加えた。沈殿をろ取後、エタノールで洗浄し、化合物22を淡黄色固体として得た(5.1  g,  59%)。物性値を以下に示す。
mp  241-243℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1720  (C=O);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.31  (s,  5H,  CH2  and  CH3),  3.67  (s,  3H,  CH3),  3.72  (s,  3H,  CH3),  5.97  (s,  2H,  CH2),  7.41-7.42  (m  3H,  Ar),  7.56-7.58  (m,  2H,  Ar),  7.69-7.77  (m,  2H,  Ar)  ,  7.83-7.87  (m,  1H,  Ar),  8.07  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H,  Ar),  13.97  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  29.2,  55.2  (2C),  90.5,  105.1,  122.6,  123.0,  124.7,  127.3,  127.8,  128.0,  129.2,  129.6,  130.8  (2C),  149.6,  148.8,  158.4,  160.4,  162.0,  167.5;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C26H24NO5S  [M+H]+  462.1370;  found:  462.1325.
【００６６】
（合成例７）化合物23の合成
【化７】
2017081888.tif 000022
【００６７】
(S)-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)-3-((2,4,6-トリメトキシベンジル)チオ)キノリン-4-カルボキサミド(化合物23)
化合物22  (5.1  g,  11.12  mmol)を含むジメチルホルムアルデヒド(16.7  mL)溶液に、HATU  (8.5  g,  22.24  mmol)、(S)-1-フェニルプロピルアミン(3.2  mL,  22.24  mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(7.7  mL,  44.48  mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。この混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した後、1N塩酸、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(2：1))で精製し、化合物23を茶色のアモルファスとして得た(5.8  g,  91%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  1647  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.99  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H,  CH3),  1.80-1.83  (m,  2H,  CH2),  3.72  (s,  5H,  CH3),  5.10  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  6.00  (s,  2H,  Ar),  7.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H,  Ar),  7.35  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.38-7.41  (m,  3H,  Ar),  7.47  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.56-7.57  (m,  4H,  Ar),  7.76-7.79  (m,  1H,  Ar),  8.03  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.96  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  14.1,  20.7,  29.3,  29.7,  54.8,  55.2,  55.3,  59.7,  90.5,  105.4,  124.1,  124.8,  124.9,  126.7,  127.2  (2C),  128.1,  129.0,  129.6,  130.3,  140.3,  143.2,  146.3,  150.3,  158.4,  160.3,  161.9,  165.3;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C35H35N2O4S  [M+H]+  579.2312;  found:  579.2272.
【００６８】
（合成例８）化合物24の合成
【化８】
2017081888.tif 000023
【００６９】
3,3'-ジスルファンジイル(2-フェニル-N-((S)-1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド)(化合物24)
化合物23  (5.7  g,  9.90  mmol)を含むトリフルオロ酢酸(99  mL)溶液に、チオアニソール(11.6  mL,  99.0  mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。この混合溶液を濃縮し、アセトニトリル(49.5  mL)を加えて、酸素雰囲気下室温で4日間撹拌した。溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(2：1))で精製した。n-へキサン-酢酸エチルから再結晶し、化合物24を淡黄色固体として得た(2.0  g,  51%)。物性値を以下に示す。
mp  241-243℃  (n-ヘキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  1630  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):δ  0.72  (t,  J  =  5.7  Hz,  3H,  CH3),  1.53-1.54  (m,  2H,  CH2),  4.67  (q,  J  =  7.3  Hz,  1H,  CH),  7.12-7.26  (m,  8H,  Ar),  7.34  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.54-7.55  (m,  2H,  Ar),  7.79  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H,  Ar),  8.01  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.46  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.9,  27.9,  29.8,  54.6,  54.7,  123.4,  123.9,  124.8,  126.2,  126.6,  126.8,  127.2,  127.5,  128.6,  128.9,  129.0,  130.4,  139.5,  141.5,  146.6,  149.0,  160.9,  164.0;  Anal.  calcd  for  C50H42N4O2S2・1.5H2O:  C,  73.05;  H,  5.52;  N,  6.82.  Found:  C,  72.80;  H,  5.31;  N,  6.70.
【００７０】
（合成例９）1063C-192（化合物3）の合成
【化９】
2017081888.tif 000024
【００７１】
(S)-3-メルカプト-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物3)
化合物24  (100.0  mg,  0.13  mmol)のメタノール溶液(5  mL)に、水(5  mL)に溶解したグルタチオン(77.4  mg,  0.25  mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。混合溶液を濃縮し、沈殿をろ取し、化合物3を桃色固体として得た(78.0  mg,  78%)。物性値を以下に示す。
mp  87-89℃  (水-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  3330-3111  (SH),  1629  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.98  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.75-1.87  (m,  2H,  CH2),  5.07  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.29  (t,  J  =  10.0  Hz,  2H,  Ar),  7.39  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H,  Ar),  7.45  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.55  (d,  J  =  7.4  Hz,  4H,  Ar),  7.62  (m,  2H,  Ar),  7.73  (s,  1H,  Ar),  8.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  NH),  9.47  (s,  J  =  7.4  Hz,  1H,  SH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  29.2,  55.0,  123.8,  126.7,  127.0,  128.3,  128.8,  129.0,  129.3,  143.1,  149.3,  153.1,  157.9,  165.4,  166.0;  Anal.  calcd  for  C25H22N2OS:  C,  75.35;  H,  5.56;  N,  7.03.  Found:  C,  75.13;  H,  5.72;  N,  6.78.
【００７２】
（合成例１０）化合物27の合成
【化１０】
2017081888.tif 000025
【００７３】
2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オン(化合物26)
臭化フェナシル(25)(8.9  g,  44.56  mmol)を含むアセトン(89.1  mL)-水(44.5  mL)混合溶液に、氷冷下でアジ化ナトリウム(3.5  g,  53.48  mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。アセトンを留去した後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をメタノール(178.2  mL)と濃塩酸(19.7  mL)に溶解し、氷冷下でパラジウム-炭素(4.7  g,  4.45  mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。混合溶液をろ過した後濃縮し、残渣をジエチルエーテル-メタノールから再結晶して化合物26を白色固体として得た(5.8  g,  76%)。物性値を以下に示す。
mp  179-181℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1696  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  4.63  (s,  2H,  CH2),  7.56-7.59  (m,  2H,  Ar),  7.69-7.73  (m,  1H,  Ar),  8.04-8.06  (m,  2H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ46.2,  129.3,  130.2,  135.0,  135.8,  193.3;  HRMS(FAB):  m/z  calcd  for  C8H10NO  [M+H]+  136.0757;  found:  136.0780.
【００７４】
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(化合物27)
2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オン(26)  (400.0  mg,  2.33  mmol)を含む水溶液(5.8  mL)に、炭酸水素ナトリウム(439.3  mg,  5.83  mmol)を加え、メタノール(5.8  mL)に溶解させた二炭酸ジ-tert-ブチル(763.0  mg,  3.50  mmol)加え、室温で1時間半撹拌した。混合溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をエタノール(3.4  mL)に溶解し、85℃でエタノール(517  μL)及び10N水酸化ナトリウム水溶液(2.0  mL)に溶解したイサチン(327.8  mg,  2.23  mmol)を加え、85℃で1時間撹拌した。氷冷下で、水(6.0  mL)を加え、1N塩酸をpH  1となるまで加えた。沈殿をろ取し、ジエチルエーテル-エタノール-アセトニトリルから再結晶し、化合物27を白色固体として得た(262.2  mg,  38%)。物性値を以下に示す。
mp  216-218℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1718  (C=O),;  1H  NMR  (500  MHz,    DMSO-d6):  δ  1.17  (s,  9H,  CH3),  7.43-7.48  (m,  3H,  Ar),  7.65-7.68  (m,  1H,  Ar),  7.77-7.81  (m,  3H,  Ar),  7.91  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar)  ,  8.65  (br  s,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  27.4,  78.4,  122.8,  124.4,  125.4,  127.2,  127.4,  127.9,  128.5,  129.4,  138.6,  145.6,  153.0,  158.4,  166.2;  Anal.  calcd  for  C21H20N2O4:  C,  69.22;  H,  5.53;  N,  7.53.  Found:  C,  69.22;  H,  5.53;  N,  7.69.
【００７５】
（合成例１１）化合物29の合成
【化１１】
2017081888.tif 000026
【００７６】
3-アミノ-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(化合物28)
化合物27  (170.0  mg,  0.467  mmol)を氷冷下で4N塩酸-酢酸エチル(2.3  mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。混合溶液を濃縮後、ジエチルエーテル-へキサンを加え、沈殿をろ取した。ジエチルエーテル-メタノールから再結晶し、化合物28を黄色固体として得た(96.3  mg,  78%)。物性値を以下に示す。
mp  178-180℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1689  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.18  (s,  1H,  NH),  7.57  (dd,  J  =  7.8,  7.8  Hz,  1H,  Ar),  7.63-7.67  (m,  4H,  Ar),  7.76-7.78  (m,  2H,  Ar),  8.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.36  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  48.5,  114.3,  124.2,  125.5,  125.9,  126.2,  128.8,  129.0,  129.1,  130.3,  133.6,  136.3,  140.3,  150.2,  168.1;  Anal.  calcd  for  C16H13ClN2O2・0.6CH3OH:  C,  62.31;  H,  4.85;  N,  8.76.  Found:  C,  62.07;  H,  4.70;  N,  8.81.
【００７７】
(S)-3-アミノ-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物29)
合成例７と同様の方法により、化合物28  (2.5  g,  7.88  mmol)から、化合物29を白色固体として得た(2.8  g,  94%)。物性値を以下に示す。
mp  178-180℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1628  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95  (t,  J  =  5.7  Hz,  3H,  CH3),  1.73-1.90  (m,  2H,  CH2),  4.81  (s  ,2H, NH),  5.06  (q,  J  =  7.8  Hz,  1H,  CH),  7.28  (dd,  J  =  7.4,  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.37  (dd,  J  =  7.7,  7.7  Hz,  2H,  Ar),  7.40-7.44  (m,  4H,  Ar),  7.49-7.50  (m,  2H,  Ar),  7.53-7.57  (m,  2H,  Ar),  7.70-7.71  (m,  2H,  Ar),  7.85-7.88  (m,  1H,  Ar),  9.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.1,  29.0,  54.8,121.4,  122.7,  124.9,  125.1,  126.6,  126.8,  126.9,  128.2,  128.2,  128.5,  128.7,  128.9,  135.4,  138.1,  140.9,  143.4,  150.4,  165.6;  Anal.  calcd  for  C25H23N3O:  C,  78.71;  H,  6.08;  N,  11.02.  Found:  C,  78.53;  H,  6.15;  N,  10.93.
【００７８】
（合成例１２）1063C-73  (化合物4)の合成
【化１２】
2017081888.tif 000027
【００７９】
(S)-3-アジド-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物4)
化合物29  (50.0  mg,  0.20  mmol)を含むアセトニトリル(3.9  mL)溶液に、氷冷下で亜硝酸tert-ブチル(35.4  μL,  0.30  mmol)とトリメチルシリルアジド(39.0  μL,  0.30  mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(2：1))で精製した。n-へキサン-酢酸エチルから再結晶し、化合物4を白色固体として得た(35.0  mg,  44%)。物性値を以下に示す。
mp  178-180℃  (n-へキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  1632  (C=O);  1H  NMR(500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.96  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.78-1.83  (m,  2H,  CH2),  5.05  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.29  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.38  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H,  Ar),  7.43  (d,  J  =  6.9  Hz,  4H,  Ar),  7.53-7.65  (m,  5H,  Ar),  7.77-7.82  (m,  3H,  Ar),  8.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar)  ,  9.44  (d,  J=  8.6  Hz,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.0,  29.3,  55.0,  124.1,  124.3,  126.6,  126.9,  127.0,  128.1,  128.3,  128.5,  129.2  (2C),  129.3,  129.8,  135.8,  137.3,  143.0,  144.9,  153.6,  163.2;Anal.  calcd  for  C25H21N5O:  C,73.69;  H,  5.19;  N,  17.19.  Found:  C,  73.53;  H,  5.23;  N,  17.25.
【００８０】
（合成例１３）1059F-159  (化合物５)の合成
【化１３】
2017081888.tif 000028
【００８１】
4-メチル-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物30)
2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オン(26)  (750.0  mg,  4.37  mmol)を含むジクロロメタン(17.5  mL)溶液に、トリエチルアミン(1.5  mL,  10.93  mmol)と塩化パラトルエンスルホニル(833.1  mg,  4.37  mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合溶液をクロロホルムで抽出した、1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(2：1))で精製し、化合物30を白色固体として得た(745.2  mg,  59%)。物性値を以下に示す。
mp  114-116℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1685  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.39  (s,  3H,  CH3),  4.46  (d,  J  =  4.6  Hz,  2H,  CH2),  5.68  (t,  J  =  4.3  Hz,  1H, NH),  7.29  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H, Ar),  7.45-7.48  (m,  2H,  Ar),  7.59-7.63  (m,  1H,  Ar),  7.78-7.79  (m,  2H,  Ar),  7.86-7.84  (m,  2H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  21.5,  48.6,  127.1,  127.8,  128.9,  129.8,  133.7,  134.4,  136.0,  143.7,  192.5;  HRMS(FAB):  m/z  calcd  for  C15H15NO3S  [M+H]+  290.0845;  found:  290.0851.
【００８２】
(S)-3-((4-メチルフェニル)スルホンアミド)-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物5)
イサチン(416.0  mg,  2.83  mmol)を含むエタノール(596.4  μL)と10N水酸化ナトリウム水溶液(2.3  mL)からなる溶液を85℃まで加熱し、エタノール(3.9  mL)に溶解した化合物30  (743.8  mg,  2.57  mmol)を加えた。85℃で1時間撹拌した後、氷冷下で水(7.0  mL)を加えて、1N塩酸をpH  1になるまで加え、沈殿（化合物３１）をろ取した。沈殿をジメチルホルムアルデヒド(3.29  mL)に溶解し、HATU  (749.5  mg,  1.97  mmol)、(S)-1-フェニルプロピルアミン(382.3  μL,  2.63  mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(915.7  μL,  5.26  mmol)を加えて、室温で4時間半撹拌した。この混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した後、1N塩酸、重曹水、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(2：1))により精製し、化合物5を淡黄色固体として得た(517.9  mg,  50%)。物性値を以下に示す。
mp  215-217℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1637  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.87  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.71-1.90  (m,  2H,  CH2),  2.32  (s,  3H,  CH3),  4.87  (q,  J  =  7.4  Hz,  1H,  CH),  7.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H,  Ar),  7.16-7.21  (m,  4H,  Ar),  7.25-7.31  (m,  2H,  Ar),  7.39  (dd,  J  =  7.8,  7.8  Hz,  2H,  Ar),  7.47  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.51  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H,  Ar),  7.54-7.59  (m,  2H,  Ar),  7.77-7.80  (m,  1H,  Ar),  8.02  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  9.79  (s,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.8,  20.9,  28.7,  55.4,  123.1,  124.3,  125.4,  125.8,  126.8,  127.1,  127.4,  127.9,  128.1,  128.9,  129.2,  130.4,  138.5,  138.6,  141.8,  142.8,  145.7,  146.2,  159.3,  163.6;  Anal.  calcd  for  C32H29N3O3S・1/2H2O:  C,  70.57;  H,  5.46;  N,  7.71.  Found:  C,  70.30;  H,  5.49;  N,  7.65.
【００８３】
（合成例１４）1059F-187  (化合物6)の合成
【化１４】
2017081888.tif 000029
【００８４】
(S)-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物6)
合成例７と同様の方法により化合物27  (200.0  mg,  0.55  mmol)から、化合物6を白色固体として得た(64.9  mg,  25%)。物性値を以下に示す。
mp  215-217℃  (n-ヘキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  1644  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.93-0.94  (m,  6H,  CH3),  1.16  (s,  6H,  CH3),  1.73-1.78  (m,  2H,  CH2),  5.02  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.27-7.28  (m,  1H,  Ar),  7.36  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  Ar),  7.44-7.47  (m,  5H,  Ar),  7.58-7.60  (m,  2H,  Ar),  7.71  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.78-7.79  (m,  1H,  Ar),  7.87  (s,  1H,  Ar),  8.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.77  (s,  1H,  NH),  9.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  27.1,  27.8,  29.4,  55.0,  78.4,  114.2,  124.2,  125.0,  125.4,  126.6,  126.7,  127.1,  127.7,  128.2,  128.6,  129.0,  129.9,  139.1,  143.0,  143.6,  146.0,  153.8,  159.2,  164.3;  HRMS(FAB):  m/z  calcd  for  C30H32N3O3  [M+H]+  482.2438;  found:  482.2427.
【００８５】
（合成例１５）1063C-24  (化合物7)の合成
【化１５】
2017081888.tif 000030
【００８６】
酢酸 2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル(化合物33)
2-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(32)(2.5  g,  10.91  mmol)を含むエタノール溶液(5.3  mL)に、酢酸(10.6  mL)-水(529.1  μL)混合溶液に溶解した酢酸ナトリウム・三水和物(1.7  g,  12.55  mmol)加え、25時間加熱還流した。混合溶液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(3：1))で精製した。n-へキサン-酢酸エチルから再結晶し、化合物33を白色固体として得た(1.58  g,  69%)。物性値を以下に示す。
mp  55-57℃  (n-ヘキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  1676  (C=O),  1593  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.22  (s,  3H,  CH3),  3.95  (s,  3H,  CH3),  5.24  (s,  2H,  CH2),  6.99  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H,  Ar),  7.05  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  Ar),  7.51-7.55  (m,  1H,  Ar),  7.94  (dd,  J  =  7.7,  2.0  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  20.6,  55.5,  70.0,  111.4,  121.0,  124.3,  131.0,  134.9,  159.5,  170.6,  193.0;  Anal.  calcd  for  C11H12O4:  C,  63.45;  H,  5.81.  Found:  C,  63.54;  H,  5.80.
【００８７】
3-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)キノリン-4-カルボン酸(化合物34)
合成例２と同様の方法により、イサチン(500.0  mg,  3.40  mmol)および化合物33  (919.5  mg,  4.12  mmol)から、化合物34を淡黄色固体として得た(582.6  mg,  58%)。物性値を以下に示す。
mp  227-229℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1654  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.77  (s,  3H,  CH3),  7.13  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  7.48  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H,  Ar),  7.52-7.56  (m,  1H,  Ar),  7.61-7.64  (m,  1H,  Ar),  7.68-7.71  (m,  1H,  Ar),  8.01  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.91  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  55.7,  111.5,  120.3,  124.8,  126.0,  126.5,  128.6,  130.8,  131.1,  151.6,  157.3,  170.4;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C17H14NO4  [M+H]+  296.0917;  found:  296.0877.
【００８８】
(S)-3-ヒドロキシ-(2-メトキシフェニル)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物7)
合成例３と同様の方法により、化合物34  (400.0  mg,  1.36  mmol)から、化合物7を白色固体として得た(137.3  mg,  25%)。物性値を以下に示す。
mp  156-158℃  (n-へキサン-酢酸n-プロピルから);  IR  (neat)  cm-1:  3349-3112  (OH),  1638  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.94  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H,  CH3),  1.75-1.81  (m,  2H,  CH2),  3.73  (s,  3H,  CH3),  5.03  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.07  (td,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H,  Ar),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  7.25-7.27  (m,  2H,  Ar),  7.30  (dd,  J  =  7.4,  1.7  Hz,  2H,  Ar),  7.35  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H,  Ar),  7.43-7.49  (m,  4H,  Ar),  7.53-7.55  (m,  2H,  Ar),  7.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  9.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  9.18  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  29.3,  54.7,  55.4,  111.4,  120.2,  123.5,  125.7,  125.9,  126.3,  126.7,  126.8,  127.0,  128.2,  128.8,  130.1,  130.8,  141.9,  143.6,  145.1,  152.0,  157.3,  164.7;  Anal.  calcd  for  C26H24N2O3:  C,  75.71;  H,  5.86;  N,  6.79.  Found:  C,  75.68;  H,  5.91;  N,  6.82.
【００８９】
（合成例１４）1063C-18  (化合物8)の合成
【化１６】
2017081888.tif 000031
【００９０】
(S)-3-ヒドロキシ-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物8)
合成例４と同様の方法により、化合物7  (50.0mg,  0.121  mmol)から、化合物8を白色固体として得た(39.6  mg,  82%)。物性値を以下に示す。
mp  156-158℃  (n-へキサン-酢酸n-プロピルから);  IR  (neat)  cm-1:  1636  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.96  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.78-1.80  (m,  2H,  CH2),  5.05  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  6.96-7.01  (m,  2H,  Ar),  7.27  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.33-7.38  (m,  3H,  Ar),  7.44  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.49-7.52  (m,  1H,  Ar),  7.55-7.61  (m,  2H,  Ar),  7.84  (dd,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  7.97  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  9.16  (br  s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.1,  29.3,  54.7,  116.5,  119.0,  123.1,  123.6,  125.4,  126.6,  126.7,  127.0,  127.1,  128.2,  130.7,  131.3,  143.5,  151.6,  164.5;  Anal.  calcd  for  C25H22N2O3:  C,  75.36;  H,  5.57;  N,  7.03.  Found:  C,  75.27;  H,  5.70;  N,  7.00.
【００９１】
（合成例１７）1063C-54  (化合物9)の合成
【化１７】
2017081888.tif 000032
【００９２】
2-アミノ-1-(2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(化合物35)
合成例１０と同様の方法により化合物32  (2.0  g,8.74  mmol)から、化合物35を白色固体として得た(1.8  g,  88%)。物性値を以下に示す。
mp  109-111℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1671  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  4.01  (s,  3H,  CH3),  4.44  (s,  2H,  CH2),  7.08-7.11  (m,  1H,  Ar),  7.23  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  7.64-7.68  (m,  1H,  Ar),  7.98  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  50.4,  56.5,  113.5,  122.0,  124.3,  131.7,  137.4,  161.8,  192.9;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C9H12NO2  [M+H]+  166.0863;  found:  166.0846.
【００９３】
N-(2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)メタンスルホンアミド(化合物36)
化合物35  (500.0  mg,  2.49  mmol)及びトリエチルアミン(763.9  μL,  5.48  mmol)を含むジクロロメタン(4.9  mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(191.7  μL,  2.49  mmol)を氷冷下で加え、3.5時間撹拌した。混合溶液をクロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、n-へキサンークロロホルムから再結晶して、化合物36を白色固体として得た(476.5  mg,  79%)。物性値を以下に示す。
mp  176-177℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1683  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.98  (s,  3H,  CH3),  3.97  (s,  3H,  CH3),  4.61  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H,  CH2),  5.50  (s,  1H,  NH),  7.02-7.08  (m,  2H,  Ar),  7.56-7.59  (m,  1H,  Ar),  7.96  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  40.4,  53.7,  55.6,  11.7,  121.0,  123.6,  131.1,  135.6,  159.8,  194.3;  Anal.  calcd  for  C26H24N2O3・0.2H2O:  C,  48.65;  H,  5.47;  N,  5.67.  Found:  C,  48.86;  H,  5.30;  N,  5.70.
【００９４】
2-(2-メトキシフェニル)-3-(メチルスルホンアミド)キノリン-4-カルボン酸(化合物37)
合成例６と同様の方法により、イサチン(473.8  mg,  3.22  mmol)および化合物36  (782.9  mg,  3.22  mmol)から、化合物37を白色固体として得た(240.9  mg,  20%)。物性値を以下に示す。
mp  260-262℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1725  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  2.32  (s,  3H,  CH3),  3.73  (s,  3H,  CH3),  7.08-7.14  (m,  2H,  Ar),  7.37-7.38  (m,  1H,  Ar),  7.48  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H,  Ar),  7.72-7.73  (m,  1H,  Ar),  7.85  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H,  Ar),  7.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  9.06  (s,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  18.6,  39.5,  41.8,  55.7,  556.0,  111.0,  120.2,  123.2,  125.1,  125.6,  127.9,  128.1,  129.1,  130.3,  130.4,  131.33,  140.2,  146.0,  156.6,  158.8,  166.8;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C18H17N2O5S  [M+H]+  373.0853;  found:  373.0806.
【００９５】
(S)-2-(2-メトキシフェニル)-3-(メチルスルホンアミド)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物38)
合成例３と同様の方法により、化合物37  (100.0mg,  0.54  mmol)から、化合物38を白色固体として得た(80.2  mg,  30%)。物性値を以下に示す。
mp  107-109℃  (n-ヘキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  1647  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.92  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H,  CH3),  1.78-1.98  (m,  2H,  CH2),  2.35  (s,  3H,  CH3),  3.77  (s,  3H,  CH3),  5.02  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.08  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  7.26-7.29  (m,  1H,  Ar),  7.36-7.38  (m,  1H,  Ar),  7.43-7.47  (m,  3H,  Ar),  7.54-7.56  (m,  1H,  Ar),  7.63  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.75-7.78  (m,  1H,  Ar),  8.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.23  (s,  1H,  NH),  8.92  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.4,  28.3,  41.5,  55.2,  55.5,  111.1,  119.9,  124.9,  126.5,  126.7,  127.8,  128.5,  129.5,  129.8,  131.2,  142.6,  145.8,  156.3,  158.3,  163.9;Anal.  calcd  for  C27H27N3O4S・1/3H2O:  C,  65.44;  H,  5.63;  N,  8.48.  Found:  C,  65.60;  H,  5.66;  N,  8.15.
【００９６】
(S)-2-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルスルホンアミド)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物9)
合成例４と同様の方法により、化合物38  (64.3  mg,  0.061  mmol)から、化合物9を淡黄色固体として得た(18.1  mg,  28%)。物性値を以下に示す。
mp  129-131℃  (n-ヘキサン-酢酸n-プロピルから);  IR  (neat)  cm-1:  1641  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H,  CH3),  1.74-1.90  (m,  2H,  CH2),  2.39  (s,  3H,  CH3),  5.02  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  6.97-7.01  (m,  2H,  Ar),  7.30-7.34  (m,  2H,  Ar),  7.39  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H,  Ar),  7.47-7.50  (m,  3H,  Ar),  7.60-7.65  (m,  2H,  Ar),  7.81-7.83  (m,  2H,  Ar),  8.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.41  (br  s,  1H,  Ar),  9.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  10.54  (br  s,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  14.0,  22.1,  29.1,  31.0,  417,  55.3,  115.7,  119.4,  124.2,  125.2  (2C),  126.3,  126.9  (2C),  127.3,  128.2,  128.9,  130.3,  130.4,  132.3,  143.2,  143.4,  146.1,  154.1,  158.9,  164.4;  HRMS(FAB):  m/z  calcd  for  C26H26N3O4S  [M+H]+  476.1639;  found:  476.1631.
【００９７】
（合成例１５）1063C-23  (化合物10)の合成
【化１８】
2017081888.tif 000033
【００９８】
3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-カルボン酸(化合物40)
合成例２と同様の方法により、イサチン(500.0  mg,  3.40  mmol)および酢酸 2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル(39)(778.7  mg,  3.74  mmolから、化合物40を淡黄色固体として得た(741.9  mg,  74%)。物性値を以下に示す。
mp  225-227℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1647  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.87  (s,  3H,  CH3),  7.14  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H,  Ar),  7.61-7.64  (m,  2H,  Ar),  8.04  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.08  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H,  Ar),  8.92  (br  s,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  55.4,  113.5,  124.7,  126.4,  128.3,  131.7,  150.8,  160.9;  HRMS(ESI):  m/z  calcd  for  C17H14NO4  [M+H]+  296.0917;  found:  296.0877.
【００９９】
(S)-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物10)
合成例３と同様の方法により、化合物40  (300.0  mg,  1.02  mmol)から、化合物10を白色固体として得た(169.2  mg,  40%)。物性値を以下に示す。
mp  75-77℃  (n-へキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  1605  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95  (t,J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.78-1.82  (m,  2H,  CH2),  3.84  (s,  3H,  CH3),  5.05  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H,  Ar),  7.27  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.37  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H,  Ar),  7.44-7.46  (m,  3H,  Ar),  7.50-7.51  (m,  1H,  Ar),  7.54-7.57  (m,  1H,  Ar),  7.95-8.00  (m,  3H,  Ar),  9.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  9.78  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.2,  29.3,  54.8,  55.2,  113.4,  123.6,  125.2,  126.6,  126.7  (2C),  128.0,  128.2,  128.9,  130.2,  130.9,  142.4,  143.5,  144.5,  151.8,  159.8,  164.8;  Anal.  calcd  for  C26H24N2O3:  C,  75.71;  H,  5.86;  N,  6.79.  Found:  C,  75.49;  H,  6.02;  N,  6.72.
【０１００】
（合成例１６）1063C-53  (化合物11)の合成
【化１９】
2017081888.tif 000034
【０１０１】
(S)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物11)
合成例４と同様の方法により、化合物10  (50.0mg,  0.121  mmol)から、化合物11を黄色固体として得た(35.3  mg,  73%)。物性値を以下に示す。
mp  109-111℃  (n-へキサン-酢酸エチルから);  IR  (neat)  cm-1:  3388-3125  (OH),  1650  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95  (t,  J  =  7.4  Hz,3H,  CH3),  1.78-1.82  (m,  2H,  CH2),  5.04  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  6.88-6.89  (m,  2H,  Ar),  7.27  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar),  7.37  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H,  Ar),  7.42-7.44  (m,  3H,  Ar),  7.51-7.55  (m,  2H,  Ar),  7.88-7.89  (m,  2H,  Ar),  7.93-7.94  (m,  1H,  Ar),  9.10  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  NH),  9.68  (s,  1H,  OH),  9.73  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.1,  29.2,  30.8,  35.8,  54.8,  114.8,  123.5,  125.1,  126.4,  126.6,  126.7,  128.2,  128.8,  131.0,  142.3,  143.5,  144.5,  152.0,  158.2,  162.3,  164.8;  Anal.  calcd  for  C25H22N2O3・0.7H2O:  C,  73.05;  H,  5.74;  N,  6.81.  Found:  C,  72.99;  H,  5.62;  N,  6.70.
【０１０２】
（合成例１８）1059F-99  (化合物12)の合成
【化２０】
2017081888.tif 000035
【０１０３】
酢酸  2-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソエチルエステル(化合物42)
2-ブロモアセチルナフタレン(41)(5.0  g,  20.07  mmol)、炭酸カリウム(9.7  g,  70.20  mmol)、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(741.4  mg,  2.01  mmol)を含むジクロロメタン(80.3  mL)-水(40.1  mL)混合溶液に、酢酸(4.0  mL,  70.20  mmol)を0℃で滴下し、室温で4時間、40℃で13時間、加熱還流で37時間反応した。混合溶液をジクロロメタンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(3：1))で精製した。n-へキサン-クロロホルムから再結晶し、化合物42を淡黄色固体として得た(3.8  g,  84%)。物性値を以下に示す。
mp  78-80℃  (n-へキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1693  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.25  (s,  3H,  CH3),  5.47  (s,  2H,  CH2),  7.54-7.58  (m,  1H, Ar),  7.60-7.63  (m,  1H, Ar),  7.86-7.91  (m,  2H,  Ar),  7.93-7.97  (m,  2H,  Ar),  8.41  (s,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  20.6,  66.0,  123.2,  127.0,  127.8,  128.8  (2C),  129.4,  129.5,  131.4,  132.3,  135.8,  170.5,  192.0;  Anal.  calcd  for  C14H12O3:C,  73.67;  H,  5.30.  Found:  C,  73.71;  H,  5.32.
【０１０４】
3-ヒドロキシ-2-(2-ナフチル)キノリン-4-カルボン酸(化合物43)
合成例６と同様の方法により、イサチン(200.0  mg,  1.36  mmol)および化合物42  (403.3  mg,  1.77  mmol)から、化合物43を黄色固体として得た(304.5  mg,  71%)。物性値を以下に示す。
mp  212-214℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1670  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  7.58-7.68  (m,  4H,  Ar),  8.00-8.02  (m,  1H,  Ar),  8.06-8.09  (m,  3H,  Ar),  8.17  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.65  (s,  1H,  Ar),  8.79  (br  s,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  115.7,  124.7,  125.3,  126.5,  126.6,  127.0,  127.2,  127.3,  127.6,  128.2,  128.5,  128.7,  129.6,  132.4,  133.2  139.9,  151.3,  154.1,  171.2;  Anal.  calcd  for  C20H13NO3:  C,  76.18;  H,  4.16;  N,  4.44.  Found:  C,  76.17;  H,  4.11;  N,  4.44.
【０１０５】
(S)-3-ヒドロキシ-2-(2-ナフチル)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物12)
合成例３と同様の方法により、化合物43  (100.0  mg,  0.32  mmol)から、化合物12を淡黄色固体として得た(110.3  mg,  80%)。物性値を以下に示す。
mp  212-214℃  (n-へキサン-酢酸n-プロピルから);  IR  (neat)  cm-1:  3288-3221  (OH),  1618  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  0.98  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.76-1.91  (m,  2H,  CH2),  5.09  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H,  CH),  7.28  (dd,  J  =  7.3,  7.3  Hz,  1H,  Ar),  7.38  (dd,  J  =  7.8,  7.8  Hz,  2H,  Ar),  7.47-7.52  (m,  3H,  Ar),  7.56-7.62  (m,  4H,  Ar),  7.98-8.00  (m,  1H,  Ar),  8.04-8.07  (m,  3H,  Ar),  8.12  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.56  (s,  1H,  Ar),  9.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  NH),  9.95  (s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  11.2,  29.3,  54.9,  123.7,  125.6,  126.3,  126.8,  126.9,  127.1,  127.2,  127.4,  127.5,  128.2,  128.4,  128.6,  128.9,  129.1,  132.6,  133.0,  135.3,  142.5,  124.3,  144.8,  152.1,  164.7;  Anal.  calcd  for  C29H24N2O2:  C,  80.53;  H,  5.59;  N,  6.48.  Found:  C,  80.40;  H,  5.54;  N,  6.38.
【０１０６】
（合成例１９）1059F-122  (化合物13)の合成
【化２１】
2017081888.tif 000036
【０１０７】
酢酸  2-(ナフタレン-1-イル)-2-オキソエチルエステル(化合物45)
1-(ナフタレン-1-イル)エタン-1-オン(44)(3.9  mL,  25.33  mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液(15  mL)に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド(10.5  g,  27.87  mmol)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。沈殿をろ去した後濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。飽和チオ硫酸ナトリウム、水、及び飽和食塩水で洗浄した後、濃縮した。残渣をジメチルホルムアルデヒド(72.4  mL)に溶解し、酢酸ナトリウムを加えて、80℃で3時間撹拌した。混合溶液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル(3：1))で精製し、化合物45を黄色の液体として得た(4.8  g,  84%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  1696  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.24  (s,  3H,  CH3),  5.30  (s,  2H,  CH2),  7.48  (dd,  J  =  8.3,  7.2  Hz,  1H,  Ar),  7.52-7.55  (m,  1H,  Ar),  7.58-7.61  (m,  1H,  Ar),  7.83  (dd,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H,  Ar),  7.86  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  67.4,  124.1,  125.1,  126.7,  128.3,  128.4,  130.1,  132.2,  133.4,  133.8,  170.4,  196.0;  HRMS(FAB):  m/z  calcd  for  C14H13O3  [M+H]+  229.0859;  found:  229.0905.
【０１０８】
3-ヒドロキシ-2-(1-ナフチル)キノリン-4-カルボン酸(化合物46)
合成例６と同様の方法により、イサチン(1.0  g,  6.80  mmol)および化合物45  (1.8  g,  8.16  mmol)から、化合物46を黄色固体として得た(622.5  mg,  29%)。物性値を以下に示す。
mp  224-226℃  (エタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  1652  (C=O);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.46-7.49  (m,  1H,  Ar),  7.56-7.59  (m,  2H,  Ar),  7.64-7.74  (m,  4H,  Ar),  8.03-8.06  (m,  2H,  Ar),  8.11  (dd,  J  =  6.9,  2.3  Hz,  1H,  Ar),  8.82  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  116.0,  124.8,  125.3,  125.6,  125.7,  126.1,  126.6,  126.7,  127.7,  127.9,  128.3,  128.6,  129.3,  131.1,  133.0,  133.9,  139.8,  152.9,  153.8,  170.6;  Anal.  calcd  for  C20H13NO3:  C,  76.18;  H,  4.16;  N,  4.44.  Found:  C,  75.97;  H,  4.36;  N,  4.43.
【０１０９】
(S)-3-ヒドロキシ-2-(1-ナフチル)-N-(1-フェニルプロピル)キノリン-4-カルボキサミド(化合物13)
合成例３と同様の方法により、化合物46  (300.0mg,  0.96  mmol)から、化合物13を黄色アモルファスとして得た(238.9  mg,  58%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  1652  (C=O)  ;  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.77-0.95(m,  3H,  CH3),  1.65-1.84  (m,  2H,  CH2),  4.49-5.09  (m,  1H,  CH),  7.43-7.45  (m,  2H,  Ar),  7.50-7.67  (m,  5H,  Ar),  7.94  (d,J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),8.01-8.03  (m,  1H,  Ar),  8.93  (br  s,  1H,  NH)  ,  9.24  (s,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.6,  11.1,  21.1,  29.3,  29.9,  54.5,  54.8,  123.8,  125.4,  125.7,  125.9,  126.0,  126.2,  126.3,  126.4,  126.7,  126.8,  127.2,  127.5,  127.8,  128.2  (2C),  128.3,  129.0,  131.3,  133.2,  134.7,  141.3,  144.6,  145.2,  152.5,  157.1,  158.2,  158.5,  164.4,  172.1:  m/z  calcd  for  C29H25N2O2  [M+H]+  433.1911;  found:  433.1920.
【０１１０】
［実施例２］
前記実施例１で合成した各種化合物について、ＮＫ３受容体結合阻害活性の評価を行った。
【０１１１】
前記の評価は、以下に示すように放射活性標識されたＮＫ３受容体のリガンドとの競合阻害実験により評価した。
【０１１２】
ＮＫ３受容体を強制発現したFlp-In  CHO細胞(インビトロジェン社のFlp-In  CHO細胞にＮＫ３受容体を安定発現するように遺伝子導入して作製したもの)より調製した受容体膜画分を用い、各種化合物の([125I]His3,  MePhe7)-NKBの受容体結合阻害活性を評価した。
まず、緩衝液［50  mM  HEPES  (pH  7.4),  5  mM  MgCl2,  1  mM  CaCl2,  0.1%  BSA］を用いて調製した化合物溶液50  μLを各ウェルに添加した。細胞膜画分が4  μL／ウェルとなるように調製した溶液25  μLを加えた後に、0.2  nMの([125I]His3,  MePhe7)-NKB溶液25  μLを加えて混合した。室温で１時間インキュベーション後、0.3％ポリエチレンイミン(PEI)で前処理し、PEI洗浄バッファー(50  mM  HEPES,  pH  7.4,  0.5%  BSA)で洗浄したGF/Bフィルターを用いて吸引濾過した。続いて洗浄バッファー［50  mM  HEPES  (pH  7.4),  500  mM  NaCl,  0.1%  BSA］で洗浄した後、フィルターを十分に乾燥させた。その後、MicroScint  O.25  μLを加え、TopCount  NXTを用いて1  min／ウェルでフィルター上の放射能を測定した。
【０１１３】
【表３】
2017081888.tif 000037
【０１１４】
前記表３に示すように、R2をメルカプト基に変換した化合物３及びR3を2-ヒドロキシフェニル基に変換した化合物８、９でSB223412やAZD2624よりわずかに高い活性を示した。また、R1にメトキシ基を導入した化合物１、及びR2にアジド基あるいはトシルアミノ基を導入した化合物４、５では活性がわずかに低下したものの中程度の活性を示した。一方で、R1にヒドロキシ基を導入した化合物2、R2にtert-ブトキシカルボニルアミノ基を導入した化合物6、R3に嵩高い置換基を導入した化合物７、１０、１１、１２、１３では著しい活性の低下が認められた。ただし、化合物１２および１３以外でSB223412やAZD2624より活性が低い化合物については、ＮＫ３受容体拮抗活性の強さが適度に抑制されていることにより、生態系に放出されても悪影響を及ぼさないことが期待できる。
【０１１５】
つぎに、前記実施例２で確認された強力な活性を有する化合物のうちR2置換基としてメルカプト基を有する化合物３に関して、自然環境での変換の経時変化を評価した。その結果、空気酸化条件で速やかに二量体化合物である化合物２４(1063C-161)または環化誘導体である化合物４７(1063C-173)へと変換されることを確認した。変換後に得られる前記２つの化合物は、いずれもＮＫ３受容体拮抗活性を示さず、ＮＫ３受容体への作用を介する繁殖抑制効果を示さないことが示唆された。詳しくは、以下のとおりである。
【０１１６】
前記の化合物の変換の経時変化は、以下に示すように高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて評価した。
【０１１７】
化合物３をアセトニトリル（i）あるいは20 mMリン酸緩衝液(pH 7.4)-アセトニトリル(3:7)混合溶媒（ii）に溶解し、37℃で振とうした。各時間ごとに採取したサンプルをHPLCにより分析し、化合物3の変換率をピーク面積により算出した。結果を、図１のグラフに示す。同図において、横軸は経過時間（ｈ）であり、縦軸は、変換されていない化合物３の残存率（％）である。
【０１１８】
図１に示すように、化合物３は20mMリン酸緩衝液(pH 7.4)-アセトニトリル(3:7)混合溶媒中（生理pH条件下）では、半減期が約４時間で減少し、２４時間で化合物３のほとんどが消失することが判明した。なお、前記スキーム５を以下に再掲する。
【０１１９】
【化Ｓ５】
2017081888.tif 000038
【０１２０】
前記スキーム５に示したように化合物３は、アセトニトリルのみの溶媒中(i)では化合物２４へと変換され、20mMリン酸緩衝液(pH 7.4)-アセトニトリル(3:7)混合溶媒中(ii)では、化合物４７へと変換された。また、変換されたいずれの化合物もＮＫ３受容体拮抗活性を有していなかった。このことから、化合物３は自然環境中で不活性型へと変換される可能性が示唆された。
【０１２１】
さらに、化合物３をブタ血清中に溶解し、37℃で振とうした。各時間ごとに採取したサンプルをアセトニトリルで化合物を抽出後、HPLCにより分析し、化合物３の変換率をピーク面積により算出した。結果を、図２のグラフに示す。同図において、横軸は経過時間（ｈ）であり、縦軸は、ピーク面積である。図示のとおり、化合物３は、ブタ血清中で徐々に化合物４７に変換されたが、約６時間後までは十分な量の化合物３が残存していた。また、一般に、動物が摂取した化合物の血中濃度は、摂取後３時間程度で最高となる。すなわち、化合物３は、動物の体内で、代謝活性を示し得る程度に十分安定であることが示唆された。
【０１２２】
さらに、化合物４７をブタ血清中に溶解し、37℃で振とうした。各時間ごとに採取したサンプルをアセトニトリルで化合物を抽出後、HPLCにより分析し、化合物４７の変換率をピーク面積により算出した。結果を、図３のグラフに示す。同図において、横軸は経過時間（ｈ）であり、縦軸は、ピーク面積である。図示のとおり、ブタ血清中では、化合物４７は、化合物２４および活性型の化合物３に全く変換されなかった。すなわち、動物から不活性型の化合物４７が排泄されて他の動物に摂取されても、活性型の化合物３への変換は起こらず、前記他の動物に繁殖抑制作用を及ぼさないことが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
以上説明した通り、本発明の化合物または薬剤によれば、目的とする動物以外の別の動物に摂取されて繁殖抑制等が発生することを防止または抑制できる。これにより、生態系への悪影響を及ぼさずに動物の繁殖抑制をすることができる。本発明の化合物または薬剤の用途としては、例えば、有害動物繁殖抑制薬が挙げられ、また、それ以外にも、性ホルモン分泌抑制薬、愛玩動物繁殖調節薬等、きわめて広い用途に利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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