(57)【要約】【課題】錠剤中のテルミサルタンの溶出性が向上するテルミサルタン含有錠剤の製造方法を提供する。【解決手段】テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンと、賦形剤と、を含む錠剤の製造方法であって、テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンとを造粒して一次造粒物を得る一次造粒工程と、前記一次造粒物と、希釈剤とを造粒して二次造粒物を得る二次造粒工程と、前記二次造粒物と、賦形剤とを混合して混合物を得る混合工程と、前記混合物を打錠して錠剤を得る打錠工程と、を含む錠剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンと、賦形剤と、を含む錠剤の製造方法であって、
テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンとを造粒して一次造粒物を得る一次造粒工程と、
前記一次造粒物と、希釈剤とを造粒して二次造粒物を得る二次造粒工程と、
前記二次造粒物と、賦形剤とを混合して混合物を得る混合工程と、
前記混合物を打錠して錠剤を得る打錠工程と、
を含む錠剤の製造方法。
【請求項２】
前記一次造粒物が、結合剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記一次造粒物の前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項２に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テルミサルタン含有錠剤の製造方法に関する。特に、テルミサルタンの溶出性を改善したテルミサルタン含有錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であるテルミサルタンは、高血圧症の治療薬の１つとして広く普及している。テルミサルタンは、胃腸管のｐＨ１から７の間の生理的ｐＨ範囲において溶解度が低いため、テルミサルタンに塩基性物質であるメグルミンと界面活性剤とを添加することで、テルミサルタンの溶解度を向上させる技術が報告されている（特許文献１を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００６−５０２１９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、塩基性物質であるメグルミンは、水分を吸湿しやすい性質を有する。そのため、テルミサルタンとメグルミンとを造粒する際に、テルミサルタンが水分を吸湿して結晶化してしまうため、錠剤中のテルミサルタンの溶出性が低下するという問題が見られた。
【０００５】
そこで本発明は、希釈剤を用いて二次造粒を行うことにより、造粒物中のテルミサルタンが水分を吸湿して結晶化されることを抑制し、錠剤中のテルミサルタンの溶出性が向上するテルミサルタン含有錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下に示す通りである。
［１］テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンと、賦形剤と、を含む錠剤の製造方法であって、
テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンとを造粒して一次造粒物を得る一次造粒工程と、
前記一次造粒物と、希釈剤とを造粒して二次造粒物を得る二次造粒工程と、
前記二次造粒物と、賦形剤とを混合して混合物を得る混合工程と、
前記混合物を打錠して錠剤を得る打錠工程と、
を含む錠剤の製造方法。
［２］前記一次造粒物が、結合剤をさらに含むことを特徴とする請求項［１］に記載の錠剤の製造方法。
［３］前記一次造粒物の前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項［２］に記載の錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によると、水分を吸湿しやすいメグルミンを含んでいるにも係らず、希釈剤を用いて二次造粒を行うことにより、造粒物中のテルミサルタンが水分を吸湿して結晶化されることを抑制し、錠剤中のテルミサルタンの溶出性が向上したテルミサルタン含有錠剤の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１の錠剤と比較例１の錠剤とについて、溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）により、テルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【図２】実施例１の錠剤と比較例１の錠剤とについて、溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数１００ｒｐｍ）により、テルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【図３】実施例１の錠剤と比較例１の錠剤とについて、溶出試験（試験液ｐＨ３．０：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【図４】実施例１の錠剤と比較例１の錠剤とについて、溶出試験（試験液ｐＨ６．８：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【図５】実施例３の錠剤と実施例４の錠剤とについて、溶出試験（試験液ｐＨ３．０：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【図６】実施例３の錠剤と実施例４の錠剤とについて、溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数１００ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【図７】実施例３の錠剤と実施例４の錠剤とについて、２５℃，５０％ＲＨ条件下で１週間保存後の溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数１００ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、結果を表示したものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明に係るテルミサルタン含有錠剤の製造方法について説明する。但し、本発明のテルミサルタン含有錠剤の製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００１０】
本発明のテルミサルタン含有錠剤の製造方法は、テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンと、賦形剤とを含む錠剤の製造方法であって、１）テルミサルタンと、希釈剤と、メグルミンとを造粒して一次造粒物を得る一次造粒工程と、２）一次造粒物と、希釈剤とを造粒して二次造粒物を得る二次造粒工程と、３）二次造粒物と、賦形剤とを混合して混合物を得る混合工程と、４）混合物を打錠して錠剤を得る打錠工程と、を含む。
【００１１】
１．一次造粒工程
本発明における一次造粒工程は、希釈剤を流動層造粒装置内に投入し、テルミサルタンとメグルミンとを溶解した結合液を噴霧しながら、一次造粒物を得る工程でありうる。
【００１２】
（流動層造粒）
流動層造粒とは、流動層造粒装置内の粉体組成物の充填層の下から空気を送入し、粉体組成物が空気流に浮遊、分散している状態、つまり流動層を形成させ、その流動層に結合液をスプレーノズルから噴霧して粒子を相互に付着凝集させて粒子を成長させる方法である。
【００１３】
（流動層造粒装置）
流動層造粒装置には、操作上の分類から回分式、半連続式、連続式などが、またスプレーノズルの位置や噴霧方向により、流動層型、噴流流動層型、噴流層型などに分類されるが、本発明においてはいずれの装置も使用可能である。
流動層造粒装置の吸気温度は５０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃で、排気温度が２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃となるよう吸気温度、噴霧液の噴霧速度及び送風量を調節するのがよい。噴霧時間は、原料粉末の仕込量、噴霧速度（量）によっても異なってくるが、通常２４０〜４８０分で終了する。噴霧が終了すれば５〜３０分程度吸気を続けて乾燥すると、乾燥した造粒物が得られる。
【００１４】
（希釈剤）
造粒される粉体組成物は希釈剤であるが、希釈剤自体が持つ水分値が低く、かつ、湿気吸収を保護することができる希釈剤を用いることが好ましく、例えば、Ｄ−マンニトール、ズルシトール、リビトール及びキシリトールなどの糖アルコール、グルコースなどの単糖類、並びに、スクロースなどの多糖類等である。
【００１５】
一方、糖アルコールのソルビトールは、水分を吸湿しやすい性質を有するため、テルミサルタンとメグルミンとを造粒する際に、テルミサルタンが水分を吸湿して結晶化してしまい、錠剤中のテルミサルタンの溶出性が低下するおそれがある。したがって、ソルビトール以外の希釈剤の糖アルコールを用いることが好ましい。また、糖アルコールのエリスリトールは、低吸湿性の性質を有するが、ある一定以上の温度や湿度により潮解してしまうおそれがある。したがって、エリスリトール以外の希釈剤の糖アルコールを用いることが好ましい。以上のことから、低吸湿性を有しており、かつ、ある一定以上の温度や湿度により潮解しにくいという観点から、Ｄ−マンニトール、ズルシトールを用いることが好ましく、より好ましくはＤ−マンニトールである。
【００１６】
錠剤における、一次造粒を行う際の希釈剤の含有量は、２０質量％以上７０質量％以下が好ましく、より好ましくは３０質量％以上５０質量％以下である。
【００１７】
（結合剤）
一次造粒する際には、希釈剤を、テルミサルタンとメグルミンとを含む造粒液で造粒する。造粒液は結合剤を含むことが好ましく、結合剤は水のみであってもよいが、水とともに他の結合剤を含むことが好ましい。また、結合剤は、希釈剤にも加えることができる。
【００１８】
一次造粒を行う際の結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポピドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等である。
一方、結合剤として一般的に用いられるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとカルボキシメチルエチルセルロースとは、腸溶性のため、胃中（ｐＨ１．２〜３）においてテルミサルタンの溶出性が低下するおそれがある。したがって、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルやカルボキシメチルエチルセルロース以外の結合剤を用いることが好ましい。
以上のことから、テルミサルタンが水分を吸湿して結晶化されることを抑制し、胃中（ｐＨ１．２〜３）においてのテルミサルタンの溶出性がさらに向上するという観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポピドンであることが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることがより好ましい。
【００１９】
一次造粒で用いる結合剤の含有量は、錠剤重量に対して０．３質量％以上７．０質量％以下が好ましく、より好ましくは０．５質量％以上５．０質量％以下である。また、一次造粒の結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、錠剤重量に対して０．５質量％以上６．０質量％以下が好ましく、より好ましくは１．０質量％以上５．０質量％以下である。
【００２０】
（テルミサルタン）
本発明における錠剤は、所定量のテルミサルタンを含み、テルミサルタンの含有量は、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ／錠である。
【００２１】
（メグルミン）
本発明におけるメグルミンは、テルミサルタンの溶出性を改善するための溶解補助剤である。
テルミサルタンの溶出性を改善するために必要な量であればよく、例えば、テルミサルタンの含有量と同量であり、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ／錠である。
また、テルミサルタン：メグルミンの含有比率は、０．５：１から１０：１が好ましく、より好ましくはテルミサルタン：メグルミン=１：１から２：１が好ましい。
【００２２】
２．二次造粒工程
本発明における二次造粒工程は、一次造粒工程で得られた一次造粒物と、希釈剤とを含む組成物を、結合剤が溶解した結合液を用いて造粒して二次造粒物を得る工程である。二次造粒は、流動層造粒装置で行うことができる。
【００２３】
（希釈剤）
二次造粒を行う際に用いられる希釈剤は、一次造粒を行う際の希釈剤と同様のものであることが好ましい。希釈剤を用いて二次造粒を行うことにより、二次造粒物が水分を吸湿することを抑制し、一次造粒物中のテルミサルタンの結晶化を抑制するため、テルミサルタンの溶出性を高めることができる。
二次造粒を行う際の希釈剤の、錠剤重量に対する含有量は、３．０質量％以上３０質量％以下が好ましく、より好ましくは５．０質量％以上２０質量％以下である。
【００２４】
（結合剤）
二次造粒を行う際には、一次造粒物と希釈剤とを含む組成物を造粒液で造粒する。造粒液は結合剤を含むことが好ましく、結合剤は水のみあってもよいが、水とともに他の結合剤を含むことが好ましい。また、他の結合剤は、一次造粒物と希釈剤とを含む組成物にも加えることができる。
【００２５】
二次造粒を行う際の結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。
特に、胃中（ｐＨ１．２〜３）において、錠剤中のテルミサルタンの溶出性を高めることができるという観点から、二次造粒を行う際の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースであることがより好ましい。
また、二次造粒を行う際に、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、一次造粒物と希釈剤との結合力が高くなるため、打錠性を改善することができる。
【００２６】
二次造粒における結合剤の含有量は、錠剤重量に対して０．２質量％以上７．０質量％以下が好ましく、より好ましくは０．３質量％以上５．０質量％以下である。また、二次造粒における結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、錠剤重量に対して０．２質量％以上３．０質量％以下が好ましく、より好ましくは０．３質量％以上１．０質量％以下である。
【００２７】
（二次造粒物の平均粒子径）
得られた二次造粒物の平均粒子径は、８０μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは９０μｍ以上２６０μｍ以下であり、９０μｍ以上１８０μｍ以下であることがさらに好ましい。このように、二次造粒物の平均粒子径を上記範囲内の値とすることにより、錠剤の製造の際に打錠障害が生じず、かつ、作製された錠剤の硬度を保つことができる。
なお、平均粒子径は、第１６改正  日本薬局方解説書２０１１、一般試験法  粒度測定法第２法  ふるい分け法により測定したものである。
【００２８】
（界面活性剤）
胃腸管のｐＨ１から７の間の生理的ｐＨ範囲において、錠剤中のテルミサルタンの溶出性を向上させるという観点から、一次造粒もしくは二次造粒を行う際に、界面活性剤をさらに含むことが好ましい。
界面活性剤は、例えば、ポリソルベート、ポロクサマーまたはプルロニック、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化および硬化ヒマシ油等である。
錠剤中のテルミサルタンの溶出性がさらに向上するという観点から、ポリソルベート、ポロクサマーまたはプルロニック、ポリエチレングリコールを用いることが好ましく、より好ましくはポリソルベートである。
なお、利用可能なポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０等が挙げられるが、ポリソルベート８０を用いることが好ましい。
錠剤における、界面活性剤の含有量は、２．０質量％以上５．０質量％以下が好ましく、より好ましくは３．１質量％以上４．７質量％以下である。
【００２９】
３．混合工程
本発明における混合工程は、二次造粒物と、賦形剤とを混合して混合物を得る工程である。
二次造粒物と、賦形剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤等が挙げられる。
【００３０】
（流動化剤）
混合工程に用いられる流動化剤は、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、コロイドシリカ等である。低吸湿性の性質を有し、錠剤の硬度及び溶出性が向上し、かつ、流動性が改善されるという観点から、軽質無水ケイ酸を用いることが好ましい。
錠剤における、流動化剤の含有量は、０．０３質量％以上０．２質量％以下が好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上０．１質量％以下である。
【００３１】
（滑沢剤）
混合工程に用いられる滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム等である。
錠剤における、滑沢剤の含有量は、０．３質量％以上１．５質量％以下が好ましく、より好ましくは０．４質量％以上１．２質量％以下である。
【００３２】
（崩壊剤）
混合工程に用いられる崩壊剤は、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等である。
錠剤における、崩壊剤の含有量は、３質量％以上５０質量％以下が好ましく、より好ましくは５質量％以上４０質量％以下である。
【００３３】
（着色剤）
混合工程に用いられる着色剤は、例えば、酸化鉄レッド又はイエロ、二酸化チタン、タルク等である。
錠剤における、着色剤の含有量は、０．０３質量％以上０．５質量％以下が好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上０．３質量％以下である。
【００３４】
４．打錠工程
本発明における打錠工程は、混合工程で得られた混合物を打錠し錠剤を得る工程である。
打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。
【００３５】
打錠の際の打錠圧は、特に制限されるものではなく、用いる装置、原理、大きさ、主薬の種類等によって適宜調節することができる。服用時の舌触りが非常に良い錠剤を得るという観点から、混合物を打錠する打錠圧は、例えば、打錠圧は６００ｋｇ／ｃｍ２以上１２００ｋｇ／ｃｍ２以下が好ましい。
【００３６】
打錠の際の温度は、本発明の効果が損なわれない特に制限されるものではない。本発明では、用いる糖類粒子が溶解又は溶融しない程度に設定することが好ましく、通常室温（例えば、２０〜３０℃程度）で行えば十分である。
【００３７】
５．コーティング工程
打錠工程によって得られた錠剤をコーティングするために、コーティング工程を設けることもできる。コーティング工程は、打錠工程で得られた錠剤に対して少なくとも１層のフィルムコーティングを設ける工程である。コーティングの方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われる。
【００３８】
コーティング工程に用いられるコーティング剤としては、例えば、高分子量のポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸高分子等のフィルム形成ポリマー等である。
【００３９】
６．テルミサルタン含有錠剤
本発明によって得られるテルミサルタン含有錠剤は、胃腸管のｐＨ１から７の間の生理的ｐＨ範囲において、テルミサルタンの溶出性を向上させるとともに、工業的生産においては、打錠障害のない錠剤の製造方法を提供することができる。
【実施例】
【００４０】
以下において、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
以下の表１の錠剤の組成（実施例１と実施例２及び比較例１）を調整した。
【００４１】
【表１】
2017081859.tif 000002
【００４２】
（実施例１の調製方法）
流動層造粒乾燥機（パウレック社製  ＦＤ−ＷＳＧ−１５型）にて、Ｄ−マンニトール２３３．６４ｇに、テルミサルタン１４４ｇ、メグルミン１４４ｇ、ポリソルベート８０  ２１．６ｇを精製水に溶解した液を約２．０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら一次造粒を行い、一次造粒物を得た。
得られた一次造粒物に、Ｄ−マンニトール５７．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．６ｇを精製水に溶解した液を約５．０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら二次造粒を行い、二次造粒物（平均粒子径：２６０μｍ）を得た。
得られた二次造粒物をスクリーン径５００ｍｍで整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品に軽質無水ケイ酸０．３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製  ＶＩＲＧＯ１９型）を用いて、打錠圧９００ｋｇ／ｃｍ２で直径１０ｍｍに圧縮成型し、錠剤質量３４０ｍｇのテルミサルタン含有錠剤を得た。
【００４３】
（実施例２の調製方法）
流動層造粒乾燥機（パウレック社製  ＦＤ−ＷＳＧ−１５型）にて、Ｄ−マンニトール２３７．２４ｇに、テルミサルタン１４４ｇ、メグルミン１４４ｇ、ポリソルベート８０  ２１．６ｇを精製水に溶解した液を約２．０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら一次造粒を行い、一次造粒物を得た。
得られた一次造粒物に、Ｄ−マンニトール５７．６ｇのみを精製水に溶解した液を約５．０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら二次造粒を行い、二次造粒物（平均粒子径：２３０μｍ）を得た。
得られた造粒乾燥品をスクリーン径５００ｍｍで整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品に軽質無水ケイ酸０．３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製  ＶＩＲＧＯ１９型）を用いて圧縮成型したが、打錠障害が発生する場合もみられた。
【００４４】
（比較例１の調製方法）
流動層造粒乾燥機（パウレック社製  ＦＤ−ＷＳＧ−１５型）にて、Ｄ−マンニトール７４２５ｇに、テルミサルタン３６００ｇ、メグルミン３６００ｇ、ポリソルベート８０  ５４０ｇを精製水に溶解した液を約４０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら一次造粒を行い、一次造粒物を得た。
得られた一次造粒物をスクリーン径５００ｍｍで整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品に軽質無水ケイ酸９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１２６ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製  ＶＥＬＡ５型）を用いて、打錠圧９００ｋｇ／ｃｍ２で直径１０ｍｍに圧縮成型し、錠剤質量３４０ｍｇのテルミサルタン含有錠剤を得た。
【００４５】
溶出性評価試験
（試験例１）
実施例１及び比較例１で得られたテルミサルタン含有錠剤について、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて、溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図１に示した。
図１から、試験開始から１５分後にかけて、実施例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、比較例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率よりも上回っていることが判った。
【００４６】
（試験例２）
実施例１及び比較例１で得られたテルミサルタン含有錠剤について、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて、溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数１００ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図２に示した。
図２から、実施例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、試験開始から３０分後には約６０重量％が溶出しているのに対し、比較例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、約４０重量％と大きく下回っていることが判った。
【００４７】
（試験例３）
実施例１及び比較例１で得られたテルミサルタン含有錠剤について、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて、溶出試験（試験液ｐＨ３．０：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図３に示した。
図３から、実施例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、試験開始から１５分後には約９０重量％が溶出しているのに対し、比較例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、約８０重量％と下回っていることが判った。
【００４８】
（試験例４）
実施例１及び比較例１で得られたテルミサルタン含有錠剤について、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて、溶出試験（試験液ｐＨ６．８：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図４に示した。
図４から、実施例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、試験開始から１５分後には約９０重量％が溶出しているのに対し、比較例１の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、約８０重量％と下回っていることが判った。
【００４９】
試験例１〜４の結果から、二次造粒で作製された実施例１のテルミサルタン含有錠剤の方が、一次造粒のみで作製された比較例１のテルミサルタン含有錠剤よりも、テルミサルタンの溶出率が極めて優れ、水に難溶性の問題点を効果的に改善し得ることが判った。
【００５０】
打錠性評価試験
（試験例５）
次いで、実施例１及び比較例１において、それぞれの混合物を打錠した際の、打錠障害について評価した。
２０℃，５０％ＲＨ条件下及び３０℃，６５％ＲＨ条件下（１日経過後）において、１８錠の打錠ができるロータリー式打錠機で１分間に１２回転の速度で２０分間連続打錠したときの特定した３組の杵と臼への付着性と外観を目視で評価して、以下の判定基準で打錠性を評価した。
○：杵、臼への顕著な付着が認められず、錠剤表面に顕著な凹凸が認められない。
△：杵、臼への付着、錠剤表面の凹凸のいずれか１つ以上は認められるが、軽度である。
×：杵、臼への付着あるいは錠剤表面の凹凸のいずれか１つ以上が認められ、その程度が著しい。
評価結果を下記表２に示す。
【００５１】
【表２】
2017081859.tif 000003
【００５２】
表２の結果より、二次造粒で作製された実施例１の錠剤では、打錠障害を抑制することができるのに対し、比較例１では打錠障害が見られた。
【００５３】
以上の結果より、二次造粒で作製された実施例１の錠剤では、試験液ｐＨ１．２〜６．８においてテルミサルタンの溶出性が向上し、かつ、打錠障害のない錠剤を得ることができた。
【００５４】
次いで、二次造粒で錠剤を作製する際に、一次造粒物に結合剤を含む場合の効果を確認するため、以下の表３の錠剤の組成（実施例３及び４）を調整した。
【００５５】
【表３】
2017081859.tif 000004
【００５６】
（実施例３の調製方法）
流動層造粒乾燥機（パウレック社製  ＦＤ−ＷＳＧ−１５型）にて、Ｄ−マンニトール５０４８ｇに、テルミサルタン３２００ｇ、メグルミン３２００ｇ、ポリソルベート８０  ４３２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２４０ｇを精製水に溶解した液を約４０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら一次造粒を行い、一次造粒物を得た。
得られた一次造粒物に、Ｄ−マンニトール１２８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８０ｇを精製水に溶解した液を約４０ｇ／分で噴霧しながら機内を８０℃付近に保ちながら二次造粒を行い、二次造粒物（平均粒子径：１６７μｍ）を得た。
得られた二次造粒物をスクリーン径５００ｍｍで整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品に軽質無水ケイ酸８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１１２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製  ＶＩＲＧＯ１９型）を用いて、打錠圧９００ｋｇ／ｃｍ２で直径１０ｍｍに圧縮成型し、錠剤質量３４０ｍｇのテルミサルタン含有錠剤を得た。
【００５７】
（実施例４の調製方法）
流動層造粒乾燥機（パウレック社製  ＦＤ−ＷＳＧ−１５型）にて、Ｄ−マンニトール５２８８ｇに、テルミサルタン３２００ｇ、メグルミン３２００ｇ、ポリソルベート８０  ４３２ｇを精製水に溶解した液を約４０ｇ／分で噴霧しながら機内を７０℃付近に保ちながら一次造粒を行い、一次造粒物を得た。
得られた一次造粒物に、Ｄ−マンニトール１２８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８０ｇを精製水に溶解した液を約４０ｇ／分で噴霧しながら機内を８０℃付近に保ちながら二次造粒を行い、二次造粒物（平均粒子径：１５３μｍ）を得た。
得られた二次造粒物をスクリーン径５００ｍｍで整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品に軽質無水ケイ酸８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１１２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所社製  ＶＩＲＧＯ１９型）を用いて、打錠圧９００ｋｇ／ｃｍ２で直径１０ｍｍに圧縮成型し、錠剤質量３４０ｍｇのテルミサルタン含有錠剤を得た。
【００５８】
溶出性評価試験
（試験例６）
実施例３及び実施例４で得られたテルミサルタン含有錠剤について、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて、溶出試験（試験液ｐＨ３．０：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）を行い、テルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図５に示した。
図５から、実施例３及び実施例４の錠剤のテルミサルタンの溶出率はほぼ同程度であることが判った。
【００５９】
（試験例７）
実施例３及び実施例４で得られたテルミサルタン含有錠剤について、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数１００ｒｐｍ）を行い、テルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図６に示した。
図６から、実施例３の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、試験開始から３０分後には、約８０重量％であるのに対し、実施例４の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、約６０重量％であった。
【００６０】
（試験例８）
実施例３及び実施例４で得られたテルミサルタン含有錠剤を、２５℃，５０％ＲＨ条件下で１週間保存後、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用いて、溶出試験（試験液ｐＨ１．２：日本薬局方第二液、パドル回転数１００ｒｐｍ）を行い、テルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図７に示した。
図７から、実施例３の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、試験開始から３０分後に約９０重量％であるのに対し、実施例４の錠剤のテルミサルタンの溶出率は、約６０重量％であった。
【００６１】
試験例６〜８の結果から、一次造粒物に結合剤を含む実施例３の錠剤は、試験液ｐＨ１．２において、著しくテルミサルタンの溶出率が向上し、水に難溶性の問題点をより効果的に改善し得ることが判った。
【００６２】
打錠性評価試験
（試験例９）
実施例３及び実施例４において、それぞれの混合物を打錠した際の、打錠障害について評価した。
５０％ＲＨ若しくは７０％ＲＨ条件下で、試験例５と同様の方法により打錠性を評価した。
評価結果を下記表４に示す。
【００６３】
【表４】
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【００６４】
表４の結果より、一次造粒物に結合剤を含む実施例３の錠剤は、打錠性も改善されることが判った。
【００６５】
以上の結果より、一次造粒物に結合剤を含む実施例３の錠剤は、試験液ｐＨ１．２において、テルミサルタンの溶出率が向上し、かつ、打錠性も改善されることが判った。
【００６６】
なお、実施例１〜４と比較例１で用いた各成分の具体的な内容は、表５に示す通りである。
【００６７】
【表５】
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【図１】
2017081859.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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