(57)【要約】【課題】  非ステロイド性消炎・鎮痛剤として有用である４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾールー１−イル］ベンゼンスルホンアミド（一般名：セレコキシブ）の、粉砕を行わなくとも、溶出試験における溶解性が改善された新規な製造方法を提供する。【解決手段】  本発明は、セレコキシブを炭化水素の単一溶媒又は混合溶媒に加熱溶解する溶解工程、及び溶解工程で得られた溶液を冷却して結晶化する結晶化工程を含むセレコキシブの製造方法である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブを炭化水素の単一溶媒に加熱溶解する溶解工程、及び溶解工程で得られた溶液を冷却して結晶化する結晶化工程を含むことを特徴とするセレコキシブの製造方法。
【請求項２】
セレコキシブを、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソールから選択される少なくとも１種の炭化水素とアセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸、アセトニトリルから選択される少なくとも１種の溶媒との混合溶媒に加熱溶解する溶解工程、及び溶解工程で得られた溶液を冷却して結晶化する結晶化工程を含むことを特徴とするセレコキシブの製造方法。
【請求項３】
混合溶媒中の炭化水素の含量が２０体積％以上１００体積％未満であることを特徴とする請求項２に記載のセレコキシブの製造方法。 
【請求項４】
前記結晶化工程が−１０℃から溶媒の沸点未満の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１〜３に記載のセレコキシブの製造方法。 
【請求項５】
冷却速度１０℃／ｈｒ〜５０℃／ｈｒで−１０℃〜３０℃に冷却することを特徴とする請求項４記載のセレコキシブの製造方法
【請求項６】
冷却後、−１０℃〜３０℃で熟成することを特徴とする請求項１〜５に記載のセレコキシブの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なセレコキシブの溶出試験における溶解性を改善するためのセレコキシブの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾールー１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、一般名でセレコキシブとよばれる原薬である。該原薬は、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害する非ステロイド性消炎・鎮痛剤の有効成分として用いられる（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2017081860.tif 000002
【０００４】
難溶性原薬は医薬品として使用する際のバイオアベイラビリティに大きく影響を与えるため、難溶性原薬においては、粉砕を行い、粒度を細かくすることで溶解速度を向上させ、バイオアベイラビリティを向上させる手法が広く利用されている。セレコキシブにおいても、粒度を細かくすることで医薬組成物として利用できることが知られている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許３０２５０１７号公報
【特許文献２】特許３５６３０３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献２では、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは７５μｍ未満、さらに好ましくは４０μｍ未満、最も好ましくは２５μｍ未満と細かくすることでセレコキシブのバイオアベイラビリティを改善し、セレコキシブを医薬組成物として利用できることを明らかにしている。特許文献２では、原薬の粒度を細かくするために、粉砕を行っているが、粉砕を行うことで、作業工程が増加することに加え、最終的に取得できるセレコキシブの収率低下にも繋がる。さらには、数μｍと細かい粒子を取り扱うことになるため、粉塵爆発の恐れも生じる。
【０００７】
したがって本発明の目的は、粉砕を行うことなく、溶出試験における溶解性を改善したセレコキシブの製造方法を提供することにある。なお、本発明において溶出試験における溶解性とは、平成九年十二月二二日医薬審第四八七号厚生省医薬安全局審査管理課長通知添付の後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの第３章Ａ．  Ｖ．溶出試験（以下、単に後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの溶出試験ともいう。）に準じた溶出試験における溶解性のことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。原薬の溶解性は粒度の他に結晶形や結晶子サイズに依存することが多く、それらの項目を中心に検討を行った。その結果、セレコキシブを特定の溶媒から結晶化させることにより、得られるセレコキシブ粒子の粒度が大きくても溶出試験における溶解性の高い、即ち、粉砕を行わなくとも、溶出試験における溶解性が改善されたセレコキシブを取得できることを見出した。
【０００９】
即ち、本発明は、セレコキシブを炭化水素の単一溶媒に加熱溶解する溶解工程、及び溶解工程で得られた溶液を冷却して結晶化する結晶化工程を含むことを特徴とするセレコキシブの製造方法である。
【００１０】
また、他の本発明は、セレコキシブを、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソールから選択される少なくとも１種の炭化水素とアセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸、アセトニトリルから選択される少なくとも１種の溶媒との混合溶媒に加熱溶解する溶解工程、及び溶解工程で得られた溶液を冷却して結晶化する結晶化工程を含むことを特徴とするセレコキシブの製造方法である。
【００１１】
本発明においては、混合溶媒中の炭化水素の含量が２０体積％以上１００体積％未満であることが好ましい。
【００１２】
また、本発明においては、前記結晶化工程が−１０℃から溶媒の沸点未満の範囲の温度で行われること、冷却速度１０℃／ｈｒ〜５０℃／ｈｒで−１０℃〜３０℃に冷却すること、冷却後、−１０℃〜３０℃で熟成すること、が好ましい。
【００１３】
析出した結晶をろ過、洗浄、乾燥という工程を経ることで溶解性の高いセレコキシブを取得できる。
【００１４】
本発明は原薬製造における最終工程の精製工程で実施することが可能であり、精製工程の本来の目的である純度向上に加えて、原薬の溶解性を高くすることができる。即ち、無駄に工程数を増加させることなく、溶解性を改善することができる。
【００１５】
本発明の製造方法で得たセレコキシブの粒度が大きくても溶出試験における溶解性が高い理由としては、粉末Ｘ線回折によるピーク幅が広いことから、得られたセレコキシブは結晶子サイズが小さく、小さな結晶子から構成される粒子１つ当りの比表面積が大きくなるためではないかと推測している。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、粒度が大きいままでも溶出試験における溶解性の高い（後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの溶出試験に準じた溶出試験においてセレコキシブ単体の６時間以内の溶出率が８５％以上である）、溶出試験における溶解性を改善したセレコキシブ原薬を取得でき、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ以上と粒度が大きな粒子であっても粉砕を行う必要がない。そのため、粉砕を行うことで生じる手間や収率の低下をなくすことができる。また、本発明の製造方法は、セレコキシブを炭化水素又は炭化水素を含む混合溶媒から結晶化させる再結晶であるため、医薬品製造における精製工程として実施することができ、工程数を増加させることなく溶解性を改善できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本図は、実施例１で得られた本発明のセレコキシブＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図２】本図は、比較例１で得られたセレコキシブＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図３】本図は、比較例２で得られたセレコキシブＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図４】本図は、実施例１〜５、比較例１〜４で取得したセレコキシブの溶出試験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、粗体セレコキシブを炭化水素の単一溶媒（以下、単に単一溶媒ともいう。）、又はヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソールから選択される少なくとも１種の炭化水素とアセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸、アセトニトリルから選択される少なくとも１種の溶媒との混合溶媒（以下、単に混合溶媒ともいう。）に加熱溶解後、冷却によりセレコキシブを結晶化させて、固液分離、洗浄、乾燥という工程を経て取得される、粉砕を行わなくとも溶出試験における溶解性の高いセレコキシブの製造方法に関する。本発明のセレコキシブの製造方法においては、セレコキシブを結晶化させた後、固液分離する前に熟成を行っても良い。以下、順を追って説明する。
【００１９】
＜溶解工程＞
本発明においては、先ず、セレコキシブを単一溶媒又は混合溶媒に加熱溶解させる溶解工程を実施する。セレコキシブと単一溶媒又は混合溶媒を反応器に加える順序は、先にセレコキシブを加え、単一溶媒又は混合溶媒を加える方法、先に単一溶媒又は混合溶媒を加え、セレコキシブを加える方法のいずれであってもよい。
【００２０】
（セレコキシブ）
本発明において、単一溶媒又は混合溶媒に加熱溶解させるセレコキシブの結晶構造は、特に制限されるものではなく、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｎ型結晶、又は溶媒和物であってもよい。また、これら結晶構造を複数含んだものであってもよい。
【００２１】
（溶媒）
本発明における単一溶媒は、炭化水素の単一溶媒であり、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン及びエチルベンゼンの混合物であり、工業的に使用されている。）、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソール等の芳香族炭化水素が挙げられる。セレコキシブは脂肪族炭化水素より芳香族炭化水素に対する溶解度が高く、芳香族炭化水素を使用した方が溶媒量を低減できる。そのため、芳香族炭化水素であるベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソールを使用することが好ましく、残留溶媒や毒性の観点からトルエン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソールを使用することがより好ましい。得られるセレコキシブの溶出試験における溶解性の点から、キシレン又はｏ−キシレンを使用することが特に好ましい。
【００２２】
本発明における混合溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソールから選択される少なくとも１種の炭化水素と、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸、アセトニトリルから選択される少なくとも１種の溶媒との混合溶媒である。これらの炭化水素と溶媒との組み合わせは自由であり、特に制限されるものではない。これらの溶媒の組み合わせの中でも、残留溶媒や毒性の観点からヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００２３】
混合溶媒中の炭化水素の含量は、結晶化して得られるセレコキシブの溶出試験における溶解性が高いものとなるので、２０体積％以上１００体積％未満であることが好ましい。これらの範囲の中でも溶出試験における溶解性の高いセレコキシブを取得するためには、炭化水素の含量が多い方が好ましいため、炭化水素の含量は５０体積％以上１００体積％未満がより好ましく、さらには７５体積％以上１００体積％未満が好ましい。
【００２４】
また、単一溶媒、混合溶媒のどちらの場合においても、その含量が２体積％以下であれば、得られるセレコキシブの溶出試験における溶解性に影響を与えないので、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒を含有していても良い。
【００２５】
また、本発明における単一溶媒又は混合溶媒の使用量は、セレコキシブ１質量部に対して、５〜２０質量部が好ましい。溶媒の種類や組み合わせにもよるが、単一溶媒又は混合溶媒の使用量が５質量部以上であれば、セレコキシブの全量を溶解させることができ、２０質量部以下であれば、収率を著しく低下させることなく、溶出試験における溶解性の高いセレコキシブを取得できる。これらの範囲の中でも、高収率でセレコキシブを取得することを考慮すると、単一溶媒又は混合溶媒の使用量はセレコキシブ１質量部に対して、５〜１０質量部が好ましい。
【００２６】
（溶解条件）
本発明において、上記の対象セレコキシブを上記単一溶媒又は混合溶媒に加熱溶解させる。当該溶解操作は、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等の容器にて実施し、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌下で実施することが、溶解に要する時間が短縮されることから好ましい。また、溶媒が揮発することを抑制する目的から、還流冷却管等を取り付けることも好ましい。
【００２７】
当該溶解操作を実施する温度は、３０℃から使用する溶媒の沸点までが好ましい。これらの温度範囲であれば、容易にセレコキシブを溶解させることができる。温度が３０℃未満の場合、溶媒の使用量によっては、セレコキシブが溶解しきれない場合があり、溶解したとしても取得できるセレコキシブの量が著しく少なくなるため好ましくない。なお、セレコキシブを溶解させる時間は、溶媒の使用量、加熱温度により異なるため、一概に規定することはできないが、通常、０．０１〜２時間で十分である。
【００２８】
＜結晶化工程＞
本発明においては、上記溶解工程により得られたセレコキシブを上記単一溶媒又は混合溶媒に加熱溶解させた溶液から、冷却によりセレコキシブを結晶化させる結晶化工程を実施する。
【００２９】
（結晶化操作）
本発明において、結晶化操作は撹拌下にて実施することが好ましい。析出したセレコキシブが、溶媒中に分散したスラリーを形成することができることから、続く固液分離における操作性が良好となる。
【００３０】
なお、結晶化操作はセレコキシブを加熱溶解した溶液の冷却開始時点から固液分離開始までの操作である。
【００３１】
（結晶化条件）
セレコキシブを加熱溶解した溶液を−１０℃〜３０℃に冷却する。その際、結晶化して得られるセレコキシブの溶出試験における溶解性を勘案すると、冷却速度は速い方が好ましく、１０℃／ｈｒ〜５０℃／ｈｒであることが好ましい。冷却速度が１０℃／ｈｒ以上である場合、冷却に要する時間を短くできるうえ、セレコキシブが高温条件下に存在する時間も短くなり分解による純度低下も少なくできる。冷却速度が５０℃／ｈｒ以下である場合、スケーリングが起こり難く、収量の低下が生じにくい。冷却速度は１０℃／ｈｒ〜３０℃／ｈｒがより好ましく、さらには２０℃／ｈｒ〜３０℃／ｈｒが好ましい。
【００３２】
（熟成条件）
本発明において、冷却終了後、固液分離前に熟成操作を行うことが好ましく、熟成操作は撹拌下にて実施することが好ましい。撹拌することにより、析出したセレコキシブが溶媒中に分散したスラリーを形成することができることから、続く固液分離における操作性が良好となる。
【００３３】
当該熟成操作は、冷却終了後、温度をそのまま維持して行えばよい。
【００３４】
なお、熟成を実施する時間は、使用する溶媒の種類、組み合わせ、量、結晶化時の温度などにより変わるため、一概に規定することはできないが、通常、０．１〜５０時間で十分である。
【００３５】
以上のようにして結晶化工程で析出させたセレコキシブは、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などにより固液分離し、結晶を洗浄し母液を十分に取り除くことにより、その湿体が単離される。また、洗浄に使用する溶媒の量は、セレコキシブ１質量部に対して、０．５〜５質量部であることが、洗浄効果が十分に得られること、セレコキシブの回収率が高いことから好ましい。
【００３６】
当該セレコキシブの湿体は、常圧下、減圧下、又は、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの通気下において乾燥させることにより、精製セレコキシブを取得することができる。乾燥を実施する温度は、−８０℃以上１００℃未満であり、その時間は使用した溶媒の残留量を確認しながら適宜決定すれば良いが、通常、０．１〜５０時間である。
【００３７】
このようにして得られた精製セレコキシブは、通常粒度分布のＤ９０が５０〜１０００μｍの範囲であるが、溶出試験における溶解性が高いため、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ以上であっても、粉砕を行う必要がない。
【００３８】
本発明において取得されるセレコキシブは、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの溶出試験に準じて試験を行った際のセコキシブ単体の６時間以内の溶出率が８５％以上と溶解性の高いセレコキシブである。このように溶解性の高いセレコキシブを取得できる理由は以下のように推定している。本発明の製造方法で取得したセレコキシブは結晶子サイズが小さく、その結晶子から構成される粒子１つ当たりの比表面積は大きくなるため、セレコキシブを単一溶媒又は混合溶媒から結晶化させた場合、溶出試験における溶解性が高くなると考えられる。そのため、本発明の製造方法で得られたセレコキシブは粉砕を実施しなくても粉砕品と同等の溶出試験における溶解性を示すと考えられる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例および比較例における結晶の粉末Ｘ線回折測定、粒度分布測定及び溶出試験は、以下に示す方法で行なった。
【００４０】
（セレコキシブの粉末Ｘ線回折測定）
１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用し、以下に示す装置を用い、以下に示す条件で行なった。
【００４１】
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
サンプリング幅：０．０５０°
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
スキャン範囲：始角は５°、終了角は３５°。
【００４２】
（セレコキシブの粒度分布測定）
装置：デジタルマイクロスコープ（キーエンス社製）
型式：ＶＨＸ−２０００
測定法：画像解析法（背面と結晶との輝度の差によってセレコキシブ粒子を認識し、認識した粒子の１次粒子の最大長を測定する。）
倍率：１００〜５００倍
測定粒子数：５００±１００個
試料調整：スライドガラス上にカーボンテープを貼り、カーボンテープ上にセレコキシブ粒子を分散させる。
【００４３】
（セレコキシブの溶出試験）
溶出試験は第十六改正日本薬局方に準拠した装置を用い、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに基づいて、以下に示す条件で行なった。
【００４４】
装置：理研式溶出試験器 ＰＪ−１２Ｎ
試料量：２００ｍｇ
試験液：溶出試験第二液
添加剤：ポリソルベート８０（濃度：０．５ｗｔ％）
試験温度：３７±０．５℃
試験方法：パドル法
回転数：５０ｒｐｍ
試験時間：６時間
【００４５】
実施例１
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して８．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、７５℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００４６】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を２０℃／ｈの速度で冷却し、２５℃まで冷却した。なお、６０℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を２５℃で１時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、ｏ−キシレン２ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して０．８８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．８４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を得た(収率：９２％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示すＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。図１に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を、表１にまとめる。また、デジタルマイクロスコープ（倍率１００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝６７μｍ、Ｄ５０＝１３２μｍ、Ｄ９０＝２７１μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、２時間後で８７．６％であり、６時間後で９８．８％であった。
【００４７】
【表１】
2017081860.tif 000003
【００４８】
実施例２
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１０００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ１００．０ｇ（２６２．２ｍｍｏｌ）、キシレン（ｏ−キシレン：２４％、ｍ−キシレン：４１％、ｐ−キシレン：１９％、エチルベンゼン：１６％）１０００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して８．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、８５℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００４９】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を２０℃／ｈの速度で冷却し、２５℃まで冷却した。なお、８０℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を２５℃で１時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、キシレン１００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して０．８８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ９６．２ｇ（２５２．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：９６％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示したのと同様のＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。また、デジタルマイクロスコープ（倍率１００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝５３μｍ、Ｄ５０＝１９０μｍ、Ｄ９０＝６０８μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、６時間後で８５．４％であった。
【００５０】
実施例３
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、キシレン（ｏ−キシレン：２４％、ｍ−キシレン：４１％、ｐ−キシレン：１９％、エチルベンゼン：１６％）２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して８．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、８５℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００５１】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を３０℃／ｈの速度で冷却し、２５℃まで冷却した。なお、７０℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を２５℃で１時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、キシレン２ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して０．８８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．５０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を得た(収率：７５％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示したのと同様のＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。また、デジタルマイクロスコープ（倍率２００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝２２μｍ、Ｄ５０＝４０μｍ、Ｄ９０＝８８μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、２時間後で９１．４％であり、６時間後で９５．１％であった。
【００５２】
実施例４
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１０００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ１００．０ｇ（２６２．２ｍｍｏｌ）、トルエン１０００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して８．７質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、８５℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００５３】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を２０℃／ｈの速度で冷却し、２５℃まで冷却した。なお、７３℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を２５℃で２時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、トルエン１００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して０．８７質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ６６．２ｇ（１７３．６ｍｍｏｌ）を得た(収率：６６％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示したのと同様のＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。また、デジタルマイクロスコープ（倍率１００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝７４μｍ、Ｄ５０＝１８４μｍ、Ｄ９０＝６４７μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、５時間後で８５．６％であり、６時間後で８８．４％であった。
【００５４】
実施例５
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ヘプタン１５ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して５．１質量部）、酢酸エチル１０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して４．４質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、７０℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００５５】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を２０℃／ｈの速度で冷却し、２５℃まで冷却した。なお、６０℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を２５℃で１時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、ヘプタン２ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して０．６８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．３５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を得た(収率：６８％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示したのと同様のＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。また、デジタルマイクロスコープ（倍率１００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝２６μｍ、Ｄ５０＝８２μｍ、Ｄ９０＝１６７μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、５時間後で８５．０％であり、６時間後で８５．０％であった。
【００５６】
比較例１（特許３０２５０１７号公報の精製方法）
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた２０００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ１００．０ｇ（２６２．２ｍｍｏｌ）、ヘキサン２５０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１．６質量部）、塩化メチレン１５００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１９．９質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、４０℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００５７】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を１０℃／ｈの速度で冷却し、５℃まで冷却した。なお、２２℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を５℃で７時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、ヘキサン１００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して０．６５質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ７７．０ｇ（２０１．９ｍｍｏｌ）を得た(収率：７７％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。図２に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表２にまとめる。また、デジタルマイクロスコープ（倍率１００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝２９μｍ、Ｄ５０＝７４μｍ、Ｄ９０＝２３９μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、６時間後で７１．２％であった。
【００５８】
【表２】
2017081860.tif 000004
【００５９】
比較例２
比較例１で得られた試料５０．０ｇをピンミル粉砕機（回転数：１５０００ｒｐｍ、スクリーン：０．５ｍｍ）で粉砕し、粉砕セレコキシブ４３．５ｇを得た（比較例１、２を通じての収率：６７％）。上記粉砕セレコキシブを試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図３に示すＩＩＩ型結晶のＸ線回折チャートが得られた。図３に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表３にまとめる。また、デジタルマイクロスコープ（倍率５００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝１１μｍ、Ｄ５０＝２０μｍ、Ｄ９０＝３８μｍであった。得られた粉砕セレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、３時間後で８５．６％であり、６時間後で９２．１％であった。
【００６０】
【表３】
2017081860.tif 000005
【００６１】
比較例３
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、アセトン１５ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して５．９質量部）、蒸留水１０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して５質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、５０℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００６２】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を２０℃／ｈの速度で冷却し、５℃まで冷却した。なお、４２℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を５℃で１６時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、蒸留水４ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．１２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を得た(収率：５６％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図３に示したのと同様のＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。また、デジタルマイクロスコープ（倍率１００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝３７μｍ、Ｄ５０＝８７μｍ、Ｄ９０＝２０７μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、６時間後で５８．０％であった。
【００６３】
比較例４
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１３．３質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を少しずつ加温し、４０℃で３０分攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００６４】
結晶化工程
溶解工程で得られた溶液を２０℃／ｈの速度で冷却し、５℃まで冷却した。なお、２５℃で結晶の析出を確認した。冷却によって得られた混合液を５℃で３時間熟成し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、塩化メチレン２ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１．３質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で１８時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．５７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を得た(収率：７８％)。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図３に示したのと同様のＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。また、デジタルマイクロスコープ（倍率２００倍）にて、粒度分布測定を行ったところ、Ｄ１０＝１８μｍ、Ｄ５０＝３６μｍ、Ｄ９０＝９０μｍであった。得られたセレコキシブを試料として溶出試験を実施したところ、図４に示した結果が得られた。溶出率は、６時間後で３０．５％であった。
【００６５】
図４に示した結果より、実施例１〜５の製造方法で得られたセレコキシブは６時間で溶出率８５％を達成しており、比較例１、３、４の製造方法で得られたセレコキシブより溶出試験における溶解性が高い。さらに本発明の実施例で得られたセレコキシブはＤ９０が２００μｍ以上であるが、粉砕をしなくとも比較例２で示した、粉砕することによって得たＤ９０が３８μｍと粒度の小さいセレコキシブと比較しても同等の溶解性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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