(57)【要約】      （修正有）【課題】工業的な生産に適したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法、並びに誘導体の効率的な合成を可能とする中間体の提供。【解決手段】式（Ａ），（Ｂ）又は（Ｃ）で表される化合物を、中間体として用いる、式（１）で表されるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−誘導体の合成方法。2017190323.tif 0000342017190323.tif 000035［Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルコキシ；Ｒ２はＨ又はアルコキシ；Ｘは水酸基又は脱離基；環Ａ１〜環Ａ３は各々独立に１，４−シクロヘキシレン、１，４フェニレン等；Ｚ１は−Ｃ２Ｈ４−，−Ｃ２Ｈ２−等；Ｚ２及びＺ３は各々独立に−Ｃ２Ｈ４−−Ｃ２Ｈ２−、−Ｃ２−等、ｎ及びｍは各々独立に０又は１］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）を、中間体とするテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
2017190323.tif 000030
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、および化合物（Ｃ）において、Ｒ１はアルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ２は水素またはアルコキシであり、Ｘは脱離基である。
【請求項２】
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）において、Ｒ１がアルキルであり、Ｘが、ノナフルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、フルオロスルホン酸エステル、トシラート、メシラート、ヨウ素、臭素、または塩素であり、Ｒ２が水素である請求項１に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン製造方法。
【請求項３】
置換されてもよいδ‐バレロラクトンから誘導された化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）を中間体とする請求項１または２に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（１）で表される化合物を目的物とする請求項１から３のいずれか１項に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
2017190323.tif 000031
式（１）において、
Ｒ１は炭素数１から１０のアルキルであり；
Ｒ４は、水素、炭素数３から８のシクロアルカン、または炭素数１から１０のアルキルであり、このアルキルにおいて、少なくとも１つの−ＣＨ２−は−Ｏ−で置き換えられてもよく、少なくとも１つの−ＣＨ２ＣＨ２−は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えられてもよく；
環Ａ１、環Ａ２、および環Ａ３は独立して、１，４−シクロへキシレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−フェニレン、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられた１，４−フェニレン、ナフタレン−２，５−ジイル、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられたナフタレン−２，５−ジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、または１，３−ジオキサン−２，５−ジイルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＯＯ−であり；
Ｚ２およびＺ３は独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｎおよびｍは独立して、０または１である。
【請求項５】
エーテル化反応の工程を含む請求項１から４のいずれか１項に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
【請求項６】
式（２）で表される化合物
2017190323.tif 000032
式（２）において、Ｒ１はアルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ２は水素またはアルコキシであり；
Ｑは、下記構造のいずれかである。
2017190323.tif 000033
【請求項７】
請求項４または５の製造方法により製造された式（１）で表される化合物の液晶媒体の成分としての利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法、中間体、およびその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献３には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体である液晶化合物の開示がある。特許文献１に開示されている５−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランなどは、負の誘電率異方性を有する液晶化合物として有用である。この化合物の合成方法は特許文献２などに記載されているが、比較的高価な出発原料を必要とし、工程数が多い、収率が低いという欠点がある。工業的な生産に適した製法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８−１１４８２１号
【特許文献２】国際公開第２００９−１３６５３４号
【特許文献３】国際公開第２０１１−０２１５３４号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Chemische Berichte (1955), 88, 1676-84
【非特許文献２】Chemische Berichte (1959), 92, 877-883
【非特許文献３】Chemische Berichte (1959), 92, 884-894
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の第一の課題は、上記した従来技術が有する課題を解消し、工業的な生産に適したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法を提供すること、ならびに誘導体の効率的な合成を可能とする中間体を提供することである。第二の課題は、液晶化合物、液晶組成物、液晶表示素子をより安く提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）を用い、効率的にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−誘導体を得られることを見出し、本発明を完成した。
2017190323.tif 000002
【０００７】
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、および化合物（Ｃ）において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ２は水素またはアルコキシであり、Ｘは脱離基である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の第一の長所は、工業的な生産に適したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法を提供出来ること、ならびに誘導体の効率的な合成を可能とする中間体を提供出来ることである。第二の長所は、液晶化合物、液晶組成物、および液晶表示素子をより安く提供出来ることである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、および化合物（Ｃ）の合成法の一例を説明する。化合物（１２）または化合物（１３）までの合成法は、非特許文献１から３に記載されている。合成の手順は、実施例の項に記載した。炭素−炭素結合の生成反応や官能基の変換反応は、実施例に記載した方法以外にも、「オーガニック・シンセシス」（Organic Syntheses, John Wiley & Sons, Inc.）、「オーガニック・リアクションズ」（Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.）、「コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス」（Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press）、「新実験化学講座」（丸善）などの成書に記載されている方法を用いることが出来る。合成に用いる溶媒は、実施例に記載の溶媒以外にも、反応を阻害しない適切な溶媒を用いることが出来る。
【００１０】
本発明は、下記の項などである。
【００１１】
項１．  化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）を、中間体とするテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
2017190323.tif 000003
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、および化合物（Ｃ）において、Ｒ１はアルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ２は水素またはアルコキシであり、Ｘは脱離基である。
【００１２】
項２．化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）において、Ｒ１がアルキルであり、Ｘが、ノナフルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、フルオロスルホン酸エステル、トシラート、メシラート、ヨウ素、臭素、または塩素であり、Ｒ２が水素である項１に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン製造方法。
【００１３】
項３．  置換されてもよいδ‐バレロラクトンから誘導された化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）を中間体とする項１または２に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
【００１４】
項４．式（１）で表される化合物を目的物とする項１から３のいずれか１項に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
2017190323.tif 000004
式（１）において、
Ｒ１は炭素数１から１０のアルキルであり；
Ｒ４は、水素、炭素数３から８のシクロアルカン、または炭素数１から１０のアルキルであり、このアルキルにおいて、少なくとも１つの−ＣＨ２−は−Ｏ−で置き換えられてもよく、少なくとも１つの−ＣＨ２ＣＨ２−は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えられてもよく；
環Ａ１、環Ａ２、および環Ａ３は独立して、１，４−シクロへキシレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−フェニレン、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられた１，４−フェニレン、ナフタレン−２，５−ジイル、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられたナフタレン−２，５−ジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、または１，３−ジオキサン−２，５−ジイルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＯＯ−であり；
Ｚ２およびＺ３は独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｎおよびｍは独立して、０または１である。
【００１５】
項５．エーテル化反応の工程を含む項１から４のいずれか１項に記載のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の製造方法。
【００１６】
項６．式（２）で表される化合物
2017190323.tif 000005
式（２）において、Ｒ１はアルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ２は水素またはアルコキシであり；
Ｑは、下記構造のいずれかである。
2017190323.tif 000006
【００１７】
項７．  項４または５の製造方法により製造された式（１）で表される化合物の液晶媒体の成分としての利用。
【００１８】
δ−バレロラクトン置換体（１０）を、水素化ナトリウムおよびギ酸エチルと反応させると、化合物（１１）が得られる。化合物（１１）をアルコール溶媒中、塩酸と反応させると、化合物（１２）と化合物（１３）の混合物が得られる。化合物（１２）と化合物（１３）はシリカゲルクロマトグラフィーなどで分離することが出来る。
2017190323.tif 000007
【００１９】
Ｒ１の好ましい例は、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のアルケニル、および炭素数１から９のアルコキシである。より好ましい例は、炭素数１から１０のアルキルである。さらに好ましい例は、炭素数１から５のアルキルである。
【００２０】
Ｒ３はアルキルである。Ｒ３の好ましい例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルである。より好ましい例は、メチルおよびエチルである。さらに好ましい例は、メチルである。
【００２１】
化合物（１２）を、酸触媒存在下、脱Ｒ３ＯＨすると、化合物（１３）が得られる。
2017190323.tif 000008
【００２２】
酸触媒の好ましい例は、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ヘテロポリ酸、およびスルホン酸修飾シリカゲルである。
【００２３】
化合物（１２）をヒドリド還元すると、化合物（１４）が得られる。
2017190323.tif 000009
【００２４】
好ましい還元剤の例は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。より好ましい例は、水素化リチウムアルミニウム、および水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
【００２５】
化合物（１３）を水素化還元すると、化合物（１５）が得られる。
2017190323.tif 000010
【００２６】
好ましい還元方法の例は、接触水素化、およびシラン還元である。立体選択性の観点からシラン還元がより好ましい。
【００２７】
接触水素化において、好ましい触媒の例は、パラジウム炭素、白金炭素などの担持触媒、パラジウムブラック、およびラネーニッケルである。担体は炭素以外にも、アルミナ、シリカ、ゼオライト、ハイドロキシアパタイトなどを用いてもよい。
【００２８】
シラン還元において、好ましいシラン還元剤の例は、トリエチルシラン、ジフェニルシラン、フェニルシラン、および１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンである。より好ましい例は、トリエチルシラン、および１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンである。
【００２９】
シラン還元において、好ましい酸の例は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体である。より好ましい例は、メタンスルホン酸である。
【００３０】
シラン還元において、好ましい反応温度は５０℃以下である。より好ましい温度は０℃から４０℃の範囲である。
【００３１】
化合物（１５）を加水分解すると、化合物（Ｂ）が得られる。
2017190323.tif 000011
【００３２】
加水分解は塩基性条件下が好ましい。好ましい塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カルシウムである。
【００３３】
化合物（１５）をヒドリド還元すると、化合物（１６）が得られる。
2017190323.tif 000012
【００３４】
好ましい還元剤の例は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、およびトリエチルシランである。より好ましい例は、水素化リチウムアルミニウム、および水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
【００３５】
オレフィンとエステルを両方還元可能な水素化触媒またはシラン還元剤を用いると、化合物（１３）から化合物（１６）が得られる。
2017190323.tif 000013
【００３６】
接触水素化において、好ましい水素化触媒の例は、酸化白金、および酸化ロジウムである。
【００３７】
シラン還元において、好ましいシラン還元剤の例は、トリエチルシラン、ジフェニルシラン、および１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンである。より好ましい例は、トリエチルシラン、および１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンである。
【００３８】
シラン還元において、好ましい酸の例は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体である。
【００３９】
シラン還元において、好ましい反応温度は１２０℃以下である。より好ましい温度は４０℃から１００℃の範囲である。
【００４０】
化合物（１３）をヒドリド還元した後、水素化還元すると化合物（１６）が得られる。
2017190323.tif 000014
化合物（１７）はジヒドロピラン誘導体であり、酸性条件下では水酸基の保護基としてはたらく。化合物（１７）の安定性を考慮すると、化合物（１３）から化合物（１５）を合成した後に、化合物（１６）へ誘導するほうが好ましい。
【００４１】
化合物（Ｂ）を還元すると、化合物（１６）が得られる。
2017190323.tif 000015
好ましい還元剤は、ボラン錯体である。
【００４２】
化合物（１４）または化合物（１６）の水酸基を、一般に知られている方法で脱離基へ変換することが出来る。
2017190323.tif 000016
【００４３】
化合物（１４）および化合物（１８）において、Ｒ３はアルキルである。Ｒ３はアルキルであることから、ＯＲ３はアルコキシとなる。
化合物（１８）または化合物（１９）において、脱離基であるＸの好ましい例は、ノナフルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、フルオロスルホン酸エステル、トシラート、メシラート、ヨウ素、臭素、および塩素である。より好ましい例は、トシラート、メシラート、ヨウ素、臭素、および塩素である。
【００４４】
化合物（１４）および化合物（１６）は、化合物（Ｃ）に相当する。化合物（１８）および化合物（１９）は、化合物（Ａ）に相当する。化合物（Ａ）は、高価な試薬を必要とせず、高い収率で合成することが出来る。化合物（Ａ）から、ｗｉｔｔｉｇ反応で用いるホスホニウム塩（２０）や、Ｊｕｌｉａ−Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ反応で用いるスルホン化合物（２１）、化合物（２２）、または化合物（２３）を合成出来る。
2017190323.tif 000017
【００４５】
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、化合物（Ｃ）、化合物（２０）、化合物（２１）、化合物（２２）、または化合物（２３）を用い、エーテル化、エステル化、炭素−炭素形成反応などを行うことで、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を合成出来る。
【００４６】
2017190323.tif 000018
式（３）において、ＯＧは有機基である。
【００４７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランには、シス体とトランス体がある。トランス体の方が熱力学的に安定であり好ましい。液晶表示素子に用いられる液晶化合物は、液晶性の観点からトランス体が好ましい。
2017190323.tif 000019
【００４８】
化合物（１５）、化合物（１６）、または化合物（１９）のトランス体の比率は、化合物（１３）のオレフィンの還元方法で決まる。好ましい条件でシラン還元を行った場合、化合物（１９）のトランス体の比率は、およそ７５〜９０％である。従来技術より容易にトランス−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を合成することが出来る。
【００４９】
エーテル化反応において、化合物（１９）のシス体は脱離反応が優先し、トランス体はエーテル化反応が優先する。その結果、生成物のトランス体の比率が向上する。さらにアルコールやフェノールなどの量を、化合物（１９）のトランス体に対応する量に減らすこと出来る。
【００５０】
2017190323.tif 000020
式（４）において、ＯＧは有機基である。
【００５１】
本発明の化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、化合物（Ｃ）、化合物（２０）、化合物（２１）、化合物（２２）、または化合物（２３）を用い、液晶化合物に適した式（１）で表される化合物を合成することが出来る。
2017190323.tif 000021
式（１）において、
Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキルであり；
Ｒ４は、水素、炭素数３〜８のシクロアルカン、または炭素数１〜１０のアルキルであり、このアルキルにおいて、少なくとも１つの−ＣＨ２−は−Ｏ−で置き換えられてもよく、少なくとも１つの−ＣＨ２ＣＨ２−は−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えられてもよく；
環Ａ１、環Ａ２、および環Ａ３は独立して、１，４−シクロへキシレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−フェニレン、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられた１，４−フェニレン、ナフタレン−２，５−ジイル、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられたナフタレン−２，５−ジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、または１，３−ジオキサン−２，５−ジイルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＯＯ−であり；
Ｚ２およびＺ３は独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｎおよびｍは独立して、０または１である。
【００５２】
Ｒ１の好ましい例は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、および−Ｃ５Ｈ１１である。
【００５３】
Ｒ４の好ましい例は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨＣ３Ｈ７、−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、−OＣＨ３、−OＣ２Ｈ５、−OＣ３Ｈ７、および−OＣ４Ｈ９である。
【００５４】
環Ａ１、環Ａ２、または環Ａ３の好ましい例は、１，４−シクロへキシレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン、および２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレンである。
【００５５】
Ｚ１の好ましい例は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ２Ｏ−である。
【００５６】
Ｚ２またはＺ３の好ましい例は、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、および−ＣＨ２Ｏ−である。
【００５７】
２−フルオロ−１，４−フェニレンは、下記の２つの二価基を意味する。化学式において、フッ素は左向き（Ｌ）であってもよいし、右向き（Ｒ）であってもよい。このルールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，５−ジイルのような、左右非対称な環から誘導される二価基にも適用される。
2017190323.tif 000022
【実施例】
【００５８】
実施例により本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれらの実施例によっては制限されない。
【００５９】
１．化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、および誘導体の実施例
化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、および誘導体は、下記の手順により合成した。合成した化合物は、ＮＭＲ分析などの方法により同定した。
【００６０】
ＮＭＲ分析：測定には、ブルカーバイオスピン社製のＤＲＸ−５００を用いた。１Ｈ−ＮＭＲの測定では、試料をＣＤＣｌ３などの重水素化溶媒に溶解させ、室温、５００ＭＨｚ、積算回数１６回の条件で測定した。テトラメチルシランを内部標準として用いた。１９Ｆ−ＮＭＲの測定では、ＣＦＣｌ３を内部標準として用い、積算回数２４回で行った。核磁気共鳴スペクトルの説明において、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｑｕｉｎはクインテット、ｓｅｘはセクステット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロードであることを意味する。
【００６１】
ガスクロマト分析：測定には、島津製作所製のＧＣ−２０１０型ガスクロマトグラフを用いた。カラムは、Agilent Technologies Inc.製のキャピラリカラムＤＢ−１（長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ）を用いた。キャリアーガスとしてはヘリウム（１ｍｌ／分）を用いた。試料気化室の温度を３００℃、検出器（ＦＩＤ）部分の温度を３００℃に設定した。試料はアセトンに溶解して、１重量％の溶液となるように調製し、得られた溶液１μｌを試料気化室に注入した。記録計には島津製作所製のＧＣｓｏｌｕｔｉｏｎシステムなどを用いた。
【００６２】
ガスクロマトグラフ質量分析：測定には、島津製作所製のＱＰ−２０１０Ｕｌｔｒａ型ガスクロマトグラフ質量分析計を用いた。カラムは、Agilent Technologies Inc.製のキャピラリカラムＤＢ−１（長さ６０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ）を用いた。キャリアーガスとしてはヘリウム（１ｍｌ／分）を用いた。試料気化室の温度を３００℃、イオン源の温度を２００℃、イオン化電圧を７０ｅＶ、エミッション電流を１５０ｕＡに設定した。試料はアセトンに溶解して、１重量％の溶液となるように調製し、得られた溶液１μｌを試料気化室に注入した。記録計には島津製作所製のＧＣＭＳｓｏｌｕｔｉｏｎシステムを用いた。
【００６３】
ＨＰＬＣ分析：測定には、島津製作所製のＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（ＬＣ−２０ＡＤ；ＳＰＤ−２０Ａ）を用いた。カラムはワイエムシー製のＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ（長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径５μｍ）を用いた。溶出液はアセトニトリルと水を適宜混合して用いた。検出器としてはＵＶ検出器、ＲＩ検出器、ＣＯＲＯＮＡ検出器などを適宜用いた。ＵＶ検出器を用いた場合、検出波長は２５４ｎｍとした。試料はアセトニトリルに溶解して、０．１重量％の溶液となるように調製し、この溶液１μＬを試料室に導入した。記録計としては島津製作所製のＣ−Ｒ７Ａｐｌｕｓを用いた。
【００６４】
［実施例１］  ２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルの合成
2017190323.tif 000023
【００６５】
第一工程：
水素化ナトリウム（２６．１４ｇ，５９９．１６ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液に、６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７１．００ｇ，４９９．３０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（４４．３９ｇ，５９９．１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を氷冷下滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応混合物を１Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−（ヒドロキシメチレン）−６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（８４．９９ｇ，収率９９．０％）を得た。
【００６６】
第二工程：
第一工程で得られた３−（ヒドロキシメチレン）−６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７４．９９ｇ，４４０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、濃塩酸（３６．７ｍｌ，４４０．５８ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−メトキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルと２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルの混合物（７８．８６ｇ）を得た。
【００６７】
第三工程：
第二工程で得られた２−メトキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル、２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル（７８．８６ｇ）および１２タングスト（ＶＩ）りん酸ｎ水和物（０．３９４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン中Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋコンデンサー装着下、３時間還流した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル（６５．７１ｇ，収率８０．５％（２ステップ））を得た。
【００６８】
［実施例２］  （２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）メタノールの合成
2017190323.tif 000024
【００６９】
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（３．６Ｍトルエン溶液，１６．６ｍｌ，５９．７１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、実施例１で得られた２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル（１０．００ｇ，５４．２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を氷冷下滴下した。反応混合液を４０℃で１時間攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）メタノール（７．２６ｇ，４６．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【００７０】
［実施例３］  トランス−５−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
2017190323.tif 000025
【００７１】
第一工程：
実施例１で得られた２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル（４４．２９ｇ，２４０．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（８３．８６ｇ，７２１．２０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、氷冷下メタンスルホン酸（６９．３１ｇ，７２１．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６−プロピル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル（３９．００ｇ，収率８６．７％）を得た。得られた生成物の異性体比は、シス：トランス＝１７．４：８２．６であった。
【００７２】
第二工程：
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（３．６Ｍトルエン溶液，２３．８ｍｌ，８６．５６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、実施例１で得られた２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル（１４．６６ｇ，７７．８０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を氷冷下滴下した。反応混合液を４０℃で１時間攪拌した後、１Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、（６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（１０．００ｇ，収率８０．２％）を得た。得られた生成物の異性体比は、シス：トランス＝１６．７：８３．３であった。
【００７３】
第三工程：
第二工程で得られた（６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（１０．００ｇ，６３．１９ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２２．００ｇ，６６．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリフェニルホスフィン（１７．４０ｇ，６６．３５ｍｍｏｌ）を氷冷下添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−（ブロモメチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．００ｇ，収率７８．７％）を得た。得られた生成物の異性体比は、シス：トランス＝８．８：９１．２であった。
【００７４】
第四工程：
第三工程で得られた５−（ブロモメチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．００ｇ，４９．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８７ｇ，４９．７４ｍｍｏｌ）および４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノール（８．６６ｇ，４９．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により精製し、トランス−５−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た（９．３２ｇ，収率５９．６％）。粗生成物の異性体比は、シス：トランス＝１．９：９８．１であった。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；δｐｐｍ）：６．６３−６．５７（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１，２．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２，３．７５（２Ｈ，ＡＢｑｄ，Ｊ＝９．５，５．３，７．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ），３．２５−３．２１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００７６】
［実施例４］  ６−ペンチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルの合成
2017190323.tif 000026
【００７７】
実施例１に記載の方法で合成した２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル（２．００ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）と１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１．８９ｇ，２８．２６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸（２．７２ｇ，ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６−ペンチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル（１．９４ｇ，収率９６．０％）を得た。得られた生成物の立体比は、シス：トランス＝１８．４：８１．６であった。
【００７８】
［実施例５］  ５−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
2017190323.tif 000027
【００７９】
第一工程：
実施例２と同様の方法で合成した（６−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（シス：トランス＝１１．１：８８．９）（８．００ｇ，４２．９４ｍｍｏｌ）とピリジン（３．７４ｇ，４７．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、氷冷下、塩化パラトルエンスルホニル（８．６０ｇ，４５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜攪拌した後、１Ｎ−塩酸に注いだ。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣は精製をすることなく次の工程に用いた。ガスクロマト質量分析で、（６−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートの生成を確認した。
【００８０】
第二工程：
第一工程で得られた（６−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１４．６２ｇ，４２．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９３ｇ，４２．９４ｍｍｏｌ）および４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノール（７．４７ｇ，４２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ガスクロマト質量分析で、５−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの生成を確認した。粗生成物の異性体比は、シス：トランス＝５．８：９４．２であった。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；δｐｐｍ）：６．６５−６．５９（２Ｈ，ｍ），４，１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１，２．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８４，３．７８（２Ｈ，ＡＢｑｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，５．５，７．１Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１１．１Ｈｚ），３．２７−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．２６（９Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００８２】
［実施例６］  トランス−５−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
2017190323.tif 000028
【００８３】
５−（ブロモメチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（シス：トランス＝１７．８：８２．２）（５．００ｇ，１８．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１２ｇ，３７．０８ｍｍｏｌ）および４’−エトキシ−２’，３，３’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（５．２２ｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により精製し、トランス−５−（（（４’−エトキシ−２’，３，３’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）メチル−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た（４．５５ｇ，収率６０．０％）。粗生成物の異性体比は、シス：トランス＝６．４：９３．６であった。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；δｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，１．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７７（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２，２．２Ｈｚ，），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０，３．８４（２Ｈ，ＡＢｑｄ，Ｊ＝９．５，５．４，７．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．１Ｈｚ），３．２８−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００８５】
［実施例７］  （Ｅ）−５−（２−（４−（２，３−ジフルオロ−４−プロピルフェニル）シクロヘキシル）ビニル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
2017190323.tif 000029
【００８６】
第一工程：
５−（ブロモメチル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（シス：トランス＝１７．８：８２．２）（１０．３３ｇ，４６．７１ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（７．５７ｇ，４２．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．４４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．６２ｇ，４６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン−水の混合溶媒中、室温で３時間攪拌した。トルエン層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１−フェニル−５−（（（６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）チオ）−１Ｈ−テトラゾールを得た（９．６４ｇ，収率７１．３％）。
【００８７】
第二工程：
第一工程で得られた（１−フェニル−５−（（（６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）チオ）−１Ｈ−テトラゾール（９．６４ｇ，３０．２７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．０３ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびモリブテン酸アンモニウム（１．００ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、３０％過酸化水素水を３０℃以下で滴下した。反応混合物を終夜攪拌した後、水に注ぎトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を再結晶により精製し、１−フェニル−５−（（（６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−テトラゾールを得た（９．０８ｇ，収率８５．６％）。
【００８８】
第三工程：
第二工程で得られた１−フェニル−５−（（（６−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−テトラゾール（７．５９ｇ，２１．６６ｍｍｏｌ）と４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒド（７．５７ｇ，４２．４７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを−６５℃で添加した。反応混合物を室温まで戻した後、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）−５−（２−（４−（２，３−ジフルオロ−４−プロピルフェニル）シクロヘキシル）ビニル）−２−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た（１．４０ｇ，収率１９．７％）
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；δｐｐｍ）：６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．１，１．８Ｈｚ），５．４４，５．１９（２Ｈ，ＡXｑｄ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４，２．１Ｈｚ，），３．２１−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．２Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ），２．２１−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８１（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．１．２０（１０Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明の製造方法を用いることで、従来技術より容易かつ安価にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体および中間体を提供することが出来る。とくに液晶化合物に好適なトランス−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，５−ジイル誘導体を提供することが出来る。