(57)【要約】【課題】デュロキセチン含有医薬組成物において、ｐＨ６．８での溶出性の改善と類縁物質の生成の抑制とを両立させる。【解決手段】経口医薬組成物は、薬物層と腸溶層とを含む。薬物層は、デュロキセチン塩酸塩と薬学的に許容し得る添加剤とを含む。腸溶層は、腸溶性ポリマーとしてカルボキシメチルエチルセルロースと、薬学的に許容し得る添加剤とを含み、薬物層を覆う。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュロキセチン塩酸塩と薬学的に許容し得る添加剤とを含む薬物層と、
腸溶性ポリマーとしてカルボキシメチルエチルセルロースと、薬学的に許容し得る添加剤とを含み、前記薬物層を覆う腸溶層とを含む、腸溶性医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物層と前記腸溶層との間に中間層を含む、請求項１に記載の腸溶性医薬組成物。
【請求項３】
前記腸溶層の厚みと当該経口医薬組成物の粒子径との比が１：２５〜１：１２である、請求項１または請求項２に記載の腸溶性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてデュロキセチンを含有する腸溶性の経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチンは、普通、塩酸塩として用いられる抗うつ薬の１つである。デュロキセチンは酸によって分解されやすいため、胃の酸性環境下では不安定である。そこで、デュロキセチンは腸溶性の医薬組成物として処方される。
【０００３】
例えば、特許第３７０７８３１号公報（特許文献１）にはデュロキセチンの腸溶性ペレットが記載されている。特許文献１にはまた、デュロキセチンは多くの腸溶性コーティングと反応して溶解の遅い、または溶解しないことすらあるコーティングを形成すること、また、酸性条件においてデュロキセチンの放出を許さない、より高い薬物充填レベルで腸溶性製剤を製造することが特に難しいことが記載されている。そこで、特許文献１に記載のデュロキセチン腸溶性ペレットでは、腸溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む腸溶層が用いられている。
【０００４】
また、特表２００８−５４３９２９号公報（特許文献２）には、腸溶性コーティングによって覆われている、塩酸デュロキセチンを含む均質な核を含み、腸溶性ポリマーは、オイドラギットＬまたはオイドラギットＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートなど、またはそれらの混合物を含む群から選択されることが記載されている。
【０００５】
特表２００９−５３８３１５号公報（特許文献３）には、腸溶性層に、メタクリル酸共重合体及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタラートのうち少なくとも１種類を含む塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤が記載されている。
【０００６】
特表２０１０−５３０８６８号公報（特許文献４）には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを含むデュロキセチン製剤が記載されている。
【０００７】
特表２０１１−５１００２４号公報（特許文献５）には、デュロキセチンとの層陽性のために選択された好ましい腸溶性ポリマーとして、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩が用いられる腸溶性コートを含むデュロキセチンを含む医薬組成物が記載されている。
【０００８】
特許第５８１９３２９号公報（特許文献６）には、腸溶性コーティング剤として、水性及び有機性ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、有機性セルロースアセテートフタレート、及びポリ（共アクリル酸エチル−メタクリル酸）アニオンコポリマーからなる群から選択される腸溶性成分を含む腸溶性コーティング剤を含む、デュロキセチンのアルコール耐性医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第３７０７８３１号公報
【特許文献２】特表２００８−５４３９２９号公報
【特許文献３】特表２００９−５３８３１５号公報
【特許文献４】特表２０１０−５３０８６８号公報
【特許文献５】特表２０１１−５１００２４号公報
【特許文献６】特許第５８１９３２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１〜６のデュロキセチン含有医薬組成物では、ｐＨ６．８における溶解度と安定性に改善の余地があった。
【００１１】
そこで、本発明の目的は、デュロキセチン含有医薬組成物において、ｐＨ６．８での溶出性の改善と類縁物質の生成の抑制とを両立させることである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意検討の結果、デュロキセチンの腸溶性医薬組成物において、腸溶性層の腸溶性ポリマーとしてカルボキシメチルエチルセルロースを用いることによって、デュロキセチンが腸溶性コーティングと反応して溶解の遅い、または溶解しないコーティングを形成することを軽減し、また同時に、腸溶性医薬組成物の安定性を改善できることを見出した。
【００１３】
このような知見に基づいて、本発明に従った腸溶性医薬組成物は、薬物層と腸溶層とを含む。薬物層は、デュロキセチン塩酸塩と薬学的に許容し得る添加剤とを含む。腸溶層は、腸溶性ポリマーとしてカルボキシメチルエチルセルロースと、薬学的に許容し得る添加剤とを含み、薬物層を覆う。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】デュロキセチンの腸溶性顆粒のｐＨ６．８における溶出率の時間変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に従った腸溶性医薬組成物は、薬物層と腸溶層とを含む。薬物層は、デュロキセチン塩酸塩と薬学的に許容し得る添加剤とを含む。腸溶層は、腸溶性ポリマーとしてカルボキシメチルエチルセルロースと、薬学的に許容し得る添加剤とを含み、薬物層を覆う。
【００１６】
薬物層、および／または、腸溶層は、薬学的に許容し得る添加剤として、例えば、糖、植物性ゴム、微結晶性セルロース、ワックス等から作られたビーズやその他、当業者に公知の添加剤を含み得る。
【００１７】
また、本発明に従った腸溶性医薬組成物は、薬物層と腸溶層との間に中間層を含むことが好ましい。中間層は、酸によって分解されやすいデュロキセチン塩酸塩が酸性の腸溶層コーティング液に接触することを防ぐためのものであり、酸化チタンや微粉末タルク等、当業者に添加剤として公知の材料が用いられる。
【００１８】
また、本発明に従った腸溶性医薬組成物においては、腸溶層の厚みと当該経口医薬組成物の粒子径との比が１：２５〜１：１２であることが好ましい。例えば、腸溶層の厚み：経口医薬組成物の粒子径が約４０μｍ：約９９６μｍ〜約３０μｍ：約３４７μｍであることが好ましい。
【００１９】
薬物層、中間層、および、腸溶層は、それぞれ当業者に公知の方法で形成される。
【００２０】
本発明に従った医薬組成物は、腸溶層を覆う仕上げ層をさらに有してもよい。仕上げ層は、例えば、医薬組成物表面を平滑化するために、当業者に公知の材料を用いて、公知の方法で形成される。
【００２１】
本発明に従った医薬組成物は、粉末化または顆粒化された固形組成物、錠剤、ペレット、口腔内崩壊錠、カプセル錠として製され得る。
【００２２】
このようにすることにより、デュロキセチン含有医薬組成物において、ｐＨ６．８での溶出性の改善と類縁物質の生成の抑制とを両立させることができる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２４】
［実施例］
本発明に従ったデュロキセチン経口医薬組成物を次のようにして製造した。各原料の分量は、表１に示す通りであった。
【００２５】
（薬物層顆粒の製造）
Ｄ−マンニトールを転動流動層造粒乾燥機に入れた。ポビドンを精製水に溶解させた液と、エタノールを混和した。混和液にデュロキセチン塩酸塩を分散させ、この液を全量スプレーしコーティングした。続いて乾燥を行い、分級したものを薬物層顆粒とした。
【００２６】
（中間層顆粒の製造）
上述のようにして得られた薬物層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に入れた。ヒプロメロースを精製水に溶解させた液にタルクを分散させた。酸化チタンを精製水に分散させた液と混和した。この液を全量スプレーしコーティングした。続いて乾燥を行い、分級したものを中間層顆粒とした。
【００２７】
（腸溶性顆粒の製造）
上述のようにして得られた中間層顆粒を転動流動層造粒乾燥機に入れた。クエン酸トリエチルを精製水に溶解させた液と、エタノールと精製水の混液にカルボキシメチルエチルセルロースを溶解させた液を混和した。この液を中間層顆粒に全量スプレーしコーティングした。続いて乾燥させ、タルクを混合したものを腸溶性顆粒とした。
【００２８】
（錠剤の製造）
上述のようにして得られた腸溶性顆粒を、整粒機を用いて整粒し整粒末を得た。次いで、この整粒末及びＤ−マンニトールをポリエチレン袋にて混合後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合することで打錠末を得た。そして、打錠末を打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）で打錠し、錠剤を得た。
【００２９】
［比較例１］
表１に示す処方で、実施例と同様にして錠剤を得た。実施例の腸溶性顆粒の製造において用いたカルボキシメチルエチルセルロースに代えて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）を用い、分散にはエタノールを用いずに精製水のみを用いた。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
［比較例２］
デュロキセチン塩酸塩カプセルのサインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ（販売  日本イーライリリー株式会社、製造販売  塩野義製薬株式会社）を比較例２として用いた。
【００３２】
［溶出性の比較］
実施例の腸溶性顆粒、比較例１の腸溶性顆粒、比較例２のカプセル剤のそれぞれ１製剤分をとり、溶出性を比較する試験を行った。
【００３３】
試験条件は次の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計 （測定波長：２３０ｎｍ）          
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ７．５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３，３．０ｍｍ×７．５ｃｍ，５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
サンプルクーラー：２５℃
移動相：ｐＨ５．５のリン酸二水素カリウム・トリエチルアミン緩衝液６４０ｍＬに、メタノール２７０ｍＬ及びテトラヒドロフラン９０ｍＬを混合した。
流量：デュロキセチンの保持時間が約４分になるように調整した。
分析時間：６分
【００３４】
サンプリング時間ごとに溶出液１０ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液７ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。別にデュロキセチン塩酸塩（別途、規格デュロキセチン塩酸塩と同様の方法で水分を測定しておく）約５６ｍｇを精密に量り、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとした。この液３ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。
【００３５】
溶出性試験の結果を図１に示す。
【００３６】
［安定性試験］
実施例の錠剤、比較例１の錠剤と、比較例２のカプセル剤を、それぞれ２製剤分とり検体として、以下のようにして安定性試験を行った。
【００３７】
試験条件は次の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ５．５のリン酸二水素カリウム・トリエチルアミン緩衝液
移動相Ｂ：メタノール／テトラヒドロフラン混液（３：１）
移動相の送液：米国薬局方（ＵＳＰ）に基づいて、移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御した。
【００３８】
それぞれの検体にメタノール／水混液（７：３）６０ｍＬを加えて振り混ぜた後、超音波処理し、孔径０．２μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液３ｍＬを量り、メタノール／水混液（７：３）３ｍＬを加え、試料溶液とした。試料溶液１０μＬにつき、上述の試験条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めるとき、デュロキセチン以外のそれぞれのピークの量は０．３％以下であり、デュロキセチン以外のピークの合計量は１．０％以下であった。
【００３９】
結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。
【図１】
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