(57)【要約】【課題】ピコリン類から、環境調和性に優れた方法で直接的にホルミルピリジン類を製造する方法を提供する。【解決手段】極性有機溶媒中、銅塩を触媒とし、一気圧の酸素雰囲気下でピコリン類を酸化させることによりホルミルピリジン類を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅塩を触媒とし、極性有機溶媒中、酸素を酸化剤としてピコリン類を酸化することを特徴とするホルミルピリジン類の製造方法。
【請求項２】
前記銅塩として、塩化銅(II)を使用することを特徴とする、請求項１に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
【請求項３】
前記極性有機溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することを特徴とする、請求項１または２に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
【請求項４】
添加剤としてカルボン酸を使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
【請求項５】
前記カルボン酸として酢酸を使用することを特徴とする、請求項４に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
【請求項６】
下記式（１）で示す構造を有する錯体を触媒として使用することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
【化１】
2017218439.tif 000007
【請求項７】
下記式（１）で示す構造を有する錯体を含有する、ピコリン類からホルミルピリジン類を製造するための触媒組成物。
【化２】
2017218439.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルミルピリジン類の製造方法に関する。より詳しくは、ホルミルピリジン類を、対応するピコリン類から、酸素を酸化剤とした触媒的酸化反応により直接的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホルミルピリジン類は種々の医薬品中間体として有用な化合物である。ホルミルピリジン類を製造する方法として、例えば、対応するピリジンメタノールを適切な酸化剤により酸化する方法（特許文献１）や、シアノピリジンを還元する方法（特許文献２）が知られている。しかし、ピリジンメタノール、シアノピリジンはともに対応するピコリン類から製造されるため、多段階の反応工程を必要とし、コストや環境調和の観点から優れた方法とは言い難い。
【０００３】
一方、ピコリン類から直接的にホルミルピリジン類を製造する方法も報告されている。例えば、ピコリン類を二酸化セレン存在下で酸化する方法が知られているが、毒性の高いセレン化合物や爆発性のある有機過酸化物を用いる必要がある他、カルボン酸が副生してしまう（非特許文献１）。また、酸素を酸化剤とする方法として、クロム／バナジウム酸化物を触媒とする方法（非特許文献２）や、有機ラジカル化合物を触媒とする方法（非特許文献３）が知られているが、これらの反応ではアルデヒドがさらに酸化されたカルボン酸が主生成物となる。さらに、ヨウ化銅を触媒とする方法が報告されているが、電子吸引性の置換基が結合したピコリンにしか適用できない（非特許文献４）。
【０００４】
したがって、環境調和型の酸化剤を用いることにより、様々なピコリン類からホルミルピリジン類を選択的に製造する方法の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１―３０５０６２号公報
【特許文献２】特開２００４―１６８７４３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tagawa, Y.; Yamashita, K.; Higuchi, Y.; Goto, Y ，Heterocycles, 2003, 60, 953.
【非特許文献２】Song, Z.; Matsushita, T.; Shishido, T.; Takehira, K., Chem. Commun. 2002, 1306.
【非特許文献３】Shibamoto, A.; Skaguchi, S.; Ishii, Y.，Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 505.
【非特許文献４】Sterckx, H.; De Houwer, J.; Mensch, C.; Caretti, I.; Abbaspour Tehrani, K.; Herrebout, W. A.; Van Doorslaer, S.; Maes, B. U. W.，Chem. Sci. 2016, 7, 346.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記のような従来技術の問題点を克服するためになされたもので、毒性のある酸化剤を使用することなく、ピコリン類から目的とするホルミルピリジン類を選択性よく製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究した結果、極性有機溶媒中、触媒として銅塩を用いることにより、一気圧の酸素を酸化剤として、ピコリン類からホルミルピリジン類が高い選択性で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本出願は、以下の発明を提供するものである。
〈１〉銅塩を触媒とし、極性有機溶媒中、酸素を酸化剤としてピコリン類を酸化することを特徴とするホルミルピリジン類の製造方法。
〈２〉前記銅塩として、塩化銅(II)を使用することを特徴とする〈１〉に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
〈３〉前記極性有機溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することを特徴とする〈１〉または〈２〉に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
〈４〉添加剤としてカルボン酸を使用することを特徴とする〈１〉〜〈３〉のいずれかに記載のホルミルピリジン類の製造方法。
〈５〉前記カルボン酸として酢酸を使用することを特徴とする〈４〉に記載のホルミルピリジン類の製造方法。
〈６〉下記式（１）で示す構造を有する錯体を触媒として使用することを特徴とする、<１>〜<５>のいずれかに記載のホルミルピリジン類の製造方法。
【化１】
2017218439.tif 000002
〈７〉下記式（１）で示す構造を有する錯体を含有する、ピコリン類からホルミルピリジン類を製造するための触媒組成物。
【化２】
2017218439.tif 000003
【発明の効果】
【００１０】
本発明により提供されるホルミルピリジン類は、種々の医薬品中間体として幅広く利用されるものである。また、本発明方法は、流通量が多く入手しやすいピコリン類から、直接的にホルミルピリジン類を、安価かつ環境負荷の小さい方法で、効率よく製造することができる。したがって、本発明方法は工業的に多大な効果をもたらす発明ということができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例６で得られた錯体のＯＲＴＥＰ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明方法のホルミルピリジン類の製造方法は、極性有機溶媒中ピコリン類を、触媒として銅塩共存下、酸素雰囲気下適切な反応温度で酸化反応を行うことを特徴とする。
【００１３】
本発明の製造法において用いられるピコリン類は、式（２）で示される。式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して同一又は相異なり、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、シク
ロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、アシル基、アシロキシ基、アルコキシカルボニル基、アミド基、シリル基、ホスホリル基、スルフィニル基、スルホニル基、スルホナート基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基を示す。Ｒ１、Ｒ２は連結して環状構造を成していてもよい。これらの基はさらに置換基により置換されていてもよい。また、式中、Ｘは炭素（Ｃ−Ｈ）、窒素、硫黄、酸素のいずれかを示す。
【化３】
2017218439.tif 000004
【００１４】
前記一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアルキル基の場合のアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、具体例としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアルコキシ基の場合のアルコキシ基としては、例えば炭素数は１〜８の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基が挙げられ、より具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、フェノキシ基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいシクロアルキル基の場合のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられ、より具体的には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアリール基の場合のアリール基としては、例えば炭素数は６〜２０、好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、アニシル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアラルキル基の場合のアラルキル基としては、例えば、炭素数は７〜２０、好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよい複素環基の場合の複素環基としては、環中に少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有する３〜１５員環、好ましくは３〜１０員環であって、シクロアルキル基、シクロアルケニル基又はアリール基などの炭素環式基と縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式のものが挙げられ、より具体的には、例えば、オキシラニル基、ピリジル基、チエニル基、フェニルチエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、キノリル基、ピリミジル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアシル基の場合のアシル基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０の直鎖状又は分岐状のアシル基が挙げられ、具体例としては例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ヘプタノイル基、シクロヘキサンカルボニル基等が
挙げられる。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアシルオキシ基の場合のアシルオキシ基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０の直鎖状又は分岐状のアシロキシ基が挙げられ、具体例としては例えば、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の場合のアルコキシカルボニル基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体例としては例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいアミド基の場合のアミド基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０の直鎖状又は分岐状のアミド基が挙げられ、具体例としては例えば、メチルアミド基、エチルアミド基、ｉ−プロピルアミド基、テトラデシルアミド基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいシリル基の場合のシリル基としては、具体例として、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいホスホリル基の場合のホスホリル基としては、具体例として、例えばジヒドロキシホスホリル基、ジメトキシホスホリル基等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいスルフィニル基の場合のスルフィニル基としては、具体例として、メチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２が置換基を有していてもよいスルホニル基の場合のスルホニル基としては、具体例として、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３が置換基を有していてもよいスルホナート基の場合のスルホナート基としては、具体例として、メチルスルホナート基、フェニルスルホナート基等が挙げられる。
【００２５】
また、Ｒ１及びＲ２の二つがそれぞれから水素原子を取り除いた残基で互いに結合して環を形成していてもよく、更にはＲ１及びＲ２の二つから水素原子を取り除いた残基が２価の原子又は／及び２価の官能基を介して互いに結合して環を形成していてもよい。この場合の二価の原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が、また２価の官能基としてはシリレン基、エチレンジオキシ基、アリーレンジオキシ基、カルボニル基、スルホキシド基、スルホン基等が例示される。
【００２６】
本発明においては、このような一般式（１）で示されるピコリン類として、種々のものを用いることができるが、好ましくは、４−ピコリン、２−ピコリン、２，４−ルチジン、３，４―ルチジン、４−メチルキノリンを用いることが望ましい。
【００２７】
本発明において使用される銅塩は、有機溶媒中で銅（I）もしくは銅（II）カチオンを生成する化合物であり、例えば塩化銅（II）、臭化銅（II）、硝酸銅（II）、酢酸銅（II）、硫酸銅（II）、過塩素酸銅（II）、塩化銅（I）、臭化銅（I）、酢酸銅（I）等が挙げられるが、塩化銅（II）が好ましい。これらは単独で使用しても、２種以上を混合使用してもよい。その使用量は、基質のピコリン類に対して０．０１〜３０モル％、好ましくは１〜２０モル％の範囲から選ばれる。
なお、銅塩の代わりに、銅塩と基質であるピコリン類を反応させて得られる錯体を触媒として使用してもよい。例えば塩化銅（II）と４−ピコリンを反応させることによって、下記式（１）で示す構造を有する錯体を合成することができるが、かかる錯体等を入手して触媒と使用してもよい。
【化４】
2017218439.tif 000005
【００２８】
極性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン等を用いる方がよく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが望ましい。これらは単独で使用しても、２種以上を混合使用してもよい。その使用量は基質のピコリン類に対して重量比０．１〜１０００倍、好ましくは１〜１００倍の範囲から選ばれる。
【００２９】
本発明の製造法において用いられる酸素の濃度、圧力に制限はなく、濃度、圧力に応じてホルミルピリジン類への反応は生起するが、１気圧の酸素あるいは１気圧の空気が好ましい。
【００３０】
本発明の製造法においては、添加剤を使用しなくとも効率的に反応が進行するが、好ましくは添加剤として、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、安息香酸などのカルボン酸を用いるほうがよく、特に酢酸が好ましい。これらは単独で使用しても、２種以上を混合使用してもよい。その使用量は基質のピコリン類に対して重量比０．１〜２０倍、好ましくは０．５〜１０倍の範囲から選ばれる。
【００３１】
本発明方法の反応条件には、特に制約はないが、通常、反応は０〜１５０℃、好ましくは５０〜１３０℃の範囲で行われる。
【００３２】
本発明の製造法における反応時間は、用いる触媒の量や反応温度等により左右され、一概に定めることはできないが、通常は１〜８０時間の範囲で、好ましくは１０〜３０時間の範囲で行われる。
【００３３】
本発明方法で得られるホルミルピリジン類は、例えば、４−ホルミルピリジン、２−ホルミルピリジン、４−ホルミル−２−メチルピリジン、４−ホルミル−３−メチルピリジン、４−ホルミルキノリンなどが例示される。
【００３４】
本発明の一般的な実施態様は、反応器に銅を含む金属塩、溶媒を入れて混合し、さらにピコリン類を加え、内部を酸素で置換して所定の温度で反応を行うものである。反応終了後、溶媒を留去し、蒸留、クロマト分離、再結晶や昇華等の通常の方法によって、得られたホルミルピリジン類を取り出すことができる。必要に応じ、反応終了後に有機溶媒と希塩酸を追添し、有機層と水層に分離した後、有機層のみを分離して濃縮してもよい。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００３６】
＜実施例１＞
試験管に、塩化銅（II）２水和物（和光純薬製）１７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をいれ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬製）３ｍＬに溶解させ、４−ピコリン（和光純薬製）９３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。試験管上部に酸素風船を取り付け、内部
を酸素で置換し、１３０℃で６時間撹拌した。その後、内部標準としてビフェニル（東京化成工業（株）製）２０ｍｇ(０．１３ｍｍｏｌ）を加え、ガスクロマトグラフィー測定を行ったところ、４−ピコリンの転化率は９６％、４−ホルミルピリジンの収率は８４％、選択率は８７％であった。
【００３７】
なお、転化率、収率、選択率はガスクロマトグラフィーにより分析した結果を元に、以下の計算式により計算した。
転化率（％）＝（１−残存した原料のモル数／使用した原料のモル数）×１００
収率（％）＝（目的化合物のモル数／使用した原料のモル数）×１００
選択率（％）＝収率（％）／転化率（％）×１００
【００３８】
＜比較例１＞
実施例１の条件で、銅触媒を加えずに反応を行った。その結果、４−ピコリンの転化率は０％であった。
【００３９】
＜実施例２＞
実施例１の条件で、添加剤として酢酸（和光純薬製）０．２９ｍＬ（５．０ｍｏｌ）を加えて反応を行った。その結果、４−ピコリンの転化率は９９％、４−ホルミルピリジンの収率は９９％、選択率は９９％であった。
【００４０】
＜実施例３〜５＞
実施例１あるいは２と同様に種々のピコリン類について酸化反応を行った。結果をあわせて表１に示す。
【００４１】
【表１】
2017218439.tif 000006
【００４２】
＜実施例６：触媒活性種の単離＞
ナスフラスコに塩化銅（II）２水和物（和光純薬製）１７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬製）３．０ｍＬに溶解させ、４−ピコリン（和光純薬製）９３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分反応後、ジエチルエーテル５０ｍＬを加えてさらに１５分撹拌後、青色粉末を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジエチルエーテルの蒸気拡散法により再結晶を行ったところ青色結晶を得た。錯体の構造は質量スペクトル、単結晶Ｘ線構造解析により決定した。決定された錯体の構造を図１に示す。なお、質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ社製ｍｉｃｒＯＴＯＦ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、単結晶Ｘ線構造解析はＲｉｇａｋｕ社製Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ回折計により行った。
ＭＳ：理論値ｍ／ｚ＝２４９．０４５３（Ｃ１２Ｈ１４ＣｕＮ３）
測定値ｍ／ｚ＝２４９．０９０６
【００４３】
＜実施例７：銅錯体を用いた触媒反応＞
試験管に、実施例６で合成した銅錯体３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をいれ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬製）３ｍＬに溶解させ、４−ピコリン（和光純薬製）７５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。試験管上部に酸素風船を取り付け、内部を酸素で置換し、１００℃で２２時間撹拌した。その後、内部標準としてビフェニル（東京化成工業（株）製）２０ｍｇ(０．１３ｍｍｏｌ）を加え、ガスクロマトグラフィー測定を行ったところ、４−ピコリンの転化率は７８％、４−ホルミルピリジンの収率は７２％、選択率は９２％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明によって製造されたホルミルピリジン類は、種々の医薬品中間体として利用することができる。
【図１】
2017218439.tif 000009