(57)【要約】【課題】何ら特別な添加物や管理を行うことなく、崩壊性を向上させることのできる経口投与用フィルム製剤を提供。【解決手段】水溶性フィルム表面上に、印刷技術によって、個々の塗布ユニットが他の塗布ユニットと隔離された所定のパターンを有する薬物含有層を形成してなるフィルム製剤であって、個々の塗布ユニットの体積が０．０１２８mm3以上１．３７３mm3以下であることを特徴とする経口投与用フィルム製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性フィルム表面上に、印刷技術によって、個々の塗布ユニットが他の塗布ユニットと隔離された所定のパターンを有する薬物含有層を形成してなるフィルム製剤であって、個々の塗布ユニットの体積が０．０１２８mm3以上１．３７３mm3以下であることを特徴とする経口投与用フィルム製剤。
【請求項２】
個々の塗布ユニットと他の塗布ユニットとの間の距離が０．０５mm以上０．５mm以下である請求項１記載の経口投与用フィルム製剤。
【請求項３】
水溶性フィルムが、水溶性高分子を含有するフィルムである請求項１又は２記載の経口投与用フィルム製剤。
【請求項４】
薬物含有層が、薬物、水溶性高分子及びチキソトロピー性付与物質を含有する層である請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用フィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、崩壊性に優れた経口投与用フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の製剤に加えて、口腔内速溶性、水無しで服用できる等の利点を有する製剤として経口投与用フィルム製剤が開発され、上市されている（特許文献１、２）。これらのフィルム製剤は、溶解性、崩壊性に優れている点に特徴があるが、さらに崩壊性を高めるため、種々の研究が行われている。例えば、フィルム中に発泡剤と発泡助剤を添加し、服用時に口腔内で発泡することで速やかに溶解させる技術（特許文献３）、フィルム中に薬物を粒子状で添加することで、口腔内での溶解性を高めた技術（特許文献４）、フィルム中に空間又は空洞を形成することで迅速に溶解させようとする技術（特許文献５）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０１０−５２２７４２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／０２３８７４号
【特許文献３】特開２０１３−１４２０７６号公報
【特許文献４】特開２０１１−２０７８４７号公報
【特許文献６】特表２００４−５０１９５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、前記のフィルム製剤の速溶化技術では、ガスを発生させるための成分を添加することにより味が変化する、薬物の粒子径を特定の範囲に管理する必要性がある、フィルム中に空間や空洞を形成させることによりフィルムの安定性や強度が損なわれる等の問題があった。
従って、本発明の課題は、何ら特別な添加物や管理を行うことなく、崩壊性を向上させることのできる経口投与用フィルム製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、フィルム製剤の薬物層の形成手段について種々検討してきたところ、薬物層を印刷技術によって一定の体積の塗布ユニットに分けて、一定間隔で塗布することで、薬物層を保持する水溶性フィルム層が速やかに溶解するため、薬物層が速やかに崩壊することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔４〕を提供するものである。
【０００７】
〔１〕水溶性フィルム表面上に、印刷技術によって、個々の塗布ユニットが他の塗布ユニットと隔離された所定のパターンに塗布された薬物含有層を形成してなるフィルム製剤であって、個々の塗布ユニットの体積が０．０１２８mm3以上１．３７３mm3以下であることを特徴とする経口投与用フィルム製剤。
〔２〕個々の塗布ユニットと他の塗布ユニットとの間の距離が０．０５mm以上０．５mm以下である〔１〕記載の経口投与用フィルム製剤。
〔３〕水溶性フィルムが、水溶性高分子を含有するフィルムである〔１〕又は〔２〕記載の経口投与用フィルム製剤。
〔４〕薬物含有層が、薬物、水溶性高分子及びチキソトロピー性付与物質を含有する層である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の経口投与用フィルム製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の経口投与用フィルム製剤は、何ら特殊な添加物や管理を行うことなく、口腔内で速やかに崩壊する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】塗布ユニットのパターン例を示す。
【図２】スクリーン印刷版のパターンの例を示す。
【図３】サンプルホルダーの概念図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の経口投与用フィルム製剤は、水溶性フィルム表面上に、印刷技術によって、個々の塗布ユニットが他の塗布ユニットと隔離された所定のパターンに薬物含有層を形成してなるフィルム製剤であって、個々の塗布ユニットの体積が０．０１２８mm3以上１．３７３mm3以下であることを特徴とする。
【００１１】
本発明のフィルム製剤に用いられる水溶性フィルムは、口腔内における速溶解性の点から、少なくとも水溶性高分子を含有するフィルムであるのが好ましい。水溶性高分子としては、フィルム形成性を有し、可食性であれば特に限定されないが、例えばヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの水溶性高分子は１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１２】
また、水溶性フィルムには、前記成分以外に、可塑剤、糖類、安定剤、甘味料、pH調整剤、着色剤、着香料等を配合することができる。
可塑剤としては、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、ゴマ油、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。
糖類としては、ショ糖、果糖、ブドウ糖、麦芽糖(マルトース)、白糖、糖アルコール（マルチトール、還元麦芽糖水飴、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等)、トレハロース等を用いることができる。
安定化剤としては、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を用いることができる。
甘味料としては、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン等を用いることができる。pH調整剤としては、酒石酸、クエン酸、リン酸等及びこれ等の薬学的に許容できる塩を用いることができる。着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、銅クロロフィリンナトリウム、食用色素等を用いることができる。着香剤としては、メントール及びバニラ、オレンジ、ストロベリーグレープフルーツ等のフレーバー類を用いることができる。
【００１３】
水溶性フィルムは、ロールコーター法により形成するのが好ましく、水溶性フィルムを形成する際の溶媒は、経口投与用であることから、水、エタノール又はこれらの混合溶媒が好ましい。
【００１４】
水溶性フィルム表面上に薬物含有層を形成する手段は、所定のパターンを形成する点、及び製造時の薬物の損失を防止する点から印刷技術が望ましい。印刷技術としては、凸版印刷、凹版印刷、孔版印刷及びインクジェット印刷等の技術を用いたものが挙げられる。
中でも、塗布量を多くできる点で、孔版印刷が好ましい。孔版にはスクリーン孔版とメタルマスク孔版があるが、塗布パターンを調整し易い点から、スクリーン孔版が好ましい。すなわち、スクリーン印刷技術を応用した塗布方法が好適である。
【００１５】
印刷により形成される薬物含有層は、個々の塗布ユニットが他の塗布ユニットと隔離された所定のパターンを有し、個々の塗布ユニットの体積が０．０１２８mm3以上１．３７３mm3以下であることが、フィルム製剤から薬物を速やかに崩壊させる上で重要である。体積が０．０１２８mm3未満の塗布ユニットは、一定の量を塗布することが困難であり、１．３７３mm3を超えるパターンでは、速やかな崩壊性を得ることができない。個々の塗布ユニットの好ましい体積は、０．０１２８〜１．３７３mm3であり、より好ましくは０．０３〜１．２mm3であり、さらに好ましくは０．０４〜１．０mm3である。
【００１６】
また、個々の塗布ユニットと他の塗布ユニットとの間の距離は、服用時の速やかな崩壊性の発揮、塗布均一性や精度の担保の点から、０．０５mm以上０．５mm以下が好ましく、０．０５〜０．３mmがより好ましく、０．０５〜０．１５mmがさらに好ましい。
【００１７】
塗布ユニットの底面の形状は特に限定されず、三角形、四角形等の多角形、円形、楕円形等が挙げられる。また、これ等の形状を組み合わることもできる。塗布ユニットの垂直断面の形状は方形、錐形、半円形等が挙げられるが、薬物層の塗布量を多くできる点から、方形が好ましい。塗布ユニットの配置（パターン）は、特に限定されないが、製剤の美観及び商品性の点から格子模様、縞模様、水玉模様、ドット模様、鹿の子模様等が挙げられる。また、製剤の識別性や商品性を高めるために、文字や記号状に配置することもできる。
【００１８】
薬物含有層は、印刷技術により良好な塗布量の精度とパターンを得る点から、薬物、水溶性高分子及びチキソトロピー性付与物質を含有する層であるのが好ましい。
【００１９】
薬物としては、経口投与可能な薬物であれば、特に限定されず、医薬品、機能性食品、特定保健用食品等の有効成分が挙げられる。医薬品としては、中枢神経系用薬（催眠鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚せい剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、総合感冒剤等）、末梢神経系用薬（局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤等）、感覚器官用薬（眼科用剤、鎮暈剤等）、循環器官用薬（強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤等）、呼吸器官用薬（呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、含漱剤等）、消化器官用薬（止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、下剤、浣腸剤等）、ホルモン剤（唾液腺ホルモン剤、甲状腺・副甲状腺ホルモン剤、タンパク同化ステロイド剤、副腎ホルモン剤、卵胞ホルモンおよび黄体ホルモン剤、混合ホルモン剤等）、泌尿生殖器および肛門用薬（子宮収縮剤、避妊剤、痔疾用剤等）、歯科口腔用薬（歯科用抗生物質製剤等）、ビタミン剤、滋養強壮薬（無機質製剤等）、血液・体液用薬（血液凝固阻止剤等）、肝臓疾患用剤、解毒剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、細胞賦活用薬、腫瘍用薬（アルキル化剤、代謝拮抗剤等）、アレルギー用薬（抗ヒスタミン剤等）、生薬、漢方製剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、アルカロイド系麻薬（アヘンアルカロイド系製剤、コカアルカロイド系製剤等）、非アルカロイド系麻薬（クエン酸フェンタニルなどの合成麻薬）等が挙げられる。
【００２０】
水溶性高分子としては、前記の水溶性フィルムに用いられるものが挙げられる。
【００２１】
チキソトロピー性付与物質としては、軽質無水ケイ酸、カオリン、デンプン（スターチ）、架橋ポリビニルピロリドン（Kollidon CL)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
これらのチキソトロピー性を付与する物質は、添加量のほか、粒子径を調整することでチキソトロピー性を調整することができる。
更に、チキソトロピー性はカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシビニルポリマー等、溶解すると流動性の低いゲルを形成する高分子化合物を添加することによっても、付与することができる。
【００２２】
また、薬物含有層には、さらに前記水溶性フィルムと同様の可塑剤、糖類、安定剤、甘味料、pH調整剤、着色剤、着香料等を配合することができる。
【００２３】
薬物含有層は、薬物含有液を用いて、前記印刷技術によって、水溶性フィルムの表面上に形成される。薬物含有液の調製にあたっては、水、エタノール又はこれらの混合溶媒を用いるのが好ましい。
【００２４】
本発明において、印刷に用いる薬物含有液は、塗布精度を日本薬局方の製剤均一性試験に適合できるようにするために塗布量の相対標準偏差を４．７％以下に保つ点から、チキソトロピー指数０．２以上０．７以下であるのが好ましい。好ましいチキソトロピー指数は０．２以上であり、また、好ましいチキソトロピー指数は０．６以下である。
【００２５】
ここでチキソトロピー指数（ＴＩ）とは、液の５rpm及び５０rpmの粘度から次式（１）を用いて計算される値であり、チキソトロピー性能を示す値である。
【００２６】
ＴＩ＝Ｌｏｇ（η5／η50）／Ｌｏｇ（５０／５）・・・（１）
η5 ：５rpmにおける粘度
η50：５０rpmにおける粘度
【００２７】
薬物含有液の粘度は５rpmにおける粘度が２００００mPa・s以上であるのが好ましく、さらに２００００〜４００００mPa・sであるのがより好ましい。また、５０rpmにおける粘度は、１００００〜３００００mPa・sが好ましく、１２０００〜２００００mPa・sがより好ましい。１００rpmにおける粘度は、８０００〜２００００mPa・sが好ましく、１００００〜１５０００mPa・sがより好ましい。
【００２８】
薬物含有液を用いる印刷手段をスクリーン印刷技術を例にして、より詳細に説明する。
【００２９】
塗布用スクリーン材質は、絹、綿などの天然系繊維系スクリーン、ポリエステル、ナイロンなどの合成樹脂系スクリーンやステンレス、タングステンなどの金属系スクリーン等を使用することができる。中でも印刷位置精度や調製液塗布量の確保の点からステンレススクリーンが好適である。
スクリーンメッシュの線径及びメッシュ数は、目的とする塗布量及び調製液の流体特性により適宜選択組合せができる。調製液塗布を目的とした時、太い線径の低メッシュを使用すると、高塗布量が得られるものの塗布表面の均一性・平滑性が悪くなる可能性がある。一方、細い線径の高メッシュを使用すると、塗布量が少なくなるとともに調製液中の薬物が粉体分散している場合は目詰まりなどの原因となり得る。これらのことから、スクリーンメッシュの線径として０．０１０〜０．１６０mm、メッシュ数は４０〜７３０が好ましい。
スクリーンの織り方は、平織、綾織、平畳織、綾畳織等があるが、何れでも良い。但し、印刷性や洗浄性等から平織もしくは綾織が好ましい。
【００３０】
スキージ速度は、１０mm／秒〜３００mm／秒がよく、調製液の粘度及びチキソトロピー性に応じて適宜調整するのが良い。中でも調製液転写性、生産性などの点から５０mm／秒以上が好適である。
スキージ圧は、スキージが０．５mm〜３．０mm程度押し込まれる様なスキージ圧がよく、目標とする塗布量、調製液の粘度及びチキソトロピー性に応じて適宜調整するのが良い。中でも印刷位置精度の点からスキージが０．５mm〜１．０mm程度押し込まれるスキージ圧が好適である。
【００３１】
スクリーン印刷後の乾燥は、温風の吹き付け、遠赤外線、マイクロウエーブによる加温乾燥や減圧乾燥が好ましく、温風吹き付け方式がより好ましい。温風の温度は１００℃以下が好ましく、４０〜７０℃がより好ましい。
【００３２】
本発明の経口投与用フィルム製剤は、薬物含有層の両面又は片面に水溶性フィルム層を設けるのが好ましい。水溶性フィルム層は製剤を取り扱い易くしたり、薬物の苦味をマスキングしたり、薬物層を水分、酸素、光等から護り薬物層中の薬物の安定化を図る等、種々の機能を持たせることができる。水溶性フィルム層には、前記薬物含有層に含まれる成分から、薬物を除いた全ての成分を含有させることができる。また、水溶性フィルム層をロールコーターで塗工する場合はチキソトロピー性付与物質を配合する必要がない。
【００３３】
例えば、（水溶性フィルム層）／（薬物含有層）／（水溶性フィルム層）の３層の構造からなるフィルム剤の製造は、以下の方法により行うことができる。
（１）ポリエステルフィルム上にロールコーターを用いて水溶性フィルム層調製液を塗工乾燥し水溶性フィルム層を製した後、この上に印刷技術を用いて薬物含有液を塗布乾燥し薬物含有層を製した後、更にこの上から、ロールコーターを用いて水溶性フィルム層調製液を塗工乾燥を行う。更に、薬物含有層が形成されている部分を打ち抜き製造することができる。
（２）ポリエステルフィルム上にロールコーターを用いて水溶性フィルム層調製液を塗工乾燥し水溶性フィルム層を製した後、この上に印刷技術を用いて薬物含有液を塗布し薬物含有層を製する。次に、薬物含有層同士が接するように貼り合わせた後、薬物含有層部分を打ち抜き製造することができる。
薬物含有層の各々の面に設けられる水溶性フィルム層は同一の組成でも、異なる組成でも良い。また、（１）及び（２）の方法を組み合わせて製造することもできる。
【実施例】
【００３４】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００３５】
（１）水溶性フィルム層調製液の調製
精製水（適量）に還元麦芽糖水飴（１０質量部）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）（８質量部）及び食用黄色色素（０．１２５質量部）を溶解した。この液に、エタノール（適量）に酸化チタン（１０質量部）を分散したものを添加し、分散した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（７２質量部）を添加後、撹拌溶解し水溶性フィルム層調製液とした。
【００３６】
（２）薬物含有液の調製
精製水に還元麦芽糖水飴（マルチトール）、スクラロース及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）を加え撹拌溶解した。この液に結晶セルロースあるいはフルルビプロフェンを加えて撹拌分散したものに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び軽質無水ケイ酸を撹拌投入し、均一になるまで撹拌した。
各調製液の組成は下表の通りである。
【００３７】
【表１】
2017001956.tif 000002
【００３８】
（１）調製液粘度の測定
ブルックフィールド型粘度計を用いて、日本薬局方粘度測定法に準じて、5rpm及び５０rpmにおける粘度を測定した。
（２）チキソトロピー指数(ＴＩ)の計算
調製液の５rpm及び５０rpmの粘度から、次式を用いて計算した。
ＴＩ＝Ｌｏｇ（η５／η５０）／Ｌｏｇ（５０／５）
η５：５ｒｐｍにおける粘度
η５０：５０ｒｐｍにおける粘度
（３）スクリーン印刷版
３２０mm×３２０mmの枠に、１２mm×１８mm、ｒ＝１．８mmの大きさの塗布部位の中に、一辺がＬmmの四角形を、間隔Ｉmmで複数塗布できる印刷版を用いた。印刷版中にのフィルム製剤の塗布部分は行列状に３０箇所（６×５）設けられている（図１及び図２）。
スクリーン印刷版の主な仕様は下表の通りである。尚、印刷版４は全面塗布である。
【００３９】
【表２】
2017001956.tif 000003
【００４０】
（フィルム剤の作成）
（１）水溶性フィルム層調製液の塗工乾燥
厚さ７５μｍのポリエステルフィルムに水溶性フィルム層調製液をロールコーターを用いて、乾燥後の塗工量が１８．４ｇ／m2となるように塗工乾燥した。
ポリエステルフィルム上に水溶性フィルム層を塗工乾燥したものを被塗工物とした。
【００４１】
（２）薬物含有層調製液の塗布乾燥
スクリーン印刷機に、被塗工物を、水溶性フィルム層の上に薬物含有層が塗布できるようにセットした。更に、スクリーン印刷版と被塗布物のクリアランスが１．８mmとなるように調整した。スクリーン印刷版上に適量の調製液を適用し、平型スキージを移動させて塗布を行った。
調製液を塗布したものは、乾燥器に入れ乾燥を行った。
塗布乾燥条件は下記のとおりである。
【００４２】
スキージ形状          平型
スキージ移動速度      ５０mm／秒
スキージアタック角度  ７０°
スキージ圧            ０．１MPa
乾燥温度              ５０℃
乾燥時間              ３０分
【００４３】
（３）水溶性フィルム層調製液の塗工乾燥
更に、上記で得られた（水溶性フィルム層）／（薬物含有層）からなる２層型フィルム剤の薬物含有層側に、ロールコーターを用いて、乾燥後の塗工量が１９．０ｇ／m2となるように塗工乾燥した。
乾燥後、薬物含有層塗布部を１箇所ずつ打ち抜き、ポリエステルフィルムを剥がし、（水溶性フィルム層）／（薬物含有層）／（水溶性フィルム）層からなる３層型フィルム剤を得た。
【００４４】
（崩壊性評価）
フィルム剤の崩壊性を評価するため、直径１０mmの開口部を有する２枚のアクリル板（厚さ３．０８mm)からなる、サンプルホルダーを用いた（図３）。
フィルム剤がサンプルホルダーの開口部に来るようにフィルム剤をセットし、フィルム剤の露出部にステンレスボール(直径６．７mm、質量２．０g)１個を載せた。
このサンプルホルダーを、気泡が噛み込まないように注意しながらゆっくりと、３７℃の水に入れた後、フィルム剤及びステンレスボールを目視観察した。
サンプルホルダーを水に入れた後、フィルム剤が崩壊及び溶解し、ステンレスボールが落下するまでの時間を測定し、崩壊時間とした。
【００４５】
（官能評価）
実施例１〜３及び比較例１の口腔内での崩壊時間を、健常人ボランティア(男性)４名にて評価した。評価は口腔内に所定のフィルム剤１枚を入れ、唾液のみで製剤が完全に崩壊分散するまでの時間を測定した。その平均値を求めた。
【００４６】
（結果）
表３には崩壊性評価及び官能評価の結果を示した。更に、実施例１〜５の塗布ユニットの体積を示した。塗布ユニット体積はマイクロスコープ（ＨＩＲＯＸ  ＫＨ−８７００型）を用いて確認した薬物含有層の形状から、計算により求めた。
【００４７】
【表３】
2017001956.tif 000004
【００４８】
参考として薬物含有層調製液のチキソトロピー係数は下記の値であった。
【００４９】
【表４】
2017001956.tif 000005
【符号の説明】
【００５０】
１．経口投与用フィルム製剤の塗布部分
２．塗布ユニット
３．一辺の長さ
４．塗布間隔
５．印刷版
【図１】
2017001956.tif 000006
【図２】
2017001956.tif 000007
【図３】
2017001956.tif 000008