(57)【要約】【課題】不快な味のマスキングなどの機能を有する高分子皮膜で被覆を施された顆粒を用いながら、崩壊性に優れ、かつ容易に製造可能な圧縮成型製剤及びその製造方法を提供すること。【解決手段】薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物を、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤で被覆してなる顆粒を含有する圧縮成型製剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物を、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤で被覆してなる顆粒を含有する圧縮成型製剤。
【請求項２】
前記の添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、またはタルクである、請求項１に記載の圧縮成型製剤。
【請求項３】
薬物が、不快な味を有する薬物である、請求項１又は２に記載の圧縮成型製剤。
【請求項４】
不快な味を有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム及びナプロキセンナトリウム又はその水和物よりなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項３に記載の圧縮成型製剤。
【請求項５】
高分子が、メタアクリル系高分子である請求項１〜４のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項６】
メタアクリル系高分子が、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項５に記載の圧縮成型製剤。
【請求項７】
高分子の含有量が、薬物１００質量部に対し０．５〜２０００質量部である請求項１〜６のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項８】
高分子被覆造粒物を被覆する添加剤の含有量が、高分子被覆造粒物１００質量部に対し０．０１〜５質量部である請求項１〜７のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項９】
圧縮成型製剤が口腔内崩壊錠剤である、請求項１〜８のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項１０】
薬物を含有する造粒物を高分子皮膜で被覆して高分子被覆造粒物を得て、該高分子被覆造粒物をステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤で被覆して得られる顆粒を圧縮成型することを特徴とする圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１１】
前記の添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、またはタルクである、請求項１０に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１２】
薬物が、不快な味を有する薬物である請求項１０または１１に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１３】
不快な味を有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム及びナプロキセンナトリウム又はその水和物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１２に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１４】
高分子が、メタアクリル系高分子である請求項１０〜１３のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１５】
メタアクリル系高分子が、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１４に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１６】
高分子被覆造粒物の前記添加剤による被覆が、高分子被覆造粒物と該添加剤のみを混合することにより行われるものである請求項１０〜１５のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１７】
前記顆粒が、高分子被覆造粒物１００質量部に対し、前記添加剤０．０１〜５質量部で被覆するものである請求項１０〜１６のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１８】
圧縮成型製剤が口腔内崩壊錠剤である、請求項１０〜１７のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１９】
薬物を含有する造粒物が、高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物をステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤で被覆してなる顆粒。
【請求項２０】
前記の添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、またはタルクである、請求項１９に記載の顆粒。
【請求項２１】
薬物が、不快な味を有する薬物である請求項１８または１９のいずれかの項記載の顆粒。
【請求項２２】
不快な味を有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム及びナプロキセンナトリウム又はその水和物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項２１に記載の顆粒。
【請求項２３】
高分子が、メタアクリル系高分子である請求項１９〜２２のいずれかの項記載の顆粒。
【請求項２４】
メタアクリル系高分子が、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項２３に記載の顆粒。
【請求項２５】
高分子の含有量が、薬物１００質量部に対し０．５〜２０００質量部である請求項１９〜２４のいずれかの項記載の顆粒。
【請求項２６】
高分子被覆造粒物を被覆する前記添加剤の含有量が、０．０１〜５質量部である請求項１９〜２５のいずれかの項記載の顆粒。
【請求項２７】
前記顆粒が、圧縮成型製剤用である、請求項１９〜２６のいずれかの項記載の顆粒。
【請求項２８】
前記顆粒が、口腔内崩壊錠剤用である、請求項１９〜２７のいずれかの項記載の顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子皮膜で被覆された薬物を含有する造粒物を、さらにステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤（以下、「特定の添加剤」という）で被覆した顆粒を用いることによって得られ、薬物の不快な味のマスキングや溶出制御等の機能を備えながら、崩壊性に優れる圧縮成型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
圧縮成型製剤を製造する方法として、一般に薬剤に賦形剤等の添加剤を加えて均等に混和した混合粉体を直接圧縮成型する直接法や混合粉体を一旦顆粒状とした後圧縮成型する顆粒圧縮法等が用いられる。
【０００３】
圧縮成型製剤には種々の薬物が用いられるが、例えば解熱鎮痛剤などの薬物を用いた製剤では速効性が求められる場合があり、崩壊時間を短くして速やかに薬剤を溶出することが必要となる。また近年、高齢者や小児など嚥下が困難な患者にとっても服用することが容易な剤型として口腔内崩壊錠の研究開発が行われている。このような口腔内崩壊錠を直接法により製造するため、薬剤を軽質無水ケイ酸で表面改質し、その流動性を向上させた上で賦形剤を混合し、これを打錠する方法が開示されている（特許文献１）。また圧縮成型製剤は、製造や輸送の過程で損傷等が生じない程度の硬度が必要であるが、顆粒圧縮法において、圧縮処理の前に滑沢剤を含有させることにより、崩壊性を保持しながら硬度を増強する方法が開示されている（特許文献２）。
【０００４】
一方、薬物の多くは、収斂性、刺激性、苦味、渋味や苦味などの不快な味を呈し、そのままでは服用が困難である場合が多い。また、薬効の有効な発現や副作用の軽減などを目的として、薬物に対し腸溶性や徐放性、持続性、耐胃液性などの機能を付加する場合がある。このように薬物の不快な味のマスキングや溶出制御などの機能を付加するために、薬物を含有する顆粒に、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子等で被覆を施した上で製剤化される。
【０００５】
例えば、フェキソフェナジン塩酸塩等などの薬剤の不快な味をマスキングするために、薬剤を含む顆粒の表面をアミノアルキルメタクリレートコポリマーなどで被覆し、打錠した口腔内崩壊錠が開示されている（特許文献３）。また風味のマスキング及び湿気から保護するために、メチルメタクリレート／ジエチルアミノエチメタクリレートなどを用いたコーティング材料が開示され、これを顆粒等にコーティングすることが記載されている（特許文献４）。
【０００６】
しかし、高分子皮膜で被覆された顆粒を用いて製造される圧縮成型製剤は、その崩壊時間が大幅に増加することになるため、崩壊性を改善するには、低圧で打錠するなど製造上大きな制約を伴い、安定的な生産が困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第００／５４７５２号
【特許文献２】特開２００６−２６５２４２号公報
【特許文献３】特開２０１３−１４７４７０号公報
【特許文献４】特表２０１３−５０９３６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、不快な味のマスキングなどの機能を有する高分子皮膜で被覆を施された顆粒を用いながら、崩壊性に優れ、かつ容易に製造可能な圧縮成型製剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行っていたところ、圧縮成型を行うにあたって、高分子皮膜で被覆された薬物を含む造粒物を、予め特定の添加剤と混合し、当該造粒物を特定の添加剤で被覆することによって、製剤の崩壊時間を著しく短縮し、広範な打錠圧において良好な崩壊性を有する製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物を、特定の添加剤で被覆してなる顆粒を含有する圧縮成型製剤である。
【００１１】
また本発明は、薬物を含有する造粒物を高分子皮膜で被覆して高分子被覆造粒物を得て、該高分子被覆造粒物を特定の添加剤で被覆して得られる顆粒を圧縮成型することを特徴とする圧縮成型製剤の製造方法である。
【００１２】
さらに本発明は、薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物を特定の添加剤で被覆してなる顆粒である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、高分子皮膜を施した顆粒を用いて圧縮成型しても、崩壊時間を大幅に短縮することが可能である。したがって、不快な味のマスキングなど高分子被膜による様々な機能を備え、かつ崩壊性に優れた圧縮成型製剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜３及び比較例１の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図２】実施例１〜３及び比較例１の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図３】実施例４及び比較例２の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図４】実施例４及び比較例２の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図５】実施例５〜７及び比較例３の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図６】実施例５〜７及び比較例３の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図７】実施例８及び比較例４の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図８】実施例８及び比較例４の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図９】実施例９及び比較例５の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図１０】実施例９及び比較例５の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図１１】実施例１０及び比較例６の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図１２】実施例１０及び比較例６の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図１３】実施例１１及び比較例７の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図１４】実施例１１及び比較例７の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図１５】実施例１２及び比較例８の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図１６】実施例１２及び比較例８の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【図１７】実施例１３及び比較例９の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。
【図１８】実施例１３及び比較例９の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において用いられる薬物としては特に限定されないが、例えば、不快な味を有しマスキングする必要がある薬物、腸溶性、又は胃溶性を付与する必要がある薬物、耐酸性を付与する必要がある薬物、徐放性を付与する必要がある薬物等が例示される。そのような薬物の具体例としては、アセトアミノフェン、無水カフェイン、フマル酸クレマスチン、塩酸プロメタジン、メキタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、イブプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセンナトリウム、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ブロムヘキシン、サリチルアミド又はその水和物等が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
【００１６】
この中でも、イブプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセンナトリウム又はその水和物等が好ましく、特に好ましくは、ロキソプロフェンナトリウムである。
【００１７】
本発明において、薬物の含有量は、特に制限されるものではなく、各薬物の経口投与での許容投与量等に応じて適宜決定することができる。例えば、薬剤がロキソプロフェンナトリウムである場合、製剤中の薬物含有量は、１〜９８質量％（以下、単に「％」という）であることが好ましく、さらに２〜９０％が好ましい。
【００１８】
本発明において薬物の苦味や刺激性等の不快な味のマスキングや溶出制御等の目的で使用される高分子としては、特に限定されるものではなく、例えば、セルロース系、又はメタアクリル系等の水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
【００１９】
水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルピロリドン、等が挙げられる。
【００２０】
水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ））、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＬＰＯ）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ））等の水不溶性メタクリル酸系高分子化合物、エチルセルロース（例えば、エトセル、アクアコート）等の水不溶性セルロース系高分子化合物が挙げられる。
【００２１】
胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えばＡＥＡ）等のポリビニルアセタール系高分子、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＥ１００））、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（例えば、コリコートスマートシール ３０Ｄ）等の胃溶性メタクリル酸系高分子化合物が挙げられる。
【００２２】
腸溶性高分子としては、例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、オイドラギットＬ１００−５５））、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ１００））、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＦＳ３０Ｄ）等の腸溶性メタクリル酸系高分子化合物、酢酸フタル酸セルロース（例えば、ＣＡＰ，セルロースアセテートフタレート）、ヒプロメロースフタレート（例えば、ＨＰ-５５）、例えば、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース系高分子化合物が挙げられる。
【００２３】
これらの中でもメタアクリル系高分子が好ましく、具体的には、例えば、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＥ１００））、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（コリコートスマートシール ３０Ｄ）等の胃溶性メタクリル酸系高分子；アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ））、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＬＰＯ）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ））等の水不溶性メタクリル酸系高分子；メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５））、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ１００））、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＦＳ３０Ｄ）等の腸溶性メタクリル酸系高分子等が好適であり、特にメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体等が、マスキング効果等が高く、崩壊性にも優れるため好ましい。
【００２４】
本発明における高分子の含有量は、高分子の種類によっても異なるが、通常、薬物１００質量部に対し、０.５〜２０００質量部含有することが好ましく、さらに、１〜５００質量部含有することが好ましく、特に５〜２００質量部含有することが好ましい。
【００２５】
上記高分子の皮膜で被覆した高分子被覆造粒物を被覆する特定の添加剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛等のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ケイ酸、ポリエチレングリコール、タルク等から選択される１種または２種以上の組み合わせを挙げることができる。これらの中でも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ケイ酸、タルク等が崩壊性改善効果に優れるため好ましく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクがさらに好ましい。
【００２６】
本発明においては、上記成分の他、必要に応じ、通常の経口医薬品に使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。
【００２７】
通常の経口医薬品に使用される成分としては、例えば、賦形剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、香料、流動改善剤、甘味剤等の添加剤が挙げられる。これら添加剤は、薬食審査発  １２０４第１号（薬事行政法令）、医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）及び第８版食品添加物公定書（日本食品添加物協会）に記載されている。
【００２８】
上記製剤添加剤のうち、賦形剤としては、乳糖、デンプン類、アルファー化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００２９】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類等が挙げられる。
【００３０】
結合剤としては、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。これらの結合剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００３１】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン等が挙げられる。これらの崩壊剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００３２】
矯味剤としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等を挙げることができる。
【００３３】
香料としては、オレンジ香料、スペアミント香料、ペパーミント香料、ヨーグルト香料、レモン香料等が挙げられる。
【００３４】
流動改善剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００３５】
甘味剤としては、アスパルテーム、マルチトール、サッカリン、グリチルリチン酸金属塩等が挙げられる。
【００３６】
本発明の圧縮成型製剤を製造するにあたっては、まず上記薬物と、必要に応じ賦形剤等の添加剤を用い、高速撹拌造粒法、流動層造粒法等公知の造粒法に従って造粒し、薬物を含有する造粒物（以下、「薬物含有造粒物」ということがある）を調製する。例えば、上記薬物の粉末に必要に応じ賦形剤、結合剤等を混合し、この混合粉末に水を添加して、撹拌造粒等により造粒し、さらに流動層乾燥機等を用いて乾燥することによって、薬物含有造粒物が得られる。
【００３７】
次に、この薬物含有造粒物の表面を上記高分子の皮膜により被覆して高分子被覆造粒物を得る。高分子皮膜は常法に従って薬物含有造粒物表面に形成することができ、例えば、流動層中で薬物含有造粒物に上記高分子を含むコーティング液を噴霧して被覆すればよい。
【００３８】
コーティング液としては、例えば、上記高分子を含む溶液又は分散液などを使用することができ、溶媒としては、水、低級アルコール又はこれらの混合液等が用いられる。低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜３の第一級アルコールが例示される。２種以上の高分子を用いる場合は、これらを合わせて溶媒に溶解又は分散させて噴霧してもよく、各高分子をそれぞれ単独で溶媒に溶解又は分散させ、複数回に分けて噴霧を行ってもよい。コーティング液には、必要に応じ上記添加剤を配合してもよい。
【００３９】
本発明において、高分子皮膜による被覆とは、薬物含有造粒物表面の全部又は一部が高分子皮膜により被覆されていることを意味するが、マスキング効果等高分子皮膜による機能発現や特定の添加剤による被覆効率等の観点から、薬物含有造粒物表面の全部が被覆されていることが好ましい。
【００４０】
このようにして得られた高分子被覆造粒物は、さらに篩分け等により整粒してもよい。この高分子被覆造粒物は、平均粒子径が好ましくは２０〜１０００μｍ程度であり、より好ましくは５０〜７００μｍである。なお、高分子被覆造粒物の平均粒子径は、質量・体積分布により測定した値である。
【００４１】
さらに、高分子被覆造粒物を特定の添加剤で被覆することにより本発明の顆粒を得ることができる。特定の添加剤で被覆するにあたっては、高分子被覆造粒物と特定の添加剤粒子を常法に従って混合すればよく、例えば、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンブレンダー、攪拌機等の通常の混合機を用いることができる。混合にあたっては、十分な崩壊性改善効果を得るために高分子被覆造粒物と特定の添加剤のみを混合することが好ましい。特定の添加剤の被覆量は、高分子被覆造粒物１００質量部に対し、例えば、０．０１〜５質量部が好ましく、０．１５〜０．２５質量部がより好ましい。本発明において、特定の添加剤による被覆とは、少なくとも薬物含有造粒物に形成された高分子皮膜の表面の一部に特定の添加剤の粒子が存在することを意味する。
【００４２】
本発明の顆粒は、必要に応じて、篩分け等により整粒してもよい。この顆粒の平均粒子径は、好ましくは２０〜１０００μｍ程度であり、より好ましくは５０〜７００μｍである。なお、顆粒の平均粒子径は、質量・体積分布により測定した値である。
【００４３】
本発明の圧縮成型製剤は、上記顆粒に、必要により種々の添加剤を添加、混合して、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型することにより製造される。添加剤として流動改善剤を用いることもできる。本発明の圧縮成型製剤における高分子被覆造粒物を被覆する特定の添加剤の含有量は、例えば、０．０１〜５％が好ましく、０．１５〜０．２５％がより好ましい。また圧縮成型時の圧力は、例えば、２０〜６００ＭＰａが好ましく、より好ましくは６０〜３５０ＭＰａであり、さらに好ましくは１７０〜３００ＭＰａである。このような範囲であると、実用上問題ない硬度と良好な崩壊性を備えた製剤が得られる。また、その崩壊時間は、１分以内であることが好ましく、３０秒以内であることがより好ましい。なお崩壊時間は、第１６改正日本薬局方に記載の崩壊試験法に従って測定される値である。
【００４４】
かくして得られる本発明の圧縮成型製剤は、メタアクリル系高分子等の皮膜により被覆された造粒物を用いているため、薬物の苦味等をマスキングする効果などに優れるとともに、良好な崩壊性を有するものである。また打錠圧を高くしても、錠剤硬度や崩壊性の変動が小さく、広範な打錠圧の範囲において適度な硬度と良好な崩壊性が得られるため、打錠障害等が生じ難い条件において容易かつ安定的な生産が可能である。
さらに、本発明の顆粒は、圧縮成型しても優れた崩壊性を示すことから、口腔内崩壊錠剤など圧縮成型製剤用の顆粒として適しているが、顆粒剤や、カプセルに充填したカプセル剤等としても利用可能である。
【００４５】
以上説明した本発明の圧縮成型製剤の特に好ましい態様としては、下記に示すものを挙げることができる。
薬物                                                        １５〜９０  質量％
メタアクリル系高分子                                          １〜５０  質量％
特定の添加剤                                            ０．０１〜  ５  質量％
【実施例】
【００４６】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
【００４７】
実 施 例 １
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム０．６５ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム０．６５ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、以下に示す方法により、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００４８】
（錠剤硬度の測定方法）
本明細書における錠剤硬度とは、ロードセル式錠剤硬度計（製品名：ポータブルチェ
ッカーＰＣ−３０、岡田精工（株）製）を用いて測定される値である。
【００４９】
（崩壊時間の測定方法）
本明細書における崩壊時間は第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従って測定される値である。試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、補助盤なしにおける崩壊時間を測定した。
【００５０】
実 施 例 ２
実施例１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム０．３２５ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム０．９７５ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００５１】
実 施 例 ３
実施例１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム０．１３ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム１．１７ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００５２】
比 較 例 １
上記実施例１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇと、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム１．３ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
実施例１〜３及び比較例１の錠剤について、錠剤硬度の結果を表１及び図１に、崩壊時間の結果を表２及び図２に示す。
【００５３】
【表１】
2017119692.tif 000003
【００５４】
【表２】
2017119692.tif 000004
【００５５】
実 施 例 ４
イブプロフェンナトリウム６００ｇ（ＢＡＳＦ製）、結晶セルロース３３０ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート２４ｇ（三菱化学フーズ製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（固形分３０％）３９．９ｇ（ＥＶＯＮＩＫ社製）、ＤＬ−リンゴ酸１２ｇ（扶桑化学工業製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１２ｇ（日本合成化学製）に精製水３２０ｇを添加して高速攪拌式混合造粒機を用いて造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物３３０ｇを取り、流動層中でメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）１００ｇ（ＥＶＯＮＩＫ社製）、クエン酸トリエチル３ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸３ｇ（日本アエロジル製）、精製水１９７ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が１０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物３６６ｇとステアリン酸マグネシウム１．８３ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、結晶セルロース１２０ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、トウモロコシデンプン７６ｇ（日本コーンスターチ製）、アセスルファムカリウム６ｇ（キリン協和フーズ製）、アスパルテーム６ｇ（味の素製）、軽質無水ケイ酸６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧８７、１０４、１２１、１５７ＭＰａにて、１錠あたり５８１．８ｍｇとなるように打錠して、錠径１２ｍｍの錠剤を得た。各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００５６】
比 較 例 ２
上記実施例４で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇと、結晶セルロース１２０ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、トウモロコシデンプン７６ｇ（日本コーンスターチ製）、アセスルファムカリウム６ｇ（キリン協和フーズ製）、アスパルテーム６ｇ（味の素製）、軽質無水ケイ酸６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧８７、１０４、１２１、１５７ＭＰａにて、１錠あたり５８１．８ｍｇとなるように打錠して、錠径１２ｍｍの錠剤を得た。各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例４及び比較例２について、錠剤硬度を表３及び図３に、崩壊時間を表４及び図４に示す。
【００５７】
【表３】
2017119692.tif 000005
【００５８】
【表４】
2017119692.tif 000006
【００５９】
実 施 例 ５
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００６０】
実 施 例 ６
実施例５で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム３．９０ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６２．６ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００６１】
実 施 例 ７
実施例５で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム６．５ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６５．２ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００６２】
比 較 例 ３
実施例５で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例５〜７及び比較例３について、各打錠圧におけるステアリン酸マグネシウムの添加量に対する錠剤硬度を表５及び図５に、崩壊時間を表６及び図６に示す。
実施例５〜７及び比較例３の錠剤について、錠剤硬度の結果を表５及び図５に、崩壊時間の結果を表６及び図６に示す。
【００６３】
【表５】
2017119692.tif 000007
【００６４】
【表６】
2017119692.tif 000008
【００６５】
実 施 例 ８
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００６６】
比 較 例 ４
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例８及び比較例４について、錠剤硬度を表７及び図７に、崩壊時間を表８及び図８に示す。
【００６７】
【表７】
2017119692.tif 000009
【００６８】
【表８】
2017119692.tif 000010
【００６９】
実 施 例 ９
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６２．６ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００７０】
比 較 例 ５
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例９及び比較例５について、錠剤硬度を表９及び図９に、崩壊時間を表１０及び図１０に示す。
【００７１】
【表９】
2017119692.tif 000011
【００７２】
【表１０】
2017119692.tif 000012
【００７３】
実施例１０
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム６．５ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６５．２ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００７４】
比 較 例 ６
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム６．５ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１０及び比較例６について、錠剤硬度を表１１及び図１１に、崩壊時間を表１２及び図１２に示す。
【００７５】
【表１１】
2017119692.tif 000013
【００７６】
【表１２】
2017119692.tif 000014
【００７７】
実 施 例 １１
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとタルク１．３０ｇ（富士タルク工業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００７８】
比 較 例 ７
実施例１１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、タルク１．３ｇ（富士タルク工業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１１及び比較例７について、錠剤硬度を表１３及び図１３に、崩壊時間を表１４及び図１４に示す。
【００７９】
【表１３】
2017119692.tif 000015
【００８０】
【表１４】
2017119692.tif 000016
【００８１】
実 施 例 １２
タルク１．３ｇ（富士タルク工業製）をステアリン酸カルシウム１．３ｇ（太平化学産業製）に代えた以外は実施例１１と同様にして錠剤を調製した。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００８２】
比 較 例 ８
実施例１１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸カルシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１２及び比較例８について、錠剤硬度を表１５及び図１５に、崩壊時間を表１６及び図１６に示す。
【００８３】
【表１５】
2017119692.tif 000017
【００８４】
【表１６】
2017119692.tif 000018
【００８５】
実 施 例 １３
タルク（富士タルク工業製）をショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ製）に代えた以外は実施例１１と同様にして錠剤を調製した。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
【００８６】
比 較 例 ９
実施例１１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ショ糖脂肪酸エステル１．３ｇ（三菱化学フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１０及び比較例９について、錠剤硬度を表１７及び図１７に、崩壊時間を表１８及び図１８に示す。
【００８７】
【表１７】
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【００８８】
【表１８】
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【００８９】
上記表１〜１８及び図１〜１８に示す通り、特定の添加剤で被覆した顆粒を用いた圧縮成型製剤は、被覆していない顆粒を含有する圧縮成型製剤に比べて、崩壊時間が短縮されることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明の顆粒を用いた圧縮成型製剤は、不快な味を有する薬物の苦味などをマスキングする効果等に優れるとともに、良好な崩壊性を有するため、口腔内崩壊錠等として好適に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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