(57)【要約】【課題】肺癌の治療に用いられる医薬組成物を提供する。【解決手段】肺癌の治療に用いられる医薬組成物は、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体の抽出物から獲得され、少なくともデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を含む第１の薬剤と、少なくともアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む第２の薬剤と、を含む。前記第１の薬剤又は前記第２の薬剤の単独投与に比べ、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤の両方が投与された場合、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に相乗効果を発揮する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）少なくとも、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体の抽出物から獲得されるデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を含む第１の薬剤と、
（２）少なくとも、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体の抽出物から獲得されるアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む第２の薬剤と、を含み、肺癌の患者を治療するための医薬組成物であって、
前記第１の薬剤又は前記第２の薬剤の単独投与と比べ、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤の両方が投与された場合に、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に対して相乗効果を発揮することを特徴とする肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項２】
前記第１の薬剤が、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に対して医薬学的に有効な量のデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項３】
前記第２の薬剤が、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に対して医薬学的に有効な量のアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項４】
前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、植物性原薬（ＢＤＳ）の調剤であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項５】
デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の含有量及び／又はアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の含有量は、１５ｍｇから２０ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物 。
【請求項６】
デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の含有量に対するアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の含有量の比率（ＤｅＥＡ：ＡｎＫ）は、約１５：２０から約２０：１５の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物 。
【請求項７】
デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の含有量に対するアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の含有量の比率（ＤｅＥＡ：ＡｎＫ）は、約２５：３５から約３５：２５の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物 。
【請求項８】
デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の含有量に対するアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の含有量の比率（ＤｅＥＡ：ＡｎＫ）は、約６０：７０から約７０：６０の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物 。
【請求項９】
媒介物、キャリア、希釈剤又は賦形剤を含む医薬学的に許容可能な成分を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、癌患者の治療のために投与されることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１１】
前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、併用投与されることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１２】
前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、毎日の処方で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１３】
前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤の組成物は、エピソード療法、静脈投与又は経口投与により投与されることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤は、乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉、ゼラチン及びトラガカントから成る群から選択した少なくとも１つの成分を含むことを特徴とする、請求項９に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１５】
吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、塗布剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味料、湿潤剤及びそれらの混合物から成る群から選択した少なくとも１つの添加剤を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１６】
前記肺癌の細胞は、Ａ５４９細胞株、ＣＨ２７細胞株又はＨ４６０細胞株であることを特徴とする、請求項１に記載の肺癌の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１７】
Ｂｃｌ−２遺伝子産物が過剰発現した侵襲性の高い肺癌の治療に用いられることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺癌の治療に用いられ第１の薬剤及び第２の薬剤を含む医薬組成物に関し、より詳しくは、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、ベニクスノキタケ（Antrodia camphorate）の抽出物から別々に得られ、特に、少なくともデヒドロビリコ酸（Dehydroeburicoic acid；ＤｅＥＡ）を含む第１の薬剤と少なくともアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む第２の薬剤とを含んで肺癌の治療に用いられる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用語の「腫瘍（tumor）」とは、異常な細胞の増殖により形成される組織塊を指す。異常な細胞は、増殖により周囲又は遠隔した組織を浸食し、組織の正常な生理機能に影響を及ぼす。通常、腫瘍は、組織病理学的検査により良性か悪性か判定される。健康な細胞が浸食されると、異常な細胞の複製が起こり易くなる。一般に、悪性腫瘍は癌と呼ばれる。周知の通り、多くのタイプの癌は、遺伝子の異常（すなわち、突然変異）により引き起こされる。ここ数十年、癌は、台湾人の死亡を引き起こす諸原因の１０位以内に入っている。
【０００３】
癌は、細胞が制御を失って成長し始めると発生する。身体の何れの部位にある細胞は、何れも癌化する可能性があり、且つ身体の他の部位に転移する可能性がある。悪性腫瘍は、周囲組織まで成長（浸潤）又は身体の遠隔部位にまで広がる（転移）し得る癌細胞群である。
【０００４】
癌細胞は、急激に増殖して周囲組織や血管又はリンパ管近傍の壁に浸潤し、血流又はリンパ系を通って身体の他の部位に転移する。癌細胞は、遠隔部位にある毛細血管中に引っかかると移動を停止し、その周囲の組織に転移する。その後、癌細胞は、新たな部位で小さな腫瘍を形成する（微小転移と呼ばれる）。
【０００５】
リンパ系は、組織液、廃棄物及び免疫系細胞を含むリンパと、感染への抵抗に重要な役割を果たす免疫系細胞から成る小さな豆形状のリンパ節と、リンパ節に接続され血液の代わりにリンパと呼ばれる透明な流体を有する点を除いて小さな静脈に類似したリンパ管と、を含む。このようなリンパ系は、身体の他の部位に癌が転移する際の一つの重要な経路となる。
【０００６】
肺は、胸の内側にある１対の錐形の呼吸器官であり、吸気により酸素を体内に取り入れ、排気により二酸化炭素を体外に放出する。各々の肺は、肺葉と呼ばれる部位を有する。気管支と呼ばれる２つの管が、気管（trachea、windpipe）から肺に伸びている。
【０００７】
肺癌の２つの主要なタイプは、非小細胞肺癌と小細胞肺癌である。これらのタイプは、顕微鏡下での細胞の見え方に基づいている。非小細胞肺癌は、小細胞肺癌よりもずっと一般的である。
【０００８】
肺癌は、肺組織の悪性転換及び増殖であり、全世界で毎年約１３０万人の死因となっている。肺癌は、男性では癌関連死で最も多く、女性でも２番目に多い。
【０００９】
最近の研究は、肺癌リスクに最も影響を与える因子が、特に、タバコの煙による吸い込んだ発癌性物質への長時間暴露であることを示している。他の肺癌の発生（１０分の１以下）は、遺伝因子の組み合わせに起因する。ラドンガス及び空気汚染も、肺癌の発症に寄与し得る。
【００１０】
治療及び予後は、癌の組織型、ステージ（広がり程度）及び患者のパフォーマンスステータスに依存する。現在の治療法は、手術と、化学療法と、放射線療法とを含む。全体として、５年生存率は約１４％である。
【００１１】
非小細胞及び小細胞肺癌という２つの主要なタイプの肺癌が、顕微鏡下で組織病理学者によって観察される悪性細胞の大きさ及び様子により分類される。非小細胞肺癌は約８０％を占め、小細胞肺癌は約２０％を占める。この分類は、簡単な組織学の基準に基づいているが、疾病の臨床管理及び予後にとって重要な意義を有する。
【００１２】
非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)は、肺扁平上皮癌、腺癌及び肺大細胞癌という３つの主要なサブタイプに分けられる。
【００１３】
肺癌の２９％を占める肺扁平上皮癌は、大きな気管支で発生し、ゆっくり成長する。これら腫瘍の大きさは、診断により変化する。
【００１４】
腺癌は、肺癌の３２％を占め、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)の最も一般的なサブタイプである。腺癌は、肺のガス交換表面の近傍から発生する。ほとんどの腺癌は喫煙に関連しているが、一度も喫煙したことがない人々（非喫煙者）の間でも腺癌は肺癌の最も主要な形態である。腺癌のサブタイプである細気管支肺胞癌は、女性の非喫煙者において最も主要で、治療に対する反応も異なる。
【００１５】
肺大細胞癌は、成長が早く、肺癌の９％を占め、肺の表面近くで成長する。
【００１６】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、「燕麦細胞癌(oat cell carcinoma)」とも呼ばれる）は、希な形態の肺癌である。このタイプの肺癌は、喫煙と密接に関係し、一般に大きな呼吸管で発生し、急速に成長して非常に大きくなる傾向がある。最も頻繁に関わる発癌遺伝子は、Ｌ-ｍｙｃである。「燕麦(oat)」細胞は、内分泌／腫瘍随伴症候群に関係する高密度な神経分泌顆粒を含んでおり、最初は化学療法に敏感であるが、究極的には予後は悪くしばしば転移性である。
【００１７】
他のタイプの肺癌は、カルチノイド、腺様嚢胞癌（円柱腫）及び粘表皮癌を含む。
【００１８】
肺は、身体の他の部位で発生した腫瘍が転移しやすい場所である。副腎、肝臓、脳及び骨は、原発性肺癌自体からの転移が起こりやすい場所である。
【００１９】
癌細胞は、時間の推移に伴って転移と呼ばれる過程で付近の組織、例えば、腋窩リンパ節や肺に浸潤し得る。肺癌細胞は、時間の推移に伴って転移により、例えば、腋窩リンパ節に浸潤する。肺癌のステージ、腫瘍の大きさ及び成長速度は、提供すべき治療法の種類を判定する際の目安となる。
【００２０】
癌の治療法は、手術、化学療法及び放射線治療の３種類に分けられる。手術での切除による治療では、癌が発生した組織を除去することに重きが置かれる。治療オプションは、例えば、腫瘍を除去するための手術、化学治療法を含む薬剤治療を含む。化学治療法は、例として、標的療法（targeted-therapy）、放射線治療（radiation therapy）及び免疫療法（immunotherapy）等を含む。予後及び生存率は、治療法の選択により幅広く変化する。５年生存率は、発生した肺癌のタイプ及び用いたホルモン療法、放射線療法及び免疫療法に依存して９８％から２３％まで幅がある。
【００２１】
肺癌は比較的侵襲性が高く、既存の治療法では限られた長期的成功しか得られない点が大きな問題であり、肺癌の治療法は過去数十年に亘って遅々として発展しなかった。このため、癌を有効的に治療又は抑制するだけなく、癌患者に不可逆的な二次傷害を与えない方法を提供することが急務である。
【００２２】
ここで、現代医学による手術法、化学療法及び放射線治療法等を癌治療方法として採用することができる以外に、特定の薬用植物を利用することにより癌を治療することが近年多くなってきている。これは、数世紀に亘って個人の健康維持や患者の疾病治療に地方、民間を通じて広く汎用されており、一般に、伝統的医学知識や民族的保健・治療法と称される。そのうち、漢方薬を使用する中国伝統医学（ＴＣＭ）について記載する。
【００２３】
中国伝統医学（ＴＣＭ）によれば、ベニクスノキタケ及びその菌糸体やそれらを使用した製品は、野生のベニクスノキタケの子実体と同様の医療効率で、例えば、抗酸化剤、抗アレルギー及び免疫刺激効果等を有し、人間自身の抗癌能力を活性化させて身体の健康を改善させ、治療に関連する症状や副作用を軽減させる機能を付与する薬用植物としてよく採用される（例えば、特許文献１参照）。
【００２４】
このため、ベニクスノキタケ製品及び／又は特にその活性成分が抽出された多くの製品、例えば、ベニクスノキタケオイル（Antrodia oil）、ベニクスノキタケ抽出物、ベニクスノキタケの組み合わせ等が、各種の医学、健康管理に広く応用されている。また、ベニクスノキタケ及び野生の牛樟が、近年、台湾政府により生物学の宝の１つに列挙されている。
【００２５】
ベニクスノキタケは、固有種の真菌である非菌網細菌（non-mesh skirt bacteria）で、台湾の海抜４５００メートルから２０００メートルの山地の森林で牛樟の内部心材（又は暗い色の／湿潤な木の表面）で生長する。これは、長年キノコや真菌を生み、且つ楠（具体的にはベニクスノキタケ）で数十年或いは更に長い時間をかけて腐った樹の幹の内壁や枯れた倒木の湿潤な表面のみで生長する。
【００２６】
ベニクスノキタケは、トリテルペン、免疫刺激多糖（例えば-Ｄ‐グルカン多糖）、アデノシン、ナイアシン、ＳＯＤ（スーパーオキシドディスムターゼ）、ステロイド、ビタミン、必須ミネラル及び他の医薬学的な活性成分（principle）を多く含んでいる。
【００２７】
また、ベニクスノキタケ抽出物及び／又はベニクスノキタケオイルは、人間の身体にとって重要な栄養素を多く含み、例えば、オレイン酸（oleic acid）、パルミチン酸（palmitic acid）、リノール酸（linoleic acid）、パルミトレイン酸（palmitoleic acid）、リノレン酸（linolenic acid）、ステアリン酸（stearic acid）、ミリスチン酸（myristic acid）、アラキジン酸（arachidic acid）、ベヘン酸（behenic acid）、テトラコサン酸（tetracosanoic acid）、酢酸ヘプタデシル（n-heptadecyl acid）、ヘプタデカン酸（n-heptadecenoic acid）、ビタミンＡ（vitamin A）、ビタミンＢ、ビタミンＥ及びミネラルを含む。
【００２８】
そして、ベニクスノキタケは、様々な優れた機能や効果を示し、例えば、細胞の生存力、解毒力、遊離基除去力や免疫力等を増強させる機能、血圧や血糖値の低下を抑制する効果、アラニンアミノ基転移率やヒスタミン放出率を減少させる機能、腫瘍の転移発生率を抑制させる機能、肝細胞の再生能力を強化させる機能、マクロファージの捕食能力を増強させる機能及び効果等がある他に、人間に係る免疫疾病、冠状動脈疾病、心臓病、炎症の発生率を減少する効果や、身体の健康状態を改善及び増強する能力も有する。
【００２９】
そして、上述の医療効果を有するベニクスノキタケ及びベニクスノキタケの抽出物は、抗癌有効成分、抗癌剤又は抗癌医薬組成物として人々の注目を集めているが、ベニクスノキタケ又はその抽出物に含まれる具体的な活性成分又は生物活性構成が何であるかは、正確には分かっていない。そのため、ベニクスノキタケの抽出物及びそれらの抗癌活性成分を含む薬剤又は抗癌医薬組成物は、抗癌剤又は治療薬品として肺癌の治療や抑制に単独に使用することは今まで承認されていない。
【００３０】
これにより、医学及び薬剤学に至っては、肺癌の治療薬品について先行技術の欠点を解決でき、且つ肺癌の予防又は治療や抑制に用いることができる医薬組成物の開発が急務であり、また、人々を満足させられる優れた治療効果を有すると共に、医学及び薬剤学の承認された肺癌治療用薬品及びそれを使用した治療法又は肺癌を抑制できる薬品及びその投与方法の提供も求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】特開２０１４−２１４１１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
上述を鑑み、本出願案の発明者は、従来の先行技術に残っているこれらの欠点及び問題に対して鋭意検討して研究を行った。
【００３３】
その結果、活性成分又は構成として、例えば、ベニクスノキタケから抽出されるデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）及び／又はアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む医薬組成物又はこれらを組み合わせたものを肺癌の治療及び／又は抑制に使用すると、驚くべきことに従来の抗癌剤による効果と比べ、予想を超える優れた効果を与えることが見い出された。
【００３４】
予想を超える優れた効果は、例えば、少なくとも発癌活性の低下又は調節、増殖の抑制、更には肺癌細胞の退縮、肺癌及び腫瘍転移の治療及び／又は抑制を含む。
【００３５】
これらの予想を超える優れた効果に加え、優れた化学的、生物学的、機械科学的及び物理学的特性を有するほか、良好な透過率及び輸送性能を更に有することも分かった。
【００３６】
また、前記医薬組成物又は組み合わせは、ユーザが摂取しやすく（短時間で消化及び吸収できる）、癌の治療及び／又は抑制のための薬品又はアジュバントとして用いることができ、また、特定の肺癌細胞に対して使用されると効果的に肺癌を抑制及び治療することができる。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
従って、上記課題を解決するために、本発明は、（１）少なくとも、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体の抽出物から獲得されるデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を含む第１の薬剤と、（２）少なくとも、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体から獲得されるアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む第２の薬剤と、を含むことを特徴として肺癌の治療に用いられる医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤の両方が投与された場合であれば、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に対し、前記第１の薬剤又は前記第２の薬剤の単独投与の場合より優れた相乗効果を発揮する。
【００３８】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物において、前記第１の薬剤は、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に有効なものであり、医薬学的に有効な量のデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）であることが好ましい。
【００３９】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物において、前記第２の薬剤は、肺癌の治療若しくは肺癌転移の防止又は低下に有効なものであり、医薬学的に有効な量のアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）であることが好ましい。
【００４０】
また、本発明の他の一実施形態に係る医薬組成物において、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、植物性原薬（ＢＤＳ）の調剤であることが好ましい。また、投与方式は特に限定されないが、例えば、併用投与、毎日の処方で投与、エピソード療法、静脈投与又は経口投与が例として挙げられ、それらの投与方式から任意に選択された方式で癌患者に投与することができる。
【００４１】
なお、本発明の更に他の一実施形態に係る医薬組成物において、デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の含有量及び／又はアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の含有量は１５ｍｇから２０ｍｇの範囲であることが好ましく、それらの含有量の比率（ＤｅＥＡ：ＡｎＫ）は約１５：２０から約２０：１５、約２５：３５から約３５：２５又は約６０：７０から約７０：６０の範囲内であることが好ましい。
【００４２】
更に、本発明の別の一実施形態に係る医薬組成物において、医薬学上許容可能な成分を更に含むことができる。例えば、媒介物、キャリア、希釈剤又は賦形剤を含む。賦形剤は、乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉、ゼラチン及びトラガカントから成る群から選択した少なくとも１つの成分を含むことが好ましい。
【００４３】
このほか、本発明の更なる他の一実施形態に係る医薬組成物において、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、塗布剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物で組成されるグループから選択される少なくとも１つの添加剤を更に含む。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明の精神及び内容をより完全且つ容易に理解できるようにするため、以下では本発明の各実施例をより詳細に描写し、具体的に各特定の実施形態を説明する。
【００４５】
しかしながら、本発明の技術分野で通常知識を有する当業者であれば、本発明は当然ながらこれらの実施例に限定されず、且つ本発明と同一又は同様の機能、効果又は過程を利用して本発明を達成できることを理解できるであろう。
【００４６】
まず、以下で用いられる用語、記述又は慣用句に関する記述的指示又は定義は、以下で別々に記載される。
【００４７】
他の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術及び科学用語は、クレームする対象物が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。
【００４８】
ちなみに、先の一般的な記載及び以下の詳細な記載は、例示及び説明に過ぎず、クレームする如何なる対象物も制限しない。本出願案において、他に明確な説明がない限り、単数を使用していても複数の場合を含む。
【００４９】
なお、上述及び下述の説明の中で明確な規定がない限り、本明細書及び付随のクレームで用いられる単数形式「一（a/an）」及び「前記（the）」は複数を含む。本出願案において、他の説明がない限り、「又は（or）」は「及び／又は（and/or）」を意味する。また、用語「を含む（including）」及び「を含む（include、includes及びincluded）」の使用は、何ら制限を表すものではない。
【００５０】
また、本明細書で使用する表題部分は、組織的な目的を表すものであり、記載される対象物を制限するものではない。
【００５１】
更に、本明細書で使用する用語「治療（treatment又はtreating）」は、部分的又は完全に重症度を軽減させ、発生プロセスを遅らせ及び／又は医療的病状、異常及び／又は行為障害の発生確率の１つ又は複数の兆候を抑制するために、ある種の医学的病状、兆候、疾病、病症又は初期病状を有する個別の被験者又は患者に対して医薬的及び／又は生理的効果を達成するために抑制、治癒又は緩和処理を実施することを指す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「有効量（effective amount）」とは、ある量で癌の医療薬が直接的又は間接的に投与される際に、癌細胞の数が減少する効果又は癌の治療や抑制等の具体的な目的を達成可能な量を指す。
【００５３】
本明細書で使用する用語「特定量（certain amount）」とは、疾病の治療や抑制に対し一定の効果を発揮できるように、その患者に投与する特定の有効量を指す。
【００５４】
本明細書で使用する用語「個体（或いは個別被験者）」又は「患者」とは、治療に用いられる化合物及び／又は方法を許容できる人間を指すが、互換に用いられ得る。特別に説明しない限り、「個体（或いは個別被験者）」又は「患者」は、雄及び雌の両性別を含む。また、本発明に係る医薬組成物及び／又は方法を用いた治療対象としての個体又は患者は、好ましくは人間である。
【００５５】
この明細書において、本発明の範囲を限定するパラメータの数値は、検査方法による標準偏差をそれぞれ実質的に含むため、その数値の近似値を表示することも含まれている。
【００５６】
しかしながら、実施例の具体的な実施方法においては、なるべく正確に前記値を示す。
【００５７】
本明細書において、「近似（又は約）」とは、本発明が属する技術分野で通常知識を有する者により判定される。
【００５８】
通常、本明細書で使用する「約（about）」は、実験での予期する誤差範囲内の量を含む。このため、「約１０μｇ」とは「約１０μｇ」及び「１０μｇ」を表す。許容可能な標準偏差の範囲内の実際値を指し、これは正確な量を含み、例えば、±１０％で表示された実際値は、特定値の±５％、±１％又は±０.５％の範囲内を意味する。
【００５９】
本発明の一実施形態に係る肺癌の治療に用いられる医薬組成物は、第１の薬剤及び第２の薬剤を含んでおり、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、それぞれベニクスノキタケの抽出物から別々に獲得されるものであることが好ましい。
【００６０】
本発明に係る肺癌の治療に用いられる医薬組成物において、前記第１の薬剤は限定されないが、少なくともデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を含むことが好ましい。ここで、「デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）」とは、通常、以下の化１に示す化学構造を有し、分子式はＣ３１Ｈ４８Ｏ３、且つ分子量は４６８．７であるものを意味する。なお、デヒドロビリコ酸は、デヒドロエブリコ酸とも言われる。
【化１】
2017119677.tif 000002
【００６１】
ベニクスノキタケは、文献の記載の通り、癌治療に用いられる生物活性成分、例えば、デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を多く含んでいる。本発明に係る肺癌の治療に用いられる医薬組成物において、前記第１の薬剤が含むデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）としては、例えば、ベニクスノキタケの抽出物から精製又は分離することにより獲得されたものを使用することができる。
【００６２】
ベニクスノキタケから抽出される抽出物には、文献の記載の通り、癌の治療に有効な成分が多く含まれており、例えば、セスキテルペノイド（セスキテルペノイド化合物）、ジテルペン、トリテルペン、ステロイド、五員環構造のフラン（Furan）類、ピロール（Pyrrole）類、フェニルプロパノイド化合物（Lignoids）、ベンゼノイド化合物（Benzenoids）、スーパーオキシドディスムターゼ、アミノ酸等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００６３】
ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分であるセスキテルペノイドとしては、例えば、アントロシン（Antrocin）が例として挙げられるが、特に限定されることはなく、それに類似するものを使用することもできる。
【００６４】
また、ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分であるジテルペン（ジテルペン化合物）としては、例えば、１９‐ヒドロキシラブダ‐８（１７）‐エン-１６，１５‐オリド、３β，１９‐ジヒドロキシラブダ‐８（１７）、１１Ｅ‐ジエン‐１６，１５‐オリド、１３‐ｅｐｉ‐３β，１９‐ジヒドロキシラブダ‐８（１７），１１Ｅ‐ジエン‐１６，１５‐オリド、１９‐ヒドロキシラブダ‐８（１７），１３‐ジエン‐６，１５‐オリド、１４‐デオキシ‐１１，１２‐ジデヒドロアンドログラフ‐オリド、１４‐デオキシ‐アンドログラフォリド、ピヌソリジン酸（pinusolidic acid）等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００６５】
また、ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分であるトリテルペンとしては、例えば、カンホラチンＢ（Camphoratin Ｂ）、カンホラチンＡ、アントシンＫ（Antcin Ｋ）、アントシンＩ（ザンクイン酸Ｂ、３α‐ヒドロキシ‐４α‐メチルエルゴスト（methylergost）‐８，２４（２８）‐ジエン‐７，１１‐ジオン‐２６-‐酸）、カンホラチンＥ、アントシンＨ（ザンクイン酸Ｃ、３α，１２α‐ジヒドロキシ‐４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐７，１１‐ジオン‐２６‐酸）、メチルアントシネート（methyl antcinate）Ｈ（３α，１２α‐ジヒドロキシ‐７，１１‐ジオキソ‐４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐２６‐酸エステル（oate））、ザンクイン酸Ｅ、カンホラチンＣ、カンホラチンＨ、カンホラチンＩ、アントシンＡ（１，４α‐メチルエルゴスト‐８，４（８）‐ジエン‐３，１１‐ジオン‐２６‐酸）、カンホラチンＪ、メチルアントシネートＡ（４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐３，１１‐ジオン‐２６‐メチル）、アントシンＥ（３，１１‐ジオキソ‐４α‐メチルエルゴスト‐８，１４，２４（２８）‐トリエン‐２６‐酸）、アントシンＣ（７β‐ヒドロキシ‐４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐３，１１‐ジオン‐２６‐酸）、カンホラチンＧ、アントシンＦ（３，１１‐ジオキソ‐７β‐ヒドロキシ‐４α‐メチルエルゴスト‐８，１４，２４（２８）‐トリエン‐２６‐酸）、カンホラチンＤ、カンホラチンＦ、メチルアントシネートＧ（７α‐アセトキシ‐３，１１‐ジオキソ‐４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐２６‐酸エステル）、アントシンＢ（ザンクイン酸Ａ、４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐３，７，１１‐トリオン‐２６‐酸）、アントシンＤ（ザンクイン酸Ｆ、１４‐ヒドロキシ‐４α‐メチル‐３，７，１１‐トリオキソエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐２６‐酸）、メチルアントシネートＢ（４α‐メチルエルゴスト‐８，２４（２８）‐ジエン‐３，７，１１‐トリオン‐２６‐メチル）、デヒドロビリコ酸、エブリコール（eburicol）（２４‐メチレンジヒドロラノステロール）、エブリコ酸（３５）、７スルフレン酸（sulphurenic acid）、ベルシスポン酸（versisponic acid）Ｄ、デヒドロエブリコ酸、デヒドロスルフレン酸、１５α‐アセチルデヒドロスルフレン酸、３β，１５α‐ジヒドロキシラノスタ‐７，９（１１）、２４‐トリエン‐２１酸、ｅｐｉ‐フリーデリノール（epi-friedelinol）等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００６６】
ステロイドとしては、例えば、β‐シトステロール、スチグマステロール（４４），１６エルゴステロールペルオキシド、エルゴステロールＤ、エルゴステロール、β‐シトステノン（sitostenone）、エルゴスタ‐４，７，８（１４）、２２‐テトラエン‐３‐オン、エルゴスタ‐２，４，８（１４）、２２‐テトラエン‐３‐オン等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００６７】
また、ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分である五員環構造のフラン（Furan）類、或いはピロール（Pyrrole）類としては、例えば、アントロシンナモミン（Antrocinnamomin）Ｃ（３‐イソブチル‐４‐（４‐ヒドロキシフェニル）フラン‐２，５‐ジオン）、３‐イソブチル‐４‐［４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］フラン‐２，５‐ジオン、アントロシンナモミンＤ（２‐ヒドロキシ‐３‐イソブチル‐４‐［４‐（３‐メチルブタ‐エニルオキシ）フェニル］‐２Ｈ‐フラン‐５‐オン）、シス‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐イソブチル‐ジヒドロフラン‐２，５‐ジオン、ジメチル‐２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐イソブチル‐マレイン酸、３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐イソブチル‐１Ｈ‐ピロール‐２，５‐ジオン、３‐イソブチル‐４‐［４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピロール‐２，５‐ジオン（アントロジン（antrodin）Ｂ、カンホラタイミド（camphorataimide）Ｂ）、トランス‐３‐イソブチル‐４‐［４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］ピロリジン‐２，５‐ジオン、アントロシンナモミンＢ（３‐イソブチル‐４‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐оｌｅ（ole）‐２，５‐ジオン）、３‐イソブチル‐４‐[４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピロール‐１‐оｌｅ‐２，５‐ジオン（アントロジンＣ、カンホラタイミドＣ）、アントロシンナモミンＡ（３‐イソブチル‐４‐[４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピロール‐１‐アセトキシ‐２，５‐ジオン）、トランス‐１‐ヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐イソブチルピロリジン ‐２、５‐ジオン、３Ｒ，４Ｓ‐１‐ヒドロキシ‐３‐イソブチル‐４‐［４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］ピロリジン‐２，５‐ジオン）、アントロジンＤ（カンホラタイミドＤ、３Ｒ，４Ｒ‐１‐ヒドロキシ‐３‐イソブチル‐４‐［４‐（３‐メチル‐２‐ブテニロキシ）フェニル］ピロリジン‐２，５‐ジオン）、アントロジオキソラノン（antrodioxolanone）等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００６８】
なお、ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分であるフェニルプロパノイドとしては、例えば、（＋）-セサミン、（-）-セサミン、４-ヒドロキシセサミン、アプトシモン（Aptosimon）等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００６９】
ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分であるベンゼノイド化合物としては、例えば、１，４‐ジメトキシ‐２，３‐メチレン-ジオキシ‐５‐メチルベンゼン、２，５‐ジ-エトキシ‐３，４‐メチレン‐ジオキシベンゾエート、４，５‐ジメトキシ‐２，３‐メチレン‐ジオキシベンゾイック、２，４，５‐トリメトキシベンズアルデヒド、２，３‐メチレン‐ジオキシ‐６‐メチルベンゼン‐１，４‐ジオール、２，４‐ジメトキシ‐６‐メチルベンゼン‐１，３‐ジオール、ベンゾカンフォリン（benzocamphorin）Ｃ、５‐メチルベンゾ［１、３］‐ジオキソール‐４，７‐ジオン、２‐メトキシ‐５‐メチル［１、４］ベンゾキノン、２，３‐ジメトキシ‐５‐メチル［１、４］ベンゾキノン、イソブチフェノール、２，３，４，５‐テトラメトキシベンゾイルクロリド、２，２，５，５‐テトラ‐メトキシ‐３，４，３，４‐ビス（メチレンジオキシ）‐６，６‐ジメチルビフェニル、ベンゾカンフォリンＥ、ベンゾカンフォリンＤ、アントロカンフィン（antrocamphin）Ａ、アントロカンフィンＢ、ベンゾカンフォリンＡ、ベンゾカンフォリンＢ等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００７０】
より詳しくは、ベニクスノキタケの抽出物において、癌の治療に有効な生物成分である他の化合物としては、例えば、α‐トコスピロＢ、オレインメチル、アントロキノノール、アンクチン酸Ｋ、４‐アセチルアンクチン酸Ｋ、アデノシン、コルジセピン等が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。
【００７１】
本発明に係る一実施形態において、第１の薬剤は、主成分であるデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の他に、副成分を更に含んでいてもよい。副成分としては、例えば、セスキテルペノイド、ジテルペノイド、トリテルペノイド、ステロイド、五員環骨格を有するフラン類化合物又はピロール類化合物、リグノイド化合物、ベンゼノイド化合物、スーパーオキシドディスムターゼ、アミノ酸及びそれに類似するものから成る群より選択された少なくとも一つの化合物が挙げられる。第１の薬剤における副成分としては特に限定されることはないが、アントロキノノール、アントロシナモニンＡ、アントロシナモニンＢ、アントロキノノールＤ、ザンクイン酸Ａ、ザンクイン酸Ｃ、アントシンＫ、アントシンＣ及びそれらの混合物から成る群から選択された少なくとも１つであることが好ましい。
【００７２】
本発明に係る肺癌の治療に用いられる医薬組成物において、第２の薬剤としては、例えば、少なくともアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含むものが挙げられるが、これに特に限定されない。この明細書において「アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）」は、以下の化２に示す化学構造を有し、分子式はＣ２９Ｈ４４Ｏ６、且つ分子量は４８８．７であるものを指すことが一般的である。なお、アンクチン酸Ｋは、アントシンＫとも言われる。
【化２】
2017119677.tif 000003
【００７３】
本発明に係る一実施形態において、第２の薬剤は、主成分とするアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の他に、副成分を更に含んでもいてもよい。副成分としては、例えば、セスキテルペノイド（セスキテルペノイド化合物）、ジテルペン、トリテルペン、ステロイド、五員環構造のフラン（Furan）類又はピロール（Pyrrole）類、フェニルプロパノイド化合物（Lignoids）、ベンゼノイド化合物（Benzenoids）、スーパーオキシドディスムターゼ及びアミノ酸及びそれに類似するものから成る群から選択される少なくとも一つの化合物を含むことができる。好ましい副成分は、アントロキノノール、アントロシナモニンＡ、アントロキノノールＤ、デヒドロスルフレン酸、ザンクイン酸Ａ、ザンクイン酸Ｃ、アントシンＫ、アントシンＣ及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つを含むものであればいいが、これに特に限定されることはない。
【００７４】
本発明に係る医薬組成物において、第１の薬剤及び／又は第２の薬剤として使用される抽出物は、例えば、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体を従来に熟知されている精製方法で先行技術の通り分離して獲得することができるが、これに特に限定されることはない。
【００７５】
本発明に係る一実施形態において、前記の抽出物の原料としては、ベニクスノキタケの子実体又は菌糸体であればいいが、これに特に限定されることはない。前記の抽出物の原料種類に拘わらず、本発明に適用される抽出方法は、例えば、非極性溶媒抽出法、高極性溶媒抽出法、低極性溶媒抽出法、高温抽出法、低温抽出法、超臨界抽出法及びそれらを組み合わせた方法から成る群から選択した少なくとも一つが例として挙げられるが、それに類似する方法を利用することもできる。
【００７６】
本発明に係る一実施形態において、ベニクスノキタケの抽出に適合する溶媒としては、例えば、一般的な水、無機溶媒、有機溶媒が例として挙げられるが、これに特に限定されることはなく、それに類似するものが適用される。本発明に用いられる有機溶媒としては、例えば、メタノール（methanol）、エタノール（ethanol）、プロパノール（propanol）等のアルコール（alcohol）、酢酸エチル（ethyl acetate）等のエステル（ester）、ヘキサン（hexane）等のアルカン（alkanes）、クロロメタン（chloromethane）、クロロエタン（chloroethane）等のハロゲン化アルカン（halogenated alkane）が例として挙げられるが、これに特に限定されることはない。好ましくは、水及びエタノールであり、特に好ましくはエタノールである。
【００７７】
本発明に係る一実施形態において、ベニクスノキタケの抽出に適用する抽出温度は特に限定されることはないが、例えば、０℃以下でもよく、０℃から４０℃の低温範囲内の温度でもよく、それとも、５０℃から１５０℃の高温範囲内の温度でもよい。
【００７８】
本発明に係る一実施形態において、前記アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及び前記デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）は、それぞれベニクスノキタケ抽出物からの分離及び／又は精製により獲得することができる。本発明に適用する分離及び／又は精製は特に限定されることはないが、例えば、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ガス‐液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）及びそれに類似する方法から選択した少なくとも一つの方法を任意に採用することができる。
【００７９】
具体的には、本発明に係る医薬組成物において、前記第１の薬剤及び／又は前記第２の薬剤を含むベニクスノキタケの抽出物は、例えば、（Ａ）ベニクスノキタケの子実体に対し、４５℃〜１００℃の温度範囲内の熱水で抽出することにより、抽出物ＨＷ及び残留物ＨＲを得て、（Ｂ）得られた前記残留物ＨＲを分留して分留装置中の凝縮液体から収集することにより、抽出物ＦＤ及び残留物ＦＲを得て、（Ｃ）得られた残留物ＦＲを低極性溶媒に少なくとも４時間浸漬して抽出することにより、抽出物ＬＰＳ及び残留物ＬＰＲを得て、（Ｄ）得られた残留物ＬＰＲに０℃〜１５℃の温度範囲内の氷冷エタノール／水を添加する超低温凝縮により、抽出物ＩＥＷ及び残留物ＩＥＲを得て、（Ｅ）得られた残留物ＩＥＲに対して３１．２６℃の温度及び７２ａｔｍの圧力の下で溶媒としてＣＯ２を利用した超臨界流体抽出（ＳＣＦ）法により、抽出物ＳＣＦ及び残留物ＳＣＲを得る抽出方法により獲得されることが好ましいが、これに特に限定されることはない。
【００８０】
本発明に係る前記アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及び／又は前記デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）に対し、従来技術で用いられている任意の検査方法で検査して医学的効果の有無を確認することができる。例えば、本発明に係る一実施形態において、３‐（４、５‐ジメチルチアゾール‐２‐ｙｌ）‐２、Ｓ‐ジフェニルテトラゾリウム臭化物（MTT）のＭＴＴ試験、肺癌細胞株の細胞生存率の検査により、肺癌の治療、肺癌細胞の成長の抑制等に医薬的効果があるかどうかを検知することができる。
【００８１】
前記アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及び／又は前記デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）は、本発明の一実施形態におけるＭＴＴ試験において、肺癌細胞株であるＡ５４９、ＣＨ２７及びＨ４６０の生存率を同時に低下させる機能があり、且つ半数阻害濃度（ＩＣ５０）値が相対的に低いことが証明された。
【００８２】
従って、本発明に係る医薬組成物は、少なくともデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を含む第１の薬剤及び少なくともアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む第２の薬剤を有するため、肺癌細胞の成長の抑制について非常に有用なものである。そして、本発明に係る医薬組成物は、肺癌の治療に対し、従来技術より一層治療効果を向上させることができ、更に有効な薬用組成物、薬剤及び製剤に適用することができる。
【００８３】
また、本発明に係る医薬組成物において、前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤は、特に限定されることはないが、例えば、植物性原薬（ＢＤＳ）や調剤に適用することができる。なお、本発明に係る医薬組成物を人間の癌患者に投与する方式は、例えば、併用投与、毎日の処方、エピソード療法、静脈投与又は経口投与が例として挙げられるが、これらの方式に特に限定されることはなく、どのような方式で投与されてもよい。
【００８４】
本発明に係る医薬組成物において、前記第１の薬剤としてのデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）及び前記第２の薬剤としてのアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の有効量は、肺癌の治療、肺癌の転移の予防又は肺癌の転移可能性の低下に医薬的に有効な量であればよく、特に限定されることはない。
【００８５】
また、前記第１の薬剤としてのデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）及び前記第２の薬剤としてのアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の有効量は、それぞれ０．０５ｍｇ〜１５００．０ｍｇの範囲であることが望ましい。例えば、投与される量は０．０５ｍｇ〜８．０ｍｇの範囲内にする例が、本発明に係る一実施形態に挙げられる。好ましくは０．０５ｍｇ〜５．５０ｍｇの範囲内であり、より好ましくは０．０５ｍｇ〜４．５０ｍｇの範囲内であり、特に好ましくは０．０１ｍｇ〜２．５０ｍｇの範囲内が最適である。
【００８６】
なお、本発明に係る一実施形態の医薬組成物において、前記デヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）の含有量に対する前記アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）の含有量の比率（ＤｅＥＡ：ＡｎＫ）は特に限定されることはないが、例えば、約１．０：１．０から約１．０：２０．０の範囲内でもよく、約１．０：１．０から約１．０：１５．０の範囲内であることが望ましい。好ましくは、約１．０：１．０から約１．０：９．０の範囲内であり、より好ましくは約３．０：１．０から約１：９．０の範囲内であり、特に好ましくは約９．０：１．０から約１．０：９．０の範囲内で投与される。
【００８７】
本発明に係わる他の実施形態において、デヒドロエブリコ酸（ＤｅＥＡ）を含む第一薬剤と、アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を含む第二薬剤と、を医学的に有効な量で組み合わせたことにより、肺癌患者に対する医薬組成物を作製することができる。前記医薬組成物が肺癌患者の治療に用いられる場合には、Ｂｃｌ-２遺伝子産物の過剰発現を引き起こすことから、肺癌に良好な治療効果を実現できる。
【００８８】
また、本発明に係る他の実施形態において、前記医薬組成物は、医薬学的に許容可能な成分を更に含むことができる。その成分としては、例えば、媒介物、キャリア、希釈剤又は賦形剤が例として挙げられるが、特に限定されることはない。なお、本発明に係る他の実施形態において、前記医薬組成物における賦形剤としては、例えば、乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉、ゼラチン、トラガカント及びそれらの混合物から成る群から選択した少なくとも一つの成分や化合物が例として挙げられるが、特に限定されることはない。
【００８９】
このほか、本発明における上記医薬組成物には、添加剤を更に含むことができる。本発明に係る他の実施形態において、上記添加剤としては、例えば、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、塗布剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味料、湿潤剤及びそれらの混合物から成る群から選択した少なくとも１つの成分又は化合物が例として挙げられるが、特に限定されることはない。
【００９０】
更に、本発明に係る一実施形態において、上記医薬組成物は、更に製作工程で、例えば、液状の製剤にすることができる。前記液状の製剤は、経口投与に適用できる経口懸濁液、乳剤、微乳濁液及び／又は固化液体（エリキシル剤）であることが望ましい。液状の製剤である場合、本発明に係る医薬組成物には、有効成分の他に、甘味料、調味剤、色素、染料等の様々な製剤を添加剤として更に混合することができ、必要に応じて、乳化剤及び／又は懸濁剤、水、アルコール（alcohol）、プロピレングリコール（Propylene glycol）、グリセリン（glycerin）及び他の希釈剤、或いはｐＨ値を保持するための緩衝剤（maintain buffer）を更に含むことができる。
【００９１】
また、本発明に係る上記医薬組成物が液体の製剤である場合、他の実施形態においては、その製剤を更に殺菌することで、無菌での注射溶液又は懸濁液にすることができる。また、その製剤を他の溶液になるように製造することもでき、例えば、静脈注射、筋肉内注射、腹膜内注射又は皮下投与で投与できる溶液にすることが望ましい。
【００９２】
無菌での上述注射溶液又は上記懸濁液には、更に希釈剤を添加することができる。希釈剤としては例えば、１，３‐ブタンジオール（Butanediol）、マンニトール（mannitol）、水、リンガー溶液（Ringer's solution）、 等張食塩水（Isotonic sodium chloride）が例として挙げられるが、これらに特に限定されることはない。その他、薬剤学的に許容可能な天然オイル又は脂肪酸を添加することもできる。この場合、例えば、オレイン酸（oleic acid）、グリセリン誘導物（glycerol derivatives）、オリーブオイル、キャノーラ油及びそれに類似するものが例として挙げられる。
【００９３】
以下、本発明に係る実施形態について、実施例を参照ながら更に詳しく説明する。しかしながら、以下の実施例で例示した実施形態は、本発明の範囲を制限するものではなく、本技術分野で通常知識を有する者ならばそれを容易に修飾、調整及び変更することができるため、これらの修飾、調整や変更も本発明及び付随のクレームの精神の範囲に含まれる。
【００９４】
本発明の実施例の詳細は、以下の通りである。
【００９５】
《実施例１》（ベニクスノキタケによる抽出物Ａ）
まず、本発明に係る医薬組成物において、前記第１の薬剤及び／又は前記第２の薬剤を含むベニクスノキタケの抽出物Ａは、（Ａ）ベニクスノキタケの子実体に対して４５℃〜１００℃の温度範囲内の熱水で抽出することにより、抽出物ＨＷ及び残留物ＨＲを得て、（Ｂ）得られた前記残留物ＨＲを分留して分留装置中の凝縮液体から収集することにより、抽出物ＦＤ及び残留物ＦＲを得て、（Ｃ）得られた残留物ＦＲを低極性溶媒に少なくとも４時間浸漬して抽出することにより、抽出物ＬＰＳ及び残留物ＬＰＲを得て、（Ｄ）得られた残留物ＬＰＲに０℃〜１５℃の温度範囲内の氷冷エタノール／水を添加する超低温凝縮により、抽出物ＩＥＷ及び残留物ＩＥＲを得て、（Ｅ）得られた残留物ＩＥＲに対して３１．２６℃の温度及び７２ａｔｍの圧力の下で溶媒としてＣＯ２を利用した超臨界流体抽出（ＳＣＦ）法により、抽出物ＳＣＦ及び残留物ＳＣＲを得る抽出方法により獲得された。
【００９６】
その後、抽出物ＨＷ、抽出物ＦＤ、抽出物ＬＰＳ、抽出物ＩＥＷ及び抽出物ＳＣＦを均一に混合して混合物を形成した。その混合物を抽出物Ａとした。
【００９７】
《実施例２》（抗肺癌効果の体外での生存分析）
【００９８】
実施例１で得られた抽出物Ａから、アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及びデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を別々に単離した。そして、単離したアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及びデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を、ヒト肺癌細胞であるＡ５４９細胞株、ＣＨ２７細胞株又はＨ４６０細胞株の培地に添加し、ＭＴＴ（３‐［４，５‐ジメチルチアゾール-２‐基］２，５‐ジフェニルテトラゾリウム臭化物）試験を実行した後、癌細胞の生存率や増殖率を検証して抗癌薬品フィルタモデルで評価した。
【００９９】
Ａ５４９細胞は、ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞である。Ａ５４９細胞は、薬物代謝に対するＩＩ型肺胞上皮細胞の生体外モデルとして広く利用されており、トランスフェクションの宿主細胞となる。また、ＣＨ２７細胞は、ヒト肺扁平上皮癌細胞であり、Ｈ４６０細胞は、ヒト小細胞肺癌細胞である。ヒト肺癌細胞Ａ５４９、ＣＨ２７、及びＨ４６０がウシ胎児血清を含む培地中で１０時間培養された後、ＰＢＳで１回洗浄され、その後１ｘトリプシン-ＥＤＴＡにより処理され、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離された。上澄み液は捨てられ、細胞ペレットは緩やかな攪拌により２００ｍｌの新鮮培地中に再懸濁された。細胞は、９６ウェルプレートに載置された。
【０１００】
その後、プレートをＥＬＩＳＡリーダにより読み取り、生存率が決定された。半数阻害濃度（ＩＣ５０）が計算され、生体外（ex vivo）生存アッセイの結果が得られた。
【０１０１】
その結果、ヒト肺癌細胞株であるＡ５４９細胞株、ＣＨ２７細胞株又はＨ４６０細胞株の生存率が低下したことが示されたので、アンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及びデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）により肺癌細胞の成長が抑制されたと推定することができる。換言すれば、医薬学的な有効量のアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）及びデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）は、肺癌の治療若しくは肺癌の転移の防止又は低下に応用し得る。
【０１０２】
《実施例３〜８》（本発明の医薬組成物）
実施例１の抽出物Ａから分離されたデヒドロビリコ酸（ＤｅＥＡ）を活性成分として含む第１の薬剤及び実施例１の抽出物Ａから分離されたアンクチン酸Ｋ（ＡｎＫ）を活性成分として含む第２の薬剤が、表１に示す組成比率に従って均一に混合され、肺癌の抑制及び／又は治療に用いられる医薬組成物Ａ〜Ｆが作製された。
2017119677.tif 000004
【０１０３】
上記実施例２と同様の方式で、ヒト肺癌細胞株であるＡ５４９細胞株、ＣＨ２７細胞株又はＨ４６０細胞株をそれぞれ培養した後、本発明に係る医薬組成物Ａ〜Ｆをそれぞれ別々に添加し、各サンプルに対してＭＴＴ試験を実行することによって本発明に係る医薬組成物Ａ〜Ｆが使用される場合の各種肺癌細胞活性の抑制効果を評価した。
【０１０４】
その評価結果によれば、ヒト肺癌細胞株であるＡ５４９細胞株、ＣＨ２７細胞株又はＨ４６０細胞株は、本発明に係る医薬組成物Ａ〜Ｆにより抑制され、特に、医薬組成物Ａ〜ＦのＩＣ５０（pg/ml）は、それぞれ従来技術よりも優れていた。要約すると、この結果は、本発明に係る医薬組成物が各種肺癌の治療に医薬効果を示す有効な薬品であることを示している。
【０１０５】
なお、本明細書に開示された実施例は、本発明を限定するものではなく説明するためのものであり、このような実施例によって本発明の思想と範囲が限定されるものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲により解釈すべきであり、それと同等の範囲内にある全ての技術は、本発明の権利範囲に含まれるものと解釈すべきである。