(57)【要約】      （修正有）【課題】ＧＰＲ１１９活性化作用を有し、糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規置換アゾール化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される新規置換アゾール化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。2017119628.tif 0001102017119628.tif 000111（環ＡはＣ６−１０の芳香族炭化水素環又は５−１０員芳香族複素環；環Ｂは式（ＩＩ）で示される複素環；環Ｃはベンゼン環又は５−６員芳香族複素環；Ｒ１はＨ、Ｃ１−６のハロアルキル基等；Ｒ２はＣ１−６のハロアルキル基又はＣ１−６のアルキル基でＲ１とＲ２がシクロアルキル環を形成しても良い；Ｒ３及びＲ４はＨ、Ｃ１−６のアルキル基等；Ｃ３−６のシクロアルキル基等でＲ３とＲ４がシクロヘテロ環を形成しても良い）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017119628.tif 000100
［式中、環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素環又は５−１０員芳香族複素環（該Ｃ６−１０芳香族炭化水素環及び５−１０員芳香族複素環は、無置換であるか、又は置換基群Ｒａより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であり、
環Ｂは図（ＩＩ）に記載の式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
【化２】
2017119628.tif 000101
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
環Ｃは、ベンゼン環又は５−６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５−６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であるか、又は
Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、又は
Ｒ３とＲ４は一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を形成していてもよく、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び図（ＩＩＩ）に記載の各構造
【化３】
2017119628.tif 000102
（式中、Ｔは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１３であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基である。）により構成される置換基群であり、
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、テトラゾリル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）により構成される置換基群であり、
置換基群Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｂを構成する各置換基により構成される置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ｂが式（ＩＩ−１）
【化４】
2017119628.tif 000103
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ５が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−３アルキル基である請求項２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
環Ｃが式（ＩＶ）
【化５】
2017119628.tif 000104
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である請求項２又は３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｖ及びＷがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ７がフッ素原子、塩素原子又はメチル基である請求項４に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
環Ａが式（Ｖ）
【化６】
2017119628.tif 000105
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、
Ｒ８は、図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
【化７】
2017119628.tif 000106
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）の何れかである。）である請求項２乃至５のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ８がＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である請求項６に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項２乃至７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項８に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
環Ｂが式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
【化８】
2017119628.tif 000107
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）のいずれかであり、
環Ｃが式（ＶＩＩ）
【化９】
2017119628.tif 000108
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）であり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
環Ａが式（Ｖ）
【化１０】
2017119628.tif 000109
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である。）である請求項１０に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項１０又は１１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項１２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
【請求項１７】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１１９活性化作用を有する新規置換アゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療には、インスリン、メトホルミン、スルホニウムウレア、チアゾリジン、アルカボース、ＧＬＰ−１類縁体、ＤＰＰ４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤など多くの薬物が利用されているが、低血糖や体重増加、腹部不快感、尿路感染症などの副作用や効果の減弱などの課題が報告されている。なかでもスルホニウムウレア薬は、しばしば低血糖を引き起こすことが課題となっており、低血糖を起しにくい新規の糖尿病治療薬が求められている。
ＧＰＲ１１９（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １１９）は、膵臓と消化管に主に発現しているＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）である。ＧＰＲ１１９はＧｓ共役型ＧＰＣＲであり、活性化することによって細胞内ｃＡＭＰが上昇する（非特許文献１）。内因性リガンドの一つであるＯｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ（ＯＥＡ）は、膵臓のＧＰＲ１１９を活性化することで細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、グルコース濃度依存的なインスリン分泌を促進する（非特許文献２）。更に消化管においてもＯＥＡによるＧＰＲ１１９の活性化によってＧＬＰ−１、ＧＩＰといったインスリン分泌促進ホルモンが分泌される（非特許文献３）。ＧＬＰ−１やＧＩＰ刺激による膵β細胞内ｃＡＭＰの上昇は、グルコース濃度に依存したインスリン分泌を促進するとともに、膵β細胞死の抑制、膵β細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献４、非特許文献５）。これらのＧＰＲ１１９の活性化による生理作用は、グルコース濃度に依存したインスリン分泌に関与していることから、ＧＰＲ１１９の活性化剤は、低血糖のリスクが少ない糖尿病治療薬となることが想定される。実際に、すでにいくつかのＧＰＲ１１９活性化剤が報告されており、ｄｂ／ｄｂマウスへの投与によって糖尿病を改善し、膵β細胞保護作用を示すことも報告されている（非特許文献６）。また、高脂肪食負荷ラットを用いたＧＰＲ１１９活性化剤の試験では摂食抑制による体重増加抑制作用が報告されており、抗肥満作用を併せ持つことも期待される（非特許文献７）。
近年、ＧＰＲ１１９活性化作用を有するピペリジン系化合物がいくつか報告されているが（例えば、特許文献１乃至３参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。また、血糖低下作用及び／又は膵β細胞保護作用を有する化合物として、アシルベンゼン誘導体及びＮ−ヘテロ環置換アミド誘導体などが報告されている（特許文献４及び５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７０６９２号
【特許文献２】国際公開第２００８／０８１２０５号
【特許文献３】国際公開第２００９／０１２２７５号
【特許文献４】国際公開第２０１２／０５０１５１号
【特許文献５】国際公開第２０１３／１０８８００号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】バイオケミカル  アンド  バイオフィジカル  リサーチ  コミュニケーションズ  ２００５年  第３２６巻  ７４４−７５１ページ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００５：３２６，ｐ．７４４−７５１）
【非特許文献２】モレキュラー  エンドクリノロジー  ２０１０年  第２４巻  １６１−１７０ページ（Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１０：２４，ｐ１６１−１７０）
【非特許文献３】ダイアベーテス  ２００９年  第５８巻  １０５８−１０６６ページ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００９：５８，ｐ１０５８−１０６６）
【非特許文献４】フィジオロジカル  レビュー  ２００７年  第８７巻  １４０９−１４３９ページ（Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ． ２００７：８７，ｐ１４０９−１４３９）
【非特許文献５】ダイアベートロジア  ２００４年  第４７巻  ８０６−８１５ページ（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２００４：４７，ｐ８０６−８１５）
【非特許文献６】ダイアベーテス  オベシティ  アンド  メタボリズム  ２０１１年  第１３巻  ３４−４１ページ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２０１１：１３，ｐ３４−４１）
【非特許文献７】セル  メタボリズム  ２００６年  第３巻  １６７−１７５ページ（Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．２００６：３，ｐ１６７−１７５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な医薬化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＧＰＲ１１９活性化剤を見出すべく鋭意検討したところ、本発明化合物が高いＧＰＲ１１９活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
【０００７】
（１）
式（Ｉ）
【化１】
2017119628.tif 000002
［式中、環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素環又は５−１０員芳香族複素環（該Ｃ６−１０芳香族炭化水素環及び５−１０員芳香族複素環は、無置換であるか、又は置換基群Ｒａより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であり、
環Ｂは図（ＩＩ）に記載の式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
【化２】
2017119628.tif 000003
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
環Ｃは、ベンゼン環又は５−６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５−６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基であるか、又は
Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、又は
Ｒ３とＲ４は一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を形成していてもよく、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び図（ＩＩＩ）に記載の各構造
【化３】
2017119628.tif 000004
（式中、Ｔは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１３であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基である。）により構成される置換基群であり、
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、テトラゾリル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）により構成される置換基群であり、
置換基群Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｂを構成する各置換基により構成される置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
環Ｂが式（ＩＩ−１）
【化４】
2017119628.tif 000005
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ１及びＲ５が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−３アルキル基である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
環Ｃが式（ＩＶ）
【化５】
2017119628.tif 000006
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である（２）又は（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｖ及びＷがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ７がフッ素原子、塩素原子又はメチル基である（４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）  
環Ａが式（Ｖ）
【化６】
2017119628.tif 000007
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、
Ｒ８は、図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
【化７】
2017119628.tif 000008
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）の何れかである。）である（２）乃至（５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ８がＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である（６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（２）乃至（７）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
環Ｂが式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
【化８】
2017119628.tif 000009
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）のいずれかであり、
環Ｃが式（ＶＩＩ）
【化９】
2017119628.tif 000010
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）であり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がＣ１−３アルキル基である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
環Ａが式（Ｖ）
【化１０】
2017119628.tif 000011
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基である。）である（１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１０）又は（１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
（１５）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
（１６）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
（１７）
（１）乃至（１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な置換アゾール化合物を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｃ−」はシクロ、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「ｃｉｓ−」はシス体、「ｔｒａｎｓ−」はトランス体、「ｒａｃ−」及び「ｒａｃｅｍａｔｅ」はラセミ体、「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｉｘｔｕｒｅ」はジアステレオ混合物を意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｂｎ」はベンジル、［Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｍｓ」はメタンスルホニル、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル、「ＴＢＳ」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
【００１０】
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
【００１１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１２】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００１３】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００１５】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１６】
「Ｃ３−６ハロシクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００１７】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有し、炭素数が２乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル（ビニル）基、１−プロペニル基、２−プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル（ホモアリル）基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基などが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有し、炭素数が２乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基などが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ６−１０芳香族炭化水素環」とは、環を構成する原子が全て炭素原子であり、炭素原子数が６乃至１０個である、単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味し、具体例としては、ベンゼン、ペンタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００２０】
「５−１０員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有する単環系又は縮合環系の芳香族複素環基を意味し、具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、イミダゾピリジン、イミダゾチアゾール、イミダゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピリドピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノフラン等が挙げられる。
【００２１】
また、この「５−１０員芳香族複素環」がＣ＝Ｎ二重結合を有する場合はそのＮ−オキシド体も含む。
【００２２】
「５−６員芳香族複素環」とは、前記定義「５−１０員芳香族複素環」のうち、環を構成する原子数が５乃至６個であり、単環式であるものを意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
【００２３】
「５−６員芳香族複素環基」とは、前記定義「５−６員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００２４】
「Ｃ３−６シクロアルキル環」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００２５】
「４−１１員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至１１個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホン基であってもよく、
５）単環系、縮合環系（縮合環系は、非芳香族環どうしで縮合していても、１個の非芳香族環に芳香族環が縮合していても良い。）、橋架け環系又はスピロ環系の非芳香族性の複素環を意味し、
具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、１，４−ジオキサン、イミダゾリン、チアゾリン、１，２−ベンゾピラン、イソクロマン、クロマン、インドリン、イソインドリン、アザインダン、アザテトラヒドロナフタレン、アザクロマン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
【００２６】
「４−１１員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４−１１員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよいが、非芳香族環に芳香族環が縮合した縮合環系の場合は、非芳香族環側で置換する。
【００２７】
「４−１１員含窒素ヘテロシクリル環」とは、前記定義「４−１１員ヘテロシクリル環」のうち、環を構成する原子中に１つ以上の窒素原子を含有するものを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、アゾカン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
【００２８】
「４−７員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホン基であってもよく、
５）単環の非芳香族性の複素環を意味し、
具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン、４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１，２，５−チアジアゼパン等が挙げられる。
【００２９】
「４−７員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４−７員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００３０】
「４−７員含窒素ヘテロシクリル環」とは、前記定義「４−７員ヘテロシクリル環」のうち、環を構成する原子中に１つ以上の窒素原子を含有するものを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、１，２，５−チアジアゼパン等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。
【００３３】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００３５】
「Ｃ１−３ハロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００３６】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基などが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００３８】
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ３−６ハロシクロアルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００４０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基などが挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１−３アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。
【００４２】
「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
【００４３】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが挙げられる。
【００４４】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−３アルコキシカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボニル基を意味する。
【００４６】
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００４７】
「モノＣ１−３アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基又はイソプロピルアミノ基を意味する。
【００４８】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００４９】
「ジＣ１−３アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−３アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基などが挙げられる。
【００５０】
「モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「モノＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
「モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「モノＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基又はイソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
【００５２】
「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「ジＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００５３】
「ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「ジＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００５４】
「Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキルカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基又はイソプロピルカルボニルアミノ基を意味する。
【００５５】
「Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルコキシカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基又はイソプロポキシカルボニルアミノ基を意味する。
【００５６】
「Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキルカルボニル基」がオキシ基に結合した基を意味し、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基又はイソプロピルカルボニルオキシ基を意味する。
【００５７】
「モノＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１個の前記「モノＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味し、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基又はイソプロピルアミノカルボニル基オキシを意味する。
【００５８】
「ジＣ１−３アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１個の前記「ジＣ１−３アルキルアミノ基」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００５９】
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成し、一つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニル基を形成し、２つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。本発明においてオキソ基がＣ３−６シクロアルキル基に置換した場合の具体的な例としては、３−オキソシクロブチル基、２−オキソシクロペンチル基などが挙げられる。オキソ基が４−７員ヘテロシクリル基に置換した場合の具体的な例としては、３−オキソテトラヒドロフリル基、２−オキソテトラヒドロフリル基、２−オキソピロリジニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル基などが挙げられる。    
【００６０】
本発明中、環Ｂの結合形式について説明する。
環Ｂは図（ＩＩ）中の式（ＩＩ−１）から式（ＩＩ−３）のいずれかであり、環Ｂはそれぞれ、式（ＩＩ）中の＊の位置で環Ｃと結合する。図（ＩＩ）中の式（ＩＩ−１）から式（ＩＩ−３）の紙面右側は、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及び酸素原子の結合する炭素原子と結合する。
【化１１】
2017119628.tif 000012
【化１２】
2017119628.tif 000013
したがって、環Ｂが式（ＩＩ−１）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）−１となり、
【化１３】
2017119628.tif 000014
環Ｂが式（ＩＩ−２）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）−２となり、
【化１４】
2017119628.tif 000015
環Ｂが式（ＩＩ−３）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）−３となる。
【化１５】
2017119628.tif 000016
【００６１】
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
【００６２】
環Ａは、好ましくはベンゼン又は５−６員芳香族複素環（該ベンゼン又は５−６員芳香族複素環は置換基群Ｒｄより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至２つの置換基で置換されている。）である。
環Ａは、より好ましくは式（Ｖ）
【化１６】
2017119628.tif 000017
（式中、Ｘは窒素原子であり、Ｒ８は図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
【化１７】
2017119628.tif 000018
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである。）である。
環Ａは、さらに好ましくは図（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
【化１８】
2017119628.tif 000019
（式中、Ｘは窒素原子である。）のいずれかである。
環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＩＸ）
【化１９】
2017119628.tif 000020
（式中、Ｘは窒素原子である。）である。
その他の様態として、環Ａは、より好ましくは式（Ｖ）
【化２０】
2017119628.tif 000021
（式中、ＸはＣＨであり、Ｒ８は上記図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）及び式（ＶＩ−２）のいずれかである。）である。
環Ａは、さらに好ましくは図（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
【化２１】
2017119628.tif 000022
（式中、ＸはＣＨである。）のいずれかである。
環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＩＸ）
【化２２】
2017119628.tif 000023
（式中、ＸはＣＨである。）である。
【００６３】
環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ−１）
【化２３】
2017119628.tif 000024
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である。
環Ｂは、より好ましくは式（ＩＩ−４）
【化２４】
2017119628.tif 000025
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
その他の様態として、環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ−２）
【化２５】
2017119628.tif 000026
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
その他の様態として、環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ−３）
【化２６】
2017119628.tif 000027
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
【００６４】
環Ｃは、好ましくは式（ＩＶ）
【化２７】
2017119628.tif 000028
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である。
環Ｃは、より好ましくは式（ＶＩＩ）
【化２８】
2017119628.tif 000029
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）である。
環Ｃは、さらに好ましくは式（Ｘ）
【化２９】
2017119628.tif 000030
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味する。）である。
【００６５】
Ｒ１は、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
Ｒ１は、より好ましくは水素原子である。
Ｒ２は、好ましくはＣ１−６アルキル基である。
Ｒ２は、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００６６】
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
Ｒ３及びＲ４は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
Ｒ３は、さらに好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる２つ又は３つの置換基で置換されている。）である。
その他の様態として、Ｒ３及びＲ４は、好ましくは一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
Ｒ３及びＲ４は、より好ましくは、一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
【００６７】
置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基、５−６員芳香族複素環基（該Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員へテロシクリル基及び５−６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び図（ＩＩＩ）に記載の各構造
【化３０】
2017119628.tif 000031
（式中、Ｔは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１３であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。）により構成される置換基群である。
【００６８】
置換基群Ｒｅは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基により構成される置換基群である。
【００６９】
置換基群Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｅを構成する各置換基により構成される置換基群である。
【００７０】
本発明の、ＧＰＲ１１９活性化剤、ＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。
【００７１】
１）式（Ｉ）
【化３１】
2017119628.tif 000032
［式中、環Ａは、式（Ｖ）
【化３２】
2017119628.tif 000033
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８は置換基群Ｒｄより選ばれる置換基である。）であり、
環Ｂは、図（ＩＩ）に記載の式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩ−３）
【化３３】
2017119628.tif 000034
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
環Ｃは、式（ＩＶ）
【化３４】
2017119628.tif 000035
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷは窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）であり、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−１１員へテロシクリル基（該Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、Ｒ３とＲ４は一緒になって４−１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４−１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ｒｄ、置換基群Ｒｅ及び置換基群Ｒｆは、前記定義の置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７２】
２）環Ｂが、式（ＩＩ−４）
【化３５】
2017119628.tif 000036
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７３】
３）環Ｂが、式（ＩＩ−２）
【化３６】
2017119628.tif 000037
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７４】
４）環Ｂが、式（ＩＩ−３）
【化３７】
2017119628.tif 000038
（式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５）Ｒ１が水素原子である上記１）乃至４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７５】
６）Ｒ２がメチル基又はエチル基である、上記１）乃至５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７６】
７）環Ｃが、式（ＶＩＩ）
【化３８】
2017119628.tif 000039
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）である、上記１）乃至６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７７】
８）環Ｃが、式（Ｘ）
【化３９】
2017119628.tif 000040
（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味する。）である、上記７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７８】
９）環Ａが、式（Ｖ）
【化４０】
2017119628.tif 000041
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８は図（ＶＩ）に記載の式（ＶＩ−１）又は式（ＶＩ−２）
【化４１】
2017119628.tif 000042
（式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員へテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである）である、上記１）乃至８）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７９】
１０）環Ａが、図（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
【化４２】
2017119628.tif 000043
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨである。）
のいずれかである、上記９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８０】
１１）環Ａが、式（ＩＸ）
【化４３】
2017119628.tif 000044
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨである。）である、上記１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８１】
１２）Ｘが窒素原子である、上記９）乃至１１）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１３）ＸがＣＨである、上記９）乃至１１）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８２】
１４）Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基及び４−７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である上記１）乃至１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８３】
１５）Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる２つ又は３つの置換基で置換されている。）である上記１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８４】
１６）Ｒ３とＲ４が一緒になって４−７員含窒素ヘテロシクリル環（該４−７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である上記１）乃至１３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８５】
１７）式（ＸＩ）
【化４４】
2017119628.tif 000045
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表１）の記号は以下の置換基を示す。
【化４５】
2017119628.tif 000046
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ      Ｅ        Ａ      Ｅ        Ａ      Ｅ        Ａ      Ｅ    
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ１    Ｅ１      Ａ１    Ｅ２      Ａ１    Ｅ３      Ａ１    Ｅ４  
Ａ１    Ｅ５      Ａ１    Ｅ６      Ａ１    Ｅ７      Ａ１    Ｅ８  
Ａ１    Ｅ９      Ａ１    Ｅ１０    Ａ１    Ｅ１１    Ａ１    Ｅ１２
Ａ１    Ｅ１３    Ａ１    Ｅ１４    Ａ１    Ｅ１５    Ａ１    Ｅ１６
Ａ１    Ｅ１７    Ａ１    Ｅ１８    Ａ１    Ｅ１９    Ａ１    Ｅ２０
Ａ２    Ｅ１      Ａ２    Ｅ２      Ａ２    Ｅ３      Ａ２    Ｅ４  
Ａ２    Ｅ５      Ａ２    Ｅ６      Ａ２    Ｅ７      Ａ２    Ｅ８  
Ａ２    Ｅ９      Ａ２    Ｅ１０    Ａ２    Ｅ１１    Ａ２    Ｅ１２
Ａ２    Ｅ１３    Ａ２    Ｅ１４    Ａ２    Ｅ１５    Ａ２    Ｅ１６
Ａ２    Ｅ１７    Ａ２    Ｅ１８    Ａ２    Ｅ１９    Ａ２    Ｅ２０
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
【００８６】
１８）式（ＸＩ）
【化４６】
2017119628.tif 000047
で表されＲ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表２）における記号は以下の置換基を示す。
【化４７】
2017119628.tif 000048
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ      Ｅ        Ａ      Ｅ        Ａ      Ｅ        Ａ      Ｅ    
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
Ａ１    Ｅ１      Ａ２    Ｅ１      Ａ３    Ｅ１      Ａ４    Ｅ１  
Ａ５    Ｅ１      Ａ６    Ｅ１      Ａ７    Ｅ１      Ａ８    Ｅ１  
Ａ９    Ｅ１      Ａ１０  Ｅ１      Ａ１１  Ｅ１      Ａ１２  Ｅ１  
Ａ１３  Ｅ１      Ａ１４  Ｅ１      Ａ１５  Ｅ１      Ａ１６  Ｅ１  
Ａ１７  Ｅ１      Ａ１８  Ｅ１      Ａ１９  Ｅ１      Ａ２０  Ｅ１  
Ａ１    Ｅ２      Ａ２    Ｅ２      Ａ３    Ｅ２      Ａ４    Ｅ２  
Ａ５    Ｅ２      Ａ６    Ｅ２      Ａ７    Ｅ２      Ａ８    Ｅ２  
Ａ９    Ｅ２      Ａ１０  Ｅ２      Ａ１１  Ｅ２      Ａ１２  Ｅ２  
Ａ１３  Ｅ２      Ａ１４  Ｅ２      Ａ１５  Ｅ２      Ａ１６  Ｅ２  
Ａ１７  Ｅ２      Ａ１８  Ｅ２      Ａ１９  Ｅ２      Ａ２０  Ｅ２  
―――――――――――――――――――――――――――−――――――
【００８７】
１９）式（ＸＩＩ）
【化４８】
2017119628.tif 000049
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２０）式（ＸＩＩ）
【化４９】
2017119628.tif 000050
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８８】
２１）式（ＸＩＩＩ）
【化５０】
2017119628.tif 000051
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８９】
２２）式（ＸＩＩＩ）
【化５１】
2017119628.tif 000052
で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００９０】
２３）Ｒ２がエチル基である上記１７）乃至２２）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２４）Ｒ７がメチル基である上記１７）乃至２３）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００９１】
２５）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
２６）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬。
２７）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
２８）
１）乃至２４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【００９２】
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【００９４】
本発明には、本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩も含む。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
【００９５】
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン  オブ  プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム  １９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては−Ｏ−ＣＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−Ｏ−ＣＯＣ１５Ｈ３１、−Ｏ−ＣＯ(ｍ−ＣＯ２Ｎａ−Ｐｈ)、−Ｏ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３などがあげられる。本発明を形成する化合物が−ＮＨ−基を有する場合は、−ＮＨ−基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、−Ｎ−ＣＯ(ＣＨ２)２０ＯＣＨ３、−Ｎ−ＣＯＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−Ｎ−ＣＨ２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３等が挙げられる。
【００９６】
本発明化合物を有効成分として含有する医薬の投与方法の具体例としては、経口投与、直腸投与、経皮吸収又は注射が挙げられる。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬の剤形の具体例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤又はシロップ剤が挙げられる。
本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。
それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。
経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。
直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。
注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００９７】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【００９８】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、テンジクネズミ、又は他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。また、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行することができる。
【００９９】
本発明を使用する場面としては、ＧＰＲ１１９の活性化が関与する疾患、例えば糖尿病などの疾患を予防、治療又は／及び改善する場面が挙げられる。この場合の糖尿病とは１型糖尿病、２型糖尿病、遺伝性など特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。その他、ＧＰＲ１１９の調節が関連する疾患の例には、糖尿病に関連した微小血管性合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、循環器疾患、代謝疾患症候群（及びその部分状態）、肥満症、脂質異常症、動脈硬化、腎障害、神経障害、網膜症、創傷治癒の遅延、脳卒中、脳梗塞、高血圧症、骨疾患、血管障害、認知障害、痴呆、及び精神疾患が挙げられる。その他、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病などの胃腸疾患においても有益である。更に膵β細胞保護作用を示すことから、膵島移植後の安定化にも寄与できる。
本発明を使用する場面としては、以上に示す疾患を予防、治療又は／及び改善する場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【０１００】
本発明のＧＰＲ１１９活性化剤を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【０１０１】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ／ヒト／日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒト／日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【０１０２】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記合成法は一般的合成法例を示すものであり、合成法を限定するものではない。
【０１０３】
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
【０１０４】
本発明化合物の一般的な合成方法の記載における酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸等の無機酸が挙げられる。
本発明化合物の一般的な合成方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのアミン類、ヘキサメチルジシラザンによって代表されるシラン系試薬、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
【０１０５】
本発明化合物の一般的な合成方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
【０１０６】
本発明化合物の一般的な合成方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本合成方法は減圧下、常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【０１０７】
以下に示す本発明化合物の一般的合成法の中で、各工程おける中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ  インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（R.C.Larock）著、ワイリー−ブイシーエイチ（Wiley-VCH)（1999年）など参照）を行うことにより実施することができる。
【０１０８】
以下に示す一般的合成方法において、各試薬および各原料化合物は、原料化合物のうちの一つの化合物を基準として、等モル量又は過剰モル量を適宜用いることができる。
【０１０９】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下のスキーム１の合成法により合成することができる。（スキーム中、ＥはＣＯＮＲ３Ｒ４又はエステルを示し、エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びベンジルエステル等が挙げられる。Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｌはハロゲン原子、メシラート又はトシラート等の脱離基を示す。その他の記号は前記定義に同じである。）
【化５２】
2017119628.tif 000053
化合物１−（４）は、化合物１−（１）、化合物１−（２）、光延試薬及びホスフィン試薬を用いて合成することができる。光延試薬の例としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、ホスフィン試薬の例としては、トリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィン等が挙げられる。
化合物１−（４）は化合物１−（１）と化合物１−（３）等のハロゲン化アリールを用い、パラジウム触媒や銅触媒等の金属触媒及び／又は水素化ナトリウム等の塩基存在下、合成することもできる。
化合物１−（４）は化合物１−（５）を経由して段階的に合成することもできる。Ｌがハロゲンの場合、化合物１−（５）は、化合物１−（１）とハロゲン化剤を用いて合成することができ、ハロゲン化剤の例としては塩化チオニル及び三臭化リン等が挙げられる。また、Ｌがメシラート及びトシラートの場合、化合物１−（１）、塩基及びスルホニル化剤を用いて合成することができ、塩基の例としてはピリジン及びトリエチルアミン等、スルホニル化剤の例としてはメタンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
化合物１−（４）は、化合物１−（５）、塩基及び化合物１−（２）を用い、合成することができる。
またＥがエステルの場合、加水分解及び脱水縮合を経て本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。加水分解及び脱水縮合の例としては以下が挙げられる。
化合物１−（６）は、化合物１−（４）から、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ性条件下で合成することができる。また、Ｅがｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの酸性条件下で合成することもでき、Ｅがベンジルエステルの場合、接触水素化で合成することもできる。
本発明化合物（Ｉ）は、化合物１−（６）、ＮＨＲ３Ｒ４及び脱水縮合剤を用いて合成できる。脱水縮合剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。その他の方法として、化合物１−（６）をオキザリルクロリドやチオニルクロリド等を用いて酸クロリドとし、ＮＨＲ３Ｒ４と反応させることで合成することができる。本反応を円滑に進行させる上で、酸若しくは塩基の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
【０１１０】
（原料合成１）
前述の化合物１−（１）のうち下記の２−（６）、２−（１０）及び２−（１１）で示される化合物は、例えば以下のスキーム２の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｒ５−Ｍは、有機ホウ素試薬、有機ケイ素試薬、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬及び有機銅試薬などの一般的によく知られたカップリング反応に用いられる有機金属試薬を示し、Ｘ２は塩素原子又は臭素原子を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
【化５３】
2017119628.tif 000054
化合物２−（２）は、化合物２−（１）及び、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基を用い、必要に応じて過酸化水素水存在下、合成することができる。
化合物２−（３）は、化合物２−（２）とクロロカルボニルスルフェニルクロリドを用い、合成することができる。
化合物２−（５）は、化合物２−（３）と化合物２−（４）を用い、必要に応じてマイクロウェーブ照射下又はオートクレーブ中で合成することができる。
化合物２−（６）は、化合物２−（５）と還元剤を用いるか、又は有機金属試薬を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びＣＢＳ還元剤等の一般的によく知られた還元剤が挙げられ、有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド、トリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
化合物２−（６）は、化合物２−（８）を経由して合成することも可能である。
化合物２−（８）は、化合物２−（３）と化合物２−（７）を用い、必要に応じてマイクロウェーブ照射下又はオートクレーブ中で合成することができる。
化合物２−（６）は、化合物２−（８）、塩基及び化合物２−（９）を用い、合成することができる。塩基の例としては、ｎ−ブチルリチウム及びＬＤＡ等が挙げられる。
化合物２−（１０）は、化合物２−（６）とハロゲン化剤を用い、合成することができる。ハロゲン化剤の例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＮ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
化合物２−（１１）は、化合物２−（１０）と有機金属試薬を用い、必要に応じて金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することができる。有機金属試薬の種類としては、有機ホウ素試薬、有機ケイ素試薬、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬及び有機銅試薬等が挙げられ、例としてアルキルボロン酸、アルキルマグネシウムハライド、トリフルオロメチルトリメチルシラン、シアン化亜鉛（ＩＩ）及びシアン化銅（Ｉ）等が挙げられる。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒、銅触媒及び鉄触媒などが挙げられ、例としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどが挙げられる。
【０１１１】
（原料合成２）
前述の化合物１−（１）のうち、下記の３−（４）で示される化合物は、例えば以下のスキーム３の合成法により合成することができる。（スキーム中、記号は前記定義に同じである。）
【化５４】
2017119628.tif 000055
化合物３−（２）は、化合物３−（１）とヒドロキシルアミンを用い、合成することができる。本反応を円滑に進行させる上で、酸若しくは塩基の存在下に反応を行うことが有効な場合がある。
化合物３−（４）は、化合物３−（２）と化合物３−（３）及びハロゲン化剤を用い、合成することができる。ハロゲン化剤の例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド及び次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１１２】
（原料合成３）
前述の化合物１−（１）のうち下記の４−（８）で示される化合物は、例えば以下のスキーム４の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｐは保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
【化５５】
2017119628.tif 000056
化合物４−（２）は、化合物４−（１）と有機金属試薬を用いて合成することができる。有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド、トリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
化合物４−（３）は、化合物４−（２）と酸化剤を用い、合成することができる。酸化剤として酸化マンガンやデスマーチン試薬等、一般的によく知られた酸化剤が挙げられる。
化合物４−（４）は、化合物４−（３）と脱保護試薬を用い、合成することができる。脱保護試薬は保護基Ｐの種類に応じて最適な試薬が選択されるが、前述の参考書に記載されているような一般的によく知られた方法が挙げられる。
化合物４−（７）は、化合物４−（４）と４−（５）、ピリジン等の塩基、酢酸銅（ＩＩ）等の銅触媒を用い、合成することができる。
化合物４−（７）は、化合物４−（６）等のハロゲン化アリールを用い、金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することも可能である。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒や銅触媒等が挙げられる。
化合物４−（８）は、化合物４−（７）と還元剤を用いるか、又は有機金属試薬を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びＣＢＳ還元剤等の一般的によく知られた還元剤が挙げられ、有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド及びトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
【実施例】
【０１１３】
以下に参考合成例、合成例、評価例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、NMRは核磁気共鳴スペクトルを、LC/MSは液体クロマトグラフィー／質量分析を、表中及び図中のExとの記載は合成例を、Structureは化学構造式を意味する。
1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz（ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット・オブ・ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「brs」はブロードシングレット、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ−Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０、富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂ又はバイオタージ製ＳＮＡＰカラムの何れかを用いた。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製ＰＬＣプレートを用いた。
マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙを用いた。
絶対配置が記載してある場合、その絶対配置は、既知化合物若しくは既知化合物から誘導されるもの、又は単結晶Ｘ線結晶構造解析（装置：SMART APEX II ULTRA（ブルカーエイエックスエス社）、X線：CuKa (50 kV, 24 mA)、測定温度：-50 ℃）により決定した。
LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。また「RT」は化合物の保持時間を意味し、「cond.」は条件を意味する。
各クロマトグラフィー及び実験操作において、「数字/数字」は、特に記載のない限り各溶媒の体積比を意味する。
【０１１４】
LC/MS cond.1：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ  ＣＬＡＳＳ／ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、２．１ × ５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10で測定開始後、3分間で10/90に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変えた。
その後1分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定した。
検出波長：PDA (190-500 nm)
【０１１５】
LC/MS cond.2：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
検出波長：PDA (190-399 nm)
【０１１６】
LC/MS cond.3 ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を80/20に固定して測定開始し、2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を0/100に直線的に変えた。
その後1.2分間Ａ液とＢ液の混合比を0/100に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を80/20、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
検出波長：PDA (190-399 nm)
【０１１７】
参考合成例１
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
2017119628.tif 000057
（１）４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2017119628.tif 000058
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（5.00 g, 30.3 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（50 mL）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（370 mg, 3.03 mmol）を加え、６０℃で撹拌し、さらに反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（13.2 g, 60.6 mmol）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=20/1）で精製し、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.94 g, 収率 定量的）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 9H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
【０１１８】
（２）４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2017119628.tif 000059
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.00 g, 27.1 mmol）のジメチルスルホキシド（10 mL）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（1.12 g, 8.14 mmol）と３０％過酸化水素水（3.8 mL）を加え、室温で５分間撹拌した。 反応液に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を２−プロパノールとトルエンの１／１混合液で完全溶解し、減圧下濃縮した。さらに酢酸エチルを加え完全溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.24 g, 収率 96%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 240 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.90 min)
【０１１９】
（３）２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2017119628.tif 000060
４−カルバモイル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（6.00 g, 25.1 mmol）のトルエン（100 mL）溶液に、室温で、１，４−ジオキサン（30 mL）と炭酸カリウム（10.4 g, 75.3 mmol）を加え１００℃で撹拌した。さらに反応液にクロロカルボニルスルフェニルクロリド（3.94 g, 30.1 mmol）を滴下し、１００℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10）で精製し、２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（5.29 g, 収率 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H).
【０１２０】
（４）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
2017119628.tif 000061
マイクロウェーブ合成用反応容器に２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（2.49 g, 8.38 mmol）、３−ブチン−２−オン（1.94 mL, 25.1 mmol）及びｏ−キシレン（15 mL）を封入し、マイクロウェーブ照射下１７０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15）で精製し、４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（723 mg, 収率 27%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 1.62 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).
【０１２１】
（５）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（150 mg, 0.467 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（22.0 mg, 0.560 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで表題化合物の粗生成物（155 mg）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
【０１２２】
参考合成例２  
（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2017119628.tif 000062
（１）２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2017119628.tif 000063
アルゴンガス雰囲気下、参考合成例１−（４）で得られた４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（250 mg, 0.779 mmol）と（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（21.5 mg, 0.0776 mmol）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、０℃で、２Ｍジメチルスルフィドボランのテトラヒドロフラン溶液（584 μL, 1.17 mmol）を２時間かけて加え、０℃で１５時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=85/15→70/30）で精製し、２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（239 mg, 収率 95%, Ｓ体−光学純度 51%ee）を橙色固体として得た。 
【０１２３】
（２）２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（239 mg, Ｓ体−光学純度 51%ee）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ（登録商標）  ＩＡ（内径30 mm, 長さ100 mm, 株式会社ダイセル）
・温度：室温
・流速：10 mL/min
・グラジエント条件：
0−10 min：ヘキサン/エタノール＝100/0
10−20 min：ヘキサン/エタノール＝100/0→95/5
20−170 min：ヘキサン/エタノール＝95/5
保持時間100−170 minの画分を濃縮することで、（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（155 mg, 収率 62%, 光学純度 99%ee）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
【０１２４】
参考合成例３
（Ｒ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2017119628.tif 000064
参考合成例２−（１）と同様の方法で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルカラムにて、参考合成例２−（２）と同一の条件で光学分割を行った。保持時間60−100 minの画分を濃縮することで、（Ｒ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡橙色固体（50.0 mg, 光学純度 99%ee）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H). 
なお、参考合成例２及び参考合成例３の光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/エタノール＝95/5
・検出波長：254 nm
・保持時間：12.07 min（参考合成例２）、 9.11 min（参考合成例３）
【０１２５】
参考合成例４ 
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2017119628.tif 000065

（１）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］イソチアゾール−５−カルボン酸エチル
【化６５】
2017119628.tif 000066
マイクロウェーブ合成用反応容器に２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（2.00 g, 6.73 mmol）、プロピオル酸エチル（1.65 g, 16.8 mmol）及びｏ−キシレン（10 mL）を封入し、マイクロウェーブ照射下１７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、室温で、テトラヒドロフラン（10 mL）、ｔｅｒｔ−ブタノール（20 mL）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（41.0 mg, 0.336 mmol）を加え、６０℃で撹拌し、さらに反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（2.93 g, 13.4 mmol）を加え、同温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10）で精製し、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］イソチアゾール−５−カルボン酸エチル（864 mg, 収率 37%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.96 (t, J = 8.9Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H).
【０１２６】
（２）２−フルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2017119628.tif 000067
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］イソチアゾール−５−カルボン酸エチル（646 mg, 1.84 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）とメタノール（7.0 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（209 mg, 5.52 mmol）を加え、０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで２−フルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（613 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 310 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.42 min)
【０１２７】
（３）２−フルオロ−４−（５−ホルミルイソチアゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2017119628.tif 000068
２−フルオロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（613 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、炭酸カリウム（780 mg, 5.64 mmol）、ヨウ素（543 mg, 2.14 mmol）及び２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（30.0 mg, 0.197 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、２−フルオロ−４−（５−ホルミルイソチアゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（362 mg, 収率 64%(2工程)）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (s, 9H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
MS (ESI-) : 324[M+H2O-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.83 min)
【０１２８】
（４）２−フルオロ−４−（５−ホルミルイソチアゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（360 mg, 1.17mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、０℃で、０．９５Ｍトリエチルアルミニウム−トルエン溶液（1.85 mL, 1.76 mmol）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1→7/3）で精製し、表題化合物（160 mg, 収率 41%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.25 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
MS (ESI+) : 338 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.70 min)
【０１２９】
参考合成例５
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル
【化６８】
2017119628.tif 000069
（１）２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル
【化６９】
2017119628.tif 000070
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（1.00 g, 5.98 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 312 mg, 7.14 mmol）を加え、室温で２０分撹拌後、反応液にヨードメタン（1.69 g, 11.9 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1）で精製し、２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（820 mg, 収率 75%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 10.1, 1.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 7.1Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
【０１３０】
（２）２−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチル
【化７０】
2017119628.tif 000071
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（200 mg, 1.10 mmol）のエタノール（2.0 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（153 mg, 2.20 mmol）と酢酸ナトリウム（180 mg, 2.20 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで２−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの粗生成物（230 mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 3H), 7.69 (dd, J = 10.3, 9.5Hz, 2H), 8.11 (t, J = 9.5Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
【０１３１】
（３）窒素ガス雰囲気下、２−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの粗生成物（217 mg, 1.10 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロこはく酸イミド（147 mg, 1.10 mmol）を加え、室温で１時間撹拌後、反応液に３−ブチン−２−オール（92.5 mg, 1.32 mmol）を加え、室温で３日、４５℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1）で精製し、表題化合物（37 mg, 収率 13%(2工程)）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 266 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.87 min)
【０１３２】
参考合成例６
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル
【化７１】
2017119628.tif 000072
３−ブチン−２−オールを使用する代わりに１−ペンチン−３−オールを使用する以外は、実質的に参考合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（48 mg, 収率 11%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J = 7.6Hz 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.94 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.91-8.08(m, 1H).
【０１３３】
参考合成例７
｛３−フルオロ−４−［（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸
【化７２】
2017119628.tif 000073
窒素ガス雰囲気下、４−カルボキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（1.18 g, 6.42 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（35 mL）溶液に、室温で、２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン（3.07 g, 9.62 mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.47 g, 7.68 mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（865 mg, 6.40 mmol）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2）で精製し、表題化合物（1.43 g, 収率 46%）を無色無定形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 0.00 (d, J = 2.5Hz, 12H), 0.83 (s, 18H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.13 (brs, 1H), 7.34-7.63 (m, 3H), 7.91-8.07 (m, 1H).
【０１３４】
合成例１
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化７３】
2017119628.tif 000074
参考合成例１−（４）で得られた４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（66.0 mg, 0.205 mmol）のジクロロメタン（3.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮することで４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の粗生成物を無色固体として得た。
【０１３５】
（２）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
【化７４】
2017119628.tif 000075
４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（79.0 mg, 0.412 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（28.0 mg, 0.206 mmol）、トリエチルアミン（57 μL, 0.410 mmol）及び２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン（98.0 mg, 0.307 mmol）を順次加え、室温で１日撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（122 mg）を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+) : 567 [M+H]+. (LC/MS cond.3 , RT=3.09 min)
【０１３６】
（３）２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
【化７５】
2017119628.tif 000076
４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（122 mg）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（10.0 mg, 0.264 mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=78/22）で精製し、２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（93.0 mg, 収率 80%(3工程)）を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+) : 569 [M+H]+. (LC/MS cond.3, RT=2.97 min)
【０１３７】
（４）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
【化７６】
2017119628.tif 000077
アルゴンガス雰囲気下、２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（93.0 mg, 0.163 mmol）、トリフェニルホスフィン（51.0 mg, 0.194 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（26.0 mg, 0.160 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（45.0 mg, 0.196 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（124 mg）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.08 (s, 12H), 0.91 (s, 18H), 0.98-1.02 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.60 (brs, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 5.84 (q, J = 6.6Hz, 1H), 6.19 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.19 (t, J = 8.9Hz, 1H).
【０１３８】
（５）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド粗精製物（124 mg）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（417 μL, 0.417 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1）で精製し、表題化合物（37.0 mg, 収率 47%(2工程)）を無色無定形物として得た。
【０１３９】
合成例２
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
【０１４０】
合成例３
（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
合成例１で得られた４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（16 mg）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＥ（内径20 mm, 長さ250 mm, 株式会社ダイセル）
・検出波長：254 nm
・温度：40 ℃
・流速：12 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を70/30で開始後、60分間で30/70に直線的に変えた。
保持時間の早い画分を濃縮することで、（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（1.33 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た（合成例２）。
また、保持時間の遅い画分を濃縮することで、（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（0.71 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た（合成例３）。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＥ（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を70/30で測定開始後、13分間で30/70に直線的に変えた。
その後7分間ヘキサンとエタノールの混合比を30/70に固定した。
・検出波長：254 nm
・保持時間：10.51 min（合成例２）、 10.95 min（合成例３）
【０１４１】
合成例４
４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド
【化７７】
2017119628.tif 000078
アルゴンガス雰囲気下、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（25.3 mg, 0.230 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、参考合成例７で得られた｛３−フルオロ−４−［（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸（223 mg, 0.459 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（62.7 mg, 0.345 mmol）及びピリジン（37.1 μL, 0.461 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し、４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（60.3 mg, 収率 48%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 550 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=3.82 min)
【０１４２】
（２）４−（５−アセチルイソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミドを使用する代わりに、４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミド（60.3 mg, 0.110 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１−（３）〜（５）と同様の反応を実施して、表題化合物（9.66 mg, 収率 32%(3工程)）を無色無定形物として得た。
【０１４３】
合成例５
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル
【化７８】
2017119628.tif 000079
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）ベンズアミドを使用する代わりに、参考合成例５で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル（27.8 mg, 0.105 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１−（４）と同様の反応を実施して、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル粗精製物（57.6 mg）を淡黄色固体として得た。
【０１４４】
（２）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化７９】
2017119628.tif 000080
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル粗精製物（53.8 mg）の１，４−ジオキサン（1.5 mL）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（525 μL）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを４とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（31.0 mg, 収率 57%(2工程)）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 396 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.39 min)
【０１４５】
（３）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（15.0 mg, 0.0379 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（8.00 mg, 0.0569 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.10 mg, 0.0379 mmol）、トリエチルアミン（16.0 μL, 0.114 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（15.0 mg, 0.0759 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝50/50→酢酸エチル/メタノール＝80/20）で精製し、表題化合物（13.7 mg, 収率 75%）を無色固体として得た。
【０１４６】
合成例６
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
Ｌ−セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体（6.00 mg, 収率 34%）として得た。
【０１４７】
合成例７
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチルを使用する代わりに参考例６で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル（48.0 mg, 0.172 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例５−（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（47.6 mg, 収率 57%(3工程)）を無色固体として得た。
【０１４８】
合成例８
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン
【化８０】
2017119628.tif 000081
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（961 mg, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 655 mg, 15.0 mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（1.95 mL, 11.0 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（0.95Mテトラヒドロフラン溶液, 11.4 mmol, 12.0 mL）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（10 mL）溶液に、二酸化マンガン（4.34 g, 50.0 mmol）を加え、加熱還流下で６時間撹拌、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、冷却し、セライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オンを無色固体（938 mg, 収率 76%）として得た。
MS (ESI+) : 125 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=0.70 min)
【０１４９】
（２）２−フルオロ−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル
【化８１】
2017119628.tif 000082
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（938 mg, 7.55 mmol）のジクロロメタン（25 mL）溶液に、［４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］ボロン酸（2.52 g, 15.1 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（2.06 g, 11.3 mmol）及びピリジン（1.22 mL,  15.1 mmol）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製した。得られた固体のメタノール（30 mL）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（285.6 mg, 7.55 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、２−フルオロ−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（17.8 mg, 収率 0.8%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 279 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.93 min)
（３）４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化８２】
2017119628.tif 000083
２−フルオロ−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（17.8 mg, 0.064 mmol）、トリフェニルホスフィン（16.8 mg, 0.0640 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（10.4 mg, 0.0640 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（12.9 mg, 0.064 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、無色固体を得た。得られた固体のエタノール（0.5 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を加えて加熱還流下で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで、４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（26.1 mg）の粗生成物を無色固体として得た。
MS (ESI+): 409 [M+H]+., MS (ESI-) : 407 [M-H]-.
(LC/MS cond.1, RT=2.57 min)
【０１５０】
（４）Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
【化８３】
2017119628.tif 000084
４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（26.1 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（10.8 mg, 0.0768 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（8.65 mg, 0.064 mmol）、トリエチルアミン（10.7 μL, 0.0768 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（24.5 mg, 0.128 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/２−プロパノール=10/1）で精製し、Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（12.7 mg, 収率 40%(3工程)）を無色無定形物として得た。
【０１５１】
（５）得られたＮ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（４−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（12.7 mg）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ（内径30 mm, 長さ100 mm, 粒子径 20 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：室温
・流速：15 mL/min
・検出波長 280 nm
・グラジエント条件
0−40 min: ヘキサン/２−プロパノール＝35/65
40−80 min：ヘキサン/２−プロパノール＝10/90
保持時間28 minの画分を濃縮することで、表題化合物のうちの一方のジアステレオマーＡ（3.9 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た。また、保持時間58 minの画分を濃縮することで、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマーＢ（合成例８）（4.5 mg, 光学純度 99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm,株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２−プロパノール ＝30/70
・検出波長：280 nm
・保持時間：4.60 min（ジアステレオマーＡ）, 7.82 min（ジアステレオマーＢ(合成例８)）
【０１５２】
合成例９
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2017119628.tif 000085
参考合成例１で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（55.0 mg, 0.170 mmol）、トリフェニルホスフィン（53.5 mg, 0.204 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（27.6 mg, 0.173 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（47.0 mg, 0.204 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→95/5）で精製し、４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（100 mg）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=3.29 min)
【０１５３】
（２）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化８５】
2017119628.tif 000086
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（105 mg, 0.225 mmol）の１，４−ジオキサン（1.0 mL）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（900 μL）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１，４−ジオキサン（1.5 mL）を追加し、さらに室温で１５時間、５０℃で２時間、６５℃で５時間、７５℃で２時間、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下濃縮した。反応液に水及び１Ｍ塩酸を加えｐＨを３〜４とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（83.2 mg, 収率 90%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 412 [M+H]+., MS (ESI-) : 410 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.52 min)
（３）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用する代わりに４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（41.1 mg, 0.0999 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（33.0 mg, 収率 66%）を無色固体として得た。
【０１５４】
合成例１０
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−フルオロベンズアミド
４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用する代わりに合成例９−（２）で得られた４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（40.7 mg, 0.0989 mmol）を使用し、Ｌ−セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（28.8 mg, 収率 60%）を無色無定形物として得た。
【０１５５】
合成例１１
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛（Ｒ）−１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2017119628.tif 000087
参考合成例２で得られた（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（60.0 mg, 0.186 mmol）、トリフェニルホスフィン（48.8 mg, 0.186 mmol）及びシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（30.2 mg, 0.186 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（36.8 μL, 0.186 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→80/20）で精製し、（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（79.0 mg, 収率 91%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-
(LC/MS cond.1, RT=3.51 min)
【０１５６】
（２）（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化８７】
2017119628.tif 000088
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（79.0 mg, 0.169 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸粗生成物（85.5 mg）を得た。
MS (ESI+) : 412 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.54 min)
【０１５７】
（３）４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用する代わりに（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸粗生成物（85.5 mg）を使用する以外は、実質的に合成例５−（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（58.0 mg, 収率 66%（２工程）, 光学純度96%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２−プロパノール＝50/50
・検出波長：280 nm
・保持時間：6.07 min
【０１５８】
合成例１２
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（５−｛（Ｓ）−１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
2017119628.tif 000089
（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する代わりに、参考合成例３で得られた（Ｒ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（50.0 mg, 0.155 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１１−（１）と同様の反応を実施して（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（75.6 mg, 収率 定量的）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-
(LC/MS cond.2, RT=3.29 min)
（２）（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する代わりに（Ｓ）−４−（５−｛１−［４−（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（75.6 mg, 0.162 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１１−（２）、（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（53.0 mg, 収率 70%(２工程), 光学純度99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２−プロパノール＝50/50
・検出波長：280 nm
・保持時間：9.19 min
【０１５９】
合成例１３
４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（１）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
2017119628.tif 000090
参考合成例２で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（117 mg, 0.362 mmol）、トリフェニルホスフィン（104 mg, 0.398 mmol）及びシクロプロピル（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノン（64.9 mg, 0.398 mmol, 国際公開第２０１３／１０８８００号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（78.8 μL, 0.398 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（131 mg, 収率 77%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.47 min)
【０１６０】
（２）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
【化９０】
2017119628.tif 000091
４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（131 mg, 0.280 mmol）のエタノール（1.0 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ｍＬ）を加えて加熱還流下で２時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（1.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（115 mg, 収率 99%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+., MS (ESI-) : 411 [M-H]-.
(LC/MS cond.1, RT=2.56 min)
【０１６１】
（３）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（57.6 mg, 0.140 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（15.3 mg, 0.168 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.9 mg, 0.140 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg, 0.280 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/２−プロパノール=10/1）で精製し、表題化合物（56.5 mg, 収率 83%）を無色無定形物として得た。
【０１６２】
合成例１４
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
合成例１３−（２）で得られた４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（57.6 mg, 0.140 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（23.5 mg, 0.168 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.9 mg, 0.140 mmol）、トリエチルアミン（23.4 μL, 0.168 mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg, 0.280 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/２−プロパノール=7/1）で精製し、表題化合物（58.9 mg, 収率 84%）を無色無定形物として得た。
【０１６３】
合成例１５
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（（Ｒ）−１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
（１）（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９１】
2017119628.tif 000092
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、参考合成例２で得られた（Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（65.0 mg, 0.201 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１３−（１）と同様の反応を実施して（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（80.0 mg, 収率 85%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.47 min)
【０１６４】
（２）（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
【化９２】
2017119628.tif 000093
（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（80.0 mg, 0.171 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、トルエンを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の粗生成物（74.0 mg）を得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.47 min)
【０１６５】
（３）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の代わりに、（Ｒ）−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸（74.0 mg）を使用する以外は、実質的に合成例１４と同様の反応を実施して、表題化合物（74.6 mg, 収率 52%(2工程), 光学純度99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を60/40で測定開始後、13分間で10/90に直線的に変えた。
・検出波長：254 nm
・保持時間：6.428 min
【０１６６】
合成例１６
Ｎ−［（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
（１）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
2017119628.tif 000094
２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシエチル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、参考合成例４で得られた２−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシプロピル）イソチアゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（95.8 mg, 0.284 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１３−（１）と同様の反応を実施して、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（125 mg, 収率 91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.28 (m, 7H), 1.61 (s, 9H), 2.07-2.26 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 5.63 (t, J = 6.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7Hz, 1H).
MS (ESI+) : 483 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.58 min)
【０１６７】
（２）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸
【化９４】
2017119628.tif 000095
４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（53.0 mg, 0.110 mmol）を用いる以外は、実質的に合成例１３−（２）と同様の反応を実施して、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の粗生成物（61.0 mg）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.64 min)
【０１６８】
（３）４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の代わりに、４−［５−（１−｛［６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール−３−イル］−２−フルオロ安息香酸を用いる以外は、実質的に合成例１４と同様の反応を実施して、表題化合物（21.0 mg, 収率 37%(2工程)）を無色固体として得た。
【０１６９】
以下に各合成例で合成した化合物の化学構造式を示す。また、表３〜表５に各合成例の物理的データを示す。なお、先にも言及したが、図中のExとの記載は合成例を意味する。また、構造式中「＊」（アスタリスク）が記載されている場合、その絶対配置は未決定であるが、光学活性体であることを示し、記載されていない場合はラセミ体、あるいはジアステレオマー混合物であることを示す。
【化９５】
2017119628.tif 000096
【表３】
2017119628.tif 000097
【表４】
2017119628.tif 000098
【表５】
2017119628.tif 000099
【０１７０】
薬理学的解析
以下に、本発明化合物の薬理学的解析について記載する。
【０１７１】
評価例１．ＧＰＲ１１９活性の測定ｃＡＭＰアッセイ
ｈｕｍａｎ  ＧＰＲ１１９が組み込まれたゼオシン耐性マーカーを持つｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクターを作成した。Ｔ−ＲｅｘＴＭ−ＣＨＯ（Iｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に遺伝子導入し、ゼオシン耐性細胞株を作成し、安定的にｈｕｍａｎ  ＧＰＲ１１９を発現する細胞を取得した。
本発明の化合物の機能的作用は、ｈｕｍａｎ  ＧＰＲ１１９を安定的に発現したＴ−ＲｅｘＴＭ−ＣＨＯを用いたｃＡＭＰアッセイで確認した。細胞は１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、２５０μｇ／ｍＬゼオシン、１μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（Ｗａｋｏ社）で培養し、６０−８０％コンフルエントに達するまで１０ｃｍ  ｄｉｓｈで培養を行った。
細胞はアッセイ４８時間前に９６ウェルの白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社  ３８８５）に１×１０４細胞／ウェルで播種した。アッセイ実施日に、細胞の培地を除去し、目的の濃度の化合物を含む３０μＬ／ウェルのアッセイ培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含む）に置換し、プレートを加湿した５％のＣＯ２中で３７℃  ３０分間インキュベーションした。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）のプロトコール（Ｃｉｓｂｉｏ社） を参考に蛍光検出試薬を２０μＬずつ各ウェルに加え３７℃  ６０分間インキュベーションした。ＡＲＶＯ−ＨＴＳ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて３２０ｎｍで励起させた６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光を測定した。ｃＡＭＰ標準曲線（４パラメータロジスティック式）から各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度に換算した。ＥＣ５０値は、５−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（国際公開第２００９／０１２２７５号に記載）を処理することによって得られたｃＡＭＰ濃度を最大値とし、ｃＡＭＰの基準値（ジメチルスルホキシド処理）から最大値の半分まで上昇させたアゴニスト濃度として算出した。以下（表６）に合成例化合物のＧＰＲ１１９活性化濃度の結果を示す。
（表６）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合成例      ＥＣ５０（ｎＭ）
番号      
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１        ４８
２        ２１
３      ５１４
４      ４１４
５      ２２５
６      ６１４
７      ２８３
８      １０４
９        ２７
１０      ７２
１１      １３
１２    ３９９
１３      ４０
１４      ３０
１５        ８
１６      ３７
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
偽陽性をチェックするために同じ方法でＧＰＲ１１９を含まない細胞を用いてアッセイすることもできる。更に、上記ｃＡＭＰアッセイは、各化合物の最大ｃＡＭＰ上昇値を比較することも可能である。
【０１７２】
評価例２．インスリン分泌試験
本発明の化合物の機能的作用は、マウス膵臓β細胞株であるＭＩＮ６を用いたインスリン分泌促進作用としても確認することができる。
例えばマルチプレートに細胞を播種後、高濃度グルコース（１０−２０ｍＭ）とともに化合物を添加する。１〜３時間後に上清を回収してインスリン分泌量を測定する。
インスリンは市販のキット、例えばＩｎｓｕｌｉｎ  ａｓｓａｙ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を用いて測定できる。
【０１７３】
評価例３．ラット単回糖負荷試験
雌ＳＤラット（９−１１週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて、１群あたり５匹に分けた。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として例えば１０ｍｇ／ｋｇを５μＬ／ｋｇにて強制経口投与し、３０分後に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口投与負荷して糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を開始した。グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷後１５、３０、６０、１２０分後に採血を行い、血漿グルコースはグルコーステストワコー（Ｗａｋｏ社）を用いて測定した。
血漿グルコースを時間に対してプロットした。採血ポイント０分の血漿グルコース値を基準として上昇した血漿グルコース値に対するグルコース曲線下面積をデルタＡＵＣとして算出した。
以下（表７）に溶媒対照群のデルタＡＵＣを１００％とした場合の化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与例におけるデルタＡＵＣを％で示す。
（表７）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合成例    １０ｍｇ／ｋｇでのデルタＡＵＣ（％）
番号      
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
９      ５５
１０      ８２
１１      ６２
１３      ７５
１４      ７１
１５      ８１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
更に上記試験においては採取した血漿を用いて市販のキット例えば高感度ラットインスリン測定キット（モリナガ社）でインスリン分泌量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ−１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
【０１７４】
評価例４．マウス単回糖負荷試験
雄ＩＣＲマウス（６−８週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて群分けを行う。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として例えば１０ｍｇ／ｋｇを１０μＬ／ｋｇにて強制経口投与し、３０分から１時間後に３ｇ／ｋｇグルコースを経口投与負荷し、経時的に採血を行い血糖値低下作用を確認することができる。
マウスインスリンは、市販のキット例えばレビスインスリンキット（シバヤギ社）を用いてインスリン量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ−１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
【０１７５】
次に、本発明の式（Ｉ）で示される置換アゾール化合物の製剤例を示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【０１７６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７７】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７８】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ９０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                          １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１７９】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明化合物は、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することができる。