(57)【要約】【課題】  ＲＯＩ法において、新たな基準を用いて関心領域を設定する医療支援装置等を提案する【解決手段】  医療支援装置１は、被検者の体組織を撮影して得た被検者画像データに関心領域を設定する。被験者遺伝子情報記憶部１５は、被検者の遺伝子の情報を記憶する。関心領域設定部２１は、被験者遺伝子情報記憶部１５を参照して、遺伝子のタイプに応じて関心領域を設定する。例えば診断対象となる疾患がアルツハイマー型認知症であるとき、対応する遺伝子の一つとしてＡＰＯＥε４遺伝子に着目し、ＡＰＯＥε４遺伝子があるタイプならば海馬を関心領域とし、ＡＰＯＥε４遺伝子がないタイプならば頭頂葉を関心領域とする。分析部は、被検者画像データの関心領域における萎縮を分析する。また、発症例から画像の変化パターンを読み取り、変化パターンと遺伝子タイプの関係を自動的に分析してもよい。【選択図】図２
2017136134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の体組織を撮影して得た被検者画像データに関心領域を設定する医療支援装置であって、
前記被検者の遺伝子の情報を記憶する被検者遺伝子情報記憶手段と、
前記被検者の一部の前記遺伝子のタイプに対応して異なる前記関心領域を設定する関心領域設定手段と、
前記被検者画像データの前記関心領域を分析する分析手段を備える医療支援装置。
【請求項２】
前記関心領域設定手段は、前記被験者の前記遺伝子において、
特定遺伝子がある場合には第１関心領域を設定し、
前記特定遺伝子がない場合には前記第１関心領域とは少なくとも一部が異なる第２関心領域を設定する、請求項１記載の医療支援装置。
【請求項３】
前記被検者データは、前記被検者の脳を撮影して得られたものであり、
前記特定遺伝子は、ＡＰＯＥε４遺伝子であり、
前記関心領域設定手段は、
ＡＰＯＥε４遺伝子がある場合は前記第１関心領域として海馬を設定し、
ＡＰＯＥε４遺伝子がない場合は前記第２関心領域として頭頂葉を設定する、請求項２記載の医療支援装置。
【請求項４】
前記被検者画像データと同じ個所の体組織を撮影して得た複数の基準画像データを記憶する基準画像データ記憶手段と、
前記各基準画像データ及び前記被検者画像データに対して共通する複数の部位を設定して標準画像データ及び標準被検者画像データを得る標準化手段を備え、
前記分析手段は、前記標準画像データ及び前記標準被検者画像データを比較して前記関心領域設定手段が設定した前記関心領域における違いを分析する、請求項１から３のいずれかに記載の医療支援装置。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の医療支援装置が設定する関心領域の候補を得るための画像分析装置であって、
特定の疾患を発症した複数の発症者の体組織を撮影して得た発症者画像データのそれぞれに対して複数の部位を設定して標準発症者画像データを得る標準化手段と、
前記各発症者と当該発症者の遺伝子情報とを対応して記憶する分析対象データ記憶手段と、
設定された部位の一部である候補関心領域において、他の前記標準発症者画像データとは類似しない一つ又は複数の前記標準発症者画像データを抽出する抽出手段と、
抽出された前記標準発症者画像データに対応する遺伝子情報に含まれ、抽出されていない前記標準発症者画像データに対応する遺伝子情報に含まれない遺伝子のタイプを候補遺伝子タイプとして特定する特定手段と、
前記候補関心領域及び前記候補遺伝子タイプの組み合わせを、前記関心領域設定手段が用いる前記関心領域及び前記遺伝子のタイプの組み合わせの候補として表示する候補表示手段を備える画像分析装置。
【請求項６】
体組織を撮影して得た画像データを分析する医療支援装置における医療支援方法であって、
前記医療支援装置は、
体組織の同じ個所を撮影して得た複数の基準画像データを記憶する基準画像データ記憶手段と、
被検者の体組織の前記基準画像データと同じ個所を撮影して得た被検者画像データを記憶する被検者画像データ記憶手段と、
前記被検者の遺伝子の情報を記憶する被検者遺伝子情報記憶手段を備え、
前記医療支援装置が備える標準化手段が、前記各基準画像データに対して共通する複数の部位を設定して標準画像データを得て、前記被検者画像データに対して前記標準画像データと同じ複数の部位を設定して標準被検者画像データを得る標準化ステップと、
前記医療支援装置が備える関心領域設定手段が、前記被検者の一部の前記遺伝子のタイプに対応して異なる前記関心領域を設定する関心領域設定ステップと、
前記医療支援装置が備える分析手段が、前記標準画像データ及び前記標準被検者画像データを比較して前記関心領域設定手段が設定した前記関心領域における違いを分析する分析ステップを含む医療支援方法。
【請求項７】
コンピュータを、請求項１から４のいずれかに記載の医療支援装置として機能させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、医療支援装置、画像処理装置、医療支援方法及びプログラムに関し、特に、被検者の体組織を撮影して得た被検者画像データに関心領域を設定する医療支援装置等に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、ＲＯＩ法を用いるときに、統計的手法により脳画像における疾患毎の関心領域（Regions of Interest：ＲＯＩ）を予め決定しておき、疾患に対応する関心領域を用いて被検者の脳画像と健常者の脳画像との統計的比較を行って診断結果を提示することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００５−２３７４４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＲＯＩ法では、診断結果は、関心領域の設定によって大きく変わる。そのため、ＲＯＩ法では、関心領域の設定が重要な意味を有する。
【０００５】
しかしながら、従来、関心領域は、疾患に対応して設定されており、同じ疾患であれば、同じ関心領域が設定されてしまっていた。そのため、関心領域の設定に対する検討が不十分なものとなっていた。
【０００６】
そこで、本願発明は、新たな基準を用いて関心領域を設定する医療支援装置等を提案することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明の第１の観点は、被検者の体組織を撮影して得た被検者画像データに関心領域を設定する医療支援装置であって、前記被検者の遺伝子の情報を記憶する被検者遺伝子情報記憶手段と、前記被検者の一部の前記遺伝子のタイプに対応して異なる前記関心領域を設定する関心領域設定手段と、前記被検者画像データの前記関心領域を分析する分析手段を備えるものである。
【０００８】
本願発明の第２の観点は、第１の観点の医療支援装置であって、前記関心領域設定手段は、前記被験者の前記遺伝子において、特定遺伝子がある場合には第１関心部領域を設定し、前記特定遺伝子がない場合には前記第１関心領域とは少なくとも一部が異なる第２関心領域を設定するものである。
【０００９】
本願発明の第３の観点は、第２の観点の医療支援装置であって、前記被検者データは、前記被検者の脳を撮影して得られたものであり、前記特定遺伝子は、ＡＰＯＥε４遺伝子であり、前記関心領域設定手段は、ＡＰＯＥε４遺伝子がある場合は前記第１関心領域として海馬を設定し、ＡＰＯＥε４遺伝子がない場合は前記第２関心領域として頭頂葉を設定するものである。
【００１０】
本願発明の第４の観点は、第１から第３のいずれかの観点の医療支援装置であって、前記被検者画像データと同じ個所の体組織を撮影して得た複数の基準画像データを記憶する基準画像データ記憶手段と、前記各基準画像データ及び前記被検者画像データに対して共通する複数の部位を設定して標準画像データ及び標準被検者画像データを得る標準化手段を備え、前記分析手段は、前記標準画像データ及び前記標準被検者画像データを比較して前記関心領域設定手段が設定した前記関心領域における違いを分析するものである。
【００１１】
本願発明の第５の観点は、第１から第４のいずれかの観点の医療支援装置が設定する関心領域の候補を得るための画像分析装置であって、特定の疾患を発症した複数の発症者の体組織を撮影して得た発症者画像データのそれぞれに対して複数の部位を設定して標準発症者画像データを得る標準化手段と、前記各発症者と当該発症者の遺伝子情報とを対応して記憶する分析対象データ記憶手段と、設定された部位の一部である候補関心領域において、他の前記標準発症者画像データとは類似しない一つ又は複数の前記標準発症者画像データを抽出する抽出手段と、抽出された前記標準発症者画像データに対応する遺伝子情報に含まれ、抽出されていない前記標準発症者画像データに対応する遺伝子情報に含まれない遺伝子のタイプを候補遺伝子タイプとして特定する特定手段と、前記候補関心領域及び前記候補遺伝子タイプの組み合わせを、前記関心領域設定手段が用いる前記関心領域及び前記遺伝子のタイプの組み合わせの候補として表示する候補表示手段を備えるものである。
【００１２】
本願発明の第６の観点は、体組織を撮影して得た画像データを分析する医療支援装置における医療支援方法であって、前記医療支援装置は、体組織の同じ個所を撮影して得た複数の基準画像データを記憶する基準画像データ記憶手段と、被検者の体組織の前記基準画像データと同じ個所を撮影して得た被検者画像データを記憶する被検者画像データ記憶手段と、前記被検者の遺伝子の情報を記憶する被検者遺伝子情報記憶手段を備え、前記医療支援装置が備える標準化手段が、前記各基準画像データに対して共通する複数の部位を設定して標準画像データを得て、前記被検者画像データに対して前記標準画像データと同じ複数の部位を設定して標準被検者画像データを得る標準化ステップと、前記医療支援装置が備える関心領域設定手段が、前記被検者の一部の前記遺伝子のタイプに対応して異なる前記関心領域を設定する関心領域設定ステップと、前記医療支援装置が備える分析手段が、前記標準画像データ及び前記標準被検者画像データを比較して前記関心領域設定手段が設定した前記関心領域における違いを分析する分析ステップを含むものである。
【００１３】
本願発明の第７の観点は、コンピュータを、第１から第４のいずれかの観点の医療支援装置として機能させるためのプログラムである。
【００１４】
なお、本願発明を、コンピュータを、第５の観点の画像分析装置として機能させるためのプログラムとして捉えてもよい。また、本願発明を、プログラムを定常的に記録するコンピュータ読み取り可能な記録媒体として捉えてもよい。
【発明の効果】
【００１５】
発明者らは、アルツハイマー型認知症（Alzheimer’s  disease :AD）の関連遺伝子の一つであるＡＰＯＥε４の有無によって、異なる領域に萎縮が現れることを明らかにした。すなわち、ＡＰＯＥε４遺伝子がある場合は海馬に萎縮が現れ、ＡＰＯＥε4遺伝子がない場合は頭頂葉に萎縮が現れた。萎縮は、空間的な変化であるため、画像処理によって検出することができるものである。
【００１６】
本願発明によれば、被検者の遺伝子のタイプを用いて関心領域を設定して画像分析を行うことにより、遺伝子的なリスクのある患者を注意深く観察し、病気の発症を超早期に検出することが可能になる。このように、遺伝子情報と画像情報を統合分析することにより、個別化医療を支援する次世代ＣＡＤ（Computer-Aided Diagnosis）技術を実現することができる。
【００１７】
特に、第３の観点によれば、現在、認知症全体の約半数を占めるＡＤによる病変を超早期に検出することができる。特に、本願発明では、被検者の遺伝子情報と画像情報を利用するのみである。医師などが、関心領域の設定のために事前に症状の確認などを行う必要はない。そのため、人間ドックや他の病気の診断のために脳画像を撮影した際にも、本願発明による診断を行うことが可能である。そして、本願発明によれば、ＡＤの発症を超早期に発見し、ＡＤの症状の進行を抑えるために早期に投薬を開始できる。
【００１８】
さらに、本願発明の第４の観点によれば、被検者の画像データと例えば正常症例の画像データを標準化処理により標準化して比較を行うことにより、高精度な比較をすることが可能になる。
【００１９】
さらに、本願発明の第５の観点によれば、萎縮等の空間的な変化のパターンを自動分類し、このパターンに関連する遺伝子を抽出することにより、疾患に関連する遺伝子とその空間的な変化のパターンの候補を自動抽出することができる。
【００２０】
なお、本願発明の画像データには、２次元画像や３次元画像も含まれ、静止画や動画も含まれる。本願発明は、HIS（Hospital  Information  System）やPACS（Picture  Archiving  and  Communication  System）などの技術分野への応用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本願発明の実験におけるＡＰＯＥε４遺伝子の有無による海馬及び頭頂葉の領域の萎縮の程度を示す図である。
【図２】本願発明の実施の形態に係る医療支援装置の構成の一例を示すブロック図である。
【図３】図２の医療支援装置１の処理の一例を示すフロー図である。
【図４】タライラッハ・アトラスの図である。
【図５】本願発明の実施の形態に係る画像処理装置の構成の一例を示すブロック図である。
【図６】図５の画像処理装置５１の処理の一例を示すフロー図である。
【図７】図５の画像処理装置５１による類似度による分類結果を示す図である。
【図８】萎縮パターンの規則性と異常性を可視化するための散布図分析の説明図である。
【図９】散布図分析による特異的な萎縮パターンの検出例を示す図である。
【図１０】40例すべてのAD症例の階層的クラスタリングによる分類結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下では、図面を参照して、本願発明の実施例について説明する。なお、本願発明は、この実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２３】
まず、発明者らが本願発明の実施の形態に係る医療支援装置を用いて行った実験について説明する。図１（ａ）は、実験における処理の全体像を示す。この実験では、Alzheimer's  Disease  Neuroimaging  Initiative（ADNI）データベースを用いた。ADNIデータベースには1879名のデータがある。このうち、正常セットとして用意されている52症例から年齢幅を限定し、正規分布を近似できる標本数が確保できるように30症例（71〜79歳）を選択して実験に用いた。また、ADセットとして用意されている27症例（56〜91歳）をAD症例の対象に用いた。
【００２４】
使用した画像は3.0TのMR装置でMagnetization-Prepared  Rapid  Acquisition  with  Gradient  Echo（MP-RAGE）撮影法により撮影されたものである。マトリックスサイズは256×256、ボクセルサイズは1.0×1.0×1.2mmであった。
【００２５】
また、これらの症例の遺伝子情報は、EXCELファイルにて提供されている。
【００２６】
これらの画像は、撮影条件が異なるためにそのまま解析に用いることはできない。このことに対処するためにADNIデータベースには、標準セットが用意されている。まず、SPM8を用いて脳形態標準化処理を行うことにより大きさや解剖学的位置を同じにした。はじめに、MRI撮影中の体動や拍動による動きを補正するために、Realignment処理を行った。Realignment処理では、画像時系列における頭部位置は変化しないと仮定し、参照画像（セッション内の一番最初の画像）とある時点の画像の間で頭部位置を一致させるように、X軸、Y軸、Z軸方向の平行移動と回転により剛体変換する。さらに、動きの補正がなされた画像データに対して再サンプリングを行い、スライスを再構成した。次に、Normalization処理を行った。動きの補正されたデータを、SPM8内で標準脳として用意されているMontreal  Neurological  Institute（MNI）標準脳（T1テンプレート画像）に一致するように変換する。この実験で対象とするすべてのMR画像に以上の処理を加えることで脳形態標準化処理を行った。標準化された画像データサイズは、68×95×79となった。この脳形態標準化処理を行うことで、脳の大きさや解剖学的位置が同じになるため、画素値の比較により形態的な変化を分析することができる。
【００２７】
次に、正常30症例から、比較対象となる正常標準脳の作成を行った。脳形態を標準化した30症例の正常患者MR画像について、平均値と標準偏差をボクセル毎に計算して標準脳の平均画像と標準偏差画像を作成した。
【００２８】
また、27症例のAD患者MR画像をＡＤ関連遺伝子の一つであるＡＰＯＥε４遺伝子の有無によって２つのＡＤグループに分類した。ＡＰＯＥε４（＋）のグループには１７症例あり、ＡＰＯＥε４（−）のグループには１０症例あった。そして、グループごとに平均画像を作成した。
【００２９】
そして、ＡＰＯＥε４遺伝子の有無によるＡＤ患者の脳形態変化の特徴を視覚的に分析するために、正常標準脳との違いを後に説明するＺスコアマップで表示した。この処理によって、遺伝子の有無によって分類したＡＤグループがどの部位でどのような変化が起きているかを視覚的に分析することができる。
【００３０】
図１（ｂ）〜（ｅ）は、グループ毎に作成した平均画像をＺスコアマップで表示したものである。（ｂ）及び（ｄ）はＡＰＯＥε４（＋）グループのものであり、（ｃ）及び（ｅ）はＡＰＯＥε４（−）グループのものである。脳形態標準化処理により、すべての画像データの解剖学的位置が同じになる。そのため、正常標準脳を用いて関心領域を設定すれば、関心のある部位の萎縮程度を定量化することができる。
【００３１】
この実験では、海馬と頭頂葉に関心領域を設定して萎縮の程度を定量的に評価した。Zスコアマップが負の値になる画素（以下、「負画素」という。）は、正常標準脳と比較して萎縮がある領域を示す。視覚的評価では、負画素の部分を青色で表示して行った。また、定量評価では、Zスコアマップが負の画素の平均値を計算することで関心領域内の萎縮の程度を定量化した。
【００３２】
図１（ｂ）及び（ｃ）の数値は、海馬領域に関心領域を設定して、Ｚスコアマップが負の領域の成分の定量化を行った値である。視覚的評価では、ＡＰＯＥε４（−）の方が、海馬の負画素の成分が少なく、委縮が軽度である印象を受ける。定量評価では、ＡＰＯＥε４（＋）は−０．３３０、ＡＰＯＥε４（−）は−０．２９７であるから、ＡＰＯＥε４（＋）の方が委縮の程度が大きい。
【００３３】
図１（ｄ）及び（ｅ）の数値は、頭頂葉領域に関心領域を設定して、Ｚスコアマップが負の領域の成分の定量化を行った値である。視覚的評価では、ＡＰＯＥε４（−）は、頭頂、側頭葉に委縮が広がっている印象を受ける。定量評価でも委縮が強いと判断できる。
【００３４】
よって、この実験により、ＡＰＯＥε４遺伝子をもつ患者は、海馬萎縮が強いが全脳の委縮は軽度であり、ＡＰＯＥε４遺伝子をもたない患者は、病変が頭頂・側頭葉に萎縮が拡がっていくという傾向が確認できた。このように、発明者らは、遺伝子の有無で関心領域を異にすることによって病変を高精度に確認できることを実験により明らかにした。
【００３５】
図２は、本願発明の医療支援装置の構成の一例を示すブロック図である。図３は、図２の医療支援装置１の処理の一例を示すフローチャートである。
【００３６】
図２を参照して、医療支援装置１の構成を説明する。医療支援装置１は、撮像部３と、基準画像データ記憶部５と、標準化部７と、標準画像データ記憶部９と、被検者画像データ記憶部１１と、標準被検者画像データ記憶部１３と、被検者遺伝子情報記憶部１５と、疾患入力部１７と、組合せ記憶部１９と、関心領域設定部２１と、分析部２３と、診断結果表示部２５を備える。
【００３７】
撮像部３は、健常者ら２７と被検者２９の体組織を撮影して画像データを得る。以下では、MRI（Magnetic  Resonance  Imaging）で撮影することにより被検体の脳画像データを得る場合について説明する。健常者ら２７の脳画像データは、基準画像データ記憶部５に記憶される。被検者２９の脳画像データは、被検者画像データ記憶部１１に記憶される。
【００３８】
標準化部７は、脳画像データを比較するために、脳の大きさや解剖学的位置を合わせる脳形態標準化処理を行うものである。脳形態標準化処理後の健常者ら２７及び被検者２９の脳画像データは、それぞれ、標準画像データ記憶部９及び標準被検者画像データ記憶部１３に記憶される。標準画像データ記憶部９には、脳形態標準化処理後の平均画像と標準偏差画像が格納されているとする。
【００３９】
遺伝子検査装置３１は、被検者２９の遺伝子情報を得る。被検者２９の遺伝子情報は、被検者遺伝子情報記憶部１５に記憶される。疾患入力部１７には、診断対象となる疾患が入力される。組合せ記憶部１９は、疾患に対応する遺伝子のタイプと関心領域の対応関係を記憶する。例えば、診断対象となる疾患がＡＤであるとき、対応する遺伝子の一つがＡＰＯＥε４遺伝子である。組合せ記憶部１９には、ＡＰＯＥε４遺伝子が有るタイプに対応する関心領域として海馬が、ＡＰＯＥε４遺伝子が無いタイプに対応する関心領域として頭頂葉が記憶されている。
【００４０】
関心領域設定部２１は、疾患入力部１７に特定疾患が入力されると、組合せ記憶部１９を参照してこの特定疾患に対応する特定遺伝子を特定する。そして、被検者遺伝子情報記憶部１５を参照して被検者の特定遺伝子のタイプを特定する。そして、組合せ記憶部１９を参照して被検者の特定遺伝子のタイプに対応する関心領域を設定する。
【００４１】
分析部２３は、標準画像データ記憶部９の平均画像及び標準偏差画像を用いて、関心領域設定部２１により設定された関心領域において、標準被検者画像データ記憶部１３に記憶された脳形態標準化処理後の被検者２９の脳画像データを分析する。診断結果表示部２５は、診断結果を表示する。例えば、海馬又は頭頂葉の関心領域に萎縮が見られた場合、ＡＤが発症した可能性があることを表示する。
【００４２】
図３を参照して、図２の医療支援装置１の動作について説明する。ステップＳ１及びＳ２の正常症例に対する標準化処理や被検者の遺伝子検査は、ステップＳ３の被検者２９を撮影する前に行われているが、ステップＳ５の関心領域の設定の前までに行われればよい。
【００４３】
前処理として、標準化部７は、健常者ら２７の脳画像データに対して脳形態標準化処理を行う（ステップＳ１）。標準画像データ記憶部９は、脳形態標準化処理後の脳画像データを記憶する。脳形態標準化処理については、後に具体的に説明する。
【００４４】
続いて、遺伝子検査装置３１は、被検者の遺伝子検査を行う（ステップＳ２）。被検者遺伝子情報記憶部１５は、遺伝子検査により得られた遺伝子情報を記憶する。
【００４５】
撮像部３は、被検者２９を撮影して脳画像データを得る（ステップＳ３）。被検者画像データ記憶部１１は、被検者２９の脳画像データを記憶する。
【００４６】
標準化部７は、被検者の脳画像データに対して脳形態標準化処理を行う（ステップＳ４）。標準被検者画像データ記憶部１３は、脳形態標準化処理後の脳画像データを記憶する。
【００４７】
関心領域設定部２１は、組合せ記憶部１９を参照して疾患入力部１７に入力された特定疾患に対応する特定遺伝子を特定し、被検者遺伝子情報記憶部１５を参照して被検者２９の遺伝子情報における特定遺伝子のタイプを特定し、組合せ記憶部１９を参照して特定遺伝子のタイプに対応する関心領域を設定する（ステップＳ５）。このように、本願発明の医療支援装置は、関心領域が遺伝子情報という個人の特性に応じて設定されるため、より高度な個別化医療を実現することができる。
【００４８】
分析部２３は、標準画像データ記憶部９と標準被検者画像データ記憶部１３を参照して、Ｚスコアマップを作成して（ステップＳ６）、Ｚスコアマップに基づいて関心領域における萎縮度を定量化する（ステップＳ７）。Ｚスコアマップについては、後に具体的に説明する。そして、診断結果表示部２５は、診断結果を表示する（ステップＳ８）。
【００４９】
図２の標準化部７による脳形態標準化処理について説明する。脳形態標準化処理では、まず、Montreal  Neurological  Institute（MNI）標準脳（T1テンプレート画像）を参照画像として選択する。処理画像の脳の大きさが参照画像の脳の大きさと一致するように、処理画像の拡大縮小率を計算して拡大又は縮小の処理を加える。つぎに、処理画像の脳の位置が参照画像の脳の位置と一致するように、処理画像にX軸、Y軸、Z軸方向の平行移動と回転により剛体変換する。この脳形態標準化処理を行うことで、すべての処理画像の脳の大きさや解剖学的位置が同じになるため、同じ位置のボクセル値を比較することによって形態的な変化を分析することができる。
【００５０】
続いて、図３のステップＳ６のＺスコアマップの作成について説明する。なお、標準画像データ記憶部９に格納されたデータを「正常標準脳」という。これは、脳形態標準化処理をした正常症例のMR画像から、それぞれのボクセルごとに平均値と標準偏差を計算して平均画像と標準偏差画像を作成したものである。標準被検者画像データ記憶部１３に記憶されたデータを「処理画像」という。Ｚスコアマップは、正常標準脳と処理画像の値を式（１）に代入することによって作成する。ここで、Mean(x、y、z)とSD(x、y、z)は正常標準脳の平均画像と標準偏差画像を表し、Input(x、y、z)は処理画像を表す。Zスコアマップを用いることによって、処理画像が正常標準脳と比較して、どの部位でどのような変化が起きているかを定量的に分析することができる。例えば、Zスコアマップが負の値になるボクセルは正常標準脳と比較して萎縮がある領域を示す。
【００５１】
【数１】
2017136134.tif 000003
【００５２】
続いて、図３のステップＳ７の萎縮度の定量化について説明する。Zスコアマップが負の値になるボクセルは正常標準脳と比較して萎縮がある領域を示す。そのため、例えば、萎縮を評価するためには、関心領域において、Ｚスコアマップが負のボクセルの値の平均を求めればよい。例えば、正常標準脳の海馬と頭頂葉に関心領域を設定し、Zスコアマップが負のボクセルの値の平均を求めれば、海馬や頭頂葉の脳萎縮の程度を定量化することができる。現在の読影では、脳全体の評価で萎縮が起きたときにその発症を診断できるが、特定の部位に着目した萎縮の程度評価は行われていない。本願発明による遺伝子と関係する部位の萎縮の定量化によって、遺伝子に関係する個人の体質を考慮した読影が可能となり、現在よりも早期に病気の発症を診断できる。
【００５３】
なお、脳の様々な部位に関心領域を設定すれば、各部位における脳萎縮の程度を定量化できる。脳の様々な部位への関心領域の設定にはTalairach  Atlasを用いる。図４は、Talairach  Atlasを示す。このアトラスを正常標準脳に一致するように、脳形態標準化処理を行う。そして、アトラスで区分されたすべての部位のＺスコアマップを計算して脳の様々な部位の萎縮の程度を定量化することができる。
【実施例２】
【００５４】
本願発明は、実施例１に示した医療支援装置だけでなく、体組織の形態変化のパターンを自動分類し、可視化する画像データマイニング技術についても応用することが可能である。現在、多くの病院では病院情報システムが稼働し、画像や検査データなどのビッグデータが蓄えられている。さらに、クラウド技術によって地域の病院との情報共有も進み、患者の一生涯に渡る医療記録が時系列で保存される仕組みも整いつつある。これからは、病院に眠っているビッグデータを発病の予測・予防、病気の超早期診断、個別化治療などに活用するための次世代情報通信技術（ＩＣＴ）医療技術に関する研究開発が重要である。
【００５５】
本実施例では、形態変化のパターンを自動分類、可視化する画像データマイニング技術を説明する。具体的に説明するためにAD症例のMR画像を対象とする。本実施例は、脳形態標準化処理に加えて解剖学的な空間分布の特徴分析にデータマイニングを用いることにより実現する。データマイニングとは、データの中にある頻出するパターンや意味のある構造を発見する技術である。本実施例により、大規模な画像データに含まれる規則性や異常性を発見でき、その成果は、次世代ＩＣＴ医療を支える基盤技術の一つになることが期待される。
【００５６】
以下、階層的クラスタリングを用いて画像データ間の形態変化パターンの規則性を分類する手法と、画像データ間の規則性と異常性の関係を可視化し、異常なパターンを発見する技術を提案する。
【００５７】
以下では、データマイニングの実験試料として、Alzheimer’s  disease  neuroimaging  initiative（ADNI）データベースを用いた。既述のように、正常セットとして用意されている52症例から年齢幅を限定し、71〜79歳の30症例を実験対象とした。また、ADセットとして用意されている40症例（56〜91歳）を実験対象とした。
【００５８】
図５は、本願発明の実施の形態に係る画像処理装置の構成の一例を示すブロック図である。図６は、図５の画像処理装置５１の動作の一例を示すフロー図である。
【００５９】
図５の画像処理装置５１は、撮像部５３と、基準画像データ記憶部５５と、標準化部５７と、標準画像データ記憶部５９と、被検者画像データ記憶部６１と、標準化部５７と、標準被検者画像データ記憶部６３と、発症者遺伝子情報記憶部６７と、分析部６９と、候補表示部７１を備える。
【００６０】
遺伝子検査装置７７は、発症者ら７５の遺伝子検査を行う（図６のステップＳＧ１）。発症者遺伝子情報記憶部６７は、遺伝子検査の結果を記憶する。
【００６１】
健常者ら７３及び発症者ら７５に対する撮像部５３と標準化部５７の動作は、図１の撮像部３と標準化部７と同じである。基準画像データ記憶部５５及び被検者画像データ記憶部６１は、撮像部５３が撮影した画像データを記憶する。標準化部５７は、既述の脳形態標準化処理を行う（図６のステップＳＧ２）。標準画像データ記憶部５９及び標準被検者画像データ記憶部６３は、脳形態標準化処理後の画像データを記憶する。標準画像データ記憶部５９は、脳形態標準化処理後の健常者の画像データの平均画像と標準偏差画像を記憶する。標準被検者画像データ記憶部６３は、各被検者の脳形態標準化処理後の画像データを記憶する。
【００６２】
分析部６５は、健常者ら７３の画像データと発症者７５の各グループの画像データを利用して、分析を行う（図６のステップＳＧ３）。そして、発症者遺伝子情報記憶部６７を参照して、同じ特徴がある一つ又は複数の画像データに関係する遺伝子のタイプを抽出する（図６のステップＳＧ４）。これは、例えば疾患に関係する遺伝子のうち、同じ特徴がある画像データに関係する遺伝子には多く共通するタイプであるが、特徴がない画像データに関係する遺伝子にはほとんど見られないタイプを抽出する。そして、候補表示部は、疾患による画像データの変化部としての関心領域と遺伝子タイプの組み合わせの候補を表示する（ステップＳＧ５）。これは、図１の組合せ記憶部１９に記憶される組み合わせの候補となる。図５の画像処理装置５１によれば、このような組み合わせの候補を自動的に得ることができる。
【００６３】
以下では、階層クラスタリングによる分類と、散布図による分析について説明する。階層クラスタリングによる分類は、同じ傾向を持ついくつかのグループの特性を理解するのに役立つ。散布図による分析は、個々の特性を理解するのに役立つ。
【００６４】
まず、階層クラスタリングによる分類について説明する。グループ化部６５は、類似度を用いて、類似度が高く似た画像同士を同じグループに分類する階層的クラスタリングを適用する。
【００６５】
以下では、類似度は、相互相関係数を採用して計算する。相互相関係数は、−１．０〜１．０までの値を出力する。もし、2つの画像の類似度が高ければ相互相関係数は1.0に近い値を示し、逆に、相違が大きければ−1.0に近い値を示す。画像Aと画像Bの相互相関係数（cross-correlation  coefficient：CC）は式（２）によって計算される。ここで、ＡAVEとＢAVEは画素の平均値を表し、σAとσBは標準偏差をそれぞれ表す。また、Ｉ、Ｊ、Ｋは相互相関係数を計算する関心領域の範囲を示す。つまり、本手法では、関心領域を式（１）のＩ、Ｊ、Ｋによって指定される立方体とする。
【００６６】
なお、もし、より複雑な関心領域を設定したい場合には、画像をラスタスキャンして複雑な関心領域内となった画素の値を順番に並べ、変数Ｉのみで表現すれば良い。変数Ｉで計算される相互相関係数を用いることで複雑な関心領域の分析も以下の方法で同様に行うことができる。
【００６７】
【数２】
2017136134.tif 000004
【００６８】
上述した方法により画像間の類似度が計算可能となるが、関心領域の設定の仕方には自由度があり、その与え方によって分類の結果が変わる。そこで本実験では、Axial方向、Coronal方向、局所領域（部位）の3つに関心領域を設定して類似度を計算した。
条件１：海馬を含むAxialスライスを中心に6×95×79の大きさの関心領域を設定して類似度を計算した場合。
条件２：海馬を含むCoronalスライスを中心に68×6×79の大きさの関心領域を設定して類似度を計算した場合。
条件３：海馬を囲むように6×25×50の大きさの局所的な関心領域を設定して類似度を計算した場合。
【００６９】
脳形態標準化処理後の画像サイズは68×95×79であるから、条件１の関心領域は画像の高さ（Y軸）と幅（X軸）方向に最大の大きさとして、条件2の関心領域は画像の深さ（Z軸）と幅（X軸）方向に最大の大きさとしてそれぞれ設定した。また、対象となる領域を含むように幅を６に設定した。
【００７０】
上記の3つの条件で計算されたそれぞれの類似度を用いて階層的クラスタリングを行い、画像データを分類した。つまり、Axial方向の類似度による分類結果、Coronal方向の類似度による分類結果、海馬領域の類似度による分類結果の3つを求めた。ここで、階層的クラスタリングとは、最も似ている画像データを順次集め、樹形図のように類似症例を分類する手法である。本研究では、階層的クラスタリングの方法としてウォード法を採用した。ウォード法は、2つのクラスターXとクラスターYをまとめる際に、その情報損失量が最小のものをまとめる方法である。階層的クラスタリングは、フリーソフトであるRを用いて行った。
【００７１】
階層的クラスタリングの実行には、データ間の距離（近さ）からなる距離行列を与える必要がある。距離行列では似ている症例間の距離は小さい値となるが、相互相関係数による類似度では逆に似ているほど値が高くなる。そこで、以下の変換式（３）を用いることで距離行列を作成した。ここで、Distance  Matrix（m，n）は、m番目とn番目の症例の距離を表す。この変換式を用いることによって、相互相関係数による類似度行列（Similarity  Matrix）の値が最も高い1.0のとき距離行列（Distance  Matrix）の値は0.0になる。
【００７２】
【数３】
2017136134.tif 000005
【００７３】
階層的クラスタリングによって分類されたADグループの特徴を可視化するために、Zスコアマップを作成した。まず、健常者30症例の画像データの脳形態標準化処理を行い、脳形態を標準化した30症例について平均値と標準偏差をボクセル毎に計算することによって正常脳の平均画像と標準偏差画像を作成した。つぎに、階層的クラスタリングによって分類されたADグループごとに平均画像を作成した。ADグループの特徴が可視化できるように正常脳との違いを式（１）で画像化した。この処理によって、自動分類されたADグループがどの部位で特徴的な形態変化が起きているかを視覚的に分析することができる。
【００７４】
図７（ａ）〜（ｅ）は、AD患者画像40症例をAxial方向の類似度（条件１）を用いて階層的クラスタリングによって分類した結果をＺスコアマップで表示したものを示す。（ａ）のグループ（ＧＡ１）では軽度の脳室拡大が見られる。（ｂ）のグループ（ＧＡ２）では脳溝の軽度拡大があるが脳室の拡大はほとんど見られない。（ｃ）のグループ（ＧＡ３）では脳室と脳溝の軽度拡大が見られる。（ｄ）のグループ（ＧＡ４）では脳室と脳溝の拡大および海馬の顕著な委縮が見られる。（ｅ）のグループ（ＧＡ５）では脳室と脳溝の拡大が見られるが、（ｄ）のグループと比較すると海馬の委縮の程度は軽度である。
【００７５】
図７（ｆ）〜（ｊ）は、同じ症例に対してCoronal方向の類似度（条件２）を用いて階層的クラスタリングによって分類した結果をＺスコアマップで表示したものを示す。（ｆ）のグループ（ＧＣ１）では脳溝の軽度拡大が見られるが正常例に近い。（ｇ）のグループ（ＧＣ２）では脳溝の軽度拡大が見られるが脳室の拡大はほとんどない。（ｈ）のグループ（ＧＣ３）の症例はSPMによる位置合わせがうまく機能せず全体として位置が下にずれたために、脳形態標準化処理が正常に動作しなかった症例が同じグループに分類されたと考えられる。画像データに含まれる規則性や異常性を分析する際に、前処理で用いた脳形態標準化処理が正常に動作しなかった症例を取り除く作業が必要になる。この例のように、SPMによる位置合わせが正常に動作しなかった症例が本手法によって自動的に分類されれば、それらの症例を取り除くことが容易になる。（ｉ）のグループ（ＧＣ４）では脳溝と脳室の拡大および海馬の顕著な委縮が見られる。（ｊ）のグループ（ＧＣ５）では脳室の拡大が見られるが、（ｉ）のグループに比べ脳溝の拡大と海馬の委縮の程度は軽度である。
【００７６】
図７にあるように、階層的クラスタリングで分類されたグループごとにZスコアマップで表示することによって、各グループで、どの部位でどの程度の形態的な変化が生じているかを視覚的に理解することができる。
【００７７】
表１は、Axial方向の類似度（条件1）とCoronal方向の類似度（条件2）によって分類されたグループの関係を示す。表２は、Coronal方向の類似度（条件2）と海馬領域の類似度（条件3）によって分類されたグループの関係を示す。もし、関心領域の設定を変えても同じグループに分類されるならば、斜め対角線上に値が集まるはずである。実験の結果、表１では17/40症例が対角線上に集まり、表２では19/40症例が対角線上に集まった。半分以下の症例しか対角線上に集まらなかった結果から、関心領域の設定の仕方によっては階層的クラスタリングの分類結果が異なる。つまり，本手法を用いる場合には，注目したい部位に関心領域を設定することが重要であり，注意すべき点であると考察される．
【００７８】
【表１】
2017136134.tif 000006
【００７９】
【表２】
2017136134.tif 000007
【００８０】
また、類似度をもとに、画像データ間の規則性と異常性を散布図で表示してもよい。散布図で表示することによって、ある画像データが持っている異常性を可視化することができる。
【００８１】
図８の（ａ）と（ｂ）は、（条件１）の類似度と（条件２）の類似度に関する画像データAからDまでの類似度行列をそれぞれ示している。類似度行列では画像データAと画像データBの類似度はA行B列の位置に与える。同じ画像データの類似度は1.0であり対角線上の値となる。類似度行列は対称行列で表されるため、下三角行列の値のみを示す。まず、症例AとBの類似度を見てみると、図８（ａ）から（条件１）の類似度の値は0.2であり、また図８（ｂ）から（条件２）の類似度の値は0.9である。これらの値を用いると図８（ｃ）の２次元空間上の１点が定まりデータをプロットできる。つまり、図８（ｃ）において、横軸を（条件１）の類似度、縦軸を（条件２）の類似度とすれば、画像データＡとＢの関係は（0.2、0.9）の点で表現できる。図８より、画像データＡと画像データＢは（条件１）の類似度は低いが、（条件２）の類似度は高い関係にある。以下、同様の操作を繰り返すと、図８（ｃ）に示すように、すべての症例のすべての組合せに対する類似度の関係を散布図で表示することができる。この例のように、症例Aと症例Bの類似度が１つの場合には２次元空間にプロットすることはできない。しかし、症例Aと症例Bの異なる2つの部位で類似度を計算すれば、上記の手法で2次元空間にその関係をプロットし、異なる部位の萎縮パターンを可視化して比較できる。本手法によって作成した散布図を分析することによって、それぞれの画像データに含まれる規則性と異常性を発見することができる。
【００８２】
図９（ａ）は、画像データ間の規則性と異常性の関係を散布図によって可視化した結果を示す。多くの症例では同じ萎縮パターンを持つ規則性を示すが、A1とA2は他の萎縮パターンと違う異常性を持っている。A1の症例はCoronal方向の類似度（条件2）と局所領域の類似度（条件3）のどちらの値も他の症例と顕著に異なる性質を持っている。また、A2の症例も局所領域の類似度（条件3）で他の症例と異なる性質を持つ傾向がある。図９（ｂ）は、これらの症例の画像を拡大したものを示す。これらの2症例は、脳室や海馬領域に明らかな萎縮を見ることができる。
【００８３】
図１０は、本実施例の手法によって分類した４０例のＡＤ症例すべての分類結果を示す。階層クラスタリングによって、これまで医師が主観的判断により手作業で行っていた分類作業を自動で行うことができる。そして、遺伝子と画像データの関係性を調べることにより、遺伝子のタイプに応じた発症のパターンを検出することが可能になる。
【符号の説明】
【００８４】
１  医療支援装置、３，５３  撮像部、５，５５  基準画像データ記憶部、７，５７  標準化部、９，５９  標準画像データ記憶部、１１，６１  被験者画像データ記憶部、１３，６３  標準被験者画像データ記憶部、１５  被験者遺伝子情報記憶部、１７  疾患入力部、１９  組合せ記憶部、２１  関心領域設定部、２３，６９  分析部、２５  診断結果表示部、２７，７３  健常者ら、２９  被験者、３１，７７  遺伝子検査装置、５１  画像処理装置、６１  発症者画像データ記憶部、６３  標準発症者画像データ記憶部、６７  発症者遺伝子情報記憶部、７１  候補表示部、７５  発症者ら
【図１】
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【図２】
2017136134.tif 000009
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2017136134.tif 000013
【図７】
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【図８】
2017136134.tif 000015
【図９】
2017136134.tif 000016
【図１０】
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