(57)【要約】【課題】錠剤を製造する打錠機の盤面に粉体が固着することによる悪影響を未然に防止し、医薬品等の製造作業効率のロスを少なくするなどの技術を提供すること。【解決手段】錠剤を製造する打錠機において、回転中の回転盤面上の所定エリアをカメラで撮影し、カメラで撮影した画像から抽出した粉体の測定値に基づいて、回転盤面における粉体の固着開始の兆候を判定する。画像から粉体の固着開始の兆候を判定したとき、打錠機の稼働を自動的に停止させる。これにより、作業員が打錠機の状態を常時監視する必要がなくなり、昼夜を問わず連続操業による錠剤の製造を可能にする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
回転盤を回転させながら、該回転盤の盤面上に複数形成した各臼孔に錠剤の原料である粉体を順次供給し、前記各臼孔の盤面開口を擦切り板で擦り切ることで前記各臼孔に供給された粉体の量を一定にし、前記各臼孔に対向する杵で当該各臼孔内の粉体を打圧する打錠機を用いて行われる錠剤の製造方法であって、
回転中の前記回転盤の盤面上の所定エリアをカメラで撮影し、前記カメラで撮影した画像から抽出した粉体の測定値に基づいて、前記盤面における前記粉体の固着開始の兆候を判定するステップを含む、錠剤の製造方法。
【請求項２】
前記カメラで撮影した画像に基づいて前記粉体の固着開始の兆候を判定したとき、前記打錠機の稼働を停止させるステップを更に含む、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記カメラで撮影した複数の画像から抽出した前記粉体の固着面積の平均が所定量を超えたことを一つの条件に前記盤面における前記粉体の固着が開始していると判定する、請求項１または２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
回転している前記回転盤の盤面上の一定の距離にわたり前記カメラで連続的に撮影した複数の画像において、前記粉体の固着面積の平均が所定量を超えたことを一つの条件に前記打錠機の稼働を停止させる、請求項２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記カメラにより撮影される前記所定エリアが、ある臼孔に対して、前記回転盤の回転半径方向における内側および外側の２箇所を少なくとも含む、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項６】
前記カメラにより撮影される前記所定エリアが、付勢手段により前記擦切り板の押圧力が作用している前記盤面上の２箇所を少なくとも含む、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項７】
前記打錠機により、それぞれ異なる有効成分を含む粉体が少なくとも二層以上積層して１個の錠剤が製造される、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７に記載の何れかの製造方法により錠剤として製造される医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、打錠機を用いて行われる錠剤の製造方法、およびそれにより製造される医薬品やサプリメント等に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品である錠剤は、通常、打錠機と称される粉体圧縮製造装置により大量生産されている。打錠機は、周縁部に多数の臼孔が形成された回転盤と、当該回転盤の垂直方向へ上下に移動可能な上杵および下杵とを有し、回転盤を連続的に回転しながら、下杵によって底が形成された臼孔内に錠剤の原料である粉体を順次供給し、前記各臼孔に対向する上杵で当該各臼孔内の粉体を打圧して錠剤を圧縮成形する装置である。
臼孔内への粉体の充填量を一定にするために、回転盤の臼孔内へ供給された粉体は、各臼孔の盤面開口に沿って摺動する擦切り板で擦り切られる。しかし、回転盤面上に残された原料粉体が少量でも固着すると、擦切り板がその固着した粉体を乗り越えギャップが生じ、正確な充填量が確保できなくなるおそれがある。特に医薬品の場合、有効成分の量が異なると、製品不良等の重大な問題を引き起こすこととなる。
【０００３】
そのため、回転盤面に残存する不用粉体を除去する方法として、吸引による除去（例えば、特許文献１参照）、掻き取りによる除去（例えば、特許文献２参照）などが提案されているが、これらの方法を用いても、粉体の性状によっては回転盤面に固着した不用粉体を完全に除去することができない場合もある。特に、配合錠（多層錠）の場合には、極微量の粉体であっても他の層の粉体への混入（コンタミネーション）は有効成分の変質を引き起こすことがある。従って、粉体が回転盤に固着した状態で打錠機を連続稼動させると製造中のロット全てを規格外の製品不良として廃棄せざるを得ない等、医薬品製造業者に甚大な経済的損失をもたらすことにもなる。
そこで、例えば特許文献３には、回転盤面上の不用粉体を実質的に完全に取り除く方法として、不活性洗浄用粉体を回転盤面に供給し、撹拌翼で洗浄用粉体を回転盤面に擦り付けながら不用粉体を取り除き、洗浄用粉体とともに排出する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−９５８５５号公報
【特許文献２】特開平４−８０６９１号公報
【特許文献３】特許第５５１７７１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述した技術は、打錠機の回転盤面上に堆積する不用粉体を物理的に除去する方法として一定の効果が期待できる。しかし、一旦、粉体が固着状態となって回転盤面にこびり付くと、その固着した粉体を従来の吸引や掻き取る方法で取り除くことは困難である。上述したように医薬品の製造現場では、製造中のロット内でコンタミネーションが発生すると、そのロット全ての製品を廃棄しなければならない。そのため、打錠機の稼働中は、作業員が定期的に盤面の状態を監視したり、一定時間ごとに抜き取り検査を行ったりする等、作業員が常駐して異常の有無を監視する必要があった。
【０００６】
本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、錠剤を製造する打錠機において回転盤面に粉体が固着することによる悪影響を未然に防止し、これにより医薬品等を製造する作業効率のロスを少なくするなどの技術を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するため、本発明は、回転盤を回転させながら、該回転盤の盤面上に複数形成した各臼孔に錠剤の原料である粉体を順次供給し、前記各臼孔の盤面開口を擦切り板で擦り切ることで前記各臼孔に供給された粉体の量を一定にし、前記各臼孔に上下対向する杵で当該各臼孔内の粉体を打圧する打錠機を用いて行われる錠剤の製造方法であって、回転中の前記回転盤の盤面上の所定エリアをカメラで撮影し、前記カメラで撮影した画像から抽出した粉体の測定値に基づいて、前記盤面における前記粉体の固着開始の兆候を判定するステップを含む、錠剤の製造方法である。
【０００８】
前記錠剤の製造方法において、前記カメラで撮影した画像に基づいて前記粉体の固着開始の兆候を判定したとき、前記打錠機の稼働を停止させるステップを更に含むことが好ましい。
【０００９】
また、前記カメラで撮影した複数の画像から抽出した前記粉体の固着面積の平均が所定量を超えたことを一つの条件に前記盤面における前記粉体の固着が開始していると判定することが好ましい。更に、回転している前記回転盤の盤面上の一定の距離にわたり前記カメラで連続的に撮影した複数の画像において、前記粉体の固着面積の平均が所定量を超えたことを一つの条件に前記打錠機の稼働を停止させることが好ましい。
【００１０】
また、前記カメラにより撮影される前記所定エリアが、ある臼孔に対して、前記回転盤の回転半径方向における内側および外側の２箇所を少なくとも含むことが好ましい。更に、前記カメラにより撮影される前記所定エリアが、付勢手段により前記擦切り板の押圧力が作用している前記盤面上の２箇所を少なくとも含むことが好ましい。
【００１１】
また、前記打錠機により、それぞれ異なる有効成分を含む粉体が少なくとも二層以上積層して１個の錠剤が製造されることが好ましい。
【００１２】
また、本発明は、前記製造方法により錠剤として製造される医薬品である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、回転盤面に粉体が固着することに起因する悪影響を未然に防止することができる。また、作業員が打錠機の状態を常時監視する必要がなく、これにより昼夜を問わずに操業ができる等、錠剤の製造作業の効率を、従来よりも格段に向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施形態による打錠機の概略構成を模式的に示す平面図である。
【図２】実施形態の打錠機により三層錠を製造する工程を説明するための図である。
【図３】カメラによりモニタリングする回転盤面上の所定エリアを例示する斜視図である。
【図４】所定エリアを中心とした反射対応領域の位置関係を説明するための縦断面図である。
【図５】回転盤面に残存する粉体の面積に対応するピクセル数を時系列にプロットした一例を示すグラフである。
【図６】実施例の条件で盤面に残存する粉体のピクセル数をモニタリングした結果を示すグラフである。
【図７】実施例の条件で盤面に残存する粉体のピクセル数をモニタリングした結果を更に示すグラフである。
【図８】実施例の条件で盤面に残存する粉体のピクセル数をモニタリングした結果を更に示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に係る錠剤の製造方法が用いられる打錠機の実施形態として、三層錠を連続的に圧縮成形するロータリー型の打錠機１０を説明する。ここで、図１は、打錠機１０の概略構成を模式的に示す平面図、図２は、打錠機１０により三層錠を製造する工程を説明するための図である。
なお、本発明は、ここで説明する実施形態に限定されず、例えば単層または二層の錠剤の製造においても適用することができる。また、医薬品のみならず、他の例えばサプリメント等の製造にも本発明を適用することができる。
【００１６】
打錠機１０は、周縁部に多数の臼孔１２、１２、・・・が形成された回転盤１１と、回転盤１１の臼孔１２、１２、・・・内で垂直方向に上下に移動可能な下杵１３、１３、・・・と、下杵１３、１３、・・・に対向して同じく上下に移動する上杵１４、１４、・・・とを備えている。三層錠を製造する打錠機１０では、回転盤１１の周方向における３箇所に、錠剤の各層の原料粉体を臼孔１２、１２、・・・に供給するためのフィーダ装置２１、２２、２３が設けられている。例えば、第一のフィーダ装置２１は、三層錠の第一層目の有効成分を含む粉体を臼孔１２に供給する装置であり、第二のフィーダ装置２２は、第二層目の中間層粉体を臼孔１２に供給する装置であり、第三のフィーダ装置２３は、第三層目の有効成分を含む粉体を臼孔１２に供給する装置である。
【００１７】
回転盤１１の盤面において各フィーダ装置２１、２２、２３の下流側には、フィーダ装置２１、２２、２３が臼孔１２内へ供給した粉体の量をそれぞれ一定にするために、臼孔１２の盤面開口上を摺動する擦切り板３１、３２、３３が設けられている。また、第三層目のフィーダ装置２３の下流位置には、三層に圧縮成形された錠剤を回収するための製品シュータ４０が設けられている。
【００１８】
図２を参照して、打錠機１０による三層錠の製造工程の概略を説明する。
まず、第一のフィーダ装置２１は、回転している回転盤１１の面上で、三層錠の第一層目の有効成分（第一成分）を含む粉体を臼孔１２内へ供給する。回転する回転盤１１の盤面上を摺動する擦切り板３１が、臼孔１２の開口面を擦り切ることにより、臼孔１２内に充填された第一成分の粉体の量が一定にされる。
第一の擦切り板３１を通過した臼孔１２内では、互いに対向する上杵１４と下杵１３とがカム機構により接近し、臼孔１２に充填された第一成分の粉体が圧縮成形される。
【００１９】
次に、第二のフィーダ装置２２は、回転中の回転盤１１の面上で、第一層目が圧縮された臼孔１２に、中間層となる第二層目の粉体を供給する。擦切り板３２が、臼孔１２の開口面を擦り切ることにより、臼孔１２内の中間層粉体の充填量を一定にする。そして、対向する上杵１４と下杵１３とにより中間層を含む粉体が圧縮成形される。
【００２０】
続いて、第三のフィーダ装置２３は、第一層目および第二層目が圧縮された臼孔１２に、第三層目の有効成分（第二成分）を含む粉体を供給する。擦切り板３３が、臼孔１２の開口面を擦り切ることにより、第二成分の粉体量を一定にする。そして、対向する上杵１４と下杵１３とにより、第一および第二成分を含む粉体層が圧縮成形される。以上のような工程を経て、例えば医薬品である三層錠を、連続的に大量に製造することができる。
【００２１】
ここで、各臼孔１２内への粉体の充填量は、擦切り板３１、３２、３３により一定にされるが、回転盤１１の盤面上に粉体が残存し、擦切り板等との圧力により粉体が固着すると（粉体が回転盤上に付着し固まった状態で残ることを、本明細書では「固着」という。）、擦切り板がその固着した粉体を乗り越えるときにギャップが生じ、正確な充填量が確保できなくなる。特に、医薬品の有効成分の量や比率が異なると、効能の低下や副作用などの悪影響を引き起こすこととなる。また、複数の有効成分を別々に異なる賦形剤からなる粉体に含ませ、それら粉体を積層して1個の錠剤に成型した多層錠の場合、極微量の粉体であっても他の層の粉体への混入（コンタミネーション）は、有効成分の変質を引き起こすこともある。従って、粉体が回転盤に固着した状態で打錠機を連続稼動させるとロット全ての製品を規格外の製品不良として廃棄する等の甚大な経済的損失を被ることにもなる。
【００２２】
そこで、本実施形態では、打錠機１０を監視するシステムのコントローラ６０が、カメラ５１、５２で撮影した画像に基づいて、回転盤１１の盤面に残る粉体の固着開始の兆候を判定したときに、打錠機１０の稼働を自動的に停止させるステップを含む。これにより、ロット全ての製品の廃棄等の甚大な損失を防ぐことができる。また、連続操業する打錠機１０の監視のため作業員を常駐させておく必要がないので、錠剤の製造作業効率の向上に加え、夜間の無人運転を可能にする等、人件費のコスト低下も図ることができる。
【００２３】
具体的に、発明者らは、まず、回転盤１１の粉体の固着を的確に監視するのに好適なカメラの設置条件を、複数回の実験を通して検証した。その結果、例えば図３に示すように、撮影により監視すべきエリアは、撮影対象の臼孔１２に対して、回転盤１１の回転半径方向における内側（つまり回転中心軸側）および外側（つまり回転外周側）の２箇所のエリア５０ａ、５０ｂを少なくとも含むことが好ましいことが解った。
【００２４】
すなわち、カメラ５１、５２で撮影すべき所定エリア５０ａ、５０ｂは、フィーダの形状や擦切り板等による、直下への圧力差によって粉体の固着の発生頻度が比較的高いと推測される箇所を含むように設定されるべきことが好ましい。
【００２５】
また、回転盤１１等の表面は金属光沢を有しているため、盤面上の所定エリア５０ａ、５０ｂを撮影した画像には、反射した背後の金属部材の表面も写し込まれることとなる。そのため、後述するように画像を解析する際、その反射した金属表面が粉体として抽出されないようにする対策を講じることが好ましい。例えば図４に示すように、カメラ５１、５２から見て、所定エリア５０ａ、５０ｂを中心とした反射対応領域である、回転盤１１の中心側の胴体１１ｂ表面と、更には粉末の特性により、固着が黒系場合等の検出率向上のため、必要な場合には回転盤１１に対向する上部回転盤１１ｕに、非反射性部材３６を配置することが好ましい。また、反射対応領域に、つや消しブラック等の反射を抑制するような塗料を塗布してもよい。
【００２６】
コントローラ６０は、カメラ５１、５２で撮影した画像から、回転盤１１の盤面に残る粉体を画像処理により抽出する。コントローラ６０は、例えば画像をブロブ解析して、粉体と判定したピクセルの個数に基づいて粉体の面積を演算することができる。ここで「ブロブ解析」とは、グレー階調を有する画像を「０」（白）または「１」（黒）の２値に変換して、対象物のブロブ（「塊」という意味）の有無、数、面積、長さ、方向などの形状的特徴を解析する画像処理手法をいう。
【００２７】
図５は、事前の検証において、ブロブ解析によりカウントした白点の個数（残存する粉体面積に対応する。）を時系列にプロットした一例を示すグラフである。なお、図５の縦軸に示す個数は、２００×１００＝２０，０００ピクセル（６ｍｍ×３ｍｍ）の撮影エリアにおいて粉体（白）と判別したピクセルをカウントした値（以下、白点の「個数」という。）である。
【００２８】
図５から解るように、粉体が盤面上に堆積し拡散した状態（粉体が回転盤に固着する前のいわば粉汚れ状態）では、白点の個数のバラツキ（振れ幅）が大きいが、個数の平均をとると１２００前後の値で推移している。そして、ある時点から個数の振れ幅が収束し（例えば５００前後）、個数の平均が上昇に転じた後、数十分程度で閾値である３５００を超えることが観察される。このように、盤面上で粉体の固着が開始すると、撮影された粉体の個数の平均が上昇に転じ（つまり時間経過に対する傾きが急峻になり）、その振れ幅が小さくなる等の挙動が変化することが解っている。
【００２９】
したがって、コントローラ６０は、２台のカメラ５１、５２により時系列に撮影した複数の画像から、所定エリア５０ａ、５０ｂにおける粉体の面積の平均が所定量（例えば白点の個数の閾値：３５００）を超えたことを一つの条件に、粉体の固着が開始していると判定することができる。粉体の固着を判定する閾値は、複数回の実験や運用実績に応じて設定できるが、後述する実施例では閾値を３５００に設定している。
【００３０】
また、コントローラ６０は、紛体の面積（白点の個数）の振れ幅が所定以下（例えば１／４以下）になったことを一つの条件に、粉体の固着が開始していると判定することができる。または紛体の面積（白点の個数）の分散値（バラツキの指標）が所定以下になったことを一つの条件に、粉体の固着が開始していると判定してもよい。また、コントローラ６０は、紛体の面積（白点の個数）の時間経過に対する傾きが一定以上になったことを、粉体の固着開始を判定する条件に加えてもよい。
【００３１】
粉体の固着を判定するための閾値を下げると、粉体が固着していないにもかかわらず、測定値が閾値を超えて固着と誤判定する可能性が高まる。他方、閾値を高く設定すると、固着開始の判定が遅れ、不良製品の発生を許してしまうおそれが高まる。そこで、固着開始を正確に判定するため、コントローラ６０は、回転している回転盤１１の盤面上の一定の距離（例えば半周）にわたって連続的に撮影した全数の画像において、粉体の測定値が所定の閾値を超えたことを条件に固着が開始したと判定することが好ましい。
【実施例】
【００３２】
表１に、本実施例による打錠機で製造した錠剤の有効成分および形状等（直径、厚さ、重さ）を示す。
【表１】
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【００３３】
なお、本実施例において、アゼルニジピンは血管の収縮を抑える薬であり、オルメサルタンは継続的に血圧を下げる薬である。錠剤の各層においてアゼルニジピンにはアルカリ性の賦形剤が用いられ、逆にオルメサルタンには酸性の賦形剤が用いられている。このレザルタス（登録商標）配合錠は、両有効成分の酸塩基反応による変性を防ぐために、両有効成分層の間に中性の賦形剤である乳糖等を含む中間層を設けた三層錠として提供されている。
【００３４】
表２に、本実施例による打錠機の仕様とカメラの撮影条件を示す。
【表２】
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【００３５】
回転する盤面上において、図３に示した所定の撮影エリア（５０ａ、５０ｂ）を撮影するために、カメラによる撮影間隔を臼孔の移動に同期させた。ただし、撮影位置が徐々にずれるなどの累積誤差を防ぐため、回転盤が１回転する毎に同期をリセットしている。
【００３６】
上記条件で打錠機の連続稼働を行い、２台のカメラで回転盤上の撮影エリアを時系列に撮影した。そして、カメラで撮影した撮影エリアの画像からブロブ解析により、回転盤の盤面に残る粉体の面積を、粉体と判定しカウントしたピクセルの個数に基づいて演算した。
粉体の残存面積（白点の個数）の平均が所定量を超えたことを条件（表３）に、打錠機の稼働を自動的に停止させるように設定した。つまり、表３の停止条件を満たすときには、回転盤面に残存する粉体の固着が既に開始していると推定され、これ以上稼動を続けると、製品としての医薬品の品質に有意な影響を及ぼす限界であると判断した。
【００３７】
【表３】
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【００３８】
盤面上に粉体が拡散しているだけの状態（いわば固着していない状態）では、個々の画像からカウントされる粉体の個数に大きなバラツキが観察され（例えば図４参照）、粉体が固着状態でなくても、カウント数が閾値を超える場合がある。このように医薬品の品質に悪影響を及ぼさない正常範囲にも関わらず、打錠機が頻繁に止まるという事態を避けるため、本実施例では回転中の回転盤面上の一定の距離にわたり、粉体の面積（白点の個数）が予め定めた閾値を連続して超えた時点で、打錠機の稼動を停止させることとした。なお、表３に示される閾値越えの回数は、回転盤の約半周（臼孔・杵が３３個分）に相当する距離に対応している。
つまり、回転盤が１回転（約６秒）するうち、約半周分（約３秒）の面上で、連続して閾値を超える量の粉体を検出したときに打錠機の稼働を停止させるように設定した。
【００３９】
打錠機の稼働停止の閾値の設定に際しては、事前の検証実験により得られた固着開始の個数の振れ幅２０００〜５０００に基づいて、当初閾値をその中間値である３０００と設定した。しかし、今後、経時劣化によるカメラに入光する光量の低下や、カメラレンズへの粉末の付着の影響等を考慮し、閾値を３５００と設定した場合において問題がないか検証を深めた。
図６〜８に、３ロットでそれぞれ３日間、粉体の個数を連続してモニタリングした結果を示す。何れのロットにおいても、打錠機の停止はなく、かつ、製品不良も生じていない。このように、本実施例における表３の停止条件の的確性および妥当性が、実証実験により確認されている。
【符号の説明】
【００４０】
１０  打錠機
１１  回転盤
１２  臼孔
１３  下杵
１４  上杵
２１、２２、２３  フィーダ装置
３１、３２、３３  擦切り板
３５ａ、３５ｂ  バネ
３６  非反射性部材
４０  製品シュータ
５０ａ、５０ｂ  監視する所定エリア
５１、５２  カメラ
６０  監視システムのコントローラ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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