(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン又はその塩の含有量が高い場合であっても、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性が高い積層錠、及びその製造方法を提供すること。【解決手段】ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（Ａ）、及び色素（Ｂ）を含み、実質的に制酸剤（Ｃ）を含まないα層と、前記（Ｃ）成分を含み、実質的に前記成分（Ａ）を含まないβ層と、を有する積層錠であって、前記α層中の前記成分（Ａ）の含有量が、α層の総質量に対し、３０質量％以上であり、前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、５質量％以下である、積層錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（Ａ）、及び色素（Ｂ）を含み、実質的に制酸剤（Ｃ）を含まないα層と、前記（Ｃ）成分を含み、実質的に前記成分（Ａ）を含まないβ層と、を有する積層錠であって、
前記α層中の前記成分（Ａ）の含有量が、α層の総質量に対し、３０質量％以上であり、
前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、５質量％以下である、積層錠。
【請求項２】
前記β層に軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（Ｄ）を含む、請求項１に記載の積層錠。
【請求項３】
前記α層の総質量に対する前記（Ｂ）成分の質量比が、１００００×（Ｂ）成分／α層で表して、０．１〜２０である、請求項１又は２に記載の積層錠。
【請求項４】
前記（Ｃ）成分が乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、及びケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の積層錠。
【請求項５】
β層を構成する粉体を圧縮する予備圧縮工程、及び
α層を構成する粉体を、前記予備圧縮工程後の前記β層を構成する粉体の上に充填し、圧縮する本圧縮工程、を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の積層錠の製造方法。
【請求項６】
前記本圧縮工程の前に前記α層を構成する粉体を乾燥する乾燥工程を含み、
前記乾燥工程が、前記α層を構成する粉体を流動層造粒し、その後乾燥させる工程である、請求項５に記載の積層錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、積層錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症剤（以下、「ＮＳＡＩＤｓ」ともいう。）の中でもロキソプロフェン等のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓは、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有することから鎮痛・解熱剤の成分として広く使用されている。ロキソプロフェンは、副作用が少ないものの、胃障害を起こすことがある。
【０００３】
ロキソプロフェンによる胃障害を軽減する方法としては、制酸剤を組み合わせて配合する方法が知られている。しかし、ロキソプロフェンと制酸剤とは、製剤中で接触すると互いに干渉し合い、経時的にロキソプロフェンの含有量が低下したり製剤が変色したりする等の問題を生じる。
【０００４】
一般に、製剤中で成分同士が接触しないようにする方法としては、各成分を別々の層に含ませた積層錠とする方法や成分毎に被覆粒子とする方法が挙げられる。これらのうち各成分を別々の層に含ませた積層錠とする方法は、成分毎に被覆粒子とする方法に比べ、製造にかかる時間やコストが抑えられる。
【０００５】
特許文献１には、ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を含むα層と、制酸剤を含むβ層と、を有する積層錠が教示されている。
特許文献２には、プロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤又はその塩を含むα層と、制酸剤を含むβ層と、を有する積層錠が教示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１５−１７４８６１号公報
【特許文献２】特開２０１５−１９３６０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながらこれらの積層錠は単層錠と比較すると、ロキソプロフェン含有層におけるロキソプロフェンの割合が必然的に高くなり、その含有量が３０質量％を超えるとロキソプロフェンの溶出性が低下するという問題がある。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、ロキソプロフェン又はその塩の含有量が高い場合であっても、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性が高い積層錠、及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討により、ロキソプロフェン含有層の水分量を５質量％以下とすることで、ロキソプロフェンの溶出性が低下する問題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の積層錠は、以下の態様を含む。
［１］ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（Ａ）、及び色素（Ｂ）を含み、実質的に制酸剤（Ｃ）を含まないα層と、前記（Ｃ）成分を含み、実質的に前記成分（Ａ）を含まないβ層と、を有する積層錠であって、
前記α層中の前記成分（Ａ）の含有量が、α層の総質量に対し、３０質量％以上であり、
前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、５質量％以下である、積層錠。
［２］前記β層に軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（Ｄ）を含む、［１］に記載の積層錠。
［３］前記α層の総質量に対する前記（Ｂ）成分の質量比が、１００００×（Ｂ）成分／α層で表して、０．１〜２０である、［１］又は［２］に記載の積層錠。
［４］前記（Ｃ）成分が乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、及びケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の積層錠。
［５］前記（Ｂ）成分が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黒酸化鉄からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の積層錠。
［６］β層を構成する粉体を圧縮する予備圧縮工程、及び
α層を構成する粉体を、前記予備圧縮工程後の前記β層を構成する粉体の上に充填し、圧縮する本圧縮工程、を含む［１］〜［５］のいずれか一項に記載の積層錠の製造方法。
［７］前記本圧縮工程の前に前記α層を構成する粉体を乾燥する乾燥工程を含み、
前記乾燥工程が、前記α層を構成する粉体を流動層造粒し、その後乾燥させる工程である、［６］に記載の積層錠の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩の含有量が高い場合であっても、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性が高い積層錠、及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の一実施形態にかかる積層錠剤（標準Ｒ錠）の側面図である。
【図２】本発明の一実施形態にかかる積層錠剤（二段Ｒ錠）の側面図である。
【図３】本発明の一実施形態にかかる積層錠剤（円形スミ角錠）の側面図である。
【図４】図１の縦断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
≪積層錠≫
本発明の積層錠は、ロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（Ａ）（以下、「（Ａ）成分」ともいう。）、及び色素（Ｂ）（以下、「（Ｂ）成分」ともいう。）を含むα層と、制酸剤（Ｃ）（以下、「（Ｃ）成分」ともいう。）を含むβ層と、を有する積層錠である。前記α層中の前記成分（Ａ）の含有量が、α層の総質量に対し、３０質量％以上であり、前記α層中の水分量が、α層の総質量に対し、５質量％以下である。
α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。ただし、生産性の観点から、α層とβ層とは、接触していることが好ましい。
なお、中間層としては、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を実質的に含まない層が挙げられる。
また、本明細書において「実質的に含まない」とは、対象の層における対象成分の含有量が１０質量％以下であることを意味する。
【００１３】
＜α層＞
α層は、（Ａ）成分、及び（Ｂ）成分を含み、（Ｃ）成分を実質的に含まない層である。
（Ｃ）成分は実質的にα層には含有されないことが好ましいが、（Ａ）成分の配合変化による変色を抑制する観点から、１０質量％以下であり、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましく、０．０１質量％以下がさらに好ましく、０質量％が最も好ましい。
【００１４】
［（Ａ）成分］
（Ａ）成分はロキソプロフェン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。
α層中の（Ａ）成分の含有量は、α層の総質量に対し、３０質量％以上である。製造性と崩壊性、服用性の観点から３０〜９０質量％の範囲が好ましく、４０〜８０質量％がさらに好ましく、５０〜７０質量％が最も好ましい。
（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であることにより、積層錠を小さくしやすくなる。
（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であることにより、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を高められやすくなる。
【００１５】
［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分は色素である。
（Ｂ）成分としては、食用着色料、食用着色料以外の有機顔料及び無機顔料、動植物抽出物等が挙げられる。
食用着色料としては、オレンジエッセンス、カラメル、カルミン、β−カロテン、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられる。
有機顔料としては、銅クロロフイリンナトリウム、銅クロロフィル、リボフラビン等が挙げられる。
無機顔料としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、金箔、薬用炭等が挙げられる。
動植物抽出物としては、カンゾウエキス、アセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、緑茶末等が挙げられる。
中でも、無機顔料が好ましく、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等がより好ましい。
（Ｂ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００１６】
α層中の（Ｂ）成分の含有量は、α層１００ｍｇに対し、０．００５〜０．５ｍｇが好ましく、０．０１〜０．１ｍｇがより好ましい。
（Ｂ）成分の含有量を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
（Ｂ）成分の含有量を上記上限値以下とすることで、（Ｂ）成分同士の凝集が生じにくくなり錠剤の外観が良好になりやすい。
α層の総質量に対する、α層に含まれる（Ｂ）成分の質量比は、１００００×（Ｂ）成分／α層で表して、０．１〜２０が好ましく、０．４〜２０がより好ましく、１．０〜１０がさらに好ましい。
（Ｂ）成分の質量比を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
（Ｂ）成分の質量比を上記上限値以下とすることで、（Ｂ）成分同士の凝集が生じにくくなり錠剤の外観が良好になりやすい。
なお、（Ｂ）成分は上記好適量がα層中に配合されていればよく、任意成分としてβ層に配合されても良い。
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含むα層を構成する粉末は造粒物であってもよい。
【００１７】
［任意成分］
積層錠の各成分層には錠剤の物性、保存安定性を損なわない範囲で任意に、他の生理活性成分や添加剤を配合しても良い。
他の生理活性成分としては、たとえば、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えばピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
添加剤の例としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、香料、滑沢剤、甘味剤、酸味料、などが挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖（水和物）、乳糖造粒物、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等を用いることができる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等を用いることができる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
これらの添加剤のなかでも、乳糖水和物、乳糖造粒物、マンニトール、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、乳糖水和物、乳糖造粒物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましく、乳糖水和物または乳糖造粒物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを共配合すること最も好ましい。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１８】
［水分］
α層中の水分量は、α層の総質量に対し、５質量％以下であり、１〜４質量％がより好ましく、２〜３質量％がさらに好ましい。水分を５質量％以下とすることで、層間の結合力を保持しつつ、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を高められやすくなる。
水分量の測定法は電子水分計（ＭＯＩＳＴＵＲＥ  ＢＡＬＡＮＣＥ  ＭＯＣ−１２０Ｈ  島津製作所製）で、α層の粉砕物を１２０℃１０分間熱したときの乾燥減量から算出することができる。
α層の水分量の調整方法としては、α層を構成する粉末の水分量を調節することにより調整することができる。
【００１９】
＜β層＞
β層は、（Ｃ）成分を含み、（Ａ）成分を実質的に含まない層である。
（Ａ）成分は実質的にβ層には含有されないことが好ましいが、（Ａ）成分の配合変化による変色を抑制する観点から、１０質量％以下であり、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましく、０．０１質量％以下がさらに好ましく、０質量％が最も好ましい。
β層は、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（以下、「（Ｄ）成分」ともいう。）を含んでいることが好ましい。
【００２０】
［（Ｃ）成分］
（Ｃ）成分は制酸剤である。
（Ｃ）成分としては、公知の制酸剤であれば特に制限されず、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられるが、本発明の効果の点から、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウムがより好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート等のアルミニウム系制酸剤やメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがさらに好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲルが最も好ましい。なお、乾燥水酸化アルミニウムゲル中の含水量は、乾燥水酸化アルミニウムゲルの総質量に対し、１０〜２５質量％である。また、（Ｃ）成分は、造粒せず原末のまま用いると本発明の効果が得られやすく、好ましい。
（Ｃ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００２１】
β層中の（Ｃ）成分の含有量は、β層の総質量に対し、２０〜８５質量％が好ましく、４０〜８０質量％がより好ましい。
（Ｃ）成分の含有量を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなり、層間剥離が生じにくくなる。
（Ｃ）成分の含有量を上記上限値以下とすることで、保存後の崩壊遅延が生じにくくなる。
積層錠１錠中の（Ｃ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対し、５〜８０質量％が好ましく、１０〜６０質量％が好ましい。
【００２２】
［（Ｄ）成分］
（Ｄ）成分は、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である。
（Ｄ）成分の平均粒子径としては、流動性改善・錠剤硬度上昇の観点から１．０〜７．０μｍが好ましく、３．０〜５．０μｍがより好ましい。
なお、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定法で測定することができる。
β層中の（Ｄ）成分の含有量は、β層の総質量に対し、０．０１〜０．５質量％が好ましく、０．１〜０．４質量％がより好ましい。
積層錠１錠中の（Ｄ）成分の含有量は、積層錠の総質量に対し、０．０１〜０．４質量％が好ましく、０．１〜０．３質量％がより好ましい。
（Ｄ）成分の含有量を上記下限値以上とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
（Ｄ）成分の含有量を上記上限値以下とすることで、錠剤硬度が良好になりやすい。
なお、（Ｄ）成分は上記好適量がβ層中に配合されていることが好ましく、任意成分としてα層に配合されても良い。
【００２３】
［任意成分］
積層錠の各成分層には錠剤の物性、保存安定性を損なわない範囲で任意に、その他の生理活性成分や添加剤を配合しても良い。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、上記「α層」における任意成分及び（Ｂ）成分と同様である。
これらの添加剤の中でも特に乳糖水和物、乳糖造粒物、マンニトール、結晶セルロース、三二酸化鉄、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、乳糖水和物、乳糖造粒物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、三二酸化鉄がより好ましく、乳糖水和物または乳糖造粒物と三二酸化鉄を倍散した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを共配合すること最も好ましい。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２４】
［水分］
β層中の水分量は、β層の総質量に対し、１〜２０質量％が好ましい。
上記数値範囲内とすることで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を高められやすくなる。
β層の水分量は、α層の水分量と同様に、β層の粉砕物の水分量を測定することにより決定することができる。
【００２５】
＜積層錠の剤型＞
積層錠は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。かかるコーティング剤としては、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を著しく損なわないものを選択することが好ましく、中でも水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
コーティング剤の被覆量は、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を著しく損なわない範囲で適宜設定される。
【００２６】
積層錠の形状としては、標準Ｒ錠、２段Ｒ錠、糖衣Ｒ錠、円形スミ角錠、円形スミ丸錠であることが好ましい。
図１に示すように、標準Ｒ錠１００とは、円柱部と、該円柱部の一方の端面の周縁近傍から、該一方の端面の中心に向かうに従って膨出する球欠部と、該円柱部の他方の端面の周縁近傍から、該他方の端面の中心に向かうに従って膨出する球欠部とを有する両凸面錠剤である。
図２に示すように、２段Ｒ錠２００とは、２つの曲率半径からなる球欠部を円柱部の両面に有する両凸面錠剤である。
糖衣Ｒ錠とは、標準Ｒ錠をコーティングした錠剤である。
図３に示すように、円形スミ角錠３００は、円柱の両端面の周縁が直線で面取り加工された形状の錠剤である。
円形スミ丸錠は、円柱の両端面の周辺がＲ面で面取り加工された形状の錠剤である。
【００２７】
本発明の積層錠は２層錠でも３層錠でも良いが、圧縮履歴を簡略化し、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性等の錠剤物性を安定化する点から２層錠が好ましい。
錠剤の寸法は特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、各層重量は少なくする必要がある。具体的には、錠剤の直径として、６〜１３ｍｍφが好ましく、７〜１０ｍｍφがより好ましく、７〜９ｍｍφがさらに好ましい。
【００２８】
錠剤の形状は丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠が好ましく、上下膨出部（球欠部）の高さは錠剤強度の観点から０．５〜２．０ｍｍが好ましい。上下膨出部の高さをこの範囲とすることで、α層の溶出劣化が生じにくくなる。膨出部は上下非対称であってもよいが、上下対称であることが好ましい。また服用性の観点からも以下の範囲に含まれることが好ましい。
・標準Ｒ錠  Ｒ＝４．０〜２４．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・２段Ｒ錠  Ｒ１＝１．２〜８．０ｍｍ、Ｒ２＝４．５〜２１．５ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・糖衣Ｒ錠  Ｒ＝２．０〜１８．５ｍｍ、ランド部＝０．０１〜０．１ｍｍ
・円形スミ角錠  立上り角度＝２５〜３５°、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・円形スミ丸錠  丸部のＲ＝０．７〜５．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
ここでＲ１は、球欠部の周縁部の曲線についての曲率半径のことである。
Ｒ２は、球欠部の天頂部の曲線についての曲率半径のことである。
ランド部は、球欠部の周縁（又は面取り部の周縁）から端面周縁までの距離のことであり、例えば、図１〜３における幅α１のことである。
Ｒは、球欠部の曲率半径のことである。
立上り角度とは、面取り部の垂直方向に対する角度のことである。
錠剤の刻印は錠剤の天面にあっても無くても良い。
【００２９】
≪積層錠の製造方法≫
本発明の積層錠の製造方法としては、臼と杵を有する打錠機を用いて、β層を構成する粉体を臼に充填した後に、α層を構成する粉体を臼に充填し、打錠する方法が挙げられる。
α層を構成する粉体又はβ層を構成する粉体は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。得られる造粒物の平均粒子径は１０〜２０００μｍが好ましく、５０〜１０００μｍがより好ましい。
特にα層を構成する粉体に関しては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を除くすべての添加剤と造粒することで、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上しやすくなる。
α層を構成する粉体を造粒する場合は、流動層造粒法が好ましく、造粒の後に給気７０〜９０℃で２０〜６０分間乾燥させることが好ましい。これにより、優れた変色抑制効果が得られ、錠剤硬度も良好な錠剤を得ることができる。
【００３０】
本発明の積層錠の製造方法は、β層を構成する粉体を臼に充填した後、α層を構成する粉体を臼に充填する前に予備圧縮する工程（予備圧縮工程）、及びα層を構成する粉体を、予備圧縮工程後のβ層を構成する粉体の上に充填し、圧縮する工程（本圧縮工程）を含むことが好ましい。
さらに、本圧縮工程の前にα層を構成する粉体を乾燥する工程（乾燥工程）を含むことが好ましい。
【００３１】
（予備圧縮工程）
予備圧縮工程では、β層を構成する粉体を臼に充填し、任意の圧力で圧縮する予備圧縮を行う。
β層を構成する粉体は、（Ｃ）成分を含有する粉体であればよく、必要に応じて（Ｄ）成分、任意成分を含有していていもよい。
【００３２】
予備圧縮及び本圧縮の際に用いる打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（菊水製作所製）等が挙げられる。
臼の素材は特に限定されない。
杵の素材は特に限定されない。鋼材中にクロムが配合されていてもよい。杵のメッキまたはコーティング処理としては硬質クロムメッキ、窒化クロムコーティングが好ましく、窒化クロムコーティングが特に好ましい。杵の側面は粗さを抑えた鏡面処理とすることが好ましい。
【００３３】
予備圧縮は、β層を構成する粉体が成形する範囲で低圧であることが好ましく、例えば直径８〜９ｍｍ、厚さ４〜７ｍｍの錠剤では１〜３ｋＮが好ましい。１ｋＮ以上で層間予備圧縮をすることでβ層が必要な強度に形成されα層の物性が安定化し、質量のばらつきが生じにくくなる。また、加圧する時間は１〜１００ｍｓ（ミリ秒）が好ましい。
予備圧縮は圧力を変えて複数回行ってもよい。２回目の予備圧縮の圧力が１回目の予備圧縮の圧力よりも大きいことが好ましい。
予備圧縮工程では、β層を構成する粉体を硬度が５〜５００Ｎとなるように行うことが好ましい。
予備圧縮を行うと、図４で示すように、α層２０とβ層３０との境界面が天面と同形状となる。予備圧縮工程においてβ層を構成する粉体が杵で押圧され、その後、α層を構成する粉体が乗せられ、これらが予備圧縮工程と同じ形状の杵で押圧される。そのため境界面が天面と同形状となる。
【００３４】
（本圧縮工程）
予備圧縮工程の後、α層を構成する粉体を、予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、任意の圧力で圧縮する本圧縮を行う。
本圧縮における圧力は、例えば直径８〜９ｍｍ、厚さ４〜７ｍｍの錠剤では５〜１５ｋＮ程度が好ましい。また、加圧する時間は１〜１００ｍｓが好ましい。本圧縮の打錠圧は、錠剤の硬度が５〜５００Ｎとなるように設定され、例えば、予備圧縮工程の圧力よりも高いことが好ましい。
【００３５】
（乾燥工程）
乾燥工程では、本圧縮工程前に、α層を構成する粉体を乾燥する。
具体的には、（Ａ）成分の原末を乾燥させたのちその他の成分と混合する方法、α層を構成する粉末を造粒した後に乾燥する方法、α層を構成する粉末を造粒せずに乾燥機で乾燥する方法が挙げられる。
（Ａ）成分の原末を乾燥させる場合には、乾燥機を使用して棚乾燥することが好ましい。例えば、箱式通気型式乾燥機を用いて、（Ａ）成分を乾燥温度４０〜８０℃、乾燥時間１５〜１３０分で乾燥させることができる。
造粒する場合には、流動層造粒後に乾燥させることができる。例えば、流動層造粒（給気温度５０〜８０℃、給気風量１．０〜４．０ｍ３／分）の後に、得られた造粒品を流動層造粒機を用いて、給気温度７０〜９０℃、乾燥時間２０〜６０分間、給気風量１．０〜４．０ｍ３／分で乾燥させることができる。これにより、優れた変色抑制効果が得られ、錠剤硬度も良好な錠剤を得ることができる。なお、造粒する場合には、α層を構成する粉末のうち、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を除いて造粒し、続いて乾燥した後に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）と混合させることが好ましい。
また、造粒後の造粒品を、箱式通気型式乾燥機等を用いて棚乾燥してもよい。
造粒を行わない場合には、α層を構成する粉末を乾燥機を使用して棚乾燥することが好ましい。例えば、箱式通気型式乾燥機を用いて、α層を構成する粉末を乾燥温度４０〜８０℃、乾燥時間５〜１３０分で乾燥させることができる。なお、α層を構成する粉末のうち、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を除いて乾燥を行い、乾燥後に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）と混合させることが好ましい。
乾燥工程では、α層を構成する粉末の水分量を、α層を構成する粉末の総質量に対し、５質量％以下に調整することが好ましく、１〜４質量％がより好ましく、２〜３質量％がさらに好ましい。
【００３６】
また、本発明の積層錠は、β層を構成する粉体を臼に充填した後に予備圧縮工程を行わずに、α層を構成する粉体を臼に充填し、本圧縮する工程（本圧縮工程）を含む製造方法によっても製造することができる。
また、本発明の積層錠は、α層を構成する粉末を乾燥する工程（乾燥工程）と、β層を構成する粉体を臼に充填した後に予備圧縮工程を行わずに、乾燥工程後のα層を構成する粉体を臼に充填し、本圧縮する工程（本圧縮工程）とを含む製造方法によっても製造することができる。
【００３７】
＜作用効果＞
本発明の積層錠によれば、α層におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量が３０質量％以上の場合であっても、α層の水分量を５質量％以下とすることにより、ロキソプロフェン又はその塩の溶出性を向上させることができる。
本発明の積層錠の製造方法によれば、α層の水分量が５質量％以下の積層錠を提供することができる。
ロキソプロフェン又はその塩を含むα層の水分量が５質量％超となる原因は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物や添加剤に水分が含まれることによるものと推定される。α層を構成する粉体の水分量を低減することにより、α層の水分量が５質量％以下に抑えられると考えられる。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。
表中、各成分の重量は積層錠１錠あたりの重量（ｍｇ）を表す。
表中、「全造粒」とは、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を除くα層を構成する全粉体を造粒し、造粒機で乾燥したことを意味する。
表中、「直打」とは、α層を構成する粉体を造粒せず、乾燥機で乾燥したことを意味する。
表中、「スミ丸平」は、錠剤形状が円形スミ丸錠であることを意味する。
表中、「スミ角平」は、錠剤形状が円形スミ角錠であることを意味する。
＜原料＞
本実施例で用いる原料を以下にまとめる。
［（Ａ）成分］
・Ａ−１：ロキソプロフェンナトリウム二水和物（大和薬品工業（株）製）
［（Ｂ）成分］
・Ｂ−１：三二酸化鉄（癸巳化成（株）製）
・Ｂ−２：黄色三二酸化鉄（癸巳化成（株）製）
・Ｂ−３：黒酸化鉄（癸巳化成（株）製）
［（Ｃ）成分］
・Ｃ−１：乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業（株）製、ＳＮグレード）
・Ｃ−２：アルミニウムグリシネート（協和化学工業（株）製、製品名：グリシナール）
・Ｃ−３：酸化マグネシウム（富田製薬（株）製、細粒）
・Ｃ−４：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）製）
・Ｃ−５：炭酸マグネシウム（協和化学工業（株）製）
・Ｃ−６：合成ヒドロタルサイト（協和化学工業（株）製、製品名：アルカマックＳＮ）
・Ｃ−７：合成ケイ酸アルミニウム（吉田製薬（株）製）
・Ｃ−８：ケイ酸マグネシウム（富田製薬（株）製、重質）
［（Ｄ）成分］
・Ｄ−１：軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学（株）製、製品名：サイリシア３５０）
・Ｄ−２：含水二酸化ケイ酸（フロイント産業（株）製、製品名：アドソリダー−１０２）
［任意成分］
・乳糖水和物（ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ（株）製、製品名：２００Ｍ）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」ともいう。）（信越化学工業（株）製、製品名：ＬＨ−３１）
・ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう。）（日本曹達（株）製、製品名：ＨＰＣ）
・ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、製品名：植物性）
・乳糖造粒物（フロイント産業（株）製、製品名：乳糖Ｇ）
【００３９】
＜実施例１＞
流動層造粒機（フロイント産業（株）製、製品名：ＦＬＯ−５）に、ロキソプロフェンナトリウム二水和物１３６２ｇ、乳糖水和物６００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ６００ｇ、三二酸化鉄１ｇを加え、５質量％の結合液（ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）を噴霧しながら給気温度８０℃、給気風量２．５ｍ３／分にて流動層造粒を行った。結合液を所定量（ヒドロキシプロピルセルロースとして６０ｇ相当）を噴霧して流動層造粒を完了させ、造粒品を得た。引き続き同じ流動層造粒機を用いて給気温度９０℃、乾燥時間１時間、給気風量２．０ｍ３／分にて造粒品を乾燥させ、造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒をステアリン酸マグネシウムと共に混合し、α層を構成する粉体を得た。
一方、１錠当たりの配合量が表１の配合量となるように、β層各成分（滑沢剤以外）を合計３３１０ｇ秤取し、混合機（寿工業（株）製、製品名：ＬＭ２０）で混合した。その後、得られた混合物に滑沢剤を加えさらに軽く混合し、β層を構成する粉体を得た。
β層を構成する粉体を打錠機の臼に充填し、下記打錠条件で予備圧縮（１）を行い、続いて予備圧縮（２）を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、２段Ｒ錠の積層錠を得た。
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（菊水製作所製）
・盤回転速度：１５ｒｐｍ
・臼杵：φ８．５ｍｍ（２段Ｒ）×１２本立て、刻印無し、Ｒ１＝３．４ｍｍ、Ｒ２＝１０ｍｍ、ランド部＝０．１ｍｍ
・予備圧縮（１）：１ｋＮ、２７ｍｓ
・予備圧縮（２）：２ｋＮ、２７ｍｓ
・本圧縮：１０ｋＮ、２７ｍｓ
水分量は、ＭＯＩＳＴＵＲＥ  ＢＡＬＡＮＣＥ  ＭＯＣ−１２０Ｈ（島津製作所製）で、α層の粉砕物又はβ層の粉砕物を１２０℃１０分間熱したときの乾燥減量から算出した。
【００４０】
＜実施例２＞
α層を構成する粉体の乾燥時間を５０分に変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４１】
＜実施例３＞
α層を構成する粉体の乾燥時間を４０分に変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４２】
＜実施例４＞
α層を構成する粉体の乾燥時間を３０分に変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４３】
＜実施例５＞
α層を構成する粉体の乾燥時間を２０分に変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４４】
＜実施例６〜１３、２０〜２８＞
各成分の積層錠１錠中の配合量が、表１〜６の通りになるように変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４５】
＜実施例１４＞  
１錠当たりの配合量が表４の配合量となるように、α層各成分（滑沢剤以外）を合計２６２３ｇ秤取し、箱式通気型式乾燥機（ヤマト化学工業（株）製、ＤＮＦ９１０）にて、８０℃、１３０分乾燥させて水分量を調製後、滑沢剤を加えて混合機（寿工業（株）製、製品名：ＬＭ２０）により混合してα層を構成する粉体を得た。一方、表４に記載したβ層各成分（滑沢剤以外）を合計３３１０ｇ秤取し、混合機（寿工業（株）製、製品名：ＬＭ２０）で混合した。その後、得られた混合物に滑沢剤を加えさらに軽く混合し、β層を構成する粉体を得た。
得られたα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を用いて、実施例１と同様に打錠して、２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４６】
＜実施例１５＞
予備圧縮（１）を行わなかったこと以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００４７】
＜実施例１６＞
実施例１と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮（１）を行い、続いて予備圧縮（２）を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、積層錠を得た。なお、打錠機の杵としては糖衣Ｒ錠用のものを使用した。
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（菊水製作所製）
・盤回転速度：１５ｒｐｍ
・臼杵：φ８．５ｍｍ（Ｒ）×１２本立て、刻印＝あり、Ｒ＝７．０ｍｍ、ランド部＝０．１ｍｍ
・予備圧縮（１）：１ｋＮ、２７ｍｓ
・予備圧縮（２）：２ｋＮ、２７ｍｓ
・本圧縮：１０ｋＮ、２７ｍｓ
【００４８】
＜実施例１７＞
実施例１と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮（１）を行い、続いて予備圧縮（２）を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、標準Ｒ錠の積層錠を得た。
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（菊水製作所製）
・盤回転速度：１５ｒｐｍ
・臼杵：φ８．５ｍｍ（Ｒ）×１２本立て、刻印＝あり、Ｒ＝１２．５ｍｍ、ランド部＝０．１ｍｍ
・予備圧縮（１）：１ｋＮ、２７ｍｓ
・予備圧縮（２）：２ｋＮ、２７ｍｓ
・本圧縮：１０ｋＮ、２７ｍｓ
【００４９】
＜実施例１８＞
実施例１と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮（１）を行い、続いて予備圧縮（２）を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、円形スミ丸錠の積層錠を得た。
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（菊水製作所製）
・盤回転速度：１５ｒｐｍ
・臼杵：φ８．５ｍｍ×１２本立て、刻印＝あり、丸部のＲ＝２．１ｍｍ、ランド部＝０．１ｍｍ
・予備圧縮（１）：１ｋＮ、２７ｍｓ
・予備圧縮（２）：２ｋＮ、２７ｍｓ
・本圧縮：１０ｋＮ、２７ｍｓ
【００５０】
＜実施例１９＞
実施例１と同様にしてα層を構成する粉体、及びβ層を構成する粉体を得た。得られたβ層を構成する粉体を打錠機の臼に充填して、下記打錠条件で予備圧縮（１）を行い、続いて予備圧縮（２）を行った。その後、α層を構成する粉体を予備圧縮後のβ層を構成する粉体の上に充填し、下記打錠条件で本圧縮を行い、円形スミ角錠の積層錠を得た。
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機  リブラ３Ｌ（菊水製作所製）
・盤回転速度：１５ｒｐｍ
・臼杵：φ８．５ｍｍ×１２本立て、刻印＝あり、立上り角度＝３０°、ランド部＝０．１ｍｍ
・予備圧縮（１）：１ｋＮ、２７ｍｓ
・予備圧縮（２）：２ｋＮ、２７ｍｓ
・本圧縮：１０ｋＮ、２７ｍｓ
【００５１】
＜比較例１＞
α層を構成する粉体の乾燥時間を１０分に変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００５２】
＜比較例２＞
α層を構成する粉体の乾燥時間を５分に変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００５３】
＜比較例３、４＞
１錠当たりの配合量が表３、５の配合量となるように変更した以外は、実施例１と同様に２段Ｒ錠の積層錠を得た。
【００５４】
［溶出率の評価］
得られた積層錠についてロキソプロフェンナトリウムの溶出時間を、第１６日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法、５０ｒｐｍ）に従って評価した。試験を６回行い平均値を算出し、試験開始から１５分後の溶出率５０％以上を合格とした。評価結果を表１〜５に示す。
【００５５】
【表１】
2017119672.tif 000002
【００５６】
【表２】
2017119672.tif 000003
【００５７】
【表３】
2017119672.tif 000004
【００５８】
【表４】
2017119672.tif 000005
【００５９】
【表５】
2017119672.tif 000006
【００６０】
【表６】
2017119672.tif 000007
【００６１】
表１〜６に示す通り、実施例１〜２８の積層錠は、α層中のロキソプロフェンナトリウムの含有量が３０質量％以上でありながら、いずれもロキソプロフェンナトリウムの溶出性に優れるものであった。
α層中の水分量が５質量％超である比較例１及び２の積層錠は、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性に劣るものであった。
α層中に（Ｂ）成分を含まない比較例３の積層錠は、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性に劣るものであった。
β層中に（Ｃ）成分を含まない比較例４の積層錠は、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性に劣るものであった。
また、α層中のロキソプロフェンナトリウムの含有量が３０質量％未満である参考例１では、ロキソプロフェンナトリウムの溶出性の低下の課題が生じていなかった。
以上のことから、ロキソプロフェン又はその塩の含有量が３０質量％以上であっても、本発明を適用することにより、溶出性低下の問題を解決できることが分かった。
【符号の説明】
【００６２】
２０：α層
３０：β層
１００：標準Ｒ錠
２００：２段Ｒ錠
３００：円形スミ角錠
α１：ランド部
【図１】
2017119672.tif 000008
【図２】
2017119672.tif 000009
【図３】
2017119672.tif 000010
【図４】
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