(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒト細胞と接触させ、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡにＳＭＮ２のエクソン７が挿入されることを促進することにより、脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物、及び該化合物を含有する薬学的組成物の提供。【解決手段】下式で示される化合物、及び該化合物を含有する薬学的組成物。2017122097.tif 000488［Ｒ１は、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル等；Ｒ２は、フェニル；Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−８アルキル；Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、又はＣ１−８アルコキシ等；Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−８アルキル］【選択図】図１
2017122097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ１）の化合物、
【化１】
2017122097.tif 000487
または、その一形態。
（式中、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基によって、および、任意に１つの追加のＲ４置換基によって、任意に置換されているか、
あるいは、Ｒ１は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、フェニルであり、
ここで、Ｒ２は、１つ、２つ、または３つのＲ６置換基によって、および、任意で、１つの追加のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択されており、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、[（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル]２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、[（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル]（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）
【請求項２】
Ｒ１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、および６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基によって、および、任意に１つの追加のＲ４置換基によって、任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記形態は、遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
上記塩は、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、酢酸塩、トリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含んでおり、
ヒト細胞と接触させることにより、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡにＳＭＮ２のエクソン７が挿入されることを促進するための、薬学的組成物。
【請求項６】
上記ヒト細胞は、ヒト脊髄性筋萎縮症患者由来のヒト細胞である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含んでおり、
ヒト細胞と接触させることにより、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させるための、薬学的組成物。
【請求項８】
上記ヒト細胞は、ヒト脊髄性筋萎縮症患者由来のヒト細胞である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされたものではない。
【０００２】
〔クロスレファレンス〕
本願は、２０１２年２月１０日に出願された米国仮出願第６１／５９７，５２３号に対する優先権の利益を主張する。本明細書において、当該仮出願の全てが、全ての目的において参照により援用される。
【０００３】
〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日において、またはそれ以前において有効であった共同研究契約の１以上の関係者によって、または１以上の関係者を代理して、開示された主題は発展され、特許請求の範囲に記載の発明はなされた。
【０００４】
特許請求の範囲に記載の発明は、上記共同研究契約の範囲内にて取り組まれた活動の結果としてなされた。
【０００５】
そして、特許請求の範囲に記載の発明の特許出願は、共同研究契約の関係者の名前を開示しているか、または開示するように補正されている。
【０００６】
〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物、当該化合物から得られる組成物、および、それらの使用が提供される。
【０００７】
〔背景〕
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の総称を表す。ＳＭＡのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
【０００８】
乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および、呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。ＳＭＡの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。ＳＭＡの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のＳＭＡを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。ＳＭＡの障害の臨床的範囲は、以下の５つのグループに分類される。
【０００９】
（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０〜３６週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。
【００１０】
（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、典型的には０〜６か月の間に症状が現れる。この型のＳＭＡもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、人工呼吸器のサポートがなければ最初の２年以内に通常死ぬ。
【００１１】
（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、発症年齢が７〜１８か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。
【００１２】
（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病）は一般的に１８か月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。
【００１３】
（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症ＳＭＡの経過はより遅く、推定寿命に影響はほとんどないか、または全くない。
【００１４】
ＳＭＮ遺伝子は、連鎖解析によって染色体５ｑの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ５０万塩基対（５００ｋｂ）の逆位重複を含み、その結果、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一のコピーが２つもたらされる。ＳＭＡは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー（ＳＭＮ１）の不活性な変異または欠失の結果、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー（ＳＭＮ２）を保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している；すなわち、重症度が低いＳＭＡを示す患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、エクソン７におけるＣからＴへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングのため、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写産物の大部分は、エクソン７を失っており（ＳＭＮ２Δ７）、機能が低下し、急速に分解される短縮されたＳｍｎタンパク質をコードする。
【００１５】
Ｓｍｎタンパク質は、ＲＮＡのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Ｓｍｎは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。
【００１６】
多くの場合、ＳＭＡは、遺伝子テストにより決定される、ＳＭＮ１遺伝子におけるエクソン７の全てのコピーが存在しないことによって、臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ５％のケースにおいて、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子全体の欠失以外、またはＳＭＮ１遺伝子のエクソン７全体の欠失以外の変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、ＳＭＮ１遺伝子テストが実現不可能であるか、ＳＭＮ１遺伝子配列が何の異常も示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検等の他の試験が示され得る。
【００１７】
ＳＭＡ患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている；当該疾患の根本的な原因に対処するための薬剤は知られていない。ＳＭＡの現在の治療法は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における主な死因である呼吸器系疾患の予防および早期治療である。ＳＭＡに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、１型ＳＭＡを示す幼児は、２年未満の推定寿命である。
【００１８】
ＳＭＡにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にＳＭＮΔ７モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、ＳＭＮ２遺伝子と、ＳＭＮ２Δ７ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを両方有しており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現している。ＳＭＮΔ７モデルは、ＳＭＮ２の発現の研究、並びに運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃアレルマウスモデル(Jackson Laboratory 系統番号008714)は、ＳＭＮ２全長（ＳＭＮ２ＦＬ）ｍＲＮＡおよびＳｍｎタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃアレルマウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および、選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。Ｃ／Ｃアレルマウスモデルは、ＳＭＮ２の発現の研究に使用される。
【００１９】
ＳＭＡの遺伝的根拠および病態生理学的研究の理解が改善された結果、治療のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。
【００２０】
ウイルス送達ベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、および、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を使用した細胞の置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での治療の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。
【００２１】
培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18;および Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および（ｉｉ）スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性ＲＮＡ配列を提供し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成するトランススプライシングＲＮＡ分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。
【００２２】
探究中の他の方法としては、Ｓｍｎレベルを増加させる、残りのＳｍｎの機能を増強する、またはＳｍｎの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから産生された安定したＳｍｎタンパク質の発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてＳｍｎタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、ＳＭＡ患者における長期的使用を妨げている。ＳＭＡの治療のための臨床研究中のいくつかの薬剤は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア）、およびｍＲＮＡスタビライザー（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤またはｍＲＮＡスタビライザーの使用は、ＳＭＡの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。
【００２３】
他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、ＳＭＡの治療のために機能的なＳｍｎを産生の増加を目的としたものではないが、代わりにＳｍｎ欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。
【００２４】
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮのエクソン７の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３２３８（出願日：２００９年５月２７日、国際公開番号ＷＯ２００９／１５１５４６および米国公開番号ＵＳ２０１１／００８６８３３として公開されている）に記載されている。ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから安定化されたＳｍｎタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、および、それによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６および米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４として公開されている）に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において援用される。
【００２５】
本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に援用される。
【００２６】
ＳＭＡの遺伝的な根拠および病態生理学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の一つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。
【００２７】
〔概要〕
一局面において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
【００２８】
【化１】
2017122097.tif 000003
【００２９】
または、当該化合物の一形態が提供される。上記ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７は本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための、式（Ｉ）の化合物もしくは当該化合物の一形態、またはそれらの薬学的組成物が提供される。
【００３０】
ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異により、ＳＭＮ欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト被験体はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、ＳＭＮ２から発現された少量の機能性Ｓｍｎタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されているＳｍｎの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２転写産物の大部分におけるエクソン７のスキッピングをもたらすＳＭＮ２のエクソン７の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を増加させることを見出した。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。
【００３１】
特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。さらに別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子のそれぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。
【００３２】
別の局面において、本明細書では、ＳＭＡを治療するための式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するための方法であって、当該被験体へ式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、好ましくは、薬学的組成物中にてヒト被験体へ投与される。別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＡを治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、当該化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、且つ、ＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するために使用され得る。
【００３３】
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）、ならびに当該プライマーおよび／またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。
【００３４】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、ＳＭＡのバイオマーカーとして使用され得る。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００３５】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００３６】
これらの実施形態に従えば、後述のＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、または含まないｍＲＮＡの量を評価および／または定量するために、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法およびＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）等のアッセイにおいて使用され得る。
【００３７】
特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。
【００３８】
特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。
【００３９】
特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。
【００４０】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４１】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４２】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４３】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４４】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４５】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４６】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４７】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４８】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４９】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００５０】
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）を含んでいるキット、および、その利用が提供される。
【００５１】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図であり、２つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写産物を生成する：エクソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエクソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡ。核の残基４８の後にＳＭＮ２−Ａのエクソン７へと挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。核の残基４８の後への１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームにおいて終止コドンを含まず、一方、Δ７ｍＲＮＡは、エクソン８において「終止」との記載によって示された終止コドンを有する。
【００５２】
図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：
１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；
７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；
１９１−５９５９：イントロン６；
５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）６０１５−６４５８：イントロン７；
６４５９−６４８１：エクソン８の一部；
６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、
８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。
【００５３】
ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を生成するために、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエクソン７の６番目のヌクレオチド（チミン残基）が、部位特異的突然変異誘発法を用いてシトシンへと変異させられた。従って、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エクソン７の核の残基４８の後に挿入された単一のアデニン残基を有する。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、ＳＭＮ１−Ａと称される。同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトにおいて、エクソン７の核の残基４８の後に挿入されたヌクレオチドは、二者択一的にシトシンまたはチミンから選択されてもよい。
【００５４】
図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物１７０（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５５】
図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５６】
図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
【００５７】
図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。
【００５８】
図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図７ａ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図７ｂ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
【００５９】
図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物１７０（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。
【００６０】
図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物１７０（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００６１】
図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物６（図１０）を用いて処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００６２】
図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１００ｍｇ／ｋｇの化合物６（図１１ａ、ｎ＝１０）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図１１ｂ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄及び筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。
【００６３】
図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。
【００６４】
図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）５９日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ９２日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。
【００６５】
図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。
【００６６】
図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。
【００６７】
図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６を用いてＰＮＤ１５６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物１７０を用いてＰＮＤ１８５日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。
【００６８】
図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞および化合物１７０（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
【００６９】
〔詳細な説明〕
本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
【００７０】
【化２】
2017122097.tif 000004
【００７１】
または、その一形態であり、ここで、
ｗ１およびｗ５は、独立してＣ−ＲａまたはＮであり、
ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、
ｗ３、ｗ４およびｗ７は、独立してＣ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲａまたはＮであり、
ｗ６はＣ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲｃまたはＮであり、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであり、
ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの１つ、２つまたは３つは、任意でＮであり得るという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、任意に１つの追加のＲ４置換基によって、任意に置換されているか、
あるいは、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、任意で、１つの追加のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択されており、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、[（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル]２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、[（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル]（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００７２】
〔実施形態〕
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１はＣ−Ｒａである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ１はＮである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒｂである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＮである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒａである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ３はＮである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒａである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ４はＮである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ５はＣ−Ｒａである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ５はＮである。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ６はＣ−Ｒｃである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ６はＮである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ７はＣ−Ｒａである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ７はＮである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１でありｗ６はＣ−Ｒ２である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２でありｗ６はＣ−Ｒ１である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１でありｗ７はＣ−Ｒ２である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２でありｗ７はＣ−Ｒ１である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ２はＮである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ３はＮである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ４はＮである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ５はＮである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ６はＮである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ７はＮである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル-Ｃ１-８アルキル）（Ｃ1−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル‐Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシである；ここで、ヘテロシクリルの場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているヘテロシクリルである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているＣ３−１４シクロアルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキルまたは（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル；ここで、アリールの場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、、任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンイル、３−アザビシクロ［３．１．０］へキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］オクタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ１は、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ、６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルであり、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、モルホリン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペラジン−１−イル−ブチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、イミダゾール−１−イル−ブチル、ピロリジン−１−イル−メチル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−プロピルまたはピロリジン−１−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、モルホリン−４−イル−メトキシまたはモルホリン−４−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（チオフェニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピルまたは３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−３−イル−オキシまたはピペリジン−４−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへキセニルまたはシクロへプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−（ベンジルアミノ）プロピルから選択されるアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾリルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（ピリジン−３−イルメチル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、チエン−３−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−２−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−３−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−４−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されている。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）２アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノである。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−８シクロアルキルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−８シクロアルキルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキルまたはアリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたはモルホリン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルまたはピペリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択され、ハロゲンおよびハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、フェニルから選択されるアリールであり、上記アリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノであり、上記アリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３ａ，７ａ−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ][１，３]チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ][１，３，４]チアゾール−６−イル、[１，３]オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イルまたはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、４−メチルチエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２−エトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−ヨード−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、４−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズイミダゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンズイミダゾール−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルとも呼ばれる）、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−b］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルまたは２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアゾール−６−イルから選択される置換されたヘテロアリールである。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニルであって、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−アミノであり、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノまたはピリミジン−２−イル−アミノから選択されるヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択され、ハロゲンおよびハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、エテニル、アリルまたはブタ−１，３−ジエニルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、エテニルまたはアリルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され、上記アリールは、フェニルから選択され、上記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキルまたはＣ３−１４シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、フェニルから選択されるアリールである。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエン−２−イルまたはピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ＲＣは、水素またはＣ１−８アルキルである。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されており、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル,（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択される。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリールはフェニルであり、
ヘテロシクリルは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択され、
ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、[１，３]オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択され、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、ヘテロシクリルは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、
ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、または［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているＣ３−１４シクロアルキルであり、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、アリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノであり、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって、任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ６置換基およびＲ７置換基によって、任意に置換されている。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）から選択される化合物、
【０２２２】
【化３】
2017122097.tif 000005
【０２２３】
または、その一形態である。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１でありｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮ、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮ、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２２８】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２２９】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３０】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３１】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮ、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３２】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２３３】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２３４】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３５】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３６】
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３７】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３８】
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３９】
式（Ｖ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４０】
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４１】
式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４２】
式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１およびｗ３は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２４３】
式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１およびｗ３は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２４４】
式（ＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４５】
式（ＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４８】
式（ＩＸ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４９】
式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２５０】
式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５１】
式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５２】
式（Ｘ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２５３】
式（Ｘ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２５４】
式（ＸＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５５】
式（ＸＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５６】
式（ＸＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２およびｗ４であり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２５７】
式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１およびｗ４であり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２５８】
式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５９】
式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２６０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２６１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２６２】
式（ＸＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ-Ｒ１であり、ｗ７はＣ-Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２６３】
式（ＸＩＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）から選択される化合物、
【０２６５】
【化４】
2017122097.tif 000006
【０２６６】
または、その一形態である。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、
【０２６８】
【化５】
2017122097.tif 000007
【０２６９】
または、その一形態である。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【０２７１】
【化６】
2017122097.tif 000008
【０２７２】
または、その一形態である。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、
【０２７４】
【化７】
2017122097.tif 000009
【０２７５】
または、その一形態である。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、
【０２７７】
【化８】
2017122097.tif 000010
【０２７８】
または、その一形態である。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、
【０２８０】
【化９】
2017122097.tif 000011
【０２８１】
または、その一形態である。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、
【０２８３】
【化１０】
2017122097.tif 000012
【０２８４】
または、その一形態である。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【０２８６】
【化１１】
2017122097.tif 000013
【０２８７】
または、その一形態である。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、
【０２８９】
【化１２】
2017122097.tif 000014
【０２９０】
または、その一形態である。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、
【０２９２】
【化１３】
2017122097.tif 000015
【０２９３】
または、その一形態である。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、
【０２９５】
【化１４】
2017122097.tif 000016
【０２９６】
または、その一形態である。
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物、
【０２９８】
【化１５】
2017122097.tif 000017
【０２９９】
または、その一形態である。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【０３０１】
【化１６】
2017122097.tif 000018
【０３０２】
または、その一形態である。
【０３０３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物、
【０３０４】
【化１７】
2017122097.tif 000019
【０３０５】
または、その一形態である。
【０３０６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物の実施形態はそれぞれ、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）もしくは式（ＸＩＶａ）から選択される化合物、
【０３０７】
【化１８】
2017122097.tif 000020
【０３０８】
【化１９】
2017122097.tif 000021
【０３０９】
または、その一形態である。
【０３１０】
式（Ｉａ）の化合物の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０３１１】
式（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０３１２】
式（ＩＩＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０３１３】
式（ＩＶａ）の化合物の実施形態においてｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか、ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つがＣ−Ｒ１である場合に他方はＣ−Ｒ２である。
【０３１４】
式（Ｖａ）の化合物の実施形態においてｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか、ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つがＣ−Ｒ１である場合に他方はＣ−Ｒ２である。
【０３１５】
式（ＶＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０３１６】
式（ＶＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか；ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３１７】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３１８】
式（ＩＸａ）の化合物の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０３１９】
式（Ｘａ）の化合物の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３２０】
式（ＸＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか；ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３２１】
式（ＸＩＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０３２２】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３２３】
式（ＸＩＶａ）の化合物の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか；ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３２４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物の実施形態はそれぞれ、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（ＸＩａ）もしくは式（ＸＩＩａ）から選択される化合物、
【０３２５】
【化２０】
2017122097.tif 000022
【０３２６】
または、その一形態である。
【０３２７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、
【０３２８】
【化２１】
2017122097.tif 000023
【０３２９】
または、その一形態である。
【０３３０】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物、
【０３３１】
【化２２】
2017122097.tif 000024
【０３３２】
または、その一形態である。
【０３３３】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
【０３３４】
【化２３】
2017122097.tif 000025
【０３３５】
または、その一形態である。
【０３３６】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物、
【０３３７】
【化２４】
2017122097.tif 000026
【０３３８】
または、その一形態である。
【０３３９】
式（Ｖ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｖａ）の化合物、
【０３４０】
【化２５】
2017122097.tif 000027
【０３４１】
または、その一形態である。
【０３４２】
式（ＶＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物、
【０３４３】
【化２６】
2017122097.tif 000028
【０３４４】
または、その一形態である。
【０３４５】
式（ＶＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物、
【０３４６】
【化２７】
2017122097.tif 000029
【０３４７】
または、その一形態である。
【０３４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、
【０３４９】
【化２８】
2017122097.tif 000030
【０３５０】
または、その一形態である。
【０３５１】
式（ＩＸ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＸａ）の化合物、
【０３５２】
【化２９】
2017122097.tif 000031
【０３５３】
または、その一形態である。
【０３５４】
式（Ｘ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｘａ）の化合物、
【０３５５】
【化３０】
2017122097.tif 000032
【０３５６】
または、その一形態である。
【０３５７】
式（ＸＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩａ）の化合物、
【０３５８】
【化３１】
2017122097.tif 000033
【０３５９】
または、その一形態である。
【０３６０】
式（ＸＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩａ）の化合物、
【０３６１】
【化３２】
2017122097.tif 000034
【０３６２】
または、その一形態である。
【０３６３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩａ）の化合物、
【０３６４】
【化３３】
2017122097.tif 000035
【０３６５】
または、その一形態である。
【０３６６】
式（ＸＩＶ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＶａ）の化合物、
【０３６７】
【化３４】
2017122097.tif 000036
【０３６８】
または、その一形態である。
【０３６９】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）もしくは式（Ｉａ４）の化合物：
【０３７０】
【化３５】
2017122097.tif 000037
【０３７１】
【化３６】
2017122097.tif 000038
【０３７２】
または、その一形態である。
【０３７３】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）、式（ＩＩａ２）、式（ＩＩａ３）もしくは式（ＩＩａ４）の化合物：
【０３７４】
【化３７】
2017122097.tif 000039
【０３７５】
または、その一形態である。
【０３７６】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）、式（ＩＩＩａ２）、式（ＩＩＩａ３）もしくは式（ＩＩＩａ４）の化合物である：
【０３７７】
【化３８】
2017122097.tif 000040
【０３７８】
【化３９】
2017122097.tif 000041
【０３７９】
または、その一形態である。
【０３８０】
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）もしくは式（ＩＶａ２）の化合物：
【０３８１】
【化４０】
2017122097.tif 000042
【０３８２】
または、その一形態を含んでいる。
【０３８３】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）もしくは式（Ｖａ２）の化合物：
【０３８４】
【化４１】
2017122097.tif 000043
【０３８５】
または、その一形態である。
【０３８６】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）、式（ＶＩａ２）、式（ＶＩａ３）もしくは式（ＶＩａ４）の化合物：
【０３８７】
【化４２】
2017122097.tif 000044
【０３８８】
または、その一形態である。
【０３８９】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩａ２）の化合物：
【０３９０】
【化４３】
2017122097.tif 000045
【０３９１】
または、その一形態を含んでいる。
【０３９２】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：
【０３９３】
【化４４】
2017122097.tif 000046
【０３９４】
または、その一形態である。
【０３９５】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）もしくは式（ＩＸａ４）の化合物：
【０３９６】
【化４５】
2017122097.tif 000047
【０３９７】
または、その一形態である。
【０３９８】
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）もしくは式（Ｘａ２）の化合物：
【０３９９】
【化４６】
2017122097.tif 000048
【０４００】
または、その一形態である。
【０４０１】
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）もしくは式（ＸＩａ２）の化合物：
【０４０２】
【化４７】
2017122097.tif 000049
【０４０３】
または、その一形態である。
【０４０４】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）、式（ＸＩＩａ２）、式（ＸＩＩａ３）もしくは式（ＸＩＩａ４）の化合物：
【０４０５】
【化４８】
2017122097.tif 000050
【０４０６】
または、その一形態である。
【０４０７】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）もしくは式（ＸＩＩＩａ２）の化合物：
【０４０８】
【化４９】
2017122097.tif 000051
【０４０９】
または、その一形態である。
【０４１０】
式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）もしくは式（ＸＩＶａ２）の化合物：
【０４１１】
【化５０】
2017122097.tif 000052
【０４１２】
または、その一形態である。
【０４１３】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ１）の化合物：
【０４１４】
【化５１】
2017122097.tif 000053
【０４１５】
または、その一形態である。
【０４１６】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ２）の化合物：
【０４１７】
【化５２】
2017122097.tif 000054
【０４１８】
または、その一形態である。
【０４１９】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ３）の化合物：
【０４２０】
【化５３】
2017122097.tif 000055
【０４２１】
または、その一形態である。
【０４２２】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ４）の化合物：
【０４２３】
【化５４】
2017122097.tif 000056
【０４２４】
または、その一形態である。
【０４２５】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物：
【０４２６】
【化５５】
2017122097.tif 000057
【０４２７】
または、その一形態である。
【０４２８】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ２）の化合物：
【０４２９】
【化５６】
2017122097.tif 000058
【０４３０】
または、その一形態である。
【０４３１】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ３）の化合物：
【０４３２】
【化５７】
2017122097.tif 000059
【０４３３】
または、その一形態である。
【０４３４】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ４）の化合物：
【０４３５】
【化５８】
2017122097.tif 000060
【０４３６】
または、その一形態である。
【０４３７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物：
【０４３８】
【化５９】
2017122097.tif 000061
【０４３９】
または、その一形態である。
【０４４０】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）の化合物：
【０４４１】
【化６０】
2017122097.tif 000062
【０４４２】
または、その一形態である。
【０４４３】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ３）の化合物：
【０４４４】
【化６１】
2017122097.tif 000063
【０４４５】
または、その一形態である。
【０４４６】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ４）の化合物：
【０４４７】
【化６２】
2017122097.tif 000064
【０４４８】
または、その一形態である。
【０４４９】
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物：
【０４５０】
【化６３】
2017122097.tif 000065
【０４５１】
または、その一形態である。
【０４５２】
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ２）の化合物：
【０４５３】
【化６４】
2017122097.tif 000066
【０４５４】
または、その一形態である。
【０４５５】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物：
【０４５６】
【化６５】
2017122097.tif 000067
【０４５７】
または、その一形態である。
【０４５８】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ２）の化合物：
【０４５９】
【化６６】
2017122097.tif 000068
【０４６０】
または、その一形態である。
【０４６１】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物：
【０４６２】
【化６７】
2017122097.tif 000069
【０４６３】
または、その一形態である。
【０４６４】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ２）の化合物：
【０４６５】
【化６８】
2017122097.tif 000070
【０４６６】
または、その一形態である。
【０４６７】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ３）の化合物：
【０４６８】
【化６９】
2017122097.tif 000071
【０４６９】
または、その一形態である。
【０４７０】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ４）の化合物：
【０４７１】
【化７０】
2017122097.tif 000072
【０４７２】
または、その一形態である。
【０４７３】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物：
【０４７４】
【化７１】
2017122097.tif 000073
【０４７５】
または、その一形態である。
【０４７６】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）の化合物：
【０４７７】
【化７２】
2017122097.tif 000074
【０４７８】
または、その一形態である。
【０４７９】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物：
【０４８０】
【化７３】
2017122097.tif 000075
【０４８１】
または、その一形態である。
【０４８２】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：
【０４８３】
【化７４】
2017122097.tif 000076
【０４８４】
または、その一形態である。
【０４８５】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物：
【０４８６】
【化７５】
2017122097.tif 000077
【０４８７】
または、その一形態である。
【０４８８】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ２）の化合物：
【０４８９】
【化７６】
2017122097.tif 000078
【０４９０】
または、その一形態である。
【０４９１】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ３）の化合物：
【０４９２】
【化７７】
2017122097.tif 000079
【０４９３】
または、その一形態である。
【０４９４】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ４）の化合物：
【０４９５】
【化７８】
2017122097.tif 000080
【０４９６】
または、その一形態である。
【０４９７】
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物：
【０４９８】
【化７９】
2017122097.tif 000081
【０４９９】
または、その一形態である。
【０５００】
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ２）の化合物：
【０５０１】
【化８０】
2017122097.tif 000082
【０５０２】
または、その一形態である。
【０５０３】
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物：
【０５０４】
【化８１】
2017122097.tif 000083
【０５０５】
または、その一形態である。
【０５０６】
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ２）の化合物：
【０５０７】
【化８２】
2017122097.tif 000084
【０５０８】
または、その一形態である。
【０５０９】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）の化合物：
【０５１０】
【化８３】
2017122097.tif 000085
【０５１１】
または、その一形態である。
【０５１２】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ２）の化合物：
【０５１３】
【化８４】
2017122097.tif 000086
【０５１４】
または、その一形態である。
【０５１５】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ３）の化合物：
【０５１６】
【化８５】
2017122097.tif 000087
【０５１７】
または、その一形態である。
【０５１８】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ４）の化合物：
【０５１９】
【化８６】
2017122097.tif 000088
【０５２０】
または、その一形態である。
【０５２１】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物：
【０５２２】
【化８７】
2017122097.tif 000089
【０５２３】
または、その一形態である。
【０５２４】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物：
【０５２５】
【化８８】
2017122097.tif 000090
【０５２６】
または、その一形態である。
【０５２７】
式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）の化合物：
【０５２８】
【化８９】
2017122097.tif 000091
【０５２９】
または、その一形態である。
【０５３０】
式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ２）の化合物：
【０５３１】
【化９０】
2017122097.tif 000092
【０５３２】
または、その一形態である。
【０５３３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、
【０５３４】
【化９１】
2017122097.tif 000093
【０５３５】
【化９２】
2017122097.tif 000094
【０５３６】
【化９３】
2017122097.tif 000095
【０５３７】
【化９４】
2017122097.tif 000096
【０５３８】
【化９５】
2017122097.tif 000097
【０５３９】
【化９６】
2017122097.tif 000098
【０５４０】
【化９７】
2017122097.tif 000099
【０５４１】
【化９８】
2017122097.tif 000100
【０５４２】
【化９９】
2017122097.tif 000101
【０５４３】
【化１００】
2017122097.tif 000102
【０５４４】
【化１０１】
2017122097.tif 000103
【０５４５】
【化１０２】
2017122097.tif 000104
【０５４６】
【化１０３】
2017122097.tif 000105
【０５４７】
【化１０４】
2017122097.tif 000106
【０５４８】
【化１０５】
2017122097.tif 000107
【０５４９】
【化１０６】
2017122097.tif 000108
【０５５０】
【化１０７】
2017122097.tif 000109
【０５５１】
【化１０８】
2017122097.tif 000110
【０５５２】
【化１０９】
2017122097.tif 000111
【０５５３】
【化１１０】
2017122097.tif 000112
【０５５４】
【化１１１】
2017122097.tif 000113
【０５５５】
【化１１２】
2017122097.tif 000114
【０５５６】
【化１１３】
2017122097.tif 000115
【０５５７】
【化１１４】
2017122097.tif 000116
【０５５８】
【化１１５】
2017122097.tif 000117
【０５５９】
【化１１６】
2017122097.tif 000118
【０５６０】
【化１１７】
2017122097.tif 000119
【０５６１】
【化１１８】
2017122097.tif 000120
【０５６２】
【化１１９】
2017122097.tif 000121
【０５６３】
【化１２０】
2017122097.tif 000122
【０５６４】
【化１２１】
2017122097.tif 000123
【０５６５】
【化１２２】
2017122097.tif 000124
【０５６６】
【化１２３】
2017122097.tif 000125
【０５６７】
【化１２４】
2017122097.tif 000126
【０５６８】
【化１２５】
2017122097.tif 000127
【０５６９】
【化１２６】
2017122097.tif 000128
【０５７０】
【化１２７】
2017122097.tif 000129
【０５７１】
【化１２８】
2017122097.tif 000130
【０５７２】
【化１２９】
2017122097.tif 000131
【０５７３】
【化１３０】
2017122097.tif 000132
【０５７４】
【化１３１】
2017122097.tif 000133
【０５７５】
【化１３２】
2017122097.tif 000134
【０５７６】
【化１３３】
2017122097.tif 000135
【０５７７】
【化１３４】
2017122097.tif 000136
【０５７８】
【化１３５】
2017122097.tif 000137
【０５７９】
【化１３６】
2017122097.tif 000138
【０５８０】
【化１３７】
2017122097.tif 000139
【０５８１】
【化１３８】
2017122097.tif 000140
【０５８２】
【化１３９】
2017122097.tif 000141
【０５８３】
【化１４０】
2017122097.tif 000142
【０５８４】
【化１４１】
2017122097.tif 000143
【０５８５】
からなる群から選択される化合物、
または、その一形態である。
【０５８６】
〔用語〕
上記及び本明細書の記載全体を通して使用される化学用語は、特に定義されない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。
【０５８７】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも称される）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも称される）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも称される）、ｎ−オクチル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０５８８】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２−８アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２個から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニル等を含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルケニルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０５８９】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２−８アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルキニルは、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０５９０】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、一般に、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルコキシは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０５９１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ３−１４シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ３−１４シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０５９２】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０５９３】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子のような１以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル（フリルとも称される）、チエニル（チオフェニルとも称される）、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル等）、チアジアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、ピリジニル（ピリジルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、１Ｈ−インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニルとも称される）、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリルとも称される）、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル等を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
【０５９４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがＯ、Ｓ、またはＮ原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも称される）、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも称される）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシル等を含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
【０５９５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０５９６】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０５９７】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０５９８】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０５９９】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６００】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０６０１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０２】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６０３】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０６０４】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０６】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０７】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０８】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６０９】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１０】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１２】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１３】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１４】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１６】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１７】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１８】
本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ」は、式：−Ｎ［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］２で表わされる基を指す。
【０６１９】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０６２０】
本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］で表わされる基を指す。
【０６２１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２２】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６２３】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、式：−Ｃ（０）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２４】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−チオ」は、式：−Ｓ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２６】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６２７】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６２８】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６２９】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６３０】
本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）２で表わされる基を指す。
【０６３１】
本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）で表わされる基を指す。
【０６３２】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６３３】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６３４】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６３５】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６３６】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
【０６３７】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
【０６３８】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６３９】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
【０６４０】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
【０６４１】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
【０６４２】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
【０６４３】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−ＳＯ２−アリールで表わされる基を指す。
【０６４４】
本明細書において使用される場合、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルで表わされる基を指す。
【０６４５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０６４６】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０６４７】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０６４８】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、を含むハロゲン原子基を指す。
【０６４９】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
【０６５０】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
【０６５１】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指す。
【０６５２】
本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ハロ）で表わされる基を指す。
【０６５３】
本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ハロ）２で表わされる基を指す。
【０６５４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６５５】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６５６】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６５７】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
【０６５８】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
【０６５９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６６０】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
【０６６１】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
【０６６２】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６６３】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６６４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６６５】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６６６】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
【０６６７】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０６６８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６６９】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
【０６７０】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０６７１】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７２】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０６７３】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７５】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７６】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７７】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、式：−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６７８】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６７９】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上の水酸基によって置換されている。
【０６８０】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６８１】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６８２】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６８３】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６８４】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６８５】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６８６】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６８７】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６８８】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６８９】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６９０】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６９１】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６９２】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６９３】
本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２］で表わされる基を指す。
【０６９４】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル，Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６９５】
本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）］で表わされる基を指す。
【０６９６】
本明細書において使用される場合、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基及び／または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。
【０６９７】
本明細書の目的のために、式（Ｉ）の化合物について１以上の置換基の変更が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立して及び／または任意に置換されている。
【０６９８】
本明細書において使用される場合、用語「独立して選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基による一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル（ナフチルとも称される）等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。
【０６９９】
本明細書において使用される場合、「…アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、アリール、及びヘテロシクリルの各場合には、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており…」のような言い回しに使われる、用語「各場合」は、アリール及びヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルのアリール部分及びヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。
【０７００】
本明細書において使用される場合、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における１以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。
【０７０１】
本明細書において使用される場合、用語「安定的な化合物」または「安定的な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。
【０７０２】
本明細書において提供される化合物の名前は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓにより提供されているＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅソフトウェアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）により提供されているＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。
【０７０３】
用語「ＳＭＮ」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ１」は、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。別の特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ２」は、ヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。
【０７０４】
ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトＳＭＮ１の核酸配列については、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＤＱ８９４０９５、ＮＭ＿０００３４４、ＮＭ＿０２２８７４、およびＢＣ０６２７２３を参照されたい。ヒトＳＭＮ２の核酸配列については、例えばＮＭ＿０２２８７５、ＮＭ＿０２２８７６、ＮＭ＿０２２８７７、ＮＭ＿０１７４１１、ＤＱ８９４７３４ (Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen), Carlsbad, Calif.)、ＢＣ０００９０８、ＢＣ０７０２４２、ＣＲ５９５４８４、ＣＲ５９８５２９、ＣＲ６０９５３９、Ｕ２１９１４、およびＢＣ０１５３０８を参照されたい。
【０７０５】
ＳＭＮ１遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約７０，２２０，７６８ヌクレオチドから約７０，２４９，７６９ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第５染色体上のＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
７０，２４１，８９３から７０，２４２，００３  エクソン６；
７０，２４２，００４から７０，２４７，７６７  イントロン６；
７０，２４７，７６８から７０，２４７，８２１  エクソン７；
７０，２４７，８２２から７０，２４８，２６５  イントロン７；および、
７０，２４８，２６６から７０，２４８，８３９  エクソン８。
【０７０６】
ＳＭＮ２遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約６９，３４５，３５０ヌクレオチドから約６９，３７４，３４９ヌクレオチドに見出され得る。
【０７０７】
ヒト第５染色体上のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
６９，３６６，４６８から６９，３６６，５７８  エクソン６；
６９，３６６，５７９から６９，３７２，３４７  イントロン６；
６９，３７２，３４８から６９，３７２，４０１  エクソン７；
６９，３７２，４０２から６９，３７２，８４５  イントロン７；および、
６９，３７２，８４６から６９，３７３，４１９  エクソン８。
【０７０８】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。
【０７０９】
用語「Ｓｍｎ」または「Ｓｍｎタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子のエクソン１〜７によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトＳｍｎタンパク質を指す。特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて安定的および機能的である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ヒトＳＭＮ１遺伝子および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３３５、ＡＡＣ５０４７３．１、ＡＡＡ６６２４２．１、またはＮＰ＿０５９１０７にて見出されるアミノ酸配列を有する。
【０７１０】
本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体またはＳＭＡ患者）においてＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
【０７１１】
本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体）においてＳＭＮ１遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
【０７１２】
本明細書において使用される場合、ｍＲＮＡの量の文脈における用語「実質的な変化」は、ｍＲＮＡの量が、統計的に有意な量（例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１から選択される値未満のｐ値）にて変化しないことを意味する。
【０７１３】
本明細書において使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要とする動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、被験体は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。特定の一実施形態において、被験体は、ヒトＳＭＡ患者である。
【０７１４】
本明細書において使用される場合、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。
【０７１５】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。
【０７１６】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。
【０７１７】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。
【０７１８】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの小児」は、１〜３歳のヒトを指す。
【０７１９】
〔化合物の形態〕
本明細書において使用される場合、用語「式（Ｉａ）の化合物」、「式（Ｉａ１）の化合物」、「式（Ｉａ２）の化合物」、「式（Ｉａ３）の化合物」、「式（Ｉａ４）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩａ３）の化合物」、「式（ＩＩａ４）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩＩａ３）の化合物」、「式（ＩＩＩａ４）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（ＩＶａ）の化合物」、「式（ＩＶａ１）の化合物」、「式（ＩＶａ２）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」、「式（Ｖａ）の化合物」、「式（Ｖａ１）の化合物」、「式（Ｖａ２）の化合物」、「式（ＶＩ）の化合物」、「式（ＶＩａ）の化合物」、「式（ＶＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩａ３）の化合物」、「式（ＶＩａ４）の化合物」、「式（ＶＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＸ）の化合物」、「式（ＩＸａ）の化合物」、「式（ＩＸａ１）の化合物」、「式（ＩＸａ２）の化合物」、「式（ＩＸａ３）の化合物」、「式（ＩＸａ４）の化合物」、「式（Ｘ）の化合物」、「式（Ｘａ）の化合物」、「式（Ｘａ１）の化合物」、「式（Ｘａ２）の化合物」、「式（ＸＩ）の化合物」、「式（ＸＩａ）の化合物」、「式（ＸＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＩ）の化合物」、「式（ＸＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＩａ３）の化合物」、「式（ＸＩＩａ４）の化合物」、「式（ＸＩＩＩ）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＶ）の化合物」、「式（ＸＩＶａ）の化合物」、「式（ＸＩＶａ１）の化合物」および「式（ＸＩＶａ２）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその一形態を指す。
【０７２０】
式（Ｉ）の化合物の種々の亜属について実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態においては、用語「式（Ｉ）の化合物またはその一形態」が、式（Ｉａ）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ２）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ３）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ４）の化合物またはその一形態、式（ＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＩＶ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ２）の化合物またはその一形態、式（Ｖ）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＸ）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ３）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ４）の化合物またはその一形態、式（Ｘ）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＶ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＶａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＶａ１）の化合物またはその一形態、あるいは式（ＸＩＶａ２）の化合物またはその一形態のそれぞれまたはそれらの組み合わせのいずれかを包括的に指すために使用される。
【０７２１】
従って、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ１）の化合物、式（Ｉａ２）の化合物、式（Ｉａ３）の化合物、式（Ｉａ４）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩａ２）の化合物、式（ＩＩａ３）の化合物、式（ＩＩａ４）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＩＩａ３）の化合物、式（ＩＩＩａ４）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶａ１）の化合物、式（ＩＶａ２）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物、式（Ｖａ１）の化合物、式（Ｖａ２）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩａ）の化合物、式（ＶＩａ１）の化合物、式（ＶＩａ２）の化合物、式（ＶＩａ３）の化合物、式（ＶＩａ４）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩａ１）の化合物、式（ＶＩＩａ２）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、式（ＩＸａ）の化合物、式（ＩＸａ１）の化合物、式（ＩＸａ２）の化合物、式（ＩＸａ３）の化合物、式（ＩＸａ４）の化合物、式（Ｘ）の化合物、式（Ｘａ）の化合物、式（Ｘａ１）の化合物、式（Ｘａ２）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩａ）の化合物、式（ＸＩａ１）の化合物、式（ＸＩａ２）の化合物、式（ＸＩＩ）の化合物、式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩａ１）の化合物、式（ＸＩＩａ２）の化合物、式（ＸＩＩａ３）の化合物、式（ＸＩＩａ４）の化合物、式（ＸＩＩＩ）の化合物、式（ＸＩＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物、式（ＸＩＶ）の化合物、式（ＸＩＶａ）の化合物、式（ＸＩＶａ１）の化合物および式（ＸＩＶａ２）の化合物を含むことを意図している。
【０７２２】
本明細書において使用される場合、用語「形態」は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０７２３】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０７２４】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０７２５】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０７２６】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。
【０７２７】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログである。
【０７２８】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。
【０７２９】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。
【０７３０】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。
【０７３１】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。
【０７３２】
本明細書において使用される場合、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法（例えば、反応混合物から）もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。
【０７３３】
本明細書において使用される場合、用語「保護された」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。
【０７３４】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。
【０７３５】
本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式（Ｉ）の化合物またはその一形態が生産される形態（例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する）であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝等の様々な機構によって（例えば、代謝的および／または非代謝的な化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,”American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。
【０７３６】
一実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。
【０７３７】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の１つ以上の基によって置換された化合物を包含する：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の１つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。
【０７３８】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式（Ｉ）の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書において使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得、本明細書において使用される用語「塩」に含まれる。
【０７３９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的（例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である）であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量（例えば、等量または化学量論量）の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。
【０７４０】
薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、二酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。酸付加塩の１以上の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、酢酸塩、二酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。さらに特定の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、トリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
【０７４１】
さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH;S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。これらの開示は本明細書において参照によって援用される。
【０７４２】
適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基（例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン）とともに、および、様々なアミノ酸（例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等）とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤によって四級化され得る。
【０７４３】
上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
【０７４４】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。
【０７４５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。
【０７４６】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体または（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。一実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰＡＣの命名法における推奨に定義されている通り、（Ｒ，Ｒ）異性体、（Ｒ，Ｓ）異性体、（Ｓ，Ｒ）異性体または（Ｓ，Ｓ）異性体として記載される部分を含み得る。
【０７４７】
本明細書において使用される場合、用語「実質的に純粋」は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
【０７４８】
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。
【０７４９】
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。
【０７５０】
本明細書において使用される場合、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５または約９０／１０の割合の混合物を含む。
【０７５１】
さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。
【０７５２】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。
【０７５３】
鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば加水分解すること）により、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってもよく、本明細書の一部として考慮される。
【０７５４】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む）の全ての立体異性型（例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等）は、鏡像異性型（不斉炭素が無くても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。
【０７５５】
用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。
【０７５６】
用語「アイソトポログ」は、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、Ｈ２、Ｈ３、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｎ１５、Ｏ１８、Ｏ１７、Ｐ３１、Ｐ３２、Ｓ３５、Ｆ１８、Ｃｌ３５およびＣｌ３６であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。
【０７５７】
本明細書に記載の特定の同位体標識化合物（例えば、Ｈ３およびＣ１４によって標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ３）した同位体および炭素１４（すなわち、Ｃ１４）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素等のより重い同位体による置換（すなわち、重水素による標識）は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加または用量の要件の減少）、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。
【０７５８】
上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された原子における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。
【０７５９】
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログの形態を含んでもよく、ここで、アイソトポログは式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子のメンバーにおいて、１つ以上の水素の代わりに１つ以上の重水素原子によって置換されている。
【０７６０】
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている１〜３つの水素原子を有していてもよい。
【０７６１】
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノール等）に溶媒和していない形態で存在してもよいし、溶媒和している形態で存在してもよく、本明細書における記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図している。
【０７６２】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本明細書に記載の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的なつながりを意味する。当該物理的なつながりは、様々な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。本明細書において使用される場合、「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および分離できる溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。
【０７６３】
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。典型的な限定されない方法は、周辺温度より高い温度にて、化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物）中に溶解させる工程と、標準的な方法によって単離される結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却する工程とを含んでいる。例えば、赤外分光光度法等の分析技術は、溶媒和物（または水和物）として、結晶中に溶媒（または水）が存在することを示す。
【０７６４】
本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【０７６５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶型および無定形型は、さらに本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれることを意図している。
【０７６６】
〔化合物の使用〕
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進すると示されている（後の生物学的実施例の項を参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。
【０７６７】
ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の、例えばＳＭＮ１ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。
【０７６８】
一局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、またはヒトＳＭＡ患者内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、またはヒトＳＭＡ患者内部にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７６９】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７０】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７１】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７２】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７３】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態をＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７４】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７５】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７６】
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７７】
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ（例えば、後述の生物学的実施例に記載されている）において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。
【０７７８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／１５１５４６号、または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７７９】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、それによってそれを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８０】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８１】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されているように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８２】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイにおいて、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８３】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報の実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８４】
別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。
【０７８５】
特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子のテロメアのコピーにおける不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８６】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８７】
別の局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含している。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８８】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物、をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８９】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体のＳＭＡを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９０】
本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、１つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、被験体に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該被験体に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト被験体に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１の遺伝子置換（例えばウイルス性の送達ベクターを用いた）と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞および／またはＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、転写活性化因子（例えば、ヒストン脱アセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素）、およびｍＲＮＡ安定化剤（例えばRepligenから提供されているｍＲＮＡ脱キャップ化阻害剤RG3039））と組み合わせて使用される。
【０７９１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法（呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。
【０７９２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、治療効果および／または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）被験体のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）被験体の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）被験体の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）ＳＭＡと関連する症状の重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。
【０７９３】
ＳＭＡの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、跛行もしくは低緊張の傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、呼吸困難、肺もしくは喉における分泌物の蓄積、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え／振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸／膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮（関節拘縮）が挙げられる。
【０７９４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、以下の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）筋力低下の抑制；（ｉｉ）筋力の向上；（ｉｉｉ）筋萎縮の抑制；（ｉｖ）運動機能の低下の抑制；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの減少の抑制；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損の運動ニューロンの、変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の向上；（ｘ）肺機能の向上；および／または（ｘｉ）肺機能の低下の抑制。
【０７９５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児またはヒトの小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。
【０７９６】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット）に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット）に使用される。
【０７９７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、
【０７９８】
【化１４２】
2017122097.tif 000144
【０７９９】
または、その一形態は本明細書に記載されているように使用され、
ｗ１およびｗ５は、独立してＣ−ＲａまたはＮであり、
ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、
ｗ３、ｗ４およびｗ７は、独立してＣ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲａまたはＮであり、
ｗ６はＣ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲｃまたはＮであり、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであり、
ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの１つ、２つまたは３つは、任意でＮであり得るという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、任意に１つの追加のＲ４置換基によって、任意に置換されているか、
ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、任意で、１つの追加のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択されており、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、[（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル]２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、[（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル]（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０８００】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）から選択される化合物、
【０８０１】
【化１４３】
2017122097.tif 000145
【０８０２】
または、その一形態の使用である。
【０８０３】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８０４】
式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８０５】
式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮ、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８０６】
式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮ、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８０７】
式（ＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８０８】
式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８０９】
式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１０】
式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮ、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１１】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８１２】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８１３】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１４】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１５】
式（ＩＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１６】
式（ＩＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１７】
式（Ｖ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８１８】
式（Ｖ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８１９】
式（ＶＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２０】
式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２１】
式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１およびｗ３は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８２２】
式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１およびｗ３は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８２３】
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２４】
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ３およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１、ｗ４およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１、ｗ４およびｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２７】
式（ＩＸ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２８】
式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２９】
式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３０】
式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３１】
式（Ｘ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３２】
式（Ｘ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３３】
式（ＸＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３４】
式（ＸＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３５】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２およびｗ４であり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３６】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１およびｗ４であり、ｗ５およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３７】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ１であり、ｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３８】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８４０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８４１】
式（ＸＩＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ４はＣ-Ｒ１であり、ｗ７はＣ-Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８４２】
式（ＸＩＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒ２であり、ｗ７はＣ−Ｒ１、ｗ２はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
【０８４３】
式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）もしくは式（ＸＩＩ）から選択される化合物の使用、
【０８４４】
【化１４４】
2017122097.tif 000146
【０８４５】
または、その一形態の使用である。
【０８４６】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物の使用、
【０８４７】
【化１４５】
2017122097.tif 000147
【０８４８】
または、その一形態の使用である。
【０８４９】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の使用、
【０８５０】
【化１４６】
2017122097.tif 000148
【０８５１】
または、その一形態の使用である。
【０８５２】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物の使用、
【０８５３】
【化１４７】
2017122097.tif 000149
【０８５４】
または、その一形態の使用である。
【０８５５】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物の使用、
【０８５６】
【化１４８】
2017122097.tif 000150
【０８５７】
または、その一形態の使用である。
【０８５８】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物の使用、
【０８５９】
【化１４９】
2017122097.tif 000151
【０８６０】
または、その一形態の使用である。
【０８６１】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物の使用、
【０８６２】
【化１５０】
2017122097.tif 000152
【０８６３】
または、その一形態の使用である。
【０８６４】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用、
【０８６５】
【化１５１】
2017122097.tif 000153
【０８６６】
または、その一形態の使用である。
【０８６７】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物の使用、
【０８６８】
【化１５２】
2017122097.tif 000154
【０８６９】
または、その一形態の使用である。
【０８７０】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物の使用、
【０８７１】
【化１５３】
2017122097.tif 000155
【０８７２】
または、その一形態の使用である。
【０８７３】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物の使用、
【０８７４】
【化１５４】
2017122097.tif 000156
【０８７５】
または、その一形態の使用である。
【０８７６】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物の使用、
【０８７７】
【化１５５】
2017122097.tif 000157
【０８７８】
または、その一形態の使用である。
【０８７９】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用、
【０８８０】
【化１５６】
2017122097.tif 000158
【０８８１】
または、その一形態の使用である。
【０８８２】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物の使用、
【０８８３】
【化１５７】
2017122097.tif 000159
【０８８４】
または、その一形態の使用である。
【０８８５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）もしくは式（ＸＩＶａ）からそれぞれ選択される化合物の使用、
【０８８６】
【化１５８】
2017122097.tif 000160
【０８８７】
【化１５９】
2017122097.tif 000161
【０８８８】
または、その一形態の使用である。
【０８８９】
式（Ｉａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０８９０】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０８９１】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０８９２】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか、ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つがＣ−Ｒ１である場合に他方はＣ−Ｒ２である。
【０８９３】
式（Ｖａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか、ｗ６がＣ−Ｒ２である場合にｗ３はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つがＣ−Ｒ１である場合に他方はＣ−Ｒ２である。
【０８９４】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０８９５】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか；ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０８９６】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０８９７】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０８９８】
式（Ｘａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０８９９】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか；ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９００】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ７は独立してＣ−ＲａまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるか；
ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ６はＣ−ＲｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、ｗ３、ｗ４、ｗ６およびｗ７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ２である。
【０９０１】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；ｗ３がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ３およびｗ６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９０２】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ４がＣ−Ｒ１である場合にｗ７はＣ−Ｒ２であるか；ｗ４がＣ−Ｒ２である場合にｗ７はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ４およびｗ７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９０３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の上記化合物の使用の実施形態はそれぞれ、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（ＸＩａ）もしくは式（ＸＩＩａ）から選択される化合物の使用、
【０９０４】
【化１６０】
2017122097.tif 000162
【０９０５】
または、その一形態の使用である。
【０９０６】
式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物の使用、
【０９０７】
【化１６１】
2017122097.tif 000163
【０９０８】
または、その一形態の使用である。
【０９０９】
式（ＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物の使用、
【０９１０】
【化１６２】
2017122097.tif 000164
【０９１１】
または、その一形態の使用である。
【０９１２】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物の使用、
【０９１３】
【化１６３】
2017122097.tif 000165
【０９１４】
または、その一形態の使用である。
【０９１５】
式（ＩＶ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物の使用、
【０９１６】
【化１６４】
2017122097.tif 000166
【０９１７】
または、その一形態の使用である。
【０９１８】
式（Ｖ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｖａ）の化合物の使用、
【０９１９】
【化１６５】
2017122097.tif 000167
【０９２０】
または、その一形態の使用である。
【０９２１】
式（ＶＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物の使用、
【０９２２】
【化１６６】
2017122097.tif 000168
【０９２３】
または、その一形態の使用である。
【０９２４】
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物の使用、
【０９２５】
【化１６７】
2017122097.tif 000169
【０９２６】
または、その一形態の使用である。
【０９２７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用、
【０９２８】
【化１６８】
2017122097.tif 000170
【０９２９】
または、その一形態の使用である。
【０９３０】
式（ＩＸ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＸａ）の化合物の使用、
【０９３１】
【化１６９】
2017122097.tif 000171
【０９３２】
または、その一形態の使用である。
【０９３３】
式（Ｘ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｘａ）の化合物の使用、
【０９３４】
【化１７０】
2017122097.tif 000172
【０９３５】
または、その一形態の使用である。
【０９３６】
式（ＸＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩａ）の化合物の使用、
【０９３７】
【化１７１】
2017122097.tif 000173
【０９３８】
または、その一形態の使用である。
【０９３９】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩａ）の化合物の使用、
【０９４０】
【化１７２】
2017122097.tif 000174
【０９４１】
または、その一形態の使用である。
【０９４２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用、
【０９４３】
【化１７３】
2017122097.tif 000175
【０９４４】
または、その一形態の使用である。
【０９４５】
式（ＸＩＶ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＶａ）の化合物の使用、
【０９４６】
【化１７４】
2017122097.tif 000176
【０９４７】
または、その一形態の使用である。
【０９４８】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）もしくは式（Ｉａ４）の化合物の使用：
【０９４９】
【化１７５】
2017122097.tif 000177
【０９５０】
【化１７６】
2017122097.tif 000178
【０９５１】
または、その一形態の使用である。
【０９５２】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ１）、式（ＩＩａ２）、式（ＩＩａ３）もしくは式（ＩＩａ４）の化合物の使用：
【０９５３】
【化１７７】
2017122097.tif 000179
【０９５４】
または、その一形態の使用である。
【０９５５】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）、式（ＩＩＩａ２）、式（ＩＩＩａ３）もしくは式（ＩＩＩａ４）の化合物の使用：
【０９５６】
【化１７８】
2017122097.tif 000180
【０９５７】
【化１７９】
2017122097.tif 000181
【０９５８】
または、その一形態の使用である。
【０９５９】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ１）もしくは式（ＩＶａ２）を含んでいる：
【０９６０】
【化１８０】
2017122097.tif 000182
【０９６１】
または、その一形態の使用である。
【０９６２】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ１）または式（Ｖａ２）の化合物の使用：
【０９６３】
【化１８１】
2017122097.tif 000183
【０９６４】
または、その一形態の使用である。
【０９６５】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ１）、式（ＶＩａ２）、式（ＶＩａ３）もしくは式（ＶＩａ２）の化合物の使用：
【０９６６】
【化１８２】
2017122097.tif 000184
【０９６７】
または、その一形態の使用である。
【０９６８】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩａ２）の化合物の使用：
【０９６９】
【化１８３】
2017122097.tif 000185
【０９７０】
または、その一形態の使用である。
【０９７１】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩＩａ２）の化合物の使用：
【０９７２】
【化１８４】
2017122097.tif 000186
【０９７３】
または、その一形態の使用である。
【０９７４】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）もしくは式（ＩＸａ４）の化合物の使用：
【０９７５】
【化１８５】
2017122097.tif 000187
【０９７６】
または、その一形態の使用である。
【０９７７】
式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ１）もしくは式（Ｘａ２）の化合物の使用：
【０９７８】
【化１８６】
2017122097.tif 000188
【０９７９】
または、その一形態の使用である。
【０９８０】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ１）もしくは式（ＸＩａ２）の化合物の使用：
【０９８１】
【化１８７】
2017122097.tif 000189
【０９８２】
または、その一形態の使用である。
【０９８３】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）、式（ＸＩＩａ２）、式（ＸＩＩａ３）もしくは式（ＸＩＩａ４）の化合物の使用：
【０９８４】
【化１８８】
2017122097.tif 000190
【０９８５】
または、その一形態の使用である。
【０９８６】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）もしくは式（ＸＩＩＩａ２）の化合物の使用：
【０９８７】
【化１８９】
2017122097.tif 000191
【０９８８】
または、その一形態の使用である。
【０９８９】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）もしくは式（ＸＩＶａ２）の化合物の使用：
【０９９０】
【化１９０】
2017122097.tif 000192
【０９９１】
または、その一形態の使用である。
【０９９２】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ１）の化合物の使用：
【０９９３】
【化１９１】
2017122097.tif 000193
【０９９４】
または、その一形態の使用である。
【０９９５】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ２）の化合物の使用：
【０９９６】
【化１９２】
2017122097.tif 000194
【０９９７】
または、その一形態の使用である。
【０９９８】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ３）の化合物の使用：
【０９９９】
【化１９３】
2017122097.tif 000195
【１０００】
または、その一形態の使用である。
【１００１】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ４）の化合物の使用：
【１００２】
【化１９４】
2017122097.tif 000196
【１００３】
または、その一形態の使用である。
【１００４】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物の使用：
【１００５】
【化１９５】
2017122097.tif 000197
【１００６】
または、その一形態の使用である。
【１００７】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ２）の化合物の使用：
【１００８】
【化１９６】
2017122097.tif 000198
【１００９】
または、その一形態の使用である。
【１０１０】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ３）の化合物の使用：
【１０１１】
【化１９７】
2017122097.tif 000199
【１０１２】
または、その一形態の使用である。
【１０１３】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ４）の化合物の使用：
【１０１４】
【化１９８】
2017122097.tif 000200
【１０１５】
または、その一形態の使用である。
【１０１６】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物の使用：
【１０１７】
【化１９９】
2017122097.tif 000201
【１０１８】
または、その一形態の使用である。
【１０１９】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）の化合物の使用：
【１０２０】
【化２００】
2017122097.tif 000202
【１０２１】
または、その一形態の使用である。
【１０２２】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ３）の化合物の使用：
【１０２３】
【化２０１】
2017122097.tif 000203
【１０２４】
または、その一形態の使用である。
【１０２５】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ４）の化合物の使用：
【１０２６】
【化２０２】
2017122097.tif 000204
【１０２７】
または、その一形態の使用である。
【１０２８】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物の使用：
【１０２９】
【化２０３】
2017122097.tif 000205
【１０３０】
または、その一形態の使用である。
【１０３１】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ２）の化合物の使用：
【１０３２】
【化２０４】
2017122097.tif 000206
【１０３３】
または、その一形態の使用である。
【１０３４】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物の使用：
【１０３５】
【化２０５】
2017122097.tif 000207
【１０３６】
または、その一形態の使用である。
【１０３７】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ２）の化合物の使用：
【１０３８】
【化２０６】
2017122097.tif 000208
【１０３９】
または、その一形態の使用である。
【１０４０】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物の使用：
【１０４１】
【化２０７】
2017122097.tif 000209
【１０４２】
または、その一形態の使用である。
【１０４３】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ２）の化合物の使用：
【１０４４】
【化２０８】
2017122097.tif 000210
【１０４５】
または、その一形態の使用である。
【１０４６】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ３）の化合物の使用：
【１０４７】
【化２０９】
2017122097.tif 000211
【１０４８】
または、その一形態の使用である。
【１０４９】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ４）の化合物の使用：
【１０５０】
【化２１０】
2017122097.tif 000212
【１０５１】
または、その一形態の使用である。
【１０５２】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物の使用：
【１０５３】
【化２１１】
2017122097.tif 000213
【１０５４】
または、その一形態の使用である。
【１０５５】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）の化合物の使用：
【１０５６】
【化２１２】
2017122097.tif 000214
【１０５７】
または、その一形態の使用である。
【１０５８】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物の使用：
【１０５９】
【化２１３】
2017122097.tif 000215
【１０６０】
または、その一形態の使用である。
【１０６１】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物の使用：
【１０６２】
【化２１４】
2017122097.tif 000216
【１０６３】
または、その一形態の使用である。
【１０６４】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物の使用：
【１０６５】
【化２１５】
2017122097.tif 000217
【１０６６】
または、その一形態の使用である。
【１０６７】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ２）の化合物の使用：
【１０６８】
【化２１６】
2017122097.tif 000218
【１０６９】
または、その一形態の使用である。
【１０７０】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ３）の化合物の使用：
【１０７１】
【化２１７】
2017122097.tif 000219
【１０７２】
または、その一形態の使用である。
【１０７３】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ４）の化合物の使用：
【１０７４】
【化２１８】
2017122097.tif 000220
【１０７５】
または、その一形態の使用である。
【１０７６】
式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物の使用：
【１０７７】
【化２１９】
2017122097.tif 000221
【１０７８】
または、その一形態の使用である。
【１０７９】
式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ２）の化合物の使用：
【１０８０】
【化２２０】
2017122097.tif 000222
【１０８１】
または、その一形態の使用である。
【１０８２】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物の使用：
【１０８３】
【化２２１】
2017122097.tif 000223
【１０８４】
または、その一形態の使用である。
【１０８５】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ２）の化合物の使用：
【１０８６】
【化２２２】
2017122097.tif 000224
【１０８７】
または、その一形態の使用である。
【１０８８】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）の化合物の使用：
【１０８９】
【化２２３】
2017122097.tif 000225
【１０９０】
または、その一形態の使用である。
【１０９１】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ２）の化合物の使用：
【１０９２】
【化２２４】
2017122097.tif 000226
【１０９３】
または、その一形態の使用である。
【１０９４】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ３）の化合物の使用：
【１０９５】
【化２２５】
2017122097.tif 000227
【１０９６】
または、その一形態の使用である。
【１０９７】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ４）の化合物の使用：
【１０９８】
【化２２６】
2017122097.tif 000228
【１０９９】
または、その一形態の使用である。
【１１００】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物の使用：
【１１０１】
【化２２７】
2017122097.tif 000229
【１１０２】
または、その一形態の使用である。
【１１０３】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物の使用：
【１１０４】
【化２２８】
2017122097.tif 000230
【１１０５】
または、その一形態の使用である。
【１１０６】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）の化合物の使用：
【１１０７】
【化２２９】
2017122097.tif 000231
【１１０８】
または、その一形態の使用である。
【１１０９】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ２）の化合物の使用：
【１１１０】
【化２３０】
2017122097.tif 000232
【１１１１】
または、その一形態の使用である。
【１１１２】
〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡに罹患している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体は、ＳＭＡ患者である。
【１１１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。
【１１１４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
【１１１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。
【１１１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。
【１１１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡの進行を予防するために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。
【１１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを罹患している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。当該ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【１１１９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。
【１１２０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
【１１２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。
【１１２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。
【１１２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡの進行を予防するために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。
【１１２４】
〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路（例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収）によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入）であり、上記化合物を投与するために使用される。
【１１２５】
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的（特に耳、鼻、眼または皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は施術者の判断に任される。多くの場合、投与の結果、化合物は血流へと放出されるだろう。特定の実施形態において、化合物は経口的に投与される。
【１１２６】
〔投与量および剤形〕
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、ＳＭＡの治療に有効な量は、例えば投与の経路、ＳＭＡの型、被験体の身体全体の健康状態、被験体の民族性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の性別、ＳＭＡの治療食、ＳＭＡの期間およびＳＭＡの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは被験体の状況にしたがって決定されるべきである。
【１１２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および／または有益な効果を有している、式（Ｉ）の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）患者のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）患者の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）患者の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）ＳＭＡと関連する症状の重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進させるために有効な量である。当該ｍＲＮＡは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を必要とする被験体において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、（１）ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入；または（２）ＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【１１２８】
例えば、有効量は、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【１１２９】
一般的に、有効量は、約１ｋｇ〜約２００ｋｇの範囲に体重を有している患者または被験体にとって、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な成人の被験体は、約７０〜１００ｋｇの範囲に体重の中央値を有していると予測される。
【１１３０】
本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、約０．００１ｍｇ〜約３５０００ｍｇの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【１１３１】
本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した被験体に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内（ボーラスおよび輸液）経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。
【１１３２】
〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【１１３３】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、脊椎動物および／またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が被験体に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。
【１１３４】
特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または媒体を指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体（例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油等）が挙げられる））であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。
【１１３５】
典型的な組成物および剤形は１つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノール等が挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因（剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、懸濁剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、乳剤、錠剤（例えば、チュアブル錠）、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、粉剤（再構成のために必要に応じて）、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤等の形態を取り得る。
【１１３６】
経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形（これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物）として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。
【１１３７】
本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１３８】
〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する変化は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１３９】
特定の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の増加、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する減少は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の減少、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する増加は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されている（複数の）ＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、もしくは当該エクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を評価するか、および／または定量化するためのアッセイ（例えば、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはエンドポイントＲＴ−ＰＣＲ））に使用され得る。
【１１４０】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するためのＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー；および／または配列番号９または１２のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー；および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））である。これらのプライマーは、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、ＲＴ−ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、ノザンブロットアッセイおよび／またはサザンブロットアッセイ）におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲは、特定の回数の増幅サイクルにわたって（または出発物質が使い果たされるまで）実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化などを利用した、ＤＮＡ産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。
【１１４１】
配列番号１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の２２〜４０ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号２は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の４〜２６ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし；配列番号７は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の３２〜５４ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜４ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号８は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の８７〜１１１ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜３ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号９は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の３９〜６２ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の４３〜６３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１２は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の５１〜７３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、かつ配列番号１３は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の２２〜４６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。
【１１４２】
したがって、配列番号９、１１、１２および／または１３に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号８に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号１または７に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。
【１１４３】
配列番号３は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の５０〜５４ヌクレオチド、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜２１ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１０は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の７〜３６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。配列番号３は、本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されており、かつＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号１０は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されているような、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されたｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。
【１１４４】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。
【１１４５】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１４６】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１４７】
患者からのサンプル（例えば、血液サンプル、ＰＢＭＣサンプル、または組織サンプル（例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量（例えば、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量）を決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット）に使用され得る、当業者に公知の手法ならびに生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブを用いて入手され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および／または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、処理され得、当該ＲＮＡはｃＤＮＡを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１４８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１４９】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５０】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。
【１１５１】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５２】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５３】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。
【１１５４】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５５】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５７】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、適用可能な場合に、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５８】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１５９】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１６０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６１】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与すること；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６３】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６５】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６７】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１６９】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１７０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１７１】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１７２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１７３】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１１７４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１７５】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１７６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１７７】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１７８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１７９】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたる化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与において、モニタリングされる。
【１１８０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８１】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８２】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８３】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８４】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳ  ＳＭＮ１および／またはＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ���遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８５】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８６】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８７】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。
【１１８８】
特定の実施形態において、患者におけるＳＭＡは、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。
【１１８９】
〔キット〕
一局面において、本明細書に示されているのは、使用のための取扱説明書と、１つ以上の容器に入っている本明細書に記載のＳＭＮプライマーまたはプローブとを備えている薬学的なキットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）および／または１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）と、使用のための取扱説明書とを容器の中に備えている。他の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、ＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）、ＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）および使用のための取扱説明書を１つの容器の中に備えている。
【１１９０】
一実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、別個の複数の容器の中にある（一方の容器に）ＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）、（他方の容器に）ＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）と、使用のための取扱説明書を備えている。
【１１９１】
一部の実施形態において、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要な適切な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド三リン酸塩など）が、そのようなキットに備えられている。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、そのようなキットに備えられている。そのようなプライマーが入っている薬学的なキットまたはアッセイキットは、例えば次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のために、ＰＣＲおよびＲＴ-ＰＣＲに使用され得る。（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを評価するか、（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とをモニタリングするか、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する被験体の反応をモニタリングする。他の実施形態において、上記被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、上記ヒト被験体はヒト患者である。一部の他の実施形態において、上記ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。
【１１９２】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１に見られる配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号２に見られる配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、ヒトのＳＭＮ１ミニ遺伝子またはＳＭＮ２ミニ遺伝子（例えば、本明細書、または参照によってその全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号に記載のミニ遺伝子）によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９３】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号７に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子またはＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９４】
特定の他の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号８に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９５】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号７に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、他の容器の中にある配列番号８に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、およびさらなる他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９６】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号１２に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９７】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９８】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１３に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号１２に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１１９９】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１３に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１２００】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１２０１】
特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号１２に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。
【１２０２】
他の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、本明細書に記載のＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）を備えている。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）に、使用される。特定の実施形態において、プローブは、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲに、使用される。一部の実施形態において、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド三リン酸塩、プライマー等）が、そのようなキットに備えられている。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素がそのようなキットに備えられている。
【１２０３】
一実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にあるＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器の中にあるＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）およびさらなる他の容器の中にあるＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と、使用のための取扱説明書とを備えている。他の実施形態において、１つの容器の中にある１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）、他の容器の中にある１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）およびさらなる他の容器の中にある１つ以上のＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３および／または１０）と、使用のための取扱説明書とを備えている。
【１２０４】
一部の実施形態において、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲまたはローリングサイクル増幅法を実施するために必要な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド三リン酸塩など）が、そのようなキットに備えられている。そのようなプローブおよび／またはプライマーを含んでいる薬学的なキットまたはアッセイキットは、例えば次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のために、ＰＣＲおよびＲＴ-ＰＣＲに使用され得る。（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを評価するか、（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とをモニタリングするか、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する被験体の反応をモニタリングする。他の実施形態において、上記被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、上記ヒト被験体はヒト患者である。一部の実施形態において、上記ヒト患者はヒトのＳＭＡ患者である。
【１２０５】
他の局面において、本明細書に示されているのは、容器の中にある式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および当該化合物もしくはその一形態の使用のための取扱説明書を備えている薬学的なキットである。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物と、使用のための取扱説明書とを備えている薬学的なキットである。特定の他の実施形態において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物と、使用のための取扱説明書とを備えている薬学的なキットである。一実施形態において、使用のための取扱説明書は、以下：式（Ｉ）の化合物またはその一形態の被験体に対する、投与量、投与の経路、投与の頻度および投与の副作用の１つ、２つまたはそれ以上について説明している。他の実施形態において、上記被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、上記ヒト被験体はヒト患者である。一部の実施形態において、上記ヒト患者はヒトのＳＭＡ患者である。
【１２０６】
本明細書に開示されているように、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を調製するための一般的な方法は、標準的な周知の合成方法論を介して利用可能である。出発物質の多くは、市販されているか、または入手可能でない場合、当業者にとって公知の手法を用いた、以下に説明されている経路を用いて調製され得る。本明細書に示されている合成スキームは、前または後の任意の（複数の）ステップありまたはなしにおいて実施され得る、自立していることを目的とする多段の反応ステップを包含している。つまり、本明細書に独立して示されている合成スキームの個々の各反応ステップが、考慮されている。
【１２０７】
〔一般的な合成方法〕
＜スキームＡ＞
Ｒ２が単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載の通りに調製され得る。
【１２０８】
【化２３１】
2017122097.tif 000233
【１２０９】
メチルケトン化合物Ａ１は、塩基（例えば、ＮａＨなど）の存在下において、ジアルキルカルボン酸塩化合物Ａ１ａ（ＲｘはＣ１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ａ３をもたらす。代替的に、エステル化合物Ａ２は、塩基（例えば、ＬＤＡなど）の存在下において、酢酸エステル化合物Ａ２ａ（ＲｙはＣ１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ａ３をもたらす。化合物Ａ３は、アルコール（例えば、ＭｅＯＨなど）および酸触媒（例えば、ｐ−ＴｓＯＨなど）の存在下において反応させられて、アセタール化合物Ａ４（ＲｚはＣ１−４アルキルなどである）をもたらす。化合物Ａ３または化合物Ａ４は、酸（例えば、ＰＰＡおよびｐ−ＴｓＯＨなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＡなど）の存在下において、化合物Ａ５（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて出発物質を化合物Ａ５または化合物Ａ６と反応させることによって複数のＲ１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応基を表す）と反応させられて、化合物Ａ６を生じる。
【１２１０】
＜スキームＢ＞
Ｒ２が単環式または二環式のヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載の通りに調製され得る。
【１２１１】
【化２３２】
2017122097.tif 000234
【１２１２】
化合物Ｂ１は、任意に置換されているヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である化合物Ｂ２（用語「Het」は、アミジン類似部分（例えば、これらに限定されないが、２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、３−アミノピリダジン、２−アミノチアゾール、４−アミノチアゾールおよび４−アミノピリミジンなど）を指す）と、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）において反応させられて、化合物Ｂ３をもたらす。化合物Ｂ３は、塩基（例えば、ＬＤＡなど）の存在下において、化合物Ａ２ａ（ＲｙはＣ１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ｂ４を生じる。化合物Ｂ４は、酸（例えば、ＰＰＡおよびｐ−ＴｓＯＨなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＡなど）の存在下において、化合物Ａ５と反応させられて、化合物Ｂ５を生じる。
【１２１３】
＜スキームＣ＞
Ｒ２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載の通りに調製され得る。
【１２１４】
【化２３３】
2017122097.tif 000235
【１２１５】
２，４−ジエステルピラゾール化合物Ｃ１は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）および好適な溶媒（例えば、アセトンなど）の存在下において、α−クロロケトン化合物Ｃ２と反応させられて、化合物Ｃ３を生じる。化合物Ｃ３は、好適な溶媒（例えば、ＡｃＯＨなど）において、酢酸アンモニウムと反応させられて、化合物Ｃ４をもたらす。化合物Ｃ４は、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３など）と反応させられて、化合物Ｃ５をもたらす。化合物Ｃ５は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において、アルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）２およびＲｚはＣ１−４アルキルなどである）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ２（ｐｉｎ）２（ビス（ピナコラート）ジボロンとも称される）であり、ＲｚはＣ１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｃ６を生じさせる。化合物Ｃ６は、塩基（例えば、ＬＤＡなど）の存在下において、酢酸エステル化合物Ａ２ａ（ＲｙはＣ１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ｃ７を生じる。化合物Ｃ７は、酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨおよびＰＰＴなど）および好適な溶媒の存在下において、化合物Ａ５と反応させられて、化合物Ｃ８を生じる。
【１２１６】
＜スキームＤ＞
Ｒ２が単環式または二環式のアリール環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤに記載の通りに調製され得る。
【１２１７】
【化２３４】
2017122097.tif 000236
【１２１８】
化合物Ａ５は、マロン酸エステル化合物Ｄ１（ＲｗはＣ１−４アルキル、および２，４，６−トリクロロフェニル）と反応させられて、化合物Ｄ２を生じる。化合物Ｄ２は、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３など）を用いて処理されて、化合物Ｄ３をもたらす。化合物Ｄ３は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において、Ｒ２置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）２である）またはＲ２置換されているアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ２（ｐｉｎ）２である）（Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ａ６を生じさせる。
【１２１９】
＜スキームＥ＞
Ｒ２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに記載の通りに調製され得る。
【１２２０】
【化２３５】
2017122097.tif 000237
【１２２１】
化合物Ｅ１は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において、化合物Ｄ３と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｅ２を生じさせる。化合物Ｅ２は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、化合物Ｃ２と反応させられて、化合物Ｅ３を生じる。
【１２２２】
＜スキームＦ＞
Ｒ２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに記載の通りに調製され得る。
【１２２３】
【化２３６】
2017122097.tif 000238
【１２２４】
任意に置換されている２−アミノピリジン化合物Ｆ１は、臭素化剤（例えば、Ｂｒ２およびＮＢＳなど）を用いて処理されて、化合物Ｆ２をもたらす。化合物Ｆ２は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において化合物Ｃ２と反応させられて、化合物Ｆ３を生じる。化合物Ｆ３は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、ＫＯＡｃなど）の存在下において、化合物Ｆ３ａと、好適な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）において反応させられて、化合物Ｆ４をもたらす。化合物Ｆ４は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において、化合物Ｄ３と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｆ５を生じさせる。
【１２２５】
＜スキームＧ＞
Ｒ２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに記載の通りに調製され得る。
【１２２６】
【化２３７】
2017122097.tif 000239
【１２２７】
任意に置換されているアゾール化合物Ｇ１（用語「Het」は、有効な価数によって許容される箇所に１つ、２つまたは３つのさらなる窒素の環要素を必要に応じてさらに含んでいるアゾール環系を指す）は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、化合物Ｄ３と反応させられて、化合物Ｇ２をもたらす。
【１２２８】
＜スキームＨ＞
Ｒ２が単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに記載の通りに調製され得る。
【１２２９】
【化２３８】
2017122097.tif 000240
【１２３０】
化合物Ｈ１（Ｒ２は、単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である）は、Bredereck’s試薬化合物Ｈ２（またはＤＭＦ−ＤＭＡなど）と反応させられて、化合物Ｈ３を形成する。化合物Ｈ３は、化合物Ｈ４（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて出発物質を化合物Ｈ４または化合物Ｈ５と反応させることによって複数のＲ１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応基を表す）と反応させられて、化合物Ｈ５をもたらす。
【１２３１】
＜スキームＩ＞
Ｒ２が単環式または二環式のアリール環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩに記載の通りに調製され得る。
【１２３２】
【化２３９】
2017122097.tif 000241
【１２３３】
化合物Ｄ３（Ｘは臭素などである）は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において、Ｒ２置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）２である）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ２（ｐｉｎ）２である）（Ｒ２は単環式または二環式のアリール環系またはヘテロアリール環系である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）おいて反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｉ１をもたらす。化合物Ｉ１は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、Ｒ１−Ｈ（Ｒ１は求核性のアミノ基またはヒドロキシル基などを含んでいる）と反応させられて、化合物Ｉ３をもたらす。
【１２３４】
また、化合物Ｉ１は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において、Ｒ１置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）２である）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ２（ｐｉｎ）２である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｉ３をもたらす。
【１２３５】
代替的に、化合物Ｄ３（Ｘは臭素などである）は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、Ｒ１−Ｈ（Ｒ１は求核性のアミノ基またはヒドロキシル基などを含んでいる）と反応させられて、化合物Ｉ２をもたらす。化合物Ｉ２は、Ｒ２置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）２である）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ２（ｐｉｎ）２である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｉ３をもたらす。
【１２３６】
＜スキームＪ＞
Ｒ２が単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＪに記載の通りに調製され得る。
【１２３７】
【化２４０】
2017122097.tif 000242
【１２３８】
化合物Ｊ１（Ｒ２は、単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である）は、塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなど）、ルイス酸（例えば、ＭｇＣｌ２など）および好適な溶媒（例えば、ＡＣＮなど）の存在下において、マロン酸エステル化合物Ｄ１と反応させられて、化合物Ｊ２をもたらす。化合物Ｊ２は、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基など）の存在下において、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３など）と反応させられて、化合物Ｊ３をもたらす。
【１２３９】
化合物Ｊ３は、塩基（例えば、ＮａＨなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）の存在下において、化合物Ｊ４（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて好適な出発物質を化合物Ｊ４、化合物Ｊ５または化合物Ｊ６と反応させることによって、複数のＲ１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応性基を表す）と反応させられて、化合物Ｊ５を生じる。化合物Ｊ５のカルボン酸エステル基は、好適な溶媒（例えば、ＴＦＡなど）において、酸性条件下に加水分解されかつ脱炭酸されて、化合物Ｊ６を生じさせ得る。
【１２４０】
【化２４１】
2017122097.tif 000243
【１２４１】
化合物Ｊ７（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて好適な出発物質を化合物Ｊ７、化合物Ｊ８または化合物Ｊ４と反応させることによって、複数のＲ１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応性基を表す）は、塩基（例えば、ＣｓＣＯ３など）、金属触媒（例えば、ＣｕＩなど）および配位子（例えば、２−ニコチン酸など）の存在下において、好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）の存在下において、マロン酸ジエステル化合物Ｄ１と反応させられて、ジエステル化合物Ｊ８を生じる。化合物Ｊ８のカルボン酸エステル基は、好適な溶媒系（例えば、ＭｅＯＨおよび水など）において、塩基（例えば、ＮａＯＨなど）を用いて加水分解され、それから好適な溶媒（例えば、水など）において、酸（例えば、ＨＣｌなど）を用いて脱炭酸されかつ酸性化されて、化合物Ｊ４を生じさせる。
【１２４２】
〔特定の合成例〕
より詳細に説明し、かつ理解を助けるために、以下の非限定的な実施例が提示されて、本明細書に記載の化合物の範囲をより十分に例証しており、当該実施例は、その範囲を特に限定するとされるべきではない。現在公知であり得るか、または今後開発され得る、当業者が同定する範囲にある本明細書に記載の化合物のそのような変形物は、本明細書に記載されており、かつ後ほど請求されているような化合物の範囲内にあるとみなされる。これらの実施例は、一部の化合物の調製を例示している。当業者は、これらの実施例に記載されている手法が、当業者によって述べられている通り、合成の実施において十分に機能し、したがってその実施にとっての好ましい様態を構成する手法を意味することを理解する。しかし、多くの変更が、開示されている特定の方法においてなされ得、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を依然として達成し得ることを、当業者が十分に理解することは十分に理解される。
【１２４３】
具体化されている化合物の以下の実施例以外において、明細書および特許請求の範囲に使用されている、成分、反応、条件および実験データなどの数量を表す数字のすべては、そうではないと示されている場合を除いて、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そのような数字のすべては、反応によってか、または可変の実験条件の結果として得られるべきであると求められている所望の性質に依存して変化し得る近似値を表す。したがって、実験再現性の予想される範囲内において、生じたデータに関して用語「約」は、標準偏差にしたがって平均値から変化し得る与えられたデータにとっての範囲を指す。さらに、与えられた実験結果について、生じたデータは、有効数字を損なうことなく、データを一貫して与えるために、切り上げられ得るか、または切り下げられ得る。少なくとも、および本願特許請求の範囲についての同等物の教義の適用に限定される試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数および当業者によって使用される端数計算手法を考慮して解釈されるべきである。
【１２４４】
本明細書の広い範囲を説明する数値範囲および数値パラメータは、近似値であり、後述される実施例に示されている数値は、可能な限り厳密に記録されている。しかし、任意の数値は、それぞれの試験計測に認められる標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を本来的に含んでいる。
【１２４５】
〔化合物の実施例〕
以上において、および本明細書の全体を通して使用されるとき、以下の略語は、特に断りがない限り、以下の意味を有していると理解される。
【１２４６】
【表１】
2017122097.tif 000244
【１２４７】
【表２】
2017122097.tif 000245
【１２４８】
【表３】
2017122097.tif 000246
【１２４９】
【表４】
2017122097.tif 000247
【１２５０】
＜実施例１＞
Ｃｐｄ７２の調製
【１２５１】
【化２４２】
2017122097.tif 000248
【１２５２】
ステップＡ：３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（３３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。溶液に、ジメチルカーボネート（０．４２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、鉱油における６０％分散物）を連続して加えた。混合物を、３０分にわたって６０℃まで加熱した。混合物を０℃まで冷却した後に、残余の水素化ナトリウムを、１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、塩性溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残油物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃ（２５％）を用いてシリカゲルから溶出させ、淡黄色の油状物として、メチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（４０５ｍｇ、８９％）を生じた。MS m/z 227.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.76 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.2 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.97 (2H, s), 3.78 (3H, s)。
【１２５３】
ステップＢ：メチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（４０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解させた。溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてオルトギ酸トリメチル（０．３０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１時間にわたって６０℃において撹拌した。揮発性物質を窒素の流れを用いて除去し、粗製のメチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３−ジメトキシプロパノエートを得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.18-7.15 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.10 (6H, s), 2.98 (2H, s)。
【１２５４】
ステップＣ：ステップＢからの粗製の材料（１．８ｍｍｏｌ）に、５−フルオロピリジン−２−アミン（２１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、そのままで１時間にわたって１６０℃まで加熱して、７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４７５ｍｇ、９２％）を得た。MS m/z 289.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, 8.5 Hz), 7.88 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s), 3.99 (3H, s)。
【１２５５】
ステップＤ：７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）においてピペラジン（４３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、０．５時間にわたって１５０℃において撹拌し、それからシリカゲルによってクロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２における０％〜８％のＭｅＯＨ（３％のＮＨ３）を用いて溶出した。黄色の粉末として表題の化合物（１７５ｍｇ、７１％）を得た。M.P. 191-195 ℃; MS m/z 355.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.20 (1H, d,J = 2.7 Hz), 8.07-8.02 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, s), 3.13 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.88 (4H, m), 2.34 (1H, br s)。
【１２５６】
後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例１にしたがって調製され得る。
【１２５７】
＜実施例２＞
Ｃｐｄ２３９の調製
【１２５８】
【化２４３】
2017122097.tif 000249
【１２５９】
ステップＡ：７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシジフェニル−２−イル）ホスフィン（SPhos、７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．０ｍＬ）の混合物を、１８時間にわたって８０℃のアルゴン雰囲気下において撹拌した。それから、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて希釈し、それからろ過して、固形物を除去した。ろ過物を、真空下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中における１０％〜２０％のアセトン）による精製、これに続くエーテル洗浄によって、明るい淡褐色の固体として、（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを生じた。MS m/z 469.0 [M+H]+。
【１２６０】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ）における（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって室温において撹拌した。混合物を、１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）に注いだ。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９：１）に抽出した。有機層を、真空下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１／０．１）によって、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８２ｍｇ、７９％）を黄色の固体として生じた。MS m/z 369.1 [M+H]+。
【１２６１】
ステップＣ：（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５００μＬ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏにおける３７％ｗ／ｗ、２００μＬ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液に加え、表題の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。有機層を、真空下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２における１０％のＭｅＯＨ）による精製によって、表題の化合物（３９ｍｇ、８５％）をオフホワイトの固体として生じた。M.P. 143 149 ℃; MS m/z 383.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d,1H, J = 3 Hz), 8.0-8.1 (m, 3H),.7.69 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.90 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.93 (3H, s), 2.81 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.49 (m, 1H, DMSO-d6により不明瞭), 2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 1H)。
【１２６２】
後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例２にしたがって調製され得る。
【１２６３】
＜実施例３＞
Ｃｐｄ６の調製
【１２６４】
【化２４４】
2017122097.tif 000250
【１２６５】
ステップＡ：エチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．８９７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１５０℃で加熱した。混合物を、溶解させ、それから凝固させた。１時間後に、混合物を、室温まで冷却し、ＭｅＣＮを用いて洗浄して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．３５６ｇ、５６％）を黄色の固体として得た。MS m/z 367.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (1H, dd,J = 2.9 Hz, 4.8 Hz), 8.11-8.07 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m),7.77 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 6.93 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s)。
【１２６６】
ステップＢ：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）における混合物を、１２０℃で加熱した。１５時間後に、揮発性物質を除去し、残渣を、ＭｅＣＮを用いて洗浄して、黄色の固体として表題の化合物（１．６７４ｇ、９１％）を得た。
M.P. 182-184 ℃; MS m/z 367.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (1H, d,J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz)
, 6.93 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.12 (4H, m), 2.88 (4H, m)。
【１２６７】
後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例３にしたがって調製され得る。
【１２６８】
＜実施例４＞
Ｃｐｄ１の調製
【１２６９】
【化２４５】
2017122097.tif 000251
【１２７０】
ステップＡ：ＰＰＡ（〜５ｇ）中にエチル３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．６８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で加熱した。０．５時間後に、暗紫色の混合物を、室温まで冷却し、氷冷水によって処理した。沈殿物を、ろ過し、水およびＭｅＣＮによって洗浄して、黄色がかった固体として２−（４−メトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．７５８ｇ、６５％）を得た。MS m/z 271.2 [M+H]+。
【１２７１】
ステップＢ：実施例３のステップＢにおける手順にしたがって、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）における７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、黄色の固体として表題の化合物（６６ｍｇ、６６％）を得た。M.P. 182-184 ℃; MS m/z 337.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.16 (2H, dd, J = 2.0 Hz, 7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.67(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 1.9 Hz, 7.0 Hz), 6.86 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.12 (4H, m), 2.87 (4H, m)。
【１２７２】
後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例４にしたがって調製され得る。
【１２７３】
＜実施例５＞
Ｃｐｄ８１およびＣｐｄ８２の調製
【１２７４】
【化２４６】
2017122097.tif 000252
【１２７５】
ステップＡ：４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の、アセトン（３０ｍＬ）における溶液に、Jone's試薬（５ｍＬ）を加えた。１５時間にわたる室温における撹拌後に、メタノール（２ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。ろ過物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水によって洗浄した。有機物を、乾燥させ、濃縮して、４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸（１．０２ｇ、９６％）を白色の固体として得た。MS m/z 235.2 [M-H]-。
【１２７６】
ステップＢ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）における４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸（１．０２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を加えた。６時間にわたる還流後に、溶液を濃縮して、４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾイルクロライドを得た。粗製の酸塩化物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．６５８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間にわたる室温における撹拌後に、混合物を水によって洗浄した。有機物を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２における５％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．５８ｇ、４８％）を琥珀色の油状物として得た。
【１２７７】
ステップＣ：ＴＨＦ（８ｍＬ）における４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．５８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．８３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間にわたる室温における撹拌後に、溶液を水によって洗浄した。有機物を、乾燥させ、濃縮して、１１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを白色の固体として得た（０．４５ｇ、９６％）。
【１２７８】
ステップＤ：粗製の１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−エタノン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジメチルカーボネート（１．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）における溶液に、室温においてＮａＨ（６０％、０．４４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたる７５℃における加熱後に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔｄ．）によってクエンチした。混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌによって中性に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機物を、乾燥させ、濃縮して、メチル３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエートを得た。MS m/z 299.1 [M+H]+。粗製の生成物を、次のステップに直接に使用した。
【１２７９】
ステップＥ：ステップＤからのメチル３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート（２ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびトリメトキシメタンの、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）における溶液を、６０℃で加熱した。１時間後に、揮発性物質を除去し、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．２２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって１５０℃で加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＣＮによって洗浄して、７−フルオロ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４６ｍｇ、２１％）を得た。MS m/z 355.1 [M+H]+。
【１２８０】
ステップＦ：７−フルオロ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）における混合物を、１２０℃で加熱した。１５時間後に、揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２０％のＭｅＯＨ）にかけて、２つの生成物を得た。
【１２８１】
Ｃｐｄ８１（８ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。M.P. 158-162 ℃; MS m/z 421.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.19 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.07 (4H, m), 2.50 (4H, m, DMSO-d6により不明瞭)；
そして、Ｃｐｄ８２（９ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。M.P. 245-248 ℃; MS m/z 407.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11(1H, m), 8.07-8.03 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.87 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.88 (4H, m)。
【１２８２】
後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例５にしたがって調製され得る。
【１２８３】
＜実施例６＞
Ｃｐｄ７０の調製
【１２８４】
【化２４７】
2017122097.tif 000253
【１２８５】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３のステップＡおよびＢにおける手順にしたがって調製された）の、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）における懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨにおける０．５Ｍ、１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間にわたる８０℃における加熱後に、揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（１０〜１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、表題の化合物（１８ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。M.P. 185-187 ℃; MS m/z 397.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.30 (4H, m), 2.98 (4H, m)。
【１２８６】
＜実施例７＞
Ｃｐｄ７４の調製
【１２８７】
【化２４８】
2017122097.tif 000254
【１２８８】
ステップＡ：２−アミノ−５−メチルピラジン（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）における溶液に、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．５７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって室温において撹拌した。沈殿物を、ろ過し、Ｅｔ２Ｏによって洗浄し、乾燥させて、黄色の固体を得た。固体を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、９０℃で加熱した。１．５時間後に、生じた褐色の固体を、濃縮し、ｐＨ７に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物を濃縮し、残渣を、粉末にし、ＭｅＣＮによって洗浄して、エチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．９９３ｇ、４８％）を褐色の固体として得た。MS m/z 206.2 [M+H]+。
【１２８９】
ステップＢ：エチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．９７１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．９８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）およびＭｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）における溶液に、室温においてＮａＨ（６０％、０．５０３ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分にわたる７０℃における加熱後に、混合物を、室温まで冷却し、氷を用いてクエンチさせ、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物を、混合し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、エチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．９３ｇ、７８％）を褐色がかった油状物として得た。
【１２９０】
ステップＣ：実施例１のステップＢにおける手順にしたがって、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．９１３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（０．８１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）から、次のステップに直接に使用されるケタールを生成した。
【１２９１】
ステップＤ：実施例１のステップＣにおける手順にしたがって、粗製のジメトキシプロパノエート（ステップＣから）および２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（０．４２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３４４ｇ、３１％）を褐色がかった固体として得た。MS m/z 295.9 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (1H, s), 8.97-8.96 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 7.08 (1H, s), 2.42 (3H, S)。
【１２９２】
ステップＥ：実施例３のステップＢにおける手順にしたがって、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）における７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物（２８ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。M.P. 221-225 ℃; MS m/z 362.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.90 (4H, m), 2.44 (3H, s)。
【１２９３】
後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例７にしたがって調製され得る。
【１２９４】
＜実施例８＞
Ｃｐｄ２９の調製
【１２９５】
【化２４９】
2017122097.tif 000255
【１２９６】
ステップＡ：実施例７のステップＡにおける手順に従って、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチルピリジン（５．４１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）から、エチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色がかった固体として得た（９．５０ｇ、９３％）。MS m/z 205.1 [M+H]+。
【１２９７】
ステップＢ：実施例７のステップＢにおける手順に従って、トルエン（５ｍＬ）中のエチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（０．２９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０．２０ｇ、５ｍｍｏｌ）から、エチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを黄色の固体として得た（０．６２ｇ、１００％）。MS m/z 243.1 [M+H]+。
【１２９８】
ステップＣ：実施例４のステップＡにおける手順に従って、ＰＰＡ（〜５ｇ）中のエチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（３３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た（１７ｍｇ、６％）。MS m/z 295.2 [M+H]+。
【１２９９】
ステップＤ：実施例３のステップＢにおける手順に従って、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（１９ｍｇ、８３％）。M.P. 193-198 ℃; MS m/z 361.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.55 (1H, d, 9.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (1H, s), 3.23 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.29 (3H, s)。
【１３００】
＜実施例９＞
Ｃｐｄ１７０の調製
【１３０１】
【化２５０】
2017122097.tif 000256
【１３０２】
ステップＡ：ジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（３．７６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で６時間加熱した後、この混合物を濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに加え、水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジエチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートを薄茶色の固体として得た。これを次のステップで直接用いた。MS m/z 269.1 [M+H]+。
【１３０３】
ステップＢ：ジエチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（〜４７ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（７２ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間還流した後、この混合物を最小の体積まで濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水およびＭｅＣＮで洗浄して、エチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを黄褐色の固体として得た（６．７ｇ、６４％）。MS m/z 222.1 [M+H]+。
【１３０４】
ステップＣ：ＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（７．１８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流した。黒っぽい混合物を濃縮し、ＭｅＣＮで洗浄して、エチル４−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（５．１９７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーに供して、さらなる１．４２ｇの生成物を得た（６．６１７ｇ、８５％）。MS m/z 240.1 [M+H]+, 242.1 [M+2+H]+。
【１３０５】
ステップＤ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（５．１９７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３．９０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｎ２下で１５時間加熱した。この混合物をロトバップ（rotovap）で濃縮して大部分のＤＭＦを除去し、水で洗浄した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜５％ＭｅＯＨ）に供して、エチル４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た（３．９０ｇ、８２％）。MS m/z 220.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (1H, s), 7.49 (1H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz)。
【１３０６】
ステップＥ：−７８℃において、ｔ−ブチルアセテート（１．６３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（１．５ Ｍ、０．９７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、−３０℃において、この溶液を、エチル４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．３３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にカニューレ挿入した。１時間後、この混合物をｐＨ５〜６に調節した飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２％〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ｔ−ブチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを黄色の油状物として得た（１．６９６ｇ、９７％）。MS m/z 290.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.02 (2H, s), 2.70 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.38 (9H, s)。
【１３０７】
ステップＦ：ｔ−ブチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（４．８６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｍｏｌ）溶液を、蓋をしたチューブ中で、１２０℃で加熱した。１時間後、この溶液を室温まで冷却し、揮発性物質を除去して、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを黄色の固体として得た（４．４４ｇ、９８％）。MS m/z 262.2 [M+H]+。
【１３０８】
ステップＧ：２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴｓ（１２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で加熱した。８時間後、この混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィーにかけて、２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、７１％）。MS m/z 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.97-8.95 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.16-8.12 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.03 (1H, s), 2.73, (3H, s), 2.43 (3H, s)。
【１３０９】
ステップＨ：実施例３のステップＢの手順に従って、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を黄色の固体として得た（３１３ｍｇ、８０％）。M.P. 254-256 ℃; MS m/z 390.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz),7.71 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.54 (1H, s), 6.95 (1H, s), 3.25 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.51 (4H, m, DMSO-d6により不明瞭), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
【１３１０】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例９に従って調製され得る。
【１３１１】
＜実施例１０＞
Ｃｐｄ１６３の調製
【１３１２】
【化２５１】
2017122097.tif 000257
【１３１３】
ステップＡ：実施例５のステップＥの手順に従って、２−アセチル−４−メチルチアゾール（７０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（１５ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中に６０％分散、１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）から、メチル３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエートを得た。粗生成物を次のステップで直接用いた。MS m/z 200.1 [M+H]+。
【１３１４】
ステップＢ：実施例１のステップＢの手順に従って、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（１４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、ジメトキシプロパノエートを得た。
【１３１５】
ステップＣ：実施例１のステップＣの手順に従って、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のステップＢからのジメトキシプロパノエートおよび２−アミノ−４−フルオロ−ピリジン（２０１．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７５．５ｍｇ、６７％）を得た。MS m/z 262.1 [M+H]+。
【１３１６】
ステップＤ：実施例３のステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を得た（２０ｍｇ、３０％）。M.P. 142 147 ℃; MS m/z 328.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 18.6 Hz), 8.11-8.16 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.29-3.31 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 2.67-2.69 (2H, m), 2.47 (3H, s)。
【１３１７】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１０に従って調製され得る。
【１３１８】
＜実施例１１＞
Ｃｐｄ９２の調製
【１３１９】
【化２５２】
2017122097.tif 000258
【１３２０】
ステップＡ：５−フルオロニコチン酸（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１．４ＭのメチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ：トルエン（３：１）溶液（１１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この溶液を室温まで温めた。この溶液を室温で４時間撹拌し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中に分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）で溶出して、１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタノンを白色の粉末として得た（２９０ｍｇ、２９％）。
【１３２１】
ステップＢ：実施例５のステップＤの手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のステップＡからのメチルケトン（０．４４ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、鉱油中に６０％分散、５．２５ｍｍｏｌ）から、メチル３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノエートをオフホワイトの粉末として得た（２７８ｍｇ、６７％）。
【１３２２】
ステップＣ：メチル３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノエート（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１６０℃で１時間加熱した。混合物を１２０℃まで冷却し、ピペラジン（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中のシリカ上にロードし、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜８％ＭｅＯＨ（３％ＮＨ３）で溶出した。表題の化合物を黄色の粉末として得た（３７ｍｇ、１６％）。M.P. 201-208 ℃; MS m/z 326.2 [M+H]+; 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.25 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42 (1H, d,J = 10.2 Hz), 8.22 (1H, d, 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.37 (1H, br s)。
【１３２３】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１１に従って調製され得る。
【１３２４】
＜実施例１２＞
Ｃｐｄ９８の調製
【１３２５】
【化２５３】
2017122097.tif 000259
【１３２６】
ステップＡ：１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（９０７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．７８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）と合わせた。室温で４時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次のステップで直接用いた。
【１３２７】
ステップＢ：ステップＡからの粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１．４ＭのメチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ：トルエン（３：１）溶液（１１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この溶液を室温まで温めた。この溶液を５０℃で１時間撹拌し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中で分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）で溶出して、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）エタノンを白色の粉末として得た（３２３ｍｇ、３３％）。
【１３２８】
ステップＣ：実施例５のステップＥの手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のステップＢからのメチルケトン、ジメチルカーボネート（０．４６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２２０ｍｇ、鉱油中に６０％分散、５．５ｍｍｏｌ）から、メチルメチル３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソプロパノエートをオフホワイトの粉末として得た（１２０ｍｇ、２７％）。MS m/z 216.1 [M H]-。
【１３２９】
ステップＤ：実施例１１のステップＣの手順に従って、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソプロパノエート（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１９４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物をオフホワイトの粉末として得た（４０ｍｇ、２６％）。M.P. 266-272 ℃。MS m/z 346.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ 11.3 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.49 (1H,d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, m), 3.14 (4H,m), 2.89 (4H, m), 2.36 (1H, br s)。
【１３３０】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１２に従って調製され得る。
【１３３１】
＜実施例１３＞
Ｃｐｄ１０７の調製
【１３３２】
【化２５４】
2017122097.tif 000260
【１３３３】
ステップＡ：実施例１２のステップＡの手順に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（９０７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．７８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（５０５ｍｇ、４０％）。
【１３３４】
ステップＢ：実施例１２のステップＢの手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップＡからの生成物（５０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メチルマグネシウムブロマイド（３．６ｍｍｏｌ）から、１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタノン（２７５ｍｇ、７０％）を得た。
【１３３５】
ステップＣ：実施例５のステップＥの手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップＢからのメチルケトン（２７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（０．３５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、鉱油中に６０％分散、４．２５ｍｍｏｌ）から、メチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−オキソプロパノエートをオフホワイトの粉末として得た（２１５ｍｇ、５８％）。
【１３３６】
ステップＤ：実施例１１のステップＣの手順に従って、ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中のメチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−オキソプロパノエート（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物をオフホワイトの粉末として得た（４０ｍｇ、１２％）。M.P. 258-270 ℃; MS m/z 347.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 8.06 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.73 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 2.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.10 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.34 (1H, br s)。
【１３３７】
＜実施例１４＞
Ｃｐｄ１７１の調製
【１３３８】
【化２５５】
2017122097.tif 000261
【１３３９】
パート１，ステップＡ：２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１．２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびジメチルマロネート（５７．０ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）の混合物を２３０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮ（３ｘ）で洗浄して、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黒っぽい固体として得た（１４ｇ）。これを次のステップで直接用いた。MS m/z 181.3 [M+H]+。
【１３４０】
パート１，ステップＢ：ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１３．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）中の粗製７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４ｇ、〜７７ｍｍｏｌ）の黒っぽい混合物を１１０℃で１５時間加熱した。揮発性物質を除去し、黒っぽい残渣を氷水で処理し、水（３ｘ）で洗浄して乾燥させて、茶色の固体を得た。粗製の茶色の固体をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）に供して、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た（９．８４ｇ、５０％、２ステップ）。MS m/z 199.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 4.7 Hz), 8.27-8.23 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz), 6.56 (1H, s)。
【１３４１】
【化２５６】
2017122097.tif 000262
【１３４２】
パート２：ジオキサン（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下、８５℃で加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを薄オレンジ色の固体として得た（１．３０ｇ、１００％）。MS m/z 260.4 [M+H]+。
【１３４３】
【化２５７】
2017122097.tif 000263
【１３４４】
パート３，ステップＡ：２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．４３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．６４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（６ｍＬ）の混合物を脱気し、次いでＮ２下、６０℃で３．５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、７−フルオロ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの固体として得た（０．６４ｇ、９８％）。MS m/z 296.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.96-8.95 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz), 8.16-8.12 (1H, m), 7.91-7.88 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, s), 2.67 (3H, s)。
【１３４５】
パート３，ステップＢ：ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィーに供して、表題の化合物を黄色の固体として得た（４６ｍｇ、６１％）。M.P.178-183 ℃; MS m/z 376.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (1H, d, J =1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz), 8.11 (1H,
dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.06 (1H, s), 3.25 (4H, m), 2.66 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
【１３４６】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１４に従って調製され得る。
【１３４７】
＜実施例１５＞
Ｃｐｄ１０９の調製
【１３４８】
【化２５８】
2017122097.tif 000264
【１３４９】
ステップＡ：２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）を、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）と合わせた。この混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。集めた沈殿物をＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の粉末として得た（１．１３ｇ、８８％）。MS m/z 257.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.90 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.07 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.58 (2H, s), 6.53 (1H, d, 8.9 Hz)。
【１３５０】
ステップＢ：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３６０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）中のクロロアセトン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１２０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で分画した。有機層を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０％〜６％）を用いてシリカから溶出し、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄褐色の粉末として得た（１３６ｍｇ、４６％）。MS m/z 295.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.40 (1H, s), 8.95 (1H, m), 8.14 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.9 Hz), 7.85 (2H, m), 7.54 (1H, J = 9.4), 7.08 (1H, s), 2.36 (3H, s)。
【１３５１】
ステップＣ：７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のピペラジン（６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１５０℃で１時間加熱した。混合物をシリカ上にロードし、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜８％ＭｅＯＨ（３％ＮＨ３）で溶出して、表題の化合物を黄褐色の粉末として得た（３３ｍｇ、６１％）。M.P. 259-267 ℃; MS m/z 361.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, s), 3.15 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.36 (3H, s)。
【１３５２】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１５に従って調製され得る。
【１３５３】
＜実施例１６＞
Ｃｐｄ２０９の調製
【１３５４】
【化２５９】
2017122097.tif 000265
【１３５５】
ステップＡ：３−フルオロピリジン−２−アミン（５．０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（８．０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にクロロアセトン（４．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で加熱して、ＣＨ３ＣＮを揮発させた。１時間後、温度を２時間１２０℃まで上昇させた。混合物を冷却して固化した。固体物質をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。水溶液に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。沈殿物が形成され、それを真空濾過によって集めた。固体物質をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２中のシリカ上にロードし、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）で溶出して、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを黄褐色の粉末として得た（４．６５ｇ、４５％）。MS m/z 229.2 [M+H]+, 231.2 [M+2+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.72 (1H, s),7.79 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.35 (3H, s)。
【１３５６】
ステップＢ：実施例１４のパート２の手順に従って、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）から、８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。粗生成物を次のステップで直接用いた。
【１３５７】
ステップＣ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、ステップＡからの８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの粗生成物および２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１のステップＢの手順に従って調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、８ｍＬ）から、７−フルオロ−２−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄褐色の粉末として得た（８６０ｍｇ、６９％）。MS m/z 313.0 [M+H]+。
【１３５８】
ステップＤ：実施例１４のパート３のステップＢの手順に従って、７−フルオロ−２−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を黄褐色の粉末として得た（３４ｍｇ、４３％）。M.P. 282-288 ℃; MS m/z 379.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ 9.26 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.98 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.35 (1H, br s)。
【１３５９】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１６に従って調製され得る。
【１３６０】
＜実施例１７＞
Ｃｐｄ１８２の調製
【１３６１】
【化２６０】
2017122097.tif 000266
【１３６２】
ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、３−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（〜４．８５ｍｍｏｌ、実施例１４のパート２の手順に従って調製した粗生成物）および２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．６４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）から、７−フルオロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、１００％）を茶色の固体として得た。MS m/z 290.4 [M+H]+。
【１３６３】
ステップＢ：ＤＭＡ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン４−オン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で加熱した。４時間後、揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、表題の化合物を黄色の固体として得た（６３ｍｇ、３６％）。M.P. 166-170 ℃; MS m/z 356.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (1H,d, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 11.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.02 (1H, s), 4.03 (3H, s), 3.20 (4H, m), 2.94 (4H, m)。
【１３６４】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１７に従って調製され得る。
【１３６５】
＜実施例１８＞
Ｃｐｄ１９１の調製
【１３６６】
【化２６１】
2017122097.tif 000267
【１３６７】
ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３９．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９７．６ｍｇ、４０％）を得た。MS m/z 245.1 [M+H]+。
【１３６８】
ステップＢ：実施例１４のパート３のステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を得た（３２．１ｍｇ、４９．５％）。M.P. 168-170 ℃; MS m/z 325.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.63 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.54-3.57 (2H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
【１３６９】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１８に従って調製され得る。
【１３７０】
＜実施例１９＞
Ｃｐｄ１２８の調製
【１３７１】
【化２６２】
2017122097.tif 000268
【１３７２】
ステップＡ：２ｍＬのアセトニトリル中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（水中に１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。固体を濾過し、ジクロロメタン、水およびアセトニトリルで洗浄して、７−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４９ｍｇ、８９％）を得た。MS m/z 281.1 [M+H]+。
【１３７３】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペラジン（１５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で室温において処理した。この溶液を１６０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮せずにシリカゲルにロードし、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０％〜２０％）で溶出して、表題の化合物を得た（７４．８ｍｇ、６０％）。M.P. 252-255 ℃; MS m/z 347.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.8 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 2.0 Hz)), 8.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.0-7.9 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 (1H, m), 6.9 (1H, s), 6.48 (1H, br. m). 3.1 (4H, m), 2.85 (4H, m)。
【１３７４】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１９に従って調製され得る。
【１３７５】
＜実施例２０＞
Ｃｐｄ１５３の調製
【１３７６】
【化２６３】
2017122097.tif 000269
【１３７７】
ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従った鈴木カップリングによって調製した２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過したところ黄色の粉末が残り、これをＭｅＯＨで洗浄して、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、９９％）を得た。MS m/z 441.0 [M+H]+。
【１３７８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４８μＬ、０．２１ｍｍｏ）と合わせた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴下して添加した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【１３７９】
ステップＣ：ステップＢからの粗生成物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。１０分間置いた後、揮発性物質を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）中で分画した。有機層を除去して濃縮し、表題の化合物を得た（３６ｍｇ、７０％）。M.P. 180-186 ℃; MS m/z 369.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.36 (1H, br), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【１３８０】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２０に従って調製され得る。
【１３８１】
＜実施例２１＞
Ｃｐｄ１７９の調製
【１３８２】
【化２６４】
2017122097.tif 000270
【１３８３】
ステップＡ：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＣＮで希釈した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ）で洗浄して、乾燥させて、２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの固体として得た（２２５ｍｇ、６１％）。MS m/z 345.4 [M+H]+。
【１３８４】
ステップＢ：ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１２０℃で４時間加熱した。ＤＭＡを除去し、混合物をＣＨ３ＣＮで希釈した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ）で洗浄し、乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た（３１０ｍｇ、９５％）。M.P. 204-206℃; MS m/z 311.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (1H,d, J = 1.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.68 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.87 (4H, m), 2.16 (3H, s)。
【１３８５】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２１に従って調製され得る。
【１３８６】
＜実施例２２＞
Ｃｐｄ１４３の調製
【１３８７】
【化２６５】
2017122097.tif 000271
【１３８８】
ステップＡ：実施例１のステップＡの手順に従って、メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、メチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，３−ジメトキシプロパノエートを得た。粗生成物を精製せずに次のステップで直接用いた。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 6.93 (3H, m), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.12 (6H, s), 2.92 (2H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.1Hz)。
【１３８９】
ステップＢ：上述のケタール中間体に、５−ブロモピリジン−２−アミン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。粗生成物をアセトニトリルで粉砕し、濾過して、表題の化合物を白色の固体として得た（６．８ｇ、９４％）。MS m/z 360.9 [M+H]+, 362.9 [M+2+H]+。
【１３９０】
ステップＣ：実施例１４のパート３のステップＡにおける手順に従って、アセトニトリル（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｂ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．２２ｍｇ、９５％）。MS m/z 464.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (s,1H), 4.09 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【１３９１】
ステップＤ：ステップＡから得られた中間体を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。有機物を乾燥させ、濃縮し、塩基性アルミナカラム上でクロマトグラフィーに供し、メタノール（１０％）を伴うジクロロメタンで溶出して、表題の化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、８８％）。M.P. 196-198 ℃; MS m/z 364.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.41 (bs, 2H)。
【１３９２】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２２に従って調製され得る。
【１３９３】
＜実施例２３＞
Ｃｐｄ１８８の調製
【１３９４】
【化２６６】
2017122097.tif 000272
【１３９５】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ、３７％、〜０．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）中で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、重炭酸ナトリウムで中和した。有機物を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（２６ｍｇ、８３％）。M.P. 165-168 ℃; MS m/z 378.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (bs, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.51 (s, 3H)。
【１３９６】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２３に従って調製され得る。
【１３９７】
＜実施例２４＞
Ｃｐｄ１４４の調製
【１３９８】
【化２６７】
2017122097.tif 000273
【１３９９】
ステップＡ：酢酸エチル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例２２のステップＣに示したとおりに調製した）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（１０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０／７０）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た（７５ｍｇ、７５％）。これをさらに精製することなく次のステップで直接用いた。MS m/z 466.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2, 8.5 Hz,1H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.69-2.65 (1H, m), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.24 (s, 9H)。
【１４００】
ステップＢ：実施例２２のステップＤの手順に従って、上述のステップＡからの生成物およびジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）から、表題の化合物を白色の固体として得た（４９ｍｇ、８３％）。M.P. 214-217 ℃; MS m/z 366.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H)。
【１４０１】
＜実施例２５＞
Ｃｐｄ１６４の調製
【１４０２】
【化２６８】
2017122097.tif 000274
【１４０３】
実施例２３の手順に従って、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０μＬ、３７％、０．볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鞼볯隼뷯螽胣鞼볯薼볯芀⹍⹐ㄠㄸㄭ㌸莄※卍洠稯㌠〸ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㜮‶搨‬⁊‽′穈‬䠱Ⱙ㠠〮⠠摤‬⁊‽ⰲ㤠䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐸⠠摤‬⁊‽ⰲ㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜷⠠Ɽ䨠㴠㈠䠠ⱺ䠱Ⱙ㜠㜮′搨‬⁊‽⸹‵穈‬䠱Ⱙ㜠〮‹搨‬⁊‽⸸‵穈‬䠱Ⱙ㜠〮‱猨‬䠱Ⱙ㌠㠮‹猨㌬⥈‬⸳㐸⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄹ⠠Ɽ䨠㴠㤠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㌷㈭㘮‴洨‬䠱Ⱙ㈠㈮′猨‬䠳Ⱙ㈠〮‱琨‬⁊‽⸸‵穈‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㔸⠠Ɑ㈠⥈‬⸱ㄷㄭ㘮‹洨‬䠲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ醼臣몤臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣閁苣ꪁ苣隌郥ꦉ臣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨膀雨ꒉ臣袂臣趏뿥ꆝ믤ꮁ뷧趁迦袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣龮雦设볯閼臣鎾臣ꚁꫨ붣臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯隼볯㲞牢ਾ†볯邽뷯銼볯鎼臣뾪ꏨઽ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈱〲㜹琮晩㸢〲㜱㈱〲㜹琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃菣醼볯龮雦设볯钼臣醃菣袃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣뢂苣궂苣뎃볯閼뷯겼볯궸臣鞼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯隼볯醼뷯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣覼胣ꮼ볯ꆼ뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣鎃苣袼菣誃苣ꦃ菣袃볯뢂菣궃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣覃볯醼볯銼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯閼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯芀菣궃菣뢅臣ꒁ臣ꚁ胣䶁⁓⽭⁺㈳⸷‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄷ㈲㤰⸷楴≦㈾㄰ㄷ㈲㤰⸷楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾���噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醃菣袃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣袃菣Ꚃ菣鎃苣袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꊂ菣覃볯銼볯隼뷯겼胣銼볯隼뷯趽뷯貽胣뒼볯ꚼ룤ꮁ볯躼볯궼볯뚺뛦銂胣ꊂ菣뒂菣许胣銈볯颼蓢ꞁ믦许臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꺼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖苣誂闩辁룦膂臣芀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣붣鋥궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀苣벃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣覜ꧦꦉ苣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꦡ鿥Ꞁ苣ꮃ菣誃苣ꦃ菣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣鮾臣膀菣궂苣뎃룤꺁볯薼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣ꚁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀볯鞼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈱〲㜹琮晩㸢〲㜱㈱〲㜹琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃菣鎼볯릂菣莃菣ꆼ볯龮雦设볯钼臣醃菣袃볯꺁苣蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯钼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣覃볯醼볯銼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯醼볯銼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯銼뷯螽胣隼볯薼볯芀卍洠稯㐠㐶㌮嬠⭍���猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃菣鎼볯릂菣莃菣ꊼ볯龮雦设볯銼臣릂菣莃菣ꊼ臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸臣ꢼ볯貽볯钼볯膀볯趽볯覼臣覂胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂뻥龁볯醼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯芀⹍⹐ㄠ㘴ㄭ〵莄※卍洠稯㌠㐶㈮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㜮″搨‬⁊‽′穈‬䠱Ⱙ㠠㈮″搨Ɽ䨠㴠㈠‬⸹‵穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‵搨Ɽ䨠㴠㈠‬⸸‵穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‸搨‬⁊‽⸲‵穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‱搨‬⁊‽⸹‵穈‬䠱Ⱙ⸷〱⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔰⠠ⱳㄠ⥈‬⸶〶⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㤸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㔸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㤲⠠獢‬䠲Ⱙ㈠㐮ⴰ⸲㘳⠠Ɑ㐠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯㲞牢ਾ†볯邽뷯銼볯鞼臣뾪ꏨઽ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈱〲㜹琮晩㸢〲㜱㈱〲㜹琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯膽볯袼觩릲룤ꮁ볯邼볯蚈闦膀볯銼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆄ냦뒼볯ꚼ룤꺁볯銈볯辽뷯銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꮁ껥ꦸ臣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꚼ裢钼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀냥辇臣랰냦銂럦ꂊ臣ꚁ胣趏뿥銂苣ꢂ菣膃臣龁胣Ꞥ菩蚈臣뒼볯ꚼ苣꺏駧閁臣龁뻥膀臣꺁럦袐觧ꮁ苣벃菣ꮃ苣뮷諥鞁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯醼볯銼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뻥龁胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ铧蒁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣���苣것菣袃苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뒼볯ꆼ볯邼볯閼뷯겼볯邼볯閼뷯겼볯궸臣邼蓢ꞁ뫦ꎧ臣鮁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣몇駧龎雦貁뛦袁苣뺁臣膀볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣Ꞥ菩蚈臣뒼볯ꆼ苣꺏駧閁臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧ꮁ냦랆臣龁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂뻥龁볯閼볯趽뷯膀볯릂菣莃菣ꞁ볯钼볯颼볯覼胣䶂倮‮㈲ⴱ㈲‴蓢㮃䴠⁓⽭⁺㠳⸲′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㠠㔮‸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲‹穈Ⱙ㜬㠮ⴱ⸷㘸⠠䠲‬⥭‬⸷㌷㜭㜮‸㈨ⱈ洠Ⱙ㜠〮‸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‷穈Ⱙ㜠〮‱ㄨⱈ猠Ⱙ㐠㠮ⴲ⸴㘸⠠䠱‬⥭‬⸳㜸⠠䠳‬⥳‬⸳㌸⠠䠳‬⥳‬⸳㌲㌭㈮‷㈨ⱈ洠Ⱙ㌠〮ⴴ⸳㤰⠠䠲‬⥭‬⸲㌱㈭ㄮ‸㈨ⱈ洠Ⱙㄠ㠮ⴵ⸱ㄹ⠠䠲‬⥭胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ볯ꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂臣覂臣讂賥袐觧꾁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ胣겖觥誁苣뎁迥鲿鷦뚻臣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ껥붖뻤銼볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鲼껥붖뻤銼볯麼戼㹲 ꎼ뷯蒽볯銼臣뾪ꏨઽ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈱〲㜹琮晩㸢〲㜱㈱〲㜹琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼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