(57)【要約】【課題】従来よりも温和な条件の下、工程数を削減し、簡便な操作で、経済的かつ効率的にフェニルアミノピリジン化合物を製造できる技術の構築が望まれている。【解決手段】フェニルアミノピリジン化合物の製造方法であって、アニリン化合物とハロゲン化ピリジン化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させてフェニルアミノピリジン化合物を得る工程を有する、フェニルアミノピリジン化合物の製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェニルアミノピリジン化合物の製造方法であって、
一般式（I）に示すアニリン化合物と一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させて一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を得る工程を有する、フェニルアミノピリジン化合物の製造方法。
【化１】
2017171613.tif 000012
（一般式（I）中、Ｒaは−ＯＲ1又は−Ｒ2であってＲ1及びＲ2はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｍは０〜５の整数である）
【化２】
2017171613.tif 000013
（前記一般式（II）中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒbは−ＯＲ3、−Ｒ4、又はハロゲン原子あってＲ3及びＲ4はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｎは０〜４の整数である）
【化３】
2017171613.tif 000014
（前記一般式（III）中、Ｒaは−ＯＲ1又は−Ｒ2であってＲ1及びＲ2はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｍは０〜５の整数であり、ここで、（Ｒa）mは前記一般式（I）における（Ｒa）mと同一であり、Ｒcは−ＯＲ5、−Ｒ6又はハロゲン原子であってＲ5及びＲ6はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｑは０〜４の整数であり、ここで、Ｒcは−ＯＲ5又は−Ｒ6である場合には、（Ｒc）qは前記一般式（II）における（Ｒb）nと同一であり、Ｒcはハロゲン原子である場合には、前記一般式（II）における（Ｒb）nのＲbと同一であるが、ｑはｎと同じかｎよりも小さな整数である）
【請求項２】
前記ｍが、０、１、又は３である請求項１に記載のフェニルアミノピリジン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記ｎが、０である請求項１又は２に記載のフェニルアミノピリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記反応溶媒が、テトラヒドロフランである請求項１〜３の何れか一項に記載のフェニルアミノピリジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアミノピリジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルアミノピリジン化合物は、医薬品や動物薬、農薬等の原料や中間体として利用されている。具体的には、抗癌剤や抗炎症剤、農業用殺菌剤、殺虫剤等の原料や中間体として有用であることが知られている。
【０００３】
従来において、フェニルアミノピリジン化合物の製造方法としては、例えば、特許文献１に記載されるように、ピリジン-N-オキシド化合物とアニリン化合物を、アルキル−若しくはアリール−スルホニルクロライドの存在下、アルカリ金属水酸化物等の塩基性触媒と反応させ、続いて酸性触媒加水分解によりフェニルアミノピリジン化合物を得る方法、アルカリ金属のヒドリド又はアルカリ金属のアミド等の塩基の作用下、2−アニリノピリジン化合物とハロゲン化ベンゼン化合物を反応させてフェニルアミノピリジン化合物を得る方法、及びハロゲン化ピリジン化合物とアニリン化合物を150〜170度の高温下で反応させてフェニルアミノピリジン化合物を得る方法（特許文献１で引用する非特許文献１を参照）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−３４０６３１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】D. M. Bieley他著、J. Med. Chem., 14(5), p439-443
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来のピリジン-N-オキシド化合物とアニリン化合物とを出発物質にするフェニルアミノピリジン化合物の製造方法は、塩基性触媒と反応させた後に酸性触媒と反応させるものであることから、触媒の回収のための煩雑な工程が必要となり、工程数が増加する共に工程が複雑化するとの問題点がある。アルキル金属のヒドリドやアルキル金属のアミド等を利用する方法は、有機溶媒への溶解性が低いことから反応効率が低下するという問題もある。さらに、高温下でハロゲン化ピリジンとアニリン化合物を反応させる方法は、多大な熱エネルギーを要するうえに、高温処理のための装置が必要となり、コストが嵩むという問題がある。
【０００７】
そこで、従来よりも温和な条件の下、少ない工程数の簡便な操作で、経済的かつ効率的にフェニルアミノピリジン化合物を製造できる技術の構築が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、アニリン化合物とハロゲン化ピリジン化合物とを、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体等のアルカリ金属を含む液体と反応させることにより、安定的かつ効率的にフェニルアミノピリジン化合物を製造できることを見出した。かかるフェニルアミノピリジン化合物の製造方法は、高価な試薬類や装置等を必要とせず経済的に有利であると共に、煩雑な化学的手法を必要とせず少ない工程数で簡便かつ短時間にフェニルアミノピリジン化合物を製造できる。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、フェニルアミノピリジン化合物の製造方法に関するものであり、その特徴構成は、一般式（I）に示すアニリン化合物と一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させて一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を得る工程を有する、点にある。
【化１】
2017171613.tif 000003
（一般式（I）中、Ｒaは−ＯＲ1又は−Ｒ2であってＲ1及びＲ2はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｍは０〜５の整数である）
【化２】
2017171613.tif 000004
（前記一般式（II）中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒbは−ＯＲ3、−Ｒ4、又はハロゲン原子あってＲ3及びＲ4はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｎは０〜４の整数である）
【化３】
2017171613.tif 000005
（前記一般式（III）中、Ｒaは−ＯＲ1又は−Ｒ2であってＲ1及びＲ2はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｍは０〜５の整数であり、ここで、（Ｒa）mは前記一般式（I）における（Ｒa）mと同一であり、Ｒcは−ＯＲ5、−Ｒ6又はハロゲン原子であってＲ5及びＲ6はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｑは０〜４の整数であり、ここで、Ｒcは−ＯＲ5又は−Ｒ6である場合には、（Ｒc）qは前記一般式（II）における（Ｒb）nと同一であり、Ｒcはハロゲン原子である場合には、前記一般式（II）における（Ｒb）nのＲbと同一であるが、ｑはｎと同じかｎよりも小さな整数である）
【００１０】
本構成によれば、取り扱いが容易なアルカリ金属を含む液体を用いているので、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に、フェニルアミノピリジン化合物を製造することができ、経済的かつ工業的にも非常に有利である。しかも、安定的かつ効率的にフェニルアミノピリジンを製造することができる。ここで、ナトリウムに代表されるアルカリ金属は、地球上に極めて広く分布していることから、サステナビリティーにも優れた技術である。
【００１１】
他の特徴構成は、前記ｍが、０、１、又は３である、点にある。
【００１２】
本構成によれば、置換基を有しない、若しくは、置換基を１又は３つ有するアニリン化合物を出発物質として、2-フェニルアミノピリジン、2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ピリジン、2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリジン等の、フェニル基に置換基を有しない、若しくは置換基を１又は３つ有するフェニルアミノピリジン化合物を安定的かつ効率的に製造する方法を提供できる。これにより、上記フェニルアミノピリジン化合物を、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に、経済的及び工業的に有利に提供することができる。
【００１３】
他の特徴構成は、前記ｎが、０である、点にある。
【００１４】
本構成によれば、２位でのハロゲン原子での置換を除いては置換基を有しないハロゲン化ピリジン化合物を出発物質として、2-フェニルアミノピリジン、2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ピリジン、2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリジン等の、ピリジル基に置換基を有しないフェニルアミノピリジン化合物を安定的かつ効率的に製造する方法を提供できる。これにより、上記フェニルアミノピリジン化合物を、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に、経済的及び工業的に有利に提供することができる。
【００１５】
他の特徴構成は、前記反応溶媒が、テトラヒドロフランである、点にある。
【００１６】
本構成によれば、安価で当該技術分野で汎用される溶媒であるテトラヒドロフラン（以下、「THF」と称する場合がある）を用いることで更に経済的に有利なフェニルアミノピリジンの製造方法を提供することができる。また、THFは優れた溶解性を有していることから、出発物質であるアニリン化合物、及びハロゲン化ピリジン化合物、並びにアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体等のアルカリ金属を含む液体に含まれるアルカリ金属との接触効率を高め反応の効率化を更に図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法の反応機構式を示す図である。
【図２】本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法の検討を行った実施例の検討条件及び検討結果を要約する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。
【００１９】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法は、下記一般式（I）に示すアニリン化合物と下記一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物とを出発物質として、かかる出発物質をアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させて一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を製造するものである。
【化４】
2017171613.tif 000006
（一般式（I）中、Ｒaは−ＯＲ1又は−Ｒ2であってＲ1及びＲ2はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｍは０〜５の整数である）
【化５】
2017171613.tif 000007
（前記一般式（II）中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒbは−ＯＲ3、−Ｒ4、又はハロゲン原子あってＲ3及びＲ4はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｎは０〜４の整数である）
【化６】
2017171613.tif 000008
（前記一般式（III）中、Ｒaは−ＯＲ1又は−Ｒ2であってＲ1及びＲ2はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｍは０〜５の整数であり、ここで、（Ｒa）mは前記一般式（I）における（Ｒa）mと同一であり、Ｒcは−ＯＲ5、−Ｒ6又はハロゲン原子であってＲ5及びＲ6はそれぞれ独立的に炭化水素基であり、ｑは０〜４の整数であり、ここで、Ｒcは−ＯＲ5又は−Ｒ6である場合には、（Ｒc）qは前記一般式（II）における（Ｒb）nと同一であり、Ｒcはハロゲン原子である場合には、前記一般式（II）における（Ｒb）nのＲbと同一であるが、ｑはｎと同じかｎよりも小さな整数である）
【００２０】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法の出発物質の１つである一般式（I）に示すアニリン化合物は、置換基を有していても有してなくてもよいアニリンである。置換基の有無、並びに、置換基を有する場合の置換基の位置、数及び種類は、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物のフェニル基上の置換基に応じて適宜設定され、当該フェニル基上の置換基に対応する。
【００２１】
一般式（I）に示すアニリン化合物が置換基を有する場合、ベンゼン環上のアミノ基で置換された位置以外の任意の位置の水素原子がＲaにより置換されている。
【００２２】
Ｒaの位置や数は、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物に応じて適宜設定されるものではあるが、アニリンを構成するベンゼン環上のアミノ基で置換された位置を１位とすると、ベンゼン環上の２、３、４、５、６位の位置の何れの水素原子が置換されていてもよい。したがって、かかる５箇所の全ての位置の水素原子が置換されていてもよく、一部、即ち１〜４箇所の位置の水素原子が置換されていてもよい。複数の位置でＲaを有する場合には、それぞれが同一であっても、異なっていてもよい。
【００２３】
Ｒaの種類についても、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物に応じて適宜設定されるものではあるが、具体的には、−ＯＲ1又は−Ｒ2であり、ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立的に炭化水素基である。
【００２４】
−ＯＲ1又は−Ｒ2における炭化水素基は、炭素数が、好ましくは1〜5である限り特に制限はない。したがって、炭化水素基は、直鎖型、分枝型、及び環状型の別を問わず、飽和型及び不飽和型の別も問わない。好ましくは、炭化水素基は、飽和型の直鎖又は分枝型のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、s-ペンチル基、2-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基等が挙げられる。
【００２５】
−ＯＲ1は、好ましくはアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、t-ペントキシ基、s-ペントキシ基、2-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、2-エチルプロポキシ基等が挙げられる。−Ｒ2は、好ましくはアルキル基であり、具体的なアルキル基については上述した通りである。
【００２６】
一般式（I）に示すアニリン化合物の具体例としては、（Ｒa）mにおいてｍ＝０、即ちＲaで置換されていないアニリン、（Ｒa）mにおいてＲaがメトキシ基であってｍ＝１である4-メトキシアニリン、（Ｒa）mにおいてＲaがメトキシ基であってｍ＝３である3,4,5-トリメトキシアニリン等が挙げられる。
【００２７】
一般式（I）に示すアニリン化合物は、市販されているものを用いてよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてもよい。
【００２８】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法のもう一つの出発物質である一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物は、ピリジン環上の２位の水素原子がハロゲン原子により置換されている。ハロゲン原子は、フッ素原子（F）、塩素原子（Cl）、臭素原子（Br）及びヨウ素原子（I）から選択される。
【００２９】
一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物は、上記ハロゲン原子での置換に加えて、さらにピリジン環上に置換基を有していても有していなくてもよい。置換基を有する場合、ピリジン環上のヘテロ原子である窒素原子及び上記ハロゲン原子により置換された位置以外の任意の位置の水素原子がＲbにより置換されている。
【００３０】
Ｒbの位置や数は、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物に応じて適宜設定されるものであるが、ピリジン環のヘテロ原子である窒素原子の位置を１位、ハロゲン原子で置換された位置を２位とすると、ピリジン環上の３、４、５及び６位の位置の何れの水素原子が置換されていてもよい。したがって、かかる４箇所の全ての位置の水素原子が置換されていてもよく、一部、即ち１〜３箇所の位置の水素原子が置換されていてもよい。複数の位置でＲbを有する場合には、それぞれが同一であっても、異なっていてもよい。
【００３１】
Ｒbの種類についても、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物に応じて適宜設定されるものであるが、具体的には、−ＯＲ3、−Ｒ4、又はハロゲン原子であって、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立的に炭化水素基である。また、ハロゲン原子は、フッ素原子（F）、塩素原子（Cl）、臭素原子（Br）及びヨウ素原子（I）から選択される。
【００３２】
−ＯＲ3又は−Ｒ4における炭化水素基は、炭素数が、好ましくは1〜5である限り特に制限はない。したがって、炭化水素基は、直鎖型、分枝型、及び環状型の別を問わず、飽和型及び不飽和型の別も問わない。好ましくは、炭化水素基は、飽和型の直鎖又は分枝型のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、s-ペンチル基、2-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基等が挙げられる。
【００３３】
−ＯＲ3は、好ましくはアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、t-ペントキシ基、s-ペントキシ基、2-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、2-エチルプロポキシ基等が挙げられる。−Ｒ4は、好ましくはアルキル基であり、具体的なアルキル基については上述した通りである。
【００３４】
Ｒbが−ＯＲ3又は−Ｒ4である場合には、Ｒbの位置、数、及び種類は、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物のピリジル基上のＲcに対応する。Ｒbがハロゲン原子である場合には、Ｒbの種類については目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物のＲcの種類と対応するが、Ｒbの位置及び数において、目的化合物の一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物のＲcの位置及び数と完全に対応するものであってもよいが、反応過程において全部又は一部のＲbが脱落し、Ｒcとして一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物のピリジル基上に存在しなくてもよい。
【００３５】
一般式（II）で示すハロゲン化ピリジン化合物の具体例としては、ハロゲン原子が塩素原子であって、（Ｒb）nにおいてｎ＝０、即ち、Ｒbで置換されていない2-クロロピリジン等が挙げられる。
【００３６】
一般式（II）で示すハロゲン化ピリジン化合物は、市販されているものを用いてよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてよい。
【００３７】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法によって得られる目的化合物は、一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物である。かかる一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物は、アミノ基（-NH-）を介して、フェニル基とピリジル基が結合している第２級アミンである。
【００３８】
フェニル基は、置換基を有していても有してなくてもよい。したがって、フェニル基のベンゼン環上の水素原子は、アミノ基と結合した位置以外の任意の位置の水素原子が置換基により置換されていてもよい。
【００３９】
フェニル基が置換基を有する場合、アミノ基が結合した位置以外の任意の位置の水素原子がＲaにより置換され、かかるＲaは一般式（I）に示すアニリン化合物の置換基であるＲaに由来する。
【００４０】
Ｒaの位置や数は、一般式（I）に示すアニリン化合物のＲaの位置及び数に対応するものであるが、フェニル基を構成するベンゼン環上のアミノ基と結合している位置を１位とすると、２、３、４、５、及び６位の何れの位置の水素原子が置換されていてもよい。したがって、かかる５箇所の全ての位置の水素原子が置換されていてもよく、一部の水素原子、即ち１〜４箇所の位置の水素原子が置換されていてもよい。フェニル基が複数の位置でＲaを有する場合には、夫々が同一であっても、異なっていてもよい。
【００４１】
Ｒaの種類は、一般式（I）に示すアニリン化合物のＲaの種類に対応するものであるが、具体的には−ＯＲ1又は−Ｒ2であり、ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立的に炭化水素基である。−ＯＲ1及び−Ｒ2の詳細は上述した通りである。
【００４２】
ピリジル基は、置換基を有していても有してなくてもよい。したがって、ピリジル基のピリジン環上の水素原子は、ヘテロ原子である窒素原子の位置及びアミノ基と結合した位置以外の任意の位置の水素原子が置換基により置換されていてもよい。ピリジル基が置換基を有する場合、ヘテロ原子である窒素原子の位置及びアミノ基と結合した位置以外の任意の位置の水素原子がＲcにより置換され、かかるＲcは一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物のＲbに由来する。
【００４３】
Ｒcの種類は、一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物のＲbの種類に対応するものであるが、具体的には−ＯＲ5、−Ｒ6、又はハロゲン原子であり、ここで、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立的に炭化水素基である。−ＯＲ5は好ましくはアルコキシ基であり、−Ｒ6は好ましくはアルキル基である。アルコキシ基、アルキル基、及びハロゲン原子の詳細は上述した通りである。
【００４４】
Ｒcの位置や数は、ピリジル基を構成するピリジン環上のヘテロ原子である窒素原子の位置を１位、窒素原子に結合している位置を２位とすると、３、４、５、及び６位の何れの位置の水素原子が置換されていてもよい。したがって、かかる４箇所の全ての位置の水素原子が置換されていてもよく、一部の水素原子、即ち１〜３箇所の水素原子が置換されていてもよい。ピリジル基が複数の位置でＲcを有する場合には、夫々が同一であっても、異なっていてもよい。
【００４５】
なお、Ｒcが−ＯＲ5又は−Ｒ6である場合には、一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物のＲbの位置及び数に完全に対応する。一方、Ｒcがハロゲン原子である場合には、Ｒcは、一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物のＲcと対応する位置にあるＲbの一部又は全部が欠損したものであってもよい。したがって、反応過程において、出発物質由来のハロゲン原子が脱落する場合も、本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法に含む。
【００４６】
目的化合物である一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物の具体例としては、以下のＡ〜Ｃ化合物が例示される。
Ａ．2-フェニルアミノピリジン
一般式（III）中、（Ｒa）mにおいてｍ＝０であって（Ｒc）qにおいてｑ＝０である。詳細には、一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を構成するフェニル基及びピリジル基が共に置換基を有しない化合物である。
Ｂ．2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ピリジン
一般式（III）中、（Ｒa）mにおいてＲaがメトキシ基及びｍ＝１であって、（Ｒc）qにおいてｑ＝０である。詳細には、一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を構成するフェニル基の４位がメトキシ基で置換され、ピリジル基が置換基を有しない化合物である。
Ｃ．2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリジン
一般式（III）中、（Ｒa）mにおいてＲaがメトキシ基及びｍ＝３であって、（Ｒc）qにおいてｑ＝０である。詳細には、一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を構成するフェニル基の３、４及び５位がそれぞれメトキシ基で置換され、ピリジル基が置換基を有しない化合物である。
【００４７】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法におけるアルカリ金属を含む液体としては、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体又はアルカリ金属の溶融体が挙げられる。ここで、液中のアルカリ金属は、アルカリ金属のイオン等として存在しているのではなく、アルカリ金属単体として存在している。アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体としては、アルカリ金属を微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものである。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウムやこれらの合金などが挙げられる。微粒子の平均粒子径として、好ましくは、10μm未満であり、特に好ましくは、5μm未満のものを使用することができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。アルカリ金属の溶融体は、アルカリ金属をその溶融温度まで当該技術分野で公知の手段により加熱することにより取得することができる。
【００４８】
分散溶媒としては、アルカリ金属を微粒子として分散、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつ、アニリン化合物、ハロゲン化ピリジン化合物、及びアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、デカン等のノルマルパラフィン系溶媒、又は、テトラヒドロチオフェン等の複素環化合物溶媒、それらの混合溶媒などが挙げられる。
【００４９】
以下、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体につき、「SD」と略する場合がある。SDは、Sodium Dispersionの略号であり、下記で説明する実施例ではアルカリ金属としてナトリウムを用いた分散体を用いることからSDの符号を付している。しかしながら、SDの符号がナトリウム以外のアルカリ金属を除外するものではなく、分散体のみを意図するものでもなく溶融体をも含むものと解する。
【００５０】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジンの製造方法における反応溶媒としては、アニリン化合物、ハロゲン化ピリジン化合物、及びSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を使用することができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン（以下、「THF」と略する場合がある。）が特に好ましい。ノルマルパラフィン系溶媒としては、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレン、トルエン及びベンゼン等が好ましい。アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましい。また、複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を好ましく利用することができる。これらは1種類のみを使用してもよいし、2種以上を併用し混合溶媒として使用することもできる。こで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。
【００５１】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法は、一般式（I）に示すアニリン化合物と一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物とを出発物質とするものであり、かかる出発物質をSDと反応溶媒中で反応させて、一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物を製造するものである。以下に反応条件を詳細に説明する。
【００５２】
反応温度は特に限定されず、出発物質、SD及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは10〜100℃であり、特に好ましくは20〜80℃、更に好ましくは室温〜50℃である。特段の加熱や冷却などのための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。
【００５３】
反応時間についても、特に限定されず、出発物質、SD、及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、1〜24時間、好ましくは1〜6時間で行われる。
【００５４】
また、本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法で必要とされる出発物質、SD、及び反応溶媒などの全ての試薬類は大気下で安定して扱うことができることから、反応は大気下の常圧条件下で行うことができる。しかしながら、それぞれの試薬は反応性が高く発熱を伴うのでアルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行うほうが望ましい。
【００５５】
SDの使用量は、出発物質、及び反応溶媒の種類や量に応じて適宜設定することができるものである。好ましくは、アニリン化合物、ハロゲン化ピリジン化合物、SDとの反応は、出発物質の総物質量1mmolに対して、0.5〜2.0 mlの反応溶媒中で、出発物質に、当該出発物質に対して1.0〜2.0モル当量のSDを反応させることが好ましい。ここで、SDの物質量は、SD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量を意味する。出発物質は、アニリン化合物：ハロゲン化ピリジンが、1：1モル当量で反応させることが好ましい。このモル当量比から外れると、フェニルアミノピリジンが得られずにアゾベンゼンやビピリジン等の目的外対象物が生成されるおそれがある。
【００５６】
本実施形態のフェニルアミノピリジン化合物の製造方法によって得られたフェニルアミノピリジン化合物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。また、未反応で残存したアニリン化合物及びハロゲン化ピリジン化合物を回収し、再度フェニルアミノピリジン化合物の製造方法に利用するように構成してもよい。
【００５７】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法の反応機構を図１に示す。図１には、置換基を有しないアニリンと置換基を有しないハロゲン化ピリジンの反応機構を例示的に図示するが、置換基を有している場合にも同様に反応が進行する。
【００５８】
すなわち、本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法において、第１段階目の反応では、一般式（I）に示すアニリン化合物であるアニリンとナトリウムが反応し、N-ソジオアニリン1が生成する。第２段階目の反応では、第１段階目の反応で生成したN-ソジオアニリン１と一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物であるハロゲン化ピリジンが反応する。N-ソジオアニリン１のアニリノ基がピリジン環上のハロゲン化された炭素原子へ反応すると共に、ナトリウムがピリジン環上の窒素原子へ反応し中間体２を形成する。続いて、ハロゲン化ナトリウムが遊離し、一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物であるフェニルアミノピリジンを生成する。
【００５９】
その結果、一般式（I）に示すアニリン化合物と一般式（II）に示すハロゲン化ピリジン化合物が、当該アニリン化合物のアミノ基を介して連結し、目的化合物である一般式（III）に示すフェニルアミノピリジン化合物が得られると考えられる。
【００６０】
このように、本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法は、アニリン化合物とハロゲン化ピリジン化合物を出発物質として、SDを添加することで一段階の工程で進行し、安定的かつ効率的にフェニルアミノピリジン化合物を製造することができる。
【００６１】
本実施形態に係るフェニルアミノピリジン化合物の製造方法は、取り扱いが容易なSDを用いているので、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に、フェニルアミノピリジン化合物を製造することができ、経済的かつ工業的にも非常に有利である。ここで、ナトリウムに代表されるアルカリ金属は、地球上に極めて広く分布していることから、サステナビリティーにも優れた技術である。得られたフェニルアミノピリジン化合物は、そのまま、若しくは官能基修飾等を施すことにより医薬、動物薬及び農薬等に利用することができる。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例における検討条件及び検討結果を図２に要約する。ここで収率は、反応系に添加したアニリン化合物およびハロゲン化ピリジン化合物から理論的に生成することができるフェニルアミノピリジン化合物に対する、実際に取得できたフェニルアミノピリジン化合物の割合を百分率で示したものである。なお、以下の実施例におけるSDとしては、金属ナトリウムを微粒子としてノルマルパラフィン油に分散させた分散体を用い、SDの物質量は、SDに含まれる金属ナトリウム換算での数値である。
【００６３】
（実施例１）2-フェニルアミノピリジンの製造方法
アニリン0.5mmolと2-クロロピリジン0.5mmolとを、THF 2ml中に混合し、続いて、50℃にてSDを0.5mmol滴下し3時間反応させた。反応は大気下で行った。その結果、下記の反応式（1）に示す通り、2-フェニルアミノピリジンが主生成物として得られた。収率は91.6％であった。
【化７】
2017171613.tif 000009
【００６４】
（実施例２）2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ピリジンの製造方法
4-メトキシアニリン0.5mmolと2-クロロピリジン0.5mmolとを、THF2ml中に混合し、続いて、50℃にてSDを0.5mmol滴下し1時間反応させた。反応は大気下で行った。その結果、下記の反応式（2）に示す通り、2-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ピリジンが主生成物として得られた。収率は65.6％であった。
【化８】
2017171613.tif 000010
【００６５】
（実施例３）2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリジンの製造方法
3,4,5-トリメトキシアニリン0.5mmolと2-クロロピリジン0.5mmolとを、THF2ml中に混合し、続いて、25℃にてSDを0.5mmol滴下し3時間反応させた。反応は大気下で行った。その結果、下記の反応式（3）に示す通り、2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリジンが主生成物として得られた。収率は32.3％であった。
【化９】
2017171613.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明は、フェニルアミノピリジン化合物の製造方法、及びかかる製造方法により得られるフェニルアミノピリジン化合物を利用する全ての技術分野、特には、医薬品、動物薬や農薬等の原料や中間体として利用することができる。
【図１】
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【図２】
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