(57)【要約】【課題】肥厚性瘢痕やケロイドの形成を抑制するとともに、既にこれらが形成された病変部の治癒を促進できる新規な経皮吸収製剤を提供すること。【解決手段】ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤又はケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤。【選択図】図３
2017122071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩が、ロキソプロフェンナトリウムである、請求項１に記載のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び非水系粘着剤を含有する薬剤層とを備えるテープ剤である、請求項１又は請求項２に記載のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び水溶性高分子を含有する膏体層とを備えるパップ剤である、請求項１又は請求項２に記載のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記経皮吸収製剤が、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び油性ゲル基剤又は水性ゲル基剤とを含有するゲル製剤である、請求項１又は請求項２に記載のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤。
【請求項６】
ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩が、ロキソプロフェンナトリウムである、請求項６に記載のケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び非水系粘着剤を含有する薬剤層とを備えるテープ剤である、請求項６又は請求項７に記載のケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び水溶性高分子を含有する膏体層とを備えるパップ剤である、請求項６又は請求項７に記載のケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記経皮吸収製剤が、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩と、油性ゲル基剤又は水性ゲル基剤とを含有するゲル製剤である、請求項６又は請求項７に記載のケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はケロイド・肥厚性瘢痕の形成抑制作用や治癒促進作用を有する経皮吸収製剤に関し、詳細には、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有するケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制／治癒促進経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥厚性瘢痕やケロイドは、皮膚に生じた創傷が治癒する過程で、線維組織（線維芽細胞）の過剰増殖によって線維性の「瘢痕組織」とよばれる組織が形成され、いわばみみず腫れやしこり状になったものを指す。肥厚性瘢痕及びケロイドの病変部は非常に硬く、皮膚の伸縮性を著しく制限し、患部は痒みや痛みを伴うだけでなく、特に病変が関節部位に及ぶ場合は、関節可動域の制限等の機能的障害をも引き起こす。このため肥厚性瘢痕やケロイドの治療は、単なる整容的な観点だけではなく、自覚症状を軽減する観点や機能的観点からも重要である。
【０００３】
一方、経皮吸収製剤は、長時間にわたって有効成分の血中濃度を一定に維持することができる、肝臓での初回通過効果を回避できる、経口投与ができない患者にも容易に適用できるなどの種々の利点から、様々な薬物における投与形態の一つとして広く採用されている。
たとえばロキソプロフェン等の非ステロイド消炎鎮痛薬を有効成分として含有する経皮吸収製剤は、治療部位や治療目的に応じて、パップ剤（水系基材）やテープ剤（非水系基材）、ゲル製剤などが適宜選択され、適用されている。
但しロキソプロフェンをはじめとする非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などは、その連続投与によって生体に顆粒球増多症をもたらすこと、そして顆粒球が過剰増多した場合、その不利益として創傷治癒を遷延させることが報告されている（非特許文献１  特に２４頁２行〜４行、６〜８行：“Ａ．サーカディアンリズムからみた創傷治癒”安保徹，２３−３１頁、創傷管理と治癒システム，金原出版株式会社，１９９８年）。さらに増殖後期にＮＳＡＩＤｓを使用すると、瘢痕形成に異常をきたすことが報告されている（非特許文献２  特にＡｂｓｔｒａｃｔ  ６行〜７行：”Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Wounds:Pain Relief or Excessive Scar Formation?”, Wen-Hsiang Su, et.al., Hindawai Publishing Corporation, Mediators of Inflammation Volume 2010, Article ID 413238, 8pages）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥厚性瘢痕やケロイドの病因・病態は依然として十分な解明が為されておらず、これまでにも肥厚性瘢痕やケロイドの治療法として、圧迫固定療法、外科手術的療法、薬物療法などの種々の方法が提案されている（非特許文献３  特に３頁〜１０頁：”Up-to-date approach to manage keloids and hypertrophic scars : A useful guide”, Anna I. Arno, et.al., Burns. 2014 November ; 40(7) : 1255-1266）。しかし、治療対象の肉体的・精神的負担を軽減し且つ治療効果の高い新たな治療方法がさらに望まれている。
本発明は、肥厚性瘢痕やケロイドの形成を抑制するとともに、既にこれらが形成された病変部の治癒を促進できる新規な経皮吸収製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有する経皮吸収製剤を肥厚性瘢痕の肉芽組織形成モデルや、さらには肥厚性瘢痕患者の患部に適用したところ、これまで創傷の治癒
を遅延させるなどの報告があるにもかかわらず、驚くべきことに肥厚性瘢痕の形成抑制作用や治癒促進作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤に関する。
本発明の好ましい態様は、前記ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩が、ロキソプロフェンナトリウムである、前記ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び非水系粘着剤を含有する薬剤層とを備えるテープ剤である、前記ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び水溶性高分子を含有する膏体層とを備えるパップ剤である、前記ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、並びに、
前記経皮吸収製剤が、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び油性ゲル基剤又は水性ゲル基剤とを含有するゲル製剤である、前記ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、
に関する。
【０００７】
さらに本発明は、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤にも関する。
本発明の好ましい態様は、
前記ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩が、ロキソプロフェンナトリウムである、前記ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤、
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び非水系粘着剤を含有する薬剤層とを備えるテープ剤である、前記ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤、
前記経皮吸収製剤が、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び水溶性高分子を含有する膏体層とを備えるパップ剤である、前記ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤、並びに、
前記経皮吸収製剤が、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩と、油性ゲル基剤又は水性ゲル基剤とを含有するゲル製剤である、前記ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤は、ケロイド・肥厚性瘢痕を引き起こし得る創傷部位に適用することにより、適用部位における赤み発生や硬度の増加を抑制し、ケロイド・肥厚性瘢痕の形成を抑制することができる。
また本発明のケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤は、ケロイド・肥厚性瘢痕の形成部位（患部）に適用することにより、ケロイド・瘢痕部の赤みを消失させ、これら患部における硬度を低下させ、さらに患部における痒みや疼痛を解消することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１における肉芽組織形成モデル（ラット）における肉芽組織質量の経時変化を示す図である（ｎ＝８〜１０、平均及び標準誤差を算出）。
【図２】図２は、実施例１における肉芽組織形成モデル（ラット）を無処置群、プラセボ群、ロキソニンテープ処理群として１０週間経過後の各群の肉芽組織質量を示す図である（ｎ＝８〜１０、平均及び標準誤差を算出）。
【図３】図３は、実施例２における＜対象１：胸部肥厚性瘢痕＞の瘢痕組織におけるロキソニンテープ貼付の効果を示す図であり、（ａ）硬度の経時変化、（ｂ）弾性の経時変化、（ｃ）試験開始前の瘢痕患部の写真、（ｄ）試験開始３９ヶ月経過後の瘢痕患部の写真を示す図である。
【図４】図４は、実施例２における＜対象２：腹部肥厚性瘢痕＞の瘢痕組織におけるロキソニンテープ貼付の効果を示す図であり、（ａ）硬度の経時変化、（ｂ）弾性の経時変化、（ｃ）試験開始前の瘢痕患部の写真、（ｄ）試験開始４１ヶ月経過後の瘢痕患部の写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［ケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤］
本発明のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤（以下、単に「経皮吸収製剤」ともいう）は、有効成分としてロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を含有する製剤である。より具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び非水系粘着剤を含有する薬剤層とを備えるテープ剤の形態、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び水溶性高分子を含有する膏体層とを備えるパップ剤の形態、或いは、、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び油性ゲル基剤又は水性ゲル基剤とを含有するゲル製剤の形態にて供される。
【００１１】
＜ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩」の定義における「医学的に許容可能な塩」とは、ロキソプロフェンはその分子内にカルボキシル基を有するので、そのカルボキシル基に基づく陽イオンとの塩を意味する。そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。更に好適には水溶性の塩であり、最も好適にはナトリウム塩である。
【００１２】
更に、「ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩」は、大気中に放置したり、または再結晶をすることにより、水分または再結晶に用いた溶媒を吸収し、水和物または溶媒和物となる場合があり、そのような水和物および溶媒和物も本発明に包含される。
【００１３】
本発明において、経皮吸収製剤におけるロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩を含有する層、すなわち、薬剤層（テープ剤）、膏体層（パップ剤）及びゲル製剤中に含まれる化合物（成分）全量を基準として、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることが特に好ましい。有効成分が少なすぎると薬効作用が不十分であり、また多すぎても利点がないので経済的に不利である。
【００１４】
＜テープ剤＞
本発明の経皮吸収製剤は、上述したように、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び非水系粘着剤を含有する薬剤層とを備えるテー
プ剤の形態を採ることができる。
前記非水系粘着剤として用いることができる粘着剤としては、例えばゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。
また前記薬剤層は、さらに可塑剤、粘着付与剤、無機酸、皮膚透過促進剤および／または安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤等の安定剤、さらに必要に応じて、充填剤、架橋剤、防腐剤等の、経皮吸収型テープ剤として慣用の成分を適宜配合することができる。
上記非水系粘着剤や、その他慣用の成分の配合量は、粘着性、皮膚への粘着性、薬剤（ロキソプロフェン）の皮膚透過性、皮膚刺激性等を考慮して適宜選択できる。
【００１５】
＜パップ剤＞
また本発明の経皮吸収製剤は、支持体とその上方に積層されたロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び水溶性高分子を含有する膏体層とを備えるパップ剤の形態を採ることができる。
前記水溶性高分子としては、例えばポリアクリル酸；ポリアクリル酸ナトリウム；アクリル酸エステル共重合体およびそのエマルジョン；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；アラビアゴム；ゼラチン；カゼイン；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体およびそのエマルジョン；寒天などの天然多糖類；等が挙げられる。
また前記膏体層には、さらに、溶剤、皮膚吸収助剤、架橋剤、保湿剤、粘着付与樹脂、界面活性剤、ｐＨ調節剤、充填剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤等の経皮吸収型パップ剤として慣用の成分を適宜配合することができる。
上記水溶性高分子や、その他慣用の成分の配合量は、パップ剤自体の保型性、粘着性、皮膚への粘着性、薬剤（ロキソプロフェン）の皮膚透過性、皮膚刺激性等を考慮して適宜選択できる。
【００１６】
本発明の経皮吸収製剤がテープ剤又はパップ剤の形態にあるとき、上記の如く配合した薬剤層又は膏体層を支持体に展延・積層してなる。
該支持体は、薬剤層又は膏体層を支持し得るものであれば特に限定されず、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。このような支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、またはこれらの複合素材からなるものが挙げられる。
前記支持体の厚みは、経皮吸収製剤を貼付する際の作業性や経皮吸収製剤の製造工程における製造性を考慮し、例えば５〜１０００μｍの範囲内で適宜選択することができる。
また、本発明の経皮吸収製剤における薬剤層又は膏体層の厚みは特に制限されないが、薬剤（ロキソプロフェン）の皮膚透過性や、皮膚への付着性・追従性、粘着性を考慮し、例えば２０〜２００μｍの範囲内で適宜選択することができる。
【００１７】
また、本発明の経皮吸収製剤が薬剤層又は膏体層上に離型紙を備える場合、該離型紙は特に限定されないが、例えばポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等を用いることができる。これらの剥離紙の薬剤層又は膏体層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、薬剤層又は膏体層から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。
【００１８】
本発明のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、或いは、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤として、市販のロキソプロフェン含有テープ剤を使用することができ、例えば、ロキソニン（登録商標）テープ５０ｍｇ／ロキソニン（登録商標）テープ１００ｍｇ（以上、リードケミカル（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「Ｄ
Ｋ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＤＫ」（以上、大興製薬（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＥＥ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＥＥ」（以上、エルメッドエーザイ（株）製、エーザイ（株）販売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＪＧ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＪＧ」（以上、日本ジェネリック（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＫＯＧ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＫＯＧ」（以上、救急薬品工業（株）製、興和（株）発売、興和創薬（株）販売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＮＰ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＮＰ」（以上、ニプロパッチ（株）製、ニプロ（株）販売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＳＮ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＳＮ」（以上、シオノケミカル（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＴＳ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＴＳ」（以上、テイカ製薬（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＹＤ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＹＤ」（以上、（株）陽進堂製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「タカタ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「タカタ」（以上、高田製薬（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「トーワ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「トーワ」（以上、東和薬品（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ユートク」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ユートク」（以上、祐徳薬品工業（株）製、久光製薬（株）発売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ユートク」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ユートク」（以上、祐徳薬品工業（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ラクール」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ラクール」（以上、東光薬品工業（株）製、ラクール薬品販売（株）発売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「杏林」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「杏林」（以上、キョーリンリメディオ（株）製、杏林製薬（株）販売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「科研」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「科研」（以上、帝國製薬（株）製、科研製薬（株）発売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「三友」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「三友」（以上、三友薬品（株）製、ラクール薬品販売（株）発売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「三和」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「三和」（以上、（株）三和化学研究所製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「日本臓器」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「日本臓器」（以上、日本臓器製薬（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「アメル」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「アメル」（以上、共和薬品工業（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「三笠」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「三笠」（以上、三笠製薬（株）製）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「ＦＦＰ」／ロキソプロフェンＮａテープ１００ｍｇ「ＦＦＰ」（以上、富士フイルムファーマ（株）製）、ロキソプロフェンナトリウムテープ５０ｍｇ「タイホウ」／ロキソプロフェンナトリウムテープ１００ｍｇ「タイホウ」（以上、岡山大鵬薬品（株）製、大鵬薬品工業（株）販売）、ロキソプロフェンＮａテープ５０ｍｇ「日医工」／ロキソプロフェンナトリウムテープ１００ｍｇ「日医工」（以上、日医工（株）製）、ロキソプロフェンナトリウムテープ５０ｍｇ「ケミファ」／ロキソプロフェンナトリウムテープ１００ｍｇ「ケミファ」（以上、日本ケミファ（株）製、日本薬品工業（株）販売）、ロキソプロフェンナトリウムテープ５０ｍｇ「ケミファ」／ロキソプロフェンナトリウムテープ１００ｍｇ「ケミファ」（以上、日本ケミファ（株）製）、ロキソプロフェンナトリウムテープ５０ｍｇ「ファイザー」／ロキソプロフェンナトリウムテープ１００ｍｇ「ファイザー」（以上、（株）大石膏盛堂製、ファイザー（株）販売）、を好適に用いることができる。
また本発明のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、或いは、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤として、市販のロキソプロフェン含有パップ剤を使用することができ、例えば、ロキソニン（登録商標）パップ１００ｍｇ（リードケミカル（株）製）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「ＪＧ」（日本ジェネリック（株）製）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「ＫＯＧ」（救急薬品工業（株）製、興和（株）発売、興和創薬（株）販売）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「ＮＰ」（ニプロパッ
チ（株）製、ニプロ（株）販売）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「ＹＤ」（（株）陽進堂製）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「タカタ」（高田製薬（株）製）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「トーワ」（東和薬品（株）製）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「杏林」（キョーリンリメディオ（株）製、杏林製薬（株）販売）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ「三和」（（株）三和化学研究所製）、ロキソプロフェンＮａパップ１００ｍｇ／ロキソプロフェンＮａパップ２００ｍｇ「三笠」（三笠製薬（株）製）、ロキソプロフェンナトリウムパップ１００ｍｇ「日医工」（日医工（株）製）、ロキソプロフェンナトリウムパップ１００ｍｇ「ケミファ」（日本ケミファ（株）製）、ロキソプロフェンナトリウムパップ１００ｍｇ「ファイザー」（（株）大石膏盛堂製、ファイザー（株）販売）、を好適に用いることができる。
【００１９】
＜ゲル製剤＞
また本発明の経皮吸収製剤は、ロキソプロフェン又はその医学的に許容可能な塩及び油性ゲル基剤又は水性ゲル基剤とを含有するゲル製剤の形態を採ることができる。
前記油性ゲル基材としては、例えばステアリン酸アルミニウム、脂肪酸デキストランエステル等が挙げられ、前記水性ゲル基剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ベントナイト等を挙げることができる。
また前記ゲル製剤には、さらに、溶剤、溶解促進剤、皮膚吸収助剤、増粘剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、架橋剤、防腐剤等の経皮吸収型ゲル製剤として慣用の成分を適宜配合することができる。
本発明のケロイド・肥厚性瘢痕形成抑制経皮吸収製剤、或いは、ケロイド・肥厚性瘢痕治癒促進経皮吸収製剤として、市販のロキソプロフェン含有ゲル製剤を使用することができ、例えば、ロキソニン（登録商標）ゲル１％（第一三共（株）製）、ロキソプロフェンＮａゲル１％「ＪＧ」（日本ジェネリック（株）製）、ロキソプロフェンＮａゲル１％「ＮＰ」（ニプロパッチ（株）製、ニプロ（株）販売）、ロキソプロフェンＮａゲル１％「ラクール」（三友薬品（株）製、ラクール薬品販売（株）発売）などを好適に用いることができる。
【００２０】
［投与方法］
本発明の経皮吸収製剤を患部への適用方法（投与方法）としては、例えば以下のとおりである。
まず、肥厚性瘢痕の形成抑制を目的とする場合、手術した後、縫合創が閉塞してから本発明の経皮吸収製剤の患部（縫合創周辺）への適用を開始する。またケロイドの形成抑制を目的とする場合、患部（火傷部分）が完全に表皮化した後、本発明の経皮吸収製剤の適用を開始する。いずれの場合においても、患部より一回り大きな範囲に本発明の経皮吸収製剤を適用し、例えばテープ剤又はパップ剤の形態においては、該経皮吸収製剤を１日１回２４時間貼付し、またゲル製剤の形態においては、該経皮吸収製剤を１日数回塗布し、その投与期間は患部の状態に応じて例えば６乃至１２ヶ月程度とする。
またケロイド・肥厚性瘢痕の治癒促進を目的とする場合、患部（ケロイド・肥厚性瘢痕形成部）を洗浄したのち（例えば入浴後）、患部より一回り大きな範囲に本発明の経皮吸収製剤を適用する。該経皮吸収製剤は、例えばテープ剤又はパップ剤の形態においては１日１回２４時間貼付し、またゲル製剤の形態においては該経皮吸収製剤を１日数回塗布し、その投与期間は患部の状態に応じて例えば６乃至１２ヶ月とする。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。また、以下、特に断らない限り、「％」は「質量％」を意味するものとする。
【００２２】
［実施例１：動物モデルに対する効果］
１−１  肉芽組織形成モデルの作製
モデルの作製には１１週齢の雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ／Ｓｌｃ）を用いた。ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下で前記ラットの尾根部付近を小切開し、あらかじめ調製しておいた０．１％κ−カラゲニン（ユニメディカル（株））を２００μＬ封入したミニ浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ（登録商標），Ｍｏｄｅｌ  ２００４，Ａｌｚａ社）を、皮下を通して頸背部付近に挿入した。
挿入後、小切開部位を縫合して、覚醒するまで動物を保温した。動物が覚醒した後に個別ケージにて飼育した。ミニ浸透圧ポンプ挿入２、４、６、８、１０及び１２週間後に、ミニ浸透圧ポンプの周囲に形成した肉芽組織を摘出した。肉芽組織の周囲に付着する結合組織を除去したのち、肉芽組織からミニ浸透圧ポンプを取り除き、肉芽組織質量を測定した（ｎ＝８〜１０、平均及び標準誤差を算出）。所定期間経過後の肉芽組織質量の変化を図１に示す。
図１に示すように、ミニ浸透圧ポンプ挿入後６週より経時的に肉芽組織重量が増加して１０週でほぼプラトー（停滞状態）に達した。
【００２３】
１−２  肉芽組織形成モデルに対する効果
上記モデルを用いて、試験製剤の肉芽組織形成に対する効果を評価した。
なお試験製剤には、ロキソニンテープとしてリードケミカル（株）製  ロキソニン（登録商標）テープ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として０．７１ｍｇ／ｃｍ２含有、その他の添加物：ハッカ油、ポリソルベート８０、酸化チタン、酒石酸、エデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、カルメロースナトリウム、タルク、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クロタミトン、ポリアクリル酸部分中和物、その他２成分含有）を使用し、プラセボテープとして前記ロキソニンテープにおいて有効成分であるロキソプロフェンナトリウム（水和物）を含まずに作製したテープ剤を用いた。
また群構成は、無処置群、プラセボテープ処理群及びロキソニンテープ処理群の３群とした。
モデル作製翌日より、ミニ浸透圧ポンプの真上の皮膚に試験製剤（４ｃｍ×４ｃｍ） を１枚貼付して、その上を伸縮性粘着テープ（エラストポア（登録商標）、ニチバン（株）製）で固定した。なお、無処置群には何も施さなかった。
試験製剤処理群（プラセボテープ処理群、ロキソニンテープ処理群）は、１日１回２４時間貼付して、２４時間経過後、新たな製剤に取替えて同様に２４時間貼付し、これを１０週間反復貼付した。ミニ浸透圧ポンプ挿入１０週間後に、ミニ浸透圧ポンプの周囲に形成した肉芽組織を摘出した。肉芽組織の周囲に付着する結合組織を除去したのち、肉芽組織からミニ浸透圧ポンプを取り除き、肉芽組織質量を測定した（ｎ＝８〜１０、平均及び標準誤差を算出）。得られた結果を図２に示す。
図２に示すように、ロキソニンテープ処理群では無処置群に対して有意な肉芽組織形成抑制作用を示し（＊；ｐ＜０．０５）、プラセボテープ処理群に対しても肉芽組織量における減少傾向を示した（ｐ＝０．０５８１）。
【００２４】
［参考例２：肥厚性瘢痕患者の皮膚硬度および皮膚色調の測定］
ケロイド・肥厚性瘢痕患者の患部皮膚（瘢痕皮膚）および正常皮膚のそれぞれについて、皮膚硬度および皮膚色調を測定した。
皮膚硬度測定は、携帯無線式粘弾性測定機Ｖｅｓｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｅ−１００ＨＢ（Ｗａｖｅ  Ｃｙｂｅｒ社）を用いて実施し、硬度、弾性、粘性係数、緩和時間、粘弾性率及び深度の各項目を測定した。
また皮膚色調測定には、分光測色計ＣＭ−７００ｄ（コニカミノルタ（株））を用い、Ｌ＊値（明るさ）、ａ＊値（赤み）及びｂ＊値（黄色み）の各項目を測定した。
得られた結果、並びに正常皮膚及び瘢痕皮膚における各項目の値をｔ−検定にて比較した結果を表１及び表２に示す。
【００２５】
【表１】
2017122071.tif 000003
【００２６】
【表２】
2017122071.tif 000004
【００２７】
上記表１に示すように、皮膚硬度測定では、粘弾性率以外の測定項目で正常皮膚と瘢痕皮膚との間で有意な差が認められた。特に、硬度、弾性及び深度において顕著な差が認められた。一方、表２に示すように、皮膚色調測定では、いずれの測定項目において正常皮膚と瘢痕皮膚との間で有意な差が認められた。
【００２８】
［実施例２：肥厚性瘢痕患者に対する効果］
実施例１で試験製剤として用いたロキソニンテープを、後述する対象（２名）の肥厚性瘢痕患部の大きさに裁断して、１日１回夕方（入浴後または就寝前）に貼付した。貼付後、翌日の夕方（入浴前または就寝前）まで貼り続けて、入浴後または就寝前に貼り替えを行った。所定期間の経過毎に、瘢痕患部（瘢痕皮膚）並びに正常皮膚の硬度及び弾性を、携帯無線式粘弾性測定機Ｖｅｓｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｅ−１００ＨＢ（Ｗａｖｅ  Ｃｙｂｅｒ社）を用いて経時的に測定した。得られた結果を、試験開始前後の肥厚性瘢痕の写真とともに図３及び図４に示す。
また、試験開始前における瘢痕患部（皮膚）と正常皮膚の硬度又は弾性の差と、所定期間経過後における瘢痕患部（皮膚）と正常皮膚の硬度又は弾性の差をそれぞれ算出し、これらの値より、瘢痕患部における硬度又は弾性の改善率を算出した。得られた結果を下記の表３及び表４に示す。
【００２９】
＜対象１＞
ロキソニンテープ貼付試験開始時５５歳男性、貼付試験開始４年前に冠動脈バイパス術を実施、同３年前より手術部位である胸部に形成した肥厚性瘢痕を加療したが、依然肥厚性瘢痕を残していた。
＜対象２＞
ロキソニンテープ貼付試験開始時６７歳女性、貼付試験開始６年前に胃がん手術を実施、同４年前より手術部位である腹部に形成した肥厚性瘢痕を加療したが、依然肥厚性瘢痕を残していた。
なお本臨床研究は、ヘルシンキ宣言の精神に基づくとともに「臨床研究に関する倫理指針（厚生労働省告示第４１５号、平成２０年７月３１日付）」およびその他関連法令通知等を遵守して実施した。また＜対象１＞においては３９ヶ月間、＜対象２＞においては４１ヶ月間、試験を実施した。
【００３０】
【表３】
2017122071.tif 000005
【００３１】
【表４】
2017122071.tif 000006
【００３２】
図３に示すように、＜対象１＞においては、本試験開始３９ヶ月経過後において、皮膚の赤みがほぼ消褪し、平坦化した。また表３に示すように、３９ヶ月経過後の改善率は、硬度が５４.５％、弾性が８６.０％であった。
また図４に示すように、＜対象２＞においては、本試験開始４１ヶ月経過後において、皮膚の赤みがほぼ消褪し、平坦化した。また表４に示すように、４１ヶ月経過後の改善率は、硬度が９８.３％、弾性が３９.４％であった。
【００３３】
また＜対象１＞＜対象２＞のそれぞれに、瘢痕患部における自覚症状（疼痛・痒み）についてヒアリングしたところ、これら自覚症状が試験開始前と比べていずれも改善されたと評価した。
具体的には、＜対象１＞は、貼付開始前より瘢痕患部の皮膚がつっぱる感じがあり、また痛み・掻痒感（いずれも中等度）について訴えていたが、貼付開始５ヶ月後にはこうした自覚症状が緩和した。
また＜対象２＞は、貼付開始前より瘢痕患部の皮膚がかなり強く引張られる感じがあり、また掻痒感（中等度）よりも痛み（高度）を強く訴えていたが、貼付開始５ヶ月後には掻痒感は治まり、痛みも貼付開始１２ヶ月後には完治したと評価した。
【００３４】
［実施例３：肥厚性瘢痕患者に対する効果（プラセボとの比較）］
実施例１で使用したロキソニンテープ（大きさ：１４ｃｍ×１０ｃｍ）、又は、プラセボテープ（大きさ：１２ｃｍ×４ｃｍ）を、１日１回夕方（入浴後または就寝前）に後述する対象の肥厚性瘢痕患部に貼付して、翌日の夕方（入浴前または就寝前）まで貼り続けて、入浴後または就寝前に貼り替えを行った。
試験開始前と試験開始６ヶ月に、瘢痕患部（瘢痕皮膚）並びに正常皮膚の硬度及び弾性を携帯無線式粘弾性測定機Ｖｅｓｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｅ−１００ＦＢ（Ｗａｖｅ  Ｃｙｂｅｒ社）を用いて、瘢痕患部（瘢痕皮膚）並びに正常皮膚の色調（Ｌ＊値（明るさ）及びａ＊値（赤み））を分光測色計ＣＭ−７００ｄ（コニカミノルタ社）を用いて、それぞれ測定した。
試験開始前の瘢痕患部（皮膚）と正常皮膚の各評価項目の差と、試験開始６ヶ月後の瘢痕皮膚と正常皮膚における各評価項目の差をそれぞれ算出し、これらの値より、瘢痕患部における各評価項目の改善率を算出し、改善率：１０％以上を「改善」、改善率：−１０％〜１０％を「不変」、改善率：−１０％以下を「悪化」として評価した。ロキソニンテープ処理群及びプラセボテープ処理群のそれぞれにおける各項目の評価結果を表５乃至表７に示す。
【００３５】
＜対象＞
ロキソニンテープ処理群：男性５名、女性３名の計８名
プラセボテープ処理群  ：男性１名、女性５名の計６名
なお本臨床研究は、ヘルシンキ宣言の精神に基づくとともに「臨床研究に関する倫理指針（厚生労働省告示第４１５号、平成２０年７月３１日付）」およびその他関連法令通知等を遵守して実施した。
【００３６】
表５乃至表７に示すように、ロキソニンテープ処理群では、「改善」の評価は、硬度：５／８例、弾性：６／８例、明るさ：５／８例、赤み：４／８例であった。
一方、プラセボテープ処理群では、「改善」の評価は、硬度：２／６例、弾性：５／６例、明るさ：１／６例、赤み：１／６例であった。
すべての評価項目の数値を足し合わせてロキソニンテープ処理群とプラセボテープ処理群との間で効果の違いがあるのか、カイ二乗検定法にて検討した。その結果、ロキソニンテープ処理群とプラセボテープ処理群群との間に有意な差（χ２＝６.０９４１，ｄｆ＝２，ｐ＜０.０５）が認められた。
なお、ケロイド・肥厚性瘢痕の治療の一つにサージカルテープによる保存療法があり、本試験例においても、テープ剤を患部に貼付することで、皮膚の硬さすなわち「弾性」に関しては、プラセボテープ処理群とロキソニンテープ処理群ともに同程度に有効であるとみられる結果が確認された。
【００３７】
また試験開始６ヶ月後、対象者に瘢痕患部における自覚症状（疼痛）についてヒアリングしたところ、これら自覚症状が試験開始前と比べて改善された（試験終了時点で疼痛が完全に消褪した）と評価した対象は、ロキソニンテープ処理群では６／８例、プラセボテープ処理群では、２／６例であった。同様に痒みについてヒアリングしたところ、これら自覚症状が試験開始前と比べて改善された（試験終了時点で痒みが完全に消褪した）と評価した対象は、ロキソニンテープ処理群では５／８例、プラセボテープ処理軍では４／６例であった。
【００３８】
【表５】
2017122071.tif 000007
【００３９】
【表６】
2017122071.tif 000008
【００４０】
【表７】
2017122071.tif 000009
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】“Ａ．サーカディアンリズムからみた創傷治癒”安保徹，２３−３１頁、創傷管理と治癒システム，金原出版株式会社，１９９８年
【非特許文献２】”Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Wounds:Pain Relief or Excessive Scar Formation?”, Wen-Hsiang Su, et.al., Hindawai Publishing Corporation, Mediators of Inflammation Volume 2010, Article ID 413238, 8pages
【非特許文献３】”Up-to-date approach to manage keloids and hypertrophic scars : A useful guide”, Anna I. Arno, et.al., Burns. 2014 November ; 40(7) : 1255-1266.
【図１】
2017122071.tif 000010
【図２】
2017122071.tif 000011
【図３】
2017122071.tif 000012
【図４】
2017122071.tif 000013