(57)【要約】      （修正有）【課題】テストステロンを含有し、高い皮膚忍容性、効率的かつ制御された皮膚吸収性を有した経皮製剤の提供。【解決手段】２重量％のテストステロン、およびＣ2〜Ｃ4アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含む透過増強系で、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮又は経粘膜製剤。更にゲル化剤、中和剤、キレート剤又は溶液の内、少なくとも１種、或いはこれらの組み合せを含む経皮又は経粘膜製剤。アルカノールを５〜５０重量％、多価アルコールを１〜３０重量％、透過増強剤を０．２〜２５重量％、ゲル化剤を０．０５〜４重量％、中和剤を０．０５〜１重量％及びキレート剤を０．００１〜５．０含むことが、好ましい、経皮又は経粘膜製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２重量％のテストステロン、
Ｃ2〜Ｃ4アルカノール、
多価アルコール、および
ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル
を含み、
長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、
経皮または経粘膜製剤。
【請求項２】
ゲル化剤、
中和剤、
キレート剤および
溶媒
の少なくとも１種、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の
経皮または経粘膜製剤。
【請求項３】
アルカノールが約５〜５０重量％の間の量で存在し、多価アルコールが約１〜３０重量
％の間の量で存在し、透過増強剤が約０．２〜２５重量％の間の量で存在し、ゲル化剤が
約０．０５〜４重量％の間の量で存在し、中和剤が約０．０５〜１重量％の間の量で存在
し、キレート剤が約０．００１〜５．０重量％の間の量で存在する、請求項１または２に
記載の製剤。
【請求項４】
アルカノールがエタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールからなる群の１
種または複数から選択される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
アルカノールがエタノールである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
アルカノールが約４４．０重量％の量で存在するエタノールである、請求項１または２
に記載の製剤。
【請求項７】
多価アルコールがプロピレングリコールである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項８】
多価アルコールが約２０．０重量％の量で存在するプロピレングリコールである、請求
項１または２に記載の製剤。
【請求項９】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエー
テルの一方または両方が存在する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１０】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５．０重量％の量で存在する、請求項１ま
たは２に記載の製剤。
【請求項１１】
ゲル化剤がカルボマーである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１２】
ゲル化剤が１．２０重量％の量で存在するカルボマーである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１３】
ゲル化剤が１．２０重量％の量で存在するカルボマーＣ９８０ＮＦである、請求項２に
記載の製剤。
【請求項１４】
中和剤がトリエタノールアミンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
中和剤が０．３５重量％の量で存在するトリエタノールアミンである、請求項２に記載
の製剤。
【請求項１６】
キレート剤がエデト酸二ナトリウムである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１７】
キレート剤が０．０６重量％の量で存在するエデト酸二ナトリウムである、請求項２に
記載の製剤。
【請求項１８】
溶媒が水である、請求項２に記載の製剤。
【請求項１９】
２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコールおよび５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、長
鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮また
は経粘膜製剤。
【請求項２０】
２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量
％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二
ナトリウムおよび水を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステル
を実質的に含まない、経皮または経粘膜製剤。
【請求項２１】
２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量
％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二
ナトリウムおよび水からなる経皮または経粘膜製剤。
【請求項２２】
ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳濁液、懸濁液、リポソ
ーム系、ラッカー、パッチ、包帯、バッカル錠、舌下錠、坐剤、膣剤形または密封包帯の
形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
ゲルの形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
１日１回〜５回の投薬、１週間に１回の投薬または隔週の投薬から選択される周期性を
有するスケジュールによる経皮または経粘膜投与に適する、請求項１から２１のいずれか
一項に記載の製剤。
【請求項２５】
１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の
製剤。
【請求項２６】
それを必要とする哺乳動物の腹部への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、請求
項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
それを必要とする哺乳動物の上腕への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、請求
項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与
するステップを含む、テストステロンの投与を必要とする哺乳動物にテストステロンを投
与する方法。
【請求項２９】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与
するステップを含む、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療
する方法。
【請求項３０】
哺乳動物が雄性哺乳動物である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
１〜２重量％のテストステロン、Ｃ2〜Ｃ4アルカノール、２０．０重量％のプロピレン
グリコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み、長鎖脂肪アルコ
ール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚
または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連
する疾患または障害を治療する方法。
【請求項３２】
１〜２重量％のテストステロン、Ｃ2〜Ｃ4アルカノール、２０．０重量％のプロピレン
グリコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、ゲル化剤、中和剤、キレー
ト剤および溶媒を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実
質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性
対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
【請求項３３】
１〜２重量％のテストステロン、４４重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコール、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテル、１．２０重量％
のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナ
トリウムおよび水を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを
実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄
性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
【請求項３４】
１〜２重量％のテストステロン、４４重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレ
ングリコール、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテル、１．２０重量％
のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナ
トリウムおよび水からなる製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを
含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
【請求項３５】
内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害が性腺機能低下症である、
請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
製剤が別の治療と組み合わせて投与される、請求項２８から３４のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項３７】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤を含む少なくとも１個の容器と、その使
用のための説明書とを含むキット。
【請求項３８】
容器が所定の測定された量の製剤を投薬するのに適する、請求項３７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮テストステロン製剤の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
皮膚または粘膜（ｍｕｃｏｓａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を通過する活性物質（ａｃｔｉ
ｖｅ  ａｇｅｎｔ）の全身送達は、簡便で、無痛で、非侵襲性であり、「初回通過効果」
に関連する問題を回避する。このような経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）薬物送達は、典
型的には、角質層を透過することができる低分子量薬物および特定の親油性／親水性バラ
ンスを有する薬物に制限される。
【０００３】
経皮薬物送達システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙ
ｓｔｅｍ）は、皮膚の障壁特性の化学修飾を可能にして、薬物の効果的かつ効率的な透過
を可能にする。経皮送達システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓ
ｔｅｍ）の既知の欠点は、例えば、透過に必要とされる時間の長さ、頻繁な投与レジメン
、および十分な治療量の活性物質を経皮送達するために必要とされる経皮組成物の体積サ
イズである。例えば、このような大きな用量体積が必要なために、経皮的に適用される組
成物は、必然的に治療する皮膚領域上に長時間保持され、それによって経皮送達される活
性物質が分解過程に曝され、また治療される対象のすぐ近くの環境（例えば、衣類、配偶
者等）が活性物質に曝される。
【０００４】
テストステロンは、男性の精巣および女性の卵巣で主に分泌され、はるかに少量が副腎
により分泌されるタンパク質同化ステロイドであるアンドロゲンである。男性では、テス
トステロンは、精巣および前立腺などの男性生殖組織の発達において重要な役割を果たす
と同時に、筋肉、骨量増加および発毛などの二次性徴を促進する。女性では、テストステ
ロンは、陰毛および腋毛、性欲、骨密度、筋緊張ならびにバイタリティーの発達において
役割を果たす。テストステロンは、男性および女性の両方において、健康および幸福感、
ならびに骨粗鬆症の予防に不可欠である。
【０００５】
例えば、性腺機能低下症の治療用の既知の経皮テストステロン製剤の例は、ＦＯＲＴＥ
ＳＴＡ（登録商標）（ＴＯＳＴＲＡＮ（登録商標）／ＴＯＳＴＲＥＸ（登録商標）／ＩＴ
ＮＯＧＥＮ（登録商標）（ＰｒｏＳｔｒａｋａｎ  Ｇｒｏｕｐ  ｐｌｃ）、エタノール、
プロパノール、プロピレングリコール、カルボマー、トリエタノールアミン、精製水、ブ
チルヒドロキシトルエンおよびオレイン酸を含む２％テストステロンゲル、ＴＥＳＴＩＭ
（登録商標）（Ａｕｘｉｌｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペンタデカラク
トン、アクリレート、カルボマー、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プ
ロピレングリコール、エタノール、トロメタミンおよび水を含む１％テストステロンゲル
、ならびにＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）（ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標））、エタノー
ル、ミリスチン酸イソプロピル、カルボマー、水酸化ナトリウムおよび水を含む１％テス
トステロンゲルである。
【０００６】
ＵＳ７１９８８０１は、アルカノール、多価アルコールおよびジエチレングリコールの
モノアルキルエーテルを含む、テストステロンなどの活性物質の経皮または経粘膜投与用
の製剤を開示している。ＵＳ７１９８８０１に開示されている製剤は、製剤中に長鎖脂肪
アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルが存在しない結果として実質的に臭気
および刺激がないと報告されている。
【０００７】
いずれの時代の技術によるどのような製品とも同じように、最近の製剤もまた、それ自
体の欠点を有し、さらに改良することができる。高い皮膚忍容性、効率的かつ制御された
皮膚吸収性を有し、より低体積の一日量、従ってより短い投与レジメンを可能にする、制
御された方法で治療上有効量のテストステロンを、それを必要とする対象に送達する経皮
製剤がなお必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
−  ２重量％のテストステロン、および
−  Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキル
エーテルとを含む透過増強系
を含み、
長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮ま
たは経粘膜製剤を提供する。
【０００９】
本発明の製剤は、制御された血漿テストステロン濃度をもたらし、より低い投与体積、
従ってより短い治療の投与レジメンをさらに可能にする。本発明の製剤により達成される
このような制御された血漿濃度は、テストステロンの対象への制御された経皮または経粘
膜送達をもたらし、ここではテストステロンの血漿ピークが減少または最小化され、それ
によって既知の製剤の欠点および副作用が回避される。
【００１０】
一態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと、多価
アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコ
ール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を
提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノール
と、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモ
ノエチルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステル
を実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノ
ールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコー
ルモノエチルエーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノ
ールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含み、長鎖脂
肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘
膜製剤を提供する。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノ
ールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコー
ルモノエチルエーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノ
ールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とからなる経皮ま
たは経粘膜製剤を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、テストステロンの投与を必要とする哺乳動物にテストステロンを投
与する方法であって、本発明の製剤を前記哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステ
ップを含む方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、本発明の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを
含む、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法に関す
る。
【００１６】
別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと
、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエー
テルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含
まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内
因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと
、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエー
テルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート剤と、溶媒とを含み、長鎖脂肪アルコール、長
鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘
膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少に関連す
る疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタノール
と、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコールのモノ
エチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミ
ンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含み、長鎖脂肪アルコ
ール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚
または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少
に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタノール
と、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコールのモノ
エチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミ
ンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水とからなる製剤を、雄性対象の皮膚
または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少
に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害
の治療に使用するための本発明の経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００２１】
本発明の製剤は、制御されたテストステロン血漿濃度をもたらすことが示された。本発
明の製剤はさらに、好ましい１日１回投与体積（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｖｏｌ
ｕｍｅｓ）を示し、その結果として、投与時間が有益に短縮され、対象の皮膚上に置かれ
る非吸収テストステロンの量が最小化され、周囲のテストステロンへの暴露が最小化され
、テストステロンが分解プロセスを受ける度合いが最小化された。従って、本発明の製剤
は、簡便で、臨床的に有効で、使いやすく、かつ単純化された投与レジメンによって、治
療量のテストステロンを送達することが示された。
【００２２】
本発明を理解し、これを実際にどのように実施することができるのかを見るために、こ
こで添付の図面を参照して、単なる非限定的な例として実施形態を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明のテストステロンゲル製剤の調製のフローチャートを示す図である。
【図２】テストステロンの累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ）（μｇ／ｃｍ2）、図２Ａ）および薬物流束（ｄｒｕｇ  ｆｌｕｘ）（μｇ／ｃｍ2ｈ、図２Ｂ）を示す図である（実施例２参照）。
【図３】インビトロ試験番号１におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2）、図３Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ、図３Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。
【図４】インビトロ試験番号２におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2）、図４Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ、図４Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。
【図５】インビトロ試験番号３におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2）、図５Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ、図５Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。
【図６】インビトロ試験番号４におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2）、図６Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ、図６Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。
【図７】インビトロ試験番号５におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2）、図７Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ、図７Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。
【図８】インビトロ試験番号６におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2）、図８Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ、図８Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。
【図９】実施例４で試験したテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2））を示す図である。
【図１０】実施例４で試験したテストステロン製剤の薬物流束（μｇ／ｃｍ2ｈ）を示す図である。
【図１１】実施例５で試験したテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ2））を示す図である。
【図１２】治療期間中の各製剤の最後の投薬（第７日）後２４時間の期間にわたる、１重量％テストステロン製剤と比較した２重量％テストステロン製剤のインビボテストステロン血漿濃度を示す図である（実施例６参照）。
【図１３】類似のテストステロン血漿濃度を有する１重量％テストステロン製剤と比較した２重量％テストステロン製剤の体積量を示す図である（左：テストステロン１％ゲル５．４ｇ、治療的にＡＮＤＲＯＧＥＬ１０ｇと同等であるとみなされる；右：テストステロン２％ゲル３．７ｇ、これも治療的にＡＮＤＲＯＧＥＬ１０ｇと同等であるとみなされる）（実施例７参照）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、その態様の１つで、２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノール、
多価アルコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含む透過増強系と
を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない
経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００２５】
テストステロン以外の、本発明の製剤中に存在する成分の種類および量の選択は、特に
、本発明の製剤のテストステロンの皮膚透過の可能性、製造の容易さ、本発明の製剤の種
々の成分間の適合性、および本発明の製剤の安定性を含むいくつかの因子に基づいたこと
に留意すべきである。さらに、本明細書に定義する透過増強系の成分は、テストステロン
の皮膚表面または粘膜表面の透過を増強するのに十分な量で存在することに留意する。
【００２６】
明確に示さない限り、「〜を含む」という用語は、本出願の文脈において、明示的に言
及した構成要素に加えてさらなる構成要素が任意選択により存在してもよいことを示すた
めに用いられる。しかしながら、「〜を含む」という用語がいかなるさらなる構成要素も
存在しない可能性を包含することが本発明の特定の実施形態として意図される。換言すれ
ば、このような実施形態の目的のためには、「〜を含む」は、「〜からなる」の意味を有
するものと理解すべきである。
【００２７】
以下の詳細な説明は、本発明の個々の特徴の特定のおよび／または好ましい変形を開示
する。本発明はまた、本発明の特徴の２つ以上について記載する特定のおよび／または好
ましい変形の２つ以上を組み合わせることにより生み出される実施形態を特に好ましい実
施形態として意図する。
【００２８】
明確に示さない限り、本出願中の相対量の全ての表示は重量／重量基準で行う。一般的
用語によって記述される成分の相対量の表示は、前記一般的用語に含まれる全ての特定の
変形または構成要素の総量を指すことを意図している。一般的用語により定義される特定
の成分が特定の相対量で存在することが明示されている場合、およびこの成分が一般的用
語に含まれる特定の変形または構成要素であることがさらに記述されている場合、一般的
用語に含まれる他の変形または構成要素はさらに存在せず、結果として一般的用語に含ま
れる成分の全相対量が明示された相対量を超える、より好ましくは、この場合、一般的用
語に含まれる他の変形または構成要素は全く存在しないことが意図される。
【００２９】
「２重量％のテストステロン」を含む製剤に言及する場合、このような製剤は、テスト
ステロンの重量％の薬学的に許容される変動を見込むものと理解すべきである。本発明の
文脈において、薬学的に許容される変動は、１．９重量％のテストステロンから２．１重
量％のテストステロンに及ぶ。
【００３０】
「経皮製剤」（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）または「経粘膜製
剤」（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）という用語は、テストステ
ロンを皮膚または粘膜組織（または膜）に透過させることにより、テストステロンを、製
剤を投与された哺乳動物に送達することができる本発明の製剤を包含するものと理解すべ
きであり、前記製剤は局所的に適用され、前記哺乳動物の血流中に入る。
【００３１】
本明細書で使用する「経皮送達」は、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮的（ｐｅ
ｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）および経粘膜投与（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）、すなわち、皮
膚または粘膜組織を通した血流中への薬物の通過／透過による送達を包含するものと理解
すべきである。
【００３２】
本明細書で互換的に使用する「皮膚」または「皮膚組織」または「皮膚膜」という用語
は、任意の有毛もしくは無毛の皮膚性膜を含む、（皮膚膜の任意の表皮または真皮層を含
む）任意の真皮膜を包含するものと理解すべきである。
【００３３】
本明細書で互換的に使用する「粘膜（ｍｕｃｏｓａ）」または「粘膜組織（ｍｕｃｏｓ
ａｌ  ｔｉｓｓｕｅ）」または「粘膜（ｍｕｃｏｓａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）」という用
語は、嚥下なしで透過することができる哺乳動物の任意の湿った解剖学的膜または表面、
例えば、口腔表面、頬側面、耳状面、膣表面、直腸表面、鼻腔面または眼部表面を包含す
るものと理解すべきである。
【００３４】
「局所的な」または「局所的に」という用語は、本発明の製剤と皮膚膜または粘膜の任
意の部分を含む哺乳動物の表面領域との直接接触を指すものとして本明細書で用いる。
【００３５】
本明細書で使用する「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を包含するものと理解
すべきである。一実施形態では、哺乳動物は、ヒト哺乳動物である。別の実施形態では、
哺乳動物は男性のヒトである。さらに別の実施形態では、哺乳動物は女性のヒトである。
【００３６】
テストステロンに言及する場合、これは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１
７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１
２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オ
ン（ＣＡＳ登録番号５８−２２−０）とも呼ばれるアンドロゲンステロイドホルモン１７
−β−ヒドロキシアンドロステノンを指すものと理解すべきである。
【００３７】
本発明の経皮または経粘膜製剤に用いることができる他のアンドロゲンの例としては、
それだけに限らないが、テストステロンの任意のエステル（テストステロンエナント酸エ
ステル、プロピオン酸エステル、シピオン酸エステル、フェニル酢酸エステル、酢酸エス
テル、イソ酪酸エステル、ブチルシクロヘキサンカルボン酸エステル、ヘプタン酸エステ
ル、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、カプリン酸エステルおよびイソカプリン
酸エステルなど）、４−ジヒドロテストステロン、ならびにテストステロンの任意の薬学
的に許容される誘導体、例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロ
ンおよびフルオキシメステロンなどが挙げられる。これらのアンドロゲンは、単独でまた
はその２種以上の組み合わせで用いることができる。
【００３８】
先に述べたように、本発明の製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪
酸エステルを実質的に含まない。長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エス
テルのこのような欠落により、このような化合物の１種または複数を含む製剤により引き
起こされる不快な臭気、刺激および／または脂ぎったテクスチャを有さない製剤がもたら
され、結果としてより大きな患者のコンプライアンスが得られる。
【００３９】
本明細書で使用する「長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステル」は
、８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖炭素体を有する脂肪アルコールおよび
脂肪酸ならびにそのエステル、すなわち、８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直
鎖酸部分を有するまたは８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分
を有する脂肪酸エステルを包含するものと理解すべきである。
【００４０】
本明細書で使用する「長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実
質的に含まない」は、約０．１重量％未満の総量の脂肪アルコール、脂肪酸および／また
は脂肪酸エステルを含むことを意味するものと理解すべきである。
【００４１】
従って、本発明は、２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと、多価アル
コールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール
、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供
する。
【００４２】
一実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、ゲル化剤、中和剤、キレート剤お
よび溶媒の少なくとも１種、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【００４３】
例えば、一実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、２重量％のテストステロ
ンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテルと、ゲル化剤とを含む。別の実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は
、２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレ
ングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤とを含む。さらなる実施形
態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アル
カノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル
化剤と、中和剤と、キレート剤とを含む。さらに別の実施形態では、本発明の経皮または
経粘膜製剤は、２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノールと、多価アルコール
と、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート
剤と、溶媒とを含む。
【００４４】
本発明の製剤は、約５〜５０重量％の間（例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３
０、３５、４０、４５、５０重量％）の量のＣ2〜Ｃ4アルカノールと、約１〜３０重量％
の間（例えば、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０重量％）の量の多
価アルコールと、約０．２〜２５重量％の間（例えば、約０．２、０．３、０．４、０．
５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．
０、７．０、８．０、９．０、１０．０、１５、２０、２５重量％）の量のジエチレング
リコールのモノアルキルエーテルと、約０．０５〜４重量％の間（例えば、約０．０５、
０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、
０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４重量％）の
量のゲル化剤と、約０．０５〜１重量％の間（例えば、約０．０５、０．０６、０．０７
、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０
．８、０．９、１重量％）の量の中和剤と、約０．００１〜５．０重量％の間（例えば、
約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．０
０７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、
０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、
０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、
４、４．５、５．０重量％）の量のキレート剤とを含むことが予想される。
【００４５】
本明細書で使用する「透過増強系」は、（前記透過増強系を含まないテストステロンの
経皮送達と比較して）本発明の製剤のテストステロンの前記製剤を投与された哺乳動物の
皮膚または粘膜を通した吸収および／または透過を、一緒に定性的および／または定量的
に増強する、Ｃ2〜Ｃ4アルカノール、多価アルコールおよびジエチレングリコールのモノ
アルキルエーテルを含むものと理解すべきである。
【００４６】
本明細書で使用する「Ｃ2〜Ｃ4アルカノール」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）
で置換された１個または複数のＣ2〜Ｃ4アルカンを包含するものと理解すべきである。
【００４７】
一実施形態では、本発明の製剤が利用するアルカノールは、エタノール、イソプロパノ
ールおよびｎ−プロパノールからなる群から選択される１種または複数である。別の実施
形態では、前記アルカノールはエタノールである。さらなる実施形態では、前記アルカノ
ールは、本発明の製剤中に約４４．０重量％の量で存在するエタノールである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、アルカノールはまた、本発明の製剤中のテストステロンのた
めの一次溶媒として、本発明の製剤により利用される（例えば、エタノールなど）。アル
カノールの量は、テストステロンを少なくとも完全に可溶化するのに十分であるべきであ
る。さらに、アルカノール、例えばエタノールは、極性角質層脂質（ｐｏｌａｒ  ｓｔｒ
ａｔｕｍ  ｃｏｒｎｅｕｍ）を抽出することにより作用し、結果として多数の原薬（ｄｒ
ｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）のための領域確保（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）を増加す
る効率的な皮膚透過増強剤であることが知られている。しかしながら、本明細書で以下に
示すように（実施例１参照）、本発明の発明者らは、本発明の製剤の透過を増強するため
に、前記アルカノール（例えば、エタノール）は、最大５０重量％までの量で、特定の実
施形態では最大４４重量％までの量で本発明の製剤中に存在することができることを見出
した。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、水とのヒドロアルコール（ｈｙｄｒｏａｌ
ｃｏｈｏｌｉｃ）混合物でアルカノールを含む。
【００５０】
本発明の文脈において、本明細書で使用する「多価アルコール」という用語は、２個以
上のヒドロキシ基で置換されたＣ2〜Ｃ6アルカンもしくはＣ2〜Ｃ6アルケンの１個または
複数を包含するものと理解すべきである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤中に含まれる多価アルコールは、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからな
る群から選択される１種または複数である。一実施形態では、本発明の製剤中に含まれる
多価アルコールはプロピレングリコールである。別の実施形態では、本発明の製剤は、約
２０．０重量％の量のプロピレングリコールを含む。
【００５２】
本明細書で使用する「ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル」という用語は、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルエーテルで置換された１個または複数のジエチレングリコールを包含す
るものと理解すべきである。
【００５３】
一実施形態では、本発明の製剤中に含まれるジエチレングリコールのモノアルキルエー
テルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）およびジエチレングリコ
ールモノメチルエーテルの一方または両方である。別の実施形態では、本発明の製剤は、
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに別の実施形態では、本発明の製
剤は、約５．０重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【００５４】
本明細書で使用する「ゲル化剤」という用語は、製剤の粘度を変化させることができる
任意の薬剤を包含するものと理解すべきである。本発明の製剤に用いるゲル化剤は、カル
ボマー、カルボキシエチレンまたはポリアクリル酸、例えばカルボマーもしくはカーボポ
ール９８０ＮＦ（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９８０ＮＦ）もしくは９４０ＮＦ、９８１も
しくは９４１ＮＦ、１３８２もしくは１３４２ＮＦ、５９８４もしくは９３４ＮＦ、ＥＴ
Ｄ２０２０、２０５０、９３４Ｐ  ＮＦ、９７１Ｐ  ＮＦ、９７４Ｐ  ＮＦ、Ｕｌｔｒｅ
ｚ  １０  ＮＦ、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１  ＮＦもしくはＴＲ−２  ＮＦおよびＮｏｖ
ｅｏｎ  ＡＡ−１  ＵＳＰ、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース（ＥＣ）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（Ｅ
ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ異なるグレード）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（Ｎａ
ｔｒｏｓｏｌグレード）、ＨＰＭＣＰ  ５５およびＭｅｔｈｏｃｅｌグレード、天然ゴム
、例えばアラビアガム、キサンタンガム、グアーガムおよびアルギン酸塩、ポリビニルピ
ロリドン誘導体、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎグレード、ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン共重合体、例えばＬｕｔｒｏｌ  Ｆグレード６８および１２７、キトサン、ポリ
ビニルアルコール、ペクチンおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）グレードを含む群から選択
される１種または複数であってよい。第三級アミン、例えばトリエタノールアミンまたは
トロラミンを、系を濃化および中和するために含ませることができる。
【００５５】
一実施形態では、本発明の製剤中に含まれるゲル化剤はカルボマーである。カルボマー
は、いくつかの多価アルコールアリルエーテルのいずれかと架橋した高分子量のアクリル
酸のホモポリマーのクラスに関する。カルボマーの非限定的例は、カルボマー９４０、カ
ルボマー９７３、カルボマー９８０ＮＦおよびカルボマーＣ９８１  ＮＦ（ここでは、数
字はポリマー鎖の平均分子量を示している）である。特定の実施形態では、本発明の製剤
中に含まれるゲル化剤はカルボマーＣ９８０ＮＦである。さらに別の実施形態では、本発
明の製剤中に含まれるゲル化剤は、１．２０重量％の量のカルボマーＣ９８０ＮＦである
。
【００５６】
本明細書で使用する「中和剤」という用語は、安定かつ均質な製剤を達成するために本
発明の製剤の酸性または塩基性成分を中和することができる１種または複数の薬剤を包含
するものと理解すべきである。中和剤の非限定的例としては、ジエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、第三級アミン、例えばトリエタノールアミンもしくはトロメタミン、テト
ラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、およびアルカリ、例えばＫＯＨもしくはＮａＯ
Ｈ溶液が挙げられる。例えば、カルボマーポリマーを含むヒドロアルコールゲルの中和は
、異なる塩基を用いて達成することができる。カルボマーポリマーの塩は、溶媒系中で膨
潤性でなければならず、そうでなければ沈殿し、いかなる濃化効果も起こらない。トリエ
タノールアミンは、最大５０％までのアルコールを含むヒドロアルコールゲルに用いるこ
とができる。
【００５７】
一実施形態では、本発明の製剤中に含まれる中和剤はトリエタノールアミン（互換的に
トロラミンとも呼ばれる）である。別の実施形態では、本発明の製剤中に含まれる中和剤
は、約０．３５重量％の量のトリエタノールアミンである。本発明の製剤中のトリエタノ
ールアミンのこの濃度（０．３５重量％）は、約５．６〜約６．８の間のｐＨレベルをも
たらす。
【００５８】
本明細書で使用する「キレート剤」という用語は、ゲル基質の物理的分解を引き起こし
やすい（それによって、製剤の粘度の喪失および崩壊を引き起こす）残留する微量の遊離
多価陽イオンを錯化し、分離する１種または複数の薬剤を包含するものと理解すべきであ
る。キレート剤は、本発明の製剤の物理的安定性および頑健性の改善をもたらす。
【００５９】
一実施形態では、本発明の製剤中に含まれるキレート剤はエデト酸二ナトリウムである
。さらなる実施形態では、本発明の製剤中に含まれるキレート剤は、約０．０６重量％の
量のエデト酸二ナトリウムである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「溶媒」という用語は、本発明の経皮または経粘膜製剤に使
用するのに適した任意の種類の溶媒を包含することができ、本明細書の上で詳述したよう
に、本発明の製剤の任意の他の成分と同じでも異なっていてもよい。
【００６１】
一実施形態では、本発明の製剤中に含まれる溶媒は水である。
【００６２】
本発明はさらに、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０
．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチル
エーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的
に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００６３】
本発明は特に、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．
０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエ
ーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、
０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含む経皮または経粘膜製剤を
提供する。
【００６４】
本発明はさらに、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０
．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチル
エーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと
、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とからなり、長鎖脂肪アルコー
ル、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提
供する。
【００６５】
特定の実施形態では、カルボマーはカルボマーＣ９８０  ＮＦである。別の特定の実施
形態では、カルボマーＣ９８０ＮＦは、本発明の製剤中に１．２０重量％の量で存在する
。
【００６６】
従って、本発明は、アクリルポリマーの水性ゲル基質に埋め込まれた揮発性溶媒（例え
ば、エタノール）および不揮発性共溶媒（例えば、プロピレングリコールおよび例えば、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル）の組み合わせを含む高度な経皮透過増強系を
提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、緩衝剤、保湿剤、湿潤剤、界面活性剤、抗
酸化剤、軟化剤またはバッファーの少なくとも１種をさらに含む。
【００６８】
いくつかの他の実施形態では、本発明の製剤は、ゲル、ローション、クリーム、スプレ
ー、エアロゾル、軟膏、乳濁液、懸濁液、リポソーム系、ラッカー、パッチ、包帯、バッ
カル錠、ウエハー、舌下錠、坐剤、膣剤形または密封包帯の形態である。特定の実施形態
では、製剤はゲルである。
【００６９】
他の実施形態では、本発明の製剤は以下の少なくとも１種の形態である：透明な（目に
見えない）製剤、水で洗える製剤、触ると冷たい（ｃｏｏｌ−ｔｏ−ｔｈｅ−ｔｏｕｃｈ
）製剤、速乾性製剤、展延性（ｓｐｒｅａｄａｂｌｅ）製剤および非油脂性（ｎｏｎ−ｇ
ｒｅａｓｙ）製剤。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前記製剤はゲルの形態である。他の実施形態では、前記製剤
は透明な目に見えないゲルの形態である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、例えば、ゲル、軟膏もしくはクリームによ
り皮膚に直接、またはパッチ、包帯もしくは他の密封包帯を通して間接的に適用される。
【００７２】
本発明の経皮製剤は、任意の体の部位、例えば胸部、大腿、腹部、肩、上腕、上部胴体
、背中、首、足、手、腋窩または陰嚢に局所的に適用することができる。一実施形態では
、本発明の製剤は、腹部に適用される。別の実施形態では、本発明の製剤は、１日１回腹
部に適用される。別の実施形態では、本発明の製剤は、上腕に適用される。別の実施形態
では、本発明の製剤は、１日１回上腕に適用される。
【００７３】
一実施形態では、ゲルの形態の製剤は、約１００ｃｍ2〜約１５００ｃｍ2までの皮膚の
領域に適用され、その結果としてテストステロンは、例えば皮膚１ｃｍ2当たり約５０μ
ｇで適用される。適用代替として、適用を体の代替領域にしてもよい。これは、皮膚の製
剤の成分への繰り返しの暴露に対するなんらかの感受性を緩和するのに有益となり得る。
【００７４】
本発明の製剤は、１日１回、または患者の状態に応じて１日当たり複数回適用してもよ
い。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、１日１回〜５回の投薬、１週間に１回の投
薬または隔週の投薬から選択される周期性を有するスケジュール（投与レジメン）による
経皮または経粘膜投与に適する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、前記製剤は、１日１回の経皮または経粘膜投与に適する。他
の実施形態では、前記製剤は、それを必要とする哺乳動物の腹部（またはその一部）への
１日１回の経皮または経粘膜投与に適する。さらに他の実施形態では、前記製剤は、それ
を必要とする哺乳動物の上腕（またはその一部）への１日１回の経皮または経粘膜投与に
適する。
【００７７】
本発明はさらに、本発明の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを
含む、テストステロンの投与を必要とする哺乳動物にテストステロンを投与する方法を提
供する。投与は、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害の治療のた
めのものであることが予想される。
【００７８】
別の態様では、本発明は、本発明の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するス
テップを含む、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方
法を提供する。
【００７９】
その態様の別のものでは、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アル
カノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノア
ルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを
実質的に含まない製剤を雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性
対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００８０】
さらなる態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ2〜Ｃ4アルカノー
ルと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキル
エーテルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート剤と、溶媒とを含み、長鎖脂肪アルコール
、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を雄性対象の皮膚または
粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾
患または障害を治療する方法を提供する。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタ
ノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコール
のモノエチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノー
ルアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含み、長鎖脂肪
アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を雄性対象の
皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に
関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタ
ノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコール
のモノエチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノー
ルアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とからなる製剤を雄
性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロ
ン減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害
の治療に使用するための本発明の経皮または経粘膜製剤を提供する。
【００８４】
本発明の文脈において、「内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害
」は、テストステロンの内因性産生が減少したまたは実質的に存在しないもしくは終結し
た哺乳動物対象の状態に直接的または間接的に関連する任意の疾患または障害を包含する
ものと理解すべきである。
【００８５】
本発明の一実施形態では、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害
は、ホルモン障害、例えば性腺機能低下症、女性の性障害、機能低下性障害および副腎不
全に関する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤の投与は、顔面紅潮、寝汗、性欲減退、骨粗鬆
症などの治療される内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害の臨床症
状の少なくとも１つの頻度を減少させる。
【００８７】
ヒト男性については、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害は、
５００ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、１００ｎｇ／ｄＬ、５０ｎｇ／ｄＬおよび１０ｎ
ｇ／ｄＬから選択される濃度未満の血清テストステロン濃度をもたらし得る。このような
状態には、それだけに限らないが、原発性性腺機能低下症（原発性精巣機能不全）および
続発性性腺機能低下症が含まれる。
【００８８】
原発性性腺機能低下症の主な原因には、精巣における異常、クラインフェルター症候群
、性染色体ＸおよびＹの先天異常、停留精巣、ヘモクロマトーシス、血液中の高レベルの
鉄、精巣の損傷、以前のヘルニア手術、がん治療ならびに正常な老化が含まれる。
【００８９】
男性の性腺機能低下症の続発性型の主な原因には、ホルモン産生を制御する脳とつなが
った下垂体の欠損、障害性精巣機能（時々、下垂体から精巣への化学的メッセージの欠損
により引き起こされる）、炎症性疾患、および特定の薬物（例えば、精神障害および胃食
道逆流症を治療するための薬物など）の使用、および老化が含まれる。
【００９０】
追加の「内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害」は、テストステ
ロン欠乏症、不妊症、勃起不全、性欲低下、疲労、エネルギー喪失、憂鬱状態、二次性徴
の退縮、筋力低下および骨粗鬆症である。
【００９１】
一実施形態では、前記内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害は性
腺機能低下症である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、雄性哺乳動物に約５０ｍｇ／日の治療上有
効用量のテストステロンを供給し、それによって雄性対象に少なくとも約３００〜約１０
００ｎｇ／ｄＬに及ぶ遊離血清濃度のテストステロンを供給するために、雄性哺乳動物に
投与される。
【００９３】
上記に加えて、本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、それを必要とする女性に投
与され得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤による治療を受ける女性は、自然閉経、外科手
術、放射線照射、化学的卵巣機能抑制もしくは摘出、または早発卵巣不全のいずれかのた
めにアンドロゲン産生が中断された妊娠可能年齢以上のものであり得る。さらに、女性対
象の内因性テストステロンの減少は、副腎アンドロゲン分泌を抑制する状態（すなわち、
急性ストレス、神経性食欲不振、クッシング症候群および下垂体性腎不全）、卵巣アンド
ロゲン分泌を減少させ得る状態（すなわち、卵巣機能不全および薬理学的用量のグルココ
ルチコイドの使用）、ならびに慢性疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のよ
うな筋消耗疾患に起因し得る。
【００９５】
さらに、女性対象の減少した濃度のテストステロンは、女性性機能不全（ＦＳＤ）につ
ながり、その結果として性的欲求、覚醒もしくは喜びの欠如、低エネルギー、幸福感の減
少および骨粗鬆症などの臨床症状をもたらし得る。そのため、女性対象のＦＳＤを治療す
るための本発明の製剤の使用の結果のいくつかは、以下の１つ以上を含み得る：エネルギ
ー増加、幸福感の増加、骨からのカルシウムの喪失の減少、ならびに性行為および性欲の
増加。
【００９６】
閉経前の女性では、総血漿テストステロン濃度は、一般的に１５〜６５ｎｇ／ｄＬにお
よび（閉経前の女性の遊離テストステロンはおよそ１．５〜７ｐｇ／ｍｌである）、月経
周期中に変動し、アンドロゲン濃度のピークは、周期の排卵前期および黄体期の血漿エス
トロゲンの濃度に対応する。閉経後移行期につながる数年では、循環するアンドロゲンの
濃度は、卵巣および副腎分泌の両方の加齢性の減少の結果として減少し始める。４０代の
正常な閉経前女性の２４時間平均血漿テストステロン濃度は、２０代前半の女性の濃度の
半分であるという調査報告がある。しかしながら、アンドロゲン欠乏症の女性は、２５ｎ
ｇ／ｄＬ未満（５０歳未満）または２０ｎｇ／ｄＬ未満（５０歳以上）の総血漿テストス
テロン濃度を有するが、卵巣摘出した女性は１０ｎｇ／ｄＬ未満の総血漿テストステロン
濃度を有し得ることが一般的に認められている。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、女性に約１ｍｇ〜約３ｍｇの１日の治療上
有効用量のテストステロンを供給するために、女性に投与される。いくつかの実施形態で
は、本発明の製剤は、女性対象に少なくとも約１５〜約５５ｎｇ／ｄＬの総血清濃度のテ
ストステロン、または約２〜約７ｐｇ／ｍＬの遊離血清濃度のテストステロンを供給する
。
【００９８】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明の製剤は、別の治療、例えばそれだけ
に限らないが、エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）または任意の他の薬物または非医学的治
療と組み合わせて投与される。他の療法のこのような投与は、本発明の製剤の投与の前に
、本発明の製剤の投与の後に、もしくは本発明の製剤の投与と同時に、または医療提供者
により処方される任意の他の治療スケジュールで投与され得る。
【００９９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の製剤を含む少なくとも１個の容器と、その使用
のための説明書とを含むキットを提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本発明のキットは、所定の測定された量の前記製剤を投薬す
るのに適した容器を含む。
実施例
【０１０１】
本発明を以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例は請求する本発明の範囲を
限定することを何ら意図していない。
【実施例１】
【０１０２】
テストステロンゲル製剤１重量％および２重量％の調製
１重量％および２重量％テストステロン製剤を、図１に模式的に示すように当技術分野
で既知の方法により調製した。調製は、ステンレス鋼遊星型ミキサー中、温度を制御した
連続真空および窒素封入下制御した環境中で行った。
【０１０３】
表１は、１重量％テストステロンゲル製剤の１０ｋｇバッチ調製を示している。表２は
、２重量％テストステロンゲル製剤の１０ｋｇバッチ調製を示している。
【０１０４】
【表１】
2017019819.tif 000002
【０１０５】
【表２】
2017019819.tif 000003
【０１０６】
本明細書の以下の全ての実験は、本質的に実施例１に記載するように調製した製剤を用
いて行った。
Ａ．インビトロ実施例
一般的プロトコルおよび測定
【０１０７】
全てのインビトロ実験は、標準的なフランツ型垂直拡散セル（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ  Ｉｎｃ．）に載せた新鮮な皮膚片（ブタの耳、ヒトの皮膚）を用いて行った。
【０１０８】
薬物添加量は、別段の指定がない限り、およそ５．６ｍｇゲル／ｃｍ2（ＯＥＣＤガイ
ダンス番号２８、パリ、２０００年１２月により）とした。
【０１０９】
温度は、皮膚透過試験期間（２４時間）を通して、３５℃に維持した。
【０１１０】
２４時間にわたって透過した累積薬物量（μｇ／ｃｍ2）を、高圧液体クロマトグラフ
ィー技術により測定した。
【実施例２】
【０１１１】
アルコール濃度のテストステロンの透過に対する影響
以下の表１は、本発明のテストステロン製剤の透過に対するアルカノール濃度の影響を
評価するために用いた製剤を与える。
【０１１２】
【表３】
2017019819.tif 000004
【０１１３】
図２Ａ〜２Ｂは、テストステロンの累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル、図
２Ａ）および薬物流束（図２Ｂ）を示している。これらの結果は、エタノール濃度を、こ
の濃度を超えた濃度ではエタノール濃度の増加が皮膚透過増強をもたらさないおよそ５０
重量％より上に増加させる必要がないことを示唆している。さらに、約５０％ｗ／ｗより
高いエタノール濃度は、特に、局所適用が長期にわたる場合、例えば、１日１回が数カ月
〜数年の場合に、皮膚感作（皮膚乾燥、発赤および掻痒感）などの重度の副作用を引き起
こし得る。
【実施例３】
【０１１４】
透過増強系の効果
本発明の製剤中に含まれる透過増強系（エタノール、プロピレングリコールおよびＤＧ
ＭＥを含む）の異なる濃度の成分を、皮膚を通したテストステロンの最適化された最大吸
収について試験した。以下の表４および５は、試験した製剤を列挙している。これらの製
剤を、製品ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）で観察された吸収と比較した。
【０１１５】
【表４】
2017019819.tif 000005
【０１１６】
インビトロ皮膚透過試験番号１〜６を図３〜８に示し、以下の表５および６にも要約す
る。
【０１１７】
【表５】
2017019819.tif 000006
【０１１８】
【表６】
2017019819.tif 000007
【０１１９】
インビトロ試験番号１の結果（図３Ａ〜３Ｂならびに表５および６）は、１％テストス
テロン濃度で（表４、バッチ３）、製剤の透過増強系が、ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）
の皮膚透過（表４、バッチ１）よりも２．４倍高いテストステロンの皮膚透過を可能にし
たことを示している。テストステロン濃度を２倍にすることにより（１重量％から２重量
％  表４、バッチ４）、テストステロンの皮膚透過のさらなる２．３倍の増加がもたらさ
れた。
【０１２０】
インビトロ試験番号２の結果（図４Ａ〜４Ｂならびに表５および６）は、本明細書で上
に定義する透過増強系（表４、バッチ２および４）の使用がＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標
）（表４、バッチ１）と比較して皮膚透過の結果の改善をもたらすことを示している。１
重量％から２重量％までテストステロン濃度を２倍にし、アルカノールの濃度を低下させ
る（バッチ２の４７．５重量％からバッチ３の４４重量％まで）ことにより、増強した透
過の結果がもたらされた。
【０１２１】
インビトロ試験番号３〜６の結果（図５〜８ならびに表５および６）は、本明細書で上
に定義する透過増強系（表４、バッチ３）の使用が、ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）（バ
ッチ１）と比較して皮膚透過の結果の改善をもたらすことを示している。テストステロン
濃度を２倍にすることにより（バッチ３の１重量％からバッチ４の２重量％まで）、瞬間
テストステロン流束が増強される結果がもたらされた（表６ならびに図５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ
および８Ｂ）。
【実施例４】
【０１２２】
用量体積のテストステロン透過に対する影響
以下の製剤をインビトロでのテストステロン透過について試験した：
１セル当たりテストステロンゲル１％、１０ｍｇゲル（０．１ｍｇテストステロン）を適
用。
１セル当たりテストステロンゲル１％、２０ｍｇゲル（０．２ｍｇテストステロン）を適
用。
１セル当たりテストステロンゲル２％、１０ｍｇゲル（０．２ｍｇテストステロン）を適
用。
【０１２３】
全製剤が以下の成分を含んでいた：４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプ
ロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２
０重量％のカルボマーＣ９８０  ＮＦ、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０
６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水（適量）。
【０１２４】
各試験製剤を４回反復（４つの異なる皮膚ドナー）で試験した。全体で１２個の皮膚試
料を用いた。各試料の厚さをマイクロメーターで測定した。結果として、試料を、約７．
５ｍＬのレセプターコンパートメント、３．０ｍＬのドナーコンパートメントおよび１．
７７ｃｍ2の拡散領域を有する垂直ガラスフランツ型拡散セルに載せた。
【０１２５】
２％ｗ／ｖ  ｏｌｅｔｈ−２０、すなわちポリオキシエチレングリコールのオレイルエ
ーテル（ＶＯＬＰＯ（商標）２０またはＢＲＩＪ（商標）９８、ここではＢＲＩＪ（商標
）Ｏ２０）を添加したｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）をレセプター溶液として
用いて、全試験中３５℃に維持し、６００ＲＰＭで攪拌した。試験は、Ｍｉｃｒｏｅｔｔ
ｅ（登録商標）オートサンプラーを用いて行った。レセプター溶液を用いた皮膚試料の２
時間の予備インキュベーションおよびエバポリメトリー（ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｒｙ）に
よる完全性評価後、試験製剤約１０ｍｇ（５．６５ｍｇ／ｃｍ2）または２０ｍｇ（１１
．３ｍｇ／ｃｍ2）をプラスチック注射器プランジャーの先端を用いて適用し、拡散表面
上に穏やかに広げた。非閉鎖条件で２４時間、薬物の拡散をさせた。レセプター溶液試料
（１．２ｍＬ）を９時間、１４時間、１９時間および２４時間後に（０．８ｍＬレセプタ
ーコンパートメントプライミング後）取り出した。試料をセプタムクリンプキャップで予
備密閉した２ｍＬ  ＨＰＬＣ褐色ガラスバイアルに集め、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１
０％溶液１０μＬを予備充填した。次いで、試料をエッペンドルフマイクロチューブに移
し、１０分間１３５００ＲＰＭ（ＳＩＧＭＡ  ２−１６Ｐ  遠心分離機）で遠心分離した
。各上清（０．９ｍＬ）を２ｍＬ  ＨＰＬＣ褐色ガラスバイアルに移した。試料の分析を
ＨＰＬＣにより行った。
【０１２６】
図９は、１単位面積当たり同じゲル添加量（５．６ｍｇ／ｃｍ2）を維持した場合、２
％試料が、１％試料と比較して優れたテストステロンの皮膚透過をもたらしたことを示し
ている：
（ｉ）２４時間後に透過したテストステロンの絶対累積量は、２％試料で１．６倍高かっ
た（３．２２７μｇ／ｃｍ2対２．０６μｇ／ｃｍ2）；
（ｉｉ）最大テストステロン瞬間流束は、２％試料で１．７倍高かった（０．２０９μｇ
／ｃｍ2対０．１２３μｇ／ｃｍ2）；
（ｉｉｉ）２４時間のテストステロン瞬間流束は、２％試料で１．９倍高かった（０．１
３０μｇ／ｃｍ2対０．０７０μｇ／ｃｍ2）。
【０１２７】
図９はさらに、約５．６ｍｇ／ｃｍ2から約１１．２ｍｇ／ｃｍ2まで１ｃｍ2当たりに
適用するＴ  Ｇｅｌ１％の量を２倍にする、すなわち約５６μｇ／ｃｍ2から約１１２μ
ｇ／ｃｍ2まで１ｃｍ2当たりに適用するテストステロンの量を２倍にすると、２４時間後
に透過したテストステロンの絶対累積量はほぼ３倍になった（６．１１μｇ／ｃｍ2対２
．０６μｇ／ｃｍ2）ことを示している。
【０１２８】
図１０は、２％試料の１０ｍｇの添加量を１．７７ｃｍ2（２％テストステロン／５．
６ｍｇ／ｃｍ2）に適用した場合、最大の透過テストステロン流束は１９時間後に得られ
た一方で、１％試料の２０ｍｇの添加量を１．７７ｃｍ2（１％テストステロン／１１．
２ｍｇ／ｃｍ2）に適用した場合、最大の透過テストステロン流束は１４時間後に得られ
たことを示している。図１０は、１％試料のテストステロン添加量の５．６μｇ／ｃｍ2
から１１．２μｍｇ／ｃｍ2までの増加は、最大瞬間流束が起こる時間（１４時間）に影
響を及ぼさなかったことも示しているので、これはなお一層驚くべきことであった。
【実施例５】
【０１２９】
プロピレングリコール濃度のテストステロン透過に対する影響
以下の製剤を、インビトロテストステロン透過について試験した：
１５重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル１％。
２０重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル１％。
１５重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル２％。
２０重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル２％。
【０１３０】
全製剤が以下の追加の成分を含んでいた：４４．０重量％のエタノール、２０．０重量
％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、
１．２０重量％のカルボマーＣ９８０  ＮＦ、０．３５重量％のトリエタノールアミン、
０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水（適量）。
【０１３１】
各試験製剤を３回反復（３つの異なる皮膚ドナー）で試験した。全体で１２個の皮膚試
料を用いた。試験プロトコルは実施例４に記載するものと同一とした。
【０１３２】
図１１は、２４時間後のテストステロンの皮膚を通した累積送達が、１５重量％のプロ
ピレングリコールを含む１％テストステロンゲルでは１．２２５μｇ／ｃｍ2であるのに
対して、２０重量％のプロピレングリコールを含む１％テストステロンでは０．７４３μ
ｇ／ｃｍ2であったことを示している。
【０１３３】
図１１は、最も驚くべきことには、それと反対に、それぞれ１５重量％から２０重量％
までプロピレングリコールの濃度を増加させると、２重量％テストステロンゲルでは２４
時間後のテストステロンの皮膚を通した累積送達の予期しない増加：それぞれ１．８７７
μｇ／ｃｍ2対２．３７１μｇ／ｃｍ2がもたらされたことを示している。
Ｂ．インビボ実施例
【実施例６】
【０１３４】
ヒト男性におけるテストステロン経皮製剤のインビボ試験
本質的に実施例１に記載するように製造したテストステロンゲル製剤を以下の通りイン
ビボで評価した。インビボ試験の目的は、ＴＥＳＴＯＧＥＬ／ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商
標）（経皮適用用の１％テストステロンゲルを含有、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｂｅｓ
ｉｎｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製）と比較して、７日間の反復投薬での、健康な男
性への単回および反復経皮投与後の１％および２％テストステロンを含む経皮テストステ
ロンゲル製剤の相対的生物学的利用能、薬物動態プロファイルを決定し、安全性および忍
容性を評価することであった。
【０１３５】
１８〜４５歳の１０人の健康な男性の対象を試験に含めた。試験は、以下の通り、間に
６〜９日の休薬期間を挟んだ各７日の３つのランダム化治療期間を含んでいた：
−  治療期間Ａ：対象に１重量％テストステロンゲルを投与した、
−  治療期間Ｂ：同じ対象に２重量％テストステロンゲルを投与した、
−  治療期間Ｃ：同じ対象にＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）を投与した。
【０１３６】
試験に含める前に、全対象は、バイタルサイン、１２誘電心電図、ならびに血液学、臨
床化学（ＰＳＡを含む）、止血および尿検査を含む実験室評価を含む全身健康検査を受け
た。対象が確実に、１ｎｇ／ｍＬ未満の低レベルの内因性テストステロンを有するように
、対象は、テストステロンの内因性産生を抑制するために２用量（３．７５ｍｇ）のＧｎ
ＲＨ作動薬ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ  Ｎ（登録商標）を受けた。ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ  Ｎ
（登録商標）（トリプトレリン３．７５ｍｇ  １カ月デポー）を、粉末および懸濁用の溶
媒１ｍＬを含む予備充填注射器として供給した。ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ  Ｎ（登録商標）
を１ｍｌに懸濁させ、３．７５ｍｇ／ｍＬの濃度を得て、その１ｍＬを臀筋に注射した。
ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ  Ｎ（登録商標）の１回目の投薬は第−２１日に投与し、２回目の
投薬は２８日後、すなわち第１治療期間の第８日に投与した。
【０１３７】
対象は、各治療期間の第１日および第７日に宿泊滞在のために来院した。さらに、対象
は、第３日〜６日は外来で来院した。治療期間の間に６〜９日の休薬期間が存在した。フ
ォローアップ来院を最後の治療期間の１４日後に行い、確実にテストステロン濃度が正常
に戻るようにした。任意の対象が治療中にダウンレギュレーションを逸脱したかどうかを
検出するために、各治療期間の第１日および第１〜８日にＬＨを測定した。
【０１３８】
５ｇ用量のテストステロンゲル１％、２．５ｇ用量のテストステロンゲル２％または５
ｇのＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）を各治療期間で、腹部の同じ１０００ｃｍ2領域に、
各治療期間中７日間にわたり１日１回投与した。ゲルが完全に吸収されるまで用量をその
領域に適用した。適用部位は衣類で覆う前に乾燥させた。
【０１３９】
血液／血清試料を各治療期間で以下の通り採取した：
第１日：投薬前（０）（すなわち、第１回目の投薬の投与前）およびその後１回目の投薬
の２、４、６、８、１２および１６時間後。
第２〜６日：投薬前のみ
第７日：投薬前、最後の投与の２、４、６、８、１２、１６、２４および４８時間後（第
８日）。
【０１４０】
血清試料中のテストステロン濃度を、質量分析検出を備える超高速液体クロマトグラフ
ィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量化による支持液抽出を用いて、既知の方法を
用いて定量化した。
【０１４１】
薬物動態（ＰＫ）パラメータを、ノンコンパートメント解析を用いて推定した。ＰＫパ
ラメータを、第１日〜２日および第７日〜８日の測定値に基づいて計算した。対数変換値
のためのＡＮＯＶＡモデルを用いて、ＰＫパラメータＡＵＣτおよびＣmaxを治療群にわ
たって比較した。ＰＫパラメータの比を９０％信頼限界と共に推定した。テストステロン
および放射標識2Ｈ3−テストステロンの解析をＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いて行
った。
【０１４２】
以下の表７は、１重量％および２重量％テストステロンゲル製剤ならびにＡＮＤＲＯＧ
ＥＬのインビボテストステロン濃度結果の平均値および標準偏差（ＳＤ）を表している。
表８は、２種の試験製剤およびＡＮＤＲＯＧＥＬについてのＣmaxおよびＡＵＣτ結果を
示している。
【０１４３】
【表７】
2017019819.tif 000008
【０１４４】
【表８】
2017019819.tif 000009
【０１４５】
示したデータは、２％製剤が有意に低いＣmax値を有し、全時点にわたってより持続的
で制御された血漿濃度をもたらすことを示している。さらに、２％テストステロンゲルは
、得られたＳＤにより判断されるより少ない相対的可変性をもたらす。
【０１４６】
図１２は、各製剤について１９２時間まで（表７参照）、最後の投与後、すなわち、１
６８時間で試験した２種のテストステロンゲル製剤についてのダウンレギュレートされた
男性における定常状態の１日の血漿プロファイルを示している。７日間の２．５ｇのテス
トステロンゲル２％（１日５０ｍｇのテストステロン）の１日投与後のテストステロン血
漿濃度は、５ｇのテストステロンゲル１％（１日５０ｍｇのテストステロン）の１日投与
後のテストステロン血漿濃度よりも変動が少なく、制御されていることが示された。
【０１４７】
さらに、ピーク値（Ｃmax）は、１重量％テストステロンゲルよりも２重量％テストス
テロンゲルで低いことが分かった。Ｃmaxのインビボ変動性は、１重量％テストステロン
ゲルよりも２重量％テストステロンゲルであまり顕著でない（３１．０％対４７．３％の
ＲＳＤ：表８参照）一方で、ＡＵＣτのインビボ変動性は両テストステロンゲル濃度で類
似であった（約３６％）。
【０１４８】
従って、２重量％テストステロンゲルの投与は、１重量％テストステロンゲルの投与と
比較して、変動が少なく制御されたテストステロン血漿濃度をもたらした。従って、２重
量％テストステロンゲルは、１重量％テストステロンゲルよりも定常的な治療効果をもた
らし、結果として少ない副作用をもたらした。
【実施例７】
【０１４９】
１０ｇの１日用量の１％ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）で達成されたのと同等の血漿濃
度を達成するためには、本発明の１％テストステロンゲル約５．４ｇまたは２重量％テス
トステロンゲル約３．７ｇが必要とされた。
【０１５０】
図１３は、２重量％テストステロンゲルと比較して１重量％テストステロンゲルを用い
た場合に適用した経皮テストステロン製剤の体積量の差を示している。
【０１５１】
上のデータは、所与の１日用量のテストステロン（例えば、５０ｍｇ）について、２重
量％テストステロンゲルの連日投与が、より低い製剤用量および投薬頻度の減少と共によ
り滑らかな血漿プロファイルをもたらし、従ってそれを必要とする患者に改善した活性／
安定性プロファイルをもたらすので、１重量％テストステロンゲルの使用よりも優れた利
点をもたらすことを示している。
【０１５２】
従って、本発明の製剤は、有利な１日１回の投与体積を示す。このような有利な投与体
積は、投与時間の短縮、対象の皮膚上に置かれる非吸収テストステロンの量の減少、周囲
のテストステロンへの暴露の減少、およびテストステロンが分解作用を受ける度合いの減
少をもたらす。従って、本発明の製剤は、簡便かつ単純化された投与レジメンにより治療
量のテストステロンを送達することが示された。
【実施例８】
【０１５３】
性機能低下男性における２％テストステロンを含む３種の体積の経皮テストステロンゲル
製剤の有効性、薬物動態および安全性を評価するための第二相非盲検順次用量増加試験
この試験の第１の目的は、性機能低下男性における２％テストステロンを含む経皮テス
トステロンゲル製剤（本質的に実施例１に記載するように製造した）の３種の体積、１．
２５、２．５０および３．７５ｍＬのの各々による治療の１０日後の総テストステロンの
薬物動態を決定すること、ならびに治療がテストステロンを正常な男性の生理的範囲（総
テストステロンについては約２９８〜１０４３ｎｇ／ｄＬである）に回復させるかどうか
を決定することであった。
【０１５４】
２％テストステロンを含む経皮テストステロンゲル製剤の３種の体積、１．２５、２．
５０および３．７５ｍＬは、それぞれテストステロン２３、４６および７０ｍｇならびに
ゲル１．１５、２．３および３．４５ｇに相当する。
【０１５５】
この試験の第２の薬物動態学的目的は、３つの異なる部位：大腿、腹部および肩に適用
した２％テストステロンを含む経皮テストステロンゲル製剤（本質的に実施例１に記載す
るように製造した）の２．５０ｍＬの単回投与の動態学を決定することであった。
【０１５６】
試験の第１部では、対象は、内側大腿、腹部および肩／上腕に適用する２．５０ｍＬゲ
ルの順次単回適用を受けた。薬物動態解析のために、最大２４時間まで、間隔を置いて（
投薬前にならびに投薬２、４、６、８、１０および２４時間後）血漿試料を採取した。最
初の２回の単回投薬後、５〜７日の休薬期間が存在したが、試験の第２部の開始前の第３
回目の投与後は２４時間の期間しか存在しなかった。
【０１５７】
試験の第２部では、複数回、１．２５ｍＬの１日用量を肩／上腕に１０日間適用し、用
量レベル間に休薬を設けず、引き続いて２．５０ｍＬを１０日間、引き続いて３．７５ｍ
Ｌを１０日間適用した。薬物動態解析用の試料を、各用量レベルの１０日目に採取した。
薬物動態プロファイルの各々について、血液試料を投薬前ならびに投薬２、４、６、８、
１０および２４時間後に採取した。
【０１５８】
１２人の対象が試験の両方の部に参加し、これを完了した。
【０１５９】
４種の分析物を測定した：総テストステロン、遊離テストステロン、ジヒドロテストス
テロン（ＤＨＴ）および性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）。総テストステロンおよ
び遊離テストステロンならびにＤＨＴについて、Ｃmax、Ｔmax、Ｃmin、Ｔmin、ＡＵＣ0
〜24およびＣaveを、ノンコンパートメント薬物動態モデルを用いて計算した。ＳＨＢＧ
については、Ｃaveを計算した。
【０１６０】
血清中の総テストステロンを、タンデム質量分析検出を備える高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により決定した。遊離テストステロンの割合を平衡透析により
決定し、血清中の遊離テストステロンの濃度を総テストステロンの濃度および遊離テスト
ステロンの百分率を用いて計算した。テストステロン代謝産物、ＤＨＴの血清濃度をＬＣ
／ＭＳ／ＭＳにより決定した。ＳＨＢＧの濃度を免疫放射定量測定法（ＩＲＭＡ）により
決定した。
【０１６１】
大腿、腹部および肩への２．５０ｍＬの単回適用についての結果を表９に示す。
【０１６２】
【表９】
2017019819.tif 000010
【０１６３】
肩への１．２５、２．５０および３．７５ｍＬゲルの１０日間の複数回適用についての
結果を表１０に示す。
【０１６４】
【表１０】
2017019819.tif 000011
【０１６５】
結論：
総テストステロン：単回適用については、大腿および腹部についての結果は類似であっ
た。肩については、Ｃmax、ＡＵＣ0〜24およびＣaveについての平均値、中央値および最
大値が、大腿または腹部についての対応する値よりも高かった。肩への複数回適用につい
ては、Ｃmax、Ｃmin、ＡＵＣ0〜24およびＣaveについての平均値、中央値、最小値および
最大値が、用量の増加と共に増加した。適用部位および用量のＣaveへの影響は統計的に
有意であった（ｐ＜０．０５）。
【０１６６】
遊離テストステロン：単回適用については、大腿および腹部についての遊離テストステ
ロンの結果は類似であった。肩については、Ｃmax、ＡＵＣ0〜24およびＣaveについての
平均値、中央値および最大値が、大腿または腹部についての対応する値よりも高かった。
複数回適用については、Ｃmax、Ｃmin、ＡＵＣ0〜24およびＣaveについての平均値、中央
値および最大値が、用量の増加と共に増加した。何人かの個々の対象は用量と共に明確な
増加を示したが、他の対象は用量に関連する増加を示さなかった。適用部位および用量の
Ｃaveへの影響は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。
【０１６７】
ＤＨＴ：単回適用については、大腿および肩についてはＣmax、ＡＵＣ0〜24およびＣav
eは類似であり、腹部については明らかに低い値であった。しかしながら、ＣaveまたはＡ
ＵＣ0〜24への統計的に有意な影響はなかった（ｐ＝０．２１８）。Ｃminは、３つの部位
全てについてほぼ同一であった。血漿濃度時間プロファイルは、テストステロンの吸収お
よび代謝の証拠を示した。単回適用についてのＤＨＴの平均最小濃度は、ベースライン投
薬前濃度であり、最大濃度は明確に後の時間であった。複数回適用については、Ｃmax、
Ｃmin、ＡＵＣ0〜24およびＣaveについての平均値、中央値および最大値が、用量の増加
と共に増加した。ゲル体積が増加するにつれてのＣaveの増加は統計的に有意であった（
ｐ＜０．０５）。
【０１６８】
ＳＨＢＧ：単回および複数回適用の両方について、Ｃaveの値は全ての部位および用量
について類似であった。適用部位もゲル体積もＣaveへの統計的に有意な影響を有さなか
った（それぞれ、ｐ＝０．７３８および０．７８４）。
【０１６９】
全体：平均濃度および薬物動態パラメータは、ＤＨＴへのその後の代謝によるテストス
テロンの用量依存的吸収の証拠を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【外国語明細書】
2017019819000001.pdf