(57)【要約】【課題】医薬を高含有率で含有し、且つ十分な硬度を有する錠剤に打錠し得る造粒物の製造方法を提供すること、特に、医薬が難流動性である場合でも、添加剤の使用量を極力抑えて前記課題を解決し得る造粒物の製造方法を提供すること。【解決手段】医薬の一部を水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として用いて湿式造粒する方法を提供する。たとえば、複数種の医薬を含有する造粒物を製造する場合、水又は水含有溶媒に対し相対的に難溶性の医薬粉末の総重量の５０から１００質量％と流動化剤とを均一に混合し、流動化させ、ここに、相対的に易溶性の医薬粉末及び残りの難溶性医薬の粉末とを水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として噴霧して造粒物を製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬を高含有率で含有する造粒物の製造方法であって、医薬の一部を水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として用いて湿式造粒することを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項２】
医薬含有率が全体の９０質量％以上である請求項１に記載の造粒物の製造方法。
【請求項３】
医薬が複数種の医薬である請求項２に記載の造粒物の製造方法。
【請求項４】
複数種の医薬のうち、水又は水含有溶媒に対し相対的に難溶性の医薬粉末の総重量の５０から１００質量％と流動化剤とを均一に混合し、流動化させ、ここに、相対的に易溶性の医薬粉末及び残りの難溶性医薬の粉末とを水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として噴霧して造粒することを特徴とする請求項３に記載の造粒物の製造方法。
【請求項５】
水含有溶媒が結合剤を０．１〜３．０質量％溶解させた水溶液である請求項４に記載の造粒物の製造方法。
【請求項６】
複数種の医薬がアセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩である請求項４に記載の造粒物の製造方法。
【請求項７】
アセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩の中間層もしくは造粒粒子表面にバリア層を形成することを特徴とする請求項６に記載の造粒物を製造する方法。
【請求項８】
造粒物の平均粒子径が２００μｍ以下とし、且つ、幾何標準偏差（σｇ）が１．９９以下でフラクタル次元を１．４以下とすることを特徴とする請求項１から請求項７のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項９】
医薬を高含有率で含有する錠剤の製造する方法であって、医薬の一部を水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として用いて湿式造粒し、乾燥後、これを打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬を高含量で含有する造粒物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の製剤を製造する上で、患者の服用性を向上させる製剤技術は必須である。固形製剤における造粒物の製造方法は、例えば、噴霧造粒法、撹拌造粒法、乾式幾ローラーコンパクター等いくつか種類があるが、乾式ローラーコンパクターは粉末の飛散が多く、且つ解砕整粒における歩留まりも悪い。撹拌造粒法では固い造粒物になりやすく微粉末も多く歩留まりが悪いので一般的には流動層造粒（湿式造粒）が最も汎用されている（特許文献１、２、３、４）。流動層造粒では、通常、医薬の粉末と添加剤粉末を流動層造粒装置に投入し、流動化させ、流動状態にあるこれらの原料粉末に上部から下向きに結合剤として機能する添加剤を含む溶液をスプレー添加するトップスプレーが多く採用され、細粒剤や打錠用造粒物が製造されている。その他の造粒物の製造方法には、予め造粒された添加剤核造粒物、例えばノンパレル（フロイント産業株式会社の登録商標）や結晶セルロース球形核造粒物セルフィア（旭化成ケミカルズ株式会社の登録商標）の表面に医薬を被覆する方法もよく知られている。これら通常の造粒法に用いられる添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これら添加剤の粉末はそれぞれの特性に応じて結合性、成形性、崩壊性、安定性、含量均一性、溶出性等を改善する役割を担っている。
しかし、多くの添加剤粉末を加えると造粒物の体積の増加を招き、最終的な製剤の体積の増加につながる。医薬固形製剤の体積増加は、嚥下能力の低い患者の服用性に不都合である。したがって、例えばアセトアミノフェンのように服用量の多い医薬の場合は、添加剤粉末の使用量を可能な限り抑える必要がある。そのため、医薬を高い割合で含む造粒物及びその製造方法の開発が必要とされる。
【０００３】
一般的な打錠用粒子の造粒には、流動層造粒（湿式造粒）が最も汎用されている。医薬の粉末と添加剤の粉末を流動層造粒装置に投入し、流動化させ、流動状態にあるこれらの粉末に上部から下向きに結合剤溶液をスプレー添加するトップスプレーが多く採用され、散剤や打錠用粒子が製造されている。しかし、この方法では、添加剤粉末と配合するので医薬の含量が相対的に少なくなっている。
また、複数種の医薬の造粒操作でも、造粒容器に複数の原料（医薬と添加剤粉末）を投入し流動させながら結合剤（ＨＰＣ−Ｌ等）水溶液をスプレー添加して造粒しているが、医薬の溶解性や粒子径、質量により付着・凝集の状況が異なり、溶解度の高い医薬が選択的に付着・凝集（粒子成長・造粒）が進行する傾向にある。このため、例えばアセトアミノフェンとトラマドールの配合剤を製造する場合、トラマドール塩酸塩は水に対する溶解度が高いため、水に難溶性のアセトアミノフェンとともに混合して結合剤水溶液により造粒すると、トラマドール塩酸塩が先行して核粒子に付着・凝集し、難溶性のアセトアミノフェンの付着・凝集は遅れるので、結果において、大きい造粒粒子においてトラマドール塩酸塩の含有率が高く、小さい造粒粒子においてアセトアミノフェン含有率が高くなる。
さらに、流動する粒子サイズに対して、水溶性高分子結合剤はその結合力が強く、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある医薬粒子に相互付着することで粒子成長（造粒）が進行し粗大粒子の生成にもつながって、幾何標準偏差（σｇ）が２．０よりも大きくなり、さらに、表面状態もフラクタル次元１．６よりも大きくなる。
医薬の中でも例えばアセトアミノフェンは、静電気帯電が強く、粒子形状も複雑で、流動性は極めて不安定なため造粒は困難な粉末である。このため、通常は乳糖やコーンスターチ等の添加剤粉末を配合して造粒しているが、この方法により小型化するために添加剤粉末の配合率を少なくすると、流動性が極めて悪く造粒操作は困難になり、粒度分布における幾何標準偏差（σｇ）は大きく（ ２．０以上と）なり易く、含量均一性にも支障をきたすため、製剤操作についての工夫が必要である。
医薬を高比率で含有する製剤の先行技術として、例えば、特許文献１には、圧縮前に可塑剤をわずかに圧縮性の成分と混合し、ついでこれらの物質を圧縮して錠剤とする方法が、特許文献２には、薬剤の血中濃度や溶出率は従来と同等で、且つ、服用性の改善を計ることができ、さらに添加剤を低減しながら打錠障害等の発生を防止できる製剤の製造方法が、特許文献３には、薬物含有率を高めた場合に問題となるラミネーションやキャッピング等の打錠障害を排除した錠剤が、それぞれ開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭５８−３２８２０号公報
【特許文献２】特開２０１３−２１６６１０号公報
【特許文献３】特開２０１５−６３５２１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】粉体工学概論、日本粉体工業技術協会編集、１９９５年４月１０日発行、第３〜５頁（１．１．３粒度分布）
【非特許文献２】鈴木道隆、粉体工学会誌、第２７巻、６９３−６９９頁（１９９０）
【非特許文献３】西村憲治、他、薬剤学、第３８巻、１１７−１９５頁（１９７８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、医薬を高含有率で含有し、且つ十分な硬度を有する錠剤に打錠し得る造粒物の製造方法を提供すること、特に、医薬が難流動性である場合でも、添加剤の使用量を極力抑えて前記課題を解決し得る造粒物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、医薬を水などの溶媒に分散・懸濁・溶解させると粘着性が生じることを見出し、医薬自体を造粒物の製造用の結合剤として使用可能な条件を検討した。その結果、医薬以外の添加剤の量を少なくし、医薬を造粒物全重量の９０％以上の高い割合で含む造粒物とし、打錠した場合、錠剤として備えるべき硬度等において通常の方法で造粒したものと同等のものが得られることを見出した。
また、２種の医薬を含有する造粒物を製造する場合、第一の医薬を流動層造粒装置に投入し流動化させ、ここに、第一の医薬粒子の一部を溶媒に溶解又は懸濁した液を噴霧しながら造粒し、得られた造粒粒子の表面に、第二の医薬粒子を溶媒に溶解又は懸濁した液を噴霧しながら造粒すると、添加剤の配合量は極めて少なくすることができることを見いだした。そこで、本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（９）の発明に関するものである。
（１）医薬を高含有率で含有する造粒物の製造方法であって、医薬の一部を水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として用いて湿式造粒することを特徴とする造粒物の製造方法。
（２）医薬含有率が全体の９０質量％以上である前記（１）に記載の造粒物の製造方法。
（３）医薬が複数種の医薬である前記（２）に記載の造粒物の製造方法。
（４）複数種の医薬のうち、水又は水含有溶媒に対し相対的に難溶性の医薬粉末の総重量の５０から１００質量％と流動化剤とを均一に混合し、流動化させ、ここに、相対的に易溶性の医薬粉末及び残りの難溶性医薬の粉末とを水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として噴霧して造粒する前記（３）に記載の造粒物の製造方法。
（５）含有溶媒が結合剤を０．１〜３．０質量％溶解させた水溶液である前記（４）に記載の造粒物の製造方法。
（６）複数種の医薬がアセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩である前記（４）に記載の造粒物の製造方法。
（７）アセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩の中間層もしくは造粒粒子表面にバリア層を形成することを特徴とする前記（６）に記載の造粒物を製造する方法。
（８）造粒物の平均粒子径が２００μｍ以下とし、且つ、幾何標準偏差（σｇ）が１．９９以下でフラクタル次元を１．４以下とする前記（１）から（７）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（９）医薬を高含有率で含有する錠剤の製造する方法であって、医薬の一部を水又は水含有溶媒に溶解又は懸濁させた液を結合液として用いて湿式造粒し、乾燥後、これを打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、１種類以上の医薬を高い割合で含有する造粒物が製造でき、従来と比べて小型化した錠剤を提供することができる。
医薬が配合する他の医薬や添加剤と接触することにより不安定化するものもあるが、医薬粒子を被覆することでバリア層を形成し直接の接触を防止することができる。このようにして製造された製剤は、医薬の安定化をもたらす副次的な効果も併せもっている。さらに、医薬が打錠機の臼や杵の金属表面に直接接触することで打錠障害が発現しやすいケースでも、医薬粒子表面がバリア層で被覆すると滑沢剤も少なくしても打錠障害の発生は低減できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明では造粒工程時の溶媒中に医薬の粉末を分散・懸濁・溶解・濾過させて結合性を生じさせることを特徴としており、本発明で使用可能な医薬の種類については医薬として疾患の予防や治療に供されるものであれば特定の範囲に限定されない。医薬として、例えば、ベジル酸アムロジピン、カンデサルタン、オルメサルタンドキソミル、ニザチジン、ブシミラン、アゼルニジピン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、カフェイン、ファモチジン、レボフロキサチン、エテンザミド、アセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩等が挙げられる。
医薬は１種類に限らずに、複数種類でも可能であることから配合剤の小型化に伴う服用性が向上することが期待される。
水に溶解する医薬は、溶解することにより粘着力が生じるので、本溶液を適当な濃度で濾過しスプレー添加することで、造粒用結合剤として利用出来る。従ってこのような性質の医薬の場合は、他の結合剤（例えば、ＨＰＣ−Ｌ等）を用いなくても（医薬含有率：１００重量％）造粒等の粒子設計もできる。
水に不溶性の医薬の場合は、水に分散・懸濁して湿式粉砕しても粘着性や水との親和性が不足する場合もあるので、これらを改善するため水溶性の高分子結合剤液や水系の膜剤液中に分散・懸濁させてスプレー添加し、被覆し、造粒することで、８５〜１００重量％の高含有率で医薬を含む粒子の設計ができる。
湿式粉砕・分散装置としては、Microfluidizerやビーズミル等が適しているがこれらに限定されるものでは無い。
医薬の溶媒への可溶性が十分か不十分であるかの情報は日本薬局法の記載に基づいており、例えば、溶媒への可溶性がやや不十分な医薬は、アセトアミノフェン等、溶媒への可溶性が高い医薬としては、トラマドール塩酸塩等が該当する。しかし、液性により不安定化する薬物もあるので液性には注意が必要である。トラマドール塩酸塩を溶解した液の粘度がやや高いので、例えばアセトアミノフェン粉末の一部を分散、懸濁、濾過することで粘度、結合力を調整し作業性を改善することもできる。
【００１１】
造粒粒子の平均粒子径が２００μｍ以下にする意図は、一般的に２００μｍ以上の造粒粒子は口腔内での服用感（ザラツキ感）があるためである。さらに、２００μｍよりも大きな造粒粒子は、二次凝集粒子であり、その表面形状は複雑になり（フラクタル次元１．９以上  ）、このため造粒し粒子表面にバリア層や溶出制御膜をコーティングしても、溶出率や苦味マスクにバラツキが生じやすい。また、５０μｍ以下の粒子は、質量も小さく流動層内上部  空間に浮遊しスプレーゾーンに循環する確率が低いので、コーティングが不足し、さらに、幾何標準偏差（σｇ）は、２．０よりも大きくなるので極めて重要なポイントである。
このため、二次凝集したアセトアミノフェン粉末に分散剤（アエロジル等）をその０．５重量％程度配合してコミル等の解砕整粒機で前処理を行い流動性改善して造粒することで、添加剤粉末をほとんど配合しなくても、流動性は改善できる。さらに、小さい造粒粒子も結合剤で被覆造粒されるので、粒度分布における微粒子の割合はやや多く、幾何標準偏差（σｇ）は ２ 程度と大きくなっても、打錠性に優れた造粒粒子が得られることを見いだした。
また、薬理活性の極めて高い医薬粒子（例えば、トラマドール塩酸塩）は、粉末状でハンドリングするとその一部が空気中に飛散、浮遊するので作業者保護の観点からも慎重な取り扱いが求められるが、計量後に液に溶解、分散し、スプレー添加することにより、空気中に飛散、浮遊する薬物微粒子は激減出来ることで作業環境の改善にも繋がることを見いだした。
光に敏感な医薬は錠剤表面に遮光剤、または、遮蔽剤でコーティングしているが、医療現場では、錠剤を分割して投与するケースもある。錠剤表面に遮光を施しても分割すれば新しい面から光が照射されることにより医薬の分解等に繋がるが、打錠前の微粒子に遮光や遮蔽を施した後に打錠すれば分割面からの光照射による分解物の生成は、防止・抑制できる。
【００１２】
本発明で用いられる、造粒物製造用の添加物としては、通常使用されている添加剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、張化剤、その他の添加剤が適宜使用できるが、水溶性が不十分な医薬に対しては結合剤（分散媒）を使用することが好ましい。結合剤（分散媒）としては例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、コーンスターチから選択され、より好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、等が挙げられ、好ましくは、大気中の水分（湿度）に対する防湿効果の高いポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＶＡ copolymer:製品名POVAcoat）等が挙げられる。
【００１３】
本発明で用いられる造粒物の製造方法は、流動層造粒法（トップスプレー・側方スプレー・接線スプレー・転動流動層・噴流流動層装置）や攪拌造粒法などの結合液を造粒中にスプレー添加もしくは滴下しながら行うものであれば、特に限定されないが、粒子の流動状態がダイナミックな噴流流動層装置が望ましく、より好ましくは、噴流流動層を改良したAdvanced Wurster（微粒子コーティング装置）が、粗大粒子の生成が少なく粒度分布がシャープになるので適している。さらに微粒子造粒物の表面に結合剤が分布しているので打錠性も改善できる。
流動する粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで造粒粒子の粒子径が決まる。すなわち、分離力＞結合力では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力＜結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与し、微細粒子は減少し、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い粒子の運動による分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果、粒度分布のシャープな造粒物が得られる。
このようにスプレーする液の粘度や付着力にもよるが、ノズル先端の吐出空気速度を調節し液滴径を制御することで、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）を１．９９以下に制御することができることを見出した。
【００１４】
ここでは、Advanced Wursterによる微粒子の微細造粒やコーティングでの詳細な製造方法の例を説明する。医薬ＡをAdvanced Wurster装置（微粒子コーティング装置）に投入し流動化させ、ここに医薬Ｂを水に溶解、もしくは、分散・懸濁・一部溶解した液をスプレー添加する。水に対する溶解度の低い医薬や溶解度の低い針状結晶物質は、その流動性改善のために、長径／短径比を３以下に解砕・整粒すること、もしくは湿式粉砕・分散装置等により二次凝集した小塊を均一分散させてスプレー添加することで造粒粒子の流動性は改善することができる。
さらに、スプレー条件を調整することで、粒度分布はシャープ（幾何標準偏差：σｇ=1.9以下）で、表面が滑らかな（フラクタル次元：１．０１〜１．4）の造粒物が得られる。流動中の、医薬（微粉末で凝集力が強い難流動性の医薬には、流動化助剤(例えば、アエロジル、ケイ酸アルミ、コーンスターチ、乳糖等を3.0%未満添加することもある）に医薬含有液をスプレー添加する。この様な操作を行うことで、薬物含量が８５〜１００％の流動性が改善され、且つ、粒度分布がシャープ（幾何標準偏差σｇ：１．９９以下）で、（フラクタル次元：１．０１〜１．４）の表面形状の滑らかで、平均粒子径が１５０ミクロン以下の造粒物が得られる。
同様に、医薬ＡをAdvanced Wurster装置（微粒子コーティング装置）に投入し流動化させ、ここに医薬Ｂを水に溶解、もしくは、分散・懸濁・一部溶解した生理活性物質液をスプレー添加する。さらに同様な操作で医薬Ｃを添加、被覆することで生理活性物質の複合粒子（ハイブリットミクスチャー医薬Ａ＋医薬Ｂ＋医薬Ｃ）が得られるが、安定性の高い生理活性物質を外側に配置することが望ましい。さらに、必要に応じて生理活性物質層の中間にバリア層を形成することもある。
バリア層を形成する膜剤としては、水溶性膜剤の他に、次に掲げる腸溶性基剤や徐放性基剤があり、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース系化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である、しかし、これらに限定される物でも無い。
さらに、ガスバリアー性の高い高分子結合剤、高分子膜剤を用いてバリア層を形成することで不快な臭いも防止できる。また、これらの造粒粒子は打錠機の臼や杵に直接触れることによる打錠障害の発現しやすい医薬を被覆するため打錠障害も低減できる。
【００１５】
本発明の造粒物は、医薬をより高い割合で含むことが望ましい。そのため本発明の造粒物に含有される医薬の割合は８５％以上が望ましく、より望ましくは９０％以上である造粒粒子が得られる。
本発明の造粒物は、必要に応じて他の添加剤（成形助剤、崩壊剤等）と適宜配合し、打錠し口腔内崩壊錠や普通錠として主に薬剤師や患者に提供される。
【００１６】
以下に発明を実施するための具体的な形態の例を示すが、本発明は以下に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
Ａ）アセトアミノフェン粉末４８０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））５．０ｇとトラマドール塩酸塩６０ｇ、アセトアミノフェン粉末６０ｇを精製水に溶解した液９５０．０ｇ、をスプレー添加して造粒後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、平均粒子径１４５μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．８、薬物含量９８．６８質量％の複合造粒物を６０８ｇ得た。
[造粒物中成分]                                  [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ４８０．０＋６０．０ｇ）        ８８．８２
アエロジル        （３．０ｇ）                          ０．４９
トラマドール塩酸塩  （６０．０ｇ）                      ９．８７
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：５．０ｇ）          ０．８２
【実施例２】
【００１８】
Ａ）アセトアミノフェン粉末５１０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して、噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、少量の水をスプレー添加して静電気帯電を抑制し、円滑な流動状態となった時点で、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））５．０ｇとトラマドール塩酸塩６０ｇ、アセトアミノフェン粉末３０ｇを精製水に溶解した液９５０．０ｇ、をスプレー添加し、平均造粒物径約１２５μｍの複合造粒物を得た。
Ｂ）さらに、本粒子表面に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））３％水溶液３００ｇ（固形分：９．０ｇ）をオーバーコートした後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、平均粒子径１３５μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．６８、薬物含量９７．２４質量％の複合造粒物６１７ｇを得た。
[造粒物中成分]                                    [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５１０．０ｇ＋３０．０ｇ）        ８７．５２
アエロジル        （３．０ｇ）                            ０．４９
トラマドール塩酸塩  （６０．０ｇ）                        ９．７２
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：５．０ｇ＋９．０ｇ）  ２．２７
【実施例３】
【００１９】
Ａ）アセトアミノフェン５１０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２．０質量％濃度の水溶液（３００ｇ：固形分６．０ｇ）を用い造粒し、Ｂ）得られた造粒粒子に、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：６．０ｇ）を溶解した液（９６０ｇ）に、トラマドール塩酸塩６５．０ｇとアセトアミノフェン粉末３０ｇとタルク５．０ｇ＆酸化チタン４．０ｇを溶解・分散させスプレー添加した後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、平均粒子径１３５．２μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．６で、薬物含量９６．１８質量％の複合造粒粒子６２９ｇを得た。
[造粒物中成分]                                  [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５１０．０ｇ＋３０ｇ）          ８５．８５
アエロジル        （３．０ｇ）                          ０．４８
トラマドール塩酸塩  （６５．０ｇ）                    １０．３３
ＨＰＣ−Ｌ（固形分：６．０ｇ）．                        ０．９５
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：６．０ｇ）          ０．９５
タルク            （５．０ｇ）                          ０．７９
酸化チタン        （４．０ｇ）                          ０．６４
【実施例４】
【００２０】
Ａ）アセトアミノフェン５１０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２．０質量％濃度（固形分：１０．０ｇ）の水溶液（５００ｇ）を用い造粒し、Ｂ）得られた造粒粒子に、ＨＰＣ−Ｌ、３．０ｇを溶解した液（８５０ｇ）に、トラマドール塩酸塩  ６０．０ｇとアセトアミノフェン、３０．０ｇを溶解、分散した液をスプレー添加し、Ｃ）得られた造粒粒子の表面にバリア層としてポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））４質量 ％ 水溶液 ２５０ｇ（固形分：１０．０ｇ）をスプレー添加・コーティングした後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、平均粒子径１２８．２μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．６５、フラクタル次元、１．１６で、薬物含量  ９５．８４質量％の複合造粒粒子６２６ｇを得た。
[造粒物中成分]                                    [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５１０．０ｇ＋３０ｇ）            ８６．２６
アエロジル        （３．０ｇ）                            ０．４８
トラマドール塩酸塩  （６０．０ｇ）                        ９．５８
ＨＰＣ−Ｌ（固形分：１０．０ｇ＋３．０ｇ）                ２．０８
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：１０．０ｇ）          １．６０
【実施例５】
【００２１】
実施例３の方法で得られた造粒粒子６２９ｇに結晶セルロース（Ｕ７０２：旭化成ケミカルズ）１９．０ｇと崩壊剤（クロスポビドン）１４．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合し、得られた薬物含量９１．００質量％の造粒粒子を、ＣＯＲＲＥＣＴ−１８ＨＵＫ型打錠機（菊水製作所）を用い、打錠圧を変化させて打錠して、錠剤硬度３０．５Ｎ／４００ｋｇｆ、４９．４Ｎ／６００ｋｇｆ、６５．８Ｎ／８００ｋｇｆ、７６．６Ｎ／１０００ｋｇｆで、錠径１０ｍｍ、厚さが４．９ｍｍの錠剤を得た。
[造粒物中成分]                                            [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５１０．０ｇ＋３０．０ｇ）                ８１．２０
アエロジル        （３．０ｇ）                                    ０．４５
トラマドール塩酸塩  （６５．０ｇ）                                ９．７７
ＨＰＣ−Ｌ（固形分：６．０ｇ）                                    ０．９０
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：６．０ｇ）                    ０．９０
タルク（固形分：５．０ｇ）                                        ０．７５
酸化チタン（固形分：４．０ｇ）                                    ０．６０
結晶セルロース（ＵＦ７０２：旭化成ケミカルズ、固形分：１９．０ｇ）２．８６
崩壊剤（クロスポビドン：ＩＳＰ、固形分：１４．０ｇ）              ２．１１
ステアリン酸マグネシウム  （３．０ｇ）                            ０．４５
【実施例６】
【００２２】
Ａ）アセトアミノフェン粉末５４０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して、噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、少量の水をスプレー添加して静電気帯電を抑制し、円滑な流動状態となった時点で、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））５．０ｇを精製水、６００．０ｇに溶解した液に、さらにトラマドール塩酸塩６５．０ｇ、を溶解し（液総量、６６８．０ｇ）、濾過しスプレー添加した後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、た後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、平均粒子径１２５μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．５４、薬物含量：９８．７質量％の複合造粒物６１３ｇを得た。
[造粒物中成分]                                    [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５４０．０ｇ）                      ８８．１０
アエロジル        （３．０ｇ）                              ０．４９
トラマドール塩酸塩  （６５．０ｇ）                        １０．６０
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：５．０ｇ）              ０．８２
【実施例７】
【００２３】
Ａ）アセトアミノフェン５１０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２．０質量％濃度の水溶液（３００ｇ：固形分６．０ｇ）を用い造粒し、Ｂ）得られた造粒粒子に、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（固形分＝  ６．０ｇ）を溶解した液（９６０ｇ）に、トラマドール塩酸塩６５．０ｇとアセトアミノフェン粉末３０ｇを溶解した液を用いスプレー添加し、さらに、得られた造粒の表面にＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：５．０ｇ）を被覆した後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）することで、乾燥工程やハンドリング中に磨損等に起因する粉化を防止した平均粒子径１３５．２μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．６で、薬物含量９６．８０質量％の複合造粒粒子６２５ｇを得た。
[造粒物中成分]                                    [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５４０．０ｇ）                    ８６．４０
アエロジル        （３．０ｇ）                            ０．４８
トラマドール塩酸塩  （６５．０ｇ）                      １０．４０
ＨＰＣ−Ｌ（固形分：６．０ｇ）．                          ０．９６
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：６．０ｇ＋５ｇ）      １．７６
【実施例８】
【００２４】
Ａ）アセトアミノフェン５１０．０ｇとアエロジル３．０ｇを均一分散して噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２．０質量％濃度の水溶液（３００ｇ：固形分６．０ｇ）を用い造粒し、Ｂ）得られた造粒粒子に、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（固形分＝  ６．０ｇ）を溶解した液（９６０ｇ）に、トラマドール塩酸塩６５．０ｇを溶解した液を用いスプレー添加し、さらに、得られた造粒の表面にＰＯＶＡＣＯＡＴ（（登録商標）、固形分：５．０ｇ）を被覆することで、後工程の乾燥工程やハンドリング中に磨損等に起因する粉化を防止し、さらにメタアクリル酸コポリマー（Ｌ３０Ｄ：固形分６ｇ）をスプレー添加し苦味マスクを施した後、乾燥（排気温度が３８℃で終了）し、平均粒子径１３８．１μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．５５、薬物含量９５．８８質量％の複合造粒粒子６３１ｇを得た。
[造粒物中成分]                                  [含量割合(質量％)]
アセトアミノフェン（  ５４０．０ｇ）                  ８５．５８
アエロジル        （３．０ｇ）                          ０．４８
トラマドール塩酸塩  （６５．０ｇ）                    １０．３０
ＨＰＣ−Ｌ（固形分：６．０ｇ）．                        ０．９５
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、固形分：６．０ｇ＋５ｇ）    １．７４
メタアクリル酸コポリマー（Ｌ３０Ｄ：固形分６ｇ）        ０．９５
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明によれば、１回の服用量が多い医薬であっても、造粒工程での添加物を最小限に抑えることができるため、顆粒剤の嵩や錠剤の大きさを小さくすることができ、服用し易い製剤を医療現場に提供することができる。