(57)【要約】【課題】ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部とを含有してなる単一製剤を臨床現場に提供するにあたり、（１）それぞれの薬物の保存中の類縁物質の生成を抑制した単一製剤を提供する。（２）保存中のミラベグロンの溶出率の変化を抑制した単一製剤を提供する。【解決手段】本発明の経口投与用医薬組成物は、（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、及びミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物を含む速放部とを含有してなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、及びミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物を含む速放部とを含有してなる、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶糖類及び／又は水溶性高分子である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項３】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶糖類である、請求項１又は２に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項４】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物の配合割合が、速放部の重量に対して約１重量％以上約９９重量％以下である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項５】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶還元糖類である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項６】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶マルトースである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項７】
さらに、速放部にステアリン酸カルシウムを含有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項８】
放出制御部が、ハイドロゲルを形成する高分子物質を含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項９】
ハイドロゲルを形成する高分子物質が、平均分子量が約１０万以上又は５％水溶液２５℃の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する、請求項８に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１０】
ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種以上の高分子物質である、請求項９に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１１】
ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイドである、請求項１０に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１２】
ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合が、放出制御部の重量に対して約１重量％以上約７０重量％以下である、請求項８乃至１１のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１３】
放出制御部が、放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤を更に含む、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１４】
放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤が、１ｇを溶解する水の量が１０ｍＬ以下の溶解性を有する、請求項１３に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１５】
放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤の配合割合が、放出制御部の重量に対して約５重量％以上約７５重量％以下である、請求項１３又は１４に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び／又は尿失禁の改善用医薬組成物である、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が錠剤である、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤が多層錠である、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤が二層錠である、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項２０】
（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、並びに結晶糖類及び／又は水溶性高分子を含む層とを含有してなる、経口投与用医薬組成物。
【請求項２１】
（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、並びに結晶糖類及び／又は水溶性高分子を含む層とを含有してなる、経口投与用医薬組成物において、（２）のソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層に含まれる結晶糖類及び／又は水溶性高分子による、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含み、この放出を制御する放出制御部、及びソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含み、これを速やかに放出する速放部を含有してなる、経口投与用医薬組成物に関する。
詳細には、本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質、及び親水性基剤を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、及びミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物を含む速放部とを単一製剤中に含有してなる経口投与用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ミラベグロンは、以下の化学構造式で示される化合物であり、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【０００３】
【化１】
2017078023.tif 000002
【０００４】
また、ミラベグロンを含有する錠剤は、過活動膀胱治療剤として販売されている。
【０００５】
前記ミラベグロンの開発段階で実施された臨床試験において、食物摂取の有無により、その薬物動態が変動することが報告されている（特許文献４）。食物摂取の有無により薬物動態が変動すると、当然その作用効果にも影響を与えることとなる。特に医薬品においては、予測と異なる作用効果を生じた場合、不測の事態を招くことが考えられるため、一定の作用効果を予測できる必要がある。従って、食物摂取の有無による薬物動態の変動を最小限に抑えた薬剤の開発が強く求められているところ、ミラベグロンにおける食物摂取の有無による薬物動態の変動が、種々の添加剤を用いた薬物放出制御により低減できることが知られている（特許文献４）。
【０００６】
ソリフェナシンは、以下の化学構造式で示される化合物であり、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩は、ムスカリンＭ３受容体に対する選択的拮抗作用を有し、種々の疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献５）。
【０００７】
【化２】
2017078023.tif 000003
【０００８】
ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩として、コハク酸ソリフェナシンを含有する錠剤は、過活動膀胱治療剤として販売されている。
【０００９】
過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び／又は尿失禁の改善のための、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、及びソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、並びに併用に関する発明が開示されている（特許文献６）。
【００１０】
なお、ソリフェナシン及び他薬物を含有してなる経口投与用医薬組成物（単一製剤（合剤））として、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、親水性基剤及びハイドロゲルを形成する高分子物質を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩及び親水性物質を含む速放部とを単一製剤中に含有してなる経口投与用医薬組成物が知られている（特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１２７６号
【特許文献２】国際公開第９９／２０６０７号
【特許文献３】国際公開第０３／０３７８８１号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０３８６９０号
【特許文献５】国際公開第９６／２０１９４号
【特許文献６】国際公開第２００９／０５７６８５号
【特許文献７】国際公開第２０１０／０９０１７２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部とを含有してなる単一製剤（合剤）を臨床現場に提供するにあたり、それぞれの薬物の保存中の類縁物質の生成を抑制した単一製剤（合剤）を提供すること、また、保存中のミラベグロンの溶出率の変化を抑制した単一製剤（合剤）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、まず、特許文献４の実施例１０に記載の、ミラベグロンを含有してなる放出制御医薬組成物、及び特許文献７の実施例１の（２）速放部に記載の、コハク酸ソリフェナシンを含有してなる速放部と同じ成分を用いて単一製剤（二層錠）を調製した（後述の比較例１）。
得られた二層錠について溶出試験を行ったところ、意外にも［１］ソリフェナシンの溶出率が１５分で８５％に満たないこと、［２］ソリフェナシンの最大溶出率が９０％に満たないことを知った。ソリフェナシンの溶出率や最大溶出率が低下した場合、生体内における利用率（生物学的利用率bioavailability）の低下を招き、結果としてそれぞれの現行製剤（単剤）を併用する時と同等の薬理学的効果が得られないことが懸念される。また、単一製剤（合剤）の提供にあたり、ラミネーション、スティッキング等の打錠障害や、保存中の速放部の着色も観察された。発明者らは鋭意検討したところ、コハク酸ソリフェナシンを含有してなる速放部にステアリン酸カルシウムを配合することにより、上述の課題が解決できることを見出し（後述の参考例１）、特許出願を行っている（ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０７３３５１）。なお、コハク酸ソリフェナシンの水への溶解度は６１０ｍｇ／ｍＬ、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）への溶解度は４３０ｍｇ／ｍＬであり、日本薬局方の溶解性の表現では、コハク酸ソリフェナシンは水等の中性領域の溶媒に『溶けやすい』物質に分類される。
【００１４】
さらに得られた二層錠について開放条件下で安定性試験を行ったところ、［３］コハク酸ソリフェナシン及びミラベグロンの類縁物質が生成すること、［４］保存中においてミラベグロンの溶出率が変化することを知見した。
前記知見［３］に関して、開放条件で保存中の類縁物質の生成を抑制することがより好ましい。
前記知見［４］に関して、ミラベグロンの溶出率が変化した場合、生体内における利用率（生物学的利用率bioavailability）の変化を招く可能性があるため、変化率が小さい方がより好ましい。
【００１５】
そこで本発明者らは、ミラベグロン及びコハク酸ソリフェナシンの類縁物質生成の抑制、保存中の放出制御部からのミラベグロンの溶出率の変化の抑制に注目して、さらに鋭意検討を行った結果、意外にも、（ａ）放出制御部に含まれるミラベグロンの類縁物質の生成を、速放部に含まれる医薬品添加物の結晶性を上げることで防ぐことができること、（ｂ）放出制御部に含まれるミラベグロンの溶出率の変化を、速放部に含まれる医薬品添加物の結晶性を上げることで防ぐことができることを知見して、本発明を完成した。また、同様の効果が速放部に水溶性高分子を添加することによっても得られることを見出した。
【００１６】
すなわち、本発明は、
［１］（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、及びミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物を含む速放部とを含有してなる、経口投与用医薬組成物、
［２］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶糖類及び／又は水溶性高分子である、［１］の経口投与用医薬組成物、
［３］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶糖類である、［１］又は［２］の経口投与用医薬組成物、
［４］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物の配合割合が、速放部の重量に対して約１重量％以上約９９重量％以下である、［１］〜［３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［５］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶還元糖類である、［１］〜［４］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［６］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が、結晶マルトースである、［１］〜［５］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［７］さらに、速放部にステアリン酸カルシウムを含有する、［１］〜［６］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［８］放出制御部が、ハイドロゲルを形成する高分子物質を含む、［１］〜［７］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［９］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、平均分子量が約１０万以上又は５％水溶液２５℃の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する、［８］の経口投与用医薬組成物、
［１０］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種以上の高分子物質である、［９］の経口投与用医薬組成物、
［１１］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイドである、［１０］の経口投与用医薬組成物、
［１２］ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合が、放出制御部の重量に対して約１重量％以上約７０重量％以下である、［８］〜［１１］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１３］放出制御部が、放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤を更に含む、［１］〜［１２］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１４］放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤が、１ｇを溶解する水の量が１０ｍＬ以下の溶解性を有する、［１３］の経口投与用医薬組成物、
［１５］放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤の配合割合が、放出制御部の重量に対して約５重量％以上約７５重量％以下である、［１３］又は［１４］の経口投与用医薬組成物、
［１６］医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び／又は尿失禁の改善用医薬組成物である、［１］〜［１５］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１７］医薬組成物が錠剤である、［１］〜［１６］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１８］錠剤が多層錠である、［１］〜［１７］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１９］錠剤が二層錠である、［１］〜［１８］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［２０］（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、並びに結晶糖類及び／又は水溶性高分子を含む層とを含有してなる、経口投与用医薬組成物、
［２１］（１）ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層と、（２）ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩、並びに結晶糖類及び／又は水溶性高分子を含む層とを含有してなる、経口投与用医薬組成物において、（２）のソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層に含まれる結晶糖類及び／又は水溶性高分子による、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法、
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部とを含有してなる単一製剤（合剤）を臨床現場に提供するにあたり、それぞれの薬物の保存中の類縁物質の生成を抑制した単一製剤（合剤）を提供することができ、また、保存中のミラベグロンの溶出率の変化を抑制した単一製剤（合剤）を提供できる。さらに、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部にステアリン酸カルシウムを配合することにより、現行製剤（単剤）と比較して同等のソリフェナシンの薬物放出性を有する単一製剤（合剤）を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１及び参考例１で調製した経口投与用医薬組成物（二層錠）のコハク酸ソリフェナシン層に含まれるマルトースの結晶化状態を調べるために、前記コハク酸ソリフェナシン層を示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）した結果を示すＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「単剤」とは、１種類の薬物を含有する製剤の態様を意味する。
【００２０】
本明細書において、「単一製剤」とは、「合剤」とも云い、２種以上の薬物を同一の製剤中に含有する製剤の態様を意味する。本発明における放出制御部及び速放部のように、放出特性に係る機能の異なる製剤を同一製剤中に含む場合も単一製剤に該当する。「単一製剤」のある実施態様としては、例えば放出制御部と速放部とを積層させた二層錠、速放部及び放出制御部を複数積層させた多層錠、放出制御部と速放部との間に薬物を含まない層を追加した三層錠等の多層錠、内核に放出制御部を有し、かつ外層に速放部を有する有核錠、放出制御部の核錠に速放部をフィルムコーティングしたフィルムコート錠等が挙げられる。他の態様としては、二層錠が挙げられる。
【００２１】
本明細書において、「放出制御部」とは、単一製剤中に含まれる、薬物の放出を制御している部分を意味する。
【００２２】
本明細書において、「速放部」とは、単一製剤中に含まれる、医薬組成物からの薬物を速やかに放出（「溶けやすい」物質の場合、ほぼ溶出とも一致）する部分を意味する。速やかに放出（溶出）とは、薬物の放出を制御していないことを意味する。
【００２３】
本明細書において、「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる」とは、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物を保存した場合に、「保存中のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する」ことを意味し、別の態様においては、「放出制御部からのミラベグロンの溶出率の変化を抑制する」ことを意味する。
【００２４】
本明細書において、「保存中のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する」とは、「安定であること」、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度に対して安定であることを意味する。例えば、経口投与用医薬組成物を次の条件下に保存後、経口投与用医薬組成物中に含まれる類縁物質が特定量以下の態様として規定される。
【００２５】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、ミラベグロン）については、例えば、経口投与用医薬組成物を４０℃・相対湿度７５％開放条件下（以下、％ＲＨと略記することもある）で１箇月保存した後、高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法と略記することもある）により測定した、経口投与用医薬組成物中のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質総量が例えば、０．４重量％以下、ある態様として０．２重量％以下であることと規定する。
また、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、ミラベグロン）については、例えば、経口投与用医薬組成物を４０℃・７５％ＲＨ開放条件下で１箇月保存した後、ＨＰＬＣ法により測定した、経口投与用医薬組成物中のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質中、最も多い量のもの（最大類縁物質）の量が例えば、０．３重量％以下、ある態様として０．１重量％以下であることと規定する。最大類縁物質は、具体的には、経口投与用医薬組成物に含まれる各類縁物質の量をＨＰＬＣ法により測定し、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩及びその類縁物質の総量に対する割合が最も高い物質として規定する。
【００２６】
ンソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸ソリフェナシン）の最大類縁物質は、具体的には、経口投与用医薬組成物に含まれる各類縁物質の量をＨＰＬＣ法により測定し、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩及びその類縁物質の総量に対する割合が最も高い物質として規定する。
【００２７】
本明細書において、「保存中の、放出制御部からのミラベグロンの溶出率の変化を抑制する」とは、放出制御部からのミラベグロンの溶出率の変化を低減すること、より具体的には、保存後の当該溶出率と保存前の当該溶出率との差を低減することを意味する。例えば、経口投与用医薬組成物を４０℃・７５％ＲＨ開放条件下で１箇月保存した後、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、５０〜２００ｒｐｍ、試験液はＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ）に従って溶出試験を実施した時の１．５時間後の溶出率の変化（保存後の溶出率と保存前の溶出率との差）が保存前後で６％以下であることを意味する。他の態様としては、２．５時間後の溶出率の変化が保存前後で１１％以下であることを意味する。別の態様としては、４．５時間後の溶出率の変化が保存前後で９％以下であることを意味する。ある態様としては、経口投与用医薬組成物を４０℃・７５％ＲＨ開放条件下で１箇月保存した後、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、２００ｒｐｍ、試験液はＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ）に従って溶出試験を実施した時の１．５時間後の溶出率の変化（保存後の溶出率と保存前の溶出率との差）が保存前後で６％以下であることを意味する。他の態様としては、２．５時間後の溶出率の変化が保存前後で１１％以下であることを意味する。別の態様としては、４．５時間後の溶出率の変化が保存前後で９％以下であることを意味する。
【００２８】
本明細書において、「結晶糖類」とは、製剤化工程を経て製造される最終製剤において結晶の糖類を意味する。
「結晶」の糖類とは、結晶学的に結晶構造を有する糖類を意味する。ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性に影響を与えない範囲で、結晶の糖類と共に非晶質の糖類を含む態様も包含する。「非晶質」の糖類とは、結晶学的に結晶の構造を有するものではない糖類（非晶質の構造を有する糖類）の意味である。
【００２９】
結晶状態は、例えば、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）法、粉末Ｘ線回折法、固体ＮＭＲ法、近赤外分光（ＮＩＲ）法などによって測定することができる。
例えば、結晶マルトースの場合、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）法にて次のように測定が可能である。示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）は、例えば、セイコーインスツル製ＥＸＳＴＡＲ６０００シリーズ  ＤＳＣ６２２０を用いて行う。試料およそ５ｍｇを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（２０ｍＬ／分）において、測定範囲を室温〜１６０℃とし、昇温速度１０℃／分で試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録する。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従う。当該条件で測定した際に約１２５℃±５℃の範囲に吸熱ピークを有するものを結晶マルトースと定義する。
【００３０】
以下に、本発明の経口投与用医薬組成物を詳記する。
本発明に用いられるソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献５に記載の方法により、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
【００３１】
ソリフェナシンは塩を形成しないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。ある態様として、コハク酸塩を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。
【００３２】
ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩は、ムスカリンＭ３受容体に対する選択的拮抗作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用である。
【００３３】
単一製剤（合剤）投与におけるソリフェナシンの投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。コハク酸ソリフェナシンでは、通常経口投与の場合成人１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ以上１００ｍｇ／ｋｇ以下であり、これを１日１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。
【００３４】
ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、治療上又は予防上有効な量であれば特に制限されない。かかる配合割合としては、例えば、速放部の重量に対して０．５重量％以上８５重量％以下であり、他の態様として、０．５重量％以上８０重量％以下であり、別の態様として、０．５重量％以上５０重量％以下であり、更に別の態様として、０．５重量％以上１０重量％以下である。ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の配合量としては、製剤全体に０．０１ｍｇ以上１００ｍｇ以下であり、他の態様として、０．５ｍｇ以上５０ｍｇ以下であり、別の態様として、０．５ｍｇ以上２０ｍｇ以下であり、更に他の態様として０．５ｍｇ以上１０ｍｇ以下であり、更に別の態様として２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇである。
【００３５】
本発明における「速放部」は、後述のような速放部からのソリフェナシンの溶出率及び／又は最大溶出率を示す。
なお、本明細書において「最大溶出率」とは、ある態様として、一定条件にて溶出試験を行い、医薬組成物からの薬物溶出率が横ばいになった時の溶出率、他の態様として、一定時間経過後（例えば、６０分後）の溶出率を意味する。
【００３６】
本発明の速放部からのソリフェナシンの溶出率としては、ソリフェナシンの現行製剤（単剤）と同等の生体内における利用率を示すものであれば特に制限されない。例えば、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、５０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ）、日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、５０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ）、米国薬局方溶出試験（パドル法）、米国薬局方溶出試験（回転バスケット法）等により試験を行う時、（１）１５分後において、薬物が８５％以上溶出すること、他の態様として、９０％以上溶出すること、（２）３０分後において、薬物が９０％以上溶出すること、他の態様として、９５％以上溶出すること、（３）６０分後において、薬物が９０％以上溶出すること、他の態様として、９５％以上溶出すること、更に別の態様として、９７％以上溶出することと規定される。試験法の他の態様としては、日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、１００ｒｐｍ、試験液は水又はＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ）である。
（１）、（２）及び（３）の規定から１種又は２種以上の規定を組み合わせ、速放部からのソリフェナシンの溶出率は規定される。
【００３７】
本発明の速放部からのソリフェナシンの最大溶出率としては、ソリフェナシンの現行製剤（単剤）と同等の生体内における利用率を示すものであれば特に制限されない。例えば、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、５０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ）、日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、５０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ）、米国薬局方溶出試験（パドル法）、米国薬局方溶出試験（回転バスケット法）等により試験を行う時、６０分後の薬物溶出率により規定される。他の態様としては、日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、１００ｒｐｍ、試験液は水又はＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ）により試験を行う時、６０分後の薬物溶出率により規定される。速放部における最大溶出率としては、例えば、６０分後の薬物溶出率が９０％以上であり、他の態様としては、薬物溶出率が９２％以上であると規定される。別の態様としては、薬物溶出率が９５％以上であり、更に別の態様としては、薬物溶出率が９７％以上であると規定される。
【００３８】
本発明における速放部に用いられる、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物としては、結晶糖類及び／又は水溶性高分子が挙げられる。
【００３９】
結晶糖類とは、製剤化工程を経て製造される最終製剤において結晶の糖類を意味する。製剤化工程は、後述の通り、粉砕、混合、造粒、成形、フィルムコーティングを含むが、原料として結晶状態の糖類を使用しても、非晶質の糖類として最終製剤に含まれることがある。
【００４０】
結晶糖類としては、結晶状態であることが最終製剤中で測定され、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させるものであれば、特に制限はされない。具体的には、例えば、結晶マンニトール、結晶マルチトール、結晶エリスリトール、結晶キシリトール、結晶マルトース、結晶乳糖、結晶ショ糖、結晶グルコース、結晶ソルビトール、結晶トレハロース、結晶ラクチトール、結晶フルクトース、結晶アラビノースなどを挙げることができる。ある態様としては、強い結晶性を有する糖類である、結晶マンニトール、結晶マルチトール、結晶エリスリトール、結晶キシリトールなどを挙げることができる。他の態様としては、非晶質化後加湿乾燥等することにより結晶化する糖類である、結晶マルトース、結晶乳糖、結晶ショ糖、結晶グルコース、結晶ソルビトール、結晶トレハロース、結晶ラクチトール、結晶フルクトースなどを挙げることができる。別の態様としては、結晶還元糖類である、結晶マルトース、結晶グルコース、結晶フルクトース、結晶アラビノースなどが挙げられる。また他の態様としては、結晶マンニトール、結晶マルトースが挙げられる。また別の態様としては、結晶マルトースが挙げられる。
【００４１】
水溶性高分子としては、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させるものであれば、特に制限はされない。例えば、ある態様として、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。他の態様として、ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。
【００４２】
水溶性高分子としては、結合剤として使用され、ソリフェナシンの溶出プロファイルが単剤と変わらない単一製剤を提供できる粘度や分子量であれば特に制限はされない。
【００４３】
水溶性高分子の粘度としては、例えば、２％水溶液（２０℃）の粘度が１ｍＰａ・ｓ以上２０ｍＰａ・ｓ以下であり、ある態様としては、２％水溶液（２０℃）の粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０ｍＰａ・ｓ以下である。
【００４４】
水溶性高分子の分子量としては、例えば、４０００以上１０万以下である。
【００４５】
ポリエチレングリコールとしては、例えば、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（商品名、日本油脂製）、Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ  ８０００ＰＦ（商品名、Ｃｌａｒｉａｎｔ製）が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０−２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０−５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０−１０．０ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
ポリビニルピロリドンとしては、例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０（商品名、ＢＡＳＦ製）が挙げられる。
【００４６】
これらの医薬品添加物は、例えば、速放部に賦形剤及び／又は結合剤として含むことができる。これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上適宜組合せて使用可能である。
【００４７】
速放部に含まれるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物の配合割合としては、例えば、速放部の重量に対して１重量％以上９９重量％以下である。または、製剤全体の重量に対して、例えば、０．５重量％以上５０重量％以下である。
【００４８】
速放部に含まれるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が賦形剤として使用される場合の配合割合は、例えば、速放部の重量に対して５０重量％以上９９重量％以下であり、他の態様として、７０重量％以上９５重量％以下であり、別の態様として、８０重量％以上９５重量％以下である。
速放部に含まれるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させる医薬品添加物が結合剤として使用される場合の配合割合は、例えば、速放部の重量に対して１重量％以上３０重量％以下であり、他の態様として、１重量％以上２０重量％以下であり、別の態様として、１重量％以上１５重量％以下である。
【００４９】
本発明においては、速放部にステアリン酸カルシウムを配合することができる。本発明における速放部に含まれるステアリン酸カルシウムとしては、日本薬局方、米国薬局方又は欧州薬局方等の規格に適合するものであれば特に制限されない。例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＣＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ製）が挙げられる。
【００５０】
ステアリン酸カルシウムの配合割合としては、例えば、速放部の重量に対して０．１重量％以上１０重量％以下であり、他の態様として、０．５重量％以上３．０重量％以下であり、別の態様として、０．５重量％以上２．０重量％以下であり、更に別の態様として、０．５重量％以上１．５重量％以下である。又は製剤全体の重量に対して０．０５重量％以上６重量％以下であり、他の態様として、０．２重量％以上１重量％以下である。
【００５１】
本発明の放出制御部に用いられるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献２に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
【００５２】
ミラベグロンは塩を形成しないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。ある態様として、塩を形成しないフリー体を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。
【００５３】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用である。
【００５４】
単一製剤（合剤）投与におけるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ以上１００ｍｇ／ｋｇ以下であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。
【００５５】
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、放出制御部の重量に対して１重量％以上７０重量％以下、他の態様として、５重量％以上７０重量％以下、別の態様として、５重量％以上５０重量％以下である。ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合量としては、製剤全体に１ｍｇ以上５００ｍｇ以下、他の態様として、１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下であり、別の態様として、２５ｍｇ又は５０ｍｇである。
【００５６】
本発明における「放出制御部」としては、例えば、米国薬局方溶出試験法（パドル法）により、適当な試験液９００ｍＬ（例えばＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液）を用いてパドルの回転数１００回転／分（ｒｐｍ）の条件又は日本薬局方溶出試験第２法で、適当な試験液（例えばＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝溶液又はｐＨ６．８のＭｃ．Ｉｌｖａｉｎ緩衝液）９００ｍＬを用いてパドルの回転数５０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍの条件で実施した溶出試験において、試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率が８５％未満である製剤であり、食物摂取の影響を低減する程度に薬物の放出をコントロールした製剤である。より具体的には、ＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝溶液９００ｍＬを用いて、パドルの回転数２００ｒｐｍの条件で実施した溶出試験において、試験開始３０分後又は試験開始１．５時間後における製剤からの薬物溶出率が８５％未満である製剤である。
具体的には、例えば、ある態様として、薬物（ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩）とハイドロゲルを形成する高分子物質とを組み合わせた製剤、または薬物（ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩）と製剤内部に水を浸入させるための添加剤（親水性基剤）とハイドロゲルを形成する高分子物質とを組み合わせた製剤であり、他の態様としては、薬物（ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩）と製剤内部に水を浸入させるための添加剤（親水性基剤）とハイドロゲルを形成する高分子物質とを組み合わせた製剤である。
【００５７】
本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質としては、薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールし得るものであれば、特に制限されない。
ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、１０万以上、他の態様として、１０万以上８００万以下、別の態様として、１０万以上５００万以下、更に別の態様として、１０万以上２００万以下である。又はハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、例えば５％水溶液（２５℃）の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上、他の態様として、５％水溶液（２５℃）の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上、１％水溶液（２５℃）の粘度が４００００ｍＰａ・ｓ以下、別の態様として、２％水溶液（２５℃）の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上１％水溶液（２５℃）の粘度が７５００ｍＰａ・ｓ以下、更に別の態様として、２％水溶液（２５℃）の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上１％水溶液（２５℃）の粘度が５５００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００５８】
本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質としては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。他の態様として、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。別の態様として、ポリエチレンオキサイドが挙げられる。
【００５９】
ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略記する場合がある）としては、例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０８［平均分子量：８００万、粘度：１００００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３［平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［平均分子量：５００万、粘度：５５００−７５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１［平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ［平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ［平均分子量：１００万、粘度：４００−８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−１１０５［平均分子量：９０万、粘度：８８００−１７６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−２０５［平均分子量：６０万、粘度：４５００−８８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０［平均分子量：３０万、粘度：６００−１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−８０［平均分子量：２０万、粘度：５５−９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１０［平均分子量：１０万、粘度：１２−５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ製）が挙げられる。
【００６０】
ヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名メトローズ９０ＳＨ５００００［２０℃における２％水溶液の粘度：２９００−３９００ｍＰａ・ｓ］、メトローズＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｍ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１５０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１５０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００６１】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０−２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０−５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０−１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１５０−４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１０００−４０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００６２】
メチルセルロース（以下、ＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００６３】
カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣＮａと略記する場合がある）としては、例えば、商品名サンローズＦ−３０ＭＣ［粘度：２５０−３５０ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１５０ＭＣ［平均分子量：２０万、粘度：１２００−１８００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−６００ＭＣ［粘度：６０００−８０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１０００ＭＣ［平均分子量：４２万、粘度：８０００−１２０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１４００ＭＣ［粘度：１２０００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−３００ＭＣ［平均分子量：３０万、粘度：２５００−３０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（日本製紙製）が挙げられる。
【００６４】
ヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名ＨＥＣダイセルＳＥ８５０［平均分子量：１４８万、粘度：２４００−３０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、ＨＥＣダイセルＳＥ９００［平均分子量：１５６万、粘度：４０００−５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ダイセル化学工業製）が挙げられる。
【００６５】
カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、カーボポール９４０（平均分子量約２５０万、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製）が挙げられる。
【００６６】
これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、１種又は２種以上適宜組合せて使用可能である。また、異なるロットを組み合わせて使用しても良い。
ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合は、薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度の量であれば特に制限されないが、例えば、放出制御部の重量に対して１重量％以上７０重量％以下、他の態様として、３重量％以上７０重量％以下であり、別の態様として、５重量％以上７０重量％以下、更に別の態様として、１０重量％以上６０重量％以下、また更に別の態様として、１０重量％以上４０重量％以下である。又は製剤全体の重量に対して１重量％以上４５重量％以下、他の態様として、２重量％以上４５重量％以下であり、別の態様として、３重量％以上４５重量％以下、更に別の態様として、５重量％以上３５重量％以下、また更に別の態様として、５重量％以上２５重量％以下である。ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合は、薬物の重量に対して０．１重量％以上１０００重量％以下、他の態様として、１重量％以上５００重量％以下、別の態様として、５重量％以上３００重量％以下である。
なお、混合前の粘度が本発明における所定の粘度範囲から外れるものであっても、複数組み合わせて混合することにより、使用前に粘度を測定して当該粘度範囲内の粘度を示す場合には、適宜組み合わせて使用しても良い。
【００６７】
本発明に用いられる、放出制御部内部に水を浸入させるための添加剤（親水性基剤）としては、この親水性基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で１０ｍＬ以下、他の態様として６ｍＬ以下、別の態様として５ｍＬ以下、更に別の態様として４ｍＬ以下のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。
【００６８】
このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ；例えば、商品名ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（日本油脂製）］、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ；例えば、商品名ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦ製）］等の水溶性高分子；Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類；乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖等の糖類；ポリオキシエチレン硬化ひまし油［ＨＣＯ；例えば、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０（ＢＡＳＦ製）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ製）］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール［例えばプルロニックＦ６８（旭電化製等）］、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル［Ｔｗｅｅｎ；例えばＴｗｅｅｎ８０（関東化学製）］等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類；クエン酸、酒石酸等の有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類；メグルミン等のアミノ糖類が挙げられる。
他の態様として、ＰＥＧ、ＰＶＰ、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン、メグルミンが挙げられる。別の態様として、ＰＥＧ、ＰＶＰ、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが挙げられる。更に別の態様としては、ＰＥＧが挙げられる。
【００６９】
これらの親水性基剤は、１種又は２種以上適宜組合せて使用可能である。
親水性基剤の配合割合は、薬物の放出を食物摂取の影響を受けない程度にコントロールし得る割合であれば特に制限されない。例えば、放出制御部の重量に対して５重量％以上７５重量％以下、他の態様として、５重量％以上７０重量％以下、別の態様として、２０重量％以上６０重量％以下である。又は製剤全体の重量に対して３重量％以上４４重量％以下、他の態様として、３重量％以上４０重量％以下、別の態様として、１２重量％以上３５重量％以下である。
【００７０】
本発明における放出制御部には、抗酸化剤を配合してもよい。抗酸化剤としては、溶出挙動の影響を回避できるものであれば特に制限されない。例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸ナトリウムが挙げられ、他の態様としてＢＨＴ、ＰＧ、アスコルビン酸ナトリウムが挙げられ、別の態様として、ＢＨＴが挙げられる。
【００７１】
これらの抗酸化剤は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
抗酸化剤の配合割合としては、放出制御部の重量に対して例えば、０．０２５重量％以上０．２５重量％以下である。又は他の態様として、製剤全体の重量に対して０．０１５重量％以上０．１５重量％以下である。
【００７２】
本発明における放出制御部には、安定化剤を配合してもよい。安定化剤としては、ハイドロゲルを形成する高分子物質としてポリエチレンオキサイドが用いられる場合、経時的に薬物の放出特性を変化させないものであれば、特に制限されない。例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄等が挙げられる。
【００７３】
これらの安定化剤は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。安定化剤の配合割合としては、放出制御部の重量に対して０．０５重量％以上１重量％以下である。又は他の態様として、製剤全体の重量に対して０．０３重量％以上０．６重量％以下である。
【００７４】
本発明の経口投与用医薬組成物には、発明の所望の効果が達成される範囲で更に各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤等が使用される。
【００７５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
【００７６】
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。
【００７７】
着色剤としては、例えば食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号等が挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００７８】
これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
配合割合については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
【００７９】
本発明の経口投与用医薬組成物（製剤）としては、自体公知の方法により製した単一製剤（合剤）、例えば、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とを含有してなる経口投与用医薬組成物が挙げられる。他の態様としては、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とを積層させた二層錠、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とを複数積層させた多層錠、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層との間に薬物を含まない層を追加した三層錠等の多層錠、内核にミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部を有し、かつ外層にソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部を有する有核錠、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部の核錠にソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部をコーティングしたフィルムコート錠等が挙げられる。別の態様としては、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層とを積層させた二層錠が挙げられる。
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む層には、ハイドロゲルを形成する高分子物質、親水性基剤、抗酸化剤、安定化剤及び医薬品添加物からなる群より選択される１種又は２種以上の物質が含有されうる。当該物質としては、それぞれ上述の物質が使用され得る。
ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層には、賦形剤、結合剤、ステアリン酸カルシウム及び医薬品添加物からなる群より選択される１種又は２種以上の物質が含有されうる。当該物質としては、それぞれ上述の物質が使用され得る。
【００８０】
以下に、本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法を詳記する。
本発明の経口投与用医薬組成物は、自体公知の方法を適宜組合せて、製造することができる。
（１）粉砕・混合工程
粉砕工程は、薬物及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェット粉砕機、コロイドミル等が挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
粉砕に連続した各成分の混合工程は、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
【００８１】
（２）放出制御部：造粒工程
該工程としては、ハイドロゲルを形成する高分子物質等を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
造粒方法、装置としては、例えば、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。他の態様として、流動層造粒法・装置であり、別の態様として、転動流動層造粒法・装置である。造粒後に乾燥することも出来る。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。
【００８２】
（３）速放部：造粒工程
該工程としては、薬物等を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
製造方法、装置として、例えば、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。他の態様として流動層造粒法・装置である。
湿式造粒法に用いる結合剤としては、１種又は２種以上適宜組合せて使用することができる。
噴霧造粒法の場合、造粒後に乾燥することも出来る。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されない。
具体的には、例えば、ソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩に対して、又はソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩と医薬品添加物との混合物に対して、水を結合剤液として噴霧するか、結晶糖類を水に溶解して、該溶液を結合剤液として噴霧する場合、乾燥後、糖類は、全部又はその一部が非晶質状態として存在することもあり得る。なお、乾燥後、製剤中の糖類が全部またはその一部が非晶質状態として存在する場合は、後述の加湿乾燥等の糖類の結晶化工程により、製剤中の非晶質状態の糖類を結晶化することができる。
結晶糖類を水に溶解して、該溶液を結合剤液として噴霧する場合、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩と結晶糖類とを配合することにより、結晶糖類は種結晶（種晶）として、非晶質状態の糖類の結晶化を促進することができる。種結晶（種晶）を配合する場合、造粒中の造粒物の製品温度は特に制限されない。
他方、種結晶（種晶）を配合しない場合、後述の造粒中の造粒物の製品温度を特定の温度範囲に制御することにより、糖類を結晶化させることができる。この時、造粒中の造粒物の製品温度は、糖類が結晶化する製品温度であれば特に制限はされない。具体的には、例えば、３０℃以下、ある態様としては、２０℃以上３０℃以下、他の態様としては、２５℃以上３０℃以下である。製品温度が低い程、糖類が結晶化しやすくなるため、温度を調節することにより、造粒物中の糖類の結晶化を調整することができる。
結合液の噴霧速度等のその他の条件は、造粒中の造粒物の製品温度を保持できる条件内であれば、適宜調整可能である。
造粒中に上述の製品温度を超えて造粒した場合であっても、結合液の噴霧終了後に、上述の製品温度を保持するように、水を噴霧することにより、糖類の結晶化を進行させることもできる。
造粒工程において、造粒中の造粒物の特定の製品温度を保持する造粒方法で用いられる装置としては、例えば、流動層造粒機、噴霧造粒機、転動流動層造粒機等が挙げられる。具体的には、パウレック社製のマルチプレックス、Ｇｌａｔｔ社製のＧＰＣＧ、フロイント産業製のフローコーター等が挙げられる。
【００８３】
（４）成形工程
該工程としては、本発明の経口投与用医薬組成物を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、薬物及び適当な医薬品添加物を混合後に直接圧縮成形し錠剤を製する方法、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法、放出制御部と速放部とを積層させて二層錠を製する方法、放出制御部と速放部を複数積層させて多層錠を製する方法、放出制御部と速放部との間に薬物を含まない層を追加した多層錠を製する方法、内核に放出制御部を有し、かつ外層に速放部を有する有核錠を製する方法等が挙げられる。他の態様として、二層錠を製する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー式積層打錠機、オイルプレス等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件としては、二層錠及び／又は多層錠を製造できる打錠圧であれば特に制限されない。例えば二層錠を調製する場合、一層目の造粒物と二層目の造粒物を積層して約２〜約２０ｋＮで圧縮、他の態様として、一層目の造粒物を約０．１〜約１０ｋＮで圧縮し、その後二層目の造粒物を積層して約２〜約２０ｋＮで圧縮することによって調製する。多層錠の場合、打錠圧を適宜調整し圧縮できる。
打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、４０〜２００Ｎが挙げられる。
【００８４】
（５）フィルムコーティング工程
打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティング等が挙げられる。
フィルムコーティング剤は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、製剤全体の重量に対して、１重量％〜１０重量％等である。
放出制御部を含有してなる核錠に速放部をコーティングしてフィルムコート錠を製する場合、速放部の成分を水等の溶媒に溶解及び／又は分散した噴霧液を、該核錠に対し噴霧することにより製することができる。フィルムコーティング率は、通常速放部を含有してなるフィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、製剤全体の重量に対して１重量％〜２０重量％等である。
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。フィルムコーティング後の初期水分値については、例えば、安定性を考慮して０．１〜２％であることが望ましい。
【００８５】
（６）糖類の結晶化工程
該工程としては、例えば、前記（３）速放部：造粒工程等で糖類が非晶質状態で造粒物中に残存していた場合に、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む層の糖類を結晶化できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、得られた造粒物、錠剤等を加湿乾燥する方法が挙げられる。
【００８６】
加湿乾燥法において、「加湿」は、糖類を含む混合物の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常かかる混合物の臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０〜１００％ＲＨであり、ある態様としては５０〜９０％ＲＨである。このときの温度はある態様としては１５〜５０℃であり、他の態様としては２０〜４０℃である。加湿時間は例えば、１〜３６時間であり、ある態様としては、１２〜２４時間である。
【００８７】
「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に制限されない。かかる「乾燥」は、例えば、湿度として、１％ＲＨ〜４０％ＲＨであり、ある態様として、２０〜４０％ＲＨである。この時の温度はある態様としては１０〜１００℃であり、他の態様としては２０〜６０℃であり、別の態様としては２５〜４０℃である。乾燥時間はある態様として０．５〜５時間であり、他の態様として１〜３時間である。
【００８８】
加湿乾燥工程で用いられる装置としては、例えば、エスペック社製の加湿乾燥機（恒温恒湿機）が挙げられる。
例えば、得られた造粒物、錠剤等を加湿乾燥機（恒温恒湿機）に入れ、２０〜４０℃、５０〜９０％ＲＨで１２〜２４時間加湿した後、２５〜４０℃、２０〜４０％ＲＨで１〜３時間乾燥することにより、造粒中に非晶質化した糖類を結晶化させることができる。
【００８９】
本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び／又は尿失禁の治療用医薬組成物として使用される。
本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法としては、上記記載の方法の他に、自体公知の方法を適宜組合せて、製造する方法をも包含する。
【００９０】
本発明には、結晶糖類及び／又は水溶性高分子による、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法が含まれる。
本発明の安定化方法で用いる「結晶糖類」、「水溶性高分子」、「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
【００９１】
本発明の安定化方法では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部とを含有してなる経口投与用医薬組成物を提供するにあたり、前記速放部に結晶糖類及び／又は水溶性高分子を配合することにより、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の安定性を向上させることができる。
本発明の安定化方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
【実施例】
【００９２】
以下、実施例、比較例、参考例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
【００９３】
実施例１
（１）放出制御部混合末の調製
ミラベグロン２４ｋｇを、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋ、Ｄｏｗ製、以下同じ）３３．６ｋｇ、ポリエチレングリコール８０００（Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ  ８０００ＰＦ、Ｃｌａｒｉａｎｔ製、以下同じ）５７．４ｋｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製、以下同じ）３．６ｋｇと共にスクリーンミル（コーミル、ＱＵＡＤＲＯ製）を用いて解砕後、これら解砕粉体を流動層造粒機（ＧＰＣＧ−１２０、Ｇｌａｔｔ製）に仕込み、水を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物１１８．６ｋｇにブチルヒドロキシトルエン（ジブチルヒドロキシトルエン、ＭＥＲＣＫ／ＥＭＤ製、以下同じ）０．１９２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴ、ＭＥＲＣＫ製、以下同じ）１．２ｋｇを混合し放出制御部混合末を得た。
【００９４】
（２）速放部混合末の調製
マルトース（サンマルトＳ、三和澱粉工業製、以下同じ）２３５．２ｇを水９４０．８ｇに撹拌溶解して噴霧液とした。コハク酸ソリフェナシン１４０ｇを、マンニトール（Ｐｅａｒｉｔｏｌ  ５０Ｃ、ロケット製、以下同じ）４０１２．４ｇ、種結晶としてマルトース２３２．４ｇと共に流動層造粒機（ＧＰＣＧ−５／１５、Ｇｌａｔｔ製）に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した後、乾燥した。得られた造粒物を加湿乾燥機（恒温恒湿機、エスペック製）にて２０℃相対湿度６５％で１８時間保存した後、３０℃相対湿度３０％で３時間保存して、加湿乾燥した。加湿乾燥後の造粒物４６２０ｇにステアリン酸カルシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＣＳＴ、ＭＥＲＣＫ製、以下同じ）４７．６ｇを混合し、速放部混合末を得た。なお、造粒中の造粒物の製品温度は４０℃であった。
【００９５】
（３）打錠
オイルプレス打錠機（オートグラフＡＧＳ−２０ＫＮＧ、島津製作所製）を用い、１錠あたり前記放出制御混合末２５０ｍｇ及び速放部混合末１６６．７ｍｇとなるように二層打錠し、ミラベグロン５０ｍｇ、コハク酸ソリフェナシン５ｍｇを含有する本発明の経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【００９６】
実施例２
（１）放出制御部混合末の調製
前記実施例１の記載と同一の処方・製造条件で、放出制御部混合末を得た。
【００９７】
（２）速放部混合末の調製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）２９７．０ｇを水３９４２．０ｇに撹拌溶解して噴霧液とした。コハク酸ソリフェナシン４５０ｇを、マンニトール１４１０３．０ｇと共に流動層造粒機（ＧＰＣＧ−５／１５、Ｇｌａｔｔ製）に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物１４８５０ｇにステアリン酸カルシウム１５３ｇを混合し、速放部混合末を得た。なお、造粒中の造粒物の製品温度は３３℃であった。
【００９８】
（３）打錠
二層打錠機（ＨＴ−Ｘ６５−ＬＤ−ＵＷ／２Ｌ、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｈａｔａ製）を用い、前記放出制御混合末２５０ｍｇ及び速放部混合末１６６．７ｍｇを二層打錠し、ミラベグロン５０ｍｇ、コハク酸ソリフェナシン５ｍｇを含有する本発明の経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【００９９】
（４）フィルムコーティング
得られた二層錠１０ｋｇをフィルムコーティング機（ＬａｂｃｏａｔIII  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｏ’Ｈａｒａ製）を用いて、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）０３Ｆ４３１５９（カラコン社製）の濃度が１０％となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、本発明の経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【０１００】
参考例１
（１）放出制御部混合末の調製
前記実施例１の記載と同一の処方・製造条件で、放出制御部混合末を得た。
【０１０１】
（２）速放部混合末の調製
マルトース４６７．６ｇを水１８７０．４ｇに撹拌溶解して噴霧液とした。コハク酸ソリフェナシン１４０ｇを、マンニトール４０１２．４ｇと共に流動層造粒機（ＧＰＣＧ−５／１５、Ｇｌａｔｔ製）に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物４６２０ｇにステアリン酸カルシウム４７．６ｇを混合し、速放部混合末を得た。なお、造粒中の造粒物の製品温度は４０℃であった。
【０１０２】
（３）打錠
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、ミラベグロンを５０ｍｇ、コハク酸ソリフェナシンを５ｍｇ含有する経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【０１０３】
参考例２
（１）放出制御部混合末の調製
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、表１に記載の処方に従って、放出制御部混合末を得た。
【０１０４】
（２）速放部混合末の調製
マルトース４０．０８ｇを水１６０．３２ｇに撹拌溶解して噴霧液とした。コハク酸ソリフェナシン６．００ｇを、マンニトール３４９．９２ｇと共に流動層造粒機（ＧＰＣＧ−０１、Ｇｌａｔｔ製）に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。表１の処方表に従い、乾燥した造粒物とステアリン酸カルシウムとを乳棒・乳鉢で混合し、速放部混合末を得た。なお、造粒中の製品温度は３３℃であった。
【０１０５】
（３）打錠
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、ミラベグロンを２５ｍｇ、コハク酸ソリフェナシンを２．５ｍｇ含有する経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【０１０６】
比較例１
（１）放出制御部混合末の調製
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、表１に記載の処方に従って、放出制御部混合末を得た。
【０１０７】
（２）速放部混合末の調製
マルトース４１．７５ｇを水１６７ｇに撹拌溶解して噴霧液とした。コハク酸ソリフェナシン１２．５ｇを、マンニトール３５８．２５ｇと共に流動層造粒機（ＦＬＯ−０１、フロイント産業製）に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。表１の処方表に従い、乾燥した造粒物とステアリン酸マグネシウムとを乳棒・乳鉢で混合し、速放部混合末を得た。なお、造粒中の製品温度は３３℃であった。
【０１０８】
（３）打錠
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、ミラベグロンを２５ｍｇ、コハク酸ソリフェナシンを５ｍｇ含有する経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【０１０９】
比較例２
（１）放出制御部混合末の調製
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、表１に記載の処方に従って、放出制御部混合末を得た。
【０１１０】
（２）速放部混合末の調製
マルトース４０．０８ｇを水１６０．３２ｇに撹拌溶解して噴霧液とした。コハク酸ソリフェナシン６．００ｇを、マンニトール３４９．９２ｇと共に流動層造粒機（ＧＰＣＧ−０１、Ｇｌａｔｔ製）に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。表１の処方表に従い、乾燥した造粒物とステアリン酸マグネシウムとを乳棒・乳鉢で混合し、速放部混合末を得た。なお、造粒中の製品温度は３３℃であった。
【０１１１】
（３）打錠
前記実施例１の記載と同一の製造条件で、ミラベグロンを２５ｍｇ、コハク酸ソリフェナシンを２．５ｍｇ含有する経口投与用医薬組成物（二層錠）を得た。
【０１１２】
【表１】
2017078023.tif 000004
【０１１３】
＜試験例１＞ＤＳＣ測定
実施例１及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）の速放部（コハク酸ソリフェナシン層）のみを剥離した後、コハク酸ソリフェナシン層を乳棒乳鉢で粉砕した。示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）は、セイコーインスツル製ＥＸＳＴＡＲ６０００シリーズ  ＤＳＣ６２２０を用いて行った。試料およそ５ｍｇを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（２０ｍＬ／分）において、測定範囲を室温〜１６０℃とし、昇温速度１０℃／分で試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。結果を図１に示す。
実施例１のコハク酸ソリフェナシン層は約１２５℃に吸熱ピークを有していることから、マルトースは結晶マルトースであることが確認された。一方、参考例１のコハク酸ソリフェナシン層は約１２５℃に吸熱ピークを有していないことから、マルトースは非晶質マルトースであることが示唆された。
【０１１４】
＜試験例２＞類縁物質
実施例１、実施例２、及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）をアルミポーチに入れ、開封したまま、４０℃相対湿度７５％開放条件下で１箇月保存した。保存前後の類縁物質測定をＨＰＬＣ法で行った。ミラベグロンの類縁物質測定の結果を表２に、コハク酸ソリフェナシンの類縁物質測定の結果を表３にそれぞれ示す。
結晶マルトースを含有する実施例１及び実施例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）は、非晶質マルトースを含有する参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）より、さらに類縁物質の量が減少した。
なお、非晶質マルトースを含有する、参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）も防湿包装等を施すことにより、医療現場に提供可能である。
【０１１５】
【表２】
2017078023.tif 000005
【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
なお、ミラベグロンの類縁物質測定は、以下の条件で行った。ＨＰＬＣカラムとして、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，粒子径３．５μｍ，４．６ｍｍ（内径）×１５ｃｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）又はその同等品を使用し、４０℃に維持した。移動相Ａとして、５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）を、移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が５００μｇ／ｍＬとなるように、メタノールおよび３０％アセトニトリルで希釈したものを用いた。以下の表４に示すグラジエントプログラムで、且つ、ミラベグロンの保持時間が約１０分になるように流速を調整し、紫外吸光光度計（波長：２５０ｎｍ）で類縁物質測定を行い、ミラベグロン及びその類縁物質総量に対する割合として類縁物質量を計算した。
【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
また、コハク酸ソリフェナシンの類縁物質測定は得られた二層錠から速放部（コハク酸ソリフェナシン層）のみを剥離し、以下の条件で行った。ＨＰＬＣカラムとして、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，粒子径３．５μｍ，４．６ｍｍ（内径）×１５ｃｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）又はその同等品を使用し、４０℃に維持した。移動相Ａとして、５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）を、移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が２５０μｇ／ｍＬとなるように、メタノールおよび３０％アセトニトリルで希釈したものを用いた。以下の表５に示すグラジエントプログラムで、且つ、コハク酸ソリフェナシンの保持時間が約２９分になるように流速を調整し、紫外吸光光度計（波長：２１０ｎｍ）で類縁物質測定を行い、コハク酸ソリフェナシン及びその類縁物質総量に対する割合として類縁物質量を計算した。
【０１２０】
【表５】
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【０１２１】
＜試験例３＞ミラベグロンの溶出試験
実施例１及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）をアルミポーチに入れ、開封したまま、４０℃相対湿度７５％開放条件下で１箇月保存した。保存前後の実施例１及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）について、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、２００ｒｐｍ）に従って溶出試験を実施した。試験液はＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬを用い、試験開始後１．５時間、２．５時間、及び４．５時間後におけるミラベグロンの溶出率を紫外分光法（ＵＶ法（測定波長：２４７ｎｍ／４５０ｎｍ））により測定した。また保存前後の各時点における保存後のミラベグロンの溶出率と保存前のミラベグロンの溶出率の差を計算した。結果を表６に示す。
結晶マルトースを含有する実施例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）では溶出率の変化が非晶質マルトースを含有する参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）よりもさらに小さかった。
なお、非晶質マルトースを含有する、参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）も防湿包装等を施すことにより、医療現場に提供可能である。
【０１２２】
【表６】
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【０１２３】
＜試験例４＞ソリフェナシンの溶出試験
実施例１、参考例１、比較例１及び比較例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）について、日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、１００ｒｐｍ）に従って溶出試験を実施した。試験液はＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ（比較例２のみ、試験液は水９００ｍＬ）を用い、試験開始後１５分、３０分及び６０分後におけるソリフェナシンの溶出率をＨＰＬＣ法により評価した。ソリフェナシンの溶出試験の結果を表７に示す。実施例１及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）における、ソリフェナシンの溶出率及び最大溶出率は、比較例１及び比較例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）と比較して高い値であった。
【０１２４】
【表７】
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【０１２５】
＜試験例５＞スティッキング及びラミネーション発生率
実施例１、参考例１及び比較例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）について、打錠時の製造性（スティッキングの有無）及び積層錠特有の課題であるラミネーションについて、目視観察にて評価した。評価結果を表８に示す。実施例１及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）においては、スティッキングは認められなかったが、比較例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）においては、スティッキングが認められた。
実施例１及び参考例１の経口投与用医薬組成物（二層錠）においては、４０℃７５％ＲＨ保存下においてラミネーションは認められなかった。一方、比較例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）においては、よりマイルドな条件である２５℃６０％ＲＨ保存下においてもラミネーションが認められた。
【０１２６】
【表８】
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【０１２７】
＜試験例６＞速放部の着色
参考例２及び比較例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）について、保存中の外観変化（速放部の着色）を目視観察にて評価した。評価結果を表９に示す。参考例２の経口投与用医薬組成物（二層錠）においては、速放部の着色は認められなかった。
【０１２８】
【表９】
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【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含む放出制御部と、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含む速放部とを含有してなる経口投与用医薬組成物を提供するものである。本発明の経口投与用医薬組成物に依れば、それぞれの薬物の保存中の類縁物質の生成、保存中のミラベグロンの溶出率の変化を抑制した単一製剤を提供する製剤技術として利用できる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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