(57)【要約】      （修正有）【課題】ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法及び用いる化合物の提供。【解決手段】式Ｉ或いは式ＩＩで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。前記化合物はヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のために特に有用である。2017019850.tif 000694【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法および化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本特許出願は、２０１０年６月２４日に出願された米国特許出願第６１／３５８１２２
号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は全般的に、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法およ
び化合物、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための方法およびヌクレオシド
に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネ
ガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファ
ミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（
ＨＲＳＶ）が含まれる。殆ど全ての小児は、２才の誕生日までにＨＲＳＶに感染している
。ＨＲＳＶは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの
０．５％から２％は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成
人、または免疫抑制されている人はまた、重症のＨＲＳＶ疾患を発症する高い危険性を有
する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲ
ＳＶ感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビ
ズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未
熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用の
ための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、
ＨＲＳＶ感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限
定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
【０００４】
特定のラセミ体であるフェニル（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル
）ピペリジン−１−イル）メタノン化合物は、Ａｓｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（
１０１Ｎ．Ｃｈｅｓｔｎｅｔ  Ｓｔ．、Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、ＮＣ２７１０１）
によって販売されているが、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するためのこ
れらの化合物の有用性は開示されてこなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のため
の方法および化合物を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【０００７】
【化１】
2017019850.tif 000002
【０００８】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて
置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在
せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的（ｏｂｌｉｇａｔｅ）カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一
緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１ま
たは２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ
、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数
（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のオキソ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｏ
Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ
ＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されてい
る］。
【０００９】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の
処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提
供する。
【００１０】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互
変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与すること
によって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニュー
モウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしく式ＩＩの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処
置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供
する。
【００１２】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互
変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与すること
によって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器
合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有
効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物
においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量
の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投
与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物にお
いてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを
含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治
療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染
症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法
を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを
含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む
第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染
症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法
を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルス
によってもたらされるウイルス感染を処置するための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩および／もしくはエステルの使用を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明はまた、本発明の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製するのに
有用な本明細書において開示されているプロセスおよび新規中間体を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【化５７３】
2017019850.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在
せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目２）
式Ｉの化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ３が、Ｈである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
式ＶＩＩの化合物もしくは式ＶＩＩＩの化合物である項目１に記載の化合物
【化５７４】
2017019850.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目５）
式ＶＩＩの化合物である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｈである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、項目１から６のいずれか
一項に記載の化合物。
（項目８）
ｎが、３または４である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ４が、独立に、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであ
るか、あるいは隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必要に応じて
置換されているＣ６アリール環を形成し得る、項目１から８のいずれか一項に記載の化合
物。
（項目１０）
Ａが、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−または構造
【化５７５】
2017019850.tif 000005
である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ａが、−（ＣＨ２）３−である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘが、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｒ１２）−
、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ）−であるか、またはＸが存在しない、項目１か
ら１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘが、存在しない、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２
０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシク
リルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、
＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ
）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
Ｈ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換され
ている、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
ＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から１３のいず
れか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、
【化５７６】
2017019850.tif 000006
【化５７７】
2017019850.tif 000007
から選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｈまたは、
【化５７８】
2017019850.tif 000008
である、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａｒが、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基が、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａｒが、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているフェニルである、項目１から１
７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｒ６が、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、ＣＮ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
から独立に選択され、Ｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
キルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ
ａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲ
ａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ
、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から１９のいずれか一
項に記載の化合物。
（項目２１）
各Ｒ６が、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、項目１から１９の
いずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ａｒが、
【化５７９】
2017019850.tif 000009
【化５８０】
2017019850.tif 000010
【化５８１】
2017019850.tif 000011
【化５８２】
2017019850.tif 000012
【化５８３】
2017019850.tif 000013
【化５８４】
2017019850.tif 000014
【化５８５】
2017019850.tif 000015
【化５８６】
2017019850.tif 000016
【化５８７】
2017019850.tif 000017
【化５８８】
2017019850.tif 000018
【化５８９】
2017019850.tif 000019
【化５９０】
2017019850.tif 000020
である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ａｒが、
【化５９１】
2017019850.tif 000021
である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ
）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２
、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝
ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（
Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて
置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ８が、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルが、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合
物。
（項目２６）
Ｒ８が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが
、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応
じて置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ８が、
【化５９２】
2017019850.tif 000022
【化５９３】
2017019850.tif 000023
【化５９４】
2017019850.tif 000024
【化５９５】
2017019850.tif 000025
である、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ８が、
【化５９６】
2017019850.tif 000026
である、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
【化５９７】
2017019850.tif 000027
【化５９８】
2017019850.tif 000028
【化５９９】
2017019850.tif 000029
【化６００】
2017019850.tif 000030
【化６０１】
2017019850.tif 000031
【化６０２】
2017019850.tif 000032
【化６０３】
2017019850.tif 000033
【化６０４】
2017019850.tif 000034
【化６０５】
2017019850.tif 000035
【化６０６】
2017019850.tif 000036
【化６０７】
2017019850.tif 000037
【化６０８】
2017019850.tif 000038
【化６０９】
2017019850.tif 000039
【化６１０】
2017019850.tif 000040
【化６１１】
2017019850.tif 000041
【化６１２】
2017019850.tif 000042
【化６１３】
2017019850.tif 000043
【化６１４】
2017019850.tif 000044
【化６１５】
2017019850.tif 000045
【化６１６】
2017019850.tif 000046
【化６１７】
2017019850.tif 000047
【化６１８】
2017019850.tif 000048
【化６１９】
2017019850.tif 000049
【化６２０】
2017019850.tif 000050
【化６２１】
2017019850.tif 000051
【化６２２】
2017019850.tif 000052
【化６２３】
2017019850.tif 000053
【化６２４】
2017019850.tif 000054
【化６２５】
2017019850.tif 000055
【化６２６】
2017019850.tif 000056
【化６２７】
2017019850.tif 000057
【化６２８】
2017019850.tif 000058
【化６２９】
2017019850.tif 000059
【化６３０】
2017019850.tif 000060
【化６３１】
2017019850.tif 000061
【化６３２】
2017019850.tif 000062
【化６３３】
2017019850.tif 000063
【化６３４】
2017019850.tif 000064
【化６３５】
2017019850.tif 000065
【化６３６】
2017019850.tif 000066
【化６３７】
2017019850.tif 000067
【化６３８】
2017019850.tif 000068
【化６３９】
2017019850.tif 000069
【化６４０】
2017019850.tif 000070
【化６４１】
2017019850.tif 000071
【化６４２】
2017019850.tif 000072
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目３０）
【化６４３】
2017019850.tif 000073
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目３１）
実施例２５８〜４１２のいずれか１つに記載の化合物である項目１に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目３２）
式ＩＸの化合物、
【化６４４】
2017019850.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む
医薬組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目３３）
治療有効量の項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目３４）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０またはＡＬＸ
−０１７１、これらの混合物から選択される少なくとも１種の他の治療剤をさらに含む、
項目３２または項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
哺乳動物に治療有効量の式ＩＸの化合物、
【化６４５】
2017019850.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイ
ルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイル
ス亜科のウイルス感染症を治療する方法
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換
えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目３６）
哺乳動物に治療有効量の項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、または項目３
２から３４のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要とし
ている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法。
（項目３７）
前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたら
される、項目３５または３６に記載の方法。
（項目３８）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ
−０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１
種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目３５から３７のいず
れか一項に記載の方法。
（項目３９）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的ま
たは予防的処置において使用するための、式ＩＸの化合物、
【化６４６】
2017019850.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目４０）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的ま
たは予防的処置において使用するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
（項目４１）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−
０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種
の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目３９または項目４０に
記載の化合物。
（項目４２）
薬物療法において使用するための、式ＩＸの化合物、
【化６４７】
2017019850.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったと
きに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（
Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必
要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目４３）
薬物療法において使用するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
（項目４４）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−
０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種
の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目４２または項目４３に
記載の化合物。
（項目４５）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療する
ための医薬の製造のための、式ＩＸの化合物、
【化６４８】
2017019850.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目４６）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のた
めの医薬を製造するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
（項目４７）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−
０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種
の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目４５または項目４６に
記載の使用。
【００１９】
他の態様において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性決定、およ
び試験のための新規方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（例示的実施形態の詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造お
よび式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそ
れら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発
明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、
全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に
含まれ得る。
【００２１】
一実施形態において、式Ｉａもしくは式ＩＩａによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの
化合物、
【００２２】
【化２】
2017019850.tif 000079
【００２３】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で必要に応じて置き換えられていても
よく、
ｎは、３または４であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１
、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ
）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に
応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリ
ルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換さ
れている］。
【００２４】
式ＩａまたはＩＩａの一実施形態において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。こ
の実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の
別の態様において、Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ４は、必要
に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様におい
て、Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＯＨであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。この実施形態の
別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要
に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは必要に応じて置換されてい
る（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ
８は、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。
【００２５】
一実施形態において、式ＩＩＩもしくは式ＩＶによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの
化合物、
【００２６】
【化３】
2017019850.tif 000080
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で必要に応じて置き換えられていても
よく、
ｎは、３または４であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（
＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（
Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ
アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに
、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−
で必要に応じて置き換えられていてもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に
応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）
アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアル
キルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されてい
る］。
【００２８】
式ＩＩＩまたはＩＶの一実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表される。こ
の実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の
別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様にお
いて、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＯＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において
、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＳＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａ
は、−Ｃ（Ｒ４）２Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において
、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施
形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様にお
いて、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００２９】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａ
は、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈで
ある。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換さ
れている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも
１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。
この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において
、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応
じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の
態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態
の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の
別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様
において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて
置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１
は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実
施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
【００３０】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａ
は、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様にお
いて、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は
、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様
において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくと
も１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３１】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａ
は、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様にお
いて、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は
、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様
において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換され
ている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なく
とも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様に
おいて、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ
１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルで
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３２】
式ＩＩＩまたはＩＶの一実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表される。この
実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別
の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様におい
て、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＯＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、
Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＳＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは
、−Ｃ（Ｒ４）２Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、
各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形
態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様におい
て、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に
応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００３３】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは
、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈであ
る。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換され
ている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１
つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。こ
の実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、
各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じ
て置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態
様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の
別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別
の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様に
おいて、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置
換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は
、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施
形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
【００３４】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは
、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様におい
て、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、
必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様に
おいて、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ
２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されてい
る（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも
１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少
なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである
。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３５】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは
、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様におい
て、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、
必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様に
おいて、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各
Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくと
も１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｖもしくは式ＶＩによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの化
合物、
【００３７】
【化４】
2017019850.tif 000081
【００３８】
【化５】
2017019850.tif 000082
【００３９】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ
−であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ
１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）
ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリル
アルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に
応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）
アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアル
キルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されてい
る］。
【００４０】
式ＶまたはＶＩの一実施形態において、化合物は、式Ｖによって表される。この実施形
態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−である。この実施形態の別の態様
において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−
Ｏ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ−である。この実施形態の別
の態様において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ２
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１
つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少な
くとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。
この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様に
おいて、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
【００４１】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式Ｖによって表され、Ａは、−Ｃ
（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施
形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４
は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（
Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つ
のＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なく
とも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少
なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈ
である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。こ
の実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様にお
いて、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、Ｈ
である。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必要
に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様におい
て、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
【００４２】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式Ｖによって表され、Ａは、−Ｃ
（Ｒ４）２−であり、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様に
おいて、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態
様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである
。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ
ａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ
）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１
Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンで
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様に
おいて、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施
形態の別の態様において、Ｒ１は、ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ
１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、Ｎ
ＨＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。こ
の実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＨである。この実施形態の一態様において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８は、必要に応
じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様にお
いて、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ８は、シクロプロピルである。この実施形態の別の態様
において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、
必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様に
おいて、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。この実施形態の別の態様
において、
【００４３】
【化６】
2017019850.tif 000083
【００４４】
は、
【００４５】
【化７】
2017019850.tif 000084
【００４６】
である。
【００４７】
式ＶまたはＶＩの一実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表される。この実施
形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−である。この実施形態の別の態
様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、
−Ｏ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ−である。この実施形態の
別の態様において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ
２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ
６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６
は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形
態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態
様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３および
Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００４８】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表され、Ａは、−
Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実
施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ
４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１
つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少な
くとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。
この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様に
おいて、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必
要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様にお
いて、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
【００４９】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表され、Ａは、−
Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様
において、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の
態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであ
る。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ
Ｒａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（
Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１
１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲン
である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様
において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実
施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、
ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の
態様において、各Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、
Ｈであり、他のＲ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。こ
の実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
【００５０】
式Ｉ〜ＶＩの化合物の別の実施形態において、各Ｒ７またはＲ８は、独立に、Ｈ、ＯＲ
１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ
（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１
２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ
Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルである。この実施形態
の一態様において、Ｒ７またはＲ８は、Ｈ、ＯＲ１１、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態
の一態様において、Ｒ７およびＲ８は各々、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
この実施形態の一態様において、Ｒ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキルであり、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、必要に応じて置換さ
れている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ７
は、Ｈであり、Ｒ８は、シクロプロピルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７ま
たはＲ８の１つは、ハロゲンであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の
１つは、ＯＲ１１であり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々ＣＨ
３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、Ｈであり、Ｒ７ま
たはＲ８の他方は、ＣＨ３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１
つは、ハロゲンであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３である。この実施形態の一態様
において、Ｒ７またはＲ８の１つは、ＯＲ１１であり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３
である。
【００５１】
別の実施形態において、式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩによって表される式Ｉまたは式ＩＩ
の化合物を提供する。
【００５２】
【化８】
2017019850.tif 000085
【００５３】
別の実施形態において、式ＶＩＩａまたは式ＶＩＩＩａによって表される式Ｉまたは式
ＩＩの化合物を提供する。
【００５４】
【化９】
2017019850.tif 000086
【００５５】
別の実施形態において、式ＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩｂによって表される式Ｉまたは式
ＩＩの化合物を提供する。
【００５６】
【化１０】
2017019850.tif 000087
【００５７】
別の実施形態において、式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩＩｃによって表される式Ｉまたは式
ＩＩの化合物を提供する。
【００５８】
【化１１】
2017019850.tif 000088
【００５９】
別の実施形態において、式ＩＸの化合物、
【００６０】
【化１２】
2017019850.tif 000089
【００６１】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて
置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］が、ただし、化合物は、
（２−フルオロフェニル）（２−（５−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペ
リジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
４−フルオロ−３−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピ
ペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；または
（２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンで
はない。
【００６２】
基、置換基、および範囲について下記で一覧表示した特定の意味および値は、例示のた
めのみであり、他の定義した意味および値、または基および置換基について定義した範囲
内の他の意味および値を除外しない。下記で一覧表示した特定の値は、式Ｉ〜ＩＸの化合
物についての特定の意味および値である。一般式への言及は、その式についての下位式（
ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）の全てを含むことを理解すべきである。したがって、式ＶＩＩへ
の言及は、特に明記しない限り、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃを含み、式Ｉ〜Ｉ
Ｘへの言及は、特に明記しない限り、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ
Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩ
ＩＩｃおよびＩＸを含む。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物を含む。
【００６５】
Ｒ２についての特定の意味は、Ｈである。
【００６６】
Ｒ３についての特定の意味は、Ｈである。
【００６７】
Ｙについての特定の意味は、ＣＲ７である。
【００６８】
Ｒ７についての特定の意味は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【００６９】
Ｒ７についての別の特定の意味は、Ｈ、フルオロ、メチルまたはエチルである。
【００７０】
Ｒ７についての別の特定の意味は、メチルである。
【００７１】
ｎについての特定の値は、３または４である。
【００７２】
化合物の特定の群は、Ｒ４が、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必
要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成し得る化合物である。
【００７３】
化合物の特定の群は、１つのＲ４基が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、残りのＲ４基
が、Ｈである化合物である。
【００７４】
Ｒ４についての別の特定の意味は、Ｈである。
【００７５】
Ａについての特定の意味は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−または構造
【００７６】
【化１３】
2017019850.tif 000090
【００７７】
である。
【００７８】
Ａについての別の特定の意味は、−（ＣＨ２）３−である。
【００７９】
Ｘについての特定の意味は、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１）−、−ＣＲ１３
（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ）−であるか、またはＸは
存在しない。
【００８０】
Ｘについての別の特定の意味は、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−ＣＨ
（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）−
であるか、またはＸは存在しない。
【００８１】
化合物の特定の群は、Ｘが存在しない化合物である。
【００８２】
Ｒ１についての特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１
１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｏ
Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１Ｓ
ＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ１の任意の（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは
複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、
ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐ
Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
はＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ８がメチルまたはエチルであるとき
、Ｒ１は、ＯＨでもＣＦ３でもない。
【００８３】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ１の任意
の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ア
リール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ１は、ＯＨでもＣＦ３でもない
。
【００８４】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルであり、Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリー
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つまたは複
数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、Ｓ
Ｈ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ
ａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）
ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（
Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または
Ｒａで必要に応じて置換されている。
【００８５】
Ｒ１についての別の特定の意味は、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１
の任意のＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｏ
Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ
ＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されてい
る。
【００８６】
Ｒ１についての別の特定の意味は、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルである。
【００８７】
Ｒ１についての別の特定の意味は、
【００８８】
【化１４】
2017019850.tif 000091
【００８９】
【化１５】
2017019850.tif 000092
【００９０】
である。
【００９１】
Ｒ１についての別の特定の意味は、
【００９２】
【化１６】
2017019850.tif 000093
【００９３】
【化１７】
2017019850.tif 000094
【００９４】
である。
【００９５】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、メチルまたは、
【００９６】
【化１８】
2017019850.tif 000095
【００９７】
である。
【００９８】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、メチル、モルホリニル、ピペラジニルまたはＮ
−メチルピペラジニルである。
【００９９】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈまたは、
【０１００】
【化１９】
2017019850.tif 000096
【０１０１】
である。
【０１０２】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈまたはモルホリニルである。
【０１０３】
Ａｒについての特定の意味は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ６〜Ｃ２０アリール
基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
【０１０４】
Ａｒについての別の特定の意味は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているフェ
ニルである。
【０１０５】
Ｒ６についての特定の意味は、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＮ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１
２、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルであり、Ｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アル
キニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
ＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１０６】
Ｒ６についての別の特定の意味は、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロゲンである。
【０１０７】
Ｒ６についての別の特定の意味は、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
１またはハロゲンである。
【０１０８】
Ａｒについての特定の意味は、
【０１０９】
【化２０】
2017019850.tif 000097
【０１１０】
【化２１】
2017019850.tif 000098
【０１１１】
【化２２】
2017019850.tif 000099
【０１１２】
【化２３】
2017019850.tif 000100
【０１１３】
【化２４】
2017019850.tif 000101
【０１１４】
【化２５】
2017019850.tif 000102
【０１１５】
【化２６】
2017019850.tif 000103
【０１１６】
【化２７】
2017019850.tif 000104
【０１１７】
【化２８】
2017019850.tif 000105
【０１１８】
【化２９】
2017019850.tif 000106
【０１１９】
【化３０】
2017019850.tif 000107
【０１２０】
【化３１】
2017019850.tif 000108
【０１２１】
である。
【０１２２】
Ａｒについての別の特定の意味は、
【０１２３】
【化３２】
2017019850.tif 000109
【０１２４】
である。
【０１２５】
Ａｒについての別の特定の意味は、
【０１２６】
【化３３】
2017019850.tif 000110
【０１２７】
である。
【０１２８】
Ａｒについての別の特定の意味は、
【０１２９】
【化３４】
2017019850.tif 000111
【０１３０】
である。
【０１３１】
Ｒ８についての特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１
１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｏ
Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１Ｓ
ＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意の（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは
複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、
ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐ
Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
はＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ１がＯＨまたはＣＦ３であるとき、
Ｒ８は、メチルでもエチルでもない。
【０１３２】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意
の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ア
リール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ８は、メチルでもエチルでもな
い。
【０１３３】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ３
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意
の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ア
リール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３４】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであ
り、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０ア
リール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３５】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ
３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ
）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ
、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３６】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２で必要に応じて置換されている。
【０１３７】
Ｒ８についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジ
ニルまたはアゼチジニルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、
ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ
、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３８】
Ｒ８についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジ
ニルまたはアゼチジニルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応じて置換されている。
【０１３９】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１４０】
【化３５】
2017019850.tif 000112
【０１４１】
【化３６】
2017019850.tif 000113
【０１４２】
【化３７】
2017019850.tif 000114
【０１４３】
【化３８】
2017019850.tif 000115
【０１４４】
である。
【０１４５】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１４６】
【化３９】
2017019850.tif 000116
【０１４７】
【化４０】
2017019850.tif 000117
【０１４８】
【化４１】
2017019850.tif 000118
【０１４９】
【化４２】
2017019850.tif 000119
【０１５０】
である。
【０１５１】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１５２】
【化４３】
2017019850.tif 000120
【０１５３】
である。
【０１５４】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１５５】
【化４４】
2017019850.tif 000121
【０１５６】
である。
【０１５７】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１５８】
【化４５】
2017019850.tif 000122
【０１５９】
である。
【０１６０】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
（２−フルオロフェニル）（２−（５−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペ
リジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
４−フルオロ−３−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピ
ペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；または
（２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンを
含まない。
【０１６１】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物、
【０１６２】
【化４６】
2017019850.tif 000123
【０１６３】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウ
イルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症
を処置する方法を提供し、
式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて
置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１６４】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多
形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイ
ルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法を提供する。
【０１６５】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくは
エステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている
哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０１６６】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多
形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体
ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を
処置する方法を提供する。
【０１６７】
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有
効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸ
の化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって
、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイル
ス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量
の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化
合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニ
ューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜
科感染症を処置する方法を提供する。
【０１６９】
別の実施形態において、
ａ）式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの
化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と
、
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治
療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染
症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法
を提供する。
【０１７０】
別の実施形態において、
ａ）式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの
化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と
、
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む
第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染
症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法
を提供する。
【０１７１】
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルス
によってもたらされるウイルス感染を処置するための、式ＩＸの化合物（ニューモウイル
ス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容さ
れる塩および／もしくはエステルの使用を提供する。
【０１７２】
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の２つのＲ４が、一
緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間に二重結合を形成してもよ
く、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル環の１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−
ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の
非限定的な例は、
【０１７３】
【化４７】
2017019850.tif 000124
【０１７４】
である。
【０１７５】
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一
緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよいことを
明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１７６】
【化４８】
2017019850.tif 000125
【０１７７】
である。
【０１７８】
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、同じ炭素原子上の２つのＲ４が、一緒に
なったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−また
は−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形
態の非限定的な例は、
【０１７９】
【化４９】
2017019850.tif 000126
【０１８０】
である。
【０１８１】
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の２つのＲ６が、一
緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−
または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実
施形態の非限定的な例は、
【０１８２】
【化５０】
2017019850.tif 000127
【０１８３】
である。
【０１８４】
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任
意のＲ６が、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基（ｍは、
１または２である）を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例
は、
【０１８５】
【化５１】
2017019850.tif 000128
【０１８６】
である。
【０１８７】
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任
意のＲ６が、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよいことを明示する。これら
の実施形態の非限定的な例は、
【０１８８】
【化５２】
2017019850.tif 000129
【０１８９】
である。
【０１９０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【０１９１】
【化５３】
2017019850.tif 000130
【０１９２】
【化５４】
2017019850.tif 000131
【０１９３】
【化５５】
2017019850.tif 000132
【０１９４】
【化５６】
2017019850.tif 000133
【０１９５】
【化５７】
2017019850.tif 000134
【０１９６】
【化５８】
2017019850.tif 000135
【０１９７】
【化５９】
2017019850.tif 000136
【０１９８】
【化６０】
2017019850.tif 000137
【０１９９】
【化６１】
2017019850.tif 000138
【０２００】
【化６２】
2017019850.tif 000139
【０２０１】
【化６３】
2017019850.tif 000140
【０２０２】
【化６４】
2017019850.tif 000141
【０２０３】
【化６５】
2017019850.tif 000142
【０２０４】
【化６６】
2017019850.tif 000143
【０２０５】
【化６７】
2017019850.tif 000144
【０２０６】
【化６８】
2017019850.tif 000145
【０２０７】
【化６９】
2017019850.tif 000146
【０２０８】
【化７０】
2017019850.tif 000147
【０２０９】
【化７１】
2017019850.tif 000148
【０２１０】
【化７２】
2017019850.tif 000149
【０２１１】
【化７３】
2017019850.tif 000150
【０２１２】
【化７４】
2017019850.tif 000151
【０２１３】
【化７５】
2017019850.tif 000152
【０２１４】
【化７６】
2017019850.tif 000153
【０２１５】
【化７７】
2017019850.tif 000154
【０２１６】
【化７８】
2017019850.tif 000155
【０２１７】
【化７９】
2017019850.tif 000156
【０２１８】
【化８０】
2017019850.tif 000157
【０２１９】
【化８１】
2017019850.tif 000158
【０２２０】
【化８２】
2017019850.tif 000159
【０２２１】
【化８３】
2017019850.tif 000160
【０２２２】
【化８４】
2017019850.tif 000161
【０２２３】
【化８５】
2017019850.tif 000162
【０２２４】
【化８６】
2017019850.tif 000163
【０２２５】
【化８７】
2017019850.tif 000164
【０２２６】
【化８８】
2017019850.tif 000165
【０２２７】
【化８９】
2017019850.tif 000166
【０２２８】
【化９０】
2017019850.tif 000167
【０２２９】
【化９１】
2017019850.tif 000168
【０２３０】
【化９２】
2017019850.tif 000169
【０２３１】
【化９３】
2017019850.tif 000170
【０２３２】
【化９４】
2017019850.tif 000171
【０２３３】
【化９５】
2017019850.tif 000172
【０２３４】
【化９６】
2017019850.tif 000173
【０２３５】
【化９７】
2017019850.tif 000174
【０２３６】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２３７】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
【０２３８】
【化９８】
2017019850.tif 000175
【０２３９】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２４０】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
【０２４１】
【化９９】
2017019850.tif 000176
【０２４２】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２４３】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、実施例２５８〜４１２の任意の１つに
記載されている化合物、およびその塩から選択される。
【０２４４】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
【０２４５】
【化１００】
2017019850.tif 000177
【０２４６】
【化１０１】
2017019850.tif 000178
【０２４７】
【化１０２】
2017019850.tif 000179
【０２４８】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２４９】
定義
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記
の意味を有することが意図される。
【０２５０】
商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名を有する製品および商
品名を有する製品の活性医薬成分（複数可）を独立に含むことを意図する。
【０２５１】
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」とは、式
Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関
して、「式（番号）の化合物」という語句は、その式の化合物および薬学的に許容される
それらの塩を意味する。
【０２５２】
「アルキル」とは、直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素で
ある。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子
（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、
これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）
、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ
−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１
−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−
メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキ
シル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチ
ル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−
ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−
Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３
）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３
）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチ
ル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
【０２５３】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、上で定義したとおりのア
ルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキルの部分は
、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子
（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定さ
れないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３また
は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが含まれる
。
【０２５４】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置
き換えられている上で定義したとおりのアルキル基である。ハロアルキル基のアルキルの
部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の
炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわ
ち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これ
らに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれ
る。
【０２５５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重
結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例
えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、
２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（
すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には
、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【０２５６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結
合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例え
ば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２
〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すな
わち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、こ
れらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）
などが含まれる。
【０２５７】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心（ｒａｄｉｃａｌ  ｃｅｎｔｅ
ｒ）を有する、飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アル
キレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子
を有することができる。典型的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン
（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル
（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【０２５８】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素
原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖ま
たは直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、およびアルケニレン基は、１〜２０
個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる
。典型的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝
ＣＨ−）が含まれる。
【０２５９】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素
原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖ま
たは直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭
素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型
的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパ
ルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）
が含まれる。
【０２６０】
「アミノ」は一般に、式−Ｎ（Ｘ）２を有する、アンモニア誘導体（各「Ｘ」は、独立
に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置
換ヘテロシクリルなどである）と考えることができる窒素基を意味する。窒素の混成は、
概ねｓｐ３である。アミノの非限定的なタイプには、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−
ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテ
ロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）
、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボ
シクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル
）（ヘテロアリール）などが含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１
つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。アミノ基の非限定的な例には、−
ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２
ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベ
ンジル）２などが含まれる。置換アルキルアミノは一般に、本明細書に定義されている少
なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している、上で定義したとおりの
アルキルアミノ基を意味する。置換アルキルアミノの非限定的な例には、−ＮＨ（アルキ
レン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アル
キレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが含
まれる。
【０２６１】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することに
より得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原
子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的
なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベン
ゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来する基が含まれる。
【０２６２】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子
に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を
意味する。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−
フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベ
ンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、
７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子
であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０２６３】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原
子、またｓｐ２炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられて
いる非環式アルケニル基を意味する。アリールアルケニルのアリールの部分は、例えば、
本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアル
ケニルのアルケニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルケニル基の
いずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むこ
とができ、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６
〜１４個の炭素原子である。
【０２６４】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原
子、またｓｐ炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられてい
る非環式アルキニル基を意味する。アリールアルキニルのアリールの部分は、例えば、本
明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキ
ニルのアルキニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルキニル基のい
ずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むこと
ができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜
１４個の炭素原子である。
【０２６５】
「置換（されている）」という用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールア
ルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど、例えば、
「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」
、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」に関して、他に示さない限り
、１個または複数の水素原子が、各々独立に、非水素置換基で置き換えられている、アル
キル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそ
れぞれ意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−
、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３
、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、
−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ
（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ
）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が含まれ、各Ｘは、独立に、
ハロゲンであるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立に、Ｈ、アルキル、ア
リール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アル
キレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はまた、同様に置換されていてもよい。他
に示さない限り、「置換（されている）」という用語が、置換することができる２つ以上
の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用されるとき、置換基は、アリール
部分もしくはアルキル部分または両方に結合することができる。
【０２６６】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、生物学的系に投与さ
れたとき、自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、光分解、および／
または代謝化学反応（複数可）の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じさせ
る任意の化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有結合
的に修飾された類似体または潜在的形態である。
【０２６７】
式Ｉ〜ＩＸの化合物の置換基および他の部分は、許容できる程度に安定な医薬組成物へ
製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供す
るために選択するべきであることを当業者は認識する。このような安定性を有する式Ｉ〜
ＶＩの化合物は、本発明の範囲に入るものとして意図される。
【０２６８】
「ヘテロアルキル」とは、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳ
など）で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、親分子に結合しているアル
キル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場
合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、ア
ミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば
、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ
原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル
基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキル
アミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアル
キルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘ
テロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアル
キル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアル
キル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ
２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の
炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル
基とは、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【０２６９】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、限定のため
ではなく例示として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ
Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊ
ａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、
第７章、および第９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈ
ｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に、
第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃ
ｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているそれらの複素環
を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個または複数（例え
ば、１個、２個、３個、もしくは４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ま
たはＳ）で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素環」
または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環（すなわ
ち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示され
ている置換基のいずれか（カルボニル基を含めた）で置換されている複素環を含む。カル
ボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
【０２７０】
【化１０３】
2017019850.tif 000180
【０２７１】
である。
【０２７２】
複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テト
ラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テ
トラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インド
レニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリ
ドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ
イソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ
，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル
、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４
ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジ
ニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニ
ル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、
キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テト
ラヒドロフラニル：
【０２７３】
【化１０４】
2017019850.tif 000181
【０２７４】
が含まれる。
【０２７５】
限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５
位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位
、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロ
フラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、
４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または
５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位
、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位
、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４
位、５位、６位、７位、または８位において結合している。またより典型的には、炭素結
合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、または５−チアゾリルが含まれる。
【０２７６】
限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロー
ル、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イ
ミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾ
リン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、
イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール
、またはβ−カルボリンの９位において結合している。またより典型的には、窒素結合複
素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−
イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【０２７７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭
素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式
アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）を意味する。典型的なヘテ
ロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−
（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロシクリル」の部分は、Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙに記載されているものを含めて、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシ
クリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキ
ルのアルキルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学
的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０
個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキルの部分は、１〜６個の炭素
原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアル
キルの例には、限定のためではなく例示として、５員の硫黄、酸素、および／または窒素
含有複素環（チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル
、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、６員の硫黄、酸素、および／また
は窒素含有複素環（ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピ
リジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が含ま
れる。
【０２７８】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３
炭素原子、またｓｐ２炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置
き換えられている非環式アルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分
）を意味する。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリルの部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐ
ｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載さ
れているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、
ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、本明細書において開示されているア
ルケニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ
原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニルの部分に結合することができ
るが、ただし、このように得られた基は化学的に安定的であることを当業者はまた理解す
る。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシク
リルアルケニル基のアルケニルの部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部
分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０２７９】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３
炭素原子、またｓｐ炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き
換えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）
を意味する。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリルの部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌ
ｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載され
ているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘ
テロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、本明細書において開示されているアル
キニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原
子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニルの部分に結合することができる
が、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解す
る。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシク
リルアルキニル基のアルキニルの部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部
分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０２８０】
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシ
クリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫
黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキ
サゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミ
ジル、ピラジルなどを含めて、「ヘテロシクリル」の定義において一覧表示されている芳
香環の全てが含まれる。
【０２８１】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環とし
て７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する、飽和環（
すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａ
ｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を意味する。単環式炭素環は、
３〜７個の環原子、またより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環
は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として
配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系と
して配置されている９個もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式
炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シク
ロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル
、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１
−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な
例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリン（ｄｅｃａｌｉｎｅ）が含
まれる。
【０２８２】
「シクロアルキル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭
素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和環を
意味する。単環式シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、またより典型的には５個また
は６個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ（４，５）、（
５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている７〜１２個の環原子、
またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている９個もしくは１０
個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとスピロ
型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式炭素
環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペ
ンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シ
クロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シ
クロヘキサ−３−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルなどが含まれる。
【０２８３】
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１つが、本明細
書に記載のカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。カル
ボシクリルアルキル基の典型的ではあるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シ
クロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル
メチルが含まれる。
【０２８４】
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子に結合し得る
）が、本明細書に定義されているアリール基で置き換えられている、本明細書に定義され
ているヘテロアルキルを意味する。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合し
ても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよいが、ただし、このように得られた
アリールヘテロアルキル基は、化学的に安定的な部分を実現する。例えば、アリールヘテ
ロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−
アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール
、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有する
ことができる。さらに、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書にお
いて定義または例示されている置換基のいずれかによってさらに置換されてもよい。
【０２８５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が、本明細書に定義されているヘテロアリ
ール基で置き換えられている、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ヘテロ
アリールアルキルの非限定的な例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−
ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−
プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−Ｃ
Ｈ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ
２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソ
チアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−
ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、
−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−
フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（
ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−
イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、
−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）
−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ
（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが含まれる。
【０２８６】
「必要に応じて置換されている」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の特定の部分（例
えば、必要に応じて置換されているアリール基）に関して、全ての置換基が水素である部
分か、または部分の水素の１つもしくは複数が置換基（「置換されている」の定義下で一
覧表示されているものもしくは他で示されているものなど）で置き換えられていてもよい
部分を意味する。
【０２８７】
「必要に応じて置き換えられている」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の特定の部分
に関して（例えば、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または
−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのメチ
レン基の１つまたは複数が、０、１、２、またはそれ以上の特定の基（例えば、−Ｏ−、
−Ｓ−、または−ＮＲａ−）によって置き換えられていてもよいことを意味する。
【０２８８】
式Ｉ〜ＩＸの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい
。この状況において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ること
を意味する。複数の列挙は、一連の他の置換基によって直接的または間接的でよい。この
ような置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態
において存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって
適度に制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定の
ためではなく例示として、物理的特性（分子量、溶解度またはｌｏｇ  Ｐなど）、適用特
性（意図する標的に対する活性など）、および実用的特性（合成の容易さなど）が含まれ
る。反復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置
換基の汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、
反復置換基はそれら自体の別の例を、０回、１回、２回、３回、または４回列挙し得る。
【０２８９】
「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関して、上記部分の最初の炭素原子
と上記部分における最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を意味する。
したがって、限定のためではなく例示として、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊
）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において
、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子と考えられる。
【０２９０】
他に特定しない限り、式Ｉ〜ＩＸの化合物の炭素原子は、原子価４を有することを意図
する。炭素原子が、原子価４を生じさせるのに十分な数の結合可変部分を有していないい
くつかの化学構造の表示において、原子価４をもたらすのに必要とされる残りの炭素置換
基は、水素であると想定すべきである。例えば、
【０２９１】
【化１０５】
2017019850.tif 000182
【０２９２】
は、
【０２９３】
【化１０６】
2017019850.tif 000183
【０２９４】
と同じ意味を有する。
【０２９５】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる
化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の１つの機
能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基
および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ
．  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ、１９９１年）を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、
所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成およ
び分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応
性以外の他の物理的特性（通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性
（疎水性）、および他の特性など）を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら
自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【０２９６】
保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性（細胞膜
の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性など）をインビトロおよび
インビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は
、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させるこ
とであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。
活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より
大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、ま
たはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後この
ように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に許容されることは特に重要で
ないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
【０２９７】
「プロドラッグ部分」とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によ
って、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不
安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕ
ｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ．  Ｋｒｏｇｓ
ｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３〜１９１頁）。例えば、本発明の任意のホス
フェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵
素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパ
ーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）が含まれる
。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラ
ビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、
活性代謝物または薬物自体を含み得る。
【０２９８】
式Ｉ〜ＩＸの範囲内の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全てのエナンチオ
マー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、アトロプ異性体、多形、疑
似多形は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよ
びジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
【０２９９】
式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形と
して存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結
晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶パッキングの差異（パッキング多形
）、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異（配座多形）に起因し得
る。本明細書において使用する場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和物または溶媒和物
が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの差
異（パッキング疑似多形）によって、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキング
の差異（配座疑似多形）によって存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物および薬学
的に許容されるそれらの塩の全ての多形および疑似多形を含む。
【０３００】
式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として
存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置
に長距離秩序がない固体である。結晶サイズが２ナノメートル以下であるとき、この定義
が同様に適用される。溶剤を含めた添加物を使用して、本発明のアモルファス形態を生じ
させてもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の全てのアモルファス形態、および薬学的
に許容されるそれらの塩を含む。
【０３０１】
量に関連して使用される修飾語「約」は、表示された値を含み、状況によって指示され
る意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する一定の誤差を含む）。
【０３０２】
「処置する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、この
ような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１つもし
くは複数の症状を逆転するか、それらを緩和するか、それらの進行を阻害するか、または
それらを予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書において使用する場
合、処置する行為を意味し、「処置する」は、直前で定義した通りである。
【０３０３】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されて
いる組成物が選択した投与経路によって投与されるとき、予測される生理学的反応または
所望の生物学的作用を生じさせるために、気道および肺の分泌物および組織において、あ
るいは処置を受ける被験体の血流において、薬物の所望のレベルをもたらすのに必要とさ
れる、本明細書に記載されている組成物中に存在する式Ｉ〜ＩＸの化合物の量である。正
確な量は、多数の要因、例えば、式Ｉ〜ＩＸの特定の化合物、組成物の特性の活性、用い
られる送達装置、組成物の物理的特性、その目的の用途、および患者について考慮すべき
こと（病態の重症度、患者の協力など）などに依存しており、当業者によって、および本
明細書において提供する情報を参照して容易に決定され得る。
【０３０４】
「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味
する。
【０３０５】
「高張食塩水」という用語は、０．９％超（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意
味する。例えば、３％高張食塩水は、３％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する。
【０３０６】
本明細書に記載されている本発明の化合物への言及はまた、生理学的に許容されるその
塩への言及を含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモ
ニウムおよびＮＲ４＋（Ｒは、本明細書において定義する）などの適当な塩基に由来する
塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、（ａ）無機酸、
例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形
成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチ
オン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、
ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリ
コール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタ
ル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリ
シン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどと形成される
塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素と形成される塩が
含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、適切なカチオン（Ｎａ＋
およびＮＲ４＋）と組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。
【０３０７】
治療用途で、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容され、すなわち、生理
学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に許容されない酸
または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製において
有用であり得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来していてもいな
くても、本発明の範囲内である。
【０３０８】
本明細書における組成物は、それらの非イオン化形態、および両性イオン形態の本発明
の化合物、ならびに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わさったものを含む
ことを理解すべきである。
【０３０９】
式Ｉ〜ＩＸによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素ま
たはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、全ての立体異性体（エナンチ
オマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めた）のラセミ混合物を含む。さ
らに、本発明の化合物は、任意または全ての非対称キラル原子において濃縮または分割さ
れた光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体または
ラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、な
らびにそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない
単離または合成された個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は
、例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基によって形成されたジアステレオマ
ー塩を分離し、続いて光学活性な物質へとまた変換し戻すなどの周知の技術によってそれ
らの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。殆どの場合、所望の光学異性体は
、所望の出発物質の適当な立体異性体から開始して、立体特異的反応によって合成される
。
【０３１０】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を
意味し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ねることができ
る分子を意味する。
【０３１１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基
の配置に関して異なる化合物を意味する。
【０３１２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに
鏡像でない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融
点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動お
よびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。
【０３１３】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つ
の立体異性体を意味する。本発明のエナンチオマーの非限定的な例は、下記に示す式Ｉ〜
ＶＩにおいて表され、キラリティーの１つの位置をアスタリスクでマークする。
【０３１４】
【化１０７】
2017019850.tif 000184
【０３１５】
【化１０８】
2017019850.tif 000185
【０３１６】
【化１０９】
2017019850.tif 000186
【０３１７】
アスタリスクの位置におけるキラリティーは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の特徴である。
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において
少なくとも６０％単一のエナンチオマーである。好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の
化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも７０％単一のエナンチオマー、より好
ましくは少なくとも８０％単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも９０％単一
のエナンチオマー、最も好ましくは少なくとも９５％単一のエナンチオマーである。一実
施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩについて上記で示したようなアスタリスクでマークされ
た炭素における好ましい立体配置は、（Ｓ）立体配置である。別の実施形態において、式
Ｉ〜ＶＩＩＩについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における立体
配置は、（Ｒ）立体配置である。
【０３１８】
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒ
ｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  
Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗ
ｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光
学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化
合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）
の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、また
は（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の向き（ｓｉｇｎ  ｏｆ  ｒｏｔ
ａｔｉｏｎ）を指定するために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であ
り、一方、Ｒ、（＋）、またはｄを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味
する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて
同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異
性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：
５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過
程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」およ
び「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、こ
れは光学活性を欠く。
【０３１９】
式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込んで
いる分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃおよび１
５Ｎが含まれる。
【０３２０】
本明細書に記載されている化合物が、同じ指定の基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）
で１個より多く置換されているときはいつも、その基は、同一であっても異なっていても
よく、すなわち、各基は、独立に、選択されることが理解される。波線
【０３２１】
【化１１０−１】
2017019850.tif 000187
【０３２２】
は、接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。
【０３２３】
本発明の化合物はまた、特定の場合は互変異性体として存在することができる。１つの
みの非局在化した共鳴構造を示し得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で意
図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グ
アニジン、アミジン、およびテトラゾール系にて存在することができ、全てのそれらの可
能な互変異性形態は本発明の範囲内である。式Ｉ〜ＩＸの化合物における互変異性の非限
定的な例を、互変異性体Ａおよび互変異性体Ｂとして下に示す。
【０３２４】
【化１１０−２】
2017019850.tif 000188
【０３２５】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製
剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無
菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全て
の製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ」（１９８６年）に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添
加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物
、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセ
ルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通
常約７〜１０である。
【０３２６】
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えるこ
とが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、
１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書に
おいて考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも１
種の活性成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエ
ントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなくてはならない。
【０３２７】
製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えら
れてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製
剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。こ
のような方法は、活性成分と１種または複数種の補助成分を構成する担体とを合わせるス
テップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化した固体担体または
その両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによ
って調製される。
【０３２８】
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位（各々が所定の量の活性成分を含有するカ
プセル剤、カシェ剤または錠剤など）として；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非
水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体
乳剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与
され得る。
【０３２９】
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作
製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態（粉末または顆粒など）の活
性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤
と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、
不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され
得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分
の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。
【０３３０】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、
０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗ刻み
で０．１％〜２０％の範囲の活性成分（複数可）を含めた）、好ましくは０．２〜１５％
ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（複数可）を含有する局
所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性
成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は
、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。
【０３３１】
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アル
コール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレン
グリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよ
びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）およびこれらの混合物を含み得る。
局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強さ
せる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド
および関連する類似体が含まれる。
【０３３２】
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳
化剤（別にエマルジェントとしても公知である）を含み得る一方、少なくとも１種の乳化
剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましく
は安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪
の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴
ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわ
ゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
【０３３３】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ
（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルア
ルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナト
リウムが含まれる。
【０３３４】
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリー
ム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有す
る、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基
性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチ
ル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オ
レイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エ
チルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知
である）を使用してもよいが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要と
される特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂
質（白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
【０３３５】
本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤お
よび必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組合せたものを含む。活性成分を含
有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用される
とき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もし
くは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製
し得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に公知の
任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供する
ために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数種の剤を含有し得
る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有
する錠剤は許容され得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤（炭酸カルシウム
もしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど
）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デ
ンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、ま
たはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管に
おける崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供しても
よい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルなど）を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
【０３３６】
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここ
で活性成分は不活性な固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合さ
れるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性
成分は水または油媒体（落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合され
る。
【０３３７】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性材料を含有す
る。このような添加剤には、懸濁化剤（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム
など）、ならびに分散化剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）など）
、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレー
ト）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分
エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含
まれる。水性懸濁液はまた、１種または複数種の保存剤（エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾ
エートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１種または複数種の着
色剤、１種または複数種の香味剤、ならびに１種または複数種の甘味剤（スクロースまた
はサッカリンなど）を含有し得る。
【０３３８】
油懸濁剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）に、または
鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸
濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含有し得る。甘
味剤（上に記載したものなど）、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得
る。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を加えることによって保存され
得る。
【０３３９】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は
、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤と混合した活性成
分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによっ
て例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在しても
よい。
【０３４０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油（オリーブ
油もしくはラッカセイ油など）、鉱油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物で
よい。適切な乳化剤には、天然ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然
ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエス
テルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、ならびにこれらの部分エス
テルと酸化エチレンとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど
）が含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキ
シル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）と共に製剤され
得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
【０３４１】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性または油性の
懸濁剤など）の形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸
濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無
毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤
（１，３−ブタン−ジオール中の溶液剤など）であってよく、あるいは凍結乾燥した散剤
として調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リ
ンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒とし
て通常に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含め
た任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様
に、注射剤の調製において使用し得る。
【０３４２】
担体材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよ
び特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤（
ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、総組成物の約５〜約９５％（
重量：重量）で変化し得る適当および好都合な量の担体材料と共に配合した、概ね１〜１
０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量
を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／
時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００
μｇの活性成分を含有し得る。
【０３４３】
目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分のため
の水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような
製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％
ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０３４４】
口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース（通常、スクロースおよびアカ
シアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性なベース（ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含む香錠；なら
びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【０３４５】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤
と共に坐剤として与えられ得る。
【０３４６】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入
によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．５ミクロン、１ミク
ロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する
。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末
投与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤（下記のような
ニューモウイルス亜科感染症の処置または予防において今までに使用された化合物など）
と共に送達されてもよい。
【０３４７】
別の態様において、本発明は、ニューモウイルス亜科感染症および潜在的に関連する細
気管支炎の処置に適した、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
、新規の効果的で、安全で、非刺激性で、生理学的に適合性で、吸入可能な組成物である
。好ましい薬学的に許容される塩は、より少ない肺の刺激作用をもたらし得るので、塩化
水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、
吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの空気動力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する
粒子を含むエアゾールで気管支内の空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＸの化合物
は、噴霧器、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用し
たエアゾール送達のために製剤される。
【０３４８】
噴霧器の非限定的な例には、微粒化、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または
同等の噴霧器（アダプティブエアゾール送達技術を利用する噴霧器を含めた）が含まれる
（Ｄｅｎｙｅｒ、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕ
ｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０頁）。ジェット噴霧
器は、溶液をエアゾール液滴に分割する空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さ
なエアゾール液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液
を加圧下で細孔を通して押し進め、エアゾール液滴を生じさせる。振動多孔板装置は、液
体の流れを適当な液滴径に剪断する急速な振動を利用する。
【０３４９】
好ましい実施形態において、噴霧のための製剤は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の製剤を必要と
されるＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約１μｍ
〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間へ送達される。最
適に治療的に有効であるために、かつ上気道および全身性副作用を避けるために、エアロ
ゾル化した粒子の大部分は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有するべきでない。エアゾールが５
μｍ超のＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は上気道に沈着し、下気道の炎
症および気管支収縮の部位へ送達される薬物の量を減少させる。エアゾールのＭＭＡＤが
約１μｍより小さい場合、粒子は吸入空気に懸濁し続ける傾向を有し、息を吐く間に引き
続いて吐き出される。
【０３５０】
本発明の方法によって製剤および送達されるとき、噴霧のためのエアゾール製剤は、ニ
ューモウイルス亜科感染症を処置するのに十分な式Ｉ〜ＩＸの化合物の治療的に効果的な
用量を、ニューモウイルス亜科感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、式Ｉ〜
ＩＸの化合物の治療的に効果的な用量の送達の効率を反映するように調節されなくてはな
らない。好ましい実施形態において、水性エアゾール製剤と、微粒化、ジェット、加圧式
、振動多孔板、または超音波噴霧器との組合せは、噴霧器に応じて、式Ｉ〜ＩＸの化合物
の投与した用量の、気道への少なくとも約２０％から約９０％まで、典型的には約７０％
の送達を可能とする。好ましい実施形態において、活性化合物の少なくとも約３０％〜約
５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０％〜約９０％が送達される。
【０３５１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩
は、吸入可能な乾燥粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または定
量吸入器を使用して、乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、気管支内の空間へ化合物
の微粒子が効果的に送達される。ＤＰＩによる送達のために、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、粉
砕、噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿によって、主に約１μｍ〜約５μｍ
のＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒径を生
成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕および噴霧乾燥の装置および手順は、当技術
分野で周知である。一実施形態において、必要とされるサイズの粒子へと加工する前に、
添加剤を式Ｉ〜ＩＸの化合物に加える。別の実施形態において、例えば、ラクトースを添
加剤として使用することによって、添加剤を必要とされるサイズの粒子とブレンドし、薬
物粒子の分散を助ける。
【０３５２】
当技術分野で周知の装置を使用して粒径の決定を行う。例えば、多段式Ａｎｄｅｒｓｏ
ｎカスケードインパクターまたは他の適切な方法（定量吸入器および乾燥粉末吸入器内の
エアゾールについての特性決定装置として米国薬局方第６０１章において特に引用されて
いるものなど）。
【０３５３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾
燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末の吸入器お
よび装置の非限定的な例には、ＵＳ５，４５８，１３５；ＵＳ５，７４０，７９４；ＵＳ
５７７５３２０；ＵＳ５，７８５，０４９；ＵＳ３，９０６，９５０；ＵＳ４，０１３，
０７５；ＵＳ４，０６９，８１９；ＵＳ４，９９５，３８５；ＵＳ５，５２２，３８５；
ＵＳ４，６６８，２１８；ＵＳ４，６６７，６６８；ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ
５，３８８，５７２に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器のうち、２つの主
要な設計がある。１つの設計は、薬物のためのレザバーが装置内に置かれ、患者がある用
量の薬物を吸入チャンバーに加える計量装置である。第２の設計は、各々の個々の用量が
別々の容器で製造されている工場定量装置である。両方の系は、１μｍ〜約５μｍのＭＭ
ＡＤの小さな粒子への薬物の製剤に依存し、より大きな添加剤粒子（ラクトースなどであ
るが、これに限定されない）との共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を必要とする
ことが多い。薬物の粉末が、（装置計量によって、または工場定量投与量を破ることによ
って）吸入チャンバー中に置かれ、患者の吸気流によって粉末が装置から排出されて口腔
に入ることが促進される。粉末の通り道の非層流の特徴によって、添加剤−薬物凝集物の
分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は咽頭の奥の方に押し付けられ、一方、より
小さな薬物粒子は肺深くに沈着する。好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物、
または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載のいずれかのタイプの乾燥粉末吸入
器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、
主に１μｍ〜約５μｍの範囲である。
【０３５４】
別の好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉
末として送達される。定量吸入器および装置の非限定的な例には、ＵＳ５，２６１，５３
８；ＵＳ５，５４４，６４７；ＵＳ５，６２２，１６３；ＵＳ４，９５５，３７１；ＵＳ
３，５６５，０７０；ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４に開示されて
いるものが含まれる。好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に
許容されるその塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除
いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に約１〜５μｍの範囲である。
【０３５５】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知
である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォ
ーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。
【０３５６】
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝剤、制菌
剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならび
に水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）を含む。
【０３５７】
製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与
えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、水を加えることのみを
必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上
記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、
活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの１日用量もしくは１日の単位部分用量、
またはその適当な画分を含有するものである。
【０３５８】
特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、
当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を
含んでもよいことを理解すべきである。
【０３５９】
本発明は、その獣医学的担体と一緒に、上で定義したような少なくとも１種の活性成分
を含む獣医学的組成物をさらに提供する。
【０３６０】
獣医学の担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野
においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固
体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に
、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０３６１】
本発明の化合物を使用して、活性成分として１種または複数種の本発明の化合物を含有
する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供し、ここで、活性成分の放出は制御お
よび調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態
もしくは毒性プロファイルを改善する。
【０３６２】
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（より低い用
量で）または活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医
薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活
性成分の有効用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には
１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には１日当たり約０．０１〜
約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で
あると予想することができる。例えば、およそ７０ｋｇの体重の成人のヒトについての毎
日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、
単一または複数回用量の形態をとり得る。
【０３６３】
投与経路
１種または複数種の本発明の化合物（本明細書で活性成分と称する）は、処置される状
態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局
所（口腔および舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下
腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態
によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で
生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
【０３６４】
併用療法
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜
科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス
亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これら
の他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ
−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（Ｒ
ＳＶ６０４としてもまた公知である）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ
−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１およびこれらの混合物である。
【０３６５】
ニューモウイルス亜科のウイルスの感染症の多くは呼吸器感染症である。したがって、
感染症の呼吸器の症状および続発症を処置するために使用されるさらなる活性治療剤を、
式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる剤は好ましくは、経口でまた
は直接の吸入によって投与される。例えば、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる、ウイル
ス性呼吸器感染症の処置のための他の好ましいさらなる治療剤には、これらに限定されな
いが、気管支拡張剤および副腎皮質ステロイドが含まれる。
【０３６６】
１９５０年に喘息治療として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ、
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）は、
それらの作用機序がまだ完全に理解されていないが、この疾患についての最も強力で、一
貫して有効な治療であり続けている（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１  Ｐｔ）１〜１３頁、１９８５年）。残念ながら、経口
でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用（体幹肥満、高血圧、
緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用など）と
関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する（Ｇｏｏ
ｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用に対する解決法は
、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣ
Ｓ）は、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式Ｉ〜ＩＸ
の化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタ
ゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロ
テプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フ
ルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジ
プロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、
フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブ
チレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾ
ール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許
容されるそれらの塩である。
【０３６７】
抗炎症カスケード機構によって機能する他の抗炎症剤はまた、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組
み合わせた、ウイルス性呼吸器感染症の処置のためのさらなる治療剤として有用である。
「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（このテキストにおいてＡＩＳＴＭと称する）
、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、もしくはＰ
ＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によってＮＦκＢを遮断する）
、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲもしくは
Ｓｙｋを遮断する）を適用することは、これらの小分子が、限定された数の通常の細胞内
経路（抗炎症性治療的介入についての臨界点であるそれらのシグナル伝達経路である）を
標的とするので、炎症を抑える論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ．  Ｂａｒｎｅｓ、２
００６年による概説を参照されたい）。これらの非限定的なさらなる治療剤には、５−（
２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボ
ン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８  Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ
−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ル）−４−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａ
ｓｔ）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニ
ル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ
−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ
］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−
４阻害剤ＡＷＤ  １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−
５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤ
Ｅ−４阻害剤Ｓｃｈ  ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３
８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フ
ェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ
−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエ
チルアミノ−エチルエステル（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔの２−ジエチル−エチルエステルプ
ロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メト
キシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミ
ン（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−
イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉｍａｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含ま
れる。
【０３６８】
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロール、
アルブテロールまたはサルメテロールなど）と式Ｉ〜ＩＸの化合物とを含む組合せはまた
、呼吸器ウイルス感染の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。
【０３６９】
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロールま
たはサルメテロールなど）とＩＣＳとを組合せたものをまた使用して、気管支収縮および
炎症の両方を処置する（各々、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登
録商標））。式Ｉ〜ＩＸの化合物と共にこれらのＩＣＳおよびβ２−アドレナリン受容体
アゴニストの組合せを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用な、適切で
はあるが非限定的な組合せである。
【０３７０】
肺の気管支収縮の処置または予防のために、抗コリン作用薬は潜在的に有用であり、し
たがって、ウイルス性呼吸器感染症の処置のために式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせるさ
らなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、これらに限定されないが
、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性緊張の制御についてヒトにおいて治療有効性を示してき
たムスカリン受容体（特に、Ｍ３サブタイプのもの）のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１
９９９年）、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミ
ノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチ
ル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｓｏｌｉｆ
ｅｎａｃｉｎ）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ
）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロ
リジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；
４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ）；７
−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−
９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，
４］ノナン（Ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２
−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−
９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノ
ナン（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸
２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエ
ステル（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビ
ス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチ
ル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１
−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオ
ロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−
イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオ
フェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−
ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネー
ト）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１
−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる
。
【０３７１】
式Ｉ〜ＩＸの化合物をまた粘液溶解剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の
両方を処置し得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式
Ｉ〜ＩＸの化合物を去痰剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し
得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
【０３７２】
霧状にされた高張食塩水を使用して、肺疾患を有する患者において小気道の即時および
長期間の浄化を改善する（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００７年、２６
６頁）。式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が細気管支
炎と併発したときに特に、霧状にされた高張食塩水と合わせてもよい。式Ｉ〜ＩＸの化合
物と高張食塩水との組合せはまた、上記で考察したさらなる剤のいずれかを含み得る。好
ましい態様において、霧状にされた約３％高張食塩水を使用する。
【０３７３】
患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と１種
または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同
時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せたものは２
回以上の投与で投与され得る。
【０３７４】
本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量
の本発明の化合物および１種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在す
るように、本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投
与することを意味する。
【０３７５】
共投与は、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発
明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤の投与の数
秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の
単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に１種または複数種の他の活性治療
剤の単位用量を投与することができる。代わりに、１種または複数種の他の治療剤の単位
用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与す
ることができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数
時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用
量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活
性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、本発
明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。
【０３７６】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る、すなわち、活性成分を一
緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計よ
り大きい。活性成分が、（１）一緒に製剤にされ（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）、合わせ
た製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、（２）別々の製剤として交互にもしくは
平行して送達される場合か、または（３）ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達
成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤
、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは
送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は
、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の２種以
上の活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組合せの個々の化合物の
予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。
【０３７７】
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与するこ
とを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供す
る。
【０３７８】
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくと
も１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜
科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３７９】
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくと
も１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてヒト呼吸器合胞体ウ
イルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３８０】
本発明の化合物の代謝物
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して
新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は
、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド
化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を
生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセ
スによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的に
は、放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）した本発明の化合物を調製し、それを非経
口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（ラット、マウス、モル
モット、サルなど）に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを
可能にし（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の
生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので
容易に単離される（他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗
体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば
、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の
通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない
限り、たとえそれら自体ではＨＳＶ抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治
療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０３８１】
代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知であ
る。保護された基の約５０モルパーセント未満が、３７℃での１時間のインキュベーショ
ンによって、代用腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消
化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの
理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッ
グは典型的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器
官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
【０３８２】
組織分布
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見さ
れてきた。この特性を示す本発明の化合物の１つの特定の群は、アミン官能基を含む化合
物である。
【０３８３】
一般スキーム１〜４は、本発明の化合物を調製するために使用された方法を記載する。
これらのスキームにおいて記載されている一般方法をまた使用して、さらなる本発明の化
合物を調製することができる。
一般スキーム１
【０３８４】
【化１１１】
2017019850.tif 000189
【０３８５】
示した一般スキームは、特許請求した化合物を調製することができる方法を記載する。
出発物質は、６、７またはより大きなサイズの環であってもよく、また環の周りに置換基
を含有する保護された（ＰＧ）シクロアミノアルキル環である。例えば、ピペリジンまた
はアゼパン環である。重要なことに、環窒素に隣接する炭素原子上にカルボキシル基が存
在し、これは好ましくは（Ｓ）立体配置を有し、例えば、（Ｓ）−ピペリジン−２−カル
ボン酸である。シクロアミノアルキル環窒素上の保護基は、好ましくはＢＯＣまたはＣＢ
Ｚであり、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されている方法を使用して、合成の
間に導入または除去することができる。前方へのスキームにおいて、Ｎ保護された環状ア
ミノ複素環１上のカルボン酸基は、脱離基によって最初に活性化される（例えば、２）。
典型的な脱離基はアルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）で
あり、酸性の非水性もしくは低水性条件（例えば、メタノールおよび濃硫酸）下での適当
なアルコールによるカルボン酸の処理によって、または塩基、例えば、炭酸セシウムの存
在下でのヨウ化メチルによる処理によって、これらは生じる。代わりに、酸は、標準的ペ
プチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用し
て、ワインレブアミドとして活性化することができる。酸がエステルまたはワインレブア
ミドとして活性化されると、アセトニトリルアニオンの添加を行う。アニオンは、アセト
ニトリルおよび強塩基、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）ま
たはアルキルリチウム塩基、例えば、ｎＢｕＬｉから生じ、エステルまたはワインレブア
ミドと反応するとき、シアノケトン３が生じる。次いで、シアノケトンとヒドラジン酢酸
塩との反応によって、アミノピラゾール中間体４が生じる。これは、異なる縮合反応によ
って異なる側鎖を有する二環式複素環６の形成において重要な中間体である。一般スキー
ム１において、マロネート５との縮合が記載され、他の一般スキーム２〜６は、代替の置
換を生じさせる他の縮合反応を強調する。アミノピラゾール４とマロネート５との縮合は
、二環式類似体６を生じさせる。次いで、高温下でのニートのＰＯＣｌ３による６の処理
（場合によっては、ルチジンなどのヒンダード塩基は、反応を改善することができる）に
よって、ジクロリド７が得られる。ＰＯＣｌ３条件下で、酸性の不安定な保護基、例えば
、ＢＯＣは典型的には除去されるが、これが部分的である場合、酸、例えば、ジオキサン
中の４ＮのＨＣｌによるさらなる処理を利用して、残りのＢＯＣ保護された材料を除去す
ることができる。他の保護基が利用される場合、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記
載されている手順を使用して、保護基を除去することができる。７上のシクロアミノアル
キル環における保護されていないＮＨは、ＨＡＴＵ／トリエチルアミンを使用した酸（８
）とのペプチドカップリングか、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを使用した
酸塩化物（９）の生成およびその後の塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプ
ロピルアミンの存在下での化合物７への添加のいずれかの標準的手順を使用してアシル化
され、１０が得られる。１０上の橋頭窒素に隣接するクロリドの置換は、典型的には室温
で求核試薬を用いて行われ、１１ａを得ることができる。典型的な求核試薬は、塩基（ト
リエチルアミンなど）の非存在下または存在下で反応することができるアミンである。次
いで、第２のおよびより低い反応性のクロリドを典型的には５０℃を超える高温で置換す
る。これらの求核性アミン置換の結果は、構造１１の化合物である。
【０３８６】
一般スキーム２
【０３８７】
【化１１２】
2017019850.tif 000190
【０３８８】
高温での酸（酢酸）の存在下でβ−ケトエステル１２（例えば、２−メチルアセトアセ
テート）を使用したアミノピラゾールの代替の縮合によって、ピラゾ−ピリミジノンスカ
フォールド１３がもたらされる。ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  
ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されているよ
うな条件を使用した保護基の脱保護によって、次いで遊離アミン１４は、一般スキーム１
に記載されているように、種々の酸８または酸塩化物９によってアシル化されることが可
能となり、最終化合物（構造１５）が生成される。
【０３８９】
一般スキーム３
【０３９０】
【化１１３】
2017019850.tif 000191
【０３９１】
アミノピラゾール４上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で
のアクリレート、例えば１６による処理および加熱を伴い、１７を生成する。脱離基とし
てそのＯＨを活性化させる１７のさらなる処理は、ＰＯＣｌ３を使用し加熱するクロリド
１８への変換を含み得る。酸性保護基、例えば、ＢＯＣは、ＰＯＣｌ３条件下で除去する
ことができ、またはそうではない場合、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に概説された
手順に従って、任意の保護基を除去することができる。次いで、遊離ＮＨ化合物１８は、
上記一般スキーム１において記載したようにアシル化され、１９が得られる。最後に、一
般スキーム１に記載されているように、クロリドは、求核試薬で置換され、化合物（例え
ば、２０）を生じさせることができる。
【０３９２】
一般スキーム４
【０３９３】
【化１１４】
2017019850.tif 000192
【０３９４】
アミノピラゾール４上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で
のアクリレート、例えば１６による処理および加熱を伴い、２２を生成する。脱離基とし
てそのＯＨを活性化させる２２のさらなる処理は、ＰＯＣｌ３を使用し加熱するクロリド
１８への変換を含んでもよく、または代替の脱離基は、塩基の存在下でトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物による処理によって生じるトリフレート２３であり得る。次いで、ト
リフレート２３は求核試薬と反応し、生成物２４が生じる。次いで、ＧｒｅｅｎおよびＷ
ｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、第３版に概説されている手順に従って保護基を除去し、２５が得られる。次いで
、遊離ＮＨ化合物２５は、上記一般スキーム１に記載したようにアシル化され、２６が得
られる。
【０３９５】
引用した全てのスキームにおいて、二環式環上の反応性クロリドまたはトリフレートの
求核置換は、アミンへの代替の試薬によって行うことができ、窒素連結されていない生成
物が生じる。例えば、ＫＣＮおよび塩基によるクロリドの処理によって、シアノ基が導入
される。炭素求核試薬は、クロスカップリング反応、例えば、パラジウム触媒の存在下で
高温にてアルキルスタンナンのスティル反応を使用して導入することができる。アリール
ボロン酸およびヘテロアリールボロン酸は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による鈴木カップリング
において導入することができ、アリール環またはヘテロアリール環が導入される。Ｆｅ（
ＡｃＡｃ）３の存在下でのクロリドへのグリニャール添加によって、小さなアルキル基お
よびアルキル環、例えば、シクロブタンを二環式スカフォールド上に導入することができ
る。
【０３９６】
スキームのＨＮＲ１１Ｒ１２部分はまた、ヘテロシクリル中に反応性求核試薬（例えば
、窒素）を有するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであってよい。したがって、このように得
られた化合物は、−ＮＲ１１Ｒ１２フラグメントによって示される位置にＣ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリルを有することができる。
【実施例】
【０３９７】
（実施例）
特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの
大部分を理解するが、表１はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。
【０３９８】
【表１−１】
2017019850.tif 000193
【０３９９】
【表１−２】
2017019850.tif 000194
【０４００】
本発明を、下記の非限定的な本発明の化合物の調製によってここに例示する。本明細書
に記載されている特定の中間体もまた、本発明の化合物であり得ることを理解すべきであ
る。
【０４０１】
化合物の調製
中間体１：
【０４０２】
【化１１５】
2017019850.tif 000195
【０４０３】
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で撹拌した。炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍ
ｍｏｌ）を一度に加えた。臭化ベンジル（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴
下で添加した。冷却器を除去し、反応物を１６時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え
、反応物を７２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体１を無色の明るい油（５．９ｇ、８６％
）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．
９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  
１．６８−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５−１．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．
２７−１．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４０４】
中間体２：
【０４０５】
【化１１６】
2017019850.tif 000196
【０４０６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５．０
ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１
．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）
で希釈した。混合物を水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００
ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エステル中間体２（
５．１ｇの粗製物、９６％）を油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  
３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．１８  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｍ，
２Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｓ，  １０Ｈ），  １．２０  （見かけｔ，  Ｊ  ＝  
１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
Ｒｆ＝０．９０（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０４０７】
中間体３：
【０４０８】
【化１１７】
2017019850.tif 000197
【０４０９】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸（２５ｇ
、１０９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１１．
２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で逐次
的に処理し、１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（
２×５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３３０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｈ
ｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
の勾配）に供し、ワインレブアミド中間体３（１８．４ｇ、６１％）を透明な油として得
た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．０６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ
），  ３．９３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．１
８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．４２３分。
Ｒｆ＝０．６０（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０４１０】
中間体４：
【０４１１】
【化１１８】
2017019850.tif 000198
【０４１２】
アセトニトリル（５ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８
℃で、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（３４ｍｌ、６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下で添加し
た。溶液を−４０℃に温め、２０分間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、エス
テル（中間体２）（７．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下で添
加した。溶液を−４０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、酢
酸（４．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下で添加した。次いで、
溶液を室温まで温め、揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去した。このように得られた残
渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、有機相を各々ブラインで２回洗浄した。揮発
性物質を減圧下で４０℃にて除去した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ４．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
，  ４．１８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  
３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．
５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１５３［Ｍ−Ｂｏｃ基＋Ｈ］、ｔＲ＝２．５０分。
【０４１３】
残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸ヒドラジン（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、
ＥｔＯＡｃを加え（２００ｍｌ）、有機相を希薄なＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＨ２Ｏ、
続いてブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％の勾配）によって精製し
、生成物である中間体４（７．５ｇ、９０％）を油として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：２６６．３４。実測値
２６６．８４。
ＨＰＬＣ（分、純度）ｔＲ＝２．１３、１００％
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  １１．２０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）
，  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｓ
，  ２Ｈ），  ３．８１  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７
２  （見かけｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （見かけｄ
，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （
ｓ，  ９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分。（３．５分方法）。；
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、均一濃度のｎ−ヘプタン−イ
ソプロパノール７０：３０）。ｔＲ（所望の）＝２２．４２分、ｔＲ（所望の異性体のエ
ナンチオマー）＝２５．６７分；％ｅｅ＝９３。
【０４１４】
ワインレブアミドによる中間体４
【０４１５】
【化１１９】
2017019850.tif 000199
【０４１６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（３．２０ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で−
７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍ
ｏｌ）を５分に亘り滴下で添加し、その間にオフホワイトの懸濁液が形成された。懸濁液
を−２０℃に温め、２０分間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、カニューレによって
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のワインレブアミド中間体３（５．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）に
−７８℃で５分に亘り移した。懸濁液を、−４５℃に温め、３時間撹拌し、その間に懸濁
液は黄色の溶液となった。溶液を−７８℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬのＴＨＦ中４．
２ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗
浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シアノケトンを黄色の油として得て、こ
れをそれ以上精製することなく使用した。
【０４１７】
粗α−シアノケトンを、酢酸ヒドラジンとの次の反応において使用し、上記所望のアミ
ノピラゾール中間体４を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８１分。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．２１２分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ミク
ロン；均一濃度のｎ−ヘプタン−イソプロパノール７０：３０）ｔＲ（ａ異性体、所望の
）＝２２．３５分、ｔＲ（ｂ異性体）＝２５．７８分；α＝１．１５；％ｅｅ＝＞９０％
。
【０４１８】
中間体５：
【０４１９】
【化１２０】
2017019850.tif 000200
【０４２０】
ピラゾール中間体４（７．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に、２
−メチルアセトアセテート（３．９ｍｌ、２７．１ｎＭ）を加え、溶液を１００℃で４５
分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％の勾配）によって精製し、生成物であ
る中間体５（７．２３ｇ、７７％）を油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．
７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  
２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．２８  
（ｍ，  １４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３
４６．４２。実測値３４７．０７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．４５、１００％。
【０４２１】
中間体６：
【０４２２】
【化１２１】
2017019850.tif 000201
【０４２３】
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２
０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃピペリジン中間体５（１．１２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物
に加えると、５〜１０分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を６５時間撹拌し、
減圧下で濃縮し、保護されていない中間体６を白色の固体（１．１４ｇ、９９％）として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．６７  （ｓ，  １Ｈ），
９．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ
），  ４．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏの必要値：２４７．１５。実測値２
４７．０７。
【０４２４】
中間体７：
【０４２５】
【化１２２】
2017019850.tif 000202
【０４２６】
無水アセトニトリル（１３１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解さ
せ、アルゴン下にてドライアイス／アセトニトリル浴中、（−４０℃）で撹拌した。ＴＨ
Ｆ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下
で添加した。このように得られた反応混合物を、−４０℃で４５分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏ
ｃ−（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル中間体１（３１９ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０
℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、アニオン溶液に滴下で添
加した。次いで、反応物を−４０℃で９０分間撹拌した。酢酸（２２９μＬ、４ｍｍｏｌ
）を加え、３０分間撹拌した。酢酸エチル（概ねの量）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、シ
アノケトン（６８ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  
３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  
（ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４２７】
シアノケトン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させた。
ＨＯＡｃ（１５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１３μＬ、０．２
６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ
ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）によって精製し、中間体７
（４２ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  
５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．５３
（ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．９。
【０４２８】
中間体８
【０４２９】
【化１２３】
2017019850.tif 000203
【０４３０】
アミノ−ピラゾール中間体７（４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）
に溶解させた。ＨＯＡｃ（３２μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびケトエステル（２４μ
Ｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら２時間撹拌した。さらなるＨＯＡｃ
（２１μＬ、２当量）およびケトエステル（４．８μＬ、０．２当量）を加えた。還流さ
せながら３時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中の０
〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体８（４１ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．９。
【０４３１】
中間体９
【０４３２】
【化１２４】
2017019850.tif 000204
【０４３３】
３．５ｍＬの水中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をゆっく
りと形成させた。塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり
と加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を３．５ｍＬの１Ｎ
のＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、沈殿物を形成させ、濾過し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で洗
浄した。減圧下で２時間乾燥させることによって、中間体９（４５３ｍｇ、８８％）をピ
ンク−紫色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  
１０．１２  （ｓ，  １Ｈ），
７．５１−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３
．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１１ＮＯ５Ｓの必要値：２４６．０５。実測値２
４６．１２。
【０４３４】
中間体１０
【０４３５】
【化１２５】
2017019850.tif 000205
【０４３６】
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５５９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２Ｓ
Ｏ４（１．７ｍＬ）の無水メタノール（１１ｍＬ）溶液を、６６時間加熱した。室温に冷
却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解させ、分液漏斗
に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた（ｐＨ９〜１
０）。水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの飽
和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および１００ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸
エチル）によって、中間体１０（４９１ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．６６−７．６３（ｍ，  
１Ｈ），  ７．１５−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５５  （ｍ，  １Ｈ
），  ５．４０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の必要値：１７０．０５。実測値１７
０．１０。
【０４３７】
中間体１１
【０４３８】
【化１２６】
2017019850.tif 000206
【０４３９】
５．５ｍＬのジクロロメタン中のメチル２−アミノ−３−フルオロベンゾエート（中間
体１０）（３３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４１ｍＬ、４．９５ｍ
ｍｏｌ）の混合物に０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、４．９５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、所望の生成
物への約４８％の変換を示した。次いで、０．５５ｍＬのピリジンおよび０．５０ｍＬの
メタンスルホニルクロリド（各々、概ね６．８ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。全部で４０
時間後、反応混合物を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。５分の撹拌の後、混合物
を２０ｍＬの水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチル）によって、中間体１１（３６０ｍｇ、７４％）を白
色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），
７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），
７．１９−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２１  ３
．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２４８．０３。実測値
２４８．０８。
【０４４０】
中間体１２
【０４４１】
【化１２７】
2017019850.tif 000207
【０４４２】
ＮａＯＨの水溶液（２．８５Ｍ、３ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を、強く撹拌しながらメ
チル３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（中間体１１）のＴＨＦ
（８．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ
のＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を８０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮し、中間体１２を白色の固体（２８４ｍｇ、９１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  
７．７０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
３８−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２３４．０２。実測値
２３４．０９。
【０４４３】
中間体１３
【０４４４】
【化１２８】
2017019850.tif 000208
【０４４５】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメチル２−メチ
ル−３−オキソプロパノエート（４３３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（７１０
μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し
、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ
Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、粗中間化
合物を白色の粗固体として得た。粗中間化合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で
処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体１３（３９５ｍｇ、＞１００％）を
オフホワイトの粗固体として得た。
【０４４６】
中間体１４
【０４４７】
【化１２９】
2017019850.tif 000209
【０４４８】
中間体５（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９
５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。
ＰＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をニートで加え、反応物を１００℃に
２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応が約２時間で完了したと
き、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を２００ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、２００ｍｌの水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳ
Ｏ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル
（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１４（０．２３
４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７４％）が溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ），
１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ  ４Ｈ），
２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  １Ｈ
），  ５．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４９】
中間体１５
【０４５０】
【化１３０】
2017019850.tif 000210
【０４５１】
出発中間体１４（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（０．０２７
ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）と共に、無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。固体Ｐｄ
／Ｃ（５ｗｔ％）（０．０３０ｇ）を加え、反応物を水素のバルーン下に２０分間置いた
。触媒を、４０ミクロンシリンジフィルターを使用して濾別した。溶媒を、ロータリーエ
バポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた
。中間体１５を、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。（収量約４０ｍ
ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ）
，  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３
Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，
１Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４５２】
中間体１６：
【０４５３】
【化１３１】
2017019850.tif 000211
【０４５４】
Ｓ−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６３ｍｇ、
２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（３
１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ヨードメタン（１３７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）
を加えた。３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体１６を無色の明るい油（４７４ｍｇ、９６％粗製
物）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．６０−４．２５  （ｍ，  
２Ｈ），  ３．９５−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．４９−１．４５  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０４５５】
中間体１７：
【０４５６】
【化１３２】
2017019850.tif 000212
【０４５７】
無水アセトニトリル（２５４μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に加え
、アルゴン下でドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中で撹拌した。ＴＨＦ中の
１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）
を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を６０分間撹拌した。中間体１６（４
７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセ
トニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶
液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で５時間撹拌した。酢酸（４４２μＬ
、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓ
ｈシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体１
７（２００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  
４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ
，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  
（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５８】
中間体１８：
【０４５９】
【化１３３】
2017019850.tif 000213
【０４６０】
中間体１７（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた
。ＨＯＡｃ（１３４μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１７５μＬ、
２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体
１８（１２８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  
５．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７５  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  
（ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．９。
【０４６１】
中間体１９：
【０４６２】
【化１３４】
2017019850.tif 000214
【０４６３】
中間体１８（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。
ＨＯＡｃ（２７４μＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテート（
２３０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら４時間撹拌した。減圧下で濃
縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し
た。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配
）で精製し、中間体１９（１５６ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  
４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  
（ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．９。
【０４６４】
中間体２０：
【０４６５】
【化１３５】
2017019850.tif 000215
【０４６６】
（＋，−）ｃｉｓ  Ｂｏｃ−４−メチルピペコリン酸（４６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無
水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）を一度に加えた。ヨードメタン（１３７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時
間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで
減圧下で濃縮し、ｃｉｓ異性体である中間体２０の混合物を無色の明るい油（４４３ｍｇ
、８６％）として得た。材料をそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  
３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．
７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４６７】
中間体２１：
【０４６８】
【化１３６】
2017019850.tif 000216
【０４６９】
無水アセトニトリル（２２６μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解さ
せ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。ＴＨＦ
中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏ
ｌ）を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を２時間撹拌した。中間体２０（
４４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／
アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を
、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で３時間撹拌した。酢酸（３９４
μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン
酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中
間体２１を（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体（３４０ｍｇ、７４％）
の混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ３．９０−３．７１  （ｍ，  
２Ｈ），  ３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．５
６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．０１−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４７０】
中間体２２：
【０４７１】
【化１３７】
2017019850.tif 000217
【０４７２】
中間体２１の異性体の混合物（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍ
Ｌ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（２１９μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和
物（２８６μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮
した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配
）で精製し、中間体２２を全ての立体異性体の混合物（１７９ｍｇ、５０％）として得た
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  
５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２（ｍ，  １Ｈ），
２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．２７  （
ｍ，  １１Ｈ），  １．００−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．９。
【０４７３】
中間体２３および２４：
【０４７４】
【化１３８】
2017019850.tif 000218
【０４７５】
中間体２２（１７９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた
。ＨＯＡｃ（３６５μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテー
ト（３０７μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら４時間撹拌した。減圧下
で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、主生成物として（＋，−）ｃｉｓ中間体２３
、および（＋，−）ｔｒａｎｓ中間体２４生成物（２３、ｃｉｓ−８９ｍｇ、２４、ｔｒ
ａｎｓ−４７ｍｇ、計５９％）を得た。
中間体２３（＋，−）ｃｉｓ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  
６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．４４  （ｍ
，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６−
１．８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），
０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。
中間体２４（＋／−）ｔｒａｎｓ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  
δ  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ
，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．２５  （ｍ，  １２Ｈ），
１．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．９。
【０４７６】
中間体２５：
【０４７７】
【化１３９】
2017019850.tif 000219
【０４７８】
ピラゾール中間体４（０．５ｇ、２．２ｍＭ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、３−メチルペ
ンタン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、２．２ｍＭ）を加え、溶液を９０℃で３０分間撹
拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から１０％の勾配）によって精製し、生成物である中間
体２５（０．３５３ｇ、４７％）を粘性油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．３１  （ｓ  １Ｈ），  ５
．５８  （ｓ  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １Ｈ），  ２．９２
（ｍ  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２
（ｍ  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ  ３Ｈ），  １．９１  （ｍ  １Ｈ），  １．５７−
１．４０  （ｍ，  １２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３４４．４５。実測値
３４５．２０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：５．９６、９５％。
【０４７９】
中間体２６：
【０４８０】
【化１４０】
2017019850.tif 000220
【０４８１】
中間体５（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９
５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。
ＰＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をニートで加え、反応物を１００℃に
２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応が約２時間で完了したと
き、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を２００ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、２００ｍｌの水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳ
Ｏ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル
（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体２６（０．２３
４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７４％）を溶出した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３０
０ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ）  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８
７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２
．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  １Ｈ），
６．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８２】
中間体２７
【０４８３】
【化１４１】
2017019850.tif 000221
【０４８４】
中間体２６（０．１１０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に
溶解させた。メチルアミン（水中４０％）（２ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカ
ゲルカラムに乗せた。生成物である中間体２７（９８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、９０％
）を、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ），
１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ
），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ，  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  １
Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｍ，
１Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４８５】
中間体２８
【０４８６】
【化１４２】
2017019850.tif 000222
【０４８７】
中間体２７（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に
溶解させた。撹拌しながらシリンジによって、窒素下でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３
ｍｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した
。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物で
ある中間体２８を、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した後、それ以上精製することなくこの
後使用した（収量約７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１。
【０４８８】
中間体２９
【０４８９】
【化１４３】
2017019850.tif 000223
【０４９０】
ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体４（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をメチル２−エチ
ル−３−オキソブタノエート（４７１μＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（６２９μ
Ｌ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、
ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  
Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、中間体で
あるピラゾロ−ピリミジオンを白色の固体（３２８ｍｇ、８２％）として得た。次いで、
中間体を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃
縮し、中間体２９（３９５ｍｇ、＞１００％）をオフホワイトの粗固体として得た。
【０４９１】
中間体３０
【０４９２】
【化１４４】
2017019850.tif 000224
【０４９３】
ピラゾール中間体４（３．２２ｇ、１２．０８ｍＭ）の酢酸（２５ｍｌ）溶液に、１−
シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（２．２８ｇ、１８．１３ｍＭ）を加え、溶液を
１２０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から５０％の勾配）によって
精製し、中間体３０（１．７２ｇ、２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．４４  （ｓ  １Ｈ），  
６．２８  （ｓ  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０４  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９６−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２
．４６−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４
７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１３−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３５７．４６。実測値
３５７．１３。
【０４９４】
中間体３１
【０４９５】
【化１４５】
2017019850.tif 000225
【０４９６】
中間体３０（０．６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に
溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）をシリンジ
によって加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した
。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物で
ある中間体３１を、それ以上精製することなくこの後使用した（収量０．５５ｇ、１００
％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２Ｈｚ，  １Ｈ），  Ｈ），  ３．５２−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．
２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ  ３Ｈ），  ２．４０−２．０２  （ｍ，  ２
Ｈ），  ２．２６−１．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４１−１．３０  （ｍ，  ４Ｈ）
。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４の必要値：２５７．３５。実測値２５
７．１５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．６５、９８％。
【０４９７】
化合物１
【０４９８】
【化１４６】
2017019850.tif 000226
【０４９９】
Ｂｏｃ材料中間体８（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ
た。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した
。高減圧下にて乾燥させた。材料を無水ＤＭＦに溶解させ、次の反応のために容量の半分
（１７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）中のＥＤＣ（
１２．５μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および
スルホンアミド安息香酸（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１５分間
撹拌した。ＴＥＡ（２１μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中の０〜１０％Ｍ
ｅＯＨの直線勾配）で精製した。分取ＨＰＬＣによる最終精製によって、化合物１（３．
６ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．５２−７．３０  （ｍ，  
４Ｈ），  ６．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），
２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６１  （
ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１。
【０５００】
化合物２
【０５０１】
【化１４７】
2017019850.tif 000227
【０５０２】
ｂｏｃ−２−アミノ安息香酸（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液
に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分
間撹拌した。上記溶液に、中間体６（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０
．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０
℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９
５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物２（９１ｍｇ、８０％）を白色の粉
末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），
７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，
２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１０  （
ｍｃ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７
２−１．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の必要値：４６４．５４。実測値
４６４．３４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．８３、９８％。
【０５０３】
化合物３
【０５０４】
【化１４８】
2017019850.tif 000228
【０５０５】
化合物２（４２０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を
加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このよう
に得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精
製し、凍結乾燥の後、化合物３（３３０ｍｇ、１００％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．１６  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍｃ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ
），  ３．９６  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，
３Ｈ），  １．７５−１．４８  （ｍ，  ６Ｈ），
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：３６６．４３。実測値
３６６．５４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．７２、９８％。
【０５０６】
化合物４
【０５０７】
【化１４９】
2017019850.tif 000229
【０５０８】
化合物３（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、シクロ
プロパンスルホニルクロリド（９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。温度
を室温までゆっくりと上昇させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し
、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）
によって精製し、凍結乾燥の後、化合物４（２９ｍｇ、９０％）を白色の粉末として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０７  （ｓ，  １Ｈ）
，  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ６．００  （ｓ，  
１Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍｃ，  ５Ｈ），  ２．８７  （
ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２
−．５０  （ｍｃ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｍｃ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４７０．５６。実測値
４７０．０７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２９、９８％。
【０５０９】
化合物５
【０５１０】
【化１５０】
2017019850.tif 000230
【０５１１】
化合物３（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、クロロギ
酸メチル（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減
圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、
０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５（９ｍｇ、９７％）を
白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），
８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  
＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ
），  ３．６８  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍｃ，  ５Ｈ），  ２．３２  （ｓ，
１Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の必要値：４２４．４７。実測値
４２３．９６。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．０３、９８％。
【０５１２】
化合物６
【０５１３】
【化１５１】
2017019850.tif 000231
【０５１４】
化合物３（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化ア
セチル（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧
下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０
％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物６（１０ｍｇ、９１％）を
白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），
７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  
９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｍｃ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ）
，  ３．３０  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  
３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５３  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の必要値：４０８．４７。実測値
４０８．８５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
【０５１５】
化合物７
【０５１６】
【化１５２】
2017019850.tif 000232
【０５１７】
２−メチルアミノ安息香酸（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶
液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分
間撹拌した。上記溶液に、中間体６（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０
．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃
にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５
％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物７（１６ｍｇ、３７％）を白色の粉末
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．１５  （ｓ，  １Ｈ），
７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  
７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），
３．８６  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３
Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３−１．３２  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：３８０．４６。実測値
３８０．２８。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
【０５１８】
化合物８
【０５１９】
【化１５３】
2017019850.tif 000233
【０５２０】
ＨＡＴＵ（２３７．１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−（メチルス
ルホンアミド）安息香酸（１２７．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ
）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（１３３．２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬのＨ２
Ｏに注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次
いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセト
ニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合
物８（１４３ｍｇ、６０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ）
９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．３０−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５
．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｂｒ  ｓ，  １
Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｍ，
１Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （
ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実
測値４６２．１０。
【０５２１】
化合物９
【０５２２】
【化１５４】
2017019850.tif 000234
【０５２３】
４ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体６（１２８．１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混
合物にアルゴン下で、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。５分の撹拌の後、塩化ベンゾイル（０．０５０ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を３ｍＬの水で撹拌しながらクエンチした
。１０分後、反応混合物を３５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの水に注ぎ、分離
した。次いで、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０ｍ
Ｌの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、３０ｍＬのブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）、次い
で分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニ
トリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物
９（３５ｍｇ、１９％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０１  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．４１−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  
（  ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１
９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄ，  Ｊ＝１２．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９
０−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：３５１．１７。実測値
３５１．１２。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９７％。
【０５２４】
化合物１０
【０５２５】
【化１５５】
2017019850.tif 000235
【０５２６】
ＨＡＴＵ（２３０．１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−２−（メチルス
ルホンアミド）安息香酸（中間体９）（１２９．２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の無水Ｄ
ＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（１２８．４ｍｇ、０．
４０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物
を４０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８
０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が
残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メ
タノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜
１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結
乾燥の後、化合物１０（５６ｍｇ、３０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），
７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９１  （ｍ，
２Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （
ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），
２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．２５  （
ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓの必要値：４７４．１７。実測
値４７４．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９９％。
【０５２７】
化合物１１
【０５２８】
【化１５６】
2017019850.tif 000236
【０５２９】
ＨＡＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（メチルス
ルホンアミド）安息香酸（５７．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）
溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（４４．８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）
を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物をアルゴン下で室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬの
水／ブライン（１：１）の混合物に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を５０ｍＬの水／ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオ
ロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有す
る））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１１（６１ｍｇ、５８％）を白色の固体で
あるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），
７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１  （
ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３
．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），
２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ
），  １．７０−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実
測値４６２．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１８．０、９９．７％。
【０５３０】
化合物１２
【０５３１】
【化１５７】
2017019850.tif 000237
【０５３２】
ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチルメチルスルホ
ンアミド）安息香酸（６１．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液
に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（４９．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加
え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬのＨ２
Ｏに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬの水／ブラ
イン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残
った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタ
ノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１
００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾
燥の後、化合物１２（３４．２ｍｇ、３０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．５１−７．３４  （ｍ，
４Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （
ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  
２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５０  （ｍ
，  ４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４５８．１８。実測
値４５８．０３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９６％。
【０５３３】
化合物１３
【０５３４】
【化１５８】
2017019850.tif 000238
【０５３５】
ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（中間体１２）（９５．３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ
（４．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分の撹拌後、中間体６（９９．９ｍｇ、０．３
１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を４０
ｍＬの３：１  Ｈ２Ｏ／ブラインに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を５０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を
有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１３（６１ｍｇ、３４％）を白色の固
体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）  
７．３１−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９  （ｓ，１Ｈ），  ５．９７  （ｓ，
１Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３
３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．２１  （ｓ，  ３Ｈ）  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １
．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実
測値４６２．０９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：５．０８、９９％。
【０５３６】
化合物１４
【０５３７】
【化１５９】
2017019850.tif 000239
【０５３８】
化合物３（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、シクロプ
ロパンカルボニルクロリド（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応は５分
で完了した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化
合物１４（５ｍｇ、７１％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．９５−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８−
６．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍｃ，  ５Ｈ
），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０
（ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−１．３０  （ｍｃ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の必要値：４３４．５０。実測値
４３３．９８。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．１９、９８％。
【０５３９】
化合物１５
【０５４０】
【化１６０】
2017019850.tif 000240
【０５４１】
化合物３（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、４−モ
ルホリンスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を７
０℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣
を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥
の後、化合物１５（１２ｍｇ、６７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），
７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），
３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  
４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，
３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６４  （ｍｃ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓの必要値：５１５．６０。実測
値５１５．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２３、９８％。
【０５４２】
化合物１６
【０５４３】
【化１６１】
2017019850.tif 000241
【０５４４】
２−アセトイミド−５−フルオロ安息香酸（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室
温にて１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体６（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を
減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ
、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１６（５ｍｇ、７％）
を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  
（ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３
Ｈ），  １．６０−１．４３  （ｍｃ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の必要値：４２６．４６。実測
値４２６．０１。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．１４、９８％。
【０５４５】
化合物１７
【０５４６】
【化１６２】
2017019850.tif 000242
【０５４７】
ＨＡＴＵ（７０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−（メチルスルホン
アミド）安息香酸（３７６ｍｇ、０．１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え
、１５分撹拌した。中間体１３（３９５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（８６５μＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（
５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化
ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物１７
（２３．６ｍｇ、４％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７
．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  
（ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．８５４分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
【０５４８】
化合物１８
【０５４９】
【化１６３】
2017019850.tif 000243
【０５５０】
出発物質である中間体１５（０．０４ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキ
サン（２ｍｌ）に溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４
ｍｌ）を、シリンジによって加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室
温で２時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって
除去し、残渣を得て、次いでそれをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。（収量約２８ｍｇ、
０．１２１ｍｍｏｌ、１００％）。ＭＳ：［２３２、Ｍ＋１］。別の反応槽において、Ｏ
−安息香酸メタンスルファミド（０．０３９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．
１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２９μｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）を
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌し、酸を活性化し
た。ＬＣ／ＭＳによって活性化が概ね８０％完了したとき（２時間）、ピペリジンのＤＭ
Ｆ（０．０２８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４８８ｍ
ｍｏｌ）と共に加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶
解させ、水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用してシリカ
ゲルカラム処理し、化合物１８：ＤＣＭを得た。（収量約３２．４５ｍｇ、０．０７６ｍ
ｍｏｌ、６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），
１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３
Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｍ，
１Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．２５−７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．８０−９．００  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５５１】
化合物１９
【０５５２】
【化１６４】
2017019850.tif 000244
【０５５３】
ピペリジン出発物質は、Ａｓｉｎｅｘ  Ｌｔｄ．から購入した。化合物１１についての
上記一般方法を使用して、０．０３５ｇ（１９％）の化合物１９の無色の粉末を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３４  （ｓ  １Ｈ），  
７．０８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ５．８８  （ｓ  １Ｈ），  ４
．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ｂｒ．  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，
ｂｒ．  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ｂｒ．  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ｂｒ．
１Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４−１．４  （ｍ，  ４  Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＣＮ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  −７５．９７
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４６５．４７。
実測値４６６．０３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．０９、１００％。
【０５５４】
化合物２０：Ｎ−｛２−［３−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−モルホリン−４−カルボニル］−フェ
ニル｝−メタンスルホンアミド
【０５５５】
【化１６５】
2017019850.tif 000245
【０５５６】
中間体１９（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高
減圧下にて乾燥させた。２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（７２ｍｇ、０．３３５
ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）に溶解させた。３０分間撹拌した。５，６−ジメチル−２−モルホリン−３−イル−
４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン塩酸塩を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶
解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、１
２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）
で精製した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣによる最終精製によって、化合物２０（４１ｍｇ、４２
％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．４８−７．２８  （ｍ，  
４Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （
ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），
２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．１。
【０５５７】
化合物２１（ｃｉｓ）：
【０５５８】
【化１６６】
2017019850.tif 000246
【０５５９】
（＋／−）−ｃｉｓ−中間体２３をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の
４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥
させた。５−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（６３ｍｇ、０．２７２
ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）と混合し、別のフラスコ中で
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩
（８９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、安息香酸混合物
に加えた。トリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌
した。減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２１をｃｉｓ異性体の混
合物（６１ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  （＋，−）ｃｉｓ：  δ  ７．５１
（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．
００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），
２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ
），  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  
Ｊ  ＝６．３Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１。
【０５６０】
化合物２２（ｔｒａｎｓ）：
【０５６１】
【化１６７】
2017019850.tif 000247
【０５６２】
（＋／−）ｔｒａｎｓ中間体２４を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中
の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾
燥させた。５−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（３３ｍｇ、０．１４
３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と混合し、別のフラスコ中で
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩
（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、安息香酸混合物に
加えた。トリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。
減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製した。ｔｒａｎｓ生成物である化合物２２
をｔｒａｎｓ異性体の混合物（４６ｍｇ、７４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  （＋，−）ｔｒａｎｓ：  δ  ７．
４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  
４．９５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ
，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９  
（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １Ｈ）
，  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１。
【０５６３】
化合物２３および化合物２４。化合物２２のラセミ混合物の異性体的に純粋なエナンチ
オマー
Ｔｒａｎｓ混合物である化合物２２（３８ｍｇ）を、ヘプタン／ＩＰＡ（７：３）で溶
出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用して分割し、異性体Ａ（第１のピーク
）である化合物２３（９．４ｍｇ）を加え、続いて異性体Ｂ（第２のピーク）である化合
物２４（１０．４ｍｇ）を得た。
【０５６４】
化合物２５：５，６−ジメチル−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
【０５６５】
【化１６８】
2017019850.tif 000248
【０５６６】
中間体２５（０．３５ｇ、１．０ｍＭ）をＨＯＡｃ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液
（２ｍｌ）に溶解させ、２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、保護されていない中間
体を油（０．４５ｇ）として得た。スルホンアミド（０．２ｇ、０．９３ｍＭ）をＤＭＦ
（２ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン（０．３ｍｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．２６ｇ、
０．９３ｍＭ）を加えた。透明な溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、上記中間体の
ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ溶液（滴下で添加しｐＨを＞８に調節）を加え、６時間撹拌した
。分取ＨＰＬＣ（水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）によって、化合物２５を白色の粉末（０．
０８３ｇ、２０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  
７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５  （ｓ，  １Ｈ），
６．１０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，
３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１
．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４４１．５５。実測
値４４２．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．７６、９５％。
【０５６７】
化合物２６
【０５６８】
【化１６９】
2017019850.tif 000249
【０５６９】
Ｏ−安息香酸メタンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（
０．２１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６８μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させた。反応物を窒素下で２時間撹拌し、酸を活性化した。
ＬＣ／ＭＳによって活性化が概ね８０％完了したとき（２時間）、ピペリジン中間体２８
（０．０７３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（９６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）と
共に加え、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応
物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ
（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨ：Ｄ
ＣＭの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物２６（６５ｍｇ、０．１４３ｍｍ
ｏｌ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），
１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ
），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  
４Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．２５−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５７０】
化合物２７
【０５７１】
【化１７０】
2017019850.tif 000250
【０５７２】
ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をサリチル酸（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分撹拌した。中間体６（９５ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一
晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させた。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）中の材料をＬｉＯＨ（２５０
ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（ｐＨ約２）で酸性化し、混合物を
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラ
ム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物２
７（９．４ｍｇ、９％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．
８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ  ｍ，
１Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （
ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．４３０分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
【０５７３】
化合物２８
【０５７４】
【化１７１】
2017019850.tif 000251
【０５７５】
ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−（メチルスルホンア
ミド）安息香酸（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分
撹拌した。中間体２９（８７ｍｇの最初のＢｏｃ材料、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム
、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物２８
（５．３ｍｇ、５％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．８６７分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
【０５７６】
化合物２９
【０５７７】
【化１７２】
2017019850.tif 000252
【０５７８】
２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させた。１時間の
活性化後、上記溶液に、中間体３１（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータリー
エバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２９を得た。
（収量０．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４０−７．３１  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，
３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８−１．０
２  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４６８．５８。実測
値４６８．２０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９２、９８％。
【０５７９】
中間体３２
【０５８０】
【化１７３】
2017019850.tif 000253
【０５８１】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の３−メチルピコリン酸（１０ｇ、７２
．９ｍｍｏｌ）をＰｔＯ２（４ｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下に置いた。混
合物を１８時間激しく振盪し、次いでＰｔＯ２を真空によって３０分間脱気した。セライ
トパッドを通して混合物を濾過し、これをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３×
８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、（＋／−）ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−
カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５８２】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２１８ｍＬ、２１９ｍｍｏ
ｌ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１０．４ｇ、７
２．９ｍｍｏｌ）を、ＣＢｚＣｌ（１５．４ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間
撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁
させ、混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶液をＭｇＳＯ
４で乾燥させた。溶液を濃縮し、（＋／−）−ｃｉｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル
）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使
用した。
【０５８３】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（＋／−）ｃｉｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（２０．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却
し、ＳＯＣｌ２（１３．３ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度に温め
、１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２
０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体３２を得た。収量：２．６ｇ、８％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．１８−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  １
Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．４
５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
中間体３３
【０５８５】
【化１７４】
2017019850.tif 000254
【０５８６】
無水アセトニトリル（１．４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶
解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。Ｔ
ＨＦ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．７ｍＬ、１７．７ｍ
ｍｏｌ）を２０分に亘り滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、同じ条件下
で１時間撹拌した。
【０５８７】
異性体３２の中間体混合物（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に
溶解させ、アルゴン下で−７８℃にて撹拌し、これを次いで反応混合物に滴下で移した。
反応をアルゴン下で−４０℃にて６時間撹拌した。酢酸（２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を室温にゆっくりと温めた。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（
ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体３３を異性体の混合物
（１．２ｇ、４５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．０５−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  
（ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ）
。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
中間体３４
【０５８９】
【化１７５】
2017019850.tif 000255
【０５９０】
中間体異性体の混合物３３（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解
させた。ＨＯＡｃ（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１．２ｍＬ
、１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９時間撹拌した。さらなるＨＯＡｃ（１ｍＬ）および
ヒドラジン水和物（０．６ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル
カラム（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、（＋／−）ｃｉｓおよび（
＋／−）ｔｒａｎｓ生成物の両方の混合物である中間体３４（０．９ｇ、７２％）を得た
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．７０−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．０５−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  
１．９０−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
１１−０．７９  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
中間体３５
【０５９２】
【化１７６】
2017019850.tif 000256
【０５９３】
中間体３４異性体の混合物（０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に
溶解させた。ＨＯＡｃ（３．３ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセ
トアセテート（２．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら２時間撹拌し
た。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで
減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾
配）で精製し、中間体３５（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体のジアステレオマー混合物、
１．１ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．９５−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．
１６−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．７８
（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．
００−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６
−０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
化合物３０および３１
【０５９５】
【化１７７】
2017019850.tif 000257
【０５９６】
中間体４３異性体の混合物（ベンジル２−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−
ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−
カルボキシレート）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ／
Ｃを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ
で洗浄した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。５−メチル−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６
７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素
化からの５，６−ジメチル−２−（３−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、反応物に
加えた。トリエチルアミン（３８４μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した
。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗
材料をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３０（９ｍｇ）を第１の溶出生成物として、
および化合物３１（１３ｍｇ）を第２の溶出材料として得た。
【０５９７】
化合物３０（第１の溶出ピーク）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３８−７．２６  （ｍ，  
３Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
８５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−２．８０
（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ
），  １．９３−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
化合物３１（第２の溶出ピーク）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３７−７．２４  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３
０  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
中間体３６
【０６００】
【化１７８】
2017019850.tif 000258
【０６０１】
２−アミノ−６−メチル−安息香酸（２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６
０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時
間撹拌した。中間体６（（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩）（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍ
ｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（５
４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗中間体３６（１９ｍｇ）を得て、こ
れを次のステップにおいて精製せずに使用した。
【０６０２】
化合物３２
【０６０３】
【化１７９】
2017019850.tif 000259
【０６０４】
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−２−イル）−
５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（中間体３６）
（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５００μＬ）に溶解させ、メタンスル
ホニルクロリド（４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下で
濃縮した。粗材料をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３２を得た。収量：６．９ｍｇ
、２ステップに亘り１９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０３  （ｍ，  １Ｈ），  
７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４−
２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．
２５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
中間体３７
【０６０６】
【化１８０】
2017019850.tif 000260
【０６０７】
中間体１６の調製について記載したような手順を使用したが、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
を代わりに伴った。出発物質である酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）によって中間体３
７（５１５ｍｇ、９８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  
５．１４−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４６
（ｍ，  ９Ｈ）。
【０６０８】
中間体３８
【０６０９】
【化１８１】
2017019850.tif 000261
【０６１０】
中間体３７（５１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１７の調製について
記載したのと同じ手順を使用して、シアノケトン中間体３８（４１９ｍｇ、７９％収率）
を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．０［Ｍ−Ｈ］−
中間体３９
【０６１１】
【化１８２】
2017019850.tif 000262
【０６１２】
中間体１８の調製について記載したのと同じ手順を使用した。出発物質であるシアノケ
トン中間体３８（４１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、中間体３９（３２０ｍｇ、７
３％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
中間体４０
【０６１４】
【化１８３】
2017019850.tif 000263
【０６１５】
ケトエステルによる縮合を、中間体１９の調製について記載したのと同じ手順を使用し
て中間体３９に対して行い、次いで中間体６の調製について記載した手順に従って生成物
を脱保護した。出発物質であるアミノピラゾール中間体３９（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍ
ｏｌ）によって、中間体４０（３５７ｍｇ、９７％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
化合物３３
【０６１７】
【化１８４】
2017019850.tif 000264
【０６１８】
５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を
ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解さ
せた。１時間撹拌した。中間体４０である（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（
４Ｈ）−オン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、分取
ＨＰＬＣで精製し、表題化合物３３（２８．５ｍｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４１−６．８９  （ｍ，  
７Ｈ），  ６．１０−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１８  （ｍ，  １Ｈ
），  ４．６１−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），
３．０６−２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２
．００−  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
中間体４１
【０６２０】
【化１８５】
2017019850.tif 000265
【０６２１】
中間体４０である（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩（
２７１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）と混合した。トリエチルアミ
ンを加え、ｐＨ９〜１０とした。Ｃｂｚ−Ｃｌ（１３８μＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を滴
下で添加し、次いで２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精
製し、ＣＢＺ保護されたピリミジノン（２７７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
材料を２，６−ルチジン（５ｍＬ）に溶解させた。ＰＯＣｌ３（１１８μＬ、１．２９
ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて３０分間撹拌した。さらなる２，６−ル
チジン（５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（ｘｓ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて６０分
間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で
精製し、中間体４１（１９０ｍｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４１−７．１３  （ｍ，  
９Ｈ），  ６．００−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１８  （ｍ，  ２Ｈ
），  ５．１０−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），
２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
化合物３４
【０６２４】
【化１８６】
2017019850.tif 000266
【０６２５】
中間体４１である（Ｓ）−ベンジル−３−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カ
ルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルア
ミンに溶解させた。８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をＭｅ
ＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１６時間撹拌した。セライトを
通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸
（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合し、
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１．
５ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。
２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３４（１４．９ｍｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３９−６．８９  （ｍ，  
７Ｈ），  ６．４９−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−５．４４  （ｍ，  １Ｈ
），  ５．１７−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），
３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９１  （
ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．２５  （ｍ，
６Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
化合物３５
【０６２７】
【化１８７】
2017019850.tif 000267
【０６２８】
中間体４１である（Ｓ）−ベンジル−３−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カ
ルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ：２ｍＬ）
に溶解させた。ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ
）雰囲気下で４時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル
−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ
（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間撹
拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（１
３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物
３５（３２．５ｍｇ、３６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．８１−８．５８  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．６０−６．８３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．
３４−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３４
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．４５  （
ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．２３  （ｍ，
３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
中間体４２
【０６３０】
【化１８８】
2017019850.tif 000268
【０６３１】
ベンジル２−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３
５）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン（１ｍＬ）に溶解させた。Ｐ
ＯＣｌ３（９３μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて３時間撹
拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製
し、中間体４２（（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体の混合物、１５８
ｍｇ、７４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３２−７．２０  （ｍ，  
５Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．
１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１５
（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．
９０−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｍ，  
１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
化合物３６
【０６３３】
【化１８９】
2017019850.tif 000269
【０６３４】
中間体４２である（ベンジル−２−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート）（５
２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（３５μＬ、
０．２７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セ
ライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ
）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（５８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ
）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物３６（１つのジアステレ
オ異性体の（＋／−）混合物、２５．２ｍｇ、３５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９５−８．７０  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．５５−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．
９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  
２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  
（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
化合物３７および３８
【０６３６】
【化１９０】
2017019850.tif 000270
【０６３７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムを使用して、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）を移動相
として使用して、化合物３０（６．７ｍｇ）を分割し、表題化合物３７を第１の溶出化合
物として、および３８を第２の溶出化合物として得た（各々２．５ｍｇ）。
【０６３８】
中間体４３
【０６３９】
【化１９１】
2017019850.tif 000271
【０６４０】
中間体４（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解させた。アセト酢酸
エチル（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌した。さらな
るアセト酢酸エチル（５０μＬ）を加え、１４０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、
シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、中間体４３（１４５ｍ
ｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５
．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  
（ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４
０−１．２５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
中間体４４
【０６４２】
【化１９２】
2017019850.tif 000272
【０６４３】
中間体４３である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−メチル−７−オキソ−４，７
−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１４５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）に溶解さ
せた。ＰＯＣｌ３（８０μＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した
。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中
間体４４（５ｍｇ、３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  
６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １
Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４
７  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
化合物３９
【０６４５】
【化１９３】
2017019850.tif 000273
【０６４６】
中間体４４である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｍｇ、０
．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンに溶解させた。１時間
撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減
圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。
減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安
息香酸（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（７．４ｍｇ、０．０１９６ｍｍ
ｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。脱Ｂｏｃ生
成物を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（１０μＬ、０．
０７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、
化合物３９（６．２ｍｇ、７６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３４−７．２０  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．５０−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．
７５  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．５５−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，
３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
中間体４５
【０６４８】
【化１９４】
2017019850.tif 000274
【０６４９】
中間体４（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。エチ
ル３−エトキシ−２−ブテノエート（１１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（
１８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した。
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリ
カゲルカラム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４５（９．５５ｇ、
７７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  
５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １
Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４
５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
中間体４６
【０６５１】
【化１９５】
2017019850.tif 000275
【０６５２】
中間体４５（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト）（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、
１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥し、固体を得て、次いでこれをＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（
７３９μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘ
キサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４６（９２９ｍｇ、５１％収率）を得
た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ）
，  ５．２０−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８
５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
中間体４７
【０６５４】
【化１９６】
2017019850.tif 000276
【０６５５】
中間体４６（（Ｓ）−ベンジル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（８
４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）と混合した。ＰＯＣｌ３（６３５μＬ
、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸
エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４７（４２５
ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  
６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ）
，  ５．２１−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９
４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
化合物４０
【０６５７】
【化１９７】
2017019850.tif 000277
【０６５８】
中間体４７（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（４３ｍｇ、０．１０９
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン塩化水素（
１２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０４μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え
た。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。材料をＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ
／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で
濃縮した。
【０６５９】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（３００μＬ）に
溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、反
応物に加えた。ＴＥＡ（３０μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。
アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４０（２２ｍｇ、３２％収率）
を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３４  
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４
０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
化合物４１
【０６６１】
【化１９８】
2017019850.tif 000278
【０６６２】
ヒドロキシルアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は、化合物４０（４
．６ｍｇ）および中間体４７の調製について記載したのと同じ手順を使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５３−７．４０  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８  
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．２０  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
中間体４８
【０６６４】
【化１９９】
2017019850.tif 000279
【０６６５】
中間体４６である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５
−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素下で無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶
解させた。ピリジン（１２１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（７６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温に温め、２時間撹
拌した。さらなるピリジン（３００μＬ）およびＴｆ２Ｏ（７６μＬ）を加えた。２時間
撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡ
ｃ）で精製し、中間体４８（９７ｍｇ、７０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  
６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １
Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４
５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
中間体４９
【０６６７】
【化２００】
2017019850.tif 000280
【０６６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−（トリフルオロメチルスルホニル
オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８
μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに
溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカ
ゲルカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４９（２９ｍｇ、７８
％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  
５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ
，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  
（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
化合物４２
【０６７０】
【化２０１】
2017019850.tif 000281
【０６７１】
中間体である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシル（
中間体４９）（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ
）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。
【０６７２】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解
させた。１．５時間撹拌した。上記アミンを無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に
加えた。ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分
取ＨＰＬＣで精製し、化合物４２（２４ｍｇ、６１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．１５−５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．
１７−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．
２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  
４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
中間体５１
【０６７４】
【化２０２】
2017019850.tif 000282
【０６７５】
無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルウラシ
ル（７７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）と混合した。エタノール（５．８３ｍＬ、１７．５ｍ
ｍｏｌ）中の３Ｍのナトリウムエトキシドを加えた。９０℃で３時間撹拌した。室温に冷
却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下
で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５
１（１．２７ｇ、８０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，
１Ｈ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３
（ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
中間体５２
【０６７７】
【化２０３】
2017019850.tif 000283
中間体５１（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（１．３
５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、１時
間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ
（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（６３０μＬ、４．４８ｍ
ｍｏｌ）を滴下で添加した。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、固体を得て、次いでこれをＤＣＭ／ヘキサンの混
合物（４ｍＬ：８０ｍＬ）に懸濁させた。固体を集め、高減圧下にて乾燥し、中間体５２
（１．２５ｇ、８３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５
．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），
２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．４７  （
ｍ，  ４Ｈ）。
【０６７８】
中間体５３
【０６７９】
【化２０４】
2017019850.tif 000284
中間体５２（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（４６２ｍｇ、１
．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で撹拌した。ピリジン（
５３０μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４４
１μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した
。酢酸エチルに溶解させ、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル
カラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５３（５７７ｍｇ、９０％
収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．０３  （ｄ，  Ｊ＝７．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５
．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），
２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．４８  （
ｍ，  ４Ｈ）。
【０６８０】
中間体５４
【０６８１】
【化２０５】
2017019850.tif 000285
中間体５３（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（
１１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（１６
１μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸
エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体５４
（７８ｍｇ、８４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），
３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （
ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
化合物４３
【０６８３】
【化２０６】
2017019850.tif 000286
中間体５４（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（７８ｍｇ）をＭ
ｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを
通して濾過し、減圧下で濃縮した。
【０６８４】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解
させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加
えた。ＴＥＡ（５２μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチ
ルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ
で精製し、化合物４３（４９ｍｇ、５４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７５−８．４５  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．６８−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−６．１２  （ｍ，  ２Ｈ
），  ６．０２−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），
４．２１−４．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．９８−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０
５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
化合物４４
【０６８６】
【化２０７】
2017019850.tif 000287
中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ヒド
ロキシピペリジン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で
濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え
た。７０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃
縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４４（２８ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．１８−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
２５−４．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４０
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
４０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
化合物４５
【０６８８】
【化２０８】
2017019850.tif 000288
中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏ
ｃ−ピペラジン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し
た。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた
。７０℃で２．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で
濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４５（２６．９ｍｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．２８−６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  
３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ）
，  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．０９  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
中間体５５
【０６９０】
【化２０９】
2017019850.tif 000289
中間体４５である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５
−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）と混合し、１１０℃で１
時間撹拌した。減圧下で濃縮した。アセトニトリルに溶解させ、少量のＭｅＯＨを加えた
。０℃で３０分間撹拌した。固体を集め、高減圧下にて乾燥した。
【０６９１】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解
させた。１時間撹拌した。アミン塩化水素（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ
（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え
た。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した
。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカ
ラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５５（５７ｍｇ、３９％収率
）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
化合物４６
【０６９３】
【化２１０】
2017019850.tif 000290
中間体５５である（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−７−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）
メタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解
させた。ピロリジン（３３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した
。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４６（１３．９ｍｇ、５６％収率）
を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ
，  ４Ｈ），  ３．５０−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  
２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．
５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
化合物４７
【０６９５】
【化２１１】
2017019850.tif 000291
ピロリジンをフルオロアゼチジンと置き換えたことを除いて、化合物４６の合成につい
て記載したのと同じ手順を使用して、化合物４７（１３．９ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０−５．４６  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７
７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．５５  
（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
化合物４８
【０６９７】
【化２１２】
2017019850.tif 000292
ピロリジンを（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンと置き換えたことを除いて、化合物４６の
合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物４８（６．５ｍｇ、２６％）を得
た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．８１−３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  
２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．
５５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
化合物４９
【０６９９】
【化２１３】
2017019850.tif 000293
中間体５３（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（
５７．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシ
アゼチジンＨＣｌ（１２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４７μＬ、１
．４２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨに溶解させ
、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減
圧下で濃縮した。
【０７００】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
をＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ
た。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた
。ＴＥＡ（４１μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製
し、化合物４９（３５ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．８５−８．５０  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．６６−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．
１８−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  
２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  
１．７６−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
化合物５０
【０７０２】
【化２１４】
2017019850.tif 000294
相当する試薬を代わりに使用したことを除いて、化合物４５の合成について記載したの
と同じ手順を使用して、化合物５０（１１ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．２８−６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  
３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ４Ｈ）
，  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−
１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
化合物５１
【０７０４】
【化２１５】
2017019850.tif 000295
適当な（Ｒ）−ヒドロキシルピロリジンを使用したことを除いて、中間体５３から出発
して化合物４９の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５１（２９ｍｇ
、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９２−８．６０  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．６７−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．
２５−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  
３Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０４  （ｍ，  
３Ｈ），  １．７７−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
化合物５２
【０７０６】
【化２１６】
2017019850.tif 000296
中間体５５である（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−７−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）
メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ
た。３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアゼチジン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。７０
℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解
させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５２（１０ｍ
ｇ、７５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ４．２７−４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  
（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．７２−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
化合物５３
【０７０８】
【化２１７】
2017019850.tif 000297
化合物４６の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５３（３６ｍｇ、
５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９０−８．５８  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．６７−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．
１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  
４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ２．３８−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−
１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
化合物５４
【０７１０】
【化２１８】
2017019850.tif 000298
化合物４４の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５４（６ｍｇ、１
７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．２８−６．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−
３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
化合物５５
【０７１２】
【化２１９】
2017019850.tif 000299
化合物４４の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５５（１．１ｍｇ
、４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．０８−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−３．９５  （ｍ，  
２Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．
７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５−２．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  
１Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
中間体５６
【０７１４】
【化２２０】
2017019850.tif 000300
（５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸）（０．７ｇ、２．８ｍＭ）の
ＤＣＭ（６ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍＭ）および
ＤＭＦ（５マイクロリットル）を加え、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除
去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴によって冷却しながら、アミン中
間体６４（０．７８ｇ、２．５４ｍＭ）およびＥＴ３Ｎ（０．５５ｇ）を加え、１０分間
撹拌し、次いで３０分間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、
水で３回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１
／１）で精製した。生成物である中間体５６を無色の油として７５％純度で得て、それ以
上精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０７１５】
化合物５６
【０７１６】
【化２２１】
2017019850.tif 000301
中間体５６（０．０３３ｇ、０．０６５ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の３−ヒドロ
キシアゼチジン（０．００７１ｇ、０．０６５ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．１ｍｌ、
飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる３−ヒドロキシアゼチジン（０．００７１
ｇ、０．０６５ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、アゼチジン（０
．５ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除
去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾
配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５６（１４ｍｇ、３９％）を白色の粉末とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８  （ｓ，  ｂｒ．，  １
Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）
，  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ３
Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９−２．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９６
（ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ｂｒ
．，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５９．１８。
実測値５６０．２３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２４、９８％。
【０７１７】
化合物５７
【０７１８】
【化２２２】
2017019850.tif 000302
中間体５６（０．０３０ｇ、０．０５９ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の３−ヒドロ
キシピロリジン（０．００５１ｇ、０．０６５ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．２ｍｌ、
飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる３−ヒドロキシアゼチジン（０．００５１
ｇ、０．０６５ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、アゼチジン（０
．５ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除
去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾
配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５７（１７ｍｇ、５０％）を白色の粉末とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８  （ｓ，  ｂｒ．，  １
Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）
，  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ３
Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−２．０５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．９
６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ｂ
ｒ．，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７３．１９。
実測値５７４．３０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．４１、９８％。
【０７１９】
化合物５８
【０７２０】
【化２２３】
2017019850.tif 000303
中間体５６（０．０３４ｇ、０．０６７ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の２−オキサ
−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（０．００６ｇ、０．０６７ｍＭ）およびＮａＨ
ＣＯ３（０．２ｍｌ、飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる２−オキサ−６−ア
ザ−スピロ［３．３］ヘプタン（０．００６ｇ、０．０６７ｍＭ）を加え、溶液を５０℃
に１時間加熱した。次いで、３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ塩（０．３ｇ）およびＥｔ
３Ｎ（０．２ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０
℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９
５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５８（２．１ｍｇ、５％）を白色の
粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．９５  （ｓ，  ｂｒ．，  
１Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）
，  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ｂ
ｒ．，  １Ｈ），  ４．４５−４．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ＝  
８，  １Ｈ），  ３．６８−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），
２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６０−
１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６０１．１９。
実測値６０２．２７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
【０７２１】
化合物５９
【０７２２】
【化２２４】
2017019850.tif 000304
中間体５６（０．０３４ｇ、０．０６７ｍＭ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の３−ヒドロ
キシアゼチジンＨＣｌ塩（０．１４８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ）と共に７０℃
で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣
を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥
の後、化合物５９（７．８ｍｇ、２０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．２０  （ｓ，  ｂｒ．，  
１Ｈ），  ７．４６−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．
７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８
１  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．５２−
４．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６，  １Ｈ），  ３．９４
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−２．６０  （ｍ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  ２．４７−２
．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２−１．１
６  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５７５．１７。
実測値５７６．２６。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．８２、９８％。
【０７２３】
化合物６０
【０７２４】
【化２２５】
2017019850.tif 000305
２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（０．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時
間の活性化後、上記溶液に、中間体３１（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータ
リーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物６０を得
た。（収量０．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，
ｂｒ．，  １ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ｂ
ｒ．，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ｂｒ．
，１Ｈ，  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｓ
，  ｂｒ．，  ４Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  
ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．００  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの必要値：４８７．１４。
実測値４８８．１９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．８４、９８％。
【０７２５】
中間体５７
【０７２６】
【化２２６】
2017019850.tif 000306
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体４（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を３−シクロプロピル−
３−オキソプロパン酸メチルエステル（１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１
００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇの
ＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン勾配）によって精製し、中間体５７（４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３５９．２０。実測値
３５９．１０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．４５、９８％。
【０７２７】
中間体５８
【０７２８】
【化２２７】
2017019850.tif 000307
出発物質である中間体５７（４００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）をルチジン（５ｍｌ）に溶解
させ、混合物にＰＯＣｌ３（３４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で
加熱した。反応は３０分で完了した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、中間体５８（３８８ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の必要値：３７７．１７。実
測値３７７．１１。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：３．２１、９８％。
【０７２９】
中間体５９
【０７３０】
【化２２８】
2017019850.tif 000308
出発物質である中間体５８（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に
溶解させ、混合物に５％Ｐｄ担持カーボン（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ
３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を水素バルーン下で室温にて１．５時間加熱した。
混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し、中
間体５９（２８３ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の必要値：３４３．２１。実測値
３４３．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
【０７３１】
化合物６１
【０７３２】
【化２２９】
2017019850.tif 000309
出発物質である中間体５９（２８３ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステ
ップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（５５ｍｇ、０
．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ
）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で２０
分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製し、化合物６１を得た。（収量３１ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），
７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  
７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２２  （ｍ，
１Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２
．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０
６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ２
Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４５４．５６。実測
値４５４．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．８９、９８％。
【０７３３】
中間体６０
【０７３４】
【化２３０】
2017019850.tif 000310
出発物質である中間体５８（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍｌ
）に溶解させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロ
マトグラフィーによって精製し、中間体６０（２００ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の必要値：４２８．２６。実測値
４２８．１７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９０、９８％。
【０７３５】
化合物６２
【０７３６】⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷㤱㔸⸰楴≦㈾㄰〷㤱㔸⸰楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†蟥몙觧ꪳ臣芁苣궸雩鎽볯邼볯銼볯邼뷯螽볯銂볯邼뷯貽臣뢂苣궂苣뎃臣뚺꟨閁臣膀뫦늶臣㲫牢ਾ뿦ꢼ볯貽볯醼뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿臣鎼볯蚈臣貮뫤鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议룦銂곦꺁苣蚃戼㹲莃菣ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣芀볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃裢閼裢ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅볯钼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧뒰볯궼볯袼볯趽뷯覼戼㹲ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯芙雩꺁듦Ꞁ賥貾胣誸꣨뚺뛦ꮁ胣趉臣릂菣莃菣꺁닧龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧许臣醼駦㲂牢ਾ雩릒详鞁臣芀뫦銪苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣랂菣뎃臣袂臣ꚁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ戼㹲ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣隌郥ꦉ볯銼苣鞾臣芀볯躏蟩鎼볯趽뷯膀볯閼볯覼胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯₲袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯钼볯ₐ袼뷯鎽볯₌銼볯覼戼㹲貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯銼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢鎼볯颼볯ₘ㰠牢ਾ볯趽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₐ袼뷯鎽볯₌钼볯覼볯₌銼볯馼볯ₕ袼뷯鎽볯₌钼볯覼볯₌銼戼㹲躼볯颼裢銼볯醼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢醼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯㲐牢ਾ볯銈볯躼볯鎼†볯趽볯₌钼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼†뷯込뷯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣薿ꛨꒀ볯閼볯馼볯銼볯芀껥겸戼㹲ꒀ볯鎼볯躼볯鞼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ†볯銽볯蚈볯膀듧ꚺ볯骼볯躼볯邼胣馼볯薼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯ઓ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㄰㠹〵琮晩㸢〲㜱㄰㠹〵琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 몇駧ꦉ돨ꞁ臣讂룤鎖뷤隼볯袼볯邼볯趽뷯覼苣醼볯趽뷯꺁苣ꪂ苣떂菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뚺뛦ꮁ戼㹲莿볯ꎼ뷯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥꾁볯邼裥ꞁ껥蚺臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣ꆬ臣릂菣㲆牢ਾ菣鞃臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銈볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯邼뷯螽胣邼戼㹲躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯ꆼ볯떼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧뒰볯궼볯袼볯趽뷯覼臣㲫牢ਾ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯芙雩꺁듦Ꞁ賥貾胣誸꣨뚺뛦ꮁ胣趉臣릂菣莃菣꺁닧龔裦ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯躼戼㹲邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧许臣醼駦鎖戼㹲릒详鞁臣芀뫦銪苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣랂菣뎃臣袂臣ꚁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ臣㲫牢ਾ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣隌郥ꦉ볯鎼苣鞾臣芀볯躏蟩馼뷯螽胣銼볯薼볯芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼†볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯㲌牢ਾ†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†戼㹲鞼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯㲌牢ਾ†볯躼볯醼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌钼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌閼볯㲨牢ਾ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯邼볯銈볯躼볯钼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌銼볯馼볯㲑牢ਾ裢銼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢銼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢銼戼㹲躼볯隼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯鞼볯銈볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯閼볯ₑ袼뷯貼戼㹲 銼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼†뷯込뷯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣薿ꛨꒀ볯閼볯馼볯醼볯芀戼㹲龮룦ꒀ볯閼볯躼볯钼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ†볯銽볯蚈볯膀듧ꚺ볯骼볯躼볯钼胣馼볯薼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤隼볯ઑ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㄰㠹〵琮晩㸢〲㜱㄰㠹〵琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 몇駧ꦉ돨ꞁ臣讂룤鎖뷤閼볯袼볯躼볯隼뷯覼苣ꊂ苣膃苣뎃볯銼뷯覼臣뚺꟨閁臣膀럦袐觧銂戼㹲꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ戼㹲뺲ꏨ鞁胣궸雩鎽볯醼볯邼볯钼뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯₳趽볯骽볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣薿ꛨꒀ볯鎼볯颼볯銼볯芀껥겸胥㲤牢ਾ볯馼볯躼볯閼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ†볯銽볯蚈볯膀듧ꚺ볯骼볯躼볯閼胣馼볯薼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯ઔ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㄰㠹〵琮晩㸢〲㜱㄰㠹〵琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 몇駧ꦉ돨ꞁ臣讂룤鎖뷤隼볯袼볯邼볯趽뷯覼苣醼볯趽뷯꺁苣ꪂ苣떂菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뚺뛦ꮁ戼㹲莿볯ꎼ뷯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥꾁볯邼裥ꞁ껥蚺臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣ꆬ臣릂菣㲆牢ਾ菣鞃臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銈볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯閼뷯螽胣邼戼㹲躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯ꆼ볯떼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼뷯貽볯㲉牢ਾ臣뚺꟨閁臣龁胣醼駦鎖臣뮴胦隌뻥膀룤風뫦늶臣膀觥꺁苣蚃菣鞃臣鞲铧邈觧袼볯邼뷯螽胣邼戼㹲躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯캐貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂ꫧꂴ룤ꞁ볯芙戼㹲鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯㲣牢ਾ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀賥袐觧隼볯銂뻥龁胣袼迥辇볯鞼뷯螽胣颼볯薼볯芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼†볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯銼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯₌鞼볯醼볯ₖ袼뷯鎽볯₌銼볯覼볯₌閼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌㰠牢ਾ볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢㲒牢ਾ볯躼볯颼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯颼볯銈볯躼볯銼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯閼볯銈볯躼戼㹲钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢邼볯颼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀戼㹲겼볯궼볯₳趽볯骽볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺁뿥膦胥骼볯銼볯躼볯鞼胣㲂牢ਾ껥겸胥閼볯馼볯醼볯芀戼㹲ꢼ볯겼볯₣뒼뷯袼裥覼胣钴뫥薼볯銼볯醼볯膀볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〷㤱㔸⸰楴≦㈾㄰〷㤱㔸⸰楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†蟥몙觧ꪳ臣芁苣궸雩鎽볯醼볯钼볯邼뷯螽볯銂볯邼뷯貽臣뢂苣궂苣뎃臣뚺꟨閁臣膀뫦늶臣㲫牢ਾ뿦ꢼ볯貽볯醼뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿臣鎼볯蚈臣貮뫤鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议룦銂곦꺁苣蚃戼㹲莃菣ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣芀볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃裢閼裢ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅볯钼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧뒰볯궼볯袼볯趽뷯覼戼㹲ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯芙雩꺁듦Ꞁ賥貾胣誸꣨뚺뛦ꮁ胣趉臣릂菣莃菣꺁닧龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧许臣醼駦㲂牢ਾ雩릒详鞁臣芀뫦銪苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣랂菣뎃臣袂臣ꚁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ戼㹲ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣隌郥ꦉ볯閼苣鞾臣芀볯躏蟩钼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯₲袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴鞼볯銼볯ₘ袼뷯鎽볯₌醼볯覼戼㹲貼†볯躼볯醼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌閼볯钼볯ₔ袼뷯貼†戼㹲醼볯覼볯₌钼볯钼볯ₖ袼뷯鎽볯₌隼볯覼볯₌鎼볯銼볯銈볯躼볯醼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼戼㹲躼볯馼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢銼볯㲎牢ਾ볯馼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯馼볯銈볯躼볯鎼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯隼볯ₐ袼뷯鎽볯㲌牢ਾ†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢邼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀戼㹲겼볯궼볯₳趽볯骽볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪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