(57)【要約】      （修正有）【課題】多剤耐性癌細胞にも有効な抗癌剤の提供。【解決手段】式（１）で表されるエピミノジベンゾ［ａ，ｅ］［８］アヌレン骨格を有する化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。2017171624.tif 000014「Ｒ１−Ｒ８はＨ，ＯＨ，ハロゲノ基、Ｃ１〜１５個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基又はアルキルチオ基、置換／非置換のアリール基、置換／非置換のベンジル基又は隣りあうＲを含めた縮合する置換／非置換の炭素環或いは複素環；Ｒ９はＨ，ＯＨ，Ｃ１〜１０個のアルキル基、アルケニル基アルキルチオ基、アリール基等。Ｘ１及びＸ２は各々独立に０〜３個のＣ又はヘテロ原子」【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩からなる抗がん剤。
【化１】
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「式中Ｒ１−Ｒ８は、Ｈ，ＯＨ，ハロゲノ基、１〜１５個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基、隣りあうＲを含めた縮合する置換されても良い炭素環あるいは複素環である。
Ｒ９は、Ｈ，ＯＨ，１〜１０個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基である。
Ｘ１並びにＸ２は０〜３個の炭素あるいはヘテロ原子である。」
【請求項２】
下記一般式（２）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩からなる抗がん剤。
【化２】
2017171624.tif 000013
「式中Ｒ１−Ｒ８は、Ｈ，ＯＨ，ハロゲノ基、１〜１５個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基、隣りあうＲを含めた縮合する置換されても良い炭素環あるいは複素環である。
Ｒ９は、Ｈ，ＯＨ，１〜１０個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基である。」
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エピミノジベンゾアヌレン骨格を有する新規の抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん治療において抗がん剤による化学療法は、重要な役割を担っている。
この場合に重篤な副作用を抑えることが一つの大きな課題であり、さらにもう一つの克服すべき大きな課題は、持続的化学療法剤投与によるがん細胞の多剤耐性化（ＭＤＲ：Multidrug Resistance）である。
ＭＤＲが発現したがん細胞は、異物を細胞から排出するトランスポーターを過剰発現させ、その結果、投与していた抗がん剤のみならず、あらゆる種類の薬剤を細胞外へと放出し、効果を著しく低下させてしまう。
そこで、重篤な副作用を抑え、多剤耐性がん細胞にも有効な抗がん剤が要求されている。
【０００３】
本発明者らは、クスノキ科の植物に含まれるアルカロイドに着目し、本発明に至った。
特許文献１には、クスノキ抽出物を用いた皮膚外用剤を開示するが、美白効果，シワ抑制改善効果を目的としたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−２８４６２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、多剤耐性がん細胞にも有効な新規の抗がん剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に係る抗がん剤は、下記一般式（１）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩からなる抗がん剤である。
【化１】
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「式中Ｒ１−Ｒ８は、Ｈ，ＯＨ，ハロゲノ基、１〜１５個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基、隣りあうＲを含めた縮合する置換されても良い炭素環あるいは複素環である。
Ｒ９は、Ｈ，ＯＨ，１〜１０個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基である。
Ｘ１並びにＸ２は０〜３個の炭素あるいはヘテロ原子である。」
【０００７】
また、本発明に係る好ましい抗がん剤は、下記一般式（２）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩からなる抗がん剤である。
【化２】
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「式中Ｒ１−Ｒ８は、Ｈ，ＯＨ，ハロゲノ基、１〜１５個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基、隣りあうＲを含めた縮合する置換されても良い炭素環あるいは複素環である。
Ｒ９は、Ｈ，ＯＨ，１〜１０個の炭素数からなる、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基及びアルキルチオ基のうちいずれか、置換されても良いアリール基、置換されても良いベンジル基である。」
一般式（２）で示される化合物は、エピミノジベンゾ［ａ，ｅ］［８］アヌレン｛Epiminodibenzo[a,e][8]annulene｝骨格を有する誘導体である。
このような化合物は、クスノキ科の植物から抽出できる。
また、化学的に合成することもできる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に係る抗がん剤は、詳細については後述するが、がん細胞の増殖を抑制する作用を有し、多剤耐性がん細胞に対しても有効に作用する。
がんの中でも特に乳がん，上皮がんに適している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物によるがん細胞の細胞周期への影響調査結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
クスノキ科の植物から下記に示した４種類の化合物を抽出し、がん細胞に対する５０％阻害濃度を試験評価した。
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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評価に用いたがん細胞は、Ａ５４９細胞：ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞：ヒト乳腺癌細胞(Triple negative)，ＭＣＦ−７細胞：ヒト乳癌細胞，ＫＢ細胞：ヒト口腔類表皮癌細胞，ＫＢ−Ｖ細胞：ヒト口腔類表皮癌細胞（Ｐ糖タンパク質過剰発現の多剤耐性がん細胞）の５つである。
【００１１】
がん細胞に対する増殖抑制作用試験評価は次のように行った。
ストック細胞株を５％ＣＯ２空気中，３７℃，Ｔ−７５フラスコ中で増殖させた。
トリプシン処理した細胞懸濁液を評価する化合物とともに９６ウェルマイクロプレートに播種した（４，０００〜１２，０００細胞密度）。
７２時間培養後に細胞を５０％トリクロロ酢酸で固定し、次に0.04% sulforhodamine Bで染色した。
１０ｍＭのトリス塩基で蛋白質結合染料を可溶化し、ＤＭＳＯ対象と比較して細胞増殖が５０％減少している化合物の濃度を測定した。
【００１２】
試験結果を下記の表１に示す。
【表１】
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表中、１４ＹＳの枝番１３８：化合物（３），１３６：化合物（４），１８４：化合物（５），１８７：化合物（６）であることを示す。
この結果、化合物（３）である１４ＹＳ３８が最も優れた抗がん作用を示した。
また、多剤性がん細胞：ＫＢ−Ｖ細胞にも有効であることが分かった。
化合物（３）は、(6R,12R)-5,6,11,12-tetrahydro-7-hydroxy-8-methoxy-2,3-methyldioxy-13-methyl-6,12-epiminodibenzo[a,e]cycloocteneである。
【００１３】
次に、細胞周期への影響を調査した結果を図１のグラフに示す。
このことから、化合物（３），１４ＹＳ１３８は、低濃度では後期Ｓ期で止まり、高濃度では初期Ｓ期で止まっていることが示唆される。
【００１４】
化合物（３）：１４ＹＳ１３８は、例えば下記の合成方法１又は２にて、合成することもでき、参照文献とともに表示した。
【００１５】
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【００１６】
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【図１】
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