(57)【要約】【課題】  医薬品合成中間体として有用な５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の安全且つ安価に合成できる工業的な製造方法を提供すること。【解決手段】  アクリル酸エステルとギ酸エステルとを塩基の存在下で反応させた反応混合物に、５−アミノピラゾール類を反応させた後、加水分解することにより、５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を製造することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2017122050.tif 000006
（I）
（式中、R1、R2は、同時に或いは別々に、低級アルキル基を意味する）にて示される化合物とギ酸エステルとを、塩基の存在下で反応させた反応混合物に、一般式（II）
【化２】
2017122050.tif 000007
（II）
（式中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、又はトリフルオロメチル基を意味する）にて示される化合物を反応させ、次いで、加水分解することにより、一般式（III）
【化３】
2017122050.tif 000008
（III）
（式中、R3は、前記と同じ意味を有する）にて示される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項２】
前記塩基が、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ギ酸エステルが、ギ酸メチル又はギ酸エチルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（I）において、R1及びR2がそれぞれ独立してメチル基又はエチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（II）及び（III）において、R3が水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
R3がメチル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記一般式（I）にて示される化合物とギ酸エステルとの反応混合物を中和した後に、前記一般式（II）にて示される化合物を反応させる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記加水分解反応を、アルカリ性水溶液を加えることにより行う、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
全ての工程を、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される溶媒中で実施する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記一般式（II）にて示される化合物１当量に対し、前記一般式（I）にて示される化合物を１〜５当量、前記ギ酸エステルを１〜１０当量、及び前記塩基を１〜１０当量使用する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記加水分解反応終了後に、反応液に酸を加えて放置し、前記一般式（III）にて示される化合物又はその塩を析出させる、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬の構成成分として有用な５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸は、DPP-4阻害剤等のプロテアーゼ阻害剤やプロテインキナーゼ阻害剤或いはプロテインキナーゼモジュレーター等の部分構造に利用される等、医薬品原薬の構成成分として有用な化合物である。従って、安全且つ安価な５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の工業的な製造方法の開発は重要である。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸又はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エステルの合成方法は、次の５つの方法が知られている。
【０００３】
特許文献１には、５−アミノピラゾール類と１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メチルプロパンから、６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを合成し、６位のメチル基を酸化セレンとオキソンにより酸化して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成する方法が記載されている（方法１）。
特許文献２には、５−アミノピラゾール類と２−（トリフルオロメチル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロフォスフェートから６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを合成し、６位のトリフルオロメチル基をトリメトキシメチル基に変換した後、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エステルを合成する方法が記載されている（方法２）。
【０００４】
特許文献３には、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドを水酸化ナトリウム存在下に加熱することにより、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得る方法が記載されている（方法３）。ここで原料となるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドに関しては、５−アミノピラゾール類と３−ジメチルアミノー２−ホルミルアクリロニトリルからピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを合成し、６位のシアノ基をカルバモイル基に変換することにより合成する方法が、特許文献４及び非特許文献１に記載されている。
特許文献５、６、及び非特許文献２には、５−アミノピラゾール類と２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルから、７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを合成し、７位のヒドロキシ基をクロロ基に変換した後、還元してピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルとし、これを加水分解することによりピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成する方法が記載されている（方法４）。
【０００５】
特許文献３及び７には、５−アミノピラゾール類と２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチルから、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを合成し、これを加水分解することにより、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成する方法が記載されている（方法５）。ここで、２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチルは、特許文献８及び非特許文献３等に記載されており、水素化ナトリウム或いはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基と、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル或いは３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルのような３，３−ジアルコキシプロピオン酸エステルとギ酸エチルとから合成されている。
【０００６】
前記方法１は、６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを合成した後に、６位のメチル基を毒性の強いセレン試薬、続いてオキソンを用いて酸化的にカルボキシル基に変換する必要があることから、安全性及び工程数の面から工業的合成に不利である。
前記方法２は、６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを合成した後に、６位のトリフルオロメチル基をトリメトキシ基に変換し、更にカルボキシルエステルに変換する必要があり、工程数の面から工業的合成に不利である。
前記方法３は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドを加水分解するという簡便な方法ではあるが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドを得るためには、５−アミノピラゾール類と３−ジメチルアミノ−２−ホルミルアクリロニトリルを反応させ、更にシアノ基をボラン試薬によりカルボキサミドに変換する必要があるため、全体の工程数は多くなり工業的合成に不利である。
【０００７】
前記方法４は、７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを合成した後に、７位のヒドロキシル基をクロロ基に変換し、続いて水素添加反応をする必要があり、工程数が多いことから工業的合成に不利である。
このように、方法１から方法４は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環を形成した後にピリミジン環上の置換基を変換して目的とする５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸へと導いており、環構築後の置換基変換は工業的合成に不利である。
【０００８】
また、前記方法５は、６位或いは７位の官能基変換を行わない点では改善されている。しかし、２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチルを製造する工程が必要であること、この工程において、原料として工業的に汎用的な試薬ではないジアルコキシプロピオン酸エステルを使用していること、発火の危険性のある水素化ナトリウム又は高価なカリウムｔ−ブトキシドを使用する必要があることから、工業的合成に不利である。
従って、医薬品原薬の構成成分として有用な５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を安全且つ安価に合成できる製造方法の確立が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2008/063671号公報
【特許文献２】国際公開第 2011/087999号公報
【特許文献３】国際公開第2004/067509号公報
【特許文献４】US2008/125358
【特許文献５】国際公開第03/091256号公報
【特許文献６】国際公開第2008/052964号公報
【特許文献７】国際公開第2006/052913号公報
【特許文献８】国際公開第2007/107470号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bioorg.Med.Chem.Lett., 16, 1924 (2006)
【非特許文献２】J. Med. Chem., 55, 3563 (2012)
【非特許文献３】J. Org. Chem., 47, 2216 (1982)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、安全且つ安価に合成できる、新たな５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の工業的な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題に鑑み、本発明者等が鋭意研究を重ねた結果、アクリル酸エステルとギ酸エステルとを塩基の存在下で反応させた反応混合物に、５−アミノピラゾールを反応させ、次いで、加水分解することにより、５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の主な構成は次の通りである。
【００１３】
[1]一般式（I）
【化１】
2017122050.tif 000002
（I）
（式中、R1、R2は、同時に或いは別々に、低級アルキル基を意味する）にて示される化合物とギ酸エステルとを、塩基の存在下で反応させた反応混合物に、一般式（II）
【化２】
2017122050.tif 000003
（II）
（式中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、又はトリフルオロメチル基を意味する）にて示される化合物を反応させ、次いで、加水分解することにより、一般式（III）
【化３】
2017122050.tif 000004
（III）
（式中、R3は、前記と同じ意味を有する）にて示される化合物又はその塩を製造する方法。
[2]前記塩基が、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、[1]に記載の方法。
[3]前記ギ酸エステルが、ギ酸メチル又はギ酸エチルである、[1]又は[2]に記載の方法。
【００１４】
[4]前記一般式（I）において、R1及びR2がそれぞれ独立してメチル基又はエチル基である、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]前記一般式（II）及び（III）において、R3が水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基である、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]R3がメチル基である、[5]に記載の方法。
[7]前記一般式（I）にて示される化合物とギ酸エステルとの反応混合物を中和した後に、前記一般式（II）にて示される化合物を反応させる、[1]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8]前記加水分解反応を、アルカリ性水溶液を加えることにより行う、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]全ての工程を、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される溶媒中で実施する、[1]〜[8]のいずれかに記載の方法。
[10]一般式（II）にて示される化合物１当量に対し、一般式（I）にて示される化合物を１〜５当量、ギ酸エステルを１〜１０当量、塩基を１〜１０当量使用する、[1]〜[9]のいずれかに記載の方法。
[11]前記加水分解反応終了後に、反応液に酸を加えて放置し、前記一般式（III）にて示される化合物又はその塩を析出させる、[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を、発火の危険性のある試薬を使用せず、安価で汎用的な原料のみを使用することにより、少ない工程で製造できることから、工業的な製造方法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本発明による５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法を説明する。
本発明の５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸は、例えば、DPP-4阻害剤として知られているＮ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル ｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの構成成分である。従って、５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸は、当該DPP-4阻害剤等の製造原料として、有用な化合物である。
【００１７】
５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸は、以下の反応工程式Iに示す本発明の方法で製造することができる。
［反応工程式I］
【化４】
2017122050.tif 000005
［式中、R1、R2は、同時に或いは別々に、低級アルキル基を意味し、R3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、又はトリフルオロメチル基を意味する］
【００１８】
尚、置換基等の定義、説明を以下に記載する。
「低級アルキル基」とは、１〜４個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、及びｔ−ブチル基等が挙げられ、メチル基、エチル基が好ましい。
「置換されていてもよい低級アルキル基」とは、１〜４個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルキル基であって、当該炭素原子上の１〜３個の水素原子が、それぞれ独立に若しくは同時に、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、又はメトキシベンジルオキシ基等で置換されていてもよいアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、メトキシメチル基、及びベンジルオキシメチル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
【００１９】
「置換されていてもよい低級アルコキシ基」とは、１〜４個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状の−O−アルキル基であって、当該炭素原子上の１〜３個の水素原子が、それぞれ独立に若しくは同時に、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又はベンジルオキシ基等で置換されていてもよいアルキル基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシメトキシ基、及びベンジルオキシメトキシ基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基が好ましい。
【００２０】
「置換されていてもよいアリール基」とは、ベンゼン環上の１〜５個の水素原子が、それぞれ独立に若しくは同時に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、又はアルコキシ基等で置換されていてもよいアリール基を意味する。例えば、モノ−又はジ−フルオロフェニル基、モノ−又はジ−クロロフェニル基、モノ−又はジ−ヒドロキシフェニル基、シアノフェニル基、ニトロフェニル基、モノ−又はジ−メチルフェニル基、モノ−又はジ−エチルフェニル基、ｎ−プロピルフェニル基、ｉ−プロピルフェニル基、ｎ−ブチルフェニル基、ｉ−ブチルフェニル基、ｔ−ブチルフェニル基、モノ−又はジ−メトキシフェニル基、及びモノ−又はジ−エトキシフェニル基等が挙げられ、モノ−又はジ−フルオロフェニル基、モノ−又はジ−クロロフェニル基、モノ−又はジ−メチルフェニル基、モノ−又はジ−メトキシフェニル基が好ましい。
【００２１】
以下、本発明の反応工程について、詳細に説明する。
一般式（I）にて示される化合物（アクリル酸エステル）とギ酸エステルとを、塩基の存在下で反応させる。この反応液と、一般式（II）にて示される化合物（５−アミノピラゾール類）とを更に反応させる。続いて加水分解反応を行い、一般式（III）にて示される５，７−無置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を製造することができる。
本発明においては、前記反応液と、前記一般式（II）にて示される化合物とを反応させる際は、前記反応液に、前記一般式（II）にて示される化合物を加えてもよく、或いは前記一般式（II）にて示される化合物に、前記反応液を加えてもよいが、前記反応液に、前記一般式（II）にて示される化合物を加えることが好ましい。
本発明においては、前記反応液と、前記一般式（II）にて示される化合物とを反応させる際は、前記反応液を中和せずに反応させてもよく、或いは中和した後に反応させてもよいが、中和した後に反応させることが好ましい。
本発明においては、前記反応液と、前記一般式（II）にて示される化合物とを反応させる際は、前記一般式（II）にて示される化合物を直接加えても、溶媒に溶解して加えてもよい。また、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩として直接、或いは塩を溶液として加えてもよい。
【００２２】
一般式（I）にて示される化合物において、R1及びR2は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基とすることが好ましい。また、一般式（II）にて示される化合物においては、R3は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基が好ましく、中でも、水素原子又はメチル基が特に好ましい。
本発明の反応工程における反応温度は、全体を通して０〜４０℃が好ましく、２０〜３０℃がより好ましい。反応時間は、１〜４８時間が好ましく、更に６〜２４時間が好ましい。
「塩基」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（DBU）等の有機塩基、及び炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。
【００２３】
「ギ酸エステル」としては、ギ酸メチル、ギ酸エチル等が挙げられる。
一般式（I）にて示される化合物とギ酸エステルとの反応は、通常、適当な溶媒中で行われるが、そのような溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級アルコール、及び水等が挙げられ、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。
前記反応液と、一般式（II）にて示される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われるが、新たに溶媒を追加又は変更する必要はなく、一般式（I）にて示される化合物とギ酸エステルとの反応に使用した前記溶媒をそのまま使用することができる。
【００２４】
続く加水分解反応は、アルカリ性水溶液を加えることにより行うことができる。「アルカリ性水溶液」としては、一般的にエステル類を加水分解させるものが好ましく、例えば、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられる。当該加水分解反応においても、一般式（I）にて示される化合物とギ酸エステルとの反応に使用した前記溶媒をそのまま使用することができる。
加水分解反応終了後は、通常、酸を加えて放置し、析出した固形物をろ取し、乾燥することにより、目的とする化合物を得ることができる。ここで、「酸を加えて放置する」とは、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加え、０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃で、より好ましくは５〜２０℃で放置することを意味する。また、「乾燥する」とは、送風乾燥でも減圧乾燥でもよく、温度は２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、４０〜６０℃である。
【００２５】
本反応において使用する化合物の使用量は、一般式（I）にて示されるアクリル酸エステルは、一般式（II）にて示される５−アミノピラゾール類に対して、１〜５当量用いるのが好ましく、更に好ましくは１〜２当量である。塩基は、一般式（II）にて示される５−アミノピラゾール類に対して、１〜１０当量用いるのが好ましく、更に好ましくは１．５〜４当量である。ギ酸エステルは、一般式（II）にて示される５−アミノピラゾール類に対して、１〜１０当量用いるのが好ましく、更に好ましくは１．５〜４当量である。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例における核磁気共鳴（1H-NMR）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ppm）で記載した。分裂パターンは、一重線を「s」、二重線を「d」、幅広い線を「br」で示した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法（ESI）で行った。
【００２７】
［実施例１］
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−メトキシアクリル酸メチル（1.0 g）、ナトリウムメトキシド（1.4 g）及びギ酸エチル（0.73 g）をテトラヒドロフラン（10 mL）中、室温で一晩撹拌した。5N塩酸で中性にして、５−アミノ−３−メチルピラゾール（0.64 g）と当モルの塩酸を加え、室温で一晩撹拌した。続いて、20%水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）を加えて、室温で８時間撹拌した。これに濃塩酸1.5 mLを室温で加え一晩放置した。析出した固形物をろ過し、水（2 mL）で洗浄し、一晩減圧乾燥することにより、２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（0.93 g）の粉末を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.47 (3H, s), 6.64 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.34 (1H, d), 13.5 (1H, br).
ESI/MS(m/z): 178 (M+H)+.