(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイド線維の形成を抑制することができる化合物、当該化合物を含むアミロイド線維形成抑制剤および神経変性疾患の治療薬または予防薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。2017171619.tif 000110［Ｒ１及びＲ２は夫々独立にＨ、アルキル基、シアノ基等；Ｒ３及びＲ４は夫々独立にＨ、アルキル基等；Ｒ３及びＲ４は、共同して環を形成してもよい；Ａｒ１及びＡｒ２は夫々独立に置換／非置換のアリール基又は置換／非置換のヘテロアリール基；Ｘ及びＹは夫々独立に単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−等、ＺはＯ又はＣＨ２；ｎは１〜３の整数］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2017171619.tif 000107
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、ＳＯ２ＮＨ２基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、共同して環を形成してもよく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基、置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基、または水素原子であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−
（式中、ｍは、１〜３の整数であり、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である）
であり、
Ｚは、酸素原子またはＣＨ２であり、
ｎは、１〜３の整数である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
【請求項２】
前記化合物が、一般式（Ｉａ）：
【化２】
2017171619.tif 000108
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、または、−ＣＨ２−
（式中、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である）
である］
で表される、請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項３】
前記化合物が、一般式（Ｉａ’）：
【化３】
2017171619.tif 000109
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジル基または置換もしくは非置換のピリジル基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合または−ＣＨ２−である］
で表される、請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項４】
表１Ａ〜表１Ｐに記載の化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
【請求項５】
前記化合物が、化合物番号１〜３、５、１５、１６、２０〜２２、２４〜２６、３０〜３５、３９、４１、４２、５１、５８〜６０、６７、７０〜７６、７８〜８４、９２〜９４、９６、９８〜１０５、１０７〜１２６、１２８、１２９、１３３〜１３５、１３７、１４０、１４３〜１６１、１６３〜１８０、１８２〜１８８、１９０、１９２〜１９４、１９８〜２００、２０３、２０５〜２１８および２３２の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項６】
前記化合物が、化合物番号２６、７３、１０２、１０３、１０８、１１０、１１３、１１４、１１６〜１１８、１３３、１３５、１４０、１４６〜１４９、１５４、１６０、１６１、１６７〜１６９、１７３〜１７５、１７８〜１８０、１８７、１９０、１９９、２００、２０３、２０７、２０８、２１０および２１３の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬。
【請求項８】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項７に記載の治療薬または予防薬。
【請求項９】
表１Ａ〜表１Ｐに記載の化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド線維形成抑制剤に関する。本発明は、特には、アミロイド線維形成抑制による神経変性疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、日本はかつて無いスピードで人口の高齢化が進展しており、それと共にアルツハイマー病を中心とする認知症患者の数も増えつつある。現時点での日本における認知症患者数は約４５０万人と推定され、今後高齢化とともに患者数は増加すると見積もられている。これらの認知症の患者の介護は、経済的にも大きな負担となることから、一日も早い有効な治療法の確立が急務である。
【０００３】
アルツハイマー病患者に共通してみられる病理学的特徴としては、（１）神経細胞の脱落、（２）斑状のアミロイド蓄積物（老人斑）の形成、（３）神経細胞内における繊維状の塊（神経原繊維変化）の蓄積の３つがあり、これらがアルツハイマー病の臨床症状である認知障害（アルツハイマー型認知症）を引き起こす。アルツハイマー型認知症の治療としては、コリンエステラーゼ阻害薬やＮＭＤＡ阻害薬などを用いて、一時的に認知症の症状を改善する対症療法が行われている。しかし、その効果は極めて限定的であり、アルツハイマー病の発症および進行を抑制する根本療法の確立が強く望まれている。
【０００４】
アルツハイマー病の根本療法が確立されるためには、アルツハイマー病の発症機序が解明されることが必要である。アルツハイマー病には、遺伝的要因によって引き起こされる家族性（遺伝性）アルツハイマー病と、遺伝的背景を持たない孤発性アルツハイマー病が知られており、現在、家族性アルツハイマー病については、その原因遺伝子や危険因子が明らかにされつつある。家族性アルツハイマー病と孤発性アルツハイマー病は、その病理所見と臨床症状が共通していることから、その発症過程においても共通のメカニズムが存在することが予測されており、家族性アルツハイマー病の発症機序の研究が、孤発性アルツハイマー病の発症メカニズムの解明につながることが期待されている。
【０００５】
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つに、アミロイド前駆体タンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：以降、本明細書ではＡＰＰと記載する）をコードする遺伝子がある。ＡＰＰは、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断され、アミロイドβ（以降、本明細書ではＡβと記載する）を生成する。Ａβには、ＡＰＰにおける切断点の違いにより、４０アミノ酸からなるＡβ４０と、Ａβ４０のＣ末端に２アミノ酸が付加されたＡβ４２とが存在するが、生理的な生産量ではＡβ４０が優位であるのに対し、老人斑にはＡβ４２が多く含まれる。さらに、変異ＡＰＰはＡβ４２の発現比率を増大させることや、Ａβ４２はＡβ４０に比べて凝集しやすいことが明らかになっている。これらの事実から、Ａβ４２が最初に凝集し、それを核としてＡβ４０が凝集・蓄積していくことにより、アミロイド線維の形成が進行し、アルツハイマー病が発症するという説が提唱されている。
【０００６】
脳内におけるＡβの凝集は、神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（以降、本明細書ではＧＭ１と記載する）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：以降、本明細書ではＧＡβと記載する）が形成されることから開始されるとの知見が得られている（非特許文献１、２）。また、ＧＭ１は神経細胞膜中でコレステロール濃度依存的に集合してクラスターを形成すること、および、ＡβはこのＧＭ１クラスターに対して特異的に結合することによりＧＡβを形成することが、人工脂質膜小胞を用いた解析等により確認されている（非特許文献３）。さらに、ＧＡβを特異的に認識する抗体を用いた解析により、ＧＡβは可溶性Ａβとは異なる構造を有するものであることが確認されている（非特許文献４）。これらの知見から、ＡβがＧＭ１クラスターに結合すると、異なる構造を有するＧＡβへと変化し、このＧＡβが「種（シード）」となってＡβの凝集が促進されるとする仮説が提唱されており、その後、この仮説を支持する多数の研究結果が得られている（非特許文献５〜９）。
【０００７】
これまで、アルツハイマー病の根本的治療・予防方法の開発を目的として、種々の化合物が開発され、臨床試験に供されてきた。従来よく知られたものでは、例えば、Ａβを生成する際にＡβのＮ末端側を切断するβセクレターゼに対する阻害剤、および、ＡβのＣ末端側を切断するγセクレターゼに対する阻害剤が挙げられる（特許文献１、非特許文献１０）。これらの阻害剤は、Ａβの産生を阻害することによってアミロイド線維の形成を抑制できることが期待された。しかし、βセクレターゼとγセクレターゼは、いずれもＡＰＰのみを特異的な基質とする酵素ではなく、その結果、特にγセクレターゼは、発生・分化に深く関与するＮｏｔｃｈシグナルを阻害してしまうことにより、またＡＰＰの生理的代謝を阻害すること自体による重篤な副作用が生じることが問題となる。また、Ａβの重合を阻害する低分子化合物も、多数開発されている（特許文献２〜６）。これらの化合物は、Ａβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の伸長を阻止または線維を分断する。しかし、化合物の投与を停止すれば、Ａβの重合が再開されることが示唆されており、また線維の分断自体が新たな重合のシードを生む可能性も考えられ、アミロイド線維の形成に対し十分な抑制効果を得るには至っていない。
【０００８】
一方、ＧＡβに対して特異的に結合する抗体（４３９６Ｃ抗体）を用いてアミロイド線維形成を抑制する方法が報告された（特許文献７）。４３９６Ｃ抗体は、ＧＡβを特異的に認識して結合し、ＧＡβによるＡβ重合を阻害することにより、アミロイド線維の形成を根本的に抑制する。しかし、抗体の作製には多大な時間的・経済的コストがかかるという問題があり、また、抗体を用いた薬剤は、その投与方法が限定され、脳への送達性の問題があるため、臨床における使用が困難であるという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１００２３３１５６号
【特許文献２】国際公開第２００９／１０３６５２号
【特許文献３】国際公開第２００３／０４５９２３号
【特許文献４】米国特許第７６８７５１２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０００６３０７７号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６０２２３８１２号
【特許文献７】特許第４１０２８５０号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．１，  ｐｐ．１０６２−１０６６  （１９９５）
【非特許文献２】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，  Ｖｏｌ．１９，  ｐｐ．Ｓ６５−６７  （１９９８）
【非特許文献３】Ｋａｋｉｏ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７６，  ｐｐ．２４９８５−２４９９０  （２００１）
【非特許文献４】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．４２０，  ｐｐ．４３−４６  （１９９７）
【非特許文献５】ＭｃＬａｕｒｉｎ，Ｊ．，  ａｎｄ  Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｔｙ，Ａ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７１，  ｐｐ．２６４８２−２６４８９  （１９９６）
【非特許文献６】Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．，  ａｎｄ  Ｓｕｒｅｗｉｃｚ，Ｗ．Ｋ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．４０２，  ｐｐ．９５−９８  （１９９７）
【非特許文献７】Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７２，  ｐｐ．２２９８７−２２９９０  （１９９７）
【非特許文献８】Ｍａｔｓｕｚａｋｉ、Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．３８，  ｐｐ．４１３７−４１４２  （１９９９）
【非特許文献９】Ｋｏｐｐａｋａ，Ｖ．  ａｎｄ  Ａｘｅｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．３９，  ｐｐ．１００１１−１００１６  （２０００）
【非特許文献１０】Ｓｈｕｔｏ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．１３，  ｐｐ．４２７３−４２７６  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、従来技術の諸問題を解消し、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することを目的としてなされたものであり、Ａβの重合を特異的に阻害でき、かつ、臨床応用に優れたアミロイド線維形成抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＧＡβに対して特異的に結合することによりＡβの重合を阻害する低分子化合物を得ることに成功した。
【００１３】
すなわち、本発明は、一実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
【化１】
2017171619.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、ＳＯ２ＮＨ２基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、共同して環を形成してもよく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基、置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基、または水素原子であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−
（式中、ｍは、１〜３の整数であり、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である）
であり、
Ｚは、酸素原子またはＣＨ２であり、
ｎは、１〜３の整数である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉａ）：
【化２】
2017171619.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、または、−ＣＨ２−
（式中、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である）
である］
で表されるものであることが好ましい。
【００１５】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉａ’）：
【化３】
2017171619.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジル基または置換もしくは非置換のピリジル基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合または−ＣＨ２−である］
で表されるものであることが好ましい。
【００１６】
また、本発明は、一実施形態によれば、表１Ａ〜表１Ｐに記載の化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
【００１７】
前記化合物は、化合物番号１〜３、５、１５、１６、２０〜２２、２４〜２６、３０〜３５、３９、４１、４２、５１、５８〜６０、６７、７０〜７６、７８〜８４、９２〜９４、９６、９８〜１０５、１０７〜１２６、１２８、１２９、１３３〜１３５、１３７、１４０、１４３〜１６１、１６３〜１８０、１８２〜１８８、１９０、１９２〜１９４、１９８〜２００、２０３、２０５〜２１８および２３２の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００１８】
または、前記化合物は、化合物番号２６、７３、１０２、１０３、１０８、１１０、１１３、１１４、１１６〜１１８、１３３、１３５、１４０、１４６〜１４９、１５４、１６０、１６１、１６７〜１６９、１７３〜１７５、１７８〜１８０、１８７、１９０、１９９、２００、２０３、２０７、２０８、２１０および２１３の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００１９】
また、本発明は、一実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬を提供するものである。
【００２０】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病であることが好ましい。
【００２１】
また、本発明は、一実施形態によれば、化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００２２】
前記化合物は、化合物番号１〜４、６〜８、１１、１２、１４〜３５、３７、３８、４０〜６５、６９〜７６、７８〜８７、８９〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２１７の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤は、既存の抗ＧＡβ抗体（４３９６Ｃ抗体）と同様に、ＧＡβに特異的に結合し、アミロイド線維の重合開始を遮断することにより、アミロイド線維の形成を確実に抑制することができる。また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤の有効成分は低分子化合物であることから、（１）合成が容易であり、安価に大量に調製することができる、（２）抗原性を示さないため、安全性が高い、（３）分子の安定性が高く、種々の剤型において安定したＧＡβ結合能を確保できる、といった点で抗体よりも優れている。
【００２４】
また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤を用いることにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は本明細書中に説明した実施形態に限定されるものではない。
【００２６】
本発明は、第一の実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
【化４】
2017171619.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、ＳＯ２ＮＨ２基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、共同して環を形成してもよく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基、置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基、または水素原子であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−
（式中、ｍは、１〜３の整数であり、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である）
であり、
Ｚは、酸素原子またはＣＨ２であり、
ｎは、１〜３の整数である］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（Ｉ）」と記載する）もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。
【００２７】
「アミロイド線維」とは、Ａβが繊維状に凝集して形成される不溶性物質である。アミロイド線維は、最初に神経細胞膜を構成するＧＭ１に対してＡβが結合して複合体ＧＡβが形成され、ＧＡβを「種（シード）」としてＡβが凝集することにより形成される。本実施形態によるアミロイド線維形成抑制剤は、ＧＡβに対するＡβの凝集を阻害することにより、アミロイド線維の形成を抑制するものである。
【００２８】
「Ａβ」とは、ＡＰＰがβセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されて生成されるペプチドであり、ＡＰＰにおける切断点の相違により、アミノ酸数の異なるＡβ４０やＡβ４２などが含まれる。
【００２９】
「ＡＰＰ」には、ＮＣＢＩのＲｅｆＳｅｑデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＲｅｆＳｅｑ／）において、ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００１１２９６０１．１、ＮＰ＿００１１２９６０２．１、ＮＰ＿００１１９１２３２．２、ＮＰ＿９５８８１７．１、ＮＰ＿００１１９１２３１．１、ＮＰ＿９５８８１６．１、ＮＰ＿００１１９１２３０．１、ＮＰ＿０００４７５．１、ＮＰ＿００１１２９４８８．１、ＮＰ＿００１１２９６０３．１として登録されているアミノ酸配列からなるヒトＡＰＰの他、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは約９５％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。アミノ酸配列の同一性は、配列解析ソフトウェアを用いて、または、当分野で慣用のプログラム（ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴなど）を用いて算出することができる。
【００３０】
また、「ＡＰＰ」には、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列において、１〜数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。ここで、「１〜数個」とは、例えば「１〜３０個」、好ましくは「１〜１０個」、特に好ましくは「１〜５個」である。
【００３１】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、化合物（Ｉ）もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる。
【００３２】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、ＳＯ２ＮＨ２基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、特に好ましくは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基またはハロゲン原子である。
【００３３】
化合物（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、共同して環を形成してもよい。環は、単環または複環（例えば、ビシクロ環など）であってよい。
【００３４】
上記Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基およびＣ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基は、好ましくはＣ１−１０であり、特に好ましくはＣ１−６である。また、上記基におけるアルキル部分には、直鎖状および分枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。
【００３５】
化合物（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基、置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基、または水素原子である。
【００３６】
本実施形態において、「アリール基」とは、芳香族炭化水素環基を意味する。本実施形態におけるアリール基は、２以上の芳香族炭化水素環が縮合したものであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
【００３７】
本実施形態において、「ヘテロアリール基」とは、アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、チエノ基、フリル基、チエニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリミジル基またはピリジル基である。
【００３８】
本実施形態において、上記アリール基およびヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ハロアルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−２０アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択される。置換基の数および置換位置は特に限定されないが、置換基の数としては、０〜３個が好ましい。
【００３９】
化合物（Ｉ）において、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、または、−ＣＨ２−であり、特に好ましくは、単結合、または、−ＣＨ２−である。ここで、上記の各基の表記は、化合物における各基の結合の向きを制限するものではなく、上記の各基の左側および右側のいずれの単結合がＡｒ１またはＡｒ２側の単結合であってもよい。
【００４０】
上記式中のｍは１〜３の整数であり、好ましくは、１または２である。また、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、シアノ基、ＳＯ２ＮＨ２基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である。上記Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、およびＣ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基は、好ましくはＣ１−１０であり、特に好ましくはＣ１−６である。また、上記基におけるアルキル部分には、直鎖状および分枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。
【００４１】
化合物（Ｉ）において、Ｚは、酸素原子またはＣＨ２であり、好ましくは、酸素原子である。
【００４２】
化合物（Ｉ）において、ｎは、１〜３の整数であり、好ましくは、１である。
【００４３】
化合物（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａ）で表されるものであることが好ましい。
【化５】
2017171619.tif 000006
一般式（Ｉａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、ＸおよびＹは、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、ＸおよびＹとそれぞれ同義である。一般式（Ｉａ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−ＳＯ２−、または、−ＣＨ２−（式中、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−２０アルキルＳＯ２ＮＨ基またはハロゲン原子である）であることが好ましい。
【００４４】
化合物（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａ’）で表されるものであることが特に好ましい。
【化６】
2017171619.tif 000007
一般式（Ｉａ’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、ＸおよびＹは、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、ＸおよびＹとそれぞれ同義である。一般式（Ｉａ’）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基またはハロゲン原子であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジル基または置換もしくは非置換のピリジル基であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、単結合または−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００４５】
本実施形態において使用される化合物（Ｉ）には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体などの立体異性体も含まれる。
【００４６】
本実施形態において使用される化合物（Ｉ）は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
【００４７】
または、本実施形態において使用される化合物（Ｉ）が市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。市販化合物は、例えば、国内では、ナミキ商事株式会社もしくはキシダ化学株式会社を通して、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社、Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ社、ＵＯＲＳＹ社、Ｖｉｔａｓ−Ｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ社、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＣｈｅｍＤｉｖ社などから購入することができる。
【００４８】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記化合物（Ｉ）を含んでなるものの他、上記化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。
【００４９】
本実施形態において、「薬学的に許容される」とは、薬剤の使用に際して有害ではないことを意味する。本実施形態における薬学的に許容される塩とは、例えば、化合物（Ｉ）に酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミンなどのアミン付加塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸付加塩などが挙げられる。また、例えば、化合物（Ｉ）に塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸などの有機酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【００５０】
本実施形態における薬学的に許容される「溶媒和物」とは、例えば、水和物、アルコール和物の他、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンからなる群より選択される薬学的に許容される溶媒との溶媒和物などが挙げられ、好ましくは水和物である。
【００５１】
化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、これらから選ばれる単独または２以上の混合物を、アミロイド線維形成抑制剤の有効成分とすることができる。本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、有効成分のみから構成されてもよいが、一般的には、さらに任意の成分として、薬学的に許容される公知の希釈液、担体、賦形剤などを含んでもよい。
【００５２】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤を製造するには、定法に従って、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、必要に応じて上記公知の担体と組み合わせて製剤化すればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、有効成分として、各形態に応じた範囲で適切な摂取量となるように含有されればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、その投与量が、通常成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上となるように、薬剤中の含有量が決定されることが好ましいが、かかる範囲には限定されず、患者の症状、年齢、性別などにより適宜調整されることが可能である。投与量の上限は、１日当たり、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下がより好ましい。
【００５３】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、種々の剤型に製剤化することができ、剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤などが挙げられる。したがって、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、経口投与、腹腔内投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与など、種々の方法により投与することができる。
【００５４】
アミロイド線維形成抑制剤を経口用製剤とする場合は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤などの固形剤とすることができる。この場合には、適切な添加物、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などの添加剤や、さらに所望により結合剤、崩壊剤、潤沢剤、着色剤、香料などを配合することができる。固形剤を錠剤または丸剤とする場合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。または、アミロイド線維形成抑制剤の経口用製剤は、例えばシロップ剤などの液剤とすることができ、この場合には、滅菌水、生理食塩水、エタノールなどを担体として使用し得る。さらに所望により、懸濁剤などの補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加してもよい。
【００５５】
アミロイド線維形成抑制剤を非経口用製剤とする場合は、例えば、注射剤や直腸投与剤などの液剤とすることができる。この場合には、常法により、有効成分を注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈剤に溶解ないし懸濁させ、必要に応じ、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えることにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５６】
また、アミロイド線維形成抑制剤の非経口用製剤は、例えば、マイクロカプセルなどの徐放性製剤することができ、脳内に直接投与することもできる。徐放性製剤は、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。好ましい担体としては、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの、生物分解性／生物適合性ポリマーを用いることができる。また、担体としてリポソームを用いることもできる。好ましいリポソームは、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって精製され調製されたものであってよい。
【００５７】
さらに、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、所望により、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの薬学的に許容される添加物や他の治療薬を含有させることができる。
【００５８】
また、アミロイド線維形成抑制剤の製剤化に際しては、安定化剤を配合することが好ましい。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコールなどが挙げられる。
【００５９】
製剤中に含有される有効成分の量は、種々の条件、例えば抽出溶媒の種類、使用した溶媒の使用量等によっても変動する。そのため、有効成分の量は、上記好ましい摂取量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。
【００６０】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、アミロイド線維の形成を根本的かつ確実に抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
【００６１】
本発明は、第二の実施形態によれば、化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。以下に示す化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。
【００６２】
【表１Ａ】
2017171619.tif 000008
【表１Ｂ】
2017171619.tif 000009
【表１Ｃ】
2017171619.tif 000010
【表１Ｄ】
2017171619.tif 000011
【表１Ｅ】
2017171619.tif 000012
【表１Ｆ】
2017171619.tif 000013
【表１Ｇ】
2017171619.tif 000014
【表１Ｈ】
2017171619.tif 000015
【表１Ｉ】
2017171619.tif 000016
【表１Ｊ】
2017171619.tif 000017
【表１Ｋ】
2017171619.tif 000018
【表１Ｌ】
2017171619.tif 000019
【表１Ｍ】
2017171619.tif 000020
【表１Ｎ】
2017171619.tif 000021
【表１Ｏ】
2017171619.tif 000022
【表１Ｐ】
2017171619.tif 000023
【００６３】
［１］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１）、
［２］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号２）、
［３］１−ベンジル−Ｎ−｛１−［（ベンジルカルバモイル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号３）、
［４］Ｎ−ベンジル−２−｛［１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド塩酸塩（化合物番号４）、
［５］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（化合物番号５）、
［６］１−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号６）、
［７］１−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号７）、
［８］１−（｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号８）、
［９］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物番号９）、
［１０］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物番号１０）、
［１１］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物番号１１）、
［１２］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン塩酸塩（化合物番号１２）、
［１３］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（化合物番号１３）、
［１４］Ｎ−ベンジル−２−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（化合物番号１４）、
［１５］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１５）、
［１６］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１６）、
［１７］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１７）、
［１８］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１８）、
［１９］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号１９）、
［２０］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号２０）、
［２１］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号２１）、
［２２］Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物番号２２）、
［２３］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２３）、
［２４］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド（化合物番号２４）、
［２５］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号２５）、
［２６］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号２６）、
［２７］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（化合物番号２７）、
［２８］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド（化合物番号２８）、
［２９］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（ピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド（化合物番号２９）、
［３０］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号３０）、
［３１］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号３１）、
［３２］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号３２）、
［３３］Ｎ−ベンジル−２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］アセトアミド（化合物番号３３）、
［３４］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］アセトアミド（化合物番号３４）、
［３５］Ｎ−ベンジル−２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］アセトアミド（化合物番号３５）、
［３６］３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号３６）、
［３７］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（化合物番号３７）、
［３８］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］酢酸（化合物番号３８）、
［３９］２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号３９）、
［４０］２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号４０）、
［４１］２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン（化合物番号４１）、
［４２］２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン（化合物番号４２）、
［４３］３−［４−（５−フルオロピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号４３）、
［４４］３−［４−（５−クロロピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号４４）、
［４５］１−メチル−３−［４−（５−フェニルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４５）、
［４６］１−メチル−３−［４−（４−フェニルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４６）、
［４７］１−メチル−３−［４−（６−フェノキシピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４７）、
［４８］１−メチル−３−［４−（６−フェノキシピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４８）、
［４９］２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］キノリン（化合物番号４９）、
［５０］３−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］イソキノリン（化合物番号５０）、
［５１］３−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号５１）、
［５２］１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号５２）、
［５３］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物番号５３）、
［５４］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物番号５４）、
［５５］Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物番号５５）、
［５６］Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物番号５６）、
［５７］Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物番号５７）、
［５８］２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物番号５８）、
［５９］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン（化合物番号５９）、
［６０］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン（化合物番号６０）、
［６１］２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号６１）、
［６２］３−｛４−［（３−クロロフェニル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号６２）、
［６３］１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６３）、
［６４］１−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６４）、
［６５］Ｓ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド（化合物番号６５）、
［６６］３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号６６）、
［６７］２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号６７）、
［６８］３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号６８）、
［６９］１−ベンゾイル−３−［４−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号６９）、
［７０］２−（４−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物番号７０）、
［７１］１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン（化合物番号７１）、
［７２］３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号７２）、
［７３］３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号７３）、
［７４］２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物番号７４）、
［７５］２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物番号７５）、
［７６］１−ベンジル−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号７６）、
［７７］２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号７７）、
［７８］１−ベンジル−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号７８）、
［７９］２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号７９）、
［８０］６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８０）、
［８１］５−フルオロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８１）、
［８２］３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８２）、
［８３］３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８３）、
［８４］３−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８４）、
［８５］３−［４−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８５）、
［８６］Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物番号８６）、
［８７］３−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８７）、
［８８］１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物番号８８）、
［８９］１−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１，２−ジオン（化合物番号８９）、
［９０］１−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（化合物番号９０）、
［９１］１−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（化合物番号９１）、
［９２］３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号９２）、
［９３］３−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号９３）、
［９４］Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物番号９４）、
［９５］３−［４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号９５）、
［９６］１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（化合物番号９６）、
［９７］１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（化合物番号９７）、
［９８］２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号９８）、
［９９］２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号９９）、
［１００］３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１００）、
［１０１］３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０１）、
［１０２］３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０２）、
［１０３］３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０３）、
［１０４］３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０４）、
［１０５］３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０５）、
［１０６］２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号１０６）、
［１０７］１−（ピリミジン−２−イル）−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１０７）、
［１０８］３−｛４−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０８）、
［１０９］３−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０９）、
［１１０］４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１１０）、
［１１１］１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１１１）、
［１１２］１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１１２）、
［１１３］５−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１１３）、
［１１４］６−クロロ−３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１１４）、
［１１５］３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１１５）、
［１１６］４−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１１６）、
［１１７］４−｛４−［５−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１１７）、
［１１８］３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１１８）、
［１１９］２−フルオロ−４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１１９）、
［１２０］［（２Ｓ）−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−２−イル］メタノール（化合物番号１２０）、
［１２１］［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−イル］メタノール（化合物番号１２１）、
［１２２］３−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１２２）、
［１２３］［（２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−イル］メタノール（化合物番号１２３）、
［１２４］３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１２４）、
［１２５］４−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１２５）、
［１２６］２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１２６）、
［１２７］４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１２７）、
［１２８］（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（化合物番号１２８）、
［１２９］３−［（２Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１２９）、
［１３０］３−［４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１３０）、
［１３１］３−｛４−［（ピリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１３１）、
［１３２］３−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１３２）、
［１３３］４−｛４−［６−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１３３）、
［１３４］４−（｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール（化合物番号１３４）、
［１３５］４−［４−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物番号１３５）、
［１３６］３−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１３６）、
［１３７］６−クロロ−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１３７）、
［１３８］６−クロロ−３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１３８）、
［１３９］６−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−３−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１３９）、
［１４０］２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１４０）、
［１４１］Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（化合物番号１４１）、
［１４２］Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（化合物番号１４２）、
［１４３］Ｎ−（２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物番号１４３）、
［１４４］６−クロロ−３−［（３Ｓ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１４４）、
［１４５］６−クロロ−３−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１４５）、
［１４６］２−［４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１４６）、
［１４７］２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１４７）、
［１４８］４−［４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物番号１４８）、
［１４９］４−｛４−［６−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１４９）、
［１５０］６−クロロ−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１５０）、
［１５１］２−［（２Ｒ）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１５１）、
［１５２］２−［（２Ｓ）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１５２）、
［１５３］３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物番号１５３）、
［１５４］２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン（化合物番号１５４）、
［１５５］６−クロロ−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号１５５）、
［１５６］４−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝安息香酸（化合物番号１５６）、
［１５７］２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１５７）、
［１５８］２−［（２Ｓ）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１５８）、
［１５９］２−［（３Ｓ）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物番号１５９）、
［１６０］１−（４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）ブタン−２−オール（化合物番号１６０）、
［１６１］６−クロロ−３−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１６１）、
［１６２］３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１６２）、
［１６３］２−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１６３）、
［１６４］４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アニリン（化合物番号１６４）、
［１６５］Ｎ−（４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号１６５）、
［１６６］６−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−オール（化合物番号１６６）、
［１６７］３−｛４−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１６７）、
［１６８］４−｛４−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１６８）、
［１６９］３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１６９）、
［１７０］６−クロロ−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号１７０）、
［１７１］４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１７１）、
［１７２］４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１７２）、
［１７３］１−ベンジル−７−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１７３）、
［１７４］４−［４−（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物番号１７４）、
［１７５］Ｎ−（｛１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン（化合物番号１７５）、
［１７６］Ｎ−（１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号１７６）、
［１７７］Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号１７７）、
［１７８］６−クロロ−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号１７８）、
［１７９］６−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−オール（化合物番号１７９）、
［１８０］４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物番号１８０）、
［１８２］１−［（６−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）オキシ］ブタン−２−オール（化合物番号１８２）、
［１８３］（４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メタノール（化合物番号１８３）、
［１８４］２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］酢酸（化合物番号１８４）、
［１８５］２−｛６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン（化合物番号１８５）、
［１８６］４−｛４−［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１８６）、
［１８７］４−｛４−［３−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１８７）、
［１８８］１−（４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）ブタン−２−オール（化合物番号１８８）、
［１９０］４−（４−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）フェノール（化合物番号１９０）、
［１９１］２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピリミジン（化合物番号１９１）、
［１９２］２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（化合物番号１９２）、
［１９３］２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物番号１９３）、
［１９４］４−｛４−［１−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物番号１９４）、
［１９５］２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピリミジン（化合物番号１９５）、
［１９６］５−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（化合物番号１９６）、
［１９７］２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピリミジン（化合物番号１９７）、
［１９８］１−（ピリミジン−２−イル）−５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１９８）、
［１９９］５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１９９）、
［２００］５−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２００）、
［２０１］５−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（化合物番号２０１）、
［２０２］３−フルオロ−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２０２）、
［２０３］１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２０３）、
［２０５］５−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２０５）、
［２０６］Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号２０６）、
［２０７］４−［２−（アミノメチル）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物番号２０７）、
［２０８］１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２０８）、
［２０９］５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２０９）、
［２１０］２−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン（化合物番号２１０）、
［２１１］１−（ピリミジン−２−イル）−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２１１）、
［２１２］５−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２１２）、
［２１３］３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２１３）、
［２１４］６−クロロ−３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２１４）、
［２１５］６−クロロ−３−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２１５）、
［２１６］６−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号２１６）、
［２１７］１−（ピリミジン−２−イル）−５−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号２１７）、
［２１８］１−［４−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（化合物番号２１８）、
［２１９］Ｎ−エチル−２−［４−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（化合物番号２１９）、
［２２０］１−ベンジル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２２０）、
［２２１］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物番号２２１）、
［２２２］３−［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号２２２）、
［２２３］２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２２３）、
［２２４］１−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号２２４）、
［２２５］Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物番号２２５）、
［２２６］２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２２６）、
［２２７］３−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号２２７）、
［２２８］３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号２２８）、
［２２９］Ｎ−ベンジル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物番号２２９）、
［２３０］Ｎ−ベンジル−４−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド（化合物番号２３０）、
［２３１］３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（化合物番号２３１）、
［２３２］１−メチル−３−［４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２３２）、
［２３３］１−メチル−３−［４−（ピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号２３３）、
［２３４］１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルエタン−１−オン（化合物番号２３４）、
［２３５］１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェノキシエタン−１−オン（化合物番号２３５）、
［２３６］（２Ｅ）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（化合物番号２３６）、
［２３７］２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号２３７）、
［２３８］２−（４−クロロフェノキシ）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号２３８）、
［２３９］１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルブタン−１−オン（化合物番号２３９）、
［２４０］２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物番号２４０）、
［２４１］１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（化合物番号２４１）、
［２４２］Ｎ−ベンジル−２−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（化合物番号２４２）、
［２４３］２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物番号２４３）、
［２４４］１−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール（化合物番号２４４）、および、
［２４５］１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物番号２４５）。
【００６４】
本実施形態において使用される化合物は、より好ましくは、化合物番号１〜３、５、１５、１６、２０〜２２、２４〜２６、３０〜３５、３９、４１、４２、５１、５８〜６０、６７、７０〜７６、７８〜８４、９２〜９４、９６、９８〜１０５、１０７〜１２６、１２８、１２９、１３３〜１３５、１３７、１４０、１４３〜１６１、１６３〜１８０、１８２〜１８８、１９０、１９２〜１９４、１９８〜２００、２０３、２０５〜２１８および２３２の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して強い抑制効果を有する。
【００６５】
本実施形態において使用される化合物は、特に好ましくは、化合物番号２６、７３、１０２、１０３、１０８、１１０、１１３、１１４、１１６〜１１８、１３３、１３５、１４０、１４６〜１４９、１５４、１６０、１６１、１６７〜１６９、１７３〜１７５、１７８〜１８０、１８７、１９０、１９９、２００、２０３、２０７、２０８、２１０および２１３の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して特に強い抑制効果を有する。
【００６６】
化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）と同様に、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。または、市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。
【００６７】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記特定の化合物を含んでなるものの他、上記化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
【００６８】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）として上記特定の化合物を用いる以外は、第一の実施形態のアミロイド線維形成抑制剤と同様にして調製されてよい。なお、化合物１〜５、９、１０、１３〜３９、４１、４３〜５８、６０〜６２、６６〜７３、７５〜８７、８９、９１〜１９０、１９２〜１９４、１９８〜２００、２０２〜２１０、２１２〜２３４および２３７〜２４５は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物である。化合物６〜８、１１、１２、４０、４２、５９、６３〜６５、７４、８８、９０、１９１、１９５〜１９７、２０１、２１１および２３５〜２３６は、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する化合物であり、化合物（Ｉ）に代えて用いることができる。
【００６９】
本発明は、第三の実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬である。本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくは化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物から選ばれる、単独または２以上の混合物を含んでなるアミロイド線維形成抑制剤と、任意の成分とを含有する。ここでいう任意の成分は、通常の医薬品成分であってよく、通常用いられている各種形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤などとして調製される。また、本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、任意の成分として、神経変性疾患の治療または予防のための他の有効成分をさらに含有してもよい。
【００７０】
本実施形態において、「治療」とは、神経変性疾患に罹患した動物において、その疾患の病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、その疾患を完全に治癒することのみならず、その疾患の諸症状を緩和することをも含む。また、「予防」とは、神経変性疾患に罹患するおそれのある動物において、その疾患の罹患を未然に防ぐことを意味する。
【００７１】
本実施形態において、「神経変性疾患」とは、Ａβの凝集およびアミロイド線維の形成と関連する（もしくはそれに起因する）神経組織の変性を伴う疾患全般を意味する。神経変性疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、脳アミロイド血管症、ハンチントン病などが挙げられる。
【００７２】
本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる神経変性疾患は、好ましくはアルツハイマー病である。「アルツハイマー病」には、いわゆるアルツハイマー病（孤発性アルツハイマー病）の他、家族性（遺伝性）アルツハイマー病も包含される。
【００７３】
本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【００７４】
本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、アミロイド線維の形成と関連する神経変性疾患の根本的な治療または予防のために有用である。
【００７５】
本発明は、第四の実施形態によれば、化合物番号１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
【００７６】
本実施形態の化合物は、好ましくは、化合物番号１〜４、６〜８、１１、１２、１４〜３５、３７、３８、４０〜６５、６９〜７６、７８〜８７、８９〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２１７の化合物からなる群から選択される。
【００７７】
本実施形態の化合物は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
【００７８】
本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
【００７９】
本実施形態による化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
【実施例】
【００８０】
以下に実施例を挙げ、本発明についてさらに説明する。なお、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００８１】
＜１．アミロイド線維の形成を抑制する化合物のスクリーニング＞
ＧＡβを特異的に認識し、アミロイド線維の形成を抑制する化合物を見出すために、分子ドッキングシミュレーションプログラムＤＯＣＫ４（ｈｔｔｐ：／／ｄｏｃｋ．ｃｏｍｐｂｉｏ．ｕｃｓｆ．ｅｄｕ／）によるバーチャルスクリーニングを行った。バーチャルスクリーニングを行うにあたり、最初に分子動力学シミュレーションによるＧＡβ複合体モデルの構築を行った。ＧＭ１分子の中で、Ａβとの結合に関与すると考えられる糖鎖領域について分子軌道計算に基づいた構造最適化を施し、各原子に対して部分電荷を割り当てた。これらの最適化構造の各原子の３次元座標データおよび部分電荷の値を、ＡＭＢＥＲで用いられる経験的力場のｆｆ９９パラメータセットの中に取り込み、水分子を配置した分子系の中で５ｎｓの分子動力学計算を実施した。ＧＭ１の糖鎖領域についての分子動力学計算を行い、トラジェクトリポーズをサンプリングした。得られたトラジェクトリポーズを用いて、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋに登録されたＡβ４０の立体構造（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＡＭＬ）とのドッキングを行った。ドッキングの結果、２００万個のドッキングポーズが得られた。この中から、構造的に歪みが少なく最もエネルギー的に安定なドッキングポーズを抽出し、ＧＡβの原子モデルとした。このＧＡβの原子モデルを初期構造として、２０ｎｓの分子動力学計算を実施し、Ａβの主鎖Ｃα原子の位置情報に基づいて構造クラスタリングを実施し、得られた代表構造の中から化合物の結合するポケットに有望なものを抽出した。
【００８２】
一方、抗ＧＡβモノクローナル抗体である４３９６Ｃ抗体（長寿研・柳澤ら、特許第４１０２８５０号）は、ＧＡβを特異的に認識して結合し、アミロイド線維の形成を抑制する抗体として初めて確立されたものである。一般に、抗体のＣＤＲ−Ｈ３領域が抗原結合性に主に寄与し、標的抗原に応じてそのアミノ酸配列が最も大きく変化する領域であることから、上記４３９６Ｃ抗体のＣＤＲ−Ｈ３領域について重点的に立体構造のサンプリングを行い、多数のコンフォーマーを発生させた。広いコンフォーメーション空間を網羅する構造をクラスタリングし、限られたクラスターを代表する構造モデルを抽出した。これを初期構造として用いて、分子動力学計算により、水中においてエネルギー的に安定かつ高頻度で発生する構造を取得し、上で得られたＧＡβ複合体モデルとドッキングさせることにより、ＧＡβ−４３９６Ｃ抗体の３者複合体モデルを作成した。このモデルによると、４３９６Ｃ抗体のＴｒｐ１２１は、ＡβのＰｈｅ１９からかなり近い位置にあり、芳香族性のスタッキング相互作用を形成する可能性が十分にあることが示された。このドッキングモデルに基づいて、ＧＡβと４３９６Ｃ抗体との相互作用に重要であるＣＤＲ−Ｈ３領域のβターン構造を検討した結果、βターンの先端に位置するＡｓｎ１２０、Ｔｒｐ１２１、Ｖａｌ１２２が、ＧＡβの認識に極めて重要であることが結論づけられた。この結果に基づいて、アミロイド線維の形成を抑制する低分子化合物の母核になり得るスキャフォールドを抽出した。
【００８３】
ナミキ商事株式会社およびキシダ化学株式会社から提供される合計９００万個あまりの化合物からなる市販化合物ライブラリから、ドラッグライクネス・フィルタリングによって薬として好ましくない化合物を除外し、さらに、フィンガープリントを用いてクラスタリングされたグループから代表構造を抽出することにより、約５０万構造からなる市販化合物ライブラリを作成した。この市販化合物ライブラリに対して、上で抽出したスキャフォールドをクエリとして用い、類似構造検索を実施した。構造検索のためのフィンガープリントには、ＭＡＣＣＳ、Ｌｉｎｇｏ、Ｃｉｒｃｕｌａｒ、Ｐａｔｈ、Ｔｒｅｅの各フィンガープリントを用いた。上記５種類のフィンガープリントのうち、ＭＡＣＣＳフィンガープリントによる検索の結果、類似度が０．８以上で４，３４４個、０．９以上で１，２２０個の化合物がヒットした。他のフィンガープリントでは、化合物はヒットしなかった。ＭＡＣＣＳフィンガープリントでヒット化合物の中から、Ｔｒｐの側鎖に類似した芳香族性の置換基を持つ化合物を選択し、５４２個の化合物を抽出した。続いて、各化合物の２次元構造から、幾何異性体、光学異性体を含む複数のコンフォーメーションを発生させ、三次元の構造座標に変換し、ＧＡβに対するドッキングを実施した。それぞれのドッキングポーズから、Ｐｈｅ１９と芳香族性のスタッキングを形成するためのファーマコフォアを満たす化合物を選択し、２９９個までに絞り込んだ。さらに、各化合物の構造を目視によりチェックし、構造的に偏らないように１８５個の化合物を選んだ。選択された化合物をＧＡβ複合体構造にドッキングして作成したモデルでは、化合物が４３９６Ｃ抗体のＣＤＲ−Ｈ３領域のβターン構造をミミックし、４３９６Ｃ抗体と同様に、Ｐｈｅ１９と芳香族性のスタッキング相互作用を形成していることが確認できた。
【００８４】
上記により市販化合物から絞り込まれた化合物について、後述するインビトロの再現系において、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した。その結果、一連のヒット化合物群に含まれるものの中で最も優先度の高いヒット化合物として、下記の一般式（Ｉ）：
【化７】
2017171619.tif 000024
で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが示唆された。その後、阻害活性を有した化合物の類似（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）検索を行い、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した結果、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが明らかになった。
【００８５】
＜２．市販化合物の選択（化合物５、９、１０、１３、３６、３９、６６〜６８、７７、８８および２１８〜２４５）＞
一般式（Ｉ）で表される構造を有する市販化合物、または、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する市販化合物は、主にＥｎａｍｉｎｅ社、ＵＯＲＳＹ社、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社などより購入した。
【００８６】
＜３．新規化合物の合成（化合物１〜４、６〜８、１１、１２、１４〜３５、３７、３８、４０〜６５、６９〜７６、７８〜８７、８９〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２１７）＞
次いで、上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する新規化合物の合成を行った。使用機器および測定条件などは下記のものを採用した。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅまたはＢｒｕｋｅｒ  Ｖａｒｉａｎ（４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、または６００ＭＨｚ）を使用して測定した。ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として使用した。
【００８８】
ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極型質量分析計ＬＣＭＳ−２０１０（島津製作所）（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（３．０×３０ｍｍ，２．２μｍ））を用いて、ＥＳＩ（＋）イオンモードまたはＡＰＣＩ（＋）イオンモードおよび（−）イオンモードにて行った。流速条件：０．３〜０．８ｍＬ／分、取得時間：３〜５分、検出波長：２２０ｎｍ、オーブン温度：４０〜５０℃。
【００８９】
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣは以下の条件にて行った。シリカゲルカラム：Ｆｕｊｉ  Ｃ１８（３００×２５）、ＹＭＣ  ２５０×２０；波長：２２０ｎｍ；移動層Ａ：アセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）；移動層Ｂ：水；流速条件：２５ｍＬ／分、注入量：２ｍＬ、ランタイム：２０分；平衡化時間：３分。
【００９０】
以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル
ＢｎＢｒ：臭化ベンジル
ＢｎＮＨ２：ベンジルアミン
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｃｕ（ＯＡｃ）２：酢酸銅
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＭＳ  ４Ａ：モレキュラーシーブス４Ａ
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＭＷ：マイクロウェーブ
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）
【００９１】
≪１−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物６）の合成≫
【化８】
2017171619.tif 000025
【００９２】
（６−１）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物６−１）の合成
インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．５５ｇ）を−５℃でゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した後再び−５℃とし、エチル−２−ブロモアセテート（１．０ｇ）を加え、室温で４０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、塩酸−酢酸エチル溶液（５％）で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１．３ｇを粗生成物として得た。
【００９３】
（６−２）エチル２−［３−（プロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート（化合物６−２）の合成
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）、プロパン−１−アミン（９５ｍｇ）、ＥＤＣ（４０３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２８４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、エタノールによる再結晶により精製し、エチル２−［３−（プロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート４４６ｍｇ（収率９８％）を得た。
【００９４】
（６−３）２−［３−（プロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸（化合物６−３）の合成
エチル２−［３−（プロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート（４４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）／水（２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１２６ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた水層に５％塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって２−［３−（プロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸３３２ｍｇ（収率８５％）を得た。
【００９５】
（６−４）１−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物６）の合成
２−［３−（プロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸（１２２ｍｇ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（６７ｍｇ）、ＥＤＣ（１１７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、エタノールにより再結晶することで１−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド８４ｍｇ（収率３０％）を得た。
【００９６】
上記と同様の方法により、化合物７および８を合成した。
【００９７】
≪Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物１５）の合成≫
【化９】
2017171619.tif 000026
【００９８】
（１５−１）Ｎ−ベンジル−２−ブロモアセトアミド（化合物１５−１）の合成
フェニルメタナミン（６．４２ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２．４２ｇ）を加え０℃に氷冷した後、２−ブロモアセチルブロミド（１２ｇ）をゆっくりと滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、得られた結晶を水で洗浄し乾燥させることで、Ｎ−ベンジル−２−ブロモアセトアミド１２ｇ（収率８８％）を得た。
【００９９】
（１５−２）Ｎ−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド・２塩酸塩（化合物１５−２）の合成
Ｎ−ベンジル−２−ブロモアセトアミド（８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレート（６．８８ｇ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．２ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）を加え濾過した。得られた結晶を水で洗浄し乾燥させることで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（ベンジルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート９．７ｇ（収率８３％）を得た。得られた結晶をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ塩酸酢酸溶液（３０ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによってＮ−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド・２塩酸塩８ｇ（収率９３％）を得た。
【０１００】
（１５−３）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１５−３）の合成
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４８３ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（２６４ｍｇ）を加えた後、室温で２０分間撹拌した後、２−クロロベンジルブロミド（６４６ｍｇ）を滴下し室温で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を酸性とし、得られた結晶をろ取することで１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８００ｍｇ（収率９３％）を得た。
【０１０１】
（１５−４）Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物１５）の合成
Ｎ−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド・２塩酸塩（３０６ｍｇ）  および１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２８５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、Ｎ−ベンジル−２−（４−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミド３２０ｍｇ（収率６４％）を得た。
【０１０２】
上記と同様の方法により、化合物２〜４、１１、１２、１４、１６〜２２、７０、１４６および１７３を合成した。
【０１０３】
≪１−メチル−３−［４−（５−フェニルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物４５）の合成≫
【化１０】
2017171619.tif 000027
【０１０４】
（４５−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５−１）の合成
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６ｇ）、ＥＤＣ（８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することでｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート８．７ｇ（収率８９％）を得た。
【０１０５】
（４５−２）（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物４５−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１カルボキシレート（８．７ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）および塩酸（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによって（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン６ｇ（収率９７％）を得た。
【０１０６】
（４５−３）メチル  ５−フェニルピコリネート（化合物４５−３）の合成
メチル  ５−ブロモピコリネート（２５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に  酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）、炭酸セシウム（１ｇ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（４０ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することでメチル  ５−フェニルピコリネート１２０ｍｇ（収率４９％）を得た。
【０１０７】
（４５−４）５−フェニルピコリン酸（化合物４５−４）の合成
メチル  ５−フェニルピコリネート（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１００ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた水層を塩酸を用いてｐＨ＝６とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって５−フェニルピコリン酸１００ｍｇ（収率８９％）を得た。
【０１０８】
（４５−５）１−メチル−３−［４−（５−フェニルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物４５）の合成
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（１４０ｍｇ）、５−フェニルピコリン酸（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ）、ＥＤＣ（１３０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することによって、１−メチル−３−［４−（５−フェニルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール８０ｍｇ（収率３３％）を得た。
【０１０９】
上記と同様の方法により、化合物４０〜４４、４６〜５２、５９、６３および６４を合成した。
【０１１０】
≪Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物５４）の合成≫
【化１１】
2017171619.tif 000028
【０１１１】
（５４−１）３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール（化合物５４−１）の合成
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２３８ｍｇ）を加え、原料が消失するまで撹拌した後、ピペラジン（４３０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）により精製し、３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール２２９ｍｇ（収率１００％）を得た。
【０１１２】
（５４−２）Ｎ−ベンジル−２−ブロモプロパンアミド（化合物５４−２）の合成
フェニルメタンアミン（３２１ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、２−ブロモプロパノイルクロリド（５２３ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモプロパンアミド６０５ｍｇ（収率８３％）を得た。
【０１１３】
（５４−３）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物５４）の合成
Ｎ−ベンジル−２−ブロモプロパンアミド（２４２ｍｇ）、３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール（２２９ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、加熱還流下１８時間撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド５０ｍｇ（収率１３％）を得た。
【０１１４】
上記と同様の方法により、化合物３７、５７および６２を合成した。
【０１１５】
≪Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物５６）の合成≫
【化１２】
2017171619.tif 000029
【０１１６】
（５６−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５６−１）の合成
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６ｇ）、ＥＤＣ（８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート８．７ｇ（収率８９％）を得た。
【０１１７】
（５６−２）（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物５６−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１カルボキシレート（８．７ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）および塩酸（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによって（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン６ｇ（収率９７％）を得た。
【０１１８】
（５６−３）メチル  ２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパネート（化合物５６−３）の合成
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（１．０ｇ）およびメチル  ２−ブロモプロパネート（１．４ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ）を加え、加熱還流下１８時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル）により精製し、メチル  ２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパネート５００ｍｇ（収率３７％）を得た。
【０１１９】
（５６−４）２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸と塩化ナトリウム（化合物５６−４）の合成
メチル  ２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパネート（５００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２４３ｍｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、濃塩酸を用いてｐＨ４−５とし、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を濃縮し、２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸と塩化ナトリウムの混合物１．００ｇを得た。
【０１２０】
（５６−５）Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物５６）の合成
２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸と塩化ナトリウム（１２０ｍｇ）、４−（アミノメチル）フェノール（４７ｍｇ）、ＥＤＣ（８８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ）およびＨＯＢｔ（６２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール）により精製することで、Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド４５ｍｇ（収率２８％）を得た。
【０１２１】
上記と同様の方法により、化合物５３および５５を合成した。
【０１２２】
≪２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン（化合物６０）の合成≫
【化１３】
2017171619.tif 000030
【０１２３】
（６０−１）１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物６０−１）の合成
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２．５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１．４ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した後、ベンジルブロミド２．０ｍＬ）を滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた結晶を、エタノールで洗浄することで１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２．８ｇ（収率７２％）を得た。
【０１２４】
（６０−２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６０−２）の合成
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）、ＥＤＣ（１．４ｇ）、ＨＯＢｔ（１．０ｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート１．５ｇ（収率６６％）を得た。
【０１２５】
（６０−３）１−ベンジル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール（化合物６０−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって１−ベンジル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ（収率８８％）を得た。
【０１２６】
（６０−４）２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン（化合物６０−４）の合成
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え０℃に氷冷した後、２−ブロモアセチルブロミド（０．４ｍＬ）を滴下した後、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン２８１ｍｇ（収率４７％）を得た。
【０１２７】
（６０−５）２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン（化合物６０）の合成
１−ベンジル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン（９１ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−オン４２ｍｇ（収率２９％）を得た。
【０１２８】
上記と同様の方法により、化合物１、２３〜３５、３８、５８、６５、６９および７８を合成した。
【０１２９】
≪２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物７４）の合成≫
【化１４】
2017171619.tif 000031
【０１３０】
（７４−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７４−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ）および２−（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（３．８ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することでｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート６．７ｇを粗生成物として得た。
【０１３１】
（７４−２）２−（４−クロロフェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物７４−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．７ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することで得られた残渣を、エタノールによる再結晶により精製することで２−（４−クロロフェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン３．７ｇ（収率７７％）を得た。
【０１３２】
（７４−３）２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物７４）の合成
２−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２００ｍｇ）、２−（４−クロロフェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１５４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶することで２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン２２０ｍｇ（収率６７％）を得た。
【０１３３】
≪６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８０）の合成≫
【化１５】
2017171619.tif 000032
【０１３４】
（８０−１）１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（化合物８０−１）の合成
６−クロロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（９．３ｍＬ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン９．０ｇを粗生成物として得た。
【０１３５】
（８０−２）６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物８０−２）の合成
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（９．０ｇ）に４Ｍ水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、加熱還流下３．５時間撹拌した。反応液を０℃に氷冷後、濃塩酸を加え酸性とし、析出した固体をヘキサンおよび酢酸エチルで濾過し、洗浄することにより、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸５．４ｇ（収率８４％）を得た。
【０１３６】
（８０−３）６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物８０−３）の合成
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２４３ｍｇ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（２３８ｍｇ）、ＥＤＣ（３０９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２１８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール４７０ｍｇを粗生成物として得た。
【０１３７】
（８０−４）６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８０）の合成
６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（７４ｍｇ）を加え、１３０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、６−クロロ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１２２ｍｇ（収率５１％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１３８】
上記と同様の方法により、化合物８１、１１４および１１５を合成した。
【０１３９】
≪３−［４−（４メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８２）の合成≫
【化１６】
2017171619.tif 000033
【０１４０】
（８２−１）７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８２−１）の合成
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ）、２−クロロピリミジン（３５３ｍｇ）、炭酸カリウム（５７３ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ）に、窒素雰囲気下、トルエン（６０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）を加え、１００℃で２２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール２２０ｍｇ（収率５５％）を得た。
【０１４１】
（８２−２）７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物８２−２）の合成
７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２１８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取することで２，２，２−トリフルオロ−１−［７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン２４５ｍｇを粗生成物として得た。得られた粗生成物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２１７ｍｇ（収率８１％）を得た。
【０１４２】
（８２−３）３−［４−（４メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８２）の合成
７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（６６ｍｇ）、ＥＤＣ（６３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［４−（４メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール７３ｍｇ（収率７０％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１４３】
≪３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８３）の合成≫
【化１７】
2017171619.tif 000034
【０１４４】
（８３−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物８３−１）の合成
インドール−３−カルボン酸（９０２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）、ＥＤＣ（１．２ｇ）、ＨＯＢｔ（８３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによってｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート１．８ｇを粗生成物として得た。
【０１４５】
（８３−２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物８３−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２４６ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（７６７ｍｇ）を加え、１３０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによってｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート２．２ｇを粗生成物として得た。
【０１４６】
（８３−３）３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８３−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ）のジクロロメタン（５．６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１．５ｇを粗生成物として得た。
【０１４７】
（８３−４）３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８３）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９２ｍｇ）、（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロライド（７６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−｛４−［（４−クロロフェニル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール８０ｍｇ（収率５４％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１４８】
上記と同様の方法により、化合物６１、８４〜８７、９２、９４、９５および１３０〜１３２を合成した。
【０１４９】
≪３−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物９３）の合成≫
【化１８】
2017171619.tif 000035
【０１５０】
化合物８３−１〜８３−３は、上記（８３−１）〜（８３−３）と同様の手順により合成した。
【０１５１】
（９３−１）３−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物９３）の合成
３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４．５ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．５ｍｇ）に窒素気流下トルエン（３ｍＬ）を加え、２−ブロモ−５−メトキシピリジン（０．０５ｍＬ）を滴下し、１００℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール３７ｍｇ（収率３０％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１５２】
≪２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物１０６）の合成≫
【化１９】
2017171619.tif 000036
【０１５３】
化合物８３−１は、上記（８３−１）と同様の手順により合成した。
【０１５４】
（１０６−１）３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール（化合物１０６−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することにより３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドールを粗生成物として得た。
【０１５５】
（１０６−２）３，６−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（化合物１０６−２）の合成
２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、濃硝酸（１５ｍＬ）を加え、１５℃で３時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸で洗浄することにより、３，６−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを粗生成物として得た。
【０１５６】
（１０６−３）１，４−ジメトキシ−２−ニトロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼン（化合物１０６−３）の合成
３，６−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１６．０ｇ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、ニトロメタン（２０ｍＬ）およびアンモニウムアセテート（１１．７ｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、得られた結晶をろ取し、２−プロパノールで洗浄し乾燥することにより、１，４−ジメトキシ−２−ニトロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼン９．６ｇ（収率５０％）を得た。
【０１５７】
（１０６−４）４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（化合物１０６−４）の合成
１，４−ジメトキシ−２−ニトロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼン（６．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２ｇ）および酢酸（４．２ｍＬ）を加え、水素を１５０ｐｓｉで加え５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、濾過して得られた溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール２．９ｇ（収率６３％）を得た。
【０１５８】
（１０６−５）メチル  ２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテート（化合物１０６−５）の合成
４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）溶液に、０℃に氷冷下、オキサリルクロリド（２．７ｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、ナトリウムメトキシド（０．９ｇ）を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、ｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、メチル  ２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテート１．１ｇ（収率０％）を得た。
【０１５９】
（１０６−６）メチル  ２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（化合物１０６−６）の合成
メチル  ２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテート（１．１ｇ）のジオキサン−水（５０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１ｇ）および次亜リン酸ナトリウム一水和物（２．９ｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、メチル  ２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート０．６ｇ（収率６０％）で得た。
【０１６０】
（１０６−７）２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（化合物１０６−７）の合成
メチル  ２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．６ｇ）のメタノール−水（３０ｍＬ−３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．２ｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、３０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、ｐＨ６に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸０．５ｇ（収率８７％）を得た。
【０１６１】
（１０６−８）２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（化合物１０６）の合成
２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．３５ｇ）および３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール（０．４３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．７４ｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、分取ＨＰＬＣで精製することにより、２−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン０．０７ｇ（収率１１％）を得た。
【０１６２】
上記と同様の方法により、化合物９６〜９９を合成した。
【０１６３】
≪３−｛４−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１０８）の合成≫
【化２０】
2017171619.tif 000037
【０１６４】
（１０８−１）１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１０８−１）の合成
インドール−３−カルボン酸（８．０ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４．４ｇ）を氷冷下でゆっくりと加え、氷冷下で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（６．３ｇ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。得られた水層を濃塩酸で酸性とし、室温で３０分間撹拌した後、得られた固体をろ取し、水で洗浄することで、１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１１．５ｇ（収率９６％）を得た。
【０１６５】
（１０８−２）４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１０８−２）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４７８ｍｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（３５６ｍｇ）、およびＤＭＴ−ＭＭ（８３０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール７５０ｍｇ（収率９５％）を得た。
【０１６６】
（１０８−３）３−｛４−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１０８）の合成
４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（７０ｍｇ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を０℃に氷冷後、ブロモフルオロエタン（２９ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を分取ＨＰＬＣより精製し、３−｛４−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール３０ｍｇ（収率３９％）を得た。
【０１６７】
上記と同様の方法により、化合物１４３、１６０、１６５、１６７、１８２、１８８および２１５を合成した。
【０１６８】
≪５−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−４メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１１３）の合成≫
【化２１】
2017171619.tif 000038
【０１６９】
（１１３−１）２，２，２トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（化合物１１３−１）の合成
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（６７６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過し水で洗浄することによって、２，２，２トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン１．６ｇを粗生成物として得た。
【０１７０】
（１１３−２）５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１１３−２）の合成
２，２，２トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（１．６ｇ）に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸７８５ｍｇ（収率８８％）を得た。
【０１７１】
（１１３−３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１３−３）の合成
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４６６ｍｇ）、ＥＤＣ（６３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４４６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート８７０ｍｇを粗生成物として得た。
【０１７２】
（１１３−４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−フルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１３−４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１１０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（３４４ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート１．０ｇを粗生成物として得た。
【０１７３】
（１１３−５）５−フルオロ  ３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１１３−５）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって５−フルオロ  ３−（ピペラジン−１−カルボニルｌ）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール７５０ｍｇを粗生成物として得た。
【０１７４】
（１１３−６）５−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−４メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１１３）の合成
５−フルオロ  ３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１６３ｍｇ）、酢酸ジパラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７ｍｇ）に、窒素気流下トルエン（２ｍＬ）を加え、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（０．０７ｍＬ）を滴下し、１００℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、５−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−４メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール７．６ｍｇ（収率３％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１７５】
上記と同様の方法により、化合物２１６を合成した。
【０１７６】
≪４−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１１６）の合成≫
【化２２】
2017171619.tif 000039
【０１７７】
化合物８０−１および８０−２は、上記（８０−１）および（８０−２）と同様の手順により合成した。
【０１７８】
（１１６−１）６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１１６−１）の合成
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４５０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（６４４ｍｇ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を濃塩酸で酸性とし、室温で３０分間撹拌した後、得られた固体をろ取し、水で洗浄することにより、６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１．２ｇ（収率８９％）を得た。
【０１７９】
（１１６−２）４−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１１６）の合成
６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（８４６ｍｇ）、およびＤＭＴ−ＭＭ（１．５ｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノー１．６ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１８０】
上記と同様の方法により、化合物１１７、１３３、１４０および１４９を合成した。
【０１８１】
≪３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１１８）の合成≫
【化２３】
2017171619.tif 000040
【０１８２】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０１８３】
（１１８−１）１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１１８−１）の合成
ピペラジン（４７４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１４３ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６９ｍｇ）に窒素気流下トルエンを加え、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（０．６４ｍＬ）を滴下し、加熱還流下１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルによりセライト濾過し、得られたろ液を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を水酸化ナトリウムにより塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン７１３ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１８４】
（１１８−２）３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１１８）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１９１ｍｇ）、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン（１６８ｍｇ）、ＥＤＣ（１９２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール２７１ｍｇ（収率７７％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１８５】
上記と同様の方法により、化合物１０７、１２０〜１２３、１２９、１４４および２１７を合成した。
【０１８６】
≪２−フルオロ−４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１１９）の合成≫
【化２４】
2017171619.tif 000041
【０１８７】
化合物１０８−１、１１８−１および１１８は、上記（１０８−１）、（１１８−１）および（１１８−２）と同様の手順により合成した。
【０１８８】
（１１９−１）２−フルオロ−４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１１９）の合成
３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５６ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（１．９ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温まで上昇させ１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２−フルオロ−４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール５０ｍｇ（収率３３％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０１８９】
≪３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１２４）の合成≫
【化２５】
2017171619.tif 000042
【０１９０】
（１２４−１）２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１２４−１）の合成
２−メチル−１Ｈ−インドール（１．３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（１．４ｇ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール２．３ｇを粗生成物として得た。
【０１９１】
（１２４−２）２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（化合物１２４−２）の合成
２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２．３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン３．０ｇを成生物として得た。
【０１９２】
（１２４−３）２メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１２４−３）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタン−１−オン（３．０ｇ）に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応液を０℃に氷冷後、ジクロロメタンで抽出した後、得られた水層に濃塩酸を加え酸性とし、クロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をジクロロメタンで濾過及び洗浄することで２メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８４０ｍｇ（収率２２％）を得た。
【０１９３】
（１２４−４）３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１２４）の合成
２メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９９ｍｇ）、１−（４クロロフェニル）ピペラジン・塩酸塩（１１９ｍｇ）、ＥＤＣ（９７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、室温で４０時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１５３ｍｇ（収率９１％）を得た。得られた化合物は、ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶を行った。
【０１９４】
上記と同様の方法により、化合物８９〜９１を合成した。
【０１９５】
≪４−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１２５）の合成≫
【化２６】
2017171619.tif 000043
【０１９６】
化合物１２４−１〜１２４−３は、上記（１２４−１）〜（１２４−３）と同様の手順により合成した。
【０１９７】
（１２５−１）４−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１２５）の合成
２メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７６  ｍｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（７０ｍｇ）、およびＤＭＴ−ＭＭ（１２５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール９９ｍｇ（収率８０％）を得た。得られた化合物は、ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶を行った。
【０１９８】
≪（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（化合物１２８）の合成≫
【化２７】
2017171619.tif 000044
【０１９９】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２００】
（１２８−１）１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物１２８−１）の合成
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｒ）−ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３８３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４２ｍｇ）に窒素気流下トルエンを加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルによりセライト濾過した後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート２４０ｍｇ（収率３４％）を得た。
【０２０１】
（１２８−２）メチル（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物１２８−２）の合成
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することで、メチル（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート１５７ｍｇ（収率３１％）を得た。
【０２０２】
（１２８−３）（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物１２８−３）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４３ｍｇ）、メチル（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１５７ｍｇ）、ＥＤＣ（１５３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボキシレート２９０ｍｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０２０３】
（１２８−４）（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（化合物１２８）の合成
（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）／水（２ｍｌ）溶液に水酸化リチウム・１水和物（２５２ｍｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた水層に１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エタノール）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸２２ｍｇ（収率８％）を得た。
【０２０４】
≪４−（｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール（化合物１３４）の合成≫
【化２８】
2017171619.tif 000045
【０２０５】
化合物８３−１〜８３−３は、上記（８３−１）〜（８３−３）と同様の手順により合成した。
【０２０６】
（１３４−１）３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３４−１）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９２ｍｇ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で４８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール９８ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０２０７】
（１３４−２）４−（｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール（化合物１３４）の合成
３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．１ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−（｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール４ｍｇ（収率２９％）を得た。
【０２０８】
≪３−［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３６）の合成≫
【化２９】
2017171619.tif 000046
【０２０９】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２１０】
（１３６−１）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１３６−１）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７１８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ）、ＥＤＣ（７４７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５２７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによってｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート１．３ｇを粗生成物として得た。
【０２１１】
（１３６−２）３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３６−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エタノール）により精製し、３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０２１２】
（１３６−３）３−［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３６）の合成
３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９６ｍｇ）および２−クロロピリミジン（３４ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、加熱還流下２３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール６３ｍｇ（収率５３％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０２１３】
上記と同様の方法により、化合物１３９を合成した。
【０２１４】
≪６−クロロ−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３７）の合成≫
【化３０】
2017171619.tif 000047
【０２１５】
化合物８０−１、８０−２および１１６−１は、上記（８０−１）、（８０−２）および（１１６−１）と同様の手順により合成した。
【０２１６】
（１３７−１）６−クロロ−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３７）の合成
６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８２ｍｇ）、１−フェニルピペラジン（４９ｍｇ）、ＥＤＣ（６３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、６−クロロ−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１０６ｍｇ（収率８５％）を得た。得られた化合物は、ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶を行った。
【０２１７】
上記と同様の方法により、化合物１３８、１４５、１５０、１５４〜１５６、１６１、１７０、１７８、１８５、２１１および２１４を合成した。
【０２１８】
≪Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４１）の合成≫
【化３１】
2017171619.tif 000048
【０２１９】
化合物１５−１、１５−２および１２４−１〜１２４−３は、上記（１５−１）、（１５−２）および（１２４−１）〜（１２４−３）と同様の手順により合成した。
【０２２０】
（１４１−１）Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４１）の合成
２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７６ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（６８ｍｇ）、ＥＤＣ（７５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール）により精製し、Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド９９ｍｇ（収率７１％）を得た。
【０２２１】
上記と同様の方法により、化合物７１、７５、１４２、１５１、１５２、１５８、１５９、１６２および１６９を合成した。
【０２２２】
≪２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物１４７）の合成≫
【化３２】
2017171619.tif 000049
【０２２３】
化合物８０−１、８０−２および１１６−１は、上記（８０−１）、（８０−２）および（１１６−１）と同様の手順により合成した。
【０２２４】
（１４７−１）（４−クロロフェニル）メチル  ２−（ピペラジン−１イル）アセテート（化合物１４７−１）の合成
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸（５００ｍｇ）、（４−クロロフェニル）メタンアミン（０．２７ｍＬ）、ＥＤＣ（４２０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによってｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２オキソエチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート８１２ｍｇを粗生成物として得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２オキソエチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（８１２ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって（４−クロロフェニル）メチル  ２−（ピペラジン−１イル）アセテート３８４ｍｇ（収率７３％）を得た。
【０２２５】
（１４７−２）２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド（化合物１４７）の合成
６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８３ｍｇ）、（４−クロロフェニル）メチル  ２−（ピペラジン−１イル）アセテート（８０ｍｇ）、ＥＤＣ（７５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、室温で４８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２−｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド１２９ｍｇ（収率８２％）を得た。得られた化合物は、ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶を行った。
【０２２６】
上記と同様の方法により、化合物１５７を合成した。
【０２２７】
≪３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物１５３）の合成≫
【化３３】
2017171619.tif 000050
【０２２８】
（１５３−１）３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物１５３−１）の合成
６−シアノ−１Ｈ−インドール（７１１ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルクロリド（２．８ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１．４ｇを粗生成物として得た。
【０２２９】
（１５３−２）メチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（化合物１５３−２）の合成
３−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１．４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（９６ｍｇ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによってメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート１．０ｇを粗生成物として得た。
【０２３０】
（１５３−３）メチル  ６−シアノ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（化合物１５３−３）の合成
６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２２０ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（６３０ｍｇ）を加え、１２０℃で４時間撹拌した。反応液を０℃まで氷冷後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、得られた固体をろ取し、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液で洗浄することで、メチル  ６−シアノ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート８４５ｍｇ（収率６０％）を得た。
【０２３１】
（１５３−４）６−シアノ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１５３−４）の合成
メチル  ６−シアノ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（８４５ｍｇ）のＴＨＦ（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム・一水和物（５０２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を濃塩酸で酸性とし、得られた固体をろ取し、水で洗浄することで６−シアノ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸６００ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０２３２】
（１５３−５）３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物１５３）の合成
６−シアノ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１３２ｍｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（８９ｍｇ）およびＤＭＴ−ＭＭ（２０８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル８６ｍｇ（収率４１％）を得た。得られた化合物は、エタノールおよびヘキサンにより再結晶を行った。
【０２３３】
≪６−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−オール（化合物１６６）の合成≫
【化３４】
2017171619.tif 000051
【０２３４】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２３５】
（１６６−１）５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（化合物１６６−１）の合成
６−クロロピリジン−３−オール（１．０ｇ）、臭化ベンジル（１．５ｇ）、および炭酸カリウム（２．４ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１８時間撹拌した。反応液を濾過した後、得られた濾液の溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン１．３ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０２３６】
（１６６−２）１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン（化合物１６６−２）の合成
５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（１．３ｇ）、ピペラジン（９８２ｍｇ）、酢酸ジパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１６３ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７６ｍｇ）に窒素気流下トルエン（１５ｍＬ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルによりセライト濾過した後、得られたろ液を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を水酸化ナトリウムにより塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン１．３ｇ（収率８５％）を得た。
【０２３７】
（１６６−３）３−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１６６−３）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）、１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン（１３５ｍｇ）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって３−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール２３０ｍｇを粗生成物として得た。
【０２３８】
（１６６−４）６−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−オール（化合物１６６）の合成
３−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１カルボニル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下し、６５℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、６−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−オール１５０ｍｇ（収率７５％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０２３９】
上記と同様の方法により、化合物１７９を合成した。
【０２４０】
≪４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１７１）の合成≫
【化３５】
2017171619.tif 000052
【０２４１】
（１７１−１）１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（化合物１７１−１）の合成
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２７３ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（３８９ｍｇ）を加え、１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた水層を濃塩酸で酸性とし、室温で３０分間撹拌した後、得られた固体をろ取し、水で洗浄することで１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸４２８ｍｇ（収率５８％）を得た。
【０２４２】
（１７１−２）４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１７１）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（７２ｍｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（５３ｍｇ）およびＤＭＴ−ＭＭ（１２５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール１１４ｍｇ（収率９５％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
【０２４３】
上記と同様の方法により、化合物１１０、１２７、１７２および１８３を合成した。
【０２４４】
≪４−［４−（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物１７４）の合成≫
【化３６】
2017171619.tif 000053
【０２４５】
（１７４−１）１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物１７４−１）の合成
インドール−３−カルボン酸（５００ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２６０ｍｇ）を０℃で加え、２０分間撹拌した後、ベンゾイルクロリド（０．７２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にリン酸水溶液（１Ｍ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸４１６ｍｇ（収率５１％）を得た。
【０２４６】
（１７４−２）４−［４−（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物１７４）の合成
１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１３３ｍｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（８９ｍｇ）およびＤＭＴ−ＭＭ（２０８ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、室温で４８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−［４−（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェノール１４２ｍｇ（収率６７％）を得た。
【０２４７】
上記と同様の方法により、化合物７６、１３５、１４８、１８６および１９４を合成した。
【０２４８】
≪Ｎ−（｛１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン（化合物１７５）の合成≫
【化３７】
2017171619.tif 000054
【０２４９】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２５０】
（１７５−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１７５−１）の合成
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ）、アニリン（０．２４ｇ）、ＨＡＴＵ（１．０６ｇ）、およびトリエチルアミン（０．３５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート０．５２ｇ（収率７７％）を得た。
【０２５１】
（１７５−２）Ｎ−フェニルピロリジン−２−カルボキシアミド（化合物１７５−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩酸−ジオキサン溶液（２Ｎ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで  Ｎ−フェニルピロリジン−２−カルボキシアミド０．３１ｇ（収率９５％）を得た。
【０２５２】
（１７５−３）Ｎ−［（ピロリジン−２−イル）メチル］アニリン（化合物１７５−３）の合成
Ｎ−フェニルピロリジン−２−カルボキシアミド（０．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を加え、４０℃で３０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製しＮ−［（ピロリジン−２−イル）メチル］アニリン０．２０ｇ（収率７０％）を得た。
【０２５３】
（１７５−４）Ｎ−（｛１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン（化合物１７５）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２７ｇ）、Ｎ−［（ピロリジン−２−イル）メチル］アニリン（０．２０ｇ）、ＨＡＴＵ（０．５２ｇ）、およびトリエチルアミン（０．２１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、分取ＨＰＬＣで精製することでＮ−（｛１−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン０．１５ｇ（収率３３％）を得た。
【０２５４】
≪Ｎ−（１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１７６）の合成≫
【化３８】
2017171619.tif 000055
【０２５５】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２５６】
（１７６−１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］カルバメート（化合物１７６−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−イルカルバメート（０．８ｇ）および臭化ベンゼン（０．６７ｇ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＢＩＮＡＰ（０．２７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２ｇ）および炭酸セシウム（２．８ｇ）を加え、マイクロウェーブ（１４０℃、１００Ｗ）で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄したのち溶媒を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］カルバメート０．３５ｇ（収率３１％）を得た。
【０２５７】
（１７６−２）（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタナミン（化合物１７６−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］カルバメート（０．３５ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩酸−ジオキサン溶液（２Ｎ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで、（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタナミン０．１８ｇ（収率８２％）を得た。
【０２５８】
（１７６−３）Ｎ−（１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１７６）の合成
（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタナミン（０．１８ｇ）および１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．５１ｇ）およびトリエチルアミン（０．１７ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、分取ＨＰＬＣで精製することで、Ｎ−（１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド０．１０ｇ（収率２４％）を得た。
【０２５９】
≪２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］酢酸（化合物１８４）の合成≫
【化３９】
2017171619.tif 000056
【０２６０】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２６１】
（１８４−１）Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１８４−１）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５４ｍｇ）、Ｎ１−（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジアナミン（１８０ｍｇ）、ＥＤＣ（２２２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１４２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド１６０ｍｇ（収率３９％）を得た。
【０２６２】
（１８４−２）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］アセテート（化合物１８４−２）の合成
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１８ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．０７ｍＬ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］アセテート７４ｍｇ（収率３６％）を得た。
【０２６３】
（１８４−３）２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］酢酸（化合物１８４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］アセテート（７４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた水層を１０％クエン酸水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エタノール）により精製し、２−［（４−クロロフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）アミノ］酢酸３６ｍｇ（収率５６％）を得た。
【０２６４】
≪４−｛４−［３−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１８７）の合成≫
【化４０】
2017171619.tif 000057
【０２６５】
化合物１７１−１および１７１−２は、上記（１７１−１）および（１７１−２）と同様の手順により合成した。
【０２６６】
（１８７−１）４−｛４−［３−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（化合物１８７）の合成
４−｛４−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（１１２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃に氷冷後、Ｎ−クロロスクシンイミド（４２ｍｇ）を加え、室温まで昇温させながら４８時間撹拌した。反応液を再び０℃に氷冷後、Ｎ−クロロスクシンイミド（４２ｍｇ）を加え、室温まで昇温させながら１７時間撹拌した。反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−｛４−［３−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェノール１２ｍｇ（収率１０％）を得た。
【０２６７】
≪４−（４−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）フェノール（化合物１９０）の合成≫
【化４１】
2017171619.tif 000058
【０２６８】
（１９０−１）１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１９０−１）の合成
１Ｈ−インドール（４６８ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン（５０４ｍｇ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え得られた固体をろ取し、水で洗浄することで１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール５７８ｍｇ（収率７４％）を得た。
【０２６９】
（１９０−２）１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（化合物１９０−２）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１９５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃に氷冷後、塩化ホスホリル（０．１ｍＬ）を加えた後、８０℃に加熱し１７時間撹拌した。反応液を再び０℃に氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド９８ｍｇ（収率４４％）を得た。
【０２７０】
（１９０−３）４−（４−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）フェノール（化合物１９０）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９８ｍｇ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（９４ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８７ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−（４−｛［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）フェノール６４ｍｇ（収率３８％）を得た。
【０２７１】
≪２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩（化合物１９３）の合成≫
【化４２】
2017171619.tif 000059
【０２７２】
（１９３−１）３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物１９３−１）の合成
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．６ｇ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩（２．６ｇ）、ＥＤＣ（２．５ｇ）、ＨＯＢｔ（１．８ｇ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール３．１ｇ（収率９１％）を得た。
【０２７３】
（１９３）２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩（化合物１９３）の合成
３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ）をゆっくりと加え、０℃で２０分間撹拌した後、メチル  ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（１７７ｍｇ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水稲液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、メチル  ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート１３８ｍｇ（収率２８％）を得た。
得られたメチル  ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（１３８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１３ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エタノール）により精製し、２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩３３ｍｇ（収率２２％）を得た。
【０２７４】
上記と同様の方法により、化合物１９２を合成した。
【０２７５】
≪５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１９９）の合成≫
【化４３】
2017171619.tif 000060
【０２７６】
化合物１７１−１は、上記（１７１−１）と同様の手順により合成した。
【０２７７】
（１９９−１）５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１９９）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２０ｍｇ）、  １−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（９９ｍｇ）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１７２ｍｇ（収率８６％）を得た。得られた化合物は、酢酸エチル−エタノールにより再結晶を行った。
【０２７８】
上記と同様の方法により、化合物７２、７３、７９、１００〜１０５、１０９、１１２、１２６、１６３、１６４、１７７、１９１、１９５〜１９８、２００、２０１、２０５、２１０および２１２を合成した。
【０２７９】
≪３−フルオロ−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物２０２）の合成≫
【化４４】
2017171619.tif 000061
【０２８０】
化合物１７１−１および１９９は、上記（１７１−１）および（１９９−１）と同様の手順により合成した。
【０２８１】
（２０２−１）３−フルオロ−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物２０２）の合成
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）（８５ｍｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−フルオロ−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール１４ｍｇ（収率１７％）を得た。
【０２８２】
≪Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物２０６）の合成≫
【化４５】
2017171619.tif 000062
【０２８３】
化合物１０８−１は、上記（１０８−１）と同様の手順により合成した。
【０２８４】
（２０６−１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］カルバメート（化合物２０６−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−２−イル）メチルカルバメート（１．００ｇ）およびフェニルボロン酸（０．７３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、酸素雰囲気下で、ピリジン（２．３７ｇ）、酢酸銅（２．７２ｇ）、ＭＳ  ４Ａ（１０ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、得られた溶液の溶媒を減圧留去することで得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］カルバメート０．４５ｇ（収率３５％）を得た。
【０２８５】
（２０６−２）（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタナミン（化合物２０６−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］カルバメート（０．４５ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩酸−ジオキサン溶液（２Ｎ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタナミン０．２３ｇ（収率８０％）を得た。
【０２８６】
（２０６−３）Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物２０６）の合成
１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２３ｇ）、（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタナミン（０．３１ｇ）、ＨＡＴＵ（０．５９ｇ）およびトリエチルアミン（０．１９ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、分取ＨＰＬＣで精製することで、Ｎ−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド０．０５ｇ（収率１０％）を得た。
【０２８７】
≪４−［２−（アミノエチル）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物２０７）の合成≫
【化４６】
2017171619.tif 000063
【０２８８】
化合物１１６−１は、上記（１１６−１）と同様の手順により合成した。
【０２８９】
（２０７−１）２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２０７−３）の合成
４−メトキシアニリン（１０．０ｇ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．８ｇ）およびクロロアセチルクロリド（１０．９ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、水（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄することで２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド１４ｇ（収率８６％）を得た。
【０２９０】
（２０７−２）２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２０７−４）の合成
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液にベンジルアミン（１．２８ｇ）を加え、９８℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することで、２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド１．３５ｇ（収率５０％）を得た。
【０２９１】
（２０７−３）２−［ベンジル（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２０７−５）の合成
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．７ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）溶液に、硫酸マグネシウム（７．３６ｇ）およびエピクロロヒドリン（１．８ｇ）をゆっくりと加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に冷水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２−［ベンジル（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド３．６ｇ（収率７３％）を得た。
【０２９２】
（２０７−４）４−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−オン（化合物２０７−６）の合成
２−［ベンジル（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．６ｇ）の水（５０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）溶液に、５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に冷水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−オン２．４４ｇ（収率７５％）を得た。
【０２９３】
（２０７−５）［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール（化合物２０７−７）の合成
４−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−オン（３．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（２４ｍＬ）をゆっくりと加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）および塩酸（１０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、冷水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール２．１８ｇ（収率７０％）を得た。
【０２９４】
（２０７−６）［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル  メタンスルホネート（化合物２０７−８）の合成
［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール（２．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８８ｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。反応液に冷水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル  メタンスルホネート２．２５ｇ（収率９０％）を得た。
【０２９５】
（２０７−７）２−（アジドメチル）−４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物２０７−９）の合成
［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル  メタンスルホネート（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にナトリウムアジド（０．３４ｇ）をゆっくりと加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液に冷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２−（アジドメチル）−４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン１．１２ｇ（収率８６％）を得た。
【０２９６】
（２０７−８）［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メタンアミン（化合物２０７−１０）の合成
２−（アジドメチル）−４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．０２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に冷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メタンアミン０．６４ｇ（収率８０％）を得た。
【０２９７】
（２０７−９）４−［２−（アミノエチル）−４−ベンジルピペラジン−１−イル］フェノール（化合物２０７−１１）の合成
［４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メタンアミン（０．６ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．９９ｇ）をゆっくりと加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に冷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって４−［２−（アミノエチル）−４−ベンジルピペラジン−１−イル］フェノール（０．６ｇ）を粗生成物として得た。
【０２９８】
（２０７−１０）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート（化合物２０７−１２）の合成
４−［２−（アミノエチル）−４−ベンジルピペラジン−１−イル］フェノール（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に冷水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート０．５ｇ（収率６０％）を得た。
【０２９９】
（２０７−１１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート（化合物２０７−１３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート（０．４ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート０．２６ｇ（収率８５％）を得た。
【０３００】
（２０７−１２）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル｝メチル）カルバメート（化合物２０７−１４）の合成
６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート（０．１５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル｝メチル）カルバメート５０ｍｇ（収率３０％）を得た。
【０３０１】
（２０７−１３）４−［２−（アミノエチル）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］フェノール（化合物２０７）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−２−イル｝メチル）カルバメート（５０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に塩酸−ジオキサン溶液（２Ｎ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加え、ｐＨ〜７に調節し濃縮することで得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製することで、４−［２−（アミノエチル）−４−［６−クロロ−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］フェノール２５ｍｇ（収率８５％）を得た。
【０３０２】
≪１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物２０８）の合成≫
【化４７】
2017171619.tif 000064
【０３０３】
（２０８−１）５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物２０８−１）の合成
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８０６ｍｇ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（９９１ｍｇ）、ＥＤＣ（１．１ｇ）、ＨＯＢｔ（７４３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した有機層を、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶し、５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール１．５ｇ（収率９１％）を得た。
【０３０４】
（２０８−２）１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物２０８）の合成
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（３２３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）およびリン酸三カリウム（４４６ｍｇ）に、窒素気流下、トルエン（３ｍＬ）、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．１４ｍＬ）およびｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサジアミン（０．０２５ｍＬ）を加え、加熱還流下１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルでセライト濾過し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール４１８ｍｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０３０５】
上記と同様の方法により、化合物１１１、１６８、１８０、２０３および２０９を合成した。
【０３０６】
≪３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物２１３）の合成≫
【化４８】
2017171619.tif 000065
【０３０７】
（２１３−１）メチル  １Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（化合物２１３−１）の合成
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、加熱還流下、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、炭酸カリウムを加え中和し、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、メチル  １Ｈ−インドール−６−カルボキシレート４６２ｍｇ（収率８５％）を得た。
【０３０８】
（２１３−２）メチル  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（化合物２１３−２）の合成
メチル  １Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．４ｍＬ）を加え、０℃に氷冷後、トリエチルシラン（０．５２ｍＬ）を加え０℃で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、メチル  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート１６６ｍｇ（収率５９％）を得た。
【０３０９】
（２１３−３）３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（化合物２１３−３）の合成
メチル  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム・１水和物（９９ｍｇ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、１０％塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸１１１ｍｇを粗生成物として得た。
【０３１０】
（２１３−４）３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物２１３）の合成
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７５ｍｇ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（７５ｍｇ）、ＥＤＣ（８６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール１２４ｍｇ（収率７２％）を得た。
【０３１１】
表２および表３に、化合物１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５を示す。
【表２Ａ】
2017171619.tif 000066
【表２Ｂ】
2017171619.tif 000067
【表２Ｃ】
2017171619.tif 000068
【表２Ｄ】
2017171619.tif 000069
【表２Ｅ】
2017171619.tif 000070
【表２Ｆ】
2017171619.tif 000071
【表２Ｇ】
2017171619.tif 000072
【表２Ｈ】
2017171619.tif 000073
【表２Ｉ】
2017171619.tif 000074
【表２Ｊ】
2017171619.tif 000075
【表２Ｋ】
2017171619.tif 000076
【表２Ｌ】
2017171619.tif 000077
【表２Ｍ】
2017171619.tif 000078
【表２Ｎ】
2017171619.tif 000079
【表２Ｏ】
2017171619.tif 000080
【表２Ｐ】
2017171619.tif 000081
【表２Ｑ】
2017171619.tif 000082
【表２Ｒ】
2017171619.tif 000083
【表２Ｓ】
2017171619.tif 000084
【表２Ｔ】
2017171619.tif 000085
【表２Ｕ】
2017171619.tif 000086
【表２Ｖ】
2017171619.tif 000087
【表２Ｗ】
2017171619.tif 000088
【表２Ｘ】
2017171619.tif 000089
【表２Ｙ】
2017171619.tif 000090
【表２Ｚ】
2017171619.tif 000091
【表２ＡＡ】
2017171619.tif 000092
【表２ＡＢ】
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【表２ＡＣ】
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【表２ＡＤ】
2017171619.tif 000095
【０３１２】
【表３Ａ】
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【表３Ｂ】
2017171619.tif 000097
【表３Ｃ】
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【表３Ｄ】
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【０３１３】
＜３．チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイによるアミロイド線維形成阻害活性の評価＞
上記化合物１〜２４５のＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を、ＴｈＴアッセイにより評価した。
【０３１４】
（１）Ａβ溶液の調製
ヒトＡβ１−４０（ｃａｔ．＃  ４３０７−ｖ、ペプチド研究所製）を０．０２％のアンモニア溶液に溶解し（４００μＭ）、１００，０００ｒｐｍで３時間遠心分離した（Ｓ１１０ＡＴローター、日立社製）。上清の上層約３分の２を回収し、タンパク質濃度を計測した。Ａβ溶液は小分けして、使用時まで−８０℃に保存した。使用直前に融解し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ：ｃａｔ．＃  １００１０、ライフテクノロジーズ社製）を用いて７５μＭに希釈した。
【０３１５】
（２）ＧＭ１含有リポソームの調製
クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を溶媒として、各１００ｍＭのコレステロールおよびスフィンゴミエリン（ともにシグマアルドリッチ社製）の混合溶液を調製した。この混合溶液に、ＧＭ１（ｃａｔ．♯  １０６１、マトレヤ社製）を５０ｍＭ濃度になるように溶解した。この脂質混合溶液をガラス試験管に小分け分注し、使用時まで−２０℃に保存した。使用前に融解し、クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を加えて混合した後、懸濁液に窒素ガスを当てることで溶媒を除去した。乾燥した脂質混合物を、ＧＭ１濃度が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁し、液体窒素を用いて５回凍結融解を行った。この脂質懸濁液を１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物をＧＭ１が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁した。マイクロチップを備えた超音波破砕機（ＸＬ−２０００、ＭＩＳＯＮＩＸ社製）を用いて、この懸濁液が透明になるまで氷上で１０秒間の超音波処理を繰り返し、ＧＭ１含有リポソームを調整した。使用直前にＰＢＳを加え、ＧＭ１濃度が７５０μＭになるように希釈した。
【０３１６】
（３）化合物溶液の調製
化合物１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５は、ＤＭＳＯで１０ｍＭおよび２ｍＭ溶液をそれぞれ作製した。使用直前にＰＢＳで７５μＭまたは１５μＭに希釈した。
【０３１７】
（４）ＧＡβ依存性アミロイド線維形成
９６ウェルマイクロプレートに、上記（１）で調製された７５μＭのＡβ溶液と、（３）で調製された化合物溶液もしくは０．７５％ＤＭＳＯを５μｌずつ混合し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、（２）で調製された７５０μＭのＧＭ１含有リポソームを各ウェルに５μｌずつ加え、３７℃で１８時間インキュベートした。
【０３１８】
（５）ＴｈＴアッセイ
ＴｈＴ（シグマアルドリッチ社製）を５０ｍＭのグリシン−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．５）を用いて５μＭに調製した。測定直前に（４）の各ウェルから１０μｌを９６ウェルブラックプレートに移した。マルチプレートリーダー（ＡＲＶＯ−ＨＴＳ、パーキンエルマー社製）を用い、インジェクターから５μＭのＴｈＴ溶液を５０μｌずつ、各ウェルに加えた後、アミロイド線維に結合したＴｈＴの至適蛍光（励起波長４３０ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍ）を測定した。
【０３１９】
ＴｈＴの蛍光強度が、アミロイド線維の形成度合いを示す。化合物を添加しない場合のＴｈＴ蛍光強度に対する、化合物添加時のＴｈＴ蛍光強度の比を求めることにより、当該化合物によるアミロイド線維形成阻害率を算出した。化合物の最終濃度が２５μＭのときの阻害率が４０％未満のものをＣ、４０％以上８０％未満のものをＢ、８０％以上のものをＡと評価した。
【０３２０】
表３に、化合物１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５のアミロイド線維形成阻害活性についてのＡＢＣ評価を示す。化合物１〜１８０、１８２〜１８８、１９０〜２０３および２０５〜２４５はいずれもアミロイド線維形成に対する阻害活性を有することが確認された。
【０３２１】
【表４Ａ】
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【表４Ｂ】
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【表４Ｃ】
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【表４Ｄ】
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【表４Ｅ】
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【表４Ｆ】
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【表４Ｇ】
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