(57)【要約】      （修正有）【課題】モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）阻害作用を有する新規化合物の提供。【解決手段】下記式で表される化合物及びそのフェニル基上の水酸基に関する位置異性体を代表とするテトラヒドロピリドピリミジノン系化合物又はその医薬的に許容できる塩。前記化合物は脂肪吸収抑制剤、肥満症及び脂質代謝異常症の予防及び／又は治療剤として有用である。2017171579.tif 000078【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化１】
2017171579.tif 000074
（式中、
Ｒ1は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基又は環状のＣ3-6アルキレン基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ1-3のアルコキシ基、Ｃ1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-3のアルキルアミノ基及びＣ2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよく、及び、Ｒ2を構成する１つの炭素原子上に２個のＣ1-3アルキル基が置換基として存在する場合には、当該２個のＣ1-3アルキル基は互いに結合して、該炭素原子とともに３〜７員環を形成していてもよく；
Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−（式中Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-6のハロアルキル基を表す）を表し；
Ｌは、Ｃ2-6のアルケニル基、Ｃ2-6のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表し（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基、Ｃ1-3アルキルアミノ基、及びＣ2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｆ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ）  −Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）  −Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）  −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｆ）  フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ6−（式中Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基を表す）を表し；
Ｚは、単結合又はＣ1-6アルキレン基を表し；
Ｒ3は、Ｃ3-8のアルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3のハロアルコキシ基及びＣ1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよく；及び
Ｒ4は、水酸基、メルカプト基及びアミノ基から選択される少なくとも１種の置換基を１〜５個有するフェニル基（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜４個の置換基を有していてもよい（但し、Ｒ4のフェニル基が有する置換基の合計は５個以下であることを条件とする））を表す。）
【請求項２】
Ｒ4が、１〜５個の水酸基を有するフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ4が、１個の水酸基を有するフェニル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｚが単結合を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｘが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ1が、直鎖状のＣ1-3アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｌが、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和複素環式基、又は９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基である（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基、Ｃ1-3アルキルアミノ基、及びＣ2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｆ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ）  −Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）  −Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）  −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
（ｆ）  フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ3がＣ3-6のアルキル基、又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化２】
2017171579.tif 000075
【化３】
2017171579.tif 000076
【化４】
2017171579.tif 000077
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）阻害剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、肥満症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂質代謝異常症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体とその生理的に許容される塩、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満に起因ないしは関連する健康障害として、耐糖能障害・２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など数多くの疾患が知られており、これら疾病の予防や改善を目的とした肥満症の治療は重要である。肥満症の治療には、食事療法、運動療法、行動療法が行われるが、必要があれば薬物療法が導入される。現在、抗肥満薬としてオルリスタット、マジンドール、シブトラミンなどの薬物が使用されているが、薬効・副作用の両面とも十分に満足出来るものはなく、より優れた薬剤の開発が望まれている。
食事由来の中性脂肪（トリアシルグリセロール（ＴＧ））は、消化管内において膵リパーゼにより２−モノアシルグリセロール（ＭＧ）と遊離脂肪酸に加水分解された後、小腸内腸管粘膜上皮細胞へ吸収されＴＧへ再合成される。この再合成反応は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）とジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）が触媒するモノアシルグリセロール経路と、グリセロール３リン酸経路によって行われることが知られている。小腸における食後ＴＧ再合成の７０〜８０％はモノアシルグリセロール経路によって担われており、再合成されたＴＧは他の脂質とともにカイロミクロンへ取り込まれ、血液輸送を介して肝臓や脂肪などの各組織へ運搬される。
【０００３】
ＭＧＡＴはＭＧをジアシルグリセロール（ＤＧ）へとアシル化する酵素であり、ＭＧＡＴ１，ＭＧＡＴ２，ＭＧＡＴ３の３つのアイソフォームがこれまでに同定されている。このうち、小腸において高発現しているＭＧＡＴ２，ＭＧＡＴ３が小腸におけるＴＧ再合成に関与していることが推察されている。
マウスを用いた実験において、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１）。またＭＧＡＴ２遺伝子欠損マウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認され、ＭＧＡＴ２は脂質吸収とエネルギー代謝の鍵酵素であることが示された（非特許文献２）。
これらの知見より、ＭＧＡＴ２酵素活性阻害剤は、肥満や肥満に関連する種々の疾病の治療、もしくは予防に有用であることが予測された。
【０００４】
これまでに、ＭＧＡＴ２阻害活性を有する化合物として、特許文献１〜４にいくつかの化合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物のＭＧＡＴ２阻害活性はそれほど高くなく、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害活性が高く、従って、脂肪吸収の抑制や肥満症の治療・予防により有用な新規な化合物に対する大きな需要が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３８７６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０９５７６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／０９１０１０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１２／１２４７４４号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７９，１８８７８−１８８８６，２００４
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５，４４２−４４６，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、以上の課題に鑑みてなされたものであり、ＭＧＡＴ２阻害活性の高い新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩が、極めて高いＭＧＡＴ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の構成を有する。
【０００９】
＜１＞
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化１】
2017171579.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基又は環状のＣ3-6アルキレン基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ1-3のアルコキシ基、Ｃ1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-3のアルキルアミノ基及びＣ2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよく、及び、Ｒ2を構成する１つの炭素原子上に２個のＣ1-3アルキル基が置換基として存在する場合には、当該２個のＣ1-3アルキル基は互いに結合して、該炭素原子とともに３〜７員環を形成していてもよく；
Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−（式中Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-6のハロアルキル基を表す）を表し；
Ｌは、Ｃ2-6のアルケニル基、Ｃ2-6のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表し（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基、Ｃ1-3アルキルアミノ基、及びＣ2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｆ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ）  −Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）  −Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）  −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｆ）  フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ6−（式中Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基を表す）を表し；
Ｚは、単結合又はＣ1-6アルキレン基を表し；
Ｒ3は、Ｃ3-8のアルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3のハロアルコキシ基及びＣ1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよく；及び
Ｒ4は、水酸基、メルカプト基及びアミノ基から選択される少なくとも１種の置換基を１〜５個有するフェニル基（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜４個の置換基を有していてもよい（但し、Ｒ4のフェニル基が有する置換基の合計は５個以下であることを条件とする））を表す。）
＜２＞
Ｒ4が、１〜５個の水酸基を有するフェニル基を表す、＜１＞に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜３＞
Ｒ4が、１個の水酸基を有するフェニル基を表す、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜４＞
Ｚが単結合を表す、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜５＞
Ｘが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜６＞
Ｒ1が、直鎖状のＣ1-3アルキレン基である、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜７＞
Ｌが、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和複素環式基、又は９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基である（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基、Ｃ1-3アルキルアミノ基、及びＣ2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｆ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ）  −Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）  −Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）  −Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）  −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｆ）  フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜８＞
Ｒ3がＣ3-6のアルキル基、又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜９＞
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜１０＞
下記の化合物からなる群から選択される、＜１＞に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化２】
2017171579.tif 000003
【化３】
2017171579.tif 000004
【化４】
2017171579.tif 000005
＜１１＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）阻害剤。
＜１２＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤。
＜１３＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、肥満症の予防及び／又は治療剤。
＜１４＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂質代謝異常症の予防及び／又は治療剤。
＜１５＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、従来の化合物に比べて極めてＭＧＡＴ阻害活性が高い。したがって、ＭＧＡＴ阻害剤として優れており、脂肪吸収の抑制や肥満症の治療・予防に好適に用いることが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
＜＜定義＞＞
本明細書及び特許請求の範囲において、「Ｃ1-6アルキル基」及び「Ｃ1-6アルキレン基」は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルキレン基を意味する。
本明細書及び特許請求の範囲において、「ハロアルキル基」とは、アルキル基を構成する水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられた基（ハロゲン化アルキル基）を意味する。同様に、「ハロアルコキシ基」とは、アルコキシ基を構成する水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられた基（ハロゲン化アルコキシ基）を意味する。
また、本明細書及び特許請求の範囲において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む概念である。
本明細書及び特許請求の範囲において、特に断りのない限り、「アルキル基」、「アルキレン基」及び「アルコキシ基」（ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを構成するアルキル基、アルコキシ基も含む）は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。
本明細書及び特許請求の範囲において、「複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の環（複素環）から１個の水素原子を除いた基を意味する。
また、本明細書及び特許請求の範囲において、「２環性複素環式基」とは、複素環を含む２つの環を縮合して得られる縮合環から１個の水素原子を除いた基を意味する。
飽和の複素環式基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフランなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
不飽和の複素環式基としては、例えばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリジンなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
不飽和の２環性複素環式基としては、例えばインドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾールなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
【００１２】
【化５】
2017171579.tif 000006
【００１３】
以下、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩について説明する。
【００１４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表す。Ｒ1は、直鎖状のＣ1-3アルキレン基がより好ましく、直鎖状のＣ1-2アルキレン基がさらにより好ましい。すなわち、Ｒ1としては、メチレン基又はエチレン基が特に好適に用いられる。
【００１５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基又は環状のＣ3-6アルキレン基を表す（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ1-3のアルコキシ基、Ｃ1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-3のアルキルアミノ基、及びＣ2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されていてもよい。また、Ｒ2を構成する１つの炭素原子が２個のＣ1-3アルキル基を置換基として有する場合には、当該２個のＣ1-3アルキル基は互いに結合して、該炭素原子とともに３〜７員環を形成していてもよい。）。
Ｒ2は、直鎖状のＣ1-6アルキレン基が好ましく、直鎖状のＣ1-5アルキレン基がより好ましい。すなわち、メチレン基、エチレン基又はｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基が特に好ましい。
Ｒ2が置換基を有する場合、該置換基はＣ1-3のアルキル基が好ましい。また、該置換基は、水酸基であることも好ましい。また、該置換基の数は１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい。
【００１６】
一般式（Ｉ）において、Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−（式中Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6のアルキル基、Ｃ1-6のハロアルキル基を表す）を表す。
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−が好ましく、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−がより好ましく、単結合又は−Ｏ−がさらにより好ましく、−Ｏ−が最も好ましい。
【００１７】
一般式（Ｉ）において、Ｌは、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基、９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表す（Ｌとしてのこれらの基は、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基、Ｃ1-3アルキルアミノ基、Ｃ2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｆ）から選択される置換基で１置換されていてもよい）。
【００１８】
（ａ）−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル原子、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｆ）  フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）
【００１９】
これらの中でも、Ｌは、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基、あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基であることが好ましく、下記の構造を有する基であることがより好ましい。
【００２０】
【化６】
2017171579.tif 000007
【００２１】
（上記の基におけるＸとの結合位置は、構造上Ｘと結合することが出来る限り特に制限されない。また、２環性複素環の場合には、縮合された２つの環のうち、いずれの環がＸと結合していてもよい。）
【００２２】
また、Ｌとしては、Ｃ2-6アルキニル基（好ましくはエチニル基）、又は下記の構造を有する基も好ましい。
【化７】
2017171579.tif 000008
【００２３】
（上記の基におけるＸとの結合位置は、構造上Ｘと結合することが出来る限り特に制限されない。また、２環性複素環の場合には、縮合された２つの環のうち、いずれの環がＸと結合していてもよい。）
これらの中でも、Ｌは、フェニル基、あるいはチオフェン、フラン、インドール、インドリン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、又はオキサジアゾールから１個の水素原子を除いた基であることが特に好ましく、フェニル基が最も好ましい。
また、Ｌとしては、下記の基も特に好ましい。
【化８】
2017171579.tif 000009
【００２４】
Ｌが置換基を有する場合、該置換基の数は１〜５個であり、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい。
また、Ｌが置換基を有する場合、Ｌは、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていることが好ましく、又は、下記（ａ）〜（ｆ）から選択される置換基で１置換されていることが好ましい。
【００２５】
（ａ）−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ3から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子から選択される同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ3から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ3から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル原子、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ3から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）
（ｆ）  フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ3から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）
【００２６】
これらの中でも、Ｌの置換基は、Ｃ1-3ハロアルキル基、Ｃ1-3ハロアルコキシ基、ハロゲン原子であることが好ましく、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ハロゲン原子であることがより好ましく、−ＣＦ3であることがさらにより好ましい。
また、Ｌは、フェニル基（ＣＦ3及びハロゲン原子（好ましくはＣＦ3）から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）、エチニル基（−Ｏ−フェニル基（必要に応じて、１〜２個、好ましくは１個の同一又は異なるＣ1-3ハロアルキル基、好ましくはＣＦ3で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）又は下記の基であることが好ましく、１個のＣＦ3で置換されているフェニル基であることがより好ましく、パラ位が１個のＣＦ3で置換されているフェニル基であることが特に好ましい。
【化９】
2017171579.tif 000010
【００２７】
一般式（Ｉ）において、Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ6−（式中Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基を表す）を表す。
これらの中でも、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＨ−が好ましく、−Ｓ−又は−ＮＨ−がより好ましく、−Ｓ−がさらにより好ましい。
【００２８】
一般式（Ｉ）において、Ｚは、単結合又はＣ1-6アルキレン基を表す。
Ｚは、単結合又はＣ1-3アルキレン基が好ましく、単結合又はＣ1-2アルキレン基がより好ましく、単結合又はメチレン基がさらにより好ましく、単結合が特に好ましい。
【００２９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、Ｃ3-8アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表す（Ｒ3としてのこれらの基は、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3のハロアルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい）。
Ｒ3はＣ3-6アルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、炭素数３〜６のシクロアルキル基がより好ましく、炭素数４〜５のシクロアルキル基がさらにより好ましく、炭素数４のシクロアルキル基が特に好ましい。
Ｒ3が置換基を有する場合、該置換基の数は１〜７個であり、１〜６個が好ましく、１〜４個がより好ましく、１〜２個がさらにより好ましく、１個が特に好ましい。Ｒ3の基が無置換であることも好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ4は、水酸基（−ＯＨ）、メルカプト基（スルファニル基）（−ＳＨ）及びアミノ基（−ＮＨ2）から選択される少なくとも１種の置換基を１〜５個有するフェニル基（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜４個の置換基を有していてもよい（但し、Ｒ4のフェニル基が有する置換基の合計は５個以下であることを条件とする））を表す。
Ｒ4は、水酸基、メルカプト基及びアミノ基から選択される少なくとも１種の置換基を１〜３個有するフェニル基であることがより好ましく、該置換基を１〜２個有するフェニル基であることがさらにより好ましく、該置換基を１個有するフェニル基であることが特に好ましい。
また、水酸基、メルカプト基及びアミノ基から選択される少なくとも１種の置換基としては、水酸基が特に好ましい。
すなわち、Ｒ4は、１〜５個の水酸基を有するフェニル基であることが好ましく、１〜３個の水酸基を有するフェニル基であることがより好ましく、１〜２個の水酸基を有するフェニル基であることがさらにより好ましく、１個の水酸基を有するフェニル基であることが特に好ましい。
水酸基、メルカプト基及びアミノ基から選択される少なくとも１種の置換基、特に水酸基は、フェニル基のオルト位、メタ位、パラ位のいずれに結合していてもよいが、オルト位又はパラ位に結合していることが好ましく、オルト位に結合していることがより好ましい。
Ｒ4は、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜４個の置換基を有していてもよい（但し、Ｒ4のフェニル基が有する置換基の合計は５個以下であることを条件とする）。Ｒ4が、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる置換基を有する場合、該置換基の数は、１〜４個であることが好ましく、１〜２個であることが好ましく、１個であることがより好ましい。
「Ｒ4のフェニル基が有する置換基の合計は５個以下であることを条件とする」とは、Ｒ4のフェニル基に存在する置換基の合計、すなわち、水酸基、メルカプト基及びアミノ基から選択される少なくとも１種の置換基と、必要により有していてもよい重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3ハロアルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基、及びＣ1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる置換基との合計が、５個以下であることを意味する。
【００３１】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例を列挙するが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−（３−フェニルプロピルアミノ）アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］アセチル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（３−チエニルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンゾチオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３３】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−シクロプロピルフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［（２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−アニリノエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３４】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３５】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−イニルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３６】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３７】
３−（２−アミノフェニル）−２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（３Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３８】
これらの中でも、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記の化合物からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００３９】
【化１０】
2017171579.tif 000011
【００４０】
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００４１】
【化１１】
2017171579.tif 000012
【００４２】
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【００４３】
【化１２】
2017171579.tif 000013
【００４４】
これらの中でも、２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、又は、２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが好ましく、２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが特に好ましい。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容できる塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基としての塩が挙げられる。
酸付加塩は、有機酸塩であっても無機酸塩であってもよい。有機酸塩としては、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。無機酸塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
アルカリ土類金属塩としてはカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。
また、有機塩基としての塩は、アンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等との塩が挙げられる。
なお、本明細書及び特許請求の範囲において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、その水和物や溶媒和物の形態も含むものである。
【００４６】
＜＜用途＞＞
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）は、２−モノアシルグリセロール（ＭＧ）をジアシルグリセロール（ＤＧ）へとアシル化する酵素であり、ＤＧは、その後ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によりトリアシルグリセロール（ＴＧ）へと再合成され、ＴＧは肝臓や脂肪などの組織に蓄積されることとなる。
したがって、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの活性を顕著に阻害することができる本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を阻害するＭＧＡＴ阻害剤、特にモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）阻害剤として有用である。
また、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性を阻害することにより、ＭＧからＤＧ、ＴＧへの再合成が阻害され、その結果、体内、特に肝臓や脂肪組織への脂肪吸収が抑制される。したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、脂肪吸収抑制剤として有用である。
さらに、ＭＧＡＴ活性を阻害する本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、脂質代謝異常症の治療剤及び／又は予防剤として、あるいは肥満症治療剤及び／又は予防剤として有用である。同様に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、医薬組成物として、特に脂質代謝異常症を治療及び／又は予防するための医薬組成物、あるいは肥満症を治療及び／又は予防するための医薬組成物として有用である。
脂質代謝異常症としては、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症が挙げられる。
【００４７】
本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療剤及び／又は予防剤、肥満症治療剤及び／又は予防剤、並びに医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を単独で用いてもよく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を有効成分として含む組成物の形態で用いてもよい。
【００４８】
組成物の形態として用いられる場合、該組成物は、例えば、担体（好ましくは医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体）や添加物などを含んでいてもよい。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等を適宜添加することもできる。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
【００４９】
＜＜投与形態＞＞
本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療及び／又は予防剤、肥満症治療及び／又は予防剤、並びに医薬組成物は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
また、本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療及び／又は予防剤、肥満症治療及び／又は予防剤、並びに医薬組成物は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
【００５０】
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を収納した形態で用いてもよい。
【００５１】
本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂質代謝異常症治療剤、肥満症治療剤及び／又は予防剤、脂肪吸収抑制剤及び／又は予防剤、あるいは医薬組成物をヒトに投与する場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩の投与量は、ＭＧＡＴの活性を阻害するのに有効な量（有効量）であればよく、その量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えばヒトに経口投与する場合には、約０．３ｍｇ〜約１ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の量、より好ましくは約１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量、さらにより好ましくは約５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の量、特に好ましくは約５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日となるように投与すればよい。該量は、１日１回投与してもよいが、１日１〜５回、好ましくは１日１〜３回に分けて投与してもよく、２、３、４、５、６、７日又はそれ以上の日毎に１回の間隔で投与してもよい。
【００５２】
本発明のＭＧＡＴ阻害剤は、その効果の増強を目的として、その他の抗肥満剤や、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤等と組み合わせて用いることができる。
本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療及び／又は予防剤、肥満症治療及び／又は予防剤あるいは医薬組成物と抗肥満剤、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は特に限定されず、投与対象に対し、これらを同時に投与してもよいし、時間差をおいて別々に投与しても良い。
【００５３】
＜＜製造方法＞＞
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に記す。本発明の化合物は例えば下記の製造方法Ａ，Ｂ，Ｃ、Ｄ又はＥによって製造することができる。
なお、製造方法Ａ，Ｂ，Ｃ、Ｄ又はＥにおいて、適切な保護基を用いて、Ｒ4中の反応性官能基であるヒドロキシ、アミノ、又はチオ基を保護しておくことで、製造工程における該反応性官能基の望ましくない関与を回避することができる。適切な保護基によるヒドロキシ、アミノ、又はチオ基の保護及び脱保護は、従来用いられている一般的な方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｓ，  ２００６年）に記載の方法に準じて行うことができる。
＜製造方法Ａ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｓ−である化合物（下記Ａ８）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【００５４】
【化１３】
2017171579.tif 000014
【００５５】
［ａ−１工程］
本工程は化合物（Ａ１）に適当な溶媒とアミンの存在下、Ｂｏｃ2Ｏ（ジターシャリーブチルジカーボネート）を反応させることで化合物（Ａ２）を得る工程である。溶媒は好ましくはジクロロメタン、アミンは好ましくはトリエチルアミンである。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ａ−２工程］
本工程は化合物（Ａ２）をアンモニア水の存在下で加熱して（Ａ３）を得る工程である。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ａ−３工程］
本工程は化合物（Ａ３）に適当な溶媒とアミンの存在下、対応するイソチオシアネートを加えて加熱し（Ａ４）を得る工程である。反応液を濃縮後、結晶化により精製する。
［ａ−４工程］
本工程は化合物（Ａ４）に適当な溶媒とアミンの存在下、対応するアルキルハライド（Ｒ3−Ｈａｌ）を加えて攪拌し（Ａ５）を得る工程である。反応液を抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行うか、あるいは濃縮後に結晶化により精製する。
［ａ−５工程］
本工程は化合物（Ａ５）に適当な溶媒と酸触媒の存在下で保護基を脱保護して（Ａ６）を得る工程である。反応液を濃縮し結晶化により精製する。
［ａ−６工程］
本工程は化合物（Ａ６）に適当な溶媒とアミンの存在下で、対応するアシルブロマイドを加えて（Ａ７）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
［ａ−７工程］
本工程は化合物（Ａ７）に適当な溶媒とアミンの存在下で、アミン（Ａ９）を加えて（Ａ８）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【００５６】
＜製造方法Ｂ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨ−である化合物（下記Ｂ６）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【００５７】
【化１４】
2017171579.tif 000015
【００５８】
［ｂ−１工程］
本工程は化合物（Ａ４）に適当な溶媒と塩基の存在下、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）を反応させることで化合物（Ｂ１）を得る工程である。溶媒は好ましくはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、塩基は好ましくは炭酸カリウムである。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ｂ−２工程］
本工程は化合物（Ｂ１）を適当な溶媒の存在下、ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）で酸化して（Ｂ２）を得る工程である。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ｂ−３工程］
本工程は化合物（Ｂ２）に適当な溶媒と塩基の存在下、対応するアミンを加えて（Ｂ３）を得る工程である。反応液を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製する。
［ｂ−４工程］
本工程は化合物（Ｂ３）に適当な溶媒と酸触媒により保護基を脱保護して（Ｂ４）を得る工程である。反応液を濃縮し結晶化により精製する。
［ｂ−５工程］
本工程は化合物（Ｂ４）に適当な溶媒と塩基の存在下で、対応するアシルブロマイドを加えて（Ｂ５）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
［ｂ−６工程］
本工程は化合物（Ｂ５）に適当な溶媒と塩基の存在下で、アミン（Ａ９）を加えて（Ｂ６）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【００５９】
＜製造方法Ｃ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｓ−であり且つＲ1が−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物（Ｃ２）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【００６０】
【化１５】
2017171579.tif 000016
【００６１】
［ｃ−１工程］
本工程は、化合物（Ａ６）に適当な溶媒と塩基の存在下で、ＷＳＣ（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（水溶性カルボジイミド）），Ｎ−Ｂｏｃ−ｂｅｔａ−ａｌａｎｉｎｅ（Ｎ−Ｂｏｃ−ベータ−アラニン）を加えて室温で攪拌し、次いで減圧濃縮の後にトリフルオロ酢酸を加え、減圧濃縮して逆相分取カラムで精製し（Ｃ１）を得る工程である。
［ｃ−２工程］
本工程は化合物（Ｃ１）に適当な溶媒と酸触媒の存在下で、適当なアルデヒドとソジウムシアノボロハイドライドを加えて攪拌し，減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｃ２）を得る工程である。
【００６２】
＜製造方法Ｄ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1がエチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2−）である化合物は、上記の製法の他に、例えば下記の製法によっても製造することができる。
［ｄ−１工程］
本工程は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物に、適当な溶媒と塩基の存在下で、アクリル酸クロライドを加えて反応させることにより、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
前記溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランが挙げられる。前記塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。
［ｄ−２工程］
本工程は、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に、適当な溶媒と塩基の存在下で、式Ｌ−Ｘ−Ｒ2−ＮＨ2で表されるアルキル化アミン（式中、Ｌ、Ｘ及びＲ2は、一般式（Ｉ）のＬ、Ｘ及びＲ2とそれぞれ同じである。）を加えて反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
前記溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが挙げられる。前記塩基としては、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【化１６】
2017171579.tif 000017
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ3及びＲ4と同じである。）
【化１７】
2017171579.tif 000018
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ3及びＲ4と同じである。）
【００６３】
例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｓ−であり且つＲ1が−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物（Ｄ２）は、下記の製法によって製造することができる。
【００６４】
【化１８】
2017171579.tif 000019
【００６５】
［ｄ’−１工程］
本工程は、化合物（Ａ６）に適当な溶媒と塩基の存在下で、アクリル酸クロライドを加えて室温で攪拌し、反応後、抽出乾燥の後に、減圧濃縮して分取カラムで精製し（Ｄ１）を得る工程である。
［ｄ’−２工程］
本工程は化合物（Ｄ１）に適当な溶媒と塩基の存在下で、適当なアルキル化アミンを加えて８０度（℃）で加熱撹拌し，減圧濃縮後に逆相分取カラムで精製して（Ｄ２）を得る工程で
ある。
【００６６】
＜製造方法Ｅ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｓ−である化合物（下記Ｅ２）は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【００６７】
【化１９】
2017171579.tif 000020
［ｅ−１工程］
本工程は、化合物（Ａ６）に適当な溶媒と塩基の存在下で、ＷＳＣ（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ），ＢＯＣ基で保護した適当なカルボン酸を加えて室温で攪拌し、（Ｅ１）を得る工程である。反応後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
前記溶媒の例としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。前記塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。
［e−２工程］
本工程は化合物（Ｅ１）に適当な溶媒と酸触媒の存在下で保護基を脱保護して（Ｅ２）を得る工程である。反応後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【実施例】
【００６８】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれらの説明内容に限定されるものではない。
【００６９】
（Ｉ）参考例１〜６０の化合物の合成
以下の方法により、本発明の一般式（Ｉ）の化合物とはＲ4の構造のみが異なる参考例１〜６０の化合物を合成した。
［中間化合物の合成例１］
＜２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  塩酸塩（２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３-ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（下記式（ＶＩ）の化合物）の合成＞
【００７０】
【化２０】
2017171579.tif 000021
【００７１】
（工程（ｉ））
化合物Ｉ（１０．０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。ついでＢｏｃ2Ｏ（１０．６ｇ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。精製することなく、そのまま工程（ｉｉ）へ進んだ。
（工程（ｉｉ））
化合物ＩＩに２８％アンモニア水（１３０ｍＬ）を加えて、８０度で２時間半攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝４０／６０）で精製して化合物ＩＩＩ（９．７ｇ，７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．ＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程（ｉｉｉ））
化合物ＩＩＩ（９．７ｇ）をピリジン（４９ｍＬ）に溶かしてフェニルイソチオシアネート（８．６ｍＬ）を加えて９０度で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで溶解させた。ジエチルエーテルを加えて結晶化させて化合物ＩＶ（８．２ｇ，６４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程（ｉｖ））
化合物ＩＶ（１０．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にシクロブチルブロマイド（２．９ｍｌ），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデゼン）（４．６ｍｌ）を加えて４０度で２日間攪拌した。反応後、食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
（工程（ｖ））
化合物Ｖのメタノール（１００ｍｌ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンを３０ｍｌ加えて０度で６時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルで結晶化させ、化合物ＶＩ（５．９ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．８０（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），  ２．４４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
［中間化合物の合成例２］
＜２−（シクロブチルアミノ）−３−（２−フリルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  塩酸塩
（２−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）−３−（２−ｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（下記式（ＸＩ）の化合物）の合成＞
【００７３】
【化２１】
2017171579.tif 000022
【００７４】
（工程（ｖｉ））
化合物ＩＩＩ（２．０ｇ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶かして２−フリルメチルイソチオシアネート（２．１ｇ）を加えて９０度で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／５：１）で精製して化合物ＶＩＩ（１．８ｇ，６７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．７３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．３７−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．３４（１Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５０−２．５１（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
（工程（ｖｉｉ））
化合物ＶＩＩ（１．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かして、ＤＢＵ（６２９ｍｇ）を加えた。氷冷下で、ヨウ化メチル（５８７ｍｇ）加えて１２時間攪拌した。反応液に水（６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／１０：１）で精製して化合物ＶＩＩＩ（１．０ｇ，９６％）を得た。
（工程（ｖｉｉｉ））
化合物ＶＩＩＩ（１．０ｇ），酢酸ナトリウム（６５６ｍｇ），硫酸マグネシウム（３８７ｍｇ）をジクロロメタンに溶かしアルゴン置換した後、−７０度に冷却した。８５％ｍＣＰＢＡ（１．６２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えてから−５０度で２時間攪拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウムを加えて室温に戻した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／５：１）で精製して化合物ＩＸ（４００ｍｇ，３８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
（工程（ｉｘ））
化合物ＩＸ（４００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１４４ｍｇ）と、シクロブチルアミン（１４５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）（１３ｍｇ）を加えた。５０度で１２時間攪拌し、室温に冷却してから水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／１０：１）で精製して化合物Ｘ（２００ｍｇ，４９％）を得た。ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（工程（ｘ））
化合物Ｘ（２００ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、０度で３Ｍ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、減圧濃縮して化合物ＸＩ（１４３ｍｇ，８５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．５７（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．６０−６．４４（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｓ），２．６９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
［参考例１］
＜２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
（２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−６−［２−［［４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ］−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（下記式（ＸＩＶ）の化合物）の合成＞
【００７６】
【化２２】
2017171579.tif 000023
【００７７】
（工程（ｘi））
化合物ＸＩＩ（中間化合物の合成例１の化合物ＶＩに相当）（２０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．０２０ｍｌ），及びブロモアセチルブロミド（０．００５ｍｌ）を加えて室温で２０分間攪拌した．そのまま次の反応に進んだ。
（工程（ｘｉi））
工程（ｘi）で得られた反応溶液に４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０１０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を逆相分取カラムで精製して目的の化合物ＸＩＶ（５．４ｍｇ）を得た。
【００７８】
［参考例２〜９］
参考例１の方法に準じて、下記表１に示す参考例２〜９の化合物を合成した。
【００７９】
［参考例１０］
＜６−[３−（ベンジルアミノ）プロパノイル] −２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリドー[４,３,ーｄ]ピリミジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
（６−［３−（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ］−２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（下記式（ＸＶＩＩ）の化合物）の合成＞
【００８０】
【化２３】
2017171579.tif 000024
【００８１】
（工程（ｘｉiｉ））
化合物ＸＶ（上記中間化合物の合成例１の化合物ＶＩに相当）（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−ｂｅｔａ−ａｌａｎｉｎｅ（１３４ｍｇ），ＷＳＣ．ＨＣｌ（１４０ｍｇ），ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。減圧濃縮し、次いでＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）２ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。減圧濃縮し、逆相分取カラムで精製して化合物ＸＶＩを１６０ｍｇ得た。
（工程（ｘｉv））
化合物ＸＶＩ（１０２ｍｇ）をジクロロメタン（０．６ｍｌ），メタノール（０．３ｍｌ）、酢酸（５０μｌ）に溶かした。ベンズアルデヒド（３１μｌ），ソジウムシアノボロハイドライド（１９ｍｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し逆相分取カラムで精製して化合物ＸＶＩＩ（４５ｍｇ）を得た。
【００８２】
［参考例１１〜２４］
参考例１０の方法に準じて、下記表１に示す参考例１１〜２４の化合物を合成した。
【００８３】
【表１】
2017171579.tif 000025
2017171579.tif 000026
2017171579.tif 000027
2017171579.tif 000028
2017171579.tif 000029
2017171579.tif 000030
2017171579.tif 000031
2017171579.tif 000032
2017171579.tif 000033
2017171579.tif 000034
2017171579.tif 000035
【００８４】
［参考例２８］
＜６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  トリフルオロ酢酸塩
（６−［３−（１，３−ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ］−２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（下記式（ＸＸ）の化合物）の合成＞
【００８５】
【化２４】
2017171579.tif 000036
【００８６】
（工程（ｘｖ））
化合物ＸＶＩＩＩ（上記中間化合物の合成例１の化合物ＶＩに相当）（２．０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液にアクリル酸クロライド（６９３ｍｇ），ＤＩＰＥＡ（２．９９ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン、１ＮＨＣｌを加えた後に、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。分取シリカゲルカラム（酢酸エチル；ヘキサン／１：４）で精製して化合物ＸＩＸを１．７ｇ得た。
（工程（ｘｖｉ））
化合物ＸＩＸ（４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かした。ジアザビシクロウンデセン（５８μｌ）、ピペロニルアミン（２４μｌ）を加えて８０度で１５時間攪拌した。減圧濃縮し逆相分取カラムで精製して化合物ＸＸ（６１ｍｇ）を得た。（収率７３％）
【００８７】
なお、上記と同様の製法に基づいて、上記化合物ＸＩＸから、参考例１０の化合物（化合物ＸＶＩＩ）を合成することも出来た。すなわち、化合物ＸＩＸ（５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶かした。ジアザビシクロウンデセン（６１μｌ）、ベンジルアミン（３０μｌ）を加えて８０度で１５時間攪拌した。減圧濃縮し逆相分取カラムで精製して化合物ＸＶＩＩ（５４ｍｇ）を得ることが出来た。（収率６７％）
【００８８】
［参考例２５〜２７、２９〜４９、参考例５６、参考例５９、参考例６０］
参考例２８の方法に準じて、下記表に示す参考例２５〜２７、２９〜４９、参考例５６、参考例５９、参考例６０の化合物を合成した。
【００８９】
［参考例５０〜５５、参考例５７、参考例５８］
参考例５０〜５５、参考例５７、参考例５８の合成は参考例１の方法に準じて行った。
参考例１で用いたブロモアセチルブロマイドの代わりに、クロロアセチルクロライドを用いた。次いで、適当なアミンと反応させて、下記表に示す参考例５０〜５５、参考例５７、参考例５８の化合物を合成した。
【００９０】
【表２】
2017171579.tif 000037
2017171579.tif 000038
2017171579.tif 000039
2017171579.tif 000040
2017171579.tif 000041
2017171579.tif 000042
2017171579.tif 000043
2017171579.tif 000044
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2017171579.tif 000047
2017171579.tif 000048
2017171579.tif 000049
2017171579.tif 000050
2017171579.tif 000051
2017171579.tif 000052
2017171579.tif 000053
2017171579.tif 000054
【００９１】
（ＩＩ）実施例１〜３の化合物の合成
次に、実施例１〜３の化合物を、以下の方法により合成した。
【００９２】
〔実施例１〕
＜２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  トリフルオロ酢酸）＞（下記式（ＶＩ’）の化合物）の合成
【００９３】
【化２５】
2017171579.tif 000055
【００９４】
（工程（ｉ））
化合物Ｉ’（１０．０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。ついでＢｏｃ2Ｏ（１０．５ｇ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。精製することなく、そのまま工程（ｉｉ）へ進んだ。
【００９５】
（工程（ｉｉ））
化合物ＩＩ’に２８％アンモニア水（１３０ｍＬ）を加えて、８０度で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝４０／６０）で精製して化合物ＩＩＩ’（１０．２ｇ，７９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
（工程（ｉｉｉ））
化合物ＩＩＩ’（１４．８ｇ）をピリジン（１５０ｍＬ）に溶かして２−メトキシメトキシ−１−イソチオシアナートベンゼン（１２．８ｇ）を加えて９０度で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで溶解させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製してＩＶ’（５．４ｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
（工程（ｉｖ））
化合物ＩＶ’（５．４ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にシクロブチルブロマイド（７．５ｍＬ）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデゼン）（１９．２ｍＬ）を加えて５０度で２時間攪拌した。反応後、食塩水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製してＶ’（４．６ｇ，７６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｄ，２Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
（工程（ｖ））
化合物Ｖ’（１００ｍｇ）を４規定  塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、精製することなくそのまま工程（ｖｉ）へ進んだ。
【００９９】
（工程（ｖｉ））
工程（ｖ）で得られた粗生成物と化合物ＶＩＩ’（９４ｍｇ）、ＷＳＣ（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（水溶性カルボジイミド））塩酸塩（５３ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、精製することなくそのまま工程（ｖｉｉ）に進んだ。
【０１００】
（工程（ｖｉｉ））
工程（ｖｉ）で得られた粗生成物をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、逆相分取カラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）にて精製して化合物ＶＩ’（７７ｍｇ、５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １０．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ、２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ、１Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
〔実施例２〕
＜２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  トリフルオロ酢酸＞（下記式（ＸＩＩ’）の化合物）の合成
【０１０２】
【化２６】
2017171579.tif 000056
【０１０３】
（工程（ｖｉｉｉ））
化合物ＩＩＩ’（１．５ｇ）をピリジン（７．５ｍＬ）に溶かして４−メトキシフェニルイソチオシアナート（１．４ｍＬ）を加えて９０度で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル−石油エーテルで結晶化させて化合物ＶＩＩＩ’（１．２ｇ，５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（工程（ｉｘ））
化合物ＶＩＩＩ’（１．２ｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にシクロブチルブロマイド（０．３２ｍＬ），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデゼン）（０．５１ｍｌ）を加えて４０度で２１時間攪拌した。反応後、食塩水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製して化合物ＩＸ’（６１０ｍｇ，４４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
（工程（ｘ））
化合物ＩＸ’（６００ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）を加えて０度で攪拌した。反応後、減圧濃縮して化合物Ｘ’（５２６ｍｇ，定量的）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
（工程（ｘｉ））
化合物Ｘ’（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に化合物ＶＩＩ’（３４７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３１ｍｇ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）（１６３ｍｇ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（０．２７ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、食塩水を加えジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。次いで、ジオキサン中（６ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸―ジオキサン（３ｍＬ）を加えて３時間室温で撹拌した。濃縮後、逆相分取クロマトグラフィー精製して化合物ＸＩ’（３００ｍｇ，６１％）得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．８６−８．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
（工程（ｘｉｉ））
化合物ＸＩ’（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ヨードシクロプロパン（０．１７ｍＬ）を加えてマイクロウェーブ装置で１５０度１時間反応させた。冷却、濃縮後に逆相分取分取クロマトグラフィーで精製し目的物ＸＩＩ’（４．７ｍｇ，５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），７．７４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
〔実施例３〕
＜２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  トリフルオロ酢酸＞（下記式（ＸＶ’）の化合物）の合成
【０１０９】
【化２７】
2017171579.tif 000057
【０１１０】
（工程（ｘｉｉｉ））
化合物ＩＩＩ’（１．６ｇ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶かして３−メトキシフェニルイソチオシアナート（１．０８ｍＬ）を加えて９０度で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン（１０ｍＬ）を加え２度共沸した。生じた固体をジエチルエーテルで濾過し、ろ取した固体は精製することなく工程（ｘｉｖ）に進んだ。
【０１１１】
（工程（ｘｉｖ））
工程（ｘｉｉｉ）で得られた粗生成物（１．０ｇ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液にシクロブチルブロマイド（４８５μＬ）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデゼン）（１．１６ｍＬ）を加えて５０度で２１時間攪拌した。反応後、食塩水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製してＸＩＩＩ’（９８０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
（工程（ｘｖ））
化合物ＸＩＩＩ’（２１８ｍｇ）を４規定  塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、精製することなくそのまま工程（ｘｖｉ）へ進んだ。
【０１１３】
（工程（ｘｖｉ））
工程（ｘｖ）で得られた粗生成物と化合物ＶＩＩ’（２３９ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１４１ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２５７μＬ）を加えて室温にて９０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、精製することなくそのまま工程（ｘｖｉｉ）に進んだ。
【０１１４】
（工程（ｘｖｉｉ））
工程（ｘｖｉ）で得られた粗生成物をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で８０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、逆相分取カラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）にて精製して化合物ＸＩＶ’（２４０ｍｇ、６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．８６−８．７４（ｂｒ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．１３（ｍ，５Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
（工程（ｘｖｉｉｉ））
化合物ＸＩＶ’（６２ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にヨードシクロヘキサン（１０７μＬ）を加えてマイクロウェーブ装置にて１５０度で３０分間反応させた。３回繰り返し反応を行い、濃縮後に逆相分取カラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）にて精製して、化合物ＸＶ’（１０ｍｇ、１６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．９２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５−８．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
【表３】
2017171579.tif 000058
2017171579.tif 000059
2017171579.tif 000060
【０１１７】
なお、一般式（Ｉ）で表される下記の化合物（以下、まとめて化合物群Ａと呼ぶことがある）についても、実施例１〜３と同様に本明細書に記載された方法に基づいて合成することができる。
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１１８】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−（３−フェニルプロピルアミノ）アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［２−（３−フェニルプロピルアミノ）アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−（３−フェニルプロピルアミノ）アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］アセチル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］アセチル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］アセチル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１１９】
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（３−チエニルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−（３−チエニルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−（３−チエニルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２０】
６−［３−（ベンゾチオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンゾチオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（ベンゾチオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２１】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−シクロプロピルフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−シクロプロピルフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−シクロプロピルフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［（２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［（２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［（２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２２】
６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２３】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−アニリノエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−アニリノエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−アニリノエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２４】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２５】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］アセチル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］アセチル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２６】
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］アセチル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］アセチル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２７】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２８】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−イニルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−イニルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−イニルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１２９】
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（３−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（３−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３０】
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−（４−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３１】
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキシルオキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−（４−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３２】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  ２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−チエニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３３】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［３−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３４】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３５】
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［３−［［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３６】
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−アミノフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（３−スルファニルフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−アミノフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（４−スルファニルフェニル）−６−［３−（２−インドリン−１−イルエチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３７】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３８】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３９】
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［３−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−アミノフェニル）−６−［３−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−（２−スルファニルフェニル）−６−［３−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（３Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（３Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（３Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］プロパノイル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］プロパノイル］−３−（２−アミノフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］プロパノイル］−３−（２−スルファニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１４０】
（ＩＩＩ）薬理試験（参考）
本発明の一般式（Ｉ）の化合物とはＲ4の構造のみが異なる参考例１〜２４の化合物についてその薬理作用を調べた。
＜（１）ヒトＭＧＡＴ２組換え酵素の調製＞
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ.２８５：Ｅ９２７−Ｅ９３７，２００３．記載のヒトＭＧＡＴ２遺伝子を、Ｊｕｍｐ−ＩｎTM  ＣＨＯ−Ｋ１  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）にて添付説明書通り発現させた。この細胞を終濃度１ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１ｍＭジチオトレイトール、２５０ｍＭスクロース、コンプリート・プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ  ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を含む緩衝液に懸濁した後、テフロンホモジナイザー（アズワン社）を用いて破砕し、１３０ｇにて１０分遠心した。この上清を更に１００，０００ｇにて１時間遠心し、ペレットを組換え酵素を含むミクロソームとして取得し、これを８００−１９００μｇ／ｍｌ程度のタンパク質濃度に懸濁したものをＭＧＡＴ組換え酵素溶液とした。
【０１４１】
＜（２）ヒトＭＧＡＴ２活性阻害作用試験＞
５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、６ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを含む緩衝液に、被検化合物を加え、最終的にジメチルスルホキシド濃度が０．３％になるようにした。更に２−モノオレオイルグリセロール、オレオイルＣｏＡ、１−14Ｃ−オレオイルＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）、オルリスタット（ＳＩＧＭＡ社）をそれぞれ終濃度５０μＭ、５０μＭ、２．２μＭ、８．３μＭとなるように添加し、３７℃にて１０分間保温した。１０分後、ヒトＭＧＡＴ２組換え酵素溶液を終濃度０．６７μｇ／ｍＬとなるように添加し、反応溶液量１５０μＬにて反応を開始した。反応は３７℃にて３０分間行った。
３０分後、３００μＬのイソプロパノール：ヘプタン：水＝（８０：２０：２）を反応液に添加し、反応を停止した。更に２００μＬのヘプタン、１００μＬの水を加え撹拌した後、上層１００μＬを９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）へ移し変え、１００μＬの液体シンチレーター（ルーマセーフプラス、Ｌｕｍａｃ社）と混合した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴTM  マイクロプレートシンチレーション・ルミネッセンスカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、14Ｃカウントを定量した。
被験化合物を添加しないときの14ＣカウントをＡ、ＷＯ２００８／０３８７６８実施例８番の化合物（比較例１）１０μＭを添加したときの14ＣカウントをＢと規定し、被験化合物を添加したときの14ＣカウントをＣとした場合において、｛１−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）｝ｘ１００（％）をヒトＭＧＡＴ２活性阻害率として算出した（下記の表中のvs比較例１の欄）。「ｖｓ比較例１」の値が大きいほど、参考例の化合物のＭＧＡＴ２活性阻害作用が比較例１の化合物のＭＧＡＴ２活性阻害作用よりも高い（すなわち、ヒトＭＧＡＴ２活性阻害率が高い）ことを意味する。また参考例１〜２４及び比較例１について複数濃度における阻害率を算出し、ＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いた４係数ロジスティック回帰分析により５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。評価試験は２回に分けて行ったため、それぞれの試験結果を表４（第１回試験）及び表５（第２回試験）に分けて示す。
【０１４２】
【表４】
2017171579.tif 000061
* 比較例１の化学構造式を以下に示す（以下同じ）。
2017171579.tif 000062
【０１４３】
【表５】
2017171579.tif 000063
【０１４４】
表４〜５から判るように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物とはＲ4の構造のみが異なる参考例１〜２４の化合物は、従来の化合物にはない「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1−ＮＨ−Ｒ2−Ｘ−」の構造を有することにより、従来の化合物である比較例１の化合物よりも極めて高いＭＧＡＴ２阻害活性が得られた。したがって、参考例１〜２４の化合物は、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収抑制作用を有し、脂質代謝異常症や肥満症に対しても有効に作用すると考えられる。
【０１４５】
次に、参考例２５〜６０の化合物についても、参考例１〜２４と同様の方法を用いて、その薬理作用を調べた。その結果を表６に示す。なお、参考例の化合物ごとに、比較例１の化合物との比較評価試験を行った（参考例２５〜６０の各化合物の阻害活性を測定するときに比較例１の化合物の阻害活性を改めて測定した）。参考例２５〜６０の各化合物の阻害活性を測定した時の比較例１の５０％阻害濃度を、それぞれ「比較例１のＩＣ５０（ｎＭ）」として表６中に記載した。
【０１４６】
【表６】
2017171579.tif 000064
【０１４７】
表６から判るように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物とはＲ4の構造のみが異なる参考例２５〜６０の化合物は、従来の化合物にはない「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1−ＮＨ−Ｒ2−Ｘ−」の構造を有することにより、従来の化合物である比較例１の化合物よりも極めて高いＭＧＡＴ２阻害活性が得られた。したがって、参考例２５〜６０の化合物は、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収抑制作用を有し、脂質代謝異常症や肥満症に対しても有効に作用すると考えられる。
以上の薬理試験（参考）の結果から、「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1−ＮＨ−Ｒ2−Ｘ−」の構造を有することにより、参考例１〜６０の化合物が、従来の化合物である比較例１の化合物よりも極めて高いＭＧＡＴ２阻害活性が得られることが判った。
【０１４８】
（ＩＶ）薬理試験
次に、ポジティブコントロールとして参考例５の化合物を用いて、本発明の実施例１〜３の化合物の薬理作用を調べた。
＜（１）ヒトＭＧＡＴ２組換え酵素の調製＞
ヒトＭＧＡＴ２（ｈＭＧＡＴ２）組み換え酵素の調整は、Ｊｕｍｐ−ＩｎTM  ＣＨＯ−Ｋ１ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて、次の方法で行った。ｐＣＭＶ６−ＸＬ５−ｈＭＯＧＡＴ２（Ｏｒｉｇｅｎｅ、＃ＳＣ１２８２７２）をテンプレートとしたＰＣＲ法でｈＭＧＡＴ２遺伝子を増幅した後、ｐＥＮＴＲ１Ａ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）のマルチクローニングサイトのＥｃｏＲＩサイト、ＸｈｏＩサイトに挿入し、Ｅｎｔｒｙ ｃｌｏｎｅ（ｐＥＮＴＲ１Ａ−ｈＭＧＡＴ２）を構築した。Ｅｎｔｒｙ ｃｌｏｎｅとｐＪＴＩ Ｒ４ ＤＥＳＴ ＣＭＶ ｐＡ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いたＬＲクロナーゼ反応によりＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｌｏｎｅ（ｐＪＴＩ Ｒ４ ＤＥＳＴ ＣＭＶ ｐＡ−ｈＭＧＡＴ２）を構築した後、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＣｌｏｎｅをＪｕｍｐ−Ｉｎ ＣＨＯ−Ｋ１細胞に遺伝子導入し、添付のマニュアルに従って薬剤耐性株のセレクションを行うことでｈＭＧＡＴ２発現Ｊｕｍｐ−Ｉｎ ＣＨＯ−Ｋ１細胞を取得した。
ｈＭＧＡＴ２発現Ｊｕｍｐ−Ｉｎ ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、４５０ｎｇ／ｍＬ Ｇ４１８、含有ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地（ナカライテスク、＃０８４６０−９５）を用いてディッシュ（ＩＷＡＫＩ、＃３０２０−１００）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2の条件下で培養した後、終濃度１ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１ｍＭジチオトレイトール、２５０ｍＭスクロース、コンプリート  プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ  ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を含む緩衝液に懸濁し、テフロンホモジナイザー（アズワン）を用いて破砕し、１３０ｇにて１０分間遠心した。この上清を更に１００，０００ｇにて１時間遠心し、ペレットを組換え酵素を含むミクロソームとして取得し、これを８００−１９００μｇ／ｍｌ程度のタンパク質濃度に懸濁したものをｈＭＧＡＴ２組換え酵素溶液とした。
【０１４９】
＜（２）ヒトＭＧＡＴ２活性阻害作用試験＞
ヒトＭＧＡＴ２阻害活性評価は、チューブ（ＢＭ ＢＩＯ ＃Ｐ−８７０２−１）を用い、９６ウェルフォーマットで実施した。５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、６ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを含む緩衝液に、終濃度ジメチルスルホキシド０．３％となるように被験化合物を添加した後、２−モノオレオイルグリセロール、オレオイルＣｏＡ、１−14Ｃ−オレオイルＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、オルリスタット（ＳＩＧＭＡ、＃Ｏ４１３９）をそれぞれ終濃度５０μＭ、５０μＭ、２．２μＭ、８．３μＭとなるように添加し、３７℃にて１０分間保温した。１０分後、ｈＭＧＡＴ２組換え酵素溶液を終濃度０．６７μｇ／ｍＬとなるように添加し、反応溶液量１５０μＬにて反応を開始した。反応は３７℃にて３０分間行った。
３０分後、３００μＬのイソプロパノール：ヘプタン：水＝（８０：２０：２）を反応液に添加し、反応を停止した。更に２００μＬのヘプタン、１００μＬの水を加え撹拌した後、上層１００μＬを９６ウェルプレート（Ｃｏｒｓｔａｒ ＃３９２２）へ移し変え、１００μＬの液体シンチレーター（ルーマセーフプラス、Ｌｕｍａｃ社）と混合した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴTM マイクロプレートシンチレーション・ルミネッセンスカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、14Ｃカウントを定量した。
被験化合物を添加しないときの14ＣカウントをＡ、比較例１（ＷＯ２００８／０３８７６８実施例８番）の化合物１０μＭを添加したときの14ＣカウントをＢと規定し、被験化合物を添加したときの14ＣカウントをＣとした場合において、｛１−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）｝ｘ１００（％）をヒトＭＧＡＴ２活性阻害率として算出した（下記の表中のｖｓ比較例１の欄）。「ｖｓ比較例１」の値が大きいほど、実施例の化合物のＭＧＡＴ２活性阻害作用が比較例１の化合物のＭＧＡＴ２活性阻害作用よりも高い（すなわち、ヒトＭＧＡＴ２活性阻害率が高い）ことを意味する。また、実施例１〜３、参考例５及び比較例１について複数濃度における阻害率を算出し、ＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いた４係数ロジスティック回帰分析により５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
その結果を、表７に示す。
【０１５０】
【表７】
2017171579.tif 000065
【０１５１】
表７から判るように、実施例１〜３の化合物は、参考例５の化合物と同様に、ＭＧＡＴ２阻害活性を有していた。したがって、実施例１〜３の化合物もまた、参考例１〜６０の化合物と同様に、「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1−ＮＨ−Ｒ2−Ｘ−」の構造を有することにより、比較例１の化合物よりも極めて高いＭＧＡＴ２阻害活性を有していることが判る。すなわち、実施例１〜３の化合物は、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収抑制作用を有し、脂質代謝異常症や肥満症に対しても有効に作用すると考えられる。
【０１５２】
（Ｖ）抗肥満作用試験（参考）
参考例５の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２）を与えたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて検討した。１３週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＤＩＯマウス（日本チャールズリバー）を購入し、１２時間の明暗サイクル下動物舎にて１３週間飼育した。餌はＤ１２４９２を与えた。化合物投与の６日前より１日１回強制経口用のチューブを胃内に挿入し、動物を馴化させた。化合物投与の１日前に体重によって無作為化を行い、群分けを実施した（ｎ＝８）。Ｄａｙ１よりＤａｙ２２まで１日１回、前記化合物または媒体（０．５％メチルセルロース）の強制経口投与を行った。体重は毎日測定し、Ｄａｙ２１に定量ＮＭＲ装置（ＥｃｏＭＲＩ、日立アロカメディカル）を用いて体脂肪重量および除脂肪重量を測定した。
パーセント体重変化量（Ｄａｙ２３、表８）、体脂肪重量（Ｄａｙ２１、表９）、および除脂肪重量（Ｄａｙ２１、表１０）は、化合物投与群と媒体投与群との平均値の差として表し、群間の差についてＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（有意水準ｐ＝０．０５）を行った。その結果を、表８〜１０に示す。なお、表８〜１０中、「n.s.」は、有意差がなかったことを意味する。
【０１５３】
【表８】
2017171579.tif 000066
【０１５４】
【表９】
2017171579.tif 000067
【０１５５】
【表１０】
2017171579.tif 000068
【０１５６】
表８〜９の結果より、参考例５の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した群において、パーセント体重変化量および体脂肪重量を有意に低下させることは明らかである。また、表１０の結果より、参考例５の化合物が統計学的な有意差をもって除脂肪体重を減少させないことも示された。すなわち参考例５の化合物が、除脂肪重量を変化させず、体脂肪重量を減少させることによって体重減少効果をもたらすことが、食餌誘発肥満マウスモデルにおいて示された。
【０１５７】
（ＶＩ）抗肥満作用試験
実施例１の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２）を与えたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて検討した。１３週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ―ＤＩＯマウス（日本チャールズリバー）を購入し、１２時間の明暗サイクル下動物舎にて３週間飼育した。餌はＤ１２４９２を与えた。化合物投与の６日前より１日１回強制経口用のチューブを胃内に挿入し、動物を馴化させた。化合物投与の１日前（Ｄａｙ０）に体重によって無作為化を行い、群分けを実施した（ｎ＝８）。Ｄａｙ１よりＤａｙ２２まで１日１回、化合物（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ）、または媒体（０．５％メチルセルロース）の強制経口投与を行った。体重は毎日測定し、Ｄａｙ１９に定量ＮＭＲ装置（ＥｃｏＭＲＩ、日立アロカメディカル）を用いて体脂肪重量および除脂肪重量を測定した。
パーセント体重変化量（Ｄａｙ２２、表１１）、体脂肪重量（Ｄａｙ１９、表１２）、および除脂肪重量（Ｄａｙ１９、表１３）は、化合物投与群と媒体投与群との平均値の差として表し、群間の差についてＤｕｎｎｅｔｔの逐次型検定（有意水準ｐ＝０．０５）を行った。その結果を、表１１〜１３に示す。なお、表１１〜１３中、「n.s.」は、有意差がなかったことを意味する。
【０１５８】
【表１１】
2017171579.tif 000069
【０１５９】
【表１２】
2017171579.tif 000070
【０１６０】
【表１３】
2017171579.tif 000071
【０１６１】
表１１、表１２の結果より、実施例１の化合物が３ｍｇ／ｋｇ以上の投与群においてパーセント体重変化量を、また１０ｍｇ／ｋｇ以上の投与群において体脂肪重量を有意に低下させることは明らかである。また表１３の結果より、実施例１の化合物が統計学的な有意差をもって除脂肪体重を減少させないことも示された。すなわち、実施例１の化合物が除脂肪重量を変化させず、体脂肪重量を減少させることによって体重減少効果をもたらすことが、食餌誘発肥満マウスモデルにおいて示された。
【０１６２】
（ＶＩＩ）脂質吸収抑制作用試験（参考）
参考例５及び６０の化合物並びに比較例１の化合物の脂質吸収抑制作用を、経口脂質負荷マウスモデルにおいて検討した。１０〜１１週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を試験に用いた。前日から１７時間絶食後、眼底より採血を行い、さらに前記化合物または媒体（０．５％メチルセルロース）の強制経口投与を行った。投与３０分後にｔｙｌｏｘａｐｏｌ（５００ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、コーンオイル（２００μＬ）を経口投与した（ｎ＝５−６）。コーンオイル投与後２、４及び６時間で尾静脈より採血を行い、血液を遠心分離することで血漿を得た。血漿中中性脂肪濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。化合物投与前の血漿中中性脂肪濃度を０時間値とし、コーンオイル投与後６時間までの血漿中中性脂肪濃度曲線下面積（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ）を計算した。各投与群のＡＵＣの平均値から、脂質吸収抑制率は以下の式を用いて求めた。
脂質吸収抑制率（％）＝（媒体投与群のＡＵＣの平均値−化合物投与群のＡＵＣの平均値）／媒体投与群のＡＵＣの平均値×１００
その結果を表１４に示す。
【０１６３】
【表１４】
2017171579.tif 000072
【０１６４】
表１４の結果より、参考例５の化合物が比較例１の化合物の１／３の用量で比較例１の化合物と同等以上の脂質吸収抑制作用を示すことが判った。また、参考例６０の化合物が、参考例５の化合物と同程度の優れた脂質吸収抑制作用を有することが判った。
【０１６５】
（ＶＩＩＩ）脂質吸収抑制作用試験
実施例１の化合物及び参考例５の化合物の脂質吸収抑制作用を、経口脂質負荷マウスモデルにおいて検討した。８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を試験に用いた。前日から１７時間絶食後、眼底より採血を行い、さらに化合物または媒体（０．５％メチルセルロース）の強制経口投与を行った。投与３０分後にｔｙｌｏｘａｐｏｌ（５００ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、コーンオイル（２００μＬ）を経口投与した（ｎ＝５−６）。コーンオイル投与後２、４及び６時間で尾静脈より採血を行い、血液を遠心分離することで血漿を得た。血漿中中性脂肪濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。化合物投与前の血漿中中性脂肪濃度を０時間値とし、コーンオイル投与後６時間までの血漿中中性脂肪濃度曲線下面積（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ，  ＡＵＣ）を計算した。各投与群のＡＵＣの平均値から、脂質吸収抑制率は以下の式を用いて求めた。
脂質吸収抑制率（％）＝（媒体投与群のＡＵＣの平均値−化合物投与群のＡＵＣの平均値）／媒体投与群のＡＵＣの平均値×１００
その結果を表１５に示す。
【０１６６】
【表１５】
2017171579.tif 000073
【０１６７】
表１５の結果より、実施例１の化合物が、参考例５の化合物の１／３の用量で参考例５の化合物と同等の優れた脂質抑制作用を示すことが判った。参考例５の化合物は、比較例１の化合物の１／３の用量で比較例１の化合物と同等以上の脂質吸収作用を示すことから（表１４）、実施例１の化合物は、比較例１の化合物よりもはるかに少ない用量で比較例１の化合物と同等以上の脂質吸収性作用を示すものと考えられる。
なお、上記化合物群Ａに示す化合物についても、上記各試験方法に基づいて評価することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、従来の化合物に比べてＭＧＡＴ２阻害活性が極めて高い。したがって、ＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収の抑制、脂質代謝異常症の治療・予防、肥満症の治療・予防に好適に用いることが出来る。したがって、産業上、極めて有用である。