(57)【要約】【課題】  本発明は、良好な収率で、しかも工業的に大スケールでの反応が可能なジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】式（１）【化１】2017171611.tif 000007で表されるヒドロキシカルボン酸ジエステル化合物を、芳香族炭化水素溶媒中、０〜５０℃で、ヒドリド還元剤を用いてエステル基を還元する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2017171611.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｎは、０又は１を表し、ｍは、２以上の整数を表し、Ｒ５同士、Ｒ６同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表されるヒドロキシカルボン酸ジエステル化合物を、芳香族炭化水素溶媒中、０〜５０℃で、ヒドリド還元剤を用いてエステル基を還元する式（２）
【化２】
2017171611.tif 000006
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、及びｍは、式（１）中と同じ意味を表す。）で表されるジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
ヒドリド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムである請求項１に記載のジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、及びキシレンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２に記載のジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リポ酸の原料となる６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルの製造方法として、３−ヒドロキシ−オクタン二酸ジメチルエステルを水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液に添加し還流下で反応を行う方法が知られている。（非特許文献１を参照）
また、３−ヒドロキシ−オクタン二酸ジメチルエステルをホウ水素化ナトリウムのトルエン溶液に添加し、７５℃で反応を行う方法が知られている。また、同様の反応を、界面活性剤の存在下で行う方法も知られている。（特許文献１を参照）
一方、４−クロロ−１，３−ブタンジオールの製造方法として、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルをトルエン中、水素化ホウ素ナトリウムと室温で反応させる方法が知られている。（特許文献２を参照）
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】G,Bringmann, et. al, Z. Naturforsch., 1999, 54b, 655-661
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００５−５１１６８０号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／６３１９９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、非特許文献１記載の方法では、反応中の発泡がひどく、工業的にスケールアップするのが非常に難しいという問題があった。
また、特許文献１記載の方法では、収率が低いという問題があった。界面活性剤を添加することで収率が向上するものの、界面活性剤を除去するという操作が必要になり、さらにコストがかかるという問題があった。
また、特許文献２に記載の方法では、収率よく目的とするジオール体が得られるが、更なる反応部位を有するジエルテル化合物においても同様に反応が進行するかどうかは、開示されてはいない。
本発明は、良好な収率で、しかも工業的に大スケールでの反応が可能なジヒドロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の溶媒で、反応温度を制御することにより、発泡することなく収率よく目的物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、式（１）
【化１】
2017171611.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｎは、０又は１を表し、ｍは、２以上の整数を表し、Ｒ５同士、Ｒ６同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表されるヒドロキシカルボン酸ジエステル化合物を、芳香族炭化水素溶媒中、０〜５０℃で、ヒドリド還元剤を用いてエステル基を還元する式（２）
【化２】
2017171611.tif 000003
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、及びｍは、式（１）中と同じ意味を表す。）で表されるジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法を用いることにより、目的とするジヒドロキシカルボン酸エステル化合物を、収率よくしかも工業的に大量に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に用いられる式（１）のヒドロキシカルボン酸ジエステル化合物中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−オクタデシル基等を例示することができる。
また、Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基としては具体的には、Ｒ１で例示したＣ５までの具体例と同じものを例示することができる。
【００１０】
ｍは、２以上の整数を表し、好ましくは２〜８であり、より好ましくは２〜４である。
【００１１】
式（１）で表される化合物として具体的には、以下に示す化合物を例示することができる。
【化３】
2017171611.tif 000004
【００１２】
本発明に用いられる芳香族炭化水素溶媒として、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロナフタレン、イプゾール（登録商標）、ソルベッソ（登録商標）等を例示することができるが、中でも、ベンゼン、トルエン、キシレンを好ましく例示することができる。
【００１３】
本発明に用いられるヒドリド還元剤として、具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム−ｔ−ブトキシナトリウム錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム−ｎ−ブチルリチウム錯体、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、トリエチルシラン、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素カリウム、Schwartz試薬、Stryker試薬、水素化トリブチルスズ等を例示することができ、中でも、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムを好ましく例示することができる。用いる量は、ヒドリドの数によるが、式（１）で表される化合物1モルに対して、（２／ヒドリド数）モル以上用いるのが好ましい。
【００１４】
反応温度は、５０℃以下であれば、特に制限されないが、本発明の方法では０℃から５０℃の範囲で効率よく反応が進行し、室温〜５０℃の範囲で反応を行うのが好ましい。反応温度は、一定である必要はなく、徐々に昇温又は降温したりしてもよく、段階的に、昇温または降温してもよく、昇温、降温を適宜行って反応温度を調節してもよい。
【００１５】
反応方法は特に制限されず、具体的には、以下のような方法を例示することができる。
（１）ヒドリド還元剤の芳香族炭化水素溶媒溶液に、式（１）で表される化合物を添加し撹拌する方法、
（２）式（１）で表される化合物の芳香族炭化水素溶媒溶液に、ヒドリド還元剤を添加し撹拌する方法、
（３）式（１）で表される化合物、ヒドリド還元剤、芳香族炭化水素溶媒を混合して撹拌する方法。
【実施例】
【００１６】
以下本発明を、実施例を用いて詳細に説明するが、本発明は、実施例の範囲に限定されるものではない。
【００１７】
［実施例１］
３−ヒドロキシオクタン二酸ジメチル７３．３６ｇ（０．３３モル）のトルエン１９６ｍｌの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム９．２９ｇ（０．２３モル、純度９５％）を、室温で少量ずつ添加し、室温で１時間撹拌し、その後、４０〜４５℃の範囲で３．５時間撹拌した。わずかに発泡したが問題はなかった。メタノールを３５０ｍｌ添加し、６Ｎ塩酸を加えｐＨ３〜４（試験紙）に調整した。析出した塩を除去後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に２５０ｍｌのメタノールを加え減圧濃縮（４回繰返）した。メタノールを完全に減圧留去したところ６，８―ジヒドロキシオクタン酸メチルの粗体６３．７ｇ（１０２％）を得た。粗体にイソプロピルエーテルを加えたところ６，８―ジヒドロキシオクタン酸メチルの結晶５０．１ｇ（収率８０％）を得た。
【００１８】
［比較例１］
３−ヒドロキシオクタン二酸ジメチル２．１８ｇ（０．０１モル）を１３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．２４ｇ（０．００５７モル、純度９５％）を、室温で少量ずつ添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、還流するまで昇温したところ、激しい発泡が始まった。反応装置から吹きこぼれないように温度調整（４０〜６６℃）しながら５時間撹拌した。室温まで冷却してメタノールを２０ｍｌと４Ｍ／Ｌの塩化水素ジオキサン溶液１．８７５ｍｌを加えた。析出晶を除去後、濃縮した。残渣に２０ｍｌのメタノールを加え減圧濃縮し、実施例１と同様に処理し、粗体１．８５ｇ（９７．２％）を得たが、６，８―ジヒドロキシオクタン酸メチルは結晶化しなかった。
【００１９】
以上のことから、従来のテトラヒドロフラン中で還元を行う方法では、発泡が激しく起こり、反応を制御するのが困難であり、工業的なスケールで反応を行うことは困難であると考えられた。