(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を形成する医薬組成物を評価する手段を提供する。【解決手段】化合物及び又はその塩と、有機酸及び又は水溶性高分子と、ベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、及び、炭素数３〜８の低級ケトンからなる溶剤群から選択される１種又は２種以上を含有する医薬組成物の形成する膜の評価方法であって、医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であれば、良好な安定性を有する膜であると判別する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）以下の一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、以下に示す溶剤から選択される１種又は２種以上を含有する医薬組成物の形成する膜の評価方法であって、
該医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であれば、良好な安定性を有する膜であると判別する、医薬組成物の形成する膜の評価方法。＜溶剤＞ベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、炭素数３〜８の低級ケトン
【化１】
2017181387.tif 000009
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、ルリコナゾール又はラノコナゾールである、請求項１に記載の評価方法。
【化２】
2017181387.tif 000010
【化３】
2017181387.tif 000011
【請求項３】
前記有機酸が、ヒドロキシ酸及び二塩基酸から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１又は２に記載の評価方法。
【請求項４】
前記水溶性高分子が、ポリビニル系水溶性高分子及びセルロース系水溶性高分子から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１〜３の何れか１項に記載の評価方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が、爪用の抗真菌医薬組成物である、請求項１〜４の何れか１項に記載の評価方法。
【請求項６】
前記コントラスト剤が、ニュートラルレッドである、請求項１〜５の何れか１項に記載の評価方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の形成する膜、及び、該膜の評価方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルリコナゾール、ラノコナゾールに代表される、以下の一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は、すぐれた抗真菌作用を有する。しかしながら、その製剤においては、可溶化時の結晶化、塗布時の即時結晶化などが課題となっている。すなわち、すぐれた結晶性故に、結晶析出による抗真菌効果の低減が製剤化の検討で大きな課題となっている（例えば、特許文献１〜３を参照）。特に爪白癬治療用の製剤の様に一般式（１）で表される化合物の含有量が多い製剤では、可溶化して製造すること自体が大きな困難を伴うし、製造方法を変えるだけで、可溶化できたり、可溶化できなかったりする事態も生じている。言い換えれば、一般式（１）で表される化合物を含有する医薬組成物の製造においては、安定して良好な被膜を再現性良く形成する製剤を開発することが、大きな課題となっていた。
【０００３】
【化１】
2017181387.tif 000002
【０００４】
【化２】
2017181387.tif 000003
【０００５】
【化３】
2017181387.tif 000004
【０００６】
一方、爪白癬治療用の抗真菌医薬組成物において、該医薬組成物が形成する膜は、通常は固形の均質な非晶質の膜が用いられており、特殊なケースとして、粘ちょうな過冷却液体が用いられる（例えば、特許文献４を参照）。少なくとも２種の非晶質の複合体や液晶
構造の被膜は、この様な抗真菌医薬組成物の被膜としては全く知られていない。更に、膜を形成する医薬組成物の製剤は、狭義の可溶化剤形、乳化剤形がほとんどであり、マイクロエマルション剤形は全く知られていないし、まして非水マイクロエマルションはなおさらである。なお、非水マイクロエマルションについては、概念上は知られている（例えば、非特許文献１を参照）が、医薬組成物に応用された例はない。又、この様な非水マイクロエマルションで報告されているものは、油中多価アルコール滴分散剤形、多価アルコール中油滴分散剤形がほとんどであり、何れの剤形でも必須成分として界面活性剤を含む。言い換えれば、多価アルコールを包含するアルコール等の溶剤、酸又は水溶性高分子、有効成分で構成される非水マイクロエマルションは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2007/102241
【特許文献２】WO2007/102243
【特許文献３】特表2013-503108号公報
【特許文献４】WO2003/105841
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Stephanie A.,et.al.,J.Molecul.Liq.2007,123-127
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、このような状況下為されたものであり、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を形成する医薬組成物を評価する手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
詳細に述べれば、本発明は、抗真菌医薬組成物の全く新規な溶状と該溶状を有する医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、該医薬組成物が形成する全く新規な構造の膜、該膜の評価方法を提供することを目的とする。これらの技術集約として、安定して良好な被膜を形成する一般式（1）の化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供することも目的とする。
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を再現性良く形成する医薬組成物を評価する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた。その結果、１）一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、特定の溶剤を含有する、医薬組成物の形成する膜の評価方法であって、該医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であれば、良好な安定性を有する膜であると判別する評価方法で、医薬組成物から形成される被膜を評価することにより、前記製剤及び医薬組成物が得られることを見いだし発明を完成させた。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【００１２】
［１］  １）以下の一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、以下に示す溶剤から選択される１種又は２種以上を含有する医薬組成物の形成する膜の評価方法であって、
該医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であ
れば、良好な安定性を有する膜であると判別する、医薬組成物の形成する膜の評価方法。＜溶剤＞ベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、炭素数３〜８の低級ケトン
【００１３】
【化４】
2017181387.tif 000005
【００１４】
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【００１５】
［２］  前記一般式（１）で表される化合物が、ルリコナゾール又はラノコナゾールである、［１］に記載の評価方法。
【００１６】
【化５】
2017181387.tif 000006
【００１７】
【化６】
2017181387.tif 000007
【００１８】
［３］  前記有機酸が、ヒドロキシ酸及び二塩基酸から選ばれる１種又は２種以上である、［１］又は［２］に記載の評価方法。
［４］  前記水溶性高分子が、ポリビニル系水溶性高分子及びセルロース系水溶性高分子から選ばれる１種又は２種以上である、［１］〜［３］の何れかに記載の評価方法。
［５］  前記医薬組成物が、爪用の抗真菌医薬組成物である、［１］〜［４］の何れかに記載の評価方法。
［６］  前記コントラスト剤が、ニュートラルレッドである、［１］〜［５］の何れかに記載の評価方法。
【００１９】
詳細に述べれば、前記抗真菌医薬組成物の全く新規な溶状は非水マイクロエマルションであり、該溶状を呈する医薬組成物の製造方法は、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩をアルコールなどの溶媒で混和し、加熱攪拌可溶化し、これに有機酸又は水溶性高分子を加え、加熱攪拌し、可溶化を確認した後に他の成分を加え、攪拌可溶化し、可溶化を確認した後、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得る工程を含む製造方法である。
なお、該医薬組成物が形成する全く新規な構造の膜からなる製剤は、多種非晶質均一分散膜である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を形成する医薬組成物を評価する手段を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例の製造例１の組成物が被膜を形成する過程を示す図（図面代用写真）である。写真は、滴下後、０．５分後の写真である。引き出し線は、現れ始めたミセルを示す。
【図２】実施例の製造例１の組成物が被膜を形成する過程を示す図（図面代用写真）である。写真は、滴下後、１分後の写真である。ミセルが分散した構造を示す。
【図３】実施例の製造例１の組成物が被膜を形成する過程を示す図（図面代用写真）である。連続相様の非晶質に、ミセル様構造の非晶質が分散した被膜を示す。写真は、滴下後、３分後の写真である。
【図４】実施例の製造例２の組成物が形成した被膜を示す図（図面代用写真）である。写真は、滴下後、３分後の写真である。
【図５】実施例の製造例３の組成物が形成した被膜を示す図（図面代用写真）である。写真は、滴下後、３分後の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
＜１＞  本発明の評価方法の対象となる医薬組成物
本発明の評価方法の対象となる医薬組成物は、１）一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール及び炭素数３〜８の低級ケトンからなる溶剤群から選択される１種又は２種以上を含有する医薬組成物であって、平滑面に塗布した場合に被膜を形成するものである。すなわち、本発明の評価方法の対象となる医薬組成物が形成する膜は、好ましくは被膜である。
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２で表されるハロゲン原子は、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素のいずれかであり、好ましくは塩素である。一般式（１）で表される化合物としては、例えば、ルリコナゾール或いはラノコナゾールが好ましく例示できる。これらの化合物はいずれも抗真菌剤として、既に市販されている。本発明の評価方法の対象となる医薬組成物においては、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は、市販のもの、又は、例えば、特開昭６０−２１８３８７号に記載されている方法に従って合成したものなどを特に制限なく、用いることができる。一般式（１）で表される化合物の塩としては、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の生理学的に許容できる塩を挙げることができる。
一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は、抗真菌効果を有することから、本発明の評価方法の対象となる医薬組成物は、好ましくは抗真菌医薬組成物、より好ましくは爪用の抗真菌医薬組成物である。
一般式（１）で表される化合物はいずれも結晶性が高く、１質量％を超える高濃度で含有する製剤においては、保管時或いは塗布直後に結晶を析出しやすい特質を有し、本発明の技術はかかる結晶化を抑制するためのものである。従って、かかる化合物の医薬組成物全量に対する含有量は、１〜１５質量％が好ましく、２〜１３質量％がより好ましく、４〜１０質量％が特に好ましい。これは濃度が低すぎると効果が不明瞭になり、高すぎると、十分に効果が発揮できない場合があるからである。
【００２３】
本発明において、有機酸及び／又は水溶性高分子は、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩とともに働き、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の化学的
安定性を高めるとともに、溶状を安定化する作用を有する。このような作用を発揮するためには、総量で、医薬組成物全量に対して、０．０１質量％〜２０質量％が好ましく、一般式（１）の化合物及び／又はその塩の質量に対して０．９〜１００質量％であることが好ましい。水溶性高分子及び有機酸は、１種を用いることも、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
かかる有機酸としては、例えば、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、クエン酸などのヒドロキシ酸、蓚酸、酒石酸などの二塩基酸などが好ましく例示できる。有機酸として、１種又は２種以上を用いることができる。
水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドンやカルボキシビニルポリマーなどのポリビニル系水溶性高分子や、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系水溶性高分子などが好ましく例示できる。水溶性高分子として、１種又は２種以上を用いることができる。
かかる有機酸及び／又は水溶性高分子は、後記の多重非晶質均一分散構造を有する被膜形成に寄与する。この様な効果を奏するためには、有機酸、水溶性高分子をそれぞれ、医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％含有することが好ましく、すなわち、有機酸と水溶性高分子とをともに含有する形態が好ましい。また、両者を合わせた含有量が、医薬組成物全量に対して２〜８質量％であることが好ましい。有機酸と水溶性高分子の質量の比が１：２０〜２０：１であることが好ましい。
【００２４】
本発明の評価方法の対象となる医薬組成物において、ベンジルアルコール；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキル−２−ピロリドン；炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ジカプリルなどの炭酸ジエステル；クロタミトン；アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプロピルなどの二塩基酸ジエステル；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の炭素数２〜６の低級アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール等のアルコール；及びアセトン、メチルエチルケトンなどの炭素数３〜８の低級ケトンからなる溶剤群から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。溶剤の含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、５０〜９２質量％が好ましく、６０〜８０質量％がより好ましい。
かかる溶剤では、エタノールとそれ以外の溶剤とを組み合わせて含有させることが好ましく、エタノール以外の溶剤で好ましいものとしては、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステル、プロパノールやブタノールなどのエタノール又はベンジルアルコールを包含しないアルコールが特に好ましく選択できる。エタノール、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルを全て含有すること、あるいは、エタノール又はベンジルアルコールを包含しないアルコール、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルを全て含有することが特に好ましい。
好ましい含有量は、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルをそれぞれ、医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％含有せしめ、医薬組成物全量の残余をエタノールで調整することが好ましい。
【００２５】
本発明の評価方法の対象となる医薬組成物に、上記の成分以外に通常製剤化で用いられる任意成分を含有させることが出来る。このような成分としては、例えば、紫外線吸収剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤などが例示できる。本発明の評価方法の対象となる医薬組成物は実質的に水を含有しないことも特徴とする。この様な手順で本発明の対象とする医薬組成物は製剤設計することができる。
【００２６】
（２）本発明の評価方法の対象となる医薬組成物の製造方法
本発明の対象となる医薬組成物の製造方法は、次に示す方法が好ましく例示できる。
＜製造方法＞
１）一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩をエタノールなどの溶媒で混和し、加熱攪拌可溶化し、これに２）乳酸やクエン酸などのヒドロキシ酸、蓚酸、酒石酸などの二塩基酸等の有機酸及び／又は水溶性高分子を加え、加熱攪拌し、可溶化を確認した後に３）ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルなどのエタノール以外の溶媒、その他の成分を加え、攪拌可溶化し、可溶化を確認した後、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得る。このとき工程１）に用いるエタノールなどの溶媒の量は、１〜８０質量％が好ましく、工程３）に用いるベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルなどのエタノール以外の溶媒の量は、１〜２５質量％が好ましい。加熱条件は、５０℃〜８５℃が好ましく、５５℃〜８０℃がより好ましい。温度条件により、ミセル構造の形成が異なるので、任意成分の種類に合わせて加熱温度を微調整することが好ましい。
【００２７】
このように製造することにより、次に述べる結晶析出の無い良好な被膜を形成する医薬組成物が提供できる。これは、この様な製造方法により、ミセル中に一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と有機酸及び／又は水溶性高分子とを含有し、連続相にベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、炭素数３〜８の低級ケトンから選ばれる溶媒を含有するマイクロエマルションを形成するからである。この剤形は次に述べる本発明の膜の評価方法より、その構造が支持される。なお、本発明において、このようなマイクロエマルションから生成してなる、二種以上の非晶質が複合し、且つ、均一な構造の膜特性を有するものは本発明の技術範囲にあると推認するものとする。
【００２８】
（３）本発明の評価方法
本発明の評価方法は、上記製造方法で製造された医薬組成物の溶状を明らかにし、製造による溶状のぶれを抑制するための評価方法である。具体的には、平滑板に前記医薬組成物をアプライし、その溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡下観察し、評価するものである。即ち、前記医薬組成物に、顕微鏡観察のための、コントラスト剤を含有させたものを、平滑面に塗布し、形成する被膜を顕微鏡観察し、どの様な膜が形成するかを観察する。
塗布の方法はコントラスト剤を含有した医薬組成物が平滑面に一様に塗布される方法であれば特に制限されず、例えば、平滑面への滴下である。
コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造が現れ、このミセル分散構造が維持したまま被膜形成された場合には、前記医薬組成物は良好な溶状であり、医薬組成物から形成された膜は、良好な安定性を有する膜であると判別する。他方、例えば、この様な構造の中に結晶が析出する様であれば、この溶状はあまり好ましくなく、良好な安定性を有する膜でない可能性があると判別される。なぜなら、析出した結晶により、被膜からの一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の対象生体への移行は阻害されるからである。
ここで、「連続相」とは、ミセル様構造が分散している外側の部分を意味する。
かかる観察において、滴下直後は一様な像であったものが、揮発成分が揮散して行くに従い、ミセルが出現し、ミセル状の相がコントラスト剤を含む相（連続相）に分散した形で被膜が形成された場合、被膜を形成する医薬組成物の溶状は、非水マイクロエマルションであり、揮散に伴い連続相が減じるに従ってミセルが会合し、これが可視化して、被膜が形成されたものと判断できる。かかる被膜は溶剤を含有しないこと、及び、結晶像が見えないことから、二種の非晶質が、まるでエマルションの様に、均一に分散、配列された構造であることが推測、支持される。この様な二種の非晶質が乳化状態の様な構造をとって規則的に配列する固形被膜（多種非晶質均一分散膜）はこれまで全く知られていない。なお、この様な膜構造と、従来の微結晶膜の構造とが共存する場合が存するが、前記本発明の膜構造の特性が主として表れるもの、即ち、例えば、顕微鏡下観察において、被膜形成後の膜構造において、確認できる結晶の析出数が、確認できるミセルの個数の１０％以
下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは１％以下の個数の結晶を認めるものは、実質的に本発明の被膜と同一と見なす。この様な算出は少なくとも３視野の観察を行い、平均値を用いて判断することが好ましい。
【００２９】
前記コントラスト剤としては、通常顕微鏡観察等における染色で用いられるものであれば使用でき、例えば、ニュートラルレッド、ヘマトキリン、エオシン、メチレンブルー、マラカイトグリーン等が好適に例示でき、中でもニュートラルレッドが、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の電位低下効果により、失色するので好ましい。かかるコントラスト剤の添加量は、通常、コントラスト剤１〜１００ｍｇを１ｍＬのアルコールに溶かした形で、医薬組成物５００μＬに対して、１〜１００μＬ加えるのが適当である。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
【００３１】
＜実施例１＞
【００３２】
以下に示す処方の医薬組成物について、次に示す手順で被膜製剤を製造した。
【００３３】
【表１】
2017181387.tif 000008
【００３４】
（製造方法１）
ルリコナゾールと、エタノールとを合わせ、７０℃で加熱攪拌し可溶化させ、次いで、乳酸とポリビニルピロリドンとを加え、７０℃で加熱攪拌し、可溶化を確認した後、残りの溶剤成分を加え希釈し、攪拌可溶化し、可溶化を確認した後、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得た。
【００３５】
（製造方法１で製造された医薬組成物の被膜形成過程）
医薬組成物１ｍＬをチューブに取り、これに１０ｍｇのニュートラルレッドを２００μＬのメタノールで溶解させた液を１００μＬ加え、良く攪拌した後、スライドグラスに滴下し、室温下、溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡（４００倍）で観察した。観察の経過を図１〜３に示す。一様な相に、ミセル様の構造が現れはじめ（図１）、このミセル構造が増加し（図２）、連続相様の構造にミセル様の構造が一様に分散した被膜（図３）が観察された。結晶の析出は観察されなかった。
【００３６】
＜実施例２＞
（製造方法２）
上記処方から、製造方法１と異なる製造方法で医薬組成物を製造した。
ルリコナゾールをベンジルアルコールで溶媒和させ、希釈媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンを７０℃で加熱攪拌下加えて、他の成分を加え希釈し、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得た。
【００３７】
（製造方法２で製造された医薬組成物の被膜形成過程）
医薬組成物１ｍＬをチューブに取り、これに１０ｍｇのニュートラルレッドを２００μＬのメタノールで溶解させた液を１００μＬ加え、良く攪拌した後、スライドグラスに滴下し、室温下、溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡（４００倍）で観察した。滴下時に徐々に結晶の析出とミセル様構造の形成が観察され、ミセル様非晶質構造と結晶とが約５：５で混在する、微細結晶分散膜が形成された。この被膜は本発明の評価方法より好ましくない被膜と判別された（図４を参照）。
【００３８】
＜実施例３＞
（製造方法３）
上記処方から、製造方法１と異なる製造方法で医薬組成物を製造した。
ルリコナゾールをベンジルアルコールで溶媒和させ、希釈媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンと乳酸とを攪拌下加えて加熱攪拌し、他の成分を加え希釈し、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得た。
【００３９】
＜製造方法３で製造された医薬組成物の被膜形成過程＞
医薬組成物１ｍＬをチューブに取り、これに１０ｍｇのニュートラルレッドを２００μＬのメタノールで溶解させた液を１００μＬ加え、良く攪拌した後、スライドグラスに滴下し、室温下、溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡（４００倍）で観察した。滴下時に徐々に微細結晶の析出が観察され、わずかにミセル様構造も形成した（約９：１）。微細結晶・非晶質混合分散膜が形成された。この被膜は本発明の評価方法より好ましくない被膜と判別された（図５を参照）。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、医薬品の製剤設計、製造、製剤評価に応用できる。
【図１】
2017181387.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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