(57)【要約】      （修正有）【課題】特異的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）酵素、及びＪＡＫ１を特にＪＡＫ２に対して有効にかつ選択的に阻害する新たな化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるピロロ｛２，３−ｄ｝ピリミジン誘導体又は薬学的に許容できるその塩。ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としてのそれらの使用、及びそれらを含有する医薬組成物。哺乳類の免疫系をモジュレートする作用物質及び抗炎症剤から選択される作用物質とを含む動物用医薬組成物。2017165762.tif 000021【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2017165762.tif 000020
を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロ環式、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノ−カルボニルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、
Ｘは、−−ＮＨ−−および−ＣＲａＲｂ−−から選択され、ここで、（ａ）ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂは、一緒になって、−−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｙは、−Ａ−Ｒ５であり、Ａは、結合、−−（ＣＨ２）ｋ−−または−−（ＣＤ２）ｋ−−であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または−−ＮＲａ’Ｒｂ’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃ’で置換されていてもよいか、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｊは、２、３、４または５であり、ｋは、１、２、３または４であり、ｐは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である］と、哺乳類の免疫系をモジュレートする作用物質および抗炎症剤から選択される作用物質とを含む、医薬または動物用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物および類似体を提供する。そのような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ：Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ）を阻害するために有用である。本発明はまた、そのような化合物を作製するための方法を含む組成物、ならびにＪＡＫによって媒介される状態を治療および予防するための方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに大きく分類される、タンパク質中の特異的残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。突然変異、過剰発現、または不適切な調節、調節異常もしくは調節解除、および成長因子またはサイトカインの過剰産生または産生不足によって生じる不適切なキナーゼ活性は、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびにアルツハイマー病等の神経性および神経変性障害を包含するがこれらに限定されない多くの疾患に関与するとされている。不適切なキナーゼ活性は、細胞成長、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、ならびに前述のおよび関係する疾患に関与する細胞移動性に関して、様々な生物学的細胞応答をトリガーする。
【０００３】
このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての重要なクラスの酵素として出現してきた。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４、５、２５３））。受容体に結合すると、サイトカインはＪＡＫを活性化し、次いでこれがサイトカイン受容体をリン酸化し、それにより、シグナル伝達分子、とりわけ、最終的に遺伝子発現に至るシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ：ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。多数のサイトカインが、ＪＡＫファミリーを活性化することが公知である。これらのサイトカインは、ＩＦＮファミリー（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−オメガ、リミチン、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３）、ガンマＣファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＴＳＬＰ、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−４、ＩＬ−１３）、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、一本鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）を包含する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特異的ＪＡＫ酵素、およびＪＡＫ１を特にＪＡＫ２に対して有効にかつ選択的に阻害する新たな化合物が依然として必要である。ＪＡＫ１は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から構成されるタンパク質キナーゼのヤヌスファミリーのメンバーである。ＪＡＫ１は、すべての組織において種々のレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、下記の組合せの中のＪＡＫキナーゼの対を介してシグナル伝達する：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２またはＪＡＫ２／ＪＡＫ２。ＪＡＫ１は、このような関係において最も広く対を成すＪＡＫキナーゼであり、γ−共通（ＩＬ−２Ｒγ）サイトカイン受容体、ＩＬ−６受容体ファミリー、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型受容体ファミリーならびにＩＬ−１０受容体ファミリーによるシグナル伝達に必要とされる。動物研究は、ＪＡＫ１が、免疫系の発達、機能および恒常性のために必要とされることを示した。ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害を介する免疫活性のモジュレーションは、ＪＡＫ２依存性エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）シグナル伝達を回避しながら（Ｎｅｕｂａｕｅｒ  Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３９７〜４０９（１９９８）；Ｐａｒｇａｎａｓ  Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３８５〜９５（１９９８））、種々の免疫障害の治療において有用であることを証明できる（Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３〜２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１〜２４（２００２）；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１０９（付録）Ｓ１２１〜Ｓ１３１（２００２））。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、構造：
【０００６】
【化１】
2017165762.tif 000002
を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロ環式、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノ−カルボニルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルであり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、Ｘは、−−ＮＨ−−および−ＣＲａＲｂ−−から選択され、ここで、（ａ）ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂは、一緒になって、−−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２ＣＨ３であり、Ｙは、−Ａ−Ｒ５であり、Ａは、結合、−−（ＣＨ２）ｋ−−または−−（ＣＤ２）ｋ−−であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または−−ＮＲａ’Ｒｂ’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃ’で置換されていてもよいか、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４または５であり、ｋは、１、２、３または４であり、ｐは、０、１または２であり、ｎは、１または２である］を提供する。
【０００７】
他の態様において、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体と式Ｉの化合物とを含む、医薬組成物、
筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、ループス、腎炎、乾癬、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、移植拒絶反応、がん、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患または悪液質を包含する状態または障害を、必要としている対象に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって治療するための方法、
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、ループス、掻痒、他の掻痒性状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を包含するアレルギー反応、刺咬性過敏症を包含するウマのアレルギー性疾患、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性、および慢性閉塞肺疾患を包含する状態または障害を、必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって治療するための方法、ならびに
本発明の化合物の調製のための方法も提供する。本発明は、ほんの一例として挙げられる下記の記述からさらに理解されるであろう。本発明は、あるクラスのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫ、特にＪＡＫ１の阻害剤として有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を対象とする。本発明はそのように限定されないが、本発明の種々の態様の理解は、下記の考察および例を通して得られる。
【０００８】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルを包含する。別段の指定がない限り、アルキル基は、１から６個までの炭素原子を含む。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の上下の数字を指定する接頭辞によって指示されており、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、包含的な整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子の部分を指示している。故に、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、包含的な１から６個の炭素原子のアルキルを指す。
【０００９】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、ＯＨラジカルを意味する。用語「ヘテロ環式」は、環窒素原子（ヘテロ環が炭素原子と結合している場合）または環炭素原子（すべての場合において）を介して結合していてよい、飽和または部分飽和（すなわち、非芳香族）ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子を介して接合しているならば）または環炭素原子（すべての場合において）上に位置していてよい。具体例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルを包含する。
【００１０】
用語「アリール」は、環炭素原子を介して結合していてよい芳香族単環式または二環式炭化水素を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子上に位置していてよい。具体例は、フェニル、トルイル、キシリル、トリメチルフェニルおよびナフチルを包含する。アリール置換基の例は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、ＳＯ２Ｍｅ、ベンジル、および置換ベンジルを包含する。
【００１１】
用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子（ヘテロ環が炭素原子と結合している場合）を介して結合していてよい芳香族ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子（置換基が炭素原子を介して接合しているならば）上に位置していてよい。具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。用語「シクロアルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、３から８個までの炭素原子を含む。
【００１２】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ化物（Ｆ）、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）またはヨウ化物（Ｉ）を指す。
【００１３】
用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜またはコンパニオンアニマルを指す。
【００１４】
用語「コンパニオンアニマル」は、ペットまたは家庭動物として飼われている動物を指す。コンパニオンアニマルの例は、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、スナネズミ等を包含するげっ歯類、ウサギ、フェレットならびに鳥類を包含する。
【００１５】
用語「家畜」は、食品もしくは繊維等の製品を作製するために、またはその作業のために農業環境において養育または飼育されている動物を指す。いくつかの実施形態において、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる消費に好適である。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを包含するヒツジ、およびウサギ、ならびにニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウ等の鳥類を包含する。
【００１６】
用語「治療すること」または「治療」は、疾患、障害もしくは状態に関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、用語「治療」は、本明細書において使用される場合、治癒的、緩和的および予防的治療の１つまたは複数を包含し得る。治療は、本発明の医薬製剤を、他の療法と組み合わせて投与することも包含し得る。
【００１７】
用語「治療的に有効な」は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、障害を予防する、またはその重症度を改善する、作用物質の能力を指示している。語句「治療的に有効な」は、語句「治療、予防または回復に有効な」と同等であると理解すべきであり、いずれも、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、がん、心血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生頻度における、各作用物質単独での治療を上回る改善という目標を達成するであろう併用療法において使用するための、各作用物質の量を認定するように意図されている。
【００１８】
「薬学的に許容できる」は、哺乳動物、コンパニオンアニマルまたは家畜動物における使用に好適であることを意味する。
【００１９】
置換基がある群から「独立に選択される」として記述されていれば、各置換基は他と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ＪＡＫ１の調節異常に関連する疾患および状態の治療に有用な選択的ＪＡＫ１モジュレーターである新規化合物に関する。本発明はさらに、そのようなＪＡＫ１モジュレーターを含む医薬組成物、ならびにそのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、構造：
【００２１】
【化２】
2017165762.tif 000003
を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロ環式、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノ−カルボニルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルであり、Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、Ｘは、−−ＮＨ−−および−−ＣＲａＲｂ−−から選択され、ここで、（ａ）ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂは、一緒になって、−−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２ＣＨ３であり、Ｙは、−Ａ−Ｒ５であり、Ａは、結合、−−（ＣＨ２）ｋ−−または−−（ＣＤ２）ｋ−−であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または−−ＮＲａ’Ｒｂ’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃ’で置換されていてもよいか、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４または５であり、ｋは、１、２、３または４であり、ｐは、０、１または２であり、ｎは、１または２である］を提供する。一実施形態において、本発明は、構造：
【００２２】
【化３】
2017165762.tif 000004
を有する式ＩＡの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｙは、−Ａ−Ｒ５であり、Ａは、結合、−−（ＣＨ２）ｋ−−または−−（ＣＤ２）ｋ−−であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または−−ＮＲａ’Ｒｂ’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃ’で置換されていてもよいか、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４または５であり、ｋは、１、２、３または４であり、ｐは、０、１または２である］を提供する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、Ａが結合であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである、式ＩＡの化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ａが結合または−−（ＣＨ２）ｋ−−であり、Ｒ５がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣＮからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｋが、１、２または３である、式ＩＡの化合物を提供する。また別の実施形態において、本発明は、Ａが結合または−−（ＣＨ２）ｋ−−であり、Ｒ５が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造が、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＮＲａ’Ｒｂ’、−−ＯＲｅ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ｋが、１、２または３である、式ＩＡの化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、構造：
【００２５】
【化４】
2017165762.tif 000005
を有する式ＩＢの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃで置換されていてもよい、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または（ｃ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＮＲａ’Ｒｂ’、−−ＯＲｅ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ｊは、２、３、４または５であり、ｐは、０、１または２である］を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、構造：
【００２７】
【化５】
2017165762.tif 000006
を有する式ＩＣの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃで置換されていてもよい、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または（ｃ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＮＲａ’Ｒｂ’、−−ＯＲｅ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ｊは、２、３、４または５であり、ｐは、０、１または２である］を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、構造：
【００２９】
【化６】
2017165762.tif 000007
を有する式ＩＤの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｙは、−ＡＲ５であり、Ａは、結合または−−（ＣＨ２）ｋ−−であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールであるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＮＲａ’Ｒｂ’、−−ＯＲｅ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｃ’で置換されていてもよいか、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、−−（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、−−ＯＲｅ、−−ＮＲｅＲｆまたは−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４または５であり、ｋは、１、２または３であり、ｐは、０、１または２である］を提供する。一実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＤの化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、Ａが結合または−−（ＣＨ２）ｋ−−であり、Ｒ５が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造が、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３、−−ＮＲａ’Ｒｂ’、−−ＯＲｅ、−−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、ＲｅおよびＲｆが、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｋが、１、２または３であり、ｐが、０、１または２である、式ＩＤの式の化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する合計５から１１個の原子を含有する不飽和環構造である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、１または２つのメチルによって置換されていてもよい、フリル、チオフリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはチアゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、
４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−エタンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝プロパン−１−スルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−アゼチジン−３−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−アゼチジン−１−スルホンアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド；
（３Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−ピロリジン−１−スルホンアミド；
（３Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−（オキセタン−３−イル）メタン−スルホンアミド；
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタン−スルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝シクロブタン−スルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；
（３Ｒ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタン−スルホンアミド；
１−［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝硫酸ジアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝プロパン−１−スルホンアミド；
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝硫酸ジアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］シクロペンタンカルボニトリル；
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（プロピルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロ−ブチル｝メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝プロパン−１−スルホンアミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタン−スルホンアミド；および
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝プロパン−１−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３３】
他の実施形態において、本発明は、
（３Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝硫酸ジアミド；および
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、
（３Ｒ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３５】
また別の実施形態において、本発明は、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３６】
特に好ましい実施形態は、２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド、Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−オキセタン−３−イルメタンスルホンアミド；１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタンスルホンアミド；（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビ−シクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；および、（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル；または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００３７】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬または動物用組成物も提供する。
【００３８】
本発明は、対象における、ＪＡＫの、特にＪＡＫ１の調節異常に関係する障害または状態を治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。ある特定の実施形態において、該方法によって治療される障害または状態は、関節リウマチ、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ループス、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異種移植、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症、がん、白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病活性化Ｂ細胞様、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患および悪液質の中から選択され、対象に、有効量の、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物を含む組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日から１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日までである。ある特定の他の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日から１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日までである。該方法の実践において、式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド、Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−オキセタン−３−イルメタンスルホンアミド；１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタンスルホンアミド；（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビ−シクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；および、（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリルから選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３９】
本発明は、アトピー性皮膚炎、湿疹、強皮症、掻痒、他の掻痒性状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を包含するアレルギー反応、刺咬性過敏症を包含するウマのアレルギー性疾患、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、および気道過敏性から選択される障害または状態を、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによって、治療または予防するための方法をさらに提供する。
【００４０】
ある特定の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日から１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日までである。ある特定の他の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日から１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日までである。該方法に従って、本発明の化合物で治療される哺乳動物は、コンパニオンアニマル、イヌおよび家畜から選択される。ある特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、該方法に従って、経口的に、非経口的にまたは局所的に投与され得る。該方法の実践において、式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−オキセタン−３−イルメタンスルホンアミド；１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタンスルホンアミド；（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビ−シクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；および、（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリルから選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４１】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物はシスおよびトランスアキラルジアステレオマーとして存在し得ることが、当業者には理解されるであろう。
【００４２】
記述されている化合物の範囲内に包含されるのは、単独で本明細書において記述されている化合物のすべての異性体（例えば、シス−、トランス−、またはジアステレオマー）およびあらゆる混合物である。鏡像異性体、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物（水和物を包含する）、互変異性体、およびそれらの混合物を包含するこれらの形態のすべてが、記述されている化合物に包含される。立体異性的混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、好適な分離方法を利用する公知の様式で、それらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の手順を利用して、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。この分離は、出発化合物の１つのレベルで、または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物自体においてのいずれかで起こり得る。鏡像異性体は、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成によって、またはクロマトグラフィーを利用して、例えばＨＰＬＣによって、キラルリガンドを持つクロマトグラフ基質を使用して、分離され得る。
【００４３】
哺乳動物における障害を治療するための治療的使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、経粘膜的にまたは腸内に投与され得る。非経口投与は、全身的効果を生み出すための間接的な注射、または患部への直接的な注射を包含する。局所投与は、皮膚、または局部適用によって容易にアクセス可能な器官、例えば目もしくは耳の治療を包含する。局所投与は、全身的効果を生み出すための経皮送達も包含する。経直腸投与は、坐剤の形態を包含する。好ましい投与ルートは、経口および非経口である。
【００４４】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を包含する。
【００４５】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００４６】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４７】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によってそれぞれ調製され得る：（ｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによって、（ｉｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物の好適な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または（ｉｉｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを利用して、別の塩に変換することによって。３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を析出させ、濾過によって収集するか、または溶媒の蒸発によって回収してよい。得られた塩中におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥を利用して、製造され得る。
【００４９】
本発明に従う使用のための医薬組成物は、従来の様式で、活性化合物から薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする添加剤および助剤を含む、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を使用して製剤化され得る。適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。薬学的に許容できる添加剤および担体は、概して当業者に公知であり、故に、本発明に包含される。そのような添加剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）において記述されている。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、長時間作用型、および持続放出型となるように設計され得る。故に、医薬製剤を、制御放出のために、または緩徐放出のために製剤化してもよい。
【００５０】
本発明において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分が、意図されている目的を達成する、すなわち、障害または疾患を制御または治療するために十分な量で含有されている組成物を包含する。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状／兆候を予防する、軽減もしくは回復させる、または治療されている対象の生存を持続させるために有効な化合物の量を意味する。
【００５１】
医薬組成物およびその単位剤形中における、本発明の化合物である活性構成成分の分量は、投与様式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、広く変動または調整され得る。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力内である。概して、活性構成成分の分量は、組成物の重量の０．０１％から９９％の間の範囲となる。
【００５２】
概して、活性構成成分の投薬量の治療有効量は、約０．０１から約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、より好ましくは約０．３から３ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに一層好ましくは約０．３から１．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲となる。投薬量は、各対象の要件および治療されている障害または疾患の重症度に応じて変動し得ることを理解されたい。
【００５３】
所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日当たり２、３、４回もしくはそれ以上のサブ用量として提示され得る。サブ用量自体は、注入器から、または目への複数滴の適用によって、多重吸入等、若干数の大まかに間隔を空けた不連続投与にさらに分割され得る。
【００５４】
また、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、投与される初回投薬量は、上限レベルを超えて増大させてよいことを理解されたい。その一方で、初回投薬量は最適より少なくてよく、１日投薬量は、特定の状況に応じて、治療の経過中に漸進的に増大させてよい。所望ならば、日用量を、投与のための複数回用量、例えば１日当たり２から４回に分割してもよい。
【００５５】
本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ−ｉ）として有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を対象とする。該化合物は、関節リウマチ、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ループス、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異種移植、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症、がん、白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病活性化Ｂ細胞様、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、ならびに免疫抑制／免疫修飾が望ましいであろう他の適応症から選択される障害または状態を治療または予防することと関連する治療剤として有用であり、対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００５６】
ヒトおよび動物の両方において、アトピー性皮膚炎等のＪＡＫに関係する障害を制御するための、安全かつ効果的な作用物質が実質的に必要である。動物におけるアトピー性皮膚炎を治療するための市場は、現在、コルチコステロイドによって独占されており、これは、動物において、具体的にはイヌ等のコンパニオンアニマルにおいて、苦痛を伴う望ましくない副作用を引き起こす。抗ヒスタミン薬も使用されているが、有効性に乏しい。シクロスポリンのイヌ用製剤（ＡＴＯＰＩＣＡ（商標））は、現在アトピー性皮膚炎用に市販されているが、高価であり、効能の発現が遅い。加えて、ＡＴＯＰＩＣＡ（商標）には、ＧＩ忍容性の問題がある。本発明の化合物は、ＪＡＫ１に対して選択的な効能を持つＪＡＫ阻害剤である。これらの化合物は、ステロイド用法の代替案を提供すること、ならびにアトピー性皮膚炎が存続するか、またはノミアレルギー性皮膚炎におけるノミ等、アレルゲンもしくは原因物質の除去後にゆっくり退縮するかのいずれかであろう、慢性掻痒および炎症の消散を提供することが期待されている。
【００５７】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる形態で、単独で、または哺乳類の免疫系をモジュレートする１つもしくは複数の追加の作用物質とまたは抗炎症剤と組み合わせて、投与され得る。これらの作用物質は、シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）またはＮｅｏｒａｌ（商標）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（商標））、ダクリズマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（商標））、アトガム、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症ステロイド薬（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）を包含し得るがこれらに限定されない。これらの作用物質は、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与ルートを介して、当業者に公知の標準的な医薬実務に従い、同じまたは異なる投与スケジュールで、投与され得る。
【００５８】
したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物等の対象における、ＪＡＫに関連する疾患、状態または障害を治療または予防する方法であって、有効量の、本明細書において記述されている１つまたは複数の化合物を該対象に投与するステップを含む方法を提供する。治療され得る好適な対象は、家庭内または野生動物、イヌ、ネコ、ウマ等のコンパニオンアニマル；雌ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギ等を包含する家畜；霊長類、例えば、アカゲザルおよびカニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）（カニクイ（ｃｒａｂ−ｅａｔｉｎｇ）またはオナガとしても公知である）ザル、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカク等のサル；ならびに、ラット、マウス、スナネズミ、モルモット等のげっ歯類を包含する。一実施形態において、化合物は、薬学的に許容できる形態で、場合により薬学的に許容できる担体中で投与される。
【００５９】
ＪＡＫ経路の選択的標的化、またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１のモジュレーションが治療的に有用であることを企図されている状態は、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、ある特定の眼疾患、障害または状態、炎症、腸炎、アレルギーまたは状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶反応を包含する。ＪＡＫ１の選択的阻害が有益であり得る状態については、以下でさらに詳細に論じる。
【００６０】
したがって、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物またはその薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物を使用して、下記のもの等の様々な状態または疾患を治療することができる：
関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する関節炎；
単一臓器または単一細胞型自己免疫障害として指定されるものを包含する自己免疫疾患または障害、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびに、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫、自己免疫性脱毛症、Ｉ型もしくは若年発症糖尿病または甲状腺炎を包含する、Ｏ細胞（液性）ベースまたはＴ細胞ベースであってよい追加の自己免疫疾患；
消化管／胃腸管がん、結腸がん、肝がん、皮膚がん（肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を包含する）、胸部および乳房がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を包含する）、腎臓がん、肺がん、筋肉がん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を包含する）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を包含する）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病網膜症または血管新生関連障害（固形腫瘍を包含する）を包含する、がんまたは腫瘍；
Ｉ型糖尿病または糖尿病による合併症を包含する糖尿病；
目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎（ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体起因性ブドウ膜炎を包含する）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡（ｐｒｅｍｐｈｉｇｕｓ）、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎または眼性新血管形成を包含する、眼疾患、障害または状態；
クローン病および／もしくは潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎または肥満細胞症を包含する、腸炎、アレルギーまたは状態；
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷、ストライク（ｓｔｒｉｋｅ）、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患を包含する、神経変性疾患；脳卒中における虚血／再灌流傷害、心筋虚血（ｉｓｃｈｅｍｉｃａ）、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム硬化症および動脈硬化、臓器低酸素症、または血小板凝集；
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒または他の掻痒性状態を包含する、皮膚疾患、状態または障害；
哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎（刺咬性過敏症等のウマのアレルギー性疾患を包含する）、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性または慢性閉塞肺疾患を包含する、アレルギー反応；
慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息を包含する、喘息および他の閉塞性気道疾患；
膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管等）または異種移植を包含する、移植拒絶反応；ならびに
【００６１】
別の実施形態は、ＪＡＫ１酵素を選択的に阻害する方法であって、ＪＡＫ酵素を、非治療的量または治療有効量いずれかの、現在教示されている化合物の１つまたは複数と接触させるステップを包含する方法を提供する。そのような方法は、インビボでもインビトロでも発生し得る。インビトロ接触は、種々の量または濃度の選択された酵素に対する１つまたは複数の化合物の効能を決定するためのスクリーニングアッセイを伴い得る。治療有効量の１つまたは複数の化合物とのインビボ接触は、該接触が発生している動物における、記述されている疾患、障害もしくは状態の治療、または臓器移植拒絶反応の予防法を伴い得る。ＪＡＫ酵素および／または宿主動物に対する１つまたは複数の化合物の効果を決定または測定することもできる。ＪＡＫ活性を決定するための方法は、実施例において記述されているもの、ならびにＷＯ９９／６５９０８、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ０１／４２２４６、ＷＯ０２／００６６１、ＷＯ０２／０９６９０９、ＷＯ２００４／０４６１１２およびＷＯ２００７／０１２９５３において開示されているものを包含する。
【００６２】
化学合成
下記のスキームおよび書面による明細は、本発明の化合物の調製に関する一般的詳細を提供するものである。
【００６３】
スルホンアミド
式Ｉの化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］は、スキーム１に従って調製され得る。
【００６４】
【化７】
2017165762.tif 000008
【００６５】
本発明の化合物の合成中、感受性の高い官能基（ＰＧ）を保護および脱保護することが必要となり得ることが、当業者には明らかとなるであろう。保護および脱保護は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９９）ならびにその中の参考文献において記述されている通りの、従来の方法によって達成され得る。故に、スキーム１、ステップ１において、式ＩＩの化合物［式中、Ｑ１はハロゲンである］を、保護剤で処理して、式ＩＩＩの化合物［式中、ＰＧ１は、ベンゼンスルホニル、または好ましくはパラ−トルエンスルホニル（「トシル」）等のアリールスルホニル保護基である］を提供する。保護基は、式ＩＩの化合物と、アリールスルホニルクロリド、好ましくは塩化トシルとの、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基およびアセトン等の有機溶媒の存在下での反応によって導入され得る。反応は、典型的には、０℃から約５０℃、好ましくは約２３℃（室温）で実行される。代替として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の好適な溶媒を用いて、水素化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を使用してよい。式ＩＩの数種の化合物は、文献において公知であり、上記の方法によって調製されてきた。例えば、式ＩＩの化合物［式中、Ｑ１はＣｌであり、Ｒ２およびＲ３は水素である］の合成は、例えばＷＯ２００７０１２９５３において、先に報告されている。
【００６６】
スキーム１、ステップ２において、保護された式ＩＩＩの化合物を、１〜２当量の式ＩＶのアミンと、１〜３当量の塩基およびプロトン性溶媒の存在下で合わせて、式Ｖの化合物を生じさせる。好適な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムを包含し、一方、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコールおよび水またはそれらの混合物を包含する。反応は、典型的には、約２３℃から約１５０℃、好ましくは約７５℃で実行される。式ＩＶのアミンは、ＰＧ１の損失につながらない条件下で除去され得る保護基ＰＧ２で保護されている第二のアミノ基を含有することが認められるであろう。好適な保護基ＰＧ２は、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）および（「Ｃｂｚ」）、好ましくはベンジルオキシカルボニルを包含する。
【００６７】
スキーム１、ステップ３において、保護基ＰＧ２を、式Ｖの化合物から、ＰＧ１の損失につながらない条件下で除去して、式ＶＩの第一級アミン（またはその塩）を得る。ＰＧ２がベンジルオキシカルボニルである場合、ベンジルオキシカルボニル保護基は、式Ｖの化合物を、水酸化パラジウム等の水素化触媒の存在下、メタノール、酢酸または好ましくはエタノール等の溶媒を使用して、水素、またはシクロヘキセン等の水素移動試薬に暴露する、水素化分解によって除去することができる。代替として、ＰＧ２がベンジルオキシカルボニルである場合、ベンジルオキシカルボニル保護基は、酢酸中、場合により酢酸エチル等の好適な溶媒の存在下、約マイナス２０℃から約４０℃、好ましくは２５℃未満の温度での、臭化水素の溶液（約６当量）による式Ｖの化合物の処理によって除去することができる。この後者の脱保護方法が好ましく、式中、ｎは１であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ１はメチルであり、ＰＧ１はトシルであり、ＰＧ２はベンジルオキシカルボニルであり、式ＶＩのアミンをジヒドロブロミド塩として提供する。ＰＧ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサン等の溶媒中、過剰の塩酸またはトリフルオロ酢酸等の酸による処理によって除去され得る。
【００６８】
スキーム１、ステップ４において、式ＶＩの第一級アミン（またはその塩）を、塩基の存在下、式ＶＩＩＩの活性化スルホン酸誘導体［式中、Ｑ２は、ハロゲン、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールである］での処理によって式ＶＩＩのスルホンアミド誘導体に変換する。最も一般的には、ＶＩＩＩはスルホニルクロリド誘導体［式中、Ｑ２はＣｌである］である。多くのスルホニルクロリドは、商業的供給源から取得することができる。また、スルホニルクロリドの調製のための数種の方法が存在し、これらは当業者に周知であり、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８５）等のテキストにおいて記述されている。典型的には、式ＶＩのアミンを、少なくとも１当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル等の好適な溶媒中、式ＶＩＩＩのスルホニルクロリド誘導体［式中、Ｑ２はＣｌである］で処理する。アミンの塩形態を使用する場合、追加当量の塩基を、塩を形成する各当量の酸に使用する。例えば、ジヒドロブロミド塩を使用して、余分な２当量の塩基を使用する。反応は、約マイナス２０℃から約５０℃までで実行されてよく、好ましくは、約０℃で反応を開始し、次いで、約２３℃（室温）に加温させる。
【００６９】
最後に、スキーム１、ステップ５において、式ＶＩＩのスルホンアミド誘導体を脱保護して、式１の化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］を生じさせる。典型的には２つの方法が用いられ、その選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。第一の方法は、過剰（約４当量）の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基への、式ＶＩＩの化合物の暴露を伴う。反応は、水およびメタノールまたはエタノール等のアルコールを含有する溶媒混合物中で実行される。反応は、水およびテトラヒドロフラン、および、場合によりメタノールまたはエタノール等のアルコールの混合物中で実行してもよい。反応は、約２３℃から約１００℃、典型的には約６０℃の温度で実行され得る。分子中に存在するニトリル等のヒドロキシド感受性官能基がある場合において好ましい第二の方法は、１，２−ジメトキシエタンまたは好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、式ＶＩＩの化合物と過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム（４〜２５当量）との反応を伴う。脱保護は、約０℃から約６０℃、好ましくは約２３℃の温度で行われる。
【００７０】
式ＩＩの化合物［式中、Ｑ１はハロゲンである］は、市販されているか、または化学文献において公知である。例えば、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［式中、Ｑ１はＣｌであり、Ｒ２およびＲ３はいずれも水素である］は、容易に入手可能な市販の化合物である。
【００７１】
式ＩＶの化合物は、化学文献において公知であるか、または当業者に周知である標準的な化学反応によって調製され得る。
【００７２】
本発明の化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］を調製する代替方法を、スキーム２に示す。
【００７３】
【化８】
2017165762.tif 000009
【００７４】
スキーム２、ステップ１において、式ＩＸの化合物を、式Ｘのベンジルオキシカルバメート誘導体と、塩基（１〜５当量）の存在下で合わせて、式ＸＩのベンジルオキシカルバメート誘導体を提供する。反応は、水またはエタノール等のアルコール等の溶媒中、テトラヒドロフラン等の混和性共溶媒を場合により添加して行われる。好適な塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含する。反応は、約２３℃から約１００℃で実行される。ｎが１であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、好ましい条件は、水中で、炭酸カリウム（３当量）を塩基として使用し、反応を約２３℃で開始し、次いで約９５℃に加熱して、反応を実行することである。
【００７５】
スキーム２、ステップ２において、式ＸＩのベンジルオキシカルバメート誘導体を、水酸化パラジウム等の水素化触媒の存在下、水素、またはシクロヘキセン等の水素移動試薬への暴露によって脱保護する。同時に、脱保護の条件下で、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位にある塩素原子を、水素で置きかえて、式ＸＩＩのアミン塩酸塩を提供する。反応は、メタノールまたはエタノール等の溶媒中、約５０℃から約８０℃の温度で実行される。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、好ましい条件は、エタノール中、約７８℃で、水酸化パラジウムを触媒として、およびシクロヘキセン（約２０当量）を水素移動試薬として使用して、反応を実行することである。
【００７６】
最後に、スキーム２、ステップ３において、式ＸＩＩのアミン塩酸塩を、少なくとも２当量の塩基の存在下、式ＶＩＩＩの活性化スルホン酸誘導体［式中、Ｑ２は、ハロゲン、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールである］との反応によって、式Ｉのスルホンアミド［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］に変換する。最も一般的には、ＶＩＩＩは、スルホニルクロリド誘導体［式中、Ｑ２はＣｌである］である。好適な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムを包含する。好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ならびにテトラヒドロフランおよび水の混合物を包含する。反応は、約マイナス２０℃から約５０℃の温度で、好ましくは約２３℃で実行され得る。代替として、式ＸＩＩのアミン塩酸塩を、最初に、約２〜３当量のリチウムビス（ジメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（ジメチルシリル）アミド等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の好適な非プロトン性溶媒中、約２当量のトリメチルクロロシランで処理する。次いで、約１時間後、約１．２当量の式ＶＩＩＩのスルホニルクロリド［式中、Ｑ２はＣｌである］を添加して、ワークアップ後、式Ｉのスルホンアミド［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］を提供する。反応は、約マイナス２０℃から約５０℃の温度で、好ましくは約２３℃で実行され得る。
【００７７】
式ＩＸの化合物は、市販されているか、または化学文献において公知である。例えば、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［式中、Ｒ２およびＲ３は、いずれも水素である］は、市販されている。その合成は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００７／０１２９５３号において記述されている。
【００７８】
スルファミド
式Ｉの化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＮＲａＲｂである］は、スキーム３に従って調製され得る。
【００７９】
【化９】
2017165762.tif 000010
【００８０】
スキーム３、ステップ１において、式ＶＩのアミン（またはその塩）［式中、ＰＧ１は、ベンゼンスルホニル、または好ましくはトシル等のアリールスルホニル保護基である］を、式ＸＩＩＩのオキサゾリジノン誘導体に変換する。最初に、Ｎ−クロロスルホニルイソシアネートの溶液（１当量）を、２−ブロモエタノールの溶液（１当量）に、約−４０℃から約１０℃、好ましくは約０℃の温度でゆっくり添加する。その後、０．５から２時間後に、式ＶＩのアミンの溶液（１当量）およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基（約３当量、プラス塩を形成する酸１モルにつき１当量）をゆっくり添加し、反応物を約１０から２４時間にわたって約２３℃に加温させる。反応に好適な溶媒は、クロロホルムまたは好ましくはジクロロメタンを包含する。
【００８１】
スキーム３、ステップ２において、式ＸＩＩＩのオキサゾリジノン誘導体を、１〜３当量の式ＨＮＲａＲｂのアミンと、塩基（２〜５当量）の存在下で反応させて、式ＸＩＶのスルファミド誘導体を生じさせる。好適な塩基は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含する。反応は、好ましくは、圧力容器内、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル等の好適な溶媒を使用して、約９０℃から約１５０℃に加熱することによって行われる。
【００８２】
スキーム３、ステップ３において、アリールスルホニル保護基ＰＧ１を除去して式ＸＩＶの化合物を脱保護して、式１のスルファミド誘導体［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＮＲａＲｂである］を提供する。反応は、スキーム１、ステップ５について記述した２つの一般的方法のうちの１つによって行われ得る。ここでも、脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。代替として、式ＸＩＶのスルファミドを、式ＶＩのアミン（またはその塩）から直接取得してよい。故に、スキーム３、ステップ４において、式ＶＩのアミン（またはその塩）を、スキーム１、ステップ４について記述した通り、式Ｃｌ−ＳＯ２ＮＲａＲｂのスルファモイルクロリドおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理する。式Ｃｌ−ＳＯ２ＮＲａＲｂのスルファモイルクロリドは、今度は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９９５）においてＷ．Ｒ．ＢｏｗｍａｎおよびＲ．Ｊ．Ｍａｒｍｏｎによって総説されている手順に従って、式ＨＮＲａＲｂのアミンから調製され得る。
【００８３】
式Ｉの化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＮＨであり、ＹはＮＲａＲｂである］は、式ＸＩＩのアミン（またはその塩）から直接取得してもよい。故に、スキーム３、ステップ５において、式ＸＩＩのアミン（またはその塩）を、スキーム１、ステップ４について記述した通り、式Ｃｌ−ＳＯ２ＮＲａＲｂのスルファモイルクロリドおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理する。式ＸＩＩのアミンは、スキーム２について記述した通りに取得される。式ＸＩＩのアミン（またはその塩）は、式ＶＩの化合物からのアリールスルホニル保護基ＰＧ１の除去によって取得され得る（スキーム１を参照）。脱保護は、スキーム１、ステップ５について記述した通り、２つの一般的脱保護方法のうちの１つによって行われ得る。脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。
【００８４】
逆スルホンアミド
式Ｉの化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＮＲａＲｂである］は、スキーム４に従って調製され得る。
【００８５】
【化１０】
2017165762.tif 000011
【００８６】
スキーム４、ステップ１において、式ＩＩＩの化合物（スキーム１を参照）を、式ＸＶのアミノアルコールと、塩基および極性溶媒の存在下で合わせて、式ＸＶＩの化合物を生じさせる。好適な塩基は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含し、一方、好適な溶媒は、メタノール、ジイソプロピルアルコールおよびアセトンを包含する。反応は、典型的には、約２３℃から約７０℃で実行される。好ましくは、触媒量（約１モル％）のヨウ化カリウムを反応物に添加する。
【００８７】
スキーム４、ステップ２において、式ＸＶＩの化合物を、式ＸＶＩＩの化合物［式中、ＬＧは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネートまたは好ましくはパラ−トルエンスルホネート等の脱離基である］に変換する。そのような脱離基を導入するための方法は、当業者に周知であり、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８５）等のテキストにおいて記述されてきた。ＬＧがパラ−トルエンスルホネートである場合においては、式ＸＶＩの化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、パラ−トルエンスルホニルクロリドで処理する。反応は、約−１０℃から約４０℃の温度で実行され、好ましくは、０℃前後で始め、反応物を約２３℃に加温させる。
【００８８】
スキーム４、ステップ３において、式ＸＶＩＩの化合物を、チオ酢酸の塩、好ましくはチオ酢酸カリウムと合わせて、式ＸＶＩＩＩのチオエステル誘導体を産出する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン等の極性溶媒中、約２３℃から約８０℃の温度で、好ましくは約５５℃で行われる。
【００８９】
スキーム４、ステップ４において、式ＸＶＩＩＩのチオエステル誘導体を、過酸化水素の水溶液、典型的には３０重量％との反応により、式ＸＩＸのスルホン酸誘導体に変換する。反応は、ギ酸または酢酸等の酸性溶媒中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは約２３℃で行われる。
【００９０】
スキーム４、ステップ５において、式ＸＩＸのスルホン酸誘導体を、式ＸＸのスルホニルクロリド誘導体に変換する。この官能基転換を行うための数種の方法が、文献において公知である。好ましい方法は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム等の非プロトン性溶媒中、式ＸＩＸの化合物を過剰（３〜１５当量）の塩化チオニルで処理することである。反応は、約マイナス２０℃から約１００℃で実行されてよく、好ましくは、約０℃で反応を始め、次いで、約７５℃に加温する。
【００９１】
代替として、スキーム４、ステップ６において、式ＸＶＩＩＩのチオエステル誘導体を、塩素化剤での処理によって式ＸＸのスルホニルクロリド誘導体に直接変換してよい。この官能基転換を行うための数種の方法が、文献において公知である。塩素化剤は、塩素ガスおよびＮ−クロロコハク酸イミドを包含し、反応は、一般的には、塩酸または酢酸等の酸の存在下で実行される。水およびジクロロメタンならびに水およびアセトニトリル等、混合水性溶媒系が多くの場合使用される。
【００９２】
スキーム４、ステップ７において、式ＸＸのスルホニルクロリド誘導体を、１〜３当量の式ＨＮＲａＲｂのアミンと合わせて、式ＸＸＩのスルホンアミド誘導体を形成する。反応は、少なくとも１当量のトリエチルアミンまたはジイオソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｏｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基の存在下、約マイナス２０℃から約５０℃の温度で実行され、好ましくは、約０℃で反応を開始し、反応物を約２３℃に加温させる。反応は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で実行される。
【００９３】
最後に、スキーム４、ステップ８において、アリールスルホニル保護基ＰＧ１を除去して、式Ｉの化合物［式中、ｐは２であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＮＲａＲｂである］を提供する。反応は、スキーム１、ステップ５について記述した２つの一般的脱保護方法のうちの１つによって行われ得る。脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。式ＸＶのアミノアルコールは、化学文献において公知であるか、または当業者に周知である方法によって調製され得る。
【００９４】
スルホン、スルホキシドおよびチオエーテル
式Ｉの化合物［式中、ｐは、０、１または２であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］は、スキーム５に従って調製され得る。
【００９５】
【化１１】
2017165762.tif 000012
【００９６】
スキーム５、ステップ１において、式ＸＶＩＩの化合物（スキーム４を参照）を、１〜２当量の塩基の存在下、１〜２当量の式Ｒ５ＳＨのチオールで処理して、式ＸＸＩＩＩのスルフィドを得る。好適な塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を包含する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中、約０℃から約５０℃の温度、好ましくは約２３℃で行われる。
【００９７】
スキーム５、ステップ２において、アリールスルホニル保護基ＰＧ１を除去して式ＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して、式ＸＸＩＶの化合物を提供する。反応は、スキーム１、ステップ５について記述した２つの一般的脱保護方法のうちの１つによって行われ得る。脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。
【００９８】
スキーム５、ステップ３において、式ＸＸＩＶのスルフィドを酸化して、式Ｉのスルホン［式中、ｐは２であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］を産出する。数種の方法が文献において公知であり、いずれも、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素またはペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））等の酸化剤の使用を伴う。好ましい方法は、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の溶媒混合物中、約２３℃の温度で、式ＸＸＩＶの化合物を２当量のペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））で処理することである。式ＸＸＩＶのスルフィドを、より穏やかな条件下で、例えば、１当量のメタ−クロロ安息香酸を使用して、ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃で酸化して、式Ｉのスルホキシド［式中、ｐは１であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］を生成することもできる。
【００９９】
スキーム５におけるステップ２および３の順序は、酸化ステップが脱保護ステップの前に行われるように逆にされてもよいことに留意されたい。
【０１００】
式Ｉの化合物［式中、ｐは０であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＡＲ５であり、Ａは結合である］は、スキーム５、ステップ４において、アリールスルホニル保護基ＰＧ１を式ＸＸＩＩＩの化合物から除去することによって調製される。反応は、スキーム１、ステップ５について記述した２つの一般的脱保護方法のうちの１つによって行われ得る。ここでも、脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。
【０１０１】
スキーム５、ステップ５において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、代替として、式ＸＶＩＩＩのチオアセテート誘導体から調製される。最初に、式ＸＶＩＩＩのチオアセテートを、エタノール、メタノールまたは水（またはそれらの混合物）等の溶媒に溶解する。炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の好適な塩基（約２当量）を添加し、窒素を溶液に吹き込んで発泡させて、酸素を除去する。次いで、式Ｒ５−ＬＧのアルキル化剤を添加する［式中、ＬＧは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート等の脱離基である］。反応は、約マイナス２０℃から約３０℃の温度で行われる。好ましくは、反応は、約０℃で開始し、次いで、約２３℃に加温させる。
【０１０２】
式Ｒ５ＳＨの多くのチオールおよび式Ｒ５−ＬＧのアルキル化剤は、商業的供給源から取得することができる。また、そのような化合物の調製のための数種の方法が存在し、これらは当業者に周知であり、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８５）等のテキストにおいて記述されてきた。
【０１０３】
本発明のある特定の化合物は、合成の後期段階において官能基転換によって、例えば、スキーム１におけるステップ４または５、スキーム２におけるステップ３、スキーム３におけるステップ２、３または４、スキーム４におけるステップ７または８、およびスキーム５におけるステップ２、３、４または５を行った後に、基Ｒ４またはＲ５の化学修飾によって取得され得ることに留意されたい。そのような官能基転換は、１つのステップまたは多重ステップ、例えば、エステルからアルコールへの還元、アルデヒドへの再酸化、第二級アルコールを形成するためのオルガノマグネシウム試薬の添加、ケトンへの再酸化、および最後に第三級アルコールを産出するためのオルガノマグネシウム試薬の添加を包含し得る。
【０１０４】
本発明の化合物の合成を遂行する上で、当業者は、反応の進行をモニターし、反応を続けるべきか否か、または所望生成物を取得するためにワークアップする準備ができているか否かを判断するために、ワークアップの前に反応混合物を試料採取しアッセイする必要性を認識するであろう。反応混合物をアッセイするための一般的な方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ：ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を包含する。
【０１０５】
当業者であれば、本発明の化合物が、ジアステレオマーまたは幾何異性体の混合物として調製され得る（例えば、シクロアルカン環上でのシスおよびトランス置換）ことも認識するであろう。これらの異性体は、シリカゲル上での順相クロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー等の標準的なクロマトグラフ技術によって、分離することができる。当業者であれば、本発明のいくつかの化合物はキラルであり、故に、鏡像異性体のラセミまたはスケールミック混合物として調製され得ることも認識するであろう。鏡像異性体の分離について、数種の方法が利用可能であり、当業者に周知である。日常的な分離鏡像異性体のための好ましい方法は、キラル固定相を用いる超臨界流体クロマトグラフィーである。
【実施例】
【０１０６】
別段の注記がある場合を除き、反応は、窒素雰囲気下で実行した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーは、加圧窒素（約１０〜１５ｐｓｉ）を使用する２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して行って、溶媒をカラムに通した（「フラッシュクロマトグラフィー」）。指示されている場合、溶液および反応混合物は、真空下、回転蒸発によって濃縮した。
【０１０７】
（実施例１）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝エタンスルホンアミド
ステップ１：ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメートおよびベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート
無水エタノール中のメチルアミン（１０００ｍＬ、９．１３ｍｏｌ）の３３％溶液を、ベンジル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（ＷＯ２０１２／７５３８１Ａ１およびＷＯ２０１２／０９６７８Ａ１）（２００ｇ、０．９１３ｍｏｌ）および酢酸（８８ｍＬ）の混合物に、エタノール（１０００ｍＬ）中、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（４１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を小分けにして反応混合物に−７０℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に１２時間かけて加温させた。反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。水性層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いで、ジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として取得した。これをジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（３００ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残った固体を、メタノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、シス異性体を白色固体（１１１．０９ｇ、５２％）として生じさせた。1H NMR: (400 MHz, D2O):δ7.33-7.38 (m, 5H);
5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s,
3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (精密質量) C13H18N2O2の計算値; 234.137, 実測値(M + H+);
235.1.
【０１０８】
トランス異性体は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して母液から単離した。
【０１０９】
ステップ２：ベンジル｛ｃｉｓ−３−［（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−シクロブチル｝カルバメート
水（１８０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２０．４７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート（１３．５７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（９．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加が完了した後、反応混合物を９５℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して、固体を収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１６．５ｇ、８９．７％）を黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.81 (sm 1 H), 7.65
(d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m,
1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H20ClN5O2の計算値; 385.131, 実測値(M + H+);
386.1.
【０１１０】
ステップ３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩
エタノール（３００ｍＬ）中の、｛ｃｉｓ−３−［（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）−アミノ］シクロブチル｝カルバメート（１３．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（４０．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（７２．５ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）の混合物を、３時間撹拌還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、６６％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.68 (br, 1H), 8.11
(s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m,
1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (精密質量) C11H15N5の計算値; 217.133, 実測値(M + H+);
218.1.
【０１１１】
ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝エタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を黄褐色固体として生じさせた。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール（９３：７）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（９３ｍｇ、６５％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.61 (br. s., 1 H),
8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H),
4.34 (q,  2 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H),
2.17-2.30 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C13H16F3N5O2Sの計算値; 363.098, 実測値(M + H+);
363.9.
【０１１２】
下記の化合物、実施例２〜７は、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（実施例１、ステップ３）から、実施例１、ステップ４において記述されているものと同様の様式で、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを指示されているスルホニルクロリドで代用して調製した。
【０１１３】
（実施例２）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド
この化合物は、１−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール（９３：７）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色固体（７８％収率）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.60 (br s, 1 H),
8.08 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.81-4.94 (m, 1 H),
3.47-3.62 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87-2.96 (m, 2 H), 2.52-2.63 (m, 2 H),
2.14-2.27 (m, 2 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, 3 H). LC/MS (精密質量) C14H21N5O2Sの計算値; 323.142, 実測値(M + H+);
324.1.
【０１１４】
（実施例３）
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝プロパン−１−スルホンアミド
この化合物は、２−メチル−１プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール（９３：７）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（５２％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.64 (br s, 1 H),
8.12 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03-7.26 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.82-5.02 (m,
1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.87 (d, 2 H), 2.55-2.67 (m, 2 H),
2.18-2.30 (m, 2 H), 2.11 (dt, 1 H), 1.04 (d, 6 H). LC/MS (精密質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H+);
338.0.
【０１１５】
（実施例４Ａおよび実施例４Ｂ）
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）シクロブタンスルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。シスおよびトランス異性体の粗混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（４２０ｍｇ）を白色固体（６７％）として生じさせた。シスおよびトランス異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
シス異性体４Ａ：１６０ｍｇ（２１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1H),
7.13-7.12 (d, 1H), 6.69-6.69 (d, 1 H), 4.92-4.89 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H),
3.76-3.67 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.64 (m, 3H),
2.58-2.52 (m, 2 H), 2.32-2.19 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+);
375.3.
トランス異性体４Ｂ：１５５ｍｇ（２０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H),
3.36 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 7H), 2.31-2.23 (m, 4H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+);
374.9.
【０１１６】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）シクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次の通りに調製した：
【０１１７】
ステップ１：［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］アセトニトリル
０℃のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．２１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１００：０から８５：１５）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（４５０ｍｇ、８０％）を黄色油として生じさせた。
【０１１８】
ステップ２：［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］アセトニトリル
乾燥テトラヒドロフラン中の［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］アセトニトリル（１０．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の混合物を、水素で５０ｐｓｉに加圧し、室温で３日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１００：０から８０：２０）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（７ｇ、７０％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.36-7.28 (m, 5 H),
4.44-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 4 H),
1.81-1.759 (m, 2 H).
【０１１９】
ステップ３：（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］アセトニトリル（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリエチルアミンでクエンチし、濃縮し、次いで、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１：０から１：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、６２％）を黄色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.55-4.15 (m, 1H),
2.49-2.46 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H).
【０１２０】
ステップ４：３−（シアノメチル）シクロブチル−４−メチルベンゼンスルホネート
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（３３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１０：０から７：３）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、６５％収率）を無色油として生じさせた。
【０１２１】
ステップ５：Ｓ−［３−（シアノメチル）シクロブチル］エタンチオエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−（シアノメチル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１．２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（３：１）の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、７８％）を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.12-3.92 (m, 1 H),
2.86-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.47 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.29 (m,3 H),
1.97-1.90 (m, 1 H).
【０１２２】
ステップ６：３−（シアノメチル）シクロブタンスルホニルクロリド
濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）中のＮ−クロロコハク酸イミド（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。アセトニトリル（３ｍＬ）中のＳ−［３−（シアノメチル）シクロブチル］エタンチオエート（５０７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、１０分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた乾燥有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（１００：０から５０：５０）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６９％）を黄色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.45-4.40 (m, 1H),
3.06-2.71 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 4H).
【０１２３】
（実施例５）
１−［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
この化合物は、［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メタンスルホニルクロリドから調製した。粗化合物を、酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（３２％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H),
7.14-7.13 (m, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 5.06-5.05 (m, 1 H), 4.85-4.81 (m, 2 H),
4.52-4.50 (m, 2 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.29-3.26
(m, 2 H), 2.85-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.30 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O3Sの計算値; 390.147, 実測値(M + H+);
391.0.
【０１２４】
［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メタンスルホニルクロリド
ステップ１：［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例４ステップ４の手順に準拠し、（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリルを［３−（ヒドロキシメチル）−３−オキセタニル］アセトニトリルで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（１：０から１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１０％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.82-7.80 (m, 2 H),
7.41-7.39 (m, 2 H), 4.54-4.35 (m, 4 H), 4.31 (s, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.45 (s,
3H).
【０１２５】
ステップ２：［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチルチオシアネート
［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（１０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物を白色固体として生じさせた。
【０１２６】
ステップ３：［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メタンスルホニルクロリド
塩素ガスを、０℃の水（１０ｍＬ）中の［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチルチオシアネート（０．５３ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、３０分間吹き込んで発泡させた。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、１８％）を生じさせた。
【０１２７】
（実施例６）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−オキセタン−３−イルメタンスルホンアミド
この化合物は、オキセタン−３−イルメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール（８５：１５）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２３％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (m, 1 H), 7.13
(d, J = 4Hz, 1 H), 6.70-6.69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4.93-4.91 (m,1 H), 4.84-4.83
(m, 2 H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.45
(m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 2 H), 2.32-2.29 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H21N5O3Sの計算値; 351.136, 実測値(M + H+);
352.1.
【０１２８】
オキセタン−３−イルメタンスルホニルクロリド
ステップ１：オキセタン−３−イルメチルチオシアネート
この化合物は、実施例５、ステップ２の手順に従い、［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートをオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２０１２／１１７０００Ａ１）で代用して調製して、粗表題化合物を白色固体（１００％）として生じさせた。
【０１２９】
ステップ２：オキセタン−３−イルメタンスルホニルクロリド
この化合物は、実施例５ステップ３の手順に準拠し、［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチルチオシアネートをオキセタン−３−イルメチルチオシアネートで代用して、粗製物形態（２５％収率）で調製した。
【０１３０】
（実施例７Ａおよび７Ｂ）
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。シスおよびトランス異性体の粗混合物を、石油エーテル：酢酸エチルの勾配（１０：１から１：１５）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（７０ｍｇ）を薄褐色固体（２８％）として生じさせた。次いで、シスおよびトランス異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。
シス異性体（７Ａ）：２６ｍｇ（１０％）；SFC保持時間 = 7.11分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13-7.13 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1
H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2
H), 2.68 (s, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H). LC/MS
(精密質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+);
389.1.
トランス異性体（７Ｂ）２４ｍｇ（１０％）；SFC保持時間 = 11.35分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H),
3.96-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H),
2.71 (s, 2 H), 2.34-2.26 (m, 6 H), 1.33 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+);
389.0.
【０１３１】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次の通りに調製した：
【０１３２】
ステップ１：１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（３５．０ｇ、３７３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５０ｍＬ、１Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（３０ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。１時間後、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（３８０ｍＬ）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、減圧下での蒸留によって精製して、表題化合物（２０ｇ、５０％）を透明油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.90-4.89 (m, 2 H),
3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50 (s, 3H).
【０１３３】
ステップ２：１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸
水（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２５．６ｇ、４６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流まで加熱し、終夜撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、溶液を１０℃を未満まで冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（９ｇ、７７％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.90 (s, 1 H),
4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.53-2.41 (m, 2 H), 1.45 (s, 3 H).
【０１３４】
ステップ３：エチル１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキシレート
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸（６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１１．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶液に添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびエタノール（１２５ｍＬ）を残留物に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を残留物に添加した。水性層をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（２０：１から１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５ｇ、６８％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.85-4.83 (m, 2 H),
4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H),
1.27-1.23 (m, 3 H).
【０１３５】
ステップ４：（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキシレート（４．５５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）水素化アルミニウムリチウム（２．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、７９％）を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.79-4.78 (m, 2 H),
3.48 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H).
【０１３６】
ステップ５：（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例４、ステップ４に準拠し、（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリルを（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メタノールで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（２０：１から４：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７０％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.79 (d, 2 H), 7.34
(d, 2 H), 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 2.51-2.47 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H),
2.35-2.31 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H).
【０１３７】
ステップ６：（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）アセトニトリル
（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物を、７０℃で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を分離した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１０：１から５：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１ｇ、９７％）を薄褐色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.88-4.87 (m, 2 H),
2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
【０１３８】
ステップ７：（１−メチル−３−オキソシクロブチル）アセトニトリル
オゾンガスを、−７８℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１−メチル−３−メチレンシクロ−ブチル）アセトニトリル（１．０８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間吹き込んで発泡させた。溶液を窒素ガスでパージした後、ジメチルスルフィド（１０ｍＬ）を溶液に−７８℃で滴下添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（２０：１から８：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９２０ｍｇ、８４％）を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.11-3.06 (m, 2 H),
2.96-2.91 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.53 (s, 3 H).
【０１３９】
ステップ８：（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（１−メチル−３−オキソシクロブチル）アセトニトリル（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。アセトン（２ｍＬ）を添加し、次いで、溶媒を蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、水性相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１０：１から１：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７４％）を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.38-4.34 (m, 2 H),
2.46-2.27 (m, 4 H), 1.94-1.86 (m, 2 H), 1.33-1.12 (m, 3 H).
【０１４０】
ステップ９：３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例７、ステップ５に準拠し、（１−メチル−３−メチレンシクロ−ブチル）メタノールを（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アセトニトリルで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（２０：１から４：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３６％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.77 (d,  2 H),
7.35 (d, 2 H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.21
(m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
【０１４１】
ステップ１０：Ｓ−［３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル］エタンチオエート
この化合物は、実施例４、ステップ５の手順に準拠し、３−（シアノメチル）シクロブチル４−メチルベンゼン−スルホネートを３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートで代用して、８９％収率（粗製）で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.12 (s, 1 H),
2.46-2.30 (m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H) 1.26-1.24 (m, 1 H), 1.18-1.14
(m, 1 H), 1.13 (s, 3H).
【０１４２】
ステップ１１：３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブタンスルホニルクロリド
この化合物は、実施例４ステップ６に準拠し、Ｓ−［３−（シアノメチル）−シクロブチル］エタンチオエートをＳ−［３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル］エタンチオエートで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（９０：１０から３０：７０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色液体（６６％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.45-4.38 (m, 1 H),
2.67-2.55 (m, 4 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 1.42-1.40 (m, 3 H).
【０１４３】
（実施例８）
４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド
ステップ１：２−（ベンジルチオ）イソニコチノニトリル
鉱物油中水素化ナトリウムの６０％懸濁液（８．３６ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁した。次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のベンジルメルカプタン（２１．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加中に濃厚なスラリーが形成された。４−シアノ−２−クロロピリジン（１２．５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水で慎重にクエンチした後、混合物を水とジエチルエーテルとに分配した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタンを残留物に添加すると、固体が迅速に形成された。固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、（３３．０２ｇ、８４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.61 (d, 1 H),
7.25-7.46 (m, 6 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H). LC/MS (精密質量) C13H10N2Sの計算値; 226.056, 実測値(M + H+);
227.1.
【０１４４】
ステップ２：４−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド
ジクロロメタン（１３９ｍＬ）および水（３１ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）イソニコチノニトリル（８．９２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物に、混合物の温度を３℃未満に保ちながら、塩化スルフリル（２２．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、氷浴中で冷却し続けながら、３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）および氷（２０ｇ）のスラリーを添加した。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生じさせた。
【０１４５】
ステップ３：４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド（９．７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（８．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水を添加して、沈殿した固体を溶解した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物を残留物に添加した。固体を濾過によって収集し、次いで、ジクロロメタンおよび最小量のメタノールに溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン中メタノールの５％溶液で溶離するシリカゲルプラグに通過させた。溶媒を蒸発させて固体を生じさせ、これに、ジクロロメタン中１０％メタノールの溶液を添加した。混合物を短時間撹拌し、次いで、終夜静置させておいた。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５．５８ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.62 (br. s., 1 H),
9.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H),
7.10-7.15 (m, 1 H), 6.59 (dd, 3.41 Hz, 1 H), 4.80-4.91 (m, 1 H), 3.58-3.71 (m,
1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H17N7O2Sの計算値; 383.116, 実測値(M + H+);
384.1.
【０１４６】
（実施例９）
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
ステップ１：メチル３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝アミノ）−スルホニル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。メチル３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（３％から１０％）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．６ｇ、４７％）を黄色固体として生じさせた。
【０１４７】
ステップ２：３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のメチル３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で撹拌し、再度濾過した。合わせた濾液を濃縮乾固して、表題化合物（４３０ｍｇ、５８％）を黄色固体として生じさせた。
【０１４８】
ステップ３：３−ホルミル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
クロロホルム（５０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（０．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（２％から８％）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２４０ｍｇ、６０％）を油として生じさせた。
【０１４９】
ステップ４：３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−ホルミル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。反応物を２５℃で終夜撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２２％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.6 (s,
1   H), 8.08 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H),
7.55 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.56
(m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H). LC/MS (精密質量) C19H23N5O3Sの計算値; 401.152, 実測値(M + H+);
402.2.
【０１５０】
ステップ５：３−アセチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
クロロホルム（３０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２５％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.58 (s, 1 H), 8.31
(s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.16 (m, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (s,
1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.81 (m, 3 H), 2.26 (m, 2
H), 1.98 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H21N5O3Sの計算値; 399.136, 実測値(M + H+);
400.1.
【０１５１】
ステップ６：３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−アセチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、４２％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.6 (s, 1 H), 8.05
(s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.57 (m,
1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.24 (m, 2
H), 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H). LC/MS (精密質量) C20H25N5O3Sの計算値; 415.168, 実測値(M + H+);
416.0.
【０１５２】
（実施例１０）
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
この化合物は、ベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）−シクロブチル］カルバメート（実施例１、ステップ１）から出発し、実施例１、ステップ２および３について記述されているものと同様の手順に準拠して合成して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩を取得した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の得られた塩酸塩（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（７ｍｇ；８％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.14 (s, 1 H), 7.16
(d, 1 H,), 6.72 (d, 1 H), 5.44-5.40 (m, 1 H), 4.07-4.06 (m, 1 H), 3.41 (s, 3
H), 3.01-2.99 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 2 H), 1.15-1.13 (m, 1
H), 0.720-0.69 (m, 2 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H21N5O2Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H+);
336.1.
【０１５３】
（実施例１１）
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝プロパン−１−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０に準拠し、ベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）−シクロブチル］カルバメートを（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミンで、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩を（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩で、およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリドをプロパン−１−スルホニルクロリドで代用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１１％）として生じさせた。粗化合物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.08 (s, 1 H), 7.08
(s, 1 H,), 6.65 (s, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 3
H), 2.33-2.29 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 4
H), 1.06 (t, 3 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H+);
337.8.
【０１５４】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミンは、次の通りに調製した：
【０１５５】
ステップ１：ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カルバメート
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカルバメート（ＷＯ２０１１／０８６０５３Ａ１において記述されている通りに調製したもの）（５．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで、濃縮して、表題化合物を薄褐色油（６．７０ｇ、粗製）として生じさせた。
【０１５６】
ステップ２：ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルバメート
トリアセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（４．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カルバメート（５．２３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１．７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を２１時間撹拌し、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加して、溶液を塩基性にした。水性層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール（１００：０から８８：１２）の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油（３．４７ｇ、７１％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.35-7.31 (m, 5 H),
7.30-7.26 (m, 5 H), 5.07 (s, 2 H), 4.17-4.07 (m, 1 H) 3.76-3.68 (m, 2 H),
3.27-3.20 (m, 1 H), 2.02-1.51 (m, 6 H).
【０１５７】
ステップ３：（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン
水素化アルミニウムリチウム（１．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルバメート（３．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で小分けにして添加した。反応物を３．５時間還流まで加熱した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、水（１．０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）で順次クエンチした。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を０．５Ｍ塩酸水溶液に溶かした。混合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ約１１）にした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール（９０：１０）の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油（２０４ｍｇ、９％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.33-7.20 (m, 5 H),
3.74 (s, 2 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H), 2.09-2.03
(m, 1 H),1.87-1.81 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 2 H), 1.46-1.39 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C13H20N2の計算値; 204.163, 実測値(M + H+);
205.1.
【０１５８】
（実施例１２）
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
ステップ１：ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］カルバメート
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート（１７．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１８０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）と混合した。得られたスラリーを７５℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃のオーブン内で乾燥させて、表題化合物（２３．５ｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.38 (s, 1 H), 8.03
(d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H), 7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61
(d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s,
3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H).
【０１５９】
ステップ２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロブロミド
ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］カルバメート（１５．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４５ｍＬ）および酢酸（４５ｍＬ）に懸濁した。スラリーに、温度を２５℃未満に維持しながら、酢酸中ＨＢｒの４Ｍ溶液（４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、表題化合物（１６ｇ；１００％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.31 (s, 1 H), 8.20
(s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m,
1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H21N5O2Sの計算値; 371.142, 実測値(M + H+);
372.1.
【０１６０】
ステップ３：（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］チオ｝メチル）ベンゼン
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２０１０／０３２２００Ａ１を参照）（４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ベンジルイミドチオカルバメート（３．５３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１６ｍＬの水に溶解したもの）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１００：０から９５：５）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色油（３．２ｇ、８１％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.34-7.24 (m, 5 H),
5.71 (s, 2 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.57-2.55 (m, 2 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
【０１６１】
ステップ４：（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンスルホニルクロリド
この化合物は、実施例８ステップ２の手順に準拠し、２−（ベンジルチオ）イソニコチノニトリルをＳ−［３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル］エタンチオエートで代用して調製して、表題化合物を無色油（９３％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3,):δ3.88-3.86 (m, 2 H),
3.03-2.94 (m, 3 H), 2.61-2.49 (m, 2 H).
【０１６２】
ステップ５：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホンアミド
１０ｍＬのジクロロメタン中の（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンスルホニルクロリド（２．５ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロブロミド（３．２５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分間かけて滴下添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から９０：１０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２．０ｇ、６１％）として生じさせた。LC/MS (精密質量) C23H27F2N5O4S2の計算値; 539.147, 実測値(M + H+);
540.1.
【０１６３】
ステップ６：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホンアミド（２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７８０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残った水性層を塩酸でｐＨ７に中和し、その後、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５６％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.15 (s, 1H), 8.13
(s, 1 H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 6.73-6.62 (m, 1 H), 4.95-4.88 (m, 1 H), 3.73-3.71
(m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 4 H), 2.63-2.61 (m,
1 H), 2.56-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.28 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C16H21F2N5O2Sの計算値; 385.138, 実測値(M + H+);
386.1.
【０１６４】
下記の化合物、実施例１３〜１４は、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロブロミド（実施例１２、ステップ２）から、実施例１２、ステップ５において記述されているものと同様の様式で、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンスルホニルクロリドを指示されているスルホニルクロリドで代用し、実施例１２、ステップ６において例証されている脱保護方法を使用して調製した。
【０１６５】
（実施例１３）
３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
この化合物は、３，３−ジフルオロシクロブタンスルホニルクロリドを使用し、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６８８８１号における手順を使用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（８０：２０から１０：９０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２ステップにわたって２２％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13
(d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H),
3.01-2.93 (m, 4 H), 2.78-2.76 (m, 2 H), 2.32-2.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H19F2N5O2Sの計算値; 371.123, 実測値(M + H+);
372.1.
【０１６６】
（実施例１４）
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
この化合物は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを使用して、白色固体として調製した（２ステップにわたって７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.64 (br. s., 1 H),
8.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 4.84-4.97 (m,
1 H), 3.54-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.93 (d, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H),
2.29-2.22 (m, 2 H), 0.96-1.09 (m, 1 H), 0.53-0.64 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H).
LC/MS (精密質量) C15H19F2N5O2Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H+);
336.0.
【０１６７】
（実施例１５）
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−３−スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アミノ｝スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロブロミド（７．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、過剰な１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中で３分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン中に抽出することによって、遊離塩基化した（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残った遊離塩基をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレートで処理した。反応物を室温で１０分間撹拌させた。粗混合物を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色固体として生じさせた。ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物を使用して固体を結晶化して、表題化合物を白色固体（９．６１ｇ、９０％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.19 (s, 1 H),
7.92-8.01 (m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 4.76-4.65 (m,
1 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.25 (s, 3
H), 2.64-2.78 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.10-2.25 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H). LC/MS
(精密質量) C26H34N6O6S2の計算値; 590.198, 実測値(M + H+);
591.45.
【０１６８】
ステップ２：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド
塩化アセチル（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アミノ｝スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。白色沈殿物を濾過除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８１０ｍｇ、６０％）を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C21H26N6O4S2の計算値; 490.146, 実測値(M + H+);
491.0.
【０１６９】
ステップ３：１−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド（８１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、分子ふるいおよび［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（０．５３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、密閉可能な反応容器内で合わせた。容器を窒素でパージし、酢酸（１．２８ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、次いで、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を再密閉し、４０℃に１．５時間ゆっくり加熱した。粗混合物を、メタノールですすぎながら、セライトのベッド上で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。得られた溶液をジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５７６ｍｇ、７４％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.23 (s, 1 H),
7.95-8.05 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 4.69-4.83 (m,
1 H), 3.94-4.09 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 3 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.29 (s, 3
H), 2.67-2.79 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.02-2.15 (m, 1 H),
0.43-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C24H30N6O4S2の計算値; 530.177, 実測値(M + H+);
531.0.
【０１７０】
ステップ４：１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−３−スルホンアミド
水（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（９７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド（５３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６時間還流まで加熱した。溶媒を除去した後、残った材料を水に溶かし、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６：４；３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（２２５ｍｇ、５９％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.10 (s, 1 H), 7.09
(d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.88-4.80 (m, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.65 (m,
3 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2
H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 0.46-0.41 (m, 2 H), 0.34-0.31 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H24N6O2Sの計算値; 376.168, 実測値(M + H+);
377.0.
【０１７１】
（実施例１６）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝スルファミド
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（１．７６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１．４３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。０℃で３０分後、乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロブロミド（１１．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４２ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温に終夜加温させた。反応溶液をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（２×８００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体（８．５ｇ、７９％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.22 (s, 1 H), 8.00
(d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41
(m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H),
2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C21H24N6O6S2の計算値; 520.120, 実測値(M + H+);
521.4.
【０１７２】
ステップ２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］スルファミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中の、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波加熱を使用して、１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗表題化合物（１４６ｍｇ、１００％粗収率）を黄色油として生じさせた。LC/MS (精密質量) C22H28N6O4S2の計算値; 504.161, 実測値(M + H+);
505.2.
【０１７３】
ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝スルファミド
エタノール（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］スルファミド（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、１４％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H), 7.13
(d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H),
2.85-2.83 (m, 2 H), 2.78-2.71 (m, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 1.05-1.03 (m, 1 H),
0.57-0.52 (m, 2 H); 0.30-0.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H22N6O2Sの計算値; 350.152, 実測値(M + H+);
351.2.
【０１７４】
下記の化合物、実施例１７〜１８は、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（実施例１６、ステップ１）から、実施例１６、ステップ２において記述されているものと同様の様式で、シクロプロパンメチルアミンを指示されているアミンで代用し、実施例１６、ステップ３において例証されている脱保護方法を使用して調製した。
【０１７５】
（実施例１７Ａおよび１７Ｂ）
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩を使用して調製した。粗ラセミ混合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、白色固体（２ステップにわたって６０ｍｇ、５２％）を生じさせた。鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体Ａ（１７Ａ）：２４ｍｇ（２１％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.13 (s, 1 H), 7.13
(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H),
3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44 (m, 2 H),
3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+);
376.1. キラルHPLC保持時間 = 5.97分.
鏡像異性体Ｂ（１７Ｂ）：２５ｍｇ（２１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.13 (s, 1 H), 7.13
(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H),
3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44 (m, 2 H),
3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+);
376.1. キラルHPLC保持時間 = 5.16分.
【０１７６】
（実施例１８）
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド
この化合物は、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール塩酸塩を使用して調製した。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２ステップにわたって２４％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.08 (s, 1 H), 7.38
(s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 4.42-4.41 (m, 4 H),
3.87 (s, 3 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.68-2.61 (m, 2 H), 2.27-2.22
(m, 3H). LC/MS (精密質量) C17H22N8O2Sの計算値; 402.159, 実測値(M + H+);
403.2および(M
+ Na); 425.1.
【０１７７】
（実施例１９）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（２０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル中、マイクロ波反応器内、１２０℃で１時間加熱した。過剰な溶媒を蒸発させ、残った油をジクロロメタンに溶かした。溶液を塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。粗材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油を得た。これを、勾配ジクロロメタン中メタノール（１００：０から１００：５）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を泡状物（８２ｍｇ、３０％）として生じさせた。1H NMR (CDCl3):δ8.38 (s, 1 H), 8.04
(d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.62
(d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.58 (d, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H),
3.24 (s, 3 H), 2.83-.275 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.18-2.11 (m, 2 H), 2.04 (d,
1 H), 1.18 (t, 1 H). LC/MS (精密質量) C23H28N6O5S2の計算値; 532.156, 実測値(M + H+);
533.
【０１７８】
ステップ２：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド（２２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（６．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った材料を、酢酸エチル中メタノール（９：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。黄色油を単離し、これを、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で細砕して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体を生じさせた。これを、ジエチルエーテル、次いでイソプロピルアルコールで細砕して、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、９％）として生じさせた。1H NMR (CD3OD)δ8.08 (s, 1 H), 7.09
(d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.62 (d, 2 H), 3.86-8.84 (m , 1 H),
3.66 (t, 1 H), 3.56-3.49 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.75-2.70
(m, 2 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 2.05-2.03 (d, 1 H). LC/MS (精密質量) C16H22N6O3Sの計算値; 378.147, 実測値(M + H+);
379.5.
【０１７９】
下記の化合物、実施例２０〜２４は、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（実施例１６、ステップ１）から、実施例１６、ステップ２において記述されているものと同様の様式で、シクロプロパンメチルアミンを指示されているアミンで代用し、実施例１９、ステップ２において例証されている脱保護方法を使用して調製した。
【０１８０】
（実施例２０）
３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド
この化合物は、アゼチジン−３−カルボニトリルを使用して調製した。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２ステップにわたって２３％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.10 (s, 1 H), 7.11
(d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.02 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.58 (m,
2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H19N7O2Sの計算値; 361.132, 実測値(M + H+);
362.1.
【０１８１】
（実施例２１）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
この化合物は、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール（９：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。単離された材料を、ジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで細砕して、表題化合物を白色固体（２ステップにわたって１０％）として生じさせた。1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.09 (s, 1 H), 7.48
(s, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.71-6.60 (m, 1 H), 6.22-6.08 (m, 1 H), 4.92-4.73
(m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 5 H), 2.38-2.19 (m, 2
H), 2.09-1.90 (m, 2 H)および1.83-1.65 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H26N8O2Sの計算値; 430.190, 実測値(M + H+);
431.1.
【０１８２】
（実施例２２）
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝スルファミド
この化合物は、３−メチルアミノプロピオニトリルを使用して調製した。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ステップにわたって７％）を生じさせた。LC/MS (精密質量) C15H21N7O2Sの計算値; 363.148, 実測値(M + H+);
364.0.
【０１８３】
（実施例２３および２７）
（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミドおよび（１Ｒ，５Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリルを使用して調製した。粗ラセミ化合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（３０：１から５：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、白色固体（２ステップにわたって９２ｍｇ、２１％）として精製した。表題鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体２３：４１ｍｇ（９％）；SFC保持時間 = 4.28分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 -
3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24
- 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (精密質量) C17H21N7O2Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H+);
388.1.
鏡像異性体２７：４０ｍｇ（９％）；SFC保持時間 = 4.84分 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13
(d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3
H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m,
1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (精密質量) C17H21N7O2Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H+);
388.1.
【０１８４】
ラセミ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリルは、次の通りに調製した。
【０１８５】
ステップ１：ラセミｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−１−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（６．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００９、９２１）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油（１．７ｇ、６８％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.01 (d, 1 H), 3.83
(d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H), 3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H),
1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H), 1.19-1.06 (m, 1 H).
【０１８６】
ステップ２：ラセミｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６７１ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルラセミ１−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、次いで、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（０：１００から８３：１７）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油（１．６ｇ、８８％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.18 (s, 1 H),
3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10
(t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).
【０１８７】
ステップ３：ラセミｔｅｒｔ−ブチル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（９２５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（２．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流まで加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（５：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色油（５７０ｍｇ、６７％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.84 (dd, 1 H), 3.64
(dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H),
0.96 (t, 1 H).
【０１８８】
ステップ４：ラセミ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（２０５ｍｇ、１００％）を褐色油として生じさせた。
【０１８９】
（実施例２４）
ラセミ３−シアノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０の手順に準拠し、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを３−シアノピロリジン−１−スルホニルクロリドで代用して合成した。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（５％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.13 (s, 1 H), 7.14
(d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 4.00-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m,
1 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.369 (s, 3 H), 2.78-2.70 (m, 2
H), 2.53-2.47 (m, 2 H); 2.39-2.36 (m, 1 H); 2.27-2.24 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+);
375.9.
【０１９０】
ラセミ３−シアノピロリジン−１−スルホニルクロリド
乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のラセミピロリジン−３−カルボニトリル（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の塩化スルフリル（６４．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に１時間かけて加温させた。反応溶液を１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油（６８ｍｇ、粗製）として生じさせた。
【０１９１】
（実施例２５）
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート
０℃でジクロロメタン（３７０ｍＬ）中のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（シス／トランス＝１０：１）（ＷＯ２００９／６０２７８）（１０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１０：１から３：１）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題混合物を白色固体（１９ｇ、９２％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.77 (s, 1 H), 4.13
(q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9
H), 1.25 (t, 3 H).
【０１９２】
ステップ２：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（９．１４ｇ、２４０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に懸濁した。混合物を０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中のｃｉｓ／ｔｒａｎｓエチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート（シス／トランス＝１０：１）（１１．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、得られた混合物を終夜還流まで加熱した。これを室温に冷却した後、反応物をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで、０〜５℃に冷却した。小分けにしたＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを、ガス発生がやむまで添加した。混合物を濾過して固体を除去し、これをさらなるテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固して、表題混合物（シス／トランス＝１０：１）を油（１０ｇ、１００％超）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.58 (d, J = 3.8 Hz,
2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 2.34-2.43 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.48- 1.57 (m, 2
H).
【０１９３】
ステップ３：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタノール
ヨウ化カリウム（１７３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍＬ）中のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］メタノール（６．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜還流まで加熱した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を、水（３００ｍＬ）、２％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶液を濾過し、濃縮して、表題混合物を薄色固体（１５．３ｇ、８５％）として生じさせた。一部（５．０ｇ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−シクロブチル］メタノール混合物を、キラルパック−ＡＤカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した：
シス異性体、４．６ｇ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.20 (s, 1 H), 7.98
(d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83 (d, 2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56
(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.34-2.28 (m, 2 H),
2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+):
387.3
トランス異性体、０．４ｇ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.20 (s, 1H), 7.98
(d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d,
1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (精密質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+):
387.3
【０１９４】
ステップ４：ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
０℃でジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタノール（２０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２．６ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．８ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から９５：５）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２３ｇ、８２％）を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C26H28N4O5S2の計算値: 540.150, 実測値(M + H+):
541.3.
【０１９５】
ステップ５：Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のチオ酢酸カリウム（６７８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を５０〜５５℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から８０：２０）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．２ｇ、７３％）を黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.39 (s, 1H), 8.04
(d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22
(s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H), 2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H)
2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C21H24N4O3S2の計算値: 444.129, 実測値(M + H+):
445.1.
【０１９６】
ステップ６：［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホン酸
室温でギ酸（１０ｍＬ）中のＳ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート（５８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％過酸化水素水溶液（０．７ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を３３％重硫酸ナトリウム水溶液（１．１２ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、１０分間撹拌した。次いで、３３％水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を添加して、ｐＨを５に調整した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、約６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（６３４ｍｇ、粗製）を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C19H22N4O5S2の計算値; 450.103, 実測値(M + H+);
451.3.
【０１９７】
ステップ７：ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド
塩化チオニル（０．３ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間かけて滴下添加した。２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶液に添加し、次いで、これを７５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、無水ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄して、粗表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C19H21ClN4O4S2の計算値; 468.069, 実測値(M + H+);
469.2.
【０１９８】
ステップ８：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロピペリジン（７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温に終夜加温させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶かした。溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（１３４ｍｇ）を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C24H29F2N5O4S2の計算値; 553.651, 実測値(M + H+);
554.3.
【０１９９】
ステップ９：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物中で合わせ、次いで、５０℃で終夜加熱した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびメタノール（２０：１）の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用してクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３１ｍｇ、３２．３％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13
(d, J = 3.6, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.46
(m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H).
LC/MS (精密質量) C17H23F2N5O2Sの計算値; 399.154, 実測値(M + H+);
400.3.
【０２００】
実施例２６から２９。下記の化合物は、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（実施例２５、ステップ７）から出発し、実施例２５、ステップ８（スルホニル化）およびステップ９（脱保護）の手順に従い、ステップ８において４，４−ジフルオロピペリジンを適切なアミンで代用して作製した。
【０２０１】
（実施例２６）
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
表題化合物（３１ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールを使用して調製し、実施例２５、ステップ９からの方法を使用して脱保護した。化合物を、酢酸エチルおよびメタノール（２０：１）の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13
(d, J = 3.6, 1 H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.10-5.08 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2
H), 3.36 (m, 3 H), 3.32-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 3 H),
2.25-2.21 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C18H24F3N5O3Sの計算値; 447.155, 実測値(M + H+);
448.3.
【０２０２】
（実施例２８および２９）
（３Ｒ）および（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル
表題化合物（合計３３０ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルおよび（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル鏡像異性体の８０：２０スケールミック混合物として富化されたピロリジン−３−カルボニトリルを使用して調製し、実施例１９、ステップ２からの方法を使用して脱保護した。化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配（１０：１から１：１０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。LC/MS m/z=375.2 (M+1).鏡像異性体を、分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した：
３Ｒ−鏡像異性体（２８）：１７８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.31 (s, 1H), 7.06
(d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m,
3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2
H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H+);
375.2. キラルHPLC保持時間 = 2.65分
３Ｓ−鏡像異性体（２９）：３１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.31 (s, 1H), 7.06
(d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m,
3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2
H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H+);
375.2 キラルHPLC保持時間 = 2.53分
【０２０３】
（実施例３０）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルチオ）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２５、ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの溶液（２３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジン（１００ｍＬ）中で撹拌した。次いで、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１２．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および１−ブタンチオール（７．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。水性層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から９０：１０）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１１．８ｇ、９１％）を生じさせた。LC/MS (精密質量) C16H24N4Sの計算値; 304.172, 実測値(M + H+);
305.3.
【０２０４】
ステップ２：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルチオ）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物に溶解した。ペルオキソ一硫酸カリウム（４８．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物で洗浄した。濾液を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を添加して、ｐＨを約７に調整した。混合物をジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から９５：５）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１１．４ｇ、８６％）を取得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H),
7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.13-5.10 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.33
(m, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 2.65-2.63 (m, 3 H), 2.29-2.25 (m, 2 H),1.86-1.78
(m, 2 H), 1.55-1.50 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C16H24N4O2Sの計算値; 336.162, 実測値(M + H+);
337.3
【０２０５】
（実施例３１）
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（（プロピルスルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（シス／トランス＝１０：１）（実施例２５、ステップ４）から出発し、実施例３０、ステップ１および２のものと同様の手順に従い、ステップ２においてブタン−１−チオールの代わりにプロパン−１−チオールを使用して、シスおよびトランス異性体の混合物（５０ｍｇ）として作製した。シスおよびトランス異性体の混合物を、水およびアセトニトリルの勾配（９５：５から５：９５）で溶離する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LC/MS (精密質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+);
323.2
【０２０６】
次いで、シスおよびトランス異性体を、分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
トランス異性体（３１）、１２ｍｇ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H),
7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 3.46-3.44 (m, 2 H),
3.36 (s, 3 H), 3.11-3.09 (m, 2 H), 2.88-2.86 (m, 1 H), 2.75-2.67 (m, 2 H),
2.40-2.38 (m, 2 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.12-1.10 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+);
323.2
シス異性体、３６ｍｇ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H),
7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H),
3.33-3.32 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.24-2.22 (m, 2 H),
1.90-1.84 (m, 2 H), 1.13-1.09 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+);
323.2
【０２０７】
（実施例３２）
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルファニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
窒素を、メタノール（１０ｍＬ）中のＳ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート実施例２５、ステップ５（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で２分間吹き込んで発泡させた。次いで、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテル（１：２）を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（６２ｍｇ、３１％）として得た。LC/MS (精密質量) C24H30N4O2S2の計算値; 470.18, 実測値(M + H+);
471.1
【０２０８】
ステップ２：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）およびエタノール（１．２ｍＬ）中の、Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルファニル］−メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびペルオキソ一硫酸カリウム（４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を次のステップにおいて直接使用した。LC/MS (精密質量) C24H30N4O4S2の計算値; 502.17, 実測値(M + H+);
503.3
【０２０９】
ステップ３：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水（５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水およびアセトニトリルの勾配（９５：５から５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H), 7.13
(d, 2 H), 6.70 (d, 2 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.34-3.33 (m, 2 H),
3.20-3.17 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H),
0.89-0.86 (m, 2 H), 0.56-0.52 (m, 2 H), 0.18-0.17 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H24N4O2Sの計算値; 348.16, 実測値(M + H+);
349.1
【０２１０】
（実施例３３）
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝−メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
窒素を、メタノール（１００ｍＬ）中のＳ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート、実施例２５、ステップ５（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で２分間吹き込んで発泡させ、続いて、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２００４／０３２８３４において記述されている通りに調製したもの）（３１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LC/MS (精密質量) C17H22F2N4Sの計算値; 352.15, 実測値(M + H+);
353.2
【０２１１】
ステップ２：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物中の、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルファニル｝−メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびペルオキソ一硫酸カリウム（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。次いで、重亜硫酸ナトリウム水溶液、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水−アセトニトリル勾配（９５：５から５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（３４ｍｇ、３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.29 (s, 1 H), 7.42
(d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.39-3.33 (m, 4 H), 2.84
(m, 1 H), 2.76-2.71 (m, 4 H), 2.53 (m, 2 H), 2.37-2.34 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 384.14, 実測値(M + H+);
385.1.
【０２１２】
（実施例３４Ａおよび３４Ｂ）
（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｓ）−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロペンタンカルボニトリル
表題化合物（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］シクロペンタン−カルボニトリルの混合物は、Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート実施例２５、ステップ５から、実施例３０、ステップ１および２の手順に従って調製した。
【０２１３】
表題化合物（１８０ｍｇ）を、キラルパックＡＳカラムを使用する分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した：
（１Ｒ，３Ｒ）鏡像異性体３４Ａ：６０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ 8.12 (s, 1 H),
7.13-7.12 (d, 1 H), 6.70-6.69 (d, 1 H), 5.17-5.11 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H),
3.41-3.36 (m, 5 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.63-2.53 (m, 4 H), 2.37-2.13 (m, 6 H),
2.03-1.91 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H+);
374.1
（１Ｓ，３Ｓ）鏡像異性体３４Ｂ：２７ｍｇ。LC/MS (精密質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H+);
374.1
【０２１４】
ステップ−１において使用した中間体３−シアノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートは、以下で示す通りに調製した：
【０２１５】
３−シアノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、７４２３）（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで、クエンチした混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル（１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油（０．５ｇ、１１％収率）として得た。LC/MS (精密質量) C13H15NO3Sの計算値; 265.08, 実測値(M + 23); 287.9.
【０２１６】
（実施例３５）
ラセミＮ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例２５、ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの溶液（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジン（４０ｍＬ）中で撹拌した。次いで、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．１３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および３−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。水性層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体（２．６ｇ、１１８％）として得た。LC/MS (精密質量) C28H37N5O4S2の計算値; 571.23, 実測値(M + H+):
572.1.
【０２１７】
ステップ２：Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピロリジン−３−イルスルファニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中３Ｍの塩酸溶液（４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：０から８５：１５）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（１．７ｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.21 (s, 1 H), 7.99
(d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.29
(s, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.96 (m, 1 H), 2.92-29 (m, 1
H), 2.72-2.01 (m, 3 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.29-2.15 (m, 2 H),
2.03-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.65 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C23H29N5O2S2の計算値; 471.18, 実測値(M + 23): 494.
【０２１８】
ステップ３：Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピロリジン−３−イルスルファニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい（４０ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９７％収率）を無色油として得た。LC/MS (精密質量) C26H35N5O2S2の計算値; 513.22, 実測値(M + H+);
514.1.
【０２１９】
ステップ４：Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中の、Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびペルオキソ一硫酸カリウム（１．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油（４２０ｍｇ、９０％）として得た。LC/MS (精密質量) C26H35N5O4S2の計算値; 545.21, 実測値(M + H+):
546.3.
【０２２０】
ステップ５：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水（５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物中のＮ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水およびアセトニトリルの勾配（９５：５から５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８９ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.32 (s, 1 H), 7.07
(d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (s, 3 H) 3.05-3.22
(m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.87 (m, 1H), 2.58-2.77 (m, 4H), 2.50 (m, 1H),
2.19-2.34 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.12 (d, 6H). LC/MS (精密質量) C19H29N5O2Sの計算値; 391.20, 実測値(M + H+);
392.3
【０２２１】
（実施例３６）
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロチオフェノール（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例２５、ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。合わせた混合物を４０℃で終夜加熱した。反応物を濃縮し、ヘプタンおよび酢酸エチルの勾配（９０：１０から０：１００）で溶離するシリカカラムによって精製して、表題化合物（６９ｍｇ、４９．６％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.18 (s, 1 H), 7.39
(dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H),
4.97-5.07 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.89 (s, 1 H), 2.43-2.52 (m,
2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H).
【０２２２】
ステップ２：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１０７ｍｇ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール中２Ｍアンモニアの勾配（８０：２０）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（４８ｍｇ、５９．２％）を取得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.31 (s, 1H), 8.02
(m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H) 7.37-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.65 (s, 1H),
5.18-5.10 (m, 1 H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 3.32 (m, 5 H), 2.59-2.54 (m, 2 H),
2.44-2.42 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C18H18ClFN4O2Sの計算値; 408.08, 実測値(M + H+);
409
【０２２３】
（実施例３７）
２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：２−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピリジン−４−カルボニトリル
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２４．６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および２−メルカプト−イソニコチノニトリル（１６．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジン（２５０ｍＬ）中の［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチルメタンスルホネート（５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で終夜加熱した。追加の２−メルカプトイソニコチノニトリル（８．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了へと進めさせた。混合物を約０℃に冷却し、次いで、反応物を水の滴下添加によってクエンチした。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を鮮黄色固体（４５．８ｇ、８２．８％）として得た。LC/MS (精密質量) C25H24N6O2S2の計算値; 504.14, 実測値(M + H+);
505.1
【０２２４】
ステップ２：２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルファニル］ピリジン−４−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の２−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピリジン−４−カルボニトリル（４５．３ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（２６９ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間還流まで加熱し、次いで室温に冷却した。水を４５分間かけて滴下添加した。固体を濾過によって収集し、２０％テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）および水（９７ｍＬ）の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（２５ｇ、７９％）として得た。LC/MS (精密質量) C18H18N6S2の計算値; 350.13, 実測値(M + H+);
351.1
【０２２５】
ステップ３：２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル
ペルオキソ一硫酸カリウム（２３６．８ｇ、３８５．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３３７ｍＬ）および水（５６ｍＬ）中の２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルファニル］ピリジン−４−カルボニトリル（２２．５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でゆっくり添加した。反応物を３℃で２０時間撹拌した。反応物を、１０％重硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を使用してクエンチし、得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。１０％炭酸カリウム水溶液を、ｐＨが４から５になるまで添加した。材料を濾過し、水ですすいだ。湿った濾過ケーキを、真空下、４０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。この材料をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、３時間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を収集し、これを、真空下、４０℃で乾燥させて、薄黄褐色粉末（１７．３ｇ、７０．４６％）としての表題化合物とした。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.97 (s, 1 H), 8.95
(d, 1 H), 8.33-8.28 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H) 7.1 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.13-5.08
(m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.54-2.48 (m, 3 H), 2.09-2.07 (m, 2 H).
LC/MS (精密質量) C18H18N6O2S2の計算値; 382.12, 実測値(M + H+);
383.1.
【０２２６】
（実施例３８）
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
ステップ１：２−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
トリエチルアミン（６２．０ｇ、０．６１３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２．２．ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の溶液に添加する。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２８．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を、室温で３０分間かけて反応混合物に添加する。１．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた固体を４：１  エチアセテート（ｅｔｈｙａｃｅｔａｔｅ）：ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解する。溶液を、酢酸エチル（８００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）ですすぎながら４０ｇシリカプラグに通して濾過する。濾液からの溶媒を減圧下で除去して、固体（５９ｇ）を得る。固体を、１：１  ジクロロメタン：酢酸エチルから未希釈酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４４．４ｇ、８１％）を得る；m/z (CI) 533 [M+H]+.
【０２２７】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
水（２９０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１２．１ｇ、０．５０５ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（４３５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド（４３．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃に終夜加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水（１４５ｍＬ）ですすぎながら濾過する。６Ｍ塩酸水溶液を使用して、濾液をｐＨ６〜７に調整する。反応物スラリーを減圧下で濃縮する。水（３７０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。溶解物を濾過によって収集し、冷水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、６０℃で終夜真空乾燥させて、表題化合物（２５．０ｇ、８０％）を得る；1H NMR (DMSO-d6):δ11.66-11.71 (1 H),
8.44-8.47 (1 H), 8.11-8.08 (2 H), 7.16-7.17 (1 H),6.63-6.65 (1 H), 4.86-4.94 (1
H), 3.58-3.68 (1 H), 3.22 (3 H), 2.74 (3 H), 2.40-2.46 (2 H), 2.10-2.18 (2H).
m/z (CI) 379 [M+H]+.
【０２２８】
生物学的評価
１ｍＭ  ＡＴＰにおけるＪＡＫ  Ｃａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）中で可溶化して、３０ｍＭのストック濃度とした。１１点半対数希釈シリーズを、ＤＭＳＯ中で作り、６００μＭの最大濃度とした。試験化合物プレートは、１００％阻害を定義するための公知の阻害剤を含有する陽性対照ウェル、および阻害なしを定義するためのＤＭＳＯを含有する陰性対照ウェルも含有していた。化合物プレートを、１から６０倍に希釈し、１０μＭの最大最終アッセイ化合物濃度および２％のＤＭＳＯ濃度をもたらした。
【０２２９】
被験物質およびアッセイ対照を、３８４ウェルプレートに添加した。反応混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）、０．０００５％のツイン２０、１ｍＭのＡＴＰおよび１μＭのペプチド基質を含有していた。ＪＡＫ１およびＴＹＫ２アッセイは、１μＭのＩＲＳｔｉｄｅペプチド（５ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＤ）を含有しており、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイは、１μＭのＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有していた。アッセイは、２０ｎＭのＪＡＫ１、１ｎＭのＪＡＫ２、１ｎＭのＪＡＫ３または１ｎＭのＴＹＫ２酵素の添加によって開始し、ＪＡＫ１については３時間、ＪＡＫ２については６０分間、ＪＡＫ３については７５分間、またはＴＹＫ２については１３５分間、室温でインキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間は、各新たな酵素準備ごとに最適化し、経時的にわずかに修飾して、２０％〜３０％リン酸化を確実にした。１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のコーティング試薬および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４の最終濃度でアッセイを停止した。アッセイプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅラボチップ３０００（ＬＣ３０００）機器上に置き、各ウェルから、適切な分離条件を使用して試料採取して、非リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。
【０２３０】
【表１−１】
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【０２３１】
【表１−２】
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【０２３２】
【表１−３】
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【０２３３】
【表１−４】
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【０２３４】
【表１−５】
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【０２３５】
【表１−６】
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【０２３６】
【表１−７】
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【０２３７】
ＨＷＢ  ＩＮＦアルファ誘発性ＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ
被験物質を、１００％ＤＭＳＯ中の３０ｍＭストックとして調製し、次いで、５ｍＭに希釈した。１０点２．５希釈シリーズを、ＤＭＳＯ中で作り、５ｍＭの最大濃度とした。４μＬの上記の被験物質溶液を９６μＬのＰＢＳに添加することにより、さらなる希釈を行い、２００μＭの最大濃度とした。
【０２３８】
９６ウェルポリプロピレンプレート（ＶＷＲ８２００７−２９２）に、１ウェル当たり９０μｌのＨＷＢを添加し、続いて、５μｌの上記で調製した被験物質溶液を添加して、１０μＭの最大濃度を得た。プレートを混合し、３７℃で４５分間インキュベートした。各ウェルに、５μｌのヒトＩＦＮアルファ（ユニバーサルタイプＩ  ＩＦＮ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １１２００−２番；５０００Ｕ／ｍｌの最終濃度）またはＤ−ＰＢＳ（非刺激対照）を添加し、混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。溶解／固定緩衝液［ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  ５×溶解／固定緩衝液（ＢＤ５５８０４９番）］をすべてのウェルに１０００μｌ／ウェルで添加することによって反応物をクエンチし、３７℃で２０分間インキュベートし、ＦＡＣＳ緩衝液［０．１％ＢＳＡおよび０．１％アジ化ナトリウムを含有するＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１４１９０）］で洗浄した後、４００μｌの氷冷９０％メタノール／水を各ウェルに添加し、氷上で３０分間インキュベートした。さらに１回の洗浄を冷ＦＡＣＳ緩衝液で行い、最後に、すべての試料を、ＦＡＣＳ緩衝液中１：１２５希釈の２５０μｌ／ウェルの所望のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７コンジュゲート抗ホスホＳＴＡＴ３（ｐＹ７０５）抗体（ＢＤ５５７８１５番）に再懸濁した。４℃で終夜インキュベーション後、すべての試料を９６ウェルポリプロピレンＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ３５３０７７番）に移し、フローサイトメトリー装置によって確認した。実施例１から９、１１〜２３、２５〜３８について取得されたＩＣ５０値は、２２から２６１０ｎＭの範囲内であった。
【０２３９】
イヌインビトロＴ細胞増殖アッセイ
Ｔ細胞活性化は、様々な炎症および自己免疫障害、ならびに喘息、アレルギーおよび掻痒において、中心的な役割を果たす。Ｔ細胞活性化は、１つには、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達するサイトカインによってトリガーされ得るため、ＪＡＫ阻害剤は、異常なＴ細胞活性化を伴うそのような疾患に対して有効となり得る。
【０２４０】
方法：イヌ全血を、２９匹のビーグル犬および２３匹の雑種犬から、ナトリウムヘパリン管中に収集した。全血（２０μＬ）を、ビヒクル対照または試験化合物（０．００１から１０μＭ）、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ；１μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ  Ｃ５２７５）、およびイヌインターロイキン−２（ＩＬ−２；５０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １８１５−ＣＬ／ＣＦ）を含有する１８０μＬの培地（ＲＰＭＩ１６４０、Ｇｉｂｃｏ２１８７０−０７６番、１％加熱不活性化したウシ胎仔血清を加えたもの、Ｇｉｂｃｏ１００８２−３９番、２９２μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン、Ｇｉｂｃｏ２５００３０−０８１番、１００ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１ｍｌ当たり１００μｇのストレプトマイシン、Ｇｉｂｃｏ１５１４０−１２２番）を加えた９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９８）中で平板培養した。全血、ビヒクル対照を加えた培地を含有し、ＣｏｎＡもＩＬ−２も含有しないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。プレートを、３７℃で４８時間インキュベートした。トリチウム化チミジン、０．４μＣｉ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｅｔ０２７Ａ−００５ＭＣ）を追加で２０時間添加した。プレートを凍結し、次いで解凍し、洗浄し、Ｂｒａｎｄｅｌ  ＭＬＲ−９６細胞収穫器およびあらかじめ湿らせたフィルターマット（ワラック１２０５−４０１、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して濾過した。フィルターを６０℃で１時間乾燥させ（プレシジョン１６ＥＧ対流式オーブン）、フィルター試料バッグ（ワラック１２０５−４１１、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に１０ｍＬのシンチラント（ワラック１２０５−４４０、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）とともに入れた。密閉フィルターを、ＬＫＢワラック１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターでカウントした。Ｇｔｅｒｍベータプレートプログラムｖ１．１を介してデータを収集し、パーセント阻害に転換し、下記の式を使用して算出した：
【０２４１】
ＧｒａｐｈＰａｄプリズム４．０を使用し、パーセント阻害としてデータをグラフで表示し、ポイントツーポイント分析を使用してＩＣ５０曲線を当てはめた。
【０２４２】
実施例３８は、このアッセイにおいて４８．５ｎＭのＩＣ５０を有していた。このデータは、本発明の化合物が、ＪＡＫ調節異常によって生じる疾患における重要な特色であるＴ細胞増殖を阻害する上で有効であることを示唆している。