(57)【要約】      （修正有）【課題】安全で経済性の高い抗精神薬として有用なブロナンセリンの製造技術の提供。【解決手段】式（ＩＩ）で表される化合物と、１−エチルピペラジンもしくはその塩を反応させる下記式で表されるブロナンセリンの製造方法。2017048147.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）で表される化合物と、１−エチルピペラジンもしくはその塩を反応させる置換工程を含むことを特徴とする、ブロナンセリンの製造方法。
【化１】
2017048147.tif 000007
【請求項２】
下記式（Ｉ）で表される化合物とトリフラート化剤を無溶媒または適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させ、上記式（ＩＩ）で表される化合物を得るトリフラート化工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【化２】
2017048147.tif 000008
【請求項３】
前記トリフラート化剤がトリフルオロメタンスルホン酸無水物であることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記トリフラート化工程の後に上記式（ＩＩ）で表される化合物を単離することなく前記置換工程を行うことを特徴とする、請求項２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記置換工程における反応温度が１２０℃以下であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記置換工程の後にブロナンセリンを結晶化する結晶化工程を含むことを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
ブロナンセリンの合成中間体として用いられる下記式（ＩＩ）で表される化合物。
【化３】
2017048147.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品として有用な２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下、ブロナンセリン）の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病の治療薬として有用な医薬品であるブロナンセリンの製造法としては、例えば以下の方法が知られている。下記反応式で示すように、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンと二塩化フェニルホスホン酸を加熱し、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンを単離した後、ヨウ化カリウム存在下１−エチルピペラジンと加熱により反応させ、抽出、濃縮により粗ブロナンセリンを得、再結晶によりブロナンセリンを得る方法が知られている（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2017048147.tif 000002
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載されているように、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピペラジンの反応には１７０℃以上の加熱条件が必要であり、高温まで加熱可能な特殊反応設備の導入や安全に作業可能な反応制御及び操作方法の確立が必要となることが指摘されている。また、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン取り出し時の機器等の腐食や抽出作業に使用する有機溶剤、塩基性水溶液（クロロホルム、アンモニア水等）に作業員が被ばくする危険の回避とあわせて、安全性及び生産性に優れたブロナンセリンの製造方法が望まれていた。
【０００５】
また、非特許文献１に記載されているようにブロナンセリンの代謝化合物を合成する際に合成中間体としてトリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物を用いることは知られている。しかし、ブロナンセリンの製法として、工業的に実施可能な生産性に優れた製造方法は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平３−７２５７号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００５，  １５，  １０５５−１０５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の通り、従来の製造方法によるブロナンセリンの工業的生産においては高温での加熱が必要であり、作業環境の安全性に乏しく経済性が悪いという問題があった。また、中間体の抽出時の機器等の腐食や、抽出に用いる溶剤に作業員が被ばくする可能性があるという問題があった。
このような状況に鑑み、本発明の解決しようとする課題は、従来技術よりも安全で経済性の高いブロナンセリンの製造技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをトリフラート化剤と処理することで得られる２−トリフルオロメタンスルホニル−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを合成中間体として用いることにより、最終原薬であるブロナンセリンが従来よりも低温かつ短時間で直接結晶として取得することが可能であることを見出した。さらに２−トリフルオロメタンスルホニル−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンは単離することなくワンポットで１−エチルピペラジンとの反応が可能であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち上記課題を解決する本発明は、下記式（ＩＩ）で表される化合物と、１−エチルピペラジンもしくはその塩を反応させる置換工程を含むことを特徴とする、ブロナンセリンの製造方法である。
【００１１】
【化２】
2017048147.tif 000003
【００１２】
上述の通り、従来１−エチルピペラジンを導入しブロナンセリンを合成する過程においては１７０℃以上の熱を加える必要があった。本発明における置換工程は従来の工程よりも低温かつ短時間で行うことができるため、本発明は安全で経済性の高いブロナンセリンの製造方法を提供することができる。
【００１３】
本発明の好ましい形態では、下記式（Ｉ）で表される化合物とトリフラート化剤を無溶媒または適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させ、上記式（ＩＩ）で表される化合物を得るトリフラート化工程を含む。
【００１４】
【化３】
2017048147.tif 000004
【００１５】
前記トリフラート化工程により得られた上記式（ＩＩ）で表される化合物を使用することにより、より安全で経済性の高いブロナンセリンの製造方法を提供することができる。
【００１６】
本発明の好ましい形態では、前記トリフラート化剤がトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
トリフラート化剤としてトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いることにより、より容易にトリフラート化工程を行うことができ、経済性を向上させることができる。
【００１７】
本発明の好ましい形態では、前記トリフラート化工程の後に上記式（ＩＩ）で表される化合物を単離することなく前記置換工程を行う。
このように危険な溶媒を使用した中間体の抽出工程を含まずにワンポット合成を行うことにより、より高い安全性をもってブロナンセリンを製造することが可能となる。また、このような実施形態の本発明の製造方法は、抽出工程を含まないため経済性に特に優れる。
【００１８】
本発明の好ましい形態では、前記置換工程における反応温度が１２０℃以下である。
従来技術よりも５０℃以上低い温度で置換工程を行うことにより、高い安全性と経済性をもってブロナンセリンを製造することができる。
【００１９】
本発明の好ましい形態では、前記置換工程の後にブロナンセリンを結晶化する結晶化工程を含む。
このような形態の本発明によれば、効率的にブロナンセリンを取得することができ、経済性に優れる。
【００２０】
また、本発明はブロナンセリンの合成中間体として用いられる下記式（ＩＩ）で表される化合物にも関する。
【００２１】
【化４】
2017048147.tif 000005
【００２２】
上記式（II）で表されるブロナンセリンの合成中間体は、安全で経済性の高いブロナンセリンの製造を可能にする。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば従来技術よりも安全で経済性の高いブロナンセリンの製造技術を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は上記式（ＩＩ）で表される化合物からブロナンセリンを合成する置換工程を含むことを特徴とする。また、下の式に示すように置換工程の前にトリフラート化工程、置換工程の後に結晶化工程を行うことが好ましい。以下、トリフラート化工程、置換工程そして結晶化工程の順に説明を加える。
【００２５】
【化５】
2017048147.tif 000006
【００２６】
＜１＞トリフラート化工程
トリフラート化工程は、上記式（Ｉ）で表される化合物（４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン）と、トリフラート化剤を反応させることにより行うことができる。
上記式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特許文献１記載の方法で製造することができる。
【００２７】
トリフラート化工程においては、上記式（Ｉ）で表される化合物に溶媒中または無溶媒で塩基の存在下、トリフラート化剤を作用させ、上記式（ＩＩ）で表される化合物に変換する。
【００２８】
トリフラート化工程における反応溶媒として、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンなどを単独、もしくは混合して用いることが可能である。溶媒量は、上記式（Ｉ）で表される化合物に対して好ましくは１倍量から２００倍量、より好ましくは、５倍量から２０倍量である。
【００２９】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基または、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基があげられる。塩基の当量数としては、上記式（ＩＩ）で表される化合物に対して、好ましくは１倍量から２００倍量、より好ましくは１倍量から１０倍量である。
【００３０】
反応温度は反応が進行すれば特に限定されないが、０〜６０℃が好ましく、１５〜４０℃が好適である。また反応時間は反応が完結する時間であればよく、０．１〜３時間が好ましい。
【００３１】
トリフラート化剤としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホン酸クロリドが好適に例示でき、特に好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物は市販品（例えば東京化成工業株式会社）をそのまま用いることができる。
トリフラート化剤は、上記式（Ｉ）で表される化合物に対して好ましくは１〜２．５当量、より好ましくは１〜１．５当量用いられる。
【００３２】
トリフラート化工程によれば容易にブロナンセリンの合成中間体である上記式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができ経済性に優れる。
トリフラート化工程によって得た上記式（ＩＩ）で表される化合物を単離してから次の置換工程に供してもよいが、単離を行わずにそのまま置換工程に供することが特に好ましい。このようにワンポット合成を行うことにより、より高い安全性、経済性をもってブロナンセリンを製造方法することが可能になる。
【００３３】
＜２＞置換工程
置換工程は、上記式（ＩＩ）で表される化合物（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン）に１−エチルピペラジンを溶媒中または無溶媒中で反応させることにより行う。
【００３４】
合成後、抽出、濃縮により結晶として単離された上記式（ＩＩ）で表される化合物を用いて置換工程を行ってもよい。この場合には反応溶媒として、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンなどを単独、もしくは混合して用いることが可能である。溶媒量は、上記式（ＩＩ）で表される化合物に対して好ましくは１倍量から２００倍量、より好ましくは、５倍量から２０倍量である。
【００３５】
また、上で説明したトリフラート化工程を行う場合には、上記式（ＩＩ）で表される化合物を単離することなく、トリフラート化工程の反応液にそのまま１−エチルピペラジンを加えることで置換工程を行うことも可能である。
【００３６】
１−エチルピペラジンの当量数は、上記式（ＩＩ）で表される化合物に対して、好ましくは１倍量から６倍量、より好ましくは３倍量から５倍量である。
１−エチルピペラジンは市販品（例えば東京化成工業株式会社）をそのまま用いることが可能である。
【００３７】
反応温度は反応が進行すれば特に限定するものでもないが、上限値としては好ましくは１７０℃、より好ましくは１２０℃が挙げられ、下限値としては好ましくは４０℃、より好ましくは１００℃が挙げられる。
このように本発明における置換工程は、従来技術よりも低温にて行うことが可能であるため、安全性及び経済性に優れる。
【００３８】
＜３＞結晶化工程
結晶化工程は置換工程の後にブロナンセリンの結晶を形成する工程である。結晶化工程は置換工程の反応液に水を加え冷却することにより行うことが好ましい。
結晶化工程により形成したブロナンセリンの結晶をろ過、乾燥することにより、純度の高いブロナンセリンを得ることができる。
【実施例】
【００３９】
＜ブロナンセリンの製造＞
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン１．５ｇをピリジン３．５ｇに懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７２ｇを加え、１．５時間撹拌した（トリフラート化工程）。
トリフラート化工程の反応液に１−エチルピペラジン  ２．５３ｇを添加し１００℃にて４時間加熱した（置換工程）。
反応液に水を加え冷却し結晶を析出させた（結晶化工程）。形成された結晶をろ過、乾燥しブロナンセリン１．７ｇを得た。収率は８９％であった。
【００４０】
本実施例の結果は１００℃という低温でトリフラート化工程を行うことが可能であることを示している。また、本実施例の結果は、トリフラート化工程から置換工程までをワンポットで行うことができ、かつ８９％という高い収率をもってブロナンセリンを製造することができることを示す。
以上より、本発明によれば高い安全性と経済性をもってブロナンセリンを工業的に製造できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明はブロナンセリンの工業的な製造に応用することができる。