(57)【要約】【課題】抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物を提供する。【解決手段】ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、うつ状態改善用組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、うつ状態改善用組成物。
【請求項２】
Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩として、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を含有する、請求項１記載のうつ状態改善用組成物。
【請求項３】
うつ状態を改善する方法であって、請求項１または２に記載の組成物を対象に摂取させることを含む、前記方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる組成物に関する。本発明の組成物は、抑うつ気分、抑うつ状態の改善に有用である。
【背景技術】
【０００２】
「憂うつである」「気分が落ち込んでいる」などと表現される症状を抑うつ気分といい、抑うつ状態とは抑うつ気分が強い状態である。このような抑うつ状態がある程度以上の重症化状態がうつ病と呼ばれている。厚生労働省が実施している患者調査によれば、うつ病を含む気分障害の日本における患者数は１９９６年には４３．３万人、１９９９年には４４．１万人とほぼ横ばいであったが、２００２年には７１．１万人、２００５年には９２．４万人、２００８年には１０４．１万人と、著しく増加している。一方、うつ病のメカニズムや発症原因には未だ不明な点が多く、画一的且つ確実な治療方法は未だ確立されていない。現存する様々な治療法のなかでも、最も効果的であると考えられているのが薬物療法であり、これまで数多くの薬剤に関する研究がなされてきた。
【０００３】
うつ病では、シナプス間隙におけるセロトニン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）といったモノアミン系の神経伝達物質の濃度が減少するという知見に基づいて、最初に登場したのが三環系及び四環系の抗うつ剤である。しかし、これらの薬剤は、抗コリン作用、抗α１作用なども併せ持っており、そのために、抗コリン作用による口渇、便秘、目のかすみ、排尿困難のような副作用が生じることが知られている。その後、これらの副作用を軽減する目的で、モノアミン酸化阻害剤が開発されたが、場合によって急激な血圧上昇といった副作用が出る場合があり注意を要する。その後、さらに選択的セロトニン再取り込み阻害剤や選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が開発された。この薬剤は、現時点において有効性が高く、副作用が少ないという特長を有するが、再発の問題等の課題を抱えている。従って、うつ病を効果的に根本的に治療できる医薬に対する必要性は、現在も継続的に存在しており、その必要性は今後さらに高まることが予測される。
【０００４】
一方、病気になる前に対処するという未病の概念が近年盛んになっている。日本未病学会によれば、未病とは健康状態の範囲であるが病気に著しく近い身体又は心の状態のことをさす。うつ病になる前に、抑うつ気分、または抑うつ状態があり、症状は段階的に進行する。その観点から、抑うつ気分および抑うつ状態において使用可能な、副作用がなく安全でかつ有効な薬剤の開発が待たれている。
【０００５】
ラクトフェリンは、１９３９年に牛乳中に発見された鉄結合性のタンパク質であり、その後、ウシ以外の多くの哺乳動物の乳汁中に含まれていることが判明した。ラクトフェリンは、ヒトでは母乳、特に初乳に多く含まれるが、成人においても涙、唾液、膵液その他の外分泌液や好中球に含まれている鉄結合性の生理活性タンパク質である。ラクトフェリンは、様々な生理活性を示す多機能タンパク質であり、これまでに抗菌および抗ウィルス作用、抗炎症および抗アレルギー作用、免疫調節作用、抗がんおよび抗転移作用、ならびに脂肪燃焼作用などが報告されている。
【０００６】
ラクトフェリンの抗ストレス作用については、生後１０日齢ラットへのウシラクトフェリン投与により、母親から引き離されたストレスに伴う不安関連行動が有意に軽減されることが報告されている（非特許文献１）。また、ラクトフェリンは、抑うつ評価法として開発されたマウスの反復強制水泳試験において、対照群と比較して無動時間が有意に短縮されたことからその抗うつ作用が確認されている（非特許文献２）。
【０００７】
一方、Ｓ−アデノシルメチオニンは、１９５１年に発見された生体内に存在する天然物で、変形性関節炎やうつ病の治療薬として使われている。ヨーロッパでは１９７４年から医薬品として、またアメリカ合衆国では、１９９９年からサプリメントとして使用されている。Ｓ−アデノシルメチオニンはメチル供与体として生体内で働き、脳内のホルモン、神経伝達物質、核酸、タンパク質やリン脂質などの生合成において重要な役割を果たしている。最近、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を有効成分とする睡眠の質改善剤が提案されている（特許文献１）。
【０００８】
また、Ｓ−アデノシルメチオニン、ラクトフェリンおよびリボヌクレアーゼからなる睡眠改善剤が提案されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５１７２８号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３／００６４８０４号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】T. Takeuchi, K. Hayashida, H. Inagaki, M. Kuwahara, H. Tsubone, E. Harada. Opioid mediated suppressive effect of milk-derived lactoferrin on distress induced by maternal separation in rat pups. Brain Res. 979 (2003) 216-224
【非特許文献２】岩田、杉山、竹内、反復強制水泳モデルマウスにおけるラクトフェリンの抗うつ効果。ラクトフェリン2013, 141-145 (日本医学館)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
うつ病の治療薬は各種存在するが、安全で有効な薬剤は少ない。一方、気分障害患者数は、年々増加傾向を示している。うつ病になる前の抑うつ気分、抑うつ状態で使える、有効で安全で副作用の少ない薬剤の必要性は非常に高い。
【００１２】
本発明は、抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物によって、抑うつ気分、抑うつ状態を改善する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、ラクトフェリンとＳ−アデノシルメチオニンを同時に摂取した場合に、それぞれを単独で摂取した時には認められない顕著な抑うつ活性を示すことを発見した。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
【００１５】
［１］ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、うつ状態改善用組成物。
【００１６】
［２］Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩として、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を含有する、［１］記載のうつ状態改善用組成物。
【００１７】
［３］うつ状態を改善する方法であって、［１］または［２］に記載の組成物を対象に摂取させることを含む、前記方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、安全で有効なうつ病の治療薬、特には抑うつ気分、または抑うつ状態の段階での服用、および副作用が少なく長期間の服用に適したうつ状態改善薬、およびうつ病の治療薬または予防薬が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の組成物は、ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を有効成分とする。
【００２０】
本明細書でいう「ラクトフェリン」には、哺乳動物の乳汁等から抽出される生体由来のラクトフェリンおよび遺伝子工学によりつくられる遺伝子組換えラクトフェリンが含まれる。
【００２１】
本発明の組成物には、経口投与した場合に、抗不安作用・抗うつ作用を発揮する限り、いかなるラクトフェリンをも用いることができる。ラクトフェリンは分子量が８万程度の高分子であり２個の３価鉄イオンとキレートをつくる性質があるが、本明細書でいう「ラクトフェリン」には、鉄イオンフリーの型から完全に鉄イオンが飽和された型の全てが含まれ、また由来を問わず、ヒト、ウシ、組み換え型等、あらゆるラクトフェリンが含まれる。
【００２２】
本発明の組成物は、ラクトフェリンの１種類のみを含んでいても、または２種類以上を含んでいてもよい。
【００２３】
また本発明のもう一つの組成物であるＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩は、アデノシンとメチオニンから生体内で合成される物質で、一般的に工業的生産は酵母から抽出することにより行われているが、遊離体は不安定性であるため、安定である塩の形態、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩として一般的に流通している。また、精製を行わずに、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母というかたちでも流通している。本発明のためには、いずれの形態のＳ−アデノシルメチオニンも好適に使用することが可能である。
【００２４】
Ｓ−アデノシルメチオニンの塩は、経口摂取に適した塩、または医薬として許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、１，４−ブタンジスルホン酸塩、１，５−ペンタンスルホン酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、などが挙げられる。
【００２５】
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は、Ｓ−アデノシルメチオニンを少なくとも１重量％以上、例えば、５重量％以上、または１０重量％以上含む乾燥酵母を使用することができる。酵母の例としては、清酒用酵母、野生株、または、特表２００８−５４１７７３号公報に記載の酵母ＧＮＬ−２４／４９７（ＤＢＶＰＧ８Ｐ）、などの変異株などが挙げられ、例えばサッカロマイセス属に属する酵母、サッカロマイセス・セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などが酵母として好ましい。
【００２６】
本発明の組成物は経口投与されるものである。その形態は、医薬組成物であってもよく、食品、飲料、ドリンク剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、経口投与に便利な剤形、例えば粉末剤、散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であることが好ましい。
【００２７】
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖または二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などがある。ただし、還元性の単糖類および二糖類は、有効成分のラクトフェリン群タンパク質（またはラクトフェリン群タンパク質の酵素分解物）のε-アミノ基とアミノカルボニル反応をおこし、変性させるおそれがある。特に、水分や鉄イオンの存在下では、急速なアミノカルボニル反応が進行するおそれがある。
【００２８】
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、崩壊剤としては澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。滑沢剤としては蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを使用することができる。
【００２９】
本発明の組成物は、単独で投与しても、他の薬剤と併用してもよい。また、本発明の組成物を食品や飼料中に添加して投与することもできる。
【００３０】
ラクトフェリンは高温・多湿では不安定であるため、本発明の組成物は、乾燥状態で製剤化することが好ましい。詳細には、ラクトフェリンのアミノ基と賦形剤等に存在する還元基との間ではアミノ−カルボニル反応が生じうる。これはさらに多段階を経て、不可逆的に反応物の重合による褐色色素の形成に至る（褐変反応）。酸化を触媒する物質の存在や、高温は、この反応を促進する。すなわち、ラクトフェリンを製剤化する際、水が存在するとラクトフェリンに含まれるＦｅ３＋などの影響で、アミノ−カルボニル反応が促進されうる。また打錠による発熱もまた、この反応を一層促進する。よって、薬理効果の維持された安定なラクトフェリン製剤を得るためには、製剤化はできるだけ乾燥状態で行うのがよい。
【００３１】
ラクトフェリン粉末は通常、非常に比重が軽いためにそのまま打錠できないことから、より薬理効果の維持された安定な製剤である本発明の組成物を得るには、例えば、有効成分と賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、混合物をスラグマシンで強圧成形し薄い大きな平たい円盤をつくり、それを砕いて篩過し、一定の大きさの顆粒をそろえる。そして錠剤とする場合には、顆粒に滑沢剤を加えて打錠し、錠剤を所望によりコーティング皮膜で覆って製品化するのがよい。また、カプセル剤とする場合には、顆粒の一定量をカプセルに充填して、カプセル剤とするのがよい。
【００３２】
本発明の組成物は、腸溶性の製剤とするところが好ましい。ラクトフェリンは、胃酸酸性の状態で、胃内のタンパク分解酵素であるペプシンによって分解されることが知られている。また、Ｓ−アデノシルメチオニンは、胃酸酸性状態で分解することが知られている。すなわち、本組成物を有効に作用させるためには、腸溶性の製剤とすることに特に技術的意義を有する。
【００３３】
腸溶性とするには、胃液に対しては抵抗性があり、小腸内で溶解する基剤、例えばシェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、水に不溶のエチルセルロースおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーからなる群より選択される基剤を主成分とする皮膜で腸溶性のカプセルを調製して有効成分を含む顆粒を充填するか、または有効成分を含む顆粒に滑沢剤を加えて打錠して得た錠剤を前記の皮膜でコーティングするとよい。
【００３４】
製造された組成物が、腸溶性であるか否かは、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸及び水を加えて溶かし、１０００ｍｌとした第一液（ｐＨ１．２，日本薬局方・一般試験法４１）及び０．２Ｍリン酸２水素カリウム試液２５０ｍｌに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液１１８ｍｌ及び水を加えて１０００ｍｌとした第二液（ｐＨ６．８）を用いて崩壊性を試験することにより、確認することができる。第一液に１２０分間浸しても崩壊せず、第二液中では６０分間浸すと崩壊する錠剤または顆粒は、胃では溶解せず、十二指腸に流入して始めて崩壊し、有効成分が溶出されるものであり、腸溶性であると判断することができる。
【００３５】
本発明の組成物は、抑うつ状態を改善する効果を発揮しうる。そのため、本発明の組成物は、抑うつ状態の処置のために用いることができる。
【００３６】
本発明の組成物は、一般的には、有効成分として一日当たりラクトフェリンとして約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、一度にまたは分割して、またＳ−アデノシルメチオニンとして、一日当たり約０．１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約４００ｍｇを、食前、食事後、食間および/または就寝前等に投与することができる。投与量は、個別に、投与される患者の年齢、体重、および投与目的に応じて定めることもできる。
【実施例】
【００３７】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００３８】
＜製造例１＞  錠剤の製作方法
ラクトフェリン（森永乳業社製、３３０ｇ）、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母（スーパーエッセ、オムニカ社製、１，１３０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＵＦ−Ｆ７１１、旭化成社製、３００ｇ、およびＳＴ−１００、旭化成社製、１５５ｇ）、ステアリン酸カルシウム（旭化成社製、４０ｇ）、二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士ゲル販売社製、３８ｇ）を混合し、一錠中にラクトフェリン５０ｍｇ、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母１７０ｍｇ（Ｓ−アデノシルメチオニンとして１３．６ｍｇ）を含む直径９ｍｍの錠剤に加圧成形した。この錠剤にシェラックを特許第４５９２０４１号明細書に記載の方法で噴霧し、対錠剤重量比で８％の腸溶性コーティングを施した錠剤を作成した。
【００３９】
＜実施例１＞  社会的敗北モデルの実験
雄性のＣ５７ＢＬ／６ＪＪｍｓＳｌｃマウスを、より大型のマウスと同じケージに入れ１０分間接触させた。これを別の大型マウスとの組み合わせで合計３回繰り返した。その３０分後にラクトフェリンを３００ｍｇ／ｋｇ投与した群、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を５００ｍｇ／ｋｇを投与した群、ラクトフェリン３００ｍｇ／ｋｇおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を５００ｍｇ／ｋｇ投与した群および水道水だけを与えた群（対照群）を作成した。実験は１群５〜７匹とした。ラクトフェリンは水道水に溶解、またＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母は水道水に懸濁してＣ５７ＢＬ／６ＪＪｍｓＳｌｃマウスに経口投与した。この処置を毎日一回行い、６日間継続した。
【００４０】
６日目の投与後、大きな箱の中で、このようにストレスを与えたマウスを一定時間行動させてその軌跡を追跡した。箱の一か所に大型のマウスをセットし、その近くまで接近するかどうかを行動軌跡によって測定し、実験マウスのストレスの度合いの判定を行った。その結果、ラクトフェリンのみを与えた群、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母のみを与えた群では対照群との間に行動の軌跡のパターンに差異は認められなかった。一方、ラクトフェリンおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を同時に与えた群では、大型マウスに接近する行動が有意に高かった。この結果は、ラクトフェリンおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を同時に与えることにより、マウスのストレスすなわち不安の程度が緩和していることを示していた。
【００４１】
＜実施例２＞  ヒト摂取試験
製造例１で作成したラクトフェリンおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母の錠剤を、一日３錠就寝前に摂取した。１０日間の投与を行いＶＡＳ評価を行った結果、ストレス感の低減および睡眠の質の改善が認められた。