(57)【要約】【課題】カプセル皮膜に対する液なじみに優れ、軟カプセル剤の製造に適した医薬組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）疎水性基剤とを含有する医薬組成物を調製する。さらに、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を医薬組成物に共存させることを含む、カプセル皮膜に対する液なじみ改善作用を該医薬組成物に付与する方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、
（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）疎水性基剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記（Ｃ）疎水性基剤が、油脂類、ロウ類又は脂溶性ビタミン類である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
液状医薬組成物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３に記載の医薬組成物が、カプセル皮膜に充填されているカプセル剤。
【請求項５】
速溶解性及び／又は速放出性である、請求項１〜３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、
（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）疎水性基剤とを医薬組成物に共存させることを含む、カプセル皮膜に対する液なじみ改善作用を該医薬組成物に付与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー用薬として、ケミカルメディエーター遊離抑制薬や、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬等、様々なメカニズムを有する薬剤が知られている。アレルギー用薬のうち、抗ヒスタミン薬としては、古くから種々の薬剤が開発されている。第一世代抗ヒスタミン薬と呼ばれる薬剤は、脂溶性が高いため、血液脳関門を通過し、視床下部に鎮静的に作用することで眠気を引き起こす。このような眠気に関する副作用の少ない薬剤として、第二世代抗ヒスタミン薬が開発されており、中でもフェキソフェナジンは、鎮静作用がほとんどなく、臨床において広く用いられている。フェキソフェナジンは主としてフェキソフェナジン塩酸塩として、錠剤等で用いられている（非特許文献１）。また、他の第二世代抗ヒスタミン薬として、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジンが知られている。
【０００３】
また、花粉症や鼻炎等のアレルギー症状に対して、辛夷抽出物等の生薬による治療も古くから行われている。
【０００４】
医薬製品の形態の１種であるカプセル剤は、携帯性に優れており使用者に好まれる。軟カプセル剤は表面が滑らかで飲み込みやすく、使用者に好まれる。一般的な軟カプセル剤の製造方法として、平板式、ロータリー方式、シームレス方式が例示される。
【０００５】
ロータリー方式（打ち抜き法）の製造は、シート状カプセル皮膜が、流動する充填内容物を挟み込み、回転する円筒型の金型の穴に沿ってカプセル形状に形成する。一方で、シームレス方式（滴下法）の製造は、同心円の多重ノズルからカプセル皮膜組成物と内容物が同時に吐出され、継ぎ目の無いカプセル形状に形成される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「アレグラ錠３０ｍｇ・６０ｍｇ  、アレグラＯＤ錠３６０ｍｇ、アレグラドライシロップ５％」、医薬品インタビューフォーム、２０１５年１月改訂（第２１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
カプセル剤、特に軟カプセル剤は、製造方式に関わらず、カプセル皮膜に充填内容物を内封させる際に、両者の液なじみが悪いと、充填内容物の偏り、泡かみ、液漏れなどが生じる恐れがある。それにより製造効率が低下したり、医薬製品の作用や品質の均一性等が損なわれる恐れがある。
【０００８】
よって、本発明は、カプセル皮膜と充填内容物の液なじみが良好で、製造効率が良く、品質が一定の医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種（以下、本明細書において（Ａ）成分ともいう）と、（Ｃ）疎水性基剤（以下、本明細書において（Ｃ）成分ともいう）とを含有する組成物は、カプセル皮膜との動的接触角が上昇し、液なじみが悪くなるという新規の課題を見出した。また、本発明者らは、（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種（以下、本明細書において（Ｂ）成分ともいう）と、（Ｃ）疎水性基剤とが共存すると、動的接触角が上昇し、この組合せにおいても液なじみが悪くなる課題があることを見出した。本発明者らは、これらの課題に着目し、鋭意検討を行った結果、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を共存させることで、液なじみが効果的に改善することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
［１］（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、
（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）疎水性基剤とを含有する医薬組成物；
［２］上記（Ｃ）疎水性基剤が、油脂類、ロウ類又は脂溶性ビタミン類である、上記［１］に記載の医薬組成物；
［３］液状医薬組成物である、上記［１］又は［２］に記載の医薬組成物；
［４］上記［１］〜［３］に記載の医薬組成物が、カプセル皮膜に充填されているカプセル剤；
［５］速溶解性及び／又は速放出性である、上記［１］〜［３］に記載の医薬組成物；
［６］（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、
（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）疎水性基剤とを医薬組成物に共存させることを含む、カプセル皮膜に対する液なじみ改善作用を上記医薬組成物に付与する方法；等を提供するものである。
また、別の実施形態において、本発明は、（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、
（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）疎水性基剤とを医薬組成物に共存させることを特徴とする固形製剤の製造方法を提供することも可能である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の医薬組成物では、（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）疎水性基剤とを含有することにより、カプセル皮膜との液なじみを効果的に改善させることができる。また、本発明の医薬組成物は、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を共存させることにより、水に対する分散性が向上することにより、薬物の速溶解性及び速放出性にも優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を共存させることによる、水に対する分散状態を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、
（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、
（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）疎水性基剤とを含有する。
【００１４】
［（Ａ）成分］
（ＲＳ）−２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロピオン（一般名フェキソフェナジン）、（±）−３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（一般名エピナスチン）、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリジン）−１−ピぺリジンカルボキシレート（一般名ロラタジン）、｛（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸（一般名オロパタジン）、１−（２−エトキシエチル）−２−［（ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン）−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（一般名エメダスチン）、２−［２−［４−［α−（４−クロロフェニル）ベンジル］ピペラジノ］エトキシ］酢酸（一般名セチリジン）及びそれらの塩は、第２世代抗ヒスタミン薬として公知の化合物である。（Ａ）成分は、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。ピペリジン・ピペラジン骨格を有する（Ａ）成分は、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩であり、三環系構造を有する（Ａ）成分は、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、及びそれらの塩であり、単素環及び窒素を含む複素環からなる二環系構造を有する（Ａ）成分は、エメダスチン及びその塩である。
【００１５】
（Ａ）成分のうち、フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン又はセチリジン、レボセチリジンの塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩であれば、特に制限されない。また、フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン又はセチリジンの塩のうち、光学異性体がある化合物については、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用いてもラセミ体を用いてもよい。限定はされないが、例えば、セチリジンまたはその塩の光学異性体として、レボセチリジンが知られており、レボセチリジン塩酸塩が好ましく用いられる。
【００１６】
本明細書において、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩は、具体的には、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基との塩、又は無機塩基との塩が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩が例示される。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩が例示される。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン、エチレンジアミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等の各種の塩が挙げられる。これらのフェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン又はレボセチリジンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。これらの塩には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。限定はされないが、フェキソフェナジン、エピナスチン、オロパタジン、セチリジン、又はレボセチリジンの医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される好ましい塩は、塩酸塩であり、フェキソフェナジン塩酸塩として公知である。エメダスチンの医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される好ましい塩は、フマル酸塩であり、エメダスチンフマル酸塩（フマル酸エメダスチン）として公知である。
【００１７】
（Ａ）成分のうち、辛夷抽出物は、辛夷から抽出することにより得られる。限定はされないが、辛夷は、モクレン、ハモクレン、シモクレン、コブシ、タムシバ等のモクレン科植物、又はその他近縁植物の花蕾を乾燥することにより得られる。辛夷抽出物は、辛夷から抽出した粗抽出物そのままでも、更にそれを精製処理したものでも良く、濃縮処理したものでも良く、合成によって得られたものでも良く、市販品を用いることもできる。濃縮処理をした辛夷エキスが好ましい。辛夷抽出物を得る方法としては、特に限定されず、通常の抽出法、精製方法、濃縮方法、合成方法、乾燥粉末化方法等が採用される。また、辛夷抽出物は、第十七改正日本薬局方に収載されるシンイの項目を満たすものであってもよい。
【００１８】
また、本発明において、この抽出液は、液状のものを使用してもよいが、必要に応じて、減圧乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等の乾燥処理を行って液体分を低減又は除去することにより、濃縮液状、半固形状、固形状、又は粉末状にしたものを使用してもよい。
【００１９】
限定はされないが、辛夷抽出物にはマグノフロリン、コクラウリン、ユジリン、レチクリン等が含まれる。これらの辛夷抽出物に含まれる成分は、他の（Ａ）成分と同様に、少なくとも３個以上の環構造を有している。マグノフロリンは三環系構造を有する。コクラウリン、ユジリン及びレチクリンは、単素環及び窒素を含む複素環からなる二環系構造を有する。
【００２０】
本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分は１種又は少なくとも２種以上を組み合わせて用いることが可能である。限定はされないが、（Ａ）成分として辛夷抽出物を用いる場合には、本発明の効果を顕著に奏する観点から、１種単独で用いてもよく、フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン又はそれらの塩と組み合わせて用いることが可能である。
【００２１】
また、本発明の医薬組成物において、辛夷抽出物と、フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン又はそれらの塩とを組み合わせて用いる場合の配合比は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び／又は（Ｃ）成分の種類、他の成分の種類や量、及び本発明の医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定できるが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン又はそれらの塩１質量部に対して、辛夷抽出物が、０．０１〜２５０質量部、好ましくは、０．０５〜２００質量部、より好ましくは、０．１〜１２０質量部、さらに好ましくは、０．５〜６０質量部とすることができる。
【００２２】
本発明の医薬組成物における（Ａ）成分の用量（投与量）は、（Ｂ）成分や（Ｃ）成分の種類や量、他の成分の種類や量、服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）、及び本発明の医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、通常、１日あたりの経口投与量は、フェキソフェナジン塩酸塩として、約３０〜約２４０ｍｇとすることができ、より好ましくは、約１０〜約２００ｍｇ、さらに好ましくは、約２０〜約１６０ｍｇ、特に好ましくは、約３０〜約１４０ｍｇ、最も好ましくは、約６０〜約１２０ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、エピナスチン塩酸塩として、約３〜約６０ｍｇとすることができ、より好ましくは、約４〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約６〜約４０ｍｇ、特に好ましくは、約８〜約３０ｍｇ、最も好ましくは、約１０〜約２０ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、ロラタジンとして、約１〜約５０ｍｇとすることができ、より好ましくは、約２〜約４０ｍｇ、さらに好ましくは、約３〜約３０ｍｇ、特に好ましくは、約４〜約２０ｍｇ、最も好ましくは、約５〜約１０ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、オロパタジン塩酸塩として、約０．５〜約２５ｍｇとすることができ、より好ましくは、約１〜約２０ｍｇ、さらに好ましくは、約１．５〜約１５ｍｇ、特に好ましくは、約２〜約１０ｍｇ、最も好ましくは、約２．５〜約５ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、フマル酸エメダスチンとして、約０．４〜約１２ｍｇとすることができ、より好ましくは、約０．６〜約１０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．８〜約８ｍｇ、特に好ましくは、約１〜約６ｍｇ、最も好ましくは、約２〜約４ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、セチリジン塩酸塩として、約１〜約６０ｍｇとすることができ、より好ましくは、約２〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約３〜約４０ｍｇ、特に好ましくは、約４〜約３０ｍｇ、最も好ましくは、約５〜約２０ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、レボセチリジン塩酸塩として、約１〜約５０ｍｇとすることができ、より好ましくは、約２〜約４０ｍｇ、さらに好ましくは、約３〜約３０ｍｇ、特に好ましくは、約４〜約２０ｍｇ、最も好ましくは、約５〜約１０ｍｇとすることができる。また、１日あたりの経口投与量は、辛夷抽出物として、約１〜約４００ｍｇとすることができ、より好ましくは、約３〜約３５０ｍｇ、さらに好ましくは、約５〜約３００ｍｇ、特に好ましくは、約１０〜約２８０ｍｇ、最も好ましくは、約２０〜約２５０ｍｇとすることができる。辛夷抽出物の１日あたりの経口投与量は、原生薬換算量で表すと、約１０〜約５０００ｍｇとすることができ、より好ましくは、約４０〜約４２００ｍｇ、さらに好ましくは、約７０〜約３８００ｍｇ、特に好ましくは、約１５０〜約３５００ｍｇ、最も好ましくは、約３００〜約３０００ｍｇとすることができる。なお、本明細書において「原生薬換算」とは、辛夷エキスの量を、当該辛夷エキスを調製するのに必要な原生薬(生薬混合物)の量として表したものを意味する。１���あたりの服用量は、１〜３回に分けて服用してもよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、上記の服用量となるように剤型や服用個数に応じて適宜設定でき、限定はされないが、例えば、医薬組成物の総量を基準として、１〜９０質量％とすることができ、好ましくは５〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％である。
【００２４】
［（Ｂ）成分］
本発明の医薬組成物における（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種は、後述する（Ｃ）成分と共存することによって、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを低下させるという課題を生じる。一方、（Ｂ）成分は、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分と共存することによって、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを改善することができる成分である。
【００２５】
本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分のうち、界面活性剤は、親水性基のイオン化の違いによって、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤と区別される。このような界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。限定はされないが、本発明の効果を顕著に奏する観点から、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤が好ましく、非イオン性界面活性剤がより好ましい。
【００２６】
本発明には、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り任意の非イオン性界面活性剤を用いることができ、例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８等のポロクサマー）；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ
（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ＰＯＥ(５)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(１０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(２０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(４０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(５０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(１００)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(３)ヒマシ油、ＰＯＥ(１０)ヒマシ油、ＰＯＥ(３５)ヒマシ油などのＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル；ステアリン酸ポリオキシル４０などのモノステアリン酸ポリエチレングリコール；モノステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコール脂肪酸エステル；ショ糖脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリルなどのグリセリン脂肪酸エステル；セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。なお、括弧内の数字はＰＯＰ又はＰＯＥの平均付加モル数を示す。限定はされないが、これらの非イオン性界面活性剤のうち、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、ＰＯＥヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種が好ましく、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましく、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリソルベート８０、セスキオレイン酸ソルビタンからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましく、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び／又はポリソルベート８０がさらに好ましい。これらの非イオン性界面活性剤は、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。非イオン性界面活性剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用することが出来る。
【００２７】
本発明において、非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は、特に限定されないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、７以上とすることができる。好ましくはＨＬＢ１０〜２０、より好ましくはＨＬＢ１２〜１９．５、更に好ましくはＨＬＢ１３〜１８である。また、本発明で用いられる非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は、特に限定されないが、異なる観点から、７未満とすることもでき、この場合は、好ましくはＨＬＢ１．５〜６．５、より好ましくは２〜６．５、更に好ましくは２．５〜６である。ＨＬＢ値とは、非イオン性界面活性剤の性質を評価するために当該分野で一般に用いられている値であり、親水性−親油性バランス（Hydrophile-Lipophile Balance）とも呼ばれる。ＨＬＢ値は一般に分子全体に占める親水性部分の割合として求められ、ＨＬＢ値が小さいものは親油性が高く、ＨＬＢ値が高いものは親水性が高くなる傾向がある。
【００２８】
両性界面活性剤としては、具体的には、大豆レシチン、卵黄レシチン等のレシチン、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が挙げられる。
【００２９】
陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００３０】
陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分のうち、多価アルコールとは、当業者に一般に理解される通り、その分子内に水酸基を２個以上有するアルコール類をいう。
【００３２】
本発明には、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り任意の多価アルコールを用いることができる。多価アルコールは、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール(マクロゴール２００、４００、１５００、４０００、６０００)等の直鎖アルコール又はラクトース、マルトース、フルクトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、トレハロース等の糖アルコールなどが挙げられる。これらの多価アルコールのうち、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、直鎖アルコール又は糖アルコールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、及びキシリトールからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、及びキシリトールからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましく、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールがさらに好ましく、ソルビトール、ポリエチレングリコールが特に好ましい。これらの多価アルコールは、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。多価アルコールは単独で又は二種以上組み合わせて使用することが出来る。
【００３３】
本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分や（Ｃ）成分の種類や量、他の成分の種類や量、患者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）、及び本発明の医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ）成分の総量として、医薬組成物全量に対して、０．１〜８０質量％、好ましくは１〜６０質量％、より好ましくは２〜４０質量％、特に好ましくは４〜２０質量％とすることができる。
【００３４】
また、本発明の医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比は、（Ａ）成分や（Ｂ）成分の種類、他の成分の種類や量、及び本発明の医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定できるが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ａ）成分１質量部に対して、（Ｂ）成分の総量が、０．００５〜１５０質量部、好ましくは、０．０１〜１００質量部、より好ましくは、０．０５〜６０質量部、さらに好ましくは、０．１〜２０質量部とすることができる。
【００３５】
［（Ｃ）成分］
本発明の医薬組成物における（Ｃ）疎水性基剤は、（Ａ）成分と共存することによって、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを低下させるという課題を生じる。また、（Ｃ）疎水性基剤は、（Ｂ）成分と共存することによっても、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを低下させ得る。一方、（Ｃ）成分は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と共存することによって、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを改善することができる成分である。また、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分が医薬組成物において共存することによって、水に対する分散性を改善することができる。本発明は水に対する高い分散性を示すことにより、体内で医薬組成物から有効成分が素早く溶解し（速溶解効果）、及び／又は素早く放出される（速放出効果）。そのため、体内での薬物吸収性が改善され、（Ａ）成分の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔炎などに対する効果の高い医薬組成物を提供することが可能となる。
【００３６】
疎水性基剤とは、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のうちの少なくとも一種、好ましくは（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の全てを分散させる疎水性の基剤である。ここで、「疎水性」とは、具体的には、当該「疎水性基剤」に対する水の溶解性が、１０ｇ／１００ｇ以下、好ましくは１ｇ／１００ｇ以下、更に好ましくは０．１ｇ／１００ｇ以下であることを意味する。この溶解性は、第１６改正日本薬局方通則に記載の、溶解性の試験に準じて測定することができる。
【００３７】
本発明における疎水性基剤としては、特に限定されないが、６０℃（好ましくは３７℃、さらに好ましくは２０℃）において液体であれば、通常軟カプセル剤の充填溶液に用いられる疎水性基剤として好ましい。
【００３８】
本発明には、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り任意の疎水性基剤を用いることができ、例えば、油脂類、ロウ類、脂溶性ビタミン類、炭化水素類等が挙げられる。
【００３９】
本明細書において、油脂とは、グリセリン骨格に脂肪酸がエステル結合した化合物、すなわちグリセリドが主成分であるものをいう。油脂類としては、限定はされないが、ヒマシ油、綿実油、大豆油、ツバキ油、オリブ油、ゴマ油、落下生油、トウモロコシ油、ココナッツ油、菜種油、小麦胚芽油、サフラワー油、ヒマワリ油、紅花油、シソ油、硬化油、カカオ脂等の植物性油脂；ココナッツ油に水素添加し安定した豚脂、牛脂、乳脂、肝油等の動物性油脂；シリコン油等の鉱物性油脂；中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド等の機能性油脂等が挙げられる。
【００４０】
機能性油脂としては、限定はされないが、炭素数が２〜４個の短鎖脂肪酸、炭素数が５〜１２個の中鎖脂肪酸、又は炭素数が１２個より長鎖な脂肪酸がモノ〜デカグリセリンにエステル結合した化合物が挙げられる。短鎖脂肪酸としては、酪酸等が挙げられ、中鎖脂肪酸としては、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸等が挙げられ、長鎖脂肪酸としては、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸等が挙げられる。
【００４１】
本明細書において、ロウとは、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステルをいう。ロウ類としては、限定はされないが、ミツロウ、サラシミツロウ、鯨ロウ、カルナウバロウ、ラノリン等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、脂溶性ビタミン類とは、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＣエステル類等が挙げられる。具体的には、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステル、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、エキネノン等のビタミンＡ類（プロビタミンＡ類およびカロテノイドを含む）、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、1，25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、7−デヒドロコレステロール、エルゴステロール又はこれらの誘導体などのビタミンＤ類（プロビタミンD類を含む）、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、α−トコレチナート、β−トコレチナート、γ−トコレチナート、δ−トコレチナート、及びこれらの誘導体、及びこれらの塩等のビタミンＥ類、フィロキノン、ファルノキノン、メナキノン、メナジオン等のビタミンＫ類、アスコルビン酸ラウリル、アスコルビン酸ステアリル、アスコルビン酸ミリスチル、アスコルビン酸パルミチル、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル等のビタミンＣエステル類などが挙げられる。
【００４３】
炭化水素類としては、限定はされないが、スクワレン、スクワラン、黄色ワセリン、白色ワセリン、重質流動パラフィン、軽質流動パラフィン、半流動パラフィン、流動イソパラフィン等が挙げられる。
【００４４】
これらの（Ｃ）成分のうち、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と共存することによって、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを改善する効果をより顕著に発揮させる観点から、油脂類、ロウ類、脂溶性ビタミン類であることが好ましく、油脂類としては、機能性油脂及び／又は植物性油脂がより好ましく、トリグリセリドを含有する油脂がより好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシ油、大豆油、サフラワー油及びオリブ油からなる群より選択される少なくとも１種がさらに好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油及び／又はサフラワー油が特に好ましい。本明細書において、中鎖脂肪酸トリグリセリドとは、炭素数が４から１２の脂肪酸のグリセリントリエステルをいい、大部分がそれらの炭素数の脂肪酸トリグリセリドからなる混合物を含む。限定はされないが、炭素数８（カプリル酸）や１０（カプリン酸）等の脂肪酸トリグリセリドを主成分とするものが挙げられる。これらは、ヤシ油、パーム核油等を一旦加水分解してから精製し、再度化合して得られるものや、合成品などを使用することができる。また、別の観点から（Ｃ）成分は、ロウ類としては、ロウであることが好ましく、サラシミツロウがより好ましい。また、別の観点から（Ｃ）成分は、脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＥ類であることが好ましく、トコフェロールがより好ましく、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール及び／又はコハク酸トコフェロールカルシウムがより好ましい。
【００４５】
中鎖脂肪酸トリグリセリドの具体的な製品（商品名）としては、例えば、ミグリオール（ミツバ貿易社製）、ココナード（登録商標）（花王社製）、ＯＤＯ（日清オイリオ社製）、パナセート（登録商標）（日本油脂社製）、ＴＣＧ−Ｍ（高級アルコール工業社製）、アクター（理研ビタミン社製）、及びＰＡＬＭＥＳＴＥＲ（ＰＡＬＭ−ＯＬＥＯ社製）等が挙げられる。
【００４６】
これらの（Ｃ）成分は、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。（Ｃ）成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用することが出来る。
【００４７】
本発明の医薬組成物において、（Ｃ）成分は、好ましくは、６０℃で澄明な液体である。
【００４８】
本発明において、（Ｃ）成分の含有量は、（Ａ）成分や（Ｂ）成分の種類や量、他の成分の種類や量、患者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）、及び本発明の医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定できる。（Ｃ）成分の含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｃ）成分の総量として、医薬組成物全量に対して、１５〜９９質量％、好ましくは２５〜９８質量％、より好ましくは３０〜９７質量％、更に好ましくは４０〜９６質量％、特に好ましくは５０〜９５質量％とすることができる。
【００４９】
また、本発明の医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｃ）成分の配合比は、（Ａ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できるが、例えば、（Ａ）成分１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、０．０１〜３５０質量部、好ましくは、０．１〜３００質量部、より好ましくは、０．５〜２５０質量部、更に好ましくは、１〜２００質量部、より更に好ましくは、２〜１５０質量部、特に好ましくは、３〜１００質量部とすることができる。（Ａ）成分がフェキソフェナジン又はその塩である場合、例えば、フェキソフェナジン又はその塩１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、０．１〜７０質量部、好ましくは、０．５〜６０質量部、より好ましくは、１〜５０質量部、更に好ましくは、１．５〜４０質量部、特に好ましくは、２〜３０質量部とすることができる。（Ａ）成分がエピナスチン又はその塩である場合、例えば、エピナスチン又はその塩１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、１〜１２０質量部、好ましくは、２〜１００質量部、好ましくは、３〜９０質量部、より好ましくは、４〜７５質量部、更に好ましくは、５〜６０質量部、更に好ましくは、５〜４０質量部、特に好ましくは、５〜３０質量部とすることができる。（Ａ）成分がロラタジン又はその塩である場合、例えば、ロラタジン又はその塩１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、１〜１９０質量部、好ましくは、５〜１７０質量部、より好ましくは、１０〜１５０質量部、更に好ましくは、２０〜１５０質量部、特に好ましくは、３０〜１２５質量部とすることができる。（Ａ）成分がオロパタジン又はその塩である場合、例えば、オロパタジン又はその塩１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、１〜２００質量部、好ましくは、３〜１７５質量部、より好ましくは、５〜１５０質量部、更に好ましくは、８〜１５０質量部、特に好ましくは、１０〜１２５質量部とすることができる。（Ａ）成分がエメダスチン又はその塩である場合、例えば、エメダスチン又はその塩１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、１〜３２０質量部、好ましくは、３〜３１０質量部、より好ましくは、５〜３１０質量部、更に好ましくは、８〜１６０質量部、更に好ましくは、１０〜１５０質量部、特に好ましくは、１０〜１２０質量部とすることができる。（Ａ）成分がセチリジン、その塩又はその異性体である場合、例えば、セチリジン、その塩又はその異性体１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、１〜１９０質量部、好ましくは、２〜１７０質量部、より好ましくは、３〜１５０質量部、更に好ましくは、５〜１２５質量部、更に好ましくは、５〜６５質量部、特に好ましくは、１０〜６２質量部とすることができる。（Ａ）成分が辛夷抽出物である場合、例えば、辛夷抽出物１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、０．１〜７５質量部、好ましくは、０．５〜６０質量部、より好ましくは、０．５〜５０質量部、更に好ましくは、１〜４０質量部、更に好ましくは、１．５〜３０質量部、更に好ましくは、１．５〜２５質量部、特に好ましくは、２〜３０質量部とすることができる。
【００５０】
また、本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の配合比は、（Ｂ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できるが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ）成分の総量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総量が、０．０１〜３００質量部、好ましくは、０．１〜２００質量部、より好ましくは、０．５〜１００質量部、さらに好ましくは、３〜２５質量部とすることができる。
【００５１】
［生理活性成分］
本発明において、医薬組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、他の成分（生理活性成分）を含有してもよい。
【００５２】
このような成分としては、例えば、
抗ヒスタミン成分（例えば、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩）、
副交感神経遮断成分（例えば、アトロピン、スコポラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、ロートエキスなど）、
交感神経興奮成分（例えばメチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミン又はそれらの塩など）、
消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼなど）、生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジンなど）、
グリチルリチン酸類（例えば、グリチルリチン酸又はその塩など）、
キサンチン誘導体（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェイン等のカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）、
解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、チアラミド、アルミノプロフェン、ロキソプロフェンなど）、
ロイコトリエン拮抗成分（モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストなど）
鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンなど）、
去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど）、及び
粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤など）、などが挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物において、これらの中でも、ベラドンナ総アルカロイド、カフェイン、グリチルリチン酸、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、ベラドンナ総アルカロイド、カフェイン、グリチルリチン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種がより好ましい。本明細書においてベラドンナ総アルカロイドとは、生薬ベラドンナ（Atoropa belladonnna Linne）の根茎、根または葉等に含まれるトロパン系アルカロイドであり、エタノール、エーテル、水等適当な抽出剤を用いて製したものであり、ここではベラドンナアルカロイドとベラドンナ総アルカロイドの両方を含めて表すものである。ベラドンナ総アルカロイドの投与量は、当該技術分野で通常に用いられる範囲であれば特に制限されないが、経口投与の場合、成人１日あたりの投与量は、通常０．０８ｍｇ以上、好ましくは０．１０ｍｇ以上、特に好ましくは０．１２ｍｇ以上であり、上限については通常０．８ｍｇ以下、好ましくは０．７ｍｇ以下、特に好ましくは０．６ｍｇ以下である。また、カフェインの投与量は、当該技術分野で通常に用いられる範囲であれば特に制限されないが、経口投与の場合、成人１日あたりの投与量は、通常２０ｍｇ以上、好ましくは４０ｍｇ以上、特に好ましくは６０ｍｇ以上であり、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、４００ｍｇ以下、好ましくは３５０ｍｇ以下、特に好ましくは３００ｍｇ以下である。また、グリチルリチン酸又はその塩の投与量は、当該技術分野で通常に用いられる範囲であれば特に制限されないが、経口投与の場合、成人１日あたりの投与量は、グリチルリチン酸として通常５ｍｇ以上、好ましくは１０ｍｇ以上、特に好ましくは２０ｍｇ以上であり、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、３００ｍｇ以下、好ましくは２５０ｍｇ以下、特に好ましくは２００ｍｇ以下である。投与量は患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）を考慮して適宜決定されるものであり、上記に限定されない。
【００５４】
これらの成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。
【００５５】
［添加剤］
本発明において、医薬組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、軟カプセル剤等に通常用いられる添加剤を含有してもよい。
【００５６】
このような添加剤としては、（Ｂ）成分以外の界面活性剤、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、キサンタンガムなど）、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤及び酸化防止剤等を挙げることができる。限定はされないが、本発明の効果を妨げるような、医薬組成物の流動性を低下させる組成にならないように配合することが好ましい。例えば、ポリビニルピロリドンは、６％を超える量を配合すると医薬組成物の流動性を低下させるため好ましくない。
【００５７】
本発明において、医薬組成物は、本発明の効果が十分に奏される限り、水を含んでいても、含んでいなくてもよい。水の含有量は、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できるが、例えば、医薬組成物の総量を基準として、２０質量％以下とすることができ、１５質量％以下とすることが好ましく、１０質量％以下とすることがより好ましく、８質量％以下とすることが更に好ましく、６質量％以下とすることが更に好ましく、４質量％以下とすることが更に好ましく、２質量％以下とすることが更に好ましく、１質量％以下とすることが更に好ましい。
【００５８】
本発明において、医薬組成物に用いられる水は、生理学的又は薬学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水などを挙げることができる。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。
【００５９】
［剤型］
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って、固形製剤として種々の剤型に調製することができる。固形製剤の形状や大きさには特に限定はなく、例えば内服剤としては、錠剤［口腔内崩壊錠、チュアブル錠（咀嚼可能錠）、発泡錠、分散錠、溶解錠、フィルムコーティング錠、素錠及び糖衣錠等を含む］、カプセル剤［硬カプセル剤及び軟カプセル剤等を含む］、顆粒剤［発泡顆粒剤を含む］、散剤、粉末剤、細粒剤、丸剤、口腔用錠剤［トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠及びガム剤等を含む］、フィルム剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、口腔用半固形剤、製菓剤［キャンディー（飴）、グミ剤及びヌガー剤等を含む］などの固形製剤が挙げられる。これらの固形製剤のなかでも、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、本発明の医薬組成物は、不快な呈味や臭いを有する成分が口内で効果的にマスキングされ服用しやすい観点から、カプセル剤に用いることが好ましく、軟カプセル剤に用いることがより好ましい。
【００６０】
本発明の医薬組成物をカプセル剤とする場合は、本発明の医薬組成物をカプセル皮膜に充填することにより調製することができ、充填される医薬組成物は液状であることが好ましい。本明細書において、液状とは、流動性を有することをいう。限定はされないが、このような流動性は、カプセル皮膜等に充填する際に、公知の製造法において生じる温度帯において有していればよく、カプセル皮膜等に充填後には流動性を失っていてもよい。また、限定はされないが、薬物を速溶解させ、速放出させる観点から、体内温度において流動性を有していればよい。限定はされないが、例えば、カプセル皮膜等に充填する際に、連続して均一に流動しないゲルは流動性の面で好ましくない。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、カプセル皮膜充填用とすることができる。本明細書において、カプセル皮膜とは、内部に空間を有し、有効成分等の内容物を内部に閉じ込めたまま保持することが可能な膜をいう。充填される医薬組成物の液性は、特に限定されないが、水性、油性が好ましく、油性であることがより好ましい。
【００６１】
本発明において用いられ得るカプセル皮膜としては、特に限定されないが、医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを効果的に奏する観点から、軟カプセル皮膜が好ましい。軟カプセル皮膜の基剤は、特に限定はされないが、デンプン、プルラン、セルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、コハク化ゼラチン等を用いることができ、デンプン、ゼラチン、コハク化ゼラチンが好ましく、ゼラチン、コハク化ゼラチンが更に好ましい。これらは単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。
【００６２】
カプセル皮膜にゼラチンを含有する場合に、ゼラチンの含有量は、特に限定されないが、カプセル皮膜の総量を基準として、５０〜９９．５質量％が好ましく、６０〜９９質量％がより好ましい。
【００６３】
カプセル皮膜には、本発明の効果を損なわない範囲内で、可塑剤、ゲル化剤、ゲル化助剤、着色剤、防腐剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤等を含有させてもよい。可塑剤としては、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、果糖、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリビニルピロリドン等を用いることができる。ゲル化剤としては、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、ジェランガム、タマリンドガム、ファーセレラン、ペクチン等を用いることができる。ゲル化促進剤としては、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳酸カルシウム等を用いることができる。着色剤としては、酸化チタン、タール色素、カラメル等を用いることができる。防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等を用いることができる。芳香剤としては、メントール等を用いることができる。界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油等を用いることができる。これらは単独で又は二種以上組み合わせてもよい。
【００６４】
軟カプセル皮膜を構成する基剤の含有比は、本発明の効果を奏する限りにおいて限定はされないが、例えば、基剤１００質量部に対して、可塑剤を１〜７０質量部含有することができ、５〜６０質量部が好ましく、１０〜５０質量部がより好ましい。
【００６５】
上記医薬組成物のカプセル皮膜に対する液なじみを効果的に奏する観点から、カプセル皮膜としては、ゼラチンを主成分とするものが好ましく、ゼラチンとグリセリンを含有するものがより好ましい。
【００６６】
軟カプセル皮膜の厚さは、本発明の効果を奏する限りにおいて限定はされないが、例えば、０．００１〜２ｍｍとすることができ、０．００５〜１．５ｍｍであることが好ましく、０．０１〜０．９ｍｍであることがより好ましい。
【００６７】
［固形製剤の製造方法］
本発明の別の実施態様において、（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることを特徴とする固形製剤の製造方法を提供することができる。（Ａ）成分の種類や量、（Ｂ）成分の種類や量、（Ｃ）成分の種類や量は、上記の［医薬組成物］の記載と同様である。また、固形製剤の種類等は、上記の［剤型］の記載と同様である。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、所望により添加されるその他の成分、及び所望により添加される添加剤を、当該技術分野で慣用の方法により混合及び撹拌することにより製造される。
【００６９】
混合及び撹拌するための装置は、特に限定されず、例えば、市販のバイオミキサー、ホモジェッター等の高速撹拌機又は高速粉砕機を用いることができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する医薬組成物をカプセル皮膜に充填することによって製造される。充填方法は、特に限定されず、例えば、ロータリー法や、シームレス法などの公知の方法を採用することができる。本発明によれば、充填される医薬組成物がカプセル皮膜に対して、より効果的な液なじみを備えるため、充填工程を高度に制御することが可能となる。例えば、ロータリー法の場合、２枚のシート状カプセル皮膜の間に医薬組成物を吐出する工程において、医薬組成物の液なじみが良好であるため、医薬組成物の偏り、泡かみ、液漏れが生じにくいという効果を奏する。また、本発明は、カプセル皮膜が薄くなるように設計する場合や、微小サイズのカプセル剤を設計する場合にも、好適に使用することが可能である。
【００７１】
［カプセル皮膜に対する液なじみを改善する作用を付与する方法］
本発明はまた、（Ａ）フェキソフェナジン、エピナスチン、ロラタジン、オロパタジン、エメダスチン、セチリジン、レボセチリジン及びそれらの塩並びに辛夷抽出物からなる群より選択される少なくとも1種と、（Ｂ）界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ）疎水性基剤とを医薬組成物に共存させることにより、カプセル皮膜に対する液なじみ改善作用を該医薬組成物に付与する方法に関する。（Ａ）成分の種類や量、（Ｂ）成分の種類や量、（Ｃ）成分の種類や量は、上記の［医薬組成物］の場合と同様である。本明細書において、カプセル皮膜に対する液なじみとは、カプセル皮膜と、充填される内容物との接触面における濡れをいう。カプセル皮膜に対する液なじみの指標としては、例えば、カプセル皮膜上に滴下した液滴の濡れを動的接触角（前進角）の大きさで表すことができる。動的接触角が大きい程流動する液体の濡れが低く、液なじみが低い。動的接触角が小さいほど、カプセル皮膜と接して流動する液体の濡れが高く、液なじみが高いことになる。このような「カプセル皮膜に対する液なじみ」が向上すると、カプセル皮膜に内容物を充填する工程を高度に制御することが可能となり、例えば、充填内容物の偏り、泡かみ、液漏れが生じにくいとの効果を奏する。
【００７２】
［適用］
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分の投与が望まれている任意の疾患の治療のために用いることができ、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔炎、又はこれらによる諸症状（鼻みず、鼻づまり、頭が重い、くしゃみ、のどの痛み、なみだ目等）等の用途に用いることができる。本発明の医薬組成物は、例えば、内服用（経口投与用）に用いることができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物の投与量は、その形態、投与方法、投与目的及び当該組成物の投与対象者の年齢、体重、症状、体調によって適宜設定され、一定ではない。また、本発明の医薬組成物の投与は、所望の投与量範囲内において、１日あたり単回で、又は数回に分けて行ってもよく、食前、食間、食後、又は食事と同時に投与されてもよい。なお、本明細書中の用語「投与」は、「服用」を包含することを意図して用いられる。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、通常、１日１〜６回、好ましくは、１日１〜２回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の医薬組成物は、上述の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を含有することが好ましい。
【実施例】
【００７５】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００７６】
［試験方法１：動的接触角(前進角)の測定方法］
接触角計ＤＭ−５０１（協和界面科学株式会社製）を用い、同接触角計の拡張法の測定手順に従って、後述する試験例１−１〜１−４の各液状組成物の動的接触角(前進角)を測定した。
【００７７】
具体的には、カプセル皮膜を、継ぎ目のない面が上を向くように接触角計のステージの上に置いた。接触角計のディスペンサに試験液をセットした。室温下で試験液の液滴１μＬをカプセル皮膜上に滴下して半球状に着滴させた。次に速やかに、試験液の半球上部中央にディスペンサの液吐出部の先端を着液させた。その状態で、試験液を吐出速度６μＬ／秒で連続的に吐出し、液滴の形状を側面から０．１秒毎に２０回撮影した。測定条件を合わせるため、液なじみ改善率を算出する際に対にする試験液は、同一の温度条件下で続けて測定した。特に表記の無い場合は、室温下で測定した。
【００７８】
次に、撮影した画像を同接触角計の解析ソフトＦＡＭＡＳを用いて解析し、各画像ごとに接触角を求めた。ここで、接触角は、カプセル皮膜の表面、試験液及び空気の接触点Ｐから試験液に引いた接線と、カプセル皮膜の表面に引いた接線のなす角のうち、試験液を含む側の角を意味する。接触点Ｐは、各液滴について左右の２点存在する。試験液の吐出により接触角は変化し、液滴が拡張するにつれて、接触角の変化は小さくなる挙動を示した。そこで、各画像について液滴の左右の接触角の平均値を算出し、画像を撮影した順番に当該平均値を並べて、連続した５つの接触角を選択したとき、当該５つの平均値の標準偏差が最初に２．５°未満になったときの最初の平均値（５つの平均値のうち最も先に撮影した画像における左右の接触角の平均値）を、同測定における動的接触角の測定値とした。なお、全ての試験液について、標準偏差が最初に２．５°未満になった以降に、２．５°以上の標準偏差は認められなかった。液滴が拡張する過程で接触角が変化しなかった場合も、上記基準に従い動的接触角の測定値を得た。
【００７９】
各試験液について、上記操作を３回繰り返し行い、得られた３つの測定値の平均値をその試験液の動的接触角とした。３つの測定値の標準偏差は、全ての試験液で２．０°以下であった。
【００８０】
［試験方法２：動的接触角（前進角）の測定方法］
後述する試験例１−５〜６−２の各液状組成物の動的接触角を測定した。動的接触角の測定方法は、各画像ごとに左右の接触角の平均値を算出し、画像を撮影した順番に当該平均値を並べて連続した５つを選択したとき、当該５つの平均値の標準偏差が最初に２．０°以下になったときの最初の平均値（５つの平均値のうち最も先に撮影した画像における左右の接触角の平均値）を、同測定における動的接触角の測定値としたこと以外は、上記の試験方法１に示した手順に従った。なお、全ての試験液について、標準偏差が最初に２．０°以下となった以降に、２．０°より大きい標準偏差は認められなかった。
【００８１】
［試験例１−１］  動的接触角(前進角)の評価１
表１に示す各液状組成物を常法により調製し、試験液とした。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、パナセート８１０（日油株式会社）を用いた。ポリソルベート８０、ＴＯ−１０ＭＶ（日光ケミカルズ株式会社）（ＨＬＢ１５．０）を用いた。カプセル皮膜は、ゼラチン、グリセリン及び酸化チタンを含有するゼラチン皮膜（製品名：ロートアルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ、ロート製薬社製）を用いた。上記の試験方法１で示した手順に従い、各試験液を調製後、すぐに動的接触角を測定した（３つの測定値の平均）。下記［式１］により、比較例１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表１に併せて示す。
［式１］
比較例１に対する液なじみ改善率（％）＝｛１−（各試験液の動的接触角／比較例１の動的接触角）｝×１００
【００８２】
【表１】
2017048186.tif 000003
【００８３】
表１に示すように、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分を組み合わせた場合には、液なじみが悪化してしまうという新たな課題があることを見出した（比較例３）。さらに、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせた場合にも、液なじみを悪化させる結果となった（比較例２）。
【００８４】
一方、全く意外なことに、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することが確認できた（実施例１、２）。
【００８５】
［試験例１−２］  動的接触角（前進角）の評価２
試験例１−１と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表２に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、ゼラチン、グリセリン、酸化チタン、Ｄ−ソルビトール、エチルパラベン、プロピルパラベン、酸化チタン及び黄色五号を含有するゼラチン皮膜（製品名：セピー（登録商標）胃炎ソフトＮ、ゼリア新薬社製）を用いた。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、パナセート８１０（日油株式会社製）を用いた（以下同じ）。ポリソルベート８０は、ＴＯ−１０ＭＶ（日光ケミカルズ株式会社製）（ＨＬＢ１５．０）を用いた（以下同じ）。次いで、［式１］の比較例１を比較例４として、比較例４に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表２に併せて示す。
【００８６】
【表２】
2017048186.tif 000004
【００８７】
表２に示すように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例３）。
【００８８】
［試験例１−３］  動的接触角（前進角）の評価３
試験例１−１と同様の方法で、動的接触角を求めた。表３に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、コハク化ゼラチン及びグリセリンを含有するゼラチン皮膜（製品名：オムニン鼻炎カプセルＳ、オール薬品工業社製）を用いた。次いで、［式１］の比較例１を比較例７として、比較例７に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表３に併せて示す。
【００８９】
【表３】
2017048186.tif 000005
【００９０】
表３に示すように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例４）。
【００９１】
［試験例１−４］  動的接触角(前進角)の評価４
試験例１−１と同様の方法で、動的接触角を求めた。表４に記載の処方に従い、各液状組成物を調製した。カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物を用いた。グリセリン脂肪酸エステルは、ポエムＳ-１００（理研ビタミン株式会社）を用いた（以下同じ）。大豆油は、大豆油ＹＭ（日清オイリオグループ株式会社）を用いた（以下同じ）。次いで、［式１］の比較例１を比較例１０として、比較例１０に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表４に併せて示す。
【００９２】
【表４】
2017048186.tif 000006
【００９３】
表４に示すように、試験例１−１〜１−３と異なる界面活性剤及び疎水性基剤を用いた場合も、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分又は（Ｂ）成分をそれぞれ組み合わせた組成物は、動的接触角が上昇し、すなわち、液なじみが悪化するという課題を生じた（比較例１１、１２）。
【００９４】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例５）。
【００９５】
［試験例１−５］  動的接触角（前進角）の評価５
上記の試験方法２で示した手順に従い、各試験液を調製後、すぐに動的接触角（前進角）を測定した（３つの測定値の平均）。表５に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、ゼラチン、グリセリン、酸化チタン、パラベン、及びポリソルベート８０を含有するゼラチン皮膜（製品名：コルゲンコーワ鼻炎ソフトミニカプセル、興和株式会社製）を用いた。（Ａ）成分のうち、辛夷エキスは第十七改正日本薬局方に収載されるシンイの項目を満たすものを用いた（以下同じ）。（Ｂ）成分のうち、プロピレングリコール脂肪酸エステルは、ＰＭＳ−１ＣＶ（日光ケミカルズ株式会社製）を用いた（以下同じ）。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ株式会社製）を用いた（以下同じ）。ソルビタン脂肪酸エステルは、ＳＯ−１５Ｖ（日光ケミカルズ株式会社製）を用いた（以下同じ）。次いで、［式１］の比較例１を比較例Ａ−１として、比較例Ａ−１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例Ａ−４、比較例Ａ−３と、それらに対応する比較例Ａ−１は、各試験液を４０℃で測定した。実施例Ａ−４、比較例Ａ−３を除く他の実施例と比較例を算出する場合の比較例Ａ−１は室温で測定した値を用いた。算出した結果を表５に併せて示す。
【００９６】
【表５】
2017048186.tif 000007
【００９７】
表５に示すように、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみが悪化してしまうという新たな課題があることを見出した（比較例Ａ−２〜Ａ−５）。
【００９８】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例Ａ−１〜Ａ−９）。（Ａ）成分〜（Ｃ）成分に加えて、更にベラドンナ総アルカロイド、無水カフェイン又はグリチルリチン酸二カリウムを含有させることにより、カプセル皮膜に対する液なじみが更に向上することを確認できた（実施例Ａ−２、Ａ−６、Ａ−７）。
【００９９】
［試験例１−６］  動的接触角（前進角）の評価６
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表６に示す液状組成物を用い、実施例Ａ−１０〜Ａ−１１及び比較例Ａ−６〜Ａ−９については、カプセル皮膜は、試験例１−５と同じ組成物（コルゲンコーワ鼻炎ソフトミニカプセル）を用いた。実施例Ａ−１２〜Ａ−１３及び比較例Ａ−１０〜Ａ−１２については、カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物（ロートアルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ）を用いた。（Ｂ）成分のうち、ショ糖脂肪酸エステルは、サーフホープＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０５（三菱化学フーズ株式会社製）（ＨＬＢ５）を用いた（以下同じ）。大豆レシチンは、レシノールＳ−１０Ｍ（日光ケミカルズ株式会社製）を用いた（以下同じ）。次いで、実施例Ａ−１０及び比較例Ａ−７については、［式１］の比較例１を比較例Ａ−６として、比較例Ａ−６に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例Ａ−１１及び比較例Ａ−９については、［式１］の比較例１を比較例Ａ−８として、比較例Ａ−８に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例Ａ−１２〜Ａ−１３及び比較例Ａ−１１〜Ａ−１２については、［式１］の比較例１を比較例Ａ−１０として、比較例Ａ−１０に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例Ａ−１０、比較例Ａ−６、比較例Ａ−７は、各試験液を４０℃で測定した。算出した結果を表６に併せて示す。
【０１００】
【表６】
2017048186.tif 000008
【０１０１】
表６に示すように、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみが悪化してしまうという新たな課題があることを見出した（比較例Ａ−７、Ａ−９、Ａ−１１、Ａ−１２）。
【０１０２】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例Ａ−１０〜Ａ−１３）。
【０１０３】
［試験例２−１］  動的接触角（前進角）の評価７
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表７に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物（アルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ）を用いた。次いで、実施例２−１〜２−３及び比較例２−２〜２−４については、［式１］の比較例１を比較例２−１として、比較例２−１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例２−４及び比較例２−６については、［式１］の比較例１を比較例２−５として、比較例２−５に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例２−５及び比較例２−８については、［式１］の比較例１を比較例２−７として、比較例２−７に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表７に併せて示す。
【０１０４】
【表７】
2017048186.tif 000009
【０１０５】
表７に示すように、試験例１−１〜１−６と異なる（Ａ）成分であるセチリジン塩酸塩を用いた場合も、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分を組み合わせた組成物は、動的接触角が上昇し、すなわち、液なじみが悪化するという課題を生じた（比較例２−３）。また、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみを悪化させる結果となった（比較例２−２、２−４、２−６、２−８）。
【０１０６】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例２−１〜２−５）。（Ａ）成分〜（Ｃ）成分に加えて、更に無水カフェインを含有させることにより、カプセル皮膜に対する液なじみが更に向上することを確認できた（実施例２−２）。
【０１０７】
［試験例３−１］  動的接触角（前進角）の評価８
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表８に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、ポビドン、マクロゴール、グリセリン、青色１号を含有するゼラチン皮膜（製品名：エスタック鼻炎ソフトニスキャップ、エスエス製薬株式会社製）を用いた。次いで、［式１］の比較例１を比較例３−１として、比較例３−１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表８に併せて示す。
【０１０８】
【表８】
2017048186.tif 000010
【０１０９】
表８に示すように、試験例１−１〜１−６と異なる（Ａ）成分であるエピナスチン塩酸塩を用いた場合も、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分を組み合わせた組成物は、動的接触角が上昇し、すなわち、液なじみが悪化するという課題を生じた（比較例３−２）。
【０１１０】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例３−１〜３−４）。
【０１１１】
［試験例３−２］  動的接触角（前進角）の評価９
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表９に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、コハク化ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を含有するゼラチン皮膜（製品名：デイトナＳ、オール薬品工業株式会社製）を用いた。次いで、［式１］の比較例１を比較例３−３として、比較例３−３に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表９に併せて示す。
【０１１２】
【表９】
2017048186.tif 000011
【０１１３】
表９に示すように、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみが悪化してしまうという新たな課題があることを見出した（比較例３−４〜３−７）。
【０１１４】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例３−５〜３−８）。
【０１１５】
［試験例３−３］  動的接触角（前進角）の評価１０
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表１０に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物（アルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ）を用いた。次いで、実施例３−９〜３−１２及び比較例３−９については、［式１］の比較例１を比較例３−８として、比較例３−８に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例３−１３〜３−１４及び比較例３−１１については、［式１］の比較例１を比較例３−１０として、比較例３−１０に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例３−１５及び比較例３−１３については、［式１］の比較例１を比較例３−１２として、比較例３−１２に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表１０に併せて示す。
【０１１６】
【表１０】
2017048186.tif 000012
【０１１７】
表１０に示すように、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみが悪化してしまうという新たな課題があることを見出した（比較例３−９、３−１１、３−１３）。
【０１１８】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例３−９〜３−１５）。（Ａ）成分〜（Ｃ）成分に加えて、更にベラドンナ総アルカロイド、無水カフェイン又はグリチルリチン酸二カリウムを含有させることにより、カプセル皮膜に対する液なじみが更に向上することを確認できた（実施例３−１０〜３−１２）。
【０１１９】
［試験例４−１］  動的接触角（前進角）の評価１１
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表１１に示す液状組成物を用い、実施例４−１〜４−５及び比較例４−１〜４−５については、カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物（ロートアルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ）を用いた。実施例４−６及び比較例４−６〜４−７については、カプセル皮膜は、試験例３−２と同じ組成物（デイトナＳ）を用いた。次いで、実施例４−１〜４−３及び比較例４−２〜４−３については、［式１］の比較例１を比較例４−１として、比較例４−１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例４−４〜４−５及び比較例４−５については、［式１］の比較例１を比較例４−４として、比較例４−４に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例４−６及び比較例４−７については、［式１］の比較例１を比較例４−６として、比較例４−６に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例４−４、実施例４−５、比較例４−４、比較例４−５は、各試験液を４０℃で測定した。算出した結果を表１１に併せて示す。
【０１２０】
【表１１】
2017048186.tif 000013
【０１２１】
表１１に示すように、試験例１−１〜１−６と異なる（Ａ）成分であるロラタジンを用いた場合も、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分を組み合わせた組成物は、動的接触角が上昇し、すなわち、液なじみが悪化するという課題を生じた（比較例４−３）。また、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみを悪化させる結果となった（比較例４−２、４−５、４−７）。
【０１２２】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例４−１〜４−６）。
【０１２３】
［試験例５−１］  動的接触角（前進角）の評価１２
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表１２に示す液状組成物を用い、カプセル皮膜は、試験例３−１と同じ組成物（エスタック鼻炎ソフトニスキャップ）を用いた。次いで、［式１］の比較例１を比較例５−１として、比較例５−１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表１２に併せて示す。
【０１２４】
【表１２】
2017048186.tif 000014
【０１２５】
表１２に示すように、試験例１−１〜１−６と異なる（Ａ）成分であるオロパタジン塩酸塩又はエメダスチンフマル酸塩を用いた場合も、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分を組み合わせた組成物は、動的接触角が上昇し、すなわち、液なじみが悪化するという課題を生じた（比較例５−３、５−４）。
【０１２６】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例５−１〜５−３）。
【０１２７】
［試験例６−１］  動的接触角（前進角）の評価１３
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表１３に示す液状組成物を用い、実施例６−１〜６−３及び比較例６−１〜６−５については、カプセル皮膜は、試験例３−１と同じ組成物（エスタック鼻炎ソフトニスキャップ）を用いた。実施例６−４〜６−６及び比較例６−６〜６−７については、カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物（アルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ）を用いた。次いで、実施例６−１〜６−３及び比較例６−２〜６−５については、［式１］の比較例１を比較例６−１として、比較例６−１に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例６−４〜６−６及び比較例６−７については、［式１］の比較例１を比較例６−６として、比較例６−６に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表１３に併せて示す。
【０１２８】
【表１３】
2017048186.tif 000015
【０１２９】
表１３に示すように、（Ａ）成分として辛夷エキスを用いた場合も、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分を組み合わせた組成物は、動的接触角が上昇し、すなわち、液なじみが悪化するという課題を生じた（比較例６−３）。
【０１３０】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例６−１〜６−６）。（Ａ）成分〜（Ｃ）成分に加えて、更にベラドンナ総アルカロイド又はグリチルリチン酸二カリウムを含有させることにより、カプセル皮膜に対する液なじみが更に向上することを確認できた（実施例６−５〜６−６）。
【０１３１】
［試験例６−２］  動的接触角（前進角）の評価１４
試験例１−５と同様の方法で動的接触角（前進角）を求めた。表１４に示す液状組成物を用い、実施例６−７〜６−９及び比較例６−８〜６−１３については、カプセル皮膜は、試験例３−２と同じ組成物（デイトナＳ）を用いた。実施例６−１０〜６−１１及び比較例６−１４〜６−１５については、カプセル皮膜は、試験例１−１と同じ組成物（アルガード鼻炎ソフトカプセルＥＸ）を用いた。次いで、実施例６−７及び比較例６−９については、［式１］の比較例１を比較例６−８として、比較例６−８に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例６−８及び比較例６−１１については、［式１］の比較例１を比較例６−１０として、比較例６−１０に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例６−９及び比較例６−１３については、［式１］の比較例１を比較例６−１２として、比較例６−１２に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。実施例６−１０〜６−１１及び比較例６−１５については、［式１］の比較例１を比較例６−１４として、比較例６−１４に対する各試験液の液なじみ改善率を算出した。算出した結果を表１４に併せて示す。
【０１３２】
【表１４】
2017048186.tif 000016
【０１３３】
表１４に示すように、（Ｃ）成分と（Ｂ）成分を種々の組合せにて含有させた場合にも、液なじみが悪化してしまうという新たな課題があることを見出した（比較例６−９、６−１１、６−１３、６−１５）。
【０１３４】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた場合には、動的接触角が低下し、すなわち、カプセル皮膜に対する液なじみが向上することを確認できた（実施例６−７〜６−１１）。（Ａ）成分〜（Ｃ）成分に加えて、更に無水カフェインを含有させることにより、カプセル皮膜に対する液なじみが更に向上することを確認できた（実施例６−１１）。
【０１３５】
上述の（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせた組成物では、動的接触角が低下し、カプセル皮膜に対する液なじみが向上した。すなわち、た。本発明の組成物では、品質の均一性が高く、（Ａ）成分の作用が効果的に発揮されるカプセル剤となるため、より顕著に鼻炎改善効果が認められる。
【０１３６】
［試験例７−１］  薬物放出性試験
表１５に記載の処方に従い、各液状組成物を調製した。試験管に７ｍＬの精製水を入れ、比較例７−１、７−２及び実施例７−１をそれぞれ０．７ｇずつ滴下し、上下に１０回撹拌振とうした。速やかに目視観察し、３分間静置した後、濁度計２１００ＡＮ（ＨＡＣＫ社製）で濁度を測定した。
【０１３７】
【表１５】
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【０１３８】
結果を表１５及び図１に示す。比較例７−１は液状組成物が沈殿し、水と全く混ざりあわなかった。比較例７−２は液状組成物が試験管に付着し、水と殆ど混ざりあわなかった。それに対し、実施例７−１は水と混ざりあい、均一に分散した。濁度は、比較例７−１及び比較例７−２と比べて、実施例７−１は顕著に高い値を示し、分散性が高いことを確認できた。従って、実施例７−１は、水と混ざって分散しやすく（速溶解効果）、体内で薬物放出性に優れ（速放出効果）、体内で吸収されやすい組成物であることが明らかになった。
【０１３９】
［製造例１〜４０］
公知の技術を用いて、表１６〜１９に記載される処方例について液状組成物を調製し、軟カプセル剤を製造する。表中の質量は、１日の服用量とした。
【０１４０】
【表１６】
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【０１４１】
【表１７】
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【０１４２】
【表１８】
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【０１４３】
【表１９】
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【図１】
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