(57)【要約】【課題】高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の提供、高カリウム血症を引き起こす医療用デバイスを使用する際、心機能低下を抑制して、当該医療用デバイスの使用時間を延長しようとする。【解決手段】血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される高カリウム血症の予防及び・又は治療薬、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与して、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長する方法、又は血管内の血栓及び血液に対して溶血を起す医療用デバイスによる、高カリウム血症を予防及び・又は治療するための前記医療用デバイスの操作方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される下記１）〜１３）からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬：
１）カルシウム塩溶液のボーラス投与；
２）ブドウ糖溶液のボーラス投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与；
３）カルシウム塩溶液並びにブドウ糖溶液、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与；
４）カルシウム塩溶液の点滴投与；
５）ブドウ糖溶液及び補液剤の投与、又はブドウ糖溶液及びインスリン溶液及び補液剤の点滴投与；
６）ブドウ糖溶液及びカルシウム塩溶液のボーラス投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液の点滴投与及びカルシウム塩溶液のボーラス投与；
７）ブドウ糖溶液のボーラス投与及びカルシウム塩溶液の点滴投与、ブドウ糖溶液、インスリン溶液のボーラス投与及びカルシウム塩溶液の点滴投与；
８）ブドウ糖溶液の補液剤と共に点滴投与及びカルシウム塩溶液の補液剤と共に点滴投与、ブドウ糖溶液とインスリン溶液の補液剤と共に点滴投与及びカルシウム塩溶液の補液剤と共に点滴投与；
９）炭酸水素ナトリウム溶液の点滴投与、炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与；
１０）前記２）及び炭酸水素ナトリウムの点滴投与、前記２）及び炭酸水素ナトリウムのボーラス投与；
１１）前記５）及び炭酸水素ナトリウム溶液の点滴投与、前記５）及び炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与；並びに
１２）前記１）〜１１）の少なくとも一つ及び生理食塩水の点滴投与、前記１）〜１１）の少なくとも一つ及び高張ナトリウム溶液の点滴投与；並びに、
１３）インスリン溶液単独のボーラス投与。
【請求項２】
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される前記１）〜１３）及び１４）；前記１）のカルシウム塩溶液のボーラス投与に前記９）の炭酸水素ナトリウム溶液の持続投与、または炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与を組み合わせる投与；からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
【請求項３】
前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬が、前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の投与から血清中のカリウムイオンの働きを打ち消す作用が生じるまでの所定時間そのまま待つ請求項１又は２に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
【請求項４】
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する工程は、心筋の収縮に必要な膜電位より大きい電位差を（膜電位）を作る工程である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
【請求項５】
心筋収縮後、心筋細胞内の電位が上昇した膜電位に、次の心筋の収縮に必要な膜電位にするために、さらに電位差を加える請求項１ないし４のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬と組み合わせて投与される血栓溶解剤。
【請求項７】
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に前記請求項１ないし５のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与して、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長する方法。
【請求項８】
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に前記請求項１ないし５のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する、ヒトを除く哺乳類の高カリウム血症の予防及び・又は治療方法。
【請求項９】
ヒトを除く哺乳類を用いて血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの評価を行なう場合に、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に前記請求項１ないし５のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与されたヒト以外の哺乳類。
【請求項１０】
血管内の血栓及び血液に対して溶血を起す医療用デバイスによる、高カリウム血症を予防及び・又は治療するための前記医療用デバイスの操作方法であって、
被検体にガイドワイヤーを通す、
前記医療用デバイスをガイドワイヤーを介して挿入する、
前記デバイスを作動させる、
前記デバイスを抜去する、及び
前記ガイドワイヤーを抜去する工程を有し、
前記デバイスを作動させる前に、前記請求項１ないし５のいずれか１項に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する医療用デバイスの操作方法。
【請求項１１】
前記デバイスを作動させる工程は、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する工程である請求項１０に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する医療用デバイスの操作方法。
【請求項１２】
さらに、前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与した後、投与から血清中のカリウムイオンの働きを打ち消す作用が生じるまでの所定時間そのまま待つ請求項１０又は１１に記載の医療用デバイスの操作方法。
【請求項１３】
高カリウム血症の予防及び・又は治療薬に、さらに、ｔ−PA等の溶解剤を投与する請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の医療用デバイスの操作方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間の延長方法、並びに医療用デバイスの操作方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓除去デバイス（例えばBoston Scientific社のAngioJetTM）において、ジェット水流を利用して血栓を吸引除去する医療用デバイスがある。血管内の血栓に液体を噴出して破砕し吸引すると、血栓及び血液中の赤血球が破壊され、カリウムが血清中に多量に放出され、高カリウム血症が生じる。血清のカリウム濃度が上昇すると、心機能が低下し、重篤な場合は心停止をきたすことがあるため、当該デバイスの使用時間が、例えば、全作動時間８分、潅流条件下で全作動時間４分等に厳しく制限されている（非特許文献１の表１）。当該デバイスの使用時間が延長できればヒトの血栓症の治療に有効である。
【０００３】
また、実験動物としてブタ等を用いて当該デバイスの評価を行なう場合に、例えばBoston Scientific社のAngioJetTMを用いた場合には、血管内の血栓に液体を噴出して破砕し吸引すると、血栓及び血液中の赤血球が破壊され、カリウムが血清中に多量に放出され、高カリウム血症が生じ、血清のカリウム濃度が上昇し心機能が低下し、心電図に異常をきたし、その後心停止すると医療用デバイスの評価を行うことができず、ヒトに適用する血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの開発が困難になる。
【０００４】
特許文献１の請求項１には、「高剪断血流条件下でのステント血栓症を阻害するための方法であって、該方法は、トロンボゲン形成刺激に対して被験体が曝される約１５分前と約９０分前との間に、有効量のマグネシウムベースの化合物を該被験体に投与する工程、を包含する、方法。」が記載されている。しかし、この方法はステント血栓症の阻害のための方法であり、血栓及び血液を溶血する医療用デバイスによって引き起こされる高カリウム血症及びそれに伴う心機能の低下について記載がなく、血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの使用時間を延長する方法について記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５００３３０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】DEVICE  DESCRIPTION  The Angiojet SOLENT proxi & omni Thrombectomy Sets
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高カリウム血症を引き起こす血栓及び血液を溶血する医療用デバイスを使用する際、心機能低下を抑制して、当該医療用デバイスの使用時間を延長しようとする。又は当該医療用デバイスの使用による心機能の低下を予防し、血栓の吸引除去治療を効果的に行う。又は実験動物としてブタ等を用いて医療用デバイスの評価を行なう場合に、当該デバイスの評価時間を延長でき、有効な動物実験を行って医療用デバイスの進歩に寄与しようとする。本発明の課題はこれらの少なくとも一つを解決しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる事前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与して、心機能の低下を予防し、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長する方法を提供する。
本発明は、以下の方法、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬、並びに医療用デバイスの操作方法を提供しようとする。
【０００９】
（１）血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与して、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長する方法。
（２）血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する、高カリウム血症の予防及び・又は治療方法。
（３）実験動物としてヒト以外の哺乳類を用いて血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの評価を行なう場合に、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与される実験動物を用いる当該医療用デバイスの評価方法。この発明は、医療用デバイスの評価の際に医療用デバイスを作動させる前に実験動物の高カリウム血症の予防及び・又は抑制ができ、医療用デバイスの評価時間を延長できるので、実験動物によらず、ヒトに適用する医療用デバイスの評価が可能となる。
（４）ヒト以外の哺乳類を用いて血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの評価を行なう場合に、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与されたヒト以外の哺乳類。
（５）前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬が、下記１）〜１３）からなる群から選択される少なくとも一つである（１）ないし（３）のいずれか一に記載の方法又は（４）に記載の哺乳類：
１）カルシウム塩溶液のボーラス投与；
２）ブドウ糖溶液のボーラス投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与；
３）カルシウム塩溶液及びブドウ糖溶液、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与；
４）カルシウム塩溶液の点滴投与（以下持続投与ということがある）；
５）ブドウ糖溶液及び補液剤の投与、又はブドウ糖溶液及びインスリン溶液及び補液剤
の点滴投与；
６）ブドウ糖溶液及びカルシウム塩溶液のボーラス投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液の点滴投与及びカルシウム塩溶液のボーラス投与；
７）ブドウ糖溶液のボーラス投与及びカルシウム塩溶液の点滴投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与及びカルシウム塩溶液の点滴投与；
８）ブドウ糖溶液の補液剤と共に点滴投与及びカルシウム塩溶液の補液剤と共に点滴投与、ブドウ糖溶液とインスリン溶液の補液剤と共に点滴投与及びカルシウム塩溶液の補液剤と共に点滴投与；
９）炭酸水素ナトリウム溶液の点滴投与、炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与；
１０）前記２）及び炭酸水素ナトリウムの点滴投与、前記２）及び炭酸水素ナトリウムのボーラス投与；
１１）前記５）及び炭酸水素ナトリウム溶液の点滴投与、前記５）及び炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与；
１２）前記１）〜１１）の少なくとも一つ及び生理食塩水の点滴投与、前記１）〜１１）の少なくとも一つ及び高張ナトリウム溶液の点滴投与；並びに、
１３）インスリン溶液単独のボーラス投与、
さらに、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される前記１）〜１３）及び１４）；前記１）のカルシウム塩溶液のボーラス投与に前記９）の炭酸水素ナトリウム溶液の持続投与、または炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与を組み合わせる投与；からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
（６）血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される下記１）〜１３）からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬：
１）カルシウム塩溶液のボーラス投与；
２）ブドウ糖溶液のボーラス投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与；
３）カルシウム塩溶液並びにブドウ糖溶液、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液のボーラス投与；
４）カルシウム塩溶液の点滴投与；
５）ブドウ糖溶液及び補液剤の投与、又はブドウ糖溶液及びインスリン溶液及び補液剤の点滴投与；
６）ブドウ糖溶液及びカルシウム塩溶液のボーラス投与、ブドウ糖溶液及びインスリン溶液の点滴投与及びカルシウム塩溶液のボーラス投与；
７）ブドウ糖溶液のボーラス投与及びカルシウム塩溶液の点滴投与、ブドウ糖溶液、インスリン溶液のボーラス投与及びカルシウム塩溶液の点滴投与；
８）ブドウ糖溶液の補液剤と共に点滴投与及びカルシウム塩溶液の補液剤と共に点滴投与、ブドウ糖溶液とインスリン溶液の補液剤と共に点滴投与及びカルシウム塩溶液の補液剤と共に点滴投与；
９）炭酸水素ナトリウム溶液の点滴投与、炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与；
１０）前記２）及び炭酸水素ナトリウムの点滴投与、前記２）及び炭酸水素ナトリウムのボーラス投与；
１１）前記５）及び炭酸水素ナトリウム溶液の点滴投与、前記５）及び炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与；並びに
１２）前記１）〜１１）の少なくとも一つ及び生理食塩水の点滴投与、前記１）〜１１）の少なくとも一つ及び高張ナトリウム溶液の点滴投与；並びに、
１３）インスリン溶液単独のボーラス投与、
さらに、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される前記１）〜１３）及び１４）；前記１）のカルシウム塩溶液のボーラス投与に前記９）の炭酸水素ナトリウム溶液の持続投与、または炭酸水素ナトリウム溶液のボーラス投与を組み合わせる投与；からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
（７）高カリウム血症刺激に対して被検体がさらされる前に投与される上記（６）の１）〜１４）からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分とする高カリウム血症の予防及び・又は治療薬。
（８）前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する投与した後、前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の投与から血清中のカリウムイオンの働きを打ち消す作用が生じるまでの所定時間（以下、待機時間ということがある）そのまま待つ工程を有するのが好ましい。特に前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬として、カルシウム塩溶液を投与する際に待機時間を有することが好ましい。
（９）血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前にカルシウム塩溶液を投与する工程は、心筋の収縮に必要な膜電位より大きい電位差を（膜電位）を作る工程である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の方法、哺乳動物、又は治療薬。
（１０）心筋収縮後、心筋細胞内の電位が上昇した膜電位に、次の心筋の収縮に必要な膜電位にするために、さらに電位差を加える工程を有する上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の方法、哺乳動物、又は治療薬。
（１１）血管内の血栓及び血液に対して溶血を起す医療用デバイスによる、高カリウム血症を予防及び・又は治療するための前記医療用デバイスの操作方法であって、
被検体にガイドワイヤーを通す、
前記医療用デバイスをガイドワイヤーを介して挿入する、
前記デバイスを作動させる、
前記デバイスを抜去する、及び
前記ガイドワイヤーを抜去する工程を有し、
前記デバイスを作動させる前に、上記（６）の１）〜１４）からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分とする高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する医療用デバイスの操作方法。
（１２）前記デバイスを作動させる工程は、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する工程である。
（１３）上記（１１）に記載の医療用デバイスの操作方法であって、さらに、前記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与した後、投与から血清中のカリウムイオンの働きを打ち消す作用が生じるまでの所定時間そのまま待つ工程を有する。
（１４）上記（１１）に記載の医療用デバイスの操作方法であって、さらに、ｔ−PA等の溶解剤を投与する工程を有する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は以下のいずれかの効果を有する。
（１）血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長することができる。
（２）高カリウム血症の予防及び・又は治療をすることができる。
（３）高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を急速投与方法及び急速投与以外の方法で使用できる。
（４）高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の種類によって変化する待機時間がそれぞれ確保できる。
（５）実験動物としてヒト以外の哺乳類を用いて血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの評価を行なう場合に、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与すれば、実験動物の高カリウム血症の予防及び・又は抑制ができ実験動物によらず医療用デバイスの評価をすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の方法によって高カリウム血症が抑制される状態を説明する模式図である。本発明の作用機序はこれらの説明に限定されない。Step1：血栓及び血液を溶血する医療用デバイスを作動させる前に、左図の心筋細胞１の細胞外へＣａ２＋を投与して、右図に示す心筋の収縮に必要な膜電位（ｍＶ）（細胞内外の電位差、約−90mV）よりもα分大きな電位差（膜電位）矢印Vαが生じることが可能な状態にする。Step2：血栓を溶血する医療用デバイスを作動させ、血液を溶血させると、Ｋ+が心筋の細胞外で増えた後、心筋の細胞内に入り、細胞内の電位が上昇する。Step3：左図に示す心筋細胞１内の電位が上昇して、右図に示す心筋の収縮に必要な膜電位（ｍＶ）（約−90mV、Naチャンネルを開く条件）に到達しない矢印V1分、細胞外へのＣａ２＋投与による電位の増加α分を膜電位としてのせ、矢印V2とすることができるため、Ｎａチャンネルを開く条件に到達し脱分極が起こり心筋収縮を起こすことができるので、高カリウム血症を抑制又はおこさないようにできる。
【図２】図２は、従来例で高カリウム血症がおこる状態を説明する模式図である。Step1：左図に、静止膜電位を示し定常状態である心筋細胞１を示す。右図は、細胞内外の膜電位が心筋収縮に必要な電位差（ｍＶ）（約−90mV）になると、Naチャンネル（細胞膜を通ってNa＋を通すタンパク質）が開き、Naが細胞中に入り、細胞内の電位は脱分極し心筋の収縮が起こる膜電位の推移を示している。Step2：血栓を溶血する医療用デバイスで溶血が発生しK+が心筋細胞外で増えた後、心筋の細胞内に入り、細胞内の電位が上昇する。Step3：左図でK+が心筋細胞１内に入り、右図の心筋細胞内の電位が矢印Vpに相当する分上昇すると、心筋の収縮に必要な膜電位（ｍＶ）（約−90mV、Naチャンネルを開く条件）に到達しなくなるため右図の膜電位が心筋収縮に必要な電位差が生じず、心筋が収縮しなくなり高カリウム血症がおこる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の方法は、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる事前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与して、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長する方法、である。
【００１３】
（高カリウム血症について）
体内のカリウムは９８ｗｔ％以上が細胞内にある。高カリウム血症では、血清カリウム値が６．０ｍＥｑ/Ｌを超えるころから心電図上に変化が表れ、７．０ｍＥｑ/Ｌを超えると危険な不整脈や電動傷害を起こし、急速に心停止まで進む。
【００１４】
（事前に投与される高カリウム血症の予防及び・又は治療薬）
事前に投与される高カリウム血症の予防及び・又は治療薬としては、電解質異常の補正物質を投与する。電解質異常の補正物質としては、高カリウム値が生じてから、又は高カリウム血症が生じる状態になってからを以下の薬剤等を用いることが公知であるが、本発明の方法ではこれらの電解質異常の補正物質を事前に投与する。
（１）グルコン酸カルシウムや塩化カルシウムなどのカルシウム塩。
カルシウムイオンは血清カリウム値を下げる効果はないが、心筋に影響するカリウムの働きを打ち消す作用がある。投与から血清中のカリウムの働きを打ち消す作用が生じるまでの待機時間は、ボーラス投与では１〜５分、持続投与では、１５分〜６０分であり、作用を及ぼす効果の持続時間は最大２時間である。
（２）ブドウ糖。
ブドウ糖が血液中に入り、血糖値が高まると、その一部はグリコーゲンとして肝臓や筋肉の細胞内へ送り込まれ、その際、カリウムも一緒に細胞内に取り込まれることにより血清カリウム値を下げる。ブドウ糖投与から血清中のカリウムを細胞内に取り込む作用が生じるまでの待機時間はボーラス投与では１〜５分、持続投与では投与開始から１５分〜６０分であり、作用を及ぼす効果の持続時間は最大６時間である。
（３）インスリン。
インスリンは、ブドウ糖３〜５ｇにつきインスリン１単位を加えると、カリウムの細胞内の取り込みがいっそう速くなるのでブドウ糖と共に用いられる。好ましくは１回の投与でインスリン５〜１５単位使用される。ただし高血糖である場合（糖尿病患者等）は、インスリン単独で使用する場合がある。インスリン１単位で下がる血糖値は、１５〜１６ｍｇ/ｄＬであることから１０単位投与では血糖値は１５０〜１６０ｍｇ/ｄＬ下がる。一般に７０ｍｇ/ｄＬを下回ると低血糖とされるので血糖値が２２０〜２３０ ｍｇ/ｄＬを超えていればインスリン単独で使用しブドウ糖の補給は必要ないと考えられる。作用が生じるまでの待機時間と作用を及ぼす効果の持続時間はブドウ糖と同様である。
（４）その他。
炭酸水素ナトリウム、高張ナトリウムなどのナトリウム塩、生理食塩水などの補液剤を用いてもよい。作用が生じるまでの待機時間は１５分〜６０分であり、作用を及ぼす効果の持続時間は最大６時間である。
炭酸水素ナトリウムはカルシウム塩と一緒には使用できない。ナトリウム塩や生理食塩水は利尿作用を起しカリウムの体外への排出を助けることで高カリウム血症を緩和する。
【００１５】
本発明で用いられる高カリウム血症の予防及び・又は治療薬は、下記表１に示すパターン１）〜１４）（各パターンは、薬剤をその投与方法と共に１パターン又は２パターンに分けて記載する）からなる群から選択される少なくとも一つを選択して用いるのが好ましい。これらの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬は、医薬としてすでに使用されているので、安全性、有用性が高く、供給が安定していて、容易に入手でき、保存性にも優れている。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
実験動物としてヒト以外の哺乳類を用いて血栓及び血液を溶血する医療用デバイスの評価を行なう場合に、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与すれば、実験動物の高カリウム血症の予防及び・又は抑制ができ、実験動物によらずに医療用デバイスの評価ができる。ヒトに適用する医療用デバイスの開発が可能になる。ヒト以外の哺乳動物としては、ラット、ウサギ、ブタ、羊、犬等が例示できる。
本発明の血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される上記１）〜１４）からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬は、ヒトを含む哺乳類の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬として使用できる。
【００１８】
高カリウム血症の予防及び・又は治療薬として、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に被検体に投与される上記１）〜１４）からなる群から選択される少なくとも一つの高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する場合は、前記投与から血清中のカリウムイオンの働きを打ち消す又は血清中からカリウムイオンを減少させる作用が生じるまでの所定時間そのまま待つ工程を有するのが好ましい。特に記高カリウム血症の予防及び・又は治療薬として、カルシウム塩溶液を投与する際に待機時間を有することが好ましい。
血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前にカルシウム塩溶液を投与する工程は、心筋の収縮に必要な膜電位より大きい電位差を（膜電位）を作る工程である。詳細は実施例で説明する。
心筋収縮後、心筋細胞内の電位が上昇した膜電位に、次の心筋の収縮に必要な膜電位にするために、さらに電位差を加える工程有することが好ましい。
【００１９】
血管内の血栓に対して溶血を起す医療用デバイスによる、高カリウム血症を予防及び・又は治療するための前記医療用デバイスの操作方法であって、
被検体にガイドワイヤーを通す、
前記医療用デバイスをガイドワイヤーを介して挿入する、
前記デバイスを作動させる、
前記デバイスを抜去する、及び
前記ガイドワイヤーを抜去する工程を有し、
前記デバイスを作動させる前に、上記表１の１）〜１４）からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分とする高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与する医療用デバイスの操作方法。
【００２０】
上記デバイスを作動させる工程は、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する工程である。上記デバイスの例示はAngioJetTMが挙げられるが、血液を高速回転させて溶血した血液を体内に戻す工程を有する医療用デバイスが該当する。
上記の医療用デバイスの操作方法であって、さらに、上記の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与した後所定時間待機する工程を有する。
上記の血栓を溶血する医療用デバイスの操作方法であって、さらに、ｔ−PA等の溶解剤を投与する工程を有する。
【実施例】
【００２１】
本発明の工程は、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に上記表１に記載の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬パターン１）〜１４）からなる群から選択される少なくとも一つを選択して用いるのが好ましい。以下に記載する実施例は例示であって本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下でいうボーラス投与とは持続投与（点滴投与）に対する用語で、短時間のうちに投与する形態をいい、１〜５分の間に１又は数回、静脈投与する。点滴投与は１５分から６時間かけて持続投与される状態をいう。以下に例示される薬剤濃度はこれらの値に限定されるものではなく通常市販の薬剤等が入手しやすい濃度を例示するものであり、例示以外の濃度で用いる場合も本発明に含まれる。
【００２２】
（手順パターン１）心筋に対するカリウムの働きを抑制する拮抗作用を使用した手順
［１−１］溶血を発生させるデバイスの作動前に、静脈よりカルシウム塩溶液をボーラス投与し、細胞内と細胞外の電位差が大きい（−９０ｍＶより大きい）状態にする。
［１−２］投与後高カリウム血症の予防及び・又は治療薬中の有効成分が血清中で作用を及ぼすまでの時間待機する（待機時間）。
［１−３］溶血を発生させるためデバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。及び
［１−４］心筋内でカルシウムとカリウムを拮抗させカリウムの影響を抑制させる手順パターン１）を用いる。
【００２３】
より具体的に手順パターン１）を説明する。
しかし、本発明の作用機序は以下の説明に限定されない。
［１−１］溶血を発生させるためのデバイス作動前に、静脈よりカルシウム塩溶液を投与し、細胞内と細胞外の電位差が大きい（−９０ｍＶより大きい）状態にする。
例１：静脈よりグルコン酸カルシウム溶液（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを１分〜５分で投与する。
例２：静脈より２％塩化カルシウム溶液を投与する（条件は例１と同じ）
例３：静脈より０．５モル塩化カルシウム溶液を投与する（条件は例１と同じ）
上記のカルシウム塩溶液の濃度は特に限定されるものではなく例示である。例えば、日本国内で流通している製剤を例に挙げて記載している。以下、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の濃度等はすべて例示であって、本明細書に記載の例示に限定されるものではない。
＜心筋細胞外の電位をＣａ２＋投与により上げ、膜電位を広げる＞
本発明では溶血を発生させる医療用デバイスを作動させる前に、心筋の細胞外へＣａ２＋を投与することによって、細胞外の電位差を心筋の収縮に必要な膜電位（細胞内外の電位差、−９０ｍＶ）よりもα分大きな電位差（膜電位）に広げる（図１、Step1の右図参照）。
＜心筋細胞内の電位をＣａ２＋投与により下げ、膜電位を広げる。＞
細胞内の電位をＣａ２＋を投与する前より矢印V１分下げ、細胞内外の電位差（膜電位）を広げる。Ｃａ２＋依存性Ｋチャンネルを開口し、心筋細胞内のＫ+を細胞外へ出すことで、投与前より細胞内のＫ＋を減少させ、細胞内の電位を投与前より下げ、細胞内外の電位差（膜電位）を矢印V2に広げる（図１、Step3の右図参照）広げる。
【００２４】
上記の心筋細胞外の電位をＣａ２＋投与により上げる現象及び心筋細胞内の電位をＣａ２＋投与により下げる現象は同時期または同時に起こってもよい。
［１−２］例１〜３のいずれの場合も、投与後１分〜２時間待機する。好ましくは１分〜５分間待機する。
待機することにより、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬中の有効成分が血清中で作用を及ぼすようになる。待機時間が１分〜２時間までの任意の間で血清中のＣａ２＋濃度を上昇させる効果がある。
［１−３］待機時間経過後溶血デバイスを作動させ、血栓又は血液を溶血させると、Ｋ+が心筋の細胞外で増えた後、心筋の細胞内に入り、細胞内の電位が上昇する。その結果、細胞内の電位が上昇して、心筋の収縮に必要な膜電位（細胞内外の電位差）に到達しない分、細胞外のＣａ２＋投与による電位の増加α分を膜電位としてのせることができるため、Ｎａチャンネルを開く条件に到達し収縮を起こすことができる。本発明では細胞内と細胞外の電位差が大きい（−９０ｍＶより大きい）状態で、溶血を発生させデバイス（ここではAngioJetTM）を作動することができる。
［１−４］Ｃａ２＋濃度が上昇することで、心筋内でカルシウムとカリウムとを拮抗させ、カリウム値上昇の影響を抑制することができる。
【００２５】
（手順パターン２）血清カリウム値を低下させる作用を使用した手順
［２−１］静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを投与する。
例４：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを１分〜５分間で投与する。
例５：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５単位を１分〜５分間で投与する。
［２−２］血清中のブドウ糖が組織や細胞内に取り込まれやすい状態にする。投与後１５分〜６時間で待機する。好ましくは、投与後１５分〜６０分間待機する。
［２−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［２−４］溶血を発生させる。
［２−５］血清中のカリウムを、ブドウ糖と共に組織や細胞内に取り込ませることで、
血清中のカリウム値を減少させ、高カリウム血症を抑制できる。
【００２６】
（手順パターン３）血清カリウム値を低下させる作用及び心筋に対するカリウムの働きを抑制する拮抗作用を使用した手順
［３−１］静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリン溶液を投与する。
例４：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを１〜５分間で投与する。
例５：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５単位を１分〜５分間で投与する。
［３−２］静脈よりカルシウム塩を投与する。
例１：静脈よりグルコン酸カルシウム（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを１分〜５分で投与する。
例２：静脈より２％塩化カルシウムを投与する（条件は例１と同じ）。
例３：静脈より０．５モル塩化カルシウムを投与する（条件は例１と同じ）。
［３−３］血清中のブドウ糖が組織や細胞内に取り込まれやすい状態にし、かつ血清中のカルシウム濃度を上昇させる。待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例４〜５投与後１５分〜６０分経過し、かつ例１〜３投与後１分〜５分間待機する。なお例４〜５投与後６時間かつ例１〜３投与後２時間以内に処置を完了する。
［３−４］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［３−５］溶血を発生させる。
［３−６］ブドウ糖と共に、血清中のカリウムを組織や細胞内に取り込ませる。かつ、心筋内でカルシウムとカリウムを拮抗させる。
上記［３−１］、［３−２］の順序は逆に行ってもよい。
【００２７】
（手順パターン４）心筋に対するカリウムの働きを抑制する拮抗作用及び利尿作用を使用した手順
［４−１］静脈よりカルシウム塩溶液を補液剤と共に投与する。
例６：静脈よりグルコン酸カルシウム（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを生食に添加し、３０分で点滴投与する。
例７：静脈より２％塩化カルシウムを投与する（条件は例６と同じ）
例８：静脈より０．５モル塩化カルシウムを投与する（条件は例６と同じ）
ここで、点滴の時間等は例示であり、これらの記載に限定されない。例えば持続投与の液の投与速度を上げて、生理食塩水等を多く投与し、細胞外液による希釈効果と尿による排泄効果とを目的とすることもできる。
［４−２］例６〜８では、投与開始後１５分間以上待機する。血清中のカリウムが尿中に排出されやすい状態にし、かつ血清中のカルシウム濃度を上昇させる。持続投与の場合処置が終わるまで投与を継続することで効果時間を延長することが出来る。ただし最大投与量（最長投与時間）は使用する物質の添付資料にしたがい、また患者の状態を確認したうえで個別に判断する。以下パターン５〜１４においても持続投与であれば同様である。
［４−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［４−４］溶血を発生させる。
［４−５］心筋内でカルシウムとカリウムを拮抗させる。かつ、尿中にカリウムを排出させる。
なお、［４−１］の前から［４−２］の待機時間中のいずれかのタイミングで、利尿剤を投与してもよい。利尿剤として、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド等がある。
【００２８】
（手順パターン５）血清カリウム値を低下させる作用及び利尿作用を使用した手順
［５−１］静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを補液剤と共に点滴投与する。
例９：静脈より１０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを２５０ｍＬ生食に添加し、３０分以上かけて持続投与する。
例１０：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５〜１５単位を添加する（条件は例９と同じ）
［５−２］例９〜１０では、投与後１５分〜６０分待機する。
［５−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［５−４］溶血を発生させる。
［５−５］血清中のカリウムを、ブドウ糖と共に組織や細胞内に取り込ませる。かつ、尿中にカリウムを排出させる。
なお、［５−１］の前から［５−２］の待機時間中のいずれかのタイミングで、利尿剤を投与してもよい。利尿剤として、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド等がある。
【００２９】
（手順パターン６）心筋に対するカリウムの働きを抑制する拮抗作用、血清カリウム値を低下させる作用、及び利尿作用を使用した手順
［６−１］静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを補液剤と共に投与する。
例９：静脈より１０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを２５０ｍＬ生食に添加し、３０分以上かけて持続投与する。
例１０：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５〜１５単位を添加する（条件は例９と同じ）。
［６−２］静脈よりカルシウム塩溶液を投与する。
例１：静脈よりグルコン酸カルシウム（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを１分〜５分で投与する。
例２：静脈より２％塩化カルシウムを投与する（条件は例１と同じ）
例３：静脈より０．５モル塩化カルシウムを投与する（条件は例１と同じ）
［６−３］待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例９〜１０投与後１５分〜６０分待機し、かつ例１〜３投与後１分〜５分間待機する。さらに好ましくは例１〜３投与後２時間以内に処置を完了する。血清中のカルシウム濃度を上昇させ、かつ、血清中のブドウ糖が組織や細胞内に取り込まれやすい状態にし、かつ、血清中のカリウムが尿中に排出されやすい状態にする。
［６−４］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［６−５］溶血を発生させる。
［６−６］血清中のカリウムをブドウ糖と共に組織や細胞内に取り込ませる。かつ、心筋内でカルシウムとカリウムを拮抗させる。かつ、尿中にカリウムを排出させる。
なお、［６−１］の前から［６−３］の待機中のいずれかのタイミングで、利尿剤を投与してもよい。利尿剤として、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド等がある。
【００３０】
（手順パターン７）心筋に対するカリウムの働きを抑制する拮抗作用、血清カリウム値を低下させる作用、及び利尿作用を使用した手順
［７−１］静脈よりカルシウム塩溶液を補液剤と共に投与する。
例６：静脈よりグルコン酸カルシウム（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを生食に添加し、３０分以上かけて持続投与する。
例７：静脈より２％塩化カルシウムを投与する（条件は例６と同じ）
例８：静脈より０．５モル塩化カルシウムを投与する（条件は例６と同じ）
［７−２］静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを投与する。
例４：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを１分〜５分間で投与する。
例５：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５〜１５単位を１分〜５分間で投与する。
［７−３］待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例６〜８投与後１５分〜６０分待機し、かつ例１〜３投与後１分〜５分間待機する。さらに好ましくは例４〜５投与後６時間以内に処置を完了する。
血清中のカルシウム濃度を上昇させ、かつ、血清中のブドウ糖が組織や細胞内に取り込まれやすい状態にし、かつ、血清中のカリウムが尿中に排出されやすい状態にする。
［７−４］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［７−５］溶血を発生させる。
［７−６］血清中のカリウムをブドウ糖と共に組織や細胞内に取り込ませる。かつ、心筋内でカルシウムとカリウムを拮抗させる。かつ、尿中にカリウムを排出させる。
なお、［７−１］の前から［７−３］の待機時間中のいずれかのタイミングで、利尿剤を投与してもよい。利尿剤として、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド等がある。
【００３１】
（手順パターン８）心筋に対するカリウムの働きを抑制する拮抗作用、血清カリウム値を低下させる作用、及び利尿作用を使用した手順
［８−１］静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを補液剤と共に投与する。
例９：静脈より１０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを２５０ｍＬ生食に添加し、３０分以上かけて持続投与する。
例１０：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン溶液５〜１５単位を添加する（条件は例９と同じ）。
［８−２］静脈よりカルシウム塩溶液を補液剤と共に投与する。
例６：静脈よりグルコン酸カルシウム（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを生食に添加し、３０分以上かけて持続投与する。
例７：静脈より２％塩化カルシウムを投与する（条件は例６と同じ）
例８：静脈より０．５モル塩化カルシウムを投与する（条件は例６と同じ）
［８−３］待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例９〜１０投与後１５分−６０分待機し、かつ例６〜８投与後１５分〜６０分待機する。
血清中のカルシウム濃度を上昇させ、かつ、血清中のブドウ糖が組織や細胞内に取り込まれやすい状態にし、かつ、血清中のカリウムが尿中に排出されやすい状態にする。上記［８−１］、［８−２］の順序は逆に行ってもよい。
［８−４］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［８−５］溶血を発生させる。
［８−６］血清中のカリウムをブドウ糖と共に組織や細胞内に取り込ませる。かつ、心筋内でカルシウムとカリウムを拮抗させる。かつ、尿中にカリウムを排出させる。
なお、［８−１］の前から［８−３］の待機中のいずれかのタイミングで、利尿剤を投与してもよい。利尿剤として、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド等がある。
【００３２】
（手順パターン９）血液のアルカリ化作用（カリウムを細胞や組織内に取り込ませる作用）を使用した手順
［９−１］炭酸水素ナトリウム溶液を投与する。
例１１：７％炭酸水素ナトリウム溶液１００〜１５０ｍｌを単独で３０分以上かけて持続投与する、又は
例１２：８．４％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌを１分〜５分でボーラス投与する。
［９−２］例１１では待機時間は投与開始から１５分〜６０分である。例１２では待機時間は投与後１５分〜６時間であり、好ましくは１５分〜６０分である。
［９−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［９−４］溶血を発生させる。
［９−５］血液を炭酸ナトリウムの投与でアルカリ化し、カリウムを細胞や組織内に取り込ませることができる。
【００３３】
（手順パターン１０）手順パターン２に手順パターン９を組み合わせた手順
［１０−１］下記例を組み合わせて、静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを炭酸水素ナトリウムと共に投与する。
例４：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを１分〜５分間で投与する。
例５：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５単位を１分〜５分間で投与する。
例１１：７％炭酸水素ナトリウム溶液１００〜１５０ｍＬを単独で３０分以上かけて持続投与する、又は
例１２：８．４％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌを１分〜５分間でボーラス投与する。
［１０−２］血清中のブドウ糖が組織や細胞内に取り込まれやすい状態にする。それぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例４〜５投与後１５分〜６０分間待機、かつ例１１は投与開始から１５分〜６０分又は例１２投与後１５分〜６０分待機する。
［１０−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［１０−４］溶血を発生させる。
手順パターン２と手順パターン９との効果が得られる。炭酸ナトリウムはカルシウム塩との併用は沈殿してしまうため併用できない。
【００３４】
（手順パターン１１）手順パターン５に手順パターン９を組み合わせた手順
［１１−１］下記例を組み合わせて、静脈よりブドウ糖溶液、又はブドウ糖溶液及びインスリンを炭酸水素ナトリウムと共に１〜３時間点滴投与する。
例９：静脈より１０％ブドウ糖溶液６０ｍＬを２５０ｍＬ生食に添加し、３０分以上かけて持続投与する。
例１０：静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン１〜１５単位を添加する（条件は例９と同じ）
例１１：７％炭酸水素ナトリウム溶液１００〜１５０ｍＬを単独で３０分以上かけて持続投与する、又は
例１２：８．４％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを１分〜５分でボーラス投与する。
［１１−２］待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例９〜１０投与開始後１５分〜６０分間待機し、かつ例１１投与開始から１５分〜６０分又は例１２投与後１５分〜６０分待機する。
［１１−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［１１−４］溶血を発生させる。
手順パターン５と手順パターン９との効果が得られる。炭酸ナトリウムはカルシウム塩との併用は沈殿してしまうため併用できない。
【００３５】
（手順パターン１２）手順パターン１〜１１の少なくとも一つに生理食塩水の持続投与又は高張ナトリウム溶液の投与を組み合わせた手順
［１２−１］手順パターン１〜１１の少なくとも一つに生理食塩水５００〜１０００ｍｌを組み合わせて３０分以上かけて持続投与する、又は、
手順パターン１〜１１の少なくとも一つに高張ナトリウム溶液（例えば塩化ナトリウム７．２％含有する高張食塩水）を組み合わせて３０分以上かけて持続投与する。
［１２−２］待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間かつ、高張ナトリウム投与開始から１５分〜６０分である。
［１２−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［１２−４］溶血を発生させる。
【００３６】
（手順パターン１３）インスリン溶液の単独投与
［１３−１］
例１３：５単位インスリン溶液を添加する１００〜１５０ｍＬ生理食塩水を単独で３０分以上かけて持続投与する、又は
例１４：５単位インスリン溶液を１分〜５分でボーラス投与する。
［１３−２］例１３の場合の待機時間は投与後１５分〜６時間であり、好ましくは、投与後１５分〜６０分間である持続時間は６時間である。例１４の場合投与開始後１５分〜６０分待機する。
［１３−３］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［１３−４］溶血を発生させる。
【００３７】
（手順パターン１４）手順パターン１に手順パターン９を組み合わせた手順
［１４−１］静脈よりカルシウム塩溶液を投与する。
例１：静脈よりグルコン酸カルシウム溶液（カルチコール注射液８．５％）１０〜５０ｍＬを１分〜５分で投与する。
例２：静脈より２％塩化カルシウム溶液を投与する（条件は例１と同じ）
例３：静脈より０．５モル塩化カルシウム溶液を投与する（条件は例１と同じ）
［１４−２］待機時間はそれぞれの薬剤の待機時間にしたがう。好ましくは例１〜３投与後１分〜５分間待機する。血清中のカルシウム濃度を上昇させるとともに、静脈投与部位付近の血清中のカルシウム濃度が全身のカルシウム濃度と比べて高すぎない状態にする。
［１４−３］炭酸水素ナトリウム溶液を投与する。
例１１：７％炭酸水素ナトリウム溶液１００〜１５０ｍＬを単独で３０分以上かけて持続
投与する、又は
例１２：８．４％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを１分〜５分でボーラス投与する。
［１４−４］例１１では待機時間は投与開始から１５分〜６０分である。例１２では待機時間は投与開始から１５分〜６時間であり、好ましくは１５分〜６０分である。
［１４−５］デバイス（ここではAngioJetTM）を作動する。
［１４−６］溶血を発生させる。
手順パターン１４は、手順パターン１と手順パターン２との効果が得られる。炭酸水素ナトリウムはカルシウム塩と反応すると沈殿してしまうため、炭酸水素ナトリウムの濃度を薄めることができない容器では混注できない。しかしながら、体内では、血液や組織により、デバイス作動前に投与したカルシウム塩のカルシウム濃度を下げることができ、全身のカルシウム濃度と比べて高すぎない状態になった後、炭酸水素ナトリウムを投与することができる。具体的には、デバイスを作動させる前に、カルシウム塩を投与し、１分から２時間待機した後、炭酸水素ナトリウムを投与することもできる。それによって、最初に投与されたカルシウム塩が血液（血清）で希釈されるため、投与したカルシウム塩溶液よりも血中のカルシウム濃度が薄い状態にされる。その後、カルシウム塩溶液よりも血中のカルシウム濃度が薄い状態で、炭酸水素ナトリウムを投与するので、血中の沈殿を生じにくい。さらに好ましくは、カルシウム塩を投与し、１分から１０分待機した後、炭酸水素ナトリウムを投与すると、カルシウム塩と炭酸水素ナトリウムの体内濃度が最大となり、高カリウム血漿を長時間防ぐことができる。
上記、［１４−１］、［１４−２］と［１４−３］、［１４−４］の順序は逆に行ってもよい。
【００３８】
（動物実験実施例１）
実験は６０〜７０ｋｇ体重の５匹の家畜ブタ（（株）サンエスブリーディングから購入）で静脈内血栓を形成した実験ブタ群を用いて実施した。一方、５匹の家畜ブタをコントロール群として血栓除去デバイスの挿入、事前の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の投与を行なわず同様に麻酔してコントロール群として心電図をモニターした。実験ブタ群は一晩絶食した後、血清カリウム値、心電図が正常で変化がないことを確認して後、フェノバルビタールで鎮静し、麻酔をセボフルラン（マイラン製薬社製  エスカイン）吸入により維持した。実験ブタ群には、ガイドワイヤーを通し、Boston Scientific 社の血栓除去デバイスAngioJetTMを挿入後、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬として、耳介静脈より５０％ブドウ糖溶液６０ｍＬ及びインスリン５単位を生理食塩水２５０ｍＬに添加し、１００ｍＬ／ｈｒで持続投与した。投与開始後３０分以上待機した。次に耳介静脈よりグルコン酸カルシウム（カルチコール注射液８．５％）１０ｍＬを３分かけて投与（２００ｍＬ／ｈｒ）した。その後５分間待機した。Boston Scientific 社の血栓除去デバイスAngioJetTMを作動させ、静脈内の血栓を液体の噴出及び吸引で除去した。使用した液体の半量は静脈血管内を潅流した。実験ブタ群の心電図でモニターしたところ実験ブタ群の血栓溶解後の心電図に問題はなく、コントロール群の心電図と同様であった。
【００３９】
（動物実験比較例１）
比較実験は６０〜７０ｋｇ体重の５匹の家畜ブタ（（株）サンエスブリーディングから購入）で静脈内血栓を形成した比較実験ブタ群を用いて実施した。比較実験ブタ群は、血栓除去デバイスAngioJetを作動させる前の高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の投与を行なわず実験ブタ群と同様の血栓除去デバイスAngioJetTMを作動させて血栓除去を行なった。比較実験ブタ群は心電図に異常をきたし、心機能が停止し実験を続けることができなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作時間を延長することができる、高カリウム血症の予防及び・又は治療をすることができ、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を急速投与方法及び急速投与以外の方法で使用でき、高カリウム血症の予防及び・又は治療薬の種類によって変化する待機時間がそれぞれ確保でき、実験動物としてヒト以外の哺乳類を用いて医療用デバイスの評価を行なう場合に、血管内で血栓を液体の噴出及び吸引で除去する操作に被検体がさらされる前に高カリウム血症の予防及び・又は治療薬を投与できる。したがってこれらの効果のうち少なくとも一つを達成できれば、産業上の有用性が高い。
【符号の説明】
【００４１】
１：心筋細胞
Vp， Vα、V1, V2：矢印
【図１】
2017132750.tif 000003
【図２】
2017132750.tif 000004