(57)【要約】【課題】ボルテゾミブを含有し、安定性や溶解性に問題のない新たなボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法を提供すること。【解決手段】ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物、ならびに（Ａ）ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とをｐＨ調整剤と共に混合した水溶液を調製する工程、（Ｂ）水溶液のｐＨを５〜８に調整する工程、および（Ｃ）（Ｂ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程を含むボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸とを含む凍結乾燥医薬組成物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２】
ボルテゾミブ：酒石酸の重量比が３：７〜３：１５である請求項１記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項３】
注射剤用である請求項１または２記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項４】
請求項３記載の凍結乾燥医薬組成物を生理食塩水で再構成した注射剤。
【請求項５】
（Ａ）ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とをｐＨ調整剤と共に混合した水溶液を調製する工程、
（Ｂ）水溶液のｐＨを５〜８に調整する工程、および
（Ｃ）（Ｂ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程
を含む請求項１〜３記載のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
ボルテゾミブ：酒石酸の重量比が３：７〜３：１５である請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボルテゾミブまたはその塩を含有する凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法に関し、とりわけ、注射剤用の凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボルテゾミブは、式：
【化１】
2017057202.tif 000002
で表される化学名：｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド］ブチル｝ボロン酸のホウ素化合物である。ボルテゾミブは、プロテアソーム阻害剤の１つであり、腫瘍細胞のプロテアソームを阻害することにより、その増殖を抑制してアポトーシスを誘導する作用を有し、がん治療に使用されている薬剤である。
【０００３】
ボルテゾミブについては、多発性骨髄腫およびマントル細胞性リンパ腫の治療薬として、商品名：ベルケイド（登録商標）注射用３ｍｇが上市されている。ボルテゾミブは、生理食塩水への溶解性が低いことが知られており、ベルケイド（登録商標）では、０．９％塩化ナトリウムを用いて１ｍｇ／ｍＬのボルテゾミブ最終濃度となるように再構成されるものであり、Ｄ−マンニトールとのエステルとなることで、溶解性を獲得している（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００４−５１７９３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ボルテゾミブの安定性や溶解性に問題のない代替的なボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物が、なお求められている。
【０００６】
したがって、本発明は、安定性や溶解性に問題のない新たなボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ボルテゾミブに酒石酸を組み合わせて凍結乾燥医薬組成物とすることにより、安定性や溶解性に問題がない凍結乾燥医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物、
［２］ボルテゾミブ：酒石酸の重量比が３：７〜３：１５、好ましくは３：１０である［１］記載の凍結乾燥医薬組成物、
［３］注射剤用である上記［１］または［２］記載の凍結乾燥医薬組成物、
［４］上記［３］記載の凍結乾燥医薬組成物を生理食塩水で再構成した注射剤、
［５］（Ａ）ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とをｐＨ調整剤と共に混合した水溶液を調製する工程、
（Ｂ）水溶液のｐＨを５．０〜８．０、好ましくは５．５〜７．５、より好ましくは６．０〜７．５に調整する工程、および
（Ｃ）（Ｂ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程
を含む上記［１］〜［３］のいずれかに記載の凍結乾燥医薬組成物の製造方法、ならびに
［６］ボルテゾミブ：酒石酸の重量比が３：７〜３：１５、好ましくは３：１０である上記［５］記載の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ボルテゾミブに酒石酸を組み合わせることにより、安定性や溶解性に問題のないボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物を提供でき、さらに再構成によるｐＨの変動が小さいボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施態様である凍結乾燥医薬組成物は、ボルテゾミブと酒石酸とを含むものであり、ボルテゾミブとしてはその薬学的に許容され得る塩であってもよく、また酒石酸としてはその薬学的に許容され得る塩であってもよい。
【００１１】
ボルテゾミブとしては、純粋なものであれば、特に制限なく使用することができ、ボルテゾミブの薬学的に許容され得る塩を使用してもよい。凍結乾燥医薬組成物中のボルテゾミブの量は、注射剤用の凍結乾燥医薬組成物の場合、０．３〜１５ｍｇ／バイアルが好ましく、１．５〜６ｍｇ／バイアルがより好ましく、３ｍｇ／バイアルが最も好ましい。
【００１２】
ボルテゾミブの薬学的に許容され得る塩としては、本発明の効果を損なうもの、すなわち再構成時のｐＨ変動を大きくするものでない限り、本技術分野において一般的に使用される無機または有機酸との塩、あるいは塩基との塩などを使用することができる。
【００１３】
好ましい無機または有機酸との塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコペプタン酸塩、グルセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
好ましい塩基との塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩などの他の多価金属塩、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリン）との塩、ならびにアミノ酸（例えばアルギニン、リシン）との塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
酒石酸としては、賦形剤として日本薬局方に記載の酒石酸またはそれに準じたものであれば、特に制限されることなく使用することができる。凍結乾燥医薬組成物中の酒石酸の含有量は、ボルテゾミブ：酒石酸の重量比で３：７以上が好ましい。酒石酸の含有量が、ボルテゾミブ：酒石酸の重量比で３：７未満であると、再構成時の溶解性が低下するといった傾向がある。また、凍結乾燥医薬組成物中の酒石酸の含有量は、ボルテゾミブ：酒石酸の重量比で３：１５以下が好ましい。酒石酸の含有量が、ボルテゾミブ：酒石酸の重量比で３：１５を超えると、類縁物質の量が増加して安定性が低下するといった傾向がある。なお、凍結乾燥医薬組成物中の酒石酸の含有量は、ボルテゾミブ：酒石酸の重量比で３：１０が最も好ましい。
【００１６】
酒石酸の薬学的に許容され得る塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸ナトリウム二水和物などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明の凍結乾燥医薬組成物には、その他、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤などを含有させることができる。
【００１８】
ｐＨ調整剤としては、特に限定されるものではないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、注射剤の添加剤としての使用前例があるという理由から、水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００１９】
緩衝剤としては、特に限定されるものではないが、例えばリン酸塩、炭酸塩などが挙げられる。等張化剤としては、特に限定されるものではないが、例えば塩化ナトリウム、グリセロールなどが挙げられる。
【００２０】
ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とをｐＨ調整剤と共に混合した水溶液のｐＨは、５．０以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６．０以上がさらに好ましい。ｐＨが５．０未満であると、再構成時の溶解性が低下する傾向、および安定性が低下し、類縁物質の量が増えるといった傾向がある。本発明の凍結乾燥医薬組成物のｐＨは、８．０以下が好ましく、７．５以下がより好ましい。ｐＨが８．０を超えると、再構成時の溶解性が低下するといった傾向がある。また、本発明の凍結乾燥医薬組成物を生理食塩水で再構成した再構成液のｐＨは、４．０〜８．０が好ましく、４．８〜７．８がより好ましく、注射剤としての使用を考慮すれば、生体内ｐＨに近いおおよそｐＨ６．５〜７．５の範囲とすることが最も好ましい。
【００２１】
本発明のボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物は、注射剤用の凍結乾燥医薬組成物とすることが好ましく、投与経路は、静脈内または皮下のいずれであってもよい。
【００２２】
本発明のボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物は、生理食塩水を用いて再構成して使用するものである。再構成した場合、溶解性が低いと固体が溶け残り、注射剤とする場合には、医療従事者にとって再構成の作業が非常に煩雑なものになり、患者にとっては溶け残った固体を投与される恐れが高まるという問題があるため、凍結乾燥医薬組成物の溶解性は、良好なものであることが好ましい。凍結乾燥医薬組成物の生理食塩水への溶解性は、目視にて溶け残りが無いことを確認することにより評価することができる。本発明においては、好ましい実施形態において、凍結乾燥医薬組成物を生理食塩水にボルテゾミブの濃度で１ｍｇ／ｍＬで溶解する場合、２分以内に沈殿のない透明な溶液を得ることができる。
【００２３】
また、本発明のボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物は、生理食塩水での再構成によるｐＨの変動が小さく、所望のｐＨを有する注射剤を設計しやすいため好ましいものである。ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とをｐＨ調整剤と共に混合した水溶液のｐＨと、その水溶液を凍結乾燥した後、生理食塩水で再構成した際の水溶液のｐＨとの変動は、少なくともマンニトールを用いた従来のボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物のｐＨ変動よりも小さいことが好ましく、例えば、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、または０．８以下であることがより好ましい。
【００２４】
さらに、本発明のボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とを含む凍結乾燥医薬組成物は安定であり、好ましい態様においては、６０℃、７５％ＲＨの苛酷試験において、１０日後であっても総類縁物質量は１．５（％）以下である。
【００２５】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩を酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩と共に注射用水に溶解し、ｐＨを調整し、得られた水溶液を凍結乾燥することにより得ることができる。
【００２６】
注射用水としては、注射用水として日本薬局方に記載されているものまたはそれに準じたものであれば、特に制限されることなく使用することができる。
【００２７】
凍結乾燥は、本技術分野において一般的な方法、たとえば真空下での凍結乾燥により行うことができる。
【００２８】
本発明の一実施態様では、本発明の凍結乾燥医薬組成物の製造方法は、（Ａ）ボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩と酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩とをｐＨ調整剤と共に混合した水溶液を調製する工程、（Ｂ）水溶液のｐＨを５〜８に調整する工程、および（Ｃ）（Ｂ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程を含む。
【００２９】
工程（Ａ）は、例えば、まず、最終液量の約８０〜９０％の注射用水に、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤を加え、その後最終濃度が１ｍｇ／ｍＬになるボルテゾミブまたはその薬学的に許容され得る塩を加えて攪拌、溶解する。つぎに、溶液に酒石酸またはその薬学的に許容され得る塩を３：７〜３：１５（ボルテゾミブ：酒石酸の重量比）で加え、攪拌して溶解する。
【００３０】
工程（Ｂ）は、例えば、工程（Ａ）で得られた水溶液に沈殿が生じていないことを確認した後、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤で所望のｐＨとし、メスフラスコ等で液量を調整して溶液を得る。なお、得られた溶液のｐＨを測定・確認することが好ましい。
【００３１】
さらに、工程（Ｃ）の凍結乾燥の前に、工程（Ｂ）で得られた水溶液を、例えば０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを用いてろ過し、所定の容量のバイアルに所定量ずつ分注する工程を行うことが好ましい。
【００３２】
工程（Ｃ）については、常法により、例えば真空下で、凍結乾燥を実施することができる。
【００３３】
その他、本実施態様である凍結乾燥医薬組成物の製造方法には、上記本発明の凍結乾燥医薬組成物について説明した内容を同様に適用することができる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例および比較例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、ボルテゾミブ以外、各試薬はいずれも第十六改正日本薬局方に準拠したものを使用した（以下同様）。
【００３５】
実施例１〜５
表１に示す処方に従い、２０ｍＬの注射用水に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、そこに秤量したボルテゾミブを添加して９０分間撹拌して溶解し、次いで秤量した酒石酸を加えて５分間撹拌して溶解した。水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、得られた溶液を２５ｍＬメスフラスコに移し、注射用水で液量を２５ｍＬに調整した後、十分振り混ぜた。液量調整後のｐＨを表１に示す。その後、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルター（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ製）により溶液をろ過し、３．０ｍＬずつバイアルに充填し、凍結乾燥させた。
【００３６】
【表１】
2017057202.tif 000003
【００３７】
試験例１
実施例１〜５で得られた凍結乾燥医薬組成物を、製造後すぐに、６０℃、湿度７５％ＲＨの恒温器に入れて保存した。保存開始時（ｎ＝３）および保存１０日後（ｎ＝３）の凍結乾燥医薬組成物を、生理食塩水３ｍＬで再構成し、凍結乾燥医薬組成物の溶解性、再構成液のｐＨおよび凍結乾燥医薬組成物の安定性（類縁物質量）を、それぞれ測定した。結果を表３に示す。
【００３８】
溶解性の測定は、各実施例の凍結乾燥医薬組成物にスターラーバーを入れ、生理食塩水３ｍＬを加えて、撹拌し、５秒ごとに目視にて溶け残りの有無を確認した。
【００３９】
ｐＨは、ｐＨメーター（（株）堀場製作所製）を用いて測定した。
【００４０】
ボルテゾミブの類縁物質の濃度は、液体クロマトグラフ法により以下の条件下で測定した。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：
移動相Ａ  アセトニトリル２８５ｍＬを量り、ギ酸１ｍＬを加えた後、水を加えて１０００ｍＬとする。
移動相Ｂ  メタノール８００ｍＬを量り、ギ酸１ｍＬを加えた後、水を加えて１０００ｍＬとする。
移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
【００４１】
【表２】
2017057202.tif 000004
流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：試料注入後６０分間
注入量：１０μＬ
希釈液：アセトニトリル／水（７：３）の混合溶液にギ酸を加えて、ｐＨ３．５に調整する。
【００４２】
各実施例の凍結乾燥医薬組成物の再構成溶液２ｍＬを量り、希釈液を２ｍＬ加えて試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液１０μＬにつき、上記試験条件にて、液体クロマトグラフ法により試験を行った。それぞれのピーク面積を自動積分法により測定し、以下の式によりそれぞれの試験条件について類縁物質量（％）を求めた。
類縁物質総量（％）＝（試料溶液のボルテゾミブ以外のピーク面積の和（総類縁物質）／標準溶液のボルテゾミブのピーク面積）
【００４３】
【表３】
2017057202.tif 000005
【００４４】
実施例６〜８
表４に示す処方に従い、実施例１と同様にして凍結乾燥医薬組成物を得た。
【００４５】
【表４】
2017057202.tif 000006
【００４６】
試験例２
実施例６〜８で得られた凍結乾燥医薬組成物を、製造後すぐに、６０℃、湿度７５％ＲＨの恒温器に入れて保存した。保存開始時（ｎ＝３）および保存１０日後（ｎ＝３）の凍結乾燥医薬組成物を、生理食塩水３ｍＬで再構成し、試験例１と同様にして、凍結乾燥医薬組成物の溶解性、再構成液のｐＨおよび凍結乾燥医薬組成物の安定性（類縁物質量）を、それぞれ測定した。結果を表５に示す。
【００４７】
【表５】
2017057202.tif 000007
【００４８】
調整ｐＨと再構成液のｐＨとでｐＨの変動は、最も高いものでも０．７７であり、Ｄ−マンニトールを用いた場合（１．３７変動）と比較して半分程度であった。
【００４９】
類縁物質量は、いずれの実施例においても保存期間１０日において１．５％以下と非常に良好な結果が得られた。