(57)【要約】      （修正有）【課題】生体試料のための像形成光学測定装置および光学像形成方法を提供する。【解決手段】光学測定装置が、試料平面を規定する試料保持器であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器と、試料平面を照射するように構成された照明装置２ｂと、検出器４と、検出器４上に測定位置の並びを含む試料平面を像形成するように構成された光学像形成系３とを備え、光学像形成系３が、２：１から１：２の間の倍率で検出器４上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子３１、３２を含み、検出器４が、測定位置の並びのすべての測定位置の像を同時に撮影するように構成される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料平面を規定する試料保持器（１）であって、前記試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器（１）と、
前記試料平面を照射するように構成された照明装置（２ａ；２ｂ）と、
検出器（４）と、
前記検出器（４）上に前記測定位置の並びを含む前記試料平面を像形成するように構成された光学像形成系（３）と、
を備え、
前記光学像形成系（３）が、２：１から１：２の間の倍率で前記検出器（４）上に前記試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子（３１；３２）を含み、
前記検出器（４）が、前記測定位置の並びのすべての測定位置の像を同時に撮影するように構成される、
光学測定装置（１０）。
【請求項２】
前記２つ以上の曲面反射素子（３１；３２）が、２つ以上の曲面鏡素子を含む、
請求項１に記載の光学測定装置。
【請求項３】
前記２つ以上の反射素子（３１；３２）が、オフナー型構成で配置される、
請求項１または２に記載の光学測定装置。
【請求項４】
前記光学像形成系（３）の倍率が、１．２：１から１：１．２の間であり、好ましくは、前記倍率が、実質的に１である、
請求項１から３のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項５】
前記照明装置（２ｂ）が、落射照明装置として構成される、
請求項１から４のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項６】
前記照明装置（２ａ；２ｂ）が、クリティカル照明状態において前記試料平面を照射するように構成される、
請求項１から５のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項７】
前記照明装置（２ａ；２ｂ）が、前記試料平面における照射の均一性を高めるように適応されたホモジェナイザーを含む、
請求項１から６のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項８】
前記照明装置（２ｂ）が、シャインプルーフ型照明装置として構成される、
請求項１から７のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項９】
前記照明装置（２ａ）が、透過照明装置として構成される、
請求項１から４、６および７のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項１０】
前記照明装置（２ａ）の出力開口数が前記像形成系（３）の開口数より大きくなるように、前記照明装置が構成される、
請求項１から９のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項１１】
前記試料担体が、微小ウェルプレートである、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項１２】
前記検出器（４）が、測定位置の面積より小さな画素寸法をもつ複数の画素を含む、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項１３】
前記像形成系（３）が、ダイクロイックミラー（５２）により導入される収差を少なくとも部分的に修正するように適応された修正素子（５１）を含む、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項１４】
前記光学測定装置（１０）が、ＰＣＲシステム（１００）の一部である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の光学測定装置。
【請求項１５】
試料を収容する測定位置の並びを含む試料担体を像形成する方法であって、
前記測定位置の並びを照射するステップと、
前記測定位置の並びのすべての測定位置から放射された光を同時に集めるステップと、
２：１から１：２の間の倍率で検出器上に前記試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を使用することにより前記集められた光を前記検出器上に像形成するステップと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、像形成光学測定装置および光学像形成方法に関する。特に、本開示は、生体試料のための像形成光学測定装置および光学像形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の実験室環境では、光学測定値は、重要な役割を果たす。例えば、蛍光測定値は、生体試料を定性的にまたは定量的に分析するために使用され得る。この処理の過程で、生体試料に含有される特定の対象から放射された蛍光が集められ、試料は、検出された蛍光に基づいて特性を明らかにされ得る。これらの処理において使用される試料の体積は、かなり小さなものであり得る。例えば、複製連鎖反応（ＰＣＲ：ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により増幅されたヌクレオチドを含有する試料の特性を明らかにする分析装置において、わずか数マイクロリットル以下の試料の体積は、珍しくない。その結果、特定の試料に含有される多くの蛍光分子または蛍光物は、かなりわずかであり得る。したがって、これは、放射光におけるかなり低い蛍光強度と、これに対応して、ＰＣＲ分析装置における光学測定装置の低い信号強度とをもたらし得る。
【０００３】
この場合、一つの方策は、光学サンプリング処理の積分時間を増やして、低い信号強度に対応することであり得る。しかし、分析装置の時間は、貴重なものであるので、多くの場合、測定システムの積分時間を単に延ばすことは、実行可能でなく、望ましい選択肢でもない場合があり得る。さらに、サンプリング時間を単に増やすことは、さらに、例えば、ノイズまたは試料劣化に起因して他の問題を引き起こし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願第２７１３１５４（Ａ１）号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の概括的な態様において、光学測定装置が、試料平面を規定する試料保持器であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器と、試料平面を照射するように構成された照明装置と、検出器と、検出器上に測定位置の並びを含む試料平面を像形成するように構成された光学像形成系とを備え、光学像形成系が、２：１から１：２の間の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を含み、検出器が、測定位置の並びのすべての測定位置の像を同時に撮影するように構成される。
【０００６】
本開示の第２の概括的な態様において、生体試料用の光学測定装置が説明される。蛍光検出用の光学測定装置が、試料平面を規定する試料保持器であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器と、透過照明構成で試料平面を照射するように構成された照明装置と、検出器と、測定位置の二次元的並びを含む試料平面を検出器上に像形成するように構成された光学像形成系とを備え、光学像形成系が、試料平面を検出器上に像形成するように適応された２つ以上の反射型像形成素子を含み、照明系の出力開口数が、像形成系の入力開口数より大きい。
【０００７】
本開示の第３の概括的な態様において、試料を収容する測定位置の並びを含む試料担体を像形成する方法が、測定位置の並びを照射するステップと、測定位置の並びのすべての測定位置から放射された光を同時に集めるステップと、２：１から１：２の間の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を使用することにより、集められた光を検出器上に像形成するステップとを含む。
【０００８】
第１および第２の概括的な態様の装置と第３の概括的な態様の方法とは、以下の利点の１つまたは複数を含み得る。
第１に、本開示の装置と方法とは、いくつかの状況において、試料の様々な測定位置（例えば、微小ウェルプレートの様々なウェル）から放射された信号（例えば、蛍光）のより速い検出を可能にし得る。例えば、いくつかの従来技術の分析装置は、様々な測定位置を順次走査する。これとは対称的に、本開示の技術は、いくつかの状況において、様々な測定位置（例えば、微小ウェルプレートの複数のウェル、または、さらには、すべてのウェル）を同時に像形成することと像取得することとを円滑化し得る。
【０００９】
第２に、いくつかの例において、本開示の技術を使用することにより、光学測定装置は、いくつかの従来技術の光学測定装置より複雑さの少ない手法で構築され得る。既に言及したように、いくつかの従来技術の装置は、様々な測定位置（例えば、微小ウェルプレートのウェル）を通って走査する順次的な手法を使用する。これは、試料を移動するように適応されたアクチュエータまたは光学測定装置の照明パターンを変化させて様々な測定位置を順次対象とするように適応された像形成光学装置もしくは能動光学素子（例えば、デジタルマイクロミラー装置）を必要とし得る。いくつかの例において、これらの構成は、多数の可動部品、またはかなり高価な部品を必要とし得る。本開示の技術は、複数の（例えば、すべての）測定位置を同時に像形成することにより、この素子を少なくとも部分的に不必要とし得る。
【００１０】
第３に、本開示の像形成装置は、反射素子と比較的低倍率との利用の結果として、比較的低レベルの光学収差を受け得る。同時に、比較的費用効率の高い手法で、比較的低レベルの収差が達成され得る。これに対し、本開示の像形成装置は、反射素子を使用することにより比較的低い色収差をもち得る。したがって、本開示の像形成装置は、いくつかの例において、いくつかのレンズを使用した像形成系において使用され得る色収差を補償する補償素子を必要としない場合があり得る（または、より低性能の補償器を使用することにより同レベルの補償を達成し得る）。
【００１１】
その一方で、本開示の比較的低倍率の像形成装置は、いくつかの例において、収差のレベルを低減し得る。これは、対応する小さな容器に収容された小量の試料を分析するときに、特に懸念され得る。例えば、微小ウェルプレートのウェルの直径は、５０μｍ未満であり得、微小ウェルプレートの２つのウェルの間の距離は、４０μｍ未満であり得る。この大きさの収差の像形成構造は、様々な測定位置からの光が、収差の結果として明確に識別可能でない場合があり得るので、特に懸念され得る。
【００１２】
いくつかの従来技術の光学測定装置は、比較的高い倍率（例えば、２０倍以上）をもつ像形成素子が装備される。これは、光学収差のレベルを増加させ得、および／または、収差に起因した誤差を補償することをより困難および／または高価にし得る。例えば、高倍率のレンズを使用したいくつかの系は、２つのレンズのみを使用する場合に発生する収差を補償する複数のレンズを含む顕微鏡対物レンズを使用する。これは、像形成系を、より高価で誤差が発生しやすくさせ得る。したがって、本開示の像形成装置は、いくつかの例において、光学測定装置の複雑さと信頼性とコストとを低減し得る。
【００１３】
第４に、本発明の技術は、比較的広い視界を提供すると同時に、比較的大きな開口数を提供し得る。このようにして、様々な測定位置が同時に検出され得ると共に、各測定位置から比較的多数の光子を集める（したがって、測定期間を短縮する）。同様の開口数を達成する場合、（例えば、大きな開口数をもつ対物レンズは、高倍率であり、それにより小さな視界をもつ傾向があるということに起因して）いくつかの従来技術の系（例えば、蛍光顕微鏡）において、視界は、本開示の像形成装置の場合より小さなものであり得る。
【００１４】
特に、本開示の技術は、像形成系とは別の透過照明装置を使用して試料を照射することにより大きな開口数を達成し得る。このようにして、試料は、系の像形成側と干渉せずに、比較的大きな出力側開口数で照射され得る。比較的大きな照明側開口数の結果として、比較的多数の光子が試料に達し、蛍光応答を誘起することが可能であり得る。照明光が少なくとも部分的に蛍光と同じ光学素子を通る（例えば、顕微鏡対物レンズを通る）落射照明構成を使用するいくつかの従来技術の系において、大きな照明側開口数で実施することが可能でない場合があり得る。これらの系において、照明装置の出力開口数は、像形成系の入力側開口数より（はるかに）大きなものでない場合があり得る。
【００１５】
本開示の技術に関する概要を提供してきた後は、以下の段落で、本開示において特定の方法で使用されるいくつかの用語が説明される。
本開示で使用される「光」という用語は、可視波長範囲における放射を含むが、これに限定されない。いくつかの例において、光は、１５０ｎｍを上回る、および１０，０００ｎｍ未満の波長（例えば、３５０ｎｍから１５００ｎｍの間の波長）をもつ放射を含み得る。
【００１６】
本開示で使用される「ルミネッセンス光」という用語は、蛍光（例えば、一重項一重項遷移の結果として生成される光）と燐光（例えば、三重項一重項遷移の結果として生成される光）とを含む。
【００１７】
「測定位置の並び」という用語は、２つ以上の測定位置のあらゆる空間配置を含む。一例において、測定位置の並びは、Ｎ×Ｍの測定位置の長方形の並びを含み得る（ＮとＭとは、ゼロより大きな整数であり、ＭとＮとの少なくとも１つが１より大きな整数である）。しかし、他の例において測定位置の並びは、長方形ではない測定位置の並び（例えば、測定位置の円形の並び）を含む。測定位置の並びは、規則的または不規則的に測定位置を配置し得る。一例において、測定位置の並びは、生体試料を収容するように構成されたＮ×Ｍ（ＮとＭとは、ゼロより大きな整数であり、ＭとＮとの少なくとも１つが、１より大きな整数である）の容器の並びを含む。例えば、測定位置の並びは、生体試料を収容するように構成されたＮ×Ｍ（ＮとＭとは、ゼロより大きな整数であり、ＭとＮとの少なくとも１つが、１より大きな整数である）の微小ウェルプレートのウェルの並びを含み得る。
【００１８】
「生体試料用の光学測定装置」という用語は、生体試料に対する光学測定を実行するように構成された手動、半自動、または自動のあらゆる測定装置を含み得る。例えば、本開示の「生体試料用の光学測定装置」は、分析装置または生体試料を分析するための分析作業セルの一部であり得る。
【００１９】
本明細書で使用される「分析装置」／「分析作業セル」／「分析装置」という用語は、例えば、生体試料と測定値を取得するための試薬との反応後における、生体試料の分析特性を測定し得るあらゆる装置または装置部品を包含する。
【００２０】
分析装置は、試料またはその成分のパラメータ値に対して使用可能である。本開示の光学測定装置の他に、分析装置は、１つまたは複数の化学的、生物学的、物理的、または他の技術的な手順により試料のパラメータ値を決定する測定装置を含み得る。
【００２１】
分析装置は、試料の、または少なくとも１つの分析対象のパラメータを測定して、取得された測定値を返すために使用可能であり得る。分析装置により返される考え得る分析結果の一覧は、試料内の分析対象の濃度と、試料内における分析対象の存在（検出レベルを上回る濃度に対応）を示す定性的（はい、または、いいえ）な結果と、光学パラメータと、ＤＮＡまたはＲＮＡ塩基配列と、タンパク質または代謝産物の質量分析から得られるデータと、様々な種類の物理的または化学的パラメータとを含むが、これに限定されない。
【００２２】
分析作業セルは、試料および／または試薬のピペット操作、投与、および混合を行うための装置を備え得る。分析装置は、分析を実行するため試薬を保持する試薬保持装置を備え得る。試薬は、例えば、収容区画または搬送装置内の適切な容器または位置に配置された、個々の試薬または一群の試薬を収容する容器またはカセットの形態で配置され得る。これは、消耗品の供給装置を備え得る。分析装置は、作業工程が特定の種類の分析に最適化された処理および検出システムを備え得る。この分析装置の例は、化学的または生物学的反応の結果を検出するため、または、化学的または生物学的反応の進行を監視するために使用される、臨床化学分析装置、凝固化学分析装置、免疫化学分析装置、尿分析装置、血液分析装置、核酸分析装置である。
【００２３】
「生体試料」という用語は、分析対象を含有する可能性があり得る材料（単数または複数）を指す。生体試料は、例えば、血液、唾液、眼レンズ液、脳脊髄液、汗、尿、便、精液、母乳、腹腔液、粘液、髄液、腹水、羊水を含む生理液、組織、培養細胞などの、あらゆる生物学的出所から抽出され得る。生体試料は、使用前に、血液から血漿を用意するなど、前処理され得る。処理方法は、分析対象を含む試料成分の遠心分離、ろ過、蒸留、希釈、濃縮および／または分離、妨害成分の不活性化、ならびに試薬の添加を伴い得る。生体試料は、出所から得られたまま直接使用され得るか、または、試料の特性を変更する前処置の後に使用され得る。いくつかの実施形態において、当初は固体または半固体の生体材料は、適切な液体媒質で溶解または懸濁させることにより液体にされ得る。いくつかの例において、試料は、特定の抗原または核酸を含有すると推測され得る。
【００２４】
いくつかの例において、生体試料は、複製連鎖反応により核酸を含有する入力生体試料から増幅された核酸を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本開示に従った例示的な光学測定装置の概略図を示す。
【図２】本開示に従った、落射照明装置とオフナー型像形成系とを使用した例示的な光学測定装置を示す。
【図３】本開示に従った落射照明装置とオフナー型像形成系とを使用した他の例示的な光学測定装置を示す。
【図４】本開示に従った透過照明装置とオフナー型像形成系とを使用した例示的な光学測定装置を示す。
【図５】本開示に従った例示的な分析装置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
続いて、本開示の光学測定装置と光学像形成方法とが、さらに詳細に説明される。
まず、図１を参照して、本開示に従った例示的な光学測定装置が説明される。続いて、図２から図４を参照して、本開示に従った光学測定装置の変形例がさらに詳細に説明される。最後に、図５を参照して、生体試料用の分析装置における本開示の光学測定装置の統合が説明される。
【００２７】
図１は、本開示に従った例示的な光学測定装置の概略図を示す。
光学測定装置は、試料平面を規定する試料保持器１であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器と、試料平面を照射するように構成された照明装置２ａ、２ｂと、検出器４と、検出器４上に測定位置の並びを含む試料平面を像形成するように構成された光学像形成系３と、を含み、光学像形成系３が、２：１から１：２の間の倍率で検出器４上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子（図１に示さない）を含み、検出器が、同時に測定位置の並びのすべての測定位置の像を撮影するように構成される。
【００２８】
図１からわかるように、照明装置は、落射照明装置２ｂであり得る（すなわち、照明光５ｂが、試料の同じ側に当たり、試料のこの同じ側から像形成系３により収集光６が集められる）。他の例において、照明装置は、透過照明装置２ａであり得る（すなわち、照明光５ａは、反対側で試料に当たり、この試料から像形成系３により収集光６が集められる）。異なる他の例において、光学測定装置は、複数の様々な照明装置（例えば、１つまたは複数の透過照明装置と１つまたは複数の落射照明装置と）を含み得る。
【００２９】
照明光５ａ、５ｂが試料と相互作用し、試料が収集光６を放射し、収集光６が検出器４上に像形成される（すなわち、照明光が、試料により放射されたフォトルミネッセンス光である）。一例において、放射された収集光６は、試料の蛍光物質により放射された蛍光（例えば、身体上の物質の組成物により生成された自己蛍光、または、生体試料に含まれる対象に結合された蛍光マーカまたはプローブにより生成された蛍光）である。
【００３０】
以降の説明において、本開示の技術は、光学測定装置により蛍光が検出される例との関連において説明される。しかし、本開示の光学測定装置は、蛍光の検出に限定されない。他の例において、ルミネッセンス光（例えば、燐光）が全般的に、検出され得る。
【００３１】
異なる他の例において、本開示の光学測定装置は、散乱光を検出するように構成され得る。異なる他の例において、本開示の光学測定装置は、試料保持器１に配置された試料を直接像形成するように構成され得る。本明細書で説明される蛍光測定のための光学測定装置は、（適切な変更を伴って）これらの用途にも使用され得る。
【００３２】
本開示の試料担体は、生体試料を収容するように構成された任意の適切な容器であり得る。一例において、試料担体は、複数のウェルを含む微小ウェルプレートである。各ウェルは、生体試料（例えば、０．１μＬから１００μＬの間の生体試料）を含み得る。微小ウェルプレートのウェルの直径は、１ｍｍ未満（例えば、５００μｍ未満、または２００μｍ未満）であり得る。一例において、微小ウェルプレートのウェルの直径は、２５μｍから１５０μｍの間の範囲であり得る。加えて、または代替的に、微小ウェルプレートの２つのウェルの間隔は、０．７ｍｍ未満（例えば、３００μｍ未満または１００μｍ未満）であり得る。一例において、微小ウェルプレートの２つのウェルの間隔は、２０μｍから５０μｍの間の範囲であり得る。
【００３３】
図１を参照して簡単に概要を説明した後は、続いて、図２から図４の例を参照して、本開示に従った光学測定装置の様々な態様が、さらに詳細に説明される。
図２は、落射照明装置２ｂとオフナー型像形成系３とを使用した例示的な光学測定装置を示す。この構成は、照明光５により、試料保持器１に配置された試料担体（例えば、微小ウェルプレート）を照射するように構成される。試料により放射された蛍光は、オフナー型像形成系３により検出器４上に像形成される。まず、オフナー型像形成系３が説明される。図２からわかるように、像形成系は、第１の曲面鏡３１と第２の曲面鏡３２とを含む。鏡３１、３２（および、概して本開示に従った曲面反射素子）は、球面素子であり得る。他の例において、鏡３１、３２（および、概して本開示に従った曲面反射素子）は、非球面素子であり得る。
【００３４】
図２の例において、鏡３１、３２は、オフナー型配置で配置される。像形成系は、検出器上に、試料保持器の試料平面における複数の測定位置を像形成するように構成される。例えば、測定位置の並び（例えば、微小ウェルプレートのウェルの並び、または、生体試料を収容する他の容器の並び）が、同時に検出器上に像形成され得る。
【００３５】
オフナー型配置の像形成系３において、第１の曲面鏡３１と第２の曲面鏡３２との曲面の中心は、同じ位置に配置される。像形成系は、実質的に１の倍率（すなわち、１＋／−０．０５の倍率）をもつ。言い換えると、検出器４の像面上での試料の像は、（像形成系の物体面に配置された）実際の試料と実質的に同じ寸法をもつ。他の例において、像形成系３は、検出器における像面上での試料の像が、２倍以下（例えば、１．２倍以下）で、実際の試料より大きいように適応され得る。異なる他の例において像形成系３は、実際の試料が、２倍以下（例えば、１．２倍以下）で、検出器の像面上での試料の像より大きいように適応される。言い換えると、他の例において、像形成系は、１：２から２：１の間（例えば、１．２：１から１：１．２の間）の倍率をもち得る。
【００３６】
図２からわかるように、像形成系の光路は、（光路の右「足」の光路屈曲鏡３３による屈曲を除いて）実質的に対称である。これは、試料の中心から第１の鏡３１までの光線の光路は、第１の鏡３１を離れて検出器４に向けて伝播した後における、同じ光線の光路と同じ長さであることを意味する。同じことが、第１の鏡３１と第２の鏡３２との間の光線にあてはまる。
【００３７】
図２において、収集光は、オフナー型配置の第１の鏡３１と第２の鏡３２とを通過した後、平面鏡３３により屈曲される。全体的に、本開示の像形成系における収集光の光路は、（例えば、平面鏡により）１回または複数回、屈曲され得る。同じことが、照明系を横断する照明光の光路にあてはまる。
【００３８】
図２において、および、本開示の他の図において、像形成装置は、２つの曲面鏡を含むオフナー型配置を含む。しかし、本開示の光学測定装置は、さらに、１：２から２：１の間の倍率を提供する曲面反射素子を含む様々な種類の像形成装置を装備し得る。一例において、像形成系は、オフナー型配置とは異なる配置で構成された曲面反射素子を含み得る。加えて、または代替的に、像形成系は、検出器上に試料平面を像形成する２つを上回る曲面反射素子（例えば、曲面鏡）を含み得る。例えば、像形成系は、３つ以上、または４つ以上の曲面反射素子を含み得る。異なる他の例において、光学像形成装置は、透過する働きをもつ屈折素子（例えば、１つまたは複数のレンズ）をさらに含み得る。
【００３９】
像形成装置３（および、特定のオフナー型配置）は、比較的小さな光学収差を示し得る。大きな収差は、隣接したウェルから出射する蛍光を分離する系の性能を損ない得るので、小さな構造体、例えば、直径１５０μｍ以下、および間隔５０μｍ以下のウェルを含み得る微小ウェルプレートを像形成するときに、これが特に有益であり得る。
【００４０】
ここまでの部分で検出器４上に試料平面を像形成する像形成系３について説明した後は、続いて、照明装置２ｂがさらに詳細に説明される。
照明装置は、照明光５ａを生成する光源２１を含む。一例において、光源２１は、１つまたは複数の発光ダイオード（例えば、複数の発光ダイオード）を含む。例えば、光源２１は、発光ダイオードの並びとして配置された複数の発光ダイオードを含み得る。
【００４１】
他の例において、光源は、１つまたは複数のガス放電灯または他の放電灯を含み得る。異なる他の例において、光源は、１つまたは複数のレーザ光源（例えば、レーザダイオード）を含み得る。全体的に、本開示の光学像形成装置は、任意の適切な光源と共に、使用され得る（光源の特性に応じて、照明装置の光路上の光学素子は、光源の性質に応じて変更され得る）。光源２１は、１５０ｎｍから５００ｎｍの間（例えば、３００ｎｍから４３０ｎｍの間）の波長帯の光を放射するように構成され得る。
【００４２】
光源２１から放出された後、照明光５ａは、ホモジェナイザー２２を横断する。ホモジェナイザーは、試料平面における照射の均一性を高めるように適応される（すなわち、ホモジェナイザー２２を使用した場合の試料平面における照射の均一性は、ホモジェナイザー２２を使用しない同等の照明装置と比較して、より高い）。これは、いくつかの例（例えば、光源２１が複数の発光ダイオードダイを含む場合）において、光源がかなり不均一なパターンで光を放射し得るので、有益であり得る。これは、本開示のいくつかの例で使用され得る試料平面上に光源が像形成されるクリティカル照明配置に、特に関係する（詳細な説明については、後述する）。
【００４３】
照明光は、全反射によりホモジェナイザー２２内を案内され得る。代替的に、または、それに加えて、照明光は、ホモジェナイザー２２の反射膜またはカバー（例えば、金属被膜、または、１つまたは複数の誘電体層を含む被膜）における反射により、ホモジェナイザー２２内を案内され得る。
【００４４】
図２の例では、ホモジェナイザーは、照明光５ｂの混合と、その結果としての均一化とをもたらす所定の距離にわたって照明光５ｂの光線が伝播するロッドの形態の光導波路を含む。その結果、ロッドの出力面における照明光は、入力面より均一であり得る。
【００４５】
光導波ロッドは、テーパ付光導波ロッドと線形光導波ロッド（図２に示される）との１つを含み得る。照明光は、光導波ロッドの、より幅の広い直径から、より小さな直径に向かう方向に光導波ロッド内を伝播し得る。
【００４６】
代替的に、照明光は、光導波ロッドのより小さな直径からより幅の広い直径へ伝播し得る。
他の例において、本開示の光学測定装置の照明装置は、（混合）ロッドではない他のホモジェナイザーを含み得る。例えば、照明装置は、照明光５ｂを均一化するように適応された散乱素子（例えば、散乱プレート）を含み得る。
【００４７】
他の例において、欧州特許出願第２７１３１５４（Ａ１）号において説明される光を導波および整形するように適応された光導波ロッドの１つが、本開示に従った照明装置で使用され得る。
【００４８】
ロッド２２の出力（または、本開示の他のいずれかのホモジェナイザーの出力）は、照明装置２ｂの二次光源とみなされ得る（一次光源は光源２１である）。二次光源の出力は、適切な光学素子により試料平面上に像形成され得る。言い換えると、照明装置は、ホモジェナイザーの出力（すなわち、二次光源）が光学測定装置の試料平面上に像形成されるクリティカル照明配置を使用する。このようにして、いくつかの例において、試料平面における高い明るさが達成され得る。
【００４９】
図２の例では、光学素子は、試料平面上にホモジェナイザーの出力（すなわち、二次光源）を像形成するように構成されたリレーレンズ２５、２６を形成する。しかし、他の例において何らかの他の適切な光学素子（例えば、反射型の光学素子）が、使用され得る。加えて、２組のレンズを含む図２の例示的な構成（レンズのうちの２つは色消しレンズである）は、例示にすぎない。他の例において、異なる数および／または構成のレンズが、試料平面上にホモジェナイザー２２の出力を像形成するために使用され得る。
【００５０】
図２と図３と図４との例は、すべて、クリティカル照明配置を使用した照明装置を示す。しかし、他の例において本開示の照明装置は、（例えば、光源の像が試料平面とその共役像面とにおいて焦点を結ばれないケーラー配置を使用する）他の照明配置を使用し得る。これらの例において（または、均一な照明の重要性が低い他の例においても）、照明装置は、また、ホモジェナイザーを使用せずに設計され得る。
【００５１】
既に簡単に前述されたように、照明装置２ｂは、試料平面の法線方向に対して傾けられる（すなわち、照明光５ａの主軸と試料平面の法線が、５°より大きな角度および８５°より小さな角度をなす）。この構成は、本開示で説明される他の照明装置にも使用され得る。傾いた構成の１つの利点は、照明光の正反射（これは、検出信号におけるノイズをもたらし得、および／または照明光を遮蔽するように構成された、より精巧なフィルタを必要とし得る）が、像形成系に入って検出器４上に像形成されない場合があることである。
【００５２】
加えて、照明装置２ｂは、落射照明装置として配置されており、すなわち、照明光は、試料平面に当たり、放射された光は、試料平面の同じ側に集められる。図４を参照して後述されるように、本開示の照明装置は、透過照明構成でも配置され得る。全体的に、落射照明装置に特有ではない、本明細書で説明する照明装置の特徴は、透過照明装置として配置された照明装置においても適用され得る（および、逆も同様である）。
【００５３】
図２からわかるように、照明装置２ｂと像形成系３とは、完全に分離される。言い換えると、照明装置２ｂと像形成系３とは、光学素子を共有しない。このようにして、光学素子は、照明光５ｂと収集光６との特徴のそれぞれに適応され得る。照明光５ｂと収集光６との両方への光学素子の適用（例えば、これは、広帯域反射防止膜および／または複数の異なる波長に合わせて修正された光学素子を使用することを必要とし得る）は、より複雑であり得るので、これが有益であり得る。加えて、照明装置と像形成装置とにおいて別の光学素子を含むことは、両方の系の性質（例えば、開口数）を個別に調整できるようにし得る。
【００５４】
図２の照明装置２ｂは、状況に応じて追加または省略され得る後述の複数の任意選択的な素子を含む。
これに対し、図２の照明装置２ｂは、ホモジェナイザー２２とリレーレンズ２５、２６との間に配置された別の表題の視野絞り２３を含む。このようにして、試料平面における照明光５ｂのキーストーン収差が減少し得るか、さらには、回避され得る。言い換えると、照明装置は、シャインプルーフ型照明装置として配置される。傾いた視野絞り２３がなければ、照明装置２ｂが試料平面の法線に対して傾けられるということに起因して、この種類の収差が発生し得る。他の例において、キーストーン収差を補償する傾いた視野絞り２３以外の他の補償装置も使用され得る。
【００５５】
その一方で、図２の照明装置は、開口絞り２７（これは、また、他の例で、省略され得る）を含む。開口絞り２７は、焦点位置に向けて照明光５ｂの光線が伝播する角度の広がりを決定するように構成される（例えば、照明系２ｂの出力開口数は、開口絞り２７により調節され得る）。例えば、開口絞りは、瞳（大きな角度で伝播する光線が遮蔽される必要がある場合）または環（小さな角度で伝播する光線が遮蔽される必要がある場合）を含み得る。開口絞り２７を含むことは、照明光５ｂの光線が像形成系３に入り得ることと、検出器４上に像形成されることとを回避するため、または像形成系３に入る照明光５ｂの量を低減するために有益であり得る。
【００５６】
さらに、図２の照明装置は、円形ビーム絞り２８を含む。円形ビーム絞り２８は、照明光装置２の光軸に対して小さな角度で伝播する照明光線を遮蔽するように適応および配置され得る。特に、円形ビーム絞り２８は、実質的にゼロ（＋／−２°）の角度で伝播する照明光線を遮蔽するように適応および配置され得る。この小角度光線は、像形成系と波長選択フィルタ６２とを通って伝播して検出器４にさらなるノイズをもたらす可能性が高いものであり得る。
【００５７】
加えて、照明装置２ｂは、照明光５ｂの周波数スペクトルを整形するように構成された波長選択フィルタ２５を含む。
照明装置２ｂと像形成系３とについてある程度詳細に説明した後は、次に、図２の光学測定装置の残りの構成要素が述べられる。既に言及されたように、図２の光学測定装置は、試料担体内の試料から放射された蛍光（または、他のルミネッセンス光）を検出するように構成され得る。照明装置２ｂの光源２１は、サンプリングされる分析対象の吸収帯に一致するように適応され得る。蛍光信号は、通常、スペクトル的により長い波長へシフトされるので、照明光５ｂと収集光６とは、スペクトル的に分離され得る。したがって、光学測定装置は、像形成系３を通って伝播する照明光を除去する（および、収集光６を透過する）ように適応された波長選択フィルタ６２を含み得る。例えば、波長選択フィルタ６２は、像形成系３を通って伝播する照明光を除去する（および、収集光６を透過する）ように配置された１つまたは複数の誘電体層を含み得る。
【００５８】
図２を参照して、本開示に従った光学測定装置の第１の例について説明した後は、後続のセクションで図３を参照して、本開示に従った光学測定装置の第２の例が説明される。
図３からわかるように、照明装置２ｂと像形成系３とは、図２の例の各構成要素と、いくつかの特徴を共有する。したがって、図２を参照して説明される各構成要素の特徴と変形例とは、図３の光学測定装置でも使用され得る。以下の説明では、違いに焦点をあてる。
【００５９】
一方で、図３の照明装置２ｂは、落射照明装置として配置されるが、傾けられない。言い換えると、照明光５ｂは、試料平面の法線を中心とする円錐形で試料平面上に焦点を合わされる。これは、照明光５ｂと収集光６との光線それらのそれぞれの経路の一部に沿って少なくとも部分的に重なることを意味する。
【００６０】
図３の例では、ダイクロイックミラー５２は、照明光５ｂと収集光６とを重ならせるように配置される。ダイクロイックミラー５２は、照明光のスペクトル成分を（少なくとも部分的に）反射するように構成される。同時に、ダイクロイックミラー５２は、収集光のスペクトル成分を透過するように構成される。他の例において、ダイクロイックミラーは、照明光を透過し、収集光を反射するように配置され得る（この例では、照明装置と像形成系との位置は、図３における位置と比べて反転され得る）。
【００６１】
図３の例では照明装置２ｂの出力開口数は、像形成系３の入力開口数に等しい。他の例において、この状況は、異なり得る。例えば、照明装置２ｂの出力開口数は、（図４に示す透過照明構成と同様に）像形成系の入力開口数より大きな値であり得る。このようにして、より多くの照明光子が、試料平面に位置する試料に伝達され得る。
【００６２】
加えて、または代替的に、図３の照明装置は、開口絞り（例えば、環状の開口絞り）を含み得る。開口絞りは、像形成系３により受信され得る角度で伝播する光線を除去するように設計および配置され得る。例えば、照明装置は、（例えば、環状の開口絞りを使用することにより）環状の照明パターンを提供し得る。
【００６３】
図３の光学測定装置は、任意選択的に、収集光の経路に配置された補償素子５１を含み得る。一例において、補償素子５１は、ダイクロイックミラー５２と同じ光学的厚さをもつプレートを含む。加えて、補償素子５１は、ダイクロイックミラー５２の傾斜軸に直交する軸の周りで傾けられ得る（図３は、装置の断面図を示すので、図３では補償素子の傾きは確認され得ない）。図３からわかるように、補償素子５１は、像形成系３の中心軸において鏡面対称とされたダイクロイックミラー５２の位置に対応する像形成系３の光路上の位置に含まれ得る。言い換えると、ダイクロイックミラー５２と補償素子５１とにおける収集光のビームウエストと開口角とは、（実質的に）等しい。補償素子５１は、ダイクロイックミラーにより導入される非点収差を（少なくとも部分的に）修正し得る。ダイクロイックミラー５２は、収集光６における２つの横偏光がダイクロイックミラー５２内の異なる光路を横断するとき、非点収差を導入し得る。「反転」補償素子５１は、この効果（実質的に）逆にし得る。
【００６４】
続いて、検出器４が説明される。検出器４に関する以下の説明は、図３の光学測定装置に特有なわけではない。
本開示の像形成系は、同時に、試料平面における複数の検出位置（例えば、微小ウェルプレートの複数のウェルまたは生体試料を収容するように構成された他の容器）を像形成するように構成されるので、検出器は、像形成系により生成された像を空間的に分解するように構成される。一例において、検出器４は、複数の画素で（例えば、５個を上回る画素で、１０個を上回る画素で、または、５０個を上回る画素で）各測定位置に対応するように構成される。像形成系の倍率が１（または、１付近）である装置において、これは、像形成装置の画素のセンサ寸法が、各測定位置の面積（例えば、微小ウェルプレートのウェルの表面積、または、生体試料を収容するように構成された他の容器の表面積）より小さいことを意味する。一例において、検出器４の画素の寸法は、２０μｍ未満（例えば、１０μｍ未満）である。いくつかの例において、微小ウェルプレートのウェルの表面積は、０．２５ｍｍ２未満であり得る（例えば、表面積は、４００μｍ２から０．０４ｍｍ２の間の範囲であり得る）。
【００６５】
検出器４は、任意の適切な光検出装置を含み得る。一例において、検出器４は、１つまたは複数のＣＣＤ（ｃｈａｒｇｅ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｄｅｖｉｃｅ：電荷結合素子）または複数の画素を含むＣＭＯＳセンサを含む。他の例において、検出器４は、マルチチャンネルプレートまたは他の空間的に分解された光電子増倍管を含み得る。異なる他の例において、検出器は、フォトダイオードの並び（例えば、ＰＩＮダイオードもしくはＡＰＤ［ａｖａｌａｎｃｈｅ  ｐｈｏｔｏ  ｄｉｏｄｅ：アバランシェフォトダイオード］の並び）または他の光変換素子を含み得る。
【００６６】
さらに、図３からわかるように、像形成系の光路は、別の屈曲素子により屈曲されない。その結果、像面１と検出器４とは、像形成系３の中心面と比較して対称的に同じ高さに配置される。既に上述したように、像形成系３の寸法を様々な状況と分析装置環境とに適応させるように、屈曲素子が追加され得る。
【００６７】
最後に、図３の光学測定装置は、照明側に他の波長選択フィルタ６１を含む。この波長選択フィルタ６１は、照明光５ａの励起スペクトルを整形する（例えば、狭める）ように適応され得る。一例において、波長選択フィルタ６１は、照明光のスペクトルを、特定の蛍光分子の励起に適応されたスペクトルまで狭める（および、特定の蛍光分子を効果的に励起しない波長を遮蔽する）ように適応され得る。加えて、波長選択フィルタ６１は、照明光を除去するように適応された波長選択フィルタ６２により透過される波長を遮蔽するように構成され得る。これは、いくつかの例において、光学測定装置の信号対ノイズ比をさらに改善し得る。図２と図３とを参照して、落射照明配置を使用した２つの例示的な光学測定装置が説明されてきた。図４は、照明装置２ａが透過照明装置として配置された光学測定装置を示す。続いて、この構成が説明される。
【００６８】
図４からわかるように、像形成系３は、図２の装置の像形成系と同様に配置される。図２、さらには図３の像形成系について説明されるすべての改良例と変形例とは、図４の装置でも使用され得る。
【００６９】
さらに、図４の照明装置２ａは、前述の光源２１とホモジェナイザー２２とをさらに含み得る。
図４の装置と前述の装置との第１の相違点は、照明装置２ａの透過照明配置である。言い換えると、照明光５ａは、一方側から試料に当たり、蛍光は、試料平面の他方側において集められる。
【００７０】
図４からわかるように、照明装置２ａの出力側開口数は、像形成系３の入力側開口数より大きい。一例において、照明装置２ａの出力側開口数は、０．５以下（例えば、０．４未満）であり得る。像形成系の入力側開口数は、０．１以下（例えば、０．０６から０．０８の間）であり得る。
【００７１】
全体的に、前述のとおり、これは、図２と図３との装置においても達成され得る。しかし、図４の装置の透過照明配置は、大きな出力側開口数をもつ照明の構成を簡略化している。落射照明配置は、試料平面の比較的近くに大きな瞳をもつ光学素子を追加することを必要とするので、（非常に）大きな開口数をもつ照明を許容しない場合があり得る（または、これは、少なくとも、かなり実現しにくい）。（照明光と収集光との両方がこれらの素子を横断する場合、）これらの素子は、収集光と干渉し得るか、または、像形成系の光学的品質を損ない得る。これとは対称的に、図４の照明装置２ａの透過照明配置は、収集光６と干渉せずに大きな瞳をもつ光学素子を使用することを可能にする。
【００７２】
より多量の照明光が試料に達するので、照明装置の大きな出力側口径をもつことは、有益であり得る。これは、像形成系の入力開口数が照明系の出力側口径より（かなり）小さな値であり得る場合（これは、本開示の比較的低倍率の像形成系を使用する場合に妥当し得る）でも、蛍光（または、他のルミネッセンス光信号）を検出する系において有益であり得る。結局、放射される光子の方向は、多くの蛍光試料に吸収される光子の方向とは（実質的に）無関係である。したがって、大きな角度で試料に当たる照明光の光線は、すべての空間的方向に放射される光子の信号強度を高める。
【００７３】
図４の例では、照明装置は、照明装置２ａの主となる光軸と比較して小さな角度で伝播する光線を遮蔽するように構成された環状の開口絞りを含み得る。言い換えると、環状の開口絞りは、試料平面において環状の照明パターンを生成する。加えて、環状の開口絞りは、照明光線のその光線が検出器４に入り、像形成系により検出器４上に像形成されることを防ぐように構成され得る。例えば、照明系２ａの環状出力の内側の出力開口数は、像形成系２の入力側開口数より大きな値であり得る。
【００７４】
図４からわかるように、照明装置２ａは、リレーレンズ２４、２６をさらに含み得る。図２のリレーレンズ２５、２６と比較して、図４のリレーレンズ２４、２６は、より複雑である。しかし、両方の場合においてリレーレンズは、クリティカル照明状態を達成するため、試料平面上にホモジェナイザー２２の出力（第２の光源）を像形成するように機能するにすぎない。したがって、リレーレンズを形成する屈折素子のあらゆる組み合わせ（例えば、２つの平凸レンズ）が、全体的に使用され得る。しかし、試料平面に収差の小さな第２の光源の出力の像を生成するため、（図２と図３と図４とに示すように）複数のレンズ素子を含む組み合わせが使用され得る。これは、図４のリレーレンズ２４、２６がより複雑である理由でもある。すなわち、照明装置２ａの大きな出力開口数は、図２と図３との照明装置のビームと比べてより大きな角度で伝播する／より中心から外れたビームを扱うことを伴うので、図２と図３との装置ではまだ許容可能であり得る収差が、図４の装置において問題となり得る。したがって、収差のより入念な修正が必要とされ、または所望され得る。
【００７５】
ここまでの部分で図１から図４を参照して、例示的な光学測定装置の様々な態様と特徴とについて説明されてきた後で、次は、図５を参照して、生体試料用の分析装置における本開示の光学測定装置の統合の態様が説明される。
【００７６】
図５は、生体試料用の例示的な分析装置１００を示す。一例において、生体試料用の分析装置１００は、複製連鎖反応（ＰＣＲ）を使用してＤＮＡの断片または他のヌクレオチドを増幅するように構成された１つまたは複数のサーマルサイクラーを含み得る。各サーマルサイクラーは、生体試料を含む反応混合物を保持する管、微小ウェルプレート、または他の生体試料保持器が挿入され得る容器をもつサーマルブロックを含み得る。サーマルサイクラーは、予めプログラムされた、または動的に適応されたグラフに従って、ブロックの温度を上昇および下降させるように構成され得る。
【００７７】
図５の例では１つまたは複数のサーマルサイクラー（例示として図５に示されない）が、分析装置１００の筐体１０８の左側に配置される。光学測定装置１０は、筐体１０８の右側に配置される。図５の例では、光学測定装置１０は、透過照明装置として構成される。
【００７８】
分析装置１００は、１つまたは複数のサーマルサイクラーから光学測定装置１０の試料保持器内に試料担体（例えば、微小ウェルプレート）を搬送する搬送装置（図５に示されない）を含み得る（後で詳細に説明される）。加えて、分析装置１００は、１つまたは複数のポートを含み得、このポートを通して試料担体が、分析装置内に挿入され得る（図５に示されない）。
【００７９】
照明装置２ａは、少なくとも部分的に分析装置の中央水平板１０９の下方に配置される。図５からわかるように、照明装置２ａは、火山形の出力側素子１０３を含み、この出力側素子１０３の上に分析される試料が配置され得る（他の例において、照明装置の出力側の構成は、別の手法で構築され得る）。
【００８０】
火山形の出力側素子１０３は、照明光の光路における最後の部分（例えば、図４に示される）を内包する。さらに、出力側素子１０３は、開口を確定し、この開口を通して照明光が出射して試料を照射し得る。光学測定装置１０の試料平面は、出力側素子１０３の開口の上方に配置される。
【００８１】
照明装置２ａの光学素子（例えば、リレーレンズ、ホモジェナイザー、開口絞り、および光源を含む）は、中央水平板１０９の下方に配置される。図５の例では、照明装置２ａの構成要素は、共通の筐体内に配置される。
【００８２】
照明装置２ａの構成要素は、モジュール形態で配置され得る。例えば、ホモジェナイザー、光源、および／またはリレーレンズは、別々のモジュール（別々に取り外しと挿入とを行うように構成され得る）として構成され得る。一例において、照明装置２ａは、ポートを含み得、このポートに対して、光源が、（例えば、Ｃマウントまたは他の適切なマウントにより）取り外し可能に装着され得る。
【００８３】
分析装置１００は、アクチュエータ１０５に接続された試料保持器１０４をさらに含む。試料保持器１０４は、１つまたは複数の試料担体（例えば、微小ウェルプレート）を受容し、光学測定装置１０の試料平面に１つまたは複数の試料担体を位置決めするように構成される。
【００８４】
アクチュエータ１０５は、１つまたは２つの直交する空間的方向に試料保持器１０４を移動するように構成される。このようにして、試料保持器により支持された１つまたは複数の試料担体の異なる部分が、光学測定装置１０の視界に移動され得る。このようにして、光学測定装置１０の視界より大きな表面積をもつ試料担体（または、試料保持器に配置された１つを上回る試料担体）が、順次、走査され得る。
【００８５】
さらに、図５の光学測定装置１０は、筐体１０２内に配置された、２：１から１：２の間の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を含む光学像形成系３（例えば、図１から図４を参照して説明される像形成系の１つ）を含む。光学測定装置１０は、検出器４をさらに含む。
【００８６】
図５の例では、光学像形成系３と検出器４とは、分析装置１００の中央水平板１０９の上方に配置される。例えば、像形成系の筐体１０２は、中央水平板１０９に搭載された１つまたは複数の支持構造体１０１により支持され得る。
【００８７】
分析装置が、光学測定装置１０の動作を制御するように構成され得る制御装置１０６をさらに含む。例えば、制御装置１０６は、生体試料に対する測定を自動的に実行するように構成され得る。加えて、制御装置は、分析装置の別の構成要素の動作を制御するように構成され得る。例えば、制御装置１０６は、アクチュエータ１０５および／または搬送装置（図５に示されない）の動作を制御するように構成され得る。加えて、制御装置１０６は、分析装置１００の１つまたは複数のサーマルサイクラーの動作をするように構成され得る。
【００８８】
図５の例では、図１０５の分析装置１００は、光学測定装置１０（および、任意選択的に分析装置１００の他の要素）の動作に関する情報を表示するように適応された任意選択的な表示装置１０７をさらに含む。一例において、表示は、タッチディスプレイであり得、このタッチディスプレイを通して、ユーザーが、光学測定装置１０（および／または分析装置１００の他の構成要素）に対する制御情報を入力し得る。
【００８９】
図５を参照して、光学測定装置１０の特定の配置が説明されてきた。しかし、他の例において光学測定装置１０は、他の様々な手法で分析装置１００に一体化され得る。全体的に、ここまでに図１から図４を参照して説明されたいずれかの光学測定装置１０が、分析装置１００に一体化され得る。
【００９０】
例えば、光学測定装置１０は、（例えば、図２または図３を参照して説明される）落射照明装置を含む光学測定装置であり得る。
加えて、または代替的に、光学測定装置１０は、分析装置１００内に別の手法で配置され得る。例えば、照明装置と像形成系とは様々な位置に配置され得る。加えて、照明および／または検出光の経路は、１回または複数回屈曲され得る。このようにして、光学測定装置１０は、各分析装置の空間的な条件に適応され得る。
【００９１】
いくつかの例において、分析装置は、本開示に従った２つ以上の光学測定装置も装備され得る。
図５の例では、分析装置は、試料保持器内に配置された試料担体を、直交する２つの方向（「ｘ方向」および「ｙ方向」と表記される横方向であり得る）に移動するように構成されたアクチュエータ１０５を含む。しかし、他の例において光学測定装置１０は、照明装置と像形成系とに対して静止した試料保持器を含み得る。この場合、試料担体は、「一発」で完全に像形成され得る。異なる他の例において、アクチュエータは、（例えば、２つの横方向に走査するが、さらに、試料担体の様々な平面を像形成するため軸方向にも走査するように構成された分析装置内で）直交する３つの空間的方向に試料担体を移動するように構成され得る。異なる他の例において、光学測定装置は、試料担体（この場合、静止したものであり得る）に対して１つ、２つ、または３つの直交する空間的方向に移動するように構成され得る。
【００９２】
１つまたは複数のサーマルサイクラーを含む複製連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して増幅されたＤＮＡまたは他のヌクレオチドを分析する分析装置が、図５を参照して説明されてきた。しかし、既に上述されたように、分析装置１００は、様々な化学的、生物学的、物理的、光学的、または他の技術的な手順により、生体試料またはその成分のパラメータ値を決定するようにさらに構成され得る。
【００９３】
ここまでの説明において、様々な光学測定装置が説明されてきた。しかし、本開示は、さらに像形成方法に関する。一態様において、試料を収容する測定位置の並びを含む試料担体を像形成する方法は、測定位置の並びを照射するステップと、測定位置の並びのすべての測定位置から放射された光を同時に集めるステップと、２：１から１：２の間の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を使用することにより集められた光を検出器上に像形成するステップとを含む。
【００９４】
加えて、試料を像形成する方法は、本開示の光学測定装置との関連においてここまでに説明された技術のいずれか１つのステップを含み得る。
本開示の像形成方法は、コンピュータまたはコンピューティングシステムにより実行されたときに本開示の校正および／または誤差検出の方法のステップをコンピュータまたはコンピューティングシステムに実行させ得るコンピュータ可読媒体における命令において具現化され得る。
【００９５】
さらに、１つまたは複数の実施形態または例において、特定の特徴、構造または特性が、任意の適切な組み合わせ、および／または部分的組み合わせで一体化され得る。前述の詳細な説明において、本開示の複数の例示的な光学測定装置と方法とが説明されてきた。しかし、本開示の光学測定装置と方法とは、以下の態様に記載されるようにも構成され得る。
【００９６】
態様１．試料平面を規定する試料保持器であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器と、
試料平面を照射するように構成された照明装置と、
検出器と、
測定位置の並びを含む試料平面を検出器上に像形成するように構成された光学像形成系と、
を備え、
光学像形成系が、２：１から１：２の間の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を含み、
検出器が、測定位置の並びのすべての測定位置の像を同時に撮影するように構成される、
光学測定装置。
【００９７】
態様２．２つ以上の曲面反射素子が、２つ以上の曲面鏡素子を含む、
態様１に記載の光学測定装置。
【００９８】
態様３．２つ以上の曲面反射素子が、厳密に２つの曲面鏡素子を含む、
態様２に記載の光学測定装置。
【００９９】
態様４．２つ以上の曲面反射素子の２つが、曲面の共通の中心をもつ、
態様１から３のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１００】
態様５．２つ以上の反射素子が、オフナー型構成で配置される、
態様１から４のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１０１】
態様６．光学像形成系の倍率が、１．２：１から１：１．２の間であり、好ましくは、倍率が、実質的に１である、
態様１から５のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１０２】
態様７．照明装置が、落射照明装置として構成される、
態様１から６のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１０３】
態様８．照明装置が、クリティカル照明状態において試料平面を照射するように構成される、
態様１から７のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１０４】
態様９．照明装置が、試料平面における照射の均一性を高めるように適応されたホモジェナイザーを含む、
態様１から８のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１０５】
態様１０．ホモジェナイザーが、光導波路、好ましくは、ロッド形光導波路を含む、
態様９に記載の光学測定装置。
【０１０６】
態様１１．照明装置が、一次光源であって、一次光源の光がホモジェナイザーにより均一化される一次光源を含み、ホモジェナイザーにより出力された光が、二次光源であって、二次光源の出力が試料平面上に像形成される、二次光源として機能する、
態様９または１０に記載の光学測定装置。
【０１０７】
態様１２．二次光が、傾いた視野絞りを照射する、
態様１１に記載の光学測定装置。
【０１０８】
態様１３．二次光の出力が、リレーレンズにより試料平面上に像形成される、
態様１１または１２に記載の光学測定装置。
【０１０９】
態様１４．照明装置が、キーストーン歪みを低減するように構成される、
態様１１から１３のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１０】
態様１５．照明装置が、シャインプルーフ型照明装置として構成される、
態様１から１４のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１１】
態様１６．照明装置が、照明装置の主となる光軸に対して所定の範囲の角度で伝播する照明光の光線を遮蔽する遮光板を含む、
態様１から１５のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１２】
態様１７．遮光板が、照明装置の主となる光軸に対して閾値角度未満の角度で伝播する光線を遮蔽するように配置される、
態様１６に記載の光学測定装置。
【０１１３】
態様１８．照明装置が、透過照明装置として構成される、
態様１から６、８から１１、１３、１６および１７のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１４】
態様１９．照明装置の出力開口数が像形成系の開口数より大きくなるように、照明装置が構成される、
態様１から１８のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１５】
態様２０．照明装置が、１つまたは複数の発光ダイオードを含む、
態様１から１９のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１６】
態様２１．照明装置により生成された光線の少なくとも一部の経路が、光学像形成系により検出器上に像形成される光線の一部の経路と少なくとも部分的に重なる、
態様１から２０のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１７】
態様２２．像形成系、照明系、またはその両方の光路を屈曲する１つまたは複数の平面鏡をさらに含む、
態様１から２１のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１８】
態様２３．照明装置により生成された光の中で結合するように配置されたダイクロイックミラーを含む、
態様１から２２のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１１９】
態様２４．試料担体に収容された試料により放射された、および像形成系により検出器上に像形成される光をそらすように配置されたダイクロイックミラーを含む、
態様１から２３のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２０】
態様２５．照明装置と像形成系とが、光学素子を共有しない、
態様１から２４のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２１】
態様２６．照明装置により生成された照明光の光線の光路が、像形成系により像形成される光の光路とは完全に別である、
態様１から２５のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２２】
態様２７．照明装置により生成された照明光の光線の光路が、像形成系により像形成される光の光路と少なくとも部分的に重なる、
態様１から２６のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２３】
態様２８．試料担体が、微小ウェルプレートである、
態様１から２７のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２４】
態様２９．光学像形成系の視界が、検出器の検出領域の寸法と実質的に一致する、
態様１から２８のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２５】
態様３０．試料担体が、流体試料を受容するウェルの並びを含み、各ウェルが、測定位置を規定する、
態様１から２９のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２６】
態様３１．並びの間隔が、２ｍｍ未満、好ましくは、１ｍｍ未満、より好ましくは、２５０μｍ未満である。
態様３０に記載の光学測定装置。
【０１２７】
態様３２．検出器が、測定位置の面積より小さな画素寸法をもつ複数の画素を含む、
態様１から３１のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１２８】
態様３３．測定位置の面積が、微小ウェルプレートの表面積に対応する、
態様３２に記載の光学測定装置。
【０１２９】
態様３４．画素の寸法が、２０μｍ未満、好ましくは、１０μｍ未満である、
態様３２または３３に記載の光学測定装置。
【０１３０】
態様３５．像形成系が、ダイクロイックミラーにより導入される収差を少なくとも部分的に修正するように適応された修正素子を含む、
態様１から３４のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１３１】
態様３６．ダイクロイックミラーにより導入される収差が、非点収差を含む、
態様３５に記載の光学測定装置。
【０１３２】
態様３７．光学測定装置が、像形成系の光路にダイクロイックミラーを含み、修正素子が、ダイクロイックミラーの傾斜軸に直交する軸の周りで傾けられる、
態様３５または３６に記載の光学測定装置。
【０１３３】
態様３８．光学測定装置が、試料担体に収容された試料により生成された蛍光の像形成のために構成される、
態様１から３７のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１３４】
態様３９．像形成系の光路が、検出器上に像形成しないように照明光を阻止する光学フィルタを含む、
態様３６に記載の光学測定装置。
【０１３５】
態様４０．試料保持器が、試料平面における測定位置の並びの像形成中、像形成系に対して静止している、
態様１から３９のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１３６】
態様４１．光学測定装置が、ＰＣＲシステムの一部である、
態様１から４０のいずれか１つに記載の光学測定装置。
【０１３７】
態様４２．試料平面を規定する試料保持器であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成される試料保持器と、
透過照明構成で試料平面を照射するように構成された照明装置と、
検出器と、
測定位置の並びを含む試料平面を検出器上に像形成するように構成された光学像形成系と、
を備え、
光学像形成系が、実質的に１の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を含み、
照明系の出力開口数が、像形成系の入力開口数より大きく、
検出器が、測定位置の並びのすべての測定位置の像を同時に撮影するように構成される、
蛍光検出用の光学測定装置。
【０１３８】
態様４３．試料平面を規定する試料保持器であって、試料平面に測定位置の並びを含む試料担体を配置するように構成された試料保持器と、
透過照明構成で試料平面を照射するように構成された照明装置と、
検出器と、
測定位置の二次元的並びを含む試料平面を検出器上に像形成するように構成された光学像形成系と、
を備え、
光学像形成系が、検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の反射型像形成素子を含み、
照明系の出力開口数が、像形成系の入力開口数より大きい、
蛍光検出用の光学測定装置。
【０１３９】
態様４４．試料を収容する測定位置の並びを含む試料担体を像形成する方法であって、
測定位置の並びを照射するステップと、
測定位置の並びのすべての測定位置から放射された光を同時に集めるステップと、
２：１から１：２の間の倍率で検出器上に試料平面を像形成するように適応された２つ以上の曲面反射素子を使用することにより、集められた光を検出器上に像形成するステップと、
を含む方法。
【０１４０】
態様４５．倍率が、１．２：１から１：１．２の間であり、好ましくは、倍率が、実質的に１である、
態様４４に記載の方法。
【０１４１】
態様４６．試料担体が、ウェルプレート、好ましくは、微小ウェルプレートであり、各測定位置が、ウェルプレートのウェルに対応する、
態様４４または４５に記載の方法。
【０１４２】
態様４７．測定位置の測定面積より小さな寸法をもつ複数の画素を含む検出器を使用することをさらに含む、
態様４４から４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１４３】
態様４８．測定位置の測定面積が、微小ウェルプレートのウェルの表面積に対応する、
態様４７に記載の方法。
【０１４４】
態様４９．すべての測定位置から放射された光が、蛍光である、
態様４４から４８のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
態様５０．試料が、生体試料である、
態様４４から４９のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
態様５１．試料が、ヌクレオチドを含む、
態様５０に記載の方法。
【０１４７】
態様５２．試料が、ＰＣＲ試料である、
態様５０または５１に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2017151436.tif 000006
【図５】
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【外国語明細書】
2017151436000001.pdf