(57)【要約】      （修正有）【課題】集中させた磁気刺激によって神経回路を調節するための装置、システム、および方法を提供する。【解決手段】アレイ１１０に配置された導電コイル１１０ａと、電流パルスを使用してアレイ１１０内の導電コイル１１０ａを作動させ、電磁界を生み出すように接続された回路１２０とを含む、神経調節装置１００である。前記回路１２０は、電流パルスの振幅および位相など、電流パルスの少なくとも１つ以上のパラメータを制御するように構成されている。これにより、前記電磁界は、患者１０１の関心の領域１０５における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被ることとなる。【選択図】図１Ａ
2017140384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレイに配置された導電コイルと、
電磁界を生成する電流パルスを使用して前記アレイの前記コイルを作動させるように接続された回路と
を備えており、
前記回路は、前記電磁界が患者の関心の領域における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように、前記電流パルスの少なくとも振幅および位相を含む前記電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するように構成されている、神経調節装置。
【請求項２】
前記１つ以上の電流パルスパラメータは、デューティサイクルおよび周波数のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の神経調節装置。
【請求項３】
当該神経調節装置の分解能は、前記アレイの前記コイルのうちの１つのコイルの直径の約３倍である、請求項１に記載の神経調節装置。
【請求項４】
前記コイルの各々は、複数の応力入り弾性部材を備える、請求項１に記載の神経調節装置。
【請求項５】
前記複数の応力入り弾性部材は、
第１の固定部と第１の自由部とを備える第１の応力入り弾性部材と、
第２の固定部と第２の自由部とを備える第２の応力入り弾性部材と
を備えており、
前記第１の弾性部材における応力プロファイルが、前記第１の自由部を基板から離れるように付勢し、前記第２の弾性部材における応力プロファイルが、前記第２の自由部を前記基板から離れるように付勢し、前記第１の自由部と前記第２の自由部とが互いに接続されてループ巻き線を形成する、請求項４に記載の神経調節装置。
【請求項６】
当該神経調節装置と外部の装置との間で通信信号を無線で伝達するように構成された通信回路をさらに備える、請求項１に記載の神経調節装置。
【請求項７】
神経調節装置と、
患者情報装置と
を備えており、
前記神経調節装置は、
アレイに配置された導電コイルと、
電磁界を生成する電流パルスを使用して前記アレイの前記コイルを作動させるように接続され、前記電磁界が患者の関心の領域における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように、前記電流パルスの少なくとも振幅および位相を含む前記電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するように構成された回路と、
該神経調節装置と外部の装置との間で通信信号を無線で伝達するように構成された通信回路と
を備えており、
前記患者情報装置は、前記神経調節装置に通信可能に接続され、前記患者の１つ以上の生体信号を監視して、該生体信号についての情報を前記通信信号によって前記神経調節装置へと伝達するように構成されている、神経調節システム。
【請求項８】
前記関心の領域は、前記患者の体内の特定の深さに位置しており、前記関心の領域と前記神経調節装置との間の領域において前記神経調節装置によって生成される電界は、前記関心の領域における電界よりも小さい、請求項７に記載の神経調節システム。
【請求項９】
患者の関心の領域に磁束密度をもたらす電磁界を生成する電流パルスを使用して、コイルのアレイ内のコイルを作動させるステップと、
前記電磁界が前記関心の領域へと前記磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように、少なくとも振幅および位相を含む前記電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するステップと
を含む神経調節方法。
【請求項１０】
前記パラメータを制御するステップは、前記患者から検出される生体信号に基づいて前記パラメータを動的に変化させることを含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、広くには、集中させた磁気刺激による神経回路の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）のための装置、システム、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経調節（ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、神経構造への強い磁界または小さな電流の印加を含むさまざまな種類の電磁刺激を伴うことができる進化中の療法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの実施形態は、アレイに配置された導電コイルと、電磁界を生み出す電流パルスを使用してアレイ内のコイルを作動させるように接続された回路とを備える神経調節装置に向けられる。回路は、電磁界が患者の関心の領域（ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ）における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合い（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）および弱め合い（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）の干渉を被るように、電流パルスの少なくとも振幅および位相など、電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するように構成される。
【０００４】
いくつかの実施形態は、神経調節システムを含む。システムは、アレイに配置された導電コイルと、磁界を生み出す電流パルスでアレイ内のコイルを作動させるように接続された回路とを備える神経調節装置を備える。回路は、電磁界が患者の関心の領域における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように、電流パルスの少なくとも振幅および位相など、電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するように構成される。通信回路が、神経調節装置と外部の装置との間で通信信号を無線で伝えるように構成される。患者情報装置が、神経調節装置に通信可能に接続され、患者の１つ以上の生体信号を監視し、生体信号についての情報を通信信号によって神経調節装置へと伝えるように構成される。
【０００５】
神経調節方法が、コイルのアレイ内のコイルを電流パルスを使用して作動させることを含む。電流パルスは、患者の関心の領域に磁束密度をもたらす電磁界を生成する。少なくとも振幅および位相など、電流パルスの１つ以上のパラメータが、電磁界が関心の領域へと磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように制御される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】図１Ａは、いくつかの実施形態による神経調節装置のブロック図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、いくつかの実施形態による回路およびコイルアレイの一部分を示している。
【図１Ｃ】図１Ｃは、種々の実施形態による各々のコイルのドライバ回路を示している。
【図１Ｄ】図１Ｄは、単一のループコイルによって生成される磁界を示している。
【図１Ｅ】図１Ｅは、多ループコイルによって生成される磁界を示している。
【図１Ｆ】図１Ｆは、いくつかの実施形態に従って個々の電界の線形ベクトルをおおむね足し合わせることによる選択された場所の電界強度の操作を示している。
【図２】図２は、神経調節装置の実施形態を示しており、ここでは装置が、いくつかの実施形態に従って埋め込み可能な神経カフとして構成された可撓基板上に配置されている。
【図３】図３は、いくつかの実施形態による神経調節装置のコイルアレイに使用することができる二次元の平坦な平面コイルを示している。
【図４】図４は、いくつかの実施形態による神経調節装置のコイルアレイに使用することができる三次元コイルを示している。
【図５Ａ】図５Ａは、ＭｏＣｒについて、測定された応力のスパッタ圧力に対するプロットを示している。
【図５Ｂ】図５Ｂは、いくつかの実施形態による応力工学によるコイル構造を形成するためのプロセスを示している。
【図５Ｃ】図５Ｃは、いくつかの実施形態による応力工学によるコイル構造を形成するためのプロセスを示している。
【図６Ａ】図６Ａは、いくつかの実施形態による応力工学によるコイル構造を形成するためのプロセスを示している。
【図６Ｂ】図６Ｂは、いくつかの実施形態による応力工学によるコイル構造を形成するためのプロセスを示している。
【図６Ｃ】図６Ｃは、いくつかの実施形態による応力工学によるコイル構造を形成するためのプロセスを示している。
【図６Ｄ】図６Ｄは、いくつかの実施形態によるコイルループの互いにかみ合う先端を示している。
【図７Ａ】図７Ａは、本明細書の実施形態に記載のとおりの神経調節装置およびシステムによって可能にされる集中型磁気刺激を示している。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本明細書の実施形態に記載のとおりの神経調節装置およびシステムによって可能にされる集中型磁気刺激を示している。
【図７Ｃ】図７Ｃは、本明細書の実施形態に記載のとおりの神経調節装置およびシステムによって可能にされる集中型磁気刺激を示している。
【図８】図８は、本明細書に記載の実施形態による神経調節装置を使用して達成できるスポットサイズに対する焦点深さのプロットである。
【図９Ａ】図９Ａは、いくつかの実施形態による患者の外部の患者情報装置と併せて使用される患者の内部の神経調節装置を示している。
【図９Ｂ】図９Ｂは、いくつかの実施形態による患者の外部の患者情報装置と併せて使用される患者の内部の神経調節装置を示している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
図面は、必ずしも比例尺ではない。図面において用いられている類似する番号は、類似する構成要素を指している。しかしながら、所与の図における或る構成要素を指す或る番号の使用が、同じ番号が付された別の図における構成要素の限定を意図してはいないことを、理解できるであろう。
【０００８】
神経調節装置を備える患者の２３％もが、手術に関連した合併症および／または他の合併症、ハードウェアの不調、ならびに／あるいは不都合な副作用を経験する。これらの不都合な成り行きの多くは、神経刺激装置のサイズが比較的大きいこと、手術による埋め込みが侵襲的な性質であること、手術による埋め込みが侵襲的な性質であること、電気刺激によって神経の特定の部分を確実に活性化させることができないがゆえに、電流が集中させられずに対象外の領域へと広がってしまうこと、および刺激を最適化すべくフィードバック制御をもたらすためのセンサ利用の賢いアルゴリズムが欠けていること、のうちの１つ以上の結果である。現在の神経調節技術は、望まれない領域を含む大きな体積を刺激し、皮膚表面の下方に充分には進入しない可能性がある。これらの限界が、脳刺激だけでなく、末梢神経回路の調節に関しても、古典的な神経調節技術の適用および有効性を妨げている。
【０００９】
本明細書において論じられる手法は、磁界を成形することによる神経回路の高精度の空間ターゲッティング（ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）に関する。本明細書に開示される神経調節装置は、脳刺激の調節ならびに迷走神経などの末梢神経回路の調節のための侵襲が最小限であり、かつ／またはフィードバック制御される神経調節を提供する。神経小束（ｎｅｒｖｅ  ｆａｓｃｉｃｌｅ）を選択的に刺激する能力は、幅広い範囲の末梢および中枢神経系の疾患について、狙いを付けた（ｔａｒｇｅｔｅｄ）治療によって処置することを可能にする。本明細書に開示される集中型磁気刺激（ＦＭＳ）神経調節の手法は、後述されるとおりのメタマテリアル（ｍｅｔａｍａｔｅｒｉａｌ）コイルによって下支えされる。これらのマイクロ工学によるメタマテリアル構造は、従来からのトランスデューサ技術と比べて電磁界のはるかに優秀な制御を可能にする。賢い電流分配アルゴリズムによって駆動され、ＦＭＳは、神経繊維の小さな束を非侵襲的に狙うことができ、特別仕立ての刺激パターンをもたらすこともできる。メタマテリアルコイルのアレイを電流分配アルゴリズムと組み合わせて使用することで、より局所化された刺激、より深い進入、深さの制御の改善、および特定の神経小束を狙う能力による複雑な刺激パターンが可能になる。
【００１０】
ここで図１に眼を向けると、神経調節刺激ｎをもたらすように構成された神経調節装置１００が示されている。神経調節装置１００は、例えば、経頭蓋の神経刺激ならびに迷走神経などの末梢神経の刺激に有用であり得る。装置１００は、アレイ１１０に配置された導電コイル１１０ａと、回路１２０とを備える。
【００１１】
回路１２０は、アレイ１１０の個々のコイルへのアクセスを可能にするように構成されたマルチプレクサ回路１２０ａと、コイル１１０ａを作動させるべく供給される電流パルスのパラメータを制御するように構成されたコントローラ１２０ｂと、電流パルスのための電力を供給するように構成された電力管理回路１２０ｃと、アレイ１１０内のコイル１１０ａを作動させるように構成されたドライバ回路１２０ｆとを含む。いくつかの実施形態において、回路１２０は、電力管理回路１２０ｃへとエネルギを供給するバッテリおよび／またはエネルギ獲得回路１２０ｄと、外部の装置１５０と通信するように構成された通信回路とを含むことができる。
【００１２】
コントローラ１２０ｂは、アレイ１１０内のコイル１１０ａによって生成される電磁界が、患者１０１の関心の領域１０５における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように、電流パルスの少なくとも振幅および位相など、電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するように構成される。いくつかの実施形態において、神経調節装置１００は、図１Ａに示されるように患者１０１の皮膚１０１ａの表面または上方に配置される外部治療システムであってよい。いくつかの実施形態において、神経調節装置１００は、少なくとも部分的に埋め込み可能であってよい。例えば、コイルアレイ１１０および／または回路１２０を、皮下に埋め込むことができる。
【００１３】
いくつかの実施例においては、電流パルスの振幅および位相の制御に加えて、コントローラ１２０ｂを、電流パルスのデューティサイクルおよび／または周波数など、電流パルスの追加のパラメータもさらに制御するように構成することができる。電流パルスのパラメータの制御は、関心の領域１０５における磁束密度を集中させ、かつ／または操縦するために使用される。
【００１４】
アレイ１１０のコイル１１０ａは、例えば、約１００μｍ〜約５００μｍ以上の範囲、あるいは約１０μｍ〜約１００μｍ以上の範囲の直径を有することができる。いくつかの実施形態において、コイル１１０ａは、２Ｄの平坦なコイルであり、いくつかの実施形態において、コイルは、本出願と所有者が共通である米国特許第６，６４６，５３３号に開示のとおりの１つ以上の応力入り弾性部材で作られた３Ｄのメタマテリアルコイルである。アレイ１１０を備える刺激ヘッドの分解能は、アレイ１１０内のコイル１１０ａのうちの１つのコイルの直径の約３倍であり得る。１つの典型的な実施例において、神経調節装置は、各々のコイルが１５０μｍの直径、１５０μｍのコイルピッチ（コイルの中心間距離）、３ｍｍ２の最大刺激領域サイズ、および１００ｍＡ未満の各コイルの電流注入を有しているコイルの１０×１０のアレイを備えることができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、関心の領域１０５における磁束密度は、おおむね０．１テスラよりも大きく、関心の領域１０５における電界強度は、おおむねＥｘ＝ｄＶ／ｄｘ＞１００Ｖ／ｍであってよく、関心の領域１０５における電界勾配は、おおむねｄＥｘ／ｄｘ＞５００Ｖ／ｍ２であってよく、各コイルにおける最大電流パルス振幅は、おおむね５００ｍＡ未満であってよく、おおむね１００ｍＡ未満であってもよい。いくつかの実施例において、アレイ１１０によって生成される磁束密度、電界強度、および／または電界勾配は、神経調節治療をもたらすべく関心の領域１０５内の１つ以上のニューロンを活性化させるために充分である。例えば、関心の領域１０５においてアレイ１１０によって生成される磁束密度、電界強度、および／または電界勾配は、神経束における特定の深さに位置する神経小束を、神経束の他の神経小束を活性化させることなく活性化させるために充分であってよい。いくつかの状況において、神経調節治療は、アレイ１１０を使用して関心の領域において神経繊維の活性化しきい値を下回るしきい値未満レベルの磁束密度、電界強度、および／または電界勾配をもたらすことを含むことができる。
【００１６】
関心の領域１０５は、患者１０１の体内の所定の深さに位置し、関心の領域１０５とアレイ１１０との間の領域１０６において神経調節装置１００によって生成される磁束密度、電界強度、および／または電界勾配は、関心の領域１０５における磁束密度、電界強度、および／または電界勾配よりも小さい。
【００１７】
随意により、神経調節装置１００は、基板１３０を備え、コイル１１０ａのアレイ１１０および回路１２０は、基板１３０上に配置される。基板１３０は、可撓であってよい。例えば、種々の実施形態において、基板１３０は、埋め込み可能な神経カフまたは皮膚パッチを備えることができる。いくつかの実施例においては、神経調節装置を、可撓基板に印刷することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、神経調節装置１００は、随意によりバッテリを備える電源回路を含む。いくつかの実施形態において、電力管理回路１２０ｃは、バッテリまたはエネルギ獲得回路などの電源１２０ｄから電力を得る。存在する場合、電力管理回路は、患者の外部の装置であってよい追加の装置１５０によって生成されるラジオ周波数（ＲＦ）信号から電力を獲得するように構成される。電源１２０ｄは、電力管理回路１２０ｃへと電力をもたらし、電力管理回路１２０ｃは、獲得された電力をコイル１１０ａへの電流パルスの供給に使用する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、神経調節装置は、神経調節装置１００と追加の装置１５０との間の通信信号を無線で伝達するように構成された通信回路１２０ｅを含む。装置１５０を、患者からの生体情報を取得するように構成することができ、ここで生体情報は、ＦＭＳのためのフィードバック情報を発展させるために使用される。いくつかの状況において、装置１５０と通信回路１２０ｅとの間で受け渡しされる通信信号は、フィードバック情報を含み、コントローラ１２０ｂが、フィードバック情報を使用して電流パルスのパラメータを制御する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、コントローラ１２０ｂは、アレイ内の各々のコイルについて電流パルスパラメータ値の１つ以上の表を記憶するメモリを含み、各々の表は、患者の現在の生理学的状態に合致した生体情報の特定のプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）に対応している。患者の現在の生理学的状態を、外部の装置１５０によって、通信回路１２０ｅを介して、コントローラ１２０ｂへともたらすことができる。コントローラ１２０ｂは、メモリへとアクセスして、刺激に使用すべき電流パルスパラメータ値を読み出し、ここで電流パルスパラメータは、患者の生理学的状態に対応している。いくつかの実施例において、神経調節装置によって利用される電流パルスパラメータ値は、装置１５０によって患者から取得される生体情報の変化に応答して動的に変化可能である。回路１２０を、シリコン基盤の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）および／または薄膜トランジスタ（ＴＦＴ）回路バックプレーンを使用して実現することができる。ＴＦＴによる実現は、可撓基板においてとくに有用である。
【００２１】
アレイ１１０の各々のコイル１１０ａは、アドレス可能なアレイを実現するために、例えばマルチプレクサ１２０ａおよびコントローラ２３０ｂを使用して個別にアドレス可能であってよい。各々のコイル１１０ａは、駆動回路１２０ｆへと接続される。いくつかの実施例において、駆動回路１２０ｆは、図１Ｃに示されるとおりの１対の相補的なトランジスタを取り入れることにより、双極の電流をサポートすることができる。駆動回路１２０ｆは、全体としてのアレイ１１０を作動させる前に、各々のコイル１１０ａを通過する別個の電流のプログラミングを可能にする。
【００２２】
図１Ｂが、いくつかの実施形態による回路１２０およびコイルアレイ１１０の一部分を示している。図１Ｃが、各々のコイル１１０ａのドライバ回路１２０ｆを示している。図１Ｂに示されるとおり、回路１２０は、コントローラ１２０ｂと、アレイのコイル１１０ａにアクセスするように構成された行および列マルチプレクサ１２０ａとを含む。回路１２０は、電流パルス注入アルゴリズムを実行するためにコントローラ１２０ｂおよびマルチプレクサ１２０ａと協働する電力管理回路１２０ｃをさらに含む。電流パルス注入アルゴリズムは、高精度のターゲッティングおよび／または特別仕立ての刺激パターンを可能にするためのコイル１１０ａにおける電流分布をもたらす。例えば、電流パルス注入アルゴリズムは、アレイ１１０のコイル１１０ａのうちの少なくとも一部のコイルによって生成される電界の間の強め合いおよび／または弱め合いの干渉をもたらすために、コイル１１０ａが同位相の電流パルスおよび／または位相の異なる電流パルスによって選択的に駆動されるフェーズドアレイ（ｐｈａｓｅｄ  ａｒｒａｙ）刺激を実行することができる。コイルによって生成される電界の強め合いおよび／または弱め合いの干渉は、より局所的な刺激、より深い進入、深さの制御、および複雑な神経刺激パターンを可能にする。
【００２３】
コントローラ１２０ｂは、コイルアレイ１１０の列および行の選択のために、マルチプレクサ１２０ａへと信号をもたらす。コントローラ１２０ｂは、図１Ｃに示される特定のコイルドライバ回路１２０ｆのための値をもたらすために電力管理回路１２０ｃを制御する。Ｄｎの値が、電流パルスの振幅を決定する。電力管理回路１２０ｃによるコイルドライバ（図１Ｃを参照）へのＶｓｓおよびＶｃｃの印加のタイミングも、コントローラ１２０ｂによって制御され、駆動回路１２０ｆによってコイル１１０ａへともたらされる電流パルスの位相、デューティサイクル、および／または周波数を決定する。
【００２４】
次に図１Ｃを参照すると、特定のコイルをプログラムするために、ＶｃｃおよびＶｓｓがゼロに設定される。アレイ１１０の特定の列が、Ｇｎへと電圧を印加することによって有効にされ、値Ｄｎが、コイル１１０ａのためのゲートキャパシタ１２６におけるパルス振幅値を設定するために、トランジスタ１２７へと印加される。正または負であってよいコイルが必要とする適切な量の電流に合わせ、適切なバイアス電圧がＤｎに設定される。
【００２５】
コイル１１０ａを作動させるために、ＧｎおよびＤｎが無効にされ、例えばＶｓｓ＝−５ＶおよびＶｃｃ＝＋５ＶなどのＶｓｓおよびＶｃｃが、刺激パラメータに相応しい継続時間にわたってドライバ回路１２０ｆに印加される。双極の動作が、１対のキャパシタ１２６を相補的な１対のトランジスタ１２８へと接続することによって可能にされる。アレイ内のコイル１１０ａは、ゲートおよびデータ線のマルチプレクサを利用して表示装置において液晶がＴＦＴバックプレーンによってアドレシングされるやり方と同様にしてＴＦＴバックプレーンによってアドレシングされる。オンボード（ｏｎｂｏａｒｄ）の電源が、アレイのための正および負のバイアス電圧の全範囲をもたらすことができ、コントローラが、アレイ内の個々の「画素」の作動および供給レールの作動に必要な信号をもたらす。
【００２６】
コイル１１０ａを通る電流パルスが、磁界を生じさせる。ここで、単一のループコイルを示している図１Ｄおよび式（１）を参照すると、各々のループによって生成される磁界
【００２７】
【数１】
2017140384.tif 000003
【００２８】
は、ループの半径Ｒおよび電流の強度ｉ（ｔ）につれて大きくなり、軸に沿った距離ｚにつれて小さくなる。
【００２９】
【数２】
2017140384.tif 000004
【００３０】
コイルの磁界は、小さな半径のコイルを示している図１Ｅおよび式（２）によって示されるとおり、巻き数Ｎ、長さｌ、ピッチα、および電流の振幅に依存する。式（１）から推論されるとおり、Ｎ（または、コイルのインダクタンス）およびｌを増やすことによって、電流およびコイルの半径が小さいままでも、得られる磁界を大幅に増大させることができる。このように、図１Ｅに示されるとおり、多数の小さなコイルをアレイの構成に配置することで、磁界の強度の増大および特定の領域への進入がもたらされる。
【００３１】
【数３】
2017140384.tif 000005
【００３２】
図１Ｆが、関心の領域１０５におけるビームの集中およびビームの操縦の概略図である。図１Ｆに示されるとおり、各々のコイル１１０ａが他のコイル電流から独立したコイル電流によって駆動されるため、個々の電界の線形ベクトル１６５をおおむね足し合わせることによって、関心の領域１０５内の焦点１０５ａなどの選択された場所における電界強度を操作することが可能である。このように、適切なコイルアレイの設計において、最適な数の素子、アレイの構成、駆動回路、およびコイルにおける電流の分配を選択することによって、特別仕立ての刺激を得ることができる。
【００３３】
図２が、神経調節装置２００の実施形態を示しており、ここでは装置２００が、埋め込み可能な神経カフとして構成された可撓基板２３０上に配置されている。可撓基板２３０は、神経束２３１を少なくとも部分的に囲むように構成され、可撓基板２３０上に位置する縫合糸アンカ２３２へと取り付けられた縫合糸２３３によって神経束２３１の周囲の位置に縫い合わせられる。装置２００は、アレイ２１０に配置された導電コイル２１０ａと、電磁界を生み出す電流パルスを使用してアレイ２１０内のコイル２１０ａを作動させるように接続された例えば図１Ａ〜図１Ｆに示されるとおりの回路とを含む。回路によってコイル１１０ａへともたらされる電流パルスが、コイル１１０ａを作動させ、神経束２３１の内部に特別仕立ての磁界２２０を生成する。回路は、電磁界が患者の関心の領域における電界を集中させ、かつ／または操縦する強め合いおよび弱め合いの干渉を被るように、電流パルスの少なくとも振幅および位相など、電流パルスの１つ以上のパラメータを制御するように構成される。
【００３４】
図２に示される実施形態において、関心の領域は、神経小束２０５を含み、神経小束２０６を含まない。アレイ２１０によって生成される磁束密度、電界強度、および／または電界勾配は、神経調節治療をもたらすべく関心の領域内の１つ以上のニューロンを活性化させるために充分である。例えば、アレイ２１０によって生成される磁束密度、電界強度、および／または電界勾配は、神経束２３１における特定の深さおよび／または場所に位置する神経小束２０５を、神経束２３１の他の神経小束２０６を活性化させることなく活性化させるために充分であってよい。いくつかの状況において、神経調節治療は、アレイ２１０を使用して神経小束の活性化しきい値を下回るしきい値未満レベルで神経小束２０５へと磁束密度、電界強度、および／または電界勾配をもたらす一方で、神経束２３１の他の神経小束２０６にはより小さな磁束密度、電界強度、および／または電界勾配をもたらさないことを、含むことができる。
【００３５】
神経調節装置２００は、バッテリを随意より含む電源２４０を含むことができる。いくつかの実施形態において、電源２４０は、外部の装置（図２には示されていない）によって生成されるラジオ周波数（ＲＦ）信号から電力を獲得するように構成されたアンテナ２４１などの少なくとも１つの電力獲得要素を備える。電源２４０は、獲得された電力を使用してコイル２１０ａへと電流パルスをもたらす回路へと電力を供給する。
【００３６】
図２に示されているコイル２１０ａは、３Ｄコイルである。いくつかの実施形態において、装置は、図３に示されるように基板上に配置された平たい平面コイル３１０ａであるコイルを使用することができる。いくつかの実施形態において、コイル２１０ａは、面外マイクロ構造を備える三次元コイルである。例えば、図４に示される三次元コイルがアレイに用いられてよく、高アスペクト比の処理を必要とすることなく基板平面に平行な方向の磁界を可能にする。
【００３７】
図４における走査型電子顕微鏡写真が、いくつかの実施形態による面外マイクロコイルを示している。コイルの巻き線を、スパッタリングによって堆積させられる応力工学による薄膜を使用して形成することができる。膜は、フォトリソグラフィによってマイクロばねまたは弾性部材の細い帯のパターンへと加工され、これらのマイクロばねまたは弾性部材は、後に下方の基板から解放される。解放時に、内部に取り入れられた応力の勾配により、弾性部材が丸まり、インダクタコイルを構成する三次元の面外ループを形成する。図４に示されるコイルにおいて、各々の部材の各々の自由端は、隣の部材に接触する。これは、ばね金属を途切れさせることなく複数回の回転で構成される連続的なインダクタの形成を可能にする。インダクタをチップまたは回路基板上での実際の使用において保護するために、ループを、成形用化合物で包むことができる。これらのコイルは、ダイシング、ボンディング、およびパッケージングの前の前もって作成された回路ウエハ上に大量生産することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、コイルは、応力工学によるモリブデン−クロム（ＭｏＣｒ）薄膜から形成される。ＭｏＣｒ膜は、パターン加工されて基板から解放されたときに設計による曲率半径へと曲がるように、応力勾配を取り入れながらスパッタによって堆積させられる。これらのマイクロ加工によるばねは、後に銅で電気めっきされて高導電性のコイル巻き線を形成する３Ｄの足場へと自己組織化する。コイルアレイを、他の回路素子をさらに含むシリコンダイへと統合することができる。多くの耐熱金属は、高圧でスパッタされたときに引張応力を獲得し、低圧でスパッタされたときに圧縮応力を獲得するという共通の特性を有する。これは、膜の堆積の最中に周囲圧力を変化させることによって引き起こすことができる応力勾配をもたらす。例えば、下部において圧縮性であり、表面において伸長性である膜が、スパッタリングの最中に圧力を高めることによって実現される。圧力の制御を、ポンプへのオリフィス開口を広げ、あるいは狭めつつ、アルゴンを流すことによって達成することができる。図５Ａが、ＭｏＣｒについて、測定された応力のスパッタ圧力に対するプロットを示している。
【００３９】
図５Ｂおよび図５Ｃが、２つの半ループが空中において閉じられてループ巻き線を形成するいくつかの実施形態による面外コイル構造を形成するプロセスを示している。剥離材料５３０の層が、基板５００上に堆積させられる（順次の剥離のために、異なる剥離材料で形成される２つの異なる剥離層を堆積させることができる）。次いで、弾性材料の層が、剥離層５３０の上に堆積させられる。弾性層は、フォトリソグラフィによって一連の個々の弾性部材５１０〜５２２のパターンへと加工される。個々の弾性部材の各々は、第１の弾性部材（例えば、５２０ａ〜５２０ｂ）と、隣のループ巻き線との接続のための接触部またはブリッジ（例えば、５２０ｂ〜５２０ｃ）と、第２の弾性部材（例えば、５２０ｃ〜５２０ｄ）とを含む。はんだの層（例えば、５２０ｅ）が、随意により第２の弾性部材の先端に形成される。
【００４０】
ループ巻き線は、各々の第１の弾性部材および各々の第２の弾性部材の下方の剥離ウインドウを除去することによって形成される。これは、同時に行われても、すべての第１の弾性部材の下方にすべての第２の弾性部材の下方とは異なる剥離材料を使用することによって順番に行われてもよい。図５Ｃを参照することで、第１の弾性部材５２０ａ〜５２０ｂの下方の剥離層の解放により、第１の弾性部材の第１の自由部分５２０ａが基板５００から解放される。第１の弾性部材の第１の固定部５２０ｂは、基板に固定されたままである。第１の弾性部材における内在の応力プロファイルが、自由部分５２０ａを基板５００から離れるように付勢する。同様に、第２の弾性部材５１８ｃ〜５１８ｄの下方の剥離層の解放により、自由部分５１８ｄが基板５００から解放される。第２の弾性部材における内在の応力プロファイルが、自由部分５１８ｄを基板５００から離れるように付勢する。第２の固定部５１８ｃは、基板５００へと固定されたままである。押し付けおよび加熱により、はんだ５１８ｅのリフローが生じ、自由端５２０ａが自由端５１８ｄへと接合される。
【００４１】
あるいは、好ましくは、自由端（はんだを持たない）を、無電解めっきによって互いに接続することができる。めっき槽への浸漬およびアクセス可能な金属表面への金属の堆積が、すべての金属線を太くするとともに、隣接した表面（接触部５２０ｂ〜５２０ｃ）の間に橋渡しを生じさせる。
【００４２】
個々の半ループは、図５Ｂにおいては、ほぼ同じ長さであるものとして示されている。しかしながら、長さは、コイル形成プロセスにおいて助けとなるようにさまざまであってよい。例えば、第２の弾性部材の第１の弾性部材への重なりを保証するために、第１の弾性部材を、第２の弾性部材よりも短くすることができる。
【００４３】
図６Ａ〜図６Ｄは、いくつかの実施形態によるコイルアレイの製造を示している。図５Ａから見られるように、２．３５ｍＴｏｒｒを下回るスパッタ圧力が、圧縮性のＭｏＣｒ膜を生む一方で、より高い堆積圧力は、伸長性の膜を生成する。パターン加工されて解放されたとき、そのような応力勾配のある膜は、
【００４４】
【数４】
2017140384.tif 000006
【００４５】
によって与えられる曲率半径を有する円の軌跡にて丸まり、ここでｈは厚さであり、Ｙは二軸のヤング率であり、Δσは膜の表面と下面との間の応力の差である。
【００４６】
図６Ａは、アレイのコイルを形成するために使用される層の断面図であり、図６Ｂは、いくつかの層のより詳細な図である。この実施形態において、コイルアレイの製造は、例えばＣｕめっきまたは金製の金属層など、基板６００の上への金属層６０１の堆積で始まる。金属層６０１は、完成後のコイルにおいて電流の戻りの経路として機能する。厚さ１２〜１５μｍの低損失の誘電体層６０２が、コイルを基板から隔てるとともに、その寄生容量を小さくするために、スピンコートされる。次いで、下方の金属層６０１へのヴィア６１０が、開口される。次に、導電性の剥離／犠牲層６０３（図６Ａには示されていないが、図６Ｂに示されている）を、スパッタによって堆積させることができ、その後に例えばＡｕである金属の薄い層６０４（やはり、図６Ａには示されていないが、図６Ｂに示されている）、すでに説明した応力工学によるＭｏＣｒ膜６０５、および例えばＡｕパッシベーション層などのパッシベーション層６０６が堆積させられる。この積み重ねは、約１．５μｍの厚さであり、層６０１〜６０６は、１回の減圧（ｐｕｍｐ  ｄｏｗｎ）にて連続して堆積させられる。後述のように、コイルの形成後に巻き線を電気めっきするための電極としても使用される導電性の剥離層６０３を、使用することができる。剥離材料は、優れた付着性を有し、上方に堆積させられる応力入りの膜のための接着層としても機能する。応力工学による膜６０５は、図５Ａのグラフの圧縮側の低い圧力で堆積させられた第１のＭｏＣｒ層と、グラフの引張側のより高い圧力の第２のＭｏＣｒ層とを有する二重層である。得られる内在の応力勾配が、フィルムに良好に定められた機械的なモーメントを生む。Ａｕ／ＭｏＣｒ／Ａｕ６０４／６０５／６０６の金属の積み重ねが、コイルの巻き線を最終的に形成する個々のばねへとパターン加工される。多数のスパッタによる薄膜の内在の応力は、その材料を堆積させたときの周囲圧力に依存する。スパッタリングの最中に圧力を変えることによって、基板−膜の界面の付近で圧縮応力を有し、膜の表面において引張応力を有する膜を得ることができる。図６Ｂが、２つの金層６０４、６０６の間に挟まれたそのような応力勾配を有する膜６０５を示している。応力勾配を有する膜は、ＮｉＺｒ、ＭｏＣｒ、はんだで濡らすことができるＮｉ、または他の適切な材料であってよい。下側の金層６０４が、解放されたときにコイルの外皮を形成し、高い周波数において電子の高伝導度の経路をもたらす。上側の金層６０６は、表面を不動態にする。金属の積み重ねは、Ｔｉ、Ｓｉ、またはＳｉＮなどの適切な剥離層６０３の上方に堆積させられる。剥離層は、選択的な乾式または湿式のアンダーカットエッチングによって速やかに除去することができる材料でなければならない。Ｓｉ剥離層について考えられるエッチング剤として、ＫＯＨ（湿式処理）およびＸｅＦ２（乾式処理）が挙げられる。
【００４７】
剥離マスキング窓を定めた後で、ばねは、犠牲層のアンダーカットエッチングによって基板から解放される。ばね金属の穿孔が、アンダーカット剥離プロセスを促進する。剥離マスクは、解放後の各々のばねの上にフォトレジスト６０７のかけらが残されるように設計される。このレジスト材料６０７は、解放のプロセスにおいてばねを保持してコイルが完全に持ち上がることを防止する緩和可能な荷重として機能する。図６Ｃに示されるように、荷重層６０７は、加熱されたときに軟化し、ばね金属の内在の応力モーメントに次第に屈し、ばねペアが設計どおりの軌跡にて移動して空中で組み上がることを可能にする。
【００４８】
いくつかの実施形態において、コイル構造は、ペアをなすばねが互いに出会った後にさらに丸まることを防止する機械的な障害を提供する互いにかみ合うばね端を特徴とする。図６Ｄに拡大された面外コイルの互いにかみ合う接続は、コイルの直径が、内在の応力よりもむしろマスクの設計によって決定されることを保証する。これは、応力工学による膜の応力プロファイルの公差の要件を緩和するため、望ましい。ひとたび組み上がると、装置は、めっき液への出し入れにおいて壊れることがないように充分に頑丈である。組み上がった構造は、銅めっきのための三次元の足場として機能する。ＭｏＣｒは良好な導体でなく、厚さ５〜８μｍの銅の外皮が、低抵抗のコイル巻き線を形成するために足場へと電気めっきされる。ばね金属の積み重ねにおける金の仕上げが、めっきシードとして機能する。銅めっきは、ばねの穿孔を埋めるだけでなく、かみ合った合わせ目も電鋳し、ペアをなすばねを堅固かつ恒久的な接続へと接合する。めっき後に、剥離マスクが除去され、残るすべての剥離材料が取り除かれる。完成した装置は頑丈であり、１ｍを超える高さからの硬い表面へのダイの落下に耐える。この４マスクのコイルのプロセスは、ウエハ規模の加工に適合し、従来からのスパッタ堆積技術、標準的なフォトリソグラフィ、および単純な湿式エッチング技術を使用する。コイルを、単一または複数の工場作業（ｆｏｕｎｄｒｙ  ｒｕｎｓ）からの他のＣＯＭＥＳ回路とシームレスに統合することができる。上述の弾性部材における内在の応力プロファイルを、コイル構造を製造するための堆積において成長条件を適切に変えることによって、薄膜へと設計することができる。１つ以上の導電層を追加することによって、インダクタとしての使用に適したコイル構造を製造することができる。
【００４９】
図５および図６に関連して説明した３Ｄコイルは、内在の応力プロファイルを有するメタマテリアル構造である。そのようなメタマテリアルミクロン規模コイルは、従来からのトランスデューサ技術と比べて電磁界のはるかに優秀な制御を可能にする。技術的に理解されるとおり、用語「メタマテリアル構造」は、所望の電磁特性を協働して生み出す２つ以上の材料および複数の要素によって形成された人工的な設計による構造を指す。メタマテリアル構造は、所望の特性を、その組成からだけでなく、メタマテリアル構造の材料によって形成される構造要素の厳格に設計された構成（例えば、正確な形態、形状、サイズ、向き、および配置）からも達成する。
【００５０】
本明細書において論じられる装置およびシステムにおける使用に適したコイル、ならびにそれらの製造方法に関するさらなる情報を、本出願と所有者が共通である米国特許第６，６４６，５３３号において見つけることができる。
【００５１】
コイルと併せて用いられる電流パルス注入アルゴリズムは、高精度のターゲッティングを可能にし、かつ／または特別仕立ての刺激パターンを提供するために、コイルにおける電流の分配を最適化する。電流パルス注入アルゴリズムは、少なくとも一部のコイルによって生成される電界の間の強め合いおよび／または弱め合いの干渉をもたらすためにコイルが選択的に駆動されるフェーズドアレイ刺激を実行する。電界の強め合いおよび／または弱め合いの干渉は、より局所的な刺激、より深い進入、深さの制御、および複雑な神経刺激パターンを可能にする。
【００５２】
図７Ａ〜図７Ｃが、本明細書に記載の装置およびシステムによって可能にされる集中型磁気刺激を示している。ＦＭＳを、直接刺激電極技術では得がたい制御のレベルを示し、神経束７１０の特定の領域の神経小束７１１、７１２、７１３に狙いを付け、神経束７１０の他の神経小束７１５を狙うことなく活性化させるように設計することができる。図７Ａ〜図７Ｃにおいて、神経小束７１１〜７１５は、約１５０μｍの平均径を有する。図７Ａにおいて、神経調節装置７００は、神経小束７１１が神経小束７１１を活性化させる約５００Ｖ／ｍ２よりも大きいｘ軸における電界（Ｅフィールド）の空間的勾配を経験する一方で、神経小束７１２、７１３、７１５は例えば約０Ｖ／ｍ２などの５００Ｖ／ｍ２よりも小さいｘ軸におけるＥフィールドの空間的勾配しか経験せず、活性化されることがないように、Ｅフィールドを生成する。図７Ｂにおいて、神経調節装置７００は、神経小束７１２が神経小束７１２を活性化させる約５００Ｖ／ｍ２よりも大きいｘ軸における電界（Ｅフィールド）の空間的勾配を経験する一方で、神経小束７１１、７１３、７１５は例えば約０Ｖ／ｍ２などの５００Ｖ／ｍ２よりも小さいｘ軸におけるＥフィールドの空間的勾配しか経験せず、活性化されることがないように、Ｅフィールドを生成する。図７Ｃにおいて、神経調節装置７００は、神経小束７１３が神経小束７１３を活性化させる約５００Ｖ／ｍ２よりも大きいｘ軸における電界（Ｅフィールド）の空間的勾配を経験する一方で、神経小束７１１、７１２、７１５は例えば約０Ｖ／ｍ２などの５００Ｖ／ｍ２よりも小さいｘ軸におけるＥフィールドの空間的勾配しか経験せず、活性化されることがないように、Ｅフィールドを生成する。
【００５３】
本明細書に記載の手法は、強め合いおよび弱め合いの干渉を用い、関心の領域において、例えば４×１または２×２のコイルアレイなどのコイルアレイによって生み出されるＥフィールド（Ｅ）の操縦および集中を提供する。各々のコイルによって生成されるＥフィールドは、コイルを作動させる電流パルスの振幅および位相によって制御される。いくつかの実施例においては、コイルによって生成されるＥフィールドが、強め合いの干渉を生じ、関心の領域内に、２００Ｖ／ｍよりも大きく約５０Ｖ／ｍよりも小さい電界を有する領域を生み出す。電界分布は、約４００μｍのスポットサイズを有することができる。神経調節装置の刺激ヘッドの分解能は、コイルの直径に依存し、例えば分解能は、コイルの直径×３にほぼ等しい。
【００５４】
電界の操作は、アレイの各コイルの電流の強度および相対位相を変えることによって達成される。個々のコイルの電流の強度および位相を変えることによって、種々の深さを刺激する能力（深さの制御）を、図８に示されるように達成することができる。このシミュレーションにおいて、アルゴリズムは、刺激スポットサイズを最小にするように各々の目標の焦点深さにおける電流分布を最適化する。図８に示されるとおり、約１ｍｍの焦点深さにおいて約４００μｍという小さいスポットサイズを、本明細書に開示のとおりの３Ｄメタマテリアルコイルのフェーズドアレイを使用して達成することができる。
【００５５】
すでに述べたように、本明細書に開示の神経調節装置を、患者の状態についての情報を取得するように構成された患者情報装置を含むシステムにおいて使用することができる。患者状態情報は、センサを通じて取得されてよく、さらには／あるいは患者または他の操作者によって患者情報装置へと入力されてよい。
【００５６】
いくつかの構成においては、神経調節装置および患者情報装置の両方が、患者の外部の装置であってよい。例えば、神経調節装置は、皮膚パッチであってよく、患者情報装置は、有線または無線接続を介して神経調節装置と通信する患者の外部の装置であってよい。他の構成においては、両方の装置が患者の内部にあってよく、例えば神経調節装置を、図２に示されるとおりの埋め込み可能な神経カフに配置することができ、患者情報装置は、心臓ペースメーカなど、神経調節装置と無線で通信する埋め込み可能な診断または治療装置であってよい。
【００５７】
さらに他の構成において、図９Ａおよび図９Ｂに示されるとおり、システムは、患者の内部の装置である神経調節装置９１０と、神経調節装置と無線で通信するように構成された患者の外部の患者情報装置９２０とを含むことができる。いくつかの実施形態においては、患者情報装置９２０を、図示のとおりに患者の皮膚へと取り付けることができる。
【００５８】
例えば、神経調節装置９１０を、血管内の手法を使用して患者の迷走神経に設置することができる。患者情報装置９２０は、例えば心拍数、呼吸数、血圧、体温、などの動的に変化する生理学的な患者の状態を監視する検出／制御モジュールを備えることができる。患者情報装置９２０は、患者の生理学的状態を検出し、神経調節装置９１０へと無線で伝えられるフィードバック制御信号を生成することができる。フィードバック制御信号に応答して、神経調節装置９１０は、コイルを作動させる電流パルスの１つ以上のパラメータを変更する。患者情報装置９２０のフィードバック制御は、自己学習アルゴリズムを利用する異によって刺激および検出データの両方を合成および分析することができ、治療の効能を高めるようにリアルタイムで適応するように構成されてよい。
【００５９】
いくつかの実施形態において、患者情報装置は、心拍数（ＨＲ）、血圧（ＢＰ）、呼吸数（ＲＲ）、体温、などの生体信号を非侵襲で測定する。患者情報装置は、選択された神経の集中型磁気刺激への応答における生体信号の動的なプロファイルを作り出す。ＨＲ、ＢＰ、およびＲＲのスペクトル分析を、交感神経系および副交感神経系の寄与を評価するために実行することができる。刺激器の機能のための正確なフィードバック制御をもたらす生物学的状態の最適なプロファイルを、刺激される各々の種類の神経について作り出すことができる。最適なプロファイルは、患者集団からのデータに基づくことができ、あるいは刺激への個々の患者の応答に基づくことができる。患者情報装置を、刺激器モジュールによってもたらされる刺激への応答を継続的に評価して相応に反応することによって神経回路を適応的に調節するように構成することができる。患者情報装置を、例えば電流パルスの振幅レベル、デューティサイクル、周波数、および／または位相などの刺激情報を、例えば検出される生体データならびに／あるいは気分または生理学的状態の知覚などの患者または他の操作者によって入力される生体データなどの患者情報とともに使用するように、構成することができる。患者情報装置は、例えば人間の脳の機能を模倣する神経アルゴリズムなどの自己学習アルゴリズムを利用して刺激情報および患者情報を分析することができ、分析に基づいて刺激パラメータを変更することができる。
【図１Ａ】
2017140384.tif 000007
【図１Ｂ】
2017140384.tif 000008
【図１Ｃ】
2017140384.tif 000009
【図１Ｄ】
2017140384.tif 000010
【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
2017140384.tif 000012
【図２】
2017140384.tif 000013
【図３】
2017140384.tif 000014
【図４】
2017140384.tif 000015
【図５Ａ】
2017140384.tif 000016
【図５Ｂ】
2017140384.tif 000017
【図５Ｃ】
2017140384.tif 000018
【図６Ａ】
2017140384.tif 000019
【図６Ｂ】
2017140384.tif 000020
【図６Ｃ】
2017140384.tif 000021
【図６Ｄ】
2017140384.tif 000022
【図７Ａ】
2017140384.tif 000023
【図７Ｂ】
2017140384.tif 000024
【図７Ｃ】
2017140384.tif 000025
【図８】
2017140384.tif 000026
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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