(57)【要約】【課題】シロドシン等の原薬を含有する口腔内崩壊錠において、保存条件下での原薬の化学的な安定性を向上させ、其の分解産物（類縁体）の発生量を抑制すること。【解決手段】（Ａ）原薬、又は原薬を含有する粒子を（Ｂ）水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子を含む口腔内崩壊錠を提供する。水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等より選択されることが好ましく、腸溶性ポリマーはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル等より選択されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）シロドシン、又はシロドシンを含有する粒子を（Ｂ）水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子、を含む口腔内崩壊錠。
【請求項２】
水溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子を含み、水溶性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、マクロゴールより選ばれる、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
被覆粒子中に含まれる、シロドシン対水溶性ポリマーの重量比が１．０：０．５〜５．０の範囲内である、請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
腸溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子を含み、腸溶性ポリマーがメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースより選ばれる、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
被覆粒子中に含まれる、シロドシン対腸溶性ポリマーの重量比が１．０：０．５〜５．０の範囲内である、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠に含まれる被覆粒子を微粒子コーティング法を介して製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬として１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン−７−カルボキサミド、すなわちシロドシン（日本医薬品一般名称）を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンは、下部尿路組織である前立腺、尿道、膀胱三角部のα１Ａ受容体サブタイプに選択的に結合し、尿道内圧の上昇を抑制する作用機構をもち、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬に用いられる化合物（原薬）である（非特許文献１参照）。シロドシンと薬理学的に関連するα１遮断薬としては、プラゾシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩水和物、ウラジピルなどが挙げられる。
【０００３】
現在、シロドシンはフィルムコート錠の剤形で医療現場に提供されているが、口腔内崩壊錠の剤形では医療現場にいまだ提供されていない。
口腔内崩壊錠は近年開発された剤形であり、唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、普通錠に比べて服用時の利便性が高いことが知られる。そのため、シロドシンについても患者の服用性の向上のために口腔内崩壊錠の開発は当然望まれる。しかし一般的に、口腔内崩壊錠は普通錠と技術的な相違点を有しており、原薬の化学的な安定性等の品質を保証することは困難であることが多い。
シロドシンの口腔内崩壊錠において利用可能な技術として、特許文献１ではシロドシンを含有する粒子を非腸溶性ポリマーで被覆（コーティング）することでシロドシンの苦味を改善する技術が報告されている。苦味の有る原薬において、その周囲を医薬添加物でコーティングして錠剤服用時に感じる苦味をマスキングすることは周知の技術（特許文献２、３）であり、口腔内崩壊錠の製造において重要な技術である。
【０００４】
しかし上記の特許文献１で紹介されるコーティング技術によっては、口腔内崩壊錠に含まれるシロドシンの苦味を十分に抑えることが可能でも、保存条件下での化学的な安定性を十分に改善することは困難であると本発明者は考えた。そこで本発明者は保存条件下での口腔内崩壊錠に含まれるシロドシンの安定性を向上させることを目的として、シロドシンを含有する口腔内崩壊錠の処方及び製造方法に関する検討を開始した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１５７１３７（Ａ１）号公報
【特許文献２】特許第５６１５６１２号公報
【特許文献３】特許第５６１９９７０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム「ユリーフ（登録商標）錠２ｍｇ、ユリーフ（登録商標）錠４ｍｇ」、２０１３年１１月（改訂第４版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主な課題は、シロドシン等の原薬を含有する口腔内崩壊錠について、保存条件下でのシロドシンの化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、口腔内崩壊錠におけるシロドシンの化学的な安定性を改善するため、そのコーティングに関する処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、特定種類のポリマーでコーティングされたシロドシン又はシロドシンを含有する粒子は、保存条件下でのシロドシンの化学的な安定性が向上し、原薬由来の類縁体の発生量が顕著に抑えられることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。
【０００９】
本発明は、（Ａ）原薬、又は原薬を含有する粒子を（Ｂ）水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーでコーティングした粒子、を含む錠剤に関するものであり、その好ましい構成は、下記（１）〜（６）によって記述されているものである。
（１）（Ａ）シロドシン、又はシロドシンを含有する粒子を（Ｂ）水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子、を含む口腔内崩壊錠。
（２）水溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子を含み、水溶性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、マクロゴールより選ばれる、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）被覆粒子中に含まれる、シロドシン対水溶性ポリマーの重量比が１．０：０．５〜５．０の範囲内である、前記（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）腸溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子を含み、腸溶性ポリマーがメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースより選ばれる、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（５）被覆粒子中に含まれる、シロドシン対腸溶性ポリマーの重量比が１．０：０．５〜５．０の範囲内である、前記（４）に記載の口腔内崩壊錠。
（６）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤に含まれる被覆粒子を微粒子コーティング法を介して製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、シロドシン等の原薬を含有する口腔内崩壊錠について、保存条件下での原薬の化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制する効果が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の錠剤の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１２】
本発明の錠剤は普通錠又は口腔内崩壊錠であるが、好ましくは口腔内崩壊錠であり、最も好ましくは素錠である口腔内崩壊錠である。
【００１３】
本発明の錠剤を製造するために使用される具体的な原薬としては、モンテルカスト、ミグリトール、イルベサルタン、ロスバスタチン、オルメサルタンメドキソミル、シロドシン、エゼチミブ、イミダフェナシン、ラロキシフェン、セレコキシブ、ソリフェナシンコハク酸塩、エソメプラゾール等が挙げられるが、最も好ましくはシロドシンである。原薬は錠剤全重量に対して０．０１〜２０．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
【００１４】
本発明の錠剤を製造するために使用されるシロドシンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は２０．０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは５．０〜２０．０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の錠剤において、シロドシンは錠剤全重量に対して０．５〜１０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で含有される。シロドシンの結晶形はα、β、γ型、非晶質形態が挙げられるが、好ましくはγ型である。錠剤中においてシロドシンは、水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーでコーティングした被覆粒子のコーティング層よりも内側の部分（芯部）のみに含有されていることが好ましく、そのコーティング層とシロドシンは被覆粒子中で物理的に接していることがさらに好ましい。
【００１５】
本発明の錠剤を製造するために使用可能な添加物としては、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤等を挙げることができる。
【００１６】
具体的な賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、トウモロコシデンプンから選択される。賦形剤は、錠剤全重量に対して５０．０〜９５．０重量％、好ましくは７０．０〜９０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００１７】
具体的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、錠剤全重量に対して０．０１〜５．０重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００１８】
具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、錠剤全重量に対して１．０〜４０．０重量％、好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００１９】
具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、錠剤全重量に対して０．１〜１０．０重量％、好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００２０】
具体的な矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、錠剤全重量に対して０．５〜２．０重量％の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。
【００２１】
具体的なコーティング剤としては、ヒプロメロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を挙げる事ができ、好ましくはタルクである。コーティング剤は、錠剤全重量に対して０．５〜１０．０重量％、好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００２２】
具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、錠剤全重量に対して０．０１〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。
【００２３】
本発明の錠剤は、原薬、又は原薬を含有する粒子（好ましくは平均粒子径が２００μｍ以下の粒子）を、水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含むコーティング液（好ましくは水溶性ポリマーを含む）を噴霧することによってコーティングした被覆粒子を含有するものである。
本発明に係る水溶性ポリマーは、任意のｐＨ値をもつ水溶媒（実質的に水のみからなる）又は水溶液溶媒に対して良好な溶解性を示すことを特徴とし、水溶媒（例えば、ｐＨが６．５〜７．５の範囲内にある）１００ｇに対する２５℃における溶解度が１．０ｇ以上の、平均分子量が１００００以上のポリマーであることが望ましい。具体的に使用可能な水溶性ポリマーとしては、アルキルセルロース（例えばメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、マクロゴール等を挙げる事ができ、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、マクロゴールから選択され、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
本発明に係る腸溶性ポリマーは、腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して良好な溶解性を示すことを特徴とし、ｐＨが６．８〜１２．０の範囲内にある０．１ｍｏｌ／Ｌ以下のモル濃度をもつ水溶液溶媒（例えば、ｐＨが１０．２である０．０５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム緩衝液）１００ｇに対する２５℃における溶解度が１．０ｇ以上の、平均分子量が１００００以上のポリマーであることが望ましい。具体的に使用可能な腸溶性ポリマーとしては、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースフタル酸エステル（例えばヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えばヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えばカルボキシメチルエチルセルロース）等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択され、より好ましくはメタクリル酸コポリマーであり、さらにより好ましくはメタクリル酸コポリマーＬである。
被覆粒子中に含まれる、原薬対、水溶性ポリマー又は／及び腸溶性ポリマー、の重量比は、１：０．０５〜２０．０の範囲内であることが好ましく、より好ましくは１：０．１〜５．０の範囲内であり、さらにより好ましくは１：０．１〜３．０の範囲内である。  
【００２４】
尚、本発明に係る上記被覆粒子の製造工程においては、腸溶性ポリマーはｐＨ調節剤と共にコーティング液中に溶解・中和されて噴霧されることが好ましい。其の本発明に係るｐＨ調節剤として具体的には水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げる事ができ、好ましくは水酸化ナトリウムである。本発明に係るｐＨ調節剤は、酸性の水溶液中に適当な量を溶解することによってｐＨを７．０〜１２．０の範囲内に中和することが可能であるものが好ましい。さらに、腸溶性ポリマーは可塑剤と共にコーティング液中に溶解されていることが好ましく、それら腸溶性ポリマー対可塑剤の重量比は１：０．０５〜０．５の範囲内であることが好ましい。
【００２５】
本発明に係る被覆粒子の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の被覆粒子を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中の原薬又は原薬を含む粒子にコーティング液を噴霧・乾燥してコーティングする、一般的な方法で行われる。上記製造方法によって得られた本発明に係る被覆粒子を、他の適当な医薬添加物と共に混合・打錠することで本発明の錠剤を製造することが可能である。また、本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが好ましい。
【００２６】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【実施例１】
【００２７】
部分アルファ化デンプン３２０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇを精製水３６９．０ｇに溶解した液にシロドシン（γ型）１００．０ｇを懸濁した液を噴霧し、シロドシンを含有するコーティング粒子を得た。さらにヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇ及びタルク１４４．０ｇを精製水１０７０．０ｇに溶解懸濁したコーティング液を噴霧しコーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子１１６．６ｇにＤ−マンニトール６０５．０ｇ、クロスポビドン５５．０ｇ及び結晶セルロース１３０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、トウモロコシデンプン７４．０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．１２ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠（円形平錠）を得た。
［成      分］                                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・コーティング粒子部 
シロドシン（γ型）                                        ４．０
部分α化デンプン                                        １２．８
ヒドロキシプロピルセルロース                              ０．７６
タルク                                                    ５．７６
・外添加部 
Ｄ−マンニトール                                      １２１．０
クロスポビドン                                          １１．０
結晶セルロース                                          ２６．０
トウモロコシデンプン                                    １４．８
フマル酸ステアリルナトリウム                              ４．０
【実施例２】
【００２８】
部分アルファ化デンプン２９０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇを精製水４９０．０ｇに溶解した液にシロドシン（γ型）１００．０ｇを懸濁した液を噴霧し、シロドシンを含有するコーティング粒子を得た。さらにメタクリル酸コポリマーＬＤ３０％懸濁液（オイドラギットＬ３０−Ｄ５５）３２０．０ｇ（固形分９６．０ｇ）、Ｄ−マンニトール２７．０ｇ、タルク８０．２５ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ及び水酸化ナトリウム２４．０ｇを精製水８４６．０ｇに溶解懸濁したコーティング液を噴霧しコーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子１２７．４５ｇにＤ−マンニトール６００．０ｇ、クロスポビドン５０．０ｇ及び結晶セルロース１３０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、トウモロコシデンプン７３．０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０９ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠（円形平錠）を得た。
［成      分］                                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・コーティング粒子部 
シロドシン（γ型）                                        ４．０
部分α化デンプン                                        １１．６
ヒドロキシプロピルセルロース                              ０．４
Ｄ−マンニトール                                          １．０８
メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）                      ３．８４
タルク                                                    ３．２１
クエン酸トリエチル                                        ０．４
水酸化ナトリウム                                          ０．９６
・外添加部 
Ｄ−マンニトール                                        １２０．０
クロスポビドン                                            １０．０
結晶セルロース                                            ２６．０
トウモロコシデンプン                                      １４．６
フマル酸ステアリルナトリウム                                ４．０
【００２９】
〔比較例１〕
シロドシン（γ型）１６０．０ｇ、部分α化デンプン５８８．８ｇ及びタルク４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１１．２ｇを精製水２１２．８ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。
次いで整粒品２００．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ）７０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム７．０ｇ、ステアリン酸１０．５ｇ及びタルク２４．５ｇを精製水５８８．０ｇに溶解懸濁したコーティング液を噴霧しコーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子１５６．０ｇにＤ−マンニトール５８４．１ｇ、クロスポビドン５０．０ｇ及び結晶セルロース１２０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、トウモロコシデンプン７０．０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて打圧５００ｋｇｆで直径８．０ｍｍに圧縮成型し、１錠質量が２００．０２ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠（円形平錠）を得た。
［成      分］                                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・造粒部 
シロドシン（γ型）                                          ４．０
部分α化デンプン                                          １４．７２
タルク                                                      １．０
ヒドロキシプロピルセルロース                                ０．２８
・コーティング粒子部 
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ                    ７．０
ラウリル硫酸ナトリウム                                      ０．７
ステアリン酸                                                １．０５
タルク                                                      ２．４５
・外添加部 
Ｄ−マンニトール                                        １１６．８２
クロスポビドン                                            １０．０
結晶セルロース                                            ２４．０
トウモロコシデンプン                                      １４．０
フマル酸ステアリルナトリウム                                ４．０
【００３０】
〔比較例２〕
部分アルファ化デンプン２８０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇを精製水４９０．０ｇに溶解した液にシロドシン（γ型）１００．０ｇを懸濁した液を噴霧し、シロドシンを含有するコーティング粒子を得た。さらにメタクリル酸コポリマーＬＤ３０％懸濁液（オイドラギットＬ３０−Ｄ５５）約４８０．８ｇ（固形分１４４．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール４０．５ｇ、タルク４０．５ｇ及びクエン酸トリエチル１５．０ｇを精製水５１５．０ｇに溶解懸濁したコーティング液を噴霧しコーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子１２８．０８ｇにＤ−マンニトール６００．０ｇ、クロスポビドン５０．０ｇ及び結晶セルロース１２７．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、トウモロコシデンプン７５．０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０１ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠（円形平錠）を得た。
［成      分］                                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・コーティング粒子部 
シロドシン（γ型）                                          ４．０
部分α化デンプン                                          １１．２
ヒドロキシプロピルセルロース                                ０．８
Ｄ−マンニトール                                            １．６２
メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）                        ５．７７
タルク                                                      １．６２
クエン酸トリエチル                                          ０．６
・外添加部 
Ｄ−マンニトール                                        １２０．０
クロスポビドン                                            １０．０
結晶セルロース                                            ２５．４
トウモロコシデンプン                                      １５．０
フマル酸ステアリルナトリウム                                ４．０
【００３１】
〔試験例〕
実施例１及び２並びに比較例１及び２で得られた各々の錠剤について、製造直後及び、バイアル瓶中に密栓又は開栓した状態で温度６０℃相対湿度７５％の環境下において１週間保存後に、シロドシンの総類縁物質量をＨＰＬＣ法で測定した。其の測定結果は下記の表１に示す。尚、密栓条件は主に温度条件による原薬への影響を評価することに適し、開栓条件は主に温度及び湿度条件による原薬への影響を評価することに適している。
【００３２】
[表１]
2017048174.tif 000002
【００３３】
表１において、本発明に係る水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含む被覆粒子を含む実施例１及び２の口腔内崩壊錠は密栓・開栓保存後のシロドシン由来の総類縁体の増加量が顕著に低いことが観察されたが、非腸溶性ポリマー（腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して不良な溶解性を示すことを特徴とするポリマー。例：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）でコーティングされた被覆粒子を含む比較例１の口腔内崩壊錠は密栓・開栓保存後のシロドシン由来の総類縁体の増加量が顕著に高かった。また、塩基性のｐＨ調節剤（例：水酸化ナトリウム）を含まないで腸溶性ポリマーを含む被覆粒子を含む比較例２の口腔内崩壊錠では、シロドシン由来の総類縁体の増加量が密栓保存後では有意に低かったが、開栓保存後は顕著に大きいことが観察された。そのため、塩基性のｐＨ調節剤を含まないで腸溶性ポリマーを含む被覆粒子を含む口腔内崩壊錠では、湿度に対する製剤・包装上の工夫が必要であることが考えられる。
以上の結果をまとめると、シロドシンの周囲を水溶性ポリマー又は、腸溶性ポリマー（好ましくは塩基性のｐＨ調節剤と共に）でコーティングした、粒子を含む、口腔内崩壊錠は、シロドシンの苦味がその周囲のコーティングによって抑えられることに併せて、さらに保存条件下でのシロドシンの化学的な安定性が顕著に優れたものであることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、保存条件下での原薬（シロドシン等）の化学的な安定性を向上させ、其の分解産物（類縁体）の発生量が抑制された錠剤を医療現場に提供することが可能となる。