(57)【要約】【課題】トピラマートを含む固形製剤において、トピラマートを安定化させ、その類縁物質の生成を抑制すること。【解決手段】トピラマートと、崩壊剤であるクロスポビドンと、結合剤と、を含む固形製剤（典型的には錠剤）を提供する。前記結合剤は、ポリビニルピロリドンであることが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラマートと、結合剤であるポリビニルピロリドンと、崩壊剤と、を含む固形製剤。
【請求項２】
前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
界面活性剤を含まない、請求項１または２に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トピラマートを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トピラマートは、抗てんかん作用を有する薬剤として知られており、錠剤として製剤化されて上市されている（非特許文献１参照）。一方で、トピラマートを含有する錠剤が湿度や熱に曝されると、有効成分であるトピラマートの分解が生じ、錠剤の色彩が変化することなどが知られている（特許文献１参照）。これに対して、トピラマートを含有する固形製剤においてトピラマートを安定化させる技術として、カルボン酸塩である添加剤（具体例として、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムなど）を配合することが提案されている（特許文献２を参照）。
【０００３】
一方で、トピラマートは溶解度が低く、かつ溶解速度が遅いため、トピラマートと共に界面活性剤を配合することで、トピラマートの溶出性を高めることも提案されている（特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００３−５３４０５１号公報
【特許文献２】特開２００８−２８０３４５号公報
【特許文献３】特表２００７−５１７０６３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医薬品添付文書  トピナ錠
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、トピラマートを含有する固形製剤において、トピラマートの分解を抑制する手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、以下に示す固形製剤に関する。
［１］トピラマートと、結合剤であるポリビニルピロリドンと、崩壊剤と、を含む固形製剤。
［２］前記崩壊剤が、クロスポビドンである、［１］に記載の固形製剤。
［３］界面活性剤を含まない、［１］または［２］に記載の固形製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のトピラマートを含有する固形製剤は、トピラマートの類縁物質の発生を顕著に抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の固形製剤は、医薬品有効成分としてトピラマートを含有する。トピラマートとは、一般名（−）−２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノース  スルファメートであり、以下に示す分子構造を有する。
【００１０】
【化１】
2017132718.tif 000002
【００１１】
本発明の固形製剤に含まれるトピラマートは結晶質であることが好ましく、また、１〜１００μｍ（好ましくは３０〜８０μｍ）の体積平均粒径を有することが好ましい。また、本発明の固形製剤におけるトピラマートの含有量は２５〜７０重量％の範囲であることが好ましい。また、本発明の固形製剤における単位用量あたりのトピラマートの含有量（例えば、錠剤一つあたりの含有量）は１０〜２００ｍｇの範囲が好ましい。
【００１２】
本発明の固形製剤は、固形であれば特にその形態に制限はなく、例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤またはドライシロップ剤などでありうるが、好ましくは錠剤である。また、錠剤は、素錠であってもよいが；トピラマートを含有する素錠と、それを被覆するコーティングとを有するコーティング錠であってもよい。
【００１３】
本発明の固形製剤は、トピラマートともに、少なくとも結合剤と崩壊剤とを含む。ここで、結合剤は、ポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。本発明の固形製剤にポリビニルピロリドンを配合することで、トピラマートを安定化させて、トピラマートの類縁物質の生成を抑制することができる。本発明の固形製剤における結合剤の含有量は１〜１０重量％の範囲であることが好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤に含まれる崩壊剤はクロスポビドンを含むことが好ましい。本発明の固形製剤にクロスポピドンを配合することで、特に、クロスポビドンと結合剤であるポリビニルピロリドンとを組み合わせて配合することで、トピラマートを顕著に安定化させることができ、トピラマートの類縁物質の生成をより効果的に抑制することができる。本発明の固形製剤における崩壊剤の含有量は１〜１０重量％の範囲であることが好ましい。
【００１５】
一方、本発明の固形製剤に含まれる崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムやカルボキシメチルスターチナトリウム（カルメロースナトリウム）、カルボキシメチルスターチカルシウム（カルメロースカルシウム）などの、カルボキシル基を含む崩壊剤を含んでいなくてもよいが、含んでいてもよい。固形製剤中のトピラマートは、カルボン酸塩である添加剤（カルボキシル基を含む崩壊剤を含む）によって安定化されることが知られているが、本発明の固形製剤では、カルボキシル基を含む崩壊剤を含まずとも、トピラマートが安定化され得る。
【００１６】
本発明の固形製剤は、有効成分であるトピラマート、結合剤および崩壊剤とともに、他の任意成分を含んでいてもよい。他の任意成分の例には、賦形剤、滑沢剤などが含まれる。
【００１７】
賦形剤の例には、乳糖、白糖、マルトース等の糖；マンニトール、マルチトール、エリスリトール等の糖アルコール；トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等のデンプン；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース；タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、リン酸カルシウム等の難水溶性無機塩などが含まれる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて用いられる。好ましくは、賦形剤は、糖、糖アルコールまたはセルロースを含むことが好ましく、例えば、セルロースと糖の組合せを含むか、またはセルロースと糖アルコールの組合せを含む。本発明の固形製剤における賦形剤の含有量は１０〜４０重量％の範囲であることが好ましい。
【００１８】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが含まれ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。本発明の固形製剤における滑沢剤の含有量は０．１〜２重量％の範囲であることが好ましい。
【００１９】
本発明の固形製剤は、ごく微量の界面活性剤を含むか、または含まないことが好ましい。界面活性剤を配合することで、固形製剤が吸湿してトピラマートが分解することがあるためである。界面活性剤の例には、医薬品添加物事典２００７に界面活性剤としての用途が記載されている成分が含まれ、例えば、アニオン系界面活性剤（アルキル硫酸ナトリウムなど）、非イオン系界面活性剤（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）などが挙げられる。
【００２０】
本発明の固形製剤は、カルボン酸塩である添加剤を含まなくてもよいが、含んでいてもよい。固形製剤中にカルボン酸塩である添加剤を配合すればトピラマートが安定化されることが知られているが（特開２００８−２８０３４５号参照）、本発明の固形製剤は、カルボン酸塩である添加剤を含まずとも、トピラマートが安定化されうる。ここで、カルボン酸塩である添加剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの高分子、クエン酸ナトリウム、クエン酸ニ水素ナトリウム、フマル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウムなどの有機酸塩などが挙げられる。但し、カルボン酸塩である添加剤は、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなども含まない。
【００２１】
本発明の固形製剤は錠剤でありうるが、当該錠剤は素錠であってもよいし、トピラマートを含有する素錠と、それを被覆するコーティングとを有するコーティング錠であってもよい。コーティングには、コーティング基剤とともに、着色剤や光沢化剤などが含まれうる。
【００２２】
コーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン等の合成高分子、プルラン等の多糖類などが含まれる。また、コーティング基剤を腸溶性または徐放性を有する成分としてもよい。
【００２３】
着色剤の例には、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ケイ素等が含まれ、好ましくは酸化チタンである。コーティング錠のコーティングに着色剤を配合することで、素錠中に含まれるトピラマートの光分解を抑制することができる。
【００２４】
本発明の固形製剤は、それ自体は公知の方法で製造することができる。例えば、錠剤の製法であれば、１）トピラマートと賦形剤との混合物を、結合剤を含む結合液で湿式造粒して造粒物を得る工程、２）前記造粒物と崩壊剤とを混合して、打錠用顆粒を得る工程、３）前記打錠用顆粒を打錠して、錠剤（素錠）を得る工程、４）前記素錠にコーティングを成膜してコーティング錠剤を得る、任意の工程、を含みうる。
【００２５】
造粒物を得る工程における造粒は流動層造粒法によって行うことができる。具体的には、ポリビニルピロリドンと水を含む結合液を、トピラマートと賦形剤との混合物にスプレーすることで粒状化し、乾燥することで造粒物を得る。得られた造粒物は、所望のスクリーン径を有するフィルターで整粒してもよい。
【００２６】
打錠用顆粒を得る工程では、造粒物と崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）とを混合し、さらに滑沢剤を加えて混合してもよい。打錠する工程における打錠は、通常の手法に従って行えばよい。錠剤の重量は特に制限されないが、５０〜３００ｍｇの範囲でありうる。
【００２７】
本発明の固形製剤は、包装資材に包装されて、医薬製品とされ得る。例えば、錠剤である場合には、ＰＴＰシートで包装して、さらにアルミピローで包装したり；密閉型のボトルに充填したりすればよい。また、当該医薬製品には、乾燥剤が含まれていても、含まれていなくてもよい。本発明の固形製剤におけるトピラマートは安定化されているため、当該医薬製品に乾燥剤が必須であるわけではないが、乾燥剤を用いることで、本発明の固形製剤をより安定化させることができる。乾燥剤は、例えばアルミピロー内やボトル内にセットすればよい。
【００２８】
本発明の固形製剤は、治療が必要な患者に経口投与されることが好ましい。治療が必要な患者とは、例えばてんかん患者である。また、投与量、投与用法などは、処方する医師によって決定されるが、例えばトピラマートとして１日量２００ｍｇ〜４００ｍｇを、１日２回に分けて投与すればよい。
【実施例】
【００２９】
［実施例１］
表１に示す処方の素錠を得た。具体的には、１００質量部のトピラマートと、４６質量部の乳糖水和物と、１８質量部の結晶セルロースとを、流動層造粒乾燥機に入れ、１０分間混合した。別途、精製水に、５．４質量部のポリビニルポロリドンを投入し、撹拌して溶液として結合液を得た。得られた結合液を、流動層造粒乾燥機内の混合物にスプレーして造粒を行った。得られた造粒物を４５℃で乾燥させた。乾燥させた造粒物を、スクリーン径０．５ｍｍのフィルターで整粒した。
【００３０】
整粒した造粒物と、９質量部のクロスポビドンとを容器回転型混合機に入れて１０分間混合し；さらに、０．９質量部のステアリン酸マグネシウムを入れて３分間混合した。得られた混合物を、ロータリー式打錠機を用いて、錠剤質量１７９．３ｍｇになるよう打錠して、素錠を得た。
【００３１】
［実施例２］
乳糖水和物の代わりにＤ−マンニトールを用いたこと以外は実施例１と同様の操作により、素錠を得た。
【００３２】
［比較例１］
ポリビニルピロリドンの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いて、かつクロスポビドンの代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いたこと以外は、実施例１と同様の操作により、素錠を得た。
【００３３】
［比較例２］
ポリビニルピロリドンの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いたこと以外は、実施例１と同様の操作により、素錠を得た。
【００３４】
【表１】
2017132718.tif 000003
【００３５】
実施例１及び２、比較例１及び２で得られた錠剤を、乾燥剤とともにボトルに入れて密栓し、４週間の苛酷試験（温度：５５℃、湿度：７５％ＲＨ）に付した。試験４週間後の錠剤に含まれる類縁物質総量を以下の手順で測定した。
【００３６】
類縁物質の測定手順
各実施例及び比較例の錠剤を粉砕し、トピラマート２５０ｍｇに対応する量の粉砕物を量りとり、水／アセトニトリル混液（１：１）２０ｍＬを加えた。よく振り混ぜて溶解させ、さらに水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて、総容量を２５ｍＬとした。得られた溶液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
【００３７】
別途、定量用トピラマート約５０ｍｇを精密に量りとり、水／アセトニトリル混液（１：１）に溶解させ、総容量を５０ｍＬとした。この液の１０ｍＬを量り、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。
【００３８】
試料溶液及び標準溶液をそれぞれ４０μＬ量りとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行い、各溶液の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。
［試験条件］
検出器：示差屈折計
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの。
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル混液（１：１）
流量：毎分０．６ｍＬ
面積測定範囲：注入後４５分まで
【００３９】
［システム適合性］
検出の確認：標準溶液１ｍＬを量りとり、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて１０ｍＬとした。この溶液４０μＬから得たトピラマートのピーク面積が、標準溶液のトピラマートのピーク面積の７〜１３％になることを確認した。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、トピラマートのピークの理論段数及びシンメトリー係数が、それぞれ１５００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき，上記の条件で試験を６回繰り返すとき，トピラマートのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
【００４０】
その結果、比較例２では０．０８％の総類縁物質が確認された。一方で、実施例１及び２ならびに比較例１では、類縁物質の生成が観測できなかった。前述の通り、固体製剤中のトピラマートはカルボン酸塩である添加剤（例えば、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム）によって安定化されることが知られているが（特開２００８−２９０３４５号参照）；実施例１及び２に示されるように、カルボン酸である添加剤を含まずとも、ポリビニルピロリドンを配合することで、トピラマートを安定化させることができることがわかる。
【００４１】
［実施例３］〜［実施例５］
表２に示す処方に準じて、コーティング錠を得た。各実施例の素錠は、実施例１と同様の方法で調製した。得られた錠剤を、全自動糖衣フィルムコーティング装置に入れて、コーティング液をスプレーした。スプレー終了後、６０℃で乾燥した。乾燥終了後、カルナバロウを添加して、艶出しを行った。
【００４２】
【表２】
2017132718.tif 000004
【００４３】
実施例３〜５で得られたコーティング錠はいずれも、実施例１〜２の素錠と同様、トピラマートの類縁物質の生成が抑制されていることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の固形製剤は、それに含まれる医薬品有効成分が安定化されているので、医薬品として有効に利用可能である。