(57)【要約】      （修正有）【課題】活性化血液凝固第Ｘ因子の阻外作用を示す化合物の合成の中間体である、(1S,4S,5S)-4-ハロゲノ-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン［化合物(1-X)］を効率的に製造する方法の提供。【解決手段】化合物(1-X-rac)であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とｐＨ調整剤の存在下で、光学分割して、化合物(1-X)を製造する方法。好ましくは溶媒が水であり、ｐＨ調整剤が炭酸カリウムである製造方法。好ましくは、光学分割におけるｐＨが７〜８の範囲に保つ製造方法。2017104053.tif 000032（Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物(1-X)
【化１】
2017104053.tif 000021
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
を製造する方法であって、化合物(1-X-rac)
【化２】
2017104053.tif 000022
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-X)を製造する方法。
【請求項２】
化合物(1-Br)
【化３】
2017104053.tif 000023
を製造する方法であって、化合物(1-Br-rac)
【化４】
2017104053.tif 000024
であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-Br)を製造する方法。
【請求項３】
光学分割における溶媒が水である、請求項1又は2に記載の製造する方法。
【請求項４】
光学分割におけるpH調整剤が、炭酸カリウムである、請求項1-3のいずれかに記載の製造する方法。
【請求項５】
光学分割におけるpHを、7-8の範囲に保つことを条件とする、請求項1-4のいずれかに記載の製造する方法。
【請求項６】
化合物(1-X)
【化５】
2017104053.tif 000025
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
を製造する方法であって、
(1)化合物(2)を、溶媒とハロゲン化剤の存在下撹拌することにより、化合物(1-X-rac)を製造した後に、
【化６】
2017104053.tif 000026
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
(2)化合物(1-X-rac)であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-X)を製造する方法。
【化７】
2017104053.tif 000027
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
【請求項７】
化合物(1-Br)
【化８】
2017104053.tif 000028
を製造する方法であって、
(1)化合物(2)を、溶媒と臭素化剤の存在下撹拌することにより、化合物(1-Br-rac)を製造した後に、
【化９】
2017104053.tif 000029
(2)化合物(1-Br-rac)であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-Br)を製造する方法。
【化１０】
2017104053.tif 000030
【請求項８】
(1)における溶媒が、溶媒が水である、請求項6又は7に記載の製造する方法。
【請求項９】
(1)における臭素化剤が、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインである、請求項7又は8に記載の製造する方法。
【請求項１０】
(2)における溶媒が水である、請求項6-9のいずれかに記載の製造する方法。
【請求項１１】
(2)におけるpH調整剤が、炭酸カリウムである、請求項6-10のいずれかに記載の製造する方法。
【請求項１２】
(2)におけるpHを、7-8の範囲に保つことを条件とする、請求項6-11のいずれかに記載の製造する方法。
【請求項１３】
請求項2-5のいずれかに記載の方法、又は、請求項7-12のいずれかに記載の方法によって化合物(1-Br)を製造した後、当該化合物(1-Br)を用いて、式(II)で表されるp-トルエンスルホン酸塩・1水和物を製造する方法。
【化１１】
2017104053.tif 000031
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第X因子(以下、FXaと称する場合がある)の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び/又は治療薬として有用な化合物の製造における中間体化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
FXa阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び/又は治療薬として有用な化合物として、例えば、下記の式(I)で表されるN1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-｛[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝シクロヘキシル)エタンジアミド、又は、そのp-トルエンスルホン酸塩の1水和物である下記の式(II)で表される塩・1水和物が知られている(例えば、特許文献2-5参照)。
【０００３】
【化１】
2017104053.tif 000002
【０００４】
これらのFXa阻害化合物製造の中間体化合物として、化合物(1-I)
【０００５】
【化２】
2017104053.tif 000003
【０００６】
で表される(1S,4S,5S)-4-イオド-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オンが知られている(例えば、特許文献1-5、非特許文献1参照)。また、化合物(1-I)のブロモ誘導体である、化合物(1-Br)
【０００７】
【化３】
2017104053.tif 000004
【０００８】
で表される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オンが、化合物(2)
【０００９】
【化４】
2017104053.tif 000005
【００１０】
で表される光学活性な(S)-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸(例えば、非特許文献2参照)のハロゲノラクトン化(ブロモラクトン化)反応によって合成できることが報告されている(例えば、非特許文献3-7参照)。
【００１１】
また、下記スキームに示すように、ラセミ体である化合物(2-r)と光学活性なアミン化合物(3)から得られる塩化合物の分別再結晶によって得られた、光学活性な塩化合物(2-s)を経由して化合物(1-Br)を製造する方法が知られている(例えば、特許文献6, 7参照)。
【００１２】
【化５】
2017104053.tif 000006
【００１３】
また、下記スキームに示すように、化合物(1-Br)から、式(II)で表される塩・1水和物を製造する方法が知られている（例えば、特許文献6参照）。
【００１４】
【化６】
2017104053.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第2003/000657号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2003/000680号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2003/016302号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/058715号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2001/074774号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2014/157612号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2014/081047号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】K.Miyashita et al.,Tetrahedron,67(11),2011,2044-2050.
【非特許文献２】H.M.Schwartz et al.,J.Am.Chem.Soc.,100,5199-5203,1978.
【非特許文献３】F.Chen et al.,Tetrahedron Letters,51(6),(2010),3433-3435.
【非特許文献４】M.Chini et al.,Tetrahedron,48(3),539-544,1992.
【非特許文献５】Y.Fujimoto et al.,Heterocycles,23(8),2035-2039,1985.
【非特許文献６】C.Iwata et al.,Heterocycles,31(6),987-991,1990.
【非特許文献７】J.C.S.,Perkin Trans.1,(1994),7,847-51.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の課題は、FXa阻害化合物製造の中間体化合物として重要な(1S,4S,5S)-4-イオド-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(化合物(1-I)と称する)、又は、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(化合物(1-Br)と称する)を効率的に製造する方法を提供することである。
【００１８】
化合物(1-I)と化合物(1-Br)との２つを合わせて化合物(1-X)と称する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、これまでに知られている化合物(1-X)の製造方法について鋭意検討した結果、
(1)これまでの方法では、光学活性なアミン化合物(3)による光学分割の効率が低く、高い光学純度を得るためには、繰り返し結晶化を行わなければならないという問題点を見出した。
(2)また、光学活性な塩化合物(2-s)は、フリー化する工程が必要になることも効率を低くくしている原因であることを見出した。
(3)さらに、フリー化する工程では、ハロゲン化溶媒を使用する必要があり、環境対策としても改善の余地があることを見出した。
【００２０】
本発明者らは、これらの問題点を克服するために、ハロゲノラクトン化反応を先に行い、その得られたラセミ体の4-イオド-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(化合物(1-I-rac)と称する)、又は、4-ブロモ-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(化合物(1-Br-rac)と称する)（２つ合わせて、化合物(1-X-rac)と称する）を酵素による速度論的分割で、光学活性な化合物(1-X)を効率的に製造する方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の発明を提供する。
【００２１】
[1]化合物(1-X)
【化７】
2017104053.tif 000008
【００２２】
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
を製造する方法であって、化合物(1-X-rac)
【００２３】
【化８】
2017104053.tif 000009
【００２４】
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-X)を製造する方法。
【００２５】
[2]化合物(1-Br)
【化９】
2017104053.tif 000010
を製造する方法であって、化合物(1-Br-rac)
【００２６】
【化１０】
2017104053.tif 000011
【００２７】
であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-Br)を製造する方法。
[3]光学分割における溶媒が水である、[1]又は[2]に記載の製造する方法。
[4]光学分割におけるpH調整剤が、炭酸カリウムである、[1]-[3]のいずれかに記載の製造する方法。
[5]光学分割におけるpHを、7-8の範囲に保つことを条件とする、[1]-[4]のいずれかに記載の製造する方法。
[6]化合物(1-X)
【００２８】
【化１１】
2017104053.tif 000012
【００２９】
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
を製造する方法であって、
(1)化合物(2)を、溶媒とハロゲン化剤の存在下撹拌することにより、化合物(1-X-rac)を製造した後に、
【００３０】
【化１２】
2017104053.tif 000013
【００３１】
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
(2)化合物(1-X-rac)であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-X)を製造する方法。
【００３２】
【化１３】
2017104053.tif 000014
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
【００３３】
[7]化合物(1-Br)
【化１４】
2017104053.tif 000015
【００３４】
を製造する方法であって、
(1)化合物(2)を、溶媒と臭素化剤の存在下撹拌することにより、化合物(1-Br-rac)を製造した後に、
【００３５】
【化１５】
2017104053.tif 000016
【００３６】
(2)化合物(1-Br-rac)であるラセミ体を、エステラーゼによって、溶媒とpH調整剤の存在下、光学分割して、化合物(1-Br)を製造する方法。
【００３７】
【化１６】
2017104053.tif 000017
【００３８】
[8]  (1)における溶媒が、溶媒が水である、[6]又は[7]に記載の製造する方法。
[9]  (1)における臭素化剤が、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインである、[7]又は[8]に記載の製造する方法。
[10]  (2)おける溶媒が水である、[6]-[9]のいずれかに記載の製造する方法。
[11]  (2)おけるpH調整剤が、炭酸カリウムである、[6]-[10]のいずれかに記載の製造する方法。
[12]  (2)におけるpHを、7-8の範囲に保つことを条件とする、[6]-[11]のいずれかに記載の製造する方法。
[13]  [2]-[5]のいずれかに記載の方法、又は、[7]-[12]のいずれかに記載の方法によって、化合物(1-Br)を製造した後、当該化合物(1-Br)を用いて、式(II)で表されるp-トルエンスルホン酸塩・1水和物を製造する方法。
【００３９】
【化１７】
2017104053.tif 000018
【発明の効果】
【００４０】
本発明により、FXa阻害化合物製造の中間体化合物として重要な、化合物(1-X)を効率的に製造する方法が提供される。
【００４１】
本製法の特徴としては、化合物(2)から化合物(1-X-rac)を製造する工程において、水等の安価な溶媒を使用することができるし、晶析がワンポットでできるというメリットがある。また、化合物(1-X-rac)から化合物(1-X)を製造する工程においては、水等の安価な溶媒で反応を行うことができるとともに、高い立体選択性で化合物(1-X)を得ることができるし、反応後は、ろ過のみで簡便に化合物(1-X)を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、本発明について詳述する。
【００４３】
【化１８】
2017104053.tif 000019
【００４４】
（式中、Xは、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す。）
【００４５】
[工程1]ハロゲノラクトン化工程
本工程は、化合物(2)から化合物(1-X-rac)を製造する工程であり、試薬の存在下、溶媒中で反応させることによって行う工程である。
本工程で使用する試薬は、ハロゲン化剤であり、ヨウ素化剤としては、ヨウ素(好適な使用量としては1.0-1.2eqであり、さらに好適には1.0である)があり、臭素化剤としては、N-ブロモスクシンイミド(好適な使用量としては1.0-1.2eqであり、さらに好適には1.0である)、又は、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(好適な使用量としては0.4-0.6eqであり、さらに好適には0.5eq)である。
本工程で使用する溶媒は、水であり、好適には1-10volが使用され、さらに好適には1volが使用される。
本工程の反応温度は、好適には-25-10℃であり、さらに好適には-10℃である。
本工程の反応時間は、好適には1時間程度であり、さらに好適には10分程度である。
【００４６】
[工程2]酵素による速度論的光学分割工程
本工程は、化合物(1-X-rac)を酵素による光学分割することにより化合物(1-X)を製造する工程であり、酵素及び中和剤の存在下、溶媒中で反応させることによって行う工程である。一方の光学異性体のみが選択的に酵素によって加水分解されて、ヒドロキシ−カルボン酸誘導体となる。そのヒドロキシ−カルボン酸誘導体のみが水層に残るので、分液操作によって容易に両異性体を分割することが可能になる。
本工程で使用する酵素は、好適には、エステラーゼであり、より好適には、ブタ肝臓由来エステラーゼや、遺伝子組み換えエステラーゼであり、具体的には、実施例に記載のエステラーゼであるエステラーゼAC「アマノ」、Roche製PLE(ブタ肝臓由来エステラーゼ)等が挙げられる。
本工程で使用する中和剤は、好適には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等である。
本工程で使用する溶媒は、水であり、好適には3-10volが使用され、さらに好適には3volが使用される。
本工程の反応温度は、好適には30-40℃であり、さらに好適には30℃である。
本工程の反応時間は、酵素の使用量(0.01wt〜0.05wt)によるが、好適には11-52時間程度である。
【００４７】
[工程3]精製工程
本工程は、工程2で得られた化合物(1-X)を溶媒に加熱溶解した後に、晶析させることによって精製して純度を向上させる工程である。
本工程で使用される溶媒は、アセトンであり、その使用量は、好適には、5-10volであり、より好適には、6volである。
本工程で、化合物(1-X)を溶媒に加熱溶解するための温度は、60℃程度が好適であり、0-25度程度まで温度を下げることによって、晶析させる。
本工程で、化合物(1-X)を溶媒に加熱溶解するための時間は、1時間程度であり、その後、徐々に温度を下げて、1時間程度で晶析させる。
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４９】
なお、得られた化合物の光学純度(％ee)は、光学活性なカラムを用いたHPLC分析によって決定した。詳細な分析条件は以下に示すとおりである。
【００５０】
［光学純度の分析条件］
溶離液：n-ヘキサン: 2-プロピルアルコール(IPA)＝ 98:2 (%v/v)
カラム：CHIRALPAK AD-H (250X4.6) mm, 5μm
流量：1.0 mL/min.
検出：UV at 215 nm 
注入量：40 μL   
カラム温度：35°C
トレイ温度：25°C
分析時間：30分
サンプル調製：約100mgの化合物(1-Br)を10ｍLのIPAに溶解し試料溶液とした。
保持時間：化合物(1-Br)：12分、化合物(1-Br)のエナンチオマー：14分
【００５１】
(実施例1)第一工程(ブロモラクトン化工程)
4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン:化合物(1-Br-rac)
200mLの水に48％水酸化カリウム水溶液123.9 mL(1当量、1.585mol)を加え、3-シクロヘキセン-1-カルボン酸200g(1.585mol)を滴下し、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン226.7g(0.5当量、0.793mol)を-10℃以下で約3時間かけて添加し、0℃にて1時間攪拌した。
亜硫酸ナトリウム40.0g(0.2当量、0.317mol)を200mLの水に溶解した水溶液を反応液に滴下し、30℃で1時間攪拌後、結晶をろ過し、400mlの水で結晶を洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物を165.5g(収率51％)で得た。
【００５２】
(実施例2)第一工程(ブロモラクトン化工程)：（N-ブロモコハク酸イミド使用）
4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン:化合物(1-Br-rac)
20mLの水に１M-水酸化ナトリウム水溶液7.9 mL(1当量、7.925 mmol)を加え、3-シクロヘキセン-1-カルボン酸1g(7.925 mmol)を滴下し、N-ブロモコハク酸イミド1.41g(1.0当量、7.925 mmol)を5℃以下で添加し、0℃にて30分攪拌後、結晶をろ過し、10mlの水で結晶を洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物を710mg(収率44％)で得た。
【００５３】
(実施例3)第二工程(酵素による速度論的光学分割工程)：エステラーゼAC「アマノ」
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン：化合物(1-Br)粗結晶
90mLの水に4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン、化合物(1-Br-rac)30.0g(0.1463mmol)を加え、30℃で攪拌し、エステラーゼAC「アマノ」(1.5g、0.05wt)を添加した。反応中、1M-炭酸カリウム水溶液でpH＝7-8を維持するように滴下し、11時間攪拌した。
結晶をろ過し、30mLの水で結晶を洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物15.0g(収率50％)を得た。得られた化合物の光学純度は95％eeであった。
【００５４】
(実施例4)第二工程(酵素による速度論的光学分割工程)：ブタ肝臓由来エステラーゼ(PLE)
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン：化合物(1-Br)粗結晶
60mLの水に4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン、化合物(1-Br-rac)20.0g(0.0975mmol)を加え、30℃で攪拌し、Roche製PLE(Technical grade 1mL、0.05vol)を添加した。反応中、1M-炭酸カリウム水溶液でpH＝7-8を維持するように滴下し、24時間攪拌した。
結晶をろ過し、20mLの水で結晶を洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(1-Br)8.92g(収率45％)を得た。得られた化合物の光学純度は94％eeであった。
【００５５】
(実施例5)第一、第二工程(ブロモラクトン湿品仕込、酵素反応連続化)
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン：化合物(1-Br)粗結晶
140mLの水に48％水酸化カリウム水溶液112 mL(0.7当量、1.106mol)を加え、3-シクロヘキセン-1-カルボン酸200g(1.585mol)を滴下し、60mLの水に48％水酸化カリウム水溶液12.4 mL(0.3当量、0.476mol)を加えた溶液で洗浄した溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン226.7g(0.5当量、0.793mol)を-10℃以下で約3時間かけて添加し、0℃にて1時間攪拌した。
亜硫酸ナトリウム40.0g(0.2当量、0.317mol)を200mLの水に溶解した水溶液を反応液に滴下し、30℃で1時間攪拌後、結晶をろ過し、400mlの水で結晶を洗浄し、化合物(1-Br-rac)289.6gの水湿品結晶を得た。
得られた結晶を、480mLの水に加え、30℃で攪拌し、エステラーゼAC「アマノ」(8.0g)を添加した。反応中、1M-炭酸カリウム水溶液でpH＝7-8を維持するように264mL滴下し、11時間攪拌した。結晶をろ過し、200mLの水で結晶を洗浄し、室温で減圧乾燥することにより、化合物(1-Br)86.4g(収率26.5％)を得た。得られた化合物の光学純度は95％eeであった。
【００５６】
(実施例6)第三工程(精製工程  92％ee→99％ee)
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン、化合物(1-Br)精結晶
アセトン120mlに、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン、化合物(1-Br)粗結晶20g(0.0975mol)を添加し、50℃に加熱した。得られた懸濁液をろ過、40mLのアセトンで洗浄し、得られた溶液を80mLまで減圧濃縮後、50℃にて結晶を溶解させ、水を120mL滴下した。
生じたスラリー液を25℃に冷却し、1時間攪拌した。結晶をろ過し、50mLの40％アセトン水溶液で洗浄し、減圧乾燥することにより化合物(1-Br)精結晶17.88g(収率89％)を得た。得られた化合物の光学純度は99％eeであった。
【００５７】
(実施例7)第三工程(精製工程  95％ee→99％ee)
アセトン480mlに、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(1-Br)粗結晶80g(0.390mol)を添加し、50℃に加熱した。得られた懸濁液をろ過、80mLのアセトンで洗浄し、得られた溶液を320mLまで減圧濃縮後、50℃にて結晶を溶解させ、水を480mL滴下した。
生じたスラリー液を5℃に冷却し、1時間攪拌した。結晶をろ過し、200mLの40％アセトン水溶液で洗浄し、減圧乾燥することにより化合物(1-Br)精結晶75.04g(収率94％)を得た。得られた化合物の光学純度は99％eeであった。
【００５８】
(実施例8)第二工程の酵素スクリーニング
1mLの0.1M リン酸バッファー、0.2mLのジメチルスルホキシドに4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン、化合物(1-Br-rac)2mgを加え、酵素約2mgを添加し、室温で16時間攪拌した。
反応液を塩化メチレン3mLで分液抽出、有機層を濃縮し、光学純度を測定した結果を下表に示す。
エステラーゼにおいて、高い選択性で化合物(1-Br)が得られた。
【００５９】
【表１】
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