(57)【要約】【課題】崩壊性が高く、水難溶性薬物の分散性にも優れ、しかも層間剥離しにくい積層錠およびその製造方法の提供。【解決手段】本発明の積層錠は、下記（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する層（α）と、下記（Ｂ）成分を含有する層（β）とを有し、前記層（α）１００質量％中に（Ｃ）成分を０．５〜５質量％含有し、かつ層（α）中の（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１００質量部に対して０〜２質量部であり、前記層（β）１００質量％中に（Ｂ）成分を５〜３０質量％含有し、かつ層（β）中の（Ａ）成分の含有量が（Ｂ）成分１００質量部に対して０〜２質量部である。  （Ａ）成分：酸性の水難溶性薬物  （Ｂ）成分：炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方  （Ｃ）成分：クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する層（α）と、下記（Ｂ）成分を含有する層（β）とを有し、
前記層（α）１００質量％中に（Ｃ）成分を０．５〜５質量％含有し、かつ層（α）中の（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１００質量部に対して０〜２質量部であり、
前記層（β）１００質量％中に（Ｂ）成分を５〜３０質量％含有し、かつ層（β）中の（Ａ）成分の含有量が（Ｂ）成分１００質量部に対して０〜２質量部である、積層錠。
（Ａ）成分：酸性の水難溶性薬物
（Ｂ）成分：炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方
（Ｃ）成分：クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方
【請求項２】
（Ｂ）成分／（Ｃ）成分で表わされる質量比が２〜１２である、請求項１に記載の積層錠。
【請求項３】
前記（Ｂ）成分が炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）であり、かつ（Ｂ−１）／（Ｂ−２）で表わされる質量比が０．０１〜１である、請求項１または２に記載の積層錠。
【請求項４】
Ｒ錠である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の積層錠。
【請求項５】
下記（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する混合粉体（α）で層（α）を形成し、
下記（Ｂ）成分を含有する混合粉体（β）で層（β）を形成し、
前記混合粉体（α）１００質量％中に（Ｃ）成分を０．５〜５質量％含有し、かつ混合粉体（α）中の（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１００質量部に対して０〜２質量部であり、
前記混合粉体（β）１００質量％中に（Ｂ）成分を５〜３０質量％含有し、かつ混合粉体（β）中の（Ａ）成分の含有量が（Ｂ）成分１００質量部に対して０〜２質量部である、積層錠の製造方法。
（Ａ）成分：酸性の水難溶性薬物
（Ｂ）成分：炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方
（Ｃ）成分：クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、積層錠およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物含有製剤において、服用後における胃内での薬物の分散性は、薬物の生体利用率に影響を及ぼす重要なファクターの１つである。特に、薬物が水難溶性薬物である場合には、水難溶性薬物は水溶性薬物に比べ水性溶液中で凝集しやすく、胃から腸への移行が遅延すると考えられる。また、一度凝集すると溶液に再溶解しにくくなることが多いため、水難溶性薬物を含有する製剤において、薬物の分散性の良否は薬物の生体利用率に多大な影響を及ぼす。
したがって、水難溶性薬物を含有する製剤において、薬物の分散性を向上させることは、薬物の生体利用率を高めるために重要である。
【０００３】
薬物の分散性向上させるため、薬物と、炭酸水素塩および炭酸塩の少なくとも一方とを含有する錠剤がある。炭酸水素塩や炭酸塩は、胃液中もしくは錠剤中の酸成分と反応して炭酸ガスを発生する。この発生した炭酸ガスによって薬物を速やかに分散させることができる。
ところで、錠剤は気密性の高い容器に個装され保管されることが多いが、錠剤が酸性の薬物と、炭酸水素塩や炭酸塩とを含有する場合、保管中にこれらが反応して炭酸ガスが徐々に発生する。その結果、経時に伴い錠剤を個装する容器が膨張してしまう。また、薬物の安定性も低下しやすい。
【０００４】
そこで、薬物と、炭酸水素塩や炭酸塩とを別々の層に配合させ、これらの反応を抑制した積層錠が提案されている。
例えば、特許文献１には、アスピリンを含有する顆粒を第一層、炭酸マグネシウムを含有する顆粒を第二層として打錠した積層錠が開示されている。
また、特許文献２には、ニコチン樹脂複合体を含有する成分と、炭酸ナトリウムを含有する成分とを圧縮した積層錠が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−３３６０２７号公報
【特許文献２】特表２０１２−５０５８７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、薬物と、炭酸水素塩や炭酸塩とを別々の層に配合させた積層錠の場合、薬物を含有する層（薬物含有層）の崩壊が遅くなることがあった。
崩壊性を改善するためには薬物含有層に崩壊剤を配合すればよいが、その場合は薬物含有層と、この層に隣接する層とが経時で剥離するという新たな問題があった。
【０００７】
本発明は、崩壊性が高く、水難溶性薬物の分散性にも優れ、しかも層間剥離しにくい積層錠およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の態様を有する。
［１］  下記（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する層（α）と、下記（Ｂ）成分を含有する層（β）とを有し、
前記層（α）１００質量％中に（Ｃ）成分を０．５〜５質量％含有し、かつ層（α）中の（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１００質量部に対して０〜２質量部であり、
前記層（β）１００質量％中に（Ｂ）成分を５〜３０質量％含有し、かつ層（β）中の（Ａ）成分の含有量が（Ｂ）成分１００質量部に対して０〜２質量部である、積層錠。
（Ａ）成分：酸性の水難溶性薬物
（Ｂ）成分：炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方
（Ｃ）成分：クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方
［２］  （Ｂ）成分／（Ｃ）成分で表わされる質量比が２〜１２である、［１］に記載の積層錠。
［３］  前記（Ｂ）成分が炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）であり、かつ（Ｂ−１）／（Ｂ−２）で表わされる質量比が０．０１〜１である、［１］または［２］に記載の積層錠。
［４］  Ｒ錠である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の積層錠。
［５］  前記層（α）１００質量％中に（Ａ）成分を５〜９５質量％含有する、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の積層錠。
［６］  （Ａ）成分が造粒顆粒である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の積層錠。
【０００９】
［７］  下記（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する混合粉体（α）で層（α）を形成し、
下記（Ｂ）成分を含有する混合粉体（β）で層（β）を形成し、
前記混合粉体（α）１００質量％中に（Ｃ）成分を０．５〜５質量％含有し、かつ混合粉体（α）中の（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１００質量部に対して０〜２質量部であり、
前記混合粉体（β）１００質量％中に（Ｂ）成分を５〜３０質量％含有し、かつ混合粉体（β）中の（Ａ）成分の含有量が（Ｂ）成分１００質量部に対して０〜２質量部である、積層錠の製造方法。
（Ａ）成分：酸性の水難溶性薬物
（Ｂ）成分：炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方
（Ｃ）成分：クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方
［８］  前記（Ａ）成分を含む造粒顆粒と前記（Ｃ）成分とを含有する混合粉体（α）で層（α）を形成する、［７］に記載の積層錠の製造方法。
［９］  （Ｂ）成分／（Ｃ）成分で表わされる質量比が２〜１２である、［７］または［８］に記載の積層錠の製造方法。
［１０］  前記（Ｂ）成分が炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）であり、かつ（Ｂ−１）／（Ｂ−２）で表わされる質量比が０．０１〜１である、［７］〜［９］のいずれか１つに記載の積層錠の製造方法。
［１１］  前記混合粉体（α）１００質量％中に（Ａ）成分を５〜９５質量％含有する、［７］〜［１０］のいずれか１つに記載の積層錠の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の積層錠は、崩壊性が高く、水難溶性薬物の分散性にも優れ、しかも層間剥離しにくい。
本発明の積層錠の製造方法によれば、崩壊性が高く、水難溶性薬物の分散性にも優れ、しかも層間剥離しにくい積層錠を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の積層錠の一例を示す側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［積層錠］
本発明の積層錠は、以下に示す（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する層（α）（以下、「α層」という。）と、以下に示す（Ｂ）成分を含有する層（β）（以下、「β層」という。）とを有する。
α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。ただし、生産性の観点から、α層とβ層とは、接触していることが好ましい。
【００１３】
＜α層＞
α層は、（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する。また、α層は（Ｂ）成分を実質的に含まない。ここで「実質的に含まない」とは、α層中の（Ａ）成分１００質量部に対して（Ｂ）成分の含有量が０〜２質量部であることを意味し、１質量部以下が好ましく、０．１質量部以下がより好ましく、０．０１質量部以下がさらに好ましく、０質量部が特に好ましい。
【００１４】
（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、酸性の水難溶性薬物である。
本発明において、「酸性」とは、２５℃におけるｐＫａが７以下をいう。また、水素イオンを複数放出し、複数のｐＫａ値を有するものについては、最も低い値のｐＫａが７以下をいう。
また、「水難溶性」とは、２０℃の水に対する溶解度が１．３ｇ／１００ｍＬ未満をいう。２０℃の水に対する溶解度は１．０ｇ／１００ｍＬ以下が好ましく、０．５ｇ／１００ｍＬ以下がより好ましく、０．１ｇ／１００ｍＬ以下がさらに好ましい。
本発明において、溶解度の測定は、第１６局日本薬局方に準じた試験により行われる。具体的には、２０℃の水に薬物を入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜた場合、水の体積に対する、３０分以内に溶ける薬物の質量の割合を測定する。
【００１５】
（Ａ）成分としては特に限定されないが、例えば解熱鎮痛効果を有するものとして、アスピリン（溶解度０．４６ｇ／１００ｍＬ、ｐＫａ３．５）、メフェナム酸（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ４．２）、スリンダク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、水およびメタノールを溶媒とした際の２５℃におけるｐＫａ４．５）、インドメタシン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ４．２）、フェルビナク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ３．９）、エトドラク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ４．５）、イブプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ４．５）、フルルビプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ３．８）、ケトプロフェン（溶解度０．０２ｇ／１００ｍＬ、ｐＫａ３．９）、ナプロキセン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、５％エタノール水溶液を溶媒とした際の２５℃におけるｐＫａ４．９）、オキサプロジン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ１４．２、ｐＫａ２１．０）、ザルトプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ３．８）、ピロキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ１５．１、ｐＫａ２１．８）、メロキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ１４．１、ｐＫａ２１．１）、ロルノキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、ｐＫａ１５．２、ｐＫａ２０．８）、バルデコキシブなどが挙げられる。
これらの中でも、本発明による効果が特に顕著に得られることから、イブプロフェン、アスピリン、エトドラクが好ましく、イブプロフェンがより好ましい。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、上記の例示成分の後の括弧内に示す溶解度は、２０℃の水に対する溶解度を意味する。また、ｐＫａは、スリンダク、ナプロキセンを除き、水を溶媒とした際の２５℃におけるｐＫａを意味する。
【００１６】
（Ａ）成分の平均粒子径は、０．０１〜５０μｍが好ましく、０．１〜１０μｍがより好ましく、０．２〜１．０μｍがさらに好ましい。（Ａ）成分の平均粒子径が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の粒子同士が凝集しにくいため、ハンドリング性が良好となる。一方、（Ａ）成分の平均粒子径が上記上限値以下であれば、α層とβ層との層間の結合力が高まり、（Ａ）成分の分散性がより向上する。
本発明において、平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される。
【００１７】
α層中の（Ａ）成分の含有量は、α層の総質量に対して、５〜９５質量％が好ましく、１０〜６０質量％がより好ましく、１５〜４０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、積層錠中の薬物含有率が高くなり、積層錠を小型化できる。一方、（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分同士の結合が弱まり、α層の崩壊性がより向上する。
【００１８】
（Ａ）成分は原末の状態で用いられてもよいし、（Ａ）成分以外の添加剤とともに造粒され、造粒物（造粒顆粒）として用いられてもよい。
（Ａ）成分の含有量は、造粒顆粒の総質量に対して、５〜９４質量％が好ましく、１０〜７０質量％がより好ましく、４５〜６５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、積層錠中の薬物含有率が高くなり、積層錠を小型化できる。一方、（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分同士の結合が弱まり、α層の崩壊性がより向上する。
【００１９】
（Ａ）成分を造粒する際に用いられる添加剤としては、界面活性剤、水溶性高分子化合物、賦形剤などが挙げられる。
界面活性剤は、（Ａ）成分の濡れ性を改善させる役割を果たす。（Ａ）成分の濡れ性が改善されると、水への溶解性が高まり、（Ａ）成分の分散性が向上する。
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤などが挙げられる。
【００２０】
アニオン性界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルβアラニン塩等のＮ−アシルアミノ酸塩、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルタウリン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、リン酸アルキル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩などが挙げられる。
アニオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
カチオン性界面活性剤としては、例えばＮ−アシルアミノエチルジエチルアミン塩、Ｎ−アシルグアニジン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
カチオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
ノニオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン（２）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（９）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（５）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（６０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０）ステロール、ポリオキシエチレン（２０）ステロール、ポリオキシエチレン（３０）ステロール、水素添加ステロール、ポリエチレングリコール（１）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（１０）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２５）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４０）脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（６）ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（２０）ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（５）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（１０）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（５）脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン（１０）脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン（１５）脂肪酸アミド、アルキルジエタノールアミン、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルポリグルコシド、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシドエステル、メチルグルカミド等が挙げられる。なお、上記例示のノニオン性界面活性剤の表記における括弧内の数値は、エチレンオキサイド（ＥＯ）の平均付加モル数を表す。
ノニオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２３】
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤が好ましく、その中でも特に、薬物により良好な濡れ性を生じさせることができる点で、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。
【００２４】
界面活性剤の含有量は、造粒顆粒の総質量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１．５〜１０質量％がより好ましく、２．５〜５質量％さらに好ましい。
【００２５】
水溶性高分子化合物は、（Ａ）成分の濡れ性の改善や、α層とβ層との層間の結合力を向上させる役割を果たす。
本発明において、「水溶性」とは、２０℃の水に対する溶解度が１．３ｇ／１００ｍＬ以上をいう。２０℃の水に対する溶解度は１．５ｇ／１００ｍＬ以上が好ましく、１０ｇ／１００ｍＬ以上がより好ましく、２０ｇ／１００ｍＬ以上がさらに好ましい。溶解度が高い水溶性高分子化合物を用いるほど、体内での（Ａ）成分の分散性が高められる。
また、「高分子」とは、重量平均分子量が５，０００〜２００，０００をいう。本発明において、重量平均分子量は１０，０００〜１５０，０００が好ましく、１５，０００〜１００，０００がより好ましく、２０，０００〜５０，０００がさらに好ましい。
本発明において、重量平均分子量は、ＧＰＣ（ゲルパーミネーションクロマトグラフィー）により測定できる。
【００２６】
水溶性高分子化合物としては、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
これらの中でも、（Ａ）成分の濡れ性や層間の結合力をより向上させることができる点で、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースが好ましい。
水溶性高分子化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２７】
水溶性高分子化合物の含有量は、造粒顆粒の総質量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１．５〜１０質量％がより好ましく、２．５〜５質量％さらに好ましい。
【００２８】
水溶性賦形剤としては、２０℃の水に対する溶解度が１３ｍｇ／ｍＬより大きいものが好ましく、より好ましくは溶解度が３３ｍｇ/ｍＬより大きいものであり、さらに好ましくは溶解度が１００ｍｇ/ｍＬより大きいものである。
このような水溶性賦形剤としては、例えば乳糖又はその水和物、ショ糖、果糖等の糖類；マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール類；無水リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機物質などが挙げられる。
これらの中でも、糖類、糖アルコール類が好ましく、その中でも乳糖又はその水和物、エリスリトール、マンニトールがより好ましく、マンニトールがさらに好ましい。
水溶性賦形剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
水溶性賦形剤の含有量は、造粒顆粒の総質量に対して、５〜６５質量％が好ましく、１５〜６０質量％がより好ましく、２５〜４０質量％さらに好ましい。
【００３０】
（（Ｃ）成分）
（Ｃ）成分は、クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方である。これらクロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）は崩壊剤であり、（Ａ）成分との配合安定性に優れる。加えて、クロスポビドン（Ｃ−１）やクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）を用いることで、α層の崩壊性が高まり、かつ層間剥離も抑制される。
（Ｃ）成分としては、クロスポビドン（Ｃ−１）が好ましい。
なお、クロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）以外の崩壊剤、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは高い膨潤率を有し、カルメロースは高い導水性を示すが、これらをクロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の代わりに用いた場合には、十分な崩壊性は得られず、層間剥離の抑制も改善されない。
【００３１】
（Ｃ）成分の平均粒子径は、３００μｍ以下が好ましく、１０〜２００μｍがより好ましく、３０〜９０μｍがさらに好ましい。（Ｃ）成分の平均粒子径が上記下限値以上であれば、α層の崩壊性がより高まる。一方、（Ｃ）成分の平均粒子径が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の分散性がより向上する。
【００３２】
α層中の（Ｃ）成分の含有量は、α層の総質量に対して、０．５〜５質量％であり、１．５〜４質量％が好ましく、２〜３質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、α層の崩壊性が高まる。一方、（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、α層の崩壊性が高まるとともに、層間剥離も抑制される。
【００３３】
（任意成分）
α層は、上述した（Ａ）成分および（Ｃ）成分以外の成分（任意成分（Ｄ）、以下、「（Ｄ）成分」ともいう。）を含有してもよい。
（Ｄ）成分としては、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、活性薬物（ただし、（Ａ）成分を除く。）などが挙げられる。
【００３４】
賦形剤としては、例えば結晶セルロース、トウモロコシデンプン、乳糖又はその水和物、ショ糖、果糖等の糖類、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、無水リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機物質などが挙げられる。
これらの中でも、糖類、糖アルコール類が好ましく、その中でも乳糖又はその水和物、エリスリトール、マンニトールがより好ましく、マンニトールがさらに好ましい。
賦形剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
α層中の賦形剤の含有量は、α層の総質量に対して、１〜９０質量％が好ましく、５〜５０質量％がより好ましい。なお、水溶性賦形剤を用いて（Ａ）成分を造粒する場合、この水溶性賦形剤と（Ｄ）成分として用いる賦形剤との含有量の合計が、α層の総質量に対して、１〜９０質量％が好ましく、５〜５０質量％がより好ましい。
【００３５】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
これらの中でも、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
滑沢剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３６】
なお、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等のケイ酸系の滑沢剤がα層に含まれると、（Ａ）成分の分散性が低下する場合がある。よって、α層はケイ酸系の滑沢剤を実質的に含まないことが好ましい。ここで「実質的に含まない」とは、α層中の（Ａ）成分１００質量部に対して２質量部以下であることを意味する。
【００３７】
矯味剤としては、例えばメントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油など）等の香料；サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等の甘味料；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等の酸味料などが挙げられる。
これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
活性薬物としては、中性の活性薬物が好ましい。
本発明において、「中性」とは、１．０×１０―４ｍｏｌ／Ｌ水溶液のｐＨが６〜８のものをいう。
中性の活性薬物としては、例えばアセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素などが挙げられる。
これらの中でも、（Ａ）成分の分散性に影響しにくい点で、アセトアミノフェンが好ましい。
中性の活性薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３９】
なお、α層は、（Ｄ）成分として酸性の活性薬物（ただし、（Ａ）成分を除く。）やアルカリ性の活性薬物（ただし、（Ｂ）成分を除く。）を含有してもよい。ただし、酸性の活性薬物の含有量が多くなると、層間剥離が生じる場合がある。また、アルカリ性の活性薬物の含有量が多くなると、（Ａ）成分と反応し、積層錠が湿潤するなどして外観変化が生じる場合がある。
よって、α層が酸性の活性薬物（ただし、（Ａ）成分を除く。）を含有する場合、その含有量は、α層中の（Ａ）成分１００質量部に対して２質量部以下が好ましい。
また、α層がアルカリ性の活性薬物を含有する場合、その含有量は、α層中の（Ａ）成分１００質量部に対して２質量部以下が好ましい。
本発明において、「アルカリ性」とは、２５℃におけるｐＫａが１０以上をいう。また、水素イオンを複数放出し、複数のｐＫａ値を有するものについては、最も低い値のｐＫａが１０以上をいう。
【００４０】
＜β層＞
β層は、（Ｂ）成分を含有する。また、β層は（Ａ）成分を実質的に含まない。ここで「実質的に含まない」とは、β層中の（Ｂ）成分１００質量部に対して（Ａ）成分の含有量が０〜２質量部であることを意味し、１質量部以下が好ましく、０．１質量部以下がより好ましく、０．０１質量部以下がさらに好ましく、０質量部が特に好ましい。
【００４１】
（（Ｂ）成分）
（Ｂ）成分は、炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方である。これら炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）は制酸剤であり、（Ａ）成分の分散性を高める役割を果たす。
（Ｂ）成分としては、α層の崩壊性や（Ａ）成分の分散性がより向上し、層間剥離もより抑制されやすくなる点で、炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）を併有することが好ましい。
なお、炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）以外の制酸剤、例えば炭酸マグネシウムや炭酸カルシウムを炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の代わりに用いた場合には、層間剥離の抑制は改善されない。
【００４２】
炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）の平均粒子径は、３０〜３００μｍが好ましく、７０〜２５０μｍがより好ましく、１００〜３００μｍがさらに好ましい。炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）の平均粒子径が上記下限値以上であれば、α層の崩壊性がより高まると共に、ハンドリング性が良好となる。一方、炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）の平均粒子径が上記上限値以下であれば、層間剥離がより抑制される。
【００４３】
炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の平均粒子径は、３０〜１０００μｍが好ましく、１００〜８００μｍがより好ましく、４００〜６００μｍがさらに好ましい。炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の平均粒子径が上記下限値以上であれば、α層の崩壊性がより高まると共に、ハンドリング性が良好となる。一方、炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の平均粒子径が上記上限値以下であれば、層間剥離がより抑制される。
【００４４】
β層中の（Ｂ）成分の含有量は、β層の総質量に対して、５〜３０質量％であり、１２〜２６質量％が好ましく、１８〜２３質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性が向上する。一方、（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、α層の崩壊性が高まるとともに、層間剥離も抑制される。
【００４５】
（Ｂ）成分として炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）を用いる場合、（Ｂ−１）／（Ｂ−２）で表わされる質量比は０．０１〜１が好ましく、０．０５〜１がより好ましく、０．１５〜０．８がさらに好ましく、０．３〜０．６が特に好ましい。この質量比が、上記下限値以上であれば（Ａ）成分の分散性がより向上し、上記上限値以下であればα層の崩壊性がより高まるとともに、層間剥離もより抑制される。
【００４６】
また、β層中の（Ｂ）成分の含有量と、α層中の（Ｃ）成分の含有量の比率（（Ｂ）成分／（Ｃ）成分）は質量比で２〜１２が好ましく、３〜９がより好ましく、４〜７がさらにより好ましい。この質量比が上記範囲内であれば、α層の崩壊性がより高まるとともに、層間剥離もより抑制される。
【００４７】
（任意成分）
β層は、上述した（Ｂ）成分以外の成分（任意成分（Ｅ）、以下、「（Ｅ）成分」ともいう。）を含有してもよい。
（Ｅ）成分としては、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、活性薬物（ただし、（Ａ）成分を除く。）、崩壊剤などが挙げられる。
【００４８】
賦形剤および矯味剤としては、（Ｄ）成分の説明において先に例示した賦形剤および矯味剤が挙げられる。
【００４９】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
これらの中でも、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸がより好ましい。
滑沢剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５０】
活性薬物としては、中性の活性薬物、アルカリ性の活性薬物（ただし、（Ｂ）成分を除く。）が好ましい。
中性の活性薬物としては、（Ｄ）成分の説明において先に例示した中性の活性薬物が挙げられる。
これらの中でも、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素が好ましい。
中性の活性薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５１】
アルカリ性の活性薬物としては、例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
これらの中でも、（Ｂ）成分が安定化しやすい点で、乾燥水酸化アルミニウムゲルが好ましい。
アルカリ性の活性薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
なお、β層は、（Ｅ）成分として酸性の活性薬物（ただし、（Ａ）成分を除く。）を含有してもよい。ただし、酸性の活性薬物の含有量が多くなると、（Ｂ）成分と反応し、積層錠が湿潤するなどして外観変化が生じる場合がある。
よって、β層が酸性の活性薬物（ただし、（Ａ）成分を除く。）を含有する場合、その含有量は、β層中の（Ｂ）成分１００質量部に対して２質量部以下が好ましい。
【００５３】
β層が崩壊剤を含んでいれば、β層の崩壊性がより高まる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
これらの中でも、崩壊性がより良好となり、打錠機への付着も抑制される点で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
崩壊剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
β層中の崩壊剤の含有量は、β層の総質量に対して、１〜２０質量％が好ましく、３〜１０質量％がより好ましい。崩壊剤の含有量が上記下限値以上であれば、β層の崩壊性がより高まる。一方、崩壊剤の含有量が上記上限値以下であれば、層間剥離の抑制効果を良好に維持できる。
【００５４】
＜積層錠の製造方法＞
本発明の積層錠は、（Ａ）成分および（Ｃ）成分を含有する混合粉体（α）でα層を形成し、（Ｂ）成分を含有する混合粉体（β）でβ層を形成して製造される。
以下、積層錠の製造方法の一例について説明する。
積層錠は、例えば以下の工程を経て製造される。
【００５５】
（第一の混合工程）
第一の混合工程は、（Ａ）成分と、（Ｃ）成分と、必要に応じて（Ｄ）成分とを混合し、α層用の混合粉体（α）を得る工程である。
（Ａ）成分の含有量は、混合粉体（α）の総質量に対して、５〜９５質量％が好ましく、１０〜６０質量％がより好ましく、１５〜４０質量％がさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量は、０．５〜５質量％であり、１．５〜４質量％が好ましく、２〜３質量％がより好ましい。
混合粉体（α）は、（Ｂ）成分を実質的に含まず、具体的には混合粉体（α）中の（Ａ）成分１００質量部に対して（Ｂ）成分の含有量が０〜２質量部であり、１質量部以下が好ましく、０．１質量部以下がより好ましく、０．０１質量部以下がさらに好ましく、０質量部が特に好ましい。
【００５６】
混合には、一般的な混合機、例えばボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンミキサーなどを用いることができる。
混合順序は、特に限定されず、例えば、全ての成分を混合機に仕込み、これを混合してもよいし、各成分を混合機に順次投入し混合してもよい。
混合時間は、特に限定されず、各成分をおよそ均一に分散できる時間とされる。
なお、（Ａ）成分を造粒して用いる場合には、第一の混合工程に先駆けて、以下の造粒工程を行う。
【００５７】
（造粒工程）
造粒工程は、（Ａ）成分を造粒する工程である。（Ａ）成分の造粒には、界面活性剤、水溶性高分子化合物、賦形剤等の添加剤を用いることが好ましい。以下、（Ａ）成分を造粒する方法の一例について説明する。
まず、（Ａ）成分を含む分散液を調製し、必要に応じて（Ａ）成分を含む分散液をビーズミル等で処理し、所望の平均粒子径になるまで（Ａ）成分を粉砕する。ビーズミルで分散液中の（Ａ）成分を粉砕する場合は、一般的なビーズを用いることができる。例えば、ジルコニア、ポリスチレン、ポリウレタンやガラス、ステンレスを素材としたビーズを用いることができ、ビーズ径としては０．０１５μｍ〜２０ｍｍのビーズを用いることができる。
次いで、流動層造粒機を用いて、水溶性賦形剤にこの分散液を噴霧して造粒を行った後、造粒物を乾燥する。
次いで、乾燥した造粒物と、界面活性剤と、水溶性高分子化合物とを混合し、得られた混合物を造粒する。混合物には、水を添加して水分量を調整することが好ましい。混合物中の水分量は、混合物の総質量に対して、４〜４０質量％が好ましく、６〜３０質量％がより好ましい。混合物の造粒は、押出造粒機を使用した押出造粒が好ましい。
次いで、得られた造粒物を、好ましくは水分量が造粒物の総質量に対して１．０質量％以下になるまで乾燥し、造粒顆粒を得る。乾燥方法としては、流動層乾燥、棚乾燥などが挙げられる。
造粒顆粒の平均粒子径は、７０〜６００μｍが好ましく、８０〜５００μｍがより好ましい。
【００５８】
（第二の混合工程）
第二の混合工程は、（Ｂ）成分と、必要に応じて（Ｅ）成分とを混合し、β層用の混合粉体（β）を得る工程である。
（Ｂ）成分の含有量は、混合粉体（β）の総質量に対して、５〜３０質量％であり、１２〜２６質量％が好ましく、１８〜２３質量％がより好ましい。
混合粉体（β）は、（Ａ）成分を実質的に含まず、具体的には混合粉体（β）中の（Ｂ）成分１００質量部に対して（Ａ）成分の含有量が０〜２質量部であり、１質量部以下が好ましく、０．１質量部以下がより好ましく、０．０１質量部以下がさらに好ましく、０質量部が特に好ましい。
【００５９】
混合には、一般的な混合機、例えばボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンミキサーなどを用いることができる。
混合順序は、特に限定されず、例えば、全ての成分を混合機に仕込み、これを混合してもよいし、各成分を混合機に順次投入し混合してもよい。
混合時間は、特に限定されず、各成分をおよそ均一に分散できる時間とされる。
【００６０】
（打錠工程）
打錠工程は、混合粉体（α）と、混合粉体（β）とを打錠して、積層錠を得る工程である。
打錠工程では、前記混合粉体の５０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５００ｍｇずつを圧縮成型することにより行うことができる。
前記圧縮成型における打錠圧は４〜１８ｋＮが好ましく、６〜１４ｋＮがより好ましい。
打錠には、一般的に用いられる打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えばロータリー式の打錠機などが挙げられる。
混合粉体（α）は、臼に最初に充填されてもよく、混合粉体（β）よりも後に充填されてもよい。
【００６１】
（コーティング工程）
得られた積層錠には、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。コーティング処理を施すことで、層間剥離をより抑制できる。
コーティング剤としては、（Ａ）成分の分散性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、親水性高分子化合物や糖類が適している。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の親水性高分子化合物；砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、乳糖及びその水和物、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等の糖類；パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等の糖アルコールなどが挙げられる。
また、分散性を著しく損なわなければ、オパドライ８１Ｗ４８９５６（日本カラコン合同会社製）等の市販のプレミックス品を用いてもよい。
これらの中でも、層間剥離の抑制効果が高く、変色等の問題が生じにくい点で、ポリビニルアルコールがより好ましい。
コーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
コーティング剤の使用量（被覆量）は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。例えば、コーティングされていない錠剤（素錠）１００質量部に対し、０．１〜５質量部が好ましく、０．５〜２質量部がより好ましい。コーティング剤の使用量が、上記下限値以上であれば層間剥離の抑制効果が十分に得られ、上限値以下であればα層の崩壊性を良好に維持できる。
【００６２】
＜積層錠の形状＞
積層錠の形状としては特に制限されず、平たい円柱である円形錠（平錠）、平たい円柱の両底面が湾曲状に形成された円形Ｒ錠（Ｒ錠）、平たい円柱の両底面の縁部がテーパー形状に面取り加工された円形すみ角平錠（すみ角平錠）など、いずれの形状であってもよい。これらの中でも、服用性に優れる点で、Ｒ錠が好ましい。
【００６３】
Ｒ錠には、１段Ｒ錠、２段Ｒ錠などがあり、特に服用性に優れる点で２段Ｒ錠が好ましい。
ここで、２段Ｒ錠の形状を有する積層錠の一例について、図１を参照しつつ説明する。
図１に示す積層錠１は、α層１０と、このα層１０に隣接するβ層２０とを備える。
積層錠１は、略円柱状である。β層２０におけるα層１０との境界面とは反対側の面（天面）２２は、周縁から中央に向かうに従い上方に膨出する曲面とされている。α層１０におけるβ層２０との境界面とは反対側の面（底面）１２は、周縁から中央に向かうに従い下方に膨出する曲面とされている。図示例の天面２２と底面１２は同一形状であり、これらは２つの曲率半径ｒ１、ｒ２で構成されている。
図１に示すように、側面視においてα層１０とβ層２０との境目には、境界線３０が形成されている。
【００６４】
積層錠１の大きさは、特に限定されない。
積層錠１の直径Ｌは、３〜１３ｍｍが好ましく、８〜１０ｍｍがより好ましい。直径Ｌが上記下限値以上であれば、積層錠１がつまみやすく、服用者が扱いやすい。一方、直径Ｌが上記上限値以下であれば、服用性がより向上する。
積層錠１の高さＨは、３〜１０ｍｍが好ましく、３〜７ｍｍがより好ましい。
天面２２の膨出の程度（キャップ高さｈ２）は、１〜２ｍｍが好ましい。キャップ高さｈ２が上記範囲内であれば、α層１０とβ層２０との層間剥離をより良好に抑制できる。
底面１２の膨出の程度（キャップ高さｈ１）は、キャップ高さｈ２と同様である。キャップ高さｈ１とキャップ高さｈ２とは、同じでもよいし、異なってもよい。
積層錠１の質量は、１５０〜５５０ｍｇが好ましく、２５０〜４５０ｍｇがより好ましい。
【００６５】
なお、「２段Ｒ錠」とは、図１に示すように、α層１０およびβ層２０における球欠部表面の曲線の曲率半径Ｒにおいて、周縁からの立ち上がり部の曲率半径ｒ１と中央部の曲率半径ｒ２が異なる曲率半径を有し、ｒ１＜ｒ２のものをいう。一方、「１段Ｒ錠」とは、この曲率半径ｒ１および曲率半径ｒ２が一律であるものをいう。
ここで、「球欠部表面の曲線の曲率半径」とは、円柱部の端面における任意の直径を通るように、該端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、球欠部表面が描く曲線を円の一部と見なした際のその円の半径をいう。
また、錠剤周縁部と立ち上がり部は図１に示すように接していてもよいし、錠剤周辺部と立ち上がり部が接触せず球欠部の外周に円状の水平面を有していてもよい。図１に示すように、天面２２と底面１２は同一形状であることが好ましい。
【００６６】
＜保存形態＞
積層錠は、通常、公知の方法により容器に包装される。包装形態としては、例えば、ＰＴＰ（プレススルーパッケージ）包装、ＳＰ（ストリップパッケージ）包装、ビン包装などが挙げられる。また、これらの包装形態を組み合わせてさらに防湿性を高めることができる。例えば、ＰＴＰ包装の後、さらにアルミラミネートフィルムによるＳＰ包装を施す形態が挙げられる。
積層錠の保存安定性の観点では、防湿性に優れるため、アルミフィルムＰＴＰ包装または両面アルミＰＴＰ包装が好ましい。
また、視認性や持ち運び性の観点では、プラスチックシートにアルミフィルムをヒートシールしたＰＴＰ包装が好ましい。このＰＴＰ包装におけるプラスチックシートの材質としては、Ａｃｌａｒフィルム（ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ社製）、ＶＳＬ−４６１０Ｎ（住友ベークライト株式会社製）等が挙げられ、防湿性、コスト及び供給性等の観点から、ＶＳＬ−４６１０Ｎが好ましい。
【００６７】
＜作用効果＞
本発明の積層錠によれば、（Ａ）成分である酸性の水難溶性薬物と、（Ｂ）成分である炭酸水素ナトリウム（Ｂ−１）および炭酸ナトリウム（Ｂ−２）の少なくとも一方とが別々の層に含まれるので、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが保存中などに反応しにくく、容器が膨張するのを抑制できる。また、（Ａ）成分の安定性も良好に維持できる。
加えて、（Ａ）成分を含むα層には特定の崩壊剤、すなわち（Ｃ）成分であるクロスポビドン（Ｃ−１）およびクロスカルメロースナトリウム（Ｃ−２）の少なくとも一方が特定量含まれ、β層には特定の制酸剤、すなわち（Ｂ）成分が特定量含まれるので、α層の崩壊性や（Ａ）成分の分散性にも優れ、しかもα層とβ層との層間剥離を抑制できる。
また、本発明の積層錠の製造方法によれば、崩壊性が高く、水難溶性薬物の分散性にも優れ、しかも層間剥離しにくい積層錠を製造できる。
【実施例】
【００６８】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
各実施例および比較例で使用した原料、測定・評価方法は、以下の通りである。
【００６９】
［使用原料］
・ＩＢＰ：イブプロフェン（ＢＡＳＦ社製、「イブプロフェン２５」、平均粒子径：２５μｍ）
・ＳＤＳ：ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製  「ＳＬＳ」）
・ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、「ＨＰＣ−ＳＳＬ」）
・マンニトール：Ｄ−マンニトール（ロケット社製「ペアリトール２００ＳＤ」）
・クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製、「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ」、平均粒子径：３０μｍ）
・クロスカルメロースＮａ： クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製、「キッコレート  ＮＤ-２００」、平均粒子径：３０μｍ）
・Ｌ−ＨＰＣ：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、「ＬＨ−３１」）
・カルメロース：（五徳薬品株式会社製、「ＮＳ  ３００．」）
・アセトアミノフェン：（岩城製薬株式会社製、「ピレチノール」）
・ステアリン酸Ｍｇ：ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製、「ステアリン酸マグネシウム」）
・炭酸水素Ｎａ：炭酸水素ナトリウム（旭硝子株式会社製、「重炭酸ナトリウムＫＦ」）
・炭酸Ｎａ：炭酸ナトリウム（高杉製薬株式会社製、「無水炭酸ナトリウム」）
・炭酸Ｃａ：炭酸カルシウム（和光純薬工業株式会社製、「炭酸カルシウム」）
・炭酸Ｍｇ：炭酸マグネシウム（協和化学工業株式会社製、「炭酸マグネシウム」）
・ＡＩＡＵ：アリルイソプロピルアセチル尿素（金剛化学株式会社製、「アリプロナール」）
・ＣＡＦ：無水カフェイン（ＢＡＳＦ社製  「無水カフェイン  ０．２／０．５」）
・乾燥水酸化Ａｌゲル：乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業株式会社製、「乾燥水酸化アルミニウムゲル  Ｓ１００」）
・軽質無水ケイ酸：（富士シリシア化学株式会社製、「サイリシア３５０」）
・コーティング剤：（日本カラコン合同会社製、「オパドライ８１Ｗ４８９５６」）
【００７０】
［測定・評価方法］
＜崩壊性の評価＞
第十六改正日本薬局方の崩壊試験法に基づき、錠剤の水への崩壊時間を測定し、以下の基準に従い評価した。崩壊時間が短いほど、崩壊性が良好であることを示す。
◎：崩壊時間が１分以下である。
○：崩壊時間が１分を超え、２分以下である。
△：崩壊時間が２分を超え、４分以下である。
×：崩壊時間が４分を超える。
【００７１】
＜層間剥離の確認＞
ＰＴＰ（プレススルーパッケージ）として、プラスチックシート（住友ベークライト株式会社製、「ＶＳＬ−４６１０Ｎ」、厚さ：０．３０μｍ）をポケット（薬物収容部）径１１．５ｍｍ、深さ７ｍｍになるように成型されたものを用いた。
各例の錠剤をそれぞれ前記ＰＴＰの薬物収容部に収容し、薬物収容部を塞ぐようにアルミフィルムをＰＴＰにヒートシールすることにより、ＰＴＰ包装体を作製した。
次いで、得られたＰＴＰ包装体を温度５０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で４週間保管した。４週間経過後に、α層とβ層との層間の変化を目視にて観察し、以下の基準に従い評価した。
◎：変化なし（層間に境界線が認められない）。
○：層間に境界線が認められるが、隙間は認められない。
△：層間に隙間が認められるが、層同士は結合している。
×：α層とβ層とが剥離している。
【００７２】
＜外観評価＞
層間剥離の確認と同様にしてＰＴＰ包装体を作製し、温度５０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で４週間保管した。４週間経過後に、α層（錠剤が単層錠の場合は単層錠そのもの）の崩れ度合い目視にて観察し、以下の基準に従い評価した。
◎：変化なし。
○：錠剤は膨張しているが、空隙は認められない。
△：錠剤は膨張しており、空隙が認められる。
×：錠剤が膨張し、崩れて破損している部分がある。
【００７３】
＜分散性の評価＞
バスケット溶出試験器（富山産業株式会社）を用いて、分散性評価の試験を実施した。
胃モデル液（塩化ナトリウム６．８ｍｍｏｌ／Ｌと塩酸１６．３ｍｍｏｌ／Ｌとを水に溶かし、ｐＨを１．８に調整した液）３３３ｍＬに、錠剤２錠を添加し、バスケットを回転速度５０ｒｐｍで回転させて攪拌した。
錠剤２錠を胃モデル液に添加してから１０分経過後に、分散した（Ａ）成分を含むように、胃モデル液の一部を採取してバイアル瓶に移した。バイアル瓶に移した胃モデル液に、アセトニトリルと酢酸とを添加して、分散した（Ａ）成分を溶解した。なお、前記「分散した（Ａ）成分」とは、胃モデル液に溶解せずに液中に浮遊・分散している（Ａ）成分を意味するが、分散率の算出に用いた溶液には、胃モデル液に溶解している（Ａ）成分も含まれる。
溶解後、０．４５μｍのフィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフィで（Ａ）成分の量を測定した。この高速液体クロマトグラフィの測定結果から、錠剤から胃モデル液に分散した（Ａ）成分の量を逆算した。そして、添加した錠剤中の（Ａ）成分の質量を１００％とした場合の、前記錠剤から分散した（Ａ）成分の質量の割合（％）を求めることに、分散率を算出し、以下の基準に従い評価した。
◎分散率が８０％以上である。
○分散率が７０％以上８０％未満である。
△分散率が５０％以上７０％未満である。
×分散率が５０％未満である。
【００７４】
［実施例１］
攪拌機付きの容器に水３４７９．３ｇを入れ、攪拌を開始した。ここに、ラウリル硫酸ナトリウム２０．７ｇを溶解した。さらに、（Ａ）成分としてイブプロフェン１５００ｇを投入し、混合液を得た。この混合液をビーズミル（寿工業株式会社製、「ＵＡＭ１」）で粉砕処理を１２０分間行い、（Ａ）成分の分散液を得た。分散液中の（Ａ）成分の平均粒子径について、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（株式会社堀場製作所製、「ＬＡ−９２０」）を用い、マニュアルフローセル測定法により測定したところ、０．７μｍであった。
次いで、流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、「フローコーター ＦＬＯ−５」）にマンニトールを投入し、５０℃の空気を供給しつつマンニトールを流動させた。このマンニトールに、先に得られた分散液を噴霧し、造粒を行った。
造粒物中のイブプロフェン含有量が６１．４質量％になるまで上記分散液を噴霧し、その後、排気温度が４０℃になるまで造粒物を乾燥し、微細化した（Ａ）成分を含む造粒粒子を得た。
得られた造粒粒子１０５９ｇ（（Ａ）成分６５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム９ｇ、残分はマンニトール）と、ラウリル硫酸ナトリウム３５ｇと、ヒドロキシプロピルセルロース４４ｇとをリボンミキサーに投入し攪拌しながら、水７２．６ｇを噴霧し、湿潤粉体（混合物）を得た。
上記湿潤粉体を押出造粒器（株式会社ダルトン製、「ＤＧ−Ｌ１型」）に投入して押出造粒した。その後、流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、「フローコーター ＦＬＯ−５」）で６０℃の空気を供給して、排気温度が４２℃になるまで造粒物（水分量０．５質量％）を乾燥し、（Ａ）成分を含む造粒顆粒を得た。造粒顆粒の平均粒子径を測定したところ、４５０μｍであった。
【００７５】
１錠あたりの組成が表１に示す配合組成になるように、ビニール袋に（Ａ）成分を含む造粒顆粒と、（Ｃ）成分としてクロスポビドンと、任意成分とを投入した。投入した粉体の総量を約５００ｇとし、激しく振り混ぜα層用の混合粉体（α）を得た。
別途、１錠あたりの組成が表１に示す配合組成になるように、ビニール袋に（Ｂ）成分として炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムと、任意成分とを投入した。投入した粉体の総量を約５００ｇとし、激しく振り混ぜβ層用の混合粉体（β）を得た。
混合粉体（α）を第１層、混合粉体（β）を第２層となるように臼に充填し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ  ３Ｌ」）を用い、錠剤硬度が５０Ｎとなるように打錠圧を調製して打錠し、２段Ｒ錠の積層錠を得た。なお、杵臼としては、直径９．０ｍｍ、２段Ｒ（ｒ１＝３．６ｍｍ、ｒ２＝１０.５ｍｍ）を用いた。
得られた積層錠について、崩壊性および分散性を評価し、層間剥離および外観を確認した。これらの結果を表１に示す。
【００７６】
［実施例２〜１１］
１錠あたりの組成が表１〜３に示す配合組成になるように変更した以外は、実施例１と同様にして混合粉体（α）および混合粉体（β）を調製し、これらを用いて積層錠を製造し、各種評価を行った。結果を表１〜３に示す。
【００７７】
［実施例１２］
直径９．０ｍｍ、１段Ｒ（Ｒ＝７．５）の杵臼を用いた以外は、実施例１と同様にして積層錠を製造し、各種評価を行った。結果を表３に示す。
実施例１２で得られた積層錠の形状は、１段Ｒ錠である。
【００７８】
［実施例１３］
直径９．０ｍｍ、立ち上がり角度３０°膨張部０．３ｍｍの杵臼を用いた以外は、実施例１と同様にして積層錠を製造し、各種評価を行った。結果を表３に示す。
実施例１３で得られた積層錠の形状は、すみ角平錠である。
【００７９】
［実施例１４］
実施例１と同様にして積層錠を製造した。
コーティング機（フロイント産業株式会社製、「ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ」）を用い、得られた積層錠をコーティング剤（日本カラコン合同会社製、「オパドライ８１Ｗ４８９５６」）でコーティングした。コーティング剤の使用量（被覆量）は、積層錠（素錠）１００質量部に対して２質量部とした。
コーティング後の積層錠について、各種評価を行った。結果を表３に示す。
【００８０】
［比較例１〜９］
１錠あたりの組成が表４、５に示す配合組成になるように変更した以外は、実施例１と同様にして混合粉体（α）および混合粉体（β）を調製し、これらを用いて積層錠を製造し、各種評価を行った。結果を表４、５に示す。
なお、表４中の「（Ｃ’）成分」は（Ｃ）成分の代替品（比較品）であり、表５中の「（Ｂ’）成分」は（Ｂ）成分の代替品（比較品）である。
【００８１】
［比較例１０］
実施例１と同様にして（Ａ）成分を含む造粒顆粒を製造した。
１錠あたりの組成が表６に示す配合組成になるように、ビニール袋に（Ａ）成分を含む造粒顆粒と、（Ｃ）成分としてクロスポビドンと、（Ｂ）成分として炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムと、任意成分とを投入した。投入した粉体の総量を約５００ｇとし、激しく振り混ぜ混合粉体を得た。
得られた混合粉体を臼に充填し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ３Ｌ」）を用い、錠剤硬度が５０Ｎとなるように打錠圧を調製して打錠し、単層錠を得た。なお、杵臼としては実施例１と同様のものを用いた。
得られた単層錠について、崩壊性および分散性を評価し、外観を確認した。これらの結果を表６に示す。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
【表２】
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【００８４】
【表３】
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【００８５】
【表４】
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【００８６】
【表５】
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【００８７】
【表６】
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【００８８】
表１〜３の結果より、各実施例で得られた積層錠は、その形状に係らず、α層の崩壊性が高く、（Ａ）成分の分散性にも優れ、しかも層間剥離しにくかった。また、特定の条件下で４週間保管しても、外観に変化は認められなかった。
【００８９】
一方、表４〜６の結果より、α層に（Ｃ）成分を含まない比較例１の積層錠は、α層の崩壊性および（Ａ）成分の分散性に劣っていた。
α層中の（Ｃ）成分の量が多い比較例２の積層錠は、層間剥離しやすかった。
β層に（Ｂ）成分を含まない比較例３の積層錠は、（Ａ）成分の分散性に劣っていた。
（Ｃ）成分の代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルメロースを用いた比較例４、５の積層錠は、α層の崩壊性に劣っていた。また、層間剥離しやすかった。
（Ｂ）成分の代わりに炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムを用いた比較例６、７の積層錠は、層間剥離しやすかった。
β層中の（Ｂ）成分の量が少ない比較例８の積層錠は、（Ａ）成分の分散性に劣っていた。
β層中の（Ｂ）成分の量が多い比較例９の積層錠は、層間剥離しやすかった。
比較例１０の単層錠は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが同一層に存在するため、特定の条件下で４週間保管すると、錠剤が膨張し、崩れて破損している部分があった。
【符号の説明】
【００９０】
１  積層錠
１０  α層
１２  底面
２０  β層
２２  天面
３０  境界線
【図１】
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