(57)【要約】【課題】虚血開始前から対象に負担や副作用を伴わずに投与でき、虚血時に効果的に血流を改善できる物質を見出す。【解決手段】虚血開始前から摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品、ならびにフコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物であって、虚血開始前から投与される医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血開始前から摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品。
【請求項２】
虚血治療後に摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品であって、虚血の予後を改善するための食品。
【請求項３】
虚血開始前から投与される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物。
【請求項４】
虚血治療後に投与される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物であって、虚血の予後を改善するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血流改善用食品および血流改善用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉塞性動脈硬化症やバージャー病は血管の炎症や動脈硬化のために血管が閉塞し血流が低下し、下肢の壊死が起こる疾患である。これらの疾患の治療は薬物治療が主体であり（非特許文献１、２）、効果が無い場合は外科的なバイパス手術が用いられる。しかし外科的な治療が奏効せず下肢の切断を余儀なくされることも多い。２００３年から外科手術が適応とならない患者に幹細胞を用いた血管新生療法も試みられているが、高額であることや手術侵襲があり普及はしていない。このように、現在の閉塞性動脈硬化症やバージャー病の治療は困難な場合があり、治療効果も限定的で、患者の負担も大きいので、新しい治療法の開発とともに、これらの疾患を予防すること、およびそれらが発症した場合に症状を軽くすることが重要となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】1) Regensteiner JG, Ware JE, McCarthy WJ, et al. Effect of cilostazol on treadmill walking, community-based walking ability, and health-related quality of life in patients with intermittent claudication due to peripheral arterial disease: Meta-analysis of six randomized controlled trials. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 1939-1946.
【非特許文献２】2) Tangelder MJD, Lawson JA, Algra A, et al. Systematic review of randomized controlled trials of aspirin and oral anticoagulants in the prevention of graft occlusion and ischemic events after infrainguinal bypass surgery. J Vasc Surg 1999; 30: 701-709.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
閉塞性動脈硬化症やバージャー病などによる虚血時に有効な血流改善物質を見出すことが必要である。かかる物質は、虚血開始前から対象に負担や副作用を伴わずに与えることができ、虚血時に効果的に血流を改善できるものであることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記のような血流改善物質を見出すために鋭意研究を重ね、海藻成分であるフコイダンにその作用があることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は以下のものを提供する：
（１）虚血開始前から摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品、
（２）虚血治療後に摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品であって、虚血の予後を改善するための食品、
（３）虚血開始前から投与される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物、
（４）虚血治療後に投与される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物であって、虚血の予後を改善するための医薬組成物。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の血流改善用食品および血流改善用医薬組成物は、虚血時に効果的に血流改善を行うものである。虚血部位において血流が改善されることにより、虚血症状が緩和される。しかも、その有効成分は海藻に含まれるフコイダンであるため、虚血開始前から対象に負担や副作用を伴わずに摂取または投与され得るものである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ラット下肢虚血モデルの虚血後の血流低下に対するフコイダンの血流改善効果を示すグラフである。Ｃｏｎｔｒｏｌはフコイダンを投与しないコントロール群、Ａｆｔｅｒは虚血後にフコイダンを投与した群、Ｂｅｆｏｒｅは虚血前にフコイダンを投与した群の結果である。
【図２】図２は、マウス下肢虚血モデルの虚血後の血流低下に対するフコイダンの血流改善効果を示すグラフである。Ｃｏｎｔｒｏｌはフコイダンを投与しないコントロール群、Ｆｕｃｏｉｄａｎは虚血前にフコイダンを投与した群の結果である。
【図３】図３は、コントロール群のマウス（ａ）およびフコイダン前投与群のマウス（ｂ）の筋束あたりの毛細血管数を顕微鏡的に定量評価した結果を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、１の態様において、虚血開始前から摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品を提供する。
【０００９】
虚血は、血流の減少による局所的な貧血をいう。虚血はその原因により閉塞性虚血、圧迫性虚血、けいれん性虚血、代償性虚血に分類されるが、本発明においては虚血の原因はいずれの原因であってもよい。本発明において虚血はあらゆる種類の虚血を包含する。本発明の食品および医薬組成物は、とりわけ閉塞性動脈硬化症やバージャー病などの閉塞性虚血時に効果的である。「閉塞性」病変の病態は、動脈硬化や血管炎、慢性的反復外傷、解剖学的走行異常、形成異常等を原因として多彩であり、閉塞様式も急性か慢性かの時 間軸を有している。本発明は臨床的に最も問題となる慢性閉塞性病変を対象としているが、急性病変やあらゆる種類の虚血を包含する。
【００１０】
本明細書において、血流改善は、機能的または構造的に虚血部位の血流を増大させることをいう。血流改善は、レーザードップラー血流計や組織学的検討によって評価することができる。
【００１１】
フコイダンは藻類に含まれる硫酸多糖であり、主にＬ−フコースがα１−２およびα１−６結合で結合した硫酸化多糖である。本発明の食品に用いられるフコイダンは、藻類から抽出して得ることができる。好ましくは、本発明の食品に用いられるフコイダンは褐藻類から抽出されたものである。褐藻類は公知であり様々な種類が知られている。本発明の食品に用いられるフコイダンとしては、モズク、ワカメ、コンブ、アカモク、ヒジキ、ホンダワラ、カヤモノリなどの食用褐藻類から抽出されたフコイダンが好ましい。
【００１２】
本発明の食品において、フコイダンは、公知の方法にて海藻から抽出したものを用いることができる。本発明の食品および医薬組成物の用途に応じて、抽出したフコイダンを公知の方法にて精製して用いることができる。フコイダンの抽出方法としては熱水抽出法、有機酸とともに温水で抽出する方法などが挙げられるが、これらの方法に限らない。フコイダンの精製方法としては、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを用いる方法、限外濾過を用いる方法などが挙げられるが、これらの方法に限らない。
【００１３】
本発明の食品において、フコイダンとして、藻類の抽出物を用いもよく、抽出物をさらに精製したものを用いてもよく、単離されたフコイダンを用いてもよく、あるいはフコイダンを含む藻類自体を用いてもよい。
【００１４】
本発明の食品は、既存の食品にフコイダンを添加することにより製造することができる。また本発明の食品は、通常の食品の製造工程においてフコイダンを添加することにより製造することができる。フコイダンを食品原料や食品素材に添加したものを用いて本発明の食品を製造してもよい。
【００１５】
本発明の食品はあらゆる種類、形態の飲食物を包含する。本発明の食品は、加工食品および天然食品を包含する。本発明の食品はインスタント食品の形態であってもよく、調味料の形態であってもよい。
【００１６】
本発明の食品は食品素材であってもよい。食品素材は最終製品たる食品を製造するための原料や素材である。
【００１７】
本発明の食品はサプリメントの形態であってもよい。サプリメントの形態はいずれの形態であってもよく、錠剤、ペレット、粉末、顆粒のような固体であってもよく、ペースト、クリーム、ゲルのような半固体であってもよく、ドリンクのような液体であってもよい。これらの形態のサプリメントは公知であり、その製造方法も公知である。
【００１８】
本発明の食品はフコイダンを有効成分とするものであるが、ビタミン類、食物繊維、カロテノイド、フラボノイドなどの生理作用を有する他の成分を含んでいてもよく、それらの成分を添加したものであってもよい。本発明の食品を、公知の血流改善療法と併用してもよい。
【００１９】
本発明の食品は、虚血開始前あるいは虚血開始後のいずれにおいても摂取可能であるが、虚血開始前から摂取されることが好ましい。本明細書において、虚血開始前とは、虚血症状が観察される前であればよく、虚血症状が観察される数日前、数週間前、数ヶ月前、数年前などであってもよい。本明細書において、虚血開始後とは、虚血の発症と同時および虚血が観察されている間をいう。虚血症状の観察は公知の手段・方法を用いて行うことができる。例えば、身体の外観観察、レーザードップラー血流計、造影ＣＴ検査、および組織学的検査などを用いて虚血症状の観察を行うことができる。
【００２０】
本発明の食品を虚血開始前から摂取しておけば、虚血時に血流が改善され、虚血症状が緩和される。このような本発明の食品の効果はフコイダンの作用によるものである。虚血開始後も本発明の食品を摂取することが好ましい。虚血は反復して起こる場合があるために、２次予防の観点から本発明の食品を継続摂取することが望ましい。
【００２１】
本発明の食品を虚血開始前から摂取することにより虚血時の症状を軽減することができるので、本発明の食品は虚血の予防に使用可能ということができる。
【００２２】
本発明の食品の摂取量は特に限定されないが、好ましくは、成人１日あたり約１０ｍｇ以上のフコイダンが摂取されるように、本発明の食品を摂取してもよい。例えば、本発明の食品の摂取量は、成人１日あたり約１０ｍｇ〜約１０ｇ、あるいは成人１日あたり約２０ｍｇ〜約３ｇであってもよい。本発明の食品を日常的に摂取することが好ましい。フコイダンは天然の海藻類に含まれる成分であり、過剰摂取による弊害はないか、あるいはあってもわずかに便がゆるくなる程度であるので、体調を見ながら本発明の食品の摂取量や摂取頻度を調節することができる。
【００２３】
本発明の食品の摂取は、継続的に長期にわたって行うことが好ましい。本発明の食品の摂取頻度についても特に制限はなく、例えば１日１〜３回、あるいは週に１〜１０回などであってもよい。例えば、毎日あるいは週に数回の割合で本発明の食品の摂取を継続することができる。
【００２４】
本発明はさらなる態様において、虚血治療後に摂取される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用食品であって、虚血の予後を改善するための食品を提供する。虚血治療後に本発明の食品を摂取すると、虚血が再発したときに血流が改善され、虚血症状を緩和することができる。本明細書において、虚血治療後とは虚血治療開始後をいい、虚血治療中および虚血治療完了後を包含する。
【００２５】
虚血の予後を改善する場合においても、本発明の食品の摂取量や摂取頻度は上記のものと変わらない。
【００２６】
本発明は、さらにもう１つの態様において、虚血開始前から投与される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の医薬組成物に関し、有効成分たるフコイダンに関する説明およびその他の説明は、上記の本発明の食品に関する説明があてはまる。本発明の医薬組成物は、フコイダンを公知の担体または賦形剤と混合し、製剤することにより製造することができる。あるいは精製フコイダンの粉末をそのまま用いてもよい。製剤の方法も公知である。本発明の医薬組成物の剤形は特に限定されない。粉末、顆粒、錠剤、ペースト、液剤などに製剤することができる。
【００２８】
フコイダンの投与量も特に制限はない。投与経路も特に限定されないが、経口投与が好ましい。投与に関する条件は医師が適宜定めうる。好ましくは、成人１日あたり約１０ｍｇ以上のフコイダンを経口投与する。例えば、成人１日あたり約１０ｍｇ〜約１０ｇ、あるいは成人１日あたり約２０ｍｇ〜約３ｇのフコイダンを経口投与してもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、継続的に長期にわたって投与することが好ましい。本発明の医薬組成物の投与頻度についても特に制限はなく、例えば１日１〜３回、あるいは週に１〜１０回などであってもよい。例えば、毎日あるいは週に数回の割合で本発明の医薬組成物を継続的に投与してもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物を虚血開始前から投与することにより虚血時の症状を軽減することができるので、本発明の医薬組成物は虚血の予防に使用可能ということができる。
【００３１】
本発明は、さらにもう１つの態様において、虚血治療後に投与される、フコイダンを有効成分として含む虚血時の血流改善用医薬組成物であって、虚血の予後を改善するための医薬組成物を提供する。虚血の予後を改善するための医薬組成物の場合においても、上記の食品および医薬組成物に関する説明があてはまる。
【００３２】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
【実施例１】
【００３３】
下肢虚血動物モデルを用いたフコイダンの血流改善作用の検討
ラットおよびマウスの下肢虚血モデルを用いて、フコイダンの前投与および後投与が血流に及ぼす効果をレーザードップラー血流計および組織学的検討を用いて評価した。
【００３４】
Ａ．ラットを用いた実験
１．実験方法
Ｗｉｓｔｅｒラット（１２週：２００ｇ）を各群４匹ずつ実験に供し、これを異なる時期に２回行った（各群８匹）。フコイダンは重量平均分子量約３０００００でＭＥ（オリエンタル酵母）粉末飼料＋Ｆｕｃｏｉｄａｎ（５％）を混餌し、虚血作成前一週間前から虚血作成後４週間継続投与した。コントロール群にはフコイダンのかわりに溶解液（水）を与えた。ラットの片側肢の大腿動脈を結紮することで下肢虚血を作成し、レーザードップラー法により虚血肢の血流低下を健側の足の血流を１００％として定量的に評価した。組織学的検討は虚血肢より組織を採取し、抗ＣＤ３４抗体を用いて毛細血管を染色し、筋束あたりの毛細血管数を顕微鏡的に定量評価した。
【００３５】
２．実験結果
図１に示すように、フコイダンの前投与はラット下肢虚血モデルの虚血後の血流低下を有意に改善したが、後投与はあまり効果を示さなかった。
【００３６】
Ｂ．マウスを用いた実験
１．実験方法
Ｃ５７ヌードマウス（１２週：２０ｇ）を各群４匹ずつ実験に供し、これを異なる時期に２回行った（各群８匹）。フコイダンは重量平均分子量約３０００００でＭＥ（オリエンタル酵母）粉末飼料＋Ｆｕｃｏｉｄａｎ（５％）を混餌し、虚血作成前一週間前から虚血作成後４週間継続投与した。コントロール群にはフコイダンのかわりに水を与えた。マウスの片側肢の大腿動脈を結紮することで下肢虚血を作成し、レーザードップラー法により虚血肢の血流低下を健側の足の血流を１００％として定量的に評価した。組織学的検討は虚血肢より組織を採取し、抗ＣＤ３４抗体を用いて毛細血管を染色し、筋束あたりの毛細血管数を顕微鏡的に定量評価した。
【００３７】
２．実験結果
図２に示すように、フコイダンの前投与はマウス下肢虚血を有意に改善した。フコイダンの効果が種差に依存しないことが示された。
【００３８】
Ｃ．フコイダンの血流改善効果の機構
フコイダンの上記効果が骨格筋内の毛細血管の増加を伴うかどうかを検討した。
１．実験方法
Ｃ５７ヌードマウス（１２週：２０ｇ）を各群４匹ずつ実験に供し、これを異なる時期に２回行った（各群８匹）。フコイダンは重量平均分子量約３０００００でＭＥ（オリエンタル酵母）粉末飼料＋Ｆｕｃｏｉｄａｎ（５％）を混餌し、虚血作成前一週間前から虚血作成後４週間継続投与した。コントロール群にはフコイダンのかわりに水を与えた。マウスの片側肢の大腿動脈を結紮することで下肢虚血を作成し、レーザードップラー法により虚血肢の血流低下を健側の足の血流を１００％として定量的に評価した。組織学的検討は虚血肢より組織を採取し、マウス抗ＣＤ３１抗体を用いて毛細血管を染色し、筋束あたりの毛細血管数を顕微鏡的に定量評価した。
【００３９】
２．実験結果
結果を図３に示す。フコイダン前投与群ではコントロール群と比べて毛細血管がわずかに（平均約７％）増加する傾向が認められたが有意差はなく、レーザードップラー血流計での測定のばらつきの範囲内と考えられた。このように血管数には差が無いことから、本発明におけるフコイダンの効果は、血管新生ではなく、側副血行路の拡張などの血管の機能性の向上であると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の血流改善用食品および血流改善用医薬組成物は、閉塞性動脈硬化症やバージャー病などによる虚血時に効果的に血流改善を行うものである。しかも、その有効成分は海藻に含まれるフコイダンであるため、虚血開始前から対象に負担や副作用を伴わずに摂取または投与され得るものである。したがって、本発明は、食品や医薬品の分野において利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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