(57)【要約】      （修正有）【課題】強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性の疾患、平滑筋収縮の疾患、内分泌疾患、神経変性の疾患等の治療薬として有用である化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩2017100949.tif 000060［Ｘ−Ｙ−ＺはＮ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ等；Ａは置換されていてもよいフェニル等；Ｂは置換されていてもよいイミダゾール等の５員環ヘテロアルール；Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｄは同一又は異なって、Ｈ，Ｆ，ＯＨ，Ｆで置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はアルコキシ；Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ３−１０シクロアルキル等］。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017100949.tif 000058
【化２】
2017100949.tif 000059
［式中、  
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ４Ａ、ＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂ又はＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
Ａは、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｂは、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４又はＢ−５を表し、式（Ｉ）の化合物におけるａ、ｂはＢに結合する２つの結合手が、Ｂ−１からＢ−５における２つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１は、水素原子；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環とは別の環を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員の飽和複素環（ただし、環上にカルボニル基を有しない）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子を表し、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではなく、かつ（５）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６が、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではない、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、Ｒ４Ａは水素原子ではない、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４Ｂが、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれフッ素、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−１０シクロアルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗが酸素原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが硫黄原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５が、すべて水素原子である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素原子である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３Ｂが、水素原子であり、Ｒ３Ａ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＮ−ＣＯＲ４Ａである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ４Ａである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｂが、Ｂ−１である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｂが、Ｂ−２である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｂが、Ｂ−３である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｂが、Ｂ−４である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｂが、Ｂ−５である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
【請求項２２】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項２１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２３】
神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項２２に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２４】
ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを含有する医薬。
【請求項２６】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
【請求項２７】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規な５員環ヘテロアリール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらの報告により、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療に結びつくことが想定される。
【０００３】
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）のアゴニスト及び正のモジュレーターに関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／１３３５０９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１２／１７６７６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１３／１５４１０９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１４／０３８６２３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の正のモジュレーター作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の正のモジュレーター作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される５員環ヘテロアリール化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【０００７】
［項１］式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2017100949.tif 000002
【０００９】
【化２】
2017100949.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ４Ａ、ＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂ又はＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
Ａは、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｂは、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４又はＢ−５を表し、式（Ｉ）の化合物におけるａ、ｂはＢに結合する２つの結合手が、Ｂ−１からＢ−５における２つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１は、水素原子；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員の飽和複素環（ただし、環上にカルボニル基を有しない）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子を表し、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではなく、かつ（５）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項２］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６が、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではない、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項３］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、Ｒ４Ａは水素原子ではない、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項４］Ｒ４Ｂが、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項５］Ａが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれフッ素、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項６］Ａが、フェニル（該フェニルは、それぞれフッ素、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項７］Ａが、ピリジル（該ピリジルは、それぞれフッ素、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項８］Ｒ１が、水素原子；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−１０シクロアルキルである、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項９］Ｒ１が、水素原子、塩素又はシアノである、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１０］Ｒ１が、水素原子である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１１］Ｒ１が、塩素である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１２］Wが、酸素原子である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１３］Wが、硫黄原子である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１４］Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つがＣ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１５］Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５が、すべて水素原子である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１６］Ｒ６が、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は水素原子である、
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項１７］Ｒ６が、水素原子である、
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項１８］Ｒ３Ｂが、水素原子であり、Ｒ３Ａ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環である、
項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項１９］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＮ−ＣＯＲ４Ａである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項２０］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項２１］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ４Ａである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項２２］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［項２３］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項２４］Ｂが、Ｂ−１である、
項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
［項２５］Ｂが、Ｂ−２である、
項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項２６］Ｂが、Ｂ−３である、
項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
［項２７］Ｂが、Ｂ−４である、
項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
［項２８］Ｂが、Ｂ−５である、
項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３８】
［項２９］項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３９】
［項３０］項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００４０】
［項３１］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項３０に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００４１】
［項３２］神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項３１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００４２】
［項３３］ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【００４３】
［項３４］項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを含有する医薬。
【００４４】
［項３５］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び/又は予防するための方法。
【００４５】
［項３６］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００４６】
［項３７］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００４７】
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患としては、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患が挙げられる。神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患の具体例としては、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、（１）ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、（２）統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するために有用である。  
【００４８】
さらに、本発明の化合物は、前記治療及び／又は予防の目的で、非定型抗精神病薬と併用して用いることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００５１】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００５２】
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
【００５３】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００５４】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜４又は１〜６のアルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」の中で好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」が挙げらえる。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素からなる基を意味し、例えば「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの等が挙げられる。その具体例として、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
【００５６】
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子の一方と結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００５７】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。  
【００５８】
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味し、好ましくは、単環の４〜１０員の飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン等が挙げられる。好ましい４〜１０員の飽和複素環としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタンが挙げられる。さらに好ましくは、テトラヒドロピランである。
【００５９】
「４〜１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子及び、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される０〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００６１】
Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ４Ａ、ＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂが挙げられる。
より好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ４Ａ又はＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂが挙げられる。
さらに好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＮ−ＣＯＲ４Ａが挙げられる。
【００６２】
Ａとして好ましくは、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
より好ましくは、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれフッ素、塩素、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
さらに好ましくは、フッ素、塩素、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
もっとも好ましくは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
【００６３】
Ｂとして好ましくは、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４又はＢ−５が挙げられる。より好ましくは、Ｂ−１、Ｂ−４、又はＢ−５が挙げられる。さらに好ましくは、Ｂ−１又はＢ−４が挙げられる。
【００６４】
Ｗとして好ましくは、酸素原子又は硫黄原子が挙げられる。より好ましくは、酸素原子が挙げられる。
【００６５】
Ｒ１として好ましくは、水素原子；ハロゲン；シアノ；ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、塩素又はシアノが挙げられる。もっとも好ましくは、水素原子又は塩素が挙げられる。
【００６６】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基又はＣ１−６アルキルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい。
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５としてより好ましくは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つが、Ｃ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい。
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５としてさらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００６７】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員の飽和複素環（ただし、環上にカルボニル基を有しない）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環又は水素原子が挙げられ、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではない。
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａとしてより好ましくは、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子でが挙げられ、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではない。
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａとしてさらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられ、ここにおいて、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、Ｒ４Ａは水素原子ではない。
Ｒ３Ａ及びＲ４Ａとしてもっとも好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。
Ｒ３Ｂとしてもっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００６８】
Ｒ４Ｂとして好ましくは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。
より好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。
さらに好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
もっとも好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００６９】
Ｒ６として好ましくは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられる。
より好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、が挙げられる。
さらに好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は水素原子が挙げられる。
もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７１】
好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）  
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ４Ａ、ＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂであり、
Ａが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルはそれぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｂが、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４又はＢ−５であり、
Ｗが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ１が、水素原子；ハロゲン；シアノ；ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又は４〜１０員の飽和複素環、からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員の飽和複素環（ただし、環上にカルボニル基を有しない）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環又は水素原子であり、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではなく、
Ｒ４Ｂが、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ６が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及びカルボニル基で置換されていない４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７２】
より好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ４Ａ又はＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂであり、
Ａが、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルはそれぞれフッ素、塩素、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｂが、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４又はＢ−５であり、
Ｗが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ５のいずれかの２つがＣ１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａは水素原子ではなく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、（３）ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはメチルではなく、（４）Ａが無置換のフェニルであり、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであるときは、Ｒ４Ａはフッ素で置換されたＣ３アルキルではなく、
Ｒ４Ｂが、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ６が、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７３】
さらに好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＮ−ＣＯＲ４Ａであり、
Ａが、フッ素、塩素、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｂが、Ｂ−１、Ｂ−４又はＢ−５であり、
Ｗが、酸素原子であり、
Ｒ１が、水素原子、塩素又はシアノであり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄが、水素原子であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは同時に水素原子ではなく、Ｒ４Ａは水素原子ではなく、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７４】
もっとも好ましい態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＮ−ＣＯＲ４Ａであり、
Ａが、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｂが、Ｂ−１又はＢ−４、であり、
Ｗが、酸素原子であり、
Ｒ１が、水素原子又は塩素があり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄが、水素原子であり、
Ｒ３Ａ及びＲ４Ａが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ３Ｂが、水素原子であり、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７５】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基を加えて形成された塩を意味する。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を酸と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００７６】
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の製薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等などが挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００７７】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＡＣｈ：アセチルコリン、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ｎＡＣｈＲ：ニコチン性アセチルコリン受容体、ＥＣ２０：２０％効果濃度、ＲＬＵ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
【００７８】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＭにより製造することができる。
【００７９】
製造法Ａ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−１である化合物の合成中間体ａ６、ａ８及びａ１０は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００８０】
【化２】
2017100949.tif 000004
【００８１】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を表し、ＲＸは水素原子、アルキル又はフェニルを表し、ここにおいてＲＸがアルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって４〜１０員の含酸素飽和複素環を形成していてもよく、Ｒ１Xはハロゲンを表し、Ｒ１Ｙは項１に定義されるＲ１のうちハロゲンではないものを意味する）
【００８２】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【００８３】
化合物ａ１はイミダゾールのハロゲン化反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【００８４】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、適当な遷移金属試薬の存在下、適当なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えば酢酸銅が挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロエタン又はメタノールである。類似反応として、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(11), 3441−3444などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００８５】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２と化合物ａ３を、適当な遷移金属試薬の存在下で反応させることにより、化合物ａ４を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムやテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はジオキサンである。類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 2010, 75(5), 1733-1739などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００８６】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ４を、適当な遷移金属試薬を用いて水素雰囲気下で反応させることにより化合物ａ５を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばパラジウム/炭素や酸化プラチナ（IV）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又はエタノールである。類似反応として、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(1), 115-125などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００８７】
［Ａ−４工程］
本工程は上記製造法Ａ−３で得られた化合物ａ５のアミノの保護基ＰＸを、脱保護することにより、化合物ａ６を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００８８】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物ａ５に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物ａ７を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸ある。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707、J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918、などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは室温〜７０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００８９】
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物ａ７に、上記Ａ−４工程に準じた条件で、化合物ａ８を得る工程である。
【００９０】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物ａ７に、適当な溶媒中、適当な遷移金属試薬の存在下、適当なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物ａ９を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムやテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はジオキサンである。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382、J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015、J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373、Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１８０℃であり、より好ましくは室温〜１５０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００９１】
［Ａ−８工程］
本工程は上記Ａ−７工程で得られた化合物ａ９に、上記Ａ−４工程に準じた条件で、化合物ａ１０を得る工程である。
【００９２】
製造法Ｂ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−２であり、Ｗが酸素原子である化合物の合成中間体ｂ７は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００９３】
【化３】
2017100949.tif 000005
【００９４】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【００９５】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【００９６】
化合物ｂ１は対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【００９７】
［Ｂ−１工程］
本工程は化合物ｂ１に、適当な塩基存在下でニトロメタンを反応させることにより、化合物ｂ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはｔｅｒｔ-ブトキシカリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランとｔｅｒｔ-ブタノールの混合溶媒である。類似反応として、例えば、国際公開第２００７/４１０６１号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００９８】
［Ｂ−２工程］
本工程は上記Ｂ−１で得られた化合物ｂ２を、適当な遷移金属触媒を用いて水素雰囲気下で反応させることにより、化合物ｂ３を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばパラジウム/炭素や酸化プラチナ（IV）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又はエタノールである。類似反応として、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２００４, １４（１３）, ３４１９−３４２４、国際公開第２００６／１９７６８号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは室温〜７０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【００９９】
［Ｂ−３工程］
本工程は上記Ｂ−２で得られた化合物ｂ３に、適当な縮合剤存在下又は非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中でカルボン酸ｂ８又は酸クロライドｂ９と反応させることにより、化合物ｂ４を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１００】
［Ｂ−４工程］
本工程は上記Ｂ−３で得られた化合物ｂ４を、適当な酸化剤と反応させることにより、化合物ｂ５を得る工程である。本工程において使用される酸化剤は、例えばデスマーチン試薬が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はＤＭＳＯである。類似反応として、例えば、国際公開第２０１０／１３８５８９号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１０１】
［Ｂ−５工程］
本工程は上記Ｂ−４で得られた化合物ｂ５を、適当な脱水化試薬と反応させることにより、化合物ｂ６を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。本工程において使用される脱水化試薬は、例えばバージェス試薬が挙げられる。類似反応として、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ, １９９９, １０, １６４２−１６４４などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１０２】
［Ｂ−６工程］
本工程は上記Ｂ−５工程で得られた化合物ｂ６に、上記Ａ−４工程に準じた条件で、化合物ｂ７を得る工程である。
【０１０３】
製造法Ｃ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−２であり、Ｗが硫黄原子である化合物の合成中間体となるｃ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１０４】
【化４】
2017100949.tif 000006
【０１０５】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【０１０６】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１０７】
［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ｂ−４工程で得られた化合物ｂ５に、適当なチオカルボニル化試薬を反応させることにより、化合物ｃ１を得る工程である。本工程において使用されるチオカルボニル化試薬は、例えばローソンズ試薬が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、米国公開第２０１０／２６１６９７号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１０８】
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物ｃ１に、上記Ａ−４工程に準じた条件で、化合物ｃ２を得る工程である。
【０１０９】
製造法Ｄ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−３であり、Ｗが酸素原子である化合物の合成中間体となるｄ４は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１１０】
【化５】
2017100949.tif 000007
【０１１１】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【０１１２】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１１３】
化合物ｄ１は対応するアルコール又はアルデヒドの酸化や対応するエステル加水分解などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【０１１４】
［Ｄ−１工程］
本工程は化合物ｄ１と化合物ｄ５を、上記Ｂ−３工程に準じた条件で反応させて、化合物ｄ２を得る工程である。
【０１１５】
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物ｄ２を、上記Ｂ−５工程に準じた条件で反応させて、化合物ｄ３を得る工程である。
【０１１６】
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物ｄ３を、上記Ａ−４工程に準じた条件で反応させて、化合物ｄ４を得る工程である。
【０１１７】
製造法Ｅ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−３であり、Ｗが硫黄原子である化合物の合成中間体となるｅ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１１８】
【化６】
2017100949.tif 000008
【０１１９】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【０１２０】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１２１】
［Ｅ−１工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物ｄ２を、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物ｅ1得る工程である。
【０１２２】
［Ｅ−２工程］
本工程は上記Ｅ−１工程で得られた化合物ｅ1を、上記Ａ−４工程に準じた条件で反応させて、化合物ｅ２得る工程である。
【０１２３】
製造法Ｆ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−４であり、Ｗが酸素原子である化合物の合成中間体となるｆ８は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１２４】
【化７】
2017100949.tif 000009
【０１２５】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【０１２６】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１２７】
化合物ｆ１は市販品として購入できる。化合物ｆ４は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【０１２８】
［Ｆ−１工程］
本工程は化合物ｆ１と適当な塩基を用いて、ジアゾ化試薬と反応させることにより、化合物ｆ２を得る工程である。本工程において使用されるジアゾ化試薬は、例えば４−トルエンスルフォニルアジドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２０１３, ２３（１９）, ５２６７−５２６９などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１２９】
［Ｆ−２工程］
本工程は上記Ｆ−１工程で得られる化合物ｆ２と化合物ｂ１を、適当な塩基存在下で反応させることにより、化合物ｆ３を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノールである。類似反応として、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２００３，  １２５（１３）, ３７１４−３７１５などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１３０】
［Ｆ−３工程］
本工程は化合物ｆ４とヒドロキシルアミンを反応させて、化合物ｆ５を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノールである。類似反応として、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ,  ２００１， ３(２６)， ４２０９−４２１１などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１３１】
［Ｆ−４工程］
本工程は上記Ｆ−３工程で得られる化合物ｆ５とクロロ化試薬を反応させて、化合物ｆ６を得る工程である。本工程において使用されるクロロ化試薬は、例えばＮ−クロロスクシンイミドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦである。類似反応として、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００６, １６（２１）, ５５７６−５５７９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  １９９６， ３３(６)， １５８３−１５９２などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１３２】
［Ｆ−５工程］
本工程は上記Ｆ−２工程で得られる化合物ｆ３と上記Ｆ−４工程で得られる化合物ｆ６を、適当な塩基存在下で反応させて、化合物ｆ７を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ２００３， ４６(２)， ２８４−３０２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  ２０１２， ５４， ３２４−３４２などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１３３】
［Ｆ−６工程］
本工程は上記Ｆ−５工程で得られた化合物ｆ７を、上記Ａ−４工程に準じた条件で反応させて、化合物ｆ８を得る工程である。
【０１３４】
製造法Ｇ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−５であり、Ｗが酸素原子である化合物の合成中間体となるｇ５は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１３５】
【化８】
2017100949.tif 000010
【０１３６】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【０１３７】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１３８】
化合物ｆ４は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【０１３９】
化合物ｂ１は対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【０１４０】
［Ｇ−１工程］
本工程は化合物ｆ４と上記Ｆ−１工程で得られる化合物ｆ２を、上記Ｆ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物ｇ１を得る工程である。
【０１４１】
［Ｇ−２工程］
本工程は化合物ｂ１を、上記Ｆ−３工程に準じた条件で反応させて、化合物ｇ２を得る工程である。
【０１４２】
［Ｇ−３工程］
本工程は上記Ｇ−２工程で得られる化合物ｇ２を、上記Ｆ−４工程に準じた条件で反応させて、化合物ｇ３を得る工程である。
【０１４３】
［Ｇ−４工程］
本工程は上記Ｇ−３工程で得られる化合物ｇ３と上記Ｇ−１工程で得られるｇ１を、上記工程Ｆ−５に準じた条件で反応させて、化合物ｇ４を得る工程である。
【０１４４】
［Ｇ−５工程］
本工程は上記Ｇ−４工程で得られる化合物ｇ４を、上記Ａ−４工程に準じた条件で反応させて、化合物ｇ５を得る工程である。
【０１４５】
製造法Ｈ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−１であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｈ１］、［Ｈ２］及び［Ｈ３］で表される化合物（以下、化合物Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
また、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法Ａで得られる中間体ａ８及びａ１０を出発原料として式［Ｈ２］及び［Ｈ３］で表される化合物を製造することができる。
さらに、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧで得られる中間体ｂ７、ｃ２、ｄ４、ｅ２、ｆ８及びｇ５を出発物質として、ＢがＢ−２、Ｂ−３、Ｂ−４及びＢ−５であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
【０１４６】
【化９】
2017100949.tif 000011
【０１４７】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは項１に定義されるとおりであり、ＲＹは水素、ニトロ又はシアノを表し、Ｒ１Ｘはハロゲンを表し、Ｒ１Ｙは項１に定義されるＲ１のうちハロゲンではないものを意味する）
【０１４８】
［Ｈ−１工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物ａ６に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、ウレア化剤であるｈ１又はｈ２を反応させることにより、化合物Ｈ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。類似反応として、例えば、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. １９９５, ６０（２５）, ８２６２−８２６６、Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００４, １４（３）, ７２７−７７９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ２００１, ４２（８）, １４４５−１４４７などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１４９】
［Ｈ−２工程］
本工程は上記Ｈ−１工程で得られた化合物Ｈ１に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物Ｈ２を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、好ましくはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸ある。類似反応として、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２００８, １８（５）, １７０２−１７０７、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００２, ６７（１７）, ５９１３−５９１８などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１５０】
［Ｈ−３工程］
本工程は上記Ｈ−２工程で得られた化合物Ｈ２に、適当な溶媒中、適当な遷移金属試薬の存在下で、適当なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物Ｈ３を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムやテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はジオキサンである。類似反応として、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ２００３, ４４（７）, １３７９−１３８２、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００９, ５２（１４）, ４３７０−４３７９、Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. ２０１２, ２０（９）, ３００９−３０１５、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００２, ６７（１０）, ３３６５−３３７３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ２００７, ４８（１３）, ２３３９−２３４３などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１８０℃であり、より好ましくは室温〜１５０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１５１】
製造法Ｉ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−１であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａである式［Ｉ１］［Ｉ２］[Ｉ３]で表される化合物（以下、化合物Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
また、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法Ａで得られる中間体ａ８及びａ１０を出発原料として式［Ｉ２］及び［Ｉ３］で表される化合物を製造することができる。
さらに、同様の製造法を用いて、上記中間体製造法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧで得られる中間体ｂ７、ｃ２、ｄ４、ｅ２、ｆ８及びｇ５を出発物質として、ＢがＢ−２、Ｂ−３、Ｂ−４及びＢ−５であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯＲ４Ａであり、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
【０１５２】
【化１０】
2017100949.tif 000012
【０１５３】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ及びＲ４Ａは項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ｙは項１に定義されるＲ１のうちハロゲンではないものを表し、Ｒ１Ｘはハロゲンを意味する）
【０１５４】
［Ｉ−１工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物ａ６に、適当な縮合剤存在下または非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、カルボン酸ｉ１又は酸クロライドｉ２と反応させることにより、化合物Ｉ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１５５】
［Ｉ−２工程］
本工程は上記Ｉ−１工程で得られる化合物Ｉ１を、上記Ｈ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｉ２を得る工程である。
【０１５６】
［Ｉ−３工程］
本工程は上記Ｉ−２工程で得られる化合物Ｉ２を、上記Ｈ−３工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｉ３を得る工程である。
【０１５７】
製造法Ｊ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−４であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂである式［Ｊ１］［Ｊ２］[Ｊ３]及び[Ｊ４]で表される化合物（以下、化合物Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３及びＪ４とも称する）は、例えば上記中間体製造方法Ｆに準じた下記の製法により製造することができる。
【０１５８】
また、下記製造法Ｊと上記中間体製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＧに準じた製法を組み合わせることにより、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＲ４Ｂであり、ＢがＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３及びＢ−５であり、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
【０１５９】
【化１１】
2017100949.tif 000013
【０１６０】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６は項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ｘはハロゲンを表し、Ｒ１Ｙは項１に定義されるＲ１のうちハロゲンではないものを表し、ＲＺはハロゲン等の脱離基を表し、ＰＸはアミノの保護基を意味する）
【０１６１】
保護基ＰＸとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１６２】
化合物ｊ１は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【０１６３】
［Ｊ−１工程］
本工程は化合物ｊ１を、上記Ｆ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物ｊ２を得る工程である。
【０１６４】
［Ｊ−２工程］
本工程は上記Ｊ−１工程で得られる化合物ｊ２を、上記Ｆ−５工程に準じた条件で反応させて、化合物ｊ３を得る工程である。
【０１６５】
［Ｊ−３工程］
本工程は上記製造法Ｊ−２で得られた化合物ｊ３のアミノの保護基ＰＸを、脱保護することにより、化合物ｊ４を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１６６】
［Ｊ−４工程］
本工程は上記Ｊ−３で得られた化合物ｊ４に、適当な縮合剤存在下又は非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中でカルボン酸ｊ５又は酸クロライドｊ６と反応させることにより、化合物Ｊ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１６７】
［Ｊ−５工程］
本工程は上記Ｊ−４工程で得られる化合物Ｊ１を、上記Ｈ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｊ２を得る工程である。
【０１６８】
［Ｊ−６工程］
本工程は上記Ｊ−５工程で得られる化合物Ｊ２を、上記Ｈ−３工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｊ３を得る工程である。
【０１６９】
［Ｊ−７工程］
本工程は上記Ｊ−６工程で得られた化合物Ｊ３に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｊ７を反応させることにより、化合物Ｊ４を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はジイソプロピルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【０１７０】
製造法Ｋ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−４であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｋ１］［Ｋ２］[Ｋ３]及び[Ｋ４]で表される化合物（以下、化合物Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３及びＫ４とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１７１】
また、下記製造法Ｋ及び上記中間体製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＧに準じた製法を組み合わせることにより、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ５−ＮＲ６−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、ＢがＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３及びＢ−５であり、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
【０１７２】
【化１２】
2017100949.tif 000014
【０１７３】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５及びＲ６は項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ｘはハロゲンを表し、Ｒ１Ｙは項１に定義されるＲ１のうちハロゲンではないものを表し、ＲＹは水素、ニトロ又はシアノを表し、ＲＺはハロゲン等の脱離基を意味する）
【０１７４】
［Ｋ−１工程］
本工程は上記Ｊ−３工程で得られる化合物ｊ４を、上記Ｈ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｋ１を得る工程である。
【０１７５】
［Ｋ−２工程］
本工程は上記Ｋ−１工程で得られる化合物Ｋ１を、上記Ｊ−７工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｋ２を得る工程である。
【０１７６】
［Ｋ−３工程］
本工程は上記Ｋ−２工程で得られる化合物Ｋ２を、上記Ｈ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｋ３を得る工程である。
【０１７７】
［Ｋ−４工程］
本工程は上記Ｋ−３工程で得られる化合物Ｋ３を、上記Ｈ−３工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｋ４を得る工程である。
【０１７８】
製造法Ｍ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＢがＢ−４であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｍ１］［Ｍ２］及び[Ｍ３]で表される化合物（以下、化合物Ｍ１、Ｍ２及びＭ３とも称する）は、例えば上記中間体製造方法Ｆに準じた下記の製法により製造することができる。
また、下記製造法Ｍと上記中間体製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＧに準じた製法を組み合わせることにより、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、ＢがＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３及びＢ−５であり、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で表される対応の化合物群を製造することができる。
【０１７９】
【化１３】
2017100949.tif 000015
【０１８０】
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ５は項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ｘはハロゲンを表し、Ｒ１Ｙは項１に定義されるＲ１のうちハロゲンではないものを表し、ＰＹはカルボキシル基の保護基を意味す）
【０１８１】
保護基ＰＹとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にカルボン酸の保護基として記載されているものが挙げられる。
【０１８２】
化合物ｍ１は、対応するアルコールの酸化などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
【０１８３】
［Ｍ−１工程］
本工程は化合物ｍ１を、上記Ｆ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物ｍ２を得る工程である。
【０１８４】
［Ｍ−２工程］
本工程は上記Ｍ−１工程で得られる化合物ｍ２を、上記Ｆ−５工程に準じた条件で反応させて、化合物ｍ３を得る工程である。
【０１８５】
［Ｍ−３工程］
本工程は上記製造法Ｍ−２で得られた化合物ｍ３のカルボン酸の保護基ＰＹを、脱保護することにより、化合物ｍ４を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１８６】
［Ｍ−４工程］
本工程は上記Ｍ−３で得られた化合物ｍ４に、適当な縮合剤存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中でアミンｍ５と反応させることにより、化合物Ｍ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、例えばＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１８７】
［Ｍ−５工程］
本工程は上記Ｍ−４工程で得られる化合物Ｍ１を、上記Ｈ−２工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｍ２を得る工程である。
【０１８８】
［Ｍ−６工程］
本工程は上記Ｍ−５工程で得られる化合物Ｍ２を、上記Ｈ−３工程に準じた条件で反応させて、化合物Ｍ３を得る工程である。
【０１８９】
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【０１９０】
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１９１】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
【０１９２】
式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０１９３】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【０１９４】
あるいは式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０１９５】
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患としては、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患が挙げられる。神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患の具体例としては、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーが挙げられる。
また、本発明の化合物は、（１）ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、（２）統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するために有用である。  
【０１９６】
さらに、本発明の化合物は、前記治療及び／又は予防の目的で、非定型抗精神病薬と併用して用いることもできる。
【０１９７】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１９８】
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は製薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。
【０１９９】
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
【実施例】
【０２００】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０２０１】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはトシル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
【０２０２】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｈで付記する。
【０２０３】
測定条件Ａ 
検出機器：Waters ACQUITY UPLC
ｃｏｌｕｍｎ：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50 mm column
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% HCOOH／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
1.35-1.5分；Ａ／Ｂ＝1:99
1.5-2分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.75 mL／min.
ＵＶ：220 nm, 254 nm
カラム温度：50℃
【０２０４】
測定条件Ｂ
検出機器：Shimadzu LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex  1.7μm C18 2.1 mm×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeCN, Ｂ液 : 0.05% TFA/H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 10:90
0-1.70 min: Ａ／Ｂ= 10:90-99:1 （linear gradient）
1.71-1.90 min: Ａ／Ｂ＝99:1
1.91-3.00 min: Ａ／Ｂ＝10:90
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.5 mL/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【０２０５】
測定条件Ｃ
検出機器：Shimadzu LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate  3μm C18 2.1 mm×30 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5mL/4L TFA/H2O, Ｂ液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 90:10
0-2.2 min: Ａ／Ｂ= 90:10-20:80 （linear gradient）
2.21-2.5 min: Ａ／Ｂ＝20:80
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.8 mL/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【０２０６】
測定条件D
検出機器：Shimadzu LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate  3μm C18 2.1 mm×30 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5mL/4L TFA/H2O, Ｂ液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 70:30
0-2.2 min: Ａ／Ｂ= 70:30-10:90 （linear gradient）
2.21-2.5 min: Ａ／Ｂ＝10:90
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.8 mL/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【０２０７】
測定条件E
検出機器：Shimadzu LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate  3μm C18 2.1 mm×30 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5mL/4L TFA/H2O, Ｂ液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 100:0
0-2.2 min: Ａ／Ｂ= 100:0-40:60 （linear gradient）
2.21-2.5 min: Ａ／Ｂ＝40:60
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.8 mL/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【０２０８】
測定条件F
検出機器：Agilent LC:1200, MS:6110
Ｃｏｌｕｍｎ：Xbrige  RP-18.5μm 2.1 mm×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.5mL/1L NH3・H2O/H2O, Ｂ液 : MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 10:90
0-2.0 min: Ａ／Ｂ= 10:90-20:80 （linear gradient）
2.01-2.5 min: Ａ／Ｂ＝20:80
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：1.0 mL/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：30℃
【０２０９】
測定条件G
検出機器：Agilent LC:1200, MS:6110
Ｃｏｌｕｍｎ：Durashell  3.0μm C18 2.1 mm×30 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5mL/4L TFA/H2O, Ｂ液 : 0.75mL/4L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 10:90
0-2.2 min: Ａ／Ｂ= 10:90-20:80 （linear gradient）
2.21-2.5 min: Ａ／Ｂ＝20:80
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.8 mL/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【０２１０】
測定条件H
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05 % TFA／H2O、Ｂ液：0.05 % TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25-1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
【０２１１】
参考例１
４−[５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン・２塩酸塩
【０２１２】
【化１４】
2017100949.tif 000016
【０２１３】
ａ）４−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物Ｑ１）の製造
４−ブロモイミダゾール (５０ｇ)の塩化メチレン溶液（１５００ｍＬ）に、室温にて３−フルオロフェニルボロン酸（９４．０ｇ）、酢酸銅(II)(９１．０ｇ）及びピリジン（５０ｍＬ）を加えた後に、３０℃にて４８時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後に、得られたろ液の溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物Ｑ１（３５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.75 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H).
【０２１４】
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−３、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｑ２）の製造
化合物Ｑ１（５０ｇ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）の混合溶液に、室温にてｔｅｒｔ-ブチル  ４−（４、４、５、５、−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５７．０ｇ）、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド（５．６ｇ）及び炭酸カリウム（６４．０ｇ）を加えた後に、窒素雰囲気下、１００℃にて２４時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した。得られたろ液を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｑ２（３２ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.32 (brs, 1H), 3.98 (brs, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.39 (brs, 2H), 1.05 (s, 9H).
【０２１５】
ｃ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ３）の製造
化合物Ｑ２（３２．０ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に、室温にて含水の１０% パラジウムカーボン（５．０ｇ）を加えた後に、２気圧の水素雰囲気下、３０℃で２４時間撹拌した。反応液をセライト濾過した。得られたろ液の溶媒を減圧留去することで、化合物Ｑ３（３３ｇ）を粗生成物として取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.80 (s, 1H), 7.64-7.44 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.20 (brs, 2H), 2.91-2.78 (m, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０２１６】
ｄ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ４）の製造
化合物Ｑ３（５．１ｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（２．２ｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた後に、３０℃にて４８時間撹拌した。反応液に水を加えた後に、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｑ４（４．０ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.60 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 4.25 (brs, 2H), 2.88-2.81 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
【０２１７】
ｅ）４−[５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン・２塩酸塩（参考例１）の製造
化合物Ｑ４(３．０ｇ)のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、室温にて４規定の塩化水素/ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた後に、室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去して、参考例１の化合物（４．６ｇ）を取得した。
【０２１８】
参考例２
４−[５−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン・２塩酸塩
【０２１９】
【化１５】
2017100949.tif 000017
【０２２０】
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[１−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ５）の製造
化合物Ｑ３（５．０ｇ） のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に、室温にてＮ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５mL）を加えた後に、室温で遮光下７２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｑ５（４．３ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.78 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 4.24 (brs, 2H), 2.84-2.75 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０２２１】
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[５−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ６）の製造
化合物Ｑ５（４．３ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、室温にてシアン化銅（２．６ｇ）を加えて、１２０℃で１８時間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過した後に、得られたろ液の溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｑ６（１．２ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.79 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 4.27 (brs, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.87 (brs, 2H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０２２２】
ｃ）４−[５−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン・２塩酸塩（参考例２）の製造
化合物Ｑ６（１．２ｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例２の化合物（１．１ｇ）を取得した。
【０２２３】
参考例３
４−｛３−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−５−イル｝ピペリジン・２塩酸塩
【０２２４】
【化１６】
2017100949.tif 000018
【０２２５】
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−エチイルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ７）の製造
ｔｅｒｔ-ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（７．８ｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、０℃にて炭酸カリウム（１１ｇ）及びジメチル（アセチルジアゾメチル）ホスホネート（８．６ｇ）を加えて、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた後に、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｑ７（３．７ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ3.71-3.68 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.10-2.11 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H).
【０２２６】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]メタンイミン（化合物Ｑ８）の製造
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルバアルデヒド（２．０ｇ）のメタノール溶液（６０ｍＬ）に、０℃にてトリエチルアミン（１０ｍＬ）及びヒドロキシルアミンの塩酸塩（３．０ｇ）を加えた後に、室温まで昇温して１６時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = ９０／１０)で精製することにより、化合物Ｑ８（０．９ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ12.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H).
【０２２７】
ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシイミドイル  クロライド（化合物Ｑ９）の製造
化合物Ｑ８（０．９ｇ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に、０℃にてＮ−クロロスクシンイミド（７７０ｍｇ）を加えた後に、室温まで昇温して１６時間撹拌した。反応液に水（２５ｍＬ）を加えた後に、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出、水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｑ９（９３０ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ13.07 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H).
【０２２８】
ｄ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−｛３−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１０）の製造
化合物Ｑ９（９３０ｍｇ）及び化合物Ｑ７（６９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温にてトリエチルアミン（１．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた後に、６０℃まで昇温して２時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = ９０／１０)で精製することにより、化合物Ｑ１０（５００ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ8.93 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.18 (brs, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０２２９】
ｅ）４−｛３−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−５−イル｝ピペリジン・２塩酸塩（参考例３）の製造
化合物Ｑ１０（５００ｍｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例３の化合物（３６０ｍｇ）を取得した。
【０２３０】
参考例４
４−｛５−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−３−イル｝ピペリジン・２塩酸塩
【０２３１】
【化１７】
2017100949.tif 000019
【０２３２】
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[（ヒロドキシイミノ）メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１１）の製造
ｔｅｒｔ-ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ） のメタノール／水溶液（８０ｍＬ／８０ｍＬ）に、室温にて炭酸ナトリウム（２．７ｇ）及びとヒドロキシルアミンの塩酸塩（４．３ｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、塩化メチレン（５０ｍL)で抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｑ１１（８．５ｇ)を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.40 (brs, 1H), 7.34 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.08 (brs, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 11H).
【０２３３】
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[クロロ（ヒロドキシイミノ）メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１２）の製造
化合物Ｑ１１（８．５ｇ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に、０℃にてＮ−クロロスクシンイミド（６．０ｇ）を加えた後に、室温まで昇温して４時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて後に、析出した固体をろ取することで、化合物Ｑ１２（２．９ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ8.87 (s, 1H), 4.14 (brs, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２３４】
ｃ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−｛５−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１３）の製造
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルバアルデヒド（１．０ ｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、０℃にてジメチル（アセチルジアゾメチル）ホスホネート（１．１ｇ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ）を加えた後に、室温まで昇温して窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた後に、室温にて化合物Ｑ１２（２．９ｇ）及びトリエチルアミン（５．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃に昇温して２時間撹拌した後に、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去。シリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = ９０／１０)で精製することにより、化合物Ｑ１３（２７０ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ8.92 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.20 (brs, 2H), 3.04-2.89 (m, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０２３５】
ｄ）４−｛５−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−３−イル｝ピペリジン・２塩酸塩（参考例４）の製造
化合物Ｑ１３（２７０ｍｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例４の化合物（２１０ｍｇ）を取得した。
【０２３６】
参考例５
４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−オキサゾール−５−イル]ピペリジン・塩酸塩
【０２３７】
【化１８】
2017100949.tif 000020
【０２３８】
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１４）の製造
ｔｅｒｔ-ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ-ブタノール溶液（４０ｍＬ／４０ｍＬ）に、室温にてｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（２．６３ｇ）及びニトロメタン（２．５１ｍＬ）を加えた後に、室温で２時間撹拌した。反応液に室温にて酢酸（１．６ｍＬ）加えた後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて抽出、飽和食塩水で洗浄をおこなった。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、化合物Ｑ１４（６．８ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ4.47-4.40 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 4H).
【０２３９】
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１５）の製造
化合物Ｑ１４（６．８ｇ）のメタノール溶液（６５ｍＬ）に、室温にて１０％パラジウムカーボン（０．６８ｇ）を加えた後に、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後に、ろ液の溶媒を減圧留去することで、化合物Ｑ１５（６．０ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ4.13 (brs, 2H), 3.36 (brs, 1H), 2.93 (brs, 5H), 2.65 (brs, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 2H).
【０２４０】
ｃ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−｛２−[（４−フルオロベンゾイル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１６）の製造
化合物Ｑ１５（６．０ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、室温にて４−フルオロ安息香酸（２．５ｇ）、ＥＤＣＩ（４．４ｇ）、ＨＯＢｔ（３．１ｇ）及びトリエチルアミン（３．５ｇ）を加えた後に、室温にて１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた後に、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び、１ｍｏｌ／Ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ＝ ２／１）で精製することにより、化合物Ｑ１６（３．８ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.81-7.78 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.67-6.66 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.93 (brs, 2H), 2.67 (brs, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.56-1.24 (m, 13H).
【０２４１】
ｄ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）グリシル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１７）の製造
化合物Ｑ１６（３．３ｇ）の塩化メチレン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷下にてデスマーチン試薬（７．６ｇ）を加えた後に、室温まで昇温して４時間撹拌した。反応液に塩化メチレン（６０ｍＬ）を加えて抽出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄をおこなった。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = ２／１)で精製することにより、化合物Ｑ１７（２．１ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.85-7.81 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.91 (brs, 1H), 4.40-4.39 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.62-2.61 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２４２】
ｅ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−オキサゾール−５−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１８）の製造
化合物Ｑ１７（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ）に、室温にてバージェス試薬（１．６ｇ）を加えた後に、７０℃まで昇温して１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = ２／１)で精製することにより、化合物Ｑ１８（０．９ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ8.00-7.97 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (brs, 2H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０２４３】
ｆ）４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−オキサゾール−５−イル]ピペリジン・塩酸塩（参考例５）の製造
化合物Ｑ１８（５００ｍｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例５の化合物（５８０ｍｇ）を取得した。
【０２４４】
参考例６
４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−オキサゾール−２−イル]ピペリジン・塩酸塩
【０２４５】
【化１９】
2017100949.tif 000021
【０２４６】
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−{[２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]カルバモイル}ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１９）の製造
１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８．０ｇ）及び２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７．０ｇ）のピリジン溶液（１６０ｍＬ）に、１０℃にてＥＤＣＩ（１３．３ｇ）を加えた後に、１０℃にて３時間撹拌した。反応液に水（１．５Ｌ）を加えて５分間撹拌した後に、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧乾燥することで、化合物Ｑ１９（１１ｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ8.03-7.99 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.60 (brs, 1H), 4.73-4.72 (m, 2H), 4.16 (brs, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２４７】
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−オキサゾール−２−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ２０）の製造
化合物Ｑ１９（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ）に、室温にてバージェス試薬（１．６ｇ）を加えた後に、６５℃まで昇温して１４時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = １００／１から３／１)で精製することにより、化合物Ｑ２０（２．２ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.59-7.56 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.12 (brs, 2H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２４８】
ｃ）４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−オキサゾール−２−イル]ピペリジン・塩酸塩（参考例６）の製造
化合物Ｑ２０（８００ｍｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例６の化合物（７００ｍｇ）を取得した。
【０２４９】
参考例７
４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−５−イル]ピペリジン・塩酸塩
【０２５０】
【化２０】
2017100949.tif 000022
【０２５１】
a) ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−５−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ２１）
化合物Ｑ１７（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、室温にてローソン試薬（１．７ｇ）を加えた後に、７０℃まで昇温して１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて抽出後、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = ２／１)で精製することにより、化合物Ｑ２１（６５０ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.92-7.88 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.24 (brs, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０２５２】
ｂ)  ４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−５−イル]ピペリジン・塩酸塩（参考例７）
化合物Ｑ２１（６００ｍｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例７の化合物（６００ｍｇ）を取得した。
参考例８
４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−２−イル]ピペリジン・塩酸塩（参考例８）
【０２５３】
【化２１】
2017100949.tif 000023
【０２５４】
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル  ４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−２−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ２２）の製造
化合物Ｑ１９（２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、室温にてローソン試薬（１．７ｇ）を加えた後に、７０℃まで昇温して４時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = ９０／１０から５０／５０)で精製することにより、化合物Ｑ２２（１．３ｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.76 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０２５５】
ｂ）４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−２−イル]ピペリジン・塩酸塩（参考例８）の製造
化合物Ｑ２２（８４０ｍｇ）を用いて、参考例１の工程ｅ）に準ずる方法により参考例８の化合物（６８０ｍｇ）を取得した。
【０２５６】
実施例１
４−[５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２５７】
【化２２】
2017100949.tif 000024
【０２５８】
参考例１の化合物（１９８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（８ｍＬ）に、室温にてフェニル ４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート（２７２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加えた後に、３８℃まで昇温して４８時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、分取ＨＰＬＣで精製することにより、実施例１の化合物（２００ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.60 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.84-3.83 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.09-1.88 (m, 10H), 1.55-1.45 (m, 2H).
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４４１ / １．９４ ： Ｆ）
【０２５９】
実施例２
｛４−[５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ピペリジン−１−イル｝（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン
【０２６０】
【化２３】
2017100949.tif 000025
【０２６１】
参考例１の化合物（１９８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、室温にて４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１７５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（５４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加えた後に、室温で２４時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、分取ＨＰＬＣで精製することにより、実施例２の化合物（１００ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.61 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 10H).
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４２６ / １．９６ ： Ｆ）
実施例３
４−[５−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２６２】
【化２４】
2017100949.tif 000026
【０２６３】
参考例２の化合物（２５９ｍｇ）を用いて、実施例１に準ずる方法により、実施例３の化合物（２６ｍｇ）を取得した。
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４３２ / ２．０１ ： Ｃ）
【０２６４】
実施例４
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−{３−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２６５】
【化２５】
2017100949.tif 000027
【０２６６】
参考例３の化合物（３２７ｍｇ）を用いて、実施例１に準ずる方法により、実施例４の化合物（９０ｍｇ）を取得した。
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４２５ / １．６８ ： Ｆ）
【０２６７】
実施例５
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−{５−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１、２−オキサゾール−３−イル}ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２６８】
【化２６】
2017100949.tif 000028
【０２６９】
参考例４の化合物（２４７ｍｇ）を用いて、実施例１に準ずる方法により、実施例５の化合物（８５ｍｇ）を取得した。
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４２５ / １．８５ ： Ｃ）
【０２７０】
実施例６
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−[２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２７１】
【化２７】
2017100949.tif 000029
【０２７２】
参考例５の化合物（２９０ｍｇ）を用いて、実施例１に準ずる方法により、実施例６の化合物（３８ｍｇ）を取得した。
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４０８ / ２．５３ ： Ｃ）
【０２７３】
実施例７
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−[５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２７４】
【化２８】
2017100949.tif 000030
【０２７５】
参考例６の化合物（３００ｍｇ）を用いて、実施例１に準ずる方法により、実施例７の化合物（２００ｍｇ）を取得した。
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４０８ / ２．０４ ： Ｃ）
【０２７６】
実施例８
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−[２−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−５−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２７７】
【化２９】
2017100949.tif 000031
【０２７８】
参考例７の化合物（１２０ｍｇ）を用いて、実施例１に準ずる方法により、実施例８の化合物（３５ｍｇ）を取得した。
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４２４ / ２．６５ ： Ｃ）
【０２７９】
実施例９
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−[５−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−２−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２８０】
【化３０】
2017100949.tif 000032
【０２８１】
参考例８の化合物（３４０ｍｇ）及びフェニル 4,4-ジフェニルシクロヘキサンカルバメート（４３４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、室温にてトリエチルアミン（０．４６ｍＬ）を加えた後に、５５℃まで昇温して４時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール = １００／０から９２／８)で精製することにより、実施例９の化合物（５７ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.76 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H).
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４２４ / １．１０ ： Ｃ）
【０２８２】
実施例１０
４−[４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１、３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２８３】
【化３１】
2017100949.tif 000033
【０２８４】
実施例９の化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、室温にてＮ-クロロスクシンイミド（３８ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた後に、５５℃まで昇温して４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した後に、分取ＨＰＬＣで精製することにより、実施例１０の化合物（６４ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.61-7.57 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 6H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H).
LCMS  ; [M+H]+ / Rt (min)  : 測定条件  （４５８ / １．４５ ： Ｃ）
【０２８５】
実施例１１〜３９
対応する原料化合物を用いて、実施例１又は３に準ずる方法により、表１に示す化合物を得た。
【０２８６】
【表１−１】
2017100949.tif 000034
【０２８７】
【表１−２】
2017100949.tif 000035
【０２８８】
【表１−３】
2017100949.tif 000036
【０２８９】
実施例４０〜５０
対応する原料化合物を用いて、実施例２に準ずる方法により、表２に示す化合物を得た。
【０２９０】
【表２】
2017100949.tif 000037
【０２９１】
実施例５１〜９１
対応する原料化合物を用いて、実施例４に準ずる方法により、表３に示す化合物を得た。
【０２９２】
【表３−１】
2017100949.tif 000038
【０２９３】
【表３−２】
2017100949.tif 000039
【０２９４】
【表３−３】
2017100949.tif 000040
【０２９５】
【表３−４】
2017100949.tif 000041
【０２９６】
実施例９２〜９８
対応する原料化合物を用いて、参考例３及び実施例２に準ずる方法により、表４に示す化合物を得た。
【０２９７】
【表４】
2017100949.tif 000042
【０２９８】
実施例９９〜１００
対応する原料化合物を用いて、参考例３及び実施例２に準ずる方法により、表５に示す化合物を得た。
【０２９９】
【表５】
2017100949.tif 000043
【０３００】
実施例１０１〜１４２
対応する原料化合物を用いて、実施例５に準ずる方法により、表６に示す化合物を得た。
【０３０１】
【表６−１】
2017100949.tif 000044
【０３０２】
【表６−２】
2017100949.tif 000045
【０３０３】
【表６−３】
2017100949.tif 000046
【０３０４】
実施例１４３〜１４８
対応する原料化合物を用いて、参考例４及び実施例２に準ずる方法により、表７に示す化合物を得た。
【０３０５】
【表７】
2017100949.tif 000047
【０３０６】
実施例１４９
対応する原料化合物を用いて、実施例６に準ずる方法により、表８に示す化合物を得た。
【０３０７】
【表８】
2017100949.tif 000048
【０３０８】
実施例１５０〜１５１
対応する原料化合物を用いて、参考例５及び実施例２に準ずる方法により、表９に示す化合物を得た。
【０３０９】
【表９】
2017100949.tif 000049
【０３１０】
実施例１５２〜１５４
対応する原料化合物を用いて、実施例７に準ずる方法により、表１０に示す化合物を得た。
【０３１１】
【表１０】
2017100949.tif 000050
【０３１２】
実施例１５５〜１５６
対応する原料化合物を用いて、参考例６及び実施例２に準ずる方法により、表１１に示す化合物を得た。
【０３１３】
【表１１】
2017100949.tif 000051
【０３１４】
実施例１５７〜１５９
対応する原料化合物を用いて、実施例８に準ずる方法により、表１２に示す化合物を得た。
【０３１５】
【表１２】
2017100949.tif 000052
【０３１６】
実施例１６０〜１６１
対応する原料化合物を用いて、参考例７及び実施例２に準ずる方法により、表１３に示す化合物を得た。
【０３１７】
【表１３】
2017100949.tif 000053
【０３１８】
実施例１６２〜１６３
対応する原料化合物を用いて、実施例９及び１０に準ずる方法により、表１４に示す化合物を得た。
【０３１９】
【表１４】
2017100949.tif 000054
【０３２０】
実施例１６４〜１６５
対応する原料化合物を用いて、参考例８及び実施例２に準ずる方法により、表１５に示す化合物を得た。
【０３２１】
【表１５】
2017100949.tif 000055
【０３２２】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０３２３】
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat. no. CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat. no. V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin （cat. no. R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat. no. 10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat. no. 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat. no. 26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat. no. 14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat. no. 11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat. no. 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２−３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat. no. 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks （cat. no. 14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍｍｏｌ／Ｌ Hepes（cat. no. 15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA） Buffer （pH7.4）、F-10 Nutrient Mixture （Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート（cat. no. 781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat. no. E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。
【０３２４】
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mmol/L HEPES／0.2% BSA（cat. no. A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調整した。
【０３２５】
（３）ＰＡＭ活性評価
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。
代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表１６及び表１７に示す。
【０３２６】
【表１６】
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【０３２７】
【表１７】
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【産業上の利用可能性】
【０３２８】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。
【配列表】
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