(57)【要約】【課題】  オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用な新規化合物又はその医薬上許容される塩を提供することである。【解決手段】  式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩。【化１】2017100951.tif 000094【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017100951.tif 000092
（式中、
環Ａは、ヘテロアリール基（該へテロアリール基はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）及びピラゾリル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）を示し、
環Ｂは、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、同一に又は異なって水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
又は、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成することもでき、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、アセチル基、フェニル基（該フェニル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）、５員へテロアリール基（該５員ヘテロアリールは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い）、又は６員へテロアリール基を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
上記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）
【化２】
2017100951.tif 000093
（式中、
環Ａは、ヘテロアリール基（該へテロアリール基はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）及びピラゾリル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）を示し、
Ｙは、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、
Ｒ1は、水素原子、又はメチル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基を示し、
又は、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成することもでき、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、アセチル基、フェニル基、５員へテロアリール基（該５員ヘテロアリールは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い）、又は６員へテロアリール基を示し、
ｍは、０を示し、
ｎは、０又は１を示す）
で表される請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−フルオロベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−９−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン、
４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
１１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−４−オキサ−８，１１−ジアザジスピロ［２．１．５．２］ドデカン−１２−オン、
９−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−エトキシ−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［６−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−［（６−シクロプロピル−３−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］エチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（４−エチル−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６−フェニルピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−［（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
【０００３】
ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００４】
近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１、２、及び３には種々のスピロピペリジン骨格を有する化合物が開示されているが、本願記載のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体を有する化合物についての開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０７６７４７号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０５５８８８号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１０１４８７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
【非特許文献２】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
【非特許文献３】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
【非特許文献４】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
【非特許文献５】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
【非特許文献６】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
【非特許文献７】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
【非特許文献８】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
【非特許文献９】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
【非特許文献１０】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
【非特許文献１１】John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2017100951.tif 000002
【００１０】
（式中、
環Ａは、ヘテロアリール基（該へテロアリール基はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）及びピラゾリル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）を示し、
環Ｂは、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、同一に又は異なって水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
又は、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成することもでき、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、アセチル基、フェニル基（該フェニル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）、５員へテロアリール基（該５員ヘテロアリールは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い）、又は６員へテロアリール基を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、
（２）上記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
2017100951.tif 000003
【００１２】
（式中、
環Ａは、ヘテロアリール基（該へテロアリール基はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）及びピラゾリル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）を示し、
Ｙは、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、
Ｒ1は、水素原子、又はメチル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基を示し、
又は、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成することもでき、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、アセチル基、フェニル基、５員へテロアリール基（該５員ヘテロアリールは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い）、又は６員へテロアリール基を示し、
ｍは、０を示し、
ｎは、０又は１を示す）
で表される（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、
（３）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物、
４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−フルオロベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−９−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン、
４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
１１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−４−オキサ−８，１１−ジアザジスピロ［２．１．５．２］ドデカン−１２−オン、
９−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−エトキシ−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［６−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−［（６−シクロプロピル−３−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］エチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（４−エチル−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６−フェニルピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−［（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（４）上記（１）〜（３）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（５）上記（１）〜（３）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体はＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜６個の環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数３〜６個の環状のアルキルオキシ基であり、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル」とは、炭素原子数３〜６個のシクロアルカン−１，１−ジイルを意味し、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイルが挙げられる。
「ハロＣ1-6アルキル基」とは、１〜１３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１から６個のアルキル基である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トルフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。 
「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、１〜１３個のハロゲン原子で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。具体的には、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数６〜１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピリドニル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、テトラヒドロシンノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリジニル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
「６員ヘテロアリール基」とは、６員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
「５員ヘテロアリール基」とは、５員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
【００１５】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００１６】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
環Ａは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、またはベンゾオキサゾリル基である化合物が好ましく、ピラジニル基、又はキノキサリニル基である化合物がより好ましい。
環Ｂは、フェニル基、又はピリジル基である化合物が好ましい。
Ｒ1は、水素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
Ｒ2及びＲ3は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、又はＲ2、Ｒ3が隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１，１−ジイルを形成する化合物が好ましい。
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、メチル基、又はシクロプロピル基である化合物がより好ましい。
Ｒ5は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は１，２，３−トリアゾリル基である化合物が好ましく、ジフルオロメトキシ基、又は１，２，３−トリアゾリル基である化合物がより好ましい。
ｍは０である化合物が好ましい。
【００１７】
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【００１８】
本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｈ示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームＡ
【００１９】
【化３】
2017100951.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｐｇは、アミノ基の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている基を示し、具体的にはベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を示す。X1は、ハロゲン原子を示し、X2は水酸基、ハロゲン原子、メタンスホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。その他の記号は前記と同義である。）
【００２１】
工程Ａ−１：化合物（３）は化合物（１）と化合物（２）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ａ−１における反応は、塩基または酸とモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下又は非存在下、溶媒中、アミド化合物とケトンを反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられる。本反応で用いられる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
工程Ａ−２：化合物（３）のＰｇがベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される基である場合、化合物（４）は、化合物（３）をパラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応に付すことにより脱保護することができる。化合物（３）のＰｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基である場合、化合物（４）は、化合物（３）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。工程Ａ−２における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。
【００２２】
工程Ａ−３：化合物（６）は化合物（４）と化合物（５）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ａ−３における芳香族求核置換反応は、塩基存在下又は非存在下、溶媒中で実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。
また、工程Ａ−３におけるパラジウムを用いたクロスカップリング反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、必要に応じて金属触媒の配位子を使用することでアリールハライドとアミンを溶媒中で反応させて得ることができる。本反応で用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’-(N，N-ジメチルアミノ)ビフェニル等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃で行うことができる。工程Ａ−３におけるパラジウムを用いたクロスカップリング反応に関する包括的概観は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，２，２７に見出され得る。
【００２３】
工程Ａ−４：化合物（７）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の求核置換反応により得ることができる。工程Ａ−４における求核置換反応は、塩基存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシドが挙げられ、本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常−８０℃付近〜溶媒の沸点付近、好ましくは０℃〜６０℃で行うことができる。
化合物（７）のＸ2が水酸基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の光延反応により得ることができる。工程Ａ−４における光延反応は、有機リン化合物とアゾ化合物存在下、またはリンイリド試薬存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が挙げられる。リンイリド試薬としてはシアノメチルトリブチルホスホラン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。工程Ａ−４における光延反応に関する包括的概観は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，１０９，２５５１−２６５１に見出され得る。
スキームＢ
【００２４】
【化４】
2017100951.tif 000005
【００２５】
（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＢに示す方法でも製造することができる。
工程Ｂ−１：化合物（９）は化合物（５）と化合物（８）の芳香族求核置換反応により得ることができる。工程Ｂ−１における反応は、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（６）は化合物（２）と化合物（９）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｂ−２における反応は、工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施することができる。
【００２６】
工程Ｂ−３：化合物（７）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の求核置換反応により得ることができる。化合物（７）のＸ2が水酸基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の光延反応により得ることができる。工程Ｂ−３における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ
【００２７】
【化５】
2017100951.tif 000006
【００２８】
（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＣに示す方法でも製造することができる。
工程Ｃ−１：化合物（７）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１０）は化合物（３）と化合物（７）の求核置換反応により得ることができる。化合物（７）のＸ2が水酸基の場合、化合物（１０）は化合物（３）と化合物（７）の光延反応により得ることができる。工程Ｃ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ−２：化合物（１１）は化合物（１０）におけるＰｇの脱保護反応により得ることができる。工程Ｃ−２における反応は、工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ−３：本発明化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（５）と化合物（１１）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｃ−３における反応は、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＤ
【００２９】
【化６】
2017100951.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ6は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ7はシクロアルキル基又は６員環へテロアリール基を示す。Ｘ3はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは式ＣＨ、又は窒素原子を示し、Ｍ1はボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、又はトリアルキルスズを示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｄ−１：化合物（１２）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１３）は化合物（６）と化合物（１２）の求核置換反応により得ることができる。化合物（１２）のＸ2が水酸基の場合、化合物（１３）は化合物（６）と化合物（１２）の光延反応により得ることができる。工程Ｄ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−２：本発明反応（Ｉ−ｂ）は化合物（１３）と化合物（１４）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−２におけるＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒および必要に応じて配位子の存在下、有機ホウ素化合物と反応させて得ることができる。本反応で用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、本反応で用いられる配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’-(N，N-ジメチルアミノ)ビフェニル、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’―ジイソプロポキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’―トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等が挙げられる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関する包括的概観は、例えばChem. Rev. 1995, 95, 2457-2483などに見出し得る。また、工程Ｄ−２おけるＳｔｉｌｌｅカップリング反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒および必要に応じて配位子の存在下、有機スズ化合物と反応させて得ることができる。本反応に用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、本反応に用いられる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ(ｏ−トリル)ホスフィン、トリ(２−フリル)ホスフィン等が挙げられる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704などに見出し得る。
スキームＥ
【００３１】
【化７】
2017100951.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒ8及びＲ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｍ2はリチウム、マグネシウム等の有機金属試薬に含まれる金属原子を示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｅ−１：化合物（１５）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１６）は化合物（６）と化合物（１５）の求核置換反応により得ることができる。化合物（１５）のＸ2が水酸基の場合、化合物（１６）は化合物（６）と化合物（１５）の光延反応により得ることができる。工程Ｅ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ−２：本発明化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（１６）に対して化合物（１７）のような有機金属試薬を反応させることにより得ることができる。工程Ｅ−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、有機金属試薬と反応させて得ることができる。ここで化合物（１７）は有機金属試薬を示し、例えばＲ9ＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ｒ9Ｌｉなどの有機リチウム反応剤などを挙げることができる。本反応は通常−８０℃付近〜溶媒の沸点付近で行うことができる。
スキームＦ
【００３３】
【化８】
2017100951.tif 000009
【００３４】
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｆ−１：化合物（１８）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１９）は化合物（６）と化合物（１８）の求核置換反応により得ることができる。化合物（１８）のＸ2が水酸基の場合、化合物（１９）は化合物（６）と化合物（１８）の光延反応により得ることができる。工程Ｆ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−２：本発明化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（１９）の脱保護反応により得ることができる。工程Ｆ−２における脱保護反応は、塩基存在下、溶媒中で実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシドが挙げられ、本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下、好ましくは２０℃〜８０℃で行うことができる。
スキームＧ
【００３５】
【化９】
2017100951.tif 000010
【００３６】
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｇ−１：化合物（２０）のＸ2がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（２１）は化合物（６）と化合物（２０）の求核置換反応により得ることができる。化合物（２０）のＸ2が水酸基の場合、化合物（２１）は化合物（６）と化合物（２０）の光延反応により得ることができる。工程Ｇ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｇ−２：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（２１）の脱保護反応により得ることができる。工程Ｇ−２における反応は、工程Ｆ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＨ
【００３７】
【化１０】
2017100951.tif 000011
【００３８】
（式中、Ｒ10は、フェニル基を示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｈ−１：化合物（２３）は、化合物（１１）と化合物（２２）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｈ−１における反応は、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｈ−２：本発明化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（２３）と化合物（２４）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｈ−２における反応は、工程Ｄ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
【実施例】
【００３９】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００４０】
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「Ｇｒａｃｅ  ＮＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ａｍｉｎｏ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「ＹＭＣ  ＮＨ」にはＹＭＣ社ＹＭＣ−ＤｉｓｐｏＰａｃｋＡＴ  ＮＨ２を使用した。
【００４１】
以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
【００４２】
以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＹＭＣ  Ａｃｔｕｓ  ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８，５ｕｍ，３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
【００４３】
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件のいずれかにより測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ  
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
【００４４】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
【００４５】
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００４６】
参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｈｅｘａｎｅ（ヘキサン）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）。
【００４７】
参考例１  ［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール
【００４８】
【化１１】
2017100951.tif 000012
【００４９】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１．０ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま1時間攪拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１３時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を追加して更に５時間撹拌した。反応液に氷冷下、１．２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+
【００５０】
参考例２  ［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール
【００５１】
【化１２】
2017100951.tif 000013
【００５２】
５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に氷冷下、ボラン−ＴＨＦコンプレックス（２．４ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０８Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた後、室温に昇温して１時間攪拌した。更にボラン−ＴＨＦコンプレックス（４．５ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０８Ｍ  ＴＨＦ溶液）を追加した後、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去する事で表題化合物（０．３９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 194 [M+H]+            
【００５３】
参考例３  メチル  ３−（｛［（Ｅ）−（１−アミノエチリデン）アミノ］オキシ｝カルボニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート
【００５４】
【化１３】
2017100951.tif 000014
【００５５】
２−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（０．９２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．０６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．４９ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えて１０分撹拌した。この溶液に室温にてＮ−ヒドロキシアセトアミド（０．３８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  ４０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）にて精製することにより、表題化合物（１．０４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 252 [M+H]+
【００５６】
参考例４  メチル  ６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
【００５７】
【化１４】
2017100951.tif 000015
【００５８】
参考例３で得られたメチル  ３−（｛［（Ｅ）−（１−アミノエチリデン）アミノ］オキシ｝カルボニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２１ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（０．５１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、終夜加熱還流させた。反応液を室温まで室温で放冷後、ろ過により不溶物をろ別、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．３８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 234 [M+H]+
【００５９】
参考例５  ［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］メタノール
【００６０】
【化１５】
2017100951.tif 000016
【００６１】
参考例４で得られたメチル  ６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１）溶液に、室温にて塩化カルシウム（０．１７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解させた。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えて、終夜撹拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  １２ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3＝０／１００〜８／９２）にて精製することにより、表題化合物（０．１６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 206 [M+H]+
【００６２】
参考例６  ［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール
【００６３】
【化１６】
2017100951.tif 000017
【００６４】
メチル  ６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として参考例５と同様の方法により、表題化合物（０．１６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 191 [M+H]+
【００６５】
参考例７  エチル  ３−エトキシピリジン−４−カルボキシラート
【００６６】
【化１７】
2017100951.tif 000018
【００６７】
エチル  ３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシラート（０．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．９０ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３７ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 196 [M+H]+
【００６８】
参考例８〜１２を参考例７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。
【００６９】
【表１】
2017100951.tif 000019
【００７０】
参考例１３  （３−エトキシピリジン−４−イル）メタノール
【００７１】
【化１８】
2017100951.tif 000020
【００７２】
参考例７で得られたエチル  ３−エトキシピリジン−４−カルボキシラート（０．３７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（０．２２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈後、氷冷下にて硫酸ナトリウム１０水和物（１．０ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた懸濁液に無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）、酸酸エチル（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．２３ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 154 [M+H]+
【００７３】
参考例１４  ［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール
【００７４】
【化１９】
2017100951.tif 000021
【００７５】
５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６３ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（０．２４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈後、氷冷下にて硫酸ナトリウム１０水和物（１．０ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた懸濁液に無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）、酸酸エチル（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過、ろ液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．４２ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 224 [M+H]+
【００７６】
参考例１５  ［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール
【００７７】
【化２０】
2017100951.tif 000022
【００７８】
メチル  ６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（０．４４ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ、３Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、終夜撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ４ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3＝０／１００〜１０／９０）にて精製することにより、表題化合物（０．０２０ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 202 [M+H]+
【００７９】
参考例１６  ３−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン
【００８０】
【化２１】
2017100951.tif 000023
【００８１】
参考例８で得られた［３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（８．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０５ｍｌ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．３ｍｌ、９１．６ｍｍｏｌ）、１０−カンファースルホン酸（８．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。更に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）、１０−カンファースルホン酸（１．７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、反応液に５％  炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅ洗浄後、ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＮＨ  １２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝３０／７０〜８０／２０）、カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＮＨ  １２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜５０／５０）にて順次精製することにより、表題化合物（８．２ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+
【００８２】
参考例１７  ６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−オール
【００８３】
【化２２】
2017100951.tif 000024
【００８４】
参考例１６で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２８ｍｌ）溶液に、５％  パラジウム−炭素（１．２ｇ）を加え、水素置換下、室温で４時間攪拌した。窒素置換後、反応液を酢酸エチル（２６０ｍＬ）で希釈、セライトろ過、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（５．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 224 [M+H]+
【００８５】
参考例１８  ３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン
【００８６】
【化２３】
2017100951.tif 000025
【００８７】
参考例１７で得られた６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−オール（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えて５分加熱還流した。得られた懸濁液を室温まで放冷後、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、更に４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（１８０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液をセライトろ過、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ８０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（２．１ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 274 [M+H]+
【００８８】
参考例１９  ［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール
【００８９】
【化２４】
2017100951.tif 000026
【００９０】
参考例１８で得られた３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（２．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９１ｍｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホナート（２．５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶かし、２％  炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えて塩基性にした後、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ４０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜７０／３０）にて精製することにより、表題化合物（１．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+
【００９１】
参考例２０  ［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール
【００９２】
【化２５】
2017100951.tif 000027
【００９３】
参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．１０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、室温にて塩化チオニル（０．０４６ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．１１ｇ）得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 208 [M+H]+
【００９４】
参考例２１  ６−クロロ−３−エトキシ−２−メチルピリジン  １−オキシド
【００９５】
【化２６】
2017100951.tif 000028
【００９６】
参考例９で得られた６−クロロ−３−エトキシ−２−メチルピリジン（０．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．３ｍｌ）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（０．８５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、純度６５％）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、１Ｍ  チオ硫酸ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を加えて反応を停止させた。得られた溶液をクロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．５３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 188 [M+H]+
【００９７】
参考例２２  （６−クロロ−３−エトキシピリジン−２−イル）メタノール
【００９８】
【化２７】
2017100951.tif 000029
【００９９】
参考例２０で得られた６−クロロ−３−エトキシ−２−メチルピリジン  １−オキシド（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍｌ）懸濁液に、氷冷下で無水トリフルオロ酢酸（０．４８ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えて１０分撹拌した。得られた溶液を７０℃で４５分加熱した。反応液にＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、更に５０℃で１時間加熱後、室温まで放冷し、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 188 [M+H]+
【０１００】
参考例２３  ６−クロロ−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン
【０１０１】
【化２８】
2017100951.tif 000030
【０１０２】
参考例２２で得られた（６−クロロ−３−エトキシピリジン−２−イル）メタノール（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１６と同様の方法により、表題化合物（０．４６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 272 [M+H]+
【０１０３】
参考例２４  ６−シクロプロピル−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン
【０１０４】
【化２９】
2017100951.tif 000031
【０１０５】
参考例２３で得られた６−クロロ−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（０．１０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３．０ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）の混合溶液に、シクロプロピルトリフルオロほう酸カリウム（０．０７１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（０．０１７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝５／９５〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 278 [M+H]+
【０１０６】
参考例２５  （６−シクロプロピル−３−エトキシピリジン−２−イル）メタノール
【０１０７】
【化３０】
2017100951.tif 000032
【０１０８】
参考例２４で得られた６−シクロプロピル−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（０．１４ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１９と同様の方法により、表題化合物（０．０９７ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 194 [M+H]+
【０１０９】
参考例２６  ４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチルピリジン  １−オキシド
【０１１０】
【化３１】
2017100951.tif 000033
【０１１１】
４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチルピリジン（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２１と同様の方法により、表題化合物（０．４４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+
【０１１２】
参考例２７  ［４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール
【０１１３】
【化３２】
2017100951.tif 000034
【０１１４】
参考例２６で得られた４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチルピリジン  １−オキシド（０．４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２２と同様の方法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（淡褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+
【０１１５】
参考例２８  エチル  ５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−カルボキシラート
【０１１６】
【化３３】
2017100951.tif 000035
【０１１７】
参考例１０で得られたエチル  ２−ブロモ−５−エトキシピリジン−４−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．３ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ヘキサン溶液）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液にｂｒｉｎｅを加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．２３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 210 [M+H]+
【０１１８】
参考例２９  （５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）メタノール
【０１１９】
【化３４】
2017100951.tif 000036
【０１２０】
参考例２８で得られたエチル  ５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−カルボキシラート（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 168 [M+H]+
【０１２１】
参考例３０  ［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
【０１２２】
【化３５】
2017100951.tif 000037
【０１２３】
メチル  ６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２９と同様の方法により、表題化合物（０．２３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 192 [M+H]+
【０１２４】
参考例３１  ２−（クロロメチル）−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１２５】
【化３６】
2017100951.tif 000038
【０１２６】
参考例３０で得られた［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２０と同様の方法により、表題化合物（０．２５ｇ）得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 210 [M+H]+
【０１２７】
参考例３２  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−クロロエトキシ）−６−メチルピリジン
【０１２８】
【化３７】
2017100951.tif 000039
【０１２９】
参考例１１で得られた［３−（２−クロロエトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（４．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（５．３ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+
【０１３０】
参考例３３  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン
【０１３１】
【化３８】
2017100951.tif 000040
【０１３２】
参考例３２で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−クロロエトキシ）−６−メチルピリジン（５．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、室温にてカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝０／１００〜２０／８０）にて精製することにより、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（エテニルオキシ）−６−メチルピリジンを得た。ジエチル亜鉛（１３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１Ｍ  トルエン溶液）のジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にてクロロヨードメタン（２．１ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えて５分撹拌した。この溶液に、上記操作で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（エテニルオキシ）−６−メチルピリジン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を加え、室温に昇温して１８時間撹拌した。ジエチル亜鉛（１３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１Ｍ  トルエン溶液）、クロロヨードメタン（２．１ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を追加したのち、室温にて更に３時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝０／１００〜２０／８０）にて精製することにより、表題化合物（０．６０ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 294 [M+H]+
【０１３３】
参考例３４  ［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール
【０１３４】
【化３９】
2017100951.tif 000041
【０１３５】
参考例３３で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）を加えた後、１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３７ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 180 [M+H]+
【０１３６】
参考例３５  ［２−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン
【０１３７】
【化４０】
2017100951.tif 000042
【０１３８】
参考例３４で得られた［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２０と同様の方法により、表題化合物（０．２８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 198 [M+H]+
【０１３９】
参考例３６  ２−（ブロモメチル）−３−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１４０】
【化４１】
2017100951.tif 000043
【０１４１】
参考例１２で得られた３−エトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（０．０１２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で２時間加熱した。反応液を四塩化炭素（３．０ｍｌ）、ヘキサン（１．０ｍｌ）で希釈後、セライトろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（０．２５ｇ）を得た（黄色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 284 [M+H]+
【０１４２】
参考例３７  ６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【０１４３】
【化４２】
2017100951.tif 000044
【０１４４】
参考例１７で得られた６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−オール（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、６．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９０ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３日間撹拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、有機層を分離した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+
【０１４５】
参考例３８  １−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル］エタノン
【０１４６】
【化４３】
2017100951.tif 000045
【０１４７】
参考例３７で得られた６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート（０．２０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、ブチルビニルエーテル（０．３６ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０４６ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）、水（２．０ｍｌ）を加えた後、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトンに溶解後、１．２Ｎ塩酸を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 166 [M+H]+
【０１４８】
参考例３９  １−［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］エタノール
【０１４９】
【化４４】
2017100951.tif 000046
【０１５０】
３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）溶液に、氷冷下にてヨウ化メチルマグネシウム（１．６ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ、１Ｍ  ジエチルエーテル溶液）を加えて２時間撹拌後、室温に昇温して更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ＹＭＣ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜７０／３０）にて精製することにより、表題化合物（０．１７ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 204 [M+H]+
【０１５１】
参考例４０  ８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１５２】
【化４５】
2017100951.tif 000047
【０１５３】
１−ベンジルピペリジン−４−オン（２６．５ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシアセトアミド（３．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．３８ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。更にディーンスターク装置をつけた後、８時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3＝０／１００〜１０／９０）にて精製することにより、表題化合物（１０．０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+
【０１５４】
参考例４１  １−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１５５】
【化４６】
2017100951.tif 000048
【０１５６】
参考例４０で得られた８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１７と同様の方法により、表題化合物（６．０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 157 [M+H]+
【０１５７】
参考例４２  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０１５８】
【化４７】
2017100951.tif 000049
【０１５９】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、参考例４１で得られた１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１８時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去する事で、表題化合物（２．６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 279 [M+Na]+
【０１６０】
参考例４３  ８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１６１】
【化４８】
2017100951.tif 000050
【０１６２】
参考例４１で得られた１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロキノキサリン（１．６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．９５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
【０１６３】
参考例４４〜５３を参考例４３と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。
【０１６４】
【表２】
2017100951.tif 000051
【０１６５】
参考例５４  ２，２−ジメチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１６６】
【化４９】
2017100951.tif 000052
【０１６７】
参考例５１で得られた１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−オン（０．２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク装置をつけた後、２時間加熱還流した。反応液にｂｒｉｎｅを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 313 [M+H]+
【０１６８】
参考例５５  ９−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン
【０１６９】
【化５０】
2017100951.tif 000053
【０１７０】
参考例５１で得られた１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−オン（０．２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシプロパンアミド（０．２４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を原料として、参考例５４と同様の方法により、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 299 [M+H]+
【０１７１】
参考例５６  ベンジル  ３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０１７２】
【化５１】
2017100951.tif 000054
【０１７３】
ベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）懸濁液に２−ヒドロキシアセトアミド（６．４ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、ビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、１０時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。得られた濾液にアミノシリカゲルを加え、室温で終夜撹拌した。アミノシリカゲルを濾別、酢酸エチルで洗い込んだ後、減圧化溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで撹拌洗浄、ろ取、減圧下乾燥する事で表題化合物（８．８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 291 [M+H]+
【０１７４】
参考例５７〜６１を参考例５６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。
【０１７５】
【表３】
2017100951.tif 000055
【０１７６】
参考例６２  ４−［（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１７７】
【化５２】
2017100951.tif 000056
【０１７８】
参考例４３で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．３０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．０６４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えて３０分撹拌後、３−ブロモ−２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．２２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+
【０１７９】
参考例６３〜６５を参考例６２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表４に示す。
【０１８０】
【表４】
2017100951.tif 000057
【０１８１】
参考例６６  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０１８２】
【化５３】
2017100951.tif 000058
【０１８３】
参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４．７ｍｌ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより粗生成物を得た。参考例４２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えて２０分撹拌後、上記操作にて得られた粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．３ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物（０．３７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+
【０１８４】
参考例６７〜６８を参考例６６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表５に示す。
【０１８５】
【表５】
2017100951.tif 000059
【０１８６】
参考例６９  ベンジル  （２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０１８７】
【化５４】
2017100951.tif 000060
【０１８８】
参考例５７で得られたベンジル  （２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．５２ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．３０ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+
【０１８９】
参考例７０  ベンジル  （２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０１９０】
【化５５】
2017100951.tif 000061
【０１９１】
参考例５８で得られたベンジル  （２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例６９と同様の方法により、表題化合物（０．１２ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+
【０１９２】
参考例７１  ４−（２，５−ジメチルベンジル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１９３】
【化５６】
2017100951.tif 000062
【０１９４】
参考例６３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，５−ジメチルベンジル）−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  塩酸−酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加えて暫く撹拌した。水層を分取した後、８Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。更に水層をクロロホルム−メタノールを用いて抽出した。抽出した有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒留去する事により、表題化合物（１．２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 275 [M+H]+
【０１９５】
参考例７２  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１９６】
【化５７】
2017100951.tif 000063
【０１９７】
参考例６６で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例７１と同様の方法により、表題化合物（１．１ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 328 [M+H]+
【０１９８】
参考例７３  （２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０１９９】
【化５８】
2017100951.tif 000064
【０２００】
参考例６９で得られたベンジル  （２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．３０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍｌ）溶液に、１０％  パラジウム−炭素（０．０３０ｇ）を加え、水素置換下、室温で１６時間攪拌した。窒素置換後、セライトろ過、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+
【０２０１】
参考例７４  （２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２０２】
【化５９】
2017100951.tif 000065
【０２０３】
参考例７０で得られたベンジル  （２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例７３と同様の方法により、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+
【０２０４】
実施例１  ４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２０５】
【化６０】
2017100951.tif 000066
【０２０６】
参考例４４で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．２０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（０．０４２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えて３０分撹拌した後、２−（クロロメチル）−１，４−ジメチルベンゼン（０．１２ｍｌ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．１９ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time   1.07 min.
MS (ESI pos.) m/z : 403 [M+H]+
【０２０７】
実施例２〜２３を実施例１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表６−１〜６−３に示す。
【０２０８】
【表６−１】
2017100951.tif 000067
【０２０９】
【表６−２】
2017100951.tif 000068
【０２１０】
【表６−３】
2017100951.tif 000069
【０２１１】
実施例２４  ８−（キノキサリン−２−イル）−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２１２】
【化６１】
2017100951.tif 000070
【０２１３】
［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール（０．０５７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍｌ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液に水を加えて暫く撹拌後、有機層を分取した。分取した有機層をフェーズセパレーターに通した後、ろ液を減圧下溶媒留去することにより粗生成物を得た。参考例４４で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０９３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えて３０分撹拌後、上記操作にて得られた粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、その後室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅ水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５９ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time   0.95 min.
MS (ESI pos.) m/z : 442 [M+H]+
【０２１４】
実施例２５〜３４を実施例２４と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表７−１〜７−２に示す。
【０２１５】
【表７−１】
2017100951.tif 000071
【０２１６】
【表７−２】
2017100951.tif 000072
【０２１７】
実施例３５  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２１８】
【化６２】
2017100951.tif 000073
【０２１９】
参考例４４で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０８０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍｌ）溶液に、参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．０５９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．１０２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜８０／２０）、（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝４０／６０〜１００／０）で順次精製することにより、表題化合物（０．０４１ｇ）を得た（淡黄色油状）。
LCMS retention time   0.95 min.
MS (ESI pos.) m/z : 456 [M+H]+
【０２２０】
実施例３６〜５９を実施例３５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表８−１〜８−３に示す。
【０２２１】
【表８−１】
2017100951.tif 000074
【０２２２】
【表８−２】
2017100951.tif 000075
【０２２３】
【表８−３】
2017100951.tif 000076
【０２２４】
実施例６０  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２２５】
【化６３】
2017100951.tif 000077
【０２２６】
参考例７３で得られた４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０４０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍｌ）溶液に、２−クロロキナゾリン（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１５０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、不溶物をろ過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜６０／４０）にて順次精製することにより、表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time   0.92 min.
MS (ESI pos.) m/z : 456 [M+H]+
【０２２７】
実施例６１〜８４を実施例６０と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表９−１〜９−３に示す。
【０２２８】
【表９−１】
2017100951.tif 000078
【０２２９】
【表９−２】
2017100951.tif 000079
【０２３０】
【表９−３】
2017100951.tif 000080
【０２３１】
実施例８５  ２−（４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０２３２】
【化６４】
2017100951.tif 000081
【０２３３】
参考例７３で得られた４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（０．３０ｍｌ）溶液に２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（０．０２８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃にて１時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ４ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝３５／６５〜７５／２５）にて精製することにより、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time   0.97 min.
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
【０２３４】
実施例８６〜８９を実施例８５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１０に示す。
【０２３５】
【表１０】
2017100951.tif 000082
【０２３６】
実施例９０  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２３７】
【化６５】
2017100951.tif 000083
【０２３８】
参考例７３で得られた４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）溶液に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０５２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（０．００３０ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１１０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜７０／３０）、（Ｇｒａｃｅ  ４ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3＝０／１００〜１０／９０）で順次精製することにより、表題化合物（０．０１６ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time   0.98 min.
MS (ESI pos.) m/z : 473 [M+H]+
【０２３９】
実施例９１〜９８を実施例９０と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１１に示す。
【０２４０】
【表１１】
2017100951.tif 000084
【０２４１】
実施例９９  ４−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２４２】
【化６６】
2017100951.tif 000085
【０２４３】
参考例６５で得られた４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃にて７時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  １２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time   0.90 min.
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+
【０２４４】
実施例１００  ４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２４５】
【化６７】
2017100951.tif 000086
【０２４６】
参考例６６で得られた４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を原料として、参考例９９と同様の方法により、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time   0.92 min.
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+
【０２４７】
実施例１０１  ４−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２４８】
【化６８】
2017100951.tif 000087
【０２４９】
参考例６９で得られた４−（２−ヨード−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液に、トリブチル（ピリミジン−２−イル）スタンナン（０．０８６ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３７ｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０５９ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１２０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液にフッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time   0.97min.
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+
【０２５０】
実施例１０２  ４−［（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２５１】
【化６９】
2017100951.tif 000088
【０２５２】
参考例６３で得られた４−［（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．０ｍｌ）、水（５．０ｍｌ）溶液に、シクロプロピルトリフルオロほう酸カリウム（０．０４１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で５時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、水および酢酸エチルを加えて暫く撹拌後、セライトろ過した。ろ液より有機層を分取後、ｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０１０ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time   0.82 min.
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+
【０２５３】
実施例１０３  ４−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２５４】
【化７０】
2017100951.tif 000089
【０２５５】
実施例３０で得られた４−［（３−アセチル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で臭化メチルマグネシウム（０．０５８ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジエチルエーテル溶液）を加えた後、室温に昇温して１時間撹拌した。臭化メチルマグネシウム（０．０５８ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ、３Ｍ  ジエチルエーテル溶液）を追加して１時間撹拌後、更に２時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．００２ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time   0.71 min.
MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+
【０２５６】
実施例１０４  ４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２５７】
【化７１】
2017100951.tif 000090
【０２５８】
実施例７１で得られた８−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０４４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２９ｍｌ）、水（０．２０ｍｌ）溶液に、フェニルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．００４１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１１０℃で１時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈した後、セライトろ過した。得られたろ液をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０１２ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time   1.12 min.
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+
【０２５９】
試験例  （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８０，  ９７６−９８１，  ２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２４，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１０％  牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％  ＣＯ2の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％  牛血清アルブミン、２．５ｍＭ  プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％  ＣＯ2にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度５００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。本発明化合物のＩＣ50値を表１２に示す。
【０２６０】
【表１２】
2017100951.tif 000091
【産業上の利用可能性】
【０２６１】
本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。