(57)【要約】【課題】５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有する腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。2017100953.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2017100953.tif 000040
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、いずれか一つのみがメトキシ基又はメチルチオ基を、その他が水素原子を表し、Ｒ３がメトキシ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ３が水素原子又はメチルチオ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子を表す。］
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３は、一方がメトキシ基又はメチルチオ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３がメトキシ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子又はメチル基である、
請求項１記載のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、メトキシ基であり、
Ｒ4は、メチル基である、
請求項１記載のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腹圧性尿失禁とは、くしゃみや咳等で力んだ時、笑った時、走った時又は重いものを持ち上げた時等、日常生活で起こる一過性の腹圧上昇時に尿が漏れてしまう症状を特徴とする疾患である。その原因として、出産、閉経又は加齢等に伴い、尿道閉鎖組織である骨盤底筋群又は外尿道括約筋の、外傷、虚血状態又は除神経等が考えられており、潜在患者数は非常に多いことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
腹圧性尿失禁の治療法としては、運動療法、外科的手術又は薬物療法がある。運動療法である骨盤底筋訓練は、継続的に毎日行うことにより、数週間から数ヶ月後に効果が得られるが（非特許文献２）、訓練を習慣化することができず継続できないことが少なくない（非特許文献３）。外科的手術は、一定の効果があることが示されているが、重症度や患者の意志に依存されるため、実際に手術を受ける患者は少ないのが現状である（非特許文献４）。
【０００４】
薬物療法に関しては、腹圧性尿失禁を適応症とする治療剤として、デュロキセチン及びクレンブテロールのみが臨床で用いられている。デュロキセチンは、神経終末のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより尿道を収縮させることで、治療効果をもたらす。クレンブテロールは、外尿道括約筋のアドレナリンβ２受容体を刺激し、尿道を収縮させることで、治療効果をもたらす。しかしながら、これらの薬物による治療割合や治療継続率は低く（非特許文献５）、腹圧性尿失禁に対する新たな治療剤又は予防剤の開発が切望されている。
【０００５】
セロトニン（以下、５−ＨＴ）２Ｃ受容体は、神経伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布している（非特許文献６）。例えば、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動の作用として、摂食抑制作用が知られており（非特許文献７）、以下の一般式（Ａ）で示されるベンズアゼピン誘導体が肥満及び関連障害の治療剤又は予防剤として用いることができることが報告されている（特許文献１）。
【化１】
2017100953.tif 000002
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜４ハロアルキル）又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ又はＯＨである、
ただしＲ２がＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）及び−ＣＨ２ＯＨの場合は、Ｒ３及びＲ６はどちらも水素ではない。］
【０００６】
近年、一過性の腹圧上昇時に尿道収縮を促す尿禁制反射機構が存在することが提唱され（非特許文献８）、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬が尿禁制反射機構を促進的に作用し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として期待できることが報告されている（特許文献２〜４及び非特許文献９）。
【０００７】
一方、ベンゾフラン構造を有する５−ＨＴ受容体リガンドとして、テトラヒドロベンゾフロピリジン構造を有する化合物（特許文献５）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／００３０９６号
【特許文献２】特開２０１２−１０７０３２号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１１１８１７号
【特許文献４】国際公開第２００８／１１７１６９号
【特許文献５】特表２００５−５２２４０７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｒｗｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０１１年、第１０８巻、第７号、ｐ．１１３２−１１３９
【非特許文献２】Ｓａｍｐｓｅｌｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９７年、第２６巻、第４号、ｐ．３７５−３８５
【非特許文献３】Ｂｉｓｈｏｐら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９２年、第２１巻、第５号、ｐ．４０１−４０６
【非特許文献４】Ｗａｅｔｊｅｎら、ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ  ＆  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＹ、２００３年、１０１巻、第４号、ｐ．６７１−６７６
【非特許文献５】Ｖｅｌｌａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００８年、第１９巻、第７号、ｐ．９６１−９６４
【非特許文献６】Ｈｅｌｔｏｎら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、１９９４年、第５巻、ｐ．２６１７−２６２０
【非特許文献７】Ｓｍｉｔｈら、Ｏｂｅｓｉｔｙ、２００８年、第１７巻、ｐ．４９４−５０３
【非特許文献８】吉村ら、日本薬理学雑誌、２００３年、第１２１巻、第５号、ｐ．２９０−２９８
【非特許文献９】Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第２９７巻、第４号、ｐ．Ｆ１０２４−１０３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１〜４及び非特許文献９には、本願のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体が５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することについて記載はなく、その可能性についても示唆すらされていない。また、特許文献５には、５−ＨＴ２Ｃ受容体に関する記載はあるが、本願のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体の具体的な構造は全く開示されておらず、腹圧性尿失禁に対する有用性や、腹圧性尿失禁に係る具体的な薬効データについても一切記載されていない。
【００１１】
そこで本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有する新規なテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化２】
2017100953.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、いずれか一つのみがメトキシ基又はメチルチオ基を、その他が水素原子を表し、Ｒ３がメトキシ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ３が水素原子又はメチルチオ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子を表す。］
【００１４】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩において、Ｒ１及びＲ３は、一方がメトキシ基又はメチルチオ基、他方が水素原子であり、Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３がメトキシ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子又はメチル基であることが好ましく、Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、Ｒ３は、メトキシ基であり、Ｒ4は、メチル基であることがより好ましい。
【００１５】
この場合、高い５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性が期待できる。
【００１６】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬を提供する。
【００１７】
上記医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁に対して優れた治療効果又は予防効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】麻酔下ラット漏出時圧に対する実施例７の化合物の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
2017100953.tif 000004
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、いずれか一つのみがメトキシ基又はメチルチオ基を、その他が水素原子を表し、Ｒ３がメトキシ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ３が水素原子又はメチルチオ基を表す場合、Ｒ４は、水素原子を表す。］
【００２１】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましい具体例を表１に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
【表１】
2017100953.tif 000005
【００２３】
表１に記載される化合物は、その薬理学的に許容される酸付加塩も包含する。
【００２４】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体の「薬理学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩がより好ましい。
【００２５】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は水が挙げられる。
【００２６】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、その置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造することができる。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２８】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩のなかで、Ｒ１〜Ｒ３のいずれか一つがメトキシ基である（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物は、例えば、製造法１に記載の方法により得ることができる。
【化４】
2017100953.tif 000006
［式中、Ｒ４は、上記定義に同じである。］
【００２９】
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、ブロモフェノール誘導体（ＩＩ）とヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸との反応により得ることができる。
【００３０】
ブロモフェノール誘導体（ＩＩ）の当量は、ヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００３１】
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００３２】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等の無機塩基が挙げられる。
【００３３】
反応温度は、０℃〜１００℃が好ましく、２０℃〜９０℃がより好ましい。
【００３４】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
【００３５】
反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜３Ｍが好ましい。
【００３６】
ブロモフェノール誘導体（ＩＩ）及びヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００３７】
工程２
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）とアゼパン−４−オン塩酸塩とのフィッシャーインドール反応により得ることができる。
【００３８】
アゼパン−４−オン塩酸塩の当量は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００３９】
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００４０】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又はリン酸等が挙げられるが、塩酸、硫酸又はリン酸が好ましい。
【００４１】
反応温度は、０℃〜１３０℃が好ましく、２０℃〜１１０℃がより好ましい。
【００４２】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００４３】
反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜２Ｍが好ましい。
【００４４】
工程３
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）とビスピナコールジボランとのパラジウム触媒によるカップリング反応と、続く酸化反応により得ることができる。
【００４５】
ビスピナコールジボランの当量は、化合物（ＩＶ）に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００４６】
パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム又は１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体等が挙げられる。
【００４７】
パラジウム触媒の当量は、化合物（ＩＶ）に対して０．０１〜１当量が好ましい。
【００４８】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム等が挙げられる。
【００４９】
塩基の当量は、１〜５当量が好ましい。
【００５０】
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００５１】
反応温度は、０℃〜１２０℃が好ましく、２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００５２】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
【００５３】
反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましい。
【００５４】
ビスピナコールジボランは、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００５５】
工程４
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）とヨードメタンとの反応により得ることができる。
【００５６】
ヨードメタンの当量は、化合物（Ｖ）に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００５７】
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦ等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００５８】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム等が好ましい。
【００５９】
反応温度は、０℃〜８０℃が好ましく、０℃〜４０℃がより好ましい。
【００６０】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜２４時間が好ましく、５分間〜１２時間がより好ましい。
【００６１】
反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましい。
【００６２】
工程５
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＶＩ）の脱Ｂｏｃ化反応により得ることができる。
【００６３】
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくは酢酸エチル等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００６４】
添加する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸がより好ましい。
【００６５】
反応温度は、０℃〜６０℃が好ましく、０℃〜４０℃がより好ましい。
【００６６】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましい。
【００６７】
工程６
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）と、アルデヒド誘導体又はケトン誘導体との還元的アミノ化反応により得ることができる。
【００６８】
アルデヒド誘導体又はケトン誘導体の当量は、化合物（Ｉａ）に対して、１〜２０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００６９】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
【００７０】
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦ等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００７１】
反応温度は、０℃〜１００℃が好ましく、０℃〜８０℃がより好ましい。
【００７２】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましい。
【００７３】
アルデヒド誘導体又はケトン誘導体は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００７４】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される塩のなかで、Ｒ１〜Ｒ３のいずれか一つがメチルチオ基である（Ｉｃ）で表される化合物は、例えば、製造法２に記載の方法により得ることができる。
【化５】
2017100953.tif 000007
【００７５】
工程１
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＩＶ）とメチルメルカプタンナトリウムとのパラジウム触媒によるカップリング反応により得ることができる。
【００７６】
メチルメルカプタンナトリウムの当量は、化合物（ＩＶ）に対して１〜２０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００７７】
パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム又は１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体等が挙げられる。
【００７８】
パラジウム触媒の当量は、化合物（ＩＶ）に対して０．０１〜１当量が好ましい。
【００７９】
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の炭化水素系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００８０】
反応温度は、０℃〜１８０℃が好ましく、３０℃〜１６０℃がより好ましい。
【００８１】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１〜４８時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
【００８２】
反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましい。
【００８３】
工程２
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＶＩＩ）の脱Ｂｏｃ化反応により得ることができる。
【００８４】
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくは酢酸エチル等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。
【００８５】
添加する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸がより好ましい。
【００８６】
反応温度は、０℃〜６０℃が好ましく、０℃〜４０℃がより好ましい。
【００８７】
反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましい。
【００８８】
本発明の医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【００８９】
「５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬」とは、５−ＨＴ２Ｃ受容体と相互作用し、そのシグナル伝達を増強する作用を有する薬である。
【００９０】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することは、例えば、Ｊｅｒｍａｎらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２３−３０）に準じた方法により、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で確認できる。具体的には、例えば、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体をヒト胎児腎臓由来のＨＥＫ―２９３細胞に強制発現させ、化合物の作動活性による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで確認できる。
【００９１】
また、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることは、蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することで確認できる。
【００９２】
漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とは、排尿筋の収縮がない状態において、尿漏れが生じた際の膀胱内圧のことであり、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。動物モデルにおいて、漏出時圧を上昇させる作用を有する薬剤は腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることを示している。
【００９３】
漏出時圧を測定する方法としては、例えば、Ｌｅｅらの文献（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年、第１４巻、第１号、ｐ．３１−３７）、又は、Ｍｉｙａｚａｔｏらの文献（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）に準じた方法が挙げられ、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンが、漏出時圧を上昇させることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）。
【００９４】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
【００９５】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を医薬として臨床で使用する際には、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００９６】
上記医薬は、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００９７】
上記医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）が挙げられる。
【００９８】
上記医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【００９９】
以下、実施例、参考例及び比較例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１００】
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の実施例、参考例及び比較例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示す。また、４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒｓ（幅広）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社）を用いた。アミノシリカゲルはＮＨシリカ（富士シリシア化学社）を用いた。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
【０１０１】
（参考例１）Ｏ−（２−ブロモフェニル）ヒドロキシルアミンの合成：
【化６】
2017100953.tif 000008
２−ブロモフェノール（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８．５ｍＬ）／トルエン（１５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４０分間撹拌した。反応混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水（８．５ｍＬ）溶液を５０分間かけて滴下し、８０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（０．９２ｇ、褐色油状物、収率３４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 6.84 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 6.03 (2H, brs).
【０１０２】
（参考例２）Ｏ−（３−ブロモフェニル）ヒドロキシルアミンの合成：
【化７】
2017100953.tif 000009
３−ブロモフェノール（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１３ｍＬ）／トルエン（２２ｍＬ）／水（２．２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（４．７ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（１．４ｇ、褐色油状物、収率３５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.02 (1H, dq, J = 7.8, 1.2 Hz), 5.87 (2H, brs).
【０１０３】
（参考例３）Ｏ−（４−ブロモフェニル）ヒドロキシルアミンの合成：
【化８】
2017100953.tif 000010
４−ブロモフェノール（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８．５ｍＬ）／トルエン（１５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）の水（８．５ｍＬ）溶液を４０分間かけて滴下し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８８／１２）で精製し、表題化合物（１．７ｇ、褐色油状物、収率３１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J = 6.2, 3.9 Hz), 7.03 (2H, t, J = 6.2, 3.9 Hz), 5.86 (2H, brs).
【０１０４】
（参考例４）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化９】
2017100953.tif 000011
Ｏ−（２−ブロモフェニル）ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びアゼパン−４−オン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．３ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．１５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン及び水を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンを得た。得られた７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４６４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８４／１６）で精製し、表題化合物（３７ｍｇ、無色油状物、収率９．３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.69 (4H, td, J = 11.8, 6.2 Hz), 3.17 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.13 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.86 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.81 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.49 (9H, s). 
MS(ESI) : 310 (M-tBu+H)+.
【０１０５】
（参考例５）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１０】
2017100953.tif 000012
Ｏ−（４−ブロモフェニル）ヒドロキシルアミン（１７６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．６ｍＬ）溶液に、アゼパン−４−オン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．４３ｍＬ）を加え、９０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。得られた濃縮物の２−プロパノール（２．３ｍＬ）／水（２．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６１９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９１／９）で精製し、表題化合物（８０ｍｇ、無色油状物、収率２３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.68 (4H, td, J = 11.3, 5.3 Hz), 3.11 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.05 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.82 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.78 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 310 (M-tBu+H)+.
【０１０６】
（参考例６）ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル  １０−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１１】
2017100953.tif 000013
【化１２】
2017100953.tif 000014
Ｏ−（３−ブロモフェニル）ヒドロキシルアミン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．７ｍＬ）溶液に、アゼパン−４−オン塩酸塩（２３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．３６ｍＬ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。得られた濃縮物に酢酸エチル及び水を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン及び１０−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンの混合物を得た。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９６／４〜８５／１５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（９８ｍｇ、無色油状物、収率１７％）及びｔｅｒｔ−ブチル  １０−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（５８ｍｇ、無色油状物、収率１０％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.68 (4H, td, J = 11.8, 5.9 Hz), 3.09 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.04 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.84 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.79 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 310 (M-tBu+H)+.
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.74-3.66 (4H, m), 3.34 (1H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.10 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.50 (9H, s).
MS(ESI) : 310 (M-tBu+H)+.
【０１０７】
（参考例７）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１３】
2017100953.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、ビスピナコールジボラン（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ）及び過酸化水素水（０．０５４ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜６７／３３）で精製し、表題化合物（９．６ｍｇ、白色固体、収率３３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.68 (4H, dt, J = 18.0, 6.2 Hz), 3.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.86 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 248 (M-tBu+H)+.
【０１０８】
（参考例８）ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１４】
2017100953.tif 000016
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６８ｍＬ）溶液に、ビスピナコールジボラン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（８．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（０．６８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）及び過酸化水素水（０．０３９ｍＬ）を０℃で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜６７／３３）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ、白色固体、収率８３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.20 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 5.15 (1H, br s), 3.67 (4H, dt, J = 18.9, 6.6 Hz), 3.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.82 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.78 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 248 (M-tBu+H)+.
【０１０９】
（参考例９）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１５】
2017100953.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２ｍＬ）溶液に、ビスピナコールジボラン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（８．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（０．８２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）及び過酸化水素水（０．０４６ｍＬ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８４／１６〜６７／３３）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ、白色固体、収率６９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.72 (1H, brs), 3.71-3.65 (4H, m), 3.08 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.03 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.82 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 248 (M-tBu+H)+.
【０１１０】
（参考例１０）ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１６】
2017100953.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（１６６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）溶液に、ビスピナコールジボラン（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（５６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）及び過酸化水素水（０．２６ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８９／１１〜６８／３２）で精製し、表題化合物（１０８ｍｇ、白色固体、収率７９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.9 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 10.0, 7.8 Hz), 3.71-3.66 (4H, m), 3.26 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.16 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.02 (1H, t, J = 5.7 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 248 (M-tBu+H)+.
【０１１１】
（参考例１１）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１７】
2017100953.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（９．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３．０μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製し、表題化合物（７．６ｍｇ、無色油状物、７５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.00 (3H, s), 3.72-3.64 (4H, m), 3.14 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.09 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 262 (M-tBu+H)+.
【０１１２】
（参考例１２）ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１８】
2017100953.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．２μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製し、表題化合物（７．５ｍｇ、無色油状物、１００％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.71-3.64 (4H, m), 3.08 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.83 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.79 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 262 (M-tBu+H)+.
【０１１３】
（参考例１３）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化１９】
2017100953.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．６μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ、無色油状物、７９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 3.84 (3H, s), 3.72-3.64 (4H, m), 3.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.83 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.80 (1H, t, J = 5.0 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 262 (M-tBu+H)+.
【０１１４】
（参考例１４）ｔｅｒｔ−ブチル  １０−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化２０】
2017100953.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（８９ｍｇ、無色油状物、９４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.69-3.62 (4H, m), 3.19 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 3.07 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 262 (M-tBu+H)+.
【０１１５】
（実施例１）７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２１】
2017100953.tif 000023
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（４．５ｍｇ、白色固体、収率７４％、以下、実施例１の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (1H, brs), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.91 (3H, s), 3.36 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.23 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.99 (2H, t, J = 5.1 Hz).
MS(ESI) : 218 (M+H)+.
【０１１６】
（比較例１）８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２２】
2017100953.tif 000024
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（７．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（４．５ｍｇ、白色固体、収率７４％、以下、比較例１の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.87 (1H, dt, J = 8.5, 2.3 Hz), 3.85 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.49 (4H, q, J = 5.8 Hz), 3.27 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.06 (2H, t, J = 5.6 Hz).
MS(ESI) : 218 (M+H)+.
【０１１７】
（実施例２）９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２３】
2017100953.tif 000025
９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（８．９ｍｇ、白色固体、収率９０％、以下、実施例２の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.38-3.35 (4H, m), 3.21 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 5.6 Hz).
MS(ESI) : 218 (M+H)+.
【０１１８】
（実施例３）１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２４】
2017100953.tif 000026
１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（６．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（３．３ｍｇ、白色固体、収率６５％、以下、実施例３の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.18 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.49-3.46 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (2H, t, J = 5.7 Hz).
MS(ESI) : 218 (M+H)+.
【０１１９】
（参考例１５）７−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンの合成：
【化２５】
2017100953.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（６９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９４／６）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル  ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの混合物（７４ｍｇ）を得た。得られた混合物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９６／４〜８６／１４）で精製し、表題化合物（２１ｍｇ、無色油状物、収率３６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.26-7.24 (1H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 3.13-3.08 (6H, m), 2.76 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.58 (3H, s).
MS(ESI) : 234 (M+H)+.
【０１２０】
（参考例１６）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化２６】
2017100953.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）で精製し、表題化合物（８．３ｍｇ、無色油状物、収率２０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 3.68 (4H, dt, J = 18.0, 6.5 Hz), 3.10 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.05 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.85 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.80 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.51 (3H, s), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 278 (M-tBu+H)+.
【０１２１】
（参考例１７）ｔｅｒｔ−ブチル  １０−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化２７】
2017100953.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５５ｍＬ）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（８．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）加え、１５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）で精製し、表題化合物（６．５ｍｇ、無色油状物、収率３６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.73-3.62 (4H, m), 3.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.33 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.09 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.05 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.51 (3H, s), 1.49 (9H, s).
MS(ESI) : 234 (M-Boc+H)+.
【０１２２】
（実施例４）７−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２８】
2017100953.tif 000030
７−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（２１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、１０％塩化水素／メタノール溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（１９ｍｇ、白色固体、収率８０％、以下、実施例４の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, D2O) δ: 7.30-7.28 (1H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.44 (3H, s).
MS(ESI) : 234 (M+H)+.
【０１２３】
（実施例５）９−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２９】
2017100953.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（８．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（５．４ｍｇ、白色固体、収率８０％、以下、実施例５の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, D2O) δ: 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 3.41-3.38(4H, m), 3.16 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.39 (3H, s).
MS(ESI) : 234 (M+H)+.
【０１２４】
（実施例６）１０−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化３０】
2017100953.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（５．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（３．２ｍｇ、白色固体、収率７５％、以下、実施例６の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, D2O) δ: 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.42-3.39 (6H, m), 3.16 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.41 (3H, s).
MS(ESI) : 234 (M+H)+.
【０１２５】
（参考例１８）１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンの合成：
【化３１】
2017100953.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ、無色油状物、収率１００％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.10 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.10 (4H, s), 3.08-3.05 (2H, m), 3.01-2.98 (2H, m).
MS(ESI) : 218 (M+H)+.
【０１２６】
（実施例７）１０−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化３２】
2017100953.tif 000034
１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．３ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、１０−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（４７ｍｇ）を得た。得られた１０−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンを酢酸エチルに溶解し、１０％塩化水素／メタノール溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（４４ｍｇ、白色固体、収率７７％、以下、実施例７の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, D2O) δ: 7.14 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.36 (4H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 3.22 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.82 (3H, s).
MS(ESI) : 232 (M+H)+.
【０１２７】
（実施例８）３−エチル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化３３】
2017100953.tif 000035
１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５０ｗｔ％）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ヨードエタン（４．５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜６７／３３）で精製し、３−エチル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（７．５ｍｇ）を得た。得られた３−エチル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンを酢酸エチルに溶解し、１０％塩化水素／メタノール溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（６．０ｍｇ、白色固体、収率４６％、以下、実施例８の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, D2O) δ: 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.47-3.44 (4H, m), 3.25-3.19 (4H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 1.24 (2H, t, J = 7.2 Hz).
MS(ESI) : 246 (M+H)+.
【０１２８】
（比較例２）３−イソプロピル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化３４】
2017100953.tif 000036
１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４８ｍＬ）溶液に、アセトン（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８３／１７〜６９／３１）で精製し、３−イソプロピル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（１１ｍｇ）を得た。得られた３−イソプロピル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンを酢酸エチルに溶解し、１０％塩化水素／メタノール溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（９．７ｍｇ、白色固体、収率６８％、以下、比較例２の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, D2O) δ: 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.65-3.58 (1H, m), 3.44 (4H, brs), 3.27 (2H, brs), 3.15 (2H, d, J = 5.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI) : 260 (M+H)+.
【０１２９】
（参考例１９）（５ａＳ，１０ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４，５，５ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化３５】
2017100953.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２ｍＬ）／酢酸（０．２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１５ｍｇ、パラジウム２０重量％）を加え、反応系内を水素置換し、室温で１日間撹拌した。反応系内をアルゴン置換した後、反応混合物をメタノールでろ過した。ろ液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（５．４ｍｇ、無色油状物、収率４３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.13 (1H, td, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, td, J = 7.4, 0.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.04 (1H, td, J = 12.4, 4.8 Hz), 3.72-3.67 (1H, m), 3.55-3.43 (3H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 2.20-2.11 (2H, m), 2.01-1.94 (2H, m), 1.46 (9H, s).
MS(ESI) : 234 (M-tBu +H)+.
【０１３０】
（比較例３）（５ａＳ，１０ｂＳ）−２，３，４，５，５ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化３６】
2017100953.tif 000038
（５ａＳ，１０ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４，５，５ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（５．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を室温で加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥し、表題化合物（２．１ｍｇ、白色固体、収率５０％、以下、比較例３の化合物）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, td, J = 7.4, 0.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (1H, dt, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.86-3.81 (1H, m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 2.69 (1H, t, J = 11.1 Hz), 2.54-2.46 (3H, m), 2.20 (1H, ddd, J = 16.1, 7.1, 5.1 Hz).
MS(ESI) : 190 (M+H)+.
【０１３１】
（実施例９）ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性：
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定発現した細胞（以下、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞）を用いて、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を評価した。
【０１３２】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子を発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＣＩ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ｃを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を作製した。
【０１３３】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
【０１３４】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を播種用培養液に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。播種用培養液として、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞には、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを使用した。
【０１３５】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性の評価は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで行った。
【０１３６】
細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
【０１３７】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ／ウェル加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で６０分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物５０μＬ／ウェルを自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。
【０１３８】
各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。また、対照として、医薬品として販売されている５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるロルカセリン（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた。アッセイバッファー添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒト５−ＨＴ２受容体作動薬であるセロトニン（ナカライテスク）を被験化合物の代わりに添加したときの最大蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（セロトニンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、各被験化合物及びセロトニンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用いた。
【０１３９】
各被験化合物のＥＣ５０値を表２に示す。表２の結果のように、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、ロルカセリンと同等かそれに準ずる強力なヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することが示された。
【０１４０】
【表２】
2017100953.tif 000039
【０１４１】
（実施例１０）麻酔下ラット漏出時圧に対する作用：
麻酔下ラット漏出時圧測定法を用いて、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の腹圧性尿失禁に対する効果を評価した。
【０１４２】
体重２１５〜３６５ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で、脊髄をＴ８−Ｔ９レベルで切断した。次に、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、２本のカテーテル（ＰＥ−９０及びＰＥ−５０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を膀胱内に留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。ＰＥ−５０型膀胱内カテーテルは圧トランスデューサーに接続し、ＰＥ−９０型カテーテルには、生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジに接続した。トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録し解析した。生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジを垂直に上昇させることにより膀胱内に生理食塩液を注入し、尿道口から生理食塩液が漏れ出た際の最大膀胱内圧（漏出時圧）を測定した。尿道口から生理食塩液が漏れ出たことを確認した後、生理食塩液の膀胱注入を停止し、膀胱内に滞留した生理食塩液を排出した。
【０１４３】
生理食塩液の膀胱注入及び排出を繰り返し、安定した漏出時圧が３回得られた直後に、被験化合物を尾静脈内に投与した。被験化合物投与５分後に生理食塩液を膀胱注入し、漏出時圧を測定した。被験化合物投与直前３回の漏出時圧の平均値に対する投与後の漏出時圧の変化率（％）を評価値とした。
【０１４４】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩として、実施例７の化合物を用いた。実施例７の化合物を、生理食塩液に溶解して、１ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した（以下、実施例７の化合物投与群）。また、対照として、医薬品として販売されている５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるロルカセリン（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた。ロルカセリンを生理食塩液に溶解して、１ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した（以下、ロルカセリン投与群）。なお、コントロールとして、生理食塩液を同一用量を投与した群を設けた（以下、コントロール群）。
【０１４５】
実施例７の化合物の評価結果を図１に示す。図１の縦軸は被験化合物投与後の漏出時圧の変化率（％）（平均値±標準誤差；Ｎ＝４〜６）を示す。図１中の「生理食塩液」はコントロール群、「ロルカセリン」はロルカセリン投与群、「実施例７の化合物」は実施例７の化合物投与群を示す。図１中の「＊」は、コントロール群（図中の「生理食塩液」）との比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）な差であることを示す。
【０１４６】
実施例７の化合物投与群及びロルカセリン投与群の漏出時圧の変化率は、コントロール群の漏出時圧の変化率と比較して統計学的に有意に上昇した。
【０１４７】
この結果から、上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、腹圧性尿失禁の治療または予防効果を発揮することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
上記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロベンゾフロアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有するため、医薬、特に腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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