(57)【要約】【課題】遺伝子型の判定精度を向上させる。【解決手段】本発明の実施形態としての遺伝子型判定装置は、ＳＮＰにおける複数の検体の信号強度値に基づいて分類された前記ＳＮＰ毎の検体のクラスタについて、前記ＳＮＰのうち１つ又は２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタに、信号強度値と遺伝子型との関係を示すモデルに基づいて、遺伝子型を割り当てるラベリング部を備える。【選択図】図８
2017163890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＮＰにおける複数の検体の信号強度値に基づいて分類された前記ＳＮＰ毎の検体のクラスタについて、前記ＳＮＰのうち１つ又は２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタに、信号強度値と遺伝子型との関係を示すモデルに基づいて、遺伝子型を割り当てるラベリング部
を備えた遺伝子型判定装置。
【請求項２】
前記ラベリング部は、前記２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタの少なくとも一方に、前記一方のクラスタに属する検体が前記モデルに基づいて各遺伝子型に割り当てられる確率に基づいて、前記遺伝子型を割り当てる
請求項１に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項３】
前記ラベリング部は、前記２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタの少なくとも一方に、前記一方のクラスタにおいて前記モデルに基づいて各遺伝子型に割り当てられる検体数に基づいて、前記遺伝子型を割り当てる
請求項１に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項４】
前記ラベリング部は、前記２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタのうち、各クラスタの検体数に基づいて、最初に遺伝子型を割り当てるクラスタである第１クラスタを決定する
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項５】
前記ラベリング部は、前記２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタのうち検体数が多い方のクラスタを、前記第１クラスタに決定する
請求項４に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項６】
前記ラベリング部は、前記２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタのうち、前記第１クラスタと異なる第２クラスタに、前記第１クラスタに割り当てた遺伝子型と、前記第１クラスタおよび第２クラスタにそれぞれ属する検体の信号強度値に基づいて、遺伝子型を割り当てる
請求項４または５に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項７】
前記ラベリング部は、前記第１クラスタに属する検体の信号強度値の代表値と、前記第２クラスタに属する検体の信号強度値の代表値を比較して、前記第２クラスタに前記遺伝子型を割り当てる
請求項６に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項８】
前記ラベリング部は、前記一方のクラスタに属する検体が前記モデルに基づいて各遺伝子型に割り当てられる確率の前記遺伝子型ごとの総和または積を算出し、前記総和または前記積が最も大きい遺伝子型を、前記一方のクラスタに割り当てる
請求項２に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項９】
前記ラベリング部は、前記一方のクラスタに属する検体が前記モデルに基づいて各遺伝子型に割り当てられる確率に応じて、各検体に遺伝子型を仮割り当てし、検体数が最も多い遺伝子型を前記一方のクラスタに割り当てる
請求項２に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項１０】
前記モデルは、信号強度値と各遺伝子型の確率との関係を表す
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項１１】
前記モデルは、前記信号強度値と各遺伝子型との対応関係を表す
請求項１または３に記載の遺伝子型判定装置。
【請求項１２】
ＳＮＰにおける複数の検体の信号強度値に基づいて分類された前記ＳＮＰ毎の検体のクラスタについて、前記ＳＮＰのうち１つ又は２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタに、信号強度値と遺伝子型との関係を示すモデルに基づいて、遺伝子型を割り当てるステップ
をコンピュータが実行する遺伝子型判定方法。
【請求項１３】
ＳＮＰにおける複数の検体の信号強度値に基づいて分類された前記ＳＮＰ毎の検体のクラスタについて、前記ＳＮＰのうち１つ又は２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタに、信号強度値と遺伝子型との関係を示すモデルに基づいて、遺伝子型を割り当てるステップ
をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、遺伝子型判定装置、遺伝子型判定方法およびコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生物は、遺伝情報をゲノム塩基配列（ＤＮＡ）として保持しており、同生物種では、塩基配列の大部分は一致する。しかし、塩基配列の一部は個体間で異なり、特に、同一生物種の集団において１％以上の頻度で塩基が異なる遺伝子座を一塩基多型（ＳＮＰ）と呼ぶ。ヒトのように染色体を２本持つ生物（二倍体の生物）においては、ＳＮＰにおける塩基の違いによって、３種類の組合せパターンが生じる。このような組み合わせパターンを遺伝子型と呼ぶ。
【０００３】
ＳＮＰの遺伝子型によって、同生物種間においても体質などの個体差が生じるため、遺伝子型は、遺伝病や薬効・薬副作用に関連する。このため、ある個体の特定のＳＮＰの遺伝子型を調べることにより、投薬前に薬効・副作用を予測できる。
【０００４】
遺伝病や薬効・薬副作用と関連する遺伝子型を発見するために、ヒトの場合、数十万個から数百万個のＳＮＰの遺伝子型を一度に判定する必要がある。これを実現可能とする遺伝子型判定方法として、ＤＮＡマイクロアレイを利用する方法が挙げられる。
【０００５】
この方法では、まず、ＤＮＡマイクロアレイにより、アレイ側のＳＮＰの既知塩基配列と、遺伝子型を判定したいある生物（検体）の未知塩基配列と、をハイブリダイゼーションさせ、信号強度値を測定する。次に、同一ＳＮＰで測定された複数の検体の信号強度値を平面上に射影し、個々のＳＮＰにおいて、複数のクラスタに分類する。そして、生物学的知見を用いて、各クラスタに遺伝子型を割当てる（ラベリングする）。これにより、同一ＳＮＰの遺伝子型を、複数の検体に対して一度に判定することができる。
【０００６】
関連技術では、ＳＮＰに対して、３つのクラスタが存在する（すなわち、３種類の遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢが存在する）ことが前提であったため、１クラスタのみ存在するＳＮＰや、２つのクラスタが存在するＳＮＰ（すなわち、遺伝子型が１、または２種類しか存在しないＳＮＰ）では、同一クラスタ内で遺伝子型が誤って２種類割り当てられてしまうという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００５−５３１８５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の実施形態は、遺伝子型の判定精度を向上させることを可能とする遺伝子型判定装置、遺伝子型判定方法およびコンピュータプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の実施形態としての遺伝子型判定装置は、ＳＮＰにおける複数の検体の信号強度値に基づいて分類された前記ＳＮＰ毎の検体のクラスタについて、前記ＳＮＰのうち１つ又は２つのクラスタに分類されたＳＮＰの各クラスタに、信号強度値と遺伝子型との関係を示すモデルに基づいて、遺伝子型を割り当てるラベリング部を備える。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＤＮＡマイクロアレイを示す概略図。
【図２】ＤＮＡマイクロアレイの動作を説明する図。
【図３】信号強度平面上にプロットされた検体の一例を示す図。
【図４】各遺伝子型のクラスタの位置関係を説明する図。
【図５】信号強度平面上にプロットされた検体の一例を示す図。
【図６】信号強度値の変換を説明する図。
【図７】信号強度平面上の２つのクラスタを示す図。
【図８】第１実施形態に係る遺伝子型判定装置を示す機能ブロック図。
【図９】クラスタデータの一例を示す図。
【図１０】信号強度データの一例を示す図。
【図１１】信号強度データの一例を示す図。
【図１２】信号強度データの一例を示す図。
【図１３】信号強度データの一例を示す図。
【図１４】確率分布モデルの一例を示す図。
【図１５】２次元の正規分布モデルの例を示す図。
【図１６】閾値モデルの例を示す図。
【図１７】判定結果表の一例を示す図。
【図１８】ラベリング部の構成例を示す図。
【図１９】２クラスタのＳＮＰを対象とする場合のラベリング部の動作フローを示す図。
【図２０】第１クラスタ決定部の動作フローを示す図。
【図２１】第１クラスタ決定部を説明する補足図。
【図２２】第１遺伝子型割当部の動作フローを示す図。
【図２３】検体について、各遺伝子型の確率を算出する例を示す図。
【図２４】検体について、各遺伝子型の確率を格納した表の例を示す図。
【図２５】確率の総和で第１クラスタの遺伝子型を決定する方法のフローチャート。
【図２６】確率の積で第１クラスタの遺伝子型を決定する方法のフローチャート。
【図２７】多数決で第１クラスタの遺伝子型を決定する方法のフローチャート。
【図２８】図２７の方法を説明するための補足図。
【図２９】判定結果表の例を示す図。
【図３０】第２遺伝子型割当部の動作フローを示す図。
【図３１】第２クラスタの遺伝子型を決定する処理の概要を模式的に示す図。
【図３２】第２クラスタの遺伝子型の決定方法のフローチャート。
【図３３】第２クラスタの遺伝子型の決定方法のフローチャート。
【図３４】判定結果表の例を示す図。
【図３５】１クラスタのＳＮＰを対象とする場合のラベリング部の動作フローを示す図。
【図３６】確率分布モデルの他の例を示す図。
【図３７】本発明の実施形態に係る遺伝子型判定装置のハードウェア構成例を示す図。
【図３８】第２の実施形態に係る第１遺伝子型割当部の動作フローを示す図。
【図３９】第２の実施形態に係る第１遺伝子型割当部の動作フローを示す図。
【図４０】第２の実施形態に係る第１遺伝子型割当部の動作フローを示す図。
【図４１】第５の実施形態に係る遺伝子型判定装置を示す機能ブロック図。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、図面を参照しながら、本発明の実施形態について説明する。
【００１２】
まず、ＤＮＡマイクロアレイを用いた遺伝子型の判定技術の概要について、説明する。図１は、ＤＮＡマイクロアレイを示す概略図である。図１に示すように、ＤＮＡマイクロアレイは、複数の検体区画を備える。各検体区画は、各検体と対応する。各検体区画は、数十万から数百万のＳＮＰ区画を備える。各ＳＮＰ区画は、各ＳＮＰと対応する。
【００１３】
各ＳＮＰ区画は、既知の塩基配列からなる２種類のプローブＡ，Ｂを備える。プローブとは、各ＳＮＰにおいて２種類の異なる塩基を捉えるための仕組みのことで、各プローブは、そのＳＮＰ区画が対応するＳＮＰの塩基が異なる。図１の例では、ＳＮＰの塩基がＡのプローブとおよびＣのプローブが示されている。このＳＮＰ区画に検体のＤＮＡが適用されると、対応するＳＮＰの塩基がＴの検体のＤＮＡは、塩基がＡのプローブにハイブリダイゼーションし、塩基がＧの検体のＤＮＡは、塩基がＣのプローブにハイブリダイゼーションする。
【００１４】
各プローブに検体のＤＮＡがハイブリダイゼーションすると蛍光強度値や電流強度値などの信号強度値が変化する。ＤＮＡマイクロアレイは、この信号強度値を、プローブの種類毎に計測する。以下では、一方のプローブをプローブＡ、他方のプローブをプローブＢという。また、プローブＡのハイブリダイゼーションに応じて強度値が変化する信号を信号Ａ、信号Ａの強度値をＡ信号強度値という。また、プローブＢのハイブリダイゼーションに応じて強度値が変化する信号を信号Ｂ、信号Ｂの強度値をＢ信号強度値という。
【００１５】
ここで、ＳＮＰｉ（ｉ＝１、・・・、ｎ）の塩基がＡのプローブをプローブＡ、塩基がＣのプローブをプローブＢとすると、図２に示すように、検体１のＳＮＰｉの遺伝子型がＴＴの場合、ＳＮＰｉに対応するＳＮＰ区画では、プローブＡに多くの検体がハイブリダイゼーションし、Ａ信号強度値が大きくなる。このように、Ａ信号強度値が大きくなる遺伝子型を、以下では遺伝子型ＡＡと称する。遺伝子型ＡＡは、ホモ接合体の遺伝子型である。
【００１６】
また、検体２のＳＮＰｉの遺伝子型がＴＧの場合、ＳＮＰｉに対応するＳＮＰ区画では、プローブＡ，Ｂに同程度の検体がハイブリダイゼーションし、Ａ信号強度値とＢ信号強度値が同程度になる。このように、Ａ信号強度値とＢ信号強度値が同程度になる遺伝子型を、以下では遺伝子型ＡＢと称する。遺伝子型ＡＢは、ヘテロ接合体の遺伝子型である。
【００１７】
さらに、検体３のＳＮＰｉの遺伝子型がＧＧの場合、ＳＮＰｉに対応するＳＮＰ区画では、プローブＢに多くの検体がハイブリダイゼーションし、Ｂ信号強度値が大きくなる。このように、Ｂ信号強度値が大きくなる遺伝子型を、以下では遺伝子型ＢＢと称する。遺伝子型ＢＢは、ホモ接合体の遺伝子型である。
【００１８】
ＤＮＡマイクロアレイは、複数のＳＮＰにおける複数の検体について、同時にＡ信号強度値，Ｂ信号強度値を計測する。次に、ＤＮＡマイクロアレイが計測したＡ信号強度値，Ｂ信号強度値に基づいて、ＳＮＰ毎の検体のクラスタリングが行われる。
【００１９】
図３は、あるＳＮＰｉに対して、複数の検体を信号強度平面上にプロットした図である。図３において、横軸はＡ信号強度値、縦軸はＢ信号強度値、破線は各クラスタを示している。各クラスタは、ＳＮＰｉの遺伝子型が同一の検体の集合である。検体のクラスタリングは、既存のクラスタリング方法を利用して行われる。これにより、各ＳＮＰに対して、３つ以下のクラスタがそれぞれ生成される。図３では３つのクラスタが生成された例が示されている。
【００２０】
そして、クラスタリングの後、生成された各クラスタに遺伝子型が割当てられる。上記の通り、遺伝子型ＡＢの検体は、Ａ信号強度値，Ｂ信号強度値が同程度になることから、遺伝子型ＡＢのクラスタは、信号強度平面上における４５°の直線上に分布すると考えられる。また、遺伝子型ＡＡのクラスタは、Ａ信号強度値が大きく、Ｂ信号強度値が小さいことから、４５°の直線より、Ａ信号強度軸側に分布し、遺伝子型ＢＢのクラスタは、Ｂ信号強度値が大きく、Ａ信号強度値が小さいことから、４５°の直線より、Ｂ信号強度軸側に分布すると考えられる。
【００２１】
このような遺伝子型毎の信号強度値の大小関係を利用して、各クラスタへの遺伝子型の割当を行うことができる。図４は、このような方法により遺伝子型を割当てられた図３の各クラスタを示す図である。図４において、Ａ信号強度軸近傍のクラスタには遺伝子型ＡＡが割当てられ、Ｂ信号強度軸近傍のクラスタには遺伝子型ＢＢが割当てられ、４５°の直線上のクラスタには遺伝子型ＡＢが割当てられている。同じ遺伝子型を持つ検体同士は放射状に伸びるかたまり、すなわち放射状のクラスタを形成する性質を持っている。
【００２２】
各ＳＮＰに対して以上の処理を行うことにより、複数のＳＮＰにおける複数の検体の遺伝子型を同時に判定することができる。例えば、図４の例では、検体１のＳＮＰｉは遺伝子型ＡＡ、検体２のＳＮＰｉは遺伝子型ＡＢ、検体３のＳＮＰｉは遺伝子型ＢＢと判定される。
【００２３】
Ａ信号強度値，Ｂ信号強度値から、Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値を計算し、Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値に基づいてクラスタリングを行なってもよい。Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値は、例えば、以下の式により計算される。
【００２４】
【数１】
2017163890.tif 000003
【００２５】
単純な極座標変換である（式２）、または式（３）なども利用可能である。
【数２】
2017163890.tif 000004
【数３】
2017163890.tif 000005
【００２６】
Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値を利用してクラスタリングを行うと、図５に示すように、Ｘ信号強度軸およびＹ信号強度軸とからなる信号強度平面上に検体がプロットされ、信号強度平面上にクラスタが生成される。各クラスタは、縦軸（Ｙ信号強度軸）に対して平行な方向に伸びている。すなわち、（式１）等の変換を行うことで、図６に示すように、図４の各クラスタを、縦軸に対して平行な方向に伸びるクラスタに変換できる。この信号強度平面上に生成される各クラスタは、Ｘ信号強度値の大きさに応じて、Ｘ信号強度値が小さい順に、遺伝子型ＡＡ，ＡＢ，ＢＢのクラスタに対応する。
【００２７】
図７は、Ｘ信号強度軸およびＹ信号強度軸とからなる信号強度平面上に２つのクラスタが生成された場合を示す。クラスタＩＤが１のクラスタと、クラスタＩＤが２のクラスタである。このように２つのクラスタの場合は、Ｘ信号強度値の大きさの関係だけでは、遺伝子型の割り当てができない。この問題は、クラスタが１つの場合も同様である。
【００２８】
本実施形態では、２つのクラスタまたは１つのクラスタが生成されたＳＮＰに対して、高精度に遺伝子型を割り当てることを目的の１つとする。以下の説明で、３つのクラスタ、２つのクラスタ、１つのクラスタが生成される場合が示されるが、３つのクラスタが生成された場合の遺伝子型の割り当ては、上述した方法またはその他の関連技術を用いるものとし、これ以上の詳細な説明は行わない。
【００２９】
図８に、本実施形態に係る遺伝子型判定装置を示す。図８の遺伝子型判定装置１１は、取得部１２、信号強度データベース（ＤＢ）１３、クラスタＤＢ１４、モデルＤＢ１５、ラベリング部１６、および判定結果ＤＢ１７を備える。遺伝子型判定装置１１は、ＤＮＡマイクロアレイ５２、クラスタリング装置５１および入出力装置５３に接続されている。
クラスタリング装置５１を、遺伝子型判定装置１１が備えてもよい。
【００３０】
クラスタリング装置５１は、ＤＮＡマイクロアレイ５２が計測したＳＮＰ毎の複数の検体のＡ信号強度値およびＢ信号強度値（信号強度値データ）に基づいて、ＳＮＰ毎にクラスタを生成する。クラスタとは、検体の集合のことである。各検体は、クラスタリング装置５１が生成したいずれかのクラスタに分類される。検体がヒトである場合、遺伝子型はＡＡ，ＡＢ，ＢＢの３つしか存在しないため、各ＳＮＰに対して３つ以下のクラスタが生成される。クラスタリング装置５１は、ｋ−ｍｅａｎｓ法などの周知のクラスタリング方法を用いて検体のクラスタリングを行なえばよい。前述した図７の例では、２つのクラスタが生成されており、クラスタＩＤ１のクラスタには検体１を含む複数の検体が属し、クラスタＩＤ２のクラスタには検体２を含む複数の検体が属する。
【００３１】
取得部１２は、クラスタリング装置５１によるクラスタリング結果（クラスタデータ）を取得し、クラスタＤＢ１４に格納する。すなわち、クラスタＤＢ１４は、各ＳＮＰの各検体のクラスタ情報を格納する。図９は、クラスタＤＢ１４に格納されたクラスタリング結果の一例を示す図である。図９の例では、ＳＮＰ１は１つのクラスタに分類されている。すべての検体１〜Ｍは、クラスタ１に属する。ＳＮＰ２は３つのクラスタに分類され、ＳＮＰ３は２つのクラスタに分類されている。
【００３２】
クラスタＤＢ１４には、クラスタリング結果（クラスタデータ）のうち、１つまたは２つのクラスタに分離されたＳＮＰのデータのみを格納してもよい。
【００３３】
取得部１２は、ＤＮＡマイクロアレイ５２が計測したＳＮＰ毎の複数の検体のＡ信号強度値およびＢ信号強度値（信号強度値データ）を取得し、信号強度ＤＢ１３に格納する。上述の通り、Ａ信号強度値およびＢ信号強度値は、蛍光強度値であってもよいし、電流強度値であってもよい。以下では、信号強度ＤＢ１３には、検体１〜ＭのＳＮＰ１〜ｎの信号強度値データがそれぞれ格納されているものとする。このとき、信号強度ＤＢ１３には、Ｍ×ｎ個のＡ信号強度値およびＢ信号強度値がそれぞれ格納される。
【００３４】
図１０は、信号強度ＤＢ１３に格納されたＡ信号強度値の一例を示す図である。図１０において、Ａ信号強度値は蛍光強度値であり、ＦＵは蛍光単位である。図１０に示すように、信号強度ＤＢ１３には、検体１〜ＭのＳＮＰ１〜ｎのＡ信号強度値が格納される。例えば、図１２の例では、検体１のＳＮＰ１のＡ信号強度値は、４９４．２０ＦＵである。
【００３５】
図１１は、信号強度ＤＢ１３に格納されたＢ信号強度値の一例を示す図である。図１１において、Ｂ信号強度値は蛍光強度値であり、ＦＵは蛍光単位である。図１１に示すように、信号強度ＤＢ１３には、検体１〜ＭのＳＮＰ１〜ｎのＢ信号強度値が格納される。例えば、図１１の例では、検体１のＳＮＰ１のＢ信号強度値は、１４４８．１７ＦＵである。
【００３６】
信号強度ＤＢ１３には、１つまたは２つのクラスタに分離されたＳＮＰについてのみ、Ａ信号強度値およびＢ信号強度値を記憶してもよい。
【００３７】
クラスタリング装置５１は、Ａ信号強度値およびＢ信号強度値から、Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値を計算し、Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値に基づいてクラスタリングを行ってもよい。この場合、取得部１２は、クラスタリング装置５１により計算されたＸ信号強度値、Ｙ信号強度値を取得し、信号強度ＤＢ１３に格納する。
【００３８】
図１２は、信号強度ＤＢ１３に格納されたＸ信号強度値の一例を示す図であり、図１３は、信号強度ＤＢ１３に格納されたＹ信号強度値の一例を示す図である。図１２および図１３において、Ｘ信号強度値およびＹ信号強度値は無次元である。遺伝子型判定装置１１は、信号強度ＤＢ１３１に格納されたＸ信号強度値およびＹ信号強度値を、Ａ信号強度値およびＢ信号強度値の代わりに利用してもよい。
【００３９】
モデルＤＢ１５は、信号強度値と、各遺伝子型との関係を表すモデルを格納する。このモデルは既存のモデルを使用しても良いし、後述する学習により生成したモデルを使用しても構わない。以下の例は、信号強度値として、Ｘ信号強度値、Ｙ信号強度値を用いて説明を行うが、Ａ信号強度値、Ｂ信号強度値にも同様に適用可能である。
【００４０】
［モデルの第１の例：各遺伝子型と検体の信号強度値とに関する確率分布モデルの場合］
モデルが、各検体の信号強度値と遺伝子型との関係を示す確率分布モデルの場合、例えばモデルは、式４のようなガウス分布（正規分布）に従う。他にも確率分布モデルとして、ｔ分布、ベータ分布やカイ二乗分布などを用いることも可能である。
式４のような確率分布モデルは各ＳＮＰで、遺伝型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢのそれぞれに対して１つずつ存在する。ＳＮＰｉの遺伝型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢのガウス分布の例を図１４に示す。
【数４】
2017163890.tif 000006
【００４１】
ここでは、Ｘ信号強度値のみを用いた確率分布モデルを記述しているが、Ｘ信号強度値とＹ信号強度値を用い、共分散を考慮した確率分布モデルを用いても構わない。Ｘ信号強度値とＹ信号強度値を用いて共分散を考慮した確率分布モデルの例を、図１５に示す。遺伝子型ＡＢの２次元の正規分布の例が示される。紙面に向かって手前側に伸びる軸（図示せず）が確率に対応する。中央から周囲全方位に向けて裾が広がるような分布になっており、外側に広がるほど、遺伝子型ＡＢである確率が低いことを意味する。
【００４２】
［モデルの第２の例：各検体の信号強度値と遺伝子型との関係を示す閾値モデル］
モデルＤＢ１５に格納されているモデルが各検体の信号強度値と遺伝子型との対応関係を示す閾値モデルの場合、例えばモデルは、（式５）のような関係に従う関数である。または、閾値モデルは関数ではなく、値（閾値）でもよい。
【数５】
2017163890.tif 000007
【００４３】
図１６に閾値モデルの例を示す。Ｘ信号強度値とＹ信号強度値で構成される座標平面に２つの関数が示される。これら２つの関数で、座標平面を、遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢの３つの領域に分割する。関数は、直線関数でもよいし、双曲線または複雑な等高線を描く関数でも構わない。なお、閾値モデルの入力とするＸ信号強度値、Ｙ信号強度値は、クラスタの代表値（平均値や中央値など）でもよい。すなわち、クラスタに属する複数の検体のＸ信号強度値の代表値、およびＹ信号強度値の代表値を、閾値モデルの入力として用いてもよい。
【００４４】
閾値モデルが、値（閾値）の場合の例として、Ｘ信号強度値の閾値がある。閾値モデルとして、当該閾値を２つ用意する。閾値によりＸ信号強度値を３つの区間に分割し、Ｘ信号強度値の小さい区間から順番に、遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢを対応づける。
【００４５】
ラベリング部１６は、信号強度ＤＢ１３とクラスタＤＢ１４とモデルＤＢ１５に基づき、ＳＮＰ毎に、複数の検体のそれぞれに遺伝子型の割り当てを行う。ラベリング部１６は、ＳＮＰ毎に、各検体に割り当てた遺伝子型を表す表（判定結果表）を生成し、判定結果ＤＢ１７に格納する。ラベリング部１６の動作は後述する。
【００４６】
図１７は、判定結果ＤＢ１７に格納された判定結果表の一例を示す。同時に計測されたｎ個のＳＮＰのそれぞれについて、Ｍ人の検体の遺伝子型が表形式で格納されている。判定結果表を、入出力装置５３に出力して、その画面に表示してもよい。
【００４７】
以下、ラベリング部１６について詳細に説明する。
【００４８】
図１８は、ラベリング部１６の構成例を示す。ラベリング部１６は、第１クラスタ決定部３１と、第１遺伝子型割当部３２と、第２遺伝子型割当部３３とを備える。
【００４９】
クラスタＤＢ１４には、前述したように各ＳＮＰに対するクラスタリング結果（図９参照）が格納されている。３クラスタのＳＮＰ、２クラスタのＳＮＰ、１クラスタのＳＮＰが存在するが、ラベリング部１６は、２クラスタのＳＮＰと、１クラスタのＳＮＰを対象とする。
【００５０】
第１クラスタ決定部３１は、対象とするＳＮＰが２クラスタの場合に、２クラスタのうち遺伝子型を最初に決定するクラスタである第１クラスタを決定する。対象とするＳＮＰが１クラスタの場合は、当該クラスタを、そのまま第１クラスタとして決定すればよい。
【００５１】
第１遺伝子型割当部３２は、第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定し、当該遺伝子型を第１クラスタに割り当てる。
【００５２】
第２遺伝子型割当部３３は、２クラスタのＳＮＰに対して、もう一方のクラスタである第２クラスタに割り当てる遺伝子型を決定し、当該遺伝子型を第２クラスタに割り当てる。なお、１クラスタのＳＮＰの場合、第２クラスタは存在しないため、処理を行う必要はない。
【００５３】
図１９は、２クラスタのＳＮＰを対象とする場合のラベリング部１６の動作フローを示す。２クラスタのＳＮＰがｎ”個存在するとし、個々のＳＮＰをＳＮＰｉ（ｉ＝１、・・・、ｎ”）と表す。ＳＮＰ１からＳＮＰｎ”まで、順番に処理する。
【００５４】
ステップＳ１０１では、第１クラスタ決定部３１が、処理対象とするＳＮＰｉに対し、２クラスタのうち遺伝子型を最初に決定するクラスタである第１クラスタを決定する。第１クラスタ決定部３１の動作フローを図２０に示す。
【００５５】
クラスタＤＢ１４からＳＮＰｉのクラスタリング結果を取得する（Ｓ１１１）。各クラスタに属する検体数を算出し（Ｓ１１２）、検体数の多い方のクラスタを、第１クラスタに決定する（Ｓ１１３）。検体数の多い方のクラスタを、遺伝子型を最初に決定する第１クラスタに決定するのは、検体数が多いため、ある程度外れ値にも強く、信頼性が高いと考えられるからである。
【００５６】
例えば、図２１のような、２クラスタの場合を考える。クラスタＩＤが１であるクラスタ１に属する検体数は８、クラスタＩＤが２であるクラスタ２に属する検体数は２である。クラスタ１の方が、検体数が多い。よって、この場合、第１クラスタ決定部３１はクラスタ１を第１クラスタと決定する。
【００５７】
クラスタリング結果と、第１クラスタのクラスタＩＤとを、第１遺伝子型割当部３２に出力する（Ｓ１１４）。
【００５８】
ここでは、各クラスタに属する検体数が多い方を、第１クラスタに決定したが、両クラスタで検体数が同数の可能性もあり得る。この場合は、例えば、各クラスタとＸ信号強度値０（ｘ＝０）との距離を計算し、距離が大きい方を第１クラスタに決定してもよい。具体的に、クラスタの基準なるＸ信号強度値（基準強度値）を算出し、基準強度値と、Ｘ信号強度値０との距離（差）を計算する。距離が大きい方を第１クラスタに決定する。
【００５９】
基準強度値は、各クラスタ内でＸ信号強度値が最小の検体のＸ信号強度値、最大の検体のＸ信号強度値でもよい。または、各クラスタ内のＸ信号強度値の平均値、または、中央値でもよい。各クラスタの基準強度値と、ｘ＝０との距離が同じまたは同等になることは考えにくいが、仮に同じまたは同等になっている場合は、以降の処理（第１および第２クラスタへの遺伝子型の割り当て）を行わずに、警告を入出力装置５３に表示してもよい。なお、同等とは、距離の差分が、予め定めた小さい範囲内に収まることを意味する。
【００６０】
図１９のステップＳ１０２では、第１遺伝子型割当部３２が第１クラスタに遺伝型を割り当てる。図２２は、第１遺伝子型割当部３２の動作フローを示す。モデルＤＢ１５内に格納されたモデルを基に、第１クラスタの遺伝子型を割り当てる。以下では、モデルとして確率分布モデルを用いる例を示す。
【００６１】
第１遺伝子型割当部３２は、第１クラスタ決定部３１から、SNPiのクラスタリング結果と、第１クラスタのクラスタＩＤとを受け取る（Ｓ１２１）。クラスタリング結果から第１クラスタに所属する検体のＩＤを特定する(Ｓ１２２)。特定した検体の個数をｍ”とし、特定した個々の検体のＩＤを、sample_k”（k =1,..,m”）と表す。
【００６２】
次に、信号強度ＤＢ１３から、SNPiの第１クラスタに属する各検体のＸ信号強度値を取得する（Ｓ１２３）。各検体のＸ信号強度値を、Xsignal(SNPi,sample_k”)と表す。
【００６３】
モデルＤＢ１５から、各遺伝子型のモデル（ここでは式４の確率分布モデル）を取得する（Ｓ１２４）。
【００６４】
SNPiの検体sample_k”のＸ信号強度値と、遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢのモデルとから、各遺伝子型の確率
【数６】
2017163890.tif 000008
を、算出する（Ｓ１２６、Ｓ１２７、Ｓ１２８）。
【００６５】
算出した各確率を、sample_k”の各遺伝子型の確率として、表に格納する（Ｓ１２９）。
【００６６】
第１クラスタに所属する全検体に関して確率
【数７】
2017163890.tif 000009
を算出し、算出した各確率を、表に格納する（Ｓ１２６〜Ｓ１２９）。
【００６７】
図２３に、検体１”〜ｍ”について、遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢの確率を算出する例を示す。この例では、検体１”の遺伝子型ＢＢの確率は０．４０、遺伝子型ＡＢの確率は０．２１、遺伝子型ＡＡの確率は０．０５として、算出されている。他の検体についても同様にして算出する。図２４に、検体１”〜ｍ”について、算出した各確率を格納した表の例を示す。
【００６８】
第１遺伝子型割当部３２は、各検体の各遺伝子型の確率（図２４参照）を利用して、ＳＮＰｉの第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する（Ｓ１３０）。
【００６９】
第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する方法として、（Ａ）確率の総和で決定する方法、（Ｂ）確率の積で決定する方法、および（Ｃ）多数決で決定する方法がある。
【００７０】
図２５は、確率の総和で第１クラスタの遺伝子型を決定する方法のフローチャートである。
【００７１】
各遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢについて、第１クラスタに所属する全検体の確率の総和
【数８】
2017163890.tif 000010
を求める（Ｓ１４１、Ｓ１４２、Ｓ１４３）。この式を、以下に示す。geno=AA、AB、BBである。
【数９】
2017163890.tif 000011
【００７２】
確率の総和
【数１０】
2017163890.tif 000012
を比較し、最も大きい確率の遺伝子型を、第１クラスタに割り当てる（Ｓ１４４）。
【００７３】
２つの遺伝子型ＡＡとＡＢで確率の総和が同じ場合（共に確率の総和がＢＢよりも大きいとする）、またはＡＢとＢＢで確率の総和が同じ場合（共に確率の総和がＡＡよりも大きいとする）、遺伝子型ＡＡまたはＢＢを優先させる。通常、均一に交わりのあるある集団において遺伝子型を割り当てた場合、遺伝子型ＡＢの数が遺伝子型ＡＡ、ＢＢと比較し、非常に多くなることはないためである。すなわち、検体数の多いクラスタである第１クラスタは、ホモ接合体の可能性が高いためである。遺伝子型ＡＡとＢＢで、確率の総和が同じ場合は、第１クラスタの基準となるＸ信号強度値（基準強度値）が負数なら遺伝子型ＡＡを、正数ならＢＢを割り当てる。基準強度値は、Ｘ信号強度値が最小の検体のＸ信号強度値、または、最大の検体のＸ信号強度値でもよい。または、第１クラスタ内の検体のＸ信号強度値の平均値でも、中央値でもよい。基準強度値が０の場合は、遺伝子型を割り当てず、警告を入出力装置５３に表示してもよい。
【００７４】
図２６は、確率の積で第１クラスタの遺伝子型を決定する方法のフローチャートである。
【００７５】
各遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢについて、第１クラスタに所属する全検体の確率の積
【数１１】
2017163890.tif 000013
を求める（Ｓ１５１、Ｓ１５２、Ｓ１５３）。
【数１２】
2017163890.tif 000014
【００７６】
確率の積
【数１３】
2017163890.tif 000015
を比較し、最も大きい確率の遺伝子型を、第１クラスタに割り当てる（Ｓ１５４）。
【００７７】
２つの遺伝子型ＡＡとＡＢで確率の積が同じ場合（共に確率の積がＢＢよりも大きいとする）、またはＡＢとＢＢで確率の積が同じ場合（共に確率の積がＡＡよりも大きいとする）、上述した理由により、遺伝子型ＡＡまたはＢＢを優先させる。遺伝子型ＡＡとＢＢで、確率の積が同じ場合は、クラスタの基準強度値が負数なら遺伝子型ＡＡを、正数ならＢＢを割り当てる。基準強度値が０の場合は、遺伝子型を割り当てず、警告を入出力装置５３に表示してもよい。
【００７８】
図２７は、多数決で第１クラスタの遺伝子型を決定する方法のフローチャートである。図２８は、当該方法を説明するための補足図である。
【００７９】
第１クラスタに属する検体
【数１４】
2017163890.tif 000016
に対して、各遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢの確率
【数１５】
2017163890.tif 000017
を比較する（Ｓ１６１）。最も大きい確率の遺伝子型を、当該検体の仮の遺伝子型として決定する（同Ｓ１６１）。第１クラスタのすべての検体について、仮の遺伝子型を決定する（同Ｓ１６１）。
【００８０】
ここで、２つ以上の遺伝子型で確率が同じ場合は、遺伝子型を不明として処理してもよい。
【００８１】
各遺伝子型に関して、当該遺伝子型を仮の遺伝子型として決定された検体数を算出する（Ｓ１６２）。図２８の例では、仮の遺伝子型ＢＢを決定された検体数は８、仮の遺伝子型ＡＢを決定された検体数は１、仮の遺伝子型ＡＡを決定された検体数は０である。遺伝子型を不明として処理した検体については、検体数にカウントしなくてよい。
【００８２】
最も検体数が多い遺伝子型を、第１クラスタに割り当てる（Ｓ１６３）。図２８の例では、遺伝子型ＢＢが第１クラスタに割り当てられる。この結果、後述するように、仮の遺伝子型ＡＢを割り当てられた検体（検体１”）も、最終的に割り当てられる遺伝子型が、遺伝子型ＢＢに変更される。
【００８３】
２つの遺伝子型ＡＡとＡＢで検体数が同じ場合（共に検体数がＢＢよりも多いとする）、またはＡＢとＢＢで検体数が同じ場合（共に検体数がＡＡよりも多いとする）、上述した理由により、遺伝子型ＡＡまたはＢＢを優先させる。遺伝子型ＡＡとＢＢで、検体数が同じ場合は、クラスタの基準強度値が負数なら遺伝子型ＡＡを、正数ならＢＢを割り当てる。基準強度値が０の場合は、遺伝子型を割り当てず、警告を入出力装置５３に表示してもよい。
【００８４】
第１クラスタの遺伝子型が決定すると、第１遺伝子型割当部３２は、ＳＮＰｉの全検体のうち、第１クラスタに属する検体については、第１クラスタの遺伝子型を割り当て、第２クラスタに属する検体についてはＮＵＬＬ値を割り当てた判定結果表を作成する（図２２のＳ１３１）。判定結果表の例を図２９に示す。第１クラスタに遺伝子型ＢＢが割り当てられた場合の例が示されている。第１クラスタに属するすべての検体に遺伝子型ＢＢが割り当てられてる。第２クラスタの遺伝子型はまだ決定していないため、第２クラスタに属している検体（すなわち第１クラスタに属していない検体）には、ＮＵＬＬ値が設定されている。
【００８５】
第１遺伝子型割当部３２は、この表（判定結果表）と、ＳＮＰｉの全検体のＸ信号強度値とを、第２遺伝子型割当部３３に出力する（Ｓ１３２）。
【００８６】
図１９のステップＳ１０３では、第２遺伝子型割当部３３が第２クラスタに遺伝子型を割り当てる。図３０は、第２遺伝子型割当部３３の動作フローを示す。
【００８７】
第２遺伝子型割当部３３は、第１遺伝子型割当部３２から、ＳＮＰｉの判定結果表と、ＳＮＰｉの全検体のＸ信号強度値とを受け取る（Ｓ１７１）。
【００８８】
第２遺伝子型割当部３３は、各遺伝子型（ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ）とＸ信号強度値の大小関係とを利用して、第２クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する（Ｓ１７２）。
【００８９】
前述したように、Ａ信号強度値がＢ信号強度値より大きい検体は遺伝子型ＡＡ、同程度の場合は遺伝子型ＡＢ、小さい場合は遺伝子型ＢＢとなる性質がある。前述した変換式から、Ｘ信号強度値が負の値である場合は、Ａ信号強度値が大きいことと等価であり、よって遺伝子型ＡＡと判断できる。Ｘ信号強度値が０に近い場合は、Ａ信号強度値とＢ信号強度値が同程度と等価であり、よって遺伝子型ＡＢと判断できる。Ｘ信号強度値が正の値である場合は、Ｂ信号強度値が大きいことと等価であり、よって遺伝子型ＢＢと判断できる。このように、Ｘ信号強度値が負の値である場合は遺伝子型ＡＡ、Ｘ信号強度値が０に近い場合は遺伝子型ＡＢ、Ｘ信号強度値が正の値である場合は遺伝子型ＢＢとなる性質がある。この性質を利用して、Ｘ信号強度値が小さい順から、遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢの順に並ぶことが理解できる（ＡＡ→ＡＢ→ＢＢの法則）。
【００９０】
図３１は、この性質を利用して、第２クラスタの遺伝子型を決定する処理の概要を模式的に示す図である。図の上の例では、第１クラスタの遺伝子型がＢＢであり、第２クラスタのＸ信号強度値の代表値が、第１クラスタのＸ信号強度値の代表値より小さいため、第２クラスタに遺伝子型ＡＢを割り当てている。代表値は、クラスタに属する検体のＸ信号強度値の最小値、最大値、または平均等であるが、詳細は後述する。遺伝子型ＡＡでなく、ＡＢを割り当てているのは、２つのクラスタの場合に、それぞれの遺伝子型がＡＡとＢＢになることは想定しにくいためである。図の下の例では、第１クラスタの遺伝子型がＢＢであり、第２クラスタのＸ信号強度値の代表値が、第１クラスタのＸ信号強度値の代表値より大きいため、第２クラスタに遺伝子型ＢＢを割り当てている。つまり、２つのクラスタとも同じ遺伝子型ＢＢが割り当てられている。これは２つのクラスタが１つのクラスタに統合されたと考えてもよい。
【００９１】
以下、第２クラスタの遺伝子型の決定方法を記述する。
【００９２】
図３２に、図３０のステップＳ１７２で行う第２クラスタの遺伝子型の決定方法のフローチャートを示す。
【００９３】
第２遺伝子型割当部３３は、判定結果表から第１クラスタの遺伝子型を特定する（Ｓ１８１）。
【００９４】
第２遺伝子型割当部３３は、第１クラスタに属する検体のＸ信号強度値から、Ｘ信号強度値の代表値を算出する（Ｓ１８２）。算出した代表値を、代表強度値ｘ１と記述する。
代表値として、第１クラスタに属する全検体のＸ信号強度値の最大値、または最小値を用いることができる。
また、最小または最大のＸ信号強度値からｐ１（ｐ１は１以上の整数）個のＸ信号強度値の平均値または中央値を用いることができる。
また、最小または最大のＸ信号強度値から、第１クラスタに属する全検体数のｑ１（ｑ１は正の実数）％の個数のＸ信号強度値を特定し、これらの平均値または中央値を用いることができる。ｑ１は例えば四分位値でもよい。
また、第１クラスタに属する全検体のＸ信号強度値の平均値または中央値またはトリム値を用いることができる。
ｐ１またはｑ１の値は、本装置のユーザーが、入出力装置５３から入力し、これを第２遺伝子型割当部３３が取得してもよい。
【００９５】
第２遺伝子型割当部３３は、第２クラスタに属する検体のＸ信号強度値から、Ｘ信号強度の代表値を算出する（Ｓ１８３）。算出した代表値を、代表強度値ｘ２と記述する。代表強度値ｘ２は、代表強度値ｘ１と同様にして算出できる。
すなわち、代表値として、第２クラスタに属する全検体のＸ信号強度値の最大値、または最小値を用いることができる。
また、最小または最大のＸ信号強度値からｐ２（ｐ２は１以上の整数）個のＸ信号強度値の平均値または中央値を用いることができる。
また、最小または最大のＸ信号強度値から、第１クラスタに属する全検体数のｑ２（ｑ２は正の実数）％の個数のＸ信号強度値を特定し、これらの平均値または中央値を用いることができる。ｑ２は例えば四分位値でもよい。
また、第１クラスタに属する全検体のＸ信号強度値の平均値または中央値またはトリム値を用いることができる。
ｐ２またはｑ２の値は、本装置のユーザーが、入出力装置５３から入力し、これを第２遺伝子型割当部３３が取得してもよい。
【００９６】
ｐ１とｐ２の値は同じであっても、異なっても良い。ｑ１とｑ２の値は同じであっても、異なっても良い。
【００９７】
第１クラスタの代表強度値ｘ１と、第２クラスタの代表強度値ｘ２は、同じ種類の代表値とする。例えば、代表強度値ｘ１が、Ｘ信号強度値の最大値であれば、代表強度値ｘ２もＸ信号強度値の最大値である。また、代表強度値ｘ１が、最小のＸ信号強度値からｐ１個のＸ信号強度値の平均値であれば、代表強度値ｘ２が、最小のＸ信号強度値からｐ２個のＸ信号強度値の平均値である。
【００９８】
ただし、第１クラスタの代表強度値ｘ１と、第２クラスタの代表強度値ｘ２は、異なる種類の代表値でもよい。例えば、代表強度値ｘ１が、Ｘ信号強度値の最大値で、代表強度値ｘ２がＸ信号強度値の最小値でもよい。また、代表強度値ｘ１が、最小のＸ信号強度値からｐ１個のＸ信号強度値の平均値であり、代表強度値ｘ２も、最小のＸ信号強度値からｐ２個のＸ信号強度値の中央値でもよい。ここで述べた以外の組み合わせでもよい。
【００９９】
第２遺伝子型割当部３３は、第１クラスタの代表強度値ｘ１と、第２クラスタの代表強度値ｘ２との大小関係（信号強度平面上の位置関係）を利用して、第２クラスタの遺伝子型を決定する（図３３のＳ１８４）。
【０１００】
図３３は、ステップＳ１８４の詳細な動作のフローチャートである。
第１クラスタの遺伝子型が、ホモ接合体（遺伝子型ＡＡまたは遺伝子型ＢＢ）かを判断する（Ｓ２０１）。ホモ接合体の場合、第１クラスタの遺伝子型がＡＡかＢＢかを判断する（Ｓ２０２）。
【０１０１】
第１クラスタが遺伝子型ＡＡの場合、第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１より小さいかを判断する（Ｓ２０３）。第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１より小さい場合、第２クラスタに遺伝子型ＡＡを割り当てる（Ｓ２０４）。第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１以上の場合、第２クラスタに遺伝子型ＡＢを割り当てる（Ｓ２０５）。２つのクラスタの場合、遺伝子型ＡＡとＢＢの組み合わせは想定されないため、遺伝子型ＢＢを割り当るケースはここでは考慮しない。
【０１０２】
第１クラスタが遺伝子型ＢＢの場合、第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１より小さいかを判断する（Ｓ２０６）。第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１より小さい場合、第２クラスタに遺伝子型ＡＢを割り当てる（Ｓ２０７）。２つのクラスタの場合、遺伝子型ＡＡとＢＢの組み合わせは想定されないため、遺伝子型ＡＡを割り当るケースは考慮しない。第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１以上の場合、第２クラスタに遺伝子型ＢＢを割り当てる（Ｓ２０８）。
【０１０３】
第１クラスタの遺伝子型がホモ接合体でない場合、すなわち第１クラスタの遺伝子型が遺伝子型ＡＢの場合、第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１より小さいかを判断する（Ｓ２０９）。第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１より小さい場合、第２クラスタに遺伝子型ＡＡを割り当てる（Ｓ２１０）。第２クラスタの代表強度値ｘ２が、第１クラスタの代表強度値ｘ１以上の場合、第２クラスタに遺伝子型ＢＢを割り当てる（Ｓ２１１）。
【０１０４】
第２遺伝子型割当部３３は、第２クラスタに割り当てる遺伝子型を決定したら、判定結果表において、第２クラスタに当該遺伝子型を割り当てる（Ｓ２１２、図３０のＳ１７３）。具体的に、現在ＮＵＬＬ値が設定されている、第２クラスタに属するすべての検体に対して、第２クラスタの遺伝子型を設定する。
【０１０５】
第２クラスタの遺伝子型がＡＢであった場合の表の判定結果例を図３４に示す。第２遺伝子型割当部３３は、この表を、判定結果ＤＢ１７に出力する（図３０のＳ１７４）。判定結果ＤＢ１７は、この表を記憶する。
【０１０６】
図３５は、１クラスタのＳＮＰを対象とする場合のラベリング部１６の動作フローを示す。１クラスタのＳＮＰがｎ’個存在するとし、個々のＳＮＰをＳＮＰｊ（ｉ＝１、・・・、ｎ’）と表す。ＳＮＰ１からＳＮＰｎ’まで、順番に処理する。具体的に、第１遺伝子型割当部３２が、２クラスタを持つＳＮＰの場合と同様に、第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する（Ｓ４０１）。ステップＳ４０１の動作フローは、図２２、図２５〜図２７参照と同じである。１クラスタを持つＳＮＰに関しては、第１クラスタしか存在しないため、当該１つのクラスタを第１クラスタとして用いればよく、第１クラスタ決定部３１の処理は不要である。第２クラスタは存在しないため、第２遺伝子型割当部３３の処理も不要である。
【０１０７】
（変形例１）
上述した実施形態ではＸ信号強度値を用いてクラスタリングおよび遺伝子型の割り当て処理を行ったが、ＤＮＡマイクロアレイ５２から取得されたＡ信号強度値とＢ信号強度値を用いてもよい。Ａ信号強度値とＢ信号強度値と、Ｘ信号強度値とＹ信号強度値とは、前述した式により相互に変換可能であるから（図６参照）、Ａ信号強度値とＢ信号強度値を用いた場合も同様にして実施可能である。
【０１０８】
（変形例２）
上述した実施形態において例示した確率分布モデル（図１４参照）を一部変形したモデルを用いてもよい。具体的に、確率分布モデルの遺伝子型ＡＡに関して、正規分布の確率最大のＸ信号強度値以下の確率を１とし、その他の遺伝子型（ＢＢ、ＡＢ）の確率を０とする。確率分布モデルの遺伝子型ＢＢに関して、正規分布の確率最大のＸ信号強度値以上の確率を１とし、その他の遺伝子型（ＡＡ、ＡＢ）の確率を０とする。このようにした確率分布モデルのイメージを図３６に示す。なお、遺伝子型ＡＡまたはＢＢの確率分布において、確率１の代わりに、最大確率の値以上かつ１未満の値を用いてもよい。
【０１０９】
図３７は、本発明の実施形態に係る遺伝子型判定装置１１のハードウェア構成例を示す。図３７のハードウェア構成は、ＣＰＵ６１、入力回路６２、出力回路６３、通信回路６４、主記憶装置６５、外部記憶装置６６を備え、これらはバス６７により相互に通信可能に接続される。
【０１１０】
外部記憶装置６６は、例えば、ＨＤＤ、ＳＳＤ、メモリ装置、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ、ＤＶＤ−ＲＡＭ、ＤＶＤ−Ｒ等の記憶媒体等を含む。外部記憶装置６６は、ラベリング部１６の機能を、プロセッサであるＣＰＵ６１に実行させるためのプログラムを記憶している。また、信号強度ＤＢ１３、クラスタＤＢ１４、モデルＤＢ１５および判定結果ＤＢ１７は、外部記憶装置６６に格納されている。ここでは、外部記憶装置６６を１つのみ示しているが、複数存在しても構わない。
【０１１１】
主記憶装置６５は、ＣＰＵ６１による制御の下で、外部記憶装置６６に記憶された制御プログラムまたは各ＤＢのデータを展開し、当該プログラムの実行時に必要なデータ、当該プログラムの実行により生じたデータ等を記憶する。主記憶装置６５は、例えば揮発性メモリ（ＤＲＡＭ、ＳＲＡＭ等）または不揮発性メモリ（ＮＡＮＤフラッシュメモリ、ＭＲＡＭ等）など、任意のメモリを含む。主記憶装置６５に展開された制御プログラムがＣＰＵ６１により実行されることで、ラベリング部１６の機能が実行される。主記憶装置６５および外部記憶装置６６は、ハードウェアストレージの一例である。
【０１１２】
入力回路６２は、クラスタリング装置５１またはＤＮＡマイクロアレイ５２からデータを配線等を介して取得する。出力回路６３は、信号強度ＤＢ１３、クラスタＤＢ１４、モデルＤＢ１５および判定結果ＤＢ１７内のデータ、ラベリング部１６の出力結果または演算途中のデータを入出力装置５３に出力する。通信回路６４は、無線または有線の通信手段を含み、外部のサーバと所定の通信方式で通信を行う。主記憶装置６５または外部記憶装置６６内のデータを、外部のサーバに送信してもよい。入力回路６２、出力回路６３および通信回路６４は、それぞれ別個の集積回路等の回路で構成されていてもよいし、単一の集積回路等の回路で構成されてもよい。
【０１１３】
以上、本実施形態によれば、クラスタ数が１または２のＳＮＰに対しても、高精度に検体に遺伝子型を割り当てることが可能になる。
【０１１４】
（第２の実施形態）
第１の実施形態ではモデルＤＢ１５に格納されているモデルが確率分布モデル（正規分布等）の場合の動作を説明したが、第２の実施形態ではモデルが閾値モデルの場合の動作を説明する。第１遺伝子型割当部３２の動作（図１９のＳ１０２、および図２２参照）が第１の実施形態と異なる。以下では、第１の実施形態との差分がある第１遺伝子型割当部３２のみ説明を行う。
【０１１５】
図３８は、第２の実施形態に係る第１遺伝子型割当部３２の動作フローを示す。第１遺伝子型割当部３２は、閾値モデルを利用して、第１クラスタに遺伝子型を割り当てる。なお、本動作フローは、２クラスタをもつＳＮＰ、１クラスタをもつＳＮＰのいずれに対しても適用可能である。
【０１１６】
ステップＳ５０１、Ｓ５０２、Ｓ５０３は、図２２のステップＳ１２１〜Ｓ１２３と同じである。すなわち、第１遺伝子型割当部３２は、第１クラスタ決定部３１から、ＳＮＰｉのクラスタリング結果と、第１クラスタのクラスタＩＤとを受け取る（Ｓ５０１）。クラスタリング結果から第１クラスタに所属する検体のＩＤを特定する(Ｓ５０２)。信号強度ＤＢ１３から、ＳＮＰｉの第１クラスタに属する各検体のＸ信号強度値を取得する（Ｓ５０３）。
【０１１７】
ステップＳ５０４で、第１遺伝子型割当部３２は、モデルＤＢ１５から、閾値モデルθAA_ABと閾値モデルθBB_ABを取得する。θAA_ABは、遺伝子型ＡＡとＡＢを区分する、Ｘ信号強度値の閾値モデルである。θBB_ABは、遺伝子型ＢＢとＡＢを区分する、Ｘ信号強度値の閾値モデルである。
【０１１８】
第１遺伝子型割当部３２は、各検体のＸ信号強度値と、閾値モデルθAA_ABと閾値モデルθBB_ABとを利用して、ＳＮＰｉに対して第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する（Ｓ５０５）。ここでは閾値モデルとしてそれぞれ単一の閾値を想定する。閾値モデルθBB_ABとθBB_ABで区分されるＸ信号強度値の３つの区間のどれに属するかで、割り当てる遺伝子を決定する。ステップＳ５０５の詳細は後述する。
【０１１９】
続くステップＳ５０６、Ｓ５０７は、図２２のステップＳ１３１、Ｓ１３２と同じである。すなわち、第１遺伝子型割当部３２は、ＳＮＰｉの全検体のうち、第１クラスタに属する検体については第１クラスタの遺伝子型を割り当て、第２クラスタに属する検体についてはＮＵＬＬ値を割り当てた表（判定結果表）を作成する（Ｓ５０６）。第１遺伝子型割当部３２は、この表（判定結果表）と、ＳＮＰｉの全検体のＸ信号強度値とを、第２遺伝子型割当部３３に出力する（Ｓ５０７）。
【０１２０】
図３９に、ステップＳ５０５の動作フローの一例を示す。
【０１２１】
第１遺伝子型割当部３２は、第１クラスタに属する検体（sample_k”）のＸ信号強度値（x_sig）を抽出し（Ｓ５１１）、Ｘ信号強度値がθAA_AB以下かを判断する（Ｓ５１２）。
【０１２２】
Ｘ信号強度値がθAA_AB以下であれば、検体（sample_k”）に、仮の遺伝子型として、遺伝子型ＡＡを割り当てる（Ｓ５１３）。
【０１２３】
Ｘ信号強度値がθAA_ABより大きい場合は、Ｘ信号強度値がθBB_ABより小さいかを判断する（Ｓ５１４）。Ｘ信号強度値がθBB_ABより小さい場合は、検体（sample_k”）に、仮の遺伝子型として、遺伝子型ＡＢを割り当てる（Ｓ５１５）。
【０１２４】
Ｘ信号強度値がθBB_AB以上の場合は、検体（sample_k”）に、仮の遺伝子型として、遺伝子型ＢＢを割り当てる（Ｓ５１６）。
【０１２５】
検体（sample_k”）に割り当てた遺伝子型を一時的に表に保存する（Ｓ５１７）。第１クラスタに属するすべての検体について、ステップＳ５１１〜Ｓ５１７を繰り返す。これにより表には、第１クラスタに属するすべての検体について仮の遺伝子型が保存される。
【０１２６】
第１遺伝子型割当部３２は、表に基づき、遺伝子型（ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ）毎に検体数を算出する（Ｓ５１８）。そして、最も検体数が多い遺伝子型を、第１クラスタの遺伝子型に決定する（Ｓ５１９）。
【０１２７】
検体数が同数の遺伝子型が複数存在する場合は、第１の実施形態と同様に、遺伝子型不明として処理し、警告を入出力装置５３に表示してもよい。
【０１２８】
図４０に、ステップＳ５０５の動作フローの他の例を示す。
第１遺伝子型割当部３２は、第１クラスタに属する全検体のＸ信号強度値の代表値Ｘを算出する（Ｓ５３１）。
【０１２９】
代表値ＸがθAA_AB以下かを判断する（Ｓ５３２）。代表値ＸがθAA_AB以下であれば、第１クラスタに遺伝子型ＡＡを割り当てる（Ｓ５３３）。
【０１３０】
代表値ＸがθAA_ABより大きい場合は、代表値ＸがθBB_ABより小さいかを判断する（Ｓ５３４）。代表値ＸがθBB_ABより小さい場合は、第１クラスタに遺伝子型ＡＢを割り当てる（Ｓ５３５）。
【０１３１】
代表値ＸがθBB_AB以上の場合は、第１クラスタに遺伝子型ＢＢを割り当てる（Ｓ５３６）。
【０１３２】
本実施形態では、閾値モデルとして単一の閾値を用いたが、第１の実施形態で示したように関数（図１６参照）を用いることも可能である。その場合は、Ｘ信号強度値に加えて、Ｙ信号強度値を用い、複数の関数によって区分される複数の領域のいずれに属するかを判定することで、遺伝子型を決定すればよい。
【０１３３】
以上、本実施形態によれば、クラスタ数が１または２のＳＮＰに対しても、高精度に検体に遺伝子型を割り当てることが可能になる。
【０１３４】
（第３の実施形態）
第１および第２の実施形態では、第１クラスタと第２クラスタとで異なる方法で遺伝子型を割り当てたが、第２クラスタに割り当てる遺伝子型も、第１クラスタと同じ方法で決定してもよい。すなわち、第１の実施形態の第１遺伝子型割当部３２、または第２の実施形態の第１遺伝子型割当部３２を利用して、第２クラスタに遺伝子型を割り当てることもできる。これにより、装置の実装を簡単にできる。
【０１３５】
（第４の実施形態）
第１〜第３の実施形態では、第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する際、３つの遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、ＢＢから決定した。これに対して、本実施形態では、第１クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する際、ホモ接合体、すなわち、ＡＡおよびＢＢのみから決定を行う。通常、均一に交わりのあるある集団において遺伝子型を割り当てた場合、遺伝子型ＡＢの数が、遺伝子型ＡＡ、ＢＢと比較し、非常に多くなることはない。すなわち、検体数の多いクラスタである第１クラスタは、ホモ接合体の可能性が高い。このため、本実施形態では、ホモ接合体であるＡＡおよびＢＢのみから、第１クラスタの遺伝子型を決定する。
【０１３６】
具体的な動作として、図２２のフローチャートのステップＳ１２４で遺伝子型ＡＢの確率分布モデルを取得する動作と、ステップＳ１２７で遺伝子型ＡＢの確率分布モデルを用いる動作を省略すればよい。また、ステップＳ１３０の詳細フローである図２５〜図２７でも、遺伝子型ＡＢに関する処理を省略すればよい。また第２の実施形態では、閾値モデルとして、ＡＡとＢＢを区分する閾値モデルθＡＡ＿ＢＢを別途用意し、この閾値モデルを利用して、遺伝子型をＡＡかＢＢに決定すればよい。
【０１３７】
（第５の実施形態）
第５の実施形態は、モデルＤＢ１５に格納するモデルを生成することを特徴とする。図４１に、本実施形態に係る遺伝子型判定装置を示す。図４１の遺伝子型判定装置は、モデル学習部１９を備えることを特徴とする。その他、信号強度ＤＢ１３、クラスタＤＢ１４、モデルＤＢ１５、ラベリング部１６および判定結果ＤＢ１７を備える。ここでは、信号強度ＤＢ１３およびクラスタＤＢ１４にデータが格納済みであるとするが、第１の実施形態と同じように、これらのＤＢに格納するデータを取得する取得部１２を備えてもよい。また、本装置を入出力装置５３、クラスタリング装置５１、およびＤＮＡマイクロアレイ５２に接続してもよい。
【０１３８】
信号強度ＤＢ１３、クラスタＤＢ１４、モデルＤＢ１５、ラベリング部１６、判定結果ＤＢ１７は、図８と同じであるため、説明を省略する。
【０１３９】
モデル学習部１９は、信号強度ＤＢ１３とクラスタＤＢ１４を用いて、３クラスタのＳＮＰのクラスタリング結果と、複数の検体のＸ信号強度値とを用いて、確率分布モデル、または、閾値モデルを構築する。以下、各モデルの構築方法を説明する。
【０１４０】
［確率分布モデルの場合］
例えば、確率分布モデルが正規分布の場合、同じ実験条件で観測された３クラスタのＳＮＰの各検体のＸ信号強度値と、当該各検体の遺伝子型により、（式４）における分散
【数１６】
2017163890.tif 000018
を求めればよい。３クラスタのＳＮＰ全てに関して、各々の遺伝子型毎のモデルをモデル学習部１９で構築する。
【０１４１】
１または２クラスタに割り当てる遺伝子型を決定する際、該当ＳＮＰのプローブ側の塩基配列と最も類似している３クラスタのＳＮＰの各遺伝子型のモデルを利用して、遺伝子型を割り当てることもできる。
【０１４２】
［閾値モデルの場合］
例えば、閾値モデルがＸ信号強度値の閾値の場合、同じ実験条件で観測された３クラスタのＳＮＰの各検体のＸ信号強度値と、当該各検体の遺伝子型により、閾値モデルを求める。各遺伝子型のＸ信号強度値の統計値（最大、最小、平均、または中央値など）を用いて、各遺伝子型の確率密度関数（正規分布等）を作成し、確率密度関数同士が交わっている点を閾値モデルとする。ここでは、閾値モデルとして、Ｘ信号強度値の閾値の例を示したが、信号強度平面上の関数（例えば１次関数）でもよい。この場合、Ｘ信号強度値とＹ信号強度値の２次元確率密度関数を生成し、確率密度関数同士が交わる２点を結ぶ直線を、閾値モデルとしてもよい。
【０１４３】
なお、本発明は上記各実施形態そのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記各実施形態に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせることによって種々の発明を形成できる。また例えば、各実施形態に示される全構成要素からいくつかの構成要素を削除した構成も考えられる。さらに、異なる実施形態に記載した構成要素を適宜組み合わせてもよい。
【符号の説明】
【０１４４】
１１：遺伝子型判定装置
１２：取得部
１３：信号強度ＤＢ
１４：クラスタＤＢ
１６：ラベリング部
１９：モデル学習部
１５：モデルＤＢ
１６：ラベリング部
１７：判定結果ＤＢ
３１：第１クラスタ決定部
３２：第１遺伝子型割当部
３３：第２遺伝子型割当部
５１：クラスタリング装置
５３：入出力装置
５２：ＤＮＡマイクロアレイ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2017163890.tif 000023
【図６】
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【図７】
2017163890.tif 000025
【図８】
2017163890.tif 000026
【図９】
2017163890.tif 000027
【図１０】
2017163890.tif 000028
【図１１】
2017163890.tif 000029
【図１２】
2017163890.tif 000030
【図１３】
2017163890.tif 000031
【図１４】
2017163890.tif 000032
【図１５】
2017163890.tif 000033
【図１６】
2017163890.tif 000034
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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