(57)【要約】【課題】  医薬品原料として有用なジアステレオ異性体化合物を単一化合物として工業的規模で取得する。【解決手段】  トランス体の式（Ｉ）【化１】2017085935.tif 000018（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）で示される化合物をカルボン酸エステル化合物に変換して同化合物を酵素で処理し、加水分解を受けて生成したアルコールと加水分解されないカルボン酸エステル化合物を分離し、後者を加水分解することによって、高い光学純度の異性体からなる式（Ｉ）の化合物を取得する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I-i）
【化１】
2017085935.tif 000012
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物の製造方法であって、トランス体の式（Ｉ）
【化２】
2017085935.tif 000013
で示される化合物のカルボン酸エステル化合物を酵素で処理し、当該処理によって
a) 式（I-i）で示される化合物が生成する場合はこれを単離するか、又は
b) 式（I-ii）
【化３】
2017085935.tif 000014
で示される化合物が生成する場合はこれを分離して酵素加水分解を受けないカルボン酸エステル化合物を取得し、当該カルボン酸エステル化合物を加水分解する、
ことを特徴とする、式（I-i）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（I-i）
【化４】
2017085935.tif 000015
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物の製造方法であって、トランス体の式（Ｉ）
【化５】
2017085935.tif 000016
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物をカルボン酸エステル化合物に変換し、該化合物を酵素で処理し、当該処理によって
a) 式（I-i）で示される化合物が生成する場合はこれを単離するか、又は
b) 式（I-ii）
【化６】
2017085935.tif 000017
で示される化合物が生成する場合はこれを分離して酵素加水分解を受けないカルボン酸エステル化合物を取得し、当該カルボン酸エステル化合物を加水分解する、
ことを特徴とする、式（I-i）で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
Rが、置換基を有していてもよいピラゾリル基又は置換基を有していてもよいイミダゾリル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Rが、置換基を有していてもよいピラゾリル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
Rの置換基が、メチル基又はエチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Rの置換基が、メチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
Rが、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項８】
カルボン酸エステルを構成するカルボン酸が、酢酸、クロロ酢酸、プロピオン酸、又はメトキシ酢酸である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
カルボン酸エステルを構成するカルボン酸が、クロロ酢酸である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
酵素が、リパーゼ又はエステラーゼである請求項１から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
酵素が、リパーゼである請求項１から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
酵素処理が、水性媒体と有機溶媒とからなる媒体中で実施される処理である請求項１から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
水性媒体が、リン酸緩衝液である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、2-プロパノール、及びメタノールから選ばれる有機溶媒である請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルである請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
水性媒体がリン酸緩衝液であり、有機溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアステレオ異性体の存在する構造の医薬品の製造において、その製造中間体化合物として有用な、単一のジアステレオ異性体からなる中間体化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
シクロヘキサノールを原料とする医薬化合物が知られているが、シクロヘキサン環上にさらに置換基がある化合物はジアステレオ異性体が存在することとなる。この様なジアステレオ構造を含む医薬化合物の製造においては、いずれかの段階において単一のジアステレオ異性体を取得することが必要とされる。
【０００３】
例えばトランス配置の1,2-ジ置換シクロヘキサノールの場合、この化合物において単一のジアステレオ異性体を取得するには次のような方法がある。すなわち、シクロヘキセンの二重結合をエポキシ化した後にこのエポキシ基への置換反応によってトランス配置の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物を得、これをキラルカラムによって処理する方法である。
【０００４】
この他、シクロヘキセンの二重結合を立体選択的に1,2-ジヒドロキシ化し、この1,2-ジヒドロキシ化合物をエポキシ化合物に変換することで立体の制御されたエポキシ化合物を得、当該エポキシドへの置換反応を行うことで単一のジアステレオ異性体を得る方法もある（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、前者のキラルカラムによる分離は1回の操作で分離できる量の上限が小さく、工業的規模での分離には適切ではない。また、後者の方法では代表的な立体選択的ジヒドロキシ化剤であるオスミウム試薬が高価であり工業的使用には向かない他、オスミウム金属の毒性に基づく生体や環境への悪影響も問題となる。
【０００６】
一方、アルコールをカルボン酸エステルに誘導した後、酵素による加水分解によってエステル化合物のうちの特定の異性体のみを加水分解して異性体を分離する方法も知られている（非特許文献１）。しかしながら、本発明が目的とする様な1,2-ジ置換構造を有するシクロヘキサノール化合物であってもこの方法が適用できるかは明らかではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開WO2013/118854パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Journal of the Chemical Society. Chemical Communications, 1988, 9, 598〜600
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
トランス体の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物を単一のジアステレオ異性体として取得するために、生体への悪影響や環境負荷がなく工業的な規模で取得する方法を開発することが求められた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、トランス体の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物のうちの一方の異性体を単離取得することを目的としている。トランス1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物は、シクロヘキセンオキシドとの反応によってラセミ体として容易に得ることができる。本発明者らは、このトランス−ラセミ体の1,2-ジ置換シクロヘキサノールをカルボン酸エステルに変換し、このカルボン酸エステル化合物を酵素によって処理することで一方のエステル化合物が加水分解を受けてアルコール化合物が生成し、このアルコール化合物と酵素加水分解を受けないカルボン酸エステル化合物とが容易に分離できることを見い出した。酵素加水分解を受けないカルボン酸エステル化合物は通常の方法によって加水分解することでアルコール化合物に変換することができる。したがって、この酵素処理によればトランス体の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物の異性体の各々を分離することができること、さらにこの方法であれば単一の異性体を大量に取得することも可能であることを確認し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち本発明は、
［１］  式（I-i）
【００１２】
【化１】
2017085935.tif 000002
【００１３】
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物の製造方法であって、トランス体の式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
2017085935.tif 000003
【００１５】
で示される化合物のカルボン酸エステル化合物を酵素で処理し、当該処理によって
a) 式（I-i）で示される化合物が生成する場合はこれを単離するか、又は
b) 式（I-ii）
【００１６】
【化３】
2017085935.tif 000004
【００１７】
で示される化合物が生成する場合はこれを分離して酵素加水分解を受けないカルボン酸エステル化合物を取得し、当該カルボン酸エステル化合物を加水分解する、
ことを特徴とする、式（I-i）で示される化合物の製造方法に関するものである。
【００１８】
また、本発明はさらに以下の各々に関するものでもある。
［２］  式（I-i）
【００１９】
【化４】
2017085935.tif 000005
【００２０】
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物の製造方法であって、トランス体の式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
2017085935.tif 000006
【００２２】
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物をカルボン酸エステル化合物に変換し、該化合物を酵素で処理し、当該処理によって
a) 式（I-i）で示される化合物が生成する場合はこれを単離するか、又は
b) 式（I-ii）
【００２３】
【化６】
2017085935.tif 000007
【００２４】
で示される化合物が生成する場合はこれを分離して酵素加水分解を受けないカルボン酸エステル化合物を取得し、当該カルボン酸エステル化合物を加水分解する、
ことを特徴とする、式（I-i）示される化合物の製造方法。
［３］  カルボン酸エステル化合物への変換が、式（Ｉ）で示される化合物とカルボン酸塩化物との反応による変換である［２］に記載の製造方法。
［４］  Rが、置換基を有していてもよいピラゾリル基又は置換基を有していてもよいイミダゾリル基である［１］から［３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５］  Rが、置換基を有していてもよいピラゾリル基である［１］から［３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６］  Rの置換基が、メチル基又はエチル基である［１］から［５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［７］  Rの置換基が、メチル基である［１］から［５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［８］  Rが、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である［１］から［３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］  カルボン酸エステルを構成するカルボン酸が、酢酸、クロロ酢酸、プロピオン酸、又はメトキシ酢酸である［１］から［８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１０］  カルボン酸エステルを構成するカルボン酸が、クロロ酢酸である［１］から［８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１１］  酵素が、リパーゼ又はエステラーゼである［１］から［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］  酵素が、リパーゼである［１］から［９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１３］  リパーゼが、Chirazyme L-8.1又はLipozyme RM-IMである［１２］に記載の製造方法。
［１４］  リパーゼが、Chirazyme L-8.1である［１２］に記載の製造方法。
［１５］  酵素処理が、水性媒体と有機溶媒とからなる媒体中で実施される処理である［１］から［１４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］  水性媒体が、リン酸緩衝液である［１５］に記載の製造方法。
［１７］  有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、2-プロパノール、及びメタノールから選ばれる有機溶媒である［１５］又は［１６］に記載の製造方法。
［１８］  有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルである［１５］又は［１６］に記載の製造方法。
［１９］  水性媒体がリン酸緩衝液であり、有機溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである［１５］に記載の製造方法。
［２０］  トランス体の式（Ｉ）
【００２５】
【化７】
2017085935.tif 000008
【００２６】
（式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示す。）
で示される化合物から変換されたカルボン酸エステル化合物を酵素で処理した後、
1)酵素での処理媒体が2層系であるときは、有機層を分離した後、該有機層を酸性水溶液で処理して加水分解で生じたアルコール化合物を酸性水溶液に集めて分離し、有機層から加水分解を受けないエステル化合物を分離取得するか、又は
2）酵素での処理媒体が1層系であるときは、減圧下で濃縮して有機層成分を除去した後、水と混和しない有機溶媒を添加して水層を酸性として処理し、該酸性水層に加水分解で生じたアルコール化合物を酸性水溶液に集めて分離し、有機層から加水分解を受けないエステル化合物を分離取得し、
分離した加水分解を受けないエステル化合物を加水分解する
ことを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の単一のジアステレオ異性体の製造方法。
［２１］  カルボン酸エステル化合物への変換が、式（Ｉ）で示される化合物とカルボン酸塩化物との反応による変換である［２０］に記載の製造方法。
［２２］  カルボン酸エステルを構成するカルボン酸が、クロロ酢酸である［２０］又は［２１］に記載の製造方法。
［２３］  酵素が、リパーゼである［２０］から［２２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２４］  リパーゼが、Chirazyme L-8.1である［２３］に記載の製造方法。
［２５］  酵素処理が、水性媒体と有機溶媒とからなる媒体中で実施される処理である［２０］から［２４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２６］  水性媒体が、リン酸緩衝液である［２５］に記載の製造方法。
［２７］  有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテル、2-プロパノール、及びメタノールから選ばれる有機溶媒である［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２８］  有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルである［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２９］  水性媒体がリン酸緩衝液であり、有機溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである［２５］に記載の製造方法。
［３０］  (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールにクロロアセチルクロリドを反応させて、(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートを得、この化合物を、リパーゼにて処理して生成した(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールを分離して(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートを単離し、該化合物を加水分解することを特徴とする単一のジアステレオ異性体の(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールの製造方法。
［３１］  (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートを、リパーゼにて処理して生成した(1R,2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールを分離して(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートを単離し、該化合物を加水分解することを特徴とする単一のジアステレオ異性体の(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールの製造方法。
［３２］  リパーゼが、Chirazyme L-8.1である［３０］又は［３１］に記載の製造方法。
［３３］  リパーゼ処理が、リン酸緩衝液及びシクロペンチルメチルエーテルからなる媒体で実施される［３０］から［３３］のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の方法によって、単一の立体異性体からなる1,2-ジ置換シクロヘキサノールを、工業的規模で容易に取得することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
トランス体の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物（水酸基が置換した炭素原子に隣接した炭素原子にさらに置換基が結合した構造のシクロヘキサノールを意味する。）は、シクロヘキセンオキシドとの反応によってラセミ体を容易に得ることができる。例えば、トランス体の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物であって、水酸基に隣接した炭素原子上の置換基として1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基を有する化合物は、N-メチルピラゾール及びシクロへキセンオキシドを、溶媒中、塩基存在下に反応させればよい。ここで使用される塩基としては、例えばn-ブチルリチウム（ヘキサン溶液でよい）を好適に使用することができる。
【００２９】
1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物には4個のジアステレオ異性体が存在するが、上記の通り、エポキサイドへの置換反応を実施することで、シス配置の異性体を含まないトランス配置のラセミ体を得ることができる。したがって、ここからの立体異性体の分離であれば、エナンチオマー関係となる2個の異性体の分離を実施することとなる。トランス体の立体異性体としては、(eq,eq)-異性体であってもよいし、(ax,ax)-異性体であってもよい。トランスラセミ体は、本発明においては、(1S,2R)-1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物と(1R,2S)-1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物とから構成されるが、これらを単一で取得するには、一方を積極的に分離取得する方法でも、他方の異性体を積極的に分離して除去した後に、残留物からもう一方の異性体を取得する方法のいずれかによって単一の化合物を得ることができる。
【００３０】
トランス1,2-ジ置換のシクロヘキサノール化合物を単一の異性体に分離するには、不斉加水分解反応において選択的な加水分解反応が進行し得るカルボン酸エステル化合物に変換して不斉加水分解を実施すればよい。本発明者らが鋭意検討した結果、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールの場合、同化合物をクロロ酢酸のエステルとすることで、酵素による不斉加水分解が好適に進行することを見い出した。なお、クロロ酢酸以外のカルボン酸としては、例えば酢酸や、プロピオン酸、メトキシ酢酸を挙げることができるが、酢酸及びメトキシ酢酸を使用することができる。
【００３１】
トランス1,2-ジ置換のシクロヘキサノール化合物のカルボン酸エステルへの変換はこの分野で通常使用される方法によって実施すればよいが、塩基存在下で、カルボン酸塩化物を反応させる方法が簡便で好ましい。なお、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールの場合、ピラゾールが塩基として作用するので塩基は添加しなくてもよいが、少量の塩基を存在させることでより良好な結果を得ることができる。
【００３２】
エステル化合物の不斉加水分解のために使用される酵素としては、リパーゼを採用することができる。リパーゼとしては、例えば、Chirazyme L-8.1（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）を好適に使用することができるが、これに限定されることはない。また、この他に使用できるリパーゼとしてLipozyme RM-IM（ノボザイムズジャパン社）を挙げることができる。さらに、リパーゼ以外の酵素としてエステラーゼを使用することもできる。
【００３３】
酵素の使用量は、基質に対して0.05当量程度又はそれ以上を使用すればよいが、処理時間、処理する基質の量等を考慮して適宜増減して実施することができる。また酵素は、担体に担持させたものを使用することもできる。
【００３４】
反応は攪拌下に実施すればよく、処理温度は室温から40℃程度の範囲であればよい。反応時間はおよそ1日から3日程度で終了させることができる。なお、酵素量を増加させることで反応終了までの時間を短縮することは可能である。
【００３５】
本発明の方法によって分離されたジアステレオ異性体は、特段の精製を行わなくとも光学純度99％ee以上の光学純度で取得することができる。したがって、本発明の方法によって式（Ｉ）で示される化合物の単一のジアステレオ異性体を分離、取得することができる。なお、ここで『単一』とは、一種のジアステレオ異性体のみで他のジアステレオ異性体を含まず、光学的に純粋な場合だけでなく、他のジアステレオ異性体が微量含まれていても実質的に単一とみなすことできる、高い光学純度の場合であってもよく、極めて高い光学純度の場合であればより好ましい。このように本発明の方法であれば優れた光学純度で異性体を取得できるが、この分野で通常実施される精製方法によってさらに純度を高めることができる。
分離されたジアステレオ異性体の純度はHPLCによって確認することができる。
【００３６】
不斉加水分解は媒体中で実施するが、水性媒体と有機溶媒を混合した媒体で、2層系となってもよい媒体を採用することで好適に不斉加水分解反応を実施することができる。すなわち、2層系の媒体においては、有機溶媒が共存するために、エステル化合物が媒体全体に拡散しやすくなり、これによって加水分解反応が促進されることが期待される。また、加水分解で生じたアルコール化合物も有機溶媒に溶解するため、反応混合物が常に溶液状に維持され、基質が大量となっても生成物等が析出することがなく、反応や操作に影響のないことが期待される。
【００３７】
本発明化合物の場合、加水分解で生ずるアルコール化合物と加水分解を受けなかったエステル化合物はいずれも有機層に溶解している。この有機層を水層から分離して酸性水溶液で処理すると、加水分解産生物であるアルコール化合物が水層に移行することが確認された。一方、加水分解を受けなかったエステル化合物は有機層に残っており、有機層を酸性水層から分離した後に有機層から容易に取得することができる。すなわち、アルコール化合物とエステル化合物とはこの様な簡便な処理で容易に分離することができることが明らかとなった。ここで使用する酸性水溶液としては、1規定程度の塩酸を使用すればよいが、同程度の強度の酸水溶液であれば特に限定はされない。
【００３８】
なお、媒体の有機溶媒として水と混和する有機溶媒を使用したときは、1層系の媒体において酵素との処理を実施することになる。この場合、酵素処理の終了後、媒体を濃縮するか或は濃縮乾固して有機溶媒を除去すればよい。媒体を濃縮したときは濃縮物に水と混和しない溶媒を添加した後に水層を酸性にして処理すればよく、媒体を乾固したときは残留物を水と混和しない有機溶媒に溶解して酸性水溶液で処理すればよい。これ等の処理でアルコール化合物を酸性水溶液に集め、エステル化合物を有機溶媒層に集めることができる。ここで処理するとは、攪拌や振盪する等して有機層と酸性水溶液層とを接触させることを示す。なお、1層系の媒体において酵素処理を実施した場合、添加した酵素がガム状となって反応容器の壁に付着して酵素加水分解が進行し難くなる現象が発生した。ラボスケールの場合は、付着したガム状の固形物をそぎ落として加水分解を継続することができたが、工業的な製造においてはこの様な処理が困難であると予想される。したがって、酵素加水分解は2層系の媒体で実施することが好ましく、特に工業的なスケールでの実施の場合に好ましい。
【００３９】
酵素との処理を実施する際の水性の媒体としては、リン酸緩衝液を好適に使用することができる。リン酸緩衝液の組成は1.0Mol/L濃度（リン酸1水素2カリウム及びリン酸2水素1カリウムを使用してpH7に調整）を挙げることができるがこれに限定されない。
【００４０】
有機溶媒としては、エステル化合物を均一に溶解させる特性を有するものであれば特に制限はないが、好ましくはエーテル系溶媒又はアルコール系溶媒である。アルコール溶媒としては2-プロパノールが好ましい。エーテル系溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテルが好ましいが、このものであれば2層系の媒体を形成させることができる点で好ましい。
【００４１】
なお、いずれのジアステレオ異性体が加水分解されるかは酵素の能力によるが、所望の異性体が加水分解生成物である場合は、2層系での加水分解を実施した場合であれば、上述の通り水性媒体からの抽出等の操作によって所望の異性体化合物を得ることができる。一方、所望の異性体を含むエステル化合物が加水分解を受けない場合は、残ったエステル化合物を有機媒体から単離した後、アルカリ条件や酸性条件等の化学的方法によって適宜加水分解してアルコール化合物に導き単離することができる。
【００４２】
本発明の方法は、トランス体の1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物をカルボン酸エステル化合物に誘導した後、酵素で処理して不斉加水分解反応によって1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物のジアステレオ異性体を高い光学純度の異性体として取得する方法であり、光学的に純粋な異性体を取得することができるが、下記式に示した通りである。
【００４３】
【化８】
2017085935.tif 000009
【００４４】
［式中、Rは、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基を示し、Raは、メチル基、クロロメチル基、又はメトキシメチル基を示す。］
【００４５】
本発明の方法は、1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物で実施することができるが、この他に1,2-ジ置換シクロペンタノール類、1,2-ジ置換シクロヘプタノール類でも実施することができる。
【００４６】
Rとしては、置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基がトランスに導入された基であればよい。この様な含窒素芳香族複素環置換基としてピラゾリル基又はイミダゾリル基を挙げることができる。ピラゾリル基としては1H-ピラゾール-4-イル基、1H-ピラゾール-5-イル基であればよく、イミダゾリル基としては1H-イミダゾール-1-イル基を挙げることができる。
【００４７】
芳香族複素環基としては、この他の1又は2の窒素原子を含む5員環又は6員環の芳香族複素環基であってもよい。5員環の含窒素複素環置換基としてピロリル基、6員環の含窒素複素環置換基として、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基を挙げることができる。
【００４８】
Rは、さらに置換基を有していてもよく、メチル基、エチル基を挙げることができる。この置換基の位置は、シクロアルカノールへの結合部位の隣接部位がよく、特に窒素原子上であることが好ましい。
【００４９】
置換基を有していてもよい、1又は2の窒素原子を含む5員環の含窒素芳香族基としては、1H-ピラゾール-4-イル基、1H-ピラゾール-5-イル基、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル基、1H-イミダゾール-1-イルを挙げることができるが、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基が好ましい。
【００５０】
シクロヘキサノールとエステルを形成させる酸としてはカルボン酸であればよく、酢酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、クロロ酢酸を挙げることができる。これ等のうちではクロロ酢酸が好ましい。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
【００５２】
参考例１  (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
【００５３】
【化９】
2017085935.tif 000010
【００５４】
N-メチルピラゾール（122.3g，1.49mol）及びシクロへキセンオキシド（175.5g，1.78mol）のジメトキシエタン（1.83L）溶液を約−15℃に冷却した後、n-ブチルリチウムの1.64mol/Lヘキサン溶液（1.0L，1.64mol）を滴下し、滴下終了後、約60℃に加熱して4時間攪拌した。反応液を約5℃に冷却し、20%(w/v)塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した後、有機層と水層を分離した。水層をジメトキシエタン（0.4L）で抽出し、有機層を合した。合した有機層を液量が約0.4Lになるまで減圧濃縮した後、シクロペンチルメチルエーテル（以下、CPME；1.2L）を加え、液量が約0.4Lになるまで再度減圧濃縮した。濃縮液に3N塩酸（500mL）を加えて攪拌後、有機層と水層を分離した。水層に酢酸イソプロピル（1.84L）及び50%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液（0.12L）を加えて攪拌後、有機層と水層を分離した。有機層に活性炭（25g）を加えて攪拌後ろ過し、ろ液の液量が約0.5Lになるように減圧濃縮した。濃縮液に酢酸イソプロピル（0.5L）を加え、液量が約0.5Lになるように再度減圧濃縮後、ヘプタン（0.8L）を50〜60℃の温度で加え、約30分攪拌した。攪拌後、約10℃まで冷却した後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（130.7g，61%）を淡黄色固体として得た。このものの1H-NMRスペクトルは、WO2013/118854（実施例4a）に記載のスペクトルと一致した。
【００５５】
実施例１  (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
【００５６】
【化１０】
2017085935.tif 000011
【００５７】
1-1）  (1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテート
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール（10.0g，55.5mmol）、テトラヒドロフラン（以下、THF；50mL）、ピリジン（0.215mL，2.67mmol）の溶液を内温約10℃以下に冷却した。冷却後、クロロアセチルクロリド（5.3mL，66.6mmol）を、内温10℃から30℃の範囲で約10分間で滴下した。滴下後、内温を25℃から35℃の範囲に保持して約1.5時間攪拌した。次いで、CPME（40mL）を添加し、内温を約0℃まで冷却した後、約10%(w/v)の炭酸カリウム水溶液を内温20℃以下の温度で添加した後、約10分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層にCPME（40mL）を添加した後、減圧濃縮を行った。液量が約30mLに到達した時点で減圧濃縮を終了し、(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートのCPME溶液約30mLを取得した。
【００５８】
1-2）  (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテート
前工程で取得した(1S*,2R*)-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートのCPME溶液とリン酸緩衝液（pH7，約80mL）の混合物を内温約36℃に加温した。加温後、Chirazyme L-8.1（ロッシュ・ダイアグノスティックス社；0.60g）を添加し、内温34℃から36℃の範囲で約21時間攪拌した。内温20℃から30℃に冷却した後、CPME（40mL）、次いでメタノール（17mL）を添加して約15分間攪拌した。
有機層と水層とを分液した後、有機層にCPME（60mL）、次いで1N塩酸（20mL）を添加して約7分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層に1N塩酸（10mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層に0.5N塩酸（10mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、さらに0.5N塩酸（10mL）を有機層に添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層に水（10mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液し、(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートのCPME溶液約115mLを取得した。
【００５９】
1-3）  (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
前工程で取得した(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル クロロアセテートのCPME溶液約115mL、水（20mL）の混合物に、室温で5N水酸化ナトリウム水溶液（6.66g）を約5分間で滴下した。滴下後、内温を約36℃に加温し、内温35℃から40℃の範囲で約2.5時間攪拌した。内温を約5℃に冷却した後、5N塩酸（15mL）を添加し、内温20℃から30℃に保持しながら約8分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層にCPME（80mL）、THF（20mL）を添加し、攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（48%(w/v)）を反応混合物のpH値が11から13の範囲になるまで滴下した。有機層と水層とを分液した後、再度水層にCPME（30mL）、THF（5mL）を添加して約7分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を合し、減圧濃縮を行った。液量が約10mLになるまで減圧濃縮し、内温約40℃に加温した後、(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールの種晶（5.0mg）を接種して約0.5時間攪拌した。
次いで、エチルシクロヘキサン（40mL）を内温約40℃に保って約50分間で滴下した後、内温約40℃から約1.5℃まで、約1時間をかけて冷却した。冷却後、約1.5時間攪拌した後、結晶をろ取して洗浄して乾燥し、(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールの結晶（3.17g，収率31.7%（G/G%）、HPLC面積比99.9%、光学純度>99％ee）の品質にて取得した。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の方法によって、光学純度に優れる単一のジアステレオ異性体からなる1,2-ジ置換シクロヘキサノール化合物を工業的規模で容易に取得することが可能となり、光学活性な医薬化合物を効率よく製造することができる。