(57)【要約】      （修正有）【課題】不安、うつ、過敏性大腸炎などの治療に有効なＣＲＦアンタゴニストとして有用な化合物の中間体であるＮ−ピラゾロピリジルアミド化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを、ハロゲン化第一銅および２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン等のジアミン系リガンドからなる触媒存在下、カップリング反応を行うことによる式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。2017100995.tif 000007【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを、ハロゲン化第一銅および式（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基を意味する］で表されるリガンドからなる触媒存在下、カップリング反応に付すことにより式(ＩＩＩ) で表される化合物を得る、式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2017100995.tif 000006
【請求項２】
ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅であり、リガンドが２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヨウ化第一銅とリガンドの比率が１：２から１：４の範囲である請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応温度が１００℃〜１４０℃の範囲である請求項３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安、うつ、過敏性大腸炎などの治療に有効なＣＲＦアンタゴニストとして有用な化合物の中間体であるＮ−ピラゾロピリジルアミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記特許文献１は、下記式Ｄ−１［式中、Ｒ１は水素原子、式−Ｇ１−Ｒ１ａ（式中、Ｇ１は単結合、酸素原子、メチレン基などを意味し、Ｒ１ａは水素原子、Ｃ１−１０アルキル基などを意味する。）で表される基などを示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子などを意味し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して式−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（式中、Ｘ５は単結合または−ＣＯ−を意味し、Ｘ６は単結合、酸素原子、Ｃ１−１０アルキレン基などを意味し、Ｘ７は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１４員ヘテロ環式基などを意味する。）で表される基を示し、Ａｒは１〜４個の置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基などを意味する。］で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を開示する。
【０００３】
また、下記特許文献２は、下記式Ｄ−２［式中、Ｒ１は式−Ｇ１ｚ−Ｒ１ｚ（式中、Ｇ１ｚは単結合、酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ１ｚはメチル基またはエチル基を意味する。）で表される基またはメトキシメチル基を意味し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、式−Ｘ６ｂ−Ｘ７ｂ（式中、Ｘ６ｂはメチレン基を意味し、Ｘ７ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基などを意味する。）で表される基を意味し、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２のうち２つはＣ１−６アルコキシ基を意味し、残り１つは式−Ｖ１ａ−Ｖ２ａ（式中、Ｖ１ａは単結合、Ｃ１−６アルキレン基などを意味し、Ｖ２ａは水素原子、水酸基、１〜３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基などを意味する。）で表される基などを意味する。］で表される７−フェニルピラゾロピリジン化合物を開示する。式Ｄ−１及びＤ−２で表される化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとして知られている。これらの文献には、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの３−位に窒素原子を導入する製造方法が開示されている。
【０００４】
さらに、特許文献３は、下記式Ｄ−３で表されるＣＲＦアンタゴニストの製法が開示される。この文献は、２−エチル−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンとテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの、ヨウ化銅と１，２−シクロヘキサンジアミンを触媒とするカップリング反応を開示する。
【０００５】
【化１】
2017100995.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／０８８１２１号公報。
【特許文献２】国際公開第０４／０３７８２２号公報。
【特許文献３】国際公開第０５／１００３５４号公報。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、かかる窒素原子導入方法を含む製造方法は、高価な試薬を用いること、カラムクロマトグラフィー精製の必要性や工程数の多さから、必ずしも工業的製法として十分とはいえなかった。
そこで、本発明の目的は、ＣＲＦアンタゴニストであるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物および７−フェニルピラゾロピリジン化合物を、製造中間体として有用なピラゾロピリジルアミドを経由して工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討の結果、以下の発明を完成するに至った。
＜１＞  式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを、ハロゲン化第一銅および式（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基を意味する］で表されるリガンドからなる触媒存在下、カップリング反応に付すことにより式(ＩＩＩ) で表される化合物を得る、式(ＩＩＩ) で表される化合物の製造方法。
【０００９】
【化２】
2017100995.tif 000003
【００１０】
＜２＞  上記＜１＞において、ハロゲン化第一銅が、ヨウ化第一銅であり、リガンドが、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンであるのがよい。
＜３＞  上記＜２＞において、ヨウ化第一銅とリガンドの比率が１：２から１：４の範囲であるのがよい。
＜４＞  上記＜１＞〜＜３＞のいずれにおいて、特に上記＜３＞において、反応温度が１００℃〜１４０℃の範囲であるのがよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、ＣＲＦアンタゴニストであるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物および７−フェニルピラゾロピリジン化合物を、製造中間体として有用なピラゾロピリジルアミドを経由して工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
＜製造方法Ａ＞
【００１３】
【化３】
2017100995.tif 000004
【００１４】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−１は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は溶媒の存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられ、より好ましくはキシレンが用いられる。
本反応は銅触媒の存在下で行うことができる。銅触媒としてはハロゲン化銅と下記式（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義と同意義を示す。］で表されるリガンドの混合物が用いられる。
【００１５】
【化４】
2017100995.tif 000005
【００１６】
ハロゲン化銅としてはヨウ化第一銅が、リガンドとしては２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンが最も好ましく用いられる。ハロゲン化銅とリガンドの比率は１：２〜１：４が好ましく用いられ、最も好ましくは１：３である。
式（Ｉ）の化合物に対する銅触媒の量は、ハロゲン化銅として０．０５〜０．５モル当量が好ましく、より好ましくは０．１〜０．３当量である。
【００１７】
本反応は塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が好ましく用いられ、リン酸三カリウムが最も好ましく用いられる。塩基の使用量は式（Ｉ）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましく用いられる。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物の使用量は、式（Ｉ）の化合物に対して、１〜２モル当量が好ましく用いられる。
反応温度は、１００℃から１４０℃の範囲が好ましく、より好ましくは１１０℃から１３０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好ましくは１から３０時間である。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はいずれも公知化合物（上記特許文献３）であり、容易に製造または入手することができる。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
【００２０】
実施例１  Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
２−エチル−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン２．０ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１．４３ｇ（１１．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ヨウ化第一銅０．２８ｇ（１．４７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン０．４５２ｇ（０．６ｅｑ）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４・ｎＨ２Ｏ）３．３９ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とキシレン２０ｍＬ（１０ｖｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、内温１２５度に加温し、１８時間攪拌した。内温を９５度まで徐冷し、９５度で３０分攪拌した後、内温５５度まで徐冷した。温水２０ｍＬ（１０ｖｏｌ）を加え、加熱を止めて室温まで徐冷した。内温が十分に下がってから（＜３５度）濃アンモニア水６ｍＬ（３ｖｏｌ）加え、約１時間攪拌した。生じた浮遊物を濾取し、水１２ｍＬ（６ｖｏｌ）で洗浄し、得られた固体を反応容器に戻し、水１２ｍＬ、濃アンモニア水２ｍＬ（１ｖｏｌ）を加えて約０．５時間攪拌した。得られた懸濁液を再びろ過し、得られた固体を水１０ｍＬ（５ｖｏｌ）、続いて酢酸エチル６ｍＬ（３ｖｏｌ）で洗浄した。ろ過物を減圧乾燥し、白色固体の標記化合物を１．５６ｇ、収率７８％で得た。
ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）（主コンフォマーと副コンフォマーの混合物［約１１：２］）
主コンフォマー
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d =１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
副コンフォマー
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d =１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明は、不安、うつ、過敏性大腸炎などの治療に有効なＣＲＦアンタゴニストとして有用な化合物の中間体であるＮ−ピラゾロピリジルアミド化合物の製造方法を提供する。