(57)【要約】【課題】反応途中段階で、より活性化された構造に変換され、温和な条件下でジフルオロメチルチオ化を可能とする。【解決手段】化（１）で表されるジフルオロメチルチオ化試薬。【化１】2017075120.tif 000025（式中、Ｒ1は水素原子，ハロゲン原子，ニトロ基，C１−C３アルキル基またはC１−C３アルコキシ基を表し、Ｒ２はフェニル基またはメシチル基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化（１）で表されるジフルオロメチルチオ化試薬。
【化１】
2017075120.tif 000023
（式中、Ｒ1は水素原子，ハロゲン原子，ニトロ基，C１−C３アルキル基またはC１−C３アルコキシ基を表し、Ｒ２はフェニル基またはメシチル基を表す。）
【請求項２】
化（１）で表されるジフルオロメチルチオ化試薬を、触媒量の銅試薬と化（２）で表されるエナミン誘導体(2-a)に反応させ、化（２）で表されるエナミン化合物(2)を得ることを特徴とするジフルオロメチルチオ−エナミン誘導体の製造方法。
【化２】
2017075120.tif 000024
（式中、Ｒ3，Ｒ４は、それぞれ独立して、C１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いベンジル基，C１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基，水素原子およびC１−C６アルキル基を表し、Ｒ５はC１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基およびC１−C６アルキル基を表し、Ｒ６はC１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基およびC１−C３アルキル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種反応基質を容易にジフルオロメチルチオ化することが可能な、ジフルオロメチルチオ化試薬およびジフルオロメチルチオ−エナミン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フッ素原子は全原子中で最大の電気陰性度を持つ等、その特異的な性質から医薬、農薬分野において注目を集め、生理活性物質への導入が盛んに研究されている。特に農薬分野においては、その利用が盛んに行われ、上市されている農薬の約半数近くにフッ素原子が含まれているといわれている。その中の一つにジフルオロメチルチオ基（SCF2H基）があり、生理活性を変化、改善する官能基として、医薬、農薬の開発に関して非常に重要な部分構造である。最近では徐々にジフルオロメチルチオ化反応が報告されつつあるが、直接的にターゲット分子に対してジフルオロメチルチオ基を導入する反応の報告例は非常に少ない。それゆえ、直接的にジフルオロメチルチオ基を導入できる試薬が開発できれば非常に有用な化合物ツールとなる。
特許文献１には、カルボニル化合物またはマロノニトリル誘導体を、塩基存在下、フェニル（２，３，４，５−テトラメチルフェニル）ブロモジフルオロメチルチオフェニウムテトラフルオロボラート、又はフェニル（２，３，４，５−テトラメチルフェニル）ブロモジフルオロメチルチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナートを反応させて作製したジフルオロメチル基含有化合物が示されており、その反応温度は−８０℃〜０℃であることが記載されている。
最近１例のみではあるが、各種求核剤に対して直接的にジフルオロメチルチオ基を導入できる、フタルイミド型の試薬が報告された(非特許文献１)。この試薬は様々な基質に対して直接的なジフルオロメチルチオ基の導入が可能である。しかしながら、ほとんどの反応基質をジフルオロメチルチオ化する場合に加熱条件下での反応が必要であり、より広範囲な反応基質を想定した場合、より温和な条件下でのジフルオロメチルチオ化が可能な新規試薬の開発が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１４−６５６７８公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Zhu, D.; Gu, Y.; Lu, L; Shen, Q. J. Am. Chem. Soc. 2015, DOI: 10.1021/jacs. 5b03170
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記点に鑑みて、様々な医・農薬製造過程において重要である合成中間体として有用なエナミン化合物を提供するため、ジフルオロメチルチオ基をより温和な反応条件（常温、常圧）下で分子内に導入することが可能な試薬およびジフルオロメチルチオ−エナミン誘導体の製造方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従来のものより反応性の高い活性構造を形成することができるジフルオロメチルチオ化試薬として、下記（化１）で示される本発明化合物は、上記目的を達成することができる。すなわち、請求項１記載の本発明は、（化１）で表されるジフルオロメチルチオ化試薬（ヨードニウムイリド化合物）である。また、（化１）で表されるジフルオロメチルチオを用いることで、温和な条件（常温、常圧）下において下記（化２）で示される化合物群へのジフルオロメチルチオ化が可能である。すなわち、請求項２記載の本発明は、（化２）で表されるジフルオロメチルチオ−エナミン誘導体の製造方法である。
【０００７】
【化１】
2017075120.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子，ハロゲン原子，ニトロ基，C１−C３アルキル基またはC１−C３アルコキシ基を表し、Ｒ２はフェニル基またはメシチル基を表す。）
【０００８】
【化２】
2017075120.tif 000003
（式中、Ｒ3，Ｒ４は、それぞれ独立してC１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いベンジル基，C１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基，水素原子およびC１−C６アルキル基を表し、Ｒ５はC１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基およびC１−C６アルキル基を表し、Ｒ６はC１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基およびC１−C３アルキル基を表す。）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書において、C１−C３アルキル基としては、例えば、炭素数１〜３のアルキル基を用いることができる。具体的には、メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基を表す。
C１−C６アルキル基としては、メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，iso-ブチル基，tert-ブチル基を表す。
C１−C３アルコキシ基としては、メトキシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，イソプロポキシ基を表す。
ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子を表す。
C１−C３アルキル基，C１-C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いベンジル基としては、２−メチル−フェニルメチル基，３−メチル−フェニルメチル基，４−メチル−フェニルメチル基，２−エチル−フェニルメチル基，３−エチル−フェニルメチル基，４−エチル−フェニルメチル基，２−メトキシ−フェニルメチル基，３−メトキシ−フェニルメチル基，４−メトキシ−フェニルメチル基，２−エトキシ−フェニルメチル基，３−エトキシ−フェニルメチル基，４−エトキシ−フェニルメチル基，２−フルオロ−フェニルメチル基，３−フルオロ−フェニルメチル基，４−フルオロ−フェニルメチル基，２−クロロ−フェニルメチル基，３−クロロ−フェニルメチル基，４−クロロ−フェニルメチル基，２−ブロモ−フェニルメチル基，３−ブロモ−フェニルメチル基，４−ブロモ−フェニルメチル基，２−ヨード−フェニルメチル基，３−ヨード−フェニルメチル基，４−ヨード−フェニルメチル基を表す。
C１−C３アルキル基，C１−C３アルコキシ基またはハロゲン原子に置換されていても良いフェニル基としては、２−メチル−フェニル基，３−メチル−フェニル基，４−メチル−フェニル基，２−エチル−フェニル基，３−エチル−フェニル基，４−エチル−フェニル基，２−メトキシ−フェニル基，３−メトキシ−フェニル基，４−メトキシ−フェニル基，２−エトキシ−フェニル基，３−エトキシ−フェニル基，４−エトキシ−フェニル基，２−フルオロ−フェニル基，３−フルオロ−フェニル基，４−フルオロ−フェニル基，２−クロロ−フェニル基，３−クロロ−フェニル基，４−クロロ−フェニル基，２−ブロモ−フェニル基，３−ブロモ−フェニル基，４−ブロモ−フェニル基，２−ヨード−フェニル基，３−ヨード−フェニル基，４−ヨード−フェニル基を表す。
溶媒の種類は特に限定されないが、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，n-ブチルメチルエーテル，tert−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン等の芳香族系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル，プロピオニトリル等が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず、２種類以上を混合して用いることも可能である。
銅試薬としては、フッ化銅(II)，塩化銅(I)，塩化銅(II)，臭化銅(I)，臭化銅(II)，ヨウ化銅(I)，酢酸銅(I)，酢酸銅(II)を用いることが可能であるが、臭化銅(I)を用いることが最も好ましい。使用量は化（２）の（2-a）に対し0.1〜2.0当量が可能であるが、好ましくは0.20当量である。
ヨードニウムイリド化合物の使用量は、（化２）の（2-a）に対し1.0〜10.0当量が可能であるが、好ましくは2.0当量である。
反応温度は特に限定されるものではないが通常−８０℃〜１２０℃であり、より好ましくは室温付近である。反応器は大気開放型の反応器、またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下、または加圧下のいずれも可能である。反応時間は特に限定されるものではないが、通常0.1〜24時間で反応は完結する。
反応後、前記（化１）および（化２）で示される化合物は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ、例えば濾取での単離や、反応液を濃縮した後、シリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製、塩析、再結晶等が挙げられる。
【実施例１】
【００１０】
以下、本発明の実施形態をさらに具体的に説明するが、本発明の特許請求の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
（化学式１の一般的な製造方法）
窒素雰囲気下、1−フェニル-2-[（ジフルオロメチル）スルホニル]エタノン（3.22 g），水酸化カリウム（1.16 g）およびアセトニトリル（100 ml）混合物に対し、室温下でフェニルヨードジアセテート（4.87 g）を加え、5時間撹拌した後，水（200 ml）を加えた。さらに0.5時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒および水分を留去し、下記化合物構造式で表される本発明化合物（1a）を4.26 g得た。
【００１１】
【化３】
2017075120.tif 000004
本発明化合物1a: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): d ppm 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62−7.57 (m, 1H), 7.53−7.47 (m, 2H), 7.39−7.29 (m, 5H), 6.70 (t, J = 53.1 Hz, 1H).
【実施例２】
【００１２】
窒素雰囲気下、1−フェニル-2-[（ジフルオロメチル）スルホニル]エタノン（0.50 g），水酸化カリウム（0.18 g）およびアセトニトリル（10 ml）混合物に対し、室温下で2-(ジアセトキシヨード)メシチレン（0.85 g）を加え、1時間撹拌した後，氷水（20ml）を加えた。さらに0.5時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、氷水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒および水分を留去し、下記化合物構造式で表される本発明化合物（1b）を0.40ｇを得た。
【００１３】
【化４】
2017075120.tif 000005
本発明化合物1b: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 7.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.40−7.33 (m, 3H), 7.06 (s, 2H), 5.92 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.37 (s, 3H).
【実施例３】
【００１４】
窒素雰囲気下、1−(4-ニトロフェニル)-2-[（ジフルオロメチル）スルホニル]エタノン（0.50 g），水酸化カリウム（0.15 g）およびアセトニトリル（10 ml）混合物に対し、室温下でフェニルヨードジアセテート（0.64 g）を加え、5時間撹拌した後，水（20 ml）を加えた。さらに0.5時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒および水分を留去し、下記化合物構造式で表される本発明化合物（1c）を0.73 gを得た。
【００１５】
【化５】
2017075120.tif 000006
本発明化合物1c: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): d ppm 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64−7.49 (m, 5H), 6.70 (t, J = 54.0 Hz, 1H).
【実施例４】
【００１６】
窒素雰囲気下、1−(4−ニトロフェニル)-2-[（ジフルオロメチル）スルホニル]エタノン（0.50 g），水酸化カリウム（0.15 g）およびアセトニトリル（10 ml）混合物に対し、室温下で2-(ジアセトキシヨード)メシチレン（0.72 g）を加え、5時間撹拌した後、水（50 ml）を加えた。さらに0.5時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒および水分を留去し、下記化合物構造式で表される本発明化合物（1d）を0.87 gを得た。
【００１７】
【化６】
2017075120.tif 000007
本発明化合物1d: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): d ppm 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.50 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): d ppm−120.2 (d, J = 55.5 Hz, 2F).
【実施例５】
【００１８】
（化２の一般的な製造方法）
窒素雰囲気下、３−フェニルメチルアミノ−３−ブテノン酸メチルエステル (41.0 mg, 0.2 mmol)、臭化銅(I) (5.7 mg, 0.04 mmol)、１，４−ジオキサン(2.5 ml)の混合物に対し、室温下で本発明化合物(1a) (174.5 mg, 0.4 mmol)を加え、5 時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物2aを47.2 mgを得た。
【００１９】
【化７】
2017075120.tif 000008
化合物2a: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.61 (brs, 1H), 7.37−7.33 (m, 5H), 6.53 (t, J = 58.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). 
【実施例６】
【００２０】
実施例５と同様にして、化合物2b−2oを得た。
【００２１】
【化８】
2017075120.tif 000009
化合物2b: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.52 (brs, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 
【００２２】
【化９】
2017075120.tif 000010
化合物2c: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.60 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). 
【００２３】
【化１０】
2017075120.tif 000011
化合物2d: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.26 (brs, 1H), 6.51 (t, J = 58.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.64−1.59 (m, 2H), 1.47−1.42 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
【００２４】
【化１１】
2017075120.tif 000012
化合物2e: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.84 (brs, 1H), 7.39−7.36 (m, 2H), 7.29−7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 58.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 
【００２５】
【化１２】
2017075120.tif 000013
化合物2f: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 11.75 (brs, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 
【００２６】
【化１３】
2017075120.tif 000014
化合物2g: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.44 (brs, 1H), 7.42 (brs, 3H), 7.31−7.28 (m, 2H), 7.12 (brs, 5H), 6.42 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). 
【００２７】
【化１４】
2017075120.tif 000015
化合物2h: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.43 (brs, 1H), 7.42 (brs, 3H), 7.30−7.28 (m, 3H), 7.12 (brs, 4H), 6.43 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.34 (t J = 6.9 Hz, 3H). 
【００２８】
【化１５】
2017075120.tif 000016
化合物2i: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 9.35 (brs, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39−7.32 (m, 3H), 6.50 (t, J = 58.5 Hz, 1H), 5.38 (brs, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【００２９】
【化１６】
2017075120.tif 000017
化合物2j: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.40 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.29−7.26 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.02 (brs, 2H), 6.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 58.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
【００３０】
【化１７】
2017075120.tif 000018
化合物2k: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.41 (brs, 1H), 7.33−7.26 (m, 4H), 7.13−7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (t, J = 58.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
【００３１】
【化１８】
2017075120.tif 000019
化合物2l:1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.44 (brs, 1H), 7.33−7.26 (m, 3H), 7.13−7.04 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【００３２】
【化１９】
2017075120.tif 000020
化合物2m:1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 10.42 (brs, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32−7.26 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 58.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
【００３３】
【化２０】
2017075120.tif 000021
化合物2n:1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 12.86 (brs, 1H), 7.37−7.30 (m 5H), 6.50 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【００３４】
【化２１】
2017075120.tif 000022
化合物2o:1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 13.01 (brs, 1H), 7.40−7.34 (m, 10H), 6.25 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). 
【００３５】
なお、全例において、混合攪拌は窒素雰囲気下で行うものであるが、収率は低下するが空気雰囲気下（大気中）で行うことも可能である。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明に係るジフルオロメチルチオ化試薬およびジフルオロメチルチオ−エナミン誘導体の製造方法により得られるエナミン化合物は、様々な医・農薬の製造過程に見られる合成中間体であり、そのため、ジフルオロメチルチオ基を持つエナミンは、新しい合成中間体として有用である。