(57)【要約】【課題】十分な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠を得る技術を提供する。【解決手段】医薬有効成分と、微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、結合剤と、を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、水を含む結合液を用いて湿式撹拌造粒して顆粒を得る工程と、前記顆粒を含む顆粒組成物を打錠する工程と、を含む製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分と、微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、結合剤と、を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、
微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、水を含む結合液を用いて湿式撹拌造粒して顆粒を得る工程と、
前記顆粒を含む顆粒組成物を打錠する工程と、
を含む製造方法。
【請求項２】
前記粉体組成物における、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、６〜３０質量%である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記結合液が、低粘度結合剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、水を含む結合液で湿式撹拌造粒して得られる顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口医薬品には、錠剤、細粒剤、カプセル剤、ゼリー剤などがあり、錠剤には口腔内崩壊錠と称されるものがある。口腔内崩壊錠は、服用患者の口腔内において少量の水または唾液程度の少量の水で崩壊するように設計されており、患者の服用コンプライアンスを高めることができる。口腔内崩壊錠は、口腔内で容易に崩壊することが求められるとともに、一方で十分な錠剤硬度を有することも求められる。
【０００３】
口腔内崩壊錠は、一般的に、崩壊剤を含む顆粒を得て、当該顆粒を結合剤とともに打錠成形することで得られる。ここで、口腔内崩壊錠の製造のための顆粒に含まれる崩壊剤を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとすることで、得られる錠剤の硬度向上と、崩壊性の改善とを両立しようとする技術が報告されている（特許文献１及び非特許文献１を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−１８９３８４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】第２７回  製剤と粒子設計シンポジウム（２０１０）要旨集  第１５０頁    Ｌ−ＨＰＣ水分散液造粒法を用いた口腔内速崩壊錠（信越化学工業）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のように、十分な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠を得ようとする技術が提案されている。しかしながら、これらの技術において、顆粒は流動層造粒法によって得られることが多い。流動層造粒法によって得られる顆粒は比較的硬度が低いため、それを打錠して得られる錠剤の硬度が高くなりやすいからである。ところが、流動層造粒は、造粒に必要な時間が長い上に、製造パラメーターも多く、ロット間で物性差が生じたり、製造スケールを変えると物性が変わるなどの問題が生じやすい。
【０００７】
そこで本発明は、湿式撹拌造粒で得た顆粒を含む顆粒組成物を打錠することで、十分な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠を得る技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下に示す通りである。
［１］医薬有効成分と、微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、結合剤と、を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、
微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、水を含む結合液を用いて湿式撹拌造粒して顆粒を得る工程と、前記顆粒を含む顆粒組成物を打錠する工程と、を含む製造方法。
［２］前記粉体組成物における、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、６〜３０質量%である、請求項１に記載の製造方法。
［３］前記結合液が、低粘度結合剤をさらに含む、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、水を含
む結合液で湿式撹拌造粒して得られる顆粒。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の口腔内崩壊錠は、湿式撹拌造粒で得た顆粒を含む顆粒組成物を打錠して製造しているにも係らず、十分な崩壊性と高い硬度とを有する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１,２,及び３で得られた錠剤の硬度を測定した結果を示すグラフである。
【図２】錠剤硬度の測定において、測定装置にセットした錠剤の状態を示す概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、１）微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、水を含む結合液を用いて湿式撹拌造粒して顆粒を得る工程（「造粒工程」ともいう）と、２）前記顆粒を含む顆粒組成物を打錠する工程（「打錠工程」ともいう）と、を含む。
【００１２】
１）造粒工程について
本発明における造粒工程は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体組成物を、結合液を用いて湿式撹拌造粒する工程である。
【００１３】
湿式撹拌造粒とは、原料粉粒体を造粒容器に投入して、回転するブレードで撹拌しながら水などの造粒液を添加して、原料粉粒体を球形の粒子に凝集させる方法である。湿式撹拌造粒を行う装置は、バッチ式撹拌造粒機と連続式撹拌造粒機とに大別されるが、本発明における造粒工程はいずれの装置で行ってもよい。
【００１４】
また、湿式撹拌造粒は、撹拌の回転速度に応じて、低速回転型と高速回転型とに分類される。低速回転型の湿式撹拌造粒は、品川式練合機などで実施されうる。低速回転型のブレードの回転速度は100rpm以下に設定することが好ましい。一方、高速回転型の湿式撹拌造粒は、ハイスピードミキサーなどで実施され得る。高速回転型の撹拌造粒器は、アジテーター（撹拌羽）とチョッパー（解砕羽）の２つの回転羽を有することがあるが、アジテーターの回転速度を100rpm以上に設定し、チョッパーの回転速度を1000rpm以上に設定することが多い。
【００１５】
本発明の製法における造粒工程は、低速回転型の湿式撹拌造粒で行うことが好ましい場合がある。低速回転型とすることで、得られる顆粒にある程度の空隙を設けることができ、顆粒の硬度を下げることができるからである。硬度の低い顆粒を打錠すると、得られる錠剤の圧縮率が高まり、錠剤硬度が高くなる。また、硬度の低い顆粒は塑性変形しやすいため、打錠における成形性も高まる。
【００１６】
造粒される粉体組成物には、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）が含まれる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊剤として作用しうる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、微粉グレードの粒径であることが好ましい。微粉グレードとはD50が50μm以下であることが好ましく、30μm以下であることがより好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを微粉グレードとすることで、得られる口腔内崩壊錠の錠剤硬度を高めるとともに、得られる口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊を滑らかにする（マウスフィーリングを改善する）ことができる。微粉グレードの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式社製のLH-31（D50=20μm）,LH-32（D50=20μm）,LH-21（D50=45μm）,LH-22（D50=45μm）などとして入手可能である。
【００１７】
粉体組成物における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、６〜３０質量％であることが好ましく、６〜２０質量％であることが好ましく、８〜１５質量％であることがより好ましい。また、得られる口腔内崩壊錠における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が好ましくは５〜２５重量％、５〜１９重量％、好ましくは６〜１４質量％となるように設定することが好ましい。
【００１８】
一般的に、湿式撹拌造粒による造粒物（顆粒）は、緻密であって塑性変形しにくい顆粒となる。塑性変形しにくい顆粒を打錠すると、それにより得られる錠剤（口腔内崩壊錠）の硬度は高まりにくいという問題がある。これに対して本発明は、粉体組成物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを比較的多めに配合することで、湿式撹拌造粒において造粒物に水分を取り込みやすくして、造粒物を膨潤しやすくしている。膨潤した造粒物を乾燥させると、乾燥後の造粒物には空隙が生じて、結果として硬度の低い顆粒を得ることができる。その結果、打錠して得られる口腔内崩壊錠の硬度を高めることができる。
【００１９】
造粒される粉体組成物には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の他の成分が含まれていてもよい。具体的には、希釈剤などが含まれ、さらに医薬有効成分（API）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の崩壊剤、増量剤なども含まれ得る。
【００２０】
希釈剤の例には糖アルコールまたは糖が含まれ、具体的にはマンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖、ショ糖などが含まれる。粉体組成物における希釈剤の含有量は、１０〜９５質量％が好ましく、より好ましくは４０〜９５質量％であり；口腔内崩壊錠における希釈剤の含有量は、５〜９０質量％が好ましく、より好ましくは５０〜８５質量％である。
【００２１】
医薬有効成分の例には、中枢神経系薬物、解熱鎮痛薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、泌尿器系薬物、ビタミン系薬物などが含まれるが、特に限定されない。口腔内崩壊錠における医薬有効成分の含有量は特に限定されず、その医薬有効成分の効果・効能に応じて設定されればよい。
【００２２】
中枢神経系薬物の例には、オランザピン、アリピプラゾール、ミルタザピン、ジアゼパム、イデベノン、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、メマンチン、ガランタミン、エスゾピクロン、セレギリン、エスシタロプラムシュウ酸塩などが含まれる。
【００２３】
解熱鎮痛薬物の例には、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が含まれる。
【００２４】
循環器系薬物の例には、オルメサルタン、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、エレトリプタン、シナカルセト、アジルサルタン等が含まれる。
【００２５】
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
【００２６】
消化器系薬物の例には、２-[〔３-メチル-４-（２,２,２-トリフルオロエトキシ）-２-ピリジル〕メチルスルフィニル]ペンヅイミダゾール及び５-メトキシ-２-〔（４-メトキシ-３,５-ジメチル-２-ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンヅイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５-アミノサリチル酸等が含まれる。
【００２７】
抗生物質及び化学療法剤の例には、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が含まれる。
【００２８】
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム、フェブキソスタット等が挙げられる。
【００２９】
泌尿器系薬物の例には、ソリフェナシンなどが含まれる。
【００３０】
ビタミン系薬物の例には、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が含まれる。
【００３１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の崩壊剤の例には、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が含まれる。
【００３２】
増量剤の例には、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が含まれる。
【００３３】
本発明における造粒工程では、粉体組成物を、水を含む結合液で造粒する。結合液は、水のみを含んでいてもよいが、水とともに結合剤を含むことが好ましい。結合液に含まれる結合剤は、水溶性の低粘度結合剤であることが好ましい。造粒用の結合液に含まれる結合剤を低粘度型とすることで、得られる口腔内崩壊錠の崩壊性が向上する。低粘度結合剤の例には、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（製品名：コリコートIR）、ポリビニルアルコールとアクリル酸、メタクリル酸メチルの共重合体（製品名：POVAコート）などが含まれる。口腔内崩壊錠に対する結合剤の量は、０．５〜３質量％であることが好ましい。
【００３４】
本発明における造粒工程（撹拌造粒工程）における各種パラメーターには、撹拌速度、撹拌時間、結合液量などが含まれるが、撹拌造粒ではこれらのパラメーターを一度適切に設定すると、再現性よく同品質の造粒物（顆粒）を得やすい。これに対して、流動層造粒は、パラメータの種類自体が多く（吸気温度、排気温度、給気風量、スプレー流量、スプレー圧など）、しかも、造粒工程の進行状態を確認しながら、各パラメーターを調整する必要がある。そのため、流動層造粒で得られる顆粒は、ロット間で物性差が生じたり、製造スケールを変えると物性が変わるなどの問題が生じやすい。このように本発明では、所望の特性を有する顆粒を簡便に得ることができる。
【００３５】
２）打錠工程について
本発明の製造方法における打錠工程は、前記１）の造粒工程で得られた顆粒と、結合剤とを含む顆粒組成物を打錠する工程である。
【００３６】
顆粒組成物に含まれる結合剤は、特に制限されないが、崩壊性を有する結合剤であることが好ましく、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示されるが、結晶セルロースが好ましい。顆粒組成物または得られる口腔内崩壊錠における結合剤の含有量は、３〜２０質量％であることが好ましい。
【００３７】
顆粒組成物には、さらに滑沢剤、矯味成分、香料などが含まれ得る。滑沢剤の例には、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムなど）、ショ糖脂肪酸エステルなどが含まれる。矯味成分の例には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが含まれる。香料剤の例には、メントール、ハッカ油、バニリンなどが含まれる。
【００３８】
また、顆粒組成物には、前記１）の造粒工程で得られた顆粒とともに、それ以外の顆粒が含まれていてもよい。具体的には、以下の態様が考えられる。
Ａ．前記１）の造粒工程で得られた医薬品有効成分を含まない顆粒とともに、医薬品有効成分を含む顆粒を合わせて打錠する。
Ｂ．前記１）の造粒工程で得られた医薬品有効成分を含む顆粒とともに、他の医薬品有効成分を含む顆粒を合わせて打錠する（２種以上の医薬有効成分を含む配合錠が得られる）。
【００３９】
顆粒組成物の打錠の圧力は、得られる口腔内崩壊錠が適切な錠剤硬度と崩壊性とを有するように設定されればよい。特に限定されないが、打錠圧力は、約300kgf以上、通常は500kgf以上、好ましくは700kgf以上、1000kgf以上となることもある。
【００４０】
口腔内崩壊錠について
本発明の口腔内崩壊錠は、崩壊性の改善と錠剤硬度の向上とを両立していることが好ましい。通常、口腔内崩壊錠錠剤の硬度は、2kgf以上、通常は3kgf以上、好ましくは4kgf以上、より好ましくは5kgf以上、さらに好ましくは6kgf以上である。また、本発明の口腔内崩壊錠の崩壊性は、口腔内崩壊錠試験第十、口腔内崩壊錠試験機ODT-101（富山産業社製）で測定される錠剤崩壊時間が30秒以下であることが好ましく、20秒以下であることがより好ましい。
【００４１】
一般に、湿式撹拌造粒によって得た顆粒は、比較的密度が高く、緻密な粒子であり、硬度が高いため、それを打錠して得られる錠剤の硬度は低下しやすい傾向がある。本発明の口腔内崩壊錠は、湿式撹拌造粒によって得た顆粒を打錠しているにも係らず、十分に高い錠剤硬度を有しうる。例えば、比較的硬度の低い流動層造粒法で得られる顆粒を打錠して得られる錠剤と、同程度の錠剤硬度を有しうる。これは、本発明における造粒物（顆粒）には、比較的多量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが配合されているため、撹拌造粒工程中に水分を取込み、乾燥後の顆粒に空隙が生じて、密度が低下して、硬度が低下したためであると考えられる。
【００４２】
また、本発明の造粒物（顆粒）は、硬度が低下したことで、打錠工程において塑性変形しやすくなり、成形性が向上する。そのため、本発明の口腔内崩壊錠は打錠障害が少なく生産効率よく製造され得る。
【００４３】
なお、本発明の口腔内崩壊錠は、通常は裸錠であるため、被覆される必要はないことが多い。
【実施例】
【００４４】
実施例1-1〜1-4（オランザピン含有口腔内崩壊錠）
【００４５】
【表１】
2017052754.tif 000002
【００４６】
実施例1-1の調製方法
オランザピン100g、D-マンニトール8.0328kg、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-32、D50=20μm）1.04kgを混合撹拌造粒器（低速回転型撹拌造粒器、品川式練合機（DALTON製、45型）回転数26rpm）に入れ、10分間混合した。その後、デキストリン104gを含む水溶液を投入して造粒した。造粒品を棚式乾燥機に入れて乾燥を行った。造粒乾燥品をスクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品9.2768kg、結晶セルロース1.04kg、及び香料4gを、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム83.2gを入れて、さらに1分間混合した。混合品を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤質量130mgの口腔内崩壊錠剤を得た。
【００４７】
得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。図２に示すように、測定器の治具１と測定台２との間に、錠剤の半径方向に圧力が加わるように錠剤３をセットした。
【００４８】
実施例1-2〜1-4の調製方法
処方組成及び打錠圧を表１に示すように変更したこと以外は、実施例1-1と同様にして口腔内崩壊錠剤を得て、錠剤の硬度を測定した。
【００４９】
（２）実施例1-3の錠剤の硬度の安定性
実施例1-3で得られた錠剤と、それをPTPパッケージ（透明フィルムの素材：ポリプロピレン）した錠剤とを、それぞれ25℃、75%RHの条件下に保管した。保管時、保管2週間後、4週間後、6週間後に、錠剤硬度を測定した。錠剤の硬度の測定は、上記と同様に行った。これらの測定結果を図１に示す。図１に示されるように、特に、PTPパッケージした錠剤は、硬度の低下が少なく、錠剤硬度が維持されていた。
【００５０】
実施例1-5〜1-10（オランザピン）
処方組成、造粒時の混合方法、及び打錠圧を、以下の表２に示す通りに変更した以外は、実施例1-3と同様の調製方法にて、錠剤質量200mgの錠剤を得た。錠剤の崩壊時間の測定は、口腔内崩壊錠試験機ODT-101（富山産業）を用いて行った。具体的には、測定装置の試料台に、15g/φ20mmの荷重治具（錘）で錠剤を固定して、試験液である37℃の精製水を錠剤に提供しながら、30rpmで荷重治具を回転させ、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。
・低速撹拌造粒：万能混合攪拌機（DALTON1製、5DMV-01-r）回転数70rpm
・高速撹拌造粒：ハイスピードミキサーｌ（アーステクニカ製, LFS-GS-2J）
回転数アジテーター400rpm,チョッパー1200rpm
【００５１】
【表２】
2017052754.tif 000003
【００５２】
表２に示されるように、撹拌造粒の撹拌速度を低速にした場合の方が、高速にした場合と比較して、何れの打錠圧においても錠剤硬度が高いことがわかる。このことは、撹拌速度を低速にした方が、得られる顆粒の硬度が低くなるためであると考えられる。また、崩壊時間は、低速と高速とで拮抗しており、ほぼ同様の崩壊性を有していることがわかる。このように、造粒の撹拌速度を低速にすると、高速にした場合と比較して錠剤硬度が高く、かつ崩壊性のよい口腔内崩壊錠が得られる。
【００５３】
比較例1-1〜1-3（オランザピン）
オランザピン8gおよびD-マンニトール289.6gを、流動層造粒乾燥機（FREUND製、FLO-LABO）に入れ、5分間混合した。その後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-32、D50=20μm）19.2gおよびスクラロース1.6gを含む水溶液をスプレーして吸気温度70℃に設定して造粒した。造粒品を排気温度40℃になるまで乾燥を行った。造粒乾燥品を32Mesh篩（目開き0.5ｍm）で整粒した。整粒品318.4g及びステアリン酸マグネシウム1.4gを、容器回転型混合機に入れて、1分間混合した。混合品を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤質量200mgの錠剤を得た。打錠圧を、表３に示す通りに調整した。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【００５４】
【表３】
2017052754.tif 000004
造粒機：フローコーターLABO（FREUND製）
吸気温度：70℃
【００５５】
表３と表１及び２との対比からわかるように、本発明の方法では湿式撹拌造粒により顆粒を得ているにも係らず、流動層造粒により顆粒を得ている比較例と同様の錠剤硬度を有する口腔内崩壊錠が製造され得る。また、比較例では、打錠において激しい打錠障害（スティッキングやバインディング）が発生し、高品質な錠剤を得ることができなかった。
【００５６】
実施例2-1〜2-4（アリピプラゾール）
【００５７】
【表４】
2017052754.tif 000005
【００５８】
実施例2-1の調製方法
アリピプラゾール420g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.12kg、及びD-マンニトール8321.6kgを混合攪拌機に入れ、10分間混合した。その後、スクラロース16.8gおよびデキストリン112gを含む水溶液を投入して10分間造粒した。造粒品を、棚式乾燥機にいれて乾燥した。造粒乾燥品を、スクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品9.9904kg、結晶セルロース1.12kg、香料を、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム89.6gを入れて、2分間混合した。混合品をロータリー式打錠機で打錠し、錠剤質量80mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【００５９】
実施例2-2〜2-4の調製方法
処方組成を表４に示す通りに変更したこと以外は、実施例2-1と同様の手順にて錠剤を得て、錠剤硬度を測定した。
【００６０】
実施例3-1〜3-2（オルメサルタン）
【００６１】
【表５】
2017052754.tif 000006
【００６２】
実施例3-1の調製方法
オルメサルタンメドキソミル850g、D-マンニトール7.4545kg、低置換度ヒドロキシプピルルセルロース1.071kgを、混合攪拌機に入れ、10分間混合した。さらに、デキストリン51gを含む水溶液を投入して造粒し、さらにデキストリン51gを含む水溶液を投入して造粒した。造粒品を棚式乾燥機に入れて、乾燥を行った。造粒乾燥品を、スクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品9.4775kg、結晶セルロース637.5g、l-メントール4.25g、スクラロース10.2g、および香料8.5gを、容器回転型混合機に入れ、10分間混合した。その後、ステアリン酸カルシウム85gを入れ、2分間混合した。混合品を打錠機を用いて打錠して、錠剤質量120mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【００６３】
実施例3-2の調製方法
処方組成と打錠圧を表５に示すように変更すること以外は、実施例3-1と同様の手順にて錠剤を得て錠剤硬度を測定した。
【００６４】
実施例4-1〜4-6（ミルタザピン）
【００６５】
【表６】
2017052754.tif 000007
【００６６】
実施例4-1の調整方法
ミルタザピン1.05kg、D-マンニトール5.7134kg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース2.38kg、及び黄色三二酸化鉄33.6gを混合攪拌機に入れ、5分間混合した。その後、デキストリン245gを含む水溶液を投入して5分間造粒した。造粒品を、棚式乾燥機にいれて乾燥した。造粒乾燥品を、スクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品9.422kg、結晶セルロース2.38kgを、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム98gを入れて、1分間混合した。混合品をロータリー式打錠機で打錠し、錠剤質量170.0mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【００６７】
実施例4-2〜4-3の調整方法
打錠圧を表６に示す通りに変更したこと以外は、実施例4-1と同様の手順にて錠剤を得て、錠剤硬度を測定した。
【００６８】
実施例4-4〜4-6の調整方法
処方組成及び打錠圧を表６に示す通りに変更したこと以外は、実施例4-1と同様の手順にて錠剤を得て、錠剤硬度を測定した。
【００６９】
実施例5-1〜5-2（ガランタミン）
【００７０】
【表７】
2017052754.tif 000008
【００７１】
実施例5-1の調整方法
ガランタミン臭化水素酸塩560g、D-マンニトール6.433kg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.40 kg、及びを混合攪拌機に入れ、10分間混合した。その後、デキストリン196gを含む水溶液を投入して10分間造粒した。造粒品を、棚式乾燥機にいれて乾燥した。造粒乾燥品を、スクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品6.174kg、結晶セルロース0.98kgを、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム70 gを入れて、2分間混合した。混合品をロータリー式打錠機で打錠し、錠剤質量140mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【００７２】
実施例5-2の調整方法
打錠圧を表７に示す通りに変更したこと以外は、実施例5-1と同様の手順にて錠剤を得て、錠剤硬度を測定した。
【００７３】
実施例6-1〜6-3（メマンチン）
【００７４】
【表８】
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【００７５】
実施例6-1の調整方法
メマンチン720g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.440kg、及びD-マンニトール6.6204kgを混合攪拌機に入れ、10分間混合した。デキストリン201.6gを含む水溶液を投入して10分間造粒した。造粒品を、棚式乾燥機にいれて乾燥した。造粒乾燥品を、スクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品6.986kg、結晶セルロース0.784kg、香料を、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム70gを入れて、2分間混合した。混合品をロータリー式打錠機で打錠し、錠剤質量280mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【００７６】
実施例6-2〜6-3の調整方法
打錠圧を表８に示す通りに変更したこと以外は、実施例6-1と同様の手順にて錠剤を得て、錠剤硬度を測定した。
【００７７】
実施例7-1（エスシタロプラムシュウ酸塩）
【００７８】
【表９】
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【００７９】
実施例7-1の調整方法
エスシタロプラムシュウ酸塩510.8g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.04kg、及びD-マンニトール7.62kgを混合攪拌機に入れ、10分間混合した。その後、デキストリン104gを含む水溶液を投入して10分間造粒した。造粒品を、棚式乾燥機にいれて乾燥した。造粒乾燥品を、スクリーン径0.8mmで整粒した。整粒品9.28kg、結晶セルロース1.04kgを、容器回転型混合機に入れて、10分間混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム84gを入れて、2分間混合した。混合品をロータリー式打錠機で打錠し、錠剤質量260mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器TH-303MP（富山産業製）を用いて測定した。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の口腔内崩壊錠は、撹拌造粒法によって得られる顆粒を打錠して製造されるにも係らず、崩壊性がよく、高い錠剤硬度を有する。そのため、本発明の製造方法では、均一かつ高品質の口腔内崩壊錠を簡便に製造することができる。
【図１】
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【図２】
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