(57)【要約】      （修正有）【課題】外用抗真菌剤として有用性の高い成分であるリラナフタートの安定性を高めることができる外用組成物の提供。【解決手段】（Ａ）リラナフタート（０−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメイト）及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに（Ｂ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン又はそれらの薬理学的に許容される塩或いはそれらの誘導体から選択される１種又は２種以上である抗ヒスタミン剤；カンフル、ボルネオール等の清涼化剤；タルク、無水ケイ酸などの粉体；亜硫酸、ピロ亜硫酸などの抗酸化剤、アルギニン、乳酸などのＮＭＦ成分から選択される１種又は２種以上を含有する外用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）リラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、外用組成物。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分の抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン、及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群より選択される１種または２種以上であり；  前記清涼化剤が、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、リモネン、オイゲノール、シネオール、ピネン、チモール、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ベルガモット油からなる群より選択される１種または２種以上であり；前記粉体がタルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプンからなる群より選択される１種または２種以上であり；
前記抗酸化剤が亜硫酸、ピロ亜硫酸、リン酸、コハク酸、エデト酸、及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群より選択される１種または２種以上であり；前記ＮＭＦ成分がアミノ酸、乳酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、尿素及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１記載の外用組成物。
【請求項３】
前記（Ａ）成分の含有量が、組成物全体の０．０１〜２０重量％である、請求項１または２に記載の外用組成物。
【請求項４】
前記（Ｂ）成分の含有量が、組成物全体の０．０００１〜８５重量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分との含有重量比が、１：０．００１〜１：４０である、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項６】
（Ａ）リラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、真菌治療剤または白癬治療剤。
【請求項７】
（Ａ）リラナフタート及びそれらの塩に（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選ばれる１種又は２種以上を加えることによる、外用組成物の安定性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リラナフタートおよび／またはその薬学的に許容できる塩（以下、「その塩」と略称することがある）を含む外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リラナフタート（化学名：０−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメイト）は、チオカルバミン酸系抗真菌剤として知られており、広い抗菌スペクトルを有する。リラナフタートは、特に殺真菌作用を有することで、外用抗真菌剤として極めて有用性の高い成分である（非特許文献１〜２）。  
【０００３】
リラナフタートは、その優れた薬理効果から、抗真菌剤として汎用され、特に、浅在性真菌症などの治療薬として使用されている。  
【０００４】
これまでに、治療効果を期待して、リラナフタートとサリチル酸メチルやクロタミトンなどを合わせた角質貯留性の高い製剤（特許文献1）や抗真菌作用のあるピロールニトリンと合わせた抗真菌作用を高めた製剤（特許文献2）などが知られている。  
【０００５】
皮膚真菌症としては、代表的なものとして、足白癬、爪白癬、体部白癬、股部白癬などを含む白癬症、カンジダ症、または癜風症などがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０８-２０５２７号公報
【特許文献２】特開２００３-９５９４３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Iwata K, Yamashita T, Uehara H, NozawaY: In vitro thiocarbamate resistance ofTrichophyton mentagrophytes. Chemotherapy38 Page.435-443, 1990.
【非特許文献２】皮膚糸状菌に対するliranaftateの殺菌活性日本医真菌学会雑誌 Vol.50 No.１ Page.9-13, 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
市販されている水虫薬（抗真菌薬）は、例えば、液剤、クリーム剤、スプレー剤などのような多様な剤形であり、付随する症状や即効性、使用感を考慮して、抗真菌剤以外の成分と共に配合することがなされる。その際、製剤において、抗真菌剤であるリラナフタートおよび/またはその塩の含量が経時的に低下し、そのことに起因する治療の長期化などが問題となることがある。  
【０００９】
本発明では、このような問題点を解決できるようなリラナフタートおよび/またはその塩を含む外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、リラナフタートおよび/またはその塩に特定成分を組み合わせることによって、このような組み合わせを含む外用組成物の安定性が高まり、高い抗真菌力を維持することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。  
【００１１】
本発明は、
＜１＞
（Ａ）リラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選択される１種または２種以上を含有する外用組成物。
【００１２】
＜２＞前記（Ｂ）成分の抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群より選択される１種又は２種以上であり；  前記清涼化剤が、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、リモネン、オイゲノール、シネオール、ピネン、チモール、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ベルガモット油からなる群より選択される１種または２種以上であり；前記粉体がタルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプンからなる群より選択される１種または２種以上であり；
前記抗酸化剤が亜硫酸、ピロ亜硫酸、リン酸、コハク酸、エデト酸、及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群より選択される１種または２種以上であり；前記ＮＭＦ成分がアミノ酸、乳酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、尿素及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群より選択される１種又は２種以上である＜１＞に記載の外用組成物。
【００１３】
＜３＞
前記（Ａ）成分の含有量が、組成物全体の０．０１〜２０重量％である、＜１＞または＜２＞のいずれかに記載の外用組成物。
【００１４】
＜４＞
前記（Ｂ）成分の含有量が、組成物全体の０．０００１〜８５重量％である、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の外用組成物。
【００１５】
＜５＞  前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分との含有重量比が、１：０．００１〜１：４０である、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の外用組成物。
【００１６】
＜６＞
抗真菌症の治療又は改善に使用される、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の外用組成物。
【００１７】
＜７＞（Ａ）リラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、真菌治療剤または白癬治療剤。
【００１８】
＜８＞
（Ａ）リラナフタート及びそれらの塩に（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選ばれる１種又は２種以上を加えることによる、外用組成物の安定性を向上させる方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の外用組成物中では、リラナフタートおよび/またはその塩が安定化し、リラナフタートおよび/またはその塩の抗真菌作用等の生理活性が良好に保持される。 
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のリラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用組成物は、（Ａ）リラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩に対し、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選択される１種または２種以上を含有する。  
【００２１】
本明細書において、（Ａ）成分のリラナフタートとは、化学名：O−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメイトの化合物を指す。リラナフタートおよび/またはその塩は、公知の方法により合成して使用しても、市販の薬剤を入手して使用してもよい。  
【００２２】
本発明の（Ａ）成分のリラナフタートおよび/またはその塩は、抗真菌薬の有効成分として使用されている。リラナフタートは、例えば、商品名ゼフナートクリーム製剤（鳥居薬品株式会社製）中に２％含まれる。またはリラナフタートは、商品名ゼフナート外用液製剤（鳥居薬品株式会社製）中に２％含まれる。  
【００２３】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分のリラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩の外用組成物全体に占める割合は、好ましくは０．０１重量％以上であり、より好ましくは０．１重量％以上、さらに好ましくは０．５重量％以上である。また（Ａ）成分のリラナフタートおよび／またはその薬学的に許容される塩の外用組成物全体に占める割合は、好ましくは１０重量％以下であり、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下である。  
【００２４】
本発明の外用組成物において、（Ｂ）成分の合計の外用組成物に占める割合は、好ましくは０．００１重量％以上あり、より好ましくは０．０５重量％以上、さらに好ましくは０．０１重量％以上である。また、（Ｂ）成分の合計の外用組成物に占める割合は、好ましくは８５重量％以下であり、より好ましくは６０重量％以下、さらに好ましくは３０重量％以下である。  
【００２５】
リラナフタートおよび／またはその塩に対する（Ｂ）成分の配合量の比率は、リラナフタートおよび/またはその塩1重量部に対して、０．００１重量部以上が好ましく、０．０１重量部以上がより好ましい。また、リラナフタートおよび／またはその塩の含有量に対する（Ｂ）成分の配合量の比率は、リラナフタートおよび/またはその塩１重量部に対して、４０重量部以下が好ましく、３０重量部以下がより好ましく、１５重量部以下がさらに好ましい。  
【００２６】
本発明の外用組成物において、用いられる抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物、マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物、塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物、ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物、塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、塩酸エピナスチン、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示されるが、これに限定はされない。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。  
【００２７】
本発明の外用組成物において、外用組成物に占める抗ヒスタミン剤の含有量は、０．０５重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましい。また、抗ヒスタミン剤の含有量は、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、リラナフタートの安定化効果が十分に得られるが、多量に配合しすぎると、皮膚刺激などの問題や製剤化に影響がでる場合がある。
【００２８】
本発明の外用組成物において、用いられる清涼化剤としては、例えば、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ベルガモット油、スペアミント油、ローズ油などの精油や、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、リモネン、オイゲノール、シネオール、ピネンなどの精油成分、チモール、スピラントールが例示されるが、これに限定はされない。中でも、ユーカリ油、テレビン油、ベルガモット油ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオールが好ましい。  
【００２９】
本発明の外用組成物において、外用組成物に占める清涼化剤の含有量は、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらに好ましい。また、清涼化剤の含有量は、１５重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、リラナフタートの安定化効果が十分に得られるが、多量に配合しすぎると、べたつき、皮膚刺激などの問題を起こす場合がある。
【００３０】
本発明の外用組成物において用いられる粉体としては、例えば、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプンが例示されるが、これに限定はされない。中でも、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、トウモロコシデンプンが好ましい。  
【００３１】
本発明の外用組成物において、外用組成物に占める粉体の含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましい。また、粉体の含有量は、組成物の全量に対して、７０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、４０重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、リラナフタートの安定化効果が十分に得られる。
【００３２】
本発明の外用組成物において用いられる抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸、ピロ亜硫酸、リン酸、コハク酸、エデト酸、及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体が例示されるが、これに限定はされない。中でも、ピロ亜硫酸、リン酸、コハク酸、エデト酸及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体が好ましい。
【００３３】
本発明の外用組成物において、外用組成物に占める抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がさらに好ましい。また、抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、リラナフタートの安定化効果が十分に得られるが、多量に配合しすぎると、べたつき、皮膚刺激などの問題を起こす場合がある。
【００３４】
本発明の外用組成物において用いられるＮＭＦ成分としては、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、アルギニン、ベタイン、プロリン、ヒドロキシプロリンなどのアミノ酸、乳酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、尿素及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体が例示されるが、これに限定はされない。中でも、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、アルギニン、ベタイン、プロリン、ヒドロキシプロリン、乳酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、尿素及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体が好ましい。  
【００３５】
本発明の外用組成物において、外用組成物に占めるＮＭＦ成分の含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がさらに好ましい。また、ＮＭＦ成分の含有量は、組成物の全量に対して、４０重量％以下が好ましく、２０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、リラナフタートの安定化効果が十分に得られるが、多量に配合しすぎると、きしみ、べたつき、皮膚刺激などの問題を起こす場合がある。
【００３６】
本発明において、リラナフタートまたはその他の化合物の「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、リラナフタート等に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。  
【００３７】
本発明でいう「薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物または水和物を含んでいてもよい。  
【００３８】
本発明の外用組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品として幅広く利用可能な任意の形態で提供される。好ましくは、抗真菌用皮膚外用剤として利用可能な製剤として提供される。特には、真菌治療剤または白癬治療剤として用いられ得る。  
【００３９】
本発明の外用組成物は、リラナフタートおよび/またはその塩の安定性に優れる。ここで、リラナフタートおよび/またはその塩の安定性に優れるとは、代表的には、リラナフタートの経時的な安定性の低下が抑制されることをいう。リラナフタートの経時的安定性の低下は、熱や光などの外部刺激、種々の材質の容器の使用によって、起こり得る。すなわち、リラナフタートの残存率が、（Ｂ）成分を含まない場合の同一条件下と比較して、少なくとも５％、好ましくは１０％、さらに好ましくは１５％以上改善されることを言う。
【００４０】
（容器）
本発明の外用組成物は特定の容器に充填され使用されることが可能である。このような容器は特に限定はされないが、ガラス製容器または単層または積層からなるポリオレフィン製容器、または内表面をコーティングした容器、などが例示される。
このような容器を用いた場合においても、本願発明のリラナフタートおよび/またはその塩の安定性効果がより良く発揮され得る。また本発明の効果は、容器の一部にこれらの樹脂を使用したものでも効果を示す。
【００４１】
本発明の外用組成物に用いられる容器のうち、ポリオレフィン製容器は、具体的にはポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラートまたはポリアミドイミドであることが好ましく、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート製容器であることがより好ましい。これらの樹脂は高密度樹脂であっても、低密度樹脂であってもよい。
【００４２】
(製造方法)
本発明の外用組成物の製造方法は特に限定されないが、必須成分であるリラナフタート及びそれらの塩（Ａ）成分及び抗ヒスタミン剤、清涼化剤、粉体、抗酸化剤、ＮＭＦ成分からなる群より選ばれる（Ｂ）成分のほか、通常の外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。
【００４３】
（形態）
本発明で用いられる外用組成物の形態は、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品の公知の形態として、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、エアゾール剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤、洗浄剤などが例示されるが、これに限定はされない。中でも、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、エアゾール剤、パップ剤、シート剤、洗浄剤が好ましく、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、エアゾール剤がより好ましい。このような形態を用いることにより、本発明の外用組成物が様々な部位、症状に対応して抗真菌作用を発揮するとすることができる。  
【００４４】
本発明の外用組成物に用いられる乳剤、クリーム剤の乳化形態は、例えば、水中油型（Ｏ／Ｗ）、油中水型（Ｗ／Ｏ）、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）、又は油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）などが例示されるがこれに限定はされない。中でもべたつき等の観点から、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）、水中油型（Ｏ／Ｗ）がより好ましい。  
【００４５】
本発明の外用組成物において、製剤のｐＨは特に限定されないが、皮膚塗布時の刺激および製剤の安定性の観点から、製剤のｐＨは３から１０が好ましく、３から９がより好ましく、４から９がさらに好ましい。  
【００４６】
本発明の外用組成物には、医薬品、医薬部外品、化粧品に添加される公知の基剤又は担体を混合して使用することができる。また、本発明の外用組成物には、医薬品、医薬部外品、化粧品に添加される公知の添加剤を混合して使用することができる。本発明の外用組成物に用いられる添加剤は、例えば、局所麻酔剤、抗炎症剤、殺菌剤、ビタミン類、経皮吸収促進剤、界面活性剤、油分、アルコール類、増粘剤、防腐剤、溶解補助剤、ペプチド又はその誘導体、分散剤、香料、着色剤、色素、パール光沢付与剤、血行促進成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、収斂成分、水等を配合することができる。このような添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。  
【００４７】
（基剤又は担体）  基剤又は担体としては、例えば、ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、セレシン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、α−オレフィンオリゴマー、流動イソパラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型シリコーン、ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；セルロース誘導体、キサンタンガム、カラギーナン、架橋型ポリアクリル酸などの増粘剤；ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等の高級アルコール；ステアリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸等の高級脂肪酸；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、乳酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸エチル等のエステル油；オリーブ油、ゴマ油等の植物油；エタノールのような低級アルコール；ジエチレングリコールモノエチルエーテル、のようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリンなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。  
【００４８】
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。  
【００４９】
局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、プロカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸及びそれらの薬理学的に許容される塩及びそれらの誘導体などが挙げられる。  
【００５０】
殺菌剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、サリチル酸、グルコン酸、クロロブタノールなどが挙げられる。  
【００５１】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アズレン、アラントイン、ステロイド類、トラネキサム酸などが挙げられる。  
【００５２】
ビタミン類としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、レチノイン酸等のビタミンＡ類；γ−オリザノール、チアミン硝酸塩等のビタミンＢ１類；リボフラビン等のビタミンＢ２類；パントテニルアルコール（パンテノール）等のパントテン酸類；塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；酢酸トコフェロール等のビタミンＥ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ビオチン等のビオチン類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００５３】
経皮吸収促進剤としては、例えば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテルなどが挙げられる。  
【００５４】
界面活性剤としては、例えば、セスキステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの硬化ヒマシ油誘導体；、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン（２０）ヤシ油脂肪酸ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ステアリン酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（２０）ポリオキシプロピレン（以下ＰＯＰ）（４）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（８）セチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；モノステアリン酸ポリエチレングリコールのようなポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、のようなシリコーン系界面活性剤；脂肪酸塩、ココイルグルタミン酸塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩のようなアニオン性界面活性剤、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩などの両性界面活性剤などが挙げられる。  
【００５５】
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、プルラン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。  
【００５６】
防腐剤としては、安息香酸、デヒドロ酢酸、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ベンジル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。  
【００５７】
溶解補助剤としては、メチルエチルケトン、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドンなどが挙げられる。  
【００５８】
保湿成分としては、グリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールのような多価アルコール；トレハロース、キシリトール、ソルビトールのような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、アロエエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。  
【００５９】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、加水分解シルク、などが挙げられる。              
【００６０】
血行促進成分としては、植物由来成分が好ましく例示される。例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシに由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。 
【実施例】
【００６１】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。  
【００６２】
（実施例１〜１５）  （Ａ）リラナフタートを２％含む液（ゼフナート外用液、鳥居薬品株式会社製）またはリラナフタートを２％含むクリーム製剤（ゼフナートクリーム２％、鳥居薬品株式会社製）に、各種（Ｂ）成分を単独で、それぞれ最終濃度が表に示す値となるように添加した。各試験製剤の具体的な調製方法は、ゼフナート液あるいはクリーム以外の下記表１及び２に記載の水溶性成分・油溶性成分をそれぞれ７０〜８０℃で混合溶解した。次にホモミキサーで攪拌しながら油相を徐々に水相に添加して、十分に混合させたのち、そのまま室温になるまで攪拌しながら冷却した。その後、ゼフナート液あるいはクリームと十分混合して各試験製剤を得た。試験製剤のうち、トリエタノールアミンの量が「適量」のものについては、製剤のｐＨを５．５になるようにトリエタノールアミンを添加した。  
【００６３】
（比較例１〜２）  実施例１〜１５と同様に、各試験製剤を得た。但し、（Ｂ）成分は添加しなかった。  
【００６４】
（試験方法）  下記表の実施例および比較例の試験製剤をそれぞれ１０ｍＬガラス製容器または１０ｍＬポリエチレン製容器に５ｇずつ充填し、サンテスターにて５００ｋＪ／Ｗ２／hの条件下で計３００００ｋＪ／Ｗ２照射した後、リラナフタートの含量を下記測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の保存前の初期含量を基準（１００％）とした含量残存率を式１により求めた。さらに、各試験製剤の比較例に対する安定性改善率を式２により求めた。（式１）  リラナフタート残存率（％）  ＝（エージング品のリラナフタート含有量）／（スタート品のリラナフタート含有量）×１００ （式２）  リラナフタート安定性改善率（％）  ＝[（実施例のリラナフタート残存率）／（比較例のリラナフタート残存率）−１]×１００  
【００６５】
定量条件としては、以下の方法を用いた。  検出器    ：  紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）  カラム    
：  内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、粒子径５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ２、ＧＬサイエンス社製）  カラム温度：  ４０℃付近の一定温度  移動相溶液：  メタノール／ｐＨ４．０の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液混液（４：１）  
【００６６】
このようにして行った試験の結果を表１〜表２に示す。  
【００６７】
【表１】
2017095362.tif 000002
【００６８】
【表２】
2017095362.tif 000003
【００６９】
これらの表に示す通り、リラナフタート単独配合製剤と比較して、各（Ｂ）成分を併用した場合には、いずれもリラナフタート残存率が向上し、光安定性が良くなることがわかった。  
【００７０】
（実施例１６〜２３）  実施例１〜１５と同様にして、表３〜表４に示す組成の試験製剤を調製した。  
【００７１】
（比較例３〜４）  実施例１６〜２３と同様にして各試験製剤を得た。但し（Ｂ）成分は添加しなかった。  
【００７２】
（光安定性試験（D65ランフ゜））  実施例および比較例の試験製剤をそれぞれ１０ｍＬポリエチレン製容器に５ｇずつ充填し、フェート゛メーター 蛍光灯照射試験機にて、Ｄ６５ランプで５０００ｌuｘ／ｈの条件下で計１２０万ｌuｘ・ｈｒ照射した後、リラナフタートの含量をサンテスター使用時と同様の測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の保存前の初期含量を基準（１００％）とした含量残存率を式1により求めた。さらに、各試験製剤の比較例に対する安定性改善率を式２により求めた。  
【００７３】
このようにして行った試験の結果を表３〜表４に示す。  
【００７４】
【表３】
2017095362.tif 000004
【００７５】
【表４】
2017095362.tif 000005
【００７６】
これらの表に示す通り、リラナフタート単独配合製剤と比較して、各（Ｂ）成分を併用した場合には、いずれもリラナフタート残存率が向上し、光安定性が良くなることがわかった。  
【００７７】
（実施例２４〜４１）  実施例１〜１５と同様にして、表５〜７に示す組成の試験製剤を調製した。  
【００７８】
（比較例５〜７）  実施例２４〜４１と同様にして各試験製剤を得た。但し（Ｂ）成分は添加しなかった。  
【００７９】
（実施例４２）下記表８に記載のゼフナートクリーム以外の成分を無水エタノールに溶解した。次に撹拌しながらエタノール相とゼフナートクリームを十分に混合させて各試験製剤を得た。  
【００８０】
（比較例８）  実施例４２と同様にして各試験製剤を得た。但し（Ｂ）成分は添加しなかった。  
【００８１】
（熱安定性試験（７０℃））  実施例および比較例の試験製剤をそれぞれ１０ｍＬポリエチレン製容器に５ｇずつ充填し、７０℃の恒温槽にて遮光下で１週間保存した。保存後の各試験製剤を２５℃恒温槽にて半日保管し、十分に製剤を室温に戻した後、リラナフタートの含量を上記測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の保存前の初期含量を基準（１００％）とした含量残存率を式1により求めた。さらに、各試験製剤の比較例に対する安定性改善率を式２により求めた。  
【００８２】
【表５】
2017095362.tif 000006
【００８３】
【表６】
2017095362.tif 000007
【００８４】
【表７】
2017095362.tif 000008
【００８５】
【表８】
2017095362.tif 000009
【００８６】
これらの表に示す通り、リラナフタート単独配合製剤と比較して、各（Ｂ）成分を併用した場合には、いずれもリラナフタート残存率が向上し、熱安定性が良くなることがわかった。  
【００８７】
なお、実施例に記載したリラナフタート液及びクリームの製剤の処方は表１０に示す通りである。
【表９】
2017095362.tif 000010
【００８８】
(組成物調製例)エアゾール剤  表１０に示す処方のエアゾールを常法に従って調製した。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のリラナフタートとは、実施例で使用した市販品ではなく、リラナフタート化合物自体をいう。  
【００８９】
【表１０】
2017095362.tif 000011
【００９０】
(組成物調製例)クリーム剤  表１１に示す処方のクリーム剤を常法に従って調製した。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のリラナフタートとは、実施例で使用した市販品ではなく、リラナフタート化合物自体をいう。  
【００９１】
【表１１】
2017095362.tif 000012
【００９２】
(組成物調製例)液剤、懸濁剤  表１２に示す処方の液剤および懸濁剤を常法に従って調製した。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のリラナフタートとは、実施例で使用した市販品ではなく、リラナフタート化合物自体をいう。
【００９３】
【表１２】
2017095362.tif 000013
【００９４】
（組成物調製例）ゲル剤  表１３に示す処方のゲル剤を常法に従って調製した。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のリラナフタートとは、実施例で使用した市販品ではなく、リラナフタート化合物自体をいう。
【００９５】
【表１３】
2017095362.tif 000014
【００９６】
(組成物調製例)軟膏剤  表１４に示す処方の軟膏剤を常法に従って調製した。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のリラナフタートとは、実施例で使用した市販品ではなく、リラナフタート化合物自体をいう。
【００９７】
【表１４】
2017095362.tif 000015