(57)【要約】      （修正有）【課題】２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（１）の製造方法の提供。【解決手段】式（２）で表される化合物又はその塩と、式（９）で表される化合物又はその塩を塩基の存在下で反応させて式（１）で表される化合物を得る方法。2017052758.tif 000064［Ｘはハロゲン原子］2017052758.tif 0000652017052758.tif 000066【選択図】図２
2017052758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化３２】
2017052758.tif 000044
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、式（２）：
【化３３】
2017052758.tif 000045
［式（２）中、Ｘはハロゲン原子を示す］
で表される化合物又はその塩と、式（９）：
【化３４】
2017052758.tif 000046
で表される化合物又はその塩を塩基の存在下で反応させて、式（１）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項２】
式（３）：
【化３５】
2017052758.tif 000047
［式（３）中、Ｘは、前記式（２）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩と、式（１２）：
【化３６】
2017052758.tif 000048
［式（１２）中、Ｒ１は低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩を反応させた後に、塩基で処理することで、前記式（２）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（４）：
【化３７】
2017052758.tif 000049
で表される化合物又はその塩と、ハロゲン化剤を反応させて、前記式（３）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（５）：
【化３８】
2017052758.tif 000050
［式（５）中、
Ｒ２は低級アルキル基を示し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子又は窒素原子の保護基を示すか、又は
Ｒ３とＲ４が一緒になって窒素原子の保護基を形成してもよい］
で表される化合物又はその塩を、還元及び脱保護することで、前記式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（６）：
【化３９】
2017052758.tif 000051
［式（６）中、Ｒ２は、前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩と、式（１３）：
【化４０】
2017052758.tif 000052
［式（１３）中、Ｒ３及びＲ４は前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩を塩基の存在下で反応させて、前記式（５）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（７）：
【化４１】
2017052758.tif 000053
［式（７）中、Ｒ２は前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩と、酸化剤を反応させることで、前記式（６）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式（８）
【化４２】
2017052758.tif 000054
で表される化合物又はその塩と、式（１４）：
【化４３】
2017052758.tif 000055
［式（１４）中、Ｒ２は、前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩を、反応させることで、前記式（７）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（１０）：
【化４４】
2017052758.tif 000056
で表される化合物又はその塩と、式（１１）：
【化４５】
2017052758.tif 000057
で表される化合物又はその塩を、反応させることで、前記式（９）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
前記式（２）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、前記式（３）で表される化合物又はその塩と前記式（１２）で表される化合物又はその塩を反応させた後に塩基で処理することで、前記式（２）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項１０】
前記式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、前記式（５）で表される化合物又はその塩を、還元及び脱保護することで、前記式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項１１】
前記式（３）で表される化合物又はその塩と、前記式（３）で表される化合物又はその塩の量に対して１．０〜５．０モル当量の前記式（１２）で表される化合物又はその塩を反応させて
式（１５）：
【化４６】
2017052758.tif 000058
［式（１５）中、
Ｘはハロゲン原子を示し、そして
Ｒ１は低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩及び／又は；
式（１６）：
【化４７】
2017052758.tif 000059
［式（１６）中、
Ｘはハロゲン原子を示し、そして
Ｒ１は低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含む組成物を、さらに塩基で処理することで、前記式（２）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項９記載の製造方法。
【請求項１２】
前記窒素原子の保護基が、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基又は保護される窒素原子と一緒になってコハク酸イミド若しくはフタルイミドを形成する、請求項４記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、臭化水素又はヨウ化水素である、請求項３記載の製造方法。
【請求項１４】
前記酸化剤が、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、モノ過フタル酸又は無水フタル酸と過酸化水素の混合物である、請求項６記載の製造方法。
【請求項１５】
式（２）：
【化４８】
2017052758.tif 000060
［式（２）中、Ｘが塩素原子である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１６】
式（５）：
【化４９】
2017052758.tif 000061
［式（５）中、
Ｒ２がｎ−ブチル基であり、そして
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１７】
式（６）：
【化５０】
2017052758.tif 000062
［式（６）中、Ｒ２がｎ−ブチル基である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１８】
式（１５）：
【化５１】
2017052758.tif 000063
［式（１５）中、
Ｘが塩素原子であり、そして
Ｒ１がメチルである］
で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドの新たな製造方法及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１及び非特許文献１には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（以下、「本化合物」とする）がＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を、及びラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが知られている。また、その薬理作用から本化合物は、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防又は治療剤として期待されることが記載されている。
【０００３】
また、特許文献１には、本化合物及びその誘導体の製造方法が記載されている。特許文献１記載の本化合物の製造方法は、以下に示すステップ１〜５の工程を含む直線的合成方法である。
（ステップ１）
２−ブロモ−４−ピコリンを、Ｎ−クロロコハク酸イミドでクロロ化して、２−ブロモ−４−クロロメチルピリジンを得る工程（特許文献１：５７頁、参考化合物１−２）、
（ステップ２）
２−ブロモ−４−クロロメチルピリジンを、トリエチルアミンの存在下、２−メルカプトニコチン酸と反応させて、２−（２−ブロモピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸を得る工程（特許文献１：５８頁、参考化合物２−２）、
（ステップ３）
２−（２−ブロモピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩の存在下、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンと反応させて、２−（２−ブロモピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得る工程（特許文献１：６１頁、参考化合物３−５）、
（ステップ４）
２−（２−ブロモピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、アセトキシアセトアミドと反応させて、２−（２−アセトキシアセチルアミノピリジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得る工程（特許文献１：１７２頁、化合物１０−２）、
（ステップ５）
２−（２−アセトキシアセチルアミノピリジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、２−（２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得る工程（特許文献１：１８５頁、化合物１２−１）。
【０００４】
また、特許文献１には、２−チオキソ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成方法が記載されている（特許文献１：７１頁、参考化合物１０−２）。  しかしながら、特許文献１には、２−チオキソ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを本化合物の合成中間体として用いることは記載されておらず、本化合物の合成中間体として、２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン誘導体を用いることも一切記載されていない。
【０００５】
特許文献２には、本化合物のベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形及びそれらの製造方法が記載されている。
【０００６】
非特許文献１には、高価な原料である非特許文献１の化合物１２から、非特許文献１の化合物１７（本化合物の類縁体）を６ステップで合成する方法が開示されている（非特許文献１：Ｓｃｈｅｍｅ１）。一方、非特許文献１には、本化合物は記載されているが（非特許文献１：Ｔａｂｌｅ３、化合物１１ｂ）、その具体的な製造方法については開示されていない。更に、非特許文献１には、本化合物の合成中間体として、２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン誘導体を用いることは一切記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開２００５−０８５２０１号パンフレット
【特許文献２】特開２０１１−３７８４４号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 1232-1235
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本化合物を医薬品として工業レベルで製造するには、以下（Ａ）〜（Ｃ）の課題があった。
（Ａ）特許文献１に記載の製造工程（図１）のステップ４では、金属パラジウム触媒を使用している。その為、安全性の観点からカラムクロマトグラフィーによる金属パラジウム触媒の除去が必須である。また、カラムクロマトグラフィーは、経済効率（製造コスト、製造時間等）の観点から工業レベルでの製造には不向きである。従って、金属パラジウム触媒を使用せず、カラムクロマトグラフィーを必要としない製造方法の開発が望まれる。
（Ｂ）特許文献１に記載の製造工程（図１）のステップ３〜ステップ５では、メチルチオ結合の形成後に直線的な多段階合成法を使用するために本化合物の類縁体が多数生成する。安全性及び経済効率の観点からこれらの類縁体の分離・除去が必須であるが、これらの類縁体の分離・除去は困難である。従って、これらの類縁体の生成を最小限に抑えた製造方法の開発が望まれる。
（Ｃ）非特許文献１の化合物１２は非常に高価な原料である。従って経済的観点からより安価な原料を用いた製造方法の開発が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、前記課題を解決した新たな製造方法を見出すために鋭意検討した結果、本化合物、すなわち式（１）：
【化１】
2017052758.tif 000003
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
2017052758.tif 000004
［式（２）中、Ｘはハロゲン原子を示す］
で表される化合物又はその塩と、式（９）：
【化３】
2017052758.tif 000005
で表される化合物又はその塩を、塩基の存在下で反応させることを特徴とし、医薬品として工業レベルで製造することができる式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法を見出した。また、本製造方法に用いられる新規な製造中間体を創製した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１２】
（１）式（１）：
【化４】
2017052758.tif 000006
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、式（２）：
【化５】
2017052758.tif 000007
［式（２）中、Ｘはハロゲン原子を示す］
で表される化合物又はその塩と、式（９）：
【化６】
2017052758.tif 000008
で表される化合物又はその塩を、塩基の存在下で反応させて、式（１）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法。
【００１３】
（２）式（３）：
【化７】
2017052758.tif 000009
［式（３）中、Ｘは、前記式（２）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩と、式（１２）：
【化８】
2017052758.tif 000010
［式（１２）中、Ｒ１は低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩を反応させた後に、塩基で処理することで、前記式（２）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（１）記載の製造方法。
【００１４】
（３）式（４）：
【化９】
2017052758.tif 000011
で表される化合物又はその塩と、ハロゲン化剤を反応させて、前記式（３）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（２）記載の製造方法。
【００１５】
（４）式（５）：
【化１０】
2017052758.tif 000012
［式（５）中、
Ｒ２は低級アルキル基を示し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子又は窒素原子の保護基を示すか、又は
Ｒ３とＲ４が一緒になって窒素原子の保護基を形成してもよい］
で表される化合物又はその塩を、還元及び脱保護することで、前記式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（３）記載の製造方法。
【００１６】
（５）式（６）：
【化１１】
2017052758.tif 000013
［式（６）中、Ｒ２は、前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩と、式（１３）：
【化１２】
2017052758.tif 000014
［式（１３）中、Ｒ３及びＲ４は前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩を塩基の存在下で反応させて、前記式（５）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（４）記載の製造方法。
【００１７】
（６）式（７）：
【化１３】
2017052758.tif 000015
［式（７）中、Ｒ２は前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩と、酸化剤を反応させることで、前記式（６）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（５）記載の製造方法。
【００１８】
（７）式（８）：
【化１４】
2017052758.tif 000016
で表される化合物又はその塩と、式（１４）：
【化１５】
2017052758.tif 000017
［式（１４）中、Ｒ２は、前記式（５）中の定義と同一である］
で表される化合物又はその塩を、反応させることで、前記式（７）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（６）記載の製造方法。
【００１９】
（８）式（１０）：
【化１６】
2017052758.tif 000018
で表される化合物又はその塩と、式（１１）：
【化１７】
2017052758.tif 000019
で表される化合物又はその塩を、反応させることで、前記式（９）で表される化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、上記（１）記載の製造方法。
【００２０】
（９）前記式（２）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、前記式（３）で表される化合物又はその塩と前記式（１２）で表される化合物又はその塩を反応させた後に塩基で処理することで、前記式（２）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法。
【００２１】
（１０）前記式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、前記式（５）で表される化合物又はその塩を、還元及び脱保護することで、前記式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法。
【００２２】
（１１）前記式（３）で表される化合物又はその塩と、前記式（３）で表される化合物又はその塩の量に対して１．０〜５．０モル当量の前記式（１２）で表される化合物又はその塩を反応させて
式（１５）：
【化１８】
2017052758.tif 000020
［式（１５）中、
Ｘはハロゲン原子を示し、そして
Ｒ１は低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩及び／又は；
式（１６）：
【化１９】
2017052758.tif 000021
［式（１６）中、
Ｘはハロゲン原子を示し、そして
Ｒ１は低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含む組成物を、さらに塩基で処理することで、前記式（２）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、上記（２）〜（７）、（９）又は（１０）記載の製造方法。
【００２３】
（１２）前記窒素原子の保護基が、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、又は保護される窒素原子と一緒になってコハク酸イミド若しくはフタルイミドを形成する上記（１）〜（７）、（９）〜（１１）のうちいずれか１項記載の製造方法。
【００２４】
（１３）前記ハロゲン化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、臭化水素又はヨウ化水素である上記（３）記載の製造方法。
【００２５】
（１４）前記酸化剤が、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、モノ過フタル酸又は無水フタル酸と過酸化水素の混合物である上記（６）記載の製造方法。
【００２６】
（１５）式（２）：
【化２０】
2017052758.tif 000022
［式（２）中、Ｘが塩素原子である］
で表される化合物又はその塩。
【００２７】
（１６）式（５）：
【化２１】
2017052758.tif 000023
［式（５）中、
Ｒ２がｎ−ブチル基であり、そして
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドを形成する］
で表される化合物又はその塩。
【００２８】
（１７）式（６）：
【化２２】
2017052758.tif 000024
［式（６）中、Ｒ２がｎ−ブチル基である］
で表される化合物又はその塩。
【００２９】
（１８）式（１５）：
【化２３】
2017052758.tif 000025
［式（１５）中、
Ｘが塩素原子であり、そして
Ｒ１がメチルである］
で表される化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、
（Ａ）式（１）で表される化合物又はその塩は、新規の製造中間体である式（２）で表される化合物又はその塩と式（９）で表される化合物又はその塩を使用することで、金属パラジウムを使用することなく、かつ、カラムクロマトグラフィーなしに、高効率かつ高収率で製造することができる。
また、本発明によれば、
（Ｂ）新規の製造中間体である式（２）で表される化合物又はその塩を使用することで、メチルチオ結合の形成と同時に、本化合物を一段階（一工程）で合成できるので、、本化合物の類縁体の生成を最小限に抑えることができる。
【００３１】
また、本発明によれば、
（Ｃ）式（３）で表される化合物又はその塩は、安価で大量に入手容易な原材料（式（８）で表される化合物又はその塩）と試薬を使用して５工程で、カラムクロマトグラフィーによる精製なしに、高収率で製造できる。
【００３２】
さらに、本発明によれば、新規な製造中間体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】特許文献１記載の本化合物の製造工程である。
【図２】本願発明に基づく本化合物の製造工程である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環等）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲及び特に好ましい範囲にも準用することができる。
【００３５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子を示す。
【００３６】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００３７】
「窒素原子の保護基」とは、窒素原子を保護する置換基を意味し、適切な脱保護の条件で窒素−水素結合が形成される置換基である。その具体例として、コシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４年）や、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基などが挙げられる。具体的な窒素原子の保護基として、例えば、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基など）、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、フェノキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基などが挙げられ、また、環構造である具体的な窒素原子の保護基として、窒素原子と一緒になって、例えば、コハク酸イミド、３，４−ジメチルコハク酸イミド、テトラメチルコハク酸イミド、グルタルイミド、４，４−ジメチルグルタルイミド、ピペラジン−２，６−ジオン、４−メチルピペラジン−２，６−ジオン、マレイミド、フタルイミド環などが挙げられる。
【００３８】
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物は、酸又は塩基と「塩」を形成してもよい。当該塩の具体例として、塩酸、臭化水素酸、臭素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、炭酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、銅、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩、ピリジンとの塩などが挙げられる。
【００３９】
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４０】
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。
【００４２】
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物、それらの水和物又は溶媒和物は結晶であってもよく、該結晶に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形及びその過程全体を意味する。
【００４３】
以下に示す工程１〜８の方法を含む、化合物（１）の製造方法について説明する。本発明の式（１）で表される化合物又はその塩を、以下、「化合物（１）」ともいう。他の番号の式で表される化合物又はその塩も同様である。
【００４４】
具体的には、
工程１：化合物（８）及び化合物（１４）を原料として化合物（７）を製造する方法、
工程２：化合物（７）から化合物（６）を製造する方法、
工程３：化合物（６）と化合物（１３）から化合物（５）を製造する方法、
工程４：化合物（５）から化合物（４）を製造する方法、
工程５：化合物（４）から化合物（３）を製造する方法、
工程６：化合物（３）と化合物（１２）から化合物（１５）又は化合物（１６）を経て化合物（２）を製造する方法、
工程７：化合物（１０）と化合物（１１）から化合物（９）を製造する方法、及び
工程８：化合物（２）と化合物（９）から化合物（１）を製造する方法について、それぞれ説明する。
【００４５】
工程１について、以下に説明する。
【化２４】
2017052758.tif 000026
【００４６】
工程１は、化合物（８）を溶媒中、酸存在下、化合物（１４）と反応させて化合物（７）を製造する工程である。なお、化合物（８）は市販されているものや公知の方法により製造したものを用いることができる。式（７）及び（１４）中、Ｒ２は低級アルキル基を示し、好ましくは炭素原子数が１〜６個であり、より好ましくは炭素原子数が１〜４個であり、さらに好ましくはｎ−ブチル基である。
【００４７】
化合物（１４）は、化合物（８）に対し、例えば１モル当量以上２０モル当量以下、好ましくは５〜１５モル当量で用いられる。
【００４８】
工程１で使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、フッ酸などの無機酸類；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸などの有機酸類；三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸などが挙げられる。この工程１で使用される酸として、好ましくは無機酸類であり、より好ましくは硫酸である。
【００４９】
工程１で使用される酸は、化合物（８）に対し、例えば０．０１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは０．１〜２モル当量、より好ましくは０．５〜１．５当量で用いられる。
【００５０】
工程１で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、ニトリル類又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。この工程１で使用される溶媒として、好ましくは芳香族炭化水素類又は低級アルコール類であり、より好ましくは、トルエン、キシレン、プロパノール、ｎ−ブタノール又はこれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、トルエン、ｎ−ブタノール又はこれらの混合溶媒である。また、上記式（１４）の化合物が溶媒を兼ねていてもよい。
【００５１】
工程１の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から２００℃で行われ、好ましくは６０℃から１４０℃、より好ましくは９０℃から１３０℃で行われる。工程１の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間から２４時間であり、好ましくは２時間から６時間である。
【００５２】
化合物（７）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、化合物（７）は塩基、溶媒、水及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液して次工程に用いることができ、好ましくは、トルエン、ｎ−ブタノール又はこれらの混合溶媒を使用する。これらの溶媒は反応後の抽出、洗浄、分液に用いた後でさらに次工程の溶媒としても用いることができる。また、必要ならば、化合物（７）はさらに減圧下等で溶媒を除去して乾燥し、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留などによって精製することができる。
【００５３】
工程２について、以下に説明する。
【化２５】
2017052758.tif 000027
【００５４】
工程２は、化合物（７）を溶媒中、酸化剤と反応させて化合物（６）を製造する工程である。式（６）及び式（７）中、Ｒ２の定義は、上記工程１で説明した定義と同一である。
【００５５】
工程２で使用する酸化剤としては、例えば、過酸化水素などの無機過酸類；過酢酸、トリフルオロ過酢酸、メタクロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、亜硝酸ｔ−ブチルなどの有機過酸類；酸化ルテニウム、メチルトリオキソレニウムなどの有機金属類などが挙げられる。この工程２で使用される酸化剤として、好ましくは過酸化水素、メタクロロ安息香酸、モノ過フタル酸又はＮ−ヒドロキシフタルイミドであり、より好ましくは過酸化水素又はモノ過フタル酸である。また本反応は酸化剤と一緒に共酸化剤を加えてもよい。この工程２で使用される酸化剤と共酸化剤の組み合わせとして、例えば、過酸化水素と無水フタル酸、過酸化水素とタングステン酸ナトリウムなどが挙げられ、より好ましくは、過酸化水素と無水フタル酸の組み合わせである。
【００５６】
工程２で使用される酸化剤は、化合物（７）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１〜３モル当量で用いられる。また酸化剤と一緒に共酸化剤を加える場合、使用される酸化剤と共酸化剤は、化合物（７）に対し、例えば各々１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１〜３モル当量で用いられる。
【００５７】
工程２で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、ニトリル類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。この工程２で使用される溶媒として、好ましくは芳香族炭化水素類又は低級アルコール類であり、より好ましくは、トルエン、キシレン、プロパノール、ｎ−ブタノール又はこれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、トルエン、ｎ−ブタノール又はこれらの混合溶媒である。
【００５８】
工程２の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から８０℃で行われ、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは１０℃から４０℃で行われる。工程２の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間から４８時間であり、好ましくは６時間から３０時間である。
【００５９】
化合物（６）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、チオ硫酸ナトリウム、塩基、溶媒及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。特に式（６）中、Ｒ２がｎ−ブチル基である場合、その高い脂溶性のために抽出、分液操作において効率良く化合物（６）を得ることができる。さらに化合物（６）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
【００６０】
工程３について、以下に説明する。
【化２６】
2017052758.tif 000028
【００６１】
工程３は、化合物（６）を溶媒中、塩基存在下、化合物（１３）と反応させて化合物（５）を製造する工程である。式（６）及び式（５）中、Ｒ２の定義は、上記工程１で説明した定義と同一である。式（１３）及び式（５）中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、窒素原子の保護基を示し、又はＲ３とＲ４が一緒になって窒素原子の保護基を示し、好ましくはＲ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子又はｔ−ブチル基であり、又はＲ３とＲ４が一緒になってコハク酸イミド又はフタルイミドを形成してもよく、より好ましくはＲ３とＲ４が一緒になったフタルイミドである。
化合物（１３）は、化合物（６）に対し、例えば１モル当量以上３モル当量以下、好ましくは１〜１．５モル当量で用いられる。
【００６２】
工程３は化合物（６）と化合物（１３）の反応効率を高めるために添加物を加えることができる。好ましい添加物として、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル類；塩化ジメチルカルバモイルなどの塩化カルバモイル類などが挙げられ、より好ましくは、塩化ｐ−トルエンスルホニルである。
【００６３】
工程３で使用される添加物は、化合物（６）に対し、例えば１モル当量以上３モル当量以下、好ましくは１〜１．５モル当量で用いられる。
【００６４】
工程３で使用される塩基としては、無機塩基類、有機塩基類のいずれでも良い。無機塩基類としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類が挙げられる。ここで、アルカリ金属炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水酸化物類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水素化物類としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。さらに有機塩基類としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類やＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられる。この工程３で使用される塩基として、好ましくは、有機塩基類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。
【００６５】
工程３で使用される塩基は、化合物（６）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１．５〜３モル当量で用いられる。
【００６６】
工程３で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。ケトン類としては、アセトン、２−ブタノン等が挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどが挙げられる。この工程３で使用される溶媒として、好ましくはケトン類であり、より好ましくは、アセトンである。
【００６７】
工程３の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から８０℃で行われ、好ましくは０℃から６０℃、より好ましくは１５℃から６０℃で行われる。工程３の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間から１２時間であり、好ましくは２時間から６時間である。
【００６８】
化合物（５）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、溶媒及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（５）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
【００６９】
工程４について、以下に説明する。
【化２７】
2017052758.tif 000029
【００７０】
工程４は、化合物（５）を溶媒中、還元剤と反応させて（エステルをアルコールとし）、さらに窒素原子の保護基を脱保護することにより化合物（４）を製造する工程である。式（５）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は、上記工程３で説明した定義と同一である。
【００７１】
工程４で使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウム、ボラン錯体、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルシランなどのアルキルシランなどが挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウムであり、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７２】
工程４で使用される還元剤は、化合物（５）に対し、例えば１モル当量以上１０モル当量以下、好ましくは３〜６モル当量で用いられる。
【００７３】
工程４で行う脱保護とは、Ｒ３及びＲ４のどちらか又は両方が窒素原子の保護基を示す場合、適当な反応を行うことにより保護基を外して、窒素−水素結合を形成させることである。脱保護に用いられる添加物は、保護基の種類によって異なるが、例えば、塩酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸などの酸類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基類；水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物；パラジウム、水酸化パラジウム、白金などの金属物、ヒドラジン、メチルアミン、エチルアミンなどの有機アミン類などを用いることができる。好ましくは、Ｒ３及びＲ４のどちらかがｔ−ブチル基である場合には塩化水素、トリフルオロ酢酸を用いることができ、又はＲ３とＲ４が一緒になってコハク酸イミド又はフタルイミドを形成する場合には、水素化カリウム、水素化ナトリウムの塩基、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物又はヒドラジン、メチルアミン、エチルアミンなどの有機アミン類を用いることができる。より好ましくは、Ｒ３とＲ４が一緒になってフタルイミドを形成する場合であり、この場合、水素化ホウ素ナトリウム又はヒドラジンを用いることができる。
【００７４】
工程４で使用される脱保護に用いられる添加物は、化合物（５）に対し、例えば１モル当量以上１０モル当量以下、好ましくは３〜６モル当量で用いられる。
【００７５】
工程４で用いられる還元剤により、Ｒ３及びＲ４の窒素の保護基を外すことができる場合は、還元剤のみを加えてエステルからアルコールへの還元と脱保護を同時に行ってもよく、好ましくはＲ３とＲ４が一緒になってフタルイミドを形成する場合である。
Ｒ３及びＲ４が水素原子を示す場合には、還元剤を加えるだけでよく、脱保護は行われない。
また、Ｒ３及びＲ４の窒素の保護基の種類、使用する還元剤の種類又は脱保護に用いられる添加物の種類によっては、窒素原子の脱保護を行った後で還元剤と反応させてもよい。
【００７６】
工程４で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールなどが挙げられる。この工程４で使用される溶媒として、好ましくは低級アルコール類であり、より好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールであり、さらに好ましくはｎ−ブタノールである。
【００７７】
工程４の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から１００℃で行われ、好ましくは２０℃から９０℃、より好ましくは６０℃から９０℃で行われる。工程４の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間から１２時間であり、好ましくは１時間から６時間である。
【００７８】
化合物（４）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、溶媒、酸及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（４）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
【００７９】
工程５について、以下に説明する。
【化２８】
2017052758.tif 000030
【００８０】
工程５は、化合物（４）を溶媒中、ハロゲン化剤と反応させて化合物（３）を製造する工程である。式（３）中、Ｘはハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【００８１】
工程５で使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化メタンスルホニル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン、シアヌル酸クロリド、トリクロロイソシアヌル酸などの塩素化剤；臭素、臭化水素、三臭化ホウ素、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミドなどの臭素化剤；ヨウ素、ヨウ化水素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、トリメチルシリルヨードなどの沃素化剤が挙げられる。この工程５で使用されるハロゲン化剤として、好ましくは塩素化剤であり、より好ましくは塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、オキシ塩化リンであり、さらに好ましくは塩化チオニルである。
【００８２】
工程５で使用されるハロゲン化剤は、化合物（４）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１〜２モル当量で用いられる。
【００８３】
工程５で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、ニトリル類又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。この工程５で使用される溶媒として、好ましくはニトリル類であり、より好ましくはアセトニトリルである。
【００８４】
工程５の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から１００℃で行われ、好ましくは２０℃から８０℃、より好ましくは２０℃から６０℃で行われる。工程５の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間から１２時間であり、好ましくは１時間から６時間である。
【００８５】
化合物（３）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、溶媒、水及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（３）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
【００８６】
工程６について、以下に説明する。
【化２９】
2017052758.tif 000031
【００８７】
工程６は、工程６−１及び工程６−２からなる。工程６−１は、化合物（３）を溶媒中、化合物（１２）と反応させて化合物（１５）、化合物（１６）又はこれらの混合物を得る工程であり、工程６−２は化合物（１５）、化合物（１６）又はこれらの混合物を塩基で処理することにより、化合物（２）を製造する工程である。式（３）、式（１５）、式（１６）及び式（２）中、Ｘの定義は、上記工程５で説明した定義と同一である。式（１２）、式（１５）及び式（１６）中、Ｒ１は低級アルキル基を示し、好ましくは炭素原子数が１〜６個であり、より好ましくは炭素原子数が１〜３個であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００８８】
工程６−１では、化合物（１２）の当量を厳密に用いて化合物（１６）を、又は大過剰量の化合物（１２）を用いて化合物（１５）を主生成物として得ることもできるが、化合物（３）を消費する量の化合物（１２）を用いることが好ましく、工程６−１で得られた生成物が化合物（１５）及び化合物（１６）を含む混合物であっても、溶媒の除去や通常行われる精製をすることなく効率的に次の工程６−２を行うことができる。すなわち、工程６−１で使用される化合物（１２）は、化合物（３）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１〜３モル当量で用いられる。
【００８９】
工程６−１及び工程６−２で使用される塩基としては、無機塩基類、有機塩基類のいずれでも良い。無機塩基類としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類が挙げられる。ここで、アルカリ金属炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水酸化物類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水素化物類としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。さらに有機塩基類としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類やＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられる。この工程６−１で使用される塩基として、好ましくは、有機塩基類であり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。またこの工程６−２で使用される塩基として、好ましくは、無機塩基類であり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００９０】
工程６−１で使用される塩基は、化合物（３）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは２〜４モル当量で用いられる。また工程６−２で使用される塩基は、化合物（３）に対し、例えば１モル当量以上１０モル当量以下、好ましくは３〜６モル当量で用いられる。
【００９１】
工程６−１及び工程６−２で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、ニトリル類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール又はこれらの無水物などが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。工程６−１で使用される溶媒として、好ましくはニトリル類であり、より好ましくはアセトニトリルである。また工程６−２で使用される溶媒として、好ましくは低級アルコール類、ニトリル類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくはアセトニトリルとメタノールと水の混合溶媒である。
【００９２】
工程６−１の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から１００℃で行われ、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは０℃から３０℃で行われる。また工程６−２の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から１００℃で行われ、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは０℃から３０℃で行われる。
【００９３】
工程６−１の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間から１２時間であり、好ましくは３０分間から３時間である。また工程６−２の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分間から８時間であり、好ましくは１０分間から３時間である。
【００９４】
工程６−１で得られた化合物（１５）、化合物（１６）又はこれらを含む混合物は、溶媒の除去や通常行われる精製をすることなく次の工程６−２に用いることができる。また、化合物（１５）及び化合物（１６）は、工程６−１の反応の後、必要ならば、通常行われる処理により得ることもできる。例えば、溶媒及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（１５）及び化合物（１６）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
【００９５】
化合物（２）は、工程６−２の反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、溶媒、酸及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（２）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
なお、次の工程８において化合物（１）を収率及び純度良く得るためには、この工程６において化合物（２）を純度良く製造することが好ましい。具体的には、化合物（２）の純度が、通常化学合成が良好に実施できる純度、例えば９０％純度以上において次の工程８を実施することが好ましく、９５％純度以上において実施することが特に好ましい。また、化合物（２）の純度が、例えば９０％を超えない場合においても次の工程８を実施することはできるが、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することにより、純度を向上させてから実施することもできる。純度の算出は、通常簡便に行われる方法、例えば、サンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）などで測定することによって簡易的に決定してもよい。
【００９６】
工程７について、以下に説明する。
【化３０】
2017052758.tif 000032
【００９７】
工程７は、化合物（１０）を溶媒中、縮合剤存在下、化合物（１１）と反応させて化合物（９）を製造する工程である。なお、化合物（１０）及び化合物（１１）は市販されているものや公知の方法により製造したものを用いることができる。
化合物（１１）は、化合物（１０）に対し、例えば０．８モル当量以上３モル当量以下、好ましくは０．９〜１．２モル当量で用いられる。
【００９８】
工程７で使用される縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩などが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【００９９】
工程７で使用される縮合剤は、化合物（１０）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１〜３モル当量で用いられる。
【０１００】
工程７で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、ニトリル類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。この工程７で使用される溶媒として、好ましくはエーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルであり、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。
【０１０１】
工程７の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から１２０℃で行われ、好ましくは０℃から１００℃で行われる。工程７の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間から２４時間であり、好ましくは１時間から６時間である。
化合物（９）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、溶媒、水及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（９）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
なお、次の工程８において化合物（１）を収率及び純度良く得るためには、この工程７において化合物（９）を純度良く製造することが好ましい。具体的には、化合物（９）の純度が、通常化学合成が良好に実施できる純度、例えば９０％純度以上において次の工程８を実施することが好ましく、９５％純度以上において実施することが特に好ましい。また、化合物（９）の純度が、例えば９０％を超えない場合においても次の工程８を実施することはできるが、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することにより、純度を向上させてから実施することもできる。純度の算出は、通常簡便に行われる方法、例えば、サンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）などで測定することによって簡易的に決定してもよい。
【０１０２】
工程８について、以下に説明する。
【化３１】
2017052758.tif 000033
【０１０３】
工程８は、化合物（９）を溶媒中、塩基存在下、化合物（２）と反応させて化合物（１）を製造する工程である。式（２）中、Ｘの定義は、上記工程５で説明した定義と同一である。化合物（２）は、化合物（９）に対し、例えば０．７モル当量以上１．３モル当量以下、好ましくは０．８〜１．２モル当量で用いられる。
【０１０４】
工程８で使用される塩基としては、無機塩基類、有機塩基類のいずれでも良い。無機塩基類としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類が挙げられる。ここで、アルカリ金属炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水酸化物類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水素化物類としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。さらに有機塩基類としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類やＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられる。この工程８で使用される塩基として、好ましくは有機塩基類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。
【０１０５】
工程８で使用される塩基は、化合物（９）に対し、例えば１モル当量以上５モル当量以下、好ましくは１．５〜３モル当量で用いられる。
【０１０６】
工程８で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、ニトリル類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジグロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール又はこれらの無水物などが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。この工程８で使用される溶媒として、好ましくはハロゲン化炭化水素類又は低級アルコール類であり、より好ましくは、トルエン、キシレン、プロパノール又はｎ−ブタノールであり、さらに好ましくは、メタノールである。
【０１０７】
工程８の反応温度は、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、例えば、０℃から１２０℃で行われ、好ましくは１０℃から９０℃で行われる。工程８の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間から２４時間であり、好ましくは１時間から１２時間である。
化合物（１）は、上記反応の後、通常行われる処理により得ることができる。例えば、溶媒、水及び飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、減圧下で乾燥することにより得ることができる。さらに化合物（１）は、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該の後処理及び精製で使用され得る溶媒としては、上記に列記した溶媒を使用することができる。
【実施例】
【０１０８】
以下に、本発明の製造例を示す。これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０９】
［製造例］
工程１  ４−ｎ−ブトキシカルボニルピリジン（化合物（７）−１）
イソニコチン酸（化合物（８）−１、２０．２ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（１６０ｍＬ）及びトルエン（１６０ｍＬ）の混合物に室温で硫酸（９．５ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流した。室温で放冷後、この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム３０．３ｇ／水３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物を撹拌した後に、有機層と水層に分配した。得られた有機層は、標記化合物を含む混合物として、そのまま次の工程２の出発物質として使用した。なお、化合物（７）−１の単離、構造決定を行うために、上記の操作で得られる有機層少量を、さらに減圧下で溶媒を留去し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１１０】
前記の通り、工程１の生成物をある程度溶解する溶媒かつ工程２の反応条件を阻害しない溶媒を抽出溶媒とすることを見出したことにより、工程１の反応後の処理を簡略、効率化した。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
工程２  ４−ｎ−ブトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド（化合物（６）−１）
工程１で得られた４−ｎ−ブトキシカルボニルピリジン（化合物（７）−１）を含む混合物に、室温で無水フタル酸（２６．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（１９．８ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で２３時間撹拌した。氷水で冷しながら、この混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（チオ硫酸ナトリウム１２．３ｇ／水４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム３０．０ｇ／水４００ｍＬ）を順に添加した。この混合物を室温で撹拌した後に、有機層と水層に分配した。有機層を減圧下で溶媒を留去した。溶媒が留去されなくなった時点で析出した固体を濾取した。濾液を減圧下で溶媒を留去した。溶媒が留去されなくなった時点で析出した固体を再度濾取した。得られた固体を合わせて、その固体を減圧下で乾燥することにより標記化合物（２７．１ｇ）を白色固体として得た（２工程収率８５％）
【０１１３】
【表２】
2017052758.tif 000035
【０１１４】
工程２において、以下の化合物（６）−２も製造した。
【０１１５】
４−メトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド（化合物（６）−２）
市販のイソニコチン酸メチル（２．０４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０．０ｍＬ）及び無水フタル酸（２．３９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で３０％過酸化水素水（１．８０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２３時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を有機層と水層に分配し、水層をジクロロメタン（４回）で抽出した。有機層をすべて合わせて減圧下で溶媒を留去した。残渣の固体を減圧下で乾燥することにより標記化合物（２．２２ｇ）を白色固体として得た（９７％）。
【０１１６】
【表３】
2017052758.tif 000036
【０１１７】
工程３  ２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−ｎ−ブトキシカルボニルピリジン（化合物（５）−１）
４−ｎ−ブトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド（化合物（６）−１、１９．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１６．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．０ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）及びアセトン（１９７ｍＬ）の混合物に、内温が５０℃を超えないように塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を分割して加えて、室温で１５時間撹拌した。その混合物に水（４００ｍＬ）を加えて、析出した固体を濾取した。その固体を減圧下で乾燥することにより、標記化合物（３２．０ｇ）を淡黄色固体として得た（収率９８％）。
【０１１８】
【表４】
2017052758.tif 000037
【０１１９】
工程３において、化合物（６）−２を用いて、以下の化合物（５）−２も製造した。
【０１２０】
２−（ｔ−ブチルアミノ）−４−ｎ−メトキシカルボニルピリジン（化合物（５）−２）
４−メトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド（化合物（６）−２、３．０４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアミン（２．６８ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６０．０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。その混合物に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．８０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに反応の進行をモニタリングしながら、その混合物にｔ−ブチルアミン（２．７０ｍＬ、計７回）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．７ｇ、計３回）を適宜添加して、３時間撹拌した。固体を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を有機層と水層に分配した。有機層に１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加えて、この混合物を有機層と水層に分配した。この水層に塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（３．７０ｇ）を淡黄色固体として得た（収率９１％）。
【０１２１】
【表５】
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【０１２２】
工程４  ２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン塩酸塩（化合物（４）−１）
２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−ｎ−ブトキシカルボニルピリジン（化合物（５）−１、３０．３ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）及び１−ブタノール（３００ｍＬ）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１５．８ｇ，４１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で３時間撹拌した。その混合物に水（１５０ｍＬ）、トルエン（３００ｍＬ）を順に加え、室温で終夜撹拌した。その混合物を５０℃で１時間撹拌した後で、有機層と水層に分配した。この水層をトルエン（１５０ｍＬ）と１−ブタノール（１５０ｍＬ）の混合溶媒で抽出し、有機層を一つに合わせた。この有機層に６Ｎ塩酸（２４．０ｍＬ）を加えた後で、減圧下で溶媒が約３０ｍＬ残るまで留去した。析出した固体を濾取し、固体を減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１３．７ｇ）を白色固体として得た（収率９１％）。
【０１２３】
【表６】
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【０１２４】
工程５  ２−アミノ−４−クロロメチルピリジン塩酸塩（化合物（３）−１）
２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン塩酸塩（化合物（４）−１、１０．０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、４５℃で撹拌した。その混合物に塩化チオニル（６．３ｍＬ，８７．４ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１０．９ｇ）を白色固体として得た（収率９９％）。
【０１２５】
以上の結果より、化合物（３）−１は、安価で大量に入手容易な原材料（化合物（８）−１）及び試薬から化合物（７）−１、化合物（６）−１、化合物（５）−１及び化合物（４）−１を経た５工程で、カラムクロマトグラフィーによる精製なしに、収率７５％で製造した。
【０１２６】
【表７】
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【０１２７】
工程６  ２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロロメチルピリジン（化合物（２）−１）
氷水冷下、２−アミノ−４−クロロメチルピリジン塩酸塩（化合物（３）−１、１０．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）とアセトキシアセチルクロリド（１２．９ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３１．５ｍＬ）に加えた。さらに、その混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．９ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）を加えて、氷水冷下で１時間撹拌した。その混合物にメタノール（１０．５ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５．０ｍＬ）、及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５９．０ｍＬ）を順に加えて、氷水冷下で３０分間撹拌した。その混合物に６Ｎ塩酸（２８ｍＬ）を加えてｐＨ７〜８の間に調整した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。その混合物を有機層と水層に分配した後、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた後、減圧下で溶媒が約５０ｍＬ残るまで留去した。残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。その固体を減圧下で乾燥することにより標記化合物（１０．５ｇ）を褐色固体として得た（収率９０％）。得られた標記化合物については、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析を行い、純度９９％（面積百分率により算出）であることを確認した。
【０１２８】
【表８】
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【０１２９】
工程７  Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソピリジン−３−カルボキサミド（化合物（９）−１）
２−メルカプトニコチン酸（化合物（１０）−１、１８．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７．７ｇ，１７１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を、室温下で１時間撹拌した。この混合物に水（１．０ｍＬ）を加え、氷水冷下３０分撹拌した。この混合物に４−トリフルオロメトキシアニリン（１５．２ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を加えて、３．５時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒が約３０ｍＬ残るまで留去した。残渣に２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えて、氷水冷下で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、その固体を減圧下で乾燥することにより標記化合物（２６．８ｇ）を黄色固体として得た（収率７６％）。得られた標記化合物については、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析を行い、純度９１％（面積百分率により算出）であることを確認した。
【０１３０】
【表９】
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【０１３１】
工程８  ２−（２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物（１）−１）
２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロロメチルピリジン（化合物（２）−１、５．０１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソピリジン−３−カルボキサミド（化合物（９）−１、７．８３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。放冷後、この混合物に室温で水（３０ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより標記化合物（９．８２ｇ）を淡褐色固体として得た（収率８８％）。
【０１３２】
【表１０】
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【０１３３】
以上より、本発明において化合物（１）−１は、原材料化合物（８）−１から製造された化合物（３）−１を出発原料として、化合物（２）−１を経た２工程で、カラムクロマトグラフィーによる精製なしに、収率７９％で製造した。さらに、化合物（１）−１は、安価で大量に入手容易な原材料化合物（８）−１及び試薬から化合物（７）−１、化合物（６）−１、化合物（５）−１、化合物（４）−１、化合物（３）−１及び化合物（２）−１を経た７工程で、カラムクロマトグラフィーによる精製なしに、収率５９％で製造した。
【０１３４】
また、本発明による、新規の製造中間体である式（２）で表される化合物又はその塩を用いることにより、化合物（１）が効率良く製造できることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明により、安価な原料から化合物（１）をカラムクロマトグラフィーによる精製なしに、高収率で製造することが可能となり、化合物（１）を工業的に供給することができる。
【図１】
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【図２】
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