(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有する化合物、及びそれを含有してなる医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びこれらを含有してなる医薬組成物。2017075116.tif 000042［ｍは１〜５の整数；Ｙ１はＮ又はＣ；Ｙ２はＣ−Ｒ２ａ又はＮ−Ｒ２ｂ；環Ｂはベンゼン環等；ＺはＣＲ５ａＲ５ｂ又はＯ；Ｒ１はＣ１〜６アルキル基等；Ｒ２ａはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基等；Ｒ２ｂはＣ１〜６アルキル基等；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基等；Ｒ４は各々独立して、水酸基、ハロゲン原子等；ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2017075116.tif 000038
［式（Ｉ）中、ｍは、１〜５の整数であり；環Ｂは、ベンゼン環、又は単環式ヘテロアリール環を表わし；Ｙ１はＮ、又はＣであり、Ｙ２はＣ−Ｒ２ａ、又はＮ−Ｒ２ｂであって、下記の部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａ：
【化２】
2017075116.tif 000039
は、次の式（ＰＳ−１−１）：
【化３】
2017075116.tif 000040
を表わすか、又は、次の式（ＰＳ−１−２）：
【化４】
2017075116.tif 000041
を表わし；
Ｚは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、又は酸素原子を表わし；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく、
前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、又はハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし、
前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂを表わし、
前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし；
Ｒ２ａは、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基を表わすか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって隣接炭素原子と共にＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、各々独立して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、カルボキシ基、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基を表わし、
前記式中のＲｃは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基を表わし、前記式中のＲＡ及びＲＢは、前記Ｒ１中のＲＡ及びＲＢの定義と同じである；Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基表すか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって隣接炭素原子と共にＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよい。］で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つ、及び製薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３】
さらに他の予防及び／又は治療薬を含有してなる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
他の予防及び／又は治療薬と併用して使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の他の予防及び／又は治療薬が、（１）非定型抗精神病薬、（２）定型抗精神病薬、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、（７）セロトニン・ノルアドレナリン・ドパミン三重モノアミン再取り込み阻害剤、（８）双極性障害治療薬、（９）てんかん治療薬、（10）多発性硬化症治療薬、（11）ハンチントン病治療薬、（12）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）、（13）四環系抗うつ薬、（14）三環系抗うつ薬、（15）その他抗うつ薬、（16）α７ニコチン受容体作動薬、（17）α７ニコチン受容体活性調節薬、（18）α７ニコチン受容体部分調節薬、（19）ＰＤＥ阻害薬、（20）ＮＫ２拮抗薬、（21）ＮＫ３拮抗薬、（22）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（23）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（24）アデノシン受容体調節薬、（25）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（26）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（27）アデノシン受容体調節薬、（28）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬、（29）グルタミン酸増強薬、（30）ＮＭＤＡ受容体阻害薬］、（31）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）、（32）抗不安薬（（i）ベンゾジアゼピン系抗不安薬、（ii）チエノジアゼピン系抗不安薬、（iii）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬）、（33）睡眠導入剤（（i）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤、（ii）チエノジアゼピン系眠導入剤、（iii）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤、（iv）メラトニン受容体作動薬）、（v）シクロピロロン系眠導入剤）、（34）βアミロイドワクチン、（35）βアミロイド分解酵素等、（36）脳機能賦活薬、（37）カンナビノイド調節薬、（38）コリンエステラーゼ阻害薬、（39）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、（40）パーキンソン病治療薬（（i）ドーパミン受容体作動薬、（ii）モノアミン酸化酵素阻害薬、（iii）抗コリン剤、（iv）ＣＯＭＴ阻害剤、（v）筋萎縮性側索硬化症治療薬、（vi）アポトーシス阻害薬、（vii）神経分化・再生促進剤）、（41）糖尿病治療薬（（i）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）、（ii）インスリン分泌促進薬、（iii）速効型インスリン分泌促進剤、（iv）αグルコシダーゼ阻害薬、（v）インスリン抵抗性改善薬、（vi）肝糖新生抑制剤、（vii）ビグアナイド剤、（viii）インスリンまたはインスリン誘導体、（ix）α２拮抗薬）、（42）抗肥満薬（（i）アドレナリンβ３受容体作動薬、（ii）ＣＢ−１受容体拮抗薬、（iii）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬、（iv）摂食抑制薬、（v）リパーゼ阻害薬、（vi）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬、（vii）毛様体神経栄養因子および誘導体）、（43）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（i）ω３脂肪酸類、（ii）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（iii）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（iv）コレステロール吸収阻害剤、（v）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（vi）ＣＥＴＰ阻害剤、（vii）スクアレン合成酵素阻害剤、（viii）抗酸化剤、（ix）ＰＰＡＲα作動薬、（x）ＰＰＡＲδ作動薬、（xi）ＬＸＲ作動薬、（xii）ＦＸＲ作動薬、（xiii）ＭＴＴＰ阻害剤、（xiv）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、（44）降圧剤（（i）利尿剤、（ii）カルシウム受容体拮抗薬、（iii）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）、（iv）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、（v）直接的レニン阻害薬、（vi）α受容体遮断薬、（vii）β受容体遮断薬、（viii）α1β遮断薬、（ix）α２受容体刺激薬）、（45）非ステロイド性抗炎症薬、（46）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、（47）抗サイトカイン薬、（48）ステロイド薬、（49）性ホルモンまたはその誘導体及び（50）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）からなる群より選択される薬剤の１種以上である、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
さらに他の予防及び／又は治療薬を含有してなる、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
他の予防及び／又は治療薬と併用して使用される、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の他の予防及び／又は治療薬が、（１）非定型抗精神病薬、（２）定型抗精神病薬、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、（７）セロトニン・ノルアドレナリン・ドパミン三重モノアミン再取り込み阻害剤、（８）双極性障害治療薬、（９）てんかん治療薬、（10）多発性硬化症治療薬、（11）ハンチントン病治療薬、（12）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）、（13）四環系抗うつ薬、（14）三環系抗うつ薬、（15）その他抗うつ薬、（16）α７ニコチン受容体作動薬、（17）α７ニコチン受容体活性調節薬、（18）α７ニコチン受容体部分調節薬、（19）ＰＤＥ阻害薬、（20）ＮＫ２拮抗薬、（21）ＮＫ３拮抗薬、（22）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（23）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（24）アデノシン受容体調節薬、（25）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（26）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（27）アデノシン受容体調節薬、（28）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬、（29）グルタミン酸増強薬、（30）ＮＭＤＡ受容体阻害薬］、（31）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）、（32）抗不安薬（（i）ベンゾジアゼピン系抗不安薬、（ii）チエノジアゼピン系抗不安薬、（iii）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬）、（33）睡眠導入剤（（i）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤、（ii）チエノジアゼピン系眠導入剤、（iii）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤、（iv）メラトニン受容体作動薬）、（v）シクロピロロン系眠導入剤）、（34）βアミロイドワクチン、（35）βアミロイド分解酵素等、（36）脳機能賦活薬、（37）カンナビノイド調節薬、（38）コリンエステラーゼ阻害薬、（39）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、（40）パーキンソン病治療薬（（i）ドーパミン受容体作動薬、（ii）モノアミン酸化酵素阻害薬、（iii）抗コリン剤、（iv）ＣＯＭＴ阻害剤、（v）筋萎縮性側索硬化症治療薬、（vi）アポトーシス阻害薬、（vii）神経分化・再生促進剤）、（41）糖尿病治療薬（（i）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）、（ii）インスリン分泌促進薬、（iii）速効型インスリン分泌促進剤、（iv）αグルコシダーゼ阻害薬、（v）インスリン抵抗性改善薬、（vi）肝糖新生抑制剤、（vii）ビグアナイド剤、（viii）インスリンまたはインスリン誘導体、（ix）α２拮抗薬）、（42）抗肥満薬（（i）アドレナリンβ３受容体作動薬、（ii）ＣＢ−１受容体拮抗薬、（iii）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬、（iv）摂食抑制薬、（v）リパーゼ阻害薬、（vi）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬、（vii）毛様体神経栄養因子および誘導体）、（43）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（i）ω３脂肪酸類、（ii）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（iii）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（iv）コレステロール吸収阻害剤、（v）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（vi）ＣＥＴＰ阻害剤、（vii）スクアレン合成酵素阻害剤、（viii）抗酸化剤、（ix）ＰＰＡＲα作動薬、（x）ＰＰＡＲδ作動薬、（xi）ＬＸＲ作動薬、（xii）ＦＸＲ作動薬、（xiii）ＭＴＴＰ阻害剤、（xiv）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、（44）降圧剤（（i）利尿剤、（ii）カルシウム受容体拮抗薬、（iii）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）、（iv）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、（v）直接的レニン阻害薬、（vi）α受容体遮断薬、（vii）β受容体遮断薬、（viii）α1β遮断薬、（ix）α２受容体刺激薬）、（45）非ステロイド性抗炎症薬、（46）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、（47）抗サイトカイン薬、（48）ステロイド薬、（49）性ホルモンまたはその誘導体及び（50）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）からなる群より選択される薬剤の１種以上である、請求項６又は７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上を含有してなるＰＤＥ２Ａ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ２Ａ（以下、「ＰＤＥ２Ａ」と記す。）阻害作用を有する化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表される縮合複素環構造を持つことを特徴とする化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ）は、２１種の異なる遺伝子でコードされる酵素のスーパーファミリーである。これまで、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付け等の構造的／機能的特性により１１種類が哺乳動物において同定されている（非特許文献１、及び２参照）。
細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＡＭＰ）及び／又は環状グアノシン一リン酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＧＭＰ）のホスホジエステル結合を加水分解すること、即ち、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸を形成することで、代謝的に不活性化することである。
１１種類のＰＤＥファミリーは基質特異性に基づき、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４、７、８）、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５、６、９）、及び二重基質ＰＤＥ（ＰＤＥ１、２、３、１０、１１）の３つに分類される（非特許文献３、及び４参照）。
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ、Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｕｐｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を介した細胞内情報伝達における重要なセカンドメッセンジャーであるため、ＰＤＥは、広範な生理学的機序に関与し、生物の恒常性において重要な役割を果たす。具体的には、炎症促進性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋弛緩、学習および記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解ならびに糖新生等の種々の生理学的プロセスの制御に関わっている。とりわけ、神経細胞においては、神経細胞の分化及び生存とともに神経伝達の制御に重要な役割を果たしている（非特許文献５参照）。
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによるこれらのプロセスの制御は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化を伴い、転写因子、イオンチャネル及び受容体を含めた多様な生理的プロセスを制御している様々な基質がリン酸化される。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニルシクラーゼ（ＡＣ）およびグアニルシクラーゼ（ＧＣ））と、それら酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって調節されている（非特許文献６参照）。
ＰＤＥ２Ａは、一次アミノ酸配列及び独特な酵素活性に基づいてファミリーが特定されており、ＰＤＥ２Ａ１、ＰＤＥ２Ａ２、及びＰＤＥ２Ａ３等の複数のＰＤＥ２Ａアイソフォームが報告されている。ヒトＰＤＥ２Ａ３配列は、１９９７年に単離がされている（非特許文献７参照）。
ＰＤＥ２Ａは、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの両方を代謝することができ、とりわけｃＧＭＰに対して、より高い親和性を有する二重基質酵素である。ＰＤＥ２Ａは、脳で高度に発現されており、又、多くの他の組織でも発現している事から、広範囲の機能と有用性を有している（非特許文献８参照）。更に、ＰＤＥ２Ａは、神経発達、学習及び記憶、プロラクチン及びアルドステロン分泌、骨細胞分化及び骨吸収、免疫学的反応、血管新生、炎症性細胞輸送、心収縮、血小板凝集、女性の性的興奮障害、骨関節炎痛、悪性黒色腫、及び低酸素性肺血管収縮、等の潜在的な治療可能性が示されている(特許文献１、及び２参照。非特許文献９〜２４参照)。
ＰＤＥ２Ａを阻害する事で、統合失調症における認知記憶、社会的認知、及び作業記憶などの認知能力の欠損が改善され、認知機能が高まることが、複数の認知能力の前臨床モデルにおいて示されている（非特許文献２５参照）。更に、ＰＤＥ２Ａの阻害は、老化及びアルツハイマー病において発症する認知障害も改善することが示されている（非特許文献２６、及び２７参照）。又、ＰＤＥ２Ａを阻害する事で、不安及びうつ病の前臨床モデルにおいて有効性を示すことも報告されている（非特許文献２８、２９、及び３０参照）。
また、血管透過性の増大は、ＰＤＥ２活性の増加に起因していることが示されている。内皮にあるＰＤＥ２及びＰＤＥ３は、偏頭痛に関連して、ｃＧＭＰの濃度を検知するセンサー、又は内皮透過性を制御するスイッチとして作動している（非特許文献３１、及び３２参照）。
認知障害におけるＰＤＥ２阻害の役割は、Ｂｒａｎｄｏｎらによって報告されている。ＰＤＥ２阻害剤の１つであるＢＡＹ６０−７５５０（CAS No.439083-90-6）の生化学プロファイル及び挙動プロファイルにおいて、当該化合物が他のＰＤＥアイソフォームにて著しい有効性を示し、クリアランスが高く、又脳透過性が限られていた事が報告されている（非特許文献３３参照）。
【０００３】
ＰＤＥ２Ａ阻害剤について、以下のような報告がある。例えば、ＰＤＥ２Ａ阻害剤として、国際公開第２０１２／１１４２２２号パンフレット（特許文献３）や国際公開第２０１３／１６１９１３号パンフレット（特許文献４）に種々の化合物が開示されており、又、ＰＤＥ２Ａ阻害剤が、精神障害（例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び残遺型、等）、統合失調症様障害、統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、妄想性障害、物質誘導性精神障害（アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病）、妄想型人格障害、統合失調型の人格障害、等）、運動障害（例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴う異常運動症（ジスキネジア）、パーキンソン病、不穏下肢症候群、及び本態性振戦、等）、不安障害（例えば、強迫性障害、恐慌性障害、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、対人恐怖、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害、等）、認知症（老年認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、エイズ関連認知症、前頭側頭型認知症、せん妄、及び健忘障害、等）、気分障害（気分エピソード）（例えば、大うつ病エピソード（軽度、中等度、または重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、または軽躁病エピソード、非定型うつ病エピソード、メランコリー型うつ病エピソード、緊張病性うつ病エピソード、産後発症気分エピソード、脳卒中後うつ病、季節性うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害／気分変調症、小うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症後うつ病性障害、精神障害に併発する大うつ病性障害、双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型を含む。）、気分循環性障害、等）、神経変性障害（例えば、偏頭痛、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発性神経変性、てんかん発作に関連する神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統委縮症、及び線条体中型有棘ニューロンの神経変性、等）、睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、及び睡眠遮断、等）、摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、過食、及び氷食症、等）、薬物依存症、小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、及び自閉症、等）、精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、精神遅滞、学習障害（読字障害、算数障害、及び書字表出障害を含む。）、偏執傾向、肥満症、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害、肺炎、変形性関節症、等の治療剤又は予防剤として使用できることも開示されている。
これらの知見によれば、ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、神経内のｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰレベルを上昇させることにより、精神障害および神経変性障害、特に統合失調症やアルツハイマー病、うつ病、不安障害、及び行動障害等に対する治療及び／又は予防において、有用な治療薬としての可能性が期待される。
国際公開第１９９８／４０３８４号パンフレット（特許文献３）に、ＰＤＥ阻害剤（ＰＤＥＩ、ＩＩ、及びＶ）として、１−置換−６−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、６位がベンジルなどのアリールアルキル基であり本発明の化合物とは異なる。
独国公開第１９７０９１２６号パンフレット（特許文献４）に、ＰＤＥ阻害剤（ＰＤＥＩ、ＩＩ、及びＶ）として、１−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、６位の置換基は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を介して置換する置換基で有る為に、本発明の化合物とは異なる。
国際公開第２０１１／０１８４９５号パンフレット（特許文献５）に、ＰＤＥ９阻害剤として、１−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、３位が無置換であり、本発明の化合物とは異なる。
国際公開第２０１０／１１８３６７号パンフレット（特許文献６）に、抗ウイルス剤の合成中間体として、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、本発明の化合物とは異なる。
抗腫瘍剤に関する国際公開第２００４／１０６３４０号パンフレット（特許文献７）に、１，５−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：679805-53-9）、及び１，５−ジヒドロ−１−（２−ブロモ−２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：805326-33-4）が開示されているが、本発明の化合物とは異なる。
c-Src 阻害剤に関する非特許文献３４には、１，５−ジヒドロ−１−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1338789-07-3）、及び１，５−ジヒドロ−１−（２−フェニルプロピル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1283727-53-6）が開示されており、又、Ａｂｌチロシンキナーゼ 阻害剤に関する非特許文献３５には、１，５−ジヒドロ−６−メチル−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1174556-35-4）、及び１−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1174556-44-5）が開示されており、さらに、ヒト白血病細胞線に関する非特許文献３６には、１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1013930-71-6）、及び１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1013930-72-7）が開示されており、Src/Abl 阻害剤に関する非特許文献３７には、１，５−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−（４−モルホリニル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1283727-39-8）が開示されているが、何れの化合物も本発明の化合物とは異なる。
潜在的な抗癌剤に関する非特許文献３８には、３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、当該化合物は、６位置換基が６−Ｎ−アリールカルボキサミドである為、本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求されており、医薬品としては目的とする薬理活性のみでなく、各種の厳しいクライテリアを満たすものが望まれてきている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１１４２２２号パンフレット
【特許文献２】米国特許公開第２０１５／０１０５３７３号
【特許文献３】国際公開第１９９８／４０３８４号パンフレット
【特許文献４】独国公開第１９７０９１２６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／０１８４９５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／１１８３６７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／１０６３４０号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Essayan D M., J Allergy Clin Immunol, 108, p671-680, 2001.
【非特許文献２】Francis S H., Prog Nucleic Acid Res Mol Biol., 65, p1-52, 2001.
【非特許文献３】Soderling S H., Proc Natl Acad USA, 96(12), p7071-7076, 1999.
【非特許文献４】Chappie T A., Journal of Medicinal Chemistry, 55, p7299-7331, 2012.
【非特許文献５】Menniti F S., Nat Rev Drug Discov, 5(8), p660-670, 2006.
【非特許文献６】Houslay M D., Cir Res, 100(7), p950-966, 2007.
【非特許文献７】Rosman G J., Gene, 191(1),p89-95, 1997.
【非特許文献８】J.A.Beavo, et. al., Rev.Physico.Biochem.Pharm., 135, p67-104,1999.
【非特許文献９】W.C.G. van Staveren, et. al., Brain Res., 888, p275, 2001.
【非特許文献１０】J. O’Donnell, et. al., J. Pharm. Exp. Ther., 302, p249 ,2002.
【非特許文献１１】M.O. Velardez, et. al., Eur. J. Endo., 143, 279 (2000)
【非特許文献１２】N. Gallo-Payet, et. al., Endo., 140, 3594, 1999.
【非特許文献１３】C. Allardt-Lamberg, et. al., Biochem. Pharm., 59, 1133, 2000.
【非特許文献１４】S. Wakabayashi, et. al., J. Bone, Miner. Res., 17, 249,2002.
【非特許文献１５】M.D. Houslay, et. al., Cell. Signal., 8, 97, 1996.
【非特許文献１６】T. Keravis, et. al., J.Vasc. Res., 37, 235, 2000.
【非特許文献１７】S.L. Wolda, et. al., J. Histochem. Cytochem., 47, 895, 1999.
【非特許文献１８】R. Fischmeister, et. al., J. Clin. Invest., 99, 2710, 1997.
【非特許文献１９】P. Donzeau-Gouge, et al., J. Physiol., 533, 329 ,2001.
【非特許文献２０】D.J. Paterson, et. Al., Card. Res., 52, 446 ,2001.
【非特許文献２１】R.J. Haslam, et. Al., Biochem. J., 323, 371, 1997.
【非特許文献２２】M.Plummer et, al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23 (11), p3438-3442 及び p3443-3447,2013.
【非特許文献２３】H. Morita, et al., Oncology Reports, 29, 1275-1284,2013.
【非特許文献２４】J. Haynes, et. al., J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752,1996.
【非特許文献２５】Boess et al., Neuropharmacology, 47 (7),p1081-92, 2004.
【非特許文献２６】Domek-Lopacinska and Strosznajder, Brain Research, 1216, p68-77, 2008.
【非特許文献２７】Annerieke S.R. Sierksma, et. al., Neuropharmacology., 64,p124-136, 2013.
【非特許文献２８】Masood et al., JPET 331 (2),p690-699, 2009.
【非特許文献２９】Masood et al., JPET 326 (2),p369-379, 2008.
【非特許文献３０】Reierson et al., Neurosci. Lett., 466 (3), p149-53, 2009.
【非特許文献３１】Surapisitchat et al, Circulation Research,101, p811-818, 2007.
【非特許文献３２】Duran et al., Cardiovascular Res.,87, p254-261, 2010.
【非特許文献３３】Brandon, et. al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 42, p4-5, 2007.
【非特許文献３４】Marco Radi, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19), p5928-33, 2011.
【非特許文献３５】Federico Falchi, et. al., Chem Med Chem, 2009, 4(6),p976-987.
【非特許文献３６】Fabrizio Manetti, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(5),  p1252-1259.
【非特許文献３７】Marco Radi, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(8), p2610-2626.
【非特許文献３８】Devegowda Vani N, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(5), p1630-1633, 2010.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在、アルツハイマー病、統合失調症、アルツハイマー病又は統合失調症を伴う認知障害の薬物療法において、種々の治療薬が利用可能となっている。しかし一方で、薬剤に起因する副作用により、患者の治療満足度が低い状況であり、既存薬に比して、より良い薬剤プロファイルを有する新たな治療薬の開発が求められている。
ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、前述の通り統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の有用な治療薬として期待されているが、現時点では臨床開発が進行している段階であって、当該分野からの治療薬の上市には至っていない。
ＰＤＥ２Ａ阻害作用を有する化合物の報告例は複数あるが、前記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。
本発明は、安全性が高く、有効性に優れたＰＤＥ２Ａ阻害剤として有用な新規な化合物、を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び／又は有効性に優れたＰＤＥ２Ａ選択的阻害剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環骨格を持つことを特徴とする化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物が、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有することを見出した。本発明の化合物は、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の改善作用を有する医薬の有効成分として有用である。
【０００９】
【化１】
2017075116.tif 000002
【００１０】
［式（Ｉ）中、ｍは、１〜５の整数であり；環Ｂは、ベンゼン環、又は単環式ヘテロアリール環を表わし；Ｙ１はＮ、又はＣであり、Ｙ２はＣ−Ｒ２ａ、又はＮ−Ｒ２ｂであって、前記一般式（Ｉ）中の下記の［１］に示される部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａは、下記の［１］に記載の式（ＰＳ−１−１）、又は、下記の［１］に記載の式（ＰＳ−１−２）のピラゾール環を表し；Ｚは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、又は酸素原子を表わし；Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく、前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、又はハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし、前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂを表わし、
前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ２ａは、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基を表わすか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって隣接炭素原子と共にＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；Ｒ４は、各々独立して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、カルボキシ基、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基を表わし、前記式中のＲｃは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基を表わし、前記式中のＲＡ及びＲＢは、前記Ｒ１中のＲＡ及びＲＢの定義と同じである；Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基表すか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって隣接炭素原子と共にＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよい］。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物（以下、「本発明の化合物」ともいう。）は、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有する化合物であり、統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の改善作用を有している。また、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、ＰＤＥ２Ａ阻害剤や、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患、とりわけ統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の予防及び／又は治療剤として期待される。更に、本発明の化合物は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはｈＥＲＧチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、以下の態様に示される下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環構造を持つことを特徴とする化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、並びにそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、それらの医薬用途、及びＰＤＥ２Ａ阻害剤に関する。
【００１３】
本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりである。
［１］下記の一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2017075116.tif 000003
【００１５】
［式（Ｉ）中、ｍは、１〜５の整数であり；環Ｂは、ベンゼン環、又は単環式ヘテロアリール環を表わし；Ｙ１はＮ、又はＣを表わし、Ｙ２はＣ−Ｒ２ａ、又はＮ−Ｒ２ｂを表わし、Ｙ２−Ｎの結合又はＮ−Ｙ１の結合のいずれか一方が二重結合であって、Ｙ１＝Ｎの場合、Ｙ２＝Ｃ−Ｒ２ａであり、この場合は即ち、次の部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａ：
【００１６】
【化３】
2017075116.tif 000004
【００１７】
は、次の式（ＰＳ−１−１）：
【００１８】
【化４】
2017075116.tif 000005
【００１９】
を表わすことになり；Ｙ１＝Ｃの場合、Ｙ２＝Ｎ−Ｒ２ｂであり、この場合は即ち、前記の部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａは、次の式（ＰＳ−１−２）：
【００２０】
【化５】
2017075116.tif 000006
【００２１】
を表わすことになる；Ｚは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、又は酸素原子を表わし； Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし；これらの基、例えばＲ１における当該Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個で置換されていてもよく；ここで前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、又はハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし；前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂを表わし；前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ２ａは、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基を表わし；これらの基、例えばＲ２ａにおける当該Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよく；Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし；これらの基、例えばＲ２ｂにおける当該Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよく；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基を表わすか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって隣接する炭素原子と共にＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく；これらの基、例えばＲ３ａ及びＲ３ｂにおける当該Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又はＲ３ａ及びＲ３ｂにおいて形成されるＣ３〜８シクロアルキ��基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよく；Ｒ４は、各々独立して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、カルボキシ基、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基を表わし；前記式中のＲｃは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基を表わし；前記式中のＲＡ及びＲＢは、前記Ｒ１中のＲＡ及びＲＢの定義と同じである；Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、及びＣ３〜８シクロアルキル基からなる群から選ばれる基を表わすか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって隣接する炭素原子と共にＣ３〜８シクロアルキル基を形成してもよく；これらの基、例えば、Ｒ５ａ及びＲ５ｂにおける当該Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、又はＲ５ａ及びＲ５ｂにより形成されるＣ３〜８シクロアルキル基は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよい。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２２】
［２］ｍが１〜３の整数である、前記［１］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３］ｍが１〜２の整数である、前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４］環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環である、前記［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５］環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記［４］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６］Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７］Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８］Ｒ１が、メチル基、又はシクロプロピル基である、前記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２３】
［９］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基である、前記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２４】
［１２］Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［８］及び［１２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１４］Ｒ２ｂが、メチル基である、前記［１３］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２５】
［１５］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１６］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１７］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、メチル基、又はエチル基である、前記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２６】
［１８］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１９］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２０］Ｒ４が、フッ素原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［１９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２７】
［２１］ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２２］ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［２１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２３］ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又はメチル基である、前記［１］から［２２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２８】
［２４］ｍが、１〜３の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環であり；Ｚは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、又は酸素原子であり；Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［１］から［２３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２５］ｍが、１〜２の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環であり；Ｚが、ＣＲ５ａＲ５ｂ、又は酸素原子であり；Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基でああり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［１］から［２４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２９】
［２６］前記［１］の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ａ）：
【００３０】
【化６】
2017075116.tif 000007
【００３１】
［式（Ｉ−ａ）中、ｍ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、及び環Ｂは、前記［１］中の一般式（Ｉ）における定義と同じである。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３２】
［２７］ｍが、１〜３の整数である、前記［２６］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２８］ｍが、１〜２の整数である、前記［２６］又は［２７］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２９］環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環である、前記［２６］から［２８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３０］環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記［２６］から［２９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３３】
［３１］Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［３０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３２］Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基である、前記［２６］から［３１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３３］Ｒ１が、メチル基、又はシクロプロピル基である、前記［２６］から［３２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３４】
［３４］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、及び置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［３３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３５］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基である、前記［２６］から［３４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３６］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基である、前記［２６］から［３５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３５】
［３７］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［３６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３８］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［２６］から［３７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３９］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素原子、メチル基、又はエチル基である、前記［２６］から［３８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３６】
［４０］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基からなる群から選ばれる基であり、前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［２６］から［３９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４１］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４２］Ｒ４が、フッ素原子、トリフルオロメチル基、及び／又はトリフルオロメトキシ基である、前記［２６］から［４１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４３］Ｚが、ＣＲ５ａＲ５ｂである、前記［２６］から［４２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３７】
［４４］ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［４３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４５］ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４６］ＺにおけるＲ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子、又はメチル基である、前記［２６］から［４５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３８】
［４７］ｍが、１〜３の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環であり；Ｚが、ＣＲ５ａＲ５ｂであり、Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、及び置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基からなる群から選ばれる基であり、前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４８］ｍが、１〜２の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環であり；Ｚが、ＣＲ５ａＲ５ｂであり、Ｚにおける前記Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ２ａが、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３９】
［４９］前記［２６］の前記一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ａa）：
【００４０】
【化７】
2017075116.tif 000008
【００４１】
［式（Ｉ−ａａ）中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは前記［２５］中の定義と同じであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であって各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表す。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４２】
［５０］ｍが、１〜３の整数である、前記［４９］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５１］ｍが、１〜２の整数である、前記［４９］又は［５０］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４３】
［５２］Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ１＝Ｎ）、又は（Ｑ２＝Ｎ、Ｑ１＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）である、前記［４９］から［５１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５３］Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）、又は（Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ１＝Ｎ）である、前記［４９］から［５２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４４】
［５４］Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［５３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５５］Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基である、前記［４９］から［５４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５６］Ｒ１が、メチル基、又はシクロプロピル基である、前記［４９］から［５５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４５】
［５７］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［５６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５８］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基である、前記［４９］から［５７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５９］Ｒ２ａが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基である、前記［４９］から［５８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４６】
［６０］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［５９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６１］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［４９］から［６０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６２］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素原子、メチル基、及び／又はエチル基である、前記［４９］から［６１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４７】
［６３］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［４９］から［６２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６４］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［４９］から［６３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６５］Ｒ４が、フッ素原子、トリフルオロメチル基、及び／又はトリフルオロメトキシ基である、前記［４９］から［６４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４８】
［６６］前記［４９］の式（Ｉ−ａａ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）：
【００４９】
【化８】
2017075116.tif 000009
【００５０】
が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１）又は部分構造式（ＰＳ−２−２）：
【００５１】
【化９】
2017075116.tif 000010
【００５２】
［部分構造式（ＰＳ−２−１）、及び部分構造式（ＰＳ−２−２）において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、及びＱ５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であって各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ前記［４８］中のＲ４の定義と同じである。］
である、前記［４９］から［６５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６７］前記［４９］の式（Ｉ−ａａ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）：
【００５３】
【化１０】
2017075116.tif 000011
【００５４】
が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１−１）、部分構造式（ＰＳ−２−１−２）、又は部分構造式（ＰＳ−２−２−１）：
【００５５】
【化１１】
2017075116.tif 000012
【００５６】
［式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ前記［４８］中のＲ４の定義と同じである。］
である、前記［４９］から［６６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６８］Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［６６］又は［６７］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６９］部分構造式（ＰＳ−２）で表される環Ｂ’が、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、又は５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル基である、前記［６６］から［６８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００５７】
［７０］Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［６９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７１］Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［４９］から［７０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７２］Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子、及び／又はメチル基である、前記［４９］から［７１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００５８】
［７３］ｍが、１〜３の整数であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ１＝Ｎ）、又は（Ｑ２＝Ｎ、Ｑ１＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、部分構造式（ＰＳ−２−１）又は部分構造式（ＰＳ−２−２）であり；Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基であり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［７２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７４］ｍが、１〜２の整数であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）、又は（Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ１＝Ｎ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、部分構造式（ＰＳ−２−１−１）、部分構造式（ＰＳ−２−１−２）、又は部分構造式（ＰＳ−２−２−１）であり；Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ２ａが、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基であり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［４９］から［７３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００５９】
［７５］前記［１］の前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ｂ）：
【００６０】
【化１２】
2017075116.tif 000013
【００６１】
［式（Ｉ−ｂ）中、ｍ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、及び環Ｂは前記［１］中の一般式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６２】
［７６］ｍが、１〜３の整数である、前記［７５］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７７］ｍが、１である、前記［７５］又は［７６］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７８］環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環である、前記［７５］から［７７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７９］環Ｂが、ベンゼン環である、前記［７５］から［７８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６３】
［８０］Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［７５］から［７９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８１］Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８２］Ｒ１が、メチル基である、前記［７５］から［８１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６４】
［８３］Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［７５］から［８２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８４］Ｒ２ｂが、Ｃ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８５］Ｒ２ｂが、メチル基である、前記［７５］から［８４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６５】
［８６］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［７５］から［８５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８７］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８８］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素原子、及び／又はメチル基である、前記［７５］から［８７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６６】
［８９］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９０］Ｒ４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９１］Ｒ４が、トリフルオロメトキシ基である、前記［７５］から［９０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６７】
［９２］Ｚが、Ｏである、前記［７５］から［９１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９３］ｍが、１〜３の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環であり；Ｚが、Ｏであり；Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［９２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９４］ｍが、１であり；環Ｂが、ベンゼン環であり；Ｚが、Ｏであり；Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基であり；Ｒ２ｂが、Ｃ１〜６アルキル基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［７５］から［９３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００６８】
［９５］前記［７５］の前記の一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ｂｂ）：
【００６９】
【化１３】
2017075116.tif 000014
【００７０】
［式（Ｉ−ａａ）中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４は、前記［７５］中の一般式（Ｉ−ｂ）の定義と同じであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であって各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表す。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００７１】
［９６］ｍが、１〜３の整数である、前記［９５］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９７］ｍが１である、前記［９５］又は［９６］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９８］Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４，及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ１＝Ｎ）、又は（Ｑ２＝Ｎ、Ｑ１＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）である、前記［９５］から［９７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９９］Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）である、前記［９５］から［９８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００７２】
［１００］Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［９５］から［９９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０１］Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１００］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０２］Ｒ１が、メチル基である、前記［９５］から［１０１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００７３】
［１０３］Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［９５］から［１０２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０４］Ｒ２ｂが、Ｃ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０５］Ｒ２ｂが、メチル基である、前記［９５］から［１０４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００７４】
［１０６］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［９５］から［１０５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０７］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０８］Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素原子、及び／又はメチル基である、前記［９５］から［１０７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００７５】
［１０９］Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１０］Ｒ４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１１］Ｒ４が、トリフルオロメトキシ基である、前記［９５］から［１１０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００７６】
［１１２］前記［９５］の式（Ｉ−ｂｂ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）：
【００７７】
【化１４】
2017075116.tif 000015
【００７８】
が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１）、又は部分構造式（ＰＳ−２−２）：
【００７９】
【化１５】
2017075116.tif 000016
【００８０】
［部分構造式（ＰＳ−２−１）、及び部分構造式（ＰＳ−２−２）において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、及びＱ５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であり各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ前記［９５］中の一般式（Ｉ−ｂｂ）のＲ４の定義と同じである。］
である、前記［９５］から［１１１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１３］前記［９５］の一般式（Ｉ−ｂｂ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）：
【００８１】
【化１６】
2017075116.tif 000017
【００８２】
が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１−１）：
【００８３】
【化１７】
2017075116.tif 000018
【００８４】
［式中、Ｒ４ａは前記［９５］中の一般式（Ｉ−ｂｂ）のＲ４の定義と同じである。］
である、前記［９５］から［１１２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１４］Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［１１２］又は［１１３］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１５］Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［１１２］から［１１４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１６］部分構造式（ＰＳ−２−１−１）が、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基である、前記［１１２］から［１１５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００８５】
［１１７］ｍが、１〜３の整数であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ１＝Ｎ）、又は（Ｑ２＝Ｎ、Ｑ１＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、前記部分構造式（ＰＳ−２−１）又は部分構造式（ＰＳ−２−２）であり；Ｒ１が、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ２ｂが、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲＡＲＢ基、−ＣＯＮＲＡＲＢ基、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲａが、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲＡ及びＲＢが、各々独立して、水素原子、−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、又は−ＳＯ２Ｒｂであり、前記式中のＲｂは、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１１６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１８］ｍが１であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５の組み合わせが、（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｑ５＝Ｃ−Ｈ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、部分構造式（ＰＳ−２−１−１）であり；Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基であり；Ｒ２ｂが、Ｃ１〜６アルキル基であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１１７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００８６】
［１１９］以下に記載される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。（なお、以下に表される化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  １４（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。）
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２）；
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例４、実施例７、及び実施例８）； 
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例５）；
３−エチル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例６）；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例９、及び実施例９ａ）； 
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１０）；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１１）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１２）；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１３、実施例１３a、及び実施例１３ｂ）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１４）；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１５）、又は
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１６、実施例１６a、及び実施例１６ｂ）。
【００８７】
［１２０］前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつの化合物、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［１２１］医薬組成物が、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療のためのものである、前記［１２０］に記載の医薬組成物。
［１２２］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症、からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１２０］又は［１２１］に記載の医薬組成物。
［１２３］医薬組成物が、さらに他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）の有効成分を含有してなる、［１２０］から［１２２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２４］医薬組成物が、他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）と併用して使用されるものである、［１２０］から［１２２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２５］他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）が、（１）非定型抗精神病薬、（２）定型抗精神病薬、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、（７）セロトニン・ノルアドレナリン・ドパミン三重モノアミン再取り込み阻害剤、（８）双極性障害治療薬、（９）てんかん治療薬、（10）多発性硬化症治療薬、（11）ハンチントン病治療薬、（12）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）、（13）四環系抗うつ薬、（14）三環系抗うつ薬、（15）その他抗うつ薬、（16）α７ニコチン受容体作動薬、（17）α７ニコチン受容体活性調節薬、（18）α７ニコチン受容体部分調節薬、（19）ＰＤＥ阻害薬、（20）ＮＫ２拮抗薬、（21）ＮＫ３拮抗薬、（22）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（23）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（24）アデノシン受容体調節薬、（25）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（26）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（27）アデノシン受容体調節薬、（28）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬、（29）グルタミン酸増強薬、（30）ＮＭＤＡ受容体阻害薬、（31）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）、（32）抗不安薬、（33）睡眠導入剤、（34）βアミロイドワクチン、（35）βアミロイド分解酵素等、（36）脳機能賦活薬、（37）カンナビノイド調節薬、（38）コリンエステラーゼ阻害薬、（39）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、（40）パーキンソン病治療薬、（41）糖尿病治療薬、（42）抗肥満薬、（43）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬、（44）降圧剤、（45）非ステロイド性抗炎症薬、（46）疾患修飾性抗リウマチ薬、（47）抗サイトカイン薬、（48）ステロイド薬、（49）性ホルモンまたはその誘導体、及び（50）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）からなる群より選択される薬剤の１種以上である、［１２３］又は［１２４］に記載の医薬組成物。
【００８８】
［１２６］前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつの化合物を含有してなる、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
［１２７］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１２６］に記載の予防及び／又は治療剤。
［１２８］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤が、さらに他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）の有効成分を含有してなる、［１２６］又は［１２７］に記載のＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
［１２９］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤が、他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）と併用して使用されるものである、［１２６］又は［１２７］に記載のＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
［１３０］他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）が、前記［１２５］に記載の予防及び／又は治療薬（薬剤）である、前記［１２８］又は［１２９］に記載のＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【００８９】
［１３１］前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつの化合物を含有してなるＰＤＥ２Ａ阻害剤。
【００９０】
［１３２］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１３３］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１３２］に記載の使用。
【００９１】
［１３４］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の有効成分として使用するための、前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３５］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１３４］に記載の化合物若しくは薬学的に許容できるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００９２】
［１３６］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の患者に、治療に有効な量の前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを含む、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患を治療する方法。
［１３７］治療に有効な量が、ＰＤＥ２Ａを阻害するのに有効な量である前記［１３６］に記載の方法。
［１３８］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１３６］又は［１３７］に記載の方法。
【００９３】
［１３９］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）妄想型人格障害、（７）統合失調型の人格障害、（８）ハンチントン病、（９）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（10）パーキンソン病、（11）不穏下肢症候群、（12）本態性振戦、（13）恐慌性障害、（14）広場恐怖症、（15）特定恐怖症、（16）社会恐怖症、（17）強迫性障害、（18）心的外傷後ストレス障害、（19）急性ストレス障害、（20）全般性不安障害、（21）食欲不振症、（22）過食症、（23）気晴らし食い障害、（24）氷食症、（25）過眠症、（26）概日リズム睡眠障害、（27）不眠症、（28）睡眠時異常行動、（29）睡眠遮断、（30）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、（31）躁病エピソード、（32）混合性エピソード、（33）軽躁病エピソード、（34）非定型うつ病、（35）メランコリー型うつ病、（36）緊張病性うつ病、（37）季節性うつ病、（38）産後発症気分エピソード、（39）脳卒中後うつ病、（40）大うつ病性障害、（41）気分変調性障害、（42）気分変調症、（43）小うつ病性障害、（44）月経前不快気分障害、（45）統合失調症後うつ病性障害、（46）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（47）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、（48）気分循環性障害、（49）偏頭痛、（50）てんかん、（51）ハンチントン病、（52）脳外傷に関連する神経変性、（53）脳卒中に関連する神経変性、（54）脳梗塞に関連する神経変性、（55）低血糖誘発性神経変性、（56）てんかん発作に関連する神経変性、（57）神経毒中毒に関連する神経変性、（58）多系統委縮症、（59）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、（60）加齢性認知低下、（61）アルツハイマー病、（62）統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、（63）多発脳梗塞性認知症、（64）アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、（65）頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、（66）ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、（67）エイズ関連認知症、（68）前頭側頭型認知症、（69）せん妄、（70）健忘障害、（71）心的外傷後ストレス障害、（72）精神遅滞、（73）読字障害、（74）算数障害、（75）書字表出障害、（76）注意欠陥障害、（77）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（78）行為障害、（79）自閉症、（80）薬物依存症、（81）トゥーレット症候群、（82）チック障害、（83）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、（84）肥満、（85）メタボリック症候群、（86）インスリン非依存性糖尿病、（87）耐糖能障害、（89）肺炎、及び（90）変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１２０］から［１２５］のいずれか一項に記載の医薬組成物、［１２６］若しくは［１３０］に記載の予防及び／又は治療剤、前記［１３２］若しくは［１３３］に記載の使用、前記［１３４］若しくは［１３５］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、若しくはそれらの溶媒和物、又は前記［１３６］から［１３８］のいずれか一項に記載の方法。
【００９４】
次に、本発明の化合物について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ１〜６」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の総炭素原子数を表わす。
【００９５】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」等における「ハロゲン化」とは、置換基として１〜５個の前記「ハロゲン原子」を有することを意味する。
【００９６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１〜６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００９７】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜６アルキル基」が数個の、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜６アルキル基」が数個の、好ましくは１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」とは、前記「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」が数個の、好ましくは１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基」とは、前記した「Ｃ１〜６アルキル基」が酸素原子に結合したアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」とは、前記した「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」が酸素原子に結合したハロゲン化アルコキシ基を表し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００９８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８の単環式又は多環式の飽和又は不飽和のシクロアルキル基が挙げられ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
【００９９】
本明細書中、特に断りのない限り、「環状エーテル基」とは、環中に１個又は２個の酸素原子（但し、酸素原子は連続して結合していない。）、及び２〜７個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、３〜８員の単環式又は多環式の飽和又は不飽和の環状エーテル化合物から環上の任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、このような「環状エーテル基」としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキソカニル、ジオキサニル等が挙げられる。
【０１００】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２〜６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２〜６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６〜１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２-,３−，４−ビフェニルアンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、インダニル、インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７〜２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビフェニルメチル、ナフチルメチル、インダニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル、等が挙げられる。
【０１０２】
本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール環」とは、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜５個、好ましくは１〜３個含有する、単環式、多環式又は縮合環式（但し、多環式又は縮合環式の場合には部分的に水素化されていてもよい。）の５〜１４員、好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜７員のヘテロアリール環を意味する。本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール環」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール環」、「縮環式ヘテロアリール環」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール環」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「単環式ヘテロアリール環」としては、前記したヘテロアリール環の単環式のものであって、環員数が５〜８、さらには５〜７のものが好ましく（「５〜７員ヘテロアリール環」）、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラザン、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ジアゼピン、オキサゼピン等が挙げられる。又、このうち、環員数６のものを「６員単環式ヘテロアリール環」と言い、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン等が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＯＲａ」又は「−ＯＲｃ」とは、Ｒａ基又はＲｃ基が、それぞれ酸素原子に結合したＲａオキシ基又はＲｃオキシ基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｃ（Ｏ）Ｒａ」、「−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ」又は「−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ」とは、Ｒａ基、Ｒｂ基又はＲｃ基が、それぞれカルボニル基（−ＣＯ−）に結合したＲａカルボニル基、Ｒｂカルボニル基又はＲｃカルボニル基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ」、「−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ」又は「−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ」とは、Ｒａ基、Ｒｂ基又はＲｃ基が、それぞれエステル基（−ＣＯＯ−）に結合したＲａオキシカルボニル基、Ｒｂオキシカルボニル基又はＲｃオキシカルボニル基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ」、「−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ」又は「−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ」とは、Ｒａ基、Ｒｂ基又はＲｃ基が、それぞれ−Ｓ（Ｏ）ｎ−基に結合した基を意味し、ｎが０の場合にはＲａチオ基、Ｒｂチオ基又はＲｃチオ基を意味し、ｎが１の場合にはＲａスルフィニル基、Ｒｂスルフィニル基又はＲｃスルフィニル基を意味し、ｎが２の場合にはＲａスルフォニル基、Ｒｂスルフォニル基又はＲｃスルフォニル基を意味することになる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＮＲＡＲＢ基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子がＲＡおよびＲＢに置換された基を意味する。すなわち、「−ＮＲＡＲＢ基」とは、アミノ基（−ＮＨ２）又は当該「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が、各々独立して、「Ｃ１〜６アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基」、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基」、「−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル基」、「−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」、「−ＳＯ２−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」等から任意に選ばれる基で置換されている基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＣＯＮＲＡＲＢ基」とは、前記した「−ＮＲＡＲＢ基」を有するアミド基を意味し、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ基」とは、前記した「−ＮＲＡＲＢ基」を有するスルホンアミド基を意味する。
また、「オキソ基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）の酸素原子部分からなる基である。
なお、本明細書中で使用されるその他の化学用語は、当業者が通常使用している意味で使用されている。
【０１０４】
本発明の化合物の好ましい態様については、前記の［１］から［１１９］の項に具体的に記載してきたとおりである。本発明の化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  １４（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものであるが、これに拘束されるものではない。
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物を例示することができるが、これに限定されるものではない。
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン； 
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−エチル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン； 
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、及び
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン。
【０１０５】
本発明の化合物には、次の式で例示されるように数種の互変異性体が存在し得る。これらの互変異性体も本発明の化合物の範囲に包含される。これらの互変異性体の存在比は、化合物が固体状態であるか、もしくは液体に溶解している状態であるかに応じて、その存在比は変化し得る。
【０１０６】
【化１８】
2017075116.tif 000019
【０１０７】
なお、本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性体の記載は、その型に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。
例えば、後述する実施例１の化合物において、３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンと記載した化合物名であれば、その互変異性体の１つである、３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール）、も当該実施例１の化合物に包含される化合物である。
【０１０８】
本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒｘは、該式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、またはｉｉｉの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒｙは、該式Ｂにおける炭素原子ｉｖ、またはｖの何れかに置換する事ができる事を意味する。
【０１０９】
【化１９】
2017075116.tif 000020
【０１１０】
本明細書中、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」等と記載している場合、「式（Ｉ−ａ）の化合物」、「式（Ｉ−ａａ）の化合物」、「式（Ｉ−ｂ）の化合物」、及び「式（Ｉ−ｂｂ）の化合物」等の、「式（Ｉ）の化合物」の下位概念にあたる化合物にも言及するものとする。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。
【０１１１】
本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
本発明中の化合物が酸性である場合には、無機又は有機の塩基から塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されなく、無機又は有機の塩基を包含する製薬学的に許容しうる非毒性の塩基から調製された塩を表す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、バリウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、セシウム塩及び亜鉛塩、等が挙げられる（一塩の他、二塩等も含む。）。
【０１１２】
有機塩基から得られる塩としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、リシン、アルギニン、オルニチン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等との塩が挙げられる。
本発明中の化合物が塩基性である場合には、無機酸及び有機酸から塩を形成する場合がある。かかる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコン酸、イセチオン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、よう化水素酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、シュウ酸、マロン酸、フタル酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン、アスパラギン酸、等が挙げられる。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されない。
【０１１３】
前記塩は、常法に従い、例えば、本発明中の化合物と適量の酸又は塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、若しくは、当該混合溶媒を留去することにより得ることができる。また、本発明の化合物又は其の塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。
塩に関する総説として、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。前記塩は、当該総説を参照して製造することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、若しくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水である場合、特に「水和物」と言う。
本発明の化合物に関する記載においては、塩、溶媒和物、及びその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。
【０１１５】
本発明の化合物の「プロドラッグ」も本発明の化合物に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、目的とする薬理活性を殆どもしくは全く示さない可能性のある、本発明の化合物のある種の誘導体を、身体内又は身体上に投与した時、例えば、加水分解等により目的とする薬理活性を有する、本発明の化合物に変換される場合、投与前の化合物のことを「プロドラッグ」と呼ぶ。
本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、文献公知の方法、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている方法に準じることで製造することができる。
【０１１６】
本発明の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、及び回転異性体、等の異性体を有する場合、いずれか一方の異性体及び各異性体の混合物も本発明の化合物に包含される。更に、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物に、１つまたは複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在できる。例えば、本発明の化合物の式（Ｉ）のＲ３ａ及びＲ３ｂにおいて、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの組み合わせが、水素原子及びＣ１〜６アルキル基の場合（下記式（Ｉ−ｘ））には、光学異性体が存在する。
【０１１７】
【化２０】
2017075116.tif 000021
【０１１８】
即ち、本明細書中、特に断りが無い限り、一般式（Ｉ−ｘ）には（Ｒ）体（下記の一般式（Ｉ−ｘ−Ｒ））、及び（Ｓ）体（下記の一般式（Ｉ−ｘ−Ｓ））の両異性体が含まれる事を意味する。
【０１１９】
【化２１】
2017075116.tif 000022
【０１２０】
なお、本明細書において、＊マークが有る化合物（例えば、下記の一般式（Ｉ−ｘ’））は、（Ｒ）体、又は（Ｓ）体のいずれかの立体配置を有している化合物を意味する。
【０１２１】
【化２２】
2017075116.tif 000023
【０１２２】
本発明の化合物に、「Ｃ２〜６アルケニル基」などの不飽和結合が含まれる場合、幾何異性体（シス／トランス、またはＺ／Ｅ）が存在できる。
構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性が生じ得る。互変異性としては、例えば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を有する化合物における、プロトン互変異性の形態が挙げられる。
本発明の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、及び配座異性体等が存在する場合には、公知の手段により各々を単離することができる。
【０１２３】
本発明の化合物が光学活性体である場合には、対応するラセミ体から通常の光学分割手段により、（＋）体又は（−）体［Ｄ体又はＬ体］に分離できる。
【０１２４】
本発明の化合物に、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、及び互変異性体がある場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。分離手法としては、例えば、分別再結晶法、ジアステレオマー法、及びキラルカラム法、等の光学分割法が挙げられる。以下、各分割法について詳述する。
分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ、結晶性のジアステレオマーを得た後、其の結晶性のジアステレオマーを分別再結晶法によって分離し、所望により光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤は、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、及びブルシン等が挙げられる。
ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合させ、ジアステレオマーの混合物を得、次に、通常の分離手段（例えば、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ等）により光学的に純粋なジアステレオマーへ分離し、その後、化学反応（加水分解反応等）による光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な光学異性体を得る反応である。
例えば、本発明の化合物が水酸基又はアミノ基（１級、２級）を有する場合には、当該化合物と光学活性有機酸（例えば、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び（−）−メントキシ酢酸等）との縮合反応により、各々からエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。又、本発明の化合物がカルボキシ基を有する場合、当該化合物と光学活性アミン又は光学活性アルコールとの縮合反応により、各々からアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。縮合反応により得られたジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを酸又は塩基による加水分解反応に付すことで、元の化合物の光学的に純粋な光学異性体へ変換される。
【０１２５】
キラルカラム法：ラセミ体又は其の塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）によるクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。
例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒（水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及び有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）等の単独溶媒、又は其れらの混合溶媒）を用いて展開することで、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、キラルカラム（例えば、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。
【０１２６】
本発明の化合物が光学活性体である場合には、光学異性体の一方を選択的に合成する不斉合成により合成することができる。光学活性な化合物は、（１）ラセミ化合物をエナンチオ選択的に反応させ光学活性体に導く不斉合成反応、（２）天然に存在する光学活性化合物（糖、アミノ酸等）からジアステレオ選択的に合成する方法、により合成する事ができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。また、本発明の化合物の結晶に、結晶多形がある場合には、いずれの結晶型も本発明の化合物に包含される。
【０１２８】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１２９】
本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、２Ｈ及び３Ｈ等、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ等、塩素の同位体、３６Ｃｌ等、フッ素の同位体、１８Ｆ等、ヨウ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等、窒素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎ等、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏ等、リンの同位体、３２Ｐ等、並びに硫黄の同位体、３５Ｓ等）で標識、又は置換された化合物も包含される。
本発明の化合物のうち、ある種の同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎ等の陽電子放出同位元素）で標識又は置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断等の分野において有用である。
また、本発明の化合物のうち、ある種の同位元素で標識又は置換された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。例えば、３Ｈ及び１４Ｃは、それらによる標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
本発明の化合物のうち、２Ｈ（あるいはＤまたは重水素と表記する場合がある。）で標識または置換された化合物（Ｄ化化合物、重水素化化合物）は、安定性が高くなることが期待され、活性化合物自体として有用である。例えば、代謝を受ける位置の水素原子を２Ｈに置換した化合物が挙げられ、化合物の性質にほとんど影響を与えずに、代謝反応速度を低下させることができる。また、代謝酵素と不可逆的に結合する位置を２Ｈに置換した化合物は、その代謝酵素の作用を阻害することを抑制し、併用時の薬物相互作用を軽減することができる。
本発明の化合物のうち、同位体標識された化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、又は後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
【０１３０】
［本発明の化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩及びそれらの溶媒和物は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０１３１】
下記の製造方法の各々の式中における、ｍ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及び環Ｂの定義は、特に断らない限り、前記態様に記載された一般式（Ｉ）の各々の定義と同一である。
下記の製造方法におけるＭは、特に断らない限り、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属である。下記の製造方法におけるＲＡは、前記してきたＲＡとは異なる基であって、特に断らない限り、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、又はベンジル基である。
【０１３２】
本発明の製造方法中の各工程の各式は、塩を形成していても良く、当該塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
【０１３３】
本発明の製造方法の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。
上記の再結晶で用いられる溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、ジフェニルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いることも可能である。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることも可能であり、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることも可能である。
【０１３４】
本発明の製造方法の各工程の各式に、変換可能な官能基（カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ７〜２０アラルキル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合には、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
前記の変換反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
【０１３５】
これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリー  ビーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。
【０１３６】
本発明の製造方法の各工程の各式に、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
保護基の導入及び除去の方法は、保護される基又は保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。
【０１３７】
本発明の製造方法の各工程の反応温度は、特に断らない限り、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。又、反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。
前記反応温度における、「−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、−７８℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「−７８℃から溶媒が還流する温度で」とは、−７８℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「−７８℃から反応溶液が還流する温度で」とは、−７８℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。
【０１３８】
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、１〜３０℃の範囲の温度を意味する。
【０１３９】
本発明の製造方法の各工程の反応は、無溶媒、又は反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。
前記、反応に関与しない溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、無水酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いることも可能である。これらの溶媒は、反応条件に応じて適宜選択される。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。
【０１４０】
本発明の製造方法の各工程で用いられる塩基（又は脱酸剤）としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの塩基は、反応条件に応じて適宜選択される。
【０１４１】
本発明の製造方法の各工程で用いられる酸、又は酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄、等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの酸又は酸触媒は、反応条件に応じて適宜選択される。
【０１４２】
本発明の式（Ｉ）に包含される、式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（Ｉ−ａ−３）、式（Ｉ−ａ−４）、式（Ｉ−ｂ−１）、式（Ｉ−ｂ−２）、および式（Ｉ−ｂ−３）で表される化合物は、以下に示す［製造方法Ａ］から［製造方法Ｆ］により製造することができる。
【０１４３】
［製造方法Ａ］：式（Ｉ）において、Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝Ｃ−Ｒ２ａ、及びＺ＝ＣＲ５aＲ５ｂの場合の、式（Ｉ−ａ−１）および式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物の製造方法。
【０１４４】
【化２３】
2017075116.tif 000024
【０１４５】
＜工程１＞：式（Ａ−１）で表される化合物［式（Ａ−１）で表される化合物の製造法は、例えば、『モレキュールズ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、１５、ｐ３０７９−３０８６、２０１０年』、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５（１７）、ｐ７４２５−７４３６、２０１２年』、及び『国際公開２００５／１１７９０９号パンフレット』等を参照］を、オキシ塩化リンを用いて、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（７）、１３４７−１３５１、１９８８年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン等の塩基存在下又は非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ａ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０１４６】
＜工程２＞：＜製造法Ａ＞＜工程１＞で得られる式（Ａ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『オルガニックレターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２０（５）、３５８７−３５９０頁、２００３年』に記載された方法に準じて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、室温から溶媒が還流する温度でブロモ化を行うことにより、式（Ａ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１４７】
＜工程３＞：＜製造法Ａ＞＜工程２＞で得られる式（Ａ−３）で表される化合物及び式（ＩＭ−１）で表される化合物［式（ＩＭ−１）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『ストラテジック  アプリケイションズ  オブ  ネームド  リアクションズ  イン  オルガニック  シンセシズ（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｍｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００５、ｐ２９４−２９５、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ』等に記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン、又はトリｎ−ブチルホスフィン等のリン試薬、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボン酸エステル試薬、若しくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、 １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等のアゾジカルボキサミド試薬を用いて、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ａ−４）で表わされる化合物を製造することができる。
当該一般式（Ａ−４）［式中の各置換基は、本明細書に記載のものと同じである。］で表される化合物は、本発明の中間体となる化合物であり、本発明は当該一般式（Ａ−４）で表される化合物のうちの新規な化合物を提供するものである。即ち、本発明は、新規な一般式（Ａ−４）で表される化合物にも関する。
【０１４８】
＜工程４＞：＜製造法Ａ＞＜工程３＞で得られる式（Ａ−４）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４８（３７）、ｐ８０８９−８１００、１９９２年』等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中又は溶媒非存在下にて、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｉ−ａ−１）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１４９】
＜工程５＞：＜製造方法Ａ＞＜工程４＞で得られる式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物及び式（ＲＧ−１）で表わされるホウ素試薬［式（ＲＧ−１）で表わされるホウ素試薬は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり、例えば、トリメチルボロキシン、カリウムエチルトリフルオロボラート、シクロプロピルボロン酸、又はカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート等が挙げられる。］を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第５版  １８  有機化合物の合成  ＶＩ  −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』および『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』等に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（（ｄｂａ）２Ｐｄ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒、およびトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、１，４−ジオキサン（１，４−ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｉ−ａ−２）で表わされる化合物を製造することができる。又、前記ホスフィン系試薬の代わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等のアンモニウム塩を用いて、同様の方法により式（Ｉ−ａ−２）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１５０】
［製造方法Ｂ］：［製造方法Ａ］における式（Ｉ−ａ−１）の別途製造方法。
【０１５１】
【化２４】
2017075116.tif 000025
【０１５２】
＜工程１＞：式（Ａ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｂ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１５３】
＜工程２＞：＜製造法Ｂ＞＜工程１＞で得られる式（Ｂ−１）で表される化合物及び式（ＩＭ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１５４】
［製造方法Ｃ］：式（Ｉ）において、Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝Ｃ−Ｒ２ａ、及びＺ＝Ｏの場合の、式（Ｉ−ａ−３）および式（Ｉ−ａ−４）で表される化合物の製造方法。
【０１５５】
【化２５】
2017075116.tif 000026
【０１５６】
＜工程１〜３＞：［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（Ａ−３）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『独国公開３４３８９１９号パンフレット』等に記載された方法に準じて、式（ＲＧ−２）で表わされる化合物を反応させ、続いて塩化チオニルにてクロロ化した後、式（ＩＭ−２）で表わされる化合物を反応させる事で、式（Ｃ−１）で表わされる化合物を製造することができる［式（ＲＧ−２）で表わされる化合物及び式（ＩＭ−２）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］。
【０１５７】
＜工程４＞：［製造方法Ｃ］＜工程１〜３＞で得られる式（Ｃ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程４＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ａ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１５８】
＜工程５＞：［製造方法Ｃ］＜工程４＞で得られる式（Ｉ−ａ−３）で表される化合物及び式（ＲＧ−１）で表わされるホウ素試薬を用いて、［製造方法Ａ］＜工程５＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ａ−４）で表される化合物を製造することができる。
【０１５９】
［製造方法Ｄ］：式（Ｉ）において、Ｙ１＝Ｃ−Ｒ２ｂ、Ｙ２＝Ｎ、及びＺ＝Ｏの場合の、式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物の製造方法。
【０１６０】
【化２６】
2017075116.tif 000027
【０１６１】
＜工程１＞：式（Ｄ−１）で表される化合物及び式（ＲＧ−３）で表される化合物［式（Ｄ−１）で表わされる化合物及び式（ＲＧ−３）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『モレキュールズ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、１５、ｐ３０７９−３０８６、２０１０年』、『ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５（１７）、ｐ７４２５−７４３６、２０１２年』、および『国際公開２００５／１１７９０９号パンフレット』等に記載された方法に準じて、反応を行うことで、式（Ｄ−２）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１６２】
＜工程２＞：［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（Ｄ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−３）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１６３】
＜工程３＞：［製造方法Ｄ］＜工程２＞で得られる式（Ｄ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−４）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１６４】
＜工程４＞：［製造方法Ｄ］＜工程３＞で得られる式（Ｄ−４）で表される化合物及び式（ＲＧ−４）で表される化合物［式（ＲＧ−４）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００８／１５２１１７７号パンフレット』等に記載された方法に準じて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−５）で表される化合物を製造することができる。
【０１６５】
＜工程５＞：［製造方法Ｄ］＜工程４＞で得られる式（Ｄ−５）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００８／１４８４６８号パンフレット』等に記載された方法に準じて、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及び１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、−７８℃の温度にて、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、およびリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）等の塩基を用いてリチオ化した後、式（ＲＧ−２）で表わされる化合物を添加し、−７８℃から室温で反応を行い、式（Ｄ−６）で表される化合物を製造することができる。
【０１６６】
＜工程６＞：［製造方法Ｄ］＜工程５＞で得られる式（Ｄ−６）で表される化合物および式（ＩＭ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−７）で表される化合物を製造することができる。
【０１６７】
＜工程７＞：［製造方法Ｄ］＜工程６＞で得られる式（Ｄ−７）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００４／０２４０８２号パンフレット』等に記載された方法に準じて、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中で、ヨードトリメチルシラン存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１６８】
［製造方法Ｅ］：［製造方法Ｄ］において、特にＲ３ａおよびＲ３ｂの組み合わせがメチル基および水素原子の場合の製造方法。
【０１６９】
【化２７】
2017075116.tif 000028
【０１７０】
＜工程１＞：［製造方法Ｄ］＜工程４＞で得られる式（Ｄ−５）で表される化合物及び式（ＲＧ−５）で表される化合物［式（ＲＧ−５）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１０／００３１３３号パンフレット』等に記載された方法に準じて、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１７１】
＜工程２＞：［製造方法Ｅ］＜工程１＞で得られる式（Ｅ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４−２４５頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の溶媒のうち、反応に関与しない溶媒又は反応に関与しない溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０１７２】
＜工程３＞：［製造方法Ｅ］＜工程２＞で得られる式（Ｅ−２）で表される化合物および式（ＩＭ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｅ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１７３】
＜工程４＞：［製造方法Ｅ］＜工程３＞で得られる式（Ｅ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｄ］＜工程７＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０１７４】
［製造方法Ｆ］： 式（Ｉ）において、Ｙ１＝Ｃ−Ｒ２ｂ、Ｙ２＝ＮおよびＺ＝ＣＲ５aＲ５ｂの場合の、式（Ｉ−ｂ−３）で表される化合物の製造方法。
【０１７５】
【化２８】
2017075116.tif 000029
【０１７６】
＜工程１〜４＞：式（ＩＭ−３）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『バイオオルガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ、２０（５）、ｐ１６３０−１６３３、２０１０年』、又は『バイオオルガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ、１２（１６）、ｐ２１３３−２１３６、２００２年』等に記載された方法に準じて、式（ＲＧ−６）で表わされるジケトエステルを反応させた後、亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化試薬を反応させ、続いて式（ＲＧ−７）で表わされるヒドラジン試薬にてピラゾール環を形成した後、インジウム／塩酸又は亜ジチオン酸ナトリウム等によりニトロソ基を還元する事で、式（Ｆ−１）で表される化合物を製造することができる［式（ＩＭ−３）で表される化合物、式（ＲＧ−６）で表される化合物及び式（ＲＧ−７）で表される化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］。
【０１７７】
＜工程５＞：［製造方法Ｆ］＜工程１〜４＞によりで得られる式（Ｆ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開第２００６／０４３１４５号パンフレット』、に記載された方法に準じて、アンモニア水溶液を用いて、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ−２）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１７８】
＜工程６＞：［製造方法Ｆ］＜工程５＞で得られる式（Ｆ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｄ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ｂ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１７９】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する薬理実験例１（ヒトＰＤＥ２Ａ阻害作用）において、優れたＰＤＥ２Ａ阻害活性を有する。本発明の化合物におけるＰＤＥ２Ａ阻害作用は、ＰＤＥ２Ａ阻害作用を適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（ヒト由来ＰＤＥ２Ａ阻害作用）で測定した場合、ＩＣ５０値で、１０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは１００ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。
また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＤＥ２Ａに対して非常に選択性が高く、選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤である。
本明細書において特に断りが無い限り、「選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤」とは、ＰＤＥ１又はＰＤＥ３〜１１阻害活性と比して、大幅にＰＤＥ２Ａ阻害活性を有する化合物を意味する。一実施形態において、「選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤」とは、好ましくは、他の任意のＰＤＥ酵素（例えば、ＰＤＥ１Ａ、３Ａ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、６、７Ａ、７Ｂ、８Ａ、９Ａ、１０Ａおよび１１Ａ）阻害に関して、その化合物が有するＩＣ５０値の約１／１０００以下であるＰＤＥ２Ａ阻害活性を有する化合物である。言い換えると、該化合物は、他の任意のＰＤＥ酵素を阻害する場合に必要とされるＩＣ５０値の約１／１０００以下でＰＤＥ２Ａ活性を同程度阻害する。
【０１８０】
本発明の本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＤＥ２Ａ阻害活性を有しており、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有効である。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物のいくつかの化合物は、安全性も高くＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有効である。
【０１８１】
次に本発明の医薬組成物について説明する。本発明の医薬組成物は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有するものである。
即ち、本発明の医薬組成物は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつ、及び製薬上許容される担体を含有してなるものである。本発明の医薬組成物は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有効である。
【０１８２】
また、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤に関する。
本発明は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ＵＳＥ）に関する。
さらに、本発明は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物に使用するための、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患若しくはＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の患者、又はＰＤＥ２Ａが関与する疾患若しくはＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患になりそうな患者に、治療又は予防に有効な量の本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を投与することを含む、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防方法及び／又は治療方法に関する。
【０１８３】
ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患としては、例えば、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）妄想型人格障害、（７）統合失調型の人格障害、（８）ハンチントン病、（９）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（10）パーキンソン病、（11）不穏下肢症候群、（12）本態性振戦、（13）恐慌性障害、（14）広場恐怖症、（15）特定恐怖症、（16）社会恐怖症、（17）強迫性障害、（18）心的外傷後ストレス障害、（19）急性ストレス障害、（20）全般性不安障害、（21）食欲不振症、（22）過食症、（23）気晴らし食い障害、（24）氷食症、（25）過眠症、（26）概日リズム睡眠障害、（27）不眠症、（28）睡眠時異常行動、（29）睡眠遮断、（30）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、（31）躁病エピソード、（32）混合性エピソード、（33）軽躁病エピソード、（34）非定型うつ病、（35）メランコリー型うつ病、（36）緊張病性うつ病、（37）季節性うつ病、（38）産後発症気分エピソード、（39）脳卒中後うつ病、（40）大うつ病性障害、（41）気分変調性障害、（42）気分変調症、（43）小うつ病性障害、（44）月経前不快気分障害、（45）統合失調症後うつ病性障害、（46）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（47）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、（48）気分循環性障害、（49）偏頭痛、（50）てんかん、（51）ハンチントン病、（52）脳外傷に関連する神経変性、（53）脳卒中に関連する神経変性、（54）脳梗塞に関連する神経変性、（55）低血糖誘発性神経変性、（56）てんかん発作に関連する神経変性、（57）神経毒中毒に関連する神経変性、（58）多系統委縮症、（59）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、（60）加齢性認知低下、（61）アルツハイマー病、（62）統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、（63）多発脳梗塞性認知症、（64）アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、（65）頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、（66）ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、（67）エイズ関連認知症、（68）前頭側頭型認知症、（69）せん妄、（70）健忘障害、（71）心的外傷後ストレス障害、（72）精神遅滞、（73）読字障害、（74）算数障害、（75）書字表出障害、（76）注意欠陥障害、（77）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（78）行為障害、（79）自閉症、（80）薬物依存症、（81）トゥーレット症候群、（82）チック障害、（83）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、（84）肥満、（85）メタボリック症候群、（86）インスリン非依存性糖尿病、（87）耐糖能障害、（89）肺炎、及び（90）変形性関節症等が挙げられる。
【０１８４】
これらの疾患の中でも、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患として特に精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症等が挙げられる。
【０１８５】
本発明に従って治療することのできる「精神障害」としては、例えば、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病）、（６）妄想型人格障害、及び（７）統合失調型の人格障害、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
本明細書中、特に断りのない限り、「統合失調症」又は「統合失調症様障害」の症状としては、例えば、（１）陽性症状、陰性症状、及び其れに関連する妄想及び／又は幻覚症状、（２）解体した会話（頻繁に脱線したり、支離滅裂な会話）、（３）感情の平板化（感情表現の幅と強さの著しい低下）、（４）アロギー（会話の内容と量の低下）、（５）アンヘドニア（快感能力の消失／減退）、（６）不相応な情動、（７）不快気分（例えば、抑うつ、不安、または怒り等)、（８）意欲低下、（９）非社会性（社会的交流から喜びを得る能力の欠如）、及び（１０）認知機能障害の一部等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１８７】
本発明に従って治療することのできる「運動障害」としては、例えば、（１）ハンチントン病、（２）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（３）パーキンソン病、（４）不穏下肢症候群（Restless Legs Syndrome：RLS）、及び（５）本態性振戦、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
本発明に従って治療することのできる「不安障害」としては、例えば、（１）恐慌性障害、（２）広場恐怖症、（３）特定恐怖症、（４）社会恐怖症、（５）強迫性障害、（６）心的外傷後ストレス障害、（７）急性ストレス障害、及び（８）全般性不安障害、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
本発明に従って治療することのできる「摂食障害」としては、例えば、（１）食欲不振症、（２）過食症、（３）気晴らし食い障害、及び（４）氷食症、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
本発明に従って治療することのできる「睡眠障害」としては、例えば、（１）過眠症、（２）概日リズム睡眠障害、（３）不眠症、（４）睡眠時異常行動、及び（５）睡眠遮断、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
本発明に従って治療することのできる「気分障害（気分エピソード）」としては、例えば、（１）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、軽躁病エピソード、（２）非定型うつ病、（３）メランコリー型うつ病、（４）緊張病性うつ病、（５）季節性うつ病、（６）産後発症気分エピソード、（７）脳卒中後うつ病、（８）大うつ病性障害、（９）気分変調性障害／気分変調症、（１０）小うつ病性障害、（１１）月経前不快気分障害、（１２）統合失調症後うつ病性障害、（１３）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（１４）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、及び（１５）気分循環性障害、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本明細書中、特に断りのない限り、「神経変性障害」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全、及び／又はニューロン死に起因する神経機能障害または状態を意味する。神経変性障害の治療には、当該障害での危機的状態にあるニューロンの機能不全及び／又はニューロン死を防ぐか、且つ／又は危機的状態にあるニューロンの機能不全、又はニューロン死に起因する機能喪失を補う為に、損傷している若しくは正常に働いているニューロンの機能を高められる薬剤を投与すること、等が挙げられる。
【０１９２】
本発明に従って治療することのできる「神経変性障害」としては、例えば、（１）偏頭痛、（２）てんかん、（３）パーキンソン病、（４）ハンチントン病、（５）認知症、（６）脳外傷に関連する神経変性、（７）脳卒中に関連する神経変性、（８）脳梗塞に関連する神経変性、（９）低血糖誘発性神経変性、（１０）てんかん発作に関連する神経変性、（１１）神経毒中毒に関連する神経変性、（１２）多系統委縮症、及び（１３）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
本明細書中、特に断りのない限り、「神経毒中毒」とは、神経毒による中毒を指す。神経毒は、神経死、即ち神経学的損傷を引き起こしうる任意の化学物質または物質である。神経毒の例としてアルコールが挙げられる。アルコールが妊婦によって乱用された場合、新生児は胎児性アルコール症候群であるアルコール中毒および神経学的損傷を生じうる。他の神経毒の例としては、カイニン酸、ドウモイ酸、およびアクロメリン酸、ある種の農薬（例えば、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏ  ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ：ＤＤＴ）等）、ある種の殺虫剤（例えば、有機リン酸類等）、揮発性有機溶媒（例えば、トルエン等）、金属（例えば、鉛、水銀、ヒ素、リン、およびアルミニウム等）、兵器として用いられるある種の化学物質（例えば、枯れ葉剤であるエージェントオレンジまたは神経ガス等）、および神経毒性抗腫瘍剤等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
本明細書中、特に断りのない限り、「注意および／または認知の欠如を含む障害」における、「注意および／または認知の欠如」は、同じ年齢の他の個体と比較して特定の個体において、記憶、知力、または学習および論理能力などの１種または複数の認知的機能が正常以下であることを意味する。また、「注意および／または認知の欠如」は、例えば、加齢性認知低下で起こるような１種または複数の認知的局面の任意の特定の個体における機能の低下を意味する。
【０１９５】
本発明に従って治療することのできる「注意および／または認知の欠如を含む障害」としては、例えば、（１）認知症（例えば、加齢性認知低下、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、エイズ関連認知症、及び前頭側頭型認知症、等）、（２）せん妄、（３）健忘障害、（４）心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、（５）精神遅滞、（６）学習障害（例えば、読字障害、算数障害、及び書字表出障害、等）、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９６】
本発明に従って治療することのできる「小児精神障害」としては、例えば、（１）注意欠陥障害、（２）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（３）行為障害、および（４）自閉症、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９７】
本明細書中、特に断りのない限り、「薬物依存症」は薬物に対する異常な欲望を意味し、一般に所望の薬物を摂取しようとする衝動強迫のような動機的障害、及び強度の薬物切望のエピソードを特徴とする。例えば、麻薬、アルコール、アンフェタミン、コカイン、ニコチン、又はアヘン等の嗜癖が挙げられる。
【０１９８】
本発明に従って治療することのできる「他の障害」としては、例えば、（１）トゥーレット症候群、（２）チック障害、及び（３）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
本明細書中、特に断りのない限り、「疾患を治療する」にあるような「治療する」とは、疾患（１つ若しくは複数）の進行を、回復させる、緩和する、又は抑制することを意味する。又、本明細書中、特に断りのない限り、「治療する」は、患者の症状に応じて、疾患の発症又はその疾患に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する、疾患の予防並びに発症前に疾患又はその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、特に断りのない限り、「治療する」は、任意の疾患の再発を予防又は改善することも含むものとする。
【０２００】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の１つ以上を含有してなるＰＤＥ２Ａ阻害剤に関する。
本発明のＰＤＥ２Ａ阻害剤は選択性があり、インビボだけでなくインビトロにおいても有用である。
【０２０１】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬組成物又は予防剤若しくは治療剤は、医薬製剤として経口又は非経口で投与される。
本発明の医薬製剤は、有効成分として本発明の一般式(Ｉ)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでおり、さらに製薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを適宜選択して使用して、一般的に用いられる適当なこれらの添加剤と、本発明の化合物と適宜組み合わせて、必要に応じて適当な溶媒を用いることにより、種々の剤形とすることが出来る。
【０２０２】
本発明の医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
【０２０３】
本発明の医薬製剤は、通常のカテーテル技法または注入(ｉｎｆｕｓｉｏｎ)を用いることを含む、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプルまたは多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。
【０２０４】
製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口または非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(または他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(ｆｄｄｆ)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。
【０２０５】
本発明の化合物はまた、たとえば通常の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
【０２０６】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者によって圧搾されるか、もしくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを用いて、加圧式容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレー形(ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ)として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または注入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ剤(たとえば、ゼラチンから製造される)は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて製剤化することができる。
【０２０７】
平均的成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各計量用量または「１吹き(ｐｕｆｆ)」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設定される。エアロゾルによる総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は１日数回、たとえば２、３、４、または８回、たとえば各回１、２、または３用量の投与であることができる。
【０２０８】
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１−１００重量％、好ましくは０．１−９５重量％である。
【０２０９】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート（経口、非経口、直腸、または口腔等）、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者(成人、体重約６０ｋｇ)に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回(例えば３回)投与するのが望ましい。
【０２１０】
［本発明の化合物を含有する併用剤］
本発明の化合物や本発明の医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の予防及び／又は治療薬（他の薬物又は薬剤）と併用することも可能である。本発明の化合物と併用しうる他の予防及び／又は治療薬（薬剤）としては、例えば、（Ａ）精神疾患、特に統合失調症、もしくは双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知機能障害や記憶障害の治療薬、（Ｂ）統合失調症と併発し易い疾患の治療薬等が挙げられる。
【０２１１】
前記（Ａ）の薬剤としては、例えば、（１）非定型抗精神病薬［具体的には、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、パリペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、アミスルプリド、イロペリドン、ビフェプルノックス、アセナピン、メルペロン、ブレクスピプラゾール、ゾテピン等］、（２）定型抗精神病薬［具体的には、クロルプロマジン、プクロルペラジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、プロペリシアジン、スピペロン、モペロン、ハロペリドール、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、フロロピパミド、スルピリド、チアプリド、スルトプリド、ネモナプリド、オキシペルチン等］、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等］、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）［具体的には、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン等］、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）［具体的には、ブプロピオン等］、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）［具体的には、ミルタザピン等］、（７）セロトニン・ノルアドレナリン・ドパミン三重モノアミン再取り込み阻害剤、（８）双極性障害治療薬［具体的には、リチウム、バルプロ酸等］、（９）てんかん治療薬［具体的には、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、ソルフェトン、フェルバトール等］、（10）多発性硬化症治療薬［具体的には、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、アザチオプリン、メトトレキサート、ガラティラメル等］、（11）ハンチントン病治療薬［具体的には、テトラベナジン等］、（12）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）［具体的には、トラゾドン等］、（13）四環系抗うつ薬［具体的には、セチプチリン、ミアンセリン、マプロチリン等］、（14）三環系抗うつ薬［具体的には、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、ドスレピン等］、（15）その他抗うつ薬［具体的には、ＮＳ−２３５９、Ｌｕ  ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等］、（16）α７ニコチン受容体作動薬、（17）α７ニコチン受容体活性調節薬、（18）α７ニコチン受容体部分調節薬［具体的には、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等］、（19）ＰＤＥ阻害薬［ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬等］、（20）ＮＫ２拮抗薬、（21）ＮＫ３拮抗薬、（22）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（23）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（24）アデノシン受容体調節薬、（25）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（26）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（27）アデノシン受容体調節薬、（28）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬［具体的には、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等］、（29）グルタミン酸増強薬［具体的には、アンパカイン］、（30）ＮＭＤＡ受容体阻害薬［具体的には、塩酸メマンチン等］、（31）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）［具体的には、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等］、（32）抗不安薬（（i）ベンゾジアゼピン系抗不安薬［具体的には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、プラゼパム、ブロマゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルトプラゼパム、フルタゾラム、ロフラゼプ酸エチル等］、（ii）チエノジアゼピン系抗不安薬［具体的には、エチゾラム、クロチアゼパム等］、（iii）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬［具体的には、タンドスピロン等］）、（33）睡眠導入剤（（i）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ニメタゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、塩酸リルマザポン、ロルメタゼパム、トリアゾラム等］、（ii）チエノジアゼピン系眠導入剤［具体的には、ブロチゾラム等］、（iii）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ゾルピデム等］、（iv）メラトニン受容体作動薬［具体的には、ラメルテオン等］）、（v）シクロピロロン系眠導入剤［具体的には、ゾピクロン等］、（34）βアミロイドワクチン、（35）βアミロイド分解酵素等、（36）脳機能賦活薬［具体的には、アニラセタム、ニセルゴリン等］、（37）カンナビノイド調節薬、（38）コリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、タクリン、等］、（39）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［具体的には、ラサリジン、セレギリン等］、（40）パーキンソン病治療薬（（i）ドーパミン受容体作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ii）モノアミン酸化酵素阻害薬［具体的には、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド，リルゾール等］、（iii）抗コリン剤［具体的には、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、ビペリデン、プロシクリジン、ベンズトロピン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール等］、（iv）ＣＯＭＴ阻害剤［具体的には、トルカポン、エンタカポン等］、（v）筋萎縮性側索硬化症治療薬［具体的には、リルゾール等、神経栄養因子等］、（vi）アポトーシス阻害薬［具体的には、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等］、（vii）神経分化・再生促進剤［具体的には、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ］、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ］、ＳＢ−２１６７６３等］）等が挙げられる。
【０２１２】
また、前記（Ｂ）の薬剤としては、例えば、（41）糖尿病治療薬（（i）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等］、（ii）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、（iii）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等）、（iv）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン等］、（v）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲγ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ−４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１作動薬［具体的には、エキセナチド、リラグルチド等］、（ｅ）１１β−ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（vi）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（vii）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等］、（viii）インスリンまたはインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等］、（ix）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等］）、（42）抗肥満薬（（i）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ−２０４、ＴＲＫ−３８０／ＴＡＣ−３０１等］、（ii）ＣＢ−１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ−１４７７７８、ＢＡＹ−６５−２５２０等］、（iii）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ−２３６７等］、（iv）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、マジンドール等］］、（v）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、セチリスタット等］、（vi）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬、（vii）毛様体神経栄養因子および誘導体［具体的には、アキソキン］等）、（43）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（i）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチルおよびドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザＴＭ、オマコール(登録商標)等）等］、（ii）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等］（iii）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（iv）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（v）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（vi）ＣＥＴＰ阻害剤、（vii）スクアレン合成酵素阻害剤、（viii）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ix）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＫＲＰ−１０１等］、（x）ＰＰＡＲδ作動薬、（xi）ＬＸＲ作動薬、（xii）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ−７４７等］、（xiii）ＭＴＴＰ阻害剤、（xiv）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、（44）降圧剤（（i）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等］、（ii）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ジルチアゼム等］、（iii）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、シラザプリル等］、（iv）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン等］、（v）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（vi）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル等］、（vii）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール等］、（viii）α1β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、ベバントロール等］、（ix）α２受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン等］）、（45）非ステロイド性抗炎症薬［具体的には、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等］、（46）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、（47）抗サイトカイン薬［具体的には、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬］、（48）ステロイド薬［具体的には、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等］、（49）性ホルモンまたはその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等］、（50）副甲状腺ホ���モン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
【０２１３】
前記してきた疾患に対して、本発明の医薬と既存薬剤とを併用することにより、既存薬剤の投薬量を下げることが可能であり、既存薬剤の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬剤を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬剤は前記に例示した化合物に限定されない。
【０２１４】
本発明の医薬製剤と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与に際して、本発明の医薬製剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の医薬製剤の有効成分と併用薬剤の有効成分とを同時に製剤化して得られる単一の製剤としての投与、
（２）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の医薬製剤-併用薬剤の順序での投与、あるいはその逆の順序での投与)などが用いられる。
また、本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して、これらを組合せて投与するためのキットとすることもできる。
本明細書では、これらの投与形態又はキットされた形態をまとめて、本発明の併用剤という。
【０２１５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、前記したいずれの投与形態を採用することもできる。例えば、本発明の併用剤と本発明の医薬製剤とを同時期に投与してもよいが、併用剤の投与の後、本発明の医薬製剤を投与してもよいし、本発明の医薬製剤の投与後、併用剤を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、本発明の併用剤を先に投与する場合、併用剤を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の医薬製剤を投与する方法が挙げられる。本発明の医薬製剤を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の併用剤を投与する方法が挙げられる。
【０２１６】
本発明の併用剤は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。本発明の併用剤の有効成分としての一日投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者(成人、体重約６０ｋｇ)に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回(例えば３回)投与するのが望ましい。
本発明の化合物が本発明の併用剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
【０２１７】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、又は(及び)上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤、例えば、錠剤(糖衣錠、フイルムコーティング錠を含む。)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む。)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【０２１８】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０２１９】
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
【０２２０】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜９０重量％の範囲である。
本発明の化合物、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある
【０２２１】
本発明の化合物は、単回または多回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔、非経口(たとえば、静脈内、筋内、または皮下)、経皮(たとえば、パッチ)、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは注入(ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ)による投与に適した形態で製剤化することができる。
【０２２２】
［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。以下の薬理実施例１ないし１０は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
【０２２３】
（薬理実験例１）：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化合物評価（酵素阻害活性評価：ヒトＰＤＥ２Ａ阻害作用）
ＩＭＡＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｒｓｔｅｒａｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（モレキュラーデバイス）を用いて測定した。３８４ウェルプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ)に希釈した各濃度の被検化合物１０μＬ、及び１×ＩＭＡＰ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ０．１％ＢＳＡ（ｋｉｔ添付の５×より作成、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３、及び０．１％  ＢＳＡ）で４００ｎｇ／ｍＬに希釈したＰＤＥ２Ａ酵素(ＢＰＳバイオサイエンス)５μＬを加え、５分間室温にてプレインキュベーションした。１×ＩＭＡＰ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ０．１％ＢＳＡで４００ｎＭに希釈したキット添付のｃＧＭＰ基質の５μＬを加えて６０分間室温にて反応させた。さらにキット添付のＩＭＡＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ６０μＬを添加して４時間以上放置したのち、ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて励起波長３４０ｎｍでＴｅｒｂｉｕｍの蛍光強度（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝４９０ｎｍ）及びＴＲ−ＦＲＥＴ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５２０ｎｍ）を測定することによって、産生された５’−ＧＭＰの量を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを０％、ＰＤＥ２Ａ酵素を加えていないウェルのカウントを１００％として各被検化合物の阻害活性を算出した。
【０２２４】
被検化合物のＰＤＥ２Ａ阻害活性はＩＣ５０値で表し、ＩＣ５０値が１００〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌの本発明の化合物を「＋」として、ＩＣ５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満の化合物を「＋＋」として、次の表１に示した。
【０２２５】
【表１】
2017075116.tif 000030
【０２２６】
この結果、本発明の化合物は極めて良好なＰＤＥ２Ａ阻害活性を示すことが確認された。
次に示す薬理実験例２（被験化合物をラットに経口投与することによる新奇物体認識機能に関する実験）により、精神障害及び神経変性障害治療薬としての有効性をインビボ試験として示される。
【０２２７】
（薬理実験例２）：ラット新奇物体認識試験
（動物）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
【０２２８】
（薬物投与）
被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００溶液 (和光純薬工業株式会社、日本)に懸濁し、経口投与  （ｐ．ｏ．）する。ラットに対して被験化合物は５  ｍＬ／ｋｇ体重の容量で投与する。
【０２２９】
（ラット新奇物体認識試験における作用）
ラットにおける被験化合物の新奇物体認識機能に対する亢進作用について試験を行う。試験開始前日、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、飼育ケージ内で測定を実施する部屋に１時間以上馴化させる。馴化後、ラットを試験装置  （幅６０  ｃｍｘ奥行き６０  ｃｍｘ高さ３５  ｃｍの蓋なしの灰色のポリ塩化ビニル製の箱）に対して１０分間馴化させる。翌日、ラットを同様に飼育ケージ内で測定を実施する部屋に１時間以上馴化させる。馴化後、動物に溶媒又は被験化合物のいずれかを経口投与し、すぐに飼育ケージに戻す。被験化合物の投与一定時間後に、再び動物を飼育ケージより取り出し、獲得試行として試験装置に同じ形をした物体を２つ置き、３分間それぞれの物体に対する探索時間を計測する。獲得試行の４８時間後、測定装置内に獲得試行時と同じ物体と異なる形の新しい物体を１つずつ置き、保持試行を実施する。それぞれの物体に対する探索時間を３分間計測し、各物体に対する探索時間の合計に対して、新しく変えた物体に対する探索時間の割合を認識指標  （Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）として算出する。溶媒のみを投与した群  （溶媒群）と被験化合物を投与した群における認識指標を比較することで、ラット新奇物体認識機能に対する被験化合物の作用を評価する。認識指標  （Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）は平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、溶媒群と被験化合物を投与した群の比較についてＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ  （ｐ＜０．０５で有意差あり）を用いて解析を行う。
【０２３０】
（薬理実験例３）：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物の１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＰＣＦフィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ  ＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
（２）結晶溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を２５℃または３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）を添加した溶液（例えば、ＤＭＳＯ溶液、１，４−ジオキサン溶液、メタノール溶液）を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。
【０２３１】
（薬理実験例４）：代謝安定性試験
（１）代謝安定性試験１
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット、マウス、イヌまたはサル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ２を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率（％）を算出し、１００−残存率（％）より代謝率（％）を算出する。
（２）代謝安定性試験２
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝細胞懸濁液（ヒト；ＧＩＢＣＯ、ラット、イヌ、サル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）に添加する。その溶液を３７℃で５、１５、３０、４５、６０、１２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、肝細胞反応サンプルとコントロールの比より、各時点における残存率（％）を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μＬ／１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｉｎ）を算出する。
【０２３２】
（薬理実験例５）：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））を用いて測定する。細胞（ＣＨＯ  ｈＥＲＧ  ＤＵＯ（Ｂ’ＳＹＳ））のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持し、−５０ｍＶ、０．０２秒間および２０ｍＶ、４．８秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒間の再分極パルスを１５秒に1回の頻度で与える。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物添加前のテール電流ピーク値に対する添加後４分のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【０２３３】
（薬理実験例６）：ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
（１）ラットカセットＰＫ試験
本発明の化合物を６から１０週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：生理食塩水＝１．２：２．８：４：２、１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、６時間後に頸静脈より採血、あるいは１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
（２）ＰＫ試験
本発明の化合物を動物（約６から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、もしくは、約１から３カ年齢の雄性ビーグル犬、もしくは、約６から７カ年齢の雄性カニクイザル）に１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：蒸留水＝４：４：２、０．１から１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与あるいは１から３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、４０％  ＰＥＧ４００、２から５ｍＬ／ｋｇ）で経口投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２，４、８、２４時間後にラットは頚静脈より、イヌおよびサルは上腕橈側皮静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
【０２３４】
（薬理実験例７）：タンパク結合試験
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット、イヌ、サル）に添加する。簡易平衡透析装置（ＨＴＤ９６ｂ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｕｎｉｔ（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液および外側(ＰＢＳ側)溶液中の試験化合物濃度を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。
【０２３５】
（薬理実験例８）：ファーマコキネティクス試験における各種パラメータの算出
ラット、イヌ、サルの各動物種におけるＰＫ試験（前記薬理実験例６）によって得られた血漿中濃度の時間推移についてモデル非依存的解析を行い、全身クリアランスＣＬｔｏｔ（Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）、定常状態における分布容積Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、血漿中濃度―時間曲線下面積ＡＵＣ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、半減期Ｔ１／２（ｈｒ）を算出する。また、静脈内投与時のＡＵＣと経口投与時のＡＵＣを比較してバイオアベイラビリティを算出する。
【０２３６】
（薬理実験例９）：ヒトにおける薬物動態パラメータの予測
前記薬理実験例６または８等に記載の方法にて得られた、動物のファーマコキネティクス試験における各種パラメータ、インビトロ試験における代謝安定性、タンパク結合率などのパラメータを用い、アロメトリックスケーリングによる方法またはＩＶＩＶＥ（in vitro/in vivo extrapolation）法などの当業者に知られた方法により、ヒトにおける薬物動態パラメータを予測する。
【０２３７】
（薬理実験例１０）：安全性試験
本発明の化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明の化合物の安全性が示される。
【０２３８】
以上の結果より、本発明の化合物は、優れた選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤作用を有することが示され、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症、等の疾患の予防及び／または治療剤に用いることが期待される。
【０２３９】
本発明の化合物は、以下に示す各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果がを示すことが期待される。具体的には、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）妄想型人格障害、（７）統合失調型の人格障害、（８）ハンチントン病、（９）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（10）パーキンソン病、（11）不穏下肢症候群、（12）本態性振戦、（13）恐慌性障害、（14）広場恐怖症、（15）特定恐怖症、（16）社会恐怖症、（17）強迫性障害、（18）心的外傷後ストレス障害、（19）急性ストレス障害、（20）全般性不安障害、（21）食欲不振症、（22）過食症、（23）気晴らし食い障害、（24）氷食症、（25）過眠症、（26）概日リズム睡眠障害、（27）不眠症、（28）睡眠時異常行動、（29）睡眠遮断、（30）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、（31）躁病エピソード、（32）混合性エピソード、（33）軽躁病エピソード、（34）非定型うつ病、（35）メランコリー型うつ病、（36）緊張病性うつ病、（37）季節性うつ病、（38）産後発症気分エピソード、（39）脳卒中後うつ病、（40）大うつ病性障害、（41）気分変調性障害、（42）気分変調症、（43）小うつ病性障害、（44）月経前不快気分障害、（45）統合失調症後うつ病性障害、（46）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（47）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、（48）気分循環性障害、（49）偏頭痛、（50）てんかん、（51）ハンチントン病、（52）脳外傷に関連する神経変性、（53）脳卒中に関連する神経変性、（54）脳梗塞に関連する神経変性、（55）低血糖誘発性神経変性、（56）てんかん発作に関連する神経変性、（57）神経毒中毒に関連する神経変性、（58）多系統委縮症、（59）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、（60）加齢性認知低下、（61）アルツハイマー病、（62）統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、（63）多発脳梗塞性認知症、（64）アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、（65）頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、（66）ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、（67）エイズ関連認知症、（68）前頭側頭型認知症、（69）せん妄、（70）健忘障害、（71）心的外傷後ストレス障害、（72）精神遅滞、（73）読字障害、（74）算数障害、（75）書字表出障害、（76）注意欠陥障害、（77）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（78）行為障害、（79）自閉症、（80）薬物依存症、（81）トゥーレット症候群、（82）チック障害、（83）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、（84）肥満、（85）メタボリック症候群、（86）インスリン非依存性糖尿病、（87）耐糖能障害、（89）肺炎、及び（90）変形性関節症、等に対して有望な治療効果が期待できる。
【実施例】
【０２４０】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は単なる例示であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２４１】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００ ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００ ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（ブルカー）を用いた。液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル（ＬＣ −Ｍａｓｓ）は以下の方法で測定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムおよびＣＡＰＣＥＬＬ  Ｐａｋカラム（２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）（資生堂）を用い、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．０分）〜９５：５（１．６分）〜５：９５（２．０分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。分取系には化合物によりより適宜変更したグラジエント条件を用いた。超臨界流体液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による光学分割はＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ１５  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  Ｓｙｓｔｅｍおよび対応するキラルカラムを用いて実施した。光学純度分析はＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ＵＰＣ２および対応するキラルカラムを用いて実施した。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は重ジメチルスルホキシドを意味する。１Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ２）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
【０２４３】
ＬＣ −Ｍａｓｓデータ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間、［Ｍ＋Ｈ］＋はプロトンが付加した分子イオンピークを意味する。
【０２４４】
実施例中の「室温」は、通常約０℃から約３５℃の温度を示すものとする。
【実施例１】
【０２４５】
（実施例１）
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
＜工程１＞
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
６−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ番号３０１２９−５７−８）（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ホスホリル（１．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を順次加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重層水で３回、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９８．５：１．５）で精製し、標記化合物（２２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４６】
＜工程２＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成  
前記の（実施例１）＜工程１＞で得た化合物（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７４ｍｇ）を加え、９０℃で３時間加熱した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−７０：３０）で精製し、標記化合物（１１５ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【０２４７】
＜工程３＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（２−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０μＬ）を加え、同温で１５分撹拌した。２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（ＣＡＳ番号５９０４１７−８２−６）（２５ｍｇ）を加え、同温で１０分撹拌し、（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（２５ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を無色ガム状物として得た。
【０２４８】
＜工程４＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成（実施例１）＜工程３＞で得た化合物（２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸を加えｐＨ〜５に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル―ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（１５ｍｇ）を灰白色固体として得た。  
【実施例２】
【０２４９】
（実施例２）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２５０】
＜工程１＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−オール（ＣＡＳ番号１２４７７８７−７９−６）（６９ｍｇ）及び（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（９０ｍｇ）を無色ガム状物として得た。
【０２５１】
＜工程２＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程１＞で得た化合物（８５ｍｇ）から標記化合物（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【実施例３】
【０２５２】
（実施例３）
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
トリメチルボロキシン（２６μＬ）、（実施例２）＜工程２＞で得た化合物（６０ｍｇ）、炭酸セシウム、及びトルエン―水（４：１）（２．５ｍＬ）を混合し、アルゴン雰囲気下で２０分間脱気した後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（１０ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃まで徐々に昇温し、同温で１６時間加熱した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライトを用いろ別し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を混合し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム分取薄層クロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【実施例４】
【０２５３】
（実施例４）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２５４】
＜工程１＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オール（ＣＡＳ番号１２４７７８７−７９−６）（６９４ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（６５０ｍｇ）から標記化合物（９２５ｍｇ）を淡黄色ガム状物として得た。
【０２５５】
＜工程２＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例４）＜工程１＞で得た化合物（８８０ｍｇ）から標記化合物（７１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【実施例５】
【０２５６】
（実施例５）
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例３）と同様の方法により、（実施例４）＜工程２＞で得た化合物（５０ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【実施例６】
【０２５７】
（実施例６）
３−エチル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例３）と同様の方法により、カリウムエチルトリフルオロボラート（ＣＡＳ番号４４２４８−０７−９）（３７ｍｇ）および（実施例４）＜工程２＞で得た化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【実施例７】
【０２５８】
（実施例７）
（Ｒ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２５９】
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの合成
１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分撹拌した。反応液に（Ｓ）−プロピレンオキサイド（ＣＡＳ番号１６０８８−６２−３）（７００μＬ）を加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８５：１５）で精製し、標記化合物（４５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２６０】
＜工程２＞
（Ｒ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程１＞で得た化合物（１６０ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（１５０ｍｇ）から標記化合物（２００ｍｇ）を無色ガム状物として得た。
【０２６１】
＜工程３＞
（Ｒ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程２＞で得た化合物（２００ｍｇ）から標記化合物（１３５ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【実施例８】
【０２６２】
（実施例８）
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２６３】
＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの合成
１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分撹拌した。反応液に（Ｒ）−プロピレン  オキサイド（７００μＬ）（ＣＡＳ番号１５４４８−４７−２）を加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８５：１５）で精製し、標記化合物（４８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２６４】
＜工程２＞
（Ｓ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８０μＬ）を加え、同温で１５分撹拌した。（実施例８）＜工程１＞で得た化合物（１６０ｍｇ）を加え、同温で１０分撹拌し、さらに（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（１６０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９５：５）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を無色ガム状物として得た。
【０２６５】
＜工程３＞
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例８）＜工程２＞で得た化合物（１８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣に１規定塩酸を加えｐＨ〜５に調整し、生じた析出物固体をろ取し、水、ジエチルエーテル―ペンタンで順次洗浄した後乾燥し、標記化合物（１２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。  
【実施例９】
【０２６６】
（実施例９）
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例３）と同様の方法により、シクロプロピルボロン酸（５０ｍｇ）および（実施例４）＜工程２＞で得た化合物（５０ｍｇ）から標記化合物（１２ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【０２６７】
（実施例９ａ）
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例８）＜工程３＞で得た化合物（３０ｍｇ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＳ番号１０６５０１０−８７−８）（２１ｍｇ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（１０ｍｇ）、トルエン（０．３０Ｌ）、及び水（０．０３０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下で脱気した後、１００℃で1８時間加熱した。反応液をシリカゲルカラム分取薄層クロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ, ＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／ＣＯ２、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：１．３分）。
【実施例１０】
【０２６８】
（実施例１０）
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２６９】
＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−オールの合成
１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキキシ）ベンゼン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ―ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．３ｍＬ）を加え、同温で３０分攪拌した。反応液に（Ｒ）−（＋）−ブチレンオキシド（ＣＡＳ番号３７６０−９５−０）（０．１６ｍｌ）を加え、次いでボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックス（０．２６ｍｌ）を加え、−７８℃から−４０℃の間で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチした後、１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０−６０：４０）で精製し、標記粗化合物（２１１  ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２７０】
＜工程２＞
（Ｓ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程１＞で得た化合物（１０２ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（８３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程２＞で得た化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【実施例１１】
【０２７１】
（実施例１１）
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例９ａ）と同様の方法により、（実施例１０）＜工程３＞で得た化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【実施例１２】
【０２７２】
（実施例１２）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
＜工程１＞
（Ｅ）−２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成  
４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ）、ポタシウム  トランス−１−プロペニルトリフオロボレート（ＣＡＳ番号８０４５６５−３９−７）（５７０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）、トルエン（５．０ｍＬ）、及び水（０．５０ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。反応液をシリカゲルろ過（移動相；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０）により精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２７３】
＜工程２＞
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルオキシランの合成
（実施例１２）＜工程１＞で得た化合物（２２０ｍｇ）を塩化メチレン（３．０ｍｌ）に溶解し、氷水浴冷でメタクロロ過安息香酸（約３０％含水、５３０ｍｇ）を加え同温で１時間攪拌、室温で３時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ヘプタン（２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で３回、半飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標記粗製化合物（１９６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２７４】
＜工程３＞
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの合成
（実施例１２）＜工程２＞で得た化合物（１９５ｍｇ）を酢酸エチル（３．０ｍｌ）に溶解し、ギ酸（０．２５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ）およびＰｄ（０）ＥｎＣａｔＴＭ３０ＮＰ（シグマアルドリッチ製）（２６０ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。ギ酸（０．２５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ）およびＰｄ（０）ＥｎＣａｔＴＭ３０ＮＰ（２６０ｍｇ）を追加し、５０℃で８時間加熱した。不溶物をろ別し、ろ液に水（５．０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を半飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標記粗化合物（１７０ｍｇ）を無色油状物として得た。  
【０２７５】
＜工程４＞
３−ブロモ−４−クロロ−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程３＞で得た化合物（１１５ｍｇ）と（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（１００ｍｇ）から標記化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２７６】
＜工程５＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程４＞で得た化合物（１１０ｍｇ）から標記化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。
【実施例１３】
【０２７７】
（実施例１３）
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例９ａ）と同様の方法により、（実施例１２）＜工程５＞で得た化合物（１０５ｍｇ）から標記化合物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２７８】
（実施例１３ａ）及び（実施例１３ｂ）
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの光学分割
（実施例１３）で得た化合物（５２ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：１０％メタノール／ＣＯ２、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例１３a：２４ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として、第二分画（実施例１３ｂ：２４ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：１０％メタノール／ＣＯ２、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画  １．６分、第二分画  ２．１分）。
【実施例１４】
【０２７９】
（実施例１４）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２８０】
＜工程１＞
（Ｅ）−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成  
（実施例１２）＜工程１＞と同様の方法により、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（０．７０ｇ）から標記化合物（０．４９ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞
２−（３−メチルオキシラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
（実施例１４）＜工程１＞で得た化合物（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍｌ）、水（０．５０ｍｌ）混合溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ヘプタン（２ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を水、半飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標記粗化合物（３４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程３＞
１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成
（実施例１２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１４）＜工程２＞で得た化合物（３４ｍｇ）から標記化合物（２３ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２８１】
＜工程４＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンー２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１４）＜工程３＞で得た化合物（２３ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（２６ｍｇ）から標記化合物（２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程５＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１４）＜工程４＞で得た化合物（２０ｍｇ）から標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
【実施例１５】
【０２８２】
（実施例１５）
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
【０２８３】
＜工程１＞
６−シクロプロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
ナトリウムエトキシド（３ｍｏｌ／Ｌ、エタノール溶液）（７４ｍＬ）とエタノール（５．０ｍＬ）の混合溶液に、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ番号５３３４−３１−６）（４．０ｇ）を加え、反応液を０℃に冷却し、これシクロプロパンカルボニルクロリド（７．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下した。室温まで昇温した後、１１０℃で６０時間加熱した。室温に戻し、水でクエンチし、減圧下濃縮した。水層を氷浴で冷やし、１規定塩酸を加えｐＨ〜６に調整した。生じた固体をろ取し、冷水、ペンタンで順次洗浄後に乾燥し、標記化合物（３．５ｇ）を灰白色固体として得た。
【０２８４】
＜工程２＞
４−クロロ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例１５）＜工程１＞で得た化合物（３．０ｇ）から標記化合物（１．５ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程３＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例１５）＜工程２＞で得た化合物（２．６ｇ）から標記化合物（２．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２８５】
＜工程４＞
（Ｓ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程１＞で得た化合物（１．９ｇ）および（実施例１５）＜工程３＞で得た化合物（２．０ｇ）から標記化合物（２．０ｇ）を黄色ガム状物として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１５）＜工程４＞で得た化合物（２．０ｇ）から標記化合物（１．２ｇ）を灰白色固体として得た。
【実施例１６】
【０２８６】
（実施例１６）
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの合成
【０２８７】
＜工程１＞
１，５−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＣＡＳ番号９２５３４−７３−１）（３．０ｇ）のキシレン（２５ｍＬ）およびプロピオン酸（２５ｍＬ）の混合溶液に、０℃でトリエチルアミン（６．８ｍＬ）を加え、同温で１５分撹拌した。同温で塩化アセチル（１．７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、３６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９７．５：２．５）で精製し、標記化合物（２．４ｇ）を灰白色固体として得た。
【０２８８】
＜工程２＞
３−ブロモ−１，５−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
（実施例１６）＜工程１＞で得た化合物（２．４ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．１２ｇ）、次いで酢酸（０．２４ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９９：１）で精製し、標記化合物（２．０ｇ）を灰白色固体として得た。
【０２８９】
＜工程３＞
３−ブロモ−７−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１６）＜工程２＞で得た化合物（２．０ｇ）に塩化ホスホリル（４５ｍＬ）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮残渣を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。  有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９９．５：０．５）で精製し、標記化合物（１．４ｇ）を褐色固体として得た。
【０２９０】
＜工程４＞
３−ブロモ−７−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１６）＜工程３＞で得た化合物（９５０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４９０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標記化合物（９３０ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【０２９１】
＜工程５＞
１−（７−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エタン−１−オンの合成
（実施例１６）＜工程４＞で得た化合物（９５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にトリブチル（１−エトキシビニル)スズ（１．４ｍＬ）を加え、１５分脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５２０ｍｇ）を加え、封管中２４時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した後、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサンに溶解し、０℃で１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和し、２０％イソプロパノール―塩化メチレン混合溶媒で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９９．５：０．５）で精製し、標記化合物（８００ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【０２９２】
＜工程６＞
１−（７−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エタン−１−オールの合成
（実施例１６）＜工程５＞で得た化合物（２５０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０％イソプロパノール／塩化メチレンで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を灰色固体として得た。
【０２９３】
＜工程７＞
７−メトキシ−１，５−ジメトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１６）＜工程６＞で得た化合物（１００ｍｇ）と4-(トリフルオロメトキシ)フェノール（５８μＬ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（１６０ｍｇ）を加え、反応液を１００℃で１６時間加熱した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９８：２）で精製し、標記粗化合物（７０ｍｇ）を淡黄色ガム状物として得た。
【０２９４】
＜工程８＞
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの合成
ヨウ化ナトリウム（１９６ｍｇ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロトリメチルシラン（０．１７ｍＬ）を滴下し、同温で２０分撹拌した。反応液に（実施例１６）＜工程７＞で得た化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２９５】
（実施例１６ａ）及び（実施例１６ｂ）
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの光学分割
（実施例１６）＜工程８＞で得た化合物（２５ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２０〜５０％メタノール／ＣＯ２、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例１６a：１１ｍｇ、９９．３％ｅｅ）、および第二分画（実施例１６ｂ：２４ｍｇ、９９．７％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／ＣＯ２、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画  １．０分、第二分画  ２．３分）。
【０２９６】
上記の実施例１から実施例１６で製造した最終化合物の化学構造式を以下に示す。化合物中の＊印は光学活性であることを示す。
【０２９７】
【化２９】
2017075116.tif 000031
【０２９８】
これら実施例に記載の最終化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨz  ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨz  ＮＭＲ。溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３である。）を以下の表２に示す。
【０２９９】
【表２】
2017075116.tif 000032
【０３００】
これら実施例に記載の最終化合物のＬＣ−Ｍａｓｓデータを以下の表３に示す。表中のＲＴはクロマトグラフィーにおけるリテンションタイム（分）を示す。
【０３０１】
【表３】
2017075116.tif 000033
【０３０２】
また、各実施例で製造した中間体化合物及び参考例化合物の化学構造式を以下に示す。
なお、中間体化合物については、例えば、（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物を（実施例１−１）のように表記している。
【０３０３】
【化３０】
2017075116.tif 000034
【０３０４】
【化３１】
2017075116.tif 000035
【０３０５】
前記した中間体化合物及び参考例化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨz  ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨz  ＮＭＲ。溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３である。）を、次の表４に示す。
【０３０６】
【表４】
2017075116.tif 000036
【０３０７】
前記した中間体化合物及び参考例化合物のＬＣ−Ｍａｓｓデータを以下の表５に示す。表中のＲＴはクロマトグラフィーにおけるリテンションタイム（分）を示す。
【０３０８】
【表５】
2017075116.tif 000037
【０３０９】
なお、前記の表５中の＊印は［Ｍ＋Ｈ］＋ではなく、ナトリウムイオンが付加した［Ｍ＋Ｎａ］＋の値であることを示す。
【産業上の利用可能性】
【０３１０】
本発明の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＤＥ２Ａ阻害活性を有し、それを含有する医薬組成物はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する各種の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、産業上の利用可能性を有している。