(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病におけるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の産性低下による一酸化酸素産性機能低下を補う、ＢＨ４よりも優れた一酸化窒素産生促進作用、血管保護作用、微量アルブミン尿抑制作用等を有する化合物の提供。【解決手段】式（１）で表されるプテリン誘導体又はその塩。2017095358.tif 000014（Ｒ1は特定の直鎖／分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環特定のアルキル基又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3；Ｒ2は、存在しないか、Ｈ又は特定の直鎖／分岐鎖のアルキル基；Ｒ3〜Ｒ5は各々独立にＨ又は単結合；Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ、アリール−アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2017095358.tif 000013
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環−Ｃ1-9アルキル基又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を示し；
Ｒ2は、存在しないか、水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子を示すか、隣接する炭素原子との間で単結合を示し；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素原子を示すか、又は一緒になって単結合を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-9アルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基を示し；
ただし、Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、Ｒ3が単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3でＲ2が水素原子のとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1がメチル基のとき、Ｒ2〜Ｒ7の全てが同時に水素原子ではない。Ｒ1がエチル基、Ｒ3が単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1がメチル基、Ｒ3〜Ｒ5が同時に単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環Ｃ1-9アルキル基であり、当該シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基に置換し得る基が、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基であり、当該シクロアルキル−アルキル基又はアラルキル基に置換し得る基が、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、テトラヒドロラクトイルプテリン又はそれらの塩を有効成分とする糖尿病及び／又は糖尿病合併症予防治療剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、テトラヒドロラクトイルプテリン又はそれらの塩を有効成分とする一酸化窒素産生量低下に起因する疾患の予防治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖値降下作用、一酸化窒素産生促進作用、血管保護作用、微量アルブミン尿抑制作用等を有し、医薬として有用なプテリン誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管内皮細胞に存在する酵素(Nitric Oxide Syathase（NOS）)によって生産される一酸化窒素(NO)は細胞間メッセンジャーとして働き、血管拡張作用（降圧作用）、血小板凝集抑制作用、単球などの白血球が血管内皮細胞に接着したり内皮細胞下組織に浸潤するのを防ぐ作用、血管平滑筋細胞の増殖を抑制する作用を持ち、一般的に血管を保護する作用がある。
NOSにはテトラヒドロビオプテリン(BH4)と結合する部位があり、NOSがNOを生産するためには、BH4が必要である。BH4が結合したNOSは2体量化して、アルギニンからNOを発生させるが、BH4が外れるとNOSは単量体化されて、この状態ではNOを生産しなくなる。すなわち、NOはBH4によって生産量が調整されている。
NOSが生産するNOの代謝異常は血管障害を引き起こし、これが原因となって種々の血管疾患を引き起こす。例えば高血圧、腎障害、心不全、血栓症、脂質異常症、心肥大、動脈硬化、冠動脈硬化、閉塞性動脈硬化症などの心血管障害、脳梗塞、脳循環不全、クモ膜下出血、脳血管攣縮、脳血管性認知症などの脳血管障害などである。また、糖尿病やインスリン抵抗性が関与する疾患に対する関与や(非特許文献１、特許文献１)、エンドトキシンショック、リウマチ、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜障害、勃起不全、メタボリックシンドローム等の様々な疾患を起こすと考えられている。
【０００３】
最近、糖尿病状態ではBH4量の産生低下に伴い、NOSの機能が低下することが明らかになった(非特許文献２)。糖尿病は、血糖値が高い状態が持続することによって糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、壊死及び狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、動脈硬化などの血管障害などの合併症を引き起こすことが問題である。これら糖尿病の合併症は、NOSの活性低下により引き起こされる血管障害が一因となって起こる糖尿病性血管疾患と考えられる。しかしながら、従来の2型糖尿病治療薬は直接的なNOS活性化作用を有さず、前述の合併症などNOの代謝異常が引き起こす病態に対する改善効果は期待できなかった。例えば、2型糖尿病の治療薬として用いられているメトホルミンはAMPキナーゼを活性化することで、糖新生作用を抑制すると考えられているが、直接的にNOSを活性化する機能がないため、NOの代謝異常が引き起こす病態の改善効果が安定的に見込めない。
加えて、糖尿病はアルツハイマー病の危険因子であることが知られており、大規模な疫学調査からも糖尿病は脳血管性認知症及びアルツハイマー病のリスクを引き上げることが報告されている(非特許文献３、４)。さらに、脳微小循環の病気、特に血管内皮とNOの機能障害がアルツハイマー病の症状の引き金になること、アルツハイマー病の原因であるβアミロイドが内皮細胞の損傷やNO生産を阻害することが明らかになり、これらの相互関係が明らかになった（非特許文献５、６）。
即ち、脳血管性認知症やアルツハイマー病はNOが関与する疾患であり、また、糖尿病の合併症ともとらえることができる。NOSの活性化は血糖のコントロールと血管の保護に働き、血糖のコントロールは高インスリン状態を防ぎ、βアミロイドの沈着を予防する。これらは相互的に働き、アルツハイマー病や脳血管性認知症などの認知症に対して予防、治療に有効であると考えられる。
また最近、NOがパーキンソン病における細胞機能障害を防ぐことが報告された(非特許文献７)。また最近、NOドナーとして知られ、その作用により血管拡張薬として使用されているニトロプルシドが統合失調症の症状を急速に改善することが報告された（非特許文献８）。このようにNOは様々な疾患に関与している。
【０００４】
かかる観点から、BH4がNOS機能低下が関与する疾患やインスリン抵抗性が関与する疾患の治療剤として有用であることが報告されている（特許文献２〜６）。
【０００５】
NOSが生産するNOは、AMPキナーゼの活性化を介して、肝臓における糖新生を抑制し、空腹時血糖の制御を行っている。よって、血糖値低下作用を指標することで、NOSの活性化を定量化する良いモデルとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−２４６４１０号公報
【特許文献２】特開平１０−３３８６３７号公報
【特許文献３】特開平１１−２４６４１０号公報
【特許文献４】特開２００３−２７７２６５号公報
【特許文献５】特表２０１０−５１５７４７号公報
【特許文献６】特表２０１１−５０８７７５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Diabetologia. 53, 1472(2010)
【非特許文献２】Diabetes. 62, 3033(2013)
【非特許文献３】Neurology. 53, 1937-1942(1999)
【非特許文献４】老年期認知症研究会誌18, 20-24(2011)
【非特許文献５】日薬理誌135, 20-24(2010)
【非特許文献６】Current Aging Science 118-127 (2011)
【非特許文献７】Scientific Reports, 16. July. 2013 DOI:10.1038/srep02202
【非特許文献８】JAMA Psychiatry 668-676 (2013)
【非特許文献９】Trends in Pharmacological Science 48-54(2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献５〜６に記載の化合物のNO産生促進作用はBH4を超えるものではない。そして、BH4は高コレステロール血症や高血圧症に対する臨床試験の結果、経口投与で有効でなかったことが報告されている（非特許文献９）。
従って、本発明の課題は、BH4よりも優れた血糖値降下作用やNO産生促進作用、微量アルブミン尿抑制作用等を有し、NOの代謝異常に起因する疾患や、糖尿病及びその合併症の発症及び進展予防治療薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、プテリン骨格を有する種々の化合物を合成し、その糖新生抑制作用、NO産生促進作用等について検討してきたところ、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩、及びテトラヒドロラクトイルプテリンが、BH4を超える優れた糖新生抑制作用、血糖値低下作用、インスリン抵抗性改善作用、NO産生促進作用、微量アルブミン尿抑制作用及び脂質代謝改善作用を有し、NO産生量低下に起因する疾患、糖尿病及びその合併症の予防治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔６〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
【００１１】
【化１】
2017095358.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環−Ｃ1-9アルキル基又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を示し；
Ｒ2は、存在しないか、水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子を示すか、隣接する炭素原子との間で単結合を示し；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素原子を示すか、又は一緒になって単結合を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-9アルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基を示し；
ただし、Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、Ｒ3が単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3でＲ2が水素原子のとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1がメチル基のとき、Ｒ2〜Ｒ7の全てが同時に水素原子ではない。Ｒ1がエチル基、Ｒ3が単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1がメチル基、Ｒ3〜Ｒ5が同時に単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。）
で表される化合物又はその塩。
〔２〕Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環Ｃ1-9アルキル基であり、当該シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基に置換し得る基が、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個である〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基であり、当該シクロアルキル−アルキル基又はアラルキル基に置換し得る基が、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個である〔１〕又は〔２〕記載の化合物又はその塩。
〔４〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
〔５〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、テトラヒドロラクトイルプテリン又はそれらの塩を有効成分とする糖尿病及び／又は糖尿病合併症予防治療剤。
〔６〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、テトラヒドロラクトイルプテリン又はそれらの塩を有効成分とする一酸化窒素産生量低下に起因する疾患の予防治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物（１）又はその塩、及びテトラヒドロラクトイルプテリンは、BH4よりも強い糖新生抑制作用、血糖値低下作用、インスリン抵抗性改善作用、NO産生促進作用、微量アルブミン尿及び脂質代謝改善作用を有し、糖尿病やその合併症、血管機能異常を伴う疾患の予防治療剤等のNO産生量低下に起因する疾患の予防治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】C57BL/6Ncrマウスへのピルビン酸投与後の血糖値の経時変化を示す。
【図２】ob/obマウスへのピルビン酸投与後の血糖値の経時変化を示す。
【図３】生理食塩水又はBH4、テトラヒドロラクトイルプテリン又は実施例８３、実施例８４の腹腔内投与後の尿中アルブミン量の経時変化を示す。
【図４】生理食塩水又はBH4、テトラヒドロラクトイルプテリン又は実施例８３、実施例８４の腹腔内投与後の血中の総コレステロールの値を示す。
【図５】生理食塩水又はBH4、テトラヒドロラクトイルプテリン又は実施例８３、実施例８４の腹腔内投与後の血中の中性脂肪の値を示す。
【図６】生理食塩水又はBH4、テトラヒドロラクトイルプテリン又は実施例８３、実施例８４の腹腔内投与後の血中の遊離脂肪酸の値を示す。
【図７】生理食塩水又はBH4、テトラヒドロラクトイルプテリン又は実施例８３、実施例８４の腹腔内投与後の血中のLDL-コレステロールの値を示す。
【図８】生理食塩水又はBH4、テトラヒドロラクトイルプテリン又は実施例８３、実施例８４の腹腔内投与後の血中のHDL-コレステロールの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一般式（１）中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環−Ｃ1-9アルキル基又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を示す。このうち、炭素数２〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、炭素数７〜２３のアラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環−Ｃ1-9アルキル基、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3が好ましい。
【００１６】
Ｒ1で示される炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基のうち、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数２〜１０の直鎖アルキル基がさらに好ましく、炭素数２〜６の直鎖アルキル基がさらに好ましい。これらのアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基等が挙げられ、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基がより好ましい。
【００１７】
Ｒ1で示される炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基がより好ましく、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基としては、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-9アルキル基が好ましく、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基がより好ましく、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ1で示される炭素数６〜１４のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、このうちフェニル基がより好ましい。炭素数７〜２３のアラルキル基としては、フェニル−Ｃ1-9アルキル基、ナフチル−Ｃ1-9アルキル基等が挙げられ、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキル基がより好ましく、このうちベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のフェニルＣ1-6アルキル基がさらに好ましい。
【００１９】
Ｒ1で示される複素環−Ｃ1-9アルキル基としては、１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環−Ｃ1-9アルキル基が好ましく、具体的にはピロリジン−Ｃ1-9アルキル基、オキソラン−Ｃ1-9アルキル基、チオラン−Ｃ1-9アルキル基、ピロール−Ｃ1-9アルキル基、イミダゾール−Ｃ1-9アルキル基、オキサゾール−Ｃ1-9アルキル基、チアゾール−Ｃ1-9アルキル基、フラン−Ｃ1-9アルキル基、チオフェン−Ｃ1-9アルキル基、ピペリジン−Ｃ1-9アルキル基、オキサン−Ｃ1-9アルキル基、チアン−Ｃ1-9アルキル基、ピペラジン−Ｃ1-9アルキル基、ジオキサン−Ｃ1-9アルキル基、ジチアン−Ｃ1-9アルキル基、モルホリン−Ｃ1-9アルキル基、ピリジン−Ｃ1-9アルキル基、ピリミジン−Ｃ1-9アルキル基、チアジン−Ｃ1-9アルキル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ1で示されるシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基に置換し得る基としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個が挙げられる。
【００２１】
Ｒ2は、存在しないか、水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示す。Ｒ2で示されるアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。Ｒ2としては、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基がより好ましい。なお、Ｒ3が単結合を示すとき、−ＯＲ3は＝Ｏ（オキソ基）となり、Ｒ2は存在しない。
【００２２】
Ｒ3は、水素原子を示すか、隣接する炭素原子との間で単結合を示す。Ｒ3が水素原子の場合、−ＯＲ3は−ＯＨとなる。Ｒ3が単結合を示す場合、−ＯＲ3は＝Ｏ（オキソ基）となる。
【００２３】
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素原子を示すか、又は一緒になって単結合を示す。Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の種類によって、一般式（１）の骨格は、次の構造になる。
【００２４】
【化２】
2017095358.tif 000003
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7は、前記と同じ）
【００２６】
Ｒ6は、水素原子、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-9アルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基を示す。
Ｃ6-14アリール−Ｃ1-9アルキル基としては、フェニル−Ｃ1-9アルキル基、ナフチル−Ｃ1-9アルキル基が挙げられる。具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
複素環−Ｃ1-9アルキル基としては、窒素含有複素環−Ｃ1-9アルキル基が好ましく、ピロール−Ｃ1-9アルキル基、ピロリジン−Ｃ1-9アルキル基、メチルピロリジン−Ｃ1-9アルキル基、イミダゾール−Ｃ1-9アルキル基が挙げられる。具体的には、ピロリジンメチル基、ピロリジンエチル基、メチルピロリジンエチル基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基を示す。ここでＣ1-4アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基等が挙げられる。ヒドロキシＣ1-4アルキル基としては、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基としては、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００２８】
一般式（１）において、Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、Ｒ3が単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3でＲ2が水素原子のとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1がメチル基のとき、Ｒ2〜Ｒ7の全てが同時に水素原子ではない。Ｒ1がエチル基、Ｒ3が単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。Ｒ1がメチル基、Ｒ3〜Ｒ5が同時に単結合でＲ2が存在しないとき、Ｒ6及びＲ7は同時に水素原子ではない。
【００２９】
また、本発明においては、Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環Ｃ1-9アルキル基である場合が好ましい。さらに、Ｒ6及びＲ7が水素原子であって、Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環Ｃ1-9アルキル基である場合がより好ましい。さらには、Ｒ6及びＲ7が水素原子であって、Ｒ1が炭素数２〜１０の直鎖のアルキル基、炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基である場合が好ましい。ここでシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環−Ｃ1-9アルキル基に置換し得る基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個が好ましい。
【００３０】
また、本発明においては、前記式（１−ａ）〜（１−ｄ）の構造のうち、式（１−ａ）、（１−ｃ）又は式（１−ｄ）の構造がより好ましく、式（１−ａ）又は式（１−ｃ）の構造がさらに好ましい。
【００３１】
本発明においては、式（１−ａ）、（１−ｃ）又は式（１−ｄ）の構造であって、Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基である場合が好ましい。さらに、式（１−ａ）、（１−ｃ）又は式（１−ｄ）の構造であって、Ｒ6及びＲ7が水素原子であって、Ｒ1が炭素数２〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、、炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基である場合がより好ましい。さらには、式（１−ａ）又は式（１−ｃ）又は式（１−ｄ）の構造であって、Ｒ6及びＲ7が水素原子であって、Ｒ1が炭素数２〜１０の直鎖のアルキル基、炭素数４〜１６のシクロアルキル−アルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２３のアラルキル基である場合が好ましい。ここで、シクロアルキル−アルキル基又はアラルキル基に置換し得る基としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ばれる１〜５個が好ましい。
【００３２】
本発明化合物（１）又はその塩は、複数の不斉炭素原子を有するので、当該不整炭素原子に基づく光学異性体が複数存在する。本発明には、当該光学異性体の全てが含まれる。
【００３３】
また、本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、酸付加塩が挙げられる。塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。また、本発明化合物（１）又はその塩は、水和物などの形態で存在することがあり、当該水和物も本発明に含まれる。
【００３４】
本発明化合物（１）又はその塩は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００３５】
【化３】
2017095358.tif 000004
【００３６】
（式中、Ｒ8は水酸基の保護基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ））
【００３７】
以下、各反応工程を説明する。
【００３８】
化合物（４）はHeterocycles 76(2) 1329(2008)に記載の方法により製造することができる。
【００３９】
化合物（４）は、保護基Ｒ8を有する。Ｒ8で示される保護基としては、加水分解、加溶媒分解、フッ素アニオンによる脱保護などにより脱離する保護基が好ましい。
【００４０】
保護基としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。
【００４１】
アルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が挙げられ、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基等が好ましい。アルキル基としては、Ｃ3−Ｃ8の直鎖、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基、tert-ブチル基等が好ましい。アシル基としては、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ12の直鎖状、分岐状又は環状のアルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ14のアリールカルボニル基等が挙げられ、アセチル基、ベンゾイル基等が好ましい。シリル基としてはトリＣ1−Ｃ6アルキルシリル基、アルキルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられ、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルメチル基等が好ましい。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ1−Ｃ14アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００４２】
ii）化合物（４）を酸化すれば、化合物（５）が得られ、化合物（５）を還元すれば化合物（６）が得られる。
化合物（４）の酸化反応は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム及び4-メチルモルホリンN-オキシドを反応させることにより行なわれる（Heterocycles 71(4) 911(2007)を参照）。化合物（５）の還元反応は、接触還元などにより行われる。
【００４３】
接触還元（触媒存在下の水素化反応）に用いられる触媒としては、Pd、Ru、Rh、Pt、Ni、Cuなどが挙げられるが、Pd、Ptがより好ましい。これらの金属は、炭素等の担体に担持されていてもよい。
【００４４】
接触還元（触媒存在下の水素化反応）は、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、THF、DMSO、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒中で行うことができる。触媒は原料化合物１質量部に対して0.01〜5質量部の触媒を、好ましくは0.1〜2質量部用いて行えばよい。水素圧は常圧〜10MPa、好ましくは常圧〜0.5MPaであり、反応温度は0〜80℃、好ましくは20〜50℃で行えばよい。反応時間は1〜72時間、好ましくは1〜24時間行えばよい。
【００４５】
iii）化合物（４）、化合物（５）又は化合物（６）を脱保護すれば、それぞれ化合物（７）、化合物（１０）又は化合物（１−ｄ）が得られる。
【００４６】
脱保護は保護基に合わせて加水分解、加溶媒分解など適宜選択することができる。
【００４７】
加水分解又は加溶媒分解反応は、常法に従い、水、低級アルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン、THF、DMSO、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒又は混液中、0℃〜還流温度で行うことができ、0.5時間〜48時間行うことが好ましい。低級アルコールとしては、Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等が用いられる。用いる水、低級アルコール等の溶媒の量は、前記原料化合物の一部を溶解できる量であればよく、原料化合物1質量部に対して0.1〜1000質量部、さらに0.1〜50質量部が好ましい。
【００４８】
加水分解及び加溶媒分解の添加剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、N，N-ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基、塩酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、塩素酸、過塩素酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
このうち、無機酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。具体的には、添加剤を、原料化合物1質量部に対して0.1〜100質量部添加するのが好ましく、0.1〜50質量部添加するのがより好ましい。
【００４９】
iv）化合物（７）又は化合物（１０）を還元すれば、化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｂ）が得られる。この反応はプテリン骨格の7,8位の二重結合のみを選択的に還元する反応である。
【００５０】
この還元反応は、還元剤による還元、又は接触還元（触媒存在下の水素化反応）により行われる。還元剤としては、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩及び還元性金属から選ばれる還元剤が挙げられる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)、亜硫酸カリウム（K2SO3）等が挙げられる。次亜硫酸塩としては、次亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)、次亜硫酸カリウム(K2S2O4)等が挙げられる。チオ硫酸塩としては、チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、チオ硫酸カリウム(K2S2O3)等が挙げられる。還元性金属としては、Zn、Fe、Ni、Hg、Al、Mgなどが挙げられる。これらの還元剤のうち、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩がより好ましい。
【００５１】
還元剤を用いる還元反応は、水、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、THF、DMSO、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、原料化合物１モルに対して0.5〜20モルの還元剤を添加し、0.5時間〜24時間、0℃〜100℃で反応を行えばよい。
【００５２】
ｖ）化合物（９）、化合物（８）、化合物（７）又は化合物（１０）を還元すれば、それぞれ化合物（１−ｃ１）、化合物（１−ｃ２）、化合物（１−ｃ３）、化合物（１−ｃ４）、化合物（１−ｃ５）又は化合物（１−ｄ）が得られる。
この還元反応は、前記化合物（５）から化合物（６）を得る反応と同様にして行うことができる。
【００５３】
vi）化合物（１−ｄ）を酸化すれば、化合物（１−ｂ）が得られる。
酸化反応としては、酸化剤による酸化、又は酸素酸化により行われる。酸化剤としてはクロム酸、マンガン化合物等の金属を用いた酸化、DMSO、キノン、アセトン、超原子価ヨウ素化合物、TEMPO等の有機化合物を用いた酸化、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸を用いた酸化が挙げられる。酸素酸化は空気、酸素、オゾン等による酸素酸化が挙げられ、Pd、Ru、Rh、Pt、Ni、Cu等の触媒を添加して行っても良い。
【００５４】
酸素酸化は、水、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、THF、DMSO、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル等の溶媒中、好ましくは水、アルコール等の溶媒中、空気中で1〜72時間撹拌すればよい。
【００５５】
酸化剤の使用量は、式（４）の化合物１モルに対して、0.5〜3モルが好ましく、0.9〜1.1モルがより好ましい。反応は、水、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、THF、DMSO、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、好ましくは水、アルコール等の溶媒中で行うことができ、反応温度は-15℃〜60℃、好ましくは-15℃〜10℃で行い、反応時間は1〜24時間行えばよい。
【００５６】
本発明化合物（１）の酸付加塩を得るには、化合物（１）を水やアルコール等の溶媒中で酸を添加すればよい。
【００５７】
反応混合液から目的化合物又はその塩を単離するには、析出した結晶をろ取すればよく、各種クロマトグラフィー、再結晶等を行うことも可能である。
【００５８】
本発明化合物（１）、テトラヒドロラクトイルプテリン（式（１）において、Ｒ1＝−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、Ｒ3＝単結合、Ｒ2＝存在しない、Ｒ4〜Ｒ7＝Ｈ：式（１−ｄ）において、Ｒ1＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ）又はそれらの塩は、後記実施例に示すように、BH4よりも強い糖新生抑制作用、血糖値低下作用、インスリン抵抗性改善作用、NO産生促進作用、微量アルブミン尿抑制作用及び脂質代謝改善作用を有することから、ヒトを含む動物におけるNO産生量低下に起因する疾患、糖尿病及び糖尿病合併症の予防及び治療剤として有用である。NO産生量低下に起因する疾患としては、例えば高血圧、腎障害、心不全、血栓症、脂質異常症、心肥大、動脈硬化、冠動脈硬化、閉塞性動脈硬化症などの心血管障害；脳梗塞、脳循環不全、クモ膜下出血、脳血管攣縮、脳血管性認知症などの脳血管障害；糖尿病やインスリン抵抗性が関与する糖尿病合併症；エンドトキシンショック、リウマチ、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜障害、勃起不全、メタボリックシンドローム、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症等が挙げられる。ここで、糖尿病の合併症としては、糖尿病腎症(人工透析)、糖尿病網膜症(失明)、糖尿病神経障害(痛覚の消失、壊死)が挙げられる。
【００５９】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、D-マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００６０】
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。
【００６１】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
【００６２】
これらの製剤の有効成分の量は製剤の0.1〜100重量%であり、適当には1〜50重量%である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、本発明化合物（１）又はその塩として成人一日当たり1〜500mg程度であり、これを一回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００６３】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００６４】
実施例１
2-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)プロパン-2-オール
アセトニトリル25mLに氷冷下、3-メチル-2-ブテナール3.41g(40.5mmol)、ピロリジン0.29g(4.1mmol)、30％過酸化水素水4.98g(43.9mmol)を加え、1時間撹拌し、3,3-ジメチルオキシラン-2-カルボアルデヒドを得た。アセトニトリル25mLに水冷下、6-シクロヘキシルオキシピリミジン-2,4,5-トリアミン7.54g(33.8mmol)、2mol/L塩酸水溶液16.9mL(33.8mmol)、3,3-ジメチルオキシラン-2-カルボアルデヒドを加え、1時間撹拌し、次いでヨウ素0.86g(3.4mmol)、30％過酸化水素水11.48g(101.3mmol)を加え、一晩撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、脱水、減圧濃縮後、カラムクロマトで精製し、2-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)プロパン-2-オール4.45g(14.7mmol)を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.27-1.84 (m, 8H), 1.51 (s, 6H), 1.97-2.07 (m, 2H), 5.23-5.34 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.02-7.14 (br-s, 2H), 9.09 (s, 1H)
【００６５】
実施例２
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
4-メチル-2-ペンテナールより実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.81 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.89 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.26-1.47 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J=4.8Hz, 6.3Hz), 5.23-5.32 (m, 1H), 5.57 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.13 (br-s, 2H), 8.85 (s, 1H)
【００６６】
実施例３
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-プロパン-1-オール
ジクロロメタン400mLにモレキュラーシーブ4A 20g、L-酒石酸ジイソプロピル6.53g(27.9mmol)、チタンテトライソプロポキシド6.60g(23.2mmol)を加え、-30℃に冷却し、80％クメンヒドロペルオキシド88.3g(464mmol)、トランス-2-ペンテン-1-オール20g(232mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、セライトろ過、脱水、減圧濃縮後、カラムクロマトで精製し、(2S,3S)-2,3-エポキシ-1-ペンタノール16.2g(159mmol)を得た。
クロロホルム150mLと飽和重曹水150mLの混液に氷冷下、(2S,3S)-2,3-エポキシ-1-ペンタノール7.73g(75.7mmol)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル118mg(0.76mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド244mg(0.76mmol)、トリクロロイソシアヌル酸6.51g(28.0mmol)を加え1時間撹拌した。反応液をろ過し、有機層を脱水、減圧濃縮し、(2S,3S)-2,3-エポキシ-1-ペンタナールを得た。
アセトニトリル350mLに水冷下、6-シクロヘキシルオキシピリミジン-2,4,5-トリアミン16.89g(75.7mmol)、1mol/L塩酸水溶液76mL(75.7mmol)、(2S,3S)-2,3-エポキシ-1-ペンタナールを加え、1時間撹拌し、次いでヨウ素1.92g(7.6mmol)、30％過酸化水素水25.74g(227mmol)を加え、一晩撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、脱水、減圧濃縮後、カラムクロマトで精製し、1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-プロパン-1-オール5.31g(17.5mmol)を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.27-1.45 (m, 3H), 1.56-1.60 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 2H), 4.56-4.62(m, 1H), 5.24-5.31 (m, 1H), 5.57 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.13 (br-s, 2H), 8.89 (s, 1H)
【００６７】
実施例４
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-プロパン-1-オール
トランス-2-ペンテン-1-オールからL-酒石酸ジイソプロピルをD-酒石酸ジイソプロピルに変えたこと以外は実施例３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.27-1.45 (m, 3H), 1.56-1.60 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 2H), 4.56-4.62(m, 1H), 5.24-5.31 (m, 1H), 5.57 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.13 (br-s, 2H), 8.89 (s, 1H)
【００６８】
実施例５
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-エタノール
トランス-2-ブテン-1-オールから実施例３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.22-1.40 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J=6.0Hz), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.23-5.29 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.13 (br-s, 2H), 8.92 (s, 1H)
【００６９】
実施例６
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オール
トランス-2-ヘキセン-1-オールから実施例３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.90 (t, 3H, J=7.8Hz), 1.24-1.85 (m, 12H), 1.99-2.09 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H, J=6.3Hz, 11.1Hz), 5.20-5.33 (m, 1H), 5.55 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.13 (br-s, 2H), 8.89 (s, 1H)
【００７０】
実施例７
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オール
トランス-2-ヘキセン-1-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.90 (t, 3H, J=7.8Hz), 1.24-1.85 (m, 12H), 1.99-2.09 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H, J=6.3Hz, 11.1Hz), 5.20-5.33 (m, 1H), 5.55 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.13 (br-s, 2H), 8.89 (s, 1H)
【００７１】
実施例８
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ヘキサン-1-オール
トランス-2-オクテン-1-オールから実施例３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.85 (t, J=6.3Hz, 3H), 1.17-1.50 (m, 10H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.98-2.11 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.57 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.14 (br-s, 2H), 8.89 (s, 1H)
【００７２】
実施例９
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ヘキサン-1-オール
トランス-2-オクテン-1-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.85 (t, J=6.3Hz, 3H), 1.17-1.50 (m, 10H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.98-2.11 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.57 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.14 (br-s, 2H), 8.89 (s, 1H)
【００７３】
実施例１０
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オール
トランス-5-フェニル-2-ペンテン-1-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.26-1.47 (m, 3H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 4.64-4.71 (m, 1H), 5.23-5.34 (m, 1H), 5.73 (d, J=4.2Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.10-7.31 (m, 5H).
【００７４】
実施例１１
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オール
トランス-5-シクロヘキシル-2-ペンテン-1-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.74-0.92 (m, 2H), 1.01-1.48 (m, 9H), 1.52-1.85 (m, 12H), 1.97-2.09 (m, 2H), 4.59-4.76 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.56 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.15 (br-s, 1H), 8.89 (s, 1H).
【００７５】
実施例１２
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オール
トランス-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ペンテン-1-オール-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.25-1.48 (m, 3H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.99-2.19 (m, 4H), 2.76-2.90 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 1H), 5.23-5.34 (m, 1H), 5.80 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.19 (br-s, 2H), 7.48 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.96 (s, 1H).
【００７６】
実施例１３
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オール
トランス-5-(4-メトキシ-フェニル)-2-ペンテン-1-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.26-1.47 (m, 3H), 1.53-1.67 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.71 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.92 (s, 1H).
【００７７】
実施例１４
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-p-トルイル-プロパン-1-オール-3-p-tolyl-propan-1-ol
トランス-5-p-トルイル-2-ペンテン-1-オールから実施例４と同様の方法により表題化合物を得た。
【００７８】
実施例１５
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-エタノン
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-エタノール6.57g (22.7mmol)にアセトニトリル657mL、過マンガン酸カリウム4.67g (29.6mmol)を加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、減圧濃縮し、酢酸エチル-メタノールで精製することで1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-エタノン2.04g (7.10mmol)を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.33-1.50 (m, 4H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 5.30-5.36 (m, 1H), 7.63 (br-s, 1H), 7.79 (br-s, 1H), 9.21 (s, 1H)
【００７９】
実施例１６
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-2-メチルプロパン-1-オールから実施例１５と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.16 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.35-1.86 (m, 8H), 1.96-2.07 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 5.32-5.37 (m, 1H), 7.63 (br-s, 1H), 7.78 (br-s, 1H), 9.21 (s, 1H)
【００８０】
実施例１７
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オン
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オールから実施例１５と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.96 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.32-1.88 (m, 10H), 1.97-2.10 (m, 2H), 3.11 (t, 2H, J=6.9Hz), 5.31-5.37 (m, 1H), 7.62 (br-s, 1H), 7.77 (br-s, 1H), 9.21 (s, 1H)
【００８１】
実施例１８
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オールから実施例１５と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.30-1.49 (m, 3H), 1.50-1.72 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.8Hz, 2H), 5.27-5.39 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 5H), 7.67 (br-s, 1H), 7.82 (br-s, 1H), 9.22 (s, 1H).
【００８２】
実施例１９
2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プテリジン-4-オン
2-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)プロパン-2-オール 1.5g(4.94mmol)に3mol/L塩酸 15mL及びメタノール3mLを加え、外温50℃で5時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH=7とし、析出した結晶をろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プテリジン-4-オン 0.99g(4.5mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.48 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 6.84 (br-s, 2H), 8.94 (s, 1H), 11.45 (br-s, 1H)
【００８３】
実施例２０
2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-2-メチルプロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.82 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.85 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.97-2.11 (m, 1H), 4.40 (t, 1H, J=5.1Hz), 5.50 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.87 (br-s, 2H), 8.71 (s, 1H), 11.43 (br-s, 1H)
【００８４】
実施例２１
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.61-1.90 (m, 2H), 4.48-4.72 (m, 1H), 5.54 (d, 1H, J=4.5Hz), 6.89 (br-s, 2H), 8.75 (s, 1H), 11.45 (br-s, 1H)
【００８５】
実施例２２
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.50-1.98 (m, 2H), 4.37-4.74 (m, 1H), 5.54 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.89 (br-s, 2H), 8.75 (s, 1H), 11.44 (br-s, 1H).
【００８６】
実施例２３
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オン
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.10-1.51 (m, 2H), 1.60-1.83 (m, 2H), 4.52-4.76 (m, 1H), 5.53 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.87 (br-s, 2H), 8.76 (s, 1H), 11.43 (br-s, 1H)
【００８７】
実施例２４
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.23-1.54 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 2H), 4.49-4.84 (m, 1H), 5.52 (d, 1H, J=4.5Hz), 6.94 (br-s, 2H), 8.75 (s, 1H), 11.53 (br-s, 1H).
【００８８】
実施例２５
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ヘキシル)-3H-プテリジン-4-オン
1S-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ヘキサン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.85 (t, 3H, J=6.2Hz), 1.15-1.49 (m, 6H), 1.59-1.81 (m, 2H), 4.52-4.68 (m, 1H), 5.53 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.90 (br-s, 2H), 8.76 (s, 1H), 11.47 (br-s, 1H)
【００８９】
実施例２６
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ヘキシル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ヘキサン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.85 (t, 3H, J=6.3Hz), 1.16-1.49 (m, 6H), 1.59-1.82 (m, 2H), 4.51-4.76 (m, 1H), 5.53 (d, 1H, J=4.5Hz), 6.93 (br-s, 2H), 8.75 (s, 1H), 11.50 (br-s, 1H).
【００９０】
実施例２７
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.90-2.12 (m, 2H), 2.56-2.81 (m, 2H), 4.66 (dd, J=5.2, 6.9Hz, 1H), 5.72 (br-s, 1H), 6.97 (br-s, 2H), 7.13-7.34 (m, 5H), 8.80 (s, 1H).
【００９１】
実施例２８
2-アミノ-6-(3-シクロヘキシル-1R-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.72-0.91 (m, 2H), 1.05-1.33 (m, 6H), 1.53-1.82 (m, 7H), 4.55-4.63 (m, 1H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.85 (br-s, 2H), 8.75 (s, 1H), 11.41 (br-s, 1H).
【００９２】
実施例２９
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.97-2.12 (m, 2H), 2.71-2.88 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 1H), 5.74 (d, J=4.5Hz, 1H), 6.87 (br-s, 2H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 11.43 (br-s, 1H).
【００９３】
実施例３０
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.89-2.05 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.58-4.69 (m, 1H), 5.68 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.96 (br-s, 2H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.78 (s, 1H), 11.53 (br-s, 1H).
【００９４】
実施例３１
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-p-トルイル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン
1R-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-p-トルイル-フェニル)-プロパン-1-オールから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
【００９５】
実施例３２
2-アミノ-6-ブチリル-3H-プテリジン-4-オン
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-2-ブタン-1-オンから実施例１９と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ/ppm = 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.66 (sext, J=7.2Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.2Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.71 (br-s, 1H) 
【００９６】
実施例３３
6-アセチル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-エタノン4.47g (15.6mmol)にTHF 90mL、二炭酸ジ-tert-ブチル10.2g (46.7mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン1.7mg (0.17mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製し、1-[4-シクロヘキシルオキシ-2-(N,N-ジ-tert-ブチルカルボニル)アミノプテリジン-6-イル]-エタノン5.73g (11.8mmol)を得た。
1-[4-シクロヘキシルオキシ-2-(N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノプテリジン-6-イル]-エタノン2.00g (4.10mmol)に酢酸エチル200mL、10％ Pd-C 1.00g、炭酸カリウム 5.67g (41.0mmol)を加え、外温50℃、常圧下、水素添加反応を30分間行った。反応液の触媒をろ別後、減圧濃縮し、エタノール24mL、濃塩酸36mLを加え、外温50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールで精製することで、6-アセチル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-オン二塩酸塩 395mg (1.46mmol)を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 2.30 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H, J=7.5, 14.1Hz), 3.76 (dd, 1H, J=3.6, 14.1Hz), 4.36 (dd, 1H, J=3.6, 7.5Hz), 6.97 (br-s, 2H), 7.60 (br-s, 1H)
【００９７】
実施例３４
2-アミノ-6-イソブチリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-2-メチルプロパン-1-オンから実施例３３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.00 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.08 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.03 (sep, 1H, J=6.9Hz), 3.43 (dd, 1H, J=6.9, 13.8Hz), 3.78 (dd, 1H, J=3.6, 13.8Hz), 4.49 (dd, 1H, J=3.6, 6.9Hz), 7.13 (br-s, 2H), 7.69 (br-s, 1H), 8.39 (br-s, 2H)
【００９８】
実施例３５
2-アミノ-6-ブチリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-ブタン-1-オンから実施例３３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.51 (sext, 2H, J=7.2Hz), 2.62 (t, 2H, J=6.9Hz), 3.46 (dd, 1H, J=6.9, 14.4Hz), 3.77 (dd, 1H, J=3.3, 14.4Hz), 4.34 (dd, 1H, J=3.3, 6.6Hz), 7.14 (br-s, 1H), 7.67 (br-s, 1H)
【００９９】
実施例３６
2-アミノ-6-(3-フェニル-プロピオニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オンから実施例３３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 2.81 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 7.05-7.36 (m, 5H), 7.70 (br-s, 1H), 10.20 (br-s, 4H).
【０１００】
実施例３７
2-アミノ-6-イソブチリル-7,8-ジヒドロ-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-アミノ-6-イソブチリル-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-オン二塩酸塩 617mg(1.99mmol)に水12mL、30％過酸化水素水0.23g (1.99mmol)を加え、室温下1時間撹拌し、ろ過することで6-イソブチリル-2-アミノ-7,8-ジヒドロキシ-4-オン塩酸塩251mg(0.92mmol)を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.99 (d, 6H, J=6.9Hz), 3.82 (sep, 1H, J=6.9Hz), 4.09 (s, 2H), 6.74 (br-s, 2H), 7.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
【０１０１】
実施例３８
2-アミノ-6-ブチリル-7,8-ジヒドロ-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-アミノ-6-ブチリル-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-オン二塩酸塩から実施例３７と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.53 (sext, 2H, J=7.5Hz), 2.78 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.09 (s, 2H), 6.74(br-s, 2H), 7.40 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
【０１０２】
実施例３９
2-アミノ-6-(3-フェニル-プロピオニル)-7,8-ジヒドロ-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-アミノ-6-(3-フェニル-プロピオニル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-オン二塩酸塩から実施例３７と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 2.82 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.75 (br-s, 2H), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.43 (br-s, 1H), 10.18 (br-s, 1H).
【０１０３】
実施例４０
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-3H-プテリジン-4-オン
ビオプテリン200g(843mmol)に水4L、メタノール4L、硫酸第一鉄7水和物93.8g(337mmol)を加え、氷冷下、硫酸200mL、30％過酸化水素水2Lを注意深く加え、同温度で一晩撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH12とし、不溶物をろ過した。ろ液を塩酸で中和し、結晶ろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-3H-プテリジン-4-オン138g(516mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.22 (d, 3H, J=6.0Hz), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.46-4.62 (m, 2H), 4.65-4.82 (m, 2H), 5.18 (t, 1H, J=5.4Hz), 5.29 (d, 1H, J=6.9Hz), 6.88 (br-s, 2H)
【０１０４】
実施例４１
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メトキシメチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-3H-プテリジン-4-オン279g(1.04mol)にDMF2.8L、DMADMFを498g(4.17mol)加え、室温下4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製し、N’-[6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジンを132g(374mmol)得た。得られた化合物にDMF1.3L、p-トルエンスルホン酸一水和物74.6g(392mmol)、2,2-ジメトキシプロパンを1.3L加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水1.3Lを加え、水酸化ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。水900mL、クロロホルム2.2Lを加え30分撹拌した後、不溶物をろ過した後、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製し、N’-[7-ヒドロキシメチル-4-オキソ-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジンを46.2g(127mmol)得た。得られた化合物にTHF1.2L、トリフェニルホスフィン50.2g(191mmol)、2-(4-ニトロフェニル)エタノール25.6g(153mmol)を加え、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル41.2g(204mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製し、N’-[7-ヒドロキシメチル-3-[2-(4-ニトロフェニル)-エチル]-4-オキソ-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジンを13.6g(26.6mmol)を得た。得られた化合物にメタノール1L、アンモニア水335mLを加え、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製し、2-アミノ-7-ヒドロキシメチル-3-[2-(4-ニトロフェニル)-エチル]-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3H-プテリジン-4-オン3.58g(7.84mmol)を得た。得られた化合物にTHF72mL、トリエチルアミン1.19g(11.8mmol)、メシルクロライド998mg(8.63mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水54mL、メタノール54mLを加え、氷冷下30分撹拌し、結晶ろ過、減圧濃縮し、メタンスルホン酸 2-アミノ-3-[2-(4-ニトロフェニル)-エチル]-4-オキソ-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-プテリジン-7-イルメチルエステルを2.05g(3.83mmol)を得た。得られた化合物に、メタノール62mL、ナトリウムメトキシド1.48g(7.65mmol)を加え、外温50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水、酢酸エチルを加え、有機層を減圧濃縮、カラムクロマトで精製し、2-アミノ-7-メトキシメチル-3-[2-(4-ニトロフェニル)-エチル]-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3H-プテリジン-4-オンを1.09g(2.32mmol)を得た。得られた化合物にDMF16mL、ジアザビシクロウンデセン2.12g(13.9mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、アセトン11mLを加え30分撹拌し、結晶ろ取した。得られた結晶に2N塩酸11mLを加え、外温50℃で2時間撹拌した。反応液にエタノールを11mL加え、30分撹拌後、結晶ろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メトキシメチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩を290mg(0.912mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.23 (d, 3H, J=6.0Hz), 3.35 (s, 3H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.62 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.81 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.58 (br-s, 2H)
【０１０５】
実施例４２
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メチル-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-3H-プテリジン-4-オン5.00g(18.7mmol)に水200mL、炭酸水素ナトリウム25.2g(300mmol)を加え外温70℃に加温し、亜二チオン酸ナトリウム26.1g(150mmol)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、結晶ろ過、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メチル-3H-プテリジン-4-オン1.725g(6.87mmol)を得た。
【０１０６】
実施例４３
2-アミノ-6-(1, 2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-3H-プテリジン-4-オン20.0g(74.8mmol)に、水360mL、ジエチルアミン5.47g(74.8mmol)、トリエチルアミン53g(523mmol)、Pt-Black5gを加え、室温下、水素圧5MPaで一晩接触還元を行った。反応器から触媒をろ別し、濃塩酸を加え減圧濃縮を行った。濃縮物にメタノール440mLを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1, 2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩15.8g(45.9mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.19 (d, 3H, J=3.9Hz), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 3H), 3.70-3.79 (m, 1H), 6.87 (br-s, 2H), 7.69 (br-s, 1H)
【０１０７】
実施例４４
2-アミノ-6-(1, 2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メトキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メトキシメチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩から実施例４３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.19 (d, 3H, J=5.7Hz), 3.25 (s, 3H), 3.44-3.50 (br-s, 1H), 3.55-3.65 (m, 5H), 3.81-3.91 (br-s, 1H), 5.57-5.79 (br-s, 1H), 6.70-6.88 (br-s, 2H), 7.60-7.72 (br-s, 1H), 10.70-10.82 (br-s, 1H)
【０１０８】
実施例４５
2-アミノ-6-(1, 2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-7-メチル-3H-プテリジン-4-オンから実施例４３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.18 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.20 (d, 3H, J=5.1Hz), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.75 (br-s, 1H), 3.85 (d, 1H, J=5.1Hz)
【０１０９】
実施例４６
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
ビオプテリン40.0g(169mmol)に、DMF 800mL、p-トルエンスルホン酸一水和物33.7g(177mmol)、2,2-ジメトキシプロパン400mLを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水2Lを加え、水酸化ナトリウム水溶液でpH6.7に調整した後、結晶をろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル)-3H-プテリジン4-オン44.3g(160mmol)を得た。得られた化合物に、DMF 880mL、DMFDMA 52.2g(449mmol)を加え、室温下撹拌した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、N,N-ジメチル-N-[4-オキソ-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル]-ホルムアミジン53.4g(160mmol)を得た。得られた化合物に、テトラヒドロフラン1.3L、トリフェニルホスフィン59.2g(226mmol)、2-フェニルエタノール22.1g(181mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル48.7g(241mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製し、N,N-ジメチル-N-[4-オキソ-3-フェネチル-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル]-ホルムアミジン54.7g(125mmol)を得た。得られた化合物にメタノール547mL、7M アンモニア/メタノール711mLを加え、外温30℃で終夜撹拌した。反応液を約700mLまで濃縮した後、外温70℃で30分撹拌し、室温まで冷却、結晶ろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-3-フェネチル-6-(2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-3H-プテリジン-4-オン19.7g(51.6mmol)を得た。得られた化合物に、2M塩酸126mL、エタノール126mLを加え、外温70℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、結晶をろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩を9.93g(26.3mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.07 (d, 3H, J=6.0Hz), 2.92 (t, 2H J=7.8Hz), 3.84-4.02 (m, 1H), 4.24 (t, 2H J=7.7Hz), 4.50 (d, 1H, J=5.4Hz), 5.91 (br-s, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 8.49 (br-s, 2H), 8.81 (s, 1H).
【０１１０】
実施例４７
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメチル)-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-フェニルエタノールを(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メタノールに変えたこと以外は実施例４６と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.07 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.76-2.48 (m, 4H), 2.76-3.23 (m, 4H), 3.52-4.05 (m, 3H), 4.36-4.76 (m, 3H), 7.07 (br-s, 3H), 8.86 (s, 1H), 9.31 (br-s, 2H), 10.79 (br-s, 1H)
【０１１１】
実施例４８
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例４６と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.21-1.51 (m, 2H), 1.59-1.86 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J=8.0Hz), 4.24 (t, 2H, J=8.3Hz), 4.60-4.82 (m, 1H), 7.00 (br-s, 2H), 7.22-7.38 (m, 5H), 8.88 (s, 1H), 8.95 (br-s, 2H)
【０１１２】
実施例４９
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例４６と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J=7.8Hz), 4.25 (t, 2H, J=7.8Hz), 4.73, (t, 1H, 7.2Hz), 7.21-7.41 (m, 5H), 8.89 (s, 1H), 9.12 (br-s, 2H)
【０１１３】
実施例５０
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-フェネチル-5,6,7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩から実施例４３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (D2O): δ/ppm = 0.66 (t, 3H, J=3.0Hz), 2.36 (t, 2H J=6.8Hz), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.23-3.54 (m, 4H), 3.57 (t, 2H J=6.8Hz), 6.63-6.72 (m, 5H).
【０１１４】
実施例５１
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメチル)-5,6,7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシ-プロピル)-3-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメチル)-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩から実施例４３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (D2O): δ/ppm = 1.17 (d, 3H, J=4.2Hz), 1.68-2.21 (m, 4H), 2.78-2.96 (m, 3H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.31-3.75 (m, 7H), 4.23-4.49 (m, 2H), 5.67 (br-s, 2H), 7.48 (br-s, 2H), 7.58 (br-s, 1H), 10.10 (br-s, 2H), 10.74(br-s, 1H)
【０１１５】
実施例５２
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン 500mg (2.26mmol)を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液40mL及びメタノール4mLの混液に溶解し、外温60℃で加温した。溶液に亜ジチオン酸ナトリウム 1.97g (11.31mmol)を加え30分間撹拌し、室温まで冷却後結晶をろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン 295mg (1.32mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.85 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.43-1.60 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 3H), 4.93 (d, 1H, J=4.5Hz), 6.37 (br-s, 2H), 6.72 (s, 1H), 9.92 (br-s, 1H).
【０１１６】
実施例５３
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-プロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.85 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.62 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 3H), 4.97 (d, 1H, J=4.5Hz), 6.35 (br-s, 2H), 6.71 (s, 1H), 10.02 (br-s, 1H).
【０１１７】
実施例５４
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-エチル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-エチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (D2O): δ/ppm = 1.25 (d, 3H, J=6.3Hz), 4.40 (d , 1H, J=19.5Hz), 4.50 (d, 1H, J=19.2Hz)
【０１１８】
実施例５５
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.88 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.19-1.50 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.98 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.36 (br-s, 2H), 6.72 (s, 1H), 9.91 (br-s, 1H).
【０１１９】
実施例５６
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.88 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.24-1.52 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.99-4.01 (m, 1H), 4.97 (d, 1H, J=4.5Hz), 6.38 (br-s, 2H), 6.72 (s, 1H), 10.21 (br-s, 1H).
【０１２０】
実施例５７
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ヘキシル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ヘキシル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.86 (t, 3H, J=6.4Hz), 0.98-1.82 (m, 8H), 3.73-4.09 (m, 3H), 6.36 (br-s, 2H), 6.72 (s, 1H), 10.22 (br-s, 1H).
【０１２１】
実施例５８
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ヘキシル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ヘキシル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.86 (t, 3H, J=6.3Hz), 0.98-1.90 (m, 8H), 3.47-4.33 (m, 3H), 6.36 (br-s, 2H), 6.72 (s, 1H), 9.92 (br-s, 1H).
【０１２２】
実施例５９
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.70-1.89 (m, 2H), 2.54-2.76 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 5.09-5.16 (m, 1H), 6.35 (br-s, 2H), 6.73 (br-s, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H), 9.89 (br-s, 1H).
【０１２３】
実施例６０
2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-メチル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例４３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 1.21 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 3.17 (dd, 2H, J=10.8, 22.2Hz), 3.47 (d, 1H, J=10.8Hz), 6.80-7.08 (br-s, 2H), 7.36-7.67 (br-s, 1H)
【０１２４】
実施例６１
2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例４３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.85 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.93 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.21-3.48 (m, 4H), 3.65 (d, 1H, J=8.8Hz), 5.82 (br-s, 3H), 7.02 (br-s, 1H), 7.49 (br-s, 1H), 10.53 (br-s, 1H)
【０１２５】
実施例６２
2-アミノ-6R-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン 1.50g(6.80mmol)に水36mL、Pt-Black 150mgを加え、テトラメチルアンモニウムヒドリド水溶液でpH=12に調整し、外温20℃、水素圧0.8MPaで接触還元を行った。反応液より触媒をろ別し、濃塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6R-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩 1.15g(3.86mmol)を得た。ろ液は実施例６３で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.34-1.55 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H, J=10.5, 13.5Hz), 3.44 (dd, 1H, J=2.7Hz, 13.5Hz), 3.86-3.94 (m, 1H), 7.00-7.42 (br-s, 2H), 7.42-7.77 (br-s, 1H)
【０１２６】
実施例６３
2-アミノ-6S-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例６２のろ液を減圧濃縮し、残渣にピリジン37.5mL、二炭酸ジt-ブチル2.25g(10.2mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン 55mg(0.68mmol)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトで精製した後、エタノール5mL、濃塩酸5mLを加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、2-アミノ-6S-(1S-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩 469mg(1.57mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.26-1.43 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.40-3.58 (m, 2H), 7.09 (br-s, 1H), 7.54 (br-s, 1H), 9.44 (br-s, 2H), 11.00 (br-s, 1H)
【０１２７】
実施例６４
2-アミノ-6S-(1R-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.36-1.48 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H, J=10.2, 13.2Hz), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 7.16 (br-s, 2H), 7.60 (br-s, 1H)
【０１２８】
実施例６５
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例６４のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.39-3.57 (m, 2H), 7.07 (br-s, 1H), 7.53 (br-s, 1H), 9.54 (br-s, 2H), 11.00 (br-s, 1H)
【０１２９】
実施例６６
2-アミノ-6R-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.15-1.58 (m, 4 H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.23-3.37 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 1H), 3.90-4.14 (m, 1H), 7.13 (br-s, 2H), 7.58 (br-s, 1H).
【０１３０】
実施例６７
2-アミノ-6S-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例６６のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.88 (t, 3H, J=6.5Hz), 1.09-1.66 (m, 4H), 3.05-3.35 (m, 2H), 3.35-3.77 (m, 2H), 7.24 (br-s, 2H), 7.63 (br-s, 1H).
【０１３１】
実施例６８
2-アミノ-6S-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.20-1.51 (m, 4H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H, J=10.2, 12.9Hz), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 7.05 (br-s, 2H), 7.53 (br-s, 1H)
【０１３２】
実施例６９
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例６８のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.88 (t, 3H, J=6.5Hz), 1.15-1.64 (m, 4H), 3.07-3.34 (m, 2H), 3.34-3.72 (m, 2H), 7.18 (br-s, 2H), 7.61 (br-s, 1H).
【０１３３】
実施例７０
2-アミノ-6R-(1S-ヒドロキシ-ヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ヘキシル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.13-1.57 (m, 8H), 3.01-3.20 (m, 1H), 3.20-3.53 (m, 2H), 3.90-4.09 (m, 1H), 7.13 (br-s, 2H), 7.58 (br-s, 1H), 11.02 (br-s, 1H).
【０１３４】
実施例７１
2-アミノ-6S-(1S-ヒドロキシ-ヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例７０のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.01-1.71 (m, 8H), 3.10-3.33 (m, 2H), 3.38-3.70 (m, 2H), 7.20 (br-s, 2H), 7.60 (br-s, 1H) , 11.12 (br-s, 1H).
【０１３５】
実施例７２
2-アミノ-6S-(1R-ヒドロキシ-ヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ヘキシル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=6.5Hz), 1.15-1.56 (m, 8H), 3.02-3.20 (m, 1H), 3.20-3.52 (m, 2H), 3.88-4.11 (m, 1H), 7.08 (br-s, 2H), 7.56 (br-s, 1H), 10.97 (br-s, 1H).
【０１３６】
実施例７３
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-ヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例７２のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.87 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.09-1.68 (m, 8H), 3.08-3.33 (m, 2H), 3.37-3.70 (m, 2H), 7.10 (br-s, 2H), 7.55 (br-s, 1H) , 11.02 (br-s, 1H).
【０１３７】
実施例７４
2-アミノ-6R-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-5,6,7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩から実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.13-1.50 (m, 4H), 2.71-2.87 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.24-3.47 (m, 2H), 3.79-4.16 (m, 3H), 4.95 (br-s, 5H), 7.19-7.50 (m, 5H), 9.99 (br-s, 1H)
【０１３８】
実施例７５
2-アミノ-6S-(1S-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-5,6,7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例７４のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=6.3Hz), 1.19-1.62 (m, 4 H), 2.80 (t, 2H, J=8.0Hz), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.35-3.53 (m, 1H), 3.61 (t, 2H, J=8.5Hz), 3.90-4.14 (m, 2H), 5.38 (br-s, 4H), 6.79-7.69 (m, 5H), 9.60 (br-s, 1H)
【０１３９】
実施例７６
2-アミノ-6S-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-5,6,7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-3H-プテリジン-4-オン塩酸塩から実施例６２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm =0.89 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.22-1.54 (m, 4H), 2.72-2.88(m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.96-4.17 (m, 3H), 5.22 (br-s, 4H), 7.19-7.50 (m, 5H), 10.02 (br-s, 1H)
【０１４０】
実施例７７
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-ブチル)-3-フェネチル-5,6,7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
実施例７６のろ液から実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 0.89 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.21-1.61 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J=7.8Hz), 3.13-3.36 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.90-4.21 (m, 2H), 6.33 (br-s, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H), 7.49 (br-s, 2H), 9.70 (br-s, 1H).
【０１４１】
実施例７８
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２及び実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.57-1.74 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 3.18-3.31 (m, 2H), 3.49 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.66 (t, J=6.6Hz, 1H), 5.95 (br-s, 1H), 7.14-7.34 (m, 5H), 7.56 (br-s, 1H), 11.02 (br-s, 1H).
【０１４２】
実施例７９
2-アミノ-6R-(3-シクロヘキシル-1R-ヒドロキシ-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(3-シクロヘキシル-1R-ヒドロキシ-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２及び実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 0.76-0.96 (m, 2H), 1.04-1.44 (m, 7H), 1.51-1.76 (m, 6H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 7.07 (br-s, 1H), 7.52 (br-s, 1H), 10.97 (br-s, 1H).
【０１４３】
実施例８０
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２及び実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.61-1.78 (m, 1H), 1.85-2.01 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.17-3.32 (m, 2H), 3.49 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 7.03 (br-s, 2H), 7.47 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.8Hz, 2H), 10.97 (br-s, 1H).
【０１４４】
実施例８１
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２及び実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.53-1.70 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 1H), 2.38-2.63 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.84 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.44 (br-s, 1H), 10.84 (br-s, 1H).
【０１４５】
実施例８２
2-アミノ-6R-(1R-ヒドロキシ-3-p-トルイル-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-p-トルイル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例６２及び実施例６３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): δ/ppm = 1.54-1.70 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.45-2.61 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 1H), 3.17-3.31 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.26 (br-s, 2H), 7.62 (br-s, 1H).
【０１４６】
実施例８３
2-アミノ-6-(3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-プテリジン-4-オン二塩酸塩
1-(2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシプテリジン-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オンから実施例３３と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): (/pp m = 2.74 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.44 (d, J=7.2Hz, 13.8Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.79 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63 (br-s, 1H).
【０１４７】
実施例８４
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3H-プテリジン-4-オン
2-アミノ-6-(1R-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル)-3H-プテリジン-4-オンから実施例５２と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO): (/pp m = 1.66-1.82 (m, 2H), 2.44-2.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 5.09 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.35 (br-s, 2H), 6.71 (br-s, 1H), 6.83 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.90 (br-s, 1H).
【０１４８】
化合物一覧を表１〜表３に示す。
【０１４９】
【表１】
2017095358.tif 000005
【０１５０】
【表２】
2017095358.tif 000006
【０１５１】
【表３】
2017095358.tif 000007
【０１５２】
試験例１（糖新生抑制効果）
（１）使用した材料
・5×stock solution
NaCl 41.5g、KCl 1g、Na2HPO4・12H2O 0.5g、HEPES11.9g、蒸留水1000mL、pH7.4
・washing solution
蒸留水160mL、5×stock solution 40mL、250mM EGTA 80μL
・isolation solution
蒸留水 160mL、5×stock solution 40mL、500mM CaCl2 200μL、500mM Glucose 2mL、
collagenase typeII40mg
・クレブス-リンガー重炭酸(KRB) 緩衝液
NaCl 119.4mM、KCl 3.7mM、CaCl2 1.3mM、KH2PO4 1.3mM、MgSO4 1.3mM、NaHCO3 24.8mM、
グルコースは含まない
・緩衝液Ａ
KRB緩衝液、3-イソブチル-1-メチルキサンチン 0.24mM、ピルビン酸ナトリウム 1mM、乳酸 10mM
＊HEPES…4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンスルホン酸
＊EGTA…エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸
＊DMEM, no glucose…Dulbecco's Modified Eagle Medium
＊SDS…ラウリル硫酸ナトリウム
【０１５３】
（２）肝臓の摘出から肝細胞の単離
16時間絶食したC57BL／6Ncrマウス（週齢8〜10週）を、ネンブタール麻酔下で開腹し下大静脈から肝臓をwashing solutionで3分間、isolation solutionで9分間潅流後摘出した。摘出した肝臓をisolation solution中で細かく砕き、ナイロンメッシュのフィルターを通し、1000rpmにて1分間遠心後上清を捨て、沈殿物にwashing solutionを加えて洗浄し、1000rpmにて1分間遠心後、上清を捨てた。その後、沈殿物にwashing solutionを加えて洗浄し、ナイロンメッシュのフィルターを通し、1000rpmにて1分間遠心後上清を捨てた。さらに、DMEMを加えて洗浄し、1000rpmにて1分間遠心後、上清を捨て3mLの懸濁液をDMEMが入ったシャーレにまき、5％CO2存在下、37度で60分間静置した。60分後、懸濁液を回収し、1000rpmにて1分間遠心後上清を捨て、クレブス−リンガー重炭酸(KRB)緩衝液を加えて洗浄し、1000rpmにて1分間遠心後上清を捨て、緩衝液Aを加えて1mLの懸濁液にした。
【０１５４】
（３）糖新生抑制効果の測定
BH4及びプテリン誘導体をDMSOに溶解し、50mMのDMSO溶液とし、このDMSO溶液を緩衝液Aに加えて試料溶液(50μMのBH4及びプテリン誘導体または対象としてDMSOのみを加える)とした。その後、24穴マイクロプレートの各穴に450μLの試料溶液、（１）で単離した肝細胞を含む懸濁液50μLを加え、5％CO2存在下、37度で3時間静置した。3時間後、各穴から懸濁液を回収し、3000rpmにて1分間遠心後上清200μLを回収しグルコースの定量を行った。また、上澄みの一部はNO産生量の測定に用いた。グルコース定量は、グルコースオキシダーゼ法に基づき、日本バイオコン株式会社のラクトース／シュークロース／グルコース測定キットを用いて測定した。上清を除いた沈殿物に100μLの0.1％SDS溶液を加え、超音波破砕後、14000×gにて10分間遠心後の上清を用いてタンパク質の定量を行った。タンパク質の定量は、Bradford法に基づき、Bio-Rad社のProtein Assay Reagentを用いて測定した。
（４）評価方法
試験化合物の評価はコントロール、BH4と合わせて行い、グルコース量は単位タンパク質重量あたりの数値に補正した。測定はコントロールとBH4のグルコース生成量の差にt検定（p＜0.05）により有意差が出るまで繰り返し、その平均値をグルコース生成量(nmol/mg・protein)とした。測定結果を（表４）の計算式により、BH4の糖新生抑制効果を1とした時のプテリン誘導体の効果を数値化した。結果を表５に示す。
【０１５５】
【表４】
2017095358.tif 000008
【０１５６】
【表５】
2017095358.tif 000009
【０１５７】
表５に示したように、本発明化合物（１）又はその塩、特にＲ1が炭素数２〜１０の直鎖アルキル基又はアラルキル基である化合物はBH4に比べて強い糖新生抑制効果を示した。
【０１５８】
試験例２（NO産生促進効果）
糖新生抑制効果の測定に用いた上澄み液について、蛍光法に基づき、NO2／NO3 Assay Kit-FX(Fluorometric)，3-Diaminonaphthalene Kit（同仁化学研究所）を用いてNOが生成しているかを確認した。メトホルミン、グリピザイド、ピオクリタゾンについても試験例１記載の使用濃度で試験を実施した。
【０１５９】
【表６】
2017095358.tif 000010
【０１６０】
表６に示したように、表５に示した本発明化合物（１）又はその塩は、NO産生促進効果を有していた。一方で、従来の糖尿病治療薬にはNO産生促進効果は見られなかった。従来の糖尿病治療薬は直接的にNOSを活性化する機能がないため、糖尿病の合併症などのNOの代謝異常が引き起こす病態の改善効果が安定的に見込めない。本発明化合物は血糖値低下作用に加えてNO産生促進作用を示すので、糖尿病の合併症などのNOの代謝異常が引き起こす病態の直接的な改善効果が期待できる。
【０１６１】
試験例３（単回投与による肝糖新生抑制作用）
16時間絶食した8週齢のC57BL/6Ncr及びob/obマウス（2型糖尿病モデルマウス、各群n=6）にピルビン酸溶液（ピルビン酸を生理食塩水に溶解して100mg/mLとした）に溶解したメトホルミン（50mg/kg/日=302μM/kg/日）、BH4（10mg/kg/日=32μM/kg/日）及びプテリン誘導体（32μM/kg/日）を腹腔内に投与した。対照群はピルビン酸溶液を腹腔内に投与した。投与前（0分）及び投与後30分、60分、90分、120分の血糖値（mg/dL）を測定した。
【０１６２】
【表７】
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【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
表７、表８及び図１、図２に示したように、本発明化合物（１）又はその塩はBH4及びメトホルミンと比較して強い肝糖新生抑制効果を示した。これは、本発明化合物（１）又はその塩が、血糖低下作用及びインスリン抵抗性の改善作用を有することを示唆する。
【０１６５】
試験例４（微量アルブミン尿の抑制効果）
6週齢のdb/dbマウス（2型糖尿病性腎症モデルマウス、各群n=5〜6）に生理食塩水に溶解したBH4（2mg/kg/日=6.4μM/kg/日）及びプテリン誘導体（6.4μM/kg/日）を1日1回（24時間おきに）に分けて16週間腹腔内へ投与した。db/mマウス及びdb/dbマウスの対照群は生理食塩水を1日1回（24時間おきに）16週間腹腔内へ投与した。微量アルブミン尿は投与開始時、4週間後、8週間後、12週間後、15週間後、16週間後に代謝ケージにより24時間尿を採取し、ELISA法に基づき、マウス尿中アルブミン定量用キットAlbuwell M（Exocell社）を用いて測定した。
【０１６６】
図３に示すように、本発明化合物及びテトラヒドロラクトイルプテリンは対照群と比較して微量アルブミン尿を抑制した。
【０１６７】
試験例５（脂質代謝改善作用）
投与16週間後に16時間絶食し、麻酔下で開腹し、心採血し、血液検査を行った。
【０１６８】
図４、図５、図６、図７、図８に示すように本発明化合物及びテトラヒドロラクトイルプテリンは対照群と比較して血中の総コレステロール、中性脂肪及びLDL-コレステロールの値を低下させた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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