(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚から吸収される形の塩型薬物を主薬とする持続性全身作用型外用剤の提供。【解決手段】コア部が、薬物部分の分子量が４００未満である塩型薬物を、かつシェル部がショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油から選択される少なくとも１種以上のＨＬＢ値の加重平均値が１０以下である界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を含有する持続性全身作用型外用剤。前記塩型薬物が、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン及び臭化水素酸ガランタミンから選択される少なくとも一種の塩型薬物である、持続性全身作用型外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア部が、薬物部分の分子量が４００未満である塩型薬物を、かつ
シェル部が界面活性剤を
それぞれ含有するコアシェル構造体
を含有する、持続性全身作用型外用剤。
【請求項２】
前記界面活性剤のＨＬＢ値の加重平均値が１０以下である、請求項１に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項３】
前記界面活性剤がアルキル鎖を有する、請求項１又は２に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種以上の界面活性剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項５】
前記ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が２５以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項６】
前記ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が２０以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項７】
前記塩型薬物が、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン及び臭化水素酸ガランタミンからなる群より選択される少なくとも一種の塩型薬物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項８】
１日〜１週間持続性である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続性全身作用型外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚から吸収された薬物が体循環に移行することで全身作用を示す外用剤（全身作用型外用剤）が用いられている。
【０００３】
薬物の経皮吸収過程では、皮膚バリア機能や代謝等の影響を受ける。これらの影響は薬物によって異なる。
【０００４】
塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン及び臭化水素酸ガランタミン等の分子量が比較的低い塩型薬物が、比較的に経皮吸収されやすい傾向が知られている。しかし、これらの塩型薬物は、投薬開始直後まもなく高い薬効が得られる反面、早期に吸収される結果、製剤中の主薬が枯渇し、薬効が持続しないという問題がある。また、血中濃度が薬効の発現するレベルを超えて副作用の発現するレベルにまで到達してしまうという問題もある。
【０００５】
このため、塩型薬物を主薬とする、持続性の全身作用型外用剤の開発が求められていた。例えば、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン及び臭化水素酸ガランタミン等の塩基性薬物の塩を長期間投与する目的で、これらの塩型薬物を分子型に変えて安定化する技術が提案されている（特許文献１）。また、皮膚刺激の原因ともなりうる、塩酸メマンチン（メマンチン塩酸塩）の速い経皮吸収速度を低下させる目的で、塩酸メマンチンを中和する技術も提案されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／１２９４２７号
【特許文献２】特開２００９−１３１７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、分子量が比較的低い塩型薬物を主薬とする新たな持続性全身作用型外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ね、コア部が塩型薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を利用することにより、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
コア部が、薬物部分の分子量が４００未満である塩型薬物を、かつ
シェル部が界面活性剤を
それぞれ含有するコアシェル構造体
を含有する、持続性全身作用型外用剤。
項２．
前記界面活性剤のＨＬＢ値の加重平均値が１０以下である、項１に記載の持続性全身作用型外用剤。
項３．
前記界面活性剤がアルキル鎖を有する、項１又は２に記載の持続性全身作用型外用剤。
項４．
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種以上の界面活性剤である、項１〜３のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項５．
前記ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が２５以下である、項１〜４のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項６．
前記ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が２０以下である、項１〜５のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項７．
前記塩型薬物が、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン及び臭化水素酸ガランタミンからなる群より選択される少なくとも一種の塩型薬物である、項１〜６のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項８．
１日〜１週間持続性である、項１〜７のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、中和や安定化等の従来の手段によらずとも、塩型薬物を主薬とする、持続性かつ副作用が低減された全身作用型外用剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験例１で用いた薬物皮膚透過試験セルの模式図である。
【図２】実施例１〜３の結果を示すグラフである。
【図３】実施例４及び５並びに比較例１の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．  持続性全身作用型外用剤の構成
本発明の持続性全身作用型外用剤は、少なくとも下記のコアシェル構造体を含有する。
１．１  コアシェル構造体
コアシェル構造体は、コア部が、薬物部分の分子量が４００未満である塩型薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有する。
【００１２】
コアシェル構造体は、薬物部分の分子量が４００未満である塩型薬物を含有するコア部を、シェル部の界面活性剤が一部もしくは全面を被覆しているコアシェル構造を有する。コアシェル構造体の形状は、特に限定されず、例えば粒子状であってもよいし、棒状であってもよい。
【００１３】
なお、コア部とシェル部とは、互いに結びつきあって集合体を形成していればよく、コア部の全表面がシェル部で覆われている必要はない。
【００１４】
コアシェル構造体がこのような構成を有していることにより、皮膚に適用した場合、本発明の持続性全身作用型外用剤は、コア部の塩型薬物を長時間に渡り、副作用を発現しない程度の放出量で徐放させることができる。
【００１５】
コアシェル構造体の形状やサイズは、特に限定されないが、平均サイズが通常、１〜１００００ｎｍ又は１０〜１００００ｎｍであり、１〜２０００ｎｍ又は５０〜２０００ｎｍであれば適度な経皮吸収性を得やすい点で好ましい。
【００１６】
なお、本発明において、コアシェル構造体の平均サイズとは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。
１．１．１  コア部
塩型薬物としては、全身作用が求められるものが用いられる。
【００１７】
塩型薬物の具体例としては、特に限定されないが、塩酸メマンチン（薬物部分の分子量１７９）、塩酸ドネペジル（薬物部分の分子量3７９）等の塩酸塩、酒石酸リバスチグミン（薬物部分の分子量２５０）等の酒石酸塩、及び臭化水素酸ガランタミン（薬物部分の分子量２８７）等の臭化水素酸塩が挙げられる。
【００１８】
なお、本発明において薬物部分とは塩型薬物の塩を除いた部分のことである。
【００１９】
塩型薬物は特に限定されず、幅広い化防物を用いることができるが、水オクタノール分配係数が−６〜６のものであれば、本発明の効果の点で好ましい。この点で、特に、非界面活性化合物として、水オクタノール分配係数が−３〜６のものを用いるのが好ましい。
【００２０】
なお、本発明において、水オクタノール分配係数は、ｎ−オクタノールと水とを入れたフラスコ中に非界面活性化合物を添加した後、振とうし、それぞれの相における非界面活性化合物の濃度から
式：水オクタノール分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）
で算出したものである。
【００２１】
コアシェル構造体に含まれる塩型薬物の量は、塩型薬物の種類にもよるが、例えば、原料仕込み重量として、０．１〜３０重量％（コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とする）とすることができる。
【００２２】
コア部は、必要に応じて、二種以上の塩型薬物を含有していてもよい。この場合、本発明の持続性全身作用型外用剤は、配合剤として使用できる。
【００２３】
コア部は、塩型薬物に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００２４】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、塩型薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
【００２５】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、及び親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、塩型薬物と安定化剤の重量比が、１：０．１〜１：１０となるように配合することもできる。
【００２６】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、塩型薬物と経皮吸収促進剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００２７】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００２８】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
１．１．２  シェル部
界面活性剤は、コアシェル構造のシェル部を形成できるものであればよく、特に限定されない。
【００２９】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３０】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド、並びにポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００３１】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。
【００３２】
その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００３３】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００３４】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。
【００３５】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【００３６】
界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油が好ましく用いられる。
【００３７】
また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００３８】
界面活性剤は、本発明の効果の面において、脂肪酸の炭素数が２５以下であれば好ましく、１０〜２０のものであればより好ましく、１０〜１５のものであればさらに好ましい。
【００３９】
界面活性剤は、好ましくはショ糖脂肪酸エステルである。
【００４０】
ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖と、飽和脂肪酸のエステルであってもよいし、不飽和脂肪酸のエステルであってもよい。
【００４１】
界面活性剤は、ＨＬＢ値の加重平均値が１０以下、好ましくは５以下、より好ましくは３以下のものを用いることができる。
【００４２】
本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００４３】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
ＨＬＢ値の加重平均値は、以下のようにして算出する。
【００４４】
例えば、ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれの粒子合成時の仕込み重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、
（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）
界面活性剤は、特に限定されず、外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００４５】
界面活性剤の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、塩型薬物との重量比を１：３〜１：１００とすることができる。このとき、本発明の持続性全身作用型外用剤は、経皮吸収性の持続性が優れている。この点では、塩型薬物との重量比を１：５〜１：１００とすることが好ましく、１：１０〜１：５０又は１：１０〜１：２０とすることがより好ましい。
【００４６】
シェル部は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００４７】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００４８】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００４９】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００５０】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、塩型薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
【００５１】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン，プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、タンパク質及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤のシェル部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、界面活性剤と安定化剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００５２】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。
１．１．３  基剤相
本発明の持続性全身作用型外用剤は、さらに基剤を含有する相（基剤相）を含有し、前記基剤相が前記コアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、前記コアシェル構造体は、前記基剤相中に分散又は溶解している。
【００５３】
基剤は、特に限定されず、外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００５４】
基剤は、コアシェル構造体を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【００５５】
また、複数種の基剤を併用してもよい。
【００５６】
基剤としては、特に限定されないが、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級（多価）アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。
【００５７】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油及びなたね油等が挙げられる。
【００５８】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。
【００５９】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
【００６０】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
【００６１】
ステロール誘導体としては、としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
【００６２】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【００６３】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。
【００６４】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００６５】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【００６６】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【００６７】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【００６８】
高級（多価）アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
【００６９】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【００７０】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【００７１】
また、その他の基剤としては、特に限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤又はマイクロニードル等に使用される基剤等が挙げられる。
１．１．４  その他の添加成分
本発明の持続性全身作用型外用剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分を含有していてもよい。
【００７２】
添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、経皮吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤及び分散剤等が挙げられる。
【００７３】
また、本発明の持続性全身作用型外用剤は、基剤相を含有しない場合はコアシェル構造体が、又は基剤相を含有する場合はコアシェル構造体を含有した状態の基剤相が（以下、これらを総称して「コアシェル構造体含有基本成分」ということがある。）、さらに他の成分に分散されているものであってもよい。この場合、本発明の持続性全身作用型外用剤は、コアシェル構造体含有基本成分が完全溶解しない成分に、コアシェル構造体含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることにより提供される。剤型により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤又はマイクロニードル等として提供するため、それぞれの剤型に使用される基剤等に、コアシェル構造体含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることができる。
２．  持続性全身作用型外用剤の製造方法
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【００７４】
まず、特に限定されないが、本発明のコアシェル構造体を、例えば以下のようにして製造することができる。薬物並びに所望により安定化剤、経皮吸収促進剤及び皮膚刺激低減剤等の添加成分を純水又はリン酸緩衝液等の溶媒に溶解する。これに、界面活性剤並びに所望により皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤及び安定化剤等の添加成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌する。その後に凍結乾燥することによって本発明のコアシェル構造体を調製できる。
【００７５】
コアシェル構造体を用いて、例えば、溶液塗工法より持続性全身作用型外用剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明のコアシェル構造体及び基剤に加えてさらに所望により経皮吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。
【００７６】
次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、経皮吸収型製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
【００７７】
また、別の方法としては、例えば、コアシェル構造体に必要に応じて基剤や経皮吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えて混合し、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
【００７８】
このようにして得られた経皮吸収型製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤相等を設けてもよい。
４．  持続性全身作用型外用剤の用途
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。
【００７９】
対象疾患は、塩型薬物の種類によって異なる。
【００８０】
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、テープ剤（リザーバ型又はマトリックス型等）、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性バップ剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、パッチ剤及びマイクロニードル等として使用できる。
【実施例】
【００８１】
以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
【００８２】
実施例１
ドネペジル塩酸塩（東京化成工業社製、薬物部分の分子量３７９）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリル酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ−１９５；ＨＬＢ値１）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。得られたコアシェル構造体１．０ｇに１．０ｇのプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）に加え、混合して分散して外用剤を調製した。
【００８３】
実施例２
実施例１のドネペジル塩酸塩の量を０．１ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
【００８４】
実施例３
実施例１のドネペジル塩酸塩の量を０．０６ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
【００８５】
実施例４
メマンチン塩酸塩（東京化成工業社製、薬物部分の分子量３７９）０．３ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリル酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ−１９５；ＨＬＢ値１）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。得られたコアシェル構造体１．０ｇに２．０ｇのプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）に加え、混合して分散して外用剤を調製した。
【００８６】
実施例５
実施例４のショ糖ラウリル酸エステルの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０；ＨＬＢ値２）を用いたこと以外は実施例４と同様にして外用剤を調製した。
【００８７】
比較例１
メマンチン８．３部とアクリル粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１０）９１．７部に、不揮発分が３０％になるように酢酸エチルを加え、均一になるまで混合し膏体液を調製した。離型紙上に、得られた膏体液を均一に展開し、８０℃で乾燥後、ポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を積層し、３ｃｍ２に打ち抜いて比較用外用剤を得た。
【００８８】
試験例１  ヘアレスラット皮膚透過性試験
薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚(日本エスエルシー社、ＨＷＹ/Ｓｌｃ８週齢より摘出)をセットした。この装置の上部に実施例１で製造した外用剤は１６５ｍｇ、実施例２の外用剤は３３０ｍｇ、実施例３の外用剤は５５０ｍｇ、実施例４、５の外用剤は３００ｍｇ(約３ｃｍ２)適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ2 ＰＯ4 を５×１０ー４Ｍ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン(和光純薬社製、Ｇ１６５８)を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液を入れ、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後、上清中の各薬物濃度を、実施例１〜３は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により（装置：システムコントローラー；島津製作所社製  ＣＢＭ−２０Ａ、送液ユニット；島津製作所社製  ＬＣ−２０ＡＤ、カラムオーブン；島津製作所社製  ＣＴＯ−２０Ａ、検出器；島津製作所社製  ＳＰＤ−２０Ａ、検出波長；２７１ｎｍ、使用カラム：Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製Ｈｙｐｅｒｓｉ  ＧＯＬＤ  １５０×４．６ｍｍ  ３μｍ）、実施例４、５、比較例１はガスクロマトグラフィー（使用カラム：日本電子社製ＺＢ１  ３０ｍ長、内径０．３２ｍｍ）により定量した。
【００８９】
図２の結果より、シェル剤割合が下がるほど、透過性が高くなることが判る。
【００９０】
図３の結果より、実施例は比較例よりも持続吸収性が良くなることが判る。
【符号の説明】
【００９１】
１    パラフィルム
２    皮膚
３    製剤
４    レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５    撹拌子
【図１】
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【図２】
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【図３】
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