(57)【要約】【課題】  固体剤形で非常に難溶性の薬物を、特に、β−カルボリン又はボリコナゾール化合物の医薬組成物のために、調製する方法を提供すること。【解決手段】    以下のステップ：  （ａ）第１の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップと、  （ｂ）前記第１の溶液を、第２の溶液及び医薬的に許容可能な賦形剤内に添加するステップであって、前記第２の溶液は、水又はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有し、前記第１の溶液と前記第２の溶液との体積比は、８：１乃至１：１である、ステップと、  （ｃ）固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ（ｂ）における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、を含む。【選択図】図１
2017014189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
（ａ）第１の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップと、
（ｂ）前記第１の溶液を、第２の溶液及び医薬的に許容可能な賦形剤内に添加するステップであって、前記第２の溶液は、水又はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有し、前記第１の溶液と前記第２の溶液との体積比は、８：１乃至１：１である、ステップと、
（ｃ）固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ（ｂ）における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、
を含む、固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項２】
前記非常に難溶性の薬物がタダラフィル、イトラコナゾール又はボリコナゾールである、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項３】
前記非常に難溶性の薬物がタダラフィル又はボリコナゾールである、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項４】
前記有機溶媒の極性インデックスは５．０乃至７．０である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項５】
前記有機溶媒の極性インデックスは５．８乃至６．７である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項６】
前記有機溶媒の極性インデックスは６．５である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項７】
前記有機溶媒は、アセトン、メタノール、ピリジン、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、炭酸プロピレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチルピロリドンを有する、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項８】
前記有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項９】
前記ポリソルベートが固形製剤の全量に対して０．１乃至０．６重量％である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項１０】
前記ポリソルベートが固形製剤の全量に対して０．３重量％である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項１１】
前記ポリソルベートは、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項１２】
前記第２の溶液は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、及び前記ラウリル硫酸ナトリウムが、固体剤形の合計量に対して１．０重量％未満の量で存在する、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項１３】
前記第２の溶液は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、及び前記ラウリル硫酸ナトリウムが、固体剤形の合計量に対して１．０重量％の量で実質的に存在する、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項１４】
第１の溶液と第２の溶液との体積比は、４：１乃至１．５：１である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【請求項１５】
第１の溶液と第２の溶液との体積比は、２：１である、請求項１に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法に関する。特に、本発明は、改良されたβカルボリン化合物又はトリアゾールのように非常に難溶性の薬物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−カルボリン又はトリアゾール化合物は、水不溶性であるため、特定のメソッドが、溶解率を高めるために開発されてきた。ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３８１３１及び米国特許第５９８５３２６号は、共沈技術を開示する。前記技術は、βカルボリン化合物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのポリマー材料との共沈殿物を形成することにより薬物を調製する。当該技術において、共沈殿物は、続いて粉砕され、賦形剤と混合され、次いで、経口投与のための錠剤(タブレット、tablets)に圧縮される。しかしながら、医薬製剤において理想的とは言えない共沈殿物を利用する共沈殿物製品の精度よく再現可能なロットを生成することにおいて、困難が生じた。加えて、共沈殿物錠剤の投与を伴う臨床研究は、βカルボリン化合物の最大血中濃度は、まだ正確に決定されない、治療効果の開始のための平均時間で、３〜４時間で達成されることを前もって明らかにした。性的機能不全、例えば男性の勃起不全又は女性の冷感症などの治療では、しかしながら、治療効果の迅速な開始のための大きな見通しと一緒に、最高血中濃度のより迅速な達成が、より即効性の及び／又はあまり長時間ではない(less  prolonged)効果を望む個人により、しばしば求められる。従って、当該技術の必要性が、望ましい、又は少なくとも許容可能な時間枠内で治療効果を提供する能力を有する、経口投与可能なβ−カルボリン化合物及び５−カルボリンを含有する医薬組成物のために存在し続ける。
【０００３】
台湾特許第Ｉ２３５６５８号は、遊離薬物形態の粒子状調剤技術を開示し、特定の且つ定義された粒度特性を有するβ−カルボリン化合物の遊離薬物型の粒子状調製物を提供する。米国特許第８２８８３９４号もまた、特定の且つ定義された粒子サイズ特性を有する微細化された(micronized)ボリコナゾール化合物を開示する。ボリコナゾール化合薬物の９０％が粒子サイズ１５０μｍ未満、特に比表面積０．５ｍ２／ｇ乃至〜２ｍ２／ｇ、及びザウター直径４μｍ乃至２０μｍを有する場合、これは、多くの医薬の不溶性の問題を効果的に克服するかもしれない。定義された粒子サイズは、増加した溶解率(dissolution  rate)を有する、均一にブレンドされた安定な医薬組成物をもたらすことができるが、特定の及び定義された粒度特性を有する原料のソースを見つけることは非常に困難であり、且つその品質管理もまた困難となる。その結果、原料調製（stock  preparation）及び製造は、多くの時間とコストとを必要とするかもしれない。従って、実際の適用において、この技術の範囲を制限するかもしれない。従って、溶解速度(dissolution  rate)及び人体における生物学的利用能を同時に増加させながら、β−カルボリン又はボリコナゾール化合物の医薬組成物を製造する改良された方法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９６／３８１３１（公開日1996年12月5日）
【特許文献２】米国特許第５９８５３２６号(公開日1999年11月16日)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、固体剤形で非常に難溶性の薬物を、特に、β−カルボリン又はボリコナゾール化合物の医薬組成物のために、調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施形態によれば、非常に難溶性の薬物を調製する方法は、以下のステップ：
（ａ）第１の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップと、
（ｂ）前記第１の溶液を、第２の溶液及び医薬的に許容可能な賦形剤内に添加するステップであって、前記第２の溶液は、水又はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有し、前記第１の溶液と前記第２の溶液との体積比は、８：１乃至１：１である、ステップと、
（ｃ）固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ（ｂ）における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、
を含む。
【０００７】
本発明は、第１の溶液と第２の溶液との特別な配合(formulation)を使用することにより、固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法を提供する。薬物の溶解速度を増加させることができ、且つ製造方法は、特別な配合を使用することによる薬物の粒子サイズによって限定されない。本発明は、他の市販の薬よりも優れた溶解効果を有する剤形の特別な割合、及び大幅にアップグレードされたin  vivo薬物吸収を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の一実施形態に係る固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法を示すフローチャートである。
【図２】主成分（タダラフィル）を含む錠剤の百分率をプロットした図である。本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）から得られる溶解特性(those)を説明するために、錠剤(which)は、時間と対比させて(versus)溶解される。
【図３】主成分（タダラフィル）を含む錠剤の百分率をプロットした図である。本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）から得られる溶解特性(those)を説明するために、錠剤(which)は、時間と対比させて(versus)溶解される。
【図４】主成分（ボリコナゾール）を含む錠剤の百分率をプロットした図である。本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Ｖｆｅｎｄ（登録商標）から得られる溶解特性(those)を説明するために、錠剤(which)は、時間と対比させて(versus)溶解される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のより良い理解を提供するために、好適な実施形態について詳細に説明する。本発明の好ましい実施形態は、番号を付けた要素を有する添付の図面に示される。
【００１０】
本発明の主な目的は、固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法を提供することである。本発明により調製された経口錠剤は、好ましくは湿式粒状化方法を使用する。粒状化方法は、湿式造粒と乾式造粒とに分けることができる。前記「湿式」造粒は、特定の形状へと活性成分及び不活性成分（賦形剤）を結合するために、添加された水又は溶媒を必要とし、且つ前記「乾式」造粒は、水もしくは溶媒を添加するステップを省略し、及び従って、乾燥することなく、粉末成形圧縮を直接行うことができる。「乾式」造粒プロセスは、結合剤及び潤滑剤を加えることができる。緩い(loose)密度、比較的軽い割合及び不十分な流動性を有するいくつかの原料は、「乾式」造粒により改善することができ、それにより高密度、重い割合及び良好な誘導性を有する原料又は最終生成物になる。
【００１１】
図１は、本発明の一実施形態に係る固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法のフローチャートを示す。本発明のステップは、以下のもの：
ステップ３００：第１の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップと、
ステップ３０２：水又はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液を含む第２の溶液を提供するステップと、
ステップ３０４：前記第１の溶液と第２の溶液を混合し、且つ少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を添加するステップであって、前記第１の溶液と前記第２の溶液との体積比は、８：１と１：１との間である、ステップと、
ステップ３０６：固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ３０４における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、
を含む。
【００１２】
各ステップの更なる詳細は以下に記載される。
【００１３】
ステップ３００において、第１の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物は、完全に溶解されてから(after  being  completely  dissolved)、有機溶媒及びポリソルベート内に添加される。本明細書で使用される用語「薬物」は、様々なバルク薬及び製剤を意味し、疾患の診断、治療、緩和もしくは予防における使用のための種々の薬物、又は人間の身体構造と生理機能とに影響を与えるその他の薬物、又は上記の薬物の調製に使用される化学成分を包含する。本明細書で使用される用語「非常に難溶性の薬物」とは、米国薬局方（ＵＳＰ）規格に従って完全に溶解することができるように、１０００を超える薬物と溶媒との溶解率を有する薬物を意味する。一実施形態において、非常に難溶性の薬物は、β−カルボリン化合物又はトリアゾール化合物を含む。β−カルボリン化合物は、例えば２ｇ／１，０００，０００ｍＬの水溶解度を有するタダラフィルであり得る。トリアゾール化合物は、例えば、ボリコナゾール又はイトラコナゾールであり得、それぞれ１ｇ／１０，０００ｍＬ及び１ｇ／１，０００ｍＬの水溶解度を有する。なお、本発明の薬物の製造方法は、非常に難溶性の薬物の固体薬物形態を簡単に調製することができることは注目に値する。従って、非常に難溶性の薬物の粒子サイズは、特に限定されない。１５０ミクロン未満の非常に難溶性の薬物は、容易に製造することができないが、その製造は、本発明により容易に達成することがでる。従って、一実施形態において、非常に難溶性の薬物中の粒子の少なくとも９０％は、１５０ミクロンより大きい粒子サイズを有する。別の実施形態において、非常に難溶性の薬物中の粒子の少なくとも９０％は、１５０ミクロン乃至４０ミクロンの粒子サイズを有する。別の実施形態において、非常に難溶性の薬物中の粒子の少なくとも９０％は、４０ミクロンより大きい粒子サイズを有する。
【００１４】
発明の有機溶媒は、極性を有するいずれの溶媒である。一実施形態において、有機溶媒は、５．０と７．０との間、好ましくは、５．８と６．７との間の極性インデックス(polarity  index)を有する溶剤を意味する。より好ましくは、有機溶媒の極性インデックスの範囲は、粉末成形(powdered  molding)の効率を高めるため、粉末流動性及び結合を増大させる後続の顆粒化に対して約６．５である。下記の表１は、通常使用される溶媒の極性インデックスを示す。
【００１５】
表１
【表１】
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【表２】
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【００１６】
表１によると、５．０〜７．０の範囲の極性インデックスを有する溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、ピリジン、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、炭酸プロピレン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンを包含する。有機溶媒の好ましい極性インデックス範囲は、約５．８〜６．７であり、アセトニトリル、炭酸プロピレン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンを包含する。有機溶媒の最も好ましい極性インデックスの範囲は、約６．５であって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を包含する。上に列挙した極性インデックス範囲を有する有機溶媒は、例に過ぎないのであって、当該技術分野において通常の知識を有する者は、極性インデックスはこれに限定されるものではないことを理解するべきである。また、ステップ３００におけるポリソルベートは、異なる重合度を有する種々のポリソルベートであってよく、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、及びポリソルベート１２０を包含する。ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）は、本発明の好適な実施形態において使用される。ステップ３００における溶媒、ポリソルベート及び非常に難溶性の薬物の追加順序は、任意に配置することができることに留意すべきである。好ましい順序は、有機溶媒中に非常に難溶性の薬物を追加し、完全に溶解されるまで攪拌し、次いでポリソルベートを追加するが、但しこれに限定されない。一実施形態において、第１の溶液を形成するため、撹拌するため及び適切な温度（例えば６０℃）に加熱のための磁石を使用することにより、成分が完全に溶解される。
【００１７】
ステップ３０２において、前記第２の溶液は、水及び／又はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む。一実施形態において、第２の溶液は、脱イオン（ＤＩ）水である。別の実施形態において、第２の溶液は、水性ＳＬＳである。
【００１８】
ステップ３０４において、第１の溶液は、第２の溶液と混合され、及び任意には、いずれの医薬的に許容可能な賦形剤もしくはキャリアを添加する。一実施形態において、造粒に使用される賦形剤は、凝集物を除去するために３０シーブ(篩)を有するメッシュを通して篩い分けされ、その後高速造粒機内に配置される。そして、約８：１〜１：１の比率で第１の溶液及び第２の溶液を、高速造粒機内に添加して、混合及び顆粒化する。好ましくは、混合比は約４：１〜５：１、最も好ましくは、約２：１である。本明細書で使用される用語「賦形剤又は担体」は、有効成分でない薬物の生産に使用される種々の他の物質を、例えば、様々な希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤又は潤滑剤等を意味する。一実施形態において、
希釈剤は、例えば、乳糖水和物及び微結晶性セルロースであり；
崩壊剤は、例えば、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルデンプンナトリウムであり；
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンであり；及び
潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。上記の賦形剤の方法及び量は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第６版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．（２００９年）を参照することにより知ることができる。一実施形態において、種々の賦形剤の量は、表２に示される。
【００１９】
表２
【表３】
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【００２０】
最後に、ステップ３０６に示すように、固体剤形を形成するため、第１の溶液と第２の溶液との混合物を乾燥し、圧縮する。固体剤形は、例えば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、腸溶性錠剤、フィルムコート錠、チュアブル錠、発泡錠剤、及びカプセル及び長時間作用型放出錠剤であるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記の造粒工程が達成された後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、シーブを有するメッシュを通して篩い分けされる。水の含有量が０．１になるまで乾燥するために、流動床乾燥機又は乾燥オーブンを、使用してよい。その際、温度は５０乃至９０℃に設定されていてもよい。一実施形態において、有機溶媒がＤＭＡであるならば、その残留量は、その医薬規制要件に準拠するため、１，０９０ｐｐｍ未満に制御される。乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、３０シーブを有するメッシュを通して篩い分けする。次に、追加の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどが、凝集物を除去するために、３０シーブを有するメッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、均一に混合される。混合した顆粒は、固体剤形を形成するために、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。一実施形態において、（造粒後に添加される成分を含む）最終的な固形剤形中のポリソルベートの重量パーセントは、０．１〜０．６重量％、例えば０．３重量％であり；及びラウリル硫酸ナトリウムの重量パーセントは、１．０重量％以下である。さらに、本発明の方法で使用される純水及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、錠剤の調製の間に除去され、且つ標準的な残存量は、製品の品質を確保するために確立される。従って、好ましい最終的な固体剤形は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを示さない、又は未満１，０９０ｐｐｍ未満の量で示す。
【００２１】
以下に、本発明の有効性を証明するため、いくつかの実施例及び比較例、及び関連する実験を提供する。
【実施例】
【００２２】
実施例１
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００２３】
【表４】
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＊注：総重量は、５０ｇの純水を含まない。
【００２４】
実施例１の調製プロセス：  （実施例１は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、純水４０ｇにタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、１０ｇの純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に段階的に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水は、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００２５】
実施例２
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００２６】
【表５】
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＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００２７】
実施例２の調製プロセス：  （実施例２は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌し、６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、１０ｇの純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００２８】
実施例３
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００２９】
【表６】
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＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００３０】
実施例３の調製プロセス：  （実施例３は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィル及びＴｗｅｅｎ８０を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００３１】
実施例４
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００３２】
【表７】
2017014189.tif 000009
＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００３３】
実施例４の調製プロセス：  （実施例４は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィル及びＴｗｅｅｎ８０を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００３４】
実施例５
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００３５】
【表８】
2017014189.tif 000010
＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００３６】
実施例５の調製プロセス：  （実施例５は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィル及びＴｗｅｅｎ８０を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００３７】
実施例６
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００３８】
【表９】
2017014189.tif 000011
＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００３９】
実施例６の調製プロセス：  （実施例６は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、１０ｇの純水を秤量する
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００４０】
実施例７
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００４１】
【表１０】
2017014189.tif 000012
＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００４２】
実施例７の調製プロセス：  （実施例７は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００４３】
実施例８
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する。
【００４４】
【表１１】
2017014189.tif 000013
＊注：総重量は、１０ｇの純水及び４０ｇのＤＭＡを含まない。
【００４５】
実施例８の調製プロセス：  （実施例８は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、１０ｇの純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００４６】
実施例９
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてボリコナゾール２００ｍｇを含有する。
【００４７】
【表１２】
2017014189.tif 000014
＊注：総重量は、１００ｇの純水を含まない。
【００４８】
実施例９の調製プロセス：  （実施例９は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、８０ｇの純水にボリコナゾール及びＴｗｅｅｎ８０を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、１０ｇの純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水は、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００４９】
実施例１０
１０００個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてボリコナゾール２００ｍｇを含有する。
【００５０】
【表１３】
2017014189.tif 000015
＊注：総重量は、２０ｇの純水及び８０ｇのＤＭＡを含まない。
【００５１】
実施例１０の調製プロセス：  （実施例１０は、湿式造粒によってタブレットを調製する）
１．造粒に使用される第１の溶液のため(as  for)、まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にボリコナゾール及びＴｗｅｅｎ８０を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、６０℃に加熱する。
２．次に、造粒に使用される第２の溶液のため(as  for)、２０ｇの純水にＳＬＳを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
３．造粒で使用される賦形剤（例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
４．造粒するために、第１の溶液及び第２の溶液を２：１の比率で、高速造粒機内に添加する。
５．造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。ＤＭＡの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
６．乾燥が標準を達成した後、第１の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
７．次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第２の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒（第１の混合物）内に添加され、均一に混合される。
８．均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
９．粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
【００５２】
比較実験１
本発明によって製造される医薬組成物の生物学的利用能の改善を実証するため、実験的調査は、ｉｎ  ｖｉｖｏで行われた。調査は、２２歳と３２歳との間の健康な男性に対して行われたランダムクロスオーバー試験である。次の表は、主成分としてタダラフィル２０ｍｇを含有する経口錠剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態パラメータを示し、そしてオリジナルブランド薬物と比較して、異なる調製プロセス条件によって調製された薬物の有効性の性能を示す。
【００５３】
結果は、本発明（すなわち、実施例４）の医薬組成物の調製方法は、実際に一般的な調製方法（すなわち、実施例１）よりも良好であることを示す。本発明は、明らかに人間の生物学的利用能（Ｃｍａｘ＆ＡＵＣ０−２４）を向上させ、β−カルボリン化合物（タダラフィル）の最高血中濃度（Ｔｍａｘ）の達成時間を減少させ、そしてオリジナルブランド薬物と同等の（with)生物学的同等性を達成することができる。
【００５４】
【表１４】
2017014189.tif 000016
【００５５】
比較実験２
当該調製方法により形成された薬物が溶解効力を有することを証明するため、市販の薬剤と本発明の前述の実施例との間で、比較が行われた。前述の説明によると、実施例１から５は、主成分としてタダラフィルを含む薬剤の調製方法であり、ただし、実施例１においてＤＭＡ及びＴｗｅｅｎ  ８０は、追加されていない。実施例２乃至５において、ＤＭＡは追加され、且つ実施例２乃至５におけるＴｗｅｅｎ  ８０の濃度は、それぞれ０％、０．１％、０．２８％及び０．５７％である。本発明はまた、市販薬物Ｃｉａｌｉｓ(登録商標)と競合してきた（ｃｏｍｐａｔｅｄ）。図２は、本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）から得られる溶解特性(those)を説明するために、時間と対比させて(versus)溶解される主成分（タダラフィル）を含む錠剤の百分率を示す。溶解試験の条件は、米国薬局方（ＵＳＰ法）により提供される方法に従う。当該方法において、デバイスはパドル薬物溶出試験システムであり、回転速度は５０ｒｐｍであり、溶媒は１０００ｍＬの水＋０．５％（ｗ／ｗ）のＳＬＳであり、サンプリングポイントは１０分、２０分、３０分、４５分、６０分である。本発明の実施例２乃至５により調製したβ−カルボリン化合物（タダラフィル）と、実施例１とを比較する図２に示すように、本発明は、明らかに薬物の溶解速度を向上させる。これは、Ｔｗｅｅｎ８０及びＤＭＡの添加は、薬物の溶解速度を増加させることができることを意味する。また、Ｔｗｅｅｎ８０の濃度が増加するにつれて、溶解速度はそれに応じて増加する。実施例１乃至５と市販薬物Ｃｉａｌｉｓ(登録商標)との比較は、同等の溶解速度を示し、且つ実施例３乃至５は、改善された溶解速度を示す。その場合、好ましい配合は、０．１％以上のＴｗｅｅｎ８０、好ましく０．２８％のＴｗｅｅｎ８０（実施例４）を含有する。
【００５６】
比較実験３
前述の説明によると、実施例６から８は、主成分としてタダラフィルを含む薬剤の調製方法であり、ただし実施例６から８は、全てＤＭＡ及びＳＬＳを有し、実施例６乃至８におけるＳＬＳの濃度は、それぞれ０％、０．５％、１．０％である。図３は、本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）から得られる溶解特性(those)を説明するために、時間と対比させて(versus)溶解される主成分（タダラフィル）を含む錠剤の百分率を示す。図３において、実験パラメータは、比較実験２と同一である。図３に示すように、本発明の実施例６乃至８は、明らかにβ−カルボリン化合物（タダラフィル）、特に０．５％以上のＳＬＳを含有する配合、及び好ましくｈ１．０％のＳＬＳを含有する配合(実施例８)の溶解速度を向上させる。実施例６乃至８と市販薬物Ｃｉａｌｉｓ(登録商標)とを比較すると、実施例６乃至８において添加されたＳＬＳは、短時間で薬物の溶解速度を増大させる。例えば、本発明の溶解速度は、１０分において、Ｃｉａｌｉｓ(登録商標)より高く、及び従って男性の勃起障害の治療において、より実用性を有する。
【００５７】
比較実験４
前述の説明によると、実施例９及び実施例１０は、主成分としてボリコナゾールを含む薬物の製造方法である。実施例９及び実施例１０を比較して分かるように、ＤＭＡは、実施例９において添加されない。図４は、本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Ｖｆｅｎｄ（登録商標）から得られる溶解特性(those)を説明するために、時間と対比させて(versus)溶解される主成分（タダラフィル）を含む錠剤の百分率を示す。溶解試験の条件は、米国薬局方（ＵＳＰ法）により提供される方法に従って試験する。当該方法において、デバイスはパドル薬物溶出試験システムであり、回転速度は５０ｒｐｍであり、溶媒は９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液であり、サンプリングポイントは１０分、２０分、３０分、４５分、６０分である。図４に示すように、本発明の医薬組成物の製造方法（すなわち、実施例１０）が明らかにボリコナゾール化合物の溶解速度を向上さる。
【００５８】
要約すると、本発明は、第１の溶液と第２の溶液との特別な配合を使用することにより、固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法を提供する。薬物の溶解速度を増加させることができ、当該製造方法は、特別な配合を使用することによる薬剤の粒子サイズに限定されるものではない。本発明は、他の市販薬よりも高い溶解効果を有する剤形の特別な割合、並びにin  vivoでの薬物の大幅にアップグレードされた吸収を提供する。
【００５９】
当業者ならば、本発明の教示を保持しながら、装置及び方法の多くの修正及び変更がなされ得ることを容易に観察する。従って、上記の開示は、添付の特許請求の範囲のによってのみ限定されるものと解釈されるべきである。
【符号の説明】
【００６０】
３００，３０２，３０４，３０６  ステップ
【図１】
2017014189.tif 000017
【図２】
2017014189.tif 000018
【図３】
2017014189.tif 000019
【図４】
2017014189.tif 000020