(57)【要約】      （修正有）【課題】尿禁制反射機構に対し促進的に作用する５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性に基づいた腹圧性尿失禁を治療又は予防できる医薬化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。2017014121.tif 000026（Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン又はニトリル；Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル又はハロゲン）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2017014121.tif 000025
［式中、Ｒ１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン又はニトリルを表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜６のアルキル又はハロゲンを表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はニトリルであり、Ｒ２は、水素又は炭素数１〜６のアルキルである、請求項１記載のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フッ素、塩素又はニトリルであり、Ｒ２は、水素又はメチルである、請求項１記載のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１は、フッ素であり、Ｒ２は、メチルである、請求項１記載のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腹圧性尿失禁とは、くしゃみや咳等で力んだ時、笑った時、走った時又は重いものを持ち上げた時等、日常生活で起こる一過性の腹圧上昇時に尿が漏れてしまう症状を特徴とする疾患である。その原因として、出産、閉経又は加齢等に伴い、尿道閉鎖組織である骨盤底筋群又は外尿道括約筋の、外傷、虚血状態又は除神経等が考えられており、潜在患者数は非常に多いことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
腹圧性尿失禁の治療法としては、運動療法、外科的手術又は薬物療法がある。運動療法である骨盤底筋訓練は、継続的に毎日行うことにより、数週間から数ヶ月後に効果が得られるが（非特許文献２）、訓練を習慣化することができず継続できないことが少なくない（非特許文献３）。外科的手術は、一定の効果があることが示されているが、重症度や患者の意志に依存されるため、実際に手術を受ける患者は少ないのが現状である（非特許文献４）。
【０００４】
薬物療法に関しては、腹圧性尿失禁を適応症とする治療剤として、デュロキセチン及びクレンブテロールのみが臨床で用いられている。デュロキセチンは、神経終末のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより尿道を収縮させ治療効果をもたらす。クレンブテロールは、外尿道括約筋のアドレナリンβ２受容体を刺激し、尿道を収縮させ治療効果をもたらす。しかしながら、これらの薬物による治療割合や治療継続率は低く（非特許文献５）、腹圧性尿失禁に対する新たな治療剤又は予防剤の開発が切望されている。
【０００５】
近年、一過性の腹圧上昇時に尿道収縮を促す尿禁制反射機構が存在することが提唱され（非特許文献６）、セロトニン受容体の一つである５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する化合物（５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬）が、尿禁制反射機構に対して促進的に作用し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として期待できることが報告された（特許文献１〜３並びに非特許文献７及び８）。
【０００６】
また、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体としては、例えば、特許文献４及び５で開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１０７０３２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１１８１７号
【特許文献３】国際公開第２００８／１１７１６９号
【特許文献４】国際公開第２０００／０６４８８５号
【特許文献５】国際公開第１９９９／０２１８３４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｒｗｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔ．、２０１１年、第１０８巻、第７号、ｐ．１１３２−１１３９
【非特許文献２】Ｓａｍｐｓｅｌｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９７年、第２６巻、第４号、ｐ．３７５−３８５
【非特許文献３】Ｂｉｓｈｏｐら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９２年、第２１巻、第５号、ｐ．４０１−４０６
【非特許文献４】Ｗａｅｔｊｅｎら、ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ  ＆  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＹ、２００３年、１０１巻、第４号、ｐ．６７１−６７６
【非特許文献５】Ｖｅｌｌａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００８年、第１９巻、第７号、ｐ．９６１−９６４
【非特許文献６】吉村ら、日本薬理学雑誌、２００３年、第１２１巻、第５号、ｐ．２９０−２９８
【非特許文献７】Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第２９７巻、第４号、ｐ．Ｆ１０２４−１０３１
【非特許文献８】Ｋａｌｇｕｔｋａｒら、ＤＲＵＧ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ  ＡＮＤ  ＤＩＳＰＯＳＩＴＩＯＮ、２００７年、第３５巻、第６号、ｐ．８４８−８５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１〜３及び非特許文献８で開示された５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬では、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性が不十分であり、遺伝毒性の懸念のあるものも含まれるため、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤を開発するには、新たな構造の化合物を創出する必要があった。なお、これまでに５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有するヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体についての報告は一切されていない。
【００１０】
そこで本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性に基づいて腹圧性尿失禁を治療又は予防できる医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、新規なヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、遺伝毒性の懸念が低減されていることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【００１３】
【化１】
2017014121.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン又はニトリルを表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜６のアルキル又はハロゲンを表す。］
【００１５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン又はニトリルであり、Ｒ２が、水素又は炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、Ｒ１が、フッ素、塩素又はニトリルであり、Ｒ２が、水素又はメチルであることがより好ましく、Ｒ１が、フッ素であり、Ｒ２が、メチルであることがさらに好ましい。
【００１６】
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬を提供する。
上記の医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、遺伝毒性の懸念も低減されているため、腹圧性尿失禁に対して優れた治療効果又は予防効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】麻酔下ラット漏出時圧に対する実施例７の化合物の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【００２０】
【化２】
2017014121.tif 000003
【００２１】
［式中、Ｒ１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン又はニトリルを表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜６のアルキル又はハロゲンを表す。］
「アルキル」とは、一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素を意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２２】
Ｒ１及びＲ２の炭素数１〜６のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。
上記の一般式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２の好ましい具体例を以下に示す。
【００２３】
Ｒ１としては、水素、ハロゲン又はニトリルが好ましく、フッ素、塩素又はニトリルがより好ましく、フッ素がさらに好ましい。
【００２４】
Ｒ２としては、水素又は炭素数１〜６のアルキルが好ましく、水素又はメチルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。
【００２５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体の「薬学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
【００２６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体のうち、好ましい具体例を表１に示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
【００２７】
【表１】
2017014121.tif 000004
【００２８】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造できる。なお、この製造に使用する出発物質、試薬及び製造中間体のうち製造法を示していない化合物は、一般に購入できる。
【００２９】
（製造法１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、酸存在下、一般式（ＩＩ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体の脱保護反応により製造できる。
【００３０】
【化３】
2017014121.tif 000005
【００３１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。］
【００３２】
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素が好ましい。
【００３３】
脱保護反応に用いる酸の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体に対して５〜１０００当量が好ましく、１０〜４００当量がより好ましい。
【００３４】
脱保護反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましく、１，４−ジオキサンがより好ましい。
【００３５】
脱保護反応における、上記の一般式（ＩＩ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
脱保護反応の反応温度は、０〜６０℃が好ましく、２０〜５０℃がより好ましい。
【００３６】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００３７】
（製造法２）
上記の一般式（ＩＩ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体は、例えば、以下のスキーム２に示すように、塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）で示されるフェニルメタノール誘導体とのエーテル化反応により製造できる。
【００３８】
【化４】
2017014121.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢｏｃは、上記定義に同じである。］
【００３９】
エーテル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられるが、水素化ナトリウムが好ましい。
【００４０】
エーテル化反応に用いる塩基の当量は、上記の一般式（ＩＶ）で示されるフェニルメタノール誘導体に対して１〜３当量が好ましく、１．１〜１．５当量がより好ましい。
【００４１】
エーテル化反応に用いる上記の一般式（ＩＶ）で示されるフェニルメタノール誘導体の当量は、上記のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１．２〜５当量がより好ましい。
【００４２】
エーテル化反応に用いる溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）若しくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、１，４−ジオキサン又はＤＭＦが好ましい。
【００４３】
エーテル化反応における、上記のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００４４】
エーテル化反応の反応温度は、０〜１１０℃が好ましく、６０〜１００℃がより好ましい。
【００４５】
エーテル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【００４６】
（製造法３）
上記のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＩＩＩ）は、例えば、以下のスキーム３に示すように、塩基存在下、２，６−ジクロロピラジン（Ｖ）とｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＶＩ）とのアミノ化反応により製造できる。
【００４７】
【化５】
2017014121.tif 000007
【００４８】
アミノ化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。
【００４９】
アミノ化反応に用いる塩基の当量は、上記の２，６−ジクロロピラジン（Ｖ）に対して１〜３当量が好ましく、１．１〜１．５当量がより好ましい。
【００５０】
アミノ化反応に用いる上記のｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＶＩ）の当量は、上記の２，６−ジクロロピラジン（Ｖ）に対して１〜３当量が好ましく、１．１〜１．５当量がより好ましい。
【００５１】
アミノ化反応に用いる溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦが好ましい。
【００５２】
アミノ化反応における、上記の２，６−ジクロロピラジン（Ｖ）の反応開始時の濃度は、０．１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００５３】
アミノ化反応の反応温度は、０〜１１０℃が好ましく、６０〜１００℃がより好ましい。
【００５４】
アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜７２時間が好ましく、３〜２４時間がより好ましい。
【００５５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体の薬学的に許容される塩は、例えば、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体と酸とを混合することによる塩化反応により製造できる。
【００５６】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸若しくはリン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸若しくはフタル酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
【００５７】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＦ若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ＤＭＳＯ等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類又は水が挙げられるが、１，４−ジオキサンが好ましい。
【００５８】
本発明の医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【００５９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することは、例えば、Ｊｅｒｍａｎらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２３−３０）に準じた方法により、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で確認できる。具体的には、例えば、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体をヒト胎児腎臓由来のＨＥＫ―２９３細胞に強制発現させ、化合物の作動活性による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで確認できる。
【００６０】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることは、蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することで確認できる。
【００６１】
漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とは、排尿筋の収縮がない状態において、尿漏れが生じた際の膀胱内圧のことであり、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。動物モデルにおいて、漏出時圧を上昇させる作用を有する薬剤は腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることを示している。
【００６２】
漏出時圧を測定する方法としては、例えば、Ｌｅｅらの文献（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年、第１４巻、第１号、ｐ．３１−３７）、又は、Ｍｉｙａｚａｔｏらの文献（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）に準じた方法が挙げられ、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンが、漏出時圧を上昇させることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）。
【００６３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
【００６４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を医薬として臨床で使用する際には、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造できる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００６５】
上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与できる。
【００６６】
上記の医薬の薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【００６７】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【００６８】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６９】
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｍ（多重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。シリカゲルは、ＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善）を用いた。
【００７０】
（参考例１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成：
【化６】
2017014121.tif 000008
２，６−ジクロロピラジン（０．７０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．７ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、クロロホルム（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（以下、参考例１の化合物）を白色固体として得た（１．１ｇ、収率７７％）。
【００７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.39-3.29 (2H, m), 2.00-1.94 (2H, m), 1.43-1.39 (9H, m).
【００７２】
（参考例２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（３−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成：
【化７】
2017014121.tif 000009
参考例１の化合物（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液に、（３−クロロフェニル）メタノール（０．３５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（３−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（以下、参考例２の化合物）を白色固体として得た（４３０ｍｇ、収率８０％）。
【００７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.54 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.28 (3H, s), 5.28 (2H, s), 3.71 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.51-3.50 (2H, m), 3.33-3.23 (2H, m), 1.93 (2H, dd, J= 12.2, 6.2 Hz), 1.41-1.37 (9H, m).
【００７４】
（実施例１）１−（６−（（３−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化８】
2017014121.tif 000010
参考例２の化合物（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（６．４ｍＬ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（２．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（３−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例１の化合物）を白色固体として得た（３４０ｍｇ、収率８５％）。
【００７５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.41-7.33 (3H, m), 5.49 (2H, s), 4.09-4.07 (2H, m), 3.81 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.37-3.35 (4H, m), 2.25-2.19 (2H, m).
ESI-MS m/z 319 [M+H]+.
【００７６】
（実施例２）１−（６−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化９】
2017014121.tif 000011
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、フェニルメタノール（０．０４０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（１３０ｍｇ）。得られた中間体（１３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８０ｍＬ）を室温で加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（２．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を白色固体として得た（９９ｍｇ、収率８７％）。
【００７７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.46-7.33 (5H, m), 5.50 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79-3.70 (2H, m), 3.36-3.29 (4H, m), 2.22 (2H, t, J= 5.6 Hz).
ESI-MS m/z 285 [M+H]+.
【００７８】
（実施例３）１−（６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１０】
2017014121.tif 000012
参考例１の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１６ｍＬ）溶液に、（３−フルオロフェニル）メタノール（０．０４０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（６０ｍｇ）。得られた中間体（６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８０ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（３．０ｍＬ）を室温で滴下し、０℃で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例３の化合物）を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率７５％）。
【００７９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.42-7.40 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.08 (1H, td, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.51 (2H, s), 4.07-4.04 (2H, m), 3.82-3.80 (2H, m), 3.37-3.34 (4H, m), 2.25-2.19 (2H, m).
ESI-MS m/z 303 [M+H]+.
【００８０】
（実施例４）１−（６−（（３−メチルベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１１】
2017014121.tif 000013
参考例１の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１６ｍＬ）溶液に、ｍ−トリルメタノール（０．０４４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（１０ｍｇ）。得られた中間体（１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８０ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（３−メチルベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た（６．０ｍｇ、収率１０％）。
【００８１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.79 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.28-7.21 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.43 (2H, s), 4.06-4.04 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.35-3.28 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.23-2.17 (2H, m).
ESI-MS m/z 299 [M+H]+.
【００８２】
（実施例５）３−（（（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル２塩酸塩の合成：
【化１２】
2017014121.tif 000014
参考例１の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３２ｍＬ）溶液に、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．０４３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（４８ｍｇ）。得られた中間体（４８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（２．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、３−（（（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル２塩酸塩（以下、実施例５の化合物）を白色固体として得た（４３ｍｇ、収率７０％）。
【００８３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88-7.87 (2H, m), 7.81-7.79 (1H, m), 7.73-7.71 (2H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.55 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.38-3.36 (4H, m), 2.25-2.20 (2H, m).
ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
【００８４】
（実施例６）１−（６−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１３】
2017014121.tif 000015
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に、（２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．０８２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物を分取ＴＬＣ（展開液：クロロホルム）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（７．０ｍｇ）。得られた中間体（７．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（３．０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例６の化合物）を白色固体として得た（３．０ｍｇ、収率２．４％）。
【００８５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.32-7.27 (1H, m), 7.22-7.10 (2H, m), 5.54 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.41-3.36 (4H, m), 2.26-2.20 (2H, m).
ESI-MS m/z 321 [M+H]+.
【００８６】
（実施例７）１−（６−（（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１４】
2017014121.tif 000016
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３２ｍＬ）溶液に、（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（１４０ｍｇ）。得られた中間体（１４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１．５ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率８４％）。
【００８７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.4, 2.8 Hz), 5.50 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.39-3.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.26-2.20 (2H, m).
ESI-MS m/z 317 [M+H]+.
【００８８】
（実施例８）１−（６−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１５】
2017014121.tif 000017
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に、（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（８０ｍｇ）。得られた中間体（８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（５．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例８の化合物）を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率３１％）。
【００８９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.14-7.11 (1H, m), 5.57 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.35-3.30 (4H, m), 2.21-2.20 (2H, m).
ESI-MS m/z 337 [M+H]+.
【００９０】
（実施例９）１−（６−（（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１６】
2017014121.tif 000018
参考例１の化合物（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）溶液に、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を室温で加え、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（１００ｍｇ）。得られた中間体（１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．４２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１．０ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、実施例９の化合物）を白色固体として得た（６．０ｍｇ、収率５．９％）。
【００９１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80 (1H, s), 7.69-7.65 (2H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.05 (1H, s), 5.49 (2H, d, J = 14.1 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.31-3.28 (4H, m), 2.16 (2H, s).
ESI-MS m/z 381 [M+H]+.
【００９２】
（参考例３）Ｎ−ベンジル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラジン−２−アミン２塩酸塩の合成：
【化１７】
2017014121.tif 000019
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．９ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６．０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０５３ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で５４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、クロロホルム（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（７１ｍｇ）。得られた中間体（７１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３２ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）を室温で加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、Ｎ−ベンジル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラジン−２−アミン２塩酸塩（以下、参考例３の化合物）を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率３９％）。
【００９３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.37-7.23 (7H, m), 4.60 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.71 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.34-3.27 (2H, m), 3.20 (2H, s), 2.17-2.12 (2H, m).
ESI-MS m/z 284 [M+H]+.
【００９４】
（参考例４）１−（６−（（３−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成：
【化１８】
2017014121.tif 000020
参考例１の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３２ｍＬ）溶液に、（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、中間体を黄色油状物として得た（８０ｍｇ）。得られた中間体（８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（２．０ｍＬ）を室温で加え、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（６−（（３−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、参考例４の化合物）を白色固体として得た（５１ｍｇ、収率８２％）。
【００９５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.22-7.20 (2H, m), 7.08-7.04 (1H, m), 5.51 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.40-3.33 (4H, m), 2.30 (3H, d, J= 2.0 Hz), 2.25-2.19 (2H, m).
ESI-MS m/z 317 [M+H]+.
【００９６】
（参考例５）１−（３−（（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩の合成： 
【化１９】
2017014121.tif 000021
３−ブロモフェノール（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−２−メチルベンジルブロミド（６５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／９５）にて精製することで、ベンジルエーテル中間体を無色油状物として得た（８５０ｍｇ）。得られたベンジルエーテル中間体（２５０ｍｇ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄後、ろ液と洗浄液とをあわせ、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）にて精製することで、Ｂｏｃ保護中間体を黄色油状物として得た（２９０ｍｇ）。得られたＢｏｃ保護中間体（２９０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．７０ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）を室温で加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣にエタノール（３．０ｍＬ）を室温で加え、ｎ−ヘキサン（６ｍＬ）を室温で滴下し、室温で２時間撹拌した。固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、１−（３−（（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン２塩酸塩（以下、参考例５の化合物）を白色固体として得た（４１ｍｇ、収率１５％）。
【００９７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24-7.14 (3H, m), 6.94 (1H, ddd, J= 11.2, 8.8, 2.8 Hz), 6.67-6.55 (3H, m), 5.07 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.49 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.35-3.22 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.27-2.22 (2H, m).
ESI-MS m/z 315 [M+H]+.
【００９８】
（実施例１０）  ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性：
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定発現した細胞（以下、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞）を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩のヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を評価した。
【００９９】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子を発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＣＩ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ｃを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を作製した。
【０１００】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
【０１０１】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を上記培養液（ただし、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。
【０１０２】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性の評価は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで行った。
【０１０３】
細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
【０１０４】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ／ウェル加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で６０分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物５０μＬ／ウェルを自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。
【０１０５】
各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるセロトニン（ナカライテスク）を被験化合物の代わりに添加したときの最大蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて非線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（セロトニンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、各被験化合物及びセロトニンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用い、反応系でのＤＭＳＯの最終濃度は０．２％以下とした。
【０１０６】
各被験化合物のＥＣ５０値を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、参考例３〜５の化合物と比較して、いずれも強力なヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することが示された。
【０１０７】
【表２】
2017014121.tif 000022
【０１０８】
（実施例１１）  麻酔下ラット漏出時圧に対する作用：
腹圧性尿失禁に対する効果を評価できる麻酔下ラット漏出時圧測定法を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の作用を評価した。
【０１０９】
体重２２０〜３４０ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で、脊髄をＴ８−Ｔ９レベルで切断した。次に、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、２本のカテーテル（ＰＥ−９０及びＰＥ−５０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を膀胱内に留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。ＰＥ−５０型膀胱内カテーテルは圧トランスデューサーに接続し、ＰＥ−９０型カテーテルには、生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジに接続した。トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録し解析した。生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジを垂直に上昇させることにより膀胱内に生理食塩液を注入し、尿道口から生理食塩液が漏れ出た際の最大膀胱内圧（漏出時圧）を測定した。尿道口から生理食塩液が漏れ出たことを確認した後、生理食塩液の膀胱注入を停止し、膀胱内に滞留した生理食塩液を排出した。
【０１１０】
生理食塩液の膀胱注入及び排出を繰り返し、安定した漏出時圧が３回得られた直後に、被験化合物を尾静脈内に投与した。被験化合物投与５分後に生理食塩液を膀胱注入し、漏出時圧を測定した。被験化合物投与直前３回の漏出時圧の平均値に対する投与後の漏出時圧の変化率（％）を評価値とした。
【０１１１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩として、実施例７の化合物を用いた。実施例７の化合物は、生理食塩液に溶解して、３ｍｇ／ｋｇ（容量０．５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。また、対照として、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンを用いた。デュロキセチン（Ｋｅｍｐｒｏｔｅｃ）は蒸留水に溶解して、１ｍｇ／ｋｇ（容量０．５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。なお、実施例７の化合物及びデュロキセチンに対するコントロールとして、各溶媒を同一容量投与した群を設けた。
【０１１２】
結果を図１に示す。縦軸は被験化合物投与後の漏出時圧の変化率（％）（平均値±標準誤差；Ｎ＝７〜１２）を示す。図１中の＊印は、それぞれのコントロール群との比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５、ｔ検定）であることを示す。
【０１１３】
実施例７の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン（１ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれのコントロール群と比較して統計学的に有意に漏出時圧を上昇させた。
【０１１４】
この結果から、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、デュロキセチンと同様に、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることが示された。
【０１１５】
（実施例１２）  細菌を用いるＤＮＡ損傷試験：
細菌を用いるＤＮＡ損傷試験（ウムテスト）において、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩のＤＮＡ損傷性を評価した。
【０１１６】
本試験はウムラックＡＴ（蛋白精製工業）を用いて実施した。この試験は、ＤＮＡの損傷により発現するＳＯＳ遺伝子であるｕｍｕ遺伝子の発現を、ｕｍｕ遺伝子と融合させたｌａｃＺ遺伝子により産生されるβ−ガラクトシダーゼの活性を指標として測定し、ＤＮＡの損傷性を評価する方法である。
【０１１７】
ｕｍｕＣ'−'ｌａｃＺ融合遺伝子が導入されたネズミチフス菌ＮＭ２００９株を培養液で培養し、菌液とした。直接法（被験化合物をＳ９ｍｉｘで代謝活性化しない方法）では被験化合物溶液（０．０１ｍＬ／ウェル）及び菌液（０．１ｍＬ／ウェル）を９６ウェルプレートに添加し、３７℃で２時間静置した。また、代謝活性化法（被験化合物をＳ９ｍｉｘで代謝活性化する方法）では被験化合物溶液（０．０１ｍＬ／ウェル）及び１０％（ｖ／ｖ）のＳ９ｍｉｘを含む菌液（０．１ｍＬ／ウェル）を９６ウェルプレートに添加し、３７℃で２時間静置した。次に、発色基質液Ｘ−Ｇａｌ（０．１ｍＬ／ウェル）を添加し、３７℃で１時間静置した後、反応停止液（０．１ｍＬ／ウェル）を添加した。発色基質液添加前及び反応停止液添加後に、６３０ｎｍの吸光度を測定し、それぞれをＯＤ１及びＯＤ２とした。ＯＤ２をＯＤ１で除してβ−ガラクトシダーゼ活性（以下、ＲＧＡ：ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を算出した。なお、被験化合物は１０％ＤＭＳＯ含有水溶液に溶解して用いた。
【０１１８】
溶媒対照として、１０％ＤＭＳＯ含有水溶液を用いた。また、直接法の陽性対照として、Ｆｕｒｙｌｆｕｒａｍｉｄｅ（以下、ＡＦ−２）、代謝活性化法の陽性対照として、２−Ａｍｉｎｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ（以下、２ＡＡ）を用いた。なお、被験化合物の析出がみられた用量は、評価対象外とした。溶媒対照と比較して２倍以上のＲＧＡが認められた場合に、陽性と判定される。
【０１１９】
結果を表３に示す。「用量」は、化合物の析出のない最高用量を示す。また、「ａ）」は、その用量で菌の生育阻害がみられたことを示す。
【０１２０】
【表３】
2017014121.tif 000023
【０１２１】
実施例１の化合物、実施例２の化合物及び実施例７の化合物はいずれも、評価対象の用量範囲において、溶媒対照と比較して２倍以上のＲＧＡは認められなかった。
【０１２２】
（実施例１３）  細菌を用いる復帰突然変異試験：
細菌を用いる復帰突然変異試験（Ａｍｅｓ試験）において、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の遺伝子突然変異誘発性を評価した。
【０１２３】
ネズミチフス菌ＴＡ１００、ＴＡ９８又はＴＡ１５３７を８〜１０時間培養し、菌株培養液とした。直接法（被験化合物をＳ９ｍｉｘで代謝活性化しない方法）では、被験化合物溶液（０．１ｍＬ）に０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（０．５ｍＬ）、菌株培養液（０．１ｍＬ）及びＬ−ヒスチジン・Ｄ−ビオチン含有軟寒天培地（２ｍＬ）を添加して混合し、最小グルコース寒天平板培地に重層して３７℃で約４８時間培養した。代謝活性化法（被験化合物をＳ９ｍｉｘで代謝活性化する方法）では、被験化合物溶液（０．１ｍＬ）にＳ９ｍｉｘ（０．５ｍＬ）、菌株培養液（０．１ｍＬ）及びＬ−ヒスチジン・Ｄ−ビオチン含有軟寒天培地（２ｍＬ）を添加して混合し、最小グルコース寒天平板培地に重層して３７℃で約４８時間培養した。培養終了後、変異復帰コロニー数をコロニーカウンターで測定した。なお、被験化合物はＤＭＳＯに溶解して用いた。
【０１２４】
溶媒対照として、ＤＭＳＯを用いた。また、ＴＡ１００及びＴＡ９８における直接法の陽性対照としてＡＦ−２、ＴＡ１５３７における直接法の陽性対照として、９−Ａｍｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（以下、９ＡＡ）、ＴＡ１００、ＴＡ９８及びＴＡ１５３７における代謝活性化法の陽性対照として、２ＡＡを用いた。変異復帰コロニー数が溶媒対照の２倍以上でかつ用量に依存して増加した場合に、陽性と判定される。
【０１２５】
結果を表４に示す。「用量」は、評価可能な最高用量を示し、これを超える用量では、著しい菌の生育阻害のため、変異復帰コロニー数の測定が不能であった。また、「ａ）」は、その用量で菌の生育阻害がみられたことを示す。
【０１２６】
【表４】
2017014121.tif 000024
【０１２７】
実施例７の化合物はいずれの菌株においても、評価対象の用量範囲において、溶媒対照と比較して２倍以上の変異復帰コロニー数は認められなかった。
【０１２８】
実施例１２及び１３の結果から、上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、遺伝毒性の懸念が低減された化合物であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、さらに、遺伝毒性の懸念が低減されているため、医薬、特に腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
2017014121.tif 000027