(57)【要約】      （修正有）【課題】抗精神薬として用いられているミルタザピンの有用な中間体である式（１）で表されるピリジンメタノール化合物（１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン）を高純度且つ高収率で製造しうる方法の提供。【解決手段】式（３）で表わされるピリジンカルボン酸化合物を還元して、式（１）で表わされるピリジンメタノール化合物を得た後、前記ピリジンメタノール化合物を、エステル系溶媒を用いて晶析する、ピリジンメタノール化合物の製造方法。2017128551.tif 0000162017128551.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
2017128551.tif 000013
で表わされるピリジンカルボン酸化合物を還元して下記式（１）
【化２】
2017128551.tif 000014
で表わされるピリジンメタノール化合物を得た後、該ピリジンメタノール化合物を、エステル系溶媒を用いて晶析することを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法。
【請求項２】
前記エステル系溶媒として、下記式（５）
【化３】
2017128551.tif 000015
（式中Ｒ１は水素またはメチル基である。また、式中Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基である）で表わされるエステル系溶媒を使用する請求項１に記載のピリジンメタノール化合物の製造方法。
【請求項３】
ピリジンメタノール化合物１質量部に対し、３質量部〜２０質量部のエステル系溶媒にピリジンメタノール化合物を加熱溶解した後、冷却を行い、ピリジンメタノール化合物の結晶を得る請求項１記載のピリジンメタノール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）は医薬品の重要な中間体である。
【０００３】
【化１】
2017128551.tif 000002
【０００４】
特に、抗精神薬として用いられているミルタザピン、即ち、下記式（２）で示される（１４ｂＲＳ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン（以下「ミルタザピン」ともいう。）の有用な中間体である。
【０００５】
【化２】
2017128551.tif 000003
【０００６】
従来、ピリジンメタノール化合物は、下記式（３）で示される１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下「ピリジンカルボン酸化合物」ともいう。）のカルボン酸を還元剤存在下で水酸基に変換後、後処理操作を行い、次いで、再結晶操作により精製し製造されている。
【０００７】
【化３】
2017128551.tif 000004
【０００８】
例えば、特許文献１には、ピリジンカルボン酸化合物を水素化リチウムアルミニウムにて還元し、反応終了後に水でクエンチし、生成した無機塩をろ過し、濾液を濃縮、最後にエーテルによる晶析によりピリジンメタノール化合物を取得する方法が述べられている。
【０００９】
また、特許文献２には、ピリジンカルボン酸化合物のカリウム塩をＴＨＦ中、水素化リチウムアルミニウムにて還元し、反応終了後に水でクエンチし、アルカリ水溶液で中和し、中和により生じた塩をろ過後、ＴＨＦを留去する。これにヘプタンを４８℃付近で加えて結晶を析出させ、０〜５℃で１時間冷却、ろ過し、ピリジンメタノール化合物を取得する方法が述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特公昭５９−４２６７８号公報
【特許文献２】特許第３９３０７３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、特許文献１に記載の方法ではエーテルを用いていることから、その引火性のため、工業的な大量合成に用いるのは、極めて困難である。また、特許文献２に記載の方法について、本発明者等が追試実験を実施した結果、晶析溶媒にヘプタンを使用しているために、反応容器に多量のスケーリングが生じ、反応容器からの結晶の回収にロスを生じることが判明した。また、晶析後に取得したピリジンメタノール化合物を乾燥した場合、回転式乾燥機内壁に結晶が多量に付着し、回転式乾燥機からの結晶の回収においてもロスを生じた。さらに、結晶中の残留溶媒としてヘプタンの毒性を問題なく無視できるレベルまで低減させる（例えばＩＣＨガイドラインに記載されているヘプタンの許容量の１／１０である５００ｐｐｍ以下）ために５時間以上を有し、乾燥時間が長くなるという欠点があることを確認した。
【００１２】
従って、ミルタザピンの重要中間体であるピリジンメタノール化合物を結晶化時に反応容器内にスケーリングを生じさせず、またピリジンメタノール化合物の湿体の乾燥時に回転式乾燥機内への付着ロスなく、更に短い乾燥時間で残留溶媒量が十分低減された、ピリジンメタノール化合物を取得できる製法の開発が求められている。
【００１３】
本発明は、前記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、ピリジンカルボン酸化合物からピリジンメタノール化合物を反応容器内にスケーリングを生じさせず、さらに乾燥機内への付着ロスなく高回収率であって、更に短い乾燥時間で残留溶媒量が十分低減された、ピリジンメタノール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、エステル系溶媒を用いて、粗ピリジンメタノール化合物の晶析を実施することにより、スケーリングを生じさせず、さらに乾燥機内への付着ロスなく高回収率で、更に短い乾燥時間で残留溶媒量が十分低減された、ピリジンメタノール化合物を取得できることを見出した。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記式（３）
【００１６】
【化４】
2017128551.tif 000005
【００１７】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物を還元して下記式（１）
【００１８】
【化５】
2017128551.tif 000006
【００１９】
で表わされるピリジンメタノール化合物を得た後、該ピリジンメタノール化合物を、エステル系溶媒を用いて晶析することを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法である。本発明の製造方法によって、反応容器内にスケーリングを生じさせず、乾燥機内への付着を生じさせない機構は明らかではないが、晶析溶媒に誘電率の高いヘプタンを使用していないために、反応容器内壁及び回転式乾燥機の内壁への静電気の発生による結晶の付着が起きないためと推測する。また、得られる結晶粒径が比較的大きく、晶析後のろ過性が良好であり、結晶ケークに残存する溶媒が少ないため、その後の回転式乾燥器（コニカルドライヤー）を用いた乾燥においても結晶と結晶が凝集すること無く乾燥できることから、短時間で乾燥がおこなえるものと推測する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、工業的に安全に使用できるエステル系溶媒を用いて、ピリジンメタノール化合物を取得することができる。また、ピリジンメタノール化合物を晶析する際に溶媒としてヘプタンを用いる特許文献２に記載の方法で生じるスケーリングを抑制することができる。さらに、特許文献２に記載の方法により取得したピリジンメタノール化合物の湿体を乾燥した時に生じる回転式乾燥機内への付着ロスもなく、高回収率でピリジンメタノール化合物を取得できる。また、残留溶媒を十分に低減したピリジンメタノール化合物を、短い乾燥時間で効率良く取得できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、ピリジンカルボン酸化合物を還元してピリジンメタノール化合物を得た後、該ピリジンメタノール化合物を、エステル系溶媒を用いて晶析する結晶化工程を含むことを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法である。
【００２２】
＜ピリジンメタノール化合物＞
下記式（１）
【００２３】
【化６】
2017128551.tif 000007
【００２４】
で表わされるピリジンメタノール化合物は、下記式（３）
【００２５】
【化７】
2017128551.tif 000008
【００２６】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物を出発物質として使用し、有機溶媒中、還元剤によりカルボキシル基をヒドロキシル基へ変換することで得ることができる。
【００２７】
ピリジンメタノール化合物を得るための出発物質であるピリジンカルボン酸化合物は公知の化合物であり、例えば、前述の特許文献１等に記載されている方法で製造することができる。具体的には、下記式（４）
【００２８】
【化８】
2017128551.tif 000009
【００２９】
で表わされるピリジンシアノ化合物を、水酸化カリウムを含むエタノール溶液中で反応させることにより製造することができる。
【００３０】
ピリジンカルボン酸化合物を還元してピリジンメタノール化合物とする方法としては、特許文献１又は２等に記載されている公知の方法を用いることができる。具体的にはピリジンカルボン酸化合物を含む有機溶媒中に金属水素化物を添加し、還元する。
【００３１】
ピリジンカルボン酸化合物を還元するための金属水素化物としては、目的の反応を進行させるものであれば、公知の金属水素化物を制限無く使用することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートがあげられる。これらの還元剤の中では、大量合成時の取扱い易さの観点より、ナトリウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートが好ましい。
【００３２】
金属水素化物の量は、反応を速やかに進行させるために、ピリジンカルボン酸化合物１モルに対して１〜２０モルとするのが好ましく、１〜１０モルとするのがより好ましく、１〜５モルとするのが特に好ましい。
【００３３】
反応温度は、特に限定されないが、反応を速やかに進行させるために、１０〜５０℃が好ましく、１５〜４５℃がより好ましく、２０〜４０℃が特に好ましい。
【００３４】
反応時間は、液体クロマトグラフィー等によりピリジンメタノール化合物の生成割合を確認して決定すれば良い。用いる還元剤の当量数、反応温度等により反応性が異なるため、一概に言うことはできないが、通常、０．５〜１０時間、特に１〜６時間とするのが好適である。
【００３５】
有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、これらの混合溶媒の使用が好適である。
【００３６】
有機溶媒の量は、特に限定はないが、ピリジンカルボン酸化合物１質量部に対して１〜１０００質量部とするのが好ましく、２〜１００質量部とするのがより好ましく、３〜５０質量部とするのが特に好ましい。
【００３７】
得られたピリジンメタノール化合物は、還元反応の反応溶液から公知の方法で後処理を実施し、分離すれば良い。例えば特許文献１に記載されている様に、反応終了後の溶液に水を添加し、還元剤を分解し、生じた無機塩をろ過した後、溶媒を濃縮し、粗体のピリジンメタノール化合物を得ることができる。また、分解した還元剤と錯体を形成させ、分液操作により取り除くために、還元後の反応溶液に対し、ロッシェル塩水溶液あるいは酒石酸ナトリウム水溶液を滴下しても良い。該水溶液を滴下後、分液操作により有機層を取り出し、得られた有機層を濃縮し、ピリジンメタノール化合物の粗体を得ることができる。
【００３８】
＜結晶化工程＞
得られたピリジンメタノール化合物はエステル系溶媒を用いて晶析することによって、精製されたピリジンメタノール化合物を製造する。晶析に用いる溶媒はエステル系溶媒のみであり、他の溶媒は用いない。
【００３９】
具体的には、得られたピリジンメタノール化合物をエステル系溶媒に加熱溶解し、その後、冷却して結晶を析出させるのが好ましい。
【００４０】
エステル系溶媒としては、晶析時にスケーリングを生じにくく、さらに乾燥機内への付着ロスなく高回収率であるという観点、及び短い乾燥時間で残留溶媒量を十分に低減できるという観点から、下記式（５）
【００４１】
【化９】
2017128551.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｒ１は水素又はメチル基、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基である。）で表わされるエステル系溶媒を用いることが好ましい。前記式（５）で示されるエステル系溶媒において、Ｒ１は水素又はメチル基であり、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基である。
【００４３】
前記式（５）で表わされるエステル系溶媒において、Ｒ２のアルキル基として好適なアルキル基を例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
【００４４】
エステル系溶媒の量は、特に限定されるものではないが、ピリジンメタノール化合物の精製効果及び収率向上を考慮した場合、ピリジンメタノール化合物１質量部に対して、１〜３０質量部が好ましく、２〜２０質量部がより好ましく、３〜１０質量部が特に好ましい。
【００４５】
ピリジンメタノール化合物とエステル系溶媒とを混合した後、ピリジンメタノール化合物を加熱溶解させる温度は特に限定されるものではないが、ピリジンメタノール化合物が溶媒に完全に溶解し、且つ、加えるエステル溶媒の沸点以下が好ましい。具体的には５０℃〜７０℃で溶解させることが好ましい。
【００４６】
ピリジンメタノール化合物とエステル系溶媒とを混合して加熱溶解し、ピリジンメタノール化合物溶液とした後、冷却し、結晶を析出させ、ピリジンメタノール化合物を製造する。ピリジンメタノール化合物の結晶を析出させるにあたり、種晶を加えても良い。
【００４７】
種晶を加える温度としては、結晶を確実に析出させるために、３５℃〜５０℃の範囲で加えるのが好ましく、３８℃〜４５℃の範囲で加えることがより好ましく、４０℃〜４５℃の範囲で加えるが特に好ましい。種晶量としては、結晶を確実に析出させるために、０．１ｍａｓｓ％〜０．５ｍａｓｓ％の範囲で加えることが好ましい。
【００４８】
冷却温度としては、特に限定されるものではないが、収率向上及び操作効率の観点より、−１５℃〜３５℃が好ましく、−１０℃〜３０℃がより好ましく、０℃〜２５℃が特に好ましい。冷却速度は、純度向上及び時間効率の観点より、５℃毎時間〜３０℃毎時間が好ましく、７℃毎時間〜２５℃毎時間がより好ましく、１０℃毎時間〜２０℃毎時間が特に好ましい。
【００４９】
結晶の析出においては、冷却後、ピリジンメタノール化合物結晶が析出したスラリー溶液を引き続き冷却温度にて熟成させることが収率向上の観点から望ましい。
【００５０】
スラリー溶液を熟成させる時間としては、収率向上及び操作効率の観点より、１時間〜２４時間が好ましく、１時間〜１０時間がより好ましく、１時間〜５時間が特に好ましい。
【００５１】
その後、スラリー溶液をろ過し、洗浄を行う。ろ過温度は特に限定されるものではないが、−１５〜３５℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましく、０〜２５℃が特に好ましい。
【００５２】
洗浄溶媒としては、前述の晶析に使用したエステル系溶媒と同じ溶媒を用いて行うことができる。洗浄溶媒の温度は、−１５〜３５℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましく、０〜２５℃が特に好ましい。洗浄溶媒の量は、特に限定されるものではないが、ピリジンメタノール化合物１質量部に対して、１〜３質量部であることが好ましい。
【００５３】
ろ過後のピリジンメタノール化合物は、乾燥機にて溶媒を除去し乾燥する。乾燥機としては、特に制限はなく、静置式（棚式）乾燥機、回転式乾燥機などを用いることができるが、乾燥効率が高く、乾燥時間も短くできるという点から、回転式乾燥機を用いることが好ましい。回転式乾燥機としては、コニカルドライヤー、エバポレーターを挙げることができる。
【００５４】
ピリジンメタノール化合物はろ過後、例えば、回転式乾燥機を用い、０．５〜５ｋｐａの減圧下、４０〜５０℃で乾燥することが好ましい。乾燥時間は特に限定されるものではないが、前記条件下においては２〜３時間が好ましい。２時間乾燥すれば、残留溶媒量は３００ｐｐｍ以下とすることができる。
【００５５】
かくして、晶析操作においてスケーリングを生じさせずに、且つ、ピリジンメタノール化合物の湿体を乾燥した時に生じる乾燥機内への付着も少なく、短乾燥時間で効率良くピリジンメタノール化合物を取得することができる。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例おける各種測定及び評価方法は以下のとおりである。
【００５７】
（ピリジンメタノール化合物の純度の測定方法）
製造したピリジンメタノール化合物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、下記の装置、条件を採用した。
【００５８】
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表１に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｇを水３０００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ２．５とした。
移動相Ｂ：ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｇを水９００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ２．５とした。これにアセトニトリル１０５０ｍＬ及びメタノール１０５０ｍＬを加えた。
流量：毎分１．５ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
【００５９】
【表１】
2017128551.tif 000011
【００６０】
（残留溶媒量の測定方法）
製造したピリジンメタノール化合物の残留溶媒は、ガスクロマトグラフィーにより測定した。ガスクロマトグラフィー測定に使用した装置、測定の条件は、下記の装置、条件を採用した。
【００６１】
装置：アジレント社製７８９０Ｎ
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社ＤＢ−６２４（３０ｍ，０．５３ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３μｍ）
カラム温度：注入後、４０℃を５分間、その後、毎分１０℃で２５０℃まで昇温し、５分間保持する。
キャリヤーガス：ヘリウム
スプリット比：１：１０
打ち込み量：１μＬ
（反応容器壁面・乾燥機内壁への結晶付着量の測定方法）
反応容器壁面への結晶付着量の測定方法：反応容器として１Ｌ三口フラスコを用いて製造、晶析したピリジンメタノール化合物の結晶をろ過後、１Ｌ三口フラスコ内に付着した結晶を乾燥し、結晶の付着したフラスコの質量と空フラスコ質量との差を求め、反応容器壁面への結晶付着量とした。ろ過時、三口フラスコ壁面に付着した結晶はかき落とさず、フラスコからピリジンメタノール化合物結晶が析出したスラリー溶液のみを取り出した。
【００６２】
回転式乾燥機内壁への結晶付着量の測定方法：回転式乾燥機として１Ｌフラスコのロータリーエバポレーターを用い、ピリジンメタノール化合物の湿体を４０℃で２時間、０．５ｋｐａで減圧乾燥し、ピリジンメタノール化合物結晶を取り出した後、結晶の付着したフラスコの質量と空フラスコ質量との差を求め、回転式乾燥機内壁への結晶付着量とした。フラスコからの結晶取り出し時、フラスコ内壁に付着した結晶はかき落とさず、フラスコを斜めに傾けて結晶を取り出した。
【００６３】
実施例１（ピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコ中でピリジンカルボン酸化合物６０ｇ、（２０１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２７０ｍＬに懸濁し、１０℃に冷却した。窒素気流下にて７０％ナトリウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートのトルエン溶液２４０ｇ（７０６．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、４０℃で５時間反応させた。反応終了後、３５ｍａｓｓ％ロッシェル塩水溶液２７５ｍＬを加えた後、有機層と水層を分液した。有機層に２５ｍａｓｓ％食塩水１２０ｍＬを加えて洗浄後、分液を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮した。得られた残査にトルエン２４０ｍＬを加えた後、６０〜６５℃に加熱し、不溶物を濾別した。トルエン層を減圧濃縮した後にピリジンメタノール化合物の粗体５７ｇを得た。（粗収率９９％）。
【００６４】
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコへ前記ピリジンメタノール化合物の粗体５７ｇを加えた。これに酢酸イソプロピル４２０ｇを加え、６０℃に加熱し、該粗体を溶解させた後、該溶液を５℃まで冷却をおこない、ピリジンメタノール化合物のスラリー液を５℃付近で２時間程熟成した。熟成後、該スラリー溶液をろ過し、得られた白色結晶を１Ｌガラスフラスコに移し、４０℃で２時間、０．５ｋｐａでロータリーエバポレーターにて減圧乾燥し、白色結晶としてピリジンメタノール化合物４３．５ｇ（１５３．７ｍｏｌ）を得た（収率７６％、ＨＰＬＣ純度９９．９％、酢酸イソプロピルの残留溶媒量２５０ｐｐｍ）。また、晶析時の反応容器壁面への結晶付着量は１ｍａｓｓ％以下であり、回転式乾燥機内壁への結晶付着量も１ｍａｓｓ％以下であった。
【００６５】
実施例２〜１３（ピリジンメタノール化合物の製造）
実施例１の晶析に使用する溶媒の種類及びその量を表２に示す様に変えた以外は実施例１と同様の方法でピリジンメタノール化合物を得た。
【００６６】
【表２】
2017128551.tif 000012
【００６７】
比較例１（特許文献２に記載された晶析方法）
実施例１に記載の方法にて取得したピリジンメタノール化合物の粗体６０ｇに対し、テトラヒドロフラン１０６ｇを加えて結晶を溶解し、これにヘプタン８４ｇを攪拌しながら４８〜４９℃で３０分間かけて滴下した。０〜５℃に冷却後、１時間攪拌し、析出した結晶を同温度でろ過し、トルエン８６ｇとヘプタン６８ｇの混合液で洗浄し、０．５ｋｐａで２時間乾燥後、ピリジンメタノール化合物４３．０ｇ（１５２．０ｍｍｏｌ）得た（収率５６％、ＨＰＬＣ純度９８．４％、テトラヒドロフランの残留溶媒量５８０ｐｐｍ、トルエンの残留溶媒量８４０ｐｐｍおよびヘプタンの残留溶媒量６６０ｐｐｍ）また、晶析時の１Ｌ反応容器壁面への結晶付着量は１０ｍａｓｓ％、１Ｌ回転式乾燥機内壁への結晶付着量４ｍａｓｓ％であった。