(57)【要約】【課題】微生物汚染が発生したときの液体を効率的に捕集可能な液体監視システムを提供する。【解決手段】液体に光を照射して、液体に含まれる微生物が発する蛍光を検出して、液体に含まれる微生物を検出する微生物検出装置２０と、微生物検出装置２０が基準以上の微生物を検出した場合に、液体を捕集する捕集部３０と、を備える液体監視システム。微生物検出装置２０が、液体が流れるメインパイプ１に設けられており、微生物検出装置２０が基準以上の微生物を検出した場合に、捕集部３０が、メインパイプ１を流れていた液体を支流パイプ２に導いてもよい。【選択図】図１
2017070231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体に光を照射して、前記液体に含まれる微生物が発する蛍光を検出して、前記液体に含まれる前記微生物を検出する微生物検出装置と、
前記微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、前記液体を捕集する捕集部と、
を備える、液体監視システム。
【請求項２】
前記微生物検出装置が、前記液体が流れるメインパイプに設けられており、
前記微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、前記捕集部が、前記メインパイプを流れていた液体を支流パイプに導く、
請求項１に記載の液体監視システム。
【請求項３】
前記捕集部が、前記微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、前記メインパイプを流れていた液体を前記支流パイプに導くパイプ切り替え機構を備える、請求項２に記載の液体監視システム。
【請求項４】
前記パイプ切り替え機構が弁である、請求項３に記載の液体監視システム。
【請求項５】
前記捕集部が、前記支流パイプに導かれた液体を捕集する捕集容器を備える、請求項２から４のいずれか１項に記載の液体監視システム。
【請求項６】
前記捕集部で捕集された液体中の微生物を培養する培養器を更に備える、請求項１から５のいずれか１項に記載の液体監視システム。
【請求項７】
前記液体が製薬用水である、請求項１から６のいずれか１項に記載の液体監視システム。
【請求項８】
前記液体が注射用水である、請求項１から６のいずれか１項に記載の液体監視システム。
【請求項９】
前記液体が精製水である、請求項１から６のいずれか１項に記載の液体監視システム。
【請求項１０】
液体に光を照射して、前記液体に含まれる微生物が発する蛍光を検出して、前記液体に含まれる前記微生物を検出することと、
基準以上の前記微生物を検出した場合に、前記液体を捕集することと、
を備える、液体監視方法。
【請求項１１】
前記微生物を検出する微生物検出装置が、前記液体が流れるメインパイプに設けられており、
前記微生物検出装置が前記基準以上の微生物を検出した場合に、前記液体を捕集することにおいて、前記メインパイプを流れていた液体を支流パイプに導く、
請求項１０に記載の液体監視方法。
【請求項１２】
パイプ切り替え機構によって、前記メインパイプを流れていた液体を前記支流パイプに導く、請求項１１に記載の液体監視方法。
【請求項１３】
前記パイプ切り替え機構が弁である、請求項１２に記載の液体監視方法。
【請求項１４】
前記支流パイプに導かれた液体を捕集容器で捕集する、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の液体監視方法。
【請求項１５】
前記捕集された液体中の微生物を培養することを更に備える、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の液体監視方法。
【請求項１６】
前記液体が製薬用水である、請求項１０から１５のいずれか１項に記載の液体監視方法。
【請求項１７】
前記液体が注射用水である、請求項１０から１５のいずれか１項に記載の液体監視方法。
【請求項１８】
前記液体が精製水である、請求項１０から１５のいずれか１項に記載の液体監視方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は品質評価技術に関し、特に液体監視システム及び液体監視方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精製水、製薬用水、及び注射用水等の液体は、微生物に対する処置基準値が薬局方で定められている。これらの液体は、例えば、蒸留法、限外ろ過法、及び逆浸透膜法等を用いて製造される（例えば、特許文献１から５参照。）。製造中、これらの液体は、導電率や全有機炭素（ＴＯＣ：  Ｔｏｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃａｒｂｏｎ）量が監視され、品質が管理される。製薬用水、特に注射用水については、微生物の発生許容量が１０ＣＦＵ／１００ｍＬ以下という、厳しい管理基準値が定められている。なお、ＣＦＵ（Ｃｏｌｏｎｙ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）とは、培地上で微生物が形成するコロニーの数の単位である。製薬用途の精製水においても、微生物の発生許容量が１００ＣＦＵ／１００ｍＬ以下という、飲料水よりも厳しい管理基準値が定められている。液体に微生物汚染が発生したことが疑われる場合は、継時的に捕集されてきた液体サンプルを濃縮し、液体に含まれる微生物を分析及び同定して、微生物汚染が発生した原因を究明している（例えば、特許文献６参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許２９９７０９９号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０３８５７５号
【特許文献３】特開２０１２−１９２３１５号公報
【特許文献４】特開２００３−２６０４６３号公報
【特許文献５】特開２０１４−１３５９３５号公報
【特許文献６】特開２００８−２２４２７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
継時的に捕集されてきた液体サンプルは、微生物汚染が発生していないときの液体も多量に含まれている可能性がある。そのため、継時的に捕集された液体サンプルにおいては、微生物濃度が低い可能性があり、微生物の分析及び同定のためには、高い倍率で濃縮することが必要となる。しかし、液体の濃縮は手間がかかり、時間もかかる。そこで、本発明は、微生物汚染が発生したときの液体を効率的に捕集可能な液体監視システム及び液体監視方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の態様によれば、（ａ）液体に光を照射して、液体に含まれる微生物が発する蛍光を検出して、液体に含まれる微生物を検出する微生物検出装置と、（ｂ）微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、液体を捕集する捕集部と、を備える、液体監視システムが提供される。
【０００６】
上記の液体監視システムにおいて、微生物検出装置が、液体が流れるメインパイプに設けられており、微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、捕集部が、メインパイプを流れていた液体を支流パイプに導いてもよい。捕集部が、微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、メインパイプを流れていた液体を支流パイプに導くパイプ切り替え機構を備えていてもよい。パイプ切り替え機構が弁であってもよい。
【０００７】
上記の液体監視システムにおいて、捕集部が、支流パイプに導かれた液体を捕集する捕集容器を備えていてもよい。捕集部で捕集された液体中の微生物を培養する培養器をさらに備えていてもよい。
【０００８】
上記の液体監視システムにおいて、液体が製薬用水、注射用水、又は精製水であってもよい。
【０００９】
また、本発明の態様によれば、（ａ）液体に光を照射して、液体に含まれる微生物が発する蛍光を検出して、液体に含まれる微生物を検出することと、（ｂ）基準以上の微生物を検出した場合に、液体を捕集することと、を備える、液体監視方法が提供される。
【００１０】
上記の液体監視方法において、微生物を検出する微生物検出装置が、液体が流れるメインパイプに設けられており、微生物検出装置が基準以上の微生物を検出した場合に、液体を捕集することにおいて、メインパイプを流れていた液体を支流パイプに導いてもよい。パイプ切り替え機構によって、メインパイプを流れていた液体を支流パイプに導いてもよい。パイプ切り替え機構が弁であってもよい。
【００１１】
上記の液体監視方法において、支流パイプに導かれた液体を捕集容器で捕集してもよい。捕集された液体中の微生物を培養することをさらに備えていてもよい。
【００１２】
上記の液体監視方法において、液体が製薬用水、注射用水、又は精製水であってもよい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、微生物汚染が発生したときの液体を効率的に捕集可能な液体監視システム及び液体監視方法を提供可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施の形態に係る液体監視システムの模式図である。
【図２】本発明の実施の形態に係る微生物の種類毎の蛍光強度を示すグラフである。
【図３】本発明の実施の形態に係る液体中の微生物の粒径と、蛍光強度と、の関係を模式的に示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものである。したがって、具体的な寸法等は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１６】
実施の形態に係る液体監視システムは、図１に示すように、液体に光を照射して、液体に含まれる微生物が発する蛍光を検出して、液体に含まれる微生物を検出する微生物検出装置２０と、微生物検出装置２０が基準以上の微生物を検出した場合に、液体を捕集する捕集部３０と、を備える。
【００１７】
微生物検出装置２０は、液体が流れるメインパイプ１に設けられている。液体は、例えば、製造中又は製造された精製水、製薬用水、及び注射用水であるが、これらに限定されない。微生物検出装置２０の下流側において、メインパイプ１には、支流パイプ２が接続されている。メインパイプ１及び支流パイプ２の少なくとも一方には、メインパイプ１を流れている液体を支流パイプ２に導くためのパイプ切り替え機構３が設けられている。支流パイプ２の末端には、支流パイプ２に導かれた液体を捕集する捕集容器５が配置される。パイプ切り替え機構３、支流パイプ２、及び捕集容器５は、捕集部３０の少なくとも一部を構成する。
【００１８】
微生物検出装置２０としては、米国特許第７４３００４６号公報に開示された装置が使用可能であるが、これに限定されない。例えば、微生物検出装置２０は、レーザ等の光源を備える。光源は、液体に向けてレーザ光等の光を照射する。光は、可視光であっても、紫外光であってもよい。光が可視光である場合、光の波長は、例えば４００乃至５５０ｎｍの範囲内であり、例えば４０５ｎｍである。光が紫外光である場合、光の波長は、例えば３１０乃至３８０ｎｍの範囲内であり、例えば３４０ｎｍである。また、微生物検出装置２０は、照射光を焦点に結ぶ光学系、及び焦点に液体を通過させる配管等を備える。
【００１９】
ここで、液体に、細菌を含む微生物が含まれていると、光を照射された微生物に含まれるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド及びリボフラビン等が、蛍光を発する。また、液体に、微生物及び非生物を含む粒子が含まれていると、粒子に当たった光がミー散乱により散乱し、散乱光が生じる。
【００２０】
細菌の例としては、グラム陰性菌、グラム陽性菌、及びカビ胞子を含む真菌が挙げられる。グラム陰性菌の例としては、大腸菌が挙げられる。グラム陽性菌の例としては、表皮ブドウ球菌、枯草菌芽胞、マイクロコッカス、及びコリネバクテリウムが挙げられる。カビ胞子を含む真菌の例としては、アスペルギルスが挙げられる。ただし、微生物検出装置２０が検出する微生物は、これらに限定されない。
【００２１】
微生物検出装置２０は、蛍光検出器及び散乱光検出器をさらに備える。蛍光検出器は、微生物が発した蛍光を検出し、蛍光強度を計測する。蛍光検出器が蛍光を検出した回数から、液体に含まれる微生物の数を計測することが可能である。また、図２に示すように、微生物が発する蛍光の強度は、微生物の種類によって異なる。そのため、図１に示す微生物検出装置２０の蛍光検出器が検出した蛍光の強度から、液体に含まれる微生物の種類を特定することが可能である。
【００２２】
散乱光検出器は、液体に含まれる粒子によって散乱した光を検出する。散乱光検出器が散乱光を検出した回数から、粒子の数を計測することが可能である。また、粒子による散乱光の強度は、粒子の粒径と相関する。したがって、散乱光検出器で散乱光の強度を検出することにより、液体に含まれる粒子の粒径を求めることが可能である。また、微生物の粒径は、微生物の種類によって異なる。そのため、散乱光検出器が検出した散乱光の強度から、液体に含まれる微生物の種類を特定することが可能である。
【００２３】
散乱光検出器が散乱光を検出し、かつ蛍光検出器が蛍光を検出しなかった場合、液体に含まれる粒子が非生物粒子であることが分かる。散乱光検出器が散乱光を検出し、かつ蛍光検出器が蛍光を検出した場合、液体に微生物が含まれていることが分かる。ここで、非生物粒子とは、無害あるいは有害な化学物質、ごみ、ちり、及び埃等のダスト等を含む。
【００２４】
微生物検出装置２０は、検出した蛍光強度、及び散乱光強度に基づく粒径の少なくとも一方を用いて、液体に含まれる微生物の種類を特定する。蛍光強度及び散乱光強度の両方に基づいて微生物の種類を特定する方法は、これらに限定されないが、米国特許６８８５４４０号公報及び米国特許７１０６４４２号公報に開示されている。例えば図３に示すように、微生物の種類によって、粒径と、蛍光強度と、は相関がみられる。したがって、図３に示すようなグラフを予め取得することによって、蛍光強度及び粒径から微生物の種類を特定することが可能である。
【００２５】
また、図１に示す微生物検出装置２０は、蛍光の検出回数及び散乱光の検出回数の少なくとも一方を用いて、所定の体積の液体に含まれる微生物の数を特定する。メインパイプ１を流れる液体の流量は、流量計によって計測可能である。なお、微生物検出装置２０は、所定の体積の液体に含まれる微生物の数として、液体中の微生物の濃度を特定してもよい。
【００２６】
微生物検出装置２０には、中央演算処理装置（ＣＰＵ）３００が接続されている。微生物検出装置２０は、特定した微生物の種類、及び所定の体積の液体に含まれる微生物の数を、ＣＰＵ３００にリアルタイムに送信する。なお、微生物の数を特定できたが、微生物の種類を特定できなかった場合、微生物検出装置２０は、微生物の種類を特定できなかったことを示す信号、及び所定の体積の液体に含まれる微生物の数を、ＣＰＵ３００に送信する。
【００２７】
ＣＰＵ３００には基準記憶装置３５１が接続されている。基準記憶装置３５１は、液体に微生物汚染が発生したと判断するための基準値となる、微生物の数を保存している。
基準値は、例えば、薬局方に記載されている微生物汚染の基準値を参考にして、適宜設定される。ＣＰＵ３００は、比較部３０１を備えている。比較部３０１は、微生物検出装置が検出した微生物の検出数と、基準記憶装置３５１に保存されている基準値と、を比較する。
【００２８】
微生物検出装置２０が検出した微生物の検出数が基準値以上である場合、比較部３０１は、メインパイプ１を流れる液体に微生物汚染が発生したと判定してもよい。また、微生物検出装置２０が検出した微生物の検出数が基準値未満である場合、比較部３０１は、メインパイプ１を流れる液体に微生物汚染が発生していないと判定する。
【００２９】
ＣＰＵ３００は、制御部３０２をさらに備える。微生物検出装置２０が検出した微生物の検出数が基準値以上であった場合、制御部３０２は、パイプ切り替え機構３を制御して、メインパイプ１を流れていた液体を支流パイプ２に導き、液体を捕集容器５に捕集する。
【００３０】
パイプ切り替え機構３としては、二方弁、三方弁、及びそれらの組み合わせ等が使用可能である。弁の駆動方法としては、電気駆動及びエア駆動が挙げられる。弁の種類としては、ゲートバルブ、グローブバルブ、チャッキバルブ、ホールバルブ、バタフライバルブ、及びラムダバルブ等がある。
【００３１】
例えば、二方弁を、メインパイプ１と支流パイプ２の分岐点より下流側のメインパイプ１に設け、微生物の検出数が基準値以上であった場合に、二方弁を閉じ、メインパイプ１を流れていた液体を支流パイプ２に導いてもよい。あるいは、二方弁を、支流パイプ２に設け、微生物の検出数が基準値以上であった場合に、二方弁を開き、メインパイプ１を流れていた液体を支流パイプ２に導いてもよい。またあるいは、三方弁を、メインパイプ１と支流パイプ２の分岐点に設け、微生物の検出数が基準値以上であった場合に、メインパイプ１と支流パイプ２とを連通させ、メインパイプ１を流れていた液体を支流パイプ２に導いてもよい。
【００３２】
支流パイプ２には、捕集容器５に捕集される液体の量を計測する流量計が設けられていてもよい。捕集容器５に捕集される液体の量は、液体の種類によって適宜設定される。例えば、液体が精製水である場合は１ｍＬ単位、液体が注射用水である場合は１００ｍＬ単位で捕集されるが、これらに限定されない。
【００３３】
ＣＰＵ３００には入力装置３２１及び出力装置３２２が接続されている。入力装置３２１には、キーボード及びマウス等が使用可能である。入力装置３２１は、例えば基準記憶装置３５１に基準値を保存する際に使用される。また、出力装置３２２には、ディスプレイ及びスピーカ等が使用可能である。出力装置３２２は、例えば、比較部３０１の比較結果を出力する。
【００３４】
実施の形態に係る液体監視システムによれば、液体中に微生物を検出したときのみ、液体を捕集容器５に捕集することが可能となる。そのため、微生物汚染が生じた液体を、効率的に解析することが可能となる。例えば、捕集された液中の微生物は、顕微鏡分析及び遺伝子解析等に付されてもよい。これにより、より高い精度で、液中の微生物の種類を同定することが可能になり、また微生物の発生源を特定することが可能になりうる。
【００３５】
従来においては、液体の微生物汚染が発覚した際に、いつから微生物汚染が生じていたのかが分からないため、大量の液体を濃縮して、微生物を分析している。これに対し、実施の形態に係る液体監視システムによれば、液体の微生物汚染が発覚した際に、微生物汚染が発生した液体を直ちに捕集することが可能である。捕集された、微生物汚染が発生した液体における微生物の濃度は高いため、濃縮する工程を省略して、微生物を分析することが可能となる。
【００３６】
実施の形態に係る液体監視システムは、捕集部３０で捕集された液体中の微生物を培養する培養器をさらに備えていてもよい。例えば、捕集容器５に捕集された液体の少なくとも一部を培地に接種、もしくはメンブレンフィルターを用いた菌捕集を実施し、微生物を培養することにより、微生物の属、種などの種類を、目視、光学顕微鏡、あるいは蛍光顕微鏡等により検証することが可能となる。また、培養で増殖させた微生物の遺伝子配列を解析することにより、微生物の属、種などの種類を同定してもよい。
【符号の説明】
【００３７】
１     メインパイプ
２     支流パイプ
３     パイプ切り替え機構
５     捕集容器
２０   微生物検出装置
３０   捕集部
３００ 中央演算処理装置
３０１ 比較部
３０２ 制御部
３２１ 入力装置
３２２ 出力装置
３５１ 基準記憶装置
【図１】
2017070231.tif 000003
【図２】
2017070231.tif 000004
【図３】
2017070231.tif 000005