(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬中間体として有用な高光学純度の光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を簡便且つ効率よく製造する方法を提供する。【解決手段】２，６−ジメチルチロシン誘導体と有機溶媒からなる溶液から、低光学純度の２，６−ジメチルチロシン誘導体を固体として析出および除去することにより、母液中の２，６−ジメチルチロシン誘導体の光学純度を向上させ、光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を効率よく製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化９】
2017014109.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素原子、又はフェノール水酸基の保護基である。Ｒ２はアミノ基の保護基である。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法であって、２，６−ジメチルチロシン誘導体と有機溶媒からなる溶液から、低光学純度の固体を析出および除去することにより、母液中の光学純度を向上させることを特徴とする、光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、又はベンジル基であり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記有機溶媒に、更に補助的な溶媒を混合することを特徴とする、請求項１、又は２に記載の製造法。
【請求項４】
前記有機溶媒が酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、又はアセトニトリルの少なくとも１つであり、前記補助的な溶媒がヘキサン、又はヘプタンである、請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
前記化合物（１）が、下記式（２）；
【化１０】
2017014109.tif 000013
（式中、Ｒ３は水素原子、又はフェノール水酸基の保護基を表す。Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。）で表されるアリールメチルハライド化合物と下記式（３）；
【化１１】
2017014109.tif 000014
（式中、Ｒ４は水素原子、又は置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ５は置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ６は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で表されるグリシンシッフ塩基を、塩基と光学活性な相関移動触媒の存在下に反応させることにより、下記式（４）；
【化１２】
2017014109.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊は前記に同じである。）で表される光学活性化合物を製造し、更に加水分解した後にアミノ基を保護して製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
前記Ｒ３がエトキシカルボニル基、又はベンジル基であり、Ｒ４が水素原子、又はフェニル基であり、Ｒ５がフェニル基であり、Ｒ６がエチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、絶対立体配置がＳである、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
前記塩基が水酸化カリウムであり、前記光学活性な相関移動触媒が（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、又はＮ−（２−クロロベンジル）シンコニジニウムブロミドである、請求項５、又は６に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。
【０００３】
１）酢酸４−ヨード−３，５−ジメチルフェニルとセリン誘導体を出発原料とし、（Ｚ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２−プロペン酸メチルを収率６５％で製造する。次に、これを不斉ロジウム触媒存在下に水素化することにより、収率９５％で９３％ｅｅの（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−アセチル−２，６−ジメチルチロシンメチルエステルを製造する。続いて、これをＢｏｃ化した後に、アセチル基をアルカリ加水分解することにより（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンを製造、酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒から晶析することにより、収率９１％で９３％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンを取得する（非特許文献１）。
【０００４】
２）前記１）と同様の方法で９４．６％ｅｅの（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−アセチル−２，６−ジメチルチロシンメチルエステルを製造した後、アルカリ水溶液を用いてエステルを加水分解することにより、Ｎ−アセチル−２，６−ジメチルチロシンを製造する。続いて、アシラーゼを用いてアセチル基を不斉水解した後、Ｂｏｃ化することにより（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンを製造、酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒から晶析することにより、収率５４％で９９％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンを取得する（非特許文献１）。
【０００５】
３）Ｏ−ベンジル−３，５−ジメチル−４−ヨードフェノールと２−アセトアミドアクリル酸メチルを出発原料とし、（Ｚ）−２−アセトアミド−３−（４−ベンジロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２−プロペン酸メチルを収率７０％で製造する。次に、これを不斉ロジウム触媒存在下に水素化した後、パラジウム触媒存在下に水素化して脱ベンジル化することにより、収率６９％で（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２，６−ジメチルチロシンメチルエステルを製造する。続いて、（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−アセチル−２，６−ジメチルチロシンメチルエステルを塩酸水溶液で加水分解した後、Ｂｏｃ化することにより（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンを製造、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から晶析することにより、収率８３％で９６％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンを取得する（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４８７９３９８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１１）、１５（５）、１１２４−１１２９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術の方法１）では、不斉水素化により９３％ｅｅの光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を製造しているが、晶析により光学純度が全く向上しないため、光学的に純粋な目的物を取得できていない。方法３）も同様に、光学的に純粋な光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を取得するには至っていない。光学的に純粋な２，６−ジメチルチロシン誘導体を得るには方法２）のように、高価なアシラーゼを用いて不斉水解するという煩雑な操作が更に必要となり、収率も低くなる点に課題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は鋭意検討の結果、光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の光学純度を効率よく向上させることにより、高光学純度の目的物を簡便に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記式（１）；
【００１１】
【化１】
2017014109.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１は水素原子、又はフェノール水酸基の保護基である。Ｒ２はアミノ基の保護基である。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法であって、２，６−ジメチルチロシン誘導体と有機溶媒からなる溶液から低光学純度の２，６−ジメチルチロシン誘導体を有機溶媒中から固体として析出させて除去することにより、母液中の２，６−ジメチルチロシン誘導体の光学純度を向上させることを特徴とする、光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、医薬中間体に求められる高光学純度の光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を簡便且つ効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本発明にかかる方法を詳細に述べる。
【００１５】
光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体は、下記式（１）；
【００１６】
【化２】
2017014109.tif 000003
【００１７】
で表される。ここで、Ｒ１は水素原子、又はフェノール水酸基の保護基を表す。前記フェノール水酸基の保護基としては、メチル基；アリル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；ベンジル基；ｐ−ニトロベンジル基；アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；メシル基、トシル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのスルホニル基などが挙げられる。好ましくは水素原子、メチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、エトキシカルボニル基、メシル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、更に好ましくは水素原子、又はベンジル基であり、特に好ましくは水素原子である。
【００１８】
Ｒ２はアミノ基の保護基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル基などのカルバメート型保護基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基などのアシル型保護基；メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基などのスルホニル型保護基であり、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。＊は不斉炭素原子を表す。好ましくは絶対立体配置がＳである。
【００１９】
本発明において使用可能な２，６−ジメチルチロシン誘導体の光学純度として好ましくは３０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは５０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは７０％ｅｅ以上である。このような光学純度の出発物質から本発明の製造方法により、医薬中間体として許容される光学純度の高い２，６−ジメチルチロシン誘導体を製造することができる。
【００２０】
本発明において、２，６−ジメチルチロシン誘導体の製法は特に限定されないが、例えば非特許文献１、又は特許文献１に記載されているような不斉水素化法（下記化３を参照）が挙げられる。
【００２１】
【化３】
2017014109.tif 000004
【００２２】
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，１１，２９１７−２９２５．に記載されているようなキラルシントンを利用して、光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を製造してもよい（下記化４を参照）。
【００２３】
【化４】
2017014109.tif 000005
【００２４】
好ましくは、アリールメチルハライド化合物とグリシンシッフ塩基を、塩基と光学活性な相関移動触媒の存在下に反応させた後、反応生成物を加水分解し、更にアミノ基を保護することにより製造する方法である（化５を参照）。
【００２５】
【化５】
2017014109.tif 000006
【００２６】
前記アリールメチルハライド化合物は、下記式（２）；
【００２７】
【化６】
2017014109.tif 000007
【００２８】
で表される。ここで、Ｒ３は水素原子、又はフェノール水酸基の保護基を表す。フェノール水酸基の保護基としては、メチル基；アリル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；ベンジル基；ｐ−ニトロベンジル基；アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；メシル基、トシル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのスルホニル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、エトキシカルボニル基、メシル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、又はエトキシカルボニル基である。Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。好ましくは臭素原子、又はヨウ素原子である。なお、４−ベンジロキシ−２，６−ジメチルベンジルブロミドの合成法はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，１１，２９１７−２９２５．に記載されており、４−ヨードメチル−３，５−ジメチルフェニル  エチルカーボネートの合成法はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００９，２０，１３９８−１４０１．に記載されているので、参考にすればよい。
【００２９】
前記グリシンシッフ塩基は、下記式（３）；
【００３０】
【化７】
2017014109.tif 000008
【００３１】
で表される。ここで、Ｒ４は水素原子、又は置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表す。好ましくは水素原子、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基であり、更に好ましくは水素原子、又はフェニル基である。Ｒ５は置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表す。好ましくはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。Ｒ６は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、更に好ましくはエチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３２】
前記化合物（３）の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１〜１０当量であり、更に好ましくは１〜３当量である。
【００３３】
前記反応生成物は、下記式（４）；
【００３４】
【化８】
2017014109.tif 000009
で表される。ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前記に同じである。＊は不斉炭素原子を表し、絶対立体配置として好ましくはＳである。
【００３５】
前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムであり、更に好ましくは水酸化カリウムである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．５〜５０当量であり、更に好ましくは１〜１０当量である。
【００３６】
前記光学活性な相関移動触媒としては、光学活性な４級アンモニウム塩系相関移動触媒、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相関移動触媒、光学活性な金属原子で錯形成された相関移動触媒が挙げられる。好ましくは、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級アンモニウム塩、光学活性な酒石酸型４級アンモニウム塩、又は光学活性なシンコナアルカロイド型４級アンモニウム塩、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相関移動触媒、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミン誘導体（Ｊａｃｏｂｓｅｎ配位子）と錯形成されたニッケル、又は銅触媒が挙げられる。更に好ましくは、（１１ｂＳ）−（＋）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−ベンジルシンコニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルキニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルキニウムクロリド；Ｎ−（２−クロロベンジル）シンコニジニウムブロミド；Ｎ−（２−クロロベンジル）シンコニウムブロミド；６,１０−ジベンジル−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラキス(４−メチルベンジル)−１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−(２Ｒ,３Ｒ)−ジイルビス(メチルアンモニウム)テトラフルオロボラート（(Ｒ,Ｒ)-ＴａＤｉＡＳ）；６,１０−ジベンジル−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラキス(４−メチルベンジル)−１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−(２Ｓ,３Ｓ)−ジイルビス(メチルアンモニウム)テトラフルオロボラート（(Ｓ,Ｓ)-ＴａＤｉＡＳ）である。特に好ましくは（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、又はＮ−（２−クロロベンジル）シンコニジニウムブロミドである。
【００３７】
前記光学活性な相関移動触媒の使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては前記化合物（２）に対して、好ましくは１当量であり、更に好ましくは０．５当量であり、特に好ましくは０．１当量である。下限としては前記化合物（２）に対して、好ましくは０．０００１当量であり、更に好ましくは０．００１当量であり、特に好ましくは０．０１当量である。
【００３８】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンであり、特に好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、又はメシチレンである。
【００３９】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００４０】
本反応の反応速度を加速させる目的で更に水を添加してもよい。水の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１〜１００当量であり、更に好ましくは３〜３０当量である。
【００４１】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは５０℃であり、特に好ましくは３０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【００４２】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
【００４３】
本工程の化合物（２）、化合物（３）、光学活性な相関移動触媒、塩基、水、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００４４】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００４５】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
【００４６】
続いて、前記化合物（４）のシッフ塩基、エステル、場合によりフェノール水酸基の保護基を加水分解することにより、光学活性２，６−ジメチルチロシンを製造し、更にアミノ基を保護することより、前記式（１）で表わされる光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を製造することができる。
【００４７】
前記加水分解は酸加水分解が好ましく、酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などが好ましい。前記酸の使用量としては、前記化合物（４）に対して好ましくは１〜１００当量であり、更に好ましくは３〜３０当量である。水の使用量としては、前記化合物（４）に対して好ましくは１〜１００倍重量であり、更に好ましくは３〜３０重量である。
【００４８】
本加水分解における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは１００℃である。下限として好ましくは０℃であり、更に好ましくは２０℃である。
【００４９】
アミノ基の保護条件は、保護基の種類に応じて適宜設定すればよい。具体的には例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護、若しくはベンジルオキシカルボニル保護を行う場合、前記加水分解により得た光学活性２，６−ジメチルチロシンの水溶液に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基を加えて中和した後、ジボックやベンジルオキシカルボニルクロリドを添加すればよい。また反応を加速する目的で、前記塩基を更に添加して反応中のｐＨを７以上にコントロールするとよい。
【００５０】
このようにして得られた光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、化学純度を高める目的でカラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
【００５１】
前述の方法で製造した光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体はいずれも、好ましくは９８％ｅｅ以上、更に好ましくは９９％ｅｅ以上といった医薬中間体として許容される光学純度を有していない点に課題があった。そこで本発明者は鋭意検討の結果、低光学純度の２，６−ジメチルチロシン誘導体を有機溶媒中から固体として優先的に析出させることにより、母液中の２，６−ジメチルチロシン誘導体の光学純度を向上させることに成功し、高光学純度の光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を効率よく取得する方法を開発するに至った。
【００５２】
前記有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルプロピレンウレア等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。好ましくは酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルであり、更に好ましくはアセトンである。前記有機溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。混合する場合、その混合比は特に制限はない。溶媒の使用量は多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは、前記化合物（１）に対して１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。下限として好ましくは、前記化合物（１）に対して１倍重量以上であり、更に好ましくは３倍重量以上である。
【００５３】
また、回収率の向上、純度の向上、流動性の確保などの観点から、更に補助的な溶媒を添加してもよい。前記補助的な溶媒としては、水；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。好ましくは、水、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、トルエンであり、更に好ましくはヘキサン、又はヘプタンである。前記補助的な溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。混合する場合、その混合比は特に制限はない。溶媒の使用量は多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは、前記化合物（１）に対して１００倍重量以下であり、更に好ましくは５０倍重量以下である。下限として好ましくは前記化合物（１）に対して１倍重量以上であり、更に好ましくは３倍重量以上である。
【００５４】
低光学純度の光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を固体として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を有機溶媒に溶解後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｂ）光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を有機溶媒に溶解後、濃縮することにより固体を析出させる方法。
（ｃ）光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を有機溶媒に溶解後、更に補助的な溶媒を添加することにより固体を析出させる方法。
（ｄ）光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を有機溶媒に溶解後、更に補助的な溶媒に濃縮置換することにより固体を析出させる方法。
【００５５】
また（ａ）〜（ｄ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
（ａ）〜（ｄ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されない。好ましくは、目標とする析出量と固体の品質に応じて、使用する溶媒種又は混合溶媒種に光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体が溶解する温度未満で設定するとよい。
（ａ）〜（ｄ）の固体を析出させる方法により析出した低光学純度の光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離することができる。また充分に母液中の光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の光学純度が向上しなかった場合は、再度、前記（ａ）〜（ｄ）のいずれかの固体を析出させる方法を繰り返せばよい。
【００５６】
このようにして得られた母液から、減圧加熱等の操作により前記有機溶媒や補助的な溶媒を留去することにより、光学純度の向上した光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体を取得することができる。更に塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ヘキサンなどから再晶析することにより、９９％ｅｅ以上の高光学純度の目的物を固体として取得することもできる。
【実施例】
【００５７】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００５８】
本実施例において、各化合物の収率、及び光学純度は高速液体クロマトグラフィーを用いて以下に記載の条件で分析した。
＜化学純度分析系＞
カラム：ナカライコスモシール５Ｃ１８−ＡＲ−ＩＩ  ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
溶離液：アセトニトリル／リン酸バッファー水溶液（ｐＨ２．５）＝１／１（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン＝４．２分
Ｏ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン＝２４．０分
＜光学純度分析系＞
カラム：ダイセルキラルパックＱＮ−ＡＸ  １５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
溶離液：メタノール／酢酸／酢酸アンモニウム＝９８／２／０．５（ｖ／ｖ／ｗ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン＝４．０分
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン＝４．６分
（Ｒ）−Ｏ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン＝４．４分
（Ｓ）−Ｏ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン＝４．８分
【００５９】
（実施例１）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの合成
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．７４ｇ、３６ｍｍｏｌ）、丸岡触媒（（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド）（２１．０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）、８５重量％水酸化カリウム（９．２３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、水（６．５５ｇ）、トルエン（７０ｍＬ）からなる溶液に、４−ヨードメチル−３，５−ジメチルフェニル  エチルカーボネート（７６．４重量％、１２．２３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７０ｍＬ）を２０℃で添加し、１７時間撹拌した。水７０ｍＬを加えて洗浄し、有機層に水（５６ｍＬ）と濃塩酸（２９．１７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えて９０℃、５時間撹拌した。室温まで冷却後、有機層を分離し、水層をトルエン（３５ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）、炭酸カリウム（３０．９６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９．１７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃、３時間撹拌した。室温まで冷却後、濃塩酸でｐＨ＝２に調整後、酢酸エチル（１４０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水（３５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧濃縮することにより表題化合物を褐色油状物（１５．１７ｇ）として得た（５５．６重量％、収率：９０％、光学純度：８８．９％ｅｅ）。
【００６０】
（実施例２）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの合成
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロベンジル）シンコジニウムブロミド（４６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、８５重量％水酸化カリウム（３３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、水（２３４ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）からなる溶液に、４−ヨードメチル−３，５−ジメチルフェニル  エチルカーボネート（７３．４重量％、４５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）を５℃で添加し、２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、有機層に水（１０ｍＬ）と濃塩酸（１ｍＬ）を加えて９０℃、５時間撹拌した。室温まで冷却後、有機層を分離し、水層をトルエン（３ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１１０５ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２５℃、１６時間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝２に調整後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧濃縮することにより表題化合物を褐色油状物として得た（収率：５９％、光学純度：７４．６％ｅｅ）。
【００６１】
（実施例３）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの合成
Ｎ−（ベンジリデン）グリシンエチルエステル／トルエン溶液（４５重量％、１１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、丸岡触媒（（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド）（３ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）、８５重量％水酸化カリウム粉末（６６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）からなる溶液に、４−ヨードメチル−３，５−ジメチルフェニル  エチルカーボネート（７３．０重量％、９１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を５℃で添加し、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、有機層に水（８ｍＬ）と濃塩酸（２０８３ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて９０℃、１６時間撹拌した。室温まで冷却後、有機層を分離し、水層をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、炭酸カリウム（２２１１ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃、３時間撹拌した。室温まで冷却後、濃塩酸でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧濃縮することにより表題化合物を褐色油状物として得た（収率：８８％、光学純度：８２．６％ｅｅ）。
【００６２】
（実施例４）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの合成
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、丸岡触媒（（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド）（３ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）、８５重量％水酸化カリウム（６６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、水（４６８ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）からなる溶液に、４−ヨードメチル−３，５−ジメチルフェニル  エチルカーボネート（７３．０重量％、９１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を２０℃で添加し、２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、有機層に水（８ｍＬ）と濃塩酸（２０８３ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて９０℃、５時間撹拌した。室温まで冷却後、有機層を分離し、水層をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、炭酸カリウム（２２１１ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジボック（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を順次加え、２５℃、１６時間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝２に調整後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧濃縮することにより表題化合物を褐色油状物として得た（収率：７１％、光学純度：８７．８％ｅｅ）。
【００６３】
（実施例５〜１２）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの精製
７３．３％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン（９０．３重量％、３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に有機溶媒を加えて加温溶解させた後、冷却して晶析を行った。必要に応じて補助的な溶媒を加え、固体が析出していない場合はラセミ体の種晶を加えた。固体が析出してから２５℃、３０分撹拌した後、固体を減圧濾別した。固体と母液中の表題化合物の光学純度に関して分析した結果を以下に示す。
【００６４】
【表１】
2017014109.tif 000010
表１において、ＡｃＯｉＰｒ：酢酸イソプロピル、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＩＰＡ：イソプロパノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン、ＡＮ：アセトニトリルを表す。
【００６５】
（実施例１３）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの精製
７３．３％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン（９０．３重量％、３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）にアセトン（６ｍＬ）を加えて溶解させた後、ヘキサン（６ｍＬ）を加えて固体を析出させた。ここにヘキサンを１ｍＬずつ添加して、母液の表題化合物の光学純度の推移を調べた結果を以下の表に示す。
【００６６】
【表２】
2017014109.tif 000011
【００６７】
（実施例１４）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの精製
実施例１で製造したクルードの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン（５５．６重量％、光学純度：８８．９％ｅｅ）３．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）に、アセトン（１０ｍＬ）とヘキサン（１５ｍＬ）を加えた。ここにラセミ種晶を加えると固体が析出し、２５℃、１時間撹拌後、固体を減圧濾別した（収率：７％、固体の光学純度：９．２％ｅｅ、母液の光学純度：９８．０％ｅｅ）。母液を減圧濃縮することにより黄色油状物を得、ここにジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分撹拌後、結晶を減圧濾別し、ジクロロメタン／ヘキサン＝１／１（１０ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより表題化合物を白色固体として得た（１０３２ｍｇ、収率：６２％、９８．５％ｅｅ）。
【００６８】
（実施例１５）  （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの精製
実施例１で製造したクルードの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン（５５．６重量％、光学純度：８８．９％ｅｅ）３．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）に、アセトン（１０ｍＬ）とヘキサン（２５ｍＬ）を加えた。ここにラセミ種晶を加えると固体が析出し、２５℃、１時間撹拌後、固体を減圧濾別した（収率：８％、固体の光学純度：１１．０％ｅｅ、母液の光学純度：９９．０％ｅｅ）。母液を減圧濃縮することにより黄色油状物を得、ここにメチルイソブチルケトン（５ｍＬ）とヘキサン（５ｍＬ）を加えると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分撹拌後、結晶を減圧濾別し、メチルイソブチルケトン／ヘキサン＝１／２（１５ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより表題化合物を白色固体として得た（７６８ｍｇ、収率：４６％、１００％ｅｅ）。
【００６９】
（実施例１６）  （Ｓ）−Ｏ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシンの精製
６９．４％ｅｅの（Ｓ）−Ｏ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルチロシン３００．５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）に、アセトン（１ｍＬ）とヘキサン（３ｍＬ）を加えると固体が析出した。２５℃、３時間撹拌後、固体を減圧濾別した（収率：９％、固体の光学純度：３３．４％ｅｅ）。母液を減圧濃縮することにより無色油状物を得、ここに酢酸エチル（２ｍＬ）、ヘキサン（６ｍＬ）を加えると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分撹拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより表題化合物を白色固体として得た（１０５．２ｍｇ、収率：３５％、９６．４％ｅｅ）。