(57)【要約】【課題】  ラロキシフェン塩酸塩を含有する医薬組成物において、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造する方法を開発すること。【解決手段】  ラロキシフェン塩酸塩及び、３２０〜７５０ｍ２／ｇの範囲の比表面積をもつ多孔性物質を含有する、固体分散体を提供する。多孔性物質は二酸化ケイ素であり、ラロキシフェン塩酸塩対多孔性物質の重量比が１．０：１．０〜３．０であることが好ましい。また固体分散体は、メタノール溶媒又はエタノールを含む溶媒で溶解させる工程を介して製造されることが好ましい。【選択図】図１
2017014117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラロキシフェン塩酸塩及び、３２０〜７５０ｍ２／ｇの範囲の比表面積をもつ多孔性物質を含有する、固体分散体。
【請求項２】
多孔性物質が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
ラロキシフェン塩酸塩対多孔性物質の重量比が１．０：１．０〜３．０である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
【請求項４】
ラロキシフェン塩酸塩及び、１５０〜７５０ｍ２／ｇの範囲の比表面積をもつ多孔性物質、さらに溶解補助剤を含有する固体分散体。
【請求項５】
ラロキシフェン塩酸塩対多孔性物質対溶解補助剤の重量比が１．０：０．５〜１．５：０．３〜１．５である、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
溶解補助剤がポピドンである、請求項４又は５に記載の固体分散体。
【請求項７】
メタノール溶媒又はエタノールを含む溶媒で溶解させる工程を介する、請求項１〜６のいずれかに記載の固体分散体を製造する方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の固体分散体を含有する錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質状態を保持したラロキシフェン塩酸塩（日本医薬品一般名称）を含有する固体分散体の創製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラロキシフェン塩酸塩は、化学名が[6-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チエン-3-イル][4-（2-ピペリジン-1-イルエトキシ）フェニル]メタノン 一塩酸塩と記され、閉経後骨粗鬆症の治療剤に用いられている化合物である（非特許文献１参考）。ラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤は、国内外の多数の国で販売され、骨粗鬆症の治療剤としての高い有用性が世界的にも広く認められている。
【０００３】
現在、ラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤は錠剤の形態で医療現場に提供され、其の錠剤の処方例は先行技術文献で開示されている。例えば特許文献１では、ラロキシフェン塩酸塩と界面活性剤、ポピドン、水溶性希釈剤を含む錠剤処方の情報が開示されており、これに従うことでラロキシフェン塩酸塩の溶解性が改善された錠剤を製造することが可能であると思われる。また、特許文献２では溶媒和されていない結晶形態のラロキシフェン塩酸塩及び其の製造方法についての情報が開示されており、これに従うことで結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤の製造が可能であると思われる。
【０００４】
一方で、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤の製造に関する情報については、先行技術文献中で十分に開示されていない。非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩は、結晶形態のラロキシフェン塩酸塩よりも溶解性が高いことが期待でき（特許文献３実施例１）、生物学的利用能が高い利点が期待される。
しかし、ラロキシフェン塩酸塩を長期間の保存条件下で非晶質形態に保つことは困難である。特許文献３では、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含む混合物の或る製造方法が開示される。だが、その記載によると非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含む複合体の製造は安定して行えず（同じ方法で製造された複合体でもロット間で、ラロキシフェン塩酸塩の非結晶状態と結晶形態が異なる）、保存条件下で非結晶状態から結晶状態に変化しやすいなどの問題が観察されている。
よって先行技術文献を基に、長期間の保存条件下で非晶質形態を保持するラロキシフェン塩酸塩を含む医薬組成物を安定に製造することは困難であると考えられる。本発明者らは上記の現状を鑑み、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、其の非晶質形態を長期間安定に保持する技術の開発を目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５７４２１０号公報
【特許文献２】特許第２８６００７１号公報
【特許文献３】特表２００２−５１４１７４号公報
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  エビスタ（登録商標）錠６０ｍｇ  ２０１３年４月（改訂７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ラロキシフェン塩酸塩を含有する医薬組成物において、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造する方法を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、特定の種類の医薬添加物を適量用いた固体分散体を製造することで、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、其の非晶質形態を安定に保持できることを発見した。また、其の固体分散体の製造の際は、特定の溶媒にラロキシフェン塩酸塩を溶解させることが好ましいことも発見した。それらの発見に基づいて更なる詳細な検討を加えて、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の好ましい態様は、下記（１）〜（８）によって記述される。
（１）ラロキシフェン塩酸塩及び、３２０〜７５０ｍ２／ｇの範囲の比表面積をもつ多孔性物質を含有する、固体分散体。
（２）多孔性物質が二酸化ケイ素である、前記（１）に記載の固体分散体。
（３）ラロキシフェン塩酸塩対多孔性物質の重量比が１．０：１．０〜３．０である、前記（１）又は（２）に記載の固体分散体。
（４）ラロキシフェン塩酸塩及び、１５０〜７５０ｍ２／ｇの範囲の比表面積をもつ多孔性物質、さらに溶解補助剤を含有する固体分散体。
（５）ラロキシフェン塩酸塩対多孔性物質対溶解補助剤の重量比が１．０：０．５〜１．５：０．３〜１．５である、前記（４）に記載の固体分散体。
（６）溶解補助剤がポピドンである、前記（４）又は（５）に記載の固体分散体。
（７）メタノール溶媒又はエタノールを含む溶媒で溶解させる工程を介する、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の固体分散体を製造する方法。
（８）前記（１）〜（７）のいずれかに記載の固体分散体を含有する錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の固体分散体は、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、さらに其の非晶質形態を長期間保持することを可能としている。よって本発明によれば、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造し、医療現場に届けることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、保存開始前に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図２】図２は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、温度８０℃で２．５日間保存後に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図３】図３は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、温度１１０〜１２０℃で１日間保存後に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図４】図４は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、温度６０℃相対湿度７５％で一週間保存後に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図５】図５は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、温度３０℃相対湿度７５％で二週間保存後に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図６】図６は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、温度３０℃相対湿度７５％で四週間保存後に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図７】図７は、参考例１において製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、温度３０℃相対湿度７５％で六週間保存後に粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図８】図８は、参考例１の固体分散体の製造に使用された、結晶ラロキシフェン塩酸塩の結晶・非結晶形態を、粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体及び其の固体分散体を含有する医薬組成物の製造方法を実施する形態を詳細に説明する。但し以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜非晶質ラロキシフェン塩酸塩の製造方法＞
本発明において、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩は固体分散体に含有された形態で製造される。本発明の固体分散体の製造に使用されるラロキシフェン塩酸塩は、溶媒に溶解して使用されるため、溶解前が結晶形態であるか、非晶質形態であるか、あるいは水和物であるかは問わない。ラロキシフェン塩酸塩は、多孔性物質や、溶解補助剤を含む医薬添加物等と共に適当な溶媒に溶解させ、次いで適当な手法により非結晶状態のラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体が回収される。非結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体の溶媒からの適当な回収方法には、減圧濃縮・乾固、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、溶解後高分子担体に薬品を分散させる方法などの周知の方法があるが、好ましくは減圧濃縮・乾固又は噴霧乾燥法である。また、本発明においてラロキシフェン塩酸塩を溶解させる溶媒として水、メタノール、エタノール等が挙げられるが、好ましくはエタノールを含む溶媒又はメタノール溶媒であり、最も好ましくは含水エタノール溶媒である。ラロキシフェン塩酸塩及び多孔性物質を溶解させた溶媒は超音波で処理されることが好ましい。
【００１３】
＜医薬添加物＞
本発明の固体分散体は、非晶質ラロキシフェン塩酸塩及び多孔性物質以外に、医薬組成物の製造に使用される医薬添加物を含むことが好ましい。医薬添加物としては、通常使用される賦形剤、溶解補助剤等が使用可能であるが、溶解補助剤を使用することが好ましい。
使用可能な賦形剤としては、乳糖、乳糖水和物、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられるが、より好ましくは乳糖水和物である。
使用可能な溶解補助剤（“医薬品添加物辞典２００７，薬事日報日報社，２００７年７月２５日発行”を参考）として具体的には、ポピドン（ポリビニルピロリドン）、マクロゴール（マクロゴール３００、４００、６００、１５００、４０００の何れか）、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等の高分子ポリマー、ポリソルベート（ポリソルベート２０、６０、８０）、ポリオキシエチレンヒマシ油等の界面活性剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、アルギニン、グリシン等のアミノ酸等が挙げられるが、より好ましくはポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００から選ばれ、さらに好ましくはポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコールから選ばれ、さらにより好ましくはポピドン、プロピレングリコールから選ばれ、最も好ましくはポピドンである。
【００１４】
＜多孔性物質＞
本発明の固体分散体は、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態を安定に保持するため、比表面積が高い多孔性物質を含有する。本発明に係る多孔性物質は１〜１０００ｍ２／ｇの比表面積をもつものから選ばれるが、好ましくは１５０〜７５０ｍ２／ｇの比表面積をもつものから選ばれ、より好ましくは３２０〜７５０ｍ２／ｇの比表面積をもつものから選ばれる。また、本発明に係る多孔性物質は、医薬組成物の製造に使用される一般的な医薬添加物より選ばれるが、好ましくはセルロース又は二酸化ケイ素より選ばれ、より好ましくは二酸化ケイ素である。
本発明の固体分散体において、ラロキシフェン塩酸塩と多孔性物質との重量比は１．０：０．５〜５．０であることが好ましく、より好ましくは１．０：１．０〜３．０である。但し、本発明の固体分散体が溶解補助剤を含有する場合においては、ラロキシフェン塩酸塩と多孔性物質と溶解補助剤の重量比は、１．０：０．３〜２．５：０．３〜２．５であることが好ましく、より好ましくは１．０：０．５〜１．５：０．３〜１．５であり、最も好ましくは１．０：０．５〜１．５：０．５〜１．５である。
【００１５】
＜医薬組成物の形態＞
本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体は、錠剤やカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などの各種の剤形の医薬組成物の製造に用いることが可能であるが、好ましい剤形は錠剤である。
【００１６】
＜錠剤の処方＞
本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体は、医薬添加物を使用して、錠剤の形態にすることが可能である。其の医薬添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
例えば、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、乳糖水和物等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
【００１７】
＜錠剤の製造方法＞
本発明の固体分散体を含む錠剤は、直打法、湿式造粒法、湿製法などの一般的に行われる製造方法にて適宜条件検討を行うことで製造される。また、必要に応じて錠剤にフィルムコーティング層を施すことは可能である。
【００１８】
以下、本発明について実施例を挙げて説明する。実施例で使用した二酸化ケイ素としては，アドソリダー（Adsolider）（登録商標）１０１（フロイント産業(株)製）、アエロジル（Aerosil）（登録商標）３００（日本アエロジル(株)製）、サイリシア（Sylsia）（登録商標）３５０（富士シリシア化学(株)製）等の軽質無水ケイ酸、アドソリダー（Adsolider）（登録商標）１０２（フロイント産業(株)製）、カープレックス（Carplex）（登録商標）♯８０（ＤＳＬ  Ｊａｐａｎ(株)製）等の含水二酸化ケイ素、パーテック（Parteck）（登録商標）ＳＬＣ ５００（メルク・ミリポア製）等の多孔性シリカゲル、サイロイド（Syloid）（登録商標）ＸＤＰ３０５０（ＷＲ  ＧＲＡＣＥ製）等が挙げられる。
2017014117.tif 000003
＊表１記載の各比表面積はメーカー公表値を引用したものである。
また、実施例で使用したセルロースとしては、ビスコパール(Viscopearl)（登録商標） mini（レンゴー社製、比表面積１〜１０ｍ２／ｇ）が挙げられる。
【実施例１】
【００１９】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０１（０．３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２】
【００２０】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０１（０．４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３】
【００２１】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０１（０．２ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４】
【００２２】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０１（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０３ｇ）及び乳糖水和物（０．２１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例５】
【００２３】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０１（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．１２ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例６】
【００２４】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０１（０．０６ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０６ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表２に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例１〜６で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000004
【実施例７】
【００２５】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０２（０．２ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例８】
【００２６】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアドソリダー（登録商標）１０２（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表３に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例７〜８で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000005
【実施例９】
【００２７】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１０】
【００２８】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１１】
【００２９】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．４ｇ）と共にメタノール２０ｍＬに溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１２】
【００３０】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．２ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１３】
【００３１】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２１ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．２１ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０７ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１４】
【００３２】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２６ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１３ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１５】
【００３３】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．１２ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１６】
【００３４】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．０６ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０６ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１７】
【００３５】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０６ｇ）及び乳糖水和物（０．１８ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１８】
【００３６】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０５ｇ）及び乳糖水和物（０．１９ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例１９】
【００３７】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０４ｇ）及び乳糖水和物（０．２０ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２０】
【００３８】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０３ｇ）及び乳糖水和物（０．２１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２１】
【００３９】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０２ｇ）及び乳糖水和物（０．２２ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２２】
【００４０】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０１ｇ）及び乳糖水和物（０．２３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２３】
【００４１】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるアエロジル（登録商標）３００（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表４に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例９〜２３で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000006
【実施例２４】
【００４２】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２５】
【００４３】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２６】
【００４４】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．２ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２７】
【００４５】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２１ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．２１ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０７ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２８】
【００４６】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２０ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．２０ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０５ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２９】
【００４７】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２０ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．２０ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３０】
【００４８】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２６ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１３ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３１】
【００４９】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．１２ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３２】
【００５０】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．０６ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０６ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３３】
【００５１】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０６ｇ）及び乳糖水和物（０．１８ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３４】
【００５２】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０５ｇ）及び乳糖水和物（０．１９ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３５】
【００５３】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０４ｇ）及び乳糖水和物（０．２０ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３６】
【００５４】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０３ｇ）及び乳糖水和物（０．２１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３７】
【００５５】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０２ｇ）及び乳糖水和物（０．２２ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３８】
【００５６】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．０１ｇ）及び乳糖水和物（０．２３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３９】
【００５７】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるカープレックス（登録商標）♯８０（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表５に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例２４〜３９で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000007
【実施例４０】
【００５８】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１５ｇ）を添加剤であるパーテック（登録商標）ＳＬＣ ５００（０．３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。次いで、５０℃で３０分間超音波処理［超音波洗浄器（出力：１６０Ｗ，発振周波数：４０ＫＨｚ）］した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４１】
【００５９】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１０ｇ）を添加剤であるパーテック（登録商標）ＳＬＣ ５００（０．３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。次いで、５０℃で３０分間超音波処理［超音波洗浄器（出力：１６０Ｗ，発振周波数：４０ＫＨｚ）］した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４２】
【００６０】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるパーテック（登録商標）ＳＬＣ ５００（０．４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４３】
【００６１】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるパーテック（登録商標）ＳＬＣ ５００（０．５ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表６に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例４０〜４３で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000008
【実施例４４】
【００６２】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるサイロイド（登録商標）ＸＤＰ３０５０（０．４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４５】
【００６３】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるサイロイド（登録商標）ＸＤＰ３０５０（０．５ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４６】
【００６４】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるサイロイド（登録商標）ＸＤＰ３０５０（０．１２ｇ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．１２ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４７】
【００６５】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるサイロイド（登録商標）ＸＤＰ３０５０（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表７に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例４４〜４７で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000009
【実施例４８】
【００６６】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるサイリシア（登録商標）３５０（０．３ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４９】
【００６７】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１ｇ）を添加剤であるサイリシア（登録商標）３５０（０．４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例５０】
【００６８】
ラロキシフェン塩酸塩（０．２ｇ）を添加剤であるサイリシア（登録商標）３５０（０．２ｇ）及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）（０．１ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例５１】
【００６９】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１２ｇ）を添加剤であるサイリシア（登録商標）３５０（０．１２ｇ）及び乳糖水和物（０．２４ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
表８に、温度６０℃相対湿度７５％で一週間の保存条件に対する、実施例４８〜５１で得られた固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000010
【実施例５２】
【００７０】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１０ｇ）を添加剤であるビスコパール（登録商標）ミニ（０．３０ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例５３】
【００７１】
ラロキシフェン塩酸塩（０．１０ｇ）を添加剤であるビスコパール（登録商標）ミニ（０．４０ｇ）と共にエタノール３ｍＬ及び水３ｍＬの混液に溶解した。その後、溶解物を４８〜５２℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【００７２】
［試験例１］
実施例１から５３で製造した固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態又は非結晶状態、ならびに参考例１で製造した非晶質体と考えられるラロキシフェン塩酸塩の結晶状態の変化を調べるための方法を以下で説明する。
試験検体（上記、実施例１から５１及び参考例１で製造した固体分散体及び非晶質物質）を採取してガラス瓶に収容し、恒温恒湿槽に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始前（実施例１から５３）、ならびに保存開始から１週間経過後（実施例１から５１）の各試験検体を粉末Ｘ線回折測定し、試験検体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶形変化を観察した。
粉末Ｘ線回折測定には、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社製Ｘ線回折装置  Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ  を用いて以下の条件下で測定した。
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ：Ｃｕ  Ｋα；
Ｐｏｗｅｒ：４５ｋＶ  ４０ｍＡ；
Ｃｏｌｌｉｍａｔｏｒ：０．３ｍｍφ  ｄｏｕｂｌｅ  （２θ）
Ｄｅｔｅｃｔｅｒ  ｄｉｓｔａｎｃｅ：２５ｃｍ
ラロキシフェン塩酸塩の結晶形の状態（結晶形態と非晶質形態のどちらであるか）は、以下のようにして判断した。結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を示すＸ線回折パターンが観察されなかった固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩は非晶質体であると判断した。一方、結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を示すＸ線回折パターンが観察された固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩は結晶体であると判断した。
【００７３】
［参考例１］         
非晶質体のラロキシフェン塩酸塩の製造 
結晶ラロキシフェン塩酸塩５ｇをメタノール３００ｍＬおよび水２２．５ｍＬに溶解し、下記の製造方法で非晶質体のラロキシフェン塩酸塩を製造した。
Ｂｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ−２９０  ミニスプレードライヤーを以下の条件下に用い、上記調製溶液をスプレー乾燥することによって非晶質物質を回収した：
平衡引入口温度：８０℃；
平衡吹出し口温度：５６℃；
スプレー速度：約３ｍＬ／分；
噴霧ガス：窒素。
スプレー乾燥後に回収された物質の粉末Ｘ線回折パターンはハローパターンであることから、この物質は特表２００２―５１４１７４記載の物質と同様の非晶質体であると考えられた。
表９に、得られた非晶質体ラロキシフェン塩酸塩の各保存条件下での、結晶状態の変化を示した。
2017014117.tif 000011
【００７４】
実施例１〜５３まで全てに共通して、保存開始前では非晶質体であることが確認された。
比表面積が主に２００〜３００ｍ２／ｇである二酸化ケイ素を使用した、実施例１，２（アドソリダー（登録商標）１０１）、実施例９〜１１（アエロジル（登録商標）３００）、実施例２４，２５（カープレックス（登録商標）＃８０）等では保存前後でラロキシフェン塩酸塩が非晶質体から結晶質体へ変化していたが、比表面積が主に３２０、５００ｍ２／ｇである二酸化ケイ素を使用した、実施例４０〜４３（パーテック（登録商標）ＳＬＣ５００）、実施例４５（サイロイド（登録商標）ＸＤＰ３０５０）等では保存前後でラロキシフェン塩酸塩が非晶質体から結晶質体へ変化することは確認されなかった。よって、比表面積が高い多孔性物質はより少量で保存条件下でのラロキシフェン塩酸塩の非晶質体の安定化に有利に働くことが示唆された。また、実施例４０、４１と超音波処理を行わない点以外は同様の条件で製造した固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩は保存開始前で結晶質体であることが本発明者の予備試験で確認されているため、溶解後に超音波処理が行われる方が好ましいと思われる。
さらに、二酸化ケイ素の量が多い方がラロキシフェン塩酸塩の非晶質体の安定化に有利に働くことが予想されるが、少ない量でも溶解補助剤や賦形剤を適宜の量添加することによって非晶質体の安定化が可能であることが実施例の結果より考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の固体分散体は、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、さらに其の非晶質形態を長期間保持することを可能としている。よって本発明によれば、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造し、医療現場に届けることが可能となる。
【図１】
2017014117.tif 000012
【図２】
2017014117.tif 000013
【図３】
2017014117.tif 000014
【図４】
2017014117.tif 000015
【図５】
2017014117.tif 000016
【図６】
2017014117.tif 000017
【図７】
2017014117.tif 000018
【図８】
2017014117.tif 000019