(57)【要約】      （修正有）【課題】ｉ）位置及び化学／生物学的特性に関し、後嚢の環境との強化された互換性、（ｉｉ）周囲の生物学的環境への潜在的に有害な物質の浸出を避けるための安定性及び耐久性、（ｉｉｉ）多様な患者のニーズのためのカスタマイズ可能な光学及び生物学的特性、及び（ｉｖ）送達並びに移植のための効果的且つシンプルな眼内レンズ（ＩＯＬ）とＩＤＬの製造方法の提供。【解決手段】第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと、第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと、液滴とを有するＩＯＬ。第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスを行うステップ３００と、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に溶液ドロップを置くステップ３０２と、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと溶液ドロップとの上に第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成のため、ＣＶＤカプセル化プロセスを行うステップ３０４を有する、製造方法。【選択図】図１
2017113289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスを行うステップと；
前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に溶液ドロップを置くステップと；
前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記溶液ドロップとの上に第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着カプセル化プロセスを行うステップと；
を有する、眼内レンズを製造する方法。
【請求項２】
基板は絶縁材料を有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項３】
基板は表面を有し、及び第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、基板の表面の上に直接形成される、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項４】
基板の表面は、実質的には平坦な表面である、請求項３に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項５】
基板の表面は凹部を有する、請求項３に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項６】
第1のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムは、以下の構造：
【化９】
2017113289.tif 000012
（構造中、
Ｒ１及びＲ２は、水素，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｆ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ８Ｆ１７，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ，−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−（ＣＨ３）２Ｂｒ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ，式（１−１）：
【化１０】
2017113289.tif 000013
の化学構造（但し、式（１−１）中、Ｒ３は、−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；且つ
Ｒ４及びＲ５は、水素，メチルもしくは塩化物を表す）、式（１−２）：
【化１１】
2017113289.tif 000014
の化学構造、式（１−３）：
【化１２】
2017113289.tif 000015
の化学構造からなるグループから選択され、且つ
Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではなく、且つ
ｍ及びｎは、７５０，０００より大きい整数を表す）
を有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項７】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムは、ビニルポリ−ｐ−キシリレンを有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項８】
溶液と第１のポリ−ｐ−キシレンフィルムとの間に、溶液ドロップの組成及び第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの湿潤性に応じて、接触角が形成される、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項９】
溶液ドロップは、室温で０．１ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する第１の溶液を構成する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１０】
第１の溶液は、シリコンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項９に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１１】
溶液ドロップは、第１の溶液及び第２の溶液を有し、且つ
第１の溶液の蒸気圧は、第２の溶液の蒸気圧とは異なる、
請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１２】
第１の溶液もしくは第２の溶液は、シリコンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項１１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１３】
溶液ドロップを形成する前に、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムのためのプラズマ処理を行うステップをさらに有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１４】
プラズマ処理は、アルゴン、酸素もしくはＣ４Ｆ８を供給するステップを有する、請求項１３に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１５】
化学蒸着カプセル化プロセスにおいて、基板は支持体上に置かれ、且つ支持体の温度は２０℃未満である、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１６】
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するステップの後、
前記第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に第２の溶液ドロップを置くステップと；
前記第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記第２の溶液ドロップとの上に第３のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着カプセル化プロセスを行うステップと
をさらに有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１７】
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するステップの後、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上にターゲット分子を固定するステップ
をさらに有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１８】
ターゲット分子は、眼疾患を治療するための医薬組成物を有する、請求項１７に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１９】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルム；
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルム；及び
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムとの間に配置された溶液ドロップ
を有する、眼内レンズ。
【請求項２０】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、溶液ドロップとは反対側に外側表面を有し、前記外側表面は実質的に平坦な表面である、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２１】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、溶液ドロップとは反対側に外側表面を有し、前記外側表面は湾曲している、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２２】
第1のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムは、以下の構造：
【化１３】
2017113289.tif 000016
（構造中、
Ｒ１及びＲ２は、水素，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｆ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ８Ｆ１７，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ，−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−（ＣＨ３）２Ｂｒ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ，式（１−１）：
【化１４】
2017113289.tif 000017
の化学構造（但し、式（１−１）中、Ｒ３は、−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；且つ
Ｒ４及びＲ５は、水素，メチルもしくは塩化物を表す）、式（１−２）：
【化１５】
2017113289.tif 000018
の化学構造、式（１−３）：
【化１６】
2017113289.tif 000019
の化学構造からなるグループから選択され、且つ
Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではなく、且つ
ｍ及びｎは、７５０，０００より大きい整数を表す）
を有する、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２３】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムはビニルポリ−ｐ−キシリレンを有する、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２４】
溶液ドロップは、室温で０．１ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する第１の溶液を構成する、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２５】
第１の溶液は、シリコンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項２４に記載の眼内レンズ。
【請求項２６】
溶液ドロップは、第１の溶液及び第２の溶液を有し、且つ第１の溶液の蒸気圧は、第２の溶液の蒸気圧とは異なる、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２７】
第１の溶液もしくは第２の溶液は、シリコンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項２４に記載の眼内レンズ。
【請求項２８】
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に配置された、第３のポリ−ｐ−キシリレンフィルム；及び
前記第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記第３のポリ−ｐ−キシリレンフィルムとの間に配置された、第２の溶液ドロップ
をさらに有する、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項２９】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、ターゲット分子に固定される、請求項１９に記載の眼内レンズ。
【請求項３０】
ターゲット分子は、眼疾患を治療するための医薬組成物を有する、請求項２９に記載の眼内レンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼内レンズ及び当該眼内レンズを製造する方法、及び特にポリ−ｐ−キシリレンフィルムを有する眼内レンズ及び当該眼内レンズを製造する方法に関わる。
【背景技術】
【０００２】
バイオメディカル光学デバイスは、光学特性及び生体界面特性の両方を満たす具体的パラメータを必要とする。白内障患者を治療するという膨大なニーズゆえに（世界中で毎年、約１千万のＩＯＬが移植される）、眼内レンズ（ＩＯＬ）の開発は、研究調査及びクリニカルプロダクトの両方をもたらした。ＩＯＬを製造するための関連材料についての探索において、既存の材料における表面変性が現在利用されているところである。しかしながら、術後の石灰化、転移(dislocation)、及び上皮細胞の増殖と移動（これらは、後発白内障（posterior  capsular  opacificationもしくはsecondary  cataracts）をひき起こす）を包含するデバイスに関連した問題は、長引く難題である。もう一つの問題を犠牲にしながら、いくつかの取り組みは１つの課題を解決する。そして現在の合成ＩＯＬは、依然として理想からは遠い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それでもやはり、合成ＩＯＬプロダクトは、白内障患者の当面のニーズのための効果的な解決をもたらす。将来のＩＯＬの設計において、
（ｉ）位置及び化学／生物学的特性に関して、後嚢(posterior  capsule)の環境との強化された互換性、
（ｉｉ）周囲の生物学的環境への潜在的に有害な物質の浸出を避けるための安定性及び耐久性、
（ｉｉｉ）多様な患者のニーズのためのカスタマイズ可能な光学及び生物学的特性、及び
（ｉｖ）送達及び移植のための効果的且つシンプルな手順
を得ることが望ましい。
【０００４】
上述の要件を満たし得る眼内レンズを提供する必要性が依然としてある。
【０００５】
発明の概要
従って本発明は、現在の要求を満たすように、眼内レンズ及び当該眼内レンズを形成する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態によると、本発明は、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと、第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと、液滴とを包含する眼内レンズを提供する。液滴は、第１のポリ-p-キシリレンフィルムと第２のポリ-p-キシリレンフィルムとの間に配置される。
【０００７】
別の一実施形態によると、本発明は、眼内レンズを形成する方法をさらに提供する。まず、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスが行われ、前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に溶液ドロップを置くステップが続く。前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記溶液ドロップとの上に第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着プロセスが行われる。
【０００８】
革新的な眼内レンズ（ＩＯＬ）デバイスが、官能化されたポリ−ｐ−キシリレンを使用する化学蒸着カプセル化プロセスに基づいて製造される。高度なＩＯＬデバイスは、光学及び生物学的特性について妥協のない設計パラメータを提供する。
【０００９】
本発明のこれらの及びその他の目的は、種々の図及び図面において記載される好ましい実施形態の以下の詳細な説明を読んだ後、当業者にはおそらく明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法のフローチャートを表す。
【図２】図２乃至図６は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図である。
【図３】図２乃至図６は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図である。
【図４】図２乃至図６は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図である。
【図５】図２乃至図６は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図である。
【図６】図２乃至図６は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図である。
【図７】図７は、本発明において使用される化学蒸着システムを説明する概略図である。
【図８】図８及び図９は、本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す。
【図９】図８及び図９は、本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す。
【図１０】図１０は、本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す。
【図１１】図１１は、本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す。
【図１２】図１２は、それぞれＰＰＸフィルムと、シリコーンオイル，ＰＥＧ，１，２，６−トリヒドロキシヘキサン，及びグリセロールとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す。
【図１３】図１３は、それぞれＰＰＸフィルムと、ＰＥＧ，（ＰＥＧ：グリセロール）＝１：１，（ＰＥＧ：グリセロール）＝１：１０，及びグリセロールとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す。
【図１４】図１４は、それぞれアルゴン，酸素及びＣ４Ｆ８でプラズマ処理後のＰＰＸフィルムと、グリセロールとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す。
【図１５】図１５は、２５０乃至８００ｎｍの光におけるＰＰＸ−ＩＯＬと、シリコーンオイル，ＰＥＧ，１，２，６−トリヒドロキシヘキサン，及びグリセロールとの透過率の折れ線グラフを表す。
【図１６】図１６は、石灰化処理の前及び後の比較写真を表す。
【図１７】図１７は、  （ａ）培養ヒトレンズ上皮細胞（ＨＬＥＣ）に向かって強化された細胞接着及び細胞耐性挙動(cell-resistant  behaviors)及び  （ｂ）非変性ＰＰＸ−ＩＯＬデバイスのコントロール表面において、非特異的且つ均一に表されるＨＬＥＣの緩やかな成長を表す蛍光顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
本発明のより良い理解を提供するため、好ましい実施形態を以下に詳述する。好ましい実施形態はまた、本発明の内容及び効果を明らかにする添付の図面において説明される。
【００１２】
本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法のフローチャートを表す図１を参照。図１に表されるように、本発明に記載される方法は、以下のステップを包含する。：
ステップ３００：  第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスを行うステップ；
ステップ３０２：  前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に溶液ドロップを置くステップ；
ステップ３０４：  前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記溶液ドロップとの上に第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着カプセル化プロセスを行うステップ。
【００１３】
上記ステップを明らかに説明するため、図２乃至図６及び図７を参照。図２乃至図６は、本発明の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図であり、図７は、本発明において使用される化学蒸着システムを説明する概略図である。
【００１４】
図２に表されるように眼内レンズを製造する方法は、基板５００を提供するステップと、基板５００の上に第１のポリ−ｐ−キシレン(xylene)（ＰＰＸ）フィルムを形成するため、化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスを行うステップとにより開始する（ステップ３００）。基板５００は、化学蒸着プロセスにおいて使用可能ないずれの材料であり得る（例えば半導体，セラミック，ガラス，金属もしくはそのいずれの組成物）。半導体は、ケイ素もしくはゲルマニウムであり得る。ガラスは、任意にはドープされたガラスもしくは未ドープのガラスであり得る。金属は、銅（Ｃｕ），銀（Ａｇ）もしくはチタン（Ｔｉ）であり得、また合金、例えばチタン合金（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）であり得る。組成物は、いずれの樹脂ポリマー、例えばポリスチレン（ＰＳ），もしくはポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）であり得る。基板５００は、上述の材料（例えば銀フィルムを有するシリコン基板）組み合わせ物であり得るが、それに限定されない。本発明の別の一実施形態において、基板５００は、生体管路、ステント、もしくはペースメーカーであり得るが、それらに限定されない。好ましい一実施形態において、基板５００は表面５０１を有するＳＯ２基板である。この実施形態において、表面５０１は実質的に平坦な表面である。別の一実施形態において、表面５０１は、プロダクトの設計に応じて、その他の構造もしくはデバイスを有し得る。その後、基板５００の表面５０１の上に直接第１のＰＰＸフィルム５０２を形成するため、化学蒸着プロセスが行われる。具体的には、形成された第１のＰＰＸフィルム５０２は、モノマーとしてパラシクロファンから、下の反応１に表される熱分解プロセスと共に、ＣＶＤプロセスにより形成される。
【化１】
2017113289.tif 000003
【００１５】
官能化された第１のＰＰＸフィルム５０２を形成するように、本発明におけるパラシクロファンは種々の官能基を有し得る。一実施形態において、第１のＰＰＸフィルム５０２は、式（１）と共に以下の構造を包含する。：
【化２】
2017113289.tif 000004
（構造中、
Ｒ１及びＲ２は、水素，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｆ５，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ８Ｆ１７，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ，−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＮＨ２，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−（ＣＨ３）２Ｂｒ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ，式（１−１）：
【化３】
2017113289.tif 000005
の化学構造（但し、式（１−１）中、Ｒ３は、−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；且つ
Ｒ４及びＲ５は、水素，メチルもしくは塩化物を表す）、式（１−２）：
【化４】
2017113289.tif 000006
の化学構造、式（１−３）：
【化５】
2017113289.tif 000007
の化学構造からなるグループから選択され、且つ
Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではなく、且つ
ｍ及びｎは、７５０，０００より大きい整数を表す）
【００１６】
別の一実施形態において、第１のＰＰＸフィルム５０２は、以下の構造、式（２−１）：
【化６】
2017113289.tif 000008
式（２−２）：
【化７】
2017113289.tif 000009
式（２−３）：
【化８】
2017113289.tif 000010
（構造中、ｍ及びｎは、７５０，０００より大きい整数を表す）。
【００１７】
好ましい一実施形態において、第１のＰＰＸフィルムは、ビニルＰＰＸフィルムである（当該フィルムにおいて、そのモノマーは４―ビニル−[２，２]パラシクロファンである）。
【００１８】
ＣＶＤプロセスについて、図７を参照。化学蒸着システム４００は、昇華ゾーン４０２、熱分解ゾーン４０４、及び成膜(deposition)チャンバ４０６を有する。パラシクロファンモノマーは、昇華ゾーン４０２から吸入され、熱分解ゾーン４０４において熱分解プロセスを受け、それから成膜チャンバ４０６内において支持体４１２上に置かれた基板５００上に堆積される。本発明の一実施形態において、化学蒸着システム４００は、システムの(systemic)圧力を調節するため、送達ガスとしてアルゴンを利用する。その場合、化学蒸着システム４００の圧力は、１００ｍＴｏｒｒ未満に調節され、且つモノマーポリ−ｐ−キシリレンがチャンバの上に堆積するのを防ぐため、チャンバは９０℃に加熱される。モノマーの昇華温度は、１００において、１３０℃乃至１７０℃に維持され(ｋｅｐｔ  ａｔ  １００  ｔｏ  １３０  ｔｏ  １７０  Ｃｅｌｓｉｕｓ  ｄｅｇｒｅｅｓ)、沈降速度は水晶マイクロバランス(ＱＣＭ)により１Å／ｓに調節され、熱分解温度は５１０乃至８００℃である。基板５００は、室温(例えば２０℃)を有する支持体４１２の上に置かれる。その場合、基板５００の上に第１のＰＰＸフィルム５０２の均一なコーティングをもたらすため、支持体４１２は自己回転する。
【００１９】
その後、図３に表されるように、第１のＰＰＸフィルム５０２を形成後、第１のＰＰＸフィルム５０２の表面湿潤性を調節するため、第１のＰＰＸフィルム５０２に対して光学プラズマ処理５２０が行われる。一実施形態において、プラズマ処理５２０は、ビニルＰＰＸ表面の処理のため、アルゴン，酸素もしくはＣ４Ｆ８を含有するガスを放電する(discharge)のに使用される１０乃至１５ＭＨｚの間の周波数を有するプラズマ源を介して行われる。プラズマ処理５２０において、システムの圧力は、１０−４乃至１０−２ｔｏｒｒであり、ガスフローは４０乃至６０ｓｃｃｍであり、電力は１０Ｗ乃至２０Ｗであり、処理時間は２０乃至４０秒である。
【００２０】
次に、図４に表されるように、溶液ドロップ５０４が第１のＰＰＸフィルム５０２の上に形成される(ステップ３０２)。溶液ドロップは、第１のＰＰＸフィルム５０２の上に直接形成されるように、例えばスポイド(dropper)により置かれ得る。本発明の１つの突出部(salient)は、接触角（ＣＡ）が溶液ドロップと第１のＰＰＸフィルム５０２との間に形成されることであり、接触角（ＣＡ）αは、溶液ドロップ５０４の組成及び第１のポリ−ｐ−キシレン(xylene)フィルム５０２の湿潤性に応じて調節され得る。一実施形態において、溶液ドロップ５０４は、室温で０．１ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する溶液を含有する。例えば、溶液ドロップ５０４は、シリコン(silicon)オイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを包含し、且つこれらに限定されない。一実施形態において、溶液ドロップ５０４は、第１の溶液及び第２の溶液を包含する。この場合、第１の溶液の蒸気圧及び第２の溶液の蒸気圧は、両方とも０．１ｍｍＨｇ未満である。第１の溶液及び第２の溶液は、所定の比率で混合される。この場合、溶液ドロップ５０４を第１のＰＰＸフィルム５０２の上に直接置いた後、ＣＡ値を変えるため、追加の電圧を使用する慣用のエレクトロウェッティングプロセスを行うことなく、ＣＡの所望の値が得られる。従って、本発明における基板５００は、絶縁材料、例えばＳｉＯ２又は生体適合性材料、例えば樹脂を使用し得る。
【００２１】
図５に表されるように、第１のＰＰＸフィルム５０２及び溶液ドロップ５０４の上に第２のＰＰＸフィルム５０６を形成するため、化学蒸着カプセル化プロセスが行われる(ステップ３０４)。詳細に述べるならば、溶液ドロップ５０４をカプセル化するため、ソリッドオンリキッド成膜(deposition)により、第２のＰＰＸフィルム５０６は、第１のＰＰＸフィルム５０２の上に形成される。第２のＰＰＸフィルム５０６の組成は、第１のＰＰＸフィルム５０２の０２の組成と同一であり得るか、又は眼内レンズの両側で異なる組成をもたらすように、これらは異なっていてよい。一実施形態において、第２のＰＰＸフィルム５０４を形成するプロセスは、第１のＰＰＸフィルム５０２を形成するプロセスと同様である。好ましくは、溶液ドロップ５０４が蒸発するのを防ぐように、化学蒸着システム４００の支持体４１２は、室温未満に、例えば２０℃未満に、好ましくは１５℃未満に、最も好ましくは−３０乃至−４０℃に維持される。
【００２２】
図６に表されるように、眼内レンズ（ＩＯＬ）５３０の所望形状を形成するため、ダイシング(dicing)プロセスが行われる。ダイシングプロセスは、例えばレーザープロセスであり得る。眼内レンズ５３０は、従って基板５００からピックアップされ得る。図６の上面図において表されるように、ＩＯＬ５３０は、６ｍｍ直径液体光学領域５３２と、支持触覚テイル５３４のペアとを有する。デバイスは、長さ１３ｍｍ及び厚さ１ｍｍと測定された。上記のステップの後、本発明のＩＯＬが提供され得る。
【００２３】
本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す図８及び図９を参照されたい。図８に表されるように、基板５００の表面５０１は、所定の曲率と共に基板凹部５０１Ｒを有する。形成された第１のＰＰＸフィルム５０２は、湾曲した基板凹部５０１Ｒの上にコンフォーマルに形成されよう。従って、形成された第１のＰＰＸフィルム５０２はフィルム凹部５０２Ｒを有する。次に、図９に表されるように、溶液ドロップ５０４は、第１のＰＰＸフィルム５０２の上、好ましくはフィルム凹部５０２Ｒ内に、及びより好ましくはフィルム凹部５０２Ｒにフィットして形成される。その後、第２のＰＰＸフィルム５０６は、溶液ドロップ５０４及び第１のＰＰＸフィルム５０２の上に形成される。ＩＯＬ５３０を形成するため、ダイシングプロセスが行われる。本実施形態のＩＯＬ５３０は、２つの湾曲した表面を有する。その場合、１表面の曲率は、基板凹部５０１Ｒ（もしくはフィルム凹部５０２Ｒ）により決定され、他方の表面の曲率は、第１のＰＰＸフィルム５０２の湿潤性及び／もしくは溶液ドリップ５０４の組成により決定される。別の一態様において、基板５００の表面５０１は、ＩＯＬ５３０の異なるタイプを形成するため、その他の形状、例えばマウンド形状を有し得る。
【００２４】
本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す図１０を参照されたい。図１０に表されるように、第２のＰＰＸフィルム５０６を形成後、第２の溶液ドロップ５０８は、第２のＰＰＸフィルム５０６の上に形成され得る。第２の溶液ドロップ５０８の実施形態は、溶液ドロップ５０４と同様であり得るが、プロダクトの設計に応じて調節され得る。その後、第３のＰＰＸフィルム５１０は、第２の溶液ドロップ５０８及び第２のＰＰＸフィルム５０７の上に形成され得る。ダイシングプロセス及び基板５００からそれを除去後、ＩＯＬの別の一実施形態が提供され得る。
【００２５】
本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す図１１を参照されたい。図１１に表されるように、ターゲット分子５２２をＩＯＬ５３０（例えば、第１のＰＰＸフィルム５０２、第２のＰＰＸフィルム５０６、第３のＰＰＸフィルム５１０、もしくはそれらの組合せ）の外側表面上に固定するため、処理が実施され得る。一実施形態において、ＰＰＸフィルムはジスルフィド結合を有し、ターゲット分子５２２は、チオール‐エン交換反応により当該フィルム上に固定され得る。ターゲット分子５２２は、、眼疾患を治療するための医薬組成物であり得る。ＩＯＬ５３０が体内に移植されるとき、当該ＩＯＬ５３０は、眼疾患、例えば白内障を治療するための組成物をリリースし得る。
【００２６】
種々のタイプのＩＯＬ５３０を形成するため、ＩＯＬ５３０の上述の実施形態は、任意に組み合わされてよいことに留意する。例えば、図９に示される２つの湾曲した表面を有するＩＯＬは、多層化構造を有するＩＯＬに組み込まれ得る。
【００２７】
実験１：ＩＯＬデバイスのＣＡ値
様々な光学特性を生成するため、ＰＰＸ−ＩＯＬの形状及び曲率を、液体湿潤性を変更することにより制御した。カプセル化プロセスの前に、液体湿潤性を変更するためのストラテジーが、３つの異なるアプローチにより：
（ｉ）変化する湿潤特性を有する液体を選択することにより、
（ｉｉ）対称的な湿潤性を有する２つの液体の混合物を微調整することにより、及び
（ｉｉｉ）下にある表面湿潤性のプラズマ変性を行うことにより、
実証された。
【００２８】
第１のアプローチにおいて、シリコーンオイル、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサン及びグリセロールを包含する低蒸気圧を有する液体液滴は、ビニルＰＰＸフィルムの前もって堆積した表面の上に置かれた。カプセル化プロセスの前に、各液体の湿潤性は、ビニルＰＰＸ表目の上に２μＬ液滴を置くことにより決定され、且つ静的接触角は、ゴニオメーターを使用して測定された。図１２は、それぞれＰＰＸフィルムと、シリコーンオイル，ＰＥＧ，１，２，６−トリヒドロキシヘキサン，及びグリセロールとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す。図１２に表されるように、得られる接触角（ＣＡ）は、それぞれ４．６３°±０．２８°，３８．１１°±０．４６°，５３．８５°±０．４８°，及び６９．２３°±０．３０°として測定された。これらの結果は、高配位の湿潤性を占めし、且つ所望の湿潤性は、上のリストからもしくはその他の液体から液体を選択することにより容易に得られる。
【００２９】
第２のアプローチにおいて、（混合可能であれば）上記液体２つの混合物が作り出され、且つ比率は、調整可能な湿潤性を有する液滴を形成するため、混合の際に調節される。それぞれＰＰＸフィルムと、ＰＥＧ，（ＰＥＧ：グリセロール）＝１：１，（ＰＥＧ：グリセロール）＝１：１０，及びグリセロールとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す図１３を参照されたい。図１３に表されるように、（ＰＥＧ：グリセロール）＝１：１，（ＰＥＧ：グリセロール）＝１：１０のＣＡ値は、それぞれ４４．３３°±１．３７°及び５４．３４°±０．３４°である。ＣＡ値は、示されるように３８．１１°±０．４６°（ＰＥＧ）と６９．２３°±０．３０°（グリセロール）との間である。
【００３０】
第３のアプローチにおいて、支持ビニルＰＰＸ表面のための種々のガスによるプラズマ処理が行われる。プラズマ処理は、ビニルＰＰＸ表面の処理のため、アルゴン，酸素もしくはＣ４Ｆ８を放電する(discharge)のに使用された無線周波数（１３．５６ＭＨｚ）プラズマ源を介して行われた。ガスフローは、アルゴン及び酸素の両方において５０ｓｃｃｍであった。且つ５０ｓｃｃｍＣ４Ｆ８は、２５ｓｃｃｍアルゴンと一緒に使用された。電力１５Ｗは、プラズマプロセスの際、維持され、加工時間は、全てのプラズマ処理の場合において３０ｓであった。それぞれアルゴン，酸素及びＣ４Ｆ８でプラズマ処理後のＰＰＸフィルムと、グリセロールとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す図１４を参照されたい。示されるように、得られる表面は、ＣＡ値２０．９５°±０．８２°，２９．７７°±１．２９°及び９９．００°±０．４０°を有する堆積されたグリセロール液滴について様々な湿潤性を示した。
【００３１】
実験２：光学特性
液体湿潤性に関する有効焦点距離及び屈折率の要約が表１に提供される。表１のカラム２に示されるように、デバイスの屈折率は、１．５７５乃至１．６１０に及ぶ。フィルムの湿潤性について大きな範囲があるが、屈折率のバリエーションは小さい。高屈折率が、試験されたＰＰＸ−ＩＯＬデバイスの組合せの全てについて得られた。これは、ビニルＰＰＸのための固有屈折率（ｎＤ＝１．６１１）に起因する。高度なＰＰＸ−ＩＯＬは高屈折率を有するので、溶液ドロップの合計体積を下げることができ、且つ化学蒸着カプセル化プロセスを使用して、超薄型ＰＰＸ−ＩＯＬが製造され得る。
【００３２】
ＰＰＸ−ＩＯＬの有効焦点距離は、ＯｐｔｉＳｐｈｅｒｉｃ（登録商標）装置を使用して確認され得る。表１のカラム３に示されるように、ＰＰＸ−ＩＯＬの有効焦点距離は、Ｃ４Ｆ８プラズマ処理の４．３９４±０１０１２ｍｍ乃至シリコンオイルの＞１００ｍｍに及ぎ、大きい調整可能な値を表す。有効焦点距離における対応する変化は、カプセル化された液体の湿潤特性への高い依存性を有することが確認された。低いＣＡは、高い焦点距離と相関し、またその逆が成り立つ。望ましい有効焦点距離は、湿潤性を微調整することにより得られる。
【００３３】
光学特性が、紫外・可視（ＵＶ−ｖｉｓ）分析によりＰＰＸ−ＩＯＬデバイスの透過率に関して検査された。２５０乃至８００ｎｍの光におけるＰＰＸ−ＩＯＬと、シリコーンオイル，ＰＥＧ，１，２，６−トリヒドロキシヘキサン，及びグリセロールとの透過率の折れ線グラフを表す図１５を参照されたい。図１５に示されるように、結果は、デバイスについて可視光（４００乃至７００ｎｍ）の優れた透過（＞９０％）を示した。ＵＶレンジにおける強い吸収（２５０乃至３７０が、カプセル化液体に関係なくＰＰＸ−ＩＯＬの全ての場合に観察された。これは、ビニルＰＰＸの固有光学特性に起因する。結果は、高度なＰＰＸ−ＩＯＬは、効果的にＵＶに抵抗し得ることを表す。
【００３４】
表１：  様々な湿潤特性を有するカプセル化液体の屈折率及び有効焦点距離
【表１】
2017113289.tif 000011
【００３５】
実験３：石灰化
カルシウム沈殿のデバイス／材料関連効力は、ＰＰＸ−ＩＯＬにおいて試験された。高濃縮カルシウム−カリウム溶液に基づいて、シミュレートされた石灰化環境を、ＰＰＸ−ＩＯＬを試験するのに使用した。そしてコントロール実験は、ＩＯＬを、Ｈｙｄｒｏｖｉｅｗ  ＭＩ６０（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ），ＰＭＭＡ  ＭＺ３０ＢＤ（Ａｌｃｏｎ），及びＡｃｒｙＳｏｆ  ＳＮ６０ＷＦ（Ａｌｃｏｎ）デバイスを包含する市販ＩＯＬと比較する（これらは全て平行して調査された）ことにより行われた。ＩＯＬデバイスは、塩化カルシウム二水和物，リン酸一ナトリウム一水和物，及び牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するカルシウム−リン酸塩溶液内に浸漬された。２つの石灰化溶液を用意した。：  １つの溶液は、１００ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム二水和物(dehydrate)，１００ｍｇ／ｍＬリン酸一ナトリウム一水和物，及び２００ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有する。第２の溶液は、２００ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム二水和物(dehydrate)，５０ｍｇ／ｍＬリン酸一ナトリウム一水和物，及び２００ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有する。ＩＯＬデバイスは、２日毎に（新たに調製された）２つの石灰化溶液に交互に曝露された。実験は、３７℃の一定温度で行われた。曝露４８日後、サンプルを回収し、脱イオン水で洗浄した。石灰化処理の前及び後の比較写真を表す図１６を参照されたい。石灰化環境への曝露の４８日後、石灰化試験の前及び後に得られた画像に示されるように、ＰＰＸ−ＩＯＬに関して石灰華の徴候はなかった。同様に、ＰＭＭＡ  ＭＺ３０ＢＤ及びＡｃｒｙＳｏｆ  ＳＮ６０ＷＦのコントロールサンプルに関しても、石灰化結果は見つからなかった。対照的に、石灰化環境において、Ｈｙｄｒｏｖｉｅｗ  ＭＩ６０は、顕著な石灰化を示した。結果は、ＰＰＸ−ＩＯＬは石灰化の傾向がないことを表す。
【００３６】
実験４：  細胞接着
表面化学特性に関し、ＰＰＸ−ＩＯＬは、光化学的に活性化され得る直交(orothogonal)チオール−エンクリック反応を可能にするため、追加のエチレン固定サイト(anchor  sites)を提供した。これらの固定サイトは、チオール−ＰＥＧとシステイン含有ペプチド（Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｔｒｙ−Ｔｒｙ−Ｃｙｓ）（ＲＧＤＹＹＣ）とを結合するのに使用された。選択された領域におけるこれら分子の結合は、上皮細胞のために導かれた細胞結合キューを提供する上で重要であり、且つ光化学的に活性化されたチオール−エンクリック反応の際、光固定化手順により導かれる。ＩＯＬの湾曲した表面のため、平坦な透明フォトマスクは、光固定化ステップのために利用されない。その代わり、平坦ではない表面上に所望のパターンを精確に投影可能な顕微鏡パターン化テクニックが、ＩＯＬデバイスの光固定化のために使用された。この実験において、ヒトレンズ上皮細胞（ＨＬＥＣ）は、密度１．５×１０４  細胞／ｃｍ２で、先に固定化されたチオール−ＰＥＧ及びＲＧＤＹＹＣを有するＰＰＸＩＯＬデバイスの上に播種される。２４時間インキュベーション後、得られるＨＬＥＣ細胞は、１０％ホルマリンで固定された。それぞれ３０及び５分間０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理し、及びそれから４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び５０μｇ／ｍＬローダミン−ファロイジンでそれぞれ１５及び３０分間染色する。それから、蛍光顕微鏡を使用してサンプルを検査し、写真撮影した。
（ａ）培養ヒトレンズ上皮細胞（ＨＬＥＣ）に向かって強化された細胞接着及び細胞耐性挙動(cell-resistant  behaviors)及び
（ｂ）非変性ＰＰＸ−ＩＯＬデバイスのコントロール表面において、非特異的且つ均一に表されるＨＬＥＣの緩やかな成長
を表す蛍光顕微鏡写真である図１７を参照されたい。図１７（ａ）に示されるように、ＨＬＥＣは、中央光学ゾーンに結合しておらず、ＰＥＧ分子の存在のアンチ細胞結合効果をもたらす。ＨＬＥＣは、変性ＲＧＤペプチドを有する触覚テイル領域に結合していることが観察される。且つ中央光学領域と触覚テイル領域との間に可視境界線が観察される。対照的に、図１７（ｂ）に示されるように、いずれの変性を有しないＩＯＬデバイスにおいて、ＨＬＥＣは、中央光学ゾーン及び触覚テイル領域に個別に結合された。これは、ＨＬＥＣは、未変性ＰＰＸ−ＩＯＬのコントロール表面において非特異的且つ均一に成長可能であったことを表す。同様の結果は、その他の細胞株、例えばマウス胎仔由来線維芽細胞（３Ｔ３）及び角膜上皮細胞（ＨＣＥＣ）において観察される。
【００３７】
要約すると、革新的な眼内レンズ（ＩＯＬ）デバイスは、官能化されたポリ−ｐ−キシリレンを使用する化学蒸着カプセル化プロセスに基づき製造された。高度なＩＯＬデバイスは、その光学及び生物学的特性両方について妥協のない設計パラメータを提供する。優れた光学デバイスとしてのそれは、カプセル化された液体の湿潤特性を操作することにより実現される高屈折率及び調整可能な有効焦点距離を提供する。；デバイスはまた、ＵＶ照射からの保護を提供する。重要なメディカルデバイスとして、それは、ポリ−ｐ−キシリレンの固有の特性を介して優れた生体適合性及び低減した術後石灰化を示す。加えて、これら相乗的機能は、デバイスに関連した合併症を予防するのに重要である、眼上皮細胞のためガイドされた結合もしくは忌避特性に対する位置のための正確な表面化学を備えている。
【００３８】
当業者ならば、本発明の教示を保持しながら、デバイス及び方法について多くの修正及び変更がなされてよいこと容易に観察する。従って、上の開示は、添付の特許請求の境界によってのみ限定されるように解釈されるべきである。
【符号の説明】
【００３９】
３００  ステップ３００
３０２  ステップ３０２
３０４  ステップ３０４
４０２  昇華ゾーン
４０４  熱分解ゾーン
４０６  成膜チャンバ
４１２  支持体
５００  基板
５０１  表面
５０２  第１のＰＰＸフィルム
５０４  溶液ドロップ
５０６  第２のＰＰＸフィルム
５０８  第２の溶液ドロップ
５１０  第３のＰＰＸフィルム
５２０  光学プラズマ処理
５２２  ターゲット分子
５３０  眼内レンズ（ＩＯＬ）
５３２  液体光学領域
５３４  支持触覚テイル
【図１】
2017113289.tif 000020
【図２】
2017113289.tif 000021
【図３】
2017113289.tif 000022
【図４】
2017113289.tif 000023
【図５】
2017113289.tif 000024
【図６】
2017113289.tif 000025
【図７】
2017113289.tif 000026
【図８】
2017113289.tif 000027
【図９】
2017113289.tif 000028
【図１０】
2017113289.tif 000029
【図１１】
2017113289.tif 000030
【図１２】
2017113289.tif 000031
【図１３】
2017113289.tif 000032
【図１４】
2017113289.tif 000033
【図１５】
2017113289.tif 000034
【図１６】
2017113289.tif 000035
【図１７】
2017113289.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月24日(2017.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板の上に第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスを行うステップと；
前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に溶液ドロップを置くステップと；
前記第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記溶液ドロップとの上に第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、化学蒸着カプセル化プロセスを行うステップと；
を有する、眼内レンズを製造する方法であって、
前記第1のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムは、以下の構造：
【化９】
2017113289.tif 000037
（構造中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−（ＣＨ３）２Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、式（１−１）：
【化１０】
2017113289.tif 000038
の化学構造（但し、式（１−１）中、Ｒ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；且つ
Ｒ４及びＲ５は、水素、メチルもしくは塩化物を表す）、式（１−２）：
【化１１】
2017113289.tif 000039
の化学構造、式（１−３）：
【化１２】
2017113289.tif 000040
の化学構造からなるグループから選択され、且つ
Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではなく、且つ
ｍ及びｎは、７５０，０００より大きい整数を表す）
を有する、
眼内レンズを製造する方法。
【請求項２】
基板は絶縁材料を有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項３】
基板は表面を有し、及び第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、基板の表面の上に直接形成される、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項４】
基板の表面は、実質的には平坦な表面である、請求項３に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項５】
基板の表面は凹部を有する、請求項３に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項６】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムは、ビニルポリ−ｐ−キシリレンを有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項７】
溶液と第１のポリ−ｐ−キシレンフィルムとの間に、溶液ドロップの組成及び第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの湿潤性に応じて、接触角が形成される、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項８】
溶液ドロップは、室温で０．１ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する第１の溶液を構成する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項９】
第１の溶液は、シリコーンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項８に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１０】
溶液ドロップは、第１の溶液及び第２の溶液を有し、且つ
第１の溶液の蒸気圧は、第２の溶液の蒸気圧とは異なる、
請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１１】
第１の溶液もしくは第２の溶液は、シリコーンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項１０に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１２】
溶液ドロップを形成する前に、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムのためのプラズマ処理を行うステップをさらに有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１３】
プラズマ処理は、アルゴン、酸素もしくはＣ４Ｆ８を供給するステップを有する、請求項１２に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１４】
化学蒸着カプセル化プロセスにおいて、基板は支持体上に置かれ、且つ支持体の温度は２０℃未満である、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１５】
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するステップの後、
前記第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に第２の溶液ドロップを置くステップと；
前記第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記第２の溶液ドロップとの上に第３のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するため、第２の化学蒸着カプセル化プロセスを行うステップと
をさらに有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１６】
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムを形成するステップの後、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上にターゲット分子を固定するステップ
をさらに有する、請求項１に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１７】
ターゲット分子は、眼疾患を治療するための医薬組成物を有する、請求項１６に記載の眼内レンズを製造する方法。
【請求項１８】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルム；
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルム；及び
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムとの間に配置された溶液ドロップ；
を有する、眼内レンズであって、
前記第1のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムは、以下の構造：
【化１３】
2017113289.tif 000041
（構造中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−（ＣＨ３）２Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、式（１−１）：
【化１４】
2017113289.tif 000042
の化学構造（但し、式（１−１）中、Ｒ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；且つ
Ｒ４及びＲ５は、水素、メチルもしくは塩化物を表す）、式（１−２）：
【化１５】
2017113289.tif 000043
の化学構造、式（１−３）：
【化１６】
2017113289.tif 000044
の化学構造からなるグループから選択され、且つ
Ｒ１及びＲ２は、同時に水素ではなく、且つ
ｍ及びｎは、７５０，０００より大きい整数を表す）
を有する、眼内レンズ。
【請求項１９】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、溶液ドロップとは反対側に外側表面を有し、前記外側表面は実質的に平坦な表面である、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２０】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムは、溶液ドロップとは反対側に外側表面を有し、前記外側表面は湾曲している、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２１】
第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシレンフィルムはビニルポリ−ｐ−キシリレンを有する、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２２】
溶液ドロップは、室温で０．１ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する第１の溶液を構成する、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２３】
第１の溶液は、シリコーンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項２２に記載の眼内レンズ。
【請求項２４】
溶液ドロップは、第１の溶液及び第２の溶液を有し、且つ第１の溶液の蒸気圧は、第２の溶液の蒸気圧とは異なる、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２５】
第１の溶液もしくは第２の溶液は、シリコーンオイル、ポリ（エチレングリコール）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサンもしくはグリセロールを有する、請求項２４に記載の眼内レンズ。
【請求項２６】
第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムの上に配置された、第３のポリ−ｐ−キシリレンフィルム；及び
前記第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムと前記第３のポリ−ｐ−キシリレンフィルムとの間に配置された、第２の溶液ドロップ
をさらに有する、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２７】
ターゲット分子は、第１のポリ−ｐ−キシリレンフィルムもしくは第２のポリ−ｐ−キシリレンフィルムに固定される、請求項１８に記載の眼内レンズ。
【請求項２８】
ターゲット分子は、眼疾患を治療するための医薬組成物を有する、請求項２７に記載の眼内レンズ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の別の一実施形態による眼内レンズを製造する方法の概略図を表す図１１を参照されたい。図１１に表されるように、ターゲット分子５２２をＩＯＬ５３０（例えば、第１のＰＰＸフィルム５０２、第２のＰＰＸフィルム５０６、第３のＰＰＸフィルム５１０、もしくはそれらの組合せ）の外側表面上に固定するため、処理が実施され得る。一実施形態において、ＰＰＸフィルムはジスルフィド結合を有し、ターゲット分子５２２は、チオール‐エン交換反応により当該フィルム上に固定され得る。ターゲット分子５２２は、眼疾患を治療するための医薬組成物であり得る。ＩＯＬ５３０が体内に移植されるとき、当該ＩＯＬ５３０は、眼疾患、例えば白内障を治療するための組成物をリリースし得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
第１のアプローチにおいて、シリコーンオイル、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、１，２，６−トリヒドロキシヘキサン及びグリセロールを包含する低蒸気圧を有する液体液滴は、ビニルＰＰＸフィルムの前もって堆積した表面の上に置かれた。カプセル化プロセスの前に、各液体の湿潤性は、ビニルＰＰＸ表面の上に２μＬ液滴を置くことにより決定され、且つ静的接触角は、ゴニオメーターを使用して測定された。図１２は、それぞれＰＰＸフィルムと、シリコーンオイル，ＰＥＧ，１，２，６−トリヒドロキシヘキサン，及びグリセロールそれぞれとの間の接触角（ＣＡ）に関する写真及び棒グラフを表す。図１２に表されるように、得られる接触角（ＣＡ）は、それぞれ４．６３°±０．２８°，３８．１１°±０．４６°，５３．８５°±０．４８°，及び６９．２３°±０．３０°として測定された。これらの結果は、広範囲の湿潤性を示し、且つ所望の湿潤性は、上のリストからもしくはその他の液体から液体を選択することにより容易に得られる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
ＰＰＸ−ＩＯＬの有効焦点距離は、ＯｐｔｉＳｐｈｅｒｉｃ（登録商標）装置を使用して確認され得る。表１のカラム３に示されるように、ＰＰＸ−ＩＯＬの有効焦点距離は、Ｃ４Ｆ８プラズマ処理の４．３９４±０１０１２ｍｍからシリコーンオイルの＞１００ｍｍまでの範囲にわたることができ、大きい調整可能な値を表す。有効焦点距離における対応する変化は、カプセル化された液体の湿潤特性への高い依存性を有することが確認された。低いＣＡは、高い焦点距離と相関し、またその逆が成り立つ。望ましい有効焦点距離は、湿潤性を微調整することにより得られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
実験３：石灰化
カルシウム沈殿のデバイス／材料関連効力は、ＰＰＸ−ＩＯＬにおいて試験された。高濃縮カルシウム−カリウム溶液に基づいて、シミュレートされた石灰化環境を、ＰＰＸ−ＩＯＬを試験するのに使用した。そしてコントロール実験は、ＩＯＬを、Ｈｙｄｒｏｖｉｅｗ  ＭＩ６０（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ），ＰＭＭＡ  ＭＺ３０ＢＤ（Ａｌｃｏｎ），及びＡｃｒｙＳｏｆ  ＳＮ６０ＷＦ（Ａｌｃｏｎ）デバイスを包含する市販ＩＯＬと比較する（これらは全て平行して調査された）ことにより行われた。ＩＯＬデバイスは、塩化カルシウム二水和物，リン酸一ナトリウム一水和物，及び牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するカルシウム−リン酸塩溶液内に浸漬された。２つの石灰化溶液を用意した。：  １つの溶液は、１００ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム二水和物(dehydrate)，１００ｍｇ／ｍＬリン酸一ナトリウム一水和物，及び２００ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有する。第２の溶液は、２００ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム二水和物(dehydrate)，５０ｍｇ／ｍＬリン酸一ナトリウム一水和物，及び２００ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有する。ＩＯＬデバイスは、２日毎に（新たに調製された）２つの石灰化溶液に交互に曝露された。実験は、３７℃の一定温度で行われた。曝露４８日後、サンプルを回収し、脱イオン水で洗浄した。石灰化処理の前及び後の比較写真を表す図１６を参照されたい。石灰化環境への曝露の４８日後、石灰化試験の前及び後に得られた画像に示されるように、ＰＰＸ−ＩＯＬに関して石灰化の徴候はなかった。同様に、ＰＭＭＡ  ＭＺ３０ＢＤ及びＡｃｒｙＳｏｆ  ＳＮ６０ＷＦのコントロールサンプルに関しても、石灰化結果は見つからなかった。対照的に、石灰化環境において、Ｈｙｄｒｏｖｉｅｗ  ＭＩ６０は、顕著な石灰化を示した。結果は、ＰＰＸ−ＩＯＬは石灰化の傾向がないことを表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
当業者ならば、本発明の教示を保持しながら、デバイス及び方法について多くの修正及び変更がなされてよいことを容易に観察する。従って、上の開示は、添付の特許請求の境界によってのみ限定されるように解釈されるべきである。
【外国語明細書】
2017113289000001.pdf