(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度フェノール化合物の製造方法。【解決手段】芳香族メチルアルコール式（１）と過酸化物を反応させる芳香族アルデヒド式（２）を製造する工程１、酸触媒存在下で式（２）を過酸化物と反応させるフェノール式（３）を製造する工程２、並びに式（３）を精製する高純度フェノールの製造方法。2017101020.tif 0000362017101020.tif 0000372017101020.tif 000038【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物と過酸化物とを反応させることで、下記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物を製造する工程１、
酸触媒存在下で当該芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体と過酸化物とを反応させることで、下記一般式（３）で示されるフェノール化合物を製造する工程２、
並びに当該フェノール化合物を蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により精製することで高純度フェノール化合物を製造する工程３、
を有することを特徴とする、高純度フェノール化合物の製造方法。
【化１】
2017101020.tif 000030
（式中、Ｒは、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１２の炭化水素基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基を示す。なお、これらの基は、置換基を有していてもよい。ｎは０から５の整数を示す。また、ｎが２以上の場合、Ｒは互いに結合して、環を形成してもよい。）
【化２】
2017101020.tif 000031
（式中、Ｒ及びｎは前記と同義である。）
【化３】
2017101020.tif 000032
（式中、Ｒ及びｎは前記と同義である。）
【請求項２】
前記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物が下記式（４）で示される化合物であり、前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物が下記式（５）で示される化合物であり、前記一般式（３）で示されるフェノール化合物が下記式（６）で示される化合物である、請求項１に記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【化４】
2017101020.tif 000033
【化５】
2017101020.tif 000034
【化６】
2017101020.tif 000035
【請求項３】
工程２において、芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体と反応させる過酸化物が過酸化水素である、請求項１又は２に記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【請求項４】
工程３において、フェノール化合物を蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも２種の方法により精製する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【請求項５】
工程２で用いる芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体が、工程１において、得られた芳香族アルデヒド化合物をさらに蒸留精製し、得られた初留を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度フェノール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノール化合物は、医薬品や機能性材料等の原料として有用な化合物である。例えば、３，４−（メチレンジオキシ）フェノール（以下、セサモール（Ｓｅｓａｍｏｌ）とも称する。）は、白色結晶であり、血圧降下剤等の医薬品の製造原料として重要であり、酸化防止剤、抗菌剤、除草剤、化粧品原料等の用途がある（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。
【０００３】
このセサモールの製造方法として、例えば、ハロゲン化物よりグリニャール試薬を用いて製造する方法（例えば、特許文献３参照）、胡麻油脱臭留出物から抽出する方法（例えば、特許文献４参照）、ヘリオトロピン（ピペロナールとも称する）の酸化反応及び加水分解反応により製造する方法（例えば、特許文献２及び非特許文献１参照）等が知られている。
【０００４】
また、前記製造方法のうち、原料となる芳香族アルデヒド化合物の製造方法として、例えば、芳香族メチルハライド化合物を用いて、芳香族メチルアルコール化合物を製造し、さらにヘリオトロピン等の芳香族アルデヒド化合物を製造する方法が知られている（例えば、特許文献５及び６参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４８９７８０１号
【特許文献２】特開２００２−１３８０８７号
【特許文献３】特許第２６１４８１２号
【特許文献４】特開平３−２３１９９６号公報
【特許文献５】ＷＯ２０１１／１０５５６５号
【特許文献６】ＷＯ２０１０／０４１６４３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry 49 （1984） 4740−4741．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献３においては、反応性が高く、危険なグリニャール試薬が用いられている。また、特許文献４においては、イオン交換樹脂による吸着により精製していることから、スケールアップすることが難しく、胡麻油脱臭留出物中の不純物含量により、セサモールの品質にも悪影響を及ぼす。したがって、これらの製造方法は工業的に好適な製造方法であるとは言えない。
【０００８】
また、特許文献２及び非特許文献１においては、セサモールの製造に用いられる原料として、純度の高いヘリオトロピンが用いられている。高純度ヘリオトロピンが用いられる理由として、純度の低いヘリオトロピンを用いた場合、不純物によって酸化反応が阻害されること、医薬品やその原料としてのセサモールの品質に大きな悪影響があること等が考えられる。したがって、純度の低いヘリオトロピンを用いて、セサモールを合成することは通常考えられない。
【０００９】
また、ヘリオトロピン等の芳香族アルデヒド化合物の製造方法において、高純度な化合物を得るためには、蒸留等の方法により精製する必要があるが、芳香族アルデヒド化合物と不純物とを完全に分離することは困難であるため、一部の芳香族アルデヒド化合物を廃棄せざるを得ない。したがって、より工業的に好適な製造方法とするため、この芳香族アルデヒド化合物を含む粗体を有効に利用することが望まれる。
【００１０】
上記の実情を鑑み、本発明の課題は、芳香族アルデヒド化合物を含む粗体を有効活用すること、及び芳香族アルデヒド化合物を含む粗体を用いて、複雑な工程を経ることなく、高純度フェノール化合物を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は以下の１〜５に関する。
【００１２】
１．下記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物と過酸化物とを反応させることで、下記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物を製造する工程１、
酸触媒存在下で当該芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体と過酸化物とを反応させることで、下記一般式（３）で示されるフェノール化合物を製造する工程２、
並びに当該フェノール化合物を蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により精製することで高純度フェノール化合物を製造する工程３、
を有することを特徴とする、高純度フェノール化合物の製造方法。
【００１３】
【化１】
2017101020.tif 000002
（式中、Ｒは、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１２の炭化水素基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基を示す。なお、これらの基は、置換基を有していてもよい。ｎは０から５の整数を示す。また、ｎが２以上の場合、Ｒは互いに結合して、環を形成してもよい。）
【００１４】
【化２】
2017101020.tif 000003
（式中、Ｒ及びｎは前記と同義である。）
【００１５】
【化３】
2017101020.tif 000004
（式中、Ｒ及びｎは前記と同義である。）
【００１６】
２．前記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物が下記式（４）で示される化合物であり、前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物が下記式（５）で示される化合物であり、前記一般式（３）で示されるフェノール化合物が下記式（６）で示される化合物である、前記１に記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【００１７】
【化４】
2017101020.tif 000005
【００１８】
【化５】
2017101020.tif 000006
【００１９】
【化６】
2017101020.tif 000007
【００２０】
３．工程２において、芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体と反応させる過酸化物が過酸化水素である、前記１又は２に記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【００２１】
４．工程３において、フェノール化合物を蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも２種の方法により精製する、前記１〜３のいずれか１つに記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【００２２】
５．工程２で用いる芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体が、工程１において、得られた芳香族アルデヒド化合物をさらに蒸留精製し、得られた初留を含む、前記１〜４のいずれか１つに記載の高純度フェノール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法によれば、純度の低い芳香族アルデヒド化合物を廃棄することなく、高純度フェノール化合物の原料として用いることができる。さらに、本発明の製造方法によれば、複雑な工程を経ることなく、高純度フェノール化合物を製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明の好適な一実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００２５】
まず、本発明は、以下の３つの工程を有する。
工程１．前記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物と過酸化物とを反応させることで、前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物を製造する工程。
工程２．酸触媒存在下で、当該芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体と過酸化物とを反応させることで、前記一般式（３）で示されるフェノール化合物を製造する工程。
工程３．当該フェノール化合物を蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により精製することで高純度フェノール化合物を製造する工程。
【００２６】
なお、工程２で用いられる芳香族アルデヒド化合物は、工程１で製造された化合物であるが、別の方法で製造した芳香族アルデヒド化合物が混合していてもよい。また、工程２で用いられる芳香族アルデヒド化合物は、工程１で製造された化合物であればよく、必ずしも工程１の直後に、工程２を実施する必要もない。
【００２７】
工程１で使用される過酸化物と工程２で使用される過酸化物は同じであっても異なっていてもよい。以下、工程１で使用される過酸化物を過酸化物Ａ、工程２で使用される過酸化物を過酸化物Ｂとする。
【００２８】
本発明において、「純度が低い」とは、「芳香族アルデヒド化合物に対する不純物の含量が高い」ということを意味する。
【００２９】
また、粗体とは、芳香族アルデヒド化合物を主成分とする、芳香族アルデヒド化合物と不純物の混合物を示す。不純物は複数種あってもよい。本発明において、具体的には、芳香族メチルアルコール化合物から製造した後精製していない芳香族アルデヒド化合物、精製後に不純物が残存した芳香族アルデヒド化合物、精製後に芳香族アルデヒド化合物が多く含まれる残渣、芳香族アルデヒド化合物の蒸留精製により得られた初留や釜残等が挙げられる。当該粗体として、得られるフェノール化合物の収率や純度を向上させる観点から、好ましくは芳香族アルデヒド化合物の蒸留精製により得られた初留や釜残が挙げられる。
【００３０】
以下、工程１、工程２及び工程３について、それぞれ説明する。
【００３１】
＜工程１＞
本工程は、前記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物と過酸化物Ａとを反応させることで、前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物を製造する工程である。本工程は、後述の通り、芳香族アルデヒド化合物を精製する操作も含む。
【００３２】
（芳香族メチルアルコール化合物）
本発明の製造方法において使用する芳香族メチルアルコール化合物は、下記一般式（１）で示される。
【００３３】
【化７】
2017101020.tif 000008
【００３４】
式中、Ｒは、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１２の炭化水素基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基を示す。なお、これらの基は、置換基を有していてもよい。ｎは０から５の整数を示す。また、ｎが２以上の場合、Ｒは互いに結合して、環を形成してもよい。
【００３５】
一般式（１）中、Ｒである、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００３６】
一般式（１）中、Ｒである、炭素原子数１〜１２の炭化水素基としては、直鎖状、分岐鎖状又は環状の脂肪族基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びシクロヘキシル基等）、芳香族基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、及びフェネチル基等）、及び芳香族基が結合した脂肪族基（アラルキル基：例えば、ベンジル基、フェネチル基等）が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００３７】
一般式（１）中、Ｒである、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基は、直鎖状、分岐鎖状又は環状の脂肪族基が酸素原子に結合した基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基等）である。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００３８】
また、前記炭化水素基、アルキルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基（各種異性体を含む）、炭素原子数１〜６のアルキルオキシ基（各種異性体を含む）が挙げられる。なお、これらの置換基は、前記炭化水素基に対して一種以上有していてもよい。
【００３９】
更に、ｎが２以上の場合、Ｒは互いに結合して、隣接するベンゼン環の炭素原子と一緒になって環を形成してもよい。このような環としては、例えば、一般式（１）中のベンゼン環と一緒になった、クロマン環、アルキレンジオキシ環、ナフタレン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン環等が挙げられる。
【００４０】
前記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物として、好ましくは下記一般式（７）〜（１１）で示される化合物が挙げられる。
【００４１】
【化８】
2017101020.tif 000009
【００４２】
【化９】
2017101020.tif 000010
【００４３】
【化１０】
2017101020.tif 000011
【００４４】
【化１１】
2017101020.tif 000012
【００４５】
【化１２】
2017101020.tif 000013
【００４６】
ここで、一般式（７）〜一般式（１０）において、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、炭素原子数１〜１２の炭化水素基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基を示す。なお、これらの基は、置換基を有していてもよい。ｍは１又は２を示す。
【００４７】
Ｒ１及びＲ２における炭素原子数１〜１２の炭化水素基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基、及びこれら基が有していてもよい置換基は、前記一般式（１）のものと同義である。また、Ｒ１及びＲ２における、好ましい炭素原子数１〜１２の炭化水素基及び炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基は、前記Ｒと同義である。
【００４８】
以上、前記一般式（１）で示される芳香族メチルアルコール化合物は、好ましくは、前記一般式（１）中のｎが１又は２であり、Ｒがヒドロキシル基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基である化合物であり、より好ましくは、前記一般式（７）〜（１１）で示される化合物であり、さらに好ましくは、前記一般式（１１）でｍが１である化合物（ピペロニルアルコール）である。なお、ピペロニルアルコールは、下記一般式（４）で表される。
【００４９】
【化１３】
2017101020.tif 000014
【００５０】
（芳香族アルデヒド化合物）
本発明の製造方法により得られる芳香族アルデヒド化合物は、下記一般式（２）で示される。
【００５１】
【化１４】
2017101020.tif 000015
【００５２】
一般式（２）中、Ｒ及びｎは、前記一般式（１）と同義である。
【００５３】
前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、ナフチルアルデヒド、テトラヒドロナフチルアルデヒド、クロマンカルボアルデヒド、下記一般式（１２）〜（１６）で示される化合物が挙げられる。
【００５４】
【化１５】
2017101020.tif 000016
【００５５】
【化１６】
2017101020.tif 000017
【００５６】
【化１７】
2017101020.tif 000018
【００５７】
【化１８】
2017101020.tif 000019
【００５８】
【化１９】
2017101020.tif 000020
【００５９】
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記一般式（７）〜一般式（１０）と同義である。
【００６０】
以上、前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物は、好ましくは、前記一般式（２）中のｎが１又は２であり、Ｒがヒドロキシル基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基である化合物であり、より好ましくは、前記一般式（１２）〜（１６）で示される化合物であり、さらに好ましくは、前記一般式（１６）でｍが１である化合物（ピペロナール）である。なお、ピペロナールは、下記一般式（５）で表される。
【００６１】
【化２０】
2017101020.tif 000021
【００６２】
（過酸化物Ａ）
工程１の反応において使用される過酸化物Ａは、芳香族メチルアルコール化合物より、芳香族アルデヒド化合物を製造する際に用いる。過酸化物Ａとしては、無機過酸化物及び有機過酸化物が挙げられる。無機過酸化物としては、例えば、過酸化水素水；過硫酸、過硫酸水素ナトリウム、過硫酸水素カリウム等の過硫酸化合物等が挙げられる。有機過酸化物としては、例えば、ｔ−ブチルハイドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸等が挙げられる。中でも好ましくは過酸化水素が使用される。前記過酸化物Ａは単独で使用しても、二種類以上を混合使用してもよい。また、過酸化物Ａは、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【００６３】
過酸化物Ａの使用量は、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して、好ましくは０．１〜５モル、より好ましくは０．２〜３モル、さらに好ましくは０．８〜２．１モル、特に好ましくは０．９〜１．５モル、特により好ましくは０．９５〜１．３モルである。
【００６４】
例えば、過酸化物Ａとして過酸化水素水を過剰に用いた場合、その過剰分は反応中又は反応終了後に分解し酸素が発生することがわかっている。発生する酸素の量が多くなればなるほど、溶媒や芳香族メチルアルコール化合物、芳香族アルデヒド化合物の蒸気と引火性、爆発性の混合気体を作りやすくなり、操作の安全性に深刻な問題を与える。従って、本発明の方法では、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して過酸化水素の使用量は、５モルを越えない範囲で反応の進行状況に併せてなるべく少ない量で行うことが望ましい。
一方、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して過酸化水素の使用量が少ないと、反応後に残存する未反応の芳香族メチルアルコール化合物を、蒸留等で分離、回収する時に分解や副反応が起こる。特に芳香族環にアルコキシ基やメチレンジオキシ基等の電子供与性の置換基が入った芳香族メチルアルコール化合物の場合は、深刻な問題となることがある。従って、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対する過酸化水素の使用量は、好ましくは０．１モル以上、より好ましくは０．２モル以上、さらに好ましくは０．８モル以上である。
【００６５】
前記過酸化物Ａとして過酸化水素水を使用する場合、その濃度は特に制限はないが、好ましくは１０重量％〜９０重量％水溶液、より好ましくは３０重量％〜８０重量％水溶液であり、さらに好ましくは４０重量％〜７０重量％水溶液である。
また、本発明の製造方法は、過酸化水素水溶液を、最後に反応系へと加える操作にて行うことも出来る。即ち、本発明は、例えば、反応中に過酸化物Ａの消費状態を確認したり、反応の進行状態を制御したりする目的で、過酸化物Ａを連続的又は段階的に滴下する等の方法で加える操作を行うことが出来る製造方法でもある。
従って、本発明の製造方法は、上記のような操作法を行うことにより、例えば、市販品の３０％過酸化水素水溶液をそのまま使用することも出来るが、６０％過酸化水素水溶液等のような、より高濃度の当該水溶液を使用した場合においても、安全、かつ反応後の廃液量を削減した方法にて芳香族アルデヒド化合物を製造することが出来る。
【００６６】
（金属化合物）
工程１の反応は、モリブデン化合物及びタングステン化合物から選ばれる少なくとも一種の金属化合物の存在下にて行われることが好ましく、モリブデン化合物存在下にて行われることがさらに好ましい。
【００６７】
工程１の反応で使用できるモリブデン化合物としては、例えば、水酸化モリブデン；モリブデン酸リチウム、モリブデン酸カリウム、モリブデン酸ナトリウム等のモリブデン酸アルカリ化合物；モリブデン酸カルシウム、モリブデン酸バリウム等のモリブデン酸アルカリ土類金属化合物；モリブデン酸セリウム、モリブデン酸鉄等のモリブデンと第ＩＩＩｂ族、第ＩＶｂ族、第Ｖｂ族または第ＶＩｂ族元素とからなるモリブデン化合物；モリブデン酸アンモニウム；二酸化モリブデン；三酸化モリブデン；三硫化モリブデン；六塩化モリブデン；ケイ化モリブデン；ホウ化モリブデン；窒化モリブデン；炭化モリブデン；リンモリブデン酸；リンモリブデン酸ナトリウム等のリンモリブデン酸アルカリ化合物；リンモリブデン酸アンモニウム；ヘキサカルボニルモリブデン；モリブデン酸銀；モリブデン酸コバルト等が挙げられる。なお、これらのモリブデン化合物は、例えば、モリブデン酸ナトリウム二水和塩、モリブデン酸カリウム二水和塩等のように水和物であってもよい。
モリブデン化合物として、好ましくは上記のうちモリブデン酸アニオンを生成しやすいモリブデン化合物であるが、具体的には、より好ましくはモリブデン酸アルカリ化合物、二酸化モリブデン、三酸化モリブデン、リンモリブデン酸、リンモリブデン酸アルカリ化合物、ヘキサカルボニルモリブデン、特に好ましくはモリブデン酸ナトリウム二水和塩、モリブデン酸カリウム二水和塩、二酸化モリブデン、三酸化モリブデン、ヘキサカルボニルモリブデン、特により好ましくはモリブデン酸ナトリウム二水和塩、モリブデン酸カリウム二水和塩、二酸化モリブデン、ヘキサカルボニルモリブデンである。
【００６８】
工程１の反応で使用できるタングステン化合物としては、例えば、タングステン酸；タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム等のタングステン酸アルカリ化合物；テトラオキソタングステン(ＩＶ)酸コバルト(ＩＩ)、オキシタングステン酸第二鉄等のタングステンと第ＩＩＩｂ族、第ＩＶｂ族、第Ｖｂ族または第ＶＩｂ族元素とからなるタングステン化合物；タングステン酸アンモニウム；二酸化タングステン；三酸化タングステン；三硫化タングステン；六塩化タングステン；ケイ化タングステン；ホウ化タングステン；窒化タングステン；炭化タングステン；リンタングステン酸；リンタングステン酸ナトリウム等のリンタングステン酸アルカリ化合物；リンタングステン酸アンモニウム；ヘキサカルボニルタングステン；タングステン酸銀；タングステン酸コバルト等が挙げられる。なお、これらのタングステン化合物は、例えば、タングステン酸ナトリウム二水和塩、タングステン酸カリウム二水和塩等のように水和物であってもよい。
タングステン化合物として、好ましくは上記のうちタングステン酸アニオンを生成し易いタングステン化合物であるが、具体的には、より好ましくはタングステン酸アルカリ化合物、三酸化タングステン、リンタングステン酸、リンタングステン酸アルカリ化合物、ヘキサカルボニルタングステン、特に好ましくはタングステン酸ナトリウム二水和塩、タングステン酸カリウム二水和塩である。
【００６９】
前記モリブデン化合物及びタングステン化合物から選ばれる少なくとも一種以上の金属化合物は、それぞれ単独で使用しても、それぞれから選ばれる二種類以上を混合して使用してもよい。また、本発明の反応をより効率的に行うために、例えば、スカンジウム、セリウム、チタン、ジルコニウム、鉄、アルミニウム、ルテニウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、ビスマス、アンチモン等の遷移金属等の金属触媒を組み合わせて用いることもできる。また、モリブデン化合物、タングステン化合物は、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【００７０】
工程１において、モリブデン化合物及びタングステン化合物から選ばれる少なくとも一種の金属化合物の使用量は、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して、好ましくは０．０００１〜０．１０モル、より好ましくは０．０００５〜０．０８モル、さらに好ましくは０．００１〜０．０５モルである。この範囲とすることで、不純物を増加させることなく、工業的に好適な反応速度で芳香族アルデヒド化合物を製造することができる。
【００７１】
（第四級アンモニウム塩及び有機ホスホニウム塩）
工程１の反応は、第四級アンモニウム塩及び有機ホスホニウム塩から選ばれる少なくとも一種の塩の存在下にて行われることが好ましい。
【００７２】
工程１で使用できる第四級アンモニウム塩は、第四級アンモニウム硫酸水素塩及び／又は第四級アンモニウムハライドが挙げられる。
第四級アンモニウム硫酸水素塩としては、例えば、硫酸水素テトラプロピルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラｎ−へキシルアンモニウム、硫酸水素ベンジルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ベンジルトリエチルアンモニウム、硫酸水素ラウリルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ステアリルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ジラウリルジメチルアンモニウム、硫酸水素メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸水素エチルトリオクチルアンモニウム、硫酸水素Ｎ−ラウリルピリジニウム、硫酸水素Ｎ−セチルピリジニウム、硫酸水素Ｎ−ラウリルピコリニウム、硫酸水素Ｎ−セチルピコリニウム、硫酸水素Ｎ−ラウリルキノリウム硫酸水素Ｎ−セチルキノリウム等が挙げられる。
【００７３】
第四級アンモニウムハライドとしては、クロリド又はブロマイドを有する第四級アンモニウムハライドが好ましく、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、エチルトリオクチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ラウリルピリジニウムクロリド、Ｎ−セチルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリルピコリニウムクロリド、Ｎ−セチルピコリニウムクロリド、Ｎ−ラウリルキノリウムクロリドＮ−セチルキノリウムクロリド等が挙げられる。
なお、これらの第四級アンモニウム塩は、水和物であってもよい。
第四級アンモニウム塩として、より好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラｎ−へキシルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられる。
【００７４】
なお、前記第四級アンモニウム塩は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。また、第四級アンモニウム塩は、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒これらの混合溶液として使用してもよい。
【００７５】
工程１において、第四級アンモニウム塩の使用量は、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して、好ましくは０．０００１〜０．１０モル、より好ましくは０．０００５〜０．０８モル、特に好ましくは０．００１〜０．０５モルである。この範囲とすることで、不純物を増加させることなく、工業的に好適な反応速度で芳香族アルデヒド化合物を製造することができる。
【００７６】
工程１で使用できる有機ホスホニウム塩は、芳香族置換基及び／又はアルキル置換基を有する有機ホスホニウム塩が挙げられる。
有機ホスホニウム塩としては、例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、テトラメチルホスホニウムクロリド、テトラメチルホスホニウムブロミド、テトラメチルホスホニウムヨージド等が挙げられるが、好ましくはテトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミドである。
【００７７】
なお、前記有機ホスホニウム塩は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。また、有機ホスホニウム塩は、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【００７８】
工程１において、有機ホスホニウム塩の使用量は、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して、好ましくは０．０００１〜０．１０モル、より好ましくは０．０００５〜０．０８モル、特に好ましくは０．００１〜０．０５モルである。
【００７９】
（緩衝剤）
工程１の反応は、例えば、ｐＨの調整を簡便にする、過酸化物Ａを安定化させる等の目的で反応液にリン酸化合物、ホウ酸化合物及び炭酸化合物から選ばれる少なくとも一種の緩衝剤を添加して反応を行ってもよい。
【００８０】
工程１の反応で使用できるリン酸化合物としては、例えば、オルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸等のリン酸；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸のアルカリ塩；リン酸カルシウム等のリン酸のアルカリ土類塩；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸水素化合物のアルカリ塩、及びリン酸アンモニウムが挙げられる。
【００８１】
工程１の反応で使用できるホウ酸化合物としては、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、四ホウ酸等のホウ酸；ホウ酸カリウム四ホウ酸カルシウム等のホウ酸のアルカリ塩ホウ酸のアルカリ土類塩、及びホウ酸アンモニウムが挙げられる。
【００８２】
工程１の反応で使用できる炭酸化合物としては、例えば、炭酸；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ塩；炭酸カルシウム等の炭酸のアルカリ土類塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素化合物のアルカリ塩等が挙げられる。
なお、前記リン酸化合物、ホウ酸化合物及び炭酸化合物は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。また、これらの化合物は、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【００８３】
前記化合物にうち、反応中の過酸化物Ａの安定化という観点から、好ましくは、リン酸化合物が使用される。なお、リン酸化合物、ホウ酸化合物、及び炭酸化合物から選ばれる少なくとも一種の緩衝剤の使用量は、芳香族メチルアルコール化合物１モルに対して、好ましくは０．０００１〜０．００５モル、より好ましくは０．０００３〜０．０５モル、特に好ましくは、０．０００５〜０．０３モルである。
【００８４】
（溶媒）
工程１の反応は、溶媒の非存在下、又は溶媒の存在下で行うことできる。
使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；ギ酸；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等のアルコール類；アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン等のケトン類；ｎ−ペンタン、ｎ−へキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−メチレンジオキシベンゼン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類等が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【００８５】
前記溶媒を使用する場合、その使用量は、反応液の均一性や撹拌性等により適宜調節されるが、例えば、芳香族メチルアルコール化合物１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｇであり、より好ましくは、０．３〜５００ｇ、特に好ましくは０．５〜２００ｇ、特により好ましくは、０．５〜１００ｇである。
【００８６】
（ｐＨの調整）
工程１の反応溶液のｐＨ値の範囲は、好ましくはｐＨ０．０１以上、１０未満である。金属化合物としてモリブデン化合物を使用した場合は、好ましくはｐＨ０．０１〜１０、より好ましくはｐＨ０．０１以上９未満、特に好ましくはｐＨ０．１以上９未満、特により好ましくはｐＨ０．５以上９未満、特に更に好ましくはｐＨ０．８以上９未満、特により更に好ましくはｐＨ１以上９未満である。一方、金属化合物としてタングステン化合物を使用した場合は、好ましくはｐＨ３以上８未満、より好ましくはｐＨ４〜７．５、特に好ましくはｐＨ５〜７である。
【００８７】
例えば、工程１の反応は、反応液のｐＨ値が、ｐＨ０．０１未満でも収率よく製造することは可能であると考えられる。しかし、本発明は、工業的に好適な製造方法の提供を課題としており、実際には、ｐＨ０．０１未満のｐＨを正確に測定する装置を汎用的に使用することは一般的でないことから、汎用的な測定装置の検出限界値であるｐＨ０．０１以上を本発明の反応の反応液のｐＨ値の下限とした。一方、反応液のｐＨ値が、ｐＨ１０以上は、原料である過酸化物Ａが分解しやすいため好ましくはない。従って、本発明は、上記のような反応液のｐＨの範囲で反応を行うことにより、従来の製法と比べて、より高い転化率、より高い反応選択率により、良好な収率にて芳香族アルデヒド化合物を製造することができる。
特に、芳香族環にアルコキシ基やメチレンジオキシ基等の電子供与性の置換基が入った芳香族メチルアルコール化合物を用いる場合は、より反応性が高い傾向があるため、上記のようなｐＨの範囲で反応を行わなければ、より副生成物を与える可能性も高いと考えられる。即ち、本発明の反応においては、反応液のｐＨの調整は特に重要である。
【００８８】
工程１の反応において、例えば、反応液等のｐＨ調整に用いる化合物（以下、ｐＨ調整剤と称することがある。）は反応を阻害しなければ特に限定されない。
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ルビジウムメトキシド、セシウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド；カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等のアルカリ土類金属のアルコキシド；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸カリウム等のアルカリ金属のカルボン酸塩；アルカリ土類金属のカルボン酸塩；リン酸ナトリウム等のアルカリ金属のリン酸塩；アルカリ土類金属のリン酸塩；リン酸、塩酸、硫酸、ホウ酸等が挙げられる。ｐＨ調整剤として前記緩衝剤を用いることもできる。
ｐＨ調整剤として、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属のリン酸塩、アルカリ土類金属のリン酸塩、リン酸、ホウ酸である。なお、上記のｐＨ調整剤は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。また、上記化合物は、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【００８９】
（温度）
工程１の反応温度は、特に限定されないが、冷却、昇温など操作面の煩雑さを避けるために、好ましくは２０℃〜１５０℃、より好ましくは４０℃〜１４０℃、特に好ましくは６０℃〜１３０℃で行う。
【００９０】
（圧力）
工程１の反応の反応圧力は、特に限定されない。また、反応環境も特に限定されないが、本発明の反応は、使用する過酸化水素の分解に伴う酸素の発生により、前記安全性が問題になる場合があるので、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム）気流下、又は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００９１】
（精製方法）
本実施形態の反応によって得られる芳香族アルデヒド化合物は、反応終了後、精製することなく、工程２の原料として用いることもできる。また、例えば、濾過、抽出、蒸留、昇華、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製した後の濾液や釜残等を工程２の原料として用いることもできる。精製方法は使用する溶媒や基質等により適宜調節されるが、例えば、抽出洗浄、蒸留、及び再結晶により精製することができる。
【００９２】
蒸留精製においては、連続方式、半回分式、回分式（バッチ式）のいずれの方法でもよいが、回分式が好ましい。また、蒸留装置は単蒸留装置、精留段を持つ蒸留装置のいずれでも構わない。また、精留段を持つ蒸留装置を使用する場合、その精留段の段数には制限はないが、効率よく芳香族アルデヒド化合物を精製し、回収率を向上させるという点で、精留段は１〜１０段であることが好ましい。また、精留段を持つ蒸留装置を使用する場合、還流比（還流量を留出量で割った値を示す。）は、適宜調節される。
【００９３】
蒸留において、反応溶液中から沸点が同程度のものを分離するとき、沸点が低いものから順に、軽沸、初留、主留とし、蒸留後に反応容器に残存したものを釜残とする。一般的に、反応容器中の圧力の変化や凝結する前の気体の温度等を測定することにより、軽沸、初留、主留等の切り替えを行うことができる。
【００９４】
蒸留条件については、軽沸、初留、主留を取得する順に、蒸留圧力は低くなり、蒸留温度は高くなる。粗生成物の成分によって適宜決められるが、主留を取得する場合、好ましくは４０℃〜３００℃、より好ましくは５０℃〜２５０℃、さらにより好ましくは６０℃〜２００℃である。この範囲とすることで、不純物を増加させることなく、効率的に芳香族アルデヒド化合物と不純物とを分離することができる。
【００９５】
蒸留圧力は、温度や混入している低沸点及び高沸点の不純物の量に依存するため、特に制限されないが、例えば、好ましくは０．０１ｋＰａ〜５ｋＰａ、より好ましくは０．０５ｋＰａ〜２ｋＰａである。この範囲とすることで、効率的に芳香族アルデヒド化合物と不純物を分離することができる。
【００９６】
蒸留の回数は、混入している低沸点及び高沸点の不純物の種類や量に依存するため、特に制限されないが、複数回蒸留することにより、芳香族アルデヒド化合物の純度を向上させることができる。しかしながら、蒸留回数を増やすとコストがかかることから、蒸留回数は好ましくは１回又は２回、より好ましくは１回である。
【００９７】
軽沸については、水分が多く、他にも芳香族アルデヒド化合物より沸点の低い不純物が多く含まれるため、廃棄することが好ましい。
【００９８】
本明細書において、初留とは、蒸留操作において得られる、水分より沸点が高く、芳香族アルデヒド化合物より沸点が低い化合物の混合物を示す。したがって、初留中には、芳香族アルデヒド化合物より沸点の低い有機化合物が含まれることがある。そのため、初留中の不純物を除去するため、再度蒸留することにより、不純物が除去される芳香族アルデヒド化合物を得ることができ、芳香族アルデヒド化合物の収率を向上させることができる。または、本初留を後述する工程２に用いてもよい。なお、再度蒸留する際の圧力や温度等の条件は、前述と同様である。
【００９９】
主留中には、芳香族アルデヒド化合物が高純度で含まれるため、これ以上蒸留する必要がない。不純物が混入する場合は、再度蒸留してもよい。
【０１００】
また、釜残中にも芳香族アルデヒド化合物が多く含まれることがあるため、再度蒸留してもよい。再度蒸留する際の圧力や温度等の条件は、前述と同様である。釜残を再度蒸留する際、釜残を反応溶液に混ぜて１回目の蒸留と同時に行ってもよいし、初留と混ぜて再蒸留してもよい。
【０１０１】
しかしながら、蒸留回数を増やすとコストがかかることから、初留及び釜残、好ましくは初留については再度蒸留することなく、後述する工程２の原料として用いる。したがって、工程２で用いる芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体は、工程１において、蒸留精製により得られた初留を含むことが好ましい。
【０１０２】
不純物の残存量や精留段数等に応じて、再蒸留の有無や蒸留の条件等を適宜調節する。再蒸留の回数は複数回であっても構わない。
【０１０３】
以上の精製により、高純度な芳香族アルデヒド化合物を製造することができる。なお、以上の精製方法は、製造される芳香族アルデヒド化合物の沸点等の物性に応じて適宜変更されるが、芳香族アルデヒド化合物の中でも前記一般式（１６）においてｍが１である化合物（ピペロナール）を精製する際に、特に好適に適用される。
【０１０４】
＜工程２＞
工程２は、酸触媒存在下で、前記一般式（２）で示される芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体と過酸化物Ｂとを反応させることで、前記一般式（３）で示されるフェノール化合物を製造する工程である。
【０１０５】
（芳香族アルデヒド化合物）
工程２で用いられる粗体中の芳香族アルデヒド化合物は、前記一般式（２）で示され、前述の工程１により製造されるものである。当該芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体は、前述の工程１により合成された後、精製することなく、工程２の原料として用いるものでもよいし、蒸留精製により得られた初留や釜残を工程２の原料として用いてもよい。また、前記粗体は、本発明とは異なる方法により製造された芳香族アルデヒド化合物を含んでいてもよい。なお、本発明において、芳香族アルデヒド化合物を含有する粗体とは、芳香族アルデヒド化合物以外の不純物が、全重量に対し１重量％〜２０重量％含まれる粗体を示す。本工程で用いるためには、芳香族アルデヒド化合物以外の不純物が、全重量に対し、好ましくは２重量％〜１５重量％、より好ましくは３重量％〜１２重量％、さらに好ましくは３重量％〜１０重量％である粗体を用いる。
芳香族アルデヒド化合物以外の不純物を含んでいても反応が進行し、工程３による精製により高純度フェノール化合物を得られる。したがって、含量の低い芳香族アルデヒド化合物や廃棄物を有効利用できるという点で、本発明の製造方法は、工業的に好適な製造方法である。
【０１０６】
（フェノール化合物）
本発明の製造方法により得られるフェノール化合物は、前記一般式（３）で示される。一般式（３）において、Ｒ及びｎは前記一般式（１）及び（２）と同義である。
【０１０７】
一般式（３）で示されるフェノール化合物として、例えば、フェノール、１−ナフトール、２−ナフトール、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール、クロマン−７−オール、クロマン−８−オール、下記一般式（１７）〜一般式（２１）に示される化合物が挙げられる。
【０１０８】
【化２１】
2017101020.tif 000022
【０１０９】
【化２２】
2017101020.tif 000023
【０１１０】
【化２３】
2017101020.tif 000024
【０１１１】
【化２４】
2017101020.tif 000025
【０１１２】
【化２５】
2017101020.tif 000026
【０１１３】
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記一般式（７）〜一般式（１０）と同義である。
【０１１４】
以上、前記一般式（３）で示されるフェノール化合物は、好ましくは、ｎが１又は２であり、Ｒはヒドロキシル基、炭素原子数１〜１２のアルキルオキシ基、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基である化合物であり、より好ましくは、前記一般式（１７）〜（２１）で示される化合物であり、さらに好ましくは、前記一般式（２１）でｍが１である化合物〔３，４−（メチレンジオキシ）フェノール（セサモールとも称する）〕であることがさらにより好ましい。なお、３，４−（メチレンジオキシ）フェノールは下記式（６）で表される。
【０１１５】
【化２６】
2017101020.tif 000027
【０１１６】
（過酸化物Ｂ）
工程２の反応において使用される過酸化物Ｂは、芳香族アルデヒド化合物より、フェノール化合物を製造する際に用いる。過酸化物Ｂとしては、無機過酸化物及び有機過酸化物が挙げられる。無機過酸化物としては、例えば、過酸化水素水；過硫酸、過硫酸水素ナトリウム、過硫酸水素カリウム等の過硫酸化合物等が挙げられる。有機過酸化物としては、例えば、ｔ−ブチルハイドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸等が挙げられる。中でも好ましくは過酸化水素が使用される。前記過酸化物Ｂは単独で使用しても、二種類以上を混合使用してもよい。また、過酸化物Ｂは、そのまま使用しても、水、アルコール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【０１１７】
過酸化物Ｂの使用量は、芳香族アルデヒド化合物１モルに対して、好ましくは０．１モル〜５モル、より好ましくは０．２モル〜３モル、さらに好ましくは０．８モル〜２．５モル、特に好ましくは０．９モル〜２．０モル、特により好ましくは１．０モル〜１．８モルである。
【０１１８】
例えば、過酸化物Ｂとして過酸化水素水を過剰に用いた場合、その過剰分は反応中又は反応終了後に分解し酸素が発生することがわかっている。発生する酸素の量が多くなればなるほど、溶媒や芳香族アルデヒド化合物、フェノール化合物の蒸気と引火性、爆発性の混合気体を作りやすくなり、操作の安全性に深刻な問題を与える。従って、本発明の方法では、芳香族アルデヒド化合物１モルに対して過酸化水素の使用量は、５モルを越えない範囲で反応の進行状況に併せてなるべく少ない量で行うことが望ましい。
一方、芳香族アルデヒド化合物１モルに対して過酸化水素の使用量が少ないと、反応後に残存する未反応の芳香族アルデヒド化合物を、蒸留等で分離、回収する時に分解や副反応が起こる。特に芳香族環にアルコキシ基やメチレンジオキシ基等の電子供与性の置換基が入った芳香族アルデヒド化合物の場合は、深刻な問題となることがある。従って、芳香族アルデヒド化合物１モルに対する過酸化水素の使用量は、好ましくは０．１モル以上、より好ましくは０．２モル以上、さらに好ましくは０．８モル以上である。
【０１１９】
前記過酸化物Ｂとして過酸化水素水を使用する場合、その濃度は特に制限はないが、好ましくは１０重量％〜９０重量％水溶液、より好ましくは３０重量％〜８０重量％水溶液であり、さらに好ましくは４０重量％〜７０重量％水溶液である。
また、本発明の製造方法は、過酸化水素水溶液を、最後に反応系へと加える操作にて行うことも出来る。即ち、本発明は、例えば、反応中に過酸化物Ｂの消費状態を確認したり、反応の進行状態を制御したりする目的で、過酸化物Ｂを連続的又は段階的に滴下する等の方法で加える操作を行うことが出来る製造方法でもある。
従って、本発明の製造方法は、上記のような操作法を行うことにより、例えば、市販品の３０％過酸化水素水溶液をそのまま使用することも出来るが、６０％過酸化水素水溶液等のような、より高濃度の当該水溶液を使用した場合においても、安全、かつ反応後の廃液量を削減した方法にて芳香族アルデヒド化合物を製造することが出来る。
【０１２０】
（酸触媒）
工程２の反応において使用する酸触媒は、具体的には、例えば、無機酸として塩化水素、臭化水素などのハロゲン化水素の水溶液；過塩素酸、塩素酸などのハロゲンオキソ酸類；硫酸、フルオロスルホン酸などの硫酸類；リン酸、ヘキサフルオロリン酸などのリン酸類；ホウ酸、テトラフルオロホウ酸などのホウ酸類；他にも硝酸、クロム酸、ヘキサフルオロアンチモン酸などが挙げられる。また、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；酢酸、ギ酸、クエン酸、安息香酸などのカルボン酸類；クレゾール、カテコールなどのフェノール類が挙げられる。中でも好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、更に好ましくは硫酸が使用される。なお、これらの酸は単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【０１２１】
工程２の反応において使用する酸の使用量は、芳香族アルデヒド化合物１モルに対して、好ましくは０．０３モル〜０．３モル、更に好ましくは０．０５モル〜０．１５モルである。この範囲とすることで、反応選択性を下げることなく、高い反応速度を維持することができる。
【０１２２】
（溶媒）
工程２の反応は、溶媒の非存在下、又は溶媒の存在下で行うことできる。
使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水、ギ酸、脂肪族カルボン酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）、有機スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−へキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、尿素類（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−メチレンジオキシベンゼン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化芳香族炭化水素類（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン等）、ニトロ化芳香族炭化水素類（例えば、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２-ジクロロエタン等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）等が挙げられるが、中でも、水中の過酸化水素との反応を向上させる観点から、水、アルコール類、水溶性のエーテル類（テトラヒドロフラン等）が好ましい。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【０１２３】
前記溶媒を使用する場合、その使用量は、反応液の均一性や撹拌性等により適宜調節されるが、例えば、芳香族アルデヒド化合物１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｇであり、より好ましくは、０．３〜５００ｇ、さらに好ましくは０．５〜２００ｇ、さらにより好ましくは、０．５〜１００ｇである。
【０１２４】
工程２の反応温度は、特に限定されないが、冷却、昇温など操作面の煩雑さを避けるために、好ましくは２０℃〜１００℃、より好ましくは３０℃〜８０℃、特に好ましくは４０℃〜７０℃で行う。
【０１２５】
工程２の反応時間は、用いる溶媒や反応温度等に応じて適宜調節されるが、好ましくは０．５時間〜５時間、より好ましくは１時間〜３時間で行う。
【０１２６】
工程２の反応の反応圧力は、特に限定されない。また、反応環境も特に限定されないが、本発明の反応は、使用する過酸化水素の分解に伴う酸素の発生により、前記安全性が問題になる場合があるので、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム）気流下、又は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【０１２７】
＜工程３＞
工程３は、工程２で得られたフェノール化合物を蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により精製することで高純度フェノール化合物を製造する工程である。
【０１２８】
（中和操作）
本発明において、工程２で得られた反応液中には酸触媒が含まれるため、精製する前に中和してもよい。中和時に使用する塩基性化合物として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ルビジウムメトキシド、セシウムメトキシド、カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシド；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸カリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のカルボン酸塩；リン酸ナトリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のリン酸塩；塩基性イオン交換樹脂、又は塩基点を持つゼオライト等が挙げられる。中でも、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物が使用される。また、これらの塩基性化合物は単独で用いても、複数を混合して用いてもよく、水等に溶解させて用いることが好ましい。
【０１２９】
工程２にて使用した酸触媒１ｍｏｌに対し、これら塩基性化合物は、単体基準で１モル以上用いればよいが、副生物の量に応じて適宜調整される。水に溶解させて使用する場合は、反応装置の容量等も考慮して、適宜調整される。
【０１３０】
本中和操作後は、フェノール化合物を含む反応溶液を減圧濃縮することがある。反応溶液中に残存した化合物は、特開平１１−１４７８６０等に記載された可溶化剤を用いることで、回収量を向上させることができる。以上のようにして、フェノール化合物を含む粗生成物を得ることができる。
【０１３１】
（精製方法）
フェノール化合物を含む粗生成物は、例えば、濾過、抽出、蒸留、昇華、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製できる。本工程では、蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により精製し、好ましくは、蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも２種の方法により精製し、より好ましくは、蒸留、再結晶、及び抽出全ての方法により精製する。
【０１３２】
（蒸留）
蒸留精製においては、連続方式、半回分式、回分式（バッチ式）のいずれの方法でもよいが、回分式が好ましい。また、蒸留装置は単蒸留装置、精留段を持つ蒸留装置のいずれでも構わない。また、精留段を持つ蒸留装置を使用する場合、その精留段の段数には制限はないが、効率よくフェノール化合物を精製し、回収率を向上させるという点で、精留段は１〜１０段であることが好ましい。また、精留段を持つ蒸留装置を使用する場合、還流比（還流量を留出量で割った値を示す。）は、適宜調節される。
【０１３３】
蒸留において、反応溶液中から沸点が同程度のものを分離するとき、沸点が低いものから順に、軽沸、初留、主留とし、蒸留後に反応容器に残存したものを釜残とする。一般的に、反応容器中の圧力の変化や凝結する前の気体の温度等を測定することにより、軽沸、初留、主留等の切り替えを行うことができる。
【０１３４】
蒸留条件については、蒸留圧力の低下及び／又は蒸留温度の上昇に伴い、軽沸、初留、主留の順に取得することができる。本発明において、粗生成物の成分によって適宜決められるが、主留を取得する場合、好ましくは５０℃〜３００℃、好ましくは６０℃〜２５０℃、より好ましくは６０℃〜２００℃である。この範囲とすることで、不純物を増加させることなく、効率的にフェノール化合物と不純物を分離することができる。
【０１３５】
蒸留圧力は、温度や混入している低沸点及び高沸点の不純物の量に依存するため、特に制限されないが、例えば、好ましくは０．０１ｋＰａ〜５ｋＰａ、より好ましくは０．０５ｋＰａ〜２ｋＰａである。この範囲とすることで、効率的にフェノール化合物と不純物を分離することができる。
【０１３６】
蒸留の回数は、混入している低沸点及び高沸点の不純物の種類や量に依存するため、特に制限されないが、複数回蒸留することにより、フェノール化合物の純度を向上させることができる。しかしながら、蒸留回数を増やすとコストがかかることから、蒸留回数は好ましくは１回又は２回、より好ましくは１回である。
【０１３７】
軽沸については、水分が多く、他にもフェノール化合物より沸点の低い不純物が多く含まれるため、廃棄することが好ましい。
【０１３８】
初留中には、フェノール化合物より沸点の低い有機化合物が含まれることがある。したがって、初留中の不純物を除去するため、再度蒸留することにより、不純物が除去されるフェノール化合物を得ることができ、フェノール化合物の収率を向上させることができる。なお、再度蒸留する際の圧力や温度等の条件は、前述と同様である。
【０１３９】
主留中には、フェノール化合物が高純度で含まれるため、これ以上蒸留する必要がないことがある。不純物が混入する場合は、再度蒸留してもよい。
【０１４０】
また、釜残中にもフェノール化合物が多く含まれることがあるため、再度蒸留してもよい。再度蒸留する際の圧力や温度等の条件は、前述と同様である。釜残を再度蒸留する際、釜残を反応溶液に混ぜて１回目の蒸留と同時に行ってもよいし、初留と混ぜて再蒸留してもよい。
【０１４１】
不純物の残存量や精留段数等に応じて、再蒸留の有無や蒸留の条件等を適宜調節する。再蒸留の回数は複数回であっても構わない。
【０１４２】
（再結晶）
また、工程２で製造されたフェノール化合物は、再結晶により精製することもできる。
【０１４３】
フェノール化合物の結晶は、誘導体の溶解度や結晶構造等に応じて適宜調節されるが、一般的に知られた方法で得ることができる。例えば、昇華により再結晶する方法、フェノール化合物の溶液を減圧濃縮することにより再結晶する方法、フェノール化合物の溶液に対し溶解度の低い溶媒を滴下することにより再結晶する方法、溶液中室温下で長時間放置することにより再結晶する方法、フェノール化合物の飽和溶液に対し種晶を添加することにより再結晶する方法等が知られている。フェノール化合物は種々の溶媒に可溶であることから、用いる溶媒を適宜調節しながら、フェノール化合物を結晶化させることができる。
【０１４４】
再結晶操作に使用される溶媒としては、水や種々の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、イソブタノール、２−ブタノール、２−エチル−１−ブタノール、ｎ−オクタノール、ベンジルアルコール、及びテルピネオール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、及びイソホロン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル、安息香酸ブチル、サリチル酸メチル、マロン酸エチル、酢酸２−エトキシエタン、及び酢酸２−メトキシ−１−メチルエチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、及び１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、及びジエチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル等のニトリル類；γ―ブチロラクトン等のラクトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、フェネトール、１，２−ジメトキシベンゼン、１，３−ジメトキシベンゼン、１，４−ジメトキシベンゼン、１，２−メチルアニソール、１，３−メチルアニソール、１，４−メチルアニソール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、フタラン、オクチルオキシベンゼン、ジフェニルエーテル、及びエチルセロソルブ等のエーテル類；炭酸ジメチル、及び１，２−ブチレングリコールカーボネート等のカーボネート類；チオアニソール、及びエチルフェニルスルフィド等のチオエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、プソイドクメン、ヘミメリテン、デュレン、イソデュレン、プレーニテン、エチルベンゼン、クメン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、シクロヘキシルベンゼン、トリイソプロピルベンゼン、フェニルアセチレン、インダン、メチルインダン、インデン、テトラリン、ナフタレン、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、フェニルオクタン、及びジフェニルメタン等の芳香族炭化水素類；フェノール、１，２−クレゾール、１，３−クレゾール、１，４−クレゾール、１，２−メトキシフェノール、１，３−メトキシフェノール、及び１，４−メトキシフェノール等のフェノール類；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジクロロトルエン、１−クロロナフタレン、２，４−ジクロロトルエン、２−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン、２-クロロトルエン、２−クロロ−１，４−ジメチルベンゼン、４−クロロ−１，２−ジメチルベンゼン、２，５−ジクロロトルエン、ｍ−クロロトルエン、１−クロロ−２，３−ジメチルベンゼン、４−（トリフルオロメトキシ）アニソール、及びトリフルオロメトキシベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、及びリモネン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、及び１，２−ジブロモエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；２，６−ジメチルピリジン、及び２，６−ジｔｅｒｔ-ブチルピリジン等のピリジン類などが挙げられる。フェノール化合物の溶解度や結晶構造等に応じて適宜調節されるが、単一の溶媒を用いても、複数種の溶媒を混合して使用してもよい。また、前述の溶媒の中で、芳香族炭化水素類や脂肪族炭化水素類が好ましく使用される。
【０１４５】
本再結晶操作においては、他の精製操作に用いた溶媒をそのまま使用してもよいし、新たに前述の溶媒を添加して、再結晶操作をしても構わない。
【０１４６】
再結晶操作後、濾過により、フェノール化合物を結晶として取得することができ、フェノール化合物の溶解度が低い有機溶媒で結晶を洗浄することで、高純度なフェノール化合物を高収率で取得することができる。
【０１４７】
不純物の残存量や回収率等に応じて、使用する溶媒の種類や温度等の条件を適宜調節する。再結晶の回数は複数回であっても構わない。
【０１４８】
（抽出）
また、工程２で製造されたフェノール化合物は、抽出により精製することもできる。水層に不純物を除去することもできるし、前記と同様に塩基性水溶液と混合し、分液することで、有機層に不純物を除去することもできる。塩基性水溶液と混合し、分液する際には、前記「中和操作」で記載した塩基性化合物の水溶液をフェノール化合物が溶解するまで混合させることが好ましい。
【０１４９】
抽出に使用される溶媒は、温度やフェノール化合物の溶解度等に応じて適宜調整するが、前記再結晶操作において挙げた溶媒と同じ溶媒が使用される。
【０１５０】
工程３において、蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により精製し、好ましくは、蒸留、再結晶、及び抽出からなる群より選ばれる少なくとも２種の方法により精製し、より好ましくは、蒸留、再結晶、及び抽出全ての方法により精製する。
【０１５１】
以上の精製により、高純度な芳香族アルデヒド化合物を製造することができる。なお、以上の精製方法は、製造される芳香族アルデヒド化合物の沸点等の物性に応じて適宜変更されるが、芳香族アルデヒド化合物の中でも３，４−（メチレンジオキシ）フェノール〔セサモール〕を精製する際に、特に好適に適用される。
【実施例】
【０１５２】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１５３】
（ＧＣの測定）
下記の実施例において、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）測定は以下の方法により行った。ＧＣは生成物０．２μＬをガスクロマトグラフィーの試料導入口より打ち込むことにより、測定される。
【０１５４】
［測定条件］
反応生成物の同定及び生成量の測定は、特に断りのない限り、ガスクロマトグラフィー（ＧＣと称する）を用いて測定した。測定条件は以下のとおりである。
【０１５５】
装置：島津製作所製  ガスクロマトグラフＧＣ−１４Ａ
検出器：水素炎イオン化検出法（ＦＩＤ）
試料導入法：スプリット注入法
カラム：ＴＣ−１７（内径：０．２５ｍｍ、長さ：３０ｍ、膜厚：０．５μｍ
キャリアガス：ヘリウム  １３０ｋＰａ
昇温条件：８０℃で５分保持した後、１０℃／分で２８０℃まで昇温、２８０℃で２０分間保持する
【０１５６】
実施例１
（工程１：ヘリオトロピンの合成）
【０１５７】
【化２７】
2017101020.tif 000028
【０１５８】
ＷＯ２０１０／０４１６４３号（特許５４９４４８８号）の実施例１１に記載の方法と同様に合成した。
温度計、温度調整装置、滴下装置及び撹拌装置を備えたガラス製反応容器に、ピペロニルアルコール１２６．０ｇ（８２８ｍｍｏｌ）、モリブデン酸ナトリウム・二水和物（Ｎａ２ＭｏＯ４・２Ｈ２Ｏ）１．０３ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．４６ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）及び水１８.０ｇを加えた。次いで、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．６０ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）及びリン酸水素二ナトリウム・二水和物２．０５ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）を加え、さらに、８ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨ値をｐＨ６．５に調整した。次にこの反応溶液の内温を８４〜８５℃にし、８規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応溶液をｐＨ６．０〜７．０に保ちながら、６０％過酸化水素水６１.０ｇ（１．０８ｍｏｌ）を２６９ｍｍｏｌ／ｈｒで滴下し、滴下終了後、更に１時間反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液の有機層溶液をＨＰＬＣ定量分析（絶対検量線法）したところ、ヘリオトロピンの反応収率は９６．０％（ピペロニルアルコールの転化率：９９．４％）であった。
得られたヘリオトロピンを減圧蒸留（１２０〜１２５℃、０．１〜０．４ｋＰａ）することにより、ヘリオトロピンの初留を得た。
【０１５９】
（工程２：３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の合成）
【０１６０】
【化２８】
2017101020.tif 000029
【０１６１】
メカニカルスターラー、コンデンサーが付属したジャケット付き２Ｌセパラブルフラスコにメタノール６３０ｇ、９８重量％硫酸６．２ｇ、及び工程１で製造したヘリオトロピン初留９２．０ｇ（ヘリオトロピンのＧＣ純度９６．５面積％）を混合し、溶液の温度が４５℃になるように昇温した。その後、６０重量％過酸化水素水５４．１ｇを滴下した。溶液の温度を６０℃に保ち、前記過酸化水素水滴下終了後から１時間熟成させた。１時間の熟成後、ナトリウム３，４−メチレンジオキシフェノキシド（セサモールのナトリウム塩）１６．８ｇを含む２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４９．０ｇを溶液温度６０℃にて滴下し、溶液が中性であることを確認した。その後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を３７．２ｇ滴下し、６０℃で１時間熟成させた。熟成後の過酸化水素濃度は５１６ｐｐｍであり、ｐＨは８．２であった。得られた溶液に対し、３０重量％ＨＣｌを９．２ｇ加え、溶液の温度を６０℃から２５℃まで冷却し、無機塩及び高沸成分を析出させた後、減圧濾過を行なった。その結果、濾液８７２．５ｇ（セサモール７３．９ｇを含む、反応時に使用した初留中に含まれるヘリオトロピンに対する反応収率７４．１％）、濾物２８．５ｇを得た。
【０１６２】
（工程３：高純度３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の精製）
メカニカルスターラー、コンデンサーが付属したジャケット付き５００ｍＬセパラブルフラスコに、工程２で得た反応後濾液の一部１５７ｇ（３，４−メチレンジオキシフェノール４０．８ｇ含有）、４０重量％水酸化ナトリウム水溶液５９．１ｇ、及びトルエン２０４．１ｇを混合し、溶液の温度を６０℃に昇温して１０分撹拌を行った。その後、水５９．１ｇを添加し、析出してくるセサモールの塩及び未溶解塩を完全に溶解後、分液ロートにて分液を行った。有機層中にはセサモール量はＧＣ検出限界以下であった。その後、水層にｐＨが６．５〜７．０の範囲になるように３０重量％塩酸を加えた。ついで抽出溶剤としてトルエンを２４５ｇ添加し、溶液温度を６０℃に保って、１０分間撹拌を行い、ナトリウム３，４−メチレンジオキシフェノキシドを３，４−メチレンジオキシフェノールとしてトルエン層へ抽出させた。得られた溶液を分液ロートにて分液操作を行った。さらに、得られた水層とトルエン８１．７ｇを混合し、水層に残存している３，４−メチレンジオキシフェノールを回収した。先に得られた有機層と、この抽出したトルエン溶液を混合し、有機層混合液を３７３．６ｇ得た。有機層混合液中の３，４−メチレンジオキシフェノールの含量は３６．３ｇ（３，４−メチレンジオキシフェノール回収率  ８９％）であった。
【０１６３】
この有機層混合液の一部を抜き出した後、混合液の減圧濃縮を行い、その後濃縮液４３．８ｇ（３，４−メチレンジオキシフェノール  ３０．２ｇ含む）を５０ｍｌフラスコに仕込み、０．４ｋＰａ〜０．５ｋＰａ下、蒸留温度１３０〜１４５℃にて減圧蒸留を行い、蒸発した成分はすべて主留として回収した。主留は３０．２ｇ(３，４−メチレンジオキシフェノール含量２８．４ｇ  ３，４−メチレンジオキシフェノール回収率９４％)であった。釜残は８．９ｇであり、装置内の付着量は１．０ｇ、トラップへの回収量は３．１ｇであった。
【０１６４】
得られた主留のうち１５ｇを、トルエン３０ｇに６０℃で完全に溶解させ、２０℃まで冷却させた後に静置し、３，４−メチレンジオキシフェノールを析出させた。得られた液を減圧濾過し、トルエン７．５ｇを使用して濾物を洗浄し、３，４−メチレンジオキシフェノール湿潤結晶を得た。乾燥後結晶の重量は７．２ｇであり、３，４−メチレンジオキシフェノールであることを確認した。得られた３，４−メチレンジオキシフェノールのＧＣ純度は９９．９３面積％であった。
【０１６５】
実施例２
（工程１：ヘリオトロピンの合成）
実施例１の工程１と同様の方法によりヘリオトロピンの初留を得た。
【０１６６】
（工程２：３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の合成）
実施例１の工程２と同様の方法により、濾液８７２．５ｇ（セサモール７３．９ｇを含む、反応時に使用した初留中に含まれるヘリオトロピンに対する反応収率７４．１％）、濾物２８．５ｇを得た。
【０１６７】
（工程３：高純度３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の精製）
１Ｌ四口フラスコに、工程２で得られた濾液８６７．０ｇを入れ、ジャケット温度を１２０℃として、この混合液から、メタノールを回収した。メタノール回収後、得られた残液を２００ｍＬ三口フラスコに移し、ジャケット温度１２０℃、３ｋＰａ〜２５ｋＰａにて水１０３．５ｇを回収した。その後、得られた残液をジャケット温度１５０℃〜２００℃、溶液温度１２５℃〜１９０℃、０．４ｋＰａ〜０．５ｋＰａにて３，４−メチレンジオキシフェノールを主留として回収し、７２．７ｇ（ＧＣ純度８７．４面積％）を得た。
【０１６８】
ジャケット付き３００ｍＬセパラブルフラスコに、前記蒸留操作により得た３，４−メチレンジオキシフェノールの主留のうち６７．５ｇをトルエン１３５．０ｇと混合し、溶液の温度を３５℃まで昇温させて３，４−メチレンジオキシフェノールを完全に溶解させた。得られた溶液の温度を２９℃まで冷却し、３，４−メチレンジオキシフェノールの種晶０．３４ｇを添加し、２９℃にて１時間熟成を行った。その後、２９℃から０℃に冷却し、０℃到達時から３０分熟成を行った。熟成後、３，４−メチレンジオキシフェノール及びトルエンのスラリーを減圧濾過し、減圧濾過後トルエン４４．６ｇを用いて粗結晶を洗浄し、再び減圧濾過を行なった。その結果、湿潤結晶を得た。得られた湿潤結晶を減圧下で乾燥し、３，４−メチレンジオキシフェノール３６．４ｇを得た。得られた３，４−メチレンジオキシフェノールのＧＣ純度は９９．８１面積％であった。
【０１６９】
参考例１
（工程２：３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の合成）
メカニカルスターラー、コンデンサーが付属したジャケット付３００ｍＬセパラブルフラスコにメタノール１７５ｇ、９８重量％硫酸１．７９ｇ、及び実施例１と同様に製造したヘリオトロピン初留２５．０ｇ（ヘリオトロピンのＧＣ純度９０．２面積％）を混合し、溶液の温度が６０℃になるように昇温した。その後５０重量％過酸化水素水１６．９ｇを滴下した。溶液の温度を６０℃に保ち、前記過酸化水素水滴下終了後から１.５時間熟成させた。１.５時間の熟成後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液８．５ｇを溶液温度６０℃にて滴下し、溶液が中性であることを確認した。その後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を７．２ｇ滴下し、６０℃で１時間熟成させた。得られた溶液に対し、３０重量％ＨＣｌを２．１ｇ加え、溶液の温度を６０℃から２５℃まで冷却し、無機塩及び高沸成分を析出させた後、減圧濾過を行なった。その結果、濾液２３０．２ｇ（セサモール１２．９ｇを含む、反応時に使用した初留中に含まれるヘリオトロピンに対する反応収率６２．２％）、濾物６．９ｇを得た。
【０１７０】
参考例２
（工程２：３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の合成）
メカニカルスターラー、コンデンサーが付属したジャケット付３００ｍＬセパラブルフラスコにメタノール１７５ｇ、９８重量％硫酸０．８９ｇ、及び実施例１と同様に製造したヘリオトロピン初留２５．３ｇ（ヘリオトロピンのＧＣ純度９０．２面積％）を混合し、溶液の温度が６０℃になるように昇温した。その後５０重量％過酸化水素水１６．９ｇを滴下した。溶液の温度を６０℃に保ち、前記過酸化水素水滴下終了後から１.５時間熟成させた。１.５時間の熟成後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液５．８ｇを溶液温度６０℃にて滴下し、溶液が中性であることを確認した。その後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を７．７ｇ滴下し、６０℃で１時間熟成させた。得られた溶液に対し、３０重量％ＨＣｌを１．９ｇ加え、溶液の温度を６０℃から２５℃まで冷却し、無機塩及び高沸成分を析出させた後、減圧濾過を行なった。その結果、濾液２３０．０ｇ（セサモール１３．６ｇを含む、反応時に使用した初留中に含まれるヘリオトロピンに対する反応収率６４．９％）、濾物５．１ｇを得た。
【０１７１】
参考例３
（工程２：３，４−メチレンジオキシフェノール（セサモール）の合成）
メカニカルスターラー、コンデンサーが付属したジャケット付３００ｍＬセパラブルフラスコにメタノール１７５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．７３ｇ、及び実施例１と同様に製造したヘリオトロピン初留２５．１ｇ（ヘリオトロピンのＧＣ純度９３．９面積％）を混合し、溶液の温度が６０℃になるように昇温した。その後５０重量％過酸化水素水１７．５ｇを滴下した。溶液の温度を６０℃に保ち、前記過酸化水素水滴下終了後から２時間熟成させた。２時間の熟成後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇを溶液温度６０℃にて滴下し、溶液が中性であることを確認した。その後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を７．２ｇ滴下し、６０℃で１時間熟成させた。得られた溶液に対し、３０重量％ＨＣｌを１．６ｇ加え、溶液の温度を６０℃から２５℃まで冷却し、無機塩及び高沸成分を析出させた後、減圧濾過を行なった。その結果、濾液２３２．３ｇ（セサモール１４．２ｇを含む、反応時に使用した初留中に含まれるヘリオトロピンに対する反応収率６５．４％）、濾物１．４ｇを得た。
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明の製造方法によれば、不純物を含有する芳香族アルデヒド化合物を高純度フェノール化合物の原料として用いることができる。さらに、本発明の製造方法によれば、複雑な工程を経ることなく、高純度フェノール化合物の製造方法を提供することができる。また、フェノール化合物の一種である、３，４−（メチレンジオキシ）フェノールは、医薬品の製造原料としても重要な化合物である。