(57)【要約】【課題】  治療用ガイドワイヤは今後、益々、細径化の方向にある。しかしながら、細径化に伴う本質的な問題として、操作性、潤滑耐久性、安全性の確保が困難になってくる。これらの背反課題に対して、本発明は、新規な超薄膜親水性コーティング技術を開発することで、これらの課題を総合的に解決しうる細径の治療用イドワイヤを提供する。【解決手段】  ガイドワイヤなど医療用具を構成する金属製芯線の表面に、ナノミクロンオーダーの超薄膜プライマーを介して強固に固定された超薄膜親水性コーティングを行うことで、ガイドワイヤの金属芯線の直径を、コーティング層の膜厚が減少した分だけ太くすることが可能となること、また、剥離・脱落など安全性に問題を抱えるテフロンコートに比べて、それらの問題もなく、潤滑性が優れることから、ガイドワイヤの操作性、潤滑特性、安全性を総合的かつ高度に改良した極細径の治療用イドワイヤを提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用具を構成する金属製芯線の表面を、分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）溶液で処理した後、その表面に、分子内にアミノ基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ｂ）の溶液をコートし、引き続き、加熱することによって、（Ａ）と（Ｂ）を反応させた後に、さらに、その表面に親水性高分子化合物をコートし、金属芯線の表面に化学反応によって固定化することを特徴とする湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造法
【請求項２】
医療用具を構成する金属製芯線を、あらかじめ、アルカリ性あるいは酸性の水溶液で洗浄し、水洗・乾燥した後、分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）溶液で処理し、その表面に、分子内にアミノ基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ｂ）の溶液をコートし、引き続き、加熱することによって、（Ａ）と（Ｂ）を反応させた後に、さらに、その表面に親水性高分子化合物をコートし、金属芯線の表面に化学反応によって固定化することを特徴とする湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造法
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は湿潤時において、優れた潤滑性と潤滑耐久性を有する医療用具の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  医療分野において、気管、消化管、尿管、血管、その他の体腔、又は、組織に挿入されるカテーテルおよびガイドワイヤなどの医療用具は、目的部位にスムーズにアクセスできる走行性を確保し、血管内壁や粘膜などへの組織損傷を最小限にするために、湿潤時に潤滑性を有する表面が必要である。その目的のために、基材表面に親水性化合物をコートして、湿潤時における潤滑性を向上している。【０００３】  また、低侵襲カテーテル治療に用いられる治療用ガイドワイヤは細径化の方向にあるが、それに伴って、治療時における操作性（押し込み性、走行性、トルク伝達性、血管選択性、カテーテルサポート性など）、潤滑性、潤滑耐久性が低下する問題がある。本発明は、これらの課題を解決し、安全性の高い、操作性、潤滑特性に優れた細径の治療用ガイドワイヤを提供するものである。【０００４】  検査用ガイドワイヤは、金属製芯線に肉厚（数十μ〜百μ）のポリウレタン樹脂製チューブを被覆して、その表面に親水性化合物を固定することで、潤滑性と潤滑耐久性を確保している。
また、治療用ガイドワイヤは、細径の金属製芯線の表面に、ポリウレタン樹脂などの薄膜状プライマーを介して、親水性化合物をコーティングし、金属製芯線の細径化と同時にコート層の薄膜化によって、細径化が図られている。【０００５】  金属製芯線に対して、直接に、親水性化合物をコーティングした場合は、親水性化合物が簡単に溶出、剥離、脱落するなど、大きな問題が発生する。近年、これらの問題を解決するために、分子内に少なくとも１個の金属に化学吸着しうる官能基と少なくとも１の個の反応性官能基を有する接着性有機化合物をプライマーとして、医療用具の金属表面に親水性ポリマーを被膜する方法（特許文献１）、また、金属製医療用具の表面に、分子内にアルコキシ基を有するシランカップリング剤で処理した後、親水性化合物を化学的に固定化する方法（特許文献２）、さらに、医療用具の表面に、複数のチオール基を有する硫黄含有化合物（トリアジンチオールなど）で処理した後、親水性高分子を化学的に固定化した医療用具およびその製造方法（特許文献３）、などが開示されている。しかしながら、これらの方法については、湿潤時において、コート表面に強い力が加わった場合、親水性化合物が金属表面から容易に剥離・脱離し、実用性のある潤滑耐久性が得られていないのが実情である。【０００６】  そのため、治療用ガイドワイヤでは、先端部のコイル部分だけを潤滑性の優れた親水性化合物をコートし、残りの基体側の金属製芯線の表面には、摩擦係数の低いテフロン樹脂をコートして、潤滑性、潤滑耐久性を付与した製品が数多く見られ、それが主流となっている。【０００７】
【特許文献１】特開２００７−２６７７５７
【特許文献２】特開２００１−２９４５２
【特許文献３】特開２００９−１８３３８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  しかしながら、治療用ガイドワイヤに用いられる金属製芯線の直径を細くして行くと、ガイドワイヤの剛性が小さくなり、腰が弱くなって、押し込み性、トルク伝達性が低下することから、潤滑性を付与するために使用しているテフロン樹脂被膜の厚さをできるだけ薄くすることで、芯線の直径を可能な限り太くする設計が重要となっている。しかし、テフロン樹脂被膜の厚さを薄くすることは、テフロンの剥離、脱落による血管閉塞など安全性の問題があり、薄膜化にはおのずと限界が生じている。【０００９】  このように、ガイドワイヤの細径化の流れに対して、トルク伝達性や腰の強さを確保し、潤滑性と潤滑耐久性の優れたガイドワイヤを提供することは重要かつ難易度の高い課題となっている。
本発明の目的は、治療用ガイドワイヤなどの医療用具に用いられる金属製基材に対して、親水性化合物を金属表面にプライマー樹脂層を介することなく、化学的に強固に固定化することで、潤滑性、潤滑耐久性に優れた細径の治療用ガイドワイヤを提供することにある。治療用ガイドワイヤは金属製芯線の直径が検査用ガイドワイヤのそれに比べて細いことから、金属製芯線の直径に対するコーティング層の膜厚をできるだけ薄くすることができれば、その減少分だけ、金属製芯線の直径を太くすることが可能となる。その結果、ガイドワイヤの押し込み性、走行性、トルク伝達性、血管選択性、など治療時における操作性が向上する。【００１０】  また、従来の治療用ガイドワイヤは、テフロン樹脂のコーティングによって潤滑性を付与しているが、親水性高分子によるコーティングに比べて、潤滑性が劣り、さらに、テフロン樹脂のコーティング膜は薄くなると剥離・脱落しやすく、血管閉塞の危険性が生じるなど、安全性の面でも、大きな問題があった。本発明はこれらの課題に対する技術もあわせて解決することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明者は鋭意検討した結果、上記目的は、下記（１）あるいは（２）の本発明により達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
（１）医療用具を構成する金属製芯線の表面を、分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）溶液で処理した後、その表面に、分子内にアミノ基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ｂ）の溶液をコートし、引き続き、加熱することによって、（Ａ）と（Ｂ）を反応させた後に、さらに、その表面に親水性高分子化合物をコートし、金属芯線の表面に化学反応によって固定化することを特徴とする湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造法
（２）医療用具を構成する金属製芯線を、あらかじめ、アルカリ性あるいは酸性の水溶液で洗浄し、水洗・乾燥した後、分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）溶液で処理し、その表面に、分子内にアミノ基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ｂ）の溶液をコートし、引き続き、加熱することによって、（Ａ）と（Ｂ）を反応させた後に、さらに、その表面に親水性高分子化合物をコートし、金属芯線の表面に化学反応によって固定化することを特徴とする湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造法
【発明の効果】
【００１２】  本発明によれば、ガイドワイヤなどの金属製芯線の表面をあらかじめ、アルカリ性あるいは酸性の水溶液で処理したのち、その表面に、特定構造を有するシランカップリング剤を２段階的にコートし、加熱することで相互に反応させ、ナノミクロンオーダーの超薄膜プライマー層を形成し、それを介して、親水性化合物を化学的に固定化することによって、高度な潤滑性と潤滑耐久性が得られる。従って、走行性、トルク伝達性などの操作性も向上し、さらに、テフロン樹脂被膜の剥離・脱落による血管閉塞などの問題がない安全性にも優れた細径の治療用ガイドワイヤが提供できる。【００１３】  つまり、プライマー層および親水性化合物層を合わせた親水性コート層の超薄膜化によって、親水性コート層全体としての厚さが減少した分だけ、金属製芯線の直径を増大することが可能となること、および、従来のテフロン樹脂被覆に対して、親水性コート層は潤滑性、すなわち滑り性が格段に優れること、などから、この結果として、細径の治療用ガイドワイヤの押し込み性、トルク伝達性、走行性、カテーテル保持性などの操作性が大きく向上する。従って、治療用ガイドワイヤのさらなる細径化、高性能化に繋がる技術としても期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】  本発明は、上述のごとく、ガイドワイヤなど医療用具を構成する金属製基材の表面を、あらかじめ、アルカリ性あるいは酸性の水溶液で洗浄し、水洗・乾燥した後、分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）溶液で処理し、さらにその表面に、分子内にアミノ基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ｂ）の溶液をコートし、引き続き、加熱することによって、（Ａ）と（Ｂ）を反応させた後に、さらに、親水性高分子化合物をコートし、金属芯線の表面に化学反応によって固定化することを特徴とする湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造法に関するものである。【００１５】  本発明におけるガイドワイヤなどの医療用具を構成する金属製基材の材料としては、芯線には、剛性が高く、押し込み性に優れたステンレス鋼あるいは抗キンク性、柔軟性に優れた超弾性ニッケル・チタン（Ｎｉ／Ｔｉ）合金が、特に好適に用いられる。また、ガイドワイヤの先端部などに造影性を付与する目的で用いられる白金、金、金メッキしたタングステンなどの金属製コイルも使用される。【００１６】  本発明において、金属基材の表面に親水性化合物を化学的に固定するために用いられる分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）は、金属と硫黄原子の結合を形成しうるチオール基および金属とケイ素原子との結合を形成しうるアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤であり、例えば、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、３−メルカプトプロピルメチルジエトキシシランなどが好ましく用いられるが、なんらこれらに限定されるものではない。【００１７】  また、分子内にアミノ基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ｂ）としては、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、３−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、Ｎ‐２‐（アミノエチル）‐３‐アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ‐２‐（アミノエチル）‐３‐アミノプロピルトリエトキシシラン、Ｎ‐２‐（アミノエチル）‐３‐アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ‐フェニル‐３‐アミノプロピルトリメトキシシラン、などが好ましく用いられるが、なんらこれらに限定されるものではない。【００１８】  また、これらのシランカップリング剤（Ａ）および（Ｂ）を用いて、金属芯線の表面を段階的に処理あるいはコートする際には、（Ａ）および（Ｂ）に記載した上記化合物をそれぞれ、少なくとも一種類以上用いる必要がある。【００１９】  また、本発明における親水性高分子化合物としては、各種無水マレイン酸共重合体、特に、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体あるいはその変性物、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、さらには、水酸基、グリシジル基などの官能基を含有する化合物を共重合したポリ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアクリルアミドやポリアクリルアミド共重合体、などが好適に使用されうるが、なんらこれらに限定されるものではない。但し、親水性高分子化合物は、アミノ基やシラノール基と反応性を有する官能基を有しているか、あるいはそれらの官能基を有する化合物を共重合するなどによって導入することが重要となる。【００２０】  また、医療用具を構成するステンレス鋼、ニッケル／チタン合金などの金属製芯線を、分子内にチオール基とアルコキシシラン基を有するシランカップリング剤（Ａ）溶液で処理する前に、あらかじめ、アルカリ性あるいは酸性の水溶液で洗浄し、水洗・乾燥することによって、本発明の効果がさらに顕著となる。
また、アルカリ性あるいは酸性の水溶液を調製するために用いることができるアルカリ化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が好適に用いられる。また、酸性化合物としては、塩酸、リン酸、などが好ましく用いられるが何らこれらに限定されるものでない。
【実施例１】
【００２１】  直径０．３ｍｍのステンレス鋼製ワイヤーを、界面活性剤を含む水溶液中で、超音波洗浄し、水洗後、乾燥した。さらに、１／１０Ｎリン酸溶液に１時間浸漬した後、十分に水洗した。乾燥後、３−メルカプトプロピルトリメトキシシランの１％溶液に一晩浸漬し、取り出して、風乾した。引き続き、３−アミノプロピルトリメトキシシランの１％溶液に浸漬した後、１００℃で３０分乾燥した。
このようにして処理された上記芯線の表面に、親水性高分子として、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体が４％含まれたメチルエチルケトン溶液をコートし、１００℃で６０分間乾燥後、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に３０分浸漬した。その後、水洗し、乾燥させた。このガイドワイヤを水の中において、手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定し、潤滑耐久性を評価した。手扱き回数が２１００回で潤滑性が消失したが、極めて優れた潤滑耐久性を有するものであった。
【実施例２】
【００２２】  直径０．３ｍｍのニッケルチタン合金製ワイヤーを、界面活性剤を含む水溶液中で、超音波洗浄し、水洗後、乾燥した。さらに、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に１時間浸漬し、十分に水洗した。乾燥後、３−メルカプトプロピルトリメトキシシランの１％溶液に一晩浸漬した後、取り出して、風乾した。引き続き、Ｎ‐２‐（アミノエチル）‐３‐アミノプロピルトリメトキシシランの１％溶液に浸漬した後、１００℃で３０分乾燥した。
このようにして処理された上記芯線の表面に、親水性高分子として、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体が４％含まれたメチルエチルケトン溶液をコートし、１００℃で６０分間乾燥した後、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に３０分浸漬した。その後、水洗し、乾燥させた。このガイドワイヤを水の中において、手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定し、潤滑耐久性を評価した。手扱き回数が１５００回で潤滑性が消失したが、極めて優れた潤滑耐久性を有するものであった。
【比較例１】
【００２３】  直径０．３ｍｍのニッケルチタン合金製ワイヤーを、界面活性剤を含む水溶液中で、超音波洗浄し、水洗後、乾燥した。さらに、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に１時間浸漬した後、十分に水洗した。このものを、３−メルカプトプロピルトリメトキシシランの１％溶液に一晩浸漬した後、取り出して、風乾した。
このようにして処理された上記芯線の表面に、親水性高分子として、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体が４％含まれたメチルエチルケトン溶液をコートし、１００℃で６０分間乾燥後、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に３０分浸漬した。その後、水洗し、乾燥させた。このガイドワイヤを水の中において、手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定し、潤滑耐久性を評価した。手扱き回数が１５０回程度で潤滑性が消失し、極めて潤滑耐久性が劣るものであった。
【比較例２】
【００２４】  直径０．３ｍｍのニッケルチタン合金製ワイヤーを、界面活性剤を含む水溶液中で、超音波洗浄し、水洗後、乾燥した。さらに、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に１時間浸漬した後、十分に水洗した。このものを、３−アミノプロピルトリメトキシシランの１％溶液に一晩浸漬した後、取り出して、風乾した。このようにして処理された上記芯線の表面に、親水性高分子として、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の４％メチルエチルケトン溶液をコートし、１００℃で６０分間乾燥後、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に３０分浸漬した。その後、水洗し、乾燥させた。
このガイドワイヤを水の中において、手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定し、潤滑耐久性を評価した。手扱き回数が４０回程度で潤滑性が消失し、極めて潤滑耐久性が劣るものであった。
【比較例３】
【００２５】  直径０．３ｍｍのニッケルチタン合金製ワイヤーを、界面活性剤を含む水溶液中で、超音波洗浄し、水洗後、乾燥した。さらに、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に１時間浸漬した後、十分に水洗した。このものを、３−アミノプロピルトリメトキシシランを１ｗｔ％および３−アミノプロピルトリメトキシシランを１ｗｔ％含む溶液に一晩浸漬した後、取り出して、風乾した。このようにして処理された上記芯線の表面に、親水性高分子として、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の４％メチルエチルケトン溶液に浸漬することによって、芯線表面に親水性コーティング溶液を塗布し、１００℃で６０分間乾燥後、１／１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液に３０分浸漬した。その後、水洗し、乾燥させた。
このガイドワイヤを水の中において、手で扱くことにより、潤滑性が消失するまでの手扱きの回数を測定し、潤滑耐久性を評価した。手扱き回数が２１０回程度で潤滑性が消失し、極めて潤滑耐久性が劣るものであった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】  本発明は、高度な操作性、潤滑性特性および安全性を有する新規な治療用ガイドワイヤを提供するものである。さらに、今後、益々、細径化の方向にある各種治療用ガイドワイヤの高性能化とともに、新規な治療を可能とする極細径の機能性ガイドワイヤの創出にも有効な技術である。