(57)【要約】【課題】創傷に対する新規な局所投与用組成物の提供。【解決手段】αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、創傷治療用局所投与用組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、創傷治療用局所投与用組成物。
【請求項２】
前記リポ酸誘導体が、次の式（Ｉ）で表されるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物である、請求項１に記載の局所投与用組成物：
【化１】
2017088570.tif 000005
（式中、Ｍは金属を示し、Ａは−Ｎ結合したアミノ酸残基、−Ｎ結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸または−Ｎ結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルアルコールを示す）。
【請求項３】
前記αリポ酸誘導体が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物である、請求項１に記載の局所投与用組成物。
【請求項４】
基材をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所投与用組成物。
【請求項５】
前記基材が親水性ゲル化剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所投与用組成物。
【請求項６】
αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を基材中に配合してなる、請求項４または５に記載の局所投与用組成物。
【請求項７】
前記基材が、アルギン酸、グルコース、修飾デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、ジェランガム、キチン、キトサン、プルラン、ペクチン、アガロース、ハイドロコロイド，ハイドロジェル，ハイドロポリマー，ポリウレタンフォーム，および、ポリウレタンフォーム/ソフトシリコン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の局所投与用組成物。
【請求項８】
創傷被覆材の全部または一部である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の局所投与用組成物。
【請求項９】
前記創傷が褥瘡または潰瘍である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の局所投与用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、創傷治療用局所投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚や粘膜は種々の原因によりしばしば損傷を受ける。これら皮膚等の損傷や欠損である傷や潰瘍は一般に「創傷」とよばれ、具体的に、糜爛、切り傷、裂創、擦過傷、熱傷、凍傷、紫外線照射、外傷、皮膚潰瘍、水疱性皮膚疾患および褥瘡、すなわち、床ずれ等が知られている。さらに、潰瘍には、糖尿病性潰瘍、皮膚潰瘍、肘潰瘍、動脈潰瘍、静脈うっ血潰瘍等があり、熱傷には、熱曝露または化学薬品から生ずる熱傷等がある。また、尿毒症、栄養失調、ビタミン欠乏症に関連するものや、ステロイド、放射線療法、抗腫瘍性薬物および代謝拮抗物質による全身処置と関連する合併症といったような、異常な創傷治癒状態も含まれる。
【０００３】
特に、褥瘡や皮膚潰瘍等は、骨突出部の皮膚及び皮下組織が外部の物体との間で、持続的あるいは頻繁に圧迫されることにより、血流が悪くなって酸素や栄養が供給されず、次第に皮膚や筋肉が崩れていく状態である。
この褥瘡や皮膚潰瘍を治療するための方法として、外科用治療の植皮、栄養の改善、マッサージ等とともに、皮膚外用剤や創傷被覆材（創傷ドレッシング）が一般的に用いられている。
【０００４】
この皮膚外用剤では、褥瘡、皮膚潰瘍等の患部に、各種消毒剤、抗生物質、酵素等の１種又は複数からなる製剤を適用して、患部の消毒・殺菌、血流改善、肉芽形成促進、表皮形成促進の１種又は複数の効果を出すようにしている。例えば、ブクラデシンナトリウム、塩化リゾチーム、白糖、トコレチナート、アクロキサ、アズレン等をそれぞれ含有する製剤が用いられている。
【０００５】
また、創傷被覆材としては、合成材料や生体材料あるいは両者を組み合わせた種々のタイプのものが開発されている。既存の創傷被覆材にはポリウレタン、アルギン酸、ハイドロファイバー、ハイドロポリマー、ハイドロゲル、ハイドロコロイド等の素材が使用されている。これらの素材は取り扱いの容易性、補助的固定材料との組合せの必要性、正常皮膚への影響、滲出液の吸収能力等の性状に応じて使い分けられている。
【０００６】
一方、αリポ酸は、還元作用を有しラジカル抑制作用も強い生体由来の化合物であり安全性に優れていることが一般的に知られている。近年、かかるαリポ酸を誘導体化して得られた金属キレート化合物が、種々の生理活性を示すことが報告されている。
【０００７】
例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物(以下、DHL-Tau-Znということもある)等は、チロシンハイドロキシラーゼ阻害作用、メラニン産生抑制作用またはエラスターゼ阻害活性を有することが報告されている（特許文献１）。
【０００８】
また、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物(以下、DHL-His-Znということもある)またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物(DHL-Tau-Zn)等は、メラニンの除去効果、またはシミもしくは、黒子またはニキビ跡に対する治療効果を発揮することが知られている（特許文献２）。
【０００９】
しかしながら、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物をはじめとするαリポ酸誘導体と、創傷治癒との関係については何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０７６９３５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２４１３９号公報
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、今般、特定のαリポ酸誘導体が創傷に対して優れた治療効果を奏することを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
【００１２】
したがって、本発明は、創傷に対して優れた治療効果を奏する局所投与用組成物の提供を目的とする。
【００１３】
本発明には、以下の発明が包含される。
（１）αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、創傷治療用局所投与用組成物。
（２）前記αリポ酸誘導体が、次の式（Ｉ）で表されるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物である、（１）に記載の局所投与用組成物：
【化１】
2017088570.tif 000003
（式中、Ｍは金属を示し、Ａは−Ｎ結合したアミノ酸残基、−Ｎ結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸または−Ｎ結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルアルコールを示す）。
（３）前記αリポ酸誘導体が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物およびそれらの組合せから選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物である、（２）に記載の局所投与用組成物。
（４）基材をさらに含んでなる、（１）〜（３）のいずれか一つに記載の局所投与用組成物。
（５）前記基材が親水性ゲル化剤である、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の局所投与用組成物。
（６）αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を基材中に配合してなる、（４）または（５）に記載の局所投与用組成物。
（７）前記基材が、アルギン酸、グルコース、修飾デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、ジェランガム、キチン、キトサン、プルラン、ペクチン、アガロース、ハイドロコロイド，ハイドロジェル，ハイドロポリマー，ポリウレタンフォーム，および、ポリウレタンフォーム/ソフトシリコン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一つのものである、（４）〜（６）のいずれか一つに記載の局所投与用組成物。
（８）創傷被覆材の全部または一部である、（１）〜（７）のいずれか一つに記載の局所投与用組成物。
（９）前記創傷が褥瘡または潰瘍である、（１）〜（８）のいずれか一つに記載の局所投与用組成物。
【００１４】
本発明によれば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物をはじめとするαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を用いて、創傷を効果的に治療することができる。また、前記キレート化合物を基材中に配合することにより、特に効果的に創傷を治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物（DHL-His-Zn）含有創傷被覆材、またはヨウ素含有創傷被覆材もしくは対照被覆材に関する、欠損傷面積の変化率の結果を示す。
【発明の具体的説明】
【００１６】
本発明の創傷治療用局所投与用組成物は、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなることを一つの特徴としている。かかるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物をはじめとするαリポ酸誘導体が、創傷に対して優れた治療効果を奏することは意外な事実である。
【００１７】
本発明におけるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩とは、好ましくは下記の化学式で表される化合物である。
【化２】
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（式中、Ｍは亜鉛を表し、Ｒは、Ｎ−結合のアミノ酸または−Ｎ結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸を表す。）
【００１８】
式（Ｉ）におけるＮ−結合のアミノ酸としては、同一分子内にカルボキシル基とアミノ酸を有する、α−アミノ酸およびβ−、γ−、δ−、ε−アミノ酸等のω−アミノ酸、並びにアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチル等の特殊アミノ酸が挙げられる。α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン等が挙げられ、β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられ、γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられ、δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる。これらアミノ酸のうち、ヒスチジンが特に好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）におけるＮ−結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸におけるアルキルは、鎖状であっても分岐状であっても環状であってもよい。上記アミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸は、好ましくはアミノＣ１〜Ｃ３アルキルスルホン酸である。より具体な例としては、特に限定されないが、好ましくは同一分子内にスルホン酸基とアミノ酸を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）である。
【００２０】
式（Ｉ）の金属キレート化合物の金属は、亜鉛であることが好ましい。しかしながら、上記金属は、式（Ｉ）のキレートを形成しうる限り他の金属であってもよい。
【００２１】
本発明の薬学的に許容可能な塩としては、特に限定されず、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられるが、好ましくはナトリウム塩である。
【００２２】
本発明の特に好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される金属キレート化合物は、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物から選択されるものである。
【００２３】
本発明のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物は、ＷＯ２００４／０２４１３９号公報（特許文献２）に記載の方法に従い合成することができる。製造方法の一例としては、α−リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミンアルキルスルホン酸またはアミノ酸を各々、カップリングさせ、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する式（Ｉ）の化合物を得る。これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、各々、目的の化合物を得ることができる。さらに、上記化合物を、例えばアルカリ塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸化アルカリで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で目的化合物の塩を得ることができる。
【００２４】
本発明の局所投与用組成物に配合されるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物の含有量は、特に限定されないが、例えば、組成物全量に対して、０．０５〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％とすることができる。
【００２５】
本発明の局所投与用組成物の剤形としては、液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（被覆材等）、エアロゾル剤等が挙げられるが、創傷治療の観点からは、貼付剤（被覆材等）が好ましい。
【００２６】
また、本発明の局所投与用組成物は、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の組成物中での保持性や放出制御、滲出液や浸出液の吸収等の観点から、親水性ゲル化剤などの基材をさらに含有させることが好ましい。本発明において用いられる親水性ゲル化剤は、基材として用いられるものであれば限定されないが、アルギン酸、グルコース、修飾デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、ジェランガム、キチン、キトサン、プルラン、ペクチン、アガロース、ハイドロコロイド，ハイドロジェル，ハイドロポリマー，ポリウレタンフォーム，または、ポリウレタンフォーム/ソフトシリコンあるいはそれらの塩等が挙げられ、好ましくはアルギン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２７】
また、親水性ゲル化剤はハイドロゲルまたはコロイド粒子等の形態であってもよい。上記ハイドロゲルは、水を含んだ状態のみならず、水を吸収する前段階の乾燥状態もであってもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
【００２８】
本発明のαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、上記基材中に配合されることが好ましい。
【００２９】
本発明の局所投与用組成物において、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の配合量は、基材の乾燥重量を基準（１００重量％）として、例えば、０．０５重量％〜１０重量％としてよく、好ましくは０．１重量％〜５重量％である。
【００３０】
上記局所投与用組成物の製造方法としては、基材中にαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を配合した混合物を調製した後に、乾燥し成形する方法が挙げられる。
また、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を配合してなる基材により形成された局所投与用組成物を創傷被覆材としてそのまま用いてもよい。したがって、一つの態様によれば、本発明の局所投与用組成物は、創傷被覆材の全部または一部を形成する。
【００３１】
本発明のαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、局所投与用組成物全量の乾燥重量を基準として、例えば、０．０５重量％〜１０重量％、好ましくは０．１重量％〜５重量％配合されることが好ましい。創傷被覆材にαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を配合することにより、例えば滲出液によって創傷被覆材が濡れるにつれてαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の放出レベルが向上するように制御することができる。また、本発明の局所投与用組成物を塗布等した後に創傷被覆材で損傷部位を被覆する場合は、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が外部に漏出しないという利点がある。また、創傷被覆材で損傷部位を被覆した後に、例えば注射器等で、創傷面または創傷被覆材に本発明の局所投与用組成物を注入することにより、創傷面を外気にさらすことなくαリポ酸誘導体を投与することができる。
【００３２】
上記創傷被覆材としては、ハイドロコロイドドレッシング材〔デュオアクティブ（商標）（Ｃｏｎｖａｔｅｃ）、コムフィール（商標）（コロプラスト）、アブソキュア（商標）（日東メディカル）等〕、ハイドロジェルドレッシング材〔ニュージェル（商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、イントラサイト（Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｎｅｐｈｅｗ）、グラニュゲル（商標）（Ｃｏｎｖａｔｅｃ）等〕、キチンドレッシング材、アルギン酸塩ドレッシング材〔カルトスタット（商標）（Ｃｏｎｖａｔｅｃ）、ソーブサン（アルケア）、アルゴダーム（メディコン）、クラビオＡＧ（クラレ）等〕、アルギン酸フォームドレッシング材〔例えば、クラビオ（商標）ＦＧ（スリーエム ヘルスケア株式会社）〕、ハイドロファイバードレッシング材〔例えば、アクアセル（商標）、アクアセル（商標）ＡＧ［（Ｃｏｎｖａｔｅｃ）〕、またはハイドロポリマードレッシング材〔例えば、ティエール（商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）〕等が挙げられる。好ましくは、アルギン酸フォームドレッシング材である。これらドレッシング材は１若しくは２以上を組み合わせて用いることもできる。特に、アルギン酸フォームドレッシング材やアルギン酸塩ドレッシング材等の創傷被覆材は、ガーゼ、非固着ガーゼまたはポリウレタンフィルム等の二次ドレッシングで固定することが好ましい。また、上記被覆材は皮膚貼付用粘着シート状、フィルム状、ゲル状等の形態であることが好ましい。
【００３３】
また、本発明の被覆材をシート状またフィルム状とする場合、被覆材の患部に貼付する片面の面積は、特に限定されないが、例えば、１〜３００ｃｍ２であり、好ましくは４〜１４０ｃｍ２である。また、上記被覆材の厚さは、特に限定されないが、例えば、０．１〜１０mmであり、好ましくは１〜８mmである。
【００３４】
また、本発明の特に好ましい態様によれば、局所投与組成物は、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、アルギン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる。また、上記好ましい態様において、亜鉛キレート化合物は、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。また、上記好ましい態様において、アルギン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、アルギン酸フォームドレッシング材の形態であることが好ましい。また、上記好ましい態様において、上記局所投与用組成物は、創傷被覆材の全部または一部であることが好ましい。また、上記好ましい態様において、創傷被覆材はシート状であることが好ましい。
【００３５】
本発明によれば、上述の通り、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物をはじめとするαリポ酸誘導体を用いて、皮膚や粘膜の損傷や欠損に対する優れた治療効果を奏することができる。したがって、本発明によれば、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含んでなる、創傷治療用局所投与用組成物が提供される。ここで、「治療」とは、確立された病態を改善することのみならず、想定される悪化に対して事前に備えておくことであって、疾患の発生を未然に防ぐことをも包含する。かかる本発明の局所投与用組成物は、医薬品、医薬部外品または化粧品として用いることが好ましい。
【００３６】
また、本発明の別の態様によれば、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を被検体に投与することを含んでなる、創傷の治療方法が提供される。また、本発明の別の態様によれば、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を被検体に投与することを含んでなる、被験体の創傷の発生リスクを軽減する方法が提供される。
【００３７】
また、本発明の創傷とは、皮膚や粘膜の損傷や欠損であって、糜爛、切り傷、裂創、擦過傷、熱曝露または化学薬品から生ずる熱傷等の熱傷、凍傷、紫外線照射、外傷、糖尿病性潰瘍、皮膚潰瘍、肘潰瘍、動脈潰瘍、静脈うっ血潰瘍等の潰瘍、水疱性皮膚疾患および褥瘡等が挙げられる。また、これら創傷には、尿毒症、栄養失調、ビタミン欠乏症に関連するものや、ステロイド、放射線療法、抗腫瘍性薬物および代謝拮抗物質による全身処置と関連する合併症といったような、異常な創傷治癒状態も含まれる。本発明の創傷とは、好ましくは、褥瘡や皮膚潰瘍である。
【００３８】
本発明のαリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の具体的な投与方法としては、局所的な投与方法であればよく、例えば、経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与等が挙げられる。特に好ましい態様によれば、本発明の方法において、上記投与は、αリポ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩と、アルギン酸またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる局所投与用組成物を用いて患部を被覆することを含んでなる。また、上記好ましい態様において、患部は好ましくは創傷を含んでなる。また、上記好ましい態様において、αリポ酸誘導体は、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物である。さらに好ましい態様によれば、αリポ酸誘導体は、ｌＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物である。また、上記好ましい態様において、アルギン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、アルギン酸フォームドレッシング材の形態であることが好ましい。また、上記好ましい態様において、上記局所投与用組成物は、創傷被覆材の全部または一部であることが好ましい。また、上記好ましい態様において、創傷被覆材はシート状であることが好ましい。
【００３９】
また、一つの態様によれば、本発明の局所投与用組成物の被検体としては、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００４０】
また、本発明のαリポ酸またはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、特に限定されず、被検体の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、かかる有効量としては、０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日を１回または数回等が挙げられる。
【００４１】
また、本発明の別の態様によれば、創傷の治療のための局所投与用組成物の製造における、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。また、本発明の別の態様によれば、創傷の治療するための、本発明のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
上記別の態様はいずれも、本発明の創傷の治療のための局所投与用組成物、または本発明の創傷の治療方法の記載に準じて実施することができる。
【実施例】
【００４２】
以下、試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。なお、本発明の測定方法および単位は、特段の記載がない限り、日本工業規格（ＪＩＳ）の規定に従う。
【００４３】
以下の実験で使用したＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物(DHL-His-Zn)はＷＯ２００４／０２４１３９号公報に記載の方法に基づいて製造し、試験に用いた。また、アルギン酸含有創傷被覆材はクラビオ（登録商標）ＦＧライト（スリーエム ヘルスケア株式会社）を用いた。
【００４４】
試験例：糖尿病db/dbマウス皮膚欠損傷モデルに対するαリポ酸誘導体含有創傷被覆材に関する検討
皮膚潰瘍病態モデルとして広く知られている糖尿病db/dbマウス（SPF）に欠損傷を作製し、この欠損傷にαリポ酸誘導体含有創傷被覆材またはヨウ素含有創傷被覆材を貼付して欠損傷の治癒への影響を検討した。
【００４５】
創傷被覆材の準備
まず、αリポ酸誘導体含有創傷被覆材を作製した。具体的には、１０ｍｇ／ｍＬのDHL-His-Zn水溶液にクラビオ（登録商標）ＦＧライトを浸漬し、乾燥させた。得られたDHL-His-Zn含有創傷被覆材を１．５×１．５ｃｍ四方に切断した。
つぎに、ヨウ素含有創傷被覆材として、１０ｍｇ／ｍＬのヨウ素を含浸および乾燥させたクラビオ（登録商標）ＦＧライトを準備し、１．５×１．５ｃｍ四方に切断した。
【００４６】
糖尿病db/dbマウス皮膚欠損傷モデルへのαリポ酸誘導体含有創傷被覆材の投与試験
対照被覆材として、クラビオ（登録商標）ＦＧライトを準備し、１．５×１．５ｃｍ四方に切断した。
db/dbマウス（10週齢、雌）の背部の毛をバリカンで刈毛し、除毛した。その後、背部正中線を軸とする１．５ｃｍ四方の皮膚を眼科用はさみで除去した。欠損傷部およびその周辺の覆うようにポリウレタンフィルム剤（テガターム、４．４×４．４ｃｍ、３Ｍ社）を貼付して皮膚欠損傷を作製した。
上記皮膚欠損傷にαリポ酸誘導体含有創傷被覆材、ヨウ素含有創傷被覆材または対照被覆材を１枚載せその上からそれら被覆材およびその周辺を覆うようにポリウレタンフィルム剤を貼付した。各被覆材は欠損傷作製１、４、７、１０、１３、１６および１９日の合計７回貼付した。なお、貼付した被覆材は欠損傷部の面積を測定する前まで貼付したままとした。
欠損傷作製後１、７、１０、１３、１６、１９および２２日に欠損傷部のトレースを行った。すなわち、欠損傷部の上にビニールシートを載せ、欠損傷部の輪郭をビニールシートにトレースし、トレースしたシートをコピーした。トレースしたシートのコピーについて、トレース線の内側の面積（ｍｍ２）をエリアラインメーター（PLANIX EX、タマヤ計測システム株式会社）を用いて１回測定した。結果は、各測定日の欠損傷面積および欠損傷作製１日（貼付前）の欠損傷面積をもとに算出した変化率（％）とした。
【００４７】
上記欠損傷面積の変化率の結果は、図１に示されるとおりであった。
その結果、ヨウ素含有創傷被覆材貼付群は対照被覆材貼付群との変化率における差は認められなかった。一方、αリポ酸誘導体含有創傷被覆材貼付群は対照被覆材貼付群と比較して低値で推移し、いずれも投与１３、１６、１９および２２日で有意差が認められた。
【図１】
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