(57)【要約】【課題】新規組成物、使用およびそれを作製する方法を提供すること。【解決手段】一般に、本発明は、細胞増殖を阻害し、そして／または細胞アポトーシスを誘導することができる新規のキノロン化合物およびその薬学的組成物を提供する。本発明はまた、かかる化合物および組成物の調製方法、ならびにその作製方法および使用方法を提供する。特定の実施形態では、化合物は、ＰＯＬ１転写の阻害によってリボソームバイオジェネシスを阻害し、疾患または状態は、ＰＯＬ１転写の阻害によって処置または防止の影響を受けやすい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１（Ａ）：
【化１２３】
2017101038.tif 000138
（式中、
Ｙは、必要に応じて置換された５〜６員の炭素環または複素環であり；
Ｘ１は、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基で任意選択的に置換された、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９で任意選択的に置換され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ、
Ｘ２がＯＲ７である場合、Ｒ７は水素ではなく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり；但し、任意の３つのＮ原子が隣接しないことを条件とし；但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは複数がＣＲ１であることをさらに条件とし；
各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ６はＲ４またはＲ５に連結して、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された３〜８員環を形成することができ；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
各Ｗは、独立して、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ４およびＲ５は、任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成し；
Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）を有する化合物であって、但し、該化合物は、式ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、またはＩＩＩ（Ｃ）：
【化１２５】
2017101038.tif 000139
（式中、
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換されている）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｘ１は、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、またはＣＯＮＲ２Ｒ３であり、ＸはＮＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩ（Ｃ）、ＩＩ（Ｄ）、またはＩＩ（Ｅ）：
【化１２４】
2017101038.tif 000140
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、水和物、互変異性体、またはエステル。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、ＣＨまたはＣＲ１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、Ｈ；必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成し；
Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｙは、必要に応じて置換された５〜６員の炭素環または複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、極性置換基、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され、同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＶＩ：
【化１２８】
2017101038.tif 000141
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項１２】
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、Ｒ４およびＲ５は、任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み、且つハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に任意選択的に連結して、３〜８員環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり、
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、被験体において癌を処置するための組成物であって、該癌は、乳房、肺、結腸直腸、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液、または心臓の癌である、組成物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、被験体において自己免疫疾患を処置するための組成物。
【請求項２０】
前記自己免疫疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群である、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１４年５月９日に出願された米国仮特許出願第６１／９９１，２８２号；２０１４年９月１５日に出願された米国仮特許出願第０６／２０５，０２０号；２０１５年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／０５４，０５４号；および２０１５年３月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１２８，２０８号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞増殖を阻害し、そして／または細胞アポトーシスを誘導することができる新規の化合物およびその薬学的組成物を提供する。本発明はまた、かかる化合物および組成物の調製方法、ならびにその作製方法および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
核小体（リボソームバイオジェネシスのための細胞部位）の肥大は、１００年を超えて悪性変換と関連があるとされてきた。リボソームは、細胞内でタンパク質合成（翻訳）を担うＲＮＡ−タンパク質複合体である。成長速度および増殖速度の上方制御に関連する発癌には、翻訳速度が有意に増加する必要があり、それ故、細胞リボソーム含有量が増加することが必要である。リボソームバイオジェネシスは、ＲＮＡポリメラーゼＩ（ＰｏｌＩ）によるプレリボゾームＲＮＡの合成が律速段階としての機能を果たす非常に複雑なエネルギー消費プロセスである。
【０００４】
正常細胞内でのＰｏｌＩ転写は、インヒビターとしての機能を果たす複数の腫瘍抑制タンパク質（ｐ５３、ｐＲＢ、およびＰＴＥＮが含まれる）の作用を通じて厳重に制御されていることは驚くほどのことではない。腫瘍抑制遺伝子の変異または一定の発癌経路（ｃＭｙｃおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋ／ｍＴＯＲなど）の活性化に起因するそのような制御の喪失により、ＰｏｌＩ転写が過剰に活性化し、この活性化は悪性疾患において一般的に認められる。
【０００５】
癌に加えて、ＰｏｌＩ転写の過剰活性化は、多発性硬化症における予後不良に関連があるとされており、一定の病原性ウイルス（サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスが含まれる）の感染サイクルで役割を果たすことが示されている。したがって、ＰｏｌＩ転写を選択的に破壊する薬剤は、抗癌治療薬、抗炎症治療薬、および抗ウイルス治療薬として概念的に魅力的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書中に記載の疾患または状態のいずれか１つを処置または防止するための新規の化合物および方法を本明細書中に提供する。特定の実施形態では、化合物は、ＰＯＬ１転写の阻害によってリボソームバイオジェネシスを阻害し、疾患または状態は、ＰＯＬ１転写の阻害によって処置または防止の影響を受けやすい。
【０００７】
１つの態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物において癌を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。別の態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物において炎症性疾患を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。
【０００８】
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物において増殖性障害を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。別の態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を投与する工程を含み、この化合物がＰＯＬ１転写阻害によってリボソームバイオジェネシスを阻害する、哺乳動物において疾患または障害を処置または防止する方法を本明細書中に記載する。
【０００９】
本明細書中に記載の化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は特定の実施例を示しているが、この詳細な説明から本開示の主旨および範囲内で種々の変更および修正が当業者に明らかであるので、これらは例示のみを目的として記載されていると理解されたい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１２２】
2017101038.tif 000002
（式中、
Ｚ５は、ＮまたはＣＸ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり；但し、任意の３つのＮが隣接しないことを条件とし；但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは複数がＣＲ１であることをさらに条件とし；
各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
隣接原子上の２つのＲ１基は、カルボン酸環、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成してよく、各々が任意選択的にシクリック環で置換および／またはそれと縮合し；同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；
Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；
Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘ１は、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基で任意選択的に置換された、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、独立して必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
または、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
そして同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；
Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
隣接原子上の２つのＲ１０基は、カルボン酸環、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成してよく、各々が任意選択的にシクリック環で置換および／またはそれと縮合し；または
各Ｒ１０は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは互変異性体。
（項目２）
式１（Ａ）：
【化１２３】
2017101038.tif 000003
（式中、
Ｙは、必要に応じて置換された５〜６員の炭素環または複素環であり；
Ｘ１は、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基で任意選択的に置換された、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９で任意選択的に置換され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ、
Ｘ２がＯＲ７である場合、Ｒ７は水素ではなく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり；但し、任意の３つのＮ原子が隣接しないことを条件とし；但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは複数がＣＲ１であることをさらに条件とし；
各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ６はＲ４またはＲ５に連結して、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された３〜８員環を形成することができ；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
各Ｗは、独立して、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ４およびＲ５は、任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成し；
Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）を有する項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは互変異性体。
（項目３）
Ｘ１は、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、またはＣＯＮＲ２Ｒ３である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
ＸはＮＲ６である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
式ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩ（Ｃ）、ＩＩ（Ｄ）、またはＩＩ（Ｅ）：
【化１２４】
2017101038.tif 000004
を有する前記項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、水和物、互変異性体、またはエステル。
（項目６）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、ＣＨまたはＣＲ１である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６は、Ｈ；必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成し；
Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｙは、必要に応じて置換された５〜６員の炭素環または複素環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、極性置換基、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され、同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、またはＩＩＩ（Ｃ）：
【化１２５】
2017101038.tif 000005
（式中、
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、Ｒ４およびＲ５は、任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成し；Ｒ４基およびＲ５基の各々は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり、Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換された３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、またはＸ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み、且つ、各々が独立してハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
（項目１５）
前記化合物が、式ＩＩＩ（Ａ）または式ＩＩＩ（Ｂ）
（式中、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ａは、ヘテロシクロアルキル基またはＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはＣ２〜Ｃ８ヘテロアルキル基であるか；または
Ｒ４およびＲ５が連結して、１つまたは複数のＮ原子またはＯ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成し；Ｒ４基およびＲ５基の各々は、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
ＸはＮＲ６であり、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、Ｒ６は、任意選択的にＲ４またはＲ５に連結して、１つまたは複数の置換基で置換された３〜８員環を形成する）の化合物である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ２はＨであり、Ｘ１はＣＯＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルから選択され、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される、項目１４または項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
式ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、およびＩＶ（Ｃ）：
【化１２６】
2017101038.tif 000006
（式中、
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）を有する項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、または互変異性体。
（項目１８）
式Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶ（Ｄ）：
【化１２７】
2017101038.tif 000007
（式中、
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体。
（項目１９）
式ＶＩ：
【化１２８】
2017101038.tif 000008
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
（項目２０）
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、Ｒ４およびＲ５は、任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み、且つハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に任意選択的に連結して、３〜８員環を形成する、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり、
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み；且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２６）
式ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）：
【化１２９】
2017101038.tif 000009
（式中、
Ｂ１は結合またはＣ＝Ｏであり、Ｂ２はＸ−Ｌ−Ａであり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み、且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される）を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは互変異性体。
（項目２７）
式ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、およびＶＩＩＩ（Ｃ）：
【化１３０】
2017101038.tif 000010
（式中、
Ｂ１は、結合またはＣ＝Ｏであり；
Ｂ２はＸ−Ｌ−Ａであり；
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含み、且つ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された、３〜８員環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；またはＲ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成し；
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される）を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは互変異性体。
（項目２９）
細胞増殖を阻害する方法であって、該細胞増殖を阻害するのに有効な量で、前記項目のいずれかに記載の化合物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
（項目３０）
前記細胞が、癌細胞株内または被験体内の腫瘍内に存在する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記癌細胞株が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌の細胞株である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
治療有効量の前記項目のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、被験体において癌を処置するための方法。
（項目３３）
前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液、または心臓の癌である、項目３２に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
化合物
本明細書中に記載の化合物（その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、活性代謝産物、および薬学的に許容され得る溶媒和物が含まれる）は、ＰＯＬ１転写の阻害によってリボソームバイオジェネシスを阻害する。
【００１１】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2017101038.tif 000011
（式中、
【００１２】
Ｚ５は、ＮまたはＣＸ２であり；
【００１３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり；但し、任意の３つのＮが隣接しないことを条件とし；但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは複数がＣＲ１であることをさらに条件とし；
【００１４】
各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
【００１５】
隣接原子上の２つのＲ１基は、カルボン酸環（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｒｉｎｇ）、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成してよく、各々が任意選択的にシクリック環（ｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）で置換および／またはそれと縮合し；同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００１６】
または、各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環（ａｚａｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）であり；Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
【００１７】
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００１８】
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
【００１９】
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００２０】
Ｘ１は、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基で任意選択的に置換された、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または；
【００２１】
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター（ｅｓｔｅｒ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター（ｃａｒｂｏｘｙ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター（ａｍｉｄｅ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
【００２２】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００２３】
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＮまたはＣＲ１０であり、
【００２４】
各Ｒ１０は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、または、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
【００２５】
そして同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００２６】
隣接原子上の２つのＲ１０基は、カルボン酸環、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成してよく、各々が任意選択的にシクリック環で置換および／またはそれと縮合し；
【００２７】
または、各Ｒ１０は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体を提供する。
【００２８】
１つの態様では、本発明は、式１（Ａ）：
【化２】
2017101038.tif 000012
（式中、
【００２９】
Ｙは、必要に応じて置換された５〜６員の炭素環または複素環であり；
【００３０】
Ｘ１は、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基で任意選択的に置換された、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
【００３１】
Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００３２】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９で任意選択的に置換され；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ、Ｘ２がＯＲ７である場合、Ｒ７は水素ではなく；
【００３３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり；但し、任意の３つのＮ原子が隣接しないことを条件とし；但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは複数がＣＲ１であることをさらに条件とし、各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択され、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；または
【００３４】
各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；各Ｗは、独立して、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；Ｒ４およびＲ５は、任意選択的に連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成し；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Χ１は、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、またはＣＯＮＲ２Ｒ３である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６である。
【００３７】
１つの態様では、本発明は、式ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩ（Ｃ）、ＩＩ（Ｄ）、およびＩＩ（Ｅ）：
【化３】
2017101038.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立してＣＨまたはＣＲ１である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＯＲ３、ＮＲ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｘ−Ｌ−Ａであり；Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｗは、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む、必要に応じて置換された４〜７員のアザシクリック環であり；Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成し；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、必要に応じて置換された５〜６員の炭素環または複素環である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、極性置換基、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され、同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、またはＩＩＩ（Ｃ）：
【化４】
2017101038.tif 000014
の構造またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを有する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成し；Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成し；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘ２はＨであり、Ｘ１はＣＯＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（ａｌｋｌｙ）、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒａｌｋｅｎｙｌ）から選択され、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００５８】
１つの態様では、本発明は、式ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、およびＩＶ（Ｃ）：
【化５】
2017101038.tif 000015
（式中、
【００５９】
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
【００６０】
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
【００６１】
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００６２】
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
【００６３】
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
【００６４】
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００６５】
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
【００６６】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
【００６７】
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
【００６８】
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体を提供する。
【００６９】
１つの態様では、本発明は、式Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶ（Ｄ）：
【化６】
2017101038.tif 000016
（式中、
【００７０】
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
【００７１】
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり、
【００７２】
Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００７３】
Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
【００７４】
Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であり；
【００７５】
Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；Ｒ４またはＲ５は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００７６】
Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり；
【００７７】
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換され；
【００７８】
同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式ＶＩ：
【化７】
2017101038.tif 000017
の構造またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、第四級アミン、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；または、Ｒ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｘ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、エステルバイオアイソスター、ＣＯＯＨ、カルボキシバイオアイソスター、ＣＯＮＲ２Ｒ３、アミドバイオアイソスター、ＯＯＣＲ２、ＣＯＲ２、またはＮＯ２であり、同一原子上または隣接原子上のＲ２基およびＲ３基が連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ２基およびＲ３基の各々、ならびにＲ２基およびＲ３基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’は連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００８６】
１つの態様では、本発明は、式ＶＩＩ（Ａ）およびＶＩＩ（Ｂ）：
【化８】
2017101038.tif 000018
（式中、
【００８７】
Ｂ１は結合またはＣ＝Ｏであり、Ｂ２はＸ−Ｌ−Ａであり、
【００８８】
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
【００８９】
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００９０】
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；またはＲ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；
【００９１】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００９２】
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体を提供する。
【００９３】
１つの態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、およびＶＩＩＩ（Ｃ）：
【化９】
2017101038.tif 000019
（式中、
【００９４】
Ｂ１は、結合またはＣ＝Ｏであり、Ｂ２はＸ−Ｌ−Ａであり、
【００９５】
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンの各リンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
【００９６】
Ａは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか、または、Ｒ４およびＲ５は連結して、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳを任意選択的に含む３〜８員環を形成することができ；Ｒ４基およびＲ５基の各々、ならびにＲ４基およびＲ５基が共に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；２つのＲ’が連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含む３〜７員環を形成することができ；
【００９７】
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各基であるか；またはＲ６は、Ｒ４またはＲ５に連結して、３〜８員環を形成することができ；
【００９８】
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される。
【００９９】
（Ｕ）ｎおよび（Ｕ）ｍは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、各々が、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、または必要に応じて置換された３〜７員の炭素環または複素環で任意選択的に置換される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および互変異性体を提供する。
【０１００】
種々の変数について上記の基の任意の組み合わせを、本明細書中で意図する。本明細書を通して、当業者は、基およびその置換基を、安定な部分および化合物が得られるように選択する。
【０１０１】
１つの態様では、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物を、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、鼻への投与、皮膚投与、または眼への投与による哺乳動物への投与のために製剤化する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁物、ゲル、分散物、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。
【０１０２】
１つの態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書中に記載の疾患または状態のいずれか１つを処置または防止する方法を本明細書中に記載する。
【０１０３】
別の態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において癌、線維症、またはその組み合わせを処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。
【０１０４】
１つの態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において癌を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、上記癌は、ＰＯＬ１転写のインヒビターを使用した処置の影響を受けやすい。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【０１０５】
１つの態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において炎症性疾患を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、上記炎症性疾患は、ＰＯＬ１転写のインヒビターを用いた処置の影響を受けやすい。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【０１０６】
１つの態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において増殖性障害を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、ＰＯＬ１転写のインヒビターを用いた処置の影響を受けやすい。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【０１０７】
１つの態様では、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を投与する工程を含み、該化合物がＰＯＬ１転写阻害によってリボソームバイオジェネシスを阻害する、哺乳動物において疾患または障害を処置または防止するための方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【０１０８】
上記態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、（ａ）哺乳動物に全身投与し；そして／または（ｂ）哺乳動物に経口投与し；そして／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与し；そして／または（ｄ）吸入によって投与し；そして／または（ｅ）鼻への投与によって投与し；あるいは、そして／または（ｏｒ  ａｎｄ／ｏｒ）（ｆ）哺乳動物に注射によって投与し；そして／または（ｇ）哺乳動物に局部投与し；そして／または（ｈ）眼への投与によって投与し；そして／または（ｉ）哺乳動物に直腸投与し；そして／または（ｊ）哺乳動物に非全身的または局所に投与することである。
【０１０９】
上記態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効量の化合物の単回投与（化合物を哺乳動物に１日１回投与するか、または化合物を哺乳動物に１日にわたって複数回投与するさらなる実施形態が含まれる）を含む。いくつかの実施形態では、化合物を連続投薬スケジュールにおいて投与する。いくつかの実施形態では、化合物を連続１日投薬スケジュールにおいて投与する。
【０１１０】
ＰＯＬ１転写に関連する疾患または状態の処置に関与する上記態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与する工程を含む。種々の実施形態では、各薬剤を、任意の順序で（同時が含まれる）投与する。
【０１１１】
本明細書中に開示の任意の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供する化合物をヒトに投与する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供する化合物を経口投与する。
【０１１４】
包装材料、該包装材料内に含まれる本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および前述の化合物または組成物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、薬学的に許容され得るＮ酸化物、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容され得るプロドラッグ、もしくは薬学的に許容され得る溶媒和物を、ＰＯＬ１転写の阻害によるリボソームバイオジェネシスの阻害、またはＰＯＬ１転写の阻害から恩恵が得られるであろう疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の処置、防止、もしくは回復のために使用することを示すラベルを含む製品を提供する。
【０１１５】
１つの態様では、本明細書中に記載の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態である。同様に、同一型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態で存在し得る。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も、本明細書中に開示されていると考える。
【０１１６】
「薬学的に許容され得る」は、本明細書中で使用する場合、化合物の生物学的な活性または性質を無効にせず、且つ比較的無毒の材料（キャリアまたは希釈剤など）をいう。すなわち、この材料は、望ましくない生物学的影響を生じないか、または有害な様式で組成物中に含まれる組成物の任意の成分と相互作用することなく個体に投与される。
【０１１７】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、適切な陰イオンと組み合わせた治療活性剤の陽イオン形態、または、代替の実施形態では、適切な陽イオンと組み合わせた治療活性剤の陰イオン形態からなる治療活性剤の形態をいう。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的塩は、典型的には、非イオン性種よりも可溶性であり、且つ胃液および腸液中で迅速に溶解するので、固体投薬形態で有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨの関数であるので、１つまたは別の消化管の部分での選択的溶解が可能であり、この能力を遅延放出挙動および持続放出挙動の１つの態様として操作することができる。また、塩形成分子が中性形態と平衡であり得るので、生体膜の通過を調整することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩を、本明細書中に記載の化合物と酸との反応によって得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物（すなわち、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸には、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタル酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；ショウノウ酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；粘液酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、塩化物塩（ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）、硫酸塩、臭化物塩（ｂｒｏｍｉｄｅ  ｓａｌｔ）、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を塩酸塩として調製する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩を、本明細書中に記載の化合物と塩基との反応によって得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、酸性であり、塩基と反応する。かかる状況では、本明細書中に記載の化合物の酸性プロトンを、金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオン）と置き換える。いくつかの場合、本明細書中に記載の化合物は、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどであるが、これらに限定されない）と配位する。他の場合、本明細書中に記載の化合物は、アミノ酸（アルギニンおよびリジンなどであるが、これらに限定されない）と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成させるために使用される許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供する化合物を、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製する。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供する化合物を、ナトリウム塩として調製する。
【０１２１】
薬学的に許容され得る塩という言及には溶媒付加形態が含まれると理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書中に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載のプロセス中に簡便に調製または形成される。さらに、本明細書中に提供する化合物は、任意選択的に、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在する。
【０１２２】
本明細書中に記載の方法および製剤は、本明細書中に記載の化合物のＮ酸化物（適切な場合）、結晶形態（多形としても公知）、または薬学的に許容され得る塩、ならびに同一型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）上の部位は、種々の代謝反応を受けやすい。有機ラジカル上の適切な置換基の組み込みにより、この代謝経路が軽減、最小化、または排除されるであろう。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減少または排除するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素アルキル基（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）である。
【０１２４】
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、同位体（例えば、放射性同位体を用いる）または別の手段（発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用が含まれるが、これらに限定されない）によって標識する。
【０１２５】
本明細書中に記載の化合物には、同位体標識化合物が含まれ、これは、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を除き、本明細書中に示す種々の式および構造に引用された化合物と同一である。本化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど）が含まれる。１つの態様では、本明細書中に記載の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたもの）は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。１つの態様では、重水素などの同位体との置換により、より高い代謝安定性に起因する治療上の一定の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投薬量の軽減など）が得られる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、１つまたは複数の立体中心を保有し、各立体中心は、Ｒ型またはＳ型の立体配置のいずれかで独立して存在する。本明細書中に示す化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態、ならびにその適切な混合物が含まれる。本明細書中に提供する化合物および方法には、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにその適切な混合物が含まれる。
【０１２７】
個々の立体異性体を、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得る。ある実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、ジアステレオ異性体化合物／塩の対を形成するための化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤との反応、ジアステレオマーの分離、および光学的に純粋なエナンチオマーの回収によってその個々の立体異性体として調製する。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割を、本明細書中に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行う。別の実施形態では、ジアステレオマーを、溶解度の相違に基づいた分離／分割技術によって分離する。他の実施形態では、立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）の分離を、クロマトグラフィまたはジアステレオマー塩の形成および再結晶による分離、またはクロマトグラフィ、またはその任意の組み合わせによって行う。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体を、立体選択的合成によって得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、プロドラッグとして調製する。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。いくつかの状況では、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグはしばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるのに対して、親薬物はそうではない。さらにまたはあるいは、プロドラッグはまた、親薬物よりも薬学的組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計により、有効な水溶解度が増大する。制限されないプロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後に代謝によって加水分解されて活性な実体が得られる本明細書中に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であって、該ペプチドが代謝されて活性部分が露呈する短いペプチドである。ある実施形態では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的に活性な形態、薬学的に活性な形態、または治療上活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つまたは複数の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的に活性な形態、薬学的に活性な形態、または治療上活性な形態に酵素的に代謝される。
【０１２９】
本明細書中に記載の化合物のプロドラッグには、エステル、エーテル、カルボナート、チオカルボナート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸結合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１；ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８（これらの各々が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の化合物中のヒドロキシル基を使用してプロドラッグを形成し、該ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、およびエーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物中のヒドロキシル基がプロドラッグであり、その後に該ヒドロキシル基がインビボで代謝されてカルボン酸基が得られる。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を使用してエステルまたはアミド（すなわち、プロドラッグ）を提供し、その後にインビボで代謝されてカルボン酸基が得られる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、アルキルエステルプロドラッグとして調製する。
【０１３１】
本明細書中に記載の化合物のプロドラッグ形態（このプロドラッグは、インビボで代謝されて本明細書中に記載の化合物を生成する）は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。いくつかの場合、いくつかの本明細書中に記載の化合物は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０１３２】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、代謝産物を生成する必要がある生物への投与の際に代謝され、次いで、所望の効果（所望の治療効果が含まれる）を得るために使用される。
【０１３３】
本明細書中に開示の化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝された場合に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝された場合に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。用語「代謝された」は、本明細書中で使用する場合、生物によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応および酵素によって触媒される反応が含まれるが、これらに限定されない）の合計をいう。したがって、酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生成し得る。例えば、シトクロムＰ４５０は種々の酸化還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル（ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ）基への転移を触媒する。本明細書中に開示の化合物の代謝産物を、宿主への化合物の投与および宿主由来の組織サンプルの分析、またはインビトロでの化合物の肝細胞とのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかによって任意選択的に同定する。
【０１３４】
化合物の合成
本明細書中に記載の化合物を、本明細書中に記載の方法と組み合わせて、標準的な合成技術を使用するか、または当該分野で公知の方法を使用して合成する。
【０１３５】
本明細書中に記載の中間体および化合物を調製するための一般的な合成方法を、スキーム１に示す。
【化１０】
2017101038.tif 000020
【０１３６】
式Ｃの化合物を、公知の縮合条件下で、式Ａの化合物を式Ｂの化合物と反応させることによって形成する（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，５４６−５５１，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，５４４０−５４４７，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，５５５−５５９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，３７６７−３７７０，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，１８５４−１８５７，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，９８５４−９８５６，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，１７２３−１７２６，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，４５６４−４５６７，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，３７６７−３７７０を参照のこと）。
【０１３７】
ある例において、化合物Ａおよび化合物Ｂの反応により、１工程で化合物Ｃが得られる。他の例において、化合物ＡおよびＢから化合物Ｃを形成するために２工程が必要である。第１の工程は、適切な条件下での縮合生成物の形成後の求核反応である。
【０１３８】
本明細書中に記載の出発物質を調製するための別の一般的な合成方法を、例示的スキーム２に示す。
【化１１】
2017101038.tif 000021
【０１３９】
例示的スキーム２で有用な例示的な出発物質には、以下が含まれる。
【化１２】
2017101038.tif 000022
【０１４０】
本明細書中で使用する場合、「ＥＷＧ」は、電子求引基をいう。当該分野で理解されるように、電子求引基は、通常は共鳴効果または誘導効果によって隣接原子から電子求引基自体に向かって電子密度を求引する原子または基である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム３に示す一連の工程により行う。
【化１３】
2017101038.tif 000023
【０１４２】
化合物３を、クネーフェナーゲル縮合を使用して試薬１および２の反応から調製する。化合物４を、化合物３と試薬Ａ−Ｌ−ＸＨとの反応によって調製する。化合物４からの化合物５の形成は、当該分野で公知である。化合物６を、酸５およびアミンのカップリング反応によって調製する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム４に示す一連の工程により行う。
【化１４】
2017101038.tif 000024
【０１４４】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム５に示す一連の工程により行う。
【化１５】
2017101038.tif 000025
【０１４５】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム６に示す一連の工程により行う。
【化１６】
2017101038.tif 000026
【０１４６】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム７に示す一連の工程により行う。
【化１７】
2017101038.tif 000027
【０１４７】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム８に示す一連の工程により行う。
【化１８】
2017101038.tif 000028
【０１４８】
アルデヒド１８（例えば、米国特許第８６３７５２９号または米国特許第７９９８９７８号に従って調製）を、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよびＮ−メチルホモピペラジンとエタノール中反応させて化合物１９を得る。あるいは、アルデヒド１８をエチルベンズイミダゾール−２−アセタートおよびＮ−メチルホモピペラジンとエタノール中反応させて化合物２０を得る。
【０１４９】
化合物２０中のエステル基を、酸性の条件下または塩基性の条件下で加水分解して酸アナログを形成し、これを、通常のアミドカップリング下でアミン（例えば、メチルアミン）とカップリングさせて化合物２１を得ることができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム９に示す一連の工程により行う。
【化１９】
2017101038.tif 000029
【０１５１】
アルデヒド２２（米国特許第８５１８９５２号に従って調製）を、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよびＮ−メチルホモピペラジンとエタノール中反応させて化合物２３を得る。あるいは、アルデヒド２２をエチルベンズイミダゾール−２−アセタートおよびＮ−メチルホモピペラジンとエタノール中反応させて化合物２４を得る。
【０１５２】
化合物２０中のエステル基を、酸性の条件下または塩基性の条件下で加水分解して酸アナログを形成し、これを、通常のアミドカップリング条件下でアミン（例えば、メチルアミン）とカップリングさせて化合物２５を得ることができる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、化合物の調製を、例示的スキーム１０に示す一連の工程により行う。
【化２０】
2017101038.tif 000030
【０１５４】
本明細書中に記載の化合物中のＡ−Ｌ−ＸＨの非限定的な具体例を、図１に示す。
【化２１】
2017101038.tif 000031
【０１５５】
本明細書中に記載の化合物中のＲ３Ｒ２ＮＨの非限定的な具体例を、図２に示す。
【化２２】
2017101038.tif 000032
【０１５６】
本明細書中に記載の式ＩＩ（Ｃ）の化合物の非限定的な具体例を、図３に示す。
【化２３】
2017101038.tif 000033
【０１５７】
式ＩＩ（Ｄ）の化合物の非限定的な具体例を、図４に示す。
【化２４】
2017101038.tif 000034
【０１５８】
本明細書中に記載の化合物の非限定的な具体例を、図５に示す。
【化２５】
2017101038.tif 000035
【０１５９】
式ＶＩ（Ｂ）の化合物の調製方法を、例示的スキーム１１に示す。
【化２６】
2017101038.tif 000036
【０１６０】
式ＶＩ（Ａ）の化合物の調製方法を、例示的スキーム１２に示す。
【化２７】
2017101038.tif 000037
【０１６１】
化合物３０および３４を、例示的スキーム８に記載のように調製することができる。化合物２８および３４中のメチルエステル基を、適切な条件下でＬｉＢＨ４などの還元剤を使用してヒドロキシルに変換することができる。化合物３１および３７中のヒドロキシル基が脱離基へ転換して、その後の求核置換により、それぞれ化合物３３および３９が得られる。
【０１６２】
図６は、置換クロロピリジンカルボキサルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）の非限定的な代表例を提供する。
【化２８】
2017101038.tif 000038
【０１６３】
式ＶＩ（Ａ）の化合物の調製方法を、例示的スキーム１３に示す。
【化２９】
2017101038.tif 000039
【０１６４】
化合物３５を適切なアミドカップリング条件下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて化合物４０を得、その後のこの化合物のＭｅＭｇＢｒなどの有機金属化合物試薬での処理により化合物４１を得る。化合物４１のＮ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬での処理により化合物４２を得る。アミンとの求核置換により化合物４３を得る。
【０１６５】
式Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶ（Ｄ）の化合物の調製方法を、例示的スキーム１４に示す。
【化３０】
2017101038.tif 000040
【０１６６】
化合物４４を、米国特許第７８１６５２４号に従って調製する。ＰＯＣｌ３などの塩素化剤を使用して化合物４４を塩素化することにより化合物４５を得る。化合物４５は、ＨＸ−Ｌ−Ａ（上記に定義の通りである）との求核置換を受けて４６を得る。
【０１６７】
本明細書中に記載の化合物も、例示的スキーム１５に従って調製する。
【化３１】
2017101038.tif 000041
【０１６８】
化合物４７を、例示的スキーム１４に記載のように調製することができる。化合物４７をＮ，Ｎ−ジメチル（Ｄｉｍｅｔｈｙ）ホルムアミドジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ）アセタールと反応させて化合物４８を得る。化合物４８を、置換ヒドラジンまたは置換アミジンと反応させて、それぞれ化合物４９および５０を得る。
【０１６９】
図７は、例示的スキーム１２、１３、１４、および１５で使用したＲ２Ｒ１ＮＨの非限定的な代表例を提供する。
【化３２】
2017101038.tif 000042
【０１７０】
本明細書中に記載の化合物も、例示的スキーム１６に従って調製する。
【化３３】
2017101038.tif 000043
【０１７１】
化合物３を、アミン存在下で、適切な溶媒および適切な温度において試薬１および２の反応から調製する。酸４を、化合物３（Ｘ＝ＣＯＯＥｔ）の加水分解から調製することができ、その後のアミドカップリングにより化合物５を得る。
【０１７２】
例示的スキーム１６に記載の方法によって調製することができる非限定的な具体例には、以下が含まれる。
【化３４】
2017101038.tif 000044
【０１７３】
本明細書中に記載の方法によって調製される他の非限定的な具体例には、以下が含まれる：
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシ−アミド
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシ−アミド
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシ−アミド
４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−２−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル
２−メチル−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル
４−（４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル
４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
２−メチル−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
２−メチル−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
１０−クロロ−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
９−クロロ−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−９，１０−ジメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−（２−イミダゾール−１−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−オキサゾール−２−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−６−オキサゾール−２−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−６−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン
３−フルオロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
３−フルオロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
３−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
３−フルオロ−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
３−フルオロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルアミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
１０−クロロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
１０−シアノ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
９，１０−ジメチル−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
４−メチル−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
３−フルオロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド
３−フルオロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシ−アミド
３−フルオロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸Ｎ’−メチル−ヒドラジド
３−フルオロ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸アミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸アミド
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸アミド
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−メタノン
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−メタノン
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−メタノン
２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド
［１，４］ジアゼパン−１−イル−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン
（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン
（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン
６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素
２−メチル−３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
２，４−ジメチル−３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−メチル−３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（２−メチル−３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン
【０１７４】
特定の用語
特に明記しない限り、本出願で使用した下記の用語を、以下に示すように定義する。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は制限されない。本明細書中で使用されるセクションの見出しは、編成のみを目的とし、記載される主題を制限すると解釈されない。
【０１７５】
本明細書中で使用する場合、Ｃ１〜Ｃｘには、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３・・・Ｃ１〜Ｃｘが含まれる。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４」と命名した基は、この部分中に１〜４個の炭素原子が存在することを示す（すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含む基）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１〜４個の炭素原子が存在することを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０１７６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）。本明細書中に記載されるときはいつでも、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数をいい；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個までおよび１０個を含む炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も対象とする。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
「アルキレン」基は、２価のアルキルラジカルをいう。前述の１価のアルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子が除去されたアルキレンであり得る。いくつかの実施形態では、アルキレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１〜Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
「アザシクリック」または「アザシクリック環」は、少なくとも１個の窒素原子を含む飽和、部分不飽和、または芳香族の３〜７員の単環系または８〜１２員の縮合二環系をいう。かかるアザシクリック環は、環員として１〜２個のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含んでよく、かかる置換が化学的に意味をなす範囲で任意選択的に置換されてよい。
【０１７９】
「重水素アルキル」は、アルキルの１つまたは複数の水素原子が重水素に置換されたアルキル基をいう。
【０１８０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基の一形態をいう。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２（式中、Ｒはアルケニル基の残部をいい、該残部は同一でも異なっていてもよい）を有する。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が含まれる。
【０１８１】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基の一形態をいう。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアルキニル基の残部をいう）を有する。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例には、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３  −Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【０１８２】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基（式中、アルキルは、本明細書中で定義の通りである）をいう。
【０１８３】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基（式中、ｘは０であり、ｙは２であるか、または、ｘは１であり、ｙは１であるか、または、ｘは２であり、ｙは０である）をいう。
【０１８４】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２個のπ電子（式中、ｎは整数である）を含む非局在化π電子系を有する平面環をいう。用語「芳香族」には、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）および複素環式アリール（すなわち、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。本用語には、単環の基または縮合環の多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）の基が含まれる。
【０１８５】
用語「炭素環」または「カルボサイクル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または環系をいう。したがって、本用語は、炭素環と、環骨格が炭素とは異なる原子を少なくとも１つ含む「複素」環または「ヘテロサイクル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とを区別する。いくつかの実施形態では、二環式カルボサイクルの２つの環の少なくとも１つが芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式カルボサイクルの両方の環が芳香族である。
【０１８６】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」は、環を形成する各原子が炭素原子である芳香族環をいう。１つの態様では、アリールはフェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６〜Ｃ１０アリールである。構造に依存して、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）である。
【０１８７】
用語「シクロアルキル」は、環を形成する各原子（すなわち、骨格原子）が炭素原子である、単環式または多環式の脂肪族非芳香族ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環と任意選択的に縮合しており、且つ付着点が芳香族環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、および二環式［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１８８】
用語「ハロ」、あるいは、「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０１８９】
用語「フルオロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子に置き換わったアルキルをいう。１つの態様では、フルオロアルキル（ｆｌｕｏｒａｌｋｙｌ）は、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。
【０１９０】
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数のアルキルの骨格原子が炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはその組み合わせ）から選択されるアルキル基をいう。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残部に付着する。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１９１】
用語「ヘテロサイクル」または「複素環」は、環内（複数可）に１〜４個のヘテロ原子を含み、該環内（複数可）の各ヘテロ原子がＯ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環式基がその環系内に３〜１０個の原子を有し、但し、任意の環が２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を含まないことを条件とする、芳香族複素環（ヘテロアリールとしても公知）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても公知）をいう。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても公知）は、その環系内に３〜１０個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系内に５〜１０個の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ−縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合、Ｃに付着（またはＣに連結）するか、Ｎに付着する。例えば、ピロール由来の基には、ピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）の両方が含まれる。さらに、イミダゾール由来の基には、イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−３−イル（共にＮ付着）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、もしくはイミダゾール−５−イル（全てがＣ付着）が含まれる。複素環式基には、ベンゾ−縮合環系が含まれる。非芳香族ヘテロサイクルは、１個または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で任意選択的に置換される（ピロリジン−２−オンなど）。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロサイクルの２つの環のうちの少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロサイクルの両方の環は芳香族である。
【０１９２】
用語「ヘテロアリール」、あるいは、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基をいう。ヘテロアリール基の実例には、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。単環式ヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが含まれる。二環式ヘテロアリールには、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０〜４個のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１〜４個のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールはＣ６〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１９３】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式という用語には、炭水化物（モノサッカリド、ジサッカリド、およびオリゴサッカリドが含まれるが、これらに限定されない）の全ての環形態も含まれる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に０〜２個のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を含む。
【０１９４】
用語「結合」または「単結合」は、結合によって一緒になった原子が大きい方の部分構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の一部であると考えられる場合に２個の原子間または２個の部分間の化学結合をいう。１つの態様では、本明細書中に記載の基が結合である場合、言及した基は存在せず、それにより、残存する同定した基の間に結合が形成される。
【０１９５】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は、しばしば、分子内に包埋しているか、分子に付加した化学的実体と認識される。
【０１９６】
用語「必要に応じて置換された」または「置換された」は、言及した基がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される１つまたは複数のさらなる基（複数可）で任意選択的に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基のうちの１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基には、オキソ（＝Ｏ）が含まれる。
【０１９７】
「カルボキシラートバイオアイソスター」または「カルボキシバイオアイソスター」は、本明細書中で使用する場合、生理学的ｐＨで実質的な程度まで負に荷電されると予想される部分をいう。ある実施形態では、カルボキシラートバイオアイソスターは、以下：
【化３５】
2017101038.tif 000045
（式中、各Ｒ’’は、独立して、ＨまたはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであるか；または、Ｒ’’は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環またはＣ３〜８複素環で置換されたＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルである）からなる群より選択される部分および前述の塩である。
【０１９８】
アミドバイオアイソスターおよびエステルバイオアイソスターは、本明細書中で使用する場合、以下の例：
【化３６】
2017101038.tif 000046
（式中、各Ｒ’’は、独立して、ＨまたはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであるか；または、Ｒ’’は、必要に応じて置換されたＣ３〜８炭素環またはＣ３〜８複素環で置換されたＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０ヘテロアルキルである）によって示される部分をいう。
【０１９９】
本明細書中に示す化合物は、１つまたは複数の立体中心を保有することができ、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することができる。本明細書中に示す化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにその適切な混合物が含まれる。立体異性体を、所望の場合、例えば、キメラクロマトグラフィカラムまたは立体選択的合成による個々の立体異性体の分離など、当該分野で公知の方法によって得ることができる。
【０２００】
「第四級アミン」は、構造ＮＲ４＋（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基である）の正に荷電した多原子イオンである。第四級アミンを構成する四（４）個のＲ基は、同一であっても異なっていてもよく、相互に接続することができる。第四級アミンを、四級化と呼ばれるプロセスにおける第三級アミンのアルキル化によって、および当該分野で公知の他の方法によって調製することができる。
【０２０１】
製剤、組成物、または成分に関する用語「許容され得る」は、本明細書中で使用する場合、処置される被験体の一般的な健康状態に持続的な有害作用をもたらさないことを意味する。
【０２０２】
用語「調整する」は、本明細書中で使用する場合、標的の活性を変化（ほんの一例として、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の拡大が含まれる）させるように標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用することを意味する。
【０２０３】
用語「調整因子」は、本明細書中で使用する場合、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用する分子をいう。相互作用には、アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解因子（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはその組み合わせの相互作用が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、調整因子はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、調整因子は分解因子である。
【０２０４】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書中で使用する場合、化合物または組成物の所望の生物学的作用部位への送達を可能にするために使用することができる方法をいう。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入が含まれる）、局部投与および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書中に記載の化合物および方法と共に使用することができる投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物および組成物を経口投与する。
【０２０５】
用語「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書中で使用する場合、選択した治療剤の単一患者への投与を含むことを意味し、該治療剤を同一もしくは異なる投与経路によって、または同一もしくは異なる時間に投与する処置レジメンが含まれることを意図する。
【０２０６】
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、投与される薬剤または化合物の、処置される疾患または状態の１つまたは複数の症状をある程度軽くするのに十分な量をいう。結果には、疾患の兆候、症状、または原因の軽減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の変化が含まれる。例えば、治療上の使用における「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるのに必要な本明細書中に開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して任意選択的に決定される。
【０２０７】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書中で使用する場合、所望の効果の効力または持続時間のいずれかを増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力をいう。「増強有効量」は、本明細書中で使用する場合、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに適切な量をいう。
【０２０８】
用語「薬学的組み合わせ」は、本明細書中で使用する場合、１つを超える有効成分の混合または組み合わせに起因する生成物を意味し、有効成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方が含まれる。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分（例えば、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）および共薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）の両方を単一の実体または単一投薬の形態で患者に同時に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分（例えば、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）および共薬剤を、別々の実体として特定の介入時間の制限を設けずに、同時に、共に、または逐次的にのいずれかで患者に投与し、かかる投与により、患者の体内に有効なレベルの２つの化合物が提供されることを意味する。後者はまた、カクテル療法（ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）（例えば、３つまたはそれを超える有効成分の投与）に適用される。
【０２０９】
用語「キット」および「製品」を同義語として使用する。
【０２１０】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジーなど）、ならびに他の類人猿およびサル種；農場動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど）；家畜（ウサギ、イヌ、およびネコなど）；ならびに実験動物（齧歯類（ラット、マウス、およびモルモットなど）が含まれる）などが含まれるが、これらに限定されない。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２１１】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中で使用する場合、疾患または状態の少なくとも１つの症状の緩和、寛解、または回復、さらなる症状の防止、疾患または状態の阻害（例えば、予防的および／または治療的のいずれかでの、疾患または状態の発症の抑止、疾患または状態の軽減、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態に引き起こされる状態の軽減、または疾患または状態の症状の停止）が含まれる。
【０２１２】
薬学的組成物
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。薬学的組成物を、従来の様式で活性化合物を薬学的に使用される調製物へ容易に加工する１つまたは複数の薬学的に許容され得る不活性成分を使用して製剤化する。適切な製剤が、選択される投与経路に依存することが当該分野で理解される。本明細書中に記載の薬学的組成物の要旨は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓｌ９９９）（かかる開示のために本明細書中で参考として援用される）に見いだされる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、単独か、または薬学的組成物中で薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせてのいずれかで投与する。本明細書中に記載の化合物および組成物を、化合物を作用部位に送達可能にする任意の方法によって投与することができる。これらの方法には、経腸経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、直腸坐剤、および直腸浣腸が含まれる）、非経口経路（注射または注入（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下が含まれる））、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口内、および局部（皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、真皮（ｄｅｒｍａｌ）、浣腸、点眼薬、点耳剤、鼻腔内、膣が含まれる）投与を介した送達が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書中に記載の化合物を、例えば、手術中の局所注入、局部適用（クリームもしくは軟膏など）、注射、カテーテル、またはインプラントによって処置を必要とする領域に局所投与することができる。投与はまた、組織または器官の罹患部位への直接注射によるものであり得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、経口投与に適切な薬学的組成物を、個別の単位（それぞれが、所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤、または錠剤など）として；粉末または顆粒として；水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁物として；または水中油滴型液体エマルジョンもしくは油中水滴型液体エマルジョンとして提供する。いくつかの実施形態では、有効成分を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供する。
【０２１５】
経口で使用することができる薬学的組成物には、錠剤、ゼラチンから作製された押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された密封軟カプセルが含まれる。錠剤を、１つまたは複数の副成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を任意選択的に使用して圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠を、結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤、もしくは分散剤と任意選択的に混合した自由流動形態（粉末または顆粒など）の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。いくつかの実施形態では、錠剤を、コーティングするか刻み目を付け（ｓｃｏｒｅｄ）、錠剤内の有効成分の緩徐な放出または制御された放出を提供するように製剤化する。全ての経口投与用製剤は、かかる投与に適切な投薬量であるべきである。押し込み式カプセルは、有効成分を、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および、任意選択的に、安定剤と混合して含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、適切な液体（脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁してよい。いくつかの実施形態では、安定剤を添加する。糖衣錠コアを適切なコーティングとともに提供する。この目的のために、糖濃縮液を使用することができ、該糖濃縮液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択的に含んでよい。識別または活性化合物の異なる用量の組み合わせを特徴づけるために錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素を添加することができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物を、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入）による非経口投与のために製剤化する。注射用製剤を、防腐剤を添加した単位投薬形態（例えば、アンプルまたは多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁物、溶液、またはエマルジョンの形態を取ることができ、調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（懸濁剤、安定剤、および／または分散剤など）を含むことができる。組成物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）で提供することができ、使用直前の無菌液体キャリア（例えば、食塩水または発熱物質を含まない滅菌水）の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液および懸濁物を、前述の種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０２１７】
非経口投与のための薬学的組成物は、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および溶質を含み得る活性化合物の水性または非水性（油性）の滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁物を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油（ゴマ油など）、合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘性を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含むことができる。任意選択的に、懸濁物はまた、適切な安定剤または高濃縮溶液の調製を可能とする化合物の溶解度を増大させる薬剤を含むことができる。
【０２１８】
薬学的組成物を、デポ−調製物として製剤化することができる。かかる長時間作用性製剤を、植え込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物を、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容され得る油のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を使用して製剤化するか、難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化することができる。
【０２１９】
口内投与または舌下投与について、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ、香剤、またはゲルの形態を取ることができる。かかる組成物は、矯味矯臭された（）基剤（スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなど）中に有効成分を含むことができる。
【０２２０】
薬学的組成物を、直腸組成物（例えば、従来の坐剤の基剤（カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなど）を含む坐剤または停留浣腸など）に製剤化することもできる。
【０２２１】
薬学的組成物を、局部投与することができる（すなわち、非全身投与による）。これには、化合物が血流に有意に入らないように、表皮または口腔へ本発明の化合物を外部から適用すること、ならびに耳、眼、および鼻内へかかる化合物を点滴注入することが含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内への投与をいう。
【０２２２】
局部投与に適切な薬学的組成物には、皮膚を介した炎症部位への浸透に適切な液体または半液体の調製物（ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなど）、および眼、耳、または鼻への投与に適切な液滴が含まれる。有効成分は、局部投与について、製剤の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を構成し得る。
【０２２３】
吸入による投与のための薬学的組成物を、吹送器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、ネブライザー、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達させるための他の簡便な手段から送達させることが便利である。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な噴霧体を含むことができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位を、計量された量を送達させるための弁を設けることによって決定することができる。あるいは、吸入または吹送による投与について、薬学的調製物は、乾燥粉末組成物（例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物）の形態を取ることができる。粉末組成物を、吸入器または吹送器の補助で粉末を投与することができる単位投薬形態、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供することができる。
【０２２４】
特に上記した成分に加えて、議論の対象である製剤の種類という観点から、本明細書中に記載の化合物および組成物が当該分野における従来の他の薬剤を含むことができる（例えば、経口投与に適切な前記化合物および組成物は矯味矯臭剤を含むことができる）と理解されたい。
【０２２５】
投薬方法および処置レジメン
１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＰＯＬ１転写の阻害から恩恵を得るであろう哺乳動物における疾患または状態の処置のための医薬の調製で使用する。かかる処置を必要とする哺乳動物における本明細書中に記載の任意の疾患または状態の処置方法は、少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、活性代謝産物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容され得る溶媒和物を含む薬学的組成物を、治療有効量で前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ポリメラーゼＩ転写に関連する状態を処置する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、酵素を本発明の化合物に接触させる工程を含む、ポリメラーゼＩ転写を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、第１の化合物を被験体に投与し、該第１の化合物がインビボで本発明の化合物に変換される工程を含む、ポリメラーゼＩ転写を阻害する方法を提供する。
【０２２７】
「ポリメラーゼＩ転写に関連する状態」には、ポリメラーゼＩ転写の阻害によって治療上の恩恵が得られる障害および疾患（癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態、心血管疾患、ウイルス感染、皮膚科学的疾患、ならびに無制御の血管形成に関連する疾患および状態など）が含まれる。ポリメラーゼＩ転写に関連する状態を説明するために一般用語を本明細書中で使用する場合、種々の診断マニュアルおよび他の資料中に言及されるより具体的に説明された状態が本発明の範囲内に含まれると理解される。
【０２２８】
用語「癌」は、本明細書中で使用する場合、無制御の方法で増殖し、いくつかの場合、転移する（拡大する）傾向がある、細胞の異常な成長をいう。癌の種類には、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓もしくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）の腫瘍など）、または血液学的腫瘍（白血病など）が含まれるが、これらに限定されない。Ｄｉｎｇ  Ｘ  Ｚら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２００５  Ｊｕｎｅ；１６（５）：４６７−７３．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｃｈｅｎ  Ｘら，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４  Ｏｃｔ．１；１０（１９）：６７０３−９（それぞれその全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２２９】
例えば、癌の処置には、病理組織学的外観と関係なく全ての新形成の処置が含まれると理解される。特に、処置することができる癌には、血液の癌（骨髄線維症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病が含まれる）が含まれる）、皮膚癌（黒色腫、基底細胞癌腫、および扁平上皮癌腫が含まれる）、骨癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺腫瘍、非小細胞肺癌、および気管支肺胞上皮癌が含まれる）、脳癌、乳癌、前立腺癌、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、胆管癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織の癌、膀胱癌、脾臓癌、頭頸部の癌（顎、口腔、および鼻が含まれる）、結腸癌、胃癌、精巣癌、食道癌、子宮癌、子宮頚部および外陰の癌、結腸直腸癌、気管支癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、基底細胞癌腫、潰瘍化型および乳頭型の両方の扁平上皮癌腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、島細胞腫、急性および慢性のリンパ球および顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫、腺腫、過形成、髄様癌腫、クロム親和性細胞腫、粘膜神経腫（ｍｕｃｏｓａｌ  ｎｅｕｒｏｎｍｓ）、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｒ）、子宮頸部異形成および上皮内癌腫（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、脊髄形成異常症候群、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形性膠芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫、類表皮癌腫、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３０】
良性腫瘍を本発明の化合物によって処置することもでき、良性腫瘍には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫など、ならびに過誤腫状態（ポイツ・ジェガーズ症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット・デュクロ病、および結節性硬化症（ＴＳＣ）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本発明の化合物を使用して、手術中の体組織に対する侵襲に起因する異常な細胞増殖を処置することもできる。これらの侵襲は、種々の外科的手順（関節手術、腸の手術、およびケロイド瘢痕化など）の結果として生じ得る。線維性組織を生成する疾患には、気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。
【０２３２】
本発明の化合物はまた、脈管構造疾患の処置におけるステント導入に応答した脈管構造内の正常細胞の望ましくない増殖を制御する再狭窄の防止で有用であり得る。
【０２３３】
本発明のＰｏｌＩ転写インヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に起こり得る。
【０２３４】
本発明の化合物はまた、異常な血管形成（関節リウマチ、虚血再灌流に関連する脳の浮腫および傷害、皮質虚血、卵巣過形成および血管過多（ｈｙｐｅｒｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ）、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｐｈｙ）、および他の眼の血管新生疾患（未熟児網膜症（水晶体後線維形成性）、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋性緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、オスラー・ウェバー症候群（Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、網膜／脈絡膜血管新生（ｎｅｕｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）および角膜血管新生など）、ベスト病、近視、視窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾力線維性偽性黄色腫  頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、未熟児網膜症、イールス病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症（ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角（ａｎｇｌｅ）の血管新生）、線維性血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患（全ての形態の増殖性硝子体網膜症、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片  乾性角結膜炎、シェーグレン、しゅさ性ざ瘡、フィレクテヌローシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡様放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｌｄ  ｒａｄｉａｌ  ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖が含まれる）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫、アルツハイマー病、パーキンソン病  筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性および出血性の卒中、脳虚血もしくは神経変性疾患（外傷性傷害、急性低酸素症、虚血、またはグルタミン酸神経毒性によって引き起こされるアポトーシス駆動神経変性疾患が含まれる）に伴う異常な血管形成が含まれる）の処置に有用であり得る。
【０２３５】
例えば、炎症の処置には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸急迫症候群、および無制御の血管形成に関連する慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーイス（ｓａｒｃｏｉｄｏｉｓ）、および関節リウマチ、サルコイドーシス、ならびに多系統肉芽腫性障害の処置が含まれるが、これらに限定されないと理解される。
【０２３６】
例えば、自己免疫の処置には、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の処置が含まれるが、これらに限定されないと理解される。
【０２３７】
ある実施形態では、本明細書中に記載の化合物（複数可）を含む組成物を、予防的処置および／または治療的処置のために投与する。ある治療上の適用では、組成物を、疾患または状態の少なくとも１つの症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、疾患または状態を既に罹患している患者に投与する。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに処置を担当する医師の判断に依存する。治療有効量を、方法（用量漸増および／または用量設定（ｄｏｓｅ  ｒａｎｇｉｎｇ）臨床試験が含まれるが、これらに限定されない）によって任意選択的に決定する。
【０２３８】
予防的適用では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、特定の疾患、障害、または状態に感受性を示すか、またはそうでなければリスクがある患者に投与する。かかる量を、「予防有効量または用量」と定義する。この使用では、正確な量はまた、患者の健康状態および体重などに依存する。患者に使用する場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置を担当する医師の判断に依存するであろう。１つの態様では、予防的処置には、疾患または状態の症状の再発を防止するために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験しており、且つ現在寛解している哺乳動物に、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。
【０２３９】
患者の状態が改善しないある実施形態では、医師の裁量で、患者の疾患または状態の症状を回復させるか、またはそうでなければ制御または制限するために、化合物を慢性的に（すなわち、長期間（患者の一生を通じてが含まれる））投与する。
【０２４０】
患者の状態が改善しているある実施形態では、投与される薬物の用量を、一定の期間、一時的に軽減するか、一時的に中止する（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、２日間〜１年間の間（ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、または２８日間超が含まれる）である。休薬期間中の用量の軽減は、ほんの一例として、１０％〜１００％（ほんの一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が含まれる）である。
【０２４１】
一旦患者の状態が改善すると、必要に応じて維持用量を投与する。その後、特定の実施形態では、投薬量または投与頻度またはその両方を、症状の関数として、疾患、障害、または状態の改善が保持されるレベルまで軽減する。しかし、ある実施形態では、患者は、任意の症状の再発の際に長期間にわたる間欠的処置が必要である。
【０２４２】
かかる量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の正体（例えば、体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、症例を取り巻く特定の環境（例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される状態、および処置される被験体または宿主が含まれる）に従って決定される。
【０２４３】
しかし、一般に、成人の処置のために使用される用量は、典型的には、０．０１ｍｇ／日〜５０００ｍｇ／日の範囲である。１つの態様では、成人の処置のために使用される用量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、所望の用量を、単回用量または同時もしくは適切な間隔で（例えば、１日あたり２回、３回、４回、またはそれを超えるサブ用量として）投与される分割用量で簡単に提供する。
【０２４４】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に適切な１日投薬量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重である。いくつかの実施形態では、１日投薬量または投薬形態の活性量は、個々の処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）に関する多数の変数に基づいて、本明細書中に示す範囲未満または範囲を超える。種々の実施形態では、１日投薬量および単位投薬量は、使用される化合物の活性、処置すべき疾患または状態、投与様式、個々の被験体の要件、処置される疾患または状態の重症度、および担当医の判断が含まれるが、これらに限定されない多数の変数に応じて変化する。
【０２４５】
かかる治療レジメンの毒性および治療有効性を、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順（ＬＤ５０およびＥＤ５０の決定が含まれるが、これらに限定されない）によって決定する。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として示される。ある実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを、哺乳動物（ヒトが含まれる）で用いる治療有効１日投薬量範囲および／または治療有効単位投薬量の処方で使用する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物の１日投薬量は、毒性が最低のＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にある。ある実施形態では、１日投薬量の範囲および／または単位投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する。
【０２４６】
上記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、（ａ）哺乳動物に全身投与し；そして／または（ｂ）哺乳動物に経口投与し；そして／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与し；そして／または（ｄ）哺乳動物に注射によって投与し；そして／または（ｅ）哺乳動物に局部投与し；そして／または（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所に投与することである。
【０２４７】
上記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効量の化合物の単回投与（（ｉ）化合物を１日１回投与する；または、（ｉｉ）化合物を哺乳動物に１日にわたって複数回投与するさらなる実施形態が含まれる）である。
【０２４８】
上記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効量の化合物の複数回投与（（ｉ）単回用量として化合物を連続的または間欠的に投与する；（ｉｉ）複数回投与の間の時間は６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物を８時間毎に哺乳動物に投与する；（ｉｖ）化合物を１２時間毎に哺乳動物に投与する；（ｖ）化合物を２４時間毎に哺乳動物に投与するさらなる実施形態が含まれる）である。さらなる実施形態または代替の実施形態では、本方法は、化合物の投与を一時的に中止するか、投与される化合物の用量を一時的に軽減する休薬期間を含み；休薬期間の終了時に、化合物の投薬を再開する。１つの実施形態では、休薬期間の長さは、２日間〜１年間まで様々である。
【０２４９】
ある例では、少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある実施形態では、薬学的組成物は、１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む。
【０２５０】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物のうちの１つの化合物の治療有効度（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバントはそれ自体では治療上の恩恵は最小であるが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療上の恩恵は増強される）。または、いくつかの実施形態では、患者が経験する恩恵は、本明細書中に記載の化合物のうちの１つの化合物と治療上の恩恵を同様に有する別の薬剤（治療レジメンも含まれる）との投与によって増大される。
【０２５１】
広範な種々の治療剤は、本発明の化合物との治療上の相加効果または相乗効果を有し得る。１つまたは複数の本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療剤とともに含む併用療法を使用して、例えば、（１）１つまたは複数の本発明の化合物および／または１つまたは複数の他の治療剤の治療効果（複数可）を増強し；（２）１つまたは複数の本発明の化合物および／または１つまたは複数の他の治療剤によって示される副作用を軽減し；そして／または（３）１つまたは複数の本発明の化合物および／または１つまたは複数の他の治療剤の有効用量を軽減することができる。併用療法が薬剤を、互いの前または後に投与する場合（逐次的治療）および薬剤を同時に投与する場合を網羅することを意図することに留意されたい。
【０２５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるかかる治療剤の例には、抗細胞増殖剤、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤、および生物学的薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５３】
本発明の化合物と組み合わせて有用な抗細胞増殖剤には、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織インヒビター、メタロプロテイナーゼ−２の組織インヒビター、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−２、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）の殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調整因子（例えば、プロリンアナログ（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２  マクログロブリン血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）が含まれる）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ（ａｎｔｉｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸二ナトリウム（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド、抗血管新生（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド、カルグボキシンアミノールミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）、メタロプロテイナーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれるが、これらに限定されない。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子（ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２）に対するモノクローナル抗体が含まれる。
【０２５４】
ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、ＰＩＭ、またはＥＲＫキナーゼのインヒビターは、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用である。具体的には、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用な（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン。ヘッジホッグキナーゼのインヒビターは、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用である。プロテアソームインヒビター、特に、ボルテゾミブは、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用である。
【０２５５】
ＮＡＥインヒビター、ＶＰＳ３４インヒビター、オーロラキナーゼ（オーロラＡインヒビターが含まれる）、およびＥＧＦＲインヒビター（抗体およびキナーゼインヒビターの両方）は、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用である。
【０２５６】
本明細書中に開示の化合物との組み合わせにおいて有用なアルキル化剤には、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホナート（ａｌｋｙｌ  ａｌｋｏｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が含まれるが、これらに限定されない。ポリメラーゼＩインヒビターおよびアルキル化剤を含む併用療法は、癌処置において治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減すると予想される。
【０２５７】
本明細書中に開示の化合物との組み合わせにおいて有用な抗生剤の例には、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が含まれるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞成分を標的化することによって細胞成長を妨げる。
【０２５８】
本明細書中に開示の化合物との組み合わせにおいて有用な抗代謝剤には、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に開示の化合物および抗代謝剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減すると予想される。
【０２５９】
本明細書中に開示の化合物との組み合わせにおいて有用なホルモン剤には、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ））、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストンが含まれる。本明細書中に開示の化合物およびホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減すると予想される。本明細書中に開示の化合物との組み合わせにおいて有用な植物由来の薬剤には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が含まれるが、これらに限定されない。これらの植物由来の薬剤は、一般に、チューブリンに結合して有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。ポドフィロトキシン（エトポシドなど）は、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡ鎖を切断することによってＤＮＡ合成を妨げると考えられている。本明細書中に開示の化合物および植物由来の薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減すると予想される。
【０２６０】
いずれの場合でも、処置される疾患、障害、または状態と無関係に、患者が経験する全ての恩恵は、単純に２つの治療剤の和であるか、または患者は相乗的恩恵を経験する。
【０２６１】
ある実施形態では、本明細書中に開示の化合物を１つまたは複数のさらなる薬剤（さらなる治療的に有効な薬物またはアジュバントなど）と組み合わせて投与する場合、本明細書中に開示の化合物の異なる治療有効投薬量は、薬学的組成物の製剤化において、および／または処置レジメンにおいて利用されるであろう。併用処置レジメンにて使用するための薬物および他の薬剤の治療有効投薬量を、活性物自体のための前述したものに類似する手段によって任意選択的に決定する。さらに、本明細書中に記載の防止／処置方法は、規則正しい投薬（すなわち、毒性副作用を最小にするためにより高頻度、低用量で提供する）の使用を含む。いくつかの実施形態では、併用処置レジメンは、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与を、本明細書中に記載の第２の薬剤を使用する処置の前、処置の間、または処置の後に開始し、第２の薬剤を使用する処置の間または第２の薬剤を使用する処置の終了後の任意の時間まで継続する処置レジメンを含む。併用処置レジメンはまた、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および組み合わせて使用される第２の薬剤を、同時もしくは異なる時間および／または処置期間中の漸減もしくは漸増した間隔で投与する処置を含む。併用処置には、患者の臨床管理を補助するために種々の時間で開始および停止する周期的処置がさらに含まれる。
【０２６２】
軽減が求められる状態（複数可）を処置、防止、または回復するための投薬レジメンを、種々の要因（例えば、被験体が罹患している疾患、障害、または状態；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正すると理解される。したがって、いくつかの例では、実際に使用される投薬レジメンは変動し、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の投薬レジメンから逸脱している。
【０２６３】
本明細書中に記載の併用療法のために、共投与される化合物の投薬量は、使用される共薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、使用される特定の薬物、および処置される疾患または状態などに応じて変動する。さらなる実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤と共投与する場合、本明細書中に提供した化合物を、１つまたは複数の他の治療剤と同時にまたは逐次的にのいずれかで投与する。
【０２６４】
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つが本明細書中に記載の化合物のうちの１つ）を、任意の順序または同時に投与する。投与が同時である場合、複数の治療剤を、ほんの一例として、単一の統合された形態または複数の形態（例えば、単一の丸剤として、または２つの別々の丸剤として）で提供する。
【０２６５】
本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および併用療法を、疾患または状態の出現前、出現する間、または出現後に投与し、化合物を含む組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、予防薬として使用し、疾患または状態の出現を防止するために、状態または疾患を発症する傾向のある被験体に継続的に投与する。別の実施形態では、化合物および組成物を、症状の発生中または発生後のできるだけ早い時期に投与する。特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、疾患または状態の発生が検出されたか、または疑われた後に実行可能な限り早く、疾患の処置に必要な期間投与する。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は変動し、処置期間を、各被験体の特定の必要性に適合するように調整する。例えば、特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む製剤を、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与する。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、化学療法、ホルモン遮断療法（ｈｏｒｍｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ）、放射線療法、モノクローナル抗体、またはその組み合わせと併用して投与する。
【０２６７】
化学療法には、１つまたは複数の抗癌剤の使用を含む。
【実施例】
【０２６８】
以下の実施例を、例示のみを目的として提供し、これらの実施例は、本明細書中に提供した特許請求の範囲の範囲を制限しない。
【０２６９】
本発明を概して記載してきたが、本発明は、例示を目的として提供した以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。本実施例は、明記しない限り、本発明を制限することを意図しない。
【０２７０】
実施例１：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボキシラートナトリウム塩（化合物１Ａ）の合成
【化３７】
2017101038.tif 000047
工程１：メチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸およびエチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸の合成
【０２７１】
２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（３．５５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびメチルベンズイミダゾール−２−アセタート（３．８２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎ−メチルホモピペラジン（４．６６ｍｌ、３７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収して、第１の生成物のクロップ（ｃｒｏｐ）（２．６１ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で粉砕して、第２の生成物のクロップ（１．５８ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をメタノール：水の混合物（２０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）で粉砕して、第３の生成物のクロップ（７４８ｍｇ）を得た。合わせたクロップは表題化合物の混合物（４．９４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、６１％）を含んでおり、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：９８％（８．８：１  ＯＭｅ：ＯＥｔ）、保持時間１．４３４分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｍｅエステル）、保持時間１．５７５分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｅｔエステル）。
【０２７２】
工程２：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ）の合成
【０２７３】
メチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸およびエチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（前述の工程由来の合わせた生成物、２．７７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）ならびに水酸化ナトリウム（２８４ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２当量）の水と１，４−ジオキサンとの混合物（３０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）中の懸濁物を、６０℃に１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を回収した。固体を、アセトニトリル（２×１０ｍＬ）およびエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、表題化合物（２．６１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、９２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：９１％、保持時間：１．３８６分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例２：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド（化合物２Ａ）の合成
【化３８】
2017101038.tif 000048
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。
【０２７５】
反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン（２ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（４５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３４％）を黄色結晶性固体として得た。
【０２７６】
ＬＣＭＳ：９２％、保持時間：１．８８６分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３９】
2017101038.tif 000049
【０２７７】
実施例３：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（ｌ−シクロプロピルエチル）−アミド（化合物２Ｂ）の合成
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルエチルアミン（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。
【０２７８】
反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、クロロホルム：メタノール（１００：０→９０：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７％）を淡黄色結晶性固体として得た。
【０２７９】
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間：１．９２６分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４０】
2017101038.tif 000050
【０２８０】
実施例４：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（化合物２Ｃ）の合成
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。
【０２８１】
反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１９％）を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ：９５％、保持時間：１．７４７分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４１】
2017101038.tif 000051
【０２８２】
実施例５：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミド（化合物２Ｄ）の合成
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。
【０２８３】
反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、１：１のヘキサン：エーテル（２ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１２％）を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ：９５％、保持時間：１．７８０分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４２】
2017101038.tif 000052
【０２８４】
実施例６：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物２Ｅ）の合成
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。
【０２８５】
反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１５％）を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ：９６％、保持時間：１．７１２分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４３】
2017101038.tif 000053
【０２８６】
実施例７：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（３−メチルオキセタン−３−イルメチル）−アミド（化合物２Ｆ）の合成
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。
【０２８７】
反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４％）を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ  ９９％、保持時間：１．８３６分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４４】
2017101038.tif 000054
【０２８８】
実施例８：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド（化合物２Ｇ）の合成
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１Ａ、９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。
【０２８９】
反応混合物を水（８ｍＬ）に注ぎ、４℃に１６時間冷却した。沈殿物を回収し、４：１の水：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で洗浄した。固体を水（２００μＬ）に懸濁し、２０％炭酸ナトリウム水溶液（２００μＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を回収し、水（３×１ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１６％）を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ：１００％、保持時間：１．６７８分、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４５】
2017101038.tif 000055
【０２９０】
実施例９：２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ａ）の合成
【化４６】
2017101038.tif 000056
２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびメチルベンズイミダゾール−２−アセタート（８９．５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１．５ｍＬ）中の懸濁物に、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１２０．８ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に２４時間加熱した。
【０２９１】
次いで、混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルおよび少量のメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、橙色固体（４２ｍｇ）を得た。
【０２９２】
実施例１０：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｂ）の合成
【化４７】
2017101038.tif 000057
２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびメチルベンズイミダゾール−２−アセタート（８９．５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１．５ｍＬ）中の懸濁物に、１−エチルピペラジン（１２０．８ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に２４時間加熱した。
【０２９３】
次いで、混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルおよび少量のメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、橙色固体（４５ｍｇ）を得た。
【０２９４】
実施例１１：エチル１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イアセタート（ｙａｃｅｔａｔｅ）の合成
【化４８】
2017101038.tif 000058
ＳＭ１（４０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（７３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。水（３００ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）を残渣に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、エチル１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イアセタート（４０ｇ、収率５３％）を淡黄色固体として得た。
【０２９５】
実施例１２：エチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸の合成
【化４９】
2017101038.tif 000059
ＳＭ１（２５．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中の懸濁物にＳＭ３（３３．５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収して、エチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（４０ｇ、収率６８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ
【０２９６】
実施例１３：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸の合成
【化５０】
2017101038.tif 000060
エチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２３８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、水と１，４−ジオキサンとの混合物（１０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）中の懸濁物を、６０℃に３０分間加熱した。混合物を減圧濃縮した。混合物を１Ｍ塩酸の添加によってｐＨ６に酸性化し、蒸発させて、生成物（１．０ｇ、収率＝８９％）を黄色結晶性固体として得た。
【０２９７】
実施例１４：化合物４Ａの合成
【化５１】
2017101038.tif 000061
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。黄色沈殿物を回収し、エチルアルコールおよびジエチルエーテルで洗浄して粗生成物を得た。
【０２９８】
この物質を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１００ｍＬ、次いで、２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３０ｍｇ）を黄色結晶性固体として得た。
【０２９９】
実施例１５：化合物４Ｂの合成
【化５２】
2017101038.tif 000062
化合物４Ｂを、４Ａの手順に従って合成した。
実施例１６：化合物４Ｃの合成
【化５３】
2017101038.tif 000063
化合物４Ｃを、４Ａの手順に従って合成した。
【０３００】
実施例１７：化合物５Ａの合成
【化５４】
2017101038.tif 000064
ＳＭ１（４．３２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁物に、ＳＭ３（４．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、化合物５Ａ（５．０ｇ、収率＝５０％、ロット番号：ＭＣ１３０２１−０１４−０３）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１８：化合物５Ｂの合成
【化５５】
2017101038.tif 000065
化合物５Ａ（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および８５％ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の懸濁物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、化合物５Ｂ（４０ｍｇ、収率＝４１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例１９：化合物５Ｃの合成
【化５６】
2017101038.tif 000066
化合物５Ａ（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（２Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中の懸濁物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。黄色固体をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、化合物５Ｃ（２０ｍｇ、収率＝２１％）を淡黄色固体として得た。
【０３０３】
実施例２０：化合物５Ｄの合成
【化５７】
2017101038.tif 000067
化合物５Ａ（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（２９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の懸濁物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、化合物５Ｄ（２０ｍｇ、収率＝１９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例２１：化合物２Ｇの合成
【化５８】
2017101038.tif 000068
エチル２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（４０ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（２Ｍ、４００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）中の懸濁物を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収して粗２Ｇを淡黄色固体として得た（３５ｇ、収率８６％）。粗生成物をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２Ｇ（３０．２ｇ、収率＝７８％）を淡黄色固体として得た。
【０３０５】
【化５９】
2017101038.tif 000069
【０３０６】
実施例２２：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｃ）の合成
【化６０】
2017101038.tif 000070
化合物ＳＭ１（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＭ２（９０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルホモピペラジン（１３０ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３Ｃ（１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例２３：２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｄ）の合成
【化６１】
2017101038.tif 000071
化合物３Ｄを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（２０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例２４：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｅ）の合成
【化６２】
2017101038.tif 000072
化合物３Ｅを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（１６ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例２５：２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｆ）の合成
【化６３】
2017101038.tif 000073
化合物３Ｆを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（１５ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例２６：２−（２−イミダゾール−１−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｇ）の合成
【化６４】
2017101038.tif 000074
化合物３Ｇを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（１２ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例２７：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（３Ｈ）の合成
【化６５】
2017101038.tif 000075
化合物３Ｈを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（３０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例２８：２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３１）の合成
【化６６】
2017101038.tif 000076
化合物３Ｉを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（１５ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例２９：２−（ｌ−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｊ）の合成
【化６７】
2017101038.tif 000077
化合物３Ｊを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（７ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例３０：２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボニトリル（化合物３Ｋ）の合成
【化６８】
2017101038.tif 000078
化合物３Ｋを、化合物３Ｃの手順に従って、淡黄色固体（７ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例３１：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸Ｎ’−メチル−ヒドラジド（化合物４Ｄ）の合成
【化６９】
2017101038.tif 000079
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、メチルヒドラジン（２８８ｍｇ、４０％水溶液、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１２時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、濃縮し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物４Ｄ（２０ｍｇ、収率＝２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例３２：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（化合物１Ａ）の合成
【化７０】
2017101038.tif 000080
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液、３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の水とＥｔＯＨとの混合物（１０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）中の懸濁物を、６０℃に３０分間加熱した。混合物を減圧濃縮した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ６に酸性化し、室温で３０分間撹拌し、混合物を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１．０ｇ、収率８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチル−ｄ３−アミド（化合物４Ｅ）の合成
【化７１】
2017101038.tif 000081
【０３１７】
実施例３４：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシアミド（化合物４Ｆ）の合成
化合物４Ｅを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（４０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７２】
2017101038.tif 000082
【０３１８】
化合物４Ｆを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１４ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例３５：１，１−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イウム；ヨージド（化合物６Ａ）の合成
【化７３】
2017101038.tif 000083
化合物２Ｇ（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（１１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物６Ａ（１６ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例３６：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（化合物５Ａ）の合成
【化７４】
2017101038.tif 000084
化合物５Ｅを、化合物４Ｄの手順に従って、黄色固体（２５ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例３７：３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物７Ａ）の合成
【化７５】
2017101038.tif 000085
化合物ＳＭ１（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）および化合物ＳＭ２（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液にピペリジン（１．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物７Ａを黄色固体として得た（０．８２ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例３８：３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（化合物７Ｂ）の合成
【化７６】
2017101038.tif 000086
化合物７Ｂを、化合物１Ａの手順に従って、黄色固体（３２０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例３９：（３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（化合物７Ｃ）の合成
【化７７】
2017101038.tif 000087
化合物７Ｃを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（２０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例４０：［１，４］ジアゼパン−１−イル−（３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン（化合物７Ｄ）の合成
【化７８】
2017101038.tif 000088
７Ｂ（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０３．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この物質を水（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によって約ｐＨ８に調整し、濾過し、エーテルで洗浄して、化合物７Ｄを淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例４１：３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（化合物７Ｅ）の合成
【化７９】
2017101038.tif 000089
化合物７Ｅを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（３２ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例４２：３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド（化合物７Ｆ）の合成
【化８０】
2017101038.tif 000090
７Ｂ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液を、１６時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物７Ｆ（２０ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例４３：３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（化合物７Ｇ）の合成
【化８１】
2017101038.tif 000091
化合物７Ｇを、化合物７Ｆの手順に従って、黄色固体（２４ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例４４：３−フルオロ−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（化合物７Ｉ）の合成
【化８２】
2017101038.tif 000092
化合物７Ｉを、化合物７Ｆの手順に従って、黄色固体（２１ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例４５：４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物８Ａ）の合成
【化８３】
2017101038.tif 000093
ＳＭ１（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルホモピペラジン（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ｇｅｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｃｏｌｕｍｎ）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：ｌ）によって精製して、化合物８Ａを褐色オイルとして得た（３２０ｍｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例４６：４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド（化合物８Ｂ）の合成
【化８４】
2017101038.tif 000094
化合物８Ａ（８０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（２Ｍ、４ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）中の懸濁物を、１６時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物８Ｂを淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例４７：化合物８Ｃの合成
【化８５】
2017101038.tif 000095
化合物８Ｃを、化合物８Ａの手順に従って、黄色固体（３６０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例４８：化合物８Ｄの合成
【化８６】
2017101038.tif 000096
化合物８Ｃを、化合物８Ｂの手順に従って、黄色固体（４０ｍｇｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例４９：４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（化合物８Ｅ）の合成
【化８７】
2017101038.tif 000097
化合物８Ｅを、化合物１Ａの手順に従って、淡黄色固体（１４０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例５０：４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド（化合物８Ｆ）の合成
【化８８】
2017101038.tif 000098
化合物８Ｆを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例５１：４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシアミド（化合物８Ｇ）の合成
【化８９】
2017101038.tif 000099
化合物８Ｇを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１６ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例５２：化合物８Ｈの合成
【化９０】
2017101038.tif 000100
化合物８Ｈを、化合物１Ａの手順に従って、淡黄色固体（１８０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例５３：化合物８Ｉの合成
【化９１】
2017101038.tif 000101
化合物８Ｉを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例５４：化合物８Ｊの合成
【化９２】
2017101038.tif 000102
化合物８Ｊを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（８ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例５５：化合物８Ｋの合成
【化９３】
2017101038.tif 000103
化合物８Ｋを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１１ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例５６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物９Ａ）の合成
【化９４】
2017101038.tif 000104
ＳＭ１（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃホモピペラジン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、化合物９Ａを褐色オイルとして得た（４９０ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例５７：２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド（化合物９Ｂ）の合成
【化９５】
2017101038.tif 000105
化合物９Ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（２９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液を、６時間加熱還流した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９Ｂ（１２ｍｇ、収率＝１２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例５８：２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド（化合物９Ｃ）の合成
【化９６】
2017101038.tif 000106
化合物９Ｃを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（２０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例５９：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボキサミジン（化合物１０Ａ）の合成
【化９７】
2017101038.tif 000107
化合物３Ｃ（３５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間還流下で撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、化合物１０Ａ（２１０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例６０：３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル］−４Ｈ−［ｌ，２，４］オキサジアゾール−５−オン（化合物１０Ｂ）の合成
【化９８】
2017101038.tif 000108
化合物１０Ａ（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の混合物を、６時間還流下で撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０Ｂ（１６ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例６１：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素（化合物１０Ｃ）の合成
【化９９】
2017101038.tif 000109
化合物３Ｃ（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のモンモリロナイトＫ−１０（５０ｍｇ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で２４時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１０Ｃ（１２ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例６２：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドラジド（化合物１０Ｄ）の合成
【化１００】
2017101038.tif 000110
化合物１０Ｄを、化合物４Ｄの手順に従って、黄色固体（４６０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例６３：２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（５−メチル−［ｌ，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フッ素（化合物１０Ｅ）の合成
【化１０１】
2017101038.tif 000111
化合物１０Ｄ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波によって１２０℃で４５分間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０Ｅ（２０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例６４：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物１１Ａ）の合成
【化１０２】
2017101038.tif 000112
化合物ＳＭ１（１４７ｍｇ）および化合物ＳＭ２（２０４ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物１１Ａ（３４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０３４９】
実施例６５：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（化合物１１Ｂ）の合成
【化１０３】
2017101038.tif 000113
化合物１１Ｂを、化合物１Ａの手順に従って合成した。
【０３５０】
実施例６６：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドラジド（化合物１１Ｃ）の合成
【化１０４】
2017101038.tif 000114
化合物１１Ｃを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（４０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例６７：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド（化合物１１Ｄ）の合成
【化１０５】
2017101038.tif 000115
化合物１１Ｄを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（４０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例６８：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（化合物１１Ｅ）の合成
【化１０６】
2017101038.tif 000116
化合物１１Ｅを、化合物４Ａの手順に従って合成した。
【０３５３】
実施例６９：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メトキシアミド（化合物１１Ｆ）の合成
【化１０７】
2017101038.tif 000117
化合物１１Ｆを、化合物４Ａの手順に従って合成した。
【０３５４】
実施例７０：２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物１２Ａ）の合成
【化１０８】
2017101038.tif 000118
ＳＭ１（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１６時間還流下で撹拌した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、１．４ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２Ａを黄色固体として得た（７６０ｍｇ、収率２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例７１：２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸ヒドラジド（化合物１２Ｂ）の合成
【化１０９】
2017101038.tif 000119
化合物１２Ｂを、化合物４Ｄの手順に従って、黄色固体（１１ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例７２：２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸メチルアミド（化合物１２Ｃ）の合成
【化１１０】
2017101038.tif 000120
化合物１２Ｃを、化合物４Ｄの手順に従って、黄色固体（２０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例７３：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物１３Ａ）の合成
【化１１１】
2017101038.tif 000121
化合物ＳＭ３（０．７ｇ）および化合物ＳＭ２（１．０２ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物１３Ａを黄色固体として得た（１．２ｇ）。
【０３５８】
実施例７４：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（化合物１３Ｂ）の合成
【化１１２】
2017101038.tif 000122
化合物１３Ｂを、化合物１Ａの手順に従って、黄色固体（４２０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例７５：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸イソプロピルアミド（化合物１３Ｃ）の合成
【化１１３】
2017101038.tif 000123
化合物１３Ｃを、化合物４Ｄの手順に従って、淡黄色固体（２５ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例７６：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（化合物１３Ｄ）の合成
【化１１４】
2017101038.tif 000124
化合物１３Ｄを、化合物４Ｄの手順に従って、淡黄色固体（３８ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例７７：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド（化合物１３Ｅ）の合成
【化１１５】
2017101038.tif 000125
化合物１３Ｅを、化合物４Ｄの手順に従って、淡黄色固体（２２ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例７８：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（化合物１３Ｆ）の合成
【化１１６】
2017101038.tif 000126
化合物１３Ｆを、化合物４Ｄの手順に従って、淡黄色固体（４１ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例７９：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（化合物１３Ｇ）の合成
【化１１７】
2017101038.tif 000127
化合物１３Ｇを、化合物４Ｄの手順に従って、淡黄色固体（３１ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例８０：［１，４］ジアゼパン−１−イル−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン（化合物１３Ｈ）の合成
【化１１８】
2017101038.tif 000128
化合物１３Ｈを、化合物７Ｄの手順に従って、黄色固体（１０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例８１：（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン（化合物１３Ｉ）の合成
【化１１９】
2017101038.tif 000129
化合物１３Ｉを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１０ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例８２：３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（化合物１３Ｊ）の合成
【化１２０】
2017101038.tif 000130
化合物１３Ｊを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１６ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例８３：（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３，７，１１ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イル）−メタノン（化合物１３Ｋ）の合成
【化１２１】
2017101038.tif 000131
化合物１３Ｋを、化合物４Ａの手順に従って、黄色固体（１６ｍｇ）として合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例８４：代表的な細胞ベースのＩＣ５０データ
代表的な本発明の化合物の細胞増殖に対する阻害活性を、下記のようにアラマーブルー細胞生存アッセイを使用して決定した。
【０３６９】
１００ｕＬの細胞培養培地中の３０００個の癌細胞を、９６ウェルの底が透明で壁が黒色の細胞培養前処理済プレートの各ウェルにおいて平板培養した。
【０３７０】
翌日に、化合物を、９６ウェルポリプロピレンマザープレートのＡ列〜Ｆ列にわたって連続希釈して（細胞培養培地で３倍希釈）、各試験化合物について６つの濃度（１０ｕＭ、３．３ｕＭ、１．１ｕＭ、３７０ｎＭ、１２４ｎＭ、および４１ｎＭ）を得る。Ｇ列およびＨ列はＤＭＳＯのみを含む。
【０３７１】
用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）すると、細胞を含むプレート中の培地を破棄し、細胞を含むプレートに１００μＬの薬物希釈物を移す。３７℃で９６時間のインキュベーション後、アラマーブルー細胞生存キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からの１０ｕＬのレサズリン溶液を培地に添加し、細胞を３７℃でさらに３時間インキュベートした。このインキュベーションの終了時に、レゾフリンの生成を、Ｓｐｅｃｔｒｍａｘ  Ｍ２マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して測定した。
【０３７２】
実施例８５：ＲＮＡポリメラーゼＩ転写の選択的阻害についてのｑＲＴ−ＰＣＲアッセイ
１００ｕＬの細胞培養培地中の３０００個の癌細胞を、９６ウェルの底が透明で壁が黒色の細胞培養前処理済プレートの各ウェルにおいて平板培養した。
【０３７３】
翌日に、化合物を、９６ウェルポリプロピレンマザープレートのＡ列〜Ｆ列にわたって連続希釈して（細胞培養培地で３倍希釈）、各試験化合物について６つの濃度（１０ｕＭ、３．３ｕＭ、１．１ｕＭ、３７０ｎＭ、１２４ｎＭ、および４１ｎＭ）を得る。Ｇ列およびＨ列はＤＭＳＯのみを含む。
【０３７４】
用量設定すると、細胞を含むプレート中の培地を破棄し、細胞を含むプレートに１００μＬの薬物希釈物を移す。３７℃で９６時間のインキュベーション後、アラマーブルー細胞生存キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からの１０ｕＬのレサズリン溶液を培地に添加し、細胞を３７℃でさらに３時間インキュベートした。
【０３７５】
このインキュベーションの終了時に、レゾフリンの生成を、Ｓｐｅｃｔｒｍａｘ  Ｍ２マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して測定した。
【０３７６】
ＰｏｌＩ転写アッセイを使用して、ｒＲＮＡ対ｍＲＮＡの合成の化合物依存性阻害を測定した。簡潔に述べれば、この手順は、薬物で処理された癌細胞内での新規に合成されたｒＲＮＡおよびｍＲＮＡの量を定量するために定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応アッセイ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を利用する。このアッセイ形式は、試験した全細胞株で同一である。アッセイプロトコールを以下に記載する。
【０３７７】
２ｍＬの細胞培養培地中の２＊１０５個の癌細胞を、６ウェルの底が透明で壁が黒色の細胞培養前処理済プレートの各ウェルにおいて平板培養した。翌日に、化合物を、１５ｍＬコニカルチューブ中で連続希釈して（細胞培養培地で５倍希釈）、各試験化合物について６つの濃度（２５ｕＭ、５ｕＭ、１ｕＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、および８ｎＭ）を得る。
【０３７８】
用量設定すると、細胞を含むプレート中の培地を破棄し、細胞を含むプレートに２ｍＬの薬物希釈物を移す。３７℃で２時間のインキュベーション後、薬物希釈物を含む培地を破棄し、プレート中の細胞を２ｍＬの氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、細胞由来の総ＲＮＡを、ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ（登録商標）−マイクロ総ＲＮＡ単離キット（Ｌｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、製造者のプロトコールに従う）を使用して単離し、その濃度を、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ試薬（Ｌｉｆｅ  Ｌｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して決定した。
【０３７９】
４５Ｓプレ−ｒＲＮＡおよびｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡの相対レベルを、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）所有のｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡ用のプライマープローブセットおよびプレ−ｒＲＮＡ用のカスタムプライマープローブセット（順方向プライマー：ＣＣＧＣＧＣＴＣＴＡＣＣＴＴＡＣＣＴＡＣＣＴ、逆方向プライマー：ＧＣＡＴＧＧＣＴＴＡＡＴＣＴＴＴＧＡＧＡＣＡＡＧ、プローブ：ＴＴＧＡＴＣＣＴＧＣＣＡＧＴＡＧＣ）を使用して測定した。７５００ＨＴリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）にて解析した。
【０３８０】
実施例８６：無細胞ＰｏｌＩ転写アッセイ
ＲＮＡポリメラーゼＩ転写に対する代表的な化合物の直接的な影響を測定するために、核抽出物ベースのアッセイを使用した。アッセイプロトコールを以下に記載する。
【０３８１】
化合物を、９６ウェルポリプロピレンマザープレートのＡ列〜Ｅ列にわたって連続希釈して（細胞培養培地で５倍希釈）、各試験化合物について５つの濃度（５０ｕＭ、１０ｕＭ、２ｕＭ、４００ｎＭ、および８０ｎＭ）を得る。Ｇ列はＤＭＳＯのみを含んだ。
【０３８２】
用量設定すると、ｒＤＮＡ上の（−１６０／＋３７９）領域に対応する３０ｎｇ／ｕＬのＤＮＡテンプレートおよび１０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、８０ｍＭ  ＫＣｌ、０．８％ポリビニルアルコール、１０ｍｇ／ｍＬ  ａ−アマニチンを含む緩衝液中のＨｅＬａＳ３細胞から単離した３ｍｇ／ｍＬの核抽出物からなる反応混合物を試験化合物と合わせ、周囲温度で２０分間インキュベートした。
【０３８３】
転写を、最終濃度１ｍＭまで、ｒＮＴＰミックス（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）の添加によって開始し、３０℃で１時間インキュベートした。その後、ＤＮａｓｅＩを添加し、反応物を３７℃で２時間さらにインキュベートした。ＤＮａｓｅ消化を、最終濃度１０ｍＭまでのＥＤＴＡの添加、その直後の７５℃で１０分間のインキュベーションによって終了させ、次いで、サンプルを４℃に移した。得られた転写物のレベルを、以下のプライマープローブセット：ＰｏｌＩプローブｃｔｃｔｇｇｃｃｔａｃｃｇｇｔｇａｃｃｃｇｇｃｔａ、ＰｏｌＩ順方向プライマーｇｃｔｇａｃａｃｇｃｔｇｔｃｃｔｃｔｇｇｃｇおよびＰｏｌＩ逆方向プライマーｇｇｃｔｃａａｇｃａｇｇａｇｃｇｃｇｇｃを使用した７５００ＨＴリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）でのｑＲＴ−ＰＣＲによって解析した。
【０３８４】
実施例８７：ＲＮＡポリメラーゼＩおよびＩＩ駆動転写阻害の試験
Ａ３７５細胞およびＵ８７−ＭＧ細胞を、２＊１０５細胞／ウェルにて６ウェル形式で一晩平板培養した。翌日、細胞を、試験化合物の希釈系列（全部で６用量：２５ｕＭ、５ｕＭ、１ｕＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ）によって処理した。処理開始から２時間後、細胞を洗浄し、ＲＮＡ単離のために溶解し、この単離は、ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ−Ｍｉｎｉ総ＲＮＡ単離キット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して行った。
【０３８５】
得られたＲＮＡ濃度を、Ｑｕａｎｔ−ｉＴ  ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ  ＲＮＡアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して決定した。ＲＮＡポリメラーゼＩおよびＲＮＡポリメラーゼＩＩ駆動転写に対する影響を、得られた４５Ｓプレ−ｒＲＮＡおよびｃＭＹＣ  ｍＲＮＡの各レベルのモニタリングによって評価した。これについて、本発明者らは、４５Ｓプレ−ｒＲＮＡのためのカスタムプライマープローブセット（Ｄｒｙｇｉｎら（ｅｔ  ａｌｌ）  ２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９：７６５３）およびｃＭＹＣ  ｍＲＮＡのためのＨｓ００１５３４０８＿ｍ１プライマープローブミックス（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いたＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＮＡ−ｔｏ−Ｃｔ（商標）１−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＴａｑｍａｎ  ｑＲＴ−ＰＣＲアッセイを行った。本アッセイを、絶対量定量法を使用してＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００  ＦａｓｔリアルタイムＰＣＲシステム（ＡＢＩ）にて行った。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使用して解析した。
【０３８６】
実施例８８：代表的な化合物の薬学的活性
アラマーブルーアッセイ（例えば、本明細書中の実施例８４）由来の代表的な細胞増殖阻害およびＵ−８７ＭＧ細胞株における定量的ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）（実施例８６および実施例８７）データ由来のＰｏｌＩおよびＩＩ転写阻害を、表１に示す。
【表１】
2017101038.tif 000132
【０３８７】
実施例８９：代表的な化合物の薬学的活性
アラマーブルーアッセイ（例えば、本明細書中の実施例８４）由来の代表的な細胞増殖阻害を、表２に示す。
【表２】
2017101038.tif 000133
【０３８８】
実施例９０：代表的な化合物の薬学的活性
アラマーブルーアッセイ（例えば、本明細書中の実施例８４）由来の代表的な細胞増殖阻害を、表３に示す。
【表３】
2017101038.tif 000134
【０３８９】
実施例９１：代表的な化合物の薬学的活性
アラマーブルーアッセイ（例えば、本明細書中の実施例８４）由来の代表的な細胞増殖阻害を、表４に示す。
【表４】
2017101038.tif 000135
【０３９０】
実施例９２：代表的な化合物の薬学的活性
アラマーブルーアッセイ（例えば、本明細書中の実施例８４）由来の代表的な細胞増殖阻害を、表５に示す。
【表５】
2017101038.tif 000136
【０３９１】
実施例９３：代表的な化合物の薬学的活性
Ａ３７５悪性黒色腫細胞株における定量的ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）（実施例８５および実施例８７）データ由来の代表的なＰｏｌＩおよびＩＩ転写阻害を、表６に示す。
【表６】
2017101038.tif 000137
【０３９２】
開示される実施形態の上記の説明を、当業者が本発明を実施または使用することができるように提供する。これらの実施形態の種々の修正が当業者に容易に明らかであり、本明細書中に記載の一般的原理を、本発明の主旨または範囲から逸脱すること無く他の実施形態に適用することができる。したがって、本明細書中に示す説明および図面は、現時点の本発明の好ましい実施形態を示し、したがって、本発明によって広範に意図される主題の代表であると理解すべきである。本発明の範囲には当業者に明白となり得る他の実施形態を完全に含み、したがって、本発明の範囲が制限されないとさらに理解される。
【外国語明細書】
2017101038000001.pdf