(57)【要約】【課題】ＣＲＲＴ施行中の圧上昇に伴う治療中断を防ぐべく、圧力損失を抑制するとともに、ヘッダー内部空間から中空糸膜内へ流れ込む際の滞留の発生を抑え中空糸膜流入口における血球成分の付着を抑制する。【解決手段】中空糸モジュールは、筒状容器と、該筒状容器内に装填される中空糸膜３の束と、該中空糸膜３の束の両端部を筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、を備えており、中空糸膜３の内径（Ｒｉ）と流体の入口側の該中空糸膜３の開口端部の内径（Ｒｅ）の比（Ｒｉ／Ｒｅ）が    Ｒｉ／Ｒｅ＜１であって、  Ｒｅと該中空糸膜３の外径（Ｒｏ）の比（Ｒｅ／Ｒｏ）が、    ０．５≦Ｒｅ／Ｒｏ＜１である。【選択図】図４
2017177084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って該筒状容器内に装填される中空糸膜の束と、
前記筒状容器の両端部の内側で該中空糸膜の束の両端部を包囲して埋設し、該中空糸膜の束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、を備え、
前記中空糸膜の内径（Ｒｉ）と前記流体の入口側の該中空糸膜の開口端部の内径（Ｒｅ）の比（Ｒｉ／Ｒｅ）が
Ｒｉ／Ｒｅ＜１
であって、
Ｒｅと該中空糸膜の外径（Ｒｏ）の比（Ｒｅ／Ｒｏ）が、
０．５≦Ｒｅ／Ｒｏ＜１
である、中空糸膜モジュール。
【請求項２】
筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って該筒状容器内に装填される中空糸膜の束と、
前記筒状容器の両端部の内側で該中空糸膜の束の両端部を包囲して埋設し、該中空糸膜の束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、を備え、
前記中空糸膜の内径（Ｒｉ）と前記流体の入口側の該中空糸膜の開口端部の内径（Ｒｅ）の比（Ｒｉ／Ｒｅ）が
Ｒｉ／Ｒｅ＜１
であって、
前記中空糸膜束の端面において円形状に分散した当該中空糸膜束の径である分散径をＲｂとしたとき、該分散径Ｒｂを直径とする円の面積である分散面積（Ａｂ）に占める、前記中空糸膜の流体入口側の端部開口面積の総和（Ａｔ）の割合が、
０．１０≦Ａｔ／Ａｂ≦０．６４
である、中空糸膜モジュール。
【請求項３】
前記中空糸膜の膜厚（Ｒｔ）が、
３０μｍ≦Ｒｔ≦４５μｍ
である、請求項１又は２に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項４】
前記中空糸膜の内径（Ｒｉ）が、
１９０μｍ≦Ｒｉ≦２４０μｍ
であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項５】
前記中空糸膜の多孔質膜厚部がグラジェント構造を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項６】
前記中空糸膜の前記開口端部の全周にわたって、開口端面に対し１０度〜７０度の傾斜面が形成されていることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項７】
前記中空糸膜が疎水性高分子と親水性高分子からなることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項８】
前記疎水性高分子がポリスルホン、該親水性高分子がポリビニルピロリドンである、請求項７に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項９】
モジュール全長をＬ、容器内径をＤとしたとき、
３．５≦Ｌ／Ｄ≦５．５
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型医療機器における中空糸膜モジュールに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析、血液濾過、血液濾過透析など、中空糸膜分離技術を利用した多くの血液浄化療法が考案されている。その中に、慢性腎不全患者に対する一般的な血液透析とは異なる、急性腎不全患者などに対して腎機能をサポートする持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）があり、近年では救命救急やＩＣＵ等でも広く施行されている。
【０００３】
ＣＲＲＴには、腎機能の代替を意図したｒｅｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎの側面と、サイトカインのような液性伝達物質の除去等を意図したｎｏｎ−ｒｅｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎの側面とがある。いずれも、急性腎不全などの重篤な患者が主な対象であり、血行動態への影響を考慮して、通常の血液透析よりも循環流量を低くした条件で長時間行われることが多い。例えば、通常の血液透析は血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎで４時間施行されるのに対し、ＣＲＲＴでは血液流量１００ｍＬ／ｍｉｎで８時間から２４時間、あるいは２４時間以上施行される。
【０００４】
血液浄化を行う中空糸膜モジュールは、筒状容器と、当該筒状容器の長手方向に沿って装填され、両端部が筒状容器の両端に固定されている中空糸膜束とを有している。また、中空糸膜モジュールは、中空糸膜束を、筒状容器の両端で包埋固定しているポッティング樹脂部を有している。また、中空糸膜モジュールは、中空糸膜束の両端面に対向し、筒状容器の両端部に設けられており、それぞれ流体の出入口となるノズルを具備するヘッダーと、筒状容器の側面部に設けられており、流体の出入口となるポートとを有している。
【０００５】
血液浄化療法では施行中に治療を中断せざるを得ない場合があり、そのような例としては、血液流路内の圧上昇、溶血、血液リーク等がある。圧上昇を招く主な要因は、血液が中空糸膜モジュールを通過する際の圧力損失と、血液流路内で起こる血液凝固である。また、圧上昇は溶血や血液リーク発生のリスクを高める。圧上昇が起こると、治療を中断して中空糸膜モジュールや血液回路を交換する必要が生じるが、このような交換作業は円滑な施術の妨げになるほか、流路内に残留した量だけ患者血液を損失することにつながる。従って、ＣＲＲＴのように対象患者の病態が重症であればあるほど、圧上昇を防ぐことが重要となる。
【０００６】
中空糸膜モジュールの圧力損失は、主として血液流量、中空糸膜モジュール流路断面積と流路長によって決まる。よって、中空糸膜モジュールを設計する上では、同一の膜面積であれば流路断面積は大きく、流路長は短いほど好ましいことになるが、あまり極端にするとヘッダー内の血液の分配性や製造プロセス、取り扱い易さなど、圧力損失以外の観点で問題が生じる。
【０００７】
血液凝固は、血小板等の血球成分の堆積や凝固反応の活性化などによって起こる。多くの場合、施行時には抗凝固薬が投与されるが、それでも中空糸膜等の血液と接触する材料の血液適合性や、モジュール内の血液滞留の影響を受けて血液凝固が起こる場合がある。
【０００８】
ＣＲＲＴのように低流量で血液を循環する場合、血流は特に停滞しやすいので注意する必要がある。中空糸膜モジュール内で血液滞留が起きやすい場所としては、ヘッダー内部空間および中空糸膜への流入部分が挙げられる。ヘッダーのノズル内からヘッダー内部空間へ急激に流路が拡大するために、ヘッダー内部空間にデッドスペースがあると、そこに血液が長く留まり凝固の原因となる。これに対し、ノズルの根本を絞るような形状のヘッダー（特許文献１参照）や、ヘッダーの内部空間が薄く偏平になるような形状のヘッダー（特許文献２参照）などが提案されている。
【０００９】
一方で、中空糸膜への流入部も滞留しやすい領域である。ヘッダー内のような大きな空間から中空糸膜の細い管路へ流入する領域では渦のような流れが形成されやすいため、そこが滞留領域となってしまうのである。
【００１０】
また、特許文献１、２のようなヘッダーでは、ヘッダー内部空間が薄い偏平形状であるために、ノズルから流入した血液は中空糸の開口に対して垂直方向に強く流れるようになる。そのため、流れの向きが９０度変化して中空糸膜へ流れ込むときに、中空糸に流入した直後の領域で滞留が起きやすくなる。
【００１１】
ヘッダー内空間から中空糸膜へ血液が円滑に流入させるために、中空糸膜の開口端に曲面あるいは傾斜面を構築する方法が開示されている。例えば、樹脂を被覆して形成する方法（特許文献３、４参照）や中空糸膜を溶融する方法（特許文献５、６、７、８参照）がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開平０９−１０８３３８号公報
【特許文献２】特許第２５５４９５８号公報
【特許文献３】特公平４−９４２３号公報
【特許文献４】特開昭５８−１７５５６７号公報
【特許文献５】特公昭５９−３２１４２号公報
【特許文献６】特開昭５８−１２６５５号公報
【特許文献７】特許第３０８４５２９号公報
【特許文献８】特開平７−２５５８３９号公報
【特許文献９】特許第４３１１０５１号
【特許文献１０】特開２００４−２９０６７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
特許文献３、４のように中空糸の開口端に樹脂を被覆させて流路を形成させる方法は、血液適合性が良好で、形状変化しにくい樹脂を選定する必要があり、また、製造工程において全中空糸に対して均一に被覆させることが難しく、現実的な方法ではない。この点では、特許文献５、６、７、８のように直接中空糸膜を溶融して、中空糸流入口を形状変化させることが簡便であり好ましい。
【００１４】
特許文献５、６、７、８ではポリアクリロニトリル中空糸膜やセルロース系中空糸膜等が例示されているが、これらは中空糸膜の内表面側も外表面側も孔径が小さいことが特徴的な膜である。このような中空糸膜では多孔質の膜厚部（中空糸膜の多孔質の膜壁）の内部にポッティング樹脂が入り込まないので、膜厚部の内部にポッティング樹脂が入り込む場合と比べて中空糸膜とポッティング樹脂との接着強度は弱くなるが、加熱等により中空糸膜のみを溶融して中空糸流入口を形状変化させることが可能となる。ただし、接着強度が比較的弱いため、溶融条件によっては膜厚部そのものが崩落し、中空糸膜モジュールとしての機能を失する懸念がある。このため、必ずしも最適な形状が得られるわけではない。
【００１５】
一方、ポリスルホン膜のような、膜厚部の内表面側に緻密層を有し、孔径が内表面側から外表面に向かって大きくなるようなグラジェント構造をとる中空糸膜では、成型時にポッティング樹脂が膜厚部の内部へ入り込んでしまう。この場合、ポッティング樹脂があるがために、中空糸膜のみを溶融することが不可能となり、加熱等を試みても傾斜が構築されないか、或いは傾斜に段差を生じてしまう。
【００１６】
グラジェント構造は、中空糸膜の溶質除去性能を向上させるためには重要な構造である。すなわち、溶質除去性能は中空糸膜の抵抗に影響されるものであるところ、内表面側の緻密層が実質的な溶質除去機能を担うグラジェント構造を持つ膜では、膜厚部の全体で溶質除去を行う膜に比べて抵抗が少なくなるため、高い溶質除去性能が発揮される。特に、ＣＲＲＴでは、サイトカイン等の分子量の比較的大きな物質の除去が求められることが多く、高い溶質除去性能が望まれていることから、上記の如きグラジェント構造を有する膜はその用に適している。
【００１７】
また、血液を円滑に中空糸膜内へ流入させるには、傾斜面あるいは曲面で流入させることが重要である。
【００１８】
上記の先行文献などでは中空糸膜端部の傾斜構造の最適な形状が求められたことはなかった。
【００１９】
特許文献９、特許文献１０では、切断工程を経た後に生じる中空糸膜切断面におけるバリを無くす方法として中空糸膜端部を溶融することが提案されているが、上述したグラジェント構造を持つ中空糸膜のように成型時にポッティング樹脂が膜厚部に入り込むタイプの中空糸膜に斜面構造を付与することは記載されていない。
【００２０】
本発明は、上記の従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、ＣＲＲＴ施行中の圧上昇に伴う治療中断を防ぐべく、圧力損失を抑制するとともに、ヘッダー内部空間から中空糸膜内へ流れ込む際の滞留の発生を抑え中空糸膜流入口における血球成分の付着を抑制することのできる中空糸膜モジュールを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の通りである。
【００２２】
（１）筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って該筒状容器内に装填される中空糸膜の束と、
前記筒状容器の両端部の内側で該中空糸膜の束の両端部を包囲して埋設し、該中空糸膜の束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、を備え、
前記中空糸膜の内径（Ｒｉ）と前記流体の入口側の該中空糸膜の開口端部の内径（Ｒｅ）の比（Ｒｉ／Ｒｅ）が
Ｒｉ／Ｒｅ＜１
であって、
Ｒｅと該中空糸膜の外径（Ｒｏ）の比（Ｒｅ／Ｒｏ）が、
０．５≦Ｒｅ／Ｒｏ＜１
である、中空糸膜モジュール。
【００２３】
（２）筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って該筒状容器内に装填される中空糸膜の束と、
前記筒状容器の両端部の内側で該中空糸膜の束の両端部を包囲して埋設し、該中空糸膜の束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、を備え、
前記中空糸膜の内径（Ｒｉ）と前記流体の入口側の該中空糸膜の開口端部の内径（Ｒｅ）の比（Ｒｉ／Ｒｅ）が
Ｒｉ／Ｒｅ＜１
であって、
前記中空糸膜束の端面において円形状に分散した当該中空糸膜束の径である分散径をＲｂとしたとき、該分散径Ｒｂを直径とする円の面積である分散面積（Ａｂ）に占める、前記中空糸膜の流体入口側の端部開口面積の総和（Ａｔ）の割合が、
０．１０≦Ａｔ／Ａｂ≦０．６４
である、中空糸膜モジュール。
【００２４】
（３）前記中空糸膜の膜厚（Ｒｔ）が、
３０μｍ≦Ｒｔ≦４５μｍ
である、（１）又は（２）に記載の中空糸膜モジュール。
【００２５】
（４）前記中空糸膜の内径（Ｒｉ）が、
１９０μｍ≦Ｒｉ≦２４０μｍ
であることを特徴とする、（１）から（３）のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【００２６】
（５）前記中空糸膜の多孔質膜厚部がグラジェント構造を有することを特徴とする、（１）から（４）のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【００２７】
（６）前記中空糸膜の前記開口端部の全周にわたって、開口端面に対し１０度〜７０度の傾斜面が形成されていることを特徴とする、（１）から（５）のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【００２８】
（７）前記中空糸膜が疎水性高分子と親水性高分子からなることを特徴とする、（１）から（６）のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【００２９】
（８）前記疎水性高分子がポリスルホン、該親水性高分子がポリビニルピロリドンである、（７）に記載の中空糸膜モジュール。
【００３０】
（９）モジュール全長をＬ、容器内径をＤとしたとき、
３．５≦Ｌ／Ｄ≦５．５
である、（１）から（８）のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【発明の効果】
【００３１】
本発明によれば、中空糸膜モジュールの圧力損失が抑えられ、血液が低流量で流れる場合であっても血液がヘッダー内部空間から中空糸膜内へ流れ込む際の滞留の発生が抑えられ、また、中空糸膜流入口における血球成分の付着が抑制される。さらに溶血リスクも低減できるため、結果として、圧上昇や溶血に伴う治療の中断を防ぐことが可能となる。さらに本発明によれば、回路内の残留空気や、プライミング時あるいは施行時に混入した空気によって引き起こされる血液の滞留を防ぐことが可能となり、結果として、二次的に発生しうる圧上昇や溶血に伴う治療の中断を防止できる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】中空糸膜モジュールの構造を示す模式図である。
【図２】中空糸膜モジュールにおけるヘッダー部位を拡大した模式図である。
【図３】中空糸膜束の端部の分散径について説明する斜視図である。
【図４】（ａ）中空糸膜端部の傾斜構造の一例を示す模式図、（ｂ）本発明に係る中空糸膜端部の傾斜構造を示す模式図、（ｃ）一般的な中空糸膜端部の構造を示す模式図である。
【図５】（ａ）中空糸膜端部の傾斜構造の一例を示す縦断面を表す図、（ｂ）本発明に係る中空糸膜端部の傾斜構造を示す縦断面を表す図、（ｃ）一般的な中空糸膜端部の構造を示す縦断面を表す図である。
【図６】溶血率を評価するために用いたヘッダーカラムの模式図である。
【図７】本発明の実施例において、中空糸膜の開口端面の観察エリアの概略を示す図である。
【図８】各実施例および比較例の測定結果を示す表である。
【図９】回路およびヘッダーカラムを介して２つの血液バッグを接続した閉鎖回路の概略を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しながら詳細に説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を限定するものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。
【００３４】
［中空糸膜の製作方法］
本実施形態の中空糸膜の形状、寸法、分画特性は、特に限定されるものではなく、使用目的に照らして適切に選択することができる。
【００３５】
中空糸膜の素材は特に限定されるものではないが、ポリスルホン（以下、「ＰＳｆ」と記載する場合がある。）、ポリエーテルスルホン等のポリスルホン系ポリマーに、ポリビニルピロリドン等の親水化剤を含ませた多孔質中空糸膜は、用途に応じた分画性の制御に適し、また、血液適合性の最適化も行いやすいため、血液浄化用の中空糸膜として広く用いられている。中空糸膜は、グリセリンやポリエチレングリコール等の第二の親水化剤や、その他添加剤、表面改質剤等をさらに含んでいてもよい。
【００３６】
ポリスルホン系ポリマーとは、式（１）に示される繰り返し単位を持つポリマーであるビスフェノール型ポリスルホンや、式（２）に示される繰り返し単位を持つポリマーであるポリエーテルスルホンの総称であり、中空糸膜の素材として広く用いられている。
（−Φ−ＳＯ２−Φ−Ｏ−Φ−Ｃ（ＣＨ３）２−Φ−Ｏ−）ｎ    （１）
（−Φ−ＳＯ２−Φ−Ｏ−）ｎ                            （２）
ここで、Φはベンゼン環を、ｎはポリマーの繰り返しを表す。
【００３７】
ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）とは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の素材として広く用いられている。
【００３８】
中空糸膜を製造する工程においては、以下に限定されないが、例えば、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから製膜原液を、該製膜原液を凝固させるための中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させる。
【００３９】
製膜原液は、ポリスルホン系ポリマーとＰＶＰを共通溶媒に溶解することによって調製することができる。
共通溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。製膜原液には水などの添加物を加えてもよいが、水分は製膜原液の安定性を損なう傾向があるため、出来るだけ添加しないことが好ましい。
【００４０】
中空内液は水、または水を主体とした凝固液が使用でき、一般的には製膜原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。この際、原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。中空糸膜の内径（Ｒｉ）は、好ましくは１９０μｍ以上、２４０μｍ以下、より好ましくは１９５μｍ以上、２１０μｍ以下である。更に好ましくは、１９７μｍ以上、２０５μｍ以下、特に好ましくは２０３μｍ以下である。１９０μｍ未満では流路縮小による圧上昇リスクが高まり、２４０μｍより大きいと線速低下に伴う血液滞留傾向上昇により血液凝固リスクが高まる。膜厚（Ｒｔ）は、好ましくは３０μｍ以上、４５μｍ以下であり、より好ましくは３５μｍ以上、４５μｍ以下である。更に好ましくは、３８μｍ以上、特に好ましくは４０μｍ以上である。３０μｍ未満だと機械的強度が低下し、４５μｍより大きいと溶質除去効率が低下する。
【００４１】
紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜原液は、エアーギャップ部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入し、一定時間浸漬して凝固を完了させる。いわゆる乾湿式紡糸法である。エアーギャップ部とは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味する。
【００４２】
製膜原液は、紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の貧溶媒成分によって、内表面側から凝固が開始し、エアーギャップ部を走行中にその凝固が膜の外表面側に向かって進行する。中空内液から供給される貧溶媒は、主に拡散によって製膜原液中に浸透し中空糸膜の構造を形成させていくが、外表面側に行くに従って貧溶媒の濃度は希薄になっていく。従って、膜厚部の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造の中空糸膜となる。
【００４３】
次いで、洗浄し、さらにグリセリンまたはポリエチレングリコール水溶液等の孔径保持剤を付着させ、乾燥処理を行うことで中空糸膜を得ることができる。孔径保持剤を用いなくとも中空糸膜を得ることができる。
【００４４】
［中空糸膜モジュールの製作方法］
図１に中空糸膜モジュール１の構造を示す模式図、図２に中空糸膜モジュール１におけるヘッダー７の部位を拡大した模式図を示す。なお、図１、図２においては、便宜的に、断面に現れる部分のみを線図に表している。
【００４５】
図１に示されるように、本実施形態に係る中空糸膜モジュール１は、略円筒状の筒状容器２と、筒状容器２の長手方向に沿って装填され、両端部４ａが筒状容器２の両端部２ａの内側に固定されている中空糸膜３の束（以下「中空糸膜束」という）４と、筒状容器２の両端部２ａの内側で中空糸膜束４の両端部４ａを包囲すると共に、中空糸膜束４の両端部４ａが埋設されて固定されたポッティング樹脂部５と、を備えている。また、筒状容器２の側部２ｂには、流体の出入口となるポート６が設けられており、筒状容器２の両端部２ａの外側には、それぞれヘッダー７が取り付けられている。
【００４６】
同一の寸法を有する中空糸から構成される該中空糸膜モジュール１においては、中空糸膜３の内表面の総面積（中空糸膜束４を構成する全中空糸膜３の総面積）が同一あっても、該中空糸膜モジュール１の太さがより太く、該中空糸膜モジュール１の長手方向の長さがより短い方が、流体の線速度が抑制されるため、圧力損失が低く抑えられる。この観点から、モジュール全長（あるいは容器長ということもでき、これは、すなわち、一方のポッティング樹脂部５の端面から他方のポッティング樹脂部５の端面までの長さをいう）をＬ、容器内径をＤ（図２参照）としたとき、Ｌ／Ｄが小さい方が好ましいが、実質的には充填される中空糸膜束４のサイズにより制約を受けるため、３．５≦Ｌ／Ｄ≦５．５となることが好ましい。
【００４７】
図１、及び図２に示されるように、ヘッダー７は、中空糸膜３の一方（例えば、図１で示す上方）の端面３ａに対向するように配置された円形のキャップ状部材である。ヘッダー７は、筒状容器２の片側端部２ａの開口を覆う略円形のカバー部７ａと、カバー部７ａの周縁に沿って円筒状に設けられ、筒状容器２の端部２ａに外接して筒状容器２に固定される固定部７ｂと、を備えている。
【００４８】
カバー部７ａの中央部（ヘッダー７の中央部）には、液体の出入口となるノズル８が設けられている。一般的な場合、ノズル８は筒状容器２の軸線Ｃ（図２参照）に沿って延在する。また、ポッティング樹脂部５のカバー部７ａ側の端面とカバー部７ａの周縁との間には、気密性を確保するための環状のシール材９が挟持されていてもよい。なお、ポート６、ヘッダー７に被されているキャップを符号１２で示している（図１参照）。
【００４９】
中空糸膜束４は、筒状容器２の長手方向に沿って装填され、両端部４ａがポッティング樹脂部５を介して筒状容器２の両端部２ａに固定されている。
【００５０】
中空糸膜束４を筒状容器２の両端部２ａに固定するには、例えば、中空糸膜束４を筒状容器２へ挿入し、中空糸膜束４の両端部４ａに、ポッティング樹脂を注入して、筒状容器２の長手方向中心を軸として遠心回転させることにより、中空糸膜束４の両端部４ａにポッティング層（ポッティング樹脂部５）を形成して両端をシールすることにより、固定できる。ポッティング樹脂の材質としては、ポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂、シリコン樹脂などが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００５１】
その後、余分なポッティング樹脂を切断除去して、中空糸膜３の端面３ａを開口させる。中空糸膜束４の端面４ｂにおいてポッティング樹脂部５の表面（切断面からなる端面）が平滑となるように切断することが好ましい。
【００５２】
該切断面からなる端面４ｂにおいて中空糸膜束４は円形状に分散しており、その分散径をＲｂとしたとき、該分散径を有する円の面積（本明細書では「分散面積」ともいう）（Ａｂ）は、Ａｂ＝π×（Ｒｂ／２）2で表される（図３参照）。
【００５３】
［中空糸膜流入口の傾斜構造の構築方法］
本実施形態の中空糸膜３はグラジェント構造のため外表面の孔径は比較的大きなものになっている。そのため、ポッティング工程において、ポッティング樹脂が膜厚部３Ｔ（図４（ｃ）参照）に少なからず入り込んでしまう。とくに、中空糸外表面の開孔率が２０％以上になるとポッティング樹脂が入り込みやすくなる（図５において符号５で示すポッティング樹脂部の部分を参照）。ポッティング樹脂が入り込んでしまうと、中空糸膜３への流体の流入口である端面３ａに傾斜面を構築するのが困難になるか（図４（ｃ）参照）、あるいは、膜厚部３Ｔの内側（中心寄り）の一部分に傾斜面３ｂが形成される（図４（ｂ）参照）。すなわち、一般的にポッティング樹脂の溶融温度や分解温度は中空糸膜３の溶融温度よりも高く、ポッティング樹脂が入り込んだ中空糸膜３の膜厚部３Ｔを溶融させようと中空糸膜３の溶融温度で処理しても、ポッティング樹脂により構造が支えられているため、均一に溶融できない。逆にポッティング樹脂の溶融温度で処理する場合も、中空糸膜３の有無に依らず端面全体が溶融するため、中空糸膜３の端面３ａへの傾斜面３ｂの構築は困難になる。よって、中空糸膜３の膜厚部３Ｔ全体にポッティング樹脂が入り込んでいる場合は膜厚部３Ｔ全体に渡って傾斜面３ｂの構築が困難となり、膜厚部３Ｔの一部にポッティング樹脂が入り込んでいる場合にはポッティング樹脂が入り込んでいない部分だけ溶融されて傾斜面３ｂが形成されることになる。一方で、ポッティング樹脂が膜厚部３Ｔに入り込むことにより、ポッティング樹脂と中空糸膜３との接着強度が増す。
【００５４】
そこで、中空糸膜束４を筒状容器２へ挿入する前に、中空糸膜束４の端部４ａの少なくとも一部に一時的にシーリング剤を含ませると、中空糸膜３の端面３ａの開口部分だけポッティング樹脂が膜厚部３Ｔへ入り込むことを防ぎ、端面３ａにテーパー状（あるいは漏斗状、ラッパ状、すり鉢状）の傾斜面３ｂを安定して製造することが可能になる（図４（ａ）、（ｂ）参照）。一方、該開口部分以外はポッティング樹脂が膜厚部３Ｔへ入り込むため、ポッティング樹脂と中空糸膜３との接着強度は維持できる。なお、テーパー状の傾斜面３ｂは、中空糸膜３の両方の端面に形成されていることが好ましいが、少なくとも、片方（流体の入口側）の端面３ａに形成されていれば、後述するように流体の流れを向上させる（血液滞留を抑制する）ことが可能となる。
【００５５】
中空糸膜束４の端部４ａの必要な部分にだけシーリング剤を含ませることは、毛細管現象を利用し、中空糸膜束４の端部４ａをシーリング剤に浸漬させる時間をコントロールすることで可能となる。この方法では、浸漬されるすべての中空糸膜３の膜厚部３Ｔの空隙部分に確実にシーリング剤を含ませることができるため、すべての中空糸膜３において傾斜面３ｂを構築することが可能である。
【００５６】
なお、中空糸膜束４に含まれる中空糸膜３の形態には限定がなく、ストレート糸、ウェーブ糸、またはその混合でもよく、中空糸膜束４にはスペーサーヤーンが含まれていてもよい。また、中空糸膜３にはポリエチレングリコールやビタミン剤等の付加剤がコーティングされていてもよい。
【００５７】
シーリング剤は、不揮発性で、孔内に留まれる程度の粘性があり、中空糸を溶かさないものであればよい。例えばポリビニルピロリドン、グリセリンあるいはポリエチレングリコールの水溶液などは、上記条件を満たすほか、従来から中空糸膜モジュール１の構成成分となっていることもあり好適であるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
図４（ａ）乃至図４（ｂ）に示される傾斜面３ｂは、加熱による中空糸膜３の一部溶融によって構築できる。加熱の手段としては、ヒーター等の熱源、光照射などが挙げられる。このとき、長手方向側から加熱しながら中空糸膜モジュール１を筒状容器２の軸線Ｃを中心に当該筒状容器２ごと回転させると、仮に熱源自体に温度ムラがあったとしても、数千〜数万の中空糸膜３を径方向にも周方向にも均一に加熱することが可能になる。
【００５９】
傾斜面３ｂが付与された中空糸膜３の端面３ａにおける開口径（内径）Ｒｅは、中空糸の内径（Ｒｉ）、中空糸の外径（Ｒｏ）との関係において、Ｒｉ≦Ｒｅ≦Ｒｏとなる（図４参照）。すなわち、中空糸膜３の外周（の外端３ｅ）から傾斜が付与されている場合はＲｅ＝Ｒｏであり（図４（ａ）参照）、膜厚部３Ｔの一部分に傾斜が付与されている場合はＲｉ＜Ｒｅ＜Ｒｏであり（図４（ｂ）参照）、傾斜が付与されていない場合はＲｅ＝Ｒｉである（図４（ｃ）参照）。同じ中空糸膜を使用する場合、圧上昇を抑制するためには、Ｒｉ／Ｒｅ＜１である事が好ましい。さらに、血球成分の堆積や凝固反応の活性化などの血液凝固に繋がる現象を抑制するためには、０．５≦Ｒｅ／Ｒｏ＜１であることが好ましく、より好ましくは０．６≦Ｒｅ／Ｒｏ＜１、更に好ましくは０．６５≦Ｒｅ／Ｒｏ＜１である。
【００６０】
他方、端面４ｂにおける中空糸膜束４の分散径（Ｒｂ）から計算される分散面積（Ａｂ）に対する、端面４ｂにおける中空糸膜３の開口面積の合計（Ａｔ＝π×（Ｒｅ／２）2×中空糸本数）の比（Ａｔ／Ａｂ）が大きいほど圧力損失を抑えることができる。現実的には、中空糸の分散状態や製造プロセス上の制約により、０．１０≦Ａｔ／Ａｂ≦０．６４となることが好ましく、より好ましくは０．２５≦Ａｔ／Ａｂ≦０．６２である。０．１より小さいと圧力損失抑制効果が不十分となる。０．６４より大きいとポッティング樹脂の分配状態が悪くなることにより局所的にポッティング樹脂が存在しない箇所が生じる結果、中空糸膜端面４ｂと同一端面を形成するポッティング樹脂部端面の一部に凹部が形成されて血液滞留助長の要因となる。
【００６１】
傾斜面３ｂの傾斜角度αは、図５に示すように、中空糸膜３の縦断面において、開口部面（端面３ａ）と傾斜面３ｂとからなる角度を示すものとする。別言すれば、傾斜角度αは、傾斜面３ｂが形成される前の中空糸膜３の端面角度を０度とおいた場合の当該端面３ａに対する斜度を示す。
【００６２】
傾斜角度αは、１０度未満あるいは７０度を超える場合、血液がヘッダー７の内部空間Ｓから中空糸膜３に流入する際に中空糸膜流入口における血液の滞留が起こる可能性があり、血球成分の付着を十分には抑制できない場合があるため、１０度〜７０度の範囲内にあることが好ましい。血球成分の付着抑制効果をさらに向上させるには、該傾斜角度αは１５度〜６５度であればより好ましい。
【００６３】
中空糸膜３に傾斜面３ｂを形成した後、ノズル８を有するヘッダー７を取り付け、滅菌することにより、中空糸膜束４が筒状容器２に充填された中空糸膜モジュール１が製造できる。中空糸膜モジュール１に抗酸化剤等の水溶液が充填されていても構わない。
【００６４】
該ヘッダー７内に形成される内部空間（すなわち、ヘッダー７と中空糸膜３の端面３ａとの間に形成される空間であり、図２において符号Ｓで示す）における、ヘッダー７の内径の１／２を半径ａとする。この半径ａは、ヘッダー７の筒状容器２側の半径であり、より具体的には、内部空間Ｓにおいてカバー部７ａの内面がポッティング樹脂部５のウレタン面に近接する部位の内径の１／２である。また、ヘッダー７の中央部（筒状容器２の軸線Ｃが通る位置）から筒状容器２の軸線Ｃに直交する方向にａ／３離れた位置でのヘッダー７の高さ（すなわち、ポッティング樹脂部５の端面（表面）から、ヘッダー７の内面７ｃまでの鉛直方向距離のこと）をｈ１、２ａ／３離れた位置でのヘッダー７の高さをｈ２としたときに、０．９ｈ１≦ｈ２≦ｈ１となるような扁平構造であることが好ましく、ｈ１＝ｈ２であればより好ましい。また、該ヘッダー７の内部空間Ｓの高さｈが２．５ｍｍ以下であることが好ましく、２．０ｍｍ以下であればより好ましい。このような空間にすることで、低流量で血液が流れても滞留を起こすようなデッドスペースを無くすことができる。
【００６５】
ヘッダー７の内部空間Ｓは、血液が滞留するデッドスペースを極力少なくすることが望ましい。ノズル８から流入した血液を無駄なく中空糸膜３に分配させるためには、ヘッダー７の内部空間Ｓを偏平な形状にする必要がある。すなわち、ヘッダー７の高さ（ｈ）は、カバー部７ａの全範囲において略同一の高さであることが好ましい。さらに、その値が２．５ｍｍ以下であればより好ましい。ここで、ヘッダー７の高さ（ｈ）を、筒状容器２の両端部２ａにヘッダー７を装着した状態において、ポッティング樹脂部５の端面からカバー部７ａの内面７ｃ（ヘッダー７の天井面）までの距離とした。
【００６６】
筒状容器２とヘッダー７の材質としては、例えば、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリメチルメタクリレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ナイロン６樹脂、ポリスルホン樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、ポリカーボネート樹脂、ＡＢＳ樹脂、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂などが挙げられる。
【００６７】
特に、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂は、樹脂コストが安価であり、医療用部材の分野での汎用性が高く、高い安全性が確認されているので好ましく、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂が特に好ましいが、特にこれらに限定するものではない。
【実施例】
【００６８】
以下、実施例及び比較例により本実施形態をさらに詳細に説明するが、本実施形態は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００６９】
（実施例１）
ＰＳｆ（ソルベイ社製）１９重量部、ＰＶＰ（日本触媒社製、Ｋ−９０）７重量部、ＤＭＡｃ（三菱ガス化学社製）７４重量部からなる製膜原液を調整した。中空内液にはＤＭＡｃ６０重量％水溶液を用いた。製造原液と中空内液を紡糸口金から吐出させ、フードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。水洗、乾燥をおこなって得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４５μｍであった。
【００７０】
中空糸膜１０４００本を束にして、束端部片側１０ｍｍを５５％濃度のグリセリン（日本薬局方）に５秒間浸漬させた。その後、毛細管現象によりグリセリンを中空糸膜３に含浸させるため２０時間静置した。その後、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が３９ｍｍの筒状容器２に中空糸膜束４を挿入して、ポリウレタン樹脂を用いてポッティング加工した後、余分なポリウレタン樹脂を切断して中空糸膜３を開口させた。
【００７１】
該ウレタン面を７００度の熱源に５秒間接近させ、中空糸膜３の端部に傾斜面３ｂを構築した。その後、筒状容器２にヘッダー７を装着し、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を含む抗酸化剤を充填し、γ線によって滅菌することで、中空糸膜モジュール１を得た。
【００７２】
［開口端部における中空糸束の分散径］
得られた中空糸膜モジュール１の加熱処理端面において中空糸膜束４が形成している円状の形態について（図３参照）、マイクロスコープ（ＫＥＹＥＮＣＥ、ＶＨＸ−９００）にて束の直径（中空糸膜束４の分散径（Ｒｂ））を測定した結果、３８ｍｍであった。
【００７３】
［開口端部における中空糸開口径の測定］
中空糸膜３の開口端面における開口径（Ｒｅ）は、レーザー顕微鏡（ＫＥＹＥＮＣＥ、ＶＫ−８５００）によって測定した。傾斜状態の観察方法と同様に、中空糸膜モジュール１の中空糸膜束４の開口端部４ａをスライスし、開口端部４ａの外周円の半径の半分を半径とする同心円（図７参照）と、その外周の環状部分を９０度の角度で四分割した計５分割の各エリアの中から任意の３本ずつ、合計１５本の中空糸膜について、開口端部４ａの開口径を測定し、１５本の平均値を算出した。他の実施例及び比較例の測定結果と合わせて図８に示す。
【００７４】
［傾斜角度の測定］
傾斜面３ｂの傾斜角度αは、レーザー顕微鏡（ＫＥＹＥＮＣＥ、ＶＫ−８５００）によって測定した。傾斜状態の観察方法および中空糸開口径の測定と同様に、中空糸膜モジュールの中空糸膜束４の開口端部４ａをスライスし、開口端部４ａの外周円の半径の半分を半径とする同心円（図７参照）と、その外周の環状部分を９０度の角度で四分割した計５分割の各エリアの中から任意の３本ずつ、合計１５本の中空糸膜３について、流入口の傾斜角度αを測定し、１５本の平均値を算出した。他の実施例及び比較例の測定結果と合わせて図８の表に示す。なお、傾斜角度αの算出は、画像処理、演算等を実施する公知の解析ソフトを利用して行うことができる。
【００７５】
［血球付着数の測定］
中空糸膜３への流入における血球成分の堆積を評価するため、中空糸膜３の血液流入部位における血球成分の付着数を測定した。
【００７６】
ヘパリンを２０００Ｕ／Ｌとなるように添加した健常人ドナー血液９０ｍＬを、中空糸膜モジュール１に対して流速１００ｍＬ／ｍｉｎで４時間循環させた。その後、生理食塩水で中空糸膜モジュール１内を置換、洗浄し、中空糸内に残存した血球細胞をグルタルアルデヒドにて固定した。細胞固定後の中空糸膜モジュール１を蒸留水で洗浄した後、該モジュールを解体して中空糸とポッティング樹脂からなる中空糸膜流入口部分を切出し、凍結乾燥処理を行った。
【００７７】
凍結乾燥後の該中空糸膜流入口部分から、中空糸膜開口部の縦断面が観察できるように切断して観察用サンプルを作製し、走査型電子顕微鏡（日立、Ｓ−３０００Ｎ）で３００倍の視野で、中空糸の流入部の端部から中空糸長軸方向に２００μｍのエリアの血球数を測定した。
【００７８】
中空糸膜束４の開口端部４ａの中心部と外周部の四方４ヵ所の各エリアにおいて１本ずつ、合計５本の中空糸膜３を抽出・観察し、観察対象５検体における血球数を合計した。他の実施例及び比較例の測定結果と合わせて図８に示す。
【００７９】
［溶血率の測定］
中空糸膜３への流入における血球成分の損傷を評価するため、赤血球の溶血率を測定した。
【００８０】
中空糸膜モジュール１からポッティング樹脂部５と、ポッティング樹脂部５に埋設された中空糸膜束４の端部４ａとからなる部分を切り取り、切り取った部分の両側からヘッダー７のカバー部７ａを環状のシール材９を挟んで押し当てて固定し、ヘッダーカラム１０を製作した（図６参照）。
【００８１】
ＣＰＤ（Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ）を添加した牛血液（ヘマトクリット値：５０％）から遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分）によって血球成分と血漿を分離した後、血漿とバフィーコートを除去した。得られた血球成分に対して同容量の生理食塩水を加え、再び遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分）によって血球成分を分離した後、上清を除去し、赤血球濃厚液を得た。
【００８２】
得られた赤血球濃厚液を空の血液バッグ（容量：２００ｍＬ）Ｂに移し入れ、もう一つの同容量の空の血液バッグＢと、回路およびヘッダーカラム１０を介して接続した（図９参照）。こうして得た閉鎖回路において、落差を利用して赤血球濃厚液をヘッダーカラム１０に潅流させた後、再び元の血液バッグＢに戻す操作を合計５０回繰り返した。
【００８３】
潅流後の赤血球濃厚液を回収し、遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分）後の上清の、波長５７６ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００８４】
以上により得られた測定結果を、他の実施例及び比較例の測定結果と合わせて、図８に示す。
【００８５】
（実施例２）
中空糸の膜厚が４０μｍであったこと、およびポリウレタン樹脂の切断面を７１０℃で５秒間処理したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００８６】
（実施例３）
中空糸の内径が２０５μｍであったこと、およびポリウレタン樹脂の切断面を７１０℃で５秒間処理したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００８７】
（実施例４）
中空糸の内径が２１０μｍであったこと、中空糸本数６９００本、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が３２ｍｍの筒状容器２を使用したこと、およびポリウレタン樹脂の切断面を６９０℃で５秒間処理したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００８８】
（実施例５）
中空糸の内径が１９５μｍ、膜厚が４０μｍであったこと、中空糸本数１３０００本、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が４４ｍｍの筒状容器２を使用したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００８９】
（比較例１）
中空糸の内径が２０５μｍ、膜厚が５０μｍ、中空糸本数１３０００本、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が４４ｍｍの筒状容器２を使用したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００９０】
（比較例２）
ＰＳｆ（ソルベイ社製）１９重量部、ＰＶＰ（日本触媒社製、Ｋ−９０）７重量部、ＤＭＡｃ（三菱ガス化学社製）７４重量部からなる製膜原液を調整した。中空内液にはＤＭＡｃ６０重量％水溶液を用いた。製造原液と中空内液を紡糸口金から吐出させ、フードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。水洗、乾燥をおこなって得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は４５μｍであった。
【００９１】
中空糸膜７１００本を束にし、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が３２ｍｍの筒状容器２に挿入した。ポリウレタン樹脂を用いてポッティング加工した後、余分なポリウレタン樹脂を切断して中空糸膜３を開口させた。その後、筒状容器２にヘッダー７を装着し、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を含む抗酸化剤を充填し、γ線によって滅菌することで、中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜モジュールについて、実施例１と同様の測定方法を実施した。
【００９２】
（比較例３）
中空糸の内径が２２５μｍ、膜厚が４５μｍ、中空糸本数が９１００本、およびポリウレタン樹脂の切断面を６９０℃で２秒間処理したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明の中空糸膜モジュールは、ＣＲＲＴのように低流量で血液を循環する血液浄化療法に用いられる際の、施行中の血液凝固のリスクが低く、長時間安定して治療に用いることができる。
【符号の説明】
【００９４】
１  中空糸膜モジュール
２  筒状容器
２ａ  筒状容器の端部
２ｂ  筒状容器の側部
３  中空糸膜
３ａ  端面
３ｂ  傾斜面
３Ｔ  膜厚部（多孔質膜厚部）
４  中空糸膜束
４ａ  中空糸膜束の端部（開口端部）
４ｂ  中空糸膜束の端面
５  ポッティング樹脂部
６  ポート
７  ヘッダー
７ａ  カバー部
７ｂ  固定部
７ｃ  ヘッダーの内面
８  ノズル
９  シール材
１０  ヘッダーカラム
Ａｂ  分散面積
Ｄ  容器内径
Ｌ  モジュール全長
Ｒｂ  中空糸膜束の分散径
Ｒｉ  中空糸膜の内径
Ｒｅ  中空糸膜の開口径（開口端面における内径）
Ｒｏ  中空糸膜の外径
Ｒｔ  中空糸膜の膜厚
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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