(57)【要約】【課題】新規の化学物質過敏症治療薬を提供すること。【解決手段】一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を含む、化学物質過敏症治療剤：2017007960.tif 000012［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を含む、化学物質過敏症治療剤：
【化１】
2017007960.tif 000010
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］。
【請求項２】
下記一般式（１）’で表わされる化合物又はその塩を含む、請求項１に記載の化学物質過敏症治療剤：
【化２】
2017007960.tif 000011
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］。
【請求項３】
Ｒ1が水素又はｎ−プロピル基である、請求項１又は２に記載の化学物質過敏症治療剤。
【請求項４】
Ｒ1が水素である、請求項１に記載の化学物質過敏症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学物質過敏症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本態性環境不耐症とも呼ばれる化学物質過敏症は、慢性または大量の化学物質に曝露された後、極めて微量の化学物質に過敏反応し、多岐にわたる症状を示す疾患である。有病率については定まった報告は無いが米国においては3.5%(重症)〜12%(中等症)との報告もある。農薬や有機溶剤などへの暴露が誘因となり、以下に示すような非特異的な症状を引き起こすことが知られている：
激症状(結膜炎、鼻炎、咽頭炎)、皮膚炎、呼吸器症状(気管支炎、喘息)、循環器症状(動悸、不整脈)、消化器症状(胃腸症状)、自律神経障害(異常発汗)、精神症状(不眠、不安、うつ、記憶困難、集中困難、価値観や認識の変化)、中枢神経障害(けいれん)、頭痛、発熱、疲労感。
【０００３】
化学物質過敏症は、病態の多くは明らかになっていない部分もあるが、中毒やアレルギーとは異なる概念の疾患と理解されている。最近の研究では、生理学的要素と心因的要素の両者が発症に関与しているとされる。診断には1999年の下記のコンセンサスが用いられる：
１．慢性の疾患である
２．症状の再現性がある
３．微量の化学物質に反応する
４．関連性のない多種類の化学物質に反応する
５．原因物質の除去で改善あるいは治療する
６．症状が多臓器にまたがる。
【０００４】
かかる化学物質過敏症の処置としては誘因物質の回避や心理療法、バイオフィードバック療法、リラクゼーション、行動療法が主であり、確立された特異的薬物治療がない。化学物質過敏症を発症すると、極微量の、しかも複数の化学物質に反応してしまうため、日常生活に大きく支障をきたしてしまう。従って、当該疾患を治療し得る薬剤の開発が強く望まれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Arch Environ Health 54: 1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、新規の化学物質過敏症治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる状況の下、本発明者らは、鋭意研究をした結果、多種多様にある化合物のなかから、下記一般式（１）で表わされる化合物：
剤：
【０００８】
【化１】
2017007960.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］
を患者に投与することにより、化学物質過敏症の症状が緩和されることを見出した。本発明はかかる新規の知見に基づくものである。従って、本発明は下記の項を提供する：
項１．下記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を含む、化学物質過敏症治療剤：
【００１０】
【化２】
2017007960.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］。
【００１２】
項２．下記一般式（１）’で表わされる化合物又はその塩を含む、項１に記載の化学物質過敏症治療剤：
【００１３】
【化３】
2017007960.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］。
【００１５】
項３．Ｒ1が水素又はｎ−プロピル基である、項１又は２に記載の化学物質過敏症治療剤。
【００１６】
項４．Ｒ1が水素である、項１に記載の化学物質過敏症治療剤。
【００１７】
項５．患者に前記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を投与する工程を含む、化学物質過敏症の治療方法。
【００１８】
項６．化学物質過敏症治療剤を治療するための前記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩。
【００１９】
項７．化学物質過敏症治療剤を製造するための前記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩の使用。
【００２０】
項８．一般式（１）で表わされる化合物又はその塩が前記一般式（１）’で表わされる化合物又はその塩である、項５に記載の方法、項６に記載の化合物もしくはその塩、又は項７に記載の使用。
【００２１】
項９．Ｒ1が水素又はｎ−プロピル基である、項５に記載の方法、項６に記載の化合物もしくはその塩、項７に記載の使用、あるいは項８に記載の方法、化合物もしくはその塩、又は使用。
【００２２】
項１０．Ｒ1が水素である、項５に記載の方法、項６に記載の化合物もしくはその塩、又は項７に記載の使用。
【００２３】
尚、本明細書において、前記一般式（１）で表わされる化合物を単に化合物（１）と示すこともある。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、新規の化学物質過敏症の治療薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、実施例でのCase 1及びCase 2における抗てんかん薬の投与量、化学物質過敏症（MCS）症状の程度、及びてんかんの症状の程度の推移を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を含む、化学物質過敏症治療剤を提供する：
【００２７】
【化４】
2017007960.tif 000005
【００２８】
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示す］。
【００２９】
一般式（１）中、Ｒ1は、水素又は低級アルキル基を示し、好ましくは水素を示す。Ｒ1で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基等が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が含まれる。当該炭素数１〜６のアルキル基のうち、炭素数１〜３のアルキル基（例えば、炭素数３等）が好ましい。
【００３０】
また、化合物（１）は、２−オキソ−ピロリジン−１−イル基が結合する炭素原子が不斉炭素であるため、光学異性体が存在する。前記一般式（１）で表わされる化合物にはＤ体及びＬ体のいずれも含まれるが、下記一般式（１）’’で表わされる化合物が好ましい。
【００３１】
【化５】
2017007960.tif 000006
【００３２】
［式中、Ｒ1は前記に同じ］。
【００３３】
また、下記一般式（１）において、置換基Ｒ1は、＊を付した炭素原子、＊＊を付した炭素原子及び＊＊＊を付した炭素原子のいずれに結合していてもよいが、＊＊を付した炭素原子に結合するのが好ましい：
【００３４】
【化６】
2017007960.tif 000007
【００３５】
［式中、Ｒ1は前記に同じ］。
【００３６】
上記化合物（１）又はその塩は、自体公知の化合物であるか、または公知の方法に準じて製造することができる。例えば、一般式（１）で表わされる化合物のうち、下記一般式で表わされる化合物であるレベチラセタム（Levetiracetam。本明細書においてLEVと略することもある)は、近年登場した抗てんかん薬の有効成分として知られている：
【００３７】
【化７】
2017007960.tif 000008
【００３８】
抗てんかん薬には多種多様なものがあり、その作用機序もまた非常に多岐にわたっている。LEVの作用機序としては、シナプス小胞タンパク(synaptic vesicle protein 2A; SV2A)へ作用し、神経伝達物質遊離抑制作用が推定されているが、その全容は不明である。また、LEVは抗てんかん薬として二峰性の薬効(低容量で発作抑制を呈する群と低容量・中等量では無効もしくは発作が増悪するものの高容量で発作抑制をもたらす群)を有し、随伴作用としても投与により攻撃性が増強する患者もいる一方で、正方向の高揚感がもたらされる患者も報告されるなど、臨床の場面では正反対の薬効が観察されている。また、生体内には興奮性ニューロンと抑制性ニューロンが存在しLEVは両者のSV2Aに作用することが報告されている。このように、LEVは、抗てんかん薬のなかでも非常に特異的な特徴を有している。本発明者らは、後述するように、かかるLEVが意外にも化学物質過敏症の症状を緩和することを見出した。従って、LEVと基本骨格が共通する一般式（１）で表わされる化合物又はその塩も、同様に化学物質過敏症の治療効果を奏するものと予想される。例えば、下記式で表わされる化合物であるブリバラセタム（brivaracetam）はLEVの類似体として開発され、抗てんかん薬として米国で臨床試験が行われており、てんかんの症状を抑える際の作用機序がLEVと同様であると予想されている：
【００３９】
【化８】
2017007960.tif 000009
【００４０】
従って、ブリバラセタム等の構造的、機能的にLEVに類似する化合物もLEVと同様に化学物質過敏症の症状を緩和することが期待される。また、LEV等、本発明の有効成分は、副作用がないか又は弱く、重篤な症状を生じさせない。従って、本発明の化学物質過敏症治療薬はこの点からも有用である。
【００４１】
本発明の有効成分である化合物（１）の塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００４２】
本発明の有効成分である化合物（１）及びその塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。また、本発明の有効成分である化合物（１）又はその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体であるか明記がない限り、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、化合物（１）又はその塩に光学異性体が存在する場合、ラセミ体から分割されたその光学異性体も化合物（１）又はその塩に包含され得る。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
【００４３】
溶媒和物を形成する溶媒としては、水、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＳＯ等が例示される。
【００４４】
本発明においては、本発明の有効成分である化合物（１）又はその塩そのものを化学物質過敏症治療剤として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせて、化学物質過敏症を治療するための医薬組成物として用いてもよい。
【００４５】
等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。
【００４６】
キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。
【００４７】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００４８】
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。
【００４９】
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。
【００５０】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。
【００５１】
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられ、
粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００５２】
医薬組成物の実施形態において、組成物中の化合物（１）又はその塩の含有量は特に限定されず、化合物（１）の含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
【００５３】
製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与剤； 注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、経口投与剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等、好ましくは錠剤）等が挙げられる。
【００５４】
製剤中の本発明の化合物（１）の含有量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、化合物（１）の成人（体重５０ｋｇ）１日あたりの投与量が通常0.1〜5000mg程度、より好ましくは1〜1000mg程度になる量とすればよい。１日１回投与する場合は、1製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの3分の１量が含まれていればよい。
【００５５】
本発明の化学物質過敏症治療剤は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられる。
【００５６】
以下に、以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００５７】
実施例１
症例は21歳女性。周産期、発達歴に特記すべき事項なし。乳児期より化粧品や香水、建築資材、化学調味料、農薬に暴露されたときに発熱や倦怠感、下痢、頭痛、腹痛を呈する様になり、その後化学物質過敏症と診断された(フェイススケール：5/0無症状-5通常の日常生活営めず)。17歳に彼女はてんかんを発症した。発作症状は不快な感じから始まり1分程度続く幻覚に至るものであった。これまで2回の全身けいれんを除き、発作中彼女の意識は保たれていた。
【００５８】
19歳時、診察にて神経学的に異常なく血液や尿検査も正常であった。脳MRIでは明らかな異常を認めなかったが、発作時脳波から右半球性てんかんと診断された。診断に基づきレベチラセタム250mgが開始されたところ開始して2日もたたないうちに、原因物質に暴露しても化学物質過敏症の症状が全く出現しなくなった(症状スケール：1/ 1.症状消失、2.改善50%以上、3.改善50%未満、4.改善なし)。開始3ヶ月時点で一旦同剤を中止したところ化学物質過敏症を示唆する腹痛や頭痛が再度出現した(症状スケール：4)。内服再開にて再び化学物質過敏症の症状は消失した(症状スケール：1)。その後現在までの約18ヶ月間、てんかん発作は残存しているが化学物質過敏症は寛解を維持している。
【００５９】
実施例２
症例は24歳男性。周産期、発達歴に特記すべき事項なし。4歳時より農薬、溶剤、ガソリン、タバコ、香の煙、に暴露されたときに頭痛や倦怠感、筋肉痛、関節痛、下痢、腹痛、光過敏、興奮、感覚異常を呈する様になり、その後化学物質過敏症と診断された(症状スケール：4)。15歳より覚醒時に全身の筋肉がぴくつくミオクロニー発作が出現した。彼は他にも意識減損がない状態で短い発声やどもるような発作も有していた。短時間頭皮上脳波や脳MRIでは異常を認めなかったが、臨床症状からてんかんと診断された。20歳時にはバルプロ酸（ＶＰＡ）(1000mg/日)を投与された。発作頻度は50%に減少したが、眠気が強いために1年で中止された。次にレベチラセタム(500mg/日)を開始されたところ、発作頻度は同じく50%程度の減少にとどまったが、原因物質に暴露しても化学物質過敏症の症状を認めないか、認めてもわずかであった (症状スケール:1〜2)。しかし同剤の副作用である興奮性のために開始2ヶ月で中止されたところ、てんかん発作と化学物質過敏症の症状(症状スケール:4)は再燃し現在に至っている。
【図１】
2017007960.tif 000013