(57)【要約】【課題】イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物を提供すること。【解決手段】イルベサルタンの含有量が、４５重量％以上であり、前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、８μｍ未満であるイルベサルタン含有医薬組成物である。イルベサルタンの含有量が、６５重量％超である態様、イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ〜７μｍである態様などが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イルベサルタンの含有量が、４５重量％以上であり、
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、８μｍ未満であることを特徴とするイルベサルタン含有医薬組成物。
【請求項２】
イルベサルタンの含有量が、６５重量％超である請求項１に記載のイルベサルタン含有医薬組成物。
【請求項３】
イルベサルタンの含有量が、６５重量％超、７５重量％以下である請求項１から２のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物。
【請求項４】
イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ〜７μｍである請求項１から３のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物。
【請求項５】
イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、３μｍ〜６μｍである請求項１から４のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物。
【請求項６】
イルベサルタン含有医薬組成物が粉末であり、前記粉末の安息角が５０°以下である請求項１から５のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イルベサルタンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イルベサルタンは、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。特に高血圧症等の治療に有用である。
【０００３】
前記イルベサルタンを含有する医薬組成物としては、（ａ）約２０〜約７０重量％のイルベサルタン；（ｂ）約１〜約７０重量％の希釈剤；（ｃ）約２〜約２０重量％の結合剤；（ｄ）約１〜約１０重量％の崩壊剤；（ｅ）約０．１〜約５重量％の抗付着剤；及び（ｆ）約０．２〜約５重量％の滑沢剤を含有する医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、前記イルベサルタンは、綿毛状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非常に小さい。また、好ましくない流動特性を有する。これらの特性により、イルベサルタンを高含有する製剤では、打錠時に粉末の流動性不良が引き起こされ、得られる製剤の重量の均一性の保証が困難となるという問題がある。
【０００５】
したがって、イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物は、未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平８−３３３２５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  イルベサルタンの含有量が、４５重量％以上であり、
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、８μｍ未満であることを特徴とするイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜２＞  イルベサルタンの含有量が、６５重量％超である前記＜１＞に記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜３＞  イルベサルタンの含有量が、６５重量％超、７５重量％以下である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜４＞  イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ〜７μｍである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜５＞  イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、３μｍ〜６μｍである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜６＞  イルベサルタン含有医薬組成物が粉末であり、前記粉末の安息角が５０°以下である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のルベサルタン含有医薬組成物である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（イルベサルタン含有医薬組成物）
本発明のイルベサルタン含有医薬組成物は、イルベサルタンを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１１】
＜イルベサルタン＞
前記イルベサルタンは、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される化合物である。
前記イルベサルタンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１２】
−平均粒子径（Ｄ５０）−
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）としては、８μｍ未満であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２μｍ〜７μｍが好ましく、３μｍ〜６μｍがより好ましい。前記平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ未満であると、製造設備への付着が起こることがあり、８μｍ以上であると、打錠時の粉末の流動性が不良となる。一方、前記平均粒子径（Ｄ５０）が前記好ましい範囲内であると、打錠時の粉末の流動性がより優れ、得られる製剤の重量のばらつきをより低減することができる点で、有利である。
本発明における平均粒子径（Ｄ５０）とは、レーザー回折法により測定した体積基準の平均粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
【００１３】
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）を調整する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジェットミルを用いる方法、ピンミルを用いる方法、フェザーミルを用いる方法、ボールミルを用いる方法、ハンマーミルを用いる方法、乳鉢を用いる方法などが挙げられる。
【００１４】
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるイルベサルタンの含有量としては、４５重量％以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５重量％超が好ましく、６５重量％超、７５重量％以下がより好ましい。前記イルベサルタンの含有量が４５重量％未満であると、製剤が大きくなり、患者の負担となることがあり、７５重量％を超えると、製造設備への付着が生じることがある。
【００１５】
＜その他の成分＞
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、部分α化デンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール部分けん化物などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
前記イルベサルタン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。また、打錠用などの粉末であってもよい。
【００２１】
−安息角−
前記イルベサルタン含有医薬組成物の安息角としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０°以下が好ましく、４５°以下がより好ましく、３１°以上、４５°以下が特に好ましい。前記安息角が、５０°を超えると、打錠時の粉末の流動性が不良となることがある。一方、前記安息角が前記好ましい範囲内であると、打錠時の粉末の流動性がより優れ、得られる製剤の重量のばらつきをより低減することができる点で、有利である。
本発明における安息角とは、粉体を円板上に自然落下させた状態で形成される円錐の母線と水平面とのなす角度をいう。例えば、Ａ．Ｂ．Ｄ．粉末特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて測定することができる。
【００２２】
前記イルベサルタン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、造粒工程と、打錠工程と、必要に応じて更にその他の工程とを含む方法により製造することが好ましい。
【００２３】
前記造粒工程は、前記イルベサルタンと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを造粒し、イルベサルタン含有顆粒を得る工程である。
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、噴霧造粒法などが挙げられる。これらの中でも、撹拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２４】
前記打錠工程は、前記イルベサルタンと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合粉末（以下、「打錠用粉末」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２５】
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記イルベサルタン含有顆粒を乾燥する乾燥工程、前記イルベサルタン含有顆粒を整粒する整粒工程、前記イルベサルタン含有顆粒と、前記その他の成分とを混合し、打錠用粉末とする打錠用粉末調製工程、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコーティング錠を得るフィルムコーティング工程などが挙げられる。
【００２６】
本発明のイルベサルタン含有医薬組成物は、平均粒子径（Ｄ５０）が８μｍ未満のイルベサルタンを用いており、打錠時の粉末の流動性が優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができる。
したがって、本発明は、平均粒子径（Ｄ５０）が８μｍ未満のイルベサルタンを用いることを特徴とするイルベサルタン含有医薬組成物の重量のばらつきを低減する方法にも関する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２８】
以下の実施例及び比較例において、イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００ＨｙｄｒｏＭＶ（マルバーン社製）を用いて、湿式法にて測定した。
【００２９】
（実施例１）
以下のようにして、１錠中に７０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。なお、処方を表１に示す。
平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタン  ３５０ｇと、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）  ２５ｇと、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）  ２５ｇとを高速撹拌造粒機（ＮＭＧ−５Ｌ、株式会社奈良機械製作所製）で混合し、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）  ５ｇを水  ２４５ｇに溶解した水溶液を前記高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加し、３００ｒｐｍで６分間撹拌し、湿式造粒を行い、イルベサルタン含有顆粒を得た。
前記イルベサルタン含有顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）で乾燥した。
前記乾燥後のイルベサルタン含有顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、株式会社パウレック製）にて整粒した。
前記整粒したイルベサルタン含有顆粒  ３２０ｇに、乳糖水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ３０ＧＲ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製）  ７１ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）  ４ｇとを加え、混合し、打錠用粉末とした。
前記打錠用粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）で打錠して、重量約１４３ｍｇの素錠を得た。
【００３０】
【表１】
2017088598.tif 000002
【００３１】
（実施例２）
前記実施例１において、平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタンを用いていた点を、平均粒子径（Ｄ５０）が６μｍのイルベサルタンを用いた以外は同様にして、１錠中に７０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。
【００３２】
（比較例１）
前記実施例１において、平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタンを用いていた点を、平均粒子径（Ｄ５０）が１０μｍのイルベサルタンを用いた以外は同様にして、１錠中に７０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。
【００３３】
（実施例３）
以下のようにして、１錠中に６０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。なお、処方を表２に示す。
平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタン  １８０ｇと、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）  １５ｇと、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）  １５ｇとを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、株式会社パウレック製）で混合し、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）  ３ｇを水  １０７ｇに溶解した水溶液を前記高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加し、６００ｒｐｍで５分間撹拌し、湿式造粒を行い、イルベサルタン含有顆粒を得た。
前記イルベサルタン含有顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）で乾燥した。
前記乾燥後のイルベサルタン含有顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、株式会社パウレック製）にて整粒した。
前記整粒したイルベサルタン含有顆粒  １７０ｇに、乳糖水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ３０ＧＲ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製）  ６７ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）  ３ｇとを加え、混合し、打錠用粉末とした。
前記打錠用粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）で打錠して、重量約１６７ｍｇの素錠を得た。
【００３４】
【表２】
2017088598.tif 000003
【００３５】
（評価１）
前記実施例１〜３、及び比較例１で製造した錠剤の重量のばらつきを測定した結果を表３に示す。
なお、「錠剤重量平均値」は、錠剤１０錠の重量測定値の平均値であり、「標準偏差ＳＤ」は、錠剤１０錠の重量測定値をもとにＳＴＤＥＶ関数を用いて算出したものであり、「変動係数ＣＶ」は、下記式（１）で算出したものである。
変動係数ＣＶ＝１００×標準偏差ＳＤ／錠剤重量平均値  ・・・  式（１）
【００３６】
（評価２）
前記実施例１〜３、及び比較例１で製造した打錠用粉末の安息角を測定した結果を表３に示す。
なお、安息角は、Ａ．Ｂ．Ｄ．粉末特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて以下の方法で測定した。試料用ホッパーに投入した試料を、振動棒、振動網、試料排出ロート、及び試料排出ノズルを通し、安息角試料台の円板上に落下させ山を作り、前記山の角度を異なる向き３ヶ所から角度計で測定した。前記操作を３度繰り返し行い、その平均値を安息角とした。
【００３７】
【表３】
2017088598.tif 000004
【００３８】
表３の結果から、平均粒子径（Ｄ５０）が８μｍ未満のイルベサルタンを用いた実施例１〜３の錠剤では、イルベサルタンを高含有量としつつも、打錠時の粉末の流動性が優れ、重量のばらつきが少ない錠剤が得られることが示された。