(57)【要約】【課題】  特殊な有機溶媒や特殊な反応装置を使用せず、従来法より少ない溶媒量で、１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素を高選択的に製造する方法を提供すること。【解決手段】  ｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを、無置換又は１乃至２個の置換基を有する芳香族非プロトン性溶媒中で反応させ、下記式（１）で表される１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素の高選択的な製造方法。【化１】2017088511.tif 000004【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを無置換又は１乃至２個の置換基を有する芳香族非プロトン性溶媒中で反応させることを特徴とする１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素の製造方法。
【請求項２】
芳香族非プロトン性溶媒の置換基が炭素数１〜４の炭化水素基又はハロゲン基であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
芳香族非プロトン性溶媒の置換基が炭素数１〜４の炭化水素基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
芳香族非プロトン性溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素を高選択的に製造する方法に関するものである。さらに詳しくは、特定の有機溶剤をｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルとの反応溶媒に用いることで、従来法より少ない量の反応溶媒で目的物の１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
尿素系化合物である１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素は、尿素結合が有する特異な機能性から、酵素阻害薬やペプチド模倣薬への応用が期待されているが、さらに、カルバミン酸塩、染料、酸化防止剤等の反応中間体等、幅広い用途に用いられている（非特許文献１）。
【０００３】
１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素（以下、モノウレア体と略記）は、ｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを反応させることにより容易に製造することができるが、ｏ−フェニレンジアミンは二官能化合物であるため、２つのアミノ基がウレア化された１，１’−（１，２−フェニレン）ビス（３−フェニル尿素）（以下、ジウレア体と略記）が副生成物として得られるため、目的物のモノウレア体の選択率が低下するという反応選択性の問題があった（非特許文献２）。
【０００４】
このような問題に対し、例えば非特許文献２では、室温下、ジクロロメタンを溶媒に用いてモノウレア体を製造する方法が提案されているが、ジクロロメタンは環境負荷と人体への毒性が指摘されており（非特許文献３）、また反応装置にマイクロリアクタ―等の特別な専用設備が必要であった。
【０００５】
非特許文献１には、室温下でジエチルエーテルを反応溶媒に用いた製造方法が提案されているが、ジエチルエーテルは爆発性の過酸化物を形成しやすい等、工業化における問題点がある。
【０００６】
さらに、特許文献１では、氷冷下、酢酸エチルを反応溶媒に用いた製造方法が提案されているが、多量の溶媒を用いるため、生産効率が低く、より少ない溶媒量で製造する方法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｔｙｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３８，３３５４−３３６５（２００８）．
【非特許文献２】Ｖｊｅｋｏｓｌａｖ  Ｓｔｒｕｋｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８（７８），９７０５−９７０７（２０１２）．
【非特許文献３】ジクロロメタンのリスク評価報告書，産業技術総合研究所  化学物質リスク管理研究センター（２００５）．
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ２０１４／０８０６１５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、前記の従来技術の欠点を解決することを目的とする。即ち、特殊な反応溶媒や特殊な反応装置を使用せず、従来法より少ない反応溶媒量でモノウレア体を高選択的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを、特定の有機溶媒中で反応させることで、従来法より少ない反応溶媒量で目的物のモノウレア体を高選択的に製造できることを新たに見出し、本発明を完成させたものである。
【００１１】
即ち本発明は、
［１］ｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを無置換又は１乃至２個の置換基を有する芳香族非プロトン性溶媒中で反応させることを特徴とする１−（２−アミノフェニル）−３−フェニル尿素の製造方法、
［２］芳香族非プロトン性溶媒の置換基が炭素数１〜４の炭化水素基又はハロゲン基であることを特徴とする［１］に記載の製造方法、
［３］芳香族非プロトン性溶媒の置換基が炭素数１〜４の炭化水素基であることを特徴とする［１］又は［２］に記載の製造方法、
［４］芳香族非プロトン性溶媒がトルエンである［１］乃至［３］のいずれか一つに記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、目的物のモノウレア体の製造時、反応溶媒に芳香族非プロトン性溶媒を用いることで従来法より少ない反応溶媒量で目的物を高選択的に得られる製造方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明を詳細に説明する。
本発明は、ｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを、無置換又は１乃至２個の置換基を有する芳香族非プロトン性溶媒中で反応させることで、下記式（１）で表されるモノウレア体を従来法より少ない反応溶媒量で高選択的に得られる製造方法に関する。
【化１】
2017088511.tif 000002
【００１４】
前記のｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルを反応するために用いられる芳香族非プロトン性溶媒は、無置換又は１乃至２個の置換基を有するが、当該置換基としては炭化水素基またはハロゲン基（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい）が挙げられ、炭化水素基がより好ましく、炭化水素基は通常は炭素数１〜２０であり、炭素数１〜１０がさらに好ましく、炭素数１〜４が特に好ましい。
【００１５】
前記の芳香族非プロトン性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等が挙げられる。これらは単独または２種以上を混合して使用することができるが、１種類のみを使用する方が溶媒回収プロセスの簡便化を鑑みると好ましく、トルエンが特に好ましく用いられる。
【００１６】
本発明における前記芳香族非プロトン性溶媒の使用量は、ｏ−フェニレンジアミン１重量部に対して０．１〜３０重量部が好ましく、１〜１０重量部がより好ましい。
【００１７】
本発明におけるｏ−フェニレンジアミンとイソシアン酸フェニルとの反応温度としては、通常−７８〜１００℃であり、−２０〜４０℃が好ましく、０〜２０℃がさらに好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法は、先ず反応容器に前記芳香族非プロトン性溶媒とｏ−フェニレンジアミンを仕込み、撹拌下の懸濁液中にイソシアン酸フェニルを０．１〜３時間以上かけて滴下するが、発熱による温度上昇及び副反応物の抑制を考慮して氷水冷却下で約２時間かけて行うことが好ましい。反応終了後、析出する反応粗成物を分離して水洗浄した後、８０℃の恒温乾燥器で乾燥して目的物を効率よく得ることができる。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。実施例中「部」は重量部である。また、実施例及び比較例において、反応粗成物の組成（純度）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。
【００２０】
［実施例１］
３００ｍＬの四つ口フラスコに温度計を備え、トルエン７５．０部（対ｏ−フェニレンジアミンの５倍）、ｏ−フェニレンジアミン１５．０部（１３８．７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、氷水浴を用いて１０℃以下を保持しながらイソシアン酸フェニル１６．５部（１３８．７ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した後、さらに１０℃以下を保持したまま１時間反応させた。析出した白色結晶を濾別し、水洗、乾燥したところ、反応生成物を２８．５部（１２５．５ｍｍｏｌ）得た（収率９０．５％）。この結晶をＨＰＬＣで分析した結果、相対面積比でモノウレア体／ジウレア体＝９９．７／０．３であった。
【００２１】
［比較例１］（特許文献１に基づき合成）
５００ｍＬの四つ口フラスコに温度計を備え、酢酸エチル２００ｍＬ（１７９部）、ｏ−フェニレンジアミン１０．８部（１００ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、氷水浴を用いて１０℃以下を保持しながらイソシアン酸フェニル１１．９部（１００ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した後、さらに１０℃以下を保持したまま１時間反応させた。析出した白色結晶を濾別し、水洗、乾燥したところ、反応生成物を２１．７部（９５．５ｍｍｏｌ）得た（収率９５．５％）。この結晶をＨＰＬＣで分析した結果、相対面積比でモノウレア体／ジウレア体＝９５．６／４．４であった。
【００２２】
［比較例２］
実施例１におけるトルエンの代わりにｎ−ヘキサンを用いた以外は実施例１と同様にして実施し、反応生成物を２８．２部得た（収率９２．１％）。この結晶をＨＰＬＣで分析した結果、相対面積比でモノウレア体／ジウレア体＝９１．６／８．４であった。
【００２３】
【表１】
2017088511.tif 000003
【００２４】
上記の表１の結果より明らかなように、本発明に関する実施例１は、従来法である比較例１や芳香族非プロトン性以外の脂肪族炭化水素を用いた比較例２に比べ、ジウレア体の生成比率が低く、目的物のモノウレア体を高選択的に製造できることが分かる。また、実施例１の反応溶媒量は比較例１よりも少なくできる為、従来法よりも高濃度での製造を可能にできることから、生産効率の向上を図る事ができるため、工業的に有利である。