(57)【要約】【課題】  高分子硫黄を含有する組成物、及びその使用方法を提供する。【解決手段】  パーソナルケア組成物、及び高分子硫黄Ｓｎを含有する組成物を使用する局所皮膚症状を治療する方法。本発明の組成物は好ましくは、チオールなど−ＳＨ含有化合物も含むことができる。【選択図】  図１
2017101026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子硫黄Ｓｎを含むパーソナルケア組成物であって、前記高分子硫黄Ｓｎが実質的に非化粧用油を含まない、パーソナルケア組成物。
【請求項２】
前記組成物が−ＳＨ部分を含有する化合物を更に含む、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項３】
ｎが少なくとも９である、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項４】
ｎが少なくとも１００である、請求項３に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項５】
前記高分子硫黄Ｓｎが線状構造である、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項６】
前記−ＳＨ含有化合物がチオール含有化合物である、請求項２に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項７】
前記チオール含有化合物がアミノ酸及びチオール含有ペプチドからなる群から選択されている、請求項６に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項８】
前記アミノ酸がシステインである、請求項７に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項９】
前記システインが、アセチルシステイン（ＩＮＮ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチルシステイン、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシベンゾエート（エステル）Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル］−Ｌ−システイン、Ｎ−（アミノイミノメチル）−システイン、ＤＬ−Ｌ−システイン、エチルエステル、塩酸塩（１：１）システイン（ＩＮＮ）、Ｌ−システイン、システイン／レイシ果実の抽出物、Ｌ−システイン一塩酸塩、Ｌ−システイン，Ｓ−（カルボキシメチル）−ＤＮＡ、システイン塩、Ｎ−グアニル−Ｌ−システイン、オキソアセトアミドカルボシステイン、及びプロシステインからなる群から選択されている、請求項８に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが８未満である、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項１１】
前記組成物が約０．０１〜約２０重量％の硫黄を含む、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項１２】
前記組成物がレゾルシノールを更に含む、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項１３】
前記組成物が可溶性硫黄を更に含む、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【請求項１４】
前記組成物がサリチル酸及び過酸化ベンゾイルからなる群から選択される活性成分を更に含む、請求項１に記載のパーソナルケア組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子硫黄を含有する組成物、及びその使用方法に関する。より具体的には本発明は、尋常性ざ瘡、酒さ、他の皮膚疾患；皮膚へのそれらの発現；これら治療及び予防に有用なチオール基を含有する、高分子硫黄及びアミノ酸を含有する低刺激組成物；前記組成物を使用して尋常性ざ瘡、酒さ及び種々の皮膚疾患を治療するためのそのような組成物を使用する方法に関し、並びに抗菌有効性を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ざ瘡は、顔、肩部位、腕及び間擦部位など皮脂腺の豊富な皮膚の領域を攻撃する、一般的な多要素病変である。ざ瘡は皮膚病で最も一般的に発生する形態である。ざ瘡の形成で決定的な役割を果たしている５つの病原因子には、遺伝的素因、皮脂の過剰産生（脂漏症）、アンドロゲン、毛孔性角化障害（面皰発生）、並びに細菌コロニー形成及び炎症性因子がある。ざ瘡にはいくつかの形態が存在し、それには集簇性ざ瘡、うなじのケロイドざ瘡、薬剤性ざ瘡、再発性粟粒ざ瘡、壊死性ざ瘡、新生児ざ瘡、月経前ざ瘡、職業性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、老人性ざ瘡、太陽光線性ざ瘡及び尋常性ざ瘡であり、すべてに共通の因子は毛包脂腺小胞の攻撃が挙げられる。
【０００３】
上述のざ瘡の種々の形態は、活性薬剤で治療することができる。前記活性薬剤としては、過酸化ベンゾイル、及びサリチル酸を包含する角質溶解剤などの抗脂漏剤及び抗感染剤が挙げられるが、これらに限定されない。種々の組成物は、ざ瘡患者の皮膚を洗浄するために使用される。好ましくは前記洗浄剤は、皮膚バリアを損なってはならず、又は乾燥すること若しくは強すぎる成分への反応で皮膚に皮脂生成を増加させてはならない。
【０００４】
通常抗ざ瘡治療は乾燥肌を促進し得る。しかし前記方策は、角質層からの水分の更なる喪失につながる皮膚バリア損傷をもたらす可能性がある。無傷の皮膚バリアは、皮膚の保護メカニズムの物理的及び化学的要素の両方を正しく機能させるために重要である。ざ瘡は、炎症過程及び皮脂の過剰生成を介して皮膚バリア機能に直接影響する。過剰な皮脂生成は、不均衡な皮膚脂質、及び脂肪酸欠乏など重要なバリア成分の構造変化につながる。過剰な皮脂生成はコレステロール及びセラミドの減少にもつながり、同様に、増加したＴＥＷＬ（経表皮水分損失）という結果をもたらす。皮膚バリア損傷及び増加したＴＥＷＬは、ざ瘡を悪化させ得る。したがって皮膚科医は、所定の治療の補助剤としてのモイスチャライザ及び洗浄剤の価値を認めている。
【０００５】
従来より硫黄は、皮膚の健康を促進するためにいくつかの方法で使用されてきた。様々な皮膚科用製品における硫黄の使用は、ざ瘡の治療において長年知られている。皮膚科医は、ときには、尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、ダニ感染症、脂漏性皮膚炎、酒さ、湿疹及びフケ並びに他の症状などの皮膚疾患を治療するため、局所硫黄軟膏を推奨する。いぼ、癜風又は皮膚変色、毛包感染症及び帯状疱疹を治療するためにも、硫黄は局所的に使用されてきた。硫黄は、過剰な皮膚を落として、皮膚上の細菌を標的とするのを手助けするように思われる。患者は通常、経口で消費する代わりに、局所的に硫黄製品を塗布する。硫黄製品の局所用形態は、クリーム又は軟膏、洗浄剤、ゲル、ローション及び局所懸濁液の形態である。しかし当該技術分野において認識されるように、硫黄配合剤と関連するいくつかの欠点が存在する。
【０００６】
第１に硫黄は、スルファニルアミドなど悪臭のある成分に分解し得る。硫黄組成物の化学的及び物理的安定性は、実現困難である。多くの硫黄組成物は分解して、色を変化させて、比較的短時間で悪臭を放つようになり、それは消費者に望ましくない。非悪臭性及び審美的に満足のいく組成物を有することが、望ましい。
【０００７】
第２に硫黄は、皮膚及び眼を刺激する傾向がある。硫黄製品の有効性を向上させる試みにおいて、硫黄の濃度を増加すると、刺激作用も増加する傾向があり、デリケートな皮膚及び／若しくは眼の上又はその近くでの硫黄の使用はあまり望ましいものでなくなる。例えばユーザは、皮膚トラブルを治療するために硫黄を使用する一方で、皮膚の乾燥、かゆみ、腫れ及び炎症などの副作用を経験する可能性がある。更に、損傷した、傷ついた、日焼けした又は炎症を起こした皮膚に硫黄を塗布することは、炎症を悪化させる可能性がある。
【０００８】
硫黄は、斜方晶として主に室温で存在する。単斜晶硫黄又は高分子硫黄など硫黄の他の形状は、元素状硫黄が特定の高温の範囲でとる通常の基本的形態である。室温でこれらの形態は、菱形硫黄に変わる又は戻る。
【０００９】
硫黄の刺激性及び臭いを減少させる特定の試みは、硫黄の安定性を促進するためにゴム、粘土、ケイ酸塩など吸着性物質と硫黄をコンパウンド化することを含む。局所的に皮膚に塗布されるとき、吸着性物質は皮膚から汗、皮脂、油及び汚れなどの刺激物を吸収する。しかし、このような吸着性物質により提供される安定性は限定的であり、多くの場合しばしば洗浄剤組成物の助けにならない。更にいくつかの改善が低刺激性又は臭いの減少においてなされる一方で、低刺激性の更なる改良、特に低刺激性及び強力な有効性を維持する能力両方の改良は望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、硫黄含有組成物と関連した不利益を克服し、並びに比較的低刺激性及び十分な抗菌性特性を有する組成物を提供する。特に本発明の高分子硫黄組成物は刺激を減らして、抗菌性特性を強化した。更に本発明の組成物の特定の実施形態で高分子硫黄を、チオール含有化合物、例えばシステインと更に結合して、なお一層著しい抗菌性特性を示す組成物を生成することができる。
【００１１】
高分子硫黄又は重合された硫黄は、通常分子当たり何千もの硫黄原子の、硫黄原子長鎖から形成される分子からなる。室温及び処理温度で、高分子硫黄の鎖は通常の硫黄に戻る傾向がある。少量の特定の安定化剤を添加し、そうして高分子硫黄を安定させることによって、前記逆行反応を阻止できる。安定化させた形態は市場で優位を占めてきた。
【００１２】
高分子硫黄用の周知の溶媒はなく、したがって高分子硫黄は不溶性硫黄としても言及される。したがって組成物中に高分子硫黄を含有することの１つの既知の不利な点は、しばしば分散させるのが難しいということである。
【００１３】
不溶性硫黄は硫黄の非晶質形態であり、それは硫黄の熱重合から調製されて、更に二酸化硫黄と硫化水素との反応によって得ることができる。不溶性硫黄は巨大分子ポリマーであり、その分子鎖に数千の硫黄原子がある。二硫化炭素に溶解しないので、それは「不溶性硫黄」又は「高分子硫黄」として公知である。現在不溶性硫黄は、主にゴム産業で使用される。
【００１４】
不溶性硫黄は、重要なゴムの添加剤である。それは、製品品質、耐久性、並びに材料疲労及び老化に対する耐性を高める。最良の加硫剤として普遍的に認められていることに加えて、それは、タイヤ、ゴムパイプ、靴、ケーブル及びワイヤ絶縁材料、ラテックス、全種類の自動車ゴム部品の製造において広く使用されており、並びにベルトタイヤの必要な構成要素でもある。しかし、それは局所用皮膚用組成物において有用であることは公知ではない。
【００１５】
硫黄は、Ｓ８の環形状とその線形開鎖形状の間の平衡によって表される、２つの形状で存在する。高分子硫黄は、（−Ｓ−）ｎで表される硫黄原子の非常に長い直鎖を表す。これが何百万もの繰り返し単位において繰り返すことができることを、文献は示している。いかなる場合においても、硫黄及び高分子硫黄試料の割合は、二硫化炭素中の線形及び環状Ｓ８両方の可溶性、並びにこの溶媒中の高分子硫黄の不溶性により決定されることができる。高分子硫黄含量を特徴づける可溶性系の方法は、ｔｈｅ  Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ（Ｍｅｔｈｏｄ  ＨＧ／Ｔ  ２５２５−９３）を利用できる。
【００１６】
不溶性硫黄は、種々の物質、特にハロゲンを加えることによって安定化することができる。この安定化させた不溶性硫黄は、室温及び処理温度で高分子のままである傾向があるが、それより高い温度では通常の硫黄に戻ってしまい、そのためゴムの加硫に有用である。
【００１７】
不溶性硫黄は通常、分離した粒子又は粉末として硫黄製造業者により供給される。この粉末は極めて微細であって、典型的に３マイクロメートルの既報告の平均粒径を有する。これらの粒子は、通常供給される標準の硫黄粒子よりかなり小さい。可溶性硫黄の分散とは異なり、この形状の不溶性硫黄の分散は供給される粒径により制限されるので、このようなより小さい粒子が所望される。この超微粉末は、種々の処理に関する難しさを示す。それは混合室に粉じん雲を形成する傾向があり、それは健康有害及び安全有害の両方である。硫黄の粉塵爆発は、ゴム産業における周知の危険性である。この粉じんを減らす多数の方法が、文献で言及されている。また硫黄粉末は、ゴムに分散させるのが困難である。個々の粒子は粒塊になる傾向がある。このため粉末は、一部のポリマー又は他のマトリクス材料としばしば混合されて、最終的な化合物に添加される前に、マスターバッチを形成する。このマスターバッチは、通常５０％以上の硫黄を含む。この処理工程はコストを増加させる。混合中、これらの別個の粒子はその独自性を保持するので、その融点を越えない限り、実現可能な最高の分散は粒子の寸法により制限される。しかし融解するときの復元速度は非常に急速であって、復元した硫黄は当然ながらブルームして、不溶性硫黄を使用する利点は無になる。爆発の確率を低下させるために、油を不溶性硫黄に添加する。
【００１８】
上述したとおり、高分子硫黄はざ瘡を治療する治療剤として通常用いられない。更に特別な処理工程及び条件を考慮しても、局所用皮膚用組成物への含有において、高分子硫黄は硫黄元素より望ましいとみなされない。
【００１９】
本発明の原理による高分子硫黄を含む局所適用組成物は、様々な皮膚症状を治療するために提供される。
【００２０】
高分子硫黄を含む、それから本質的になる、及びそれからなる組成物は、局所用皮膚用組成物の硫黄元素の使用に対する多くの難点を打開して、例えば比較的より穏やかな配合物を生じることを見いだした。より具体的には、本発明の原理による高分子硫黄を含む、それから本質的になる、及びそれからなる低刺激性角質溶解組成物は皮膚の炎症を治療するのに役立つ。本発明による高分子硫黄を含む、それから本質的になる、及びそれからなる局所適用組成物は、様々な皮膚症状、皮膚疾患若しくは障害（ざ瘡、酒さ若しくは皮膚感染症を含むがこれらに限定されない）、又は皮膚特性（色素沈着、育毛調節、皮膚のきめ、皮膚のはり、皮膚の弾力性、皮膚脈管構造、くま、セルライトを含むがこれらに限定されない）、皮脂の調節（例えば皮脂生成を増減する）、孔径及び外観、真皮及び表皮組織の水和、皮膚のテカり、フケ、体臭、おむつかぶれ、瘢痕、疼痛、かゆみ、炎症及び浮腫を治療するために皮膚に塗布され得る。皮膚、粘膜又は爪感染の例としては、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、毛包炎、フルンケル症、膿瘡、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、ヘルペス、表皮水泡症、魚鱗癬、並びに感染した外傷性病変（例えば潰瘍、軽度の火傷、切傷、擦傷、裂傷、損傷、生検部位、外科的切開及び虫刺され）、口唇ヘルペス、口内炎、歯周病、膣真菌症、細菌及び／又はウイルス感染、並びに爪真菌性及び／又は細菌性感染症など感受性病原体によるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明による高分子硫黄を含む、それから本質的になる、及びそれからなる抗菌性組成物は、ヒトの皮膚に塗布されて、プロピオニバクテリウムアクネス（以下、「Ｐ．アクネス」）細菌を抑制できる。
【００２２】
本発明による高分子硫黄を含む、それから本質的になる、及びそれからなる局所適用組成物は、様々な皮膚症状を治療するために形成される。本発明は更に、高分子硫黄を含む、それから本質的になる、及びそれからなる局所適用組成物を使用する皮膚疾患を治療する方法に関する。
【００２３】
高分子硫黄を含有する本発明の局所適用組成物は更に、硫化水素を生成可能なチオール基（すなわち−ＳＨ基）を含有する化合物を含む、それから本質的になる、それからなる、ことが好ましい。好ましくは前記チオール含有化合物は、アミノ酸又はチオール含有ペプチドである。より好ましくは前記チオール含有化合物は、システイン化合物である。
【００２４】
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態から容易に明白となり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】高分子硫黄（Ｓｎ）はないが硫黄（Ｓ）の通常形状は存在する場合、０．０１％〜最大３％の範囲の用量で使用するとき、２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２２の存在下で未処理の対照細胞の値（点線）を超える、炎症誘発性サイトカインＩＬ−８の刺激を測定するアッセイの結果を示すグラフである。
【図２】０．１％、１％及び１０％で局所的に適用されるとき、高分子硫黄（Ｓｎ）の存在下及び通常の硫黄（Ｓ）の存在下における０．１％、１％及び１０％で試験された各用量での炎症誘発性サイトカインＩＬ−１αの刺激を比較する、アッセイの結果を示すグラフである。
【図３】高分子硫黄（Ｓｎ）はないが通常の硫黄（Ｓ）は存在する場合、０．０１％〜最大３％の範囲の用量で使用するとき、未処理の対照細胞の値（点線）を超える、炎症誘発性サイトカインＩＬ−８の刺激を測定するアッセイの結果を示すグラフである。
【図４】高分子硫黄（Ｓｎ）の存在下及び通常の硫黄（Ｓ）の存在下における０．１％、１％及び１０％で試験された各容量での炎症誘発性サイトカインＩＬ−１αの刺激を比較する、アッセイの結果を示すグラフである。点線は未処理の対照細胞。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
炎症性ざ瘡を患うヒトにおいて、免疫系はＰ．アクネス菌に過剰反応して、多量の白血球を送り、それにより炎症性尋常性ざ瘡の症状につながる可能性がある（例えば２型、３型及び４型）。細菌を形成する個々の成分のほとんどは、免疫系によって「敵」分子として容易に認識される。本材料は、ペプチドグリカン、リポ多糖及びタンパク質のような細菌細胞壁の成分を含む。Ｐ．アクネスは、皮膚及び毛包にコロニーを形成することができるバクテリアである。Ｐ．アクネス菌は、尋常性ざ瘡の原因である主要な病原体である。プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐ．アクネス）は孔内深部で成長し、毛幹底部を囲む皮脂腺により生成された皮脂で繁殖する。ほとんどの場合Ｐ．アクネス菌は、ざ瘡症状の部分的原因である。Ｐ．アクネス菌の特定の菌種が尋常性ざ瘡と一般的に関連していることを、いくつかの研究は示している。しかし他の細菌（例えばブドウ球菌及びコリネバクテリウム）も毛包に及び皮膚表面に存在することができる。
【００２７】
プロピオニバクテリアは細菌の「グラム陽性」分類のメンバーであり、それは感染細菌の多くの他の種を含む。グラム陽性菌は、ペプチドグリカン及びリポ多糖（タンパク質及び脂肪酸に付着した糖分子）に豊富にある、厚い細胞壁を有する。Ｐ．アクネス菌からのＤＮＡは免疫系によって異物として認識されるので、Ｐ．アクネス菌は強力な免疫反応を誘発する。
【００２８】
ざ瘡の根本原因は、ヒトの皮膚の不完全な免疫反応であると考えられている。特に２つの主要な免疫不全は、ざ瘡症状につながる可能性がある。免疫不全の第１型は過敏感反応として知られている。このような場合、個人の免疫系は皮膚上に存在する細菌の存在に過剰攻撃的に反応して、大量の炎症性サイトカインを生成する。これらの炎症性サイトカインは白血球を誘導して、炎症部位内へ破壊酵素及びフリーラジカルを放出する。これは、周囲の組織に不必要な付随的損傷を引き起こす。同様にこの損傷は多くの場合更なる炎症性サイトカインの生成を刺激し、これは悪循環になり得る。場合によっては前記損傷は、細菌が増殖することを実際により容易にする可能性がある。
【００２９】
他の主要タイプの機能障害性免疫反応は、遭遇する細菌を個々の白血球が効果的に破壊かつ処理しないときに生じる。理想的には白血球は、接触する細菌すべてを貪食する（食菌する）。一旦貪食すると、白血球は食作用胞と呼ばれる細胞内区画内に細菌を単離して、毒性分子及び酵素をこの区画内に送る。これらの分子及び酵素は、細菌を殺して、小片に消化する。次にこれらの小片は免疫系に提示され、免疫系は小片を使用して、特に細菌を標的とする特異的抗体を設計する。慢性の炎症性感染症（尋常性ざ瘡など）を患う人々では、この処理経路の欠陥を有する白血球を多くの場合有している。このような個人において、その白血球は順当に細菌を摂取するが、摂取後その細胞は細菌を殺すのに異常に苦労する。これが生じる場合、アポトーシスと呼ばれている過程で死ぬまで、白血球は多くの場合膨大な量の炎症性サイトカインを分泌し続ける。白血球が侵入する細菌を必ずしも破壊するわけではないので、細菌は逃避して、増殖し続けることができる。
【００３０】
免疫系機能不全の上記の例の両方とも、通常本来遺伝的なものである。尋常性ざ瘡への感染しやすさは、遺伝性の可能性が高い。両親が尋常性ざ瘡に苦労した経験のある個人は、ざ瘡症状に遭遇する危険性が増加する。
【００３１】
本発明の組成物は、尋常性ざ瘡を含むがそれに限定されない、様々な皮膚症状の治療に有用な、高分子硫黄を含む、本質的にそれからなる、及びそれからなる組成物並びに方法に関する。
【００３２】
本発明の組成物及び方法によれば、高分子硫黄組成物はＰ．アクネス及び他の属の細菌に対する優れた抗菌特性を提供するだけではなく、驚くべきことに皮膚への低刺激性及び改良されたマイルドさを示すことを本発明者は予想外に発見した。本発明の組成物の一実施形態において、高分子硫黄を含む、本質的にそれからなる、及びそれからなる組成物は、１８０ｐｇ／ｍｌ未満（本明細書で以下に説明する及び実施例の手順に従って測定した）でヒト一次表皮細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗炎症性能を示す。したがって高分子硫黄含有組成物は、有利なことに、それと関連づけられる低刺激特性を有する。それに対しモノマー硫黄組成物は、２２０ｐｇ／ｍｌ超でヒト一次表皮細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗炎症性能を示す。
【００３３】
（ａ）高分子硫黄及び（ｂ）チオール基（−ＳＨ）を含有する含有化合物を含む、本質的にそれからなる、並びにそれからなる組成物は予想外に更に高度な抗菌特性を有することを本発明者は更に発見した。
【００３４】
好ましくは本発明の組成物は、重合化硫黄を基準にしたチオール基含有アミノ酸に対する質量比が約１：１０００〜約１００：１であることを含む、本質的にそれからなる、及びそれを含む。好ましくは、この比は約１：１０〜約１０：１である。
【００３５】
好ましくは本発明の組成物及び方法に有用なチオール含有化合物は、チオール基含有アミノ酸である。好ましくは前記化合物は、システイン化合物である。本発明の組成物及び方法に有用なシステイン化合物の例としては、アセチルシステイン（ＩＮＮ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチルシステイン、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシベンゾエート（エステル）、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル］−Ｌ−システイン、Ｎ−（アイミノイミノメチル）−システイン、ＤＬ−Ｌ−システイン、エチルエステル、塩酸塩（１：１）システイン（ＩＮＮ）、Ｌ−システイン、システイン／レイシ果実の抽出物、Ｌ−システイン一塩酸塩、Ｌ−システイン，Ｓ−（カルボキシメチル）−ＤＮＡ、システイン塩、Ｎ−グアニル−Ｌ−システイン、オキソアセトアミドカルボシステイン、プロシステインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
好ましくは本発明の組成物に有用な高分子硫黄原料は、非化粧用油（灯油、ベンゼンなど）を実質的に含んではならない。多くの市販の高分子硫黄は、タイヤを製造する加硫工程で油と混合される。しかし前記組み合わせは、パーソナルケア組成物及び製品に使用するためには望ましくない。しかしパーソナルケア製品として使用される組成物は、局所製剤での使用に許容できる油を含むことができる。例えば局所製剤に有用な油は、大豆油、鉱油ＵＳＰ、キャノーラ油、ホホバ油、及びココヤシ油、パーム油、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエートなど他の植物性油を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
好ましくは本発明の組成物及び方法に有用な高分子硫黄はＳｎとして記載されてもよく、ｎは少なくとも９である。より好ましくは、ｎは１００より大きい。本発明の組成物及び方法に有用な高分子硫黄組成物は好ましくは直鎖であるが、分枝状又は環状構造でもよい。
【００３８】
好ましくは本発明の組成物は、局所皮膚症状を治療する際に有効な量の高分子硫黄を含む。好ましくは高分子硫黄は、本組成物の約０．０１〜約２０重量％の量で本発明の組成物中に存在する。
【００３９】
本発明の組成物は、レゾルシノール又は酢酸レゾルシノールなどレゾルシノール化合物を含むこともできる。レゾルシノールが本発明の組成物に存在する場合、それは好ましくは約２重量％の量で存在する。酢酸レゾルシノールが本発明の組成物に存在する場合、それは好ましくは約３重量％の量で存在する。
【００４０】
本明細書で有用な硫黄化合物の重合体構造を維持するために、好ましくは本発明の組成物のｐＨは８以下でなければならない。好ましくは本発明の組成物は、約０．０１〜約２０重量％の硫黄化合物を含む。本発明の組成物は、高分子硫黄及び可溶性硫黄の組み合わせを含むことができる。
【００４１】
本発明の高分子組成物は１つ以上の有益剤又は薬学的に許容される塩及び／又はそのエステルを更に含むことができ、該有益剤は一般に皮膚と相互作用して利点をそれに提供できる。本明細書で使用する場合「有益剤」という用語は、所望の場所において皮膚内及び／又はその上に送達されるべき、化粧任品又は医薬品のような任意の活性成分を含む。本明細書において有用な有益剤は、その治療的効果又はその想定される作用機序によって分類され得る。しかし本明細書で有用な有益剤は、状況次第では２つ以上の治療的効果を提供することができる、又は１つ以上の作用機序を介して機能することができると解されるべきである。したがって本明細書において開示される特定の分類は便宜上のためのものであって、有益剤を列記した特定の用途（複数を含む）に制限することを意図していない。
【００４２】
好適な有益剤の例としては、脱色剤；反射剤；アミノ酸及びその誘導体；抗菌剤；アレルギー抑制剤；抗ニキビ剤；老化防止剤；防しわ剤、防腐剤；鎮痛剤；光沢調節剤；かゆみ止め；局部麻酔剤；抜け毛防止剤；育毛促進剤；育毛抑制剤、抗ヒスタミン剤；抗感染剤；抗炎症剤；抗コリン作用剤；血管収縮剤；血管拡張剤；創傷治癒促進剤；ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質；脱臭剤及び制汗剤；医薬剤；皮膚引き締め剤、ビタミン；皮膚美白剤；皮膚褐色化剤；抗真菌剤；脱毛剤；反対刺激剤；痔疾剤；殺虫剤；剥脱又は他の機能的効果のための酵素；酵素阻害剤；ツタウルシ剤；カシ毒剤；火傷剤；抗おむつかぶれ剤、あせも剤；ビタミン；ハーブ抽出物；ビタミンＡ及びその誘導体；フラベノイド；感覚剤；酸化防止剤；ヘアライトナー；日焼け止め剤；抗浮腫剤、ネオコラーゲン促進剤、膜形成ポリマー、キレート剤；抗フケ剤／脂漏性皮膚炎／乾癬剤；角質溶解剤；及びこれらの混合物など皮膚への利点を提供するものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の洗浄方法は、従来の毛髪及び皮膚を洗浄することに関連する、例えば、泡立て工程、すすぎ工程などを含む様々な追加的な随意的な工程のいずれかを更に含むことができる。本発明の組成物は、本発明の高分子硫黄組成物と組み合わせて皮膚症状を治療するのに効果的な量のサリチル酸又は過酸化ベンゾイルなど他の活性成分も含むことができ、組成物の約０．５〜約２重量％のサリチル酸及び／又は組成物の約２．５〜約１０重量％の過酸化ベンゾイルを潜在的に含有する。
【００４３】
本発明によれば本発明の高分子硫黄含有組成は、上記のモノマー（又は元素状）硫黄の望ましくない副作用なしに、細菌性感染症を治療するために用いることができる。高分子硫黄は、Ｐ．アクネス及びブドウ球菌など細菌種に対して抗菌性特性を有することを示している。更にＰ．アクネス菌を殺すその有効性は、高分子硫黄の高まる純度により強化される。本発明の高分子硫黄含有組成物は、カンジダ・アルビカンスに起因するものを含む、酵母感染症又は真菌感染症を治療するために用いることもできる。
【００４４】
本発明の局所適用組成物はキャリアを含むことができ、それは美容的に及び／又は薬学的に許容されるキャリアでなければならない。キャリアは皮膚への局所適用に好適であり、良好な審美特性を有し、かつ組成物中の他の成分と適合性がなければならない。
【００４５】
これらの製品種類として、溶液、エマルション（例えばマイクロエマルション及びナノエマルション）、ゲル、固形物及びリポソームが挙げられるがこれらに限定されない、数種類の許容できる局所用キャリアを含むことができる。以下は、このようなキャリアの非制限例である。当業者は、他のキャリアを配合することができる。
【００４６】
本発明による有用な局所適用組成物を溶液として配合できる。溶液は通常、水性溶媒（例えば、約５０％〜約９９．９９％又は約９０％〜約９９％の化粧用として許容可能な水性溶媒）を含む。
【００４７】
本発明で有用な局所適用組成物を、皮膚軟化剤を含有する溶液として配合できる。このような組成物は、好ましくは、約２％〜約５０％の皮膚軟化剤（複数可）を含有する。本明細書で使用されるとき、「皮膚軟化剤」は、乾燥状態の防止又は軽減、並びに皮膚の保護のために使用する材料を意味する。多種多様の好適な皮膚軟化剤が周知であり、本明細書で使用されている。Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．３２〜４３（１９７２）及びｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＥｗｅｎ編，ｐｐ．１６５６〜６１，１６２６，及び１６５４〜５５（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）第７版，１９９７）（以下「ＩＮＣＩハンドブック」）は好適な材料の多くの例を含む。
【００４８】
ローションはそのような溶液から作製され得る。ローションは通常、約１％〜約２０％（例えば約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤（複数を含む）と、約５０％〜約９０％（例えば約６０％〜約８０％）の水とを含む。
【００４９】
溶液から配合できる別の種類の製品はクリームである。クリームは通常、約５％〜約５０％（例えば約１０％〜約２０％）の皮膚軟化剤（複数を含む）と、約４５％〜約８５％（例えば約５０％〜約７５％）の水とを含む。
【００５０】
更に、溶液から配合できる別の種類の製品は軟膏である。軟膏は、動物若しくは植物油又は半固形炭化水素の単純な基剤を含有してもよい。軟膏は、約２％〜約１０％の皮膚軟化剤（複数を含む）と、約０．１％〜約２％の増粘剤（複数を含む）とを含んでよい。本明細書において有用な増粘剤又は増度増加剤の更に詳細な開示は、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２〜７３（１９７２）及びＩＮＣＩハンドブックｐｐ．１６９３〜１６９７において見いだすことができる。
【００５１】
本発明の方法で有用な局所適用組成物は、乳剤として配合される。キャリアが乳剤である場合、好ましくは約１％〜約１０％（例えば約２％〜約５％）のキャリアが乳化剤を含有する。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、又はカチオン性であってよい。好適な乳化剤は、例えば米国特許第３，７５５，５６０号、米国特許第４，４２１，７６９号、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．３１７〜３２４（１９８６）及びＩＣＩハンドブックｐｐ．１６７３〜１６８６で開示されている。
【００５２】
ローション及びクリームを乳剤として配合することができる。通常このようなローションは、０．５％〜約５％の乳化剤（複数を含む）を含有する。前記クリームは通常、約１％〜約２０％（例えば約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤（複数を含む）、約２０％〜約８０％（例えば３０％〜約７０％）の水、及び約１％〜約１０％（例えば約２％〜約５％）の乳化剤（複数を含む）を含有する。
【００５３】
水中油型及び油中水型の、ローション及びクリームのような単相エマルションのスキンケア製剤は、化粧品技術分野で周知であり、本発明に有用である。米国特許第４，２５４，１０５号及び同第４，９６０，７６４号に開示されている水中油中水型又は油中水中油型などの多相エマルション組成物もまた、本発明に有用である。一般に、そのような単相又は多相のエマルションは、必須成分として水、皮膚軟化剤、及び乳化剤を含有する。
【００５４】
本発明の局所適用組成物は、ゲル（例えば好適なゲル化剤（複数を含む）を使用する水性ゲル）としても配合できる。水性ゲル用の好適なゲル化剤には、天然ガム、アクリル酸重合体及びアクリレート重合体及び共重合体、並びにセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。油（鉱油など）用の好適なゲル化剤には、水素添加ブチレン／エチレン／スチレン共重合体、及び水素添加エチレン／プロピレン／スチレン共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。かかるゲルは、通常、約０．１％重量〜５％のかかるゲル化剤を含む。
【００５５】
本発明の局所リーブオン組成物は、懸濁液として配合されることもできる。この場合、本発明の組成物は好ましくは懸濁化剤を含有する。本明細書で使用する場合「懸濁化剤」という用語は、本組成物若しくは最終製品形態に構造体を他の方法で提供するものに、懸濁化、ゲル化、粘性化、固化及び／又は増粘化特性を提供する既知の又は他の有効な任意の材料を意味する。これらの懸濁化剤は、ゲル化剤、及び重合若しくは非重合、若しくは無機増粘剤、又は増粘化剤を含む。前記材料は通常周囲条件下では固体であり、有機固形物、シリコーン固形物、結晶質、若しくは他のゲル化剤、粘土若しくはシリカなどの無機微粒子、又はこれらの組み合わせを含む。
【００５６】
本発明の局所リーブオン組成物に使用するために選択される懸濁化剤の濃度及び種類は、所望の製品の硬度、レオロジー及び／又は他の関連する製品特性に応じて変化する。本明細書での使用に好適な大部分の懸濁化剤について、全濃度は組成物の約０．１重量％〜約４０重量％、より一般的には約０．１重量％〜約３５重量％の範囲である。懸濁化剤の濃度は、液体実施形態（例えば加圧式若しくは他の液体スプレー、回転塗布剤など）ではより低く、及び半固体（例えば軟質固体若しくはクリーム）若しくは固体スティック又は洗浄剤実施形態ではより高い傾向がある。好ましくは懸濁化剤は、本発明の組成物中に約０．１％〜約４０％の量で存在し、より好ましくは懸濁化剤は約０．１％〜約３０の量で存在する。
【００５７】
好適な懸濁化剤の非限定例として、水添ヒマシ油（例えばカスターワックスＭＰ８０、カスターワックスなど）、脂肪アルコール（例えばステアリルアルコール）、固体パラフィン、トリグリセリド及び他の類似の固体懸濁エステル、又は微結晶性ワックス、シリコーン、並びに変性リコーンワックスが挙げられる。本明細書での使用に好適な任意の懸濁化剤の非限定例は、米国特許第５，９７６，５１４号（Ｇｕｓｋｅｙら）、米国特許第５，８９１，４２４号（Ｂｒｅｔｚｌｅｒら）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
他の好適な懸濁化剤は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の濃度のシリコーンエラストマーを含む。本明細書の懸濁剤としての使用に好適な前記シリコーンエラストマー材料の非限定例は、米国特許第５，６５４，３６２号（Ｓｃｈｕｌｚ，Ｊｒ．ら）、米国特許第６，０６０，５４６号（Ｐｏｗｅｌｌら）及び米国特許第５，９１９，４３７号（Ｌｅｅら）に記載されており、これらの説明は参照により本明細書に組み込まれる。これらのシリコーンエラストマー材料も、その皮膚感触若しくは他の美容上の利点だけのために、又は懸濁化剤の利点と組み合わせた前記利点のために添加することができる。
【００５９】
本発明に有用な局所適用組成物は、上述の成分に加えて、当該技術分野で実証された濃度で、従来から皮膚、毛髪及び爪用組成物に使用されている、多種多様な付加的な油溶性材料及び／又は水溶性材料を含有することができる。
【００６０】
ざ瘡の感染はＰ．アクネス菌の存在に部分的に起因しているので、及び硫黄はＰ．アクネス菌に対する有効性を示しているので、高分子硫黄含有組成物は尋常性ざ瘡を引き起こす感染症又は炎症の治療のために使用し得ることを本発明者は提案する。Ｐ．アクネスに対する活性成分の有効性は、前記活性成分が尋常性ざ瘡の症状の治療に効果的であるというわかりやすい徴候であることは、広く当業者には理解されている。本発明の方法は、ざ瘡、酒さ若しくは皮膚感染症、又は皮膚特性（色素沈着、育毛調節、皮膚のきめ、皮膚のはり、皮膚の弾力性、皮膚脈管構造、くま、セルライトを含むがこれらに限定されない）、皮脂の調節（例えば皮脂生成を増減する）、孔径及び外観、真皮及び表皮組織の水和、皮膚のテカり、フケ、体臭、おむつかぶれ、瘢痕、疼痛、かゆみ、炎症及び浮腫を含むがそれに限定されない、例えば尋常性ざ瘡並びにその他の局所皮膚症状を含むがこれらに限定されない、局所皮膚症状を治療するために高分子硫黄Ｓｎを含有する本発明のパーソナルケア組成物を毎日皮膚に塗布することを含む、それから本質的になる及びそれからなる。皮膚、粘膜又は爪感染の例としては、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、毛包炎、フルンケル症、膿瘡、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、ヘルペス、表皮水泡症、魚鱗癬、並びに感染した外傷性病変（例えば潰瘍、軽度の火傷、切傷、擦傷、裂傷、損傷、生検部位、外科的切開及び虫刺され）、口唇ヘルペス、口内炎、歯周病、膣真菌症、細菌及び／又はウイルス感染、並びに爪真菌性及び／又は細菌性感染症など感受性病原体によるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する場合「皮膚にマイルドな」組成物とは、ａ）本明細書に記載されるＴＥＰ試験に従って測定されるような比較的高い経表皮透過（以下、「ＴＥＰ」）値、並びに／又はｂ）本明細書に記載される皮膚アッセイ試験に従って実行される細胞生存度、細胞溶解及びサイトカイン放出（ＩＬ−１α及びＩＬ−１ｒａ）といったスクリーニング試験の合格点によって示される、皮膚への低刺激性特性を有する組成物を指す。
【００６２】
本明細書で使用する場合「眼にマイルドな」組成物とは、本明細書に記載されるＴＥＰ試験に従って測定されるような比較的高いＴＥＰ値を有する組成物を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合「眼の痛みを実質的に有さない」又は「眼の痛みを実質的に欠如している」組成物とは、本明細書に記載される眼部刺痛試験に従って測定されるような比較的低い刺痛値を有する組成物を指す。
【００６４】
皮膚アッセイ試験
低刺激性はＢｅｒｎｈｏｆｅｒらのＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２１９〜２２９（１９９９）に記載されている皮膚同等モデルを使用して測定され、それは参照により本明細書に組み込まれる。皮膚に対する界面活性剤系の低刺激性を評価するために、このモデルは細胞生存度、細胞溶解及びサイトカイン放出を測定する逐次スクリーニングを利用する。細胞生存度はａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを使用して測定されて、それは代謝活性の指標である。細胞溶解は、損傷細胞のサイトソルから放出される乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定することによって検出される。サイトカイン放出（ＩＬ−１α及びＩＬ−１ｒａの両方）は、細胞生存度又は細胞溶解の損失を示さない試料群について測定される。
【００６５】
一般にＥｐｉＤｅｒｍ（登録商標）Ｅｐｉ−１００ヒト表皮モデルはＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｓｈｌａｎｄ、Ｍａｓｓ．ＵＳＡ）から入手して、製造業者の指示書に従って維持される。次に通常のヒト由来表皮角化細胞（ＮＲＥＫ）は、表皮の多層分化モデルを形成するために培養される。ＮＲＥＫのセットを局所適用界面活性剤試料１００μｌに３回暴露した後、それを約１時間インキュベートした。インキュベーション後、前記セットは洗浄当たり４００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で５回洗浄して、新しいアッセイ培地上に配置されて、約２４時間インキュベータに戻される。
【００６６】
ＮＲＥＫの細胞生存度は、製造業者の手順書及びＣｙｔｏｆｌｕｏｒ  ＩＩ蛍光プレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ．Ｍａｓｓ．ＵＳＡ））に従って、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ（Ａｌａｍａｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ））によって処置後２４時間及び４８時間で測定される。細胞溶解は、ＬＤＨ細胞毒性検出キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を使用して比色分析で測定される。サイトカイン含量は、ＩＬ−１α用ヒト熱量測定ＥＬＩＳＡキット（ＥＮＤＯＧＥＮ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．ＵＳＡ））、インターロイキン−１受容体拮抗剤（ＩＬ−１ｒａ，Ｒ＆Ｄ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ．Ｍｉｎｎ．ＵＳＡ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ），インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８），インターロイキン−ＩＯ（ＩＬ−ｂ）及びＴＮＦα（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ。ＵＳＡ））を使用して測定する。
【００６７】
眼部刺痛試験
二重盲検式の無作為化した２種類の細胞の調査試験設計を用いて、約３８℃の温度で１滴の試料（例えば洗浄組成物の１０％希釈物）を被験者の眼内に滴下する。新しい滅菌の使い捨て点眼器が各試料に対して使用されて、１個のみの個人の眼において用いた後に廃棄された。すべての滴下は、研究者によって又は訓練された技術者により実行される。
【００６８】
３０秒以内に又は滴下後可能な限りすぐあとに、被験者は、以下の基準を利用して眼に対する知覚された刺痛の感覚を等級付けするように依頼される。
・刺痛
・０＝正常な限界内
・１＝マイルド、非常に軽微
・２＝中程度
・３＝重度
【００６９】
滴下後１５分及び６０分後に、被験者は、眼に対する知覚された刺痛の感覚を等級付けするように再度依頼される。
【００７０】
経表皮透過性試験（「ＴＥＰ試験」）：
所与の配合物で予想される眼に対する刺激は、Ｉｎｖｉｔｔｏｘプロトコルナンバー８６、Ｉｎｖｉｔｔｏｘプロトコルナンバー８６（１９９４年５月）に記載の「経表皮透過性（ＴＥＰ）アッセイ」に従って測定される。細胞層を通過するフルオレセインの漏れにより評価されるので、細胞層の透過性への影響を測定することによって、一般に製品の眼への刺激の可能性を評価できる。メイデン−ダービー犬腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の単層は、２４−ウェルプレート含有培地の微小孔インサート上又は下側ウェルのアッセイ緩衝剤上の合流点まで成長する。本製品の希釈物への１５分の暴露後、細胞単層の透過性バリアへの損傷を測定することによって、製品の刺激可能性は評価される。バリア損傷は、３０分後下側ウェルを通って漏出したフルオレセインナトリウムの量によって分光光度法で測定されるように評価される。フルオレセイン漏出は、ＥＣ５０（最大の染料漏出の５０％、透過性のバリアに対する５０％の損傷、を引き起こす試験材料の濃度）を決定するために、試験材料の濃度に対してプロットされる。より高いスコアは、より低刺激の配合物を示す。
【００７１】
試験試料に対する微多孔膜上で増殖したＭＤＣＫ細胞の層の暴露は、刺激物が眼と接触するときに生じる最初の事象発症のモデルである。ｉｎ  ｖｉｖｏで角膜上皮の最外層は、細胞間の密着接合の存在により選択的に透過性のバリアを形成する。刺激物への暴露により、密着結合は分離して、それによって透過性バリアが除去される。流体は、上皮の下位層及び間質に吸収され、コラーゲン線維束を分離させ、結果として不透明性が生じる。ＴＥＰアッセイは、微小孔インサート上で増殖したＭＤＣＫ細胞の層内における細胞間の密着結合の破壊における刺激物の影響を測定する。損傷は、前記細胞層及び微多孔膜を通って下側ウェルに漏れる標識染料（フルオレセインナトリウム）の量を測定することによって分光光度計により評価される。
【００７２】
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を示すものであるが、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の完全な説明に寄与するものとして解釈すべきである。
【実施例】
【００７３】
（実施例１）：
抗菌有効性試験−微小遠心管法
プロピオニバクテリウムアクネス、黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する有効性試験のため、１％試験用試料懸濁液［Ｗｕｘｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（中国）製硫黄（Ｓ）Ｓｉｇｍａ又は高分子硫黄（Ｓｎ）ＩＳ９０］は、Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ製リン酸塩緩衝液のｗ／ｖとして調製された。アリコートは次に、試験微生物への暴露のため微小遠心管内へピペットで移された。アスペルギルス−ブラジリエンシスに対する試験用の１０％及び５％濃度は計量されて、微小遠心管で直接希釈された。
【００７４】
各試験微生物は、１０Ｅ６ｃｆｕ／ｍｌの濃度に標準化された。試験試料は、試料１０Ｅ５ｃｆｕ／ｍｌの最終濃度用に１：１０（試料０．９ｍｌに対して接種菌液０．１ｍｌ）で接種した。緩衝対照試料も含まれて、各試験試料のｌｏｇ減少を計算するために使用した。
【００７５】
接種後、試験管は３７℃（±２℃）で設置されて、設定暴露時間（３０分、１時間又は３時間）の間１０００ｒｐｍで振り混ぜられた。暴露時間終了時に、各管は１０秒間遠心分離されて、懸濁液から試験材料を沈殿させた。流体のアリコートを取り出し、連続希釈し、生存可能微生物の回収のため平板培養された。
【００７６】
各微生物は適切な培地で平板培養され、回収を計測する前に適切な温度及び時間でインキュベートされた。
【００７７】
【表１】
2017101026.tif 000003
【００７８】
結論：Ｐ．アクネスのデータは、高分子硫黄が対応する硫黄のレベルより１％及び０．１％で優れた抗菌有効性を有することを示す。０．０１％又は０．００１％は本試験において有効でなかった。
【００７９】
【表２】
2017101026.tif 000004
【００８０】
結論：黄色ブドウ球菌に対して、高分子硫黄は硫黄より１％、０．０１％及び０．００１％試験濃度で優れていた。０．１％では両形状は等価だった。
【００８１】
【表３】
2017101026.tif 000005
【００８２】
結論：大腸菌に対して、高分子硫黄は硫黄より１％試験濃度で優れていた。０．１％、０．０１％又は０．００１％はどれも有効ではなかった。
【００８３】
【表４】
2017101026.tif 000006
【００８４】
結論：Ａ．ブラジリエンシスに対して、高分子硫黄は硫黄より１０％及び５％試験濃度で優れていた。１％又は０．０１％は本方法でどれも有効ではなかった。
【００８５】
（実施例２）：
抗菌有効性試験−組織培養挿入法
この方法において組織培養挿入物は、微生物を含有する外部流体から硫黄粒子の物理的分離を維持する。組織培養挿入物の底部は透過性（４μｍ孔）で、流体、溶解した固体及び微生物が出入りできる。
【００８６】
各試験微生物は１０Ｅ８ｃｆｕ／ｍｌの濃度で標準化されて、接種菌用に１０Ｅ５ｃｆｕ／ｍｌに希釈された。緩衝対照試料も含まれて、各試験試料のログ減少を算出するために用いた。
【００８７】
各試験試料は、試験微生物の追加直前に調製された。Ｌ−システイン２００ｍＭ原液は、２．２８ｍｌホスフェートＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ製緩衝液の入ったシンチレーションバイアル内へ重量０．０５５ｇで調製された。
【００８８】
硫黄又は高分子硫黄の１％懸濁液のために、０．００８ｇが組織培養挿入物内に直接秤量されて、Ｌ−システイン原液１ｍｌは、ホスフェートＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ製緩衝液０．０９２ｍｌと共に加えられた。
【００８９】
硫黄又は高分子硫黄の０．１％懸濁液のために、０．００１ｇが組織培養挿入物内に直接秤量されて、Ｌ−システイン原液０．１ｍｌは、ホスフェートＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ製緩衝液０．０９９ｍｌと共に加えられた。
【００９０】
各組織培養挿入物の外側ウェルは、１０Ｅ５ｃｆｕ／ｍｌ接種菌０．６ｍｌを接種した。組織培養ウェルは密閉されて、３７℃（±２℃）で３時間保持された。
【００９１】
暴露後、硫黄を含有する組織培養挿入物は除去されて、外部流体は収集されて、連続希釈されて、生存可能微生物の回収のため平板培養された。微生物は適切な培地で平板培養されて、回収を計測する前に適切な温度及び時間でインキュベートされた。
【００９２】
【表５】
2017101026.tif 000007
【００９３】
結論：Ｌ−システインの存在下で１％及び０．１％濃度の高分子硫黄は、この試験のＬ−システインを有する硫黄の同じ濃度よりＰ．アクネスを殺すことに著しく有効であった。
【００９４】
実施例８：抗炎症
【００９５】
【表６】
2017101026.tif 000008
【００９６】
高分子硫黄（Ｓｎ）及び通常の硫黄（Ｓ）の抗炎症の可能性は、ヒト一次表皮細胞培地で生体外（in vitro）評価された。通常のヒト表皮ケラチン生成細胞は、Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入された。細胞を、ヒドロコルチゾンを含まないＬｏｎｚａ  ＫＧＭ−Ｇｏｌｄ  Ｂｕｌｌｅｔキット（Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ））の２４ウェル組織培養処理プレートに密度３０，０００細胞／ウェルで平板培養した。４８時間後、細胞は下記記載の活性剤で処理された。炎症誘発性サイトカインＩＬ−２２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ））２０ｎｇ／ｍｌの存在下又は不存在下にて、指示された濃度の硫黄の高分子形態（ＩＳ−９０、Ｗｕｘｉ  Ｗａｎｌｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（中国））及び硫黄の通常形態（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓｅ、ＭＳ、ＵＳＡ））。２４時間の処理期間後、細胞培養培地の上清は収集されて、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（登録商標）ＭＡＰキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））を使用してＩＬ−８サイトカイン放出について分析された。
【００９７】
図１で、０．０１％〜最大３％の範囲の用量で用いられるとき、硫黄の通常形態（Ｓ）は、ＩＬ−２２存在下の未処理の対照細胞の値を超える、炎症誘発性サイトカインＩＬ−８の著しい刺激を誘発した（青点線で示される）。それに対し硫黄の高分子形態（Ｓｎ）は、０．０１％〜最高３％で試験した同じ用量で、炎症誘発性サイトカインＩＬ−８のＩＬ−２２誘発生成を著しく抑制し、通常の硫黄で得られた値及びＩＬ−２２存在下の未処理の対照細胞で得られた値を下回った。結論：
０．０１〜３％の高分子硫黄はＩＬ−２２誘発ＩＬ−８サイトカイン放出を抑制する際、ヒトケラチン生成細胞ｉｎ  ｖｉｔｒｏで通常の硫黄より効果的であった。
【００９８】
実施例９：マイルドさ
実施例９Ａ：マイルドさ：ヒト皮膚等価物における高分子硫黄（Ｓｎ）対通常の硫黄（Ｓ）による炎症誘発性サイトカイン放出ＩＬ−１αの比較。
【００９９】
【表７】
2017101026.tif 000009
【０１００】
高分子硫黄（Ｓｎ）により又は通常の硫黄（Ｓ）により炎症誘発性サイトカインのＩＬ１−α放出を誘発する可能性は、ヒトの皮膚等価物で評価された。ヒト皮膚等価物（ＥＰＩ  ２００ＨＣＦ−ＰＲＦ）、通常のヒト表皮ケラチン生成細胞からなる多層及び分化表皮は、ＭａｔＴｅｋ（Ａｓｈｌａｎｄ、ＭＡ）から購入された。受領時に皮膚等価物を、ヒドロコルチゾンを含まない維持培地で３７℃、２４時間インキュベートした。等価物は、７０％エタノール／３０％プロピレングリコールのビヒクル内で高分子硫黄（ＩＳ−９０、Ｗｕｘｉ  Ｗａｎｌｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（中国））又は通常の硫黄（Ｓ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＳ、ＵＳＡ））で局所的に処理されて（０．１％、１％及び１０％）、ネガティブコントロールとしてビヒクル単独と又はポジティブコントロールとして使用する１０ｍＭのＳＤＳと比較した。等価物は、維持培地を使用して３７℃で４８時間インキュベートしてから、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（登録商標）ＭＡＰキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））を使用してＩＬ−１α炎症誘発性サイトカイン放出について分析した。
【０１０１】
図２において０．１％、１％及び１０％で局所的塗布されるとき通常の硫黄（Ｓ）は０．１％、１％及び１０％の試験された各用量で、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１αの刺激性を用量依存的に、並びに高分子硫黄（Ｓｎ）によって得られたものより著しく高いレベルまで誘発した。それに対し高分子硫黄（Ｓｎ）は０．１％、１％及び１０％の試験された同じ用量で、ＩＬ−１αの生成を通常な硫黄（Ｓ）と同じ範囲まで誘発しなかった。
【０１０２】
結論：０．１〜１０％の高分子硫黄（Ｓｎ）は、ヒト皮膚等価物ｉｎ  ｖｉｔｒｏで炎症誘発性サイトカインＩＬ−１αを誘発することにおいて通常の硫黄（Ｓ）より軽度であった。
【０１０３】
実施例９Ｂ．炎症：
生体外でヒト一次ケラチン生成細胞における、高分子硫黄（Ｓｎ）対通常の硫黄（Ｓ）により生成される、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１α及びＩＬ−８の刺激への効果の比較。
【０１０４】
【表８】
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【０１０５】
高分子硫黄（Ｓｎ）及び通常の硫黄（Ｓ）の刺激／炎症／マイルドさの可能性は、ヒト一次細胞培養で生体外（in vitro）評価された。通常のヒト表皮ケラチン生成細胞は、Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入された。細胞を、ヒドロコルチゾンを含まないＬｏｎｚａ  ＫＧＭ−Ｇｏｌｄ  Ｂｕｌｌｅｔキット（Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ））の２４ウェル組織培養処理プレートに密度３０，０００細胞／ウェル平板培養された。４８時間後、細胞は下記に記載の活性剤で処理された。指示された濃度の硫黄の高分子形態（Ｗｕｘｉ  Ｗａｎｌｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（中国））及び硫黄の通常形態（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＳ、ＵＳＡ））で２４時間処理されて、その後懸濁液は収集されて、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（登録商標）ＭＡＰキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ））を使用してＩＬ−８及びＩＬ−１αサイトカイン放出について分析された。
【０１０６】
図３において、０．０１％〜最大３％の範囲の用量で用いられるとき、硫黄（Ｓ）の通常形態は、未処理の対照細胞の値を超える、炎症誘発性バイオマーカサイトカインＩＬ−８の著しい刺激を誘発した（青点線で示される）。それに対し、高分子硫黄（Ｓｎ）は、０．０１％〜最高３％で試験された同じ用量で、炎症誘発性サイトカインＩＬ−８の著しく低い刺激を示した。
【０１０７】
これらの結果に従い、高分子硫黄（Ｓｎ）は、０．０１％〜最高３％で試験された同じ用量で、通常の硫黄（Ｓ）より炎症誘発性サイトカインＩＬ−８の著しく低い刺激を示した（図４）。
【０１０８】
結論：０．１〜３％の高分子硫黄（Ｓｎ）は、ヒトケラチン生成細胞生体外（in vitro）で炎症誘発性バイオマーカＩＬ−８及びＩＬ−１αの誘発において通常の硫黄（Ｓ）より軽度であった。
【０１０９】
〔実施の態様〕
（１）  高分子硫黄Ｓｎを含むパーソナルケア組成物であって、前記高分子硫黄Ｓｎが実質的に非化粧用油を含まない、パーソナルケア組成物。
（２）  前記組成物が−ＳＨ部分を含有する化合物を更に含む、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
（３）  ｎが少なくとも９である、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
（４）  ｎが少なくとも１００である、実施態様３に記載のパーソナルケア組成物。
（５）  前記高分子硫黄Ｓｎが線状構造である、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
【０１１０】
（６）  前記−ＳＨ含有化合物がチオール含有化合物である、実施態様２に記載のパーソナルケア組成物。
（７）  前記チオール含有化合物がアミノ酸及びチオール含有ペプチドからなる群から選択されている、実施態様６に記載のパーソナルケア組成物。
（８）  前記アミノ酸がシステインである、実施態様７に記載のパーソナルケア組成物。
（９）  前記システインが、アセチルシステイン（ＩＮＮ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチルシステイン、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシベンゾエート（エステル）Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル］−Ｌ−システイン、Ｎ−（アミノイミノメチル）−システイン、ＤＬ−Ｌ−システイン、エチルエステル、塩酸塩（１：１）システイン（ＩＮＮ）、Ｌ−システイン、システイン／レイシ果実の抽出物、Ｌ−システイン一塩酸塩、Ｌ−システイン，Ｓ−（カルボキシメチル）−ＤＮＡ、システイン塩、Ｎ−グアニル−Ｌ−システイン、オキソアセトアミドカルボシステイン、及びプロシステインからなる群から選択されている、実施態様８に記載のパーソナルケア組成物。
（１０）  前記組成物のｐＨが８未満である、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
【０１１１】
（１１）  前記組成物が約０．０１〜約２０重量％の硫黄を含む、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
（１２）  前記組成物がレゾルシノールを更に含む、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
（１３）  前記組成物が可溶性硫黄を更に含む、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
（１４）  前記組成物がサリチル酸及び過酸化ベンゾイルからなる群から選択される活性成分を更に含む、実施態様１に記載のパーソナルケア組成物。
（１５）  高分子硫黄Ｓｎを含む組成物の皮膚への適用を含む、局所皮膚症状を治療する方法であって、前記高分子硫黄Ｓｎが実質的に非化粧用油を含まない、方法。
【０１１２】
（１６）  前記組成物が−ＳＨ部分を含有する化合物を更に含む、実施態様１５に記載の局所皮膚症状を治療する方法。
（１７）  前記皮膚症状が尋常性ざ瘡である、実施態様１６に記載の局所皮膚症状を治療する方法。
（１８）  前記皮膚症状が炎症である、実施態様１６に記載の局所皮膚症状を治療する方法。
（１９）  前記硫黄成分が可溶性硫黄及び高分子硫黄を含む、実施態様１５に記載の方法。
（２０）  前記組成物がレゾルシノール、酢酸レゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるざ瘡治療に有効な成分を更に含む、実施態様１５に記載の方法。
【０１１３】
（２１）  前記皮膚症状が微生物による感染である、実施態様１６に記載の局所皮膚症状を治療する方法。
（２２）  前記皮膚症状が、脂漏性皮膚炎、フケ、癜風、浅在性白癬、疥癬、酒さ、口周囲皮膚炎、毛包虫性皮疹、乾癬、湿疹及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚疾患の群に由来している、実施態様１６に記載の局所皮膚症状を治療する方法。
（２３）  バリア機能に対する治療を必要とする皮膚に局所的に適用することを含む、皮膚バリア機能を改良する方法。
（２４）  皮膚の老化に対する治療を必要とする皮膚に局所的に適用することを含む、皮膚老化の徴候を治療する方法。
（２５）  湿潤に対する治療を必要とする皮膚に局所的に適用することを含む、皮膚の湿潤を改良する方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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