(57)【要約】【課題】          テルミサルタンの良好な溶出性と保存安定性が向上した製剤を提供すること。【解決手段】      本発明は、テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなる素錠が、水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を含有せしめてなる被覆層により被覆されている、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠、並びにその製造方法に関する。【選択図】      図１
2017101021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなる素錠が、水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を含有せしめてなる被覆層により被覆されている、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠。
【請求項２】
錠剤中のテルミサルタンが、実質的に非晶質状態にある請求項１記載のフィルムコーティング錠。
【請求項３】
錠剤中のテルミサルタンの含有量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇである請求項１又は２記載のフィルムコーティング錠。
【請求項４】
被覆層が、レーザー光によりマーキングされている請求項１〜３の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項５】
水溶性の糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はソルビトールから選択される請求項１〜４の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項６】
塩基性物質が、メグルミン、アルギニン又は水酸化ナトリウムから選択される請求項１〜５の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項７】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸又はステアリルフマル酸ナトリウムから選択される請求項１〜６の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項８】
水溶性高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール又はメチルセルロースから選択される請求項１〜７の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項９】
可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル又はトリアセチンである請求項１〜８の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１０】
可塑剤が、クエン酸トリエチルである請求項１〜８の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１１】
着色剤としてタルクを含有する請求項１〜１０の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１２】
（１）水溶性の糖アルコール及び流動化剤を混合し、混合物を得る工程、
（２）テルミサルタン、非イオン性の界面活性剤及び塩基性物質を水に加え、造粒液を得る工程、
（３）（１）で得られた混合物に（２）で得られた造粒液を加え、造粒し、乾燥後、顆粒を得る工程、
（４）（３）で得られた顆粒に滑沢剤を加え、混合し、混合物を得る工程、
（５）（４）で得られた混合物を打錠し、素錠を得る工程、
（６）水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を水に加え、コーティング液を得る工程、及び
（７）（５）で得られた素錠を、（６）で得られたコーティング液で被覆しフィルムコーティング錠を得る工程、
を有することを特徴とする、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１３】
被覆層が、艶出剤による艶出し工程を有する請求項１２記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１４】
艶出剤がカルナウバロウである請求項１３記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１５】
フィルムコーティング錠の被覆層に、レーザー光によりマーキングを施す工程を有することを特徴とする請求項１２〜１４の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１６】
錠剤中のテルミサルタンが、実質的に非晶質状態にある請求項１２〜１５の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１７】
錠剤中のテルミサルタンの含有量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇである請求項１２〜１６の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１８】
水溶性の糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はソルビトールから選択される請求項１２〜１７の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１９】
流動化剤が、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸から選択される請求項１２〜１８の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２０】
非イオン性の界面活性剤が、ポロクサマー又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される請求項１２〜１９の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２１】
塩基性物質が、メグルミン、アルギニン又は水酸化ナトリウムから選択される請求項１２〜２０の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２２】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸又はステアリルフマル酸ナトリウムから選択される請求項１２〜２１の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２３】
水溶性高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール又はメチルセルロースから選択される請求項１２〜２２の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２４】
可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル又はトリアセチンである請求項１２〜２３の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２５】
可塑剤が、クエン酸トリエチルである請求項１２〜２３の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２６】
着色剤としてタルクを含有する請求項１２〜２５の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２７】
テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなるテルミサルタンを有効成分として含有する保存安定性が向上した錠剤。
【請求項２８】
テルミサルタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質を含む素錠を、酸化チタンを含む被覆層により被覆させたフィルムコーティング錠。
【請求項２９】
テルミサルタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質を含む素錠を、酸化チタン、可塑剤を含む被覆層により被覆させたフィルムコーティング錠。
【請求項３０】
テルミサルタン、非イオン性の界面活性剤、塩基性物質を含む素錠を、クエン酸トリエチル、酸化チタンを含む被覆層により被覆させたフィルムコーティング錠。
【請求項３１】
非イオン性の界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項３０記載のフィルムコーティング錠。
【請求項３２】
塩基性物質がメグルミンである請求項３０又は３１記載のフィルムコーティング錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な溶出性と優れた保存安定性を有するテルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
４’−｛［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸  （４’−｛［４−Ｍｅｔｈｙｌ−６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２−ｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）は、一般名  テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）として知られ、日本薬局方に収載されている。  テルミサルタンは、胆汁排泄型持続性ＡＴ１受容体ブロッカーであり、高血圧症の効能効果を有し、２０ｍｇ錠、４０ｍｇ錠及び８０ｍｇ錠が本邦をはじめとして、世界中で広く市販されている。（非特許文献１）また、テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジドとの配合錠も市販されている。（非特許文献２，３）
特許文献１には、テルミサルタンの合成法、該化合物がアンギオテンシンアンタゴニスト活性を有すること、高血圧、心不全等の疾患の治療薬として有用であることが記載されている。
ところで、本邦では当初、テルミサルタン製剤として、カプセル剤が市販されていたが、その後、服薬コンプライアンスの向上を目的として、錠剤(ミカルディス（登録商標）錠２０ｍｇ、ミカルディス（登録商標）錠４０ｍｇ、及びミカルディス（登録商標）錠８０ｍｇ)が開発されている。（非特許文献１）
分子内にカルボキシル基を有し、水に難溶性であるテルミサルタンが、長期持続的安定性を有し、並びに弱酸性および中性のｐＨ領域における胃腸吸収に十分な溶解性を有することを目的にして、上記錠剤には、ポロクサマーとメグルミンが添加物として用いられている。(特許文献２)
現在、ミカルディス（登録商標）錠２０ｍｇ及びミカルディス（登録商標）錠４０ｍｇは、本邦では、素錠で提供されており、非特許文献１には、取扱い上の注意として、分包後は、吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存すること、との記載がある。
また、ミカルディス（登録商標）錠の錠剤表面及び裏面には識別性を目的として、それぞれ識別コードとロゴマークが刻印されている。（非特許文献１）
刻印はマーキングできる情報量が少なく、専用の杵を要し、刻印に代わるマーキング方法が要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第２７０９２２５号
【特許文献２】特許第４６０６１６６号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】２０１５年４月改定  ミカルディス（登録商標）錠２０ｍｇ、ミカルディス（登録商標）錠４０ｍｇ、ミカルディス（登録商標）錠８０ｍｇの医薬品インタビューフォーム
【非特許文献２】２０１５年４月改定  ミカムロ（登録商標）配合錠ＡＰ、ミカムロ（登録商標）配合錠ＢＰの医薬品インタビューフォーム
【非特許文献３】２０１５年４月改定  ミコンビ（登録商標）配合錠ＡＰ、ミコンビ（登録商標）配合錠ＢＰの医薬品インタビューフォーム
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、テルミサルタンを有効成分として含有する製剤で、良好な溶出性を有し、かつ光及び温度・湿度に対する保存安定性を向上させた製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、テルミサルタンにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質を含有せしめてなる素錠に、酸化チタン等を含有せしめてなる被覆層により被覆されたフィルムコーティング錠が、有効成分であるテルミサルタンの良好な溶出性を有し、しかも光及び温度・湿度に対する優れた保存安定性を有することを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなる素錠が、水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を含有せしめてなる被覆層により被覆されている、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠に関する。
また、本発明は、
（１）水溶性の糖アルコール及び流動化剤を混合し、混合物を得る工程、
（２）テルミサルタン、非イオン性の界面活性剤及び塩基性物質を水に加え、造粒液を得る工程、
（３）（１）で得られた混合物に（２）で得られた造粒液を加え、造粒し、乾燥後、顆粒を得る工程、
（４）（３）で得られた顆粒に滑沢剤を加え、混合し、混合物を得る工程、
（５）（４）で得られた混合物を打錠し、素錠を得る工程、
（６）水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を水に加え、コーティング液を得る工程、及び
（７）（５）で得られた素錠を、（６）で得られたコーティング液で被覆しフィルムコーティング錠を得る工程、
を有することを特徴とする、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のテルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠は、良好な溶出性を示し、かつ光及び温度・湿度に対する優れた保存安定性を有する。
また、本発明のテルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠の製造方法は、良好な溶出性を示し、かつ光及び温度・湿度に対する優れた保存安定性を有するフィルムコーティング錠を簡便な方法で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は溶出試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明を更に詳細に説明する。
本発明のテルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠は、以下の通りである。
（１）
テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなる素錠が、水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を含有せしめてなる被覆層により被覆されている、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠。
（２）
錠剤中のテルミサルタンが、実質的に非晶質状態にある（１）記載のフィルムコーティング錠。
（３）
錠剤中のテルミサルタンの含有量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇである（１）又は（２）記載のフィルムコーティング錠。
（４）
被覆層が、レーザー光によりマーキングされている（１）〜（３）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（５）
水溶性の糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はソルビトールから選択される（１）〜（４）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（６）
塩基性物質が、メグルミン、アルギニン又は水酸化ナトリウムから選択される（１）〜（５）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（７）
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸又はステアリルフマル酸ナトリウムから選択される（１）〜（６）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（８）
水溶性高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール又はメチルセルロースから選択される（１）〜（７）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（９）
可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル又はトリアセチンである（１）〜（８）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（１０）
可塑剤が、クエン酸トリエチルである（１）〜（８）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
（１１）
着色剤としてタルクを含有する（１）〜（１０）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠。
【００１０】
また、本発明のテルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠の製造方法は、以下の通りである。
（１２）
（１）水溶性の糖アルコール及び流動化剤を混合し、混合物を得る工程、
（２）テルミサルタン、非イオン性の界面活性剤及び塩基性物質を水に加え、造粒液を得る工程、
（３）（１）で得られた混合物に（２）で得られた造粒液を加え、造粒し、乾燥後、顆粒を得る工程、
（４）（３）で得られた顆粒に滑沢剤を加え、混合し、混合物を得る工程、
（５）（４）で得られた混合物を打錠し、素錠を得る工程、
（６）水溶性高分子、可塑剤及び酸化チタン、さらに所望によりタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は食用タール系色素から選択される着色剤を水に加え、コーティング液を得る工程、及び
（７）（５）で得られた素錠を、（６）で得られたコーティング液で被覆しフィルムコーティング錠を得る工程、
を有することを特徴とする、テルミサルタンを有効成分として含有するフィルムコーティング錠の製造方法。
（１３）
被覆層が、艶出剤による艶出し工程を有する（１２）記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（１４）
艶出剤がカルナウバロウである（１３）のフィルムコーティング錠の製造方法。
（１５）
フィルムコーティング錠の被覆層に、レーザー光によりマーキングを施す工程を有することを特徴とする（１２）〜（１４）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（１６）
錠剤中のテルミサルタンが、実質的に非晶質状態にある（１２）〜（１５）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（１７）
錠剤中のテルミサルタンの含有量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇである（１２）〜（１６）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（１８）
水溶性の糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はソルビトールから選択される（１２）〜（１７）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（１９）
流動化剤が、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸から選択される（１２）〜（１８）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２０）
非イオン性の界面活性剤が、ポロクサマー又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される（１２）〜（１９）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２１）
塩基性物質が、メグルミン、アルギニン又は水酸化ナトリウムから選択される（１２）〜（２０）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２２）
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸又はステアリルフマル酸ナトリウムから選択される（１２）〜（２１）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２３）
水溶性高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール又はメチルセルロースから選択される（１２）〜（２２）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２４）
可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル又はトリアセチンである（１２）〜（２３）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２５）
可塑剤が、クエン酸トリエチルである（１２）〜（２３）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２６）
着色剤としてタルクを含有する（１２）〜（２５）の何れかの項に記載のフィルムコーティング錠の製造方法。
（２７）
また、本発明は、テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなるテルミサルタンを有効成分として含有する保存安定性が向上した錠剤に関する。
（２８）
また、本発明は、テルミサルタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質を含む素錠を、酸化チタンを含む被覆層により被覆させたフィルムコーティング錠に関する。
（２９）
また、本発明は、テルミサルタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質を含む素錠を、酸化チタン、可塑剤を含む被覆層により被覆させたフィルムコーティング錠に関する。
（３０）
また、本発明は、テルミサルタン、非イオン性の界面活性剤、塩基性物質を含む素錠を、クエン酸トリエチル、酸化チタンを含む被覆層により被覆させたフィルムコーティング錠に関する。
（３１）
また、本発明は、非イオン性の界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である上記（３０）記載のフィルムコーティング錠に関する。
（３２）
更にまた、本発明は、塩基性物質がメグルミンである上記（３０）又は（３１）記載のフィルムコーティング錠に関する。
【００１１】
上記（１）〜（１１）記載の本発明のフィルムコーティング錠、上記（１２）〜（２６）記載のフィルムコーティング錠の製造方法において、一般的には、
糖アルコールの量は、有効成分(テルミサルタン)１重量部に対し、１〜４重量部、
流動化剤は、有効成分(テルミサルタン)１重量部に対し、０．００５〜０．１重量部、
非イオン性の界面活性剤は、有効成分(テルミサルタン)１重量部に対し、０．０５〜０．５重量部、
塩基性物質は、有効成分(テルミサルタン)１重量部に対し、０．８〜１．２重量部、
滑沢剤は、有効成分(テルミサルタン)１重量部に対し、０．０３〜０．１重量部、
水溶性高分子は、被覆層について、５０〜９０重量％、
可塑剤は、被覆層について、５〜２０重量％、
酸化チタンは、被覆層について、５〜２０重量％、
着色剤は、被覆層について、５〜２０重量％、
艶出剤は、被覆層について、０．０５〜０．５重量％、
含有することが好ましい。  
また、更に必要に応じて他の賦形剤、補助剤を添加することができる。
上記（１２）の（２）の造粒液で使用する溶媒は、水の他、エタノール等の有機溶媒又は水とこれらの混合液が挙げられる。
上記（１２）の（３）の造粒は、流動層造粒法、攪拌造粒法等の公知の造粒方法を用いることができ、好ましくは流動層造粒法である。
また上記（４）及び（１５）に記載する、フィルムコーティング錠の被覆層に、レーザー光によりマーキングを施すことで、識別コードやロゴマークのみならず、有効成分名のようなより多くの情報量を医療関係者に提供することができる。
上記（２７）〜（３２）記載の製剤も上記（１）〜（１１）記載の製剤、上記（１２）〜（２６）記載の方法と同様にして製造することができる。
さらに本発明のフィルムコーティング錠には、有効成分として、テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン、シルニジピン等のＣａ拮抗剤、テルミサルタンとヒドロクロロチアジド等の利尿剤、テルミサルタンとアトルバスタチン等のスタチン類との配合錠も本発明に含まれる。
本発明のフィルムコーティング錠は、フィルムコーティングを施していない市販の錠剤に比べ、光、温度・湿度に対する保存安定性が向上しており（実施例５、表４）、また、フィルムコーティングを施している市販の錠剤に比べ、光に対する保存安定性が向上した（実施例２、表２）すぐれた製剤である。
一方、フィルムコーティング錠の素錠部である、テルミサルタン、水溶性の糖アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩基性物質及び滑沢剤を含有せしめてなるテルミサルタンを有効成分として含有する錠剤も温度・湿度に対する優れた保存安定性を有している。（実施例１０）
実施例１０の結果と実施例５（表４）、実施例２（表２）を比較すると、前者の保存条件は４０℃７５％開放１週間で、後者は４０℃７５％開放２週間とより長期な試験であり、この相違で、本発明製剤のベタつきの有無の相違が生じたと考えられる。
従って、本発明のフィルムコーティング錠は良好な溶出性と優れた保存安定性を有する優れた製剤である。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００１２】
実施例１
テルミサルタン８０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠
下記の表１のフィルムコーティング錠を以下の製造方法で得ることができる。
（１）造粒乾燥工程
Ｄ−マンニトールおよび軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に入れ，造粒液を噴霧して造粒した後，乾燥する．
（２）整粒工程
（１）で製造した顆粒を整粒する．
（３）混合顆粒工程
（２）で製造した顆粒をショ糖脂肪酸エステルおよびステアリン酸マグネシウム混合する．
（４）打錠工程
（３）で製造した顆粒をロータリー打錠機を用い，錠質量３４０ｍｇとなるように打錠する．
（５）コーティング工程
（４）で製造した錠剤をフィルムコーティング機に入れ，コーティング液を噴霧する．５ｍｇコーティングした後，艶出し液をスプレーし乾燥する．
造粒液；
精製水に，テルミサルタン，メグルミンおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を溶解する．
コーティング液；
精製水に，ヒプロメロース，クエン酸トリエチル酸化チタンおよびタルクを溶解分散する．
艶出し液；
無水エタノールに，カルナウバロウを分散する．
【００１３】
【表１】
2017101021.tif 000003
【００１４】
実施例２
実施例１記載のフィルムコーティング錠の安定性試験結果
実施例１記載の本発明のフィルムコーティング錠の加湿安定性、光安定性試験を下記の条件で行った。対照製剤として市販製剤を用いた。
＜試験方法＞
加湿安定性
装置      安定性試験器ＬＡＢＯＮＩＣ  ＬＸ３３０型（楠本化成）
条件      ４０℃７５％ＲＨ開放
保存期間  ２週間
仕込数量  ２０錠
保存容器  ガラス茶瓶
光安定性
装置      光安定性試験装置ＬＴ−１２０Ｄ３Ｊ型（ナガノ科学）
条件      １２０万ｌｕｘ照射（４，０００ｌｕｘ／ｈｒ  ×  ３００ｈｒ）
仕込数量  １０錠
保存容器  ガラスシャーレ
評価項目および使用機器
質量      デジタル秤ＡＵＷ１２０Ｄ型（島津製作所）
硬度      硬度計ＰＣ−３０型（岡田精工）
色調          測色色差計ＺＥ−２０００（日本電色工業）  
＜試験結果＞
試験結果を表２に示す。
【００１５】
【表２】
2017101021.tif 000004
【００１６】
表２から、本発明のフィルムコーティング錠は市販製剤に比べ１２０万ｌｕｘ照射の光安定性試験において、優れた光に対する優れた保存安定性を有することが明らかになった。なお４０℃７５％ＲＨ  開放  ２週間の条件下での保存安定性試験において、本発明のフィルムコーティング錠及び市販製剤は、同様な硬度の低下が見られた。
なお、市販の80mg錠は、テルミサルタンに加え、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、メグルミン、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール、D-マンニトール、ヒプロメロース、マクロゴール6000、タルク及び酸化チタンを含む（ミカルディス錠20mg、40mg、80mg添付文書  2015年4月改定（第16版））。
実施例３
実施例１記載のフィルムコーティング錠の溶出試験
実施例１記載のフィルムコーティング錠について、次の条件で溶出試験を行った。
対照製剤として、市販製剤を用いた。
試験条件
液性溶出    試験第2液（pH6.8）
試験法    第2法（パドル法）
回転数    50rpm
試験結果
ｐＨ６．８の溶出挙動を図１に示す。
図１から、本発明のフィルムコーティング錠は市販製剤と同様な良好な溶出性を有することが明らかになった。
実施例４
テルミサルタン４０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠
実施例１と同様にして、表３のフィルムコーティング錠を得た。
【００１７】
【表３】
2017101021.tif 000005
【００１８】
実施例５
実施例４記載のフィルムコーティング錠の安定性試験
実施例４記載のフィルムコーティング錠につき、実施例２と同様な方法で安定性試験を行い、その結果を表４に示す。
【００１９】
【表４】
2017101021.tif 000006
【００２０】
表４から、本発明のフィルムコーティング錠は、市販製剤に比べ優れた光及び温度・湿度に対する保存安定性を有することが明らかになった。また４０℃７５％ＲＨ  開放  ２週間の条件下での保存安定性試験において、市販製剤は本発明のフィルムコーティング錠に比べ、著しい硬度の低下が見られた。
なお、市販の40mg錠は、テルミサルタンに加え、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、メグルミン、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール及びエリスリトールを含む（ミカルディス錠20mg、40mg、80mg添付文書  2015年4月改定（第16版））。
実施例６
テルミサルタン４０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠（Ａ）
実施例１と同様にして以下のフィルムコーティング錠を得る。
【００２１】
【表５】
2017101021.tif 000007
【００２２】
実施例７
テルミサルタン４０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠（Ｂ）
実施例１と同様にして以下のフィルムコーティング錠を得る。
【００２３】
【表６】
2017101021.tif 000008
【００２４】
実施例８
テルミサルタン４０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠（Ｃ）
実施例１と同様にして以下のフィルムコーティング錠を得る。
【００２５】
【表７】
2017101021.tif 000009
【００２６】
実施例９
テルミサルタン８０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠（Ｄ）
実施例１と同様にして以下のフィルムコーティング錠を得る。
【００２７】
【表８】
2017101021.tif 000010
【００２８】
実施例１０
実施例１の（１）〜（４）記載の方法で、比較例１〜６（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油に代え、結合剤、界面活性剤、可塑剤等として公知のプロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルを使用）を製造し、実施例４の表３の素錠部に記載の錠剤との４０℃７５％開放１週間の条件下で、保存安定性試験を行った。
その結果、実施例４の表３の素錠部に記載の錠剤は。ベタつきがなかったのに対し、比較例１〜６の錠剤は、いずれもベタつきが生じていた。  
【００２９】
実施例４の表３の素錠部に記載の錠剤  
【００３０】
【表９】
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【００３１】
比較例１
【００３２】
【表１０】
2017101021.tif 000012
【００３３】
比較例２
【００３４】
【表１１】
2017101021.tif 000013
【００３５】
比較例３
【００３６】
【表１２】
2017101021.tif 000014
【００３７】
比較例４
【００３８】
【表１３】
2017101021.tif 000015
【００３９】
比較例５
【００４０】
【表１４】
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【００４１】
比較例６
【００４２】
【表１５】
2017101021.tif 000017
【符号の説明】
【００４３】
図１で、縦軸は溶出率、横軸は時間を表し、●は実施例１記載の本発明のフィルムコーティングを表し、そして■は、対照製剤を表す。
【図１】
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