(57)【要約】【課題】副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低く、顔面の皮疹に対しても安全に使用することができるざ瘡様皮疹治療薬を提供すること。【解決手段】シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることで、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低く、顔面の皮疹に対しても安全に使用することができるざ瘡様皮疹治療薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部をアシル基で修飾した構造を有する糖ステロイド化合物を有効成分とすることを特徴とするざ瘡様皮疹治療薬。
【請求項２】
前記糖が、グルコースである請求項１に記載のざ瘡様皮疹治療薬。
【請求項３】
前記糖の水酸基を修飾するアシル基が、アセチル基である請求項１または２に記載のざ瘡様皮疹治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いざ瘡様皮疹治療薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した特定の糖ステロイド化合物を用いることで、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いざ瘡様皮疹治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、分子標的薬の登場によりがんの薬物治療に大きな進展がみられ、がん患者の予後の改善に好成績を収めている。分子標的薬とは、癌細胞の増殖や転移・浸潤に関わる蛋白質を特異的に標的とする薬剤であり、代表的なものとして上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的としたものがあり、多くの上皮性腫瘍に過剰に発現しているＥＧＦＲを標的としている（非特許文献１）。このため、これまでの抗がん薬にみられる骨髄抑制や腎障害などの重篤な全身の有害発生率は低い。しかしながら、ＥＧＦＲは、正常皮膚においても発現しており、皮膚の増殖や分化に非常に重要な役割を果たしているため、その作用が阻害されることによりざ瘡様皮疹、皮膚乾燥症、爪囲炎などの皮膚障害を生じることがよく知られている（非特許文献２）。これらの皮膚障害の中でも、ざ瘡様皮疹は、頭部、顔面、前胸部、下腹部、大腿など広範囲に発症し、特に顔面に重度の皮疹を広範囲に発症するため、美容上の問題により人との対面が困難になるなど患者ＱＯＬが著しく低下し、抗がん剤治療を中止する原因になり得る（非特許文献１）。また、ざ瘡様皮疹が重症化すると、症状が軽快するまで休薬をする必要が出てくるため、ざ瘡様皮疹を適切にコントロールし、抗がん剤治療を安全に続けられるようにすることが非常に重要である。
【０００３】
顔面に発症したざ瘡様皮疹に対して、薬効分類でミディアムクラス以下の弱い副腎皮質ステロイド外用薬の治療が試みられているが十分な効果が得られていない。そのため、薬効分類のベリーストロングクラスの強いステロイド外用薬が必要なことが知られているが、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎の発症が見られるため使用することができない（非特許文献２）。
【０００４】
このような状況より、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いざ瘡様皮疹治療薬の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】矢野啓子、“がん化学療法による皮膚障害とケア” 、オンコロジーナース、１６、４５−４７、２０１３
【非特許文献２】中原剛士、“分子標的薬による皮膚障害とその対策”、福岡医誌、１０５、１７５−１８１、２０１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いざ瘡様皮疹治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した特定の糖ステロイド化合物を用いることで、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いざ瘡様皮疹治療薬となることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示したものである。
（１）デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部をアシル基で修飾した構造を有する糖ステロイド化合物を有効成分とすることを特徴とするざ瘡様皮疹治療薬。
（２）前記糖が、グルコースである（１）に記載のざ瘡様皮疹治療薬。
（３）前記糖の水酸基を修飾するアシル基が、アセチル基である（１）または（２）に記載のざ瘡様皮疹治療薬。
【発明の効果】
【０００８】
以上述べたように、本発明は、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いざ瘡様皮疹治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明のざ瘡様皮疹治療薬を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。
【００１０】
本発明の「副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果」とは、ざ瘡様皮疹と類似した病理組織像を示すオレイン酸誘発皮疹試験を行った際の皮疹の抑制効果の強さを意味する。副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロングに分類される代表的な副腎皮質ステロイド外用薬であるジフルプレドナートの０．０５％軟膏剤（比較例１）の皮疹抑制率のプラスマイナス５％の範囲内であった場合を、「副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果がある」とした。
【００１１】
本発明の「皮膚の菲薄化」とは、１４日間反復経皮投与毒性試験を行った際の軟膏剤適用部位（被験区域）の病理組織学的所見における「真皮の壊死」および「皮膚委縮」の有無を意味する。「皮膚委縮」とは、病理組織標本上で上皮から真皮までの厚さ（皮膚厚）を測定し、この皮膚厚が減少する事を意味し、白色ワセリン処置群（基剤処置群）に対し、１５％以上抑制された場合、皮膚萎縮ありとした。「真皮の壊死」が「−：著変なし」または「±：ごく軽度」であり、かつ「皮膚委縮」を認めない場合を「皮膚の菲薄化がない」とし、「＋：軽度」以上の「真皮の壊死」または「皮膚委縮」のどちらか一方を認めた場合を「皮膚の菲薄化がある」とした。
【００１２】
本発明の「皮膚血管収縮作用」とは、皮膚血管血流量試験を行った際の皮膚血管血流量抑制作用を意味し、被験軟膏剤適用前の皮膚血管血流量に対し、１０％以上抑制された場合、皮膚血管収縮作用ありとした。「酒さ様皮膚炎」とは、副腎皮質ステロイド薬を連用することにより、赤ら顔になる皮膚症状であり、副腎皮質ステロイド化合物投与による皮膚血管収縮を繰り返すことにより、そのリバウンドにより皮膚血管が拡張することが原因と言われている。このことより、皮膚血管収縮作用がないことは、酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いとした。
【００１３】
本発明のざ瘡様皮疹治療薬に用いる副腎皮質ステロイド化合物は、シクレソニド（１６α，１７−［（１Ｒ）−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ  ２１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））の活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニド（１６α，１７−［（１Ｒ）−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ；ｄｅｓＣＩＣ）の２１位に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部をアシル基で修飾した構造をもつ。
【００１４】
糖としては、例えば、グルコース（Ｇｌｃ）、アロース（Ａｌｌ）、アルトロース（Ａｌｔ）、グロース（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄｏ）、ガラクトース（Ｇａｌ）、タロース（Ｔａｌ）およびマンノース（Ｍａｎ）などのヘキソース、フコース（Ｆｕｃ）などのデオキシ糖ならびにグルコサミン（ＧｌｃＮ）、ガラクトサミン（ＧａｌＮ）、マンノサミン（ＭａｎＮ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）などのアミノ糖などを挙げられ、好ましくは、ヘキソースであり、より好ましくは、グルコースである。
【００１５】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、トルイル基などを挙げることができ、好ましくは、アセチル基である。
【００１６】
上述の化合物のうち、β―グリコシド結合した糖がグルコースであり、該糖の残りの水酸基の全部をアセチル基で修飾した化合物（ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｃ（Ａｃ））が好ましい。
【００１７】
本発明のざ瘡様皮疹治療薬の製造に際しては、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。例えば、次のような方法で製造することができる。糖の水酸基にアセチル基やトルオイル基などのアシル基を付加した後、このアノメリック位を臭素やフッ素などのハロゲンで置換し、炭酸銀、銀トリフレートおよび過塩素酸銀などのルイス酸の存在下で、デスイソブチリルシクレソニドと反応させて、精製することで製造することができる。
【００１８】
本発明のざ瘡様皮疹治療薬を含有する医薬品の剤形としては、本発明の効果を損なわなければ特に限定しないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、泡沫剤、ローション剤、液剤、散布剤、パウダー剤、外用散剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられ、好ましくは、軟膏剤である。
【００１９】
本発明のざ瘡様皮疹治療薬を含有する軟膏剤の基剤成分としては、例えば、ゲル化炭化水素、親水ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、白色ワセリン、黄色ワセリン、親水ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、白色軟膏、単軟膏、単鉛硬膏、親水軟膏、吸水軟膏、セタノール、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、モクロウ、精製ラノリン、加水ラノリン、スクワレン、スクワラン、オレイン酸、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシルヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸、ミリスチン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ラウリン酸、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸エチル、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オリブ油、カカオ脂、牛脂、硬化油、ゴマ油、シリコン油、豚脂、ミンク油、卵黄油などが挙げられ、単独または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２０】
本発明のざ瘡様皮疹治療薬を含有する軟膏剤は、前述の基剤成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、増粘剤、保湿剤、防腐剤、香料などの添加剤を適宜加えることができる。
【００２１】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロールなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２２】
ｐＨ調整剤および緩衝剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸水和物、ジイソプロパノールアミン、酢酸、酢酸ナトリウム水和物などが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２３】
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、クロスカルメロース、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、部分α化澱粉などの加工澱粉、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、クロスポピドン、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸およびこの塩、アラビアゴム、グアーガム、ローカストビーンガム、プルラン、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２４】
保湿剤としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジブチレングリコールなどのグリコール類、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリンなどのグリセロール類、ショ糖、乳糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖類および糖アルコールなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２５】
防腐剤としては、例えば、チモール、イソプロピルメチルフェノール、安息香酸、安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２６】
香料としては、例えば、ハッカ油、ハッカハク油、ケイヒ油、チョウジ油、ウイキョウ油、ヒマシ油、テレピン油、ユーカリ油、オレンジ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、レモングラス油、ダイウイキョウ油、チミアン油、ヘノポジ油、ヤマジン油、トウカ油、ベルガモット油、シトロネラ油、樟脳油、ローズマリー、セージなどが挙げられ、単独または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２７】
本発明のざ瘡様皮疹治療薬を含有する軟膏剤の製造に際しては、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。その代表的な製造方法としては、本発明のざ瘡様皮疹治療薬、基剤成分、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、増粘剤、保湿剤、防腐剤、香料をプロペラ式撹拌機やホモミキサーなどで十分に撹拌することにより、製造することができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
（実施例１）
後述する調製法１の方法により調製し、本発明のざ瘡様皮疹治療用軟膏剤１を得た。得られたざ瘡様皮疹治療用軟膏剤１を用いて試験例１に従ってオレイン酸誘発皮疹試験を行った際の皮疹抑制率は、２９．３±０．５％であり、後述する副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類においてベリーストロングに分類される薬剤である比較例１の皮疹抑制率と同じ抑制率であった。また、試験例２に従って１４日間反復経皮投与毒性試験を行った際の真皮の壊死は、「―：著変なし」であり、また、皮膚委縮率は、−０．１±７．６％であり、皮膚委縮がなかったことから、皮膚の菲薄化がなかった。さらに、試験例３に従って、皮膚血管血流量試験を行った際の皮膚血管血流量抑制率は、０．５±５．３％であり、皮膚血管収縮作用がなかった。結果を表１に示す。
【００２９】
（調製法１）
ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｃ（Ａｃ）３０ｍｇを乳鉢ですりつぶした後、白色ワセリン２９．９７ｇを少しずつ加え、十分に練合し、均一な軟膏剤を得た。
【００３０】
（試験例１）
オレイン酸誘発皮疹試験
前述の実施例１のざ瘡様皮疹治療用軟膏剤および比較例１乃至２の軟膏剤を使用し、次に示す方法でオレイン酸誘発皮疹試験を行った。
日本白色種ウサギの耳介に５０％オレイン酸流動パラフィン液２５０μＬを１日１回４週間塗布し、オレイン酸誘発皮疹を発症させた。均一に皮疹が発症している部位を選び、直径３０ｍｍの円形の被験区域を設け、その被験区域の写真を撮影した。各被験軟膏剤１００ｍｇを均一に塗布し、２４時間後に、被験区域の写真を撮影し、画像解析により皮疹の面積を求めた。被験軟膏剤投与前の皮疹の面積を１００％としたときの、軟膏塗布２４時間後の皮疹の面積の比率を算出し、皮疹変動率（％）とした。さらに、軟膏剤無処置対照群の皮疹変動率に対する抑制率を算出し、皮疹抑制率（％）とした。
【００３１】
【表１】
2017178896.tif 000002
【００３２】
（試験例２）
１４日間反復経皮投与毒性試験
前述の実施例１のざ瘡様皮疹治療用軟膏剤および比較例１乃至２の軟膏剤を使用し、次に示す方法で１４日間反復経皮投与毒性試験を行った。
６週齢のウイスター系雄性ラットの背部被毛を毛刈りした後、４ｃｍ×５ｃｍの被験区域を設けた。その被験区域をさらにサージカルテープで１０回ストリッピングし、角層を取り除いた。この翌日より各被験軟膏剤３００ｍｇを被験区域に均一に塗布し、塗布部位を保護する目的で、不織布、粘着シートおよびサージカルテープで被覆した。この操作を１日１回１４日間連続して行った。最終塗布の翌日に、被験区域の皮膚を摘出し、１０％中性ホルマリンで固定後、病理組織標本（ヘマトキシリン・エオジン染色）を作製した。この標本で、真皮の組織像を観察し、真皮の壊死の程度を５段階（―：著変なし、±：ごく軽度、＋：軽度、＋＋：中等度、＋＋＋：強度）で評価した。また、標本上で上皮から真皮までの厚さを測定し、皮膚厚とし、白色ワセリン処置群（基剤処置群）の皮膚厚に対する抑制率の平均値±標準誤差を算出し、皮膚委縮率とした。
【００３３】
（試験例３）
皮膚血管血流量試験
前述の実施例１のざ瘡様皮疹治療用軟膏剤および比較例１の軟膏剤を使用し、次に示す方法で皮膚血管血流量試験を行った。
９週齢のＨＷＹ系雄性ヘアレスラットの背部にパッチテスト用テープを用いて各被験軟膏剤を１００ｍｇ適用し、適用部位を保護する目的で、不織布、粘着シートおよびサージカルテープで被覆した。２４時間後に被覆を外して被験軟膏剤を除去し、動物用レーザー血流計を用いて、除去１時間後の皮膚血管血流量を測定した。各被験軟膏剤適用前の皮膚血管血流量に対する被験軟膏剤除去1時間後の皮膚血管血流量の抑制率の平均値±標準誤差を算出し、皮膚血管血流量抑制率とした。
【００３４】
（比較例１）
実施例１において、ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｃ（Ａｃ）３０ｍｇをジフルプレドナート１５ｍｇにし、白色ワセリンを２９．９７から２９．９８５ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して軟膏剤１を得た。得られた軟膏剤１を用いて試験例１に従ってオレイン酸誘発皮疹試験を行った際の皮疹抑制率は、２９．３±０．６％であった。また、試験例２に従って１４日間反復経皮投与毒性試験を行った際の真皮の壊死は、「＋＋：中等度」であり、また、皮膚委縮率は、３２．０±３．３％であり、皮膚委縮があったことから、皮膚の菲薄化があった。さらに、試験例３に従って皮膚血管血流量試験を行った際の皮膚血管血流量抑制率は、２４．０±３．６％であり、皮膚血管収縮作用があった。結果を表１に示した。
【００３５】
（比較例２）
実施例１において、ｄｅｓＣＩＣ−β−Ｇｌｃ（Ａｃ）をヒドロコルチゾン酪酸エステルにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して軟膏剤２を得た。得られた軟膏剤２を用いて試験例１に従ってオレイン酸誘発皮疹試験を行った際の皮疹抑制率は、１３．８±０．３％であった。また、試験例２に従って１４日間反復経皮投与毒性試験を行った際の真皮の壊死は、「＋：軽度」であり、また、皮膚委縮率は、１７．２±３．４％であり、皮膚委縮があったことから、皮膚の菲薄化があった。結果を表１に示した。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明は、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることで、副腎皮質ステロイド外用薬の薬効分類のベリーストロング並みの強い皮疹抑制効果があり、なおかつ、適用皮膚の委縮および皮膚血管収縮作用がなく、皮膚の菲薄化および酒さ様皮膚炎を起こす可能性が低いことから、顔面の皮疹に対しても安全に使用することができるざ瘡様皮疹治療薬に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。