(57)【要約】【課題】粒子径とは別の観点によって、ミノドロン酸の溶出特性が改善されたミノドロン酸含有医薬組成物を提供すること。【解決手段】活性薬物としてのミノドロン酸またはその薬学的に許容され得るその塩もしくは水和物と、塩基性化合物０．５〜５０質量％とを含む医薬組成物。塩基性化合物は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸カルシウム、メグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよび酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１つである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬物としてのミノドロン酸またはその水和物と、塩基性化合物０．５〜５０質量％とを含む医薬組成物。
【請求項２】
塩基性化合物が、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、メグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよび酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１つである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
活性薬物の平均粒子径が、５．０μｍ以上かつ６０．０μｍ以下である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物の剤形が、錠剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミノドロン酸またはその水和物を含む医薬組成物に関する。より詳細には、溶出特性が改善された、ミノドロン酸またはその水和物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘテロ環ビスホスホン酸誘導体の１つであるミノドロン酸水和物（化学名：［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物）は、式（Ｉ）：
【化１】
2017124985.tif 000002
で表され、破骨細胞内でファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し、破骨細胞の骨吸収機能を抑制することにより骨代謝回転を低下させると考えられており、骨粗鬆症治療剤として、「ボノテオ（登録商標）錠１ｍｇ」および「ボノテオ（登録商標）錠５０ｍｇ」の名称で販売されている。
【０００３】
特許文献１には、高用量錠剤とするにあたり、ミノドロン酸水和物の溶解性が問題であることが開示されており、ミノドロン酸水和物の粒子径の選択や結晶セルロースの使用並びにその含有量の選択により、錠剤の溶出性を保持できることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２８５９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１のように平均粒径を小さなものに限定することは、その調製にコストがかかるという問題があり、さらに改善の余地がある。
【０００６】
そこで、本発明は、粒子径とは別の観点によって、ミノドロン酸の溶出特性が改善されたミノドロン酸含有医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ミノドロン酸を含む医薬組成物に、塩基性化合物を所定量含有させることにより、溶出特性が改善されることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］活性薬物としてのミノドロン酸またはその水和物と、塩基性化合物０．５〜５０質量％、好ましくは１〜２０質量％とを含む医薬組成物、
［２］塩基性化合物が、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、メグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよび酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１つである上記［１］記載の医薬組成物、
［３］活性薬物の平均粒子径が、５．０μｍ以上かつ６０．０μｍ以下、好ましくは２１．０μｍ以上かつ５０．０μｍ以下である上記［１］または［２］記載の医薬組成物、および
［４］医薬組成物の剤形が、錠剤である上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、所定量の塩基性化合物を含有させることにより、溶出特性が改善されたミノドロン酸含有医薬組成物を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】錠剤中のミノドロン酸水和物の溶出特性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、活性成分としてミノドロン酸またはその水和物を含む医薬組成物において、塩基性化合物を０．５〜５０質量％含有させることを特徴とする。
【００１２】
本発明における活性薬物は、ミノドロン酸またはその水和物であり、特に限定されるものではないが、ミノドロン酸水和物が好ましく、ミノドロン酸一水和物が特に好ましい。
【００１３】
本発明に用いる活性薬物、特にミノドロン酸一水和物の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、５．０μｍ以上かつ６０．０μｍ以下が好ましく、２１．０μｍ以上かつ５０μｍ以下がより好ましい。また、本発明の効果が発揮されやすく、コスト高とならない点、製造工程の簡略化の点から、２１．０μｍ以上がより好ましい。平均粒子径は、粒子を球形と仮定し、レーザー回折／散乱法（分散溶媒：エタノール、試料屈折率：１．６０）により、体積基準で求められる値である。
【００１４】
本発明の医薬組成物における活性薬物の量は、例えば、ミノドロン酸一水和物として１ｍｇ以上が好ましい。また、医薬組成物における活性薬物の量は、ミノドロン酸一水和物として５０ｍｇ以下が好ましい。
【００１５】
本発明に用いる塩基性化合物は、ミノドロン酸またはミノドロン酸水和物の溶解性を改善させるために用いるものである。塩基性化合物としては、特に限定されるものではないが、アルカリ金属系塩基性無機化合物、アルカリ土類金属系塩基性無機化合物、塩基性有機化合物などが挙げられる。アルカリ金属系塩基性無機化合物の具体例としては、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、無水ピロリン酸ナトリウムおよび、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。アルカリ土類金属系塩基性無機化合物の具体例としては、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。塩基性有機化合物の具体例としては、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、メグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標））などが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、メグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが好ましく、より溶出性を改善できることから炭酸カリウムが特に好ましい。
【００１６】
医薬組成物における塩基性化合物の含有量は、０．５質量％以上であるが、１質量％以上が好ましい。塩基性化合物の含有量が０．５質量％未満では、溶出性が低下する傾向がある。医薬組成物における塩基性化合物の含有量は、５０質量％以下であるが、２０質量％以下が好ましい。塩基性化合物の含有量が５０質量％を超えると、崩壊剤など、他の添加物の含有量が相対的に低下し、溶出性が低下する傾向がある。
【００１７】
本発明の医薬組成物には、活性薬物であるミノドロン酸またはその水和物、ならびに塩基性化合物以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤、流動化剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。
【００１８】
賦形剤としては、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。なかでも結晶セルロースなどのセルロース類、Ｄ−マンニトールなどの糖アルコールが好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００１９】
賦形剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる賦形剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、３〜９７質量％が好ましく、１０〜７０質量％がより好ましい。賦形剤の含有量が３質量％未満であると、成形性が低下する傾向があり、９７質量％を超えると、望ましい量の活性薬物の配合が困難となる傾向がある。
【００２０】
結合剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。なかでもヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２１】
結合剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる結合剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、０．５〜１０質量％が好ましく、１〜８質量％がより好ましい。結合剤の含有量が、０．５質量％未満であると、十分な錠剤強度が得られない傾向があり、１０質量％を超えると、崩壊時間が遅延する傾向がある。
【００２２】
崩壊剤としては、特に限定されるものではないが、例えばクロスポピドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。なかでも崩壊性が速やかな点からクロスカルメロースナトリウムなどが好ましい。崩壊剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２３】
崩壊剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる崩壊剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、３〜３０質量％が好ましく、５〜２０質量％がより好ましい。崩壊剤の使用量が３質量％未満であると、十分な崩壊力が得られない傾向があり、３０質量％を超えると、経時的な硬度低下が起こる傾向がある。
【００２４】
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。好ましくは滑沢性の高いステアリン酸マグネシウムが使用される。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２５】
滑沢剤を使用する場合の医薬組成物における含有量は、用いる滑沢剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、０．１〜５質量％が好ましく、０．２〜３質量％がより好ましい。滑沢剤の使用量が０．１質量％未満であると、十分な滑沢効果が得られない傾向があり、５質量％を超えると、成形性および崩壊性が低下する傾向がある。
【００２６】
甘味剤、香料、安定化剤、流動化剤などの添加剤は、特に限定されるものではなく、当該技術分野において通常使用されるものが用いられ、その医薬組成物中の含有量も用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、破骨細胞における骨吸収機能を抑制することにより、骨粗鬆症治療剤として、骨粗鬆症の治療に有用である。
【００２８】
本発明の医薬組成物の投与量は、例えば、成人に１日当たりミノドロン酸一水和物として０．５〜５ｍｇである。また、別の態様として、成人に４週間当たり２０〜１００ｍｇである。
【００２９】
本発明の医薬組成物の剤形は、錠剤とすることが好ましく、糖衣錠や機能性高分子によるフィルムコーティング錠などのコーティング錠としてもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、製剤分野において公知の方法により製造することができる。例えば、錠剤とする場合、薬物、特にミノドロン酸一水和物に賦形剤を混合して混合物を得る。得られた混合物に、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて混合する。その後、塩基性化合物を加えて混合し、最後に滑沢剤、甘味料、香料などのその他の添加剤を混合した後、打錠することによって製造することができる。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有するように行えばよい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整される。
【００３１】
このようにして得られた錠剤は、従来の技術を用いてさらに加工することができる。最終的な製剤の溶出特性に影響を与えない、本技術分野において一般的な、適切なコーティングをすることができる。コーティング剤には、ヒプロメロース、マクロゴールなどを使用することができる。また、酸化チタン、三二酸化鉄などの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜コーティング剤に添加することができる。また、糖衣錠とすることもできる。
【００３２】
このようにして得られる錠剤の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、直径が５〜１５ｍｍ程度が好ましく、厚みが３〜５ｍｍ程度が好ましい。質量は２００〜４００ｍｇ程度が好ましい。
【００３３】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
ヒドロキシプロピルセルロース：日局ＸＶＩ
Ｄ−マンニトール１：Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製のペアリトール（登録商標）１６０Ｃ
Ｄ−マンニトール２：Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製のペアリトール（登録商標）１００ＳＤ
クロスカルメロースナトリウム：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
マクロゴール６０００（ポリエチレングリコール）：日局ＸＶＩ
メグルミン（１−デオキシ−１−メチルアミノソルビトール）：日局ＸＶＩ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ：オイドラギットＥＰＯ
炭酸カルシウム：薬添規
炭酸カリウム：日局ＸＶＩ
クエン酸：日局ＸＶＩ
酸化マグネシウム：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：植物性、日局ＸＶＩ
【００３５】
上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。
【００３６】
試験例１：粒度分布測定
ミノドロン酸一水和物（以下、すべての試験例および製造例において同じものを使用した。）を分散溶媒に分散し、直後の粒度分布を、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（堀場製作所製のＰａｒｔｉｃａ  ＬＡ−９５０、分散溶媒：エタノール、試料屈折率１．６０）により体積基準で測定した。結果を表１に示す。
平均粒子径＝Σ｛ｑ（Ｊ）×Ｘ（Ｊ）｝÷Σ｛ｑ（Ｊ）｝
Ｊ：粒子径分割番号
ｑ（Ｊ）：頻度分布値（％）
Ｘ（Ｊ）：Ｊ番目の粒子径範囲の代表径（μｍ）
【００３７】
【表１】
2017124985.tif 000003
【００３８】
試験例２：溶出特性の測定
表２の組成にしたがい、錠剤を製造した。まず、ミノドロン酸水和物およびヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢に取り、粒子を崩さないように注意しながら、乳棒で均一になるように混合した。得られた混合物に２種類のＤ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースを加え、均一になるように混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、軽く混合し、単発打錠機（杵：短径７ｍｍ、長径１３．１ｍｍ）に入れ、打錠圧８ｋＮで打錠し、厚さ４ｍｍの楕円形錠剤を各２０錠得た。
【００３９】
【表２】
2017124985.tif 000004
【００４０】
得られた錠剤（６錠）を用いて溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果を図１に示す。
【００４１】
製造例１
ミノドロン酸一水和物（２８００ｍｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース（７５６ｍｇ）を乳鉢にとり、粒子を壊さないように注意しながら、乳棒で均一になるように混合した。得られた混合物にＤ−マンニトール１（５６００ｍｇ）およびＤ−マンニトール２（３２４８ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１６２４ｍｇ）および結晶セルロース（２５２０ｍｇ）を加えて混合し、ミノドロン酸水和物含有混合物を得た。
【００４２】
実施例１〜５および比較例１および２
製造例１で得られた混合物を７つに分け、乳鉢に入れた。各乳鉢に、それぞれ表３に示すメグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム、マクロゴールまたはクエン酸を入れ、粒子を壊さないように注意しながら、乳棒で均一になるように混合した。その後、各乳鉢にステアリン酸マグネシウムを入れ、軽く混合した。
【００４３】
得られた混合物を単発打錠機（杵：短径７ｍｍ、長径１３．１ｍｍ）に入れ、打錠圧８ｋＮで打錠し、厚さ４ｍｍの楕円形錠剤を各８錠得た。
【００４４】
【表３】
2017124985.tif 000005
【００４５】
得られた錠剤（各８錠）を用いて溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果を図１に示す。
【００４６】
なお、対照として試験例２で得られた錠剤の溶出試験の結果を図１に併せて示す。
【００４７】
図１より、比較例１および２と比較して、本発明の医薬組成物である塩基性化合物を添加した実施例１〜５では、いずれも溶出性が改善していることがわかる。
【図１】
2017124985.tif 000006