(57)【要約】【課題】中空糸膜モジュールと流路のプライミング工程を同時に行いつつ、プライミング工程から被処理液体の分離・回収工程までの一連の操作を簡便に行なうことが可能な、中空糸膜モジュール備えた液体処理デバイスを提供すること。【解決手段】本発明は、中空糸膜モジュールと、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、送液を行う回転ポンプと、供給流路中に設けられたエアベントと、上記第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路及び不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している、第１空間液体回収流路と、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を回収する第２空間液体回収流路と、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構を設けた液体処理デバイスを提供する。【選択図】図２
2017035472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、前記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように前記ケース内部に配置され、前記第１空間注入口及び前記第１空間液体排出口は前記第１空間と連通し、前記第２空間液体排出口は前記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、
前記第１空間注入口に接続され、前記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、
前記供給流路中に設けられ、前記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、
前記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、
前記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、
前記第１空間液体排出口に接続され、前記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第１空間液体回収流路と、
前記第２空間液体排出口に接続され、前記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を回収する第２空間液体回収流路と、
前記第１空間液体回収流路の中に設けられ、前記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構と、
を備える、液体処理デバイス。
【請求項２】
第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、前記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように前記ケース内部に配置され、前記第１空間注入口及び前記第１空間液体排出口は前記第１空間と連通し、前記第２空間液体排出口は前記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、
前記第１空間注入口に接続され、前記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、
前記供給流路中に設けられ、前記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、
前記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、
前記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、
前記第１空間液体排出口に接続され、前記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を回収する第１空間液体回収流路と、
前記第２空間液体排出口に接続され、前記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第２空間液体回収流路と、
前記第２空間液体回収流路中に設けられ、前記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構と、
を備える、液体処理デバイス。
【請求項３】
前記第２空間へ気体を注入又は排出することが可能な第２のエアベントが設けられ、
前記中空糸膜モジュールは、前記第２空間と連通し、第２のエアベントに接続可能な空気排出口を備える、請求項１又は２記載の液体処理デバイス。
【請求項４】
前記第１のエアベントは、エアトラップチャンバー、該エアトラップチャンバーに接続するエアベント流路及び該エアベント流路の開閉機構を備える、請求項１〜３のいずれか一項記載の液体処理デバイス。
【請求項５】
前記中空糸膜モジュールと前記供給流路の接続部位、前記中空糸膜モジュールと前記回収流路の接続部位、又は、前記中空糸膜モジュールと前記排出流路の接続部位、の少なくとも１箇所以上にコック又はクリックチップを備える、請求項１〜４のいずれか一項記載の液体処理デバイス。
【請求項６】
前記中空糸膜モジュールの第1空間注入口側ケースに第３のエアベントを備える、請求項１〜５のいずれか一項記載の液体処理デバイス。
【請求項７】
血小板製剤から血小板と血漿タンパク質を分離して回収をする、請求項１〜６のいずれか一項記載の液体処理デバイス。
【請求項８】
請求項１〜７記載の液体処理デバイスを用いた液体処理方法であり、
前記供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、
初期充填液体で充填された前記中空糸膜モジュールが有する前記第２空間内の初期充填液体を、前記第２空間液体排出口から排出し、前記第２空間にプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、
初期充填液体で充填された前記中空糸膜モジュールが有する前記第１空間内の初期充填液体を、前記第１空間注入口からプライミング液を注入することにより置換し、前記第１空間液体排出口から前記初期充填液体を排出する第３のプライミング工程と、
被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、
前記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、前記第１空間液体排出口から排出しつつ、第１空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程と、
を含む、液体処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体処理デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
液体中に分散する粒子と液体を分離する固液分離は、排水中の汚泥の除去や、合成微粒子の回収など、細胞と細胞培養液の分離など様々な分野で利用されている。
【０００３】
この内、固液分離の方法として、例えば、中空糸膜等の分離膜を用いて膜の孔径サイズにより物質を分ける方法が知られている。この場合、膜の孔径サイズを適宣設定することにより、目的とする固体成分と液体成分を分離することができる。これまでに、血液細胞と血漿タンパクの中空糸膜による分離については、体外循環において使用される血漿分離膜モジュールが報告されている（特許文献１）。また、中空糸膜を利用して、血液細胞である血小板を洗浄する方法（特許文献２）、手術中の血液産物から細胞を洗浄する方法（特許文献３）及び細胞培養液中の細胞を濃縮する方法（特許文献４）が報告されている。
【０００４】
ここで、中空糸膜を備えた中空糸膜モジュールを用いて液体から溶質を除去する場合には、被処理液体の供給源、中空糸膜モジュール、回収容器を流路で接続して被処理液体を中空糸膜モジュールにより処理する。この流路や中空糸膜内に製造工程に由来する物質が残存した場合、分離・回収を行なった被処理液体に悪影響を与える可能性があることから、中空糸膜モジュールの使用前に流路及び中空糸膜モジュールは十分に洗浄される必要がある。また、被処理液体や流路内に気体が存在する場合、中空糸膜内の気体によって、中空糸膜内が気泡で塞がれる場合があり、この場合、分離処理の効率の低下や中空糸膜内の固体が回収できなくなる等の問題を生じさせることがある。これらの問題を防ぐためには、流路及び中空糸膜モジュールを使用前にプライミング液と呼ばれる液体により洗浄し、空気を除去する工程である、プライミングと呼ばれる工程（プライミング工程）が必須である。
【０００５】
通常、初期充填液体が充填された状態の中空糸膜モジュールをプライミングする場合は、流路内に残存する気泡が中空糸膜モジュールに注入されることを防ぐため、流路と中空糸膜モジュールは接続されていない状態で別々にプライミングされるが、初期充填液体が充填された状態の中空糸膜モジュールと流路が接続された状態で、モジュールと流路をプライミングする方法も報告されており、例えば、ループした閉流路内において、回転ポンプの正・逆回転を用いて中空糸膜モジュール及び流路内をプライミングする方法が報告されている（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１−１７１５６６号公報
【特許文献２】特開２０１２−２６１９８２号公報
【特許文献３】特開平７−１３６２４４号公報
【特許文献４】特願２０１５−１２８３７号公報
【特許文献５】特開２０１２−１５２２８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１〜４では、中空糸膜等の分離膜を用いて、液体中から、血漿、血小板、細胞、タンパク質や濁質等の溶質を除去する方法が記載されているが、プライミングを簡便に行う方法については考慮されていない。
【０００８】
特許文献５では、流路と中空糸膜モジュールが接続された状態で簡便にプライミングをする方法が記載されているが、プライミング処理の前に流路にループを形成する必要があり、プライミング処理後にループを解除するための繋ぎ変えが必要なため、繋ぎ変えにより処理が中断されてしまう。また、回転ポンプの正逆回転を利用してプライミングの自動化を行なっているため、逆回転の際に残存した空気が再度逆流する可能性がある。
【０００９】
そこで本発明は、初期充填液体が充填された中空糸膜モジュールと流路のプライミング工程を同時に行いつつ、プライミング工程から被処理液体の分離・回収工程までの一連の操作を簡便に行なうことが可能な、液体処理デバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、以下の（１）〜（８）の発明を見出すに至った。
（１）  第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、上記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように上記ケース内部に配置され、上記第１空間注入口及び第１空間液体排出口は上記第１空間と連通し、第２空間液体排出口は上記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、上記第１空間注入口に接続され、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記供給流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、上記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、上記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、上記第１空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第１空間液体回収流路と、上記第２空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を回収する第２空間液体回収流路と、上記第１空間液体回収流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構とを設けた液体処理デバイス。
（２）  第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、上記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように上記ケース内部に配置され、上記第１空間注入口及び第１空間液体排出口は上記第１空間と連通し、第２空間液体排出口は上記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、上記第１空間注入口に接続され、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記供給流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、上記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、上記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、上記第１空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を回収する第１空間液体回収流路と、上記第２空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第２空間液体回収流路と、上記第２空間液体回収流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構とを設けた液体処理デバイス。
（３）  上記第２空間へ気体を注入又は排出することが可能な第２のエアベントが設けられ、上記中空糸膜モジュールは、上記第２空間と連通し、第２のエアベントに接続可能な空気排出口を備えている、（１）又は（２）記載の液体処理デバイス。
（４）  上記第１のエアベントは、エアトラップチャンバー、該エアトラップチャンバーに接続するエアベント流路及び該エアベント流路の開閉機構を備える、（１）〜（３）のいずれかに記載の液体処理デバイス。
（５）  上記中空糸膜モジュールと上記供給流路、上記中空糸膜モジュールと上記回収流路又は上記中空糸膜モジュールと上記排出流路、の接続部位の少なくとも１箇所に、コック又はクリックチップを備える、（１）〜（４）のいずれかに記載の液体処理デバイス。
（６）  上記中空糸膜モジュールの第1空間注入口側ケースにエアベントを備える、（１）〜（５）のいずれか記載の液体処理デバイス。
（７）  血小板製剤から血小板と血漿タンパク質を分離して回収をする、（１）〜（６）のいずれかに記載の液体処理デバイス。
（８）  上記（１）〜（７）記載の液体処理デバイスを用いた液体処理方法であり、上記供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第２空間内の初期充填液体を、上記第２空間液体排出口から排出し、上記第２空間にプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間内の初期充填液体を、上記第１空間注入口からプライミング液を注入することにより置換し、上記第１空間液体排出口から上記初期充填液体を排出する第３のプライミング工程と、被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第１空間液体排出口から排出しつつ、第１空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程と、を含む液体処理方法。
【００１１】
上記（８）の液体処理方法は、例えば、i) 第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、上記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように上記ケース内部に配置され、上記第１空間注入口及び上記第１空間液体排出口は上記第１空間と連通し、第２空間液体排出口は上記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、上記第１空間注入口に接続され、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記供給流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、上記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、上記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、上記第１空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第１空間液体回収流路と、上記第２空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を回収する第２空間液体回収流路と、上記第１空間液体回収流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構とを設けた液体処理デバイスを用いた液体処理方法であって、上記供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第２空間内の初期充填液体を、上記第２空間液体排出口から排出し、上記第２空間にプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間内の初期充填液体を第１空間注入口からプライミング液の注入により置換し、上記第１空間液体排出口から上記初期充填液体を排出する第３のプライミング工程と、被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第１空間液体排出口から排出され、第１空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程とを含む液体処理方法や、ii) 第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、上記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように上記ケース内部に配置され、上記第１空間注入口及び上記第１空間液体排出口は上記第１空間と連通し、第２空間液体排出口は上記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、上記第１空間注入口に接続され、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記供給流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、上記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、上記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、上記第１空間液体排出口に接続され、上記中空糸��モジュールから排出された第１空間内の液体を回収する第１空間液体回収流路と、上記第２空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第２空間液体回収流路と、上記第２空間液体回収流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構とを設けた液体処理デバイスを用いた液体処理方法であって、上記供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第２空間内の初期充填液体を、上記第２空間液体排出口から排出し、上記第２空間にプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間内の初期充填液体を上記第１空間注入口からプライミング液の注入により置換し、上記第１空間液体排出口から上記初期充填液体を排出する第３のプライミング工程と、被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第２空間液体排出口から排出され、第２空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程とを含む液体処理方法が該当する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、初期充填液体が充填された中空糸膜モジュールと流路のプライミング工程を同時に行いつつ、プライミング工程から被処理液体の分離・回収工程までの一連の操作を簡便に行なうことが可能となるため、被処理液体中から特定の固体又は溶質成分を、高率で回収することが可能な液体処理デバイスを提供できる。
【００１３】
また、中空糸外部空間を効率的にプライミングするには、通常、中空糸膜の外表面側の第２空間のみに接続される流路と送液システムを用いることが効率的ではあるが、第２空間のみに接続するための追加の流路及び回転ポンプを用意する必要があるため、構造が複雑になる。しかし本発明では、中空糸膜の内表面側の第１空間からのプライミング液の注入のみでプライミングを行うことにより、より流路の構成を簡便にしている。また第２空間の初期充填液体を先に排出した後に、プライミング液の注入を行なうため、第２空間の洗浄に用いるプライミング液の量を少量にし、プライミングの効率を向上させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の液体処理デバイスに用いる中空糸膜モジュールの概略図。
【図２】本発明の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図。
【図３】本発明の実施形態に係る液体処理デバイスの操作フローチャート図。
【図４】本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図１。
【図５】本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図２。
【図６】本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図３。
【図７】本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図４。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の液体処理デバイスは、第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、上記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように上記ケース内部に配置され、上記第１空間注入口及び第１空間液体排出口は上記第１空間と連通し、第２空間液体排出口は上記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、上記第１空間注入口に接続され、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記供給流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、上記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、上記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、上記第１空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第１空間液体回収流路と、上記第２空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を回収する第２空間液体回収流路と、上記第１空間液体回収流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構とを設けたことを特徴としている。
【００１６】
また、本発明の液体処理デバイスは、第１空間注入口、第１空間液体排出口及び第２空間液体排出口の３つの開口部を有するケース並びに被処理液体を分離処理する中空糸膜を備え、上記中空糸膜は内表面側の第１空間と外表面側の第２空間とを区画するように上記ケース内部に配置され、上記第１空間注入口及び第１空間液体排出口は上記第１空間と連通し、第２空間液体排出口は上記第２空間と連通している、中空糸膜モジュールと、上記第１空間注入口に接続され、上記中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する供給流路と、上記供給流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールに注入する液体を切り替える第１の切替機構と、上記供給流路中に設けられ、一方向に回転して送液を行う回転ポンプと、上記供給流路中に設けられ、供給流路へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントと、上記第１空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体を回収する第１空間液体回収流路と、上記第２空間液体排出口に接続され、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収するための回収流路と不要な液体を排出するための排出流路とに分岐している第２空間液体回収流路と、上記第２空間液体回収流路中に設けられ、上記中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構とを設けたことを特徴としている。
【００１７】
ここで、本発明における被処理液体としては、例えば、細胞成分、合成微粒子、無機微粒子又はベシクル分散液などが挙げられる。さらに、これらの被処理液体中に、細胞培養培地、血漿を含んでいてもよい。上記被処理液体は、これらに限定されず、環境中の雨水や海水、土砂液なども含んでいてもよい。細胞成分としては、例えば、動物細胞、微生物、植物細胞、さらには、体細胞、生体組生殖細胞、体性幹細胞、人工多能性幹細胞、胚性肝細胞からなる細胞懸濁液でもよい。これらの細胞は生体組織を処理したもの又は培養したものでもよい。加えて、生体由来若しくは培養由来の血液細胞、さらには、血小板製剤、赤血球製剤などの血液製剤、加えて血漿や腹水などの細胞懸濁液液体又は液性成分でもよい。
【００１８】
また、本発明における初期充填液体とは、未使用の中空糸膜モジュール内に充填された液体であり、特に限定されるものではないが、例えば電解質液等が用いられる。
【００１９】
また、本発明におけるプライミング液とは、細胞培養又は分化用の培地、血漿、血液製剤の保存液、輸液などのバッファー、比重調整液などを指すが、これらに限定されず、純水などの液体も含む。またプライミング液と分離処理済みの液体を洗浄・回収するための液体は、別の種類であってもよい。
【００２０】
以下、図面を参照して、本発明の好適な実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれらの態様に限定されるものではない。また、図面の比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
【００２１】
本発明の実施形態に係る液体処理デバイスを、図１及び図２を用いて示す。図１は、液体処理デバイスに用いる中空糸膜モジュールの概略図である。
【００２２】
図１に示される中空糸膜モジュールは、筒状の膜である中空糸膜１を複数束ねて、円筒状のケース８の内部に設置することで形成されており、ケース８の内部は中空糸膜１によって、中空糸膜１の内表面側と繋がった第１空間２と、中空糸膜１の外表面側と繋がった第２空間３とに区画されている。図１においては、ケース８中における斜線部分が第１空間２を示しており、白抜き部分が第２空間３を示している。ケース８は、第１空間注入口４、第１空間液体排出口５、空気排出口６及び第２空間液体排出口７の４つの開口部を有している。ここで、第１空間２はケース８の上部に配置する第１空間注入口４及びケース８の下部に配置される第１空間液体排出口５と連通している。さらに、第２空間３は、ケース８の側面側の上方に配置された空気排出口６及びケース８の側面側の下方に配置された第２空間液体排出口７と連通している。
【００２３】
ここで、本発明における中空糸膜１の素材は、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系ポリマーやポリメチルメタクリレートなどの高分子材料が好ましい。なかでも、中空糸膜１の透水性などの観点からポリスルホン系ポリマーが好適に用いられる。
【００２４】
本発明における中空糸膜モジュールにおいては、血小板製剤、細胞及びタンパク質等の生体由来の粒子を処理する場合、被処理液体１００ｍＬに対して、膜表面積が０．０２ｍ２以上であることが好ましく、０．５ｍ２以上であることがさらに好ましい。また、細胞やタンパク質などが膜表面に付着し、ロスが増えることを防ぐために、膜表面積は大きすぎないほうがよく、具体的には、膜表面積は２．０ｍ２以下が好ましく、１．０ｍ２以下がより好ましい。加えて、生体由来の粒子を処理する場合には、膜表面に親水性高分子を有していることが好ましく、中空糸膜１の表面１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子の存在率が、４０〜７０質量％以下であることが好ましい。
【００２５】
ここでいう膜表面とは、被処理液体が接触する面である。親水性高分子の存在量は、Ｘ線光電子分光法によって測定することができる。ここでいう、親水性高分子とは、２５℃の水に対する溶解度が好ましくは０．００１重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上、さらに好ましくは０．１重量％以上の高分子を指しが、具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリルアミド及びこれらの共重合体が挙げられ、例えば、ビニルアルコール／酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、エチレングリコール／ビニルアルコール共重合体などが挙げられる。血液成分の付着を低減するという観点からは、膜表面に存在する親水性高分子としては、ビニルアルコール／酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、エチレングリコール／ビニルアルコール共重合体などの共重合ポリマーが好適に用いられる。
【００２６】
また、中空糸膜から親水性高分子が溶出することを減らし、血液成分の活性化を惹起することを防ぐ観点から、中空糸膜中の親水性高分子は架橋されていることが好ましい。具体的には、中空糸膜を構成しているポリマーの良溶媒に対して、不溶な架橋ポリマーは、膜全体のポリマー重量の１０％以上が好ましく、３０％以上がより好ましい。血液成分の付着を軽減するため、架橋ポリマー比率は、８０％以下が好ましく、５０％以下がより好ましい。
【００２７】
本発明における中空糸膜の面積は、処理を行なう被処理液体の量により、変更することが可能である。合わせて、中空糸膜の細孔径と、中空糸膜の内側から外側への水の透過性能、分離処理を行なう対象により変更することが可能である。例として、２．０×１０１１〜４．０×１０１１個の血小板を含む容量１００〜８００ｍＬの血小板製剤を血小板と血漿タンパク質とに分離する場合には、膜面表積は０．３〜２．５ｍ２であることが好ましい。また、膜表面の細孔径は、０．０２〜２μｍが好ましく、０．０５〜１．５μｍであることがより好ましい。水の透過性能は、５０００〜１３０００ｍＬ／ｍｍＨｇ／ｈｒ／ｍ２であることが好ましく、８０００〜１２０００ｍＬ／ｍｍＨｇ／ｈｒ／ｍ２であることがより好ましい。
【００２８】
なお、人工腎臓や血漿分離器のような体外循環においては、血液はいわゆるクロスフローで濾過される。一方で、本発明の用途において被処理液体は、中空糸膜モジュールで全濾過されるため、流路と中空糸膜モジュールの組合せも重要である。特に被処理液体が血液成分の場合は、細胞やタンパク質が活性化されることがあるので、特に重要である。そのため、中空糸膜の端面長さは、１０ｃｍ以上が好ましく、１５ｃｍ以上が更に好ましい。また、中空糸膜の端面長さは、３５ｃｍ以下が好ましく、２７ｃｍ以下がより好ましい。ここでいう、中空糸膜の端面長さとは、ケース間に固定された中空糸膜両端間の長さを指す。
【００２９】
図２は、本発明の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図である。図２に示される液体処理デバイスは、中空糸膜モジュールに複数の流路が接続されて形成されている。中空糸膜モジュールが有する第１空間注入口４は、中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する液体供給流路２３と接続されており、第１空間液体排出口５は、第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収する回収流路９ａ及び不要な液体を排出する排出流路９ｂとに分岐している、第１空間液体回収流路９と接続されている。また、空気排出口６は、第２のエアベントが有する第２のエアベント流路１０と接続されており、第２空間液体排出口７は、第２空間内の液体を回収する第２空間液体排出流路１１と接続している。
【００３０】
なお、本発明における第２のエアベントは、第２のエアベント流路１０及び第２のエアベント流路１０の開閉機構である電磁弁１０６を備えており、これにより、第２空間内への気体の注入及び排出を行うことが出来る。
【００３１】
本実施形態においては、中空糸膜モジュールは空気排出口６を有し、空気排出口６を通して、第２のエアベントが有する第２のエアベント流路１０に接続することで第２空間の空気を排出可能としているが、第２のエアベントを有しなくてもよい。その場合、中空糸膜モジュールに空気排出口６を配置せず、中空糸膜モジュールと第２のエアベントとが接続されない。第２のエアベントは第２空間のプライミングにより好適である。
【００３２】
本実施形態においては、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース（ヘッター）部にエアベント２６（第３のエアベント）を有し、空気排出口２６を通して、第１空間内の空気を排出可能としているが、第１空間注入口側ケースにエアベントを有しなくてもよい。その場合、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケースは被処理液体又はプライミング液を供給する液体供給流路２３とのみ接続される。電磁弁１１３は、第１空間注入口側ケース部エアベント２６からの気体の排出と密閉を制御する。また第１空間注入口側ケース部エアベント２６はチューブ状の形態に限られず、気体のみを透過させるフィルターでも良い。中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部エアベント（第３のエアベント）は、第１空間内に発生する気体を除くためにより好適である。
【００３３】
また、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスは、プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液を別の溶液を混合することにより、調整することが可能な回路構成を有する液体処理デバイスである。この回路により、プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液調整し、被処理液体を中空糸膜モジュール供給前に調整を行った液体を用いて希釈することが可能となる。図６は、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図である。図６に示される液体処理デバイスは、プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液調整用の回路を持ち、プライミング液の調整及び被処理液体の希釈から被液体の処理・回収までの一連の処理を行うことができる。
【００３４】
プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液調整用の回路は、プライミング原液供給源Ａ２８、及びプライミング原液供給源Ｂ２９を持ち、これらの供給源がプライミング原液供給流路３０と接続され、回転ポンプ２７により、プライミング液供流路２２又は被処理液体供給流路２１を通じて、プライミング液供給源１５又は被処理液体供給源１６へそれぞれ、任意の割合で送液することができる。
【００３５】
上記工程により、プライミング液供給原液の混合により調整されたプライミング液供給源１５はプライミング液供給流路２２及び２１ｂと被処理液体供給流路２１ａ及び２１ｂと液体供給流路２３に接続可能であり、プライミング液供給源１５から調整されたプライミング液を回転ポンプ１９を用いて、中空糸膜モジュールに注入することができる。
【００３６】
さらに被処理液体供給源１６は、上記工程により調整されたプライミング液体供給源１５からプライミング液体供給流路２２及び２２ｂと被処理液体供給流路２１ａ及び２１を通じて、回転ポンプ１９により、調整されたプライミング液体を任意の割合で添加し、希釈することが可能である。加えて、プライミング原液供給源Ａ２８、及びプライミング原液供給源Ｂ２９から、プライミング原液供給流路３０と被処理液体供給流路２１及び２１ｂを通じて、回転ポンプ２７により、任意の割合で送液し、希釈することが可能である。
【００３７】
上記工程により、希釈された被処理液体供給源１６は、被処理液体供給流路２１及び２１ａとプライミング液体供給流路２２ａ及び２２ｂと液体供給流路２３に接続可能であり、被処理液供給源１６から希釈された被処理液体を回転ポンプ１９を用いて、中空糸膜モジュールに注入することができる。
【００３８】
さらに、エアトラップチャンバー上流の液体供給流路２３ａの下流では、後述する第１のエアベントが有するエアトラップチャンバー１２と接続し、エアトラップチャンバー１２を介して、エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂと接続している。エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂのさらに下流は、中空糸膜モジュールの第１空間注入口４と接続しており、ここから、液体を中空糸膜モジュールに供給することができる。
【００３９】
本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスは、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部にエアベント２６と、エアトラップチャンバー1２から第１空間注入口４の間に回路の分岐を持ち、この分岐点から液体供給流路２３ｃは第１空間注入口４に接続され、液体供給流路２３ｄは第１空間液体排出口５に接続される回路を有する液体処理デバイスである。この液体処理デバイスでは、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールと接続された状態でのプライミングが可能となる。そのため、乾燥状態の中空糸膜を使用する場合により好適である。図７は、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図である。
【００４０】
液体供給流路２３ｂは、エアトラップチャンバー1２から第１空間注入口４の間に分岐を持ち、液体供給流路２３ｃと２３ｄに分岐する。この液体供給流路２３ｃは電磁弁１１０の開閉により、液体供給流路２３ｃ内への液体の流通制御を行っている。液体供給流路２３ｄは電磁弁１１１及び１１２の開閉により、液体供給流路２３ｄ内に液体の流通制御を行っている。
【００４１】
例えば、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールの第１空間３内のプライミングを行う際には、電磁弁１１１及び１１２を開き、１１０及び１０５を閉じることで、液体供給流路２３ｄを通じて、第１空間液体排出口５から第１空間注入口４へプライミング液を送液し、第１空間３内をプライミング液に置換することできる。この時、中空糸膜内に存在していた気体は、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部にエアベント２６から排出することができる。続いて、中空糸膜モジュールの第２空間のプライミングは、第１空間３から中空糸膜を介して、第２空間へプライミング液を送液し、第１空間注入口４へプライミング液を送液し、気体を空気排出口６を通じて、第２のエアベント流路１０から排出することにより、プライミングを行うことができる。
【００４２】
ここで、本発明における供給流路は、以下の流路で構成されている。液体供給流路２３は、プライミング液供給源１５と接続可能であり、プライミング液供給源１５から送液されるプライミング液を、中空糸膜モジュールに注入するためのプライミング液供給流路２２と接続している。被処理液体供流路２１は、被処理液体供給源１６と接続可能であり、液体供給流路２３に接続される。被処理液体供給流路２１及びプライミング液供給流路２２は、両方の液体が送液可能な液体供給流路２３と一体に形成されている。エアトラップチャンバー上流の液体供給流路２３ａには、回転ポンプ１９が設けられており、回転ポンプ１９は一方向に回転して、被処理液体又はプライミング液を中空糸膜モジュールまで送液することができる。さらに、エアトラップチャンバー上流の液体供給流路２３ａの下流では、後述する第１のエアベントが有するエアトラップチャンバー１２と接続し、エアトラップチャンバー１２を介して、エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂと接続している。エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂのさらに下流は、中空糸膜モジュールの第１空間注入口４と接続しており、ここから、液体を中空糸膜モジュールに供給することができる。
【００４３】
また、液体供給流路２３中には、液体供給流路２３中に設けられ、液体供給流路２３中へ気体を注入又は排出可能な第１のエアベントが設けられている。この第１のエアベントは、液体供給流路２３と接続されるエアトラップチャンバー１２、エアトラップチャンバー１２と接続する第１のエアベント流路１３及び第１のエアベント流路１３の開閉機構である電磁弁１０４を有しており、第１のエアベント流路１３はエアトラップチャンバー１２の上方から分岐するよう配置されている。被処理液体は、エアトラップチャンバー上流の液体供給流路２３ａからエアトラップチャンバー１２を経て、エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂを通って中空糸膜モジュールへ注入される。供給流路２３のプライミング時又は被処理液体を中空糸膜モジュールに注入する時に、エアトラップチャンバー１２により、供給流路内及び被処理液体中の気泡がトラップされ、さらにトラップされた気体を第１のエアベント流路１３を通じて流路外へ排出することができる。そのため、中空糸膜モジュール内へのエアの注入によるエアロックを防止することができる。被処理液体を中空糸膜モジュールに注入する際にエアトラップチャンバー１２にトラップされる気泡のトラップ量は、エアトラップチャンバー１２の容量に比例するが、一般に５ｍＬ以上５０ｍＬ以下が好ましく、５ｍＬ以上、３０ｍＬ以下がより好ましい。一例として、発泡性の液体であるＭ−ｓｏｌを被処理液体として２Ｌを送液する場合には、エアトラップチャンバーの容量は、１０ｍＬ以上であることが好ましい。また、第１のエアベントは、供給流路の気体を排出するだけでなく、注入も可能である。
【００４４】
内部に初期充填液体が充填された中空糸膜モジュールと流路を接続された状態でプライミングを行なう場合、中空糸膜モジュールに流路内の気体が注入されてエアロックとなり、分離処理済の液体の回収率を低下させる原因となる。しかしながら、本発明に係る液体処理デバイスでは、中空糸膜モジュールの内部空間に接続される流路の上流に第１のエアベントを有することで、中空糸膜モジュール内への気泡の注入が有効に防止されている。
【００４５】
また、本発明に係る実施形態において、エアベントは、流路を外圧式ピンチバルブにより開閉することにより、気体を注入・排出する機能及び気密性を保つ機能を持つ。
【００４６】
ここで、第１空間液体回収流路９は、第１空間２と連通する第１空間液体排出口５と接続して、第１空間内の液体を回収することが可能になっている。また、第１空間液体回収流路９は、分岐１４によって下流が二岐の流路に分岐しており、一方は、第１の液体回収容器１７と接続可能な回収流路９ａ、もう一方は、第２の液体回収容器１８と接続可能な排出流路９ｂである。ここで、液体処理デバイスは、電磁弁１０５、１０８及び１０９の開閉により、第１空間内の液体が第１空間液体排出口５を通過して第１空間液体排出流路９内に流されるかどうか、第１空間内の液体が回収流路９ａ内又は排出流路９ｂに流されるかどうかの制御を行なっている。例えば、第１空間２内のプライミングを行う際には、電磁弁１０５及び１０９を開くことで、排出流路９ｂ内にプライミング液が流され、そこから不要な液体を回収する第２の液体回収容器１８に流れこむようにすることができる。ここで、電磁弁１０８及び１０９は、中空糸膜モジュールから排出された第１空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構として働くことができる。
【００４７】
ここで、第２空間液体排出流路１１は、第２空間３と連通する第２空間液体排出口７と接続して、第２空間３内の液体を回収することが可能になっている。ここで、液体処理デバイスは、電磁弁１０７の開閉により、第２空間内の液体が第２空間液体排出口７から第２空間液体排出流路１１内に流されるかどうかの制御を行なっている。例えば、第２空間３内のプライミングを行う際には、電磁弁１０７を開くことで、第２空間液体排出流路１１内にプライミング液が流され、そこから不要な液体を回収する第２の液体回収容器１８に流れこむようにすることができる。
【００４８】
本発明の液体処理デバイスにおける流路には、第１空間排出口５又は第２空間液体排出口７に接続される第１空間液体排出流路９又は第２空間液体排出流路１１中に、新たに回転ポンプを設置し、クロスフローろ過を行なうことも可能である。その場合、第１空間排出口５又は第２空間液体排出口７から再度、被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なうことが可能である。クロスフローろ過が行なわれる場合、第１空間排出口５又は第２空間液体排出口７に接続される第１空間液体排出流路９又は第２空間液体排出流路１１中に新たに設置されるポンプの流速に比較して、第１空間へ注入される液体のポンプの流速は大きく設定される。
【００４９】
本発明の液体処理デバイスにおける中空糸膜モジュールと接続される各流路の間は、それぞれを接続・着脱可能なコネクターを備えることができる。特に初期充填液体の充填された中空糸膜モジュールと乾燥状態の流路が接続される場合には、中空糸膜モジュールと供給流路、中空糸膜モジュールと回収流路、又は中空糸膜モジュールと排出流路の接続部の少なくとも１箇所以上に、クリックチップ又はコックが備えられていることが好ましい。クリックチップ又はコック２４が備えられている場合、中空糸膜内モジュール内の液体を流路内へ流出させず、保持することが可能であり、中空糸膜の乾燥による性能変化を防ぐことが可能であり、より好適に用いられる。中空糸膜の乾燥を防ぐためには、中空糸膜モジュールと、中空糸膜内側の第１空間の供給回路、排出回路及び中空糸膜内側の第２空間の排出回路、の３箇所それぞれの接続部に、クリックチップ又はコックが備えられていることがより好ましい。
【００５０】
本発明の液体処理デバイスにおける流路の末端には、プライミング液供給源１５又は被処理液体供給源１６である容器もしくは第１の液体回収容器１７又は第２の液体回収容器１８である容器と接続可能なプラスチック針や容器に備えられたチューブと無菌接続可能なチューブを備える。またエアベントの末端に孔径０．２２μｍ以下のフィルター２５を備えることにより、流路内の無菌性を保つことが可能であり、より好適に用いられる。
【００５１】
本発明の液体処理デバイスにおける流路においては、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部エアベント２６を有し、第１空間内の気体を排出する。この第１空間エアベントにより、発泡性の液体を使用した場合など、使用中の中空糸膜内側の空間から発生する気泡を除き、中空糸膜のエアロックを防ぐことが可能であり、加えて、第１空間内において気体と細胞との接触を低減させることができるため、発泡性の液体を使用する場合や気体との接触により性質が変化する細胞や生体分子を扱う場合に、より好適に用いられる。例として、発泡性の液体としては、炭酸の発生と放出が生じる、クエン酸添加ビカネイト輸液（ＢＲＳ−Ａ液）やＭ−ｓｏｌ輸液などが挙げられる。また気体との接触により、活性化する細胞としては、血小板があり、生体分子としては、両親媒性のタンパク、脂質、核酸などがある。
【００５２】
また、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスは、プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液を別の溶液を混合することにより、調整することが可能な回路構成を有する液体処理デバイスである。この回路により、プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液調整し、被処理液体を中空糸膜モジュール供給前に調整を行った液体や、他の液体により添加することにより、被処理液体を希釈することが可能となる。そのため、プライミング液の調整及び被処理液体の希釈から被液体の処理・回収までの一連の処理を行うことができる。プライミング液や被処理液体の洗浄・置換液体として、炭酸の発生と放出が生じ、調整後に時間が経過すると組成が変化する輸液などの液体、特にクエン酸添加ビカネイト輸液（ＢＲＳ−Ａ液）やＭ−ｓｏｌ輸液などを使用する場合により好適である。
【００５３】
本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスは、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部にエアベント２６と、エアトラップチャンバー1２から第１空間注入口４の間に回路の分岐を持ち、この分岐点から液体供給流路２３ｃは第１空間注入口４に接続され、液体供給流路２３ｄは第１空間液体排出口５に接続される回路を有する液体処理デバイスである。この液体処理デバイスでは、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールと接続された状態でのプライミングを可能となる。特に、重力方向に対して、中空糸膜モジュールの下方から液体が送液され、気体が上方から排出されるため、効率的なプライミングが可能となる。そのため、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールと回路を接続した状態でプライミングを行う場合に、より好適に用いられる。
【００５４】
本発明の液体処理デバイスにおける流路の素材は、塩化ビニル、ポリオレフィン、シリコーン、フッ素加工ゴムなどを用ことが可能であるが、これらの材料に限られない。しかし光学センサーにより、流路の切替判定を行なう場合には、より透明度の高い素材である塩化ビニルが好ましい。
【００５５】
本発明の液体処理デバイスにおける流路としては、送液時の流路内の線速度が高い場合は、細胞やタンパク質を活性化させる。さらに流路体積が大きい場合、液体のロスとなるため、適度な値に設定される必要がある。被処理液体が血液成分を含む場合、流路の内径は１．０〜７．０ｍｍであることが好ましく、２．５〜４．０ｍｍであることがより好ましい。また、流路内の線速度は３〜３０ｃｍ／ｓｅｃであることが好ましく、６〜２０ｃｍ／ｓｅｃであることがより好ましい。また、外圧式ピンチバルブを用いて、流路の切替を行なう場合には、外圧により変形可能な硬さであること、さらには外圧から開放された場合、自然に形状を回復する硬さであることが必要であるため、流路の硬度（ショアＡ）が２０〜１００であることが好ましいが、ピンチバルブの加圧力の調整によっても変更可能である。
【００５６】
また、本発明における供給流路の長さは、被処理液体のロスを減少させるため、さらに血液成分の場合は、活性化を低減させるため、より短い方が好ましい。特に、血液成分の場合、中空糸膜モジュール内での活性化が大きいが、中空糸膜モジュールに入る前の段階で、活性化していれば、中空糸膜内での活性化がさらに亢進してしまう。このため、被処理液体供給源１６から第１空間注入口４までの供給流路の長さは、２００ｃｍ以下が好ましく、より好ましくは１７０ｃｍ以下であることがより好ましい。
【００５７】
一方で操作性の観点から、被処理液体供給源１６から第１空間注入口４までの供給流路２３の長さは、９０ｃｍ以上は必要である。また、流路の分岐は血液成分の活性化を惹起することから、液体処理デバイスが有する全ての流路における分岐の数は、５以下であることが好ましく、２以下であることがより好ましい。また流路が有する分岐部の形状として、三股以下であることが好ましく、二股以下であることがより好ましい。
【００５８】
加えて、血液成分は空気と接触すると活性化するため、流路プライミングの後に流路内に残存する気体量を最小にする必要がある。このために、エアベントチャンバー１２から、中空糸膜モジュールの第１空間注入口４の間を繋ぐ、エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂの長さはより短い方がよく、具体的には１５０ｍｍ以下が好ましく、１００ｍｍ以下であることがより好ましい。さらに、第１空間排出口５から回収する分離処理済の液体が不要な液体を排出するための排出流路９ｂへ注入し、ロスすることを防ぐために、第１空間排出流路９が有する分岐１４から第２の切替機構である、排出流路９ｂ中の電磁弁１０９（流路開閉部）の間の長さはより短い方がよく、具体的には１５００ｍｍ以下が好ましく、さらには７５０ｍｍ以下であることがより好ましい。
【００５９】
例として、中空糸膜の内側に保持される物質を回収する場合には、中空糸膜の内側の第１空間から分離処理済の液体を回収する際、回収流路に分岐を備えることで、中空糸膜モジュールの洗浄を行うプライミング液と、中空糸膜の内側の第１空間から回収される分離処理済の液体を、別々の流路に接続される容器に独立して排出することが可能となるため、プライミング液を分離処理済の液体に混入させず、純度又は物質の濃度の高い分離処理済の液体を得ることが可能になる。また、特に血小板等の中空糸膜内に保持される時間の増加に伴って品質が損なわれやすい溶質を濾過する場合、分離処理済の液体の初流と終流を回収流路の分岐と切替により別々の容器に回収することにより、高品位の細胞を回収することが可能となる。
【００６０】
本発明の液体処理デバイス中の送液する液体の種類の切替又は流路の切替は、外圧式ピンチバルブによる流路の開閉により、流路内の液体とバルブ機械の接触は流路を介して非接触的に行なわれることが好ましい。送液する液体の種類の選択又は流路の切替は、送液中又は排出中の液体の濁度又は送液時間、液体の重量、電気伝導度を判定し選択する。また本発明の液体処理デバイスは、送液する液体の切り替えを判別するための光学、重量、時間、圧力、電気伝導度センサーを備えた装置と合わせて使用することも可能である。
【００６１】
本発明の液体処理デバイスは、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気、γ線照射などにより滅菌することが可能である。また中空糸膜モジュールと流路をそれぞれ別々の方法により滅菌した後に接続することも可能である。
【００６２】
本発明の液体処理デバイスは、どの様な被処理液体を分離処理する際にも用いることができるが、特に気泡と接触すると活性化するような血球や細胞等を含む血液成分に好適に用いることができる。
【００６３】
また、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスは、分岐を有する流路を第２空間排出口に接続した液体処理デバイスである。これにより、第２空間内の処理済の液体を第２の切替機構を用いて高精度に回収することが出来る。図４は、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスの概略図である。図４に示される液体処理デバイスは、中空糸膜モジュールに複数の流路が接続されて形成されている。中空糸膜モジュールが有する第１空間注入口４は、中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する液体供給流路２３と接続されており、第１空間液体排出口５は、第１空間内の液体を回収する第１空間液体回収流路９と接続されている。また、空気排出口６は、第２のエアベントが有する第２のエアベント流路１０と接続されており、第２空間液体排出口７は、中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収する回収流路１１ａ及び不要な液体を排出する排出流路１１ｂに分岐している、第２空間液体排出流路１１と接続している。
【００６４】
本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスにおいて、第２空間液体回収流路１１は、分岐１４によって下流が二岐の流路に分岐しており、一方は、第１の液体回収容器１７と接続可能な回収流路１１ａ、もう一方は、第２の液体回収容器１８と接続可能な排出流路１１ｂである。ここで、液体処理デバイスは、電磁弁１０７、１０８及び１０９の開閉により、第２空間内の液体が第２空間液体排出口７から第２空間液体排出流路１１内に流されるかどうか、第２空間内の液体が回収流路１１ａ内又は排出流路１１ｂに流れるかどうかの制御を行なっている。例えば、第２空間３内のプライミングを行う際には、電磁弁１０５及び１０９を開くことで、回収流路１１ｂ内にプライミング液が流れ、そこから不要な液体を回収する第２の液体回収容器１８に流れるようにすることができる。ここで、電磁弁１０８及び１０９は、中空糸膜モジュールから排出された第２空間内の液体の流路を切り替える第２の切替機構として働くことができる。
【００６５】
本発明の実施形態に係る液体処理デバイスを用いた第１空間内の分離処理済の液体を回収する液体処理方法を例示すると、次の（１）〜（５）の工程により行なわれる。
（１）供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、
（２）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第２空間の充填液を、上記第２空間液体排出口から排出し、第２空間液体回収流路を通して回収しつつ、上記第２空間にプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、
（３）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間の充填液を、第１空間注入口からプライミング液を注入することにより置換し、上記第１空間液体排出口から初期充填液体を排出しつつ、上記第１空間液体排出口から排出された充填液体を第１空間液体回収流路が有する排出流路を通して回収する第３のプライミング工程と、
（４）被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、
（５）上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第１空間液体排出口から排出しつつ、第１空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程。
【００６６】
また、本発明の別の実施形態に係る液体処理デバイスを用いて、第２空間内の分離処理済の液体を回収する液体処理方法を例示すると、次の（６）〜（１０）の工程により行なわれる。
（６）上記供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、
（７）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第２空間の充填液体を、上記第２空間液体排出口から排出し、第２空間液体回収流路を通して回収しつつ、上記第２空間にプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、
（８）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間の充填液体を、第１空間注入口からプライミング液を注入することにより置換し、上記第１空間液体排出口から初期充填液体を排出しつつ、上記第１空間液体排出口から排出された初期充填液体を第１空間液体回収流路が有する排出流路を通して回収する第３のプライミング工程と、
（９）被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、
（１０）上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第２間液体排出口から排出しつつ、第２空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程。
【００６７】
本発明の実施形態に係る液体処理デバイスを用いた、プライミング液の調整及び被処理液体の希釈を行い、被処理液体を第１空間内に送液し、第１空間内の分離処理済の液体を回収する液体処理方法を例示すると、次の（１）〜（８）の工程により行なわれる。
（１）プライミング液供給源に、プライミング原液供給源Ａ、Ｂを任意の割合で送液し、プライミング液を調整するプライミング液調整工程と、
（２）被処理液体供給源に上記調整されたプライミング液を任意の量を送液する、第１の被処理液体希釈工程と、
（３）被処理液体供給源にプライミング原液供給源ＡまたはＢを任意の量を送液する、第２の被処理液体希釈工程と、
（４）供給流路内に上記の調整されたプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、
（５）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第２空間の充填液を、上記第２空間液体排出口から排出し、第２空間液体回収流路を通して回収しつつ、上記第２空間に調整されたプライミング液を満たす、第２のプライミング工程と、
（６）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間の充填液を、第１空間注入口から調整されたプライミング液を注入することにより置換し、上記第１空間液体排出口から初期充填液体を排出しつつ、上記第１空間液体排出口から排出された充填液体を第１空間液体回収流路が有する排出流路を通して回収する第３のプライミング工程と、
（７）希釈された被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、
（８）上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第１空間液体排出口から排出しつつ、第１空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程。
【００６８】
本発明の実施形態に係る液体処理デバイスを用いた、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールを用いた、第１空間内の分離処理済の液体を回収する液体処理方法を例示すると、次の（１）〜（６）の工程により行なわれる。
（１）供給流路内にプライミング液を満たす第１のプライミング工程と、
（２）初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールの第１空間を、液体供給流路２３ｄを通じて、第１空間にプライミング液体を送液し、第１空間注入口側ケース部にエアベント２６から気体を排出し、第１空間にプライミング液体を充填する第２のプライミング工程と、
（３）上記中空糸膜モジュールの第２空間を第１空間から中空糸膜を介して充填液送液し、上記第２空間空気排出口から排出し、第３のプライミング工程と、
（４）初期充填液体で充填された上記中空糸膜モジュールが有する上記第１空間の充填液を、第１空間注入口からプライミング液を注入することにより置換し、上記第１空間液体排出口から初期充填液体を排出しつつ、上記第１空間液体排出口から排出された充填液体を第１空間液体回収流路が有する排出流路を通して回収する第４のプライミング工程と、
（５）被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程と、
（６）上記分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、上記第１空間液体排出口から排出しつつ、第１空間液体回収流路が有する回収流路を通して回収する分離処理済の液体回収工程。
【００６９】
本発明の実施形態に係る液体処理デバイスにおける初期充填液体が充填された中空糸膜モジュールと液体が充填されていない流路を接続した状態でプライミングを行い、第１空間内に保持される分離処理済の液体を回収する、より具体的な方法を図２及び図３を用いて説明する。記述のない電磁弁は全て閉じているものとする。
【００７０】
工程（１）  第１のプライミング工程：
プライミング液供給流路２２及び液体供給流路２３内にプライミング液を満たす流路プライミングは次の工程で行う。まず、電磁弁１０１及び１０４を開いた状態で回転ポンプ１９を一方向に回転させることで、プライミング液供給源１５内のプライミング液は、プライミング液供給流路２２、液体供給流路２３及びトラップチャンバー１２へ送液される。同時に、液体供給流路２３及びトラップチャンバー１２内の気体は、第１のエアベント流路１３を通じて排出される。液体供給流路２３及びエアトラップチャンバー１２がプライミング液で満たされた場合、第１のエアベント流路１３中に設置された光学センサー１１２により気液界面を検出し、流路内のプライミング液の充填完了が判定されることにより、送液は停止される。
【００７１】
工程（２）  第２のプライミング工程：
初期充填液体で充填された中空糸膜モジュールが有する第２空間内の初期充填液体を、第２空間液体排出口７から排出しつつ、第２空間内にプライミング液を満たす、第２空間プライミングは次の工程で行う。まず、電磁弁１０６及び１０７を開き、第２のエアベント流路１０から注入される気体により、第２空間の初期充填液体は、第２空間排出口７から排出される。排出された初期充填液体は、第２空間排出流路１１を通じて第２の液体回収容器１８に回収される。第２空間内の初期充填液体の排出の完了は、第２空間排出流路１１に設置された光学センサー１１４により気液界面を検出し、中空糸膜モジュール内の初期充填液体の排出完了が判定されることにより、第２のエアベント流路１０からの気体の注入は停止される（１．第２空間初期液体排出工程）。この工程の後に、電磁弁１０１及び１０３、１０６を開いた状態で、回転ポンプ１９を一方向に回転させ、第１空間注入口４からプライミング液を第２空間内に注入し、第２空間内の気体は、第２のエアベント流路１０から排出されるともに、第２空間内にはプライミング液が充填される。第２空間がプライミング液で満たされた場合、第２のエアベント流路１０中に設置された光学センサー１１３により気液界面を検出し、流路内のプライミング液の充填完了が判定されることにより、送液は停止される（２．第２プライミング液充填工程）。
【００７２】
工程（３）  第３のプライミング工程：
初期充填液体で充填された中空糸膜モジュールが有する第１空間内の初期充填液体を、第１空間注入口４からプライミング液を注入することにより置換し、第１空間液体排出口５から初期充填液体を排出する、第１空間プライミングは次の工程で行う。まず、電磁弁１０１及び１０３、１０５、１０９を開いた状態で回転ポンプ１９を一方向に回転させ、プライミング液が第１空間に注入される。第１空間内の初期充填液体は、第１空間排出口５から排出され、第１空間排出流路９及び排出流路９ｂを通じて第２の液体回収容器１８に回収されることで、第１空間内の初期充填液体はプライミング液に置換される。この時、電磁弁１０８は閉じられているため、初期充填液体は排出流路９ｂに向かう。第１空間のプライミングの完了は、第１空間の容積よりも多量のプライミング液を注入することで完了とされる。
【００７３】
工程（４）  被処理液体分離処理工程
被処理液体を中空糸膜モジュールに注入し、分離処理を行なう分離処理工程は、次の工程で行う。まず、電磁弁１０２及び１０３、１０７を開いた状態で回転ポンプ１９を運転し、被処理液供給源１６内の被処理液体は、被処理液体供給回路２１及び液体供給流路２３を通じて中空糸膜モジュールに注入され、中空糸膜モジュールにより被処理液体は分離処理される。中空糸膜の孔を介して第２空間に出たろ液は、第２空間排出口７から排出され、第２空間排出流路１１を通じて、第２の液体回収容器１８に回収される。被処理液体の分離処理の終了は、被処理液体供給回路２１に設置された光学センサー１１０により、気液界面を検出し、被処理液体の全量の送液終了が判定されることにより、被処理液体の送液が停止される（１．被処理液体分離処理工程）。この工程の後に、中空糸膜により濾過されなかった物質を含む、第１空間から回収される分離処理済の液体の純度を向上させる場合、さらに洗浄工程を行なう。洗浄工程は、次の工程で行われる。まず、電磁弁１０１及び１０３、１０７を開いた状態で回転ポンプ１９を一方向に回転させ、プライミング液供給源１５内のプライミング液は、プライミング液供給回路２２及び液体供給流路２３を通じて中空糸膜モジュールに注入され、中空糸膜モジュールによりプライミング液は濾過される。中空糸膜の孔を介して第２空間に出たろ液は、第２空間排出口７から排出され、第２空間排出流路１１を通じて、第２の液体回収容器１８に回収される。洗浄工程の完了は、第２空間排出流路１１に設置された光学センサー１１４によりろ液の色調変化を検知し、洗浄完了が判定されるか、あるいは、プライミング液が規定の体積だけ送液されたことが判定されることにより、送液は停止される（２．洗浄工程）。
【００７４】
工程（５）  分離処理済の液体回収工程
分離処理工程により得られた分離処理済の液体を、第１空間から回収する分離処理済の液体回収工程は、次の工程で行う。まず、電磁弁１０６及び１０７を開き、第２のエアベント流路１０から注入される気体により、第２空間内の初期充填液体は、第２空間排出口７から排出される。排出された初期充填液体は、第２空間排出流路１１を通じて第２の液体回収容器１８に回収される。第２空間内の初期充填液体の排出の完了は、第２空間排出流路１１に設置された光学センサー１１４による気液界面の検出により、第２空間内の初期充填液体の排出完了が判定され、第２のエアベント流路１０からの気体の注入は停止される（１．第２空間充填液体排出工程）。この工程の後に、電磁弁１０１及び１０３、１０５、１０８を開いた状態で回転ポンプ１９を一方向に回転させ、第１空間注入口４からプライミング液を第１空間内に注入し、第１空間内の分離処理済の液体は、第１空間液体排出口５から排出されるとともに、第１空間回収流路９及び回収流路９ａを通じて第１の液体回収容器１７に回収される。この時、電磁弁１０９は閉じられているため、分離処理済の液体は回収流路９ａに向かう。回収の完了は、回収流路９ａに設置された光学センサー１１１により色調変化の検出により判定するか、あるいは、被処理液体が規定の体積だけ送液されたことが判定されることにより、送液は停止される（２．第１空間内の分離処理済の液体回収工程（液体送液））。さらに、第１空間から回収された分離処理済の液体の濃度を上昇させる場合は、次の工程を行う。まず、電磁弁１０４及び１０３、１０５、１０８を開き、第１のエアベント流路１３からエアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂを通じて、第１空間内へ気体が注入される。注入された気体により押しやられた第１空間内の分離処理済の液体は、第１空間排出口５から排出される。排出された分離処理済の液体は、第１空間回収流路９及び回収流路９ａを通じて第１の液体回収容器１７に回収される。この時、電磁弁１０９は閉じられているため、分離処理済の液体は回収流路９ａに向かう。回収の完了は、回収流路９ａに設置された光学センサー１１１の気液界面の検出により、第１空間内の分離処理済の液体の排出完了が判定され、第２のエアベント流路１０からの気体の注入は停止される（４．第１空間内の分離処理済の液体回収工程（気体注入））。
【００７５】
ここで、中空糸膜内側の空間をプライミングする場合、中空糸膜の内側の空間（第１空間）のみにプライミング液を注入することが効率的である。中空糸膜の内側の空間に保持された成分が回収時にプライミング液と混合することを避ける必要があり、回収容器の繋ぎ変えを行なう必要があるが、本発明の手法では、第３のプライミング工程において、中空糸膜内部の初期充填液体と分離処理済の液体を流路の分岐を通じて、別々に回収する機構を備えるため、回収された分離処理済の液体の純度を向上させることが可能となる。
【００７６】
中空糸膜内側の空間（第１空間）内の分離処理済の液体を回収する場合、第１空間内に気体を注入し、分離処理済の液体を排出することが効率的である。本発明の手法では、供給流路中の第１のエアベントにより気体を注入することが可能となるため、回収された分離処理済の液体中の目的の成分の濃度を向上させることが可能となる。
【００７７】
中空糸膜内側の空間（第１空間）内に処理液体を送液する場合、発泡性の液体使用時など、使用中の中空糸膜内側の空間から発生する気泡を中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部エアベント２６から排出することは効率的である。本発明の手法では、第１空間注入口側ケース部エアベント２６から第１空間内の気泡を除くことができるため、第１空間内部の気泡による中空糸膜のエアロックを防ぎ、回収された分離処理済の液体中の目的の成分の濃度を向上させることが可能となる。さらに、第１空間内部の気泡による細胞特に血小板の活性化が抑制されるため、回収された分離処理済の液体中の細胞の活性化を抑制することが可能となる。
【実施例】
【００７８】
以下、実験結果を用いて本発明を説明するが、本発明はこの形態に限られない。実施例に記載の処理は、血小板が２．０〜２．９×１０１１個含まれる、１００〜７００ｍＬの血小板製剤を、中空糸膜モジュールにより血小板と血漿タンパク質に分離し、第１空間内に保持された血小板を第１空間内に注入した保存液に懸濁させて第１空間における分離処理済の液体とし、第１空間から回収した例について述べる。血小板の回収率は、被処理液体と第１空間から回収された分離処理済の液体の体積と、それぞれの液体内の血小板数濃度により、以下の式１により算出した。
【００７９】
血小板回収率（％）＝（第１空間から回収された分離処理済の回収液中の血小板濃度×第１空間から回収された分離処理済の回収液の体積）÷（被処理液中の血小板濃度×被処理液の体積）×１００  ・・・式１
【００８０】
血小板濃度は、多項目自動血球計数装置（ＸＴ１８００ｉ；シスメック社製）により計測した。さらに、血小板の活性化については、血小板表面のＣＤ６２Ｐを活性化のマーカーとして測定した。パラホルムアルデヒドにより固定化した処理前の血小板製剤中の血小板と、処理後１０分以内の分離処理済みの回収液中の血小板を洗浄し、抗ＣＤ６１−ｐｅｒＣＰと抗ＣＤ６２Ｐ−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＵＳＡ）により標識し、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ，ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を用いて、前方散乱及び後方散乱と、血小板特異的なＣＤ６１標識により血小板と判定した血小板中のＣＤ６２Ｐが標識された血小板の割合を測定し、それぞれの液体中の活性化血小板の割合を測定した。より詳細には、抗ＣＤ６１−ｐｅｒＣＰとコントロールＩｇＧの標識により、０．５％〜１．０％以下の血小板が陽性となるようにカットオフ値を設定し、カットオフ値を超えたものをＣＤ６２Ｐ陽性血小板（活性化血小板）として、活性化血小板割合を算出した。本デバイス処理前後の血小板の活性化の割合は以下の式２により求めた。
【００８１】
血小板活性化比率＝（第１空間から回収された分離処理済の回収液中の活性化血小板割合）÷（処理前の血小板製剤中の活性化血小板割合）  ・・・式２
【００８２】
それぞれの例で用いられた中空糸膜モジュールとプライミング液、送液速度は、例ごとに個別に記載がない限り、全て共通である。なお、実施例及び比較例においては、プライミング液としてバッファーを用いた。なお、バッファーとしては、５％ＡＣＤ−Ａが添加されたビカネイト（商標登録）輸液（株式会社大塚製薬工場）を用いた。
【００８３】
（中空糸膜モジュールの作成）
１５重量部のポリスルホン（Ｐ３５００；ソルベイ社）、８重量部のポリビニルピロリドン（Ｋ９０；ＩＳＰ社）、７５重量部のジメチルアセトアミド（以下、「ＤＭＡｃ」）及び２重量部の水からなる混合物を、９０℃で混合溶解した後に、５０℃に保温したものを製膜原液とした。また、８０重量部のＤＭＡＣ及び２０重量部の水からなる混合液体に、３０重量部のポリビニルピロリドン（Ｋ３０；ＩＳＰ社）を加え混合溶解したものを芯液とした。
【００８４】
外径１．０ｍｍ／内径０．７ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金を用いて、外側の筒から製膜原液を、内側の筒から芯液を、それぞれ同時に吐出し、３０℃に設定した長さ８０ｍｍの乾式部を通過させた後、９０部の水及び１０部のＤＭＡＣからなる混合液体を入れた９０℃の凝固浴に浸漬して凝固させ、さらに８０℃の温水浴で温水洗浄してからカセ枠に巻き取り、湿潤状態の中空糸膜を得た。なお、製膜速度を４０ｍ／分としたところ、中空糸膜内径は３００μｍ、中空糸膜の膜厚は８０μｍとなった。
【００８５】
該中空糸膜４５８０本を、膜表面積約０．８５ｍ２となるように、φ４４×２２０ｍｍの筒状のプラスチックモジュールに組み込み、両端をウレタン樹脂でポッティングした後、中空糸膜の端面長さが２２ｃｍとなるようにカットし、中空糸膜を開口させ、ヘッダーをとりつけ、中空糸膜モジュールを作製した。
【００８６】
（液体デバイスの作成）
中空糸膜モジュールが有する第１空間注入口に、中空糸膜モジュールに被処理液体又はプライミング液を供給する液体供給流路を接続し、中空糸膜モジュールが有する第１空間液体排出口に、第１空間内の液体を通過させ、分離処理済の液体を回収する回収流路及び不要な液体を排出する排出流路とに分岐している、第１空間液体回収流路を接続した。また、中空糸膜モジュールが有する空気排出口に、第２のエアベント流路を接続し、中空糸膜モジュールが有する第２空間液体排出口に、第２空間内の液体を回収する第２空間液体排出流路を接続した。また、液体供給流路にはプライミング液供給源及び被処理液供給源を接続し、第１空間液体回収流路には、第１の被処理液回収容器及び第２の被処理液回収容器を接続した。さらに、第２空間液体排出口には、第２の被処理液回収容器を接続した。
【００８７】
この液体デバイスの送液速度は、血小板の送液・洗浄液時には３５ｍＬ／ｍｉｎとし、回収時には、２５０ｍＬ／ｍｉｎとして、下記の実施例及び比較例を行った。
【００８８】
使用した流路の内径は３．４ｍｍであり、個別に記載がない場合は、第１のエアベントから第1空間排導入口までの流路の長さ２３ｂは１００ｍｍ、第１空間液体回収流路９の分岐１４から第１空間排出流路９ｂ中の第２の切替機構である流路開閉部１０９の間の長さは、７５０ｍｍである。さらに、第１空間の液体供給流路２３ａは、９７５ｍｍであり、被処理液供給流路２１及びプライミング液供給流路２２は、それぞれ６５０ｍｍと８５０ｍｍである。第１のエアベント流路１３の長さは２３０ｍｍであり、エアトラップチャンバー１２と接続されていない方の流路末端に孔径０．２２μｍ以下のフィルターを持つ。第２のエアベント流路１０の流路長さは３００ｍｍであり、空気排出口６と接続されていない方の流路末端に孔径０．２２μｍ以下のフィルターを持つ。第２空間液体排出流路１１の長さは３５０ｍｍである。エアトラップチャンバー１２の容量は２０ｍLである。
【００８９】
（実施例１）
流路のプライミングは、被処理液体供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある供給流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させるとともに、供給流路内にバッファーを充填させて行った。ここで、第１のエアベントから第1空間排導入口までの流路の長さは１００ｍｍであった。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から、第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して、初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替え、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。
【００９０】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例１における血小板回収率は９６％、血小板活性化比率は１．４であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は１２４×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９９ｍＬであった。
【００９１】
（実施例２）
流路のプライミングは、被処理液体供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある供給流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを送液し、流路内の気体をエアベントから排出させるとともに、流路内にバッファーを充填さて行った。ここで、第１のエアベントから第1空間排導入口までの流路の長さは１５０ｍｍであった。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替えて、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。
【００９２】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例２における血小板回収率は９２％、血小板活性化比率は１．９であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は１２０×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９８ｍＬであった。
【００９３】
（実施例３）
流路のプライミングは、被処理液体供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある供給流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させるとともに、流路内にバッファーを充填させて行った。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して、初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。ここで、第１空間液体回収流路９の分岐１４から第２の切替機構である、第１空間排出流路９ｂ中の第２の切替機構である流路開閉部１０９の間の長さは、１５００ｍｍであった。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替えて、第１空間液体排出口から回収流路へ切替え回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。
【００９４】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例３における血小板回収率は９３％、血小板活性化比率は１．５であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は１２２×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９７ｍＬであった。
【００９５】
（実施例４）
流路のプライミングは、被処理液供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させ、流路内にバッファーを充填させた。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して、初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替えて、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。ここで、中空糸膜の端面長さは２８ｃｍであり、糸本数は３４３０本、中空糸膜内表面積は０．８５ｍ２であった。
【００９６】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例４における血小板回収率は９４％、血小板活性化比率は１．９であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は１２１×１０４個／μＬ、回収液の体積は２０３ｍＬであった。
【００９７】
（実施例５）
流路のプライミングは、被処理液体供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある供給流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させるとともに、供給流路内にバッファーを充填させて行った。ここで、第１のエアベントから第1空間排導入口までの流路の長さは１００ｍｍであった。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から、第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して、初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替え、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。この間、第１空間内に生じた気泡は中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部のエアベント（第３のエアベント）２６から常時除いた。
【００９８】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例５における血小板回収率は９６％、血小板活性化比率は１．３であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度第１空間から回収された分離処理済の液体の血小板濃度は１２４×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９８ｍＬであった
【００９９】
（実施例６）
プライミング液の調整及び被処理液体の希釈を行い、調整されたプライミング液を用いて、流路及び中空糸膜モジュールのプライミングを行った。
プライミング原液供給源として、ビカネイト輸液とＡＣＤ−Ａ液を用いて、これらの溶液を９５％と５％の割合で混合し、調整されたプライミング液とした。被処理液体として血小板製剤（２００ｍＬ）に前述の調整されたプライミング液体を血小板製剤の１．５倍量（３００ｍＬ）を加え、さらにＡＣＤ−Ａ液を血小板製剤の０．２５倍量（５０ｍＬ）を加え、被処理液体の希釈を行った。
【０１００】
流路のプライミングは、被処理液体供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある供給流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させるとともに、供給流路内にバッファーを充填させて行った。ここで、第１のエアベントから第1空間排導入口までの流路の長さは１００ｍｍであった。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から、第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して、初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替え、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。
【０１０１】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例６における血小板回収率は９４％、血小板活性化比率は１．８であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は１２０×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９７ｍＬであった。
【０１０２】
（実施例７）
初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールと、液体供給流路２３ｂが分岐を持つデバイスを用いた。
【０１０３】
流路のプライミングは、被処理液体供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある供給流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させるとともに、供給流路内２３ａにバッファーを充填させて行った。ここで、エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂと２３ｃを合わせた長さは１００ｍｍであった。続いて、液体供給流路２３ｂを通じて、液体供給流路２３ｄを通じて、第１空間にプライミング液体を送液し、第１空間注入口側ケース部にエアベント２６から気体を排出し、第１空間にプライミング液体を充填させた。さらに、中空糸膜モジュールの第２空間を第１空間から中空糸膜を介して充填液送液し、上記第２空間空気排出口から排出させ、第２空間のプライミングを行った。改めて上記第１空間の充填液を、第１空間注入口からプライミング液を注入することにより置換し、上記第１空間液体排出口から初期充填液体を排出しつつ、上記第１空間液体排出口から排出された充填液体を第１空間液体回収流路が有する排出流路を通して回収することにより、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替え、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。この間、第１空間内に生じた気泡は中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部のエアベント２６から常時除いた。
【０１０４】
その結果、下記の表１に記載の通り、実施例５における血小板回収率は９２％、血小板活性化比率は１．５であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は１２０×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９６ｍＬであった。
【０１０５】
（比較例１）
比較例１として、供給流路内にエアベントを持たない液体処理デバイスを用いて液体処理を行った。流路のプライミングは、プライミング液供給源からバッファーを注入することにより、供給流路内の気体を第１空間注入口から中空糸膜モジュールへ排出させ、流路内にバッファーを充填させた。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して、初期充填液体を中空糸膜モジュールから排出するようにした。初期充填液体は、第２空間液体排出口からは第２空間液体排出流路を通って、第１空間液体排出口からは排出流路を通って排出され、第２の液体回収容器に回収された。初期充填液体を排出しつつ、バッファーを充填することで、中空糸膜モジュールのプライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第２の切替機構により流路を排出流路から回収流路へ切替えることで、第１空間液体排出口から回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。
【０１０６】
その結果、下記の表１に記載の通り、比較例１における血小板回収率は８１％、血小板活性化比率は３．０であった。また分離処理済みの第１空間から回収された回収液中の血小板濃度は、９０．２×１０４個／μＬ、回収液の体積は１９４ｍＬであった。
【０１０７】
（比較例２）
比較例２として、第１空間回収流路中に分岐を持たない液体処理デバイスを用いて液体処理を行った。流路のプライミングは、被処理液供給源と第１空間注入口までの間にエアベントがある流路を用い、プライミング液供給源からバッファーを注入し、流路内の気体をエアベントから排出させ、流路内にバッファーを充填させた。続いて、中空糸膜モジュールの第１空間注入口から第２空間及び第１空間内へバッファーを注入して中空糸膜モジュールのプライミングを行った。第２空間内の初期充填液は、第２空間液体排出口から第２空間液体排出流路を通って第２の液体回収容器に回収した。第１空間内の初期充填液は第１空間排出口から第１空間回収流路及び回収流路を通って第１の液体回収容器に回収することで、プライミングを終えた。次に、被処理液体である血小板製剤を第１空間内へ注入して分離処理を行った。その後、バッファーを第１空間内に注入しつつ、第１空間液体排出口から第１空間回収流路及び回収流路を通して第１の液体回収容器に排出し、第１空間内の分離処理済の液体（回収液）の回収を行なった。
【０１０８】
その結果、下記の表１に記載の通り、比較例２における血小板回収率は９５％、血小板活性化比率は１．４であった。また第１空間から回収された分離処理済の液体の血小板濃度は８２．１×１０４個／μＬ、回収液の体積は２６３ｍＬであった。
【０１０９】
【表１】
2017035472.tif 000003
【０１１０】
実施例１と比較例１から、供給流路中にエアベントを持つ場合、血小板回収率が向上し、血小板の活性化が低減された。これは、エアベントを持つ流路により、流路及び中空糸膜モジュール内に気泡の混入を防いだプライミング工程を行なうことによるものである。そのため、中空糸膜モジュールのエアロックを抑制することで、血小板の回収率を上昇させられることが明らかである。また、中空糸膜モジュール内での血小板と気体の接触の機会を減少させることにより、分離処理工程前後の血小板の活性化を抑制できることが明らかである。
【０１１１】
実施例１と比較例２から、第１空間回収流路に複数の分岐を持つ場合、第１空間から回収された分離処理済の液体中の血小板濃度を高くし、回収液の体積の増加を防ぐことができた。これは、第１空間回収流路に複数の分岐を持つことにより、初期充填液体と分離処理済の液体とを別々の容器に回収することが可能となり、分離処理済の液体中の目的成分である血小板がプライミング時の初期充填液体により希釈されることを抑制できるためである。さらに、プライミング液中の中空糸膜モジュール中の初期充填液体に含まれる製造過程由来の不純物が分離処理済の液体中に混入することを防ぐことが可能であるため、高い純度を得ることができたものである。
【０１１２】
実施例１と実施例２から、供給流路中のエアトラップチャンバー１２から第１空間注入口４までの回路長さ（エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂ）は短い場合、より血小板の回収率が向上し、活性化が抑制された。これは、供給流路中のエアトラップチャンバー１２から第１空間注入口４までの回路長さ（エアトラップチャンバー下流の液体供給流路２３ｂ）が短い方が、中空糸膜モジュールへの気泡の注入量を減少させるため、より好ましいことが明らかである。
【０１１３】
実施例１と実施例３から、第１空間液体回収流路９の分岐１４から第１空間排出流路９ｂ中の第２の切替機構である流路開閉部１０９の間の長さが短い場合、血小板回収率が向上した。これは、第１空間回収流路９の分岐１４から第２の切替機構である、排出流路９ｂ中の流路開閉部１０９の間の長さが短いほど、第１空間から回収された分離処理済の液体が第１空間回収流路９及び９ａを通過する際に、分岐１４から別の流路９ｂへの注入による回収時の回収液量の低下によるロスを減少させるため、より短い方がより好ましいことが明らかである。
【０１１４】
実施例１と実施例４から、中空糸膜の端面長さが短い場合、血小板の活性化が抑制された。これは、膜面積が同一の場合、糸本数が多く、中空糸膜の端面長さが短い方が、中空糸内での血小板の濃度と線速度を低下させられるため、血小板の場合は、中空糸膜の端面長さが短いモジュール形状がより好ましいことが明らかである。
【０１１５】
実施例１と実施例５から、中空糸膜モジュールの第１空間注入口側ケース部の第３のエアベントがある場合、血小板回収率が向上し、血小板の活性化が抑制された。中空糸膜モジュールのエアロックを抑制することで、血小板の回収率を上昇させられることが明らかである。また、中空糸膜モジュール内での血小板と気体の接触の機会を減少させることにより、分離処理工程前後の血小板の活性化を抑制できることが明らかである。これは、第１空間内の気泡が除かれたため、中空糸膜内のエアロックが抑制され、さらに第１空間内の気泡と血小板の接触が減少したため、気泡による血小板の活性化が抑制されたためである。このことから第１空間注入口側ケース部の第３のエアベントを持つモジュール形状がより好ましいことが明らかである。
【０１１６】
実施例１と実施例６から、プライミング液及び被処理液体の置換・洗浄液調整用の回路を持ち、プライミング液の調整及び被処理液体の希釈から被液体の処理・回収までの一連の処理を行った場合にも、同様な結果を得た。このことから、プライミング液の調整・被処理液体から被処理液体の処理・回収までの一連の処理を簡便に行うためには、事前調整・希釈用の回路構成を持つことがより好ましいことが明らかである。
【０１１７】
実施例１と実施例７から、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールを用いた場合にも、初期充填液体を含む中空糸膜モジュールと用いた場合と同様な結果を得た。このことから、初期充填液体を含まない乾燥状態の中空糸膜モジュールを用いる場合には、液体供給流路に分岐を持つことがより好ましいことが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明は、中空糸膜モジュールを用いて、液体中から特定の固体又は溶質成分を、中空糸膜により離し、高回収率で回収する一連の操作を簡便に行なうことが可能となる。
【符号の説明】
【０１１９】
１・・・中空糸膜、２・・・第１空間、３・・・第２空間、４・・・第１空間注入口、５・・・第１空間液体排出口、６・・・空気排出口、７・・・第２空間液体排出口、８・・・ケース、９・・・第１空間回収流路、９ａ・・・第１空間回収流路分岐下流、９ｂ・・・第１空間排出流路、１０・・・第２のエアベント流路、１１・・・第２空間液体排出流路、１１ａ・・・回収流路、１１ｂ・・・排出流路、１２・・・エアトラップチャンバー、１３・・・第１のエアベント流路、１４・・・分岐、１５・・・プライミング液供給源、１６・・・被処理液供給源、１７・・・第１の液体回収容器、１８・・・第２の液体回収容器、１９・・・回転ポンプ、２１・・・被処理液供給流路、２２・・・プライミング液供給流路、２３・・・液体供給流路、２３ａ・・・エアトラップチャンバー上流の液体供給流路、２３ｂ・・・エアトラップチャンバー下流の液体供給流路、２４・・・コック、２５・・・フィルター、２６・・・第１空間注入口側ケース（ヘッター）部エアベント（第３のエアベント）、２７・・・回転ポンプ２、２８・・・プライミング原液供給源Ａ、２９・・・プライミング原液供給源Ｂ、３０・・・プライミング原液供給流路、１０１〜１１７・・・電磁弁、２００〜２０６・・・光学センサー
【図１】
2017035472.tif 000004
【図２】
2017035472.tif 000005
【図３】
2017035472.tif 000006
【図４】
2017035472.tif 000007
【図５】
2017035472.tif 000008
【図６】
2017035472.tif 000009
【図７】
2017035472.tif 000010