(57)【要約】      （修正有）【課題】エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応の提供。【解決手段】式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒。不飽和カルボニル化合物と求核剤を式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させて、エナミン部位との遠い場合も不斉誘導を起させる方法。2017047408.tif 000046（Ｒ１は−ＯＨ又はアミノ基；Ｒ２はＨ、アルキル基又はヘテロ原子；Ｒ３はスルホニル基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒。
【化１】
2017047408.tif 000040
ここで、Ｒ１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【請求項２】
下記式（１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒。
【化２】
2017047408.tif 000041
ここでＲ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【請求項３】
下記式（１−２）で示される光学活性ピロリジン触媒。
2017047408.tif 000042
ここでＲ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。また、Ｒ１１、Ｒ１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ１１とＲ１２は結合して環を形成していてもよい。
【請求項４】
不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる方法。
【化４】
2017047408.tif 000043
ここで、Ｒ１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【請求項５】
不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる方法。
【化５】
2017047408.tif 000044
ここでＲ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【請求項６】
不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−２）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる方法。
【化６】
2017047408.tif 000045
ここでＲ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。Ｒ１１、Ｒ１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ１１とＲ１２は結合して環を形成していてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた方法に関する。
【０００２】
現代の有機合成化学において、環境低負荷型社会を施行した反応開発の一つとして有機触媒の開発が注目されている。その中でも、有機エナミン触媒として、例えば下記非特許文献１に記載されているようにＬ−プロリンをはじめとする光学活性ピロリジン触媒の創製が盛んにおこなわれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，５４７１−５５６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記示す公知のピロリジン触媒では、適用できる反応に限りがある。例えば、アルド−ル反応やマンニッヒ反応等、エナミン部位との反応点が近い反応では有効であるものの、マイケル型反応などの反応点が遠いものに関しては、不斉誘導が起こりにくいといった課題がある。更に、触媒分子自体もチュ−ニングすることができないため、汎用性も低いといった課題がある。
【０００５】
そこで、本発明は、上記課題に鑑み、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明の一観点に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１）で示される。
【化１】
2017047408.tif 000002
【０００７】
ここで、Ｒ１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【０００８】
また、本発明の他の一観点に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１−１）で示される。
【化２】
2017047408.tif 000003
【０００９】
ここで、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【００１０】
また、本発明の一観点に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１−２）で示される。
【化３】
2017047408.tif 000004
【００１１】
ここでＲ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。また、Ｒ１１、Ｒ１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ１１とＲ１２は結合して環を形成していてもよい。
【００１２】
また、本発明の他の一観点に係る方法は、不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる。
【化４】
2017047408.tif 000005
【００１３】
ここで、Ｒ１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【００１４】
また、本発明の他の一観点に係る方法は、不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる。
【化５】
2017047408.tif 000006
【００１５】
ここで、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【００１６】
また、本発明の他の一観点に係る方法は、不飽和カルボニル化合物と求核剤を下記式（１−２）で示される光学活性ピロリジン触媒の存在下で反応させる。
【化６】
2017047408.tif 000007
【００１７】
ここでＲ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。Ｒ１１、Ｒ１２は、水素、アルキル基又はアリ−ル基である。Ｒ１１とＲ１２は結合して環を形成していてもよい。
【発明の効果】
【００１８】
以上、本発明により、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００２０】
（触媒）
本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒は、下記式（１）で示される。
【化７】
2017047408.tif 000008
【００２１】
ここで、Ｒ１は−ＯＨ又はアミノ基であり、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であり、Ｒ３はスルホニル基である。
【００２２】
本実施形態において、Ｒ１は上記のとおり−ＯＨ又はアミノ基である。アミノ基の場合、特に限定されるわけではないが、−ＮＲ１１Ｒ１２で表すことができる。ここでＲ１１、Ｒ１２は、特に限定されるわけではないが、水素、又は、カルボキシル基等によって置換されていてもよいアルキル基若しくはアリ−ル基である。アルキル基の場合、特に限定されるわけではないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル等を例示することができる。なおこれらは直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。また、アリ−ルの場合も、特に限定されるわけではないが、フェニル基、トリル基、トシル基、キシリル基、ナフチル基等を例示することができるがこれに限定されない。もちろん置換基を有していても良い。また、Ｒ１１とＲ１２は結合して環を形成してもよい。
【００２３】
すなわち、Ｒ１が−ＯＨの場合の例は、例えば下記式（１−１）で示されるものとなり、一方で、アミノ基の場合は、下記式（１−２）で表すことができる。
【化８】
2017047408.tif 000009
【化９】
2017047408.tif 000010
【００２４】
またこの化合物において、Ｒ２は水素、アルキル基又はヘテロ原子であって、水素の場合は置換されていない状態を、水素以外の場合はいわゆる置換基となっている。本化合物において、置換基としてのＲ２は複数あってもよく、２個以上置換基を有する場合、同じであっても異なっていても良い。また、アルキル基としては、上記Ｒ１におけるアルキル基と同様のものを例示することができる。また、ヘテロ原子としては、限定されるわけではないが、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ等を例示することができるがこれに限定されない。
【００２５】
またここでＲ３は水素又はアルキル基又はアリ−ル基である。アルキル基及びアリ−ル基の具体的な例示については、上記Ｒ１と同様のものを採用することができる。
【００２６】
なおここで本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒のより具体的な例について下記（１−１−１）乃至（１−２−１１）に示しておく。
【化１０】
2017047408.tif 000011
【化１１】
2017047408.tif 000012
【化１２】
2017047408.tif 000013
【化１３】
2017047408.tif 000014
【化１４】
2017047408.tif 000015
【化１５】
2017047408.tif 000016
【化１６】
2017047408.tif 000017
【化１７】
2017047408.tif 000018
【化１８】
2017047408.tif 000019
【化１９】
2017047408.tif 000020
【化２０】
2017047408.tif 000021
【化２１】
2017047408.tif 000022
【００２７】
（触媒の製造方法：１−１）
またここで本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒は、製造することができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば下記に示す経路によって製造することができる。ただしここではまず上記一般式（１）で示す光学活性ピロリジン触媒のうち、一般式（１−１）で示す光学活性ピロリジン触媒の製造方法の例について示しておく。なお、下記で示す反応においては適宜所望の溶媒中で行うことができ、また、反応時間および反応の温度自体も適宜調整可能である。
【００２８】
まず、下記式（Ａ）と下記式（Ｂ）とを塩基性条件下で反応させて下記式（Ｃ）を得る。
【化２２】
2017047408.tif 000023
【化２３】
2017047408.tif 000024
【化２４】
2017047408.tif 000025
【００２９】
次に、上記得た上記式（Ｃ）と、下記式（Ｄ）とを縮合剤を用いて反応させることで下記式（Ｅ）を得る。
【化２５】
2017047408.tif 000026
【化２６】
2017047408.tif 000027
【００３０】
そして、上記（Ｅ）にＬｉＯＨを作用させることで下記（Ｆ）を得る。
【化２７】
2017047408.tif 000028
【００３１】
その後、上記（Ｆ）及びＴＦＡ（下記（Ｇ））を用いて一般式（１−１）で示される化合物を得ることができる。
【化２８】
2017047408.tif 000029
【化２９】
2017047408.tif 000030
【００３２】
一方、上記（Ｆ）に対し、ＮＨＲ１１Ｒ１２を反応させることで下記（Ｈ）を得、その後、ＴＦＡ（上記式（Ｇ））を用いることで、一般式（１−２）で示される化合物を得ることができる。
【化３０】
2017047408.tif 000031
【化３１】
2017047408.tif 000032
【００３３】
本実施形態に係る光学活性ピロリジン触媒は、従来の触媒とは異なり、光学活性ピロリジン骨格にタ−ン構造を有するアントラニル酸骨格を導入し、プロリン由来のカルボニル基をｓｐ３炭素に変換することで触媒分子の柔軟性を持たせることができる。このことにより、従来達成することができなかった立体選択的分子変換にも適用することができる。実際に、後述の実施例から明らかなように、本触媒を用いたケトン及びニトロスチレンの不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応において、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で目的の化合物を得ることができる。更に、本触媒は、様々なアミノ酸分子を修飾することができるため、人工ペプチド触媒としての展開が期待できる。
【００３４】
以上、本実施形態により、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することができる。
【実施例】
【００３５】
ここで、上記実施形態にて示した光学活性ピロリピロリジン触媒の効果について実際に確認を行った。以下具体的に説明する。
【００３６】
（実施例１）
本実施例では、まず、下記（１−１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒を合成し、その効果について確認を行った。
【００３７】
（触媒１−１−１の合成実施例）
【化３２】
2017047408.tif 000033
【００３８】
まず、アントラニル酸メチル（Ａ）（４．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．２６ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に、０℃、撹拌下に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合液を室温まで昇温させた。１５時間後、反応混合液を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を２Ｍの塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去した後、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で再結晶した。このようにして、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アントラニル酸メチル（Ｂ）を得た。収量は８．１２ｇ、収率は８９％であった。
【００３９】
次に、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アントラニル酸メチル（Ｂ）（２．７５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）プロリノ−ル（２．１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、０℃、撹拌下に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合液を室温まで昇温させた。１４時間後、反応溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ−（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で残渣を精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−２−（（（Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラ−ト（Ｃ）を得た。収量は２．９７ｇ、収率は６８％であった。
【００４０】
そして、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−２−（（（Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラ−ト（Ｃ）（２．９７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノ−ル及び１５ｍＬの水の混合溶媒に溶かした溶液に室温、撹拌下、水酸化カリウム（１．７１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合溶液を加熱還流した。１８時間後、反応混合液を室温に冷却し、水で希釈し、エ−テルで２回洗浄した。得られた水層に４Ｍの塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。このようにして、（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸（Ｄ）を得た。収量は２．２７ｇ、収率は７９％であった。
【００４１】
また、（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸（Ｄ）（７１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を９ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、室温、撹拌下にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下した。２２時間後に、反応溶媒を除去し、ヘキサン／エ−テル混合溶媒で洗浄した。無色の固体が得られ、この個体を濾過した。このようにして、（Ｓ）−２−（（４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸のトリフルオロ酢酸塩（１−１−１）を得た。収量は６４２．４ｍｇ、収率は８８％であった。
【００４２】
（不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）
また、上記のように式（１−１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒を合成した後、下記反応式で示されるように、シクロヘキサノンと置換されたβ−ニトロスチレンの不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応を行った。この結果について下記表に示す。なお、この反応は、溶媒をイソプロパノ−ル（１Ｍ）とし、光学活性ピロリジン触媒１０ｍｏｌ％、ニトロスチレンに対しシクロヘキサノン１０．０ｅｑ、２，６−ルチジン１０ｍｏｌ％の存在下、室温にて４８時間行った。
【化３３】
2017047408.tif 000034
【表１】
2017047408.tif 000035
【００４３】
この結果、いずれの場合においても、高収率かつ高いエナンチオ選択性で進行したことを確認した。
【００４４】
（実施例２）
また本実施例では、上記（１−１−１）で示される光学活性ピロリジン触媒であるが、反応を下記化合物に変化させて同様の実験を行った。この結果を下記表２に示しておく。
【化３４】
2017047408.tif 000036
【表２】
2017047408.tif 000037
【００４５】
この結果、本実施例においても、高収率かつ高いエナンチオ選択性で進行したことを確認した。
【００４６】
（実施例３）
次に、本実施例では、上記実施例１及び２にて用いた触媒、及び、上記実施形態において示した式（１−２−１）乃至（１−２−１１）で示される触媒を用い、下記で示される不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応を行った。この結果について下記表に示しておく。
【化３５】
2017047408.tif 000038
【表３】
2017047408.tif 000039
【００４７】
本実施例によっても、高収率かつ高いエナンチオ選択性で進行したことを確認した。
【００４８】
以上、本発明により、エナミン部位との反応点が遠い反応にも不斉誘導を起こしやすく、触媒分子自体の汎用性の高い光学活性ピロリジン触媒及びこれを用いた反応を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、光学活性ピロリピロリジン触媒として産業上の利用可能性がある。