(57)【要約】【課題】  オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用な新規化合物又はその医薬上許容される塩を提供することである。【解決手段】  式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩。【化１】2017024990.tif 000052【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017024990.tif 000051
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、式ＮＲN1、酸素原子、又はピラゾールを示し、
Ｒ1は、ＹがＮＲN1若しくは酸素原子の場合は、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を示し、又はＹがピラゾールの場合はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ2は、トリアゾリル基、ピリミジニル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい）、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又は式ＣＯＮＨＲN2を示し、
Ｒ4は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ＲN1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ＲN2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
ｍは１又は２を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ａはヘテロ芳香環を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
上記式（Ｉ）において
Ｙが、式ＮＲN1、又は酸素原子を示し、
Ｒ1が、水素原子又はＣ1-6アルキル基で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
上記式（Ｉ）において
Ｒ2が、トリアゾリル基、ピリミジニル基であり、
ｍが１であり、
ｎが２で表される請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（メチル）アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
【０００３】
ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００４】
近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１、２にはＮ−ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリール誘導体が開示されているが、本願記載のオキサゾリジン及びオキサジナン骨格を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のオキサゾリジン及びオキサジナン骨格を有する化合物についての開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０８９８００号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９０３５５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
【非特許文献２】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
【非特許文献３】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
【非特許文献４】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
【非特許文献５】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
【非特許文献６】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
【非特許文献７】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
【非特許文献８】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
【非特許文献９】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
【非特許文献１０】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
【非特許文献１１】John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のオキサゾリジン及びオキサジナン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2017024990.tif 000002
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、式ＮＲN1、酸素原子、又はピラゾールを示し、
Ｒ1は、Ｙが式ＮＲN1若しくは酸素原子の場合は、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を示し、又はＹがピラゾールの場合はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ2は、トリアゾリル基、ピリミジニル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい）、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又は式ＣＯＮＨＲN2を示し、
Ｒ4は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ＲN1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ＲN2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
ｍは１又は２を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ａはヘテロ芳香環を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）上記式（Ｉ）において
Ｙが、式ＮＲN1、又は酸素原子であり、
Ｒ1が、水素原子又はＣ1-6アルキル基で表される（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（Ｉ）において
Ｒ2が、トリアゾリル基、ピリミジニル基であり、
ｍが１であり、
ｎが２で表される（１）又は（２）記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（メチル）アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
（５）上記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）上記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のオキサゾリジノン及びオキサジナン誘導体はＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
「ハロＣ1-6アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等を挙げることができる。
「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、ハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等を挙げることができる。
「ヘテロ芳香環」とは１個以上の窒素原子と１〜５個の炭素原子からなる６員のヘテロ芳香環を意味し、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
【００１２】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００１３】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｘは、窒素原子又は式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｙは、酸素原子又は式ＮＲN1である化合物が好ましく、式ＮＲN1である化合物がより好ましい。
式ＮＲN1は、水素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、又はピリミジン−２−イル基がより好ましい。
Ｒ3は、ハロＣ1-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルコキシ基である化合物が好ましく、トリフルオロメチル基、又はジフルオロメトキシ基がより好ましい。
Ｒ4は、水素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
ｍは、１である化合物が好ましく、ｎは、２である化合物が好ましい。
Ａは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、又はピリダジンである化合物が好ましく、ピリジン、又はピリミジンがより好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｇに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA
【００１６】
【化２】
2017024990.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｘ1は、水酸基、ハロゲン原子を示し、Ｘ2はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ5はＣ1-6アルコキシ基を示し、R6はトリアゾリル基、Ｃ1-6アルコキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
【００１８】
工程Ａ−１：化合物（２）は化合物（１）より得ることができる。工程Ａ−１における反応は含水メタノールや含水エタノール等の含水アルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒アセトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。
【００１９】
工程Ａ−２：化合物（４）は化合物（２）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ａ−２における反応は塩基とモレキュラーシーブ、無水硫酸銅等の脱水剤の存在下又は非存在下、溶媒中、アミン化合物又はその塩酸塩とアルデヒドを反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。
【００２０】
工程Ａ−３：化合物（６）は化合物（４）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応は一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施できる。例えばカルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に（４）と反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下、（４）と反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。
【００２１】
工程Ａ−４：化合物（７）は化合物（６）より得ることができる。工程Ａ−４における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基又はヒドラジンと反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１００℃で行う事ができる。
【００２２】
工程Ａ−５：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（７）と化合物（８）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ａ−５における芳香族求核置換反応は塩基存在下、もしくは非存在下、溶媒中で実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。また、工程Ａ−５におけるパラジウムを用いたクロスカップリング反応はパラジウム触媒、塩基存在下、アリールハライドとアミンを溶媒中で反応させて得ることができる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃で行うことができる。
スキームＢ
【００２３】
【化３】
2017024990.tif 000004
【００２４】
（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＢに示す方法でも製造することができる。
【００２５】
工程Ｂ−１：化合物（１０）は化合物（８）と化合物（９）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｂ−１における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（１１）は化合物（１０）より得ることができる。工程Ｂ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
【００２６】
工程Ｂ−３：化合物（１２）は化合物（１１）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｂ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−４：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（１２）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ
【００２７】
【化４】
2017024990.tif 000005
【００２８】
（式中、Ｘ3はアミノ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＣに示す方法でも製造することができる。
【００２９】
工程Ｃ−１：化合物（１４）は化合物（１３）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ−２：化合物（１５）は化合物（１４）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−２における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
【００３０】
工程Ｃ−３：化合物（１６）は化合物（１５）のエステル還元反応により得ることができる。工程Ｃ−３における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で行うことができる。
工程Ｃ−４：化合物（１７）は化合物（１６）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｃ−４における反応はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中、デスマーチン試薬、２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜８０℃で行うことができる。
【００３１】
工程Ｃ−５：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（１７）と化合物（１８）の還元的アミノ化反応により得ることができる。工程Ｃ−５における反応は酸、塩基の存在下又は非存在下、還元剤を用いて実施できる。本反応で用いられる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる酸は酢酸、塩酸等が挙げられる。本反応で用いられる塩基はトリエチルアミン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
スキームＤ
【００３２】
【化５】
2017024990.tif 000006
【００３３】
（式中、記号は前記と同義である。）
【００３４】
工程Ｄ−１：化合物（２）は化合物（１）より得ることができる。工程Ｄ−１における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−２：化合物（４）は化合物（２）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｄ−２における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
【００３５】
工程Ｄ−３：化合物（２０）は化合物（４）と化合物（１９）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ−３における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−４：化合物（２２）は化合物（２０）と化合物（２１）のＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−４における反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機スズ化合物と反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704などに見出し得る。
【００３６】
工程Ｄ−５：化合物（２３）は化合物（２２）より得ることができる。工程Ｄ−５における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−６：本発明化合物（Ｉ−ｂ）は化合物（２３）と化合物（８）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−６における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＥ
【００３７】
【化６】
2017024990.tif 000007
【００３８】
（式中、記号は前記と同義である。）
【００３９】
工程Ｅ−１：本発明化合物（Ｉ−ｃ）は化合物（２４）と化合物（２５）の反応により得ることができる。工程Ｅ−１における反応は溶媒中、塩基存在下、ホスホニウム塩を用いて実施できる。本反応で用いられるホスホニウム塩としてはヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。
スキームＦ
【００４０】
【化７】
2017024990.tif 000008
【００４１】
（式中、記号は前記と同義である。）
【００４２】
工程Ｆ−１：化合物（２７）は化合物（２６）と化合物（８）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｆ−１における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−２：化合物（２８）は化合物（２７）より得ることができる。工程Ｆ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
【００４３】
工程Ｆ−３：化合物（２９）は化合物（２８）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｆ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−４：本発明化合物（Ｉ−ｄ）は化合物（２９）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｆ−４における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＧ
【００４４】
【化８】
2017024990.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｘ4はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ7はＣ1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
【００４６】
工程Ｇ−１：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は化合物（３０）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｇ−１における反応は一般的なアルキル化の方法により実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。
【実施例】
【００４７】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００４８】
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「Ｇｒａｃｅ  ＮＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ａｍｉｎｏ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを使用した。
【００４９】
以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「フェーズセパレーター」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
【００５０】
以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
【００５１】
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ  
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
【００５２】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
【００５３】
以下の実施例において、ラセミ体の分析は以下の１７種類の条件のいずれかにより実施した。
条件１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝０／１００
条件２
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝２０／８０
条件３
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝３０／７０
条件４
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
条件５
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
条件６
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
条件７
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
条件８
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０
条件９
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０
条件１０
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝６０／４０
条件１１
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０
条件１２
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝４０／６０
条件１３
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝０／１００
条件１４
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０
条件１５
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳＦＣ３０
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ＣＯ2／２−プロパノール＝７０／３０
条件１６
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社  ＬＣ−３０ＡＤ、ＳＩＬ−３０ＡＣ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ、ＣＴＯ−２０ＡＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３  （ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
条件１７
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動層：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
【００５４】
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００５５】
参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＰｙＢｒｏＰ（ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム）、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘｐｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）。
【００５６】
参考例１  （±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【００５７】
【化９】
2017024990.tif 000010
【００５８】
グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（１．０５ｍＬ、５．００ｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラシーブ４Ａ（５．０ｇ）、３−アミノプロパノール（０．３９ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより無色油状物を得た。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．５４ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた無色油状物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより（±）−エチル  ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．８５ｇ）を得た。ここで得られた（±）−エチル  ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．４７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温後、１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を追加して１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を減圧下溶媒留去後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（０．３２ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 303 [M+H]+
【００５９】
参考例２  （±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【００６０】
【化１０】
2017024990.tif 000011
【００６１】
２−アミノプロパノール（４．７９ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例１と同様の方法により表題化合物（０．８４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+
【００６２】
参考例３  （±）−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルバルデヒド
【００６３】
【化１１】
2017024990.tif 000012
【００６４】
参考例１で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にデスマーチン試薬（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて３回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 301 [M+H]+
【００６５】
参考例４  （±）−２−（｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００６６】
【化１２】
2017024990.tif 000013
【００６７】
フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．３７ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去することによりＮ−（２−オキソエチル）フタルイミド（１．４１ｇ）を得た。次に２−アミノエタノール（０．４４ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液にモレキュラシーブ４Ａ（５．０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。そこに先程得られたＮ−（２−オキソエチル）フタルイミド（１．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより無色油状物を得た。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．７５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．８１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（２．０５ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた無色油状物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（１．０３ｇ）を得た（白色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 418 [M+H]+
【００６８】
参考例５〜１１を参考例４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。
【００６９】
【表１】
2017024990.tif 000014
【００７０】
参考例１２  （±）−２−［（３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００７１】
【化１３】
2017024990.tif 000015
【００７２】
参考例７で得られた（±）−２−（｛３−［（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．６２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（１．１４ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+
【００７３】
参考例１３  （±）−２−（｛３−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００７４】
【化１４】
2017024990.tif 000016
【００７５】
参考例８で得られた（±）−２−｛［３−（２−ヨード−５−メチルベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８．４７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例１２と同様の方法により表題化合物（４．０７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+
【００７６】
参考例１４−１、参考例１４−２  ２−｛［３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００７７】
【化１５】
2017024990.tif 000017
【００７８】
参考例１２で得られた（±）−２−［（３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１１、Ｒｔ1＝５．１０  ｍｉｎ、Ｒｔ2＝９．３２  ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が長い（Ｒｔ1＝９．３２  ｍｉｎ）化合物を参考例１４−１、相対保持時間が短い（Ｒｔ2＝５．１０  ｍｉｎ）化合物を参考例１４−２とした。
参考例１４−１  MS (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+  無色固体、０．１８ｇ
参考例１４−２  MS (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+  無色固体、０．１６ｇ
【００７９】
参考例１５  （±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【００８０】
【化１６】
2017024990.tif 000018
【００８１】
参考例４で得られた（±）−２−（｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．２３ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５分、室温で１５時間攪拌した。析出した固体を濾別後、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物は酢酸エチルを用いて希釈し、析出した固体をさらに濾別後、濾液を減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 288 [M+H]+
【００８２】
参考例１６〜２２を参考例１５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。
【００８３】
【表２】
2017024990.tif 000019
【００８４】
参考例２３−１  ［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【００８５】
【化１７】
2017024990.tif 000020
【００８６】
参考例１４−１で得られた２−｛［３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４０ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．０４４ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去することで表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+
【００８７】
参考例２３−２  ［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【００８８】
【化１８】
2017024990.tif 000021
【００８９】
参考例１４−２で得られた２−｛［３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０４２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例２３−１と同様の方法を用いて表題化合物（０．０３０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+
【００９０】
参考例２４  Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【００９１】
【化１９】
2017024990.tif 000022
【００９２】
２−ブロモ−４−トリフルオロピリジン（０．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液にアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．４５ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（０．３０ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 279 [M+H]+
【００９３】
参考例２５〜２８を参考例２４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。
【００９４】
【表３】
2017024990.tif 000023
【００９５】
参考例２９  ５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【００９６】
【化２０】
2017024990.tif 000024
【００９７】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍｌ）懸濁溶液に室温でＮ−ブロモスクシイミド（１．０５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２．５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物を四塩化炭素（１５ｍｌ）に懸濁させた後、析出物を濾別した。得られた析出物のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に酢酸カリウム（２．４１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間攪拌した。室温で放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。抽出した有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．１５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 262 [M+H]+
【００９８】
参考例３０  ２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン
【００９９】
【化２１】
2017024990.tif 000025
【０１００】
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５．０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を８０℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）にて精製することにより表題化合物（５．８ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 280 [M+H]+
【０１０１】
参考例３１  （±）−酢酸  ３−［（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル
【０１０２】
【化２２】
2017024990.tif 000026
【０１０３】
参考例３０で得られた２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン（５．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（９．２６ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層はｂｒｉｎｅで洗浄、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去することによりアルデヒド中間体を得た。得られたアルデヒド中間体のクロロホルム（４４ｍｌ）溶液に３−アミノプロパノール（０．８５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブ４Ａ（１０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより黄色油状物を得た。参考例２９で得られた５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（０．０２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０００６ｍｌ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（０．５ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．０５３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた黄色油状物（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて２回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＯＨ  、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより表題化合物（０．０６２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 506 [M+H]+
【０１０４】
実施例１  （±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メタノン
【０１０５】
【化２３】
2017024990.tif 000027
【０１０６】
参考例１５で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍｌ）溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．０６４ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０４４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム（０．０２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．０２９ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（０．０８６ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time   0.95 min.
MS (ESI pos.) m/z : 433 [M+H]+
【０１０７】
実施例２〜１６を実施例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表４−１〜４−２に示す。
【０１０８】
【表４−１】
2017024990.tif 000028
【０１０９】
【表４−２】
2017024990.tif 000029
【０１１０】
実施例１７  （±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１１１】
【化２４】
2017024990.tif 000030
【０１１２】
参考例１６で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して３時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製、凍結乾燥することにより表題化合物（０．０３２ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time   1.09 min.
MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+
【０１１３】
実施例１８〜２５を実施例１７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表５に示す。
【０１１４】
【表５】
2017024990.tif 000031
【０１１５】
実施例２６  （±）−（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１１６】
【化２５】
2017024990.tif 000032
【０１１７】
参考例３で得られた（±）−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルバルデヒド（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍｌ）溶液に２−アミノ−５−クロロピリジン（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３２ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて３回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製することにより表題化合物（０．００６ｇ）を得た（黄色非晶質）。
LCMS retention time   0.88 min.
MS (ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+
【０１１８】
実施例２７〜３４を実施例２６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表６に示す。
【０１１９】
【表６】
2017024990.tif 000033
【０１２０】
実施例３５  （±）−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］｛２−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサジナン−３−イル｝メタノン
【０１２１】
【化２６】
2017024990.tif 000034
【０１２２】
参考例１７で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０１１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍｌ）溶液にピリジン−Ｎ−オキシド（０．００４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．００４ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time   0.63 min.
MS (ESI pos.) m/z : 380 [M+H]+
【０１２３】
実施例３６  （±）−［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【０１２４】
【化２７】
2017024990.tif 000035
【０１２５】
参考例２５で得られたＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．６２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．６８ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）加え、室温で１８．５時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物をクロロホルムで希釈後、炭酸カリウムを加え、室温で1.5時間攪拌した。炭酸カリウムを濾別後、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に３−アミノプロパノール（０．２２ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブ４Ａ（０．２２ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより褐色油状物を得た。６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．０６９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流して１時間撹拌した。室温に放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた褐色油状物（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１８時間、加熱還流して５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）、ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥することにより表題化合物（０．００７ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time   0.68 min.
MS (ESI pos.) m/z : 446 [M+H]+
【０１２６】
実施例３７〜４２を実施例３６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表７に示す。
【０１２７】
【表７】
2017024990.tif 000036
【０１２８】
実施例４３−１、実施例４３−２  ［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１２９】
【化２８】
2017024990.tif 000037
【０１３０】
実施例２で得られた（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１、Ｒｔ1＝６．６０  ｍｉｎ、Ｒｔ2＝８．１８  ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ1＝６．６０  ｍｉｎ）化合物を実施例４３−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ2＝８．１８ｍｉｎ）化合物を実施例４３−２とした。
実施例４３−１  LCMS retention time   1.03 min.  MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+無色固体、０．００３ｇ
実施例４３−２  LCMS retention time   1.03 min.  MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+無色固体、０．００３ｇ
【０１３１】
実施例４４〜５５を実施例４３と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、ラセミ体分析データを表８−１〜８−２に示す。
【０１３２】
【表８−１】
2017024990.tif 000038
【０１３３】
【表８−２】
2017024990.tif 000039
【０１３４】
実施例５６−１、実施例５６−２  ［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１３５】
【化２９】
2017024990.tif 000040
【０１３６】
参考例１９で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液を濾過して炭酸カリウムを濾別し、濾液をＨＰＬＣで精製後、カラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）、（Ｇｒａｃｅ  ＯＨ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより（±）−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０４１ｇ）を得た。得られた（±）−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０４１ｇ）を前述のラセミ体分析条件（条件３、Ｒｔ1＝５．６９  ｍｉｎ、Ｒｔ2＝９．７７  ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ1＝５．６９  ｍｉｎ）化合物を実施例５６−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ2＝９．７７ｍｉｎ）化合物を実施例５６−２とした。
実施例５６−１  LCMS retention time   0.92 min.  MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+無色固体、０．０１９ｇ
実施例５６−２  LCMS retention time   0.92 min.  MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+無色固体、０．０１９ｇ
【０１３７】
実施例５７〜６０を実施例５６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、ラセミ体分析データを表９に示す。
【０１３８】
【表９】
2017024990.tif 000041
【０１３９】
実施例６１−１、実施例６１−２  （２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１４０】
【化３０】
2017024990.tif 000042
【０１４１】
参考例２１で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］（２−エトキシ−５−メチルフェニル）メタノン（０．０８８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６３ｍｌ）溶液にＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘｐｈｏｓ（０．０２７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、2−ブロモ−５−トリフルオロピリジン（０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ＮＨ  、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより（±）−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０３３ｇ）を得た。得られた（±）−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０３３ｇ）を前述のラセミ体分析条件（条件８、Ｒｔ1＝５．２７  ｍｉｎ、Ｒｔ2＝７．０６  ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ1＝５．２７  ｍｉｎ）化合物を実施例６１−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ2＝７．０６ｍｉｎ）化合物を実施例６１−２とした。
実施例６１−１  LCMS retention time   1.06 min.  MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+無色固体、０．００７ｇ
実施例６１−２  LCMS retention time   1.06 min.  MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+無色固体、０．００９ｇ
【０１４２】
実施例６２を実施例６１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、ラセミ体分析データを表１０に示す。
【０１４３】
【表１０】
2017024990.tif 000043
【０１４４】
実施例６３−１  ［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１４５】
【化３１】
2017024990.tif 000044
【０１４６】
参考例２３−２で得られた［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０３０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．０１８ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を濾過して炭酸カリウムを濾別し、濾液をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．０１２ｇ）を得た（黄色固体）。
LCMS retention time   0.81 min.
MS (ESI pos.) m/z : 460 [M+H]+
【０１４７】
実施例６３−２  ［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１４８】
【化３２】
2017024990.tif 000045
【０１４９】
参考例２３−１で得られた［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０２８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例６３−１と同様の方法により表題化合物（０．０１０ｇ）を得た（黄色固体）。
LCMS retention time   0.81 min.
MS (ESI pos.) m/z : 460 [M+H]+
【０１５０】
実施例６４  ［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン
【０１５１】
【化３３】
2017024990.tif 000046
【０１５２】
実施例６３−２で得られた［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．００５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．０００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０００８ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、反応を終了させた後、ＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．００４ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time   0.88 min.
MS (ESI pos.) m/z : 474 [M+H]+
【０１５３】
実施例６５〜６７を実施例６４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１１に示す。
【０１５４】
【表１１】
2017024990.tif 000047
【０１５５】
実施例６８  （±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１５６】
【化３４】
2017024990.tif 000048
【０１５７】
参考例３１で得られた（±）−酢酸  ３−［（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル（０．０６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０９２ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて２回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．０３９ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time   0.70 min.
MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+
【０１５８】
実施例６９−１、実施例６９−２  （２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
【０１５９】
【化３５】
2017024990.tif 000049
【０１６０】
実施例６８で得られた（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０４５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１６、Ｒｔ1＝５．２１  ｍｉｎ、Ｒｔ2＝７．９２  ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ1＝５．２１  ｍｉｎ）化合物を実施例６９−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ2＝７．９２ｍｉｎ）化合物を実施例６９−２とした。
実施例６９−１  LCMS retention time   0.74 min.  MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+無色固体、０．０１８ｇ
実施例６９−２  LCMS retention time   0.74 min.  MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+無色固体、０．０２１ｇ
【０１６１】
試験例  （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８０，  ９７６−９８１，  ２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２４，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１０％  牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％  ＣＯ2の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％  牛血清アルブミン、２．５ｍＭ  プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％  ＣＯ2にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度５００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ2+濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。本発明化合物のＩＣ50値を表１２に示す。
【０１６２】
【表１２】
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【産業上の利用可能性】
【０１６３】
本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。