(57)【要約】【課題】運動障害を処置するためのＰＤＥ７インヒビターの使用の提供【解決手段】ＰＤＥ７阻害剤の治療有効量を投与することにより、パーキンソン病または不穏下肢症候群などの神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法。本発明の一態様は、レボドパなどのドーパミンアゴニストまたは前駆体と併せたＰＤＥ＆阻害剤の投与を提供する。本発明の別の態様において、ＰＤＥ７阻害剤は、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的と比べてＰＤＥ７に対して選択的であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系障害の病態と関連している運動異常を処置するための組成物であって、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を含み、該化学物質化合物が、式３５を有する化合物からなる群より選択され、式３５が、
【化１１３】
2017105852.tif 000122
（式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣＮであり、
Ａは、単結合、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
Ｂは、単結合、ＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルチオまたはＣＮであり、
Ｒ３は、以下の基（ｉ）〜（ｘ）から選択される：
【化１１４】
2017105852.tif 000123
Ｒは、各々独立して、Ｈまたは（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ’は、（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキルである）
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項２】
ｍが、０または１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｎが、０または１である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｘが、ＯまたはＮ−ＣＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＦまたはＣＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
Ａが、単結合またはＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｂが、単結合である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２が、各々独立して、ＦまたはＣｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、（ｉ）、（ｉｉ）（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記−Ｂ−Ｒ３基が、２位に存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記−Ｂ−Ｒ３基が、３位に存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記−Ｂ−Ｒ３基が、４位に存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記神経系運動障害が、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
パーキンソン病（「ＰＤ」）は、中脳内の小さなニューロン群（黒質と称される）が冒される進行性の障害である。ＰＤは、線条体内の細胞との相互作用による運動制御の維持に重要なドーパミン枯渇と関連している。ほぼ１，０００人に１人がこの病気にかかっており、６５歳を超える集団の約１％がＰＤを患っている。ＰＤの一般的な症状としては、安静時振戦、筋肉のこわばり（または硬直）、緩慢な運動（運動緩徐）および平衡感覚の喪失（姿勢感覚の機能障害）が挙げられる。
【０００３】
パーキンソン病は、総合的にパーキンソニズムとして分類され得る３つの相違する病状のうちの１つである。パーキンソン病あるいは振戦麻痺は、パーキンソニズムの最も一般的な形態であり、症例のほぼ７５％が罹患しており、起源または原因は不明である。パーキンソニズムの第２の型は、薬物および毒素、例えば、一酸化炭素、マンガンおよびＭＰＴＰ（メチルフェニルテトラヒドロピリジン）として知られる化学物質化合物によって引き起こされるものである。パーキンソニズムの第３の形態は、血管性パーキンソニズムと称されるものであり、ドーパミン産生脳細胞を損傷する軽い脳卒中の多発によって引き起こされ得る。
【０００４】
１８１７年に、Ｊａｍｅｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎがこの病状を命名し、報告して以来、多くの処置が試みられてきた。ほとんどの処置は、薬理療法（例えば、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＣＯＭＴインヒビター）または脳深部刺激療法の使用などの、該疾患の症状を緩和する対症療法である。最近、神経保護療法が、研究開発の取り組み強化の対象となっている。
【０００５】
レボドパ（Ｌ−ドパ）、ドーパミン前駆体、およびドパデカルボキシラーゼ阻害薬（カルビドパ）の治療剤の併用は、パーキンソン病の症状に対する最も有効な処置の１つとみなされている（非特許文献１）。しかしながら、この併用に一部制限があることは、該併用療法の開始の２〜５年以内に明白となる。疾患が進行するにつれて、各用量による効能持続時間は短くなり（「ウェアオフ（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）効果」）、一部の患者では、可動状態と非可動状態が予測不可能に変動する（「オン−オフ効果」）。「オン」期間は、通常、高血漿レボドパ濃度と関連しており、多くの場合、異常な不随意運動（すなわち、ジスキネジー）を含む。「オフ」期間は、低血漿レボドパ濃度および運動緩徐エピソードと相関している。したがって、パーキンソン病に対するさらなる有効な処置の必要性が存在する。
【０００６】
パーキンソン病の顕著な病理学的特徴は、線条の方に突出する黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性ニューロンの変性である。非特許文献２。線条および他の大脳基底核での比較的選択的なドーパミン枯渇により、大脳基底核−視床皮質（ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃｏｌ）運動ループの運動野における放電および同期化の増大および障害がもたらされると考えられている。非特許文献３。パーキンソン病に加え、大脳基底核の異常機能もまた、運動異常を伴う様々な神経系障害に関与している。かかる神経系障害としては、不穏下肢症候群（非特許文献４）およびハンティングトン病（非特許文献５）が挙げられる。大脳基底核内でのドーパミン作動性伝達の低下によって生じる大脳基底核における病態生理学的変化の影響の研究は、ＭＰＴＰで処置した霊長類および齧歯類が、ヒトのパーキンソン病の特徴に非常によく似た挙動変化および解剖学的変化を示すという知見によって助長された。例えば、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと。
【０００７】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、偏在性の細胞内セカンドメッセンジャーであるアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）およびグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）を、それらの対応する不活性５’−一リン酸代謝産物に加水分解する酵素ファミリーを表す。少なくとも１１種類の相違するＰＤＥアイソザイムクラス（ＰＤＥ１〜１１）が存在すると考えられており、各々、固有の物理的および運動論的特性を有し、固有の遺伝子ファミリーを表す。相違する各ＰＤＥクラスには、相違する４種類までのサブタイプが存在し得る（非特許文献８；非特許文献９；および非特許文献１０）。
【０００８】
ホスホジエステラーゼは事実上すべてが、中枢神経系（「ＣＮＳ」）において発現されることにより、この遺伝子ファミリーは、精神障害および神経変性障害の新たな治療標的の特に魅力的な供給源となっている。しかしながら、ニューロンはすべて、環状ヌクレオチド特異性、親和性、調節的制御および亜細胞区画化が異なる多様なホスホジエステラーゼを発現するため、特定の疾患に対する標的を該疾患の処置と関連付けることが困難となる。したがって、パーキンソン病などの特定のＣＮＳ疾患および運動異常を伴う他の神経系障害の処置とともに、ホスホジエステラーゼファミリー由来の標的を同定する必要性が存在する。
【０００９】
パーキンソン病の研究や処置が進歩しているにもかかわらず、この疾患および運動異常を伴う他の神経系障害に対する新たな処置の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たすことを追求するものであり、関連するさらなる利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３５：３１−３４、１９９３年
【非特許文献２】Ｆｏｒｎｏ  Ｌ．Ｓ．、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：２５９−２７２、１９９６年
【非特許文献３】ＷｉｃｈｍａｎｎおよびＤｅｌｏｎｇ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、第１２２章、「Ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２００２年
【非特許文献４】Ｈｅｎｉｎｇ，Ｗ．ら、Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９、１９９９年
【非特許文献５】Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．  ４４：５５９−５７７、１９８５年
【非特許文献６】Ｂａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ３９：７−１６、１９８６年
【非特許文献７】Ｂｕｒｎｓ，Ｒ．Ｓ．ら、ＰＮＡＳ  ８０：４５４６−４５５０、１９８３年
【非特許文献８】Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｉ．ら、Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ  ３５（７）：５１９−５３５、１９９９年
【非特許文献９】Ｆａｗｃｅｔｔ，Ｌ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（７）：３７０２−３７０３、２０００年
【非特許文献１０】Ｙｕａｓａ，Ｋ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５（４０）：３１４９６−３１４７９、２０００年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
概要
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
神経系障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、以下の式：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３Ａ、４３Ｂ、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈおよび１６Ａからなる群より選択される、方法。
（項目２）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目３に記載の方法。
（項目５）
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ＰＤＥ７薬剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい、選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい、高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、（ｉ）選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目２または３に記載の方法。
（項目１９）
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目４に記載の方法。
（項目２０）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＤＥ７阻害剤が約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ＰＤＥ７阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、項目１に記載の方法。
（項目２６）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、該薬剤は、以下の式：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３Ａ、４３Ｂ、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈおよび１６Ａからなる群より選択され、該方法は：
（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；
（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きい、ＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに
（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価することであって、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示すこと
を含む、方法。
（項目２７）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目３０に記載の方法。
（項目２８）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目２９）
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目３２に記載の方法。
（項目３０）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３１）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３２）
工程（ｅ）が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてＰＤＥ７阻害剤を、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも１つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすＰＤＥ７阻害剤を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
さらに、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
さらに、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が約１μＭ未満である薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ５の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ５活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有することを特徴とする方法。
（項目３６）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目３９に記載の方法。
（項目３７）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目３９に記載の方法。
（項目３８）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、項目４１に記載の方法。
（項目３９）
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、項目４２に記載の方法。
（項目４０）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目４１に記載の方法。
（項目４１）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目４１に記載の方法。
（項目４２）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４６）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４７）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４８）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目４９）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５０）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、項目４１に記載の方法。
（項目５１）
該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目４２に記載の方法。
（項目５２）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａの阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、  ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５３）
該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目３９に記載の方法。
（項目５４）
ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、項目５７に記載の方法。
（項目５５）
該化学物質化合物が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目３９に記載の方法。
（項目５６）
該化学物質化合物が、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、項目３９に記載の方法。
（項目５７）
該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、項目３９に記載の方法。
（項目５８）
神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
【００１２】
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系障害の病態と関連している運動異常を
処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、Ｐ
ＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該Ｐ
ＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要
な治療作用様式である。
【００１３】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常の処置を
必要とする哺乳動物被験体において、上記運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７活性を
阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、（ａ）複数
の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５
０を測定すること；（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性
の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択する
こと；（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類
または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｄ）ＰＤＥ７
Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１
０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することによ
り、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに（ｅ
）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイに
おいて評価することを含み、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に
関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤ
Ｅ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に
関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するの
に有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動障害の病態と関連
している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示す。
【００１４】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置す
る方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、該処置を必要とする患者に、ＰＤＥ
７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化
合物が、（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満の
ＩＣ５０を有すること；ならびに（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤ
Ｅ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関す
るＩＣ５０を有することを特徴とする。
【００１５】
本発明の種々の態様の方法は、神経系障害と関連している運動異常を処置するのに有用
である。本発明の種々の態様の方法はまた、神経系運動障害の処置にも有用である。本発
明の種々の態様の方法は、さらに、神経系運動障害と関連している運動異常を処置するの
に有用である。
【００１６】
本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、ドーパミン受容体アゴ
ニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能な、神経系運動障害、神経
系障害と関連している運動異常および／または神経系運動障害と関連している運動異常を
処置するのに有用である。一部のある実施形態において、該方法は、パーキンソン病、脳
炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期
性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、お
よび不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の群から選択される神経系運動障害を処置するのに有用で
ある。
【００１７】
本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、神経系運動障害の病態
と関連している運動異常および／または神経系障害の病態を処置するのに有用である。本
発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、ドーパミン受容体アゴニス
トまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能な神経系運動障害の病態と関連
している運動異常を処置するのに有用である。一部のある実施形態において、該方法は、
パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレ
ーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、
ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の群から選択される神経系運動障害の
病態と関連している運動異常を処置するのに有用である。
【００１８】
図面の説明
本発明の前述の態様および付随する利点の多くは、これらが、以下の詳細な説明を添付
の図面と併せて参照すると、より充分に理解されることから、より容易に認識されること
になる。これらの図面の一部において、統計学的有意性を印によって表示し、「＊」は０
．０５未満のｐ値をいい、「＊＊」は０．０１未満のｐ値をいい、「＊＊＊」は０．００
５未満のｐ値をいう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、健常哺乳動物被験体の中脳内の大脳基底核における神経伝達経路を示すフローチャートであり、興奮性経路を「＋」とともに斜線矢印で示し、阻害性経路を「−」とともに白矢印で示す。
【図２Ａ】図２Ａは、健常被験体におけるドーパミン受容体活性化型経路が提案されているモデルを示し、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路が下方調節または拮抗されるという新たな知見を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路の量の減少がさらに下方調節または拮抗され、健常被験体と比べて低い活性化型ＰＫＡレベルおよびニューロン活性化の低減がもたらされることを示す、パーキンソン病（ＰＤ）を有する未処置被験体における本発明者らが提案するドーパミン受容体活性化型経路のモデルを示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに有効なＰＤＥ７阻害剤の存在によりｃＡＭＰの加水分解がブロックされ、細胞内ｃＡＭＰレベルが有効に増大し、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）が活性化され、本発明の方法の種々の実施形態によるニューロン活性化の増大がもたらされることを示す、ＰＤＥ７阻害剤で処置されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する被験体における、本発明者らが提案するドーパミン受容体活性化型経路のモデルを示す。
【図３】図３Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を示したグラフである。図３Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図４】図４Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５５）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。図４Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５５）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図５】図５Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５６）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。図５Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５６）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図６】図６Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ０５６）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。図６Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ０５６）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図７】図７は、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）の血漿中と脳組織内の濃度（ｎｇ／ｇ）を経時的に比較するグラフである。
【図８】図８は、実施例５に記載の、単独またはＬ−ドパと併用して投与された本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）を、Ｌ−ドパ単独の効果と比べて最初に評価するために、パーキンソン病のメチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）マウスモデルにおいて行なう実験を示すフロー図である。
【図９】図９は、図８に示したプロトコルに従うＭＰＴＰマウスモデルにおけるインク足跡のストライド長の試験を示す棒グラフであり、実施例５に記載の、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）を、単独またはＬ−ドパと併用して投与するとＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなることを示し、このインヒビターの有効性と、Ｌ−ドパ単独および生理食塩水対照との比較を示す。
【図１０】図１０は、実施例５に記載の、種々の投薬量の本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９（化合物１））、種々の投薬量のＬ−ドパ、およびＯＭ６９とＬ−ドパの併用のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長に対する効果の比較を示す、図９に示したデータのサブセットを示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、実施例５に記載の、生理食塩水対照（すなわち、非ＭＰＴＰ処置）マウスと比べた本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）、Ｌ−ドパ、およびその組合せのＭＰＴＰマウスモデルのストライド長に対する効果の比較を示す、図９に示したデータのサブセットを示す棒グラフである。
【図１２】図１２は、実施例６に記載の、代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなることを確認するために、パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて行なう実験を示すフロー図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実施例７に記載のように、ビヒクル対照ジメチルアセトアミド：ポリエチレングリコール：メタンスルホン酸（ＤＭＡ：ＰＥＧ：ＭＳＡ）では、単独で投与したとき、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が改変されなかったことを示す棒グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実施例７に記載のように、ビヒクル対照酒石酸（ＴＡ）では、単独で投与したとき、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が改変されなかったことを示す棒グラフである。
【図１４】図１４は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ９５５（化合物２）によってＭＰＴＰマウスのストライド長が長くなり、０．５ｍｇ／ｋｇの投与２０分間後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ａ】図１５Ａは、実施例７に記載のように、１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでは投与２０分間後、ＭＰＴＰマウスのストライド長が有意なレベルまで長くならないことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、実施例７に記載のように、０．１ｍｇ／ｋｇのＯＭ９５５（化合物２）では、投与２０分間後、ＭＰＴＰマウスのストライド長が有意なレベルまで長くならないことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、実施例７に記載のように、０．１ｍｇ／ｋｇのＯＭ９５５（化合物２）と１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパの組合せを投与したＭＰＴＰ処理マウスが、投与２０分間後、有意なレベルまでのストライド長の完全な回復を示したこと、したがって該組合せの相乗効果を示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１６】図１６は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ９５６（化合物３）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなり、０．５ｍｇ／ｋｇの投与２０分間後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１７】図１７は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ０５６（化合物４）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなり、０．０５ｍｇ／ｋｇの投与２０分後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すＭＰＴＰマウスモデルのインク足跡のストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１８】図１８は、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９（化合物１）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が用量依存的に長くなることを示し、さらに、実施例６に記載のように、ＯＭ６９とＬ−ドパの併用により、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長において相加的より大きな（すなわち、相乗的な）増大がもたらされることを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細説明
本発明は、７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ７）の選択的インヒビ
ターによって、パーキンソン病（ＰＤ）マウスの１−メチル、４−フェニル、１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデルにおいて運動機能の著しい改善がもたら
されるという本発明者らによる驚くべき知見に基づく。ＭＰＴＰ動物モデルの使用により
、本発明者らは、ＭＰＴＰ病変マウスにおける選択的ＰＤＥ７阻害剤の投与は、このよう
な動物において、Ｌ−ドパでの処置に匹敵する様式であるが、同等の応答レベルを達成す
るのに必要とされるＬ−ドパの投薬量と比べて驚くべき低投薬量でストライド長を回復さ
せるのに有効であることを示した。さらに、本発明者らは、最適用量以下のＬ−ドパと選
択的ＰＤＥ７インヒビターの組合せを一緒に投与すると、ＭＰＴＰ病変マウスのストライ
ド長の正常値への回復において、相加的より大きな（すなわち、相乗的な）効果がもたら
されることを示した。
【００２１】
Ｉ．  定義
本明細書において特に定義しない限り、本明細書で使用する用語はすべて、本発明の技
術分野の当業者によって理解され得るものと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明を
説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用する用語に関する明確性を提供する
ために示す。
【００２２】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害」は、ドーパミンシグナル伝達の不足ま
たは欠陥を特徴とする運動障害であって、異常な不随意運動、安静時振戦、筋肉の緊張力
の変化、運動開始の困難性（運動緩徐）および／または姿勢安定における障害などの運動
障害の病態と関連している１つ以上の運動異常によって臨床的に顕現されるものをいう。
【００２３】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病」は、４つの主徴候：（１）安静時振戦
；（２）硬直、（３）運動緩徐、および（４）姿勢反射障害を特色とする臨床症候群をい
う。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「脳炎後パーキンソニズム」は、脳炎後に起こる、および
おそらく脳炎の結果として起こるパーキンソニズムをいう。
【００２５】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソニズム」は、パーキンソン病の４つの主徴候
：安静時振戦、筋肉の硬直、運動緩徐および姿勢反射の不足を特色とするパーキンソン病
と類似した任意の神経系障害の一群をいう。
【００２６】
本明細書で用いる場合、用語「運動緩徐」または「無動症」は、自動性または自発性運
動が少ないことをいう。
【００２７】
本明細書で用いる場合、用語「運動過剰症」または「ジスキネジー」は、過剰または異
常な不随意運動をいう。
【００２８】
本明細書で用いる場合、用語「振戦」は、比較的規則的な振動性運動であって、例えば
、対立筋群の交代性収縮の結果生じ得るもの（例えば、パーキンソン振戦）をいう。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「ジストニー」は、運動終了時に持続性収縮を伴う不随意
運動をいう。
【００３０】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン応答性ジストニー」は、持続性の筋収縮によ
って捻転性および反復性の運動または異常な姿勢が引き起こされる神経系運動障害をいい
、これは、ドーパミンレベルを増大させる薬剤またはドーパミン作動性の経路によるシグ
ナル伝達を向上させる薬剤によって緩和され得るものをいう。かかる障害は、パーキンソ
ン病、若年性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、皮質大脳基底核の変性、一部の型の
多系統萎縮症、またはＤＹＴ３  Ｘ連鎖劣性ジストニー−パーキンソニズムと関連してい
ることがあり得る。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語「睡眠時周期性四肢運動」（ＰＬＭＳ）は、患者の脚が睡
眠中、無意識に運動または痙攣する病状をいう。このような運動は睡眠障害をもたらし、
この症候群が周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）と称される。
【００３２】
本明細書で用いる場合、用語「不穏下肢症候群」（ＲＬＳ）は、特に夜間、通常、横に
なったとき（睡眠間）に起こり、脚の衝動的運動が促される脚の疼痛、灼熱感、蟻走感、
またはもそもそ感を特徴とし、多くの場合、就寝または熟睡の困難性および睡眠中の脚の
不随意の痙攣を伴う不明確な病態生理学の神経系障害をいう。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語「シャイ−ドレーガー症候群」は、起立性低血圧、自律神
経機能障害、膀胱機能障害、およびパーキンソン様運動障害を特徴とする変質性の神経系
障害をいう。
【００３４】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン作動剤」は、中枢神経系においてドーパミン
によって媒介される効果を向上または模倣する機能を果たす薬剤をいい、ドーパミン（臨
床的に有効な送達方法が開発された場合）、ドーパミン前駆体、例えば、Ｌ−ドパ、ドー
パミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、他のドーパミン受容体アゴニ
ストおよび代謝によってドーパミン受容体アゴニストに変換される前駆体化合物、ならび
にドーパミン再取込みインヒビターが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン受容体アゴニスト」は、ドーパミン受容体タ
ンパク質ファミリーの１種類以上のサブタイプの活性化をもたらす任意の分子をいう。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病の病態に関与していることがわかってい
る分子標的（１つまたは複数）」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯ
ＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡ
Ｔ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、および
ガバペンチン受容体を包含する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわか
っている分子標的（１つまたは複数）」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ
（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター
（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドパデカルボキシラーゼ、ドーパミン受容体、
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容
体、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、アデニリルシクラーゼ、プロテインキナーゼＡ（
ＰＫＡ）、ドーパミンおよび分子量３２，０００の環状ＡＭＰ調節性リンタンパク質（Ｄ
ＡＲＰＰ３２）、およびプロテインホスファターゼ−１を包含する。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語「処置」は、疾患または障害の症状を低減、緩和、隠蔽ま
たは予防するための対症療法、ならびに処置対象の病状または症状の重症度の進行を予防
、低減、停止または後退させるための治療を包含する。したがって、用語「処置」は、確
立された病状もしくは症状の治療的医療処置および／または適切な場合は予防的投与の両
方を含む。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置す
ること」は、神経系運動障害と関連している１つ以上の運動異常を後退、軽減、改善また
は抑止することをいう。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害を処置すること」は、（１）神経系運動
障害の病態と関連している運動異常を処置すること；および／または（２）神経系運動障
害を処置することを包含する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「神経系障害を処置すること」は、（１）神経系障害の病
態と関連している運動異常を処置すること；および／または（２）神経系障害を処置する
ことを包含する。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「処置すること」はまた、その処置を必要とする被験体の
病状に応じて、神経系運動障害を予防すること、または神経系運動障害の病態と関連して
いる運動異常を予防すること、または神経系障害を予防すること、または神経系障害の病
態と関連している運動異常（例えば、該運動異常もしくはそれと関連する任意の症状の発
生）を予防すること、ならびに該運動異常の重症度を低減させること、または運動異常の
再発を予防することを包含する。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７」は、これら２つの遺伝子（ＰＤＥ７Ａおよび
／またはＰＤＥ７Ｂ）のいずれかまたは両方の転写物にコードされたあらゆる翻訳産物を
一般的にいうために用いる。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７阻害剤」は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、または
ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂのホスホジエステラーゼ活性を直接または間接的に阻害またはブ
ロックする化学物質化合物、ペプチドまたは核酸分子などの薬剤をいう。場合によっては
、該薬剤は、ＰＤＥ７タンパク質と直接結合または相互作用するものであり得る。ＰＤＥ
７に結合する薬剤は、任意の適当な手段によって、例えば、ｃＡＭＰまたは基質リガンド
とＰＤＥ７との結合を阻害することなどによってＰＤＥ７活性化を阻害またはブロックす
る機能を果たし得る。別の場合では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７タンパク質の発現を減
少させることなどによってＰＤＥ７活性を間接的に阻害するものであり得る。別の場合で
は、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７の細胞分布を変えることによって、例えば、ＰＤＥ７と
細胞内アンカリングタンパク質の間の会合を妨げることによってＰＤＥ７活性を阻害する
ものであり得る。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「哺乳動物被験体」は、あらゆる哺乳動物、例えばこれら
に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサ
ギ、ブタおよび齧歯類を包含する。
【００４６】
ＩＩ．  神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するためのＰＤＥ７阻害
剤の使用
ドーパミン作動性系は、運動活性と運動一般の調節に大きく関与している。例えば、Ｔ
ｒａｎ，Ａ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  １０２：２１１７−２１２２、２００５年；Ｔｒａｎ，
Ａ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  ９９：８９８６−８９９１、２００２年を参照のこと。例えば、
ドーパミン作動性の機能障害は、パーキンソン病、パーキンソニズム、不穏下肢症候群（
「ＲＬＳ」）、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（「ＰＬＭＳ」
）、および他の運動障害に重要な役割を果たしていることを示す証拠がある。パーキンソ
ン病では、線条内でドーパミンが欠乏しており、これは、黒質と青斑核内における色素沈
着ニューロンの減少、それに伴うドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達物質の減少
に起因する。脳炎後パーキンソニズムでは、中脳が影響を受け、黒質ニューロンの減少を
伴う。ＷｙｎｇａａｒｄｅｎおよびＳｍｉｔｈ、Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１７版「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａ
ｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：第５節：Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」、１９８５年。
【００４７】
線条および他の大脳基底核での比較的選択的なドーパミン枯渇により、大脳基底核−視
床皮質運動ループの運動野において放電および同期化の増大および障害がもたらされると
考えられている。ＷｉｃｈｍａｎｎおよびＤｅｌｏｎｇ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅ
ｓｓ、第１２２章、「Ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  
Ｄｉｓｅａｓｅ」、２００２年。
【００４８】
大脳基底核は、錐体路運動系内への主要な入力部の機能を果たす。大脳基底核は、５つ
の対になった核、例えば、尾状核、被殻、淡蒼球、視床下核および黒質を含む。視床下核
は、間脳内に存在する。黒質は中脳内に存在する。尾状核、被殻および淡蒼球は、大脳半
球内に存在し、集合的に線条体と称される。尾状核と被殻は集合的に線条とみなされてお
り、大脳基底核内への神経入力部の主要部位の機能を果たす。線条は、大脳皮質のあらゆ
る部分からの、および視床の正中中心核からの求心性神経を受容する。線条の主要出力部
は、淡蒼球および黒質の網状帯部分に対するものである。黒質の背側部は、線条に遠心性
神経を送り出し（ドーパミン作動性の黒質線条体系の経路）、黒質の腹側部は、線条から
の神経線維を受容する。
【００４９】
図１は、健常哺乳動物被験体の中脳内の大脳基底核における神経伝達経路を示し、興奮
性経路を「＋」とともに斜線矢印で示し、阻害性経路を「−」とともに白矢印で示す。図
１に示すように、神経経路は、大脳基底核の出力経路の一群の機能的に関連している皮質
下の核（これらには、淡蒼球外節（「ＧＰｅ」）、淡蒼球内節（「ＧＰｉ」）、黒質緻密
部（「ＳＮｃ」）、および黒質網様部（「ＳＮｒ」）が含まれる）を、線条に接続してい
る。また、図１は、視床下核（「ＳＴＮ」）をＧＰｅ、ＧｐｉおよびＳＮｒに接続する経
路を示す。図１に示すように、健常被験体では、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞からのド
ーパミン（「ＤＡ」）は、ドーパミンＤ１受容体（「Ｄ１」）に興奮性シグナルを送り、
これが活性化されると、阻害性シグナルがＳＮｒに、および阻害性シグナルがＧｐｉに送
られる。さらに、図１に示すように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞からのＤＡはまた、
阻害性シグナルをドーパミンＤ２受容体（「Ｄ２」）に送り、これによりＤ２受容体がＧ
Ｐｅに阻害性シグナルを送ることが阻害される。
【００５０】
パーキンソン病（「ＰＤ」）の顕著な病理学的特徴は、線条へと延びる黒質緻密部（Ｓ
Ｎｃ）内のドーパミン作動性ニューロンの変性である。Ｆｏｒｎｏ，Ｌ．Ｓ．，Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：２５９−２７２、１９９６年。パー
キンソン病の初期段階では、線条の感覚運動領域内でドーパミン枯渇が非常に大きくなる
ことが測定されており、初期の運動機能障害の顕現と整合する。Ｋｉｓｈ，Ｓ．  Ｊ．ら
、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７８：８７６−８８０、１９８８年。ＰＤおよ
びパーキンソニズム疾患では、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少し、線条へのドーパ
ミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＤＡは、通常、健常被験体におけるＤ
１受容体を経由したＳＮｒへの線条体の阻害性出力を活性化するため（図１に図示）、Ｐ
Ｄでは、この経路が減衰される。逆に、ＤＡでは、健常被験体におけるＤ２受容体を経由
したＧＰｅへの線条体の阻害性出力が阻害されるため（図１に図示）、ＰＤではこの経路
が増幅される。したがって、ＰＤにおける線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠
陥は、視床から皮質への興奮性経路の正味の阻害をもたらす正味の影響を有する。
【００５１】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、広範な細胞外刺激に対する細胞の生物学的応
答を媒介するセカンドメッセンジャーである。適切なアゴニストが特定の細胞表面受容体
に結合するとアデニリルシクラーゼが活性化され、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をｃＡ
ＭＰに変換させる。細胞内のｃＡＭＰのアゴニスト誘導型作用は、主に、ｃＡＭＰ依存性
プロテインキナーゼの作用によって媒介されると理論付けされる。ｃＡＭＰの細胞内作用
は、該ヌクレオチドを細胞外に輸送すること、または環状ヌクレオチドホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ）による酵素的切断により３’−ホスホジエステル結合が加水分解されて、
不活性代謝産物である５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）が形成されることのい
ずれかによって終結する。したがって、ＰＤＥの細胞内酵素ファミリーは、細胞内のｃＡ
ＭＰレベルを調節する。
【００５２】
図２Ａは、健常被験体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデル
を示す。図２Ａに示すように、健常被験体では、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作
動性ニューロン内で生成されるドーパミン（ＤＡ）（３本矢印で表示）がドーパミンＤ１
受容体に結合して活性化させると、アデニリルシクラーゼの活性化およびｃＡＭＰレベル
の増大がもたらされる。ｃＡＭＰは、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸
化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）を活性化させ、これによりニ
ューロン活性化がもたらされる。図２Ａに示すように、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５
’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル
伝達経路が下方調節または拮抗されると理論付けされる。
【００５３】
図２Ｂは、パーキンソン病（ＰＤ）を有する未処置被験体におけるドーパミン受容体活
性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ｂに示すように、ＰＤ被験体では、図１
に関して記載のように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少しているため、ドーパミン
受容体（Ｄ１）との結合に利用可能なドーパミン（ＤＡ）の量が減少しており（健常被験
体における３本矢印に対して１本矢印で表示）、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝
達の欠陥がもたらされる。ＰＤ被験体では、ドーパミンＤ１受容体に結合するＤＡのレベ
ルが低く、該受容体の活性化の程度が低いことから、最小のアデニリルシクラーゼ活性化
およびｃＡＭＰレベルの増大の減衰がもたらされる。その結果、プロテインキナーゼＡ（
「ＰＫＡ」）活性化の程度が低くなり、それにより、細胞内シグナル伝達経路の下流エレ
メントのリン酸化の減少、およびニューロン活性化の程度の低下がもたらされる。図２Ｂ
に示すように、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によ
って、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路の量の減少がさらに下方調節ま
たは拮抗され、健常被験体と比べて低い活性化型ＰＫＡレベルおよびニューロン活性化の
低減がもたらされると理論付けされる。
【００５４】
図２Ｃは、ＰＤＥ７阻害剤で処置されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する被験体におけ
るドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ｃに示すように、
ＰＤ被験体では、図１に関して記載のように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少して
いるため、ドーパミン受容体（Ｄ１）との結合に利用可能なドーパミン（ＤＡ）の量が減
少しており（健常被験体における３本矢印に対して１本矢印で表示）、線条へのドーパミ
ン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＰＤ被験体では、ドーパミンＤ１受容体
に結合するＤＡのレベルが低く、該受容体の活性化の程度が低いことから、最小のアデニ
リルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰレベルの増大の減衰がもたらされる。しかしながら
、さらに図２Ｃに示すように、ＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに有効なＰＤＥ７阻害剤の
存在によりｃＡＭＰの加水分解がブロックされ、それにより細胞内ｃＡＭＰレベルの程度
が増大し、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロ
テインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）の活性化の程度が通常より大きくなり、ニューロン活性
化の増大がもたらされる。
【００５５】
図２Ａ〜２Ｃに示したドーパミンシグナル伝達モデルの裏づけにおいて、本発明者らは
、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するＰＤＥ７阻害剤の投与によって、パーキンソン病などの
運動障害の病態と関連している運動異常の改善がもたらされることを見出した。本明細書
に示すデータは、ＰＤＥ７インヒビターが四肢運動の回復に有効であること、（これは、
ＭＰＴＰ処理マウスにおいて足跡ストライド長によって調べた）、およびＭＰＴＰマウス
モデルにおいてＰＤＥ７インヒビターをＬ−ドパと併用すると相乗効果が観察されること
を示す。本発明者らによる驚くべき知見に基づき、ＰＤＥ７は、脳内の、特に、移動運動
と関連していることがわかっている領域内のシナプス後ドーパミンシグナル伝達において
、ある役割を有すると考えられる。
【００５６】
パーキンソン病に加え、大脳基底核の異常機能はまた、運動異常を伴う様々な神経系障
害にも関与している。かかる神経系障害としては、不穏下肢症候群（Ｈｅｎｉｎｇ，Ｗ．
ら、Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９、１９９９年）が挙げられる。したがって、本明
細書に記載の試験に基づき、ＰＤＥ７阻害剤は、かかる神経系運動障害に対して治療効果
を有すると考えられる。
【００５７】
したがって、理論に拘束されることを望まないが、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７活性を
阻害し、それにより大脳基底核内のｃＡＭＰの分解を抑制することにより、大脳基底核の
異常機能（ドーパミン受容体シグナル伝達の欠乏）を特徴とする神経系障害、例えば、パ
ーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、薬物誘導性パーキンソニズム、ドーパミン反応
性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周
期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）を処置するのに有用であり
得ると考えられる。したがって、ＰＤＥ７阻害剤は、現在Ｌ−ドパ、他のドーパミンアゴ
ニストもしくは前駆体または他のドーパミン作動剤で処置されている、運動異常を特徴と
するこれらおよび他の神経系運動障害および神経系障害を処置するのに有用であり得ると
考えられる。
【００５８】
本発明の一部のある態様において、ＰＤＥ７インヒビターは、神経系障害の病態（かか
る障害が、ドーパミンシグナル伝達の欠陥または欠乏と関連しているもの、関連していな
いもののいずれであれ）と関連している運動異常を処置するために使用され、該ＰＤＥ７
酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療
作用様式である。
【００５９】
一部のある実施形態において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異
常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害す
るのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻
害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法
を提供する。一部のある実施形態において、本発明は、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するＰ
ＤＥ７阻害剤を投与することを含む、運動障害（例えばこれに限定されないが、ドーパミ
ン受容体細胞内シグナル伝達経路障害）の症状を改善する方法を提供する。一部のある実
施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容
体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。
【００６０】
パーキンソン病
パーキンソニズムは、４つの主徴候：（１）安静時振戦；（２）硬直、（３）運動緩徐
、および（４）姿勢反射障害からなる臨床症候群である。運動緩徐は、パーキンソニズム
の症状と徴候の大部分を占める。パーキンソニズムは、以下の病因群：第１のパーキンソ
ン病と称される障害、第２の後天的パーキンソニズム（薬物または毒素への曝露、脳卒中
または脳炎の既往による）、および「パーキンソニズム−プラス」症候群（パーキンソン
病患者における眼球運動障害、起立性低血圧、小脳性運動失調または痴呆）に分類され得
る。
【００６１】
結果として線条内のドーパミン減少を伴う黒質の病変は、パーキンソニズムの運動緩徐
症候群をもたらす。パーキンソン病では、黒質と青斑核内での色素沈着ニューロンの減少
に続いて、ドーパミンとノルエピネフリン神経伝達物質の減少がみられる。
【００６２】
ＰＤの動物モデルは、全身性投与されたＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン）により、ヒト、サルおよび齧歯類の黒質内の特定のニ
ューロン細胞死亡が引き起こされるという偶然の知見に大きく依存している（Ｊａｋｏｗ
ｅｃ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｃｏｍｐ．  Ｍｅｄ．  ５４（５）：４９７−５１３、２００４年）
。細胞死のパターンは、剖検時にＰＤ患者で見られるものを連想させるものである。一般
に使用されているパーキンソン病の動物モデルとしては、サルＭＰＴＰモデル、ラット６
−ＯＨＤＡモデル、およびマウスＭＰＴＰモデルが挙げられる。本明細書の実施例５〜７
に記載のように、ＭＰＴＰ病変ＰＤマウスモデルは、ＭＰＴＰによって誘発されるストラ
イド長、グリッドステップ長、およびグリッド踏み外しの変化を低減または減弱させるた
めに本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するために使用され得る（Ｔｉ
ｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  １７８（１）：８０−９０、
２００２年）。
【００６３】
実施例５〜７に示すように、ＰＤＥ７阻害剤は、ＭＰＴＰ処理マウスにおいて四肢運動
を回復させるのに有効である。パーキンソン病の処置に対する現行のアプローチは、一般
的にはドーパミン受容体アゴニストでの処置を伴うものであるが、本発明の方法は、ｃＡ
ＭＰレベルを増大させ、それによりＰＫＡ活性の増大をもたらすために、ドーパミンシグ
ナル伝達が減弱した被験体におけるＰＤＥ７ホスホジエステラーゼ活性の阻害に関する。
ＰＤＥ７のインヒビターは、現行のＰＤ薬と比べて利点を有し得るか、またはかかる薬物
の必要レベルを低減し得ると理論付けされる。例えば、最も一般的なＰＤ薬であるＬ−ド
パの長期使用は、重症なジスキネジーを引き起こす（Ｂｅｚａｒｄ，Ｅ．ら、Ｎａｔ．  
Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２（８）：５７７−８８、２００１年）。Ｌ−ドパに代
替されるＰＤ薬はいずれも、この重篤な副作用が回避されるものであるのがよい。
【００６４】
さらに、実施例５〜７に示すように、ＰＤＥ７阻害剤（１種類または複数種）とＬ−ド
パ、ドーパミン受容体アゴニストとの併用によって相乗効果がもたらされ、ＭＰＴＰ処理
マウスの四肢運動において、さらに大きな改善がもたらされる。Ｌ−ドパと併用して使用
され、Ｌ−ドパ用量の低減を可能にする薬物（ＰＤＥ７阻害剤など）により、ジスキネジ
ーの発症が遅延され得る。さらに、Ｌ−ドパ療法に起因するドーパミンレベルの増大によ
って黒質緻密部ニューロンに対する酸化的損傷が増大し得るため、Ｌ−ドパ用量の低減を
可能にする薬剤（ＰＤＥ７インヒビターなど）によって、該疾患の進行が遅延され得る。
したがって、本発明のＰＤＥ７インヒビター（１種類または複数種）は、Ｌ−ドパ、他の
ドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）、ドーパミン受容体アゴニスト前
駆体（１種類もしくは複数種）または他のドーパミン作動剤（１種類もしくは複数種）と
併用して投与され得、併用投薬形態で、並行して（すなわち、同時に）、または逐次（例
えば、ローテーションで）投与され得る。
【００６５】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は、これもドーパミン系が関与している一般的な神経系の病
状である、ＲＬＳは感覚運動障害であり、主な必須診断基準は、（１）通常四肢に不快感
を伴う脚の衝動的運動、（２）安静時または非活動時での症状の悪化、（３）運動による
症状の改善；および（４）夕方または夜間での症状の出現または悪化である。Ａｌｌｅｎ
，Ｒ．Ｐ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ４：１０１−１１９、２００３年。補助的基準（こ
れは、一般的だがＲＬＳ診断に必須ではない）としては、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭ
Ｓ）の存在が挙げられ、これは睡眠時の下肢の不随意運動であり、多くの場合、連続的に
少なくとも４回起こり、運動間隔は５〜９０秒である（Ｂａｉｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８：７１−７７、２００２年）。ＲＬＳの他の
補助的診断基準は、低用量のドーパミン作動性処置剤に対する応答性である。Ａｌｌｅｎ
，Ｒ．Ｐ．ら（前掲）。ＲＬＳとＰＬＭＳは、パーキンソン病および他の形態のパーキン
ソニズムの影響を受けた患者において高度に現れる。Ｐｏｅｗｅ，Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ
ｏｇｙ  ６３：Ｓ１２−Ｓ１６、２００４年。
【００６６】
ＲＬＳの発病機構は、ドーパミン作動性系の神経系機能障害を特徴とすることが確定さ
れた。ドーパミン作動性系は、機能画像化研究により（Ｔｕｒｊａｎｓｋｉ，Ｎ．ら、Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：９３２−３７、１９９９年）、ならびにヒトＲＬＳおよびＰＬ
ＭＳに対するドーパミン−アゴニスト処置剤の強い有効性により（Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉ
ｅｒ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：９３８−４３、１９９９年；Ｔｒｅｎｋｗａ
ｌｄｅｒ，Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２：１３９１−９７、２００４年；およびＷ
ａｌｔｅｒｓ，Ａ．Ｓ．ら、Ｍｏｖ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ７９：１４１４−２３、２００
４年）、ＲＬＳに密接に結び付けられてきた。例えば、パーキンソン病を処置するために
使用される以下の薬物：（１）ＤＡアゴニスト：ＳｉｎｅｍｅｔＴＭ（Ｌ−ドパ、カルビ
ドパ）、ＳｔａｌｅｖｏＴＭ（Ｌ−ドパ、カルビドパ、エンタカポン）、ＰｅｒｍａｘＴ
Ｍ（ペルゴリド）、ＰａｒｌｏｄｅｌＴＭ（ブロモクリプチン）；（２）Ｄ２、Ｄ３、Ｄ
４アゴニスト：ＭｉｒａｐｅｘＴＭ（プラミペキソール）、ＲｅｑｕｉｐＴＭ（ロピニロ
ール）；（３）ｍＡＣｈアンタゴニスト：ＣｏｇｅｎｔｉｎＴＭ（ベンズトロピン）、Ａ
ｒｔａｎｅＴＭ（トリヘキシフェニジル）；（４）ＭＡＯインヒビター：Ｅｌｄｅｐｒｙ
ｌＴＭ（セレジリン）、および（５）ＣＯＭＴインヒビター；ＴａｓｍａｒＴＭ（トロカ
ポン）に関する臨床試験でも、ＲＬＳに対する有効性が示された。例えば、Ｈｅｎｔｚ  
Ｊ．Ｇ．ら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １５（２）：３２４−７（２０００年）；Ｗａｌ
ｔｅｒｓ  Ａ．Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４（３）：４５５−８（１９８８年）
；Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ  Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１３９１−７（
２００４年）；Ｐｏｌｏ  Ｏ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３１（１
）：６１（２００７年）；Ｋｏｈｎｅｎ  Ｒ．  Ｓｌｅｅｐ  ２２（８）：１０７３−８
１（１９９９年）；およびＳｈａｐｉｒｏ  Ｃ．  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １７（２）
：３９８−４０１（２００２年）を参照のこと。
【００６７】
本明細書に記載のＭＰＴＰマウスモデルは、パーキンソン病のモデルとして広く知られ
ているが、これはまた、ドーパミン不足を特徴とする障害またはドーパミン受容体アゴニ
ストに応答する障害（例えば、不穏下肢症候群）も示す。したがって、ＭＰＴＰ処理動物
で観察される応答は、実施例５〜７に示すように（上記）、不穏下肢症候群、ならびにド
ーパミン不足を特徴とする他の運動障害、例えば、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ
−ドレーガー症候群、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、およびツレット症候群に対し
て転用可能であるとみなすことは妥当であり得る。
【００６８】
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）／睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）に副次的な睡
眠障害を特徴とする症候群である。一般的にはＲＬＳと関連しているが（Ｍａｎｃｏｎｉ
Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ８（５）：４９１−７（２００７年）；Ｈａｂａ−Ｒ
ｕｂｉｏ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  ３３（４）：１８０−４（
２００３年））、ＰＬＭＤはまた、脊髄損傷（Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ  Ｍ．Ｔ．ら、Ｓｐｉｎ
ａｌ  Ｃｏｒｄ．  ４２（４）：２１８−２１（２００４年））、ナルコレプシー（Ｈｏ
ｒｎｙａｋ  Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  Ｒｅｖ．  １０（３）：１６９−７７（２０
０６年））、他の睡眠障害（Ｈｏｒｙａｋ、２００６年（前掲）、Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ．ら
、Ｈｕｍ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６（２）：１７７−１８７（２００１
年））、または尿毒症（Ｗａｌｋｅｒ  Ｓ．Ｌ．ら、Ｓｌｅｅｐ  １９（３）：２１４−
８（１９９６年））の状況においても観察され得る。
【００６９】
ＰＬＭＤは、特定不可能な原発性病態の非存在下で起こることがあり得る（Ｖｅｔｒｕ
ｇｎｏ  Ｒ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  ２８  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ９−Ｓ１４（２０
０７年）、Ｈｏｒｙａｋ、２００６年。前掲）。このような状況のすべてにおいて、原因
はドーパミンシグナル伝達の機能障害であることが、Ｌ−ドパ（Ｗｏｌｋｏｖｅ  Ｎ．ら
、ＣＭＡＪ．  １７６（１０）：１４４９−５４（２００７年）、Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ  Ｍ
．Ｔ．ら、２００４年、前掲）またはドーパミン作動性アゴニスト（Ｍａｎｃｏｎｉ  Ｍ
．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ８（５）：４９１−７（２００７年）；Ｈａｂａ−Ｒｕｂ
ｉｏ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  ３３（４）：１８０−４（２０
０３年）、Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ．ら、Ｈｕｍ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６（
２）：１７７−１８７（２００１年））による臨床的改善が観察されたことによって示さ
れている。したがって、ＰＬＭＤおよびＰＬＭＳは、ドーパミンシグナル伝達の機能障害
を特徴とし、Ｌ−ドパによる処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要
とする被験体に、単独で、あるいはＬ−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト（１
種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与す
ると、ＰＬＭＤおよび／またはＰＬＭＳの処置に有用であり得ると考えられる。Ｂａｉｅ
ｒ  Ｐ．Ｃ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１５；１９８（１−２）：７１−７（２０
０２年）に記載の高齢ラット動物モデルは、ＰＬＭＳの処置に関するＰＤＥ７阻害剤の有
効性を評価するために使用され得る。
【００７０】
多系統萎縮症（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）
多系統萎縮症は、シャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、および線条体黒質
の変性などの一群の進行性の神経変性の障害である。特徴的な症状としては、パーキンソ
ン様運動異常、起立性低血圧、膀胱機能障害、および小脳機能障害が挙げられる（Ｖａｎ
ａｃｏｒｅ  Ｎ．、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．１１２（１２）：１６０５−１２
（２００５年）。パーキンソン病との病理学的類似性が、これらの疾患の剖検被検物にα
シヌクレインの沈着物があるという所見によって示唆されている（Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．
、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２７（５）：４８４−９３（２００７年）；Ｗｅｎｎ
ｉｎｇ  Ｇ．Ｋ．ら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１０９（２）：１２９−４０
（２００５年）；Ｍｏｏｒｅ  Ｄ．Ｊ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２
８：５７−８７（２００５年）。パーキンソニズム症状の緩和に対する治療にはＬ−ドパ
が一般的に使用されており、応答率は３３％〜６０％と推定される（Ｇｉｌｍａｎ  Ｓ．
ら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６８７−９４（２００５年
）；Ｃｏｌｏｓｉｍｏ  Ｃ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：
１６９５−７０４（２００５年））。したがって、一部の多系統萎縮障害（例えば、シャ
イ−ドレーガー症候群）はＬ−ドパで処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処
置を必要とする被験体に、単独で、あるいはＬ−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニ
スト（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれか
で投与すると、ドーパミン作動剤での処置に治療応答性である型の多系統萎縮障害（シャ
イ−ドレーガー症候群など）の処置に有用であり得ると考えられる。ＭＰＴＰモデルは、
多系統萎縮症（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）の予測モデルであることが知られて
いる。Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２８（９）：
５０１−６（２００５年）。また、Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．  ２８（９）：５０１−６（２００５年）に記載の多系統萎縮症の動物モデ
ルは、多系統萎縮障害（シャイ−ドレーガー症候群など）の処置に関するＰＤＥ７阻害剤
の有効性を評価するためにも使用され得る。
【００７１】
したがって、本明細書に記載の試験に基づき、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要と
する被験体に、単独で、あるいはドーパミン受容体アゴニスト（１種類または複数種）と
併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤
（１種類または複数種）での処置に治療応答性である多系統萎縮障害（例えば、シャイ−
ドレーガー症候群）の処置に有用であり得ると考えられる。
【００７２】
ツレット症候群
ツレット症候群は神経発達障害であり、その顕著な症状は、常同的な運動および発声ま
たは「チック」である（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ．  Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．  ９（２）：１６１−７１（２００７年）；Ｌｅｃｋｍａｎ  ＪＦら、Ｊ  Ｃ
ｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２１（８）：６４２−９（２００６年））。この疾患におけ
る大脳基底核内のドーパミン作動性系の関与を示す解剖学的および神経画像の証拠が存在
する（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ．  Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ９（
２）：１６１−７１（２００７年））。Ｄ２ドーパミン受容体をブロックする抗精神病薬
は、ツレット症候群の支障性チックの処置に使用される薬物類型の一例であるが、ドーパ
ミン受容体アゴニストペルゴリドを用いた二重盲検交差臨床試験では、この薬物がチック
を有意に改善することが示された（Ｇｉｌｂｅｒｔ  ＤＬら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２８
；５４（６）：１３１０−５（２０００年））。
【００７３】
したがって、ツレット症候群は、ドーパミンシグナル伝達の機能障害を特徴とし、ドー
パミンアゴニストであるペルゴリドで処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処
置を必要とする被験体に、単独で、あるいはドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしく
は複数種）または他のドーパミン作動剤（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、ま
たは逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ツレット症候群の処置に有用であり得
ると考えられる。
【００７４】
ハンティングトン病
ハンティングトン病は、進行性で遺伝的に決定される致死性の神経系疾患であり、痙攣
性運動（舞踏病）（これは重症度を増大させる）を特徴とし、認知機能障害を伴い、最終
的に完全な不動および日常生活の活動における機能の低下に至る疾患である。線条内の中
型有棘ニューロンの選択的減少は、顕著な病理学的特徴であり、舞踏病性運動の主な原因
と考えられている（Ｓｔａｎｄａｅｒｔ  ＤＧ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  ＡＢ  ｉｎ  Ｇｏ
ｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ
ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏ
ｒｋ  ２００１年；第２２章、ｐｐ  ５６２−５６４）。ハンティングトン病の進行速度
を遅滞させる有用な薬物はなく、症状の改善に一貫して有用な薬物もほとんどない。最近
の概説に、ハロペリドールなどの抗精神病剤は、舞踏病性運動に「場合によっては有用」
であると記載された。同概説には、Ｌ−ドパおよびドーパミンアゴニストプラミペキソー
ルが、硬直の処置に「場合によっては有用」であると記載された（Ｂｏｎｅｌｌｉ  ＲＭ
ら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．  １２（２１）：２７０１−２０、（２００６年）
）。Ｌ−ドパまたはプラミペキソールが、パーキンソニズム症状が顕著なハンティングト
ン病の特定の異型（ウェストファル型）に有用であり得ることを示す報告がいくつかある
（Ｂｏｎｅｌｌｉ  ＲＭら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２５（１）：
５８−６０（２００２年）；Ｒｅｕｔｅｒ  Ｉ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ６８（２）：２３８−４１（２０００年））。しかしながら
、対照比較臨床試験は行なわれなかった。したがって、ＰＤＥ７阻害性化合物が、Ｌ−ド
パ、他のドーパミンアゴニストもしくは前駆体、または他のドーパミン作動剤に応答性で
あるハンティングトン病患者に有用であり得る可能性がある。
【００７５】
ドーパミン応答性ジストニー：
ドーパミン応答性ジストニー（ＤＲＤ）は、早期に発症し、進行性で広く遺伝的に決定
される神経系疾患であり、広汎性硬直および他のパーキンソン様症状を特徴とする疾患で
ある。Ｓｅｇａｗａ  Ｍら、Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １４：２１５−３３（１９７６年
）。線条内ではドーパミン枯渇が観察されるが、神経末端は無傷である。ＤＲＤの主な原
因は、テトラヒドロビオプテリンの合成における律速酵素であり、その後チロシンヒドロ
キシラーゼの必須補因子となる酵素ＧＴＰシクロヒドロラーゼの遺伝性欠乏（瀬川病）で
ある。Ｉｃｈｉｎｏｓｅ  Ｈら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ３８０（１２）：１３５５
−６４（１９９９年）。この欠乏により、線条体黒質末端内のドパおよびドーパミンの枯
渇がもたらされる。Ｌ−ドパ／カルビドパの組合せ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ）での処置
は非常に好成績であり、この疾患の標準的医療法である。Ｊｅｏｎ  Ｂ、Ｊ  Ｋｏｒｅａ
ｎ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  １２（４）：２６９−７９（１９９７年）。この疾患がＬ−ドパ
に応答性であり、中型有棘ニューロンのドーパミンシグナル伝達経路が無傷であるため、
本発明のＰＤＥ７阻害性化合物も、ＤＲＤの有効な処置剤であることが示され得ると考え
られる。
【００７６】
ＩＩＩ．  ＰＤＥ７阻害剤
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ７型（ＰＤＥ７）は、その一次アミノ酸配列と
相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。ＰＤＥ７（ＰＤＥ７
ＡおよびＰＤＥ７Ｂ）と同定されるＰＤＥ遺伝子は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥをコードして
いる。ＰＤＥ７の生化学的および薬理学的特性は、ｃＧＭＰによっても他のＰＤＥの選択
的インヒビターによっても影響を受けない高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（Ｋｍ＝０．２
μＭ）を示す。ＰＤＥ７酵素はｃＡＭＰを選択的に分解し、相違するｃＡＭＰ特異的ＰＤ
ＥファミリーであるＰＤＥ４の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されな
い酵素として特徴付けられている。ＰＤＥ７ファミリーでは、２つのサブタイプ、ＰＤＥ
７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８（１７）：１２９
２５−１２９３２、１９９３年；Ｈａｎ，Ｐ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２
（２６）：１６１５２−１６１５７、１９９７年）と、ＰＤＥ７Ｂ（米国特許第６，１４
６，８７６号；Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ
．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７２（１）：１８６−１９２、２０００年；およびＳａｓａｋｉ
，Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７１（
３）：５７５−５８３、２０００年）が同定されている。この２つの遺伝子の産物は、そ
れらのＣ末端触媒ドメインにおいて７０％の同一性を示す（Ｈｅｔｍａｎ  Ｊ．Ｍ．ら、
ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６（２０００年）。
【００７７】
ＰＤＥ７Ａは、３つのスプライスバリアント（ＰＤＥ７Ａ１、ＰＤＥ７Ａ２およびＰＤ
Ｅ７Ａ３）を有し、これらのバリアントは、Ｎ末端とＣ末端の両方でのオールタナティブ
スプライシングによって生成する（Ｂｌｏｏｍ，ＴＪ．、およびＪ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３：１４１８８−１４１９２、１９９
６年）。転写物バリアント１であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベース
において受託番号ＮＭ＿００２６０３で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ１タンパク質（
配列番号：２、配列番号：１にコードされている）は、４５６個のアミノ酸を有し、還元
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａの位置に泳動する。
【００７８】
転写物バリアント２であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおい
て受託番号ＮＭ＿００２６０４で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ２タンパク質（配列番
号：４、配列番号：３にコードされている）は、４２４個のアミノ酸を有する。
【００７９】
ＰＤＥ７Ａタンパク質は、カルボキシ末端に、他のｃＡＭＰ加水分解性ＰＤＥの相似領
域と有意な類似性（約２３％相同性）を示す約２７０個のアミノ酸の領域を有する。この
領域は、触媒ドメインとしての機能を果たす。このタンパク質のアミノ末端領域は、他の
ＰＤＥのものとは異なり、おそらく、この酵素ファミリーに固有の相違する調節特性を媒
介する。
【００８０】
ヒトＰＤＥ７Ｂのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿０１
８９４５で利用可能であり、配列番号：６（配列番号：７にコードされている）として示
す。ＰＤＥ７Ｂには、３つのスプライスバリアントＰＤＥ７Ｂ１、ＰＤＥ７Ｂ２およびＰ
ＤＥ７Ｂ３が報告されている。ＰＤＥ７Ｂは、ＷＯ０１／６２９０４、米国特許第６，１
４６，８７６号にて公開されている。
【００８１】
ＰＤＥ７Ｂ２とＰＤＥ７Ｂ３はともに、固有のＮ末端配列を有する。ヒトＰＤＥ７Ｂ遺
伝子産物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａを有する（Ｓａ
ｓａｋｉ，Ｔ．、Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．、Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ
．  ３６１：２１１−２２０、２００２年）。ＰＤＥ７Ａの場合と同様、ＰＤＥ７Ｂは、
すべてのＰＤＥに共有する約２７０個のアミノ酸の有意に保存された領域をカルボキシ末
端に有し、該領域は触媒ドメインとしての機能を果たす。ＰＤＥ７Ａタンパク質と同様、
ＰＤＥ７Ｂタンパク質のアミノ末端領域は、他と異なるものであり、おそらく、個々のＰ
ＤＥファミリーに固有の相違する調節特性の説明となる。ＰＤＥ７Ｂタンパク質は、触媒
ドメインにおいて、他のｃＡＭＰ依存性ＰＤＥと相同性を示す（２３％）。ＰＤＥ７Ｂポ
リペプチドは、ＷＯ２００４／０４４１９６によると、ＰＤＥ７Ａと６１％相同である。
【００８２】
また、ＰＤＥ７は、哺乳動物被験体において、他のＰＤＥファミリーと比べて固有に局
在する。ＰＤＥ７Ａ発現は、解析されたほとんどの組織、例えば、脳、心臓、腎臓、骨格
筋、脾臓および子宮で検出されている（Ｂｌｏｏｍら、ＰＮＡＳ  ９３：１４１８８、１
９９６年）。脳内では、ＰＤＥ７Ａは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞集団の両
方に広く分布している（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４０：２０１、２００１年）。Ｐ
ＤＥ７Ａが脳内（例えば、大脳基底核および黒質）で広く発現されていることは、運動制
御ならびに他の脳機能におけるＰＤＥ７Ａの役割の理論的根拠を示す。
【００８３】
ＰＤＥ７Ａ発現は、脳組織内で広く分布しているが、ＰＤＥ７Ｂの脳内発現は、運動制
御に関連する領域（線条など）に、より限定され、高度に富化されている（Ｒｅｙｅｓ−
Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３２：１１７３、２００５年）。し
かしながら、脳組織内にＰＤＥ７が存在しているにもかかわらず、本出願書類でデータを
開示する前において、ＰＤＥ７を、パーキンソン病などの任意の特定のＣＮＳ疾患と関連
付けるデータはなかった。むしろ、ＰＤＥ７インヒビターの使用は、低分子干渉ＲＮＡ（
ｓｉＲＮＡ）によるＰＤＥ７阻害によってＴ細胞増殖が調節され得るということを示す研
究に基づき、免疫学的適用に着目されてきた。Ｒｏｔｅｌｌａ，Ｄ．Ｐ．、Ｄｒｕｇ  Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００７、２２−２３参照。
【００８４】
図２Ａ〜２Ｃに示したドーパミンシグナル伝達モデルと整合して、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ
７Ｂの発現パターンはドーパミン作動性系のものと重複し、これは、ＰＤＥ７が運動機能
の調節に関与しているという理論を裏づける。したがって、理論に拘束されることを望ま
ないが、ＰＤＥ７の阻害によるＰＤの処置がドーパミンシグナル伝達を追加刺激する機能
を果たし、これは、ドーパミン受容体アゴニストに匹敵するＰＤを処置するための代替機
序となり得ると考えられる。また、ＰＤＥ７インヒビターは、１種類以上のドーパミン受
容体アゴニストまたは他のドーパミン作動剤とともに（すなわち、併用して、同時に、ま
たは逐次）投与するための治療用薬剤として有用であり得ると考えられる。
【００８５】
本発明の方法の実施において、ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼ活性を阻害する代表的
なＰＤＥ７阻害剤としては、ＰＤＥ７に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（Ｐ
ＤＥ７に結合して酵素活性を低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、
ならびにＰＤＥ７の発現を転写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（ＰＤ
Ｅ７アンチセンス核酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど
）が挙げられ、それにより、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。ＰＤＥ７阻害剤
は、主療法剤として単独で、または他の治療剤（ドーパミン受容体アゴニストなど）と併
用して、上記のような治療上の有益性を強化するための補助的療法剤として使用され得る
。
【００８６】
ＰＤＥ７の阻害は、本発明の方法によるＰＤＥ７阻害剤の投与の結果として生じる以下
の変化：ｃＡＭＰ内の３’−ホスホジエステル結合のＰＤＥ７依存性酵素的切断による５
’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）の形成（例えば、実施例１に記載のようにして
測定される）の阻害、ＰＤＥ７の遺伝子またはタンパク質の発現レベルの低下（例えば、
遺伝子発現解析（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ解析）またはタンパク質解析（例えば、ウエスタ
ンブロット）によって測定される）の少なくとも１つを特徴とする。
【００８７】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰ
ＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの両方の発現を阻害する分子または組成物、例えば、標的ＰＤＥ７
の遺伝子（１つまたは複数）に対応する細胞内ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡと、
その転写および／または翻訳が阻害されるように特異的にハイブリダイズするアンチセン
スまたは低分子の阻害性ヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）、あるいは標的ＰＤＥ７の
ｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムなどである。
【００８８】
ＰＤＥ７阻害剤の効力
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤は、ＩＣ５０≦１μＭ、好
ましくは約０．１μＭ以下のＩＣ５０で、ＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰ
ＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施
形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤ
Ｅ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効
力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約１〜約１００ｎＭのＩ
Ｃ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活
性を阻害するのに効力のあるものである。
【００８９】
ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ）阻害剤に関するＩＣ５０を求めるための代表
的な方法は、本明細書の実施例１に示しており、Ｂａｒｄｅｌｌｅら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ  １５：２７５（２）：１４８−５５（１９９９年）に開示されたＳｃｉｎｔｉ
ｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）など、当該技術分野でよく
知られている。
【００９０】
ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ａ阻害剤
である。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０
でＰＤＥ７Ａの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、Ｐ
ＤＥ７Ａインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７Ａインヒビ
ターのＩＣ５０を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換え
ヒトＰＤＥ７Ａ２酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（
前掲）によって報告されたＳＰＡアッセイの変形型である。ＰＤＥ７Ａ阻害を測定するた
めの例示的なアッセイを実施例１に示す。
【００９１】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａに対してアイソザイム選
択的活性を示す。ＰＤＥ７Ａ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性をＰＤＥ７Ｂ活性よりも、
少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、
少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態に
おいて、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ｂ、および８〜１１
）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なく
とも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤であ
る。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ｂイン
ヒビターである。ＰＤＥ７Ｂの発現が限定的であること、および運動制御に関連する脳領
域（例えば、線条）における発現が高レベルであることから、副作用が少なくなる可能性
があるため、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、パーキンソン病などの神経系運動障害の処置に
有用であり得る。
【００９３】
一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０
を有する。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５
０でＰＤＥ７Ｂの酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態におい
て、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７Ｂイ
ンヒビターのＩＣ５０の測定方法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）に開示されたアッセイ
など、当該技術分野でよく知られている。ＰＤＥ７ＡＢ阻害を測定するための例示的なア
ッセイを実施例１に示す。
【００９４】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７Ｂに対してアイソザ
イム選択的活性を示すものである。ＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ｂ活性をＰＤＥ
７Ａ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少
なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部
のある実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ａ
、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍
（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選
択的な阻害剤である。
【００９５】
他のＰＤＥと比較したＰＤＥ７選択性  
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少
なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００
倍の）ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の言い方をすると、ＰＤＥ７
インヒビターは、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７ＢのうちＰＤ
Ｅ７インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム）の活性の阻害において、ＰＤＥ
１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力が
ある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、ＰＤＥ７イ
ンヒビターはＰＤＥ７の活性の阻害においてＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０
倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力のあると表現され得る。
【００９６】
ＰＤＥ７とＰＤＥ１Ｂの両方の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有
益性が付与され得る。これは、マウスにおけるＰＤＥ１Ｂ遺伝子の欠失によってドーパミ
ンの代謝が刺激され、動物がドーパミン作動性アゴニストの効果に感作されたという報告
に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３（１）：１１
３−２３（２００７年））。
【００９７】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少
なくとも１０倍、または少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも
１００倍の）ＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７とＰＤＥ１０の
二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、Ｐ
ＤＥ１０の選択的インヒビターによって、線条においてｃＡＭＰレベルの増大が引き起こ
されるという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ  ５１（２）：３８６−９６（２００６年））。
【００９８】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、
少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性の阻
害に関するＩＣ５０を有する。これは、心不全患者への選択的ＰＤＥ３インヒビターの投
与によって死亡率の増加が示されたたためである（Ｐａｃｋｅｒ  Ｍ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ
Ｊ  Ｍｅｄ．  ３２５（２１）：１４６８−７５（１９９１年））。
【００９９】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、
少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性の阻
害に関するＩＣ５０を有する。これは、マウスにおけるＰＤＥ４遺伝子の１つの欠失によ
って心筋症がもたらされることが示されたためである（Ｌｅｈｎａｒｔ  Ｓ．Ｅ．ら、Ｃ
ｅｌｌ  １２３（１）：２５−３５（２００５年））。
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ４阻害のインビボアッセイ（
例えば、エンドトキシン処置後のＴＮＦαレベルの鎮静または阻害）において、ＰＤＥ７
ＡおよびＰＤＥ７Ｂ阻害のインビボアッセイ（例えば、ＭＰＴＰ処理動物におけるストラ
イド長の回復）におけるＥＤ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２
０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）半最大有効量（「ＥＤ５０」）
を有する。このような実施形態によれば、二重ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害活性を有するいく
つかの化合物は、インビトロアッセイにおいて測定された該化合物のＰＤＥ４／ＰＤＥ７
選択性と比べて、インビボにおいてＰＤＥ４に対してよりも大きいＰＤＥ７に対する選択
性を有することが測定される。
【０１００】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、
少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性とＰ
ＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０１０１】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、
少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ８活性の阻
害に関するＩＣ５０を有する。
【０１０２】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、
少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性とＰ
ＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的
／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むこ
とがわかる。
【０１０３】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ
５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、
ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻
害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水
分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むこと、ならびにＰ
ＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１ファミリーがｃＡＭＰとｃＧ
ＭＰの両方に対して相当な活性を示すことがわかる。
【０１０４】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５
０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８
〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５
０の１０分の１より小さい（例えば、２０分の１、５０分の１、または１００分の１であ
る）選択的ＰＤＥ７インヒビターである。
【０１０５】
選択的ＰＤＥ７インヒビターは、例えば、薬剤がＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂま
たはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファ
ミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定され得る。例えば、薬剤は
、ＰＤＥ７活性を阻害する能力と、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５
、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１を阻害する能力について
アッセイされ得る。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥ
ファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力を比較するための例示的な方法を本明細書の実施
例２に示す。ＰＤＥ７のＩＣ５０阻害（すなわち、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの感度の
高い方）に対する各ＰＤＥ（１〜６および８〜１１）アイソザイムのＩＣ５０阻害の比は
、標準的なインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイ（本明細書に記載のものなど
）によって測定され得る。
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７に対して選択的であ
り、１つ以上の標的組織（脳および／または骨格筋など）へのＰＤＥ７インヒビターの標
的化に起因して、他のＰＤＥ（例えば、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４および
ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１）に対して実質的に不活性である。本明細書に記
載されているように、ＰＤＥ７は、哺乳動物被験体において、他のＰＤＥファミリーと比
べて固有に局在する。脳内では、ＰＤＥ７Ａは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞
集団の両方（例えば、大脳基底核および黒質）に広く分布している（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎ
ａｐｓｅ  ４０：２０１、２００１年）。ＰＤＥ７Ｂは、脳において線条で発現している
（Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３２：１１７３、２
００５年）。
【０１０６】
神経系運動障害に関与していることがわかっている他の非ＰＤＥ分子標的と比べたＰＤ
Ｅ７選択性
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、神
経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、関与していると考えられる非
ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７
阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ
５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性
ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期
性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される神
経系運動障害の病態に関与していることがわかっている、あるいは（ｉｉ）該障害を処置
するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的に
おける活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０における活性の２分の１より小さい（
５分の１、１０分の１より小さいなど、例えば、２０分の１より小さい、５０分の１より
小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。
【０１０７】
他の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、パーキン
ソン病の病態に関与していることがわかっている非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活
性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関
するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソ
ン病の病態に関与していることがわかっている（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラ
ーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポー
ター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデノシンＡ２Ａ受容
体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）
受容体、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体およびガバペンチン受容体など）、または（ｉ
ｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）
が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１
より小さい（５分の１、１０分の１より小さい、２０分の１より小さい、５０分の１より
小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。薬剤がＰＤＥ７酵素活
性を阻害する能力を、該薬剤がパーキンソン病の病態に関与していることがわかっている
他の分子標的を阻害する能力と比較するための例示的な方法を、本明細書の実施例４に示
す。
【０１０８】
他の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、ドーパミ
ンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている非ＰＤＥ分子標的に対して実質的
に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻
害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ドーパミン
シグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（カテコール−Ｏ−メ
チルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドー
パミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドパデカルボキシラー
ゼ、ドーパミン受容体、アデニリルシクラーゼ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ドー
パミンおよび分子量３２，０００の環状ＡＭＰ調節性リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ３２）
、ならびにプロテインホスファターゼ−１など）における活性の阻害に関して該薬剤が有
するＩＣ５０の２分の１より小さい（５分の１、１０分の１より小さいなど、例えば、２
０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７
阻害剤である。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がドーパミンシグナル
伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的を阻害する能力と比較するため
の例示的な方法を、本明細書の実施例４に示す。
【０１０９】
ＰＤＥ７阻害剤の型
ＰＤＥ７阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タン
パク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る
。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、小さい分子量（すなわち、約４５０
ｇ未満／モル）を有する小分子インヒビター（天然物質と合成物質を包含する）、例えば
、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター（化学物質化合物など）など
である。
【０１１０】
化学物質化合物：
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターには、慣用的な経路（例えば、経口、筋肉
内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など）によって血流中に投与され、最終的に、血管系
を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてＰＤＥ７を阻害する薬剤が包含される
。したがって、このような投与方法のためには、ＰＤＥ７インヒビターは、血液脳関門を
通過できるものである。血液脳関門を通過できる以下に記載のＰＤＥインヒビター（例え
ば、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有し、充分に親油性であるもの）は、血流中で最終
的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用であ
る。
【０１１１】
以下は、本発明の方法に有用な例示的なＰＤＥ７インヒビターの説明である。
【０１１２】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１４５４８９
７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４（各々、参照によ
りその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合
物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７イン
ヒビターは、式：
【０１１３】
【化１】
2017105852.tif 000002
【０１１４】
を有する。
【０１１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１１６】
Ａは、ＮまたはＣＲ４を表す、
Ｂは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表
す、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルを表す、
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、Ｓ
Ｏ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９
、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル、任意選択的に置換され
たＣ１〜６アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシク
ロアルキルを表す、
Ｒ４は、水素、または所望により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキ
シを表す、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたＣ
１〜６アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置
換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、また
はホモピペラジニル（これらの基は各々、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｏ
Ｈ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、オキソ基、ＮＲ９ＣＯＲ７、もしくは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意選択的に置換されたものである）を形成しており、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、またはＮＲ５Ｒ６
を表す、
Ｒ８は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基、または任意選択的に置換
されたヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基を表す、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。
【０１１７】
上記の化合物に関して、「任意選択的に置換された」は、任意選択的に置換された直鎖
状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基（メチル、エチル、プロピルまたはシクロヘキシ
ルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシまたはエトキシなど）；
任意選択的に置換されたアミノ基（アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノなど）；
任意選択的に置換されたアシル基（アセチルまたはプロピオニルなど）；カルボキシル基
；任意選択的に置換されたアリール基（フェニルまたはナフチルなど）；任意選択的に置
換されたヘテロアリール基（ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラジルな
ど）；任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（ピペラジ
ニルまたはモルホニルなど）；任意選択的に置換されたカルバモイル基；任意選択的に置
換されたアミド基；ハロゲン原子（塩素、フッ素または臭素など）；ニトロ基；任意選択
的に置換されたスルホン基；任意選択的に置換されたスルホニルアミド基；オキソ基；ウ
レア基；および任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニル基（
エテニル、プロペニルまたはシクロヘキセニルなど）をいう。
【０１１８】
Ｒ３としてのヘテロアリール基の例としては、２〜８個の炭素原子を有し、酸素原子、
窒素原子またはイオウ原子からなる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロ
アリール基、および互いに縮合された同一または異なる２つ以上のかかる単環式化合物を
含む多環式ヘテロアリール基が挙げられ、該単環式および多環式のヘテロアリール基の例
は、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、イ
ンドリル、キノリル、イソキノリル、およびテトラゾリルである。
【０１１９】
一実施形態において、本発明に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１２０】
【化２】
2017105852.tif 000003
【０１２１】
を有する。
【０１２２】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物１の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰ
パーキンソンモデルにおける化合物１の有効性を実施例５および６に示す。
【０１２３】
他の一部のある実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式
：
【０１２４】
【化３】
2017105852.tif 000004
【０１２５】
を有する。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１２７】
【化４】
2017105852.tif 000005
【０１２８】
を有する。
【０１２９】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物２の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰ
パーキンソンモデルにおける化合物２の有効性を実施例７に示す。
【０１３０】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１３１】
【化５】
2017105852.tif 000006
【０１３２】
を有する。
【０１３３】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵ
Ｓ２００５０１４８６０４に記載されている。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００２
／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２
００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａ
ｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００
４）４６２７−４６３１（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる
）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態にお
いて、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１３５】
【化６】
2017105852.tif 000007
【０１３６】
を有する。
【０１３７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１３８】
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は同じか、または異なっており、
Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基のうち同時に窒素原子を表すのは２つ以下
であるものとする）または
Ｃ−Ｒ１
から選択され、式中、Ｒ１は、
Ｑ１、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル（これらの基は、非置換であ
るか、または１個もしくは数個のＱ２基で置換されたものである）；
Ｘ５−Ｒ５基  
から選択され、式中、Ｘ５は、以下のものから選択される：
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン（Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ
）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断
されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６
Ｒ７、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ６から選択される１個または同一もしくは異なる数個
の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水
素または低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ
、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意
選択的に分断されたもの）、シクロアルケニル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断
されたもの）、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはＱ
３、ヘテロアリール、もしくはＱ３で任意選択的に置換された低級アルキルから選択され
る１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＲ２、ＯＣ
（＝Ｏ）Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｑ−Ｒ２、Ｑ
−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２−Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３−Ｑ−Ｒ２から選択され、式中、
Ｑは、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２から選択され、Ｒは、水素
または低級アルキルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じか、または異なっており
、
水素、Ｃ（＝Ｏ）で任意選択的に分断された低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリー
ル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）で、ま
たはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原
子で任意選択的に分断されたものであり、式中、ｎは、０、１、２、３もしくは４から選
択される整数である）から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、
ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選
択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか
、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ
、ＣＯＯＲもしくはＮＲＲ８から選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換さ
れたものであり、式中、ＲおよびＲ８は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７および／またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子
と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ
Ｏ２もしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、
以下のもので置換されてもよい：
４〜８員の複素環、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個の
ヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されてもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”も
しくはＣＯＯＲ’で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ’およびＲ”は同じか
、または異なっており、Ｈ、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲもしく
はＣＯＯＲで任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒは、水素または低級アルキル
であり、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を
形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテ
ロ原子を含むものであってもよい；あるいは、
（ｂ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非
置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もし
くは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（
＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に
分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮ
Ｒ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異な
っており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｃ）Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２から選択され、式中、Ｒ１２は、水素、ＣＮ、Ｏ
Ｈ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これ
らの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択さ
れる１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で
任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１
０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか
、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｄ）Ｚは、ＣＨ−ＮＯ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３から選択され、式中、Ｒ１３は、水
素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ
Ｏ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断された
シクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個も
しくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該
低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択され
る同じか、もしくは異なる１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、また
はＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形
成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ
原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい；
（ｅ）Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＲ１６Ｒ１７から選択され、式中、Ｒ１６および
Ｒ１７は同じか、または異なっており、水素、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、または
、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子
で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしく
はＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアル
ケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級
アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮ
Ｒ１４Ｒ１５から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５お
よび／またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の
複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２
個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい；
（ｆ）Ａは、
【０１３９】
【化７】
2017105852.tif 000008
【０１４０】
から選択される環であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は同じか、または異なっており、Ｏ、Ｓ
、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１８から選択され、式中、Ｒ１８は、水素、
アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択さ
れる１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で
任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級
アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ
（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的
に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択
される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、また
は、ＣＮ、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９ま
たはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、
または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
＊は、環ＡとＸおよび／またはＹを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す；
環Ａの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル（ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２
２、ＣＯＯＲ２１、もしくはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたもの）、低級
ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、＝Ｏ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＳＲ１９、Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、またはＮＲ１９Ｒ２０から選択される同一もし
くは異なる１個もしくは２個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は
同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは
、ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１またはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置
換されたものであり、式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一か、または異なっており、水素ま
たは低級アルキルから選択され、Ｒ１９およびＲ２０および／またはＲ２１およびＲ２２
は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよい；
隣接していない環Ａの２つの原子は、２、３または４個の炭素原子の鎖で連結されたも
のであり得、該鎖は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子で分断されてもよ
い；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６基のうち同時にヘテロ原子を表す
のは２つ以下であるものとする；ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る
誘導体である。
【０１４１】
上記の化合物に関して、ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
が挙げられる。好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。低級アルキルとしては、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖が挙げられる。かかるアルキル基の例と
しては、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。低級ア
ルケニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖および
分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルケニル基の例は、エチニル、３−ブチン−
１−イル、２−エテニルブチル、および３−ヘキセン−１−イルである。低級アルキニル
としては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖および分枝鎖の
炭化水素基が挙げられる。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル
、プロピニル、２−ブチン−１−イル、および３−ペンチン−１−イルである。低級ハロ
アルキルとしては、１個または数個のハロゲンで置換された上記規定の低級アルキルが挙
げられる。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。アリールは、６〜１０個の
炭素原子を含む芳香族炭素環というと理解されたい。アリール基の一例はフェニルである
。ヘテロアリールとしては、５〜１０個の環内原子を有し、そのうち１〜４個が独立して
Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される芳香族環が挙げられる。代表的なヘテロアリー
ル基は、５または６員の芳香族環内に１、２、３または４個のヘテロ原子を有するもので
ある。かかる基の例は、テトラゾール、ピリジル、およびチエニルである。代表的なシク
ロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むものである。かかる基の例は、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチ
ルである。用語「分断された」は、主鎖において、炭素原子がヘテロ原子または本明細書
において規定した基で置き換えられていることを意味する。例えば、「Ｃ（＝＝Ｏ）また
はＯ、Ｓ、Ｓ（＝＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮ”から選択される１個のヘテロ原子で任意選
択的に分断されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル」において、用語「分断された
」は、Ｃ（＝＝Ｏ）またはヘテロ原子が環の炭素原子の代わりに存在するものであり得る
ことを意味する。かかる基の例は、モルホリンまたはピペラジンである。シクロアルケニ
ルとしては、少なくとも１つの二重結合を含む３〜１０員のシクロアルキルが挙げられる
。複素環としては、上記規定のヘテロアリール、およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝＝Ｏ）、ＳＯ２も
しくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で分断された上記規定のシクロ
アルキルまたはシクロアルケニルが挙げられる。二環式置換基は、アリール、複素環、シ
クロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互い
に縮合されて前記二環式置換基を形成したものをいう。二環式置換基の一例はインドリル
である。
【０１４２】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１４３】
【化８】
2017105852.tif 000009
【０１４４】
を有する。
【０１４５】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物３の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰ
パーキンソンモデルにおける化合物３の有効性を実施例７に示す。
【０１４６】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１４７】
【化９】
2017105852.tif 000010
【０１４８】
を有する。
【０１４９】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３
、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  
＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６
２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１に記載されている。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１１９３
２６１、ＷＯ２００２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２
２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  
Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  
＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６
１５−４６２１（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般
的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本
発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１５１】
【化１０】
2017105852.tif 000011
【０１５２】
を有する。
【０１５３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１５４】
ＹはＳまたはＯである；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である；各々は
、１個または同一もしくは異なる数個のＸ１−Ｒ４基で任意選択的に置換されており、式
中、Ｘ１は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、シクロアルキレン、ア
リーレン、または二価の複素環であり、Ｒ４は、以下の（１）〜（３）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボ
ン酸バイオイソスター；
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３
Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ７Ｒ
８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７
）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ８、ＳＯ
２ＮＲ７Ｒ８、またはＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており
、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝ＮＲ
９）ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ
−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、もしくはＣ（＝Ｓ）Ｎ
Ｒ９Ｒ１０から選択される；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである；各々は、以下の（１）〜（３）か
ら選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたもの
である：
（１）Ｈ、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
（２）ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、
（３）ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、式中、Ｒ
１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５
Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、
Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ３は、Ｘ２−Ｒ’３であり、式中、Ｘ２は、単結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４アル
キレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンから選択される基であり、各
々の基は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個
の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アリール、複素環、＝Ｏ
、ＣＮ、
（２）ＯＲ５、＝ＮＲ５；もしくは
（３）ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は同じか、または異なっており、Ｒ
５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１
０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝Ｎ
Ｒ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ’３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基で
ある；各々は、１個もしくは数個のＸ３−Ｒ１７基で任意選択的に置換されており、式中
、Ｘ３は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン
、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、Ｒ１７は
、以下の（１）〜（４）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソ
スター、シクロアルキル、
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３
Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ
１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ１５
Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１６
、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１６、もしくはＮＲ１５Ｒ１６、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は同じか、もしくは異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２
）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１
０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０またはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される、
（４）１個もしくは数個のＲ５基で任意選択的に置換された複素環；
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｘ４−シクロアルキル、Ｘ４−シクロアルケニル、Ｘ
４−アリール、Ｘ４−複素環またはＸ４−多環式基から選択され、式中、Ｘ４は、単結合
、低級アルキレン、またはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである；各々は、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ
ＯＯＲ２０、ＣＮ、ＯＲ２０、ＯＲ２０で任意選択的に置換されたＯ−低級アルキル、Ｃ
（＝Ｏ）−低級アルキル、低級ハロアルキル、
【０１５５】
【化１１】
2017105852.tif 000012
【０１５６】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、
同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）；
Ｘ６−複素環、Ｘ６−アリール、Ｘ６−シクロアルキル、Ｘ６−シクロアルケニル、また
はＸ６−多環式基から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択
的に置換されたものであり、式中、Ｘ６は、単結合または低級アルキレンであり、これら
の基は、ハロゲン、ＣＯＯＲ２１、ＯＲ２１、または（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２から選
択される１個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、Ｒ２１およびＲ２２は同じか、または異なってお
り、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ
２ＮＨ２、または
【０１５７】
【化１２】
2017105852.tif 000013
【０１５８】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８およびＲ１９は同じか、ま
たは異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）
から選択される；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される；
またはその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１５９】
上記の化合物に関して、アリールは、環状構造内には炭素原子のみが含まれ、その数は
５〜１０個である不飽和炭素環をいい、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチ
ルが挙げられる。複素環は、環状構造内に１〜７個の炭素原子を含有し、また、環状構造
内に窒素、酸素またはイオウなどの少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、イ
オウおよび酸素原子から選択される同一または異なる１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和
または飽和の単環をいう。好適な複素環としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２−および３−フラニル、２−および３−チエニ
ル、２−ピリジル、２−および３−ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキ
サゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。多環式基は、
アリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選択される同一または異な
る少なくとも２つの環を含み、互いに縮合されて、前記多環式基（２−および３−ベンゾ
チエニル、２−および３−ベンゾフラニル、２−インドリル、２−および３−キノリニル
、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ［１，３］ジオキソリル、および９−
チオキサンタニルなど）を形成したものである。二環式基は、アリール、複素環、シクロ
アルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮
合されて前記二環式基を形成したものをいう。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、または
ヨウ素をいう。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル
をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる
。アルケニルは、１個または数個の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を含
む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。アルキニルは、１個または数個の三重結
合、好ましくは１個または２個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖を
いう。低級ハロアルキルは、１個または数個のハロゲンで置換された低級アルキルをいう
。好ましい低級アルキニルハロアルキル基としては、ペルハロアルキル基（ＣＦ３など）
が挙げられる。シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む飽和単環式炭素環をいい
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプ
チルが挙げられる。シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む不飽和単環式炭素
環をいう。好適なシクロアルケニルの例は、３−シクロヘキセン、および３−シクロヘプ
テンである。カルボン酸バイオイソスターは、古典的な意味を有するものである、一般的
なカルボン酸バイオイソスターは、テトラゾール−５−イル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、
イソキサゾル−３−イル、ヒドロキシチアジアゾリル、スルホンアミド、スルホニルカル
ボキサミド、ホスホン酸、ホスホンアミド、ホスフィン酸、スルホン酸、アシルスルホン
アミド、メルカプトアゾール、アシルシアナミドである。
【０１６０】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６１】
【化１３】
2017105852.tif 000014
【０１６２】
を有する。
【０１６３】
いくつかのＰＤＥの阻害における化合物４の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰ
パーキンソンモデルにおける化合物４の有効性を実施例７に示す。
【０１６４】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６５】
【化１４】
2017105852.tif 000015
【０１６６】
を有する。
【０１６７】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ０２／２８８４７、ＵＳ２００３０
０４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１
３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１に記載されている。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４
／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９（各
々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開
示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用な
ＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６９】
【化１５】
2017105852.tif 000016
【０１７０】
を有する。
【０１７１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１７２】
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基で
ある；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜３アルキル基である；
Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された
Ｃ１〜３アルコキシル基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換
のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシ
クロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環（Ｒ５およびＲ６
に結合している窒素原子とともに形成）；
Ｒ７は、ＯＲ９またはＮＲ５Ｒ６基である；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６基、置換もしくは非置換のＣ１〜６アル
キル基、または置換もしくは非置換のアリール基である；
Ｒ９は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１７３】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」には、１〜３個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基が含まれる。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」に
は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルなどが含まれる。用語「ヘ
テロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素または
イオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニルおよびアゼチジニルが挙げられ得る。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」は、
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。用語「アシル基」は、１〜８個の
炭素原子を有するアシル基を意味する。用語「アリール基」は、６〜１２個の炭素原子を
有するフェニル、ナフチル、ビフェニル基であり、用語「ヘテロアリール基」は、２〜８
個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）と
を含む５〜７員の単環式またはその多環式基である。例としては、ピロール、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリルピリダジニルおよびピリミジニルが挙げら
れる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」の好適な置換基の例としては、ヒド
ロキシル基およびハロゲン原子が挙げられ、「置換または非置換のアシル基」の好適な置
換基の例としては、ハロゲン原子およびニトロ基が挙げられる。さらに、「置換または非
置換のアリール基」の好適な置換基の例としては、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン原子、
アミノ基、アシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アシルアミノ基、カルボキシル基およ
びスルホニル基が挙げられる。「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の好
適な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル基およびオキソ基であり、「置換
または非置換のヘテロシクロアルキル基」の好適な置換基の例としては、カルボキシ基、
アシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル
基、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基およびヒドロキシエチル基が挙
げられ得る。
【０１７４】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１７５】
【化１６】
2017105852.tif 000017
【０１７６】
を有する。
【０１７７】
上記の化合物の調製は、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、
およびＵＳ２００７０２７０４１９に記載されている。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およ
びＵＳ２００６０１５４９４９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込
まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形
態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１７９】
【化１７】
2017105852.tif 000018
【０１８０】
を有する。
【０１８１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１８２】
（ａ）Ｒ１は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）からなる群より選択される：
（ｉ）ＣＯＲ５、式中、Ｒ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝
鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリール
アルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、
Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキ
シ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択
され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ６、式中、Ｒ６は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または
分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリ
ールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基
は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシル
オキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から
選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖ア
ルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される
；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）Ｒ４とともに形成されたラクトンまたはラクタム；
（ｖ）ＣＯＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または
分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、およびヘテロシクリルから選択され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリー
ル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒド
ロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしく
はアリールアルキルで置換されてもよい；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリ
ルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｖｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカ
ルボン酸バイオイソスター；
（ｂ）Ｒ２は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキ
ル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリル
は、１，３−ジオキソランもしくはフランであるか、またはＲ２は
【０１８３】
【化１８】
2017105852.tif 000019
【０１８４】
である；
（ｃ）Ｒ３は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選択される１〜４
個の基である：
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７
シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；
（ｉｉ）ＮＲ１０Ｒ１１、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖
または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１
０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリール基を形成している；
（ｉｉｉ）ＮＲ１２ＣＯＲ１３、式中、Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜３アルコキシル、カルボキシアルキル
、Ｒ３０Ｒ３１Ｎ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１２お
よびＲ１３はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成して
おり、式中、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシか
ら選択され、ｐは１〜６の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリ
ール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、ア
ルコキシ、またはアリールアルキルで置換されてもよい；
（ｄ）Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜３直鎖または分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）
ベンジル、および（ｉｖ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水
素およびＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群より選択され；該Ｃ１〜３アルキ
ルおよびベンジル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜
４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニ
トロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アミノ、ＮＲ１３Ｒ
１４、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換
されている；ならびに
（ｅ）Ｘは、ＳおよびＯから選択される；
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態である。
【０１８５】
択一的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、Ｒ２は、
ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それら
が結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成してい
る。
【０１８６】
上記の化合物に関して、「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖のアルキルをいう。
アルキル基は、１つ以上の基で任意選択的に置換されてもよく、該１つ以上の基は、ハロ
ゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アル
コキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アル
キル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオ
ール、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリ
ールなどである。用語「バイオイソスター」は、「広く類似した生物学的性質をもたらす
化学的および物理的性質を有する基または分子」と定義されている（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍ
．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版、第１巻、１９９５年、第７８５頁）。用語「アシル」は、
本明細書で用いる場合、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、有
機酸からヒドロキシル基を除去することによって誘導される２〜６個の炭素原子を有する
有機基（分枝鎖または直鎖）を意味する。「アリール」または「Ａｒ」は、単独使用また
は置換基群の一部としての使用いずれの場合も、炭素環式芳香族基であり、限定されない
が、フェニル、１−または２−ナフチルなどが挙げられる。該炭素環式芳香族基は、該基
上の水素原子の１〜５個の独立した置換によって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、
ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチ
オ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、
トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキ
サミドで置換されてもよい。アリール基の実例としては、例えば、フェニル、ナフチル、
ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェ
ニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェ
ニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキ
シエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェ
ニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環内原子を有する環状
の完全不飽和基であって、その環内原子の１つがＳ、ＯおよびＮから選択され；０〜２個
の環内原子が独立してＳ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの
環内原子が炭素であるものをいう。該基は分子の残部に、いずれの環内原子を介して連接
されていてもよい。用語「複素環」、「複素環式」および「複素環」は、任意選択的に置
換された完全または部分飽和の環式基、例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式
、または１０〜１５員の三環式の環系であって、少なくとも１つの炭素原子を含む環内に
少なくとも１個のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は
、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を
有するものであり得、また、該窒素およびイオウヘテロ原子は、任意選択的に酸化されて
もよい。該窒素原子は、任意選択的に第４級化されてもよい。該複素環式基は、いずれの
ヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。
【０１８７】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８８】
【化１９】
2017105852.tif 000020
【０１８９】
を有する。
【０１９０】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７
８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９に記載されている
。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，９５８，３２８号、ＷＯ２００２／０８５８９４、およびＵＳ２００３０２１２０８９
（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的
に開示された化合物から選択されるものである。これらのＰＤＥ７インヒビターは、Ｒ１
がカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスターでないこと以外は、上記のもの
（例えば、米国特許第６，９０３，１０９号）と同じ式を有する。このような化合物の調
製は、米国特許第６，９５８，３２８号、ＵＳ２００３０２１２０８９、およびＷＯ２０
０２／０８５８９４に記載されている。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６
／００４０４０およびＥＰ１７７５２９８（各々、参照によりその全体が明示的に本明細
書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである
。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１９３】
【化２０】
2017105852.tif 000021
【０１９４】
を有する。
【０１９５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１９６】
Ｒ１は、置換または非置換のＣ３〜８アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル
基、または置換または非置換のヘテロシクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、もしくはテトラヒドロピラニル）である；
Ｒ２は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基（例えば
、メチル）である；
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、またはハロゲン原子で
ある；ならびに
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、
またはＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７基であり、
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；ハロゲン原子
で置換されてもよいＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしく
は非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もし
くは非置換のシクロアルキル基、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０基；置換もし
くは非置換のシクロアルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換も
しくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；または環が、Ｒ５
とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル基である；
式中、Ｒ７は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基で
ある；
式中、Ｒ８は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはＯＨ基、ＯＲ７
、またはＮＲ９Ｒ１０である；
式中、Ｒ９およびＲ１０は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしく
は非置換のＣ１〜３アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換も
しくは非置換のアシル；ＳＯ２Ｒ７基、または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子
と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１９７】
上記の化合物に関して、用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜
４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の単環式または多環式
の複素環式基であり得る。例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、イミダゾリジ
ニル、オキサゾリジニル、ヘキサヒドロピロリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オ
クタヒドロキノリジニル、オクタヒドロインドリルおよびそれらのオキソ誘導体が挙げら
れ得る。用語「アリール基」は、１つのベンゼン環、または結合性もしくは縮合したベン
ゼン環からなる芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなど）；お
よびシクロアルキルまたは複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式または三環式の基
（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロインデン、イン
ドリン、クマロンなど）であり得る。用語「ヘテロアリール基」は、５〜７員の単環式ヘ
テロアリール基または多環式ヘテロアリール基であって、２〜８個の炭素原子とともに１
〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）を有するものであり得、該多環式ヘテロ
アリール基は、同じまたは互いに異なる単環式ヘテロアリールもしくはベンゼン環による
縮合環系を有するか、または該多環式基は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキ
ル環と縮合したヘテロアリール基からなるものである。本発明の好適な置換基の例として
は、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜Ｃ８アルキル基（これは、１つ以上のメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基
、ハロゲン原子、およびヒドロキシル基で置換されてもよい）；ヒドロキシル基；シアノ
基；置換もしくは非置換のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ基など）；アミノ基（これ
は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはアシル基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、アシルアミノなど）で置換されてもよい）；カルボン酸基；置換もしくは非
置換のエステル基；リン酸基；スルホン酸基；置換もしくは非置換のアリール基；置換も
しくは非置換のヘテロアリール基；飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（置換
されてもよい）；置換もしくは非置換のカルバモイル基；置換もしくは非置換のアミド基
；置換もしくは非置換のチオアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換もしくは非置換の
スルホン基；置換もしくは非置換のスルホニルアミド基；オキソ基；置換もしくは非置換
のウレア基；直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、シクロヘ
キセニルなど）などが挙げられ得る。
【０１９８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１９９】
【化２１−１】
2017105852.tif 000022
【化２１−２】
2017105852.tif 000023
【０２００】
を有する。
【０２０１】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１７７５２９８およびＷＯ２００６／００４０４０に記載
されている。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４
／１１１０５３およびＵＳ２００６０１２８７０７（各々、参照によりその全体が明示的
に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるも
のである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２０３】
【化２２】
2017105852.tif 000024
【０２０４】
を有する。
【０２０５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２０６】
Ａは、ＮまたはＣＲ４である；
Ｂは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基で
ある；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基である；
Ｒ３は、水素原子；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；ヘテロアリール基；置換もし
くは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル基；置換も
しくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基；ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ
７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換された
Ｃ１〜３アルコキシ基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換
のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアシル基；または置換もしくは非置換のヘ
テロシクロアルキル基である；
Ｒ７は、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換の
ヘテロシクロアルキル基；ＯＨ；ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６である；  
Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；または置換もしくは非
置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２０７】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖のアルキル基をいい、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、２〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基をいう。用語「シクロアルキル基」
は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいい、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル
などである。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原
子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピ
ペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル
、モルホリニル、アゼチジニル、およびホモピペラジニルが挙げられ得る。用語「ヘテロ
アリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素
、窒素またはイオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式の基である。例と
しては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジ
ニル、およびピリミジニルが挙げられる。「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素が挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換ま
たは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」、「置換または非置換のアルケニル基」、「
置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」および「置換または非置換のアシル基」の
好適な置換基の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の、または置換もしくは非置換のアルキ
ル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）
、置換または非置換のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコ
キシ基（メトキシおよびエトキシなど）；置換または非置換のアミノ基（アミノ、メチル
アミノ、エチルアミノ、およびジメチルアミノなど）；置換または非置換のアシル基（ア
セチル、およびプロピオニルなど）；置換または非置換のアリール基；置換または非置換
のヘテロアリール基；置換または非置換の飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基；
置換または非置換のカルバモイル基；置換または非置換のアミド基；ハロゲン原子；ニト
ロ基；置換または非置換のスルホン基；オキソ基；ウレア基；置換または非置換の直鎖ま
たは分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、およびシクロヘキセニル
など）が挙げられる。
【０２０８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２０９】
【化２３】
2017105852.tif 000025
【０２１０】
を有する。
【０２１１】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００６０１２８７０７およびＷＯ２００４／１１１０５
３に記載されている。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年（各々、参照によりその全
体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選
択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビター
は、式：
【０２１３】
【化２４】
2017105852.tif 000026
【０２１４】
を有する。
【０２１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２１６】
Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１〜６
アルキルであるか、または炭素または炭素とＯ、ＮもしくはＳから選択される１個以上の
さらなるヘテロ原子とで構成される５〜７員環を表す；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ａｒ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜
６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル−Ａｒ、またはＣ２〜４ア
ルケニル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、該Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニルで
ある；
Ｒ３は、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＲ１、またはＮＲａＲｂであり、
式中、ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１
〜８アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＣ１〜３アルキル−Ａｒ、またはＣＨ２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはアルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、またはハロである；
Ｒ７は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２１７】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２１８】
【化２５】
2017105852.tif 000027
【０２１９】
を有する。
【０２２０】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６
４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９
、２００４年に記載されている。
【０２２１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７（各々、
参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示さ
れた化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤ
Ｅ７インヒビターは、式：
【０２２２】
【化２６】
2017105852.tif 000028
【０２２３】
を有する。
【０２２４】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２２５】
Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから
選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）
ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択さ
れる同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される
同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり；式中、ｎは、０〜
２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに
独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキ
ニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから
選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、Ｃ
Ｏ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｎ
Ｒ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝
ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以
上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数で
あり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または
式Ｘ２Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり
、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異な
っている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選
択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択
される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す；
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸
塩もしくは塩基塩である。
【０２２６】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およ
びＷＯ２００３／０８２２７７に記載されている。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２
００３／０８２８３９（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）
に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態におい
て、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２２８】
【化２７】
2017105852.tif 000029
【０２２９】
を有する。
【０２３０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２３１】
Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから
選択される基である、
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールか
ら選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ
）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選
択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択さ
れる同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、
０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互
いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキ
ニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから
選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、Ｃ
Ｏ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、Ｎ
Ｒ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝
Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１
つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の
整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子
または式Ｘ２−Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン
基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜
Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互
いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジ
ルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）
から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である
、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド  またはその薬学的に許容され得る酸
塩もしくは塩基塩である。
【０２３２】
このような化合物の調製は、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１
１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９に記載されている。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８
（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的
に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有
用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３４】
【化２８】
2017105852.tif 000030
【０２３５】
を有する。
【０２３６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２３７】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素
原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアル
キル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完
全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールからなる群より選択され、これらは、１
〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子の
アルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハ
ロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベル
までの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜
１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１個、２個のヘテロ原子のヘテロアリ
ール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６
個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のア
ルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハ
ロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコ
キシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯか
ら選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、Ｒ４−Ｒ５ま
たはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の
飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ８、ＳおよびＯからなる群より選択され
る１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいはＲ４−Ｒ５または
Ｒ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽
和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個
のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、
前記飽和もしくは不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素
原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアル
キル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完
全飽和複素環、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子
のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびＲ９−Ｒ１０からなる群より選択さ
れる１〜２個の置換基で置換されてもよい；あるいは
Ｒ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に８〜１０員の
二環式飽和環を形成している；
Ｒ３は、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択される；
Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個
の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｃ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択され
る；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニ
ル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、６〜１２個の
炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個
の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアル
コキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロ
アルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル
、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから
選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓおよ
びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換
基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭
素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子
とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハ
ロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールな
らびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓお
よびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにＮＲ６Ｒ７で置
換されてもよい、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素
原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽
和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなる
ヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ６およびＲ７が結合しており、５〜
７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個の
さらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
Ｒ８は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個
の炭素原子のアルキニル、Ｒ１１−Ｒ１２、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜
６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素
環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のア
ルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個
の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハ
ロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原
子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ
、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素
原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換され
てもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１
〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の
炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素
原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個の
ヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
Ｒ９は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２
〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
Ｒ１０は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個
の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
ニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの
数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個
の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、な
らびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロアリールで置換されてもよく、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個
の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアル
コキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロ
アルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキ
シ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから
選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
Ｒ１１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および
２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される；ならびに
Ｒ１２は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓおよ
びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のア
リールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子の
アルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロ
ゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１
〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２
個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯ
から選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は
、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原
子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペ
ルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレ
ベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは
４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロア
リールで置換されてもよい；
ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
【０２３８】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９
８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８に記載されている。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００５
２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９（各々、参照によりその全体が明示的に
本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるもの
である。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４０】
【化２９】
2017105852.tif 000031
【０２４１】
を有する。
【０２４２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２４３】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルで
あるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成して
いてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素原子であることはない；
Ｚは、（１）ＣＲ３Ｒ４、（２）Ｏ、（３）Ｓ、または（４）結合である；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）
Ｃ１〜８アルコキシ、または（４）ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１またはＣ（
Ｏ）を形成していてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルで
あるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙ
ｃ１を形成していてもよい；
Ｃｙｃ１は、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６で表され、各々独立して、（１）Ｃ
３〜１０シクロアルキル、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個
のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式複素環であり、Ｃｙｃ１はＲ１０で置換されても
よい；
Ｒ１０は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ヒドロキシ、
（４）ＣＯＯＲ１１、（５）オキソ、（６）ＳＯ２Ｒ１２、または（７）ＣＯＲ１３であ
る；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、（１）Ｃ１〜８アルキル、または（２）Ｃ１〜８アルキルで置
換されてもよいフェニルである；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）
Ｃ１〜８アルコキシ、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）Ｃ
ＯＯＲ１４、（８）ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（９）Ｃｙｃ２、（１０）Ｃ２〜８アルケニル
、（１１）Ｃ２〜８アルキニル、（１２）ＮＲ５１Ｒ５２、（１３）ニトロ、（１４）ホ
ルミル、（１５）Ｃ２〜８アシル、（１６）ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃｙｃ２
、ＮＲ５１Ｒ５２、またはＮＲ５３−Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルキル、（１７）
ＮＲ５４ＣＯＲ５５、（１８）ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、（１９）ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、
（２０）ＣＯＯＲ１４で置換されたＣ２〜８アルケニル、（２１）ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、（２
２）Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ６０−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ６１、（２３）Ｃ１〜
８アルキルチオ、（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（２
５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２６）Ｃｙｃ２で置換
されたＣ１〜８アルコキシ、（２７）Ｏ−Ｃｙｃ２、（２８）ＯＳＯ２Ｒ６５、または（
２９）ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３７である；
Ｒ１４は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５８とＲ５９は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル
である；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６およびＲ６０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アル
キルである；
Ｒ５５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ５７は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ６１は、ＮＲ６２Ｒ６３またはヒドロキシである；
Ｒ６２およびＲ６３は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１３７は、Ｃ１〜８アルキルである；
【０２４４】
【化３０】
2017105852.tif 000032
【０２４５】
（以下、本明細書において環と略記する）は、カルボニルに結合している基が炭素である
Ｃｙｃ２である；
Ｒ７、Ｒ８および環によって表されるＣｙｃ２は、各々独立して、（１）Ｃ３〜１５単
環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素お
よびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式また
は三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ２は、１〜５個のＲ１７またはＲ１７’で置換されてもよい；
Ｒ１７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アル
キニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、
（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）カルボキシ、（１１）ホル
ミル、（１２）シアノ、（１３）ＮＲ１８Ｒ１９、（１４）フェニル、フェノキシまたは
フェニルチオ、これらは、１〜５個のＲ２０で置換されてもよい、（１５）Ｃ１〜８アル
キル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、これらは
、１〜５個のＲ２１で置換されてもよい、（１６）ＯＣＯＲ２２、（１７）ＣＯＮＲ２３
Ｒ２４、（１８）ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（１９）ＣＯＯＲ２７、（２０）ＣＯＣＯＯＲ２
８、（２１）ＣＯＲ２９、（２２）ＣＯＣＯＲ３０、（２３）ＮＲ３１ＣＯＲ３２、（２
４）ＳＯ２Ｒ３３、（２５）ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、あるいは（２６）ＳＯＲ６４である
；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ３１およびＲ３４は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８
アルキルである；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン原子、ニトロ、またはＣＯＯＲ３６である；
Ｒ２２およびＲ６４は、各々独立して、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
、またはフェニルである；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、（１）Ｃ１〜８ア
ルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）１〜５個のＲ３７で置換されたＣ１〜８アル
キル、（４）ジフェニルメチル、（５）トリフェニルメチル、（６）Ｃｙｃ３、（７）Ｃ
ｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、（８）Ｏ−Ｃｙｃ３、
Ｓ−Ｃｙｃ３またはＳＯ２−Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３７は、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原
子、ニトロまたはＣＯＯＲ３８である；
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルである；
Ｃｙｃ３は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭
素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含
む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ３は、１〜５個のＲ３９で置換されてもよい；
Ｒ３９は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アル
キニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、
（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル
、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ４０で置換されたＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ４１で置換さ
れてもよい、（１５）ＯＣＯＲ４２、（１６）ＳＯ２Ｒ４３、（１７）ＮＲ４４ＣＯＲ４
５、（１８）ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、（１９）ＣＯＯＲ４８、あるいは（２０）ＮＲ４９
Ｒ５０である；
Ｒ４０は、ハロゲン原子である；
Ｒ４１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロであ
る；
Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ４４およびＲ４８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ４６とＲ４７、Ｒ４９とＲ５０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル
である；
Ｒ１７’は、（１）ＳＨ、（２）ＮＲ６６ＣＨＯ、（３）Ｃｙｃ５、（４）Ｃｙｃ５で
置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、（５）Ｃ
Ｏ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｎ−ＯＨ、（６）ＮＲ６７ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、（７
）ＣＯＮＲ７０ＮＲ７１Ｒ７２、（８）ＣＯＮＲ７３ＯＲ７４、（９）ＣＯＮＲ７５ＣＯ
Ｒ７６、（１０）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７７Ｒ７８、（１１）ＣＯＮＲ７９Ｃ（Ｓ）ＣＯＯＲ８０
、（１２）ＮＲ８１ＣＯＣＯＯＲ８２、（１３）ＮＲ８３ＣＯＯＲ８４、（１４）ＣＯＮ
Ｒ８５Ｃ（Ｓ）Ｒ８６、（１５）ＯＣＯＲ８７、（１６）ＳＯＲ８８、（１７）ＣＯＮＲ
８９Ｒ９０、（１８）ＳＯ２ＮＲ９１Ｒ９２、（１９）ＣＯＯＲ９３、（２０）ＣＯＣＯ
ＯＲ９４、（２１）ＣＯＲ９５、（２２）ＣＯＣＯＲ９６、（２３）ＮＲ９７ＣＯＲ９８
、（２４）ＳＯ２Ｒ９９、（２５）ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１０１、あるいは（２６）ＮＲ１
０２Ｒ１０３である；
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ６６、Ｒ７３、Ｒ７５、Ｒ７７、Ｒ７９、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８５、Ｒ９７、Ｒ１０
０およびＲ１０２は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６７とＲ６８、Ｒ７０とＲ７１は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル
である；
Ｒ８９とＲ９１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）フェニル、ある
いは（４）シアノで置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ１０３は、Ｃｙｃ６である；
Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ８０、Ｒ８２、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８７
、Ｒ８８、Ｒ９０およびＲ９２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ
２〜８アルケニル、（４）Ｃ２〜８アルキニル、（５）１〜５個のＲ１０４で置換された
Ｃ１〜８アルキル、（６）ジフェニルメチル、（７）トリフェニルメチル、（８）Ｃｙｃ
６、（９）Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８  アルケニル、あるい
は（１０）Ｏ−Ｃｙｃ６、Ｓ−Ｃｙｃ６またはＳＯ２−Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８ア
ルキルである；
Ｒ１０４は、（１）Ｃ１〜８アルコキシ、（２）Ｃ１〜８アルキルチオ、（３）ベンジ
ルオキシ、（４）ハロゲン原子、（５）ニトロ、（６）ＣＯＯＲ１０５、（７）シアノ、
（８）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（９）Ｎ１０８ＣＯＲ１０９、（１０）ヒドロキシ、（Ｈ）
ＳＨ、（１２）ＳＯ３Ｈ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（１４）ＯＳＯ３Ｈ、（１５）Ｃ２〜
８アルケニルオキシ、（１６）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１７）ＣＯＲ１１０、（１
８）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１９）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまた
はＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１０５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルである；
Ｒ１０６およびＲ１０７は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０９およびＲ１１１は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１０は、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲン原子である；
Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９８、Ｒ９９およびＲ１０１は、（１）Ｃ２〜８
アルキニル、（２）１〜４個のＲ２９で置換されてもよいＲ１２８で置換されたＣ１〜８
アルキル、（３）Ｃｙｃ８、（４）Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜
８アルケニル、あるいは（５）Ｏ−Ｃｙｃ８、Ｓ−Ｃｙｃ８またはＳＯ２−Ｃｙｃ８で置
換されたＣ１〜８アルキルである；Ｒ１２８は、（１）シアノ、（２）ＮＲ１０６Ｒ１０
７、（３）ＮＲ１０８ＣＯＲ１０９、（４）ヒドロキシ、（５）ＳＨ、（６）ＳＯ３Ｈ、
（７）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（８）ＯＳＯ３Ｈ、（９）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１０）Ｃ
２〜８アルキニルオキシ、（１１）ＣＯＲ１１０、（１２）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（
１３）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１２９は、Ｒ１０４と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５およびＣｙｃ６は、１〜５個のＲ１１２で置換されてもよい；
Ｒ１１２は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８ア
ルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ
、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジ
ル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ１１３で置換されたＣ１〜８アルキ
ル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、
フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ１１４で置換されてもよい、（
１５）ＣＯＲ１１５、（１６）ＳＯ２Ｒ１１６、（１７）ＮＲ１１７ＣＯＲ１１８、（１
８）ＳＯ２ＮＲ１１９Ｒ１２０、（１９）ＣＯＯＲ１２１、（２０）ＮＲ１２２Ｒ１２３
、（２１）ＣＯＲ１２４、（２２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（２３）ＳＨ、（２４）ヒ
ドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（２５
）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１１３は、ハロゲン原子である；
Ｒ１１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロで
ある；
Ｒ１１５、Ｒ１１６およびＲ１１８は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１７、Ｒ１２１、Ｒ１２４およびＲ１２７は、水素原子またはＣ１〜８アルキルで
ある；
Ｒ１１９とＲ１２０、Ｒ１２２とＲ１２３、Ｒ１２５とＲ１２６は、各々独立して、水
素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｃｙｃ７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ハロゲン原
子、または（４）ニトロから選択される１〜５個の基で置換されてもよい；
Ｃｙｃ８は、Ｒ１３０で置換されてもよく、さらに、１〜４個のＲ１３１で置換されて
もよい；
Ｒ１３０は、（１）ＣＯＲ１２４、（２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（３）ＳＨ、（４
）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（
５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１３１は、Ｒ１１２と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７およびＣｙｃ８は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式ま
たは三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）１〜４個の酸素、窒素または
イオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三
環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
ここで、Ｒ１７’がＣｙｃ５のとき、Ｃｙｃ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜８アルキル）
から選択される１〜５個で置換されてもよいフェニルではない；
ここで、Ｃｙｃ７はフェニルではない；
Ｃｙｃ４は、（１）Ｃ５〜７単環式炭素環、または（２）酸素、窒素およびイオウから
選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロ環である；（本明細書に
おいて以下、点線ａと略記するもの）および（本明細書において以下、点線ｂと略記する
もの）は、（１）結合、または（２）二重結合である；
Ｒ９は、（１）非存在であるか、または（２）水素原子である；
ここで、
（１）点線ａが結合のとき、点線ｂは二重結合であり、Ｒ９は非存在である、
（２）点線ａが二重結合のとき、点線ｂは結合であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ６非
存在である、ならびに
（３）２−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン−１−イ
リデン）−１−フェニルエタン−１−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され
得る塩。
【０２４６】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３
８９に記載されている。
【０２４７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００３
／０５７１４９（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４８】
【化３１】
2017105852.tif 000033
【０２４９】
を有する。
【０２５０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５１】
（１）Ｘは、ハロゲンおよびＮＲ１Ｒ２から選択される、
（２）Ｙは、ＮＲ３、ＳおよびＯから選択される、ただし、ＸがＣｌのとき、ＹはＳで
ないものとする、
（３）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個
の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシク
ロアルキル、５〜９個の炭素原子のポリシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ
およびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、６〜１２個の炭
素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の
炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコ
キシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロア
ルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ
、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから
選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓおよ
びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換
基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭
素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子
とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハ
ロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、
または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロアリールで置換されてもよく、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これ
らが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は
、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらな
るヘテロ原子を含むものである、あるいはＲ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており
、これらが結合している窒素原子と一緒に６〜１０員の縮合多環式飽和環を形成しており
、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜
２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２
が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成して
おり、該不飽和環は、任意選択的に、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個
のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環また
は不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル
、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の
炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアル
キル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数
のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにＲ７Ｒ８からなる群より選択される１〜２個
の置換基で置換されてもよい、
（４）Ｒ３は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニ
ル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、および４
〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリ
ールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のア
ルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲ
ン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜
６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個
の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい、
（５）Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２
〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選
択される、
（６）Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のア
ルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８
個の炭素原子のチオキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１
〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子の
アルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハ
ロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベル
までの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４
〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリ
ール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６
個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子アル
コキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロ
アルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキ
シ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯか
ら選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアル
キル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロシクロアルキル、ならびにＮＲ９Ｒ１０で置換されてもよい、
（７）Ｒ６およびＲ７は、独立して、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素
原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
（８）Ｒ８は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜
６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
ルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロ
レベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルま
での数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１
１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の
ヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子の
ハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓお
よびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい；
（９）Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８
個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、あ
るいはＲ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７
員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個の
さらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合して
おり、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和
環は、ＮＨ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含む
ものであってもよい；
（１０）Ｒ１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、
および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得
る塩である。
【０２５２】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００３／０５７１４９に記載されている。
【０２５３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３
００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およ
びＵＳ２００６１１６５１６（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込ま
れる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態
において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２５４】
【化３２】
2017105852.tif 000034
【０２５５】
を有する。
【０２５６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５７】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも１〜３個
のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；あるいは（ｂ）ヘテロアリール
またはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個
のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｌは、（ａ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである；ある
いは（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキル
であり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択
的に置換されてもよい；
Ｙｌ、Ｙ２およびＹ３は、独立して、（ａ）水素、ハロ、または−ＯＲ４ａである；あ
るいは（ｂ）アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも１〜３
個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）ア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアル
キル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいず
れも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい
；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１
ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環
を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）ア
ルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シク
ロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基
Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂで任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ４ｂは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール
、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ
シクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、
Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、
（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル
）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール
）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテ
ロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置
換されている（ｉ）の基；あるいは（ｉｉｉ）独立して、１つ以上の以下のＴ１〜１ｂ、
Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の（２）〜（１３）の基で置換されている（ｉ）ま
たは（ｉｉ）の基である；
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６；
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１
または２である；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８；
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８；
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ；および
（１３）オキソ
である；
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、ＴｌｌＳ（Ｏ）ｔＴ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｏ
）Ｔ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｓ）Ｔ１２、Ｔ１１ＯＴ１２、Ｔ１１ＳＴ１２、Ｔ１１ＯＣ（Ｏ
）Ｔ１２、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）ＯＴ１２、ＴｌｌＣ（＝ＮＴ９ａ）Ｔ１２、またはＴ１１Ｃ（
Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それ
らが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環
は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙し
た１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これ
らが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、
該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列
挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合
してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独
立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独
立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
【０２５８】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８
４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６に記載されてい
る。
【０２５９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３
１４（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具
体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法
に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６０】
【化３３】
2017105852.tif 000035
【０２６１】
を有する。
【０２６２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２６３】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個の
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ
３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外である
ものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールで
あり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換さ
れてもよい；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ
、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されてもよい
；
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、もしくはＯＲ４、または（ｂ）アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、こ
れらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、Ｔ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｚは、（ａ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａハロゲン、ニトロ、ハ
ロアルキル；または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしく
はシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意
選択的に置換されてもよい；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリー
ル、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテ
ロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容され
る場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい
；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、
（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシ
クロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場
合、独立して１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されてもよ
い；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１
ｃ、Ｔ２ｃ、またはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成
していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）ア
ルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シク
ロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ
１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｔ１、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ１ｄ、Ｔ２、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｔ２ｃ、Ｔ２ｄ、Ｔ
３、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、Ｔ３ｃおよびＴ３ｄ（以下、本明細書においてＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜
２ｄ、およびＴ３〜３ｄと略記する）は、独立して以下の（１）〜（１３）である、
（１）水素またはＴ６、式中、Ｔ６は、以下の（ａ）〜（ｃ）である、
（ａ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シク
ロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシ
クロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル；
（ｂ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ａ）の基で置換されている（ａ）
の基；または
（ｃ）独立して、Ｔ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの定義の以下の（２）〜
（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ａ）もしくは（ｂ）の基
、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２
である；
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ
（Ｏ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｓ−Ｔ１２
、−Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）−Ｔ１２、−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｃ（＝ＮＴ９
ａ）−Ｔ１２、またはＴ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これ
らが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環
は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄの記載で列挙し
た１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これ
らが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、
該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの記載で列挙
した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合
してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、
Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならび
に
Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはア
ルキニレンである。
【０２６４】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１
００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４に記載されている。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７
，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１０２３
１３（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具
体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法
に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６６】
【化３４】
2017105852.tif 000036
【０２６７】
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下に記載する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化３５】
2017105852.tif 000037
を有する。
【０２６８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２６９】
Ｒ１ａは、水素またはアルキルであり；Ｒ２ａは、
【０２７０】
【化３６】
2017105852.tif 000038
【０２７１】
であり、ＷはＳであり；Ｘ１はアルコキシであり；Ｘ２はアルキルである；
Ｚ＊は、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、ＮＲ３ａＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ
）−アルキレン−ＣＯＯＨ、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、ま
たはヘテロアリール、ＣＯｔＨもしくはＣＯｔＴ６で置換されたものである；
Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；
Ｒ４ａは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル
、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の（ヘテロシクロ）アルキル
、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および
／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたもので
ある；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して
、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している；
Ｒ５ａは、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、または（アリール）ア
ルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換さ
れたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ５ａお
よびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換の
ヘテロシクロ環を形成したものである；Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｊ＊は、
水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、またはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アル
キル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２
は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している；Ｔ
３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである；ｔは、１または２であ
る；ならびにＴ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘ
テロアリールである。
【０２７２】
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１
６２８０２、およびＷＯ２００２／１０２３１３に記載されている。
【０２７３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３
０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９（各
々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開
示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用な
ＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２７４】
【化３７】
2017105852.tif 000039
【０２７５】
を有する。
【０２７６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２７７】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロアリール、
または４−置換アリールである；Ｒ３は、水素またはアルキルである；Ｒ４は、アルキル
、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリ
ール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、または任意選択的に置換された
（ヘテロシクロ）アルキルである；あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒
素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい
；Ｒ５は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、または任意選択的
に置換された（ヘテロアリール）アルキルである；ならびにＲ６は、水素またはアルキル
である。
【０２７８】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２７９】
【化３８】
2017105852.tif 000040
【０２８０】
を有する。
【０２８１】
式中、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ａは、任意選択的に置換されたヘテロ
アリールである；Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、またはＮＲ
３ａＲ４ａである；Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；Ｒ４ａは、アルキル、任意選
択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、
任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり
、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任
意選択的に置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合してい
る窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していても
よい；Ｒ５ａは（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１
およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；
Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｒ７ａは、水素またはアルキルである；Ｔ１およ
びＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはＳＯ２
Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合している原子と一緒に結合して、
環（例えば、ベンゾジオキソール）を形成していてもよい；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ
、ハロアルキルまたはシアノである。
【０２８２】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８３】
【化３９】
2017105852.tif 000041
【０２８４】
を有する。
【０２８５】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ｂは、任意選択的に置換されたヘテロ
アリールである；Ｒ３ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂは、任意選択的に置換され
た（アリール）アルキルである；Ｒ５ｂは、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ
ＯＹＲ６ｂであり、式中、Ｙは、結合またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ６ｂは、水素またはアル
キルであり、ｖは、０〜２の整数である；Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置
換されたＣ１〜１３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アル
キレンより大きくないものとする；Ｘ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方
の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、Ｏ
Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される；Ｒ７は、水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ
）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアル
キル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−
置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置
換アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである；ならびにＲ８およびＲ
９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロ
アルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ
（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）
ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２で置換されたアルキル、Ｓ（Ｏ）２シ
クロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換ア
リール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換
アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、あ
るいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に
置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を完成させている。
【０２８６】
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８７】
【化４０】
2017105852.tif 000042
【０２８８】
を有する。
【０２８９】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２Ｃは、任意選択的に置換されたヘテロ
アリールである；Ｒ３ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｃは、任意選択的に置換され
た（アリール）アルキルである；ならびにＸ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方また
は両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水
素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリー
ル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される。
【０２９０】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８
０、およびＷＯ２００２／０８８０７９に記載されている。
【０２９１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３
００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３（各々、参照によりその全体が明示的
に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるも
のである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２９２】
【化４１】
2017105852.tif 000043
【０２９３】
を有する。
【０２９４】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２９５】
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個の
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ
３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外である
ものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールで
あり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換さ
れてもよい；
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、またはハロ
ゲンである；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）ア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアル
キル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれ
も、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任
意選択的に置換されてもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容され
る場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換された
ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール
、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ
シクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される
場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されても
よい；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール
）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルである；
Ｒ５は、以下の（１）〜（３）であり、
（１）水素、またはシアノ；
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アル
キル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘ
テロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであって、これらはいずれも、原子価が
許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置
換されてもよい；あるいは
（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ２Ｒ６ａ
；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ
）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）ア
ルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）ア
ルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ
、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）
アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アル
キル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アル
キルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、
Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい；
Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキレンである、た
だし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；ならび
に
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して以下の（１）〜（１３）
である、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、
（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル
）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール
）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテ
ロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置
換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）独立して、Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、および
Ｔ３〜３ｂの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置
換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２
である、
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２
、（３）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（４）Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、（５）−Ｔ１１
−Ｏ−Ｔ１２、（６）Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２、（７）Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（８
）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２、（９）Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、または（
１０）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基である、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これ
らが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環
は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙し
た１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これ
らが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、
該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列
挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合
してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独
立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独
立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０２９６】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７
５１３に記載されている。
【０２９７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４
０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６（各々、参照によりその全体が明示的
に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるも
のである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２９８】
【化４２】
2017105852.tif 000044
【０２９９】
を有する。
【０３００】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３０１】
Ｒ１は、１〜２Ｃアルコキシまたは１〜２Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分が
フッ素で置換されている、
Ｒ２は、フッ素、臭素、または塩素である、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
Ｒ５は、Ｒ６、ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨ（Ｒ９）２、Ｃｐ
Ｈ２ｐ−Ｙ−アリール１、Ｒ１２またはＲ２６であり、
式中、
Ｒ６は、１〜８Ｃアルキル、３〜１０Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチ
ル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃアルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜
１０Ｃポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、イン
ダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾル−５−イル、
１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒド
ロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブタ−１−オキシ）安息香酸、ある
いは非置換またはＲ６１および／またはＲ６２で置換されたフェニル基、式中
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、シアノ、
ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルコ
キシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ
−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−また
はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜
４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル；
テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２
−ベンジルテトラゾール−５−イルである、および
Ｒ６２は、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ（Ｏ−ＮＯ２）、カル
ボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシク
ロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、１〜４
Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル
、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、あるいは非置換またはＲ７１お
よび／またはＲ７２で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホ
リニル基であり、式中、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは
１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、および
Ｒ７２は、１〜４Ｃアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃアルコ
キシカルボニルである、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２で置換されたフェニル、ナフチル、
フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ
、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モ
ノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、または
１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシまたは１
〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ９は、ＣｑＨ２ｑ−フェニルである、
Ｙは、結合またはＯ（酸素）である、
アリール１は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル
、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾト
リアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾール４
−イル基、あるいはＲ１０および／またはＲ１１で置換されたフェニル基であり、式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオ
ロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アル
キル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モ
ノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノ
カルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルま
たはテトラゾリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキ
ルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数である、ｎは、１〜４の整数であり、ｐは、１〜６の整数であり、
ｑは、０〜２の整数である、
Ｒ１２は、式（ａ）
【０３０２】
【化４３】
2017105852.tif 000045
【０３０３】
の基であり、
式中、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、（ＣＨ２
）Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、（ＣＨ２
）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）１、アリール２またはアリール
３−１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１４は、１〜４Ｃアルキル、５−ジメチルアミノナフ
タリン−１−イル、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３
で置換されたフェニルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１６は、Ｎ（Ｒ
２０）Ｒ２１である、
Ｒ１７は、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル
、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダ
ゾリジン−１−イルまたはＮ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１８は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１で
あり、Ｒ１９は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／
またはＲ２４で置換されたフェニルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立して、水
素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたは
フェニルである、あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子を含め
て一緒に、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサ
ヒドロアゼピノ環または式（ｂ）
【０３０４】
【化４４】
2017105852.tif 000046
【０３０５】
の１−ピペラジニル環を形成しており、
式中、Ｒ２５は、ピリド−４−イル、ピリド４−イルメチル、１〜４Ｃアルキル−ジメ
チルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４
−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−であり、Ｒ２２は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１
〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ
−アルキルアミノ、アミノカルボニル１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノまたはモノ−ま
たはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニ
トロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ２４は、ハロゲンであり、
ヘタリール１は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、
イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール２は、ピリジル、フェニルあるいはＲ２２
および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、アリール３は、ピリジル、フェニル
、Ｒ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７
−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）フェニルである、
ｒは、１〜４の整数であり、ｓは、１〜４の整数である、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【０３０６】
【化４５】
2017105852.tif 000047
【０３０７】
の基であり、
式中、Ｒ２７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、（ＣＨ２）ｕＲ３
０、アリール４、ヘタリール２、フェニルプロパ−１−エン−３−イルまたは１−メチル
ピペリジン−４−イルであり、Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃアルキル、ＯＲ３１、フラニル
、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニル
あるいはＲ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ２９は、Ｎ（Ｒ３
２）Ｒ３３であり、Ｒ３０は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジ
ニルであり、Ｒ３１は、１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃアルキル、
３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、Ｒ３３は、水素
、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルで
ある、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリ
ニル−、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−または１−ヘキサヒドロアゼピニル環
を形成している、
アリール４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置
換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ３４は
、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシ
であり、Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３６は、ハロゲン、ニト
ロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３７は
、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルである、
ヘタリール２は、インドル−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ
−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル
−１，２，４−チアジアゾル−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾ
ル−５−イルである、
ｔは、１〜４の整数であり、ｕは、１〜４の整数であり、ｖは、１〜２の整数であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、ならびにこのような化合物の塩。
【０３０８】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５
９０６に記載されている。
【０３０９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０
（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的
に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有
用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１０】
【化４６】
2017105852.tif 000048
【０３１１】
を有する。
【０３１２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３１３】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしく
はフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
もしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかであり、Ｒ’およびＲ”はともに
水素を表すか、または一緒に結合を表し、Ａｒは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ
【０３１４】
【化４７】
2017105852.tif 000049
【０３１５】
のフェニル基を表す、
式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニ
ル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたは
モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル
Ｒ４は、１〜４Ｃアルキル、ナフタレニル、５−ジメチルアミノナフタレン−１−イル
、フェニルエテン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル、５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、６−クロロ−イミダゾ［２，１ｂ］−チ
アゾール−５−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の同一もしくは異なる基で
置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、１〜
４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアル
コキシ、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシ
カルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
【０３１６】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４
２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０に記載されている。
【０３１７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００２
／０４０４４９（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１８】
【化４８】
2017105852.tif 000050
【０３１９】
を有する。
【０３２０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３２１】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしく
はフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
もしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかである、
Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１
〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−
もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ５
、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６またはＮ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２を表す、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｈ）を表す、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、６，６−ジメチル
ビシクロ［３，３，Ｉ］ヘプタ−２−イル、３〜７Ｃアルキニル、１〜４Ｃアルキルカル
ボニル−１〜４Ｃ−アルキル、アミノカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フラン−２−イ
ルメチル、２−ピリジン−２−イルエタ−１−イル、２−ピリジン−３−イルメチル、Ｎ
−メチルピペリジン−３−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−
イル−エト−２−イル、モルホリン−４−イル−エタ−１−イル、２−ベンゾ［１，３］
ジオキソル−４−イル−エタ−１−イル、クロマン−４−イル、１−メトキシカルボニル
−２−インドル−３−イル−エタ−１−イル、１，３−ビス−メトキシカルボニルプロパ
−１−イル、１−メトキシカルボニル−３−メチルスルファニル−エタ−１−イル、１−
メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−エタ−１−イル、または４−メチルチ
アゾール−５−イル−エタ−２−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の基で置
換されたベンジル−、フェニル−エタ−１−イルあるいは１−メトキシカルボニル−２−
フェニル−エタ−２−イル基を表し、該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび
フェニルの群から選択される、
Ｒ６は、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−エタ−１−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、Ａｒ１またはＡｒ２−ＣＨ＝
ＣＨ−を表す、
式中、Ａｒ１は、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フェ
ノキシフェニル、インドル５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、キノリン−６−イ
ルまたは２−ベンゾチアゾール−６−イルを表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル，フラン
−３−イル、チオフェン−２−イル、インドル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、３−メトキシフェニルまたはピリジン−３−イルを表す、
Ｒ７は、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃシクロアルキル、１−エト
キシカルボニル−２−フェニル−エタ−１−イル、チオフェン−２−イルエタ−１−イル
または非置換もしくは１つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該置換基は、ハロゲ
ン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルキルチオ、１〜４Ｃ
アルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキ
ルカルボニルおよびフェノキシの群から選択され、
またはその塩である。
【０３２２】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００２／０４０４４９に記載されている。
【０３２３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１
／０９８２７４（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３２４】
【化４９】
2017105852.tif 000051
【０３２５】
を有する。
【０３２６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３２７】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ
（Ｒ５）基［式中、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、
ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つ以上がＣ（Ｒ５）基であるものとする；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−Ｌ
１（Ａｌｋ１）ｒ−Ｌ２（Ｒ６）ｓ基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても
異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒ
は、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは、
１、２または３の整数であり、Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、
−ＯＲ７［式中、Ｒ７は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基］、−Ｓ
Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｒ７に関して規定したとおりであり、同じであっても
異なっていてもよい］、−ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２
Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＳＮＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７、
ＯＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｎ
Ｒ７Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）［式中、Ｒ９は、
水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である］、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＮ（Ｒ８
）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯ（Ｒ８）、シクロ
脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基］から選択される基であ
る；ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする
；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す；ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
【０３２８】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００１／０９８２７４に記載されている。
【０３２９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１
／０７４７８６（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３０】
【化５０】
2017105852.tif 000052
【０３３１】
を有する。
【０３３２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３３３】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基を表す；
Ａ、Ｂ、ＰおよびＥは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ
（Ｒ２）基［式中、Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの２つ以上がＣ（Ｒ２）基であるものとする；Ｘは、酸素も
しくはイオウ原子またはＮ（Ｒ３）基を表し、式中、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基
である；
Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ
（Ｒ４）基［式中、Ｒ４は、原子もしくは−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒＬ２（Ｒ５）基であり、
式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリ
ンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋｙ１は、
脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは１、２または３の整数であり、Ｒ５は、水素も
しくはハロゲン原子、または、アルキル、ＯＲ６［式中、Ｒ６は、水素原子もしくは任意
選択的に置換されたアルキル基である］、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ７は、Ｒ６に関
して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい］、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ
２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯ
ＮＲ６Ｒ７、ＣＳＮＲ７Ｒ７、ＯＣＲ６、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）
ＣＳＲ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７；Ｎ（Ｒ６）
ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）［式中、Ｒ８は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアル
キル基である］、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ
８）、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯ（Ｒ７）シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくは
ヘテロアリール基である］から選択される基を表す、ただし、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴの２つ
以上がＣ（Ｒ４）基であるものとする
；ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
【０３３４】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００１／０７４７８６に記載されている。
【０３３５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２０００
／０６８２３０（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３６】
【化５１】
2017105852.tif 000053
【０３３７】
を有する。
【０３３８】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３３９】
Ｘ−Ｙ−Ｚは、ＮＲ４−Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃ−ＮＲ４を表す；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル
、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ２は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ１３、アルキルまたはＣＦ３を表す；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはＯＲ８を表す；
Ｒ４は、ＸまたはＺのいずれかに結合され得るものであり、
【０３４０】
【化５２】
2017105852.tif 000054
【０３４１】
から選択される残基である、
式中、
結合は、飽和環上の任意の位置によるものである、ただし、結合は、Ｖに隣接した位置で
はないものとし、該飽和環は、任意の位置が１つ以上のＲ６で置換されていてもよい；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同じか、または異なっており、各々、ＣｌｎＲ５、ＮまたはＮ−
Ｏを表す；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣ（Ｌ１ｍＲ１４）（Ｌ２ｎＲ１４）を表す；
ＱおよびＷは同じか、または異なっており、各々、ＣＬｎＲ５またはＮを表す；
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表す；
Ｌ１およびＬ２は同じか、または異なっており、各々、Ｃ（Ｒ１５）２を表す；
ｍおよびｎは同じか、または異なっており、各々、０、１、２、３、４または５を表す
；
Ｒ５は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル
、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ
１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ
Ｆ３、ＮＯ２またはＣＮを表す；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ
Ｒ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、
ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＣＮまたは＝Ｏを表す；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルを表す；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロアルキルを表す；
Ｒ９は、Ｒ８またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル
、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル
、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロア
ルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール
カルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホ
ニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル
スルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル
、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキ
シカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表す；あるいは
ＮＲ８Ｒ９は、モルホリンなどの複素環を表す；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、各々、Ｒ８であるか、またはＮＲ
１１Ｒ１２は、モルホリンなどの複素環を表す；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロ
アルキルを表す；
Ｒ１４は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８
、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１
２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、Ｎ
Ｏ２およびＣＮから選択される、ただし、ｍとｎがともに０を表すとき、一方のＲ１４が
ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１３である場合、他方は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ
１３でないものとする；ならびに
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルまたはＦを表す；または
その薬学的に許容され得る塩である。
【０３４２】
このような化合物の調製は、ＷＯ２０００／０６８２３０（参照によりその全体が本明
細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３４３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４
０１０６６３１、ＥＰ１４００２４４、およびＷＯ２００４／０２６８１８（各々、参照
によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された
化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７
インヒビターは、式：
【０３４４】
【化５３】
2017105852.tif 000055
【０３４５】
を有する。
【０３４６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３４７】
ｍは、１、２または３である；Ｒ１は、メチル、クロロ、ブロモまたはフルオロである
；Ｒ２は、−Ｑ１−Ｑ２−Ｑ３−Ｑ４または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４
、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換されたものである；
Ｒ４は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２
Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で置換
された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５は、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２
Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ
２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；あるいは前記（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、以下の（１）および（２）である、
（１）１〜３個のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ
４ａ、Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ
ＣＯＯＲ４ａ、ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−ＳＯ２−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ
−Ｃ（＝ＮＲ９）−Ｒ４ａまたはＮＲ−ＳＯ２−Ｒ３で置換されたもの；および
（２）１個または２個のＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ５
ａ、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ａまたはＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａで任意
選択的に置換されたもの；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキルである；ならびにＲ３は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、
ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ
２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１〜３個のＦ
、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、
ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８
、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７
Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｑ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである；Ｑ２は、１個または２個のＯ
またはＮを含む４〜６員の飽和ヘテロシクリルである；Ｑ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレ
ンである；Ｑ４は、１〜４個のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮを含む４〜８員の
芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＯＲ、
ＮＲＲ’、−ＣＮまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択的に置換されたものである
；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６は、１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
ある；
Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１個または２個の
ＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキルである；
Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；およびＲ”は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルである；
ただし、（１）Ｑ１に結合しているＱ２の原子は炭素原子である；および（２）Ｑ３に
結合しているＱ４の原子は炭素原子であるものとする；
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体である。
【０３４８】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１０６６３１、ＥＰ１４００２４４、およ
びＷＯ２００４／０２６８１８に記載されている。
【０３４９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，９３６，６０９号およびＵＳ２００４０２４９１４８（各々、参照によりその全体が明
示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択され
るものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式
：
【０３５０】
【化５４】
2017105852.tif 000056
【０３５１】
を有する。
【０３５２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３５３】
Ｒ１は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールを表し、これは、同一または異なるように任意選
択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ
、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）
−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択される、ならびに式Ｓ
Ｏ２ＮＲ５Ｒ６基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ５およびＲ６は、互い
に独立して、水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、またはＮＲ５Ｒ６が、窒
素原子によって結合され、同一または異なるように任意選択的に基で置換された４〜８員
のヘテロシクリルを表し、該基は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび
（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルからなる群より選択される、
Ｒ２は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を表す、
Ｒ３は、メチルまたはエチルを表す、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は、水素、または（Ｃ１〜Ｃ３）−アル
コキシで任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す、
Ｅは、結合または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカンジイルを表す、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、該ア
リールおよびヘテロアリールは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたも
のであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−ＳＯ３Ｈ、ア
ミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１，３−ジオキサ−
プロパン−１，３−ジイル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
スルフィニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−スルホニル、−ＮＲ８Ｒ９および、任意
選択的にメチルで置換された５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選
択され、
式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（
Ｃ１〜Ｃ６）−アシルを表す、またはその塩。
【０３５４】
このような化合物の調製は、米国特許第６，９３６，６０９号およびＵＳ２００４０２
４９１４８に記載されている。
【０３５５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６
／０９２６９２（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３５６】
【化５５】
2017105852.tif 000057
【０３５７】
を有する。
【０３５８】
式中、ｎは１〜４の整数であり、立体中心が存在する場合は、各中心は、独立してＲま
たはＳであり得る。
【０３５９】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００６／０９２６９２に記載されている。
【０３６０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００６
２２９３０６およびＷＯ２００４／０６５３９１（各々、参照によりその全体が明示的に
本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるもの
である。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３６１】
【化５６】
2017105852.tif 000058
【０３６２】
を有する。
【０３６３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３６４】
Ｒ１およびＲ２は、以下の（１）または（２）のいずれかである、
（１）独立して、以下の（ａ）〜（ｃ）を表す、
（ａ）水素原子；
（ｂ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基、該アルキル、アル
ケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され
たものであり該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキル
アミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択さ
れる；または
（ｃ）式（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６の基、式中、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、シクロ
アルキルまたはシクロアルケニル基を表す；
（２）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素および
イオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員の環を形成しており、該環は
、飽和または不飽和であり、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該
置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカル
ボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキ
ルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロ
メチル基から選択される；
Ｒ３は、式（ＣＨ２）ｎ−Ｇの基であり、式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜
４個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し
、該基は、以下の（１）〜（３）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換さ
れたものである、
（１）ハロゲン原子；
（２）アルキルおよびアルキレン基、該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して
、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである；
ならびに
（３）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルア
ミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフル
オロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基；
Ｒ４は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す。
【０３６５】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００６２２９３０６およびＷＯ２００４／０６５３
９１に記載されている。
【０３６６】
本発明の方法に有用な他の化合物としては、イミダゾピリジン誘導体（ＷＯ２００１／
３４６０１）、ジヒドロプリン誘導体（ＷＯ２０００／６８２０３）、ピロール誘導体（
ＷＯ２００１／３２６１８）、ベンゾチオピラノイミダゾロン誘導体（ＤＥ  １９９５０
６４７）、複素環式化合物（ＷＯ２００２／８７５１９）、グアニン誘導体（Ｂｉｏｏｒ
ｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１０８１−１０８３、２００１年）、およびベ
ンゾチエノチアジアジン誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３３３，２００
１）が挙げられる。上記の各公開特許出願および雑誌論文の開示内容は、参照によりその
全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００８
／１３０６１９（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化５７】
2017105852.tif 000059
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｘは、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロゲンである。
具体的な実施形態において、Ｒ１は、Ｍｅである。他の具体的な実施形態において、Ｒ
１は、Ｆである。ある実施形態において、Ｒ２は、ｔ−Ｂｕである。具体的な実施形態に
おいて、Ｒ１は、メチルである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【化５８】
2017105852.tif 000060
から選択されるものである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化５９】
2017105852.tif 000061
（式中、
Ｒ１は、アルキルであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）またはアルキル
アリールである）
を有する。
具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ２は、
フラニルまたはチオフェニルである。他の具体的な実施形態において、Ｒ２は、置換され
たフェニルまたはベンジルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、イソブチルであ
る。より具体的な実施形態において、化合物は、
【化６０】
2017105852.tif 000062
から選択されるものである。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化６１】
2017105852.tif 000063
（式中、
Ｒ１は、ニトリルまたはアルキルカルボキシレートであり、
Ｒ２は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する。
具体的な実施形態において、Ｒ１は、ニトリルまたはメチルカルボキシレートである。
ある実施形態において、Ｒ２は、５員ヘテロアリールである。より具体的な実施形態にお
いて、Ｒ２は、フラニルまたはチエニルである。他の実施形態において、Ｒ２は、６員ア
リールである。より具体的な実施形態において、Ｒ２は、置換されたフェニルである。
【化６２】
2017105852.tif 000064
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化６３】
2017105852.tif 000065
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアルキルカルボン酸であり、
Ｒ２は、ハロゲンである）
を有する。
ある実施形態において、Ｒ１は、ブチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、末端
アルケニルである。より具体的な実施形態において、Ｒ１は、アリルまたはビニルである
。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。具体的な実施形態において
、Ｒ１は、メチルカルボン酸である。ある実施形態において、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒで
ある。より具体的な実施形態において、化合物は、
【化６４】
2017105852.tif 000066
から選択されるものである。
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化６５】
2017105852.tif 000067
（式中、
Ｒ１は、ＣＯまたはアルキルアルコールであり、Ｒ２は、アルキルであり、Ｒ３は、ア
ルコキシであり、Ｃ４およびＣ９立体中心は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）である）
を有する。
ある実施形態において、Ｒ１は、カルボニルまたは２−メチルプロパン−１−オールで
ある。具体的な実施形態において、Ｒ２は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ３
は、メトキシである。より具体的な実施形態において、化合物は、
【化６６】
2017105852.tif 000068
から選択されるものである。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化６７】
2017105852.tif 000069
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、カルボニルまたはアルキルアルコールであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルキルカルボキシレートまたはカル
ボン酸から選択され、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはアセテートであり、
Ｒ６は、水素またはアルコキシであり、Ｃ４およびＣ９立体中心は、独立して、（Ｒ）
または（Ｓ）である）
を有する。
ある実施形態において、Ｒ１は、２−メチルプロパン−１−オールである。具体的な実
施形態において、Ｒ２は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ２は、メチルカルボ
キシレートである。具体的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、両方ともがメチルで
ある。他の実施形態において、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルカルボキシレート
である。具体的な実施形態において、Ｒ４は、イソプロピルである。具体的な実施形態に
おいて、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ６は、メトキシである。より
具体的な実施形態において、化合物は、
【化６８】
2017105852.tif 000070
から選択されるものである。
上記の化合物に関して、用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭語「アルク−（
ａｌｋ−）」には、直鎖および分枝鎖の基ならびに環状の基（すなわちシクロアルキルお
よびシクロアルケニル）の両方が含まれる。特に明記されていなければ、これらの基は、
１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。好ましい
基は、合計１０個までの炭素原子を有する。環状の基は、単環式であっても多環式であっ
てもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。典型的な環状の基としては、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、アダマンチル
、ノルボルナンおよびノルボルネン（ｎｏｒｂｏｒｎｅｅ）が挙げられる。これは、接頭
語「アルキル−」（例えば、アルキルカルボン酸、アルキルアルコール、アルキルカルボ
キシレート、アルキルアリールなど）を含む基についても当てはまる。好適なアルキルカ
ルボン酸基の例は、メチルカルボン酸、エチルカルボン酸などである。好適なアルキルア
ルコールの例は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、２−
メチルプロパン−１−オールなどである。好適なアルキルカルボキシレートの例は、メチ
ルカルボキシレート、エチルカルボキシレートなどである。好適なアルキルアリール基の
例は、ベンジル、フェニルプロピルなどである。
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、炭素環式芳香族環または環系を含む。ア
リール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニ
ルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、
Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリ
ル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、
チアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピ
リミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル
、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、独立して、アルキル、アルコ
キシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボ
キシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリ
ールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ
、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキ
シカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカル
ボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、
ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボ
ニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニ
ルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキル
カルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリール
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボ
ニルアミノ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｎｙｌａｔｎｉｎｏ）、ヘテロアリールア
ルキルカルボニルアミノ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）
、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ
、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリー
ルアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカル
ボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルア
ミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニ
ルアミノおよび、ヘテロシクリルの場合、オキソからなる群より選択される１つ以上の置
換基で置換されてもよい。他の基が「置換された」または「任意選択的に置換された」と
記載されている場合、それらの基も、１つ以上の上記に列挙された置換基で置換されても
よい。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００８
／１４２５５０（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的また
は具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の
方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化６９】
2017105852.tif 000071
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
ｍは、０、１または２であり、ｎは、０、１、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣＮであり、
Ａは、単結合、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
Ｂは、単結合、ＣＨ２またはＯＣＨ２であり、Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、（１
〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−
６）アルキルチオまたはＣＮであり、
Ｒ３は、以下の基（ｉ）〜（ｘ）から選択される：
【化７０】
2017105852.tif 000072
Ｒは、Ｈまたは（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）アル
キルであり、Ｒ’は、（１〜３個のフッ素原子で任意選択的に置換された）（Ｃ１−６）
アルキルまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグで
ある。
上記の化合物に関して、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む一価で直鎖ま
たは分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
、２−メチルペンチル、３メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチルおよ
び２，２−ジメチルブチルが挙げられる。好ましいアルキル基は、特にメチルおよびエチ
ル、特にメチルである。
ここで、アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。置換は、アルキル
鎖の任意の位置であってよい。好ましくは、該フッ素化アルキル基は、１〜４個の炭素原
子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。モノフルオロメチル基、ジフルオ
ロメチル基およびトリフルオロメチル基（特に、トリフルオロメチル基）ならびにモノフ
ルオロエチル基、ジフルオロエチル基およびトリフルオロエチル基（特に、２，２，２−
トリフルオロエチル基）が、特に好ましい。
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」を意味し、「アルキル」は、上記のように
、すなわちその最も広い態様かまたは好ましい態様に規定される。好ましいアルコキシ基
は、基、特にメトキシおよびエトキシである。用語「アルキルチオ」は、「アルキル−Ｓ
−」を意味し、「アルキル」は、上記のように、すなわちその最も広い態様かまたは好ま
しい態様に規定される。好ましいアルキルチオ基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ基、特に
メチルチオおよびエチルチオである。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードを意味する。好ましいハロゲン基は、フルオロおよびクロロである。
好ましくは、ｍは、０または１、より好ましくは１である。
好ましくは、ｎは、０または１、より好ましくは０である。
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮ−ＣＮ、より好ましくはＯである。
好ましくは、Ｒ１は、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
好ましくは、Ａは、単結合またはＯ、より好ましくはＯである。
ＢがＯＣＨ２の場合、その酸素原子が、ベンゼン環に結合し、そのメチレン基は、Ｒ３
基に結合する。
好ましくは、Ｂは、単結合である。
好ましくは、Ｒ２は、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＦである。
好ましくは、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ
）の基、より好ましくは（ｉ）または（ｉｉ）の基、特に（ｉｉ）の基である。
一実施形態において、−Ｂ−Ｒ３基は、フェニル環の２位（Ａ基の位置が１位である）
に存在する。他の実施形態において、−Ｂ−Ｒ３基は、３位に存在する。さらなる実施形
態において、−Ｂ−Ｒ３基は、４位に存在する。
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の式における各可変部位が
、各可変部位について好適なおよび／または好ましい基から選択されるものが挙げられる
。さらにより好ましい本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の式に
おける各可変部位が、各可変部位についてより好ましいまたは最も好ましい基から選択さ
れるものが挙げられる。
関連実施形態において、以下のＰＤＥ７インヒビターは、本発明の方法に有用である：
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］−２−フルオロ安息香酸、
３−（８’−クロロ−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキ
サン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル安息香酸、
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，４’−キナゾリン］−４’−イル）］−２−フルオロ安息香酸、
８−クロロ−５’−［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
［３−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）フェノキシ］酢酸、
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘ
キサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロ安息香酸、
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロ
ペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−オキシ｝−３−フルオロ安息香酸、
３−クロロ−２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸、
３−クロロ−２−｛（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−
スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸、
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ
］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−
スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−
スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１
，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−
１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［
シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニ
ル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シク
ロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝
酢酸、
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シク
ロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸、
｛４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シク
ロヘキサン−１，４’−キナゾリン−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸、
メチル２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［
シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾ
アート、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
別の関連実施形態において、以下のＰＤＥ７インヒビターは、本発明の方法に有用であ
る：
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロシクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Η−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ
］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−
スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−
スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
以下の化合物が最も好ましい：
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オ
ン、
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−
スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
このような化合物の調製は、ＷＯ２００８／１４２５５０に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７
４９８３３４号、ＵＳ２００５／００５９６８６およびＷＯ２００３／０５５８８２（各
々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開
示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用な
ＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化７１】
2017105852.tif 000073
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｘは、フェニルまたはＨｅｔであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ１お
よび／もしくはＲ２で一置換または多置換されたものであり、Ｒ１およびＲ２は、各々互
いに独立して、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ
、ＳＯ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ
、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、Ｒ
’およびＲ２は、ともに二者択一的に−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり
、Ｒ３は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、Ｓ
Ｏ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＨＢ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ
ＯＡ、ＮＨＣＯＢ、ＮＨＣＯＯＢ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ
ＨＡ、ＣＯＮＨＢ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、Ｒ４は、１０個までの炭素原子を
有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはア
ルケニルは、１〜５個のＦおよび／もしくはＣｌ原子で置換されてもよく、ならびに／ま
たは該アルキルまたはアルケニルにおいて、１つ以上のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
２、ＮＨ、ＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯもしくはＮＡＣＯＯ、もしくは３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置き換えられてもよく
、該シクロアルキルまたはシクロアルケニルにおいて、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ
、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２ＮＡ、ＮＨ、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＡＣＯ
ＮＨ、ＮＡＣＯＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＡＣＯＯで置き換えられ
てもよく、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ
、ＳＯ２ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ
、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、Ｒ
６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２
ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、ＡおよびＡ
’は、各々互いに独立して、１０個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のア
ルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、１〜５個のＦおよび／
もしくはＣｌ原子で置換されてもよく、ならびに／または該アルキルまたはアルケニルに
おいて、１つ以上のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、ＮＨＣＯ、ＮＲ
７ＣＯ、ＮＨＣＯＯもしくはＮＲ７ＣＯＯで置き換えられてもよい。ＡおよびＡ’は、と
もに二者択一的に３〜７個の炭素原子を有するアルキレンであり、該アルキレンにおいて
、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＣＨＲ７、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ
、ＮＲ７、ＮＨＣＯ、ＮＲ７ＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＲ７ＣＯＯで置き換えられてもよ
い。Ｂは、フェニルまたはＨｅｔであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ１
および／もしくはＲ２で一置換または多置換されたものであり、Ｈｅｔは、１〜３個のＮ
、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する芳香族５または６員複素環であり、これは、非置換
であるか、またはＡ″、ＨａｌもしくはＣＦ３で一置換、二置換または三置換されたもの
であり、Ｒ７およびＲ８は、各々互いに独立して、５個までの炭素原子を有する分枝鎖も
しくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、１
〜５個のＦおよび／もしくはＣｌ原子で置換されてもよく、ならびに／または該アルキル
またはアルケニルにおいて、１つ以上のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ
で置き換えられてもよく、Ａ″は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌ
は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ならびにすべての割合でのそれらの混合物を含むそ
れらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の
式（式中、Ｒ５はＯＨである）の化合物が挙げられ、また、式：
【化７２】
2017105852.tif 000074
のそれらの互変異性体の形態であってもよい。
上記の化合物に関して、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、光学活
性された形態（立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびにこ
れらの化合物の水和物および溶媒和物が挙げられる。化合物の溶媒和物という用語は、不
活性溶媒分子の該化合物への付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味し、この付加物は、そ
れらの相互引力により生じる。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物またはアルコラ
ートである。
上記の化合物に関して、薬学的に使用可能な誘導体という用語は、例えば、上記の化合
物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。プロドラッグ誘導体という用語は
、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物の中で
素早く分解されて活性化合物を放出する上記の化合物を、例えば、意味する。これらとし
ては、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載されて
いるように、上記の化合物の生分解性高分子誘導体も挙げられる。
上記の化合物に関して、２回以上現れるすべての基の意味は、その都度互いに独立して
いる。
ＡおよびＡ’は、好ましくはアルキル、さらに好ましくは１〜５個のフッ素および／ま
たは塩素原子で置換されたアルキル、さらに好ましくはアルケニルである。
上記の式において、アルキルは、好ましくは非分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６
、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素
原子を有し、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルま
たはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルま
たはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−
ヘキシルでもある。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが、特に好ましい。
Ａ″は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例え
ばメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ
ペンチルまたはｎ−ヘキシルでもある。メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチルが、特に好ましい。
シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有し、好ましくはシクロプロピル
またはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さ
らにはシクロヘプチルでもある；シクロペンチルが、特に好ましい。
アルケニルは、好ましくはビニル、アリル、２−ブテニルもしくは３−ブテニル、イソ
ブテニルまたはｓｅｃ−ブテニルである；さらには、４−ペンテニル、イソペンテニルま
たは５−ヘキセニルが、好ましい。
アルキレンは、好ましくは非分枝鎖であり、好ましくはメチレンまたはエチレン、さら
に好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、さらにはＩでもある。
Ｒ１基およびＲ２基は同じであっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の
２または４位に存在する。それらは、例えば、互いに独立して、ＡもしくはＨａｌである
か、またはともにメチレンジオキシである。
しかしながら、それらは、好ましくは、各々、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシであるが、フルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシまたは１−フルオロエトキシ、２−フ
ルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，２，
２−トリフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ、さらにはフッ素ま
たは塩素でもある。
Ｒ１は、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ２は、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。
Ｘは、好ましくはＲ１で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔであ
る。
Ｘは、特に好ましくは２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチル−フェ
ニル、３−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである。
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、非置換の２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニ
ルもしくは３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリルもしくは３−ピロリル、１−イミ
ダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルもしくは５−イミダゾリル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピ
リミジニルもしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１
−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イルもしくは１，２，３−トリアゾール−５−
イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルもし
くは１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イルも
しくは１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−
イルもしくは１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−
２−イルもしくは１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール
−３−イルもしくは１，２，４−チアジアゾール−５−イル、または１，２，３−チア−
ジアゾール−４−イルもしくは１，２，３−チア−ジアゾール−５−イルである。
Ｒ３は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＡ″またはＣＯＯＨである。
Ｒ４は、好ましくは、例えば、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分
枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、このアルキルは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子、好
ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、
さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−
ブチルで置換されてもよいが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘ
キシルで置換されてもよい。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが、特に好ましい。
Ｒ５は、好ましくはＣｌまたはＯＨである。
Ｒ６は、好ましくはＨである。
上記の化合物に関して、少なくとも１つの前記基は、上記に示される好ましい意味の１
つを有する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の
化合物（式中、Ｘは、Ｒ１で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔで
あり；Ｒ１は、ＡまたはＨａｌであり；Ｒ３は、ＣＯＯＡ″またはＣＯＯＨであり；Ｒ４
は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキル
であり、これは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されてもよく；Ｒ５は、Ｃｌまたは
ＯＨであり；Ｒ６は、Ｈである）が挙げられる；
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、
以下の化合物（式中、Ｘは、Ｒ１で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のＨ
ｅｔであり、Ｒ１は、ＡまたはＨａｌであり、Ｒ３は、ＣＯＯＡ″またはＣＯＯＨであり
、Ｒ４は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のア
ルキルであり、このアルキルは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されてもよく、Ｒ５
は、ＣｌまたはＯＨであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル
、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ＡおよびＡ″は、各々互いに独立
して、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキ
ルであり、これは、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されてもよく、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃ
ｌまたはＢｒである）ならびにすべての割合でのその混合物を含むその薬学的に使用可能
な誘導体、溶媒和物および立体異性体が挙げられる。
上記の化合物の調製およびそれらの調製のための出発材料は、文献に（例えば、Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ
［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉ
ｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著作物に）記載されており、既
知で前記反応に好適である反応条件下で厳密である。ここではより詳細には言及しないが
、変法（この変法自体は既知である）をここで利用することもできる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては：
エチル５−イソプロピル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ
−７−（３−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニ
ル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレー
ト、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−フルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−プロピル
−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−（４−
クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボキシレート、エチル５−メチル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４，７−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、メチル５−メチル−
４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、メチル５−メチル−４−オキソ−７−フェニル
−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート
、メチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−チエニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート、ならびにすべての割合でのそ
れらの混合物を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体
が挙げられる。
上記の化合物の調製は、米国特許第７４９８３３４号およびＷＯ２００３／０５５８８
２に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
８８４８００号およびＷＯ０１／３６４２５（各々、参照によりその全体が明示的に本明
細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものであ
る。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化７３】
2017105852.tif 000075
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々、Ａ１、ＯＡ１、ＳＡ１またはＨａｌを意味
し、Ａ１は、Ｈ、Ａ、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを意
味し、Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩを意味し、ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を意味し、ならびにそれらの生理
学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、
２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エ
チルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味するが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル
またはヘキシルも意味する。これらの基において、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／また
はＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたは
ペンタフルオロエチルも意味する。シクロアルキルは、３〜９個の炭素原子を有し、好ま
しくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。アルケニルは、２〜
１０個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはビニル、プロペニルまた
はブテニルを意味する。アルキレンシクロアルキルは、４〜１０個の炭素原子を有し、例
えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまた
はエチレンシクロヘキシルを意味する。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、その都度互いに
独立して、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、メチルチオ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の
化合物（式中、
Ｘは、Ｓである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、Ｈである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、Ｈである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈである；
Ｘは、Ｓである；Ａ１は、ＨまたはＡであり、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキルである；
Ｘは、Ｓであり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々、Ａ１またはＨａｌを意味
し、Ａ１は、ＨまたはＡであり、Ａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）
ならびにその生理学的に許容され得る塩および溶媒和物が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以
下の化合物が挙げられる：
１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２
，１−ｋｌ］フェノチアジン、４−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−メトキシ−３−イミダ
ゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジ
ン、１０−プロポキシ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−メチルチオ−３−イミダゾール−１−イル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−フルオ
ロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ
］フェノチアジン、４，１０−ジクロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−トリフルオロメチル−３
−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェ
ノチアジン、４−シクロペントキシ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン、１０−クロロ−３−イミダゾール−
１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−１１ｂ−アザベンゾ［ｄｅ］−アント
ラセンおよび１０−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン７，７−ジオキシド。
このような化合物の調製は、米国特許第６，８８４，８００号およびＷＯ０１／３６４
２５に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，５３１，４９８号およびＷＯ０１／３２１７５（各々、参照によりその全体が明示的に
本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるもの
である。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化７４】
2017105852.tif 000076
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々互いに独立して、Ｈａｌ、ＯＡ１、ＳＡ１、Ａ、Ｈ、
ＣＯＯＡ１、ＣＮまたはＣＯＮＡ１Ａ２であり、
Ｒ５は、ＣＯＯＡ１、ＣＮまたはＣＯＮＡ１Ａ２であり、
Ａ１、Ａ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、アルケニル、シクロアルキルまたはアル
キレンシクロアルキルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、好ましくはメチル、エチルま
たはプロピル、また好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまた
はｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシ
ルでもある。該基における１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられて
もよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルで
もある。
シクロアルキルは、３〜９個のＣ原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルである。アルケニルは、２〜１０個のＣ原子を有し、直鎖または分枝
鎖であり、好ましくはビニル、プロペニルまたはブテニルである。
アルキレンシクロアルキルは、４〜１０個のＣ原子を有し、例えば、メチレンシクロペ
ンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシ
である。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈである；
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである；
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＨａｌである；
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、Ａ１、Ａ２は、各々互い
に独立して、ＨまたはＡである；
Ａ１、Ａ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＡである；
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、ＨまたはＨａｌであり、Ａ１、Ａ２は、各々互い
に独立して、ＨまたはＡであり、Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル
であり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）
が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、化
合物：
５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニル
イソオキサゾール、
５−［２−（３−メチルチオフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソ
オキサゾール、
５−［２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−ク
ロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−アミノ−２−フェニルビニル）−４−メチルアミノカルボニル−３−フェニル
イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−フェニルイソオキサ
ゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソ
オキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−
フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−
フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロ
ロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェ
ニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキ
サゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフ
ェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ
フェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフ
ェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロ
ロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロフェ
ニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イ
ソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロ
ロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−（２，６−ジクロロ
フェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２
，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−
（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６
−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−
ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジ
クロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−
ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジク
ロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６
−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２−フェニルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジク
ロロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−メチルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，６−ジクロ
ロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェ
ニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ
−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ−６
−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（２
−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−（２−クロロ−６−
フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３
−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール、
５−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フ
ェニルイソオキサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソオ
キサゾール、
５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル−３−（
２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール、
５−［２−（３−メチルチオフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニルイソ
オキサゾール、
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェニル
イソオキサゾール、
５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−フェニルイソオキサゾール
が挙げられる。
このような化合物の調製は、米国特許第６５３１４９８号およびＷＯ０１／３２１７５
に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７
４９１７４２号およびＷＯ２００１／２９０４９（各々、参照によりその全体が明示的に
本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるもの
である。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化７５】
2017105852.tif 000077
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ベンジル、インダン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル、ジベンゾチエン−２−イル、あるいは非置換であるか、またはＨａｌ
、Ａ、Ａ−ＣＯ−ＮＨ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡで一置
換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり、Ｒ２は、ＨまたはＡであり、Ｘは、Ｏ
またはＳであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａは、１〜６個のＣ原子を
有するアルキルであり、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒
和物。
上記の化合物に関して、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、１、２、３
、４、５または６個のＣ原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、また好
ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで
あるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。Ａは、例
えば、シクロヘキシルなどのシクロアルキルでもある。アルコキシは、好ましくはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。Ｈａｌは、好ましくはＦまたはＣｌで
ある。Ａ−ＣＯ−ＮＨは、好ましくはアセトアミドである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、以下の化合物
から選択されるものである：
１−フェニル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、
１−ベンジル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、
１−シクロヘキシル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−
オン、１−シクロペンチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１
Ｈ）−オン、１−ブチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ
）−オン、１−イソプロピル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（
１Ｈ）−オン、１−プロピル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（
１Ｈ）−オン、１−エチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１
Ｈ）−オン、１−メチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ
）−オン、［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、２−
メチル−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−フ
ェニル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１
−ベンジル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン
、１−シクロヘキシル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１
Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール
−４−（１Ｈ）−オン、１−ブチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾー
ル−４−（１Ｈ）−オン、１−イソプロピル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−プロピル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ
］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−エチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−メチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４
−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−４−（１Ｈ）−オン、２−メチル−［１］ベンゾチオピラノ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−クロロフェニル−［１］ベンゾピラノ［３
，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−メチル−フェニル）−［１］
ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−フルオロフ
ェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−
（２，４−ジメチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４
−（１Ｈ）−オン、１−（３−クロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−［１］ベンゾピ
ラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４
−アセトアミド−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（
１Ｈ）−オン、１−（２−フルオロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（３−フルオロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［
３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−ベンジルオキシ−フェニル
）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，
６−ジメチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１
Ｈ）−オン、１−（インダン−５−イル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２−メトキシ−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３
，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，３−ジメチル−フェニル）−
［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−（１Ｈ）−４−オン、１−（２，３−
ジクロロフェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−
オン、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］
イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（２，５−ジメチル−フェニル）−［１］ベン
ゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（４−クロロフェニル
）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）−［１］ベンゾピラノ−［３，４−ｄ
］イミダゾール−４−（１−Ｈ）−オン、１−（ジベンゾチエン−２−イル）−［１］ベ
ンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−（３−メトキシ−フ
ェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（１Ｈ）−オン、１−
（４−カルボキシ−２−メチル−フェニル）−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダ
ゾール−４−（１Ｈ）−オンおよびそれらの生理学的に許容され得る塩ならびに／または
それらの溶媒和物（ｓｏｖａｔｅｓ）。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，７３７，４３６号およびＷＯ０１／３２６１８（参照によりその全体が明示的に本明細
書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである
。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化７６】
2017105852.tif 000078
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＳＡまたはＨａｌを意味し
、
Ｒ３は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ４は、ＡまたはＮＨ２を意味し、
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を意味し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはア
ルキレンシクロアルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、
２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エ
チルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味するが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル
またはヘキシルも意味する。これらの基において、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／また
はＣｌで置き換えられてもよい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたは
ペンタフルオロエチルも意味する。
Ａは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルも意味し、好ましくは、例えば、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
Ａは、アルケニルも意味する。アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有し、直鎖また
は分枝鎖であり、例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニルを意味する。Ａは、アルキ
レンシクロアルキルをさらに意味する。アルキレンシクロアルキルは、４〜１０個の炭素
原子を有し、好ましくは、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、
メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシルを意味する。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、各々互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、ＦまたはＣｌを意味する。
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチルまたはエチルを意味する。
Ｒ４は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはＮＨ２を意味する。
Ｒ５は、好ましくはＨ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノを意味する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の
式（式中、Ｒ１およびＲ２は、両方がＨではなく、Ｒ１またはＲ２の一方がＨである場合
、他方はＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣｌであり得ない）の化合物が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、化
合物（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである；
Ｒ１は、４−Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノ
であり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は
、アミノである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、アミノであり、Ｒ５は
、Ｈである；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ア
ミノである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ
４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ
４は、メチルであり、Ｒ５は、アミノである；
Ｒ１は、４−ＯＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、ア
ミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ
４は、アミノであり、Ｒ５は、Ｈである；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、４−Ｏ−メチルであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ
４は、メチルであり、Ｒ５は、アミノである；
Ｒ１は、４−ＯＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４は、ア
ミノであり、Ｒ５は、Ｈである）
が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６
，６１３，７７８号およびＷＯ０１／３４６０１（参照によりその全体が明示的に本明細
書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである
。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化７７】
2017105852.tif 000079
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１は、ＣＯＮＲ４Ｒ５を意味し、
Ｒ２は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、各々、ＨまたはＡ１を意味し、
Ｒ３は、Ｈａｌを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Ａ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Ｘは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、該アルキレンにおいて、エチ
レン基は、二重結合または三重結合で置き換えられてもよく、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および／または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、２
、３または４個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好
ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを
意味する。該基における１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられても
よい。したがって、Ａは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意
味する。
Ａ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味し、１、２、３、４、５、６、
７、８、９または１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、
さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−
ブチルを意味するが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味
する。該基における１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられてもよい
。したがって、Ａ１は、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味
する。
Ｘは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン、好ましくはメチレン、エチレン、プロ
ピレンまたはブチレンを意味し、該アルキレンにおいて、１つのエチレン基は、二重結合
または三重結合で置き換えられてもよい。したがって、Ｘは、例えば、
【化７８】
2017105852.tif 000080
も意味する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の
化合物が挙げられる：
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化７９】
2017105852.tif 000081
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）アセトアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）プロピオンアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）ブチルアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）−Ｎ−ヘキシルアセトアミド、
２−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）−Ｎ−オクチルアセトアミド、
４−（３−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルスル
ファニル）−ブタ−２−エン酸ジメチルアミド。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以
下の化合物（式中、
Ｒ３は、Ｃｌである；
Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｘは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンである；
Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｘは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキレンであ
り、Ａ１は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）
が挙げられる。
このような化合物の調製は、米国特許第６，６１３，７７８号およびＷＯ０１／３４６
０１に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００８
／１１３８８１およびＥＳＰ２００７００７６２（各々、参照によりその全体が明示的に
本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるもの
である。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化８０】
2017105852.tif 000082
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する：
Ａは、５、６または７員の縮合カルボシクロまたはヘテロシクロであり、飽和はまたは
不飽和であってもよい；点線は、独立して、単結合または二重結合を表す；ＸおよびＹは
、独立して、アルキル、水素、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（アルキル）、−Ｎ（アリール）、アリ
ール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル−Ｓおよび−Ｓ−アリールからなる群より
選択される；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、
アリール、シクロアルキル、（Ｚ）ｎ−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ３、−（Ｚ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｓ（Ｏ）からなる群より選択され、また
は該化合物の薬学的に許容され得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異
性体。
例外：Ａが、非置換のベンゼンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが、非置換のベ
ンゼンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏであり、Ａが、非置換のベンゼンである場合、Ｘ＝Ｏ
、Ｙ＝Ｓ−Ｍｅであり、Ａが、非置換のチオフェンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、
Ａが、非置換のベンゾチオフェンである場合、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓである。
関連実施形態において、上記の化合物は、上記の化合物または該化合物の混合物、該化
合物の塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る立体異性体の
治療有効量を、担体、補助剤または薬学的に許容され得るビヒクルとともに含む、患者へ
のＩＶ投与のための有用な医薬組成物を構成する。
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以
下の化合物が挙げられる：４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体：
【化８１】
2017105852.tif 000083
６−ブロモ−２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、６
−ブロモ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ
−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、３−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン、３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンおよび３−（２−ブロモフェニル）
−８−メチル−４−オキソ−２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン。
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては
、以下の化合物が挙げられる：２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ンおよび以下の群から選択されるその誘導体：
【化８２】
2017105852.tif 000084
６−ブロモ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−
ジヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチル
チオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、６−ブロモ−（２−ブロモフェニル）
−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−フェニル−８−メチ
ル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−（２，６−ジフル
オロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン、３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロキナゾリンおよび３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−２
−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以
下の化合物が挙げられる：２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ンおよび以下の群から選択されるその誘導体：
【化８３】
2017105852.tif 000085
３−フェニル−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、３−（
２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリンおよび３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以
下の化合物が挙げられる：（２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン）および以下の群から選択されるその誘導体：
【化８４】
2017105852.tif 000086
３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン、３−（２
，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾ
リン、３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３
，４−ジヒドロキナゾリンおよび３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チ
オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン。
上記の化合物の調製は、ＷＯ２００８／１１３８８１に記載されている。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＳＰ２００
７００７６２（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に記載されてい
るものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式
：
【化８５】
2017105852.tif 000087
を有する。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７
，２１４，６７６号およびＵ．Ｓ．２００７／００４９５５８（各々、参照によりその全
体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選
択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビター
としては、以下の化合物が挙げられる：
スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１
’Ｈ）−オン、６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒ
ドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、スピロ［シクロヘプタン−１−４’−（３
’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、７’−メトキシスピロ［シ
クロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン、６’−フェニルスピロ［シクロヘプタン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナ
ゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−
（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロスピロ［
シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−
オン、７’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナ
ゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（
３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−メチルスピロ［シ
クロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン、６’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾ
リン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３
’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−フルオロスピロ［シ
クロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン、６’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾ
リン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’，８’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４
’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’，７’−ジク
ロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’
（１’Ｈ）−オン、５’，６’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，
４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−フェニルスピロ［シクロ
ヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、
８’−ヨードスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン
］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［シクロブタン−１−４’−（３’，４
’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［シクロヘプ
タン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’
−ブロモ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キ
ナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ブロモスピロ［ビシクロ［３，２，１］オク
タン−２−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’
，８’−ジクロロスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾ
リン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−ヨードスピロ［シクロヘキサン−
１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロ
ロ−６’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナ
ゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−フェニルスピロ［シクロヘプタ
ン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−
クロロ−６’−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）
キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−メチルスピロ［シクロヘキ
サン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’
−クロロ−６’−（３−ピリジル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−
ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（４−ピリジル
）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（
１’Ｈ）−オン、６’−（４−カルボキシフェニル）−８’−クロロスピロ［シクロヘキ
サン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’
−（３−カルボキシフェニル）−８’−クロロスピロ（シクロヘキサン−１−４’−（３
’，４’−ジヒドロ）−キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（
１Ｈ−インドール−５イル）スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒド
ロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（２−ピリジル）スピ
ロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ
）−オン、８’−クロロ−６’−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）スピロ［
シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）−キナゾリン］−２’（１’Ｈ）
−オン、８’−クロロ−６’−（３−メチルアミノ−プロパ−１−イニル）スピロ［シク
ロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン
、８’−クロロ−６’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］
スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１
’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（３−Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルカルボ
キサミド）フェニル］−スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ
）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（２−Ｎ−ジメチ
ルアミノ−エチルカルボキサミド）フェニル］−スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−
（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−
［３−（３−Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド）フェニル］−スピロ−［シ
クロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン、８’−クロロ−６’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニ
ル］スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２
’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［３−（２−Ｎ−ジメチルアミノ−エチルカ
ルボキサミド）フェニル］スピロ−［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒド
ロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１−
４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−チオン、８’−クロロ
−２’−シアノイミノスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キ
ナゾリン，８’−クロロ−６’−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−
カルボニル）フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ
）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［４−（４−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］スピロ［−シ
クロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン、８’−クロロ−６’−［４−（４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチ
ル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’
−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’
−［４−（４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル
）−フェニル］スピロ［−シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾ
リン］−２’（１’Ｈ）−オン、スピロ［シクロヘキサン−１−９’−（８’，９’−ジ
ヒドロ）−ピラゾロ［４’，３’−ｆ］キナゾリン］−７’（６’Ｈ）−オン、８’−ク
ロロ−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キ
ナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’，８’−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−
１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロ
ロ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾ
リン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−（モルホリン−４−イル）メチル
スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１
’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（
３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−ヒ
ドロキシ−６’−ヨード−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ
）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−ヨード−５’−メトキシ
−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（
１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−シアノ−５’−メトキシ−スピロ［シクロヘキサ
ン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−
クロロ−５’−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’
−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’
−［２−ジメチルアミノエトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−
ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（２−アミノエ
トキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］
−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−ス
ピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’
Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］スピロ［シ
クロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン、８’−クロロ−５’−［３−ジメチルアミノプロポキシ］スピロ［シクロヘキサン−
１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロ
ロ−５’−エトキシカルボニルメトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４
’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−カルボキシメトキシ−８’
−クロロ−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］
−２’（１’Ｈ）−オン、５’−カルボキシプロポキシ−８’−クロロ−スピロ［シクロ
ヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−５’−（３−スルホプロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−
（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−
［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−スピロ［シクロヘキサ
ン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−
クロロ−５’−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（
３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（
５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−
４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−
５’−（５−カルボキシ−フラン−２−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−
４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−
５’−シアノメトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キ
ナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾ
リン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（５−ヒドロキシ−［１，２，４
］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’
，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−ヨード
−５’−［２−ジメチルアミノ−エトキシ］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’
，
４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−（４−カルボキシフェニ
ル）−８’−クロロ−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’
−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、６’−（３−カルボキシフェニル）
−８’−クロロ−５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジ
ヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［２−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３
’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６’−［２
−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロ
ヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−６’−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロ
ヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、
８’−クロロ−６’−［４−カルバモイル−フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４
’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−６
’−［４−（（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル）フ
ェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−
２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−メトキシ−６−［４−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−カルボニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’
−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−トリフルオロメチルスピロ［
シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−
オン、８’−クロロ−６’−シアノメチルスピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，
４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（３−ジ
メチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（
３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’−（
３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’
−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−クロロ−５’
−［２−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−エトキシ］−スピロ［シクロヘキサン
−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン、８’−ク
ロロ−５’−［２−（カルボキシメチル−アミノ）−エトキシ］−スピロ［シクロヘキサ
ン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩，
８’−クロロ−５’−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エトキシ）−スピロ
［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）
−オン、８’−クロロ−５’−（２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチ
ル）−アミノ］エトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒド
ロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン。
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００７／０
０４９５５８およびＷＯ２００２／０７４７５４に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターおよび二重ＰＤＥ
４／７インヒビターは、米国特許第７，０８７，６１４号、ＵＳ２００３／０１６２８０
２およびＷＯ２００２／１０２３１３（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に
組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一
実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化８６】
2017105852.tif 000088
を有する。
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、上記の式の化合物の光学異性体、ジア
ステレオマー、互変異性体ならびに薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和
物を含む。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個の
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されてもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ
３基で置換されたアリール、ただし、少なくとも１つのＴ１、Ｔ２、Ｔ３はＨ以外である
ものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールで
あり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換さ
れてもよい；
Ｚは、（ａ）−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；ま
たは（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキ
ルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換さ
れてもよい；
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、−ＯＲ４ａ、または（ｂ）アルキル、アルケニル、もしくは
アルキニルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂもしくはＴ３ｂ基で任意
選択的に置換されてもよい；
Ｌは、（ａ）水素、−ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｂ
、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４ｄ、ハロゲン、ハロアルキ
ル、ニトロ、または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしく
はシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃもしくはＴ３ｃ基
で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）ア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアル
キル）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、または（ヘテロシクロ）アル
キルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａまたはＴ３ａ基で任意選択的に
置換されてもよい；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜
３個のＴ１ａ、Ｔ２ａまたはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ
環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）ア
ルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、（ヘテ
ロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これ
らはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂまたはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されてもよい
；
Ｒ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）ア
ルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、（ヘテ
ロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これ
らはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい
；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）ア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアル
キル）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、または（ヘテロシクロ）アル
キルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａまたはＴ３ａ基で任意選択的に
置換されてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）ア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアル
キル）アルキル、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏ）、または（ヘテロシクロ）アル
キルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、
Ｔ２ｃまたはＴ３ｃ基で任意選択的に置換されてもよい；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜
３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ
環を形成していてもよい；
Ｔ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃおよびＴ３〜３ｃは、各々独立して、（１）水素またはＴ６（
ここでＴ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニ
ル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、
（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル；（
ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基
；または（ｉｉｉ）独立して、１つ以上（好ましくは１〜３個）の、Ｔ１〜１ｃ、Ｔ２〜
２ｃおよびＴ３〜３ｃの定義の以下の（２）〜（１３）の基で置換された（ｉ）もしくは
（ｉｉ）の基である）（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６、（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６、（４
）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または
２である；（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、（６
）ハロ、（７）シアノ、（８）ニトロ、（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、（１０）−Ｔ４−Ｎ
（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、（１２）−
Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、（１３）オキソである、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１
２−、（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２−、（
５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｔ１２−、（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝
ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、または（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、各々独立して、（１）水素もしくはＴ６の
定義に示した基であるか、あるいは（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンま
たはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは
不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃ、
およびＴ３〜３ｃの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは（
３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが
結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環
は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｃ、Ｔ２〜２ｃおよびＴ３〜３ｃの記載で列挙した
１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０
は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成して
いてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した
基である；
ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、（１）単結合、（２）アルキレン、（
３）アルケニレン、または（４）アルキニレンである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上記の
化合物（式中：
Ｚは、（ａ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；（ｂ）アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも１つ
以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ（特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、（ヒ
ドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯ
ｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的に置換
されてもよい；（ｃ）（特に、１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−
ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈまたは−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６
で置換された）任意選択的に置換されたアルキルである；
Ｊは、（ａ）Ｈ、または（ｂ）アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも
（特に、１つ以上の−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨまたは−ＣＯｔＴ６）で任意選択的に
置換されてもよい；
Ｌは、（ａ）Ｈ；（ｂ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；（ｃ）アリールもしくはヘテロアリール、これら
はいずれも１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ（特に、シアノ、任意選択的に置換された
アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−Ｃ
ＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任
意選択的に置換されてもよい；または（ｄ）（特に、１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−
ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈまたは；−Ｔ４−Ｎ
（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で置換された）任意選択的に置換されたアルキルである；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基、好ましくはＨ、アルキル、ハロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、ＯＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８などで
任意選択的に置換されたヘテロアリール（より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリ
ル）；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは
、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的
に置換されてもよい）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロ  ア
ルキル、およびハロアルキルなど）で置換されたアリール；または（ｃ）ヘテロシクロ環
に縮合したアリール（例えば、アリール環に結合した２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル、アリール環に結合したキノリル（特に、キノール−６−イル）、アリール環に結合し
たキナゾリニル（特に、キナゾリン−７−イル）、アリール環に結合したシノリニル（特
に、シンノリン−６−イル）、アリール環に結合したイソキノリニル（ｉｓｏｑｉｎｏｌ
ｉｎｙｌ）（特に、イソキノール−６−イル）、およびアリール環に結合したフタラジニ
ル（特に、フタラジン−６−イル））であり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ
１、Ｔ２、Ｔ３基（特に、ハロ、ＯＨ、ＯＴ６、アルキル、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、
または−Ｃ（Ｏ）ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３は、Ｈまたは（特に、１つ以上の−ＯＨまたは−ＯＴ６で置換された）任意選択的
に置換されたアルキルである；
Ｒ４は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して
１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、
シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、
−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７
Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意
選択的に置換されたものである；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで、ヘテロア
リール基は、独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換さ
れたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−
ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（
Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘ
テロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル
、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任
意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキ
ル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ
６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ
６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換されたものである；（ｅ）
独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、
−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴＴ８または−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的
に置換されたアルキル；（ｆ）独立して１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任
意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換さ
れたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテ
ロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ
（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ
４−ＮＴ２Ｔ８）で任意選択的に置換されたヘテロシクロである；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜
３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的
に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換され
たアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−Ｃ
ＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−
Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換された
４〜８員のヘテロシクロ環（特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、ジアザパニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）を形成する；
Ｒ５は、水素またはアルキルである；
Ｒ６は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して
１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、
シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、
−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４−Ｎ（
Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換された
ものである；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立し
て１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ
、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ
、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４−Ｎ
（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置換され
たものである；（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して
１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、
シアノ、ニトロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−Ｃ
ＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ
４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）で任意選択的に置
換されたものである；（ｅ）独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、−Ｏ
Ｈ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０
）−Ｔ５−Ｔ６）で任意選択的に置換されたアルキル；（ｆ）独立して１つ以上のＴ１ｃ
、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換された
アリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル
、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−Ｃ
ＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ
１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換されたヘテロシクロ
である；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜
３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基（特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的
に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換され
たアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−Ｃ
ＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−
Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）で任意選択的に置換された
４〜８員のヘテロシクロ環（特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、ジアザパニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）を形成する）
が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、上
記の化合物（式中：
Ｚは、（ａ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；（ｂ）アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シ
アノ、任意選択的に置換されたアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、
−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ
（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａで任意選択的
に置換されてもよく、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（
Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはハロアルキルである；Ｔ７
およびＴ８は、独立して、Ｈである；シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまた
は−ＮＴ７Ｔ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたアルキル；またはハロゲンで任
意選択的に置換されたアリール；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒
素原子と一緒に結合して、（ヒドロキシ）アルキル、ＣＯｔＨまたはＣＯｔＴ６で任意選
択的に置換されたヘテロシクロ環を形成し、Ｔ１０は、水素である；（ｃ）１つ以上の−
ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−
ＨまたはＴ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で任意選択的に置換されたアルキルであり、こ
こで、Ｔ４は、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アル
キルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、
（Ｒ４の定義に記載されているように任意選択的に置換された）（アリール）アルキルま
たは（結合して、ヘテロシクロ環を形成するＲ３およびＲ４の定義に記載されているよう
に任意選択的に置換された）ヘテロシクロである；ならびにＴ１０は、Ｈである；
Ｊは、（ａ）Ｈ、または（ｂ）アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも
、１つ以上の−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨまたは−ＣＯｔＴ６で任意選択的に置換され
てもよく、ここで、Ｔ６は、アルキルである；
Ｌは、（ａ）Ｈ；（ｂ）ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；（ｃ）アリールまたはヘテロアリール、これらは
いずれも、シアノ、（特に、ＣＯｔＨまたはＣＯｔＴ６で置換された）任意選択的に置換
されたアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＳＯｔＴ６
、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８または−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６
から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃで任意選択的に置換されてもよく、こ
こで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはハロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して
、Ｈである；シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−ＮＴ７Ｔ８で任意選
択的に置換されたアルキル；シクロアルキル；またはハロゲンで任意選択的に置換された
アリール；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合し
て、（ヒドロキシ）アルキル、ＣＯｔＨまたはＣＯｔＴ６で任意選択的に置換されたヘテ
ロシクロ環を形成する；Ｔ１０は、水素である；（ｄ）１つ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、
−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈまたは−Ｔ４−Ｎ
（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、Ｔ４は、−
Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７
およびＴ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、（Ｒ４の定義に記
載されているように任意選択的に置換された）（アリール）アルキルまたは（結合して、
ヘテロシクロ環を形成するＲ３およびＲ４の定義に記載されているように任意選択的に置
換された）ヘテロシクロである；ならびにＴ１０は、Ｈである；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基、好ましくはＨ、アルキル、ハロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、ＯＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８などで
任意選択的に置換されたヘテロアリール（より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリ
ル）；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは
、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に
置換されてもよい）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロ  アル
キルおよびハロアルキルなど）で置換されたアリール；または（ｃ）ヘテロシクロ環に縮
合したアリール（例えば、アリール環に結合した２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
であり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基（特に、ハロ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＴ６、アルキル、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＴ７Ｔ８）で任
意選択的に置換されてもよい；
Ｒ３は、Ｈまたは（特に、１つ以上の−ＯＨまたは−ＯＴ６で置換された）任意選択的
に置換されたアルキルである；
Ｒ４は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して
、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、
−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、
−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘ
テロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基
で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（
Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキル
またはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで
、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニ
トロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−
ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ
８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択
される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここ
で、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−
アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ
８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；
（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に
置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ
６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ
８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択
される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであり、ここ
で、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−
アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ
８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；
（ｅ）独立して、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８また
は−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３
ａ基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、Ｔ４は、結合である；Ｔ５は、−Ｃ（
Ｏ）−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキ
ルである；ならびにＴ１０は、水素である；独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換
された）任意選択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換
された）任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−
ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（
Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）から選択される１つ以上のＴ１ａ、Ｔ
２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、Ｔ４は、結合または−
Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−である；Ｔ６は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８
は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；あるいは、Ｔ７およびＴ８は
、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシク
ロ環を形成する；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロ
リジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）から選択されるヘテロシクロ環を
形成し、これらはいずれも、独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換された）任意選
択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された）任意選
択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オ
キソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５
−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８）から選択される１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基
で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である
；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は
、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ
、アルキルまたはシクロアルキルである；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合し
ている窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；
Ｒ５は、水素またはアルキルである；
Ｒ６は、（ａ）水素；（ｂ）（アリール）アルキル、ここで、アリール基は、独立して
、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、
−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、
−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−ＴＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘ
テロシクロまたはヘテロアリール）から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基
で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（
Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキル
またはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；（ｃ）（ヘテロアリール）アルキル、ここで
、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニ
トロ、オキソ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−
ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ（Ｔ９）（Ｔ６）、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ
８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択
される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであり、ここ
で、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−
アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ
８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；
（ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に
置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、（ヒドロキシ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＴ
６、−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ
８、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）から選択
される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであり、ここ
で、Ｔ４は、結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｔ５は、−ＳＯ２−または−
アルキレン−Ｏ−である；Ｔ６は、アルキルまたはシクロアルキルである；Ｔ７およびＴ
８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；ならびにＴ９およびＴ１０は、水素である；
（ｅ）独立して、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＯＣｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８また
は−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６）から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３
ｃ基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、Ｔ４は、結合である；Ｔ５は、−Ｃ（
Ｏ）−である；Ｔ６は、アルキルである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈまたはアルキ
ルである；ならびにＴ１０は、水素である；独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換
された）任意選択的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換
された）任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−
ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（
Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８から選択される１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２
ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ
（Ｏ）−である；Ｔ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
である；Ｔ６は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は
、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；またはＴ７およびＴ８は、これ
らが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を
形成する；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロ
リジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは１，４ジオ
キソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）から選択されるヘテロシクロ環を形
成し、これらはいずれも、独立して、（特に、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８で置換された）任意選択
的に置換されたアルキル、（特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された）任意選択
的に置換されたアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキ
ソ、ヒドロキシ（アルキル）、（アルコキシ）アルキル、−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−
Ｔ６または−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８から選択される１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任
意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｔ４は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である；５
は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である；Ｔ６は、アル
キル、アルコキシまたはヘテロアリールである；Ｔ７およびＴ８は、独立して、Ｈ、アル
キルまたはシクロアルキルである；あるいは、Ｔ７およびＴ８は、これらが結合している
窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する；
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては
、以下の化合物が挙げられる：
２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル（ｍｅｔｈｙ）］アミノ
］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフ
ェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩；２−［［４
−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニ
ル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；４−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］ア
ミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２−メトキシフェニル）メチル］ア
ミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（１−ピペラジニル）−
６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２−エトキシ
フェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（２，５−
ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル
］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［
（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピ
リミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
［４−［［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）
−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
；２−［［４−［［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（
１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−６−
（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル；２−［［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル
）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（３−ピリ
ジニルメチル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（１−ピペラジニル
）−６−［［［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル］アミ
ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］ア
ミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［（フェニルメチル）ア
ミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］
−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
；４−メチル−２−［［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］アミノ］−６−［
［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ
］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル
）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミ
ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；２−［［４−［［（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］−６
−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［
４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−［［３−（４−
モルホリニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル；２−［［４−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］−
６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［
［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−［［（テトラ
ヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
［４−［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］−６−［［［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（３−ピリジ
ニルメチル）アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ
］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［
４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］
メチルアミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４
−メチル−２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−
６−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル
］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−６−［［［（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ
］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［
４−［［２−［（アセチルアミノ）エチル］アミノ］−６−［［［（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル
］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−［［［４−（
メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニ
ル）−１−ピペラジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−［［［４−（メチル
スルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（４−ヒドロキシブチル）ア
ミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミ
ジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４
−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−６−［［［４−（メチルスルホニル）
フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）−６−
［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒド
ロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリ
ジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［
４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（メチルアミノ
）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；２−［４，６−ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イ
ルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル；
２−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−Ｉ−イル）−６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；２−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メチル−４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イ
ルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［−（４−
ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ジメチルメチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル；２−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ジ
メチルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−
チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピペ
リジン−１−イル）−６−（４−ジメチルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン
−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［
４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペラ
ジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イ
ル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル；２−［［（４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メ
チル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］
メチル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジ
ニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミ
ジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４
−［１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）
メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−６−［［［４−（
メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，
５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル
）−１−ピペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）
メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−オ
キソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピ
ペリジニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−［１−モルホリニル］−６−メチル−６−［［（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリジニル］
−６−［［（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−（
３Ｈ）−イル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チア
ゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリジニル］−６
−［［（４−（エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［
３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（ヒドロキシスルホニル）フェニル）
メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４（ジメチルアミノ）−
ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１−ピロリジニル）カルボニルメチル）ピペラ
ジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］
−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル
］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４
−アミノ−１−ピペリジニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル
］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［４
−［テトラゾール−５−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］２−ピリミジニ
ル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［
４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（ヒドロキシスル
ホニル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−シアノフェニル）メチル
］アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［
４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−モルホリ
ニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［（１−オキサ−３
，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル
］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−
（ジメチルアミノ）エチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
エチルエステル；２−［［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−［メチル（
３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チア
ゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン−１−イル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−２（１Ｈ）−イソキ
ノリニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート１：１）
；２−［［４−［４−［（メトキシアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］−６−［［
４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，４−ジ
メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニ
ル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−チアゾールカルボン酸エチルエステル
；２−［［４−［４−（ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−６−［４−（ジメ
チルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペ
リジニル］−６−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒ
ドロキシ）ピペリジン−１−イル］−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−ピペリジ
ニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル］−６−［４−（メチ
ル）−４−（ヒドロキシ）−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−オキソピペラジン−
１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］
−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−シ
アノフェニル）メチル］アミノ］−６−［４−ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−
２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
４−メチル−２−［［４−［［（３−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−６−（１−ピ
ペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（
ジメチルアミノ）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−ピリミジン−２−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル；２−［４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−６−（３−（アミ
ノカルボニル）−１−ピペラジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジン−１−イル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ピリミジン−２−イルア
ミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−
（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル
］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル（ｍｅｔｈｙ）−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）
メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［［４−［ピペラジン−１−イル］−６−［［（４−カルボキシ
フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イ
ル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル
）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−カルボキ
シピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−
５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［ピペラジン−１−イル］−６−［［（３
，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−ホルミル−１−ピペ
ラジニル）−６−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（ヒドロキシ）−４−（４−
クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル
−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
４−メチル−２−［［４−［４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル］−６−［［（テト
ラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［ピペラジン−１−イル］−６−［［Ｎ−
メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］
−６−［４−［テトラゾール−５−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２
−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２
−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（１，１−ジオキシド−３
−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−（３Ｈ）−イル）メチル］アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２
−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（１−メチル−１−ヒド
ロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−
チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）
−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）］アミノ］
−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（エチル
スルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル］−６−［４−［テトラゾール−５−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−
１−イル］２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
エステル；２−［［４−［４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニ
ル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル
）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［［４−［４−［
［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−６
−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２
−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシピペリジン−
１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［４−モル
ホリニル］−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（テトラヒ
ドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６
−［［（４−（ヒドロキシスルホニル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル
］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［ビス−４，
６−（４−シアノ−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−
チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（シクロペンチルアミ
ノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル
）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ））−ピリミジン−２−イルアミノ］
−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキ
シピペリジン−１−イル）−６−（３−カルボキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン
−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−［３−（アセチルアミノ）−１
−ピロリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６
−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）］アミノ］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−メチ
ル−３−オキソール−ピペリジニル］−６−［４−メチル−１−ピペラジニル］−２−ピ
リミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−（４
−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［１−ピペラジニル］−６−［［
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フリルメチル）］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−
ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリ
フルオロアセテート（１：１）；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−
［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル
］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３
−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［［（４−（プロピルスルホニルアミノ）フェニル
）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−
６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［ビス−４，６
−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］
−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
４−メチル−２−［［４−［４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル］−６−［［（２−
オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−
６−［［（４−（イソ−プロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−
ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−
［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシメチル−１−ピ
ペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン
酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−
６−［［（２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（エチルアミノスル
ホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−メトキシ−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸メチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１
）；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［
４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジニル］−６−［［（４−（エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］
−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
；２−［［４−［ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル］−６−［［（３
，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカル
ボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミ
ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；２−［［４−［４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペリ
ジニル］−６−［［（４−（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミ
ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（メ
チルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ジメチルアミノ
−１−ピペラジニル）−６−（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリ
ジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メトキ
シメチル−１−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシエチル−１
−ピペリジニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４
−（ヒドロキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−
ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［４−［１−メチル−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルエステル；２−［［４−（３−オキソ−１−ピペリジニル］−６−［［
３−ピリジル］オキシ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［（１
，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル
］−６−［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［
４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［（１−オキサ−３，８−ジアゾスピロ［
４．５］デカン−２，４，ジオン−８−イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジニル］−６−［［（４−（カルボキシ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミ
ジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−（ヒドロキシ）−４−（４−ブロ
モフェニル）ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−モルホリニル］−６−［
［（４−エチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−
（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［（３，４−ジメトキシフェニル）
メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［［４−［４−ホルミル−１−ピペラジニル］−６−［［（３−
（５−（１Ｈ）テトラゾリル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ
］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−（ヒド
ロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメ
チル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［［（２，５−
ジメチル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）プロピル］アミノ］−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミノ
］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；２−［［４−［（１−モルホリニル）］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾ
リルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［４−［メチルスルホニルアミノ
］−１−ピペリジニル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［
［（２，５−ジメチル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−（４−
モルホリニル）−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ−２−
ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−ピリ
ミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−［メチル（３−ピリ
ジニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−６−［［（２−（５−（
１Ｈ）テトラゾリル）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（２−フラニルメチ
ル）アミノ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：１）；２−［
［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−モルホリニル
）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；４−メチル−２−［［４−［メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−６−［［（
テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−［（４−（ヒドロキシ）−４−（フェニル
メチル）ピペリジン−１−イル）］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チア
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペラ
ジニル）−６−［［２−（１−モルホリニル）エチル］アミノ］ピリミジン−２−イルア
ミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（３−ピリジニルメチル）］オキシ］−２−
ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−
［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−６−［［（２，６−ジメチ
ルフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−
６−［［（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（プロピルスルホ
ニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−
１−ピペリジニル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［［４−［４−ホルミル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−カルボキシフ
ェニル）メチル］アミノ］−６−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２
−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２
−［［４−［［（４−カルボキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチルエステル一塩酸塩；４−メチル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−カルボキシフ
ェニル）メチル］アミノ］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２
−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２
−［［４−［［［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチ
ル］アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：
１）；２−［４，６−ビス−（１−モルホリニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４
−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカ
ルボニル）−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル
］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；４−メチル−２−［［４−［−メチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−
６−［４−モルホリニル］−２−ピリジニルメチル］アミノ］−５−チアゾールカルボン
酸エチルエステル；２−［［４−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジニル］−６
−［［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−クロロ
−６−［（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４，ジオン−８−
イル］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−６−［［（３
，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（ヒドロキシ
メチル）−１−ピペリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
エステル；
２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−６−［［Ｎ−メチル−
Ｎ−（５−テトラゾリルメチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［４−［メチル（フェニ
ルメチル）アミノ］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（ジメチルアミノ）−６
−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル］−６−［［（３−（５−（１Ｈ）テトラゾリル）フェニル
）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−
［［（４−（プロピルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［
４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル］−６−［［（４−（シクロプロピルスルホニ
ルアミノ）フェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−１
−ピペリジニル］−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−
２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−テトラヒドロピラニル］オキシ−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−
１−ピペラジニル］−６−［（４−メトキシフェニル）オキシ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［［［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］メチル］アミノ］ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル；２−［４−イソプロピル−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−
ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル；４−メチル−２−［４−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−６−メチル−ピ
リミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル
−２−［４−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−ピリミ
ジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２
−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ
］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［４−
［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５
−カルボン酸エチルエステル；
４−メチル−２−［４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン
酸エチルエステル；２−［４−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−６−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ
］）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒド
ロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；２−［４−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルア
ミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−Ｎ
，Ｎ−ジエチルカルバモイル−１−ピペリジニル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）
−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−
イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−
２−［［［２−［４−モルホリン−４−イル］エチル］アミノ−６−［４−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−
５−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−２−［［［４−ヒドロキシル］ブチル］ア
ミノ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−
２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ホル
ミル−１−ピペラジニル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルア
ミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オ
キサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルエステル；２−［［４−［［（４−アミノスルホニルフェニル（Ａｍｉｎｏｓｙｌｆ
ｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ））メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジ
ニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−
モルホリノ−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル］アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（１，４−ジオキサ−
８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−（５−オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌ
ｙ））−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル］−６−（５−オ
キサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルエステル；
２−［［４−［［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アミノ］−６−（５−オキ
サゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［４−ヒドロキシ−ピペリジニル］−６−（５−オキサゾリル
）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；２−［［４−［４−エトキシカルボニル−ピペリジニル］−６−（５−オキサゾリル
）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；２−［［４−ピペリジニル−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ
］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−メチル
ピペラジニル−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−（２−フリルカルボニル
）ピペラジニル−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−アセチル−［１，４−
ジアゼピル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチ
ル−４−ピペリジニル）−アミノ］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［Ｎ−メ
チル−［１，４］−ジアゼピル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−Ｎ，Ｎ−ジ
メトキシエチルアミノ−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（１’，４）−ビピ
ペリジニル］−６−（５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミ
ノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［（４−（４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ
ニル］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−ピリジン−３−
イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル；２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−６−ピリジン−３−イ
ル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル；２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−ピリミジン−４−イ
ル−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル；２−［４−（４−シアノ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル；２−［４−（４−アセチル−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン
−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
エチルエステル；
２−［４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル；２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−６−（
３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルフィニルフェニ
ル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−
４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−（アミノ）フ
ェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミ
ノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボ
キシメチル−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン
−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４
−（４−（トリフルオロメチルカルボニルアミノ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル）
−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピ
リミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（３−（シアノ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル
）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル；２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル；２−［４−（２−（メトキシ）−５−ピリジニル）−６−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ｔｅｒｔブチルオキシカル
ボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル；２−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−
エン−８−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−
イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４
−メチル−１−ピペラジン−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピ
リミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−モルホリニル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリ
ミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［４−（４−モルホリニル）−６−（３−ピリジニル）−ピリミジン−２−イルアミ
ノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（ピペラジン
−４−イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル
アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−
ヒドロキシ−ピペリジニル］−６−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−
ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸エチルエステル；２
−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−６−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−シアノ−フェニル）−６−（４−メタ
ンスルホニル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−６
−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチ
ルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−メタンスルファニルフ
ェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ
］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキ
シ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イ
ルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４
−カルボキシ−フェニル）−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−
２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−
（４−カルボキシ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジ
ン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［
４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル
アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カ
ルボキシ−フェニル）−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリミ
ジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−
［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（３−Ｒ−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘ）−ピ
ペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−（３−ヒドロ
キシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチア
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼ
パン−１−イル）−６−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］
−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−カルボキシ
−フェニル）−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ア
ミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル；
２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２
−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（
４−カルボキシ−フェニル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−ピリミジ
ン−２−イルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−［
［４−［［５−アリル［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−ク
ロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５−
メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート（１：３）；２−［［４−
［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（４−
モルホリニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチルエステル；２−［［４−［［５−アリル［４−（アミノスルホニル）フェニル］メ
チル］アミノ］−６−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［５−［２−［２−
メチルプロパ−３−エン］］−４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミ
ノ］−６−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［（３，４，５−（トリメト
キシ）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピリ
ミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル，トリフル
オロアセテート；２−［［４−［［５−［２，３−プロパンジオール］［４−（アミノス
ルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４
−［［［３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−５−メチル−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート；２−［［４−［［５−［
２−［２−メチルプロパ−３−エン］］−４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］メ
チル］アミノ］−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］
メチル］アミノ］−５−メチル−６−（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル；２−［［４−［Ｎ−［［３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−５−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリ
ミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチルピリミジ
ン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；２−
［４，６−ビス−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−［エトキシカルボニルメ
チル］ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル；２−［４，６−ビス−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メト
キシピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル；２−［［４−［Ｎ−［［３，４，５−（トリメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ
−メチルアミノ］−５−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４
−［［３−ピリジル］メチルオキシ］−５−（２−プロペニル−６−（４−モルホリニル
）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；２−［（４−エトキシカルボニルメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−
２−イル）−アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
（４−エトキシカルボニルメチル−６−［３−オキソ−１−ピペラジニル］−ピリミジン
−２−イル）−アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−
［（４−カルボキシメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸；２−［４−モルホリン−４−イル−６−
［（３，４，５−トリメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピリミジン−２−
イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［
２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−（４−スルフ
ァモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−
６−［（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−２−ピリミジニル］
アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［２−（
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エチル
］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［（４−クロロ−フ
ェニル）−メチル−カルバモイル］−メチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルア
ミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；２−［［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−エト
キシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファ
モイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルエステル；２−［［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エ
チル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−［４−（フラ
ン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−６−（４−ス
ルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［（シクロヘキシル−メチル−カルバモイ
ル）−メチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［２−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−
エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［［メチル−（
１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−メチル］−６−（４−スルファ
モイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルエステル；２−［［４−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−
１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２
−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２
−［［４−［［ビス−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−メチル］−６−（４
−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（２−［１，４’］ビピペリジニル
−１’−イル−２−オキソ−エチル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−
２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オ
キソ−エチル］−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］ア
ミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−エトキシ
カルボニル−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ
］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−カルボキシル
−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−（カルボキシメチル−カ
ルバモイル）−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−（４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−ピリミジ
ン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［
４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メタンスルフィニル−ベン
ジル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
エステル；２−［［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（４−メタン
スルホニル−ベンジル）−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［Ｎ−
メチル−Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］−４−トリフルオロメチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３，
４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−
メチル−５−シアノチアゾール；２−［［４−［４−メチルピペラジン−１−イル］−６
−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸，２−メトキシエチルエス
テル；
２−［［４−［４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−６−［Ｎ−メチル［［Ｎ−［
（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］［−Ｎ−メチル］アミノ］−２−ピリミ
ジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸ブチルエステル；２−［［４
−［１−モルホリニル］−６−［［２−［１−モルホリニル］エチル］アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸ブチルエステル；２−［
［４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）メチル］］−Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−イ
ソプロピル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［［４−［４−メチル−１
−ピペラジニル］−６−［［Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］］−
Ｎ−（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸メチルアミド；２−［４−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモ
イル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２
−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［
４−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（シクロヘキシルメチルカルバモイル
）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イ
ルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−
（ピリジン−４−イルメチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（イソブチルカルバモイル）−フェニル］−６
−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
エステル；２−［４−［４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）
−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル
アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（
４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリ
ジン−１−カルボニル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル；２−［４−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−フェニ
ル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；２−［４−［４−（チオモル
ホリン−１−カルボニル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル
）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエス
テル；２−［４−［４−（モルホリン−１−カルボニル）−フェニル］−６−（４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルエステル；および２−［４−［４−（４−クロロ−フェニルカ
ルバモイル）−フェニル］−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジ
ン−２−イルアミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル；または
それらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以
下の化合物が挙げられる：
【化８７】
2017105852.tif 000089
【化８８】
2017105852.tif 000090
【化８９】
2017105852.tif 000091
【化９０】
2017105852.tif 000092
【化９１】
2017105852.tif 000093
【化９２】
2017105852.tif 000094
【化９３】
2017105852.tif 000095
【化９４】
2017105852.tif 000096
【化９５】
2017105852.tif 000097
【化９６】
2017105852.tif 000098
【化９７】
2017105852.tif 000099
【化９８】
2017105852.tif 000100
【化９９】
2017105852.tif 000101
またはそれらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１
６２８０２およびＷＯ２００２／１０２３１３に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００７
／０１２９３８８およびＷＯ２００７／０６３３９１（各々、参照によりその全体が明示
的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択される
ものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化１００】
2017105852.tif 000102
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
ｍは、０、１もしくは２である；Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮ−ＣＮである；Ｒは、Ｆ、Ｃ
ｌもしくはＣＮである；Ａは、Ｃ１〜４アルキル基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シ
クロアルキレン基である；およびＢは、単結合もしくはＣ１〜２アルキレン基である；ま
たはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
上記の化合物に関して、用語「アルキレン」は、１または２個の炭素原子を有する二価
の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレンおよびメ
チルメチレンが挙げられ、これらの中のメチレンが好ましい。
用語「シクロアルキレン」は、３〜６個の炭素原子を有する二価の飽和炭素環を意味す
る。シクロアルキレン基の例としては、シクロプロピレン（例えば、１，１−シクロプロ
ピレンならびにシス−およびトランス−１，２−シクロプロピレン）、シクロブチレン（
例えば、１，１−シクロブチレン、シスおよびトランス−１，２−シクロブチレンならび
にシスおよびトランス−１，３−シクロブチレン）、シクロペンチレン（例えば、１，１
−シクロペンチレン、シスおよびトランス−１，２−シクロペンチレンならびにシス−お
よびトランス−１，３−シクロペンチレン）ならびにシクロヘキシレン（例えば、１，１
−シクロヘキシレン、シス−およびトランス−１，２−シクロヘキシレン、シス−および
トランス−１，３−シクロヘキシレン）ならびにシス−およびトランス−１，４−シクロ
ヘキシレン）が挙げられる。好ましい例としては、シクロブチレンおよびシクロヘキシレ
ン、より好ましくはシクロブチレン、さらにより好ましくは１，３−シクロブチレン、最
も好ましくはトランス−１，３−シクロブチレンが挙げられる。
用語「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む一価で直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好
ましい例としては、メチルおよびエチル、特にメチルが挙げられる。
シクロアルキレン基は、Ｃ１〜４アルキル基で任意選択的に置換される。好ましくは、
アルキル置換基は、存在する場合、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基であ
る。アルキル置換基は、存在する場合、環の任意の位置に存在してもよいが、好ましくは
１位（すなわち、カルボン酸基と同じ位置）に存在する。
好ましくは、ｍは、１または２、より好ましくは１である。
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮ−ＣＮ、より好ましくはＯである。
好ましくは、Ｒは、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
好ましくは、Ａは、メチル基で任意選択的に置換されたシクロブチレンまたはシクロヘ
キシレン基である。より好ましくは、Ａは、シクロブチレン基である。さらにより好まし
くは、Ａは、１，３−シクロブチレン基、特にトランス−１，３−シクロブチレン基であ
る。
好ましくは、Ｂは、単結合またはメチレン基である。より好ましくは、Ｂは、単結合で
ある。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、以下の化合物
から選択される：
シス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［
シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン
酸；トランス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−
スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタン
カルボン酸；３−［（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−
スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシメチル］シクロ
ブタンカルボン酸；トランス−３−［（８’−シアノ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒ
ドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ
］シクロブタンカルボン酸；１−［（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒ
ドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ
メチル］シクロブタンカルボン酸；トランス−３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２
’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘプチル−１，４’−キナゾリン］−５’
−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；およびトランス−３−［（８’−クロロ−２
’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンチル−１，４’−キナ
ゾリン］−５’−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸；またはそれらの薬学的に許容
され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００７／０１２９３８８およびＷＯ２００７／０６３３
９１に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、Ｋａｄ
ｏｓｈｉｍａ−Ｙａｍａｏｋａ，Ｋ．ら、「ＡＳＢ１６１６５，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ（ＰＤＥ７Ａ），
ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＩＬ−１２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩＦＮ−ｇ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ  ｂｙ  ｍｏｕｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ」，Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２２：１９３−１９７，２００９年（参照により明示
的に本明細書に組み込まれる）に記載された化合物ＡＳＢ１６１６５（１−シクロヘキシ
ル−Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−ピラジニル］−３−メチル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド一水和物）が挙げられる
。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化１０１】
2017105852.tif 000103
を有する。
上記の化合物を調製するための方法は、ＷＯ２００６／００４０４０に記載されている
。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、Ｙａｍ
ａｍｏｔｏ，Ｓ．ら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈ
ｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ  ａｎｄ  −４  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＹＭ−
３９３０５９，ｏｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒ
ｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５４１：１０６−１１４，２００６年（参照
によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に記載された化合物ＹＭ−３９３０
５９（（±）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−［２−（４−メト
キシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドジフマレート
）が挙げられる。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、
式：
【化１０２】
2017105852.tif 000104
を有する。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｍａｒｔｉｎ
ｅｚら、「Ｂｅｎｚｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２，１，３−ｂｅｎｚｏ−  
ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｏ  ３，２−ａａｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ  ２，２−ｄｉ
ｏｘｉｄｅｓ：ｆｉｒｓｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７  ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：６８３−６８９，２０００年（参照によりその
全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から
選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビタ
ーとしては、以下の化合物が挙げられる：
１−［（４−メトキシフェニル）カルボニルメチル］ベンゾチエノ−［３，２−ａ］−１
，２，６−チアジアジン−４９３Ｈ）−オン２，２−ジオキシド；および１−［（３，４
−ジクロロフェニル）−メチル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン
２，２ジオキシド。
上記の化合物の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：６８３−６８９，２０００年に
記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｃａｓｔｒｏ
，Ａ．ら、「ＣＯＤＥＳ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｌｉｇａｎ
ｄ−ｂａｓｅｄ  ｖｉｒｔｕａｌ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ＰＤＥ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ  ａｓ  ａｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｅｘａｍｐｌｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
４３：１３４９−１３５９，２００８年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み
込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施
形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の化合物が挙
げられる：
【化１０３−１】
2017105852.tif 000105
【化１０３−２】
2017105852.tif 000106
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化１０４】
2017105852.tif 000107
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｘ＝ＯまたはＳであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｐｈ、４−ＯＭｅＰｈ、２，６−ジＦＰｈ、２，３，４−トリＦＰｈ、２−Ｂ
ｒＰｈ、Ｂｎ、ナフチルまたはＭｅである。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下の
化合物が挙げられる：
５．２．４．３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−チオキソ−（１Ｈ）−キ
ナゾリン−４−オン；
５．３．２．３−フェニル−２−チオキソ−（１Ｈ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−オン；
５．３．３．３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−（１Ｈ）−チエノ［
３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
５．４．２．３−（２，６−ジフルオロフェニル−２−チオキソ−（１Ｈ）−ベンゾ［４
，５］−チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−オン。
上記の化合物の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：１３４９−１３５９，２００８
年に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、Ｙａｎ
ｇ，Ｇ．ら、「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７Ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉ
ｃｅ  ｈａｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７
１：６４１４−６４２０，２００３年（参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込
まれる）に記載されたＢＭＳ−５８６３５３が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｐｉｔｔｓ，
Ｗ．Ｊ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７（ＰＤＥ７）」，Ｂｉｏｏｒｇ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：２９５５−２９５８，２００４年およびＫｅｍｐｓ
ｏｎ，Ｊ．ら、「Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ７（ＰＤＥ７）：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎ
ｓｈｉｐｓ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：１８２９−１８３３
，２００５年（各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的
または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発
明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化１０５】
2017105852.tif 000108
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Ｒ１は、
【化１０６】
2017105852.tif 000109
である。
Ｒ２は、
【化１０７】
2017105852.tif 000110
（式中、エチル基は、７または９位に結合し得る）
である。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化１０８】
2017105852.tif 000111
を有する。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【化１０９０】
2017105852.tif 000112
（式中、Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯＣＨ２であり；
Ａｒは、
【化１１０】
2017105852.tif 000113
である；
およびＮＲＲ’は、
【化１１１】
2017105852.tif 000114
である）
を有する。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、Ｋａｎｇ，Ｎ
．Ｓ．ら、「Ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ３−Ｄ  ＱＳＡＲ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｕ
ａｌ  ＰＤＥ４−ＰＤＥ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌ
ａｔｉｏｎ  ３３：１１０９−１１１７，２００７年（参照によりその全体が明示的に本
明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるもので
ある。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターとしては、以下
の化合物が挙げられる。
【化１１２】
2017105852.tif 000115
上記の化合物を調製するための方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  
３３：１１０９−１１１７，２００７年に記載されている。
ポリペプチドまたはペプチドインヒビター
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、単離されたＰＤＥ７ポリペプチドま
たはペプチドインヒビターを含み、ＰＤＥ７活性を阻害する単離された天然ペプチドイン
ヒビターと合成ペプチドインヒビターを包含する。本明細書で用いる場合、用語「単離さ
れたＰＤＥ７ポリペプチドまたはペプチドインヒビター」は、ＰＤＥ７に結合すること、
ＰＤＥ７と基質への結合に関して競合すること、および／またはＰＤＥ７と直接相互作用
することでｃＡＭＰのＰＤＥ７依存性切断を阻害することによりｃＡＭＰのＰＤＥ７依存
性切断を阻害するポリペプチドまたはペプチドであって、実質的に純粋であり、天然状態
では一緒に見られることがあり得る他の物質を、その意図される用途に実用的かつ適切な
程度まで本質的に含まないものをいう。
【０３６７】
ペプチドインヒビターは、タンパク質−タンパク質相互作用および触媒部位に干渉する
ため、インビボで好成績で使用されている。例えば、ＬＦＡ−１に構造的に関連する接着
分子に対するペプチドインヒビターが、最近、凝固障害における臨床使用に承認された（
Ｏｈｍａｎ，Ｅ．  Ｍ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  １６：５０−５５、
１９９５年）。インテグリン依存性接着を抑制または干渉する短鎖の直鎖状ペプチド（ア
ミノ酸３０個未満）が報告されている（Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｏ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．  １２０：４４５−５１、１９９６年）。２５〜２００アミノ酸残基長の範囲の長鎖
ペプチドもまた、インテグリン依存性接着をブロックするのに好成績で使用されている（
Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１（４７）：２９９５３−５
７、１９９６年）。一般に、長鎖ペプチドインヒビターは短鎖ペプチドよりも高い親和性
および／または低いオフ率を有し、したがって、より効力のあるインヒビターであり得る
。また、環状ペプチドインヒビターは、ヒト炎症性疾患の処置のためのインビボでのイン
テグリンの有効なインヒビターであることが示されている（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｄ．  Ｙ．
ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０：３３５９−６８、１９９７年）。環状ペプチド
の作製方法の一例は、ペプチドの末端アミノ酸がシステインであり、それにより、末端ア
ミノ酸間のジスルフィド結合によって該ペプチドが環状形態で存在することが可能なペプ
チドの合成を伴うものであり、該ペプチドは、造血系の新生物の処置で、親和性とインビ
ボ半減期を改善することが示されている（例えば、Ｌａｒｓｏｎに対する米国特許第６，
６４９，５９２号）。
【０３６８】
合成ＰＤＥ７ペプチドインヒビター
本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害性ペプチドは、ＰＤＥ７酵素活性に重要な標的領域
（ＰＤＥ７の触媒ドメインなど）を模倣するアミノ酸配列によって例示される。ＰＤＥ７
ＡとＰＤＥ７Ｂは、触媒ドメインにおいて７０％の同一性を有する（Ｈｅｔｍａｎ，Ｊ．
Ｍ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６、２０００年）。ＰＤＥ７Ａ１の触媒ド
メインは、配列番号：２のアミノ酸残基１８５〜４５６である。ＰＤＥ７Ａ２の触媒ドメ
インは、配列番号：４のアミノ酸残基２１１〜４２４である。ＰＤＥＢの触媒ドメインは
、配列番号：６のアミノ酸残基１７２〜４２０である。本発明の方法の実施に有用な阻害
性ペプチドは、サイズが約５アミノ酸〜約２５０アミノ酸の範囲である。また、分子モデ
ル設計および合理的分子設計を用いて、ＰＤＥ７触媒領域の分子構造を模倣し、ＰＤＥ７
の酵素活性を阻害するペプチドが作製およびスクリーニングされ得る。モデル設計に使用
される分子構造としては、抗ＰＤＥ７モノクローナル抗体のＣＤＲ領域が挙げられる。特
定の標的に結合するペプチドの同定方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、
分子インプリンティングは、巨大分子構造（特定の分子に結合するペプチドなど）のデノ
ボ構築に使用され得る。例えば、Ｓｈｅａ，ＫＪ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｒｉ
ｎｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｔｈｅ  
Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｔｉｅｓ」、ＴＲＩＰ２（５）、１９９４年を
参照のこと。
【０３６９】
実例として、ＰＤＥ７結合ペプチド模倣物の調製方法の一例は以下のとおりである。Ｐ
ＤＥ７阻害を示す抗ＰＤＥ７抗体の結合領域の官能性モノマー（鋳型）を重合する。次い
で鋳型を除去した後、該鋳型によって生じた空隙内で第２の類型のモノマーの重合を行な
い、該鋳型と類似した１つ以上の所望の特性を示す新たな分子を得る。この様式でのペプ
チドの調製に加え、ＰＤＥ７阻害剤である他のＰＤＥ７結合分子、例えば、多糖類、ヌク
レオシド、薬物、核タンパク質、リポタンパク質、糖質、糖タンパク質、ステロイド類、
脂質、および他の生物学的活性物質などもまた調製され得る。この方法は、典型的には、
官能性モノマーのフリーラジカル重合による調製によって非生分解性の主鎖を有する化合
物が得られるため、天然の対応物よりも安定な広く様々な生物学的模倣物を設計するのに
有用である。
【０３７０】
ＰＤＥ７阻害性ペプチドは、当該技術分野でよく知られた手法、例えば、固相合成手法
（最初に、ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによってＪ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８
５：２１４９−２１５４、１９６３年において報告された）などを用いて調製され得る。
自動合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３１Ａ  Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  （Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ）を、製造業者に
よって提供された使用説明書に従って用いて達成され得る。他の手法は、例えば、Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ，Ｍ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉ
ｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９７６年、ならびに当業者に公知の他の参考研究資料を見ると
よい。該ペプチドはまた、当業者に公知の標準的な遺伝子操作手法を用いて調製され得る
。
【０３７１】
候補ＰＤＥ７阻害性ペプチドは、ＰＤＥ７阻害剤としての機能を果たす能力について、
いくつかのアッセイの１つ、例えば、実施例１に記載のＰＤＥ７ホスホジエステラーゼア
ッセイなどにおいて試験され得る。
【０３７２】
ＰＤＥ７インヒビターの発現
本発明の方法の一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７依存性ｃＡ
ＭＰ切断の阻害能を有するＰＤＥ７発現インヒビターである（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、
または両方）。本発明のこの実施形態の実施において、代表的なＰＤＥ７発現インヒビタ
ーとしては、ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子（アンチセンスｍＲＮＡ、アンチセンスＤＮ
Ａ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど）、ＰＤＥ７リボザイム、およびＰＤＥ
７ＲＮＡｉ分子が挙げられる。
【０３７３】
アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ分子は、ＰＤＥ７  ｍＲＮＡにハイブリダイズし、Ｐ
ＤＥ７タンパク質の翻訳を妨げることによりＰＤＥ７  ｍＲＮＡの翻訳を直接ブロックす
る作用を行なう。アンチセンス核酸分子は、多くの異なる様式で構築され得るが、該分子
はＰＤＥ７の発現の干渉能を有するものとする。例えば、アンチセンス核酸分子は、ＰＤ
Ｅ７Ａ１  ｃＤＮＡ（配列番号：１）、ＰＤＥ７Ａ２  ｃＤＮＡ（配列番号：３）または
ＰＤＥ７Ｂ  ｃＤＮＡ（配列番号：５）のコード領域（またはその一部分）を、その通常
の転写の向きと逆にし、その相補鎖の転写を可能にすることによって構築され得る。アン
チセンスオリゴヌクレオチドの設計および投与のための方法は、当該技術分野でよく知ら
れており、例えば、Ｍａｕｔｉｎｏら、Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １３：１０２７−
３７、２００２年；およびＰａｃｈｏｒｉら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３９：９６９
−７５、２００２年（これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる）に報告されて
いる。
【０３７４】
アンチセンス核酸分子は、通常、標的遺伝子（１つまたは複数）の少なくとも一部分に
実質的に同一である。しかしながら、該核酸は、発現を阻害するために完全に同一である
必要はない。一般的には、使用されるアンチセンス核酸分子が短いほど、代償するために
、より高い相同性が使用され得る。最小の同一性パーセントは、典型的には約６５％より
大きいが、より高い同一性パーセントで、より有効な内在配列の発現抑制が発揮されるこ
ともあり得る。約８０％を超える相当大きな同一性パーセントが典型的には好ましく、約
９５％から完全同一性が、典型的には最も好ましい。
【０３７５】
アンチセンス核酸分子は、標的遺伝子と同じイントロンまたはエキソンパターンを有す
る必要はなく、標的遺伝子の非コードセグメントは、標的遺伝子発現のアンチセンス抑制
の達成において、コードセグメントと等しく有効であり得る。少なくとも約８ヌクレオチ
ド程度のＤＮＡ配列がアンチセンス核酸分子として使用され得るが、より長い配列も好ま
しい。本発明において、有用なＰＤＥ７阻害剤の代表例は、配列番号：１に示した核酸配
列からなるＰＤＥ７Ａ１  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一で
あるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。有用なＰＤＥ７阻害剤の別の代表例は、配列
番号：３に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ａ２  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくと
も９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。有用なＰＤＥ７阻害
剤の別の代表例は、配列番号：５に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ｂ  ｃＤＮＡの一部
分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である
。
【０３７６】
ＰＤＥ７  ｍＲＮＡに結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的化は、ＰＤＥ７
タンパク質合成のレベルを低下させるために使用され得る別の機構である。例えば、ポリ
ガラクツロナーゼとムスカリン２型アセチルコリン受容体の合成は、そのそれぞれのｍＲ
ＮＡ配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害される（Ｃｈｅｎｇに対
する米国特許第５，７３９，１１９号、およびＳｈｅｗｍａｋｅｒに対する米国特許第５
，７５９，８２９号）。さらに、アンチセンス阻害の例は、核タンパク質サイクリン、多
剤耐性遺伝子（ＭＤＧ１）、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン、ＳＴＫ−１、線条体ＧＡＢ
ＡＡ受容体およびヒトＥＧＦ（例えば、Ｂａｒａｃｃｈｉｎｉに対する米国特許第５，８
０１，１５４号；Ｂａｋｅｒに対する米国特許第５，７８９，５７３号；Ｃｏｎｓｉｄｉ
ｎｅに対する米国特許第５，７１８，７０９号；およびＲｅｕｂｅｎｓｔｅｉｎに対する
米国特許第５，６１０，２８８号参照）で示されている。
【０３７７】
当業者が、どのオリゴヌクレオチドが本発明において有用であるかを判定することが可
能な系が報告されており、これは、転写物内の配列の到達可能性のインジケータとしてＲ
ｎアーゼＨ切断を用いた、標的ｍＲＮＡ内の適当な部位に対するプローブ結合を伴うもの
である。Ｓｃｈｅｒｒ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２６：５０７
９−５０８５、１９９８年；Ｌｌｏｙｄら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２
９：３６６５−３６７３、２００１年。ＲＮアーゼＨに影響を受けやすい部位を作出する
ため、ＰＤＥ７転写物の特定領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの混合物を
、ＰＤＥ７発現細胞抽出物に添加し、ハイブリダイズさせる。この方法は、ダイマー、ヘ
アピンまたは宿主細胞内の標的ｍＲＮＡへの特異的結合が低減もしくは禁止され得る他の
２次構造を形成する相対能力に基づいてアンチセンス組成物の最適配列選択を予測できる
コンピュータ補助配列選択を組み合わせてもよい。このような２次構造解析および標的部
位選択の考慮は、ＯＬＩＧＯプライマー解析ソフトウェア（Ｒｙｃｈｌｉｋ，Ｉ．、１９
９７年）およびＢＬＡＳＴＮ  ２．０．５アルゴリズムソフトウェア（Ａｌｔｓｃｈｕｌ
，Ｓ．Ｆ．ら、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：３３８９−３４０２、１９９
７年）を用いて行なわれ得る。標的配列に対するアンチセンス化合物は、好ましくは、約
８〜約５０ヌクレオチド長を含むものである。約９〜約３５程度のヌクレオチドを含むア
ンチセンスオリゴヌクレオチドが特に好ましい。本発明者らは、あらゆるオリゴヌクレオ
チド組成物を想定し、９〜３５ヌクレオチドの範囲（すなわち、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５程度の塩基長のもの
）が、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドに基づく方法の実施に非常に好ましい。
ＰＤＥ７ｍＲＮＡの非常に好ましい標的領域は、ＡＵＧ翻訳開始コドンまたはその付近の
もの、および該ｍＲＮＡの５’領域、例えば、ＰＤＥ７遺伝子ヌクレオチド配列（配列番
号：１、配列番号：３、配列番号：５）の０〜＋１０の間の領域に実質的に相補的な配列
である。
【０３７８】
用語「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で用いる場合、リボ核酸（ＲＮＡ）もしくは
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはその模倣物のオリゴマーまたはポリマーをいう。また
、この用語は、天然に存在するヌクレオチド、糖類および共有結合性ヌクレオシド（主鎖
）間結合ならびに天然に存在しない修飾を有するオリゴヌクレオチドで構成されるオリゴ
核酸塩基を包含する。このような修飾により、天然に存在するオリゴヌクレオチドでは得
られない特定の所望の性質、例えば、有毒性の低減、ヌクレアーゼ分解に対する安定性の
増大、および細胞内取込みの向上などを導入することが可能となる。実例の実施形態にお
いて、本発明のアンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの寿命を延ばす
ためのホスホジエステル主鎖（ｂａｃｋｂｏｎｅ）の修飾（リン酸置換基がホスホロチオ
エートで置き換えられている）によって、天然の（ｎａｔｉｖｅ）ＤＮＡと異なる。同様
に、オリゴヌクレオチドの一端または両端を、１つ以上のアクリジン誘導体（これは、核
酸鎖内の隣接した塩基対間にインターカレートする）で置換してもよい。
【０３７９】
アンチセンスの別の択一例は「ＲＮＡ干渉」（ＲＮＡｉ）の使用である。二本鎖ＲＮＡ
（ｄｓＲＮＡ）により、インビボで哺乳動物において遺伝子サイレンシングが誘発され得
る。ＲＮＡｉと共抑制（ｃｏ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）の自然な機能は、活性となると
宿主細胞内で異常なＲＮＡまたはｄｓＲＮＡを生成させる可動性遺伝子エレメント（レト
ロトランスポゾンおよびウイルスなど）による侵入に対するゲノムの保護であるようであ
る（例えば、Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２１：２０９−１２、１
９９９年参照）。二本鎖ＲＮＡ分子は、各々が約１９〜２５の長さ（例えば、１９〜２３
ヌクレオチド）を有し、二本鎖ＲＮＡ分子を形成することができる２つのＲＮＡ鎖を合成
することにより作製され得る。例えば、本発明の方法に有用なｄｓＲＮＡ分子は、配列番
号：１、配列番号：３、配列番号：５の少なくとも１つの一部分に対応するＲＮＡと、そ
の相補鎖を含むものであり得る。好ましくは少なくとも一方のＲＮＡ鎖は、３’に１〜５
ヌクレオチドの突出端を有する。合成ＲＮＡ鎖を、二本鎖分子が形成される条件下で合わ
せる。該ＲＮＡ配列は、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：５の少なくとも８
ヌクレオチドの部分を含み、２５ヌクレオチド以下の全長を有するものであり得る。所与
の標的に対するｓｉＲＮＡ配列の設計は、当業者の通常の技能の範囲内である。ｓｉＲＮ
Ａ配列を設計し、少なくとも７０％の発現ノックダウンが保障される市販供給品が利用可
能である（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）。例示的なＰＤＥ７  ｓｈＲＮＡお
よびｓｉＲＮＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（製品番号ＳＨＤＮＡ
＿−ＮＭ＿００２６０３；ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０１＿００１８３４２０〜ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０１
＿０００１０４９０）から市販で入手可能である。
【０３８０】
ｄｓＲＮＡは、医薬組成物として投与され得、これは既知の方法によって行なわれ得、
このとき、核酸は所望の標的細胞内に導入される。一般的に使用される遺伝子導入法とし
ては、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストラン、エレクトロポレーション、マイクロ
インジェクションおよびウイルスによる方法が挙げられる。かかる方法は、Ａｕｓｕｂｅ
ｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９３年に教示されている。治
療用核酸分子は、血液脳関門を通過するように修飾されることがあり得る。例えば、アミ
ロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＡｂｅｔａ中央領域に対するホスホロチオレートア
ンチセンスオリゴヌクレオチドをｉ．ｃ．ｖ．投与すると、アルツハイマーマウスモデル
において学習と記憶の欠損が後退され得ることが示されている。Ｂａｎｋｓ  Ｗ．  Ａ．
ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．  ａｎｄ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ、２９７（３）：１１１３−１１２１、２００１年。
【０３８１】
リボザイム：
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、標的ＰＤＥ７（例えば、ＰＤＥ７Ａ
、ＰＤＥ７Ｂまたは両方）のｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムである。ＰＤＥ７を
標的化するリボザイムは、ＰＤＥ７の量および／または生物学的活性を低下させるための
ＰＤＥ７阻害剤として利用され得る。リボザイムは、該リボザイムの配列に完全または一
部相同な配列を有する核酸分子を切断することができる触媒性ＲＮＡ分子である。標的Ｒ
ＮＡと特異的に対合し、特定の位置でホスホジエステル主鎖を切断し、それにより該標的
ＲＮＡを機能的に不活化するＲＮＡリボザイムをコードするリボザイム導入遺伝子を設計
することが可能である。この切断の実施において、リボザイムは、自身が変化することは
なく、したがって再利用と他の分子の切断が可能である。リボザイム配列をアンチセンス
ＲＮＡ内に含めることによってそれらにＲＮＡ切断活性が付与され、それにより、アンチ
センス構築物の活性が増大する。
【０３８２】
本発明の実施に有用なリボザイムは、典型的には、少なくとも約９ヌクレオチドのハイ
ブリダイズ領域（これは、ヌクレオチド配列において標的ＰＤＥ７  ｍＲＮＡの少なくと
も一部分に相補的である）と、触媒領域（これは、標的ＰＤＥ７  ｍＲＮＡを切断するよ
うに適合させている）とを含む（概要は、欧州特許番号０３２１２０１；ＷＯ８８／０４
３００；Ｈａｓｅｌｏｆｆ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１、１９８８
年；Ｆｅｄｏｒ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ
８７：１６６８−１６７２、１９９０年；Ｃｅｃｈ，Ｔ．Ｒ．ら、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ５５：５９９−６２９、１９８６年参照のこと）。
【０３８３】
リボザイムは、リボザイム配列が組み込まれたＲＮＡオリゴヌクレオチドの形態で細胞
に直接標的化されるか、または所望のリボザイムＲＮＡをコードする発現ベクターとして
細胞内に導入されるかのいずれかであり得る。リボザイムは、アンチセンスポリヌクレオ
チドについて記載したのとほぼ同じ様式で使用および適用され得る。
【０３８４】
本発明の方法に有用なアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、リボザイムおよびＲＮＡｉ分
子は、当該技術分野で知られた任意のＤＮＡおよびＲＮＡ分子合成方法によって調製され
得る。このようなものとしては、当該技術分野でよく知られたオリゴデオキシリボヌクレ
オチドおよびオリゴリボヌクレオチドの化学合成手法、例えば、固相ホスホラミダイト化
学合成などが挙げられる。あるいはまた、ＲＮＡ分子は、アンチセンスＲＮＡ分子をコー
ドするＤＮＡ配列のインビトロおよびインビボ転写によって作製され得る。かかるＤＮＡ
配列は、適当なＲＮＡポリメラーゼプロモーター（Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモ
ーターなど）が組み込まれた広く様々なベクター内に組み込まれ得る。あるいはまた、使
用されるプロモーターに応じてアンチセンスＲＮＡを構成的または誘導的に合成するアン
チセンスｃＤＮＡ構築物が、細胞株に安定的に導入され得る。
【０３８５】
よく知られた種々のＤＮＡ分子修飾が、安定性および半減期を増大させる手段として導
入され得る。有用な修飾としては、限定されないが、分子の５’および／または３’末端
へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、ある
いはオリゴデオキシリボヌクレオチド主鎖におけるホスホジエステラーゼ結合ではなくホ
スホロチオエートまたは２’Ｏ−メチルの使用が挙げられる。
【０３８６】
ＩＶ．  神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７
インヒビターのスクリーニング方法
別の態様において、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要
とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定す
るための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、（ａ）複数の薬剤の各々の複数に
ついてＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｂ）該複数の薬剤から、
ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤を選択すること；（ｃ
）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤のＰＤＥ４活性の阻
害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｄ）ＰＤＥ７の阻害に関するＩＣ５０の１０倍よ
り大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運
動障害の処置に有用な薬剤を同定すること；ならびに（ｅ）同定された化合物の活性を、
神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること（ここで、ＰＤＥ７阻害に関して約
１μＭ未満のＩＣ５０、およびＰＤＥ７の阻害に関するＩＣ５０の１０倍より大きいＰＤ
Ｅ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動
異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動
障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示
す）を含む。
【０３８７】
本発明のこの態様の方法の実施において使用され得る代表的な薬剤としては、ＰＤＥ７
に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（例えば、ＰＤＥ７に結合して酵素活性を
低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、ならびにＰＤＥ７の発現を転
写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（例えば、ＰＤＥ７アンチセンス核
酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど）が挙げられ、それ
により、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。
【０３８８】
Ｖ．  一般的な組成物の説明および定義
一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する
方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な
量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動
異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。
該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニスト
またはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。該方法の一部のあ
る実施形態において、神経系運動障害は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ド
ーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ
）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群よ
り選択される。
【０３８９】
他の実施形態において、神経系運動障害は、ツレット症候群、ハンティングトン病（す
なわち、ハンティングトン舞踏病）、および薬物誘導性パーキンソニズムからなる群より
選択される。
【０３９０】
本発明の方法に有用な各ＰＤＥ７阻害性化学物質化合物については、可能なあらゆる立
体異性体および幾何異性体が包含される。該化合物は、ラセミ化合物だけでなく、光学活
性異性体も包含する。ＰＤＥ７阻害剤が１種類のエナンチオマーとして所望される場合、
これは、最終生成物の分割または異性体的に純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使
用（例えば、Ｍａ，Ｚ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８（６）：
８８３−８８８、１９９７年参照）のいずれかによる立体特異的合成のいずれかによって
得られ得る。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当該技術分野で知られた任意
の適当な方法によってなされ得る。さらに、化合物の互変異性体が考えられ得る状況では
、本発明は、その化合物のあらゆる互変異性体形態を包含するものとする。
【０３９１】
酸性部分を含むＰＤＥ７阻害剤は、適当なカチオンとともに薬学的に許容され得る塩を
形成し得る。好適な薬学的に許容され得るカチオンとしては、アルカリ金属（例えば、ナ
トリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシ
ウム）カチオンが挙げられる。塩基性中心を含むＰＤＥ７阻害剤の薬学的に許容され得る
塩は、薬学的に許容され得る酸とともに形成される酸付加塩である。例としては、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香
酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコ
ン酸塩、メタンフルゴネート、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩
が挙げられる。前述のことに鑑み、本明細書に示す本発明の方法に有用な化合物に対する
言及はいずれも、ＰＤＥ７阻害剤、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物
を包含するものとする。
【０３９２】
本発明の化合物は、そのままの化学物質で治療的に投与してもよいが、ＰＤＥ７阻害剤
を医薬組成物または製剤として投与することが好ましい。したがって、本発明は、さらに
、ＰＤＥ７阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、１種類以上の薬学的に許容され
得る担体、ならびに任意選択的で他の治療用および／または予防用成分を共に含む医薬組
成物または製剤を提供する。好適な担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、そのレ
シピエントに対して有害でないものである。また、本発明の化合物は、該化合物の徐放ま
たは取込みもしくは活性の向上をもたらす送達系、例えば、注射用のリポソーム系または
ヒドロゲル系、マイクロ粒子、ナノ粒子、または経口もしくは非経口送達用のミセル系、
または経口送達用の段階的カプセル系などに担持させてもよい。
【０３９３】
特に、本発明の方法に有用な選択的ＰＤＥ７阻害剤は、単独で、または１種類以上のさ
らなる治療用薬剤、例えば、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト
の前駆体、別のドーパミン作動剤、もしくは前述のもの組合せと併用して有用である。ド
ーパミン受容体アゴニストおよび前駆体の例としては、例えば、レボドパ（「Ｌ−ドパ」
とも称される）、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピ
ニロール  カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドが挙げられる。選択的ＰＤＥ７阻
害剤との併用に有用な他の薬剤としては、抗コリン薬（ビペリデンＨＣｌ、メシル酸ベン
ズトロピン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジルなど）；モノアミンオキシダー
ゼＢインヒビター（ＥｌｄｅｐｒｙｌＴＭ、ＡｔａｐｒｙｌＴＭおよびＣａｒｂｅｘＴＭ
など）ならびにＮＭＤＡアンタゴニストアマンタジン（ＳｙｍｍｅｔｒｅｌＴＭ）が挙げ
られる。
【０３９４】
一実施形態において、選択的ＰＤＥ７阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体を活性化および
／または黒質線条体系の神経末端および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパ
ミンの濃度を増大させる１種類以上のさらなる治療用薬剤または治療用薬剤の前駆体と併
用して有用である。かかる薬剤としては、Ｌ−ドパ、非選択的ドーパミン受容体アゴニス
ト（アポモルヒネ、ブロモクリプチン、およびペルゴリドなど）；ならびにＤ１選択的薬
剤（ＡＢＴ−４３１、Ａ８６９２９、およびＳＫＦ３８３９３など）が挙げられる。
【０３９５】
一実施形態において、本発明は、パーキンソン病の病態と関連している運動異常を処置
する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有
効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７のかかる阻害が、該運動異常
の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。本明
細書の実施例５〜７に示すように、選択的ＰＤＥ７インヒビターは、パーキンソン病の病
態と関連している運動異常の処置において有用である。パーキンソン病との関連において
、処置としては、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害からなる群より選択
される少なくとも１つの運動異常の症状を低減、緩和、隠蔽または予防するための対症療
法が挙げられる。
【０３９６】
本発明における使用に適した化合物および医薬組成物は、意図される目的を達成するの
に有効な量で活性成分が投与されるものを包含する。より詳しくは、「治療活性量」は、
処置対象の被験体において症状の発現を予防するのに有効な量、または処置対象の既存の
症状を緩和する有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書に示した詳細な開
示内容を考慮すると充分当業者の能力の範囲内である。さらに、処置における使用に必要
とされる本発明の化合物の量は、処置対象の病状の性質ならびに患者の年齢と体調によっ
て異なり、最終的に担当医師によって決定されることは認識される。しかしながら、一般
的に、成人ヒトの処置に用いられる用量は、典型的には０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０３９７】
「治療有効用量」は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置または改善
するための所望の効果の達成をもたらす化合物の量をいう。かかる化合物の毒性および治
療有効性は、標準的な製薬手順によって細胞培養物または実験動物において測定され得、
例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死性の用量）およびＥＤ５０（集団の５０％
において治療上有効な用量）が測定される。
【０３９８】
一実施形態において、治療有効用量は、ニューロン細胞においてＰＤＥ７酵素活性を阻
害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の量である。本発明の方法の別の実施形態において、治
療有効用量は、線条体ニューロンにおいてＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ
７阻害剤の量である。細胞膜を通過して細胞内でＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分な
ＰＤＥ７阻害剤の有効用量の測定は、ＰＤＥ７阻害の細胞アッセイ、例えば、Ｓｍｉｔｈ
Ｓ．Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６６（６）：１６７９
−１６８９（２００４）（参照により本明細書に組み込まれる）などに記載のものを用い
て測定され得る。線条においてＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の
有効用量の測定は、線条内のｃＡＭＰレベルに対するＰＤＥ阻害剤の効果を測定するため
のアッセイ、例えば、Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．  Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ  ５１：３８６−３９６（２００６）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載
のものなどを用いて測定され得る。
【０３９９】
毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０の比で表
示される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。かかる解析から得られたデータは、ヒ
トにおける使用のための投薬量範囲を設定するために使用され得る。かかる化合物の投薬
量は、好ましくはＥＤ５０範囲を含む循環濃度範囲内であるが、使用される投薬形態およ
び使用される投与経路に依存する。
【０４００】
ＰＤＥ７阻害剤の毒性と治療有効性は、実験動物モデル（実施例５〜７に記載のマウス
ＭＰＴＰモデルなど）を用いた標準的な製薬手順によって測定され得る。かかる動物モデ
ルを使用し、ＮＯＡＥＬ（有害効果レベルが観察されない）とＭＥＤ（最小有効用量）が
、標準的な方法を用いて測定され得る。ＮＯＡＥＬ効果とＭＥＤ効果の用量比は治癒比で
あり、これは、ＮＯＡＥＬ／ＭＥＤ比で表示される。治癒比または治療指数を示すＰＤＥ
７阻害剤が最も好ましい。細胞培養物アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒ
トにおける使用のための投薬量範囲を設定するために使用され得る。ＰＤＥ７阻害剤の投
薬量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＭＥＤを含む循環濃度範囲内である
。該投薬量は、使用される投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で異な
り得る。
【０４０１】
任意の化合物製剤について、治療有効用量は動物モデルを用いて概算され得る。例えば
、用量は、ＭＥＤを含む循環血漿濃度または脳組織範囲が達成されるように動物モデルに
おいて設定され得る。また、血漿中または脳内のＰＤＥ７阻害剤の定量的レベルは、例え
ば、本明細書の実施例４に記載のように測定され得る。
【０４０２】
正確な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態に鑑みて個々の医師によって選択さ
れ得る。投薬量および投薬間隔は、治療効果を維持するのに充分な活性部分の血漿レベル
がもたらされるように個々に調整され得る。
【０４０３】
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される複数回用量（例えば、１日
２回、３回、４回またはそれ以上の下位用量）で簡便に投与され得る。実際には、医師が
個々の患者に最も適当な実際の投与レジメンを決定し、投薬量は、具体的な患者の年齢、
体重および応答によって異なる。上記の投薬量は、平均的な症例の例示であり、個々によ
り高い、またはより低い投薬量でメリットがある場合もあり得、それらは本発明の範囲に
含まれる。
【０４０４】
本発明の製剤は、適応疾患の処置のための標準的な様式で、例えば、経口、非経口、経
粘膜（例えば、舌下または口腔内投与によって）、経表面、経皮、経直腸、吸入（例えば
、経鼻または深部肺吸入）などで投与され得る。非経口投与としては、限定されないが、
静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、および関節内が挙げられる。また、非
経口投与は、高圧手法（ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭシステム）を用いて行なうこともでき
る。
【０４０５】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害、例えば、パーキンソン病、脳炎後パー
キンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運
動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、または不穏
下肢症候群（ＲＬＳ）などを処置するためのＰＤＥ７阻害剤を含む医薬組成物を提供する
。
【０４０６】
口腔内または経口投与では、医薬組成物は、慣用的な様式で製剤化される錠剤またはロ
ゼンジ剤の形態であり得る。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセル剤には、慣用的な
賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカント、デンプン糊、もしくはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース
、糖、微晶質、セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビ
トール）、滑沢剤（例えば、マグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、ポ
リエチレングリコール、もしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、イモデンプンもしくはデン
プングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）など
が含有され得る。錠剤を、当該技術分野でよく知られた方法に従ってコーティングしても
よい。
【０４０７】
あるいはまた、本発明の化合物は、経口用液状調製物、例えば、水性または油性の懸濁
剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、このよ
うな化合物を含有する製剤は、使用前に水または他の適当なビヒクルで構築される乾燥生
成物として提示され得る。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂肪など）；乳化剤（レシ
チン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアなど）；非水性ビヒクル（食用油が挙
げられ得る、例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリ
コール、およびエチルアルコールなど）；ならびに保存剤（メチルまたはプロピルｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルおよびソルビン酸など）などが含有され得る。
【０４０８】
また、かかる調製物は、例えば、慣用的な坐剤用基剤（ココアバターまたは他のグリセ
リドなど）を含有する坐剤として製剤化され得る。吸入用組成物は、典型的には、液剤、
懸濁剤または乳剤の形態で提供され得、これらは、乾燥粉末剤として、または慣用的な噴
霧推進剤（ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンなど）を用いて
エーロゾル剤の形態で投与され得る。典型的には、経表面用および経皮用製剤は慣用的な
水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、点眼剤、クリーム剤、軟膏、ロー
ション剤、ペースト剤など、または湿布薬、貼付剤、またはメンブレン型形態である。
【０４０９】
さらに、本発明の組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤化され得る
。注射用製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態であり得、
製剤化剤（懸濁化剤、安定剤および／または分散剤）を含有したものであり得る。あるい
はまた、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌無水素水）で構築される粉
末形態であり得る。
【０４１０】
本発明による組成物はまた、デポー調製物としても製剤化され得る。かかる長期作用性
製剤は、埋入によって（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与
され得る。したがって、本発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例
えば、許容され得る油中エマルジョン）、イオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体
（例えば、難溶性塩）として製剤化され得る。
【０４１１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ７インヒビターを、その薬学的
に許容され得る希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。本発明は、さらに
、ＰＤＥ７インヒビターを、その薬学的に許容され得る希釈剤または担体とともに混合す
ることを含む、ＰＤＥ７インヒビターを含む医薬組成物の調製方法を提供する。
【０４１２】
血液脳関門：
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、血液脳関門を通過するか、または迂
回するかのいずれかとなるように投与される。好ましくは、該処置方法において投与され
る阻害剤、化合物または組成物は、該運動障害の処置が可能となるような充分な量および
充分な速度で、血液脳関門を通過し得るものである。薬剤が血液脳関門を通過するのを可
能にするための方法は当該技術分野で知られており、薬剤サイズの最小化、通過を助長す
る疎水性因子の提供、および血液脳関門を通過する相当な透過性を有する担体分子とのコ
ンジュゲーションが挙げられる。
【０４１３】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤の有効量は、脳組織内で所与のＰＤＥ７
阻害剤の活性に関してＩＣ５０以上の濃度が達成される量である。一部のある実施形態に
おいて、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０濃度の
大きい方の約１、１．５、２、２．５、５、１０、２０倍またはそれ以上のピーク濃度が
得られる様式および投薬量で投与される。
【０４１４】
場合によっては、ＰＤＥ７阻害剤または該薬剤の組合せが、ポンプデバイスに連結させ
たカテーテルを埋入する外科的処置によって投与される。ポンプデバイスは埋入してもよ
く、体外に設置してもよい。ＰＤＥ７阻害剤の投与は、間欠的なパルス状または連続注入
であり得る。脳の個別の領域への注射用デバイスは、当該技術分野で知られている。特定
のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤またはＰＤＥ７阻害剤を含む組成物は、脳室、
黒質、線条、青斑核、マイネルト基底核、脚橋被蓋核、大脳皮質および／または脊髄に、
注射によって局所投与される。
【実施例】
【０４１５】
実施例
実施例１
この実施例では、ＰＤＥ７インヒビターの効力を測定するためのアッセイを記載し、本
発明の方法に有用ないくつかの代表的なＰＤＥ７阻害剤のＰＤＥ７阻害の効力を示す。
【０４１６】
方法：
表１に列挙した化合物を阻害活性について、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒ
トＰＤＥ７Ａおよび７Ｂ酵素を用いて行なうＰＤＥ７ホスホジエステラーゼアッセイにお
いて試験した。組換えヒトＰＤＥ７Ａ酵素は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ
番号６００７０）から購入したものであり、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２６０３
（アミノ酸１２１末端）で、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝６６ｋＤａを有し、バキュロウイ
ルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現させたものであり、３０２ｐｍｏｌ／分／μｇの比活性
を有する組換えヒトＰＤＥ７Ｂ酵素は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号６
００７１）から購入したものであり、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１８９４５（アミ
ノ酸１０７末端）で、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝６６ｋＤａを有し、バキュロウイルス感
染Ｓｆ９細胞発現系で発現させたものであり、５３ｐｍｏｌ／分／μｇの比活性を有する
。
【０４１７】
【表１】
2017105852.tif 000116
【０４１８】
ＰＤＥ７活性のアッセイ：
使用したアッセイ法は、基質として［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（ＳＰＡマニュアル、Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手、製品コードＴＲＫＱ７１００）とした。精製ヒ
トＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手、Ｓａｎ  Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ）を希釈し、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  Ｎａ
Ｃｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０％グリセロールおよび３ｍＭ  ＤＴＴを含有す
る溶液中に保存した。ＰＤＥ７アッセイは、以下の反応混合物（終濃度）：５０ｍＭ  Ｔ
ｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５
ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５％ＤＭＳＯ（２．５％ＤＭＳＯ中のＯＭ０５６を除く）および２
ｎｇのＰＤＥ７Ａまたは０．２ｎｇのＰＤＥ７Ｂ組換えタンパク質（最終容量０．１ｍＬ
）中で行なった。
【０４１９】
ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂに対するＩＣ５０値の測定のため、アッセイは２連で、単
一のプレートにおいて、８つのインヒビター濃度で実行し、既知ＰＤＥ７インヒビター（
ＢＲＬ５０４８１）を陽性対照とした。インヒビター濃度は、ＯＭ０５６の場合（この場
合の範囲は０．２４ｎＭ〜４，０００ｎＭとした）を除き、０．６１ｎＭ〜１０，０００
ｎＭの範囲とした。酵素の添加によって反応を開始させ、３０℃で２０分間インキュベー
トし、次いで、５０μｌのＺｎ２＋含有ＳＰＡビーズの添加によって終了させた。
【０４２０】
混合物を振とうさせ、３時間静置し、次いで、基質からの［３Ｈ］−５’ＡＭＰ生成物
を、シンチレーション計数によってＷａｌｌａｃ（登録商標）プレート計数器にて定量し
た。正味ｃｐｍ値の結果を、Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒ（登録商標）を用いて４つのパラ
メータロジスティックモデルにフィットさせた。
【０４２１】
結果：
ＰＤＥ７ホスホジエステラーゼ酵素阻害アッセイの結果を以下の表２にまとめ、図３Ａ
〜６Ｂに示す。
【０４２２】
【表２】
2017105852.tif 000117
【０４２３】
＊ＯＭ６９は、本発明者らが、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの活性の阻害に関して事前にア
ッセイした。ＯＭ６９によるＰＤＥ７Ｂ阻害ＩＣ５０値に関して、異なるアッセイ方法論
を用いたこの初期アッセイでは、ＩＣ５０値が９６．９ｎＭと測定されたことに注目され
たい。この初期アッセイでは、バックグラウンドシグナル（カウント毎分）が最大シグナ
ルと比べて高く、ヒル係数が低かった（初期アッセイ結果の信頼性に疑問をもたらす所見
）。
【０４２４】
表２に上記のアッセイ結果は、ＯＭ６９によるＰＤＥ７Ｂ阻害に関する４．８ｎＭとい
うＩＣ５０値が、より正確な値であると考えられることを示す。それは、図３Ｂに示され
るように、４−パラメータロジスティック用量応答モデルへのフィットのｒ２値が、単純
競合インヒビターについて予測されたとおり０．９９８８であるためである。初期アッセ
イ試験におけるＯＭ６９によるＰＤＥ７Ａ阻害のＩＣ５０値は３．５ｎＭであり、表２に
示されたＰＤＥ７Ａ阻害の値１．３０ｎＭと整合しなかった。
【０４２５】
図３Ａ、４Ａ、５Ａおよび６Ａは、それぞれ、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９、ＯＭ
９５５、ＯＭ９５６およびＯＭ０５６の濃度に対するＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（
カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を、０．６１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ（ＯＭ６９、
ＯＭ９５５およびＯＭ９５６の場合）の濃度範囲、または０．２４ｎＭ〜４，０００ｎＭ
（ＯＭ０５６の場合）の濃度範囲にわたって示したグラフである。
【０４２６】
図３Ｂ、４Ｂ、５Ｂおよび６Ｂは、それぞれ、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９、ＯＭ
９５５、ＯＭ９５６およびＯＭ０５６の濃度に対するＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（
カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を、０．６１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ（ＯＭ６９、
ＯＭ９５５およびＯＭ９５６の場合）の濃度範囲、または０．２４ｎＭ〜４，０００ｎＭ
（ＯＭ０５６の場合）の濃度範囲にわたって示したグラフである。
【０４２７】
これらの結果は、ＯＭ６９とＯＭ０５６がＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの両方を高効力で阻
害するが、ＯＭ９５５とＯＭ９５６は、これらの両酵素を中等度の効力で阻害することを
示す。ＯＭ６９、ＯＭ０５６、ＯＭ９５５およびＯＭ９５６化合物は、ＰＤＥ７ＡとＰＤ
Ｅ７Ｂ間の選択性をほとんどまたは全く示さない。
【０４２８】
実施例２
この実施例では、ＰＤＥ７インヒビターの選択性を測定するための一組のアッセイを記
載し、ＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２）、ＯＭ９５５（化合物３）、およ
びＯＭ９５６（化合物４）が各々、試験した他のすべてのホスホジエステラーゼ酵素と比
べて、ＰＤＥ７を選択的に阻害することを示す。これらのアッセイには、ＰＤＥ６を例外
として、各ＰＤＥファミリーの代表例を含めた。
【０４２９】
方法：
ホスホジエステラーゼ活性を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥ  Ｈｅａ
ｌｔｈｃａｒｅ：製品コードＴＲＫＱ７１００）によって、ＰＤＥ  ３Ａ、４Ａ、８Ａに
対する基質として［３Ｈ］−ｃＡＭＰを、またはＰＤＥ  １Ｂ、２Ａ、５Ａ、９Ａ、１０
Ａおよび１１Ａに対する基質として［３Ｈ］−ｃＧＭＰを用いて測定した。精製ヒトＰＤ
Ｅ１Ｂ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ９Ａお
よびＰＤＥ１１Ａ４は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから
入手した。また、精製マウスＰＤＥ１０ＡもＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手し
た。マウスＰＤＥ１０Ａは、ヒトＰＤＥ１０と区別不可能な運動論的阻害性挙動を示すこ
とに注目されたい。したがって、マウスＰＤＥ１０Ａを用いて得られた結果は、ヒトＰＤ
Ｅ１０を代表すると考えられる。
【０４３０】
これらの精製ＰＤＥ酵素を各々、希釈し、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、
１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０％グリセロールおよび３ｍＭ
ＤＴＴを含有する溶液中に保存した。ＰＤＥアッセイは、以下のアッセイカクテル（終
濃度）：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍ
Ｍ  ＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．５％ＤＭＳＯおよび０．２ｎｇ〜６ｎｇ
のＰＤＥタンパク質（酵素活性に応じて）（最終容量０．１ｍＬ）中で行なった。
【０４３１】
アッセイは２連で、ＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物
２）、ＯＭ９５５（化合物３）およびＯＭ９５６（化合物４）の４つの濃度（１０μＭ、
１．２５μＭ、０．１５６μＭおよび０．０１９μＭ）で行なった。酵素の添加によって
反応を開始させ、３０℃で２０分間インキュベートし、次いで、５０μｌのＺｎ２＋含有
ＳＰＡビーズの添加によって終了させた。
【０４３２】
混合物を振とうさせ、３時間静置した。次いで、基質からの［３Ｈ］−ＡＭＰまたは［
３Ｈ］−ＧＭＰ生成物を、Ｗａｌｌａｃ（登録商標）プレート計数器にてシンチレーショ
ンを計数することによって定量した。正味ｃｐｍ値の結果を、Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒ
（登録商標）を用いて４つのパラメータロジスティックモデルにフィットさせた。選択性
比の計算のため、各酵素について得られたＩＣ５０値を、実施例１のＰＤＥ７Ａについて
得られたＩＣ５０値で除算した。
【０４３３】
結果：
表３は、試験した一群のＰＤＥに対してアッセイした該４種類のＰＤＥ７阻害性化合物
についての選択性アッセイの結果を示す。表３の値は、その他のＰＤＥに対するＰＤＥ７
Ａの選択性倍数を単位として示しており、表示したＰＤＥに対するＩＣ５０値を、実施例
１のＰＤＥ７Ａに対するＩＣ５０値で除算することによって求めた。したがって、例えば
、ＰＤＥ１Ｂに関するＯＭ９５５の３４２倍という値は、ＯＭ９５５が、ＰＤＥ７Ａと比
べてＰＤＥ１Ｂのインヒビターとして、３４２倍効力が低いことを意味する。括弧で示し
た数値は、実施例１の種々の化合物のＰＤＥ７Ａに対するＩＣ５０値である。表３におい
て「より大きい」と示した選択性倍数の値は、最高濃度の化合物で、酵素標的がわずかだ
け（すなわち、５０％未満）阻害され、より高濃度は、化合物がアッセイ混合物中に不溶
性となったため使用できなかった状況を反映する。その結果、選択性の最小概算値しか得
られなかった。
【０４３４】
【表３】
2017105852.tif 000118
【０４３５】
結果の考察：
表３で上記に示したように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９、ＯＭ０５６、ＯＭ９５
５およびＯＭ９５６はすべて、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤ
Ｅ５Ａ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ９Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａと比べてＰＤＥ７Ａ
とＰＤＥ７Ｂに対して選択的である。
【０４３６】
表３に示されるように、ＯＭ６９（化合物１）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ
）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝４．８ｎＭ）の両方に効力のあるインヒビターであり、ＰＤ
Ｅ７Ａ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて１０００倍より大きい選択性、およ
びＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて２５０倍の選択性を示す。
【０４３７】
さらに表３に示されるように、ＯＭ０５６（化合物２）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝５
．７ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝９．２７）の両方に効力のあるインヒビターであり
、ＰＤＥ７Ａ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて４００倍より大きい選択性、
およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて２００倍より大きい選択
性を示す。
【０４３８】
さらに表３に示されるように、ＯＭ９５５（化合物３）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝５
１．８ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝１０６ｎＭ）の両方に中等度に効力のあるインヒ
ビターであり、ＰＤＥ７Ａ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて１００倍より大
きい選択性、およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて５０倍より
大きい選択性を示す。
【０４３９】
また、表３に示されるように、ＯＭ９５６（化合物４）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝１
４０ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝１４４ｎＭ）の両方に中等度に効力のあるインヒビ
ターであり、ＰＤＥ７Ａ酵素およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比
べて７１倍より大きい選択性を示す。
【０４４０】
これらの結果は、実施例４〜７に記載した結果と合わせると、ＰＤＥ７活性の阻害が、
ＭＰＴＰマウスモデルにおいてこれらの化合物の投与後に観察される運動異常の改善に必
要かつ充分であることを示す。さらに、非選択的ＰＤＥインヒビターではなくＰＤＥ７選
択的インヒビターの使用は、望ましくない効果を引き起こすことがわかっているＰＤＥ（
ＰＤＥ３およびＰＤＥ４など）を有意には阻害しないため、毒性が低いという利点をもた
らす。
【０４４１】
実施例３
この実施例では、ＰＤＥ７インヒビターの代謝安定性、およびＰＤＥ７インヒビターが
マウス脳内にインビボで分配される能力を評価するための方法を記載する。
【０４４２】
動物試験プロトコル
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｊ
ａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）、個々に
収容。
【０４４３】
化合物投与：各ＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２
）、ＯＭ９５５（化合物３）、およびＯＭ９５６（化合物４））を、ＤＭＳＯ、０．０３
Ｍリン酸およびＴｗｅｅｎ  ８０（５：９５：０．２）からなるビヒクルに溶解し、腹腔
内経路によって、ＯＭ６９について、１．０ｍｇ／ｋｇ、ＯＭ０５６について、１０ｍｇ
／ｋｇ、ならびに、ＯＭ９５５およびＯＭ９５６について、３０ｍｇ／ｋｇの用量で注射
した。
【０４４４】
血液および脳試料の採取：組織採取の直前、マウスをアバーティンで麻酔した。全脳ま
たは血漿の試料を、注射後１５分、３０分、６０分、１２０分および２４０分の時点ごと
に３匹の動物から採取した。血液試料は、後眼窩採血によって採取した。血漿を調製し、
遠心分離によって赤血球を除去した。混入血液を除去するため、マウスを生理食塩水で灌
流した。
脳を取り出し、後続の解析のために液体窒素中で急速凍結させた。血漿および脳試料は−
８０℃またはドライアイス上で保存し、化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析によって
以下のようにして測定した。
【０４４５】
全脳組織を、Ｍｉｎｉ−Ｂｅａｄｄｅａｔｅｒ−８ＴＭ（ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ）を用いてホモジナイズした。血漿またはホモ
ジナイズ脳試料をアセトニトリルで沈殿させ、９６ウェル形式において、Ｃａｐｔｉｖａ
（登録商標）０．２０ミクロン濾過プレート（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏｒｐ，Ｌａｋｅ  Ｆｏ
ｒｅｓｔ，ＣＡ）を用いて濾過した。濾液を窒素下、５０℃でエバポレートして乾固させ
、次いで、ＬＣ−ＭＳ解析のために再構成した。
【０４４６】
血漿および脳試料中の阻害性化合物の定量的測定値を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｕｌｔｒａトリ
プル四重極質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ  
Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用し、データ取得のための多重反応モニタリングモードでエレクト
ロスプレーイオン化を用いて得た。
試料抽出物を、２．１×３０ｍｍ充填Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８−ＭＳ高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上にイン
ジェクトした。ＨＰＬＣカラムから化合物を溶出させる移動相を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｕｒ
ｖｅｙｏｒ  ＭＳ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＬＣ  ４元ポンピングシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉ
ｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）およびＨＴＣ  ＰＡＬオー
トインジェクター（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，Ｎ
Ｃ）を用いて負荷した。
【０４４７】
結果：
ＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２）、ＯＭ９５５（化合物３）およびＯＭ
９５６（化合物４）の組織濃度に関するデータを、３匹のマウスから各時点で取得し、平
均した。図７は、化合物ＯＭ６９（化合物１）の血漿濃度、脳濃度、および脳／血漿比を
、２４０分間の時間推移でグラフにて示す。図７に示されるように、曝露の最初の１５分
以内では、ＯＭ６９が血漿中（５１ｎｇ／ｇ）および脳組織内（２５ｎｇ／ｇ）に検出さ
れた。ピークレベルはＩＰ注射の３０分後に見られ（血漿５９ｎｇ／ｇおよび脳４４ｎｇ
／ｇ）、その後、血漿レベルおよび脳レベルはともに急速に低下した。すべての時点で、
脳レベルと血漿レベルの両方がＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイの定量下限（２ｎｇ／ｇ）より
高くなったとき、血漿に対する脳の比は４５〜７５％であった。
【０４４８】
化合物ＯＭ６９で記載のアプローチを使用し、試験した各化合物について、脳内総曝露
（曲線下面積：ＡＵＣ）を血漿中総曝露で除算した比を計算した。結果を以下の表４に示
す。「１」より大きい比の値は、化合物が脳内に濃縮されていることを示す。「＞１」で
示す値は、化合物レベルが、最初の測定値を得た時点までに脳内で既に高かったことを示
す。その結果、比１は、このような場合の最小概算値を表す。
【０４４９】
【表４】
2017105852.tif 000119
【０４５０】
結果の考察：
図７に示されたデータは、ＯＭ６９（化合物１）が脳内濃度４４ｎｇ／ｇに達し、これ
は、用量１ｍｇ／ｋｇの注射３０分後で１２４ｎＭに換算されることを示唆する。取込み
が線形性で脳内分布が均一であると仮定すると、マウスへの０．１ｍｇ／ｋｇの投与によ
って最大濃度１２．４ｎＭがもたらされると予測され得、これは、実施例１で報告した１
．３ｎＭおよび４．８ｎＭのＩＣ５０値に基づくと、脳内でＰＤＥ７阻害を達成するのに
充分である。ＭＰＴＰモデル（実施例５〜７に記載）で試験したその他の３種類の化合物
についても同様の計算をすると、有効性が観察された用量および時点において、最大脳濃
度に関して以下の結果：ＯＭ９５５：０．５ｍｇ／ｋｇで２９２ｎＭ；ＯＭ９５６：０．
５ｍｇ／ｋｇで５２６０ｎＭ；および、ＯＭ０５６：０．５ｍｇ／ｋｇで３５８ｎＭが得
られた。各場合において、これらのレベルは、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂを阻害する化
合物のＩＣ５０値の大きい方の少なくとも２倍過剰であることに注目されたい。
【０４５１】
実施例４
この実施例は、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）が、既知パーキン
ソン病標的と有意に相互作用しないことを示す。
【０４５２】
方法：
代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）を、いずれかの試験対象標的との
相互作用の証拠が存在するかどうかを調べるために、一群の既知パーキンソン病標的に対
して試験した。
【０４５３】
アッセイ：
１．  カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素アッセイ
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を、下記の変形を伴って、Ｚ
ｕｒｃｈｅｒ，Ｇ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ３８：１９１−１９５、１９８２年
に記載のようにしてアッセイした。ＣＯＭＴの供給源は、ブタ肝臓から単離した。基質は
、３ｍＭのカテコール＋Ｓ−アデノシル−Ｌ−［メチル−３Ｈ］メチオニンとした。ビヒ
クル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（１
００ｍＭリン酸カリウム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＤＴＴ（１２Ｕ／ｍｌのＡＤ
Ａ含有）、ｐＨ７．４）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃で１５分間プレインキュ
ベートし、ＣＯＭＴ酵素を添加し、反応液を３７℃で６０分間インキュベートした。［３
Ｈ］−グアヤコールを計数し、定量した。従来ＩＣ５０値０．３１μＭを有する陽性対照
参照化合物３，５−ジニトロカテコールをこのアッセイで使用した。
【０４５４】
２．  モノアミンオキシダーゼＭＡＯ−Ｂ酵素アッセイ
モノアミンオキシダーゼＭＡＯ−Ｂを、下記の変形を伴って、Ｕｒｂａｎ，Ｐ．ら、Ｆ
ＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２８６（１−２）：１４２−１４６、１９９１年に記載のようにして
アッセイした。ヒト組換えＭＡＯ−Ｂは、昆虫Ｈｉ５細胞から単離した。基質は５０μＭ
キヌラミンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、実験１では
、インキュベーションバッファー（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）中１０μＭ
で試験した。実験２では、化合物ＯＭ６９を１０μＭと１μＭで試験した。反応液を３７
℃で１５分間プレインキュベートし、ＭＡＯ−Ｂ酵素を添加し、反応液を３７℃で６０分
間インキュベートした。４−ヒドロキシキノリンの分光蛍光分析的定量を行なった。従来
ＩＣ５０値５．３ｎＭを有する陽性対照参照化合物Ｒ（−）−デプレニルをこのアッセイ
で使用した。
【０４５５】
３．  チロシンヒドロキシラーゼ酵素アッセイ
チロシンヒドロキシラーゼを、下記の変形を伴って、Ｒｏｓｋｏｓｋｉ，Ｒ．，Ｊｒ．
ら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２１８：３６３−３７０（１９９３）に記載のようにしてアッ
セイした。チロシンヒドロキシラーゼはＷｉｓｔａｒラット脳から単離した。基質は１０
０μＭのＬ−［３，５−３Ｈ］チロシン＋Ｌ−チロシンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭ
ＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（１２５ｍＭ  ＭＥＳ、
ｐＨ６．０、０．５ｍｇ／ｍｌカタラーゼ、１２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ（６Ｒ）
−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃
で１５分間プレインキュベートした。チロシンヒドロキシラーゼ酵素を添加し、反応液を
３７℃で２０分間インキュベートした。［３Ｈ］−Ｈ２Ｏを定量した。従来ＩＣ５０値２
０μＭを有する陽性対照参照化合物α−メチル−Ｌ−Ｐ−チロシンをこのアッセイで使用
した。
【０４５６】
４．  ドーパミンＤ１放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ１放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｄｅａｒｒｙ，
Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：７２−７６，１９９０に記載のようにして行なった。ヒ
ト組換えドーパミンＤ１受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンド
１．４ｎＭの［３Ｈ］ＳＣＨ−２３３９０とした。非特異的リガンドは１０μＭの（＋）
−ブタクラモールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、イン
キュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭアス
コルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反応
液を３７℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０
値１．４ｎＭを有する陽性対照参照化合物Ｒ（＋）−ＳＣＨ−２３３９０をこのアッセイ
で使用した。
【０４５７】
５．  ドーパミンＤ２Ｌ放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ２Ｌ放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｇｒａｎｄｙ
，Ｄ．Ｋ．ら、ＰＮＡＳ  ８６：９７６２−９７６６、１９８９年に記載のようにして行
なった。ヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用
いたリガンドは、０．１６ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンとした。非特異的リガンドは１０
μＭのハロペリドールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、
インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭ
アスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。
反応液を２５℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ
５０値０．２６ｎＭを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
【０４５８】
６．  ドーパミンＤ３放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ３放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｓｏｋｏｌｏｆ
ｆ，Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：１４６−１５１，１９９０に記載のようにして行な
った。ヒト組換えドーパミンＤ３受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用いた
リガンドは、０．７ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンとした。非特異的リガンドは２５μＭ  
Ｓ（−）スルピリドとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、イ
ンキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭア
スコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反
応液を３７℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５
０値０．３６ｎＭを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
【０４５９】
７．  ドーパミンＤ４．２放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ４．２放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｖａｎ  ｔ
ｏｌ，Ｈ．Ｈ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５０：６１０−６１４，１９９１に記載のよう
にして行なった。ヒト組換えドーパミンＤ４．２受容体をＣＨＯ−Ｋ１細胞内で発現させ
た。アッセイに用いたリガンドは、０．５ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンとした。非特異的
リガンドは１０μＭのハロペリドールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合
物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．
４、１．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μ
Ｍで試験した。反応液を２５℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量
した。従来ＩＣ５０値０．５ｎＭを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイ
で使用した。
【０４６０】
８．  ドーパミンＤ５放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ５放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｓｕｎａｈａｒ
ａ，Ｒ．Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５０：６１４−６１９、１９９１年に記載のようにし
て行なった。ヒト組換えドーパミンＤ５受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに
用いたリガンドは、２ｎＭの［３Ｈ］−ＳＣＨ−２３３９０とした。非特異的リガンドは
１０μＭのフルペンチキソールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ
６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１
．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試
験した。反応液を３７℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。
従来ＩＣ５０値１．５ｎＭを有する陽性対照参照化合物Ｒ（＋）−ＳＣＨ２３３９０をこ
のアッセイで使用した。
【０４６１】
９．  ガバペンチン放射性リガンド結合アッセイ
ガバペンチン放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｇｅｅ，Ｎ．  Ｓ
．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７（１０）：５７６８−５７７６、１９９６
年に記載のようにして行なった。ガバペンチンは、Ｗｉｓｔａｒラット脳皮質から採取し
た。アッセイに用いたリガンドは、０．０２μＭの［３Ｈ］ガバペンチンとした。非特異
的リガンドは１００μＭのガバペンチンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化
合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）
中１０μＭで試験した。反応液を２５℃で３０分間インキュベートした。放射性リガンド
結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．０４μＭを有する陽性対照参照化合物ガバペンチン
をこのアッセイで使用した。
【０４６２】
１０．  ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を
伴って、Ｇｉｒｏｓ，Ｂ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １４：４３
−４９、１９９３年に記載のようにして行なった。ヒト組換えＤＡＴをＣＨＯ−Ｋ１細胞
内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．１５ｎＭの［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−
５５とした。非特異的リガンドは１０μＭのノミフェンシンとした。ビヒクル対照は１％
ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１μＭロイペプチン、１０μＭ  ＰＭ
ＳＦ）中１０μＭで試験した。反応液を４℃で３時間インキュベートした。放射性リガン
ド結合を定量した。従来ＩＣ５０値１．７ｎＭを有する陽性対照参照化合物ＧＢＲ−１２
９０９をこのアッセイで使用した。
【０４６３】
１１．  アデノシンＡ２Ａ受容体放射性リガンド結合アッセイ
アデノシンＡ２Ａ受容体放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｖａｒ
ａｎｉ，Ｋ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１７：１６９３−１７０１、
１９９６年に記載のようにして行なった。ヒト組換えＡ２Ａ受容体をＨＥＫ−２９３細胞
内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．０５μＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６
８０とした。非特異的リガンドは５０μΜのＮＥＣＡとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳ
Ｏとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｈ
ＣＬ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２  Ｕ／ｍＬ  アデノシ
ンデアミナーゼ）中１０μＭで試験した。反応液を２５℃で９０分間インキュベートした
。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．１３μＭを有する陽性対照参照化
合物ＣＧＳ−２１６８０をこのアッセイで使用した。
【０４６４】
結果：
上記のアッセイの結果を以下の表５にまとめる。アッセイに使用したＯＭ６９の量は、
「ＯＭ６９」と表示した欄に括弧で示す。結果を、標的に対するリガンド結合または標的
の酵素活性の阻害パーセントで示す。陽性対照をアッセイ性能の確認物質として、表示し
たとおりに各アッセイに含めた。
【０４６５】
【表５】
2017105852.tif 000120
【０４６６】
結果の考察：
表５に示した結果は、ＰＤＥ７Ｂに関するＩＣ５０の２０００倍より大きい濃度であっ
ても、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９は、ＣＯＭＴ、チロシンヒドロキシラーゼ
、ドーパミントランスポーター、ガバペンチン受容体、またはいずれのドーパミン受容体
サブタイプも実質的に阻害しないことを示す。
【０４６７】
アデノシンＡ２Ａ受容体の結果に関して、表５の結果は、ＯＭ６９が１０μＭの濃度で
、Ａ２Ａ受容体に対する結合を４１％阻害したことを示すが、少なくとも以下の理由でＡ
２ＡはＯＭ６９の標的でないと考えられる。実施例３に示されるように、ＯＭ６９は、１
ｍｇ／ｋｇの投与後、マウス脳内で３０〜６０ｎｇ／ｇのレベルに達する。薬物動態が線
形性であると仮定すると、実施例５および６に示すようにＭＰＴＰマウスモデルにおいて
高度に有効な０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、脳内で３〜６ｎｇ／ｇのレベルがもたらされ得
、これは、３〜６ｎｇ／ｍｌあるいは８．５〜１７ｎＭと同等である。この濃度で、ＯＭ
６９の控えめなＩＣ５０値１０μＭを使用すると、Ａ２Ａ受容体が占める割合はわずか約
０．１７％となり得る。したがって、Ａ２ＡはＯＭ６９の標的ではないという結論になる
。
【０４６８】
ＭＡＯ−Ｂアッセイに関して、１μＭの濃度で２７％の阻害パーセンテージは、ほぼ２
．７μＭのＩＣ５０値を示し得る。したがって、ＯＭ６９が脳内に１７ｎＭ（前の段落に
記載）の濃度で存在する場合、ＭＡＯ−Ｂは０．７％未満阻害され得る。したがって、Ｍ
ＡＯ−ＢはＯＭ６９の標的ではないという結論になる。
【０４６９】
実施例５
ＭＰＴＰパーキンソン病モデルにおける代表的なＰＤＥ７阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９（化合物１）を、初期試験において
パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルで評価した。
【０４７０】
動物試験プロトコル
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｊ
ａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）、個々に
収容。
【０４７１】
ハンドリング：挙動試験に従順にするため、注射前に動物を毎日２週間ハンドリングし
た。マウスはすべて、標準的な１２時間明／暗サイクルで維持し、実験飼料と水を随意に
摂取させた。
【０４７２】
ＭＰＴＰ投与：マウスに、メチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）を１
５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）の用量で２回皮下注射し、両注射の間隔を１０〜１２時間とし
た。対照マウス（偽病変群）には、ＭＰＴＰの代わりに生理食塩水を投与した。
【０４７３】
ＰＤＥ７阻害性化合物の投与：ＭＰＴＰまたは生理食塩水の投与の７日後、ＯＭ６９を
マウスに投与した。各用量で、ＯＭ６９化合物の１００倍ストック液を１００％ＤＭＳＯ
中で調製し、続いてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で１００倍希釈した。次いで、こ
の１倍溶液１００μＬを腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した。
【０４７４】
ＯＭ６９が１２時間以内にマウスから流失することが薬物動態試験から事前に測定され
ていたため、各病変動物群から得られ得る情報が最大限になるように、種々の試験化合物
の連日投与を使用した。
【０４７５】
ストライド長：ＭＰＴＰまたは生理食塩水を注射する前、動物を、止まらずに白紙を横
断してホームケージ内へと歩行するように予備訓練した。ストライド長の評価のため、動
物の前足に黒インクを付け、通常の歩行中の前足ステップ（直線のみ）を測定した。タス
クが終了したら、動物をすぐにホームケージ内に戻し入れた。ストライド長は、身体の同
じ側の各ステップ間の距離の測定（第１ステップの中指から第２ステップの踵までの測定
）によって求めた。少なくとも４つの明白なステップの平均を算出した。
【０４７６】
実験プロトコル
ブリーディング引退雄マウス（１２〜１５匹／群、合計約４８〜６０匹の動物）を生理
食塩水、または２×１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰ（１２匹を生理食塩水；３６匹をＭＰＴＰ
）のいずれかで処理し、パーキンソニズム状態（ドーパミンの神経化学的減損それに伴う
挙動欠陥）を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図８に示す。
【０４７７】
図８に示すように、第１日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、マウスを
ＭＰＴＰ（ｎ＝９）または対照として生理食塩水（ｎ＝１０）のいずれかで処理した。第
８日目、ストライド長を再度測定し、生理食塩水処理動物のストライド長からストライド
長の対照値を得た。この測定後、Ｌ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）またはＯＭ６９（０．１ｍｇ
／ｋｇ）での最初の処置を、第８日目に、図８に示すようにして行なった。次いで投与の
２０分後、各動物のストライド長を測定した。Ｌ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）でもＯＭ６９（
０．１ｍｇ／ｋｇ）でも、生理食塩水処置マウスのストライド長は変化しなかった。図８
に示した処置剤の投与は連日行ない、ストライド長は各投与の２０分後に測定した。上記
のように、ＯＭ６９が１２時間以内にマウスから流失することが薬物動態試験から事前に
測定されていたため、投与の２０分後に行なったストライド長試験は、処置日に投与され
た化合物のみの効果の測定と考えた。
【０４７８】
図８に示すように、第８日目に、第１群の動物をＬ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、
第２群の動物をＯＭ６９（０．１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第９日目、第１群の動物をＬ
−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群の動物をＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処
置した。第１０日目、処置群を交換して、第１群の動物をＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ
）で処置し、第２群の動物をＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。
【０４７９】
さらに、図８に示すように、併用試験のため、第１群と第２群のマウスをすべて合わせ
た。第１１日目、ＭＰＴＰ投与後、第１群と第２群の動物すべて（ｎ＝９）を、Ｌ−ドパ
（１ｍｇ／ｋｇ）とＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の組合せで処置し、投与の２０分後
にストライド長試験を行なった。第１２日目、ＭＰＴＰ投与後、第１群と第２群の動物す
べて（ｎ＝９）をＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）とＯＭ６９（０．０３ｍｇ／ｋｇ）の組合せ
で処置し、投与の２０分後にストライド長試験を行なった。第１１日目と第１２日目に行
なったこれらの併用試験では、９匹の動物のうち２匹の平均ストライド長データは、これ
らの２匹の動物が、通常速度で歩行するのではなく走行したか、または継続的に歩行する
のではなく、歩き出そうとしてじっとしたままのいずれかであったため、スコアリング可
能ではなかった。したがって、これらの２匹の動物を除外し、残りの７匹の動物（ｎ＝７
）のみを併用試験についてスコアリングした。
【０４８０】
ストライド長の増大
この実施例で使用したＭＰＴＰモデルは、一般に認められているＰＤマウスモデルであ
り、当業者によってヒトのＰＤの予測モデルとみなされている（Ｔｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ
．Ｌ．ら、Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  １７８（１）：８０−９０、２００２年；Ｔｉｌ
ｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２３（２）：
１８９−２００、２００３年）。
【０４８１】
これらの用量でのＯＭ６９とＬ−ドパの効果を評価および比較するため、対応する投与
でのマウスのデータをプールした。したがって、Ｌ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した動
物の平均ストライド長を、全９匹の動物で得られた測定値を用いて求めた。同様に、ＯＭ
６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の平均ストライド長を、全９匹の動物で得ら
れた測定値を用いて求めた。この実施例に記載したＭＰＴＰ試験の結果を図９〜１１に示
す。
【０４８２】
図９〜１１は、インク足跡のストライド長の試験の結果を示す棒グラフである。これら
は、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）によってＭＰＴＰ病変マウスの
ストライド長が長くなり、また、Ｌ−ドパと比べて有意に低い用量でストライド長が長く
なることを示す。
【０４８３】
図９〜１１に示されるように、ＭＰＴＰでのマウスの処理により、生理食塩水対照との
比較において、ストライド長が短くなる（マウスのインク足跡で測定）。図９（＃１対＃
４）および図１１（＃１対＃２）参照。
【０４８４】
図９と１０に示されるように、Ｌ−ドパでのＭＰＴＰ処理マウスの処置により、ストラ
イド長が用量依存的に長くなる。図９（＃４対＃５と＃６）および図１０（＃１対＃２と
＃６）参照。
【０４８５】
代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）が、０．１ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与
すると、５０倍高い用量のＬ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）と同じ、ＭＰＴＰ処理マウスのスト
ライド長が長くなるという効果を有することが測定されたことは予想外であった。図９に
示すように、上記の濃度では、Ｌ−ドパ（＃５）とＯＭ６９（＃７）はともに、ストライ
ド長を、ＭＰＴＰ処理（＃１）なしで見られるストライド長まで充分回復させる。このよ
うな結果は、代表的な本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターであるＯＭ６９（化合
物１）では、Ｌ−ドパと比べて有意に低い用量でＭＰＴＰマウスのストライド長が長くな
るのに有効であるという驚くべき所見を示す。
【０４８６】
図９〜１１に示されるように、低用量のＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）（図９、＃６；図１
０、＃２参照）またはＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）（図９  ＃８；図１０、＃３参照
）では、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長に対して観察された効果は少しだけであった
。しかしながら、このような低用量のＯＭ６９とＬ−ドパを併用して投与すると、そのス
トライド長の増大は、いずれかの薬物単独で見られる増大の和よりも大きい効果となる傾
向がみられた。図９、＃９および図１０、＃４参照。このような結果は、代表的なＰＤＥ
７インヒビターＯＭ６９（化合物１）の投与が、Ｌ−ドパと比べて有意に低い用量で、Ｍ
ＰＴＰ病変マウスのストライド長の増大に有効であり、したがって、パーキンソン病など
の運動障害の病態と関連している運動異常の処置に関する本発明の方法に有用であること
を示す。
【０４８７】
実施例６
ＭＰＴＰパーキンソン病モデルにおける代表的なＰＤＥ７阻害性化合物の薬理学的評価
：確認試験
この実施例では、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）を、パーキンソ
ン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて評価した。この試験は、実施例５の所見を確認する
ため、およびＯＭ６９の効果の統計学的証拠を提供するために設計した。
【０４８８】
動物試験プロトコル．
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｊ
ａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）、個々に
収容。
【０４８９】
ハンドリング：挙動試験に従順にするため、注射前に動物を毎日２週間ハンドリングし
た。マウスはすべて、標準的な１２時間明／暗サイクルで維持し、実験飼料と水を随意に
摂取させた。
【０４９０】
ＭＰＴＰ投与：ＭＰＴＰマウスに、メチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ
」）を１５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）の用量で２回皮下注射し、両注射の間隔を１０〜１２
時間とした。対照マウス（偽病変群）には、ＭＰＴＰの代わりに生理食塩水を投与した。
【０４９１】
ＯＭ６９（化合物１）投与：ＭＰＴＰ／生理食塩水の投与の７日後、ＯＭ６９をマウス
に投与した。各用量で、ＯＭ６９の１００倍ストック液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、
続いてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で１００倍希釈した。次いで、この１倍溶液１
００μＬを腹腔内（ＩＰ）投与した。
【０４９２】
ストライド長：ＭＰＴＰまたは生理食塩水を注射する前、動物を、止まらずに白紙を横
断してホームケージ内へと歩行するように予備訓練した。ストライド長の評価のため、動
物の前足に黒インクを付け、通常の歩行中の前足ステップ（直線のみ）を測定した。タス
クが終了したら、動物をすぐにホームケージ内に戻し入れた。ストライド長は、身体の同
じ側の各ステップ間の距離の測定（第１ステップの中指から第２ステップの踵までの測定
）によって求めた。少なくとも４つの明白なステップの平均を算出した。
【０４９３】
統計学的解析
データは、Ｐｒｉｓｍ  ４．０ソフトウェアを用いて解析した。一元配置  ＡＮＯＶＡ
および事後的Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定（適宜）によって各群を解
析した。ｐ＜０．０５に達したものを有意とみなした。ストライド長グラフにおいて統計
学的に有意な処置群を、表６において文字によって表示する。同じ文字を有する群は統計
学的に有意ではない；同じ文字でない群は互いに有意に異なる。
【０４９４】
実験プロトコル：
ブリーディング引退雄マウス（合計２８匹の動物）２×１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰ（１
２匹を生理食塩水；３６匹をＭＰＴＰ）で処理し、パーキンソニズム状態（ドーパミンの
神経化学的減損と、それに対応する挙動欠陥）を誘導した。プロトコルを概略的に示すフ
ローチャートを図１２に示す。第１日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、
マウスをすべてＭＰＴＰまたは生理食塩水で処理した。第８日目、ストライド長を再度測
定し、次いで、ＭＰＴＰ処理動物を１４匹の２つの群に無作為に分けた。実施例５に記載
のように、図１２に示した連続処置による投与を連日行ない、各場合において、投与の２
０分後にストライド長を測定した。フローチャートの四角の中の「ｎ」の値は、該当する
日に有用なデータが得られた動物の数を示す（ステップタスクができない動物が数匹いる
場合があった）。
【０４９５】
第９日目、第１群の動物をＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群をＬ−ド
パ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第１０日目、第１群の動物をＯＭ６９（０．０３ｍｇ／
ｋｇ）で処置し、第２群をＬ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第１１日目、第１群の
動物をＯＭ６９（０．０５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群をＯＭ６９（０．１ｍｇ／ｋｇ
）で処置した。第１２日目、第１群をＯＭ６９（０．０７ｍｇ／ｋｇ）で処置した。
【０４９６】
次に、併用試験のため、２つの群を合わせた。第１４日目、動物をすべて、Ｌ−ドパ（
１ｍｇ／ｋｇ）とＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の両方で処置した。第１５日目、動物
をすべて、高用量のＯＭ６９（０．０３ｍｇ／ｋｇ）と併用したＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ
）で処置した。
【０４９７】
結果：
これらの試験の結果を以下の表６にまとめる。表中では、２つの異なる投薬量のＬ−ド
パ、５つの異なる投薬量のＯＭ６９（化合物１）、およびＬ−ドパとＯＭ６９の組合せで
処置したＭＰＴＰ処理マウスのストライド長を、未処置対照マウスおよび薬物を受けてい
ないＭＰＴＰ処理マウスと比較している。図１８に、このデータのサブセットを示す。
【０４９８】
【表６】
2017105852.tif 000121
【０４９９】
結果の考察：
ＯＭ６９とＬ−ドパとの比較：
表６を参照すると、この実験では、ＭＰＴＰによってストライド長の有意な減少が引き
起こされた（文字「Ｂ」対「Ａ」）。１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでの処置では、ストライド
長の有意な増大はもたらされなかったが、５ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでの処置により、スト
ライド長は対照（非病変）値に戻った（「Ａ」対「Ａ」）。また、低用量のＯＭ６９（０
．０１ｍｇ／ｋｇまたは０．０３ｍｇ／ｋｇ）での処置でもストライド長は長くならなか
ったが、中間用量での処置では、統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大
がもたらされた（「Ｃ」対「Ｂ」）。また、高用量（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＯＭ６９での
処置でも統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされ、さらに、
ストライド長は対照（非病変）値に戻った（「Ａ」対「Ａ」）。これらの結果は、ＰＤＥ
７阻害性化合物ＯＭ６９が、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長の回復においてＬ−ドパ
と同様に有効であること、さらに、Ｌ−ドパよりもほぼ５０倍大きな効力のあることを示
す。
【０５００】
併用して投与したＯＭ６９とＬ−ドパ：
また、Ｌ−ドパとのＯＭ６９の２種類の組合せの投与もこの実験において試験した。第
１の組合せ（１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパ＋０．０３ｍｇ／ｋｇのＯＭ６９）では、１．１３
ｃｍという統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされ、これは
、該用量の薬剤単独での有意でない増大の和（０．３５ｃｍ）よりも大きかった。また、
第２の組合せ（１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパ＋０．０５ｍｇ／ｋｇのＯＭ６９）でも統計学的
に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対
照（非病変）値に戻った（「Ａ」対「Ａ」）。この増大の大きさ（１．５８ｃｍ）は、０
．０５ｍｇ／ｋｇのＯＭ６９での増大＋１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパの有意でない増大の和（
０．８ｃｍ）よりも統計学的に有意に大きかった（ｐ＜０．０００１）（図１８のチャー
トの右側の理論的相加バーで表示）。これらの結果は、ＰＤＥ７阻害性化合物ＯＭ６９と
Ｌ−ドパが相加的より大きな様式で相互作用してＭＰＴＰ処理マウスのストライド長を補
正することを強く示唆する。
【０５０１】
実施例７
ＭＰＴＰパーキンソン病モデルにおける一群の代表的なＰＤＥ７阻害性化合物の薬理学
的評価
この実施例では、使用されるインヒビターの具体的な化学構造とは無関係に、ＰＤＥ７
の阻害によってＭＰＴＰマウスモデルにおいてパーキンソニズム症状が改善され、したが
って、ＰＤＥ７の阻害で充分ストライド長の改善が観察されるという仮説を試験するため
、一群の代表的なＰＤＥ７阻害剤をパーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて評価
した。
【０５０２】
動物試験プロトコル．
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｃ
ｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）
、個々に収容。３５匹のマウスの３つの群を、１週間あけて連続して試験した。
【０５０３】
ハンドリング：挙動試験に従順にするため、注射前に動物を毎日２週間ハンドリングし
た。マウスはすべて、標準的な１２時間明／暗サイクルで維持し、実験飼料と水を随意に
摂取させた。
【０５０４】
ＭＰＴＰ投与：マウスに、メチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）を１
５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）の用量で２回皮下注射し、両注射の間隔を１０〜１２時間とし
た。対照マウス（偽病変群）には、ＭＰＴＰの代わりに生理食塩水を投与した。
【０５０５】
ストライド長：ＭＰＴＰまたは生理食塩水を注射する前、動物を、止まらずに白紙を横
断してホームケージ内へと歩行するように予備訓練した。ストライド長の評価のため、動
物の前足に黒インクを付け、通常の歩行中の前足ステップ（直線のみ）を測定した。タス
クが終了したら、動物をすぐにホームケージ内に戻し入れた。ストライド長は、身体の同
じ側の各ステップ間の距離の測定（第１ステップの中指から第２ステップの踵までの測定
）によって求めた。少なくとも４つの明白なステップの平均を算出した。この実験のスケ
ジュールは以下のとおりとした。
【０５０６】
第０週−ストライドタスクの訓練：（少なくとも４回のセッション）
第１日−ベースラインストライドの取得
第２ａ日−第２ベースラインストライドの取得
第２ｂ日−ＭＰＴＰ注射
第７日−ストライド欠陥の取得およびスクリーニング
第８ａ日−第２欠陥ストライドの取得
第８ｂ日−化合物試行の開始
第９日進行．−異なる用量の化合物を連日投与した
化合物投与：これらの化合物は水溶性に広くばらつきがあるため、いくつかの異なる製
剤が必要であった。Ｌ−ドパは、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水中にて投与した。Ｌ
−ドパで処置した動物では、末梢血中でのＬ−ドパの分解を最小限にするため、Ｌ−ドパ
での処置の１５分前に、ドパデカルボキシラーゼ阻害薬ベンセラジド（１２．５ｍｇ／ｋ
ｇ溶液を１００μＬ）を投与した。ＯＭ９５５（化合物３）とＯＭ０５６（化合物２）は
、２００μｌのジメチルアセトアミド：ポリエチレングリコール４００：０．０３Ｍメタ
ンスルホン酸（ＤＭＡ：ＰＥＧ：ＭＳＡ−１０％：４０％：５０％）中のものを投与した
。ＯＭ９５６（化合物４）は、２００μｌの０．０３Ｍ酒石酸（ＴＡ）中のものを投与し
た。図１３Ａおよび１３Ｂは、これらのビヒクルはいずれも、それ自体を投与したときＭ
ＰＴＰ処理マウスのストライド長を変化させないことを示す。したがって、観察された処
置効果は、ＰＤＥ７阻害性化合物それ自体の単独によるものである。試験した各化合物に
ついては、ＭＰＴＰモデルにおいて最も有効な用量を特定するために予備実験を行なった
。場合によっては、最適用量より高い用量では、ストライド長の有意な増大がもたらされ
ないことが観察された。この「オーバーシュート」現象は、ＭＰＴＰ処理マウスにおいて
Ｌ−ドパでも観察された（この場合、低容量では活動性低下が改善されるが、高用量では
ジスキネジーまたは運動制御不能が誘発される）（Ｌｕｎｄｂｌａｄ  Ｍ．ら、Ｅｘｐ  
Ｎｅｕｒｏｌ．  １９４（１）：６６−７５（２００５）；Ｐｅａｒｃｅ  Ｒ．Ｋ．ら、
Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １０（６）：７３１−４０（１９９５）；Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓ
ｏｎ，Ａ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ６７（４）：２９５−３０１（
１９９０））。
【０５０７】
実験プロトコル：ブリーディング引退雄マウスを生理食塩水、または２×１５ｍｇ／ｋ
ｇのＭＰＴＰのいずれかで処理し、パーキンソニズム状態（ドーパミンの神経化学的減損
それに伴う挙動欠陥）を誘導した。第１日目、ベースラインストライド長を測定し、次い
で、マウスをＭＰＴＰまたは対照として生理食塩水のいずれかで処理した。第８日目、ス
トライド長を再度測定し、生理食塩水処理動物のストライド長からストライド長の対照値
を得た。次いで、動物を無作為に処置群に分けた。化合物ＯＭ９５５（化合物３）は、０
．１ｍｇ／ｋｇで、０．５ｍｇ／ｋｇで、ならびに、１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパと併用して
０．１ｍｇ／ｋｇで試験した。化合物ＯＭ９５６（化合物４）は、０．１ｍｇ／ｋｇおよ
び０．５ｍｇ／ｋｇで試験した。化合物ＯＭ０５６（化合物２）は、０．０５ｍｇ／ｋｇ
、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇで試験した。
【０５０８】
結果：
この試験の結果を図１４〜１７に示す。図１４は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量のＯＭ９５
５により、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長の統計学的に有意な改善がもたらされるこ
とを示す（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．００５）。注射の２０分後および１時間後ではと
もに、ストライド長は、非病変動物のストライド長に完全に回復する。図１５Ａ〜Ｃは、
ＯＭ９５５とＬ−ドパの併用により、ストライド長の回復に対して相加的より大きな効果
が奏されることを示す。図１５Ａおよび１５Ｂは、それぞれ、低用量のＬ−ドパ（１ｍｇ
／ｋｇ）またはＯＭ９５５（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、単独で投与したとき、ストライド長
が長くならないことを示す。しかしながら、図１５Ｃは、これらの低用量を一緒に投与す
ると、ストライド長が非病変動物のストライド長に完全に回復することを示す（ＭＰＴＰ
群と比べてｐ＜０．００５）。
【０５０９】
図１６は、ＯＭ９５６もまた０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＭＰＴＰ処理動物のストライ
ド長の統計学的に有意な増大（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．０１）をもたらすことを示す
。図１７は、低用量０．０５ｍｇ／ｋｇのＯＭ０５６もまた、ＭＰＴＰ処理動物のストラ
イド長の統計学的に有意な増大（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．０５）をもたらすことを示
す。
【０５１０】
この実施例の結果は、３種類の異なるＰＤＥ７阻害性化合物が、互いに構造的に無関連
でありＯＭ６９と構造的に無関連であるが、すべて、ＯＭ６９で観察されたものと同じＭ
ＰＴＰ処理動物のストライド長の完全な回復をもたらすことを示す（実施例５および６に
記載のとおり）。これらの化合物の唯一知られた共通の性質がＰＤＥ７を阻害する能力で
あるため、およびこれらの化合物のうちの１つ（ＯＭ６９）で、他の既知パーキンソン病
標的との相互作用について試験され、該標的と有意に相互作用することがわかったため、
ＰＤＥ７阻害活性は、これらの化合物で報告されたストライド長の改善に必要であるとと
もに充分であると結論づけられる。
【０５１１】
実例の実施形態を例示および記載したが、これらにおいて、本発明の精神および範囲を
逸脱することなく種々の変更がなされ得ることは認識される。
【０５１２】
排他的所有権または特権を請求する本発明の実施形態を以下のとおりに規定する。
【図１】
2017105852.tif 000124
【図２Ａ】
2017105852.tif 000125
【図２Ｂ】
2017105852.tif 000126
【図２Ｃ】
2017105852.tif 000127
【図３】
2017105852.tif 000128
【図４】
2017105852.tif 000129
【図５】
2017105852.tif 000130
【図６】
2017105852.tif 000131
【図７】
2017105852.tif 000132
【図８】
2017105852.tif 000133
【図９】
2017105852.tif 000134
【図１０】
2017105852.tif 000135
【図１１】
2017105852.tif 000136
【図１２】
2017105852.tif 000137
【図１３Ａ】
2017105852.tif 000138
【図１３Ｂ】
2017105852.tif 000139
【図１４】
2017105852.tif 000140
【図１５Ａ】
2017105852.tif 000141
【図１５Ｂ】
2017105852.tif 000142
【図１５Ｃ】
2017105852.tif 000143
【図１６】
2017105852.tif 000144
【図１７】
2017105852.tif 000145
【図１８】
2017105852.tif 000146
【配列表】
2017105852000001.app
【外国語明細書】
2017105852000001.pdf