(57)【要約】      （修正有）【課題】トリアゾール系抗真菌薬エフィナコナゾールについて、高い化学純度及び立体化学純度を有する製造方法の提供。【解決手段】強有機塩基及びＬｉ塩の存在下において、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の塩との反応、式（Ｉ）のエフィナコナゾールからその塩への変換、エフィナコナゾールの塩からその遊離化合物への変換を含む、式（Ｉ）のエフィナコナゾールの製造方法。2017036262.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中、強有機塩基およびリチウム塩の存在下における、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の塩との反応、ならびに、必要に応じて、式（Ｉ）のエフィナコナゾールからその塩への変換、もしくは、エフィナコナゾールの塩からその遊離化合物への変換を含む、式（Ｉ）のエフィナコナゾール、またはその塩の製造方法：
【化１】
2017036262.tif 000013
【化２】
2017036262.tif 000014
【化３】
2017036262.tif 000015
（式中、ＨＸは、強有機酸または強無機酸である。）。
【請求項２】
前記強有機塩基が、水性環境下で測定したｐＫａが１１よりも大きい塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記強有機塩基が、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物および第３級アミンを含む群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記強有機塩基が、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよび１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを含む群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記強有機塩基が、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記リチウム塩が下式で表される、請求項１に記載の方法：
ＬｉｎＹ
（式中、ｎは１または２の整数であり、Ｙは、弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンである。）。
【請求項７】
前記強有機酸が、３個のハロゲン原子が置換したＣ２〜Ｃ４カルボン酸；および任意に１個以上のハロゲン原子が置換したスルホン酸を含む群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記強無機酸が、ハロゲン化水素酸および硝酸を含む群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記強無機酸が臭化水素酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
強酸が、水性環境下で測定したｐＫａが１よりも小さい酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンが、アジド、スルフェート、ナイトレート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィナート、Ｃ１〜Ｃ６アルコラート、フェノラート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、パークロレート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートを含む群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記リチウム塩が硝酸リチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒；エーテル；ケトン；非極性非プロトン性溶媒；極性プロトン性溶媒および水、または、前述の溶媒２種または３種の混合物、を含む群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ａ）および／または式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物を、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として計算した、０．１％未満の量で含有する、式（Ｉ）のエフィナコナゾールまたはその塩。
【化４】
2017036262.tif 000016
【化５】
2017036262.tif 000017
【請求項１６】
エフィナコナゾールまたはその塩と、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として計算した、０．１％未満の量の式（Ａ）の化合物と、を含有する組成物。
【化６】
2017036262.tif 000018
【請求項１７】
エフィナコナゾールまたはその塩と、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として計算した、０．１％未満の量の式（Ｂ）の化合物と、を含有する組成物。
【化７】
2017036262.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エフィナコナゾールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表される、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）ブタン−２−オールは、エフィナコナゾール（ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）としても知られており、トリアゾール抗真菌薬の分類に属する原薬である。エフィナコナゾールは、主に皮膚糸状菌および酵母によって引き起こされ、爪の変色、肥厚および変形を特徴とする、爪の組織の慢性感染である遠位側縁爪甲下爪真菌症（ＤＬＳＯ）の局所治療において用いられる。
【０００３】
【化１】
2017036262.tif 000002
【０００４】
エフィナコナゾールの１０％局所溶液は、Ｊｕｂｌｉａ（登録商標）という名称で市販されている。エフィナコナゾールは、ＥＰ０６９８６０６から公知であり、そこには、下記スキーム１に従って、式（ＩＩＩａ）の４−メチレンピペリジンを用いた、光学的に純粋な式（ＩＩ）のエポキシドの開環を含む方法によるエフィナコナゾールの製造が記載されている。
【０００５】
【化２】
2017036262.tif 000003
【０００６】
反応は、水、または、水と、エーテル、アルコールもしくはアミドであることができる有機溶媒と、の混合物中において、還流下、大過剰、すなわち、式（ＩＩ）のエポキシトリアゾールに対して５〜２０倍モルの式（ＩＩＩａ）のアミンの存在下で行われる。前記条件下において、該反応は、種々の副生物を伴って、エフィナコナゾールをもたらす。したがって、その粗反応生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化により精製することで、５４％以下の収率で、エフィナコナゾールが単離される。
【０００７】
ＵＳ８，８７１，９４２は、下記スキーム２に示すように、適切な溶媒中、１．５当量の式（ＩＩＩ）の４−メチレンピペリジン塩（好ましくは臭化水素酸塩）、および１．５当量の水酸化リチウム、水酸化ストロンチウムまたは水酸化カルシウムの存在下における、式（ＩＩ）のエポキシトリアゾールの開環を含むエフィナコナゾールの合成を記載している。
【０００８】
【化３】
2017036262.tif 000004
【０００９】
ＵＳ８，８７１，９４２の例１によれば、アセトニトリル中、還流下における水酸化リチウムとの反応は、１４時間のうちに進行し、８７．３％の収率、および９５．３％のＨＰＬＣ純度にて、エフィナコナゾールを与えると記載されている。
【００１０】
本発明の筆者らは、上記報告された工程を正確に再現することを試みた。反応の進行をＨＰＬＣ分析により観察したところ、反応は４０時間以上後に完了したことが明らかとなった。そのとき、式（ＩＩ）のエポキシトリアゾールの残存量は２％未満であった。不溶性固体が存在していたため、その進行中を通して、反応は二相系であった。そして、ＵＳ８，８７１，９４２において発明者らに公表されている収率とほぼ同等の収率、かつ、およそ９５％の純度で生成物を得た。しかしながら、この後者の方法は、エフィナコナゾールの合成において改善を示すものの、まだ最適とは言えない。式（ＩＩＩ）の塩の遊離に用いられる水酸化リチウムは、式（ＩＩ）のエポキシトリアゾールと比べて過剰に、すなわち、少なくとも１．５当量使用され、反応媒体中に溶解しない多くの塩が生成し、それは、系を不均一にして、大量の水性廃水をもたらす。全体的な反応はまだかなり遅く、薬局方の仕様を満たすには不十分なエフィナコナゾールが単離される。そのため、さらなる結晶化が必要となる。
【００１１】
したがって、より短い反応時間で、二相系または不均一系が生じることを抑制し、さらにまた、大量の廃水の生成を抑制したエフィナコナゾールの合成方法が必要とされる。この種の新規な方法は、とりわけ、工業スケールにおいて、高い化学純度および立体化学純度を有するエフィナコナゾールまたはその塩を有利に得るために、特に、効率的であり、低コストであり、操作が簡便な反応条件を用いることを含むべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許第０６９８６０６号明細書
【特許文献２】米国特許第８８７１９４２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、有機溶媒中、強有機塩基およびリチウム塩の存在下における、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の塩との反応、ならびに、必要に応じて、式（Ｉ）のエフィナコナゾールからその塩への変換、もしくは、その逆の変換を含む、式（Ｉ）のエフィナコナゾールまたはその塩の製造方法を提供する：
【００１４】
【化４】
2017036262.tif 000005
【００１５】
【化５】
2017036262.tif 000006
【００１６】
【化６】
2017036262.tif 000007
【００１７】
（式中、ＨＸは、強有機酸または強無機酸である。）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の主題は、有機溶媒中、強有機塩基およびリチウム塩の存在下における、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の塩との反応、ならびに、必要に応じて、式（Ｉ）のエフィナコナゾールからその塩への変換、もしくは、エフィナコナゾールの塩からその遊離生成物への変換を含む、式（Ｉ）のエフィナコナゾール、またはその塩の製造方法である：
【００１９】
【化７】
2017036262.tif 000008
【００２０】
【化８】
2017036262.tif 000009
【００２１】
【化９】
2017036262.tif 000010
【００２２】
（式中、ＨＸは、強有機酸または強無機酸である。）。
【００２３】
エフィナコナゾール塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩のように、一般的に、その薬学的に許容される塩である。
【００２４】
強有機酸または強無機酸は、一般的に、水性媒体中で測定したｐＫａが１よりも小さい酸である。
【００２５】
強有機酸ＨＸは、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸等の、３個のハロゲン原子、例えば３個の塩素原子またはフッ素原子、が置換したＣ２〜Ｃ４カルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の、任意に１個以上のハロゲン原子が置換したスルホン酸、を含む群より選択することができる。
【００２６】
強無機酸ＨＸは、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸、を含む群より選択することができる。
【００２７】
強酸ＨＸは、好ましくは臭化水素酸である。
【００２８】
強有機塩基は、一般的に、水性媒体中で測定したｐＫａが１１よりも大きい塩基である。
【００２９】
強有機塩基は、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、または１，１，３，３−テトラメチルグアニジン等の第３級アミン、を含む群より選択することができる。
【００３０】
強有機塩基は、好ましくは１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである。
【００３１】
リチウム塩は、下式で表される：
ＬｉｎＹ
（式中、ｎは１または２の整数であってよく、Ｙは、弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンである。）。
【００３２】
弱配位性アニオンまたは非配位性アニオンは、一般的に、アジド、スルフェート、ナイトレート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィナート、Ｃ１〜Ｃ６アルコラート、フェノラート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、パークロレート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートを含む群より選択することができる。
【００３３】
Ｙがパークロレートまたはナイトレート等の非配位性アニオンである場合、リチウム塩は、特に効果的であることが見出された。したがって、本発明の特に好ましい態様によれば、Ｙは、パークロレートまたはナイトレート等の非配位性アニオンである。
【００３４】
本発明の特に好ましい態様によれば、リチウム塩は、硝酸リチウムである。
【００３５】
リチウム塩は、一般的に、式（ＩＩ）の化合物に対して、約０．５〜２．００の範囲のモル量、好ましくは、約１〜１．５の範囲のモル量で用いられる。
【００３６】
反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒；テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンもしくはアセトン等のケトン；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン等の非極性非プロトン性溶媒；直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ５アルカノール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール等の極性プロトン性溶媒；または、前述の溶媒２種以上、一般的には、２種または３種の混合物、を含む群より選択することができる。
【００３７】
本発明の好ましい態様によれば、反応は、アセトニトリルの存在下で行うことができる。
【００３８】
前記反応は、約０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度で行うことができる。
【００３９】
式（Ｉ）のエフィナコナゾールは、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いてエフィナコナゾールを処理する公知の方法によって、その塩に変換することができる。
【００４０】
式（Ｉ）のエフィナコナゾールの塩は、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基の水溶液を用いて式（Ｉ）のエフィナコナゾール塩を処理する、従来技術として公知の方法によって、遊離塩基としての式（Ｉ）のエフィナコナゾールに変換することができる。
【００４１】
エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩等のエフィナコナゾール塩は、好ましくは、メタノール／水混合物中に、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を溶解し、続いて３０％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、エフィナコナゾールの遊離塩基に変換される。
【００４２】
エフィナコナゾールまたはその塩は、本発明の方法によって、高収率かつ高純度で得られる。
【００４３】
従来技術として知られる方法によるエフィナコナゾールの合成においては、式（Ａ）および（Ｂ）の二つの不純物が、しばしば生じることが見出された。
【００４４】
【化１０】
2017036262.tif 000011
【００４５】
前記式（Ａ）および（Ｂ）の不純物は、反応中に式（ＩＩＩ）の塩が遊離して形成される式（ＩＩＩａ）のアミンが、それぞれ、エフィナコナゾールまたは式（ＩＩ）の化合物の、フッ素化芳香環のパラ位およびオルト位で結合することにより生じる。
【００４６】
【化１１】
2017036262.tif 000012
【００４７】
驚くべきことに、特に、本発明の方法によって製造されるエフィナコナゾールまたはその塩は、式（Ａ）および／または式（Ｂ）の少なくとも１つの化合物を、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として０．１％未満の量、好ましくは、０．０５％以下の量で示す。
【００４８】
したがって、本発明のさらなる主題は、式（Ａ）および／または式（Ｂ）の化合物を、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として０．１％未満の量、好ましくは、０．０５％以下の量で含有する、エフィナコナゾールまたはその塩である。
【００４９】
本発明のさらなる主題は、エフィナコナゾールまたはその塩と、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として０．１％未満の量、好ましくは、０．０５％以下の量の式（Ａ）の化合物と、を含有する組成物である。
【００５０】
本発明のさらなる主題は、エフィナコナゾールまたはその塩と、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として０．１％未満の量、好ましくは、０．０５％以下の量の式（Ｂ）の化合物と、を含有する組成物である。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、本発明をさらに説明する。
【００５２】
［実施例１］エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
アセトニトリル４０ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン６．４７ｇ（５６．１６ミリモル）、４−メチレンピペリジン臭化水素酸塩１０．０ｇ（５６．１６ミリモル）、硝酸リチウム２．５８ｇ（３７．４４ミリモル）、および式（ＩＩ）の化合物９．４１ｇ（３７．４４ミリモル）を、窒素雰囲気下で、２５０ｍｌ多頚フラスコ中に導入する。反応混合物を還流まで加熱して、３０時間後に反応を終了する。次いで、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、水２０ｍｌ、アセトニトリル２０ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液５ｍｌで希釈する。相を分離し、水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、メタノール７５ｍｌ中に溶解させて３０℃に加熱し、水で処理して、残渣を得る。混合物を２０℃まで冷却して、これらの条件下で１時間維持し、濾別し、次いで、固体をイソプロパノール４５ｍｌ中に懸濁する。混合物を７０℃まで加熱して、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４．９５ｇにより処理する。混合物を、還流温度で３時間維持し、次いで２０℃に冷却して濾別する。得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥することにより、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩１１．９９ｇを、収率６７％、および２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として計算した、９９％を超えるＨＰＬＣ純度で得る。
【００５３】
［実施例２］エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩の遊離
実施例１で得られたエフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩１０．０ｇ（１９．２１ミリモル）、メタノール／水＝４：１の混合物２０ｍｌ、および活性炭０．２ｇを、窒素雰囲気下、５０ｍｌ多頚フラスコに装填して、５０〜５５℃で３０分間加熱する。次いで、混合物を、パーライトパネルを通して濾過し、溶液を、メカニカルスターラーを備えた１００ｍｌ多頚フラスコに移して、３０％ＮａＯＨ２．８２ｇ（２１．１３ミリモル）を滴下する。次いで、混合物を３０〜３５℃まで冷却し、水５ｍｌを滴下すると、それがエフィナコナゾール（Ｉ）を誘発する。混合物を攪拌下で約３０分間放置して、さらに水３０ｍｌを滴下する。次いで、混合物を２０〜２５℃まで冷却して、これらの条件下で一時間維持し、形成された固体を濾別する。真空下、５０℃で乾燥した後、６．５０ｇのエフィナコナゾール（Ｉ）を、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として計算した、９９．５％を超えるＨＰＬＣ純度、および９７％の収率で得る。
【００５４】
［実施例３］エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
機械的ブレード攪拌機、温度計およびバブルコンデンサーを備えた５００ｍｌフラスコ中、不活性雰囲気下で、４−メチレンピペリジンのｐ−トルエンスルホン酸塩（９６．５ｇ、３５８ミリモル）を、アセトニトリル（９７ｍｌ）に懸濁し、そして、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４４．０ｇ、３８２ミリモル）をゆっくりと滴下することにより添加する。混合物を０℃まで冷却し、固体を濾過し、アセトニトリル８０ｍｌで２回洗浄して、廃棄する。硝酸リチウム（２４．７ｇ、３５８ミリモル）、および（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）メチル］オキシラン（６０．０ｇ、２３９ミリモル）を溶液に添加する。混合物を３８時間加熱還流し、２０℃まで冷却した後、水（１２０ｍｌ）およびトルエン（１２０ｍｌ）を添加する。水相をトルエン（４５ｍｌ）でカウンター抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残渣をメタノール（４００ｍｌ）中に取り、水（４００ｍｌ）を添加することにより、固体のエフィナコナゾールを沈殿させる。生成物を１０℃まで冷却した後、濾別し、５５℃で乾燥することにより、エフィナコナゾール（６８．３ｇ、１９６ミリモル）を、黄色／オレンジ色の固体として、８２％の収率で得る。１５０ｇ（７８９ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）一水和物を、３つ口フラスコ中、窒素雰囲気下で、イソプロパノール１２５０ｍｌに懸濁したエフィナコナゾール２５０ｇ（７１８ミリモル）に添加し、混合物を７０℃で約３時間加熱する。生成物を室温まで冷却した後、濾別し、イソプロパノール３００ｍｌで洗浄し、乾燥することにより、エフィナコナゾール３３５ｇ（収率：９０％）をｐ−トルエンスルホン酸塩として、２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％（Ａ％）として計算した、９９％を超えるＨＰＬＣ純度で得る。
【外国語明細書】
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