(57)【要約】【課題】新規化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン、及び当該化合物の合成方法の提供。【解決手段】新規化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン、及び、4-シクロヘキシルピリジンをカップリングすることにより4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを得る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン。
【化１】
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【請求項２】
下記一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンをカップリングすることにより下記一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを得る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法。
【化２】
2017178916.tif 000012
【化３】
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【請求項３】
前記カップリングとして、前記4-シクロヘキシルピリジンを反応溶媒中でアルカリ金属と反応させることにより行う請求項２に記載の4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法。
【請求項４】
前記4-シクロヘキシルピリジンを、前記アルカリ金属が分散溶媒に分散した分散体と反応させる請求項３に記載の4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法。
【請求項５】
前記反応溶媒が、テトラヒドロフランである請求項３又は４に記載の4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン、及び4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジン環同士が連結した構造を基本骨格として有するビピリジン化合物は、例えば、有機エレクトロルミネッセンス（有機EL）材料や医薬、農薬等の中間体や原料、有機EL材料や医薬、農薬等の開発のための基礎研究、及び二酸化炭素の還元反応に有用であることが知られている。そのため、種々の側鎖を有するビピリジン化合物が合成されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは、従来知られていない新規な化合物である。当該化合物は、米国化学会 (American Chemical Society) の情報部門であるケミカル アブストラクツ サービス（Chemical Abstracts Service、以下、「CAS」と略する) が運営、管理する化学物質登録システムから付与される化学物質に固有の識別番号であるCAS登録番号の割り当てもなされていない化合物である。したがって、その合成方法も未だに存在しなかった。
【０００４】
本発明の目的は、新規化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン、及び当該化合物の合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、有機EL材料や医薬、農薬等の合成や基礎研究等に有用な新規なビピリジン化合物について鋭意研究を行ったところ、4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを見出すと共に、当該化合物の合成方法を構築し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の一の構成は、下記一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンに関する。
【化１】
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【０００７】
本構成によれば、新規なビピリジン化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを提供することができる。4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは、有機EL材料や医薬、農薬等の合成や基礎研究等に利用の可能性があり、当該分野の発展に貢献できる。
【０００８】
また、本発明のもう一つの構成は、下記一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンをカップリングすることにより下記一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成する4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法に関する。
【化２】
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【化３】
2017178916.tif 000005
【０００９】
従来において、4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン自体が知られていなかったことから、その合成方法も存在しなかった。本構成によれば、新規なビピリジン化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法を提供する。4-シクロヘキシルピリジンを直接的にカップリングすることにより少ない工程数で、簡便に4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成できる。
【００１０】
他の構成は、前記カップリングとして、前記4-シクロヘキシルピリジンを反応溶媒中でアルカリ金属と反応させることにより行う点にある。
【００１１】
本構成によれば、カップリング反応に際して、安価で入手容易なナトリウム等のアルカリ金属を用いるものであることから、コストの低減を図ることができると共に、サステナビリティーにも優れている。また、本構成によれば、カップリング反応で汎用されるパラジウム触媒等の非常に高価な試薬類を使用することなく、また、触媒の工業的利用のためには触媒の回収や再生のための工程を別途設ける必要があるが、そのような煩雑な化学的工程をも必要としない。よって、コストの低減のみならず、工程数の更なる低減を図れ、経済的かつ工業的にも非常に有利に4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成できる。
【００１２】
他の構成は、前記4-シクロヘキシルピリジンを、前記アルカリ金属が分散溶媒に分散した分散体と反応させる点にある。
【００１３】
本構成によれば、カップリング反応に際して、アルカリ金属として、取り扱いが容易な分散溶媒に分散させた分散体を用いるものであることから、カップリング対象物質である4-シクロヘキシルピリジンとアルカリ金属との接触効率が向上し、カップリング反応の効率化を図ることができる。よって、4-シクロヘキシルピリジンのカップリング反応は、効率的かつ安定的に進行し、4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成に要する時間の短縮化と共に、収率及び純度の向上を図ることができる。
【００１４】
他の構成は、前記反応溶媒が、テトラヒドロフランである点にある。
【００１５】
本構成によれば、安価で当該技術分野で汎用される溶媒であるテトラヒドロフラン（以下、「THF」と称する場合がある）を用いることで更に経済的に有利な4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法を提供することができる。また、THFは優れた物質溶解性を有していることから、カップリング対象物質である4-シクロヘキシルピリジンとアルカリ金属との接触効率を更に高め、カップリング反応の効率化を更に図ることができる。よって、4-シクロヘキシルピリジンのカップリング反応は、効率的かつ安定的に進行し4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成に要する時間の更なる短縮化と共に、収率及び純度の向上を更に図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン合成の反応機構図である。
【図２】生成した4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの構造解析の検討を行った実施例３の結果を示す1H NMRスペクトルである。
【図３】生成した4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの構造解析の検討を行った実施例３の結果を示す13C NMRスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。
【００１８】
１．本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは、下記一般式（I）に示す化合物である。
【化４】
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【００１９】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは、ビピリジン環を基本骨格とするビピリジン化合物であり、２つのピリジン環が、ピリジン環のNの位置を1位として、2位の位置の炭素原子同士で連結されており、各ピリジン環の4位の位置の炭素原子にシクロヘキシル基が導入されている。ビピリジン化合物は、有機EL材料や医薬、農薬等の合成や基礎研究等に利用可能であり、本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンも当該技術分野への利用が期待できる。
【００２０】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは、CAS登録番号の割り当てもない新規化合物である。CAS登録番号は、CASが、公表された化学物質情報を収集し、体系化することで構築された化学物質登録システムから付与される化学物質に固有の識別番号である。かかるCASの化学物質登録システムは、網羅する物質数及びその信頼性が非常に高い世界最大のデータベースであることから、本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは新規化合物であることは明確である。
【００２１】
２．本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法は、下記一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンをカップリングさせることにより、下記一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを得るものである。4-シクロヘキシルピリジンを直接的にカップリングすることにより少ない工程数で、簡便に4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成できる。
【化５】
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【化６】
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【００２２】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法において、出発物質である一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンは、公知の方法に準じて合成することができる。例えば、Quan Chen他著、“Transition-Metal-Free BF3-Mediated Oxidative and Non-Oxidative Cross-Coupling of Pyridines”,Angewandte Chemie International Edition、2014、53、8746-8750、およびそのSupporting Information であるQuan Chen他著、“Transition-Metal-Free BF3-Mediated Oxidative and Non-Oxidative Cross-Coupling of Pyridines”, Angewandte Chemie, Supporting Information, Wiley-VCH 2014に記載の方法に準じて合成することができる。上記方法は、イソニコチノニトリル及び4-クロロピリジンの混合物を、トリフッ化ジエチルエーテル錯体（以下、「BF3・OEt2」と略する）の存在下でシクロヘキシルマグネシウムブロミド・塩化リチウム錯体（以下、「c-HexMgBr・LiCl」と略する）と反応させることによって得られる粗生成物を精製することにより4-シクロヘキシルピリジンを得るものである。詳細には、0℃に冷却したTHF中のイソニコチノニトリル（1.0 mmol）及び4-クロロピリジン（1.0 mmol）の混合物に、BF3・OEt2（2.2 mmol）を添加し0℃で15分間反応させた後、-50℃に冷却する。続いてc-HexMgBr・LiCl（2.0 ml、THF中で0.59 M、1.2 mmol）を添加し、-50℃で30分間反応させる。最後に、飽和アンモニア水等を添加しクエンチする。得られる反応混合物を酢酸エチル等で数回抽出し、集めた有機層をシリカゲル層を通してろ過する。ろ液を減縮下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで4-シクロヘキシルピリジンを得ることができる。しかしながら、上記の方法に限定することなく、公知のいずれの方法を用いて合成してもよい。
【００２３】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法における一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンのカップリング反応は、一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成できる限り、何れの方法をも利用することができる。
【００２４】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法におけるカップリング反応に際して、例えば、反応溶媒中で一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンをアルカリ金属と反応させることにより行うことができる。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウムやこれらの合金等が挙げられ、好ましくはナトリウムである。アルカリ金属の形態は特に制限されず、アルカリ金属単体、又はアルカリ金属の合金体である限り制限はない。カップリング反応に際して、安価で入手容易なナトリウム等のアルカリ金属を用いることで、コストの低減を図ることができると共に、サステナビリティーにも優れている。汎用のパラジウム等の触媒を利用した場合に必要とされる回収や再生等の煩雑な化学的工程をも必要とせず、工程数の更なる低減を図れ、経済的かつ工業的にも非常に有利に4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成できる。
【００２５】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法におけるカップリング反応に際して、アルカリ金属は、アルカリ金属を含む液体の形態で用いることができる。一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンとアルカリ金属との接触効率が向上し、カップリング反応の効率化を図ることができる。よって、当該4-シクロヘキシルピリジンのカップリング反応は、効率的かつ安定的に進行し、一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成に要する時間の短縮化と共に、収率及び純度の向上を図ることができる。アルカリ金属を含む液体中には、アルカリ金属が単体として存在している。
【００２６】
ここで、アルカリ金属を含む液体としては、例えば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体、又はアルカリ金属を溶融させた溶融体が挙げられる。かかるアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体は、アルカリ金属を微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものであり、取り扱いが容易である。微粒子の平均粒子径として、好ましくは、10μm未満であり、特に好ましくは、5μm未満のものを使用することができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。
【００２７】
分散溶媒としては、アルカリ金属を微粒子として分散、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつカップリング対象化合物とアルカリ金属の分散体との反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、デカン等のノルマルパラフィン系溶媒、テトラヒドロチオフェン等の複素環化合物溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２８】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法においては、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体に加えて、アルカリ金属を溶融させた溶融体についても同様に使用することができる。溶融体は、アルカリ金属をその溶融温度まで当該技術分野で公知の手段により加熱することにより取得することができる。
【００２９】
以下、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体及びアルカリ金属を溶融させた溶融体につき、「SD」と略する場合がある。SDは、Sodium Dispersionの略号であり、下記で説明する実施例ではアルカリ金属としてナトリウムを用いた分散体を用いることからSDの符号を付している。しかしながら、SDの符号がナトリウム以外のアルカリ金属を除外するものではなく、分散体のみを意図するものでもなく溶融体をも含むものと解する。
【００３０】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法における反応溶媒としては、一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンとSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を使用することができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましい。特には、安価で当該技術分野で汎用される溶媒であるTHFが好ましい。THFは優れた物質溶解性を有していることから、当該4-シクロヘキシルピリジンとSDとの接触効率を高め、一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成効率の向上を図ることができ、当該4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの収率及び純度の向上を図ることができるという利点がある。ノルマルパラフィン系溶媒としては、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレン、トルエン及びベンゼン等が好ましく、クロロベンゼンやフルオロベンゼン等のハロゲン化芳香族系溶媒を利用することができる。アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましく使用することができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を利用することができる。また、これらは1種類のみを使用してもよいし、2種以上を併用し混合溶媒として使用することもできる。ここで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。
【００３１】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法の反応条件についてSDを用いる場合について例示的に以下に詳細に説明する。
【００３２】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法は、一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンを出発物質とするものであり、かかる出発物質をSDと反応溶媒中で反応させて、カップリングさせ一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを合成するものである。反応温度は特に限定されず、当該4-シクロヘキシルピリジン、SD及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは0〜100℃であり、特に好ましくは20〜80℃、更に好ましくは室温〜50℃である。特段の加熱や冷却等のための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。
【００３３】
反応時間についても、特に限定されず、出発物質、SD、及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、1〜24時間、好ましくは1〜6時間で行われる。
【００３４】
また、本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法で必要とされる出発物質である一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジン、SD、及び反応溶媒等の全ての試薬類は大気下で安定して扱うことができることから、反応は大気下の常圧条件下で行うことができる。しかしながら、アルゴンガスや窒素ガス等を充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよく、特に限定されるものではない。
【００３５】
SDの使用量は、出発物質、及び反応溶媒の種類や量に応じて適宜設定することができるものである。好ましくは、出発物質である一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンとSDとの反応は、出発物質の総物質量1mmolに対して、1〜4mlの反応溶媒中で、出発物質に、当該出発物質に対して1：1〜1：3、好ましくは1：1となる量のSDを反応させることが好ましい。ここで、SDの物質量は、SD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量を意味する。
【００３６】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法によって得られた一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンは、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。また、未反応で残存した出発物質である一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンを回収し、再度当該4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成のために利用するように構成してもよい。
【００３７】
本実施形態に係る4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成方法において、一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジン合成の反応機構を、SDを用いる場合について説明する。図１に示すように、反応溶媒中で出発物質である4-シクロヘキシルピリジンにSDと反応させると、SDを構成する金属ナトリウムから電子が放出される。この金属ナトリウムから放出された電子が一般式（II）に示す4-シクロヘキシルピリジンのピリジン環に入り、ラジカルアニオンが発生する。次いで、ラジカルアニオンのカップリング反応により当該4-シクロヘキシルピリジンのピリジン環同士が結合する。次いで、ビピリジン環の窒素原子が水素原子を受け取って4,4'-ジシクロヘキシル-1,1',2,2'-テトラヒドロ-2,2'-ビピリジンが生成する。これが酸化され一般式（I）に示す4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンが得られると想定される。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。下記表１に実施例の検討条件及び検討結果を要約する。表１中の収率及び回収率は、反応により得られた生成物量を1H NMRで解析することにより1H NMR収率として算出した。ここで収率は、反応系に添加した4-シクロヘキシルピリジンから理論的に生成することができる4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンに対する、実際に取得できた4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの割合を百分率で示したものである。回収率は、反応系に添加した4-シクロヘキシルピリジンに対する、未反応で残存した4-シクロヘキシルピリジンの割合を百分率で示したものである。なお、以下の実施例におけるSDとしては、金属ナトリウムを微粒子としてノルマルパラフィン油に分散させた分散体を用い、SDの物質量は、SDに含まれる金属ナトリウム換算での数値である。
【００３９】
（実施例１）4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成−１
THF 2ml中に、出発物質である4-シクロヘキシルピリジン 0.5mmolとSD 0.5mmolを添加し、50℃で6時間加熱して反応させたところ、下記反応式（I）に示す通り、目的化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンが収率54％で生成した。反応後、出発物質である4-シクロヘキシルピリジンの回収率は25％であった。
【化７】
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【００４０】
（実施例２）4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの合成−２
THF 1ml中に、出発物質である4-シクロヘキシルピリジン 0.5mmolとSD 0.5mmol添加し、50℃で6時間加熱して反応させたところ、上記反応式（I）に示す通り、目的化合物である4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンが収率48％で生成した。反応後、出発物質である4-シクロヘキシルピリジンの回収率は8％であった。  
【００４１】
【表１】
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【００４２】
（実施例３）生成した4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの構造解析
実施例１で生成した4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンの構造解析を1H NMR、13C NMRにて行った結果を、それぞれ図２、図３に示す。また、構造同定のためにさらに高分解能質量分析を行った。結果はHRMS (FAB+) Calcd for C22H29N2 ([M+H]+) 321.2331, found, 321.2342であった。かかる結果から、実施例で生成した化合物が4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンであることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、4,4’-ジシクロヘキシル-2,2’-ビピリジンを利用する全ての技術分野、特には、有機EL材料や医薬、農薬等の合成や基礎研究、並びに、二酸化炭素の還元反応に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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