(57)【要約】【課題】疲れ目及びドライアイに効果があり、水分の蒸発後に成分に由来する残渣が少なく、安全性が高く、しかも使用感のよい人工涙液型点眼剤組成物を提供する。【解決手段】人工涙液型点眼剤組成物は、（Ａ）例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム及びリン酸水素ナトリウムからなる群より選択される１又は複数の無機塩類、（Ｂ）例えば、セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物、ポリエチレングリコール、デキストラン及びそれらの塩、並びにブドウ糖からなる群より選択される１又は複数の粘稠剤、及び（Ｃ）例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム及びタウリンからなる群より選択される１又は複数であるアミノ酸類を含有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）無機塩類、（Ｂ）粘稠剤及び（Ｃ）アミノ酸類を含有することを特徴とする人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項２】
前記（Ａ）無機塩類が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム及びリン酸水素ナトリウムからなる群より選択される１又は複数であることを特徴とする請求項１に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項３】
前記（Ａ）無機塩類として、前記点眼剤組成物に対し、塩化ナトリウムを０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）％、塩化カリウムを０．０５〜１（ｗ／ｖ）％、塩化カルシウムを０〜０．５（ｗ／ｖ）％、硫酸マグネシウムを０．０１〜０．１（ｗ／ｖ）%、リン酸水素ナトリウムを０．０５〜０．８（ｗ／ｖ）％含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項４】
前記（Ｂ）粘稠剤が、セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物、ポリエチレングリコール、デキストラン及びそれらの塩並びにブドウ糖からなる群より選択される１又は複数であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項５】
前記（Ｂ）粘稠剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）及びブドウ糖であることを特徴とする請求項４に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項６】
前記（Ｃ）アミノ酸類が、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）及びタウリンからなる群より選択される１又は複数であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項７】
前記（Ｂ）粘稠剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、前記（Ｃ）アミノ酸類がタウリンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項８】
前記（Ｂ）粘稠剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記（Ｃ）アミノ酸類であるタウリン１重量部に対して０．１〜５重量部であることを特徴とする請求項７に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項９】
前記（Ａ）無機塩類として、塩化ナトリウムを０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）％、塩化カリウムを０．０５〜１（ｗ／ｖ）％、塩化カルシウムを０〜０．５（ｗ／ｖ）％、硫酸マグネシウムを０．０１〜０．１（ｗ／ｖ）％、リン酸水素ナトリウムを０．０５〜０．８（ｗ／ｖ）％、前記（Ｂ）粘稠剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％、ブドウ糖を０．００１〜０．５（ｗ／ｖ）％、前記（Ｃ）アミノ酸類として、タウリンを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを０．０１〜１（ｗ／ｖ）％含有することを特徴とする請求項１に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項１０】
防腐剤として、ベンザルコニウム塩化物を０．００１〜０．００４％含有し、前記（Ｃ）アミノ酸類として、タウリンを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疲れ目効果や目のかわき（ドライアイ）効果等の人工涙液としての効果に優れ、更に安全性の高い優れた人工涙液型点眼剤組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、疲れ目及びドライアイに効果的で、人の涙の組成に近いため角膜への安全性が高く、しかもホウ酸、ホウ砂、界面活性剤等を未配合で、防腐剤の配合量を極力抑えることができるため、目に対する安全性に優れた人工涙液型点眼剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、人工涙液は、目の疲れ、涙液の補助（目のかわき）、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感、目のかすみ（目やにの多いとき等）の効能効果を目的とした製剤である。このため人工涙液には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム等の無機塩類及びタウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類を主薬成分として配合され、これにアスパラギン酸塩類やポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖等の粘稠剤等を佐薬成分として配合して作製される（非特許文献１参照）。しかし、タウリンとヒプロメロースを有効成分として同時に配合した人工涙液は販売されていない。
【０００３】
水分保持作用を有する成分（保湿剤）は高分子化合物が多く、水分が蒸発した後で目の角膜に残留して損傷を与えたり、目にべたつきを生じたりすることが知られている。更に高分子化合物の配合量が多いと、菌の繁殖を抑えるため防腐剤の配合量も増量する必要があった。従って、水分保持作用を有する成分を配合する場合には、目に安全でしかもべたつきがない成分を適切な量の割合で配合することが求められている。ここで防腐剤の配合量を増すと、ソフトコンタクトレンズへの物理化学的影響並びに防腐剤の吸着が大きくなり、目に対する安全性が問題となる。
【０００４】
従来、人工涙液の保湿成分としては、セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物、ポリエチレングリコール、デキストラン、及びそれらの塩、及びブドウ糖等の粘稠剤、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のムコ多糖類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等のグリコール類等を配合できることが知られ、また薬事規則で配合ルールとして規定されている（非特許文献１参照）。粘稠剤は、保湿性の改善を目的に配合されるが、配合する種類、配合量或いはそれらの組み合わせが非常に重要である。つまり、配合量が多すぎるとべたつきが多くなるため使用感が悪くなり、また点眼後に目に残渣が異物として残り、角膜に損傷を与える可能性があるため目の安全性上好ましくない。一方、少なすぎると本来の目的である保湿効果を達成できない。
【０００５】
人工涙液型の点眼剤は、浸透圧比を０．８５〜１．５５、好ましくは０．９〜１．３、またｐＨを５．５〜８．５、好ましくは６．５〜７．５にすることが規定されている（非特許文献２参照）。これは安全性の点から物理的、化学的性状を目の生理的状態に近づけることが必要とされているためである。人の涙液は、血清と同様に、０．９％の食塩水溶液と等張である。点眼剤を等張にするための必要な成分の食塩当量Ｘ（ある成分の一定量と同等の浸透圧を示す塩化ナトリウムの量（ｇ数））は、他の各成分について計算された食塩価（ある成分１ｇと同等の浸透圧を示す塩化ナトリウムの量（ｇ数））を用いて、次に示す式により計算される。
Ｘ＝０．９−（各成分の食塩価）×（１００ｍＬ中の各成分のｇ数）
このようにして得られたある成分の食塩当量Ｘを、当該成分の食塩価で除することにより、点眼剤１００ｍＬを等張にするために必要な当該成分のｇ数が求められる。
【０００６】
したがって、食塩価の大きい成分を配合した場合、浸透圧の観点からその配合量は少ない量に制限され、有効成分等、その他の成分の配合が制限されることになる。点眼剤においては通常、緩衝剤としてホウ酸とホウ砂の混合物が汎用されているが、これはホウ酸とホウ砂の混合物が緩衝剤として優れており、持続的に安定なｐＨを維持することが知られているためである。しかしホウ酸及びホウ砂はいずれも食塩価が他の配合成分に比較して非常に大きいことから（ホウ酸：０．５０：ホウ砂：０．４２）、有効成分等の配合量は大きく制限される。
【０００７】
特に人工涙液型点眼剤の場合、人の涙液の成分に合わせるため無機成分が主な有効成分として配合される。しかし無機成分はいずれも食塩価が高いため、ホウ酸とホウ砂のような食塩価の高い緩衝剤を使用すると浸透圧が高くなりすぎ、人の涙に近い無機イオン組成にすることは困難であった。一方、点眼剤のｐＨを安定に維持するためにリン酸水素ナトリウムをリン酸二水素ナトリウム等と組み合わせて、リン酸緩衝液として用いる例があるが、これはホウ酸とホウ砂の緩衝剤でみられた食塩価の問題があることに加えて、リン酸イオンが多くなりすぎることにより、人の涙液の組成に近づけることができないといった問題があった。これを解決するため、ホウ酸及びホウ砂を配合しない人工涙液が提案されている。この人工涙液は水分の蒸発持続効果もあることに加えて、点眼後に人工涙液成分の残渣が殆ど残らないというメリットも有していた（例えば、特許文献４参照）。
【０００８】
しかしながら、この特許文献４に記載の製剤においては、無機成分及びアミノ酸類の組成及び組成比を人の涙液に合わせることが目的であり、また点眼後の残渣をできるだけ少なくするため、粘稠剤については、目に対する栄養源でもあるグルコースを除いて配合することを控えていた。
【０００９】
人工涙液に保湿性を持たせるために、以下の特許文献１〜４等に示されるように各種の保湿作用を有する成分が配合されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００１−１５８７３４号公報
【特許文献２】特開２０１４−１６７０３４号公報
【特許文献３】特開２０１３−１００３６６号公報（特許第５６１５９５１号）
【特許文献４】特開２００１−１３９４９３号公報（特許第４８８０８０８号）
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】医薬品製造販売指針  別冊  一般用医薬品  製造販売承認基準  ２０１２、７．眼科用薬  ７４−８３
【非特許文献２】医薬品製造指針；１９９２年版、３６２ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特許文献１〜４に記載の点眼剤組成物の具体的な成分としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のムコ多糖類等が使用されるが、いずれも固体成分であるため、水分が蒸発すると残渣が残り、保湿性はあるものの、点眼後に目に残渣として固形物が残るため、目の角膜に損傷を与える危険性があった。また、上記の高分子化合物を配合した場合は、これらは菌にとって栄養源となるため、防腐効果の高い防腐剤を配合する必要があり、目の安全性の観点からは好ましくなかった。
【００１３】
前述の通り、人工涙液は、目の疲れ、目のかわき（ドライアイ）等を治療する目的で処方される点眼剤で、保湿剤として、セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物、ポリエチレングリコール、デキストラン及びそれらの塩並びにブドウ糖等の粘稠剤、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のムコ多糖類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等のグリコール類等が配合される。しかし、これらの粘稠剤について、種類、配合量及びそれらの組み合わせを適切に考慮して処方しないと、使用感が悪くなったり、外観が白濁したりするおそれがある上、水分の蒸発後に高分子成分が異物として析出し、角膜或いはコンタクトレンズを傷つける可能性があった。
【００１４】
更に、ムコ多糖類、界面活性剤、セルロース等の高分子化合物は、菌にとっては栄養源になるため、防腐効果を確実にするためには、防腐剤を多く配合する必要があった。しかし、防腐剤を多く配合すると、光透過率の低下等のソフトコンタクトレンズへの物理化学的な影響や、防腐剤の吸着が起こるおそれがあり、ソフトコンタクトレンズを装着したまま点眼すると、角膜への影響が問題となる。
【００１５】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、人の涙液に類似した組成を有し、疲れ目及びドライアイに効果があり、且つ防腐剤の配合量を抑えることができ、更に水分の蒸発後に成分に由来する残渣が少なく、安全性が高く、しかも使用感のよい人工涙液型点眼剤組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記の課題の解決のために鋭意検討した結果、（Ａ）無機塩類、（Ｂ）粘稠剤からなる群より選択される１種以上、及び（Ｃ）アミノ酸類を含有し、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の各成分を適切な配合で処方した組成物が、上記の課題の解決に有用であることを見出した。具体的には、特許文献４に記載の点眼剤組成物において、新たに（Ｂ）粘稠剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、（Ｃ）アミノ酸類としてタウリンを特定の割合で配合した製剤が、本発明の目的を達成することを見出した。下記に示す本発明の処方では、人の涙液の組成に近く、且つ疲れ目改善効果及び保湿効果が優れている人工涙液であり、点眼後の成分の析出等が殆ど無いため、異物による角膜に対する安全性の問題点も見られないばかりか、タウリンを配合しているため防腐剤の配合量も少なくて済むため、ソフトコンタクトレンズへの物理化学的影響が抑えられると共に、ソフトコンタクトレンズへの吸着が少ない等のメリットを有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち上記目的に沿う本発明は、（Ａ）無機塩類、（Ｂ）粘稠剤及び（Ｃ）アミノ酸類を含有することを特徴とする人工涙液型点眼剤組成物を提供することにより上記課題を解決するものである。
【００１８】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ａ）無機塩類が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム及びリン酸水素ナトリウムからなる群より選択される１又は複数であることが好ましい。
【００１９】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ａ）無機塩類として、前記点眼剤組成物に対し、塩化ナトリウムを０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）％、塩化カリウムを０．０５〜１（ｗ／ｖ）％、塩化カルシウムを０〜０．５（ｗ／ｖ）％、硫酸マグネシウムを０．０１〜０．１（ｗ／ｖ）%、リン酸水素ナトリウムを０．０５〜０．８（ｗ／ｖ）％含有していてもよい。
【００２０】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ｂ）粘稠剤が、セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物、ポリエチレングリコール、デキストラン及びそれらの塩並びにブドウ糖からなる群より選択される１又は複数であることが好ましい。
【００２１】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ｂ）粘稠剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）及びブドウ糖であってもよい。
【００２２】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ｃ）アミノ酸類が、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）及びタウリン（２−アミノエタンスルホン酸）からなる群より選択される１又は複数であってもよい。
【００２３】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ｂ）粘稠剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、前記（Ｃ）アミノ酸類がタウリンであってもよい。
【００２４】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ｂ）粘稠剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記（Ｃ）アミノ酸類であるタウリン１重量部に対して０．１〜５重量部であってもよい。
【００２５】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、前記（Ａ）無機塩類として、塩化ナトリウムを０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）％、塩化カリウムを０．０５〜１（ｗ／ｖ）％、塩化カルシウムを０〜０．５（ｗ／ｖ）％、硫酸マグネシウムを０．０１〜０．１（ｗ／ｖ）％、リン酸水素ナトリウムを０．０５〜０．８（ｗ／ｖ）％、前記（Ｂ）粘稠剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％、ブドウ糖を０．００１〜０．５（ｗ／ｖ）％、前記（Ｃ）アミノ酸類として、タウリンを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを０．０１〜１（ｗ／ｖ）％含有することが好ましい。
【００２６】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物において、防腐剤として、ベンザルコニウム塩化物を０．００１〜０．００４％含有し、前記（Ｃ）アミノ酸類として、タウリンを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％含有していてもよい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の人工涙液型点眼剤組成物は、人の涙の組成に非常に近い製剤であるため、疲れ目、目のかわき（ドライアイ）等の諸症状に有用である。更に本発明の人工涙液型点眼剤組成物は、セルロース系の粘稠剤であるヒプロメロース及びアミノ酸類であるタウリンを配合しているにも拘わらず、点眼後に、それらの残渣が目に殆ど残らない。更に、疲れ目に対する効果に加え、防腐効果を有するタウリンを配合することにより、防腐剤の配合量を低減できるため、ソフトコンタクトレンズへの物理化学的影響や、ソフトコンタクトレンズへの防腐剤の吸着も抑えられる。それにより、レンズを装着時の角膜の損傷が回避され、目に対する安全性も確保される。更に、本発明の人工涙液型点眼剤組成物は、界面活性剤を配合していないため、製造工程での泡立ちがなく、生産性にも優れている。更に、本発明の人工涙液型点眼剤組成物は、ヒプロメロースを配合しているにも拘わらず、ヒプロメロースの溶解時間が短いため、製造時間を短縮できる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】人工涙液型点眼剤組成物の乾燥残渣の状態を示す写真である。
【図２】人工涙液型点眼剤組成物をソフトコンタクトレンズへ滴下した後の光の透過度の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を実施するための実施の形態に基づき、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「人工涙液」と言う表記は、医薬品製造販売指針の別冊一般用医薬品製造販売承認基準の「７．眼科用薬」の項で使用されている用語である。また、本明細書中、「ｗ／ｖ％」と言う表記は、特記しない限り溶液１００ｍＬに溶解している各成分（溶質）の質量（ｇ）、つまり「重量／容量％」を意味する。
【００３０】
また、本発明において、「人工涙液」は、「目の疲れの改善、涙液の補助（目のかわき）、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感、目のかすみ（目やにの多いとき等）の改善」を効能又は効果として有する眼科用薬で、またコンタクトレンズ用装着点眼液は、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズの装着を容易にする」ことを効能又は効果として有する眼科用薬である。
【００３１】
本発明の一実施の形態に係る人工涙液型点眼剤組成物（以下、「人工涙液型点眼剤組成物」と略称する場合がある。）は、（Ａ）無機塩類、（Ｂ）粘稠剤及び（Ｃ）アミノ酸類を含有している。人工涙液型点眼剤組成物は、これらの成分を適切な割合で配合することで、前述のように人の涙液に類似した性質を有し、しかも保湿性に優れ、且つ点眼後に目に析出物がなく、製剤的及び目の安全性の観点からも有用なものである。
【００３２】
本発明のある実施の形態に係る人工涙液型点眼剤組成物は、（Ａ）無機塩類として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、及びリン酸水素ナトリウム、から選択される一種以上を含有している。ある実施の形態において、無機塩類として含有されるそれぞれの成分の配合量は、塩化ナトリウムが０．０５〜２．０％（ｗ／ｖ）％、塩化カリウムが０．０５〜１（ｗ／ｖ）％、塩化カルシウムが０〜０．５（ｗ／ｖ）％、硫酸マグネシウムを０．０１〜０．１（ｗ／ｖ）％、リン酸水素ナトリウムが０．０５〜０．８（ｗ／ｖ）％、である。好ましくは、塩化ナトリウムが０．０５〜１．０％（ｗ／ｖ）％、塩化カリウムが０．０５〜１（ｗ／ｖ）％、塩化カルシウムが０〜０．３（ｗ／ｖ）％、硫酸マグネシウムを０．０１〜０．１（ｗ／ｖ）％、リン酸水素ナトリウムが０．０５〜０．８（ｗ／ｖ）％である。
【００３３】
また、本発明のある実施の形態において、人工涙液型点眼剤組成物は、（Ｂ）粘稠剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％、ブドウ糖を０．００１〜０．５（ｗ／ｖ）％、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．０１〜０．３５（ｗ／ｖ）％、ブドウ糖を０．００１〜０．０１（ｗ／ｖ）％を含有している。
【００３４】
また、本発明のある実施の形態において、人工涙液型点眼剤組成物は、（Ｃ）アミノ酸類として、タウリンを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを０．０１〜１（ｗ／ｖ）％、好ましくは、タウリンを０．０１〜０．４（ｗ／ｖ）％、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）％を含有している。
【００３５】
（Ｂ）粘稠剤及び（Ｃ）アミノ酸類として、それぞれ、２種以上を組み合わせて使用することが本発明の効果をより一層高める観点から好ましい。好ましい（Ｂ）粘稠剤は、セルロース系高分子化合物及びブドウ糖であり、セルロース系高分子化合物としては、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）が好ましい。また（Ｃ）アミノ酸類として、タウリンとＬ−アスパラギン酸カリウムが好ましい。
【００３６】
人工涙液型点眼剤組成物において、（Ｂ）粘稠剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）アミノ酸類としてのタウリンの配合量は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量部に対し０．１〜５重量部、好ましくは０．２〜４重量部である。
【００３７】
人工涙液型点眼剤組成物は、必要に応じて適当な緩衝剤を含有していてもよい。人工涙液型点眼剤組成物に用いられる緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ＨＥＰＥＳ緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤等が挙げられる。この中で、リン酸緩衝剤が好ましい。一般的に汎用されるホウ酸、ホウ砂は、食塩価が高く、点眼剤の浸透圧を上げるために好ましくない。本発明の人工涙液型点眼剤組成物では、浸透圧を涙液に近い値に調整するために、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、エデト酸ナトリウムが好ましく用いられる。
【００３８】
人工涙液型点眼剤組成物中の緩衝剤の総含有量は、緩衝剤の種類等によって異なるので一概に規定できないが、点眼液の総量に対し、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜３％、より好ましくは０．００５〜２．０％である。
【００３９】
人工涙液型点眼剤組成物に使用される代表的な成分は、下記のとおりであるが、これらは単なる例示であり、これらに限定されない。これらは単独で用いてもよく、任意の２以上の組み合わせであってもよい。
（Ａ）無機塩類：塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム等。
（Ｂ）粘稠剤：グルコース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）等。
（Ｃ）アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、タウリン等。
【００４０】
上記成分以外に、人工涙液型点眼剤組成物には、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤として、ベンザルコニウム塩化物液のほか、例えば、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等を用いることができる。
【００４１】
人工涙液型点眼剤組成物には、ｐＨ調整剤として、例えば、塩酸、ホウ酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン等を用いることができる。
【００４２】
人工涙液型点眼剤組成物には、等張化剤として、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等を用いることができる。
【００４３】
人工涙液型点眼剤組成物には、安定剤として、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、エデト酸ナトリウム等を用いることができる。
【００４４】
人工涙液型点眼剤組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いられる。人工涙液型点眼剤組成物の浸透圧は、生理食塩液に対する浸透圧比として、通常、０．７〜１．５、特に好ましくは０．８〜１．３である。浸透圧比の測定は、例えば、「第１６改正日本薬局方  一般試験法  浸透圧測定法」に準拠する方法を用いて行うことができる。
【００４５】
人工涙液型点眼剤組成物は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内のｐＨに調整して用いられる。ｐＨは、通常、ｐＨ５．０〜８．５、特に好ましくは６．５〜８．０である。ｐＨの調整は、前述の緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて行うことができる。
【００４６】
人工涙液型点眼剤組成物は、任意の公知の方法により製造でき、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を適宜加えることができる。
【実施例】
【００４７】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４８】
人工涙液型点眼剤組成物の調製（実施例１〜１４、比較例１〜７）
下記の表１〜３に示す組成を有する、実施例１〜１４及び比較例１〜７に係る人工涙液型点眼剤組成物を調製した。表１〜３に示した各成分の組成を示す数字の単位は、ベンザルコニウム塩化物液（１０％溶液）の単位がｍＬ、それ以外の成分の単位はｍｇである。表１〜３に示した量の各成分を精製水に溶解し、１００ｍＬにメスアップしたものを、各実施例及び比較例に係る人工涙液型点眼剤組成物とした。なお、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム及びエデト酸ナトリウムについては、市販の水和物の結晶を使用した。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
【表２】
2017178880.tif 000004
【００５１】
【表３】
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【００５２】
人工涙液型点眼剤組成物の水分蒸発試験
実施例１、２、３、５、比較例３、４、５、６の人工涙液型点眼剤組成物をペトリ皿に２００μＬ取り、水分が蒸発するまでの時間を記録すると共に、水分が蒸発した後ペトリ皿の残渣を肉眼で観察した（測定条件：２５℃±４℃、湿度（相対湿度）：５０〜８０％）。結果を表４に示す。また、ヒプロメロースの配合量を変えた実施例２、５、比較例３、４の人工涙液型点眼剤組成物について、ペトリ皿中、室温２５±４℃で放置し、１時間経過後のペトリ皿の残渣の状態を写真撮影した。結果を図１に示す。図１において、４枚並んでいるペトリ皿は、左から、実施例２、実施例５、比較例３、比較例４の人工涙液型点眼剤組成物を加えてから１８時間経過後のペトリ皿である。
【００５３】
【表４】
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【００５４】
表４からわかるように、実施例１、２、３、５の人工涙液型点眼剤組成物は水分の蒸発時間が長く、点眼によって水分の保湿性が示唆された。また実施例１、２、３、５の人工涙液は水分の蒸発後にペトリ皿に僅かに白い粉末が残った。一方、比較例３、４、５、６の人工涙液はいずれも白い粉末が残った。特に比較例５及び６の人工涙液は、ヒプロメロースやホウ酸、ホウ砂及び界面活性剤等を配合しているため多くの白い粉末が析出した。この結果は、コンタクトレンズを装着したまま人工涙液型点眼剤組成物を点眼すると、コンタクトレンズに残渣が付着し、角膜に悪影響を及ぼすことを示唆している。
【００５５】
人工涙液型点眼剤組成物のソフトコンタクトレンズへの影響試験
ソフトコンタクトレンズを、保存液の入っているケースからピンセットで取り出し、レンズ液を切った。レンズ液を十分切った後、実施例２、５及び比較例２、３の人工涙液型点眼剤組成物を５滴コンタクトレンズに滴下し、十分に浸漬した。その後、余分な人工涙液を切り、ＵＶ／可視光測定用の１ｃｍの石英セルに貼り付けた。光源が通過する位置を確認し、予備的に透過度を測定する。透過度が安定した時点（約３０分）から、透過率（波長６００ｎｍ）を測定した。結果を表５及び図２に示す。
【００５６】
【表５】
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【００５７】
表５及び図２からわかるように、実施例２及び５並びに比較例２の人工涙液型点眼剤組成物は、ソフトコンタクトレンズの表面に粉末が付着する量が少ないため、レンズの光透過度の変化が殆どなかった。一方、比較例３のヒプロメロースを４００ｍｇ／１００ｍＬ含有した人工涙液型点眼剤組成物は、光の透過度が時間と共に低下した。従って、ヒプロメロース等の高分子化合物を多く配合した人工涙液型点眼剤組成物は、ソフトコンタクトレンズを装着したまま点眼すると残滓がコンタクトレンズに残り、ソフトコンタクトレンズへ悪影響を及ぼすことが示唆された。
【００５８】
官能試験
３０人のボランティアに、実施例４、５及び比較例２、４の人工涙液型点眼剤組成物を、左右の目に点眼し、点眼後のしっとり感とべたつきを官能的に調べた。試験結果を表６に示す。試料名の後の括弧内の数字は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の含有量（ｍｇ／１００ｍＬ）を表す。
【００５９】
【表６】
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【００６０】
表１６からわかるように、実施例２及び５並びに比較例２の人工涙液型点眼剤組成物は、しっとり感もあり、またべたつき感も少なかった。一方、ヒプロメロース４００ｍｇ／１００ｍＬ配合の比較例４の人工涙液点眼剤組成物型は、しっとり感はあるものの、べたつき及び刺激感において他の人工涙液型点眼剤組成物に劣っていた。
【００６１】
薬効試験（ドライアイモデルでの効果）
実施例及び比較例の人工涙液を下記の参考文献に準じてウサギの涙腺摘出ドライアイモデルに投与し、ドライアイの改善効果を試験した。試験は、堀  裕一、柴  友明，前野  貴俊、「眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルに対するジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液の効果」、あたらしい眼科、第３１巻第１号（２０１４年）、１０５−１０９に記載の方法に準拠して行った。その結果を表１７に示す。
【００６２】
（ドライアイモデルの作製）
イソフルランを用いた吸入麻酔による全身麻酔下でウサギの眼窩外涙腺を摘出し、摘出前、摘出後１，２、３、４、５、６、７及び８週に涙液貯留量を測定した。涙液貯留量の減少が一定量に達したら，その翌週に人工涙液型点眼剤組成物の投与を行った。３ｍｍ幅に加工したシルマー試験紙（シルメル試験紙）を両眼の下眼瞼と眼球の間（結膜円蓋）に挿入した。１分後，シルマー試験紙を取り外し，涙液で濡れた部分の長さを電子ノギスで測定した。人工涙液型点眼剤組成物の投与前にも、同様の方法を用いて測定を行った。
【００６３】
（投与方法）
涙液量が一定量に達したことを確認し、マイクロピペットで人工涙液型点眼剤組成物をドライアイモデルウサギの左眼又は右眼にそれぞれ点眼した。点眼後５秒間以上閉眼させた。結果を表７に示す。なお、測定結果は、投与前の測定値を１００とした場合の相対値としてとりまとめた。各測定結果は、ウサギ５匹より得られた結果の平均値である。
【００６４】
【表７】
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【００６５】
表７に示す数値は、ドライアイの改善効果の指標である。
【００６６】
表７からわかるように、ヒプロメロースの配合量が５０ｍｇ／１００ｍＬの実施例２の人工涙液型点眼剤組成物と１００ｍｇ／１００ｍＬの実施例５の人工涙液ではドライアイ改善効果には殆ど差が見られなかった。一方、ヒプロメロースを配合していない比較例２の人工涙液型点眼剤組成物は、ドライアイの改善効果が、実施例２及び５の人工涙液に比べて少なかった。
【００６７】
ソフトコンタクトレンズへの防腐剤の吸着試験
実施例及び比較例の人工涙液型点眼剤組成物に、ソフトコンタクトレンズを２４時間及び４８時間浸漬後にソフトコンタクトレンズへの塩化ベンザルコニウムの吸着量を液体クロマトグラフで定量した。その結果を表８に示す。
【００６８】
【表８】
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【００６９】
表８からわかるように、塩化ベンザルコニウムを少なく配合した実施例２の製剤はソフトコンタクトレンズへの吸着量が少なかった。一方、塩化ベンザルコニウムをより多く配合した比較例１、７の人工涙液型点眼剤組成物では、ソフトコンタクトレンズへの吸着が多かった。
【図１】
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【図２】
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