(57)【要約】【課題】水溶性に優れるメントール誘導体とその用途の提供。【解決手段】下記一般式（１）2017178825.tif 000007（但し、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はＯＨ基である。）で表されるメントール誘導体カリウム塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2017178825.tif 000006
（但し、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はＯＨ基である。）で表されるメントール誘導体カリウム塩。
【請求項２】
請求項１記載のメントール誘導体カリウム塩を含有する化粧料又は食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規メントール誘導体カリウム塩及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
メントールは従来から様々な分野に使用されてきている。メントールは血管中枢に作用して、血管弛緩効果を示すことから、貼付剤の原料として、坑菌作用をも有することから、抗菌剤、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として利用されている。また、清涼作用があり、風邪を防いで、散熱、解熱の効果があることから、虫に噛まれた時のかゆみ症、関節炎や神経痛のような痛み、結核、胃腸障害治癒を目的とした医薬品、医薬部外品、食品組成物等に利用されている。さらに、種々の化粧料、入浴剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として、主として清涼感を得るために多くの需要を有している。これらは、主として内用（経口摂取用）、外皮、毛髪若しくは粘膜に適用される。したがって、メントールは水性組成物として提供されるのが一般的である。
【０００３】
しかし、メントールは水に難溶である。メントールに水溶性を付与する目的で、例えば、乳酸メンチル、メンチルグリセリルエーテル、酒石酸モノメントールエステル類などへと変換することが提案されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−１９４２４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
メントールの有用性を鑑みると、メントールが有する清涼感等を享受可能なまま、水溶性のさらなる向上を図ることが期待される。本発明は、水溶性にさらに優れるメントール誘導体及びその用途の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らが鋭意検討した結果、以下の内容の本発明を完成した。
［１］下記一般式（１）
【化１】
2017178825.tif 000002
（但し、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はＯＨ基である。）で表されるメントール誘導体カリウム塩。
［２］上記［１］のメントール誘導体カリウム塩を含有する化粧料又は食品。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、従来よりも水溶性にさらに優れるメントール誘導体が得られ、本発明に係るメントール誘導体は、従来のメントールの用途に適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に係るメントール誘導体は上記一般式（１）で表される化合物である。一般式（１）におけるＸ及びＹは水素原子又はＯＨ基である。Ｘ及びＹは、両者同じ官能基であってもよいし、互いに異なっていてもよい。
【０００９】
一般式（１）においてＸ及びＹがいずれもＯＨ基である場合は、下記一般式（２）のように記載される。
【化２】
2017178825.tif 000003
【００１０】
一般式（１）においてＸ及びＹがいずれも水素原子である場合は、下記一般式（３）のように記載される。
【化３】
2017178825.tif 000004
【００１１】
本発明に係るメントール誘導体は、末端のカルボン酸がカリウム塩であることが特徴である。本発明者らの知見によれば、他の塩や遊離酸などとは異なり、カリウム塩である場合に特異的に水溶性が向上する。
【００１２】
本発明に係るメントール誘導体カリウム塩は、後述の実施例によって実証されるように、水に溶かして用いることで、メントールが有する清涼感などの効果を享受することができる。したがって、メントールが用いられる用途、例えば、医薬、化粧料や食品などに適用可能である。化粧料という概念には機能性皮膚化粧料が包含され、より具体的には、例えば、皮膚洗浄用の組成物などが挙げられる。
【００１３】
本発明に係るメントール誘導体カリウム塩は、例えば、酒石酸無水物やコハク酸無水物等との酸無水物とメントールとをエステル化反応に供することにより得ることができる。
【００１４】
本発明の化合物の製造で用いる酸無水物は、下記一般式（４）で表される。ここで、Ｘ及びＹは上記と同様である。
【００１５】
【化４】
2017178825.tif 000005
【００１６】
ＸやＹが水酸基である場合などは、アシル基等の保護基を結合させてもよい。例えば、アシル基による保護は、公知のアシル化剤、例えば酸無水物や酸ハライドを用いることにより得られる。
【００１７】
上記酸無水物と、メントールとをエステル化反応に供することができる。メントールは、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールであり、この化合物は種々の立体異性体が知られている。本発明では、その立体構造（配置）については特に限定されない。入手の容易性、コストの観点から、好ましくはＬ−メントールである。
【００１８】
エステル化反応は、通常、溶媒中で、必要に応じて酸又は塩基の共存下で行われる。この反応では、１ｍｏｌのメントールに対して、１〜２ｍｏｌ程度の酸無水物の使用が好ましい。
【００１９】
この反応で用いてもよい酸触媒としては、硫酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；又は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸といった通常のエステル化反応に用いられるような酸が挙げられる。用いてもよい塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類といった通常のエステル化反応に用いられるような塩基が挙げられる。
【００２０】
この反応で使用する溶媒は、原料を溶解し、且つ、反応を妨げないものであれば特に限定されない。具体例として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。
【００２１】
この反応で用いる溶媒量は特に制限されない。反応温度は、通常、０℃以上、好ましくは１５℃以上、より好ましくは４０℃以上である。不純物の副生を抑制する観点から、通常１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。
【００２２】
反応時間は、基質、反応温度及び試剤の添加量等に依存するので一概に規定できないが、一般には０．１〜２０時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
【００２３】
得られたメントール誘導体について、カリウム塩を得るためには公知の方法を適宜参照することができる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を挙げることによって本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれら実施例に限定されるわけではない。
【００２５】
使用したカリウム塩は以下のとおりである。
実施例１：酒石酸メントールエステルカリウム塩
これは、上記一般式（１）においてＸ及びＹがいずれも水酸基である場合に相当する。
実施例２：コハク酸メントールエステルカリウム塩
これは、上記一般式（１）においてＸ及びＹがいずれも水素原子である場合に相当する。
比較例１：酒石酸メントールエステルナトリウム塩
比較例２：コハク酸メントールエステルナトリウム塩
【００２６】
製法：
実施例１の酒石酸メントールエステルカリウム塩及び比較例１の酒石酸メントールエステルナトリウム塩は以下のようにして製造した。以下の記載において、特に言及の無い限り、「部」は「質量部」を意味する。
【００２７】
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、酒石酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記酒石酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで、酒石酸無水物誘導体（上記一般式（４）においてＸ及びＹがいずれもＯＡｃである化合物。なお、Ａｃはアセチル基である。）１６部を得た。
【００２８】
次いで、メントールとのエステル化反応のために、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、Ｌ−メントール１６部と、上記で得られた酒石酸無水物誘導体１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対する酒石酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素カリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、一般式（１）においてＸ及びＹがいずれもＯＡｃである化合物の粉末２９部を得た。
【００２９】
次いで、アセチル基を脱離させるために、メタノール３６０部と、炭酸カリウム１２部と、上記粉末２９部とを、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに加え、室温で３時間攪拌した。反応後、減圧加熱してメタノールを留去させた。残りの反応液をろ過して、得られた粉末を酢酸エチル１００部で２回洗浄した。これによって、実施例１の化合物を得た。
【００３０】
上記において、炭酸水素カリウム水溶液の代わりに炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸ナトリウムを用いることにより、比較例１のナトリウム塩を得た。
【００３１】
実施例２のコハク酸メントールエステルカリウム塩及び比較例２のコハク酸メントールエステルナトリウム塩は以下のようにして製造した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、コハク酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記コハク酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで、コハク酸無水物（上記一般式（４）においてＸ及びＹがいずれも水素原子である化合物。）１６部を得た。
【００３２】
次いで、メントールとのエステル化反応のために、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、Ｌ−メントール１６部と、上記で得られたコハク無水物１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対するコハク酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素カリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、実施例２の化合物の粉末２９部を得た。
【００３３】
上記において、炭酸水素カリウム水溶液の代わりに炭酸水素ナトリウム水溶液を用いることにより、比較例２のナトリウム塩を得た。
【００３４】
得られた各化合物の同定結果は以下のとおりである。
化学構造についてアニオンはＮＭＲで同定した。カチオンについてはＩＣＰ分析よりカリウム、ナトリウムを確認した。
【００３５】
（酒石酸メントールエステルカリウム塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．８９及び０．９２（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９６（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．８０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、４．２３（１Ｈ、ｄ、ＣＨＣＯＯ）、４．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＣＨ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６．０１（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２０．７３（ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．０１，２３．４０及び２６．３０（メントール環のメチレン），３１．６２（ＣＨＣＨＣＭｅ２）、３４．５１（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．７４（ＣＨＣＨＣＭｅ２：メントール環のメチン）、７３．３３、７４．１６、及び７７．８４（２×ＣＨＯＣＯＭｅ及びＣＯＯＣＨ）、１７４．２及び１７７．７（２×ＣＯ）。分解開始温度：２０５℃。ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。
【００３６】
（コハク酸メントールエステルカリウム塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．７６及び０．７９（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、２．３９及び２．４５（２×２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、４．５５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６．２０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２１．０１（ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．３２，２３．９１及び２６．５５（メントール環のメチレン），３１．５７（ＣＨＣＨＣＭｅ２）、３１．７３及び３２．５９（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、３４．７８（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．９９（ＣＨＣＨＣＭｅ２：メントール環のメチン）、７５．６１（ＣＯＯＣＨ）、１７５．７及び１８０．７（２×ＣＯ）。分解開始温度は、２８９℃。ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。
【００３７】
（酒石酸メントールエステルナトリウム塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．８９及び０．９２（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９６（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．８０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、４．２３（１Ｈ、ｄ、ＣＨＣＯＯ）、４．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＣＨ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６．０１（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２０．７３（ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．０１，２３．４０及び２６．３０（メントール環のメチレン），３１．６２（ＣＨＣＨＣＭｅ２）、３４．５１（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．７４（ＣＨＣＨＣＭｅ２：メントール環のメチン）、７３．３３、７４．１６、及び７７．８４（２×ＣＨＯＣＯＭｅ及びＣＯＯＣＨ）、１７４．２及び１７７．７（２×ＣＯ）。分解開始温度：２２６℃。ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。
【００３８】
（コハク酸メントールエステルナトリウム塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．７６及び０．７９（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、２．３９及び２．４５（２×２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、４．５５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６．２０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２１．０１（ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．３２，２３．９１及び２６．５５（メントール環のメチレン），３１．５７（ＣＨＣＨＣＭｅ２）、３１．７３及び３２．５９（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、３４．７８（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．９９（ＣＨＣＨＣＭｅ２：メントール環のメチン）、７５．６１（ＣＯＯＣＨ）、１７５．７及び１８０．７（２×ＣＯ）。分解開始温度は、２４９℃。ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。
【００３９】
各サンプルについて２５℃時の飽和溶液を作製し水に対する溶解度を測定した。結果は以下のとおりである。
溶解度（ｇ／Ｌ）  
実施例１        ８１．１
実施例２        ５６．３
比較例１        １２．１
比較例２        ８．３０
【００４０】
ナトリウム塩との対比において、対応するカリウム塩が６倍以上もの溶解度を呈することは実用上、きわめて有効である。具体的には、水溶性を向上させることで製剤化が容易になることがあげられる。水溶性に乏しい化合物については、アルコール等の有機溶剤を用いるという選択もあり得るが、有機溶剤は皮膚に刺激性をもたらす可能性があり、好まれない。有機溶剤を用いずに水と界面活性剤とを併用することも考えられるが、これも同様に避けられる風潮がある。安全性に富む水への溶解度が極めて高いことのメリットは甚大である。
【００４１】
各サンプルについて清涼剤としてとしての評価を行った。エタノール：水＝５０：５０の溶液に各サンプルを５質量％溶解させた溶液を調製した。
これらの溶液を気温２５℃にて、成人１０人（男性５人、女性５人）の前腕部の５ｃｍ２の領域に１０ｍｌの量で塗布し、自然乾燥させた。塗布後、清涼感が発現されたと感じられる時点から、清涼感が消失したと感じられるまでの時間（清涼感の維持時間）を測定し、その測定時間の平均値を清涼感の指標とした。その清涼感の維持時間の平均値が長いほど清涼感の持続性に優れることを意味する。
【００４２】
上記塗布試験において、前腕部への塗布から１分後の清涼感の強さを下記「清涼感の強さの評点」に基づいて判断した。１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、初期の清涼感の強さを評価した。
（初期の清涼感の強さ評点）
３点：清涼感を非常に強く感じる。２点：清涼感をはっきり感じる。１点：清涼感をかすかに感じる。０点：清涼感を全く感じない。
（判定基準）
Ａ（優れる）：評点の平均点が２点以上。
Ｂ（良好）：評点の平均点が１点以上、２点未満。
Ｃ（不良）：評点の平均点が１点未満。
【００４３】
さらに、上記塗布時の塗布性を下記「肌への塗布性の評点」に基づいて判断した。
１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、不快な刺激の強さを評価した。
（肌への塗布性の評点）
３点：非常に滑らかに塗れ広がりやすい。２点：滑らかに塗れ広がりやすい。１点：適度に塗れ広がりやすい。０点：塗れ広がりやすさを感じない。
（判定基準）
Ａ（優れる）：評点の平均点が２点以上。
Ｂ（良好）：評点の平均点が１点以上、２点未満。
Ｃ（不良）：評点の平均点が１点未満。
【００４４】
上記各評価の結果は以下のとおりであった。
清涼感の持続時間（秒）  清涼感の強さ      肌への塗布性    
実施例１        １３０              Ａ                  Ａ
実施例２        １２０              Ａ                  Ａ
比較例１        ９０                Ｂ                  Ｂ
比較例２        ９０                Ｂ                  Ｂ
【００４５】
上記のとおり、実施例においては水溶性に優れ、かつ、清涼感の持続性、清涼感の強さ、肌への塗布性のいずれも優れていた。このことから、本発明の化合物は、メントールにおける各種効果をより効果的に発揮することが把握される。