(57)【要約】【課題】化合物、その医薬組成物、及び癌治療用のＩＤＨ１突然変異阻害薬としてのその使用を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、本記載にあるとおり定義される）が提供される。それらの医薬組成物及び癌治療用のＩＤＨ１突然変異阻害薬としてのそれらの使用もまた提供される。式Ｉの化合物は、突然変異体ＩＤＨ１、特に、アルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体ＩＤＨ１を阻害する。本明細書において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異体ＩＤＨ１の存在を特徴とする癌を治療するためにそのような組成物を使用する方法も記載される。2017178968.tif 000160【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それぞれ参照により全体として組み込まれる２０１１年６月１７日に出願さ
れた中国特許出願第２０１１１０１７２１６９．１号明細書、２０１１年７月１８日に出
願された米国特許出願第６１／５０９，０７１号明細書および２０１２年１月６日に出願
された米国特許出願第６１／５８４，２１０号明細書からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すな、
α−ケトグルタル酸）への酸化的脱カルボキシル化を触媒する。これらの酵素は、２つの
区別されるサブクラスに属し、その一方はＮＡＤ（＋）を電子受容体として利用し、他方
はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており：３つは
、ミトコンドリアマトリックスに局在するＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素で
あり、２つは、ＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素であり、その一方はミトコ
ンドリア性であり、他方は主として細胞質性である。それぞれのＮＡＤＰ（＋）依存性ア
イソザイムは、ホモダイマーである。
【０００３】
ＩＤＨ１（イソクエン酸脱水素酵素１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ
；ＩＤＣＤ；ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によりコードされ
るタンパク質は、細胞質およびペルオキシソーム中に見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イ
ソクエン酸脱水素酵素である。これは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列
を含有する。ペルオキシソーム中のこの酵素の存在は、ペルオキシソーム内還元、例えば
、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡの変換のためのＮＡＤＰＨの再生
における役割、および２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわち
、フィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞
質ＮＡＤＰＨ産生における重要な役割を果たす。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１
についてのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋエントリーＮＭ＿００５
８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２としてそれぞれ見出すことができる。ＩＤＨ１
についてのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）；Ｇｅｉ
ｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５
３３（１９９９）；Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２
２−４３５（２００１）；Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  
Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）；Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｂｍ
ｉｔｔｅｄ（ＤＥＣ−２００８）ｔｏ  ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ；Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＪＵＮ−１９９６）ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａ
ｎｋ／ＤＤＢＪ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；およびＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ３１４：２６８−２７４（２００６）にも記載されている。
【０００５】
非突然変異体、例えば、野生型ＩＤＨ１は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸
化的脱カルボキシル化を触媒し、それにより例えば、正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ
＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋
Ｈ＋。
【０００６】
ある癌細胞中に存在するＩＤＨ１の突然変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−
ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力を
もたらすことが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１によっては形成されない。２
ＨＧの産生は、癌の形成および進行の一因であると考えられる（非特許文献１）。
したがって、突然変異体ＩＤＨ１およびその新活性の阻害は、癌のための潜在的な療法
的治療である。したがって、アルファヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ１突然変異体の
阻害剤が必要とされ続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ２００９，４６２：７３９−４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書には、構造式Ｉ：
【化１】
2017178968.tif 000002
（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が記載され、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、ＺとＷとの両方が同時にＮ
（Ｒ７）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているア
ルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロ
アルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルま
たはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から
選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３または
フルオロから選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４
フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロア
リール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）
−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合に
よりハロまたはＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、
または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記
飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（
Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２
アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（
Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アル
キレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）
２Ｑから選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＨまたはＣＯ２Ｈで
置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、場合により−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択
される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化
水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、
独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
Ｃ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭
化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及
び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝
ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘ
テロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳
香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１
〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状
炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立
して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換
えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニ
ルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハ
ロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環
から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、突然変異体ＩＤＨ１、特に、アルファヒドロキシル新活性を有する突
然変異体ＩＤＨ１を阻害する。本明細書において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および
突然変異体ＩＤＨ１の存在を特徴とする癌を治療するためにそのような組成物を使用する
方法も記載される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
構造式Ｉ
【化１】
2017178968.tif 000003
（Ｉ）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、ＺとＷとの両方が同時にＮ
（Ｒ７）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているア
ルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロ
アルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルま
たはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から
選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３または
フルオロから選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４
フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロア
リール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）
−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合に
よりハロまたはＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、
または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記
飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（
Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２
アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（
Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アル
キレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）
２Ｑから選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＨまたはＣＯ２Ｈで
置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、場合により−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択
される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化
水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、
独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
Ｃ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭
化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及
び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝
ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘ
テロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳
香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１
〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状
炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立
して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換
えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニ
ルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハ
ロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環
から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である
化合物。
（項目２）
Ｘが、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙが、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗが、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、（１）Ｚが−Ｃ（Ｒ）２−
のとき、ＷはＣ（Ｒ１）（Ｒ１）ではなく；且つ（２）ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７
）であることはなく；
Ｖが、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒが、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１が、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているア
ルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロ
アルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルま
たはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２が、フェニル、３〜７員シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され
、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロ
から選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３が、場合によりハロで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２
、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択されるか、または２個の
Ｒ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または
縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４が、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２ア
ルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ
）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニ
ル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）
、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ
０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキ
レン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ
）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、）、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択
され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
各Ｒ６が、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及
びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７が、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇが、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化
水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、
独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
Ｃ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌが、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭
化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及
び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝
ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭがＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘ
テロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳
香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１
〜４個の基で置換されており；
Ｄが、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状
炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立
して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により
置換されており；
Ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニ
ルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハ
ロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環
から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍが、０、１、２または３であり；
但し：
Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニ
ルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、且つＺが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、各Ｒ１が
同時にメチルであることはなく；及び
Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニ
ルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、且つＺが−ＣＨ２−である場合、各Ｒ１が同時に水
素であることはない、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
各Ｒ１が同じであり、メチル及び水素から選択される、項目１または２に記載の化合物
。
（項目５）
Ｚが−Ｏ−である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｚが−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、各Ｒ１が水素である、項目３に記載の化合物。
（項目７）
Ｚが−ＣＨ２−である、項目３に記載の化合物。
（項目８）
Ｚが−Ｎ（Ｒ７）−である、項目３に記載の化合物。
（項目９）
Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されてい
るシクロプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルから選択される、項目１〜９のいず
れか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、エチル及びイソプロピルか
ら選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がシクロヘキシルであり；Ｚが−Ｏ−であり；且つ各Ｒ１が水素である、項目１１
に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、シクロブチル、シクロプロピル、エチル及びイソプロピルから選択され；Ｚが
−Ｏ−であり；且つ各Ｒ１がメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ
１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２
）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、項目１〜１
３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ７が、
【化２】
2017178968.tif 000004
、または（ＣＨ２）１〜４−ＳＨから独立して選択される、項目１〜１５のいずれか一項
に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ７が、
【化３】
2017178968.tif 000005
、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される
、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
構造式ＩＩ：
【化４】
2017178968.tif 000006
（ＩＩ）
を有する項目１に記載の化合物であって、
式中：
各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されてい
るシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され
；
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
Ｒ５は、項目１にあるとおり定義される、
化合物。
（項目１９）
各Ｒ１がメチルであり；且つ
Ｒ２が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される、項
目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが同時に水素であり；且つ
Ｒ３ｂが、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｒ）−イソプロピル、及びＣ（Ｏ）−
Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、
項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
各Ｒ１が水素であり；且つ
Ｒ２がシクロヘキシルである、
項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが同時に水素であり；且つ
Ｒ３ｂが（Ｒ）−メチルである、
項目１２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ３、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−
（ＣＨ２）１〜２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｃ（
Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ
３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ
Ｈ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−チエニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピラゾリル、及び−Ｃ（Ｏ）−オキサゾリルから選択される、項目
１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
構造式（ＩＩＩ）
【化５】
2017178968.tif 000007
（ＩＩＩ）
を有する項目１に記載の化合物であって、式中：
ＷまたはＺの一方はＮ（Ｒ７）であり、且つＷまたはＺの他方はＣ（Ｒ１）（Ｒ１）で
あり；
各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されてい
るシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ
２−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン
）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）から選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及
びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７は、構造式Ｉと同様に定義される、
化合物。
（項目２５）
ＺがＮ（Ｒ７）であり、且つＷがＣＨ２である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ＷがＮ（Ｒ７）であり、且つＺがＣＨ２である、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２
〜Ｃ４アルキニル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｃ２〜Ｃ４アルケニ
ルである、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
式（ＩＩ）の化合物において以下の立体配置
【化６】
2017178968.tif 000008
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から
選択される、項目２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
（項目３１）
第２の治療剤をさらに含む、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
患者におけるα−ケトグルタレートからＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレートへのＮ
ＡＰＨ依存性の還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらすＩＤＨ１突然変異の存在によ
って特徴付けられる癌の治療方法であって、それを必要とする前記患者に項目３０に記載
の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目３３）
前記ＩＤＨ１突然変異がＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ突然変異である、項目３２に記載の方法
。
（項目３４）
前記癌が、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆
管癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、
または結腸癌から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記それを必要とする患者に第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目３２
〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明はその適応において、以下の詳細な説明に記載される、または図に示される、成
分の構成および配置の詳細には限定されない。本発明は他の実施形態が可能であり、種々
の手法において実施または実行することが可能である。また、本明細書において使用され
る語法および専門用語は、説明を目的としたものであって、限定的と見なされるべきでは
ない。本明細書における、「挙げられる」、「含む」または「有する」、「含有する」、
「伴う」およびそれらの変形の使用は、以下に列挙される項目およびその均等物、ならび
に追加の項目を包含することを意味する。
【００１１】
定義：
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカ
ルを指す。
【００１２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得、示された数の炭素原子を含有
する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、基が１〜１２個（端を含む）
の炭素原子をその中に有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の
水素原子がハロにより置き換えられているアルキルを指し、全ての水素がハロにより置き
換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル
」または「アラルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基により置き換え
られているアルキル部分を指す。アラルキルには、２つ以上の水素原子がアリール基によ
り置き換えられた基が含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例として
は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンゾ
ヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。
【００１３】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−
、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を
有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定されるも
のではないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニ
ル基が挙げられる。二重結合炭素の一方は、場合によりアルケニル置換基の付着点であり
得る。
【００１５】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を
有することを特徴とする直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基としては、
限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられ
る。三重結合炭素の１つは、場合によりアルキニル置換基の付着点であり得る。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」と
いう用語は、１つ以上の水素原子がハロにより置き換えられているアルコキシを指し、全
ての水素がハロに置き換えられたアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を
含む。
【００１７】
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水素
環系を指す。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルである。
特に記載がない限り、アリール中の任意の環原子は、１つ以上の置換基により置換されて
いてよい。
【００１８】
「カルボシクリル」という用語は、非芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水
素環系を指す。カルボシクリル基としては、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル）、
および部分飽和環系が挙げられる。
【００１９】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素を
有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基を含む。任意の環原子が、
（例えば、１つ以上の置換基により）置換されていてよい。シクロアルキル部分の例とし
ては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキ
シル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子、二環式の場合
１〜６つのヘテロ原子、または三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原
子がＯ、Ｎ、またはＳ（または酸化形態、例えば、Ｎ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）
２）から選択される、完全に芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜
１４員三環式環系を指す。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子、二環式の場合
１〜６つのヘテロ原子、または三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原
子がＯ、Ｎ、またはＳ（または酸化形態、例えば、Ｎ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）
２）から選択される、非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１
４員三環式環系を指す。ヘテロ原子は、場合によりヘテロシクリル置換基の付着点であり
得る。ヘテロシクリルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およ
びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、完全飽和環系、および部分飽和環系
を含む。
【００２２】
環系から分子の残部への付着点が非芳香族環を介する、１つ以上のヘテロ原子を含有す
る二環式および三環式環系ならびに芳香族および非芳香族環の両方は、ヘテロシクリル基
とみなされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに
縮合しており、環系から分子の残部への付着点が芳香族環を介する、二環式または三環式
環系は、アリールまたはヘテロアリール基とみなされる。
【００２３】
アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル（シクロアルキルを含む）、およびヘテロ
シクリル基は、単独でまたは基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）のいずれ
かで、１つ以上の置換可能な原子において、特に記載がない限り、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ’、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ’、−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、
−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（
Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−ＯＲｂ’、Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）
Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−
ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ’）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｂ’）から独立して選択される置換基により場合により置換されており、任意のアル
キル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の１つ以上により場合によりさ
らに置換されており；
それぞれのＲｂは、水素、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；または
２つのＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ、およびＯから選択
される１つの追加のヘテロ原子を場合により含む４から８員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲｂ’は、Ｃ３〜Ｃ７カルボシリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、フェニル、ヘ
テロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、前記フェニル、シクロアル
キル、ヘテロアリールまたは複素環置換基上の１つ以上の置換可能な位置は、−（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の１つ以上により場合によりさらに置
換されている。
【００２４】
ヘテロシクリル基は、単独でまたは基の一部として、１つ以上の任意の置換可能な窒素
原子上でオキソ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはフルオロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより
場合により置換されている。
【００２５】
用語「置換されている」は、水素原子の別の基による置き換えを指す。
【００２６】
本明細書において使用される「２ＨＧのレベルの上昇」という用語は、突然変異体ＩＤ
Ｈ１アレルを担持しない対象中に存在するよりも１０％、２０％  ３０％、５０％、７５
％、１００％、２００％、５００％以上多い２ＨＧを意味する。「２ＨＧのレベルの上昇
」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し
得る。
【００２７】
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば血漿）、血清、脳
脊髄液、耳垢、キームス、カウパー液、膣液（ｆｅｍａｌｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｅ）、間
質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精
液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つ以上が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用される「阻害する」または「予防する」という用語には、完全な
阻害および予防ならびに部分的な阻害および予防の両方が含まれる。阻害剤は、意図され
る標的を完全または部分的に阻害し得る。
【００２９】
「治療する」という用語は、疾患／障害（例えば、癌）の発達もしくは進行を減少、抑
制、減衰、縮小、停止もしくは安定化すること、疾患／障害（例えば、癌）の重症度を軽
減すること、または疾患／障害（例えば、癌）に伴う症状を改善することを意味する。
【００３０】
本明細書において使用される、障害を治療するために有効な化合物の量、または「治療
有効量」は、対象への単回または複数回用量投与時、細胞の治療において、または障害を
有する対象の治癒、軽減、緩和または改善において、そのような治療の不存在下で予期さ
れる以上に、有効である化合物の量を指す。
【００３１】
本明細書において使用される「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むもの
とする。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト
患者（患者と称される）または正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という
用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）
ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、飼育のおよび／または農業に有用な動物、例
えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタが含まれる。
【００３２】
化合物
構造式Ｉ：
【化２】
2017178968.tif 000009
（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、ＺとＷとの両方が同時にＮ
（Ｒ７）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているア
ルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロ
アルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルま
たはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から
選択され、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３または
フルオロから選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４
フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロア
リール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）
−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合に
よりハロまたはＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、
または２個のＲ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記
飽和環または縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、または５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（
Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２
アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（
Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アル
キレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）
２Ｑから選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ
２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＨまたはＣＯ２Ｈで
置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、場合により−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及びブロモから独立して選択
される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化
水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、
独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
Ｃ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭
化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及
び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝
ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘ
テロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳
香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１
〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状
炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立
して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換
えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニ
ルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハ
ロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環
から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である。
【００３３】
一部の実施形態では、構造式Ｉ：
【化３】
2017178968.tif 000010
（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中：
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−またはＣＨ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２−またはＮ（Ｒ７）であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）またはＮ（Ｒ７）であり；但し、（１）Ｚが−Ｃ（Ｒ）２−
のとき、ＷはＣ（Ｒ１）（Ｒ１）ではなく；且つ（２）ＺとＷとの両方が同時にＮ（Ｒ７
）であることはなく；
Ｖは、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
各Ｒは、水素、メチルまたはＣＦ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルコキシ、または場合によりＯＨ若しくはＳＨで置換されているア
ルキルから独立して選択され；
または２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロ
アルキル、または４〜７員飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで前記シクロアルキルま
たはヘテロシクリルは、場合によりメチル、ハロまたはＣＦ３で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され
、ここでフェニルまたはシクロアルキルは、場合により、メチル、ＣＦ３またはフルオロ
から選択される単一置換基で置換されており；
各Ｒ３は、場合によりハロで置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２
、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択されるか、または２個の
Ｒ３が一緒になって３〜８飽和環または縮合フェニルを形成し、ここで前記飽和環または
縮合フェニルは、場合により１〜２個のメチルで置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、及び５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２ア
ルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ
）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニ
ル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）
、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ
０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキ
レン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ
）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、）、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択
され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
各Ｒ６は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及
びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ７は、独立して−Ｇ−Ｌ−Ｍであり；
Ｇは、結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭化
水素鎖であり、ここで場合により炭化水素鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、
独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
Ｃ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
Ｌは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜８飽和または不飽和直鎖状または分枝状炭
化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、場合により、及
び独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝
ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、またはＣ（＝Ｎ２）−に置き換えられており；
ＭはＥであるか、或いは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘ
テロ原子を有する３〜１０員単環式または二環式飽和環、部分的に不飽和の環、または芳
香環であり、且つ前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１
〜４個の基で置換されており；
Ｄは、共有結合であるか、或いは二価Ｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和直鎖状または分枝状
炭化水素鎖であり、ここでＤの１個または２個のメチレン単位は、場合により、及び独立
して、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳＯ２−に置き換
えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニ
ルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりオキソ、ハ
ロゲン、またはＣＮで置換されており；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、またはフェニルか、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルか、または窒素、酸素、若しくは硫黄
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環
から選択される場合により置換されている基であり；及び
ｍは、０、１、２または３である。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｘが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０
であり、Ｒ２がフェニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであり、且つＺが−Ｏ−またはＳ−で
ある場合、各Ｒ１が同時にメチルであることはなく；及びＸが−Ｃ（ＣＮ）−であり、Ｙ
が−Ｎ（Ｒ５）−であり、ｍが０であり、Ｒ２がフェニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルであ
り、Ｚが−ＣＨ２−であり、且つＷがＣ（Ｒ１）（Ｒ１）である場合、各Ｒ１が同時に水
素であることはない。
【００３５】
一部の実施形態ではＸは−Ｃ（ＣＮ）−である。
【００３６】
一部の実施形態では、各Ｒ１は同じであり、メチル及び水素から選択される。これらの
実施形態の一態様において、Ｚは−Ｏ−である。これらの実施形態の代替的な態様におい
て、Ｚは−Ｎ（Ｒ７）−である。これらの実施形態の代替的な態様において、Ｚは−Ｃ（
ＣＨ３）２−であり、各Ｒ１は水素である。これらの実施形態のさらに別の態様において
、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ５）−である。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換さ
れているフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一の
メチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルから選択され
る。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプ
ロピル、エチル及びイソプロピルから選択される。これらの実施形態の一態様において、
Ｒ２はシクロヘキシルであり、Ｚは−Ｏ−であり、及び各Ｒ１は水素である。これらの実
施形態の別の態様において、Ｒ２はシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、Ｚは
−Ｏ−であり、及び各Ｒ１はメチルである。
【００３９】
一部の実施形態では、各Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、
フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ
−ＣＨ３から独立して選択される。
【００４０】
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
【００４１】
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択される。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４】
2017178968.tif 000011
から選択される。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（
ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−
（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
レン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選
択される。
【００４４】
一部の実施形態では、各Ｒ７は、
【化５】
2017178968.tif 000012
、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ
Ｈ、または（ＣＨ２）１〜４−ＯＨから独立して選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、本化合物は、構造式ＩＩ
【化６】
2017178968.tif 000013
（ＩＩ）
により示され、式中：
各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されてい
るシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェ
ニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｈ３から選択され、ここでメチル、エチル、イソブチル、及びイソプロピルの各々は、場
合によりフルオロで置換されており；
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
Ｒ５は、構造式Ｉと同様に定義される。
【００４６】
構造式ＩＩの特定の実施形態において、各Ｒ１はメチルであり；及びＲ２は、エチル、
イソプロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。これらの実施形態の一
態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、同時に水素であり；及びＲ３ｂは、（Ｒ）
−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｒ）−イソプロピル、及びＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３か
ら選択される。一部の実施形態では、構造式ＩＩのピペリジン環における水素またはＲ３
ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、若しくはＲ３ｄにおける水素の１つ以上は、重水素同位体である。
【００４７】
構造式ＩＩの特定の実施形態において、各Ｒ１はメチルであり；及びＲ２はシクロプロ
ピルである。これらの実施形態の一態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは同時に水
素であり；及びＲ３ｂは、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｒ）−イソプロピル、（
Ｒ）−シクロプロピル、及びＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一部の実施形
態では、構造式ＩＩのピペリジン環における水素またはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、若しく
はＲ３ｄにおける水素の１つ以上は、重水素同位体である。
【００４８】
構造式ＩＩの代替的実施形態において、各Ｒ１は水素であり；及びＲ２はシクロヘキシ
ルである。これらの実施形態の一態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは同時に水素
であり；及びＲ３ｂは（Ｒ）−メチルである。
【００４９】
構造式ＩまたはＩＩの一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ
２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ
２）０〜２−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１
〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）
０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｃ
（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。これらの実施
形態の一態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜３−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）
−（ＣＨ２）０〜３−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ
２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（
ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ２〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２
）１〜２−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリル、−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２
）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２
−チエニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ピラ
ゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−オキサジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−オキサゾリル、−Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）シクロ
プロピル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル−ＣＨ２−ＯＣ
（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、及びＣ（Ｏ）シクロプロピル−ＣＨ２ＯＨから選択され
る。
【００５０】
別の実施形態において、化合物は、以下の表１に示す化合物のいずれか一つから選択さ
れる。
【００５１】
【表１−１】
2017178968.tif 000014
【００５２】
【表１−２】
2017178968.tif 000015
【００５３】
【表１−３】
2017178968.tif 000016
【００５４】
【表１−４】
2017178968.tif 000017
【００５５】
【表１−５】
2017178968.tif 000018
【００５６】
【表１−６】
2017178968.tif 000019
【００５７】
【表１−７】
2017178968.tif 000020
【００５８】
【表１−８】
2017178968.tif 000021
【００５９】
【表１−９】
2017178968.tif 000022
【００６０】
【表１−１０】
2017178968.tif 000023
【００６１】
【表１−１１】
2017178968.tif 000024
【００６２】
【表１−１２】
2017178968.tif 000025
【００６３】
【表１−１３】
2017178968.tif 000026
【００６４】
【表１−１４】
2017178968.tif 000027
【００６５】
【表１−１５】
2017178968.tif 000028
【００６６】
【表１−１６】
2017178968.tif 000029
【００６７】
【表１−１７】
2017178968.tif 000030
【００６８】
【表１−１８】
2017178968.tif 000031
【００６９】
【表１−１９】
2017178968.tif 000032
【００７０】
【表１−２０】
2017178968.tif 000033
【００７１】
【表１−２１】
2017178968.tif 000034
【００７２】
【表１−２２】
2017178968.tif 000035
【００７３】
【表１−２３】
2017178968.tif 000036
【００７４】
【表１−２４】
2017178968.tif 000037
【００７５】
【表１−２５】
2017178968.tif 000038
【００７６】
【表１−２６】
2017178968.tif 000039
【００７７】
【表１−２７】
2017178968.tif 000040
【００７８】
【表１−２８】
2017178968.tif 000041
【００７９】
【表１−２９】
2017178968.tif 000042
【００８０】
【表１−３０】
2017178968.tif 000043
【００８１】
【表１−３１】
2017178968.tif 000044
【００８２】
【表１−３２】
2017178968.tif 000045
【００８３】
【表１−３３】
2017178968.tif 000046
【００８４】
【表１−３４】
2017178968.tif 000047
【００８５】
【表１−３５】
2017178968.tif 000048
【００８６】
【表１−３６】
2017178968.tif 000049
【００８７】
【表１−３７】
2017178968.tif 000050
【００８８】
【表１−３８】
2017178968.tif 000051
【００８９】
【表１−３９】
2017178968.tif 000052
【００９０】
【表１−４０】
2017178968.tif 000053
【００９１】
【表１−４１】
2017178968.tif 000054
【００９２】
【表１−４２】
2017178968.tif 000055
【００９３】
【表１−４３】
2017178968.tif 000056
【００９４】
【表１−４４】
2017178968.tif 000057
【００９５】
【表１−４５】
2017178968.tif 000058
【００９６】
【表１−４６】
2017178968.tif 000059
【００９７】
【表１−４７】
2017178968.tif 000060
【００９８】
【表１−４８】
2017178968.tif 000061
【００９９】
【表１−４９】
2017178968.tif 000062
【０１００】
【表１−５０】
2017178968.tif 000063
【０１０１】
【表１−５１】
2017178968.tif 000064
【０１０２】
【表１−５２】
2017178968.tif 000065
【０１０３】
【表１−５３】
2017178968.tif 000066
【０１０４】
【表１−５４】
2017178968.tif 000067
【０１０５】
一部の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化７】
2017178968.tif 000068
（ＩＩＩ）
により示され、式中：
ＷまたはＺの一方はＮ（Ｒ７）であり、且つＷまたはＺの他方はＣ（Ｒ１）（Ｒ１）で
あり
各Ｒ１は同じであり、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、場合により単一のフルオロまたは単一のメチルで置換されているフェニル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、場合により単一のメチルで置換されてい
るシクロプロピル、イソプロピル及びメチルから選択され；
Ｒ３ａは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ
２−Ｏ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３ｃは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フェニル及びメチルから選択され；及び
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン
）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン
）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）から選択され、ここで：
Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合によりＯＨまたはＦで置換されており
；
Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３で置き換えられており；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
及びＱは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、及
びブロモから独立して選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；及び
Ｒ７は、構造式Ｉと同様に定義される。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ１の各々はＨである。
【０１０７】
一部の実施形態では、ＺはＮ（Ｒ７）であり、且つＷはＣＨ２である。一部の実施形態
では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣ（Ｏ）
ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨＣＨ２、またはＣ（Ｏ）Ｃ
２〜Ｃ４アルキニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＣＨを形成するものである。一部の実施形態では
、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＳ（Ｏ）２
ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを形成するものである。一部の実施形態で
は、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になって−Ｃ１〜Ｃ４−ＯＨ、例えば−ＣＨ−２ＣＨ２Ｏ
Ｈを形成するものである。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ７）であり、且つＺはＣＨ２である。一部の実施形態
では、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣ（Ｏ）
ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨＣＨ２、またはＣ（Ｏ）Ｃ
２〜Ｃ４アルキニル、例えばＣ（Ｏ）ＣＣＨを形成するものである。一部の実施形態では
、Ｒ７は、Ｇ−Ｌ−Ｍが一緒になってＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば、Ｓ（Ｏ）
２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２Ｃ２〜Ｃ４アルケニルを形成するものである。一部の実施形態
では、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルはフルオロにより置換されており、例えばＣ（Ｏ）Ｃ
ＦＣＨ２を形成する。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、また
は場合により単一のメチルで置換されているシクロプロピル、イソプロピル及びメチルか
ら選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルから選択される。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ３ａは水素であり、且つＲ３ｂは、メチル、エチル、イソブチ
ル、イソプロピル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では
、Ｒ３ｂはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えば、（Ｒ）シクロプロピルなどのシクロプロ
ピルである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、式（ＩＩ）の化合物において以下の立体配
置を有する。
【化８】
2017178968.tif 000069
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは水素である。一部の実施形態ではＲ３ｄは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは両方とも水素である。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（
Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）から選択され、式中：Ｒ５に存在する任意のアルキレン部分が、場合により
ＯＨまたはＦで置換されており；及びＲ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合によ
り、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ
）ＣＦ３で置き換えられている。一部の実施形態では、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）であり、−式中、Ｒ５に存在する任意の末端メチル部分が、場合により、−
ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ
３、例えばＣＨ２ＣＦ３で置き換えられている。一部の実施形態では、Ｒ５はＣ（Ｏ）−
（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑであり、式中、Ｑはカルボシクリル、例えばシクロプロピ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルである。一部の実施形
態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で
ある。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１４】
例示的化合物を以下の表４に提供する。
【０１１５】
【表４−１】
2017178968.tif 000070
【０１１６】
【表４−２】
2017178968.tif 000071
【０１１７】
【表４−３】
2017178968.tif 000072
【０１１８】
【表４−４】
2017178968.tif 000073
【０１１９】
【表４−５】
2017178968.tif 000074
【０１２０】
【表４−６】
2017178968.tif 000075
【０１２１】
【表４−７】
2017178968.tif 000076
【０１２２】
【表４−８】
2017178968.tif 000077
【０１２３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがってラセミ化合物、ラセミ
混合物、鏡像異性体のスカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別
の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立
体異性体として生じ得る。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含ま
ない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有す
る化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９
５％、９６％、９７％、９８％、または９９％だけ濃縮された調製物を意味する。「濃縮
された」という用語は、少なくとも示された割合の調製物が、１つ以上の選択された立体
中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物に
ついて、個々の鏡像異性体または立体異性体を取得または合成する方法は、当分野におい
て周知であり、最終化合物または出発物質または中間体に使用可能なものとして適用する
ことができる。
【０１２４】
一実施形態において、ｍが２であり、且つ２個の異なるＲ３基が同じ炭素に結合してい
るとき、式Ｉの化合物は、２個のＲ３基に結合している炭素原子において選択された立体
化学を有する１つまたは複数の構造にエンリッチされる。一実施形態において、当該の炭
素原子における選択された立体化学はＲである。別の実施形態において、当該の炭素原子
における選択された立体化学はＳである。例えば、化合物は、特定の立体異性体に少なく
とも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９
７％、９８％、または９９％エンリッチされる。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、１つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、任意の同位体形態
、例として１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）であり得；
Ｃは、任意の同位体形態、例として１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃである得；Ｏは、任意
の同位体形態、例として１６Ｏおよび１８Ｏであり得る等である。
【０１２６】
特に記載がない限り、開示される化合物が、立体化学が規定されずに、構造により命名
または表現され、１つ以上のキラル中心を有する場合、その化合物の全ての可能な立体異
性体を表わすものと理解されたい。
【０１２７】
本発明の化合物は、複数の互変異性形態で表わすこともでき、そのような例において、
単一の互変異性形態を表わすことができるにすぎないとしても、本発明は本明細書に記載
の化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部
位におけるアルキル化をもたらし得、本発明は全てのそのような反応生成物を明示的に含
む）。そのような化合物の全てのそのような異性形態が、本発明に明示的に含まれる。本
明細書に記載の化合物の全ての結晶型が、本発明に明示的に含まれる。
【０１２８】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製すること、精製するこ
とおよび／または取り扱うことが、簡便または望ましい場合がある。薬学的に許容可能な
塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ
Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ
．１−１９に論じられている。
【０１２９】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であり得る官能基（例えば
、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、好適な陽イオンを用いて塩を形成
することができる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アル
カリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類陽イオン、例えば、Ｃａ２＋
およびＭｇ２＋、ならびに他の陽イオン、例えば、Ａｌ３＋が挙げられる。好適な有機陽
イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ
４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋
、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルア
ミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エ
チレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン
、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ
酸、例えば、リジンおよびアルギニン由来のものである。一般的な第四級アンモニウムイ
オンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１３０】
化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ
２は−ＮＨ３＋であり得る）を有する場合、好適な陰イオンを用いて塩を形成することが
できる。好適な無機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の無機酸由
来のものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸
、リン酸、および亜リン酸。
【０１３１】
好適な有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の有機酸由来のも
のが挙げられる：２−アセチオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、
酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、ク
エン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン
酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフ
タレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、
パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチ
ル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および
吉草酸。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の
ポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられる。
【０１３２】
特に記載がない限り、特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。
【０１３３】
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与する前に、薬学的に許
容可能な担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容可能な組成物に配合することが
できる。別の実施形態において、そのような薬学的に許容可能な組成物は、疾患または病
徴のモジュレーションを達成するために有効な量の追加の治療剤、例として本明細書に記
載のものをさらに含む。
【０１３４】
「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒
に対象に投与することができ、その薬理活性を損なわず、化合物の治療量を送達するため
に十分な用量で投与されたときに無毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【０１３５】
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバント
およびビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステア
リン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α
−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形中に使用され
る界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タ
ンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソル
ビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸
プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、
コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポ
リエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、
ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリ
コールおよび羊毛脂の部分グリセリド混合物が挙げられる。シクロデキストリン、例えば
、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えば、ヒドロ
キシアルキルシクロデキストリン、例として２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン、または他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を向
上させるために有利に使用することもできる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的
に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して、好ましくは経
口投与または注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意
の慣用の無毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。
一部の例において、配合物のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液により調
節して配合化合物またはその送達形態の安定性を向上させることができる。本明細書にお
いて使用される非経口的という用語には、場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、
動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれ
る。
【０１３７】
医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液であり得
る。この懸濁液は、当分野において公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤（例え
ば、Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁化剤を使用して配合することができる。無菌注射製剤
は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射溶液または懸濁液、
例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いることができる許容可能な
ビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液
がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的の
ため、任意の無刺激性固定油、例として合成モノ−またはジグリセリドを用いることがで
きる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製におい
て有用であり、同様に、天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ
油、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤は、長
鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または薬学
的に許容可能な剤形、例えば、エマルションおよび／もしくは懸濁液の配合において一般
に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔ
ｗｅｅｎもしくはＳｐａｎおよび／または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の
剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビティー向上
剤を配合の目的に使用することもできる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形、例として限定されるものでは
ないが、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性懸濁液、分散液および液剤で経口
投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、
ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムも、典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希
釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液お
よび／またはエマルションが経口投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁または溶解
させることができ、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられる。所望により、ある甘
味剤および／または香味剤および／または着色料を添加することができる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組
成物は、本発明の化合物を、室温において固体であるが、直腸の温度において液体であり
、したがって直腸中で融解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合するこ
とにより調製することができる。そのような材料としては、限定されるものではないが、
カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能である
領域または臓器に関与する場合、有用である。皮膚に局所的に適用するため、医薬組成物
は担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏剤とともに配合しなけ
ればならない。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されるものではな
いが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物
は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なロ
ーションまたはクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、限定され
るものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエ
ステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコー
ルおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤配合物により、または好適な浣
腸配合物で下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与することができる。その
ような組成物は、医薬配合物分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコ
ールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビティーを向上させるための吸収促進剤
、フルオロカーボン、および／または当分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤
を用いて生理食塩水中の液剤として調製することができる。本発明の組成物が本明細書に
記載の式の化合物および１つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合
物および追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１から１０
０％、より好ましくは約５から９５％の投与量レベルにおいて存在すべきである。追加の
薬剤は、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与することがで
きる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形
の一部となり得る。
【０１４２】
本明細書に記載の化合物は、例えば、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲
の投与量で、あるいは１ｍｇから１０００ｍｇ／用量の投与量で、４から１２０時間毎に
、または特定薬物の要件に従って、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは
皮下注射により；または点眼薬中で、もしくは吸入により経口的、頬側、経鼻的、経粘膜
的、局所的に、投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは規定の効果を達
成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的には、本
発明の医薬組成物は、１日当たり約１から約６回、または持続注入で投与される。そのよ
うな投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するため
に担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者および特定の
投与方式に応じて変動する。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ
）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有
する。
【０１４３】
上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の対象に
ついての具体的な投与量および治療レジメンは、種々の要因、例として、用いられる具体
的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物
の組合せ、疾患、病態または症状の重症度および経過、対象の疾患、病態または症状傾向
、および担当医の判断に依存する。
【０１４４】
対象の病態が改善されると、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを、必要
により投与することができる。続いて、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減され
たときにその改善された病態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度またはそ
の両方は低減させることができる。しかしながら、対象は、あらゆる病徴の再発に際し、
間欠的治療を長期的に要求し得る。
【０１４５】
構造式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合
物を含む上記の医薬組成物は、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含み得る。
【０１４６】
使用方法
突然変異体ＩＤＨ１活性を阻害する方法において、その阻害が必要とされる対象に、構
造式ＩまたはＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、または
薬学的に許容可能なその塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態におい
て、治療すべき癌は、ＩＤＨ１突然変異が対象中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−
ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすＩ
ＤＨ１の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、突然変異体Ｉ
ＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の一態様において、Ｒ１３２Ｘ突
然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３
２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１
３２Ｃである。さらに別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈである。
【０１４７】
ＩＤＨ１の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法において、その治療
が必要とされる対象に、（ａ）構造式ＩまたはＩＩ、本明細書の実施形態のいずれか１つ
に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩または（ｂ）（ａ）および薬学的に許
容可能な担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供される。
【０１４８】
一実施形態において、治療すべき癌は、ＩＤＨ１突然変異が患者中のα−ケトグルタル
酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新た
な能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様にお
いて、ＩＤＨ１突然変異は、Ｒ１３２Ｘ突然変異である。この実施形態の別の態様におい
て、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３
２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ突然変異は、Ｒ１
３２Ｈである。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ１のアミノ酸１３２における突然変
異の存在および規定の性質（例えば、突然変異において存在するアミノ酸の変化）を決定
することにより分析することができる。
【０１４９】
理論により拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ１突然変異がα−ケトグ
ルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素
の新たな能力をもたらすＩＤＨ１の突然変異体アレル、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然変
異は、癌の細胞性質または体内の局在に関わらず癌の全てのタイプのサブセットを特徴づ
けると考える。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩ
ＤＨ１の突然変異体アレル、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然変異の存在を特徴とするあら
ゆるタイプの癌を治療するために有用である。
【０１５０】
この実施形態の一態様において、癌治療の効力は、対象中の２ＨＧレベルを計測するこ
とによりモニタリングされる。典型的には、２ＨＧレベルは治療前に計測され、レベルの
上昇は、癌を治療するために式Ｉの化合物の使用を示す。レベルの上昇が確認されると、
効力を確認するために２ＨＧレベルは治療過程の間および／または治療終結後に測定され
る。ある実施形態において、２ＨＧレベルは、治療過程の間および／または治療終結後の
みに測定される。治療過程の間および治療後の２ＨＧレベルの低減は、効力を示す。同様
に、２ＨＧレベルが治療過程の間または治療後に上昇しないという決定も、効力を示す。
典型的には、これらの２ＨＧ計測は、癌治療の効力の他の周知の決定法、例えば、腫瘍お
よび／または他の癌関連病変の数およびサイズの低減、対象の全身健康の改善、ならびに
癌治療の効力と関連する他の生物マーカーの変化と一緒に利用される。
【０１５１】
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳにより試料中で検出することができる。試料は、メタノールと８
０：２０で混合し、摂氏４度において３，０００ｒｐｍにおいて２０分間遠心分離する。
得られた上清を回収し、摂氏−８０度において貯蔵してからＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより２−
ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。種々の異なる液体クロマトグラフ
ィー（ＬＣ）分離法を使用することができる。それぞれの方法は、注入された代謝産物標
準溶液に最適化されたＭＳパラメーターを用いての多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モー
ドで作動する三重極〜四重極質量分析計に、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（Ｅ
ＳＩ、−３．０ｋＶ）により連結することができる。代謝産物は、既に報告されている方
法（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２
００７）の変法に従って、１０ｍＭのトリブチル−アミンを水性移動相中のイオンペアリ
ング剤として使用する逆相クロマトグラフィーにより分離することができる。ある方法に
より、ＴＣＡ代謝産物の分解が可能となる：ｔ＝０、５０％のＢ；ｔ＝５、９５％のＢ；
ｔ＝７、９５％のＢ；ｔ＝８、０％のＢ、ここでＢは１００％メタノールの有機移動相を
指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に対して特異的であり、５０％〜９５％の
Ｂ（上記定義の緩衝液）の高速直線勾配を５分間かけてランさせる。上記のとおり、Ｓｙ
ｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒子サイズ（Ｐｈｅｎ
ｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク領域を、既知
濃度の純粋な代謝産物標準物質と比較することにより定量することができる。１３Ｃ−グ
ルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，１１７９−８６，２００８に記載のとおり実施すること
ができる。
【０１５２】
一実施形態では、２ＨＧは、直接評価される。
【０１５３】
別の実施形態において、分析法を実施する過程で形成される２ＨＧ誘導体が評価される
。例として、そのような誘導体はＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体
としては、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和バリアント、または例えばＭＳ分析にお
いて形成されるような、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和バリアントを挙げる
ことができる。
【０１５４】
別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧの存在
の結果として蓄積もしくは上昇、または低減する種、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２Ｈ
Ｇと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
【０１５５】
例示的２ＨＧ誘導体としては、脱水誘導体、例えば、以下に提供される化合物またはそ
の塩付加物が挙げられる：
【化９】
2017178968.tif 000078
【０１５６】
一実施形態において、癌は、診断または治療時に腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５
０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１突然変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ突然
変異を担持する腫瘍である。
【０１５７】
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘ突然変異は、以下の表２に示されるあるタイプの癌において生じる
ことが公知である。
【０１５８】
【表２Ａ】
2017178968.tif 000079
【０１５９】
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ突然変異は、膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小
細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ
）、結腸癌、および血液免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において同定されてい
る。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者中の神経膠腫（膠
芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または胆管
癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）または結腸癌
を治療するために使用される。
【０１６０】
したがって、一実施形態において、癌は、表２に列記される癌タイプのいずれか１つか
ら選択される癌であり、ＩＤＨＲ１３２Ｘ突然変異は、その特定の癌タイプについて表２
に列記されるＩＤＨＲ１３２Ｘ突然変異の１つ以上である。
【０１６１】
本明細書に記載の治療方法は、構造式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の
実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に種々の評価
ステップをさらに含み得る。
【０１６２】
一実施形態において、構造式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態
のいずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、癌の成
長、サイズ、重量、浸潤性、病期および／または他の表現型を評価するステップをさらに
含む。
【０１６３】
一実施形態において、式ＩもしくはＩ−ａの化合物または本明細書に記載の実施形態の
いずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、癌のＩＤ
Ｈ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、当分野における通常の方法、例
えば、ＤＮＡ塩基配列決定、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベ
ルの評価により達成することができる。
【０１６４】
一実施形態において、式ＩもしくはＩ−ａの化合物または本明細書に記載の実施形態の
いずれか１つに記載の化合物による治療前および／または治療後に、本方法は、対象中の
２ＨＧレベルを測定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴ベ
ース分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ計測により、体液の試料分析、例えば
、血清もしくは脊髄液分析により、または外科材料の分析、例えば、質量分析により達成
することができる。
【０１６５】
併用療法
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、それが必要とされる対象に、第２
の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を同時投与する追加のステップを含
む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療
法、およびホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば、外科手術、およ
び放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
【０１６６】
本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される「同時投与」という用語は、追加
の癌治療剤を、本発明の化合物とともに、単一剤形（例えば、本発明の化合物および上記
第２の治療剤を含む本発明の組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、投
与することができることを意味する。あるいは、追加の癌治療剤は、本発明の化合物の投
与前に、投与と同時に、または投与後に投与することができる。このような併用療法治療
において、本発明の化合物および第２の治療剤の両方は、慣用の方法により投与される。
本発明の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療
過程の間の別の時点での、前記対象への、その同一の治療剤、任意の他の第２の治療剤ま
たは任意の本発明の化合物の別個の投与を妨げるものではない。追加の癌治療と関連して
本明細書において使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療を、本発明の化合
物の投与前に、投与と連続して、投与と同時に、または投与後に行うことができることを
意味する。
【０１６７】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌治療において使用
される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピ
リミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア
、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒
性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）および低メチル化剤（デシタビン（５−アザ−デオキ
シシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、
５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジンなど）が
挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノ
イン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリ
ン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキ
サロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテ
シン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレ
コキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビ
ン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマ
イシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、
エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシ
ン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、
フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌ脳内留置
用剤、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリ
ノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化
ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、
マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトト
レキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マ
イトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセ
タキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペ
メトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポル
フィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムス
チン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタ
プラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフー
ル−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラク
トン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン
、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン
、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィ
ン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリ
ノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤
が挙げられる。
【０１６８】
いくつかの薬物は単独でよりも一緒になってより良好に作用するため、２つ以上の薬物
が同時に与えられることが多い。２つ以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用され
ることが多い。
【０１６９】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤として
は、レチノイド（例えば、オールトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノ
イン酸、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）および４−ヒドロキシ−フェンレチ
ナミド（４−ＨＰＲ））；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（例えば
、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）およびブチレート（例えば、ナトリウムフェニルブチレ
ート））；ハイブリッド極性化合物（例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭ
ＢＡ））；ビタミンＤ；およびサイトカイン（例えば、コロニー刺激因子、例として、Ｇ
−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ、ならびにインターフェロン）が挙げられる。
【０１７０】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の
調節不全タンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌
細胞内の突然変異、過剰発現、またはそうでなければ重要なタンパク質上の酵素ドメイン
の阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ボスチ
ニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニ
ブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、および
バンデタニブ、ならびにさらにはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、アルボシジ
ブおよびセリシクリブである。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタ
ンパク質に特異的に結合する抗体である別の方針である。例としては、乳癌において典型
的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標
））、ならびに種々のＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキ
シマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パ
ニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、および
ゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよび
デニロイキンジフチトクスが挙げられる。一部の実施形態において、標的療法を、本明細
書に記載の化合物、例えば、ビグアニド、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン、
好ましくはフェンホルミンとの組合せで使用することができる。
【０１７１】
標的療法は、細胞表面受容体または腫瘍を包囲する罹患細胞外マトリックスに結合し得
る「ホーミングデバイス」として、小ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、
ＲＧＤ）に付着する放射性核種は、核種が癌細胞の近傍で崩壊する場合、最終的に癌細胞
を死滅させる。このような治療の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる
。
【０１７２】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自
身の免疫系を誘導し、腫瘍に抵抗するよう設計された治療方針の多様な集合を指す。腫瘍
に対する免疫応答を生み出す現代の方法としては、表在型膀胱癌に対する小胞内ＢＣＧ免
疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫対象において免疫応答を誘導するためのインター
フェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０１７３】
同種間造血性幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃するこ
とが多いため、免疫療法の形態であると見なすことができる。一部の実施形態において、
免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる
。
【０１７４】
一部の実施形態において、追加の癌治療剤はホルモン療法剤である。一部の癌の成長は
、あるホルモンを提供または遮断することにより阻害することができる。ホルモン感受性
腫瘍の一般例としては、あるタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンま
たはテストステロンの除去または遮断は、重要な追加治療であることが多い。ある癌にお
いて、ホルモンアゴニスト、例えば、プロゲストゲンの投与が、治療に有益であり得る。
一部の実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との
組合せで使用することができる。
【０１７５】
他の可能な追加治療モダリティーとしては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび
樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識薬物および抗体が挙げられ
る。
【実施例】
【０１７６】
略語
ａｎｈｙ．  −  無水
ａｑ．  −  水性
ｍｉｎ  −  分
ｍＬ  −  ミリリットル
ｍｍｏｌ  −  ミリモル
ｍｏｌ  −  モル
ＭＳ  −  質量分析
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ  −  ヘルツ
δ  −  化学シフト
Ｊ  −  カップリング定数
ｓ  −  一重線
ｄ  −  二重線
ｔ  −  三重線
ｑ  −  四重線
ｍ  −  多重線
ｂｒ  −  幅広
ｑｄ  −  四重二重線
ｄｑｕｉｎ  −  二重五重線
ｄｄ  −  二重二重線
ｄｔ  −  二重三重線
ＣＨＣｌ３  −  クロロホルム
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  −  エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＭｅＯＨ  −  メチルアルコール
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＰＥ  −  石油エーテル
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ  −  酢酸
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＨＭＤＳ  −  ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＬＡＨ  −  水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＨ４ＯＨ  −  水酸化アンモニウム
ＥＤＣＩ  −  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ  −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ  −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラ−メチルウロニウム
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル
【０１７７】
以下の実施例において、試薬は商業的供給源（例として、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉ
ｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇ
ｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から購入し、さらなる精製なしで使用した。フラッシュクロマ
トグラフィーは、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを使用してＥ
ｚ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ  ＩＩＩ上で実施した。分析および分取薄層クロマトグラフィープ
レート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ２５４（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  
Ａｎｂａｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−４００ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎ
ｄ）により得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率（ｐｐｍ、
δ）で報告した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔ
ｅｒｓ，ＵＳＡ）から、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により実行した。ＨＰＬ
Ｃクロマトグラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ
，ＵＳＡ、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μＭ、移動相Ａ：水中
０．１％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔ
ｉａｔｏｒ２．５マイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｓｗｅｄｅｎ）で実行した。
【０１７８】
本セクションに開示される例示的な化合物について、立体異性体（例えば、（Ｒ）また
は（Ｓ）立体異性体）の規格は、規定の立体中心において化合物が少なくとも約９０％、
９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％だけ濃縮されるようなその化合物の調製
を示す。
(実施例)
【０１７９】
実施例１．場合により置換されているジメチルシクロプロピルピラノピリジン（５）の合
成
構造式Ｉ及びＩＩの化合物を調製する間の共通の合成中間体として、場合により置換さ
れているジメチルシクロプロピルピラノピリジン５を使用し、それ自体は、以下のスキー
ム１に従い合成した。
スキーム１：
【化１０】
2017178968.tif 000080
【０１８０】
ステップＡ：５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４（３Ｈ）−オン（２）。撹拌子を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、
２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ
）及び１２０ｍＬの乾燥トルエンを装入した。溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹
拌しながら、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液、２４．５ｍＬ、１５．６
ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物の撹拌を０℃で５分間継続させた後、激しく撹
拌しながらシクロプロパンカルボニルクロリド（２．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加
した。０℃でさらに２０分間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチしてＰＨ
＜７とした。Ｈ２Ｏと塩化メチレンに分配した後、次に混合有機層をブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１
０％酢酸エチル／石油エーテル）により、６ｇの粗製の表題化合物を帯黄色の油として得
た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１９７．１、実測値１９７．３。
【０１８１】
ステップＢ：８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）。７０ｍＬのＥ
ｔＯＨ中の５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４（３Ｈ）−オン（２；６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（４
．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ
）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応
混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を加熱還流し、十分なＥｔＯＨを添加
して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、ＥｔＯＨ溶液から生成物を析出させ、真
空ろ過及び風乾後、白色固体として３．３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  
予測値２４５．１、実測値２４５。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７４
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７８  （ｍ，  
１Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．２４  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１８２】
ステップＣ１：５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタン−スルホネート
（４、Ｒａ＝ＯＴｆ）。２５０ｍＬの丸底フラスコに、８−シクロプロピル−６−ヒドロ
キシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５
−カルボニトリル（３；３．７ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、１．
５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬ
の塩化メチレンを装入した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で０℃に冷却した後
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで
滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを室温に加温させ
てさらに２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示
された後、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢
酸エチル／石油エーテル）により精製することで、４．９ｇの表題化合物を白色固体とし
て得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．
８８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ
，  ６Ｈ），  １．２３  −  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．２２  
（ｍ，  ２Ｈ）．
【０１８３】
ステップＣ２：６−クロロ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（４、Ｒａ＝Ｃｌ）。８
−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３；５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、２０
ｍＬの三塩化ホスホリル及び一滴のＤＭＦの混合物を、ＬＣ−ＭＳによって生成物に完全
に変換されたことが示されるまで、一晩加熱還流した。過剰の三塩化ホスホリルを減圧下
で蒸発させた後、残渣を塩化メチレンに再溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液で慎重に中和し、
続いて１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
て真空濃縮した。次にフラッシュカラムクロマトグラフィー分離（１：１０酢酸エチル／
石油エーテル）により、１ｇの表題化合物を帯黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋
Ｈ  予測値２６３．１、実測値２６３。
【０１８４】
ステップＤ：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−
イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
５−カルボニトリル（５；Ｒ３＝３−（Ｒ）−イソプロピル；ｍ＝１）。封管に、２ｍＬ
のＥｔＯＨ中のステップＣ１からの４（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−
イソプロピルピペラジン（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０
．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。減
圧濃縮後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０メタノール／塩
化メチレン）により精製することで、４２８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋
Ｈ  予測値３５５．２、実測値３５５．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  
４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．５５  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ３．２
１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９８  −  ２．１４  （ｍ，
１Ｈ），  １．６４  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），
１．１４  −  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  −  １．１４  （ｍ，  ５Ｈ
），  ０．９８  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１８５】
或いは、０．８ｍＬのアセトニトリルに懸濁したステップＣ１からの４（２００ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍ
ｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を共に合わせ、その混
合物を１７５℃で４５分間マイクロ波反応に供して、（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−
（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルを形成した。反応混合物を真空
濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１８９
ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。
【０１８６】
実施例２．式ＩＩの化合物の調製
以下のスキーム２に従い中間体５から式ＩＩの様々な化合物（式中、各Ｒ１はメチルで
あり、且つＲ２はシクロプロピルである）を調製した。
スキーム２：
【化１１】
2017178968.tif 000081
【０１８７】
本発明の化合物の合成における最終ステップを、以下に詳細に記載する。
【０１８８】
ステップＥ１：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）
−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８０）。５ｍＬのア
ンバーガラスバイアルに、５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、フラン−３−カルボン酸
（３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ｂｔ（４８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．８ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの塩化メチレンを入れた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層
を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮し
た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、２９
ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４４９．３、実測
値４４９．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７１  （ｂｒ．  ｓ．，
１  Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５５  （
ｓ，  １  Ｈ），  ４．７５  −  ４．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−４．４８
（ｍ，  ５  Ｈ），  ２．９３  −  ３．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７７  （ｓ
，  ２  Ｈ），  ２．１４  −  ２．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６８  −  １．７
７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １
．００  −  １．１６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．８１  −  ０．９４  （ｍ，  ４  Ｈ
）．
【０１８９】
ステップＥ２：（Ｒ）−６−（４−（２−クロロアセチル）−３−イソプロピルピペラ
ジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１７）。１．５ｍＬの塩
化メチレン及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中の５（３０ｍｇ
、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（２滴、０．１６ｍｍｏｌ）を徐々
に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。次に反応混合物をブラインで
クエンチし、分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物
を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、２３ｍｇの表題化
合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４３１．２、実測値４３１．
０。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．５４  −  ４．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０４  −  ４．３８  （ｍ
，  ４．５Ｈ），    ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３
．５５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４２  −
４．４５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９５  −  ３．１７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  
２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  
−  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  １．０７  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０６  （ｍ，  ５
Ｈ），  ０．８１  −  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）  ．
【０１９０】
ステップＥ３：（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）−
３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３
２５）。１ｍＬのＭｅＣＮ中の１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ
２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ある場合には、Ｃｓ２ＣＯ３を代替的な塩基と
して用いた）の溶液に、５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混
合物を室温で一晩撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、混合物をブラインで洗浄した。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ分離（ＤＣ
Ｍ：アセトン／７０：１）により精製することで、１０ｍｇの表題化合物を白色固体とし
て得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４６３．３、実測値４６３．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （
クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４５  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．７４  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  −  ４．５８  （ｍ，  ０．５
Ｈ），  ４．２２  −  ４．４０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．０７  −  ４．２１  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５
９  −  ３．６１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３６  −  ３．４９  （ｍ，  ０．５Ｈ
），  ２．８１  −  ３．１０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  
２．０７  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９４  −  １．１９  
（ｍ，  ７Ｈ），  ０．８６  −  ０．９３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ０．７４  −  ０
．８４  （ｍ，  １．５Ｈ）．
【０１９１】
ステップＥ４：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メ
トキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３４７）。５（３０ｍｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬ  ＭｅＣＮ溶液に、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及びＤＩ
ＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で
一晩加熱した。５ｍＬの塩化メチレンで希釈した後、反応混合物をブラインで洗浄した。
次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣ
Ｍ：アセトン／６０：１）により精製することで、１４ｍｇの表題化合物を無色の油とし
て得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４２７．６、実測値４２７．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （
クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７７  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６−４．
５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９９  −  ４．３６  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ３．７
９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３７  −  ３．５２  （ｍ
，  ４Ｈ），  ２．９１  −  ３．１１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７０  −  ２．８
２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １
．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０
．９６  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８０  −  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９２】
ステップＥ５：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（シクロプロピルアミ
ノ）アセチル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７２
）。５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬ  ＭｅＣＮ溶液に、シクロプロピル
アミン（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で一晩
加熱した。５ｍＬの塩化メチレンで希釈した後、反応混合物をブラインで洗浄した。次に
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：
アセトン／３０：１）により精製することで、１１ｍｇの表題化合物を無色の油として得
た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４５２．３、実測値４５２．４。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロ
ロホルム−ｄ）  δ  ４．７８  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  −  ４．
７４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１
１  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．７１  （ｍ，  ２．５Ｈ），
３．３０  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ３．１１  （ｍ，  ３Ｈ
），  ２．７２  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．３３  （ｍ，  
１．５Ｈ），  １．９８  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７５  
（ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．０６  
−  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８
６  −  ０．９３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
１．５Ｈ），  ０．４３  −  ０．５６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９３】
ステップＥ６：（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−インダゾル−１−イル）アセチル）
−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物
４０５）。封管に、１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ
３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ある場合には、Ｋ２ＣＯ３を代替的な塩基として用い
た）、５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍＬのＭｅＣＮの混合物を入れた
。得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、混合物をブ
ラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分
取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、１５ｍｇの表題化合物
を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値５１３．３、実測値５１３．２。１
Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  
−  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１
５  −  ５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．５
２  −  ４．５６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．１９  −  ４．３８  （ｍ，  １．５Ｈ
），  ３．９７  −  ４．１８  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．７１  −  ４．７３  （ｍ
，  ０．５Ｈ），  ３．３８  −  ４．４５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９８  −  ３
．０６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８２  −  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３
−  ２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．
６５  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  
０．８７  −  １．１７  （ｍ，  ８．５Ｈ），  ０．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  １．５Ｈ）．
【０１９４】
ステップＦ１：（Ｒ）−メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソ
プロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４６）。１．５ｍＬの塩化メチレ
ン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、
０．１６ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。ＤＣＭで希釈した後、混合物をブラ
インで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取
ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により精製することで、１２ｍｇの表題化合物を
帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４１３．３、実測値４１３．２。１
Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７４  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  
−  ３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．９６  −  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．
１１  （ｄｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  −
１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），
０．９３  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８２  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ
）．
【０１９５】
ステップＦ２：（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル
−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イ
ル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３６８）。０℃で、
２ｍＬのアセトニトリル中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１
２．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（１５ｍｇ、０．１６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、さらに過剰量のエ
タン−１，２−ジオールを添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、次に６０℃で
一晩加熱した。塩化メチレンで希釈した後、反応混合物をブラインで洗浄し、有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：
１０：１）により精製することで、１６ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。ＭＳ
（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４４３．３、実測値４４３．４。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム
−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．３９  （
ｍ，  ３Ｈ），  ４．００  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．９６
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９９  −  ３．１１
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．
２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．９４  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８２  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）
．
【０１９６】
ステップＦ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３
，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）
−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３０６）。１．５ｍＬの
塩化メチレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．
０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物
をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃
縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、
１８ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４５５．３、
実測値３９９．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７５  −  ４．８８  
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５
−  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
９４  −  ３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  
２．０９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  −  
１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  −  １．３５  
（ｍ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  １．０
３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８２  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９７】
ステップＧ１：（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２
−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３０４）。３ｍＬの塩化メチレ
ン中の５（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルイソシアネート（３５．
２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。
エタン−１，２−ジアミンを反応混合物に添加し、室温で５分間撹拌することにより過剰
のイソシアネートを破壊した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／
アセトン：６０：１）により精製することで、４１．４ｍｇの表題化合物を白色固体とし
て得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４３８．３、実測値４３８．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （
クロロホルム−ｄ）  δ  ５．８２  −  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  −  
５．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ４．０２  
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０４  −  ３．３４  
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  ２．２
２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ
），  １．２８  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９４  −  １．１９  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１９８】
ステップＧ２：（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピ
ル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３５０）。０℃で、３ｍＬの
塩化メチレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．
０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、０．５ｍＬのプロピルアミンを反応混合物に徐々
に添加した。さらに０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し
た。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：４０：１）によ
り精製することで、２０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  
予測値４４０．３、実測値４４０．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７
５  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２
３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  −  ３．３０  （ｍ，  
５Ｈ），  ２．７０  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．１９  （ｍ
，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓｘｔ，  Ｊ
＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  １．０６  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０３  （ｍ，  ５
Ｈ），  ０．８６  −  ０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１９９】
ステップＨ：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（エチルスルホニル）−３−イ
ソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９１）。１．５ｍＬの塩化メ
チレン中の５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍ
Ｌ、０．１６ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、
次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成
物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１１ｍｇの表題
化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４４７．２、実測値４４７．
１。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７５  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ４．１
８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．２，  １．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．
４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ
，  ２Ｈ），  ２．１１  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７５  
（ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  
−  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９
２  −  １．０３  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０２００】
ステップＩ１−１：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４２０）。２０ｍＬ
の封管に、５（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（
１５７．１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１７１．５ｍｇ、１．２４３ｍ
ｍｏｌ）、及び５ｍＬのＭｅＣＮを入れた。反応混合物をマイクロ波反応に１７５℃で３
０分間供した。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、ブラインで洗浄した
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：４：１）により精製することで、１７０ｍｇの表
題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４１２．３、実測値４１３
．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７５  −  ４．８９  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．２１  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．１８  （ｍ，
１Ｈ），  ３．９７  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．８８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  
−  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６
９  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．２０  −  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  −  ２．０９  （ｍ
，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ）
，  ０．９４  −  １．１８  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０２０１】
ステップＩ１−２：（Ｒ）−２−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−
イソプロピルピペラジン−１−イル）酢酸エチル（化合物３２２）。１．５ｍＬの塩化メ
チレン中の化合物４２０（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン
（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈
し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗
生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：１０：１）により精製することで、１７ｍｇの
表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４５５．３、実測値４５
５．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７２  −  ４．８９  （ｍ，  
２Ｈ），  ４．０７  −  ４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
１２．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．９４  −  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  
９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −
２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０
−  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１０  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．
９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８７  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２０２】
ステップＩ２：（Ｒ）−メチル２−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２
−イソプロピルピペラジン−１−イル）アセテート（化合物３９７）。１．５ｍＬのアセ
トニトリル中５（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−ブロモ酢酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブライン
で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬ
Ｃ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により精製することで、１５ｍｇの表題化合物を無色
の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４２７．３、実測値４２７．４。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７５  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２
．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  −  ３．
５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．８２  −  ３．
０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −
１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  −  １．１６
（ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  −  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６  −  １．
０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  −  ０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２０３】
実施例３．８−置換−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル中間体の調製
一般式
【化１２】
2017178968.tif 000082
の様々な８−置換−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル中間体を、以下に記載するとおり調製した。これらの中間体
を、スキーム１における８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）の代替
として使用して、式Ｉ及び式ＩＩのさらなる化合物を生成した。
【０２０４】
６−ヒドロキシ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、イソ酪酸クロリド及び２，２−ジ
メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化１３】
2017178968.tif 000083
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２４７．１、実測値２４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ
（クロロホルム−ｄ）δ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  
＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．４５
（ｍ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２０５】
８−エチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
ジメチルシクロプロピルピラノピリジンの実験手順（ステップＡ及びＢ）に記載される
方法により、塩化プロピオニル及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ
）−オンから
【化１４】
2017178968.tif 000084
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２３３．１、実測値２３３．１。
【０２０６】
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、１−メチルシクロプロパンカルボ
ニルクロリド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから、６
−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−８−（１−メチルシクロプロピル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルを調製した。ＭＳ（ＥＳ
）Ｍ＋Ｈ  予測値２５９．１、実測値２５９．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）
δ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８３  −  ０．９８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２０７】
８−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロブタンカルボニルクロリド
及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化１５】
2017178968.tif 000085
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２５９．１、実測値２５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ
（クロロホルム−ｄ）δ  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．５５  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．３０  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  ２．１８  （ｍ，  
２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２０８】
８−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロペンタンカルボニルクロリ
ド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化１６】
2017178968.tif 000086
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２７３．１、実測値２７３．１。
【０２０９】
８−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロヘキサンカルボニルクロリ
ド及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化１７】
2017178968.tif 000087
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２８７．２、実測値２８７．０。１Ｈ  ＮＭＲ
（クロロホルム−ｄ）  δ  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ２．４２  −  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  ２．０２  （ｍ，  ４
Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １
．３４  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２１０】
８−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、３−フルオロベンゾイルクロリド
及び２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化１８】
2017178968.tif 000088
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２９９．１、実測値２９９．０。
【０２１１】
８−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロヘキサンカルボニルクロリ
ド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化１９】
2017178968.tif 000089
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２５９．１、実測値２５８．９。１Ｈ  ＮＭＲ
（クロロホルム−ｄ）  δ１２．９７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ
，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  
１．８７  −  ２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  
−  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２１２】
８−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、シクロペンタンカルボニルクロリ
ド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化２０】
2017178968.tif 000090
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２４５．１、実測値２４５．１。１Ｈ  ＮＭＲ
（クロロホルム−ｄ）δ  ４．６１  −  ４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  −
３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．７９  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．９６  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．９５  （ｍ，  
２Ｈ），  １．７８  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２１３】
６−ヒドロキシ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、イソブチリルクロリド及びジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化２１】
2017178968.tif 000091
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２１９．１、実測値２１９．１。１Ｈ  ＮＭＲ
（クロロホルム−ｄ）δ  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．９８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （
ｓｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈ
ｚ，  ６Ｈ）．
【０２１４】
６−ヒドロキシ−８−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−５−カルボニトリル
実施例１ステップＡ及びＢに記載される方法により、４−メチルベンゾイルクロリド及
びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから
【化２２】
2017178968.tif 000092
を調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２６７．１、実測値２６７．１。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．３４  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１５】
実施例４．３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボニトリル中間体の調製
３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボニトリル中間体を、スキーム３に従い調製した。これらの中間体もまた、スキー
ム１における８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）の代替として使用
して、本発明のさらなる化合物を生成した。
スキーム３：
【化２３】
2017178968.tif 000093
【０２１６】
ステップＪ：２−イソブチリルシクロヘキサノン（１２；Ｒ＝Ｒ＝Ｈ）。撹拌子を備え
た２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、シクロヘキサノン（４．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）
及び８７ｍＬの乾燥トルエンを装入した。この溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹
拌しながら、ＬｉＨＭＤＳの溶液（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中１．０Ｍ溶液、５
２．５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２分間撹拌させ
た後、イソブチリルクロリド（２．６６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加し
た。０℃でさらに２分後、冷浴を除去し、５分後、反応混合物を酢酸（２０ｍＬ、５０％
ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）でクエンチした。Ｈ２Ｏとエーテルに分配した後、有機層をブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により、４．４ｇの表題化合物を帯黄色の油
として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１６９．１、実測値１６９．１。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．９６  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），
１．６９  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１
（ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１７】
ステップＫ：３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボニトリル（１３；Ｒ＝Ｒ＝Ｈ）。２６ｍＬのＥｔＯＨ中の２−イソ
ブチリルシクロヘキサノン（１２；４．３３ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）及び２−シアノア
セトアミド（２．１７ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．７ｍＬ
、２５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたこと
が示されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を加熱還流し、
十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、所望の生成物及び
その位置異性体をＥｔＯＨ溶液から析出させた。真空ろ過及び風乾後、４．１ｇの表題化
合物がその位置異性体と共に白色固体の混合物として得られ、さらなる精製なしに次のス
テップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２１７．１、実測値２１７．１。
【０２１８】
３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボニトリル（１３；Ｒ＝Ｒ＝ＣＨ３）
【化２４】
2017178968.tif 000094
表題化合物を、上記で２つの位置異性体生成物の混合物としてステップＪ及びステップ
Ｋに記載される方法により、イソブチリルクロリド及び４，４−ジメチルシクロヘキサノ
ンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２４５．２、実測値２４５．０。
【０２１９】
実施例５．様々な置換ピペラジン中間体の調製
スキーム１のステップＤにおける（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジンの代替として有
用な様々な置換ピペラジン中間体を使用して、式Ｉ及び式ＩＩの他の化合物を合成した。
【０２２０】
これらの置換ピペラジン中間体のうちの一つ２３を、スキーム４Ａに従い調製した。
スキーム４Ａ：
【化２５】
2017178968.tif 000095
【０２２１】
ステップＬ：エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート  ２２。８
０℃で、トルエン（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン（２
１；７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トルエン（３０
ｍＬ）中のエチル２，３−ジブロモプロパノエート（８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して添
加した。添加後、ＴＬＣによって生成物が完全に形成されたことが示されるまで、反応混
合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。ろ液
をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せて真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテ
ル）により、７．５ｇの表題化合物を淡色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値
３３９．２、実測値３３９。
【０２２２】
ステップＭ：エチルピペラジン−２−カルボキシレート  ２３。４０℃で、ＥｔＯＨ（
３０ｍＬ）中のエチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（２２；４
ｇ、１２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）との混合物を、ＴＬＣによって出発物
質が完全に消費されたことが示されるまで、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌した。得られた
混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。ろ液を濃縮することで、２ｇの表題化合物を白
色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ：  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  
＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ３．０  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ２．２９−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．９２  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  
１Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２２３】
さらなる置換ピペラジン中間体２９及び３０を、スキーム４Ｂに従い調製した。
スキーム４Ｂ：
【化２６】
2017178968.tif 000096
【０２２４】
ステップＮ：１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボ
ン酸  ２５。室温のＮａ２ＣＯ３（４０ｇ、３８０ｍｍｏｌ、２００ｍＬの水中）の水溶
液に、ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体
のいずれか）（２４；１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（２
００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に揮発分を減圧除去した。次に得られた混
合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、それが弱酸性（ｐＨ＝４）
になるまで３．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１６ｇの表題化
合物を白色固体として得た。
【０２２５】
ステップＯ：
１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレ
ート（２６；Ｒｂ＝Ｍｅ）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（２５；３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物
に、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ヨ
ードメタン（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。次に混合物を室温に加温させて６
時間撹拌した。水（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し
て、３．６ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０２２６】
１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレ
ート（２６；Ｒｂ＝エチル）。１０ｍＬのＤＭＦ中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体の
いずれか）（２５；０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、
４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ブロモエタン（１ｍＬ、
９．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温させて、２４時間撹拌した。水
（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、０．４８ｇの表題
化合物を白色固体として得た。
【０２２７】
ステップＰ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジ
カルボキシレート  ２７。エタノール（１０ｍＬ）中の１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２
−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２６；２ｇ、５６ｍｍｏｌ）
の溶液に、０℃でＣａＣｌ２（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（１．
１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を２分量で添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌
した。０℃に冷却した後、混合物をクエン酸水溶液（５０ｍＬの水中６ｇクエン酸）でク
エンチした。次に得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライ
ンで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、１．８ｇの粗製の表題
化合物を白色固体として得た。
【０２２８】
ステップＱ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカ
ルボキシレート  ２８。無水ＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）
ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２７；１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮａＨ（２１０ｍｇ、鉱油中６０％分散）を、窒素雰囲気下−２０℃で部分量ずつ添
加した。５分間撹拌した後、次にヨードメタンを添加し、混合物を室温で３時間撹拌して
水（２０ｍＬ）に注入した。次に混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合
有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、１
．６ｇの粗製の表題化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
ステップＲ：２−（メトキシメチル）ピペラジン  ２９。室温のメタノール（５ｍＬ）
中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレー
ト（２８；１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中
４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮することで、１．
２ｇの２−（メトキシメチル）ピペラジンを塩酸塩として得て、これを次のステップでさ
らなる精製なしに使用した。
【０２３０】
ステップＳ：エチルピペラジン−２−カルボキシレート  ３０（Ｒｂ＝エチル）。室温
のメタノール（４ｍＬ）中１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２
，４−トリカルボキシレート（２６、Ｒｂ＝エチル；１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩
撹拌し、次に濃縮することで、１ｇの２−（メトキシメチル）ピペラジンを塩酸塩として
得て、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２３１】
この反応を２６の（Ｓ）−異性体及び（Ｒ）−異性体の双方で個別に実施することで、
対応する２９の異性体を生成した。
【０２３２】
さらに他の置換ピペラジン中間体３５を、スキーム４ｃに従い調製した。
スキーム４ｃ：
【化２７】
2017178968.tif 000097
【０２３３】
ステップＴ：２−アミノ−２−フェニルアセトアミド  ３２。５ｍＬの水中のメチル２
−アミノ−２−フェニル酢酸塩酸塩（鏡像異性のまたは特定の立体異性体）（３１；５．
０ｇ、２５ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム（２５ｍＬ、２８％）を添加し、混合物を室
温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、混合物を蒸発乾固させ
た。水と塩化メチレンに分配した後、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、真空濃縮して、２．３４ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  
予測値１５１．１、実測値１５１。
【０２３４】
ステップＵ：１−フェニルエタン−１，２−ジアミン  ３３。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中
の３２（２．３４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７８ｇ、４６
．８ｍｍｏｌ）を氷水浴中で部分量ずつ添加した。得られた混合物を室温に加温させて、
次に還流温度に４時間加熱した。０℃に冷却した後、８ｍＬの１０％ＫＯＨ溶液を徐々に
添加することにより、過剰のＬＡＨを激しく撹拌しながら分解させた。固形物をろ去した
。ろ液を蒸発乾固させることで、２ｇの３３を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋
Ｈ  予測値１３７．１、実測値１３７。
【０２３５】
ステップＶ：
５−フェニルピペラジン−２，３−ジオン  ３４。２００ｍＬのＥｔＯＨ中の３３（１
．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸ジエチル（２．０４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を還流させながら２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を
ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮して、２．１５ｇの３
４を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１９１．１、実測値１９１。
【０２３６】
５，５−ジメチルピペラジン−２，３−ジオンを、ステップＶに記載される方法により
２−メチルプロパン−１，２−ジアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１４
３．１、実測値１４３。
【０２３７】
ステップＷ：２−フェニルピペラジン  ３５。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３４（２．１
５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（２．５８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を氷水浴
中で部分量ずつ添加した。得られた混合物を室温に加温させて、次に４時間加熱還流した
。０℃に冷却した後、８ｍＬの１０％ＫＯＨ溶液を徐々に添加することにより、過剰のＬ
ＡＨを激しく撹拌しながら分解させた。固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させることで
、１．６５ｇの３５を帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１６３．１、
実測値１６３。
【０２３８】
２，２−ジメチルピペラジンを、ステップＷに記載される方法により５，５−ジメチル
ピペラジン−２，３−ジオンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１１５．１、実
測値１１５。
【０２３９】
式Ｉの化合物の合成において有用なさらに他の置換ピペラジン中間体３９を、スキーム
４ｄに示すとおり調製した。
スキーム４ｄ：
【化２８】
2017178968.tif 000098
【０２４０】
ステップＸ：フラン−２−カルボニルクロリド  ３７。５ｍＬのＤＣＭ中のフラン−２
−カルボン酸（３６；０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中０℃で二塩化オキ
サリル（０．５ｍＬ）を徐々に添加し、続いて一滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物
を室温で３０分間撹拌し、次に還流温度まで１時間にわたり徐々に加温した。混合物を室
温に冷却した後、それを真空濃縮して、０．５９ｇの粗製の表題化合物を得た。
【０２４１】
ステップＹ：フラン−２−イル（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン  ３９。
０℃の５ｍＬのＨ２Ｏ及び２．５ｍＬのアセトン中の２−メチルピペラジン（鏡像異性体
混合物または特定の立体異性体）（３８；０．４１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ
３（１．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１．５ｍＬのアセトン中のフラン−２
−カルボニルクロリド（３７；０．５９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られ
た混合物を室温に加温させて２時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を乾燥して真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（２５％石油エーテル／酢酸エチル）により精製することで、０．３２ｇの表題化合
物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１９５．１、実測値１９５。
【０２４２】
フラン−２−イル（３−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンを、ステップＹに記
載される方法により２−フェニルピペラジン（鏡像異性体混合物または特定の立体異性体
）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２５７．１、実測値２５７。
【０２４３】
実施例６．スキーム２、ステップＥ１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ１を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０２４４】
３−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−イソ
プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（化合物１
２５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４５  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．４
８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．２４  （ｍ，  
１Ｈ），  ４．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  −  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  −  ２．
９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  
１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  −  １．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１５  
−  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０２４５】
３−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−イソプロピル−７
，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（化
合物１１６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  
（ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ３．６１  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８  
−  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１
６  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９８  −  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０６．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−
４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１８７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ
，  ２Ｈ），  ４．１３  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  
１２．５，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ３
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．７１  （ｍ，  ３Ｈ），
１．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．４０  （
ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カ
ルボニトリル（化合物１６０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ
，  １Ｈ），  ６．５５  −  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ４．１４  −  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  １３．１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，
３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
２．３３  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  
−  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．３９
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（化合物２４０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  
３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７  
−  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９
９  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ２．６３  −  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．６３  （ｍ，
１Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １
．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  −
１．４１  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
５−カルボニトリル（化合物１８３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
４０  −  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  −  ６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  
４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  −  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．８７  −  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４  
−  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ３．０  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  
（ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．３４  
（ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０
−  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
２９  −  １．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８４  −  １．０７  （ｍ，  ４Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニト
リル（化合物１３３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７０  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  
７．３９  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  
（ｓ，３Ｈ），  ４．１３  −  ４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  
＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２６  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝
１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  １．５６  −  １．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  −  １．３７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／
ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（３−（メチルチオ）−プロパノイル）ピペラジン
−２−カルボキシレート（化合物３１３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ５．２１  −  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  
４．７２  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  
−  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７
８  −  ４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ４．
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２
．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  −
２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５
（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝
１１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１４
−  １．２２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０１．０  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０２５２】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）
アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物１８５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．
１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３
．８６  −  ３．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３．２３  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  −  ２．４
８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．
７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．６９  （ｍ，
３Ｈ），  １．２６  −  １．３８  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
６５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５３】
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カル
ボキシレート（化合物２５８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
４０  −  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９  −  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  
５．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ）
，  ４．６５  −  ４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．
７，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８
１  −  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．０３  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  
１．８４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０９  −  １．３９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４９３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５４】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物
１２０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ
，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  
３．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  
１．３１  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２０．９  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
８−シクロヘキシル−６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−
１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニト
リル（化合物１７５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  −  
７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  −  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  
−  ５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  −  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８
９  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ３．１５  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ
，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  −  １．９６  （ｍ，
６Ｈ），  １．５３  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．４３  （
ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５  −  １．０３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４４９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カル
ボキシレート（化合物３１４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ
），  ５．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５３
（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．３１  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ４．０
５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
２３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ２．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  
（ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  １．２９  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９５．２  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン
−２−カルボキシレート（化合物２７７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
４６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．
８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ４．２５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０
１  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ３．１８  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．
５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  
１．８４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０９  −  １．３９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ５０７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）
ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５
−カルボニトリル（化合物２４２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．８３  （ｍ，  ３
Ｈ），  ４．０８  −  ４．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  −  ３．９９  （ｍ，
２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．８７  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  
１１．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５３  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．３９  （ｍ，  ４Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
８−シクロヘキシル−６−（３−エチル−４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−
１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニト
リル（化合物１７４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４４  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
３．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ４
．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １
２．４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８
９  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １
．５２  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  −  １．４４  （ｍ，  ５Ｈ），
０．８３  −  １．０４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．１  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６０】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）ア
セチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−５−カルボニトリル（化合物２３８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３
９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．６
９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  
４．０９  −  ４．２４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８９  −  ４．０７  （ｍ，  ３
Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．
２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ３．０５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．２９  
−  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ
），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．７
０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  −  １
．４０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（４−メチルオキサゾール−５−
カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ
，  ３Ｈ），  ４．１２  −  ４．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  −  ３．９９  
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，
３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
２．３６  −  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．６３
（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６
−  １．４１  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５０．２  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０２６２】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１８４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  
２Ｈ），  ４．１４  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．４７  （ｍ，
４Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ），
１．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．３５  （
ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
８−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カ
ルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物２６３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  
４．０８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．４２  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  
−  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９
３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．
０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １
．４３  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）−
３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物２２４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．１９  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  
６．８６  −  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ４．０３  
（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  −  ３．５
１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ３
．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．６  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．６８  （ｍ，  ３Ｈ），
１．２６  −  １．３７  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８９．１  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−
３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物１８９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．７３  −  ６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  
３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  −  ３．２３  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  
＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  １．７２  −  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．６７
（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  −  １．
３４  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６６】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カ
ルボニトリル（化合物１６２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝
１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．１８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  
−  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３４  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  
＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  
１．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．７９  （
ｍ，  ５Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  −
１．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（３−（メチルチオ）プロパノイ
ル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン
−５−カルボニトリル（化合物２６４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．９７  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．３０  
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  −  ２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６  −  ２．７
８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  ２
．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
１．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．６３  （
ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．４２  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４４３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）
ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５
−カルボニトリル（化合物２４１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．
０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝
１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１
−  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１
２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．６  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５
（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  １．５５  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．４０  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／
ｚ  ４５１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．６０  −  ４．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．
８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  −  ３
．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １
．５７  −  １．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，
３Ｈ），  １．２７  −  １．３８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
９９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７０】
８−シクロヘキシル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物１２８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
３．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．７
３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．
９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２
．９，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ２．３９  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．
８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５７  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３０  −  １．４３  （ｍ，  ３Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７１】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７１
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１
−  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．
２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １
．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５４  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．４１  （ｍ，
５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物
１１０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ４
．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６６  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  
３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −
１．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４２１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ア
セチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−５−カルボニトリル（化合物２６０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．
７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ３Ｈ）
，  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．３１
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．
８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ
，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），
２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２８  −
１．３７  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
５−カルボニトリル（化合物１８２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４４  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  −  ４．５８  （ｍ，
４Ｈ），  ３．８５  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ３．０８  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  
５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．１８  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０６  
（ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ０．８０  −  ０．９５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  ４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニト
リル（化合物１３２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  −  ６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  
４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３
．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３
．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２
．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
６−（４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）
−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（化合物１３４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
２２  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  −  ４．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  −  
３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．７９  （ｍ，  ５Ｈ），
１．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．３９  （
ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
８−シクロヘキシル−６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）ピペラジ
ン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボ
ニトリル（化合物１２１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ
，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０  −
１．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４８．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
６−（４−（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリ
ル（化合物１１９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２７  （ｍ，  
３Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
０６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ３．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），
２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．４８  （
ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．７９
（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ４６９．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（チアゾール−４−カルボニル）
ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５
−カルボニトリル（化合物２３９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  −  ５．
０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ４．１３  −  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．９７  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  
１Ｈ），  １．８０  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  −
１．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．４０  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４５２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
（Ｓ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カ
ルボニトリル（化合物２０１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０４  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  
１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  ４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．３６  −  ３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  
５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ３．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  −  
１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
（Ｒ）−６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．８７  −  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  
７．７７  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）
，  ７．３７  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  −  ５．３８  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  
３Ｈ），  ３．９０  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １
１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．９６  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝
１１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．９  Ｈｚ
，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．３６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
５０１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−２−カ
ルボキシレート（化合物２７８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  
０．５Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．８
３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  −  ３
．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），
１．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．７５  
（ｍ，  ４Ｈ），  １．２７  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ
＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０２８３】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−
３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物１９１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２７  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  
６．９３  −  ７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．１２  
−  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９
１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３３  −  ２．４７  （ｍ，  １
Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５
０  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．４０  （ｍ，  ７Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カル
ボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７１
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１
４  −  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  
Ｊ  ＝  １１．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６
−  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ
），  １．２８  −  １．４２  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３８５．
１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（３−メチルフラン−２−カルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１８６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  −  ４．
８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１３  −  ４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．
３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  −  ３．２１  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔ，
Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ
，  ３Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  
１．３８  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
６−（４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリ
ル（化合物１２２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  
７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  −  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８４  
（ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ２．９４  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  
１．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  ４７０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
６−（４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリ
ル（化合物１１８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．
２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ．
ｓ．，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４
−  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｂｒ．
ｓ．，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  −  １．
３８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６９．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８８】
８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メチルフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１
−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリ
ル（化合物１２９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．
９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  −  ３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  
２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），
１．５６  −  １．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  −  １．４４  （ｍ，  ３Ｈ
）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−
３−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物１８８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２７  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  
７．２１  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  
−  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ３．８６  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．８６  （ｍ，  
３Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ，
Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  
２．４０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ
，  １Ｈ），  １．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．２７  −  １．３７  （ｍ
，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
６−（４−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリ
ル（化合物１２３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ
），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  
＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  −  ３．９７  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．９
５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．５２  （ｍ，  １
Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．
８０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４６９．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．７１  −  ８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  
８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，
１Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．
７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１１  −  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  −  
３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １
１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （
ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５４  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．３８  （
ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（オキサゾール−４−カルボニル
）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
５−カルボニトリル（化合物２２６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ８．２０  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  
７．８６  −  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  −  ５．０４  （ｍ，  １Ｈ）
，  ４．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５  −  ４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８
７  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３
．３０  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），
２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝
１１．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），
１．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．６３  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  
−  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０２９３】
８−シクロペンチル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物
１２４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４８  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
３．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ４
．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６７  −  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７  −
３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６  −  １．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６２
−  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０６．９  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０２９４】
８−シクロペンチル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ
リジン−５−カルボニトリル（化合物１２６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）
，  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １２．９，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  −  ３．０３  （ｍ，  ３Ｈ
），  １．８０  −  １．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−
８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カル
ボニトリル（化合物１４０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．７１  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  
７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  −  ６．６７  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４  −  ４．４２  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ３．８９  −  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  
（ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ
，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  −  
１．２４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
８−イソプロピル−６−（４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）−２−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（化合物１７７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．３８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
２２  −  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ５．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．５８  −    ４．７６  （ｍ，
２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．８６  −  ４．０５  （ｍ，
３Ｈ），  ３．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ３．４７  −  ３．６１  （ｍ，
１Ｈ），  ２．８８  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．７７  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  −  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４７１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
６−（４−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプ
ロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
（化合物１０４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ９．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．５０  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．１４  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．８３  −  ４．０１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  
２．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．７５  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  
１．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３
０．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イ
ソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニト
リル（化合物１１１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ
＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０
６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５
，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．５５  −
４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７８  −
４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．８９  −
３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９
−  １．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ
）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５６．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
６−（４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合
物１０５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４８  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．２９  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６２  −  ３．７４  （ｍ，  ６Ｈ）
，  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  
＝  １３．４，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ
，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
６−（４−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合
物１０６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．３３  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．３１  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．８６  −  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０  −  ３．８１  （ｍ，  ２
Ｈ），  ３．５６  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．５２  （ｍ，
１Ｈ），  ３．３３  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  
５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４５９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０１】
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８
−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボ
ニトリル（化合物１１４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
６５  −  ４．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．
６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３．３  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  
Ｊ  ＝  １３．４，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）
，  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０８．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０２】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−
８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カル
ボニトリル（化合物１３９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５
１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４
−  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．８８
（ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５
−  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９５．０  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０３０３】
８−イソプロピル−６−（４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−
イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
（化合物１１３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２５  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  
６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  
４Ｈ），  ３．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９４．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０４】
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８
−ｐ−トリルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１１２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  
７．３７  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  
２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １２．９，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．
９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．
０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５６．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイ
ル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２７０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  
＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２７  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．０７  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．８７  （ｍ，  ２．５Ｈ
），  ３．３９  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８
Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９０  −  ３．０９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ
，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．３０  
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．７  Ｈｚ，  ０
．５Ｈ），  １．６７  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −
１．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８４  −  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈ
ｚ，  １．５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２９７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ
），  ４．０５  −  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．
５Ｈ），  ３．６７  −  ３．８１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．４２  −  ３．５４  
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ３．１８  （ｍ，
２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．６６  −  １．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．
０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １８．１，  ７．５  Ｈｚ，  
３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−（メチルチオ）プロ
パノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝
１０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．１０  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３
．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３９  −  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  
−  ３．０８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．８０  −  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  −
２．３３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．０４  −  ２．１３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  
１．６７  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ
，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０５  
（ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ０．８
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５７
．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−イソプ
ロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３８２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．６６−４．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３２−４．４３  （ｍ，  １．５Ｈ）
，    ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  
＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３８  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．８９  −  ３．１２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０
−  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１８  （ｍ，  
３Ｈ），  ０．９６  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７９  −  ０．９１  （ｍ
，  ３Ｈ），  ０．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．１３  −  
０．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．３２  −  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．８５  −  ４．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  
３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４０  
（ｍ，  ３Ｈ），  １．８３  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７
９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８  −  １
．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  −
０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１０】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）
アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリ
ル（化合物２３６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．
１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｓ，
２Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．４６  −  ４．６４  （
ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０１  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．
９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３
．３９  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），
２．８１  −  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．６６  −  １．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８
−  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（チオフェン−２−
イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボ
ニトリル（化合物１９４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．１６  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  
６．８５  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．６４  −  ４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０
．５  Ｈｚ，  ０．５１Ｈ），  ４．２４  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８
−  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．
３２  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  
２．７８  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０６  
−  ２．２７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  −  １．１９  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．７６  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７
９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１２】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メチルフラン−３−
カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニト
リル（化合物１８１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．２４  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  
６．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．１３−４．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，
０．５Ｈ），  ３．４６−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．１６  （
ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．４８  （ｍ，  
３Ｈ），  ２．１８  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．７７  （ｍ
，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．００  −  
１．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７９  −  ０．９８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  ４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２３
５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．６５  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  
７．４０  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６  −  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ）
，  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  −  ４．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９
８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１３  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．０５  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．９６  （ｍ，  ３
Ｈ），  １．２９  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８  −  １．１５  （ｍ，
２Ｈ），  ０．９８  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  −  ０．９６  （
ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−３−イ
ル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニ
トリル（化合物２６５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ８．４６  −  ８．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３２  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．６５  （ｍ，  ０．５
Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２３  −  
４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  
−  ３．８０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．３９  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．９２  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．９１  （ｍ，  １．５Ｈ
），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．
６６  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  
０．９６  −  １．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ
，  １．５Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１５】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−メチル
フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）イソクロマン−５−カルボニトリル（
化合物２３０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ５．
２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８  −  ４．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６  −  
１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  
１．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  
−  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０３１６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（チオ
フェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）イソクロマン−５−カルボニトリ
ル（化合物２３１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１６  −  ７．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  
６．８５  −  ６．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５  
Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．５１  −  ４．５４  （ｍ，  ０．５  Ｈ
），  ４．１０  −  ４．２２  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．９７  −  ４．１２  （
ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  −  ３．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈ
ｚ，  ０．５  Ｈ），  ２．９９  −  ３．２２  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ２．８２  
−  ２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．６８  −  １
．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６  −  １．３６  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．０７
−  １．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９５  −  １．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−フェノキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（
化合物３６６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２５  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８４  −  ７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２９  −  ４．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  
４．１０  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈ
ｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３
．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．８４  −
３．１０  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ２．７１  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ６．７  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．０５  −  
２．１８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．６７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１８  （ｍ，  ２
Ｈ），  ０．９６  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９  −  ０．９６  （ｍ，
１．５Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ５０３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−２−イ
ル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニ
トリル（化合物２１１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．４６  −  ８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．
４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．７６  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  −  ４．６４  （ｍ，  
０．５Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２４
−  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．９５  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．３１  −  ３．４３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８７  −  ３．０２  
（ｍ，  １．５Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．４  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ２．７２  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  ２．２７  （ｍ，
２Ｈ），  １．６４  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７９  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
７４．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（オキサゾール−４−カル
ボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル
（化合物２０９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４
．６１  −  ４．６４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３６  −  ４．５１  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ４．１５  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．６０  （ｍ
，  ０．５Ｈ），  ３．０２  −  ３．２０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ，
２Ｈ），  ２．１９  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７４  （
ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８２  −  １．１８
（ｍ，  １０Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２０】
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２
７３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７
．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．４１  −  ６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），
４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝
１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  
（ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ
＝  １．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０
２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４８３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロフラン−
３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボ
ニトリル（化合物２６６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７８  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２８  −  ４．４６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１２  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．８１  −  ４．０９  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ３．４０  −  ３．６０  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．２４  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．０７  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  ２．３４  （ｍ，  １
Ｈ），  １．９８  −  ２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９  −  １．７６  （ｍ，
１Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １
．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７７  −  ０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４５３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（チオフェン−３−カルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（
化合物２５５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４５  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．
２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  
４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ
），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  −  ３．０３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，
２Ｈ），  ２．２０  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７７  （
ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  −
１．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７８  −  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４６５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）
ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物
２９２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．４７  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  
７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．
０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６４  −  ２．０２  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．２９  −  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１５  
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７  −  ０．９
８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イ
ル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３８
７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ４．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  
３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｔｄ
，  Ｊ  ＝  １２．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １
．６３  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ），
１．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６５
．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（２−メトキシフェ
ニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボ
ニトリル（化合物２０８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１８  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．７９  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６４  −  ４．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．
５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２０  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −
４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．９１  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．
７１  −  ３．８１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．５１  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．２９  −  ３．４２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８９  −  ３．０１  （ｍ，
１．５Ｈ），  ２．７１  −  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  ２．２５
（ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．
８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ５０３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２
７２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４５  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３７  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．２０  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ６．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ），  ４．７５  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３
．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
１３．８，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．
３８  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．６８  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ）
，  １．０７  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９
，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ア
セチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル
（化合物２９４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．４６  −  ８．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．６２  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），
４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０１  −  
４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  
−  ３．５９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８１  −  ３．１１  （ｍ，  ２．５Ｈ），
２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９
−  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．
９７  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  −  ０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（オキサゾール−４−カルボニル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合
物２９１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，
１Ｈ），  ５．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．８０  −  ４．９８  （
ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９  −  ４．６９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．５６  （ｍ，  ０．５Ｈ），
３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ３．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ２．９９
−  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．
８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１０  −  １．１７  （ｍ
，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  −  ０．９８  
（ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（３−メトキシフェニル）
アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリ
ル（化合物２９６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２２  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．７８  −  ６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （
ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．６０  −  ４．６３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．
９６  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  
３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．６８  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．４６  （ｍ，  ０．５
Ｈ），  ２．９７  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．９５  （ｍ，
１Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．８１  （ｍ，  ３Ｈ），
１．２８  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔｄ，  Ｊ
＝  ７．３，  ３．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８９．２  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３０】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（３−メトキシフェ
ニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボ
ニトリル（化合物２５４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１８  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．７１  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７３  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），
４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４０  −  ４．４
２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０２  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  −
３．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４８  −  ３．５１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．
３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．８８  −  ３．００  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  ２．２２
（ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９４  −  １．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．
７５  −  ０．８８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０３．２  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０３３１】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（２−メトキシフェニル）
アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリ
ル（化合物２９５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２０  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８１  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１  （
ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ３．９７  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．９２  （ｍ，
４Ｈ），  ３．６９  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．４７  （
ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９７  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．
９６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．７１  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  
−  １．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  １．０６  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０３  （ｍ，  ２
Ｈ），  ０．８３  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８９
．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−メチルオキサゾール
−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カル
ボニトリル（化合物２１０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４
．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  −  ４．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４３  −  ３．７７  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．９９  −  ３．２２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），
２．３７  −  ２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ
），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３
Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７７  −  ０．
９６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−イ
ル）−１−（３−メトキシプロパノイル）−ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物
３８８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．１６  −  ５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ２．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３
．７１  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），
３．３４  −  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），
３．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （
ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．７９  （
ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  −  １．７８
（ｍ，  １Ｈ），  １．２７  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１０  −  １．
１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４５７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１６
４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７１  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．４１  −  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ０
．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ４．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．１７  （ｍ，  
２Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３
．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．７７  （ｍ，  
１Ｈ），  １．４０  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  
１．０８  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ）
．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）ア
セチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル
（化合物２９０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ８．４４  −  ８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  
７．６７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，
Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．５７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８５  −  ４．１８  （ｍ，  ５
Ｈ），  ３．３２  −  ３．５２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９５  −  ３．０９  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ２．９３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  
２Ｈ），  １．６２  −  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．３４  （ｍ
，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  −  １．０３  
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／
ｚ  ４６０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロプロパ
ンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニ
トリル（化合物３７７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４
．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −
３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｄｔ，  Ｊ
＝  １０．５，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ
），  １．２８  −  １．３９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０６  −  １．１９  （ｍ，  
２Ｈ），  ０．９６  −  １．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８４  −  ０．９４  （ｍ
，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．５４  −  
０．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−ニコチノイルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２７１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．８
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．５１  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．７７  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ４．６５  （ｍ，
３Ｈ），  ３．５５  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ３．３４  （
ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ
），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．
９５  −  １．１６  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン
−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１５６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
４  −  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２
Ｈ），  １．７０  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．
５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４８３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３９】
８−シクロプロピル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）−３，
５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニト
リル（化合物３５６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．
７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．４３  （ｍ，  
３Ｈ），  ３．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．
４９  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  
１．３６  −  １．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  
−  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−
３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボ
ニトリル（化合物２２８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．１９  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），
４．７５  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  
４．２２  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．７１  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．５４  （ｍ，  ０
．５Ｈ），  ３．３２  −  ３．４６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．９３  −  ３．０１
（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  
２Ｈ），  ２．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２
．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．７  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  １．６６  −
１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），
１．０６  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ
），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９１．３  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０３４１】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１３６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７
．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
２８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０１  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３９  −  １．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  −  
１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  ４２１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）−３，３−ジメチル−８−（１−メチルシクロプロピル）イソクロマン−５−カルボ
ニトリル（化合物３８６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  −  ６．６４  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２
７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．２４  （ｍ，
３Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  −
１．３６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０４  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９
−  ０．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．６３  −  ０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合
物１９２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３
，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０
−  ４．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．００
−  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．
３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９２  −  １．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  
０．７９  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．２  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
（Ｒ）−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−
イル）−３，３−ジメチル−８−（１−メチルシクロプロピル）イソクロマン−５−カル
ボニトリル（化合物３８５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，
Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １
．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ３．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  
２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  
−  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
，  ０．８６  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７８  −  ０．８６  （ｍ，  ２
Ｈ），  ０．６５  −  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５
．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
８−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−（チオフェ
ン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５
−カルボニトリル（化合物３０９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．９
０  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４
．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  
０．５Ｈ），  ３．８１  −  ４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝
１１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１
（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２
Ｈ），  １．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．２５  −  １．４３  （ｍ，  ８
Ｈ），  ０．９９  −  １．１７  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６５
．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソブチル−４−（３−メトキシプロパノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合
物３８９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ４．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  
４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  −  ４．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９
８  −  ４．１８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６５  −  ３．８１  （ｍ，  ２．５Ｈ
），  ３．４２  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．
９０  −  ３．２０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７３  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．４９  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．７４  （ｍ，  ４
Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．９９  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  −  ０．９７  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−
カルボニトリル（化合物３０５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７８  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６２  −  ４．６４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３０  −  ４．４７  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ４．１３  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ４．０９  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３９
−  ３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ３．０８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  
２．７１  −  ２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．７７  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７４  （ｍ，  １
Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６
Ｈ），  １．０７  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０５  （ｍ，
５Ｈ），  ０．８４  −  ０．９０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６７．１  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０３４８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−エチル−４−（チアゾール−４−カルボニル）
ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物
２９３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．
８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９  −  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  −  
３．５６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．６  
Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ３．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １
．６５  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０８  −
１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７９
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）
−３−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニト
リル（化合物２４４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．８８  −  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．９９  −  ４
．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １
２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２
．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２  −  ２．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  −
１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），
１．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７
−  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．１  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０３５０】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メチルフラン−２−
カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニト
リル（化合物１９３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．３０  −  ６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．９２  （ｍ，
２Ｈ），  ３．４０  −  ４．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．００  −  ３．２１  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  −  ２．３３
（ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７２  −  １．１９  （ｍ，  １０Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物２
７５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５７  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３２  −  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），
６．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４
．７３  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４
．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −
１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），
１．０３  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４８３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５２】
８−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニ
ル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化
合物３２１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．７９  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  −  ３．７９  （ｍ，
４Ｈ），  ２．７０  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），
１．７０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０  （ｓ
，  ６Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  
３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４４９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物１６
７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  ３．４，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４６
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．２２  （ｍ，  ２
Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２
．４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．
７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  −  
１．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ４．３  Ｈｚ，
２Ｈ），  ０．９７  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
２１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５４】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラ
ジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３１９
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４５  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９
５  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７６  （
ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９
−  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１３５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４８
（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ３．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９
，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ
），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ
），  １．１１  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０７  （ｍ，  
２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピ
ペラジン−２−カルボキシレート（化合物２５９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
７  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．３
８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６
９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２
９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ３．４  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．７
９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  −  １．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１４  （ｂｒ
．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．９４  −  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４７９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２７４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５４  −  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３３−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），  ６．５１  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７４  −  
４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），
３．５０  −  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．６８  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７５  （ｍ，  
１Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０３  −  １．
１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４８３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メチルインドリジン
−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．５
８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８
８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１
０  −  ４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３
．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，
３Ｈ），  ２．２１  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７８  （
ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．６７  −  １．２０
（ｍ，  １０Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５１３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５９】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カル
ボニトリル（化合物１４２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４５  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３
．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｂｒ．
ｓ．，  ４Ｈ），  ３．６０  −  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  
２Ｈ），  １．６８  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  
１．１４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０６
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６０】
８−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）−２，
５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８５  −  ４．９６  （ｍ，  ０．５Ｈ），
４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２
（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  ０
．５Ｈ），  ３．８８  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．７７  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ
），  ３．４０  −  ３．５５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．３４  −  ３．３９  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ２．７２  −  ２．８５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．５３  −  ２．６４  （ｍ，
１．５Ｈ），  １．６６  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．５８
（ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１９  −  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．
５，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（５−メチルニコチノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），
４．２８  −  ４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．５０  −  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ３．１５  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  −  
２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  
−  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９
６  −  １．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８１  −  ０．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
８−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−４−（３−（メチルチオ）プロパノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３
．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．７５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ
），  ２．５６  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．
６８  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３１  （ｓ
，  ６Ｈ），  １．０８  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０３  
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
（Ｓ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７
．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  −  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．２３  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．５０  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９２  −  ２．１０  （ｍ，  １
Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  −  １
．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４２２．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
８−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−３−カルボニル）−２，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３０８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６２  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３８  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  −
５．０４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．３１  −  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．５１  （ｍ，
２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ
），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２０  −  １．２８
（ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．
０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラ
ジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６９  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  −  ６．５６  （ｍ，
１Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），
３．８３  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７６
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９
（ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  
３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４７  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．０２  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １
．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  −  ４．５６  （ｍ
，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．９８  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２
Ｈ），  １．６７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １
．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −
１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ８．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８
７  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．３５  −  ４．６２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５５  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  −  ３
．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．３８  （
ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  −  １．３６
（ｍ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．２１  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６９  −  ０．
８４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５００．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．６８  −  ４．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  −  ４．６８  （ｍ，  
４Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．３２  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．８３  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  
１．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．３０  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  
１．１６  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  
０．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．２  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０３６９】
（Ｒ）−６−（３−エチル−４−（２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１
−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．２８  −  ６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３
．９３  −  ４．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３
．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３
．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （
ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  −  １．９８  （ｍ，  １Ｈ
），  １．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０
（ｓ，  ６Ｈ），  １．１５  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８５  −  ０．
９５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７０】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  −  ６．６８  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．６９  −  ４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  −  ４．５８  （ｍ，
３Ｈ），  ３．５０  −  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１３．３，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），
２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．２８  −
１．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１７  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７
（ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４５１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
（Ｒ）−６−（３−エチル−４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン
−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  
２．５Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１３
−  ４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．
３９  −  ３．６０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８８  −  ３．１８  （ｍ，  ２．５
Ｈ），  ２．７４  −  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．８６  （ｍ，
１Ｈ），  １．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １
．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１６  −  １．２１  （ｍ，
６Ｈ），  ０．８３  −  ０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
６７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
（Ｒ）−６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，
Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  −  ４．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３
．２９  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  
３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．７４  −  ２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５  −  １．９７  （
ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１６  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ
），  ０．８６  −  ０．９９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３７．
２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（チオフェン−２−イ
ル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１７  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．８３  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），
４．３８  −  ４．５７  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１７  −  ４．３２  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．８１  −  ４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４６  −  ３．４７  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．７９  −  ３．５３  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２
Ｈ），  ２．１０  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．
３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１３  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １
．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７９  −  ０．９１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ４８１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メチルフラン−３−カ
ルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６９  −  ４．７９  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．２６  −  ４．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．
８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９９  −  ３
．２２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．８６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  −  ２
．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１５  −
１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．８４  −
１．０２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）
アセチル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３３２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１９  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．８９  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  −  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），
４．６３  −  ４．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８  −  ４．２４  （ｍ，  ５Ｈ
），  ３．７７  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．３６  （ｍ，  
１Ｈ），  ２．９４  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．８９  （ｍ
，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４  −  
１．２２  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５１１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７６】
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペ
ラジン−２−カルボキシレート（化合物２７６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ．  
ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ７．
１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
０３  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  
１．１１  −  １．３４  （ｍ，  １５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８１．２  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−メチルフ
ラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  −  ４．８
３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３  −  ４．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｔｄ
，  Ｊ  ＝  １２．６，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．９２  （ｍ，
１Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），
１．３８  −  １．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ
），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４３７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（５−メチルイ
ソオキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，
２Ｈ），  ４．１２  −  ４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  １Ｈ），
３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  −
３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７
（ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１
（ｓ，  ６Ｈ），  １．１６  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ４３８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（オキサゾール−４−カルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３３
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．
８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  
２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  
１．００  −  １．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８０  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）
．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（３−（メチル
チオ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４
．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ４．０２  −  ４．３２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３
．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ
），  ３．０１  −  ３．３０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．８４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  
＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．７３
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．４４  （ｍ，  
９Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ４３１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−３−イル
）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  ７．５，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  −  ４．７５  （ｍ，  ２．
５Ｈ），  ４．３７  −  ４．５７  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１６  −  ４．３３  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．８７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．４２  −  ３
．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  −  ３．１２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．８３
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ
），  ２．０８  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１５  −  １．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０３  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  １３．４，  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０
．３，  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  
１．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−２−イル
）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．６１  −  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．
４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４
．７４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．４９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ２．０  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１
８  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３
．３３  −  ３．５１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９６  −  ３．０６  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ２．８５  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  
＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．３０
（ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１７
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ９．９，  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，
６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２６８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４
．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ４．０９  −  ４．３１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６６  −  ３．８２  （ｍ，
２．５Ｈ），  ３．５０  −  ３．６３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  
３Ｈ），  ３．０１  −  ３．２９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．８１  −  ２．８８  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  −  ２．７
４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  −  １．４４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１５．２  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０３８４】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（チオフ
ェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ．
ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０９  −  ４．３５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．
９０  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，
０．５Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．１
３  −  ３．３２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．８２  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  −  １．３９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１４  −  １．２
４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピ
ペラジン−２−カルボキシレート（化合物３１１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  ２．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  −  ４．
７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．０  Ｈｚ，  
３Ｈ），  ３．９７  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．８９  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．３７  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．３７  
（ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １０．７，  ４．５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．７
１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０
９  −  １．２３  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７３．３  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０３８６】
（Ｓ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）
−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．２２  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ）
，  ６．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．６８  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  −  ４．６７  
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．６７
（ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，
Ｊ  ＝  １３．２，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．
２９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．
１３  −  １．１９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．１  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０３８７】
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イ
ソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１５４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４２  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７
．３１  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），
７．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５
．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．
３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ４
．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  
２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ）
，  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
エチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−２−カルボニル）ピペ
ラジン−２−カルボキシレート（化合物２９８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ５．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ）
，  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
１３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２
−  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７５
−  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ６Ｈ
），  １．１０  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３８９】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，
Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  −  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  −  ４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．１０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．８６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ２Ｈ）
，  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ）
，  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４２３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−メチルオキサゾール−
５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，
２Ｈ），  ４．５１  −  ４．６６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．２９  −  ４．４９
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３
．６２  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），
２．８１  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１
−  ２．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．
２８  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１８  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  
０．８３  −  １．０８  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６６．２  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（４−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−３
−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９２  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．２４  （ｍ，  
１Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，
３Ｈ），  ３．５６  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．９２  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），
１．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−メチルイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ６．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６２  −  ４．９２  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７５  −  
２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  １．４１  −  
１．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  ６．７，  １．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８７．１  （Ｍ
＋Ｈ）＋．
【０３９３】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（２−メトキシフェニ
ル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２７  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．２０  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６０  −  ４．７９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．３７  −  ４．５７  （ｍ，  
１．５Ｈ），  ４．１７  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．９２  
（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．
７７  −  ３．０７  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝
１．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１３  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０１  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１７．１，  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０５．２  （Ｍ
＋Ｈ）＋．
【０３９４】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−
２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  
−  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ２．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  
（ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６
Ｈ），  １．１５  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９
．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
（Ｓ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）
−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
９  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
，  ６．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
４．５２  −  ４．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２７  −  １．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１
９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イ
ソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１５５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
２  −  ７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２５  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６
０  −  ４．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３
．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，
６Ｈ），  １．１９  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−
３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５１  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．
２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  −  
４．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  
３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
（Ｒ）−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−３−イソプロピルピペ
ラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．２０  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６２  −  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０  −  ４．５６  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ４．２０  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．９２  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．３２  −  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ３．１０  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．３２  （ｍ，  １．５Ｈ），  １
．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４  −  １．２３  （ｍ，
６Ｈ），  １．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．
８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ４．９  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ０．８１  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９３．２  （Ｍ
＋Ｈ）＋．
【０３９９】
６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソ
プロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン
−５−カルボニトリル（化合物１３８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，
１Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，
３Ｈ），  ４．１３  −  ４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３
．１０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｑｕ
ｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２３．０  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４００】
（Ｒ）−６−（４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−３−イソプロピルピペ
ラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２８  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．９１  −  ７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６２  −  ４．７９  （ｍ，  ２．５Ｈ
），  ４．３７  −  ４．５５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１２  −  ４．３２  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３  −  ３．４７  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ２．９
１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０
６  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６
Ｈ），  １．１５  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６
．４，  ２．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １．
５Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４９３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（３−メチルフ
ラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，
１Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４  −  ４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），
３．４３  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１
，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ３．３  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ
），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ７Ｈ
），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４３７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０２】
（Ｒ）−６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン
−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．２１  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），
４．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０
−  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．８８  （ｍ，
３Ｈ），  １．２７  −  １．３３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（３−メトキシフェニ
ル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２３３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．８２  −  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  −  ６．８２  （ｍ，
１Ｈ），  ４．６１  −  ４．７８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．３５  −  ４．５４
（ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１４  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  
３．８６  （ｍ，  ５．５Ｈ），  ３．３１  −  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９
５  −  ３．０８  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．７１  −  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），
２．０７  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈ
ｚ，  ６Ｈ），  １．１４  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ６．５，  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７５  −  ０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）
．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
（Ｒ）−６−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ６．７９  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．６９  −  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ４．０５  −  ４．３０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６３  −  ３．８６  （
ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．４６  −  ３．６２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１１  −  
３．２６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．９２  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８
５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  
１．２９  −  １．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ
，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−イソ
プロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン
−５−カルボニトリル（化合物１３７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），
４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １３．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），
３．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （
ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．９０  （
ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （
ｓ，  ６Ｈ），  １．１８  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４２３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−オキソ−
２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．９５  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．６５  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），
４．９５  −  ５．０８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．
５Ｈ），  ４．０８  −  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  
０．５Ｈ），  ３．６４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３０  −  ３．
４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ３．２７  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．７６  
−  ２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５
Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  １．３２  （ｓ，
６Ｈ），  １．１６  −  １．２４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
６１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（４−（２−（２−メトキシフェニル）アセチル）−３
−メチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１７  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８３  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ３．８１  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），
３．６７  −  ３．７８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．
７  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．０７  −  ３．２６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．８８
−  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
６−（３−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソ
プロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン
−５−カルボニトリル（化合物１７２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７
．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ３Ｈ），
４．１２  −  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），
３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  −
３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８
−  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１５  −  １．
２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  −  １．０３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０９】
（Ｒ）−６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．８６  −  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．３６  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  
４．１５  −  ４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  
（ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ
），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．３５
（ｍ，  ６Ｈ），  １．１６  −  １．１９  （ｍ，  ６Ｈ），．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４８９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ニコチノイルピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（化合物２４９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．７
９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４
，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  −  ４．３３
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  
＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．７３  −  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５
Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５
Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１１】
（Ｒ）−６−（４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２１  −  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７
．１２  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ４．１１  −  ４．２５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６７  −  ３．８４  （
ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．０
９  −  ３．２５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．８９  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），
２．７５  −  ２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．３４  （ｍ，  ９Ｈ
），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４８１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（オキサゾール
−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ
，  １Ｈ），  ４．６２  −  ５．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  −
３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７３  −
２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３９  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１
（ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４２４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
（Ｒ）−６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル
ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２２２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ９．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  −  ７．０８  
（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．３２
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １３．１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４
，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１７
−  １．２１  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７３．０  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０４１４】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４７  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  −  ６．５９  （ｍ，
１Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４
．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．７４  −  ２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．５４  （ｍ
，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１７  −  １．２４  
（ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（４−メチルオ
キサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，
３Ｈ），  ４．１２  −  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３
．１５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２
．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３８．１  （Ｍ
＋Ｈ）＋．
【０４１６】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チアゾール−
４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，
１Ｈ），  ４．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４
．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ
），  ３．１９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ
），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ
），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４４０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１７】
（Ｒ）−６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１９６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４
．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  −  ４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −
３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１
−  ２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２  −  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
３５  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．２  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０４１８】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）
−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２００）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．２１  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６
．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  −  ４．６
７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．
７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  
３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
（Ｒ）−６−（４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル
）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１６６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．
３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  
４．６５  −  ４．８０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．２１  −  ４．３８  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．０６  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １
２．８，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．０７  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），
１．４４  −  １．５０  （ｍ，  １．５Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ７．５Ｈ），  
１．２１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ３．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ５０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジ
ン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２４８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．４８  −  ８．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  
２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０５  −
４．３１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６８  −  ３．８７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  
３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  
＝  １３．２  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ２．９２  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．７１  −  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，
１．５Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ７．５Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８
Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２１】
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルフラン−３−カルボニル
）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
９  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  −  ６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ４．９１  −  ５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．７
３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ．  
ｓ．，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．８７  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３
０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８
３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０４２２】
（Ｒ）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）
−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２７  
−  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７１−
５．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  
４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
１３．２，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２９  （
ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８５．１  （Ｍ
＋Ｈ）＋．
【０４２３】
６−（４−（フラン−３−カルボニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）−８−イ
ソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１７８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３８−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２
２  −  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ４．９１  −  ５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．７
３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｂｒ．  
ｓ．，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．８６  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３
Ｈ），  １．２９  −  １．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．
５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４８５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（ピリジ
ン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２１８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．６５  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
４．４，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ５．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ
），  ３．９４  −  ４．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０６  −  ３．２７  （ｍ，  
２Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
７３  −  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４８．１  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０４２５】
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（テトラヒド
ロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２５３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４
．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ４．１２  −  ４．３７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８１  −  ４．０８  （ｍ，
４．５Ｈ），  ３．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．１
２  −  ３．３５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．９５  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），
２．７６  −  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．３９  −  １．４８  （ｍ，  １．５Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ７．５Ｈ）
，  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２６】
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−（チオフェン−２−イル）アセ
チル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１４５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９
５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．３
Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５
−  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９．２  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０４２７】
６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−イソプロピル−３
，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボ
ニトリル（化合物１４５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４８  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３
．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ．
ｓ．，  ４Ｈ），  ３．６９  −  ３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７  −  ２．
９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６
．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
（Ｓ）−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２０２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  ３．４，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．
５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  
＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ２．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  
６Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２３．２  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０４２９】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６９  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３９  −  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  −  ４．４２  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  
１２．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｔ
ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．９０  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  −  １．４８  
（ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  −  １．３９  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／
ｚ  ４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３０】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１６９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７
．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  −  ４．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．７５  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  
３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
１．５９  −  １．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ
，  ３Ｈ），  １．２９  −  １．４０  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４６３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３１２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４
．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ４．０４  −  ４．３３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６８  −  ３．８４  （ｍ，
２．５Ｈ），  ３．４９  −  ３．６４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  
３Ｈ），  ２．９９  −  ３．２７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．６４  −  ２．８４  
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｔｔ，  
Ｊ  ＝  １１．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６
０  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３
Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５．１  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０４３２】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−（チオ
フェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１９  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．８７  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ４．０９  −  ４．３４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８８  −  ３．９９  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５
１  −  ３．６７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１１  −  ３．３１  （ｍ，  １．５Ｈ
），  ２．９１  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．
４５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  １．５４  −  １．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０  −  １．３６  （ｍ
，  １０Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−フェニルピペラジン
−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−５−カルボニトリル（化合物１４３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
９  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ７．２５  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ），  ５．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．７５  （ｍ，  ４
Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．７１  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ
，  １Ｈ），  １．７４  −  １．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．４３  （ｍ，  １１Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ５２５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３４】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，
Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  −  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，
Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．１２  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  
２．３７  −  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２
（ｓ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３５】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１６８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４５  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３
．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７１
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３
．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３２
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔｄ，  Ｊ
＝  １２．４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５
（ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．９１
（ｍ，  ３Ｈ），  １．５４  −  １．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４３  −  １．
５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．３６  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
８−シクロヘキシル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カル
ボニトリル（化合物１１７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ０．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （
ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ３．６１  −  ３．８０  （
ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ
），  １．８２  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．８０  （ｍ，  
６Ｈ），  １．３４  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  −  １．３３  （ｍ
，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４８．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
８−（３−フルオロフェニル）−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１３０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７３  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３９  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），
６．５３  −  ６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），
４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．６  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７
（ｓ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピル
ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
４  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２  −  ６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．４６  −  ４．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４
．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
３．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ３．４６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ８．
２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２
．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  −
２．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４
−  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ
），  ０．９９  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  −  ０．９９  （ｍ，  
４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３９】
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（チオフェン−２−イ
ル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．８８  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  −  ４．６５  （ｍ，
４Ｈ），  ４．１９  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ４．０７  （
ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．３８  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  −  ３．
１７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．６８  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  
−  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９
８  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  −  １．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０
．９９  −  １．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．６，  
６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４０】
８−シクロペンチル−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（フラン−３−カルボニル）−３，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１４６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７０  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ４．
３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，
２Ｈ），  １．８９  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８７  （
ｍ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３  （
ｓ，  ６Ｈ），  １．２６  −  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４１】
８−シクロペンチル−６−（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物１４７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４７  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．０１  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  
２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，
Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  
３．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．９５  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  
１．８７  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ）
，  １．６３  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．５１  （ｍ，  ３
Ｈ），  １．３０  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９
．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４２】
（Ｒ）−８−エチル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−イソプロピルピペラ
ジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３
９  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４
．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
３．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ３．４  Ｈｚ，  ２．５Ｈ），  ２．７１  
−  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．１１  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  −  １．３２  （ｍ，  ６
Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｂｒ．  
ｓ．，  ２Ｈ），  ０．８２  −  ０．９８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／
ｚ  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４３】
（Ｒ）−８−エチル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６１  −  ４．７５  （ｍ，  ２．５Ｈ），
４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝
１０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．
７９  −  ３．８９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．６９  −  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４１  −  ３．５
２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３４  −  ３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２  −
３．１８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．５１  −  ２．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．
０３  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  
６Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．
５Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．
【０４４４】
（Ｓ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボ
ニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物４１１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ．  
ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ７．
１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
０３  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  
１．１１  −  １．３４  （ｍ，  １５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８１．４  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４５】
（Ｒ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボ
ニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物４１０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ．  
ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ７．
１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
０３  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  
１．１１  −  １．３４  （ｍ，  １５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８１．２  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
８−シクロプロピル−６−（３−（メトキシメチル）−４−（３−メトキシプロパノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．９１  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．８３  （
ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１
８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．
０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３
．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．９４  
−  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０４４７】
８−シクロプロピル−６−（４−（フラン−３−カルボニル）−３−（メトキシメチル）
ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ
），  ３．７７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ
），  ３．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．３
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  −  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｔｄ，
Ｊ  ＝  ８．２，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２７  −  １．３７  （ｍ，  ６
Ｈ），  １．０８  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０８  （ｍ，
２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４８】
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（３−イソプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．５０  −  ４．７５  （ｍ，  ３．５Ｈ），
４．３９  −  ４．５０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２４  −  ４．３７  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６８  −
３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．６２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．
４０  −  ３．５２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ
，  ３Ｈ），  ２．９５  −  ３．２２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．５３  −  ２．８
３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２
．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −
１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），
１．００  −  １．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８７  −  ０．９４  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ０．８０  −  ０．８７  （ｍ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４５５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４９】
メチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メチルフラン−３−カル
ボニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物３９４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１７  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．９８
（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７
２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
９０  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．
８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４７９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５０】
メチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（フラン−３−カルボニル）ピペ
ラジン−２−カルボキシレート（化合物３９３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４
６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．４２  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ
＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．７０  −  ２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２４  −  １．３４  （ｍ，  ６Ｈ），
１．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
６７．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５１】
実施例７．スキーム２、ステップＥ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ２を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０４５２】
（Ｒ）−６−（４−（２−クロロアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボ
ニトリル（化合物３４０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．９９  −  ４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），
３．５９  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４８
（ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ
），  １．５５  −  １．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．２９  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（
化合物３６３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４
．６５  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ
，  ０．５Ｈ），  ４．０６  −  ４．２９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８８  −  ３
．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  −
３．２９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ２．３３  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  −  ２．１８  （ｍ，  
３Ｈ），  １．７９  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．７６  （ｍ
，  ５Ｈ），  １．３５  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  −  １．３４  
（ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５４】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（化合物３７５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，
Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．
０５  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  
３．５６  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．１６  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ
＝  １１．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．５４  −  １．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０  −  １．４５  （ｍ，  
１Ｈ），  １．２７  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  −  １．０８  （ｍ
，  ２Ｈ），  ０．７３  −  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４０９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
８−シクロヘキシル−６−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１
３１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３２  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．２４  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），
３．５７  −  ３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ
＝  １１．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１
−  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  １．２４  −  １．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４５
．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５６】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（化合物３４１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．２７  −  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ４．１６  （ｂｒ
．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４
８  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０８  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
２．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．３０  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４１３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５７】
（Ｒ）−６−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合
物３６２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８１  −  ４．９６  （ｍ，  ０．５Ｈ），
４．６６  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０６  −  ４．３３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８７  −
４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６
−  ３．２３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．８６  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  
２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．５４  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）
，  １．２５  −  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）  ．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３８３．
２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５８】
８−シクロヘキシル−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合
物１４１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，
Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．８
０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．６６  
（ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
２．４３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  −  
１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  
−  １．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７
６  −  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９５．２  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０４５９】
（Ｒ）−６−（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合
物３７９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７
０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３
．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
２．９８  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．２０  −  ２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０  −  １．８８  （ｍ，  ２
Ｈ），  １．６０  −  １．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２６  −  １．４２  （ｍ，
６Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４１１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６０】
（Ｒ）−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−
イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．０４  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．９１  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２−２
．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），
０．９６  −  １．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８７  −  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ
），  ０．７１  −  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２３．
２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−プロピオニルピペラジン−
１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボニトリル（化合物３５４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．１０  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  
−  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．０  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１８  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  −  １．０６  （ｍ，  ６Ｈ），
０．６４  −  ０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１１．２  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６２】
（Ｒ）−６−（４−ブチリル−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプ
ロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３８３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６４  −  ４．６７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．１４  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３
．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３６  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  
−  ３．０７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２
．４３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．０８  −  ２．２０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．
６４  −  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  
６Ｈ），  ０．９５  −  １．１８  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ
）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６３】
（Ｒ）−６−（４−アセチル−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプ
ロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物３５２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．０３  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  
−  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  −  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６
７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６
Ｈ），  ０．９４  −  １．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８６  −  ０．９４  （ｍ，
２Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ３９７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６４】
８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン
−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニ
トリル（化合物１４４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３３  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．２６  −  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  −
３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  −  ３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３
−  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  −  ２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６５】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（２−フェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１５２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２３  −  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４
．９５  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２０  −  ４．２３  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．０８  −  ４．２３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ．  ｓ．，
２Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４８  
（ｔ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．１３  −  ３．２１  （ｍ，  
１Ｈ），    ２．９２  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  
１１．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．５
３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．
５４  −  １．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２９  −  １．４３  （ｍ，  １１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６６】
（Ｒ）−３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテート（化合物４１９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  −  ４
．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２
．９０  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  −
２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  ２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７
−  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  １．４
Ｈｚ，  １２Ｈ），  １．０７  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １
．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９７．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピ
ペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（化合物４１２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７８  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６２  −  ４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２９  −  ４．４４  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ４．１０  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６８  −  ３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０
−  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  −  ３．１５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  
２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  
−  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３
３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．２０  （ｍ，  ２
Ｈ），  ０．９９  −  １．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９  −  ０．９５  （ｍ，
１．５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４６９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
（Ｒ）−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−４−オキソブタン酸（化合物４１６）
表題化合物を、化合物４１２のＬｉＯＨ／メタノール−Ｈ２Ｏ加水分解から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ４．８０  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．５０  −  ４．５３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２３  −  ４．４５  （ｍ
，  １．５Ｈ），  ４．１０  −  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ
＝  １４．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４２  −  ３．５５  （ｍ，  ０．５Ｈ）
，  ２．９１  −  ３．２０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．５８  −  ２．８７  （ｍ，
６Ｈ），  ２．０７  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．９２  （
ｍ，  １Ｈ），  １．２６  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０９  −  １．１７
（ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  −  １．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４５５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６９】
（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピ
ペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート（化合物４０９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７５  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６３  −  ４．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２９  −  ４．４４  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ４．１１  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．８３  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．４２  −  ３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  −  ３．１５  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  ２．３
３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．９７  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８１  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７０】
（Ｒ）−３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−３−オキソプロパン酸（化合物４１８）
表題化合物を、化合物４０９のＬｉＯＨ／メタノール−Ｈ２Ｏ加水分解から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ４．８２  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．２５  −  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ４．２５  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３
．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７８  （
ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．９０
（ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １．１７  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．８４  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４
１．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７１】
（Ｒ）−８−シクロブチル−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．５２  −  ４．６９  （ｍ，  ３．５Ｈ），
４．２６  −  ４．４９  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．
５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ３．３７  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  −  ３．２９  （ｍ，  ２
．５Ｈ），  ２．７０  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
１９．６，  １０．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．３１  （ｍ，  ２．５
Ｈ），  １．９８  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．９６  （ｍ，
１Ｈ），  １．７３  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８９  −  １．１１  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７７  −
０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７２】
実施例８．スキーム２、ステップＥ３により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ３を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０４７３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（メトキシ（メチル
）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カ
ルボニトリル（化合物３３８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５１  −  ４．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４３  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，
Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６６  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．５２  −  ３．６４  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．３８  −  ３．５０  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９１  −  ３．２１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７３  −  ２．８０
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −  ２．
２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９８  −  １．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  
０．８１  −  ０．９１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５６．１  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．９７  （ｍ
，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  −  ４．５６  
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．４１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１２  −
４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ３．４０  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ３．１６  （ｍ，
２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ
），  １．６７  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８
Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９０  −  １．１９  （ｍ，  ８．５Ｈ），  ０．８２  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．２  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾル−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３８
０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ６．９３  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ５．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１２  −
４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ３．５０
−  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ３．１９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  
２．６８  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ２．１２  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７８  （ｍ，  １
Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１
９  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ０．９２  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８２  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．３  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）アセチル）−３
−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２
４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．２８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．９
８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．９９  −  ５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７
５  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  
０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．４４  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  １９．１，  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．
３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４５  −  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −
３．１６  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７０  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
１１  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  
１．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９０  −  １．１９  （ｍ
，  ８．５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
実施例９．スキーム２、ステップＥ４により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ４を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０４７８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル）
−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カル
ボニトリル（化合物３４８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７８  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５８  −  ４．６０  （ｍ，  ０．５Ｈ），    ４．１１  −  ４．４１  （ｍ，  ４
．５Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．６，  ４．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３
．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．５２  （ｍ
，  ０．５Ｈ），  ３．２７  −  ３．２９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９２  −  ３
．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  ２．３５  （
ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ６．５  Ｈｚ，  ０．
５Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２
．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８  −  
０．９２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５
Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
実施例１０．スキーム２、ステップＥ５により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ５を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０４８０】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（プロパ−２−イニ
ルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３７３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２７  −  ４．４２  
（ｍ，  １．５Ｈ），  ４．０９  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３
．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９３  −  ３．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７６  （
ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７５
（ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７
−  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．
８８  −  ０．９２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ
，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５０．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８１】
実施例１１．スキーム２、ステップＥ６により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＥ６を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０４８２】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−エトキシアセチル）−３−イソプロピル
ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合物
３４５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７５  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５４  −  ４．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  −  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．０５  −  ４．２３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ３．１１  
（ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  ２．３３  （ｍ，
１Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２０  −  １．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７  −
１．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７９  −  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４４１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ）アセチル）
−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カル
ボニトリル（化合物３９０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５３  −  ４．５６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．１０  −  ４．２８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５８  −  ３．６０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．
３１  −  ３．４９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．９２  −  ３．１２  （ｍ，  ２．５
Ｈ），  ２．７０  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．３１  （ｍ，
１Ｈ），  １．６５  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７９  −
０．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５０  −  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１８
−  ０．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６７．４  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０４８４】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−プロポキシアセチル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カルボニトリル（化合
物３８１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５４  −  ４．５６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  −  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．０４  −  ４．２４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３６  −  ３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９
−  ３．１０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７２  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  
２．０８  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ）
，  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１８  
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１  −  ０．９
７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８２  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４５５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（２−（テトラヒドロフ
ラン−３−イルオキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１７
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７９  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５５  −  ４．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．１１  −  ４．４０  （ｍ，  ５．
５Ｈ），  ３．７６  −  ３．９７  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝
１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．１４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．
７３  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  
２．００  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  １．１９  
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８３  −  ０．９
５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８３．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（フラン−２−イルメトキシ）アセチル
）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  −  ６
．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  −
４．６７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．０８  −  ４．３８  （ｍ，  ４．５Ｈ），  
３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３０  −  ３．５８
（ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ３．１６  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．６７  −  
２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  
−  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  １．０６  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  −  １．０６  （ｍ，  ５
Ｈ），  ０．８０  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９３
．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８７】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（２−（３−フルオロフェノキシ）アセチル）
−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルイソクロマン−５−カル
ボニトリル（化合物３８４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．１１  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．６６  −  ６．７７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ６．５６  −  ６．６５  （ｍ，  ０．
５Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  −  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．５３  −  ４．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．４０  （ｍ，  １
．５Ｈ），  ４．０７  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５１  −  ３．６０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３
．４２  −  ３．４９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８６  −  ３．１４  （ｍ，  ２．
５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  
１．６４  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ
，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８３  −  ０．９５  
（ｍ，  １．５Ｈ），  ０．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０７．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８８】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−３−イ
ルオキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３９９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．３８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２
８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７
２  −  ４．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５４  −  ４．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），
４．２６  −  ４．４２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１２  −  ４．２５  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４５  −
３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ３．１７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．
７２  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  
１．６６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ
，  ６Ｈ），  ０．９１  −  １．１９  （ｍ，  ８．５Ｈ），  ０．７６  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９０．４  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０４８９】
（Ｒ）−６−（４−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）−３−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４１５
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．８０  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  −  ４．５９  （ｍ，  ０．５Ｈ
），  ４．２７  −  ４．４０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ）
，  ３．４１  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．１２  （ｍ，  ２
．５Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），
１．６５  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈ
ｚ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８  −  ０．９５
（ｍ，  １．５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５４１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９０】
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）アセチル）−３
−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０
８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７０  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５
．１９  −  ５．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．５５  −  ４．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．４３  （ｍ，  
１．５Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．４３  −  ３．６７  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．９０  −  ３．１６  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），
２．１６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  −  
１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  
０．９７  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８９  −  ０．９６  （ｍ，  １．５
Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４６４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９１】
（Ｒ）−６−（４−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）アセチル）−３
−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０
７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６２  −  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５
．３２  −  ５．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．５６  −  ４．５９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．
３  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３５  −  ３．５８
（ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．１４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７０  −  
２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９４  −  １．１８  （ｍ，  ８．５Ｈ），  ０．７８
−  ０．９１  （ｍ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６４．４  （Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０４９２】
（Ｒ）−６−（４−（２−（１Ｈ−インドル−１−イル）アセチル）−３−イソプロピル
ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．１７  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  −  ７．１４  （ｍ，
２Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．８５  −  ５．００  （ｍ，
２Ｈ），  ４．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０
．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ
），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．９，  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１
３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ３．３１  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．０８  （ｍ，
１．５Ｈ），  ２．６２  −  ２．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  ２．３２
（ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９１  −  １．１６  （ｍ，  ８．５Ｈ），  
０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
５１２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（４−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４０１
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．７９  −  ５．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５５  −  ４．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ
），  ４．２３  −  ４．３９  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
９．９，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  
０．５Ｈ），  ３．５８  −  ４．６１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３５  −  ３．５
２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８３  −  ３．１２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７１
−  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  ２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．
６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  
６Ｈ），  ０．９６  −  １．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８５  −  ０．９３  （ｍ
，  １．５Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９４】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（３−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物４００
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ２．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６
−  ５．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５  −  ４．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  
４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ  
＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．
５Ｈ），  ３．５６  −  ３．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３３  −  ３．５０  
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８３  −  ３．１２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．６９  −
２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  −  ２．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８
−  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９４  −  １．２０  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ０．８１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．５  （
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９５】
実施例１１．スキーム２、ステップＦ１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＦ１を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０４９６】
２−エチル−１−（２−メトキシエチル）４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１，２
−ジカルボキシレート（化合物３１５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６８  −  ４．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４
．０６  −  ４．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８７  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），
３．５８  −  ３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７  −  ３．４５  （ｍ，  ４Ｈ
），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８
６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  −  １．
４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９７】
（Ｒ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
（化合物３５８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｄ，
Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  １．
０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ
，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．
６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １
．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
１．５４  −  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．２９  
（ｍ，  ３Ｈ），  １．２３  −  １．２６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／
ｚ  ４１３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９８】
（Ｒ）−プロピル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト（化合物３５９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．９７  −  ４．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８８  −  ３
．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （
ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  
５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ３．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  −  
１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２６  
−  １．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）
．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
（Ｒ）−ベンジル４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト（化合物３４３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  −  ７．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５
．１１  −  ５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），
４．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），
４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｔｄ，  Ｊ  
＝  ５．８，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  
３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．４９  （ｍ，
１Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５  
−  １．４０  （ｍ，  ７Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０５００】
４−メトキシフェニル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物
１０３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．０４  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８６  −  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  −
４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．６９  −  ３．７９
（ｍ，  ６Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０１】
（Ｒ）−２−メトキシエチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル
イソクロマン−６−イル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボキシレート（化
合物３０７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７４  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２０  −  ４．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．６５  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ２．９７  −  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ２．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  
−  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  ０．９４  −  １．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
（Ｒ）−エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン
−６−イル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３６７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７７  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３
．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −
２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ６．７  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），
１．０５  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  −  １．０４  （ｍ，  ５Ｈ
），  ０．８３  −  ０．８８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．
２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０３】
（Ｒ）−プロピル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマ
ン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３７１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ４．１６  （ｍ
，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１０  −  ３．２６  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．９３  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．８１  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．７
４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０
５  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  −  １．０３  （ｍ，  ８Ｈ），  ０
．８２  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４１．３  （Ｍ
＋Ｈ）＋．
【０５０４】
（Ｒ）−４−メトキシフェニル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−イソ
プロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３３７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ６．９８  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８４  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），
４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝
１１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２
Ｈ），  ２．１８  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．７７  （ｍ，
１Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９  −  １
．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  １．０６  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  
：  ｍ／ｚ  ５０５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０５】
（Ｒ）−イソブチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−ピ
ペラジン−１−カルボキシレート（化合物３３９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ６．７  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  １．６６  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  １．０
３  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０６】
２−エチル１−メチル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１，２−ジ
カルボキシレート（化合物３３３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．６
８  −  ４．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  −  ４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．９２  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），
３．４８  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．６
，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５
−  ２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ
），  １．１９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ４．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  ４７７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０７】
２−エチル１−（２−メトキシエチル）４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラ
ジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物３２９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７３  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１４  −  ４．３９  （ｍ，
４Ｈ），  ３．９７  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．６９  （
ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．３１  −  ３．３７  （ｍ，  
１．５Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  −
２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２４  −  １．３６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１３
−  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８９．０  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０５０８】
２−エチル１−プロピル４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１，２−
ジカルボキシレート（化合物３６４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７２  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ４．２７  （ｍ，
６Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  
３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．８０  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．６２  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０
Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．１４  −  １．２２  （ｍ，  １０Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４７３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０９】
実施例１２．スキーム２、ステップＦ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＦ２を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０５１０】
（Ｒ）−シクロプロピルメチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−イソ
プロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３７０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７５  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．２１  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ２．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  
−  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  １．０７  −  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４  −  １．０５  （ｍ，  ５
Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５０  −  ０．６
３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５３．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１１】
実施例１３．スキーム２、ステップＧ１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＧ１を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０５１２】
４−（４−シアノ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１１５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ３．６７  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．６７  （ｍ，
４Ｈ），  ３．４９  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７  （ｑｕｉｎ，  Ｊ
＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  −  ２．０４  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．７
６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１３】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−シアノ−１−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カ
ルボキサミド（化合物１０９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  ３．０７  −  ３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９  （ｂｒ．
ｓ．，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  
＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  ７Ｈ），  １．３４  
−  １．４９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０８  −  １．２６  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１４】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジ
ン−１−カルボキサミド（化合物２８１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３０  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．９７  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （
ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．１３  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ４．０１  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ３．３１  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．
３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  
−  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  １．６５  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．６２  （ｍ，  
２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．
３５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
エチル１−（アリルカルバモイル）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−２−カルボ
キシレート（化合物３３０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．９０  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．１，  １
０．５，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １７．１，  １．
６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  −  ４．７４
（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２２  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ４．
１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６４  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  
３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ４．４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．６０
（ｍ，  １Ｈ），  １．２８  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８２．４  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０５１６】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサ
ミド（化合物３３５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４
．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．８８  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （
ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５３  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），
１．２７  −  １．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１５  −  １．１９  （ｍ，  ３Ｈ
）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１７】
（Ｒ）−Ｎ−アリル−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサ
ミド（化合物３３４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．９１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．１，  １
０．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４
．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．８９  −  ３．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．２８  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ３．２２  （ｍ，  １
Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔｔ，  
Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６
３  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．３２  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２４．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１８】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジ
ン−１−カルボキサミド（化合物３００）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ８．０７  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．９３  −  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  −  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），
４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝
１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３５
−  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．４９  （ｍ，  
１Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  
１．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．３８  （ｍ
，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１９】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボ
キサミド（化合物２８０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７
０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．１１  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ４．０２  （ｍ，  
３Ｈ），  ３．３１  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  
１２．２，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １
．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７１  （ｍ
，  ３Ｈ），  １．５４  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −  １．３４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  ４７４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２０】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−ｏ−トリルピペラジン−１−カルボ
キサミド（化合物２７９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．０９  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４
．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ３．２  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１４  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  
５．８，  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３３  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．１８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，
Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
１．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．７２  （
ｍ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  −
１．３５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２１】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジ
ン−１−カルボキサミド（化合物２９９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２
５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ６．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  
−  ４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１  −  ３．５
０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．
３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５４  −  １．６
３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２
６  −  １．３５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９０．０  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０５２２】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメチルピペ
ラジン−１−カルボキサミド（化合物１２７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３
．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  
１０．７，  ７．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２
．７，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ３．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．
９４  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．９３  （ｍ，  ７Ｈ），  
１．６０  −  １．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ
，  ７Ｈ），  １．０９  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２３】
４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボ
キサミド（化合物１０８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６７  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１３  −  ４．２３  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  
３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ４．１  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄ
ｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  −  ２．０５  （ｍ
，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．４３  
（ｍ，  ８Ｈ），  １．１５  −  １．２３  （ｍ，  ８Ｈ）．．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ４３９．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２４】
４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１
０７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ３．６４  −  ３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．
０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８
２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９  （ｄ，  Ｊ
＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３
１  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．０
８  −  １．２４  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１２．２  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０５２５】
４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（化合物１０２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３２  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．９７  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （
ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  −
３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  −  ３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３
，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２４．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２６】
（Ｒ）−エチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソク
ロマン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド）プロパノエー
ト（化合物３９２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７
５  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．０８  −  ４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ
．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．０１  −  ３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１  −  ２
．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｍ，
１Ｈ），  １．６５  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０
．９４  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８１  −  ０．９１  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２７】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−Ｎ−エチル−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３２６
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．３６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，
Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  
３．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．
０３  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  
２．０９  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．２０  
（ｍ，  ５Ｈ），  ０．９５  −  １．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
．
【０５２８】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−２−イソプロピル−Ｎ−ペンチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３２
７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．３８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．０４  −  ３．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  
２．０８  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．４８  −  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  −  １．３７  （ｍ，  １
０Ｈ），  １．０５  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０２  （ｍ
，  ５Ｈ），  ０．８５  −  ０．９３  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
４６８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２９】
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソ
クロマン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３２
８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２２  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４
．７６  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４
．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，
Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  
３．０４  −  ３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．１０  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １
Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１
７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  −  １．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８３  −  ０
．９３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３０】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサ
ミド（化合物２８３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２２  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．９１  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  −
４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  
＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  
−  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．２
９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．９８  −  １．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３１】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−Ｎ，２−ジイソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７４  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．１９  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．９４  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３
−  ３．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
０９  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  
１．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
６．４，  ３．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．９４  −  １．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８３  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３２】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−２−イソプロピル−Ｎ−フェネチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２
８６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２８  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．１７  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７３  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），
４．３６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．５９  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ３．０１  −  ３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  ２．１２  （ｍ，  １
Ｈ），  １．６５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．
５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０４  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １
．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  −  ０．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７４  −
０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３３】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２
−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３０３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．４４  −  ７．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６
．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １
１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （
ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７６
（ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７
−  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．
９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９９．
１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３４】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−
２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２８２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２０  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６
．８０  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  −
４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ  
＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  −
３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６
−  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３７  −  １．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  
６Ｈ），  １．０６  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０４  （ｍ
，  ５Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ５１８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３５】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−ｐ−トリ
ルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３０１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２１  −  ７．２６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．
５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  −  ７．１５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ６．２９  −  ６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．９１  （ｍ，
２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  
４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝
１２．５，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），
２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  −  ２．２３
（ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．
９８  −  １．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  
３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３６】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（４−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３１６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ
＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  
４Ｈ），  ３．２５  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．２４  （ｍ
，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．２６  
（ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０
１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０３．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３７】
エチル１−（アリルカルバモイル）−４−（５−シアノ−８−イソプロピル−３，３−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジ
ン−２−カルボキシレート（化合物３３１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ５．８１  −  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５
．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １０．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ），  ４．６５  −  ４．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２２  −  ４．３０  （ｍ，
１Ｈ），  ４．０１  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  
５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，
４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  
−  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  １．１５  −  １．２２  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７０．４
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３８】
実施例１４．スキーム２、ステップＧ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＧ２を用いて作製した化合物
と同等の方法で作製した。
【０５３９】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（
化合物３５７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  −  ４
．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ３．７７  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．４０  （ｍ，  ２
Ｈ），  ３．０４  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．
６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｔｔ
，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２
．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２４  −  
１．４１  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３９８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４０】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピペラジン
−１−カルボキサミド（化合物３６１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  −  ４
．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３
．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．２７  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝
１２．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），
２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），
１．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７１  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  −  １．４
４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４１】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルピペラジン−１−カ
ルボキサミド（化合物３６０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  −  ４
．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  １．３  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ３．６９  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  
１２．１，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．
８５  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．
４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １
．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  
１．６３  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６９  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２
−  ０．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２４．４  （Ｍ＋Ｈ）
＋．
【０５４２】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキ
サミド（化合物３７８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  −  ３
．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −
３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔｔ，  Ｊ  
＝  １１．０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．７０
（ｍ，  ６Ｈ），  １．２６  −  １．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９１  −  ０．
９６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４３】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３４４
）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７５  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．０３  −  ３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  
２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  
−  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）
，  ０．９５  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４４】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキサミ
ド（化合物３５５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７２  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ
．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．３３  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．０２  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  
２．２０  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．０，
６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  
０．９７  −  １．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８４  −  ０．９６  （ｍ，  ４Ｈ）
．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４５】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミ
ド（化合物３５３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７４  −  ４．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４
．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３．５０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１  −  ３．２９  
（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．１９  （ｍ，  １
Ｈ），  １．６４  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  −  １．３６  （ｍ，
６Ｈ），  ０．９５  −  １．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  
７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４６】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサ
ミド（化合物３４９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７
６  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  
３．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  
３．０３  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．１２  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７４  （ｍ，  １
Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  −  １．１
８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４２．３  （Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０５４７】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物
３５１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （
ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１３．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  
３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），
２．０８  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ
），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．
９７  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  
３Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ４２６．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４８】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチルイソクロマン−６−
イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサ
ミド（化合物３６５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７４  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．０３  −  ３．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６９  −  ２．８０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  
−  １．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８５  −  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４
３  −  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２
Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４９】
（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−イソプ
ロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３９８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  
２．９７  −  ３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  
（ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  −  ２．１８  （
ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．００  −  １．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ
），  ０．６９  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２  −  ０．５４  （ｍ，  
２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３８．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５０】
実施例１５．スキーム２、ステップＨにより生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＨを用いて作製した化合物と
同等の方法で作製した。
【０５５１】
（Ｒ）−８−シクロヘキシル−６−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニ
トリル（化合物３３６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  −  ４
．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １
２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．９５  （
ｍ，  ５Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），
１．２８  −  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１９．２  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５２】
（Ｒ）−８−イソプロピル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル
）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
５−カルボニトリル（化合物１０１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ
＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１
８  −  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１
８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３３．１
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５３】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（チオフェン−２−イルス
ルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  −
４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．８６  −  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．７３  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．３７  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
３．８，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  ２
．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９２  −  １．１２  （ｍ，  １０Ｈ）
．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５４】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−トシルピペラジン−１−イ
ル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５
−カルボニトリル（化合物３０２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ７．１９  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  −  ４．８７  （ｍ，
２Ｈ），  ４．０５  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．９５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．２９  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，
３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  
（ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７１  （
ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０５  −
１．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  −  １．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０９．０  
（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５５】
（Ｒ）−６−（４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−イソプロピル
ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物２８５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．８
９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｔ
，  Ｊ  ＝  １２．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．９１  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．
３７  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４
．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ４．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ２．６６  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  ２．１５  （ｍ
，  １Ｈ），  １．６４  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  １．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  
−  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）
，  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
５３５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５６】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３２３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７７  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．２２  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），
３．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ）
，  ３．０９  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ２．９８  （ｍ，  ３
Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １
．６８  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，
６Ｈ），  １．０１  −  １．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
３．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３３．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５７】
（Ｒ）−８−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−（チオフェン−
２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物１７０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ７．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．
３，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ
），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  １３．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  −  ３．８９  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．４５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２
８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔｄ，  
Ｊ  ＝  １２．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６
．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３
．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．
１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５８】
実施例１６．スキーム２、ステップＩ１−１により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン（ｐｙｒａｏｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）及び置換ピペラジン中間体を
使用して、本発明の以下の化合物を、スキーム２のステップＩ１−１を用いて作製した化
合物と同等の方法で作製した。
【０５５９】
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−メトキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物３６９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７６  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４
．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ４
．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （
ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ３．１０
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７
５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ８．０  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ２．２８  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．２５  （ｍ，
１Ｈ），  １．６４  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），
１．０９  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  −  １．０６  （ｍ，  ３Ｈ
），  ０．９６  −  １．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６０】
実施例１７．スキーム２、ステップＩ２により生成した式Ｉのさらなる化合物
適切なピラノピリジン及び置換ピペラジン中間体を使用して、本発明の以下の化合物を
、スキーム２のステップＩ２を用いて作製した化合物と同等の方法で作製した。
【０５６１】
（Ｒ）−メチル２−（４−（５−シアノ−８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）ア
セテート（化合物３４２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  −  ４
．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．６８  −  ３．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５  −  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），
３．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２
．７３  −  ３．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  
３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
１．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  １．５４  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．４２  （
ｍ，  ４Ｈ），  １．１０  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
４１２．６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６２】
実施例１８：ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ阻害薬のアッセイ
７６μｌアッセイ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭト
リス  ｐＨ７．５、０．０３％ウシ血清アルブミン）の量で、標準的な３８４ウェルプレ
ートにおいて以下のとおりアッセイを実施した。２５ｕｌの基質混合物（８ｕＭ  ＮＡＤ
ＰＨ、２ｍＭ  ａＫＧ）に対し、ＤＭＳＯ中、１μｌの試験化合物を添加した。プレート
を短時間遠心し、次に２５μｌの酵素混合物を添加し（０．２μｇ／ｍｌ  ＩＤＨ１  Ｒ
１３２Ｈ）、続いて短時間遠心し、１００ＲＰＭで振盪した。反応物を室温で５０分間イ
ンキュベートし、次に２５μｌの検出混合物（３０μＭレサズリン、３６μｇ／ｍｌ）を
添加し、混合物を室温で５分間、さらにインキュベートした。Ｅｘ５４４  Ｅｍ５９０  
ｃ／ｏ５９０での蛍光分光法により、レサズリンからレゾルフィンへの変換を検出した。
【０５６３】
このアッセイで表１に示す式Ｉの化合物を試験し、結果を以下の表２に記載した。表２
で用いるとき、「Ａ」は、ＩＣ５０≦０．５μＭのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活
性を指す。「Ｂ」は、０．５μＭより大きく且つ≦１μＭであるＩＣ５０のＩＤＨ１  Ｒ
１３２Ｈに対する阻害活性を指す。「Ｃ」は、１μＭより大きく且つ≦１０μＭであるＩ
Ｃ５０のＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。「Ｄ」は、１０μＭより大きい
ＩＣ５０のＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。表３で用いるとき、「Ａ」は
、ＩＣ５０≦０．５μＭのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または２−ＨＧ生成阻
害のＩＣ５０≦０．５μＭを指す。「Ｂ」は、０．５μＭより大きく且つ≦１μＭである
ＩＣ５０のＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または０．５μＭより大きく且つ≦１
μＭである２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０を指す。「Ｃ」は、１μＭより大きく且つ≦１０
μＭであるＩＣ５０のＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または１μＭより大きく且
つ≦１０μＭである２−ＨＧ生成阻害のＩＣ５０を指す。及び「Ｄ」は、１０μＭより大
きいＩＣ５０のＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性または１０μＭより大きい２−Ｈ
Ｇ生成阻害のＩＣ５０を指す。
【０５６４】
【表２−１】
2017178968.tif 000099
【０５６５】
【表２−２】
2017178968.tif 000100
【０５６６】
【表２−３】
2017178968.tif 000101
【０５６７】
【表２−４】
2017178968.tif 000102
【０５６８】
【表２−５】
2017178968.tif 000103
【０５６９】
【表３−１】
2017178968.tif 000104
【０５７０】
【表３−２】
2017178968.tif 000105
【０５７１】
【表３−３】
2017178968.tif 000106
【０５７２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物番号１６５、１７１、１７６、１８０、１８１
、１９４、１９５、２０５、２０６、２０７、２１１、２３０、２３１、２３５、２３６
、２３７、２６５、２６９、２７０、２８８、２８９、２９７、３０４、３０７、３１７
、３４０、３４４、３４５、３４６、３４７、３５４、３６６、３７６、３８２、３８３
、３９２、３９５、４０１、４０９、４１２、及び４１３のいずれか一つから選択される
化合物を提供する。
【０５７３】
実施例１９：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害薬の細胞アッセイ
Ｔ１２５フラスコにおいて、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン及び
５００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ中で細胞（例えば、ＨＴ１０８０または
Ｕ８７ＭＧ）を成長させる。トリプシンにより細胞を回収し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ
中１００ｕｌ／ウェルにおいて５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル白色底面プレー
トに播種する。カラム１及び１２には細胞を播かない。細胞を５％ＣＯ２において３７Ｃ
で一晩インキュベートする。翌日、化合物を２×濃度で構成し、各細胞ウェルに１００ｕ
ｌを添加する。ＤＭＳＯの終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルは列Ｇに播く。
次にプレートをインキュベーターに４８時間置く。４８時間目に各ウェルから１００ｕｌ
の培地を抜き取り、ＬＣ−ＭＳにより２−ＨＧ濃度を分析する。細胞プレートをインキュ
ベーターに戻し、さらに２４時間置く。化合物の添加後７２時間目に、１０ｍＬ／プレー
トのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。細胞プレ
ートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化させる。次に培地の各ウェルに１０
０ｕｌの試薬を添加する。次に細胞プレートをオービタルシェーカーに１０分間置き、次
に室温で２０分間静置する。次にプレートの積分時間５００ｍｓでのルミネセンスを読み
取る。
【０５７４】
式Ｉの様々な化合物についてのこれらの２つの細胞系における２−ＨＧ生成阻害のＩＣ
５０（対照と比較して２ＨＧ生成が５０％低下する試験化合物の濃度）は、上記の表３に
示す。
【０５７５】
実施例２０：手順（ジメチルシクロプロピルピラノピリジン）
以下の５に例示するコア１の合成：
【化２９】
2017178968.tif 000107
ステップＡ１：５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４（３Ｈ）−オン（２）
撹拌子を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び１２０ｍＬの乾燥トルエン
を装入した。溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹拌しながら、ＬＤＡの溶液（ＴＨ
Ｆ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液、２４．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反
応混合物の撹拌を０℃で５分間継続させた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．
８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに２０分間撹拌した後、ｐＨが７を
上回るまで、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチした。Ｈ２Ｏと塩化メチレンに分配し
た後、次に有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、６ｇの粗
製の表題化合物を帯黄色の油として得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接
使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値１９７．１、実測値１９７．３。
【０５７６】
ステップＡ２：８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３）
７０ｍＬのＥｔＯＨ中の５−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２）（６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び２−シアノ
アセトアミド（４．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．１ｍＬ、
２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示
されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を還流温度に加熱し
、その間、十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、ＥｔＯ
Ｈ溶液から生成物を析出させ、真空ろ過及び風乾後、白色固体として３．３ｇの表題化合
物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２４５．１、実測値２４５。１Ｈ  ＮＭＲ  （ク
ロロホルム−ｄ）  δ  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １
．６８  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０  −
１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５７７】
ステップＡ３：５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタン−スルホネート（
４）
【化３０】
2017178968.tif 000108
２５０ｍＬの丸底フラスコに、８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３
）（３．７ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの塩化メチレンを装
入した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で０℃に冷却した後、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。
得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温させてさらに２時間撹拌した
。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を
真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル
）により精製することで、４．９ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  
（クロロホルム−ｄ）  δ  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ２Ｈ），
１．７３  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２３
−  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５７８】
ステップＡ４：（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピペラジン−１−
イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
５−カルボニトリル（化合物Ａ２）
【化３１】
2017178968.tif 000109
封管に、２ｍＬのＥｔＯＨ中の５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタン
−スルホネート（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジ
ン（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３
ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。それを減圧濃縮した後、
反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０メタノール／塩化メチレン
）により精製することで、４２８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値
３５５．２、実測値３５５．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８４  
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９
（ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．５５  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．３５  −  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ３．２１  （ｍ，
３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９８  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），
１．６４  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１４
−  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  −  １．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．
９８  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５７９】
或いは、これは以下の方法によって調製してもよい。
【０５８０】
０．８ｍＬのアセトニトリルに懸濁した４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−２−イソプロピルピペラジン（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミ
ン（０．２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応に１７５℃で４５分間
供した。反応混合物を真空濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製することで、１８９ｍｇの表題化合物を帯黄色の油として得た。
【０５８１】
アミドカップリングの例
【化３２】
2017178968.tif 000110
ステップＢ：エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（チオフェ
ン−２−イル）アセチル）ピペラジン−２−カルボキシレート
化合物番号４２１
５ｍＬのアンバーガラスバイアルに、エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル
）ピペラジン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（チオフェ
ン−２−イル）酢酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８．８ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６
．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの塩化メチレンを添加した。得られた反応混合
物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回
抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ：アセトン／７０：１）により
精製することで、２１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予
測値５０９．２、実測値５０９．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．
２２  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  
５．２４  −  ５．３８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．７９  −  ４．８９  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．６１  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．２８  （ｍ，
４．５Ｈ），  ３．７４  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．２９
（ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．
８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  
１．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１２  −  １．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９９  
−  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５８２】
ステップＣ：（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−シ
クロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート
化合物番号４４０
１５ｍＬの塩化メチレン中の（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル
ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエ
チルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びメチル３−クロロ−３−オキソプロパノ
エート（１９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹
拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ／アセトン：７０：
１）により精製することで、２００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  −  ４．６５
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９
．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．７１  −  ３．８５  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．６
０  −  ３．７０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９３  −  ３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），
２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６
−  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ
），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０７
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３１  −  ０．６４  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８３】
構成要素合成
構成要素１：（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジンの合成
【化３３】
2017178968.tif 000111
ステップＤ：（Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン
フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−２，５−ジ
オン（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）（２．５ｍ
Ｌ、６ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴下して添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、
一晩撹拌させた。次に反応混合物を室温に冷却し、続いて０．２３ｍＬのＨ２Ｏ、０．２
３ｍＬの１０％ＮａＯＨ及び０．４６ｍＬのＨ２Ｏを添加した。反応混合物をろ過し、ケ
ークをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を濃縮することで、粗生成物を固体として得た（８
６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ０．９１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  
＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．９３  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．４
８−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．３１〜２．４５
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ
，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ２．９９−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５８４】
構成要素２：（Ｒ）−２−シクロプロピルピペラジンの合成
【化３４】
2017178968.tif 000112
ステップ１：水（１２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−（４−（３−
メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２−ビニルキナゾ
リン−５−イル）ニコチノニトリル（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ
３（１７５ｇ、２．０８ｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＴＨＦ（１２５０ｍＬ）中（Ｂ
ｏｃ）２Ｏの溶液を添加した。得られた反応混合物を一晩加熱還流した。一晩撹拌した後
、減圧下で反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。ＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）を残渣
に添加し、得られた混合物を５℃に冷却し、次にＮａＨＳＯ４飽和水溶液でｐＨ３に調整
した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬ×３）。混合ＥｔＯＡｃ
層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮することで、（Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１６５ｇ、収率
８８％、ｅｅ＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．
１６−３．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  
０．７３−０．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２８−０．２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１
８−０．１５  （ｍ，  １Ｈ）
【０５８５】
ステップ２：イソブチルクロロホルメート（８１．６ｇ、０．６ｍｏＬ）を、０℃〜５
℃でＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−シクロプロピル酢酸（１２９ｇ、０．６ｍｏＬ）及びＥｔ３Ｎ（６７ｇ、０．６６
ｍｏＬ）の撹拌混合物に１時間かけて添加し、反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌した
。別のフラスコにおいて、グリシンメチルエステル塩酸塩（８２．８ｇ、０．６６ｍｏＬ
）、Ｅｔ３Ｎ（７３ｇ、０．７２ｍｏＬ）及びＤＣＭ（１０００ｍＬ）の混合物を１時間
撹拌し、次に混合物をフラスコに２時間かけて添加した。添加の完了後、混合物を室温で
一晩、４０時間撹拌し、次に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（Ｒ）−メチル２−（２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテー
ト（１００ｇ、収率５８％、ｅｅ＞９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ
ＭＳＯ  ４００ＭＨｚ）  δ  ８．２−８．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １Ｈ），
６．６６−６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ９Ｈ），  ３．７１−３．９２  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６−３．５１（ｔ，  Ｊ  ＝  ８
．４，  １Ｈ），  １．３６（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），
０．３８−０．４４（ｍ，  ３Ｈ），  ０．２５−０．２８  （ｍ，  １Ｈ）
【０５８６】
ステップ３：ＤＣＭ（１７４０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（２９０ｇ、１
．０１４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８７０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。反応液を
室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮することで、（Ｒ）−メチル２−（２−ア
ミノ−２−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（５１１ｇ粗製）を得た。
【０５８７】
ステップ４：ＭｅＯＨ（１２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−シ
クロプロピルアセトアミド）アセテート（２５５．５ｇ粗製、０．５０７ｍｏｌ）の溶液
に、Ｅｔ３Ｎ（７５０ｍｌ、１０．７８ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。次に反応混
合物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物をろ過して沈殿物をＭＴＢＥで洗浄し、高
真空で乾燥させることで、（Ｒ）−３−シクロプロピルピペラジン−２，５−ジオン（６
０ｇ、収率７６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＴＨ０３８４０−０８２−１  （ＤＭＳ
Ｏ  ４００ＭＨｚ）  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．
６８−６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １Ｈ），  ３．３０〜３．３６  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９−２．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １Ｈ），  ０．８７−０
．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２１−０．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１８−０．２
１  （ｍ，  １Ｈ）
【０５８８】
ステップ５：ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロプロピルピペラジン−２
，５−ジオン（３０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の懸濁混合物に、ＡｌＬｉＨ４（４５ｇ、
１．１８４ｍｏｌ）を部分量ずつ０℃で１．５時間かけて添加した。次に反応混合物を一
晩７０℃に加熱した。冷却後、０℃で水（４５ｍＬ）を滴下して添加し、次にＫＯＨ（４
５ｍＬ、１％）の溶液を０℃で滴下して添加した。得られた混合物をろ過し、残渣をＥｔ
ＯＡｃ及びＭｅＯＨ（３：１）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮することで、粗生成物を得た。
次にこの粗生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧濃縮することで、（Ｒ）−２−シクロプ
ロピルピペラジン（１８．５ｇ、収率７５．５％、ｅｅ＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）  ２．９−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８−２．８
８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７−２．８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６８  （ｍ，
２Ｈ），  ２．４−２．５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １Ｈ），  １．６５−１．
７３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５−０．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３５−０．４５
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．０５−０．２５  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５８９】
構成要素３：２−シクロプロピルピペラジンの合成
【化３５】
2017178968.tif 000113
ステップＦ１：２−シクロプロピルピラジン
２０ｍＬ無水ＴＨＦ中の２−クロロピラジン（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び５０ｍ
ｇ  Ｆｅ（ａｃａｃ）３の溶液に、−４０℃で１分間かけてシクロプロピルマグネシウム
クロリド（１０ｍＬ、１Ｍ）を添加した。次に溶液を−４０℃で０．５時間撹拌し、０℃
に加温した。ＴＨＦを減圧除去し、１００ｍＬの水及び１００ｍＬのＥＡを添加した。Ｅ
Ａ層を水（２回）及びブラインで洗浄することで、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）による精製後、生成物（０．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．
３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ２．０５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９５  
−  １．１９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０５９０】
ステップＦ２：２−シクロプロピルピペラジン
５０ｍＬメタノール中の２−シクロプロピルピラジン（０．８ｇ）の溶液に、５ｍＬの
ＡｃＯＨ及び５０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下室温で
一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して生成物（０．８５ｇ）を得て、これ
をさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  ３．５３  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １３．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．４８  （ｍ，
２Ｈ），  ２．９９  −  ３．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８  −  ２．６２  （
ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  −  ０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５０  −  ０．６３
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．２３  −  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５９１】
構成要素４：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンの合成
【化３６】
2017178968.tif 000114
ステップＧ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオ
ロブタン酸
５ｍＬのＨ２Ｏ及び５ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン
酸（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、ｍｍｏｌ）を添加
し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５０ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを除去し
た後、混合物を水に注入し、塩化メチレンで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥して真空濃縮した。７２３ｍｇの表題化合物を粗生成物として得て、続く反応でさら
なる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２０１．１、実測値２０１．３。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．４０  −  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．９０  （
ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０５９２】
ステップＧ２：メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４
−トリフルオロブタンアミド）アセテート
２５ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬ塩化メチレン中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（７２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｅ
ｔ３Ｎ（５６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、イソブチルカルボノクロリダート（３８０ｍｇ
、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に
メチル２−アミノアセテート（３５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した後、混合有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。９００ｍｇの表題化合物を粗生成物として得て、続
く反応でさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値２７２．１、実測値
２７２．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ５．２８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．６７  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．８４  −  ４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．８３  （ｓ
，  ３Ｈ），  ２．７２  −  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．６４  
（ｍ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．５０  （ｍ，  ９Ｈ）
【０５９３】
ステップＧ３：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２，５−ジオン
５ｍＬの１，２−ジクロロベンゼン中のメチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド）アセテート（９００ｍｇ、２．
７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１８０℃に加熱した。混合物を冷却してＭＴＢＥ（５ｍＬ
）を添加した。帯黄褐色の沈殿物が形成された。ろ過ケークをＭＴＢＥで洗浄して風乾す
ることで、２００ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８
．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ４．２６  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６８  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  −  ２．８８  （
ｍ，  ２Ｈ）．
【０５９４】
ステップＧ４：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジ
ン−２，５−ジオン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＡＨ（２．５ｍＬ、６ｍｍ
ｏｌ、（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液））をＮ２下０℃で滴下して添加し、次に混合物を一晩６
５℃に加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、０．２３ｍＬのＨ２Ｏを添加し、続い
て０．２３ｍＬの１０％ＮａＯＨ及び０．４６ｍＬのＨ２Ｏを添加した。混合物をろ過し
、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を濃縮することで、粗生成物（１４０ｍｇ固体
）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ２．７５  −  ３．０２  （ｍ，
７Ｈ），  ２．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．１０  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５９５】
構成要素５：２−メチル−１，４−ジアゼパンの合成
【化３７】
2017178968.tif 000115
Ｈｉｄａｋａ，Ｈｉｒｏｙｏｓｈｉ；欧州特許出願公開第１０７４５４５号明細書；（
２００１）；（Ａ１）に記載される手順による
【０５９６】
構成要素６：エチルピペラジン−２−カルボキシレートの合成
【化３８】
2017178968.tif 000116
０５９７ステップＨ１：１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２
−カルボン酸
【化３９】
2017178968.tif 000117
室温のＮａ２ＣＯ３（４０ｇ、３８０ｍｍｏｌ、２００ｍＬの水中）の水溶液に、ピペ
ラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒド
ロフラン（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１ｇ、１８３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に揮発分を減圧除去した。次
に得られた混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、それが弱酸性
（ｐＨ＝４）になるまで３．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１
６ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  １
２．９  （１  Ｈ，  ｓ），  ，  ２．７０−４．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３  
（ｍ，  １８Ｈ）．
【０５９７】
（Ｓ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
【化４０】
2017178968.tif 000118
表題化合物を、ステップＨ１に記載される方法により（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボ
ン酸二塩酸塩から調製した。
【０５９８】
ステップＨ２：（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１，２，
４−トリカルボキシレート
【化４１】
2017178968.tif 000119
１０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ
ジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ブロモエタン（１ｍ
Ｌ、９．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温させて、２４時間撹拌した
。水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することで、０．４
８ｇの表題化合物を白色固体として得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接
使用した。
【０５９９】
ステップＨ３：（Ｓ）−エチルピペラジン−２−カルボキシレート
【化４２】
2017178968.tif 000120
室温のメタノール（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピ
ペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌
し、次に濃縮することで、１ｇの２−（メトキシメチル）ピペラジンを塩酸塩として得て
、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−
ｄ）  δ    ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１３  
（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．
２７  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０６００】
構成要素７：２−（ジフルオロメチル）ピペラジンの合成
【化４３】
2017178968.tif 000121
ステップＩ：２−（ジフルオロメチル）ピペラジン
４０ｍＬのＥｔＯＨ中の１，４−ジベンジル−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン（
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１１，ｖｏｌ．４１，＃１４
ｐ．２０３１−２０３５に記載される手順により合成した）（８０ｍｇ、０．２５３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を５０
Ｐｓｉ下室温で２日間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を
得た（これをさらなる精製なしに直接使用した）。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）
δ  ５．６７    （ｔｄ，  １Ｈ），  ２．６２−３．１３  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０６０１】
構成要素８：（６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジアゼパン）の合成
【化４４】
2017178968.tif 000122
ステップＪ１：６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパン
２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパン−６−オール、及び６−フルオロ
−２−メチル−１，４−ジトシル−１，４−ジアゼパンを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００
３，２，ｐ．２２３−２２６に記載される手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロ
ホルム−ｄ）  δ  ７．６２  −  ７．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０  −  ７．３
７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．００−４．８４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．３７
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．
６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄ
ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ７．２，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２
．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５  −  １．１４  （ｍ，  ３Ｈ）
【０６０２】
ステップＪ２：６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジアゼパン
ＨＯＡｃ−ＨＢｒ（３ｍＬ、３０ｗｔ％）中の６−フルオロ−２−メチル−１，４−ジ
トシル−１，４−ジアゼパン（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力管におい
てマイクロ波照射を用いて１００℃に３分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ２
Ｏと共に粉砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに直接
使用した。
【０６０３】
構成要素９：（Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）
ピペラジンの合成
【化４５】
2017178968.tif 000123
ステップＫ１：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４
，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン酸
【化４６】
2017178968.tif 000124
水（６．４ｍＬ）中のＤ−バリン（ｄ８）（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＨＣＯ３（７１７ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（６．４ｍＬ
）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９３２ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を
撹拌し、還流させながら１６時間加熱し、次に真空濃縮してＴＨＦを除去した。次にＥｔ
ＯＡｃ（４．５ｍＬ）を添加し、混合物を１０℃に冷却し、次にＮａＨＳＯ４飽和水溶液
（３．３ｍＬ）でｐＨ３に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×３）で抽
出した。混合ＥｔＯＡｃ層を水（２ｍＬ×１）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
して真空濃縮することで、所望の化合物（９２４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ：  ５．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
１．４５  （ｓ，  ９Ｈ）
【０６０４】
ステップＫ２：（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミノ
）アセテート
【化４７】
2017178968.tif 000125
５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２．３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル
）ブタン酸（９２４ｇ、４．２５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ
）の撹拌混合物に、イソブチルクロロホルメート（５８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を３
０分かけて添加した。添加が完了したところで混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。別
のフラスコにおいて、グリシンメチルエステル塩酸塩（５３４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）
、Ｅｔ３Ｎ（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１２．３ｍＬ）の混
合物を３０分間撹拌し、次にこの混合物を上記の混合物に０．５時間かけて添加した。添
加の完了後、混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（３×１５ｍＬ）及びブラインで洗
浄し、乾燥させて真空濃縮することで、生成物（１．１２ｇ、９１％）を得た。
【０６０５】
ステップＫ３：（Ｒ）−３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル
）ピペラジン−２，５−ジオン
【化４８】
2017178968.tif 000126
１，２−ジクロロベンゼン（９ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウ
テリオメチル）ブタン−アミノ）アセテート（９９９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を
１７５〜１８０℃で１８時間加熱し、形成されたＭｅＯＨを全て留去させた。大気圧で窒
素流を用いて６ｍＬの溶媒を留去した後、混合物を５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）
を慎重に添加した。混合物を室温に冷却してろ過した。得られた固体をＭＴＢＥ（０．２
ｍＬ）で洗浄し、１００℃で真空乾燥することで、生成物（３２０ｍｇ、５９％）を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
８．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０６０６】
ステップＫ４：（Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル
）ピペラジン
【化４９】
2017178968.tif 000127
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパ
ン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉ
ＡｌＨ４（２２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら１２時間撹拌
した。０℃に冷却した後、水（０．５ｍＬ）を慎重に添加し、混合物を室温で３０分間撹
拌した。固体をろ去し、ろ液を真空濃縮することで生成物を得て（１２０ｍｇ、８８％）
、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。
【０６０７】
（Ｒ）−２，２，３，５，５−ペンタジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−
２−イル）ピペラジン
【化５０】
2017178968.tif 000128
表題化合物を、ステップＫ４に記載される方法により、ＬｉＡｌＤ４と共に（Ｒ）−３
−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジ
オンから調製した。
【０６０８】
（Ｒ）−メチル−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４
，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミド）−２，２
−ジジュウテリオアセテート
【化５１】
2017178968.tif 000129
表題化合物を、ステップＫ２に記載される方法により、グリシンメチルエステル塩酸塩
（ｄ２）と共に（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４
，４−ペンタジュウテリオ−３−（トリジュウテリオメチル）ブタン酸から調製した。
【０６０９】
（Ｒ）−３，３，６−トリジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）
ピペラジン−２，５−ジオン
【化５２】
2017178968.tif 000130
表題化合物を、ステップＫ３に記載される方法により、（Ｒ）−メチル２−（２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，４，４−ペンタジュウテリオ−３−
（トリジュウテリオメチル）ブタン−アミド）−２，２−ジジュウテリオアセテートから
調製した。
【０６１０】
（Ｒ）−２，２，５−トリジュウテリオ−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）
ピペラジン
【化５３】
2017178968.tif 000131
表題化合物を、ステップＫ４に記載される方法により、（Ｒ）−３，３，６−トリジュ
ウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−２，５−ジオンか
ら調製した。
【０６１１】
（Ｒ）−２，２，３，３，５，５，６−ヘプタジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプ
ロパン−２−イル）ピペラジン
【化５４】
2017178968.tif 000132
表題化合物を、ステップＫ４に記載される方法により、ＬｉＡｌＤ４と共に（Ｒ）−３
，３，６−トリジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン
−２，５−ジオンから調製した。
【０６１２】
構成要素１０：リチウム２−（オキセタン−３−イル）アセテートの合成
【化５５】
2017178968.tif 000133
ステップＬ１：メチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート
米国特許出願公開第２０１０００７５９８３号明細書に記載される手順により表題化合
物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ５．６６  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
６．５，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ２．
７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０６１３】
ステップＬ２：メチル２−（オキセタン−３−イル）アセテート
メタノール（２５ｍＬ）中のメチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（６
４１．０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、
得られた混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。セライトパッドでＰｄ／Ｃを除去した後
、残渣を減圧乾燥し、次に溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１、Ｖ／Ｖ）を
使用したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに供することで、淡黄色の液体を得
た。収率：５８６．１ｍｇ（９０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ＝  ４．９４  −  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  
＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  −  ３．２９
（ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０６１４】
ステップＬ３：リチウム２−（オキセタン−３−イル）アセテート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中のメチル２−（オキセタ
ン−３−イル）アセテート（１３０．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチ
ウム一水和物（４４．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−アセトン浴を使用
して−１０℃で添加した。得られた溶液を室温に加温させて一晩撹拌した。テトラヒドロ
フラン及び水を除去した後、得られた白色固体をいかなるさらなる精製もなしに次の反応
ステップで直接使用した。収率：１２１．４ｍｇ（９９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ４．８３  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０６１５】
構成要素１１：２−（オキセタン−２−イル）酢酸の合成
【化５６】
2017178968.tif 000134
ステップＭ１：（（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン
３−ブテン−１−オール（５．００ｇ）、トリエチルアミン（０．４６ｇ）、水酸化ナ
トリウム（４．１０ｇ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の混合物を５０℃で０．５時間撹拌し
、次に臭化ベンジル（１２．９ｇ）を混合物に６０℃未満で滴下して添加した。混合物を
還流状態に加温させて３時間還流した。混合物を氷冷した水に注ぎ、混合物をヘキサンで
抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。シリ
カゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝１０：
１）により残渣を精製することで、表題化合物を油として得た（６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  
（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−  δ）  ｄ：  ７．３０  −  ７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  
５．７８  −  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ５．１９  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．４２  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０６１６】
ステップＭ２：２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキシラン
トルエン（２００ｍＬ）中の［（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン
（１０．６ｇ）の溶液に、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸を水と共に（６９〜７５％、２
０．０ｇ）添加し、次に混合物を室温に加温させた。室温で１８時間撹拌した後、混合物
をろ過した。ろ液をヘキサンで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、３
％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン中のチオ硫酸ナ
トリウム五水和物（８．１ｇ）の溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から４：
１）により精製することで、表題化合物を油として得た（１０．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  
（クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．３１  −  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５６  
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔｄ，  
Ｊ  ＝  ４．５，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ
），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  
−  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）
米国特許出願公開第２０１０／９４０００号明細書を参照のこと。
【０６１７】
ステップＭ３：２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキセタン
乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）中のＫＯＢｕ−ｔ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヨ
ウ化トリメチルオキソスルホニウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１
時間、磁気撹拌した。次に、乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオ
キシ）エチル）オキシラン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、３日間撹
拌した。溶媒を慎重に減圧除去し、残留懸濁液に水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をｎ
−ヘキサンで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これをカラム
クロマトグラフィーにより精製することで、生成物を無色の油として得た（０．４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．２９  −  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ）
，  ５．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （
ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．６１  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．４８  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．７７  
（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  ２．２
２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ）
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６７（２６）
，９４８８−９４９１を参照のこと。
【０６１８】
ステップＭ４：２−（オキセタン−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキセタン（０．３
ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物
を水素でパージし、水素雰囲気下で２日間撹拌した。黒色の懸濁液をセライトプラグに通
過させてＭｅＯＨで溶出し、次に有機層を濃縮することで、所望の生成物を無色の油とし
て得た（０．１０ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  ｄ：  ５．１２
（ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｔｄ，  Ｊ  
＝  ８．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ６
．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ７．０，  ４．
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．７，  ４．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  −  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄｔｄ
，  Ｊ  ＝  １４．４，  ７．２，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  （ｄｄｔ，
Ｊ  ＝  １４．４，  ７．２，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０６１９】
ステップＭ５：２−（オキセタン−２−イル）酢酸
硫酸（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を、氷冷しながら水（３ｍＬ）中の酸化クロム（ＶＩ
）の溶液に連続的に添加した。この溶液を、氷冷して内部温度を２０℃未満に保ちながら
アセトン（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチルオキセタン（４０ｍｇ）の溶液に滴下し
て添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に２−プロパノールを添加して反応をクエ
ンチし、この溶液を酢酸エチルで希釈してセライトでろ過した。ろ液をブラインで洗浄し
、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を共に合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を蒸発させて生成物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用
した（３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）  δ
５．２６  ‐  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３
，  ７．８，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５
．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  ‐  ２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｄ
ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ９．１，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０６２０】
構成要素１２：２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の合成
【化５７】
2017178968.tif 000135
ステップＮ：２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−アミノ酢酸（２．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチ
ルカルボノクロリダート（１．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．６ｍＬ、１
０Ｎを部分量ずつ添加した。１５分後、連続的に撹拌しながらＮａ２ＣＯ３（１．３ｇ）
を添加した。次に、４ｍＬの濃塩酸で溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過
して３３１ｍｇの白色固体を得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用し
た。
【０６２１】
例：
化合物番号４２２
（Ｒ）−３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド
【化５８】
2017178968.tif 000136
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ、１Ｍ）中の（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−
８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−６−イル）−２−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロ
パノエート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で一晩撹拌した。次に、反応
混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ分離（ＤＣＭ／メタノール：２０：１）により精製すること
で、３３ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）
δ  ７．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．
５Ｈ），  ４．７６  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  −  ４．７１  （ｍ
，  ０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．４６  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１７  （ｄ，
Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，
０．５Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．２
７  −  ３．５３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．９０  −  ３．１５  （ｍ，  ２．５Ｈ
），  ２．８０  −  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．
０５  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  
１．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１６  （ｍ
，  ７Ｈ），  ０．７５  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２２】
化合物番号４２９
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３−イソプ
ロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シク
ロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−６−イル）−２−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエー
ト（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次に、
混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）に
より精製することで、１４ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ク
ロロホルム−ｄ）  δ  ４．７７  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，
Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４６  （ｍ，  １．５
Ｈ），  ４．１０  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２
Ｈ），  ３．６３  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．５４  （ｍ，
１Ｈ），  ２．９１  −  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．８８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  ２．３６
（ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．
７８  −  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２３】
化合物番号４３７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−フルオロプロパノイル）−３−イソプロ
ピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−ヒドロキ
シプロパノイル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０６ｍｇ
、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴを添加した。混合物をこの温度で２時
間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）でクエンチした。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）
、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ
（ＰＥ／ＥＡ：５：１）により精製することで、７５ｍｇの表題化合物を無色の油として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８０  −  ４．９３  （ｍ，  ３
Ｈ），  ４．７１  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０
．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ
），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．２
５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  
３．３９  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．９５  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ２．８１  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．６２  −  ２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０  −  ２．３５  （ｍ，  ０．５Ｈ
），  ２．０５  −  ２．２０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．６６  −  １．７６  （ｍ
，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  
１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ
，  ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２９．５  （Ｍ＋Ｈ）
【０６２４】
化合物番号４５６
（Ｒ）−エチル−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル
ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート
２０ｍＬの塩化メチレン中の（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチ
ルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びメチル４−クロロ−４−オキソブタノエー
ト（０．３５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌
した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／
アセトン：７０：１）により精製することで、３６８ｍｇの（Ｒ）−メチル４−（４−（
５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−
オキソブタノエートを淡黄色の油として得た。Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  
４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  
−  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４
０  −  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  −
１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），
０．９５  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７８  −  ０．９５  （ｍ，  ３Ｈ
）
【０６２５】
１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中の（Ｒ）−メチル−４−（４−（５−シアノ
−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタ
ノエートを０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に溶液を
室温で２４時間撹拌した。この混合物に水を添加し、次に１ＮのＨＣｌでｐＨを約３に調
整した。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製することで、３３１ｍｇの（Ｒ）−４−（４−（５−シアノ
−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタ
ン酸を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２６】
２ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（０．０２ｍ
Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を封管において５５℃で一晩撹拌
した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、次にブラインで洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン：７
０：１）により精製することで、１８ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロ
ホルム−ｄ）  δ  ４．７４  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  −  ４．７
２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２９  −  ４．４０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．０９
−  ４．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０
．５Ｈ），  ３．３６  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ３．１４  （
ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．７２  （ｍ，  
４Ｈ），  ２．０７  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７４  （ｍ
，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｔ
ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  −  １．１９  （ｍ，
７Ｈ），  ０．７７  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８３
．５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２７】
化合物番号４４８
（Ｒ）−６−（４−（３−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロパノイル）−
３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
５ｍＬの無水エタノール中の（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロ
ピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６
−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（４０ｍ
ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、
混合物を減圧蒸発させた。得られた残渣、オルトギ酸トリメチル（１１ｍｇ）、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸（５ｍｇ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を還流させながら一晩
加熱した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を蒸発させた。分取ＴＬ
Ｃ分離（ＤＣＭ／アセトン：７０：１）により残渣を精製することで、表題化合物を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８．３４  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ４．８３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ，  ４．
６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ４．２７  −  ４．３９  
（ｍ，  １．５  Ｈ），  ４．１１  −  ４．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ３．７８  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ）  ，  ３．４３  −  ３．５５  （ｍ
，  １  Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，  ２．９８
−  ３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８９  −  ２．９８  （ｍ，  ２．５  Ｈ）
，  ２．７７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ，  ２．１２  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  １．６５  
−  １．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ６  
Ｈ）  ，  ０．９６  −  １．０４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．８７  −  ０．９３  （
ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２８】
化合物番号４６２
８−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のトランス−メチル２−（（Ｒ）−４−（５−
シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シク
ロプロパンカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５
３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をいくつかの部分量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌
した。水（０．５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次にＥＡ（２０ｍＬ）を添加した
。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物
を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ：２：１）により精製することで、６６ｍｇの表題化合物を無
色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．６９  −  ４．９７
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４
．２７  −  ４．４７  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．００  −  ４．２７  （ｍ，  １．
５Ｈ），  ３．６１  −  ３．９１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．３５  −  ３．６１  
（ｍ，  １．５Ｈ），  ２．８９  −  ３．１８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７８  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２
，  ６．７，  ３．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，
３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  １．６２  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１
９  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ０
．６９  −  ０．９６  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５３．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２９】
化合物番号４７２
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イ
ソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）メチルメチルカーボネート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の８−シクロプロピル−６−（（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル）−３−イソプロピルピペラジン−１
−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン
−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１６
．３ｍｇ、６５％、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。
炭酸ジメチル（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時
間撹拌した。水（２０ｍＬ）を慎重に添加して反応をクエンチした。水相をＤＣＭ（３×
１０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
て真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ：３：１）により精製することで、
３０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ
４．７４  −  ４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２
，  ４．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１３  −  ４．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．
８４  −  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．８４  （ｍ，  ３．５Ｈ）
，  ３．３８  −  ３．６１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９２  −  ３．１３  （ｍ，
２．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．７
，  ５．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ６．５
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  １．６５  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  
０．７６  −  ０．９４  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５１１．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０６３０】
化合物番号４２１
エチル４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（チオフェン−２−イル
）アセチル）ピペラジン−２−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  ｄ：  ７．２２  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ）
，  ６．８９  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  −  ５．３８  （ｍ，  ０
．５Ｈ），  ４．７９  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  −  ４．７３  （
ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．２８  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ３．７４  −  ３．
９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  −  
３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  
−  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１
２  −  １．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９９  −  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ）
【０６３１】
化合物番号４２３
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（３，３，３−トリフルオ
ロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６５  −  ４．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．
５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．１２  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．７５  （ｍ，  ０．５
Ｈ），  ３．４４  −  ３．６０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１４  −  ３．４３  （
ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．９４  −  ３．１０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ
，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  
１．６７  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ
，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７７  −  ０．９２  
（ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３２】
化合物番号４２４
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−メトキシブタノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７５  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６４  −  ４．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．
３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．０７  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈ
ｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３８  −  ３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  
３Ｈ），  ２．８９  −  ３．０７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．６９  −  ２．８２  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．３
１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １
．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０
．９６  −  １．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７５  −  ０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３３】
化合物番号４２５
８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素３、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７８  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１
−  ３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  −  ３．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．
６７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  
６Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  −  １．
１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２９  −  
０．６４  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３４】
化合物番号４２６
８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（フラン−３−カルボニル）ピペ
ラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ
］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素３、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６４  −  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），
７．３７  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  −  ４．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７  −  ４．
００  （ｍ，  ２１Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．９８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −
１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），
１．１０  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ
），  ０．６０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４２  
−  ０．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３５】
化合物番号４２７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（イソオキサゾール−３−
カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８．４８  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，
１  Ｈ）  ，  ４．８３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０
Ｈｚ，  ０．５  Ｈ）  ，  ４．３３  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１２
−  ４．３２  （ｍ，  １．５  Ｈ）  ，３．５３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  
３．２  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ）  ，３．０１  −  ３．２２  （ｍ，  ２．５  Ｈ）  ，
２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．１６  −  ２．３６  （
ｍ，  １  Ｈ），  １．６４  −  １．７７  （ｍ，  １  Ｈ）  ，１．３２  （ｓ，  
６  Ｈ），  １．０４  −  １．１５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  ７．９，  ２．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ
，  ３  Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３６】
化合物番号４２８
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（４−オキソペンタノイル
）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ４．７５  −  
４．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，４．４６  −  ４．６９  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４
．２４  −  ４．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０６  −  ４．２３  （ｍ，  １  Ｈ
），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ３．５２  −  
３．６０  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．３７  −  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２
．８９  −  ３．１２  （ｍ，  ２．５  Ｈ），  ２．７９  −  ２．８４  （ｍ，  ２
Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５５  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）
，  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６４  −  １．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  １
．２７  −  １．３７  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．０６  −  １．１９  （ｍ，  ２  Ｈ
），  ０．９４  −  １．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８５  −  ０．９４  （ｍ，
２  Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３７】
化合物番号４３０
８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロ
パノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素３、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７８  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６７  −  ３．８４  （ｍ，  
１．５Ｈ），  ３．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  
３．１５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．９０  −  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７
１  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １
．３７  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，
６Ｈ），  １．１０  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０７  （
ｍ，  ２Ｈ），  ０．２８  −  ０．７１  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３８】
化合物番号４３１
（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピ
ペラジン−１−イル）−３−オキソプロピルカルバメート（構成要素１２、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４
．７５  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  −  ４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ
），  ４．２４  −  ４．４１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．０８  −  ４．２２  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．８０  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．３３  −  ３．５
０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９１  −  ３．０４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７０  −
２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  −  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５
−  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１９  （ｍ，  
７Ｈ），  ０．７０  −  ０．９１  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３９】
化合物番号４３２
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９６  （ｍ，  ２．５Ｈ
），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ
．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ３．９３  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −
３．８３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．４６  −  ３．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  
３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  −  ３．２４  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．８
８  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １
．６６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  −  １．３９  （ｍ，  ９Ｈ），
１．０９  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ
）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４１３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４０】
化合物番号４３３
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−４−（３−ヒドロキシブタノイル）−３−イソプ
ロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ
，  ２  Ｈ）  ４．６３  （ｍ，  ０．５  Ｈ）  ，  ４．２８  −  ４．４７  （ｍ，
２  Ｈ），    ４．０４  −  ４．２８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ３．６３  −  ３．
７８  （ｍ，  ０．５  Ｈ）  ，  ３．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ３．４  Ｈ
ｚ，  １  Ｈ），  ２．９０  −  ３．０８  （ｍ，  ２．５  Ｈ）  ，  ２．７６  （
ｓ，  ２  Ｈ）  ，  ２．４４  −  ２．６２  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ２．２１  −  
２．４３  （ｍ，  １．５  Ｈ）  ，  １．５８  −  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  
１．２８  −  １．３８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．１８  −  １．２８  （ｍ，  ５  
Ｈ），  ０．９４  −  １．０７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６
．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，  ０．７４  −  ０．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４１】
化合物番号４３４
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  −
４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６９  −  ３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  
３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  −  ３．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  
−  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６
６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ７
Ｈ），  １．１０  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０６  （ｍ，
２Ｈ），  ０．３３  −  ０．６３  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４２】
化合物番号４３５
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフル
オロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （
ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  
＝  ８．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６７  −  ３．９２  （ｍ，  １．５Ｈ），  
３．２１  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  −  ３．１８  （ｍ，  １．５
Ｈ），  ２．９４  −  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １
．６８  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），
１．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１０  −  １．２０  （
ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２７  −  ０．７９
（ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４３】
化合物番号４３６
（（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−ジュウテリオ−４−（３−メトキシプロパノ
イル）−３−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニト
リル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７５  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３２  （ｄｄｄ，
Ｊ  ＝  １３．３，  ５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  
＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２
７  −  ３．４８  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ２．９０  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），
２．７３  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．６４  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．
０５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４４】
化合物番号４３８
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，３，５，５−ペンタジ
ュウテリオ−４−（３−メトキシプロパノイル）−３−（ペルジュウテリオプロパン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）
，  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６４
−  ３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ３
Ｈ），  ２．８８  −  ３．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２  Ｈ）
，  ２．４９  −  ２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６４  −  １．７６  （ｍ，  
１  Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ０．９６  −  
１．１８  ｐｐｍ  （ｍ，  ４  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４５】
化合物番号４３９
メチル５−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピルピ
ペラジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタノエート
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７７  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６２  −  ４．７０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４９  （ｍ，  
１．５Ｈ），  ４．０７  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．７９  
（ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．３４  −  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ３
．１１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７２  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９
−  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．
１９  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．６４  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ）
，  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  −  １．１７  
（ｍ，  ７Ｈ），  ０．７６  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４６】
化合物番号４４１
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，５，６，６−ヘプタジュウテリオ
−４−（３−メトキシプロパノイル）−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  −
３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），
２．７４  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．６３  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５
Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．２０  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５４．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６４７】
化合物番号４４４
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，５−トリジュウテリオ
−４−（３−メトキシプロパノイル）−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２５  −  ４．３８  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．６６  −  ３．８４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．３１  −  ３．４０  （
ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．８０
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．
７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．
９６  −  １．１９  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５１．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６４８】
化合物番号４５１
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−ジュウテリオ−３−（ペルジュウテリオプロパ
ン−２−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル
）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−
カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）
，  ３．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １．５Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２
Ｈ），  １．６６  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．
８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １．１９  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７３．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６４９】
化合物番号４４９
（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−ジュウテリオ−
２−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタ
ノエート（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．
７，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７
８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３
．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｍ．，  ０．５Ｈ），  ２．８８  −  ３．１１
（ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．７４  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９９  −  １．１７  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６５０】
化合物番号４４９
（Ｒ）−メチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２，２，３，３，５
，５，６−ヘプタジュウテリオ−６−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）−４−オキソブタノエート（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７  −
２．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  １．１８  （ｍ，  ４Ｈ
）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８３．７  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６５１】
化合物番号４５２
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（２，２，３，３，５，６，６−ヘプタジュウテリオ
−５−（ペルジュウテリオプロパン−２−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロ
パノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４  −
３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７６
（ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７
−  １．１８  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７９．７  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６５２】
化合物番号４７６
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，３，５，５−ペンタジ
ュウテリオ−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−イル）
−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素１１、ス
テップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７５  −  ４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），
４．１０  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ
），  ２．９０  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．
７２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９８  −  １．２０  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７７．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６５３】
化合物番号４７７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２，２，３，５，５−ペンタジ
ュウテリオ−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−イル）
−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素９、ステ
ップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７４  −  ４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），
３．１５  −  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６９
−  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ
），  ０．９９  −１．２０  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７９．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６５４】
化合物番号４４２
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシブタ
ノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  −
４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．１３  −  ４．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．
０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６１  −  ３．８３  （ｍ
，  １Ｈ），  ２．９１  −  ３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ２．３０  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７７  （ｍ，  １
Ｈ），  １．２９  −  １．３５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１９  −  １．２７  （ｍ，
３Ｈ），  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ），
０．３８  −  ０．６８  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５５】
化合物番号４４５
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（メチルチオ）アセ
チル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．５８  −  ４．６１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４３  （ｍ，  
１．５Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．２７  −  ３．５３  （ｍ，  ３
Ｈ），  ３．０７  −  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．０４  （ｍ，
１Ｈ），  ２．６９  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．３３  （
ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７７
−  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４３．５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５６】
化合物番号４４６
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−イソプロピル−４−（２−（メチルスルホニル
）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６２  −  ４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２７  −  ４．４５  （ｍ，  
２Ｈ），  ４．１２  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ４．１０  （ｍ
，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３．２０  
（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  −  ３．１１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．６８  −  ２
．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （
ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ７．６，  ５．１，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １
．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １．１８  （ｍ，
７Ｈ），  ０．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ３．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７５．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５７】
化合物番号４４７
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−（フラン−２−イル）プロパノイル）−
３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）    δ  ７．３１  （
ｓ，  １  Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．
０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，４．８２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ，
４．６４  （ｍ，  ０．５  Ｈ）  ，４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０
．５  Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０９  −
４．１９  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ０
．５  Ｈ），  ３．３５  −  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ２．９７  −  ３．０
７  （ｍ，  ２．５  Ｈ），  ２．８８  −  ２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ２．７
６  （Ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６８  −  ２．７４  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ２．０９  
（ｍ，  １  Ｈ），  １．７０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ
），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ０．９５  −  １．１
８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ０
．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５８】
化合物番号４５３
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（２−（メチルスルフィ
ニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ４．７２  −  
４．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５０  −  ４．６７  （ｍ，０．５  Ｈ），  ４．
２６  −  ４．４５  （ｍ，  １．５  Ｈ）  ，  ４．０４  −  ４．２５  （ｍ，  １
．５  Ｈ），  ３．７１  −  ３．８５  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．５８  −  ３．
７１  （ｍ，  ０．５  Ｈ）  ，  ３．４０  −  ３．５８  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  
２．９２  −  ３．１７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．７１  −  ２．８５  （ｍ，  ５  
Ｈ），  ２．２２  −  ２．３７  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ２．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１０．８，  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  １．６１  −  １．７７  （ｍ，  １  
Ｈ）  ，  １．２７  −  １．４１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．０５  −  １．１６  （
ｍ，  ３  Ｈ）  ，  ０．９５  −  １．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），    ０．７５  −  
０．９４  （ｍ，  ３  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５９】
化合物番号４５４
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２
−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート）（ステ
ップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２７  −  ４．４０  （ｍ，  １
．５Ｈ），  ４．１３  −  ４．２５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．７６  −  ３．８４
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．６７  −  ３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ２．９３  −  ３．１８  （ｍ，  ２．５
Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２
．１７  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），
１．４３  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  −  １．３７  （ｍ，  ６Ｈ
），  １．０８  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．０６  （ｍ，  
５Ｈ），  ０．８４  −  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
６．７，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８１．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６６０】
化合物番号４５５
（Ｒ）−６−（４−（２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アセチル）−３−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８．４４  （ｓ
，  １  Ｈ）  ，  ４．７３  −  ４．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ４．２６  −  ４．４１  （ｍ，  １．５
Ｈ），  ３．９６  −  ４．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．５  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ３．４３  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２
．８９  −  ３．１７  （ｍ，  ２．５  Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．
０６  −  ２．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  １．６３  −  １．７７  （ｍ，  １  Ｈ
）  ，  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ，  ０．９５  −  １
．１１  （ｍ，  ６  Ｈ）  ，  ０．７２  −  ０．９５  （ｍ，  ４  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６１】
化合物番号４５９
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（３−エトキシプロパノイル）−３−イソプロ
ピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．
１１  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  
３．４８  −  ３．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２８  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．９２  −  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７
４  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２
．１９  （ｄｔ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ３．６  Ｈｚ，
１Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２４  −  １
．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７  −  １．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７９  −
０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５５．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６２】
化合物番号４６４
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−
イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素７、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．９１−６．３１（ｍ，  １Ｈ），４．９
０  −  ５．０４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１６  −  ４．３
４  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．０４  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５５  −  ３．８２  （ｍ，  ２
．５Ｈ），  ３．２８  −  ３．４５  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．０１  −  ３．２２
（ｍ，  １．５Ｈ），  ２．８９  −  ３．０１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．６８  
−  ２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６  −  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６
７  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ６
Ｈ），  １．０９  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０９  （ｍ，
２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６３】
化合物番号４６５
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２
−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（ステッ
プＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７７  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），
４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２８  −  ４．４
１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．１４  −  ４．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  −
４．１２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ０
．５Ｈ），  ３．４４  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ３．１４  （
ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  −  ３．０５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  
２Ｈ），  ２．０８  −  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．７７  （ｍ
，  １Ｈ），  １．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．９，  ３．３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  １．３５  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  −  １．３４  （ｍ
，  ９Ｈ），  １．０９  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  １．０６  
（ｍ，  ５Ｈ），  ０．７６  −  ０．９３  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９５．６  （Ｍ＋Ｈ）  ＋
【０６６４】
化合物番号４６６
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（２−（オキセタン−３
−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素１０、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ４．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ
＝  ８．０，  ６．３，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  
４．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３
．３２  −  ２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ
，  ４Ｈ），  １．７７  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２８  
（ｍ，  ６Ｈ），  １．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），
１．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．６，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０
．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５１．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６５】
化合物番号４６７
（Ｒ）−Ｎ−ブチル−５−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロ
ピルピペラジン−１−イル）−２，５−ジオキソペンタンアミド（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ６．８１  −  
６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  ０
．５  Ｈ），    ４．２４  −  ４．３８  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ４．０７  −  ４
．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ３．３９  −  ３．５６  （ｍ，  １  Ｈ），    ３．３０  （ｑｄ，  Ｊ  
＝  ６．８，  ３．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１５  −  ３．２６  （ｍ，  ２  Ｈ
），  ２．９８  −  ３．１０  （ｍ，  １．５  Ｈ）  ，  ２．９１  −  ２．９８  
（ｍ，  １  Ｈ），  ２．７０  −  ２．８０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ，  ２．００  −  
２．１５  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  １
．４８  −  １．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３１  −  １．４２  （ｍ，  ６  Ｈ
），  １．２５  −  １．３１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ，  ０．８８  −  １．０５  （ｍ
，  １０  Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６６】
化合物番号４６９
８−シクロプロピル−６−（４−（３−メトキシプロパノイル）−３−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素４、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．６９  −  ４．７３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ，  ０．５Ｈ），
３．９６  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６４  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３
．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８８  −  ３．１７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．
５６  −  ２．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．
３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０２  −  １．１６  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８１．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６７】
化合物番号４７０
８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素４、ス
テップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２８  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．７１  −  ４．７５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ，  ０．５Ｈ），
３．９５  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  
Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５５  −  ３．７０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１６  −
３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ３．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６
−  ２．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．９  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０３  −  １．１
７  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５０５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６８】
化合物番号４７３
８−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−（２−（オキセタン−２
−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素１１、ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ５．２０  −  
５．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７８  −  ４．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６
７  −  ４．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４８  −  ４．６２  （ｍ，  ０．５  Ｈ
），４．２９  −  ４．４７  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ４．０８  −  ４．２６  （ｍ
，  １  Ｈ）  ，  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ３
．３９  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９１  −  ３．１０  （ｍ，  ３．５
Ｈ），  ２．８１  −  ２．９１  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ２．７２  −  ２．８１
（ｍ，  ２．５  Ｈ），    ２．４０  −  ２．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  １．９
１  −  ２．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３３  
（ｍ，  ６  Ｈ），  ０．９６  −  １．１７  （ｍ，  ６  Ｈ），    ０．７６  −  
０．９６  （ｍ，  ４  Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６９】
化合物番号４６１
（Ｒ）−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［
３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素２、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  −
４．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９９  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８
（ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１１  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．
８９  −  １．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７２  −  ０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．３４  −  ０．５４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７０】
化合物番号４６３
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−
イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素７、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．９１−６．３４  （ｍ，  １Ｈ），４．
９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．７６  −  ４．８８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．５
１（ｂｒ，０．５Ｈ），４．１３  −  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ４
．１３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ０．５
Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．０６  −  
３．３０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．
５Ｈ），２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １
．６７  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，
６Ｈ），  １．１１  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  −  １．１１  （
ｍ，  ４Ｈ），  ０．８２  −  ０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７１】
化合物番号４６８
（Ｓ）−エチル１−アセチル−４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−
２−カルボキシレート（構成要素６、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  １
．９  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．７７  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７  
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．５０  
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．１１  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ４
．１０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．６９  −  ３．９０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．
１９  −  ３．４５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．９５  −  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ２．６８  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．３２  （ｍ，  ３
．５Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
３．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１２  −  １．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９７  −
１．０７  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７２】
化合物番号４７１
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素４、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），
４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．９４  −  ４．
１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  −  
３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８  −  ２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４  
−  ２．６８  （ｍ，０．５Ｈ），  １．６９  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．
３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１１  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  −  
１．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７３】
化合物番号４７４
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，４−ジアゼ
パン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素８、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２−４
．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ３．０４−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １
．７１  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １
．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｍ，  １．５Ｈ），  １．１７  −  １．２０
（ｍ，１．５Ｈ），  １．０３  −  １．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８０  −  ０
．９８  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７４】
化合物番号４７５
６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル
）−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（構成要素５、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ６．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１６
−  ４．４２  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．３５  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  
３．０５  −  ３．３０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．９０  −  ３．０５  （ｍ，  ０
．５Ｈ），  ２．７１  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．４９  （
ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  −  １．４２
（ｍ，  ８Ｈ），  １．０６  −  １．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  −  １．
０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７３  −  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７５】
化合物番号４４３
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（４−（４−ヒドロキシブタノイル）−３−イソプロ
ピルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７７  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），
４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．３６  −  ４．４
８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．１０  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．８４  （
ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．３６  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．
１１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．６９  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  
−  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９
０  −  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １
．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１７  （ｍ，
７Ｈ），  ０．７５  −  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７６】
化合物番号４６０
（Ｒ）−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパ
ノイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  −
４．６７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２
Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９０  −  ３．３８  （ｍ，  ３
Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．６９  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  −  １．４１  （ｍ，  ７Ｈ），
１．１０  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ
），  ０．４４  −  ０．６９  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４２５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７７】
化合物番号４５７
（Ｒ）−イソプロピル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロ
ピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．０２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．４，  
６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．４３  （ｍ，  １
．５Ｈ），  ４．０７  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．３８  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９
１  −  ３．１３  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ２．７１  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），
２．５６  −  ２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ
），  １．６６  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２１  −  １．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  １．
１８  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７４  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７８】
化合物番号４５８
（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル４−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（ステップＢ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７６  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０９  −  ４．３
８  （ｍ，  ４．５Ｈ），  ３．６８  −  ３．９０  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．３６
−  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．１５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  
２．６３  −  ２．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０７  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．６７  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  
Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  １．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８６  −  ０．９
４  （ｍ，  １．５Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４９．７  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７９】
化合物番号４４０
（Ｒ）−メチル３−（４−（５−シアノ−８−シクロプロピル−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−シクロプロピル
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパノエート（構成要素２、ステップＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  −
４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．７１  −  ３．８５  （ｍ，  ３．５Ｈ）
，  ３．６０  −  ３．７０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９３  −  ３．５８  （ｍ，
５Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），
１．３６  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈ
ｚ，  ６Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  −
１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３１  −  ０．６４  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８０】
実施例２１  ６及び７−ピペリジノピリジンコアの手順
コア合成１：
【化５９】
2017178968.tif 000137
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソピペリジ
ン−１−カルボキシレート
【化６０】
2017178968.tif 000138
撹拌子を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペ
リジン−１−カルボキシレート（９．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び１２０ｍＬの乾燥ト
ルエンを装入した。溶液を窒素パージし、０℃に冷却した。撹拌しながらＬＤＡの溶液（
ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ溶液、２４．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し
、反応混合物の撹拌を０℃で５分間継続させた後、激しく撹拌しながらシクロプロパンカ
ルボニルクロリド（２．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに２０分間
撹拌した後、反応混合物をＰＨ＜７まで１ＮのＨＣｌでクエンチした。Ｈ２Ｏと塩化メチ
レンに分配した後、次に混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて
真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル
）により、９ｇの表題化合物を帯黄色の油として得て、これをさらなる精製なしに次のス
テップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６１】
2017178968.tif 000139
７０ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オ
キソピペリジン−１−カルボキシレート（８．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び２−シアノ
アセトアミド（４．１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．１ｍＬ、
２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって生成物が完全に形成されたことが示
されるまで、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を還流温度に加熱し
、その間、十分なＥｔＯＨを添加して清澄な溶液とした。再び室温に冷却した後、ＥｔＯ
Ｈ溶液から生成物を析出させ、真空ろ過及び風乾後、５．３ｇの表題化合物を白色固体と
して得て、これをさらなる精製なしに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ
３１６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６２】
2017178968.tif 000140
２５０ｍＬ丸底フラスコに、８−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（４．
８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの塩化メチレンを装入した。反
応混合物をドライアイス−アセトン浴で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して添加した。得られた混
合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを室温に加温させてさらに２時間撹拌した。ＴＬ
Ｃによって出発物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を真空濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）によ
り精製することで、６．５ｇの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７２  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  １．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  
１．１６  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ）
【０６８３】
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シ
クロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（
１Ｈ）−カルボキシレート
【化６３】
2017178968.tif 000141
封管に、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の上記のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロ
ピル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボ
キシレート（７１５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−シクロプロピルピペラジン
（ｃｙｃｌｅｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（２０２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、
及びジエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流
させながら一晩加熱した。それを減圧濃縮した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（１：１０メタノール／塩化メチレン）により精製することで、６１０ｍｇ
の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値４２４．５、実測値４２４．５。１Ｈ
ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．２
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ４．１５  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．５８  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．３８  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  
９Ｈ），  １．０８  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６
．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６０  −  ０．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７  −  
０．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３６  −  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ）
【０６８４】
ステップＥ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−
シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−
ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６４】
2017178968.tif 000142
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロ
ピル−６−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−メ
トキシプロパン酸（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
２時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及び
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、４．５ｇの表題化合物を白色固体と
して得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値５１０．６、実測値５１０．５。１Ｈ  ＮＭＲ  
（クロロホルム−ｄ）  δ  ４．５５  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８３
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．５７  −  ３．７７  （ｍ，
５Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），
３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．０４  
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  １．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  １．４７  −  １．５７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１０  −  １．１９  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５８  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．３４  −  ０．
４７  （ｍ，  ２Ｈ）
【０６８５】
ステップＥ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−６−（４−（シクロプロパンカル
ボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，４−
ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６５】
2017178968.tif 000143
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロ
ピル−６−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰ
ＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．７
６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機相を１
ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）
により精製することで、４．１ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋
Ｈ  予測値４９２．６、実測値４９２．５。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  
４．５５  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６  
−  ３．５８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１６  （ｂｒ．  ｓ．，  １．５Ｈ），  ３
．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  １．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７７  （ｍ，  １
Ｈ），  １．４４  −  １．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２
Ｈ），  ０．９５  −  １．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５  −  ０．９５  （ｍ，
１Ｈ），  ０．７０  −  ０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ０．３１  −  ０．５４  （ｍ，  ３Ｈ）
【０６８６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル
−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６６】
2017178968.tif 000144
表題化合物を、方法Ｅ１を用いて３，３，３−トリフルオロプロパン酸から調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測値５３４．６、実測値５３４．６。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホ
ルム−ｄ）  δ  ４．５４  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  
＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．８７
（ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．７５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．２９  （ｑ
，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，
１．５Ｈ），  ２．８６  −  ３．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  １．４６  −  １．５６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３６  −  １．４４
（ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５２  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．３６  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）
【０６８７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル
−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２
，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６７】
2017178968.tif 000145
表題化合物を、方法Ｅ１を用いてナトリウム３−ヒドロキシプロパノエートから調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
ステップＦ１：（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メ
トキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７
−ナフチリジン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）
【化６８】
2017178968.tif 000146
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル
−６−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル
）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．５
５ｇ  ５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。反
応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空除去することで、粗生成物を淡黄
色の油として得て（２．３ｇ）、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン
−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）
【化６９】
2017178968.tif 000147
表題化合物を、方法Ｆ１を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−６−（４−（
シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−シクロ
プロピル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートか
ら調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフル
オロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−
ナフチリジン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）
【化７０】
2017178968.tif 000148
表題化合物を、方法Ｆ１を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプ
ロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピ
ペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボ
キシレートから調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパ
ノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジ
ン−４−カルボニトリル（ＨＣｌ塩）
【化７１】
2017178968.tif 000149
表題化合物を、方法Ｆ１を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプ
ロピル−６−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−
１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
から調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
ステップＧ１：（Ｒ）−７−アセチル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル
−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４７８
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピ
ル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ
）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３０ｍｇ、
０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって出発
物質が生成物に完全に変換されたことが示された後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（
１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して
真空濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで
、７８ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７０  −  ４．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  
４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  
−  ３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  −  ３．３
１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
８６  −  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  
２．１７  −  ２．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  １．３２  （ｂｒ．  
ｓ．，  ０．５Ｈ），  ０．９９  −  １．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５６  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．２８  −  ０．４
６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５２．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０６９３】
ステップＧ２：（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メ
トキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７−プロピオロイル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８８
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピ
ル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ
）、プロピオル酸（２６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７
５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物
を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、５５ｍｇの表題化合
物を白色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  −  
４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ４．１５  
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．８
０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  −  ３．３２  （ｍ，
１Ｈ），  ２．８８  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ２．４４  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．９７  （
ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９９  −
１．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５２  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  
ｍ／ｚ  ４６１．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０６９４】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４７９
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメタンスルホニルクロリド
から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．４０  −  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  
３．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ３．４７  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  
３．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９９  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５
−  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．
２９  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  −  １．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．９９  −  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
０．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．２９  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；  
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８８．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０６９５】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８４
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び２−クロロエタノールから
調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．６２  −  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８
．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．
１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．
３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６０  −  ３．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３６  （
ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４  
−  ２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  −  ２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７
８  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．０
８  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５４．６
（Ｍ＋Ｈ）
【０６９６】
化合物番号４８５
（Ｒ）−７−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３
−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調製
した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  １
０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ５．０５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．２
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．１３  （ｍ，  
１Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３
．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．９９  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  １．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．９５  −  １．１９
（ｍ，  ４Ｈ），  ０．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．５１  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  ０．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
６４．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０６９７】
（Ｒ）−７−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３
−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９８
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調
製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  １
０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  １．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．７１  −  ４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （
ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −
３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２０  −
３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５
−  ３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  −  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．９８
−  １．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５０
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５０．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０６９８】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシプロパ
ノイル）ピペラジン−１−イル）−７−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号５００
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びプロピオル酸から調製し
た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  −
４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ４．１５  （ｍ，  ２
Ｈ），  ３．８２  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．８２  （ｍ，
２Ｈ），  ３．３７  −  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．３５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ３．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  −  ２．６９
（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  １．３０  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  −  １．
２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５２  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  ０．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ：  ｍ／ｚ  ４４８．５  （Ｍ＋Ｈ）
【０６９９】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−７−メタクリロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号５０２
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメタクリル酸から調製した
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （
ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  
＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．７２
（ｍ，  ５Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ
），  ３．０２  −  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ３．０２  （ｍ，  
３Ｈ），  ２．５１  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  ２．０７  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．９４  −  １．１７  （ｍ
，  ４Ｈ），  ０．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ０．２１  −  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４
７８．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７００】
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシプロパノイル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号５０１
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びナトリウム３−ヒドロキシ
プロパノエートから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７０  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），
４．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．１１
（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．
８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ３．０４  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ３．０４  （ｍ
，  ３Ｈ），  ２．４５  −  ２．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８９  −  ２．０１  
（ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．９８  −  １．２１  
（ｍ，  ４Ｈ），  ０．５３  −  ０．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５０  （ｂｒ．  
ｓ．，  １Ｈ），  ０．１７  −  ０．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ４８２．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０１】
（Ｒ）−７−アセチル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピル
ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７
−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８０
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アセチルから調製した
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，
２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，０．５Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ３．７
６  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３
．２３  −  ３．３１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３
，  ６．５  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ２．８８  −  ３．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．
１５  −  ２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  
１．７７  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．１０  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  −  １．１０  （ｍ，  ４
Ｈ），  ０．６９  −  ０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ），  ０．２４  −  ０．５４  （ｍ，  ３Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４３
４．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０２】
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８１
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメタンスルホニルクロリド
から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，
Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），３
．４３  −  ３．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ３．１２  （ｍ，  ３Ｈ），
２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９
−  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  −  １．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．
１２  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  −  １．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  
０．７１  −  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３５  −  ０．６５  （ｍ，  ４Ｈ）
；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７０．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０３】
（Ｒ）−７−アクリロイル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロ
ピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４８９
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロイルから調製
した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  １
０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  −  ６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  −  ５．０２  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．７４  −  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）
，  ３．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
１．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．３７  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  
１．１６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．９３  −  １．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  
０．７２  −  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
０．４５  −  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２９  −  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）
；    ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４６．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０４】
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−７−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９１
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びプロピオル酸から調製した
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．９８  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．７１  
−  ４．９１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ４．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．
３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３
．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  −
３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６
−  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
１３  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  −  １．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  
１．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．７１  −  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４５  −  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．２２  −  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４４．５  
（Ｍ＋Ｈ）
【０７０５】
（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−７−（ビニルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９３
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び２−クロロエタンスルホニ
ルクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ９
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６
．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．５０  （ｍ，
３Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），
３．５１  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １８．９，  １２．５，  ５．８  Ｈｚ，  ２．５Ｈ
），  ３．１３  −  ３．３８  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  −  
１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  
−  １．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７６  −  ０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６
２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．２９  −  ０．５６  （ｍ，  ３Ｈ）；    ＬＣ
−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８２．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０６】
（Ｒ）−メチル５−シアノ−６−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロ
ピルピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
化合物番号４９４
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及びメチルカルボノクロリダー
トから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．６１  −  ４．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  ０．５Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  
−  ４．０６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３
．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．８４  −  ３．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  １．３６  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  −  １
．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  −
１．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７３  −  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．３３  −  ０．５６  （ｍ，  ３Ｈ）；    ＬＣ−
ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５０．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０７】
（Ｒ）−７−（２−シアノアセチル）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−
シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９７
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び２−シアノ酢酸から調製し
た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．７０  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  
４．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ４．１５  
（ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７０  −  ３．９４  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．６０  −
３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２
−  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．
８９  −  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．１２  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  
０．９１  −  １．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１  −  ０．８３  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ０．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．２９  −  ０．５４  （ｍ，  ３Ｈ）
；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５９．６  （Ｍ＋Ｈ）
【０７０８】
（Ｒ，Ｅ）−７−ブタ−２−エノイル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−
シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９９
表題化合物を、方法Ｇ２を用いて（Ｒ）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−
３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び（Ｅ）−ブタ−２−エン酸
から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．８５  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  
６．２３  −  ６．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．９９  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ）
，  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ４．０６
（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．
６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  １．８４  −  ２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  
１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  
−  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  １．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７
４  −  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．２
７  −  ０．５４  （ｍ，  ３Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６０．６  （Ｍ＋
Ｈ）
【０７０９】
（Ｒ）−７−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３
，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル
化合物番号４９０
表題化合物を、方法Ｇ１を用いて（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロ
ピル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル及び塩化アクリロ
イルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  １
０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．６８  −  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  −  ５．０１  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．７６  −  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ３．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．２０  
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．９９  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  １．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．９５  −  １．２４  （ｍ
，  ４Ｈ），  ０．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ０．３６  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４８
８．５  （Ｍ＋Ｈ）
【０７１０】
【化７２】
2017178968.tif 000150
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−
４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−カルボキシレート
【化７３】
2017178968.tif 000151
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン
酸（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロ
ピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭
酸カリウム（４２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下９０℃で１０時間撹拌
した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢
酸エチル／石油エーテル）により、表題化合物をオフホワイト色の固体として得て（７８
０ｍｇ）、これをさらなる精製なしに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ
３５２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
ステップＪ：メチル４−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート塩酸塩
【化７４】
2017178968.tif 000152
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−８−シクロプロピル−６−（２
−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７０ｍｇ  ０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１
ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で
撹拌した。溶媒を真空除去することで、粗生成物を淡黄色の油として得て（２４０ｍｇ）
、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．５
（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
化合物番号４９６
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエー
ト塩酸塩（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ
）の溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質が生成物に完全に変
換されたことが示された後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗製物を
分取ＨＰＬＣ分離（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）により精製することで、５５ｍｇの表題化
合物をオフホワイト色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １．４  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  １６．６，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８
−  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  −  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
０８  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４２．５  （Ｍ＋
Ｈ）
【０７１３】
化合物番号４９５
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（メチル４−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエ
ート塩酸塩（９７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（２６ｍｇ、０．３７５ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ
、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を１Ｎ
のＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／８０：２０）に
より精製することで、５２ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．９８  （
ｓ，  １．５Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ３．
８６  −  ４．０６  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  
−  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２
１  −  １．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｌ
Ｃ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０４．４  （Ｍ＋Ｈ）
【０７１４】
化合物番号５０３
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ    ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，
９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），
３．６２  −  ３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  −
２．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  −  １．８６
（ｍ，  １Ｈ），  １．０９  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ
／ｚ  ３８８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０７１５】
コア合成２：
【化７５】
2017178968.tif 000153
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロパンカルボニル）−３−オキソピペリジ
ン−１−カルボキシレート
【化７６】
2017178968.tif 000154
−７０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カ
ルボキシレート（５．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１１ｍＬ、１６．８
ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、シクロプロパン
カルボニルクロリド（１．５８ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を
さらに１０分間撹拌し、０℃に加温させて、次に水（１０ｍＬ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌでク
エンチした。次にＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮することで
淡色の油を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して４ｇの表題
化合物１１を得て、これを次のステップにさらなる精製なしに直接使用した。
【０７１６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化７７】
2017178968.tif 000155
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の化合物１１（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２ＮＨ
（１ｍＬ）及び２−シアノアセトアミド（１．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を室温で２日間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させることで１ｇの表題
化合物１２を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  
（クロロホルム−ｄ）  δ：  ４．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．
４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９２  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０７１７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（（（トリフルオ
ロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ
）−カルボキシレート
【化７８】
2017178968.tif 000156
−４０℃で、Ｅｔ３ＮをＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１２の溶液に徐々に添加した。次に同
じ温度でトリフリン酸無水物を添加した。反応物を−３０℃から０℃までさらに３時間撹
拌した。ＴＬＣを使用して、出発物質が完全に消費されたことを観測した。次に水（１０
ｍＬ）を反応物に添加し、有機相を分離し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）に
より精製することで、６００ｍｇの表題化合物１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホル
ム−ｄ）  δ  ４．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．
０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  −  １．
３１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０７１８】
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（３−シ
クロプロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（
１Ｈ）−カルボキシレート
【化７９】
2017178968.tif 000157
化合物１３（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルピペラジン（１７
０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を封管において８０℃に加熱し、同じ温度でさらに１
２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製す
ることで、８０ｍｇの表題化合物１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ
４．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０７  −
４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４
−  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  
９Ｈ），  １．０８  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６
．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６５  −  ０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４９  −  
０．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３８  −  ０．４７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０７１９】
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（３−シ
クロプロピル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化８０】
2017178968.tif 000158
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１４（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン
酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌し
た。反応物を水で洗浄し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝２：３）により精製すること
で、５０ｍｇの表題化合物１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ：  ４
．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ４．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３
．５８  −  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  −  ３．４８  （ｍ，  ３Ｈ），
２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  
６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，
１Ｈ），  １．４７  −  １．５４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０６  −  １．１５  （
ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０７２０】
ステップＦ：（Ｒ）−６−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピ
ル−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
【化８１】
2017178968.tif 000159
ＨＣｌ．ＭＴＢＥ（１Ｎ、５ｍＬ）中の５（５０ｍｇ）の溶液を２時間撹拌した。得ら
れた溶液を濃縮して濃厚な油を得て、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、アクリル酸塩化
物（１７ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ）で処理してさらに１０分間撹拌した。反応物か
らＰＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を用いて表題化合物を単離して、１０ｍｇの化合物番
号４８３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１６．８，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．７９  （ｍ
，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  
２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｂｒ．  ｍ，  Ｈ
），  １．０８  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ
），  ０．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６４．８  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２１】
化合物番号４８３
（Ｒ）−６−アクリロイル−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３
−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  １
０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３
．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｂｒ．  ｍ，  Ｈ），  １．０８  
−  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．５８  
（ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ４６４．８  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２２】
化合物番号４８２
（Ｒ）−６−アクリロイル−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）−３−シクロプロ
ピルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
３−メトキシプロパン酸の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドであることを除
き、化合物番号４８３と同じ手順を用いて表題化合物を合成した（ステップＥ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  １
０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ４．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．０
２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．２３  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１
１  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０
．７３  −  ０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３１  −  ０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４４６．９  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２３】
化合物番号４８７
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｂ
ｒ．  ｍ．，  ５Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  −  ３．０５  （ｍ
，  ６Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．０４  −  １．２３  （ｍ，４Ｈ），  ０．３７  −  ０．６４  （ｍ，  ４Ｈ
）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４６２．９  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２４】
化合物番号４８６
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−４−（３−メトキシプロパノ
イル）ピペラジン−１−イル）−６−プロピオロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
アクリル酸塩化物の代わりにプロピオル酸であることを除き、化合物番号４８３と同じ
手順を用いて表題化合物を合成した（ステップＦ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）δ  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  
４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．１５  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．７８
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３  −  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０  −  ３．
１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６  −  
２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  
−  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  −  １．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５
９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．２２  
−  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６２．７  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２５】
化合物番号４９２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−５−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル
−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，
６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ）  δ：  ５．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ５．２９  −  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  １６．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．８６  （ｂｒ．  ｓ．
，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  −  ３．４８  
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝
１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．０１  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．８４  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．３８  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ０．９７  −  １．２０  
（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５８  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．４２  （ｂ
ｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２６】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載したが、当業者には様々な代替
例、変形例、及び改良例が容易に想起され得ることが理解されるべきである。かかる代替
例、変形例、及び改良例は本開示の一部であることが意図され、且つ本発明の趣旨及び範
囲の範囲内にあることが意図される。従って、前述の記載及び図面は単に例に過臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隤鯥麪飦내鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄷ㠷㘹〸〰〰⸱摰≦㈾㄰ㄷ㠷㘹〸〰〰⸱摰㱦愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ