(57)【要約】【課題】Ｔｒｋキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびｎが本明細書で定められた意味を有する式（Ｉ）の化合物およびその塩は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤であり、Ｔｒｋキナーゼ阻害剤で処理することができる、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、ならびにある特定の感染性疾患等の疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物もまた提供される。2017082004.tif 000260【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載のＴｒｋキナーゼ阻害剤など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物を作製するためのプロ
セス、および治療における該化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、Ｔｒｋ
ファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害を示し、かつ疼痛、炎症、癌、およびある特
定の感染性疾患の治療において有用である、ある特定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛状態に対する現在の治療計画は、化合物のいくつかの種類を利用する。オピオイド
（モルヒネ等）は、催吐作用、止瀉作用、および負の呼吸作用、ならびに依存症の可能性
を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド系抗炎症鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−
１またはＣＯＸ−２型等）は、重度の疼痛の治療の不十分な効能を含む欠点も有する。加
えて、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜の潰瘍を引き起こす可能性がある。したがって、疼痛、
特に慢性疼痛の緩和のための新規でより効果的な治療が依然として必要とされている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる溶解性成長因子の一群により活性化
される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、３つのメ
ンバー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを有する。ニューロトロフィンには、（ｉ
）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来
神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化す
るＮＴ３がある。Ｔｒｋは、神経組織で広範囲にわたって発現し、神経細胞の維持、シグ
ナル伝達、および生存に関与している（非特許文献１）。
【０００４】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛を有する数々の前臨床動物モデルに
おいて効果的であることが実証されている。例えば、ＲＮ−６２４等の拮抗ＮＧＦおよび
ＴｒｋＡ抗体は、炎症性および神経因性疼痛の動物モデル（非特許文献２、非特許文献３
、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文
献９）および神経因性疼痛の動物モデル（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献
１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５）において有効であることが示
されている。さらに、最近の文献は、炎症後、後根神経節においてＢＤＮＦレベルおよび
ＴｒｋＢシグナル伝達が増加することを示しており（非特許文献１６）、いくつかの研究
は、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路を通ってシグナル伝達を減少させる抗体が、神経過剰感作お
よび関連の疼痛を阻害することを示している（非特許文献１７）。
【０００５】
腫瘍細胞および腫瘍浸潤マクロファージを分泌するＮＧＦは、末梢疼痛繊維上に位置す
るＴｒｋＡを直接刺激することも示している。マウスとラットの両方の様々な腫瘍モデル
を使用して、モノクローナル抗体でＮＧＦを中性化することは、モルヒネの最も高い耐量
と同程度またはそれより高い程度まで癌関連疼痛を阻害することが実証された。加えて、
ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路の活性化は、炎症性疼痛（非特許文献１８）、神経因性疼痛（非
特許文献１９）、および外科的疼痛（非特許文献２０）を含む、様々な種類の疼痛の調節
物質として、数々の研究に関与している。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢキナーゼがＮＧＦ駆動
型生物学的応答の媒介因子としての機能を果たし得るため、ＴｒｋＡおよび／または他の
Ｔｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態に効果的な治療をもたらし得る。
【０００６】
最近の文献は、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および／または変異が、神
経芽細胞腫（非特許文献２１）、卵巣癌（非特許文献２２）、ならびに結腸直腸癌（非特
許文献２３）を含む多くの癌と関連することも示している。癌の前臨床モデルにおいて、
ＴｒｋＡ、Ｂ、およびＣの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍成長の阻害および腫瘍転移の停
止の両方において有効であった（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非
特許文献２７）。
【０００７】
加えて、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、ＮＧＦ抗体またはＴｒｋＡ、Ｂ、
およびＣの非選択的小分子阻害剤での炎症性疾患を有する前臨床モデルの治療に効果的で
あることが示されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息（非
特許文献２８）、間質性膀胱炎（非特許文献２９）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含
む炎症性腸疾患（非特許文献３０）、ならびにアトピー性皮膚炎（非特許文献３１）、湿
疹、および乾癬（非特許文献３２）等の炎症性皮膚疾患を含む、炎症性肺疾患を有する前
臨床モデルに関与している。
【０００８】
ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路、具体的には、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢは、多発性硬化症
、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む病因性神経変性疾患の病因にも関与して
いる（非特許文献３３）。
【０００９】
ＴｒｋＡ受容体は、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマの寄生虫感染症（シャー
ガス病）の感染の疾患過程に重要であるとも考えられる（非特許文献３４）。
【００１０】
Ｔｒｋ阻害剤は、骨粗しょう症、関節リウマチ、および骨転移等の骨再形成の調節の不
均衡に関連した疾患の治療における使用を見出すこともできる。骨転移は、癌によく見ら
れる合併症であり、進行性乳癌または前立腺癌を有する患者の最大７０パーセント、およ
び肺、結腸、胃、膀胱、子宮、直腸、甲状腺、または腎臓の癌腫を有する患者の約１５〜
３０パーセントに起こる。溶骨型骨転移は、重度の疼痛、病理学的骨折、致命的な高カル
シウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群を引き起こす可能性がある。これらの
理由により、骨転移は、重大で費用のかかる癌の合併症である。したがって、増殖骨芽細
胞のアポトーシスを誘導することができる作用物質が非常に有利である。ＴｒｋＡおよび
ＴｒｋＣ受容体の発現は、骨折したマウスモデルにおける骨形成領域で観察されている（
非特許文献３５）。加えて、ＮＧＦの局在化が、ほぼ全ての骨形成細胞で観察された（非
特許文献３５）。近年、ｐａｎ−Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞におけるＴｒｋ
受容体の３つ全てに結合するニューロトロフィンにより活性化されたチロシンシグナル伝
達を阻害することが実証された（非特許文献３６）。これらのデータは、癌患者における
骨転移等の骨再形成疾患の治療におけるＴｒｋ阻害剤の使用の理論的根拠を裏付けている
。
【００１１】
疼痛または癌の治療に有用であると言われているＴｒｋキナーゼの小分子阻害剤のいく
つかの種類が既知である（非特許文献３７）。
【００１２】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が既知である。例えば、特許文献１は、併用
療法に有用な１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤であると
言われている、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を５位に有するある特定のピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物を開示する。
【００１３】
特許文献２は、癌を治療するためのカゼインキナーゼＩＩ調節物質として５−フェニル
−７−ヒドロキシ−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物
を説明する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８９４１５号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１９４８６３３号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０
【非特許文献２】Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６２，３２７−３３１
【非特許文献３】Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ  ５，１５７−１６３
【非特許文献４】ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０
【非特許文献５】Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，８０７−８１０
【非特許文献６】Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ  １１６，８−１６
【非特許文献７】Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ  １０５，４８９−４９７
【非特許文献８】Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１
【非特許文献９】Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８
【非特許文献１０】Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｂｉｓｂｙ，Ｍ．Ａ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，８３７−８４６
【非特許文献１１】Ｒｏ，Ｌ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）、Ｐａｉｎ  ７９，２６５−２７４
【非特許文献１２】Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，１６１３−１６１８
【非特許文献１３】Ｔｈｅｏｄｏｓｉｏｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐａｉｎ  ８１，２４５−２５５
【非特許文献１４】Ｌｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２３２−２５０
【非特許文献１５】Ｇｗａｋ，Ｙ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３６，１１７−１２０
【非特許文献１６】Ｃｈｏ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７，７４９，３５８
【非特許文献１７】Ｃｈａｎｇ−Ｑｉ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ  ２００８，４：２７
【非特許文献１８】Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，５６９：６８５−９５
【非特許文献１９】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９９，９６：７７１４−１８
【非特許文献２０】Ｌｉ，Ｃ．−Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，２００８，４（２８），１−１１
【非特許文献２１】Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３，２０３−２１６
【非特許文献２２】Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９
【非特許文献２３】Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３００，９４９
【非特許文献２４】Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６９：１０７−１１４
【非特許文献２５】Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０
【非特許文献２６】Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｇｒｅｃｏ  Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３２：９０−９８
【非特許文献２７】Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１
【非特許文献２８】Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ、Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６
【非特許文献２９】Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ  Ｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１７３（３），１０１６−２１
【非特許文献３０】Ｄｉ  Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８
【非特許文献３１】Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７
【非特許文献３２】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９
【非特許文献３３】Ｓｏｈｒａｂｊｉ，Ｆａｒｉｄａ、Ｌｅｗｉｓ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ  Ｋ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４
【非特許文献３４】ｄｅ  Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  ＆  Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７），１（４），２５１−２６１
【非特許文献３５】Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３
【非特許文献３６】Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，（２００２）６２，９８６−９８９
【非特許文献３７】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３），３０５−３１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０５１５４９号は、Ｊａｋキナーゼの阻害剤であると言わ
れている一般的構造：
【化１】
2017082004.tif 000002
【００１７】
を有するピラゾロピリミジン化合物を説明する。
【００１８】
アリール置換またはヘテロアリール置換された複素環群を６位に、および式Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義される通りである）を有する基を
３位に担持するある特定のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物は、Ｔｒｋキナーゼ
の阻害剤、具体的には、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤であり、慢性および急
性疼痛を含む癌ならびに疼痛等の障害および疾患の治療に有用であることが今般見出され
た。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である、ある特定の化合物は、炎症性疼痛
、神経因性疼痛、ならびに癌、手術、および骨折に関連した疼痛を含む、複数種類の疼痛
の治療に有用であり得る。加えて、本発明の化合物は、癌、炎症、神経変性疾患、および
ある特定の感染性疾患の治療に有用であり得る。
【００１９】
加えて、本発明の化合物は、密接に関連したキナーゼよりも、キナーゼのＴｒｋファミ
リーに対して選択的であることが示されている。具体的には、本発明の化合物は、Ｊａｋ
キナーゼファミリーの１つ以上のメンバー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、およびＴｙ
ｋ２）の活性の阻害よりも、ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害に対してより選択的である。キ
ナーゼのＪａｋファミリーの阻害は、（腫瘍監視の喪失および感染増加をもたらす可能性
がある）ＣＤ８  ＴおよびＮＫ細胞枯渇、コレステロールの上昇、好中球減少、血小板減
少、（貧血をもたらす）網状赤血球の減少、ならびに骨髄抑制を含む、いくつかの望まし
くない副作用をもたらすと仮定または実証されている（Ｉｇａｚ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉ
ｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，２００１，５０：４３５−４４１、Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｊ．，
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９７，７：１−１１、Ｉｈｌｅ  Ｊ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ
ｃ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ａｍ．，１９９８，４  ｓｕｐｐｌ  １  Ｓ８４−９１、Ｇｕｐｔａ  
Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２００９、Ｋｒｅｍｅｒ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｔｈ．＆  Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０：１８９５−１９０５  ａｎｄ
ｖａｎ  Ｇｕｒｐ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌ，２００８，８：
１７１１−１８）。したがって、本発明の化合物は、キナーゼのＪａｋファミリー等の密
接に関連したキナーゼよりもむしろキナーゼのＴｒｋファミリーを阻害するそれらの能力
のため、治療的処置としてより好適である場合もあり、したがって、本発明の化合物で治
療される哺乳動物における望ましくない副作用を回避し得る。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物
【化２】
2017082004.tif 000003
【００２１】
またはその塩を提供し、式中、
【００２２】
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
【００２３】
Ｒ２は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６Ｃ
）ジフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）クロロア
ルキル、−（２−６Ｃ）クロロフルオロアルキル、−（２−６Ｃ）ジフルオロクロロアル
キル、−（２−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、
−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６Ｃアル
キル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）、−（１
−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、−（１−
６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（
１−４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）
ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、任意にハロゲン、ＯＨ、もしくは（１−
４Ｃ）アルコキシで置換される−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキ
ル）、Ｃｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）（３−６Ｃシクロアルキル）、−（１−６Ｃア
ルキル）（１−４Ｃアルコキシ）、−（１−６Ｃヒドロキシアルキル）（１−４Ｃアルコ
キシ）、任意に（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルで置換される架橋７員シクロアルキル環
、または１〜２個の環窒素原子を有する架橋７〜８員複素環式環であるか、
【００２４】
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（１−３Ｃアルキ
ル）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、および（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルから
独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される４〜６員アザ環式環を形成し、
【００２５】
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、任意にオキソ、ＯＨ、ハロゲン、また
は（１−６Ｃ）アルキルで置換され、
【００２６】
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る６員炭素結合複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２
（１−３Ｃアルキル）、またはハロゲンで置換され、
【００２７】
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、
かつ任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５員ヘテロアリール環であり、
【００２８】
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６
Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で
任意に置換される５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００２９】
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃ
アルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任
意に置換される３〜６員シクロアルキル環であり、
【００３０】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４
Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）か
ら独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉｉ）Ｎ
およびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、ハロ
ゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルキル、およびＮＨ２から独立して選
択される１個以上の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環、または（ｉｉｉ）ハ
ロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置
換されるピリド−２−オン−３−イル環であり、
【００３１】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し
、かつ任意に（１−６Ｃ）アルキルで置換される５〜６員複素環式環であり、
【００３２】
Ｘは、ゼロ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−
であり、
【００３３】
Ｒｄは、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
【００３４】
Ｒ３は、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
【００３５】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【００３６】
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００３７】
式Ｉの一実施形態において、Ｘは、ゼロ以外の上述の値のうちのいずれかから選択され
る。
【００３８】
式Ｉの一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。
【００３９】
式Ｉの化合物は、一般式Ｉａの化合物：
【化３】
2017082004.tif 000004
【００４０】
またはその塩を含み、式中、
【００４１】
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
【００４２】
Ｒ２は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６Ｃ
）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル）
ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−
３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４
Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアルキ
ル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙ
ｃ２、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、Ｃｙｃ１、または
架橋７員シクロアルキル環であるか、
【００４３】
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、および（１−３Ｃ
アルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される４〜６
員アザ環式環を形成し、
【００４４】
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、任意にオキソで置換され、
【００４５】
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る６員炭素結合複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、または
ＳＯ２（１−３Ｃアルキル）で置換され、
【００４６】
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、
かつ任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５員ヘテロアリール環であり、
【００４７】
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−４Ｃ）アルキルから独立し
て選択される１個以上の置換基で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール環であり、
【００４８】
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１
−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３〜
６員シクロアルキル環であり、
【００４９】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル
）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉｉ
）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、
ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され
る１個以上の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【００５０】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
【００５１】
Ｘは、ゼロ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−
であり、
【００５２】
Ｒｄは、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
【００５３】
Ｒ３は、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
【００５４】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）および−ＣＨ２ＯＨから選択され、かつ
【００５５】
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００５６】
式Ｉａの一実施形態において、Ｘは、ゼロ以外の上述の値のうちのいずれかから選択さ
れる。
【００５７】
式Ｉａの一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。
【００５８】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００５９】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ１は、−（１−６Ｃ）アルキルである。例とし
て、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。一具体例は、メチル
である。
【００６０】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは−（１−６Ｃ）アルキルである
。
【００６１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。一実施形態において、Ｒ２および
Ｒ１は、双方ともに水素である。一実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、−
（１−６Ｃアルキル）である。
【００６２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フル
オロアルキル、−（１−６Ｃ）ジフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキ
ル、−（１−６Ｃ）クロロアルキル、−−（２−６Ｃ）クロロフルオロアルキル、−（２
−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキ
ル）ＳＯ２ＮＨ２、および−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）から
選択される。
【００６３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキルである。ある特定の実
施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。具体例として、メチル、エチル、イソプロ
ピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６
Ｃ）アルキルであり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ
）アルキルであり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００６４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ジフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）クロロ
アルキル、−（２−６Ｃ）クロロフルオロアルキル、−（２−６Ｃ）クロロヒドロキシア
ルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、および−
（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）から選択される。
【００６５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、および−（１−６Ｃアルキル
）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）から選択される。
【００６６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）フルオロアルキルである。一具
体例は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆである。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ
）フルオロアルキルであり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１
−６Ｃ）フルオロアルキルであり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ジフルオロアルキルである。例
として、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＨＦ２が挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は
、−（１−６Ｃ）ジフルオロアルキルであり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において
、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ジフルオロアルキルであり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）で
ある。
【００６８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキルである。
例として、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３が挙げられる。一実施形
態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキルであり、Ｒ１は、水素である
。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキルであり、Ｒ１は、
（１−６Ｃアルキル）である。
【００６９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）クロロアルキルである。一例と
して、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ク
ロロアルキルであり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ
）クロロアルキルであり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００７０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）クロロフルオロアルキルである
。一例として、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２Ｃｌが挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は、−
（１−６Ｃ）クロロフルオロアルキルであり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において
、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）クロロフルオロアルキルであり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル
）である。
【００７１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ジフルオロクロロアルキルであ
る。一例として、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は
、−（１−６Ｃ）ジフルオロクロロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈである。一実施形態にお
いて、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ジフルオロクロロアルキルであり、Ｒ１は、（１−６Ｃア
ルキル）である。
【００７２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（２−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキルであ
る。一例として、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。一実施形態において、
Ｒ２は、−（２−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキルであり、Ｒ１は、水素である。一実施
形態において、Ｒ２は、−（２−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキルであり、Ｒ１は、（１
−６Ｃアルキル）である。
【００７３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨＦＣ
Ｈ２Ｃｌ、および−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。
【００７４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−
ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【００７５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルまたは−（
２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキルである。
【００７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルである。例
として、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（
ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ２ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。一具体例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実
施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルであり、Ｒ１は、水素であ
る。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルであり、Ｒ１は、
−（１−６Ｃアルキル）である。
【００７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキルである。
例として、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ
（ＣＨ２ＯＨ）２、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ３）が挙げられる。具体
例として、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２が挙
げられる。一実施形態において、Ｒ２は、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキ
ルであり、Ｒ１は、−（１−６Ｃアルキル）である。
【００７８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮである。具体例と
して、−ＣＨ２ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮが挙げられる。一実施形態において、Ｒ
２は、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮであり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、
Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮであり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００７９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２である。
一具体例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１
−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２
は、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である
。
【００８０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃ
アルキル）である。具体例として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３
）２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃ
アルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態に
おいて、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）であり、Ｒ１
は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００８１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃ
アルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアル
キル）２から選択される。
【００８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２である。例とし
て、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。一
具体例は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１
−６Ｃアルキル）ＮＨ２であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−
（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００８３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキ
ル）である。例として、式−（１−４Ｃアルキル）ＮＨＣＨ３を有する基が挙げられる。
具体的な値は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２は、−（
１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態
において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）であり、Ｒ１は、
（１−６Ｃアルキル）である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル
）２である。例として、式−（１−４Ｃアルキル）Ｎ（ＣＨ３）２を有する基が挙げられ
る。具体的な値は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＭｅ２である。一実施形態において、Ｒ２
は、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２であり、Ｒ１は、水素である。一
実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２であり、
Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００８５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１
−４Ｃアルキル）である。一例として、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３
）３が挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ
）Ｏ（１−４Ｃアルキル）であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、
−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）であり、Ｒ１は、（１−
６Ｃアルキル）である。
【００８６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１および
−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１から選択される。
【００８７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１である
。ｈｅｔＣｙｃ１環の例として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびイ
ミダゾリジニルが挙げられ、それらの各々は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、および（１−６
Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、
ｈｅｔＣｙｃ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはイミダゾリジン
−２−オンであり、任意にＯＨ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルで置換される。
−（１−６Ｃ）アルキル部分の例として、メチレン、エチレン、ジメチルエチレン等が挙
げられる。
【００８８】
Ｒ２の例は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１で表される時、以下の構造を含む
。
【化４】
2017082004.tif 000005
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１で表さ
れる時、以下の構造を含む。
【化５】
2017082004.tif 000006
【００９０】
ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、モルホリニルまたはイミダゾリジン
−２−オンである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｒ１は
、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１であ
り、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１である。
ｈｅｔＡｒ１の例として、任意に−（１−４Ｃアルキル）、例えば、メチルで置換される
、フラニル、ピラゾリル、およびイミダゾリル環が挙げられる。−（１−６Ｃ）アルキル
部分の例として、メチレン、エチレン、ジメチルメチレン等が挙げられる。Ｒ２の例は、
−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１で表される時、以下の構造を含む。
【化６】
2017082004.tif 000007
【００９３】
Ｒ２の具体的な値は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１で表される時、以下の構造
を含む。
【化７】
2017082004.tif 000008
【００９４】
一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１であり、Ｒ１は、
水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１であり
、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２である。ｈｅｔＡｒ２の例として
、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、およびＯＨから独立
して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピリジル、ピラゾリル、およびイ
ミダゾリル環が挙げられる。ｈｅｔＡｒ２置換基の具体例として、メチル、エチル、イソ
プロピル、シクロプロピル、フルオロ、およびヒドロキシが挙げられる。ｈｅｔＡｒ２の
具体例は、以下の構造を含む。
【化８】
2017082004.tif 000009
【００９６】
ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、−（１−４Ｃ）アルキルから独立して
選択される１個以上の置換基、例えば、１個以上のメチル基、例えば、１個もしくは２個
のメチル基で任意に置換されるピリジルまたはピラゾリル環である。ｈｅｔＡｒ２の具体
例は、以下の構造を含む。
【化９】
2017082004.tif 000010
【００９７】
一実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態
において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【００９８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＣｙｃ２である。ｈｅｔＣｙｃ２の例と
して、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２（１−３Ｃアルキル）で置換されるピペリ
ジニルおよびテトラヒドロピラニル環が挙げられる。Ｒ２の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ２で
表される時、以下の構造を含む。
【化１０】
2017082004.tif 000011
【００９９】
一実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ１は、水素である。一実施形
態において、Ｒ２は、ｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１００】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意にハロゲン、ＯＨ、または（１−４Ｃ）ア
ルコキシで置換される−Ｏ（１−６Ｃアルキル）である。例として、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ
、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、
および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は、任意にハロゲ
ン、ＯＨ、または（１−４Ｃ）アルコキシで置換される−Ｏ（１−６Ｃアルキル）であり
、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、任意にハロゲン、ＯＨ、または（
１−４Ｃ）アルコキシで置換される−Ｏ（１−６Ｃアルキル）であり、Ｒ１は、（１−６
Ｃアルキル）である。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）である。具体例とし
て、ＯＭｅおよびＯＥｔが挙げられる。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）である。一具
体例は、シクロプロポキシである。一実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（３−６Ｃシクロ
アルキル）であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（３−６Ｃ
シクロアルキル）であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）または−Ｏ（３−６
Ｃシクロアルキル）である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｙｃ１または架橋７員シクロアルキル環であ
る。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｙｃ１であり、Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃア
ルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、お
よびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３〜６員シクロ
アルキル環である。一実施形態において、Ｃｙｃ１は、メチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上
の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｙｃ１であり、
シクロアルキル環は、メチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＯ２Ｈから独立して選
択される１個以上の置換基等の、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２
Ｈ、および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意
に置換される。一実施形態において、Ｃｙｃ１は、メチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、およ
び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態
において、Ｃｙｃ１は、任意に該置換基のうちの１個または２個で置換される。
【０１０６】
Ｒ２の例は、Ｃｙｃ１で表される時、以下の構造を含む。
【化１１】
2017082004.tif 000012
【０１０７】
Ｒ２の具体例は、Ｃｙｃ１で表される時、以下の構造を含む。
【化１２】
2017082004.tif 000013
【０１０８】
式Ｉの一実施形態において、Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ
、−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択
される１個以上の置換基で任意に置換される、３、４、または５員シクロアルキル環であ
る。
【０１０９】
式Ｉの一実施形態において、Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、ＯＭｅ、
−ＣＯ２Ｈ、および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換
基で任意に置換される、３、４、または５員シクロアルキル環である。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ２は、以下の構造から選択される。
【化１３】
2017082004.tif 000014
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃｙｃ１であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態にお
いて、Ｒ２は、Ｃｙｃ１であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２
Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１個以
上の置換基で任意に置換される、３、４、または５員シクロアルキル環である。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ
および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置
換される、３、４、または５員シクロアルキル環である。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ２は、メチル、−ＣＯ２Ｈ、およびＣＨ２ＯＨから独立して選
択される１個以上の置換基で任意に置換される、３、４、または５員シクロアルキル環で
ある。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択さ
れる１個以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピルである。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、−ＣＯ２Ｈ、およびＣＨ２ＯＨから独
立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピルである。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択さ
れる１個以上の置換基で任意に置換されるシクロブチルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるシクロブチ
ルである。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択さ
れる１個以上の置換基で任意に置換されるシクロペンチルである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるシクロペ
ンチルである。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択さ
れる１個以上の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
ＨおよびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるシクロヘキ
シルである。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）（３−６Ｃシクロアル
キル）である。（１−６Ｃアルキル）部分の例として、メチル、エチル、プロピル、およ
びブチルが挙げられる。シクロアルキル部分の例として、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一実施形態において、シクロア
ルキル部分は、シクロプロピルである。具体例は、以下の構造を含む。
【化１４】
2017082004.tif 000015
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）（３−６Ｃシクロアルキル）で
あり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）（３
−６Ｃシクロアルキル）であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）（１−４Ｃアルコキシ
）である。例として、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げ
られる。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）（１−４Ｃアルコキシ）
であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）（
１−４Ｃアルコキシ）であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃヒドロキシアルキル）（１−４Ｃ
アルコキシ）である。一例として、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃヒドロキシアルキル）（１−４Ｃアルコキシ
）であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃヒドロキシ
アルキル）（１−４Ｃアルコキシ）であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、架橋７員シクロアルキル環である。ある特定の
実施形態において、Ｒ２は、任意に（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルで置換される架橋７
員シクロアルキル環である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意にヒドロキシメ
チルで置換される架橋７員シクロアルキル環である。Ｒ２の例は、以下の構造を含む。
【化１５】
2017082004.tif 000016
【０１２６】
一具体例またはＲ２は、以下の構造である。
【化１６】
2017082004.tif 000017
【０１２７】
一実施形態において、Ｒ２は、任意に（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルで置換される架
橋７員シクロアルキル環であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、架
橋７員シクロアルキル環であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有する架橋７〜８員複
素環式環である。一具体例は、以下の構造である。
【化１７】
2017082004.tif 000018
【０１２９】
一実施形態において、Ｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有する架橋７〜８員複素環式環
であり、Ｒ１は、水素である。一実施形態において、Ｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有
する架橋７〜８員複素環式環であり、Ｒ１は、（１−６Ｃアルキル）である。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ
、（１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、および（１−６Ｃ）ヒド
ロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される４〜６員ア
ザ環式環を形成する。例として、メチル、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、
ＯＭｅ、および−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個以上の基で任意に置換される４
〜６員アザ環式環が挙げられる。ある特定の実施形態において、アザ環式環は、任意に該
置換基のうちの１個または２個で置換される。具体例は、以下の構造を含む。
【化１８】
2017082004.tif 000019
【０１３１】
ある特定の実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−Ｃ
Ｏ２Ｈおよび−（１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基
で任意に置換される４〜６員アザ環式環を形成する。例として、メチル、ＯＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＯＯＨから独立して選択される１個または２個の基で任意に
置換される４〜６員アザ環式環が挙げられる。具体例は、以下の構造を含む。
【化１９】
2017082004.tif 000020
【０１３２】
式Ｉの化合物は、
【０１３３】
Ｒ１が、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、
【０１３４】
Ｒ２が、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、−Ｏ（１
−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、または−（１−４Ｃアルキル）、
−ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈおよび−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される
１個以上の置換基で任意に置換される３、４、もしくは５員シクロアルキル環であるか、
【０１３５】
あるいは、ＮＲ１Ｒ２が、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−（１
−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される
４〜６員アザ環式環を形成し、かつ
【０１３６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびｎが、式Ｉについて定義される通りである、化合物も含む
。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、
【０１３８】
Ｒ１が、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、
【０１３９】
Ｒ２が、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣ
ｙｃ２、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、または架橋７員
シクロアルキル環であるか、
【０１４０】
あるいは、ＮＲ１Ｒ２が、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−（１
−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される
４〜６員アザ環式環を形成し、かつ
【０１４１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびｎが、式Ｉについて定義される通りである、化合物も含む
。
【０１４２】
これから式Ｉの環上の５位の置換基を参照すると、該５位は、以下の構造において同定
される。
【化２０】
2017082004.tif 000021
【０１４３】
一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ
２、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３
、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキ
シアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであ
る。
【０１４４】
一実施形態において、Ｙは、任意に該置換基のうちの１個または２個で置換されるフェ
ニルである。一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｏ（１
−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）
から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形
態において、Ｙは、任意に該置換基のうちの１個または２個で置換されるフェニルである
。
【０１４５】
一実施形態において、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホ
リニルエトキシ、モルホリニルエチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルから独立して選択される
１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ｙは、任意
に該置換基のうちの１個または２個で置換されるフェニルである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉを有する化合物
【化３０１】
2017082004.tif 000022
またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６Ｃ
）ジフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）トリフルオロアルキル、−（１−６Ｃ）クロロア
ルキル、−（２−６Ｃ）クロロフルオロアルキル、−（２−６Ｃ）ジフルオロクロロアル
キル、−（２−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、
−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６Ｃアル
キル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）、−（１
−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、−（１−
６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（
１−４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）
ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、必要に応じてハロゲン、ＯＨ、もしくは
（１−４Ｃ）アルコキシで置換される−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロ
アルキル）、Ｃｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）（３−６Ｃシクロアルキル）、−（１−
６Ｃアルキル）（１−４Ｃアルコキシ）、−（１−６Ｃヒドロキシアルキル）（１−４Ｃ
アルコキシ）、必要に応じて（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルで置換される架橋７員シク
ロアルキル環、または１〜２個の環窒素原子を有する架橋７〜８員複素環式環であるか、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（１−３Ｃアルキ
ル）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、および（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルから
独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される４〜６員アザ環式環を形
成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、必要に応じてオキソ、ＯＨ、ハロゲン
、または（１−６Ｃ）アルキルで置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る６員炭素結合複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、必要に応じてＦ、ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２（１−３Ｃアルキル）、またはハロゲンで置換され、
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択され、かつ必要に応じて（１−４Ｃ）ア
ルキルで置換される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６
Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で
必要に応じて置換される５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃ
アルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で必
要に応じて置換される３〜６員シクロアルキル環であり、
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４
Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）か
ら独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されるフェニル、または（ｉ
ｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって
、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルキル、およびＮＨ２から独立
して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される、ヘテロアリール環、または
（ｉｉｉ）ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換
基で必要に応じて置換されるピリド−２−オン−３−イル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し
、かつ必要に応じて（１−６Ｃ）アルキルで置換される５〜６員複素環式環であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり
、
Ｒｄは、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。
（項目２）
Ｒ１は、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣ
ｙｃ２、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、Ｃｙｃ１、また
は架橋７員シクロアルキル環であるか、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−（
１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置
換される４〜６員アザ環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、必要に応じてオキソで置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る６員炭素結合複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、必要に応じてＦ、ＳＯ２ＮＨ２、
またはＳＯ２（１−３Ｃアルキル）で置換され、
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、
かつ必要に応じて−（１−４Ｃ）アルキルで置換される５員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ−（１−４Ｃ）アルキルから独立
して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される５〜６員ヘテロアリール環で
あり、
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１
−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され
る３〜６員シクロアルキル環であり、
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１
−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキ
ル）から独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されるフェニル、また
は（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で
あって、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立し
て選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される、ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり
、
Ｒｄは、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ２ＯＨから選択され、かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、かつ
Ｒ２は、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、−Ｏ（１
−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、または−（１−４Ｃアルキル）、
−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択さ
れる１個以上の置換基で必要に応じて置換される３、４、もしくは５員シクロアルキル環
であるか、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−（
１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置
換される４〜６員アザ環式環を形成する、項目１もしくは２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣ
ｙｃ２、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、または架橋７員
シクロアルキル環であるか、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−（
１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置
換される４〜６員アザ環式環を形成する、項目１もしくは２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は、Ｈまたは−（１−６Ｃ）アルキルである、項目１〜４のいずれかに記載の化合
物。
（項目６）
Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、項目６に記
載の化合物。
（項目８）
Ｒ２は、Ｈである、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２は、−（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルまたは−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキ
ルである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、またはＣ（ＣＨ３）（Ｃ
Ｈ２ＯＨ）２である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２は、Ｃｙｃ１または架橋７員シクロアルキル環である、項目１もしくは２に記載の
化合物。
（項目１２）
Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１
個または２個の置換基で必要に応じて置換されるＣｙｃ１である、項目１１に記載の化合
物。
（項目１３）
Ｒ２は、シクロプロピルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１
−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され
る３、４、もしくは５員シクロアルキル環である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−（１−４Ｃ
アルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で必
要に応じて置換される３、４、もしくは５員シクロアルキル環である、項目１に記載の化
合物。
（項目１６）
Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈおよび−（１−４Ｃ
アルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される３、
４、もしくは５員シクロアルキル環である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２は、メチル、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個以上の
置換基で必要に応じて置換されるシクロプロピルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）または−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）である、項
目１もしくは２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、およびシクロプロポキシから選択される、項目１８に記
載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２は、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６
Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、および−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキ
ル）から選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択さ
れる、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアル
キル）、および−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２から選択される、項目
１または２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、および−（１
−６Ｃアルキル）ＮＭｅ２から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１および−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔ
Ａｒ１から選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２から選択される、項
目１または２に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１は、Ｈである、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１−３Ｃア
ルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される４
〜６員アザ環式環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１〜２７のいずれかに記載の化
合物。
（項目２９）
Ｘは、−ＣＨ２−である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−である、項目１〜２７のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−である、項目１〜２７のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（１−４Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃ
アルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で必要に応
じて置換されるフェニルである、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホリニルエトキシ、モル
ホリニルエチル、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以上の置換
基で必要に応じて置換されるフェニルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−
５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、
２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロ
フェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニル
エトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエチル）フェニル、５−フ
ルオロ−２−（２−モルホリニルエチル）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシエトキ
シフェニル、または５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルである、項目３３に記
載の化合物。
（項目３５）
Ｙは、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−
３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）から選択される置換基で
必要に応じて置換されるフルオロフェニルである、項目１〜３１のいずれかに記載の化合
物。
（項目３６）
Ｙは、モルホリニルエトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、２，３−ジヒドロキシプロポ
キシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルから選択される置換基で置換さ
れるフルオロフェニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｙは、２，５−ジフルオロフェニルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であ
って、前記ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４
Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される、項目
１〜３１のいずれかに記載の化合物。
（項目３９）
Ｙは、Ｆ、−ＯＭｅ、およびＭｅから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応
じて置換されるピリジルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、５−フルオロピリド−３−イル、２−メ
トキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、または２−メチル−５−フルオロピリジ−３−
イルである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であ
って、前記ヘテロアリール環は、ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択
される１個以上の置換基で置換される、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物。
（項目４２）
Ｙは、Ｆ、メチル、およびエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され
るピリジルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｙは、５−フルオロピリド−３−イル、２−メチル−５−フルオロピリド−３−イル、
または２−エチル−５−フルオロピリド−３−イルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｙは、５−フルオロピリド−３−イルである、項目４０または４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｙは、ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基
で必要に応じて置換されるピリド−２−オン−３−イル環である、項目１〜３１のいずれ
かに記載の化合物。
（項目４６）
Ｙは、必要に応じて（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−フルオロピリジン−２（１
Ｈ）−オンである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１は、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣ
ｙｃ２、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、またはＣｙｃ１
であるか、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−（
１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置
換される４〜６員アザ環式環を形成し、
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１
−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換され
る３、４、もしくは５員シクロアルキル環であり、
Ｘは、ＣＨ２であり、かつ
Ｙは、（ｉ）−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅ
ｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃ
ジヒドロキシアルキル）から選択される置換基で必要に応じて置換されるフルオロフェニ
ル、（ｉｉ）Ｆ、メチル、およびエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換
されるピリジル、または（ｉｉｉ）必要に応じて（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−
フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンである、項目１に記載の化合物。
（項目４８）
Ｙは、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙ
ｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒド
ロキシアルキル）から選択される置換基で必要に応じて置換されるフルオロフェニルであ
る、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｙは、Ｆ、メチルおよびエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換される
ピリジルである、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
Ｙは、必要に応じて（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−フルオロピリジン−２（１
Ｈ）−オンである、項目４７に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ２は、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、および−（１−
４Ｃ）アルキルＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される
３、４、または５員シクロアルキル環である、項目４７〜５０のいずれかに記載の化合物
。
（項目５２）
Ｒ４は、ＯＨ、Ｆ、メチル、またはＣＨ２ＯＨである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
ｎは、０、１、または２である、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ３は、水素である、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｙは、図Ｉａの絶対配置を有する、項目１〜５４のいずれかに記載の化合物。
【化３０２】
2017082004.tif 000023
（項目５６）
Ｒ３は、Ｈである、項目１〜５５のいずれかに記載の化合物。
（項目５７）
ｎは、０〜２であり、Ｒ４は、ＦまたはＭｅである、項目１〜５６のいずれかに記載の
化合物。
（項目５８）
ｎは、０である、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
項目１〜５８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
（項目６０）
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズトリパノソーマ感染
から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、項目１
〜５８のいずれか１項に記載の治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩を投与することを含む、方法。
（項目６１）
前記疾患または障害は、疼痛である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズトリパノソーマ感染の治療で使用され
る、項目１〜５８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される
塩。
（項目６３）
項目１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）対応する式ＩＩの化合物
【化３０３】
2017082004.tif 000024
もしくはその反応性誘導体を、式ＨＮＲ１Ｒ２を有するアミンと反応させること、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩの化合物
【化３０４】
2017082004.tif 000025
を、無機酸と反応させること、または
（ｃ）Ｒ２が（アルキル）ＮＨＳＯ２（（１−３Ｃアルキル）である式Ｉの化合物の場
合、式ＩＶを有する化合物
【化３０５】
2017082004.tif 000026
を、（１−３Ｃアルキル）ＳＯ２Ｃｌと反応させること、または
（ｄ）Ｙが５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンである式Ｉの化合物の場合、対応
する式ＶＩＩＩを有する化合物
【化３０６】
2017082004.tif 000027
を、高温で、酸で処理すること、または
（ｅ）Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物の場合、対応する式Ｉ
Ｘを有する化合物
【化３０７】
2017082004.tif 000028
を、酸で処理すること、または
（ｆ）Ｙが−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨで置換されるフルオロフェニルである式
Ｉの化合物の場合、対応する式Ｘを有する化合物
【化３０８】
2017082004.tif 000029
を、酸で処理することと、
所望の場合、任意の保護基を除去もしくは添加し、所望の場合、塩を形成することと、
を含む、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【０１４６】
本明細書で使用される「モルホリニルエトキシ」という用語は、窒素環原子において、
エトキシ基で置換されるモルホリニル環を指し、以下の構造で表すことができる。
【化２１】
2017082004.tif 000030
【０１４７】
本明細書で使用される「モルホリニルエチル」という用語は、窒素環原子において、エ
チル基で置換されるモルホリニル環を指し、以下の構造で表すことができる。
【化２２】
2017082004.tif 000031
【０１４８】
Ｙの例として、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−
クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフ
ェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル、２−ジフルオロメチル−５
−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モ
ルホリニルエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエチル）フェニ
ル、５−フルオロ−２−（２−モルホリニル−エチル）フェニル、３−フルオロ−５−メ
トキシエトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニル、３−フルオロ
−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、２−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）−５−フルオロフェニル、
【化２３】
2017082004.tif 000032
が挙げられる。
【０１４９】
「３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル」、「３−フルオロ−５
−（２−モルホリニルエチル）フェニル」、および「５−フルオロ−２−（２−モルホリ
ニルエチル）フェニル」という用語を、それぞれ、以下の構造で表すことができる。
【化２４】
2017082004.tif 000033
【０１５０】
一実施形態において、Ｙは、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃ
アルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および
−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）から選択される置換基で任意に置換されるフルオ
ロフェニルである。
【０１５１】
一実施形態において、Ｙは、モルホリニルエトキシ、モルホリニルエチル、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＯＭｅ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラニルから選択される置換基で置換されるフルオロフェニルである。
【０１５２】
一実施形態において、Ｙは、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニ
ル、５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−メト
キシエトキシフェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエチル）フェニル、５−
フルオロ−２−（２−モルホリニルエチル）フェニル、３−フルオロ−５−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシ）フェニル、２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フル
オロフェニル、
【化２５】
2017082004.tif 000034
から選択される。
【０１５３】
一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨ
Ｆ２、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（
１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニ
ルである。
【０１５４】
一実施形態において、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホ
リニルエトキシ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以上の置換
基で任意に置換されるフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｙは、任意に該置
換基のうちの１個または２個で置換されるフェニルである。Ｙの具体的な値は、フェニル
、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェ
ニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロ
メチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−ク
ロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニ
ル、５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−メト
キシエトキシフェニル、および５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルを含む。
【０１５５】
一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員
ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル
）、（１−４Ｃ）アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の置換基で任
意に置換される。例として、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルキ
ルおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジル基
およびチエニル基が挙げられる。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、Ｙは、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、エチル、
およびアミノから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであ
る。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、５−フル
オロピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、２−クロロ−５
−フルオロピリジ−３−イル、２−メチル−５−フルオロピリド−３−イル、２−エチル
−５−フルオロピリド−３−イル、または２−アミノ−５−フルオロピリド−３−イルで
ある。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、およびアミノ
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されるピリジルである。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、Ｙは、ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されるピリジルである。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、Ｙは、フルオロ、クロロ、メチル、およびエチルから独
立して選択される１個以上の置換基で置換されるピリジルである。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、Ｙは、Ｆ、メチル、およびエチルから独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されるピリジルである。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、Ｙは、５−フルオロピリド−３−イル、２−メチル−５
−フルオロピリド−３−イル、または２−エチル−５−フルオロピリド−３−イルである
。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、Ｙは、５−フルオロピリド−３−イルである。
【０１６４】
一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員
ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル
）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換
される。例として、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキル
から独立して選択される１個以上の置換基、例えば、フルオロ、メトキシおよびメチルか
ら独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジル基およびチエニル基
が挙げられる。Ｙの具体的な値は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、５−フルオロ
ピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、および２−メチル−
５−フルオロピリジ−３−イルを含む。
【０１６５】
一実施形態において、Ｙは、ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択さ
れる１個以上の置換基で任意に置換されるピリド−２−オン−３−イル環である。例とし
て、フルオロおよびメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される
ピリド−２−オン−３−イル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ピリド−２
−オン−３−イル環は、任意に該置換基のうちの１個または２個で置換される。一実施形
態において、Ｙは、任意に（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルで置換される５−フル
オロピリジン−２（１Ｈ）−オンである。Ｙの具体的な値は、以下の構造を含む。
【化２６】
2017082004.tif 000035
【０１６６】
一実施形態において、Ｙ基は、図Ｉａに示される絶対配置を有し、
【化２７】
2017082004.tif 000036
【０１６７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義される通りであ
る。
【０１６８】
Ｒ３置換基に関して、一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ３は、−（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、またはブチルである。一実施形態において、Ｒ３は、メチルであ
る。
【０１７０】
Ｒ４置換基に関して、一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。具体例は、フル
オロおよびクロロである。
【０１７１】
一実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチ
ル等の−（１−４Ｃ）アルキルである。一具体例は、メチルである。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルコキシ、例えば、−ＯＭｅおよび−Ｏ
Ｅｔである。
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨ２である。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、例えば、−ＮＨＭｅ、−
ＮＨＥｔ、−ＮＨＰｒ、−ＮＨｉＰｒ、または−ＮＨＢｕである。一具体例は、−ＮＨＭ
ｅである。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２ＯＨである。
【０１７７】
一実施形態において、各Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２
、−Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＮＨＭｅから選択される。
【０１７８】
一実施形態において、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態において、
ｎは、０、１、２、または３である。一実施形態において、ｎは、０、１、または２であ
る。
【０１７９】
一実施形態において、ｎは、０である。
【０１８０】
一実施形態において、ｎは、１である。
【０１８１】
一実施形態において、ｎは、２である。
【０１８２】
式Ｉの５位に直接結合する複素環式環に関して、ある特定の実施形態において、Ｘは、
ゼロ、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１８３】
一実施形態において、Ｘは、複素環式環が式Ｉの５位で以下の構造を有するように、ゼ
ロであり、
【化２８】
2017082004.tif 000037
【０１８４】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。一実施形態に
おいて、Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、および−ＣＨＦ２から
独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態に
おいて、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルで
ある。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜
６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアル
キル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基、例えば
、１個以上のハロゲン原子で任意に置換される。一実施形態において、Ｙは、ピリジルで
ある。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチ
ルである。一実施形態において、ｎは、０である。式Ｉの５位の環の一具体例は、Ｘがゼ
ロである時、以下の構造を含む。
【化２９】
2017082004.tif 000038
【０１８５】
一実施形態において、Ｘは、複素環式環が式Ｉの５位で以下の構造を有するように、Ｃ
Ｈ２であり、
【化３０】
2017082004.tif 000039
【０１８６】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。一実施形態に
おいて、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義される通りであ
り、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホリニルエトキシ、モ
ルホリニルエチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、および
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルから独立して選択される１個以上の置換基で
任意に置換されるフェニルである。
【０１８７】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニ
ル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フ
ルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチ
ル−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（
２−モルホリニルエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエチル）
フェニル、５−フルオロ−２−（２−モルホリニルエチル）フェニル、３−フルオロ−５
−メトキシエトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニル、３−フル
オロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、２−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−５−フルオロフェニル、
【化３１】
2017082004.tif 000040
である。
【０１８８】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、モルホリニルエトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルから選択され
る置換基で置換されるフルオロフェニルである。
【０１８９】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、ＹおよびＲ４は、本明細書で定義される通
りであり、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｙおよび
Ｒ４は、本明細書で定義される通りであり、Ｒ３は、メチルである。一実施形態において
、各Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。一実施形態において、ｎは、０である。一実施
形態において、ｎは、１である。一実施形態において、ｎは、２である。
【０１９０】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテ
ロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、
（１−４Ｃ）アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の置換基で任意に
置換される。
【０１９１】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、５−フルオロピリド−
３−イル、２−クロロ−５−フルオロピリジ−３−イル、２−メチル−５−フルオロピリ
ド−３−イル、または２−エチル−５−フルオロピリド−３−イルである。一実施形態に
おいて、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一実施形
態において、各Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｃ
Ｈ２ＯＨ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。一実施形態において、ｎは、０であ
る。一実施形態において、ｎは、１である。一実施形態において、ｎは、２である。
【０１９２】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される
１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。
【０１９３】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、フルオロ、メチル、およびエチルから独立して選択される１個
以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。
【０１９４】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、５−フルオロピリド−３−イル、２−メチル−５−フルオロピ
リド−３−イル、または２−エチル−５−フルオロピリド−３−イルである。一実施形態
において、Ｒ３は、水素である。
【０１９５】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、ハロゲンおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される
１個以上の置換基で任意に置換されるピリド−２−オン−３−イル環である。
【０１９６】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書で定義
される通りであり、Ｙは、メチルおよびフルオロから選択される１個以上の基で任意に置
換されるピリド−２−オン−３−イル環である。一実施形態において、Ｙは、任意にメチ
ルで置換される５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンである。一実施形態において、
Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一実施形態におい
て、各Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。一実施形態において、ｎは、０である。一実
施形態において、ｎは、１である。一実施形態において、ｎは、２である。
【０１９７】
一実施形態において、式Ｉの５位の環は、ＸがＣＨ２である時、以下の構造を含む。
【化３２】
2017082004.tif 000041
【０１９８】
一実施形態において、Ｘは、複素環式環が式Ｉの５位で以下の構造を有するように、Ｃ
Ｈ２であり、
【化３３】
2017082004.tif 000042
【０１９９】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。一実施形態に
おいて、Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１
−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、または−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキ
ル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実
施形態において、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル
、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオ
ロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、
２−メトキシ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシエトキシフェニル、
３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル、５−フルオロ−２−（２−
モルホリノエトキシ）フェニル、または５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルで
ある。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜
６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアル
キル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に
置換される。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は
、メチルである。一実施形態において、各Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭ
ｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。一実施形
態において、Ｙは、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−３−イル、または２−メト
キシ−５−フルオロピリジ−３−イルである。一実施形態において、ｎは、０、１、また
は２である。
【０２００】
式Ｉの５位の環の具体例は、ＸがＣＨ２である時、以下の構造を含む。
【化３４】
2017082004.tif 000043
【０２０１】
一実施形態において、Ｘは、複素環式環が式Ｉの５位で以下の構造を有するように、−
ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【化３５】
2017082004.tif 000044
【０２０２】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。一実施形態に
おいて、Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、および−ＣＨＦ２から
独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態に
おいて、Ｙは、フェニルまたは３−フルオロフェニルである。一実施形態において、Ｙは
、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、
該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アル
キルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において
、Ｙは、任意に１個以上のＦ原子で置換されるピリジルである。一実施形態において、Ｒ
３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一実施形態において
、ｎは、０、１、または２である。一実施形態において、ｎは、０である。式Ｉの５位の
環の具体例は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である時、以下の構造を含む。
【化３６】
2017082004.tif 000045
【０２０３】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−である。一実施形態において、複素環式環が
式Ｉの５位で以下の構造を有し、
【化３７】
2017082004.tif 000046
【０２０４】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。一実施形態に
おいて、Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、および−ＣＨＦ２から
独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態に
おいて、Ｙは、−Ｆおよび−（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の
置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ｙは、フェニル、３−
フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、または２−メトキシフェニルである。
一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘ
テロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）
、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基、例えば、１個
以上のハロゲン原子で任意に置換される。一実施形態において、Ｙは、ピリド−３−イル
である。一実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、メ
チルである。一実施形態において、ｎは、０、１、または２である。式Ｉの５位の環の具
体例は、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である時、以下の構造を含む。
【化３８】
2017082004.tif 000047
【０２０５】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲｄ−である。一実施形態において、複素環式
環が式Ｉの５位で以下の構造を有し、
【化３９】
2017082004.tif 000048
【０２０６】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｒｄ、およびｎは、本明細書で定義される通りである。一実施
形態において、Ｒｄは、Ｈである。一実施形態において、Ｒｄは、−（１−４Ｃアルキル
）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。一具体例
は、メチルである。一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、
−ＣＦ３、および−ＣＨＦ２から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され
るフェニルである。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子
を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（
１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置
換基で任意に置換される。一実施形態において、Ｙは、任意に１個以上のＦ原子で置換さ
れるピリジルである。一実施形態において、ｎは、０である。式Ｉの５位の環の具体例は
、Ｘが−ＣＨ２ＮＲｄ−である時、以下の構造を含む。
【化４０】
2017082004.tif 000049
【０２０７】
本発明に記載のある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがっ
て、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡
像異性的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で、調製および単離されてもよいこと
が理解される。
【０２０８】
式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物
【化４１】
2017082004.tif 000050
【０２０９】
およびその塩も含み、式中、
【０２１０】
Ｒ１は、Ｈであり、
【０２１１】
Ｒ２は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６Ｃ）
ヒドロキシアルキル、または−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキルであり、
【０２１２】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１
−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキ
ル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉ
ｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって
、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択
される１個以上の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【０２１３】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
【０２１４】
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
【０２１５】
Ｒ３は、Ｈであり、
【０２１６】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【０２１７】
ｎは、０、１、または２である。
【０２１８】
式Ｉｂのある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−（１−
６Ｃ）ヒドロキシアルキルまたは−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキルであり、Ｙは、−
Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホリニルエトキシおよび−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであ
り、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２１９】
式Ｉｂのある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｙ
は、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−
フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−
トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェ
ニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエト
キシ）フェニル、５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオ
ロ−５−メトキシエトキシフェニル、または５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニ
ルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２２０】
式Ｉｂのある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−（１−
６Ｃ）ヒドロキシアルキル、または−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキルであり、Ｙは、
Ｆ、ＯＭｅ、およびＭｅから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピ
リジルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２２１】
式Ｉｂのある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｙ
は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、５−フルオロピリド−３−イル、２−メトキ
シ−５−フルオロピリジ−３−イル、または２−メチル−５−フルオロピリジ−３−イル
であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２２２】
式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物
【化４２】
2017082004.tif 000051
【０２２３】
およびその塩も含み、式中、
【０２２４】
ＮＲ１Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、および（１−３Ｃアルキル）
ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される４〜６員アザ環式
環を形成し、
【０２２５】
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
【０２２６】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル
）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉｉ
）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、
ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択さ
れる１個以上の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【０２２７】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
【０２２８】
Ｒ３は、Ｈであり、
【０２２９】
各Ｒ４は、から独立して選択されるハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（
１−４Ｃ）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨで
あり、かつ
【０２３０】
ｎは、０、１、または２である。
【０２３１】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、メチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、またはＣＨ２ＣＯＯＨから独立して選択される１個もしくは２個の基で任意に置換され
る４〜６員アザ環式環を形成し、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２
、モルホリニルエトキシ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以
上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２３２】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，
５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、
２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル
、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、
３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル、５−フルオロ−２−（２−
モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシエトキシフェニル、または
５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０で
あり、ＮＲ１Ｒ２は、以下の構造のうちの１つから選択される４〜６員アザ環式環を形成
する。
【化４３】
2017082004.tif 000052
【０２３３】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、ＮＲ１Ｒ２は、メチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、またはＣＨ２ＣＯＯＨから独立して選択される１個もしくは２個の基で任意に置換され
る４〜６員アザ環式環を形成し、Ｙは、Ｆ、ＯＭｅ、およびＭｅから独立して選択される
１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０で
ある。
【０２３４】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、
５−フルオロピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、または
２−メチル−５−フルオロピリジ−３−イルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０であ
り、ＮＲ１Ｒ２は、以下の構造のうちの１つから選択される４〜６員アザ環式環を形成す
る。
【化４４】
2017082004.tif 000053
【０２３５】
式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物
【化４５】
2017082004.tif 000054
【０２３６】
およびその塩も含み、式中、
【０２３７】
Ｒ１は、Ｈであり、
【０２３８】
Ｒ２は、Ｃｙｃ１または架橋７員シクロアルキル環であり、Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃ
アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独
立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３〜６員シクロアルキル環であり
、
【０２３９】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１
−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキ
ル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉ
ｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって
、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択
される１個以上の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【０２４０】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
【０２４１】
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
【０２４２】
Ｒ３は、Ｈであり、
【０２４３】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【０２４４】
ｎは、０、１、または２である。
【０２４５】
式Ｉｄのある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、およ
び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣｙｃ１であ
り、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホリニルエトキシ、お
よび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され
るフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２４６】
式Ｉｄのある特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，
５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、
２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル
、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、
３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル、５−フルオロ−２−（２−
モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシエトキシフェニル、または
５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２、ｎは、０であり、
Ｒ２は、以下の構造から選択される。
【化４６】
2017082004.tif 000055
【０２４７】
式Ｉｄのある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、およ
び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されるシク
ロプロピルであり、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、モルホリニ
ルエトキシ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以上の置換基で
任意に置換されるフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２４８】
のある特定の実施形態において、式Ｉｄ、Ｒ２は、メチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、お
よび−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣｙｃ１で
あり、Ｙは、Ｆ、ＯＭｅ、およびＭｅから独立して選択される１個以上の置換基で任意に
置換されるピリジルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２４９】
式Ｉｄのある特定の実施形態において、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、
５−フルオロピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、または
２−メチル−５−フルオロピリジ−３−イルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０であ
り、Ｒ２は、以下の構造から選択される。
【化４７】
2017082004.tif 000056
【０２５０】
式Ｉの化合物は、式Ｉｅの化合物
【化４８】
2017082004.tif 000057
【０２５１】
およびその塩も含み、式中、
【０２５２】
Ｒ１は、Ｈであり、
【０２５３】
Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１
−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−
（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１
−４Ｃアルキル）２であり、
【０２５４】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル
）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉｉ
）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、
ハロゲンおよび−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任
意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【０２５５】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
【０２５６】
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
【０２５７】
Ｒ３は、Ｈであり、
【０２５８】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【０２５９】
ｎは、０、１、または２である。
【０２６０】
式Ｉｅのある特定の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−
ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃ
アルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置
換されるフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２６１】
式Ｉｅのある特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，
５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、
２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル
、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、
３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル、５−フルオロ−２−（２−
モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシエトキシフェニル、または
５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０で
ある。
【０２６２】
式Ｉｅのある特定の実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子
を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲンおよび−
Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｘ
は、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２６３】
式Ｉｅのある特定の実施形態において、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、
５−フルオロピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、または
２−メチル−５−フルオロピリジ−３−イルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０であ
る。
【０２６４】
式Ｉの化合物は、式Ｉｆの化合物
【化４９】
2017082004.tif 000058
【０２６５】
およびその塩も含み、式中、
【０２６６】
Ｒ１は、Ｈであり、
【０２６７】
Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ
１、ｈｅｔＡｒ２、またはｈｅｔＣｙｃ２であり、
【０２６８】
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、任意にオキソで置換され、
【０２６９】
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る６員炭素結合複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、または
ＳＯ２（１−３Ｃアルキル）で置換され、
【０２７０】
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、
かつ任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５員ヘテロアリール環であり、
【０２７１】
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−４Ｃ）アルキルから独立し
て選択される１個以上の置換基で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０２７２】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル
）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉｉ
）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、
ハロゲンおよび−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任
意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【０２７３】
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
【０２７４】
Ｒ３は、Ｈであり、
【０２７５】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【０２７６】
ｎは、０、１、または２である。
【０２７７】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１
またはｈｅｔＡｒ２であり、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３
、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル
）Ｏ（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される
フェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２７８】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１
またはｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ１は、任意に−（１−４Ｃアルキル）で置換され
るフラニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル環であり、ｈｅｔＡｒ２は、任意に１個以
上のメチル基で置換されるピリジルまたはピラゾロ環であり、Ｙは、フェニル、３−フル
オロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロ−５−
フルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５
−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−
フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル、５−フ
ルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−５−メトキシエトキ
シフェニル、または５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２
であり、ｎは、０である。
【０２７９】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１
またはｈｅｔＡｒ２であり、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜
６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、ハロゲンおよび−Ｏ（１−４Ｃ
アルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｘは、ＣＨ２で
あり、ｎは、０である。
【０２８０】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１
またはｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ１は、任意に−（１−４Ｃアルキル）で置換され
るフラニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル環であり、ｈｅｔＡｒ２は、任意に１個以
上のメチル基で置換されるピリジルまたはピラゾロ環であり、Ｙは、ピリド−２−イル、
ピリド−３−イル、５−フルオロピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ
−３−イル、または２−メチル−５−フルオロピリジ−３−イルであり、Ｘは、ＣＨ２で
あり、ｎは、０である。
【０２８１】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ
１またはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ
Ｆ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃア
ルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換
されるフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２８２】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ
１またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、モルホリニルまたはイミダゾリジン
−２−オン環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２（１−
３Ｃアルキル）で置換されるピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環であり、Ｙは、
フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フル
オロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリ
フルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル
、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モルホリニルエトキシ
）フェニル、５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、３−フルオロ−
５−メトキシエトキシフェニル、または５−フルオロ−２−メトキシエトキシフェニルで
あり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２８３】
式Ｉｆのある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ
２は、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２（１−３Ｃアルキル）で置換されるピペリ
ジニルまたはテトラヒドロピラニル環であり、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イ
ル、５−フルオロピリド−３−イル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、ま
たは２−メチル−５−フルオロピリジ−３−イルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０
である。
【０２８４】
式Ｉの化合物は、式Ｉｇの化合物
【化５０】
2017082004.tif 000059
【０２８５】
およびその塩も含み、式中、
【０２８６】
Ｒ１は、Ｈであり、
【０２８７】
Ｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）であり、
【０２８８】
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１
−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキ
ル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニル、または（ｉ
ｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって
、ハロゲン、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択
される１個以上の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環であり、
【０２８９】
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、
【０２９０】
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
【０２９１】
Ｒ３は、Ｈであり、
【０２９２】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【０２９３】
ｎは、０、１、または２である。
【０２９４】
式Ｉｇのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３
−６Ｃシクロアルキル）であり、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２
、モルホリニルエトキシ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから独立して選択される１個以
上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２９５】
式Ｉｇのある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはシクロプロポ
キシであり、Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２
−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロ
フェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５
−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（２−モ
ルホリニルエトキシ）フェニル、５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル、３−フルオロ−５−メトキシエトキシフェニル、または５−フルオロ−２−メトキシ
エトキシフェニルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２９６】
式Ｉｇのある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３
−６Ｃシクロアルキル）であり、Ｙは、Ｆ、ＯＭｅ、およびＭｅから独立して選択される
１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０で
ある。
【０２９７】
式Ｉｇのある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはシクロプロポ
キシであり、Ｙは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、５−フルオロピリド−３−イ
ル、２−メトキシ−５−フルオロピリジ−３−イル、または２−メチル−５−フルオロピ
リジ−３−イルであり、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【０２９８】
式Ｉの化合物は、式Ｉｈの化合物
【化５１】
2017082004.tif 000060
【０２９９】
およびその塩も含み、式中、
【０３００】
Ｒ１は、Ｈまたは−（１−６Ｃアルキル）であり、
【０３０１】
Ｒ２は、Ｈ、−（１−６Ｃ）アルキル、−（１−６Ｃ）フルオロアルキル、−（１−６
Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１−６Ｃアルキル
）ＣＮ、−（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−
４Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、−（１−６Ｃアル
キル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣ
ｙｃ２、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）、またはＣｙｃ１
であるか、
【０３０２】
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、−（１−６Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−（
１−３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され
る４〜６員アザ環式環を形成し、
【０３０３】
Ｃｙｃ１は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１−
４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３、４
、または５員シクロアルキル環であり、
【０３０４】
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、任意にオキソで置換され、
【０３０５】
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る６員炭素結合複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、任意にＦ、ＳＯ２ＮＨ２、または
ＳＯ２（１−３Ｃアルキル）で置換され、
【０３０６】
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、
かつ任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５員ヘテロアリール環であり、
【０３０７】
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−４Ｃ）アルキルから独立し
て選択される１個以上の置換基で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール環であり、
【０３０８】
Ｘは、ＣＨ２であり、
【０３０９】
Ｙは、（ｉ）−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅ
ｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃ
ジヒドロキシアルキル）から選択される置換基で任意に置換されるフルオロフェニル、ま
たは（ｉｉ）Ｆ、メチル、およびエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換
されるピリジル、または（ｉｉｉ）任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−フルオ
ロピリジン−２（１Ｈ）−オンであり、
【０３１０】
Ｒ３は、Ｈまたは−（１−４Ｃアルキル）であり、
【０３１１】
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アル
コキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、か
つ
【０３１２】
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０３１３】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｙは、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（
１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）
、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）から選択される置換基で任意に置換され
るフルオロフェニルである。
【０３１４】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｙは、Ｆ、メチル、およびエチルから独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されるピリジルである。
【０３１５】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｙは、任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−フ
ルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０３１６】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、ＯＭｅ、−
ＣＯ２Ｈ、および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基
で任意に置換される３、４、または５員シクロアルキル環である。
【０３１７】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｒ２は、任意にメチル、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２Ｏ
Ｈで置換されるシクロプロピルである。
【０３１８】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｒ４は、ＯＨ、Ｆ、メチル、またはＣＨ２ＯＨである。
【０３１９】
式Ｉｈの一実施形態において、ｎは、０、１、または２である。
【０３２０】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０３２１】
式Ｉｈの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−（１−４Ｃアルキル）、
−ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択され
る１個以上の置換基で任意に置換される３、４、または５員シクロアルキル環であり、Ｘ
は、ＣＨ２であり、Ｙは、（ｉ）−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−
４Ｃアルキル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）
から選択される置換基で任意に置換されるフルオロフェニル、（ｉｉ）Ｆ、メチル、およ
びエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されるピリジル、または（ｉｉ
ｉ）任意に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン
であり、Ｒ３は、Ｈであり、ｎは、０である。
【０３２２】
ある特定の本発明の化合物が、不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、
異なる立体異性体形態で存在してもよいことが理解される。ジアステレオマー、鏡像体、
およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のその混合物を含むが、それらに限定さ
れない本発明の化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図さ
れる。
【０３２３】
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されない
場合、ひいては全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学
が特定の配置を表す中黒の楔または点線で指定される場合、ひいてはその立体異性体はそ
のように指定および定義される。
【０３２４】
ある特定の式Ｉの化合物を、さらなる式Ｉの化合物のために中間体として用いることが
できることも理解される。
【０３２５】
式Ｉの化合物は、その塩を含む。ある特定の実施形態において、該塩は、薬学的に許容
される塩である。加えて、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限
らず、かつ中間体として式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製し、ならびに／または
式Ｉの化合物の鏡像体を分離するのに有用であり得るそのような化合物の他の塩を含む。
【０３２６】
式Ｉの化合物およびそれらの塩を溶媒和物の形態で単離することができ、それ故に、任
意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることがさらに理解される。
【０３２７】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１個以上で原子同位体の
不自然な比率を含有し得る。すなわち、原子は、特に式Ｉの化合物に関して言及される時
、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含み、自然に発生するか、あるいは合成
的に産生されるかのいずれかであり、天然存在度を有するか、あるいは同位体が濃縮され
た形態のいずれかである。例えば、水素が言及される時、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはその
混合物を指すことが理解され、炭素が言及される時、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、
またはその混合物を指すことが理解され、窒素が言及される時、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ
、またはその混合物を指すことが理解され、酸素が言及される時、１４Ｏ、１５Ｏ、１６
Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはその混合物を指すことが理解され、フルオロが言及される時
、１８Ｆ、１９Ｆ、またはその混合物を指すことが理解される。したがって、本発明に記
載の化合物は、放射性化合物を含む１個以上の原子の１個以上の同位体を有する化合物、
およびその混合物も含み、１個以上の非放射性原子は、その放射性濃縮同位体のうちの１
個で置換された。放射性標識化合物は、治療、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および
診断用薬、例えば、生体内造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変形
は、放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０３２８】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個の
炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例として、メチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル
、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、それらに限定
されない。「（１−６Ｃ）アルキル」の定義は、同様に、「Ｏ−（１−６Ｃアルキル）」
という用語に適用される。
【０３２９】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）フルオロアルキル」、「（１−６Ｃアルキル）Ｃ
Ｎ」、「（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２」、「（１−６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１
−３Ｃアルキル）」、「（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２」、「（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（
１−４Ｃアルキル）」、「（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）２」、「（１−
６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１」、および「（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１」という
用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを
指し、水素原子のうちの１個は、それぞれ、フルオロ原子、またはＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、
ＮＨＳＯ２（１−３Ｃアルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、Ｎ（１−４Ｃア
ルキル）２、ｈｅｔＣｙｃ１、もしくはｈｅｔＡｒ１基で置換される
【０３３０】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）クロロアルキル」という用語は、それぞれ、１〜
６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの
１個は、クロロ原子で置換される。
【０３３１】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル」という用語は、それぞれ、
１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のう
ちの１個は、ＯＨ基で置換される。
【０３３２】
本明細書で使用される「（２−６Ｃ）ジヒドロキシアルキル」という用語は、それぞれ
、２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、２個のＯＨ
基が同一の炭素上に存在しないという条件で、水素原子のうちの２個は、ＯＨ基で置換さ
れる。
【０３３３】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）ジフルオロアルキル」という用語は、それぞれ、
１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のう
ちの２個は、フルオロ原子で置換される。
【０３３４】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）トリフルオロアルキル」という用語は、それぞれ
、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子の
うちの３個は、フルオロ原子で置換される。
【０３３５】
本明細書で使用される「（２−６Ｃ）クロロフルオロアルキル」という用語は、それぞ
れ、２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子
のうちの１個は、クロロ原子で置換され、水素原子のうちの１個は、フルオロ原子で置換
される。
【０３３６】
本明細書で使用される「（２−６Ｃ）ジフルオロクロロアルキル」という用語は、それ
ぞれ、２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原
子のうちの１個は、クロロで置換され、水素原子のうちの２個は、フルオロ原子で置換さ
れる。
【０３３７】
本明細書で使用される「（２−６Ｃ）クロロヒドロキシアルキル」という用語は、それ
ぞれ、２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原
子のうちの１個は、クロロで置換され、水素原子のうちの１個は、ＯＨで置換される。
【０３３８】
本明細書で使用される「（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）
」という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラ
ジカルを指し、水素原子のうちの１個は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）基で
置換される。
【０３３９】
本明細書で使用される「任意にハロゲン、ＯＨまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換さ
れるＯ（１−６Ｃアルキル）」という語句は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝
鎖一価アルキルエーテルラジカルを指し、「アルキル」という用語は、本明細書で定義さ
れ、ラジカルは、酸素原子上に存在し、炭素鎖上の水素原子のうちの１個は、任意にロゲ
ン、ＯＨ、または（１−４Ｃ）アルコキシで置換される。例として、任意にハロゲン、Ｏ
Ｈ、または（１−４Ｃ）アルコキシで置換されるメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、およびブトキシラジカルが挙げられる。
【０３４０】
本明細書で使用される「Ｏ（３−６Ｃシクロアルキル）」という用語は、シクロアルキ
ルエーテルラジカルを指し、「シクロアルキル」という用語は、３〜６員炭素環であり、
ラジカルは、酸素原子上に存在する。
【０３４１】
本明細書で使用される「−（１−６Ｃアルキル）（３−６Ｃシクロアルキル）」という
用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを
指し、水素原子のうちの１個は、３〜６員炭素環で置換される。
【０３４２】
本明細書で使用される「−（１−６Ｃアルキル）（１−４Ｃアルコキシ）」という用語
は、それぞれ、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し
、水素原子のうちの１個は、（１−４Ｃ）アルコキシ基で置換される。
【０３４３】
本明細書で使用される「−（１−６Ｃヒドロキシアルキル）（１−４Ｃアルコキシ）」
という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジ
カルを指し、水素原子のうちの１個は、ヒドロキシ（ＯＨ）基で置換され、水素原子のう
ちの１個は、（１−４Ｃ）アルコキシ基で置換される。
【０３４４】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０３４５】
「薬学的に許容される」という用語は、物質もしくは組成物が、化学的および／もしく
は毒物学的に、製剤を含む他の成分および／またはそれで治療されている哺乳動物と互換
性があることを示す。
【０３４６】
本発明は、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製のプロセスも提供し
、
【０３４７】
（ａ）対応する式ＩＩの化合物
【化５２】
2017082004.tif 000061
【０３４８】
またはその反応性誘導体を、式ＨＮＲ１Ｒ２を有するアミンと反応させること、
【０３４９】
（ｂ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩの化合物を
、
【化５３】
2017082004.tif 000062
【０３５０】
無機酸と反応させること、または
【０３５１】
（ｃ）Ｒ２が（アルキル）ＮＨＳＯ２（（１−３Ｃアルキル）である式Ｉの化合物の場
合、式ＩＶを有する化合物を、
【化５４】
2017082004.tif 000063
【０３５２】
−（１−３Ｃアルキル）ＳＯ２Ｃｌと反応させること、あるいは
【０３５３】
（ｄ）Ｙが５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンである式Ｉの化合物の場合、対応
する式ＶＩＩＩを有する化合物を、
【化５５】
2017082004.tif 000064
【０３５４】
高温で、酸で処理すること、または
【０３５５】
（ｅ）Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物の場合、対応する式Ｉ
Ｘを有する化合物を、
【化５６】
2017082004.tif 000065
【０３５６】
酸で処理すること、または
【０３５７】
（ｆ）Ｙが−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨで置換されるフルオロフェニルである式
Ｉの化合物の場合、対応する式Ｘを有する化合物を、
【化５７】
2017082004.tif 000066
【０３５８】
酸で処理することと、
【０３５９】
所望の場合、任意の保護基を除去もしくは添加し、所望の場合、塩を形成することを含
む。
【０３６０】
方法（ａ）を参照して、式ＨＮＲ１Ｒ２を有するアミンとの式ＩＩの化合物のカップリ
ングを、従来のアミド結合形成条件を用いて、例えば、アミンをカルボン酸の反応性誘導
体、例えば、酸塩化物等の酸ハロゲン化物と反応させることにより行うことができる。式
ＩＩの化合物の酸性型を反応させる時、反応を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリア
ゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボ
ラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＩＥＣ）、および当業者に
周知の任意の他のアミドカップリング試薬等の好適なカップリング剤の存在下で行うこと
ができる。好適な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびトリエチルア
ミン等の第３級アミン塩基を含む。好適な溶媒は、ＤＭＦおよびＣＨ３ＣＮを含む。
【０３６１】
方法（ｂ）を参照して、好適な酸は、硫酸等の無機強酸を含む。
【０３６２】
方法（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）を参照して、好適な酸は、水素ハロゲン化物、例え
ば、ＨＣｌ等の無機酸を含む。
【０３６３】
式ＩＩの化合物は、対応する式ＩＶを有する化合物を、
【化５８】
2017082004.tif 000067
【０３６４】
対応する式Ｖを有する化合物とカップリングすることにより調製される場合もあり、
【化５９】
2017082004.tif 000068
【０３６５】
式中、Ｚ１は、ＯＨまたは離脱基もしくは原子であり、Ｐ１は、Ｈまたはカルボキシル
保護基である。Ｚ１で表される離脱原子は、例えば、塩素原子等のハロゲン原子であり得
る。この場合、反応は、アミン塩基等の塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存
在下で行われる。反応は、好都合なことに、高温、例えば、１００℃で行われる。好都合
な溶媒は、ブタノール等のアルコールを含む。Ｚ１がＯＨである場合、反応は、カップリ
ング試薬の存在下で行われる。Ｚ１がＯＨである場合、好適なカップリング試薬は、ベン
ゾトリアゾリルオキシトリス［ジメチル−アミノ］ホスホニウムヘキサフルオロホスファ
ート（ＢＯＰ）、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＴＢＴＵを含む。カルボキシル保護基は、
例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ
ｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．に記載される、任意の好都合なカルボキシル保護基であり得る。カルボキシ
ル保護基の例として、メチル、エチル、およびｔ−ブチル等の（１−６Ｃ）アルキル基が
挙げられる。
【０３６６】
式Ｖの化合物は、対応する式ＶＩの化合物を、
【化６０】
2017082004.tif 000069
【０３６７】
示されるようにＺ１がＯＨである式Ｖの化合物を得るために、（Ｅ）−エチル３−エト
キシアクリレートと環化することにより、
【化６１】
2017082004.tif 000070
【０３６８】
またはＺ１が離脱基もしくは原子である時、例えば、Ｚ１がＯＨである式Ｖの化合物を
ＰＯＣｌ３で処理することによってヒドロキシ基を離脱原子もしくは基に変換することに
より調製される場合もある。
【０３６９】
Ｙ基が図Ｉａに示される絶対配置を有する式Ｉの化合物は、
【化６２】
2017082004.tif 000071
【０３７０】
式Ｖの化合物を、対応する式ＩＶ−Ａを有する化合物とカップリングすることにより調
製される。
【化６３】
2017082004.tif 000072
【０３７１】
式ＩＶ−Ａの化合物は、Ｐ２がアミン保護基である式ＶＩＩの化合物を、
【化６４】
2017082004.tif 000073
【０３７２】
キラル錯化剤（例えば（−）−スパルテイン）の存在下で、アルキルリチウム塩基（例
えば、ｓｅｃ−ブチルリチウム）と処理し、その後、パラジウム（ＩＩ）触媒および配位
子の存在下で、Ｚ２がハロゲン原子（例えば、臭素）等の離脱基または原子であるＹ−Ｚ
２を有する化合物とカップリングすることにより調整される場合もある。そのようなエナ
ンチオ選択的パラジウム触媒反応は、Ｃａｍｐｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．，２００６，１２８：３５３８−３５３９に記載されている。好適な触媒は、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２を含む。好適な配位子は、ｔ−Ｂｕ３Ｐ−ＨＢＦ４等のホスフィン配位
子を含む。アミン保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈ
ｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される、任意の好都合なアミン保護基で
あり得る。アミン保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等のアシルおよ
びアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【０３７３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物は新規であるとも考えられ、本発明のさらなる態
様として提供される。
【０３７４】
ＴｒｋＡ阻害剤として作用する本発明の化合物の能力を、実施例ＡおよびＢに記載のア
ッセイによって実証することができる。ＴｒｋＢ阻害剤として作用する本発明の化合物の
能力を、実施例Ｂに記載のアッセイによって実証することができる。
【０３７５】
１つ以上のＪＡＫキナーゼに対するＴｒｋＡへの式Ｉの化合物の選択性は、実施例Ｃ、
Ｄ、Ｅ、およびＦに記載のアッセイを用いて決定された。
【０３７６】
ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物は、表１に示されるように、１つ以上のＪＡＫキナーゼ
、例えば、ＪＡＫ２の活性の阻害よりも、ＴｒｋＡ活性の阻害のに特に選択的であること
が予想外にも見出された。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｊａｋ２キナーゼ活性
の阻害よりも、ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害に１０〜３０倍強力である。一実施形態にお
いて、式Ｉの化合物は、Ｊａｋ２キナーゼ活性の阻害よりも、ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻
害に３０〜１００倍強力である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｊａｋ２キナー
ゼ活性の阻害よりも、ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害に１００倍超強力である。
【０３７７】
さらに、Ｒ２が−（１−４Ｃアルキル）、−ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−（１
−４Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３、
４、または５員シクロアルキル環である式Ｉの化合物は、表１に示されるように、１つ以
上のＪＡＫキナーゼ、例えば、ＪＡＫ２の活性の阻害よりも、ＴｒｋＡ活性の阻害に対し
て特に選択的であることが予想外にも見出された。
【０３７８】
さらに、Ｙが、（ｉ）−Ｏ（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１−４Ｃアル
キル）Ｏ（１−３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３−６Ｃジヒドロキシアルキル）から選択
される置換基で任意に置換されるフルオロフェニル、（ｉｉ）Ｆ、メチル、およびエチル
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されるピリジル、または（ｉｉｉ）任意
に（１−４Ｃ）アルキルで置換される５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンである式
Ｉの化合物は、表１に示されるように、１つ以上のＪＡＫキナーゼ、例えば、ＪＡＫ２の
活性の阻害よりも、ＴｒｋＡ活性の阻害に対して特に選択的であることが予想外にも見出
された。
【０３７９】
式Ｉの化合物は、慢性および急性疼痛を含む疼痛の治療に有用である。ＴｒｋＡおよび
／またはＴｒｋＢの阻害剤である、ある特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、な
らびに癌、手術、および骨折に関連した疼痛を含む複数の種類の疼痛の治療において有用
であり得る。
【０３８０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、急性疼痛の治療に有用である。国際疼痛研究学
会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄ
ｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）によって定義される急性疼痛は、疾患、炎症、または組織損傷に起
因する。この種の疼痛は、概して、例えば、外傷または手術後に突然発症し、不安もしく
はストレスに付随して起こる場合もある。通常、原因を診断および治療することができ、
疼痛は、一定期間および重症度に限定される。場合によっては、それは慢性になる場合も
ある。
【０３８１】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、慢性疼痛の治療に有用である。国際疼痛研究学
会によって定義される慢性疼痛は、疾患自体を表すと広く考えられている。それは、環境
的および心理的要因によってより一層悪化する場合もある。慢性疼痛は、急性疼痛よりも
長期間、概して、３ヶ月以上にわたって持続し、ほとんどの医療手当に耐性を示す。それ
は、患者に深刻な問題を引き起こす可能性もあり、しばしば問題を引き起こす。
【０３８２】
式Ｉの化合物は、癌の治療にも有用である。具体例として、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵
臓癌、結腸直腸癌、および前立腺癌が挙げられる。
【０３８３】
式Ｉの化合物は、炎症およびある特定の感染性疾患の治療にも有用である。
【０３８４】
加えて、式Ｉの化合物を、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失
禁、喘息、拒食症、アトピー性皮膚炎、および乾癬を治療するために使用することもでき
る。
【０３８５】
式Ｉの化合物は、神経変性疾患を治療または予防するのに有効な量で、哺乳動物に、１
つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該哺乳動
物における該神経変性疾患の治療にも有用である。一実施形態において、式Ｉの化合物は
、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用を阻止することによって、髄鞘形成、神経細胞生存、なら
びにオリゴデンドロサイト分化を促進しながら、脱髄および髄鞘形成不全を治療するため
に使用される場合もある。一実施形態において、神経変性疾患は、多発性硬化症である。
一実施形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病である。一実施形態において、神
経変性疾患は、アルツハイマー病である。
【０３８６】
本明細書で使用される、治療という用語は、既存の状態の予防ならびに治療を含む。有
益または望ましい臨床結果には、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すな
わち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態の改善または苦
痛緩和、および（部分的または全体に関わらず）検出可能であるか否かの緩解が含まれる
が、それらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合の予測生存期間と比較した
、延長した生存期間も意味し得る。治療を必要とするものには、すでに状態もしくは障害
を有するもの、ならびに状態もしくは障害を有する傾向があるもの、または状態もしくは
障害が予防される予定であるものが含まれる。
【０３８７】
したがって、本発明の別の実施形態は、疼痛を治療または予防するのに有効な量で、哺
乳動物に、１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含
む、該哺乳動物における該疼痛を治療する方法を提供する。
【０３８８】
本発明の別の実施形態は、炎症を治療または予防するのに有効な量で、哺乳動物に、１
つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該哺乳動
物における該炎症を治療する方法を提供する。
【０３８９】
本発明の別の実施形態は、神経変性疾患を治療または予防するのに有効な量で、哺乳動
物に、１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、
該哺乳動物における該神経変性疾患を治療する方法を提供する。
【０３９０】
本発明の別の実施形態は、クルーズトリパノソーマ感染を治療または予防するのに有効
な量で、哺乳動物に、１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与す
ることを含む、該哺乳動物における該クルーズトリパノソーマ感染を治療する方法を提供
する。
【０３９１】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される時に、（
ｉ）ＴｒｋＡおよび／もしくはＴｒｋＢの阻害剤で治療することができる特定の疾患、状
態、もしくは障害を治療または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の
１つ以上の症状を軽減するか、改善するか、あるいは取り除くか、あるいは（ｉｉｉ）本
明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅
延するのに十分な化合物の量を意味する。
【０３９２】
そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症
度、治療を必要とする哺乳動物の固有性（例えば、体重）等の要因によって変わるが、そ
れでもなお、当業者が日常的に決定することができる。
【０３９３】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載さる疾患を有するか
、あるいは疾患を患う危険性のある温血動物を指し、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ラッ
ト、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、それらに限定されない。
【０３９４】
本発明の化合物を、同一または異なる作用機序によって作用する１つ以上の追加の薬物
との併用で使用することができる。例として、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、デ
キサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、
イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）ならびにオピオイド（モルヒ
ネ等）等の鎮痛剤、ならびに化学療法剤が挙げられる。
【０３９５】
本発明の化合物を、任意の好都合な経路で、例えば、胃腸管（例えば、経直腸もしくは
経口で）、鼻、肺、筋肉組織、または脈管系の中に、あるいは経皮的に、または皮膚を介
して投与することができる。化合物を、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤
、カプセル剤、溶液、散布剤、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョ
ン剤、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製物における従
来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、および追加の活性剤を
含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注入または輸液に好適な
溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する
。
【０３９６】
別の態様に従って、本発明は、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体とともに、本明
細書の上で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物
を提供する。
【０３９７】
別の実施形態に従って、本発明は、哺乳動物における疼痛の治療に使用するための式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３９８】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症の治療に使用するための式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３９９】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における感染性疾患、例えば、クルーズト
リパノソーマ感染の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
を提供する。
【０４００】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療に使用するた
めの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０１】
さらなる態様に従って、本発明は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズト
リパノソーマ感染から選択される状態の治療における、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、状態は、疼痛である。一実施形態
において、状態は、癌である。一実施形態において、状態は、炎症である。一実施形態に
おいて、状態は、神経変性疾患である。一実施形態において、条件は、クルーズトリパノ
ソーマ感染である。
【実施例】
【０４０２】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下に記載の実施例において、別途示されない限
り、全ての温度は、摂氏温度で説明される。試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の商業的
供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジオキサンを、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ
（商標）瓶で購入し、受領したままの状態で使用した。
【０４０３】
以下に説明される反応を、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒
中の乾燥管（別途提示されない限り）を用いて行い、反応フラスコを、典型的には、シリ
ンジを介する基質および試薬の導入のためにゴム隔膜で装着した。ガラス器具を、オーブ
ン乾燥および／または熱乾燥させた。
【０４０４】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルもしくはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏ
ｔａｇｅシステム（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上
で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行った。
【０４０５】
生物学的アッセイ
ＴｒｋＡ阻害剤として作用する本発明の化合物の能力を、実施例ＡおよびＢに記載のアッ
セイによって実証することができる。ＴｒｋＢ阻害剤として作用する本発明の化合物の能
力を、実施例Ｂ記載されるアッセイによって実証することができる。
【０４０６】
１つ以上のＪＡＫキナーゼの阻害に対するＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害への式Ｉの化合
物の選択性を、実施例Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに記載のアッセイを用いて決定した。
【０４０７】
実施例Ａ
ＴｒｋＡ  ＥＬＩＳＡアッセイ
ＴｒｋＡキナーゼ活性を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、阻害剤の
存在下で評価した。Ｉｍｍｕｌｏｎ  ４ＨＢＸ  ３８４ウェルマイクロタイタープレート
（Ｔｈｅｒｍｏ部品番号８７５５）を、０．０２５ｍｇ／ｍＬのポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、
Ｔｙｒ、６：３：１、Ｓｉｇｍａ  Ｐ３８９９）の溶液で被覆した。様々な濃度の試験化
合物、２．５ｎＭのＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、ヒスチジン標識組換
えヒトＴｒｋＡ、細胞質ドメイン）、および５００μＭのＡＴＰを、被覆したプレート内
で、振盪しながら周囲温度で２５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ
のＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５ｍ
ＭのＭｇＣｌ２で構成された。反応混合物を、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有
するＰＢＳで洗浄してプレートから除去した。リン酸化反応生成物を、ＴＭＢ  Ｐｅｒｏ
ｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＫＰＬ）と併せて、西洋ワサビペル
オキシダーゼに抱合された０．２μｇ／ｍＬのホスホチロシン特異的モノクローナル抗体
（クローンＰＹ２０）を用いて検出した。１Ｍ  リン酸を添加した後、発色性基質の色の
強度を、４５０ｎｍの吸光度を介して定量化した。ＩＣ５０値を、４または５パラメータ
ロジスティック曲線適合のいずれかを用いて計算し、表１に提供する。
【０４０８】
実施例Ｂ
ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ  Ｏｍｎｉａアッセイ
Ｔｒｋ酵素選択性を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．ＥｎｘｙｍｅからのＯｍｎｉ
ａ（商標）キナーゼアッセイ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．からのＴｒｋＡま
たはＴｒｋＢのいずれか）を用いて評価し、試験化合物（様々な濃度）を、３８４ウェル
白色ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃカタログ番号２６７４６２）中で、周囲温度で１
０分間インキュベートした。次に、Ｏｍｎｉａ  Ｔｙｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ番号４（Ｔｒｋ
Ａ用）または番号５（ＴｒｋＢ用）、ならびにＡＴＰをプレートに添加した。最終濃度は
以下の通りであった：２０ｎＭの酵素、ＴｒｋＡアッセイにおいて５００μＭのＡＴＰ、
またはＴｒｋＢアッセイにおいて１ｍＭのＡＴＰ、１０μＭのペプチド基質。アッセイ緩
衝液は、２５ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−
１００および５ｍＭのＭｇＣｌ２で構成された。リン酸化ペプチドの生成を、Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４マイクロプレートリー
ダー（励起＝３６０ｎｍ、発光＝４８５ｎｍ）を用いて、継続的に７０分間監視した。初
速度をプログレス曲線から計算した。ＩＣ５０値を、４または５−パラメータロジスティ
ック曲線適合のいずれかを用いて、それらの速度から計算した。
【０４０９】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ  Ｏｍｎｉａアッセイの各々において、１
０００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０値を有した。ある特定の化合物は、１００ｎＭ未満の平均
ＩＣ５０値を有した。
【０４１０】
一般的なＪＡＫキナーゼ酵素阻害アッセイ法
それぞれ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２キナーゼ活性の決定のための
、実施例Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに記載のアッセイは、Ｏｍｎｉａ（登録商標）キナーゼ蛍
光性ペプチド基質に基づく技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を利用した。アッセイ混合物の
特異成分は、実施例Ｃ、Ｄ、およびＥに記載される。実施例Ｃ、Ｄ、およびＥに記載のア
ッセイの各々において、Ｍｇ２＋を、キレート化によって強化されたフルオロフォアＳｏ
ｘとホスファートとの間の橋を形成するために、キナーゼによるＯｍｎｉａペプチドのリ
ン酸化の際にキレート化し、３６０ｎＭで励起される時に４８５ｎＭの蛍光発光の増加を
もたらす。したがって、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂ
ｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを用いて、５０秒毎に４５分間、反応を励起３６０ｎｍ
で読み取り、発光を４８５ｎｍで測定した。
【０４１１】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２アッセイの各々における最終緩衝液条
件は、以下の通りであった：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２
、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および１ｍＭのＤＴＴ。
【０４１２】
ＩＣ５０決定：
５００μＭまたは１０００μＭの中間希釈液から３倍連続希釈することにより、化合物
をＤＭＳＯ中の最終濃度の５０倍で調製し、１０μＭまたは２０μＭの高用量を有する１
０点の用量曲線を得た。それらの２μＬの一定量を、アッセイ緩衝液を有する１０倍の中
間希釈液のために、新しいプレートに移した。次に、希釈した化合物の５μＬの一定量を
、２％のＤＭＳＯの最終濃度のために、実施例Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに記載の２０μＬの
アッセイ混合物に移した。標準または参照化合物を、典型的には、そのプレートを検証す
るために、各アッセイプレート上に含ませた。各プレートに関して、対照パーセント（Ｐ
ＯＣ）値を、各ウェルについて以下の等式に従って計算し、
【数１】
2017082004.tif 000074
式中、 
2017082004.tif 000075
は、平均無抑制対照であり、
2017082004.tif 000076
は、平均バックグラウンドである。
ＩＣ５０値を、標準の４−パラメータロジスティックモデルを用いてＰＯＣ値から推定し
、
【数２】
2017082004.tif 000077
式中、 Ａは、最小値Ｙ（下位漸近線）であり、
Ｂは、最大値Ｙ（上位漸近線）であり、
Ｃは、ＥＣ５０であり、
Ｄは、スロープファクターであり、
Ｘは、化合物の濃度（ｎＭ）であり、
Ｙは、ＰＯＣである。
【０４１３】
ＩＣ５０は、ＰＯＣが適合曲線に対して５０に等しい阻害剤の濃度として定義される。
【０４１４】
実施例Ｃ
Ｊａｋ１阻害アッセイ
式Ｉの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、Ｊａｋ１を阻害するそれらの能
力についてスクリーニングし、その中で、アッセイ混合物が、２０μＬの全容積で、５０
０μＭのＡＴＰ、８μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧ
Ｎ  ＫＰＺ３１２１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂ
ａｄ，ＣＡ）、および５ｎＭのＪａｋ１を含有した。アミノ酸８６６−１１５４を含むＧ
ＳＴ標識ヒトＪａｋ１キナーゼドメインを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４７７４）から購入した。
結果は、表２に示される。
【０４１５】
実施例Ｄ
Ｊａｋ２阻害アッセイ
式Ｉの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、Ｊａｋ２を阻害するそれらの能
力についてスクリーニングし、その中で、アッセイ混合物が、２０μＬの全容積で、５０
０μＭのＡＴＰ、１０μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧ
Ｎ  ＫＮＺ３０７１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂ
ａｄ，ＣＡ）、および４ｎＭのＪａｋ２を含有した。アミノ酸８０８〜１１３２を含むヒ
トＪａｋ２キナーゼドメインを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａ
ｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４２１０）から購入した。結果は、表
１および２に示される。
【０４１６】
実施例Ｅ
Ｊａｋ３阻害アッセイ
式Ｉの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、Ｊａｋ３を阻害するそれらの能
力についてスクリーニングし、その中で、アッセイ混合物が、２０μＬの全容積で、５０
０μＭのＡＴＰ、１０μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧ
Ｎ  ＫＮＺ３０７１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂ
ａｄ，ＣＡ）、および１．５ｎＭのＪａｋ３を含有した。アミノ酸７８１−１１２４を含
むＧＳＴ標識ヒトＪａｋ３キナーゼドメインを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ３８５５）から購入し
た。結果は、表２に示される。
【０４１７】
実施例Ｆ
Ｔｙｋ２阻害アッセイ
式Ｉの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、Ｔｙｋ２を阻害するそれらの能
力についてスクリーニングし、その中で、アッセイ混合物が、２０μＬの全容積で、５０
０μＭのＡＴＰ、８μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧ
Ｎ  ＫＰＺ３１２１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂ
ａｄ，ＣＡ）、および１ｎＭのＴｙｋ２を含有した。カルボキシ末端上でさらに１０個の
ヒスチジン残基（ヒスチジン標識）を有するアミノ酸８８６〜１１８７を含むヒトＴｙｋ
２キナーゼドメインを、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，
ＣＯ）の社のバキュロウイルスから発現および精製した。ヒスチジン標識を、標準条件を
用いて精製後に切断した。結果は、表２に示される。
【０４１８】
表１は、実施例ＡおよびＤのアッセイで試験した時の本発明の化合物のＩＣ５０値を提
供する。５０％超の阻害が１０００ｎＭ濃度の試験化合物で観察されなかった場合に、Ｊ
ａｋ２酵素のＩＣ５０を１０００ｎＭ超として指定した。
【０４１９】
【表１−１】
2017082004.tif 000078
【表１−２】
2017082004.tif 000079
【表１−３】
2017082004.tif 000080
【表１−４】
2017082004.tif 000081
【表１−５】
2017082004.tif 000082
【表１−６】
2017082004.tif 000083
【表１−７】
2017082004.tif 000084
【表１−８】
2017082004.tif 000085
【表１−９】
2017082004.tif 000086
【表１−１０】
2017082004.tif 000087
【表１−１１】
2017082004.tif 000088
【０４２０】
代表的な本発明の化合物を、実施例Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに記載の４つのＪａｋキナー
ゼ酵素アッセイで試験した。ＩＣ５０値は、表２に示される。これらの化合物が、Ｊａｋ
２のキナーゼ活性の阻害よりも、さらにＪａｋ１、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２のキナーゼ
活性の阻害よりも、ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害に対して選択的であることが見出された
。
【０４２１】
【表２】
2017082004.tif 000089
調製物Ａ
【化６５】
2017082004.tif 000090
【０４２２】
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
−１−カルボキシレートの調製。ＭＴＢＥ（３６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピロリジ
ン−１−カルボキシレート（２０ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）および（−）−スパルテイン
（３２．９、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１００
ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）をカニューレを介して液滴導入し、
内部温度を−７０℃未満に保った。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、その後、Ｚ
ｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中、９３．４ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）の溶液を高速撹拌で滴
加し、内部温度を−６５℃未満に維持した。得られた薄い懸濁液を−７８℃で３０分間撹
拌し、その後、周囲温度まで温めた。得られた混合物を、２−ブロモ−１，４−ジフルオ
ロベンゼン（１４．５ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３１ｇ、５．８
ｍｍｏｌ）、およびｔ−Ｂｕ３Ｐ−ＨＢＦ４（２．０３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で連続して
１回で装填した。周囲温度で終夜撹拌した後、濃縮したＮＨ４ＯＨ（１０．５ｍＬ）を添
加し、反応物を１時間撹拌した。得られたスラリーをセライトに通して濾過し、濾過ケー
キをＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５Ｌ）およびブラ
インで洗浄した。有機層を濾過し、濃縮し、粗生成物を５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油（２３．９ｇ、収率７２
％）として、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロ
リジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４２３】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製。（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート（２３．９ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（５６．２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣ
ｌを添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、エーテル（２００ｍＬ）を添加し、混合物
を１０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、白色の固体（１７．２ｇ）として表題
化合物の塩酸塩を得た。遊離塩基を得るために、ＨＣｌ塩生成物を、ＥｔＯＡｃ（２００
ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、２Ｎ、水溶液）の混合物中に分散した。層を分
離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を濾過し、濃縮し、液体（１３
．２ｇ、収率８５％）として所望の生成物を得た。
【０４２４】
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの鏡像体過剰率（ｅｅ％）を
、以下のように決定した：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンのエ
タノール溶液に、過剰なＮ−（２，４−ジニトロ−５−フルオロフェニル）−Ｌ−アラニ
ンアミド（ＦＤＡＡ、Ｍａｒｆｅｙ試薬）を添加した。混合物を約２分間還流加熱した。
周囲温度まで冷却した後、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｏ
ＤＳ−ＡＱ  ４．６×５０ｍｍ  ３μｍ  １２０Åカラム、移動相：溶媒Ａ中、５〜９５
％の溶媒Ｂ、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／１％ｉＰｒＯＨ／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム、および溶
媒Ｂ：ＡＣＮ／１％ｉＰｒＯＨ／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム、流速：２ｍＬ／分）で分
析した。鏡像体過剰率（ｅｅ％）を、形成された２つのジアステレオマー誘導体のピーク
面積から決定した。（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（ｒａｃ
）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンと置き換えて、１：１のラセミ標準
物質を本明細書に記載される同一の手順に従って調製した。上述のように得られた表題化
合物のｅｅ％が９３％超であると決定された。
【０４２５】
調製物Ｂ
【化６６】
2017082004.tif 000091
エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
ステップＡ：エチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シレートの調製。エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５．
０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル３−エトキシアクリレート（３５．８ｍＬ
、２４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５３７ｍＬ）中に混合した。炭酸セシウム（７８．７ｇ
、２４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃になるまで１５時間加熱した。反応混合
物を周囲温度まで冷却し、ＨＯＡｃでｐＨ４になるまで酸性化した。得られた沈殿物を濾
過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、綿毛状の白色の固体として表題化合物を得た。追加
の物質を、水性後処理によって得た。濾液を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（５０
０ｍＬ）中に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層中の得られた沈殿物を濾過し、水
およびＥｔＯＡｃで洗浄し、さらなる生成物を得た。固体を貯蔵し、真空乾燥させ、綿毛
状の白色の固体として、エチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシレート（３３．３ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０
６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０４２６】
ステップＢ：エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレ
ートの調製。エチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシ
レート（２２．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、三塩化ホスホリル（１００ｍＬ）中に懸濁し
、還流加熱した。２時間加熱した後、反応混合物を冷却し、濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を
除去した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に希釈し、氷水を含有するフラスコに緩慢に
添加した。混合物を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の固体として、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキシレート（２４．２ｇ、収率９７．６％）を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
調製物Ｃ
【化６７】
2017082004.tif 000092
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製。エチル５
−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（調製物Ｂ、２．０
０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（
調製物Ａ、１．６２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０９ｍ
Ｌ、１７．７ｍｍｏｌ）、およびブタン−１−オル（２．９５ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）
の混合物を、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡ
ｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。未溶解の固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗
浄し、薄橙色の固体（２．１３ｇ）として表題化合物を得た。有機層を濾液から分離し、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、追
加の固体を得て、これを５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いて、シリ
カクロマトグラフィーで精製した。これにより、薄黄色の固体として表題化合物（０．５
０ｇ）を得た。合わせた収率は、２．６３ｇ、７９．７％であった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。（Ｒ）−エチル５−（
２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキシレート（２．１３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２８
．６ｍＬ）中に懸濁し、９０℃で２０分間加熱した（均質）。１Ｍ  ＬｉＯＨ（１１．４
ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、反応混合物を、９０℃で１５時間加熱した。
冷却後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、任意の未反応の出発
物質を除去した。次に、水層を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１になるまで酸性化した。ＤＣ
ＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮し、薄黄色の固体として、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．８２ｇ、
９２．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
調製物Ｄ
【化６８】
2017082004.tif 000093
（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン
２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの１−ブロモ−３−フルオロ
ベンゼンに置き換えて、調製物Ａの方法で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６６．
０（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物のｅｅ％は、９４％であると決定された。
【０４３０】
調製物Ｅ
【化６９】
2017082004.tif 000094
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製。ステップＡの（
Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを、（Ｒ）−２−（３−フルオロ
フェニル）ピロリジンに置き換えて、調製物Ｃの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（
３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシレート（０．７６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０．７ｍＬ）中
に懸濁し、混合物を９０℃で２０分間加熱した（均質）。１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（４．２
９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。冷却後
、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、任意の未反応の出発物質を
除去した。次に、水層をｐＨ４になるまで２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。ＤＣＭおよ
びＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、
ガラス状の黄色の固体として、（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．６０ｇ、収率８
５．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
調製物Ｆ
【化７０】
2017082004.tif 000095
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン
２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの２−ブロモ−４−フルオロ
−１−メトキシベンゼンと置き換えて、調製物Ａの方法で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物のｅｅ％が９９％超であると決定された。
【０４３３】
調製物Ｇ
【化７１】
2017082004.tif 000096
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
密閉管中で、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレ
ート（調製物Ｂ、５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−
メトキシフェニル）ピロリジン塩酸塩（５１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．７７４ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２
ｍＬ）中に合わせ、１６０℃で３日間加熱した。２Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、その後、４０℃になる
まで３時間加熱した。反応物を部分的に濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で処
理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濾過し、濃縮し、残渣を０
〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、ピンク色の固
体（２５４ｍｇ、収率３２．２％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
３５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
調製物Ｈ
【化７２】
2017082004.tif 000097
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの３−ブロモ−５−フルオロ
ピリジンに置き換えて、調製物Ａの方法で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６７．
１（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物のｅｅ％は、９２％であると決定された。
【０４３５】
調製物Ｉ
【化７３】
2017082004.tif 000098
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ステップＡ：エチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製。エチル５−ク
ロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（調製物Ｂ、０．５０ｇ
、２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
二塩酸塩（０．５３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．
４６ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）中に合わせ、９５℃で７
０時間加熱した。粗生成物を０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（５４０ｍｇ、収率６８．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝３５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
ステップＢ：５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。エチル５−（２−（５−フ
ルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキシレート（０．５４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）
中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍＬ）で処理した。５日間撹拌した後、クエン酸（固
体）を添加して、混合物をｐＨ４〜５になるまで酸性化した。飽和ＮａＣｌ水溶液（１０
ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合
わせ、５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．４９ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
調製物Ｊ
【化７４】
2017082004.tif 000099
（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
ステップＡ：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの調製。３−ブロモ−
５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）およびＡｇ
２ＣＯ３（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中に合わせ、ヨ
ードメタン（３．８９ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度で終夜撹
拌し、セライトに通して濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、透明な油として、３−ブ
ロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（４．７０ｇ、４３．８％）を得た。
【０４３８】
ステップＢ：（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピ
リジンの調製。２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの３−ブロモ−
５−フルオロ−２−メトキシピリジンに置き換えて、調製物Ａの方法で調製した。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物のｅｅ％は、９８％であると決定
された。
【０４３９】
調製物Ｋ
【化７５】
2017082004.tif 000100
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−
イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレー
トの調製。エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
（調製物Ｂ、０．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩（０．９８４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノー
ル（１．１１ｍＬ）を、９０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
混合物を、水、ブライン、および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮し、濃橙色の油を得た。油を５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾
配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、黄色の発泡体として、（Ｒ）−エチル
５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．７２ｇ、５６．２％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。ＭｅＯＨ
（９．３４ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン
−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シレート（０．７２ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（３．７４ｍ
Ｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃になるまで１５時間加熱した。冷
却後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水中に希釈した。クエン酸（固体）で酸性化
した後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮し、黄色の固体として、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
（０．６７ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
調製物Ｌ
【化７６】
2017082004.tif 000101
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの２−ブロモ−４−フルオロ
−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンに置き換えて、調製物Ａの方法で調製した。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。表題化合物のｅｅ％は、９０％であると決
定された。
【０４４２】
調製物Ｍ
【化７７】
2017082004.tif 000102
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）
フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシ
レートの調製。エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレ
ート（調製物Ｂ、０．５１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン塩酸塩（０．６１０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ
）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を、イソプ
ロパノール（２．５ｍＬ）中に懸濁し、１２０℃になるまで２４時間加熱した。反応混合
物を０〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化
合物（０．９２ｇ、収率９６．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．０．０
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
ステップＢ：５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。（Ｒ）
−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．９２ｇ、
２．２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と合わせ
た。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、その後、完了するまで４０℃まで加熱した
。混合物がｐＨ４〜５になるまでクエン酸（固体）を添加した。ブライン（１０ｍＬ）を
添加し、これをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物
を０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．４５ｇ、５２％
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
調製物Ｎ
【化７８】
2017082004.tif 000103
（Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
ステップＡ：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジンの調製：２，３−ジブロ
モ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．
１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（３．５２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を
、ジオキサン（５０ｍＬ）中に合わせ、次に、Ｋ２ＣＯ３（８．１３、５８．９ｍｍｏｌ
）および水（１０ｍＬ）で処理した。混合物をＮ２で浄化し、次に、１１０℃になるまで
密閉容器内で１６時間加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残渣を１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、白色の固体（１．２０ｇ、収率３２％）として生成物を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ＋）。
【０４４５】
ステップＢ：（Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）ピリ
ジンの調製：２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの３−ブロモ−５
−フルオロ−２−メチルピリジンに置き換えて、調製物Ａの方法で調製した。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝１８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
調製物Ｏ
【化７９】
2017082004.tif 000104
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキシレート（調製物Ｂ、ステップＡ、３７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶
液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート（８７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周
囲温度で１０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）および（
Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩（４
５５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、混合物を１０
％クエン酸（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（２×３０ｍＬ）で連続して
洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の発泡体（４８０ｍ
ｇ、収率７２％）として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）
。
【０４４７】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨ
Ｆ：１：１：１のＭｅＯＨ：水（３０ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５
−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水
酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で
１６時間撹拌し、次に、１／３の容積に濃縮し、ｐＨ３になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化
し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色の固体（３８１ｍｇ、収率８
６％）として表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
調製物Ｐ
【化８０】
2017082004.tif 000105
（Ｒ）−２−エチル−５−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
メチルボロン酸を、ステップＡのエチルボロン酸に置き換えて、調製物Ｎの方法で調製
した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
調製物Ｑ
【化８１】
2017082004.tif 000106
（Ｒ）−５−（２−（２−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン二塩酸塩
を、ステップＡの（Ｒ）−２−エチル−５−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イル）ピ
リジン二塩酸塩に置き換えて、調製物Ｏの方法で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３
５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
調製物Ｒ
【化８２】
2017082004.tif 000107
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシレートの調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピ
リジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボキシレート（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、調製物Ｋ、ステップＡ）およびＡｃＯＨ
（７．４４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢｒ（４．７６ｍＬ、酢酸中３３重量
％、２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却
後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出
するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（０．７３ｇ、７６％）を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
ステップＢ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（
２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．７３ｇ、１
．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＨ（２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した
。３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＭｅＩ（０．５６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）
の溶液を添加し、反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、
氷水（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、水およびブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を２．５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（０．６４ｇ、
８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
ステップＣ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボン酸の調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを用いて、調製物Ｋ、ステップＢに記載の
方法で調製し、表題化合物（０．５７１ｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例１
【化８３】
2017082004.tif 000108
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
乾燥したＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物
Ｃ、２０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．３ｍｇ、０．０６４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、続
いて、ジイソプロピルエチルアミン（２２．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物をＮ２雰囲気下で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に添加し、混合した。混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を、最初に５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次
いでＥｔＯＡｃで溶出するＳＰＥ  ＳｉＯＨカラムを介して溶出した。ＥｔＯＡｃのプー
ルを濃縮し、残りの無色のガラスをヘキサンで処理し、白色の懸濁液を得た。ヘキサンを
除去し、固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、白色の固体（２０ｍｇ、９０％）とし
て表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
実施例２
【化８４】
2017082004.tif 000109
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピ
リジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９０℃で７時間加熱した２−アミノピリジン（２当量）を用いて、表題化合物を、実施
例１について概説される手順に従って調製した。粗物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフ
ィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色の固体（収率４５％）として表題化
合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例３
【化８５】
2017082004.tif 000110
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３
−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＣＣｌ４（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｃ、２
５．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．１０ｍＬ）を添加し
、混合物を４時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して、脆性発泡体を
得た。発泡体をピリジン（２ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−３−メチル−ピリジン（９
．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応物
を周囲温度まで冷却し、ピリジンを蒸発させた。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ
に分配し、混合し、ＥｔＯＡｃ層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔ
ＯＡｃ画分を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過
し、濃縮し、得られた固体を乾燥Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色の固体（７ｍｇ、２９％）とし
て表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例４
【化８６】
2017082004.tif 000111
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−モルホリノエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−モルホリノエタンアミン（１．５当量）を用いて、表題化合物を、実施例１につい
て概説される手順に従って調製した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３
、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を、最初にＥｔＯＡ
ｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳＰＥ  ＳｉＯＨカラムに通して濾
過した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、残りの無色のガラスをヘキサンで粉砕
し、微細な白色の沈殿物を得た。溶媒をデカントし、固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥
させた。これにより、白色の固体（７９％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
実施例５
【化８７】
2017082004.tif 000112
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（１．５当量）を用いて、表題化合物を
、実施例１について概説される手順に従って調製した。乾燥させたＥｔＯＡｃ溶液を、充
填セライトプラグに通して濾過し、濃縮した。残りの無色のガラスを溶解するまでＥｔ２
Ｏで処理し、次に、ヘキサンで希釈し、白色の懸濁液を得た。溶媒をデカントし、固体を
ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。これにより、白色の固体（収率４３％）として表題
化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
実施例６
【化８８】
2017082004.tif 000113
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキサミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５当量）を用いて、表題化合物を、
実施例３について概説される手順に従って、周囲温度で６４時間調製した。粗ＥｔＯＡｃ
溶液を、ＳＰＥ  ＳｉＯＨカラム（ＥｔＯＡｃ溶出）を介して溶出し、濃縮した。残りの
白色の固体を１０％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（収率４７
％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例７
【化８９】
2017082004.tif 000114
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミド
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．５当量）を用いて、表題化合物を、実
施例１について概説される手順に従って調製した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１Ｍ  
Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を、セ
ライトプラグに通して濾過し、濃縮し、残りの無色のガラスをヘキサンで処理し、白色の
懸濁液を得た。ヘキサンをデカントし、固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。これ
により、白色の固体（収率８６％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
実施例８
【化９０】
2017082004.tif 000115
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
化合物を、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オル（４当量）を用いて、実施例３
に従って調製した。この場合、アミンをＴＨＦ中の粗酸塩化物に０℃で添加し、混合物を
１５時間撹拌し、温度は１〜２時間後に周囲温度に達した。反応混合物を、Ｈ２Ｏおよび
５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに分配した。有機層を除去し、水層を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンで抽出した。合わせた有機画分を、１Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ
で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最初に５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次
いでＥｔＯＡｃで溶出するＳＰＥ  ＳｉＯＨ  カラムを介して溶出した。ＥｔＯＡｃのプ
ールを濃縮し、残りの無色のガラスをＥｔ２Ｏ中に溶解した。ヘキサンを添加し、得られ
た白色の懸濁液を濃縮し、白色の固体（収率５７％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例９
【化９１】
2017082004.tif 000116
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
表題化合物を、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−アミン（１．５当量）を用
いて、実施例４に従って調製した。ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーで溶
出した後、化合物を、白色の固体として単離した（収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
実施例１０
【化９２】
2017082004.tif 000117
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンをメチルアミンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製し
、白色の固体（３４ｍｇ、収率８３％）として最終生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
実施例１１
【化９３】
2017082004.tif 000118
（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−
４−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、エチルピペリジン−４−カル
ボキシレートに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を、最初にＥｔＯ
Ａｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣプレートで精製し、表
題化合物（４９ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０４６４】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カル
ボン酸：（Ｒ）−エチル１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カル
ボキシレート（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．０ｍ
Ｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を、周囲温度で２時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣を水中に希釈し、混合物を
２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで粉
砕し、得られた白色の懸濁液を濃縮し、白色の固体として最終生成物（４３ｍｇ、収率９
２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
実施例１２
【化９４】
2017082004.tif 000119
（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジ
ン−４−イル）アセテートの調製：エチルピペリジン−４−カルボキシレートを、ステッ
プＡのエチル２−（ピペリジン−４−イル）アセテートに置き換えて、実施例１１に記載
の方法で調製した（４８ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０４６６】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−４
−イル）酢酸の調製：実施例１１、ステップＢに記載されるように調製し、白色の固体と
して最終生成物（３０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．１
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例１３
【化９５】
2017082004.tif 000120
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンをシクロプロパンアミンに置き換えて、実施例１に記載の方法
で調製した。粗物質を、ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する分
取ＴＬＣで精製し、白色の固体（２８ｍｇ、収率６３％）として最終生成物を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
実施例１４
【化９６】
2017082004.tif 000121
（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンをシクロブタンアミンに置き換えて、実施例１に記載の方法で
調製した。白色の固体（４１ｍｇ、収率８８％）として最終生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
実施例１５
【化９７】
2017082004.tif 000122
Ｎ−（（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（
２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを（２Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンに
置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０〜１００％アセトニトリル／
水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（４７ｍｇ、収率９２％）と
して表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
実施例１６
【化９８】
2017082004.tif 000123
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキサミド
（１−アミノシクロプロピル）メタノール（１．５当量）を用いて、実施例８について
説明された手順で、実施例８に記載の方法で調製した。白色の固体（収率３５％）として
表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例１７
【化９９】
2017082004.tif 000124
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
サミド
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オル（４．０当量）を用いて、実施例８に記載
の方法で調製した。白色の固体（収率６２％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
実施例１８
【化１００】
2017082004.tif 000125
（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル
）メタノン
表題化合物を、（Ｓ）−ピロリジン−３−オル（２．０当量）を用いて、実施例１に記
載の方法で調製した。ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、残りの無色のガラスをＥｔＯＡｃ中
に溶解した。ヘキサンを添加し、得られた白色の懸濁液を濃縮し、白色の固体（収率４２
％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
実施例１９
【化１０１】
2017082004.tif 000126
（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル
）メタノン
（Ｒ）−ピロリジン−３−オル（２．０当量）を用いて、実施例１８に記載の方法で調
製した。白色の固体（収率９９％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
実施例２０
【化１０２】
2017082004.tif 000127
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
表題化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．０当量）を用いて、実
施例１に記載の方法に従って調製した。ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、残りの無色のガラ
スをＥｔＯＡｃ中に溶解した。ヘキサンを添加し、得られた白色の懸濁液を濃縮し、白色
の固体（収率６８％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
実施例２１
【化１０３】
2017082004.tif 000128
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンア
ミンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０〜１００％アセトニト
リル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（２２ｍｇ、収率４３
％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
実施例２２
【化１０４】
2017082004.tif 000129
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミ
ンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０〜１００％アセトニトリ
ル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（３４ｍｇ、収率６７％
）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例２３
【化１０５】
2017082004.tif 000130
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタ
ンアミンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０〜１００％アセト
ニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（２６ｍｇ、収率
４９％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
実施例２４
【化１０６】
2017082004.tif 000131
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オンに置
き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０〜１００％アセトニトリル／水
で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（２３ｍｇ、収率４３％）とし
て表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
実施例２５
【化１０７】
2017082004.tif 000132
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（２，５−
ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンをヒスタミンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した
。粗物質を０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し
、白色の固体（１７ｍｇ、収率３４％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
実施例２６
【化１０８】
2017082004.tif 000133
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオルに置き換えて
、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ、次に、１０％ＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃを用いて分取ＴＬＣで精製し、溶出して、白色の固体として表題化合物（１９ｍ
ｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例２７
【化１０９】
2017082004.tif 000134
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製
した。粗物質を、ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬ
Ｃで精製し、白色の固体として表題化合物（７ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
実施例２８
【化１１０】
2017082004.tif 000135
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（２−（２，５−
ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミンジヒ
ドロブロミドに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０〜１００％ア
セトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（２５ｍｇ、
収率５７％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）
。
【０４８３】
実施例２９
【化１１１】
2017082004.tif 000136
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
乾燥したＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物
Ｃ、４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、お
よび（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオル（３１８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の
混合物を、周囲温度で１〜２分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（
０．６２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で洗い流し、密閉し、周囲温
度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に添加し、混合し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４／活性炭上で乾燥させた。溶液を、最初にＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムを介して溶出した。１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのプ
ールを濃縮し、残りの無色のガラスを最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ヘキサンを添
加し、得られた白色の懸濁液を超音波処理し、濃縮し、白色の固体（２０５ｍｇ、４２％
）として表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
実施例３０
【化１１２】
2017082004.tif 000137
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの
調製。乾燥したＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニト
リル（２．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０．０ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、エチル３−エトキシアクリレート（５．４１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた
スラリーを脱イオンＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた水溶液を氷浴上で冷却し、
濃縮ＨＣｌを緩慢に添加し、ｐＨが３．５になるまで混合した。得られた沈殿物を収集し
、Ｈ２Ｏで、続いて、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空乾燥させ、薄ベージュ色の粉末（
３．８７ｇ、９７％）として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１５９．０（Ｍ−
１）。
【０４８５】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製。フラスコを、ステ
ップＡからの生成物（２．８０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル
−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（９
．２８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、および乾燥したＤＭＦ（３５ｍＬ）で装填した。懸濁液
を周囲温度で２分間撹拌し、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（
調製物Ａ、３．８４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．７
８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を連続して添加した（穏やかな発熱）。混合物を周囲温度で３
時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１７５ｍＬ）に注いだ。混合物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽
出し、合わせた有機画分を、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、および飽和Ｎ
ａＣｌで連続して洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥させ、溶出のために５０
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて、（３５０ｍＬの粗いフリット漏斗、１／４をＳｉＯ２
で充填、ＭｇＳＯ４の層でキャップした）ショートＳｉＯ２プラグに通して濾過した。溶
液を濃縮して、白色の脆性発泡体として表題化合物を得て、これを白色の流動性固体にな
るまで破砕し、真空乾燥させた（５．５０ｇ、９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２
６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
ステップＣ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。ステップＢからの
生成物（３．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、少量ずつに分けて、濃縮したＨ２ＳＯ４（
３０ｍＬ）に５分間かけて添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した（５分間後に均質
）。溶液を、冷却したＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に緩慢に撹拌しながら添加し、混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃの部分を、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、および
飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥させ、充填セラ
イトパッドに通して濾過し、濃縮して、白色の発泡体を得た。発泡体を最小量のＣＨ２Ｃ
ｌ２中に溶解し、ヘキサンを添加して、白色の沈殿物の形成を誘発した。真空乾燥後、混
合物を濃縮し、白色の流動性固体として表題化合物を得た（２．８０ｇ、９２％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
実施例３１
【化１１３】
2017082004.tif 000138
（Ｒ）−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノ
ン
表題化合物を、アゼチジン−３−オル塩酸塩（２．０当量）を用いて、実施例１に記載
の方法に従って調製した。この場合、乾燥させたＥｔＯＡｃ溶液を、最初にＥｔＯＡｃで
、次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するＳＰＥ  ＳｉＯＨカラムを介して溶出し
た。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、白色の固体（収率４３％）として表題化合
物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
実施例３２
【化１１４】
2017082004.tif 000139
（Ｒ）−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−
イル）メタノン
表題化合物を、３−メチル−アゼチジン−３−オルトリフルオロアセテート（２．０当
量）を用いて、実施例１に記載の方法に従って調製した。乾燥させたＥｔＯＡｃ溶液を、
最初にＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するＳＰＥ  ＳｉＯＨカ
ラムを介して溶出した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、白色の固体（収率７１
％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例３３
【化１１５】
2017082004.tif 000140
トランス−４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）シクロヘキサンカル
ボン酸
ステップＡ：（トランス）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
の調製。（トランス）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、１．４０ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中に懸濁し、−１０℃まで冷却した。これにＳＯＣｌ
２（２０４μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物
を周囲温度になるまで１５分間温め、その後、１時間還流加熱した。冷却後、混合物を濃
縮し、表題化合物（２６０ｍｇ、収率９６．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１
５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
ステップＢ：（トランス）−メチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシア
ミド）シクロヘキサンカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチルアミンを（トランス）
−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩に置き換えて、実施例１に記
載の方法で調製した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ、次に、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用い
て分取ＴＬＣで精製し、溶出して、無色の油として表題化合物（３８ｍｇ、収率９１％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
ステップＣ：（トランス）−４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）
シクロヘキサンカルボン酸の調製。実施例１１、ステップＢに記載の方法で調製し、白色
の固体として表題化合物（２９ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
７０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例３４
【化１１６】
2017082004.tif 000141
５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−
Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｇ）および（トランス）−
４−アミノシクロヘキサノールを用いて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を０
〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（
３２ｍｇ、収率９７％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．１
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
実施例３５
【化１１７】
2017082004.tif 000142
５−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（トラン
ス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｅ）および（トランス）−４−アミノシク
ロヘキサノールを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（３１ｍｇ、収率
６２％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
実施例３６
【化１１８】
2017082004.tif 000143
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｅ）を用いて、実施例１に記載の方法で調
製し、白色の固体（３３ｍｇ、収率７４％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例３７
【化１１９】
2017082004.tif 000144
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｅ）およびシクロプロピルアミンを用いて
、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（２３ｍｇ、収率５４％）として表題化合
物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
実施例３８
【化１２０】
2017082004.tif 000145
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェ
ニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを２−アミノ−２−メチルプロパンニトリルに置き換えて、実
施例１に記載の方法で調製した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ、次に、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃを用いて分取ＴＬＣで精製し、溶出して、白色の固体として表題化合物（１５ｍｇ、
収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
実施例３９
【化１２１】
2017082004.tif 000146
（Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを２−アミノアセトニトリルに置き換えて、実施例１に記載の
方法で調製し、白色の固体（３１ｍｇ、収率９４％）として最終生成物を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
実施例４０
【化１２２】
2017082004.tif 000147
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンに置き換え
て、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（３１ｍｇ、収率８４％）として表題化
合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例４１
【化１２３】
2017082004.tif 000148
Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロブ
タンニトリルの調製。Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランカルボニトリル（２０．０ｇ、１
４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１３．１ｇ、１４２ｍｍｏ
ｌ）、およびテトラブチルアンモニウムシアニド（０．３８０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を
混合し、１００℃で１５時間加熱した。冷却後、粗混合物を濃縮し、残渣を５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、透明な油として、（Ｒ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロブタンニトリル（１７．９
ｇ、５４％）を得た。
【０５００】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（３−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの調製。（３−フルオロフェニル
）マグネシウムブロマイド（２０３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、エーテル中０．５Ｍ）を、シ
リンジを介して、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−４−クロロブタンニトリル（９．５０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に
緩慢に添加した。反応物を２時間撹拌し、１５分間かけてＤＭＥ（３５ｍＬ）を緩慢に添
加し、その後、ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）を添加した。終夜の撹拌後、ブライン（５０ｍＬ）
および１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をセ
ライトのパッドに通して濾過し、収集した固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を１Ｎ  Ｎ
ａＯＨおよびブラインで洗浄し、相分離ペーパーに通して濾過し、濃縮し、表題化合物を
得て、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０５０１】
ステップＣ：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
（３−フルオロフェニル）ピロリジンの調製。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（
６．２１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍ
Ｌ）中に溶解した。反応物を−７８℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ
、５２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて緩慢に添加した。反応物を周囲温度になるまで
終夜温めた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。
追加のＮａＯＨペレットを添加し、水層を塩基性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの油
を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、茶色の油と
して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フ
ルオロフェニル）ピロリジン（４．８２ｇ、７７．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝２９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
ステップＤ：エチル５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキシレートの調製。ステップＡの（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて
、調製物Ｃの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
ステップＥ：５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。エ
チル５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３
−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中に
懸濁し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．８４５ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
４時間還流加熱し、別の部分の１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．８４５ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を終夜還流加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を水中に希
釈し、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨ１を得た。混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ
で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、薄橙色の固体とし
て、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１２４ｍｇ、８６％
）を得た。
【０５０４】
ステップＦ：Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミドの調製。５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を
用いて、かつｔｅｒｔ−ブチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて、実施例１に
記載の方法で調製し、白色の固体（１５ｍｇ、収率６６％）として最終生成物を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例４２
【化１２４】
2017082004.tif 000149
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミ
ド
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル
アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（２４ｍｇ、収率１００％
）として最終生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
実施例４３
【化１２５】
2017082004.tif 000150
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸およびメチルアミンを用
いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（９．４ｍｇ、収率４５％）として最
終生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
実施例４４
【化１２６】
2017082004.tif 000151
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１．５当量）を用いて、実
施例１に記載の方法で調製した。（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次いでＥｔＯＡｃで
、次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出する）ＳｉＯ２カラムでの精製後、表題化合
物を白色の固体（収率８３％）として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．０（
Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
実施例４５
【化１２７】
2017082004.tif 000152
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
−スルファモイルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキサミド
４−アミノピペリジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を用いて、実施例１に記載
の方法で調製した。（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次いでＥｔＯＡｃで、次いで１０
％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出する）ＳｉＯ２カラム精製後、表題化合物を白色の固体（
収率８０％）として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
実施例４６
【化１２８】
2017082004.tif 000153
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−（メチルスルホンアミド）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
サミド
Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（２．０当量）を用いて、実施
例１に記載の方法で調製した。（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次いでＥｔＯＡｃで、
次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出する）ＳｉＯ２カラム精製後、表題化合物を白
色の固体（収率６７％）として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．０（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５１０】
実施例４７
【化１２９】
2017082004.tif 000154
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−スルファモイルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−アミノエタンスルホンアミド（２．０当量）を用いて、実施例１に記載の方法で調
製した。（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次いでＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ
−ＥｔＯＡｃで溶出する）ＳｉＯ２カラム精製後、表題化合物を白色の固体（収率６７％
）として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例４８
【化１３０】
2017082004.tif 000155
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｇ）およびシクロプロピル
アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（１９ｍｇ、収率６８％）
として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
実施例４９
【化１３１】
2017082004.tif 000156
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｇ）および１−アミノ−２
−メチルプロパン−２−オルを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（１
７ｍｇ、収率５５％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例５０
【化１３２】
2017082004.tif 000157
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４
−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボキサミド（ジアステレオマー１）
ステップＡ：ジアステレオマーｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロ
ヘキシルカルバメートの調製。乾燥したＴＨＦ（２８．１ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）中の
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、３．０Ｍ  ＭｅＭｇＣｌ（５．７２ｍＬ、１７．２
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、４８時間撹拌した。反応物を飽
和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、真空濃縮した。残渣を水およびＤＣＭ中に希釈
し、相が分離するまで固体のクエン酸を添加した。有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３、
水、およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色の
固体としてジアステレオマー生成物の混合物を得た。２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
の勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーを用いて、２つのジアステレオマーを分離し
、マイナー異性体（４５．１ｍｇ、収率７％）、メジャー異性体（１１３ｍｇ、収率１８
％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１３０．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０５１４】
ステップＢ：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマー１）の調製。ステップＡから得られたマ
イナー異性体（４５．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解
し、ジオキサン（４９２μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混
合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（
マイナー異性体）を得た。実施例１に概説される手順に従って、４−アミノ−１−メチル
シクロヘキサノールを、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｃ）と反応さ
せ、白色の固体（１４ｍｇ、収率４８％）として表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例５１
【化１３３】
2017082004.tif 000158
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４
−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボキサミド（ジアステレオマー２）
実施例５０のステップＡから得られたメジャー異性体（４５．１ｍｇ、０．１９７ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（４９２μＬ、１．９７ｍｍｏ
ｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、４−
アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（メジャー異性体）を得た。実施例１に概説され
る手順に従って、４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールを、（Ｒ）−５−（２−（
２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボン酸（調製物Ｃ）と反応させ、白色の固体（１０．７ｍｇ、収率３８％）
として表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
実施例５２
【化１３４】
2017082004.tif 000159
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
乾燥したＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−
イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調
製物Ｉ、３０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．１ｍｇ、０．１３
７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１０．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、
続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３５．５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を、Ｎ２雰囲気下で４３時間撹拌した。粗混合物を０〜５０％アセトニトリル／
水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（２６ｍｇ、収率７８％）と
して表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
実施例５３
【化１３５】
2017082004.tif 000160
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）および２−メチルプロパン
−２−アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（２３ｍｇ、収率６
７％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
実施例５４
【化１３６】
2017082004.tif 000161
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−
Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｇ）および２−モルホリノ
エタンアミン（１．５当量）を用いて、実施例４に記載の方法で調製した。白色の固体（
収率６５％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ）
。
【０５１９】
実施例５５
【化１３７】
2017082004.tif 000162
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−
２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｇ）および（Ｓ）−３−ア
ミノプロパン−１，２−ジオル（２．０当量）を用いて、実施例１の方法で調製した。粗
物質を、ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィーで精製し、白色の固体（収率５３％）として表題化合物を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
実施例５６
【化１３８】
2017082004.tif 000163
Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−
２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｇ）および（Ｒ）−３−ア
ミノプロパン−１，２−ジオル（２．０当量）を用いて、実施例１の方法で調製した。粗
物質を、ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィーで精製し、白色の固体（収率４６％）として表題化合物を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例５７
【化１３９】
2017082004.tif 000164
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２
−メチル−１−（メチルスルホンアミド）プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロピルカルバメートの調製。
Ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカーボネート（０．４２１ｍＬ、２．２７０ｍｍｏｌ）を、Ｅ
ｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、２．２
７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を終夜還流加熱した。混合物を濃縮し、残渣
を水中に希釈した。混合物をｐＨ４になるまで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで洗浄し
た。水層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−
２−メチルプロピルカルバメート（１５８ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝１８８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
）−２−メチルプロピルカルバメートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチル
プロピルカルバメートを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、無色の油（１０９ｍｇ
、収率１００％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０５２３】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２
−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−
（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド）−２−メチルプロピルカルバメート（１０９ｍｇ、０．２
１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（０．５３０ｍＬ、２
．１２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、濃縮
し、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０５２４】
ステップＤ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（２−メチル−１−（メチルスルホンアミド）プロパン−２−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノ−２
−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２４．０
ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５３ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミ
ン（１５．２μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（４．３４μＬ、０
．０５５９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡ
ｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾
過し、濃縮し、白色の固体として表題化合物（８．０ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例５８
【化１４０】
2017082004.tif 000165
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミ
ド
２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製した。
粗生成物を０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し
、白色の固体（３．９ｍｇ、収率６．０％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
実施例５９
【化１４１】
2017082004.tif 000166
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（３−フルオロフェニル）−
４−オキソピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサ
ミドの調製：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例４２、１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ
）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で終
夜撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。ブラ
イン（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を相分離フリットに通して濾過し、いくつかの部分
のＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（２０〜７０
％アセトニトリル／水）で精製し、透明な油として表題化合物（２．７ｍｇ、収率２７％
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−
フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボキサミドの調製：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（３−フルオロフェニ
ル）−４−オキソピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキサミド（１．４０ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）およびビス−（２−メトキシエチル）ア
ミノサルファートリフルオリド（１．５７ｍｇ、７．０８μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０
ｍＬ）中に混合し、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を
添加し、反応物を３０分間撹拌した。ブライン（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を相分離
フリットに通して濾過し、いくつかの部分のＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を濃縮し、残
渣を逆相クロマトグラフィー（０−７０％アセトニトリル／水）で精製し、白色の固体と
して表題化合物（１．３０ｍｇ、収率８８．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
実施例６０
【化１４２】
2017082004.tif 000167
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１
，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミド
２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオル（２．０当量）を用いて、実施例１
に記載の方法に従って調製した。粗物質を、ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ−Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体（収率５４％
）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
実施例６１
【化１４３】
2017082004.tif 000168
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミド塩酸塩
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−
ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製。（３Ｓ，
４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
（１．５当量）を用いて、実施例１に記載の方法に従って調製した。白色の固体（収率７
９％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
ステップＢ：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製。ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中のステ
ップＡから得られた表題化合物（５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキ
サン（０．４６０ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、混合物を周囲温
度で６時間撹拌した（白色の沈殿物が形成された）。混合物を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２容積）で
希釈し、超音波処理し、微細な白色の懸濁液を得た。固体を収集し、乾燥Ｅｔ２Ｏで洗浄
し、真空下で乾燥させ、白色の固体（４２ｍｇ、収率９５％）として表題化合物を得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
実施例６２
【化１４４】
2017082004.tif 000169
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−
２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｍ）および
（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオルを用いて、実施例１に記載の方法で調製し
た。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２
６ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
実施例６３
【化１４５】
2017082004.tif 000170
Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−
２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｍ）および
（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオルを用いて、実施例１に記載の方法で調製し
た。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０−６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（３
４ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
実施例６４
【化１４６】
2017082004.tif 000171
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｍ）および
塩化アンモニウムを用いて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（
０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２３ｍｇ、収率７８％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
実施例６５
【化１４７】
2017082004.tif 000172
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メト
キシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０当量）を用いて、実施例１に記載の方法
で調製した。白色の固体（収率５３％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
実施例６６
【化１４８】
2017082004.tif 000173
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｏ−（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン（２．０当量）を用いて、実施例１
に記載の方法で調製した。白色の固体（収率３１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例６７
【化１４９】
2017082004.tif 000174
（Ｒ）−５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２
−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１
−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシ
レートに置き換えて、調製物Ａ、ステップＡに記載の方法で調製し、白色の固体（６４０
ｍｇ、収率３７％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ
＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０５３７】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルピロリ
ジン塩酸塩の調製。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２
，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、調製物Ａ、ステップＢに記
載の方法で調製し、表題化合物（４２０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
ステップＣ：（Ｒ）−エチル５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジ
メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレー
トの調製。密閉圧力管を、（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメ
チルピロリジンＨＣｌ塩（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（４２３μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノー
ル（２．０ｍＬ）で装填した。管を密閉し、混合物を１６０℃で３日間加熱した。追加の
エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２７３ｍ
ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６０℃で２日間加熱した。反応混合物を濃
縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出）で精製し、ベー
ジュ色の固体として表題化合物（１３６ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
ステップＤ：（Ｒ）−５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。（
Ｒ）−エチル５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ、
０．３４０ｍｍｏｌ）を、中に溶解し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（
３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５日間撹拌し、その
後、４時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、ブライン（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣ
ｌ（５ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＰＳペーパーに
通して濾過し、濃縮し、ベージュ色の固体として表題化合物（１２３ｍｇ、収率９７％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
ステップＥ：（Ｒ）−５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
。（Ｒ）−５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および塩化アンモニウム
を用いて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０〜７０％アセト
ニトリル／水）で精製し、表題化合物（８．５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
実施例６８
【化１５０】
2017082004.tif 000175
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジ
メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＤの（Ｒ）−５−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸およびシク
ロプロピルアミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（
０〜７５％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ、収率３９％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４２】
実施例６９
【化１５１】
2017082004.tif 000176
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（２−（５−フルオロピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサ
ミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）および２−アミノ−２−メ
チルプロパンニトリルを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（２１ｍｇ
、収率５７％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５４３】
実施例７０
【化１５２】
2017082004.tif 000177
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）および１−（メチルスルホ
ニル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（
４４ｍｇ、収率１００％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
実施例７１
【化１５３】
2017082004.tif 000178
（Ｒ）−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−（５−フル
オロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）および１−フルオロ−２−
メチルプロパン−２−アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（３
７ｍｇ、収率１００％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．０
（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
実施例７２
【化１５４】
2017082004.tif 000179
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）およびテトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（３４ｍｇ
、収率９０％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５４６】
実施例７３
【化１５５】
2017082004.tif 000180
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）およびＯ−メチルヒドロキ
シルアミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（１５ｍｇ、収率３５
％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例７４
【化１５６】
2017082004.tif 000181
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＣＣｌ４（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｅ、５０．０
ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１８２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を４時間還流加熱した（５分後に均質）。混合物を周囲温度まで冷却
し、濃縮し、脆性発泡体を得た。発泡体を乾燥したＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３．７４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。５分
間撹拌しながら、無水アンモニアを泡立てて混合物に通入した。反応管を密閉し、反応物
を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた抽出物を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した
。溶液をＭｇＳＯ４／活性炭上で乾燥させ、ＳｉＯ２プラグ（ＥｔＯＡｃで、次いで１０
％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの溶出）に通して濾過した。溶液を濃縮し、白色の固体（３８
ｍｇ、７６％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５４８】
実施例７５
【化１５７】
2017082004.tif 000182
（（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＣＣｌ４（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｅ、５０．０
ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１８２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を４時間還流加熱した（均質）。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮
して、ベージュ色の脆性発泡体を得た。ＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、
メチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（３８．４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、および乾燥し
たＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、混合した。ジイソプロピルエチルアミン（７９．２ｍｇ、
０．６１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で洗い流し、周囲温度で１８時間撹拌した
。混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、１Ｍ  
Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４／活性炭上で
乾燥させ、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２プラグに通して濾過した。混合物を濃縮し、白
色の発泡体を得て、これを最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、乾燥ヘキサンで処理し、微
細な白色の懸濁液を得た。混合物を濃縮し、白色の固体（４２ｍｇ、７７％）として表題
化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
実施例７６
【化１５８】
2017082004.tif 000183
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル
）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン
を３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセテートに置き換えて、調製物Ａ、ステップＡに
記載の方法で調製し、表題化合物（１０．３ｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０５５０】
ステップＢ：（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩
の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−５−ヒ
ドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ジオキサン（３６．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、
混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、（Ｒ
）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩（５．８１ｇ、収率
７３．３％）を得た。
【０５５１】
ステップＣ：（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
。（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンおよび（Ｒ）−３−フルオロ
−５−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩を用いて、調製物Ｃ、ステップＡに記
載の方法で調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し
、表題化合物（７７５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７０．９
（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
ステップＤ：（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キシレートの調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル
）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（
１６７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１６
８ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を
、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で１５時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰ
ＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２１８ｍｇ、収率１００
％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
ステップＥ：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の
調製。調製物Ｃ、ステップＢに記載の加水分解条件を用いて調製した。粗物質を逆相ＨＰ
ＬＣ（０〜４０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２０８ｍｇ、収率９４％
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
ステップＦ：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミ
ドの調製。（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩化ア
ンモニウムを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色の固体（１９ｍｇ、収率６９
％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
実施例７７
【化１５９】
2017082004.tif 000184
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ
）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
ステップＡ：（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ
）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シレートの調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（実
施例７６ステップＢ、１７４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエ
タン（１９６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で１５時間撹拌した。粗反応混合物を
逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（１８３ｍｇ、収
率９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調
製。（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル
）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（
１７８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍ
Ｌ）の混合物中に懸濁した。反応混合物を完了するまで周囲温度で撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ
（２５ｍＬ）で反応停止した。混合物をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機画分を
濃縮し、表題化合物（１７７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メ
トキシエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミドの調製。（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシ
エトキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸およびシクロプロピルアミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製し、白色
の固体（１６ｍｇ、収率５２％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
実施例７８
【化１６０】
2017082004.tif 000185
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＣの塩化アンモニウムを用いて、実施例７７に記載の方法で調製した。粗物質
を逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（１６ｍｇ、収
率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
実施例７９
【化１６１】
2017082004.tif 000186
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−
イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｋ）およびシク
ロプロパンアミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製した。合わせた有機抽出物を濃
縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０〜７０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（１
９ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
実施例８０
【化１６２】
2017082004.tif 000187
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３
−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミ
ド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｋ）を用いて、
実施例１に記載の方法で調製した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（
０〜８０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２３ｍｇ、収率６８％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
実施例８１
【化１６３】
2017082004.tif 000188
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｋ）および１−
フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製した
。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０〜９０％アセトニトリル／水）
で精製し、表題化合物（２８ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３
１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
実施例８２
【化１６４】
2017082004.tif 000189
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｋ
）および７Ｎ  ＮＨ３を用いて、実施例１に記載の方法で調製した。合わせた有機抽出物
を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０〜８０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物
（１５ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
実施例８３
【化１６５】
2017082004.tif 000190
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−Ｎ−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｋ）およびＯ−
メチルヒドロキシルアミンを用いて、実施例１に記載の方法で調製した。合わせた有機抽
出物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０〜８０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化
合物（２９ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．０（Ｍ＋Ｈ）
。
【０５６４】
実施例８４
【化１６６】
2017082004.tif 000191
（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）シクロプロパンカルボン酸
ステップＡ：（Ｒ）−エチル１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）シクロプ
ロパンカルボキシレートの調製。実施例１の合成について説明される手順におけるエチル
１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（２．０当量）を用いて、白色の固体
（収率６１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５６５】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）シクロプロパン
カルボン酸の調製。２：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の上記のエステル（３９ｍ
ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．２５７ｍＬ、２５７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残りの固体
をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を、ｐＨ＝３になるまで１Ｍ  ＨＣｌで処理した
。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空乾燥させ、白色の固体（３１ｍｇ、８３％
）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
実施例８５
【化１６７】
2017082004.tif 000192
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
ステップＦの塩化アンモニウムをシクロプロピルアミンに置き換えて、実施例７６に記
載の方法で調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し
、表題化合物（３０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
実施例８６
【化１６８】
2017082004.tif 000193
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセトキシ−５−フルオロフェニル
）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン
を２−ブロモ−４−フルオロフェニルアセテートに置き換えて、調製物Ａ、ステップＡに
記載の方法で調製し、表題化合物（５．７５ｇ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０５６８】
ステップＢ：（Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩
の調製。実施例７６、ステップＢについて概説される手順に従って調製し、表題化合物（
２．６４ｇ、収率５９．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）
。
【０５６９】
ステップＣ：（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
。エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートおよび（
Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩を用いて、調製物
Ｃ、ステップＡに記載の方法で調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０〜６５％アセトニト
リル／水）で精製し、表題化合物（６８６ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
ステップＤ：（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キシレートの調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル
）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５ピリミジン−３−カルボキシレートを用いて
、実施例７６、ステップＤに記載の手順に従って調製した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ
（０〜６０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、収率９６％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
ステップＥ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩
酸塩の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−
（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  Ｎ
ａＯＨ（水溶性、６ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１週間撹拌し、その後、濃縮
し、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ
（０〜５０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
ステップＦ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミ
ドの調製。（（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェ
ニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩酸
塩および塩化アンモニウムを用いて、実施例７６、ステップＦに記載の方法で調製し、白
色の固体（４２．２ｍｇ、収率９１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
実施例８７
【化１６９】
2017082004.tif 000194
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
（（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩酸塩および
シクロプロピルアミンを用いて、実施例７６、ステップＦに記載の方法で調製し、白色の
固体（３５．４ｍｇ、収率７０％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
実施例８８
【化１７０】
2017082004.tif 000195
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキサミド
ステップＡ：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。ＣＣｌ４（１．５ｍ
Ｌ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｃ、１００ｍｇ、０．２９０
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を２．５時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮し、残りの脆性発泡
体を得た。発泡体を乾燥したＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、ＤＭＡＰ、ＤＩ
ＥＡ、および（Ｓ）−Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メ
チル）ヒドロキシルアミン（８５．５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）で連続して処理した。
反応物を周囲温度で４．５時間撹拌し、約０．５ｍＬまで濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（５
ｍＬ）で希釈し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽出した。合わせた抽出物を、１Ｍ  Ｈ
Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４
および活性炭上で乾燥させ、その後、最初に５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、次いで１０
％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するショートＳｉＯ２プラグに通して濾過した。ＭｅＯＨ
−ＥｔＯＡｃのプールを濃縮し、無色の発泡体を得た。発泡体を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中
に溶解し、ヘキサンで処理し、白色の懸濁液を得た。懸濁液を濃縮し、白色の固体として
表題化合物（１３７ｍｇ、１００％）を得て、これを真空乾燥させた。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
ステップＢ：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の５−（（Ｒ）−２−（２，
５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（１．０
ｍＬ）を滴加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を約１ｍＬまで濃
縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合
わせた抽出物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、ＭｇＳＯ４の層でキャップされた充填セライトパッドに通して濾
過した。溶液を濃縮し、無色の発泡体を得て、これを最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、
ヘキサンで処理し、白色の懸濁液を得た。懸濁液を濃縮し、白色の固体（１０２ｍｇ、８
２％）として表題化合物を得て、これを真空乾燥させた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３
４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
実施例８９
【化１７１】
2017082004.tif 000196
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ
）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シレートの調製。４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を１−ブロモ−２−メトキ
シエタンに置き換えて、実施例８６、ステップＤに記載の方法で調製し、表題化合物（２
０９ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調
製。実施例７７、ステップＢに記載の方法で、（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ
−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートから調製し、表題化合物（１６３ｍｇ、収率８４
％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
ステップＣ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
の調製。（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および塩化
アンモニウムを用いて、実施例７６、ステップＦに記載の方法で調製し、白色の固体（３
２．６ｍｇ、収率５５％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
実施例９０
【化１７２】
2017082004.tif 000197
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ
）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
サミド
塩化アンモニウムをシクロプロピルアミンに置き換えて、実施例８９、ステップＣに記
載の方法で調製し、白色の固体（７．９ｍｇ、収率１２％）として表題化合物を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
実施例９１
【化１７３】
2017082004.tif 000198
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルシクロプロピルカルバメートの調製。ジフェ
ニルホスホリルアジド（２．６３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ
（２５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．２２ｇ
、１２．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素
下で添加し、その後、最初に５０℃で１５分間、次いで１００℃で１６時間加熱した。周
囲温度まで冷却した後、反応物を濃縮した。粗物質をエーテル（５０ｍＬ）中に取り込み
、飽和ＮａＨＣＯ３および水（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
白色の固体（０．８１ｇ、収率３８％）として粗生成物を得て、これをさらに精製するこ
となく、次のステップで直接使用した。
【０５８１】
ステップＢ：１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩の調製。ＨＣｌ（４Ｎジオキサン
、３．６５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）中の１−メチルシクロプロピルカルバメート（２５
０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。次に、これを濃縮し
、エーテルで粉砕し、濾過し、白色の固体（７８ｍｇ、５０％）として生成物を得た。
【０５８２】
ステップＣ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミドの調製。（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリ
ジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ、１０
．５ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．６ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４．１４
ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１６８ｍＬ、０．０９６２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（５〜５０
％アセトニトリル／水）で直接精製し、白色の固体（１０ｍｇ、８２％）として最終生成
物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
実施例９２
【化１７４】
2017082004.tif 000199
（Ｒ）−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−
１−イル）メタノン
ステップＡ：３−メチルアゼチジン−３−オル２，２，２−トリフルオロアセテートの
調製。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オル
（０．４６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２７ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を、Ｐａｒｒ振盪機上で周囲温度で終夜水素化した（５０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し
、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。微細な白色の固体を濾過し、ＴＦＡ塩として生成物を得
た。
【０５８４】
ステップＢ：（Ｒ）−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製。（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン
−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン
酸（調製物Ｉ、８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ
（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オル２，２，２−
トリフルオロアセテート（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、その後、
ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。周囲温度で５分間撹拌
した後、反応物を逆相クロマトグラフィー（５〜４５％アセトニトリル／水）で直接精製
し、白色の固体（８４ｍｇ、８２％）として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
実施例９３
【化１７５】
2017082004.tif 000200
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ、８０ｍｇ、０．２４４ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）お
よびプロパン−２−アミン（０．０２５０ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加
し、その後、ＤＩＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。周囲
温度で５分間撹拌した後、反応物を１：１水／飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注ぎ、層
を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（５〜５４％ア
セトニトリル／水）で精製し、白色の固体（２６ｍｇ、２９％）として最終生成物を得た
。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
実施例９４
【化１７６】
2017082004.tif 000201
（Ｒ）−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製
物Ｉ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ
）、続いて、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹拌
し、次に、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いて、ピロリジン（３
８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で終夜撹拌した後、反応混合物を、飽
和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨ２
Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー（２〜５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色の固体（３８ｍｇ、６５％）として最終生成物を
得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
実施例９５
【化１７７】
2017082004.tif 000202
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（２−（５−フルオロピリジン
−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
サミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ、２５ｍｇ、０．０７６ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液
に、５−フルオロピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の後、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。反応物を
７０℃で終夜加熱し、冷却し、逆相クロマトグラフィー（５〜６６％アセトニトリル／水
）で直接精製し、白色の固体（２５ｍｇ、７８％）として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
実施例９６
【化１７８】
2017082004.tif 000203
ステップＡ：３−メトキシアゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートの調製。１
：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシアゼチジン−１−カル
ボキシレート（２７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、濃
縮した。定量的収率を推測して、粗生成物を次のステップで直接使用した。
【０５８９】
ステップＢ：（Ｒ）−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−メトキシアゼチジン−
１−イル）メタノンの調製。（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ、
３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（０．３ｍＬ）溶液に、３−メトキシアゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート
（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２
７ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応物を逆相クロマトグラフ
ィー（５〜５０％アセトニトリル／水）で直接精製し、白色の固体（２５ｍｇ、６９％）
として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
実施例９７
【化１７９】
2017082004.tif 000204
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジ
ン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ、３０ｍｇ、０．０９２ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（０
．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。２時間撹拌した後、反応物を
逆相クロマトグラフィー（５〜５８％アセトニトリル／水）で直接精製し、白色の固体（
８．８ｍｇ、２３％）として生成物を得た。単離した生成物は、アゼチジン出発物質の開
環に起因すると推定された。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
実施例９８
【化１８０】
2017082004.tif 000205
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルカルバメー
トの調製。ジフェニルホスホリルアジド（０．４６２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素
下で、無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパ
ンカルボン酸（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９５ｍ
ｍｏｌ）、および４Ａ分子篩の撹拌混合物に周囲温度で滴加した。反応物を１８時間還流
加熱し、その後冷却し、濾過し、濃縮し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）中に取り込んだ。
有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および水（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、濃縮し、白色の固体（０．３２ｇ、７２％）として粗生成物を得た。粗
生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【０５９２】
ステップＢ：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩の調製。ＨＣｌ
（４Ｎジオキサン、６．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（トリフルオ
ロメチル）シクロプロピルカルバメート（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温
度で終夜撹拌した。次に、反応物を濃縮し、白色の固体として粗生成物を得て、定量的収
率を推測して、これを直接次のステップで使用した。
【０５９３】
ステップＣ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
（調製物Ｉ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン
塩酸塩（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を装填し、その後、ＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、
０．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。最初に周囲温度で１５分間、次いで８５℃で終夜撹拌し
た後、反応物を冷却し、逆相クロマトグラフィー（５〜６０％アセトニトリル／水）で直
接精製し、オフホワイトの固体（１５ｍｇ、２３％）として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
表Ａに列記される化合物を、アミドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／
ＨＯＢｔ）および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ）中の有機塩基（例えば、ＤＩＥ
Ａ、ＴＥＡ）の存在下で、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ）を
、適切なアミン出発物質と反応させることによって、実施例９１、９２、９３、または９
４に記載の方法に従って調製した。
【表３−１】
2017082004.tif 000206
【表３−２】
2017082004.tif 000207
【表３−３】
2017082004.tif 000208
【表３−４】
2017082004.tif 000209
【表３−５】
2017082004.tif 000210
実施例１３９
2017082004.tif 000211
（Ｒ）−（５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）メタノン
【０５９５】
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｋ、３０ｍｇ、
０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オル塩酸塩（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を周囲温度
で添加し、その後、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。
周囲温度で２０分間撹拌した後、反応物を逆相クロマトグラフィー（５〜５０％アセトニ
トリル／水）で直接精製し、白色の固体（２６ｍｇ、７５％）として最終生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例１４０
【化１８１】
2017082004.tif 000212
５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキサミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピ
リジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボン酸（調製物Ｋ、３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶
液を３０分間撹拌し、次に、（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール（２９ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理
した。周囲温度で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ
（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２）で精製し、白色の固体（２３ｍｇ、６０％）として最終生成物を得た。ＬＣＭ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例１４１
【化１８２】
2017082004.tif 000213
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３
−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシア
ミド）プロピルカルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３
−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（
調製物Ｋ、２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７２
ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２９２μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ
−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（１１７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を周囲温
度で滴加した。３時間撹拌した後、反応物を逆相クロマトグラフィー（５〜７０％アセト
ニトリル／水）で直接精製し、白色の固体（２５０ｍｇ、８７％）として最終生成物を得
た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０５９８】
実施例１４２
【化１８３】
2017082004.tif 000214
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキサミド
加圧反応管中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（５−フルオロ−２−メト
キシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキシアミド）プロピルカルバメート（実施例１４１、７０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｎジオキサン、１．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５
℃で１２時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（５
〜４０％アセトニトリル／水）で精製し、白色の固体として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
実施例１４３
【化１８４】
2017082004.tif 000215
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−
２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：Ｎ−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メチル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。（
トランス）−４−アミノシクロヘキサノールを、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）メタンアミンに置き換えて、実施例１４０に記載の方法に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６００】
ステップＢ：Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（
５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（（（Ｓ
）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−（（Ｒ）−２
−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＨＣｌ（３Ｎ、水溶性）を周囲温度で添加した。得られた混合物を５時間撹拌した
。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、その後、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をエーテルで洗い流し、白色の固体（３
０ｍｇ、９１％）として最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
実施例１４４
【化１８５】
2017082004.tif 000216
Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フル
オロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オル塩酸塩の調製。Ｅｔ
ＯＨ（１２ｍＬ）中のベンズアルデヒド（４．５０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ア
ンモニア水溶液（４．０１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。１０分間撹
拌した後、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（３．８１ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を加熱マントルを
用いて３５〜４０℃で６時間加熱し、その後、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を５
ｍＬまで濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を添加した。混合物を３６℃まで加熱し、濃縮した
ＨＣｌ（６．０９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および水（５．９ｍＬ）の溶液を５分間かけて
緩慢に添加し、内部反応温度を３６〜４１℃の範囲に維持した。二相混合物を４２〜４５
℃で３時間加熱した。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、エタ
ノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０ｍＬまで濃縮し、エタノール（６×１０ｍ
Ｌ）を添加し、それぞれの添加後に濃縮した。最後の濃縮ステップ後、スラリーを還流加
温し、周囲温度まで冷却し、その後、−２０℃で１８時間留置した。生成物を真空濾過で
収集し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、白色の固体（３．５８ｇ、収率６０％）
として生成物を得た。
【０６０２】
ステップＢ：Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−
２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。アゼチジン−３−オル塩酸塩
を、（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オル塩酸塩に置き換えて、実施例１
３９に記載の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
実施例１４５
【化１８６】
2017082004.tif 000217
Ｎ−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フル
オロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｒ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オル塩酸塩の調製。（Ｓ
）−２−（クロロメチル）オキシランを（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランに置き
換えて、実施例１４４、ステップＡに記載の方法で調製した。
【０６０４】
ステップＢ：Ｎ−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−
２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。アゼチジン−３−オル塩酸塩
を（Ｒ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オル塩酸塩に置き換えて、実施例１３
９に記載の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
実施例１４６
【化１８７】
2017082004.tif 000218
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエトキシ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジ
ン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キサミド
ステップＡ：２−（２−クロロエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製。１
Ｌの丸底フラスコを、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１６．６ｇ、９
８．７１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、次いで１−ブロモ−２−クロロエ
タン（２５．２ｍＬ、２９６．１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（４２．１ｍＬ、
２９６．１ｍｍｏｌ）で装填した。周囲温度で終夜撹拌した後、反応混合物を濾過し（Ｇ
Ｆ／Ｆ）、ＤＭＦで洗い流した。撹拌しながら濾液（２５０ｍＬ）を氷水（２Ｌ）に注ぎ
、得られた沈殿物を濾過し、水で洗い流し、乾燥させ、白色の固体（２１ｇ）として粗生
成物を得た。粗生成物をヘプタン（３×４００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、空気乾燥させ、
白色の固体（１７．６ｇ、７９％）として生成物を得た。
【０６０６】
ステップＢ：Ｏ−（２−クロロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の調製。１Ｌの三つ
口丸底フラスコを、撹拌しながら、ＨＣｌ（６Ｍ、水溶性、２９５ｍＬ、１７７３ｍｍｏ
ｌ）、続いて、２−（２−クロロエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｇ、
４４．３ｍｍｏｌ）で装填した。水コンデンサを取り付け、反応物を１００℃で２時間還
流させ、その後、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。無水ＥｔＯＨを濾液
に添加し、濾液を濃縮した。粗物質を熱ＥｔＯＨから粉砕し、白色の固体（２．２ｇ）と
して第１の収穫生成物を得た。母液を濃縮し、説明されたように粉砕し、第２の収穫生成
物（１．７ｇ）を得た。
【０６０７】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエトキシ）−５−（２−（５−フルオロ−２−
メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミドの調製。アゼチジン−３−オル塩酸塩をＯ−（２−クロロエチル
）ヒドロキシルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例１３９に記載の方法で調製した。ＬＣ
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
表Ｂに列記される化合物を、アミドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／
ＨＯＢｔ）および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ）中の有機塩基（例えば、ＤＩＥ
Ａ、ＴＥＡ）の存在下で、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
（調製物Ｋ）を、適切なアミン出発物質と反応させることによって、実施例１３９または
実施例１４０に記載の方法に従って調製した。
【表４−１】
2017082004.tif 000219
【表４−２】
2017082004.tif 000220
【表４−３】
2017082004.tif 000221
【０６０９】
表Ｃに列記される化合物を、アミドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／
ＨＯＢｔ）および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ）中の有機塩基（例えば、ＤＩＥ
Ａ、ＴＥＡ）の存在下で、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｃ）を、適
切なアミン出発物質と反応させることによって、実施例１、１３９、または１４０に記載
の方法で調製した。
【表５−１】
2017082004.tif 000222
【表５−２】
2017082004.tif 000223
【表５−３】
2017082004.tif 000224
【０６１０】
実施例１８１
【化１８８】
2017082004.tif 000225
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−
イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調
製物Ｏ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で
１５分間撹拌し、次に、トリエチルアミン（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて、シ
クロプロピルアミン（３１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌した後、
混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間に分配し、水層を
ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体（４４ｍｇ、７９％）と
して表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
実施例１８２
【化１８９】
2017082004.tif 000226
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（２−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を、（Ｒ）−５−（２−（
２−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｑ）に置き換えて、実施例１８１に記載の
方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
表Ｄに列記される化合物を、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）
および適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の有機塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、（Ｒ
）−５−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｏ）または（Ｒ）−５−
（２−（２−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製物Ｑ）を、適切なアミン出発物質と
反応させることによって、実施例１８１もしくは１８２に記載の方法で調製した。
【表６−１】
2017082004.tif 000227
【表６−２】
2017082004.tif 000228
【表６−３】
2017082004.tif 000229
【０６１３】
実施例２０２
【化１９０】
2017082004.tif 000230
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド
圧力フラスコを、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロ−２−メ
トキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミド（実施例８０、１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０
．７ｍＬ）、および２Ｍ  ＨＣｌ（０．１００ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）で装填した。
フラスコを密閉し、反応混合物を８０℃で５日間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し
、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０〜５０％アセトニトリル／水）で
精製し、表題化合物（８．２ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
実施例２０３
【化１９１】
2017082004.tif 000231
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサ
ミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシ
ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキサミド（実施例１６３、１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と置き換えて、かつ
２Ｍ  ＨＣｌを４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液に置き換えて、実施例２０２に記載の方法で
調製し、反応を１００℃で９０分間行った。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．０（
Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
実施例２０４
【化１９２】
2017082004.tif 000232
Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：エチル５−（（２Ｒ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製。乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ
）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（実施例８６、
ステップＣ、１４０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン（１１４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６
１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、および臭化ナトリウム（７７．８ｍｇ、０．７５６ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、１００℃で１４日間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフ
ィーで精製し、表題化合物（４５ｍｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
ステップＢ：５−（（２Ｒ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。化合物を、エチル５−（（２Ｒ）−２
−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フ
ルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキシレート（４７ｍｇ、１００％）を用いて、実施例８６、ステップＥに記載の方法に
従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
ステップＣ：Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（２−（（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。５−（（２
Ｒ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）
−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボン酸およびシクロプロピルアミンを用いて、実施例８６、ステップＦに記載の
方法に従って調製し、白色の固体（３３．０ｍｇ、収率９９％）として表題化合物を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例２０５
【化１９３】
2017082004.tif 000233
５−（（２Ｒ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキサミド
ステップＣのシクロプロピルアミン（白色の固体、１３ｍｇ、収率８５％）の代わりに
塩化アンモニウムを用いて、実施例２０４に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
実施例２０６
【化１９４】
2017082004.tif 000234
Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ（３６ｍｇ、収率８２％）の（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５
−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシレート（実施例７６、ステップＣ）を用いて、実施例２０４に記載の方法に
従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
実施例２０７
【化１９５】
2017082004.tif 000235
５−（（２Ｒ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキサミド
ステップＡの（Ｒ）−エチル５−（２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（実施
例７６、ステップＣ）およびステップＣの塩化アンモニウムを用いて、実施例２０４に記
載の方法に従って調製し、白色の固体（１９ｍｇ、収率５５％）として表題化合物を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
実施例２０８
【化１９６】
2017082004.tif 000236
Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（３−（（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（
実施例２０６、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２滴の６Ｎ  ＨＣｌで装填し
、２分間振盪した。ＤＩＥＡ（５滴）を添加し、混合物を逆相カラムクロマトグラフィー
（０〜５０％アセトニトリル／水）で直接精製し、透明な膜として、Ｎ−シクロプロピル
−５−（（２Ｒ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フルオロフェ
ニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（２３ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例２０９
【化１９７】
2017082004.tif 000237
５−（（２Ｒ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
実施例２０８の手順に従って、５−（（２Ｒ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２０７）から調
製した（８．５ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
実施例２１０
【化１９８】
2017082004.tif 000238
Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド
実施例２０８の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ）−２−（２−（（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（
実施例２０４）から調製した（１９ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５
６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例２１１
【化１９９】
2017082004.tif 000239
５−（（２Ｒ）−２−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
実施例２０８の手順を用いて、５−（（２Ｒ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２０５）から調
製した（１０ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
実施例２１２
【化２００】
2017082004.tif 000240
５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｓ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５
−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソペンタノエートの調製。乾燥したＴＨＦ（
２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４．２８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の
溶液を−４０〜−５０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０．２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）中の２
Ｍ  塩化イソプロピルマグネシウムを添加した。混合物を０℃まで温め、３０分間撹拌し
た。混合物を−２０℃まで冷却し、乾燥したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．００ｇ
、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間かけて周囲温度まで温め、周
囲温度で３０分間撹拌した。反応物を、２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、
続いて、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で緩慢に反応停止した。混合物を１０分間
撹拌し、ＭＴＢＥリンス剤（１０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。ヘプタン（１５ｍＬ
）を添加し、有機層を除去した。有機層を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＤ
Ｉ  Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、黄色の油（７．０３ｇ、１０２％
）として粗生成物を得た。
【０６２６】
ステップＢ：（２Ｓ，５Ｒ）−エチル５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリ
ジン−２−カルボキシレートの調製。（Ｓ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソペンタノエート（４
．８０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２４ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で４
５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で緩慢に処理した。
水層を分離し、有機層を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、琥
珀色の油（２．６７ｇ、収率８３％）として、粗（Ｓ）−エチル５−（５−フルオロピリ
ジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。
油をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２６６ｇ、
０．２５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応管を水素ガス（３Ｘ）で浄化し、混合物を周囲温
度で１６時間、１ａｔｍの水素下で撹拌した。反応物を窒素で浄化し、セライトパッドに
通して濾過した。濾液を濃縮し、琥珀色の油として表題化合物を得て、これを静置させた
時点で固化し始めた（２．５８ｇ、９６％）。
【０６２７】
ステップＣ：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン
−２−イル）メタノールの調製。乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−エチ
ル５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１．１
０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の２
Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４  １０
Ｈ２Ｏ（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。混合物を周囲温
度で３時間撹拌し、濾過した。収集した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、洗浄物を濾液と合わ
せた。溶液を濃縮し、粗（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピ
ロリジン−２−イル）メタノール（０．９５ｇ、収率１０５％）を得て、これを次のステ
ップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
ステップＤ：エチル５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）
−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキシレートの調製。イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ）中の（（２Ｓ，
５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（
０．９１０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキシレート（調製物Ｂ、１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥ
Ａ（１．１０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混
合物を濃縮し、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０−５０％アセトニトリル／水
）、続いて、正常相カラムクロマトグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、
粘性のある透明な油として、エチル５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン
−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２５０ｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
ステップＥ：５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−
（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−
フルオロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．６４９ｍｍ
ｏｌ）および２Ｍ  水酸化ナトリウム（３．２４ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、
周囲温度で４日間、その後、５０℃で５時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、ジ
オキサン（１．７８ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃
縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０〜４０％アセトニトリル／水）で精製し
、白色の固体として、５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）
−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボン酸（２１０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８
．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
ステップＦ：５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−
（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオ
ロプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
。乾燥したＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジ
ン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，
１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（６．３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、お
よびＨＡＴＵ（１０．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１５．０μ
Ｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を窒素で洗い流し、密閉し、反応物を周囲
温度で１６時間撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で直接精製し、白色の固体として表題化合物（６．５０ｍｇ、収率５１
％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
実施例２１３
【化２０１】
2017082004.tif 000241
５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（白色の固体、５．５ｍｇ、
４３％）を用いて、実施例２１２、ステップＦに記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例２１４
【化２０２】
2017082004.tif 000242
５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチルシクロプロパンアミン（白色の固体、２．５ｍｇ、２２％）を用いて、実施
例２１２、ステップＦに記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１
．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
実施例２１５
【化２０３】
2017082004.tif 000243
５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド
イソプロピルアミン（白色の固体、２．５ｍｇ、１２％）を用いて、実施例２１２、ス
テップＦに記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０６３４】
実施例２１６
【化２０４】
2017082004.tif 000244
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（３−フルオロフ
ェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレ
ートの調製。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシレート（実施例４１、ステップＥ、２６０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏ
ｌ）およびＰＰｈ３（４６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２７６μ
Ｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸（８０．４μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物を周囲温度で４８時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラ
フィー（０〜７０％アセトニトリル／水）で精製し、エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−
アセトキシ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２２８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
ステップＢ：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。Ｍ
ｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（３−フ
ルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキシレート（２２５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１３１ｍｇ、１．６
４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で６０時間、続いて、６０℃で３時間撹拌した。混合
物を周囲温度まで冷却し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を
濃縮し、残渣をＤＣＭで処理した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、白色の固
体として、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、
収率１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
ステップＣ：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。５−（（２Ｒ，４Ｓ
）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロ
パン−２−アミン（白色の固体、２．１ｍｇ、収率１６％）を用いて、実施例２１２、ス
テップＦに記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．０（Ｍ＋Ｈ
）。
【０６３７】
実施例２１７
【化２０５】
2017082004.tif 000245
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例２１６、ステッ
プＢ）およびイソプロピルアミンを用いて、実施例２１２、ステップＦに記載の方法に従
って調製した。白色の固体（５．５ｍｇ、収率４９％）として表題化合物を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
実施例２１８
【化２０６】
2017082004.tif 000246
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例２１６、ステッ
プＢ）およびメチルアミンを用いて、実施例２１２、ステップＦに記載の方法に従って調
製した。白色の固体（６．１ｍｇ、収率２９％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
実施例２１９
【化２０７】
2017082004.tif 000247
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−（５−フルオロピ
リジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製。乾燥ＤＣＭ（２０
ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−エチル５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン
−２−カルボキシレート（実施例２１２、ステップＢ、１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）
、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９６２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、およびＰ
Ｓ−ＤＭＡＰ（０．２１０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．００ｍｍｏｌ／ｇの負荷）の混
合物を、周囲温度で１８時間混合した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製し、黄色の油として、（２Ｓ，
５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロ
リジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３６ｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
ステップＢ：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−（５−フルオロピ
リジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製。ＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−（５−フルオ
ロピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７
３９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、トルエン（１．７７ｍＬ、０．８８５ｍ
ｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳを滴加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｍｅ
Ｉ（５９．９μＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで温め、飽和
ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機抽出物を濾過し、濃縮し、透明な油として、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチル２−エチル５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン
−１，２−ジカルボキシレート（２５５ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
ステップＣ：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−フルオロピリジン−３−イ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−（５−
フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（
２４０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．５０ｍ
Ｌ、１．５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を滴加した。反応物を０℃まで温め、少
量のＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ（９６７ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合
物を濾過し、濃縮し、（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−フルオロピリジン−
３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
（２００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
ステップＤ：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチ
ルピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ
）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ
）の溶液に、ジオキサン（１．６１ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し
た。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後濃縮し、（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−
フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩（
１３０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
ステップＥ：エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）
−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製。密閉した反応管を、（（２Ｓ，５Ｒ）−５
−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノール
塩酸塩（０．１３５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボキシレート（調製物Ｂ、０．１３６ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）
、ＤＩＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（
１ｍＬ）で装填した。管を密閉し、混合物を１９０℃で４８時間加熱した。反応物を周囲
温度まで冷却し、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０〜５０％アセトニ
トリル／水）で精製し、粘性のある透明な油として、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−
（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５５ｍｇ、
収率２５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
ステップＦ：５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボン酸の調製。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ
）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５
２．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２６．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ
）ｉの混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（４Ｎジオキサン、１６
３μＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮した。残渣をＤＣＭで処理し、セライトに
通して濾過した。溶液を濃縮し、白色の固体として、５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−
フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２９ｍｇ、収率６０％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
ステップＧ：５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製。５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（
５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸およびイソプロピルア
ミンを用いて、実施例２１２、ステップＦに記載の方法に従って調製した。白色の固体（
７．２ｍｇ、収率４６％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
実施例２２０
【化２０８】
2017082004.tif 000248
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ
プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸（実施例２１９、ステップＦ）および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロ
パン−２−アミンを用いて、実施例２１２、ステップＦに記載の方法に従って調製した。
白色の固体（５．４ｍｇ、収率３１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
実施例２２１
【化２０９】
2017082004.tif 000249
（Ｒ）−（５−（２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（アゼチジン−１−イル）メタ
ノン
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１４２、８３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）お
よびＰＯＣｌ３（６９７μＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１００℃で５分間
加熱した。反応混合物を１ｍＬヘプタンで希釈し、２回共沸し、粗生成物を得た。粗物質
を逆相クロマトグラフィー（５〜４０％アセトニトリル／水）で精製し、白色の固体（２
ｍｇ、３％）として表題生成物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．３（Ｍ＋
Ｈ）。
【０６４８】
実施例２２２
【化２１０】
2017082004.tif 000250
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−
イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミ
ド）プロピルカルバメート
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３
−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。無水ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（１ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）および（
−）−スパルテイン（１．３１ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、最初に窒素下で−７
８℃まで冷却し、その後、温度を−７５℃未満に維持しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウム
（４．０７ｍＬ、１．４Ｍ、５．７０ｍｍｏｌ）をシリンジで１５分間かけて滴加した。
温度を−７３℃未満に維持しながら塩化亜鉛（３．８０ｍＬ、１．０Ｍ、３．８０ｍｍｏ
ｌ）で１５分間かけて液滴で処理する前に、淡黄色がかった溶液を−７８℃で３時間撹拌
した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、周囲温度の水浴の中に留置し、さら
に１時間撹拌した。この時点で、大量の白色の沈殿物が存在した。混合物をＭＴＢＥ（５
ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、４．７５ｍｍ
ｏｌ）で処理し、その後、酢酸パラジウム（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリ−
ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を周囲温度で終夜撹拌して完了させた。混合物をＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で処理
し、３０分間撹拌し、ＧＦ／Ｆペーパーに通して濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液を１
０％クエン酸（３０ｍＬ）で洗浄し、水層をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で逆洗した。合わ
せた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、濃黄色
がかった油として粗生成物を得た。この粗物質を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出
する５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカートリッジ上で精製し、無色の油（０．
５ｇ、３５％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２０１．
１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６４９】
ステップＢ：（Ｒ）−２−クロロ−５−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリ
ジンジ塩酸塩の調製。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−フルオロピリジ
ン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の
ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、２０ｍＬ）を添加し、その後、
周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理し、その後真空乾燥させ、白
色の固体（０．３６ｇ、８０％）として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ
＝２０１．１（Ｍ＋Ｈ）。調製物Ａに記載の方法に従って、生成物の鏡像体過剰率（ｅｅ
％）が９２％超であると決定された。
【０６５０】
ステップＣ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イ
ル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
の調製：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシレート（調製物Ｂ、ステップＡ、２７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）
の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（６４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し
た。ＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加する前に、不均質な混合物を１０
分間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−クロロ−５−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イル
）ピリジンジ塩酸塩（３６３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で
終夜撹拌して完了させた。混合物を１０％クエン酸（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、
水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（３
×２０ｍＬ）で連続して洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、橙色の発泡
体として粗生成物を得た。粗物質を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する２５ｇのＢｉｏｔ
ａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカートリッジ上で精製し、クリーム色の発泡体（０．３５ｇ、６
８％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９０．０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０６５１】
ステップＤ：（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピ
ロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製。（Ｒ
）−エチル５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを、（Ｒ）−エチル５−（２−（２−
クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートに置き換えて、調製物Ｃ、ステップＢに記載の方
法で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３６１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロ
ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシアミド）プロピルカルバメートの調製。（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−
２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボン酸を、（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
に置き換えて、実施例１４１に記載の方法に従って調製し、白色の固体として表題生成物
を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６５３】
実施例２２３
【化２１１】
2017082004.tif 000251
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン
−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
サミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３
−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシア
ミド）プロピルカルバメート（実施例２２２、６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＨＣ
ｌ（４Ｎジオキサン、１４５μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹
拌し、濃縮し、白色の固体として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝
４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例２２４
【化２１２】
2017082004.tif 000252
（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−５−（２−（２−クロロ−５−フル
オロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメートを、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例２２２、ステップＥに記載の方
法に従って調製し、白色の固体（５８ｍｇ、８７％）として表題生成物を得た。ＬＣＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
実施例２２５
【化２１３】
2017082004.tif 000253
（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−
イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−５−（２−（２−クロロ−５−フ
ルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミド（実施例２２４、５７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４
Ｎジオキサン、１．４９ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、続いて、２滴のＭｅＯＨで処理し、
透明な無色の溶液を得た。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、乾燥させ、
白色の固体として表題生成物を得て、定量的収率を推測した。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）
【０６５６】
実施例２２６
【化２１４】
2017082004.tif 000254
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボン酸（調製物Ｒ）および２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、実施例１４０に記
載の方法で調製した。残渣を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物（２６ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
以下の表に列記される化合物も同様に、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ／
ＨＯＢｔ）、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の有機塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、（Ｒ
）−５−（２−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
（調製物Ｒ）を、適切なアミン出発物質と反応させることによって、実施例１４０に記載
の方法に従って調製した。
【表７−１】
2017082004.tif 000255
【表７−２】
2017082004.tif 000256
【０６５８】
実施例２４０
【化２１５】
2017082004.tif 000257
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３
−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（
調製物Ｋ、１０１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３４．３
ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロ
リド（７５．８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２時間撹拌し、その後
、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３５．７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を
導入した。反応物を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡ
ｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。相分離後、水
層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ２０：
１）を介して精製し、表題生成物（２３ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
表Ｆに列記される化合物も同様に、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシ
ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸、調製物Ｋ）および適切なアミンを用いて、実施例２４０に記載の方法に従っ
て調製した。
【表８】
2017082004.tif 000258
【０６６０】
表Ｇの化合物を、実施例２４０に記載の方法に従って調製することもできる。
【表９】
2017082004.tif 000259
【外国語明細書】
2017082004000001.pdf