(57)【要約】【課題】新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）で表される化合物、式（２）で表される化合物及び有機酸を反応させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと前記有機酸との塩を得る工程と、前記塩を式（４）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程と、を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。2017105721.tif 000009（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物、式（２）で表される化合物及び有機酸を反応させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと前記有機酸との塩を得る工程と、
前記塩を式（４）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程と、を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。
【化１】
2017105721.tif 000008
［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。］
【請求項２】
Ｘがハロゲン原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機酸が、ハロゲン原子で置換された脂肪族若しくは芳香族カルボン酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩とも呼ばれる。）は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗剤として知られ、アルツハイマー型認知症の治療に有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
従来、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法としては、例えば、１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンとホルムアミドとを反応させて、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを製造した後、塩酸と反応させることにより、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る方法（例えば、特許文献２〜３参照）や、硫酸の存在下、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンとアセトアミドとを反応させて、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを製造した後、塩酸と反応させることにより、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る方法（例えば、特許文献４参照）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１１５６３８号
【特許文献２】チェコ共和国特許第２８８４４５号公報
【特許文献３】国際公開第２００６／１２２２３８号
【特許文献４】国際公開第２００８／０６２４７２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献２に記載の方法では、１−クロロ−３，５−ジメチルアダマンタンに対して、大過剰のホルムアミドを使用し、かつ高温で長時間反応させる必要がある。また、特許文献３に記載の方法では、１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンとホルムアミドとを反応させる際に、副生成物として１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタンが約２１％生成し、総収率が低下する。さらに、特許文献４に記載の方法では、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンに対して、大過剰のアセトアミドを使用し、かつ高温で長時間反応させる必要がある。
【０００６】
そこで、本発明の課題は、新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の［１］〜［４］を提供する。
［１］式（１）で表される化合物、式（２）で表される化合物及び有機酸を反応させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと前記有機酸との塩を得る工程と、上記塩を式（４）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程と、を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（式（４）で表される塩）を製造する方法。
【化１】
2017105721.tif 000002
［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。］
［２］Ｘがハロゲン原子である、［１］に記載の方法。
［３］Ｒが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］上記有機酸が、ハロゲン原子で置換された脂肪族又は芳香族カルボン酸である、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、簡便な方法により、より温和な反応条件で１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を収率良く得ることができる。また、本発明によれば、１工程で１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得ることができ、効率的に１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書において、「式（１）で表される化合物」等を「化合物（１）」等ともいう。
【００１０】
一実施形態の製造方法は、化合物（１）、化合物（２）、及び有機酸を反応させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと前記有機酸との塩（塩（３））を得る工程（第１工程ともいう。）、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（塩（４））に変換する工程（第２工程ともいう。）を含む。
【化２】
2017105721.tif 000003
【化３】
2017105721.tif 000004
【００１１】
以下に、第１工程及び第２工程について、詳述する。
【００１２】
［第１工程］
本工程は、化合物（１）、化合物（２）、及び有機酸を反応させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと上記有機酸との塩を得る工程である。
【００１３】
（化合物（１））
化合物（１）は、式（１）で表される化合物であり、１位の水素原子が脱離基で置換された３，５−ジメチルアダマンタンである。式中、Ｘは脱離基を示す。
【００１４】
【化４】
2017105721.tif 000005
【００１５】
脱離基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基が挙げられる。好ましい脱離基は、ハロゲン原子であり、より好ましい脱離基は、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましい脱離基は、塩素原子である。
【００１６】
化合物（１）は、市販の試薬を使用してもよく、特許文献２〜４に記載の方法により調製したものを使用してもよい。
【００１７】
（化合物（２））
化合物（２）は、式（２）で表される化合物である。式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。
【００１８】
【化５】
2017105721.tif 000006
【００１９】
炭素原子数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましい炭素原子数１〜４のアルキル基は、メチル基又はエチル基である。
【００２０】
炭素原子数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。好ましい炭素原子数１〜４のアルコキシ基は、メトキシ基又はエトキシ基である。
【００２１】
好ましいＲは、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、より好ましいＲは、水素原子、メチル基又はメトキシ基である。
【００２２】
化合物（２）の具体例としては、ホルムアミド；アセトアミド、プロピオン酸アミド、酪酸アミドなどのアルカン酸アミド；カルバミン酸；カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸プロピル、カルバミン酸ブチルなどのカルバミン酸エステルが挙げられる。好ましい化合物（２）は、ホルムアミド、アセトアミド又はカルバミン酸メチルである。化合物（２）は単独で使用してもよく、複数種を組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、更に好ましくは１〜２モルである。化合物（２）の使用量をこの範囲とすることで、反応液中に残存する化合物（１）及び化合物（２）の量を減らすことができ、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩の精製をより容易に行うことができる。
【００２４】
（有機酸）
有機酸としては、例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、グルタル酸、アジピン酸等の脂肪族カルボン酸；
安息香酸、トルイル酸、フタル酸などの芳香族カルボン酸；
モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、グリコール酸、乳酸、クエン酸、マンデル酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換された脂肪族カルボン酸；
ｐ−ブロモ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸などのハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換された芳香族カルボン酸
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸；
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸；
ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸などのハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換された芳香族スルホン酸が挙げられる。
有機酸は、好ましくはハロゲン原子で置換された脂肪族若しくは芳香族カルボン酸、脂肪族若しくは芳香族スルホン酸、又は、ハロゲン原子で置換された脂肪族若しくは芳香族スルホン酸であり、更に好ましくはハロゲン原子で置換された脂肪族若しくは芳香族カルボン酸であり、特に好ましくはモノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸である。これらの有機酸は、単独で使用してもよく、複数種を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
有機酸の使用量は、化合物（１）１モルに対して、１〜２０モルであってもよく、好ましくは２〜１０モル、より好ましくは３〜８モルである。有機酸の使用量をこの範囲とすることで、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩をほぼ定量的に取得することができる。
【００２６】
（溶媒）
本工程は、溶媒中で行ってもよい。本工程を溶媒中で行うことは、反応液の均一性や攪拌性がより向上する点から好ましい。
溶媒は、本工程の反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテル類が挙げられる。
【００２７】
溶媒の使用量は、化合物（１）１ｇに対して０〜１０００ｍＬであってもよく、好ましくは０〜５００ｍＬ、更に好ましくは０〜２００ｍＬである。
【００２８】
本工程は、化合物（１）、化合物（２）及び有機酸を混合し、攪拌しながら反応させるなどの方法によって行われる。化合物（１）、化合物（２）及び有機酸は、いずれの順序で投入してもよい。
【００２９】
反応温度は、好ましくは２０〜１２０℃、より好ましくは３０〜１１０℃、更に好ましくは４０〜９０℃である。反応温度を上記範囲とすることにより、１，３−ジメチルアダマンタン、１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタン、化合物（５）などの生成をより抑制することができる。反応圧力は、特に制限されない。
【００３０】
【化６】
2017105721.tif 000007
【００３１】
本工程において、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよい。また、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩は、特に精製することなく、次の工程に使用してもよいが、第２工程で使用する前に１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を精製することが好ましい。１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を精製することにより、より穏和な条件で反応をスムーズに進行させることができ、副生成物の生成をより低減することができる。
【００３２】
［第２工程］
第２工程は、第１工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程である。
【００３３】
第２工程では、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を一旦遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換した後に、得られた遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを塩化水素又はその溶液と反応させてもよい。具体的には、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩と塩基とを反応させて、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後に、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを塩化水素又はその溶液と反応させる方法が挙げられる。
【００３４】
（塩基）
塩基は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を一旦遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンにするものであれば特に限定されない。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；
カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシドなどのアルカリ土類金属アルコキシド；
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；
炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；
炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；
アンモニア；トリエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンが挙げられる。
好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドであり、より好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物である。これらの塩基は、単独で使用してもよく、複数種を組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
塩基の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を一旦遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンにすることができる量であれば特に限定されない。塩基の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩１モルに対して、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モル、更に好ましくは１．１〜２モルである。塩基の使用量が上記範囲であると、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンをほぼ定量的に取得することができる。
【００３６】
（塩化水素又はその溶液）
塩化水素は、ガス状の塩化水素を使用してもよく、塩化水素の溶液を使用してもよい。
ガス状の塩化水素を使用する場合には、ガス状の塩化水素のみを吹き込んでもよく、不活性ガスで希釈されたガス状の塩化水素を使用してもよい。また、塩化水素の溶液を使用する場合には、塩化水素が水又は有機溶媒に溶解した溶液を使用することができる。上記有機溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、塩化水素の濃度を適宜調整してもよい。塩化水素の溶液を使用すると、操作がより簡便に行うことができる。
【００３７】
塩化水素の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる量であれば、特に制限はない。塩化水素の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩１モルに対して１〜２０モルであり、より好ましくは２〜１５モルであり、更に好ましくは３〜１０モルである。また、塩基が反応液に残存する場合には、その塩基を中和できるように塩化水素の使用量を適宜調整すればよい。
【００３８】
本工程は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩及び塩基を混合して攪拌させながら反応させて、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、次いで、塩化水素又はその溶液と接触させるなどの方法によって行われる。
【００３９】
塩基を混合して反応させる温度、及び塩化水素又はその溶液との接触温度は特に制限されず、その際の圧力も特に制限されない。
【００４０】
有機酸の酸性度が塩化水素の酸性度よりも低い場合には、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換する反応を省略することができる。例えば、第１工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩を含有する溶液に、そのまま塩化水素又はその溶液を加えて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を生成させることができる。
【００４１】
本工程の好ましい態様は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンと有機酸との塩及び塩基を混合して攪拌させながら反応させた後、得られた反応液から有機溶媒を用いて遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを抽出した後、これに塩酸を加えて１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を生成させる方法である。
【００４２】
有機溶媒は、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを溶解できるものであれば特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化報告族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテル類が挙げられる。
【００４３】
本工程で得られる１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製することができる。
【実施例】
【００４４】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に、１−クロロ−３，５−ジメチルアダマンタン３．００ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸メチル１．３９ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸７．０３ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら７５〜８４℃で反応させた。２８．５時間後、得られた反応液にｎ−ヘキサンを加えた後、水で抽出して０〜５℃で３０分間攪拌させた。析出した固体を濾過して、水で洗浄・乾燥させることにより、微黄白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとトリフルオロ酢酸との塩２．３０ｇを得た（収率；６４％）。
【００４６】
［第２工程］
得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとトリフルオロ酢酸との塩１．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）及び１２質量％水酸化ナトリウム水溶液３．８ｍＬを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０ｍＬの容器に加えて混合した後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を水で３回洗浄後、３７％塩酸０．４９８ｇを加えて、室温で１５分間攪拌、０〜５℃で４５分間攪拌させた。得られた固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩０．５７ｇを得た（収率；７７％）。
【００４７】
実施例２
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬの容器に、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタン２０．０ｇ（１０１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸メチル１１．４ｇ（１５２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸５８．０ｇ（５０９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら７２〜９４℃で反応させた。２９時間後、得られた反応液にｎ−ヘキサンを加えた後、水で抽出して０〜５℃で３０分間攪拌させた。析出した固体を濾過して、水で洗浄・乾燥させることにより、微黄白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとトリフルオロ酢酸との塩１９．５ｇを得た（収率；６６％）。
【００４８】
［第２工程］
得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとトリフルオロ酢酸との塩７．００ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）及び１２質量％水酸化ナトリウム水溶液２６．６ｍＬを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加えて混合した後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を水で３回洗浄後、３７％塩酸３．４１ｇを加えて、室温で１２分間、０〜５℃で３０分間攪拌させた。得られた固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、白色固体として１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩３．７０ｇを得た（収率；７２％）。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩）の製造方法に関する。当該化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤であり、アルツハイマー型認知症治療薬として有用である。