(57)【要約】【課題】経皮吸収性の良好なアンジオテンシンII受容体拮抗剤及び経皮投与製剤の提供。【解決手段】アンジオテンシンII受容体拮抗物質のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩、及びこれを含有する経皮投与製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシンII受容体拮抗物質のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
【請求項２】
カンデサルタン、オルメサルタン又はイルベサルタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
【請求項３】
カンデサルタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の塩を含有する経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗物質の塩及びこれを含有する経皮投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンII受容体拮抗物質(Angiotensin II Receptor Blocker : ARB)は、昇圧物質であるアンジオテンシンIIがその受容体に結合することをブロックすることにより、血圧降下作用を示す薬物であり、臨床において広く使用されている。当該ＡＲＢとしては、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、テルミサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、イルベサルタン等が知られている。これらのＡＲＢの投与形態は、錠剤に代表される経口投与製剤である。
【０００３】
しかしながら、経口投与製剤においては、通常投与後３〜４時間後に最大血中濃度になり、就寝時に十分な血中濃度を維持できない可能性がある。かかる観点から、ＡＲＢの血中濃度を長時間一定にすることが可能な経皮投与製剤の開発が試みられている（特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−３０２６９５号公報
【特許文献２】特表２００２−５１３７５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、前記特許文献記載の手段では、皮膚透過性が十分でなく、その改良が望まれていた。
従って、本発明の課題は、高血圧治療薬として有用なＡＲＢの経皮吸収性を改良することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、ＡＲＢの経皮吸収性を向上すべく、ＡＲＢの各種のアミン塩を製造してその経皮吸収性を検討したところ、種々のアミン塩の中で、ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩とジエチルアミン塩が特に優れた経皮吸収性を有し、かつ保存安定性も良好であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔４〕を提供するものである。
【０００８】
〔１〕アンジオテンシンII受容体拮抗物質のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
〔２〕カンデサルタン、オルメサルタン又はイルベサルタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
〔３〕カンデサルタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
〔４〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の塩を含有する経皮投与製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、ＡＲＢフリー体やＡＲＢの他の塩に比べて経皮吸収性に優れており、かつ保存安定性も良好である。従って、ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩を含有する経皮投与製剤は、ＡＲＢの血中濃度を長時間一定に維持できるため高血圧治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明はＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩に関するものであり、ＡＲＢとしては公知のものが含まれる。ＡＲＢの例としては、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン等が挙げられ、このうちカンデサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンが好ましく、特にカンデサルタンが好ましい。ここで、カンデサルタンは、２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸である。オルメサルタンは、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸である。イルベサルタンは、２−ブチル−３−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンである。
カンデサルタン、オルメサルタンは、市販されている経口投与製剤にはそれぞれプロドラッグ体であるカンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミルとして含有されている。
【００１１】
ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、例えば、ＡＲＢを有機溶媒に溶解又は懸濁させ、これにｔｅｒｔ−ブチルアミン又はジエチルアミンを加えて加熱して反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は室温〜沸点が好ましく、反応時間は５分間〜１時間が好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はジエチルアミンの添加量は、ＡＲＢに対して１〜１０モルが好ましい。ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離することができる。
【００１２】
ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、後記実施例に示すように、ＡＲＢのフリー体やＡＲＢの他の有機アミン塩に比べて経皮吸収性が格段に優れており、経皮投与用薬物として特に有用である。また、ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、長期間保存しても安定であり、医薬品原料として有用である。従って、ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩を含有する経皮投与製剤は、高血圧症治療用経皮投与製剤として有用である。
【００１３】
本発明の経皮投与製剤としては、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤等が挙げられるが、マトリックス型経皮投与製剤がより好ましい。特に、粘着基剤との相溶性に優れ、粘着剤層の凝集性や皮膚への粘着性に優れることから、テープ製剤、特にマトリックス型テープ製剤とするのが好ましい。
【００１４】
経皮投与製剤中のＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩の含有量は、特に制限されないが、１〜３０質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
【００１５】
経皮投与製剤中には、ＡＲＢのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩の他に、他の高血圧治療用薬物、例えばカルシウム拮抗薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、β遮断薬、αβ遮断薬、α遮断薬等を配合することができる。
上記カルシウム拮抗薬としては、例えば、ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベプリジル塩酸塩、クレンチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩、フェロジピン、ニソルジピン、シルニジピン、アラニジピン、ベニジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニルバジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、バルニジピン塩酸塩、エホニジピン塩酸塩等が挙げられる。
【００１６】
上記利尿薬としては、例えば、ベンチルヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、エタクリン酸、インダパミド、クロルタリドン、トリパミド、メチクラン、メフルシド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド等が挙げられる。
上記ＡＣＥ阻害薬としては、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、リシノプリル水和物、ベナゼプリル塩酸塩、イミダプリル塩酸塩、テモカプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミンが挙げられる。
上記β遮断薬としては、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、ベタキソロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、アセブトロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、ニプラジロール、プロプラノロール塩酸塩、チリソロール塩酸塩、ナドロール、カルテオロール塩酸塩、ピンドロール、ペンブトロール硫酸塩、ボピンドロールマロン酸塩等が挙げられる。
上記αβ遮断薬として、アモスラロール塩酸塩、アロチノロール塩酸塩、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩が挙げられる。
上記α遮断薬としては、ウラピジル、テラゾシン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ブナゾシン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の経皮投与製剤は、前述のようにその形態は限定されないがマトリックス型経皮投与製剤、特にマトリックス型テープ製剤が好ましい。マトリックス型テープ製剤の形態としては、支持体の一面にマトリックス材料、薬物、及び必要により経皮吸収促進剤を含有する薬物含有層が積層されているのが好ましい。ここでマトリックス材料としては、種々の粘着基剤が挙げられる。粘着基剤としては、例えば常温で感圧性を有するゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、ビニルエーテル系粘着基剤等が用いられる。
【００１８】
前記ゴム系粘着基剤としては特に限定されるものではないが、例えば、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン等が挙げられる。商業的に入手可能な市販製品としてはＯｐｐａｎｏｌ（商標登録）シリーズ（ＢＡＳＦ）、Ｈｉｍｏｌ（商標登録）シリーズ（新日本石油）、Ｑｕｉｎｔａｃ（商標登録）シリーズ（日本ゼオン）、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（商標登録）６０８Ａ、６１１Ａ（Ｈｅｎｋｅｌ）等が利用可能である。
【００１９】
前記シリコーン系粘着基剤としては特に限定されるものではないが、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴム等が挙げられる。商業的に入手可能な市販製剤としてはＢＩＯ−ＰＳＡ（商標登録）シリーズ（東レ・ダウコーニング）等が利用可能である。
【００２０】
前記アクリル系粘着基剤としてはとくに限定されず、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体とした単独重合物又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の共重合性モノマーとの共重合体等が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸は、メタクリル酸又はアクリル酸の意味である。（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸イソデシルエステル、（メタ）アクリル酸ラウリルエステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル等が挙げられる。共重合性モノマーとしては、例えば（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。
【００２１】
さらに、前記アクリル系粘着基剤は、必要に応じて架橋剤を添加してもよい。架橋剤としては、特に限定されるものではなく、具体的には、エポキシ化合物、ポリイソシアネート化合物、金属キレート化合物、金属アルコキシド化合物などが挙げられる。アクリル系粘着基剤に架橋剤を添加することにより、アクリル系粘着基剤の内部凝集力が高まるので、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りを生じにくくすることができる。
【００２２】
粘着基剤層中には、本発明の効果を損なわない範囲で、可塑剤、酸化防止剤、吸収促進剤などの添加剤が添加されてもよい。
【００２３】
前記可塑剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類、流動パラフィンなどの炭化水素類、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、安息香酸ベンジル、２−エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、酢酸ベンジル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類などが挙げられ、これらを１種又は２種以上粘着剤層に配合することができる。
【００２４】
酸化防止剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エデト酸ナトリウムのようなキレート剤、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、テトライソパルミチン酸アスコルビルのようなアスコルビン酸誘導体、酢酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体、硫酸オキシキノリンのようなキノリン誘導体などが挙げられる。
【００２５】
粘着基剤層には、必要に応じて吸収促進剤を添加してもよい。吸収促進剤としては特に限定されるものではなく、例えばオレイルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールあるいはそのエステル類又はエーテル類；モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類又はエーテル類；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類；ジオクチルソジウムスルホサクシネート、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤；ｎ−アルキルグルコシド、ｎ−アルキルチオグルコシド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤；ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド類、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルピロリドンなどピロリドン類；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン類；ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミンなどのアミン類；メントール、シネオールなどのテルペン類が挙げられる。
【００２６】
前記支持体としては、粘着基剤層中の薬物の損失を防ぎ、粘着基剤層を保護できると共に、貼付剤に自己支持性を付与するための強度を有しつつ、経皮投与製剤の良好な貼付感を付与するための柔軟性を有していることが望ましい。
【００２７】
このような支持体としては、特に限定されず、例えば、樹脂シート、発泡樹脂シート、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられ、単層からなるものでも、複数層が積層一体化されてなるものでもよい。
【００２８】
前記樹脂シートを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
【００２９】
前記支持体としては、その柔軟性や薬物の損失防止効果の観点から、ポリエチレンテレフタレートシートと、不織布や柔軟な樹脂シートとが積層一体化されてなるものが好ましく、ポリエチレンテレフタレートシートと不織布とが積層一体化されてなるものがより好ましい。前記不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は単独で用いられても２種以上が併用されてもよい。
【００３０】
また、支持体と粘着基剤層との接着性（投錨性）を良好とする観点からは、支持体を上記材質からなる無孔の樹脂シートと多孔質シートを積層一体化したものを用いてもよい。この場合、粘着剤層は多孔質シート側に形成することが望ましい。
【００３１】
このような多孔質シートとしては、粘着基剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。不織布の場合、前記と同様のものを用いることができる。
【００３２】
本発明の経皮投与製剤の粘着基剤層中の薬物の損失防止や粘着基剤層を保護する目的で、経皮投与製剤の粘着基剤層の表面に剥離紙を剥離可能に積層一体化させておくのが好ましい。
【００３３】
前記剥離紙としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられ、粘着剤層と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。なお、前記剥離紙は単層からなるものであっても、複数層からなるものであってもよい。
【００３４】
また、前記剥離紙のバリア性を向上させる目的で、剥離紙にアルミ箔やアルミ蒸着の層を設けたものであってもよい。さらに、前記剥離紙が紙からなる場合、剥離紙のバリア性を向上させる目的で、剥離紙にポリビニルアルコールなどの樹脂を含浸させてもよい。
【００３５】
次に、本発明の経皮投与製剤の製造方法を説明する。本発明の経皮投与製剤は、通常の経皮投与製剤を製造する方法によって製造することができる。例えば、薬物を含む基剤組成をメタノール、酢酸エチル等の適当な有機溶媒に溶解させ、得られた粘着基剤溶液を支持体上に塗工し、有機溶媒を乾燥・除去して粘着基剤層を形成し、その後、粘着基剤層上に剥離ライナーを貼り合せることで、製造することができる。また、前記粘着基剤溶液を剥離ライナー上に塗工し、有機溶媒を乾燥・除去して粘着基剤層を形成し、その後、粘着基剤層上に支持体を貼り合せることで、製造してもよい。なお、粘着基剤層を形成する際に粘着基剤溶液を一度に厚く塗工すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着基剤層の厚みを充分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。
【００３６】
本発明の経皮投与製剤は、例えばテープ製剤の場合、１日１回貼付すれば、１日中ＡＲＢの血中濃度が安定に維持され、安定した血圧降下効果を奏する。
【実施例】
【００３７】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００３８】
実施例１
（カンデサルタンｔｅｒｔ−ブチルアミン塩）
カンデサルタンフリー体５．７ｇをアセトン４５ｍＬに懸濁させた後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン５ｍＬを加え、加熱還流下、１０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン５０ｍＬを加え、２０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン２０ｍＬにて洗浄した。得られた結晶を４０℃にて３時間減圧加熱乾燥し、カンデサルタンｔｅｒｔ−ブチルアミン塩７．５ｇを得た。
融点：１６９〜１７２℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.23(18H,s),1.37(3H,t,J=7.0Hz),4.51(2H,q,J=7.0Hz),5.75(2H,s),6.92-6.96(4H,m),6.97-7.00(1H,m),7.25-7.26(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.32-7.37(3H,m),7.50-7.53(1H,m).
IR(νmax)(KBr):3384,2981,1613,1545,1462,1381,1278,1038,761,460cm-1
【００３９】
実施例２
（カンデサルタンジエチルアミン塩）
カンデサルタンフリー体４９９ｍｇをアセトン４ｍＬに懸濁させた後、ジエチルアミン１ｍＬを加え、加熱還流下、５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶を４０℃にて３時間減圧加熱乾燥し、カンデサルタンジエチルアミン塩６５１ｍｇを得た。
融点：１５３〜１５６℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.11(12H,t,J=7.0Hz),1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.84(8H,q,J=7.0Hz),4.53(2H,q,J=7.0Hz),5.73(2H,s),6.92(2H,d,J=8.3Hz),6.97(2H,d,J=8.3Hz),7.00-7.03(1H,m),7.25-7.27(1H,m),7.32-7.35(3H,m),7.38-7.39(1H,m),7.54-7.55(1H,m).
IR(νmax)(KBr):3422,2981,2716,2493,1616,1542,1459,1385,1353,1279,1067,1046,763,749cm-1
【００４０】
参考例１
（カンデサルタンフリー体）
トリチルカンデサルタン１メタノール和物１０．０ｇにメタノール３０ｍＬとジクロロメタン４０ｍＬを加え、溶解させた。氷浴下、メタノール２２ｍＬにて希釈したメタンスルホン酸２．７ｍＬをゆっくりと滴下し、５０分間撹拌した。水２００ｍＬを加え、氷浴下、２０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水５０ｍＬにて洗浄した後、室温にて３０分間減圧乾燥した。得られた結晶を１００℃にてＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた後、ジエチルエーテル２９０ｍＬを加え、氷浴下、２０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル５０ｍＬにて洗浄した。得られた結晶を室温にて２時間減圧乾燥し、カンデサルタンフリー体５．８ｇを得た。
融点：１７４〜１７８℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.38(3H,t,J=7.0Hz),4.58(2H,q,J=7.0Hz),5.63(2H,s),6.93(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.16-7.20(1H,m),7.48-7.50(1H,m),7.53-7.57(2H,m),7.63-7.68(3H,m).
IR(νmax)(KBr):3425,2985,1706,1613,1550,1478,1429,1388,1356,1282,1240,1038,760cm-1
【００４１】
参考例２
（カンデサルタントリエチルアミン塩）
カンデサルタン５０４ｍｇをアセトン４ｍＬに懸濁させた後、トリエチルアミン１６４μＬを加え、加熱還流下、５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン２０ｍＬを加え、７時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン５ｍＬにて洗浄した。得られた結晶を室温にて７時間減圧乾燥し、カンデサルタントリエチルアミン塩５８０ｍｇを得た。
融点：１０３〜１０６℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.14(9H,t,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),3.01(8H,q,J=7.0Hz),4.59(2H,q,J=7.0Hz),5.62(2H,s),6.85(2H,d,J=8.3Hz),7.00(2H,d,J=8.3Hz),7.13-7.16(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.36-7.42(2H,m),7.47-7.49(1H,m),7.53-7.55(1H,m),7.61-7.63(1H,m).
IR(νmax)(KBr):3410,2984,2685,2497,1699,1614,1549,1476,1428,1388,1351,1280,1240,1038,762cm-1
【００４２】
試験例１
（透過試薬）
まず、３７℃に保温された縦型拡散セルに摘出皮膚（ヘアレスマウス）を装着し、レセプター相内にリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ、ｐＨ７．５）を７ｍＬ充填した。１時間放置後、試料溶液を角層側に５００μＬ添加し、試験を開始した。試験開始から８時間までは２時間毎、それ以後２４時間までは４時間毎にレセプター相のＰＢＳを採取した。なお、採取後、同量のＰＢＳをレセプター相に補充した。採取したレセプター相ＰＢＳ中の薬物濃度をＨＰＬＣ法により測定し、これを時間に対してプロットし、単位面積あたりの２４時間累積薬物透過量（Ｑ２４：μｇ／ｃｍ2）を算出した。また、累積薬物透過量が定常状態となったときの透過曲線の傾きから皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ：μｇ／ｈｒ／ｃｍ2）を算出した。
【００４３】
（１）試料溶液として、カンデサルタン濃度として１重量％相当量を用いた場合の結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
表１より、カンデサルタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、フリー体及び他の有機アミン塩に比べて極めて優れた経皮吸収性を有することが判明した。
【００４６】
試験例２
試験例１と同様にしてオルメサルタン及びイルベサルタンについても、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の経皮吸収性を検討した。その結果を表２及び表３に示す。
【００４７】
【表２】
2017036215.tif 000003
【００４８】
【表３】
2017036215.tif 000004
【００４９】
表２及び表３より、オルメサルタン及びイルベサルタンもｔｅｒｔ−ブチルアミン塩とすることにより経皮吸収性が向上することが判明した。
【００５０】
試験例３
カンデサルタンの各種試料を２５℃、４０℃及び６０℃の条件下に１〜６ヶ月保存し、ＨＰＬＣ法によりその純度を測定した。その結果を初期の純度に対する相対値で表４に示す。
【００５１】
【表４】
2017036215.tif 000005
【００５２】
表４より、カンデサルタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩及びジエチルアミン塩は、長期安定性に優れていることがわかる。