(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病又は２型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための相乗作用性組成物の提供。【解決手段】式Ｉ（ａ）で表される化合物、及び、１或いは２以上のスタチン、又は、１或いは２以上のチアゾリジンジオン、又は、１或いは２以上のナトリウム−グルコースコトランスポーター２阻害剤、又は、１或いは２以上のインスリン増感剤から選択された１或いは２以上の治療剤を含む相乗作用性組成物。2017105780.tif 000043（Ｍ＋はＣａ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ又はＬｉのカチオン）【選択図】図１
2017105780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）：
【化１】
2017105780.tif 000041
［式中、「Ｍ＋」は、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛及びリチウム、好ましくはマグネシウムを表す］
で表される化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２（ナトリウム−グルコースコトランスポーター２）阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤、又は１又は２以上のＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニストから選択された１又は２以上の治療剤を含む相乗作用性組成物。
【請求項２】
前記ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）及びリナグリプチン（Ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項３】
前記スタチンが、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）及びピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項４】
前記適切なビグアナイド抗高血糖剤が、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（Ｂｕｆｏｒｍｉｎ）又はフェンホルミン（Ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項５】
前記適切なチアゾリジンジオンが、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、又はロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項６】
前記適切なスルホニル尿素が、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリコピアミド、グリシルアミド及びグリペンチドから選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項７】
前記適切なＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びエンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エルツグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びイプラグリフロジン（Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項８】
前記適切なＧＬＰ−１アゴニストが、エクセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）及びリラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）及びドゥラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項９】
糖尿病、脂質異常賞及びそれらの関連する障害の治療のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の相乗作用性組成物。
【請求項１０】
脂質異常症、高トリグリセリド血症及び真性糖尿病の治療方法であって、有効、非毒性及び医薬的に許容できる量の式（Ｉａ）の化合物、及び請求項１〜９の何れか１項に記載される、１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤、又は１又は２以上のＧＬＰ−１アゴニストから選択された第２治療剤を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
請求項１〜９の何れか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又はＧＬＰ−１アゴニストから選択された第２治療剤、並びに肥満、真性糖尿病、特に２型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための組成物の製造への使用のための第３の適切な治療剤の使用。
【請求項１２】
別の適切な治療剤が、１又は２以上、一般的に１又は２種の抗糖尿病薬、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤、又はスルホニル尿素から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
式（Ｉａ）の化合物、及び請求項１〜９のいずれか１項に記載の１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤、又は１又は２以上のＧＬＰ−１アゴニストから選択された、少なくとも第２治療剤、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）の化合物、及び請求項１〜９のいずれか１項記載の第２治療剤、並びに適切な医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る、請求項１３に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、又は液体製剤の形で存在することができる、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤又はビグラナイド抗高血糖剤又はスタチン、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、活性治療物質として使用するための、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉａ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤又はビグラナイド抗高血糖剤又はスタチン、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、脂質異常症及び真性糖尿病の治療に使用するための、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬的に許容できる賦形剤が、適切な結合剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤及び湿潤剤から選択される、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が単位用量の形で存在する、請求項１３〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2017105780.tif 000042
［式中、「Ｒ」は、−ＳＣＨ３又は−ＯＣＨ３基から選択され、そしてＭ＋は、カルシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、リチウム、Ｌ−アルギニン、トロメタミン、Ｌ−リジン、メグルミン、ベネタミン、ピペラジン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジフェニルアミン、α−ナフチルアミン、Ｏ−フェニレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−３−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−クロロフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メチルフェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、（−）−キニン、ベンザチン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアミン、エチレンジアミン、コリン、エポラミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ−Ｎ−ジエチルエタノールアミン、デアノール、ヒドラバミン、ベタイン、アンモニア、アダマンタンアミン、Ｌ−アダマンタンメチルアミン、トリチル、グルカミン、Ｎ−メチル、ピロリジンを表す］
で表される新規化合物。
【請求項２１】
結晶形又は非晶形、又は部分的結晶形の何れかで存在する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
溶媒和物又は水和物形の何れかで存在する、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
（ｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のカルシウム塩；
（ｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のナトリウム塩；
（ｉｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のカリウム塩；
（ｉｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の亜鉛塩；
（ｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のリチウム塩；
（ｖｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のピペラジン塩；
（ｖｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のトロメタミン塩；
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のＬ−リジン塩；
（ｉｘ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のメグルミン塩；
（ｘ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベネタミン塩；
（ｘｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベンジルアミン塩；
（ｘｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のジベンジルアミン塩；
（ｘｉｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のアルギニン塩；
（ｘｉｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のイミダゾール塩、
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
図１０に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約１０．０、１０．３、１４．５、１５．１、１５．７、１６．７、１７．４、１７．９、１８．６、１９．２、１９．８、２１．３、２３．２及び２５．７±０．２°で２θ値を有する、請求項２３記載の（ｘ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベネタミン塩。
【請求項２５】
図１１に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約１４．８、１６．８、１７．５、１８．３、１９．３、２０．８、２２．６及び２４．２±０．２°で２θ値を有する、請求項２３記載の（ｘｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベンジルアミン塩。
【請求項２６】
図１２に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約８．７２、１６．８、１８．５、１９．１、１９．６、２０．６、２１．６、２２．５及び２４．５±０．２°で２θ値を有する、請求項２３記載の（ｘｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のジベンジルアミン塩。
【請求項２７】
図１４に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約９．４０、１４．７、１５．６、１７．３、２１．０、２１．５、２２．５及び２６．２±０．２°で２θ値を有する、請求項２３記載の（ｘｉｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のイミダゾール塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、及び糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は２型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための式（Ｉ）のＰＰＡＲアゴニストを含む相乗作用性組成物、及びそのような状態への使用のために適切な組成物に関する。本発明はまた、そのような組成物の調製についても記載する。本発明はまた、式（Ｉ）のＰＰＡＲアゴニストの特定の新規塩、それらの新規塩の調製方法、及びその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
高脂血症は、アテローム性動脈硬化症に起因する心血管疾患を引起す主要危険因子として認識されている。アテローム性動脈硬化症及び他のそのような末梢血管疾患は、世界中で多くの人々の生命の質に影響を与えている。治療は、心血管疾患の発生の危険性を予防又は低減するために、上昇した血漿ＬＤＬコレステロール、低密度リポタンパク質及び血漿トリグリセリドを低めることを目的とする。
【０００３】
ＰＰＡＲモジュレーターである抗高脂血症剤は、国際公開第９１／１９７０２号、国際公開第９４／０１４２０号、国際公開第９４／１３６５０号、国際公開第９５／０３０３８号、国際公開第９５／１７３９４号、国際公開第９６／０４２６０号、国際公開第９６／０４２６１号、国際公開第９６／３３９９８号、国際公開第９７／２５０４２号、国際公開第９７／３６５７９号、国際公開第９８／２８５３４号、国際公開第９９／０８５０１号、国際公開第９９／１６７５８号、国際公開第９９／１９３１３号、国際公開第９９／２０６１４号、国際公開第００／２３４１７号、国際公開第００／２３４４５号、国際公開第００／２３４５１号、国際公開第０１／５３２５７号に開示されている。
国際公開第０３／００９８４１号は、下記一般式：
【０００４】
【化１】
2017105780.tif 000003
【０００５】
で表される化合物を開示する。それらの化合物は、脂質低下剤であることが報告されている。国際公開第０３／００９８４１号はまた、特定の塩、例えば本明細書に開示される化合物のいくつかのナトリウム塩も開示している。しかしながら、それらの塩は、急速な分解のために、単離するのには困難であるか、又は不完全に吸収され、それらの有効性及びさらなる開発の可能性を制限するか、又は長期貯蔵により分解することが見出されており、それによりまた、さらなる医薬品開発のための適性を制限する。特定の化合物類及びそれらの選択された塩は、さらなる医薬品開発において効果的であり、そしてまた、以前の既知塩のいくつかよりも有効であることが驚くべきことには、現在、見出された。
本発明は、下記式（Ｉａ）：
【０００６】
【化２】
2017105780.tif 000004
【０００７】
［式中、「Ｍ」は、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛及びリチウム、好ましくはマグネシウムを表す］で表される特定の脂質低下及びコレステロール低下化合物の、この後に記載されるような１又は２以上の治療剤と組合しての相乗作用性組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態によれば、本発明は、下記式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
2017105780.tif 000005
【００１０】
［式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、そしてＭ＋は、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、リチウム、Ｌ−アルギニン、トロメタミン、Ｌ−リジン、メグルミン、ベネタミン、ピペラジン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジフェニルアミン、α−ナフチルアミン、Ｏ−フェニレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−３−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−クロロフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メチルフェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、（−）−キニン、ベンザチン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアミン、エチレンジアミン、コリン、エポラミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ−Ｎ−ジエチルエタノールアミン、デアノール、ヒドラバミン、ベタイン、アンモニア、アダマンタンアミン、Ｌ−アダマンタンメチルアミン及びトリメチルアミンを表す］で表される化合物を記載する。それらの塩の多くはまた、特定の卓越した医薬及び／又は化学的性質も示す。
【００１１】
好ましくは実施形態によれば、「Ｒ」は、チオアルキル又はアルコキシ又はヒドロキシアルキル基を表し；さらに好ましい実施形態によれば、「Ｒ」は、−ＳＣＨ３又は−ＯＣＨ３基を表す。２型糖尿病は、インスリン耐性及びインスリン分泌障害の二重内分泌欠陥を包含する複雑な病態生理学から生じる慢性及び進行性疾患である。２型糖尿病の治療は典型的には、食事及び運動で始まり、経口抗糖尿病性単独療法が続く。多くの患者では、それらのレジメは、長期治療の間、血糖を十分には制御できず、診断に続いて数年以内に併用療法の必要性につながる。しかしながら、複数の経口抗糖尿病薬物の併用処理は、多くの患者が陥る複雑で、困難な治療レジメをもたらす。単一錠剤中への複数の経口抗糖尿病薬の組合せは、患者の毎日の投与計画の複雑さを加えないで、提供する併用療法の可能性ある手段を提供する。そのような製剤は、他の疾患徴候、例えば高血圧（ロサルタンカリウム及びヒドロクロロチアジドの組合せであるＨＹＺＡＡＲ（登録商標））及びコレステロール低下（シンバスタチン及びエゼチミブの組合せであるＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））において良好に受け入れられて来た。効果的且つ十分に許容される治療の選択は、組合せ錠剤の企画において重要な段階である。さらに、その成分が、作用及び互換性のある薬物動態プロフィールの補完的機構を有することは不可欠である。２種の抗糖尿病薬を含む市販の錠剤の例は、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（メトホルミン及びグリブリド）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミン及びロシグリタゾン）、Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（メトホルミンとグリピジド）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミン及びロシグリタゾン）、Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（メトホルミンとグリピジド）、等を包含する。
【００１２】
ビグアナイド抗高血糖剤は通常、ＮＩＤＤＭ（又は２型糖尿病）の治療に使用される。１，１−ジメチルビグアニジン（又はメトホルミン）は、ビクアナイド抗高血糖剤の例である。
【００１３】
メトホルミンは、微小血管及び大血管糖尿病合併症の総負担を軽減し、そして２型糖尿病患者の生命を延長することが証明されている唯一の経口糖尿病治療薬を表す。さらにメトホルミン治療はしばしば、過体重患者における体重の減少、及び脂質異常患者における脂質プロフィールの改善と関連している。メトホルミン塩酸塩は、５００、７５０、８５０及び１０００ｍｇの錠剤投与強度を有する、即時放出又は持続放出の何れかの製剤として市販されている。メトホルミンの持続放出製剤は、血漿活性薬剤濃度のより均一な維持管理を与え、そして必要とされる投与の頻度を減少させることにより、より良好な患者のコンプライアンスを提供する点で、即時放出よりも利点を有する。
【００１４】
ビグアナイド抗高血糖剤、例えばメトホルミンと組合しての式（Ｉａ）の化合物は、観察される効果を伴わないで、血糖調節に対して特に有益な効果を提供することが、現在、驚くべきことには、見出されており；従って、そのような組合せは、真性糖尿病、特に２型糖尿病及び真性糖尿病に関連する状態の治療のために特に有用である。
【００１５】
スタチン（又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、肝臓におけるコレステロールの生成に重要な役割を演じる、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することにより、コレステロールレベルを低めるために使用される種類の薬剤である。高められたコレステロールレベルは、心血管疾患に関連しており、そして従って、それらの疾患の予防に使用されて来た。いくつかのスタチン、例えばロバスタチン（メバコール、米国特許第４，２３１，９３８号）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ；米国特許第４４４４７８４号）、プラバスタチンナトリウム塩（プラバコール；米国特許第４，３４６，２２７号）、フルバスタチンナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ；米国特許第５，３５４，７７２号）、アトルバスタチンカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ；米国特許第５，２７３，９９５号）及びロスバスタチンカルシウム（クレストール；米国ＲＥ３７３１４）が、心血管疾患の治療のために承認されている。上記に言及される出版物は、参考により本明細書に組込まれる。
【００１６】
本発明はまた、スタチンが式（Ｉａ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストの活性を高めることができ、そして副作用、例えば横紋筋融解症、体液貯留、浮腫、及び鬱血性心不全の危険性を高めないで、脂質異常症及び２型糖尿病、及びＰＰＡＲ活性化に応答しての他の障害を治療するか又は予防するために使用され得る。
【００１７】
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤は、２型糖尿病を有する患者における血糖制御の治療又は改善のために開発されている新種類の剤を表す。現在、２型糖尿病のための臨床試験における特定のＤＰＰ−４阻害剤は、リン酸シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１８）、アログリプチン（Ｘ）、カルメグリプチン（Ｘ）、メログリプチン（Ｘ）、デュートグリプチン（Ｘ）、デナグリプチン（Ｘ）、リナグリプチン（Ｘ）、Ｐ９３／０１  （Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、ＳＹＲ３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳＫ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１（Ｔａｉｓｈｏ）、Ｅ３０２４（Ｅｉｓａｉ）及びＰＨＸ−１１４９（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）を包含する。例えば、ヒト２型糖尿病へのビルダグリプチン又はシタグリプチンの経口投与は、有意に低められたＨｂＡ１ｃレベルに関連して、空腹時グルコース及び食後グルコース偏位を低めることが見出されている。２型糖尿病の治療のためへのＤＰＰ−４阻害剤の適用に関するいくつかの次の再考が出版されている：Ｈ．−Ｕ．Ｄｅｍｕｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ−−Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５），Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：ＤＰＰ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）等。
【００１８】
現在承認されているか、又は２型糖尿病の治療のための臨床試験下にあるＤＰＰ−４阻害剤は、リン酸シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュートグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、ＳＹＲ３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳＫ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１（Ｔａｉｓｈｏ）、Ｅ３０２４（Ｅｉｓａｉ）及びＰＨＸ−１１４９（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）等を包含する。
【００１９】
シタグリプチン遊離塩基及びその医薬的に許容できる塩は、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されており、この内容は、本明細書にその全体が参照として組込まれる。結晶性リン酸シタグリプチン一水和物は、国際公開第２００５／００３１３３５号に開示されている。
【００２０】
ビルダグリプチンは、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンの総称である。ビルダグリプチンは、米国特許第６，１６６，０６３号に特に開示されており、その内容は、本明細書にその全体を参照として組込まれる。
【００２１】
サクサグリプチンは、米国特許第６，３９５，７６７号に特に開示されるメタノプロリンニトリル誘導体であり、その内容は、本明細書にその全体を参照として組込まれる。
アログリプチンは、欧州特許第１５８６５７１号に特に開示される、２型糖尿病の治療について調査中のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であり、その内容は、本明細書にその全体を参照として組込まれる。
【００２２】
リナグリプチンは、特に米国特許第７４０７９５５号に開示される２型糖尿病の治療のために承認されたＤＤＰ−ＩＶ阻害剤であり、その内容は、本明細書にその全体を参照として組込まれる。
【００２３】
本発明の製剤において有用な他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュートグリプチン、デナグリプチンを包含するが、但しそれらだけには制限されない。本発明はまた、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤が式（Ｉａ）のＰＰＡＲアゴニストの活性を高めることができ、そして副作用、例えば横紋筋融解症、体液貯留、浮腫、及び鬱血性心不全の危険性を高めないで、脂質異常症及び２型糖尿病並びにＰＰＡＲ活性化因子又はＰＰＡＲ活性化に応答する他の障害を治療するか又は予防するために使用され得る驚くべき発見に基づかれている。
【００２４】
ナトリウム−グルコース  コ−トランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤は、２型糖尿病のためのみ示されている新規種類の糖尿病薬である。ＳＧＬＴ−２阻害剤は、腎臓に吸収されるグルコースの量を低めることにより（結果的に、それは尿中に排出される）そしてまた、血液中のグルコースの量を低めることにより作動する。臨床診療へのそれらの使用は、改善された血糖制御、体重減少及び低いリスクの低血糖症に関連付けられている。ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンは、糖尿病及び関連障害の治療のために承認されているか、又は臨床試験下にあるＳＧＬＴ−２阻害剤のいくつかである。
【００２５】
本発明はまた、ＳＧＬＴ−２阻害剤が式（Ｉａ）のＰＰＡＲアゴニスト化合物の活性を高めることができ、そして副作用、例えば横紋筋融解症、体液貯留、浮腫、及び鬱血性心不全の危険性を高めないで、脂質異常症及び２型糖尿病、及びＰＰＡＲ活性化に応答しての他の障害を治療するか又は予防するために使用され得る。
【００２６】
グルカゴン−様−ペプチド−１アゴニスト又はＧＬＰ−１アゴニストは、２型糖尿病の治療のための種類の薬物である。グルカゴン−様−ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、腸からの循環中へのその放出に続いて、グルコース−依存性インスリンを増強する。ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、膵臓β−細胞によるグルコース−依存性インスリン分泌を増強し、不適切に高められたグルカゴン分泌を抑制し、そして胃内容排出を遅める。ＧＬＰ−１アゴニストは、他の抗−糖尿病性薬物と組合されて、２型糖尿病のために使用される。
【００２７】
本発明はまた、ＧＬＰ−１受容体アゴニストが式（Ｉａ）のＰＰＡＲアゴニスト化合物の活性を高めることができ、そして副作用、例えば横紋筋融解症、体液貯留、浮腫、及び鬱血性心不全の危険性を高めないで、脂質異常症及び２型糖尿病、及びＰＰＡＲ活性化に応答しての他の障害を治療するか又は予防するために使用され得る。
【００２８】
式（Ｉ）の酸は、単離し、精製し、そして医薬製剤に開発するのに困難である濃厚な液体である。従って、精製し、処理し、スケールアップし、そして適切な医薬製剤に開発するのに容易である形で、酸を単離することが必要である。適切な塩への転換は、１つのそのような手段を表す。
【００２９】
塩はしばしば、化合物の作用の機構に基づいて、主要な薬理学的活性を変性しないで、母化合物の物理的及び生物学的特徴を改善する。従って、改善された物性及び／又は化学的性質を有する式（Ｉ）の新規塩を得るための連続した必要性がある。本発明は、式（Ｉ）の新規塩を提供することにより、この必要性を満たす。
【００３０】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の新規塩は、化学的に及びキラル的に純粋な形の式（Ｉ）酸の合成の性能を改善する新たな機会を提供する。それらの新規塩は、固体状態で生成され、特性、例えば安定性、流動性を改善し、そして従って、産業規模での取り扱いを容易にする。これは、それらの塩のいくつかは、医薬的に有用ではないが、化学的及びキラル的純粋な形での式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体として、それらの新規塩を適切にする。それらの塩のいくつかはまた、１又は２以上の式（Ｉ）の既知塩よりも卓越した生物学的性質を有することができる。
【００３１】
それらの塩は、実質的に結晶形又は非晶形の何れかで存在することができ、又は部分的結晶形として存在することができる。好ましい実施形態によれば、塩は結晶形で存在する。別の好ましい実施形態によれば、塩は非晶形で存在する。別の実施形態によれば、塩は、非溶媒和／未溶媒和形で、又は溶媒を含まない形で存在する。別の実施形態によれば、塩は溶媒和／水和形で存在する。
【発明の概要】
【００３２】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及び糖尿病及びその関連する疾患の治療のための１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を含む相乗作用性組成物が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及び糖尿病及びその関連する疾患の治療のための１又は２以上のスタチンを含む相乗作用性組成物が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及び糖尿病及びその関連する疾患の治療のための１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤を含む相乗作用性組成物が提供される。
【００３５】
別の実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及びそれを必要とするヒト及び他の哺乳類の治療のための上記に記載されるそれらからの１又は２以上の治療剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３６】
別の実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及びそれを必要とするヒト及び他の哺乳類の治療のための１又は２以上のチアゾリジンジオン抗高血糖剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３７】
別の実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及びそれを必要とするヒト及び他の哺乳類の治療のための１又は２以上のスルホニル尿素を含む医薬組成物が提供される。
【００３８】
別の実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及びそれを必要とするヒト及び他の哺乳類の治療のための１又は２以上のＳＧＬＴ−２阻害剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３９】
別の実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、及びそれを必要とするヒト及び他の哺乳類の治療のための１又は２以上のインスリン増感剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４０】
さらなる実施形態によれば、治療的有効量の本発明に従って調製された式（Ｉａ）の化合物、及び少なくとも１つの適切な医薬的に許容できる担体、希釈剤、ビークル又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４１】
別の実施形態によれば、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の新規塩も提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規塩の調製方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カルシウム塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図３】図３は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カリウム塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図４】図４は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸亜鉛塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図５】図５は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸リチウム塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図６】図６は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ピペラジン塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図７】図７は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図８】図８は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−リジン塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図９】図９は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メグルミン塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１０】図１０は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベネタミン塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１１】図１１は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベンジルアミン塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１２】図１２は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ジベンジルアミン塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１３】図１３は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸アルギニン塩の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１４】図１４は、本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸イミダゾール塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書において使用される場合、用語「ＤＩＰＥ」とは、ジイソプロピルエーテルを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＭＴＢＥ」とは、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテルを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミドを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＤＭＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセとアミドを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＭＩＢＫ」とは、メチルイソブチルケトンを言及し；本明細書において使用される場合、用語「ＭＥＫ」とは、メチルエチルケトンを言及する。
【００４４】
１つの実施形態によれば、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤、又は糖尿病、脂質異常症及びその関連疾患の治療のための１又は２以上のＧＬＰ−１アゴニストから選択された少なくとも１つ以上の治療剤を含む相乗作用性組成物を記載する：
【００４５】
【化４】
2017105780.tif 000006
【００４６】
［式中、Ｍ＋は、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛及びリチウム、好ましくはマグネシウムである］。
【００４７】
別の実施形態によれば、下記式（Ｉ）：
【００４８】
【化５】
2017105780.tif 000007
【００４９】
［式中、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、そしてＭ＋は、カルシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、リチウム、Ｌ−アルギニン、トロメタミン、Ｌ−リジン、メグルミン、ベネタミン、ピペラジン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジフェニルアミン、α−ナフチルアミン、Ｏ−フェニレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−３−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−クロロフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メチルフェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、（−）−キニン、ベンザチン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアミン、エチレンジアミン、コリン、エポラミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ−Ｎ−ジエチルエタノールアミン、デアノール、ヒドラバミン、ベタイン、アンモニア、アダマンタンアミン、Ｌ−アダマンタンメチルアミン、トリチル、グルカミン、Ｎ−メチル、ピロリジン及び同様のものを表す］で表される化合物が提供される。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、「Ｒ」は、チオアルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキル基を表し；さらに好ましい実施形態によれば、「Ｒ」は、−ＳＣＨ３又は−ＯＣＨ３基を表す。より好ましい実施形態によれば、本発明は、１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤、又は１又は２以上のＧＬＰ−１アゴニストから選択された、少なくとも第２治療剤、及び名称Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ  Ｍｏｇｎｅｓｉｕｍ及び化学名ベンゼンプロパン酸、α−エトキシ−４−［２−［２−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］−、マグネシウム塩を有する下記式（Ｉａ）：
【００５１】
【化６】
2017105780.tif 000008
【００５２】
［式中、Ｍ＋はマグネシウムを表す］で表される化合物を含む相乗作用性組成物を開示する。
【００５３】
１つの実施形態によれば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン及びリナグリプチン、例えばそれらの医薬的に許容できる塩、多形体、溶媒和物及び水和物から選択され得る。使用され得る他のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、カルメグリプチン、メログリプチン、デュートグリプチン、デナグリプチン、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、ＳＹＲ３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳＫ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１（Ｔａｉｓｈｏ）、Ｅ３０２４（Ｅｉｓａｉ）、ＰＨＸ−１１４９  （Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、及び同様のものを包含する。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンである。
【００５５】
別の好ましい実施形態によれば、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、ビルダグリプチンである。
【００５６】
別の好ましい実施形態によれば、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、サクサグリプチンである。
【００５７】
別の好ましい実施形態によれば、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、アログリプチンである。
【００５８】
別の好ましい実施形態によれば、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、リナグリプチンである。
【００５９】
１つの実施形態によれば、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンから選択され得る。
【００６０】
好ましい実施形態によれば、スタチンは、イノベーター商品名メバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）によっても知られているロバスタチンである。
【００６１】
別の好ましい実施形態によれば、スタチンは、商品名プラバコール（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）によっても知られているプラバスタチンである。
【００６２】
別の好ましい実施形態によれば、スタチンは、商品名ゾコール（Ｚｏｃｏｒ）によっても知られているシンバスタチンである。
【００６３】
別の好ましい実施形態によれば、スタチンは、商品名リピトール（Ｌｉｐｉｔｏｒ）によっても知られているアトルバスタチンである。
【００６４】
別の好ましい実施形態によれば、スタチンは、商品名クレストール（Ｃｒｅｓｔｏｒ）によっても知られているロスバスタチンである。
【００６５】
別の好ましい実施形態によれば、スタチンは、商品名レスコール（Ｌｅｓｃｏｌ）によっても知られているフルバスタチンである。
【００６６】
別の好ましい実施形態によれば、スタチンは、商品名リバロ（Ｌｉｖａｌｏ）によっても知られているピタバスタチンである。
【００６７】
別の実施形態によれば、適切なビグアナイド抗血糖剤は、メトホルミン、ブホルミンまたはフェンホルミンから選択される。
【００６８】
好ましい実施形態によれば、ビグアナイド抗血糖剤は、メトホルミンである。
【００６９】
別の実施形態によれば、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン及びイプラグリフロジンから選択される。
【００７０】
別の実施形態によれば、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチド又はリラグルチド及びドゥラグルチドから選択される。
【００７１】
従って、本発明は、脂質異常症、高トリグリセリド血症及び真性糖尿病、並びに哺乳類、例えばヒトにおけるそれらの障害に関連する状態の治療方法を提供し、ここで前記方法は、有効で、非毒性で且つ医薬的に許容できる量の式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤から選択された少なくとも１つの第２治療剤を、その必要な対象に投与することを包含する。
【００７２】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＤＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤、又は本明細書に記載されるような他の治療剤の同時投与、又はそれらの連続的投与の何れかを包含する。
【００７３】
同時投与は、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上にスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤の両者を含む製剤の投与、又は各剤の別々の製剤の実質的同時投与を包含する。
【００７４】
別の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又はＧＬＰ−１アゴニストから選択された第２治療剤、並びに肥満、真性糖尿病、特に２型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための組成物の製造への使用のための別の適切な治療剤の使用を提供する。
【００７５】
適切には、前記他の治療剤は、１又は２以上、一般的には１又は２種の抗糖尿病薬、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤、又はスルホニル尿素、ＤＰＲ  ＩＶ阻害剤を含む。
【００７６】
さらなる適切な抗糖尿病薬は、インスリンである。
【００７７】
適切なαグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボースである。
【００７８】
他の適切なαグルコシダーゼ阻害剤は、エミグリテート及びミグリトールである。さらなる適切なαグルコシダーゼ阻害剤は、ボグリボースである。
【００７９】
使用され得る適切なＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュートグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、ＳＹＲ３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳＫ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１（Ｔａｉｓｈｏ）、Ｅ３０２４（Ｅｉｓａｉ）及び  ＰＨＸ−１１４９（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、及び同様のものを包含する。適切なビグアナイドは、メトホルミン、ブホルミン又はフェンホルミン、特にメトホルミンを包含する。
【００８０】
適切なインスリン分泌促進剤は、スルホニル尿素を包含する。適切なスルホニル尿素は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド及びトルブタミドを包含する。さらに、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリコピアミド、及びグリシルアミドを包含する。また、スルホニル尿素グリペンチドも含まれる。
【００８１】
さらなる適切なインスリン分泌促進剤は、レパグリニドである。追加のインスリン分泌促進剤は、ナテグリニドである。
【００８２】
インスリン増感剤はまた、チアゾリジンジオンインスリン増感剤を包含する。適切なチアゾリジンジオンインスリン増感剤は、（ＲＳ）−５−［４−（２−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（又はロシグリタゾン）、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２、４−チアゾリジンジオン（又はトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（又はシグリタゾン）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（又はピオグリタゾン）又は５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（又はエングリタゾン）を包含する。
【００８３】
本発明は、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又はビグアナイド抗高血糖剤、又はスルホニル尿素、又はＳＧＬＴ−２阻害剤の何れかが、式（Ｉ）のＰＰＡＲアゴニストの活性を高め、そして副作用、例えば横紋筋融解症、体液貯留、浮腫、及び鬱血性心不全についての危険性を高めないで、脂質異常症及び２型糖尿病、及びＰＰＡＲ活性化因子又はＰＰＡＲ活性化に応答する他の障害を治療するか又は予防するために使用され得る驚くべき発見に基づかれる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤が、医薬的に許容できる形、例えば医薬的に許容できる誘導体、例えば医薬的に許容できる、関連する医薬的活性剤の塩、エステル及び溶媒和物の形で、それぞれ投与されることが理解されるであろう。本明細書における特定の場合、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はビグアナイド抗高血糖剤又はスタチン等のために使用される名称は、関連する活性剤の特定の医薬形に関するものであっても良い。活性剤自体のすべての医薬的に許容できる形が本発明により包含されることは理解されるであろう。適切な医薬的に許容できる形のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤又はビグアナイド抗高血糖剤又はスタチン等は、使用される特定の剤に依存するが、しかし選択される特定の剤の既知医薬的に許容できる形を包含する。そのような誘導体は、標準的な参考テキスト、例えばＢｒｉｔｉｓｈ  ａｎｄ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．），Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）（第３１版、３４１頁及びそこに引用される頁を参照のこと）及び同様のものに見出されるか、又は引用されている。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第０３００９８４１号に開示される一般的方法及び実施例により調製され得る。ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はビグアナイド抗高血糖剤、又はスタチン、及び本発明に使用される他の治療剤は、当業界において知られている方法、例えば明細書において以前に言及されたそれらの出版物において知られている方法により調製され得る。
【００８６】
本明細書に言及される特定の化合物は、１又は２以上のキラル炭素原子を含むことができ、そして従って、複数の異性体形で存在することができ、それらのすべては、個々の異性体として、又は異性体の混合物、例えばラセミ体として、本発明に包含される。本明細書に言及される化合物の何れか、特に式（Ｉ）の化合物が、いくつかの互変異性形の１つで存在する場合、それらのすべては、個々の互変異性形として、又はそれらの混合物として、本発明により包含される。
【００８７】
本明細書において使用される場合、用語「脂質異常症」（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）とは、高トリグリセリド血症及び／又は高コレステロール血症及び／又は高ＬＤＬ−Ｃ及び／又は低ＨＤＬ−Ｃ及びそれらに関連する合併症に関連する状態を包含する。
【００８８】
「脂質異常症に関連する状態」（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｕ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）とは、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、及び当業者に知られている他の障害を包含する。
【００８９】
本明細書において使用される場合、用語「糖尿病に関連する状態」（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）とは、真性糖尿病自体及び真性糖尿病に関連する合併症に関連するそれらの状態を包含する。
【００９０】
「真性糖尿病自体に関連する状態」（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｔｓｅｌｆ）とは、高血糖症、インスリン耐性、例えば後天性インスリン耐性及び肥満を包含する。真性糖尿病自体に関連するさらなる状態は、高血圧及び心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、及びインスリン耐性に関連する状態を包含する。インスリン耐性に関連する状態は、多嚢胞性卵巣症候群及びステロイド誘導性のインスリン耐性及び妊娠性糖尿病を包含する。
【００９１】
「脂質異常症及び真性糖尿病に関連する合併症」（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とは、腎疾患、神経障害及び網膜症を包含する。
【００９２】
「腎疾患」（ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）とは、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症及び末期腎臓病を包含する。
【００９３】
真性糖尿病は好ましくは、２型糖尿病である。
【００９４】
本発明の治療は、治療的に関連する１又は２以上のパラメーター、例えば高度なグリコシル化最終生成物（ＡＧＥ）及び血清脂質、例えば全コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールのレベルの個々の剤に対する改善性、例えばそれらの比率の改善性、特に血清脂質、例えば全コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールの改善性、例えばそれらの比率の改善性に影響を及ぼすであろうとも思われる。
【００９５】
本発明の治療においては、活性薬剤は、好ましくは、医薬組成物形で投与される。上記のように、そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物と組合して、両薬剤、及びそれらの薬剤の１つのみを含むことができる。
【００９６】
従って、１つの側面によれば、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤から選択された、少なくとも第２治療剤、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００９７】
従って、さらなる側面によれば、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又は１又は２以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は１又は２以上のスタチンから選択された、少なくとも第２治療剤、又は明細書の他の箇所に記載されるような他の治療剤、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物の調製方法も提供し、ここで前記方法は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載されるような第２又は任意には、第３の治療的活性剤、並びに適切な医薬的に許容できる賦形剤を混合することを包含する。
【００９８】
組成物は、好ましくは関連する１日の用量に適した量で単位剤形で存在する。
【００９９】
本明細書において使用される場合、用語「医薬的に許容できる」（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）とは、ヒト及び動物の両使用を包含する。
【０１００】
治療において、薬剤は、１日当たり１〜６度、しかしほとんどは、好ましくは１日当たり１又は２度、投与され得る。
【０１０１】
また、何れか特定の組成物中の各特定の活性剤の用量は、その化合物についての許容される投与量レジメに関して、必要とされることが知られている用量の範囲内で、必要に応じて、変化することができる。各活性剤の用量はまた、本明細書に言及されるように剤を組合すことを、好都合な効果として考慮するよう、必要に応じて適合され得る。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物、及びＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、ビグアナイド抗高血糖剤、ＳＧＬＴ−２阻害剤、又はスルホニル尿素及びスタチンは、選択される関連する医薬的活性剤に応じて、医薬的に許容できる形、例えば医薬的に許容できる誘導体、例えば医薬的に許容できる塩、エステル及び溶媒和物の形で存在することが理解されるであろう。
【０１０３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はビグアナイド抗高血糖剤、又はスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む、活性医療剤として使用するための医薬組成物も提供する。
【０１０４】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、又はビグアナイド抗高血糖剤、又はスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のスルホニル尿素、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤から選択された、少なくとも第２治療剤、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む、脂質異常症及び糖尿病、特に２型糖尿病、及びそれらに関連する状態の治療への使用のための医薬組成物を提供する。
【０１０５】
通常、前記組成物は、経口投与のために適合される。しかしながら、それらは、他の投与モード、例えば非経口投与、舌下又は経皮投与のために適合され得る。
【０１０６】
組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、又は液体製剤、例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形で存在することができる。
【０１０７】
投与の一貫性を得るために、好ましくは、本発明の組成物は、単位用量形で存在する。
【０１０８】
経口投与のための単位用量提示形は、錠剤又はカプセル形で存在することができ、そして必要に応じて、従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤及び湿潤剤を含むことができる。
【０１０９】
固形経口組成物は、混合、充填又は錠剤化の従来の方法により調製され得る。反復される混合操作が、多量の充填剤を用いるそれらの組成物全体に活性剤を分配するために使用され得る。そのような操作は、もちろん、当業界においては従来のことである。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従って、腸容性被膜により被覆される。
【０１１０】
経口液体製剤は、例えばエマルジョン、シロップ又はエリキシルの形で存在することができ、又は使用の前、水又は他の適切なビークルによる再構成のために乾燥製品として提供され得る。そのような液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア；非水性ビークル（食用油を含んでいてもよいです）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールのエステル；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；及び所望により、従来の風味剤又は着色剤を含むことができる。
【０１１１】
非経口投与のために、流体単位用量形は、化合物及び滅菌ビークルを用いて、調製され、そして使用される濃度に依存して、ビークルに懸濁されるか又は溶解され得る。溶液の調製においては、化合物が、注射のために水に溶解され、そして適切なバイアル又はアンプル中への充填及び密封の前、フィルター滅菌され得る。好都合には、アジュバント、例えば局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤がビークルに溶解され得る。安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填した後、凍結され、そして水が真空下で除去される。非経口懸濁液は、実質的に同じ手段で調製されるが、但し、活性化合物が、溶解される代わりに、ビークルに懸濁され、そして滅菌が濾過により達成され得ない。化合物は、滅菌ビークルに懸濁する前、酸化エチレンへの暴露により滅菌され得る。好都合には、界面活性剤又は湿潤剤が、化合物の均等な分配を促進するために、組成物に含まれる。組成物は投与方法に依存して、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロップ、トラガカントを列挙することができる。
【０１１２】
充填剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、グリシン、水素化植物油１型、カオリン、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖球、タルク、第三リン酸カルシウム、キシリトールを包含する。
【０１１３】
潤滑剤の例は、テアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛を包含する。
【０１１４】
流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルクを包含する。
【０１１５】
崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムを包含する。
【０１１６】
医薬的に許容できる湿潤剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１１７】
組成物は、従来の方法、例えば標準参考テキストに開示されるそれらの方法に従って、調製され、そして製剤化され、そして十分に当業者の範囲内である。例えば、固形経口組成物は、混合、充填又は錠剤化の従来の方法により調製され得る。反復される混合操作が、多量の充填剤を用いるそれらの組成物全体に活性剤を分配するために使用され得る。そのような操作は、もちろん、当業界においては従来のことである。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従って被覆される。
【０１１８】
組成物は、所望により、使用のために書かれたか、又はプリントされた説明書を添付されたパックの形であっても良い。
【０１１９】
有害な毒物学的効果は、上記に記載される用量範囲で、本発明の組成物又は方法には見出されなかった。さらに、本発明の組成物は、体液貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、又は鬱血性心不全についての危険性を高めないで、糖尿病及びその関連する障害の治療のために適切であることが見出された。
１つの実施形態によれば、本発明は、下記式（Ｉ）：
【０１２０】
【化７】
2017105780.tif 000009
【０１２１】
［式中、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、そしてＭ＋は、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、リチウム、Ｌ−アルギニン、トロメタミン、Ｌ−リジン、メグルミン、ベネタミン、ピペラジン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジフェニルアミン、α−ナフチルアミン、Ｏ−フェニレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−３−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−クロロフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メチルフェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、（−）−キニン、ベンザチン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアミン、エチレンジアミン、コリン、エポラミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ−Ｎ−ジエチルエタノールアミン、デアノール、ヒドラバミン、ベタイン、アンモニア、アダマンタンアミン、Ｌ−アダマンタンメチルアミン、トリメチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチル、ピロリジンを表す］で表される化合物の特定の新規塩を提供する。
【０１２２】
好ましい実施形態によれば、「Ｒ」は、チオアルキル及びアルコキシ、又はヒドロキシアルキル基を表し；さらに好ましい実施形態によれば、「Ｒ」は、−ＳＣＨ３又は−ＯＣＨ３基を表す。１つの実施形態によれば、それらの塩は、結晶又は非晶形、又は結晶又は非晶形の適切な混合物として存在することができる。さらなる実施形態によれば、各結晶形及び／又は非晶形は、結晶形、非晶形、又は結晶又は非晶形の種々の混合物の何れかの、水和化、溶媒和、非溶媒和、無水、溶媒を含まない、又は脱溶媒和物の何れかで独立して存在することができる。
【０１２３】
１つの実施形態によれば、本発明の新規塩のいくつかは、不純酸と、適切な塩とを、適切な溶媒下で反応せしめることにより、式（Ｉ）の遊離酸の精製のために使用され得、そして次に、純粋酸が適切な技法により塩から得られる。式（Ｉ）の純粋な遊離酸はさらに、式（Ｉ）のマグネシウム及び他の治療塩に転換され得る。本発明の１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カルシウム塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カルシウム塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、溶媒を含まない形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。好ましい実施形態によれば、カルシウム塩は結晶形で存在する。別の好ましい実施形態によれば、カルシウム塩は非晶形で存在する。
【０１２４】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。好ましい実施形態によれば、ナトリウム塩は結晶形で存在する。別の好ましい実施形態によれば、ナトリウム塩は非晶形で存在する。
【０１２５】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カリウム塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カリウム塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。好ましい実施形態によれば、カリウム塩は結晶形で存在する。別の好ましい実施形態によれば、カリウム塩は非晶形で存在する。
【０１２６】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸亜鉛塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸亜鉛塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。好ましい実施形態によれば、亜鉛塩は結晶形で存在する。別の好ましい実施形態によれば、亜鉛塩は非晶形で存在する。
【０１２７】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸リチウム塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸リチウム塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１２８】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−アルギニン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−アルギニン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１２９】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１３０】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−リシン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−リシン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１３１】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メグルミン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メグルミン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１３２】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベネタミン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベネタミン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１３３】
好ましい実施形態によれば、約１０．０、１０．３、１４．５、１５．１、１５．７、１６．７、１７．４、１７．９、１８．６、１９．２、１９．８、２１．３、２３．２及び２５．７で２θ±０．２°として表されるピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベネタミン塩が提供される。
【０１３４】
さらに好ましくは実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベネタミン塩の結晶形はさらに、図１０に示されるようなその粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる。
【０１３５】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ピペラジン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ピペラジン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１３６】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベンジルアミン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベンジルアミン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１３７】
好ましい実施形態によれば、約１４．８、１６．８、１７．５、１８．３、１９．３、２０．８、２２．６及び２４．２で２θ±０．２°として表されるピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベンジルアミン塩が提供される。
【０１３８】
さらに好ましくは実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ベンジルアミン塩の結晶形はさらに、図１１に示されるようなその粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる。
【０１３９】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ジベンジルアミン塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ジベンジルアミン塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１４０】
好ましい実施形態によれば、約８．７２、１６．８、１８．５、１９．１、１９．６、２０．６、２１．６、２２．５及び２４．５で２θ±０．２°として表されるピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ジベンジルアミン塩が提供される。
【０１４１】
さらに好ましくは実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ジベンジルアミン塩の結晶形はさらに、図１２に示されるようなその粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる。
【０１４２】
１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸イミダゾール塩が提供される。１つの実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸イミダゾール塩は、結晶形及び／又は非晶形の何れかで存在することができ、それらの個々は、任意には、非晶形、水和化又は溶媒和形で存在することができる。
【０１４３】
好ましい実施形態によれば、約９．４０、１４．７、１５．６、１７．３、２１．０、２１．５、２２．５及び２６．２で２θ±０．２°として表されるピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる本発明の（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸イミダゾール塩が提供される。
【０１４４】
さらに好ましくは実施形態によれば、（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸イミダゾール塩の結晶形はさらに、図１４に示されるようなその粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる。
【０１４５】
分析方法：
ｉ）クロマトグラフィー純度／関連物質（ＨＰＬＣによる）：
カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ（タイプＬ１）又は同等物；２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
波長：２９４ｎｍ
カラム温度：３０℃
移動相：［酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル］／［５５：４５］
流速：１ｍｌ／分
注入体積：５μｌ
保持時間：約１０分
実行時間：６０分
【０１４６】
ｉｉ）クロマトグラフィーキラル純度（ＨＰＬＣによる）：
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
波長：２９４ｎｍ
カラム温度：３５℃
移動相：エタノール中、０．０５％ＴＦＡ：ヘキサン／（１２：８８）
流速：０．８ｍｌ／分
注入体積：５μｌ
実行時間：６０分
【０１４７】
ｉｉｉ）ＤＳＣ（示差走査熱量計）：
きれいなアルミニウムパンに、正確に２ｍｇ〜３ｍｇのサンプルを計量し、フタを配置し、そして密封工程の助けにより、それを密封する。
【０１４８】
計測器の詳細：
製造：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
モデル：Ｐｙｒｉｓ  １
ソフトウェア：Ｐｙｒｉｓ  １
【０１４９】
以下の記載の方法に従う：
初期温度：５０℃
最終温度：３００℃
加熱速度：１０℃／分
ガス：窒素
ガス流：２０ｍｌ／分
【０１５０】
ブランク分析：ＤＳＣ炉のサンプル及び参照区画に空のアルミニウムパンを配置することにより基準線補正についてブランクを分析し、そして温度範囲を用いて、及びインストゥルメンタルパラメーターに言及される加熱速度で走査を行う。
【０１５１】
サンプル分析：ＤＳＣ炉のサンプル区画にサンプル調製物及び参照区画にブランクアルミニウムパンを配置し、そして基準線補正のために上記ブランク分析下で得られた基線フィルを用いて、インストゥルメンタルパラメーターに言及される温度範囲及び加熱速度を用いて走査を実施する。
【０１５２】
ｉｖ）ＸＲＰＤ方法：
サンプル調製：サンプルホルダープレート上に、分析されるべき十分な量のサンプルを配置し、そして別のプレートの助けにより、それを平らにし、滑らかな表面を達成する。以下のインストゥルメンタルパラメーター当たりの回折パターンを記録する。
【０１５３】
使用される計測器：２ｋ  Ｗ  ＸＲＤ
モデル：ＭＦ２１００
製造：Ｒｉｇａｋｕ
【０１５４】
計測器パラメーター：
１．Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ
２．転換スリット：１°
３．散乱スリット：１°
４．受信スリット：０．１５ｍｍ
５．フィルター：Ｎｉ−ｋβフィルター
６．計数器：シンチレーションカウンター
７．スキャンモード：連続
８．スキャン速度：４．０００°／分
９．サンプリング幅：０．０１０°
１０．走査軸：２θ／θ
１１．走査範囲：２．０°〜４０．０°
１２．シータオフセット：０．０００°
【０１５５】
ｖ）ＮＭＲ分析：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ分光計機器を用いることにより、ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒におけるＳａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ塩について得た。
【０１５６】
ｖｉ）質量スペクトル分析：
Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ塩についての質量スペクトルを、正／負の化学イオン化質量分析により、ＬＣＭＳ  ２０１０  Ａ  ＳＨＩＭＡＤＺＵ計測器を用いて得た。
【０１５７】
１つの実施形態によれば、本発明に従って調製された式（Ｉ）の塩は好ましくは、少なくとも９８％、より好ましくは、少なくとも９９％の純度を有する。
【０１５８】
１つの実施形態によれば、本発明の塩のいくつかは、式（Ｉ）における高純度酸を得るための中間体として使用される。
【０１５９】
別の実施形態によれば、本発明の塩は、ヒト及び他の適切な種への使用のためにそれらの適切な医薬組成物に配合され得る。
【０１６０】
従って、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける脂質異常症、高トリグリセリド血症、真性糖尿病、及びそれらの障害に関連する状態の治療法を提供し、ここで前記方法は、効果的で、非毒性の且つ医薬的に許容できる量の式（Ｉ）の化合物及び１又は２以上のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る。
【０１６１】
１つの実施形態によれば、本発明は、新規中間体を用いての式（Ｉ）の化合物を調製するための改良された方法を提供する。
【０１６２】
本発明はさらに、次の非制限的実施例により例示されるが、それらは本発明を実施するための好ましい態様を表すために例示的である。本発明の範囲は、それらの特定の実施形態に制限されるものではなく、当業者の一般的理解内にあるそれらの情報及び知識と共に、本明細書の他の場所に開示される事と共に読み取られるべきである。
【実施例】
【０１６３】
実施例１
（Ｓ）−α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸の（Ｓ）−α−１−フェニルエチルアミン塩の調製
乾燥した１００ｍｌの丸底フラスコに、メタノール（２５Ｌ）を取り、そしてラセミ体α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルエステル（６．３ｇ）を、窒素下で、室温で添加した。水（６ｍｌ）に溶解された水酸化ナトリウム（０．５９１ｇ）を、反応混合物に添加し、そして室温で３時間、攪拌し、加水分解を完結した。溶媒を、減圧下で除去した。水（６５ｍｌ）を添加し、材料を濃縮した。不純物を溶媒洗浄により除去した。水性層を、酢酸により酸性化し、そして酢酸イソプロピルにより抽出した。酢酸イソプロピルの層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。続いて、（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン（０．９６５ｇ）を、反応に添加した。溶媒を蒸留し、最大の酢酸イソプロピルを除去した。これに、アセトニトリル（５５ｍｌ）を添加し、そして室温で４時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして乾燥した。収量：２．５５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．１７％、キラル純度：９４．１９％。
【０１６４】
実施例２
（Ｓ）−α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸の（Ｓ）−α−１−フェニルエチルアミン塩の調製
乾燥した２０Ｌの丸底フラスコに、メタノール（６．８６８Ｌ）を取り、そしてラセミ体α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルエステル（１．７１７ｇ）を、窒素下で、室温で添加した。水（１．７１７Ｌ）に溶解された水酸化ナトリウム（１５３．９５ｇ）を、反応混合物に添加し、そして室温で３時間、攪拌し、加水分解を完結した。溶媒を、減圧下で除去した。水（１７．１７Ｌ）を濃縮された材料に添加した。不純物を溶媒洗浄により除去した。水性層を、酢酸により酸性化し、そして酢酸イソプロピルにより抽出した。酢酸イソプロピルの層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。続いて、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン（２８７ｇ）を、反応に添加した。溶媒を蒸留し、最大の酢酸イソプロピルを除去した。これに、アセトニトリル（２７．２２Ｌ）を添加し、そして室温で２４時間、攪拌した。固形物を濾過した。濾液に、（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン（２６９．０７ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で４．５時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして乾燥した。収量：６０３ｇ（７２．７６％の収率）、ＨＰＬＣ純度：９９．２１％、キラル純度：９４．００％。
【０１６５】
実施例３
（Ｓ）−α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸の（Ｓ）−α−１−フェニルエチルアミン塩の調製
乾燥した２０Ｌの丸底フラスコに、メタノール（３．６４０Ｌ）を取り、そしてラセミ体α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルエステル（９１０ｇ）を、窒素下で、室温で反応混合物に添加した。水（９１０ｍｌ）に溶解された水酸化ナトリウム（８４．３８ｇ）を、反応混合物に添加し、そして室温で３時間、攪拌し、加水分解を完結した。溶媒を、減圧下で除去した。水（９．１Ｌ）を添加し、材料を濃縮した。不純物を溶媒洗浄により除去した。水性層を、酢酸により酸性化し、そして酢酸イソプロピルにより抽出した。酢酸イソプロピルの層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。続いて、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン（１９６．６５ｇ）を、反応に添加した。溶媒を蒸留し、最大の酢酸イソプロピルを除去した。これに、アセトニトリル（６．５７０Ｌ）を添加し、そして室温で２４時間、攪拌した。固形物を濾過した。濾液に、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（２６．９６ｇ）及び（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン（１７６．９８ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で４．５時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして乾燥した。収量：３３８ｇ（７４．３８％の収率）、ＨＰＬＣ純度：９８．１６％、キラル純度：９８．７６％。
【０１６６】
同様に、（Ｓ）−α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸の（Ｓ）−α−１−フェニルエチルアミン塩を、異なったバッチにおいて調製し、そして結果を、下記に与えられる表１に要約する。
【０１６７】
【表１】
2017105780.tif 000010
【０１６８】
純度（ＨＰＬＣ）：９９．７０％、キラル純度：９９．５７％
1H NMR : 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz, -CH3), 1.49 (3H,d, J = 6.8 Hz, -CH3), 2.35 (3H,s, -CH3), 2.50 (3H,s, -SCH3), 2.85 & 2.74 (2H,m, CH2), 3.46 & 3.18 (2H,m, CH2), 3.76 (2H, m, -CH), 4.17 (1H, q, -CH), 4.25 & 3.89 (4H, t, -CH2 & t, -CH2), 6.08 & 5.95 ( d, J = 3.27 Hz, 2 x CH (ピロール)), 6.58 (dd, J = 8.8 Hz, 2 x -ArH), 7.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2 x ArH), 7.24 (m, 2 x ArH), 7.26 (m, 2 x ArH), 7.28 (m, 2 x ArH), 7.31 (m, 2 x ArH), 7.38 (m, 2 x ArH)。
【０１６９】
13C NMR: 12.95, 15.28, 15.89, 22.13, 38.77 43.28, 51.20, 65.50, 66.97, 82.31, 107.25, 108.54, 113.86, 126.65, 128.32, 128.94, 129.69, 130.29, 130.42, 130.86, 132.09, 133.47, 137.22, 140.29, 156.62, 179.15。
【０１７０】
ＥＳＩＭＳ：４３８．２（Ｍ−１）（（Ｓ）−α−エトキシ−４−［２−［−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ］ベンゼンプロパン酸の分子イオンピーク）。ＩＲ：周波数（ｃｍ−１）：３４４１．１２，２９７０．４８，２９２０．３２，１６２４。
【０１７１】
実施例７
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カルシウム塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で５０−５５℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（３９ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３ｍｌの水中、０．９２９ｇ）（０．０２３モル）の溶液を添加し、そしてＲＴで１５分間、攪拌した。反応塊状物を、１０−１５℃で冷却し、そして酢酸カルシウム（３９ｍｌの水中、２．０５ｇ）（０．０１１モル）の溶液を、１５分以内に添加した。塩を沈殿し、そしてそれを３０分間、攪拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄した。固形物を真空化で乾燥した。収量：８．０ｇ（９７．８％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．８２％、キラル純度：９９．５２％。Ｍ．Ｐ．：１７５．７℃。
【０１７２】
実施例８
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で５０−５５℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．８６８ｇ、０．０１６モル）の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてＲＴで３０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をｎ−ヘプタンと共に粉砕し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘプタンの層をデカントし、そしてメタノール（４０ｍｌ）に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：７．９ｇ、ＨＰＬＣ：純度：９８．５０％、キラル純度：９９．５０％。Ｍ．Ｐ．：６３．６℃。
【０１７３】
実施例９
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸カリウム塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で５０−５５℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（３９ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ、０．０１６モル）の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてＲＴで３０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）と共に粉砕し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘプタンの層をデカントし、そしてメタノール（４０ｍｌ）に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：７．６ｇ（８９．２％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．６０％、キラル純度：９９．５６％。Ｍ．Ｐ．：６０．４℃。
【０１７４】
実施例１０
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸亜鉛塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で５０−５５℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（４０ｍの水中、０．９２９ｇ、０．０２３モル）の溶液を添加し、そしてＲＴで１５分間、攪拌した。反応塊状物を、１０−１５℃で冷却し、そして酢酸亜鉛（４０ｍｌの水中、２．５５ｇ、０．０１１モル）の溶液を、５分で添加した。塩を沈殿し、そしてさらに３０分間、攪拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄した。固形物を真空下で乾燥した。収量：８．２ｇ（９７．５％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．９７％、キラル純度：９９．５５％。Ｍ．Ｐ．：７８．５℃。
【０１７５】
実施例１１
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸リチウム塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で５０−５５℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４ｍｌの水中、０．６７６ｇ、０．０１６モル）の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてＲＴで３０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）により処理し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンの層をデカントし、そしてメタノール（４０ｍｌ）に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：８．０ｇ（定量的）、ＨＰＬＣ：純度：９８．３１％、キラル純度：９９．６０％。Ｍ．Ｐ．：８５．５℃。
【０１７６】
実施例１２
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−アルギニン塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で５０−５５℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、リチウムアルギニン（１２ｍｌの水中、２．８ｇ、０．０１６モル）の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてＲＴで３０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。粘性材料を得た。粘性材料をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）により処理し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンの層をデカントし、そしてメタノール（４０ｍｌ）に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：１０．０ｇ（９１．３％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．６７％、キラル純度：９９．４８％。Ｍ．Ｐ．：１０８．６℃。
【０１７７】
実施例１３
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（８５ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（５．２ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、トロメタミン（５ｍｌの水中、２．３４ｇ、０．０１９モル）の溶液をＲＴで窒素雰囲気下で添加し、そして３０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）により処理し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンの層をデカントし、そしてＤＣＭ（５０ｍｌ）に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：１０．０１１．２ｇ（９３．３％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．４０％、キラル純度：９９．４３％。Ｍ．Ｐ．：６９．０℃。
【０１７８】
実施例１４
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸Ｌ−リシン塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（７２ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（４．８ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で蒸留した。遊離酸化合物を得た。２５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、Ｌ−リシン（８ｍｌの水中、２．４ｇ、０．０１６モル）の溶液をＲＴで窒素雰囲気下で添加し、そして３０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。粘性材料を得た。固体材料をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）により処理し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンの層をデカントし、そしてメタノールに、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：８．８ｇ（８４．２％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．９１％、キラル純度：９９．４６％。Ｍ．Ｐ．：８２．４℃。
【０１７９】
実施例１５
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のメグルミン塩（すなわち、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）の調製
１００ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（５．０ｇ、８．９３ｍモル）塩を充填した。酢酸エチル（３５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。前記懸濁液に、４ｍｌの希ＨＣｌ（２ｍｌの水＋２ｍｌのＨＣｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水、続いて塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、メタノール（２５ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明るい赤みを帯びた溶液に、窒素雰囲気下でＲＴで、メグルミン（この１．６ｇが、１０ｍｌのメタノール及び３ｍｌの水に溶解され、８．０ｍモル）の溶液を添加した。透明な溶液を、窒素雰囲気下で１０分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。粘性の材料を得た。再び、２５ｍｌのメタノールを、その粘性の材料に添加した。透明な溶液を得た後、溶媒を、真空下で４５−５０℃で蒸留した。固形物を得た。その固形物に、ｎ−ヘキサンを添加し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンをデカントした。この操作を、さらに２度、反復し、易流動性固形物を得た。この固形物を、真空下で４０℃で２時間、乾燥した。収量：４．８５０ｇ（８５．５６％）、ＨＰＬＣ：純度：９９．１５％、キラル純度：９９．４０％。Ｍ．Ｐ．：７２．７℃。
【０１８０】
実施例１６
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベネタミン塩（すなわち、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン）の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．５００ｇ、０．８９２ｍモル）塩を充填した。酢酸エチル（３．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。前記懸濁液に、１ｍｌの希ＨＣｌ溶液を添加し、そして１０分間、攪拌し、固形物を、完全に溶解した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（２ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、ベネタミン（０．１８８ｇ、０．９８２ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で３時間、攪拌した。０−５℃で一晩、維持した。溶媒を、真空下で蒸留した。粘性の材料を得た。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を添加し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンをデカントした。固形物を、真空下で４０℃で２時間、乾燥した。収量：０．５３０ｇ（９１．０％）、ＨＰＬＣ：純度：９６．９７％、キラル純度：１００％。Ｍ．Ｐ．：１０３．１℃。
【０１８１】
実施例１７
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸ピペラジン塩の調製
５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、０．０１７モル）塩を充填した。酢酸エチル（２１ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、５０％ＨＣｌ（２．０ｍｌ）溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で蒸留した。遊離酸化合物を得た。５０ｍｌの三つ首フラスコに、上記油状塊状物（遊離酸化合物）を充填し、そしてメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、ピペラジン（１０ｍｌのメタノール中、０．４１５ｇ、０．００４モル）の溶液をＲＴで窒素雰囲気下で添加し、そして３０分間、攪拌した。溶媒を、真空下で蒸留した。粘性材料を得た。粘性材料をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）により処理し、そして１５分間、攪拌した。ｎ−ヘキサンの層をデカントし、そしてアセトン（１０ｍｌ）に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量：２．８ｇ、ＨＰＬＣ：純度：９７．６２％、キラル純度：９９．６２％。Ｍ．Ｐ．：７４．５℃。
【０１８２】
実施例１８
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベンジルアミン塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）−α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、１７．８ｍモル）塩を充填した。酢酸エチル（７０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。前記懸濁液に、７ｍｌの希ＨＣｌ溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（１００ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、ベンジルアミン（１．９ｇ、１７．８ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で１時間、攪拌した。沈殿された固形物を濾過し、アセトニトリルにより洗浄した。易流動性固形物を、５０−５５℃で乾燥した。収量：８．５ｇ（８５．５６％）、ＨＰＬＣ：純度：９７．４４％、キラル純度：ＮＤ，Ｍ．Ｐ．：１２３℃。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：５４７．４。
【０１８３】
実施例１９
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のジベンジルアミン塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）α−メチルベンジルアミン（１０．０ｇ、１７．８ｍモル）塩を充填した。酢酸エチル（７０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。前記懸濁液に、７ｍｌの希ＨＣｌ溶液を添加し、そして１０分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（３５ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、ジベンジルアミン（３．５ｇ、１７．８ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で１時間、攪拌した。沈殿された固形物を濾過し、アセトニトリルにより洗浄した。易流動性固形物を、５０−５５℃で乾燥した。収量：９．２ｇ（８１．０％）、ＨＰＬＣ：純度：９７．１６％、キラル純度：１００％。Ｍ．Ｐ．：６１．５℃。
【０１８４】
実施例２０
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のエポラミン［すなわち、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール］塩の調製
５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）α−メチルベンジルアミン（５．０ｇ、８．９モル）塩を充填した。酢酸エチル（３５ｍｌ）、続いて水（２５ｍｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。この懸濁液に、３．５ｍｌの希ＨＣｌ溶液を添加し、そして１０分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水（２０ｍｌ×２）、続いてブライン（２０ｍｌ×１）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した（遊離酸化合物を、油状物として得た）。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（１．０３ｇ、８．９２ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で３時間、攪拌した。０−５℃で一晩、維持した。固形物は沈殿せず、溶媒を、真空下で蒸留した。粘性の材料を得た。ｎ−ヘキサン（２×５０ｍｌ）と共に粉砕し、ｎ−ヘキサン層をデカントし、次に再び、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下でｎ−ヘプタンに添加し（固形物は沈殿せず）、真空下で５０−５５℃で溶媒を蒸留した。収量：５．１ｇ（定量的）、ＨＰＬＣ：純度：９６．７６％、キラル純度：９９．８２％。
【０１８５】
実施例２１
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のイミダゾール［すなわち、１Ｈ−イミダゾール］塩の調製
１００ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）α−メチルベンジルアミン（５．０ｇ、８．９２モル）塩を充填し、酢酸エチル（３５ｍｌ）、続いて水（２５ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。この懸濁液に、３．４ｍｌの希ＨＣｌ溶液を添加し、そして１０分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水（２０ｍｌ×２）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した（遊離酸化合物を、油状物として得た、４．２ｇ）。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解された１Ｈ−イミダゾール（０．６０８ｇ、８．９２ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で２時間、攪拌した。０−５℃で一晩、維持した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、ｎ−ヘキサン（２×５０ｍｌ）を添加し、そして１０分間、攪拌し、ｎ−ヘキサンをデカントし、油状材料を、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下で１００ｍｌのｎ−ヘプタン中に投入し、粘性の半固形物をスクラッチし、そして室温で１時間、攪拌した。易流動性固形物を濾過し、ｎ−ヘプタン（２×２０ｍｌ）により洗浄し、吸引乾燥した。固形物を、真空下で、５０−５５℃で乾燥した。収量：４．２ｇ（９３％）、ＨＰＬＣ：純度：９７．００％、キラル純度：１００％。Ｍ．Ｐ．：１０６．６℃。
【０１８６】
実施例２２
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のトリエタノールアミン塩の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）α−メチルベンジルアミン（５．０ｇ、８．９２モル）塩を充填し、酢酸エチル（３５ｍｌ）、続いて水（２５ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。この懸濁液に、３．５ｍｌの希ＨＣｌ溶液を添加し、そして１０分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水（３０ｍｌ×２）、続いてブライン（３０ｍｌ×１）により洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した（遊離酸化合物を、油状物として得た、４．３ｇ）。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解されたトリエタノールアミン（１．３４ｇ、８．９２ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、透明な溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で２−３時間、攪拌した。０−５℃で一晩、維持した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を添加し、そして１０分間、攪拌し、ｎ−ヘキサンを蒸留し、油状材料を、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下で１００ｍｌのｎ−ヘプタン中に投入し、粘性の油状材料をスクラッチし、そして室温で２時間、攪拌した。固形物は沈殿されず、溶媒を、真空下で５０−５５℃で蒸留した。油状／ペースト状材料を得た。収量：５．８ｇ（定量的収率）、ＨＰＬＣ：純度：９６．８０％、キラル純度：１００％。
【０１８７】
実施例２３
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のエタノールアミン塩の調製
５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）α−メチルベンジルアミン（５．０ｇ、８．９２モル）塩を充填し、酢酸エチル（３５ｍｌ）、続いて水（２５ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。この懸濁液に、３．５ｍｌの希ＨＣｌ溶液（１．７ｍｌのＨＣｌ及び１．７ｍｌの水）を添加し、そして１０分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水（２０ｍｌ×２）、続いてブライン（２０ｍｌ×１）により洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した（遊離酸化合物を、油状物として得た）。この油状塊状物（遊離酸化合物）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解されたモノエタノールアミン（０．５４６ｇ、８．９２ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で２時間、攪拌した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、油状材料を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌下で１００ｍｌのｎ−ヘプタン中に投入し、粘性の油状材料をスクラッチし、そして室温で１時間、攪拌した。固形物は沈殿されず、溶媒を、真空下で５０−６０℃で蒸留した。油状／ペースト状材料を得た。収量：４．７ｇ（定量的収率）、ＨＰＬＣ：純度：９７．０６％、キラル純度：１００％。
【０１８８】
実施例２４
（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のコリン塩（すなわち、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミ水酸化又は水酸化コリン）の調製
５０ｍｌの丸底フラスコに、２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の（Ｓ，Ｓ）（−、−）α−メチルベンジルアミン（３．０ｇ、５．３５モル）塩を充填し、酢酸エチル（２１ｍｌ）、続いて水（１５ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加した。この懸濁液に、２ｍｌの希ＨＣｌ溶液（１ｍｌのＨＣｌ及び１ｍｌの水）を添加し、そして１０分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水（１５ｍｌ×２）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した（遊離酸化合物を、油状物として得た−２．４ｇ）。この油状塊状物（遊離酸化合物−２．４ｇ）に、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、３．２４ｍｌの２０％水酸化コリン（０．６４９ｇ、５．３５ｍモル）を、Ｎ２雰囲気下でＲＴで添加し、濁った溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で２時間、攪拌した。一晩、凍結下で維持した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、ガム状材料を得、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を添加し、撹拌し、そしてデカントし、再び、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を添加し、撹拌し、そしてデカントし、ガム状材料を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌下で１００ｍｌのｎ−ヘプタン中に投入し、粘性の油状材料をスクラッチし、そして室温で２時間、攪拌した。固形物は沈殿されず、溶媒を、真空下で５０−６０℃で蒸留した。収量：２．９ｇ（１００％）、ＨＰＬＣ：純度：９４．０１％、キラル純度：１００％。
【０１８９】
実施例２５
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン塩の調製
５０ｍｌのフラスコにおいて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン塩（５ｇ）、水（５ｍｌ）及び酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下で２５−３０℃で混合した。この混合物に、３５％濃ＨＣｌ（１．１１ｍｌ）を、攪拌下でゆっくり添加した。それを、固形物が完全に溶解されるまで、２５−３０℃で激しく攪拌した。それを、分液漏斗に移した。有機層を集め、そして水（２．５ｍｌ）により洗浄した。それを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。（重量：３．９ｇ）。
【０１９０】
実施例２６
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の遊離酸の調製
５０ｍｌのフラスコにおいて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のマグネシウム塩（２ｇ）、水（２ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下で２５−３０℃で混合した。この混合物に、３５％濃ＨＣｌ（０．５５ｍｌ）を、攪拌下でゆっくり添加した。それを、固形物が完全に溶解されるまで、２５−３０℃で激しく攪拌した。それを、分液漏斗に移した。有機層を集め、そして水（２×２ｍｌ）により洗浄した。それを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃厚な液体遊離酸を得た。（重量：１．９ｇ）。
【０１９１】
実施例２７
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のジシクロヘキシルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（３．９ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（２５ｍｌ）に２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１．６１ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で２４時間、攪拌し、固体塩を沈殿した。それを、アセトニトリル（１５ｍｌ）により希釈した。ジシクロヘキシルアミン塩を濾過し、そしてアセトニトリル（３×５ｍｌ）により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
【０１９２】
Ｗｔ．：２．３ｇ，％Ｙ−４１．６％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．９％，ｍ．ｐ．９８−１００℃
1H NMR (CDCl3,300MHz): δ1.08 (t, 3H), 1.11-1.1.24 (m, 5H), 1.40-1.44 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.95 (m,4H), 3.27 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.59 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.26-7.34 (m, 4H)。
【０１９３】
実施例２８
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．９５ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（２０ｍｌ）に２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液に、（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン（０．７６３ｇ）を、攪拌下で添加し、固体塩を沈殿した。それを、還流温度に加熱し、そして８０−８２℃で１０分間、攪拌した。それを、２５−３０℃に冷却し、そして２５−３０℃で１５分間、攪拌した。（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン塩を濾過し、そしてアセトニトリル（３×１０ｍｌ）により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
【０１９４】
Ｗｔ．：２．２ｇ，％Ｙ−８０．９％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．９％，ｍ．ｐ．１５３−１５４℃
1H NMR (CDCl3,300MHz): δ0.95 (t, 3H), 1.65 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 5.14 (q, 1H), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.48 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)。m/z: 440 (M+H)+, 100%。
【０１９５】
実施例２９
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−メトキシフェニルエチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．５６ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（１５ｍｌ）に２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液に、（Ｓ）−α−メトキシフェニルエチルアミン（０．５４０ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で２４時間、攪拌し、固体塩を沈殿した。（Ｓ）−α−メトキシフェニルエチルアミン塩を濾過し、そしてアセトニトリル（３×３ｍｌ）により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
【０１９６】
Ｗｔ．：１．７ｇ，％Ｙ−８０．９％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．５％，ｍ．ｐ．１３９−１４１℃
1H NMR (CDCl3,300MHz):δ0.98 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.15 (q, 1H), 4.25 (t, 2H), 5.37 (s,br, -NH2, 2H), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.07 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.55 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.77 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18-7.33 (m, 5H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
【０１９７】
次の塩を、当業者の範囲内にある適切な修飾を伴って、上記方法に類似する方法に従って調製した。
実施例３０
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−４−メトキシフェニルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．５６ｇ）を、アセトニトリル下で、（Ｓ）−α−４−メトキシフェニルアミン（０．５５５ｇ）と反応せしめた。
【０１９８】
Ｗｔ．：１．９ｇ，％Ｙ−９０．４％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．６％，ｍ．ｐ．１４５−１４７℃
1H NMR (CDCl3,300MHz):δ0.96 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.66 (t, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.14 (q, 1H), 4.25 (m, 2H), 5.80 (s, br, 2H, -NH2), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.98 (d, 2H), 7.24-7.36 (m, 6H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
【０１９９】
実施例３１
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−４−クロロフェニルエチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．５６ｇ）を、アセトニトリル下で、（Ｓ）−α−４−クロロフェニルエチルアミン（０．５５５ｇ）と反応せしめた。
【０２００】
Ｗｔ．：１．９ｇ，％Ｙ−８９．６％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．５％，ｍ．ｐ．１６１−１６３℃
1H NMR (CDCl3,300MHz): ・・0.99 (t, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.74 (s,br, 2H, -NH2), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.57 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.99 (d, 2H), 7.24-7.35 (m, 8H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
【０２０１】
実施例−３２
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の（Ｓ）−α−４−メチルフェニルエチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．５６ｇ）を、アセトニトリル下で、Ｓ）−α−４−メチルフェニルエチルアミン（０．４８２ｇ）と反応せしめた。
【０２０２】
Ｗｔ．：１．８５ｇ，％Ｙ−９０．２％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．６％，ｍ．ｐ．１５２−１５４℃
1H NMR (CDCl3,300MHz): δ0.97 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.17 (q, 1H), 4.25 (m, 2H), 5.60 (s, br, -NH2), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.06 (d, 2H), 7.24-7.33 (m, 6H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
【０２０３】
実施例３３
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の１−アダマンタンアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．９５ｇ）を、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（２ｇ）のＭｇ塩から、新しく調製し、そしてエチルアセトン（１０ｍｌ）に２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液に、１−アダマンタンアミン（０．６７０ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で１．５時間、攪拌し、固体塩を沈殿した。それを、４０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。１−アダマンタンアミン塩を濾過し、そして酢酸エチル（２×１０ｍｌ）により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
【０２０４】
Ｗｔ．：１．９ｇ，％Ｙ−７２．０％，ＨＰＬＣによる％純度−９８．７％。
【０２０５】
実施例３４
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の１−アダマンタンメチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の１−アダマンタンメチルアミン塩を、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸から、上記方法に従って調製した。
【０２０６】
Ｗｔ．：０．７ｇ，％Ｙ−５２．０％，ＨＰＬＣによる％純度−９９．１％。
【０２０７】
実施例３５
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のジフェニルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（３．９ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（４０ｍｌ）に、２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液にジフェニルアミン（１．５ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で２時間、攪拌した。それを０−５℃に冷却し、そして２０時間、攪拌した。固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
【０２０８】
Ｗｔ．：５．１ｇ，％Ｙ−９４．０％。
【０２０９】
実施例３６
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のジエチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．９５ｇ）を、新しく調製し、そして酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）に、２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液にジエチルアミン（０．４６ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で１８時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
【０２１０】
Ｗｔ．：２．２ｇ，％Ｙ−９６．９％。
【０２１１】
実施例−３７
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のα−ナフチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（３．９ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（４０ｍｌ）に、２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液にα−ナフチルアミン（１．２７ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で２時間、攪拌した。それを０−５℃に冷却し、そして２０時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
【０２１２】
Ｗｔ．：４．８ｇ，％Ｙ−９２．８％。
【０２１３】
実施例−３８
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のＯ−フェニレンジアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（３．９ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（２０ｍｌ）に、２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液にＯ−フェニレンジアミン（０．９７０ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で３時間、攪拌した。それを０−５℃に冷却し、そして２０時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
【０２１４】
Ｗｔ．：４．６ｇ，％Ｙ−９４．０％。
【０２１５】
実施例−３９
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸の１，３−ジアミノプロパン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．９５ｇ）を、新しく調製し、そしてアセトニトリル（１０ｍｌ）に、２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液に１，３−ジアミノプロパン（０．３３０ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で１時間、攪拌した。それを０−５℃に冷却し、そして１時間、攪拌し、液体が分離された。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
【０２１６】
Ｗｔ．：１．９５ｇ，％Ｙ−８５．１％。
【０２１７】
実施例−４０
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸のトリチルアミン塩の調製
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）プロパン酸（１．９５ｇ）を、新しく調製し、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）に、２５−３０℃で溶解した。この透明な溶液にトリチルアミン（１．１５ｇ）を、攪拌下で添加し、そして２５−３０℃で２４時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
【０２１８】
Ｗｔ．：３．０ｇ，％Ｙ−９６．７％。
【０２１９】
同様に、以下の塩基と式（Ｉ）の化合物との以下の塩をまた、調製した。シンコニン、シンコニジン、（−）−キニン、エチレンジアミン、モルホリン−４−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタノールアミン、デアノール（すなわち、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン）、ヒドラミン、ベタイン、アンモニア。
【０２２０】
本発明の塩で、式（Ｉ）の化合物の化学及びキラル精製のために、又は可能な限り、医薬的に許容できる化合物として、使用することができる。医薬的に許容できる化合物として使用される場合、式（Ｉ）の化合物は、適切な結合剤及び他の賦形剤を用いて、適切な医薬製剤に配合される。そのような医薬組成物は、そのような哺乳類がそのような治療を必要としている場合、適切な哺乳類の治療のために適切であり得る。投与計画は、治療的介入、治療される種、及び疾患の重症度に基づいて決定されるであろう。当業者は、彼らの知識及び専門知識に基づいて、それらを決定することができる。
【０２２１】
生物学的研究：
スイスアルビノマウスにおける化合物（Ｉａ）の種々の塩の（トリグリセリド低減効果）の比較有効性研究：
化合物（Ｉ）のインビボ効果を、スイスアルビノマウスにおいて評価した。抗−脂質異常症薬が、ＰＰＡＲαアゴニズムを介してペルオキシソーム脂肪酸β酸化に包含される遺伝子に対するそれらの効果を通して、スイスアルビノマウスにおけるトリグリセリドの循環レベルを低めることが報告されている。従って、この種は、循環トリグリセリド（ＴＧ）レベルを低めることにおけるそれらの効果の評価のために好ましい。
【０２２２】
この実験においては、生後６〜８週の雄スイスアルビノマウスを、環境順化のために入手し、そして維持した。環境順化のほぼ最後で、試験のために適切であると判断された動物を、軽いエーテル麻酔下で採血し、そして血清サンプルを、血清トリグリセリドレベルについて分析した。動物を、７０−１８０ｍｇ／ｄｌの範囲下でトリグリセリドレベルに従って選択し、そして６匹の動物グループに分け、各グループにおける動物の平均ＴＧレベルは他とは有意に異ならなかった。
【０２２３】
試験化合物を、ビークル（１０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００＋９０％の０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース）において特定用量で配合した。動物はビークル又は試験化合物により、グループ化の次の日から出発して、６日間、毎日１度、朝に経口投与された。動物を、投与の前、計量し、そしてそれらの重量に基づいて、投与の体積を計算した。各マウスに投与される製剤の体積は、１０ｍｇ／ｋｇ体重であった。
【０２２４】
６日目、投与の１時間後、血液（０．２５ｍｌ）を、麻酔された動物の眼窩洞から採血した。血清を、遠心分離により分離した。血清を、トリグリセリドレベルについて分析した。血清トリグリセリドについて分析を、分光光度計及び市販のキットを用いて行った。血清ＴＧレベルにおける％変化率及び％低減率の決定のための計算を、ＭＳ  Ｅｅｘｅｌｓシートを用いて実施した。
【０２２５】
【表２】
2017105780.tif 000011
【０２２６】
【表３】
2017105780.tif 000012
【０２２７】
【表４】
2017105780.tif 000013
【０２２８】
【表５】
2017105780.tif 000014
【０２２９】
【表６】
2017105780.tif 000015
【０２３０】
【表７】
2017105780.tif 000016
【０２３１】
式（Ｉ）（式中、Ｍ＋はＭｇ＋２を表す）で表される化合物を含む相乗作用性組合せの有効性研究：
Ｉ）化合物（Ｉａ）、シタグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）、及び化合物（Ｉａ）＋シタグリプチンの同時投与のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける抗糖尿病活性
ＩＩ）化合物（Ｉａ）メトホルミン、及び式（Ｉａ）＋メトホルミンの同時投与のａｂ／ｄｂマウスモデルにおける抗糖尿病活性
【０２３２】
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後、１３−１４週のｄｂ／ｄｂマウスに対して、それぞれ（Ｉ）及び（ＩＩ）について行った。肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝に異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。ｄｂ／ｄｂマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血糖レベルが不十分に制御される場合、年齢と共に徐々にインスリノペニア、すなわちヒト２型糖尿病の後期に一般的に観察される特徴を発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト２型糖尿病における新規正常血糖剤の可能性の高い治療効果を予測するために適切であることが分かる。
【０２３３】
この実験においては、生後、１３−１４週の４８匹の雌ｄｂ／ｄｂマウスマウスを、６グループ及び表８当たりの０日目の血清グルコースレベル通りに分けた。対照グループは、ビークル（５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００＋５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％の０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース）により処置され、そして他の５のグループは、表８に言及される処置を包含した。前記処置は、１４日間、１日１度、経口胃管栄養法で与えられた。
【０２３４】
【表８】
2017105780.tif 000017
【０２３５】
血液を、非空腹時グルコース分析のために、０日目（前処置）及び１２日目、軽いエーテル麻酔下で、眼窩洞穿刺法により採取し、そして経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を、絶食状態における処置を１４日目、実施した。採血の後、血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコース分析を行った。続くＯＧＴＴ方法は、以下に与えられる通りである。
【０２３６】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）：
ＯＧＴＴの１日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてＯＧＴＴの日、すなわち、処置の１４日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル／試験化合物により投与され、そして投与の６０分後、血液が採取され（０分）、そしてグルコース負荷（２ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、３０、６０及び１２０分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
【０２３７】
抗糖尿病活性、すなわちグルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）における血清グルコース及び改善性に対する効果についての計算を、Ｅｘｃｅｌミート及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて行った。ビークル対照及び処置の０及び１２日目のグルコース値が、血清グルコースに対する効果を計算するために考慮された。グルコースＡＵＣに対する効果は、異なった時点でのＯＧＴＴグルコースレベルを用いて計算され、そしてグルコースＡＵＣにおける改善性は、ＯＧＴＴの間、処置の後、グルコースＡＵＣの低減であった。
【０２３８】
異なった処置グループにおける血清グルコースレベル、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表９に示される。
【０２３９】
【表９】
2017105780.tif 000018
【０２４０】
０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、血清グルコースにおける３２．８％の低減を示し、そしてシタグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）による処置は、何れの低減も示さず、むしろそれは、血清グルコースのわずかな上昇を示しており、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋３ｍｇ／ｋｇでのシタグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）の同時投与は、血清グルコースにおいて、相乗的５９％の低減を示した。
【０２４１】
異なった処置グループにおけるＯＧＴＴでのグルコースの曲線下面積、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表１０に示されている。
【０２４２】
【表１０】
2017105780.tif 000019
【０２４３】
経口グルコース耐性試験においては、０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）は、グルコースの曲線下面積におけるわずか９％の改善性を示し、そしてシタグリプチン処置は何れかの改善性も示さず、むしろそれは、耐グルコース低下のわずかな上昇を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋３ｍｇ／ｋｇでのシタグリプチンの同時投与は、処置の１４日後、行われたＯＧＴＴの間、グルコースの曲線下面積の相乗的３２．２％の改善性を示し、結果的に、それは、化合物（Ｉａ）及びシタグリプチンの同時投与が、評価される抗糖尿病パラメーター、すなわち血清グルコース及び経口グルコース耐性試験の両者で相乗活性を示したことを示唆する。
【０２４４】
異なった処置グループにおける血清グルコースレベル、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表１１に示される。
【０２４５】
【表１１】
2017105780.tif 000020
【０２４６】
０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、血清グルコースにおける３２．８％の低減を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋１５０ｍｇ／ｋｇでのメトホルミンの同時投与は、血清グルコースにおいて、高められた４５％の低減を示した。
【０２４７】
異なった処置グループにおけるＯＧＴＴでのグルコースの曲線下面積、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表１２に示されている。
【０２４８】
【表１２】
2017105780.tif 000021
【０２４９】
経口グルコース耐性試験においては、０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）は、グルコースの曲線下面積におけるわずか９％の改善性を示し、そして１５０ｍｇ／ｋｇでのメトホルミンは２４％のグルコース耐性の改善性を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋１５０ｍｇ／ｋｇでのメトホルミンの同時投与は、処置の１４日後、行われたＯＧＴＴの間、グルコースの曲線下面積の相乗的５０．４％の改善性を示し、結果的に、それは、化合物（Ｉａ）及びメトホルミンの同時投与が、評価される抗糖尿病パラメーターにおいて相乗活性を示したことを示唆する。
【０２５０】
ＩＩＩ）化合物（Ｉａ）、ロスバスタチンカルシウム、及び化合物（Ｉａ）＋ロスバスタチンカルシウムのシリアンゴールデンハムスターにおける脂質低減効果
インビボ有効性の評価を、高脂質高コレステロールを供給されたシリアンゴールデンハムスターにおて行った。それは、リポタンパク質の肝臓アセンブリー及び分泌を調査するのに優れたモデルである。なぜならば、そのリポタンパク質代謝は、それらのハムスターがヒトのようなコレステリルエステルトランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）を有するので、ヒトのリポタンパク質に密接に類似するからである。シリアンゴールデンハムスターへの高脂質高コレステロール食事の供給は、ＬＤＬレベルの上昇及びＨＤＬ−Ｃ／ＴＣ比率の低下を引起す、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を引起す。
【０２５１】
この実験においては、高脂質−高コレステロール（ＨＦ−ＨＣ）フルクトース食事下で維持されたシリアンゴールデンハムスターを、３種の処置グループに分け、そして１つのグループは、ＮＩＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ＮＩＮ  ｄｉｅｔ）対照である通常の食事対対照下にあり、与えられる処置は表１３の通りであった。ＮＩＮ対照及びＨＦ−ＨＣフルクトース食事ビークル対照グループは、ビークル（１０％ポリエチレングルコース（ＰＥＧ）４００＋９０％の０．５％メチルセルロース）により処置され、そして他の３種のグループは、表１３に言及される処置により行われた。前記処置は、７日間、１日１度、経口胃管栄養法により与えられた。
【０２５２】
【表１３】
2017105780.tif 000022
【０２５３】
血液を、非空腹時グルコース分析のために、０日目（前処置）及び７日目、軽いエーテル麻酔下で、眼窩洞穿刺法により採取し、血清を分離し、そしてＲｏｃｈｅ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのＣｏｂａｓ  Ｃ３１１臨床化学自動分析器及び市販の診断キットを用いて、低密度コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及び高密度コレステロール（ＣＤＬ−Ｃ）について分析した。
【０２５４】
ＬＤＬ−Ｃレベル、ＨＤＬ−Ｃ、及びＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比率（ＨＦ−ＨＣフルクトース食事対照に対する）の％変化率の計算を、ＭＳＥｘｃｅｌを用いて実施した。
異なった処置グループにおける血清ＬＤＬ−Ｃレベル、及びＨＦ−ＨＣフルクトース対照に対する％変化率が表１４に示される。
【０２５５】
【表１４】
2017105780.tif 000023
【０２５６】
３ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、ＬＤＬ−Ｃにおいて、９．９％の低減を示し、ところが化合物（Ｉａ）（３ｍｇ／ｋｇ）＋ロスバスタチンカルシウム（０．３ｍｇ／ｋｇ）の同時投与はＬＤＬ−Ｃにおいて２９％の低減を示した。
【０２５７】
異なった処置グループにおける血清ＨＤＬ−Ｃレベル及びＨＦ−ＨＣフルクトース対照に対する％変化率が、表１５に示されている。
【０２５８】
【表１５】
2017105780.tif 000024
【０２５９】
３ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、何れのＨＤＬ−Ｃ上昇も示さず、ところが化合物（Ｉａ）（３ｍｇ／ｋｇ）＋ロスバスタチンカルシウム（０．３ｍｇ／ｋｇ）の同時投与はＨＤＬ−Ｃにおいて２２．７％上昇を示した。
【０２６０】
異なった処置グループにおける血清ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤｌ−Ｃ比率、すなわち動脈硬化指数、及びＨＦ−ＨＣフルクトース対照に対する％変化率が、表１６に示されている。
【０２６１】
【表１６】
2017105780.tif 000025
【０２６２】
３ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比率、すなわち動脈硬化指数のわずか４．９％の低減を示したが、ところが化合物（Ｉａ）（３ｍｇ／ｋｇ）＋ロスバスタチンカルシウム（０．３ｍｇ／ｋｇ）の同時投与は、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比率、すなわち動物効果指数における相乗的４１．０％の低減を示した。
【０２６３】
臨床試験において、式（Ｉａ）の化合物及びアトルバスタチン組合せは、プラシーボグループに比較して、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルにおいて、有意に良好な低減を示した。さらに、ＰＰＡＲに関連する副作用は見られなかった。
【０２６４】
ＩＶ）化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉａ）＋ビルダグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）の同時投与、及び化合物（Ｉａ）＋ビルダグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）＋メトホルミンの同時投与のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける抗糖尿病活性
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後１０−１５週の雌のａｂ／ｄｂマウスに対して行った。一般的に、肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝において異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。ｄｂ／ｄｂマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血液糖レベルが不十分に制御される場合、年齢とともにインスリン血症、すなわち２型糖尿病の最終段階に通常観察される特徴を徐々に発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト２型糖尿病における新規な正常血糖剤のたぶん治療上の利益を予測するために適切であることがわかっている。
【０２６５】
この実験においては、生後１０−１５週の２８匹の雌ｄｂ／ｄｂマウスを、４グループに、及び表１当たりそれらの０日目血清グルコースレベルに従って分割した。ビークル対照グループは、ビークル（５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００＋５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％の０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース）により処置され、そして他の４グループは表１７に言及される処置により処理された。処置は、１４日間、毎日１度、経口胃管栄養法により与えられた。
【０２６６】
【表１７】
2017105780.tif 000026
【０２６７】
血液を、非空腹時グルコース分析のために、０日目（前処置）及び１２日目（用量投与後１時間）、軽いエーテル麻酔下で、眼窩洞穿刺法により採取し、そして経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を、絶食状態における処置を１４日目、実施した。採血の後、血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコース分析を行った。続くＯＧＴＴ方法は、以下に与えられる通りである。
【０２６８】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）：
ＯＧＴＴの１日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてＯＧＴＴの日、すなわち、処置の１４日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル／試験化合物により投与され、そして投与の６０分後、血液が採取され（０分）、そしてグルコース負荷（２ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、３０、６０及び１２０分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
【０２６９】
抗糖尿病活性、すなわちグルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）における血清グルコース及び改善性に対する効果についての計算を、Ｅｘｃｅｌミート及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて行った。ビークル対照及び処置の０及び１２日目のグルコース値が、血清グルコースに対する効果を計算するために考慮された。グルコースＡＵＣに対する効果は、異なった時点でのＯＧＴＴグルコースレベルを用いて計算され、そしてグルコースＡＵＣにおける改善性は、ＯＧＴＴの間、処置の後、グルコースＡＵＣの低減であった。
【０２７０】
異なった処置グループにおける血清グルコースレベル、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表１８に示される。
【０２７１】
【表１８】
2017105780.tif 000027
【０２７２】
０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、血清グルコースにおいて３４．３％の低減を示し、そして０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋１ｍｇ／ｋｇでのビルダグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）の同時投与は、血清グルコースにおいて４０％の低減を示し、ところが、０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋１ｍｇ／ｋｇでのビルダグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）＋１００ｍｇ／ｋｇでのメトホルミンの同時投与は、血清グルコースにおいて４９．９％の低減を示した。
【０２７３】
異なった処置グループにおけるＯＧＴＴでのグルコースの曲線下面積、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表１９に示されている。
【０２７４】
【表１９】
2017105780.tif 000028
【０２７５】
経口グルコース試験においては、０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）は、グルコースの曲線下面積の何れの改善性も示さず、そして０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋１ｍｇ／ｋｇでのビルダグリプチンの同時投与は、処置の１４日後行われたＯＧＴＴの間、グルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）において、相乗的３１．８％の改善性を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋１ｍｇ／ｋｇでのビルダグリプチン＋１００ｍｇ／ｋｇでのメトホルミンの同時投与は、ＯＧＴＴの間、グルコースＡＵＣにおいて、相乗的６１．４％の改善性を示し、結果的に、それは、化合物（Ｉａ）、ビルダグリプチン及びメトホルミンの同時投与が、評価される抗糖尿病パラメーター、すなわち血清グルコース及び経口グルコース耐性試験で相乗活性を示したことを示唆する。
【０２７６】
Ｖ）化合物（Ｉａ）、及び化合物（Ｉａ）＋アトルバスタチンの同時投与のシリアンゴールデンハムスターにおける脂質低減効果
インビボ有効性の評価を、高脂質高コレステロールを供給されたシリアンゴールデンハムスターにおて行った。それは、リポタンパク質の肝臓アセンブリー及び分泌を調査するのに優れたモデルである。なぜならば、そのリポタンパク質代謝は、それらのハムスターがヒトのようなコレステリルエステルトランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）を有するので、ヒトのリポタンパク質に密接に類似するからである。シリアンゴールデンハムスターへの高脂質高コレステロール食事の供給は、ＬＤＬレベルの上昇及びＨＤＬ−Ｃ／ＴＣ比率の低下を引起す、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を引起す。
【０２７７】
この実験においては、高脂質−高コレステロール（ＨＦ−ＨＣ）フルクトース食事下で維持された、１８匹のシリアンゴールデンハムスターを、３種の処置グループに分け、そして１つのグループは、ＮＩＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ＮＩＮ  ｄｉｅｔ）対照である通常の食事対対照下にあり、与えられる処置は表１の通りであった。ＮＩＮ対照及びＨＦ−ＨＣフルクトース食事ビークル対照グループは、ビークル（５％ポリエチレングルコース（ＰＥＧ）４００＋５％  Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％の０．５％メチルセルロース）により処置され、そして他の３種のグループは、表２０に言及される処置により行われた。前記処置は、１３日間、１日１度、経口胃管栄養法により与えられた。
【０２７８】
【表２０】
2017105780.tif 000029
【０２７９】
血液を、非空腹時グルコース分析のために、０日目（前処置）及び１３日目、軽いエーテル麻酔下で、眼窩洞穿刺法により採取し、血清を分離し、そしてＲｏｃｈｅ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのＣｏｂａｓ  Ｃ３１１臨床化学自動分析器及び市販の診断キットを用いて、低密度コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及び高密度コレステロール（ＣＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルについて分析した。
【０２８０】
ＬＤＬ−Ｃレベル、トリグリセリド、及びＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比率（ＨＦ−ＨＣフルクトース食事対照に対する）の％変化率の計算を、ＭＳＥｘｃｅｌを用いて実施した。
異なった処置グループにおける血清ＬＤＬ−Ｃレベル、及びＨＦ−ＨＣフルクトース対照に対する％変化率が表２１に示される。
【０２８１】
【表２１】
2017105780.tif 000030
【０２８２】
３ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、ＬＤＬ−Ｃにおいて、わずか１４．８％の低減を示し、ところが化合物（Ｉａ）（３ｍｇ／ｋｇ）＋アトルバスタチン（０．５ｍｇ／ｋｇ）の同時投与はＬＤＬ−Ｃにおいて３８．７％の低減を示した。
【０２８３】
異なった処置グループにおける血清ＨＤＬ−Ｃレベル及びＨＦ−ＨＣフルクトース対照に対する％変化率が、表２２に示されている。
【０２８４】
【表２２】
2017105780.tif 000031
【０２８５】
３ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、トリグリセリドにおいて６５．２％の低減を示し、ところが化合物（Ｉａ）（３ｍｇ／ｋｇ）＋アトルバスタチン（０．５ｍｇ／ｋｇ）の同時投与はトリグリセリドにおいて８１．６％の低減を示した。
【０２８６】
異なった処置グループにおける血清ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤｌ−Ｃ比率、すなわち動脈硬化指数、及びＨＦ−ＨＣフルクトース対照に対する％変化率が、表２３に示されている。
【０２８７】
【表２３】
2017105780.tif 000032
【０２８８】
３ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）による処置は、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比率、すなわち動脈硬化指数の何れの低減も示さず、ところが化合物（Ｉａ）（３ｍｇ／ｋｇ）＋アトルバスタチン（０．５ｍｇ／ｋｇ）の同時投与は、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比率、すなわち動物効果指数における相乗的２５．１％の低減を示した。
【０２８９】
従って、式（Ｉａ）の化合物は、本明細書に記載されるようないくつかの他の治療剤を伴って、相乗効果を示す。
【０２９０】
ＶＩ）メトホルミン＋インスリン、及び化合物（Ｉａ）＋メルホルミン＋インスリンの同時投与のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける抗糖尿病活性
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後１２−１５週の雄のａｂ／ｄｂマウスに対して行った。一般的に、肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝において異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。ｄｂ／ｄｂマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血液糖レベルが不十分に制御される場合、年齢とともにインスリン血症、すなわち２型糖尿病の最終段階に通常観察される特徴を徐々に発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト２型糖尿病における新規な正常血糖剤のたぶん治療上の利益を予測するために適切であることがわかっている。
【０２９１】
この実験においては、生後１２−１５週の２１匹の雄ｄｂ／ｄｂマウスを、３グループに、及びそれらの０日目血清グルコースレベルに従って分割した。ビークル対照グループは、ビークル（５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００＋５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％の０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース）により処置され、そして他の２グループは表２４に言及される処置により処理された。化合物（Ｉａ）及びメトホルミンは経口投与され、そしてインスリンは、１４日間、１日１度、表２４に与えられる用量で皮下注射された。
【０２９２】
【表２４】
2017105780.tif 000033
【０２９３】
血液を、非空腹時グルコース分析のために、０日目（前処置）及び１２日目（用量投与後１時間）、軽いエーテル麻酔下で、眼窩洞穿刺法により採取し、そして経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を、絶食状態における処置を１４日目、実施した。採血の後、血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコース分析を行った。続くＯＧＴＴ方法は、以下に与えられる通りである。
【０２９４】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）：
ＯＧＴＴの１日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてＯＧＴＴの日、すなわち、処置の１４日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル／試験化合物により投与され、そして投与の６０分後、血液が採取され（０分）、そしてグルコース負荷（２ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、３０、６０及び１２０分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
【０２９５】
抗糖尿病活性、すなわちグルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）における血清グルコース及び改善性に対する効果についての計算を、Ｅｘｃｅｌミート及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて行った。ビークル対照及び処置の０及び１２日目のグルコース値が、血清グルコースに対する効果を計算するために考慮された。グルコースＡＵＣに対する効果は、異なった時点でのＯＧＴＴグルコースレベルを用いて計算され、そしてグルコースＡＵＣにおける改善性は、ＯＧＴＴの間、処置の後、グルコースＡＵＣの低減であった。
【０２９６】
異なった処置グループにおける血清グルコースレベル、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表２５に示される。
【０２９７】
【表２５】
2017105780.tif 000034
【０２９８】
メトホルミン＋インスリンによる処置は、血清グルコースにおいて５８．４％の低減を示し、そして０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）、並びにメトホルミン＋インスリンの同時投与は、血清グルコースにおいて７５．６％の低減を示した。組合せにおいて、化合物（Ｉａ）は、メトホルミン＋インスリンの抗糖尿病活性において有意な上昇を引起した。
【０２９９】
異なった処置グループにおけるＯＧＴＴでのグルコースの曲線下面積、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表２６に示されている。
【０３００】
【表２６】
2017105780.tif 000035
【０３０１】
経口グルコース耐性試験において、メトホルミン＋インスリンによる処置は、グルコースの曲線下面積において５５．７％の改善性を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）、並びにメトホルミン＋インスリンの同時投与は、処置の１４日後に行われたＯＧＴＴの間、グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）において６０．２％の改善性を示した。これは、化合物（Ｉａ）及びメトホルミン＋インスリンの同時投与が、評価されるパラメーター、すなわち血清グルコース及び経口グルコース耐性試験において、抗糖尿病活性を高めたことを示唆する。
【０３０２】
ＶＩＩ）化合物（Ｉａ）、及び化合物（Ｉａ）＋エキセナチド（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の同時投与のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける抗糖尿病活性
ＶＩＩＩ）化合物（Ｉａ）、及び化合物（Ｉａ）＋グリメピリド（スルホニル尿素）の同時投与のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける抗糖尿病活性
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後１２−１６週の雄及び雌のａｂ／ｄｂマウスに対して行った。一般的に、肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝において異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。ｄｂ／ｄｂマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血液糖レベルが不十分に制御される場合、年齢とともにインスリン血症、すなわち２型糖尿病の最終段階に通常観察される特徴を徐々に発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト２型糖尿病における新規な正常血糖剤のたぶん治療上の利益を予測するために適切であることがわかっている。
【０３０３】
この実験において、生後１２−１６週の４９匹のｄｂ／ｄｂマウスを、７グループに、及びそれらの０日目血清グルコースレベルに従って分けた。エキセナチドは、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に希釈した後、腹腔内（ｉ．ｐ）投与され、そして化合物（Ｉａ）及びグリメピリドは経口投与され、結果的に、２種のビークル対照グループが存在し、１つは、エクセナチドｉ．ｐ．グループと比較するために、腹腔内（ｉ．ｐ）ＰＢＳであり、そして別のビークル対照グループは、化合物（Ｉａ）及びグリメピリドの経口投与のために使用されるビークル（５％ポリエチレングルコース（ＰＥＧ）４００＋５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％の０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース）により処置される。
【０３０４】
詳細な処置及び投与経路が表２７に言及されている。処置は、７日間、１日１度、与えられた。
【０３０５】
【表２７】
2017105780.tif 000036
【０３０６】
血液を、非空腹時グルコース分析のために、０日目（前処置）及び６日目（用量投与後１時間）、軽いエーテル麻酔下で、眼窩洞穿刺法により採取し、そして経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を、絶食状態における処置を７日目、実施した。採血の後、血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコース分析を行った。続くＯＧＴＴ方法は、以下に与えられる通りである。
【０３０７】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）：
ＯＧＴＴの１日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてＯＧＴＴの日、すなわち、処置の７日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル／試験化合物により投与され、そして投与の６０分後、血液が採取され（０分）、そしてグルコース負荷（２ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、３０、６０及び１２０分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
【０３０８】
抗糖尿病活性、すなわちグルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）における血清グルコース及び改善性に対する効果についての計算を、Ｅｘｃｅｌミート及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて行った。ビークル対照及び処置の０及び７日目のグルコース値が、血清グルコースに対する効果を計算するために考慮された。グルコースＡＵＣに対する効果は、異なった時点でのＯＧＴＴグルコースレベルを用いて計算され、そしてグルコースＡＵＣにおける改善性は、ＯＧＴＴの間、処置の後、グルコースＡＵＣの低減であった。
【０３０９】
種々のグループにおいて６日目、エキセナチド及びその組合せによる処置の後の血清グルコースレベル、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が表２８に示される。
【０３１０】
【表２８】
2017105780.tif 000037
【０３１１】
化合物Ｉａ（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）及びエキセナチド（０．１μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）により処置は、血清グルコースにおいて２４．８％及び２９．３％の低減を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉａ＋０．１μｇ／ｋｇでのエキセナチド（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の同時投与は、血清グルコースにおいて５０．５％の低減を示した。
【０３１２】
エキセナチド及びその組合せによる処置の後、ＯＧＴＴにおけるグルコースの曲線下面積、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表２９に示される。
【０３１３】
【表２９】
2017105780.tif 000038
【０３１４】
経口グルコース耐性試験においては、化合物Ｉａ（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）及びエキセナチド（０．１μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）による処置が、グルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）において２３．７％及び２０．３％の改善性を示し、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋０．１μｇ／ｋｇでのエキセナチド（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の同時投与は、ＯＧＴＴの間、グルコースにおける４５．６％の改善性を示した。
【０３１５】
これは、化合物（Ｉａ）及びエキセナチド（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の同時投与が、評価される抗糖尿病パラメーター、すなわち血清グルコース及び経口グルコース耐性試験における相乗活性を示したことを示唆する。
【０３１６】
種々のグループにおいて６日目、グリメピリド及びその組合せによる処置の後の血清グルコースレベル、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が表３０に示される。
【０３１７】
【表３０】
2017105780.tif 000039
【０３１８】
化合物Ｉａ（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）による処置は、血清グルコースにおける２４．８％の低減を示したが、しかしグリメピリド（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）は、ビークル対照に比較して、血清グルコースにおける１０．１％の上昇を示し、ところが、０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏでのグリメピリド（スルホニル尿素）の同時投与は、血清グルコースにおいて相乗的４１．４％の低減を示した。
【０３１９】
異なった処置グループにおけるグリメピリド及びその組合せによる処置後、ＯＧＴＴにおけるグルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）、及びビークル対照に対する％変化率に対する効果が、表３１に示される。
【０３２０】
【表３１】
2017105780.tif 000040
【０３２１】
経口グルコース耐性試験においては、０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）は、グルコースの曲線下面積において２３．７％の改善性を示し、そしてグリメピリド（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）はグルコースＡＵＣにおいて何れの改善性も示さず、ところが０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉａ）＋グリメピリド（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）同時投与は、処置の７日後に行われたＯＧＴＴの間、グルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）において相乗的２６％の改善性を示した。
【０３２２】
これは、化合物（Ｉａ）及びグリメピリド（スルホニル尿素）の同時投与が、評価される抗糖尿病パラメーター、すなわち血清グルコース及び経口グルコース耐性試験における相乗活性を示したことを示唆する。
【図１】
2017105780.tif 000044
【図２】
2017105780.tif 000045
【図３】
2017105780.tif 000046
【図４】
2017105780.tif 000047
【図５】
2017105780.tif 000048
【図６】
2017105780.tif 000049
【図７】
2017105780.tif 000050
【図８】
2017105780.tif 000051
【図９】
2017105780.tif 000052
【図１０】
2017105780.tif 000053
【図１１】
2017105780.tif 000054
【図１２】
2017105780.tif 000055
【図１３】
2017105780.tif 000056
【図１４】
2017105780.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月13日(2017.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ（ａ）：
【化１】
2017105780.tif 000058
［式中、「Ｍ＋」は、カルシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛及びリチウムを表す］
で表される化合物、及び１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２（ナトリウム−グルコースコトランスポーター２）阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤から選択された１又は２以上の治療剤を含む相乗作用性組成物。
【請求項２】
前記スタチンが、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）及びピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項３】
前記適切なチアゾリジンジオンが、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、又はロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項４】
前記適切なＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びエンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エルツグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びイプラグリフロジン（Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）から選択される、請求項１に記載の相乗作用性組成物。
【請求項５】
糖尿病、脂質異常症及びそれらの関連する障害の治療のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の相乗作用性組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉ（ａ）の化合物、及び１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤から選択された第２治療剤、並びに肥満、真性糖尿病、特に２型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための組成物の製造への使用のための第３の適切な治療剤の使用。
【請求項７】
別の適切な治療剤が、１又は２以上、一般的に１又は２種の抗糖尿病薬、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤、又はスルホニル尿素から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉ（ａ）の化合物、及び請求項１〜５のいずれか１項に記載の１又は２以上のスタチン、又は１又は２以上のチアゾリジンジオン、又は１又は２以上のＳＧＬＴ２阻害剤、又は１又は２以上のインスリン増感剤から選択された、少なくとも第２治療剤、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉ（ａ）の化合物、及び請求項１〜５のいずれか１項に記載の第２治療剤、並びに適切な医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、又は液体製剤の形で存在することができる、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ（ａ）の化合物、及び１又は２以上のスタチン、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、活性治療物質として使用するための、請求項８〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉ（ａ）の化合物、及び１又は２以上のスタチン、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、脂質異常症及び真性糖尿病の治療に使用するための、請求項８〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬的に許容できる賦形剤が、適切な結合剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤及び湿潤剤から選択される、請求項８〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が単位用量の形で存在する、請求項８〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2017105780.tif 000059
［式中、「Ｒ」は、−ＳＣＨ３又は−ＯＣＨ３基から選択され、そしてＭ＋は、カルシウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、リチウム、Ｌ−アルギニン、トロメタミン、Ｌ−リジン、メグルミン、ベネタミン、ピペラジン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジフェニルアミン、α−ナフチルアミン、Ｏ−フェニレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−３−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メトキシフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−クロロフェニルエチルアミン、（Ｓ）−４−メチルフェニルエチルアミン、シンコニン、シンコニジン、（−）−キニン、ベンザチン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアミン、エチレンジアミン、コリン、エポラミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ−Ｎ−ジエチルエタノールアミン、デアノール、ヒドラバミン、ベタイン、アンモニア、アダマンタンアミン、Ｌ−アダマンタンメチルアミン、トリチル、グルカミン、Ｎ−メチル、ピロリジンを表す］
で表される新規化合物。
【請求項１６】
結晶形又は非晶形、又は部分的結晶形の何れかで存在する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
溶媒和物又は水和物形の何れかで存在する、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
（ｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のカルシウム塩；
（ｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のナトリウム塩；
（ｉｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のカリウム塩；
（ｉｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の亜鉛塩；
（ｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のリチウム塩；
（ｖｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のピペラジン塩；
（ｖｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のトロメタミン塩；
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のＬ−リジン塩；
（ｉｘ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のメグルミン塩；
（ｘ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベネタミン塩；
（ｘｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベンジルアミン塩；
（ｘｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のジベンジルアミン塩；
（ｘｉｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のアルギニン塩；
（ｘｉｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のイミダゾール塩、
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
図１０に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約１０．０、１０．３、１４．５、１５．１、１５．７、１６．７、１７．４、１７．９、１８．６、１９．２、１９．８、２１．３、２３．２及び２５．７±０．２°で２θ値を有する、請求項１８記載の（ｘ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベネタミン塩。
【請求項２０】
図１１に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約１４．８、１６．８、１７．５、１８．３、１９．３、２０．８、２２．６及び２４．２±０．２°で２θ値を有する、請求項１８記載の（ｘｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のベンジルアミン塩。
【請求項２１】
図１２に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約８．７２、１６．８、１８．５、１９．１、１９．６、２０．６、２１．６、２２．５及び２４．５±０．２°で２θ値を有する、請求項１８記載の（ｘｉｉ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のジベンジルアミン塩。
【請求項２２】
図１４に示されるようなＸＲＤパターンを有し、そして約９．４０、１４．７、１５．６、１７．３、２１．０、２１．５、２２．５及び２６．２±０．２°で２θ値を有する、請求項１８記載の（ｘｉｖ）（Ｓ）２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−メチル−５−（４−メチルチオフェニル）−ピロール−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸のイミダゾール塩。
【外国語明細書】
2017105780000001.pdf