(57)【要約】      （修正有）【課題】抗マラリア活性を有するＮＩＴＤ６０９の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにＮＩＴＤ６０９の製造方法の提供。【解決手段】ＮＩＴＤ６０９の製造の中間体として有用な一般式（１）で表される光学活性化合物の製造方法であって、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを、式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する銅錯体触媒の存在下で反応させる製造方法。2017024992.tif 000055（Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３はＨ又はアミノ基の保護基；Ｒ１１及びＲ１２は置換／非置換の芳香族基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
【化１】
2017024992.tif 000046
【化２】
2017024992.tif 000047
【化３】
2017024992.tif 000048
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【化４】
2017024992.tif 000049
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
【請求項２】
前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子のＲが、フェニル基である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
前記触媒が、銅錯体である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子とを混合して得られる請求項３に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
下記構造式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
【化５】
2017024992.tif 000050
【化６】
2017024992.tif 000051
【化７】
2017024992.tif 000052
【化８】
2017024992.tif 000053
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【化９】
2017024992.tif 000054
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
【請求項６】
前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子のＲが、フェニル基である請求項５に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
前記触媒が、銅錯体である請求項５に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子とを混合して得られる請求項７に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＩＴＤ６０９の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにＮＩＴＤ６０９の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０１０年、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓによって抗マラリア活性を有する下記構造式で表される化合物（ＮＩＴＤ６０９）が報告された（非特許文献１及び２参照）。
【化１】
2017024992.tif 000002
【０００３】
この化合物は、他の抗マラリア剤に対し耐性を獲得したマラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ．  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ．  Ｖｉｖａｘに対しても活性を示すことが報告されており、現在、治験が第二相試験に進んでいる。
【０００４】
しかしながら、最初に報告されている本化合物の合成法では、生成物をラセミ体として合成後、キラルカラムによる光学分割によって目的物を得ており、合成効率の点で問題が残されており、改良合成法は酵素法に頼っている。
【０００５】
したがって、ＮＩＴＤ６０９の合成に有用な純化学的な光学活性化合物の製造方法が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｏｔｔａｍａｎ，  Ｍ．；  Ｄｉａｇａｎａ，  Ｔ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１０，  ３２９，  １１７５．
【非特許文献２】Ｒｏｔｔａｍａｎ，  Ｍ．；  Ｄｉａｇａｎａ，  Ｔ．  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０１２，  ５６，  ３５４４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、ＮＩＴＤ６０９の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにＮＩＴＤ６０９の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする。
【化２】
2017024992.tif 000003
【化３】
2017024992.tif 000004
【化４】
2017024992.tif 000005
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【化５】
2017024992.tif 000006
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
【０００９】
また、本発明の化合物の製造方法は、下記構造式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする。
【化６】
2017024992.tif 000007
【化７】
2017024992.tif 000008
【化８】
2017024992.tif 000009
【化９】
2017024992.tif 000010
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【化１０】
2017024992.tif 000011
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、ＮＩＴＤ６０９の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにＮＩＴＤ６０９の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
【００１２】
本発明者らは、ＮＩＴＤ６０９の効率的な合成方法について鋭意検討を行った。
本発明者らは、以下のＳｃｈｅｍｅ  １に示す触媒的不斉アルキニル化反応に着目した。
【化１１】
2017024992.tif 000012
ここで、「Ｐｈ」は、フェニル基を表す。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、置換基を表す。
このＳｃｈｅｍｅ  １に示す反応は、非特許文献（Ｙｉｎ，  Ｌ．；  Ｏｔｓｕｋａ，  Ｙ．；  Ｔａｋａｄａ，  Ｈ．；  Ｍｏｕｒｉ，  Ｓ．；  Ｙａｚａｋｉ，  Ｒ．；  Ｋｕｍａｇａｉ，  Ｎ．；  Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，  Ｍ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１３，  １５，  ６９８）で報告されている。
【００１３】
本発明者らは、前記Ｓｃｈｅｍｅ  １に示す触媒的不斉アルキニル化反応を応用したＮＩＴＤ６０９の合成戦略を以下のＳｃｈｅｍｅ  ２のように計画した。
【化１２】
2017024992.tif 000013
この合成戦略は、本発明者らによって、「触媒的不斉アルキニル化反応を利用したＮＩＴＤ６０９の不斉合成研究」という発表題目として、公益財団法人  日本薬学会が開催した日本薬学会第１３３年会（２０１４年）及び第１３４年会（２０１５年）、及びそれらの要旨集〔日本薬学会第１３３年会要旨集２８Ｓ−ａｍ０３（１３３年会），日本薬学会第１３４年会要旨集２８Ｄ−ｐｍ１５（１３４年会）〕において報告されている。
【００１４】
この合成戦略に基づく実際の合成においては、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ２に記載の化合物Ｃを合成するために、前記Ｓｃｈｅｍｅ  １を参考にして、下記Ｓｃｈｅｍｅ  ３に示す合成を試みている。
【化１３】
2017024992.tif 000014
【００１５】
ところが、結論としては、得られた結果物は、ＮＩＴＤ６０９のエピマーであった。ここまでは既報により報告されている。
【００１６】
更に本発明者らは、検討を行った。
本発明者らは、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ２の合成戦略によって既報において得られたエピマーの立体化学を詳細に検討した。そのところ、得られた結果物において、ジアステレオマーと分離可能な生成物は、ＮＩＴＤ６０９のエナンチオマーが主成分であることを知見した。
【００１７】
そこで、本発明者らは、更に検討を行った。
前記Ｓｃｈｅｍｅ  １に示す触媒的不斉アルキニル化反応を応用して、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ３に示す化合物Ｃ１を得ようとすると、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ３に示す不斉触媒を用いるのが、当業者の当然の思考である。
しかし、本発明者らは、前記知見（ＮＩＴＤ６０９のエナンチオマーが主成分であること）を踏まえ、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ２の合成戦略、及び、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ３の合成を再度詳細に検討した。
その結果、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ３の反応では、驚くべきことに、Ｃ１の光学異性体である、下記構造式（Ｃ１−Ａ）で表される化合物が生成していることを知見した。
【化１４】
2017024992.tif 000015
【００１８】
そこで、本発明らは、この知見を踏まえ、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ２で示される合成戦略において、化合物Ｃの製造方法を見直すことで、本発明の完成に至った。即ち、本発明は、この知見を手に入れた本発明らであったからこそ成し得た発明である。
【００１９】
（一般式（１）で表される化合物の製造方法）
本発明の化合物の製造方法（その１）は、下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００２０】
＜反応工程＞
前記反応工程は、下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る工程である。
この反応は、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で行われる。
【００２１】
＜＜一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物＞＞
【化１５】
2017024992.tif 000016
【化１６】
2017024992.tif 000017
【化１７】
2017024992.tif 000018
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【００２２】
−アミノ基の保護基−
前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ１３における前記アミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
【００２３】
−置換基を有していてもよい芳香族基−
前記Ｒ１１、及び前記Ｒ１２の前記置換基を有していてもよい芳香族基における芳香族基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよい。なかでも、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。
【００２４】
前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６〜１５が好ましい。
前記芳香族基としては、芳香族炭化水素基が好ましい。
なお、ここで、前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
【００２５】
前記置換基を有していてもよい芳香族基の置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
【００２６】
前記芳香族基における前記置換基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記置換基の数としては、例えば、１つ〜４つなどが挙げられる。
前記芳香族基における前記置換基の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、オルト位、パラ位、及びメタ位のいずれでもよい。
複数の前記置換基が、前記芳香族基に結合する場合、それらの置換基は、同じ置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。
【００２７】
＜＜触媒＞＞
前記触媒は、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する。
【００２８】
前記触媒は、例えば、金属錯体である。前記金属錯体としては、銅錯体が好ましい。前記触媒として、前記銅錯体を用いることにより、安価な銅を触媒源に用い、高いエナンチオ選択性で前記一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
前記銅錯体は、例えば、銅化合物と、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子とを混合して得られる。
【００２９】
−一般式（Ａ）で表される不斉配位子−
下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子は、国際公開ＷＯ９１／１７９９８号パンフレット、及びその日本特許第２９７５６８３号公報などに掲載されている配位子であって、エナンチオ選択的触媒を形成する配位子として知られている。前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子は、その立体化学から、（Ｒ，Ｒ）−２，５置換−ＢＰＥとも称される。
【化１８】
2017024992.tif 000019
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
【００３０】
前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
【００３１】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
前記置換アリール基における置換基としては、例えば、アルキル基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。
前記置換アリール基としては、例えば、ｐ−トリル基などが挙げられる。
【００３２】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００３３】
これらのなかでも、立体選択性の点で、Ｒとしては、フェニル基が好ましい。即ち、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子は、下記構造式（Ａ−１）で表される不斉配位子〔（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ〕が好ましい。
【化１９】
2017024992.tif 000020
ただし、前記構造式（Ａ−１）中、Ｐｈは、フェニル基を表す。
【００３４】
−銅化合物−
前記銅化合物としては、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子と反応させることにより不斉銅錯体を得ることができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
前記銅化合物としては、例えば、一価又は二価の銅を含有する化合物が挙げられ、例えば、銅塩、その他の銅化合物などが挙げられる。
【００３６】
−−銅塩−−
前記銅塩としては、例えば下記一般式（Ｂ−１）で表される銅塩などが挙げられる。
［Ｃｕｎ１１Ｘ１ｎ１２］ｎ１３            （Ｂ−１）
（式中、ｎ１２個のＸ１は同一又は異なって、アニオンを示し、ｎ１１〜ｎ１３は夫々独立して、自然数を示す。）
【００３７】
Ｘ１で示されるアニオンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、硝酸イオン、亜硝酸イオン、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、亜硫酸イオン、スルホン酸イオン、スルファミン酸イオン、炭酸イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫化物イオン、チオシアン酸イオン、リン酸イオン、ピロリン酸イオン、酸化物イオン、リン化物イオン、塩素酸イオン、過塩素酸イオン、ヨウ素酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、シアン化物イオン、ホウ酸イオン、メタホウ酸イオン、ほうフッ化物イオンなどが挙げられる。
【００３８】
前記ハロゲン化物イオンとしては、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどが挙げられる。
前記スルホン酸イオンとしては、例えば、Ｒ１０５ＳＯ３−（Ｒ１０５は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）などで示される基が挙げられる。前記スルホン酸イオンの具体例としては、例えば、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンなどが挙げられる。
前記カルボン酸イオンとしては、例えば、Ｒ１０６ＣＯＯ−（Ｒ１０６は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）などで示される。前記カルボン酸イオンの具体例としては、例えば、酢酸イオン、ぎ酸イオン、プロピオン酸イオン、グルコン酸イオン、オレイン酸イオン、しゅう酸イオン、安息香酸イオン、フタル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンなどが挙げられる。
【００３９】
ｎ１１及びｎ１２は夫々独立して自然数を示すが、好ましくは１〜１０の自然数である。
【００４０】
前記銅塩の具体例としては、例えば、以下の銅塩などが挙げられる。
・硝酸銅〔例えば、硝酸銅（Ｉ）、硝酸銅（ＩＩ）等〕
・亜硝酸銅〔例えば、亜硝酸銅（Ｉ）、亜硝酸銅（ＩＩ）等〕
・ハロゲン化銅〔例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、フッ化銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）等〕
・硫酸銅〔例えば、硫酸銅（ＩＩ）等〕
・亜硫酸銅〔例えば、亜硫酸銅（ＩＩ）等〕
・スルホン酸銅〔例えば、メタンスルホン酸銅（Ｉ）、メタンスルホン酸銅（ＩＩ）、ｐ−トルエンスルホン酸銅（Ｉ）、ｐ−トルエンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）等〕
・スルファミン酸銅〔例えば、スルファミン酸銅（ＩＩ）等〕
・炭酸銅〔例えば、炭酸銅（ＩＩ）等〕
・水酸化銅〔例えば、水酸化銅（ＩＩ）等〕
・カルボン酸銅〔例えば、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、ギ酸銅（ＩＩ）、プロピオン酸銅（ＩＩ）、グルコン酸銅（ＩＩ）、オレイン酸銅（ＩＩ）、シュウ酸銅（ＩＩ）、安息香酸銅（ＩＩ）、フタル酸銅（ＩＩ）、カプリル酸銅（ＩＩ）、クエン酸銅（ＩＩ）、サリチル酸銅（ＩＩ）、酒石酸銅（ＩＩ）、ステアリン酸銅（ＩＩ）、ナフテン酸銅、乳酸銅（ＩＩ）、ラウリン酸銅（ＩＩ）等〕
・硫化銅〔例えば、硫化銅（Ｉ）、硫化銅（ＩＩ）等〕
・チオシアン酸銅〔例えば、チオシアン酸銅（Ｉ）、チオシアン酸銅（ＩＩ）等〕
・リン酸銅〔例えば、リン酸銅（ＩＩ）、ピロリン酸銅（ＩＩ）等〕
・酸化銅〔例えば、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等〕
・過ハロゲン化酸銅〔例えば、塩素酸銅（Ｉ）、過塩素酸銅（ＩＩ）等〕
・ハロゲン化酸銅〔例えば、ヨウ素酸銅（ＩＩ）等〕
・ケイ酸銅〔例えば、ヘキサフルオロケイ酸銅等〕
・シアン化銅〔例えば、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）等〕
・ホウ酸銅〔例えば、ホウ酸銅、メタホウ酸銅、銅テトラフルオロボレート等〕
【００４１】
−−その他の銅化合物−−
その他の銅化合物としては、例えば下記一般式（Ｂ−２）で表される銅化合物などが挙げられる。
［Ｃｕｎ１４Ｘ２ｎ１５］ｎ１６            （Ｂ−２）
［式中、ｎ１５個のＸ２は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基、ＯＲ１０１（Ｒ１０１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、ＮＲ１０２２（２個のＲ１０２は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、ＰＲ１０３２（２個のＲ１０３は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、ＳＲ１０４（Ｒ１０４は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、１，３−ジカルボニル化合物或いはそのエノラート又はヒドリドを示し、ｎ１４〜ｎ１６は夫々独立して、自然数を示す。］
【００４２】
前記一般式（Ｂ−２）において、ｎ１４及びｎ１５は夫々独立して自然数を示すが、好ましくは１〜１０の自然数である。
【００４３】
前記Ｘ２で示されるＯＲ１０１の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。
前記ＮＲ１０２２の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ジフェニルアミノ基などが挙げられる。
前記ＰＲ１０３２の具体例としては、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジエチルホスフィノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ基、ジシクロヘキシルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基などが挙げられる。
前記ＳＲ１０４の具体例としては、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＢｕ、ＳＰｈ、Ｓ（ＣＨ３Ｃ６Ｈ５）などが挙げられる。ここで、「Ｍｅ」はメチル基を表し、「Ｅｔ」はエチル基を表す。
前記１，３−ジカルボニル化合物或いはそのエノラートの具体例としては、例えば、２，５−ペンタンジオン（ａｃａｃ）、１，１，１−トリフルオロ−２，５−ペンタンジオン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロペンタンジオン（ｈｆａｃ）、ベンゾイルアセトン、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなどが挙げられる。
【００４４】
前記一般式（Ｂ−２）で表される銅化合物の具体例としては、例えば、以下の銅化合物などが挙げられる。
・銅アルコキシド〔例えば、銅ジメトキシド、銅ジエトキシド、銅ジイソプロポキシド、銅ｔｅｒｔ−ブトキシド等〕
・銅フェノキシド〔例えば、銅フェノキシド等〕
・銅ホスフィド〔例えば、銅ジ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィド）、銅ジシクロヘキシルホスフィド、銅ジフェニルホスフィド等〕
・銅アミド〔例えば、銅ジシクロヘキシルアミド等〕
・銅チオレート〔例えば、銅ブタンチオレート、銅チオフェノレート等〕
・銅１，３−ジカルボニル化合物或いはそのエノラート〔例えば、銅２，４−ペンタンジオネート、銅ベンゾイルアセトネート、銅１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオネート、銅エチルアセトアセテート、銅トリフルオロペンタンジオネート、銅ヘキサフルオロペンタンジオネート等〕
・水素化銅
・炭化水素化銅〔例えば、メシチル銅、エチニル銅等〕
・シリル化銅〔例えば、トリメチルシリルエチニル銅等〕
【００４５】
その他の銅化合物は、また、例えば下記一般式（Ｂ−３）で表される銅化合物などが挙げられる。
［ＨＣｕＰ（Ｒ１０７）３］ｎ１７            （Ｂ−３）
（式中、３個のＲ１０７は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、ｎ１７は自然数を示す。）
【００４６】
前記一般式（Ｂ−３）で表される銅化合物の具体例としては、例えば、水素化銅（Ｉ）（トリフェニルホスフィン）ヘキサマー（Ｓｔｒｙｋｅｒ試薬）などが挙げられる。
【００４７】
前記一般式（Ｂ−３）で表される銅化合物の具体例としては、例えば、ヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ヘキサマーなどが挙げられる。
【００４８】
前記銅塩及び前記その他の銅化合物等の銅化合物は、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等）やアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等）の塩と複塩を形成していてもよい。形成される複塩の具体例としては、例えば、ＫＣｕＦ３、Ｋ３［ＣｕＦ６］、ＣｕＣＮ・ＬｉＣｌ、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４、Ｌｉ２ＣｕＣｌ３、ＬｉＣｕＢｒ２などが挙げられる。これら銅塩及び上記その他の銅化合物は、無水物でも水和物でもよい。
【００４９】
これらの銅化合物は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
また、前記銅化合物は、市販品を用いても、或いは常法や、本明細書に記載の文献等に記載の方法で適宜製造したものを用いてもよい。
【００５０】
これらの中でも、触媒活性の点から、メシチル銅（Ｉ）が好ましい。
【００５１】
＜＜反応条件＞＞
前記反応工程における前記一般式（２）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（３）で表される化合物に対して、前記一般式（２）で表される化合物が１．０当量〜３．０当量であることが好ましい。
【００５２】
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５３】
前記反応工程における前記触媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（３）で表される化合物に対して、０．１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％が好ましく、１ｍｏｌ％〜８ｍｏｌ％がより好ましく、３ｍｏｌ％〜６ｍｏｌ％が特に好ましい。
【００５４】
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−５０℃〜−２０℃が好ましい。穏和な条件で反応が進行するため、反応温度を制御せずに行うことができる。そのため、例えば、常温で行うことができる。前記常温としては、例えば、２０℃〜３０℃などが挙げられる。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２４時間〜１００時間が好ましく、４８時間〜９６時間が好ましい。
【００５５】
（構造式（１）で表される化合物の製造方法）
本発明の化合物の製造方法（その２）は、下記構造式（１）で表される化合物（ＮＩＴＤ６０９）の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
2017024992.tif 000021
【００５６】
＜反応工程＞
前記反応工程は、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法における前記反応工程と同じであり、好ましい態様も同じである。
【００５７】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、前記一般式（１）で表される化合物を用いて、前記構造式（１）で表される化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｓｃｈｅｍｅ  ２に従って、合成を行う方法が挙げられる。
具体的には、例えば、以下の一連の反応が挙げられる。係る一連の反応は、以下の実施例においても詳述されている。係る一連の反応における個々の反応は、下記スキーム及び後述する実施例に接した当業者であれば、試行錯誤を要せずに行うことができる。
【化２０】
2017024992.tif 000022
【実施例】
【００５８】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、
「Ｂｏｃ」は、「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。
「Ａｃ」は、「アセチル基」を表す。
「Ｅｔ」は、「エチル基」を表す。
「ＤＭＦ」は、「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド」を表す。
「ＰＭＢ」は、「ｐ−メトキシベンジル基」を表す。
「Ｐｈ」は、「フェニル基」を表す。
「ＴＨＦ」は、「テトラヒドロフラン」を表す。
「ＴＦＡ」は、「トリフルオロ酢酸」を表す。
「Ｃｂｚ」は、「ベンジルオキシカルボニル基」を表す。
「Ｍｅ」は、「メチル基」を表す。
「Ｔｆ」は、「トリフルオロメチルスルホニル基」を表す。
「ＤＣＥ」は、「ジクロロエタン」を表す。
【００５９】
（合成例１）
以下のＳｃｈｅｍｅ  ４に従って、合成を行った。
【化２１】
2017024992.tif 000023
【００６０】
５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−４−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ（３４．０ｍｇ，  ０．２００５ｍｍｏｌ）に室温でＢｏｃ２Ｏ（５２．５ｍｇ，  ０．２４０６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１８時間撹拌したのち、Ｂｏｃ２Ｏ（２６．３ｍｇ，  ０．１２０５ｍｍｏｌ）を加えさらに８時間撹拌した。さらにＢｏｃ２Ｏ（２６．３ｍｇ，  ０．１２０５ｍｍｏｌ）を加え１７時間撹拌したのちに室温まで冷却し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３９（体積比）〕にて精製しｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  （５−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（４９．９ｍｇ，収率９２％）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２９（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０４（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５２（ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  ｐｐｍ（ｓ，  Ｈ）．
【００６１】
（合成例２）
以下のＳｃｈｅｍｅ  ５に従って、合成を行った。
【化２２】
2017024992.tif 000024
【００６２】
市販の５−Ｃｈｌｏｒｏｉｓａｔｉｎ（９．０８ｇ，  ５０．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、室温でＫ２ＣＯ３（８．９８ｇ，  ６５．００ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８３．０ｍｇ，  ０．５００ｍｍｏｌ）、及びＰＭＢＣｌ（８．１４ｍｌ，  ６０．００ｍｍｏｌ）を加え４．５時間撹拌した。５０％  ＮａＣｌａｑ．（３００ｍｌ）、及び１．２Ｍ  ＨＣｌａｑ．（１００ｍｌ）を加え反応を停止後、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘａｎｅで再結晶し、５−Ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ（１４．８０ｇ，収率９８％）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  ｐｐｍ（ｓ，  ３Ｈ）．
【００６３】
（合成例３）
以下のＳｃｈｅｍｅ  ６に従って、合成を行った。
【化２３】
2017024992.tif 000025
【００６４】
５−Ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｎｅ（６０３．４ｍｇ，  ２．０００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてＥｔ３Ｎ（１．３９ｍｌ，  １０．００ｍｍｏｌ）、及びＴｉＣｌ４（１．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＨ２Ｃｌ２，  ２．４０ｍｌ，  ２．４００ｍｍｏｌ）を加え−４０℃で１５分撹拌したのち、Ｐｈ２Ｐ（＝Ｓ）ＮＨ２（４９０ｍｇ，  ２．１００ｍｍｏｌ）を加え２６時間撹拌した。ｓａｔ．ＮＨ３  ｉｎ  ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）を加え反応を停止後、析出物をＣｅｌｉｔｅ  ｐａｄにて分離した。ろ液を濃縮後、粗生成物をＴＨＦ／Ｈｅｘａｎｅで再結晶し、（Ｚ）−Ｎ−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌｉｄｅｎｅ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（６９５．９ｍｇ，  収率６７％）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２−８．０２（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４８−７．４０（ｍ，  ６Ｈ），  ７．２６（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２（ｄｔ，  Ｊ＝６．４，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  ｐｐｍ（ｓ，  ３Ｈ）．
【００６５】
（実施例１）
以下のＳｃｈｅｍｅ  ７に従って、合成を行った。
【化２４】
2017024992.tif 000026
【００６６】
（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（１５２ｍｇ，  ０．３００ｍｍｏｌ）、及びｍｅｓｉｔｙｌｃｏｐｐｅｒ（５７．７ｍｇ，  ０．３００ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、室温にてＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、１５分撹拌したのち、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−（５−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（１．９４ｇ，  ７．２００ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した。−３０℃に冷却後、（Ｚ）−Ｎ−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌｉｄｅｎｅ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（３．１０ｇ，  ６．０００ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。１．２Ｍ  ＨＣｌａｑ．（１０ｍｌ）を加え反応を停止後、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．で１回、５０％食塩水で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＴＨＦ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３（体積比）〕で精製し、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  （Ｓ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（４．５６ｇ，  収率９７％，  ９６％ｅｅ）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ７．２，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５（ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６（ｄｔ，  Ｊ＝８．８，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１（ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  ｐｐｍ（ｓ，  ９Ｈ）．
得られた化合物の旋光度測定結果を以下に示す。
［α］Ｄ２３  ９１．１  （ｃ  ０．９９，  ＣＨＣｌ３）．
得られた化合物のキラルＨＰＬＣ測定結果を以下に示す。
ＨＰＬＣ  ａｎａｌｙｓｉｓ  （ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  （φ  ＝  ０．４６  ｃｍ  ｘ  ２５  ｃｍ），  ｎ−ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ＝  ９０／１０，  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  ＝  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ，  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｔ  ２５４  ｎｍ，  ｔＲ  ＝  １４．３  ｍｉｎ  （ｍｉｎｏｒ），  ２２．９  ｍｉｎ  （ｍａｊｏｒ）．
【００６７】
（実施例２）
＜Ｓｃｈｅｍｅ  ８＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  ８に従って、合成を行った。
【化２５】
2017024992.tif 000027
【００６８】
ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  （Ｓ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（４．５６ｇ，  ５．７９９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍｌ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下−１５℃にてＴＦＡ（１２ｍｌ）を加えたのち、−１０℃にて９時間撹拌した。−７８℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２５．３ｍｌ）、５０％食塩水（８０ｍｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を順次加え反応を停止後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．で１回、１．２Ｍ  ＨＣｌａｑ．で１回、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＴＨＦ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３〜１／２．５（体積比）〕で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−Ａｍｉｎｏ−４−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（２．６１ｇ，  収率６６％）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６（ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ８．４，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４（ｔｄ，  Ｊ＝７．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６（ｔｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１（ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３４（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  ｐｐｍ（ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【００６９】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  ９＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  ９に従って、合成を行った。
【化２６】
2017024992.tif 000028
【００７０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−Ａｍｉｎｏ−４−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（２．５７ｇ，  ３．７３６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（７１．２ｍｇ，  ０．３７３６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下ＤＭＦ（３７．４ｍｌ）に溶解し、９０℃にて１４時間撹拌した。室温に冷却後、５０％食塩水（１００ｍｌ）を加え反応を停止後、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＴＨＦ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３（体積比）〕で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（２．４０ｇ，  収率９３％）を得た。
得られた（Ｒ）−Ｎ−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（３．０７ｇ，  ９６％ｅｅ）にＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅにて再結晶を行うと、結晶（ｒａｃｅｍａｔｅ）とろ液（２．９５ｇ，  収率９６％，  ９９．８％ｅｅ）が得られた。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８８−９．８０（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ８．４，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄｄｄ，  １４．０，  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０（ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２（ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄｔ，  Ｊ＝８．８，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  ｐｐｍ（ｓ，  ３Ｈ）．
【００７１】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １０＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １０に従って、合成を行った。
【化２７】
2017024992.tif 000029
【００７２】
（Ｒ）−Ｎ−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−Ｐ，Ｐ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｉｏｉｃ  ａｍｉｄｅ（２．９０ｇ，  ４．２１７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下ＣＨ３ＣＮ（２１０ｍｌ）に溶解し、室温でＲａｎｅｙ−Ｎｉ（ｃａ．２１．１ｇ）を加えたのちに６０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、ＡｃＯＨ（２５．３ｍｌ）を加えさらに３時間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えたのちにＣｅｌｉｔｅ  ｐａｄにてろ過をし、ろ液を留去した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）、及び２Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑ．（２５０ｍｌ）を加えたのちＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を５０％食塩水（２０００ｍｌ）で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。得られた（Ｒ）−３−Ａｍｉｎｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｏｎｅを含む粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
【００７３】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １１＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １１に従って、合成を行った。
【化２８】
2017024992.tif 000030
【００７４】
（Ｒ）−３−Ａｍｉｎｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｏｎｅを含む粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍｌ）、及びｐｙｒｉｄｉｎｅ（１０．５ｍｌ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下０℃にてＢｅｎｚｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（２．３８ｍｌ，  １６．８７ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温にて３０分撹拌した。０℃に冷却後、１．２Ｍ  ＨＣｌａｑ．（４０ｍｌ）を加え反応を停止後、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。得られたＢｅｎｚｙｌ  （Ｒ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅを含む粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
【００７５】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １２＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １２に従って、合成を行った。
【化２９】
2017024992.tif 000031
【００７６】
Ｂｅｎｚｙｌ（Ｒ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅを含む粗生成物をＰＯＣｌ３（３．３６ｍｌ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下０℃にてＤＭＦ（０．８４ｍｌ）を加えたのち、室温にて５時間撹拌した。０℃に冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加えたのち、反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨａｑ．（１００ｍｌ）を含む氷浴へ１０回に分けて注いだ。これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を５０％食塩水で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／４〜１／２（体積比）〕で精製し、Ｂｅｎｚｙｌ  （Ｒ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｆｏｒｍｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（１．０５ｇ，  収率４０％，  ３ｓｔｅｐｓ）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７０−９．３４（ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０２（ｂｒ，  ４Ｈ），  ６．８６−６．８２（ｂｒ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２（ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８−４．８８（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．８２−４．６６（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．７２  ｐｐｍ（ｓ，  ３Ｈ）．
【００７７】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １３＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １３に従って、合成を行った。
【化３０】
2017024992.tif 000032
【００７８】
Ｂｅｎｚｙｌ  （Ｒ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｆｏｒｍｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（１２７ｍｇ，  ０．２０００ｍｍｏｌ）をＥｔＮＯ２（１６．０ｍｌ）に溶解し、室温でＮＨ４ＯＡｃ（２３１ｍｇ，  ３．０００ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、５０％食塩水（１０ｍｌ）を加え反応を停止後、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。得られたＢｅｎｚｙｌ  （Ｒ，Ｅ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（２−ｎｉｔｒｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅを含む粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
【００７９】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １４＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １４に従って、合成を行った。
【化３１】
2017024992.tif 000033
【００８０】
Ｂｅｎｚｙｌ  （Ｒ，Ｅ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（２−ｎｉｔｒｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅを含む粗生成物をＥｔＯＨ（１．９０ｍｌ）、及びＡｃＯＨ（０．１０ｍｌ）に溶解し、室温で亜鉛粉末（１３１ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ）を加えたのちに６０℃で１時間半撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ（ｉｎ  ＭｅＯＨ）を４．０ｍｌ、Ｈ２Ｏを１．０ｍｌ加えたのち、さらに４時間撹拌した。室温に冷却後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．（２０ｍｌ）を加えたのちＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３（体積比）〕にて精製し、Ｂｅｎｚｙｌ  （Ｒ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（２−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（６７．９ｍｇ，  収率５１％，２ｓｔｅｐｓ）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２５（ｍ，  ６Ｈ），  ７．１７−７．０６（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７（ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４−４．７５（ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．７２（ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３（ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  ｐｐｍ（ｓ，  ３Ｈ）．
【００８１】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １５＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １５に従って、合成を行った。
【化３２】
2017024992.tif 000034
【００８２】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｍｇ，  ０．０１８２６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍｌ）に溶解し室温でＥｔ３Ｎ（５．１μｌ，  ０．０３６４９ｍｍｏｌ）、及びＴｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（ＴＥＳＨ、８７．０μｌ，  ０．５４６１ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。この溶液の４１８μｌをＢｅｎｚｙｌ  （Ｒ）−（５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（６−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（２−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（５５．９ｍｇ，  ０．０８４６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４３２μｌ）に溶解した溶液に加えた。３時間撹拌したのち０℃へ冷却後Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（２５９μｌ，  ０．３３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後Ａｒ雰囲気下にて減圧留去し、反応を停止した。これをＣＨ２Ｃｌ２（８５０μｌ）に溶解し−３０℃にてＢＨ３・２−ｐｉｃｏｌｉｎｅ（２７．２ｍｇ，  ０．２５３９ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。１．２Ｍ  ＨＣｌａｑ．（５．０ｍｌ）を加え反応を停止後、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．で１回、及び飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／２．５（体積比）〕で精製し、（３Ｒ，３’Ｓ）−５，７’−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６’−ｆｌｕｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−３’−ｍｅｔｈｙｌ−２’，３’，４’，９’−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３，１’−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ］−２−ｏｎｅ（３７．９ｍｇ，  収率８８％）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄｔ，  Ｊ＝８．８，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８３（ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７（ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１８  ｐｐｍ（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【００８３】
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １６＞
以下のＳｃｈｅｍｅ  １６に従って、合成を行った。
【化３３】
2017024992.tif 000035
【００８４】
（３Ｒ，３’Ｓ）−５，７’−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６’−ｆｌｕｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−３’−ｍｅｔｈｙｌ−２’，３’，４’，９’−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３，１’−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ］−２−ｏｎｅ（３７．９ｍｇ，  ０．０７４２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．３５ｍｌ）に溶解し、−２０℃でＴｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（０．１５ｍｌ）を加え１３．５時間撹拌した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．（１０ｍｌ）を加え反応を停止後ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／３９（体積比）〕で精製し、（３Ｒ，３’Ｓ）−５，７’−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６’−ｆｌｕｏｒｏ−３’−ｍｅｔｈｙｌ−２’，３’，４’，９’−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３，１’−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌ］−２−ｏｎｅ（１７．５ｍｇ，  収率６０％）を得た。
得られた化合物の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９（ｓ，  １Ｈ），  １０．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．１１（ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５  ｐｐｍ（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【００８５】
（実施例３及び参考例）
実施例１において、反応温度、反応時間を以下の表１に記載のように変更して、反応を行った。結果を表１に示した。なお、表１のＥｎｔｒｙ  ６は、実施例１に対応する。
なお、参考までに、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥを用いた参考例（Ｅｎｔｒｙ  ０１，０２）を示した。参考例では、Ｓｃｈｅｍｅ  ７の反応の生成物とは逆の立体化学を有する生成物が得られていることを確認した。
【００８６】
【表１】
2017024992.tif 000036
Ｎ．Ｄ．；未決定
【００８７】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
＜１＞  下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化３４】
2017024992.tif 000037
【化３５】
2017024992.tif 000038
【化３６】
2017024992.tif 000039
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【化３７】
2017024992.tif 000040
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
＜２＞  前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子のＲが、フェニル基である前記＜１＞に記載の化合物の製造方法である。
＜３＞  前記触媒が、銅錯体である前記＜１＞に記載の化合物の製造方法である。
＜４＞  前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子とを混合して得られる前記＜３＞に記載の化合物の製造方法である。
＜５＞  下記構造式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを、下記一般式（Ａ）で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化３８】
2017024992.tif 000041
【化３９】
2017024992.tif 000042
【化４０】
2017024992.tif 000043
【化４１】
2017024992.tif 000044
ただし、前記一般式（１）、及び前記一般式（２）中、Ｒ１は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式（１）、及び前記一般式（３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ１３は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
【化４２】
2017024992.tif 000045
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
＜６＞  前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子のＲが、フェニル基である前記＜５＞に記載の化合物の製造方法である。
＜７＞  前記触媒が、銅錯体である前記＜５＞に記載の化合物の製造方法である。
＜８＞  前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式（Ａ）で表される不斉配位子とを混合して得られる前記＜７＞に記載の化合物の製造方法である。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明の化合物の製造方法は、所謂ＮＩＴＤ６０９の製造に好適に用いることができる。