(57)【要約】【課題】重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対しても十分な血小板数の増加効果を得ることと、血小板数を過剰に増加させないことの両方を満たす、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤を提供することにある。【解決手段】本発明者は、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩が重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のため血小板産生促進剤として有用であることを見出した。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のためのルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤を見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度の肝機能障害のある患者に投与することを特徴とする、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤。
【請求項２】
重度の肝機能障害のある患者を含む成人に投与することを特徴とする、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤。
【請求項３】
重度の肝機能障害のある患者を含む成人が、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者である、請求項２記載の血小板産生促進剤。
【請求項４】
重度の肝機能障害のある患者を含む成人が、血小板減少患者である、請求項２記載の血小板産生促進剤。
【請求項５】
重度の肝機能障害がＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃに分類される肝機能障害である、請求項１〜４のいずれかに記載の血小板産生促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重度の肝機能障害のある患者のためのルストロンボパグを含有する血小板産生促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板減少症は、血小板破壊の亢進や不十分な血小板産生により血小板が減少し出血傾向を引き起こす疾患である。出血症状には、脳出血、内出血、点状出血、紫斑、粘膜出血（鼻出血、消化管出血、性器出血）などが挙げられ、手術後に過度な出血がみられることもある。
【０００３】
血小板減少の原因の一つとして、慢性肝疾患が知られている。慢性肝疾患患者では、その病期の進展による肝予備能の低下及び脾機能の亢進に伴い血小板数の低下が認められる。また、慢性肝炎の原因の多くはＢ型あるいはＣ型肝炎ウイルス感染であり、中でもＣ型肝炎が多い。Ｃ型肝炎は慢性化しやすく、肝硬変、更には肝細胞癌へと進行し年間約３４０００人が死亡している。肝炎又は肝癌の治療に際して、血小板減少患者では、インターフェロンを用いた抗ウイルス療法が受けられない場合や、開腹術及び局所療法などの侵襲処置を施行する際に脾臓摘出、部分的脾動脈塞栓術（PSE）や血小板の輸血が必要となる場合がある。
しかしながら、脾臓摘出は侵襲性が高く門脈血栓、免疫能の低下が報告されていること、PSEでは脾膿瘍や敗血症を引き起こすことが報告されていること、血小板輸血には輸血に伴う副作用（輸血関連急性肺障害や感染症）のリスクを有することや血小板製剤自体の有効期限が短いこと（採血後４日間）等の問題点があり、必ずしも安全かつ簡便な処置ではない。また、血小板を輸血する場合、繰り返し輸血を実施することにより抗体の産生を促し、血小板輸血不応症を引き起こす可能性があることも知られている。
このような状況の下、副作用が無く、簡便に投与可能な血小板減少症治療薬が望まれている。
【０００４】
トロンボポエチン（TPO）は、造血幹細胞・巨核球前駆細胞に働いて、巨核球への増殖・分化を促進し、血小板造血に作用するサイトカインである。過去、遺伝子組み換え型ヒトＴＰＯの臨床試験が行われたが、内因性TPOに対する中和抗体が誘導され、抗原性の問題で開発が中止された。巨核球造血に作用するサイトカインの中で、唯一インターロイキン１１の注射剤が米国で臨床応用されているが、体液貯留、心悸亢進、浮腫等の副作用もあるため、化学療法後の骨髄抑制による血小板減少を改善する目的に限定して承認されている。
【０００５】
このような状況の下、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する化合物は、血小板輸血を含む既存の治療法及び処置に替わりうる各種血小板減少症治療薬として期待されている。現在、「待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症」に対する治療薬として、トロンボポエチン受容体アゴニストであるルストロンボパグ（特許文献１、特許文献２）が日本で承認され、販売されている。
ルストロンボパグを有効成分として含有するムルプレタ（登録商標）錠3mgの添付文書（非特許文献１）において、「用法・用量に関連する使用上の注意」の欄には、「血小板数が５万／μＬ以上となり、かつ本剤投与開始前から２万／μＬ以上増加した場合は，本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと」と記載されている。また、同文献の「薬物動態」の「肝機能障害者」の欄には、「健康成人、軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）肝機能障害者各８例に0.75mg（承認外用量）を単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者のCmax 及びAUC、中等度肝機能障害者のCmaxは健康成人と同程度であり，中等度肝機能障害者のAUCは健康成人より約20％高かった。」と記載されている。
また、同文献では、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対しては、血中濃度が上昇するおそれがあるとして、禁忌、すなわち、ルストロンボパグを投与してはいけないことになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４１０６０６６号
【特許文献２】特許第５１６４１８１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】販売名：ムルプレタ錠（3 mg、25 mg）：（一般名：lusutrombopag）の添付文書（2015年9月作成  第1版）、塩野義製薬株式会社
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ルストロンボパグ錠は、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症に対して適応症が認められている。しかし、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対しては禁忌となっており、投与が禁止されている。
従って、本発明の目的は、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対しても十分な血小板数の増加効果を得ることと、血小板数を過剰に増加させないことの両方を満たす、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩が重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のため血小板産生促進剤として有用であることを見出した。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のためのルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤を見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］重度の肝機能障害のある患者に投与することを特徴とする、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤。
［２］重度の肝機能障害のある患者を含む成人に投与することを特徴とする、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤。
［３］重度の肝機能障害のある患者を含む成人が、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者である、前記［２］記載の血小板産生促進剤。
［４］  重度の肝機能障害のある患者を含む成人が、血小板減少患者である、前記［２］記載の血小板産生促進剤。
［５］重度の肝機能障害がChild-Pugh分類Cに分類される肝機能障害である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の血小板産生促進剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係るルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤は、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のために使用できる点で、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１はルストロンボパグを各Child-Pughスコアの患者に投与したときの全身クリアランス（CL/F）をプロットした図である。横軸はChild-Pughスコアであり、縦軸は全身クリアランス（CL/F）である。
【図２】図２はルストロンボパグを各Child-Pugh分類の患者に投与したときのルストロンボパグの血漿中濃度の推移を示した図である。横軸は投与後の時間であり、縦軸は血漿中のルストロンボパグの濃度（ng/mL）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１４】
ルストロンボパグとは、低分子ヒトトロンボポエチン受容体アゴニストであり、その化学式は、「(E)-3-[2,6-Dichloro-4-[4-[3-[(S)-1-hexyloxyethyl]-2-methoxyphenyl]-thiazol-2-ylcarbamoyl]-phenyl]-2-methylacrylic acid」である。ルストロンボパグは以下の化学構造式で示される。
【００１５】
【化１】
2017145242.tif 000002
【００１６】
製薬上許容される塩とは、例えば、ルストロンボパグと、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００１７】
ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／又は結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、ルストロンボパグに対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、ルストロンボパグ又は塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。
【００１８】
ルストロンボパグまたはその製薬上許容される塩は、ルストロンボパグのカルボキシル基を化学修飾してプロドラッグ化することができる。本発明において使用されるルストロンボパグまたはその製薬上許容される塩は、そのようなプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有するルストロンボパグの誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性なルストロンボパグとなる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けてルストロンボパグに変換される化合物、胃酸等により加水分解されてルストロンボパグに変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００１９】
「含有する」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００２０】
血小板減少症とは、血小板の数が少なくなった状態を意味し、血小板減少患者とは、血小板減少症の患者を意味する。例えば、血小板数５万／μＬ未満の患者などが挙げられる。
【００２１】
一般的には、肝障害度評価として、Child-Pugh（チャイルド・ピュー）分類が使用されている。表１の各項目のポイントを加算し、その合計点で分類する。合計が５〜６点で分類A、合計が７〜９点で分類B、合計が１０〜１５点で分類Cとなる。
【００２２】
【表１】
2017145242.tif 000003
【００２３】
Child-Pugh分類Cとは、肝機能障害のうちでも重度の肝機能障害に属する分類をいう。
【００２４】
重度の肝機能障害のある患者とは、Child-Pugh分類Cに属する患者をいう。当該患者には、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者や血小板減少患者が含まれる。
【００２５】
観血的手技とは、出血を伴う侵襲的な処置を意味する。
【００２６】
待機的な観血的手技とは、病状の経過中、治療に適したタイミングを待って観血的手技を行うことである。待機的な観血的手技は、各種侵襲性観血的治療、特に各種低侵襲性観血的治療を包含する。例えば、経皮的ラジオ波焼灼術（RFA）、経皮的マイクロ波凝固術（MCT）、経皮的エタノール注入療法（PEIT）、肝動脈塞栓術（TAE）、肝動脈動注化学療法（Lip-TAI）、肝動脈化学塞栓療法（TACE）、超音波内視鏡ガイド下穿刺吸引法（EUS-FNA）、腹腔鏡下ラジオ波焼灼術（LRA）、腹腔鏡下マイクロ波凝固術（LMC）、内視鏡的メタリックステント挿入術（EMS）、内視鏡的乳頭括約筋切開術（EST）、内視鏡的乳頭バルーン拡張術（EPBD）、超音波内視鏡ガイド下穿刺吸引法（EUS-FNA）、内視鏡的ポリープ切除術（polypectomy）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）、内視鏡的粘膜切除術（EMR）、経皮内視鏡的胃瘻造設術（PEG）、内視鏡的静脈瘤結紮術（EVL）、超音波内視鏡ガイド下穿刺術（EUS-FNA）、経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）、経尿道的尿管結石破砕術（TUL）、経皮的針生検、腹腔鏡下生検、超音波ガイド下生検、腹腔鏡検査、関節鏡視下手術、組織生検が予定される内視鏡検査、アルゴンプラズマ凝固療法（APC）、各種穿刺術、抜歯等が挙げられる。
【００２７】
慢性肝疾患とは、肝細胞が長期間にわたり持続する炎症によって壊れる病気であり、次第に肝硬変へ進展し、肝がんを発症する場合もある。慢性肝疾患としては、B型肝炎ウイルスによる慢性肝疾患、C型肝炎ウイルスによる慢性肝疾患、アルコール性慢性肝疾患、および非アルコール性脂肪性慢性肝疾患（NASH）が挙げられる。日本国内において慢性肝炎の約70%はC型肝炎、約20%がB型肝炎によるものである。
【００２８】
ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩は、例えば、特許文献１や特許文献２に記載の製造方法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。ルストロンボパグは、市販されているムルプレタ（登録商標）錠3mgを使用することもできる。
【００２９】
ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【００３０】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【００３１】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【００３２】
ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【００３３】
ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００３４】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
実施例１  Child-Pughスコア及びChild-Pugh分類がルストロンボパグの全身クリアランス（CL/F）に及ぼす影響
重度肝機能障害患者にルストロンボパグを投与した場合の影響を調べるため、これまでに慢性肝疾患患者を対象に実施した国内臨床試験（M0623、M0625、M0626、及びM0631）におけるルストロンボパグ投与例149名の血漿中濃度データから、新たに母集団薬物動態モデルを用いた経験ベイズ法により患者の個々の見かけの全身クリアランス（CL/F）を推定し、Child-Pughスコア及びChild-Pugh分類によるルストロンボパグへの影響を調べた。ルストロンボパグは、特許第５５５７１４６号記載の製剤を使用した。
ここで、「母集団薬物動態モデルを用いた経験ベイズ法」とは、母集団モデル上でパラメータの母集団平均値と分散、及び患者の血漿中薬物濃度データよりCL/F値を推定する方法をいう。
「見かけの全身クリアランス（CL/F）」は、CL/F (L/hr)であり、母集団薬物動態モデルを用いた経験ベイズ法により、Post-hoc解析で算出した。
【００３６】
なお、各国内臨床試験の概要は以下のとおりである。
M0623は、経皮的肝癌焼灼術を予定しているChild-Pugh分類Cでない慢性肝疾患による血小板減少患者を対象に、ルストロンボパグ0.25mg、0.5mg、1mg、1.5mg、又は2mgを1日1回7日間反復経口投与した時の有効性、安全性及び薬物動態を確認し、ルストロンボパグの至適用量を探索することを目的とした臨床試験である。
M0625は、経皮的肝癌焼灼術を予定しているChild-Pugh分類Cでない慢性肝疾患による血小板減少患者を対象に、ルストロンボパグ2.5mg、3mg、3.5mg、又は4mgを1日1回7日間反復経口投与した時の有効性、安全性及び薬物動態を確認することを目的とした臨床試験である。
M0626は、経皮的肝癌焼灼術を予定しているChild-Pugh分類Cでない慢性肝疾患による血小板減少患者を対象に、ルストロンボパグ2mg、3mg、又は4mgを1日1回7日間反復経口投与した時の有効性、安全性及び薬物動態を確認すること、経皮的肝癌焼灼術の前処置としてルストロンボパグを投与した時の至適用量を経皮的肝癌焼灼術実施前の血小板輸血回避率を指標として検討することを目的とした臨床試験である。
M0631は、観血的侵襲術を予定しているChild-Pugh分類Cでない慢性肝疾患による血小板減少患者を対象に、ルストロンボパグ3mgを1日1回7日間反復経口投与した時の有効性、安全性及び薬物動態を確認すること、観血的侵襲術の前処置としてルストロンボパグ3mgを投与した時のプラセボに対する優越性を観血的侵襲術実施前の血小板輸血回避率を指標として検証することを目的とした臨床試験である。
M0633は、Child-Pugh分類A又はBの慢性肝疾患による血小板減少患者を対象とした非盲検試験におけるルストロンボパグの投与経験のない患者に対するルストロンボパグ3mgを１日１回７日間反復投与した時の観血的手技前の処置としてルストロンボパグを投与した時の安全性、薬物動態及び有効性を確認すること、過去にルストロンボパグを投与された経験がある患者にルストロンボパグを投与した時の安全性、薬物動態及び有効性を確認することを目的とした臨床試験である。
M0634は、観血的侵襲術を予定しているChild-Pugh分類Cでない慢性肝疾患による血小板減少患者を対象に、ルストロンボパグ3mgを1日1回7日間反復経口投与した時の有効性、安全性及び薬物動態等を確認することを目的とした、外国における臨床試験である。
【００３７】
その結果、図１に示すように、Child-Pughスコアに応じたCL/Fの変動はなく、Child-Pughスコア及びChild-Pugh分類による大きな差は見られなかったことから、Child-Pughスコア９を超えるChild-Pugh分類Cの患者においても想定外の変動を示す可能性は低いと考えられた。
これらの結果より、本発明者らは、ルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩が重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のため血小板産生促進剤として有用であることを見出した。すなわち、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者のためのルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤を見出した。
【００３８】
実施例２
Child-Pugh分類Cの慢性肝疾患による血小板減少患者にルストロンボパグを投与した時の安全性、薬物動態、及び血小板数の推移を確認するために、Child-Pugh分類Cの慢性肝疾患による血小板減少患者１５例を対象として、１日１回３ｍｇのルストロンボパグを７日間投与する。なお、ルストロンボパグは、ムルプレタ（登録商標）錠3mgを使用する。
【００３９】
（被験者の選択基準）
下記すべての選択基準を満たす者を対象とする。
１）同意取得時に２０歳以上の男性又は女性患者
２）Child-Pugh分類Cの慢性肝疾患による血小板減少患者
３）スクリーニング時の血小板数が５万／μＬ未満の患者
４）スクリーニング時の検査で、肝障害の程度がChild-Pugh分類のCに該当する患者
５）Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)の全身状態(Performance Status)がGrade 0又は1の患者
【００４０】
ECOGのPerformance Statusは以下の表２で示される。
【表２】
2017145242.tif 000004
【００４１】
（投与量及び投与方法）
ルストロンボパグの３ｍｇ錠１錠を、１日１回経口投与する。治験薬投与期間は７日間とする。２日目の投与は１日目の投与から少なくとも１２時間以上あけることとし、２日目以降の治験薬投与は、可能な限り同時刻に実施する。
３〜７日目の臨床検査（血小板数）はその日の治験薬投与前に実施し、当日測定された血小板数が投与中止基準（後述）に合致していないことを確認した後に治験薬を投与する。
【００４２】
（投与中止基準）
治験責任（分担）医師は、下記基準に該当した場合、被験者の治験薬投与を中止する。
・血小板数が投与開始前と比較して２万／μＬ以上増加し、かつ５万／μＬ以上となった場合
・血栓に関連する有害事象が発現した場合
・重篤又は忍容できない有害事象が発現し、治験責任（分担）医師が中止すべきと判断した場合
・治験薬効果不十分のため、治験責任医師が中止すべきと判断した場合
・被験者が投与中止を申し出た場合
・治験開始後に本治験の対象として不適切であることが判明した場合
・被験者の追跡ができなくなった場合
・その他の理由により、治験責任医師が中止すべきと判断した場合
【００４３】
（試験例１）血小板数の推移の評価
Child-Pugh分類Cの患者へのルストロンボパグの投与前後に採血を実施し、血液学的検査として、血小板数、幼若血小板比率、及び網血小板比率を検査する。
【００４４】
血小板数の推移に関する解析は、以下の項目について行う。
（１）血小板数の推移
・観測時点ごとに、血小板数の要約統計量を算出する。また、投与開始前の血小板数からの変化量について、同様の解析を行う。
・各被験者の最大血小板数及び最大増加量について、要約統計量を算出する。
（２）レスポンダーの割合
血小板数が投与開始前より２万／μＬ以上増加し、かつ５万／μＬ以上となった患者をレスポンダーと定義して次の解析を行う。なお、血小板製剤の初回併用後にのみ本基準を満たした場合は、ノンレスポンダーとする。
・治験期間中に少なくとも１回はレスポンダーの基準を満たした患者数とその割合を求める。
・観測時点ごとに、レスポンダーの例数とその割合を求める。
（３）血小板数増加の維持期間
血小板数増加の維持の基準が異なる次の３つの期間について要約統計量を算出する。
・血小板数が５万／μＬ以上を維持していた日数。
・血小板数が７万／μＬ以上を維持していた日数。
・血小板数が投与開始前より２万／μＬ以上増加し、かつ５万／μＬ以上の値を維持していた日数。
（４）評価
上記試験で得られたChild-Pugh分類C患者の血小板数の推移データと、実施例１の臨床試験であるM0623、M0625、M0626、及びM0631に加え、別途実施の臨床試験M0633及びM0634を加えたChild-Pugh分類Aと分類Bの患者の血小板数の推移データを比較し、類似性を検討する。Post-hoc解析により行う。
【００４５】
（試験例２）薬物動態の評価
Child-Pugh分類Cの患者へのルストロンボパグの投与後一定期間ごとに採血をし、血漿中ルストロンボパグ濃度を測定した。結果を図２に示す。例数、算術平均値 (Mean)、標準偏差 (SD)、及びその変動係数 (CV% = SD/Mean × 100で算出)、幾何平均値及びその変動係数 (Geometric CV% = [exp (sd2)-1]1/2 × 100で算出する。sdは自然対数に変換した値の標準偏差)、中央値、最小値及び最大値を算出する。終末相消失速度定数 (λz) 及び終末相消失半減期 (t1/2,z) は投与終了又は中止後の血漿中濃度測定値から算出する。
Cmax (ng/mL)              ：最高血漿中薬物濃度
Tmax (hr)    ：最高血漿中薬物濃度到達時間
AUC0-τ (ng・hr/mL)        ：台形法による投与時から投与間隔時間 (24時間) までの血漿中薬物濃度-時間曲線下面積 (Linear Up/Log Down法を用いる)
λz (hr-1)    ：終末相消失速度定数
t1/2,z (hr)：終末相消失半減期。t1/2,z = (ln2)/λzで算出
CL/F (L/hr)：みかけの全身クリアランス。 CL/F = Dose/AUC0-τで算出
【００４６】
Child-Pugh分類間でルストロンボパグの薬物動態を比較するために、治験の患者の薬物動態パラメータ (Cmax、AUC0-τ、λz、t1/2,z及びCL/Fの対数変換値) と、別途実施の臨床試験（M0633）において、Child-Pugh分類A又はBの慢性肝疾患による血小板減少患者を対象とした非盲検試験におけるルストロンボパグの投与経験のない患者に対するルストロンボパグ3mgを１日１回７日間反復投与した時の薬物動態パラメータを統合して解析を行う。Child-Pugh分類を固定効果として分散分析を行い、Child-Pugh分類間のパラメータの幾何平均の比とその９０％信頼区間を推定する。
上記試験で得られたChild-Pugh分類C患者のデータと、実施例１の臨床試験であるM0623、M0625、M0626、及びM0631に加え、別途実施の臨床試験M0633及びM0634を加えたChild-Pugh分類Aと分類Bの患者のデータを比較し、類似性を検討する。Post-hoc解析により行う。
【００４７】
（試験例３）安全性の評価
Child-Pugh分類Cの患者へのルストロンボパグの投与前後に以下の検査項目を実施し、Child-Pugh分類Cの患者へルストロンボパグを投与しても安全性の問題がないことを確認する。
１）門脈血栓
CT又はMRIによる画像診断を実施し、門脈血栓の有無を判定する。
２）門脈血流方向
超音波ドプラによって門脈血流方向（遠肝性、求肝性、うっ滞）を測定する。
３）血圧及び脈拍数
安静時の血圧（収縮期血圧、拡張期血圧）及び脈拍を測定し、投与開始前からの異常の有無を判定する。
４）心電図検査
12誘導心電図検査により心電図の以上の有無を確認する。
５）臨床検査
以下の項目の臨床検査を実施し、検査基準値の範囲内であれば正常とし、範囲外であれば異常とする。
５−１）血液学的検査（赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数）
５−２）血液生化学的検査（AST、ALT、LDH、γ-GTP、ALP、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビン、そうタンパク、アルブミン、BUN、血清クレアチニン、Na、K、Cl、Ca）
５−３）血液凝固・線溶系検査（PT-INR、活性化部分トロンボプラスチン時間、アンチトロンビンIII活性、フィブリノゲン、フィブリン分解産物、D-ダイマー）
【００４８】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
ルストロンボパグ              １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【００４９】
製剤例２  カプセル剤
ルストロンボパグ              １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【００５０】
製剤例３  顆粒剤
ルストロンボパグ                  ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【００５１】
特許第５５５７１４６号記載の製剤も本発明に使用することができる。また、市販されている「ムルプレタ（登録商標）錠3mg」も本発明に使用することができる。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明に係るルストロンボパグ又はその製薬上許容される塩を含有する血小板産生促進剤は、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対しても血小板の増加作用を有する点で、有用であると考えられる。
【図１】
2017145242.tif 000005
【図２】
2017145242.tif 000006