(57)【要約】【課題】液状薬剤中の溶存気体量を減少させて液状薬剤の充填の安定性を担保するとともに、当該液状薬剤を充填したプラスチック容器の変形を防ぐ。【解決手段】有機溶媒を含む液状薬剤を調製後、脱気処理を行い、常圧もしくは加圧下に  おいて静置もしくは撹拌して前記液状薬剤に気体を再溶解させ、前記液状薬剤内の気体  溶解量を一定以上の状態に戻した後、容器に前記液状薬剤を充填する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒を含む液状薬剤を調製後、脱気処理を行い、常圧もしくは加圧下において静置もしくは撹拌して前記液状薬剤に気体を再溶解させ、前記液状薬剤内の気体溶解量を一定以上の状態に戻した後、容器に前記液状薬剤を充填する液状薬剤製品の製造方法。
【請求項２】
前記静置もしくは撹拌を、不活性ガス雰囲気下もしくは空気雰囲気下で行う請求項１に記載の液状薬剤製品の製造方法。
【請求項３】
前記不活性ガスが窒素ガスである請求項２に記載の液状薬剤製品の製造方法。
【請求項４】
前記液状薬剤が、有効成分及び少なくとも１種以上の有機溶媒を含有する請求項１から３のいずれか一項に記載の液状薬剤製品の製造方法。
【請求項５】
前記有効成分が、農薬活性成分である請求項４に記載の液状薬剤製品の製造方法。
【請求項６】
前記容器はプラスチック製である、請求項１から５のいずれか一項に記載の液状薬剤製品の製造方法。
【請求項７】
前記気体は不活性ガスであって、前記液状薬剤内の前記気体溶解量が、下記式（１）から求められる気体溶解量が一定となった時の量に対して９０質量％以上である請求項１から６のいずれか一項に記載の液状薬剤製品の製造方法。
気体溶解量（ｍｌ）＝Ｖ２−Ｖ１    …式（１）
（式中、Ｖ１：空間部の容量（ｍｌ）、Ｖ２：一定時間後の空間部の計算上の容量（ｍｌ）を表し、Ｖ２は、Ｖ１×（Ｐ１／Ｐ２）（Ｐ１：空間部の初期（０時）の圧力（kpa）、Ｐ２：一定時間後の空間部の圧力（kpa）を表す）から求められる。空間部とは、調製、脱気処理後の液状薬剤を密閉容器に充填し、一定温度の容器の空間部分を表す。）
【請求項８】
前記気体は空気であって、前記液状薬剤内の前記気体溶解量は、下記式（１）から求められる気体溶解量が一定となった時の量に対して８０質量％以上である請求項１から６のいずれか一項に記載の液状薬剤製品の製造方法。
気体溶解量（ｍｌ）＝Ｖ２−Ｖ１    …式（１）
（式中、Ｖ１：空間部の容量（ｍｌ）、Ｖ２：一定時間後の空間部の計算上の容量（ｍｌ）を表し、Ｖ２は、Ｖ１×（Ｐ１／Ｐ２）（Ｐ１：空間部の初期（０時）の圧力（kpa）、Ｐ２：一定時間後の空間部の圧力（kpa）を表す）から求められる。空間部とは、調製、脱気処理後の液状薬剤を密閉容器に充填し、一定温度の容器の空間部分を表す。）
【請求項９】
液状薬剤の容器に充填を、容積式充填装置を用いて行う請求項１から８のいずれか一項に記載の液状薬剤製品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液状薬剤製品の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、液状薬剤は、各成分を混合槽にて混合し、その後、製品形態に応じて、各大きさの容器に充填され、栓をし、ラベルを貼付し製品として出荷される。
最近は、軽量化とともに品質の向上もあり、液状薬剤製品に、プラスチック製の容器が用いられることが多くなった。
【０００３】
しかし、可撓性のあるプラスチック容器を用いた場合には、出荷後保管中に容器が変形するという問題があった。
【０００４】
これに対して、軟包材容器入りの液状食品の製造工程の少なくとも一つにおいて、不活性ガス置換処理を行って、液状食品中に含まれる気体を不活性ガスに置き換えることを特徴とする保形性を有する軟包材容器の変形防止方法が知られている。（特許文献１を参照）
【０００５】
また、合成樹脂製容器に内容物の充填を行った後、気化した時の容積がヘッドスペース容積の２倍乃至５倍相当の液体窒素を上記ヘッドスペースに充填し、次いで、前記ヘッドスペース内の液体窒素の残量が１／４乃至３／４になった時に密封を行うことを特徴とする合成樹脂製容器への内容物の充填密封方法が知られている。（特許文献２を参照）
【０００６】
さらに、水を、口部と胴部と底部とを有するプラスチック容器内に充填する水充填方法において、水に予め空気を過溶解させる空気溶解工程と、空気が過溶解された水を、プラスチック容器内に充填する水充填工程と、水が充填されたプラスチック容器の口部にキャップをするキャップ装着工程とを備えたことを特徴とする水充填方法が知られている。（特許文献３を参照）
【０００７】
一方、液状薬剤を精密に定量充填する装置の一つとして、プランジャ（或いはピストン）が液体材料で満たされた計量部(或いはシリンジ)内を進出移動することによりノズルから液体材料を定量吐出する容積式（プランジャ式もしくはピストン式）定量充填装置が知られている。当該方法の充填装置は、プランジャを進出移動させた体積の分だけノズルから充填されるため、他の方式の充填装置よりも高精度で安定した吐出を実現でき、また充填管路を密閉できることより、揮発性に富む液体の処理に適している等の理由から、様々な分野で使用されている。
【０００８】
この容積式充填装置は、充填操作にてプランジャが後退移動することによる圧力低下に起因して計量部内に気泡が発生することで、泡かみによる量目不良、すなわち充填量のばらつきや、液はねによる容器への付着等が起こりやすくなるという問題があった。
こうした問題を解決するために、調整した液状薬剤の充填前に脱気処理が行われていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１１−２２７７１６号公報
【特許文献２】特開２００１−３１０１０号公報
【特許文献３】特開２０１３−９１５１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ところで、液状薬剤を脱気処理し、その直後にプラスチック容器に充填した場合、特に液状薬剤が有機溶媒を含むものである場合には、プラスチック容器は特に変形を起こしやすくなる。
したがって、容積式充填装置での安定した充填とプラスチック容器の変形防止を両立するために、脱気処理を行い液状薬剤内の溶存気体を減らしつつ、プラスチック容器の変形を防止する何らかの策を講じる必要がある。
【００１１】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、溶存気体を空気から不活性ガスに置換しているが、溶液内の溶存気体は十分に存在していることから、容積式充填装置での充填の安定性は担保しにくい。
【００１２】
特許文献２の方法は、プラスチック容器変形防止には有用とも思われるが、ヘッドスペースが場合によっては過度に加圧状態になる場合があり、例えば危険物等を取り扱うような場合には不向きである。
【００１３】
また、特許文献３の方法も、容器変形対策には有効であるが、液体内の溶存気体が過剰のため、容積式充填装置での安定な充填には適さない。
【００１４】
本発明は、液状薬剤の充填の安定性を担保して、容器が変形し難い液状薬剤製品を製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、プラスチック等からなる変形の可能性がある容器に脱気処理した液状薬剤を充填すると、容器内のヘッドスペースの気体が、脱気処理された液状薬剤に再溶解することにより、充填後時間が経過する中で、ヘッドスペース内が徐々に減圧となることが、容器が変形する最大の原因であることを突き止めた。そこで、脱気処理した液状薬剤を、常圧下または加圧下で静置または撹拌することにより、気体を再溶解させ、液状薬剤内の気体量を一定以上の状態に戻し、液状薬剤内の溶存気体量を調整することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
即ち、本発明の液状薬剤製品の製造方法は、有機溶媒を含む液状薬剤を調製後、脱気処理を行い、常圧もしくは加圧下において静置もしくは撹拌して前記液状薬剤に気体を再溶解させ、前記液状薬剤内の気体量が一定以上の状態に戻った後、容器に前記液状薬剤を充填する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の方法を用いることにより、有機溶媒を含む液状薬剤の製造過程において、液状薬剤を安定した状態で扱うことができ、同時にプラスチック等の変形しやすい容器に充填した製品の保存時における容器変形を効果的に防止することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明に係る液状薬剤製品の製造方法の実施形態について詳細に説明する。
本実施形態で使用される有機溶媒を含有する液状薬剤とは、有効成分と少なくとも１種以上の有機溶媒との混合物からなる液状薬剤である。薬剤の用途としては、特に限定されず、医薬、農薬等を含有するいずれの用途でも構わない。具体的には、農薬製剤においては、乳剤、エマルジョン剤等を例示することができる。
【００１９】
本実施形態の薬剤に用いられる有効成分は、特に限定されず、医薬活性、農薬活性等、生物に対する活性を示すものであれば、種類を問わない。なかでも、農薬活性成分有効成分が好ましい。活性成分有効成分は、１種類単独又は２種以上を混合して用いられても構わない。
【００２０】
本実施形態に用いられる溶媒は、有機溶媒を１種以上含んでいればよく、具体的には、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジブチルエーテル、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を例示することができ、これらは１種単独又は、２種以上を混合して用いることができる。
【００２１】
本実施形態に用いられる薬剤は、有機溶媒を含む液状薬剤、即ち有機溶媒を含む液状薬剤であるが、有機溶媒以外の成分としては、一般的に製剤に用いられるものであれば、他に何を含有していても構わない。例えば界面活性剤、湿展剤、増粘剤、消泡剤、分散剤等の一般的に製剤処方に用いられる成分を添加することができる。
【００２２】
界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸、ジプロピルナフタレンスルホン酸、ジプチルナフタレンスルホン酸、ジオクチルナフタレンスルホン酸等のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルキルアリールスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、オレイン酸硫酸エステルナトリウム、イセチオン酸硫酸エステルナトリウム等のアニオン系界面活性剤、高級アルキルアミンの無機又は有機酸塩、モノ又はジ高級アルキル４級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の塩化ベンザルコニウム塩等のカチオン界面活性剤、ポリオキシエチレンエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンエチレンイソオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシアルキルアリールエーテル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールオレエート、 トール油脂肪酸ソルビトールエステル等のポリオキシエチレン誘導体等のノニオン系界面活性剤を例示することができる。また、これらの界面活性剤は、１種単独で又は２種以上混合して用いることができる。
【００２３】
本実施形態の液状薬剤の脱気処理工程は、減圧法、超音波法、加熱法等の一般的に用いられる手法により行うことができるが、特に、成分変化を起こしにくい手法を用いることが好ましい。
【００２４】
脱気処理後の気体再溶解の工程は、常圧でも、加圧でも、任意の状態で行うことができる。この時、静置、撹拌、もしくはバブリングを行っても構わない。
【００２５】
静置、撹拌、もしくはバブリングは、不活性ガス雰囲気下もしくは空気（大気）雰囲気下で行うことができる。不活性ガスを利用する場合には、含有成分に変化をもたらさず、通常に扱えるガスであれば何でも構わないが、特に窒素ガスを用いることが好ましい。
【００２６】
液状薬剤を充填する工程において、容器は、変形・破損し得る材質からできた包装容器であれば、種類を問わない。中でも、樹脂製容器を好ましく例示することができる。
樹脂製容器としては、例えば、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、 ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、高ニトリル樹脂、ポリカーボネート、ポリアクリレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体等の材料からブロー成形法等によって工業的に生産されるものを使用することができる。本発明で使用できる樹脂製容器の容量は、例えば、１００ｍＬ、５００ｍＬ、１Ｌ、５Ｌ、１０Ｌ、及び２０Ｌ等があるが、これらの容量の容器に特に限定されるものではない。
【００２７】
樹脂製容器の厚さは、特に限定されるものではないが、容器の大きさ、充填する液剤の重量により、適宜選択される。通常、厚さ１ｍｍ以上の容器が使用される。また、容器の形状、構造は特に限定されず、例えば、ポリエチレンの層に、ナイロン、エバール等で内装した多層構造を例示することができる。
【００２８】
本実施形態に用いられる液状薬剤への気体の再溶解量の指標としては、脱気処理工程の後に気体を再溶解させる工程において数値的に管理できるものであればどのような手法の数値でも使用できる。例えば、密閉容器に充填後のヘッドスペース内の減圧度を、ひとつの指標として好ましく用いることができる。
【００２９】
再溶解される気体が不活性ガスである場合には、製品となる容器に充填する液状薬剤内の気体溶解量は、下記式（１）から求められる気体溶解量が一定となった時の量に対して、９０質量％以上１００％以下であることが好ましい。
【００３０】
気体溶解量（ｍｌ）＝Ｖ２−Ｖ１    …式（１）
（なお、式中、Ｖ１：空間部の容量（ｍｌ）、Ｖ２：一定時間後の空間部の計算上の容量（ｍｌ）を表し、Ｖ２は、Ｖ１×（Ｐ１／Ｐ２）（Ｐ１：空間部の初期（０時）の圧力（kpa）、Ｐ２：一定時間後の空間部の圧力（kpa）を表す）から求められる。空間部とは、調製、脱気処理後の液状薬剤を密閉容器に充填した後、液状薬剤が凍結や変質を起こさない一定の温度下に置かれた容器内の空間部分を表す。）
【００３１】
気体が空気である場合には、製品となる容器に充填する液状薬剤内の気体溶解量は、上記式（１）から求められる気体溶解量が一定となった時の量に対して、８０質量％以上１００％未満であることが好ましい。
【００３２】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３３】
（実施例１）
まず、農薬活性成分、界面活性剤、２種類の有機溶媒を下記に示す割合で混合して農薬乳剤組成物（液状薬剤）を調整した。
農薬活性成分（トリフルミゾール）  １５重量部
界面活性剤                        １０重量部
シクロヘキサノン                  １０重量部
高沸点芳香族炭化水素              ６５重量部
【００３４】
＜液状薬剤の脱気処理工程及び気体再溶解の工程＞
前記組成物を調整した後、混合系内を減圧（０．１ＭＰａ）して脱気処理し、窒素で常圧に戻す操作を３回繰り返したのち、表１−１に示す時間経過後まで静置した。
＜容器の窪み率の算出方法＞
５５０ｍｌのナイロン内層のポリエチレン容器に５００ｍｌの前記組成物を充填し密栓し、５４℃で７日間（虐待試験：１年間に相当）前記組成物充填した前記ポリエチレン容器を保管した後、容器の窪み率を測定し、下記の式（２）にて算出した。
【００３５】
＜気体溶解量の算出方法＞
気体の溶解量を算出するために、前記の容器の窪み率の計測試験とは別に、６００ｍｌのガラス容器に前記液状薬剤の脱気処理工程で得られた液状薬剤を４００ｍｌ充填し、圧力計を設置して密栓した。
その後、容器のヘッドスペース（空間部）の容積（容量）２００ｍｌにおける、圧力（ゲージ圧）を経時的に測定し、当該数値を基に気体溶解量を算出した。
【００３６】
すなわち、前記圧力計による測定結果が理想気体を扱うものと仮定して、ボイルの法則（Ｐ１×Ｖ１=一定（Ｐ２×Ｖ２））を利用して、空間部の圧力変化から一定時間後の空間部の容積を算出した。
前述したとおり、「液状薬剤の充填直後の空間部の容積に対し増加した容積分」を液状薬剤への気体溶解量とすることで（式１）、算出値を基準値とすることができた。
【００３７】
気体溶解量（ｍｌ）＝Ｖ２−Ｖ１    …式（１）
（なお、式中、Ｖ１：空間部の容量（ｍｌ）、Ｖ２：一定時間後の空間部の計算上の容量（ｍｌ）を表し、Ｖ２は、Ｖ１×（Ｐ１／Ｐ２）（Ｐ１：空間部の初期（０時）の圧力（kpa）、Ｐ２：一定時間後の空間部の圧力（kpa）を表す）から求められる。空間部とは、調製、脱気処理後の液状薬剤を密閉容器に充填した後、液状薬剤が凍結や変質を起こさない一定の温度下に置かれた容器内の空間部分を表す。）
これらの結果をまとめて表１−１に示す。
【００３８】
尚、容器の窪み率は、下記に示す式２により求めた。
【００３９】
窪み率＝（液状薬剤の充填直後の容器の直径）−（７日間保管後の容器の直径）／（充填直後の容器の直径）×１００      …式（２）
窪み率が５％以上であった場合、容器変形ありとして（×）と判定した。
【００４０】
（実施例２）
実施例１において、混合系内を減圧して脱気処理し窒素で常圧に戻す操作を２回繰り返したのち、さらに減圧して脱気処理し空気で常圧に戻す操作を行う以外は、実施例１と同様に行った。その結果を表１−２に示す。
【００４１】
【表１−１】
2017114506.tif 000002
【００４２】
【表１−２】
2017114506.tif 000003
【００４３】
以上より液状薬剤を調製し更に脱気処理をした後に、静置することにより、気体を液状薬剤に再溶解させて液状薬剤内の気体量を一定以上の状態に戻すことによって、液状薬剤内の溶存気体量を調整した場合には、該液状薬剤を充填した容器は、ほぼ変形しないことが分かった。
【００４４】
具体的に、液状薬剤に再溶解させる気体（雰囲気）が不活性ガスである場合、液状薬剤の調製及び脱気処理を行った後に再溶解した液状薬剤内の気体量（式１に基づく算出値）は、「前記式１から求められた気体量がほぼ一定となった時の量」に対して９０質量％以上であることが好ましいことが分かった。また、気体が空気である場合には、再溶解した液状薬剤内の気体量（式１に基づく算出値）は、「前記式１から求められた気体量がほぼ一定となった時の量」に対して８０％以上であることが好ましいことが分かった。
なお、内容物の酸化等も調べたが、空気を用いることによる成分の変化は認められなかった。
【００４５】
（実施例３）
実施例２と同様にして調整、脱気処理した農薬乳剤組成物を、室温で２４時間静置した後、２０ｍｌの分注器を用いて連続して１５回分注し、分取した溶液の重量を測定して相対標準偏差を求めた。その結果を表２に示す。
【００４６】
（比較例１）
調整した農薬乳剤組成物を、脱気処理を行わない以外は、実施例３と同様に静置と分取を行い、分取した溶液の重量の相対標準偏差を求めた。その結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
2017114506.tif 000004
【００４８】
以上の結果より、脱気処理を行い、その後空気雰囲気下で２４時間静置した場合は、本発明の処理を行わない場合に比して、容積式充填装置における充填のばらつきが小さいこと、泡かみ等による量目不良は起きないことが確認できた。