(57)【要約】【課題】タンパク質が付着しにくく、耐水性および耐久性に優れた被覆層を形成できる重合体およびタンパク質付着防止剤、ならびに該タンパク質付着防止剤を用いた被覆層を備える医療用デバイスを提供することを目的とする。【解決手段】側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体に由来する単位を有する、ガラス転移温度が２０℃以上の重合体。基材２と、基材２上に形成された被覆層３とを備え、被覆層３が、前記重合体からなるタンパク質付着防止剤から形成されてなる層である、医療用デバイス１。【選択図】図２
2017186482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体に由来する単位を有する、ガラス転移温度が２０℃以上の重合体。
【請求項２】
前記マレイミド誘導体が、下式（１）で表される化合物である、請求項１に記載の重合体。
【化１】
2017186482.tif 000015
（ただし、前記式（１）中、Ｘは、炭素数１〜１０のアルキレン基、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｅ−（ただし、ｄ，ｅはそれぞれ独立に０から１０の整数である。）または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ｃは０〜１０の整数である。）であり、ａは２〜５０の整数であり、Ｒ１は水素原子または１価の炭化水素基である。）
【請求項３】
下式（２）で表される化合物に由来する単位をさらに有する、請求項１または２に記載の重合体。
【化２】
2017186482.tif 000016
（ただし、前記式（２）中、Ｒ２は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、ｂは１〜１０の整数であり、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基である。Ｒ３の３つのアルキル基は、互いに同じであってもよく、異なっていてもよい。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の重合体からなるタンパク質付着防止剤。
【請求項５】
表面の少なくとも一部に請求項１〜３のいずれか一項に記載の重合体を含む被覆層を有する医療用デバイス。
【請求項６】
細胞培養容器である、請求項５に記載の医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重合体、タンパク質付着防止剤および医療用デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
合成高分子材料は、細胞培養容器、カテーテル、人工臓器等の医療用デバイスを形成する医用高分子材料として広く用いられている。医用高分子材料に用いられる代表的な合成高分子材料としては、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、シリコーン樹脂、ポリメタクリル酸エステル、含フッ素樹脂等の疎水性高分子や、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリアクリルアミド等の親水性高分子が挙げられる。しかし、これらの合成高分子材料ではタンパク質や血球等の生体成分がデバイス表面に吸着しやすい。生体成分がデバイス表面に吸着して変性すると、血栓形成、炎症反応等の生体への悪影響や、デバイスの劣化等の問題が引き起こされる。該問題は医用高分子材料において根本的かつ緊急に解決しなければならない重要な課題である。
【０００３】
デバイスにおいてタンパク質の吸着を抑制する方法としては、生体膜類似構造を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）や、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む合成高分子材料からなる被覆層をデバイス表面に形成することが提案されている（例えば非特許文献１）。しかし、ＭＰＣやＰＥＧは水溶性のため、それらだけでは使用中に被覆層が溶解するという課題がある。
【０００４】
そこで、ＭＰＣをブチルメタクリレート等の疎水性単量体と共重合させる（特許文献１）、ヒドロキシ基とリン脂質類似構造を有するプレポリマーとジイソシアネート化合物を反応させてウレタン結合にて架橋する（特許文献２）、エポキシ基含有単量体を共重合して得られる親水性重合体を、エポキシ基の反応により材料表面に固定化する（特許文献３）等によって耐水性を高めることが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４７７４９８９号公報
【特許文献２】特許第３６９２５９４号公報
【特許文献３】国際公開第２００１／００７０９７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】高分子論文集  Ｖｏｌ．３５、ｐｐ．４２３−４２７、１９７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、ブチルメタクリレート等の単量体を共重合させたり、重合後にジイソシアネート化合物を反応させたりして耐水性を高める方法では、重合体の組成のばらつきにより再現性が得られにくく、耐水性が不充分になることがある。また、該重合体を用いて形成した被覆層は、水と接触した際にデバイス表面から剥がれて充分な耐久性が得られないことがある。
【０００８】
本発明は、タンパク質が吸着しにくく、耐水性および耐久性に優れた被覆層を形成できる重合体およびタンパク質付着防止剤、ならびに該タンパク質付着防止剤を用いた被覆層を備える医療用デバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の構成を有する。
［１］側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体に由来する単位を有する、ガラス転移温度が２０℃以上の重合体。
［２］前記マレイミド誘導体が、下式（１）で表される化合物である、［１］の重合体。
【００１０】
【化１】
2017186482.tif 000003
【００１１】
（ただし、前記式（１）中、Ｘは、炭素数１〜１０のアルキレン基、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｅ−（ただし、ｄ，ｅはそれぞれ独立に０から１０の整数である。）または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ｃは０〜１０の整数である。）であり、ａは２〜５０の整数であり、Ｒ１は水素原子または１価の炭化水素基である。）
［３］下式（２）で表される化合物に由来する単位をさらに有する、［１］または［２］の重合体。
【００１２】
【化２】
2017186482.tif 000004
【００１３】
（ただし、前記式（２）中、Ｒ２は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、ｂは１〜１０の整数であり、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基である。Ｒ３の３つのアルキル基は、互いに同じであってもよく、異なっていてもよい。）
［４］前記［１］〜［３］のいずれかの重合体からなるタンパク質付着防止剤。
［５］表面の少なくとも一部に［１］〜［３］のいずれかに記載の重合体を含む被覆層を有する医療用デバイス。
［６］細胞培養容器である、［５］の医療用デバイス。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の重合体を用いれば、タンパク質が付着しにくく、耐水性および耐久性に優れた被覆層を形成できる。
本発明のタンパク質付着防止剤を用いれば、タンパク質が付着しにくく、耐水性および耐久性に優れた被覆層を形成できる。
本発明の医療用デバイスは、タンパク質が付着しにくく、耐水性および耐久性に優れた被覆層を備えている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の医療用デバイスの一例を示した斜視図である。
【図２】図１の医療用デバイスのＩ−Ｉ断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下の用語の定義は、本明細書および特許請求の範囲にわたって適用される。
重合体の「ガラス転移温度（Ｔｇ）」とは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法で測定したゴム状態からガラス状態へ変化する際の中間点ガラス転移温度を意味する。
重合体の「数平均分子量（Ｍｎ）」および「質量平均分子量（Ｍｗ）」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）法によってポリスチレン換算で求めた値を意味する。
「単位」とは、重合体中に存在して重合体を構成する、単量体に由来する部分を意味する。炭素−炭素不飽和二重結合を有する単量体の付加重合により生じる、該単量体に由来する単位は、該不飽和二重結合が開裂して生じた２価の単位である。また、ある単位の構造を重合体形成後に化学的に変換したものも単位という。
マレイミド誘導体の「側鎖」とは、マレイミドにおける窒素原子と結合した水素原子が置換されて形成された鎖を意味する。
「医療用デバイス」とは、治療、診断、解剖学または生物学的な検査等の医療用として用いられるデバイスであり、人体等の生体内に挿入あるいは接触させる、または生体から取り出した媒体（血液等）と接触させる如何なるデバイスも含むものとする。
【００１７】
本明細書においては、式（１）で表される化合物を化合物（１）と記す。他の式で表される化合物も同様に記す。
【００１８】
［重合体］
本発明の重合体は、側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体に由来する単位（以下、単位（ａ１）ともいう。）を有する、ガラス転移温度が２０℃以上の重合体である。本発明の重合体は、単位（ａ１）に加えて、後述する化合物（２）に由来する単位（以下、単位（ａ２）ともいう。）、単位（ａ１）および単位（ａ２）以外の他の単位（以下、単位（ａ３）ともいう。）をさらに有してもよい。
【００１９】
（単位（ａ１））
単位（ａ１）は、側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体に由来する単位である。
マレイミド誘導体の側鎖は、ポリオキシエチレン基を有するものであればよく、ポリオキシエチレン基以外の部分の構造は特に限定されない。マレイミド誘導体の側鎖は、ポリオキシエチレン基が炭素数１〜１０のアルキレン基、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｅ−（ただし、ｄ，ｅはそれぞれ独立に０から１０の整数である。）または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ｃは０〜１０の整数である。）を介してマレイミドの窒素原子と結合した鎖であることが好ましい。マレイミド誘導体の側鎖の末端構造は、特に限定されず、ヒドロキシ基であってもよく、アルコキシ基であってもよい。
【００２０】
ポリオキシエチレン基におけるオキシエチレン基の繰り返し数は、２〜５０が好ましく、２〜２５がより好ましい。オキシエチレン基の繰り返し数が下限値以上であれば、細胞をより吸着しにくい。オキシエチレン基の繰り返し数が上限値以下であれば、純度の高いマレイミド誘導体を製造しやすい。
【００２１】
マレイミド誘導体としては、タンパク質を吸着しにくく、優れた耐水性を発現しやすい点から、下記の化合物（１）が好ましい。
【００２２】
【化３】
2017186482.tif 000005
【００２３】
ただし、前記式（１）中、Ｘは、炭素数１〜１０のアルキレン基、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｅ−（ｄ，ｅは０から１０の整数）または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ｃは０〜１０の整数である。）であり、ａは２〜５０の整数であり、Ｒ１は水素原子または１価の炭化水素基である。
【００２４】
Ｘにおけるアルキレン基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。Ｘにおけるアルキレン基の炭素数は、タンパク質を吸着しにくいという観点から、１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。
【００２５】
Ｘにおける−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−中のフェニレン基は、ｏ、ｍまたはｐ−フェニレン基のいずれでもよい。ｃは、タンパク質を吸着しにくいという点から０〜１０の整数が好ましく、０〜５の整数がより好ましい。
Ｘとしては、重合体の耐熱性に優れる点では、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−が好ましい。
【００２６】
ａは、２〜５０の整数が好ましく、２〜２５の整数がより好ましい。ａが下限値以上であれば、タンパク質の付着をより防止できる。ａが上限値以下であれば、材料の純度が高く、均一な化合物の製造がしやすい。
【００２７】
Ｒ１における１価の炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基（フェニル基、ナフチル基等）、芳香族アルキル基（ベンジル基等）等が挙げられる。Ｒ１におけるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。１価の炭化水素基としては、タンパク質をより吸着しにくい点から、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましい。
Ｒ１としては、タンパク質をより吸着しにくい点から、水素原子、メチル基またはエチル基が好ましい。
【００２８】
本発明の重合体が有する単位（ａ１）は、１種のみであってもよく、２種以上であってもよい。
本発明の重合体の全単位に対する単位（ａ１）の割合は、１０〜１００モル％が好ましく、２０〜１００モル％がより好ましく、３０〜１００モル％がさらに好ましい。単位（ａ１）の割合が下限値以上であれば、タンパク質が吸着しにくく、優れた耐水性を発現できる。単位（ａ１）の割合が上限値以下であれば、相対的に単位（ａ２）や単位（ａ３）の割合を高めることができ、デバイスの基材等への密着性を高めることが容易になる。
【００２９】
（単位（ａ２））
単位（ａ２）は、下記の化合物（２）に由来する単位である。本発明の重合体は、デバイスの基材等への密着性が向上する点から、単位（ａ２）を有することが好ましい。
【００３０】
【化４】
2017186482.tif 000006
【００３１】
ただし、式（２）中、Ｒ２は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、ｂは１〜１０の整数であり、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基である。Ｒ３の３つのアルキル基は、互いに同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ２は、重合しやすい点から、水素原子またはメチル基が好ましい。
ｂは、入手容易性の点から、１〜１０の整数が好ましく、１〜５の整数がより好ましい。
【００３３】
Ｒ３のアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。Ｒ３のアルキル基としては、反応時間の観点から、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３４】
本発明の重合体が単位（ａ２）を有する場合、単位（ａ２）は、１種のみであってもよく、２種以上であってもよい。
本発明の重合体が単位（ａ２）を有する場合、重合体の全単位に対する単位（ａ２）の割合は、０〜５０モル％が好ましく、０〜３０モル％がより好ましく、０〜２０モル％がさらに好ましい。単位（ａ２）の割合が下限値以上であれば、デバイスの基材等への密着性がより優れたものとなり、優れた耐久性を有する被覆層を形成しやすい。単位（ａ２）の割合が上限値以下であれば、相対的に単位（ａ１）の割合を高めることができ、タンパク質の付着をより防止できるとともに、優れた耐水性が得られやすい。
【００３５】
（単位（ａ３））
単位（ａ３）を形成する単量体としては、特に限定されず、以下に示す化合物が挙げられる。
例えば、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３（ｎは２〜５０の整数である。）、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ３（ｎは２〜５０の整数である。）、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３（ｎは２〜５０の整数である。）、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ３（ｎは２〜５０の整数である。）、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３等が挙げられる。
【００３６】
本発明の重合体に耐水性を付与したい場合には、単位（ａ３）を形成する単量体として以下の化合物を用いることができる。
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）４−Ｈ、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）６−Ｈ、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）８−Ｈ、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）１６−Ｈ、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等。
なかでもＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）４−Ｈ、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）８−Ｈ、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）１６−Ｈが好ましく、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）８−Ｈ、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）１６−Ｈが特に好ましい。
【００３７】
そして、特に耐水性を付与したい場合は、単位（ａ３）を形成する単量体として以下に示す含フッ素化合物を用いることができる。
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯ−（ＣＨ２）２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯ−（ＣＨ２）２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）３（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）３（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−（ＣＨ２）３（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−（ＣＨ２）３（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨＣ６Ｈ４（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨＣ６Ｈ４（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＳＯ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＳＯ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ２Ｃ４Ｆ９、
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ２Ｃ５Ｆ１１、
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｆ１３、
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｆ９、
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ５Ｆ１１、
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｆ１３、
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＦ３）２
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＦ３）２等。
【００３８】
また、上記以外には、単位（ａ３）を形成する単量体として以下の化合物が挙げられる。例えば、  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−（メタ）アクリロイルモルホリン、Ｎ−（メタ）アクリロイルペピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノオキシドエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノオキシドエチル（メタ）アクリレート。また、２−イソシアネートエチル（メタ）アクリレート、２−イソシアネートエチル（メタ）アクリレートの３，５−ジメチルピラゾール付加体、３−イソシアネートプロピル（メタ）アクリレート、４−イソシアネートブチル（メタ）アクリレート、トリアリルイソシアヌレート、グリシジル（メタ）アクリレート、ポリオキシアルキレングリコールモノグリシジルエーテル（メタ）アクリレート。
【００３９】
本発明の重合体が単位（ａ３）を有する場合、単位（ａ３）は、１種のみであってもよく、２種以上であってもよい。
本発明の重合体の全単位に対する単位（ａ３）の割合は、５０モル％以下が好ましく、３０モル％以下がより好ましい。単位（ａ３）の割合が上限値以下であれば、タンパク質の付着をより防止できるとともに、優れた耐水性が得られやすい。
【００４０】
本発明の重合体は、タンパク質の付着をより防止することができ、耐水性および耐久性を兼ね備えた被覆層を形成しやすい点から、単位（ａ１）のみを有する重合体、または単位（ａ１）と単位（ａ２）とからなる重合体が好ましい。
【００４１】
（物性）
本発明の重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、２０℃以上である。本発明の重合体のＴｇが２０℃以上であることで、水と接触した状態でもデバイス表面等から剥がれにくい優れた耐久性を有する被覆層を形成できる。本発明の重合体のガラス転移温度は、２０〜２５０℃が好ましく、４０〜２５０℃がより好ましい。重合体のガラス転移温度が下限値以上であれば、優れた耐久性を有する被覆層を形成しやすい。重合体のガラス転移温度が上限値以下であれば、汎用溶媒に溶かすことが可能である。
【００４２】
重合体のガラス転移温度は、重合体中の単位（ａ１）の割合、重合体の分子量を調節することにより調節できる。単位（ａ１）の割合が高いほど重合体のガラス転移温度が高くなる傾向がある。また、重合体の分子量が高いほど重合体のガラス転移温度が高くなる傾向がある。
【００４３】
本発明の重合体の数平均分子量（Ｍｎ）は、３０００〜１００００００が好ましく、５０００〜５０００００が特に好ましい。重合体の数平均分子量が前記下限値以上であれば、耐久性に優れる。重合体の数平均分子量が前記上限値以下であれば、加工性に優れる。
【００４４】
本発明の重合体の質量平均分子量（Ｍｗ）は、３０００〜１００００００が好ましく、５０００〜５０００００が特に好ましい。重合体の質量平均分子量が前記下限値以上であれば、耐久性に優れる。重合体の質量平均分子量が前記上限値以下であれば、加工性に優れる。
【００４５】
重合体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．０〜５．０が好ましく、１．０〜３．０が特に好ましい。重合体の分子量分布が前記範囲内であれば、耐水性に優れ、かつタンパク質が吸着しにくい。
【００４６】
（製造方法）
本発明の重合体は、公知の方法を用いて、重合溶媒中でマレイミド誘導体、化合物（２）等の単量体の重合反応を行うことにより得られる。
重合溶媒としては、特に限定されず、例えば、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アルコール類（メタノール、２−プロピルアルコール等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル等）、エーテル類（ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、グリコールエーテル類（エチレングリコール、プロピレングリコール、またはジプロピレングリコールのエチルエーテルまたはメチルエーテル等）およびその誘導体、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類（パークロロエチレン、トリクロロ−１，１，１−エタン、トリクロロトリフルオロエタン、ジクロロペンタフルオロプロパン等）、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ブチロアセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
【００４７】
重合反応における反応液中のすべての単量体の合計濃度は、５〜６０質量％が好ましく、１０〜４０質量％が特に好ましい。
【００４８】
重合反応においては、重合開始剤を用いることが好ましい。重合開始剤としては、過酸化物（ベンジルパーオキシド、ラウリルパーオキシド、スクシニルパーオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルパーピバレート等）、アゾ化合物等が挙げられる。
重合開始剤としては、２，２’−アゾイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２−メチルブチロニトリル、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２イル）プロパン］、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２、４−ジメチルバレロニトリル）、１、１’−アゾビス（２シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２、４−ジメチルバレロニトリル）、１、１’−アゾビス（１−アセトキシ−１−フェニルエタン）、ジメチルアゾビスイソブチレート、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）が好ましく、２，２’−アゾイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２イル）プロパン］、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）が特に好ましい。
重合開始剤の使用量は、単量体の合計量１００質量部に対して０．１〜１．５質量部が好ましい。
【００４９】
重合体の重合度（分子量）を調節するために、重合反応において連鎖移動剤を用いてもよい。連鎖移動剤を用いることにより重合溶媒中の単量体の濃度の合計を高められる効果もある。
連鎖移動剤としては、アルキルメルカプタン（ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタン、ステアリルメルカプタン等）、アミノエタンチオール、メルカプトエタノール、３−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、チオリンゴ酸、チオグリコール酸、３，３’−ジチオ−ジプロピオン酸、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ｎ−ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル、チオグリコール酸エチル、２，４−ジフェニル−４−メチル−１−ペンテン、四塩化炭素等が挙げられる。
連鎖移動剤の使用量は、単量体の合計量１００質量部に対して０〜２質量部が好ましい。
【００５０】
重合反応における反応温度は、室温から反応液の沸点までの範囲が好ましい。重合開始剤を効率良く使う観点からは重合開始剤の半減期温度以上が好ましく、３０〜９０℃がより好ましい。
【００５１】
（作用効果）
以上説明した本発明の重合体は、前記したマレイミド誘導体に由来する単位（ａ１）を有しているため、耐水性に優れている。また、単位（ａ１）が側鎖にポリオキシエチレン基を有しているため、タンパク質が付着しにくい。また、本発明の重合体はガラス転移温度が２０℃以上であるため、デバイス表面等に被覆層を形成した際、該被覆層が水と接触した状態でも動きにくく、デバイス表面等から剥がれにくいため優れた耐久性が得られる。本発明の重合体は、単位（ａ１）のみからなる単独重合体であっても、タンパク質が付着しにくく、耐水性および耐久性を兼ね備えた被覆層を形成できる。
【００５２】
また、本発明の重合体が、単位（ａ１）として、式（１）におけるＸがフェニレン基や−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｃ−である化合物に由来する単位を有する場合には、滅菌処理にも充分に耐え得る優れた耐熱性を有する被覆層を形成できる。また、この場合には蒸着によるドライコーティングにより被覆層を形成することもできる。
【００５３】
［タンパク質付着防止剤］
本発明のタンパク質付着防止剤は、本発明の重合体からなるタンパク質付着防止剤である。
【００５４】
（細胞付着防止剤）
本発明のタンパク質付着防止剤の用途としては、医療用デバイスが特に有効である。
本発明のタンパク質付着防止剤は、例えば、細胞の接着を防止するため、すなわち細胞付着防止剤として用いることができる。なお、「細胞」とは、生体を構成する最も基本的な単位であり、細胞膜の内部に細胞質と各種の細胞小器官をもつものを意味する。ＤＮＡを内包する核は、細胞内部に含まれても含まれなくてもよい。
【００５５】
動物由来の細胞には、生殖細胞（精子、卵子等）、生体を構成する体細胞、幹細胞、前駆細胞、生体から分離された癌細胞、生体から分離され不死化能を獲得して体外で安定して維持される細胞（細胞株）、生体から分離され人為的に遺伝子改変された細胞、生体から分離され人為的に核が交換された細胞等が含まれる。
生体を構成する体細胞には、線維芽細胞、骨髄細胞、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、好中球、赤血球、血小板、マクロファージ、単球、骨細胞、骨髄細胞、周皮細胞、樹枝状細胞、ケラチノサイト、脂肪細胞、間葉細胞、上皮細胞、表皮細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、肝実質細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神経系細胞、グリア細胞、ニューロン、オリゴデンドロサイト、マイクログリア、星状膠細胞、心臓細胞、食道細胞、筋肉細胞（例えば、平滑筋細胞、骨格筋細胞）、膵臓ベータ細胞、メラニン細胞、造血前駆細胞、単核細胞等が含まれる。体細胞には、皮膚、腎臓、脾臓、副腎、肝臓、肺、卵巣、膵臓、子宮、胃、結腸、小腸、大腸、膀胱、前立腺、精巣、胸腺、筋肉、結合組織、骨、軟骨、血管組織、血液、心臓、眼、脳、神経組織等の任意の組織から採取される細胞が含まれる。
幹細胞とは、自分自身を複製する能力と他の複数系統の細胞に分化する能力を兼ね備えた細胞であり、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、胚性腫瘍細胞、胚性生殖幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、神経幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、肝幹細胞、膵幹細胞、筋幹細胞、生殖幹細胞、腸幹細胞、癌幹細胞、毛包幹細胞等が含まれる。
前駆細胞とは、前記幹細胞から特定の体細胞または生殖細胞に分化する途中の段階にある細胞である。
癌細胞とは、体細胞から派生して無限の増殖能を獲得した細胞である。
細胞株とは、生体外での人為的な操作により無限の増殖能を獲得した細胞であり、ＨＣＴ１１６、Ｈｕｈ７、ＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎細胞）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞株）、ＨｅｐＧ２（ヒト肝癌細胞株）、ＵＴ７／ＴＰＯ（ヒト白血病細胞株）、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞株）、ＭＤＣＫ、ＭＤＢＫ、ＢＨＫ、Ｃ−３３Ａ、ＨＴ−２９、ＡＥ−１、３Ｄ９、Ｎｓ０／１、Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、Ｓ２、Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ、Ｖｅｒｏ等が含まれる。
【００５６】
（細胞付着防止剤以外の用途）
なお、本発明のタンパク質付着防止剤は、船舶、橋梁、海上タンク、港湾施設、海底基地、海底油田掘削設備等の海洋構造物に対して用いてもよい。該海洋構造物に対して本発明のタンパク質付着防止剤を用いることで、該海洋構造物にタンパク質が吸着することが抑制される。その結果、貝類（フジツボ等）、海藻類（アオノリ、アオサ等）等の水生生物が接着することが抑制される。
【００５７】
［医療用デバイス］
本発明の医療用デバイスは、表面の少なくとも一部に本発明の重合体を含む被覆層を有する。これにより医療用デバイス表面に細胞が付着するのを防止できる。
【００５８】
医療用デバイスの具体例としては、例えば、医薬品、医薬部外品、医療用器具等が挙げられる。医療用器具としては、特に限定されず、細胞培養容器、細胞培養シート、細胞捕捉フィルター、バイアル、プラスチックコートバイアル、シリンジ、プラスチックコートシリンジ、アンプル、プラスチックコートアンプル、カートリッジ、ボトル、プラスチックコートボトル、パウチ、ポンプ、噴霧器、栓、プランジャー、キャップ、蓋、針、ステント、カテーテル、インプラント、コンタクトレンズ、マイクロ流路チップ、ドラッグデリバリーシステム材、人工血管、人工臓器、血液透析膜、ガードワイヤー、血液フィルター、血液保存パック、内視鏡、バイオチップ、糖鎖合成機器、成形補助材、包装材等が挙げられる。なかでも、細胞培養容器、細胞培養シート、細胞捕捉フィルター等に好ましく用いられる。
【００５９】
本発明の医療用デバイスの具体例としては、例えば、図１および図２に例示した医療用デバイス１が挙げられる。医療用デバイス１は、細胞培養容器の一つであるシャーレである。
医療用デバイス１は、基材２と、基材２上に形成された被覆層３、とを備える。基材２は、平面視形状が円形状の底面部４と、底面部４の周縁から全周にわたって立ち上がる側面部５とを備え、上方が開放された容器形状になっている。被覆層３は、基材２における内面、すなわち底面部４の上面と側面部５の内面に、本発明の重合体によって形成されている。
【００６０】
本発明の医療用デバイスにおけるデバイスを構成する材料は、特に限定されず、ポリエチレンテレフタラート、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等の樹脂や、ガラスが挙げられる。一般的に、材料コスト、加工コストの観点からは樹脂が好ましい。一方、高精度な分析に用いる等の用途については、材料自体の透明性が高く、蛍光が少なく、化学的に安定で、剛性に優れるガラスが望ましい。
【００６１】
被覆層における本発明の重合体の含有割合は９５質量％以上が好ましく、９９質量％以上がより好ましい。被覆層としては、本発明の重合体のみから形成される層、または本発明の重合体と架橋剤とから形成される層が挙げられる。
被覆層の厚さは、１ｎｍ〜１ｍｍが好ましく、５ｎｍ〜８００μｍが特に好ましい。被覆層の厚さが前記下限値以上であれば、タンパク質が吸着しにくい。被覆層の厚さが前記上限値以下であれば、被覆層がデバイスを構成する基材の表面に密着しやすい。
【００６２】
被覆層と基材との密着性を向上させるために、基材と被覆層の間に接着層を設けてもよい。接着層を形成する接着剤としては、被覆層と基材の双方に対して充分な接着力を発揮するものを適宜使用でき、例えば、シアノアクリレート系接着剤、シリコーン変性アクリル接着剤、エポキシ変性シリコーン接着剤等が挙げられる。
【００６３】
具体例としては、例えば、基材を形成する材料としてポリスチレンを使用する場合、シアノアクリレート系接着剤を使用する。この場合、接着剤層の基材側では、シアノアクリレート系接着剤中のシアノアクリレートモノマーが空気中または基材の表面の水分と反応して硬化する。被覆層中には本発明の重合体由来のポリオキシエチレン基が存在するため、被覆層中およびその周辺部に水分が存在する。そのため、接着剤層の被覆層側でもシアノアクリレートモノマーがそれらの水分と反応して硬化する。
【００６４】
（医療用デバイスの製造方法）
本発明の医療用デバイスの製造方法は、特に限定されず、例えば、下記の塗布工程と、乾燥工程とを含む方法が挙げられる。
塗布工程：基材上に、本発明の重合体と溶媒とを含む塗布液を塗布する工程。
乾燥工程：前記塗布液に由来する溶媒を除去し、前記基材上に被覆層が形成された医療用デバイスを得る工程。
【００６５】
＜塗布工程＞
本発明の重合体と溶媒とを含む塗布液を基材上に湿式塗布する。塗布液の塗布方法としては、公知の方法を用いることができ、例えば、刷毛、ローラー、ディッピング、スプレー、ロールコーター、ダイコーター、アプリケーター、スピンコーター等の塗装装置を用いて行う方法が挙げられる。
【００６６】
塗布液に用いる溶媒としては、非含フッ素溶媒、含フッ素溶媒が挙げられる。非含フッ素溶媒としては、アルコール系溶媒、含ハロゲン系溶媒等が挙げられる。例えば、エタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、アサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子社製）、ＡＣ６０００（旭硝子社製）等が挙げられる。溶媒としては、デバイス等を溶解しない種類を選択することが好ましい。デバイスとしてポリスチレンを使用する場合、エタノール、メタノール、アサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子社製）、ＡＣ６０００（旭硝子社製）が好ましい。
【００６７】
塗布液中の重合体の濃度は、０．０００１〜１０質量％が好ましく、０．０００５〜５質量％が特に好ましい。重合体の濃度が前記範囲であれば、均一に塗布することができ、均一な被覆層が形成できる。
【００６８】
塗布液を塗布する際には、塗布液に重合体および溶媒以外の成分、例えばレベリング剤、架橋剤等を含ませてもよい。架橋剤を塗布液に配合し、被覆層中の架橋度合いを調整することで、タンパク質を付着させにくい効果がより長期にわたって持続する、より優れた耐久性を有する被覆層を形成できる。具体的には、本発明の重合体における単位（ａ１）の側鎖の末端がヒドロキシ基の場合は、該ヒドロキシ基と反応する架橋剤を添加することで、優れた耐久性を有する被覆層を形成できる。塗布液に架橋剤を含ませる場合は、被覆層は重合体と架橋剤とから形成される層となる。塗布液に架橋剤を含ませない場合は、被覆層は重合体のみから形成される層となる。
【００６９】
架橋剤としては、例えば、多官能イソシアネート化合物が挙げられる。多官能イソシアネート化合物としては、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、ＨＤＩ系ポリイソシアネート、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）等が挙げられる。ＨＤＩ系ポリイソシアネートには、２液型用としてビウレットタイプ、イソシアヌレートタイプ、アダクトタイプ、２官能型が挙げられ、硬化開始温度に閾値があるブロック型も挙げられる。ＨＤＩ系ポリイソシアネートは、市販品を使用することができ、デュラネート（旭化成社製）等が挙げられる。
使用する多官能イソシアネート化合物は、反応温度、デバイスの材質によって適宜選択できる。例えばデバイスとしてポリスチレンを使用する場合、アサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子社製）、ＡＣ６０００（旭硝子社製）等に溶解でき、かつポリスチレンの熱変形温度である８０℃以下でも硬化反応が進行するビウレットタイプ、イソシアヌレートタイプが好ましい。
【００７０】
被覆層中の架橋度合いは、重合体中のヒドロキシ基量と添加する架橋剤の量、反応率によって決まり、本発明の効果を損なわない範囲で適宜調節できる。
架橋剤の使用量は、重合体の１００質量部に対して、０．０１〜１０質量部が好ましく、０．１〜１質量部が特に好ましい。架橋剤の使用量が前記範囲の下限値以上であれば、耐久性に優れた被覆層を形成しやすい。架橋剤の使用量が前記範囲の上限値以下であれば、タンパク質が付着しにくい被覆層を形成しやすい。
【００７１】
＜乾燥工程＞
基材上に塗布した塗布液に由来する溶媒を除去する方法としては、特に限定されず、例えば、風乾、加熱による乾燥等の公知の乾燥方法を用いることができる。
乾燥温度は、３０〜２００℃が好ましい。
【００７２】
以上のように、本発明の重合体と溶媒とを含む塗布液を基材上に湿式塗布することで、重合体から形成されてなる被覆層を容易に形成することができる。なお、本発明の医療用デバイスの製造方法は、前記した方法には限定されず、本発明の重合体が常温（２０〜２５℃）で液体の場合には、該重合体をそのまま基材上に塗布して被覆層を形成してもよい。この場合には、基材の表面との密着性を向上させるために、重合体を加熱してもよい。本発明の重合体を用いた蒸着により被覆層を形成してもよい。
【００７３】
以上説明した本発明の医療用デバイスは、本発明の重合体から形成されてなる被覆層を表面に有するため、タンパク質が吸着しにくく、また耐水性に優れ被覆成分が溶出しにくく、耐久性にも優れている。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によっては限定されない。
［ガラス転移温度（Ｔｇ）］
重合体のガラス転移温度は、ＤＳＣ（ＴＡインスツメント社製）により、１０℃／分の速度で−３０℃から２００℃まで昇降温させて測定した。降温時の２サイクル目のゴム状態からガラス状態へ変化する温度をガラス転移温度とした。
【００７５】
［分子量］
重合体の数平均分子量（Ｍｎ）、質量平均分子量（Ｍｗ）および分子量分布（質量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ））は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒とするＧＰＣ装置（ＨＬＣ８２２０、東ソー社製）を用いて測定した。
【００７６】
［耐水性］
各例で使用した重合体の１０ｍｇと、水の１ｇとをサンプル管に秤取し、室温で１時間撹拌した後に、目視にて耐水性を確認した。評価は以下の基準で行った。
＜評価基準＞
○：重合体が分散せずに残存していた。
△：重合体が水中に分散していた。
×：重合体が完全に溶解し、残存していなかった。
【００７７】
［タンパク質非吸着性］
＜タンパク質非吸着性試験＞
（１）発色液、およびタンパク質溶液の準備
発色液は、ペルオキシダーゼ発色液（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢＺ）、ＫＰＬ社製）５０ｍＬとＴＭＢ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＫＰＬ社製）５０ｍＬとを混合したものを使用した。タンパク質溶液として、タンパク質（ＰＯＤ−ｇｏａｔ  ａｎｔｉ  ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ、Ｂｉｏｒａｄ社製）を、リン酸緩衝溶液（Ｄ−ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ社製）で１６，０００倍に希釈したものを使用した。
（２）タンパク質吸着
各ウェル表面に被覆層を形成した２４ウェルマイクロプレートにおける３ウェルに、タンパク質溶液の２ｍＬを分注し（１ウェル毎に２ｍＬを使用）、室温で１時間放置した。ブランクとして、タンパク質溶液を９６ウェルマイクロプレートにおける３ウェルに、２μＬ分注（１ウェル毎に２μＬを使用）した。
（３）ウェル洗浄
次いで、２４ウェルマイクロプレートを、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ２０、和光純薬社製）を０．０５質量％含ませたリン酸緩衝溶液（Ｄ−ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ社製）の４ｍＬで４回洗浄した（１ウェル毎に４ｍＬを使用）。
（４）発色液分注
次いで、洗浄を終えた２４ウェルマイクロプレートに、発色液の２ｍＬを分注し（１ウェル毎に２ｍＬを使用）、７分間発色反応を行った。２Ｎ硫酸の１ｍＬを加えることで（１ウェル毎に１ｍＬを使用）発色反応を停止させた。
ブランクは、９６ウェルマイクロプレートに、発色液の１００μＬを分注し（１ウェル毎に１００μＬを使用）、７分間発色反応を行い、２Ｎ硫酸の５０μＬを加えることで（１ウェル毎に５０μＬを使用）発色反応を停止させた。
（５）吸光度測定準備
次いで、２４ウェルマイクロプレートの各ウェルから１５０μＬの液を取り、９６ウェルマイクロプレートに移した。
（６）吸光度測定およびタンパク質吸着率Ｑ
吸光度は、ＭＴＰ−８１０Ｌａｂ（コロナ電気社製）により、４５０ｎｍの吸光度を測定した。ここで、ブランクの吸光度（Ｎ＝３）の平均値をＡ０とした。２４ウェルマイクロプレートの３ウェルから９６ウェルマイクロプレートに移動させた液のそれぞれについて吸光度Ａ１を測定した。
各吸光度Ａ１についてタンパク質吸着率Ｑ１を下式によりそれぞれ求め、それらの平均値をタンパク質吸着率Ｑ（Ｎ＝３）とした。
Ｑ１＝Ａ１／｛Ａ０×（１００／ブランクのタンパク質溶液の分注量）｝×１００
＝Ａ１／｛Ａ０×（１００／２μＬ）｝×１００  ［％］
【００７８】
［被覆層の耐久性］
（１）マイクロプレートのウェル表面に形成した被覆層の耐久性
ウェル表面に被覆層を形成した２４ウェルのマイクロプレートを３７℃の水に１週間浸漬させた後、６０℃で２時間加熱して乾燥させた。浸漬の前後でタンパク質非吸着性試験を行ってタンパク質吸着率Ｑを測定し、以下の式によりタンパク質吸着率Ｑの上昇率を算出した。
タンパク質吸着率Ｑの上昇率（％）＝（３７℃の水に１週間浸漬させた後のタンパク質吸着率（％）÷初期のタンパク質吸着率（％）−１）×１００
【００７９】
（２）ガラスシャーレの表面に形成した被覆層の耐久性
表面に被覆層を形成したガラスシャーレに水を６ｍＬ入れ、４０℃のオーブン内で２４時間静置させた。次いで、水を除去した後、該ガラスシャーレをオーブンにより１００℃で１時間加熱して乾燥させた。静置前と乾燥後でタンパク質非吸着性試験を行ってタンパク質吸着率Ｑを測定し、以下の式によりタンパク質吸着率Ｑの上昇率を算出した。
タンパク質吸着率Ｑの上昇率（％）＝（水を入れて４０℃で２４時間静置させた後のタンパク質吸着率（％）÷初期のタンパク質吸着率（％）−１）×１００
【００８０】
［合成例１］
以下に示す合成スキームにより化合物Ｂを合成した。具体的には、３００ｍＬ３つ口フラスコに、トリエチレングリコールモノメチルエーテルの２１．５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸クロリドの２５．０ｇ（１３１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンの１００ｍＬを投入した。得られた混合物に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の１８．６ｇ（１８３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンの５０ｍＬの混合物を０℃、窒素雰囲気下で滴下し、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を５００ｍＬ分液ロートに移し、１Ｎ塩酸水溶液で１回、飽和食塩水で２回有機相を洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した後、酢酸エチル：ヘキサン（体積比）＝５：５の展開溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｂの無色透明液体を得た。化合物Ｂの収量は３７．３ｇ、収率は８９．３％であった。
【００８１】
【化５】
2017186482.tif 000007
【００８２】
［合成例２］
以下に示す合成スキームにより化合物Ｃを合成した。具体的には、１Ｌ２つ口フラスコに、マレイミドの２９．１ｇ（３００ｍｍｏｌ）、フランの６１．３ｇ（９００ｍｍｏｌ）、ジブチルヒドロキシトルエンの２２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトルエンの６００ｍＬを投入した。得られた混合物を６０℃、窒素雰囲気下で２４時間撹拌し、反応液を氷冷した後、析出した結晶をろ過し、冷トルエンで洗浄して、化合物Ｃの白色粉末を得た。化合物Ｃの収量は４３．５ｇ、収率は８７．６％であった。
【００８３】
【化６】
2017186482.tif 000008
【００８４】
［合成例３］
以下に示す合成スキームにより化合物Ｄを合成した。具体的には、３００ｍＬ２つ口フラスコに、化合物Ｂの９．５５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、化合物Ｃの４．９５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２０．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２００ｍＬを投入した。得られた混合物を５０℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、炭酸カリウムをろ過で除去した。得られた反応混合物を濃縮した後、酢酸エチル：メタノール（体積比）＝２０：１の展開溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｄの無色透明液体を得た。化合物Ｄの収量は３．８３ｇ、収率は４１．０％であった。
【００８５】
【化７】
2017186482.tif 000009
【００８６】
［合成例４］
以下に示す合成スキームにより、側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体である化合物（１−１）を合成した。具体的には、１００ｍＬフラスコに、化合物Ｄの３．５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、ジブチルヒドロキシトルエンの２．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、およびトルエンの５０ｍＬを投入し、４時間還流撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物（１−１）の無色透明液体を得た。化合物（１−１）の収量は１．８７ｇ、収率は６８．４％であった。
【００８７】
【化８】
2017186482.tif 000010
【００８８】
［合成例５］
以下に示す合成スキームにより化合物Ｅを合成した。具体的には、１Ｌ３つ口フラスコに、カリウム−ｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）の１３．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の２００ｍＬを投入した。得られた混合物にｐ−アミノフェノールの１０．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランの３００ｍＬの混合物を０℃、窒素雰囲気下で滴下し、６０℃で３０分撹拌した。得られた反応液に化合物Ｂの３１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物を６０℃、窒素雰囲気下で滴下し、２時間還流撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した後、クロロホルム５００ｍＬを加え、１Ｌ分液ロートに移し、１Ｎ塩酸水溶液で１回、飽和食塩水で２回有機相を洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した後、酢酸エチル：ヘキサン（体積比）＝７：３の展開溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｅの無色透明液体を得た。化合物Ｅの収量は１３．８ｇ、収率は５４％であった。
【００８９】
【化９】
2017186482.tif 000011
【００９０】
［合成例６］
以下に示す合成スキームにより化合物Ｆを合成した。具体的には、３００ｍＬ３つ口フラスコに、化合物Ｅの１２．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびアセトンの１００ｍＬを投入した。得られた混合物に無水マレイン酸の４．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびアセトンの５０ｍＬの混合物を室温、窒素雰囲気下で滴下し、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した後、トルエン：ヘキサン（体積比）＝３：２の混合液で再結晶し、精製して化合物Ｆの黄色粉末を得た。化合物Ｆの収量は９．１４ｇ、収率は５１．８％であった。
【００９１】
【化１０】
2017186482.tif 000012
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣｌ３、基準：ＴＭＳ）により化合物Ｆの同定を行った。化合物ＦのＮＭＲスペクトルは以下のとおりである。
σ＝９．７８（１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．５４（２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．７９（２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．６５（１Ｈ、ＣＨＣＯＮＨ）、６．３６（１Ｈ、ＣＨＣＯＯＨ）、４．０２−３．５３（１２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、３．３２（３Ｈ、ＯＣＨ３）。
【００９３】
［合成例７］
以下に示す合成スキームにより、側鎖にポリオキシエチレン基を有するマレイミド誘導体である化合物（１−２）を合成した。具体的には、３００ｍＬフラスコに、化合物Ｆの８．８４ｇ（２５ｍｍｏｌ）、ジブチルヒドロキシトルエンの８．８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、濃硫酸の１１２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の０．４ｍＬおよびトルエンの１８０ｍＬを投入した。得られた混合物を３時間還流撹拌し、トルエンと共沸した水を適時抜き出した。得られた反応混合物を１Ｌ分液ロートに移し、クロロホルムの３００ｍＬを加え、飽和食塩水で３回有機相を洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した後、酢酸エチル：ヘキサン（体積比）＝９：１の展開溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物（１−２）の黄色粉末を得た。化合物（１−２）の収量は６．１４ｇ、収率は７３．２％であった。
【００９４】
【化１１】
2017186482.tif 000013
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣｌ３、基準：ＴＭＳ）により化合物（１−２）の同定を行った。化合物（１−２）のＮＭＲスペクトルは以下のとおりである。
σ＝７．２２（２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９９（２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．８４（２Ｈ、Ｏ＝ＣＣＨＣＨＣ＝Ｏ）、４．１７−３．５５（１２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、３．３８（３Ｈ、ＯＣＨ３）。
【００９６】
［実施例１］
１００ｍＬフラスコに、単量体として化合物（１−１）の０．７０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の７ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、および重合溶媒としてジクロロエタンの２．８ｇを投入した。反応液中の単量体の濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。得られた混合物を７５℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、反応液を氷冷した後、ヘキサンに滴下することにより重合体を沈殿させた。得られた重合体を充分にヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して白色粉末状の重合体（Ａ−１）を得た。重合体（Ａ−１）の収量は０．６０ｇ、収率は８５．７％であった。
得られた重合体（Ａ−１）をその濃度が０．０５質量％となるようにエタノールに溶解させ、塗布液を調製した。ポリスチレン製の２４ウェルのマイクロプレートに該塗布液を２．２ｍＬ分注し、３日間放置して溶媒を揮発させ、ウェル表面に被覆層を形成した。また、ガラス製シャーレに該塗布液を２．２ｍＬ注入し、３日間放置して溶媒を揮発させ、シャーレ表面に被覆層を形成した。
【００９７】
［実施例２］
単量体として化合物（１−１）の２．１９ｇ（９．０ｍｍｏｌ）と、化合物（２−１）（トリメトキシシリルプロピルメタクリレート、商品名「ＫＢＭ−５０３」、信越シリコーン社製）の０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とを３００ｍＬの３つ口フラスコに秤取し、さらに重合開始剤としてＡＩＢＮの０．２４４ｇと、重合溶媒としてトルエンの１３．４ｇとを加えた。化合物（１−１）と化合物（２−１）の仕込みモル比は化合物（１−１）／化合物（２−１）＝９０／１０とした。反応液中の単量体の合計濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。フラスコ内を充分にアルゴン置換した後に密封し、１６時間７５℃に加温することにより重合反応を行った。反応液を氷冷した後、ヘキサンに滴下することにより重合体を沈殿させた。得られた重合体を充分にヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して白色粉末状の重合体（Ａ−２）を得た。重合体（Ａ−２）の収量は２．０５ｇ、収率は８４．２％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ａ−２）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【００９８】
［実施例３］
１００ｍＬ２口フラスコに、単量体として化合物（１−２）の２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、重合開始剤としてＡＩＢＮの２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、および重合溶媒としてジクロロエタン８．０ｇを投入した。反応液中の単量体の濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。得られた混合物を７５℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、反応液を氷冷した後、ヘキサンに滴下することにより重合体を沈殿させた。得られた重合体を充分にヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して白色粉末状の重合体（Ａ−３）を得た。重合体（Ａ−３）の収量は１．６４ｇ、収率は８２．０％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ａ−３）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【００９９】
［実施例４］
単量体として化合物（１−２）の１．５９ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）と、化合物（２−１）（トリメトキシシリルプロピルメタクリレート、商品名「ＫＢＭ−５０３」、信越シリコーン社製）の６２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とを１００ｍＬ２口フラスコに秤取し、さらに重合開始剤としてＡＩＢＮの１６．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）と、重合溶媒としてジクロロエタンの６．６ｇとを加えた。化合物（１−２）と化合物（２−１）の仕込みモル比は化合物（１−２）／化合物（２−１）＝９０／１０とした。反応液中の単量体の濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。得られた混合物を７５℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、反応液を氷冷した後、ヘキサンに滴下することにより重合体を沈殿させた。得られた重合体を充分にヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して白色粉末状の重合体（Ａ−４）を得た。重合体（Ａ−４）の収量は０．９３ｇ、収率は５８．５％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ａ−４）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【０１００】
［比較例１］
１００ｍＬフラスコに、単量体として２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルアクリレート（ＰＥＧＡ）の０．７０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、重合開始剤としてＡＩＢＮの７ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、および重合溶媒としてジクロロエタンの２．８ｇを投入した。反応液中の単量体の濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。得られた混合物を７５℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、減圧乾燥して、重合体（Ｇ−１）の粘調性液体を得た。重合体（Ｇ−１）の収量は０．６９ｇ、収率は９８．７％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ｇ−１）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【０１０１】
［比較例２］
単量体としてＰＥＧＡの２．０９ｇ（９．０ｍｍｏｌ）と、化合物（２−１）（トリメトキシシリルプロピルメタクリレート、商品名「ＫＢＭ−５０３」、信越シリコーン社製）の０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とを３００ｍＬの３つ口フラスコに秤取し、さらに重合開始剤としてＡＩＢＮの０．２３４ｇと、重合溶媒としてトルエンの１２．９ｇとを加えた。ＰＥＧＡと化合物（２−１）の仕込みモル比をＰＥＧＡ／化合物（２−１）＝９０／１０とした。また、反応液中の単量体の合計濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。フラスコ内を充分にアルゴン置換した後に密封し、１６時間７５℃に加温することにより重合反応を行った。反応液を氷冷した後、減圧乾燥して、重合体（Ｇ−２）の粘調性液体を得た。重合体（Ｇ−２）の収量は２．３０ｇ、収率は９８．５％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ｇ−２）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【０１０２】
［比較例３］
１００ｍＬフラスコに、単量体として２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルメタアクリレート（ＰＥＧＭＡ）の０．７０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、重合開始剤としてＡＩＢＮの７ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、および重合溶媒としてエタノール２．８ｇを投入した。反応液中の単量体の濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。得られた混合物を７５℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、減圧乾燥して、重合体（Ｇ−３）の粘調性液体を得た。重合体（Ｇ−３）の収量は０．６９ｇ、収率は９９．１％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ｇ−３）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【０１０３】
［比較例４］
単量体としてＰＥＧＭＡの２．１９ｇ（９．０ｍｍｏｌ）と、化合物（２−１）（トリメトキシシリルプロピルメタクリレート、商品名「ＫＢＭ−５０３」、信越シリコーン社製）の０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とを３００ｍＬの３つ口フラスコに秤取し、さらに重合開始剤としてＡＩＢＮの０．２４４ｇと、重合溶媒としてトルエンの１３．４ｇを加えた。ＰＥＧＭＡと化合物（２−１）の仕込みモル比をＰＥＧＭＡ／化合物（２−１）＝９０／１０とした。また、反応液中の単量体の合計濃度を２０質量％、開始剤濃度を１質量％とした。フラスコ内を充分にアルゴン置換した後に密封し、１６時間７５℃に加温することにより重合反応を行った。反応液を氷冷した後、減圧乾燥して、重合体（Ｇ−４）の粘調性液体を得た。重合体（Ｇ−４）の収量は２．４２ｇ、収率は９９．０％であった。
重合体（Ａ−１）の代わりに重合体（Ｇ−４）を用いた以外は、実施例１と同様にしてウェル表面およびシャーレ表面にそれぞれ被覆層を形成した。
【０１０４】
実施例および比較例における重合体のＭｎ、Ｍｗ、Ｍｗ／Ｍｎ、Ｔｇの測定結果、および評価結果を表１に示す。耐水性における「×〜△」は、評価が「×」と「△」の間であること、すなわち重合体の一部が溶解して残部が分散していることを意味する。
【０１０５】
【表１】
2017186482.tif 000014
【０１０６】
表１に示すように、本発明の重合体を用いて形成した実施例１〜４の被覆層は、耐水性に優れ、またタンパク質が付着しにくく、耐久性にも優れていた。一方、単位（ａ１）を有さず、ガラス転移温度が２０℃未満の重合体を用いて形成した比較例１〜４の被覆層は、耐水性および耐久性が実施例１〜４の被覆層に比べて劣っていた。
【符号の説明】
【０１０７】
１  医療用デバイス、２  基材、３  被覆層、４  底面部、５  側面部。
【図１】
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【図２】
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