(57)【要約】      （修正有）【課題】インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１阻害剤であり、特にがんの治療および／または予防において使用できる医薬組成物の提供。【解決手段】式Ｉ’で表される化合物、式Ｉ”で表される化合物、もしくはそれらの混合物或いは薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩若しくは溶媒和物少なくとも１個の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。2017214409.tif 000092［Ｘは−ＮＨ−又は−ＣＱ２＝ＣＱ３−；Ｑ２及びＱ３は夫々独立にＨ又はＣ１〜６のアルキル］【選択図】図１
2017214409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物、式Ｉ”の化合物、もしくはそれらの混合物：
【化１】
2017214409.tif 000091
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表す］と、
少なくとも１個の薬学的に許容できる担体と
を含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｑ２およびＱ３が、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｑ２およびＱ３が、それぞれＨである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｘが、−ＮＨ−である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、フルオロである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
およそ等モル量の式Ｉ’の化合物および式Ｉ”の化合物を含むラセミ体を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
異なるモル量の式Ｉ’の化合物および式Ｉ”の化合物を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉ’の化合物および式Ｉ”の化合物の混合物を含み、前記混合物が５０％より多く式Ｉ’の化合物を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記混合物が少なくとも９５％から１００％の式Ｉ’の化合物を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ’の化合物が、
（ａ）（−）−（Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｂ）（−）−（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｃ）（−）−（Ｒ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｄ）（Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；および
（ｅ）（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群、または（ａ）から（ｅ）のいずれかの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉ’および式Ｉ”の化合物のラセミ混合物を含み、前記ラセミ体が、
（ｉ）３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｉｉ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｉｉｉ）３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｉｖ）３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｖ）３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｖｉ）３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｖｉｉ）３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｖｉｉｉ）３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｉｘ）３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（ｘ）３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｉ）３−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｉｉ）３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｉｉｉ）３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｉｖ）３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｖ）３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｖｉ）３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｖｉｉ）３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（ｘｖｉｉｉ）３−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｉｘ）３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｘ）３−（７−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｘｘｉｉ）３−（６−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；または
（ｘｘｉｉｉ）３−（７−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉ’の化合物の水素原子のうちの少なくとも１個、式Ｉ”の化合物の水素原子のうちの１個、または式Ｉ’の化合物および式Ｉ”の化合物の両方において１個の水素原子が、重水素原子で置きかえられている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉ”の化合物が、
（ａ”）（Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｂ”）（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｃ”）（Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｄ”）（Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；および
（ｅ”）（Ｓ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が遊離塩基である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が塩である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記塩が、アルミニウム塩、カルシウム塩、コリン塩、カリウム塩、ナトリウム塩または亜鉛塩からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物が溶媒和物である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（−）−（Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
（Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＩＤＯ１活性を変化させるために用いられる、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
がんまたは子宮内膜症の治療または予防用いられる、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記がんが、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病、膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、子宮頸がん、脳腫瘍、子宮内膜がんおよび卵巣がんから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを含めたピロリジン−２，５−ジオン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１）の阻害剤であり、特にがんの治療および／または予防において、治療化合物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、Ｎ−ホルミルキヌレニンの産生につながる、キヌレニン経路に沿ってＬ−トリプトファン（Ｔｒｐ）異化の第一の律速ステップを触媒する細胞内単量体ヘム含有酵素である。Ｔｒｐの９５％は、このキヌレニン経路を介して代謝される。キヌレニン経路（ＫＹＮ）は、キヌレニンとして総称的に知られている神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始し、ＮＡＤ＋およびＮＡＤＰ＋の生合成のために食事性ナイアシンを補充する前駆体を提供する。
【０００３】
樹枝状細胞（腫瘍流入領域リンパ節における形質細胞様（ｐｌａｓｍａｃｙｓｔｏｉｄ）ＤＣ）等の抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって発現されるＩＤＯ１は、トリプトファンを局所的に枯渇させ、キヌレニンを増大させることにより、Ｔ細胞増殖および生存に大きな影響を及ぼし、調節性Ｔ細胞を活性化させ、それにより、炎症誘発性応答を低減させることができる。ＩＤＯ１は、このようにして、感染性およびアレルギー性疾患等の慢性炎症を起こしている組織、移植ならびにがんに「免疫特権」を提供することができる。そのような寛容原性応答は、様々な生理病理学的状態において動作することが期待できるため、ＩＤＯ１を介するトリプトファン代謝およびキヌレニン産生は、免疫系と神経系との間の重大なインターフェースとなっている可能性がある。ＩＤＯ１の発現は炎症誘発性サイトカインによって上方調節され、胎盤、脾臓、胸腺、肺、消化管および中枢神経系を含む様々な組織において検出することができる（Ｍｕｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、３４、１３７〜４３において総説されている）。
【０００４】
ＩＤＯ１は、がん、ならびに局所Ｔｒｐレベルの低減および／またはキヌレニン経路によって産生される細胞毒性代謝産物のレベルにおける不均衡を特徴とする他の疾患を治療するための、新たな治療剤の有望な分子標的として出現した（Ｍｕｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、３４、１３７〜４３において総説されている）。実際に、治療戦略としてのＩＤＯ１活性の阻害は、多くの疾患の前臨床モデルにおいて、最も広く使用されているＩＤＯ１阻害剤、トリプトファン類似体Ｌ−１−メチルトリプトファン（Ｌ−１ＭＴ）を用いて試験されてきている。単独の、または他の作用物質と組み合わせたＬ−１ＭＴによる治療は、数ある中でも、関節炎、虚血再灌流傷害、内毒素性ショック、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）／サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）感染、気道炎症およびがんの動物モデルにおいて、疾患重症度を軽減した（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２００３、９、１０、１２６９〜１２７４；Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２）。がんについては、ＩＤＯ１誘導が同種異系腫瘍の拒絶中にインビボで観察され、腫瘍拒絶プロセスにおいてこの酵素が役割を果たす可能性を示していた（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２００３、９、１０、１２６９〜１２７４；Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２）。末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と共培養した子宮頸癌細胞（またはＨｅＬａ細胞）は、ＩＤＯ１活性の上方調節を介して免疫抑制性表現型を獲得する。インターロイキン−２（ＩＬ２）による治療時のＰＢＬ増殖における低減は、ＰＢＬによるガンマインターフェロン（ＩＦＮ）−ｇ（γ）分泌に応答して腫瘍細胞によって放出されたＩＤＯ１によって生じると考えられた。故に、腫瘍細胞におけるＩＤＯ１活性は、ＩＦＮｇが中心的役割を果たすプロセスである抗腫瘍応答を損なうのに役立ち得る。ＩＤＯ１によるトリプトファン分解に基づく腫瘍性免疫耐性機構のさらなるエビデンスは、ほとんどのヒト腫瘍がＩＤＯ１を構成的に発現すること、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯ１の発現がそれらの腫瘍細胞が拒絶されるのを妨げるという観察による（Ｍｕｎｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２０１２、４、７３４〜４５；Ｇｏｄｉｎ−Ｅｔｈｉｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１、１７、６９８５〜６９９１；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２、４１、６〜７、７６５〜７９７において総説されている）。この効果には、腫瘍部位における特異的Ｔ細胞の蓄積の欠如が付随し、顕著な毒性なしにＩＤＯ１の阻害剤によるマウスの全身的治療によってこの効果を部分的に元に戻すことができる（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２）。
【０００５】
ＩＤＯ１発現は、広範ながん患者における免疫組織化学によって実証されてきた。血液中における、ＩＤＯ１  ｍＲＮＡ、タンパク質、またはトリプトファン対キヌレニンの比の変化は、数ある中でも、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病、膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、子宮頸がん、脳腫瘍、子宮内膜がんおよび卵巣がんの患者において検出されてきた。数種の悪性腫瘍において、ＩＤＯ１の存在は、より悪い臨床転帰の独立予測因子である（Ｍｕｎｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２０１２、４、７３４〜４５において総説されている）。
【０００６】
医薬品としてのＩＤＯ１阻害剤の可能性は大きな関心を集めたが、最初の阻害剤は、Ｔｒｐの修飾によって同定されたのであり、新規構造骨格を持つ分子の発見によってではなかった。２０００年代初期において、最良のＩＤＯ１阻害剤は、主として競合Ｔｒｐ誘導体（Ｌ−１−ＭＴのような）および非競合カルボリンで構成されており、これらはマイクロモル範囲の親和性を示した。２００６年以降、新規構造骨格を持つ一部の強力ナノモルＩＤＯ１阻害剤は、ハイスループットスクリーニング、計算スクリーニングまたは天然産物単離および構造におけるコアファーマコフォアの最適化によって発見されている。これらのＩＤＯ１阻害剤の多くは、低いマイクロモル活性および限定された薬物動態を保有する。２個のＩＤＯ１阻害剤は、現在、再発性または難治性固形腫瘍の治療のためのフェーズＩ／ＩＩ臨床試験において試験されている（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．２０１３、２３、１３６７〜８１において総説されている）。
【０００７】
並行して、腫瘍の免疫学的監視を喚起し強固にすることの重要性が、抗がん療法の重要な側面として現在広く認められている（Ｍｏｔｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１３、３９、１、６１〜７３）。浸潤性Ｔ細胞サブセットの免疫スコアリングはバイオマーカーアプローチとして開発中であり、これによって、治療に対する患者の応答性を決定できるようになるであろう（Ｇａｌｏｎら、Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ、２０１２、１０、１）。それ故、新たな強力ＩＤＯ１阻害剤を見つけることは依然として大いに関心が持たれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、がん治療および／または予防のための改善された効能を持つ新たなＩＤＯ１阻害剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書における化合物、組成物および方法は、がんと診断された任意の患者、またはがんを発病するリスクがある任意の対象に投与することができるＩＤＯ１阻害剤に対する現在の必要性を満たす助けとなる。
【００１０】
一態様において、式Ｉａの化合物：
【００１１】
【化１】
2017214409.tif 000003
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｘａは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］を含む医薬組成物または医薬が提供される。
【００１２】
別の態様において、式Ｉａの化合物：
【００１３】
【化２】
2017214409.tif 000004
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｘａは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］と、
少なくとも１個の薬学的に許容できる担体と
を含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
式Ｉａの化合物
【００１５】
【化３】
2017214409.tif 000005
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｘａは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］も提供される。
【００１６】
一実施形態において、式Ｉおよび／または式Ｉａの化合物は、その中の水素原子を置換している重水素原子を有する、すなわち、重水素化されていてもよい。一実施形態において、式Ｉの化合物は、キラル炭素において重水素化されており、式Ｉ’および／または式Ｉ”の重水素化合物を調製するために使用され得る。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉ’および式Ｉ”のものを含む本明細書において記述されている化合物ならびにそれらの重水素化対応物は、がんおよび子宮内膜症の治療および／もしくは予防において、ならびに／またはＩＤＯ１阻害剤として使用するために、有用である。
【００１７】
式Ｉａ’の化合物
【００１８】
【化４】
2017214409.tif 000006
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ［式中、
Ｘａは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］も提供される。
【００１９】
一実施形態において、式Ｉおよび／またはＩａの化合物は、式Ｉａ’の構造
【００２０】
【化５】
2017214409.tif 000007
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ［式中、
Ｘａは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］と同様に、キラル中心において重水素化されている。一実施形態において、式Ｉおよび／またはＩａのラセミ化合物は、本明細書において記述されている技術および／または当業者に公知のものを使用して、重水素化され得る。そのような化合物は、医薬もしくは医薬組成物、ならびに／または重水素化されたＲ−鏡像異性体および／もしくは重水素化されたＳ−鏡像異性体の産生において使用され得る。そのような重水素化された鏡像異性体は、それ自体、本明細書において記述されている通りの医薬または医薬組成物において使用され得る。
【００２１】
さらに、式Ｉ’、式Ｉ”の化合物、もしくはそれらの混合物：
【００２２】
【化６】
2017214409.tif 000008
ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物およびプロドラッグ［式中、
Ｘは、−ＮＱ１−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ１は、Ｈであり、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］が提供される。
【００２３】
別の実施形態において、Ｑ１は、Ｈであり、Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ６アルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１からＣ６アルキルまたはＣ１からＣ６アルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉ’および／または式Ｉ”の化合物を含む組成物が提供される。組成物は、ラセミ化合物を含有してよい。代替として、組成物は、別個に生成される式Ｉ’および式Ｉ”の化合物の混合物を含有してよい。そのような化合物は、ラセミ体中に存在する通り、式Ｉ’対式Ｉ”の１：１比を含有してよいか、または、Ｒ−鏡像異性体は、５０％より多い量で存在してよい。別の代替において、組成物は、５０％超のＳ−鏡像異性体を含有してよい。ラセミ体、または鏡像異性体の一方もしくは両方が、例えばキラル炭素で重水素化されていてもよい。
【００２５】
【化７】
2017214409.tif 000009
【００２６】
本発明はさらに、式Ｉｂの化合物
【００２７】
【化８】
2017214409.tif 000010
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ［式中、
Ｘは、−ＮＱ１−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、好ましくは、Ｑ１は、Ｈであり、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表し、
但し、
Ｘが−ＮＱ１−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはなく、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＦであることはなく、一実施形態において、Ｑ１はＨであり、
Ｘが−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはない］を開示している。
【００２８】
別の実施形態において、Ｑ１がＨである場合、Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表し、
但し、
Ｘが−ＮＨ−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはなく、Ｘが−ＮＨ−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＦであることはなく、Ｘが−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはない。
【００２９】
一実施形態によれば、式Ｉ’の化合物は、
（ａ）（−）−（Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｂ）（−）−（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｃ）（−）−（Ｒ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｄ）（Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；もしくは
（ｅ）（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される。別の実施形態において、式ＩＩ’の化合物は、
（ａ”）（Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｂ”）（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｃ”）（Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（ｄ”）（Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；もしくは
（ｅ”）（Ｓ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される。さらに別の実施形態において、
３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、
３−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（７−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；もしくは
３−（７−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはその重水素化形態。
【００３０】
本発明は、式Ｉ’、Ｉ”またはＩｂの化合物を製造するための方法であって、マレイミドを、式（ｉ）または（ｉｂ）の化合物
【００３１】
【化９】
2017214409.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉ’またはＩ”において定義されている通りであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、式Ｉｂにおいて定義されている通りである］と反応させるステップと、
場合により鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法も開示している。
【００３２】
別の態様において、式ＩＩ’の構造を有する化合物：
【００３３】
【化１０】
2017214409.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。一実施形態において、化合物は、遊離塩基である、すなわち、塩でも溶媒和物形態でもない。単独であっても、または式ＩＩ”の構造を有する化合物：
【００３４】
【化１１】
2017214409.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩と混合もしくは混和されていてもよい、式ＩＩ’の化合物を含有する、医薬組成物も提供される。
【００３５】
本発明の他の態様および利点は、本発明の下記の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ＳＫＯＶ−３−ＰＢＭＣ共培養アッセイにおける、Ｔ細胞増殖に対する漸増量の本発明の化合物２の効果（チミジン取込みによって測定される通り）を示すグラフである。
【図２】本発明の化合物２によるまたはビヒクルによる処置後の、健常なマウスの血液における循環キヌレニン濃度を示すグラフである。
【図３】化合物１によるまたはビヒクルによる処置後の、マウス乳がんモデルにおける４Ｔ１腫瘍の腫瘍成長を示す異なる研究のグラフである。図３は、１００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回の用量の化合物１による処置後の４Ｔ１腫瘍の腫瘍成長を示す。上部線はビヒクルを表し、下部線は化合物１を表す。
【図４】試験化合物による処置後の、マウスにおけるＰａｎＣＯ２腫瘍の腫瘍成長を示すグラフである。上部線はビヒクルを表し、下部線は化合物１を表す。
【図５】本発明の化合物２によるまたはビヒクルによる処置後の、マウスにおける４Ｔ１腫瘍内のキヌレニンの濃度を示すグラフである。
【図６】本発明の化合物２によるまたはビヒクルによる処置後の、マウスにおけるＣＴ２６腫瘍内のキヌレニンの濃度を示すグラフである。
【図７】２００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回（白丸）、６００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回（黒三角形）の試験化合物１での、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ２６腫瘍の腫瘍成長を、ビヒクル（正方形）と比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
化合物
式Ｉの化合物
【００３８】
【化１２】
2017214409.tif 000014
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＱ１−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、好ましくは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］。
【００３９】
別の実施形態において、Ｑ１は、Ｈであり、Ｘは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す。
【００４０】
本明細書において、水素原子を置換している少なくとも１個の重水素原子を有する、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグも提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物、または、式Ｉａ’の構造において以下で例証する通りの、キラル中心にＩａ、Ｉｂ、Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩ”を含む、本明細書において提供されているその下位式のいずれか
【００４１】
【化１３】
2017214409.tif 000015
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４２】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂは、立体化学を考慮せずに描かれており、故に、それぞれが、ラセミ化合物ならびに別個の立体異性体、すなわちＲ−および／またはＳ−立体異性体を包括する。一実施形態において、これらの立体異性体は、式Ｉ’（Ｒ−立体異性体）および式ＩＩ’（Ｓ−鏡像異性体）の構造を有し得る。
【００４３】
式Ｉの例証的な化合物は本明細書における表および例に示されており、
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋）−（Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋−）−（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋）−（Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（７−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；および
３−（７−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
を含む。
【００４４】
式Ｉのこれらの化合物は、例えばキラル中心で重水素化されていてもよい。例証されている重水素化合物（３−２Ｈ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、以下の例において提供される。他の重水素化合物は、例えば、
（−）−（Ｒ）−（３−２Ｈ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋）−（Ｓ）−（３−２Ｈ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−（３−２Ｈ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋−）−（Ｓ）−（３−２Ｈ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−（３−２Ｈ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋）−（Ｓ）−（３−２Ｈ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−（３−２Ｈ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｓ）−（３−２Ｈ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｓ）−（３−２Ｈ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（３−２Ｈ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（３−２Ｈ）−３−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（７−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（３−２Ｈ）−３−（６−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；および
（３−２Ｈ）−３−（７−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
を含み得る。
【００４５】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ’またはＩ”のもの
【００４６】
【化１４】
2017214409.tif 000016
ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物およびプロドラッグ［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］である。
【００４７】
本明細書において記述されている通り、式Ｉのラセミ化合物は、異性体の１個のモル比（約４８から約５２ｍｏｌ％、または約１：１比）に基づき、約５０％の式Ｉ’の化合物および約５０％の式Ｉ”を含有し得る。別の実施形態において、組成物、医薬、または治療方法は、式Ｉ’および式Ｉ”の別個に生成された化合物を、およそ等モル比（約４８から５２％）で合わせることを伴い得る。別の実施形態において、医薬または医薬組成物は、式Ｉ’および式Ｉ”の別個の化合物の、異なる比での混合物を含有し得る。一実施形態において、医薬組成物は、過剰の（５０％より多い）Ｒ−鏡像異性体（式Ｉ’）を含有する。Ｒ／Ｓの好適なモル比は、約１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１または超であってよい。別の実施形態において、医薬組成物は、過剰のＳ−鏡像異性体（式Ｉ”）を、反転したＲ／Ｓについて提供される比で含有し得る。Ｒ／Ｓの他の好適な量を選択してよい。例えば、Ｒ−鏡像異性体は、少なくとも約５５％から１００％、または少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約９５％、約９８％もしくは１００％の量で存在し得る。他の実施形態において、Ｓ−鏡像異性体は、より高い百分率で、例えば、少なくとも約５５％から１００％、または少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約９５％、約９８％もしくは１００％の量で存在し得る。すべてのこれらの例示的な実施形態間の比ならびにそれより大きいおよび小さいものは、依然として本発明内であり、すべてが含まれる（用語「比」は、本明細書において使用される場合（上記および下記）、常にモル比を指す）。組成物は、ラセミ体ならびに式Ｉ’および／または式Ｉ”の別個の化合物の混合物を、遊離塩基でおよび／または塩形態で含有し得る。
【００４８】
ラセミ体、または鏡像異性体の一方もしくは両方は、重水素化されていてもよい。そのような重水素化合物は、塩形態であってよい。例えば、重水素化立体異性体は、構造：
【００４９】
【化１５】
2017214409.tif 000017
［式中、Ｘ（またはＸａ）、Ｒ１およびＲ２は、式ＩおよびＩａにおいて上記で定義されている通りである］を特徴とし得る。理論に縛られることを望むものではないが、文献においては、概して、１個の鏡像異性体（異性体または立体異性体）は血漿中でラセミ体におよび／または他の鏡像異性体に変換できることが記述されてきた。これらの化合物のキラル中心における重水素化は、個々の立体異性体の、血漿中でのラセミ体および／または他の立体異性体への変換を減速させると考えられている。
【００５０】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａのもの
【００５１】
【化１６】
2017214409.tif 000018
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ
［式中、
Ｘａは、−ＮＨ−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表す］である。
【００５２】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｂのもの
【００５３】
【化１７】
2017214409.tif 000019
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＱ１−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、アルキルは、Ｃ１からＣ６アルキルであってもよく、好ましくは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、アルキルは、Ｃ１からＣ６アルキルであってもよく、アルコキシは、Ｃ１からＣ６アルコキシであってもよく、好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表し、
但し、
Ｘが−ＮＱ１−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはなく、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＦであることはなく、
Ｘが−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはない］である。
【００５４】
別の実施形態において、Ｑ１は、Ｈであり、Ｘは、−ＮＨ１−または−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルを表し、アルキルは、Ｃ１からＣ６アルキルであってもよく、好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｑ２およびＱ３は、Ｈを表し、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、アルキルは、Ｃ１からＣ６アルキルであってもよく、アルコキシは、Ｃ１からＣ６アルコキシであってもよく、好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを表し、
但し、
Ｘが−ＮＨ−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはなく、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＦであることはなく、
Ｘが−ＣＱ２＝ＣＱ３−を表す場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの両方がＨであることはない。
【００５５】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、この後の表１に収載されているもの、
【００５６】
【表１−１】
2017214409.tif 000020
【００５７】
【表１−２】
2017214409.tif 000021
【００５８】
【表１−３】
2017214409.tif 000022
【００５９】
【表１−４】
2017214409.tif 000023
【００６０】
【表１−５】
2017214409.tif 000024
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６１】
表１において、用語「Ｃｐｄ」は化合物を意味する。
【００６２】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名された。
【００６３】
好ましい実施形態によれば、本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、表１番号Ｉ、Ｉａ、２、４、６、７、８、９、１０、１４、１６、２２、２４、２５、２６、２７の化合物である。
【００６４】
式Ｉおよびその下位式の化合物は、不斉中心を含有し、故に、異なる立体異性形態として存在する。したがって、本発明は、すべての考えられる立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体およびそれらの非ラセミ混合物も含む。単一の鏡像異性体として化合物を所望する場合、これは、立体特異的合成によって、最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって、またはキラルクロマトグラフィー法によって、それぞれ当技術分野において公知である通りに得ることができる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当技術分野において公知である任意の好適な方法によって実施され得る。
【００６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態であってよい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、アルミニウム、カルシウム、コリン、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および水酸化テトラメチルアンモニウムを含む、非毒性塩を形成する塩基塩を含む。あまり望ましくはないが、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンザチン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリンおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを含む他の塩基を選択してもよい。塩基のヘミ塩、例えば、ヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００６６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、これらの方法：
（ｉ）式Ｉおよびその下位式の化合物を、所望の塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式Ｉ（またはその下位式）の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環することによって、または
（ｉｉｉ）適切な酸との反応によってまたは好適なイオン交換カラムを利用して、式Ｉ（またはその下位式）の化合物の１個の塩を別の塩に変換することによって
のうちの１個または複数によって調製され得る。
【００６７】
これらの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００６８】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で投与されてよい。用語「薬学的に許容できる塩」は、溶解度もしくは加水分解特徴を変更するための剤形として使用することができる、または持続放出もしくはプロドラッグ製剤において使用することができる、すべての許容できる塩を含むことが意図されている。本発明の化合物の特定の官能基に応じて、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛等のカチオンから、ならびに水酸化テトラメチルアンモニウム等の塩基から形成されるものを含む。
【００６９】
これらの塩は、標準的な手順によって、例えば、遊離酸を、好適な有機または無機塩基と反応させることによって、調製され得る。アミノ等の塩基性基が存在する場合、酸性塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモ酸塩等を、剤形として使用することができる。
【００７０】
また、アルコール基が存在する事例においては、薬学的に許容できるエステル、例えば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル等、および持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解特徴を変更するための、当技術分野において公知のエステルを用いることができる。
【００７１】
式Ｉの化合物へのすべての言及は、その鏡像異性体、塩、溶媒和物、多形体、多成分錯体および液晶への言及を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、そのすべての多形体および晶癖を含む、以上に定義した通りの式Ｉの化合物、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。
【００７３】
加えて、概して、本発明の化合物の塩に関しては、薬学的に許容できる塩が好ましいが、本発明は、その最も広い意味において、薬学的に許容できない塩も含んでおり、これは、例えば、本発明の化合物の単離および／または精製において使用され得ることに留意すべきである。例えば、光学活性酸または塩基と形成された塩は、上記式Ｉの化合物の光学活性異性体の分離を容易にすることができるジアステレオ異性体塩を形成するために使用され得る。
【００７４】
本明細書において使用される場合、用語「遊離塩基」は、式Ｉの化合物の非塩形態を指す。
【００７５】
別段の定めがない限り、本明細書における式Ｉへの言及は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ’、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩ”等のその下位式を含む。
【００７６】
本発明は、概して、式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容できるプレドラッグおよびプロドラッグも包含する。
【００７７】
製造方法
式Ｉの化合物は、当業者に公知の反応を用いる異なる手法によって、調製することができる。
【００７８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物
【００７９】
【化１８】
2017214409.tif 000025
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］の第一の製造方法であって、
式（ｉ）の化合物
【００８０】
【化１９】
2017214409.tif 000026
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］を、マレイミドと反応させて、式Ｉの化合物を提供するステップと、
場合により式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法に関する。
【００８１】
一実施形態によれば、本方法は、酢酸、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ジクロロエタン、ＤＭＦ、水またはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない好適な溶媒の存在下、好ましくは酢酸またはアセトニトリル中で実践され得る。一実施形態によれば、本方法は、酢酸、塩酸もしくは硫酸等であるがこれらに限定されないプロトン酸、または塩化亜鉛、酢酸亜鉛、トリフル酸亜鉛、塩化アルミニウム、塩化コバルト、酢酸コバルトもしくは塩化鉄等であるがこれらに限定されないルイス酸等であるがこれらに限定されない好適な触媒の存在下または非存在下で実施され得る。
【００８２】
一実施形態によれば、本方法は、２０℃から約２００℃に及ぶ温度で、好ましくは、６０℃から２００℃、または約１５０℃から約２００℃に及ぶ温度で、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、１０分間から数時間、例えば１０分間から４８時間に及ぶ期間にわたって実施され得る。
【００８３】
一実施形態によれば、式Ｉの対応する化合物から出発する式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体の任意選択の分離は、超臨界ＣＯ２、エタノール、メタノール、ヘキサン等であるがこれらに限定されない適切な溶媒の混合物を溶離液として使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−ＨまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラムを使用する等であるがこれらに限定されないキラルＨＰＬＣによって、実現することができる。
【００８４】
一実施形態によれば、式Ｉの対応する化合物から出発する式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体の任意選択の分離は、式Ｉの化合物の性質に応じて、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）もしくは酒石酸等であるがこれらに限定されない光学的に純粋な酸を使用する、またはブルシン等であるがこれに限定されない光学的に純粋な塩基を用いる分割によって、実現することができる。
【００８５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物
【００８６】
【化２０】
2017214409.tif 000027
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］の第二の製造方法であって、
式（ｉｉ）の化合物
【００８７】
【化２１】
2017214409.tif 000028
［式中、
Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りであり、
Ｚ１およびＺ２は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ１およびＺ２が環を形成している可能性がある］を、マレイミドと反応させて、式Ｉの化合物を提供するステップと、
場合により式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法に関する。
【００８８】
一実施形態によれば、本方法は、［ＲｈＯＨ（ｃｏｄ）］２等であるがこれに限定されない触媒を用いてまたは用いずに、実施され得る。
【００８９】
一実施形態によれば、本方法は、トリメチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸二カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸二ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）等であるがこれらに限定されない塩基、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡの存在下で実施され得る。
【００９０】
一実施形態によれば、本方法は、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水またはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない好適な溶媒の存在下、好ましくはジオキサンまたはＴＨＦ中で実施され得る。
【００９１】
一実施形態によれば、本方法は、２０℃から約１５０℃に及ぶ温度で、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、１０分間から数時間、例えば１０分間から２４時間に及ぶ期間にわたって実施され得る。
【００９２】
一実施形態によれば、式Ｉの対応する化合物から出発する式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体の任意選択の分離は、超臨界ＣＯ２、エタノール、メタノール、ヘキサン等であるがこれらに限定されない適切な溶媒の混合物を溶離液として使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−ＨまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラムを使用する等であるがこれらに限定されないキラルＨＰＬＣによって、実現することができる。
【００９３】
一実施形態によれば、式Ｉの対応する化合物から出発する式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体の任意選択の分離は、式Ｉの化合物の性質に応じて、カンファースルホン酸もしくは酒石酸等であるがこれらに限定されない光学的に純粋な酸を使用する、またはブルシン等であるがこれに限定されない光学的に純粋な塩基を用いる分割によって、実現することができる。
【００９４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物
【００９５】
【化２２】
2017214409.tif 000029
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］の第三の製造方法であって、
（ａ）式（ｉｉｉ）の化合物
【００９６】
【化２３】
2017214409.tif 000030
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］を反応させて、式（ｉｖ）の化合物
【００９７】
【化２４】
2017214409.tif 000031
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］を得るステップと、
（ｂ）式（ｉｖ）の化合物をマレイン酸無水物と反応させて、式（ｖ）の化合物
【００９８】
【化２５】
2017214409.tif 000032
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されている通りである］を得るステップと、
（ｃ）式（ｉｖ）の化合物を尿素と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと、
（ｄ）場合により式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法に関する。
【００９９】
一実施形態によれば、ステップ（ａ）は、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソアミル等であるがこれらに限定されない亜硝酸化合物の存在下で実施され得る。
【０１００】
一実施形態によれば、ステップ（ａ）は、ＨＢＦ４等であるがこれに限定されない好適な酸の存在下で実施され得る。
【０１０１】
一実施形態によれば、ステップ（ａ）は、水等であるがこれに限定されない好適な溶媒の存在下で実施され得る。
【０１０２】
一実施形態によれば、ステップ（ａ）は、−２０℃から約２０℃に及ぶ温度で、好ましくは０℃で実施され得る。
【０１０３】
一実施形態によれば、ステップ（ａ）は、１０分間から数時間、例えば１０分間から２４時間に及ぶ期間にわたって実施され得る。
【０１０４】
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）は、ＴｉＣｌ３等であるがこれに限定されない好適な触媒の存在下で実施され得る。
【０１０５】
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）は、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等であるがこれらに限定されない好適な塩基の存在下で実施され得る。
【０１０６】
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）は、アセトン、メチルエチルケトン等であるがこれらに限定されない好適な溶媒の存在下で実施され得る。
【０１０７】
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）は、−２０℃から約２０℃に及ぶ温度で、好ましくは０℃で実施され得る。
【０１０８】
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）は、１０分間から数時間、例えば１０分間から２４時間に及ぶ期間にわたって実施され得る。
【０１０９】
一実施形態によれば、ステップ（ｃ）は、好適な溶媒の非存在または存在下、１００℃から約２００℃に及ぶ温度で、好ましくは１８０℃で実施され得る。
【０１１０】
一実施形態によれば、ステップ（ｃ）は、１０分間から数時間、例えば１０分間から２４時間に及ぶ期間にわたって実施され得る。
【０１１１】
一実施形態によれば、式Ｉの対応する化合物から出発する式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体の任意選択の分離は、超臨界ＣＯ２、エタノール、メタノール、ヘキサン等であるがこれらに限定されない適切な溶媒の混合物を溶離液として使用する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−ＨまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラムを使用する等であるがこれらに限定されないキラルＨＰＬＣによって、実現することができる。
【０１１２】
一実施形態によれば、式Ｉの対応する化合物から出発する式Ｉ’およびＩ”の鏡像異性体の任意選択の分離は、式Ｉの化合物の性質に応じて、カンファースルホン酸もしくは酒石酸等であるがこれらに限定されない光学的に純粋な酸を使用する、またはブルシン等であるがこれに限定されない光学的に純粋な塩基を用いる分割によって、実現することができる。
【０１１３】
概して、式Ｉの任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の特異的な置換基および必要な中間体の入手しやすさによって決まることになり、ここでも、そのような要因は、当業者によって認められている。
【０１１４】
さらなる一般的方法によれば、式Ｉの化合物は、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、式Ｉの代替化合物に変換することができる。
【０１１５】
式Ｉおよび関連式の化合物はさらに、加溶媒分解または水素化分解剤による処理により、それらの官能性誘導体の１個から式Ｉの化合物を遊離させることによって得ることができる。
【０１１６】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料は、式Ｉおよび関連式に適合するが、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子と結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持しているもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ＊−Ｎ基（ここで、Ｒ＊は、アミノ保護基を表示している）を担持しているもの、ならびに／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持しているもの、例えば、式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ＊＊基（ここで、Ｒ＊＊はヒドロキシル保護基を表示している）を担持しているものである。
【０１１７】
複数の、同一または異なる、保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるならば、それらを、多くの事例において、選択的に切断することができる。
【０１１８】
用語「アミノ保護基」は、一般用語として公知であり、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）ために好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後、除去しやすい基に関する。そのような基の典型は、特に、非置換または置換されている、アシル、アリール、アラルコキシメチル（ａｒａｌｋｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）またはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シーケンス）後に除去されるため、それらの種類およびサイズがさらに重大になることはないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本発明の方法に関連して最も広い意味で理解すべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけアラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル等のアラルカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）；ベンゾイルおよびトリル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ等のアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒ等のアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１１９】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同じく一般用語として公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するために好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後、除去しやすい基に関する。そのような基の典型は、上記で言及した非置換または置換されている、アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基もである。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応または反応シーケンス後に再度除去されるため、それらの性質およびサイズは重大ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１２０】
式Ｉおよび関連式の化合物は、使用される保護基、例えば、塩酸、過塩素酸または硫酸等の無機強酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡまたはスルホン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機強カルボン酸に応じて、それらの官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要というわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば、酢酸等のカルボン酸、ＴＨＦまたはジオキサン等のエーテル、ＤＭＦ等のアミド、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、および水もである。上記で言及した溶媒の混合物がさらに好適である。トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＴＦＡ）は、好ましくは、さらなる溶媒を添加することなく過剰で使用され、過塩素酸は、好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸の比９：１の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利には約０から約５０℃の間、好ましくは１５から３０℃の間（室温）である。
【０１２１】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、またはジオキサン中およそ３から５Ｎ  ＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５から５０％溶液を使用して、１５〜３０℃で切断することができる。
【０１２２】
水素化分解的に（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素等の支持体上、パラジウム等の貴金属触媒）の存在下、水素による処理によって、切断することができる。ここで好適な溶媒は、上記で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。水素化分解は、概して、約０から１００℃の間の温度および約１から２００バールの間の圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中、５から１０％Ｐｄ／Ｃ上、または、メタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウムを（水素の代わりに）使用して、２０〜３０℃で、首尾よく成功する。
【０１２３】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または前記溶媒の混合物である。
【０１２４】
エステルは、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を使用して、または、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールもしくは水／ジオキサン中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨを使用して、０から１００℃の間の温度で、加水分解することができる。
【０１２５】
遊離アミノ基は、アシル塩化物もしくは無水物を使用して従来の方式でさらにアシル化するか、または、有利には、ジクロロメタンもしくはＴＨＦ等の不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジン等の塩基の存在下、−６０℃から＋３０℃の間の温度で、非置換または置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができる。
【０１２６】
すべての保護および脱保護方法については、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、ならびに、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、１９９９を参照されたい。
【０１２７】
実施例の項において記述されている通りの反応スキームは、例証的なものにすぎず、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２８】
使用
本発明はさらに、少なくとも１個の本発明の化合物、もしくは薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ、またはその重水素化形態を活性成分として含む医薬を対象とする。
【０１２９】
本発明において、表現「本発明の化合物」は、式Ｉおよびその下位式の化合物、もしくは薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ、またはその重水素化形態を包括する。例は、表１においておよび実施例において同定されている。例証的な化合物は：
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋）−（Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋−）−（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（−）−（Ｒ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（＋）−（Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（７−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（６−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；および
３−（７−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
を含む。
【０１３０】
式Ｉのこれらの化合物は、例えばキラル中心において重水素化されていてもよい。例証されている重水素化合物は、（３−２Ｈ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンである。
【０１３１】
一実施形態において、化合物は、式ＩＩの構造：
【０１３２】
【化２６】
2017214409.tif 000033
または薬学的に許容できるその塩を有する。化合物は、ラセミ体であってよく、ここで、各立体異性体は、約５０ｍｏｌ％（４８％から５２％）の量で存在する。代替的にまたは付加的に、化合物の別個の鏡像異性体が医薬組成物において使用される。一実施形態において、鏡像異性体は、式ＩＩ’の構造：
【０１３３】
【化２７】
2017214409.tif 000034
を特徴とし、これは遊離塩基（非塩）形態で存在する。化合物は、薬学的に許容できるその塩または溶媒和物として存在してもよい。別の実施形態において、（Ｓ）−鏡像異性体は、付加的にまたは代替的に、組成物中に存在する。この鏡像異性体は、式ＩＩ”の構造：
【０１３４】
【化２８】
2017214409.tif 000035
を特徴とし、これは、遊離塩基形態であるか、または塩形態であってもよい。医薬組成物は、式ＩＩ’および式ＩＩ”の化合物の混合物を含有し得る。様々な比の２個の化合物が選択され得る。例えば、比は約１：１であってもよいし、式ＩＩ’の化合物は、５０％より多く、９５％より多く、９０％より多く、または約９５％から１００％で存在してもよい。同様に、他の組成物において、式ＩＩ”の化合物は、５０％より多く存在してよい。明細書の初めにおける、式Ｉおよびその下位式の化合物に関する鏡像異性体の好適な比およびモル濃度百分率についての考察は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグと、少なくとも１個の薬学的に許容できる担体、賦形剤、添加剤および／またはアジュバントとを含む医薬組成物も提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、薬学的に許容できる担体の事例において、医薬中に使用される量ではそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容できる」ものである。
【０１３６】
一実施形態によれば、本発明は、活性成分としての、本発明の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグに加えて、追加の治療剤および／または活性成分も含有する、医薬組成物も包含する。
【０１３７】
非限定的な例によって、本発明の化合物は、経口投与に、非経口投与（静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または点滴静注による等）に、局所投与（眼内を含む）に、吸入による、皮膚パッチによる、インプラントによる、坐剤による等の投与に好適な形態の医薬調製物として、製剤化され得る。そのような好適な投与形態、投与の方式に応じて、固体、半固体または液体であってよい−ならびに、その調製において使用するための方法ならびに担体、賦形剤および添加剤は、当業者には明確となり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照する。
【０１３８】
そのような調製物の、いくつかの好ましいが非限定的な例は、ボーラスとしての投与のためのおよび／または連続投与のための、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、点滴剤、無菌注射溶液ならびに無菌包装粉末（通常、使用前に復元される）を含み、これらは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（無菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油またはそれらの好適な混合物等、そのような製剤にそれ自体が好適である、担体、添加剤および賦形剤とともに製剤化されていてよい。製剤は、平滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤（ｄｅｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流量調節剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、離型剤等、薬学的製剤において一般に使用される他の物質を含有していてもよい。組成物を、その中に含有される活性化合物の、迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化してもよい。
【０１３９】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、ボックス、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル内に、または任意の他の好適な単回用量もしくは複数回用量ホルダーもしくは容器（適正にラベル付けされていてよい）に、好適に包装されていてもよく、製品情報および／または使用説明書を含有する１個または複数の小冊子を伴っていてもよい。
【０１４０】
予防または治療される状態および投与ルートに応じて、本発明の活性化合物は、単回日用量として、１もしくは複数回の日用量に分割して、または本質的に連続的に、例えば点滴静注を使用して、投与され得る。
【０１４１】
本発明は、がんおよび子宮内膜症の治療および／または予防における、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用にも関する。一実施形態において、本発明は、がんの治療および／または予防における、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用に関する。別の実施形態において、本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防における、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用に関する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、がんおよび子宮内膜症の治療および／または予防において使用するためのものである。一実施形態によれば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、がんの治療および／または予防において使用するためのものである。別の実施形態によれば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、子宮内膜症の治療および／または予防において使用するためのものである。
【０１４３】
本発明はさらに、がんおよび子宮内膜症の治療または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、がんの治療または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。別の実施形態において、本発明は、子宮内膜症の治療または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、がん細胞の免疫認識および破壊を増大させるのに使用するためのものである。
【０１４５】
したがって、本発明の化合物は、特にがんの予防および／または治療において、医薬として有用である。
【０１４６】
本発明はさらに、がんを治療するおよび／または予防するための医薬の製造のための、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用を提供する。
【０１４７】
種々のがんが当技術分野において公知である。がんは、転移性であっても非転移性であってもよい。がんは、家族性であっても散発性であってもよい。一部の実施形態において、がんは、白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される。一実施形態において、がんは、白血病である。一実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。
【０１４８】
本発明の方法を使用して治療することができる追加のがんは、例えば、良性および悪性固形腫瘍ならびに良性および悪性非固形腫瘍を含む。一実施形態において、がんは、良性固形腫瘍である。一実施形態において、がんは、悪性固形腫瘍である。一実施形態において、がんは、良性非固形腫瘍である。一実施形態において、がんは、悪性非固形腫瘍である。
【０１４９】
固形腫瘍の例は、胆道がん、脳腫瘍（膠芽細胞腫および髄芽腫を含む）、乳がん、子宮頸がん、絨毛腫、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、上皮内新生物（ボーエン病およびパジェット病を含む）、肝臓がん、肺がん、神経芽細胞腫、口腔がん（扁平上皮細胞癌を含む）、卵巣がん（上皮細胞、間質細胞、胚細胞および間葉細胞から生じたものを含む）、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（腺癌およびウィルムス腫瘍を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む）、皮膚がん（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんを含む）、胚腫瘍（精上皮腫、ならびに奇形腫および絨毛腫等の非精上皮腫）を含む精巣がん、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、ならびに甲状腺がん（甲状腺腺癌および髄様癌を含む）を含むがこれらに限定されない。
【０１５０】
一実施形態において、がんは、胆道がんである。一実施形態において、がんは、膠芽細胞腫および髄芽腫を含む脳腫瘍である。一実施形態において、がんは、乳がんである。一実施形態において、がんは、子宮頸がんである。一実施形態において、がんは、絨毛腫である。一実施形態において、がんは、結腸がんである。一実施形態において、がんは、子宮内膜がんである。一実施形態において、がんは、食道がんである。一実施形態において、がんは、胃がんである。一実施形態において、がんは、ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内新生物である。一実施形態において、がんは、肝臓がんである。一実施形態において、がんは、肺がんである。一実施形態において、がんは、神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、扁平上皮細胞癌を含む口腔がんである。一実施形態において、がんは、上皮細胞、間質細胞、胚細胞および間葉細胞から生じたものを含む卵巣がんである。一実施形態において、がんは、膵臓がんである。一実施形態において、がんは、前立腺がんである。一実施形態において、がんは、直腸がんである。一実施形態において、がんは、腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎がんである。一実施形態において、がんは、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫である。一実施形態において、がんは、黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんを含む皮膚がんである。一実施形態において、がんは、胚腫瘍（精上皮腫、ならびに奇形腫および絨毛腫等の非精上皮腫）を含む精巣がんである。一実施形態において、がんは、間質腫瘍である。一実施形態において、がんは、胚細胞腫瘍である。一実施形態において、がんは、甲状腺腺癌および髄様癌を含む甲状腺がんである。
【０１５１】
非固形腫瘍の例は、血液学的新生物を含むがこれらに限定されない。本明細書において使用される場合、血液学的新生物は、リンパ障害、骨髄障害およびＡＩＤＳ関連白血病を含む専門用語である。
【０１５２】
リンパ障害は、急性リンパ性白血病および慢性リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫および慢性リンパ性白血病）を含むがこれらに限定されない。リンパ腫は、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫およびリンパ球性リンパ腫を含む。慢性リンパ性白血病は、例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病およびＢ細胞慢性リンパ性白血病を含む。
【０１５３】
一実施形態において、リンパ障害は、急性リンパ性白血病である。一実施形態において、リンパ障害は、慢性リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫および慢性リンパ性白血病）である。一実施形態において、リンパ腫は、ホジキン病である。一実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、リンパ球性リンパ腫である。一実施形態において、慢性リンパ性白血病は、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病である。一実施形態において、慢性リンパ性白血病は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病である。
【０１５４】
本発明は、対象において、がんの発症を遅延させるための方法であって、薬学的有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの、それを必要とする対象への投与を含む方法も提供する。
【０１５５】
本発明はさらに、ＩＤＯ１阻害剤としての、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用を対象とする。
【０１５６】
したがって、特に好ましい実施形態において、本発明は、ＩＤＯ１阻害剤としての、式Ｉおよび下位式の化合物、特に上記の表１のもの、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用に関する。
【０１５７】
したがって、別の態様において、本発明は、ＩＤＯ１阻害剤の合成のための、これらの化合物、またはその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用に関する。
【０１５８】
本発明のさらなる特色によれば、そのような治療を必要とする対象において、ＩＤＯ１活性を変化させるための方法であって、前記対象に、有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを投与するステップを含む方法が提供される。
【０１５９】
本発明のさらなる特色によれば、そのような治療を必要とする対象において、ＩＤＯ１活性を変化させるための医薬の製造のための、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用であって、前記対象に、有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを投与することを含む使用が提供される。
【０１６０】
定義
本発明において、下記の用語は、下記の意味を有する。
【０１６１】
基が置換されていてよい場合、そのような基は、１個または複数の置換基で、好ましくは、１、２または３個の置換基で置換されていてよい。置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシおよびハロアルキルを含む群から選択されてよいが、これらに限定されない。
【０１６２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【０１６３】
用語「アルキル」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは、１以上の数である］のヒドロカルビルラジカルを指す。概して、本発明のアルキル基は、１から６個までの炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６炭素、包含的）、好ましくは１から４個までの炭素原子、より好ましくは１から３個までの炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、本明細書において示されている通りに置換されていてよい。好適なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、およびその異性体（例えば、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（例えば、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル）を含む。アルキルは、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基は、ヒドロキシ、アミノ−、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であってよい。一実施形態において、ハロゲン置換基は、ＦまたはＢｒである。別の実施形態において、アルキル置換基は、メチル基である。用語「アルコキシ」は、任意の基Ｏ−アルキルを指す。
【０１６４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基、または有機脂肪族もしくは芳香族基による１もしくは２個の水素原子の置換による、それに由来する任意の基を指す。好ましくは、−ＮＨ２に由来する基は、「アルキルアミノ」基、すなわち、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含めたＮ−アルキル基である。具体的な実施形態によれば、用語「アミノ」は、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２を指す。
【０１６５】
用語「アミノ保護基」は、アミン官能基のための保護基を指す。好ましい実施形態によれば、アミノ保護基は、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジルまたはベンジルを含む群の中で選択される。
【０１６６】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、化学量論または準化学量論量の、エタノール等の１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子を含有する、本発明における化合物を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合を指す。
【０１６７】
本発明の化合物は、式Ｉのすべての多形体およびその晶癖、プロドラッグおよびそのプロドラッグならびに同位体標識化合物を含む、以上に定義した通りの式Ｉの化合物を含む。
【０１６８】
本発明は、概して、式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容できるプレドラッグおよびプロドラッグも包含する。
【０１６９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、そのインビボ生体内変化生成物が生物活性薬物を発生させる、例えばアミド等の、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグは、概して、バイオアベイラビリティ増大を特徴とし、インビボで生物活性化合物に容易に代謝される。
【０１７０】
用語「プレドラッグ」は、本明細書において使用される場合、修飾されて薬物種を形成する任意の化合物を意味し、ここで、修飾は、体内または体外のいずれかで、薬物の投与が適応となる身体の領域にプレドラッグが到達する前または後のいずれかに起こってよい。
【０１７１】
用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。一実施形態において、対象は、医療ケアを受けるのを待っている、もしくは受けている、または医療処置の目的であった／である／となる、または疾患の発生についてモニターされている、「患者」、すなわち、温血動物、より好ましくはヒトであってよい。
【０１７２】
用語「ヒト」は、両ジェンダーの、発達の任意の段階（すなわち、新生児、幼児、若年、青年、成人）の人物を指す。
【０１７３】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、本明細書において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはその付随する症状を、緩和すること、軽減することまたは解消することを含むことを意味する。
【０１７４】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、本明細書において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはその付随する症状の発症を遅延させるまたは妨げる、対象が状態または疾患を獲得するのを阻止する、または、状態または疾患を獲得する対象のリスクを低減させる方法を指す。
【０１７５】
用語「治療有効量」（またはより簡単に「有効量」）は、本明細書において使用される場合、それが投与される対象において所望の治療または予防効果を実現するために十分な、活性剤または活性成分の量を意味する。
【０１７６】
用語「投与」またはその変形語（例えば、「投与すること」）は、活性剤または活性成分を、単独でまたは薬学的に許容できる組成物の一部として、状態、症状または疾患を治療または予防すべき対象に提供することを意味する。
【０１７７】
「薬学的に許容できる」は、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、それが投与される対象に対して有害ではないことを意味する。
【０１７８】
用語「阻害剤」は、遺伝子および／もしくはタンパク質の発現を阻害するもしくは有意に低減させるもしくは下方調節する生物学的効果を有する、またはタンパク質の生物活性を阻害するもしくは有意に低減させる生物学的効果を有する天然または合成化合物を指す。よって、「ＩＤＯ１阻害剤」は、ＩＤＯ１をコードする遺伝子の発現および／またはＩＤＯ１の発現および／またはＩＤＯ１の生物活性を阻害するまたは有意に低減させるまたは下方調節する生物学的効果を有する化合物を指す。
【０１７９】
「Ｄ」および「ｄ」は、いずれも重水素を指す。「ｄｘ．ｙ」は、ｘからｙ個までの数の重水素原子での置換を指す。「立体異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。基は、該基の１個または複数の水素原子が対応する数の置換基原子（置換基が原子であれば）または基（置換基が基であれば）で置きかえられている場合に、置換基「で置換されている」。例えば、「重水素で置換されている」は、１個または複数の水素原子の、対応する数の重水素原子による置きかえを指す。
【０１８０】
語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的にではなく包含的に解釈すべきである。語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」およびその変形語は、包含的にではなく排他的に解釈すべきである。
【０１８１】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、別段の定めがない限り、記されている基準から１０％の変動性を意味する。
【実施例】
【０１８２】
本発明は、下記の例を参照してよりよく理解されるであろう。これらの例は、本発明の具体的な実施形態を代表することが意図されており、本発明の範囲を限定するものとして意図されていない。
【０１８３】
Ｉ．化学実施例
後述する例において提供されているＭＳデータは、次の通りに取得した：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳアジレント６１１０（ＥＳＩ）またはＷａｔｅｒｓアクイティＳＱＤ（ＥＳＩ）。
【０１８４】
後述する例において提供されているＮＭＲデータは、次の通りに取得した：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００ＰＬＵＳおよびＢｒｕｋｅｒフーリエ３００ＭＨｚ、ＴＭＳを内標準として使用した。
【０１８５】
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅ製単一モードマイクロ波反応器イニシエーターマイクロ波システムＥＵで実施した。
【０１８６】
分取ＨＰＬＣ精製は、別段の報告がない限り、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ製質量分離自己精製（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）フラクションリンクスで実施した。すべてのＨＰＬＣ精製は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＭ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）、またはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．１％）のグラジエントで実施した。
【０１８７】
化合物１：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０１８８】
【化２９】
2017214409.tif 000036
Ａ．  ルートＡ
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、マレイミド（６４６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応下、１７０℃で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、１８０ｍｇ（３５％）の表題化合物が黄色固体として生じた。LC-MS、C12H9FN2O2-H-
[M-H]: 計算値231.1; 実測値: 231.0. 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H),
7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1,
2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz,
1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
【０１８９】
ルートＢ：
代替として、５−フルオロインドール（５．００ｇ、５．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、９６質量％、１．００）およびマレイミド（１．５当量、５．１７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、１．５０）の混合物を、５０ｍＬのベッセルに投入し、次いで、アセトニトリル（３Ｌ／ｋｇ、１５．０ｍＬ、１１．７ｇ、２８６ｍｍｏｌ、１００質量％）および塩化亜鉛（１．０５当量、５．０８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１００質量％）を添加した。反応物を１０分間かけて８５℃に加熱し、次いで、８５℃で２４時間にわたって維持した。８５℃の間に、温度を８０℃超に維持しながら水（６Ｌ／ｋｇ、３０．０ｍＬ、３０．０ｇ、１６７０ｍｍｏｌ、１００質量％）をゆっくりと添加した。黄色固体が沈殿した。反応混合物を１時間かけて５０℃に冷却し、続いて、５０℃で２時間にわたって攪拌し、次いで、１時間かけて１０℃に冷却した。反応物を１０℃で１時間にわたって攪拌した。固体を濾過除去し、次いで、濾過ケーキを５ｍｌの１：１  ＡＣＮ／水で２回洗浄すると、単離化合物（６．８５ｇ、６．８５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、８３．１％収率）が生じた。
【０１９０】
精製のために、得られた単離化合物（６．８５ｇ、６．８５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１００質量％）をベッセルに投入し、続いて、テトラヒドロフラン（６Ｌ／ｋｇ、４１．１ｍＬ、３６．４ｇ、５０５ｍｍｏｌ、１００質量％）を添加した。この混合物を６０℃に加熱して、均一溶液を形成した。ヘプタン（４Ｌ／ｋｇ、２７．４ｍＬ、１８．７ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１００質量％）を６６℃でゆっくり添加し、５体積後に固体が沈殿し始めた。混合物を３時間かけて２５℃に冷却し、次いで、濾過し、ヘプタンで洗浄し、続いて、高真空オーブン内で終夜乾燥させた。単離化合物（４．９３ｇ、４．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１００質量％、７２．０％収率）。
【０１９１】
この単離化合物を２個（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１００質量％）、５０ｍｌのベッセルに投入し、テトラヒドロフラン（６Ｌ／ｋｇ、６ｍＬ、１００質量％）およびヘプタン（６Ｌ／ｋｇ、６ｍＬ、１００質量％）を添加した。スラリーを２５℃で４８時間にわたって攪拌した。固体を濾過除去し、高真空オーブン内で終夜乾燥させた。単離化合物：（０．８９ｇ、０．８９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１００質量％、８９．００％収率）。
【０１９２】
化合物１ａ：（３−２Ｈ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０１９３】
【化３０】
2017214409.tif 000037
Ｄ２Ｏ（３ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（化合物１、２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（２０ｍｇ、１０％）が黄色固体として生じた。LC-MS、C12H8DFN2O2-H-
[M-H]-: 計算値232.1; 実測値: 232.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.28 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 4.5
Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H),
2.80-2.74 (m, 1H).
【０１９４】
化合物２：（−）−（Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０１９５】
【化３１】
2017214409.tif 000038
５０ｍｇの表題化合物が、１５０ｍｇの化合物１のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって黄色固体として得られた。分取キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ＝６０／４０；流量：５０ｍＬ／分  ２１４ｎｍ  周囲温度。分析的キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量：１．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度；保持時間：６．２５分。Ｐ１：９６．３％ｅ．ｅ．［α］２５４Ｄ＝−７５．４（ｃ＝０．００１４、ＭｅＯＨ）。LC-MS、C12H9FN2O2+H+
[M+H]+: 計算値233.1; 実測値: 233.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6
Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H),
4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J =
18.0, 5.5 Hz, 1H).
【０１９６】
化合物２ａ：（＋）−（Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０１９７】
【化３２】
2017214409.tif 000039
化合物２ａについて記述されているキラル分離から第二の溶離鏡像異性体として単離した。キラルＨＰＬＣ保持時間：６．９６分。９８．５％ｅ．ｅ．［α］２５４Ｄ＝７０（ｃ＝０．００１４、ＭｅＯＨ）。
【０１９８】
化合物３：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０１９９】
【化３３】
2017214409.tif 000040
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、１Ｈ−インドール（２．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびマレイミド（４．９６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、２．５０ｇ（６８％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H10FN2O2+H+
[M+H]+: 計算値215.1; 実測値: 215.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33
(dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0,
5.3 Hz, 1H).
【０２００】
化合物４：（−）−（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２０１】
【化３４】
2017214409.tif 000041
１００ｍｇの表題化合物が、２５０ｍｇの化合物３のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって黄色固体として得られた。分取キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０；流量：５０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度。分析的キラルＨＰＬＣ：キラルセルＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量：１．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度；保持時間：７．６３２分。Ｐ１：９９．７％ｅ．ｅ．［α］２５４Ｄ＝−６４．６（ｃ＝０．０１、ＭｅＯＨ）。LC-MS、C12H10FN2O2+H+
[M+H]+: 計算値215.1; 実測値: 215.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33
(dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0,
5.3 Hz, 1H).
【０２０２】
化合物４ａ：（＋）−（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２０３】
【化３５】
2017214409.tif 000042
化合物４ａについて記述されているキラル分離から第二の溶離鏡像異性体として単離した。キラルＨＰＬＣ保持時間：９．０２８分。９９．６％ｅ．ｅ．［α］２５４Ｄ＝６４．５（ｃ＝０．０１、ＭｅＯＨ）。
【０２０４】
化合物５：３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２０５】
【化３６】
2017214409.tif 000043
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、５−クロロ−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびマレイミド（３．８４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）による精製後に、１６０ｍｇ（４．９％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H9ClN2O2-H-
[M-H]-: 計算値247.0; 実測値: 247.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J
= 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5
Hz, 1H).
【０２０６】
化合物６：（−）−（Ｒ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２０７】
【化３７】
2017214409.tif 000044
２５ｍｇの表題化合物が、１２０ｍｇの化合物５のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって得られた。分取キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量：１５ｍＬ／分  ２１４ｎｍ  周囲温度。分析的キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量：１．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度；保持時間：６．０７３分。Ｐ１：９９．５％ｅ．ｅ．［α］２５４Ｄ＝−６９．０（ｃ＝０．００４２、ＭｅＯＨ）。LC-MS、C12H9ClN2O2+H+
[M+H]+: 計算値249.0; 実測値: 249.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J
= 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5
Hz, 1H).
【０２０８】
化合物６ａ：（＋）−（Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２０９】
【化３８】
2017214409.tif 000045
化合物６ａについて記述されているキラル分離から第二の溶離鏡像異性体として単離した。キラルＨＰＬＣ保持時間：６．８６８分。Ｐ１：９９．６％ｅ．ｅ．［α］２５４Ｄ＝６７．４（ｃ＝０．００３８、ＭｅＯＨ）。
【０２１０】
化合物７：３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１１】
【化３９】
2017214409.tif 000046
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびマレイミド（５１３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１１０ｍｇ（２３％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H8ClFN2O2-H-
[M-H]-: 計算値265.1; 実測値: 265.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),
7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0,
9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
【０２１２】
化合物８：（Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１３】
【化４０】
2017214409.tif 000047
２５ｍｇの表題化合物が、７０ｍｇの化合物７のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって得られた。分取キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ＝６０／４０；流量：５０ｍＬ／分  ２２０ｎｍ  周囲温度。分析的キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝７０／３０／０．２；流量：１．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度；保持時間：３．７２分。Ｐ１：９９．５％超ｅ．ｅ．LC-MS、C12H8ClFN2O2-H-
[M-H]-: 計算値265.1; 実測値: 265.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),
7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0,
9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
【０２１４】
化合物８ａ：（Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１５】
【化４１】
2017214409.tif 000048
化合物８ａについて記述されているキラル分離から第二の溶離鏡像異性体として単離した。キラルＨＰＬＣ保持時間：５．４８分。９９．６％ｅ．ｅ．
【０２１６】
化合物９：３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１７】
【化４２】
2017214409.tif 000049
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびマレイミド（３８８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、７０ｍｇ（２３％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H8BrFN2O2-H-
[M-H]-: 計算値309.0; 実測値: 308.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J =
18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
【０２１８】
化合物１０：（Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１９】
【化４３】
2017214409.tif 000050
２２ｍｇの表題化合物が、６０ｍｇの化合物９のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって得られた。分取キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０；流量：５０ｍＬ／分  ２１４ｎｍ  周囲温度。分析的キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０；流量：３．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度；保持時間：２．１４分。Ｐ１：９９．５％超ｅ．ｅ．LC-MS、C12H8BrFN2O2-H-
[M-H]-: 計算値309.0; 実測値: 308.8. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J =
18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
【０２２０】
化合物１０ａ：（Ｓ）−３−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２２１】
【化４４】
2017214409.tif 000051
化合物１０ａについて記述されているキラル分離から第二の溶離鏡像異性体として単離した。キラルＨＰＬＣ保持時間：４．２０分。９８．９％ｅ．ｅ．
【０２２２】
化合物１１：３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２２３】
【化４５】
2017214409.tif 000052
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびマレイミド（６６６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１６０ｍｇ（２１％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H9BrN2O2+H+
[M+H]+: 計算値293.0; 実測値: 293.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J =
9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz,
1H).
【０２２４】
化合物１２：３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２２５】
【化４６】
2017214409.tif 000053
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、５−メチル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびマレイミド（６７０ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）から出発して、ＭｅＯＨ中での再結晶後に、２００ｍｇ（３８％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C13H12N2O2+H+
[M+H]+: 計算値229.1; 実測値: 229.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H),
3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
【０２２６】
化合物１３：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２２７】
【化４７】
2017214409.tif 000054
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、５−メトキシ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびマレイミド（４０７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１７０ｍｇ（５１％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C13H12N2O3+H+
[M+H]+: 計算値245.1; 実測値: 245.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J =
9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J =
17.9, 5.3 Hz, 1H).
【０２２８】
化合物１４：３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２２９】
【化４８】
2017214409.tif 000055
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物１１、５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２３１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、２００℃で１．５時間にわたって攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１１０ｍｇ（２７％）の表題化合物が緑色固体として生じた。LC-MS、C13H9N3O2+H+
[M+H]+: 計算値240.1; 実測値: 240.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd,
J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H).
【０２３０】
化合物１５：３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２３１】
【化４９】
2017214409.tif 000056
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびマレイミド（３８０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１５ｍｇ（５％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H8F2N2O2+H+
[M+H]+: 計算値251.1; 実測値: 251.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J =
9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz,
1H).
【０２３２】
化合物１６：３−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２３３】
【化５０】
2017214409.tif 000057
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびマレイミド（２．１０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、４．２ｍｇ（０．２％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C13H11FN2O2+H+
[M+H]+: 計算値247.1; 実測値: 247.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J =
18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H), 2.30 (d, , J = 1.6 Hz, 3H).
【０２３４】
化合物１７：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２３５】
【化５１】
2017214409.tif 000058
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１Ｈ−インドール（４．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびマレイミド（８．８０ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜２／３）による精製後に、３．０ｇ（４４％）の表題化合物が橙色固体として得られた。LC-MS、C12H9FN2O2-H-
[M-H]-: 計算値231.1; 実測値: 231.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14
(dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J =
9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz,
1H).
【０２３６】
化合物１８：３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２３７】
【化５２】
2017214409.tif 000059
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−クロロ−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびマレイミド（０．９６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）による精製後に、１００ｍｇ（１２％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H9ClN2O2-H-
[M-H]-: 計算値247.0; 実測値: 247.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J =
9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz,
1H).
【０２３８】
化合物１９：３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２３９】
【化５３】
2017214409.tif 000060
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびマレイミド（２．９６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１．５ｇ（５０％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C12H9BrN2O2+H+
[M+H]+: 計算値293.0; 実測値: 293.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.30 (brs, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J =
9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz,
1H).
【０２４０】
化合物２０：３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２４１】
【化５４】
2017214409.tif 000061
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−メチル−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびマレイミド（０．４４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、０．２２ｇ（６３％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C13H12N2O2-H-
[M-H]-: 計算値227.1; 実測値: 227.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H),
3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
【０２４２】
化合物２１：３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２４３】
【化５５】
2017214409.tif 000062
化合物１について概説した通りの一般的方法に準拠し、６−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびマレイミド（０．４０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、８０ｍｇ（２４％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C13H12N2O3-H-
[M-H]-: 計算値243.1; 実測値: 243.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J =
9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J =
18.0, 5.2 Hz, 1H).
【０２４４】
化合物２２：３−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【０２４５】
【化５６】
2017214409.tif 000063
化合物１４について概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物１９、０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１４ｍｇ（８．６％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C13H9N3O2+H+
[M+H]+: 計算値240.1; 実測値: 240.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.63 (brs, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, J
= 9.5, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.9
Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.8, 5.6 Hz, 1H).
【０２４６】
化合物２３：３−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２４７】
【化５７】
2017214409.tif 000064
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中のナフタレン−１−イルボロン酸（０．２７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、［ＲｈＯＨ（ｃｏｄ）］２（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびマレイミド（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色混合物を５０℃で２．５時間にわたって加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、１３６ｍｇ（５９％）の表題化合物が白色固体として生じた。LC-MS、C14H11NO2-H-
[M-H]-: 計算値224.1; 実測値: 224.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m,
2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz,
1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H).
【０２４８】
化合物２４：３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２４９】
【化５８】
2017214409.tif 000065
ステップ１：６−フルオロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
【０２５０】
【化５９】
2017214409.tif 000066
０℃のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の６−フルオロナフタレン−１−アミン（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＨＢＦ４（４０％、２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２１４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の冷溶液を滴下添加した。反応物を室温で１時間にわたって攪拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、０．４０ｇ（５０％）の表題化合物が淡色固体として生じ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２５１】
ステップ２：２−（６−フルオロナフタレン−１−イル）コハク酸
【０２５２】
【化６０】
2017214409.tif 000067
マレイン酸無水物（１５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、０．７０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を、０〜５℃でＴｉＣｌ３水溶液（１５％、３．２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）に、続いて、アセトン（２ｍＬ）を添加した。冷却浴を除去し、６−フルオロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（ステップ１：４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０．７時間かけてゆっくりと添加した。懸濁液を室温で１．５時間にわたって攪拌し、濃縮してアセトンを除去し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水性層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１９０ｍｇ（４７％）の表題化合物が褐色固体として生じ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。C14H11FO4+NH4+のLC-MS [M+ NH4]+: 計算値280.1;
実測値: 280.0.
【０２５３】
ステップ３：
２−（６−フルオロナフタレン−１−イル）コハク酸（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および尿素（１７０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で１時間にわたって攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して黄色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、６３ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色固体として生じた。LC-MS、C14H10FNO2+H+
[M+H]+: 計算値244.1; 実測値:243.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:
8.08 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.2,
2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4,
5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
【０２５４】
化合物２５：３−（７−フルオロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２５５】
【化６１】
2017214409.tif 000068
ステップ１：７−フルオロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
【０２５６】
【化６２】
2017214409.tif 000069
化合物２４ステップ１について概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の７−フルオロナフタレン−１−アミン（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＢＦ４（４０％、１．５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＮＯ２（２６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から出発して、３００ｍｇ（６２％）の表題化合物が淡色固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。C10H6FN2+のLC-MS [M]+: 計算値173.1; 実測値: 173.0.
【０２５７】
ステップ２：２−（７−フルオロナフタレン−１−イル）コハク酸
【０２５８】
【化６３】
2017214409.tif 000070
化合物２４ステップ２について概説した通りの一般的方法に準拠し、マレイン酸無水物（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ３水溶液（１５％、２．３６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）および７−フルオロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（ステップ１：３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から出発して、２００ｍｇ（６６％）の表題化合物が褐色固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２５９】
ステップ３：
化合物２４ステップ３について概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（７−フルオロナフタレン−１−イル）コハク酸（ステップ２、２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および尿素（１８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、３．３ｍｇ（１．８％）の表題化合物が白色固体として得られた。LC-MS、C14H10FNO2-H-
[M-H]-: 計算値242.1; 実測値: 242.0. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]:
7.99 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J =
11.1, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 9.5,
5.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.2, 5.1 Hz, 1H).
【０２６０】
化合物２６：３−（６−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２６１】
【化６４】
2017214409.tif 000071
ステップ１：６−クロロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
【０２６２】
【化６５】
2017214409.tif 000072
化合物２４ステップ１について概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の６−クロロナフタレン−１−アミン（１．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＦ４（４０％、４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＮａＮＯ２（３９０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）から出発して、１．５０ｇ（９６％）の表題化合物が紫色固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。C10H6ClN2+のLC-MS [M]+: 計算値189.0; 実測値: 188.9.
【０２６３】
ステップ２：２−（６−クロロナフタレン−１−イル）コハク酸
【０２６４】
【化６６】
2017214409.tif 000073
化合物２４ステップ２について概説した通りの一般的方法に準拠し、マレイン酸無水物（２１６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ３水溶液（１５％、４．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）および６−クロロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（ステップ１：６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から出発して、６００ｍｇ（９９％）の表題化合物が黒色固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２６５】
ステップ３：
化合物２４ステップ３について概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（６−クロロナフタレン−１−イル）コハク酸（ステップ２、６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および尿素（６００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、１０ｍｇ（２％）の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C14H10ClNO2-H-
[M-H]-: 計算値258.0; 実測値: 257.9. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]:
8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H),
3.44 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.2, 5.3 Hz, 1H).
【０２６６】
化合物２７：３−（７−クロロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２６７】
【化６７】
2017214409.tif 000074
ステップ１：７−クロロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
【０２６８】
【化６８】
2017214409.tif 000075
化合物２４ステップ１について概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の７−クロロナフタレン−１−アミン（０．４５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＦ４（４０％、２．５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａＮＯ２（１９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）から出発して、４００ｍｇ（５７％）の表題化合物が淡色固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。C10H6ClN2+のLC-MS [M]+: 計算値189.0; 実測値: 188.9.
【０２６９】
ステップ２：２−（７−クロロナフタレン−１−イル）コハク酸
【０２７０】
【化６９】
2017214409.tif 000076
化合物２４ステップ２について概説した通りの一般的方法に準拠し、マレイン酸無水物（２１３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ３水溶液（１５％、４．４６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）および７−クロロナフタレン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（ステップ１：６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から出発して、５００ｍｇ（８３％）の表題化合物が褐色固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２７１】
ステップ３：
化合物２４ステップ３について概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（７−クロロナフタレン−１−イル）コハク酸（ステップ２、５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および尿素（４３０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、２．５ｍｇ（０．５％）の表題化合物が白色固体として得られた。LC-MS、C14H10ClNO2+H+
[M+H]+: 計算値260.0; 実測値: 260.0. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.08
(s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m,
3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 1H), 2.75(dd,
J = 18.3, 5.4 Hz, 1H).
【０２７２】
ＩＩ．生物学実施例
ＩＩ．１．ＩＤＯ１酵素活性決定のためのアッセイ
本発明の化合物は、ヒトＩＤＯ１の酵素活性を阻害する。
【０２７３】
ヒトＩＤＯ１の酵素活性を測定するために、反応混合物は、（最終濃度）リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．５）、アスコルビン酸（１０ｍＭ）、メチレンブルー（５μＭ）およびヒト組換えＩＤＯ１酵素（Ｒｏｈｒｉｇら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１２、５５、５２７０〜５２９０において記述されている通りに調製したもの；最終濃度５μｇ／ｍＬ）を、指示された濃度の本発明の化合物を加えずにまたは加えて含有していた（総体積１１２．５μＬ）。室温での３７．５μＬのＬ−Ｔｒｐ（最終濃度１００μＭ）の添加によって、反応を開始させた。反応を、室温で１５分間行い、３０μＬの３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって停止させた。
【０２７４】
Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換するために、反応混合物を６５℃で３０分間にわたってインキュベートした。次いで、１２０μＬの酢酸中２．５％（ｗ／ｖ）４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを添加し、混合物を室温で５分間にわたってインキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定した。標準曲線を純粋なキヌレニンで作成した。ＩＤＯ１活性は、１０倍連続濃度の本発明の化合物を使用して、上述されている通りに測定した。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０２７５】
代表的化合物の生物活性を、下記の表にまとめる：
【０２７６】
【表２】
2017214409.tif 000077
【０２７７】
一実施形態において、５μＭ未満のＩＣ５０を持つ化合物は、概して、さらなる研究のために選択されることが望ましい。
【０２７８】
ＩＩ．２．Ａ  ＩＤＯ活性決定のための細胞アッセイ：ｈＩＤＯ１  Ｐ８１５細胞
本発明の化合物は、ｈＩＤＯ１  Ｐ８１５細胞［（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ−６４（商標））、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ  ＶＡから入手可能なハツカネズミ肥満細胞腫細胞）］におけるヒトＩＤＯの活性を阻害する。
【０２７９】
アッセイは、ｈＩＤＯ１を過剰発現しているＰ８１５細胞（Ｒｏｈｒｉｇら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１２、５５、５２７０〜５２９０において記述されている通りに調製したもの）を、２００μＬの最終体積で、２×１０５細胞／ウェルの濃度で播種した９６ウェル平底プレートにおいて実施した。ＩＤＯ１活性を決定するために、細胞を、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、２％ＦＢＳおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０２８０】
次いで、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１００μＬの上清を円錐形プレート中に収集し、３０ｕＬのＴＣＡ３０％を添加し、３０００×ｇで１０分間にわたってさらに遠心分離（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｅｄ）した。１００μＬの上清を平底プレート中に収集し、１００μＬの酢酸中２％（ｗ／ｖ）４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを添加し、室温で５分間にわたってインキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定した。標準曲線を純粋なキヌレニンで作成した。ＩＤＯ１活性は、１０の異なる濃度の本発明の化合物を使用して、上述されている通りに測定した。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０２８１】
代表的化合物の生物活性を、下記の表にまとめる：
【０２８２】
【表３】
2017214409.tif 000078
【０２８３】
一実施形態において、５μＭ未満のＩＣ５０を持つ化合物は、概して、さらなる研究のために選択されることが望ましい。
【０２８４】
ＩＩ．２．Ｂ  ＩＤＯ１活性決定のための細胞アッセイ：ＨｅＬａ細胞
本発明の化合物は、ＨｅＬａ細胞［ヒト腺癌細胞、（登録商標）ＣＣＬ−２（商標）］におけるヒトＩＤＯ１の活性を阻害する。
【０２８５】
アッセイは、ＩＦＮ□で刺激してヒト子宮頸がんＨｅＬａ細胞株を播種した９６ウェル平底プレートにおいて実施した。
【０２８６】
接着させるために、ＨｅＬａ細胞（５×１０３細胞／ウェルの濃度）を、２００μＬの最終体積で、１０％ＦＢＳ、２％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍＭウルトラグルタミンを補充したＥＭＥＭ（Ｌｏｎｚａ）中、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２８７】
ＩＤＯ１の発現を刺激するために、次いで、細胞を、２％ＦＢＳ、２％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍＭウルトラグルタミンならびに１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ）を補充したＥＭＥＭ（Ｌｏｎｚａ）中、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートした。
【０２８８】
ＩＤＯ１活性を決定するために、培地を除去し、次いで、細胞を、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、２％ＦＢＳおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＥＭＥＭ（Ｌｏｎｚａ）中、３７℃、５％ＣＯ２で１日間インキュベートした。次いで、１００μＬの上清を円錐形プレート中に収集し、３０ｕＬのＴＣＡ３０％を添加し、３０００×ｇで１０分間にわたって遠心分離を行った。１００μＬの上清を平底プレート中に収集し、１００μＬの酢酸中２％（ｗ／ｖ）４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを添加し、室温で５分間にわたってインキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定した。標準曲線を純粋なキヌレニンで作成した。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０２８９】
代表的化合物の生物活性を、下記の表にまとめる：
【０２９０】
【表４】
2017214409.tif 000079
【０２９１】
一実施形態において、５μＭ未満のＩＣ５０を持つ化合物は、概して、さらなる研究のために選択されることが望ましい。
【０２９２】
ＩＩ．２．Ｃ  ヒト血液におけるＩＤＯ１活性決定のためのアッセイ：全血白血球濃縮物
本発明の化合物は、ヒト全血アッセイ（全血白血球濃縮物）におけるヒトＩＤＯ１の活性を阻害する。
【０２９３】
ヒト全血白血球濃縮物は、全献血からの赤血球および血小板濃縮物の製造において、副産物として得られた（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｅｒら、Ｖｏｘ  Ｓａｎｇ、１９９９、７６（２）、９０〜９９において記述されている通り）。
【０２９４】
アッセイは、リポ多糖（ＬＰＳ）（１２．５μｇ／ｍＬ）および組換えヒトガンマインターフェロン（ｒｈＩＦＮｇ）（５０ｎｇ／ｍＬ）で刺激した未希釈ヒト全血白血球濃縮物（２％ペニシリン／ストレプトマイシンを加えたもの）を含有する９６ウェル平底プレート中、１８時間にわたって実施して、トリプトファンのキヌレニンへの変換を誘発した。遠心分離後に血漿を収集し、血漿中キヌレニンレベルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＨＰＬＣカラムＵｎｉｓｏｎ（商標）ＵＫ−フェニル、７５×４．６、３μｍ、流速０．８ｍＬ／分、水＋０．２％酢酸からメタノール＋０．１％ギ酸の４分間グラジエント、保持時間２．７分；ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ製ＡＰＩ４０００（商標）ＭＳ−ＭＳシステム、ＥＳＩ＋モード、親イオン２０９．２、娘イオン９４．１）によって決定した。
【０２９５】
キヌレニン産生に対するＩＤＯ１阻害の効果を決定するために、本発明の化合物を、異なる濃度で共インキュベートした。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０２９６】
代表的化合物の生物活性を、下記の表にまとめる（結果は、数人の異なるドナーからの血液を用いた結果の平均である）：
【０２９７】
【表５】
2017214409.tif 000080
【０２９８】
ＩＩ．２．Ｄ  ＩＤＯ１依存性Ｔ細胞増殖決定のための細胞アッセイ：ＳＫＯＶ−３  ＰＢＭＣ共培養
本発明の化合物は、ＳＫＯＶ−３  ＰＢＭＣ共培養アッセイにおいてＴ細胞増殖を修復する。
【０２９９】
アッセイは、ヒト卵巣腺癌ＳＫＯＶ−３細胞株［ＳＫＯＶ−３；ＳＫＯＶ３］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−７７（商標））］を播種した９６ウェル平底プレート中で実施し、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズおよびｒｈＩＬ−２で刺激したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共培養した。
【０３００】
接着させるために、放射線照射したＳＫＯＶ−３細胞（１５０×１０３細胞／ウェルの濃度）を、１５０μＬの最終体積で、５０％ＦＢＳ、２％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍＭウルトラグルタミンを補充したイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｌｏｎｚａ）中、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。単離したＰＢＭＣ（ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズおよびｒｈＩＬ−２（３０Ｕ／ｍＬ）で刺激したもの）を、１：１の比で添加した。２４時間の共培養後、３Ｈ−チミジン（１μキュリー／１０ｕＬ）を添加して、５０％血清の存在下、終夜インキュベーション後に、増殖を評価した（トップカウントカウンター、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。
【０３０１】
Ｔ細胞増殖の修復に対するＩＤＯ１阻害の効果を決定するために、本発明の化合物を異なる濃度で共インキュベートした。
【０３０２】
化合物２は、このアッセイにおいて０．０７４μＭのＥＣ５０（３個の独立した実験の平均）を示した。図１は、チミジン取込みに対する漸増濃度の化合物２の効果を示す。
【０３０３】
ＩＩ．３．健常なマウスにおける血中キヌレニンレベルのインビボ阻害
本発明の化合物は、健常なマウスの血液中におけるキヌレニンの量を低減させる。
【０３０４】
簡潔に述べると、マウスを、異なる用量の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｋ４Ｍ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０中の本発明の化合物のうちの１個の懸濁液のいずれかで、またはビヒクル対照（０．５％ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０）で、強制飼養による経口ルート（投薬体積５ｍＬ／ｋｇ、１群当たり１０匹のマウス）によって処置した。２時間後、血液を採取し、血漿を調製し、存在するキヌレニンの量を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（ＨＰＬＣカラムユニゾンＵＫ−フェニル、７５×４．６、３μｍ、流速０．８ｍＬ／分、水＋０．２％酢酸からメタノール＋０．１％ギ酸の４分間グラジエント、保持時間２．７分；ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ製ＡＰＩ４０００（商標）ＭＳ−ＭＳシステム、ＥＳＩ＋モード、親イオン２０９．２、娘イオン９４．１）によって決定した。
【０３０５】
化合物１は、１００ｍｇ／ｋｇで４１％（ｐ＜０．０００１）および２００ｍｇ／ｋｇで５９％（ｐ＜０．０００１）、循環キヌレニンを阻害した：以下の表を参照されたい。
【０３０６】
【表６】
2017214409.tif 000081
【０３０７】
化合物２は、１０ｍｇ／ｋｇで３９％（ｐ＜０．０００１）、３０ｍｇ／ｋｇで５５％（ｐ＜０．０００１）および１００ｍｇ／ｋｇで６８％（ｐ＜０．０００１）、循環キヌレニンを阻害した：以下の表および図２を参照されたい。
【０３０８】
【表７】
2017214409.tif 000082
【０３０９】
実施例ＩＩ．４：４Ｔ１乳がん同系モデルにおけるインビボ効能研究
本発明の化合物についてのインビボ効能研究を、乳腺に同所性移植されたＢａｌｂ／ｃマウスの４Ｔ１同系腫瘍モデルについて実施した。１０万個の４Ｔ１乳がん細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２５３９（商標））］を、７週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳腺内に同所性移植した（０日目）。動物を、腫瘍平均が６０ｍｍ３に到達したときの腫瘍サイズ（７から１１日目の間）に基づき、異なる処置群に無作為化した。本発明の化合物を、無作為化の日から出発して、１日に２回（およそ午前９時および午後５時に）、経口的に投与した。化合物をＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）セルロースエーテルビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。研究の終わりまで、毎日処置を施した。すべての実験動物を、週に２回、体重変化についてモニターした。腫瘍体積をキャリパーデバイスによって週に２回測定し、下記の式：腫瘍体積＝０．５×（長さ×幅２）で算出した。腫瘍体積が２０００ｍｍに到達する前に研究を終了させた。ＴＧＩ（％腫瘍成長阻害）は、
【０３１０】
【数１】
2017214409.tif 000083
として決定した。以下の表および図３Ａは、化合物１が４Ｔ１腫瘍成長をインビボで阻害することを示す。
【０３１１】
【表８】
2017214409.tif 000084
【０３１２】
実施例ＩＩ．５：ＰａｎｃＯ２膵臓がん同系モデルを用いるインビボ効能研究
本発明の化合物のインビボ効能研究を、皮下に移植されたＣ５７／Ｂｌ６マウスのＰａｎｃＯ２同系腫瘍モデルについて実施した。５００万個のＰａｎｃＯ２膵臓がん細胞を、７週齢Ｃ５７／Ｂｌ６マウスの皮下に移植した（０日目）。動物を、腫瘍平均が６０ｍｍ３に到達したときの腫瘍サイズ（１０から１２日目の間）に基づき、異なる処置群に無作為化した。本発明の化合物を、無作為化の日から出発して、１日に２回（およそ午前９時および午後５時に）、経口的に投与した。化合物をメトセルビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。研究の終わりまで、毎日処置を施した。すべての実験動物を、毎週、体重変化についてモニターした。腫瘍体積を、キャリパーデバイスを使用して毎週測定し、下記の式：腫瘍体積＝０．５×（長さ×幅２）で算出した。腫瘍体積が２０００ｍｍに到達する前に研究を終了させた。ＴＧＩ（％腫瘍成長阻害）は、
【０３１３】
【数２】
2017214409.tif 000085
として決定した。以下の表および図４は、化合物１がＰａｎｃＯ２腫瘍成長をインビボで阻害することを示す。
【０３１４】
【表９】
2017214409.tif 000086
【０３１５】
同じ条件下で実施した別個の研究において、化合物２（１００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回）を研究した。メトセルビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇの化合物２を、無作為化の日から出発して、１日に２回（８時間おきに）経口的に投与した。化合物２をメトセルビヒクルに再懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。研究の終わりまで、毎日処置を施した。腫瘍体積を、キャリパーデバイスを使用して毎週測定し、下記の式：腫瘍体積＝０．５×（長さ×幅２）で算出した。腫瘍サイズが４００ｍｍ３に到達したら、マウスは死亡したとみなした。以下の表は、化合物２がＰａｎｃＯ２腫瘍成長をインビボで阻害することを示す。ＳＥＭは、測定の標準誤差を指す。
【０３１６】
【表１０】
2017214409.tif 000087
【０３１７】
実施例ＩＩ．６：４Ｔ１腫瘍組織におけるトリプトファン分解の阻害についてのインビボ効能研究
本発明の化合物は、マウス腫瘍、例えば、乳腺に同所性移植されたＢａｌｂ／ｃマウスの４Ｔ１同系腫瘍内のキヌレニン濃度を低下させることができる。１０万個の４Ｔ１乳がん細胞を、７週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳腺内に同所性移植した（０日目）。動物を、腫瘍平均が６０ｍｍ３に到達したときの腫瘍サイズ（６日目）に基づき、異なる処置群に無作為化した（ｎ＝１０／群）。動物を、６から２６日目まで、腫瘍が１５００から２０００ｍｍ３の間に含まれるサイズに到達するまで、メトセルビヒクルで処置した。化合物１をメトセルビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。メトセルビヒクルまたは２００ｍｇ／ｋｇの化合物１を、２６日目および２７日目に、１日に２回（およそ午前９時および午後５時に）、経口的に投与した。翌朝、処置を施し、化合物１投与の４時間後にマウスを屠殺した。腫瘍を除去し、秤量し、ドライアイスで凍結させた。腫瘍を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより、キヌレニン濃度について分析した。化合物１は、キヌレニン濃度を４７％（ｐ＜０．０００１）低減させた：以下の表および図５を参照されたい。
【０３１８】
【表１１】
2017214409.tif 000088
【０３１９】
実施例ＩＩ．７：ＣＴ２６腫瘍組織におけるトリプトファン分解の阻害についてのインビボ効能研究
Ａ．  本発明の化合物は、マウス腫瘍内のキヌレニン濃度を低下させることができる
本研究では、ＣＴ２６同系腫瘍をＢａｌｂ−ｃマウスの皮下に移植した。より詳細には、５０万（５００，０００）個のＣＴ２６結腸癌のがん細胞［ＣＴ２６．ＷＴ、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２６２８（商標）から入手可能］を、７週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの皮下に移植した（０日目）。動物を、腫瘍平均が１５０ｍｍ３に到達したときの腫瘍サイズ（１１日目）に基づき、異なる処置群に無作為化した（ｎ＝１０／群）。化合物１をＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）（メチルセルロース）ビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。腫瘍が１５００から２０００ｍｍ３の間に含まれるサイズに到達したら、メトセルビヒクルまたは化合物１を、１日に２回（およそ午前９時および午後５時に）、２００ｍｇ／ｋｇで２日間にわたってマウスに経口的に投与した。翌朝、処置を施し、化合物１投与の２時間後にマウスを屠殺した。腫瘍を除去し、秤量し、ドライアイスで凍結させた。腫瘍を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより、キヌレニン濃度について分析した。
【０３２０】
化合物１は、キヌレニン濃度を５９％（ｐ＜０．０００１）低減させた：以下の表および図６を参照されたい。
【０３２１】
【表１２】
2017214409.tif 000089
【０３２２】
Ｂ．  化合物１は腫瘍成長をインビボで阻害する
別個の研究では、ＩＤＯ−１阻害の抗腫瘍効能を、広範な異なる治療レジメンを持つ結腸同系マウス腫瘍モデルＣＴ２６において試験した。０日目にリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中の１×１０６細胞を８週齢Ｂａｌｂ／ｃ雌の脇腹の皮下に移植した（各群において１０）ことを除き、モデルは本質的に上述されている通りであった。マウスを、処置を開始した９日目の腫瘍サイズに基づき、処置群（１００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回、２００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回または６００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回）に無作為化した。結果を下記の表および図７に示す。
【０３２３】
【表１３】
2017214409.tif 000090
【０３２４】
６００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回の最高用量において、有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は最大５１％。１００および２００ｍｇ／ｋｇ  １日に２回のより低用量において、腫瘍測定の群平均に基づくＴＧＩは、わずかに低く、故に、用量比例性を示唆している。
【０３２５】
本明細書、および２０１４年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９９６，９７６号を含む優先出願において引用されているすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態を参照して本発明について記述してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく、変更が為され得ることが分かるであろう。そのような変更は、添付の請求項の範囲内であるように意図されている。
【図１】
2017214409.tif 000093
【図２】
2017214409.tif 000094
【図３】
2017214409.tif 000095
【図４】
2017214409.tif 000096
【図５】
2017214409.tif 000097
【図６】
2017214409.tif 000098
【図７】
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