(57)【要約】【課題】室温での保存下で着色が防止されたピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤等を提供すること。【解決手段】ピリミジン系代謝拮抗剤および3塩基有機酸またはその塩を含む、注射用液剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリミジン系代謝拮抗剤、および3塩基有機酸またはその塩を含む、注射用液剤。
【請求項２】
3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、請求項1記載の注射用液剤。
【請求項３】
3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、請求項1または2記載の注射用液剤。
【請求項４】
ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の注射用液剤。
【請求項５】
ピリミジン系代謝拮抗剤が、5-フルオロウラシル、1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル、2'-デオキシ-5-フルオロウリジン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の注射用液剤。
【請求項６】
注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120 mmol含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の注射用液剤。
【請求項７】
pH調整剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の注射用液剤。
【請求項８】
pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、請求項7記載の注射用液剤。
【請求項９】
注射用液剤のpHが、7〜10である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の注射用液剤。
【請求項１０】
3塩基有機酸またはその塩を添加することを含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の安定化方法。
【請求項１１】
3塩基有機酸またはその塩を添加することを含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色防止方法。
【請求項１２】
ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤を安定化するための、3塩基有機酸またはその塩の使用。
【請求項１３】
ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色を防止するための、3塩基有機酸またはその塩の使用。
【請求項１４】
3塩基有機酸またはその塩を含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の安定化剤。
【請求項１５】
3塩基有機酸またはその塩を含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色防止剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤等に関する。具体的には、本発明は、ピリミジン系代謝拮抗剤、および3塩基有機酸またはその塩を含む注射用液剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤として、バイアルに封入した注射用液剤が数多く市販されているが、該製剤には加熱滅菌時や、室温保存時において黄変するという性質があり、この黄変を防止する手段が製剤上望まれている。
特許文献1には、メタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩等の抗酸化剤を、1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル  1モルに対し約0.05〜2モル配合し、pH約9〜11に調整することにより、着色を防止することが開示され、特許文献2には、ホルムアルデヒドスルホキシル酸の金属塩を、1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルの溶液に対し0.005〜5w/v%配合することにより、着色を防止する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭52-130906号公報
【特許文献２】特開昭52-102415号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献1の方法では、抗酸化剤の使用により気管支痙攣、アナフィラキシーショック等を引き起こす可能性があり、特許文献2の方法では、ホルムアルデヒドスルホキシル酸の金属塩が医薬品添加物として認められていないことから、人体に及ぼす影響を考えると、安全性の面からこれらの方法が好ましいとは言い難い。
したがって、安全性が高くかつ室温で保存しても着色しない、安定なピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の開発が要望されている。
【０００５】
本発明の目的は、室温での保存下で着色が防止されたピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の（1）〜（77）に関する。
（1）ピリミジン系代謝拮抗剤、および3塩基有機酸またはその塩を含む、注射用液剤。
（2）3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(1)記載の注射用液剤。
（3）3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、前記(1)または(2)記載の注射用液剤。
（4）ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の注射用液剤。
（5）フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(4)記載の注射用液剤。
（6）フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(4)記載の注射用液剤。
（7）オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(4)記載の注射用液剤。
（8）注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120 mmol含む、前記(1)〜(7)のいずれかに記載の注射用液剤。
（9）pH調整剤をさらに含む、前記(1)〜(8)のいずれかに記載の注射用液剤。
（10）pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(9)記載の注射用液剤。
（11）注射用液剤のpHが、7〜10である、前記(1)〜(10)のいずれかに記載の注射用液剤。
（12）3塩基有機酸またはその塩を添加することを含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の安定化方法。
（13）3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(12)記載の安定化方法。
（14）3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、前記(12)または(13)記載の安定化方法。
（15）ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(12)〜(14)のいずれかに記載の安定化方法。
（16）フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(15)記載の安定化方法。
（17）フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(15)記載の安定化方法。
（18）オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(15)記載の安定化方法。
（19）注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120 mmolである、前記(12)〜(18)のいずれかに記載の安定化方法。
（20）pH調整剤をさらに含む、前記(12)〜(19)のいずれかに記載の安定化方法。
（21）pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(20)記載の安定化方法。
（22）注射用液剤のpHを7〜10に調整することによる、前記(12)〜(21)のいずれかに記載の安定化方法。
（23）3塩基有機酸またはその塩を添加することを含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色防止方法。
（24）3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(23)記載の着色防止方法。
（25）3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、前記(23)または(24)記載の着色防止方法。
（26）ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(23)〜(25)のいずれかに記載の着色防止方法。
（27）フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(26)記載の着色防止方法。
（28）フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(26)記載の着色防止方法。
（29）オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(26)記載の着色防止方法。
(30)注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120mmol含む、前記(23)〜(29)のいずれかに記載の着色防止方法。
(31)pH調整剤をさらに含む、前記(23)〜(30)のいずれかに記載の着色防止方法。
(32)pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(31)記載の着色防止方法。
(33)注射用液剤のpHを7〜10に調整することによる、前記(23)〜(32)のいずれかに記載の着色防止方法。
(34)ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤を安定化するための、3塩基有機酸またはその塩の使用。
(35)3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(34)記載の使用。
(36)3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびいそれらの塩からなる群から選択される、前記(34)または(35)のいずれかに記載の使用。
(37)ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(34)〜(36)のいずれかに記載の使用。
(38)フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(37)記載の使用。
(39)フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(37)記載の使用。
(40)オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(37)記載の使用。
(41)注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120mmol含む、前記(34)〜(40)のいずれかに記載の使用。
(42)pH調整剤をさらに含む、前記(34)〜(41)のいずれかに記載の使用。
(43)pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(42)記載の使用。
(44)注射用液剤のpHが、7〜10である、前記(34)〜(43)のいずれかに記載の使用。
(45)ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色を防止するための、3塩基有機酸またはその塩の使用。
(46)3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(45)記載の使用。
(47)3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、前記(45)または(46)記載の使用。
(48)ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(45)〜(47)のいずれかに記載の使用。
(49)フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(48)記載の使用。
(50)フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(48)記載の使用。
(51)オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(48)記載の使用。
(52)注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120mmol含む、前記(45)〜(51)のいずれかに記載の使用。
(53)pH調整剤をさらに含む、前記(45)〜(52)のいずれかに記載の使用。
(54)pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(53)記載の使用。
(55)注射用液剤のpHが、7〜10である、前記(45)〜(54)のいずれかに記載の使用。
(56)3塩基有機酸またはその塩を含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の安定化剤。
（57）3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(56)記載の安定化剤。
（58）3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、前記(56)または(57)記載の安定化剤。
（59）ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(56)〜(58)のいずれかに記載の安定化剤。
（60）フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(59)記載の安定化剤。
（61）フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(59)記載の安定化剤。
（62）オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(59)記載の安定化剤。
（63）注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120 mmol含む、前記(56)〜(62)のいずれかに記載の安定化剤。
（64）pH調整剤をさらに含む、前記(56)〜(63)のいずれかに記載の安定化剤。
（65）pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(64)記載の安定化剤。
（66）注射用液剤のpHが、7〜10である、前記(56)〜(65)のいずれかに記載の安定化剤。
(67)3塩基有機酸またはその塩を含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色防止剤。
（68）3塩基有機酸またはその塩が、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸またはその塩である、前記(67)記載の着色防止剤。
（69）3塩基有機酸またはその塩が、クエン酸およびイソクエン酸ならびにそれらの塩からなる群から選択される、前記(67)または(68)記載の着色防止剤。
（70）ピリミジン系代謝拮抗剤が、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記(67)〜(69)のいずれかに記載の着色防止剤。
（71）フッ素原子を有するウラシル誘導体が、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルからなる群から選択される、前記(70)記載の着色防止剤。
（72）フッ素原子を有するウリジン誘導体が、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジンからなる群から選択される、前記(70)記載の着色防止剤。
（73）オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体が、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンからなる群から選択される、前記(70)記載の着色防止剤。
（74）注射用液剤1 Lに対し、3塩基有機酸またはその塩を0.1〜120 mmol含む、前記(67)〜(73)のいずれかに記載の着色防止剤。
（75）pH調整剤をさらに含む、前記(67)〜(74)のいずれかに記載の着色防止剤。
（76）pH調整剤が、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンからなる群から選択される、前記(75)記載の着色防止剤。
（77）注射用液剤のpHが、7〜10である、前記(67)〜(76)のいずれかに記載の着色防止剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、室温での保存下で着色が防止されたピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の注射用液剤は、有効成分としてピリミジン系代謝拮抗剤を含むとともに、3塩基有機酸またはその塩を含む。
本発明で使用されるピリミジン系代謝拮抗剤とは、DNAの構成成分であるピリミジン塩基と同様の化学構造をもち、DNAの合成過程でピリミジン塩基の代わり取りこまれることにより、細胞増殖に必要なDNA合成を阻害して抗腫瘍効果をあらわす医薬のことを意味する。
ピリミジン系代謝拮抗剤としては、特に限定されないが、例えば、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体等が挙げられ、ピリミジン系代謝拮抗剤としては、フッ素原子を有するウラシル誘導体、フッ素原子を有するウリジン誘導体、オキソジヒドロピリミジン誘導体およびジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体の薬学的に許容される塩であってもよい。
本発明の注射用液剤は、ピリミジン系代謝拮抗剤を1種または2種以上含有してもよい。
【０００９】
フッ素原子を有するウラシル誘導体としては、特に限定されないが、例えば、5-フルオロウラシルおよび1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル等が挙げられ、5-フルオロウラシルが好ましい。
フッ素原子を有するウリジン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジン等が挙げられる。
オキソジヒドロピリミジン誘導体またはジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドおよびN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン（N-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン）等が挙げられる。
上記薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩およびアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
【００１０】
ピリミジン系代謝拮抗剤としては、5-フルオロウラシル、1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル、2'-デオキシ-5-フルオロウリジン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、4-アミノ-1-アラビノフラノシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン、5-フルオロ-N-ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-ピリミジンカルボキサミドまたはN4-ベヘノイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシンが好ましく、5-フルオロウラシルまたは1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシルがより好ましく、5-フルオロウラシルがさらに好ましい
【００１１】
本発明のピリミジン系代謝拮抗剤は、水和物または溶媒和物であってもよく、溶媒和物としてはアルコール溶媒和物等が挙げられる。
【００１２】
本発明の注射用液剤において、ピリミジン系代謝拮抗剤の含有量は、特に限定されないが、例えば、注射用液剤中に1〜10重量%含むことが好ましく、4〜8重量%含むことがより好ましく、2〜5重量%含むことがさらに好ましい。
【００１３】
本発明で使用される3塩基有機酸は、3つのプロトンを分離できる構造を持つ有機酸であることを意味し、有機酸とは、分子内に炭素を有する酸であることを意味する。
3塩基有機酸としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、イソクエン酸およびアコニット酸等が挙げられる。
3塩基有機酸としては、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸が好ましく、クエン酸またはイソクエン酸がより好ましく、クエン酸がさらに好ましい。
【００１４】
本発明で使用される3塩基有機酸の塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩およびアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
3塩基有機酸の塩としては、ヒドロキシル基を有する3塩基有機酸の塩が好ましく、クエン酸またはイソクエン酸の塩がより好ましく、クエン酸の塩がさらに好ましく、クエン酸ナトリウムがよりさらに好ましい。
【００１５】
本発明の注射用液剤が、3塩基有機酸またはその塩を含むとは、以下のことを意味する。
本発明の注射用液剤に、3塩基有機酸が添加されていてもよく、3塩基有機酸の塩が添加されていてもよく、3塩基有機酸と3塩基有機酸の塩が添加されていてもよい。また、各場合において、さらに、pH調整剤等の添加により、3塩基有機酸の一部または全部が塩となっていてもよい。
また、本発明の注射用液剤中における3塩基有機酸またはその塩の状態は問われず、例えば、注射用液剤が溶液や懸濁液として存在する場合には、3塩基有機酸は、pHに応じた形態を取り得る。すなわち、3つのプロトンの一部または全部が解離していてもよい。
本発明の注射用液剤は、3塩基有機酸またはその塩を1種または2種以上含有してもよい。
【００１６】
本発明の注射用液剤において、3塩基有機酸またはその塩の含有量は、特に限定されないが、例えば、注射用液剤1 Lに対し、0.1〜120 mmol含むことが好ましく、0.1〜50 mmol含むことがより好ましく、1〜25 mmol含むことがさらに好ましく、5〜10 mmol含むことがよりさらに好ましい。
【００１７】
注射用液剤中の3塩基有機酸またはその塩の検出法としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸やクエン酸ナトリウムについては、第十七改正日本薬局方（平成28年3月7日）に記載される方法が挙げられる。
【００１８】
本発明の注射用液剤は、ピリミジン系代謝拮抗剤や3塩基有機酸またはその塩とともに、pH調整剤をさらに含んでいてもよい。
本発明で使用されるpH調整剤としては、特に限定されないが、例えば、アンモニア、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン等が挙げられ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンが好ましく、水酸化ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンがより好ましく、トリスヒドロキシメチルアミノメタンがさらに好ましい。
pH調整剤として、特に限定されないが、例えば、塩酸、希塩酸、グリシン、コハク酸、リン酸、リン酸塩、酢酸、酒石酸およびメグルミン等を用いてもよい。
本発明の注射用液剤は、pH調整剤を1種または2種以上含有してもよい。
【００１９】
本発明の注射用液剤において、pH調整剤の含有量は、特に限定されないが、例えば、注射用液剤中に0.1〜50重量%含むことが好ましく、0.01〜10重量%含むことがより好ましい。
本発明の注射用液剤のpHは、特に限定されないが、例えば、医薬として使用される範囲のpHであってよく、pH7〜10であることが好ましく、pH8〜9であることがより好ましい。
【００２０】
注射用液剤の主成分としては水を含み、注射用液剤に含有することが許容されるアルコール等を適宜含んでいてもよい。
このようなアルコールとしては、特に限定されないが、例えば、エタノール、グリセリンおよびベンジルアルコール等が挙げられる。
本発明の注射用液剤は、特に限定されないが、例えば、静脈注射用液剤、筋肉注射用液剤および皮下注射用液剤等が挙げられ、静脈注射用液剤であることが好ましい。
本発明の注射用液剤は、注射用液剤とする前には、含有成分の固形の混合形態であってもよく、注射用液剤を凍結乾燥した製剤であってもよい。
【００２１】
本発明の注射用液剤には、所望により、3塩基有機酸またはその塩およびpH調整剤以外に、医薬の分野で使用し得る添加剤、特に注射用液剤に使用し得る添加剤を含んでいてもよい。
添加剤としては、特に限定されないが、例えば、等張化剤、緩衝剤、溶解補助剤および防腐剤等が挙げられる。
等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、果糖、グルコースおよびD-マンニトールが挙げられる。  緩衝剤としては、特に限定されないが、例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。
溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、エタノール、エチレンジアミン、カプリン酸、L-グルタミン酸、L-リジン、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、セスキオレイン酸ソルビタン、D-ソルビトール、ニコチン酸アミド、プロピレングリコール、ポリソルベート80およびラウロマクロゴール(9E.O.)等が挙げられる。
防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、フェノール、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロクレゾール、クロロブタノール、サリチル酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
本発明の注射用液剤は、添加剤を1種または2種以上含有してもよい。
本発明の注射用液剤において、添加剤の種類およびその含有量は、注射用液剤の形態に合わせて適宜変更してよく、特に限定されない。
【００２２】
本発明の注射用液剤による治療の対象となる疾患は、注射用液剤中に有効成分として含むピリミジン系代謝拮抗剤が適応となる疾患であり得、本発明の注射用液剤は、抗癌剤として用いることができる。
治療の対象となる疾患としては、特に限定されないが、例えば、胃癌、肝癌、結腸・直腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、食道癌、肺癌、膵癌および頭頸部癌等が挙げられる。
本発明の注射用液剤を、例えば、抗癌剤として用いる場合、その投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状等の要因により異なるが、通常、0.01〜20 mg/kgで、1日1回(単回投与または連日投与)または週に1〜5回、3週間に1回等の間欠投与が適当である。
本発明の注射用液剤の投与経路としては、特に限定されないが、例えば、静脈投与、筋肉投与および皮下投与であってよく、静脈投与であることが好ましい。
【００２３】
本発明の注射用液剤の使用形態は、特に限定されないが、例えば、液剤として本発明の注射用液剤をそのまま使用してもよく、本発明の注射用液剤を希釈して使用してもよく、または本発明の注射用液剤を凍結乾燥した凍結乾燥品を水等の注射用溶媒に溶解したものを使用してもよい。
【００２４】
本発明の注射用液剤は容器に充填されていることが好ましい。
容器は、特に限定されないが、例えば、ガラス容器およびプラスチック容器等が挙げられる。
プラスチック容器の材質は、特に限定されないが、例えば、オレフィン系樹脂等が挙げられ、ポリエチレン、ポリプロピレンおよび環状ポリオレフィンが好ましく、ポリプロピレンより好ましい。
容器の形状は、特に限定されないが、例えば、バイアル、シリンジ、バックおよびボトル等が挙げられ、バイアルが好ましい。
【００２５】
本発明の注射用液剤は、特に限定されないが、例えば、以下の方法により製造することができる。
水等の溶媒中で、ピリミジン系代謝拮抗剤およびpH調整剤、必要により等張化剤等の添加剤を混合して水溶液等の溶液を調製し、得られた溶液に3塩基有機酸またはその塩を添加して、所望のpHとした溶液を調製することにより製造することができる。
ピリミジン系代謝拮抗剤、pH調整剤、添加剤および3塩基有機酸またはその塩の添加順は適宜変更してよい。
さらに、このようにして調製された溶液をメンブランフィルター等による無菌ろ過等の一般的な手法により滅菌した後、容器に分注し、ゴム栓およびアルミキャップ等で密栓することにより、容器に充填した本発明の注射用液剤を製造することができる。
【００２６】
ゴム栓の材質は、特に限定されないが、例えば、熱可塑性エラストマー、ブチルゴム、塩素化ブチルゴム、ブタジエンゴムおよびイソプレンゴム等が挙げられ、ブチルゴムおよび塩素化ブチルゴムが好ましい。
【００２７】
本発明においては、注射用液剤中に、ピリミジン系代謝拮抗剤、および3塩基有機酸またはその塩を含むことにより、室温での保存下で着色が防止されたピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤を提供することができる。
本発明は、室温での保存下で着色が防止されたピリミジン系代謝拮抗剤を含む注射用液剤を提供することができるという観点で、3塩基有機酸またはその塩を添加することを含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の安定化方法をも提供する。また、本発明は、3塩基有機酸またはその塩を添加することを含む、ピリミジン系代謝拮抗剤含有注射用液剤の着色防止方法も提供する。
本発明の注射用液剤の安定化方法および注射用液剤の着色防止方法においては、本発明の注射用液剤を安定化ないし着色を防止するために、3塩基有機酸またはその塩が使用される。また、本発明の注射用液剤において、3塩基有機酸またはその塩は、注射用液剤の安定化剤または着色防止剤として用いられる。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００２９】
実施例1
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液210 mＬ作製し、クエン酸（和光純薬、製造専用）を5 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル(大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３０】
実施例2
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液210 mL作製し、クエン酸（和光純薬、製造専用）を10 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３１】
比較例1
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液260 mL作製し、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1)に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３２】
比較例2
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液40 mLを作製し、塩酸（6N塩酸、和光純薬、容量分析用）を15 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３３】
比較例3
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液40 mLを作製し、酢酸（和光純薬、試薬特級）を15 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３４】
比較例4
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液40mLを作製し、リンゴ酸（L-(-)Malic Acid、和光純薬、試薬特級）を7.5 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３５】
比較例5
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液40 mL作製し、酒石酸（L(+)-Tartaric acid、和光純薬、試薬特級）を7.5 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３６】
比較例6
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液40 mL作製し、乳酸（L-Lactic acid、和光純薬、試薬特級）を15 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３７】
比較例7
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液40 mL作製し、リン酸（和光純薬、試薬特級）を5 mmol/Lとなるように添加して、pHが8.4（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００３８】
試験例1  外観安定性比較試験
実施例1〜2および比較例1〜7で得られた液剤を、60℃の条件下で10日間保存した後、着色の有無を目視で観察するとともに、分光光度計（日立、U-3310型）を用いて430 nmでの吸光度(Abs)を測定した(層長10 mm、リファレンス:蒸留水)。
結果を第1表に示す。
【００３９】
第1表
【表１】
2017114856.tif 000002
【００４０】
第1表から明らかなように、比較例1〜7で得られた液剤では着色が認められたのに対して、実施例1〜2で得られた液剤では着色が認められなかった。本発明の注射用液剤は、3塩基有機酸またはその塩を含まない注射用液剤、塩酸等の無機酸、酢酸や乳酸等の1塩基有機酸またはリンゴ酸や酒石酸等の2塩基有機酸を含む注射用液剤に比して、室温での保存下で着色が防止されることが確認された。
【００４１】
実施例3
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液200 mＬ作製し、クエン酸（和光純薬、製造専用）を49 mmol/Lとなるように添加して、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（和光純薬）を適量加えることにより、pHが8.3（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル(大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００４２】
実施例4
液剤1 mLあたり5-フルオロウラシル（三宝化学研究所、日局）50 mgおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（和光純薬、試薬特級）84.7 mgが含まれるように水（大塚製薬、日局蒸留水）中で混合して水溶液475 mL作製し、クエン酸（和光純薬、製造専用）を49 mmol/L、クエン酸ナトリウム（和光純薬、日局）69 mmol/Lとなるように添加して、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（和光純薬）を適量加えることにより、pHが8.3（pH計、HM-60G、東亜電波工業）である液剤を得た。クエン酸濃度としては合計で118 mmol/Lとなる。
得られた液剤を親水性メンブレンフィルター（ポアサイズ：0.2μm，材質：PVDF（ポリフッ化ビニリデン），メルク社製，Millex-GV）を用いて無菌ろ過後、ガラス製バイアル（大和特殊硝子、Type1）に充填し、ブチルゴム製のゴム栓（大協精工、D713）で密栓して、バイアルに充填した液剤を得た。
【００４３】
試験例2  外観安定性比較試験
実施例3〜4および比較例1で得られた液剤を、60℃の条件下で8日間保存した後、着色の有無を目視で観察するとともに、分光光度計（日立、U-3310型）を用いて430 nmでの吸光度(Abs)を測定した(層長10 mm、リファレンス:蒸留水)。
結果を第2表に示す。
【００４４】
第2表
【表２】
2017114856.tif 000003
【００４５】
第2表から明らかなように、実施例3〜4で得られた液剤では着色が認められなかった。3塩基有機酸またはその塩としてクエン酸および／またはクエン酸ナトリウムを含む本発明の注射用液剤は、3塩基有機酸またはその塩を含まない注射用液剤に比して、室温での保存下で着色が防止されることが確認された。