(57)【要約】【課題】簡便な製造工程により、湿度条件下に保存しても一定の硬度を維持し、錠厚変化が小さく、かつ崩壊性の変化を生じない、有効成分高含有の口腔内崩壊錠の提供。【解決手段】有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含む湿式造粒物と、該造粒物とは別にマンニトール及び滑沢剤とを含有し、製剤中に有効成分を４０〜８０質量％含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含む湿式造粒物と、該造粒物とは別にマンニトール及び滑沢剤とを含有し、製剤中に有効成分を４０〜８０質量％含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
【請求項２】
製剤中の有効成分の含有量が５０〜７０質量％である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量が１２．５〜９５質量％である請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量が２３〜７５質量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
造粒物内の崩壊剤がクロスポビドンである請求項１〜４のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
湿式造粒物が撹拌造粒法により得られる湿式造粒物である請求項１〜５のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
有効成分がポラプレジンク、アコチアミド塩酸塩水和物、イブプロフェン及びニザチジンから選ばれる成分である請求項１〜６のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
造粒物について乾式レーザー回折法による粒度分布測定をするときＤ５０が１５〜７５μｍである請求項１〜７のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
自動分包機に適用可能である請求項１〜８のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
（１）有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含有する組成物を湿式造粒する工程、及び（２）得られた湿式造粒物、マンニトール及び滑沢剤を含有する混合物を圧縮成形する工程、を有することを特徴とする、製剤中に有効成分を４０〜８０質量％含有する口腔内崩壊錠の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、湿度条件下でも一定の硬度を維持し、錠厚変化が小さく、かつ崩壊性の良好な口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会の進行及び服用性の改善の点から、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が開発され、数多くの医薬品に適用されている。口腔内崩壊錠の特徴は、口腔内で速やかに崩壊するだけでなく、輸送時に錠剤が割れない程度の硬度が必要であり、その両者を達成するため、種々の手段が図られている。例えば、マンニトールに代表される糖アルコールを配合し、少量の水で湿式造粒した後に打錠する技術（特許文献１）、２種類の糖アルコールを用い、一方を結合剤として使用して造粒した後に打錠する技術（特許文献２）、糖類と糖アルコールを用いて打錠後にエージングする技術（特許文献３）、２種以上の糖類の複合粒子中に無機物及び崩壊剤を均質に分散させた造粒物を使用する技術（特許文献４）等が知られている。また、湿度条件下でも良好な硬度を維持し、打錠障害を防止するため、ポラプレジンクと有機酸を含む組成物を練合造粒し、さらにこれを有いて再度練合造粒した後に打錠する技術（特許文献５）も報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献２】特許第３１２２１４１号公報
【特許文献３】特許第３５９１８０１号公報
【特許文献４】特許第５０７４１９０号公報
【特許文献５】特許第５４２０３２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、製剤中の有効成分含有率が高い場合、当該有効成分に吸湿性があれば、口腔内崩壊錠の硬度が湿度条件下で維持しにくく、また、有効成分に付着性があると、打錠障害等が発生し易くなる場合もある。特許文献５では、この課題を解決するために二段階の練合造粒工程を行っているが、製造工程が繁雑であり、二段階の練合により崩壊性が低下する懸念がある。
従って、本発明の課題は、簡便な製造工程により、湿度条件下に保存しても硬度の低下や錠厚の変化、崩壊性の変化を生じない、有効成分高含有の口腔内崩壊錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、有効成分含有量の高い口腔内崩壊錠について種々検討した結果、有効成分とマンニトールと崩壊剤を含有する湿式造粒物を製造し、その造粒物にさらにマンニトール及び滑沢剤を添加して打錠すれば、湿度条件下に保存後も自動分包等の取扱いに問題とならない硬度を維持し、錠厚変化が小さく、崩壊性も良好な口腔内崩壊錠が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１０〕を提供するものである。
【０００７】
〔１〕有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含む湿式造粒物と、該造粒物とは別にマンニトール及び滑沢剤とを含有し、製剤中に有効成分を４０〜８０質量％含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
〔２〕製剤中の有効成分の含有量が５０〜７０質量％である〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量が１２．５〜９５質量％である〔１〕又は〔２〕記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量が２３〜７５質量％である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕造粒物内の崩壊剤がクロスポビドンである〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕湿式造粒物が撹拌造粒法により得られる湿式造粒物である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕有効成分がポラプレジンク、アコチアミド塩酸塩水和物、イブプロフェン及びニザチジンから選ばれる成分である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕造粒物について乾式レーザー回折・散乱式測定法による粒度分布測定をするときＤ５０が１５〜７５μｍである〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕自動分包機に適用可能である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔10〕（１）有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含有する組成物を湿式造粒する工程、及び（２）得られた湿式造粒物、マンニトール及び滑沢剤を含有する混合物を圧縮成形する工程、を有することを特徴とする、製剤中に有効成分を４０〜８０質量％含有する口腔内崩壊錠の製造法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の口腔内崩壊錠は、有効成分の含有量が高いにもかかわらず、湿度条件下に保存後も一定以上の硬度を維持し、錠厚変化が小さく、かつ崩壊性も良好であるから、病院等で他の薬剤と自動分包機で一包装に分包することができる。また、本発明の口腔内崩壊錠は、通常の湿式造粒及び圧縮成形で製造できるため、生産性が高く、かつ特別な装置を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】錠剤の保存後の硬度低下率を、製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量に対してプロットしたグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の口腔内崩壊錠は、有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含む湿式造粒物と、該造粒物とは別にマンニトール及び滑沢剤とを含有し、製剤中に有効成分を４０〜８０質量％含有することを特徴とする。
【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠の有効成分は、経口投与可能な医薬の有効成分であれば、特に限定されないが、一製剤中に４０質量％以上を含有させる必要がある成分であるのが好ましく、一回投与量が５０ｍｇ以上の成分であるのがより好ましい。このような有効成分としては、例えば、ポラプレジンク、アコチアミド塩酸塩水和物、イブプロフェン、ニザチジン等が挙げられ、このうちポラプレジンクがより好ましい。
【００１２】
これらの有効成分は、製剤中に４０〜８０質量％含有する。有効成分の含有量が４０質量％未満の場合には、湿度条件下の硬度低下などの問題は生じにくい。また製剤中に有効成分を８０質量％超える量含有する口腔内崩壊錠の製造は困難である。製剤中の有効成分の好ましい含有量は、５０〜８０質量％であり、より好ましくは５０〜７５質量％であり、さらに好ましくは５０〜７０質量％である。
【００１３】
湿式造粒物中には、有効成分以外にマンニトール及び崩壊剤を含有する。マンニトールとしてはＤ−マンニトールが好ましい。造粒物中のマンニトールの含有量は、良好な崩壊性、打錠障害防止、湿度条件下の硬度低下防止の点から、造粒物に対して３．５質量％以上が好ましく、４．５質量％以上がより好ましく、７質量％以上がさらに好ましい。また、成形性、崩壊性の点から、造粒物に対して２３質量％以下が好ましく、２１質量％以下がより好ましく、１９質量％以下がさらに好ましい。具体的には、造粒物に対して３．５〜２３質量％が好ましく、４．５〜２１質量％がより好ましく、７〜１９質量％がさらに好ましい。
【００１４】
造粒物中に配合される崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースが挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。クロスポビドンと結晶セルロースを併用する場合、その含有比（質量比）は、１：１０〜１０：１が好ましい。これらの崩壊剤のうち、クロスポビドン及び結晶セルロースから選ばれる１種又は２種を用いるのが、崩壊性の点から特に好ましい。造粒物中の崩壊剤の含有量は、良好な崩壊性の点から、造粒物に対して５質量％以上が好ましく、７．５質量％以上がより好ましく、１０質量％以上がさらに好ましい。また、製造性、成形性の点から、造粒物に対して２０質量％以下が好ましく、１９質量％以下がより好ましく、１８質量％以下がさらに好ましい。具体的には、造粒物に対して５〜２０質量％が好ましく、７．５〜１９質量％がより好ましく、１０〜１８質量％がさらに好ましい。
【００１５】
また、造粒物中には、前記成分の他に、マンニトール以外の糖アルコール、単糖類、２糖類、無機物、甘味剤を含有させることができる。マンニトール以外の糖アルコールとしては、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。単糖類、２糖類としては、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、還元麦芽糖水あめ等が挙げられる。これらのマンニトール以外の糖アルコール、単糖類、２糖類から選ばれる成分の含有量は、製造性、成形性、崩壊性の点から、造粒物に対して、０〜２質量％が好ましく、０．１〜１．５質量％がより好ましく、０．１〜１質量％がさらに好ましい。
【００１６】
無機物としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。このうち、製造性の点から軽質無水ケイ酸がより好ましい。無機物の含有量は、製造性、崩壊性の点から、造粒物に対して０〜５質量％が好ましく、０．５〜４質量％がより好ましく、０．５〜２．５質量％がさらに好ましい。
【００１７】
甘味剤としては、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、タウマチン等が挙げられる。
【００１８】
造粒物は、湿式造粒物であり、造粒物構成成分に水性媒体、例えば、水、エタノール、水及びエタノールの混液を加えて造粒することにより製造できる。水性媒体の使用量は、製造性、崩壊性、湿度条件下の硬度低下防止の点から、処方全量に対して２０〜５０質量％が好ましく、２５〜４７質量％がより好ましい。
【００１９】
造粒手段としては、特に限定されないが、撹拌造粒法が簡便であり、特に好ましい。
【００２０】
造粒物の平均粒子径は、造粒物について乾式レーザー回折・散乱式測定法による粒度分布測定をするときＤ５０が１５〜７５μｍであるのが、良好な崩壊性と湿度条件下の硬度低下防止の点から好ましい。さらに、Ｄ５０は１８〜６５μｍがより好ましく、２０〜５５μｍがさらに好ましい。ここでメジアン径は、体積基準である。
【００２１】
本発明の口腔内崩壊錠は、前造粒物以外に、さらにマンニトール及び滑沢剤を含有する。すなわち、造粒物とは別に、さらにマンニトール及び滑沢剤を含有する。マンニトールとしては、Ｄ−マンニトールが好ましい。
ここで、造粒物とは別のマンニトールの含有量は、良好な崩壊性、成形性の点から、処方全量に対して１質量％以上が好ましく、３質量％以上がより好ましく、５質量％以上がさらに好ましい。また、打錠障害防止、湿度条件下の硬度低下防止の点から、処方全量に対して２５質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましく、１８質量％以下がさらに好ましい。具体的には、処方全量に対して１〜２５質量％が好ましく、３〜２０質量％がより好ましく、５〜１８質量％がさらに好ましい。
【００２２】
また、製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量は、崩壊性及び湿度条件下の硬度低下防止の点から、１２．５質量％以上が好ましく、２３質量％以上がより好ましく、また９５質量％以下が好ましく、７５質量％以下がより好ましい。具体的には、１２．５〜９５質量％が好ましく、２３〜７５質量％がより好ましい。
【００２３】
造粒物とは別に配合される滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリン酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク等が挙げられるが、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
滑沢剤の含有量は、例えば、ステアリン酸マグネシウムなら、製造性、打錠障害防止の点から、錠剤質量に対して０．５質量％以上が好ましく、０．６質量％以上がより好ましく、０．８質量％以上がさらに好ましい。また、良好な崩壊性、成形性の点から、処方全量に対して２．５質量％以下が好ましく、２．０質量％以下がより好ましく、１．５質量％以下がさらに好ましい。具体的には、処方全量に対して０．５〜２．５質量％が好ましく、０．６〜２．０質量％がより好ましく、０．８〜１．５質量％がさらに好ましい。
【００２４】
また、造粒物とは別に配合される成分としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース等の崩壊剤、ｌ−メントール等の清涼化剤、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、タウマチン等の甘味剤、香料等が挙げられる。
【００２５】
本発明の口腔内崩壊錠における口腔内崩壊錠に対する造粒物の含有割合は、良好な崩壊性及び湿度条件下の硬度低下防止の点から、７５〜９８質量％が好ましく、７８〜９５質量％がより好ましく、８０〜９３質量％がさらに好ましい。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠は、（１）有効成分、マンニトール及び崩壊剤を含有する組成物を湿式造粒する工程、及び（２）得られた湿式造粒物、マンニトール及び滑沢剤を含有する混合物を圧縮成形する工程により製造することができる。ここで、湿式造粒物の製法（第一工程）は、前述のとおりである。第二工程は、通常の打錠機により、打錠圧を調整することにより良好な崩壊性及び自動分包可能な硬度を有する錠剤を製造できる。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠は、有効成分の含有量が４０〜８０質量％と高いにもかかわらず、崩壊性が良好であり、適度な硬度を有し、かつ湿度条件下に保存後も一定以上の硬度を維持し、錠厚変化が小さい。従って、病院や薬局において自動分包機で、他の製剤とともに一包装に分包することが可能である。
【００２８】
本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、直径７〜８．５ｍｍの円形の錠剤で、３０〜１００Ｎである。ここで硬度は、硬度計、ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ−５０２により測定した値である。また、本発明口腔内崩壊錠の口中での崩壊時間は、通常３９秒以内、好ましくは３０秒以内である。
【実施例】
【００２９】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）
ポラプレジンク（有効成分）６８．２％、Ｄ−マンニトール１７．１％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．９％、軽質無水ケイ酸２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８４．６％に、Ｄ−マンニトール１４．２％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３１】
（実施例２）
ポラプレジンク（有効成分）６７．６％、Ｄ−マンニトール１４．７％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．８％、結晶セルロース５．９％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８５．３％に、Ｄ−マンニトール１２．７％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３２】
（実施例３）
ポラプレジンク（有効成分）６７．０％、Ｄ−マンニトール１３．７％、クロスポビドン１０．７％、結晶セルロース５．８％、軽質無水ケイ酸２．１％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８６．１％に、Ｄ−マンニトール１１．９％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３３】
（実施例４）
ポラプレジンク（有効成分）７４．０％、Ｄ−マンニトール３．７％、ヒドロキシプロピルセルロース１．０％、クロスポビドン１１．８％、結晶セルロース６．４％、軽質無水ケイ酸２．４％、粉末還元麦芽糖水アメ０．６％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物７８．０％に、Ｄ−マンニトール２０．１％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％と混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３４】
（実施例５）
ポラプレジンク（有効成分）７３．１％、Ｄ−マンニトール４．８％、ヒドロキシプロピルセルロース１．０％、クロスポビドン１１．７％、結晶セルロース６．３％、軽質無水ケイ酸２．３％、粉末還元麦芽糖水アメ０．６％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物７８．９％に、Ｄ−マンニトール１９．９％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物を単発打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３５】
（実施例６）
ポラプレジンク（有効成分）７１．５％、Ｄ−マンニトール７．０％、ヒドロキシプロピルセルロース１．０％、クロスポビドン１１．４％、結晶セルロース６．２％、軽質無水ケイ酸２．３％、粉末還元麦芽糖水アメ０．６％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８０．７％に、Ｄ−マンニトール１８．１％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物を単発打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３６】
（実施例７）
ポラプレジンク（有効成分）６９．２％、Ｄ−マンニトール１０．０％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１１．１％、結晶セルロース６．０％、軽質無水ケイ酸２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ０．６％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８３．４％に、Ｄ−マンニトール１５．４％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３７】
（実施例８）
ポラプレジンク（有効成分）６６．７％、Ｄ−マンニトール（Ｄ５０：４０μｍ）１３．２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．７％、結晶セルロース５．８％、軽質無水ケイ酸２．１％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物８６．５％に、Ｄ−マンニトール（Ｄ５０：２０μｍ）１１．５％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３８】
（実施例９）
ポラプレジンク（有効成分）６８．２％、Ｄ−マンニトール（Ｄ５０：４０μｍ）１７．１％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．９％、軽質無水ケイ酸２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物８４．６％に、Ｄ−マンニトール（Ｄ５０：４０μｍ）１４．２％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物を単発打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００３９】
（実施例１０）
ポラプレジンク（有効成分）６３．６％、Ｄ−マンニトール１７．２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、クロスポビドン１０．２％、結晶セルロース５．５％、軽質無水ケイ酸２．０％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物９０．７％に、Ｄ−マンニトール８．１％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４０】
（実施例１１）
ポラプレジンク（有効成分）６２．５％、Ｄ−マンニトール１８．６％、ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、クロスポビドン１０．０％、結晶セルロース５．４％、軽質無水ケイ酸２．０％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物９２．３％に、Ｄ−マンニトール５．８％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％と混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４１】
（実施例１２）
ポラプレジンク（有効成分）６０．５％、Ｄ−マンニトール２１．３％、ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、クロスポビドン９．７％、結晶セルロース５．２％、軽質無水ケイ酸１．９％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物９５．３％に、Ｄ−マンニトール３．５％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４２】
（実施例１３）
ポラプレジンク（有効成分）５９．６％、Ｄ−マンニトール２２．５％、ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、クロスポビドン９．５％、結晶セルロース５．２％、軽質無水ケイ酸１．９％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物９７．６％に、Ｄ−マンニトール１．２％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物を単発打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１２９ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４３】
（実施例１４）
ポラプレジンク（有効成分）６６．７％、Ｄ−マンニトール１３．２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．７％、結晶セルロース５．８％、軽質無水ケイ酸２．１％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物８６．０％に、Ｄ−マンニトール１１．５％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．５％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３１ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４４】
（実施例１５）
ポラプレジンク（有効成分）６６．７％、Ｄ−マンニトール１３．２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．７％、結晶セルロース５．８％、軽質無水ケイ酸２．１％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物８６．５％に、Ｄ−マンニトール１１．５％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４５】
（実施例１６）
ポラプレジンク（有効成分）８２．０％、Ｄ−マンニトール４．５％、ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、クロスポビドン９．８％、結晶セルロース２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物９３．８％に、Ｄ−マンニトール４．２％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分１００ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４６】
（実施例１７）
アコチアミド塩酸塩水和物（有効成分）６０．４％、Ｄ−マンニトール１８．５％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１１．２％、結晶セルロース６．０％、軽質無水ケイ酸２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８２．８％に、Ｄ−マンニトール１６．０％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分１００ｍｇを含む約２００ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４７】
（実施例１８）
イブプロフェン（有効成分）６０．５％、Ｄ−マンニトール１８．４％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１１.２％、結晶セルロース６．０％、軽質無水ケイ酸２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ０．６％及びスクラロース０．２％を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８２．６％に、Ｄ−マンニトール１６．２％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分６５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４８】
（実施例１９）
ニザチジン（有効成分）６０．１％、Ｄ−マンニトール１８．３％、ヒドロキシプロピルセルロース１．０％、クロスポビドン１１．１％、結晶セルロース６．０％、軽質無水ケイ酸２．２％、粉末還元麦芽糖水アメ１．１％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８３．２％に、Ｄ−マンニトール１５．５％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１５０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００４９】
（実施例２０）
ポラプレジンク（有効成分）６６．７％、Ｄ−マンニトール１３．２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．７％、結晶セルロース５．８％、軽質無水ケイ酸２．１％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物８６．５％に、Ｄ−マンニトール１１．５％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００５０】
（比較例１）
ポラプレジンク（有効成分）５９．０％、Ｄ−マンニトール２９．２％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１１．４％、粉末還元麦芽糖水アメ０．３％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物９６．８％に、軽質無水ケイ酸１．０％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム２．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３１ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００５１】
（比較例２）
ポラプレジンク（有効成分）６６．７％、Ｄ−マンニトール１３．２％、ヒドロキシプロピルセルロース０．９％、クロスポビドン１０．７％、結晶セルロース５．８％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．１％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、棚式乾燥機にて乾燥した。この造粒物８６．５％に、Ｄ−マンニトール１１．５％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００５２】
（比較例３）
ポラプレジンク（有効成分）９３．８％、ポビドン６．３％を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物６１．５％に、Ｄ−マンニトール７．５％、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース２０．４％、クロスポビドン７．７％、アスパルテーム０．８％、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．９％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００５３】
（比較例４）
ポラプレジンク（有効成分）５８．４％、Ｄ−マンニトール３０．６％、ヒドロキシプロピルセルロース０．８％、クロスポビドン７．８％、軽質無水ケイ酸１．９％、粉末還元麦芽糖水アメ０．５％及びスクラロース微量を湿式攪拌造粒後、流動層乾燥機にて乾燥した。この造粒物９８．８％に、ｌ−メントール微量、香料微量及びステアリン酸マグネシウム１．０％を混合した。この混合物をロータリー打錠機で有効成分７５ｍｇを含む約１３０ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００５４】
＜硬度の測定＞
硬度計、ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ社製、ＰＴＢ−５０２により測定した。
【００５５】
＜錠厚の測定＞
シックネスゲージ、テクロック製、ＳＭＤ−５４０により錠剤の厚みを測定した。
【００５６】
＜口腔内崩壊時間＞
２〜５人の健常成人の口腔内に錠剤１錠を入れ、唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
【００５７】
＜粒度Ｄ５０＞
レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置、日機装製、マイクロトラックＭＳ３２００IIにより、造粒物及びマンニトールの粒度分布を測定し、Ｄ５０を算出した。
【００５８】
実施例１〜１３及び比較例１〜４で得られた錠剤の口腔内崩壊時間、硬度（保存前及び３０℃／７５％ＲＨ開放１日保存後）及び保存後の錠厚膨らみ（保存前の錠厚と３０℃／７５％ＲＨ開放１日保存後の錠厚の差）を測定した結果を表１及び表２に示す。また、実施例１、４〜１３及び比較例３、４で得られた錠剤の保存後の硬度低下率を製剤中のマンニトール全量に対する造粒物中のマンニトール量に対してプロットしたグラフを図１に示す。
【００５９】
【表１】
2017002045.tif 000002
【００６０】
【表２】
2017002045.tif 000003
【００６１】
表１及び表２より、製剤中のマンニトール全量を造粒物外に配合した場合は、湿度条件下に保存後の硬度低下及び錠厚の膨らみが問題となり、製剤中のマンニトール全量を造粒物内に配合した場合は、口腔内崩壊時間が４０秒以上となり、崩壊性に問題があることがわかる。それに対し、製剤中のマンニトール量に対する造粒物中のマンニトール量を１２．５〜９５．０％にすることで、十分な硬度を有し、口腔内崩壊時間が３５秒以内の良好な崩壊性を有する錠剤が調製可能であり、得られた錠剤を湿度条件下に保存したとき、最も硬度が低下する１日保存後も硬度３０Ｎを維持し、錠厚の膨らみも問題なかった。また、図１より、湿度条件下での保存後の硬度低下率は製剤中のマンニトール量に対する造粒物中のマンニトール量により異なり、湿度条件下の硬度低下防止に対して最適な範囲が存在することを確認した。
【００６２】
実施例８、１４、１５及び２０で得られた造粒物のＤ５０及び錠剤の口腔内崩壊時間、硬度（保存前及び３０℃／７５％ＲＨ開放１日保存後）及び保存後の錠厚膨らみ（保存前の錠厚と３０℃／７５％ＲＨ開放１日保存後の錠厚の差）を測定した結果を表３に示す。
【００６３】
【表３】
2017002045.tif 000004
【００６４】
表３の結果より、造粒物Ｄ５０を小さくすると、硬度低下防止の効果が小さく、Ｄ５０を大きくすると崩壊性が悪くなる傾向があり、マンニトールを造粒物中及び造粒物外に配合することによる本発明の効果が小さくなることを確認した。
【００６５】
実施例１６〜１９で得られた錠剤の口腔内崩壊時間、硬度（保存前及び３０℃／７５％ＲＨ開放１日保存後）及び保存後の錠厚膨らみ（保存前の錠厚と３０℃／７５％ＲＨ開放１日保存後の錠厚の差）を測定した結果を表４に示す。
【００６６】
【表４】
2017002045.tif 000005
【００６７】
実施例１６の結果より、有効成分含量７６．９％の製剤についても、十分な硬度及び良好な崩壊性を有する錠剤が調製可能であり、湿度条件下に保存後も３０Ｎの硬度を維持し、錠厚の膨らみも問題ないことを確認した。また、実施例１７、実施例１８及び実施例１９の結果より、ポラプレジンク以外の有効成分でも、本発明の効果が得られることを確認した。
【図１】
2017002045.tif 000006