(57)【要約】      （修正有）【課題】アダパレン水性ゲル剤の顔面の患部への塗布使用中に現れる副作用である皮膚不快感、皮膚刺激感、皮膚剥脱、紅斑又はそう痒症等症状を軽減した製剤の提供。【解決手段】アダパレンの０．１質量％にスクワランの１〜３質量％を配合し、更にはモノステアリン酸グリセリンの０．１〜０．５質量％、ワセリンの０．５〜６．５質量％、カルボキシビニルポリマーの０．２〜０．４質量％、及び濃グリセリンの３８〜４２質量％をも配合し、ｐＨを６．０〜７．５に調整することよりなるクリーム、又はアダパレンの０．１質量％にスクワランを４〜８質量％配合し、更にはモノステアリン酸グリセリンの０．５〜１．０質量％、カルボキシビニルポリマーを０．２〜０．４質量％、濃グリセリン４５〜５５質量％をも配合し、ｐＨを６．０〜７．５に調整することよりなるローション。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダパレンの０．１質量％及びスクワランの１質量％以上を含むことよりなるクリーム
【請求項２】
モノステアリン酸グリセリンの０．１〜５質量％、ワセリンの０．５〜６．５質量％、カルボキシビニルポリマーの０．２〜０．４質量％、濃グリセリンの３８〜４２質量％を配合することよりなる特許請求項１のクリーム
【請求項３】
ｐＨが６．０〜７．５である特許請求項１及び２のクリーム
【請求項４】
アダパレンの０．１質量％及びスクワランの４質量％以上を含むことよりなるローション
【請求項５】
モノステアリン酸グリセリンの０．１〜５質量％、カルボキシビニルポリマーの０．２〜０．４質量％、濃グリセリンの４５〜５５質量％を配合することよりなる特許請求項４のローション
【請求項６】
ｐＨが６．０〜７．５である特許請求項４及び５のローション
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、尋常性ざ瘡治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  本発明は、アダパレン水性ゲル剤の顔面の患部への塗布使用中に現れる皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、及びそう痒症等の不快な副作用を処方の工夫により軽減することによって、アダパレンの投与をより持続的に行うことを可能とする尋常性ざ瘡治療剤に関する。【０００３】  ダパレンは、第三世代の合成レチノイド類に属し、脂腺や毛包に浸透してレチノインレセプターに選択的に結合し、表皮角化細胞の角化を抑制することでニキビの初発疹である面皰のサイズを縮小する作用を有する。欧州では１９９４年に、米国では１９９６年に使用が認められ、日本では２００８年にプロピレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、エデト酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム及び精製水を基剤とするゲル状の軟膏製剤（ディフェリンゲル０．１％）が発売され現在、臨床使用されている（非特許文献１）【０００４】  ディフェリンゲル０．１％は顔面の尋常性ざ瘡にのみ１日１回、洗顔後、患部に適量を塗布する製剤であり、就寝前に使用する。治療開始３ヵ月以内に症状の改善が認められない場合には使用を中止する。症状改善により本剤の塗布の必要がなくなった場合は塗布を中止し、漫然と長期にわたって使用しない。また過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は使用を中止する等の使用上の注意が必要とされる。さらに、使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症等の副作用により具体的には塗布部位がヒリヒリする、乾燥する、顔の皮がむけて剥がれてくる、かゆみが出てくるなどの症状があらわれることがあり、これらの副作用は治療開始２週間以内に発生することが多い。継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は必要に応じて休薬等の適切な処置を行う必要がある。また、臨床の現場では、例えば保湿ローションをあらかじめ皮膚に塗布して保湿状態を保持した上でディフェリンゲル０．１％を塗布するなど、投与前に皮膚の前処理を行っている例もある。【０００５】  アダパレンの投与方法に関するこれまでの工夫については、多数の検討がなされている。例えば以下に示す特許文献１〜２９がその例として挙げられるが、これらのいずれの発明においても殆んど全ての場合が疾患の治療法に関するもの及びアダパレンの経皮吸収促進を図ることを目的とした発明であり、アダパレンの塗布使用期間中に見られる皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症等の副作用の軽減を目的として製剤の処方を工夫検討した例は見当たらない。【０００６】  これまでの研究例としては例えば、０．５〜２５質量部のアスコルビン酸又はその塩を共存させることにより角質や皮膚への浸透性を高めたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献１）、オリゴ糖アルドン酸類をアダパレンと共存させることによりアダパレンの皮膚への浸透性を改善した外用剤組成物（特許文献２）、総重量に対して０．３重％のアダパレンを含むことを特徴とする薬剤組成物（特許文献３）、ジフェンヒドラミン及び／又はマレイン酸クロルフェニラミンを共存させたアダパレン含有液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤又は水性軟膏剤（特許文献４）、タウリンを共存��せた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献５）、ユビデカレノン、グリチルリチン酸二カリウム、酢酸トコフェロール、カンフル及びメントールの少なくとも１種を共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献６）、アルブチンを共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献７）、イブプロフェンピコノール又はグリチルレチン酸を共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤（特許文献８）、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸又はその塩、及びビオチンの少なくとも１種を含有する皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献９）、イソプロピルメチルフェノールを共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献１０）、乳酸メンチルを共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献１１）、リドカインを共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献１２）、ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミンの少なくとも１種を共存させた角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物（特許文献１３）、０．５質量％のダプソン、０．１質量％のアダパレン、１．５質量％のベンジルアルコール、５〜２５質量％のＰＥＧ４００、又は０．０３質量％のクエン酸又は１〜４質量％のヒドロキシエチルセルロース、又は０．５〜２質量％のＣａｒｂｏｐｏｌ９８０、又は５〜１５質量％のジメチルイソソルビド、又は２〜３質量％のヒドロキシエチルセルロース、更にグリセリンを含み、ｐＨが５．５で、ゲル、エマルジョン、クリーム、液体、ペースト、ローション、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、逆エマルジョン、およびリポソームクリームからなる群から選択される１つの形態である尋常性ざ瘡の治療用組成物（特許文献１４）、効力を増大し毒性を減少することを期待したアダパレンと過酸化ベンゾイルとを併用する試みが成されている（ざ瘡の処置を目的としたアダパレンと過酸化ベンゾイルとの共存組成物（特許文献１５〜２２）、可溶化フェノール誘導体およびレチノイドを含むワセリンフリーかつエラストマーフリーの無水組成物の形態の新規な脱色素沈着組成物（特許文献２３）、プロピレングリコール、ゲル化剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０、界面活性剤（ポロキサマー）を含みｐＨが約４．７から５．３であるアダパレン水性ゲル（特許文献２４）、座瘡の維持療法におけるアダパレンの使用方法（特許文献２５）、皮膚疾患を治療するためのアダパレンの組成物：アダパレン３ｍｇ、カルボマー９４０（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃａｒｂｏｐｏｌ−９８０）１１ｍｇ、エデト酸二ナトリウム１ｍｇ、メチルパラベン２ｍｇ、ポロキサマー１２４  ２ｍｇ、プロピレングリコール４０ｍｇ、水酸化ナトリウム：ｐＨ５．０＋／−０．３を得るのに必要な量、精製水１ｇにする十分量からなるゲル状組成物（特許文献２６）、ｐＨ３〜９の及び１５，０００ｃＰ未満の粘度を有するヒト対象者の皮膚疾患を治療する為のポリアクリル酸重合体を基剤とする局所水性ゲル組成物（特許文献��７）、ニキビ治療組成物および利用方法（特許文献２８）、クエン酸トリエチルとアダパレンを基本成分とした処置用医薬組成物（特許文献２９）等が報告されている。
【先行技術文献】
【０００７】
【非特許文献１】医療用医薬品添付文書；ディフェリンゲル０．１％
【特許文献１】特開２０１３−１９９４８５号公報
【特許文献２】特開２０１１−１４０４９９号公報
【特許文献３】特開２０１１−０３２２８７号公報
【特許文献４】特開２０１０−０９５５３４号公報
【特許文献５】特開２００８−２７３９４１号公報
【特許文献６】特開２００８−２５５０１７号公報
【特許文献７】特開２００８−２５５０１号公報
【特許文献８】特開２００８−１８４４４６号公報
【特許文献９】特開２００８−１８４４４５号公報
【特許文献１０】特開２００８−１８４４４４号公報
【特許文献１１】特開２００８−１８４４４３号公報
【特許文献１２】特開２００８−１８４４４２号公報
【特許文献１３】特開２００８−１３７９３６号公報
【特許文献１４】特表２０１３−５００９８４号公報
【特許文献１５】特開２０１１−０３７９０４号公報
【特許文献１６】特表２０１３−５１８９２０号公報
【特許文献１７】特表２０１１−５１０９０７号公報
【特許文献１８】特表２０１０−５１３４２７号公報
【特許文献１９】特表２０１０−５１３４２８号公報
【特許文献２０】特表２００９−５４２７７９号公報
【特許文献２１】特許４８８９９２２号公報
【特許文献２２】特表２０１１−５０４９２３号公報
【特許文献２３】特表２０１１−５２１９３３号公報
【特許文献２４】特表２０１１−５０４９１２号公報
【特許文献２５】特表２００８−５１７０３１号公報
【特許文献２６】特表２００５−５２６０６３号公報
【特許文献２７】特許４９８８１２９号公報
【特許文献２８】米抄２０１１／００２１４４７号公報
【特許文献２９】米抄２０１０／００６９４９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  アダパレン水性ゲル剤の顔面の患部への塗布使用中に現れる副作用は、表皮角化細胞の角化を抑制することで表皮の保湿機能が失われることによると推測される。臨床使用上の経験からは、まず塗布期間中にまず皮膚乾燥が起こり、その結果として皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑又はそう痒症等症状が発現する。このような背景からは、顔面の患部への塗布使用中の皮膚乾燥を回避する工夫が副作用の発現を軽減するために必要であり、そのような性能を有する処方の製剤が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  そこで本発明者らは、保湿性を有する水溶性高分子と乳化系を組み合わせつつアダパレンの０．１質量％を含有する多数のクリーム剤又はローション剤を試作することにより、使用中の乾燥感（乾いて突っ張る感じがする）及び皮膚不快感（塗布部位がヒリヒリする、かゆみが出てくる）を防止するために、皮膚の保湿感を高めるなど副作用症状の発現を抑制する尋常性ざ瘡治療製剤を得るべく検討した。【００１０】  その結果、アダパレンに対して、スクワラン、モノステアリン酸グリセリン、ワセリン、カルボキシビニルポリマー、及び濃グリセリンを併用し、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨを６．０〜７．５に調整することより保存安定性が良く、塗布時における副作用症状の発現が抑制された尋常性ざ瘡治療製剤が得られることを見出した。【００１１】  この際、本発明のスクワランの添加量は検討した結果、クリームにおいては１〜３質量％、ローションにおいては４〜８質量％であり、モノステアリン酸グリセリンの添加量はクリームにおいては０．１〜０．５質量％、ローションにおいては０．１〜０．５質量％である。【００１２】  本発明のクリーム又はローションにおけるワセリンの添加量は０．５〜６．５質量％である。【００１３】  本発明のカルボキシビニルポリマーの添加量は、クリームにおいては０．２〜０．４質量％、ローションにおいては０．０３〜０．０５質量％である。【００１４】  本発明の濃グリセリンの添加量は、クリームにおいては３８〜４２質量％、ローションにおいては４５〜５５質量％である。【００１５】  また、尋常性ざ瘡治療用の製剤としては極力、基剤に起因する皮膚刺激性を回避する必要がある。従って製剤のｐＨは酸性又はアルカリ性に片寄らず極力、微弱酸性〜中性近辺の６．０〜７．５の範囲に調整する。【００１６】  本発明のクリームにおける水の配合量は、特に限定されないが、１０〜９０重量％である。【００１７】  また本発明のクリームの調製に用いる多価アルコールとしてはグリセリン又はプロピレングリコールが挙げられ、その添加量は処方の設計に依存して決められる。【００１８】    また本発明の尋常性ざ瘡治療剤の調製に用いる水溶性高分子としては、カルボキシビニルポリマーが最適である。その加量はクリームにおいては０．２〜０．４質量％、ローションにおいては０．０３〜０．０５質量％である。【００１９】  本発明のクリーム又はローションにおけるワセリンの添加量は０．５〜６．５質量％である。【００２０】  本発明の濃グリセリンの添加量はクリームにおいては３８〜４２質量％、ローションにおいては４５〜５５質量％である。【００２１】  本発明の尋常性ざ瘡治療剤の調製に用いる界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリンが最適であるが、処方の設計によっては陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤とモノステアリン酸グリセリンとを併用しても良い。【００２２】  この際、併用する非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、両イオン性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムベタイン、イミダゾリン型両性界面活性剤等が挙げられ、陰イオン性界面活性剤としては、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ヤシアルコールエトキシ硫酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられ、陽イオン性界面活性剤としてはラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドなどが挙げられる。また、これらの界面活性剤の選択と配合量は処方の設計に依存して決められる。【００２３】  本発明の尋常性ざ瘡治療剤の調製に用いる油分も実施例に表示したものに限定されるものではなく、処方の設計によって炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類油等で、特に限定することなく適宜組み合わせて配合することができる。この際、炭化水素としては流動パラフィン、スクワラン、合成スクワラン、白色ワセリン、セレシンワックス、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等が、また油脂類としては、オリーブ油、大豆油、モクロウ等が挙げられ、ロウ類としては、ミツロウ、ラノリン等が、脂肪酸としては、ステアリン酸、オレイン酸等が、高級アルコールとしては、セタノール、オクチルドデカノール等が、エステル類としては、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。また、これらの添加量は処方の設計に依存して決められる。【００２４】  本発明のクリームにおける水の配合量は、特に限定されないが、１０〜９０重量％である。【００２５】また本発明の尋常性ざ瘡治療剤の調製に用いる多価アルコールとしてはグリセリン又はプロピレングリコールが挙げられ、その添加量は処方の設計に依存して決められる。【００２６】また本発明の尋常性ざ瘡治療剤の調製に用いる水溶性高分子としては、カルボキシビニルポリマーが最適であるが、その他の水溶性高分子を併用して配合しても良く、その種類と添加量は処方の設計に依存して決められる。【００２７】  また本発明の尋常性ざ瘡治療剤には、防腐剤、金属イオン封鎖剤、紫外線吸収剤、ｐＨ調整剤等の成分を必要に応じて配合することができる。
【発明を実施する形態】
【００２８】  以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２９】クリームの製造手順
まず、表１に記載の成分と分量及びｐＨの水層を調製し、別に７５〜８０℃の加温下に油層を調製する。次いで、真空乳化機に水相と油相を入れ７５〜８０℃の加温下に３０００±５００ｒｐｍ、約０．０５ＭＰａの条件下で約１時間、攪拌乳化し、熱時５０メツシュの篩で篩過して室温まで冷却する。別に表１に記載の成分と分量で調製しておいたヘパリン類似物資水溶液と濃グリセリンを室温下で加え、泡が混入しないように低速で攪拌し均一に練合し、クリーム用チューブに充てんする。
【表１】
2017214343.tif 000002
【実施例２】
【００３０】
【表２】
2017214343.tif 000003
【実施例３】
【００３１】
【表３】
2017214343.tif 000004
【実施例４】
【００３２】ローションの製造手順
まず、表１に記載の成分と分量及びｐＨの水層を調製し、別に７５〜８０℃の加温下に油層を調製する。次いで、真空乳化機に水相と油相を入れ７５〜８０℃の加温下に３０００±５００ｒｐｍ、約０．０５ＭＰａの条件下で約１時間、攪拌乳化し、熱時５０メッシュの篩で篩過して室温まで冷却する。別に表１に記載の成分と分量で調製しておいたヘパリン類似物資水溶液と濃グリセリンを室温下で加え、泡が混入しないように低速で攪拌し均一に混合し、ローション用容器に充てんする。
下記の成分と分量で実施例１と同様の製造手順に従いローションを調製する。
【表４】
2017214343.tif 000005
【実施例５】
【００３３】下記の成分と分量で実施例４と同様の製造手順に従いローションを調製する。
【表５】
2017214343.tif 000006
【試験例】
【００３４】１．塗布試験
塗布時の副作用（皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑又はそう痒症等）に及ぼすヘパリン類似物質の濃度の影響を観察した。
試験方法：
１−１．試料：
本発明実施例１〜５：比較例１：（実施例１におけるスクワランを０．５質量％に変更）、比較例２：（実施例１におけるスクワランを０．３質量％に変更）、比較例３：（実施例１におけるスクワランを０．１質量％に変更）、比較例４：（市販水性ゲル製剤）。
１−２．試験手順
健康成人（１７〜３３歳）、切り傷、すり傷、湿疹のない、男女各５名の上腕内側の皮膚に、日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けるために、就寝前に１日１回、３カ月間、塗布させ、過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、塗布を中止することを前提として、▲１▼使用中の乾燥感（乾いて突っ張る感じがする）及び皮膚不快感（塗布部位がヒリヒリする、かゆみが出てくる）、皮膚の保湿感の高まりなどの症状の発現の有無と程度を観察した。
なお、この際の評点は、塗布しない場合と比較して、殆ど変化なし（０）、ごく僅かに変化あり（＋１）、僅かに変化あり（＋２）、変化あり（＋３）、強く変化あり（＋４）とした。
１−２．試験結果
【００３５】
【表６】
2017214343.tif 000007
【００３６】
【表７】
2017214343.tif 000008
【００３７】
【表８】
2017214343.tif 000009
【００３８】４．塗布時の感触に及ぼすワセリンの添加量の影響
実施例１においてワセリンの添加量を０．３、０．５、１．５、３．３、５．５、６．５、７・５、８．５質量％を配合したクリームを調製して塗布時の感触を比較した。その結果、０．３質量％ではやや被覆感が弱く、０．５、１．５、３．３、５．５、６．５質量％で被覆感は良好、８．５質量％では粘る感じであった。
【００３９】５．塗布時の感触に及ぼす濃グリセリンの添加量の影響
実施例１において濃グリセリンの添加量を２８、３４、３８、４０、４２、４４質量％にしたクリームを調製して塗布時の感触を比較した。その結果、２８〜及び３４質量％では皮膚に展延しにくく、３８及び４２質量％では展延性は適度であり、４４質量％では粘稠性が低めに感じた。従って本発明における濃グリセリンの添加量は３８〜４２質量％とした。
【００４０】６．塗布時の感触に及ぼすカルボキシビニルポリマーの添加量の影響
実施例１においてカルボキシビニルポリマーの添加量を０．１、０．２、０．３、０．４、０．５質量％にしたクリーム剤、実施例５に於いてカルボキシビニルポリマーの添加量を０．０２、０．０３、０．０５、０．１、０．２質量％にしたローション剤を調製し塗布時の感触を比較した。その結果、クリーム剤では０．１質量％では皮膚被覆性が低く、０．５質量％では展延しにくく０．２〜０．４質量％では展延性は適度であり被覆性も良好と感じた。ローション剤ではカルボキシビニルポリマーの０．０２質量％では皮膚被覆性が低く、０．０３及び０．０５質量％では展延性は適度であり被覆性も良好と感じた。よって、本発明におけるカルボキシビニルポリマーの添加量は、クリーム剤で０．２〜０．４質量％、ローション剤で０．０３〜０．０５質量％とした。
【００４１】７．アダパレン水溶液の安定性に及ぼすｐＨの影響
試験方法：
本発明の実施例１の処方・製造方法に対して、ｐＨを０．１質量％の塩酸又は水酸化ナトリウム水溶液を用いて５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５及び８．０に調整して調製し、各試料を健康成人（１７〜３３歳）、切り傷、すり傷、湿疹のない、男女各５名の上腕内側の皮膚に、日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けるために、就寝前に１日１回、３カ月間、塗布させ、過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、塗布を中止することを前提として、使用中の皮膚不快感（塗布部位がヒリヒリする、かゆみが出てくる）の発現の有無と程度を観察した。
なお、この際の評点は、塗布しない場合と比較して、殆ど変化なし（０）、ごく僅かに変化あり（＋１）、僅かに変化あり（＋２）、変化あり（＋３）、強く変化あり（＋４）とした。
【表９】
2017214343.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００４２】アダパレン水性ゲル剤の顔面の患部への塗布使用中に現れる副作用である皮膚不快感、皮膚刺激感、皮膚剥脱、紅斑又はそう痒症等症状を軽減した製剤が望まれる。本発明者らが見出した本発明のアダパレンの０．１質量％を含有するクリーム又はローションは水性ゲル剤の副作用の発現を軽減し汎用性を高め得た製剤である。