(57)【要約】【課題】関節の痛みの改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物を提供する。【解決手段】ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、関節の痛みの改善用組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、関節の痛みの改善用組成物。
【請求項２】
Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩として、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を含有する、請求項１記載の関節の痛みの改善用組成物。
【請求項３】
医薬組成物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
食品組成物である、請求項１または２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節の痛みの改善剤として使用することができる素材の組合せによる組成物に関する。本発明の組成物は、関節の痛みの改善に有用である。
【背景技術】
【０００２】
日本の国民生活基礎調査（２００４年）によると、運動器疾患の中では腰痛が国民の有する自覚症状として、男性では第１位、女性では第２位と高い頻度で認められる症状である。腰痛の原因としては、ケガ・外傷・筋肉疲労・腰骨の軟骨（椎間板）の異常・関節痛などが考えられる。関節の痛みは、椎間関節や仙腸関節の異常によるところが多い。高齢者の腰痛症対策の対象となる主な疾患としては、腰部脊柱管狭窄症、骨粗鬆症性脊椎椎体骨折及び変形性腰椎症が挙げられる。変形性腰椎症の患者数については、自覚症状を有する者は約１，０００万人、潜在的な患者（Ｘ線診断による患者数）は約３，３００万人と推定されている。
【０００３】
関節の痛みは種々の疾患に起因しており、その代表的なものが変形性関節症と関節リウマチである。また、最近では過度の運動による関節障害が増えている。関節は軟骨がクッションとなって衝撃を吸収緩和しているが、加齢とともに軟骨がもろくなり減少することにより周囲に炎症を発症する。変形性関節症と並ぶ、関節痛の２大原因のひとつが関節リウマチである。その原因は自己免疫疾患であり、いわゆる免疫異常により発症し関節に起こる症状が関節リウマチである。症状が進行すると、関節の組織が破壊され、痛みや腫れがひどくなり、関節の変形などが起こる。
【０００４】
軽度の膝の痛みなどの治療には、シップを貼るなどの手当ても可能であるが、慢性の痛みをコントロールするためには薬物を服用する。炎症を鎮め、痛みを和らげる効果のある消炎鎮痛剤、通常は副作用の少ない非ステロイド性抗炎症薬が使われ、症状の重いケースに限り、鎮痛効果は大きいが副作用も大きいステロイド薬が使われる。その他、膝関節の動きを良くするヒアルロン酸なども使われる。その他外科的な療法も用いられる。
【０００５】
患者調査（２００５年）によると、「筋骨格系及び結合組織の疾患」において、脊椎障害（脊椎症を含む）、関節症及び骨粗鬆症の患者が多い。関節症として問題視されている変形性膝関節症は、高齢者の膝痛発症の原因の一つとされている。変形性膝関節症の患者数について、自覚症状を有する者は約１，０００万人、潜在的な患者（Ｘ線診断による患者数）は約３，０００万人と推定されている。重症の変形性膝関節症では、関節変形、運動痛及び可動域制限等により起立歩行が障害される。
【０００６】
ラクトフェリンは、１９３９年に牛乳中に発見された鉄結合性のタンパク質であり、その後、ウシ以外の多くの哺乳動物の乳汁中に含まれていることが判明した。ラクトフェリンは、ヒトでは母乳、特に初乳に多く含まれるが、成人においても涙、唾液、膵液その他の外分泌液や好中球に含まれている鉄結合性の生理活性タンパク質である。ラクトフェリンは、様々な生理活性を示す多機能タンパク質であり、これまでに抗菌、抗ウィルス作用、抗炎症、鎮痛および抗アレルギー作用、免疫調節作用、抗がんおよび抗転移作用、ならびに脂肪燃焼作用などが報告されている。ラクトフェリンはタンパク質であるため、経口摂取するとそのままでは胃内のタンパク分解酵素ペプシンによって速やかに分解されることが知られており、腸溶加工された剤型で摂取することが望ましい。十分な生理活性を得るためには、１日当たり３００ｍｇのラクトフェリンを摂取することが推奨されている。
【０００７】
竹内らは、ラットのアジュバント関節炎モデルでの実験において、アジュバントによって誘導される炎症と痛みをラクトフェリンが予防しまた治療効果を示すことを報告しており、関節痛を伴う関節リウマチの患者に有効であろうと述べている（非特許文献１）。またさらに、スコティッシュ・フォールド種のネコに特徴的な骨軟骨異形成症に対し、ラクトフェリン腸溶錠を毎日約１年にわたって１００ｍｇずつ投与したところ、疼痛の緩和と後肢外骨腫の縮小がみられ、臨床症状の著明な改善と良好なＱＯＬの維持が可能であったことが報告している（非特許文献２）。
【０００８】
一方、Ｓ−アデノシルメチオニンは、１９５１年に発見された生体内に存在する天然物で、変形性関節炎やうつ病の治療薬として使われている。ヨーロッパでは１９７４年から医薬品として、またアメリカ合衆国では、１９９９年からサプリメントとして使用されている。Ｓ−アデノシルメチオニンを経口投与する場合は、本物質が胃液の酸によって分解を受けることから、一般的に腸溶製剤加工されたものが流通している。山中らは、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母によるひざ関節の違和感等の改善効果に関するヒト臨床試験を行い、その結果、Ｓ−アデノシルメチオニンとして１日当たり８０ｍｇを４週間経口摂取することにより、日常生活での膝関節の違和感等の自覚症状の改善が認められることを報告している。Ｓ−アデノシルメチオニンの作用機序は明確には解明されていないが、軟骨成分であるプロテオグリカン等の構成成分が増加したという可能性が考えられる（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】K. Hayashida, T. Kaneko, T. Takeuchi, H. Shimizu, K. Ando, and E. Harada. Oral Administration of Lactoferrin Inhibits Inflammation and Nociception in Rat Adjuvant-Induced Arthritis. J. Vet. Med. Sci. 66(2): 149-154, 2004
【非特許文献２】竹内、片山、杉山、桑田、清水、安藤、スコティッシュ・フォールドの骨軟骨異形成症に対するラクトフェリンの維持療法。  ラクトフェリン2011、43-47  （日本医学館）
【非特許文献３】山中、久保、二瓶、SAMe含有酵母による膝関節の違和感等改善効果。  薬理と治療  43, 4, 549-559, 2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、関節の痛みの改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、関節の痛みの改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物によって、関節の痛みを改善する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、痛みと炎症を軽減する作用のあるラクトフェリンと関節部分の減少した軟骨成分の回復に効果があると考えられているＳ−アデノシルメチオニンを同時に摂取した場合に、関節の痛みの改善においてそれぞれを単独で摂取した時には認められない顕著な効果を示すことを発見した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
【００１３】
［１］ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、関節の痛みの改善用組成物。
【００１４】
［２］Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩として、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を含有する、［１］記載の組成物。
【００１５】
［３］医薬組成物である、［１］または［２］に記載の組成物。
【００１６】
［４］食品組成物である、［１］または［２］に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、安全で有効な関節の痛みの改善剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の組成物は、ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を有効成分とする。
【００１９】
本明細書でいう「ラクトフェリン」には、哺乳動物の乳汁等から抽出される生体由来のラクトフェリンおよび遺伝子工学によりつくられる遺伝子組換えラクトフェリンが含まれる。
【００２０】
本発明の組成物には、経口投与した場合に、関節の痛みの改善作用を発揮する限り、いかなるラクトフェリンをも用いることができる。ラクトフェリンは分子量が８万程度の高分子であり２個の３価鉄イオンとキレートをつくる性質があるが、本明細書でいう「ラクトフェリン」には、鉄イオンフリーの型から完全に鉄イオンが飽和された型の全てが含まれ、また由来を問わず、ヒト、ウシ、組み換え型等、あらゆるラクトフェリンが含まれる。
【００２１】
本発明の組成物は、ラクトフェリンの１種類のみを含んでいても、または２種類以上を含んでいてもよい。
【００２２】
また本発明のもう一つの組成物であるＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩は、アデノシンとメチオニンから生体内で合成される物質で、一般的に工業的生産は酵母から抽出することにより行われているが、遊離体は不安定性であるため、安定である塩の形態、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩として一般的に流通している。また、精製を行わずに、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母というかたちでも流通している。本発明のためには、いずれの形態のＳ−アデノシルメチオニンも好適に使用することが可能である。
【００２３】
Ｓ−アデノシルメチオニンの塩は、経口摂取に適した塩、または医薬として許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸塩、１，４−ブタンジスルホン酸塩、１，５−ペンタンスルホン酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、などが挙げられる。
【００２４】
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は、Ｓ−アデノシルメチオニンを少なくとも１重量％以上、例えば、５重量％以上、または１０重量％以上含む乾燥酵母を使用することができる。酵母の例としては、清酒用酵母、野生株、または、特表２００８−５４１７７３号公報に記載の酵母ＧＮＬ−２４／４９７（ＤＢＶＰＧ８Ｐ）、などの変異株などが挙げられ、例えばサッカロマイセス属に属する酵母、サッカロマイセス・セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などが酵母として好ましい。
【００２５】
本発明の組成物は経口投与されるものである。その形態は、医薬組成物であってもよく、食品、飲料、ドリンク剤の形態の食品組成物であってもよい。本発明の組成物は、経口投与に便利な剤形、例えば粉末剤、散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であることが好ましい。
【００２６】
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖または二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などがある。ただし、還元性の単糖類および二糖類は、有効成分のラクトフェリン群タンパク質（またはラクトフェリン群タンパク質の酵素分解物）のε-アミノ基とアミノカルボニル反応をおこし、変性させるおそれがある。特に、水分や鉄イオンの存在下では、急速なアミノカルボニル反応が進行するおそれがある。
【００２７】
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、崩壊剤としては澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。滑沢剤としては蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを使用することができる。
【００２８】
本発明の組成物は、単独で投与しても、他の薬剤と併用してもよい。また、本発明の組成物を食品や飼料中に添加して投与することもできる。
【００２９】
ラクトフェリンは高温・多湿では不安定であるため、本発明の組成物は、乾燥状態で製剤化することが好ましい。詳細には、ラクトフェリンのアミノ基と賦形剤等に存在する還元基との間ではアミノ−カルボニル反応が生じうる。これはさらに多段階を経て、不可逆的に反応物の重合による褐色色素の形成に至る（褐変反応）。酸化を触媒する物質の存在や、高温は、この反応を促進する。すなわち、ラクトフェリンを製剤化する際、水が存在するとラクトフェリンに含まれるＦｅ３＋などの影響で、アミノ−カルボニル反応が促進されうる。また打錠による発熱もまた、この反応を一層促進する。よって、薬理効果の維持された安定なラクトフェリン製剤を得るためには、製剤化はできるだけ乾燥状態で行うのがよい。
【００３０】
ラクトフェリン粉末は通常、非常に比重が軽いためにそのまま打錠できないことから、より薬理効果の維持された安定な製剤である本発明の組成物を得るには、例えば、有効成分と賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、混合物をスラグマシンで強圧成形し薄い大きな平たい円盤をつくり、それを砕いて篩過し、一定の大きさの顆粒をそろえる。そして錠剤とする場合には、顆粒に滑沢剤を加えて打錠し、錠剤を所望によりコーティング皮膜で覆って製品化するのがよい。また、カプセル剤とする場合には、顆粒の一定量をカプセルに充填して、カプセル剤とするのがよい。
【００３１】
本発明の組成物は、腸溶性の製剤とするところが好ましい。ラクトフェリンは、胃酸酸性の状態で、胃内のタンパク分解酵素であるペプシンによって分解されることが知られている。また、Ｓ−アデノシルメチオニンは、胃酸酸性状態で分解することが知られている。すなわち、本組成物を有効に作用させるためには、腸溶性の製剤とすることに特に技術的意義を有する。
【００３２】
腸溶性とするには、胃液に対しては抵抗性があり、小腸内で溶解する基剤、例えばシェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、水に不溶のエチルセルロースおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーからなる群より選択される基剤を主成分とする皮膜で腸溶性のカプセルを調製して有効成分を含む顆粒を充填するか、または有効成分を含む顆粒に滑沢剤を加えて打錠して得た錠剤を前記の皮膜でコーティングするとよい。
【００３３】
製造された組成物が、腸溶性であるか否かは、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸及び水を加えて溶かし、１０００ｍｌとした第一液（ｐＨ１．２，日本薬局方・一般試験法４１）及び０．２Ｍリン酸２水素カリウム試液２５０ｍｌに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液１１８ｍｌ及び水を加えて１０００ｍｌとした第二液（ｐＨ６．８）を用いて崩壊性を試験することにより、確認することができる。第一液に１２０分間浸しても崩壊せず、第二液中では６０分間浸すと崩壊する錠剤または顆粒は、胃では溶解せず、十二指腸に流入して始めて崩壊し、有効成分が溶出されるものであり、腸溶性であると判断することができる。
【００３４】
本発明の組成物は、関節の痛みを改善する効果を発揮しうる。そのため、本発明の組成物は、関節の痛みの処置のために用いることができる。
【００３５】
本発明の組成物は、一般的には、有効成分として一日当たりラクトフェリンとして約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、一度にまたは分割して、またＳ−アデノシルメチオニンとして、一日当たり約０．１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約４００ｍｇを、食前、食事後、食間および/または就寝前等に投与することができる。投与量は、個別に、投与される患者の年齢、体重、および投与目的に応じて定めることもできる。
【００３６】
本発明の組成物は症状の重篤度に応じて投与量を定めることができる。一つの態様において、本発明の組成物は軽度の関節痛の治療もしくは予防、または症状の抑制もしくは軽減のために用いることができる。軽度の関節痛は、例えば、安静時には痛みを感じないが、運動時に痛みを感じる程度の状態を含む。
【００３７】
本発明の組成物は、関節痛を生じる疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、混合性結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、リウマチ熱、痛風、変形性関節症、例えば、手における変形性関節症、変形性股関節症、変形性膝関節症、変形性足関節症、変形性腰椎症および足関節滑液包炎、ペルテス病、骨肉腫、化膿性関節炎などの治療もしくは予防、または症状の抑制もしくは軽減のために用いることができる。また本発明の組成物は加齢、運動、けがなどによる関節の不調に起因する痛みの治療もしくは予防、または症状の抑制もしくは軽減のために用いることができる。
【００３８】
関節痛が生じる部位としては特に限定されないが、例えば、膝、ひじ、手首、足首、股関節、指先、脊椎、腰椎、特に膝が例示される。
【００３９】
本発明の組成物はヒトおよびヒト以外の動物、好ましくは哺乳類に投与することができる。ヒト以外の動物の例としては、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの家畜、およびイヌ、ネコなどのコンパニオン動物が挙げられる。
【実施例】
【００４０】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００４１】
＜製造例１＞  錠剤の製作方法
ラクトフェリン（森永乳業社製、３３０ｇ）、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母（スーパーエッセ、オムニカ社製、１，１３０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＵＦ−Ｆ７１１、旭化成社製、３００ｇ、およびＳＴ−１００、旭化成社製、１５５ｇ）、ステアリン酸カルシウム（旭化成社製、４０ｇ）、二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士ゲル販売社製、３８ｇ）を混合し、一錠中にラクトフェリン５０ｍｇ、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母１７０ｍｇ（Ｓ−アデノシルメチオニンとして１３．６ｍｇ）を含む直径９ｍｍの錠剤に加圧成形した。この錠剤にシェラックを特許第４５９２０４１号明細書に記載の方法で噴霧し、対錠剤重量比で８％の腸溶性コーティングを施した錠剤を作成した。
【００４２】
＜実施例１＞  膝の痛みの改善
軽度の膝の痛みを訴える被験者６名（男性１名、女性５名、年齢幅４４〜８７歳、平均年齢６５．５歳）に、製造例１で作成した錠剤（１錠中にラクトフェリン５０ｍｇ、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母１７０ｍｇ〔Ｓ−アデノシルメチオニンとして１３．６ｍｇ〕を含む）１日当たり３錠を２〜３か月間服用してもらった。被験者には、服用開始前と服用終了後に、日本整形外科学会・日本運動器リハビリテーション学会・日本臨床整形外科学会が提唱する“変形性膝関節症患者機能評価尺度；JKOM（Japanese Knee Osteoarthritis Measure）を用いたアンケート調査を実施し、痛みの改善度を調査した。具体的には、全般の膝の痛みの程度については、”痛みなし“から”これまでに経験した最も激しい痛み“の程度を１０ｃｍの直線で表し、自分の痛みがどの位置にあるかを示す方法（ＶＡＳ評価）、および膝の痛みやこわばりの程度を種々の観点から質問をし、５段階評価で回答をしてもらい、その合計値を試験開始前後で比較し、膝の痛みの改善の目安とした。その結果６名中、顕著な改善例が３例、軽度の改善例が１例、変化なしの例が３例であった。一例については、事後調査により、服用中止後にひざの関節痛が再発したことから、服用による効果がより鮮明となった。
【００４３】
＜実施例２＞  膝の痛みの改善
慢性的に軽度の膝の痛みを訴える被験者（男性、６６歳、肥満に伴う膝関節痛）に、腸溶性ラクトフェリンの錠剤（１錠あたり１００ｍｇのラクトフェリン含有）を１日３錠服用させた。約１年摂取したが、痛みの改善は得られなかった。同一の被験者に、製造例１で作成した錠剤（１錠中にラクトフェリン５０ｍｇ、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母１７０ｍｇ〔Ｓ−アデノシルメチオニンとして１３．６ｍｇ〕を含む）１日当たり３錠を２週間服用してもらったところ、ひざの痛みは劇的に改善した。