(57)【要約】【課題】抗うつ剤として有用である（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン塩酸塩（一般名：デュロキセチン塩酸塩）の高純度かつ嵩密度の高い結晶を得る方法を提供する。【解決手段】水、及び炭素数１〜３のアルコールから選ばれる少なくとも１種の極性溶媒を含む溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液と、アセトンとを混合することにより、得られた混合液中にデュロキセチン塩酸塩を析出させる方法であって、溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩を溶解させる際の温度を６０℃以下とするデュロキセチン塩酸塩の製造方法である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、及び炭素数１〜３のアルコールから選ばれる少なくとも１種の極性溶媒を含む溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液と、アセトンとを混合することにより、得られた混合液中にデュロキセチン塩酸塩を析出させて該デュロキセチン塩酸塩を製造する方法であって、
溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩を溶解させる際の温度を６０℃以下とすることを特徴とするデュロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
前記溶解用溶媒が、極性溶媒１００容量部に対して、アセトンを１００〜３０００容量部含むことを特徴とする請求項１に記載のデュロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
デュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液中に、１０℃以下に冷却したアセトンを添加することを特徴とする請求項１又は２に記載のデュロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項４】
析出するデュロキセチン塩酸塩が、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．５°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩を含むことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載のデュロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法により、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．５°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩を含む結晶を析出した後、該結晶を４０℃以上の温度で加熱することにより、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも９．７°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法により、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも９．７°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造物を含むデュロキセチン塩酸塩を製造した後、該デュロキセチン塩酸塩を粉砕して粒度を調製する方法。
【請求項７】
Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．５°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩。
【請求項８】
嵩密度が０．３ｇ／ｍｌ以上である請求項７に記載のデュロキセチン塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なデュロキセチン塩酸塩Ｃ型結晶の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン塩酸塩は、一般名でデュロキセチン塩酸塩とよばれる原薬化合物である。該化合物は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と呼ばれる抗うつ剤である（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
通常、公知の方法（特許文献１参照）により単に合成されたデュロキセチン塩酸塩は、複数の不純物を含む（以下、不純物を含む反応生成物であるデュロキセチン塩酸塩を「粗デュロキセチン塩酸塩」とする場合もある）。そのため、医薬品として使用するためには、粗デュロキセチン塩酸塩を精製し当該不純物群を除去することが必須である。
【０００５】
デュロキセチン塩酸塩の精製方法として、多数の精製方法が開示されている。例えば、先ず、下記式（２）で示される特定不純物Ａを含む粗デュロキセチン塩酸塩を、アセトンと水との混合溶媒中、１０℃以上還流温度未満で溶解させる。続いて、当該溶液を０℃以上３０℃以下に冷却し、デュロキセチン塩酸塩を結晶化させる。さらに、固液分離、乾燥することにより、特定不純物Ａが大幅に低減されたデュロキセチン塩酸塩を得る方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００６】
【化２】
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【０００７】
特許文献２に記載の方法に従えば、上記特定不純物Ａを効率よく低減できる。しかしながら、特許文献２では、アセトンと水との混合溶媒中で粗デュロキセチン塩酸塩を溶解するため、どうしても粗デュロキセチン塩酸塩を溶解させる温度を高くしなければならない傾向にあった。明細書には、１０℃以上還流温度未満で溶解させることが示されているが、実施例では、混合溶媒の還流温度で粗デュロキセチン塩酸塩を溶解させている。そして、本発明者等が特許文献２に記載の方法を検討したところ、この方法では、嵩密度の大きい結晶が得られ難く、錠剤のような医薬品にする場合、粒度の調製が制限されるという点で改善の余地があった。さらに、この特許文献２に記載の方法では、先に混合溶媒を準備するため、粗デュロキセチン塩酸塩に含まれる不純物の種類、その含有量によっては、溶解しない場合があったり、どうしても高温で取扱わなければならない場合があり、改善の余地があった。
【０００８】
また、粗デュロキセチン塩酸塩の精製方法としては、以下の方法も知られている。例えば、酢酸エチル、アセトン、又はエチルメチルケトンを含む非プロトン性溶媒及び、水、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールを含むプロトン性溶媒の混合溶媒を使用する方法である（特許文献３参照）。この方法においては、混合溶媒中で再結晶するという特許文献２と同様の方法の他、良溶媒となるプロトン性溶媒を含む溶媒中に粗デュロキセチン塩酸塩の一部を溶解させた懸濁液を準備し、その懸濁液に貧溶媒である非プロトン性溶媒を滴下し、デュロキセチン塩酸塩を析出する方法が示されている。具体的には、以下の通りである。先ず、メチルエチルケトンと水との混合溶媒中、還流温度（約８０℃）で粗デュロキセチン塩酸塩の懸濁液を準備する。その後、還流温度にてメチルエチルケトンを滴下し、デュロキセチン塩酸塩を結晶化させる。続いて、当該懸濁液を３５℃に冷却して、デュロキセチン塩酸塩を得る方法である。
【０００９】
しかしながら、本発明者等がこの方法を検討したところ、特定不純物Ａを高度に低減できないことが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許２５４９６８１号公報
【特許文献２】特許ＷＯ２００６／０９９４６８号公報
【特許文献３】特表２０１３−５０３８２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特許文献３に記載の方法において、特定不純物Ａが低減できない理由として、本発明者等は懸濁液となっていることが原因であると推定した。そこで、懸濁液ではなく、一旦、粗デュロキセチン塩酸塩を溶解し、次いで、貧溶媒であるメチルエチルケトンを添加（滴下）する方法を検討した。粗デュロキセチン塩酸塩を溶解させるためには、混合溶媒中の水の量を増やせばよく、メチルエチルケトン及び水の量を変更して粗デュロキセチン塩酸塩が溶解する条件にしてデュロキセチン塩酸塩を精製した。
【００１２】
しかしながら、この方法では、特定不純物Ａも十分に低減できず、さらには、特定不純物Ａ以外の不純物が増加することが分かった。具体的には、下記の実施例で詳述する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した際に、特定不純物Ａとは異なる時間で確認できる特定の不純物群（以下、特定不純物Ｂ、特定不純物Ｃ、特定不純物Ｄとする。）が増加することが分かった。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、操作性がよく、粗デュロキセチン塩酸塩を精製できる方法において、効率よく特定不純物Ａだけでなく、その他、特定の不純物群をも低減できる方法を提供することにある。また、条件を最適化することにより、嵩密度が大きく、粒度の調製範囲を広げることができるデュロキセチン塩酸塩を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。先ず、特許文献３を改良した記載の方法において、特定の不純物群が副生する原因を検討した。そして、水を増加させた際の混合溶液の温度（還流温度）が７０℃以上になることが原因ではないかと考え、検討を行った。すなわち、粗デュロキセチン塩酸塩は、溶媒に溶解させた状態で比較的高い温度で取扱う（放置する）と、不純物が増加するのではないかと考えた。そして、検討を進めると、デュロキセチン塩酸塩が熱分解し易いこと、及び、粗デュロキセチン塩酸塩に含まれる不純物、例えば、特定不純物Ａも熱分解し易いことが推定された。つまり、デュロキセチン塩酸塩だけでなく、不純物も熱により分解し易いため、特定の不純物群となって不純物の種類が増加するのではないかと考えられた。この結果を基に、溶解時の温度を制御することにより、特定不純物Ａだけでなく、特定不純物群をも低減できるものと考え、更に検討を続けた。その結果、水、及び炭素数１〜３のアルコールから選ばれる少なくとも１種の極性溶媒を含む溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩を溶解させる際の温度を特定の温度以下とし、さらに、得られた溶液とアセトンとを混合してデュロキセチン塩酸塩を析出させることによって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、第一の本発明は、水、及び炭素数１〜３のアルコールから選ばれる少なくとも１種の極性溶媒を含む溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液と、アセトンとを混合することにより、得られた混合液中にデュロキセチン塩酸塩を析出させて該デュロキセチン塩酸塩を製造する方法であって、溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩を溶解させる際の温度を６０℃以下とすることを特徴とするデュロキセチン塩酸塩の製造方法である。
【００１６】
第一の本発明において、より純度が高く、より嵩密度が大きく操作性を向上させたデュロキセチン塩酸塩を得るためには、前記溶解用溶媒が、極性溶媒１００容量部に対して、アセトンを１００〜３０００容量部含むことを好ましい。また、上記効果を発揮するためには、デュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液中に、１０℃以下に冷却したアセトンを添加することが好ましい。さらに、第一の本発明によれば、析出するデュロキセチン塩酸塩が、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．５°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩（以下、このデュロキセチン塩酸塩を「ＦｏｒｍＣ結晶」とする）を含むものとすることができる。このＦｏｒｍＣ結晶は、従来の結晶形態のものと比較して、嵩密度が大きく操作性の良い結晶である。
【００１７】
第二の本発明は、上記第一の本発明において、ＦｏｒｍＣ結晶を含むデュロキセチン塩酸塩を析出した後、４０℃以上の温度で加熱することにより、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも９．７°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩（以下、このデュロキセチン塩酸塩を「ＦｏｒｍＡ結晶」とする）とする方法である。この第二の本発明によれば、ＦｏｒｍＣ結晶から容易に従来から使用されているＦｏｒｍＡ結晶に変換することができる。また、この方法で得られたＦｏｒｍＡ結晶は嵩密度が大きい、大きな粒子であるため、粉砕して粒度を調製することもできる。
【００１８】
第三の本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．５°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有する結晶構造のデュロキセチン塩酸塩（ＦｏｒｍＣ結晶）である。また、該デュロキセチン塩酸塩は、容易に嵩密度を０．３ｇ／ｍｌ以上とすることができ、操作性を向上できる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、水、及び炭素数１〜３のアルコールから選ばれる少なくとも１種の極性溶媒を含む溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液と、アセトンを混合し、デュロキセチン塩酸塩を析出させることにより、特定不純物Ａだけでなく、特定不純物群をも低減したデュロキセチン塩酸塩を得ることができる。
【００２０】
さらに本発明によれば、特定不純物Ａ、及び特定不純物群を低減した新規な結晶形のデュロキセチン塩酸塩（ＦｏｒｍＣ結晶）を得ることができる。そして、このＦｏｒｍＣ結晶は、従来のＦｏｒｍＡ結晶と比較して、嵩密度が大きく、大きな針状結晶として得られる。また、ＦｏｒｍＣ結晶４０℃以上の温度で加熱（乾燥）することにより、従来生産されていたＦｏｒｍＡ結晶へと変換できるため、大きな粒子のＦｏｒｍＡ結晶とすることができる。この大きな粒子のＦｏｒｍＡ結晶は、公知の粉砕機で容易に粒径を調製することができる。そのため、様々な大きさに粒子径を調製することが容易となる。以上のことから、本発明によって得られるデュロキセチン塩酸塩は、医薬品として好適に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１で得られたデュロキセチン塩酸塩であって、２θが１０．５°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有するＦｏｒｍＣ結晶のＸ線回折図である。
【図２】実施例１で得られたＦｏｒｍＣ結晶を６０℃、５時間乾燥させて得られたデュロキセチン塩酸塩であって、２θが９．７°±０．３°の範囲に特徴的なピークを有するＦｏｒｍＡ結晶のＸ線回折図である。
【図３】実施例１で得られたデュロキセチン塩酸塩（ＦｏｒｍＣ結晶）の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図４】比較例１で得られたデュロキセチン塩酸塩（ＦｏｒｍＡ結晶）の電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、特定の溶解用溶媒にデュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液と、アセトンとを混合することにより、デュロキセチン塩酸塩を析出させる方法に関する。以下、順を追って説明する。
【００２３】
（溶解用溶媒に溶解させるデュロキセチン塩酸塩：対象ＤＸＴ）
本発明において、溶解用溶媒に溶解させるデュロキセチン塩酸塩（以下、「対象ＤＸＴ」とする場合もある。）は、特に制限されるものではなく、反応生成物であってもよく、精製されて不純物が低減されているものであってもよい。また、結晶構造も、特に制限されるものではなく、ＦｏｒｍＡ、ＦｏｒｍＢ、ＦｏｒｍＴ、ＦｏｒｍII、又は今回の発明で初めて製造されたＦｏｒｍＣであってもよい。また、これら結晶構造を複数含んだものであってもよい。その中でも、本発明の方法によれば、特定不純物Ａも効率よく除去できるため、反応生成物である、不純物を含んだ粗デュロキセチン塩酸塩を対象ＤＸＴとすることが好ましい。
【００２４】
（粗デュロキセチン塩酸塩：反応生成物）
本発明に方法によれば、デュロキセチン塩酸塩の純度を高くするため（不純物を低減できるため）、対象ＤＸＴ、反応生成物である粗デュロキセチン塩酸塩とすることが好ましい。
【００２５】
対象ＤＸＴとなる粗デュロキセチン塩酸塩の純度は、特に制限されるものではないが、９５．０〜９９．９％であることが好ましく、さらに９８．０〜９９．９％であることが好ましい。この範囲であれば、粗デュロキセチン塩酸塩を効率よく製造でき、しかも精製効率を高めることができる。なお、粗デュロキセチンの純度は、下記の実施例で説明するＨＰＬＣで測定したピーク面積％の値である。
【００２６】
粗デュロキセチン塩酸塩は、上記の通り、特許文献１に記載の方法により製造できる。具体的には、下記に示す方法で製造できる（下記合成式を参照）。デュロキセチン塩酸塩の合成ルートは、ＤＸＴ−Ａ０１（下記参照）とジメチルアミン、パラホルムアルデヒドを酸性条件下で反応させＤＸＴ−Ａ０２（下記参照）を合成する第Ｉ工程、ＤＸＴ−Ａ０２を水素化ホウ素ナトリウムにより還元させ、ＤＸＴ−Ａ０３（下記参照）を合成する第II工程、ＤＸＴ−Ａ０３とフルオロナフタレンを反応させてＤＸＴ−Ａ０４（下記参照）を合成する第III工程、得られたＤＸＴ−Ａ０４のＮ-メチル基を脱メチル化してＤＸＴ−Ａ０５（下記参照）を得る第IV工程、及びＤＸＴ−Ａ０５に塩酸を加えて塩酸塩化し粗デュロキセチン塩酸塩を取得する第V工程を含む。本発明においては、この第V工程で得られた粗デュロキセチン塩酸塩（ＤＸＴ−ｃｒｕｄｅ）を対象ＤＸＴとすることができる。また、公知の方法で簡単に精製した粗デュロキセチン塩酸塩を対象ＤＸＴとすることもできる。この方法で得られた反応生成物を対象ＤＸＴとする場合には、通常、純度が９５．０〜９９．９％、好ましくは９８．０〜９９．９％であり、特定不純物Ａの量が０．０５〜１．００％、好ましくは０．０５〜０．２０％であり、特定の不純物群の合計量（特定不純物Ｂ、Ｃ及びＤの合計量）が０．０１〜１．００％、好ましくは０．０１〜０．１０％である。なお、各特定不純物の量は、下記の実施例で説明するＨＰＬＣで測定したピーク面積％の値である。
【００２７】
【化３】
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【００２８】
対象ＤＸＴは、溶媒を含む湿体の粗デュロキセチン塩酸塩であってもよい。この場合、含まれる溶媒が、極性溶媒及びアセトンである場合には、下記に詳述する溶解用溶媒と見なせばよい。
【００２９】
（溶解用溶媒）
対象ＤＸＴを溶解させる溶解用溶媒は、水、及び炭素数１〜３のアルコールから選ばれる少なくとも１種の極性溶媒を含むものである。これら極性溶媒は、単独で使用することもできるし、複数種類の混合物を使用してもよい。中でも、対象ＤＸＴをなるべく低い温度溶解し、しかも不純物を効率よく低減するためには、メタノールを使用することが好ましい。
【００３０】
溶解用溶媒は、前記極性溶媒を含むものであれば、特に制限されるものではないが、不純物を効率よく低減し、かつ収率を高めるためには、アセトンを含むものであることが好ましい。アセトンの配合割合は、対象ＤＸＴが５０℃以下で溶解できる割合であれば特に制限されるものではないない。精製効果、収率、及び得られる結晶を嵩密度が０．３ｇ／ｍｌ以上であるＦｏｒｍＣ結晶とすること等を考慮すると、溶解用溶媒は、前記極性溶媒１００容量部に対して、アセトンを１００〜３０００容量部含むことが好ましく、さらに１５０〜２０００容量部含むことが好ましい。
【００３１】
その中でも、極性溶媒として水を使用した場合には、溶解用溶媒は、水１００容量部に対して、アセトンを１００〜１０００容量部含むことが好ましく、さらに５００〜８００容量部含むことが好ましい。水を使用した場合には、取り扱いが容易なＦｏｒｍＣ結晶の割合を多い目的物が得られるという点で優れる。また、極性溶媒として炭素数１〜３のアルコールを使用した場合には、溶解用溶媒は、炭素数１〜３のアルコール１００容量部に対して、アセトンを１００〜２０００容量部含むことが好ましく、さらに１００〜５００容量部含むことが好ましい。炭素数１〜３のアルコールを使用した場合には、特定不純物Ａの除去率が高いという点で優れる。なお、これらの配合割合は、２３℃における配合割合である。
【００３２】
本発明においては、以上のような溶解用溶媒に対象ＤＸＴを溶解させる。次に、この溶解時の条件等について説明する。
【００３３】
（溶解用溶媒に対象ＤＸＴが溶解した溶液）
本発明においては、対象ＤＸＴを前記溶解用溶媒に溶解させる際、その温度を６０℃以下にしなければならない。溶解時の温度が６０℃を超えると、特定の不純物群が増加してしまうため好ましくない。特定の不純物群の副生をより効率よく抑制し、溶解用溶媒の使用量を低減し、しかも、デュロキセチン塩酸塩の純度を高くするためには、溶解時の温度は、２０〜５０℃とすることが好ましく、さらに３０〜４０℃とすることが好ましい。なお、対象ＤＸＴを溶解用溶媒に溶解させる際の雰囲気は、特に制限されるものではなく、大気下、不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。
【００３４】
本発明において、溶解用溶媒に対象ＤＸＴを溶解させる方法は、溶解時の温度が６０℃以下であれば、特に制限されるものではない。具体的には、６０℃以下の温度下で溶解用溶媒と対象ＤＸＴとを混合し、溶解用溶媒中に対象ＤＸＴが溶解したのを確認すればよい。対象ＤＸＴが溶解したかどうかは、目視にて確認できる。具体的な方法としては、予め所定の温度とした溶解用溶媒と対象ＤＸＴとを混合してもよいし、溶解用溶媒と対象ＤＸＴと混合した後、所定の温度とすることもできる。溶解用溶媒と対象ＤＸＴとは、公知の方法で混合することができ、好ましくは攪拌混合してやればよい。また、この際、溶解用溶媒に溶解しないものは、濾過により分離してもよい。さらには、対象ＤＸＴを溶解させた後、活性炭等の吸着材で処理することにより、着色等に影響する成分を除去することもできる。
【００３５】
本発明者等の検討によれば、対象ＤＸＴが溶解している溶液の温度を、６０℃を超える温度とすると不純物が増加することが分かった。そして、これは溶液特有の問題であることも確認した。そのため、懸濁液の状態、又は溶媒が乾燥された固体（湿体）状態で６０℃を超える温度にデュロキセチン塩酸塩を放置したとしても、不純物の増加は少ない。
【００３６】
本発明において、溶解用溶媒に溶解させる対象ＤＸＴの濃度は、溶解時の温度が６０℃以下となるようにすれば特に制限されるものではない。中でも、デュロキセチン塩酸塩の純度、収率、使用する溶媒量、及び得られる結晶を嵩密度が０．３ｇ／ｍｌ以上であるＦｏｒｍＣ結晶とすること等を考慮すると、対象ＤＸＴが溶解した溶液の固形分濃度が０．１〜１．０ｇ／ｍｌ（固形分１ｇ当たりの２３℃における溶解用溶媒の量（ｍｌ））であることが好ましく、さらに０．３〜０．５ｇ／ｍｌであることが好ましい。なお、対象ＤＸＴが粗デュロキセチン塩酸塩のような不純物を含むものである場合には、該固形濃度は、デュロキセチン塩酸塩と不純物とを含む固形分を基準にする。
【００３７】
以上の方法により、溶解用溶媒に対象ＤＸＴが溶解した溶液を準備する。次に、本発明においては、この溶液とアセトンとを混合し、デュロキセチン塩酸塩を析出させる。この方法について説明する。
【００３８】
（対象ＤＸＴが溶解した溶液とアセトンの混合方法）
対象ＤＸＴが溶解した溶液とアセトンと混合する方法は、特に制限されるものではない。具体的には、攪拌中のアセトン中に該溶液を添加して両者を攪拌混合することもできるし、攪拌中の該溶液中にアセトンを添加して両者を攪拌混合することもできるし、両者を同時に装置内へ投入し攪拌混合することもできる。また、該溶液とアセトンとを混合する際、混合前の該溶液の温度は６０℃以下であれば特に制限されるものではないが、収率を考慮すると、アセトンと混合される前の該溶液の温度は、３０〜４０℃の範囲であることが好ましい。また、該溶液とアセトンとを混合した混合液の温度（アセトンと混合されて結晶が析出する際の温度）は、０〜４０℃とすることが好ましく、さらに５〜３５℃とすることが好ましい。
【００３９】
使用するアセトンは、通常の市販のものを使用することができる。そのため、該アセトンには、不可避的に含まれる水が１％以下含まれていてもよい。ただし、水の量が多くなると収率が低下する傾向にあるめため、アセトンに含まれる水は０．５％以下であることがより好ましく、０．３％以下であることが好ましい。アセトンに含まれる水の量の下限値は０％である。なお、該溶液とアセトンとを混合する際の雰囲気は、特に制限されるものではなく、大気下、不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。
【００４０】
以上のような方法で該溶液とアセトンとを混合することができるが、純度、収率、操作性、及び得られる結晶を嵩密度が０．３ｇ／ｍｌ以上であるＦｏｒｍＣ結晶とすること等を考慮すると、攪拌中の該溶液中にアセトンを添加することが好ましい。その中でも、１０℃以下に冷却したアセトンを添加することが好ましく、さらに−５〜５℃に冷却したアセトンを添加することが好ましい。この場合も、アセトンが添加される溶液（アセトンが添加される前の溶液）の温度は、６０℃以下であればよく、好ましくは３０〜４０℃である。また、アセトンが添加された後の混合液の温度（アセトンが添加されて結晶が析出する際の温度）は、０〜４０℃とすることが好ましく、さらに５〜３５℃とすることが好ましい。また、アセトンを添加する際の速度は特に制限されるものではなく、１〜１００００ｍｌ／分の範囲であることが好ましい。
【００４１】
また、以上に記載の何れか方法で該溶液とアセトンとを混合した後、得られた混合液は、精製したデュロキセチン塩酸塩の収率を向上するため、０℃〜１０℃の範囲で保持し、熟成させることが好ましい。
【００４２】
この工程におけるアセトンの使用量は、デュロキセチン塩酸塩を析出させる際の温度、固形分濃度等によって最適値が変わるため、一概に限定することはできない。中でも、純度、収率等を考慮すると、溶解用溶媒の極性溶媒として水を使用した場合、必要に応じて溶解用溶媒に加えたアセトンと、この工程で使用するアセトンの使用量との合計量（以下、アセトンの合計量とする場合もある。）が、水１００容量部に対して、３０００〜６０００容量部となるようにアセトンを混合することが好ましく、さらに４０００〜５０００容量部となるようにアセトンを混合することが好ましい。また、溶解用溶媒の極性溶媒として炭素数１〜３のアルコールを使用した場合、アセトンの合計量が、炭素数１〜３のアルコール１００容量部に対して、５００〜１５００容量部となるようにアセトンを混合することが好ましく、さらに９００〜１２００容量部となるようにアセトンを混合することが好ましい。
【００４３】
以上の方法によって、溶解用溶媒に対象ＤＸＴが溶解した溶液とアセトンとを混合することにより、得られる混合液中にデュロキセチン塩酸塩を析出することができる。この方法は、複数回繰り返すこともできる。次にこの析出するデュロキセチン塩酸塩について説明する。
【００４４】
（混合時に析出するデュロキセチン塩酸塩：精製ＤＸＴ）
以上の方法により、対象ＤＸＴが溶解した溶液とアセトンとを混合した際に析出した結晶を濾別することで、特定不純物Ａ、及び特定の不純物群が低減されたデュロキセチン塩酸塩を得ることができる。本発明によれば、下記実施例に記載したＨＰＬＣの条件下で、デュロキセチン塩酸塩の純度が９９．９０〜９９．９９％であって、特定不純物Ａの量が０．１０％以下、特定の不純物群の合計量が０．０２％以下であるデュロキセチン塩酸塩を得ることができる。
【００４５】
中でも、６０℃以下の温度で対象ＤＸＴを溶解用溶媒に溶解させる、及び対象ＤＸＴが溶解した溶液とアセトンとを混合することにより、新規な結晶形であるＦｏｒｍＣ結晶を含んだ結晶を得ることができる。そして、該溶液に１０℃以下に冷却したアセトンを加え、得られた混合液の温度を０〜３０℃にしてデュロキセチン塩酸塩を析出させ、析出した結晶を４０℃未満の温度、好ましくは２０〜３０℃で乾燥することにより、ほぼ全量がＦｏｒｍＣ結晶のデュロキセチン塩酸塩とすることができる。この方法によれば、得られるデュロキセチン塩酸塩はＦｏｒｍＣ結晶であるため、嵩密度の大きい結晶が得られる。具体的には、好ましくは０．３０ｇ／ｃｍ３以上の大きさ、さらに好ましくは０．５０〜０．６０ｇ／ｃｍ３の大きさのものとなり、操作性が向上する。なお、以上の方法によれば、混合溶液中の結晶は、ほぼ全量がＦｏｒｍＣ結晶であると考えられる。このＦｏｒｍＣ結晶とは、下記の実施例に記載した方法のＸ線回折（Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折）において、（２θ）：（１０．５±０．３°）に特徴的なピークを有する。
【００４６】
（精製ＤＸＴを乾燥する方法、及びＦｏｒｍＡ結晶の製造）
本発明によれば、混合液中に上記の嵩密度の大きいＦｏｒｍＣ結晶を製造できるため、反応装置から取出し易く、かつ濾過し易く操作性を向上できる。また、このＦｏｒｍＣ結晶は、４０℃以上に加熱、好ましくは５５〜６５℃に加熱することにより、従来知られているＦｏｒｍＡへと結晶形を変化させることができる。本発明者等の検討によれば、溶媒中にデュロキセチン塩酸塩が溶解した溶液の温度を、６０℃を超える温度とすると特定の不純物群が増加することが分かったが、溶媒を殆ど除去した（溶媒と濾別した）デュロキセチン塩酸塩であれば、６０℃を超える温度であっても、特定の不純物群が増加しないことが分かった。そのため、混合液から濾過して得られたＦｏｒｍＣ結晶を４０℃以上の温度で乾燥させることにより、容易にＦｏｒｍＡ結晶のデュロキセチン塩酸塩を得ることができる。そして、本発明によれば、嵩密度が０．３０ｇ／ｃｍ３以上の大きさのＦｏｒｍＣ結晶からＦｏｒｍＡ結晶とすることができるため、得られたＦｏｒｍＡ結晶も嵩密度が０．３０ｇ／ｃｍ３以上とすることができる。この嵩密度の大きいＦｏｒｍＡ結晶は、乾燥による結晶形態の転移後も粒子径や嵩密度に変化がないため、目的、用途に応じて粒子径を調製できる。医薬品原薬として用いるには製剤化に適した粒子径へと粉砕を行うことができる。なお、ＦｏｒｍＡ結晶は、下記の実施例に記載した方法のＸ線回折（Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折）において、（２θ）：（９．７°±０．３°）に特徴的なピークを有する。
【実施例】
【００４７】
次に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例および比較例における結晶の粉末X線回折測定、嵩密度、及びデュロキセチン塩酸塩純度の測定は、以下に示す方法で行なった。
【００４８】
（デュロキセチン塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折測定）
１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用し、以下に示す装置を用い、以下に示す条件で行なった。
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計。
電圧：４０ｋＶ。
電流：３０ｍＡ。
サンプリング幅：０．０２０°。
スキャンスピード：１０．０°／ｍｉｎ。
スキャン範囲：始角は５°、終了角は３５°。
【００４９】
（デュロキセチン塩酸塩の嵩密度の評価）
２５ｃｍ３容量のメスシリンダーに結晶を注ぎ、粉末を詰めてその重量の測定を行った。
【００５０】
（デュロキセチン塩酸塩の純度の評価）
デュロキセチン塩酸塩の純度・特定不純物の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、デュロキセチン塩酸塩の純度とは、得られたクロマトグラムにおけるデュロキセチン塩酸塩のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析におけるデュロキセチン塩酸塩の保持時間は１４．５分付近である。また、特定不純物Ａの保持時間は１６．２分付近であり、特定不純物Ｂの保持時間は６．１分付近であり、特定不純物Ｃの保持時間は７．２分付近であり、特定不純物Ｄの保持時間は１０．６分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５。
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）。
検出波長：２３０ｎｍ。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相：アセトニトリル／１−プロパノール／緩衝液（１３：２７：７０）。
緩衝液：リン酸１．７ｍＬを蒸留水９００ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ２．５に調製する。溶液量が１０００ｍＬになるまで蒸留水を追加し、その溶液に１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム・１水和物を１０．３ｇ溶解させる。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
【００５１】
製造例１（対象ＤＸＴの製造）
２―アセチルチオフェン（ＤＸ−Ａ０１、６３．１ｇ、０．５０ｍｏｌ） 、ジメチルアミン塩酸塩（５３．０ｇ、０．６５ｍｏｌ） 、パラホルムアルデヒド（１９．８ｇ、０．２２ｍｏｌ） 及びエタノール（８０ｍＬ）中の１２Ｎ塩酸（１ｍＬ）の混合物を加熱し、２時間還流した。この溶液をエタノール（１００ｍＬ）及びアセトン（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合溶液を０℃ まで冷却し、さらに１ 時間以上撹拌した。次に得られた結晶を減圧濾過により濾別し、エタノールで洗浄した。この洗浄した固体を６０℃で５時間、減圧下乾燥し、２−チエニル２−ジメチルアミノエチルケトン塩酸塩（ＤＸ−Ａ０２・ＨＣｌ、７５．０ｇ、７３％）を得た。
【００５２】
ＤＸ−Ａ０２・ＨＣｌ（７０．０ｇ，０．３４ｍｏｌ）をメタノール（８４０ｍＬ）及び水（４２０ｍＬ）中にて０℃で撹拌し、水酸化ナトリウムを徐々に加えることによって、この溶液のｐＨを１１〜１２に上げた。水酸化ホウ素ナトリウム（１２．９ｇ，０．３４ｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１５時間撹拌した。次に、メタノールを減圧留去し、残った溶液を水で希釈した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、この溶液をジエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥し、減圧濃縮して、無色結晶を得た。この結晶をヘキサンから再結晶して、α−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−２−チオフェン  メタノール（ＤＸ−Ａ０３、４９．２ｇ、７８％）を得た。
【００５３】
ＤＸ−Ａ０３（２．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（４６３mg、０．０１２ｍｏｌ）の溶液中に滴加した。得られた混合物を７０℃で２０分間加熱した。１−フルオロナフタレン（１．２７ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）をこの混合溶液に滴加し、１１０℃で６０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を合わせ、水で洗い、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状化合物（ＤＸ−Ａ０４、３．２８ｇ、７５．６％）を得た。
【００５４】
ＤＸ−Ａ０４（１．７９ｇ、０．００５８ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中還流溶液にクロロギ酸フエニル（７９４μｌ、０．００６３ｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を２時間還流し、室温まで冷却した。この溶液を２．５Ｎ水酸化ナトリウム、水、１Ｎ塩酸、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗カルバメート（２．４ｇ）を得た。５Ｎ水酸化ナトリウム（１１．５ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）をプロピレングリコール（１００ｍＬ）中のカルバメート溶液（２．４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）に加えた。この混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン（ＤＸ−Ａ０５、１．５ｇ）を得た。
【００５５】
ＤＸ−Ａ０５（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（０．６５ｇ）を加え、２３℃にて１ 時間撹拌し、０ ℃ にて１時間撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、酢酸エチル１０ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を酢酸エチル／メタノールから再結晶化して対象ＤＸＴであるデュロキセチン塩酸塩（１．００ｇ、５０％）を得た。
【００５６】
対象ＤＸＴは、ＨＰＬＣ純度９９．８７２％、特定不純物Ａ  ０．０９７％、特定不純物Ｂ  ０．００６％、特定不純物Ｃ  ０．００１％、特定不純物Ｄ  ０．００５％である。
【００５７】
実施例１
（ＦｏｒｍＣ結晶の製造）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、対象ＤＸＴ（デュロキセチン塩酸塩（約１５．０ｍｍｏｌ相当））５．０ｇ、アセトン１０．０ｍＬ、及び蒸留水１．２５ｍＬを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、４０℃で３０分撹拌し、対象ＤＸＴが溶解したのを目視により確認した。撹拌しながら、０℃に冷却したアセトン４０．０ｍＬを添加した。加えた直後内温が２０℃付近まで低下し、得られた混合液中に白色結晶が析出した。
【００５８】
続いて、該混合液を５℃付近まで少しずつ冷却し、５℃付近で１時間攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン５ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を２０℃で３０分減圧乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩（溶媒を含む）４．７３ｇを得た。ＨＰＬＣ純度９９．９２５％、特定不純物Ａ  ０．０６４％、特定不純物Ｂ  ０．００３％、特定不純物Ｃ  未検出、特定不純物Ｄ未検出であり、嵩密度は下記のＦｏｒｍＡ結晶と同じく０．５０ｇ／ｃｍ３であった。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示すＸ線回折チャートが得られた。図１のように、図２に示すＦｏｒｍＡと異なる回折ピークが確認された。図１に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表１にまとめる。また、得られた結晶の電性顕微鏡写真（ＳＥＭ写真）を図３に示す。
【００５９】
【表１】
2016172704.tif 000006
【００６０】
（ＦｏｒｍＡ結晶の製造）
Ｘ線回折を測定したのと同じ白色結晶（デュロキセチン塩酸塩）を６０℃で５時間、減圧下乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩４．２８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８５．５％、ＨＰＬＣ純度９９．９２５％、特定不純物Ａ  ０．０６４％、特定不純物Ｂ  ０．００３％、特定不純物Ｃ  未検出、特定不純物Ｄ  未検出であり、嵩密度は０．５０ｇ／ｃｍ３であった。
【００６１】
このデュロキセチン塩酸塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２に示すＸ線回折チャートが得られた。参考として、図２に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表２にまとめる。
【００６２】
【表２】
2016172704.tif 000007
【００６３】
実施例２
（ＦｏｒｍＣ結晶の製造）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、対象ＤＸＴ（デュロキセチン塩酸塩（約６．０ｍｍｏｌ相当）２．０ｇ、アセトン４．０ｍＬ、及び蒸留水０．５０ｍＬを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、４０℃で３０分撹拌し、対象ＤＸＴが溶解したのを目視により確認した。また、攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの別の三つ口フラスコを準備し、アセトン１６．０ｍＬを加え、０℃まで冷却した。続いて、上記の対象ＤＸＴが溶解した溶液を、０℃に冷却した攪拌中のアセトンに滴下した。滴下直後、結晶は、得られた混合液中、約１０℃の温度で析出した。
【００６４】
その後、結晶が析出した混合液の温度を５℃として１時間攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン２ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を２０℃で３０分減圧乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩（溶媒を含む）１．９７ｇを得た。ＨＰＬＣ純度９９．９２７％、特定不純物Ａ  ０．０６７％、特定不純物Ｂ  ０．００４％、特定不純物Ｃ  ０．００１％、特定不純物Ｄ  ０．００２％であり、嵩密度０．２２ｇ／ｃｍ３であった。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが１０．５°±０．３°と９．７°±０．３°にピークを有する結晶であった（ＦｏｒｍＣとＦｏｒｍＡが混在した結晶であった。）。
【００６５】
（ＦｏｒｍＡ結晶の製造）
Ｘ線回折を測定したのと同じデュロキセチン塩酸塩を６０℃で５時間、減圧下乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩１．６０ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）を得た（収率８０．０％、ＨＰＬＣ純度９９．９２７％、特定不純物Ａ  ０．０６７％、特定不純物Ｂ  ０．００４％、特定不純物Ｃ  ０．００１％、特定不純物Ｄ  ０．００２％であり、嵩密度０．２２ｇ／ｃｍ３であった。）。
【００６６】
このデュロキセチン塩酸塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２にと同じＸ線回折チャートが得られた。
【００６７】
実施例３
（ＦｏｒｍＣ結晶の製造）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、対象ＤＸＴ（デュロキセチン塩酸塩（約１５．０ｍｍｏｌ相当））５．０ｇ、アセトン４．０ｍＬ、及びメタノール４．０ｍＬを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、４０℃で３０分撹拌し、対象ＤＸＴが溶解したのを目視により確認した。撹拌しながら、２０℃のアセトン３６．０ｍＬを添加した。加えた直後内温が３５℃付近まで低下し、得られた混合液中に白色結晶が析出した。
【００６８】
続いて、該混合液を５℃付近まで少しずつ冷却し、５℃付近で１時間攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン１０ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を２０℃で３０分減圧乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩（溶媒を含む）４．８０ｇを得た。ＨＰＬＣ純度９９．９３７％、特定不純物Ａ  ０．０５７％、特定不純物Ｂ  ０．００４％、特定不純物Ｃ  ０．００１％、特定不純物Ｄ  ０．００１％であり、嵩密度０．３１ｇ／ｃｍ３であった。上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが１０．５°±０．３°と９．７°±０．３°にピークを有する結晶であった（ＦｏｒｍＣとＦｏｒｍＡが混在した結晶であった。）。
【００６９】
（ＦｏｒｍＡ結晶の製造）
Ｘ線回折を測定したのと同じデュロキセチン塩酸塩を６０℃で５時間、減圧下乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩４．３０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を得た（収率８６．０％、ＨＰＬＣ純度９９．９３７％、特定不純物Ａ  ０．０５７％、特定不純物Ｂ  ０．００４％、特定不純物Ｃ  ０．００１％、特定不純物Ｄ  ０．００１％であり、嵩密度０．３１ｇ／ｃｍ３であった。）。
【００７０】
このデュロキセチン塩酸塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２と同じＸ線回折チャートが得られた。
【００７１】
比較例１
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、対象ＤＸＴ（デュロキセチン塩酸塩（約１５．０ｍｍｏｌ相当））５．０ｇ、アセトン５０．０ｍＬ、及び蒸留水１．２５ｍＬを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、還流温度で３０分撹拌し、対象ＤＸＴが溶解したのを目視により確認した。続いて、上記の対象ＤＸＴが溶解した溶液を１５℃まで冷却し、終夜攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン１０ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を２０℃で３０分減圧乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩４．９０ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を得た。
上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２と同じＸ線回折チャートが得られた。
【００７２】
上記デュロキセチン塩酸塩を４５℃で１６時間、減圧下乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩３．９ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を得た（収率７８．０％、ＨＰＬＣ純度９９．９２６％、特定不純物Ａ  ０．０６３％、特定不純物Ｂ  ０．００２％、特定不純物Ｃ  ０．００１％、特定不純物Ｄ  ０．００１％であり、嵩密度０．２３ｇ／ｃｍ３であった。）。
【００７３】
このデュロキセチン塩酸塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２と同じＸ線回折チャートが得られた。得られた結晶の電性顕微鏡写真（ＳＥＭ写真）を図４に示す。
【００７４】
比較例２  
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、対象ＤＸＴ（デュロキセチン塩酸塩（約１５．０ｍｍｏｌ相当））５．０ｇ、メチルエチルケトン１５．６ｍＬ、及び蒸留水０．２６５ｍＬを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、還流温度（７９℃）で３０分撹拌した（懸濁液であった。）。攪拌しながら、２３℃のメチルエチルケトン９．３６ｍＬを添加し、更に３０分還流温度で撹拌した（懸濁液であった。）。続いて、上記の対象ＤＸＴが分散した懸濁液を３５℃まで冷却し、１時間攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、メチルエチルケトン５ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で１６時間、減圧下乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩４．５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を得た（収率９０．０％、ＨＰＬＣ純度９９．８８５％、特定不純物Ａ  ０．０８７％、特定不純物Ｂ  ０．００２％、特定不純物Ｃ  ０．００２％、特定不純物Ｄ  ０．００１％であり、嵩密度０．４１ｇ／ｃｍ３であった。）。
【００７５】
このデュロキセチン塩酸塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２と同じＸ線回折チャートが得られた。
【００７６】
比較例３  
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、対象ＤＸＴ（デュロキセチン塩酸塩（約３０．０ｍｍｏｌ相当））１０．０ｇ、メチルエチルケトン３０．０ｍＬ、及び蒸留水１．０ｍＬを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し溶解させ、還流温度（７９℃）で１時間撹拌し、対象ＤＸＴが溶解したのを目視により確認した。攪拌しながら、２３℃のメチルエチルケトン４０ｍＬを添加した。加えた直後内温が６０℃付近まで低下し、得られた混合液中に白色結晶が析出した。
【００７７】
続いて、該混合液を３５℃まで冷却し、１時間攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、メチルエチルケトン１０ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で１６時間、減圧下乾燥し、白色結晶としてデュロキセチン塩酸塩８．３ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８３．０％、ＨＰＬＣ純度９９．８５５％、特定不純物Ａ  ０．０８６％、特定不純物Ｂ  ０．０１０％、特定不純物Ｃ  ０．０３６％、特定不純物Ｄ  ０．００２％であり、嵩密度０．４１ｇ／ｃｍ３であった。）。
【００７８】
このデュロキセチン塩酸塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２と同じＸ線回折チャートが得られた。
【図１】
2016172704.tif 000008
【図２】
2016172704.tif 000009
【図３】
2016172704.tif 000010
【図４】
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