(57)【要約】      （修正有）【課題】健常人でも日常、口腔内の汚れ、唾液分泌の低下により、口臭産生菌が増加し口臭が発生しやすい状況になるため、口臭産生菌に対して強い抗菌活性を有し、日常使用するのに十分に安全であり、かつ口腔内フローラのバランスを崩さずに口臭産生菌に対して選択的に強い抗菌活性を示す抗菌成分を含む口腔用抗菌剤および口腔用抗菌組成物を開発すること。【解決手段】口臭産生菌に対する強い抗菌活性を有するチモヒドロキノン、チモキノンやそれらを含有するブラッククミン、フジバカマ、ケナシサルトリイバラ、ホースミント、タイム等の抽出物、圧搾油、又は精油により選択的に口臭産生菌を殺菌または口臭の発生を抑制する口腔組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
チモヒドロキノン及び／又はチモキノンを有効成分とする口腔用抗菌剤。
【請求項２】
Fusobacterium  nucleatum、Porphyromonas  gingivalis、又はTannerella  forsythensisから選ばれる口腔細菌に対して抗菌活性を有する請求項１に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項３】
ブラッククミン、フジバカマ、ケナシサルトリイバラ、ホースミント、タイム、オレガノ、ウィンターセーボリー、ヒヨドリバナ、ヨツバヒヨドリ、クルマバヒヨドリ、マリーゴールド、バレリアナ、モナルダ、アヤパナの植物群から選択される植物の茎葉部、花、種子あるいは全草の抽出物、圧搾油、又は精油であることを特徴とする請求項１又は２に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の口腔用抗菌剤を配合したことを特徴とした口腔用抗菌組成物。
【請求項５】
口腔用衛生品である請求項４に記載の口腔用抗菌組成物。
【請求項６】
抗菌性食品である請求項４に記載の口腔用抗菌組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔用抗菌剤およびこれを配合してなる口腔用抗菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、口臭を効率よく抑制する或いは消臭する方法として、口腔内の清掃（洗口、ブラッシングなどの物理的清掃による口腔ケア）の他に、口臭の原因となる悪臭成分である硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルスルフィドのような揮発性硫黄化合物を化学的に消臭する方法（特許文献１）、また、それら悪臭成分を香気成分によりマスキングする方法（感覚的消臭）、さらに、口臭の発生原因となる細菌を含めた口腔内細菌を殺菌する方法が考えられ、これらの作用を有する有効成分を配合した口腔衛生品などが開発されてきた。
【０００３】
しかし、消臭作用は、口臭の原因となる悪臭成分を減らすことはできるが、口臭を発生する細菌が残存するため、その効果は持続せず、一過性である。また、マスキングによる効果は、悪臭成分を他の香料成分による香りでマスクすることであり、悪臭を感じにくくするが（非特許文献１）悪臭成分を減少させることはできない。
【０００４】
口腔内には、多種多様な菌が存在するが、それらは一定の口腔内フローラを形成し、バランスを保っている。これら菌の中には口腔内フローラの多くを占め、口臭を産生しないStreptococcus  salivarius、Streptococcus  mitis、Lactobacillus  acidophilusなど（グラム陽性菌）と、一般に量的には少ないものの口臭を産生することが知られているFusobacterium  nucleatum、Porphyromonas  gingivalis、Tannerella  forsythensisなど（グラム陰性菌）が存在する。これらのグラム陰性菌は、口腔の不潔さなど口腔環境の悪化により増加し、フローラのバランスを崩す（非特許文献２）。
【０００５】
口臭を抑制する方法としては、上述の化学的消臭やマスキングの他に、口臭産生菌を直接殺菌する方法がある（非特許文献３）。抗菌・殺菌剤としては、従来グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウムはじめ、抗生物質などが使われてきたが、安全性に懸念のあるものや、経口摂取した際に不快な苦味を呈したり、歯や口腔粘膜が着色するという欠点を有しているものもある（非特許文献４，５）。また、特許文献２に記載の、キノンと抗微生物剤の組み合わせは、強い殺菌力を有するが、常在細菌をも無差別的に殺菌し、口腔内フローラに悪影響を及ぼす。一方、天然抗菌剤として知られているチモール、１,８-シネオール、カテキン、ポリフェノール化合物などの植物由来成分は、食品として摂取可能な成分として利用されているものの、殺菌力は十分強いとはいえない（非特許文献６、７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１１−１６８５５４号公報
【特許文献２】特開２０１３−５４３８９１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】重田芳広、永田好男、手塚七五郎、佐藤吉永、小川進吾：チューインガムの口臭抑制効果に関する官能試験法による判断、口腔衛生会誌、Ｖｏｌ．３０，４２〜４９頁、１９８０．
【非特許文献２】奥田克爾著、デンタルプラーク細菌命さえ狙うミクロの世界、医歯薬出版、（東京）1999.
【非特許文献３】Rosenberg M, Gelernter I, Barki M, Bar-Ness R.、Day-long reduction of oral malodor by a two-phase oil:watermouthrinse as compared to chlorhexidine and placebo rinses、J Periodontol. 63(1):39-43. 1992.
【非特許文献４】杉田典子, 中曽根直弘, 花井悠貴, 高橋昌之, 伊藤晴江, 両角俊哉, 久保田健彦, 奥田一博, 吉江弘正：歯周炎患者における塩酸クロルヘキシジンおよびCPC配合洗口液の抗菌作用、日本歯科保存学雑誌  57(3)  219 -228 2014．
【非特許文献５】近藤清隆、小関昌嗣、宮本直哉、村上信五、羽柴基之：クラリスロマイシンの長期投与における細菌叢の変化、日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌19(1)，90-95 ，2001.
【非特許文献６】Morin MP, Bedran TB, Fournier-Larente J, Haas B, Azelmat J, GrenierD、Green tea extract and its major constituentepigallocatechin-3-gallate inhibit growth and halitosis-related properties of Solobacteriummoorei.、BMC Complement Altern Med. 2015 Mar 10;15:48.doi: 10.1186/s12906-015-0557-z.
【非特許文献７】大隅竜也、竹中彰治、坂上雄樹、若松里佳、寺尾豊、大島勇人、興地隆史、「Streptococcus mutans バイオフィルムに対するリステリンナチュラルケアの浸透性と殺菌効果の評価」歯周病学会誌、Vol．５３、２９１〜３０１、２０１４．
【非特許文献８】E. A. Aboutabl, A.A. El-Azzouny, et al., Progress in Ess. OilRes.,Walter de Gruyter & Co.（Berlin）,（1986）p.p. 49-55
【非特許文献９】H. Rchid, R. Nmila, et al., J. Ess. Oil Res., 16, 585-587（2004）.
【非特許文献１０】日本香料工業会編、「天然香料基原物質の解説」−食品香料ハンドブック・改訂増補版−、株式会社食品化学新聞社、平成１１年８月２５日発行、第３８９〜３９０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述のとおり、口臭の抑制又は消臭の技術分野においては、日常使用するのに十分に安全であり、かつ口腔内フローラのバランスを崩さずに口臭産生菌に対して選択的に強い抗菌活性を示す抗菌成分が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記目的を達成すべく、鋭意検討を重ねた結果、食経験豊富な調味料（スパイス、ハーブ）などに使用されている安全性の高い植物に含まれる成分チモヒドロキノン及び／又はチモキノンが、口臭産生菌のFusobacterium nucleatum、Porphyromonas
gingivalis又はTannerella forsythensisなどに対して高い抗菌活性を有すること、および口腔内フローラのバランスへの悪影響が少ないことを見出した。そして、これら成分を配合することにより、安全かつ、口腔内フローラのバランスを崩さずに口臭産生菌を選択的に抑制する口腔用抗菌剤および口腔用抗菌組成物を提供することができることが判明した。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて完成に至ったものであり、以下の発明を提供するものである。
［１］チモヒドロキノン及び／又はチモキノンを有効成分とする口腔用抗菌剤。
［２］Fusobacterium  nucleatum、Porphyromonas  gingivalis、又はTannerella  forsythensisから選ばれる口腔細菌に対して抗菌活性を有する請求項１に記載の口腔用抗菌剤。
［３］ブラッククミン、フジバカマ、ケナシサルトリイバラ、ホースミント、タイム、オレガノ、ウィンターセーボリー、ヒヨドリバナ、ヨツバヒヨドリ、クルマバヒヨドリ、マリーゴールド、バレリアナ、モナルダ、アヤパナの植物群から選択される植物の茎葉部、花、種子あるいは全草の抽出物、圧搾油、又は精油であることを特徴とする請求項１又は２に記載の口腔用抗菌剤。
［４］請求項１から３のいずれか１項に記載の口腔用抗菌剤を配合したことを特徴とした口腔用抗菌組成物。
［５］口腔用衛生品である［４］に記載の口腔用抗菌組成物。
［６］抗菌性食品である［４］に記載の口腔用抗菌組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のチモヒドロキノン、チモキノンおよびそれらを含む抽出物、精油などを用いた口腔用抗菌剤を使用することにより、口臭を抑制するだけでなく、口腔環境も改善することができる。さらに、Porphyromonas  gingivalis、Tannerella  forsythensisなどの細菌により引き起こされる歯周病に対する治療効果も期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明における口腔用抗菌剤および口腔用抗菌組成物は、口臭産生菌に対して、特に、Fusobacterium  nucleatum、Porphyromonas  gingivalis、又はTannerella  forsythensisから選ばれる口腔細菌に対して抗菌活性を有する高い抗菌作用を示すチモヒドロキノンおよび／またはチモキノンを含むことを特徴とする。
【００１３】
本発明で用いるチモヒドロキノンは、下記の式で表される２−イソプロピル−５−メチル−１，４−ベンゼンジオールであって、分子量１６６．２２、沸点２９０℃、融点１４２℃の化合物である（非特許文献８、９参照）。
【００１４】
【化１】
2017193489.tif 000002
【００１５】
また、本発明で用いるチモキノンは、下記の式で表される２−イソプロピル−５−メチル−１，４−ベンゾキノンであって、分子量１６４．２０、沸点２３０〜２３２℃、融点４５〜４７℃の化合物である（非特許文献８、９、特許文献１参照）。
【００１６】
【化２】
2017193489.tif 000003
【００１７】
本発明における口腔用抗菌剤の有効成分として用いるチモヒドロキノン、チモキノンは、化学的合成品を用いることもできるが、チモヒドロキノン及び／又はチモキノンを成分として含有することが知られている、ブラッククミン、フジバカマ、ケナシサルトリイバラ 、ホースミント、タイム、オレガノ、ウィンターセーボリー、ヒヨドリバナ、ヨツバヒヨドリ、クルマバヒヨドリ、マリーゴールド、バレリアナ、モナルダ、アヤパナの植物群から選択される植物の茎葉部、花、種子あるいは全草の抽出物、圧搾油又は精油を用いることができる。これらの抽出物、圧搾油、精油は、そのままの型で用いても良いが、エタノール、グリセロール、プロパノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコールなどの有機溶媒で希釈調製して使用しても良い。さらに、使用目的に応じて適宜、ペースト状、粉粒状、ブロック状、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル状など、所望の形態に加工したものを使用することが可能である。本発明では、これらを配合した口腔用抗菌剤および口腔用抗菌組成物の形態として提供し得る。
【００１８】
以下、これらの植物について記載する。
ブラッククミン（Nigella  sativa L.、和名：ニオイクロタネソウ）は、地中海沿岸原産のキンポウゲ科に属する一年草であり、その黒色種子を食用に供する。ブラックキャラウェイ、ニゲラ、カロンジ、ブラックシードなどの別名があり、中東やインドで広く栽培されている。（非特許文献１０）。ブラッククミンの種子は芳香が強く、スパイス調味料としてインド、エジプト、ギリシャ、トルコ料理でよく使用される。インド、特に西ベンガル地方では、“パンチホロン”とよばれるミックススパイス中の重要スパイスとして用いられるほか、ナンの香味付けやカレー、野菜料理に多く使用される。
【００１９】
フジバカマ（Eupatorium fortunei、和名：蘭草）は、日本の関東以西から九州、朝鮮半島、中国に広く分布するキク科ヒヨドリバナ属に属する多年草であり、秋の七草のひとつとして食用に供する。
【００２０】
ケナシサルトリイバラ（Smilax  glabra、和名：ケナシサルトリイバラ）は、中国原産のユリ科シオデ属に属する蔓性植物である。 ケナシサルトリイバラの塊茎を乾燥したものを土茯苓（ドブクリョウ）とよび、解毒に用いる。
【００２１】
タイム（Thymus vulgaris L．、タチジャコウソウ）は、ヨーロッパ南部の地中海西部沿岸地域の乾燥地に分布するシソ科イブキジャコウソウ属に属する耐寒性のある常緑小低木である。全草にチモールを含み、葉には強い芳香があり、調理用スパイスとしてだけでなく、畜肉製品、ケチャップ、ピクルス、ドレッシング等の加工食品に広く使用される。
【００２２】
オレガノ（Origanum  vulgare、和名：ハナハッカ）は、ヨーロッパから西アジアにかけて分布するシソ科ハナハッカ属の耐寒性多年草である。茎葉には芳香があり、肉料理、トマト料理などの香味付けに使用される。
【００２３】
ウィンターセーボリー（Satureja montana L.）は、シソ科サトウレア属の宿根草で、全草に方向があり、ハーブティーや料理に使用する。
【００２４】
ヒヨドリバナ（Eupatorium  makinoi）は、キク科ヒヨドリバナ属に属する多年草であり、日本各地に自生する。近縁種に南米原産のアヤパナ（Eupatorium ayapana Ventenet、別名：ウォーターヘンプ）、ヨツバヒヨドリ（Eupatorium glehnii)、クルマバヒヨドリ（Eupatorium lindleyanum）がある。
【００２５】
マリーゴールド（Tagetes patula）は、地中海沿岸原産のキク科キンセンカ属に属する1〜2年草である。花を乾燥させてハーブティーに使用するほか、食用天然色素として使用する。
【００２６】
バレリアナ（Valeriana offcinalis L.、和名：セイヨウカノコソウ）は、英国を含むヨーロッパの山地に生育するオミナエシ科カノコソウ属の多年草で、食用、香料に使用する。
【００２７】
ワイルドベルガモット（Monarda  fistulosa  L.、和名：ヤグルマハッカ）は、シソ科ヤグルマハッカ属に属する多年草であり、茎葉に強い芳香がある。別名をビーバームと称する。北アメリカ北東部からテキサス州にかけて分布し、ハーブティーに用いる。近縁種に北米原住民が“オスウィーゴ茶（Oswego tea）”として飲用するベルガモット（Monarda didyma、和名：タイマツバナ）、ホースミント（Monarda punctata、和名：ケショウヤグルマハッカ、別名：スポッテッドビーバーム）がある。
【００２８】
次に、本発明に用いる口腔用抗菌剤の一般的な調製方法について説明する。
ブラッククミン、オレガノ、タイム、ウィンターセーボリー、フジバカマ、ケナシサルトリイバラ、ホースミント、ヒヨドリバナ、ヨツバヒヨドリ、サワヒヨドリ、クルマバヒヨドリ、マリーゴールド、バレリアナ、モナルダ、アヤパナをミルにて粉砕した後、適当なサイズのメッシュを通すことにより乾燥粉砕物を得ることができる。
また、チモヒドロキノン及び／又はチモキノンを含有する抽出物、圧搾油、精油を得るための方法は特に限定されないが、上記植物の各種溶媒による抽出、超臨界炭酸ガス抽出、水蒸留、水蒸気蒸留、マイクロウエーブ抽出法、圧搾法（コールドプレス法）などにより得ることができ、これらの方法は適宜組み合わせて利用される。抽出に用いる溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒のいずれでもよく、水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン等およびそれらの混合液を用いることができるが、より好ましくはメタノール、含水メタノール、エタノール、含水エタノール、アセトン、酢酸エチルが使用される。また上記抽出溶媒に有機および無機の酸を添加した酸性溶媒や有機および無機の塩基を添加した塩基性溶媒も使用することができる。
【００２９】
次に、本発明の口腔用抗菌剤および口腔用抗菌組成物の具体例を以下に示す。
本発明の口腔用抗菌剤は、食品添加物（香料、香辛料抽出物）あるいは化粧品原料として口腔用組成物に配合することができるが、剤型としては、歯磨（練り歯磨、粉歯磨、液状歯磨）、洗口剤、口中清涼剤、義歯洗浄剤、うがい用錠剤、歯肉マッサージクリーム等が挙げられる。その配合量は、組成物全量に対して０．００１〜５０質量％、より好ましくは０．０１〜１０．０質量％が好ましい。
【００３０】
本発明の口腔用抗菌剤は、スパイス、食品添加物（香料、香辛料抽出物）として、食品に配合することもできるが、剤型としては、トローチ、タブレット、ガム、ヨーグルト、ドリンク、発酵食品等の形態が挙げられる。その配合量は、組成物全量に対して０．００１〜４０質量％、より好ましくは０．０１〜１０．０質量％が好ましい。
【００３１】
本発明の口腔用抗菌剤は、口臭改善・防止効果、歯周病予防・治療効果を示すことから、口臭改善・防止用、歯周病予防・治療用の製剤としても使用することができる。
【００３２】
口腔用組成物の任意成分としては、口腔用組成物の種類に応じた適宣な成分が用いられる。例えば、研磨剤、界面活性剤、粘結剤、粘稠剤、甘味料、防腐剤、香料、着色剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、各種薬効成分等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を、適宜組み合わせて、適量配合することができる。
【００３３】
食品の任意成分としては、食品として通常用いられる原料を適宜用いることができる。
【００３４】
界面活性剤としては、レシチン類（レシチン、水添レシチン、水酸化レシチン等）、サポニン類（キラヤ抽出物、ユッカ抽出物等）、モノ、ジ、トリ脂肪酸エステルであり、脂肪酸の炭素数が１２〜２２の糖又は糖アルコールの脂肪酸エステルであるショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、マルトトリイトール脂肪酸エステル、マルトテトレイトール脂肪酸エステル、マルトペンタイトール脂肪酸エステル、マルトヘキサイトール脂肪酸エステル、マルトヘプタイトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステル等や、グリセリン又はポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が使用できる。また、アルキル鎖の炭素数が１４〜１８でエチレンオキサイドの平均付加モル数が１５〜３０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイドの平均付加モル数が１０〜１００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等も使用できる。更に、脂肪酸の炭素数が１６〜１８でエチレンオキサイドの平均付加モル数が１０〜４０のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等も使用できる。
【００３５】
本発明の口腔用組成物に適用される剤型は、可食性フィルム、錠菓、キャンディ、チューインガム、清涼飲料水、ドリンク剤、チョコレート等の食品類や、歯磨剤、洗口剤、スプレー剤等口腔に適用されるものであれば特に限定されない。
【００３６】
本発明において、可食性フィルムとは、可溶性のフィルムであり、舌上に置いて溶かして使用したり、口蓋や歯肉等の口腔粘膜に貼りつけてゆっくりと溶かして使用することができる。該可食性フィルムは、水溶性高分子化合物を主原料とした成分を水又は含水エタノールに溶解又は分散させ、これを剥離用フィルムにキャスティングし、乾燥する方法を採用し得るが、これに限定されない。
【００３７】
ここで、水溶性高分子化合物としては、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カラヤガム、キサンタンガム、ジェランガム、大豆多糖類、トラガントガム、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（Ｎａ，Ｋ等の一価塩）、カードラン、寒天、グアーガム、グルコマンナン、タマリンドシードガム、タラガム、澱粉、プルラン、ローカストビーンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒアルロン酸ナトリウム、カチオン化ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３８】
本発明において、錠菓とは、糖質を主原料とし、打錠機等で圧縮成型したものであり、糖衣されていてもよい。錠菓の製造方法は特に限定されず、常法で製造でき、例えば各成分を混合し、打錠機等で圧縮することにより製造できる。
【００３９】
また、キャンディとしては、キャラメル、ヌガー等のソフトキャンディ、ドロップ、タフィ等のハードキャンディ等が挙げられる。
【００４０】
錠菓及びキャンディの主原料は、賦形剤、甘味剤等である。
賦形剤としては、スクロース、グルコース、デキストロース、転化糖、フラクトース、デキストリン等の糖類、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース、還元水飴等の糖アルコール、パラチノース、トレハロース、オリゴ糖等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。中でも、非う蝕性である点から糖アルコールが好ましい。特に、錠菓では、成型性、風味の点からソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、還元パラチノースから選ばれる少なくとも１種を含有するのが好ましい。
【００４１】
甘味剤としては、ステビア、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム等が挙げられる。
【００４２】
また、可食性フィルム、錠菓及びキャンディ等として用いられる本発明の口腔用抗菌組成物には、更に必要により香料や後述する各種成分等を添加することができる。
【００４３】
香料としては、天然香料、合成香料等の油脂香料や粉末香料を１種又は２種以上使用することができる。例えば、天然香料として、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、メントール油、スペアミント油、ペパーミント油、和種ハッカ油、レモン油、コリアンダー油、オレンジ油、マンダリン油、ライム油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚油、セージ油、バジル油、ローズマリー油、ラベンダー油、ローレル油、カモミール油、カルダモン油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、ティーツリー油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー、シトラス油、ミックスフルーツ油、ストロベリー油、シナモン油、クローブ油、グレープ油等が挙げられ、本抗菌剤を含んだ香料等も使用できる。
【００４４】
単品香料としては、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルフェイド、シクロテン、フルフラールトリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルリオアセテート等が挙げられる。単品香料及び／又は天然香料も含む調合香料として、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツミックスフレーバー、ハーブミントフレーバー、ウメフレーバー等が挙げられる。また、香料の形態は、精油、抽出物、固形物、又はこれらを噴霧乾燥した粉体でも構わない。
【００４５】
本発明の口腔用組成物には、必要に応じて、その他の添加剤、例えば、高分子化合物、上記成分以外の機能成分（有効成分）、酸味料、光沢剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、着色剤、保存料、除電剤、流動化剤等を、更に可食性フィルムには粘稠剤等を、錠菓には崩壊剤、結合剤等を、歯磨剤等には研磨剤や清掃剤、湿潤剤、発泡剤、アルコール等の公知の添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜添加してもよい。
【００４６】
高分子化合物としては、上述した水溶性高分子化合物と同様のもの、またセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリエチレン末、エステルガム、セラック等を配合することができる。
【００４７】
機能成分（有効成分）としては、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、ラッカーゼ、ペルオキシダーゼ、アミラーゼ等の酵素類フッ化ナトリウム、グルコン酸銅、グルコン酸亜鉛、銅クロロフィリンナトリウム等を配合することが可能である。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸を配合できる。
【００４８】
着色剤としては、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、クマリンド色素等の天然色素や赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン等が挙げられる。
【００４９】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸とそのナトリウム塩やカリウム塩、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられる。
保存料としては、ソルビン酸及びその塩、プロタミン及びプロタミンの酵素分解物、ペクチン分解物等が挙げられる。
光沢剤としては、シェラック、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のワックス類及びステアリン酸カルシウム等が挙げられ、更に、除電剤、流動化剤として微粒子二酸化ケイ素等を配合することができる。滑沢剤としては、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、セラック、カルナウバロウ等のワックス類、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類等を配合できる。
【００５０】
また、可食性フィルムにおいては、粘稠剤として、ソルビット、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット等の１種又は２種以上を配合し得る。
【００５１】
更に錠菓においては、崩壊剤として、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、クロスポピドン等、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カラヤガム等を配合することができる。
【００５２】
歯磨剤等においては、研磨剤や清掃剤として、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ゼオライト、ジルコノシリケート、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、酸化チタン、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤等を配合することができ、また粘結剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等を配合することができ、湿潤剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール等を配合することができる。発泡剤としては、アニオン界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩等が挙げられ、アルコールとしては、一価アルコール、特にエタノール等の炭素数３以下の低級アルコールを配合し得る。
【実施例】
【００５３】
以下、本発明について、実施例、比較例、処方例等を用いて説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００５４】
＜ブラッククミン種子精油の調製＞
インド産ブラッククミン種子（2.0 kg）をミルにて粉砕後、常法により水蒸気蒸留を行い、1.5 kgの留液を得た。つぎにこの留液に対して、酢酸エチル600 mlを加え分液操作を行った。分液後同様の操作を反復して行い、精油を含んだ酢酸エチル相を集めた。その後、酢酸エチル相をヴィグリュー精留管を備えた濃縮装置にて常圧下で濃縮し、さらにロータリーエバポレーターにて減圧濃縮を行い、ブラッククミン種子精油（13.874 g）を得た。
得られたブラッククミン精油を、ガスクロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィー−質量分析に供し、得られた各ピークの保持時間、質量数（Ｍ＋）およびマスフラグメントパターンより、標準成分のチモヒドロキノン、チモキノン、チモール、Ｌ−カルボン、α−ピネン、ｐ−シメン、γ−テルピネン、カルバクロール等を確認した。チモヒドロキノン及びチモキノンの含有量は、それぞれ、６質量％及び４６質量％であった。
【００５５】
＜フジバカマ精油の調製＞
フジバカマ（刻み、栃本天海堂製）817 gを常法により水蒸気蒸留を行い、1,635 gの留液を得た。つぎにこの留液に酢酸エチル200 mlを加え、分液操作を行った。分液後、同様の操作を反復して行い、精油を含んだ酢酸エチル相を集めた。その後酢酸エチル相をヴィグリュー精留管を備えた濃縮装置にて常圧下で濃縮し、さらにロータリーエバポレーターにて減圧濃縮を行い、フジバカマ精油（4.594 g）を得た。
【００５６】
＜タイム熱水抽出物の調製＞
タイム（カネカサンスパイス製）100 gに熱水800 gを加え、88〜90℃で1時間熱水抽出した。つぎに吸引ろ過（TOYO No.2濾紙を使用）により抽出液と残渣に分けた。残渣にさらに熱水800 gを加え、前期同様に88〜90℃で1時間熱水抽出、吸引ろ過した。得られた熱水抽出液を合わせ、ロータリーエバポレーターにて減圧濃縮を行い、タイム熱水抽出物（37.9 g）を得た。
【００５７】
＜オレガノ熱水抽出物の調製＞
オレガノ（カネカサンスパイス製）1,200 gに熱水6,000 gを加え、90℃で1時間熱水抽出した。つぎに吸引ろ過（TOYO No.2濾紙を使用）により抽出液と残渣に分けた。残渣にさらに熱水6,000 gを加え、前期同様に90℃で1時間熱水抽出、吸引ろ過した。得られた熱水抽出液を合わせ、ロータリーエバポレーターにて減圧濃縮を行い、オレガノ熱水抽出物（453.8 g）を得た。
【００５８】
［抗菌力試験］
以下、ブラッククミン精油とその成分であるチモヒドロキノン、チモキノンに対する口腔細菌の抗菌力試験を行った。即ち、Fusobacterium nucleatum  ＡＴＣＣ２５５８６株、Porphyromonas  gingivalis ＡＴＣＣ３３２７７株に対するＭＩＣは、ヘミン（和光純薬、５００μｇ／ｍＬ）、メナジオン（和光純薬、１００μｇ／ｍＬ）を添加したトリプティック・ソイ・ブロス（日本ベクトンディッキンソン）で嫌気的に前培養し、各口腔細菌一株をそれぞれ１×１０7となるように各濃度のブラッククミン精油（ＢＣ-精油）、チモヒドロキノン、チモキノン、チモール、１，８-シネオールおよび塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を含んだトリプティック・ソイ・ブロス（前培養と同濃度のヘミン、メナジオン含有）で混合し、３７℃で２日間、９６穴無菌プレート中で嫌気培養した。また、Tannerella forsythensis  ＡＴＣＣ４３０３７株は、前述の培地に０．００１％になるようにＮ−アセチルムラミン酸を添加し、３７℃で２日間、９６穴無菌プレート中で嫌気培養した。培養後、培養液の濁度（ＯＤ６５５）を、マイクロプレートリーダ（バイオラッド社）で測定し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を調べた。また、目視（＋：生育あり、±：生育ややあり、−：生育なし）により、確認した。
【００５９】
上記抗菌力試験には、以下の試料を供試した。
・チモヒドロキノン（実施例１）
・チモキノン（実施例２）
・ＢＣ-精油（実施例３）
・ＣＰＣ（比較例１）
・チモール（比較例２）
・1,8-シネオール（比較例３）
【００６０】
培養後のＯＤ６５５値より、各口腔細菌のＭＩＣを測定した結果を表１にまとめる。
菌の発育が認められなかった濃度は、全口臭産生菌で、チモヒドロキノンが最も低い濃度を示し、次いで、チモキノンであった。また、天然物抗菌剤として、ブラッククミン中にも含まれ、既存抗菌成分のチモール、１，８−シネオールは、ＢＣ-精油よりも、ＭＩＣが高濃度であり、口臭産生菌に対しては、チモヒドロキノン、チモキノンの高い抗菌活性が認められた。また、口腔内常在菌として口腔疾患との関連性が少なく、口臭を産生しないStreptococcus salivarius、Streptococcus  mitisおよびLactobacillus acidophilusに対するＭＩＣは、チモヒドロキノンがチモールと同等であったが、チモキノン、ＢＣ-精油は、１０００ｐｐｍと高い数値で、抗菌効果は認められなかった。一方、合成殺菌剤のＣＰＣは、口臭産生菌、口臭を産生しない常在菌に対し、いずれも１〜２ppmと高い抗菌効果を示した。
【００６１】
【表１】
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【００６２】
これらの結果から、チモヒドロキノン及び／又はチモキノンとＢＣ−精油は、口臭産生菌に対して、高い抗菌効果を有し、口臭産生しない常在菌には低い効果であることが明らかとなった。一方、ＣＰＣは、口臭産生菌に対して非常に高い抗菌効果を示したものの口臭を産生しない常在菌に対しても高い抗菌効果を示す結果となり、口腔内フローラのバランスを崩す可能性が示唆された。
【００６３】
また、ＢＣ-精油をエタノール：プロピレングリコールが１：１の容積比の溶剤で１０倍希釈し得られたＢＣ-精油製剤（口腔用抗菌剤）について、口腔内細菌に対する抗菌活性を、さらに１００倍希釈液で、［００５８］と同様の方法により調べた結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
ＢＣ-精油１０%を含む口腔用抗菌剤は、１％溶液で口臭産生菌に対しては、高い抗菌活性が確認された。また、口臭を産生しない口腔内常在菌に対しては、抗菌活性を示さず、口臭産生菌に対する選択性が高い抗菌剤であることを確認した。
【００６６】
ＢＣ-精油１．０ｇはエタノールとプロピレングリコール１：１の溶液に、適度の濃度に希釈し口腔用抗菌剤とした。また、口腔用抗菌剤として製剤化に用いる溶媒としてはその他に、酢酸エチル、ジエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの各種重合液、ベンジルアルコール、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル等が使用でき、適度な配合比で口腔用抗菌剤を製剤化し得る（実施例４〜８）。
【００６７】
次に、Ａ〜Ｄの洗口剤を試作（実施例７，８および比較例７，８）し（表３）、その5%溶液について、口臭産生菌に対する抗菌効果を［００５８］と同様の方法で評価した結果、表４に示すように、口腔用抗菌剤を配合した洗口剤Ａ（実施例７）とチモヒドロキノンを同等度配合した洗口剤Ｂ（実施例８）は、口臭産生菌の生育を阻止することが、嫌気培養、４８時間後のＯＤ６５５値または目視（＋：生育あり、±：生育ややあり、−：生育なし）により、確認できた。一方、口腔用抗菌剤を含まない対照例７、８の洗口剤の抗菌効果は認められなかった。
【００６８】
【表３】
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【００６９】
【表４】
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【００７０】
［処方例］
以下に、チモヒドロキノン及び／又はチモキノンを含んだ植物の茎葉部、花、種子あるいは全草から得られた乾燥粉砕物、抽出物、種子油、精油を含有することを特徴とする口腔用抗菌剤を配合した香料の処方例、口腔用衛生品および食品の実施例を紹介する。
【００７１】
（香料の処方例）
以下にチモヒドロキノン及び／又はチモキノン（＊）を配合した抗菌性香料処方例を示す。
【００７２】
【表５】
2017193489.tif 000008
【００７３】
【表６】
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【００７４】
【表７】
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【００７５】
【表８】
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【００７６】
【表９】
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【００７７】
【表１０】
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【００７８】
【表１１】
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【００７９】
【表１２】
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【００８０】
（口腔用抗菌剤含有食品、口腔用衛生品の処方例）
以下にチモヒドロキノン及び／又はチモキノンを含む抗菌剤を配合した食品、口腔用衛生品の処方例を示す。
【００８１】
【表１３】
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【００８２】
【表１４】
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【００８３】
【表１５】
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【００８４】
【表１６】
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【００８５】
【表１７】
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【００８６】
【表１８】
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【００８７】
【表１９】
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【００８８】
【表２０】
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【００８９】
【表２１】
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【００９０】
【表２２】
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【００９１】
【表２３】
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【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明は、チモヒドロキノン、チモキノンを有効成分とすることを特徴とし、天然物由来の抽出物、種子油、精油を用いることにより、副作用の少ない安全・安心な口腔用抗菌剤を提供することが可能となる。また、本発明の口腔用抗菌剤は、極微量で効果を発揮するものであるため、本発明の口腔用抗菌剤を口腔用衛生品、食品等に使用できる。