(57)【要約】【課題】中枢神経疾患の予防及び進行の抑制する効果をもつ医薬組成物及び食品を提供することを目的とする。【解決手段】中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる医薬組成物であって、雲南百薬の乾燥物または抽出液とポリメトキシフラボノイドであるノビレチンとが含有されていることを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる医薬組成物であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、
ポリメトキシフラボノイドと、が含有されている、
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリメトキシフラボノイドが、ノビレチンである、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ノビレチンは、柑橘系植物の抽出液に含有されている、
ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記雲南百薬の抽出液中の、前記雲南百薬の濃度が、５０μｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬであり、
前記柑橘系植物の抽出液中の、前記ノビレチンの濃度が、５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする請求項２または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる食品であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、
ポリメトキシフラボノイドと、が含有されている、
ことを特徴とする食品。
【請求項６】
前記ポリメトキシフラボノイドが、ノビレチンである、
ことを特徴とする請求項５に記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物及び食品に関し、特に中枢神経疾患の改善作用を有する雲南百薬を含有する医薬組成物及び食品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
超高齢化社会に伴う認知症患者数の増加は、深刻な社会問題となっている。今後さらに高年齢者の数が増加することが予測されており、認知症を予防または改善する医薬品、食品に対する要求は増加すると考えられる。
記憶障害改善作用と作用機構を明らかにした植物由来成分として、柑橘類果皮由来のノビレチンが知られている（例えば、特許文献１）。
【０００３】
ノビレチンは、アルツハイマー病モデルを含む様々な記憶障害モデル動物において、その記憶障害を改善する。その作用機序として、ｐｒoｔｅｉｎ ｋｉｎａｓe Ａ（ＰＫＡ）／（ＥＲＫ）／ｃＡＭＰ（ＣＲＥ）-ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｔｅｉｎ（ＣＲＥＢ）細胞内シグナル経路を活性化し、ＣＲＥ依存性転写を亢進して記憶学習関連遺伝子の発現を亢進することが知られている（例えば、特許文献２）。
【０００４】
一方、高血圧の改善作用や血中総コレステロール、中性脂肪（トリグリセリド）及び血糖値の上昇抑制作用を有する雲南百薬が着目されている（例えば、特許文献３）。
雲南百薬は、ツルムラサキ科のつる性多年草で、中国雲南省から日本に持ち込まれたとされており、日本の一部の地域では食されている。また、雲南百薬は、蔓状に伸びる茎には地上であっても多数のむかごができるが、葉もむかごも根塊も利用でき、独特のぬるぬる成分が特徴であり、マグネシウムや、銅、カルシウム及び亜鉛の含有量が多い植物として知られているが、その研究、検討はされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１４−１１１６６４号公報
【特許文献２】特開２００７−６１０２８号公報
【特許文献３】特開２０１４−１４１４３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在までに、中枢神経疾患である認知症、特にその半数を占めるアルツハイマー病に対する予防や進行抑制効果を持つ決定的な臨床薬は存在していない。そのため、中枢神経疾患の予防や進行を抑制する効果を持つ医薬組成物や食品が求められている。
【０００７】
そこで、本発明は、中枢神経疾患の予防及び進行を抑制する効果をもつ医薬組成物及び食品を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に係る医薬組成物は、中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる医薬組成物であって、雲南百薬の乾燥物または抽出液と、ポリメトキシフラボノイドと、が含有されていることを特徴とする。
【０００９】
また、本発明に係る医薬組成物は、ポリメトキシフラボノイドがノビレチンであることを特徴とする。
【００１０】
本発明に係る医薬組成物において、ノビレチンは柑橘系植物の抽出液に含有されていることを特徴とする。
【００１１】
本発明に係る医薬組成物は、雲南百薬の抽出液中の雲南百薬の濃度が、５０μｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬであり、柑橘系植物の抽出液中のノビレチンの濃度が、５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬであることを特徴とする。
【００１２】
本発明に係る医薬組成物は、中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる食品であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、ポリメトキシフラボノイドと、が含有されている、
ことを特徴とする。また、ポリメトキシフラボノイドが、ノビレチンであることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医薬組成物において、雲南百薬の乾燥物または抽出液とポリメトキシフラボノイドとが含有されていることで、ＣＲＥ依存性の遺伝子転写活性を有するため、中枢神経疾患を予防または進行を抑制することができる。
特に、ポリメトキシフラボノイドがノビレチンである場合、中枢神経疾患の予防または改善する効果が顕著である。
【００１４】
本発明の医薬組成物において、雲南百薬の抽出液中の雲南百薬の濃度が５０μｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬ、柑橘系植物からの抽出液中のノビレチンの濃度が５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬとすることで、ノビレチン溶液のみの場合と比較し、ルシフェラーゼ活性を向上させることができる。なお、雲南百薬の濃度に依存して、ルシフェラーゼ活性が向上するため、上記雲南百薬の濃度より高くてもルシフェラーゼ活性を向上する効果が生じると考えられる。
ノビレチン溶液と雲南百薬を添加した場合、ノビレチン溶液のみを添加した場合と比較し、理論値よりも顕著にＣＲＥ依存性の遺伝子転写活性が高くなる。そのため、雲南百薬とノビレチンを混合させることで、顕著な相乗効果を得ることができる。
また、同様に、本発明の医薬組成物において、ノビレチンを含む柑橘系植物の抽出液と雲南百薬を添加した場合、柑橘系植物の抽出液のみを添加した場合と比較し、理論値よりも顕著にＣＲＥ依存性の遺伝子転写活性が高くなる。そのため、雲南百薬とノビレチンを含む柑橘系植物の抽出液を混合させることで、顕著な相乗効果を得ることができる。
また、ノビレチン濃度が低い場合でも、ＣＲＥ依存性の遺伝子転写活性を向上させ、中枢神経疾患を予防または進行を抑制することができる。
さらに、上記の本発明に係る医薬組成物は、ＰＤ９８０５９による遺伝子転写活性阻害効果に対する実験から、脳機能に関与すると考えられている遺伝子の転写活性に関与する活性化作用を有する。
【００１５】
雲南百薬の乾燥物または抽出液を中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる食品に応用することができる。特に、ポリメトキシフラボノイドがノビレチンである食品に応用することで、中枢神経疾患の予防、進行を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施形態に係る雲南百薬の抽出液を添加したときのルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示したグラフである。
【図２】本発明の実施形態に係る雲南百薬とノビレチン溶液、および雲南百薬と柑橘系植物（ポンカン）の皮の抽出液を加えた場合におけるルシフェラーゼレポーターアッセイの結果及び理論値を示したグラフである。
【図３】本発明の実施形態に係る雲南百薬と柑橘系植物（ポンカン）の皮の抽出液の配合量を変化させた場合のルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示したグラフである。
【図４】本発明の実施形態に係る雲南百薬の抽出液を添加した場合におけるＰＤ９８０５９による阻害効果の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本実施形態に係る医薬組成物は、雲南百薬の乾燥物または抽出物と、ポリメトキシフラボノイドとを含有し、中枢神経疾患の予防及び治療に用いられるものである。特に、アルツハイマー病やパーキンソン病に用いられる。
本実施形態では、ポリフラボノイドとしてノビレチンを使用する。
【００１８】
［試料調整］
雲南百薬は、静岡県富士市産のアカサカズラ（ツルムラサキ科植物）を使用し、メタノールで抽出した。抽出した雲南百薬粉末は、抽出液中の雲南百薬の濃度が５０、１００、２００、５００、１０００μｇ／ｍＬとなるようにジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（以下、ＤＭＳＯと記す。）に溶解させた。
雲南百薬は、中国語学名：藜蔓（落葵薯）、ラテン名：Ａｎｒｅｄｅｒａ ｃоｒｄｉｆоｌｉａ (Ｔｅｎоｒｅ) Ｓｔｅｅｎｉｓ、別名：藤三七（ｔｅｎｇ ｓａｎ ｑｉ）、ラテン名：Ｂоｕｓｓｉｎｇａｕｌｔｉａ ｇｒａｃｉｌｉｓ Ｍｉｅｒｓｖａｒ．ｐｓｅｕｄоｂａｓｅｌｌоｉｄｅｓ Ｂａｉｌｅｙ）である。
ノビレチンは、柑橘系植物から抽出したものを使用した（純度９９％）。ノビレチンは、濃度が２、４、１２μｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解させた。
柑橘系植物からノビレチンを含む粉末を抽出した。柑橘系植物は、静岡県清水市産の太田ポンカンを使用し、ポンカンの皮からメタノールによって抽出した。ポンカン皮から抽出した粉末は、抽出液中のポンカン皮の濃度が５０〜１０００μｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解させた。
なお、５０、１００、２００μｇ／ｍＬのポンカン皮の抽出液におけるノビレチンの濃度は、それぞれ０．５、１．０、２．０μｇ／ｍＬである。
【００１９】
本実施形態では、以下の試料を用いた。
試料１：ノビレチン溶液（２μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（５０μｇ／ｍＬ）
試料２：ノビレチン溶液（２μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（１００μｇ／ｍＬ）
試料３：ノビレチン溶液（２μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（２００μｇ／ｍＬ）
試料４：ノビレチン溶液（４μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（５０μｇ／ｍＬ）
試料５：ノビレチン溶液（４μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（１００μｇ／ｍＬ）
試料６：ノビレチン溶液（４μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（２００μｇ／ｍＬ）
試料７：ポンカン皮抽出液（５０μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（５０μｇ／ｍＬ）
試料８：ポンカン皮抽出液（５０μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（１００μｇ／ｍＬ）
試料９：ポンカン皮抽出液（５０μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（２００μｇ／ｍＬ）
試料１０：ポンカン皮抽出液（１００μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（５０μｇ／ｍＬ）
試料１１：ポンカン皮抽出液（１００μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（１００μｇ／ｍＬ）
試料１２：ポンカン皮抽出液（１００μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（２００μｇ／ｍＬ）
試料１３：ポンカン皮抽出液（２００μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（５０μｇ／ｍＬ）
試料１４：ポンカン皮抽出液（２００μｇ／ｍＬ）＋雲南百薬抽出液（１００μｇ／ｍＬ）
【００２０】
［ルシフェラーゼアッセイ］
各試料の遺伝子転写活性を評価するためにルシフェラーゼレポーターアッセイを行った。
ルシフェラーゼアッセイは、被検物質の有する転写活性を定量的に解析するために使用されるものである。転写が活性化するためには、遺伝子の上流プロモーターに存在する様々な制御配列が必要である。
本実施例では、ＰＫＡ／ＥＲＫ／ＣＲＥＢ細胞内シグナルによって活性化される制御配列であり、かつ記憶学習関連遺伝子の上流プロモーターに存在するＣＲＥ配列と、発光酵素であるルシフェラーゼの遺伝子を連結したプラスミドを使用した。
被験物質がＣＲＥ依存性の転写を活性化した場合、その下流にあるルシフェラーゼ遺伝子が発現し、上昇してルシフェラーゼタンパク質が細胞内で増加する。そうすると、基質を添加することで蛍光を発するため、その吸光度を測定し、転写活性を定量できる。
ＰＣ１２細胞（ラット副腎髄質褐色細胞腫由来細胞株）を９６穴培養ディッシュに播種濃度４．０×１０４個／穴で播種した。その後、プラスミドをＰＣ１２細胞内に導入し、各試料を滴下した培地で培養した。培地には、１％血清を添加したα改変ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を使用した。
ＰＣ１２細胞を所定時間培養した後、試料をそれぞれ１００μＬ加えた培地に交換し、培養ディッシュを３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、５時間インキュベートし、ルシフェラーゼレポーターアッセイを行った。
【００２１】
各試料において、ノビレチン、雲南百薬およびポンカン皮抽出液の培地に対する最終濃度は、以下の通りである。
試料１：ノビレチン０．２μｇ／ｍＬ、雲南百薬５μｇ／ｍＬ
試料２：ノビレチン０．２μｇ／ｍＬ、雲南百薬１０μｇ／ｍＬ
試料３：ノビレチン０．２μｇ／ｍＬ、雲南百薬２０μｇ／ｍＬ
試料４：ノビレチン０．４μｇ／ｍＬ、雲南百薬５μｇ／ｍＬ
試料５：ノビレチン０．４μｇ／ｍＬ、雲南百薬１０μｇ／ｍＬ
試料６：ノビレチン０．４μｇ／ｍＬ、雲南百薬２０μｇ／ｍＬ
試料７：ポンカン皮抽出液５μｇ／ｍＬ、雲南百薬５μｇ／ｍＬ
試料８：ポンカン皮抽出液５μｇ／ｍＬ、雲南百薬１０μｇ／ｍＬ
試料９：ポンカン皮抽出液５μｇ／ｍＬ、雲南百薬２０μｇ／ｍＬ
試料１０：ポンカン皮抽出液１０μｇ／ｍＬ、雲南百薬５μｇ／ｍＬ
試料１１：ポンカン皮抽出液１０μｇ／ｍＬ、雲南百薬１０μｇ／ｍＬ
試料１２：ポンカン皮抽出液１０μｇ／ｍＬ、雲南百薬２０μｇ／ｍＬ
試料１３：ポンカン皮抽出液２０μｇ／ｍＬ、雲南百薬５μｇ／ｍＬ
試料１４：ポンカン皮抽出液２０μｇ／ｍＬ、雲南百薬１０μｇ／ｍＬ
【００２２】
図１は、各試料を添加した後のルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示している。
さらに、図２に各試料のルシフェラーゼ活性の結果及び理論値を併記したグラフを示す。ここで、理論値とは、各試料が有するルシフェラーゼ活性の値を足し合わせた値を意味する。例えば、試料１の理論値は、２μｇ／ｍＬノベリチン溶液のみを添加した場合のルシフェラーゼ活性の値に、５０μｇ／ｍＬ雲南百薬のみを添加した場合のルシフェラーゼ活性の値を加えた値となる。
雲南百薬のみ添加した場合、ルシフェラーゼ活性を示していることからから、雲南百薬は、転写活性を有することが分かった。
また、ノビレチン溶液と雲南百薬を添加した場合（試料１〜試料６）、ノビレチン溶液のみを添加した場合と比較し、顕著にルシフェラーゼ活性が高くなり、どの試料においても理論値より大きいことが分かった。このことから、ノビレチンと雲南百薬を混合させることで、顕著な相乗効果が認められることが分かった。
中でも、ノビレチン２μｇ／ｍＬ＋雲南百薬２００μｇ／ｍＬ（試料８）、ノビレチン４μｇ／ｍＬ＋雲南百薬１００μｇ／ｍＬ（試料５）では、顕著に相乗効果が認められた。
【００２３】
ポンカン皮抽出液と雲南百薬を添加した場合（試料７〜試料１４）、ポンカン皮の抽出液のみを添加した場合と比較し、顕著にルシフェラーゼ活性が高くなり、ほとんどの試料において理論値より大きいことが分かった。このことから、ポンカン皮抽出液と雲南百薬を混合させることで、顕著な相乗効果が認められることが分かった。
中でも、ポンカン皮抽出液１００μｇ／ｍＬ＋雲南百薬５０μｇ／ｍＬ（試料１０）において顕著な相乗効果が見られた。
ポンカン皮抽出液５０μｇ／ｍＬ＋雲南百薬５０μｇ／ｍＬ（試料７）、ポンカン皮抽出液１００μｇ／ｍＬ＋雲南百薬１００μｇ／ｍＬ（試料１１）、ポンカン皮抽出液２００μｇ／ｍＬ＋雲南百薬５０μｇ／ｍＬ（試料１４）を比較すると、容量依存性が見られた。
また、ポンカン皮抽出液２００μｇ／ｍＬ（高濃度）とポンカン皮抽出液５０μｇ／ｍＬ（低濃度）を添加した場合、雲南百薬との相乗効果は低いのに対し、ポンカン皮抽出液１００μｇ／ｍＬを添加した場合、雲南百薬との相乗効果は高く、増強作用があることが分かった。
【００２４】
ノビレチンは、濃度が２μｇ／ｍＬがルシフェラーゼ活性を発現する濃度である。ポンカン皮の抽出液のノビレチンの含有量を仮に１％と想定すると、ポンカン皮抽出液２００μｇ／ｍＬ中のノビレチンの濃度は、２μｇ／ｍＬとなる。そうすると、ノビレチン溶液のルシフェラーゼ活性を発現する濃度よりも、低濃度のノベリチン濃度であるポンカン皮抽出液１００μｇ／ｍＬ（ノビレチン：１μｇ／ｍＬ）で、相乗効果を有することが分かる。このことから、ノビレチン２μｇ／ｍＬ以下で増強作用があることが示唆される。
本実施形態で用いた５０、１００、２００μｇ／ｍＬのポンカン皮抽出液のノビレチン濃度は、０．５、１．０、２．０μｇ／ｍＬであると想定されるため、ノビレチン溶液の効果が発現する最小濃度が雲南百薬との複合で加えた場合には異なり、相乗効果により低濃度のノビレチンで効果が発現することが分かった。
【００２５】
また、ノビレチン濃度が０．２μｇ/ｍＬ、０．４μｇ/ｍＬと混合させた溶液（試料１〜試料６）において、雲南百薬の濃度が高くなるにつれ、ルシフェラーゼ活性が相乗的に向上していることが分かった。このことから、雲南百薬の濃度に依存して、ルシフェラーゼ活性が向上し、本実施形態で使用した雲南百薬の濃度より高くても同様な相乗効果が生じると考えられる。
【００２６】
図３は、雲南百薬とポンカン皮の抽出液の配合量を変化させたときのルシフェラーゼレポートアッセイの結果を示している。
ポンカン皮抽出液５００μｇ／ｍＬと雲南百薬５００μｇ／ｍＬを１：１で配合させた場合、および、ポンカン皮抽出液５００μｇ／ｍＬと雲南百薬５００μｇ／ｍＬを１：２で配合した場合に高いルシフェラーゼ活性（転写活性）を示すことが分かった。
【００２７】
［ＰＤ９８０５９による阻害効果の検討実験］
次に、ＰＤ９８０５９阻害効果の実験を行った。
遺伝子の転写活性についての阻害剤であるＰＤ９８０５９を添加することで、遺伝子の転写活性を阻害させる。この転写活性剤が添加されて阻害活性が抑制されるということは、遺伝子の転写活性を維持または増加させることでの遺伝子転写活性を増強させる可能性が示唆される。脳機能において、遺伝子転写活性が活性化させる物質の投与によって、脳機能が維持されると考えられている。現在までに、ノベリチンについての研究から脳機能の維持改善メカニズムとして遺伝子の転写活性が関与しており、その遺伝子活性が増強活性化されることが明確となっている。
本実施形態の雲南百薬（乾燥物、抽出液）、雲南百薬とポンカン皮の抽出液において、ＰＤ９８０５９による遺伝子転写活性阻害効果の検討を行った。
【００２８】
図４は、ＰＤ９８０５９による阻害効果の結果を示している。
この結果から、脳機能に関与すると考えられている遺伝子の転写活性に関与する活性化作用があることが認められた。したがって、雲南百薬、雲南百薬とポンカン皮の抽出液は、ノベリチンと同様なメカニズムで、脳機能維持果然効果が期待できるものであることが分かった。
したがって、長期記憶に関与する遺伝子転写活性を行うことで、中枢神経疾患（認知症やパーキンソン病等）に対する効果を確認できた。
【００２９】
また、雲南百薬およびポンカンの皮は、食することができるため、脳中枢神経疾患の予防または治療のための食品に適用することができる。この食品は、液体状のものでも固体状のものでも使用することができる。
【００３０】
以上、本実施形態について説明したが、これ以外にも、本発明の主旨を逸脱しない限り、上記実施の形態で挙げた構成を取捨選択したり、他の構成に適宜変更することが可能である。例えば、本実施形態では、雲南百薬のメタノール抽出液を使用した例について説明したが、他のアルコール類（例えば、ブタノール）で抽出した抽出液も使用できる。また、雲南百薬の乾燥物を使用することもできる。
さらに、本実施形態では、柑橘系植物として、ポンカンを使用したが、その他、シキキツ、キジツ、ダイダイ、地中海マンダリン、ダンシータンジェリン、オオベニミカン、コベニミカン、無核キシュウ、フクレミカン、カプチー、ヒラキシュウ、サンキツ、クレオパトラ、コウジ、ギリミカン、イーチャンレモン、ウンシュウミカン、シークワーサー、ユズ、ブンタン、ヒュウガナツ、ポンカン、ナツミカン、ネーブルオレンジ、ハッサク、イヨおよびカボス等を使用することもできる。
また、本実施形態では、ポリメトキシフラボノイドとしてノビレチンを使用したが、その他、タンゲリチン、テトラメトキシフラボン、ペンタメトキシフラボン、ヘプタメトキシフラボン等を使用することもできる。
【図１】
2017214330.tif 000003
【図２】
2017214330.tif 000004
【図３】
2017214330.tif 000005
【図４】
2017214330.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月25日(2017.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる医薬組成物であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、
ノビレチンと、が含有されている、
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記ノビレチンは、柑橘系植物の抽出液に含有されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記雲南百薬の抽出液中の、前記雲南百薬の濃度が、５０μｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬであり、
前記柑橘系植物の抽出液中の、前記ノビレチンの濃度が、５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる食品であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、
ノビレチンと、が含有されている、
ことを特徴とする食品。