(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物が投与される場合に引き起こされる心臓パターンにおける不規則性に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防又は治療するための組成物の提供。【解決手段】活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な量の、経口投与用に適合されたリゾホスファチジルグリセロールを含む、ヒト又は動物対象における活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防するための組成物であって、前記心臓パターンにおける前記不規則性又は変化に起因する前記心臓チャネル病又は状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである、前記組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な量の、経口投与用に適合されたリゾホスファチジルグリセロールを含む、ヒト又は動物対象における活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防するための組成物であって、前記心臓パターンにおける前記不規則性又は変化に起因する前記心臓チャネル病又は状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである、前記組成物。
【請求項２】
リゾホスファチジルグリセロールが、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リゾホスファチジルグリセロールが、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）のうちの少なくとも１つを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
短鎖脂肪酸が、最大５個の炭素であり、中鎖が、６〜１２個の炭素であり、長鎖が、１３〜２１個の炭素であり、超長鎖脂肪酸が、２２個の炭素よりも多く、偶数及び奇数の両方の鎖脂肪酸を含むとして、リゾホスファチジルグリセロールがさらに規定される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
リゾホスファチジルグリセロールが、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、薬物治療の分野に、より詳細には、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因するチャネル病又は状態を低減又は排除するための新規組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲を限定することなく、対象における心室ＱＴの再分極の持続期間を制御するための組成物及び方法に関連して、その背景について記載する。
【０００３】
心臓の拍動は、心筋の興奮及び収縮の正確に制御された規則的な間隔の波に起因する。イオンベースの脱分極及び再分極中の電流は、電波を測定する特定の位置での身体上に配置された導線により測定することができる（心電図）。Ｐ波は、心房における脱分極の波を表す。心房全体が脱分極されるようになると、波はゼロに戻る。０．１秒後、心室は完全に脱分極されて、ＱＲＳ複合体を生じる。３つのピークは、電流が心室に広がる様式に起因する。Ｔ波又は心室の再分極がこれに続く。ＱＲＳ複合体の始まりから標準的なＥＣＧ上のＴ波の終わりまで測定されるＱＴ間隔は、心筋細胞の再分極期（又は心室の脱分極及び再分極）の完了までの持続期間を表す。この間隔の持続期間は、遺伝的変異、心疾患、電解質バランス、毒物注入、及び薬物治療に起因して様々であり得る。ＱＴ間隔の延長は、心室性不整脈及び突然死をもたらし得る。
【０００４】
薬物誘導性の長いＱＴｃシンドローム（ＬＱＴＳ）、即ち活動電位の持続期間の延長は、政府の権限による休薬の一般的な原因である。ＱＴｃ延長は、トルサード  ド  ポアンツ（ＴｄＰ，Torsades de Pointes）、心室細動を招く多形性心室性頻拍に関する予測不
可能なリスク因子である。薬物誘導性ＬＱＴＳは、処方全ての約３％を構成し、それは、ＴｄＰが続くと、致死的な有害反応を引き起こし得る。１又は１よりも多いＱＴｃ延長性の薬物を併用して摂取する患者は、ＴｄＰのリスクが高まる。ＴｄＰの全体的な発生は、統計学的に珍しい一方で、それは、罹患個体にとって臨床的に意義がある。この薬物効果に関する実験は、薬物を臨床試験に進ませるのに先立つ必須要件である。
【０００５】
一般的な構造的に異なる薬物は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ＫＣＮＨ２又はｈＥＲＧ）コードＫ＋チャネル及び心臓遅延整流性カリウム電流ＩＫ（ＫＶ１１．１）を遮断して、後天性ＬＱＴＳをもたらす。ＬＱＴＳの薬物関連のリスクの増加は、薬物開発の主要な障害であり、多くの薬物が、前臨床開発中に中止されたか、認可後に黒枠警告を割り当てられたか、又は市場から取り下げられている。カリウムチャネルをコードする１０個の異なる遺伝子における５００個の考えられ得る変異に基づく常染色体劣性又は優性ＬＱＴＳは、１：３０００の発生率を有する。ＱＴ間隔の延長、又はＬＱＴＳのリスクは、無症候性ＵＳ集団の２．５％に見られる。このシンドロームは、発現されると、未処置患者において重篤な心不整脈及び突然死を招き得る。ＬＱＴＳ誘導性薬物を投薬される無症候性先天性ＬＱＴＳを有する患者における心臓死の確率は増加する。
【０００６】
後天性ＬＴＱＳ薬物中止の大部分は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされるカリウムイオンチャネルの閉塞に起因する。高濃度のｈＥＲＧ遮断薬は概して、ＱＴｃ間隔の延長を誘導して、ＴｄＰの確率を高める。薬物誘導性ＴｄＰの事例の最大１０％が、１３個の主要な遺伝的変異、４７１個の異なる変異、及び１２４個の多型に起因し得る（Chig, C 2006）。
【０００７】
ＬＱＴＳの検出のためのシステム及び方法は、これまでに記載されている。例えば、米国特許公開第２０１０／０００４５４９号明細書（Kohls et al. 2010）は、患者からの
ＥＣＧデータの収集セットを、収集したＥＣＧデータの複数のデータベースと比較することにより、患者においてＬＱＴＳを検出するシステム及び方法を開示する。複数のデータベースが、患者からのこれまでのＥＣＧを含有するデータベース、既知の後天性ＬＱＴＳ特性データベース、及び既知の遺伝的ＬＱＴＳ特性データベースを含む。患者のＥＣＧをこれらのデータベースと比較することにより、ＥＣＧの成功からのＱＴ間隔の変化、Ｔ波形態の変化、Ｕ波形態の変化のような出現の検出が容易となり、ＬＱＴＳの既知の遺伝的パターンとマッチさせることができる。システム及び方法は、患者の性別及び民族性に感受性が高い。というのは、これらの因子が、ＬＱＴＳをもたらすと示されているためであり、さらに、システム及び方法は、ＱＴ持続期間を薬物効果のデータベースにマッチさせることが可能である。システム及び方法はまた、現行のＥＣＧ管理システム及び記憶装置に容易に組み込まれる。
【０００８】
ＬＱＴＳの診断及び治療のためのシステム及び方法は、米国特許公開第２００８／０２５５４６４号明細書（Michael, 2008）に記載されている。Michaelの発明は、ＬＱＴＳを診断するためのシステムを含み、それは、電気的収縮期（ＱＴ）及び機械的収縮期（ＱＳ２）からＱＴ／ＱＳ２比を導き出して、患者の心臓周期における延長したＱＴ間隔を検出する。プロセッサーは、マイクロホン及び胸部電極から収縮期を獲得して、ＱＴ／ＱＳ２比を算出して、結果をディスプレイに出力する。プロセッサーは、ＱＴ／ＱＳ２比を、患者においてＬＱＴＳを診断するためのメモリーに記憶された閾値と比較し得る。ユーザーインターフェースは、プログラミング、セットアップ及びディスプレイのカスタマイズを提供する。モード選択スイッチにより、システムを、心音計、１２誘導心電計、又はＬＱＴＳを診断するための機械として選択的に作動させることが可能である。ＬＱＴＳなどの心疾患を診断する関連方法は、同じ心臓周期中にＱＴ及びＱＳ２を測定するステップ、ＱＴ／ＱＳ２比を算出するステップ、並びに結果を、実験データから得られる閾値と比較するステップを含む。上記方法は、安静時及び運動中の両方で収縮期を測定するステップを含んでもよく、薬物有効性、投与量の最適化、及び後天性ＬＱＴＳ因果律試験に使用され得る。
【０００９】
心不整脈の治療方法は、米国特許公開第２００７／００４８２８４号明細書（Donahue and Marban, 2007）に提供される。上記方法は、心臓の電気特性を調節する量の少なくとも１つのポリヌクレオチドを投与するステップを含む。その発明のポリヌクレオチドはまた、カチオン性リポソーム及びアデノウイルスベクターなどの微量送達媒体とともに使用されてもよい。
【００１０】
不整脈の治療又は予防のための方法、組成物、投薬レジメン及び投与経路は、Fedida et al. （2010）により米国特許公開第２００１／００１２０８９０号明細書に記載されている。Fedidaの発明では、早期後脱分極及びＱＴ間隔の延長は、イオンチャネル調節性化合物を、それを必要とする対象へ投与することにより低減又は排除され得る。イオンチャネル調節性化合物は、シクロアルキルアミンエーテル化合物、特にシクロヘキシルアミンエーテル化合物であり得る。同様に、早期後脱分極、ＱＴ間隔の延長及び／又はトルサード  ド  ポアンツを誘導するイオンチャネル調節性化合物及び薬物の組成物についても記載される。Fedidaの発明はまた、イオンチャネル調節性化合物と組み合わせて供給され得る酸化防止剤を開示し、酸化防止剤の非限定的な例として、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、ルテイン、リコピン、ビタミンＢ２、補酵素Ｑ１０、システイン並びにビルベリー、ターメリック（クルクミン）、ブドウ種子又は松樹皮エキス、及びイチョウなどのハーブが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許公開第２０１０／０００４５４９号明細書
【特許文献２】米国特許公開第２００８／０２５５４６４号明細書
【特許文献３】米国特許公開第２００７／００４８２８４号明細書
【特許文献４】米国特許公開第２００１／００１２０８９０号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Chig, C 2006
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態では、本発明は、ある量の一般式Ｉ（以下に記載するような）を有するリゾホスファチジル化合物を含む組成物を提供する。一態様では、組成物は、活性剤又は薬物がヒト又は動物対象へ投与される場合に活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防又は治療するのに使用され、組成物は、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効である。別の態様では、組成物は、活性剤又は薬物で疾患を予防又は治療するのに使用され、活性剤又は薬物は、ヒトにおける活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を引き起こし、組成物は、活性剤又は薬物から生じる１又は２以上の有害反応を低減又は予防するのに有効である。
【００１４】
別の態様では、組成物は、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、一般式II（以下で規定するような）のモノグリセリド、一般式III（以下で規定するような）の遊離脂肪酸、又は上述の
組合せのうちの１つをさらに含む。別の態様では、組成物は、一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は上述の組合せのうちの１つをさらに含む。一態様では、
脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、組成物は、共融混合物を形成する。
【００１５】
別の態様では、心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態は、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである。別の態様では、組成物は、心臓、アレルギー又はがん関連疾患の治療に使用される活性剤又は薬物の投与により誘導されるＩＫｒチャネル阻害の延長又はＱＴ延長の治療又は予防に使用される。別の態様では、活性剤薬物は、経腸的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、又は経口的に供給される。別の態様では、活性剤薬物は、リポソーム中に供給され、脂質又はリン脂質壁を含み、脂質又はリン脂質は、ホスファチジルコリン（レシチン）、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール−アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、リン酸ジセチル、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、パルミチン酸アセチル、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びコハク酸ジアシルグリセロールからなる群から選択される。別の態様では、薬物は、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモル
ヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミピラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサゾン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine）
）、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテノール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される。別の態様では、活性剤薬物は、クリゾチニブ、ニロチニブ、テルフェナジン、アステミゾール、グリパフロキサシン（Gripafloxacin）、テロ
ジレン（Terodilene）、ドロペリドール、リドフラジン、レボメタジル、セルチンドール（Sertindoyle）又はシサプリドのうちの少なくとも１つから選択される。上述の一実施
形態では、組成物は、経口投与用に適合されている。一態様では、脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。
【００１６】
別の態様では、リゾホスファチジル化合物は、ラウロイル−リゾホスファチジル化合物、ミリストイルリゾホスファチジル化合物、パルミトイル−リゾホスファチジル化合物、ステアロイル−リゾホスファチジル化合物、アラキドイル−リゾホスファチジル化合物、オレオイル−リゾホスファチジル化合物、リノレオイルリゾホスファチジル化合物、リノレノイル−リゾホスファチジル化合物又はエルコイルリゾホスファチジル化合物のうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、組成物は、遊離脂肪酸及びモノグリセリド（例えば、一般式IIIの脂肪酸及び一般式IIのモノグリセリド）をさらに含む。別の態
様では、組成物は、共融混合物を形成する。別の態様では、脂肪酸及びモノグリセリドは
、約２：１、１：１及び１：２の間のモル比で、組成物中に存在する。別の態様では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、組成物の約７０モル〜９９モルパーセントを構成し、リゾホスファチジル化合物は、組成物の約３０モル〜１モルパーセントを構成する。別の態様では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：４：２、１：３：３、２：４：２、又は１：２：４モルパーセントである。別の態様では、組成物は、ＬｙｓｏＰＧ：ミリストイルモノグリセリド：ミリスチン脂肪酸を含む共融混合物である。別の態様では、組成物は、１５：１〜０．０３：１（例えば、９：１、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１）のリン脂質対活性剤の比を有する。
【００１７】
一実施形態では、ヒト又は動物対象における疾患を治療するのに使用される活性剤又は薬物により引き起こされるヒト又は動物対象における１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を予防又は治療する方法であって、ヒト又は動物対象へ、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害、又はＱＴ延長のうちの１つを低減又は予防するのに有効な量の、経口投与用に適合された一般式Iのリゾホスファチジル化合物を含む組成物、及び疾患を治療するのに十分な有効量の活
性剤又は薬物を投与するステップを含み、経口供給されるリゾホスファチジル化合物を含む組成物が、少なくとも１つの心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を低減又は排除する方法を含む。一態様では、脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、組成物は、遊離脂肪酸及びモノグリセリド（例えば、一般式IIIの脂肪酸及び一般式IIのモノグリセリド）をさらに含む。別の態様で
は、組成物は、共融混合物へと形成される。別の態様では、脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１、１：１及び１：２の間のモル比で、組成物中に存在する。別の態様では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、組成物の約７０モル〜９９モルパーセントを構成し、リゾホスファチジル化合物は、組成物の約３０モル〜１モルパーセントを構成する。別の態様では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：４：２、１：３：３、２：４：２、又は１：２：４モルパーセントである。別の態様では、組成物は、ＬｙｓｏＰＧ：ミリストイルモノグリセリド：ミリスチン脂肪酸を含む共融混合物である。別の態様では、組成物は、１５：１〜０．０３：１（例えば、９：１、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１）のリン脂質対活性剤の比を有する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物対象における治療活性剤の投与から生じる１又は２以上の有害反応を予防又は治療する方法であって、ヒト又は動物対象へ、ある量の一般式Ｉのリゾホスファチジル化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法を含む。一態様では、脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、組成物は、遊離脂肪酸及びモノグリセリド（例えば、一般式IIIの脂肪酸及び一般式IIのモノグリセリド）をさらに
含む。別の態様では、組成物は、共融混合物へと形成される。別の態様では、脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１、１：１及び１：２の間のモル比で、組成物中に存在する。別の態様では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、組成物の約７０モル〜９９モルパーセントを構成し、リゾホスファチジル化合物は、組成物の約３０モル〜１モルパーセントを構成する。別の態様では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：４：２、１：３：３、２：４：２、又は１：２：４モルパーセントである。別の態様では、組成物は、ＬｙｓｏＰＧ：ミリストイルモノグリセリド：ミリスチン脂肪酸を含む共融混合物である。別の態様では、組成物は、１５：１〜０．０
３：１（例えば、９：１、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１）のリン脂質対活性剤の比を有する。一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物対象における疾患を治療するのに使用される活性剤又は薬物により引き起こされるヒト又は動物対象における１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を予防又は治療する方法であって、ヒト又は動物対象へ、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害、又はＱＴ延長のうちの１つを低減又は予防するのに有効な量の、経口投与用に適合された一般式Ｉのリゾホスファチジル化合物を含む組成物、及び疾患を治療するのに十分な有効量の活性剤又は薬物を投与するステップを含み、リゾホスファチジル化合物を含む経口供給される組成物が、少なくとも１つの心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を低減又は排除する方法を含む。一態様では、脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。一態様では、活性剤は、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、アルドステロンアンタゴニスト、鎮痛薬、麻酔薬、抗ニキビ剤、抗アドレナリン薬、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗アテローム性硬化症薬、抗細菌薬（antibacterial）、抗コリン薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利
尿薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線溶薬、抗真菌薬（antifungal）、抗出血薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗低血圧薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗片頭痛薬、有糸分裂阻害薬、抗真菌剤（antimycotic）、制嘔吐剤、抗新生物薬、抗好中球減少
症薬、抗寄生虫薬、抗増殖薬、抗精神病薬、抗リウマチ薬、抗脂漏薬、抗分泌薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、食欲抑制薬、血糖調節薬、骨吸収抑制薬、気管支拡張薬、心血管治療薬、コリン作動薬、降下薬、診断補助薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、エストロゲン受容体アゴニスト、繊維素溶解薬、胃酸抑制薬、胃腸運動エフェクター、グルココルチコイド、止血薬、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、コレステロール低下薬、血糖降下薬、脂質低下薬、血圧降下薬（hypotensive）、免疫調節薬、免疫賦活薬
、免疫抑制薬、ＬＨＲＨアゴニスト、気分調節薬、鼻腔うっ血除去薬、神経筋遮断剤、神経保護薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、非ホルモン性ステロール誘導体、向精神薬、鎮静薬、催眠鎮静薬、選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン阻害剤、セロトニン受容体アンタゴニスト、ステロイド、精神安定剤、不安定狭心症剤、血管収縮薬、及び血管拡張薬のうちの少なくとも１つから選択される。
【００１９】
別の態様では、組成物は、遊離脂肪酸及びモノグリセリド（例えば、一般式IIIの脂肪
酸及び一般式IIのモノグリセリド）をさらに含む。別の態様では、組成物は、共融混合物へと形成される。別の態様では、脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１、１：１及び１：２の間のモル比で、組成物中に存在する。別の態様では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、組成物の約７０モル〜９９モルパーセントを構成し、リゾホスファチジル化合物は、組成物の約３０モル〜１モルパーセントを構成する。別の態様では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：４：２、１：３：３、２：４：２、又は１：２：４モルパーセントである。別の態様では、組成物は、ＬｙｓｏＰＧ：ミリストイルモノグリセリド：ミリスチン脂肪酸を含む共融混合物である。別の態様では、組成物は、１５：１〜０．０３：１（例えば、９：１、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１）のリン脂質対活性剤の比を有する。一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物対象における治療活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を予防又は治療する方法であって、ヒト又は動物対象へ、ある量の一般式Ｉのリゾホスファチジル化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法を含む。一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物対象における薬物誘導性チャネル病を引き起こす活性剤の投与から生じるＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを予防又は治療する方法であって、薬物誘導性チャネル病を引き起こす活性剤で治療可能な疾患の予防又は
治療を必要とするヒト又は動物対象を同定するステップ（及び活性剤により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な量の、経口投与用に適合された一般式Ｉのリゾホスファチジル化合物を含む組成物）、及びヒト又は動物対象へ、治療有効量の薬物誘導性チャネル病を引き起こす活性剤を投与するステップを含み、リゾホスファチジル化合物を含む経口送達される組成物が、治療活性剤により誘導されるチャネル病を低減又は排除する方法を含む。一態様では、活性剤は、薬物誘導性ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長に起因して、過去に臨床試験を失敗している。別の態様では、方法は、薬物誘導性ＩＫｒコメントチャネル阻害又はＱＴ延長の副作用に起因して、失敗したか、又は臨床用途が制限された臨床試験において薬物を同定するステップをさらに含む。別の態様では、薬物は、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミピラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサゾン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、
メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテノール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される。一態様では、脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０
ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、チャネル病を引き起こす候補薬物を評価する方法であって
、（ａ）ある量の上述したような経口リゾホスファチジル化合物又は組成物及び候補薬物を、患者の第１のサブセットへ、プラセボ（候補化合物あり又はなしで）を、患者の第２のサブセットへ投与するステップであって、経口リゾホスファチジル化合物又は組成物が、候補薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な量で供給されるステップ、（ｂ）患者の第１及び第２のサブセットからチャネル病のレベルを測定するステップ、並びに（ｃ）経口リゾホスファチジル化合物又は組成物及び候補薬物の組合せが、プラセボを摂取した患者のサブセットで起こる任意の低減と、又は既知の薬物誘導性チャネル病と比較した場合に、統計学的に有意である薬物誘導性チャネル病を低減するかどうかを決定するステップであって、統計学的に有意な低減が、経口リゾホスファチジル化合物及び候補薬物の組合せが疾患状態を治療するのに有用であると同時に、薬物誘導性チャネル病も低減又は排除することを示すステップを含む方法を含む。別の態様では、薬物は、薬物誘導性チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長によって、過去に臨床試験を失敗している。別の態様では、薬物は、薬物誘導性チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長によって、市場から取り下げられている。別の態様では、方法は、ある期間後に、ステップ（ａ）から（ｃ）を繰り返すステップをさらに含む。別の態様では、薬物は、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミピラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサゾン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））
、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテノール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バル
デナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される。一態様では、脂質は、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、又は１８：０  ＬｙｓｏＰＧのうちの少なくとも１つから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本発明の特徴及び利点のより完全な理解のために、添付の図面とともに本発明の詳細な説明について言及する。
【図１】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図２】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図３】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図４】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＣ、ＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図５】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図６】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図７】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図８】最高用量のモキシフロキサシン（２０ｍｇ／ｋｇ）が５５ｍｓの生死に関わるＱＴ延長を引き起こすことを示すグラフである（ＦＤＡでの認容性に関する閾値は３０ｍｓであり、その時点で、薬物は、黒ＱＴラベルを得ている）。
【図９】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するニロチニブ、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ、及び１４：０  ＥＧＰＧの効果を示すグラフである。
【図１０】様々なリン脂質（ＰＬ）によるＩｋｒ阻害の除去を示す。
【図１１Ａ】ＰＬ対薬物比１：１で様々なＰＬリポソームによるＱＴ延長の軽減を示すグラフである。
【図１１Ｂ】リン脂質（ＰＬ）：モキシフロキサシン（ＭＦ）の比（ＰＬ：ＭＦ比）を０．３：１へ下げることにより、ブレンドされた共融物の効果が明らかとなったことを示すグラフである。
【図１２】ブレンドされた共融物のＱＴｃベースの最適化を示す。
【図１３】ブレンドされた共融物の効果が、ニロチニブ、ウコン（Curcum）、ソタボール（Sotabol）及びニフェジピンとの脂質受容体相互作用を介してＩＫｒ阻害を防止することを示す４つのグラフを示す。
【図１４】ブレンドされた共融物が、クリゾチニブ、ロバスタチン、モキシフロキサシン及びチオリダジンとのＰＬ−薬物相互作用を介してＩＫｒ阻害を防止することを示す４つのグラフを示す。
【図１５】ＥＵ８１２０と比較した、空リポソームを用いた場合のサイトカインデータ（ＩＬ−６及びＴＮＦ−ａ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の様々な実施形態の作製及び使用が以下で詳細に論述されるが、本発明は、多種
多様な特定の状況で具現化され得る多くの適用可能な本発明の概念を提供することが理解されるべきである。本明細書中で論述する特定の実施形態は、本発明を作製及び使用する特定の様式の単に実例であるに過ぎず、本発明の範囲の境界を定めるものではない。
【００２３】
本発明の理解を容易とするために、多数の用語を以下で定義する。本明細書中で定義する用語は、本発明に関連する領域における当業者により一般に理解される意味を有する。「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」の用語は、単数の存在物のみを指すと意図されず、その特定の例が説明に使用され得る一般的なクラスを包含する。本明細書中の専門用語は、本発明の特定の実施形態について記載するのに使用されるが、それらの使用法は、特許請求の範囲で概要される場合を除いて、本発明の境界を定めるものではない。
【００２４】
本発明は、ある量の一般式Ｉのリゾホスファチジル化合物を含む組成物を提供する。
【００２５】
一実施形態では、組成物は、活性剤又は薬物がヒト又は動物対象へ投与される場合に活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防又は治療するのに使用され、組成物は、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効である。
【００２６】
別の実施形態では、組成物は、活性剤又は薬物で治療可能な疾患を予防又は治療するのに使用され、活性剤又は薬物は、ヒト対象における活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を引き起こし、組成物は、活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を低減又は予防するのに有効である。かかる実施形態では、薬物又は活性剤の投与から生じる有害反応として、心臓チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
上述の組成物の一態様では、リゾホスファチジル化合物は、一般式Ｉ：
【００２８】
【化１】
2017114871.tif 000002
【００２９】
（式中、
Ｒ１は、飽和又は不飽和炭素鎖であり、
Ｒ２は、Ｈ、アシル、アルキル、アリール、アルケン、アルキン又はアミノ酸であり、
リンカーは、連結部分である）
を有する。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ１基は、飽和炭素鎖である。別の実施形態では、炭素鎖は、不飽和
炭素鎖であり；一態様では、Ｒ１が飽和炭素鎖である場合、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個、１〜３個の二重結合を含有してもよい。別の実施形態では、Ｒ１基は、最大５個の炭素長の炭素鎖、６〜１２個の炭素長の炭素鎖、１３〜２１個の炭素長の炭素鎖、及び２２個よりも多い炭素長の炭素鎖であり；特定の態様では、炭素鎖は、１３〜２１個の炭素長である。かかる炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数及び奇数の両方の鎖長を含む。別の実施形態では、Ｒ１基は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ１基は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ１基は、飽和又は不飽和である１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ１基は、飽和又は不飽和である１２、１３、１４、１５又は１６個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ１基は、飽和である１４個の炭素の炭素鎖長を有する。
【００３１】
本発明で使用するための非限定的な例示的なリゾホスファチジル化合物として、ラウロイル−リゾホスファチジル化合物、ミリストイルリゾホスファチジル化合物、パルミトイル−リゾホスファチジル化合物、ステアロイル−リゾホスファチジル化合物、アラキドイル−リゾホスファチジル化合物、オレオイル−リゾホスファチジル化合物、リノレオイルリゾホスファチジル化合物、リノレノイル−リゾホスファチジル化合物及びエルコイルリゾホスファチジル化合物が挙げられる。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ２基は、置換アルキル鎖である。ある実施形態では、Ｒ２基は、置換アルキル鎖であり、アルキル鎖は、１又は２以上のヒドロキシ基、置換Ｎ基又はＮＨ３基によって置換される。別の実施形態では、Ｒ２基は、−（ＣＨ２）２−（Ｎ）−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）、又は（ＣＨ２）２−ＮＨ３である。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ２基は、式−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ＝Ｏ（Ｏ−）（式中、Ｒ３は、天然に存在するか、又は天然に存在しないアミノ酸の側鎖である）である。特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ３である。
【００３４】
上述の一態様では、リンカーは、非免疫原の親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーとして、直鎖状又は分岐状ポリ（デキストラン）、直鎖状又は分岐状ポリ（ポリ（セルロース））、直鎖状及び分岐状ポリ（エチレングリコール）、直鎖状及び分岐状ポリ（アルキレンオキシド）、直鎖状及び分岐状ポリ（ビニルピロリドン）、直鎖状及び分岐状ポリ（ビニルアルコール）、直鎖状及び分岐状ポリオキサゾリン、直鎖状及び分岐状ポリ（アクリロイルモルホリン）、並びにそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。上述の一態様では、リンカーは、直鎖状ポリ（エチレングリコール）である。上述のいずれかにおいて、ポリマーの繰り返し単位は、１〜５０、より詳細には１〜２５、１〜１５又は２〜８まで様々であり得る。
【００３５】
上述の一態様では、リンカーは、グリセロール部分又はアルキル鎖であり、リゾホスファチジル化合物は、一般式ＩＡ又はＩＢ
【００３６】
【化２】
2017114871.tif 000003
【００３７】
を有する構造を有する。
【００３８】
式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義された通りであり、ｎは、１〜２０、１〜１０又は１〜６である。特定の態様では、ｎは、１〜６である。式ＩＢを有する化合物は、リゾホスファチジル化合物が、ヒト対象を含む対象へ投与される場合、式ＩＡを有する化合物と比較した場合により遅い速度で加水分解可能であるという利点を有する。
【００３９】
別の態様では、リゾホスファチジル化合物は、リゾホスファチジルグリセロールである。別の態様では、リゾホスファチジル化合物は、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）である。代表的なリゾホスファチジルグリセロール化合物として、以下で示される化合物ＩＣ〜ＩＥ（式中、Ｒ１及びｎは、上記で定義された通りである）が挙げられる。
【００４０】
【化３】
2017114871.tif 000004
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、１３個の炭素長の飽和炭素鎖であり、化合物は、構造ＩＪ：
【００４２】
【化４】
2017114871.tif 000005
【００４３】
を有する。
【００４４】
別の態様では、リゾホスファチジル化合物は、リゾホスファチジルコリンである。別の態様では、リゾホスファチジルコリンは、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。代表的なリゾホスファチジルコリン化合物として、以下で示される化合物ＩＦ〜ＩＨ（式中、Ｒ１及びｎは、上記で定義された通りである）が挙げられる。
【００４５】
【化５】
2017114871.tif 000006
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、１３個の炭素長の飽和炭素鎖であり、化合物は、構造ＩＫ
【００４７】
【化６】
2017114871.tif 000007
【００４８】
を有する。
【００４９】
別の実施形態では、組成物は、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は上述の組合せのうちの少なくとも１つをさらに含む。別
の実施形態では、組成物は、一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は
上述の組合せのうちの少なくとも１つをさらに含む。
【００５０】
本開示における使用のためのモノグリセリドは、一般式II
【００５１】
【化７】
2017114871.tif 000008
【００５２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、残りはそれぞれ独立して、Ｈ又はＲ８から選択され、Ｒ７は、飽和又は不飽和炭素鎖であり、Ｒ８は、１〜１０個の炭素長の飽和又は不飽和炭素鎖である）
を有する。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ７基は、飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ７基は、不飽和炭素鎖であり、Ｒ７基が不飽和炭素鎖である場合、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個、１〜３個の二重結合を含有してもよい。別の実施形態では、Ｒ７基は、最大５個の炭素長の炭素鎖、６〜１２個の炭素長の炭素鎖、１３〜２１個の炭素長の炭素鎖、及び２２個よりも多い炭素長の炭素鎖であり、特定の態様では、炭素鎖は、１３〜２１個の炭素長である。かかる炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数及び奇数の両方の鎖長を含む。別の実施形態では、Ｒ７基は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ７基は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ７基は、飽和又は不飽和である１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ７基は、飽和又は不飽和である１２、１３、１４、１５又は１６個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ７基は、飽和である１４個の炭素の炭素鎖長を有する。
【００５４】
モノグリセリドは、グリセロール分子であり、グリセロース分子は、厳密に１つの脂肪酸分子とエステル結合を形成している。モノグリセリドはまた、アシルグリセロール及びモノアシルグリセロールとも称される。モノアシルグリセロールは、グリセロール部分上でのエステル結合の位置に応じて、１−モノアシルグリセロール及び２−モノアシルグリセロールのいずれかである。一実施形態では、モノグリセリドは、１−モノアシルグリセロールである。代表的な１−モノアシルグリセロール及び２−モノアシルグリセロールが以下に示され、それぞれ、一般式IIＡ及びIIＢ（式中、Ｒ７は、上記で定義された通りである）を有する。
【００５５】
【化８】
2017114871.tif 000009
【００５６】
特定の実施形態では、モノグリセリドは、式IIＣを有する。
【００５７】
【化９】
2017114871.tif 000010
【００５８】
本開示における使用のための遊離脂肪酸は、一般式III
【００５９】
【化１０】
2017114871.tif 000011
【００６０】
（式中、Ｒ９は、飽和又は不飽和炭素鎖である）を有する。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ９基は、飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ９基は、不飽和炭素鎖であり、Ｒ９基が不飽和炭素鎖である場合、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個、１〜３個の二重結合を含有してもよい。別の実施形態では、Ｒ９基は、最大５個の炭素長の炭素鎖、６〜１２個の炭素長の炭素鎖、１３〜２１個の炭素長の炭素鎖、及び２２個よりも多い炭素長の炭素鎖であり；特定の態様では、炭素鎖は、１３〜２１個の炭素長である。
かかる炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数及び奇数の両方の鎖長を含む。別の実施形態では、Ｒ９基は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ９基は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ７基は、飽和又は不飽和である１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ９基は、飽和又は不飽和である１２、１３、１４、１５又は１６個の炭素の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、Ｒ9基は、飽和で
ある１４個の炭素の炭素鎖長を有する。
【００６２】
特定の実施形態では、脂肪酸は、式IIIＡを有する。
【００６３】
【化１１】
2017114871.tif 000012
【００６４】
特定の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセリド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態の一態様では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物のＲ１、一般式IIのモノグリセリドのＲ７及び一般式IIIの遊離
脂肪酸のＲ９はそれぞれ、同じ鎖長を有する。
【００６５】
別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＡのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセリド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態の一態様では、式ＩＡのリゾホスファチジル化合物のＲ１、一般式IIのモノグリセリドのＲ７及び一般式IIIの遊離脂肪酸のＲ９はそれぞれ、同じ鎖長を有する。
【００６６】
別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＢのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセリド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態の一態様では、式ＩＢのリゾホスファチジル化合物のＲ１、一般式IIのモノグリセリドのＲ７及び一般式IIIの遊離脂肪酸のＲ９はそれぞれ、同じ鎖長を有する。
【００６７】
別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＣ、ＩＤ又はＩＥのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセ
リド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態
の一態様では、式ＩＣ、ＩＤ及びＩＥのリゾホスファチジル化合物のＲ１、一般式IIのモノグリセリドのＲ７並びに一般式IIIの遊離脂肪酸のＲ９はそれぞれ、同じ鎖長を有する
。
【００６８】
別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＦ、ＩＧ又はＩＨのリゾホスファチジル化合
物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセ
リド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態
の一態様では、式ＩＦ、ＩＦ及びＩＨのリゾホスファチジル化合物のＲ１、一般式IIのモノグリセリドのＲ７並びに一般式IIIの遊離脂肪酸のＲ９はそれぞれ、同じ鎖長を有する
。
【００６９】
別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセリド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態の一態様では、一般式IIのモノグリセリドのＲ７及び一般式IIIの遊離脂肪酸のＲ９はそれぞれ、１３個の
炭素長の飽和炭素鎖である。
【００７０】
別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＫのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIのモノグリセリド、一般式IIIの遊離脂肪酸、又は一般式IIのモノグリセリド及び一般式IIIの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。この実施形態の一態様では、一般式IIのモノグリセリドのＲ７及び一般式IIIの遊離脂肪酸のＲ９はそれぞれ、１３個の
炭素長の飽和炭素鎖である。
【００７１】
上述のいずれかにおいて、モノグリセリドは、一般式IIＡ又はIIＢの構造を有してもよい。上述のいずれかにおいて、モノグリセリドは、一般式IIＣの構造を有してもよい。
【００７２】
上述のいずれかにおいて、遊離脂肪酸は、一般式IIIＡの構造を有してもよい。
【００７３】
さらに別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、一般式IIＣのモノグリセリド、一般式IIIＡの遊離脂肪酸、又は一般式IIＣのモノグリセリド
及び一般式IIIＡの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。
【００７４】
さらに別の特定の実施形態では、組成物は、式ＩＫのリゾホスファチジル化合物及び一般式IIＣのモノグリセリド、一般式IIIＡの遊離脂肪酸、又は一般式IIＣのモノグリセリ
ド及び一般式IIIＡの遊離脂肪酸の組合せのうちの少なくとも１つを含む。
【００７５】
さらなる特定の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、一般式IIＣのモノグリセリド及び一般式IIIＡの遊離脂肪酸を含む。
【００７６】
さらなる特定の実施形態では、組成物は、式ＩＫのリゾホスファチジル化合物、一般式IIＣのモノグリセリド及び一般式IIIＡの遊離脂肪酸を含む。
【００７７】
一実施形態では、本開示の組成物は、経口投与用に適合されている。特定の実施形態では、本開示の組成物は、共融混合物を形成する。
【００７８】
ある特定の実施形態では、組成物は、下記略記、化学名及び構造を有する：
クルクミン（３６８．３８）      （ＭＷ）
【００７９】
【化１２】
2017114871.tif 000013
【００８０】
ＤＭＰＣ：１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（６７７．９４）      （ＭＷ）
一般用語−ホスファチジルコリン
【００８１】
【化１３】
2017114871.tif 000014
【００８２】
ＤＭＰＧ：１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホリック−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）（６８８．８６）      （ＭＷ）
一般用語−ホスファチジルグリセロール
【００８３】
【化１４】
2017114871.tif 000015
【００８４】
１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬＰＧ、１４：０  リゾホスファチジルグリセロール、ミリストイルリゾホスファチジルグリセロール：１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）（４７８）（ＭＷ）
【００８５】
【化１５】
2017114871.tif 000016
【００８６】
１４：０  モノグリセリドミリストイルモノグリセリド（３０２）（ＭＷ）
【００８７】
【化１６】
2017114871.tif 000017
【００８８】
ミリスチン酸、遊離脂肪酸（２２８）（ＭＷ）
【００８９】
【化１７】
2017114871.tif 000018
【００９０】
１４：０  ＥＧＰＧ、エチレングリコールＰＧ：（２−［テトラデカノイルオキシ］エチル）リン酸２，３−ジヒドロキシプロピル（アンモニウム塩）（４４４）（ＭＷ）
【００９１】
【化１８】
2017114871.tif 000019
【００９２】
リゾホスファチジン酸−例えば、１８：１  ＬＰＡ
【００９３】
【化１９】
2017114871.tif 000020
【００９４】
アラキドン酸  ２０：４（３０４．５）
【００９５】
【化２０】
2017114871.tif 000021
【００９６】
カルジオリピン
【００９７】
【化２１】
2017114871.tif 000022
【００９８】
１０：０  ＬｙｓｏＰＧ：１−デカノイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］ナトリウム塩
１２：０  ＬｙｓｏＰＧ：１−デカノイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］ナトリウム塩
１６：０  ＬｙｓｏＰＧ：１−パルミトイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］ナトリウム塩
１８：０  ＬｙｓｏＰＧ：１−ステアロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］ナトリウム塩
アシル−ＬＰＧに関する一般名＝１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−グリセロール（ＬＰＧ）
【００９９】
本明細書中で使用する場合、「共融物ブレンド」という用語は、同じ成分で構成される他の組成よりも低い温度で凝固する化学組成を有する化学化合物又は元素の混合物を指す。例えば、１つのブレンドされた共融物（本明細書中でＥＵ８１２０と称される）は、３つの構成成分（１４：０  リゾホスファチジルグリセロール（ＬｙｓｏＰＧ）、ミリストイルモノグリセリド及びミリスチン酸、遊離脂肪酸）からなる。１つの非限定的な例では、ブレンドされた共融物は、ＬｙｓｏＰＧの経口バイオアベイラビリティーを高めるように作製され得る。
１４：０  リゾホスファチジルグリセロール（ＬｙｓｏＰＧ）
【０１００】
【化２２】
2017114871.tif 000023
【０１０１】
ミリストイルモノグリセリド
【０１０２】
【化２３】
2017114871.tif 000024
【０１０３】
ミリスチン酸、遊離脂肪酸
【０１０４】
【化２４】
2017114871.tif 000025
【０１０５】
上記で論述したように、モノグリセリド構成成分の遊離（非エステル化）脂肪酸及びエステル化脂肪酸は、飽和していてもよく、又は飽和していなくてもよい。組成物の遊離脂肪酸が飽和している場合、十分量の一価及び二価陽イオンが任意に付加されて、遊離脂肪酸塩を形成し得る。一実施形態では、陽イオンは、脂肪酸のモル量のおよそ半分のモル濃度で存在する。適切な陽イオンとして、ナトリウム及びカルシウムイオンが挙げられる。さらに、本開示のリゾホスファチジル化合物及びモノグリセリド化合物も、同様に塩として存在してもよい。
【０１０６】
一実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１〜１：２（１：１などのそれらの間の任意の部分範囲を含む）のモル比で、組成物中に存在する。一実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、組成物の約７０モル〜９９モルパーセントを構成し、リゾホスファチジル化合物は、組成物の約３０モルパーセント〜１モルパーセントを構成する。上記モルパーセントは、組成物の脂質構成成分に関して表される。一実施形態では、リゾホスファチジル化合物対遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、約１：６〜１：３（１：１などのそれらの間の任意の部分範囲を含む）のモル比で、組成物中に存在する。一実施形態では、リゾホスファチジル化合物対遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、１：６よりも大きいか、又はそれに等しいモル比で、組成物中に存在する。一実施形態では、リゾホスファチジル化合物対遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、１：３よりも大きいか、又はそれに等しいモル比で、組成物中に存在する。一実施形態では、リゾホスファチジル化合物対遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、１：２よりも大きいか、又はそれに等しいモル比で、組成物中に存在する。特定の態様では、上述は、本開示の組成物に適用する。
【０１０７】
一実施形態では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で約１：４：２〜１：２：４（それらの間の任意の部分範囲を含む）モルパーセントである。別の実施形態では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：４：２モルパーセントである。別の実施形態では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：３：３モルパーセントである。さらに別の実施形態では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：２：４モルパーセント
である。別の実施形態では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で１：２：１モルパーセントである。別の実施形態では、組成物の構成成分の比は、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で２：４：２モルパーセントである。特定の態様では、上述は、本開示の組成物に適用する。
【０１０８】
一実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約１５：１〜０．０３：１（３：１などのそれらの間の任意の部分範囲を含む）である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約９：１〜０．１：１である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約３：１〜０．３：１である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約９：１である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約３：１である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約１：１である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約０．３：１である。別の実施形態では、ＰＬ対薬物の比は、約０．１：１である。特定の態様では、上述は、組成物の構成成分の比が、リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸で約１：４：２〜１：２：４（１：４：２、１：２：１、２：４：２、１：３：３及び１：２：４などのそれらの間の任意の部分範囲を含む）モルパーセントである組成物に適用する。別の特定の態様では、上述は、本開示のパラグラフ［００４４］〜［００６９］で本明細書中に記載された組成物及びパラグラフ［００７０］〜［００８３］で本明細書中に記載された組成物に当てはまる。
【０１０９】
本発明は、www.crediblemeds.orgで列挙されるもの、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミピラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサゾン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミド
ドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテノール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール
、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンを含むがそれらに限定されない任意のＱＴ延長薬物とともに使用することができる。
【０１１０】
活性剤はまた、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、アルドステロンアンタゴニスト、鎮痛薬、麻酔薬、抗ニキビ剤、抗アドレナリン薬、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗アテローム性硬化症薬、抗細菌薬、抗コリン薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利尿薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線溶薬、抗真菌薬、抗出血薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗低血圧薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗片頭痛薬、有糸分裂阻害薬、抗真菌剤、制嘔吐剤、抗新生物薬、抗好中球減少症薬、抗寄生虫薬、抗増殖薬、抗精神病薬、抗リウマチ薬、抗脂漏薬、抗分泌薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、食欲抑制薬、血糖調節薬、骨吸収抑制薬、気管支拡張薬、心血管治療薬、コリン作動薬、降下薬、診断補助薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、エストロゲン受容体アゴニスト、繊維素溶解薬、胃酸抑制薬、胃腸運動エフェクター、グルココルチコイド、止血薬、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、コレステロール低下薬、血糖降下薬、脂質低下薬、血圧降下薬、免疫調節薬、免疫賦活薬、免疫抑制薬、ＬＨＲＨアゴニスト、気分調節薬、鼻腔うっ血除去薬、神経筋遮断剤、神経保護薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、非ホルモン性ステロール誘導体、向精神薬、鎮静薬、催眠鎮静薬、選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン阻害剤、セロトニン受容体アンタゴニスト、ステロイド、精神安定剤、不安定狭心症剤、血管収縮薬、又は血管拡張薬のうちの少なくとも１つから選択され得る。
【０１１１】
リポソーム及び断片によるヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）カリウムチャネル抗遮断
カリウムチャネルは、遅延整流性カリウム電流ＩＫｒの迅速な構成成分を伝導し、それは、心臓活動電位の再分極に不可欠である。遺伝的欠陥又は有害な薬物の影響のいずれかに起因したｈＥＲＧ電流の低減は、活動電位延長、表面ＥＣＧ上でのＱＴ間隔の長期化、並びにトルサード・ド・ポアンツ不整脈及び突然死に対するリスクの増加を特徴とする遺伝性又は後天性ＱＴ延期症候群を招き得る。非抗不整脈化合物のこの望ましくない副作用が、薬物の市場からの取り下げを促してきた。ｈＥＲＧチャネル阻害のメカニズムに関する研究は、ｈＥＲＧ電流阻止の状態、電圧及び使用依存度を決定する分子要因への有意な洞察を提供する。ｈＥＲＧにおける高親和性薬物結合部位及び薬物分子とのその相互作用の特性を変更させる変異は、生命に関わる不整脈に関して高いリスクで、電流増加及び遺伝性短期ＱＴ症候群を引き起こす（Thomas D1, 2006）。
【０１１２】
Ｋ＋チャネルの解剖学的特徴
内向き整流性カリウム（ＩＫｒ）チャネルのタイプ及び分布は、心筋細胞の電気生理学的特性の主な決定因子の１つである。内向き整流性カリウム（ＩＫｒ）チャネルは、細胞膜を通るＫ＋イオンの細胞興奮性及び輸送を調節する。
【０１１３】
ストレプトミセス・リビダンス（Streptomyces lividans）由来のカリウムチャネルは
、特にコア領域において、全ての既知のＫ＋チャネルに対して配列類似性を有する内在性膜タンパク質である。３．２オングストロームに対するデータを用いたＸ線解析により、４つの同一サブユニットが、反転テント、又は錐体を創出し、その外端にコアの選択性フィルターを載せることが明らかとなる。狭い選択性フィルターは、１２オングストローム長に過ぎないのに対して、コアの残りは、より広く、疎水性アミノ酸で裏打ちされている
。大きな水で充填された空洞及びヘリックス双極子は、二重層の中心にあるコア中のイオンの静電的な不安定化に打ち勝つように配置される。Ｋ＋チャネル符号配列由来の主鎖カルボニル酸素原子は、選択性フィルターを裏打ちして、それが、Ｋ＋イオンを配位させるが、より小さなＮａ＋イオンを配位しないように構造的拘束により開放して保持される。選択性フィルターは、約７．５オングストローム離れて、２つのＫ＋イオンを含有する。イオンチャネルは、特定のイオンを伝導する孔構造を通じてイオン選択性を示す。この配置が、静電反発力を利用して、Ｋ＋イオンと選択性フィルターとの間の引力に打ち勝つことにより、イオン伝導を促進する。孔の構造は、選択的Ｋ＋伝導の基礎となる物理的原理を確立する（Doyle DA, 1998）。
【０１１４】
内向き整流性ファミリーのカリウムチャネルの別の成員は、原核生物ＫｉｒＢａｃ１．１チャネルである。３．６５オングストロームの解像度へと精度を上げた場合に、閉じた状態のＩＫｒチャネル集合体の構造は、ゲーティングに関与する主な活性化ゲート及び構造要素を含有する。構造上の証拠に基づいて、ゲーティングは、細胞内ドメインと膜ドメインとの間でのカップリングを含み、膜又は細胞内シグナルによるゲーティングの開始が、共通の機構経路に対する種々の入り口点を表すことを示唆している（Kuo, A 2003）。
【０１１５】
心筋細胞中のＩＫｒチャネルは、下流シグナル伝達経路によるのではなく、ＰＩＰ（２）レベルの変化を用いて積極的に調節され得る。心筋細胞における古典的な内向き整流性Ｋ（＋）チャネル、Ｋｉｒ２．１、Ｋｉｒ６.２／ＳＵＲ２Ａ（ＡＴＰ感受性Ｋ（＋）チ
ャネル）及びＫｉｒ３．１／３．４（ムスカリンＫ（＋）チャネル）は、膜脂質、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩＰ（２））により一般的にアップレギュレートされる。ＰＩＰ（２）相互作用部位は、ＩＫｒチャネルのＣ末端において正に帯電したアミノ酸残基及び推定上のアルファ−ヘリックスにより保存されるようである。細胞膜中のＰＩＰ（２）レベルは、タゴニスト（tagonist）刺激により調節される（Takano MI 2003）。
【０１１６】
内向き整流性カリウムチャネルは、サブユニット１つ当たり２つの膜貫通ヘリックス、さらに各種リガンドの濃度の変化に応答してチャネルゲーティングを制御する細胞内Ｃ末端ドメインを特徴とする。Ｋｉｒ３．１の四量体Ｃ末端ドメインの結晶構造に基づいて、Ｋｉｒ６．２のＡＴＰ結合Ｃ末端ドメインの相同性モデルを構築することが可能である。分子動力学シミュレーションを使用して、ＩＫｒＣ末端ドメインの動力学を探り、それらの動力学とチャネルゲーティングの考え得るメカニズムとの間の関連性を探究する。それぞれが１０ｎｓの持続期間の多重シミュレーションを、Ｋｉｒ３．１（結晶構造）及びＫｉｒ６．２（相同性モデル）に関して、それらの単量体及び四量体形態の両方で実施した。Ｋｉｒ６．２シミュレーションは、結合性ＡＴＰあり及びなしで実施した。シミュレーションの結果により、結晶構造及び相同性モデルに関して、匹敵するコンホメーション安定性が明らかとなる。単量体を四量体と比較する場合に、コンホメーション可撓性の減少が見られ、主に四量体におけるサブユニットインターフェースに相当する。ＡＴＰのベータリン酸は、Ｋｉｒ６．２モデル及びシミュレーションにおいてＫ１８５の側鎖と相互作用する。Ｋｉｒ６．２四量体の可撓性は、２つのループ領域における以外の結合性ＡＴＰの存在によりあまり変化しない。シミュレーションした動力学の主成分分析により、Ｋｉｒ３．１及びＫｉｒ６．２四量体両方における対称の損失が示唆され、相当するＩＫｒチャネルのＣ末端ドメインにおけるサブユニットの「二量体の二量体」の動きと一致する。これは、正確な四量体対称と二量体の二量体の対称との間の移行が、チャネルのゲーティングに連結されている膜貫通ヘリックス充填の変化と関連付けられるゲーティングモデルを示唆する。Ｃ末端ドメイン四量体の二量体の二量体の動きはまた、粗野な（異方性ネットワークモデル）計算により支持される。正確な回転対称の損失は、細菌ＩＫｒホモログであるＫｉｒＢａｃ１．１におけるゲーティングにおいて、及びニコチン性アセチルコリン受容体チャネルにおいて役割を果たすと示唆される（Haider SI, 2005）。
【０１１７】
３つの哺乳動物ＩＫｒチャネル（Ｋｉｒ１．１、Ｋｉｒ３．１、及びＫｉｒ６．２）のホモ四量体モデルは、鋳型として、ＫｉｒＢａｃ３．１膜貫通及びラットＫｉｒ３．１細胞内ドメイン構造を使用して作成された。３つのモデルは全て、リン脂質二重層における１０ｎｓの分子動力学シミュレーションにより探究された。初期構造の分析により、考え得る脂質相互作用残基の保存が明らかとなった（脂質頭部基−水インターフェース付近のＴｒｐ／Ｔｙｒ及びＡｒｇ／Ｌｙｓ側鎖）。細胞内ドメインの検査により、Ｋｉｒ１．１とＫｉｒ６．２との間での重要な構造的な差が明らかとなり、それらは、ＡＴＰによるチャネル阻害の差を説明し得る。ＭＤシミュレーションにおける３つのモデル全ての挙動により、それらが、例えば低温電子顕微鏡データから得られる構造の匹敵するシミュレーションに関して見られるのと類似したコンホメーション安定性を有することが明らかとなった。選択性フィルターの局所ひずみが、ＫｉｒＢａｃのこれまでのシミュレーションで、またＫｃｓＡのシミュレーション及び構造で観察されるように、シミュレーション中に見られた。これらは、チャネルのフィルターゲーティングに関連され得る。細胞内疎水性ゲートは、シミュレーション中のいかなる実質的な変化も受けず、したがって機能的に閉じたままである。ＩＫｒモデルの脂質−タンパク質相互作用の分析により、二重層−水インターフェースに対してほぼ平行に存在するＭ０（又は「スライド」）ヘリックスの重要な役割を強調して、チャネルの膜貫通と細胞内ドメインとの間の連結を形成させる（Haider
SI, 2007）。
【０１１８】
電圧活性化型Ｋ＋チャネルにおけるカリウム選択的膜貫通孔は、膜電位の変化によりゲーティングされる。活性化ゲーティング（開放）は、ミリ秒で起こり、孔の細胞質側にゲートを含む。ホモ四量体Ｓｈａｋｅｒ  Ｋ＋チャネルの最終膜貫通領域（Ｓ６）中の特定位置でシステインを置換することで、金属結合部位が創出され、そこで、Ｃｄ２＋イオンは、高い親和性で結合することができる。結合性Ｃｄ２＋イオンは、１つのチャネルサブユニット中の導入システインと、別のサブユニット中の自然ヒスチジンとの間に架橋を形成して、架橋は、開放状態でゲートを閉じ込める。これらの結果は、ゲーティングが、Ｓ６の細胞内末端でのサブユニット間接触の再構成を含むことを示唆する。細菌Ｋ＋チャネルの構造により、Ｓ６ホモログが、束になって交差して、束交差部で開口部を放置することが示される。この構造の状況で、金属イオンは、束交差部の上のシステインと、隣接しているサブユニットにおける束交差部の下のヒスチジンとの間に架橋を形成させ、それらの結果により、ゲーティングは、おそらく束自体のコンホメーションの変化によって束交差部で起こることが示唆される（Holmgren ML 2002）。
【０１１９】
電圧活性化型Ｋ＋チャネルにおける活性化ゲーティングは、膜電位の変化によりゲーティングされるカリウム選択的膜貫通孔である。この活性化ゲーティング（開放）は、ミリ秒で起こり、孔の細胞質側にゲートを含む。ホモ四量体Ｓｈａｋｅｒ  Ｋ＋チャネルの最終膜貫通領域（Ｓ６）中の特定位置でシステインを置換することで、金属結合部位が創出され、そこで、Ｃｄ２＋イオンは、高い親和性で結合することができる。結合性Ｃｄ２＋イオンは、１つのチャネルサブユニット中の導入システインと、別のサブユニット中の自然ヒスチジンとの間に架橋を形成して、架橋は、開放状態でゲートを閉じ込める。これらの結果は、ゲーティングが、Ｓ６の細胞内末端にあるサブユニット間接触の再構成を含むことを示唆する。細菌Ｋ＋チャネルの構造により、Ｓ６ホモログが、束になって交差して、束交差部で開口部を放置することが示される。この構造の状況で、金属イオンは、束交差部の上のシステインと、隣接しているサブユニットにおける束交差部の下のヒスチジンとの間に架橋を形成させる。結果により、ゲーティングは、おそらく束自体のコンホメーションの変化によって束交差部で起こることが示唆される（Holmgren ML 2002）。
【０１２０】
チャネル病
ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ遺伝子関連心臓四量体カリウムチャネルは、変異され
ると、患者を、１６３個を上回る薬物に対して感受性にさせることができ、それは、イオン伝導を阻害して、活動電位をダウンレギュレートし得る（Credible Meds）。カリウム
チャネルの影響の結果として、活動電位の延長が起きる。イオンチャネル活性薬物は、ＱＴｃ間隔を直接増加させて、トルサード・ド・ポアンツ及び突然心臓死のリスクを増加させ得る（表１）。薬物に対する心筋細胞のカリウムチャネル感受性の増悪はまた、糖尿病を含む代謝性罹患状態と関連付けられ得る（Veglio M, 2002）か、又は特発性起源であり得る。
【０１２１】
これらの理由で、心筋細胞カリウムチャネル機能に対する薬物の影響の評価は、薬物開発中の極めて重要なステップであり、重症であると、規制当局の承認への障害となり得る。ホールセルパッチ−クランプ研究では、クルクミンは、用量依存的様式で、ＩＣ５０値５．５５μＭで、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞においてｈＥＲＧ
Ｋ＋電流を阻害した。ｈＥＲＧチャネルの失活、不活性化及び不活性化からの回復時間は、１０μＭクルクミンの急性処置により著しく変化した。２０μＭクルクミンの２４時間のインキュベーションは、ＨＥＫ２９３細胞生存率を低減させた。ウサギにおけるクルクミン２０ｍｇの静脈内注射は、ＱＴｃ値に現れる心臓再分極に影響を及ぼさなかった。（Hu CW 2012）。しかしながら、ＱＴｃ延長薬を拮抗する特定分子が、本明細書で実証される（Helson L, 2002 Ranjan A, 2014, Shopp G, 2014）。これらの分子は、最初に親油性薬物へ結合させて、生理学的条件下で静脈内溶解性を可能にさせて、有害事象を低減させた特定リポソーム、又はリポソームの構成成分である。作用の位置は、カリウムイオンの動作を制御するチャネル内イオン選択性又はゲーティング部位（複数可）：下流で筋細胞収縮を招く活動電位の調節の重要な機能的成分に存在するようである。
【０１２２】
ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル遮断のメカニズムは、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソーム又はその代謝産物の抗遮断効果の作用メカニズムを間接的に示唆し得る外部から加えられた第四級アンモニウム誘導体の効果に類似し得る。チャネル阻害に関する阻害定数及び相対結合エネルギーにより、より疎水性の第四級アンモニウムが、より高い親和性遮断を有する一方で、陽イオン−π相互作用又はサイズ効果は、第四級アンモニウムによるチャネル阻害において決定的な要因ではないことが示される。また、テトラエチルアンモニウムよりも長い尾部基又はより大きな頭部基のいずれかを有する水性第四級アンモニウムは、細胞膜を透過して、遺伝子チャネルにおける高親和性内部結合部位に容易に近づき、より強力な遮断を発揮する。
【０１２３】
説明として、また本発明の限定ではなく、これらのデータは、リポソーム又はその構成成分の改善効果に関する基礎が、ＱＴｃ延長薬、イオン輸送調節のその構成的な欠如と比較してＤＭＰＣ及びＤＭＰＧにより結合部位に関してより高い競合親和性である、即ち、リポソーム又はその断片は、Ｋ＋イオン輸送を妨害しないことを示す。
【０１２４】
説明として、またこれらの特許請求の範囲の限定ではなく、これらのデータは、リポソーム又はその構成成分の改善効果に関する基礎が、ＱＴｃ延長薬、イオン輸送調節のその構成的な欠如と比較してＤＭＰＣ及びＤＭＰＧにより結合部位に関してより高い競合親和性である、即ち、リポソーム又はその断片は、Ｋ＋イオン輸送を妨害しないことを示唆し、ＤＭＰＣ又はＤＭＰＧ防御のメカニズムの部位は、チャネルの選択性セグメントに、又はイオンを取り巻く水和に存在し得ることを示す。
【０１２５】
さらに、これらのｈＥＲＧチャネルデータに基づいて、これらのリポソーム構成成分の構造は、薬物誘導性心不整脈を予防するために他の分子を設計又は選択するのに有益となり得る。
【０１２６】
この研究は、心筋細胞カリウムチャネルで誘導される薬物によるＱＴｃ調節効果、並び
にリポソーム及びリポソーム成分による緩和に関してさらなる情報を提供する。後者の分子は、薬物誘導性のチャネル病の薬理学的緩和に対する標的としてＫ＋チャネルを探る機会を提示する。
【０１２７】
ニロチニブによるｈＥＲＧ阻害に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣの防御効果の評価。
【０１２８】
研究の目的：この研究の目的は、安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３細胞）において正常酸素圧条件下で発生させた迅速に活性化する遅延整流性カリウム選択電流（ＩＫｒ）に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣの防御効果をｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価することである。この研究は、スクリーンとして設計され、ＱＡ関与を必要としない（非ＧＬＰ遵守）。
【０１２９】
被検試料：
１−ＤＭＰＣ
２−ＤＭＰＧ
３−ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ  ９０：９
４−１４：０  ＬｙｓｏＰＣ
５−１４：０  ＬｙｓｏＰＧ
６−ＤＭＰＣ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
７−ＤＭＰＧ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
８−ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ  ９０：９＋ニロチニブ（０．１μＭ）
９−１４：０  ＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
１０−１４：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
【０１３０】
試験系：ｈＥＲＧ発現ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株。実施した試験：ホールセルパッチ−クランプ電流獲得及び分析。実験温度：３５±２℃。
【０１３１】
被検試料の適用：閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）の存在下での各濃度への曝露５分。閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）に加えて、フロースルー灌流（２ｍＬ／分）の存在下での洗い流し期間５分。正の対照（ニロチニブ、０．０５μｇ／ｍＬ）を、閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）の存在下で５分間、同じ細胞株及び同じ継代数から得られる未感作細胞に添加した。
【０１３２】
細胞は、研究全体にわたってパルスプロトコールの連続的な刺激下にあり、細胞電流を、各条件への曝露５分後に記録した。
【０１３３】
元のデータ獲得設計：獲得速度：１．０ｋＨｚ
【０１３４】
化合物又は媒体／溶媒同等物を実験する際の獲得に関する設計
ベースライン条件で行われる記録１
濃度１の存在下で行われる記録１
【０１３５】
正の対照を実験する際の獲得に関する設計
ベースライン条件で行われる記録１
正の対照の存在下で行われる記録１
ｎ＝上記全プロトコールを適用することができたパッチした応答細胞の数。
【０１３６】
統計分析：統計学的比較は、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して行われた。２日目、３日目及び４日目に得られる記録した電流を、１日目に記録した電流と統計学的に比
較した。
【０１３７】
正の対照（ニロチニブ単独）曝露後に記録される電流を、ベースライン条件で記録された電流と比較した。
【０１３８】
差は、ｐ≦０．０５である場合に有意であるとみなした。
【０１３９】
除外基準：
１．評判の悪い薬物曝露の時間枠
２．封の不安定性
３．パッチした細胞により発生するテール電流なし
４．正の対照の有意な効果なし
５．研究の持続期間にわたるキャパシタンス過渡振幅における１０％を超える可変性
【０１４０】
ホールセルＩＫｒｈＥＲＧ電流に対する被検試料の効果。電圧パルス中に誘発されたホールセル電流を、ベースライン条件で、選択濃度の被検試料の適用後に記録した。細胞を、保持電位（−８０ｍＶ）から最大値＋４０ｍＶまで、−４０ｍＶで開始して、１０ｍＶの増分で進めて、１秒間脱分極させた。次に、膜電位を−５５ｍＶへ１秒間再分極させて、最終的に−８０ｍＶへ戻した。
【０１４１】
ホールセルテール電流振幅を、−５５ｍＶの保持電位で、−４０から＋４０ｍＶまでの電流の活性化後に測定した。電流振幅を、このテール電流の最大値（ピーク）で測定した。電流密度は、電流振幅を、容量性トランジェントの最小化に先立って測定される細胞キャパシタンスで除算することにより得た。
【０１４２】
電流ランダウン及び溶媒効果補正。この研究報告で提示されるデータ点は全て、溶媒効果及び時間依存的電流ランダウンに関して補正してある。電流ランダウン及び溶媒効果は、被検試料を用いて行われるのと同じ時間枠にわたって、被験物質を含まない条件下で実験計画を適用させることにより同時に測定した。これらのいわゆる媒体実験中に測定される電流振幅における損失（溶媒効果及び時間依存的ランダウンの両方を表す）を、被検試料の存在下で測定される振幅の損失から差し引いて、経時的な電流振幅における溶媒の効果及び不可避のランダウンから離れて、被検試料の効果を取り出した。
【０１４３】
【表１】
2017114871.tif 000026
【０１４４】
図１は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１４５】
【表２】
2017114871.tif 000027
【０１４６】
図２は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１４７】
【表３】
2017114871.tif 000028
【０１４８】
図３は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１４９】
【表４】
2017114871.tif 000029
【０１５０】
図４は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＣ、ＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１５１】
【表５】
2017114871.tif 000030
【０１５２】
図５は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１５３】
この研究は、ニロチニブにより引き起こされる安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞において正常酸素圧条件下で発生させた迅速に活性化する遅延整流性カリウム選択電流（ＩＫｒ）の阻害に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣの防御効果を定量化することを目的とした。
【０１５４】
この研究で提示されるデータ点は全て、溶媒効果及び時間依存的電流ランダウンに関して補正してある。これらの２つのパラメーターは、被検試料を用いて行われるのと同じ実験計画を、媒体に正確に適用させることにより評価した。電流は、被検試料の存在下で行
われるのと同じ時間的経過で測定した。溶媒効果及び時間依存的ランダウンの両方を表す得られた値を使用して、存在するのであれば、被検試料の効果を補正した。このことは、時間又は溶媒に帰される変化が、誤って被検試料に帰されないことを保証する。
【０１５５】
ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ及びＬｙｓｏＰＧ単独は、ｈＥＲＧテール電流密度のいかなる阻害も引き起こさなかった（ｎ＝３）。ＬｙｓｏＰＣ単独は、ｈＥＲＧテール電流密度の１６％の阻害を引き起こした（ｎ＝４）。
【０１５６】
０．１μＭでＤＭＳＯ中に配合したニロチニブ単独は、ｈＥＲＧテール電流の５４．１％の阻害を引き起こした（ｎ＝３）。観察された阻害は、同一条件で作成されたこれまでのデータと合致して、この化合物に関する報告された阻害値に一致する。
【０１５７】
ニロチニブは、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ、ＬｙｓｏＰＧ又はＬｙｓｏＰＣを含有する水溶液中で配合されると（比１：９）、ｈＥＲＧテール電流のいかなる阻害も引き起こさなかった。
【０１５８】
これらのデータは、ニロチニブをＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣと同時配合することが、ニロチニブにより引き起こされるｈＥＲＧ阻害を防御することを示唆する。
【０１５９】
この研究では、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ又はＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブは全て、同じ方法を使用して配合した。適切な量のニロチニブ粉末を、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ、ＬｙｓｏＰＧ又はＬｙｓｏＰＣのいずれかを含有する水溶液中に溶解した（比９：１）。溶液を１０分間ボルテックスした後、パッチクランプアッセイで使用した。
【０１６０】
対比して、ニロチニブ単独に曝露させる細胞に使用するニロチニブを、ＤＭＳＯ中に溶解した。さらなる研究を行って、ＤＭＳＯ配合したニロチニブと、脂質と同時配合したニロチニブとの間のｈＥＲＧ阻害の差が、種々の配合物（水性又はＤＭＳＯベース）に起因するかどうかを決定した。
【０１６１】
【表６】
2017114871.tif 000031
【０１６２】
ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ又はＬｙｓｏ変異体が、配合時にニロチニブをクエンチしたという可能性は、ｈＥＲＧ電流の防御を説明するとみなされるメカニズムの中の１つであり、ニロチニブが、その受容体部位でチャネルに入り込むのを本質的に防止した。別の可能性は、ニロチニブが、水溶液中にあまり溶解性でないこと、したがって０．１μＭで不完全に溶解されることであった。
【０１６３】
両方の可能性を試験するために、ニロチニブをＤＭＳＯ中に配合して、ＤＭＰＣ又はＤＭＰＧの添加後に、実験チャンバーへ添加した。これは、１−ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ単独を、続いてＤＭＳＯ配合したニロチニブを添加することにより、リソソームによるニロチニブの初期クエンチングの可能性が排除されるという原理、及び２−ＤＭＳＯが、ニロチニブの溶解度を維持する（ｈＥＲＧの「ニロチニブのみ」阻害は、ＤＭＳＯ配合したニロチニブを細胞へ添加した場合に観察された）という原理に基づいた。
【０１６４】
【表７】
2017114871.tif 000032
【０１６５】
【表８】
2017114871.tif 000033
【０１６６】
図６は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１６７】
【表９】
2017114871.tif 000034
【０１６８】
図７は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【０１６９】
リポソーム分解産物の経口製剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏで静脈内モキシフロキサシン誘導性ＱＴｃ延長を緩和する。
【０１７０】
構造的に多様な抗がん薬は、ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされる心臓遅延整流性Ｋ＋チャネル（ＩＫｒ）を遮断して、後天性ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）をもたらす。重篤な心不整脈及び突然死の蓋然性は、ＬＱＴＳ誘導性抗がん薬を投薬した患者において増加する。このリスクは、薬物開発の障害であり、薬物は、市場から取り下げられたか、又は黒枠警告を割り当てられた。抗がん薬としてのクルクミンの開発中に、クルクミンが、ＩＣ５０  ４．９μＭで、濃度依存的様式でｈＥＲＧチャネルを遮断したことを、本発明者らは確認した。この効果は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）及び１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホリック−１−グリセロール）］−ナトリウム塩（ＤＭＰＧ）から構成される可溶化リポソーム製剤により抑止された。本明細書中で上記に示したように、この効果は、クリゾチニブ、ニロチニブ及びメタンスルホンアミド抗不整脈誘導剤Ｅ４０３１などの他のＬＱＴＳ誘導薬を用いた場合に見られた。個々のリポソーム構成成分ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧ並びにそれらの分解産物は、ウサギ及びラットに静脈内投与されると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｈＥＲＧチャネルに対するニロチニブの効果を抑止した。本研究では、本発明者らは、モキシフロキサシンにより誘導されるＬＱＴＳに対する分解産物のうちの１つの経口製剤の効果を試験した。モキシフロキサシンは、気管支炎、肺炎、及び静脈洞、皮膚、又は胃の感染を含むある特定の細菌感染を治療するのに使用される抗生物質である。モキシフロキサシンは、錠剤及び静脈内注射フロキサシン静脈内注射として利用可能であり、病院向けのみである。
【０１７１】
方法。本発明者らは、経口ＬＱＴＳ誘導薬で治療されているがん患者における薬物送達を促進するために、経口用途として複合体混合物中に生成物を配合した。経口用途の前臨
床評価は、機器を装着したスプラーグドーリー雄（２５０〜３００ｇ）ラットで行った。皮膚ＥＣＧリードを使用して、Ｔ波検出を最大にした。３匹のラットのグループの動物を、少量のイソフルランで一時的に麻酔して、前処置ＥＣＧを獲得して、明確なＴ波を確立して、既存の不整脈素因を除外した。前処置ＥＣＧプロフィールは正常であった。
【０１７２】
９：１のモキシフロキサシンの比での単回用量の経口複合体を連続して５分間ボルテックスして、エマルジョンを得て、経管栄養により即座に投与した。立証されたＬＱＴＳ活性を有する広域抗生物質であるモキシフロキサシンをＤＭＳＯ中に配合して、２時間後、開始用量２．８ｍｇ／ｋｇで２０分かけて、静脈内に（大腿カニューレ）注入した。注入の５分前から注入の２０分の間、ＥＣＧを記録した。次に、動物に２０分かけて、６．１ｍｇ／ｋｇで、続いて２０分かけて２０ｍｇ／ｋｇで投薬した。正の対照群では、モキシフロキサシンを単独で注入した。ラットの第２の群では、モキシフロキサシンの最初の用量の２時間前に、複合体を経口投与した。ラットの第３の群では、モキシフロキサシンの各用量レベルの５分前に、複合体を静脈内に投与した。
【０１７３】
６．１ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇでのモキシフロキサシンは、それぞれ、３０及び４８ｍｓのＱｔｃ延長を引き起こした。ＦＤＡでの認容性に関する閾値は３０ｍｓであり、その時点で、薬物は、黒枠警告ＱＴ延長ラベルを獲得する。２０ｍｇ／ｋｇのモキシフロキサシンは、５５ｍｓの生命に関わるＱＴ延長を引き起こす。経口複合体による前処置により、ＱＴ延長を、２０ｍｇ／ｋｇのモキシフロキサシン用量に関しては１１ｍｓ未満へと著しく下げた。
【０１７４】
これらの見解により、経口複合体をＬＱＴＳ誘導薬と組み合わせることは、がん患者で使用されるモキシフロキサシン及び他のＬＱＴＳ延長薬の臨床的脅威及び黒枠警告ラベルを除去し得ることがさらに実証される。
【０１７５】
図８は、５５ｍｓの生死に関わるＱＴ延長を引き起こす最高用量のモキシフロキサシン（２０ｍｇ／ｋｇ）で（ＦＤＡでの認容性に関する閾値は３０ｍｓであり、その時点で、薬物は、黒ＱＴラベルを依然として獲得している）、本発明は、Ｑｔｃ延長を排除したことを示すグラフである。
【０１７６】
次に、本発明者らは、ニロチニブによるｈＥＲＧ阻害に対する１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ及び１４：０  ＥＧＰＧの防御効果を評価した。
【０１７７】
この研究の目的は、安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３細胞）において正常酸素圧条件下で発生させた迅速に活性化する遅延整流性カリウム選択電流（ＩＫｒ）に対する１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ及び１４：０  ＥＧＰＧの防御効果をｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価することである。
【０１７８】
規制遵守：この非臨床実験室研究は、スクリーンとして設計され、ＱＡ関与を必要としない（非ＧＬＰ遵守）。
【０１７９】
被検試料は下記の通りであった：１０：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ、１４：０  ＥＧＰＧ＋ニロチニブ。
【０１８０】
被検試料は下記の通りに調製した。適切な量のニロチニブ粉末を、１０：０  Ｌｙｓｏ
ＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ又は１４：０  ＥＧＰＧを含有する水溶液中に溶解した。溶液を１０分間ボルテックスした後、パッチクランプアッセイで使用した。
【０１８１】
混合物は全て、分子基準（ｍｏｌ：ｍｏｌ）で９：１比（脂質：ニロチニブ）であった。試験系：ｈＥＲＧ発現ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株。実施した試験：ホールセルパッチ−クランプ電流獲得及び分析。温度：３５±２℃。元のデータ獲得設計：獲得速度：１．０ｋＨｚ。
【０１８２】
パッチ−クランプ電流記録。手動ホールセルパッチ−クランプ研究を、ｈＥＲＧ遺伝子で安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞株２９３（ＨＥＫ２９３）（ＨＥＫ−ｈＥＲＧ）で、生理学的温度で行った。単離した細胞を、２ｍＬの実験チャンバーに播いて、倒立顕微鏡の台上に載せた。細胞を外液（ｍＭで：ＮａＣｌ  １４０．０、ＫＣｌ  ５．０、ＣａＣｌ２  １．８、ＭｇＣｌ２  １．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、デキストロース  １０．０、ｐＨ７．４±０．０５）で表面灌流させた。２〜１０ＭΩ抵抗ピペットにピペット溶液（ｍＭで：ＫＣｌ  １４０．０、ＭｇＣｌ２  １．０、Ｍｇ−ＡＴＰ  ４．０、ＥＧＴＡ  ５．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、スクロース  １０．０、ｐＨ７．４±０．０５）を充填して、単一細胞の外部膜を接触させた。
【０１８３】
被検試料の適用：閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）の存在下での各濃度への曝露５分。閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）に加えて、フロースルー灌流（２ｍＬ／分）の存在下での洗い流し期間５分。正の対照（ニロチニブ、１μＭ）を、閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）の存在下で５分間、同じ細胞株及び同じ継代数から得られる未感作細胞に添加した。細胞は、研究全体にわたってパルスプロトコールの連続的な刺激下にあり、細胞電流を、各条件への曝露５分後に記録した。
【０１８４】
化合物又は媒体／溶媒同等物を実験する際の獲得に関する設計：ベースライン条件で行われる記録１、濃度１の存在下で行われる記録１。
【０１８５】
正の対照を実験する際の獲得に関する設計：ベースライン条件で行われる記録１、正の対照の存在下で行われる記録１。ｎ＝上記全プロトコールを適用することができたパッチした応答細胞の数。
【０１８６】
統計分析：統計学的比較は、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して行われ、ベースライン条件で、各処置期間をその相当する値と比較した。各被検試料の曝露後に記録される電流を、ベースライン条件で記録した電流と比較した。差は、ｐ≦０．０５である場合に有意であるとみなした。
【０１８７】
除外基準：（１）評判の悪い薬物曝露の時間枠、（２）封の不安定性、（３）パッチした細胞により発生するテール電流なし、（４）正の対照の有意な効果なし、及び／又は（５）研究の持続期間にわたるキャパシタンス過渡振幅における１０％を超える可変性。
【０１８８】
ホールセルＩＫｒ  ｈＥＲＧ電流に対する被検試料の効果。電圧パルス中に誘発されたホールセル電流を、ベースライン条件で、選択濃度の被検試料の適用後に記録した。細胞を、保持電位（−８０ｍＶ）から最大値＋４０ｍＶまで、−４０ｍＶで開始して、１０ｍＶの増分で進めて、１秒間脱分極させた。次に、膜電位を−５５ｍＶへ１秒間再分極させて、最終的に−８０ｍＶへ戻した。
【０１８９】
ホールセルテール電流振幅を、−５５ｍＶの保持電位で、−４０から＋４０ｍＶまでの電流の活性化後に測定した。電流振幅を、このテール電流の最大値（ピーク）で測定した
。電流密度は、電流振幅を、容量性トランジェントの最小化に先立って測定される細胞キャパシタンスで除算することにより得た。
【０１９０】
電流ランダウン及び溶媒効果補正。この例で提示されるデータ点は全て、溶媒効果及び時間依存的電流ランダウンに関して補正した。電流ランダウン及び溶媒効果は、被検試料を用いて行われるのと同じ時間枠にわたって、被検試料を含まない条件下で研究計画を適用させることにより同時に測定した。これらのいわゆる媒体研究中に測定される電流振幅における損失（溶媒効果及び時間依存的ランダウンの両方を表す）を、被検試料の存在下で測定される振幅の損失から差し引いて、経時的な電流振幅における溶媒の効果及び不可避のランダウンから離れて、被検試料の効果を取り出した。
【０１９１】
【表１０】
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【０１９２】
図９は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するニロチニブ、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ及び１４：０  ＥＧＰＧの効果を示すグラフであり、表８のデータを要約する。
【０１９３】
１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１８：０  ＬｙｓｏＰＧ及び１４：０  ＥＧＰＧの防御効果を、ニロチニブにより引き起こされる、安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞において正常酸素圧条件下で発生させた迅速に活性化する遅延整流性カリウム選択電流（ＩＫｒ）の阻害に対して決定した。種々の炭素鎖長（１０：０、１２：０、１４：０、１６：０及び１８：０）のＬｙｓｏＰＧ及び１４：０  ＥＧＰＧは、ｈＥＲＧテ
ール電流密度のいかなる阻害も引き起こさないことがわかった。１μＭ  ニロチニブは、ｈＥＲＧ電流の７０％の阻害を引き起こすことがわかった。ニロチニブ（Ｎｉｌｏ）は、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０及び１８：０  ＬｙｓｏＰＧ及び１４：０  ＥＧＰＧとともに配合されると（リン脂質（ＰＬ）：ニロチニブ（Ｎｉｌｏ）又はＰＬ／Ｎｉｌｏ比：９：１）、ｈＥＲＧ電流の阻害を防止した。１４：０及び１６：０  ＬｙｓｏＰＧは、ニロチニブによるｈＥＲＧ電流の阻害に対して最も強力なＰＬであった。
【０１９４】
データ点は全て、溶媒効果及び時間依存的電流ランダウンに関して補正した。これらの２つのパラメーターは、対照試料と同様に同じ計画を、媒体に正確に適用させることにより評価した。電流は、被検試料の存在下で行われるのと同じ時間的経過で測定した。溶媒効果及び時間依存的ランダウンの両方を表す得られた値を使用して、存在するのであれば、被検試料の効果を補正した。このことは、時間又は溶媒に帰される変化が、誤って被検試料に帰されないことを保証する。
【０１９５】
ニロチニブは、１０：０  ＬｙｓｏＰＧ、１２：０  ＬｙｓｏＰＧ及び１８：０  ＬｙｓｏＰＧを含有する水溶液中で配合されると（比９：１）（４．５μｇ／ｍＬの脂質：０．５μｇ／ｍＬのニロチニブ）、それぞれ、ｈＥＲＧテール電流の３４．１、２８．６及び５１．２％の阻害を引き起こす。
【０１９６】
ニロチニブは、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、及び１４：０  ＥＧＰＧを含有する水溶液中に配合されると（比９：１）（４．５μｇ／ｍＬの脂質：０．５μｇ／ｍＬのニロチニブ）、ｈＥＲＧテール電流のいかなる阻害も引き起こさなかった。
【０１９７】
ニロチニブ単独は、１μＭ（又は０．５μｇ／ｍＬ）でＤＭＳＯ中に配合されると、ｈＥＲＧテール電流の７０％の阻害を引き起こした（ｎ＝３）。観察された阻害は、同一条件で作成されたこれまでのデータと合致して、この化合物に関する報告された阻害値に一致する。
【０１９８】
これらのデータは、驚くべきことに、ニロチニブを１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０
ＬｙｓｏＰＧ、及び１４：０  ＥＧＰＧと同時配合することが、ニロチニブにより引き起こされるｈＥＲＧ阻害に対してより高い防御を有し、他の組合せに関しては、より小さな効果が示されることを示す。チャネル病を引き起こす薬剤及び各種脂質のＬｙｓｏ形態の比を変化させることは、本明細書中で上述の教示に倣って最適化することができることが当業者に理解されよう。
【０１９９】
図１０は、様々なリン脂質（ＰＬ）によるＩＫｒ阻害の除去を示す。ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＣ及びＬｙｓｏＰＧを用いて作製されたリポソームは、ｈＥＲＧテール電流のいかなる阻害も引き起こさなかった。０．１μＭでのニロチニブ単独は、ｈＥＲＧ電流の５４％の阻害を引き起こした。ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＣ又はＬｙｓｏＰＧと同時配合したニロチニブ（ＰＬ／Ｎｉｌｏ比：９：１）は、ｈＥＲＧテール電流をもはや阻害しなかった。ＤＭＰＣ：１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；ＤＭＰＧ：１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホリック−（１−グリセロール）］。
【０２００】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの例。
雄ハートレイ系モルモット（３５０〜４００、Charles River社）をこれらの研究で使用
した。動物を、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２中の１．０〜１．５％イソフルランＵＳＰの混合物で麻酔した。２０ｍｇ／ｋｇのモキシフロキサシン（ＭＦ）の静脈内（ｉ．ｖ．）注入のために頸静脈にカニューレを挿入した。ＥＣＧリードを、３−リード配置で動物上に
配置させた。
【０２０１】
ブレンドした共融物ＥＵ８１２０、１４：０  ＬｙｓｏＰＧ、１６：０  ＬｙｓｏＰＧ、１４：０  ＥＧＰＧ、及びＤＭＰＧ（Avanti Polar Lipids社）を、ＭＦの注入の２時
間前に、経口経管栄養として投与した。３匹の動物を、３：１、１：１又は０．３：１のＰＬ／ＭＦ比で、各ＰＬ＋ＭＦの組合せに曝露させた（ｎ＝３）。
【０２０２】
図１１Ａは、様々なＰＬリポソームによるＱＴ延長の軽減を示すグラフである。簡潔に述べると、２０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．ＭＦは、モルモットにおいて３５ｍｓのＱＴｃ延長を引き起こした。ＥＵ８１２０、１４：０  ＥＧＰＧ、及びＤＭＰＧは、ＭＦ誘導性ＱＴｓ延長を防止した。
【０２０３】
図１１Ｂは、ＰＬ：ＭＦ比を０．３：１へ下げることにより、ＥＵ８１２０のより大きな効力が明らかとなったことを示すグラフである。ＥＵ８１２０は、０．３：１の比に至るまでその有効性を維持する。
【０２０４】
図１２は、ＥＵ８１２０のＱＴｃベースの最適化を示す。１つの非限定的な例では、ＥＵ８１２０は、１：４：２の比の１４：０  ＬｙｓｏＰＧ／ミリストイルモノグリセリド／ミリスチン脂肪酸鎖で構成された。成分比を２：４：２、３：４：２、４：４：２に変化させること（即ち、ＥＵ８１２０のＬｙｓｏＰＧ含有量を増加させること）が、ＱＴｃ軽減効率の損失をもたらした。ミリストイルモノグリセリド及びミリスチン酸が、経口バイオアベイラビリティーに必要であることは、本発明であり得るが、本発明の限定ではない。本明細書中に教示するこれらの同じ方法論を使用して、ＱＴｃ軽減効率に対するモノグリセリド及び脂肪酸成分を置換することの効果を決定することができる。
【０２０５】
図１３は、ＥＵ８１２０が脂質−受容体相互作用を介してＩＫｒ阻害を防止することを示すグラフを示す。本発明の組成物は、ニロチニブ（抗がん）、クルクミン（広域活性剤）、ソタロール（抗不整脈薬）及びニフェジピン（カルシウムチャネル遮断薬）と組み合わせて、それぞれが、用量依存的応答を示す。幾つかの薬物に関する平坦な濃度−応答曲線は、受容体−脂質相互作用を示唆する。説明として、及び本発明の限定ではなく、受容体は、チャネルの孔内のＥＵ８１２０結合部位、又は細胞膜内の部位を伴うｈＥＲＧチャネルである可能性が高い。
【０２０６】
図１４は、ＥＵ８１２０がＰＬ−薬物相互作用を介してＩＫｒ阻害を防止することを示すグラフを示す。本発明の組成物は、クリゾチニブ（抗がん）、ロバスタチン（スタチン、コレステロール低減）、モキシフロキサシン（抗菌剤）、及びチオリダジン（抗精神病薬）と組み合わせて、阻害が、共融混合物ＥＵ８１２０の量に比例していたことを示す。説明として、及び本発明の限定ではなく、濃度−応答曲線は、幾つかの薬剤に関するＰＬ−薬物相互作用を示唆する。阻害は、ＥＵ８１２０の量に比例することがわかり、膜ベースの受容体とは無関係であるようである。
【０２０７】
抗がん剤（ニロチニブ及びクリゾチニブ）及び抗菌剤（モキシフロキサシン）の静脈内（ｉ．ｖ．）注入前に、モルモットへ経口投与した、ミリストイルモノグリセリド及びミリスチン酸を有する共融混合物中の１４：０  ＬＰＧの製剤（ＥＵ８１２０）は、ＱＴｃ延長を有意にもたらした。ＰＬ／ＭＦの４つの比を、伝導遅延の軽減に関して試験した：３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１。
【０２０８】
ＥＵ８１２０は、さらなる用途を有する。図１５は、空リポソーム（Ｃ−Ｌｉｐｏ）の効果を共融物ＥＵ８１２０と比較するサイトカイン放出データ（ＩＬ−６及びＴＮＦ−α）を示す。使用するＥＵ８１２０は、１：４：２の比の１４：０  ＬｙｓｏＰＧ／ミリス
トイルモノグリセリド／ミリスチン鎖で構成された。ＥＵ８１２０は、水中に溶解させて（ストック４ｍＭ）、広範囲にボルテックスした後、細胞へ添加した。ＲＡＷ２６４マクロファージを、空リポソーム又はＥＵ８１２０とともに２４時間、プレインキュベートした後、ＫＤＯ２（１０ｎｇ／ｍｌ）又はＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）で２４時間刺激した。これらのデータは、ＥＵ８１２０は空リポソームと同様に、ＫＤＯ２及びＬＰＳ刺激したマクロファージにおいて、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α産生を阻害したことを示すが、ＥＵ８１２０は、それが経口的に供給することができるという利点を有する。空リポソーム及びＥＵ８１２０は、１〜２０μＭの濃度で使用した。
【０２０９】
本明細書中で論述される任意の実施形態は、本発明の任意の方法、キット、試薬、又は組成物に関して実施され得ると意図される（逆も同じ）。さらに、本発明の組成物を使用して、本発明の方法を達成することができる。
【０２１０】
本明細書中に記載する特定の実施形態は、例として示されるものであり、本発明の限定として示されるものではないことが理解されよう。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な実施形態で用いることができる。当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書中に記載する特定手順に対する無数の同等物を認識するか、又は確かめることが可能である。かかる同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、特許請求の範囲により網羅される。
【０２１１】
本明細書中で言及する刊行物及び特許出願は全て、本発明が関連する技術分野の当業者の水準を示している。刊行物及び特許出願は全て、個々の刊行物又は特許出願が、具体的に且つ個別に、参照により組み込まれると示されたかのように同程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１２】
「１つの（a）」又は「１つの（an）」の単語の使用は、特許請求の範囲及び／又は明
細書中の「を含む」という用語と併用する場合、「１」を意味し得るが、それはまた、「１又は２以上」、「少なくとも１」及び「１又は１を超える」の意味と一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、代替物を指すと明確に示されないか、又は代替物が相互排他的でない限りは、「及び／又は」を意味するのに使用されるが、開示は、代替物のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。本明細書全体わたって、「約」という用語は、値が、値を決定するのに用いられる方法、デバイスに関する誤差の固有の変動、又は研究対象間に存在する変動を含む値を示すのに使用される。
【０２１３】
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「を含む（comprising）」（並びに「を含む（comprise）」及び「を含む（comprises）」などの任意の形態の含む（comprising
））、「を有する（having）」（並びに「を有する（have）」及び「を有する（has）」
などの任意の形態の有する（having））、「を包含する（including）」（並びに「を包
含する（includes）」及び「を包含する（include）」などの任意の形態の包含する（including））、及び「を含有する（containing）」（並びに「を含有する（contains）」及び「を含有する（contain）」などの任意の形態の含有する（containing））という語句
は、包括的であるか、又は制約がなく、さらなる列挙する要素又は方法ステップを除外しない。本明細書中に提供する組成物及び方法のいずれかの実施形態では、「を含む」は、「から本質的に構成される」又は「から構成される」で置き換えられてもよい。本明細書中で使用する場合、「から本質的に構成される」という語句は、指定した整数（複数可）又はステップ並びに特許請求される本発明の特徴又は機能に著しく影響を及ぼさないものを要する。本明細書中で使用する場合、「からなる」という用語は、列挙する整数（例えば、特性、要素、特徴、性質、方法／プロセスステップ又は制限）又は整数群（例えば、特性（複数可）、要素（複数可）、特徴（複数可）、性質（複数可）、方法／プロセスステップ又は制限（複数可））のみの存在を示すのに使用される。
【０２１４】
「又はそれらの組合せ」という用語は、本明細書中で使用する場合、上記用語に先行する列挙した項目の配列及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣ、及び順序が特定の状況で重要である場合には、同様にＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むと意図される。この例に続けて、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等などの１又は２以上の項目又は用語の繰り返しを含有する組合せが明確に含まれる。その他の点で状況から明らかでない限り、通常、任意の組合せで項目又は用語の数に限定は存在しないことが当業者に理解されよう。
【０２１５】
本明細書中で使用する場合、「約」、「実質的な」又は「実質的に」などの限定されない概算の単語は、そのように修飾されると、必ずしも絶対的でも完璧でもなく、その状態が存在していると当然指定するのに、当業者にとって十分近いとみなされる状態を指す。説明が多様であり得る程度は、どれくらい大きな変化が起き得るかに依存し、未修飾特性の必要とされる特徴及び能力を依然として有するとして、依然として当業者に修飾特性を認識させている。概して、先行する論考を受けるが、「約」などの概算の単語により修飾される本明細書中の数値は、記載値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％まで様々まであり得る。
【０２１６】
本明細書中に開示及び特許請求する組成物及び／又は方法は全て、本開示を鑑みて、過度の実験を伴わずに作製及び実行することができる。本発明の組成物及び方法は、好ましい実施形態の観点で記載されてきたが、変動は、本発明の概念、趣旨及び範囲を逸脱することなく、本明細書中に記載する組成物及び／又は方法に、並びに本明細書中に記載するステップにおいて、又は方法の一連のステップにおいて適用され得ることが、当業者に明らかである。当業者に明らかなかかる類似した代替物及び修飾は全て、併記の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神、範囲及び概念内に存在するとみなされる。
【０２１７】
参照文献
米国特許公開第２０１０／０００４５４９号明細書：System and Method of Serial Comparison for Detection of Long QT Syndrome （LQTS）。
米国特許公開第２００８／０２５５４６４号明細書：System and Method for Diagnosing and Treating Long QT Syndrome。
米国特許公開第２００７／００４８２８４号明細書：Cardiac Arrhythmia Treatment Methods。
米国特許公開第２００１／００１２０８９０号明細書：Ion Channel Modulating Activity I。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
2017114871.tif 000047
【図１２】
2017114871.tif 000048
【図１３】
2017114871.tif 000049
【図１４】
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【図１５】
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