(57)【要約】【課題】ナノ粒子処方物およびその使用の提供。【解決手段】本発明は、１）薬物（疎水性薬物誘導体など）および２）キャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を提供する。前記組成物ならびにキットおよび単位投薬量を使用した疾患（癌など）の処置方法も提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中のナノ粒子の平均直径は約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のうちのいずれか１つが含まれる）である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００９年４月１０日に出願された「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」との表題の米国仮特許出願第６１／１６８，５４０号（この内容は、あたかもそれが以下に完全に示されるように参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
タキサン、特に２つの現在利用可能なタキサン薬（パクリタキセルおよびドセタキセル）は、強力な抗腫瘍薬である。パクリタキセルは、水溶性が非常に低く（１０μｇ／ｍＬ未満）、結果として、ＩＶ投与のために水性媒質を使用して実際に処方できない。現在、パクリタキセルは、癌患者へのＩＶ投与のために、共溶媒として使用した高濃度のエタノールと共に一次溶媒／界面活性剤としてポリオキシエチル化ヒマシ油（ポリオキシル３５またはクレモフォール（登録商標））を使用した溶液中で処方する。パクリタキセルの投与における主な困難の１つは、過敏反応の発症である。これらの反応（重篤な発疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、および頻拍などが含まれる）は、少なくともその一部が、処方物中の溶媒として使用した高濃度のエタノールおよびクレモフォール（登録商標）に寄与し得る。ドセタキセル（パクリタキセルの誘導体）は、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（ヨーロッパイチイの針葉から抽出し、化学合成された側鎖でエステル化した非細胞毒性前駆体）から半合成される。パクリタキセルと同様に、ドセタキセルは水溶性が非常に低い。現在、ドセタキセル溶解のために使用される最も好ましい溶媒／界面活性剤は、ポリソルベート８０（ツウィーン８０）である。クレモフォール（登録商標）と同様に、ツウィーンはしばしば患者に過敏反応を引き起こす。さらに、毒性の高いフタル酸ジエチルヘキシルを新出する傾向があるので、ツウィーン８０をＰＶＣ送達装置と共に使用することができない。
【０００３】
水溶性を増強するために水溶性プロドラッグおよび親水性がより高い基（水溶性ポリマーなど）を有する新規のタキサン誘導体を開発する大きな努力がなされてきた。例えば、特許文献１は、プロドラッグとして作用し、通常の生理学的条件下で加水分解して治療活性タキサンが得られるタキサン−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）抱合体が記載されていた。パクリタキセルの高分子量ＰＥＧポリマーとの抱合体によって溶解性が増大した一方で、これらは適切な溶解性を達成するために高分子量のＰＥＧを必要とするために、対応する薬物負荷も減少する。同様に、特許文献２は、水溶性を増強するためのリン脂質プロドラッグを開示していた。
【０００４】
タキサンの低水溶性に関連する問題に取り組むための別のアプローチは、種々のタキサン処方物（ナノ粒子、水中油型乳濁液、およびリポソームなど）の開発である。例えば、アブラキサン（登録商標）は、パクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子組成物である。実質的に水溶性の低い薬物のナノ粒子組成物およびその使用は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，０９６，３３１号；同第６，７４９，８６８号；および同第６，５３７，５７９号；ならびにＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９８／１４１７４号、ＷＯ９９／００１１３号、ＷＯ０７／０２７９４１号、およびＷＯ０７／０２７８１９号に開示されている。
【０００５】
種々のタキサン誘導体は、例えば、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０００，６３，７２６−７３４；Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，７８８−７９２；Ｍａｔｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１４５−１５１，欧州特許第１  ０６３  ２３４号；および米国特許第５，０５９，６９９号；同第４，９４２，１８４号；同第６，４８２，８５０号；および同第６，６０２，９０２号に開示されている。
【０００６】
本出願は、２００８年４月１０日に出願され、発明の名称が「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｔａｘａｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」である米国特許仮出願第６１／０４４，００６号；および２００８年９月１２日に出願され、発明の名称が「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｔａｘａｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」である米国特許仮出願第６１／０９６，６６４号（これらの内容が以下に全て示されているかのようにその全体が本明細書中で参考として援用される）に関する。
【０００７】
本明細書中で参照された全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０２０３９６１号明細書
【特許文献２】国際公開第９４／１３３２４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、１つの態様では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が薬物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、疎水性薬物誘導体およびキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、疎水性薬物誘導体ではない（例えば、疎水性タキサン誘導体ではない）薬物およびキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、疎水性タキサン誘導体ではない疎水性薬物誘導体およびキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質はアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中のナノ粒子の平均直径は約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のうちのいずれか１つが含まれる）である。いくつかの実施形態では、組成物中の全ナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のうちのいずれか１つが含まれる）である。いくつかの実施形態では、組成物中の全ナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）は、約２０〜約１５０ｎｍの範囲内（例えば、約３０〜約１４０ｎｍのうちのいずれか１つ、ならびに約４０〜約１３０、約５０〜約１２０、および約６０〜約１００ｎｍのうちのいずれか１つが含まれる）に含まれる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドラル基を有する。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子部分中のキャリアタンパク質の少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、または２０％のうちのいずれか１つが含まれる）が架橋している（例えば、１つまたは複数のジスルフィド結合によって架橋する）。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、キャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）でコーティングされた薬物（例えば、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など）））を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬物（非ナノ粒子形態の疎水性タキサン誘導体（組成物中の疎水性タキサン誘導体の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つがナノ粒子形態である）など）を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中の薬物（例えば、疎水性タキサン誘導体）は、ナノ粒子の約５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％超のうちのいずれか１つを構成する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非ポリマーマトリックスを有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まない薬物（例えば、疎水性タキサン誘導体）のコアを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、界面活性剤（クレモフォール（登録商標）、ツウィーン８０、またはタキサン投与のために使用される他の有機溶媒など）を実質的に含まない（含まないなど）。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％未満のうちのいずれか１つの有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物中のキャリアタンパク質（アルブミンなど）および薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））の重量比は、約１８：１以下（約１５：１以下（例えば、約１０：１以下）など）である。いくつかの実施形態では、組成物中のキャリアタンパク質（アルブミンなど）および疎水性タキサン誘導体の重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のうちのいずれか１つの範囲内に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子部分中のキャリアタンパク質および疎水性タキサン誘導体の重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５以下のうちのいずれか１つである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、粒子組成物は、１つまたは複数の上記特徴を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、タキサンの２’−ヒドロキシル位に結合した疎水性基を有する。いくつかの実施形態では、疎水性基は、アシル基（−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６アルキル）など）である。いくつかの実施形態では、疎水性基は、タキサンの２’−ヒドロキシルに結合したアシル基である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、タキサンのプロドラッグである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））は、対応する未修飾タキサンよりもアルブミンへの結合が改善される（例えば、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルを超える改良）。いくつかの実施形態では、タンパク質ナノ粒子組成物中の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）は、等しい毒性用量で対応する未修飾薬物（例えば、タキサン（パクリタキセルおよび／またはドセタキセルなど））のナノ粒子組成物を超える改善された治療有効性を示す。
【００１７】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の式ＩＩの化合物である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の式ＩＩＩの化合物である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の式ＩＶの化合物である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の式Ｖの化合物である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の式ＶＩの化合物である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の化合物１〜２３のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、本明細書中に記載の化合物２である。
【００１８】
疾患（癌など）の処置のための本明細書中に記載の組成物の使用方法ならびに本明細書中に記載の使用のためのキットおよび単位用量も本明細書中に提供する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）  ナノ粒子を含む組成物であって、上記ナノ粒子が疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含む、組成物。
（項目２）  上記疎水性タキサン誘導体がタキサンプロドラッグである、項目１に記載の組成物。
（項目３）  上記キャリアタンパク質がアルブミンである、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）  上記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目３に記載の組成物。
（項目５）  上記組成物がナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でキャリアタンパク質を含み、約２５％未満の上記キャリアタンパク質がナノ粒子形態である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）  上記組成物中のナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ未満である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）  上記組成物中のナノ粒子の平均直径が約１００ｎｍ未満である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）  上記組成物中のナノ粒子の８０％超の直径が約１００ｎｍ未満である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）  上記組成物中のナノ粒子の９０％超の直径が約１００ｎｍ未満である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）  上記疎水性タキサン誘導体が、式：
【化３３】
2017114913.tif 000002
の疎水性タキサン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１はフェニルまたは−ＯｔＢｕであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈまたは疎水性基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはＨではなく、
但し、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、Ｒ４はアセチル部分ではないものとする、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）  上記疎水性タキサン誘導体が、式：
【化３４】
2017114913.tif 000003
の疎水性タキサン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１はフェニルまたは−ＯｔＢｕであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
各Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはＨではなく、
但し、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、Ｒ４はアセチル部分ではない、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）  Ｒ１はフェニルである、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）  Ｒ１は−ＯｔＢｕである、項目１１に記載の組成物。
（項目１４）  各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル−アルキル、アリール、５〜７員のヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）  各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）  各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）  各Ｒ６は、独立して、非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）  各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルまたは非置換メチルである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）  各Ｒ６は、独立して、非置換アリールである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）  各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）  各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）  各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）  各Ｒ６は−ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２４）  各Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２５）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２６）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２７）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２８）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２９）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３０）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３１）  各Ｒ６は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である、項目１１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３２）  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つのみがＨではない、項目１１から３１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３３）  Ｒ２はＨではない、項目１１から３２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３４）  Ｒ３はＨではない、項目１１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３５）  Ｒ４はＨではない、項目１１から３４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３６）  Ｒ５はＨではない、項目１１から３５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３７）  Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のうちの１つのみがＨではない、項目１１から３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３８）  上記疎水性タキサン誘導体は、式：
【化３５】
2017114913.tif 000004
の疎水性タキサン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３９）  Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）  Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目３８に記載の組成物。
（項目４１）  Ｒ６は非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目３８に記載の組成物。
（項目４２）  Ｒ６は非置換フェニルまたは非置換メチルである、項目３８に記載の組成物。
（項目４３）  Ｒ６は非置換アリールである、項目３８に記載の組成物。
（項目４４）  Ｒ６は非置換フェニルである、項目３８に記載の組成物。
（項目４５）  Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目３８に記載の組成物。
（項目４６）  Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、項目３８に記載の組成物。
（項目４７）  Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、項目３８に記載の組成物。
（項目４８）  Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である、項目３８に記載の組成物。
（項目４９）  Ｒ６は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である、項目３８に記載の組成物。
（項目５０）  上記疎水性タキサン誘導体は、式：
【化３６】
2017114913.tif 000005
の疎水性タキサン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、もしくは溶媒和物である、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５１）  上記ナノ粒子のサイズは、溶解研究におけるＨＰＬＣによる３７℃での５％ＨＳＡ中にて１０ｕｇ／ｍｌで約２０ｎｍ超である、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５２）  上記ナノ粒子のサイズは、溶解研究におけるＨＰＬＣによる３７℃での５％ＨＳＡ中にて５０ｕｇ／ｍｌで約３０ｎｍ超である、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５３）  上記ナノ粒子は、ＨＰＬＣによって３７℃で５％ＨＳＡ中にて測定した場合に以下：ａ）２００ｕｇ／ｍｌで約５０ｎｍ超；ｂ）１００ｕｇ／ｍｌで約４０ｎｍ超；およびｃ）１０ｕｇ／ｍｌで約２０ｎｍ超、の溶解プロフィールのうちの１つまたは複数を示す、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５４）  上記ナノ粒子は、ＨＰＬＣによって３７℃で５％ＨＳＡ中にて測定した場合に以下：ａ）４００ｕｇ／ｍｌで約６０ｎｍ超；ｂ）２００ｕｇ／ｍｌで約５０ｎｍ超；ｃ）１００ｕｇ／ｍｌで約４０ｎｍ超；ｄ）１０ｕｇ／ｍｌで約２０ｎｍ超；ｅ）５ｕｇ／ｍｌで約２０ｎｍ超、の溶解プロフィールのうちの１つまたは複数を示す、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５５）  上記溶解プロフィールのＥＣ５０は、３７Ｃの５％ＨＳＡ中で測定した場合、同一のナノ粒子処方物中の未修飾タキサンのＥＣ５０の約２５％未満である、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５６）  上記ナノ粒子組成物は、霊長類に投与した場合、投与から約０．０５時間後と約０．３時間後との間に血中Ｃｍａｘを示す、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５７）  上記ナノ粒子組成物は、霊長類に投与した場合、約１時間〜約５時間の末端半減期にて血中で分解される、項目１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５８）  個体における増殖性疾患の処置方法であって、有効量の上記項目のいずれか１項に記載の組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
（項目５９）  上記増殖性疾患が癌である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）  上記癌が固形腫瘍である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）  上記癌が、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、卵巣癌、および乳癌からなる群より選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６２）  上記癌が乳癌である、項目５９に記載の方法。
（項目６３）  上記癌が卵巣癌である、項目５９に記載の方法。
（項目６４）  上記癌が結腸癌である、項目５９に記載の方法。
（項目６５）  組成物を非経口投与する、項目５８から６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）  組成物を静脈内投与する、項目６５に記載の方法。
（項目６７）  疎水性タキサン誘導体を含む乳濁液であって、上記乳濁液が、（ａ）上記疎水性タキサン誘導体用の有機溶媒および上記疎水性タキサン誘導体用のアルコール溶媒に溶解した上記疎水性タキサン誘導体の少なくとも一部を含むナノ液滴を含む第１の相、ならびに（ｂ）水および生体適合性ポリマーを含む第２の相を含み、上記乳濁液が界面活性剤を実質的に含まない、乳濁液。
（項目６８）  ナノ粒子を含む組成物であって、上記ナノ粒子が疎水性薬物誘導体およびキャリアタンパク質を含む、組成物。
（項目６９）  上記キャリアタンパク質がアルブミンである、項目６８に記載の組成物。
（項目７０）  個体の増殖性疾患を処置する方法であって、薬物およびキャリアタンパク質を含む有効量の組成物を１０分以内で上記個体に投与する工程を含む、方法。
（項目７１）  上記薬物がタキサンである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）  上記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目７１に記載の方法。
（項目７３）  上記薬物を５分以内で注入によって投与する、項目７１に記載の方法。
（項目７４）  上記薬物が疎水性タキサン誘導体である、項目７０に記載の方法。
（項目７５）  増殖性疾患の処置または防止のための医薬の製造のための１つまたは複数の項目１から５７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
（項目７６）  増殖性疾患の処置または防止のための１つまたは複数の項目１から５７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
（項目７７）  上記増殖性疾患が癌である、項目７５または７６に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、疎水性タキサン誘導体についてのドセタキセルの生成量対インキュベーション時間を示す。
【図２】図２Ａは、乳癌異種移植モデルにおける腫瘍成長に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の濃度増加の影響を示す。図２Ｂは、乳癌異種移植モデルにおける体重変化に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の濃度増加の影響を示す。
【図３】図３Ａは、Ｈ３５８肺癌異種移植モデルにおける腫瘍体積変化に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の影響を示す。図３Ｂは、Ｈ３５８肺癌異種移植モデルにおける体重変化に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の影響を示す。
【図４】図４Ａは、ＨＴ２９結腸癌異種移植モデルにおける腫瘍成長に及ぼすＮａｂ−ドセタキセルと比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の影響を示す（研究番号ＣＡ−ＡＢ−６）。図４Ｂは、ＨＴ２９結腸癌異種移植モデルにおける体重変化に及ぼすＮａｂ−ドセタキセルと比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の影響を示す（研究番号ＣＡ−ＡＢ−６）。
【図５】図５Ａは、結腸癌ＨＴ２９異種移植モデルにおける腫瘍成長に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の影響を示す（研究番号ＣＡ−ＡＢ−６）。図５Ｂは、結腸癌ＨＴ２９異種移植モデルにおける体重変化に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の影響を示す（研究番号ＣＡ−ＡＢ−６）。
【図６】図６Ａは、結腸癌ＨＴ２９異種移植モデルにおける腫瘍成長に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の濃度増加の影響を示す（研究番号ＡＢＳ−１８）。図６Ｂは、結腸癌ＨＴ２９異種移植モデルにおける体重変化に及ぼすタキソテール（登録商標）と比較した疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の濃度増加の影響を示す（研究番号ＡＢＳ−１８）。
【図７】図７は、疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の反復投与毒性を示す。
【図８】図８は、疎水性タキサン誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子の粒子分布および平均粒径を示す。
【図９】図９は、ナノ粒子組成物Ｎａｂ−２の粒子溶解プロフィールを示す。
【図１０】図１０は、ナノ粒子組成物Ｎａｂ−ドセタキセルの粒子溶解プロフィールを示す。
【図１１】図１１は、ナノ粒子組成物Ｎａｂ−２およびＮａｂ−ドセタキセルの正規化溶解プロフィールを示す。
【図１２】図１２は、Ｎａｂ−パクリタキセルナノ粒子の平均粒径およびゼータ電位を示す。
【図１３】図１３は、Ｎａｂ−パクリタキセルナノ粒子の低温および標準ＴＥＭを示す。
【図１４】図１４は、パクリタキセルおよびＮａｂ−パクリタキセルのＸ線特徴付けを示す。
【図１５】図１５は、疑似血漿（５％ＨＡＳ）中の種々の濃度でのＮａｂ−パクリタキセルの粒径を示す。
【図１６】図１６は、ブタ血漿中の種々の濃度でのＮａｂ−パクリタキセルの粒径を示す。
【図１７】図１７は、ブタ全血中の種々の濃度でのＮａｂ−パクリタキセルの粒径を示す。
【図１８】図１８は、３０分間にわたるＮａｂ−パクリタキセルナノ粒子でのユカタンミニブタへの投与後の血漿パクリタキセル濃度（ＨＰＬＣによる）および粒子サイズ（ＤＬＳによる）対時間を示す。
【図１９】図１９は、Ｎａｂ−２の組織分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、タンパク質ベースのナノ粒子中に処方した薬物（例えば、タキサン誘導体）を提供する。いくつかの薬物誘導体（タキサン誘導体など）は、対応する薬物に結合した疎水性基を有し、且つ未修飾薬物と比較して疎水性が増加する。
【００２１】
本発明者らは、疎水性基（アシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル基、特に、タキサンの２’−ヒドロキシルに結合した−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６アルキル基）など）を含むタキサン誘導体が、タンパク質ナノ粒子組成物に処方した場合、未修飾タキサンのタンパク質ナノ粒子を超える有意に改善された性質を有するナノ粒子を生成することを見出した。これらの性質には、以下の１つまたは複数が含まれ得るが、これらに限定されない：小さな粒径（例えば、平均直径約１００ｎｍ未満）、粒子について狭いサイズ分布、化合物のその意図する作用部位への送達の増強、遅延放出または徐放、クリアランスの遅延、および癌に対する有効性の増加。したがって、本明細書中に記載の組成物は、癌などの疾患の処置での使用に特に適切である。
【００２２】
したがって、本発明は、１つの態様では、１）疎水性薬物誘導体、および２）キャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体はプロドラッグである。
【００２３】
本発明は、別の態様では、１）疎水性タキサン誘導体、および２）キャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体はプロドラッグである。
【００２４】
別の態様では、本発明は、本明細書中に記載の組成物を使用した疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００２５】
キットおよび単位投薬形態も提供する。
【００２６】
略語および定義
本明細書中で使用した略語は、化学分野および生物学分野の範囲内でのその従来の意味を有する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「疎水性薬物誘導体」は、疎水性基に置換された薬物をいう。例えば、「疎水性タキサン誘導体」は、疎水性基に置換されたタキサンをいう。「疎水性基」は、タキサン上で置換された場合、非置換タキサンと比較して疎水性が増加したタキサン誘導体が得られる部分をいう。疎水性の増加を、例えば、水溶性の減少、極性の減少、水素結合の潜在性の減少、および／または油／水分配係数の増加によって決定することができる。「タキサン」には、本明細書中で使用する場合、パクリタキセルおよびドセタキセルが含まれる。したがって、用語「疎水性タキサン誘導体」には、パクリタキセルやドセタキセルは含まれない。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、他で示さない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２９】
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、他で示さない限り、指定した場合に特定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）完全飽和の直鎖（線状；非分岐）または分岐鎖、またはその組み合わせを意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、そのホモログおよび異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなど）などの基が含まれるが、これらに限定されない。サイズを指定しない場合、本明細書中に言及したアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。
【００３０】
用語「アルケニル」は、指定する場合、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む特定の炭素原子数を有する不飽和脂肪族基（直鎖（線状；非分岐）、分岐鎖基、およびその組み合わせが含まれる）をいう。全ての二重結合は、独立して、（Ｅ）または（Ｚ）幾何学のいずれかおよびその混合物であり得る。アルケニル基の例には、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。サイズを指定しない場合、本明細書中に言及したアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含む。
【００３１】
用語「アルキニル」は、指定する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む特定の炭素原子数を有する不飽和脂肪族基（直鎖（線状；非分岐）、分岐鎖基、およびその組み合わせが含まれる）をいう。アルキニル基の例には、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。サイズを指定しない場合、本明細書中に言及したアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含む。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、他で示さない限り、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはその組み合わせの環状バージョンを示す。さらに、シクロアルキルは、融合環を含むことができるが、融合アリールおよびヘテロアリール基を排除する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。サイズを指定しない場合、本明細書中に言及したアルキニル基は、３〜９個の炭素原子、典型的には３〜７個の炭素原子を含む。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの環状炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群より選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素ヘテロ原子を任意選択的に四級化することができる）を含むシクロアルキルラジカルを示す。しばしば、これらの環状ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。ヘテロシクロアルキル基を、環状炭素原子または環状ヘテロ原子で分子の残部に結合することができる。さらに、ヘテロシクロアルキルは、融合環を含むことができるが、融合アリールおよびヘテロアリール基を排除する。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「シクロアルキル−アルキル」および「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、アルキル部分が親構造に結合しているアルキル置換シクロアルキル基およびアルキル置換ヘテロシクロアルキルをそれぞれ指定する。非限定的な例には、シクロプロピル−エチル、シクロブチル−プロピル、シクロペンチル−ヘキシル、シクロヘキシル−イソプロピル、１−シクロヘキセニル−プロピル、３−シクロヘキセニル−ｔ−ブチル、シクロヘプチル−ヘプチル、ノルボルニル−メチル、１−ピペリジニル−エチル、４−モルホリニル−プロピル、３−モルホリニル−ｔ−ブチル、テトラヒドロフラン−２−イル−ヘキシル、およびテトラヒドロフラン−３−イル−イソプロピルなどが含まれる。シクロアルキル−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルには、少なくとも１つの炭素原子がアルキル基中に存在し、アルキル基の別の炭素原子が、例えば、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子に置換されている置換基（例えば、シクロプロポキシメチルおよび２−ピペリジニルオキシ−ｔ−ブチルなど）も含まれる。
【００３５】
用語「アリール」は、他で示さない限り、一緒に融合しているか共有結合している単一の環または複数の環（例えば、１〜３個の環）であり得る多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。さらに、アリールは、１つまたは複数の環が任意選択的にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである融合環を含むことができる。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個の環状ヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される）を含むアリール基（または環）をいう。ヘテロアリール基を、環状炭素原子または環状ヘテロ原子で分子の残部に結合することができる。さらに、ヘテロアリールは、１つまたは複数の環が任意選択的にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである融合環を含むことができる。ヘテロアリール基の非限定的な例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルである。上記の各アリール環系およびヘテロアリール環系の置換基を、下記の許容可能な置換基の群から選択することができる。
【００３７】
用語「アラルキル」は、アルキル部分が親構造に結合したアルキル置換アリール基を指定する。例は、ベンジルおよびフェネチルなどである。「ヘテロアラルキル」は、アルキル残基を介して親構造に結合したヘテロアリール部分を指定する。例には、フラニルメチル、ピリジニルメチル、およびピリミジニルエチルなどが含まれる。アラルキルおよびヘテロアラルキルには、アルキル基の少なくとも１つの炭素原子がアルキル基中に存在し、且つアルキル基の別の炭素が、例えば、酸素原子に置換されている置換基も含まれる（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルメトキシ、および３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【００３８】
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル−アルキル」、「ヘテロシクロアルキル−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」、および「ヘテロアラルキル」）には、示したラジカルの置換形態および非置換形態の両方が含まれることを意味する。
【００３９】
「任意選択的に置換された」または「置換された」は、１つまたは複数の水素原子の１価または２価のラジカルへの置換をいう。適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、ハロアルキル（−ＣＣｌ３または−ＣＦ３など）、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、およびアリールなどが含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、上記の基（例えば、アルキル基）は、例えば、アミノ、ヘテロシクロアルキル（モルホリンなど）、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、ヒドロキシル、メトキシ、またはヘテロアリール基（ピロリジンなど）に置換される。
【００４０】
置換基自体を置換することができる。置換基上で置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキル（式中、Ｒは、典型的には、水素またはアルキルである）であり得る。
【００４１】
置換される置換基が直鎖基を含む場合、置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピルおよび２−アミノブチルなど）または鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチルおよび３−シアノプロピルなど）のいずれかで起こり得る。置換される置換基は、共有結合した炭素原子またはヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）の直鎖、分岐、または環状の配置であり得る。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「異性体」には、他で示さない限り、本明細書中の式中で言及された化合物の全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーが含まれる）および全ての配座異性体、回転異性体、および互変異性体が含まれる。本発明は、実質的に純粋な左旋性形態または右旋性形態、ラセミ混合物、または任意の比率の鏡像異性体のいずれかの開示の任意のキラル化合物の全ての鏡像異性体を含む。（Ｒ）−鏡像異性体として開示した化合物について、本発明は（Ｓ）−鏡像異性体も含み、（Ｓ）−鏡像異性体として開示した化合物について、本発明は（Ｒ）−鏡像異性体も含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態および全ての比率での混合物の形態での上記式中で言及した化合物の任意のジアステレオマーを含む。
【００４３】
立体化学が化学構造や化学名を明確に示さない限り、化学構造または化学名は、示した化合物の全ての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体、および互変異性体を含むことを意図する。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、（Ｒ）鏡像異性体および（Ｓ）鏡像異性体の両方および鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる）を含むことを意図し、２個のキラル炭素を含む化合物は、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、および（Ｒ，Ｓ）異性体が含まれる）を含むことを意図する。
【００４４】
本明細書中に開示の式の化合物の全ての使用では、本発明はまた、記載の化合物の任意または全ての立体化学、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｉｃ）、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非結晶形態、塩、薬学的に許容可能な塩、代謝産物、およびプロドラッグバリエーションの使用を含む。
【００４５】
本発明の一定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（すなわち、溶媒和物）で存在し得る。本発明の化合物には、水和形態（すなわち、水和物）も含まれ得る。一般に、溶媒和形態および水和形態は、生物学的有用性を目的とする非溶媒和形態に等価であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明には、全ての多形（結晶形態および非結晶形態が含まれる）も含まれる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって意図される使用について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４６】
本発明は、本明細書中に記載の化合物の全ての塩およびかかる化合物の塩の使用方法を含む。本発明はまた、本明細書中に記載の化合物の任意の塩の全ての非塩形態および本明細書中で命名した化合物の任意の塩の他の塩を含む。１つの実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩を含む。「薬学的に許容可能な塩」は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、且つ薬物または医薬品として個体（例えば、ヒト）に投与することができる塩である。化合物の塩基性官能基の所望の塩を、当業者に公知の方法によって化合物の酸での処理により調製することができる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、馬尿酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。化合物の酸性官能基の所望の塩を、当業者に公知の方法によって化合物の塩基での処理により調製することができる。酸化合物の無機塩の例には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など）；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例には、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、およびトリエチルアミン塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「プロドラッグ」は、化合物自体は比較的不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化学的または生物学的な過程によって（例えば、加水分解および／または酵素変換による）使用される個体への投与後により活性な化合物に変換される化合物をいう。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはチオール基が任意の基に結合し、個体に投与された場合に切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシ基、アミノ基、またはチオール基を形成するようになる化合物が含まれる。プロドラッグの例には、アルコールおよびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグには、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，ＰＲＯ−ＤＲＵＧＳ  ＡＳ  ＮＯＶＥＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として援用される）で徹底的に考察されている。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるタキサン誘導体自体がプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるタキサン誘導体はプロドラッグではない。
【００４８】
実質的に純粋な化合物は、化合物が全化合物量の約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、または約１％以下の不純物および／または異なる形態と共に存在することを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物は、全Ｒ，Ｒ形態、Ｓ，Ｒ形態、およびＲ，Ｓ形態が約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、または約１％以下存在することを意味する。
【００４９】
「保護基」は、以下の特徴を示す化学基をいう：１）保護が望まれる計画された反応に対して安定であること；２）保護した基質から除去して所望の官能性を得ることができること；および３）かかる計画された反応中に存在するか生成される他の官能基と適合する試薬によって除去可能であること。本明細書中に記載の方法での使用に適切な保護基の選択は、当該分野の通常の技術レベルの範囲内である。適切な保護基の例を、Ｇｒｅｅｎｅ
ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（その内容が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。本発明のいくつかの実施形態では、保護基は、疎水性タキサン誘導体から除去されない。「ヒドロキシ保護基」は、本明細書中で使用する場合、遊離ヒドロキシ基を保護して「保護ヒドロキシル」を生成し、保護が使用される反応の後に、化合物の残部を破壊することなく除去することができる基を示す。例示的なヒドロキシ保護基には、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（ｍｅｔｈｙｔ）（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、３−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾアート（Ｂｚ）、アリルカルボナート、２，２，２−トリクロロ炭酸エチル（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリル炭酸エチル）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩ  ＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびｔ−ブチルジフェニルシリル（ｓｉｌｙｔ）（ＴＢＤＰＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、有利なまたは所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有利または所望の臨床結果には、１つまたは複数の以下が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つまたは複数の（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）症状の減少、疾患の範囲の減少、疾患の安定化（例えば、疾患の防止または悪化の遅延）、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善、疾患の処置に必要な１つまたは複数の薬物適用量の減少、生活の質の向上、および／または生存期間（全生存期間および無増悪生存期間が含まれる）の延長。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、癌の病理学的結果の軽減も含まれる。本発明の方法は、１つまたは複数のこれらの処置の態様のいずれかを意図する。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、癌発症の「遅延」は、疾患の発症の延期、妨害、減速、遅滞、安定化、および／または延長を意味する。この遅延は、病歴および／または治療を受ける個体に応じて、種々の時間の遅延であり得る。当業者に明白であるように、十分または有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、防止を含むことができる。癌の発症を「遅延させる」方法は、本方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠での疾患の発症の確率が減少し、そして／または所与の時間枠での疾患の範囲が軽減する方法である。かかる比較は、典型的には、統計的に有意な被験体数を使用した臨床研究に基づく。癌の発症を、標準的方法（日常的な理学的検査またはＸ線など）を使用して検出可能である。発症はまた、最初に検出不可能であり得る疾患の進行をいうことができ、発生および発病が含まれる。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、「リスクのある」個体は、容態（例えば、癌）の発症リスクのある個体である。「リスクのある」個体は、本明細書中に記載の処置方法の前に検出可能な疾患を有しても有していなくてもよく、検出可能な疾患が示されていても示されていなくてもよい。「リスクのある」は、個体が１つまたは複数のいわゆる危険因子（本明細書中に記載の容態の発症に相関する測定可能なパラメータである）を有することを示す。１つまたは複数のこれらの危険因子を有する個体は、これらの危険因子を持たない個体より容態の発症率が高い。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に活性な化合物」、「治療薬」、「薬物」、およびこれらの用語の同語源語は、所望の効果（例えば、癌の処置、安定化、防止、および／または遅延）を誘導する化合物を意味する。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、用語「さらなる医薬品」およびその同語源語は、タキサン誘導体以外の活性薬剤（例えば、治療効果を誘発するために投与される薬物）をいうことを意図する。医薬品は、タキサン誘導体が処置または防止を意図する容態（例えば、癌）に関連する治療効果を対象とすることができるか、医薬品は、根底にある容態（例えば、腫瘍成長、出血、潰瘍形成、疼痛、リンパ節の拡大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、悪液質、発汗、貧血、傍腫瘍性現象、血栓症など）の症状を処置または防止するか、タキサン誘導体投与の副作用の外観または重症度をさらに軽減することを意図し得る。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に適合可能な」は、生物学的でないか、そうでなければ望ましくない材料（例えば、いかなる有意な望ましくない生物学的影響を引き起こさないか、含まれる組成物のいかなる他の成分にも有害な様式で相互作用することなく患者に投与した薬学的組成物に組み込むことができる材料）を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容可能なキャリア」およびその同語源語は、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に適切な当業者に公知のアジュバント、結合剤、希釈剤などをいう。２つ以上のキャリアの組み合わせも本発明で意図される。薬学的に許容可能なキャリアおよび任意のさらなる成分は、本明細書中に記載のように、特定の投薬形態のための意図する投与経路（例えば、経口、非経口）での使用に適合するはずである。かかる適合性を、特に本明細書中に提供した教示を考慮して当業者によって容易に認識されるであろう。薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしており、そして／または米国食品医薬品局によって準備された不活性成分ガイドに含まれている。
【００５６】
用語「薬学的有効量」、「治療有効量」、「有効量」、およびこれらの用語の同語源語は、本明細書中で使用する場合、特定の容態（例えば、疾患、障害など）または１つまたは複数のその症状について所望の薬理学的および／または生理学的影響を及ぼし、そして／または容態またはその症状の発生を完全または部分的に防止し、そして／または容態および／または容態（例えば、癌）に寄与し得る有害作用の部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る量をいう。本明細書中に記載の容態（例えば、癌）に関して、薬学的または治療的に有効な量は、とりわけ、癌細胞数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの範囲に減速し、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの範囲に減速し、好ましくは停止させ）、腫瘍成長をいくらかの範囲に阻害し、既存の癌細胞の成長を防止し、そして／または死滅させ、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性を示し得、血管鬱血を修復または維持するか血管鬱血の欠陥または喪失を防止し、全身腫瘍組織量を減少させ、罹患率および／または死亡率を減少させ、そして／または癌に関連する１つまたは複数の症状をいくらかの範囲に軽減するのに十分な量を含むことができる。有効量は、無増悪生存期間（例えば、固形腫瘍に関する治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）またはＣＡ−１２５の変化によって測定した場合）を延長し、客観的応答（部分的応答または完全な応答が含まれる）を得、全生存期間を増加させ、そして／または癌の１つまたは複数の症状（例えば、ＦＯＳＩによって評価した場合）を改善することができる。一定の実施形態では、薬学的有効量は、個体に予防的に投与する場合、容態の防止に十分である。
【００５７】
「薬学的有効量」または「治療有効量」は、投与される組成物、処置／防止される容態（例えば、癌型）、処置または防止される容態の重症度、個体の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医学または獣医学の従事者の判断、本明細書中に提供した教示を考慮した当業者に認識される他の要因に応じて変化し得る。
【００５８】
当該分野で理解されるように、「有効量」は、１回または複数回の用量であり得る。すなわち、単回または複数回の用量が所望の処置終点を達成するために必要であり得る。有効量を、１つまたは複数の治療薬の投与の状況で考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含む組成物）を、１つまたは複数の他の薬剤と併せて、所望または有益な結果を達成することができるか達成する場合、有効量で投与したと見なすことができる。
【００５９】
他で明確に示さない限り、「個体」は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物（霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、および／またはげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない）を意図する。
【００６０】
本明細書中に記載の化合物およびそのナノ粒子組成物の処置／防止方法および使用に関して使用する場合、「必要とする」個体は、処置すべき容態を診断されているか、以前に処置されている個体であり得る。防止に関して、必要とする個体はまた、容態のリスク（例えば、容態の家族歴、容態のリスクを示す生活様式の因子など）のある個体であり得る。
【００６１】
本明細書中で使用する場合、「併用療法」は、癌の処置、安定化、防止、および／または遅延に有用な第２の治療（例えば、手術またはさらなる治療薬）と併せた、疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子を含む第１の治療を意味する。別の化合物「と併せた」投与には、同一または異なる組成物での連続的、同時、または持続的な投与が含まれる。いくつかの実施形態では、併用療法は、任意選択的に、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、薬学的に不活性な化合物、および／または不活性物質を含む。
【００６２】
本明細書中で使用される用語「抗菌薬」は、１つまたは複数の微生物の成長を阻害する（例えば、遅延する、減少する、減速する、および／または防止する）ことができる薬剤をいう。有意な微生物成長を、当該分野で公知の多数の方法によって１つまたは複数の以下などを測定または示すことができる：（ｉ）組成物を個体に投与した場合にその個体に１つまたは複数の有害作用を引き起こすのに十分な組成物中での微生物の成長；（ｉｉ）外因性の汚染（例えば、２０〜２５℃の範囲の温度での１０〜１０３コロニー形成単位への曝露）の際の一定期間（例えば、２４時間）にわたる微生物成長の約１０倍を超える増加。有意な微生物成長の他の兆候は、ＵＳ２００７／０１１７７４４号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００６３】
「糖」には、本明細書中で使用する場合、単糖類、二糖類、多糖類、およびその誘導体または修飾形態が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の組成物に適切な糖には、例えば、マンニトール、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、およびトレハロースが含まれる。
【００６４】
用語「タンパク質」は、ポリペプチドまたは任意の長さのアミノ酸のポリマー（全長またはフラグメントが含まれる）をいい、これらは線状または分岐であり得、修飾アミノ酸を含むことができ、そして／または非アミノ酸によって中断され得る。この用語はまた、天然または介入（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作または修飾）によって修飾されているアミノ酸ポリマーを含む。例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸などが含まれる）の１つまたは複数の誘導体および当該分野で公知の他の修飾物を含むポリペプチドもこの用語に含まれる。
【００６５】
「生存期間」は、生命を維持している患者をいい、全生存期間および無増悪生存期間が含まれる。「全生存期間」は、診断または処置時から規定の期間（１年、５年など）生存を維持している患者をいう。「無増悪生存期間」は、癌が進行しないか悪化しないで生命を維持している患者をいう。「生存期間の延長」は、非処置患者と比較した（例えば、タキサンナノ粒子組成物で処置していない患者と比較した）処置患者における全生存期間または無増悪生存期間の増加を意味する。
【００６６】
本明細書中で使用する場合、値またはパラメータが「ない」という言及は、一般に、値またはパラメータ「以外」を意味および記載する。例えば、タキサンを投与しない場合、タキサン以外の薬剤を投与することを意味する。
【００６７】
本明細書中の値またはパラメータの「約」についての言及には、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む（且つ記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００６８】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。本明細書中に記載の本発明の態様および変形形態には、態様および変形形態「からなる」および／または「から本質的になる」が含まれると理解される。
【００６９】
他で示さないか、文脈によって明確にしめされない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。
【００７０】
ナノ粒子組成物
本発明は、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含む、組成物を提供する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が薬物およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬物はタキサンである。いくつかの実施形態では、薬物はタキサンではない。いくつかの実施形態では、薬物はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、薬物はパクリタキセルではない。いくつかの実施形態では、薬物はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、薬物はドセタキセルではない。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、疎水性タキサン誘導体である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性タキサン誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性パクリタキセル誘導体である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性パクリタキセル誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性ドセタキセル誘導体である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性ドセタキセル誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、本明細書中に記載の化合物（１）ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、本明細書中に記載の化合物（２）ではない。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含み、（タキサンなどの未修飾薬物と比較した場合に）疎水性薬物誘導体がアルブミンへの結合が改善されている組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的組成物である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含み、組成物が薬物（例えば、タキサン）と比較して治療有効性が改善されている、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含み、疎水性薬物誘導体が薬物（例えば、タキサン）のプロドラッグである、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性タキサン誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性パクリタキセル誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性ドセタキセル誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、本明細書中に記載の化合物（１）ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、本明細書中に記載の化合物（２）ではない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子がパクリタキセルの疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子がドセタキセルの疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性薬物誘導体およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）を含み、疎水性薬物誘導体が疎水性タキサン誘導体ではない（例えば、疎水性パクリタキセル誘導体ではなく、そして／または疎水性ドセタキセル誘導体ではない）組成物を提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含み、疎水性タキサン誘導体が対応するタキサンの２’−ヒドロキシル位に結合した疎水性基を有する、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が疎水性タキサン誘導体およびキャリアタンパク質を含み、疎水性タキサン誘導体が対応するタキサンの２’−ヒドロキシル位に結合したアシル基を有する、組成物を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が式Ｉの化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が式ＩＩの化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が式ＩＩＩの化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が式ＩＶの化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が式Ｖの化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が式ＶＩの化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が化合物１〜２３から選択される化合物およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が化合物２およびキャリアタンパク質を含む、組成物を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子がアルブミン結合パクリタキセルを含まない、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はナノ粒子を含み、ナノ粒子はアルブミン結合化合物２を含まない。いくつかの実施形態では、組成物はナノ粒子を含み、ナノ粒子はアルブミン結合ドセタキセルを含まない。いくつかの実施形態では、組成物はナノ粒子を含み、ナノ粒子はアルブミン結合パクリタキセルを含まない。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、キャリアタンパク質（アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）など）でコーティングされた薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））を含む。
【００８１】
本明細書中に記載のナノ粒子は、疎水性基に置換されない薬物（例えば、タキサン）を含むナノ粒子組成物と比較して有意に異なる（例えば、より小さな）直径を有し得る（図８を参照のこと）。薬物の疎水性の変化により、ナノ粒子サイズを小さくして、改善されたおよび／または所望の治療効果を得ることができる。ナノ粒子の平均直径（例えば、乾燥形態での）は、典型的には、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下（約９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、または１００ｎｍ以下のうちのいずれか１つなど）である。いくつかの実施形態では、粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、粒子の平均直径は約２０〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒子の平均直径は約４０〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒子は濾過滅菌可能である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中のナノ粒子の平均直径は約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００、９０、８０、７０、６０、または５０ｎｍ以下のうちのいずれか１つが含まれる）である。下記のように、より小さな粒径が輸送の補助で有益であり得る。いくつかの実施形態では、組成物中の全ナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のうちのいずれか１つが含まれる）である。いくつかの実施形態では、組成物中の全ナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）は、２０〜１５０ｎｍの範囲内である（例えば、約３０〜１４０ｎｍ、４０〜１３０ｎｍ、５０〜１２０ｎｍ、および６０〜１００ｎｍのいずれか１つが含まれる）。本明細書中に記載のナノ粒子は、任意の形状（例えば、球状または非球状）であり得る。いくつかの実施形態では、血液循環中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））を含むナノ粒子の平均直径は、約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、または４００ｕｇ／ｍＬのうちのいずれか１つの血中濃度で約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下（約９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、または１００ｎｍ以下のうちのいずれか１つなど）である。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの全ナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径は、約１５０ｎｍ以下（例えば、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のうちのいずれか１つが含まれる）である。いくつかの実施形態では、血中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の���合物など））を含むナノ粒子の平均直径は、約１０ｕｇ／ｍＬと３００ｕｇ／ｍＬとの間、約２５ｕｇ／ｍＬと１５０ｕｇ／ｍＬとの間、または約５０ｕｇ／ｍＬと１００ｕｇ／ｍＬとの間のうちのいずれか１つの血中濃度で約５ｎｍと８０ｎｍとの間、約１０ｎｍと７０ｎｍとの間、約２０ｎｍと６０ｎｍとの間、約３０と５０ｎｍとの間、または約４５ｎｍのうちのいずれか１つである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドラル基を有する。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子部分中のキャリアタンパク質の少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、または２０％のうちのいずれか１つが含まれる）が架橋されている（例えば、Ｓ−Ｓによって架橋されている）。
【００８３】
いくつかの実施形態では、組成物は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））をナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方で含み、全疎水性タキサン誘導体の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％超のうちのいずれか１つがナノ粒子形態である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）は、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、または約９９重量％超のナノ粒子のうちのいずれか１つを構成する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリマーコア材料を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）は無定形である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物作製のために使用される誘導体は無水形態である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のキャリアタンパク質（アルブミンなど）の疎水性タキサン誘導体との重量比は、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７．５：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、または３：１以下のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、組成物中のキャリアタンパク質（アルブミンなど）および疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のうちのいずれか１つの範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子部分中のキャリアタンパク質および疎水性タキサン誘導体の重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５またはそれ未満のうちのいずれか１つである。
【００８４】
本明細書中に記載のナノ粒子は、乾燥処方物（例えば、凍結乾燥組成物）中に存在することができるか、生体適合性媒質中に懸濁することができる。適切な生体適合性媒質には、水、緩衝化水性媒質、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、任意選択的に緩衝化されたアミノ酸溶液、任意選択的に緩衝化されたタンパク質溶液、任意選択的に緩衝化された糖溶液、任意選択的に緩衝化されたビタミン溶液、任意選択的に緩衝化された合成高分子溶液、および脂質含有乳濁液などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（アルブミン（例えば、アルブミンでコーティングされた疎水性薬物誘導体の粒子）など）を含む粒子（例えば、ナノ粒子）の安定な水性懸濁液を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、組成物は、界面活性剤（クレモフォール（登録商標）、ツウィーン８０、またはタキサン投与のために使用される他の有機溶媒など）を実質的に含まない（含まないなど）。
【００８６】
本明細書中に記載のナノ粒子組成物は、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）および／または疎水性薬物誘導体の代謝産物の細胞（例えば、腫瘍細胞）への輸送および／または結合を増強させることができる。腫瘍細胞は、正常細胞と比較してタンパク質（例えば、アルブミンおよびトランスフェリンが含まれる）の取り込みが増強する。腫瘍細胞が急速に分裂するので、腫瘍細胞は正常細胞と比較してさらなる栄養源が必要である。パクリタキセルおよびヒト血清アルブミンを含む本発明の薬学的組成物の腫瘍研究では、アルブミン−パクリタキセルの腫瘍への高い取り込みが示された。これは、アルブミンに特異的な糖タンパク質６０（「ｇｐ６０」）受容体による以前に認識されていなかったアルブミン−薬物輸送の現象に起因することが見出された。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびｇｐ６０受容体に結合することができるキャリアタンパク質（例えば、卵白）を含む。別の実施形態では、ナノ粒子組成物は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびＳＰＡＲＣ受容体に結合することができるキャリアタンパク質（例えば、卵白）を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含むナノ粒子組成物は、その対応する非誘導体化薬物（例えば、タキサン（パクリタキセルまたはドセタキセルなど））と比較した場合に異なる溶解プロフィールを有し、それにより、有意な利点を得ることができる。例えば、疎水性タキサン誘導体を含む一定のナノ粒子は、その非誘導体化対応物と比較した場合に著しく低い溶解性を示した（実施例２１、表９および１０、ならびに図９〜１１を参照のこと）。溶解性の減少は、長期間の循環中にナノ粒子をインタクトに維持することができる。したがって、１つの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、卵白）を含み、ナノ粒子は、疎水性基に置換されていない薬物（例えば、タキサン）（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）を含むナノ粒子組成物と比較して、水溶解速度が減少している（実質的な溶解速度の減少が含まれる）。これらの実施形態のいくつかでは、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含むナノ粒子組成物の水溶解は、未修飾薬物（例えば、タキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセルなど））を含むナノ粒子組成物と比較した場合に、約１／２、１／３、１／５、１／７、１／１０、１／１２、１／１５、１／１７、１／２０、１／２５、１／３０、１／３５、１／４０、１／５０、１／７５、１／１００、１／２００、１／５００、または１／１０００未満のうちのいずれか１つに減少する。いくつかの実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって測定した場合、ナノ粒子の平均粒径は、３７℃の５％ＨＳＡ中での溶解研究において、約５、１０、２５、または５０ｕｇ／ｍＬのうちのいずれか１つで約１０ｎｍ〜１００ｎｍ、約２０〜７５ｎｍ、約１５〜５０ｎｍのうちのいずれか１つまたは約２０ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ超のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均粒径は、３７℃の５％ＨＳＡ中での溶解研究において、約５、５０、７５、または１００ｕｇ／ｍＬのいずれか１つで約２０ｎｍ〜７５ｎｍ、または約３０ｎｍ超である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって測定した場合、３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合に以下の溶解プロフィールを示す：（１）ａ）２００ｕｇ／ｍＬで約４０ｎｍ〜７５ｎｍまたは約５０ｎｍ超；ｂ）１００ｕｇ／ｍＬで約３０ｎｍ〜６０ｎｍまたは約４０ｎｍ超；およびｃ）１０ｕｇ／ｍＬで約１０ｎｍ〜４０ｎｍまたは約２０ｎｍ超；または（２）ａ）約４００ｕｇ／ｍＬで約５０ｎｍ〜１００ｎｍまたは約６０ｎｍ超；ｂ）２００ｕｇ／ｍＬで約４０ｎｍ〜７５ｎｍまたは約５０ｎｍ超；ｃ）約１００ｕｇ／ｍＬで約３０ｎｍ〜６０ｎｍまたは約４０ｎｍ超；ｄ）１０ｕｇ／ｍｌで約１０ｎｍ〜４０ｎｍまたは約２０ｎｍ超；およびｅ）約５ｕｇ／ｍＬで約１０ｎｍ〜４０ｎｍまたは約２０ｎｍ超。いくつかの実施形態では、��ノ粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって測定した場合、３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合に１つまたは複数の以下の溶解プロフィールを示す：ａ）２００ｕｇ／ｍＬで約４０ｎｍ〜７５ｎｍまたは約５０ｎｍ超；ｂ）１００ｕｇ／ｍＬで約３０ｎｍ〜６０ｎｍまたは約４０ｎｍ超；またはｃ）１０ｕｇ／ｍＬで約１０ｎｍ〜４０ｎｍまたは約２０ｎｍ超。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって測定した場合、３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合に１つまたは複数の以下の溶解プロフィールを示す：ａ）約４００ｕｇ／ｍＬで約５０ｎｍ〜１００ｎｍまたは約６０ｎｍ超；ｂ）２００ｕｇ／ｍＬで約４０ｎｍ〜７５ｎｍまたは約５０ｎｍ超；ｃ）約１００ｕｇ／ｍＬで約３０ｎｍ〜６０ｎｍまたは約４０ｎｍ超；ｄ）１０ｕｇ／ｍｌで約１０ｎｍ〜４０ｎｍまたは約２０ｎｍ超；またはｅ）約５ｕｇ／ｍＬで約１０ｎｍ〜４０ｎｍまたは約２０ｎｍ超。いくつかの実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合、ナノ粒子は、表９の溶解プロフィールを示す。いくつかの実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合、ナノ粒子組成物の溶解プロフィールのＥＣ５０（すなわち、ハーフポイント）は、約２００ｕｇ／ｍＬ、１５０ｕｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１００ｕｇ／ｍＬ、または５０ｕｇ／ｍＬ未満のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合、ナノ粒子組成物の溶解プロフィールのＥＣ５０は、同一のナノ粒子処方物中での未修飾薬物（例えば、タキサン）のＥＣ５０の約７５％、５０％、２５％、１０％、または５％未満のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを使用した動的光散乱によって３７℃の５％ＨＳＡ中で測定した場合、ナノ粒子組成物の溶解プロフィールのＥ９０（すなわち、９０溶解点）は、約１００ｕｇ／ｍＬ、７５ｕｇ／ｍＬ、５０ｕｇ／ｍＬ、３０ｕｇ／ｍＬ、２０ｕｇ／ｍＬ、１５ｕｇ／ｍＬ、または１０ｕｇ／ｍＬ未満のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、静脈内投与した場合、少なくとも約５分間、１０分間、または１時間にわたって約３０ｎｍ〜約５０ｎｍの平均直径を維持することができる。
【００８９】
上記の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含むナノ粒子の粒径および溶解の有意な減少は、腫瘍細胞への内皮輸送のためにインタクトなナノ粒子を小窩（およそ３０〜５０ｎｍの開口部および１００ｎｍの内径；Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（１９９９）１１１：７１−８１（その内容が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）に侵入させることが可能である。したがって、疎水性タキサン誘導体を含むナノ粒子の輸送は、疎水性基に置換されていない薬物（例えば、タキサン）を含むナノ粒子の輸送よりも有効であり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含むナノ粒子は、未修飾薬物（例えば、タキサン（パクリタキセルおよび／またはドセタキセルなど））を含むナノ粒子と比較して物理的および／または化学的安定性が改善されている。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、卵白）を含み、４℃（または２５℃）および約ｐＨ６、約ｐＨ７、または約ｐＨ８のいずれか１つでの５、１０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２７０、３６０日間のうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０年間のうちのいずれか１つの保存後に、ナノ粒子は実質的に純粋な形態（例えば、不純物としておよび／または異なる形態（タキサン／タキサン誘導体の異なる形態など）で全組成物量の約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、または約１％以下）である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含むナノ粒子は、４℃（または２５℃）での５、１０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２７０、３６０日間のいずれか１つまたは２、３、４、５、６、７、８、９、または１０年間のいずれか１つの保存後のヒトへの注入に適切である。いくつかの実施形態では、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））を含むナノ粒子は、安定剤（例えば、クエン酸塩）をさらに含めることなく安定である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、霊長類への投与の約０．０５時間〜約０．３時間後に血中Ｃｍａｘを示す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、霊長類への投与後約１時間〜約５時間（例えば、約２時間〜約４時間（約３時間〜約３．７時間など）が含まれる）の終末半減期にて血中で分解される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疎水性タキサン誘導体からの疎水性基の除去について、霊長類への投与後約２％と２０％との間、約３％と１０％との間、または約４％と７％との間のうちのいずれか１つの代謝産物変換率を有する。いくつかの実施形態では、霊長類はサルである。いくつかの実施形態では、霊長類はヒトである。
【００９２】
ナノ粒子組成物薬
本明細書中に記載のいくつかのナノ粒子組成物は、薬物および／または疎水性基に置換された薬物（疎水性薬物誘導体）を含む。任意の本明細書中に記載のナノ粒子組成物での使用を意図した薬物および／または本明細書中に記載の疎水性薬物誘導体への修飾およびその使用を意図した薬物の非限定的な例には、薬学的活性な薬剤、診断薬、および栄養剤などが含まれる。
【００９３】
薬学的活性な薬剤の例には、以下が含まれる：鎮痛薬／解熱薬（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、塩酸ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルフォン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、リン酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、酒石酸レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、酒石酸ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン、およびメプロバマートなど）；麻酔薬（例えば、シクロプロパン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、およびプロポフォールなど）；抗喘息剤（例えば、アゼラスチン、ケトチフェン、トラキサノクス、アンレキサノクス、クロモリン、イブジラスト、モンテルカスト、ネドクロミル、オキサトミド、プランルカスト、セラトロダスト、トシル酸スプラタスト、チアラミド、ザフィルルカスト、ジロートン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、およびトリムシノロンアセトニドなど）；抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、およびテトラサイクリンなど；抗鬱薬（例えば、ネホパム、オキシペルチン、塩酸ドキセピン、アモキサピン、塩酸トラゾドン、塩酸アミトリプチリン、塩酸マプロチリン、硫酸フェネルジン、塩酸デシプラミン、塩酸ノルトリプチリン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸フルオキセチン、塩酸ドキセピン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ノルトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、イソカルボキサジド、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、および塩酸プロトリプチリンなど）；抗糖尿病薬（例えば、ビグアニド、ホルモン、およびスルホニル尿素誘導体など）；抗真菌薬（例えば、グリセオフルビン、ケロコナゾール、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジンなど）；血圧降下薬（例えば、プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、カンシル酸トリメタファン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸パーギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、モノ硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシンナミン、ニトロプルッシドナトリウム、インドジャボク、アルセロキシロン、メシル酸フェントラミン、およびレセルピンなど）；抗炎症剤（例えば、（非ステロイド性）インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド性）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンなど）；抗新生物薬（例えば、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン（ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトセシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、およびピポスルファンなど）；抗不安剤（例えば、ロラゼパム、塩酸ブスピロン、プラゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、およびダントロレンなど）；免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、およびＦＫ５０６（タクロリムス）など）；抗片頭痛薬（例えば、酒石酸エルゴタミン、塩酸プロパノロール、ムチン酸イソメテプテン、およびジクロラルフェナゾンなど）；鎮静剤／睡眠薬（例えば、バルビツール酸塩（例えば、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム）、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）（例えば、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、トマゼパルム、および塩酸ミダゾラムなど）；抗狭心症薬（例えば、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピンおよび塩酸ジルチアゼムなど）、硝酸塩（例えば、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、および四硝酸エリスリチルなど））；抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、およびプロクロルペラジンなど）；抗躁薬（例えば、炭酸リチウム）；抗不整脈薬（例えば、トシル酸ブレチリウム、塩酸エスモロール、塩酸ベラパミル、アミオダロン、塩酸エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、塩酸メキシレチン、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸トカイニド、および塩酸リドカインなど）；抗関節炎薬（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサラート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナム酸ナトリウム、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、およびトルメチンナトリウムなど）；抗痛風薬（例えば、コルヒチンおよびアロプリノールなど）；抗凝固薬（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウムなど）；血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびアルトプラーゼなど）；抗線溶薬（例えば、アミノカプロン酸）；血行動態薬（例えば、ペントキシフィリン）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、エムピリン、およびアスクリプチンなど）；抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸、ジバルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）ナトリ���ム、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔｏｌ）ナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、およびトリメタジオンなど）；抗パーキンソン病薬（例えば、エトスクシミドなど）；抗ヒスタミン薬／止痒薬（例えば、塩酸ヒドロキシジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェニルピラリン、酒石酸フェニダミン、マレイン酸アザタジン、塩酸トリペレンナミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸メトジラジン、および酒石酸トリムパラジンなど）；カルシウム調節に有用な薬剤（例えば、カルシトニンおよび副甲状腺ホルモンなど）；抗菌薬（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、塩酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチメタートナトリウム、および硫酸コリスチンなど）；抗ウイルス薬（例えば、インターフェロンγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、およびアシクロビルなど）；抗菌剤（例えば、セファロスポリン（例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフトキシムアゾチル、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セフタジジム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナファート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフロキシムナトリウムなど）、ペニシリン（例えば、アンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、およびナフシリンナトリウムなど）、エリスロマイシン（例えば、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンシエアラート、およびエチルコハク酸エリスロマイシンなど）、およびテトラサイクリン（例えば、塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンヒクラート、および塩酸ミノサイクリンなど）など）；抗感染薬（例えば、ＧＭ−��ＳＦ）；気管支拡張剤（例えば、交感神経刺激薬（例えば、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、ビトルテロール、メシル酸イソプロテレノール塩酸塩、硫酸テルブタリン、重酒石酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリン、重酒石酸エピネフリン）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム）、キサンチン（例えば、アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプロテレノール、アミノフィリン）、肥満細胞安定剤（例えば、クロモリンナトリウム）、吸入剤コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸フルニソリドベクロメタゾン（ｆｌｕｒｉｓｏｌｉｄｅｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物）、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、臭化イプラトロピウム、ブデソニド、ケトチフェン、サルメテロール、キシナホアート、硫酸テルブタリン、トリアムシノロン、テオフィリン、ネドクロミルナトリウム、硫酸メタプロテレノール、アルブテロール、およびフルニソリドなど）；ホルモン（例えば、アンドロゲン（例えば、ダナゾール、シピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、エチルテストステロン（ｅｔｈｙｌｔｏｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テストステロンエナニハート、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、シピオン酸テストステロン）、エストロゲン（例えば、エストラジオール、エストロピパート、結合型エストロゲン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メトキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、βメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンヘキサカトニド、ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸フルオロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロンテブラート、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびコハク酸ヒドロコルチゾンナト
リウムなど）、および甲状腺ホルモン（例えば、レボチロキシンナトリウム）など）など；血糖降下薬（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラザミドなど）；脂質低下薬（例えば、クロフィブラート、デキストロサイロキシンナトリウム、プロブコール、ロバスタチン、およびナイアシンなど）；タンパク質（例えば、ＤＮアーゼ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジムスターゼ、およびリパーゼなど）；核酸（例えば、任意の治療的に有用なタンパク質（本明細書中に記載の任意のタンパク質が含まれる）などをコードするセンスまたはアンチセンス核酸）；赤血球生成刺激に有用な薬剤（例えば、エリスロポエチン）；抗潰瘍薬／抗逆流薬（例えば、ファモチジン、シメチジン、および塩酸ラニチジンなど）；抗嘔吐薬／制吐薬（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、およびスコポラミンなど）；脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫなど）；および他の薬物（ミトタン、ビサジン、ハロニトロソ尿素、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｅ）、およびエリプチシンなど）。
【００９４】
本発明の実施での使用が意図される診断薬の例には、超音波造影剤、放射線造影剤（例えば、ヨード−オクタン、ハロカーボン、およびレノグラフィンなど）、磁気造影剤（例えば、フッ化炭素および脂溶性常磁性化合物など）、ならびにその実質的な不水溶性に適応させるためのいくらかの物理的および／または化学的な修飾を行うことなく容易に送達させることができない他の診断薬が含まれる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、水難溶性薬物および／または疎水性薬物誘導体を含む。例えば、約２０〜２５℃での水難溶性薬物の水溶性は、約１０ｍｇ／ｍｌ未満（例えば、約５、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０２、または０．０１ｍｇ／ｍｌ未満のうちのいずれか１つが含まれる）であり得る。本明細書中に記載の水難溶性薬物は、例えば、抗癌薬または抗新生物薬、抗微小管薬、免疫抑制薬、麻酔薬、ホルモン、心血管障害薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗真菌剤、抗高血圧薬、抗喘息剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、血管作用薬、鎮痛薬／解熱薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗炎症剤、抗不安剤、免疫抑制薬、抗片頭痛薬、鎮静剤、抗狭心症薬、抗精神病薬、抗躁薬、抗関節炎薬、抗痛風薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗線溶薬、血行動態薬、抗血小板薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、抗ヒスタミン薬／止痒薬、カルシウム調節に有用な薬剤、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗感染薬、気管支拡張剤、ホルモン、血糖降下薬、脂質低下薬、抗潰瘍薬／抗逆流薬、抗嘔吐薬／制吐薬、および脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫなど）であり得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、水難溶性薬物は抗新生物薬である。いくつかの実施形態では、水難溶性医薬品は化学療法薬である。
【００９７】
適切な水難溶性薬物には、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル、および他のタキサンなど）、エポチロン、カンプトセシン、コルヒチン、ゲラダナマイシン、アミオダロン、甲状腺ホルモン、アンホテリシン、コルチコステロイド、プロポフォール、メラトニン、シクロスポリン、ラパマイシン（シロリムス）および誘導体、タクロリムス、ミコフェノール酸、イフォスファミド、ビノレルビン、バンコマイシン、ゲムシタビン、ＳＵ５４１６、チオテパ、ブレオマイシン、診断用放射線造影剤、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物で有用な他の水難溶性医薬品は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，０９６，３３１号、同第６，７４９，８６８号、および同第６，５３７，５３９号に記載されている。水難溶性医薬品のさらなる例には、水難溶性を示し、且つ”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ
ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ”  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９６）に列挙された化合物が含まれる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、水難溶性薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセルまたは他のタキサンまたはタキサンアナログ、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、１８−誘導体化ゲルダナマイシン、カンプトセシン、プロポフォール、アミオダロン、シクロスポリン、エポチロン、ラジシコール、コンブレタスタチン、ラパマイシン、アンホテリシン、レオチロニン、エポチロン、コルヒチン、チオコルヒチンおよびその二量体、甲状腺ホルモン、血管作用性腸管ペプチド、コルチコステロイド、メラトニン、タクロリムス、ミコフェノール酸、エポチロン、ラジシコール、コンブレタスタチン、およびそのアナログまたは誘導体のいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群より選択される）。いくつかの実施形態では、水難溶性医薬品は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセルまたは他のタキサン、ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、チオコルヒチンおよびその二量体、ラパマイシン、シクロスポリン、エポチロン、ラジシコール、およびコンブレタスタチンのいずれかである（いくつかの実施形態では、これらからなる群より選択される）。いくつかの実施形態では、水難溶性医薬品はラパマイシンである。いくつかの実施形態では、水難溶性医薬品は１７−ＡＡＧである。いくつかの実施形態では、水難溶性医薬品はチオコルヒチン二量体（ＩＤＮ５４０４など）である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、水難溶性薬物は、タキサンまたはその誘導体（パクリタキセル、ドセタキセル、およびＩＤＮ５１０９（オルタタキセル）、またはその誘導体が含まれるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、組成物は、非結晶性および／または無定形タキサン（パクリタキセルまたはその誘導体など）を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、無水タキサン（無水ドセタキセルまたはその誘導体など）の使用によって調製する。無水ドセタキセルは、水和ドセタキセル（ドセタキセル三水和物または半水和物など）を使用して作製することができる処方物よりも安定な処方物を生成することが示されている。
【０１００】
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、薬物はタキサンである。本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、薬物は以下のパクリタキセルである。
【０１０１】
【化１】
2017114913.tif 000006
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、薬物は以下のドセタキセルである。
【０１０２】
【化２】
2017114913.tif 000007
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、薬物はタキサンではない。いくつかの実施形態では、薬物はパクリタキセルではない。いくつかの実施形態では、薬物はドセタキセルではない。
【０１０３】
疎水性薬物誘導体
本明細書中に記載のナノ粒子組成物は、疎水性薬物誘導体を含むことができる。意図する疎水性薬物誘導体には、１つまたは複数の本明細書中に記載の疎水性基で修飾された記載の薬物（例えば、上記の「ナノ粒子組成物薬」の項に記載の任意の薬物（水難溶性薬物および／または薬学的活性な薬剤など））が含まれる。ＷＯ２００６／０８９２０７号（２００５年２月１８日提出、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載の１つまたは複数の疎水性薬物のいずれかも本明細書中に記載の任意のナノ粒子組成物と共に含まれる（本明細書中に記載の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、および／または３９のうちのいずれか１つなど）。
【０１０４】
例えば、いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１０５】
【化３】
2017114913.tif 000008
（式中、ＲはＯＨ、ＯＣＯＰｈ、またはＯＣＯ（ＣＨ２）４ＣＨ３である）の疎水性薬物誘導体である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１０７】
【化４】
2017114913.tif 000009
（式中、ＲはＯＨ、ＯＣＯＰｈ、またはＯＣＯ（ＣＨ２）４ＣＨ３である）の疎水性薬物誘導体である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１０９】
【化５】
2017114913.tif 000010
（式中、
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝Ｈ
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＣＨ３
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＯＭｅ
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＮＨ２
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯＰｈ
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝ＣＯＣＨ２ＣＨ３
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）４ＣＨ３
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＨ３
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）１２ＣＨ３
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）１０ＣＨ３
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）１６ＣＨ３
Ｒ＝Ｅｔ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３
Ｒ＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３
）の疎水性薬物誘導体である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１１１】
【化６】
2017114913.tif 000011
（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨまたはＣＯＰｈである）の疎水性薬物誘導体である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１１３】
【化７】
2017114913.tif 000012
（式中、Ｌは、
【０１１４】
【化８】
2017114913.tif 000013
である）の疎水性薬物誘導体である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１１６】
【化９】
2017114913.tif 000014
（式中、ＲはＯＭｅ、ＮＨＣＨＣＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）６ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２）５、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ３、またはＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＣＨ３である）の疎水性薬物誘導体である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、式：
【０１１８】
【化１０】
2017114913.tif 000015
（式中、
（ａ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
（ｂ）Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、Ｒ２はＨであり、
（ｃ）Ｒ１はＣＯ２Ｈであり、Ｒ２はＣＯＣＨ３であり、
（ｄ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ３であり、
（ｅ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ（ＣＨ２）４ＣＨ３であり、
（ｆ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ（ＣＨ２）１０ＣＨ３であり、
（ｇ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ（ＣＨ２）６（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３であり、
（ｈ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３である）の疎水性薬物誘導体である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、薬物のプロドラッグである。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、エステル（例えば、疎水性エステル）である。いくつかの実施形態では、エステルは、アルキルエステル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０エステル（ヘキサン酸エステルまたは酢酸エステルなど））またはアリールエステル（例えば、安息香酸エステル）である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、薬物のプロドラッグであり、当該分野で公知であり、そして／または本明細書中の実施例の項に記載の方法（例えば、ヒト肝臓ミクロソームによる変換）によって測定したところ、約１、２、３、４、５、８、１０、１２、１５、１８、２０、２５、または３０％超のうちのいずれか１つで薬物に変換され得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性タキサン誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性パクリタキセル誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は疎水性ドセタキセル誘導体ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、本明細書中に記載の化合物（１）ではない。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は、本明細書中に記載の化合物（２）ではない。
【０１２１】
これらの実施形態のいくつかでは、疎水性薬物誘導体は１つまたは複数の疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体は複数の疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体はたった１つの疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性基は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、およびアラルキルから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、およびアラルキルから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アリール、およびアラルキルから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、アルキル基、アリール基、およびアラルキル基は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは非置換６員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ５アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換フェニルである。
【０１２２】
本明細書中に記載のいくつかのナノ粒子組成物は、疎水性タキサン誘導体（例えば、疎水性パクリタキセル誘導体または疎水性ドセタキセル誘導体）を含む。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルが含まれる）の構造例を、本明細書中で使用した従来の付番方式と共に以下に示す。
【０１２３】
【化１１】
2017114913.tif 000016
パクリタキセル：Ｒ＝Ｐｈ；Ｒ’＝アセチル
ドセタキセル：Ｒ＝−ＯｔＢｕ；Ｒ’＝Ｈ  。
【０１２４】
本明細書中で使用した命名法の例を示すために、記号Ｃ２’または２’は、上に示す「２’」とラベルした炭素原子をいい、Ａ環は、文字Ａを取り囲む最小数の環炭素によって形成された環（すなわち、Ｃ１、Ｃ１５、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、およびＣ１４によって形成された環）で構成される。したがって、「２’−ヒドロキシル基」は、「２’」とラベルされた炭素原子に結合したヒドロキシル部分をいう。懸垂側鎖は、Ｃ１３酸素原子（例えば、Ｃ１’、Ｃ２’、Ｃ３’など）に連結した原子から構成された部分である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、パクリタキセルの誘導体である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、ドセタキセルの誘導体である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、タキサンのプロドラッグである。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、エステル（例えば、疎水性エステル）である。いくつかの実施形態では、エステルは、アルキルエステル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０エステル（ヘキサン酸エステルまたは酢酸エステルなど））またはアリールエステル（例えば、安息香酸エステル）である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、タキサンのプロドラッグ（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）であり、当該分野で公知であり、そして／または本明細書中の実施例の項に記載の方法（例えば、ヒト肝臓ミクロソームによる変換）によって測定したところ、約１、２、３、４、５、８、１０、１２、１５、１８、２０、２５、または３０％超のうちのいずれか１つでタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）に変換され得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、Ａ環炭素またはＡ環炭素に直接連結した環外原子に結合した疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、Ｂ環炭素またはＢ環炭素に直接連結した環外原子に結合した疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、Ｃ環炭素またはＣ環炭素に直接連結した環外原子に結合した疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、懸垂側鎖に結合した疎水性基を含む。
【０１２８】
これらの実施形態のいくつかでは、疎水性タキサン誘導体は１つまたは複数の疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は複数の疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体はたった１つの疎水性基を含む。いくつかの実施形態では、疎水性基は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、およびアラルキルから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、およびアラルキルから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アリール、およびアラルキルから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、アルキル基、アリール基、およびアラルキル基は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは非置換６員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ５アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換フェニルである。
【０１２９】
これらの実施形態のいくつかでは、疎水性タキサン誘導体は、式：
【０１３０】
【化１２】
2017114913.tif 000017
（式中、Ｒ１はフェニルまたは−ＯｔＢｕであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈまたは疎水性基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはＨではない）の疎水性タキサン誘導体である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの疎水性タキサン誘導体は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、Ｒ４はアセチル部分ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は疎水性基（アシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル基、特に非置換−Ｃ（Ｏ）〜Ｃ６アルキル基）など）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は疎水性基（アシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル基、特に非置換−Ｃ（Ｏ）〜Ｃ６アルキル基）など）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つのみがＨではない。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、式：
【０１３３】
【化１３】
2017114913.tif 000018
（式中、Ｒ１はフェニルまたは−ＯｔＢｕであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、各Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはＨではない）の疎水性タキサン誘導体である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの疎水性タキサン誘導体は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、Ｒ４はアセチル部分ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯｔＢｕである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル−アルキル、アリール、５〜７員のヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルまたは非置換メチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換アリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、および−（ＣＨ２）８ＣＨ３のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つのみがＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨではない。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの２つのみがＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のうちの１つのみがＨではない。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換フェニルまたは非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換フェニルまたは非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６はフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は−ＯｔＢｕであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、式：
【０１４１】
【化１４】
2017114913.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、各Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つはＨではない）の疎水性タキサン誘導体である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル−アルキル、アリール、５〜７員のヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルまたは非置換メチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換アリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、および−（ＣＨ２）８ＣＨ３のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＲ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみがＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つのみがＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３のうちの１つのみがＨではない。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ３およびＲ４はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換フェニルまたは非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、式：
【０１４６】
【化１５】
2017114913.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、各Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つはＨではない）の疎水性タキサン誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、Ｒ４はアセチル部分ではない。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５シクロアルキル−アルキル、アリール、５〜７員のヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルまたは非置換メチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換アリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、および−（ＣＨ２）８ＣＨ３のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ中のＲ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つのみがＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つのみがＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ２およびＲ３のうちの１つのみがＨではない。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶのＲ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は非置換フェニルまたは非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は非置換−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセチル部分であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、式：
【０１５１】
【化１６】
2017114913.tif 000021
（式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される置換もしくは非置換の部分である）の疎水性タキサン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、もしくは溶媒和物である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式Ｖおよび式ＶＩのＲ６は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、およびアリールから選択される置換もしくは非置換の部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換アリールまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換フェニルまたは非置換メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は非置換−Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）８ＣＨ３）である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、以下の化合物：
【０１５４】
【化１７】
2017114913.tif 000022
【０１５５】
【化１８】
2017114913.tif 000023
【０１５６】
【化１９】
2017114913.tif 000024
【０１５７】
【化２０】
2017114913.tif 000025
【０１５８】
【化２１】
2017114913.tif 000026
のうちのいずれか１つである。
【０１５９】
キャリアタンパク質
本明細書中に記載のナノ粒子組成物は、適切な天然に存在するか合成のキャリアタンパク質を利用することができる。適切なキャリアタンパク質の例には、血液または血漿中に通常見出されるタンパク質（アルブミン、免疫グロブリン（ＩｇＡが含まれる）、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、ａ−酸性糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ）、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子などが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、非血液タンパク質（カゼイン、α−ラクトアルブミン、またはβ−ラクトグロブリンなど）である。キャリアタンパク質は、その起源が天然であり得るか、合成的に調製することができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは、アルブミン（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）など）を含む。ＨＳＡは、Ｍｒが６５Ｋの高溶解性球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、全部で１７個のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含む。他のアルブミンが意図される（ウシ血清アルブミンなど）。かかる非ヒトアルブミンの使用は、例えば、非ヒト哺乳動物（獣医学的動物（家庭用ペットおよび家畜が含まれる）など）におけるこれらの組成物の使用状況で適切であり得る。いくつかの実施形態では、適切なタンパク質には、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロブリン、ｏｃ−２−マクログロブリン、およびカゼインなどならびにこれらの任意の２つ以上の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なタンパク質は、アルブミン、免疫グロブリン（ＩｇＡが含まれる）、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、β−２−マクログロブリン、およびサイログロブリンからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含む。本発明に適切なタンパク質（アルブミンが含まれる）は、起源が天然であり得るか、合成的に調製することができる。
【０１６０】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は複数の疎水性結合部位（脂肪酸について全部で８個、ＨＳＡの内因性リガンド）を有し、多様な薬物組、特に中性および負電荷の疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６））。ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡ中の２つの高親和性結合部位が提案されており、これらは、極性リガンドの特性についての結合点として機能する表面付近の荷電リジン残基およびアルギニン残基を有する非常に長い疎水性ポケットである（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，３０，６８７−９２（１９８１），Ｖｏｒｕｍ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４６，３７９−９９（１９９９），Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１４４１，１３１−４０（１９９０），Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，８２７−３５（１９９８），Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．，１２，４３９−４６（１９９９），Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９−１５（１９９２），およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５３−２０３（１９９４）を参照のこと）。
【０１６１】
組成物中のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）は、一般に、薬物（疎水性薬物誘導体など）のキャリアとしての機能を果たす。すなわち、キャリアタンパク質を含まない組成物と比較して、組成物中のキャリアタンパク質は薬物（例えば、疎水性タキサン誘導体）を水性媒質により容易に懸濁可能にするか、懸濁液の維持を補助する。これにより、疎水性タキサン誘導体を溶解するための有毒な溶媒の使用を回避することができ、それにより、個体（例えば、ヒト）への誘導体の投与における１つまたは複数の副作用を軽減することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、有機溶媒や界面活性剤を実質的に含まない（例えば、含まない）。組成物を個体に投与した場合に組成物中の有機溶媒または界面活性剤の量が個体で１つまたは複数の副作用を引き起こすのに十分ではない場合、組成物は、「有機溶媒を実質的に含まない」または「界面活性剤を実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は固体コアを有する。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、水性でないコア（すなわち、水性コア以外）を有する。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子は、ポリマーマトリクスを欠く。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子は濾過滅菌可能である。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、少なくとも１つの架橋キャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、少なくとも１０％の架橋キャリアタンパク質を含む。
【０１６２】
薬物（例えば、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体））は、長期間（少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間のうちのいずれか１つなど）にわたって水性媒体に懸濁したままである場合（例えば、視覚可能な沈殿または沈降がない場合）、水性懸濁液中で「安定化」されている。懸濁液は、一般に（しかし、必ずしもそうではない）、個体（例えば、ヒト）への投与に適切である。懸濁液の安定性は、一般に（しかし、必ずしもそうではない）、保存温度（室温（例えば、２０〜２５℃）または冷却条件（例えば、４℃）など）で評価される。例えば、懸濁液の調製から約１５分後に懸濁液が裸眼または１０００倍の光学顕微鏡で観察した場合に視覚可能な凝結や粒子の凝集が認められない場合、懸濁液は保存温度で安定である。安定性を、促進的試験条件下（約４０℃を超える温度など）で評価することもできる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、組成物は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質を含む（本質的にこれらからなる種々の変形形態での）ナノ粒子を含む。誘導体が液体の場合、粒子またはナノ粒子を、液滴またはナノ液滴ともいう。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体を、キャリアタンパク質でコーティングする。水難溶性医薬品の粒子（ナノ粒子など）は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，０９６，３３１号、同第６，７４９，８６８号、および同第６，５３７，５７９号、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号、ならびにＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９８／１４１７４号、ＷＯ９９／００１１３号、ＷＯ０７／０２７９４１号、およびＷＯ０７／０２７８１９号に開示されている。これらの書類の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０１６４】
本明細書中に記載の組成物中のキャリアタンパク質の量は、例えば、特定の薬物（例えば、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体））、組成物中の他の成分、および／または意図する投与経路に応じて変化するであろう。いくつかの実施形態では、組成物は、水性懸濁液（例えば、安定なコロイド懸濁液（例えば、安定なナノ粒子懸濁液）の形態）中で薬物または誘導体を安定化するのに十分な量でキャリアタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、水性媒体中に薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の沈降速度を減少させる量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物中のキャリアタンパク質の含有量は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の１つまたは複数の副作用を減少させるのに有効な量である。キャリアタンパク質の量はまた、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の粒子のサイズおよび密度に依存し得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、液体の組成物は、約０．１重量％〜約２５重量％（例えば、約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％）のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む。いくつかの実施形態では、液体の組成物は、約０．５重量％〜約５重量％のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む。組成物を、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥、湿式造粒法、および当該分野で公知の他の適切な方法によって脱水することができる。湿式造粒法、流動床乾燥、および当業者に公知の他の方法などによって組成物を固体で調製する場合、キャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を活性な医薬品に適用し、他の賦形剤（存在する場合）を溶液として適用する。いくつかの実施形態では、溶液は、約０．１重量％〜約２５重量％（約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）が存在する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、組成物は、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、または約８０％のうちのいずれか１つを超えるか、これらに等しいか、これら未満のキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）をナノ粒子形態中に含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、キャリアタンパク質は、キャリアタンパク質を含まない組成物と比較してヒトへの薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の投与に関連する１つまたは複数の副作用を軽減するのに有効な量で存在する。これらの副作用には、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、血液学的毒性、および脳毒性または神経毒性、ならびにその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体の投与に関連する過敏反応（例えば、重篤な発疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、頻拍、肺高血圧症（例えば、リンパ腫）；胸痛；黒色のタール様便；全身症状、息切れ；肥大した腺；体重減少；黄色の皮膚および眼、腹痛；原因不明の不安；血尿または混濁尿；骨痛；悪寒；錯乱；痙攣（発作）；咳；尿意の減少；速い、遅い、または不規則な拍動；発熱；頻尿；口渇の増加；無食欲；腰痛または側面の痛み；気分変化；筋痛または筋痙攣；嘔気または嘔吐；唇、手、または足の周囲のしびれまたは刺痛；痛みを伴う排尿または排尿困難；発疹；咽喉痛；唇または口内のびらんまたは白斑；手、足首、足、または下腿の腫脹；肥大した腺；呼吸困難；異常出血または紫斑；異常な疲れまたは脱力；脚の脱力または重感、皮膚の潰瘍またはびらん、体重増加、挫瘡；便秘；下痢；移動困難；頭痛；エネルギー喪失または脱力；筋痛または筋硬直；疼痛；振戦または震え；睡眠困難；鼻出血；および／または顔面の腫脹が含まれる）の軽減方法を提供する。しかし、これらの副作用は例示のみを目的とし、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）に関連する他の副作用または副作用の組み合わせを軽減することができる。副作用は、即時または遅延して起こり得る（処置開始から数日間、数週間、または数年間起こらないなど）。
【０１６８】
組成物中の抗菌薬
いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、抗菌薬（例えば、疎水性タキサン誘導体に加える薬剤）を、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投与レジメンで用いる組成物における微生物成長を有意に阻害（例えば、遅延、減少、減速、および／または防止）するのに十分な量で含む。例示的な微生物薬および微生物薬使用の変形形態は、米国特許出願公開第２００７／０１１７７４４Ａ１号（その段落［００３６］〜［００５８］に記載のものなど）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、キレート剤（ＥＤＴＡ、エデト酸塩、クエン酸塩、ペンテト酸塩、トロメタミン、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、その誘導体、またはその混合物など）である。いくつかの実施形態では、抗菌薬は多座キレート剤である。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、非キレート剤（亜硫酸塩、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびパラベンのいずれかなど）である。いくつかの実施形態では、上記で考察したタキサン以外の抗菌薬は、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメン中に含まれないか使用されない。
【０１６９】
糖含有組成物
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の処置方法で用いる糖を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の処置方法で用いる糖および抗菌薬の両方を含む。例示的な糖および糖使用の変形形態は、米国特許出願公開第２００７／０１１７７４４Ａ１号（その段落［００８４］〜［００９０］に記載のものなど）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。いくつかの実施形態では、糖は、凍結乾燥した組成物が糖を使用せずに溶解するよりも迅速に凍結乾燥した組成物を水および／または水性溶液に溶解または懸濁させる再構成増強剤としての機能を果たす。いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥組成物の再構成または再懸濁によって得られる液体（例えば、水性）組成物である。いくつかの実施形態では、組成物中の糖濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ超である。いくつかの実施形態では、糖は、糖を使用しない組成物と比較して組成物中での薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の安定性を増加させるのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、糖は、糖を使用しない組成物と比較して組成物の濾過性を改善するのに有効な量で存在する。
【０１７０】
本明細書中に記載の糖含有組成物は、さらに、１つまたは複数の抗菌薬（本明細書中または米国特許出願公開第２００７／０１１７７４４Ａ１号に記載の抗菌薬など）を含むことができる。１つまたは複数の糖に加えて、他の再構成増強剤（米国特許出願公開第２００５／０１５２９７９号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載の再構成増強剤など）を組成物に添加することもできる。いくつかの実施形態では、糖は、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメン中に含まれないか使用されない。
【０１７１】
組成物中の安定剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメンで用いる安定剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメンで用いる抗菌薬および／または糖および／または安定剤を含む。例示的な安定剤および安定剤使用の変形形態は、ＵＳ２００７／００８２８３８号（その段落［００３８］〜［００８３］および［０１０７］〜［０１１４］に記載のものなど）に開示されている。本発明は、別の変形形態において、非経口投与のための一定の条件（長期保存、高温、または希釈など）への曝露の際に望ましい治療効果を保持し、且つ物理的および／または化学的に安定な疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の組成物および調製方法を提供する。安定剤には、例えば、キレート剤（例えば、クエン酸塩、リンゴ酸、エデト酸塩、またはペンテト酸塩）、ピロリン酸ナトリウム、およびグルコン酸ナトリウムが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、クエン酸塩、ピロリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、グルコン酸ナトリウム、クエン酸塩および／または塩化ナトリウムを含む疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の薬学的処方物を提供する。別の変形形態では、本発明は、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含む組成物であって、処方物調製のために使用される誘導体が組成物に組み込まれる前に無水形態である組成物を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、安定剤は、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメン中に含まれないか使用されない。
【０１７３】
薬学的組成物および処方物
本明細書中に記載の組成物を、記載のナノ粒子組成物と本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメンで用いる薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤、および／または当該分野で公知の他の薬剤との組み合わせによる処方物（薬学的組成物または処方物など）の調製で使用することができる。
【０１７４】
ナノ粒子の負のゼータ電位の増加によって安定性を増加させるために、一定の負電荷の成分を添加することができる。かかる負電荷の成分には、胆汁酸塩、胆汁酸、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、およびデヒドロコール酸など；リン脂質（レシチン（卵黄）ベースのリン脂質（以下のホスファチジルコリンが含まれる：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリン）が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。他のリン脂質には、Ｌ−ａ−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物が含まれる。負電荷の界面活性剤または乳化剤はまた、添加物（例えば、硫酸ナトリウムコレステリルなど）として適切である。
【０１７５】
本明細書中に記載のナノ粒子組成物を、薬学的に許容可能な界面活性剤を用いて安定化させることができる。用語「界面活性剤」は、本明細書中で使用する場合、両親媒性分子の表面活性基をいう。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および双性イオン性であり得る。任意の適切な界面活性剤を、本発明の薬学的組成物中に含めることができる。適切な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤（ホスファチド、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシナートなど）が含まれる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、卵レシチン、ツウィーン８０、またはビタミンＥ−ｔ  ｄ−ａｃ−トコフェリルポリエチレングリコール−１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）である。
【０１７６】
適切な薬学的キャリアには、滅菌水；生理食塩水、デキストロース；デキストロースを含む水または生理食塩水；ヒマシ油１モルあたり約３０〜約３５モルのエチレンオキシドを含むヒマシ油とエチレンオキシドとの縮合生成物；液体酸；低級アルコール；油（トウモロコシ油；ピーナッツ油、およびゴマ油など）（乳化剤（脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリドまたはホスファチド（例えば、レシチンなど）など）を含む）；グリコール；ポリアルキレングリコール；懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；アルギン酸ナトリウム；およびポリ（ビニルピロリドン）など）のみまたは適切な分散剤（レシチンおよびポリオキシエチレンステアラートなど）との存在下での水性媒体が含まれる。キャリアはまた、浸透促進剤と共にアジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、および乳化剤など）を含むことができる。最終形態は滅菌形態であり得、中空針などの注射デバイスによって容易に通過することもできる。適切な粘度を、溶媒または賦形剤の適切な選択によって達成および維持することができる。さらに、分子または特定のコーティング（レシチンなど）の使用、分散液中での粒径の適切な選択、または界面活性を有する材料の使用を利用することができる。
【０１７７】
本明細書中に記載のナノ粒子組成物は、組成物の性質を改善するための他の薬剤、賦形剤、または安定剤を含むことができる。適切な賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油が含まれるが、これらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤薬、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味剤、または香味物質を含むことができる。乳化剤の例には、トコフェロールエステル（トコフェリルポリエチレングリコールスクシナートなど）、プルロニック（登録商標）、ポリオキシエチレン化合物ベースの乳化剤、スパン８０、および関連化合物、ならびに当該分野で公知であり、且つ動物またはヒトの投薬形態での使用が承認された他の乳化剤が含まれる。当該分野で周知の手順の使用による患者への投与後に有効成分を急速放出、徐放、または遅延放出するように組成物を処方することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、約４．５〜約９．０のｐＨ範囲（例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのいずれか１つのｐＨ範囲が含まれる）を有するように組成物を処方する。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨを、約６以上のｐＨ（例えば、約６．５以上のｐＨ、約７以上のｐＨ、または約８以上のｐＨうちのいずれか１つ（例えば、約８）が含まれる）に処方する。組成物を、適切な張性調整物質（グリセロールなど）の添加によって血液と等張にすることもできる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適切である。本発明の組成物の広範な種々の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。以下の処方物および方法は、例示のみを目的とし、本発明を決して制限しない。
【０１８０】
経口投与に適切な処方物は、（ａ）溶液（希釈剤（水、生理食塩水、またはオレンジジュースなど）に溶解された有効量の化合物など）、（ｂ）カプセル、サシェ、または錠剤（それぞれ所定量の有効成分を固体または顆粒として含む）、（ｃ）適切な液体の懸濁液、（ｄ）適切な乳濁液、および（ｅ）粉末を含むことができる。錠剤形態は、１つまたは複数のラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、香味物質、および薬理学的に適合可能な賦形剤を含むことができる。ロゼンジ形態はフレーバー、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むことができ、香剤は不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンなど）またはスクロースおよびアカシア、乳濁液、およびゲルなど中に有効成分を含むことができ、有効成分に加えて当該分野で公知の賦形剤などを含むことができる。
【０１８１】
本発明のナノ粒子を、硬カプセルまたは軟カプセルに封入することができるか、錠剤に圧縮することができるか、飲料もしくは食品と組み合わせることができるか、そうでなければ、食事に組み込むことができる。カプセルを、ナノ粒子を不活性な薬学的希釈剤と混合し、混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入することによって処方することができる。軟カプセルが望ましい場合、ナノ粒子と許容可能な植物油、石油エーテル、または他の不活性油とのスラリーを、機械によってゼラチンカプセルにカプセル化することができる。
【０１８２】
非経口投与に適切な処方物は、水性および非水性の等張滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と適合させる溶質を含むことができる）ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことができる）を含む。処方物を、単位用量または複数回分用量の密封容器（アンプルおよびバイアルなど）中に存在させることができ、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメンで使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤（すなわち、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。即時調合注射液および懸濁液を、前述の滅菌粉末、顆粒、および錠剤などから調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０１８３】
本発明はまた、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））および本発明の方法で用いる吸入による投与に適切なキャリアを含むナノ粒子組成物の処方物を含む。エアロゾル投与に適切な処方物は、水性および非水性の等張滅菌溶液（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および溶質を含むことができる）ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことができる）を、単独であるか、エアロゾル処方物を吸入によって投与させることができる他の適切な成分と組み合わせて含む本発明の組成物を含む。これらのエアロゾル処方物を、圧縮された許容可能な噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素など）に入れることができる。これらを、ネブライザーまたはアトマイザーなどへの非圧縮調製物用の医薬品として処方することもできる。
【０１８４】
本発明はまた、直腸投与用坐剤の形態で投与されるナノ粒子組成物の処方物を含む。これらを、薬剤と適切な刺激のない賦形剤との混合によって調製することができる。この賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸中で融解して薬物を放出するであろう。かかる材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８５】
本発明はまた、特に、処置の標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる）を含む場合、局所投与されるナノ粒子組成物の処方物を含む。適切な局所処方物は、これらの各領域または器官のために容易に調製される。
【０１８６】
下部腸管のための局所適用を、直腸坐剤処方物（上を参照のこと）または適切な浣腸処方物において行うことができる。局所経皮貼布も使用することができる。
【０１８７】
本明細書中に記載の組成物および処方物を含む単位投薬形態も提供する。これらの単位投薬形態を、単回または複数回の単位投薬量で適切な包装中で保存することができ、さらに滅菌および密封することもできる。例えば、薬学的組成物（例えば、薬学的組成物の投薬量または単位投薬形態）は、（ｉ）薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質を含むナノ粒子および（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はまた、癌処置に有用な１つまたは複数の他の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）を含む。種々の変形形態では、組成物中の疎水性タキサン誘導体は、以下の範囲のうちのいずれか１つの量で含まれる：約５〜約５０ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ。いくつかの実施形態では、組成物中の疎水性タキサン誘導体量（例えば、投薬量または単位投薬形態）は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど）の誘導体の範囲である。いくつかの実施形態では、キャリアは、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与（例えば、静脈内投与）に適切である。いくつかの実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）は、組成物中に含まれる癌処置用の唯一の薬学的活性な薬剤である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）キャリアタンパク質および疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））を含むナノ粒子（単位投薬形態中の誘導体量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である）および（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含む癌処置のための投薬形態（例えば、単位投薬形態）を特色とする。いくつかの実施形態では、単位投薬形態中の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の含有量は約３０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１８９】
本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメンで用いる適切な包装中に本明細書中に記載の組成物、処方物、および単位投薬形態を含む製品も提供する。本明細書中に記載の組成物に適切な包装は当該分野で公知であり、例えば、バイアル（密封バイアルなど）、容器（密封容器など）、アンプル、ボトル、ジャー、およびフレキシブル包装（例えば、密封マイラーまたはプラスチック袋）などが含まれる。これらの製品を、さらに滅菌および／または密封することができる。
【０１９０】
キット
本発明はまた、本明細書中に記載の処置方法、投与方法、および投薬レジメンで用いる本明細書中に記載の組成物、処方物、単位投薬形態、および製品を含むキットを提供する。本発明のキットは、疎水性タキサン誘導体含有ナノ粒子組成物（処方物または単位投薬形態および／または製品）を含む１つまたは複数のコンテナを含み、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の任意の処置方法に従う使用のための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、ｉ）薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物およびｉｉ）癌処置のためにナノ粒子および化学療法薬を同時および／または連続的に投与するための説明書を含む。種々の変形形態では、キット中の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の含有量は、以下の範囲のうちのいずれか１つである：約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ。いくつかの実施形態では、キット中の疎水性タキサン誘導体量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲（約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど）である。いくつかの実施形態では、キットは、癌に有用な１つまたは複数の他の化合物（すなわち、疎水性薬物誘導体以外（疎水性タキサン誘導体以外など）の１つまたは複数の化合物）を含む。
【０１９１】
本発明のキット中に供給される説明書は、典型的には、ラベル上の書面での説明書または添付文書（例えば、キット中に含まれる紙シート）であるが、機械可読の説明書（例えば、磁気または光学的保存ディスクに保存された説明書）も許容可能である。ナノ粒子組成物の使用に関する説明書は、一般に、意図する処置についての投薬量、投与計画、および投与経路に関する情報を含む。キットは、さらに、個体に適切な処置の選択についての説明を含むことができる。
【０１９２】
本発明はまた、本明細書中に記載の組成物（または単位投薬形態および／または製品）を含むキットを提供し、組成物の使用方法（本明細書中にさらに記載の使用など）についての説明書をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、上記包装を含む。他の変形形態では、本発明のキットは、上記の包装および緩衝液を含む第２の包装を含む。キットは、さらに、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および添付文書が含まれる）を本明細書中に記載の任意の方法の実施のための説明書と共に含むことができる。
【０１９３】
本発明の併用療法のために、キットは、有効な癌処置のために第１および第２の治療薬を同時および／または連続的に投与するための説明書を含むことができる。第１および第２の治療薬は、個別のコンテナまたは単一のコンテナ中に存在し得る。キットが１つの個別の組成物または２つ以上の組成物（一方の組成物が第１の治療薬を含み、もう一方の組成物が第２の治療薬を含む）を含み得ると理解される。
【０１９４】
個体を長期間（１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれを超えるうちのいずれか１つなど）有効に処置するのに十分な投薬量の本明細書中に開示の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を含むキットも提供することができる。キットはまた、複数回の単位用量の本明細書中に記載の疎水性タキサン誘導体組成物、薬学的組成物、および処方物、ならびに使用説明書を含むことができ、薬局（例えば、病院の薬局、および調剤薬局）での保存および使用に十分な量で包装することができる。いくつかの実施形態では、キットは、再構成、再懸濁、または再水和して、一般に、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）およびアルブミン（例えば、アルブミンでコーティングされた疎水性タキサン誘導体）を含むナノ粒子の安定な水性懸濁液を形成することができる乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物を含む。
【０１９５】
本発明のキットは、適切な包装中に存在する。適切な包装には、バイアル、ボトル、ジャー、およびフレキシブル包装（例えば、密封マイラーまたはプラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定されない。キットは、任意選択的に、さらなる内容物（緩衝液および説明的情報など）を提供することができる。
【０１９６】
ナノ粒子組成物の作製方法
キャリアタンパク質および水難溶性医薬品を含む組成物の作製方法は、当該分野で公知である。例えば、水難溶性医薬品およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を、高剪断力（例えば、超音波処理または高圧均質化など）条件下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，０９６，３３１号、同第６，７４９，８６８号、および同第６，５３７，５７９号、ならびにＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９８／１４１７４号、ＷＯ９９／００１１３号、ＷＯ０７／０２７９４１号、およびＷＯ０７／０２７８１９号に開示されている。特にキャリアタンパク質を含む組成物の作製方法に関するこれらの刊行物の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０１９７】
簡潔に述べれば、薬物（例えば、疎水性薬物誘導体（疎水性タキサン誘導体）など）を、有機溶媒に溶解する。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当該分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム／エタノール、またはクロロホルム／ｔ−ブタノールであり得る（例えば、約１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１のうちのいずれか１つの比率または約３：７、５：７、４：６、５：５、６：５、８：５、９：５、９．５：５、５：３、７：３、６：４、または９．５：０．５のうちのいずれか１つの比率）。溶液をキャリアタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）に添加する。混合物を、高圧均質化（例えば、Ａｖｅｓｔｉｎ、ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓのＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）プロセッサーＭ−１１０ＥＨなど）、Ｓｔａｎｓｔｅｄ、またはＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用）に供する。乳濁液を、約２〜約１００サイクル（約５〜約５０サイクルまたは約８〜約２０サイクル（例えば、約８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０サイクルのうちのいずれか１つ）など）高圧ホモジナイザーによってサイクル運転することができる。次いで、有機溶媒を、この目的で公知の適切な装置（バッチモードまたは連続操作で操作することができるロータリーエバポレーター、流下膜式蒸発器、ワイプドフィルムエバポレーター、および噴霧乾燥機などが含まれるが、これらに限定されない）を使用した蒸発によって除去することができる。溶媒を、減圧下（約２５ｍｍＨｇ、３０ｍｍＨｇ、４０ｍｍＨｇ、５０ｍｍＨｇ、１００ｍｍＨｇ、２００ｍｍＨｇ、または３００ｍｍＨｇのうちのいずれか１つなど）で除去することができる。減圧下で溶媒を除去するために使用される時間を、処方物の体積に基づいて調整することができる。例えば、３００ｍＬスケールで生成された処方物について、溶媒を、約１〜約３００ｍｍＨｇ（例えば、約５〜１００ｍｍＨｇ、１０〜５０ｍｍＨｇ、２０〜４０ｍｍＨｇ、または２５ｍｍＨｇのうちのいずれか１つ）で約５〜約６０分間（例えば、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２５、または３０分間のうちのいずれか１つ）除去することができる。得られた分散液をさらに凍結乾燥することができる。
【０１９８】
必要に応じて、ヒトアルブミン溶液を分散液に添加して、ヒト血清アルブミン：薬物（例えば、ドセタキセル）または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）比を調整するか、分散液中の疎水性タキサン誘導体の濃度を調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）を添加して、ヒト血清アルブミン：疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））比を約１８：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７．５：１、７：１、６：１、５：１、４：１、または３：１のうちのいずれか１つに調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）または別の溶液を添加して、分散液中の薬物または疎水性薬物誘導体の濃度を約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれか１つに調整する。分散液を、複数のフィルター（１．２μｍフィルターと０．８／０．２μｍフィルターとの組み合わせ、１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、および０．２２μｍフィルターとの組み合わせ、または当該分野で公知の任意の他のフィルターの組み合わせなど）で連続的に濾過することができる。得られた分散液をさらに凍結乾燥させることができる。ナノ粒子組成物を、バッチ過程または連続過程（例えば、組成物の大量生成）を使用して作製することができる。
【０１９９】
必要に応じて、第２の治療（例えば、癌処置に有用な１つまたは複数の化合物）、抗菌薬、糖、および／または安定剤を組成物中に含めることもできる。例えば、このさらなる薬剤を、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）／キャリアタンパク質組成物の調製中に疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）および／またはキャリアタンパク質と混合することができるか、疎水性タキサン誘導体／キャリアタンパク質組成物の調製後に添加することができる。いくつかの実施形態では、薬剤を、凍結乾燥前に疎水性タキサン誘導体／キャリアタンパク質組成物と混合する。いくつかの実施形態では、薬剤を、凍結乾燥させた疎水性タキサン誘導体／キャリアタンパク質組成物に添加する。いくつかの実施形態では、薬剤の添加によって組成物のｐＨが変化する場合、組成物のｐＨを、一般に（必ずしもそうではない）、所望のｐＨに調整する。組成物のｐＨ値の例には、例えば、約５〜約８．５の範囲が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨを、約６以上のｐＨ（例えば、約６．５、７、または８以上のｐＨのうちのいずれか１つ（例えば、約８）が含まれる）に調整する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））を含む乳濁液を提供する。この乳濁液は、（ａ）疎水性タキサン誘導体のための有機溶媒および疎水性タキサン誘導体のためのアルコール溶媒中に溶解した疎水性タキサン誘導体の少なくとも一部を含むナノ液滴を含む第１の相および（ｂ）水および生体適合性ポリマーを含む第２の相を含み、乳濁液は、界面活性剤を実質的に含まない。
【０２０１】
疎水性薬物誘導体の作製方法
本発明の疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成することができる。本発明の化合物の合成で有用な技術は、特に本明細書中に記載の教示を考慮して容易に確認され、且つ関連分野の当業者が利用可能である。本発明の化合物の作製で利用可能な多様な方法のうちのいくつかを例示するために以下の考察を示す。しかし、考察は、本発明の化合物の調製で有用な反応の範囲や反応順序の定義を意図せず、化合物自体の範囲の定義も意図しない。
【０２０２】
本発明で有用ないくつかの化合物の合成は、ＷＯ２００６／０８９２０７号（特に開示の化合物および合成例に関するその内容全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。
【０２０３】
本発明で有用ないくつかの疎水性タキサン誘導体を、スキーム１に示すように、タキサンの２’−ヒドロキシルの修飾によって合成することができる。塩基（トリエチルアミンまたはピリジンなど）の存在下でのタキサン（例えば、ドセタキセル）の約１当量の反応性疎水性基（例えば、ベンジルハライド（塩化ベンゾイルなど））での処理により、所望の疎水性タキサン誘導体が得られる。あるいは、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）および任意選択的な触媒量の４−ピロリジノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下でのタキサンの約１当量の反応性疎水性基（例えば、安息香酸）での処理により、所望の疎水性タキサン誘導体（例えば、スキーム１に示す２’−ベンゾイルドセタキセル）が得られる。
【０２０４】
【化２２】
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スキーム２に示すように、本発明で有用ないくつかの疎水性タキサン誘導体を、タキサンの７位の修飾によって合成することができる。７位に疎水性基の新規の官能性を導入するために、タキサンの２’−ヒドロキシル基の反応性を保護基でブロッキングすることができる。酸（例えば、塩酸を含むメタノールまたはフッ化水素酸を含むピリジン）での処理によって２’−ヒドロキシルから容易に除去されるので、選択的保護基（トリエチルシリルなど）を使用することができる。したがって、スキーム２に示すように、塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはピリジン）の存在下でのタキサン（例えば、ドセタキセル）の約１当量のクロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）での処理の際に、２’−保護ヒドロキシルタキサン（例えば、２’−トリエチルシリルパクリタキセル）を高収率で得ることができる。あるいは、他の保護基（２，２，２−トリクロロエチル−オキシカルボニル誘導体など）を使用し、亜鉛および酸（例えば、酢酸）での処理によってその後に除去することもできる。
【０２０５】
次いで、２’−保護ヒドロキシルを含むタキサンを本明細書中に記載の反応性疎水性基（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒量の４−ピロリジノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下での安息香酸）に供して、７位で修飾された疎水性タキサン誘導体を得ることができる。２’−保護ヒドロキシル（例えば、２’−トリエチルシリル基）を、保護基の除去（例えば、弱酸性条件下）によって容易に遊離して、所望の生成物を生成することができる。
【０２０６】
【化２３】
2017114913.tif 000028
スキーム３に示すように、本発明で有用ないくつかの疎水性タキサン誘導体を、タキサンの１０位の修飾によって合成することができる。１０位に疎水性基の新規の官能性を導入するために、タキサンの２’−ヒドロキシル基および７−ヒドロキシル基の両方の反応性を、保護基でブロッキングすることができる。塩基（ピリジンなど）の存在下でのタキサン（例えば、ドセタキセル）の約２当量の適切な保護基（例えば、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ））での処理の際に、二重保護したタキサン（例えば、２’，７−ビス（トリエチルシリル）ドセタキセル）を生成することができる。この保護したタキサンを本明細書中に記載の反応性疎水性基（例えば、塩化ベンゾイル／ピリジンまたは安息香酸、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下）に供する場合、所望の１０−アシル化生成物が得られ（例えば、１０−アシル化）、これから両方の保護基を容易に除去することができる（例えば、弱酸性条件下）。
【０２０７】
【化２４】
2017114913.tif 000029
２’および７保護されたタキサンを使用すると、１０位でのアシル官能性を用いたさらなる修飾を、異なる官能基を使用して修飾して行って疎水性基およびタキサン（例えば、エステル、カーボナート、およびカルバマートなど）を連結することができる。
【０２０８】
本発明の１つの実施形態によれば、疎水性基（ベンゾイルなど）を、本発明の方法にしたがって処方および使用される実質的に任意の薬物化合物または診断薬に抱合することができる。医薬品には、以下のカテゴリーおよび具体例が含まれる。カテゴリーが具体例によって制限されることを意図しない。当業者は、本明細書中に提供した教示を考慮して、カテゴリーに含まれ、且つ本発明で有用な多数の他の化合物を認識するであろう。
【０２０９】
本発明はまた、本明細書中に記載の方法によって作製された生成物を含む。
【０２１０】
抗癌活性の測定方法
本明細書中に記載の化合物（例えば、疎水性タキサン誘導体）またはそのナノ粒子組成物の抗癌活性を、例えば、癌細胞を誘導体と共にインキュベートし、次いで、培養物中の細胞成長阻害を評価することによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験することができる。かかる試験に適切な細胞には、マウスＰ３８８白血病細胞、Ｂ１６黒色腫細胞、およびルイス肺癌細胞、ならびにヒト乳癌ＭＣＦ７細胞、卵巣癌ＯＶＣＡＲ−３細胞、Ａ５４９肺癌細胞、ＭＸ−１（ヒト乳房腫瘍細胞）、ＨＴ２９（結腸癌細胞株）、ＨｅｐＧ２（肝臓癌細胞株）、およびＨＣＴ１１６（結腸癌細胞株）が含まれる。あるいは、例えば、疎水性薬物誘導体（または疎水性薬物誘導体を含む組成物）を、例えば、適切な試験動物（例えば、ヌードマウス）における腫瘍の最初の樹立によって抗腫瘍活性についてｉｎ  ｖｉｖｏで試験することができる。腫瘍樹立に適切な細胞には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験のための上記細胞および腫瘍樹立のための当該分野で一般に許容された他の細胞が含まれる。次いで、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）を動物に投与し、次いで、ＥＤ５０値（すなわち、動物における腫瘍成長の５０％阻害を達成するのに必要な誘導体（または組成物）の量）を決定し、生存率も同様に決定する。本明細書中に記載の教示を受けた当業者は、ＥＤ５０および生存価などの因子に基づいて、一定の癌に対する適用のために本明細書中に記載の特定の化合物（または本明細書中に記載の化合物を含むナノ粒子組成物）を選択することが十分に可能である。
【０２１１】
処置方法
本発明のナノ粒子組成物を使用して、細胞の増殖または過剰増殖に関連する疾患（癌など）を処置することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む、組成物を個体に投与する工程を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）を処置する方法を提供する。
【０２１２】
本発明の方法によって処置することができる癌の例には、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、胃癌、および乳癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
いくつかの変形形態では、増殖性疾患の処置を受ける個体は、１つまたは複数の本明細書中に記載の容態を有すると同定されている。医師による本明細書中に記載の容態の同定は当該分野で日常的であり（例えば、血液検査、Ｘ線、ＣＴスキャン、内視鏡検査、生検などによる）、それにより、個体またはその他は、例えば、腫瘍成長、出血、潰瘍形成、疼痛、リンパ節肥大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、悪液質、発汗、貧血、傍腫瘍現象、血栓症なども疑われ得る。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書中に記載の１つまたは複数の容態に感受性を示すと同定されている。個体の感受性は、当業者によって認識される多数の危険因子および／または診断アプローチ（遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴（例えば、関連容態の出現）、生活様式、または習慣が含まれるが、これらに限定されない）のうちの任意の１つまたは複数に基づき得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本明細書中で使用される方法および／または組成物は、処置前の同一個体における対応する症状と比較するか、方法および／または組成物を受けていない他の個体における対応する症状と比較して、増殖性疾患（例えば、癌）に関連する１つまたは複数の症状の重症度を、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のうちのいずれか１つで減少させる。
【０２１５】
併用療法
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のａ）薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を含む第１の治療；およびｂ）癌処置に有用な第２の治療の組み合わせの個体への投与による個体における癌の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、第２の治療には、手術、照射、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、寒冷療法、超音波療法、光力学療法、および／または化学療法（例えば、癌処置に有用な１つまたは複数の化合物）が含まれる。以下の癌処置方法の文献および記述は例示を目的とし、この記述が併用療法を使用した癌の処置方法に等しく適用するか含むと理解される。
【０２１６】
投薬および投与方法
本発明の組成物の個体（ヒトなど）への投与量は、特定の組成物、投与方法、および処置される再発性癌の特定の型によって異なり得る。この量は、望ましい有益な効果を得るのに十分でなければならない。例えば、いくつかの実施形態では、組成物の量は、客観的応答（部分的応答または完全な応答など）を得るのに有効である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、疎水性タキサン誘導体を含む組成物）の量は、個体の完全な応答を得るのに十分である。いくつかの実施形態では、組成物の量は、個体の部分的応答を得るのに十分である。いくつかの実施形態では、組成物の投与量のみで、組成物で処置した個体集団の約４０％、５０％、６０％、または６４％超のうちのいずれか１つの全応答速度を得るのに十分である。本明細書中に記載の処置方法に対する個体の応答を、例えば、ＲＥＣＩＳＴまたはＣＡ−１２５レベルに基づいて決定することができる。例えば、ＣＡ−１２５を使用する場合、完全な応答を、処置前の値からの少なくとも２８日間の正常範囲値への回復と定義することができる。部分的（ｐａｒｔｉｃｌｅ）応答を、処置前の値からの５０％超の減少の維持と定義することができる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、疎水性タキサン誘導体を含む組成物）の量は、個体の無増悪生存期間の延長に十分である（例えば、ＲＥＣＩＳＴまたはＣＡ−１２５の変化によって測定される）。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、疎水性タキサン誘導体を含む組成物）の量は、個体の全生存期間の延長に十分である。いくつかの実施形態では、組成物の量は、組成物で処置した個体集団の約５０％、６０％、７０％、または７７％超のうちのいずれか１つの臨床的利点を得るのに十分である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、組成物中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））の量は、毒物学的影響（すなわち、臨床的に許容可能な毒性レベルを超える影響）を誘導するレベル未満であるか、組成物を個体に投与した場合に潜在的副作用を調節または許容することができるレベルである。いくつかの実施形態では、組成物の量は、同一の投与レジメン後に組成物の最大許容投与量（ＭＴＤ）に近い。いくつかの実施形態では、組成物の量は、ＭＴＤの約８０％、９０％、９５％、または９８％超のうちのいずれか１つである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、化合物および／または組成物の量は、処置前の同一被験体における対応する腫瘍サイズ、癌細胞数、または腫瘍成長速度と比較するか、処置を受けていない他の被験体における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のうちのいずれか１つで腫瘍サイズを減少させるか、癌細胞数を減少させるか、腫瘍の成長速度を減少させるのに十分な量である。標準的な方法を使用して、この影響の規模を測定することができる（精製酵素を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、またはヒト試験など）。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、組成物中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））の量は、以下の範囲のうちのいずれか１つで含まれる：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ。いくつかの実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位投薬形態）中の疎水性タキサン誘導体の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲（約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど）である。いくつかの実施形態では、組成物中の疎水性タキサン誘導体の濃度は、希釈濃度（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮濃度（約１００ｍｇ／ｍｌ）（例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれか１つが含まれる）である。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれか１つである。
【０２２１】
ナノ粒子組成物中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））の例示的な有効量には、約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２の疎水性タキサン誘導体のうちのいずれか１つが含まれるが、これらに限定されない。種々の変形形態では、組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２未満の疎水性タキサン誘導体のうちのいずれか１つが含まれる。いくつかの実施形態では、投与あたりの疎水性タキサン誘導体の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２未満のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、組成物中の疎水性タキサン誘導体の有効量は、以下の範囲のうちのいずれか１つで含まれる：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２。好ましくは、組成物中の疎水性タキサン誘導体の有効量は、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など）である。いくつかの実施形態では、パクリタキセルを含むナノ粒子を、３００ｍｇ／ｍ２や９００ｍｇ／ｍ２の用量で投与しない。
【０２２２】
任意の上記態様のいくつかの実施形態では、組成物中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））の有効量には、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれか１つが含まれる。種々の変形形態では、組成物中の疎水性タキサン誘導体の有効量には、約３５０ｍｇ／ｋｇ未満、約３００ｍｇ／ｋｇ未満、約２５０ｍｇ／ｋｇ未満、約２００ｍｇ／ｋｇ未満、約１５０ｍｇ／ｋｇ未満、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、約５０ｍｇ／ｋｇ未満、約２５ｍｇ／ｋｇ未満、約２０ｍｇ／ｋｇ未満、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、約７．５ｍｇ／ｋｇ未満、約６．５ｍｇ／ｋｇ未満、約５ｍｇ／ｋｇ未満、約３．５ｍｇ／ｋｇ未満、約２．５ｍｇ／ｋｇ未満、または約１ｍｇ／ｋｇ未満のうちのいずれか１つの疎水性タキサン誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物２を含むナノ粒子を、６０ｍｇ／ｋｇや９０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しない。
【０２２３】
例示的な投与頻度には、休薬せず毎週、４週間のうち３週間にわたり週１回、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間のうち２週間にわたり週１回のうちのいずれか１つが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物を、約２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、または８週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも１週間に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれか１つで投与する。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または約１日未満のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、または約１２ヶ月超のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、投与計画中に休薬しない。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約１週間以下である。
【０２２４】
組成物の投与を、長期間（約１ヶ月から約７年までなど）にわたって延長することができる。いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４ヶ月間のうちのいずれか１つの期間にわたって投与する。いくつかの実施形態では、組成物を少なくとも１ヶ月にわたって投与し、各投与の間隔は約１週間以下であり、各投与の疎水性タキサン誘導体の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２（約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））の投薬量は、３週間のスケジュールを与えられた場合の５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲または週１回のスケジュールを与えられた場合の５〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。例えば、疎水性タキサン誘導体の量は約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０２２６】
ナノ粒子組成物（例えば、疎水性タキサン誘導体／アルブミンナノ粒子組成物）の投与のための他の例示的な投与計画には、休薬せず毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうちの３週間にわたり毎週７５ｍｇ／ｍ２、４週間のうちの３週間にわたり毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうちの３週間にわたり毎週１２５ｍｇ／ｍ２、３週間のうちの２週間にわたり毎週１２５ｍｇ／ｍ２、休薬せず毎週１３０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２を２週間毎に１回、２６０ｍｇ／ｍ２を２週間毎に１回、２６０ｍｇ／ｍ２を３週間毎に１回、３週間毎に１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、休薬せず毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２；２０〜１５０ｍｇ／ｍ２を１週間に２回、１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２を１週間に２回のうちのいずれか１つが含まれるが、これらに限定されない。組成物の投与頻度を、担当医の判断に基づいて一連の処置にわたって調整することができる。
【０２２７】
本明細書中に記載の組成物により、約２４時間より短い注入時間にわたって個体に組成物を注入することが可能である。例えば、いくつかの実施形態では、組成物を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、または１０分未満のうちのいずれか１つの注入期間にわたって投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、約３０分の注入時間にわたって投与する。
【０２２８】
注入速度は、本明細書中に記載のナノ粒子組成物のサイズおよび／または溶解プロフィールにおいて有意な役割を果たし得る。例えば、より短い注入時間により、ナノ粒子組成物の血中濃度をより高くすることができ、それにより、ナノ粒子が安定化し、溶解が防止または減少し、ナノ粒子サイズを維持および／または増加することができる。キャリアを使用した薬物または疎水性薬物誘導体のナノ粒子形態の安定化および注入後のナノ粒子サイズの減少により、有効性が改善し（例えば、ｇｐ６０および／またはＳＰＡＲＣなどの所望の受容体部位への送達の改善による）、所望の治療効果を得ることができる。
【０２２９】
１つの態様では、本明細書中に記載の組成物を、短縮した注入時間にわたって個体に注入する。いくつかの実施形態では、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む本明細書中に記載の組成物を、約３０分、２０分、１０分、７分、５分、３分、２分、または１分未満のうちのいずれか１つである注入時間にわたって個体に注入する。いくつかの実施形態では、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む本明細書中に記載の組成物を、３０分以下、２０分以下、１０分以下、７分以下、５分以下、３分以下、２分以下、または１分以下である注入時間にわたって個体に注入する。これらの実施形態のいくつかでは、組成物は未修飾薬物を含む。これらの実施形態のいくつかでは、組成物は疎水性薬物誘導体を含む。これらの実施形態のいくつかでは、組成物は、薬物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、パクリタキセルまたはドセタキセル以外の薬物およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む。いくつかの実施形態では、パクリタキセルおよびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む本明細書中に記載のナノ粒子組成物を、約３０分の注入時間にわたって個体に注入しない。いくつかの実施形態では、組成物は、疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、疎水性パクリタキセル誘導体または疎水性ドセタキセル誘導体（例えば、化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物）およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、個体における投薬量３００ｍｇ／ｍ３または９００ｍｇ／ｍ３の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））を含むナノ粒子の注入速度は、注入後、血中に約５ｎｍと９００ｎｍとの間、１０ｎｍと８００ｎｍとの間、２０ｎｍと７００ｎｍとの間、３０ｎｍと６００ｎｍとの間、４０ｎｍと５００ｎｍとの間、５０ｎｍと２５０ｎｍとの間、７５ｎｍと２００ｎｍとの間、または１００ｎｍと１５０ｎｍとの間のうちのいずれか１つの直径のナノ粒子を１分、２分、３分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、または２時間を超えて得るのに十分である。
【０２３１】
１つの実施形態では、薬物（例えば、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など）の疎水性基で修飾していない薬物）およびキャリアタンパク質を含む有効量の組成物を１０分未満にわたって個体に投与する工程を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）の処置方法を記載する。これらの実施形態のいくつかでは、薬物はタキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルなど）である。別の実施形態では、パクリタキセルまたはドセタキセル（例えば、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物を５分未満（または３分未満または１分未満）にわたって個体に投与する工程（例えば、注入による）を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）の処置方法を記載する。これらの実施形態のいずれかでは、１ヶ月に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、または１週間に３回の間隔で本方法を行う。
【０２３２】
別の実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物を３０分未満（または２０分未満、１０分未満、５分未満、または２分未満）にわたって個体に投与する工程（例えば、注入による）を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）の処置方法を記載する。これらの実施形態のいくつかでは、疎水性薬物誘導体は、疎水性タキサン誘導体（例えば、疎水性パクリタキセル誘導体または疎水性ドセタキセル誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））である。これらの実施形態のいずれかでは、１ヶ月に１回、３週間に１回、２週間に１回、または１週間に１回の間隔で本方法を行う。
【０２３３】
１つの実施形態では、薬物（例えば、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など）の疎水性基で修飾していない薬物）およびキャリアタンパク質を含む有効量の組成物を１０分以下にわたって個体に投与する工程を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）の処置方法を記載する。これらの実施形態のいくつかでは、薬物はタキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルなど）である。別の実施形態では、パクリタキセルまたはドセタキセル（例えば、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物を５分以下（または３分以下または１分以下）にわたって個体に投与する工程（例えば、注入による）を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）の処置方法を記載する。これらの実施形態のいずれかでは、１ヶ月に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、または１週間に３回の間隔で本方法を行う。
【０２３４】
別の実施形態では、疎水性薬物誘導体（例えば、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物を、３０分以下（または２０分以下、１０分以下、５分以下、または２分以下）にわたって個体に投与する工程（例えば、注入による）を含む、個体の増殖性疾患（例えば、癌）の処置方法を記載する。これらの実施形態のいくつかでは、疎水性薬物誘導体は、疎水性タキサン誘導体（例えば、疎水性パクリタキセル誘導体または疎水性ドセタキセル誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））である。これらの実施形態のいずれかでは、１ヶ月に１回、３週間に１回、２週間に１回、または１週間に１回の間隔で本方法を行う。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体（化合物１、２、３〜２３のうちのいずれか１つおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物など））およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体（例えば、ヒト）に非経口投与することによる個体の癌の処置方法を提供する。本発明はまた、薬物（疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）など）およびキャリアタンパク質（例えば、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど））を含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体（例えば、ヒト）への静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、吸入、経口、腹腔内、鼻腔内、または気管内投与による個体の癌の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与経路は腹腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。種々の変形形態では、用量あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０〜約５００ｍｇなど）の疎水性タキサン誘導体を投与する。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体は、組成物中に含まれる癌処置のための唯一の薬学的活性な薬剤である。
【０２３６】
本明細書中に記載の組成物のいずれかを、種々の経路（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、および経皮が含まれる）を介して個体（ヒトなど）に投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物の持続性徐放処方物を使用することができる。本発明の１つの変形形態では、本発明の化合物のナノ粒子（アルブミンナノ粒子など）を、任意の許容可能な経路（経口、筋肉内、経皮、静脈内、吸入器または他の空気伝達式の送達系などによる経路が含まれるが、これらに限定されない）によって投与することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、薬物含有ナノ粒子（例えば、疎水性タキサン誘導体含有ナノ粒子）組成物を、第２の治療化合物および／または第２の治療を使用して投与することができる。組成物および第２の化合物の投与頻度を、担当医の判断に基づいて一連の処置にわたって調整することができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の治療を、同時、連続的、または一斉に行う。個別に投与する場合、ナノ粒子組成物（例えば、疎水性タキサン誘導体含有ナノ粒子組成物）および第２の化合物を、異なる投与頻度または間隔で投与することができる。例えば、組成物を毎週投与することができる一方で、第２の化合物をそれを超えるかそれ未満の頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、疎水性タキサン誘導体含有ナノ粒子および／または第２の化合物の持続性徐放処方物を使用することができる。徐放させるための種々の処方物およびデバイスは当該分野で公知である。本明細書中に記載の投与配置の組み合わせを使用することができる。
【０２３８】
メトロノミック療法レジメン
本発明はまた、本明細書中に記載の処置方法および投与方法のいずれかのためのメトロノミック療法レジメンを提供する。メトロノミック療法レジメンを使用するための例示的なメトロノミック療法レジメンおよび変形形態は、以下で考察されており、且つ、２００６年２月２１日に米国特許出願第１１／３５９，２８６号として出願し、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号（その段落［０１３８］〜［０１５７］に記載のものなど）として公開された）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を少なくとも１ヶ月にわたって投与し、各投与の間隔はわずか１週間であり、各投与の疎水性タキサン誘導体の用量は、伝統的な投与レジメン後にその最大許容投与量の約０．２５％〜約２５％である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を少なくとも２ヶ月にわたって投与し、各投与の間隔はわずか１週間であり、各投与の薬物または疎水性薬物誘導体（例えば、疎水性タキサン誘導体）の用量は、伝統的な投与レジメン後にその最大許容投与量の約１％〜約２０％である。いくつかの実施形態では、投与あたりの疎水性タキサン誘導体の用量は、最大許容投与量の約２５％、２４％、２３％、２２％、２０％、１８％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、任意のナノ粒子組成物を、少なくとも１週間に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれか１つで投与する。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１２ヶ月超のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４ヶ月間のうちのいずれか１つの期間にわたって投与する。
【実施例】
【０２３９】
実施例は、本発明を純粋に例示することを意図し、したがって、本発明を制限すると決して見なすべきではない。実施例はまた、上記で考察した本発明の態様および変形形態を説明および詳述する。使用した数値（例えば、量、温度など）に関して正確であるように努力したが、いくつかの実験上の誤差および逸脱が考慮されるべきである。他で示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【０２４０】
実施例１：２’−ベンゾイル−ドセタキセル（１）の調製
【０２４１】
【化２５】
2017114913.tif 000030
ドセタキセル（２０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびその後に塩化ベンゾイル（２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その際にＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加による反応停止後、混合物をエチルエーテルによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＤＣＭ、１：１）によって精製して、生成物を白色泡として得た（１８１ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８−５．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．９４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９（ｓ，  １Ｈ），  ４．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．９８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．３４（ｓ，  ９Ｈ），  １．２２（ｓ，  ３Ｈ），  １．１１（ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ５０Ｈ５７ＮＯ１５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：９３４。実測値：９３４。
【０２４２】
実施例２：２’−ヘキサノイルドセタキセル（２）の調製
【０２４３】
【化２６】
2017114913.tif 000031
ドセタキセル（２．２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９５ｍｌ、６．８０ｍｍｏｌ）およびその後にヘキサノイルクロリド（０．３８ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その際にＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加による反応停止後、混合物を塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（２．００ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｄｄ，  Ｊ  ＝
１０．９，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７（ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．５３（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３（ｓ，  ９Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．１７（ｍ，  ４Ｈ），  １．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ４９Ｈ６３ＮＯ１５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：９２９。実測値：９２９。
【０２４４】
実施例３：２’−デカノイル−ドセタキセル（３）の調製
【０２４５】
【化２７】
2017114913.tif 000032
ドセタキセル（１４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびその後にデカノイルクロリド（３７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４．５時間撹拌し、その際にＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加による反応停止後、混合物を塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（１１２ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７（ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３（ｓ，  ９Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．２１（ｍ，  １２Ｈ），  １．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４６】
実施例４：２’−バレリル−ドセタキセル（４）の調製
【０２４７】
【化２８】
2017114913.tif 000033
ドセタキセル（１４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびその後にバレリルクロリド（４４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５．５時間撹拌し、その際にＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加による反応停止後、混合物を塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３（ｓ，  ９Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．２１（ｍ，  ２Ｈ），  １．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４８】
実施例５：２’−プロピオニル−ドセタキセル（５）の調製
【０２４９】
【化２９】
2017114913.tif 000034
ドセタキセル（１９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびその後にプロピオニルクロリド（２０．８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５時間撹拌し、その際にＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加による反応停止後、混合物を塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４５（ｍ，  ２Ｈ），  １．３３（ｓ，  ９Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．１２（ｓ，  ３Ｈ），  １．１０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２５０】
実施例６：２’−ベンゾイル−パクリタキセル（６）の調製
【０２５１】
【化３０】
2017114913.tif 000035
０℃のドセタキセル（５０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびその後に塩化ベンゾイル（７２μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その際にＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加による反応停止後、混合物をエチルエーテルによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン、１／１）によって精製して、生成物を白色泡として得た（５３１ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．３９（ｍ，  １３Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ６．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．６７（ｓ，  ３Ｈ），  １．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．１３（ｓ，  ３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ５４Ｈ５５ＮＯ１５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：９８０。実測値：９８０。
【０２５２】
実施例７：７−ベンゾイル−ドセタキセル（７）の調製
【０２５３】
【化３１】
2017114913.tif 000036
ドセタキセルのジクロロメタン溶液を、室温のアルゴン下にてイミダゾールおよびトリエチルシリルクロリドと混合する。反応混合物を室温で撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィにより２’−トリエチルシリルドセタキセルが生成される。２’−トリエチルシリルドセタキセルの塩化メチレン溶液を、アルゴン下の周囲温度にてピリジンおよび塩化ベンゾイルと混合する。反応混合物を室温で撹拌し、エーテルで希釈し、有機層を濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィを行って中間体２’−トリエチルシリル７−ベンゾイルドセタキセルが生成される。
【０２５４】
０℃でアルゴン下の中間体２’−トリエチルシリル７−ベンゾイルドセタキセルを含むメタノールの溶液をＨＣｌ水溶液と混合し、反応混合物を同一の温度で撹拌する。エチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウムでの希釈後、有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、７−ベンゾイルドセタキセルを生成した。
【０２５５】
実施例８：１０−ベンゾイルドセタキセル（８）の調製
【０２５６】
【化３２】
2017114913.tif 000037
ドセタキセルを含むジクロロメタンおよびピリジンの溶液を、室温のアルゴン下にてトリエチルシリルクロリドと混合する。反応混合物を室温で撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィによって２’，７−ビス（トリエチルシリル）−ドセタキセルが生成される。
【０２５７】
２’，７−ビス（トリエチルシリル）−ドセタキセルを含む塩化メチレンの溶液を、室温のアルゴン下にて０℃の水素化ナトリウムと最初に混合し、次いで、塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を室温で撹拌し、エーテルで希釈し、有機層を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィを行って、中間体２’，７−ビス（トリエチルシリル）−１０−ベンゾイルドセタキセルが生成される。
【０２５８】
０℃でアルゴン下の中間体２’，７−ビス（トリエチルシリル）−１０−ベンゾイルドセタキセルを含むメタノールの溶液をＨＣｌ水溶液と混合し、反応混合物を室温で撹拌する。エチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウムでの希釈後、有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１０−ベンゾイルドセタキセルを生成した。
【０２５９】
実施例９：ＭＸ−１（ヒト乳癌）細胞についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長阻害
細胞傷害性アッセイを、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して定量した。簡潔に述べれば、細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェルマイクロタイタープレート上の１０％ＦＢＳを補足したＲＰＭＩ１６４０培地にプレートし、加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃でインキュベートした。２４時間後、細胞を、種々の濃度の疎水性タキサン誘導体を含むＤＭＳＯに曝露し、さらに７２時間培養した。１００μＬの培地を除去し、２０μＬのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、震盪して混合した。加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で４時間のインキュベーション後、プレートを５４４ｅｘ／６２０ｅｍで読み取った。得られた蛍光は生存細胞数と比例する。薬物濃度に対して得られた蛍光のプロッティング後、ＩＣ５０を、得られた非線形回帰の半減期として計算した。データを表１に示す。
【０２６０】
【表１】
2017114913.tif 000038
実施例１０：ヒト肝臓ミクロソーム中での疎水性ドセタキセル誘導体のドセタキセルへの変換
サンプルの調製およびインキュベーション
５ｍｇ／ｍＬを含むＤＭＳＯの薬物保存用液を作製し、同日に使用した。ミクロソームを含まないコントロール溶液について、薬物保存溶液を以下のインキュベーション混合物にスパイクした：８３ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．４）、１３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋を含むＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および０．０５ｍＭクエン酸ナトリウムを含み、これらを１％ＤＭＳＯを用いて最終薬物濃度５０ｕｇ／ｍＬにする。ＮＡＤＰＨ再生系を含まないコントロール溶液について、薬物保存溶液を以下のインキュベーション混合物にスパイクした：８４ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２．５ｍＭスクロース、および１ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を含み、これらを１％ＤＭＳＯを用いて最終薬物濃度５０ｕｇ／ｍＬにする。活性溶液について、薬物保存溶液を以下のインキュベーション混合物にスパイクした：７８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．４）、１３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋を含むＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、０．０５ｍＭクエン酸ナトリウム、１２．５ｍＭ  スクロース、および１ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭを含み、これらを１％ＤＭＳＯを用いて最終薬物濃度５０ｕｇ／ｍＬにする。ＨＬＭの添加によって酵素反応を開始させた。
【０２６１】
コントロール溶液および活性溶液を、ＨＬＭ中にスパイクする前にサーモミキサー中で約５分間インキュベートして反応を開始させた。総サンプル体積は１〜２．５ｍＬであった。コントロール溶液および活性溶液のアリコートを、ＨＰＬＣ分析のために種々の時点で回収した。回収前に、サンプルをバイアルを軽く叩くことによって短時間ボルテックスして溶液の均一性を改善した。
【０２６２】
サンプル回収の際に、反応アリコートを直ちにアセトニトリル（ＡＣＮ）で１：２に希釈してタンパク質を沈殿させ、酵素反応を停止させた。サンプルをボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで８分間遠心分離した。上清を１ｍＬのオートサンプラーバイアルに移し、ＨＰＬＣに注入した。
【０２６３】
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ分離を、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，１５０×４．６ｍｍ，８０Ａ，４ミクロン）および以下の移動相勾配を使用して行った：移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；０〜１０分までＡ／Ｂ（５０：５０）から開始し、１０〜３０分でＡ／Ｂ（１０：９０）に進め、３０〜４０分でＡ／Ｂ（１０：９０）に保持し、４０分でＡ／Ｂ（５０：５０）に戻し、５０分で運転を停止させた。流速は１ｍＬ／分であった。２２８ｎｍで検出した。オーブン温度を３５℃に保持した。サンプル注入体積は２０ｕＬであった。種々の疎水性タキサン誘導体についてのＨＰＬＣ保持時間を、表２にまとめる。
【０２６４】
【表２】
2017114913.tif 000039
結果
ヒト肝臓ミクロソーム中における疎水性タキサン誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝によるドセタキセルの生成を、ＨＰＬＣクロマトグラムで検出したドセタキセルの相対ピーク領域パーセントによって決定した。各疎水性タキサン誘導体についての生成ドセタキセル対インキュベーション時間を図１にプロットしている。プロットの比較により、ドセタキセルの生成が疎水性タキサン誘導体の構造に依存していたことを示す。ドセタキセル側鎖上にベンゾイル置換を有する疎水性タキサン誘導体においてドセタキセルは生成されなかった（化合物−１）。しかし、ドセタキセル側鎖上にアルキル置換を有する疎水性タキサン誘導体において相当量のドセタキセルが生成された。アルキル側鎖の長さはドセタキセルの生成パーセントと相関し得ず、代わりに、ヒト肝臓ミクロソーム中で２時間のインキュベーションの際のドセタキセル生成は、Ｃ６側鎖を有する化合物−２で最も有意であり（約１６％）、次いで化合物−４（Ｃ５）および化合物−３（Ｃ９）（約１１％で非常に似た変換を有する）であった。より短い（Ｃ３）側鎖を有する化合物−５によるドセタキセルの生成は遥かに少なかった。化合物−２が代謝されてほとんどのドセタキセルを生成したことは驚くべきことであった。これを、側鎖置換に基づいて予想できなかったであろう。
【０２６５】
疎水性タキサン誘導体の構造に対するドセタキセル生成の依存は、Ｒ側鎖が水分解反応を担う酵素の活性部位内で適合する能力に関連し得る。理論に拘束されないが、これら５つのドセタキセル疎水性タキサン誘導体のうち、Ｃ６アルキル置換を含む化合物−２は、酵素の活性部位で疎水性ポケットに立体化学的に最高に適合し得る。ベンゾイル基の強固な性質によって疎水性ポケットへの接近を完全に防止することができるか、この芳香族エステルの異なる反応性によって酵素加水分解反応が起こるのを防止することができる。
【０２６６】
実施例１１：高圧均質化による２’−ベンゾイルドセタキセルおよびアルブミンのナノ粒子の調製
４８．５ｍｇの２’−ベンゾイルドセタキセル（実施例１で調製）を、０．５６ｍＬのクロロホルム−ｔ−ブチルアルコール混合物（１０．２：１）に溶解した。溶液を１０．０ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（５％、ｗ／ｖ）に添加した。混合物を１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｒＴｉｓホモジナイザー、モデル：Ｔｅｍｐｅｓｔ  Ｉ．Ｑ．）で５分間予めホモジナイズして粗乳濁液を形成させ、次いで、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）に移した。プレホモジナイザーの回転子／固定子アセンブリのチップおよび乳濁液のコンテナを３．０ｍＬの水で洗浄し、洗浄液を高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）に移した。乳濁液を３〜１２回リサイクルしながら、１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をロータリーエバポレーターに移し、クロロホルムおよびｔ−ブチルアルコールを４０℃、減圧下（４０ｍｍＨｇ）で１０分間で迅速に除去した。得られた分散液は半透明であり、得られたナノ粒子の典型的な直径は、１２１．７±１．４ｎｍであることが見出された（Ｚ平均、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）。分散液を、０．２２μｍシリンジフィルター（Ｃｏｓｔａｒ，μｓｔａｒ，８１１０）で直接濾過した。
【０２６７】
分散液を、任意選択的に任意の抗凍結剤または凍結防止剤を添加するか添加しないで４８時間さらに凍結乾燥させた。得られたケーキを、滅菌水および生理食塩水の添加によって元の分散液に容易に再構成することができた。再構成後の粒径は、凍結乾燥前と同一であった。
【０２６８】
実施例１２：高圧均質化による２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルおよびアルブミンのナノ粒子の調製
６４．９ｍｇの２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルを、０．５６ｍＬのクロロホルム−ｔ−ブタノール（１０．２：１、ｖ／ｖ）に溶解した。次いで、溶液を１５ｍＬの５％（ｗ／ｖ）ＨＳＡ溶液に添加した。混合物を、１０，０００ｒｐｍ（ＶｉｔｒｉｓホモジナイザーモデルＴｅｍｐｅｓｔ  Ｉ．Ｑ．）で５分間予めホモジナイズして粗乳濁液を形成させ、次いで、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）に移した。プレホモジナイザーの回転子／固定子アセンブリのチップおよび乳濁液のコンテナを３．０ｍＬの５％（ｗ／ｖ）ＨＳＡ溶液で洗浄し、洗浄液を高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ）に移した。乳濁液を３〜１２回リサイクルしながら、１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。得られた系をロータリーエバポレーターに移し、クロロホルムおよびｔ−ブチルアルコールを４０℃、減圧下（４０ｍｍＨｇ）にて１０分間で迅速に除去した。得られた懸濁液を、ＷＦＩを使用して２０ｍＬにし、次いで、顕微鏡およびサイズ測定で特徴づけた。顕微鏡的には、懸濁液のサイズが非常に小さかったので、粒子の観察は困難であった。懸濁液は０．８μｍで濾過可能であり、濾過組成物のサイズは９５ｎｍであった。
【０２６９】
実施例１３．１：２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルおよびアルブミンを含む薬学的処方物の調製
実施例１２などに記載の方法によって４つの個別のバッチで作製した約１００ｍＬの０．８μｍ組成物を、０．４５μｍの１０００ｍＬサイズのステリカップで濾過した。全組成物を、上記フィルターの１つで濾過した。濾過した組成物を、充填体積５ｍＬで２０ｍＬ血清バイアルに移し、２５℃で８４０分間の本質的に最初の乾燥および３０℃で４８０分間の二次乾燥であるプロトコールにしたがって凍結乾燥させた。これにより、白色からオフホワイト色の良好なケーキが得られた。凍結乾燥したケーキは、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水にて２分未満で青みをおびた半透明の溶液に再構成可能であった。粒子サイズは１０７ｎｍであった。この再構成した組成物は、その完全性を４℃で２４時間維持した。４℃で２４時間の保存後、粒子サイズは１０８ｎｍであり、サイズ分布に大きな変化はなかった。
【０２７０】
実施例１３．２：２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルおよびアルブミンを含む薬学的処方物の調製
本研究における添加物を、注射用賦形剤（すなわち、張度調整剤であるＮａＣｌおよびｄ−マンニトール）から選択した。実施例１２に記載の方法によって作製した約２０ｍＬの０．８μｍの組成物を、０．４５μｍシリンジフィルターで濾過した。０．４５μｍで濾過した組成物を、それぞれ２０ｍＬの２つの個別の部分に分割した。一方の部分にｄ−マンニトールを濃度５％（ｗ／ｖ）まで添加し、他方の部分にＮａＣｌを濃度１５０ｍＭまで添加した。ｄ−マンニトールおよび塩化ナトリウムを含む組成物を、充填体積５ｍＬで２０ｍＬ血清バイアルに移し、２５℃で８４０分間の本質的に最初の乾燥および３０℃で４８０分間の二次乾燥であるプロトコールにしたがって凍結乾燥させた。これにより、白色からオフホワイト色の良好なケーキが得られた。凍結乾燥したケーキは、ＷＦＩを使用して２分未満で青みをおびた半透明の溶液に再構成可能であった。再構成した組成物は、その完全性を４℃で２４時間維持した。凍結乾燥前後および保存時にサイズおよびサイズ分布に大きな変化はなかった。
【０２７１】
実施例１３．３：２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルおよびアルブミンを含む薬学的処方物の調製
本実施例は、組成物の粒径が１００ｎｍ未満であり、濾過性および回収率が高い２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルおよびアルブミンを含む薬学的処方物の調製を証明する。組成物の８つのバッチを以下のパラメータで調製し、その特徴を表形式でまとめた（表３）。粒径分布を、例えば、図８に示す。
【０２７２】
ＨＳＡ濃度＝５％（ｗ／ｖ）；クロロホルム：ｔ−ブチルアルコール＝１０．２：１；％有機溶媒＝３．６；バッチサイズ＝２２．５ｍＬ；ＨＳＡ：薬物＝９〜１０
【０２７３】
【表３】
2017114913.tif 000040
表３中の全ての０．４５μｍ濾過組成物を混合した。混合組成物の総体積は約１５０ｍＬであり、１つの２５０ｍＬサイズのステリカップ（孔経０．２２μｍ）で濾過することができた。これら全ての組成物を、４ｍＬ充填体積で２０ｍＬ血清バイアルの３４に入れた。組成物を凍結乾燥させ、粒径が大きく変化することなく再構成した。
【０２７４】
実施例１４：ナノ粒子の安定性
凍結乾燥させた２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセル／アルブミン組成物の安定性を、２〜８℃、ＲＴ、および４０℃での保存の際に評価して保存温度／貯蔵期間を確立し、促進的条件下での分解生成物の可能性を同定して取り扱いおよび輸送プロトコールを確立した。２〜８℃およびＲＴでの再構成安定性も、使用時の貯蔵期間の確立のために行った。目視観測、再構成時間、ｐＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（力価および分解％について）、粒径（マルバーンナノサイザーによる）を測定して、アルブミン含有処方物の完全性および安定性を確認した。処方物は、ケーキの外観、再構成性、サイズおよびサイズ分布に関して３ヶ月間安定であることが見出された。本研究の結果を表４に示す。
【０２７５】
【表４】
2017114913.tif 000041
実施例１５：高圧均質化による２’−ベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙ）パクリタキセルのナノ粒子の調製
５７．６ｍｇの２’−ベンゾイルパクリタキセルを、０．６ｍＬのクロロホルム−エチルアルコール混合物（９：１、ｖ／ｖ）に溶解した。溶液を１２．０ｍＬのヒト血清アルブミン溶液（３％、ｗ／ｖ）に添加した。混合物を１００００ｒｐｍで５分間予めホモジナイズして粗乳濁液を形成させ、次いで、高圧ホモジナイザーに移した。乳濁液を３〜１０回リサイクルしながら、１８，０００〜２０，０００ｐｓｉで乳化した。ホモジナイズした乳濁液をロータリーエバポレーターの５００ｍＬフラスコに移し、クロロホルムおよびエチルアルコールを、４０℃にて減圧下（４０ｍｍＨｇ）で２０分間迅速に除去した。得られた分散液は青みをおびた半透明の溶液であった。得られた２’−ベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙ）パクリタキセルナノ粒子の直径は、８６．７±３．１ｎｍ（Ｚ平均，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）であることが見出された。分散液を０．２２μｍシリンジフィルター（Ｃｏｓｔａｒ，μｓｔａｒ，８１１０）で直接濾過可能であり、ナノ粒子のサイズは６１．１±０．２ｎｍであった。分散液を、任意選択的に任意の抗凍結剤または凍結防止剤を添加するか添加しないでさらに凍結乾燥させた。得られたケーキを、滅菌水および生理食塩水の添加によって元の分散液に容易に再構成することができた。再構成後の粒径は、凍結乾燥前と同一であった。
【０２７６】
実施例１６：２’−Ｏ−ヘキサノイルドセタキセルおよびアルブミンを含む薬学的処方物の最大許容投与量（ＭＴＤ）
マウスに、１、５、および９日目に生理食塩水（コントロール）またはｎａｂ−２（実施例１２で調製した２’−ヘキサノイルドセタキセルのナノ粒子）を、１５、３０、６０、９０、１２０、および１５０ｍｇ／ｋｇ（ｑ４ｄ×３）で静脈内投与した。死亡率対用量をＳ字式を使用してフィッティングし、図７に示す。Ｎａｂ−２処方物は、ｑ４ｄ×３スケジュールでＬＤ１０＝６１ｍｇ／ｋｇおよびＬＤ５０＝１１３ｍｇ／ｋｇを用いて十分に許容された。
【０２７７】
実施例１７：乳癌異種移植片に対するｎａｂ−２（実施例１２で調製した２’−ヘキサノイルドセタキセルのナノ粒子）の抗癌活性
雌ヌードマウスに、１０００万個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を右脇腹付近に皮下移植した。１１日後、群中の１０匹の腫瘍担持マウス（平均腫瘍サイズ＝１２６ｍｍ３）を、ｑ４ｄ×３スケジュールで静脈内投与にて生理食塩水または種々の用量（６０、９０、および１２０ｍｇ／ｋｇ）のＮａｂ−２（実施例１２で調製）または１５ｍｇ／ｋｇのタキソテール（登録商標）で処置した。腫瘍の測定および動物の体重を１週間に２回記録した。
【０２７８】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌モデルでは、処置コントロール動物中の腫瘍は１０匹中９匹のマウスで評価サイズまで十分に成長し、１つの腫瘍が倍増に到達するまでの時間の中央値は１２．２日間であった（図２Ａ；値は平均±ＳＥＭである）。最大平均体重減少１．３％が認められた（図２Ｂの値は平均±ＳＥＭである）。Ｎａｂ−２での処置によってＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳腺腫瘍の成長が有効に遅延し、１２０、９０、および６０ｍｇ／ｋｇ／注射の投薬量でのＴ−Ｃ値はそれぞれ８３．１、８０．７、および８４．８日超であり、ビヒクルコントロールと比較して腫瘍成長阻害率は９６％超であった（Ｐ＜０．０００１対生理食塩水コントロール、ＡＮＯＶＡ統計）。Ｎａｂ−２は試験した最高投薬量（１２０ｍｇ／ｋｇ／注射）で許容されず、顕著な腫瘍成長阻害にもかかわらず、死亡率５０％を引き起こした。９０および６０ｍｇ／ｋｇ／注射の投薬量でのＮａｂ−２での処置は十分に許容され、最大平均体重減少がそれぞれ５％および３％であった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１モデルでは、１５ｍｇ／ｋｇ／注射の投薬量でのタキソテール（登録商標）は許容され、最大平均体重減少は３．３％であった。タキソテール（登録商標）は、Ｔ−Ｃ値４９．５日間でＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳腺腫瘍の成長を遅延させ、腫瘍成長を８８％減少させた（Ｐ＜０．０００１対生理食塩水コントロール）。タキソテール（登録商標）処置動物とＮａｂ−２処置動物との間に腫瘍成長阻害における有意差は認められなかったが、等価毒性用量レベルで、Ｎａｂ−２を使用して、腫瘍退縮が３０〜４０％のより優れた抗腫瘍有効性が達成された（表５を参照のこと）。
【０２７９】
【表５】
2017114913.tif 000042
ａＴＧＩ、腫瘍成長阻害；ｂＢＷＬｍａｘ、最大体重喪失パーセント；ｃ腫瘍は処置後のそのサイズが５０％未満になるか触知不可能になるが、その後に再発する。
ｄ腫瘍は触知不可能になる；ｅＮａｂ、アルブミン結合ナノ粒子。
【０２８０】
実施例１８：肺癌異種移植片に対するｎａｂ−２（実施例１２で調製した２’−ヘキサノイルドセタキセルのナノ粒子）の抗癌活性
肺癌に対するＮａｂ−２の有効性を決定するために、雄ヌードマウスに、１００万個のＨ３５８細胞を右脇腹付近に皮下移植した。１１日後、群中の７匹または９匹の腫瘍担持マウス（平均腫瘍サイズ＝４２２ｍｍ３）を、ｑ４ｄ×３スケジュールで静脈内投与にて生理食塩水または６０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２または１０ｍｇ／ｋｇのタキソテール（登録商標）で処置した。腫瘍の測定および動物の体重を１週間に２回記録した。
【０２８１】
Ｈ３５８ヒト非小細胞肺癌モデルでは、６０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２は、最大平均体重減少９．１％で十分に許容され、腫瘍成長が５３％減少した（Ｐ＜０．００１対生理食塩水コントロール；図３（値は平均±ＳＥＭである）および表６）。９０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２によって死亡率は１００％であったが、１０ｍｇ／ｋｇのタキソテール（登録商標）で腫瘍成長は９３％減少し（Ｐ＜０．００１対生理食塩水コントロール）、死亡率は５７％であった。タキソテール（登録商標）と異なり、６０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＮａｂ−２により、９匹の動物中６匹で最小の毒性で部分的腫瘍退縮が起こった。
【０２８２】
【表６】
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ａＴＧＩ、腫瘍成長阻害；ｂＢＷＬｍａｘ、最大体重喪失パーセント；ｃ腫瘍は処置後のそのサイズが５０％未満になるか触知不可能になるが、その後に再発する；ｄ腫瘍は触知不可能になる；ｅＮａｂ、アルブミン結合ナノ粒子、ｆＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌。
【０２８３】
実施例１９：結腸直腸癌異種移植片に対するｎａｂ−２（実施例１２で調製した２’−ヘキサノイルドセタキセルのナノ粒子）の抗癌活性
結腸直腸癌に対するＮａｂ−２の有効性を決定するために２つの個別の研究を行った。
【０２８４】
研究番号ＣＡ−ＡＢ−６では、雄ヌードマウスに、１００万個のＨＴ２９を右脇腹および左脇腹の両方に皮下移植した。１５日後、群中の３匹の腫瘍担持マウス（平均腫瘍サイズ＝１４３ｍｍ３）に、ｑ４ｄ×３スケジュールで静脈内投与にて生理食塩水または９０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２または２２ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−ドセタキセルで処置した。腫瘍の測定および動物の体重を１週間に３回記録した。
【０２８５】
研究番号ＡＢＳ−１８では、雄ヌードマウスに、１００万個のＨＴ２９細胞を右脇腹付近に皮下移植した。１１日後、群中の１０匹の腫瘍担持マウス（平均腫瘍サイズ＝１８６ｍｍ３）を、ｑ４ｄ×３スケジュールで静脈内投与にて生理食塩水または６０および９０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２または１５ｍｇ／ｋｇのタキソテール（登録商標）で処置した。腫瘍の測定および動物の体重を１週間に２回記録した。
【０２８６】
ＨＴ２９結腸腫瘍異種移植片（研究番号ＡＢＳ−１８およびＣＡ−ＡＢ−６）では、Ｎａｂ−２は、６０および９０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで顕著な腫瘍成長阻害（９５〜９９％）および腫瘍成長の遅延を誘導した（Ｐ＜０．０００１対生理食塩水コントロール；図４〜６（値は平均±ＳＥＭである）および表７）。９０または６０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２で処置した１０匹の腫瘍担持マウスのうちの９匹で部分的腫瘍退縮が起こり、その最大平均体重減少は１１．６％であった（ＡＢＳ−１８）。９０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、１匹の動物が死亡し、１匹を安楽死させた。同一の実験条件下で、１５ｍｇ／ｋｇのタキソテール（登録商標）は、９４％ＴＧＩを引き起こし、体重を１９％減少させた。
【０２８７】
【表６−１】
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ａＴＧＩ、腫瘍成長阻害；ｂＢＷＬｍａｘ、最大体重喪失パーセント、ｃ腫瘍は処置後のそのサイズが５０％未満になるか触知不可能になるが、その後に再発する；ｄ腫瘍は触知不可能になる；ｅＮａｂ、アルブミン結合ナノ粒子。
【０２８８】
ＨＴ２９結腸腫瘍モデルにおけるＮａｂ−２、Ｎａｂ−ドセタキセル、およびタキソテール（登録商標）を使用した比較有効性研究（研究番号ＣＡ−ＡＢ−６）により、Ｎａｂ−ドセタキセルおよびタキソテール（登録商標）の用量制限毒性が明らかとなり、８６〜９１％のＴＧＩにもかかわらず平均体重減少が２７％であった（Ｐ＜０．０１対生理食塩水コントロール）。対照的に、用量レベル９０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２によって完全な腫瘍退縮が生じ、最大体重減少が１９％であった（Ｐ＜０．０００１対生理食塩水コントロール）。したがって、Ｎａｂ−２と異なり、タキソテール（登録商標）およびＮａｂ−ドセタキセルの両方は、これらのＭＴＤで、ＨＴ−２９結腸腫瘍モデルにおいて部分的腫瘍退縮や完全な腫瘍退縮が起こらなかったが、顕著な体重減少を生じた。
【０２８９】
実施例２０：サルにおけるＮａｂ−２の薬物動態学および安全性
材料と方法
初期用量の投与日を研究１日目に指定し、その後の日数を連続的にナンバリングした。初期用量の投与前の研究日を連続的にナンバリングし、馴化最終日を−１日目とした。
【０２９０】
アルブミンへの事前曝露がないことが確認された３匹の非ナイーブ雄カニクイザルを、以下の表６で特定するように用量群に割り当てた。研究開始時に、動物は、体重が５．４〜６．７ｋｇであり、４〜７歳であった。
【０２９１】
【表６−２】
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全ての動物に、１、８、および１５日目に週１回投与した。群３および４中の動物に、それぞれ５および１０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２（ロット：ＡＢＩ１３９−２−８３）を投与し、群５の動物に、２０、１０、および１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、１、８、および１５日目）のＮａｂ−２を３０分間の静脈内注入によって投与した。臨床的所見を１日２回行い、体重を研究を通して毎週記録した。薬物動態学的研究のための連続的血液サンプルを、１日目および１５日目に、群１の動物については８つの時点で回収し、群３、４、および５については９つの時点で回収した。
【０２９２】
結果および結論
未処置に関連する影響は、群３および４の動物の体重または臨床的所見で見出された。一般に、ｎａｂ−２被験物質は、経口および静脈内の反復用量投与後に十分に許容された。Ｎａｂ−２被験物質は、５および１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後に十分に許容された。
【０２９３】
対照的に、２０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２の単回ＩＶ用量の投与（群５）により、有害な臨床徴候および体重の減少が認められた。これらの理由により、この動物の用量レベルは、８および１５日目の投与について１０ｍｇ／ｋｇに減少させた。群５動物における有害な臨床的所見には、嘔吐、出血、粘液、軟便および液状の糞便、および食欲欠乏が含まれていた。７日目に、群５動物は、１７日目に横たわり、猫背の姿勢が認められた。食欲欠乏および全身状態の衰えは、７日目の体重のおよそ７％の減少（投与前の体重測定との比較）および１５日目の投与前体重のおよそ１５％の減少と相関した。
【０２９４】
分析物およびＰＫ分析を、以下の表７および８にそれぞれ示す。Ｎａｂ−２は血中で分解し、３．０〜３．７時間の終末半減期および最も早期の回収時間０．０８３時間でのＴｍａｘを示した。Ｎａｂ−２およびその代謝産物（ドセタキセル）は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの用量に比例する増加を示した。化合物２は、７〜１１Ｌ／ｋｇのＶｚで最大の分布体積を示した。代謝産物の変換率（ドセタキセルＡＵＣｉｎｆ／化合物２ＡＵＣｉｎｆの比）は４．８〜５．９％であった。
【０２９５】
これらのデータは、１０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｍ２のＮａｂ−２を用量比例的ＰＫで安全に投与することができることを明確に示す。化合物２は、４．８〜５．９％の変換率でドセタキセルを生成することが示された。
【０２９６】
【表７−１】
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【０２９７】
【表７−２】
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【０２９８】
【表８】
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実施例２１：Ｎａｂ−２およびＮａｂ−ドセタキセルの溶解プロフィール
Ｎａｂ−２およびＮａｂ−ドセタキセルについて溶解実験を行った（Ｎａｂ−２およびＮａｂ−ドセタキセルについてそれぞれ表９／図９および表１０／図１０を参照のこと）。Ｎａｂ−２粒子は、試験した最低濃度（５ｕｇ／ｍＬ）でインタクトなままであった。対照的に、ｎａｂ−ドセタキセルは、アルブミン−薬物複合体に急速に分解し、１００ｕｇ／ｍＬで検出可能なナノ粒子が存在しない（安定性が２０倍異なる）。対応して、ＥＣ５０（溶解プロフィールのハーフポイント）は、ｎａｂ−２については１０３ｕｇ／ｍＬであり、ｎａｂ−ドセタキセルについては２３０ｕｇ／ｍＬであった（図１１）−２倍相違。ＥＣ９０−９０％溶解−は、ｎａｂ−２について１６ｕｇ／ｍｌであり、ｎａｂ−ドセタキセルについて１２１ｕｇ／ｍｌであった−７．６倍相違。Ｎａｂ−２およびＮａｂ−ドセタキセルの正規化溶解曲線を図１１に示す。
【０２９９】
【表９】
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【０３００】
【表１０】
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実施例２２：Ｎａｂ−パクリタキセルの溶解プロフィール
添付文書の処方のように、Ｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン；１００ｍｇ）を、２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウムでの灌注によって再構成してパクリタキセル（５ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液を得た。アブラキサンのナノ粒子サイズを、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００を使用した準弾性レーザ光散乱（ＤＬＳ）によって測定した。ゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００を使用して測定した。アブラキサンナノ粒子を、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）および低温ＴＥＭによって特徴づけた。パクリタキセルおよびｎａｂ−パクリタキセルを、Ｘ線粉末回折によって分析した。ナノ粒子の平均サイズが１３０ｎｍであることがＴＥＭおよびＤＬＳによって決定された。ＸＲＤ研究により、ナノ粒子中のパクリタキセルが非結晶性、無定形、および容易に生物が利用可能な状態であることが決定される。希釈の際、ｎａｂ−パクリタキセルナノ粒子は、未変性アルブミンに類似のサイズの可溶性アルブミン−パクリタキセル複合体に迅速に解離した。結果を図１２〜１４に示す。
【０３０１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解研究のために、ｎａｂ−パクリタキセル懸濁液（５ｍｇ／ｍＬを含む０．９％塩化ナトリウム溶液）を、疑似血漿（５％ＨＳＡ）、ブタ血漿、およびブタ全血にて異なる濃度に希釈した。ブタ血液を、３０００ｒｐｍで１５分間の遠心分離によって血漿に処理した。粒径を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００を使用したＤＬＳによって測定した。ブタ全血への溶解について、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む新鮮なクエン酸塩で抗凝固処理したブタ全血を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、それにより、アブラキサンナノ粒子を沈降させることなく血液の細胞成分を完全に除去可能である。粒径を、ＤＬＳによって種々のアブラキサン濃度にわたって決定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解研究により、閾値濃度（閾値濃度未満でｎａｂ−パクリタキセルナノ粒子が迅速に溶解されるであろう）が以下のように決定された：疑似血漿において５０〜６０μｇ／ｍＬ、ブタ血漿において１００μｇ／ｍＬ、およびブタ全血において１５０μｇ／ｍＬ。結果を、図１５〜１７に示す。
【０３０２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ溶解研究について、ユカタンミニブタに、３００ｍｇ／ｍ２（最大許容投与量、ＭＴＤ）または９００ｍｇ／ｍ２の用量のｎａｂ−パクリタキセルを耳静脈注入によって３０分間にわたって投与した。２連のクエン酸塩で抗凝固処理した血液サンプルを、注入前に大静脈（３００ｍｇ／ｍ２）または対側頸静脈（９００ｍｇ／ｍ２）からの表示の時点で得た。血液サンプルを３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血漿を得、粒径についてはＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｚｅｒ  ３０００を用いたＤＬＳによって分析し、血中パクリタキセル濃度についてはＨＰＬＣによって分析した。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、３００ｍｇ／ｍ２（ＭＴＤ）または９００ｍｇ／ｍ２のｎａｂ−パクリタキセルの注入後の循環血中のパクリタキセルのピーク濃度はそれぞれ１０．５および３１．４μｇ／ｍＬであり、これらは十分に溶解閾値未満であった。結果として、ｎａｂ−パクリタキセル投与を受けたブタの血液サンプルからはいかなる時点においてもナノ粒子は検出されなかった。結果を図１８に示す。
【０３０３】
実施例２３：２’−ヘキサノイルドセタキセルの組織分布
腫瘍担持（ＨＴ２９）マウスに、尾静脈（ｔａｉｌ  ｖｅｉ）を介して９０ｍｇ／ｋｇのＮａｂ−２（Ｎａｂ  ２’−ヘキサノイルドセタキセル）を注射した。２４時間後に動物を屠殺し、種々の組織を、２’−ヘキサノイルドセタキセル、ドセタキセル、および他の代謝産物の存在についてＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。大部分の濃度の主な代謝産物であるドセタキセルは、他の器官と比較して腫瘍中に見出された。結果を図１９に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【外国語明細書】
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