(57)【要約】【課題】水難溶性薬物を含有し、かつ熱安定性の高い半固形製剤。【解決手段】（Ａ）水難溶性薬物、（Ｂ）マンニトール、（Ｃ）ゲル化剤、及び（Ｄ）水を含有し、半固形製剤全体の質量に対する前記（Ｄ）成分の質量が５０質量％以下である、半固形製剤。前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．００１〜０．１５であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）水難溶性薬物、（Ｂ）マンニトール、（Ｃ）ゲル化剤、及び（Ｄ）水を含有し、半固形製剤全体の質量に対する前記（Ｄ）成分の質量が５０質量％以下である、半固形製剤。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．００１〜０．１５である、請求項１に記載の半固形製剤。
【請求項３】
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分が造粒物として存在する請求項１又は２に記載の半固形製剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の半固形製剤の製造方法であって、
前記（Ｃ）成分を溶解させた前記（Ｄ）成分に、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を分散することを有する、半固形製剤の製造方法。
【請求項５】
前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を造粒物として形成することを有する、請求項４に記載の半固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、半固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口製剤の多くは錠剤や散剤であるが、製剤の服用量や製剤の大きさ等の理由から服用が困難な場合がある。特に小児や高齢者は嚥下が困難な場合があり、より服用が容易な剤形が望まれている。服用が容易な剤形として、口腔内崩壊錠やグミ剤、ゼリー剤等の半固形製剤が挙げられる。
【０００３】
グミ剤などの含有水分量の少ない半固形製剤に医薬品の薬物成分を均一な濃度で含有させる方法としては、特許文献１に記載される方法が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−１３０１４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬品の薬物成分の多くは水難溶性であり、薬物成分は半固形製剤の基材に溶解ではなく懸濁配合される。しかし含有水分量の少ない半固形製剤は、水難溶性の薬物成分が懸濁配合されることにより、高温環境下（例えば４０℃以上）において表面や内部が溶けてべたつくことがある（熱安定性の低下）。この現象は、水難溶性の薬物成分が半固形製剤のゲルのネットワークを破壊することが原因と考えられている。
そこで本発明は、水難溶性薬物を含有し、かつ熱安定性の高い半固形製剤を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下の態様を有する。
［１］（Ａ）水難溶性薬物、（Ｂ）マンニトール、（Ｃ）ゲル化剤、及び（Ｄ）水を含有し、半固形製剤全体の質量に対する前記（Ｄ）成分の質量が５０質量％以下である、半固形製剤。
［２］前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．００１〜０．１５である、［１］に記載の半固形製剤。
［３］前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分は、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を含む造粒物として存在する［１］又は［２］に記載の半固形製剤。
［４］前記（Ａ）成分が、タンニン酸ベルベリン、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる少なくとも一種である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の半固形製剤。
［５］前記（Ｃ）成分が、ゼラチン、ペクチンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の半固形製剤。
【０００７】
［６］［１］〜［５］のいずれか１つに記載の半固形製剤の製造方法であって、前記（Ｃ）成分を溶解させた前記（Ｄ）成分に、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を分散することを有する、半固形製剤の製造方法。
［７］前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を造粒物として形成することを有する、［６］に記載の半固形製剤の製造方法。
［８］前記造粒物が湿式造粒法により形成される、［７］に記載の半固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の半固形製剤によれば、水難溶性薬物を含有していても高い熱安定性を維持することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（半固形製剤）
本発明における半固形製剤とは、水溶性のゲル化剤にて薬物成分等をゲル化させたものである。例えば、ゼリー性状又はグミ性状の製剤が挙げられる。
本発明における半固形製剤は、ゼリー性状又はグミ性状の製剤であり、ゼリー強度が１０〜２０００ｇであることが好ましい。半固形製剤のゼリー強度は、５０〜２０００ｇであることがより好ましく、１００〜１６００ｇであることがさらに好ましい。半固形製剤のゼリー強度が前記下限値以上であれば、半固形製剤の強度が向上し、服用性が向上する。半固形製剤のゼリー強度が前記上限値以下であれば、強度が高くなりすぎず、服用性が向上する。
本発明におけるゼリー強度とは、ＪＩＳ  Ｋ６５０３に準じ、１０℃において、１２．７ｍｍ径のプランジャーで半固形製剤に荷重をかけ、半固形製剤表面が４ｍｍ押し下げられた時の重さ（単位：ｇ）を意味する。
なお本発明における半固形製剤は、一般的に経口ゼリー剤、錠剤と呼ばれるものを含む。
【００１０】
本発明の半固形製剤は、以下に示す（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有する組成物である。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、水難溶性薬物である。水難溶性薬物とは、半固形製剤における水難溶性の薬物成分（有効成分）である。「水難溶性成分」とは、日本薬局方に規定される溶解性の測定方法により、「極めて溶けにくい（０．１ｇ／１００ｍＬ以下）〜ほとんど溶けない（０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）（２０℃）」に分類される化合物を示す。溶解度の測定は、第１６局日本薬局方に準じた試験により行われる。
【００１１】
（Ａ）成分としては、タンニン酸ベルベリン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、イブプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、アリルイソプロピルアセチル尿素（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、エテンザミド（溶解度０．１ｇ／１００ｍＬ以下）、メフェナム酸（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、スリンダク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、インドメタシン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、フェルビナク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、エトドラク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、フルルビプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ケトプロフェン（溶解度０．０２ｇ／１００ｍＬ）、ナプロキセン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、オキサプロジン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ザルトプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ピロキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、メロキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ロルノキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）等が挙げられる。
これらの中でも、半固形製剤としての熱安定性の向上効果の観点から、タンニン酸ベルベリン、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素が好ましい。
これらは、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１２】
半固形製剤１００質量％中の（Ａ）成分の含有量は、（Ａ）成分の種類によって異なり、その種類に応じて適宜選択することができるが、５０質量％以下であることが好ましく、０．０１〜５０質量％であることがより好ましい。（Ａ）成分の含有量は、服用性、製造しやすさの観点から、０．０１〜３０質量％であることがさらに好ましく、１．０〜１０質量％であることが特に好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分による有効性が向上する。（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、服用時のざらつきや違和感が無く、服用性が向上する。
【００１３】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、マンニトールである。本発明の半固形製剤は、（Ｂ）成分を含むことにより熱安定性が良好である。一般的に、半固形製剤が（Ａ）成分を含むことにより、半固形製剤のゲルのネットワークを破壊するため熱安定性が低下しやすい。一方で本発明の半固形製剤は（Ｂ）成分を含むことにより、水（（Ｄ）成分）と（Ａ）成分との混和性を向上させ、（Ｂ）成分がゲルのネットワークを破壊するのを抑制する。その結果、半固形製剤が（Ａ）成分を含んでいても熱安定性が低下しにくい。
【００１４】
半固形製剤中の（Ｂ）成分の含有量は、服用性、製造しやすさの面から、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が、０．００１〜０．１５となる量であることが好ましく、０．０１〜０．１となる量であることがより好ましく、０．０３〜０．０８となる量であることがさらに好ましい。
（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が前記下限値以上であれば、半固形製剤の熱安定性がより向上する。（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が前記上限値以下であれば、服用時のざらつきや違和感が無く、服用性が向上する。
また、半固形製剤の１回服用量あたりの（Ｂ）成分の配合量は、０．００１〜５質量％が好ましく、０．００２〜１質量％がより好ましい。
【００１５】
（Ｂ）成分は、半固形製剤中に（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む造粒物として含まれていてもよい。造粒物は、粒状の（Ａ）成分の表面に（Ｂ）成分が付着している形態である。しかし、（Ｂ）成分の一部又は全部が半固形製剤の製造過程において溶解し、（Ｂ）成分が（Ａ）成分に付着していない造粒物があっても構わない。
半固形製剤中に含まれる造粒物の平均粒径は、５〜１００μｍであることが好ましく、５〜８０μｍであることがより好ましい。
半固形製剤中に含まれる造粒物の粒径は、半固形製剤の任意の切断面画像における任意の造粒物５点の最大粒径を平均した値である。
もちろん造粒物としてではなく、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分がそれぞれ単独に半固形製剤中に分散していても構わない。
【００１６】
＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、ゲル化剤である。（Ｃ）成分は、半固形製剤をゼリー状態又はグミ状態となるようゲル形成させるためのものである。
【００１７】
（Ｃ）成分としては、ゼラチン、ペクチン、寒天、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、ジェランガム等が挙げられる。これらの中でも、ゼラチン、ペクチンが好ましく、ゼラチンとペクチンの両方を含むことがより好ましい。これらは、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
ゼラチンとしては、その種類等については特に制限がなく、（Ａ）成分や（Ｂ）成分の種類、用途等によって適宜選択することができる。例えば、牛や豚等の骨や皮、鯨、魚を由来するものが挙げられる。前記ゼラチンは、酸処理ゼラチン（等電点ｐＨ６〜９）であってもよいし、アルカリ処理ゼラチン（等電点ｐＨ４．８〜５．２）であってもよい。前記ゼラチンのゼリー強度は、１００ｇ以上が好ましく、１５０ｇ以上がより好ましく、２００ｇ以上が更に好ましい。ゼリー強度は先述の方法で測定される。
ペクチンは、植物に含まれる多糖類であり、一部がメチル化されたポリガラクチュロン酸を主体としたものである。ペクチンとしては、全ガラクチュロン酸中、メチル化ガラクチュロン酸の占める割合が５０質量％未満であるＬｏｗ  Ｍｅｔｈｏｘｙｌペクチン（ＬＭペクチン）、メチル化ガラクチュロン酸の占める割合が５０質量％以上であるＨｉｇｈ  Ｍｅｔｈｏｘｙｌペクチン（ＨＭペクチン）等が挙げられ、ＨＭペクチンが好ましい。
【００１８】
半固形製剤１００質量％中の（Ｃ）成分の含有量は、１〜２０質量％が好ましい。（Ｃ）成分がゼラチンの場合、半固形製剤１００質量％中の（Ｃ）成分の含有量は、１〜２０質量％であることが好ましく、５〜１５質量％であることがより好ましく、５〜１２質量％であることがさらに好ましい。（Ｃ）成分がペクチンの場合、半固形製剤１００質量％中の（Ｃ）成分の含有量は、１〜２０質量％であることが好ましく、１〜１５質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることがさらに好ましい。半固形製剤１００質量％中の（Ｃ）成分の含有量が前記下限値以上であれば、半固形製剤の強度が向上する。半固形製剤１００質量％中の（Ｃ）成分の含有量が前記上限値以下であれば、半固形製剤の強度が高くなりすぎないため服用性が向上する。
【００１９】
＜（Ｄ）成分＞
（Ｄ）成分は、水であり、半固形製剤における基材である。
【００２０】
半固形製剤１００質量％中の（Ｄ）成分の含有量は、５０質量％以下であり、５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜３０質量％であることがより好ましい。半固形製剤１００質量％中の（Ｄ）成分の含有量が前記下限値以上であれば、半固形製剤が粉状に崩れにくく硬すぎないため、服用性が向上する。半固形製剤１００質量％中の（Ｄ）成分の含有量が前記上限値以下であれば、半固形製剤をつまんだ際に変形して分断されることがないため、取り扱いやすく、服用性が向上する。
【００２１】
＜任意成分＞
本発明の半固形製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で（Ａ）〜（Ｄ）成分以外の任意成分を含有してもよい。
任意成分としては、例えば（Ａ）成分以外の薬効成分、例えば水に溶解する（０．１ｇ／１００ｍＬ以上）薬物や、添加剤が挙げられる。
【００２２】
添加剤としては、甘味剤（還元麦芽糖水飴、グラニュー糖等の白糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、フルクトース、還元パラチノース、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、可溶化剤（アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等）、溶剤（エタノール、グリセリン等）、ポリオール類（プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤（クエン酸）、緩衝剤等が挙げられる。
【００２３】
（製造方法）
本発明の半固形製剤の製造方法の一実施形態について説明する。
本実施形態の半固形製剤の製造方法は、（Ｃ）成分を溶解させた（Ｄ）成分に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を分散する混合溶液調製工程を有する。
半固形製剤が甘味剤を含有する場合、混合溶液調製工程は、以下に示す糖液製造操作及び混合溶液調製操作を含む。また、混合溶液調製工程は、以下に示す造粒物造粒操作を含んでいてもよい。
【００２４】
＜糖液製造操作＞
糖液製造操作では、上述の甘味剤、例えば還元麦芽糖水飴、ソルビトール、グラニュー糖等と（Ｄ）成分を８０〜１４０℃程度で加熱溶解し、任意の水分量となるまで煮詰めることで糖液を得る。
【００２５】
＜造粒物造粒操作＞
造粒物造粒操作では、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む造粒物を製造する。（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む造粒物は、例えば乾式造粒法、湿式造粒法により作製することができる。
湿式造粒法では、例えば、流動層造粒機を用い、（Ａ）成分に（Ｂ）成分を含有する水溶液又は分散液（必要に応じて任意成分が添加されていてもよい）を噴霧し、その後乾燥させることにより造粒物を作製する（流動層造粒法）。
乾式造粒法では、例えば、乾式造粒機を用い、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を乾式造粒機に投入し、体積平均粒子径が５〜１００μｍとなるように造粒して、粉体の造粒物を作製する。
なお本発明の半固形製剤の製造方法は、造粒物造粒操作を含んでいなくてもよい。
【００２６】
＜混合溶液調製操作＞
混合溶液調製操作では、（Ｃ）成分を溶解させた（Ｄ）成分に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が分散した混合溶液を調製する。
具体的には、（Ｃ）成分を予め（Ｃ）成分に対して２倍量の（Ｄ）成分で膨潤させた後、４０〜８０℃程度に加温し溶解したものを、（Ｄ）成分又は糖液製造操作で得られた糖液に加え、６０〜１４０℃程度で加熱撹拌混合する。
次いで、クエン酸等の有機酸でｐＨを調整し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、又は造粒物造粒操作で得られた（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む造粒物を加え、撹拌混合することで混合溶液が得られる。
得られた混合溶液を冷却し、そのまま半固形製剤としてもよい。また、後述する半固形製剤成形工程により、半固形製剤を成形してもよい。
【００２７】
＜半固形製剤成形工程＞
得られた混合溶液を１個あたり８００〜５０００ｍｇとなるようにスターチモールドに充填し、室温にて６〜１８時間固化させることで半固形製剤が得られる。
得られた半固形製剤は、アルミパウチ、ＰＴＰ容器、ガラス製瓶等に充填することができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
【００２９】
（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
Ａ−１：タンニン酸ベルベリン（商品名「タンニン酸ベルベリン」、アルプス薬品工業株式会社製。）。
Ａ−２：イブプロフェン（商品名「イブプロフェン」、ＢＡＳＦジャパン株式会社製。）。
Ａ−３：アリルイソプロピルアセチル尿素（商品名「アリルイソプロピルアセチル尿素」、金剛薬品株式会社製。）。
＜（Ｂ）成分＞
Ｂ：マンニトール（商品名「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ」、ロケットジャパン株式会社製。）。
＜（Ｂ’）成分＞
Ｂ’：マルチトール（商品名「マルチトール」、三菱商事フードテック株式会社製。）。
＜（Ｃ）成分＞
Ｃ−１：ゼラチン（商品名「ＡＰ−２７０」、株式会社ニッピ製。）。
Ｃ−２：ペクチン（商品名「ＵＳＰ−ＨＭ」、三晶株式会社製。）。
【００３０】
＜任意成分＞
甘味剤：還元麦芽糖水飴（粉末）（商品名「アマルティ」、三菱商事フードテック株式会社製。）。
甘味剤：ソルビトール（商品名「Ｄ−ソルビトール」、三菱商事フードテック株式会社製。）。
甘味剤：グラニュー糖（商品名「グラニュー糖」、三井製糖株式会社製。）。
ｐＨ調整剤：クエン酸（商品名「クエン酸」、扶桑薬品工業株式会社製。）。
香料：グレープフルーツ香料（商品名「グレープフルーツ香料  ＳＹ−１５２１」、高砂香料工業株式会社製。）。
【００３１】
（ゼリー強度の測定）
実施例１〜１４及び比較例１〜３で得られた半固形製剤のゼリー強度は、ＪＩＳ  Ｋ６５０３に準じて測定した。具体的には、１０℃において、１２．７ｍｍ径のプランジャーで、半固形製剤に荷重をかけ、半固形製剤表面が４ｍｍ押し下げられた時の重さ（単位：ｇ）を測定し、これをゼリー強度とした。
【００３２】
（熱安定性試験）
実施例１〜１４及び比較例１〜３で得られた半固形製剤をアルミパウチ（内層：ポリエチレン）に封入し、４０℃、湿度７５％で１カ月間保存した。その後室温になるまで放置し、アルミパウチから取り出された半固形製剤をナイフにて切断し、熱安定性を評価した。熱安定性は、半固形製剤の融解度合い（べたつきの程度）を視覚的に評価したもので、評価基準は以下のように設定し、Ｃ評価以上を良判定とした。
Ａ：表面及び内部のべたつきが見られない。
Ｂ：表面のべたつきはわずかに見られるが、内部のべたつきは見られない。
Ｃ：表面及び内部のべたつきがわずかに見られる。
Ｄ：表面及び内部のべたつきが見られる。
Ｅ：半固形製剤の原型を留めていない。
【００３３】
（実施例１）
表１に示す配合に従い、還元麦芽糖水飴、ソルビトール、グラニュー糖及び（Ｄ）成分を混合し、８０〜１４０℃程度で加熱溶解し、任意の水分量となるまで煮詰めて糖液を得た（糖液製造操作）。ただし、（Ｄ）成分は、表１に記載された量の１．２倍量とした。
（Ｃ−１）成分を（Ｄ）成分（（Ｃ−１）成分に対して２倍量）で膨潤させた後、７０℃程度で加温溶解したものを糖液に加え、６０〜１４０℃程度で加熱撹拌混合した。さらにクエン酸７５ｍｇを溶解した（Ｄ）成分（クエン酸に対して１倍量）と（Ａ−１）成分、（Ｂ）成分、及び香料７．５ｍｇを加え撹拌混合し、表１に示す配合比率を有する混合溶液を得た（混合溶液調製操作）。得られた混合溶液を１個あたり２５００ｍｇとなるようにスターチモールドに充填し、室温にて１２時間固化させ、半固形製剤を得た（半固形製剤成形工程）。熱安定性試験は、半固形製剤をアルミパウチに充填し行った。
【００３４】
（実施例２）
実施例１と同様にして糖液を製造した（糖液製造操作）。
別途、（Ｂ）成分を水に溶解して濃度４質量％の噴霧用水溶液を調製した。次に、流動層造粒機ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）を用いて、（Ａ−１）成分の原末３００ｇに対し、噴霧用水溶液の噴霧速度２０ｍＬ／ｍｉｎ、吸気温度８０℃、風量０．６ｍ３／ｍｉｎで噴霧用水溶液の噴霧を行い、噴霧終了後、排気温度が５５℃に達した時点で乾燥を終了することにより、表１に示すＢ／Ａで表される質量比の造粒物を得た（造粒物造粒操作）。
（Ｃ−１）成分を（Ｄ）成分（（Ｃ−１）成分に対して２倍量）で膨潤させた後、７０℃程度で加温溶解したものを糖液に加え、６０〜１４０℃程度で加熱撹拌混合した。さらにクエン酸７５ｍｇを溶解した（Ｄ）成分（クエン酸に対して１倍量）と、造粒物造粒操作により得られた造粒物と、香料７．５ｍｇとを加え撹拌混合し、表１に示す配合比率を有する混合溶液を得た（混合溶液調製操作）。得られた混合溶液を１個あたり２５００ｍｇとなるようにスターチモールドに充填し、室温にて１２時間固化させ、半固形製剤を得た（半固形製剤成形工程）。熱安定性試験は、半固形製剤をアルミパウチに充填し行った。
【００３５】
（実施例３〜７）
造粒物造粒操作において、Ｂ／Ａで表される質量比が表１に示す値となるように変更したこと以外は、実施例２と同様の方法で造粒物を製造した。
得られた造粒物を用い、表１に示す配合比率となるように調製すること以外は、実施例２と同様の方法で混合溶液を調製し、半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００３６】
（実施例８）
乾式造粒機（ターボ工業株式会社製：ローラーコンパクター）に、（Ａ−１）成分及び（Ｂ）成分を投入し、表２に示すＢ／Ａで表される質量比の粉体の造粒物を得た（造粒物造粒操作）。
得られた造粒物を用い、表２に示す配合比率となるように調製すること以外は、実施例２と同様の方法で混合溶液を調製し、半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００３７】
（実施例９，１０）
（Ａ）成分として（Ａ−１）の代わりに（Ａ−２）（実施例９）又は（Ａ−３）（実施例１０）を用い、造粒物造粒操作において、Ｂ／Ａで表される質量比が表２に示す値となるように変更したこと以外は、実施例２と同様の方法で造粒物を製造した。
得られた造粒物を用い、表２に示す配合比率となるように調製すること以外は、実施例２と同様の方法で混合溶液を調製し、半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００３８】
（実施例１１，１２）
造粒物造粒操作において、Ｂ／Ａで表される質量比が表２に示す値となるように変更したこと以外は、実施例２と同様の方法で造粒物を製造した。
得られた造粒物を用い、かつ（Ｃ）成分として（Ｃ−２）（実施例１１）、又は（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）（実施例１２）を用い、表２に示す配合比率となるように調製すること以外は、実施例２と同様の方法で混合溶液を調製し、半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００３９】
（実施例１３）
造粒物造粒操作において、Ｂ／Ａで表される質量比が表２に示す値となるように変更したこと以外は、実施例２と同様の方法で造粒物を製造した。
得られた造粒物を用い、表２に示す配合比率となるように調製すること以外は、実施例２と同様の方法で混合溶液を調製し、半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００４０】
（実施例１４）
造粒物造粒操作において、Ｂ／Ａで表される質量比が表２に示す値となるように変更したこと以外は、実施例２と同様の方法で造粒物を製造した。
得られた造粒物を用い、表２に示す配合比率を有する混合溶液となるまで混合溶液を加熱混合したこと以外は、実施例２と同様にして半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００４１】
（比較例１）
（Ｂ）成分を用いずに、表３に示す配合比率を有する混合溶液を調製したこと以外は実施例１と同様の方法で半固形製剤を得た。熱安定性試験についても、実施例１と同様の方法で行った。
【００４２】
（比較例２，３）
（Ｂ）成分の代わりに（Ｂ’）成分を用い、造粒物造粒操作において、Ｂ／Ａで表される質量比が表３に示す値となるように変更したこと以外は、実施例２と同様の方法で造粒物を製造した。
得られた造粒物を用い、表３に示す配合比率となるように調製すること以外は、実施例２と同様の方法で混合溶液を調製し、半固形製剤を得た。安定性試験についても、実施例２と同様の方法で行った。
【００４３】
各実施例及び比較例の半固形製剤について、ゼリー強度を測定し、熱安定性を評価し、その結果を表１〜３中に示す。
【００４４】
【表１】
2017214299.tif 000002
【００４５】
【表２】
2017214299.tif 000003
【００４６】
【表３】
2017214299.tif 000004
【００４７】
表１〜２に示すように、実施例１〜１４は熱安定性が良好であった。
実施例１及び６の結果より、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を造粒物として半固形製剤に混合すると熱安定性がより高まることが分かった。
実施例４及び８の結果より、造粒物の製造方法は湿式であっても乾式であっても熱安定性が良好であるが、湿式の場合は熱安定性がより良好であることが分かった。
実施例９及び１０の結果より、（Ａ）成分が（Ａ−２）及び（Ａ―３）であっても熱安定性が良好であることが分かった。
実施例１１及び１２の結果より、（Ｃ−２）成分であっても熱安定性が良好であることが分かった。
実施例１３及び１４の結果より、含水分量は低いほど熱安定性が良好であるが、５０質量％以下であれば、熱安定性が良好であることが分かった。
（Ｂ）成分を含有しない比較例１は、半固形製剤の表面及び内部ともにべたつきが観察され、熱安定性に劣った。
（Ｂ）成分の代わりに（Ｂ’）成分を含有する比較例２及び３は、半固形製剤の表面及び内部ともにべたつきが観察される、もしくは原型を留めておらず、熱安定性に劣った。
以上の結果から、本発明を適用することで、半固形製剤が水難溶性薬物を含有していても高い熱安定性を維持することができることが確認された。