(57)【要約】【課題】良好な貯蔵安定性も示す、有利な溶解および薬物動態学的プロファイルを有するパルボシクリブの改良された剤形を提供すること。【解決手段】本発明は、水溶性酸を含むパルボシクリブの固形剤形に関する。本明細書に記載された剤形は、望ましい薬物動態学的特徴を有している。【選択図】図１
2017002034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のパルボシクリブ、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％のコハク酸、リンゴ酸および酒石酸からなる群から選択される水溶性酸、ならびに薬学的に許容できる担体を含む固形剤形。
【請求項２】
水溶性酸がコハク酸である、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項３】
薬学的に許容できる担体が、少なくとも１種の希釈剤を含み、希釈剤が固形剤形の約５０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％を占める、請求項１または２に記載の固形剤形。
【請求項４】
希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムおよび第三リン酸カルシウムからなる群から選択される、請求項３に記載の固形剤形。
【請求項５】
薬学的に許容できる担体が、少なくとも１種の滑沢剤を含み、滑沢剤が固形剤形の約０．５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を占める、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項６】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、請求項５に記載の固形剤形。
【請求項７】
薬学的に許容できる担体が、少なくとも１種の崩壊剤を含み、崩壊剤が固形剤形の約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を占める、請求項１から６のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項８】
崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項７に記載の固形剤形。
【請求項９】
錠剤の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１０】
錠剤がフィルムコーティングされている、請求項９に記載の固形剤形。
【請求項１１】
錠剤が二層錠剤である、請求項９に記載の固形剤形。
【請求項１２】
剤形を、標準ＵＳＰ２回転パドル装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で１０ｍＭ  ｐＨ５．５の酢酸緩衝液５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合：（ａ）１５分で３５％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で４５％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で５５％以上；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１３】
剤形を、標準ＵＳＰ２回転パドル装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．５のリン酸緩衝液５００ｍＬおよび０．１Ｍ  ＮａＣｌを含む試験媒体に加えた場合：（ａ）１５分で４０％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で３５％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１４】
剤形の：（ａ）対象への単回経口用量の投与後の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の平均摂食／絶食比が、約０．８〜約１．２５であり；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の平均摂食／絶食比が、約０．８〜約１．２５であり；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１５】
剤形が：（ａ）対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤に対する平均絶食ＡＵＣの８０％〜１２５％の範囲の平均絶食ＡＵＣをもたらし；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤に対する平均絶食Ｃｍａｘの８０％〜１２５％の範囲の平均絶食Ｃｍａｘをもたらし；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１６】
剤形が：（ａ）対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の不在下での平均ＡＵＣの８０％〜１２５％の範囲のＰＰＩの存在下での平均ＡＵＣ；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の不在下での平均Ｃｍａｘの８０％〜１２５％の範囲のＰＰＩの存在下での平均Ｃｍａｘ；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１７】
ＰＰＩがラベプラゾールである、請求項１６に記載の固形剤形。
【請求項１８】
剤形が、２５℃および６０％ＲＨで１年間貯蔵後に０．０５重量％未満の酸付加物を示す、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１９】
剤形中のパルボシクリブの量が、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１２５ｍｇである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項２０】
剤形中のパルボシクリブの量が１２５ｍｇである、請求項１９に記載の固形剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有利な貯蔵安定性および溶解特性を示す望ましい薬物動態学的特徴を有する６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以下パルボシクリブ）の固形剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
パルボシクリブは：
【０００３】
【化１】
2017002034.tif 000003
の構造を有する、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤である。
【０００４】
パルボシクリブは、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、ｐａｇｅ  １７２（２０１３）に記載されている。パルボシクリブおよびその薬学的に許容できる塩は、国際公開第２００３／０６２２３６号と米国特許第６，９３６，６１２号、第７，２０８，４８９号および第７，４５６，１６８号；国際公開第２００５／００５４２６号および米国特許第７，３４５，１７１号および第７，８６３，２７８号；国際公開第２００８／０３２１５７号および米国特許第７，７８１，５８３号；ならびに国際公開第２０１４／１２８５８８号に開示されている。前述の参考文献のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
パルボシクリブは、初期内分泌療法としてレトロゾールと併せた、または内分泌療法に対して疾患が進行した後にフルベストラントと併せた、ホルモン受容体（ＨＲ）−陽性、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）−陰性進行性または転移性乳癌の治療に関して、米国で承認されている。この薬物は、経口投与のための、遊離塩基としてパルボシクリブを含む即時放出（ＩＲ）カプセル剤形の形態で、商標名ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）の下でファイザー社によって販売されている。
【０００６】
パルボシクリブは、二塩基性化合物であり、ｐＫａが約７．３（第二級ピペラジン窒素）および４．１（ピリジン窒素）の２つの塩基性基を有している。パルボシクリブ遊離塩基の溶解度は、ｐＨ依存性である。パルボシクリブは、低ｐＨ（２．１〜４．５）で水溶性であるが、溶解度は、ｐＨが４．５より高くなるにつれて劇的に低下する。パルボシクリブは、ｐＨ７．９における水への溶解度がわずかである（９μｇ／ｍＬ）。胃のｐＨを増大させる薬剤の同時投与は、パルボシクリブ遊離塩基製剤の溶解度および吸収を変えることができる。
【０００７】
治療剤の吸収および生物学的利用能は、経口投与した場合、対象が摂食または絶食状態であるかどうか、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）またはＨ２受容体拮抗薬などのある特定の医薬品の使用、ならびにある特定の病状を含む、多くの要因によって影響され得る。ｐＨ依存性溶解度を有する化合物、特に塩基性化合物は、不十分な吸収および／または生物学的利用能の低下などの望ましくない薬物動態学的特性を示すことがあり、著しい患者間および患者内のばらつきをもたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０６２２３６号
【特許文献２】米国特許第６，９３６，６１２号
【特許文献３】米国特許第７，２０８，４８９号
【特許文献４】米国特許第７，４５６，１６８号
【特許文献５】国際公開第２００５／００５４２６号
【特許文献６】米国特許第７，３４５，１７１号
【特許文献７】米国特許第７，８６３，２７８号
【特許文献８】国際公開第２００８／０３２１５７号
【特許文献９】米国特許第７，７８１，５８３号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１２８５８８号
【特許文献１１】米国特許第６，１０６，８６４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、ｐａｇｅ  １７２（２０１３）
【非特許文献２】Ｒｕｉｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１４）２５（増補４）：ｉｖ１４６〜ｉｖ１６４、１０、１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｕ３３１
【非特許文献３】Ｅｍｍａｎｕｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２０１０）、２：３５１〜３６３
【非特許文献４】Ｓ．Ｔ．Ｃｏｌｇａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｗａｔｓｏｎ、Ｒ．Ｄ．Ｗｈｉｐｐｌｅ、Ｒ．Ｎｏｓａｌ、Ｊ．Ｖ．Ｂｅａｍａｎ、Ｄ．Ｄｅ  Ａｎｔｏｎｉｓ、「Ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｎｏｖ．７：２０５〜２０１３（２０１２）
【非特許文献５】Ｗａｔｅｒｍａｎ  ＫＣ、Ｃａｒｅｌｌａ  ＡＪ、Ｇｕｍｋｏｗｓｋｉ  ＭＪら、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００７；２４（４）：７８０〜９０
【非特許文献６】Ｓ．Ｔ．Ｃｏｌｇａｎ、Ｒ．Ｊ．Ｔｉｍｐａｎｏ、Ｄ．Ｄｉａｚ、Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ、Ｋ．Ｒｙａｎ、Ｋ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｓｃｒｉｖｅｎｓ、「Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｌｅａｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｎｏｖ．９：２５９〜２７１（２０１４）
【非特許文献７】Ｗｅｌｌｉｎｇ、「Ｐｈａｒａｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）
【非特許文献８】Ｓｈａｒｇｅｌ、Ｗｕ−Ｐｏｎｇ、およびＹｕ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（２００５）
【非特許文献９】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９５
【非特許文献１０】Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ−Ｓｔｉｃｋｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ３６、Ｉｓｓｕｅ  １、２０１２
【非特許文献１１】Ｚｉｎｃｈｕｋ  ＡＶ、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ  ＭＰ、Ｈａｎｃｏｃｋ  ＢＣ．Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｃａｌｅ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｓｉｍｕｌａｔｏｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  ２００４  Ｊａｎ  ２８；２６９（２）：４０３〜１５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
良好な貯蔵安定性も示す、有利な溶解および薬物動態学的プロファイルを有するパルボシクリブの改良された剤形を発見する必要性が残っている。本発明者らは、驚くべきことに、本発明に基づく固形剤形が優れた貯蔵安定性を示し、重大な食事の影響がないまたはＰＰＩとの不都合な相互作用がない、パルボシクリブの実質的にｐＨ非依存性の送達を提供することを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形を提供する。
【００１２】
第２の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、標準ＵＳＰ２回転パドル装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で１０ｍＭ  ｐＨ５．５の酢酸緩衝液５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合：（ａ）１５分で３５％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で４５％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で５５％以上；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００１３】
第３の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、標準ＵＳＰ２回転パドル装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．５のリン酸緩衝液５００ｍＬおよび０．１Ｍ  ＮａＣｌを含む試験媒体に加えた場合：（ａ）１５分で１５％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で２０％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、標準ＵＳＰ２回転パドル装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．５のリン酸緩衝液５００ｍＬおよび０．１Ｍ  ＮａＣｌを含む試験媒体に加えた場合：（ａ）１５分で２０％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で３０％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、標準ＵＳＰ２回転パドル装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．５のリン酸緩衝液５００ｍＬおよび０．１Ｍ  ＮａＣｌを含む試験媒体に加えた場合：（ａ）１５分で４０％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で３５％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：（ａ）対象への単回経口用量の投与後の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の平均摂食／絶食比が、約０．８〜約１．２５であり；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の平均摂食／絶食比が、約０．８〜約１．２５であり；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方である。
【００１７】
第５の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：（ａ）対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤に対する平均絶食ＡＵＣの８０％〜１２５％の範囲の平均絶食ＡＵＣをもたらし；または（ｂ）対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤に対する平均絶食Ｃｍａｘの８０％〜１２５％の範囲の平均絶食Ｃｍａｘをもたらし；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：（ａ）対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の不在下での平均ＡＵＣの８０％〜１２５％の範囲のＰＰＩの存在下での平均ＡＵＣをもたらし；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の不在下での平均Ｃｍａｘの８０％〜１２５％の範囲のＰＰＩの存在下での平均Ｃｍａｘをもたらし；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす。いくつかのこのような実施形態では、ＰＰＩは、ラベプラゾールである。
【００１９】
第７の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、３０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で９６日間貯蔵後に０．３重量％未満の酸付加物を示す。
【００２０】
第８の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、３０℃および７５％ＲＨで２年間貯蔵後に１．０重量％未満の酸付加物を示す。
【００２１】
第９の態様では、本発明は、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、２５℃／６０％ＲＨで１年間貯蔵後に０．０５重量％未満の酸付加物を示す。いくつかのこのような実施形態では、この剤形は、熱誘導シールを使用して、ボトル中に乾燥剤キャニスターと一緒に包装されている。
【００２２】
本発明のそれぞれの態様のいくつかの実施形態では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、パルボシクリブは、剤形の約１０重量％〜約３５重量％を占める。特定の実施形態では、パルボシクリブは、剤形の約２０重量％を占める。
【００２３】
本発明のそれぞれの態様のいくつかの実施形態では、水溶性酸は、剤形の約５重量％〜約４０重量％を占める。特定の実施形態では、水溶性酸は、剤形の約５重量％〜約２５重量％を占める。他の実施形態では、水溶性酸は、剤形の約５重量％〜約１５重量％を占める。より特定の実施形態では、水溶性酸は、剤形の約１０重量％を占める。
【００２４】
いくつかのこのような実施形態では、水溶性酸は、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸からなる群から選択される。特定の実施形態では、水溶性酸は、コハク酸である。他の実施形態では、水溶性酸は、リンゴ酸である。さらなる実施形態では、水溶性酸は、酒石酸である。
【００２５】
本明細書に記載されたそれぞれの態様の好ましい実施形態では、固形剤形は、約１０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のパルボシクリブ、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸からなる群から選択される水溶性酸、ならびに薬学的に許容できる担体を含む。特定の実施形態では、水溶性酸は、コハク酸である。いくつかのこのような実施形態では、固形剤形は、約２０ｗｔ％のパルボシクリブ、約１０ｗｔ％のコハク酸、および薬学的に許容できる担体を含む。
【００２６】
本明細書に記載されたそれぞれの態様のいくつかの実施形態では、薬学的に許容できる担体は、１種または複数の以下の薬学的に許容できる賦形剤：希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、潤滑剤および界面活性剤を含む。このような賦形剤は、顆粒内または顆粒外のいずれかの錠剤形態に組み込むことができ、錠剤は、顆粒内または顆粒外成分として同じまたは異なる賦形剤を含んでいてよい。例えば、錠剤製剤は、顆粒内滑沢剤、顆粒外滑沢剤、または同じでも異なっていてもよい顆粒内および顆粒外滑沢剤のどちらも含んでいてよい。
【００２７】
本明細書に記載されたそれぞれの態様のいくつかの実施形態では、薬学的に許容できる担体は、固形剤形の約５０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％を占める、少なくとも１種の希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、担体は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムおよび第三リン酸カルシウムからなる群から選択される、少なくとも１種の希釈剤を含む。特定の実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースである。いくつかのこのような実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースである。
【００２８】
本明細書に記載されたそれぞれの態様の他の実施形態では、薬学的に許容できる担体は、固形剤形の約０．５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を占める滑沢剤を含む。ある特定の実施形態では、担体は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種の滑沢剤を含む。特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、これは顆粒内、顆粒外、またはどちらにも含まれていてよい。他の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。他の実施形態は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムのどちらも含み、これは顆粒内、顆粒外、またはどちらにも含まれていてよい。
【００２９】
本明細書に記載されたそれぞれの態様のさらなる実施形態では、薬学的に許容できる担体は、固形剤形の約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を占める、少なくとも１種の崩壊剤を含む。ある特定の実施形態では、担体は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種の崩壊剤を含む。特定の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００３０】
本明細書に記載されたそれぞれの態様の頻繁な実施形態では、本発明の固形剤形は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングされている。いくつかの実施形態では、錠剤は、単層錠剤である。他の実施形態では、錠剤は、二層錠剤である。特定の実施形態では、本発明の錠剤は、パルボシクリブを２５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１２５ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、本発明の錠剤は、パルボシクリブを１２５ｍｇの量で含む。
【００３１】
本発明のそれぞれの態様の頻繁な実施形態では、固形剤形は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤は、単層錠剤である。他の実施形態では、錠剤は、二層錠剤である。
【００３２】
本明細書に記載された態様および実施形態のいくつかの実施形態では、剤形中のパルボシクリブの量は、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１２５ｍｇである。特定の実施形態では、剤形中のパルボシクリブの量は、１２５ｍｇである。
【００３３】
本明細書に記載された本発明のそれぞれの実施形態は、組み合わされる実施形態と矛盾しない本明細書に記載された本発明の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＵＳＰ２装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃でｐＨ５．５、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝溶液に溶かした８種の試験水溶性酸（リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、安息香酸およびベンゼンスルホン酸）を含むプロトタイプ製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データを示す図である。
【図２】ＵＳＰ２装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃でｐＨ５．５、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝溶液に溶かした、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸を含むプロトタイプ製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データを示す図である。
【図３】ＵＳＰ２装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で＋０．１Ｍ  ＮａＣｌを含有するｐＨ６．５、５０ｍＭリン酸緩衝溶液に溶かした、コハク酸を含むプロトタイプ製剤の非沈下（non-sink）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データを示す図である。
【図４】ＵＳＰ２装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら３７℃で＋０．１Ｍ  ＮａＣｌを含有するｐＨ６．５、５０ｍＭリン酸緩衝溶液に溶かした、製剤Ａ１、Ａ２およびＢの非沈下ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、本発明の好ましい実施形態および本明細書に含まれている実施例の以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本明細書で使用されている専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定するものではないことを理解されたい。本明細書で具体的に定義されない限り、本明細書で使用された専門用語は、関連技術分野で知られているようなその従来の意味が与えられるべきであることがさらに理解されたい。
【００３６】
本明細書では、特に指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数形の引用（plural references）が含まれる。例えば、「ａｎ」賦形剤には、１種または複数の賦形剤が含まれる。
【００３７】
用語「約」は、当業者から見ると、平均値の許容可能な標準誤差の範囲内に入る値を有することを意味する。しばしば、用語「約」は、それが言及する値または範囲の±１５％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％を意味する。例えば、「約１０ｗｔ％」は、１０ｗｔ％±１．５ｗｔ％、好ましくは１０ｗｔ％±１ｗｔ％、より好ましくは１０ｗｔ％±０．５ｗｔ％を意味する。
【００３８】
本明細書において特に指示がない限り、パルボシクリブは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基形態を表し、結晶形もしくは非晶形、または非晶形と結晶形の混合物で存在することができる。
【００３９】
経口投与した薬物の吸収は、薬物が胃腸（ＧＩ）管を通過する間にｐＨの変化によって影響を受けることがある。吸収は、ＧＩ管に沿って異なる位置、例えば、頬内面（cheek lining）、または胃、十二指腸、空腸、回腸または結腸で起こり得る。ｐＨは、吸収の各部位で異なり、胃のｐＨ（ｐＨ１〜３．５）は、小腸のｐＨ（ｐＨ４．５〜８）と著しく異なる。ｐＨ依存性溶解度を有する薬物は、薬物がＧＩ管を通過する間に溶液から沈殿する可能性があり、用量または患者の間の吸収の程度および／または速度における患者間または患者内のばらつきをもたらす。
【００４０】
ＧＩ管のｐＨはまた、患者または対象が摂食または絶食状態にあるかどうかに基づいて異なっていてよい。一般に、薬物の胃部滞留時間は、絶食状態にあるよりも食物の存在下でより長い。薬物の生物学的利用能が、ＧＩ管中での食物の存在または不在によって著しく影響を受ける場合、薬物は「食事の影響」を示すと言われている。胃内容排出の速度もまた、ＧＩ管に沿った異なる部位での吸収に利用可能な溶液中の薬物の濃度に影響し得る。
【００４１】
ある特定の医薬品の同時投与、ならびに無塩酸症などの病状もまた、ＧＩ管のｐＨに影響を与え得る。プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）またはＨ２受容体拮抗薬などの酸還元剤の使用は、比較的高い胃のｐＨをもたらすことができ、それによって胃の中でｐＨ依存性溶解度を有する薬物の溶解が部分的にのみもたらされ得る。溶解していない薬物のさらなる溶解は、腸上部のより高いｐＨ環境での低い溶解度によって阻害され得る。これは、ｐＨ依存性溶解度を有する薬物の不均一な溶解をもたらす可能性があり、薬物−薬物相互作用のリスクを増大させ、吸収の減少および治療利益の減少を潜在的に招く。
【００４２】
健康なボランティアの研究は、パルボシクリブ治療（遊離塩基カプセル剤として１２５ｍｇを１日１回投与した）による曝露が、摂食（ＡＵＣｉｎｆ、２３％〜２７％；Ｃｍａｘ、２１％〜２４％）対絶食（ＡＵＣｉｎｆ、３９％；Ｃｍａｘ、７３％）対象でわずかに増大し、ＰＫのばらつきが摂食状態で大幅に減少したことを示した。Ｒｕｉｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１４）２５（増補４）：ｉｖ１４６〜ｉｖ１６４、１０、１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｕ３３１。摂食状態で観察された患者間のばらつきの減少のために、商用のパルボシクリブの遊離塩基カプセル剤は、食物と一緒に摂取することがＵ．Ｓ．添付文書で推奨されている。
【００４３】
錠剤または他の固形剤形に化合物を製剤化する場合、通常直面するものよりも高い温度および相対湿度レベルで貯蔵安定な製剤を開発することが望ましい。錠剤がすぐに溶解し、薬物が吸収され得るように、速い溶解のような、製剤の他の望ましい特性も求めることができる。したがって、良好な貯蔵安定性および速い溶解が、とりわけ、本発明のための望ましい特徴として求められた特質である。
【００４４】
薬物溶解は、全身吸収の速度に影響を与える重要な因子を表す。種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法は、医薬製剤の溶解特性を評価するために開発され、溶解試験は時々、薬物の生物学的利用能の直接評価のための代理として使用される。例えば、Ｅｍｍａｎｕｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２０１０）、２：３５１〜３６３、およびその中で引用されている参考文献を参照のこと。溶解試験は、薬物製品（すなわち、錠剤またはカプセル剤）から放出され、定義された期間にわたって制御された試験条件下で溶解媒体中に溶解したＡＰＩのパーセント値を測定する。沈下条件を維持するために、溶解媒体中の薬物の飽和溶解度は、薬物濃度の少なくとも３倍であるべきである。低溶解度化合物では、溶解は時々、非沈下条件下で決定され得る。溶解は、ＡＰＩの特性（例えば、粒径、結晶形、かさ密度）、薬物製品の組成（例えば、薬物添加、賦形剤）、製造プロセス（例えば、圧縮力）および貯蔵条件（例えば、温度、湿度）下での安定性によって影響を受ける。
【００４５】
促進老化条件下で固形剤形の化学的貯蔵安定性を評価する方法は、文献に記載されている。例えば、Ｓ．Ｔ．Ｃｏｌｇａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｗａｔｓｏｎ、Ｒ．Ｄ．Ｗｈｉｐｐｌｅ、Ｒ．Ｎｏｓａｌ、Ｊ．Ｖ．Ｂｅａｍａｎ、Ｄ．Ｄｅ  Ａｎｔｏｎｉｓ、「Ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｎｏｖ．７：２０５〜２０１３（２０１２）；Ｗａｔｅｒｍａｎ  ＫＣ、Ｃａｒｅｌｌａ  ＡＪ、Ｇｕｍｋｏｗｓｋｉ  ＭＪら、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００７；２４（４）：７８０〜９０；およびＳ．Ｔ．Ｃｏｌｇａｎ、Ｒ．Ｊ．Ｔｉｍｐａｎｏ、Ｄ．Ｄｉａｚ、Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ、Ｋ．Ｒｙａｎ、Ｋ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｓｃｒｉｖｅｎｓ、「Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｌｅａｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｎｏｖ．９：２５９〜２７１（２０１４）を参照のこと。
【００４６】
本発明の固形剤形では、パルボシクリブのピペラジニル部分と水溶性酸の酸付加物の形成は、貯蔵安定性を評価するためにモニターする重要な分解物である。
【００４７】
本明細書でさらに説明しているように、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形、ならびにそれらの生成および使用のための方法を提供する。
【００４８】
固形剤形には、即時放出錠剤およびカプセル剤、制御放出（ＣＲ）錠剤およびカプセル剤、速溶解剤形、咀嚼剤形、サッシェなどが含まれるが、それだけには限定されない。本発明の剤形は、単層または二層錠剤を含む錠剤の形態であることが好ましい。
【００４９】
本発明の「固形剤形」は、ヒトへの経口投与に安全な薬学的に許容できる固形剤形であり、その場合、剤形中の全ての賦形剤は、経口製剤で使用するのに薬学的に許容でき、言い換えればヒトの摂食に安全である。頻繁な実施形態では、固形剤形は、錠剤である。
【００５０】
本明細書では、用語「単位用量」または「単位投与量」は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を含有する物理的に不連続な単位を意味する。単位用量または単位投与量は、本明細書で「単位剤形」と称されている錠剤、カプセル剤、サッシェなどの形態であってよい。
【００５１】
本明細書では、用語「絶食した」は、以下のように：少なくとも１０時間（すなわち、≧１０時間）の終夜の絶食（ここで、０カロリー摂取が生じている）の後に定義される投薬状態と定義される。対象は、剤形を水２４０ｍＬと一緒に投与することができる。投与後少なくとも４時間は食物を許可するべきではない。水は、薬物投与の前後１時間を除いて望みどおりに許可され得る。
【００５２】
本明細書では、用語「摂食した」は、以下のように：少なくとも１０時間の終夜の絶食（ここで、０カロリー摂取が生じている）の後に、対象は次いで推奨される食事を開始することが定義される投薬状態と定義される。対象は、この食事を３０分以内に食べなければならない；しかしながら、薬物製品は、食事を開始してから３０分後に投与すべきである。薬物製品は、水２４０ｍＬと一緒に投与することができる。投与後少なくとも４時間は食物を許可するべきではない。水は、薬物投与の前後１時間を除いて望みどおりに許可され得る。
【００５３】
摂食／絶食比を評価するために、単回経口用量のパルボシクリブを：高脂肪、高カロリーの食事（タンパク質、炭水化物、および脂肪からそれぞれ１５０、２５０、および５００〜６００カロリーで約８００〜１０００カロリー）の３０分後；低脂肪、低カロリーの食事（タンパク質、炭水化物、および脂肪からそれぞれ１２０、２５０、および２８〜３５カロリーで約４００〜５００カロリー）の３０分後；または中脂肪およびカロリー分の食事（１５％タンパク質、５０％炭水化物、および３５％脂肪からなる約５００〜７００カロリー）の食事間（１時間後／２時間前）に投与することができる。
【００５４】
高脂肪および高カロリーの食事は、摂食条件下で試験食として使用することができる。高脂肪試験食の例は、バターで炒めた卵２個、ベーコン２切れ、バターを塗ったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンスおよび全乳８オンスとなる。
【００５５】
血漿濃度対時間曲線下平均面積（ＡＵＣ）の計算は、医薬分野ではよく知られている手順であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ、「Ｐｈａｒａｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）に記載されている。本明細書では、ＡＵＣは、時間ゼロから１回投与後の無限時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積または時間ゼロから定常状態／複数回投与後の投与間隔の終了時までの濃度−時間曲線下面積を含む。
【００５６】
さらに、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ、Ｔｍａｘ、および消失半減期（ｔ１／２）の計算もまた、当業者に既知であり、例えば、Ｓｈａｒｇｅｌ、Ｗｕ−Ｐｏｎｇ、およびＹｕ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（２００５）に記載されている。
【００５７】
平均摂食／絶食比を決定するために、摂食状態におけるパルボシクリブの血漿濃度対時間曲線下平均面積（例えばＡＵＣ０〜ｉｎｆ）対絶食状態におけるパルボシクリブの血漿濃度対時間曲線下平均面積（例えばＡＵＣ０〜ｉｎｆ）の個々の比を最初に計算し、次いで対応する個々の比を一緒に平均する。このようにして、決定されるのは、それぞれの対応する個々の比の平均値である。
【００５８】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、胃酸の生成を低下させ、それによって胃のｐＨが変更される、よく知られているクラスの薬物である。代表的なＰＰＩには、例えば、ラベプラゾール、オメプラゾール（Ｓ−およびＢ−形態、ＮａおよびＭｇ塩を含む）、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾールなどが含まれる。
【００５９】
本明細書では、用語「制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤」は、実施例１１に記載された商用のパルボシクリブのＩＲカプセル製剤を意味する。この製剤は、イセチオン酸塩製剤（ＩＳＥ）および水溶性酸を欠くがそれ以外は実施例１の製剤と実質的に同じである遊離塩基錠剤剤形と共に、対照として本明細書において参照することができる。
【００６０】
「溶解試験１」は、パルボシクリブの剤形の以下の試験を意味する。溶解試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解試験７１１章、装置２に記載された標準ＵＳＰ２回転パドル装置で実施される。パドルは、５０ｒｐｍで回転させ、剤形を３７℃で５００ｍＬの１０ｍＭ  ｐＨ５．５酢酸緩衝液に加える。試験開始後の適切な時点（例えば、装置への剤形の挿入）で、試験媒体からのろ過したアリコート（通常１．５ｍＬ）を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってパルボシクリブについて分析する。溶解の結果は、時間に対する溶解試験したパルボシクリブの全用量のパーセントとして報告している。
【００６１】
「溶解試験２」は、パルボシクリブの剤形の以下の試験を意味する。溶解試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解試験７１１章、装置２に記載された標準ＵＳＰ２回転パドル装置で実施される。パドルは、５０ｒｐｍで回転させ、剤形を３７℃で５００ｍＬの５０ｍＭ  ｐＨ６．５リン酸緩衝液と０．１Ｍ  ＮａＣｌに加える。試験開始後の適切な時点（例えば、装置への剤形の挿入）で、試験媒体からのろ過したアリコート（通常１．５ｍＬ）を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってパルボシクリブについて分析する。溶解の結果は、時間に対する溶解試験したパルボシクリブの全用量のパーセントとして報告している。
【００６２】
用語「乾式造粒」は、バルク活性生成物と少なくとも１種の賦形剤をブレンドするプロセスを表す。次いでブレンドを圧縮（compress）し、またはコンパクト化（compact）し、圧縮された物質または「コンパクト（compact）」を形成する。この物質は、乾式造粒した粒子に破砕、磨砕または切削することによって、ばらばらに砕いて顆粒を形成することができる。場合により、粒子をさらに加工してもよい。破砕、磨砕、または切削プロセスは、粉砕または当業者に既知の他の操作によって成し遂げられるような、圧縮された物質のサイズを小さくする操作を含む。
【００６３】
本明細書で使用される用語「水溶性」は、組成物中に存在する酸に関して、２５℃で水に少なくとも０．２重量％の溶解度を有する酸を意味する。水溶性酸は、有機または無機酸であってよく、薬物中に存在する塩基性基の最も高いｐＫａよりも低い、少なくとも１つ（好ましくは少なくとも２つ）のｐＫ単位である、少なくとも１つのｐＫａ値を有する有機酸であることが好ましい。約４．１および７．３のｐＫａ値を有するパルボシクリブの場合、酸は、好ましくは６．３未満のｐＫａを有しており、より好ましくは５．３未満のｐＫａを有している。水溶性有機酸には、例えば、Ｃ２〜Ｃ８またはＣ２〜Ｃ６脂肪族モノまたはポリ−カルボン酸、好ましくはＣ４〜Ｃ６脂肪族モノまたはポリ−カルボン酸が含まれる。特に好ましいのは、飽和または不飽和であってよいＣ４〜Ｃ６ジカルボン酸である。
【００６４】
本発明の固形剤形は、単一の水溶性酸を含んでいてもよく、または２つ以上のそのような酸の組合せを含んでいてもよい。本発明の選択された実施形態では、水溶性酸は、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸からなる群から選択される。本発明のある特定の好ましい実施形態では、水溶性酸は、コハク酸である。
【００６５】
水溶性酸は、造粒前に薬物と合わせてもよく、または顆粒外賦形剤と一緒に剤形中に組み込んでもよい。二層錠剤では、水溶性酸は、別々の酸層中に組み込まれて、パルボシクリブを含有する活性層中に存在していてよく、または水溶性酸（同じでも異なっていてもよい）は、活性層と酸層のどちらにも組み込まれていてよい。
【００６６】
特定の理論に拘泥するものではないが、薬物と密着している固形剤形中の酸の存在は、パルボシクリブと酸の間の相互作用によって可溶化を増大させると考えられている。本発明の固形剤形は、したがって、水溶性酸を欠くパルボシクリブ製剤の投与と比較して、対象への経口投与後の溶液中の薬物の局所濃度の増大をもたらす。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形で、溶解試験１（ｐＨ５．５酢酸緩衝液、３７℃）の条件下で：（ａ）１５分で３５％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で４５％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で５５％以上；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００６８】
さらなる実施形態では、溶解試験１の条件下の本発明の固形剤形で：（ａ）１５分で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％以上、または５０％超のパルボシクリブが溶解し；（ｂ）３０分で３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、もしくは６０％以上、または６０％超のパルボシクリブが溶解し；かつ／または（ｃ）６０分で４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％以上または７０％超のパルボシクリブが溶解する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形で、溶解試験２（ｐＨ６．５リン酸緩衝液および０．１Ｍ  ＮａＣｌ、３７℃）の非沈下条件下で：（ａ）１５分で４０％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で３５％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００７０】
他の実施形態では、本明細書に記載された実施形態のいずれかの固形剤形で、溶解試験２（ｐＨ６．５リン酸緩衝液および０．１Ｍ  ＮａＣｌ、３７℃）の非沈下条件下で：（ａ）１５分で１５％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で２０％以上のパルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【００７１】
溶解試験２下の他の実施形態では：（ａ）１５分で１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％以上、または５０％超のパルボシクリブが溶解し；（ｂ）３０分で１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％以上、または５０％超のパルボシクリブが溶解し；かつ／または（ｃ）６０分で１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、もしくは４０％以上、または４０％超のパルボシクリブが溶解する。
【００７２】
溶解試験２下のさらなる実施形態では：（ａ）１５分で３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％以上、または５０％超のパルボシクリブが溶解し；（ｂ）３０分で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％以上、または５０％超のパルボシクリブが溶解し；かつ／または（ｃ）６０分で１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、もしくは４０％以上、または４０％超のパルボシクリブが溶解する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：（ａ）約０．８〜約１．２５である、対象への単回経口用量の投与後の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の平均摂食／絶食比；（ｂ）約０．８〜約１．２５である、対象への単回経口用量の投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の平均摂食／絶食比；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：（ａ）対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤に対する平均絶食ＡＵＣの８０％〜１２５％の範囲の平均絶食ＡＵＣ；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出（ＩＲ）経口カプセル剤に対する平均絶食Ｃｍａｘの８０％〜１２５％の範囲の平均絶食Ｃｍａｘ；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす。
【００７５】
さらなる実施形態では、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：（ａ）対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の不在下での平均ＡＵＣの８０％〜１２５％の範囲のＰＰＩ、好ましくはラベプラゾールの存在下での平均ＡＵＣ；（ｂ）対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の不在下での平均Ｃｍａｘの８０％〜１２５％の範囲のＰＰＩ、好ましくはラベプラゾールの存在下での平均Ｃｍａｘ；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方をもたらす。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形を提供し、ここで、この剤形は、３０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で９６日間貯蔵後に０．４重量％、０．３５重量％、０．３重量％、０．２５重量％、０．２重量％、０．１５重量％または０．１重量％未満の酸付加物を示す。
【００７７】
さらに他の実施形態では、本発明は、パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む固形剤形を提供し、ここで、この剤形は：３０℃および７５％ＲＨで２年間貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％または０．３重量％未満の酸付加物を示す。
【００７８】
本発明のそれぞれの態様および実施形態のいくつかの実施形態では、水溶性酸は、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸からなる群から選択される。本明細書におけるそれぞれの態様および実施形態の特定の実施形態では、水溶性酸は、コハク酸である。他の実施形態では、水溶性酸は、リンゴ酸である。さらなる実施形態では、水溶性酸は、酒石酸である。
【００７９】
本発明のそれぞれの態様のいくつかの実施形態では、水溶性酸は、剤形の約５重量％〜約４０重量％を占める。特定の実施形態では、水溶性酸は、剤形の約５重量％〜約２５重量％を占める。いくつかの実施形態では、水溶性酸は、剤形の約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％または４０％を占める。
【００８０】
本発明のそれぞれの態様のいくつかの実施形態では、パルボシクリブは、剤形の約１０重量％〜約３５重量％を占める。特定の実施形態では、パルボシクリブは、剤形の約２０重量％を占める。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、剤形の約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％または５０重量％を占める。
【００８１】
本明細書におけるそれぞれの態様および実施形態の頻繁な実施形態では、固形剤形は、錠剤、好ましくは乾式造粒によって形成された錠剤である。いくつかのこのような実施形態では、錠剤は、二層錠剤である。特定の実施形態では、二層錠剤は：（ａ）パルボシクリブおよび薬学的に許容できる担体を含む活性層；と（ｂ）水溶性酸および薬学的に許容できる担体を含む酸層を含む。いくつかの実施形態では、二層錠剤は：（ａ）パルボシクリブ、水溶性酸、および薬学的に許容できる担体を含む活性層；と（ｂ）水溶性酸および薬学的に許容できる担体を含む酸層を含み、ここで、活性層中の水溶性酸は、酸層中の水溶性酸と同じまたは異なっていてもよい。特定の実施形態では、活性層中の水溶性酸は、コハク酸であり、酸層中の水溶性酸は、酒石酸である。
【００８２】
別の態様では、本発明は、治療有効量の、本明細書に記載された態様および実施形態のいずれかの固形剤形を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかのこのような実施形態では、乳癌は、ホルモン−受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌である。いくつかのこのような実施形態では、乳癌は、エストロゲン−受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌である。いくつかのこのような実施形態では、乳癌は、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ−）乳癌である。他のこのような実施形態では、乳癌は、ヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ＋）乳癌である。さらなる実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌であり、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−またはＥＲ＋、ＨＥＲ２−として特徴づけることができる。
【００８３】
パルボシクリブは、単独でまたは他の薬物、特にアロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、フルベストラントまたはエキセメスタンと併せて投与することができ、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤に関連した製剤として投与することになる。用語「賦形剤」は、パルボシクリブまたはその塩以外の任意の成分を説明している。
【００８４】
パルボシクリブは、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように、嚥下を含んでいてよく、または頬もしくは舌下投与は、化合物が口から直接血流に入ることによって利用してもよい。
【００８５】
治療有効量の本発明の剤形は、そのような治療を必要とする対象に投与することができる。用語「治療有効量」は、本明細書では、治療される障害の１種または複数の症状をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を意味する。癌の治療に関して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを減少させ、（２）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは阻止し）、（３）腫瘍増殖もしくは腫瘍侵襲性をある程度まで阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは阻止し）、かつ／または（４）癌に関連する１種もしくは複数の徴候もしくは症状をある程度まで軽減する（または、好ましくは、除去する）効果を有する量を意味する。
【００８６】
本明細書では、「対象」は、ヒトまたは動物対象を意味する。ある特定の好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、病態に苦しんでいる患者である。他の実施形態では、対象は、健康なボランティアであってよい。
【００８７】
用語「治療すること（treating）」は、本明細書では、特に指示がない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行の逆転、緩和、阻害、または予防を表す。用語「治療（treatment）」は、本明細書では、特に指示がない限り、直ぐ上で定義した治療する行為を意味する。用語「治療すること（treating）」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療を含む。パルボシクリブは、単独で、またはレトロゾール、フルベストラントもしくはエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤と併せて投与することができる。
【００８８】
本明細書では「癌」は、任意の悪性および／または侵襲性増殖あるいは異常な細胞増殖が原因である腫瘍を意味する。本明細書では「癌」は、それらを形成する細胞の種類の名前をとった充実性腫瘍（例えば、乳癌）、および血液、骨髄、またはリンパ系の癌を意味する。充実性腫瘍の例には、肉腫および癌腫が含まれるが、それだけには限定されない。血液の癌の例には、白血病、リンパ腫および骨髄腫が含まれるが、それだけには限定されない。用語「癌」には、体内の特定部位で生じる原発性癌、それが始まった場所から体の他の部分に広がった転移性癌、寛解後の元の原発性癌からの再発、および後者のものとは異なるタイプの以前の癌の病歴をもつ人の新しい原発性癌である第二の原発性癌が含まれるが、それだけには限定されない。
【００８９】
より具体的には、本発明に関連する癌の例には、とりわけ、乳癌が含まれ、アロマターゼ阻害剤と併せることが好ましい。例えば、癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌、特にエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌であってよい。いくつかの実施形態では、前記ＥＲ＋乳癌は、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）−陰性である。さらなる実施形態では、癌は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−進行性転移性乳癌であり、ここで、転移性疾患の治療のために薬物をアロマターゼ阻害剤と併せて投与する。
【００９０】
経口投与に適した製剤には、錠剤、カプセル剤、散剤、ロゼンジ（液体充填を含む）、サッシェなどの固形製剤が含まれる。本発明の好ましい態様では、本明細書で提供されている固形剤形は、錠剤である。いくつかのこのような実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングされている。他のこのような実施形態では、錠剤は、二層錠剤である。
【００９１】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、パルボシクリブは、剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、典型的には剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％、より典型的には約１０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、またはさらにより典型的には約１５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％を構成することができる。特定の実施形態では、パルボシクリブは、重量で剤形の約２０ｗｔ％を占める。
【００９２】
本発明の固形剤形では、担体は、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、潤滑剤および界面活性剤を含む、種々の薬学的に許容できる賦形剤を含むことができる。製剤はまた、防腐剤、酸化防止剤、香味料および着色剤などの賦形剤、ならびに当技術分野で既知の他の賦形剤も含むことができる。
【００９３】
錠剤などの固形剤形は、典型的には、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストレート（dextrates）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその混合物を含有する。異なるタイプの微結晶性セルロースは、本明細書に記載された製剤に使用するのに適し得る。微結晶性セルロースの例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）タイプ：ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、およびケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）などの他のタイプの微結晶性セルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、またはその混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースを含む。ある特定の実施形態では、希釈剤は、１種または複数のタイプの微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００またはそれらの混合物を含む。いくつかのこのような実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物を除く。他のこのような実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースを含み、ラクトース一水和物をさらに含む。希釈剤はしばしば、固形剤形の約２５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、好ましくは剤形の約５０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％を占める。
【００９４】
固形剤形はしばしば、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。任意のグレードのクロスポビドンを使用することができ；例えばＣＬ、ＣＬ−ＳＦおよびＸＬグレードのクロスポビドンが、本明細書に記載された製剤を使用するのに適している。具体例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０（登録商標）、およびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＩＮＦ−１０（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態では、担体は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種の崩壊剤を含む。特定の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。崩壊剤はしばしば、剤形の約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、好ましくは約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、より好ましくは約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を占める。
【００９５】
結合剤は、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用することができる。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される。特定の実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５である。存在する場合、結合剤は、剤形の約０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、または約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を占めていてもよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、剤形の約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を含む。特定の実施形態では、結合剤は、剤形の約１０ｗｔ％を占める。
【００９６】
固形剤形はしばしば、１種または複数の滑沢剤を含有する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかのこのような実施形態では、固形剤形は、顆粒内および顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。他の実施形態では、固形剤形は、顆粒内ステアリン酸マグネシウムおよび顆粒外フマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤である。存在する場合、滑沢剤はしばしば、剤形の約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％〜約６ｗｔ％を占める。
【００９７】
錠剤はまた、潤滑剤、例えば二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ならびに凝集シリケートおよび水和シリカなどの他の形態の二酸化ケイ素も含むことができる。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、二酸化ケイ素である。存在する場合、潤滑剤は、錠剤の約０ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、好ましくは約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％〜約２ｗｔ％を占めていてよい。
【００９８】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０ｗｔ％〜１０ｗｔ％、または好ましくは０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％を占めていてよい。
【００９９】
一般に本発明の固形剤形は、薬化学において通常の方法に基づいて調製される。選択された賦形剤は、顆粒外もしくは顆粒内コンパートメントのいずれかまたは両方の中にＡＰＩと一緒に組み込むことができる。
【０１００】
例示的な錠剤製剤は、約１０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％パルボシクリブ、典型的には約１５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％パルボシクリブ；約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％水溶性酸；約２５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％希釈剤；約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％崩壊剤；約０．５ｗｔ％〜約６ｗｔ％滑沢剤；任意選択により約０ｗｔ％〜約５ｗｔ％潤滑剤、および約０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％結合剤を含有する。
【０１０１】
さらに例示的な錠剤製剤は、約２０ｗｔ％パルボシクリブ；約１０ｗｔ％水溶性酸、好ましくはコハク酸；約５０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％希釈剤、好ましくは微結晶性セルロース；約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％崩壊剤、好ましくはクロスポビドン；約０．５ｗｔ％〜約６ｗｔ％滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムもしくはフマル酸ステアリルナトリウム、または両方；任意選択により約０ｗｔ％〜約５ｗｔ％潤滑剤；任意選択により約０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％結合剤を含有する。存在する場合、潤滑剤は、二酸化ケイ素であることが好ましく、結合剤は、乾燥結合剤として適切なタイプ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５）の微結晶性セルロースであることが好ましい。
【０１０２】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。調節放出製剤の概要については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。
【０１０３】
固形状錠剤の形態の医薬品は通常、最終製品を構成する物質を所望の錠剤形態に圧縮することによって製造される。このような物質は、医薬品有効成分ならびに製造プロセスの最中およびその後に製品に必要または有用な特性を付与する薬学的に不活性な賦形剤を含んでいてよい。錠剤の硬度、または引張り強度は、錠剤の成分の凝集性の尺度として使用することができる。錠剤が十分な凝集特性を有していない場合、錠剤は、取扱い時にばらばらになる可能性がある。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。
【０１０４】
当技術分野で既知のように、造粒は、例えば流動性を改善するために粒径を増大させることによって、製剤の取扱特性および製造特性を改善するのに使用されるプロセスである。造粒は、実質的に、その結晶質または非晶質特徴などの薬物の物理的形態を変えることはない。錠剤剤形を調製するために種々のプロセスが当業者によって使用されている。このようなプロセスの例には、乾式造粒、湿式造粒、流動床造粒および直接圧縮が含まれる。使用される方法の種類は、製剤中の医薬品有効成分の物理的特徴、使用される賦形剤の種類および最終製品の所望の物理的特徴などの要因によって決まり得る。これらのプロセスはどれも剤形の成分の混合を伴うステップを含む。本発明のある特定の実施形態では、乾式造粒が好ましい。
【０１０５】
均一および一貫した最終製品を得るために、剤形の成分の多少の混合が通常必要である。しかしながら、湿式および乾式造粒による医薬錠剤の調製において、圧縮前の成分の混合の程度および強さは、製剤の圧縮性および凝集性の損失に関連しており、錠剤硬度の低減をもたらすことが判明している。
【０１０６】
例えば、乾式造粒法においてローラーコンパクションを使用した場合、同様の結果を観察することができる。ローラーコンパクションは、その後圧縮して錠剤にされる顆粒を形成するための方法として利用することができる。ローラーコンパクションは、その後の剤形の圧縮性および凝集性を低下させることができる。
【０１０７】
乾式造粒は、コンパクションステップによって顆粒物を形成するプロセスであり、その後には、簡単に加工できる粒子にコンパクトを分粒する。それは、流動特性の改善および／または製剤の緻密化のためにしばしば使用され、製錠、カプセル化および粉末充填などのさらなる製造プロセスを容易にすることができる。コンパクトは、通常有効成分および滑沢剤を含めた他の賦形剤を含有する粉末ブレンドから直接作製される。
【０１０８】
乾式造粒技術の使用は、より短い加工時間と費用上の利点のため、湿式造粒法にとって好ましい可能性がある。しかしながら、乾式造粒は一般に、薬物または有効成分が薬学的に許容できる顆粒および錠剤などの剤形を形成するのに適した物理的特徴を有している状況に限定される。
【０１０９】
少なくとも１種の賦形剤を製剤に加えることは、一般に必要とされており、最終製品の錠剤サイズの増大に寄与することになる。適切な剤形として機能するように錠剤サイズがある特定のパラメーターの範囲内でなければならないので、成形性を高めるために賦形剤の量の増大に適応して制限を超えて錠剤サイズを大きくすることは、実用的ではない。その結果、乾式造粒を実用的にするのに十分なレベルの賦形剤に製剤が適応できるように、製造業者はしばしば、圧縮錠剤１個当たり低用量の有効成分を含有する製剤に乾式造粒法を使用することが限定されている。
【０１１０】
医薬剤形の開発において、いくつかの異なる目的のバランスをとることが重要である。医薬剤形をできるだけ経済的に調製することが重要である。いくつかの加工ステップを含む簡単な生成方法を有することが望ましいであろう。剤形はまた、その中に含有されている活性化合物を患者が最適に利用できるようにすべきである。さらに、剤形は、飲み込むことが容易であるべきである。より小さい剤形が患者により良く受け入れられており、患者の服薬遵守が向上する。
【０１１１】
最終医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）に加工し、次いで配布用に包装する。加工ステップは、特定の単位剤形に応じて異なることになる。例えば、錠剤は一般に、所望の形状に圧力下で圧縮し、カプセル剤は、簡単な充填操作を用いる。当業者は、種々の単位剤形の製造に使用する手順をよく分かっている。
【０１１２】
錠剤は通常、錠剤プレス上で打錠すべき物質に圧力を加えることによって形成される。製剤は、金型キャビティへの物質の正確な容量供給のための良好な流動特性ならびに錠剤を形成するのに適した圧縮性、成形性、および抜出し特性を有していなければならない。
【０１１３】
いくつかの錠剤プレスがあり、それぞれの生産性は異なるが、基本機能と操作は類似している。全て錠剤製剤を金型キャビティ内で、２つのスチール製パンチ、下側のパンチと上側のパンチの間にかけられた圧力によって圧縮する。錠剤プレスは通常、製剤を保持および供給するためのホッパー、金型キャビティに製剤を供給するための供給機構、パンチおよび金型の配置のための設備、ならびにロータリー式錠剤プレス内にパンチの動きを誘導するためのカムトラックを有するように設計される。２種類の錠剤プレスは、シングルステーションまたはシングルパンチプレスおよびマルチステーションロータリー式プレスである。いくつかの錠剤プレスは、他よりも長い休止時間を提供し、結合の増大が生じる。他のプレスは、予備圧縮を提供することができる。
【０１１４】
湿式造粒法はまた、医薬組成物の顆粒を調製するために利用することもできる。湿式造粒法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９５に記載されている。これらおよび他の方法は一般に、当業者に既知である。湿式造粒を利用する場合、揮発可能な薬剤（volatilizable agent）は、成分を混合する前、最中または後だが、顆粒の形成より前に混合物中に組み込むことができる。例えば、固体の揮発可能な薬剤は、結合剤溶液を加える前、最中または後に混合物の粉末とブレンドすることができる。他の固形剤形は、回転床造粒または噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）を含めた技術を用いて調製することができる。
【０１１５】
本発明を、以下の非限定的な実施例において例示する。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
遊離塩基＋コハク酸
コハク酸を用いて乾式造粒した遊離塩基形態のＡＰＩ（パルボシクリブ）を含む錠剤を、以下の手順を使用して調製した。錠剤は、表１の組成を有していた。
【０１１７】
【表１】
2017002034.tif 000004
【０１１８】
微結晶性セルロース（アビセル  ＰＨ１０５）をブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に加え、低速で約２５回転混合した（１２ｒｐｍで２分）。ＡＰＩをブレンダーに加え、ラクトース一水和物の一部でＡＰＩ容器をすすぎ、混ぜ込んで混合した。バッチ量のコハク酸、ラクトース一水和物、クロスポビドン、およびコロイド状二酸化ケイ素をブレンダーに加え、それを低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。
【０１１９】
ミルおよびバッグを、バッチ量の５０％の微結晶性セルロース（アビセル  ＰＨ１０２）でプレコーティングした。ブレンドを上からミルに通した。ミルを、微結晶性セルロース（アビセル  ＰＨ１０２）の残りの部分で洗い流し、粉砕した物質をバッグからブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に移し、低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。顆粒内ステアリン酸マグネシウムを、適切なサイズのスクリーンに通して篩にかけ、前のステップからのブレンダーに加えた。混合物を低速で約６０回転混合した（１２ｒｐｍで５分）。微粒子を分離または再生利用しないで、ブレンドをローラーコンパクト化した（Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒまたは同等物）。インラインミリングを利用しなかった場合、ローラーコンパクト化したブレンドを、スクリーンサイズが０５０Ｇで速度がそれぞれ１０００または７００ｒｐｍの、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５またはＵ１０に通した。
【０１２０】
顆粒外クロスポビドンを前のステップからブレンダーに加えた。混合物を低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを適切なサイズのスクリーンに通して篩にかけた。それを前のステップからブレンダーに加え、約６０回転混合した（１２ｒｐｍで５分）。
【０１２１】
錠剤を形成するために、単一ステーションプレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ  １または同等物）または回転式プレスを使用した。
【０１２２】
（実施例２）
二層錠剤製剤
活性層および酸層を含有する二層錠剤を調製した。活性層は、実施例１からの顆粒ブレンドで構成されていた。
【０１２３】
活性層および酸層は、表２の組成を有していた。
【０１２４】
【表２】
2017002034.tif 000005
【０１２５】
適切なサイズの容器中に微結晶性セルロース、酒石酸およびクロスポビドンを組み合わせることによって酸層ブレンドを形成した。組合せを約１２０回転ブレンドし、次いでスクリーンサイズが０１８Ｒで速度がそれぞれ１０００ｒｐｍまたは７００ｒｐｍの、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５またはＵ１０に通した。
【０１２６】
粉砕した物質をブレンダーに移し、次いで成分を約１２０回転ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを適切なサイズのスクリーン（１ｍＭスクリーン、ＵＳ  Ｓｉｅｖｅ  ＃２０）に通して篩にかけ、次いでブレンダーに加え、約５０回転ブレンドした。
【０１２７】
二層錠剤を、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ１などの適当な回転式二層錠剤プレスを使用する以下の手順を使用して形成した。活性層顆粒（実施例１に概説された手順に基づいて形成した）を、目標の活性層重量である６２５ｍｇおよび推奨された活性層厚さである６．６６ｍｍまで圧縮した。酸層ブレンドを加え、酸層および活性層を所望の充填重量である９８５ｍｇまで圧縮した。
【０１２８】
（実施例３）
流動床造粒
流動床コーター（ＭＰ−１ボウルを備えたＮｉｒｏ  ＭＰ−２流動床コーター、トップスプレー造粒をセットアップ）を、吸気露点（１２℃）および生成物ボウル温度が目標に安定するまで（４５℃以上）以下の条件を使用して予熱した。スプレーノズルは、０．８ｍｍ液体チップをもつＳｃｈｌｉｃｋ  ９７０であり、ノズルからボウル底までの距離が３３ｃｍであった。
【０１２９】
流動床造粒を形成するために、コハク酸を最初に乳鉢と乳棒を使用して手で粉砕した。定期的に、粉砕した粉末を＃６０メッシュスクリーン上に置き、手で振盪させて物質を回収容器中に通過させた。スクリーン上に保持された物質を乳鉢に戻し、粉砕にかけられていない物質をもっと加えた。必要量がスクリーンを通過するまで粉砕を続けた。
【０１３０】
コハク酸に加えて、必要量の以下の乾燥床成分をそれぞれ個々に＃３０メッシュに通して個々の回収容器にスクリーニングした。
【０１３１】
【表３】
2017002034.tif 000006
【０１３２】
適切なサイズの容器に水を加えることによって結合剤懸濁液を形成した。次いでマンニトールおよびヒドロキシプロピルセルロースを容器に加えた。溶液を最低２時間混合し、見た目には凝集していなかった。
【０１３３】
次いでＡＰＩを溶液にゆっくり加えて、結合剤懸濁液を形成した。それが使用されるまで、結合剤懸濁液を処理中に撹拌した。結合剤懸濁液は、表４の以下の成分を含有していた。
【０１３４】
【表４】
2017002034.tif 000007
【０１３５】
流動床の生成物ボウル温度が安定化した後、次いで乾燥床物質を、次の、マンニトール、微結晶性セルロース、コハク酸、およびクロスポビドンの順序で流動床に入れた。
【０１３６】
次いで流動床造粒を、２９〜３１℃の床温度、１２〜３０ｇ／分のスプレー速度、７０〜１１５ＣＭＨ（ｍ３／ｈ）の空気流および１．１バールの微粒化圧力で開始して、流動床造粒を行った。
【０１３７】
（実施例４）
流動床造粒錠剤
錠剤は、以下の手順を使用して、実施例３の流動床造粒（ＦＢＧ）から形成した。最初に、造粒は、０１８Ｒのスクリーンサイズおよび１５００ｒｐｍの速度で、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５に顆粒を通過させることによって乾式整粒（dry-sized）した。顆粒を、視覚的評価によってできるだけ均一にＣｏｍｉｌに供給した（２ｋｇ造粒で２０〜２５分）。粉砕した顆粒を、＃６０メッシュスクリーンに通過させ、スクリーンを通過する物質をバッグに捕集し、取っておいた。＃６０メッシュスクリーン上に保持された物質は、Ｃｏｍｉｌで２度目の粉砕をした。粉砕した顆粒を、＃６０メッシュスクリーンに通過させ、物質をバッグに捕集した。２度目の通過後に＃６０メッシュスクリーン上に保持された物質は、全てが通過するまでスパチュラ／スクレーパーを使用して優しく押してスクリーンに通した。物質をバッグに加えた。
【０１３８】
ＦＢＧ錠剤のための最終錠剤ブレンドを表５に示す：
【０１３９】
【表５】
2017002034.tif 000008
【０１４０】
顆粒外成分の調整重量は、必要に応じて、前のステップからの粉砕された顆粒の全重量に対して計算された。
【０１４１】
コハク酸を、手で少ないアリコートに粉砕した（乳鉢と乳棒を用いて）。粉砕された物質の量が十分であったことを保証するために、十分な量を使用した。粉砕された物質を、＃６０メッシュスクリーンに通過させ、新しいバッグ中に捕集した。スクリーン上で保持された任意の物質を、次のアリコートと共に乳鉢に戻した。粉砕されたコハク酸の必要量を再分割した。
【０１４２】
次に、微結晶性セルロースおよびクロスポビドンを、＃３０メッシュスクリーンに通過させ、ブレンダーに加えた。粉砕されたコハク酸および乾式整粒した流動床顆粒、適切なサイズのブレンダーに加えた。かさ密度は、０．３９ｇ／ｃｃであった。混合物を１６ｒｐｍで１１．２５分間（１８０回転）ブレンドした。
【０１４３】
次に、ステアリン酸マグネシウムを、適切なサイズのボトル中に、前のステップからのブレンドの３〜１０倍（体積、視覚的な見積もり）と合わせた。混合物を、手で約３０秒間優しく振盪することによって混合し、次いで３０−メッシュスクリーンに通過させた。内容物をブレンダーに加え、および１６ｒｐｍで３．７５分間（６０回転）ブレンドした。
【０１４４】
バッチは、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＭ１２などの適当な錠剤プレスを使用して、目標仕様まで圧縮した。
【０１４５】
（実施例５）
噴霧乾燥分散物
３．２５ｗｔ％ＨＰＭＣ  Ｅ３を９０／１０  メタノール／水（ｗ／ｗ）の溶媒ブレンド中に溶解させて、３．２５ｗｔ％ＨＰＭＣ溶液を形成することによって、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ）の溶液を調製した。十分量のパルボシクリブ（ＡＰＩ）をこの溶液に加えて、以下の組成：１．７５ｗｔ％ＡＰＩ、３．２５ｗｔ％ヒプロメロース、８５．５ｗｔ％メタノール、および９．５ｗｔ％水の噴霧懸濁液を形成した。次いで懸濁液を連続的に撹拌して、ＡＰＩが懸濁液タンク中に沈降しないようにした。
【０１４６】
加熱した乾燥ガス（窒素）を使用して１８５０ｇ／分の流量および１３０℃の入口乾燥ガス温度で噴霧乾燥機を予熱した。予熱した後、９０／１０（ｗ／ｗ）メタノール／水ブレンドを、定常状態の熱力学的条件が達成されるまで噴霧した。噴霧乾燥機が定常状態に達した後、噴霧懸濁液を次いで１３０ｇ／分の供給量、１３０℃の溶液温度、および２５０ｐｓｉの圧力で、フラッシュ微粒化を介して噴霧乾燥機に導入した。ノズルの汚損を防止するために、ノズルの周囲に６０ｐｓｉの圧力で二次窒素ガス流を使用した。噴霧乾燥機の出口において４５℃の温度で粒子を捕集した。
【０１４７】
回収後、最低６時間４０℃／１５％相対湿度で運転した対流棚型乾燥機中に粒子を配置した。これは、粒子中の残留溶媒を０．３ｗｔ％以下（残留メタノール）まで減らした。
【０１４８】
二次乾燥粒子の粒径は、０．５〜１．０バールの低分散圧力を使用して、マサチューセッツ州ＦｒａｍｉｎｇｈａｍのＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．から入手可能なＭａｌｖｅｒｎ粒径分析装置によって測定し、ここで、Ｄ（４，３）は、体積平均直径であり；ＤＶ１０は、粒子を含有する全体積の１０％を構成する直径であり；ＤＶ５０は、粒子を含有する全体積の５０％を構成する直径であり；およびＤＶ９０は、粒子を含有する全体積の９０％を構成する直径である。粒径を表６に示す：
【０１４９】
【表６】
2017002034.tif 000009
【０１５０】
粒子のスパン（ＤＶ９０−ＤＶ１０）／ＤＶ５０は、１．９６であった。粒子のかさ比容積は、５．６ｃｃ／ｇであったが、タップ比容積は、３．０ｃｃ／ｇであった。
【０１５１】
示差走査熱分析（ＤＳＣ）によって測定した粒子のガラス転移温度（Ｔｇ）は、相対湿度５％未満で測定して１１７．５℃であった。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）は、結晶化度が検出可能ではなく、ＡＰＩが非晶質であることを示した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定された粒子の形態は、粒子が完全な球体および崩壊した球体を有していることを示した。
【０１５２】
（実施例６）
比較噴霧乾燥分散物錠剤
水溶性酸を欠く錠剤を、以下の手順を使用して実施例５の噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）から形成した。半量の微結晶性セルロースをブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に加え、低速で約２５回転混合した（１２ｒｐｍで２分）。ＳＤＤをブレンダーに加えた。ブレンダーを塩化ナトリウムの一部ですすぎ、混合した。
【０１５３】
バッチ量の塩化ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を加え、低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。最終ブレンドを表７に示す。
【０１５４】
【表７】
2017002034.tif 000010
【０１５５】
ミルおよびバッグを、微結晶性セルロースの量の２５ｗｔ％でプレコーティングした。スクリーンサイズが０３２Ｒで速度が１０００ｒｐｍの、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して、ブレンドを上記のステップからミルに通した。ミルを、微結晶性セルロースの残りのバッチ部分で洗い流し、粉砕した物質をバッグからブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に移し、低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。
【０１５６】
顆粒内ステアリン酸マグネシウムを、適切なサイズのスクリーンに通して篩にかけ、前のステップからのブレンダーに加え、次いで低速で約６０回転混合した（１２ｒｐｍで５分）。
【０１５７】
Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ  １または同等物を使用してブレンドを圧縮した。
【０１５８】
スクリーンサイズが０５０Ｇで速度が１０００ｒｐｍの、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して、圧縮したブレンドをミルに通過させた。
【０１５９】
造粒をバッグからブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に移した。顆粒外コロイド状二酸化ケイ素の量を計算し、前のステップからのブレンダーに加え、次いで約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。必要な顆粒外ステアリン酸マグネシウムの量を計算し、適切なサイズのスクリーンに通して篩にかけ、前のステップからのブレンダーに加え、次いで約６０回転混合した（１２ｒｐｍで５分）。
【０１６０】
単一ステーションプレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ  １または同等物）を使用して錠剤を圧縮した。
【０１６１】
（実施例７）
噴霧乾燥分散物錠剤
錠剤を、以下の手順を使用して実施例５のＳＤＤから形成した。半量の微結晶性セルロースを、ブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に加え、低速で約２５回転混合した（１２ｒｐｍで２分）。ＳＤＤをブレンダーに加え、ブレンダーを塩化ナトリウムの一部ですすぎ、混合した。バッチ量のコハク酸、塩化ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を加え、低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。ブレンドの最終組成を表８に示す。
【０１６２】
【表８】
2017002034.tif 000011
【０１６３】
ミルおよびバッグを、微結晶性セルロースの量の２５ｗｔ％でプレコーティングした。スクリーンサイズが０１８Ｒで速度が１０００ｒｐｍの、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して、ブレンドを上記のステップからミルに通した。ミルを、微結晶性セルロースの残りのバッチ部分で洗い流し、粉砕した物質をバッグからブレンダー（ビンブレンダーまたは同等物）に移し、低速で約１８０回転混合した（１２ｒｐｍで１５分）。
【０１６４】
顆粒内ステアリン酸マグネシウムを、適切なサイズのスクリーンに通して篩にかけ、前のステップからのブレンダーに加え、次いで低速で約６０回転混合した（１２ｒｐｍで５分）。
【０１６５】
Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ  １または同等物を使用してブレンドを圧縮した。
【０１６６】
スクリーンサイズが０５０Ｇで速度が１０００ｒｐｍの、１６０１インペラーを備えたＣｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して、圧縮したブレンドをミルに通過させた。必要な顆粒外ステアリン酸マグネシウムの量を計算し、適切なサイズのスクリーンに通して篩にかけ、前のステップからのブレンダーに加えた。混合物を約６０回転混合した（１２ｒｐｍで５分）。
【０１６７】
単一ステーションプレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ  １または同等物）を使用して錠剤を圧縮した。
【０１６８】
（実施例８）
ｐＨ５．５における溶解試験１
遊離塩基形態のパルボシクリブ（ＡＰＩ）、水溶性酸、微結晶性セルロース（アビセル  ＰＨ１０２）、ラクトース一水和物（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６）、クロスポビドン（コリドン  ＣＬ）、およびステアリン酸マグネシウムを含む試験錠剤製剤を溶解試験のために調製した。以下の酸：リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、安息香酸およびベンゼンスルホン酸の試験錠剤を、実施例１に記載された乾式造粒（ＤＧ）法を使用して調製した。直接圧縮（ＤＣ）（乾式造粒なし）によってリンゴ酸およびクエン酸の試験錠剤を調製した。
【０１６９】
ＵＳＰ２装置中でパドルを５０ｒｐｍで回転させながら、ｐＨ５．５および３７℃の温度の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液５００ｍＬ中で錠剤を溶解試験した。各取り出し点で、試料６ｍＬを捕集し、１０μｍ全流量式フィルターを通過させた。３６７ｎｍのＵＶ波長においてオフラインで分析を行った。
【０１７０】
水溶性酸を欠くブレンドを使用して、パルボシクリブイセチオン酸塩（ＩＳＥ）カプセル剤および実施例１の乾式造粒法を使用して調製した遊離塩基ＡＰＩ錠剤の比較溶解データを作成した。コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸および酒石酸を含む錠剤の溶解試験の結果を図１に示す。コハク酸、リンゴ酸および酒石酸を含む錠剤は、図２に示す通り３０分で薬物の５０％超が溶解したように、優れた溶解性能を示した。
【０１７１】
（実施例９）
製剤の化学的安定性
実施例８で調製した試験錠剤を、７０℃／７５％ＲＨで８日間貯蔵した。錠剤を砕き、以下のようにして、高速液体クロマトグラフィー（ＨＬＰＣ）法を使用して不純物について分析した：Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム；移動相（勾配溶離）Ａ：０．０３％トリフルオロ酢酸、およびＢ：アセトニトリル中０．０３％トリフルオロ酢酸；カラム温度４５℃；流量０．５ｍＬ／分；２３４ｎｍでＵＶ検出；注入量２μＬ；および実行時間１０．７２分。結果を表９にまとめて示す。
【０１７２】
【表９】
2017002034.tif 000012
【０１７３】
リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、トシル酸、酒石酸およびベンゼンスルホン酸を含む錠剤は、７０℃／７５％ＲＨで８日間貯蔵した後、許容可能な全不純物を有していた。優れた溶解および安定性実験に基づいて、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸を含む製剤をさらなる開発のために選択した。
【０１７４】
（実施例１０）
非沈下溶解試験２
製剤をスクリーニングするために、非沈下ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解法を開発した。この方法では、３７℃の温度で、５０ｒｐｍで回転させながら、５０ｍＭリン酸緩衝液＋０．１Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ６．５）５００ｍＬを含む、ＵＳＰ２（パドル）装置中に錠剤を置いた。試料を定期的に捕集し、１０μｍフィルターに通してろ過した。３６７ｎｍのＵＶにおいてオフラインでＡＰＩの濃度を測定した。実施例１（ＦＢ＋コハク酸、錠剤）、実施例２（ＦＢ＋コハク酸、二層錠剤）、実施例４（ＦＢ＋コハク酸、ＦＢＧ錠剤）、実施例６（ＳＤＤ、錠剤）および実施例７（ＳＤＤ＋コハク酸、錠剤）で調製した錠剤について溶解データを作成した。溶解プロファイルを図３に示す。表１０の製剤を有する商用のパルボシクリブの遊離塩基カプセル剤（遊離塩基カプセル剤）についての溶解データも示す：
【０１７５】
【表１０】
2017002034.tif 000013
【０１７６】
図３に示すとおり、実施例１、２および４の剤形を非沈下溶解条件にかけると、（ａ）１５分で４０％以上のパルボシクリブ；（ｂ）３０分で３５％以上パルボシクリブ；（ｃ）６０分で２５％以上のパルボシクリブ；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つ以上が溶解する。
【０１７７】
（実施例１１）
商用の遊離塩基カプセル剤による薬物暴露レベル
無作為化、単回用量、非盲検、４系列、４期クロスオーバー研究を健康なボランティアで行った。二十八（２８）人の対象は、それぞれが４つの異なる条件または治療下でパルボシクリブ１２５ｍｇの単回用量を受けた（終夜絶食［Ａ］、投薬前に高脂肪食［Ｂ］、投薬前に低脂肪食［Ｃ］、および投薬前１時間および投薬後２時間に中脂肪食［Ｄ］）。
【０１７８】
１期から４期に使用した治療系列を表１１に示す。研究期間の間に少なくとも１０日のウォッシュアウト期間があった。治療投与後、対象は、１４４時間のＰＫサンプリングを受けた。薬物動態パラメーター値を表１２に示している。
【０１７９】
【表１１】
2017002034.tif 000014
【０１８０】
【表１２】
2017002034.tif 000015
【０１８１】
パルボシクリブ１２５ｍｇ商用カプセル製剤は、３つの摂食条件下での曝露レベルに比べて絶食条件下で投与した場合、より低いＡＵＣおよびＣｍａｘを示した。したがって、商用カプセル剤を食物と一緒に投与することが推奨された。
【０１８２】
（実施例１２）
パルボシクリブの生物学的利用能に対する制酸剤の効果
本研究の目的は、絶食条件下で与えられたパルボシクリブの単回経口１２５ｍｇの商用カプセル剤の薬物動態（ＰＫ）に対する、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ、特にラベプラゾール）の複数回投与の治療によって達成された胃のｐＨ上昇の潜在的な効果を調べることであった。
【０１８３】
結果を下記の表１３にまとめて示す。パルボシクリブ１２５ｍｇの商用カプセル製剤は、パルボシクリブ単独の投与に比べてラベプラゾールの存在下で投与した場合、著しくより低いＡＵＣおよびＣｍａｘを示した。
【０１８４】
【表１３】
2017002034.tif 000016
【０１８５】
（実施例１３）
試験製剤の生物学的利用能に対する制酸剤の効果
絶食条件下でのパルボシクリブ単独の投与に比べて、ラベプラゾールの存在下でのパルボシクリブの６つの実験製剤の１２５ｍｇ錠剤（単回用量）の生物学的利用能に対する制酸剤治療の効果を見積もるために、健康なボランティアのクロスオーバー、非盲検、非無作為化、薬物動態研究を実施した。表１４（Ａ）〜（Ｆ）は、コホート１〜６、それぞれ、実施例１；実施例６；実施例７；実施例２；実施例４；および１２５ｍｇパルボシクリブ経口溶液の結果を示す。
【０１８６】
【表１４−１】
2017002034.tif 000017
【０１８７】
【表１４−２】
2017002034.tif 000018
【０１８８】
（実施例１４）
加速安定性試験
実施例１の錠剤（乾式造粒＋コハク酸）を、以下の条件を用いて加速安定性に配置した。以下に挙げた条件で錠剤をビーカー中に入れた。オーブン制御または飽和塩溶液のいずれかによって湿度制御を達成した。以下の表１５に示すとおり、試料を定期的に条件から取り出した。試料（曝露していない対照を含む）を分析まで冷蔵庫に保管した。
【０１８９】
以下の飽和塩溶液は、指定相対湿度を維持した：酢酸カリウムによって２２％ＲＨ制御；３０°および４０℃の条件で臭化ナトリウムによって５０％ＲＨ制御；ならびに湿度制御オーブンによって７５％ＲＨ。
【０１９０】
【表１５】
2017002034.tif 000019
【０１９１】
分解物は：
【０１９２】
【化２】
2017002034.tif 000020
の構造を有するＡＰＩのスクシニル付加物である。
【０１９３】
１００ｍＬメスフラスコに各錠剤を加え、撹拌子および溶解溶媒約１００ｍＬ（水１４４０ｍＬ：アセトニトリル４００ｍＬ：１Ｎ  ＨＣｌ  １６０ｍＬ；０．１Ｎ  ＨＣｌ：アセトニトリル８０：２０）を加えることによって試料を調製した。フラスコを撹拌プレート上に置き、試料を、使用に適した最高撹拌速度で１時間撹拌した。次いでアリコートを取り出し、３０００ｒｐｍで５分間、ポリプロピレンチューブ中で遠心分離した。上清を、溶解溶媒で１：５に希釈し、分析のためにＨＰＬＣバイアル中に試料を採取した。各錠剤は、ＡＰＩ  １２５ｍｇを含有しており、最終溶液濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬになる。以下のＨＰＬＣ法を用いて試料を分析した。結果は、上記表１５に提示しており、優れた長期安定性を示す。
【０１９４】
溶解溶媒（希釈剤）：
水１４４０ｍＬ：アセトニトリル４００ｍＬ：１Ｎ  ＨＣｌ  １６０ｍＬ／／／（０．１Ｎ  ＨＣｌ：アセトニトリル８０：２０）
移動相：
移動相Ａ：０．０３％トリフルオロ酢酸（水２０００ｍＬにトリフルオロ酢酸０．６ｍＬ）
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％トリフルオロ酢酸（アセトニトリル２０００ｍＬにトリフルオロ酢酸０．６ｍＬ）
０．５ｍＬ／分
勾配
初期            ８８％Ａ  １２％Ｂ
０．２２分      ８８％Ａ  １２％Ｂ
８．７２分      １５％Ａ  ８５％Ｂ
８．８２分      ８８％Ａ  １２％Ｂ
１０．７２分    合計実行時間
２３４ｎｍ、面積％対パルボシクリブ（主要バンド）
試料の注入２μＬ（以下で指示されるように調製した）。試料チャンバーを５℃で維持した。
【０１９５】
試料調製
１００ｍＬメスフラスコに各錠剤を加え、撹拌子および溶解溶媒約１００ｍＬを加えることによって試料を調製した。フラスコを撹拌プレート上に置き、試料を、使用に適した最高撹拌速度で１時間撹拌した。次いでアリコートを取り出し、３０００ｒｐｍで５分間、ポリプロピレンチューブ中で遠心分離した。上清を、溶解溶媒で１：５に希釈し、分析のためにＨＰＬＣバイアル中に試料を採取した。各錠剤は、パルボシクリブ１２５ｍｇを含有しており、最終溶液濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬになる。
【０１９６】
さらに、実施例４の錠剤（流動床造粒＋コハク酸）を同様に分析した。結果は、以下の表１６に提示しており、分解物濃度が長期安定性に不適格であったことを示す。
【０１９７】
【表１６】
2017002034.tif 000021
【０１９８】
（実施例１５）
長期貯蔵安定性
実施例１の錠剤を、熱誘導シールを使用してボトル中に乾燥剤キャニスターと一緒に包装した。２５℃／６０％ＲＨで１年間貯蔵した後、錠剤のスクシニル付加物レベルは、０．０５％未満であった。実施例４の錠剤を、熱誘導シールを使用してＨＤＰＥボトル中に乾燥剤キャニスターと一緒に包装した。２５℃／６０％ＲＨで６カ月間貯蔵した後、錠剤のスクシニル付加物レベルは、０．２３％であった。
【０１９９】
（実施例１６）
フィルムコーティングされた錠剤製剤
表１７は、最適化された製剤Ａ１、Ａ２およびＢを説明しており、固形剤形の商品化のために許容可能な製造性能を示した。以下の手順を用いて錠剤を形成した。微結晶性セルロースＰＨ１０２、コロイド状二酸化ケイ素、顆粒内クロスポビドンＣＬ、およびＡＰＩを一緒にブレンドし、均質化のためにＣｏｍｉｌに通した。顆粒内ステアリン酸マグネシウムをブレンドした。ローラーコンパクションおよび顆粒ミリングを用いて混合物を乾式造粒した。
【０２００】
篩にかけたコハク酸、微結晶性セルロースＰＨ−２００、および顆粒外クロスポビドン（ＣＬまたはＣＬ−ＳＦグレード）を顆粒にブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムを、製錠滑沢剤として最終ブレンドに混入した。予備圧縮を含むロータリー式錠剤プレスを使用して錠剤を形成した。製剤Ａ２は、外部滑沢システム（ＥＬＳ）を使用して、錠剤パンチの先端に直接ごくわずかな量の滑沢剤を適用した。
【０２０１】
オパドライピンク（０３Ｋ１４００２４）と精製水を固形分１２％ｗ／ｗで用いて２〜４％の重量増加まで錠剤をフィルムコーティングした。
【０２０２】
【表１７】
2017002034.tif 000022
【０２０３】
（実施例１７）
滑沢剤レベルの最適化
表１７に示すとおり、異なるレベルの顆粒内および顆粒外ステアリン酸マグネシウム滑沢剤を用いて、実施例１６の製剤Ａ２で説明したように製剤を調製した。表１８で報告したように、各製剤について、硬度（錠剤破断力、ＵＳＰ＜１２１７＞）、破砕性（ＵＳＰ＜１２１６＞１００回転の場合）、拡張破砕性（ＵＳＰ＜１２１６＞３７５回転の場合）、およびパンチスティッキング（punch sticking）（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ−Ｓｔｉｃｋｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ３６、Ｉｓｓｕｅ  １、２０１２）を測定した。縮小した試料サイズをＵＳＰ法に使用した。
【０２０４】
顆粒内および顆粒外滑沢剤レベルのどちらも下げることは、著しく錠剤硬度を増大させ、破砕性を低減させた。錠剤スティッキングは、顆粒内滑沢剤レベルよりも顆粒外滑沢剤レベルにより影響されやすかった。スティッキングは、顆粒外ステアリン酸マグネシウムレベルを上げることによって著しく低減した。異なる顆粒内ステアリン酸マグネシウムレベルでは、ぎざぎざのある（knurled）／滑らかなローラースティッキングに差は認められなかった。表１８に示すとおり、顆粒内／顆粒外滑沢剤の比率を１ｗｔ％／０ｗｔ％〜０．３３ｗｔ％／０．５ｗｔ％に低減すると、製剤Ａ２の錠剤に良好な錠剤強度、破砕性の低減、およびスティッキングの低減がもたらされた。約５ｗｔ％フマル酸ステアリルナトリウムまたは２ｗｔ％微細グレードステアリン酸塩（ＣａＳｔ  ２２４９）の滑沢剤レベルは、パンチスティッキングおよび錠剤欠陥を軽減した。
【０２０５】
【表１８】
2017002034.tif 000023
【０２０６】
（実施例１８）
錠剤硬度および破砕性の最適化
酸の添加、ラクトース一水和物の添加、乾燥結合剤の添加（コリドン  ＳＦ、アビセル  ＰＨ１０５、クルーセル  ＥＸＦ）の順序の変更、および微結晶性セルロースの顆粒内と顆粒外の比の変更を加えて、実施例１６の製剤Ａ２で一般に説明したように製剤を調製した。これらの異なる製剤の特性：初期ブレンドのかさ密度（ＵＳＰ＜６１６＞）、ローラーコンパクト化リボン引張り強度（Ｚｉｎｃｈｕｋ  ＡＶ、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ  ＭＰ、Ｈａｎｃｏｃｋ  ＢＣ．Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｃａｌｅ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｓｉｍｕｌａｔｏｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  ２００４  Ｊａｎ  ２８；２６９（２）：４０３〜１５．）、パンチスティッキング（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ−Ｓｔｉｃｋｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ３６、Ｉｓｓｕｅ  １、２０１２）、錠剤硬度（錠剤破断力、ＵＳＰ＜１２１７＞）、破砕性（ＵＳＰ＜１２１６＞３７５回転の場合）、および崩壊時間（ＵＳＰ＜７０１＞）を測定した。縮小した試料サイズをＵＳＰ法に使用した。
【０２０７】
ラクトースを含まない製剤は、より高い錠剤硬度およびより低い破砕性を示した。その上、ＳＦ（超微細）グレードのコリドンの添加は、錠剤硬度を増加させながら崩壊時間を減少させるのに役立った。顆粒外への酸の添加は、より短い崩壊時間を得るのに好ましいことが判明した。
【０２０８】
製剤からのラクトースの除去は、急速な崩壊を維持した破砕性が低減した錠剤をもたらした。乾燥結合剤の包含は、破砕性の低減にさらなる利益をもたらさなかったが、わずかにスティッキングを低減させた。しかしながら、結合剤の包含は、場合によっては崩壊／膨潤に悪影響を与え得る。
【０２０９】
【表１９】
2017002034.tif 000024
【０２１０】
（実施例１９）
製剤Ａ１、Ａ２およびＢのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解
最適化された製剤Ａ１、Ａ２およびＢのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解を、実施例１０に記載された非沈下条件（ｐＨ６．５、５０ｍＭリン酸緩衝液、０．１Ｍ  ＮａＣｌ）下で溶解試験２を使用して決定した。これらの製剤の溶解プロファイルを、実施例１〜７に基づいて調製した錠剤と比較した。実施例１の錠剤は、絶食状態のヒトボランティアにおいてプロトンポンプ阻害剤との薬物−薬物相互作用を示さず、最低目標溶解プロファイルに設定した。比較の溶解データを図４に示す。製剤Ａ１、Ａ２およびＢは全て、商用の遊離塩基カプセル剤（実施例１０に記載されているように調製）と表２０の製剤を有する初期開発で使用したパルボシクリブイセチオン酸塩（ＩＳＥ）カプセル剤のどちらよりも優れていた。１０分後、製剤Ａ１、Ａ２およびＢは全て、実施例１〜７の錠剤よりも優れており、したがって固形剤形溶解目標を満たした。
【０２１１】
【表２０】
2017002034.tif 000025
【０２１２】
（実施例２０）
コハク酸の粒径分布の影響
スクシニル付加物の形成速度に対するコハク酸の粒径分布の影響は、そのままの酸（１ｍｍ直径までの広い粒径分布）および酸を３種の篩にかけた分級物（three sieve cuts）について評価した。そのより大きい比表面積がより高頻度で酸と遊離塩基ＡＰＩの接触を可能にするために、より小さい酸の粒径は、より大きな割合の不純物形成をもたらした。したがって、化学的安定性を改善するために、薬物製品製剤において約１００ミクロンよりも大きい粒径の酸が好ましかった。
【０２１３】
【表２１】
2017002034.tif 000026
【０２１４】
（実施例２１）
物理的安定性分析
製剤の物理的安定性を判定するために定量ラマン分光法を開発した。ラマン法は、Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＰｈＡＴプローブを使用し、ＡＰＩ、ＡＰＩコハク酸塩複合体および賦形剤から調製した較正標準のセットを使用して定量モデルを構築した。３０〜５０℃で最高７５％ＲＨまで、最長１カ月まで錠剤を貯蔵した後、製剤中のＡＰＩコハク酸塩複合体の量を決定することによって、製剤Ａ１およびＢの相対安定性を評価した。
【０２１５】
製剤Ｂは、製剤Ａ１に比べてコハク酸塩複合体へのより低い転化率を示した。転化量は時間が経つにつれて増大し、より高い温度および湿度での貯蔵条件によって促進された。
【０２１６】
製剤Ａ１およびＢのための種々の温度および湿度条件下で形成されたＡＰＩコハク酸塩複合体の量を、時間の関数として表２２に示し、ここで、「ＬＯＤ」は、検出限界を意味し、「ＬＯＱ」は、定量限界を意味する。
【０２１７】
【表２２】
2017002034.tif 000027
【０２１８】
開放条件下でのプロトタイプのコーティングしていない錠剤製剤Ａ１の物理的安定性を評価した。錠剤を高い温度および湿度にさらした。ラマン分光法を使用してストレスをかけた試料におけるコハク酸塩複合体への転化率を観察した。
【０２１９】
製剤Ａ１およびＢの化学純度を、４０℃／７５％ＲＨで１カ月貯蔵した後に比較した。表２３に示すとおり、製剤Ｂは、製剤Ａ１と比べて、全不純物形成が著しく少ない程度であることを示した。
【０２２０】
【表２３】
2017002034.tif 000028
【０２２１】
これらのデータに基づいて、湿度（％ＲＨ）は、遊離塩基からコハク酸塩複合体へのＡＰＩ転化速度に対して著しい影響があることが決定した。温度の増大も複合体への転化に影響を与えたが、湿度よりも効果が弱かった。
【０２２２】
金属箔で包装する前に６０％ＲＨ中であらかじめ平衡化させた錠剤は、急速なコハク酸塩複合体形成を示した。９週間の安定性データは、薬物製品中でのパルボシクリブコハク酸塩複合体の形成を最小限にするためには、錠剤中の水分活性の制御が必要とされることを示した。製剤Ｂ（滑沢剤として顆粒外フマル酸ステアリルナトリウムを含有する）は、高湿度（７５％ＲＨ）の条件下で製剤Ａ１（顆粒外滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組み込む）と比較してより低いコハク酸塩複合体転化率を示した。
【図１】
2017002034.tif 000029
【図２】
2017002034.tif 000030
【図３】
2017002034.tif 000031
【図４】
2017002034.tif 000032
【外国語明細書】
2017002034000001.pdf