(57)【要約】      （修正有）【課題】乱用または有害な副作用の可能性を減少しながら、効果的な鎮痛剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示されるオピオイドケタール化合物、またはその薬学的に許容される塩、および疼痛の治療、予防または寛解のための、前記化合物の使用。2017193565.tif 000047（Ｒ１はＨ又はＣＨ３；Ｒ２はＨ又はＯＨ；ｎは１〜３の整数；Ｒ３及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４のアルキル；ｎが０の場合、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合するＣと一諸に５〜７員環を形成しても良い、*及び**のＣは各々独立にＲ又はＳ配置）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2017193565.tif 000037
（式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか
、またはｎが０である場合、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃ１
−Ｃ４アルキルで一または二置換されていてもよい５、６または７員環を形成し、＊また
は＊＊で標識された炭素原子は、独立してＲまたはＳ配置である）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＲ配置である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩の少なくとも２種の立体異性体を含む混
合物であって、該立体異性体が、＊で標識された炭素原子と＊＊で標識された炭素原子と
が独立してＲまたはＳ配置である化合物である、混合物。
【請求項８】
一方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された化合
物がＳ配置である化合物であり、他方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置
であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である化合物である、請求項７に記載の混合
物。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＯＨであり、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４がそれ
ぞれＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がＨであり、＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者と
もＲ配置である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がＨであり、＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者と
もＳ配置である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項９に記載の化合物、またはその塩の少なくとも２種の立体異性体を含む混合物で
あって、Ｒ２がＨであり、該立体異性体が、＊で標識された炭素原子と＊＊で標識された
炭素原子とが独立してＲまたはＳ配置である化合物である、混合物。
【請求項１３】
一方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された化合
物がＳ配置である化合物であり、他方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置
であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である化合物である、請求項１２に記載の混
合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＯＨであり、＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者
ともＲ配置である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２がＯＨであり、＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者
ともＳ配置である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項９に記載の化合物、またはその塩の２種以上の立体異性体を含む混合物であって
、Ｒ２がＯＨであり、該立体異性体が、＊で標識された炭素原子と＊＊で標識された炭素
原子とが独立してＲまたはＳ配置である化合物である、混合物。
【請求項１７】
一方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された化合
物がＳ配置である化合物であり、他方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置
であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である化合物である、請求項１６に記載の混
合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３であ
る、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＲ配置である、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
＊で標識された炭素原子、及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された化合物がＳ配置である化合
物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊で標識された化合物がＲ配置である化合
物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１８に記載の化合物、またはその塩の２種以上の立体異性体を含む混合物であっ
て、該立体異性体が、＊で標識された炭素原子と＊＊で標識された炭素原子とが独立して
ＲまたはＳ配置である化合物である、混合物。
【請求項２４】
一方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素
原子がＳ配置である化合物であり、他方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配
置であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である化合物である、請求項２３に記載の
混合物。
【請求項２５】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がそれらが結合す
る炭素原子と一緒に６員の炭素環を形成している、請求項１に記載の化合物、またはその
薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４が独立して-Ｃ
Ｈ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、＊で標識された炭素原子と＊＊で標識された
炭素原子とが独立してＲまたはＳ配置である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩。
【請求項２７】
式ＩＩまたは式ＩＩＩ
【化２】
2017193565.tif 000038
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、化
合物若しくはその薬学的に許容される塩の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医
薬組成物。
【請求項２９】
５ｍｇ〜３２０ｍｇの化合物若しくは混合物、またはモル当量のその薬学的に許容され
る塩を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ほ乳動物における疼痛を治療、寛解または予防する方法であって、そのような治療、寛
解または予防を必要とするほ乳動物に、治療的有効量の、請求項１〜２７のいずれか１項
に記載の化合物若しくは化合物の混合物、またはモル当量のその薬学的に許容される塩を
経口投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記方法が、急性疼痛の治療、寛解または予防のためである、請求項３０に記載の方法
。
【請求項３２】
前記方法が、慢性疼痛の治療、寛解または予防のためである、請求項３０に記載の方法
。
【請求項３３】
オピオイド療法を必要とするほ乳動物において、オピオイドの活性の発生を遅延させる
方法であって、前記ほ乳動物に、治療的有効量の、請求項１〜２７のいずれか１項に記載
の化合物若しくは化合物の混合物、またはその薬学的に許容される塩を経口投与すること
を含む、前記方法。
【請求項３４】
オピオイド療法を必要とする哺乳動物において、前記ほ乳動物に、治療的有効量の、請
求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物若しくは化合物の混合物を経口投与すること
を含む、ほ乳動物においてオピオイド療法を実現する方法。
【請求項３５】
式Ｉの化合物を得るのに必要な条件下で、オピオイドをジオールと反応させることを含
む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法
【請求項３６】
反応が、式Ｉの化合物を得るのに適切な酸触媒の存在下に実施される、請求項３５に記
載の方法。
【請求項３７】
反応が、式Ｉの化合物を得るのに適切な溶媒の存在下に実施される、請求項３５に記載
の方法。
【請求項３８】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、ヒドロコドンを、２，４−
ペンタンジオールと反応させて、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールを得る
ことを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを、２，５−
ヘキサンジオールと反応させて、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールを得る
ことを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、ヒドロコドンを、２，５−
ヘキサンジオールと反応させて、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールを得る
ことを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを、１，３−
ブタンジオールと反応させて、オキシコドン１，３−ブタンジオールケタールを得ること
を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、ヒドロモルホンを、２，４
−ペンタンジオールと反応させて、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタールを
得ることを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
式ＩＶまたは式Ｖ：
【化３】
2017193565.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
式ＩＶを有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
＊で標識された炭素原子が、両方ともＲ配置である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
＊で標識された炭素原子が、両方ともＳ配置である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
＊で標識された一方の炭素原子がＲ配置であり、＊で標識された他方の炭素原子がＳ配
置である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｖを有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
＊で標識された炭素原子がＲ配置である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
＊で標識された炭素原子がＳ配置である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
下記からなる群から選択される少なくとも２種の異性体、
【化４】
2017193565.tif 000040
及びその薬学的に許容される塩を含む混合物。
【請求項５２】
異性体ＩＶＣ及びＩＶＤ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５１に記載
の混合物。
【請求項５３】
異性体ＩＶＣが、異性体ＩＶＤよりも大きいモル量で存在する、請求項５１に記載の混
合物。
【請求項５４】
異性体ＩＶＤが、異性体ＩＶＣよりも大きいモル量で存在する、請求項５１に記載の混
合物。
【請求項５５】
異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ及びＩＶＤ、またはその薬学的に許容される塩を含む、
請求項５１に記載の混合物。
【請求項５６】
異性体ＩＶＣ及びＩＶＤが、その合計モル量において、異性体ＩＶＡ及びＩＶＢよりも
多く存在する、請求項５１に記載の混合物。
【請求項５７】
下記からなる群から選択される少なくとも２種の異性体、
【化５】
2017193565.tif 000041
及びその薬学的に許容される塩を含む混合物。
【請求項５８】
異性体ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ及びＶＤまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５７
に記載の混合物。
【請求項５９】
請求項４２〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と
、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の混合物、またはその薬学的に許容される塩と
、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６１】
５ｍｇ〜３２０ｍｇの化合物若しくは混合物、またはモル当量のその薬学的に許容され
る塩を含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
ほ乳動物における疼痛を治療、寛解または予防する方法であって、そのような治療また
は予防を必要とするほ乳動物に、治療的有効量の、請求項４３〜５０のいずれか１項に記
載の化合物、若しくはモル当量のその薬学的に許容される塩、または請求項５１〜５８の
いずれか１項に記載の混合物を経口投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
前記方法が、急性疼痛の治療、寛解または予防のためである、請求項６２に記載の方法
。
【請求項６４】
前記方法が、慢性疼痛の治療、寛解または予防のためである、請求項６２に記載の方法
。
【請求項６５】
オピオイド療法を必要とするほ乳動物において、オピオイドの活性の発生を遅延させる
方法であって、前記ほ乳動物に、治療的有効量の、請求項４３〜５０のいずれか１項に記
載の化合物を経口投与することを含む、前記方法。
【請求項６６】
オピオイド療法を必要とする哺乳動物において、前記ほ乳動物に、治療的有効量の、請
求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物を経口投与することを含む、ほ乳動物にお
いてオピオイド療法を実現する方法。
【請求項６７】
０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内に前記化合物の少なくとも約４０％をオピ
オイドに加水分解する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約４時間以内に前記化合物の約１００％をオピオイドに
加水分解する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
オピオイド療法を必要とする哺乳動物において、前記ほ乳動物に、治療的有効量の、請
求項５１〜５８のいずれか１項に記載の混合物を経口投与することを含む、ほ乳動物にお
いてオピオイド療法を実現する方法。
【請求項７０】
０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内に前記混合物の少なくとも約４０％をオピ
オイドに加水分解する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内に前記混合物の約１００％をオピオイドに
加水分解する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを２，４−ペ
ンタンジオールと反応させて式ＩＶの化合物を得ることを含む、請求項４４に記載の式Ｉ
Ｖの化合物の製造方法。
【請求項７３】
前記製造される化合物が異性体ＩＶＤ：
【化６】
2017193565.tif 000042
である、請求項７２に記載の方法であって、オキシコドンを２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオー
ルと反応させることを含む、前記方法。
【請求項７４】
製造される化合物が異性体ＩＶＣであり、
【化７】
2017193565.tif 000043
オキシコドンを２Ｓ，４Ｓ−ペンタンジオールと反応させることを含む、請求項７２に記
載の方法。
【請求項７５】
製造される化合物が、異性体ＩＶＡ若しくは異性体ＩＶＢ、またはその両者であり：
【化８】
2017193565.tif 000044
オキシコドンをメソ−２，４−ペンタンジオールと反応させることを含む、請求項７２に
記載の方法。
【請求項７６】
場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを１，３−ブ
タンジオールと反応させて式Ｖの化合物を得ることを含む、請求項４８に記載の式Ｖの化
合物の製造方法。
【請求項７７】
製造される化合物が、異性体ＶＡ若しくは異性体ＶＤ、またはその両者であり：
【化９】
2017193565.tif 000045
オキシコドンを（Ｒ）−１，３−ブタンジオールと反応させることを含む、請求項７６
に記載の方法。
【請求項７８】
製造される化合物が、異性体ＶＢ若しくは異性体ＶＣ、またはその両者であり：
【化１０】
2017193565.tif 000046
オキシコドンを（Ｓ）−１，３−ブタンジオールと反応させることを含む、請求項７６
に記載の方法。
【請求項７９】
ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防における、請求項１〜６、９〜１１、１
４、１５、１８〜２２、２５〜２７、及び４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物の使
用であって、治療的有効量の前記化合物または混合物を、前記治療、寛解または予防を必
要とするほ乳動物に経口投与することを含む、前記使用。
【請求項８０】
ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防における、請求項７、８、１２、１３、
１６、１７、２３、２４、及び５１〜５８のいずれか１項に記載の混合物の使用であって
、治療的有効量の前記化合物または混合物を、前記治療または予防を必要とするほ乳動物
に経口投与することを含む、前記使用。
【請求項８１】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項８０または８１に記載の使用。
【請求項８２】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項８０または８１に記載の使用。
【請求項８３】
治療的有効量の前記化合物または混合物を、前記治療または予防を必要とするほ乳動物
に経口投与することを含む、ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防における使用
のための、請求項１〜６、９〜１１、１４、１５、１８〜２２、２５〜２７、及び４３〜
５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
前記疼痛が急性疼痛である、ほ乳動物における疼痛を治療、寛解または予防するための
請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記疼痛が慢性疼痛である、ほ乳動物における疼痛を治療、寛解または予防するための
請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
治療的有効量の前記化合物または混合物を、前記治療または予防を必要とするほ乳動物
に経口投与することを含む、ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防における使用
のための、請求項７、８、１２、１３、１６、１７、２３、２４、及び５１〜５８のいず
れか１項に記載の混合物。
【請求項８７】
ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防に使用するための請求項８６に記載の混
合物であって、前記疼痛が急性疼痛である、前記混合物。
【請求項８８】
ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防に使用するための請求項８６に記載の混
合物であって、前記疼痛が慢性疼痛である、前記混合物。
【請求項８９】
ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防のための薬剤の製造における、請求項１
〜６、９〜１１、１４、１５、１８〜２２、２５〜２７、及び４３〜５０のいずれか１項
に記載の化合物の使用。
【請求項９０】
ほ乳動物における疼痛の治療、寛解または予防のための薬剤の製造における、請求項７
、８、１２、１３、１６、１７、２３、２４、及び５１〜５８のいずれか１項に記載の混
合物の使用。
【請求項９１】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項８９または９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項８９または９０に記載の使用。
【請求項９３】
請求項１〜６、９〜１１、１４、１５、１８〜２２、２５〜２７、及び４３〜５０のい
ずれか１項に記載の、１種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の
２種以上の立体異性体を含む、放出制御製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、新規なオピオイドケター
ル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理の主要部位は中枢神経系（ＣＮＳ）である。オピオイド受容体の主要な３つの
クラス、μ（ミュー）、κ（カッパ）及びδ（デルタ）はＣＮＳ及びその周辺に分布して
いる（Ｆｏｓｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒ
ｇｅｒｙ  １８２（Ｓｕｐｐｌ．ｔｏ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００１）：１９Ｓ−２６Ｓ
（２００１））。疼痛管理に関与する主要な受容体はμオピオイド受容体である  （Ｆｏ
ｓｓ，Ｊ．Ｆ．，同上）。
【０００３】
オピオイドアゴニストとしても知られるオピオイドは、前記オピオイド受容体と結合し
、アヘンまたはモルヒネ様特性を示す一群の化合物である。オピオイドは、種々の医療適
用のために広く投与されるが、主に強力な鎮痛薬として使用されている。オピオイド化合
物の例としては、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ヒドロコ
ドン、レボルファノール、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コデイン、プロポキ
シフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン及び ナルブフィンが挙
げられるが、これらに限定されない。
【０００４】
オピオイド化合物の使用は、乱用及び流用を含む、多くの潜在的な副作用を有すること
が報告されている。
【０００５】
オピオイドの乱用の可能性を減少させる試みがなされてきた。例えば、過剰投与が発生
した場合に、オピオイドアゴニストの作用を遮断するための種々のオピオイドアンタゴニ
ストが開発されてきた。また、乱用抵抗性錠剤を製剤化する試みにおいては、錠剤を粉砕
するか固めるときに、アンタゴニストが実質的に生物が利用可能になる、オピオイドアン
タゴニストと一緒にオピオイド受容体アゴニストを含む種々の製剤が開発されてきた。
【０００６】
オピオイドの乱用の可能性を減少する他の代替手段としては、オピオイドプロドラッグ
の使用が挙げられる。オピオイドプロドラッグは、吸収、分布及び排泄に関するもの等、
オピオイドとは異なる薬理学的特性を示し得る。例えば、米国特許第６，２２５，３２１
号にはナルブフィンポリエステル誘導体が開示され；米国特許第７，２３０，００５号に
は、吸収されにくいエステルプロドラッグまたは他のプロドラッグ誘導体のアヘン鎮痛剤
の変換について開示され；米国特許出願公開第２００８／０３１８９０５号には、乱用の
傾向のある親薬剤のアミノ官能基にプロドラッグ部分を共有結合することについて開示さ
れ；米国特許出願公開第２００９／０１９２０９５号には、１〜５個のアミノ酸長のペプ
チドにカルバメート結合を解して共有結合したオピオイド鎮痛薬を含むオピオイドプロド
ラッグが開示されている。
【０００７】
ＧＢ９８１０４６、及びＬｅｓｔｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１：７７１−７
７８（１９６５）には、いくつかのオピオイドケタール化合物、及びオキシコドンのエチ
レンケタール類似体の生物学的スクリーニングが開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該技術分野においては、乱用または有害な副作用の可能性を減少しながら、効果的な
鎮痛剤を提供する、改善されたオピオイドプロドラッグの要求がいまだにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩで表わされる新規化合物、並びにそ
の薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の他の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ及び式Ｖで表わされる新規化合物
、並びにその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
本発明の他の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも２種の立体異
性体、またはその塩を含む混合物に関する。他の実施形態においては、本発明は、式ＩＩ
Ｉの化合物の少なくとも２種の立体異性体、またはその塩を含む混合物に関する。本発明
の他の実施形態においては、本発明は、式ＩＶの化合物の少なくとも２種の立体異性体、
またはその塩を含む混合物に関する。本発明の他の実施形態においては、本発明は、式Ｖ
の化合物の少なくとも２種の立体異性体、またはその塩を含む混合物に関する。
【００１２】
他の実施形態においては、本発明は、治療的有効量の、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組
成物に関する。他の実施形態においては、本発明は、治療的有効量の、式Ｉの化合物の少
なくとも２種の異性体、若しくは式ＩＩＩの化合物の少なくとも２種の異性体、またはそ
の薬学的に許容される塩の混合物を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態においては
、医薬組成物は経口剤形である。一実施形態においては、医薬組成物は固形経口剤形であ
る。他の実施形態においては、医薬組成物は、液状経口剤形である。一実施形態において
は、剤形は、短時間作用型として設計されている。他の実施形態においては、剤形は、放
出制御型として設計されている。
【００１３】
他の実施形態においては、本発明は、治療的有効量の、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関す
る。他の実施形態においては、本発明は、治療的有効量の、式ＩＶの化合物の少なくとも
２種の異性体、若しくは式Ｖの化合物の少なくとも２種の異性体、またはその薬学的に許
容される塩の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。特定の実
施形態においては、医薬組成物は経口剤形である。一実施形態においては、医薬組成物は
固形経口剤形である。他の実施形態においては、医薬組成物は、液状経口剤形である。一
実施形態においては、剤形は、短時間作用型として設計されている。他の実施形態におい
ては、剤形は、放出制御型として設計されている。
【００１４】
他の実施形態においては、本発明は、疼痛を治療、寛解または予防する方法であって、
該治療、寛解または予防を必要とするほ乳動物に、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合
物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。他の実施形態
においては、本発明は、疼痛を治療、寛解または予防する方法であって、該治療、寛解ま
たは予防を必要とするほ乳動物に、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許
容される塩を投与することを含む方法に関する。特定の実施形態においては、投与は経口
投与による。一実施形態においては、化合物は固形経口剤形である。他の実施形態におい
ては、化合物は液状経口剤形である。一実施形態においては、剤形は、短時間作用型とし
て設計されている。他の実施形態においては、剤形は、放出制御型として設計されている
。
【００１５】
他の実施形態においては、本発明は、疼痛を治療、寛解または予防する方法であって、
該治療、寛解または予防を必要とするほ乳動物に、本発明の医薬組成物を投与することを
含む方法に関する。特定の実施形態においては、投与は経口投与による。一実施形態にお
いては、化合物は固形経口剤形である。他の実施形態においては、化合物は液状経口剤形
である。一実施形態においては、剤形は、短時間作用型として設計されている。他の実施
形態においては、剤形は、放出制御型として設計されている。
【００１６】
他の実施形態においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、または
その塩の製造方法に関する。他の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ若しくは式Ｖの
化合物、またはその塩の製造方法に関する。
【００１７】
他の実施形態においては、本発明は、疼痛の治療、寛解または予防に使用するための、
式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の
実施形態においては、本発明は、疼痛の治療、寛解または予防に使用するための、式ＩＶ
若しくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
他の実施形態においては、本発明は、疼痛の治療、寛解または予防のための薬剤の製造
における、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、またはその塩の使用に関する。他の
実施形態においては、本発明は、疼痛の治療、寛解または予防のための薬剤の製造におけ
る、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、またはその塩の使用に関する。
【００１９】
前記概要及び下記詳細な説明は単に例示的であり、請求項に記載される本発明を限定す
るものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
以下の図面は例示としてのみ与えられ、したがって本発明の範囲を限定するものではな
い。
【図１】図１は、３７℃で、疑似胃酸（ＳＧＦ）（０．０８４Ｎ  ＨＣｌ中、０．２％  ＮａＣｌ及び０．３２％ペプシン）、または０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した、オキシコドン２，４−ペンタンジオールケタールの４種の異性体の混合物の加水分解、及びオキシコドン放出のグラフである。試料は、ＬＣＭＳにより分析した。０．１Ｎ  ＨＣｌを使用する加水分解は、ヒトの胃中の酸性条件をシミュレーションする。ＳＧＦを使用する加水分解は、ペプシン酵素の存在により加水分解が影響を受けるかどうかを判断するための、０．１Ｎ  ＨＣｌとの比較を提供する。
【図２】図２は、３７℃でＳＧＦまたは０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールの４種の異性体の混合物の加水分解、及びヒドロコドンの放出のグラフである。
【図３】図３は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタールの４種の異性体の混合物の加水分解、及びヒドロモルホンの放出のグラフである。
【図４】図４は、３７℃における、０．１Ｎ  ＨＣｌ中のオキシコドンシス１，２−シクロヘキサンジメタノールケタールの異性体混合物の加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。
【図５】図５は、３７℃における、０．１Ｎ  ＨＣｌ中のヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタールの加水分解、及びヒドロコドン放出のグラフである。
【図６】図６は、３７℃における、０．１Ｎ  ＨＣｌ中のヒドロコドン２Ｒ，５Ｒ−ヘキサンジオールケタール、及びヒドロコドン２Ｓ，５Ｓ−ヘキサンジオールケタールの加水分解、及びヒドロコドン放出のグラフである。
【図７】図７は、式ＩＶの化合物（オキシコドン２，４−ペンタンジオールケタール）１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）のスペクトルである。
【図８】図８は、式Ｖの化合物（オキシコドン１，３−ブタンジオールケタール）１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）のスペクトルである。
【図９】図９は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した、式ＩＶの化合物（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の４種の異性体の混合物の加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。
【図１０】図１０は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤの加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。
【図１１】図１１は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した、式Ｖの化合物の４種の異性体の混合物の加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。式Ｖの各異性体の立体化学は割り当てられていない。
【図１２】図１２は、潜在的な乱用者により使用される可能性のある「キッチンケミストリー」条件をシミュレートすることを意図している、１００℃に加熱した場合の、５％酢酸中での、式ＩＶの化合物（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の４種の異性体の混合物の加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。
【図１３】図１３は、１００℃における、５％酢酸中での、式Ｖの化合物の４種の異性体の混合物の加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。
【図１４】図１４は、３７℃における、０．１Ｎ  ＨＣｌ中のオキシコドン３，５−オクタンジオールケタールの多数の異性体混合物の加水分解、及びオキシコドンの放出のグラフである。ケタール異性体は、ＬＣＭＳ条件下で２つの異なるピークに分解し、これを追跡した。
【図１５】図１５は、３７℃における種々のｐＨの緩衝液中のヒドロコドン２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールケタールの加水分解のグラフである。
【図１６】図１６は、３７℃における種々のｐＨの緩衝液中のヒドロコドン２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールケタールの加水分解のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本明細書で用いられる場合、「異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異
なる個々の分子の全ての異性体の総称である。異性体には、エナンチオマーと、互いの鏡
像ではない１個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）とが含ま
れる。
【００２２】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を意味する。
【００２３】
「Ｒ配置」及び「Ｓ配置」という用語は、立体中心において、それぞれ時計回り、及び
半時計回りを意味する。「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、
その鏡像において重ねることができず、その結果、光学活性であり、１つのエナンチオマ
ーが一方の方向に偏光面を回転させ、その鏡像のエナンチオマーが偏光面を反対の方向に
回転させる分子を意味する。
【００２４】
「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの等量混合物であり、その結果光学的不活性
である混合物を意味する。
【００２５】
「分割」、「分割する」等の用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの
分離、濃縮または枯渇を意味する。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「式Ｉの化合物」という用語には、式Ｉの化合物のエナン
チオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を
含む全ての立体異性体（混合物中、一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーが他方
の異性体に過剰に含まれる混合物を含む）が含まれる。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「式ＩＩＩの化合物」という用語には、式ＩＩＩの化合物
のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの
混合物を含む全ての立体異性体（混合物中、一方のエナンチオマーまたはジアステレオマ
ーが他方の異性体に過剰に含まれる混合物を含む）が含まれる。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「式ＩＶの化合物」という用語には、異性体ＩＶＡ、ＩＶ
Ｂ、ＩＶＣ及びＩＶＤ、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに式ＩＶの化
合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物（混合物中、一方のエナンチオマー
またはジアステレオマーが他方の異性体に過剰に含まれる混合物を含む）が含まれる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「式Ｖの化合物」という用語には、異性体ＶＡ、ＶＢ、Ｖ
Ｃ及びＶＤ、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに式Ｖの化合物のエナン
チオマー及びジアステレオマーの混合物（混合物中、一方のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーが他方の異性体に過剰に含まれる混合物を含む）が含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、単数の用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は同義語であり、原語及
び／または状況が明らかに示していない限り、「１以上」及び「少なくとも１」と互換的
に使用される。本明細書で用いられる場合、「含む」は、包含する、構成されている、か
らなることを意味する。量、材料の比、材料及び／または使用の物理的性質を示す、本明
細書における全ての数字は、そうでないことが明確に示されている場合を除き、「約」と
いう用語で修飾されていると理解すべきである。
【００３１】
本明細書に開示されている本発明は、開示されている化合物の全ての塩を含むことも意
図する。本明細書に開示されている本発明は、開示されている化合物の全ての薬学的に許
容される塩を含むことも意図する。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、塩酸
塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、炭酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の無機及び有機塩が挙げられる。特に示さない限り、式Ｉの化合物、式ＩＩの
化合物、式ＩＩＩの化合物に対する以下の全ての言及は全ての薬学的に許容される塩を含
むことも意図する。特に示さない限り、１以上の異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ
、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ及びＶＤを含む、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物に対する以下の全
ての言及は全ての薬学的に許容される塩を含むことも意図する。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「発症を遅延する」または「遅延した発症」という用語は
、同じ投与経路により同じ時間内に親オピオイドの対応する時間と比較し、 本発明の化
合物によって提供される投与後の治療効果の開始のための時間が増大することを意味する
。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「乱用の可能性を減少する」「減少した乱用の可能性」等
の用語は、依然としてオピオイドの治療的に有効な用量を送達することが可能であること
を特徴と指示されるように投与される場合に、親オピオイドと比較して、不適切な非医療
用及び／または快楽を得るための投与について、本発明の化合物の可能性を減少すること
を意味する。
【００３４】
乱用の可能性または過剰投与の可能性に関して「減少した」、「縮小した」、「減少し
た」または「低下した」等の語句の使用は、当該技術分野において公知の乱用の可能性ま
たは過剰投与の１以上の標準的測定法により測定された、乱用の可能性または過剰投与の
可能性において少なくとも約１０％の減少を意味し、より大きい割合変化が、乱用の可能
性及び過剰投与の可能性における減少にとって好ましい。例えば、減少は、２５％、３５
％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％または
９９％以上であってもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「Ｃ１
−Ｃ４アルキル」は、１〜４個、すなわち、１、２、３または４個の炭素原子を含む、ま
たは指定された数の炭素原子を含む、（すなわち、メチル等のＣ１アルキル、エチル等の
Ｃ２アルキル、プロピルまたはイソプロピル等のＣ３アルキル等）、直鎖状または分岐鎖
状の脂肪族炭化水素を意味する。一実施形態においては、アルキル基は、直鎖状のＣ１−
４アルキル基から選択される。他の実施形態においては、アルキル基は、分岐鎖状のＣ３
−４アルキル基から選択される。他の実施形態においては、アルキル基は、直鎖状または
分岐鎖状のＣ３−４アルキル基から選択される。非限定的な例示的Ｃ１−４アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、及びイソブチルが挙げられる。好ましいＣ１−４アルキル基はメチルまたはエ
チルである。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル」は、置換さ
れていないか、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（
Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル等から独立して選択される
１、２若しくは３個の置換基で置換されている前記で定義されたアルキルを意味する。一
実施形態においては、置換されていてもよいアルキルは２個の置換基で置換されている。
他の実施形態においては、置換されていてもよいアルキルは１個の置換基で置換されてい
る。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「オピオイド」という用語は、オピオイド受容体、特にμ
（ミュー）、κ（κ）、δ（デルタ）及びＯＲＬ１受容体と結合する化合物を意味する。
好ましくは、本出願のオピオイドは、モルフィナンまたはベンゾモルファン骨格をベース
とする、すなわち、モルフィナンまたはベンゾモルファン骨格の誘導体である。本出願で
使用されるオピオイド化合物の例としては、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、
オキシモルホン、ヒドロコドン、レボルファノール、メタドン、メペリジン、フェンタニ
ール、コデイン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシ
ン及びナルブフィンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本出願で使用
されるオピオイド化合物は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン
、ヒドロコドン、レボルファノール、コデイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、
ペンタゾシン及びナルブフィンから選択される。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「オピオイド療法」という用語は、治療または予防のため
の対象へのオピオイドの投与を意味する。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、及び式Ｖの化合物
【００３９】
本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物は、オピオイドのケタ
ール誘導体である。オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、また
はヒドロモルホンであってもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合
物は、ほ乳動物への投与経路に基づいて別々に反応する。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ
Ｖ、及び式Ｖの化合物は、非経口投与（例えば、注射）または経粘膜投与（例えば、鼻腔
内、口腔、舌下または吸入）のような不適切な経路により投与された場合、オピオイド活
性は低い、または有しない。一方、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合
物の経口経路による適切な投与は、消化（ＧＩ）管における加水分解によりオピオイドケ
タール誘導体を親オピオイドに変換することにより、有効なオピオイド活性をもたらすこ
とができる。したがって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物は、経
口投与された場合は、治療、寛解または予防を必要とするほ乳動物において、疼痛、特に
慢性疼痛等の、オピオイド投与が有用であることが公知なあらゆる病状の治療、寛解また
は予防に有用であり、不適切な投与経路による意図的な乱用または意図的でない誤用を減
少する。
【００４０】
式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、及び式Ｖの特定の化合物は、それぞれ４種の可能な異性体を
有している。意外にも、式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの異なる異性体は異なる割合で
加水分解することがわかった。式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの異性体を製造して選択
されたものを使用することにより、または混合物中で２種以上の特定の異性体を混合し、
それらの相対比を調節して最適化することにより、及び親オピオイドの範囲の放出速度及
びプロフィールを得ることができる。したがって、本発明の一実施形態においては、ほ乳
動物において親オピオイドの所望の放出速度を達成するために式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、
または式Ｖの化合物の異性体の特定の混合物を使用することができる。
【００４１】
式Ｉの化合物は下記構造式：
【化１】
2017193565.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
またはｎが０である場合、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒に、独立し
て選択されたＣ１−Ｃ４アルキルで一または二置換されていてもよい５、６または７員環
を形成し、＊または＊＊で標識された炭素原子は、独立してＲまたはＳ配置である）
を有し、その薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、ｎが
１でありＲ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオール
ケタールまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態においては、ヒドロコドン
２，４−ペンタンジオールケタールは、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭
素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である、特異的な立体異性体である。一実施
形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、
両者ともＲ配置である、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその薬学
的に許容される塩である。一実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子及
び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である、ヒドロコドン２，４−ペンタン
ジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態においては、本
発明は、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置で
ある、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩
である。他の実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、
＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタ
ールまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールま
たはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含む混合物である。一実施形態
においては、混合物は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその薬学
的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含み、該立体異性体は、＊で標識された炭素
原子及び＊＊で標識された炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である化合物で
ある。他の実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタ
ールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭素
原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＲ配置である化合物を過剰に含む混合物
である。他の実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケ
タールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭
素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である化合物を過剰に含む混合
物である。
【００４４】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＯＨであり、ｎ
が２であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である、オキシコドン２，５−ヘキサンジオ
ールケタールまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態においては、オキソコ
ドン２，５−ヘキサンジオールケタールは、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識され
た炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である、特異的な立体異性体である。一
実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子
が、両者ともＲ配置である、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその
薬学的に許容される塩である。一実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原
子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である、オキシコドン２，５−ヘキ
サンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態においては
、本発明は、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配
置である、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容され
る塩である。他の実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子がＳ配置であ
り、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である、オキシコドン２，５−ヘキサンジオール
ケタールまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールま
たはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含む混合物である。一実施形態
においては、混合物は、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学
的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含み、該立体異性体は、＊で標識された炭素
原子及び＊＊で標識された炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である化合物で
ある。他の実施形態においては、本発明は、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタ
ールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭素
原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＲ配置である化合物を過剰に含む混合物
である。他の実施形態においては、本発明は、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケ
タールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭
素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である化合物を過剰に含む混合
物である。
【００４６】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、ｎが
２であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオー
ルケタールまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態においては、ヒドロコド
ン２，５−ヘキサンジオールケタールは、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された
炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である、特異的な立体異性体である。一実
施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が
、両者ともＲ配置である、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬
学的に許容される塩である。一実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子
及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である、ヒドロコドン２，５−ヘキサ
ンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態においては、
本発明は、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置
である、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容される
塩である。他の実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり
、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケ
タールまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールま
たはその塩の２種以上の立体異性体を含む混合物である。一実施形態においては、混合物
は、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の
２種以上の立体異性体を含み、該立体異性体は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識
された炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である化合物である。他の実施形態
においては、本発明は、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学
的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識
された炭素原子が、両者ともＲ配置である化合物を過剰に含む混合物である。他の実施形
態においては、本発明は、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬
学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標
識された炭素原子が、両者ともＳ配置である化合物を過剰に含む混合物である。
【００４８】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｎが１で
あり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオール
ケタールまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態においては、ヒドロモルホ
ン２，４−ペンタンジオールケタールは、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された
炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である、特異的な立体異性体である。一実
施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が
、両者ともＲ配置である、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその
薬学的に許容される塩である。一実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原
子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である、ヒドロモルホン２，４−ペ
ンタンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において
は、本発明は、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ
配置である、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその薬学的に許容
される塩である。他の実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子がＳ配置
であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置である、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジ
オールケタールまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタール
またはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含む混合物である。一実施形
態においては、混合物は、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその
薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含み、該立体異性体は、＊で標識された
炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である化合
物である。他の実施形態においては、本発明は、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオー
ルケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識され
た炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＲ配置である化合物を過剰に含む
混合物である。他の実施形態においては、本発明は、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジ
オールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識
された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である化合物を過剰に
含む混合物である。
【００５０】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、ｎが
０であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒に、６員の炭素環を形成す
る、オキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容され
る塩である。一実施形態においては、オキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタ
ールまたはその薬学的に許容される塩は、立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭
素原子及び＊＊で標識された炭素原子がお互いに対してシス配置である。
【００５１】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタ
ールまたはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体の混合物である。一実施形
態においては、混合物は、オキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタールまたは
その薬学的に許容される塩のシス異性体を過剰に含む。
【００５２】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＯＨであり、ｎ
が１であり、Ｒ３及びＲ４が、独立して−ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、
オキシコドン３，５−オクタンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩である
。一実施形態においては、本発明は、オキシコドン３，５−オクタンジオールケタールま
たはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含む混合物である。一実施形態
においては、混合物は、オキシコドン３，５−オクタンジオールケタールまたはその薬学
的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含み、該立体異性体は、＊で標識された炭素
原子及び＊＊で標識された炭素原子が、それぞれ独立してＲまたはＳ配置である化合物で
ある。他の実施形態においては、本発明は、オキシコドン３，５−オクタンジオールケタ
ールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭素
原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＲ配置である化合物を過剰に含む混合物
である。他の実施形態においては、本発明は、オキシコドン３，５−オクタンジオールケ
タールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物であり、＊で標識された炭
素原子及び＊＊で標識された炭素原子が、両者ともＳ配置である化合物を過剰に含む混合
物である。
【００５３】
式Ｉの他の例示的化合物は以下の通りである：
【化２】
2017193565.tif 000003
【００５４】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＯＨである、オ
キシモルホンケタールまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態においては
、式Ｉの化合物は、オキシモルホンエチレングリコールケタール；オキシモルホン１，３
−プロパンジオールケタール；オキシモルホン１，２−プロパンジオールケタール；オキ
シモルホン２，３−ブタンジオールケタール；オキシモルホン２，４−ペンタンジオール
ケタール；オキシモルホン２，５−ヘキサンジオールケタール；オキシモルホン１，２−
シクロヘキサンジオールケタール；またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の実
施形態においては、本発明は、オキシモルホン１，２−プロパンジオールケタール；オキ
シモルホン２，３−ブタンジオールケタール：オキシモルホン２，４−ペンタンジオール
ケタール；オキシモルホン２，５−ヘキサンジオールケタール；またはそれらの薬学的に
許容される塩の２種以上の立体異性体の混合物である。
【００５５】
特定の実施形態においては、本発明は、化合物が、ヒドロコドンエチレングリコールケ
タール；ヒドロモルホンエチレングリコールケタール；オキシコドンエチレングリコール
ケタール；ヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタール；オキシコドン１，３−プロ
パンジオールケタール；ヒドロモルホン１，３−プロパンジオールケタール；またはそれ
らの薬学的に許容される塩でないという条件で、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩である。他の実施形態においては、本発明は、混合物が、ヒドロコドン２，３−ブ
タンジオールケタール；オキシコドン２，３−ブタンジオールケタール；ヒドロコドン２
，３−ブタンジオールケタール；またはそれらの薬学的に許容される塩の立体異性体の混
合物でないという条件で、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の２種以上の立
体異性体を含む混合物である。
【００５６】
本発明の化合物は、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩ
【化３】
2017193565.tif 000004
の化合物、及びその薬学的に許容される塩でもある。
【００５７】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩は、＊で標
識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がお互いに対してシス配置である特異的
な立体異性体である。一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容
される塩は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がお互いに対してト
ランス配置である特異的な立体異性体である。
【００５８】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩
の２種以上の立体異性体を含む混合物である。一実施形態においては、混合物は、式ＩＩ
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のシス異性体を過剰に含む。他の実施形態に
おいては、混合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩のトランス異性
体を過剰に含む。
【００５９】
他の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ（オキシコドン２，４−ペンタンジオール
ケタール）及び式Ｖ（オキシコドン１，３−ブタンジオールケタール）の化合物：
【化４】
2017193565.tif 000005
並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００６０】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ若しくはＩＶＤ：
【化５】
2017193565.tif 000006
またはそれらの薬学的に許容される塩の異性体である。
【００６１】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＶの化合物（オキシコドン２，４−ペンタンジ
オールケタール）またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
一実施形態においては、化合物は、異性体ＩＶＡ（オキシコドン２Ｒ，４Ｓ−ペンタン
ジオールケタール）またはその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
他の実施形態においては、化合物は、異性体ＩＶＢ（オキシコドン２Ｓ，４Ｒ−ペンタ
ンジオールケタール）またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
他の実施形態においては、化合物は、異性体ＩＶＣ（オキシコドン２Ｓ，４Ｓ−ペンタ
ンジオールケタール）またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
他の実施形態においては、化合物は、異性体ＩＶＤ（オキシコドン２Ｒ，４Ｒ−ペンタ
ンジオールケタール）またはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
特定の実施形態においては、本発明は、＊で標識された炭素原子が両方ともＲ配置であ
る化合物（オキシコドン２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールケタール）を過剰に含む、式ＩＶ
またはその薬学的に許容される塩の異性体の混合物である。他の実施形態においては、本
発明は、＊で標識された炭素原子が両方ともＳ配置である化合物（オキシコドン２Ｓ，４
Ｓ−ペンタンジオールケタール）を過剰に含む、式ＩＶまたはその薬学的に許容される塩
の異性体の混合物である。
【００６７】
一実施形態においては、本発明は、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ及びＩＶＤ、並びにそれら
の薬学的に許容される塩からなる群から選択される式ＩＶの化合物の少なくとも２種の異
性体を含む混合物である。
【００６８】
一実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＡ及びＩＶＢ、またはそれらの薬学的に
許容される塩を含む。
【００６９】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＡ及びＩＶＣ、またはそれらの薬学的
に許容される塩を含む。
【００７０】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＡ及びＩＶＤ、またはそれらの薬学的
に許容される塩を含む。
【００７１】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＢ及びＩＶＣ、またはそれらの薬学的
に許容される塩を含む。
【００７２】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＢ及びＩＶＤ、またはそれらの薬学的
に許容される塩を含む。
【００７３】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤ、またはその薬学的に許
容される塩を含む。
【００７４】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤ、またはその薬学的に許
容される塩を含み、異性体ＩＶＣまたはその塩は、異性体ＩＶＤまたはその塩より多くの
量で存在する。
【００７５】
更に他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤ、またはそれらの薬
学的に許容される塩を含み、異性体ＩＶＤまたはその塩は、異性体ＩＶＣまたはその塩よ
り多くの量で存在する。
【００７６】
一実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、及びＩＶＤ、また
はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、及びＩＶＤ、ま
たはそれらの薬学的に許容される塩を含み、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤ、またはそれらの塩
は合計で、異性体ＩＶＡ及びＩＶＢ、またはそれらの塩の合計よりも多い量で存在する。
【００７８】
他の実施形態においては、本発明は、式Ｖの化合物（オキシコドン１，３−ブタンジオ
ールケタール）である。
【００７９】
他の実施形態においては、本発明の化合物は、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ若しくはＶＤの異性
体：
【化６】
2017193565.tif 000007
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８０】
一実施形態においては、化合物は、異性体ＶＡまたはその薬学的に許容される塩である
。
【００８１】
他の実施形態においては、化合物は、異性体ＶＢまたはその薬学的に許容される塩であ
る。
【００８２】
他の実施形態においては、化合物は、異性体ＶＣまたはその薬学的に許容される塩であ
る。
【００８３】
他の実施形態においては、化合物は、異性体ＶＤまたはその薬学的に許容される塩であ
る。
【００８４】
一実施形態においては、本発明は、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ及びＶＤの群から選択される式Ｖ
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の少なくとも２種の異性体を含む混合物
である。
【００８５】
一実施形態においては、混合物は、異性体ＶＡ及びＶＢ、またはそれらの薬学的に許容
される塩を含む。
【００８６】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＶＡ及びＶＣ、またはそれらの薬学的に許
容される塩を含む。
【００８７】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＶＡ及びＶＤ、またはそれらの薬学的に許
容される塩を含む。
【００８８】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＶＢ及びＶＣ、またはそれらの薬学的に許
容される塩を含む。
【００８９】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＶＢ及びＶＤ、またはそれらの薬学的に許
容される塩を含む。
【００９０】
他の実施形態においては、混合物は、異性体ＶＣ及びＶＤ、またはそれらの薬学的に許
容される塩を含む。
【００９１】
一実施形態においては、混合物は、異性体ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ及びＶＤ、またはそれらの
薬学的に許容される塩を含む。
製造法
【００９２】
式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物は、本発明の開示を考慮し、当業者に公知の方法
を用いて製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、場合により酸触媒の存在下に
、場合により溶媒の存在下に、オピオイドをジオールと反応させることにより、スキーム
１に示すようにして製造することができる。
スキーム１
【化７】
2017193565.tif 000008
【００９３】
一実施形態においては、ヒドロコドンを２，４−ペンタンジオールと反応させてヒドロ
コドン２，４−ペンタンジオールケタールの立体異性体の混合物を製造する。他の実施形
態においては、ヒドロコドンを２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールと反応させて、＊で標識さ
れた炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が両者ともＲ配置である、ヒドロコドン２，
４−ペンタンジオールケタールを製造する。他の実施形態においては、ヒドロコドンを２
Ｓ，４Ｓ−ペンタンジオールと反応させて、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識され
た炭素原子が両者ともＳ配置である、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールを
製造する。更に他の実施形態においては、ヒドロコドンをメソ２，４−ペンタンジオール
と反応させることにより、異性体の混合物を製造し、一方の立体異性体が、＊で標識され
た炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置である化合物であり、他
方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊で標識された炭素原子
がＲ配置である化合物である、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールの立体異
性体の混合物を製造する。
【００９４】
一実施形態においては、オキシコドンを２，５−ヘキサンジオールと反応させてオキシ
コドン２，５−ヘキサンジオールケタールの立体異性体の混合物を製造する。他の実施形
態においては、オキシコドンを２Ｒ，５Ｒ−ヘキサンジオールと反応させて、＊で標識さ
れた炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が両者ともＲ配置である、オキシコドン２，
５−ヘキサンジオールケタールを製造する。他の実施形態においては、オキシコドンを２
Ｓ，５Ｓ−ヘキサンジオールと反応させて、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識され
た炭素原子が両者ともＳ配置である、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールを
製造する。更に他の実施形態においては、オキシコドンをメソ２，５−ヘキサンジオール
と反応させることにより、異性体の混合物を製造し、一方の立体異性体が、＊で標識され
た炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置である化合物であり、他
方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊で標識された炭素原子
がＲ配置である化合物である、オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールの立体異
性体の混合物を製造する。
【００９５】
一実施形態においては、ヒドロコドンを２，５−ヘキサンジオールと反応させてヒドロ
コドン２，５−ヘキサンジオールケタールの立体異性体の混合物を製造する。他の実施形
態においては、ヒドロコドンを２Ｒ，５Ｒ−ヘキサンジオールと反応させて、＊で標識さ
れた炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が両者ともＲ配置である、ヒドロコドン２，
５−ヘキサンジオールケタールを製造する。他の実施形態においては、ヒドロコドンを２
Ｓ，５Ｓ−ヘキサンジオールと反応させて、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識され
た炭素原子が両者ともＳ配置である、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールを
製造する。更に他の実施形態においては、ヒドロコドンをメソ２，５−ヘキサンジオール
と反応させることにより、異性体の混合物を製造し、一方の立体異性体が、＊で標識され
た炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置である化合物であり、他
方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊で標識された炭素原子
がＲ配置である化合物である、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールの立体異
性体の混合物を製造する。
【００９６】
一実施形態においては、ヒドロモルホンを２，４−ペンタンジオールと反応させてヒド
ロモルホン２，４−ペンタンジオールケタールの立体異性体の混合物を製造する。他の実
施形態においては、ヒドロモルホンを２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールと反応させて、＊で
標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が両者ともＲ配置である、ヒドロモル
ホン２，４−ペンタンジオールケタールを製造する。他の実施形態においては、ヒドロモ
ルホンを２Ｓ，４Ｓ−ペンタンジオールと反応させて、＊で標識された炭素原子及び＊＊
で標識された炭素原子が両者ともＳ配置である、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオー
ルケタールを製造する。更に他の実施形態においては、ヒドロモルホンをメソ２，４−ペ
ンタンジオールと反応させることにより、異性体の混合物を製造し、一方の立体異性体が
、＊で標識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置である化
合物であり、他方の立体異性体が、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊で標識
された炭素原子がＲ配置である化合物である、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオール
ケタールの立体異性体の混合物を製造する。
【００９７】
一実施形態においては、オキシコドンを３，５−オクタンジオールと反応させてオキシ
コドン３，５−オクタンジオールケタールの立体異性体の混合物を製造する。
【００９８】
一実施形態においては、オキシコドンを１，２−シクロヘキサンジオールと反応させて
オキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタールの立体異性体の混合物を製造する
。他の実施形態においては、オキシコドンをシス−１，２−シクロヘキサンジオールと反
応させてオキシコドンシス−１，２−シクロヘキサンジオールケタールを製造する。他の
実施形態においては、オキシコドンをトランス−１，２−シクロヘキサンジオールと反応
させてオキシコドントランス−１，２−シクロヘキサンジオールケタールを製造する。
【００９９】
他の実施形態においては、オキシコドン、ヒドロコドン、またはヒドロモルホン等のオ
ピオイドを、エチレングリコールまたは１，２−プロパンジオールと反応させて、それぞ
れエチレングリコールケタール、またはプロパンジオールケタールの立体異性体の混合物
を製造する。
【０１００】
本発明の更なる実施形態は、スキーム２に示すような、場合により酸触媒の存在下に、
場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオー
ルと反応させて式ＩＩの化合物を得ることを含む、式ＩＩの化合物の製造方法である。
スキーム２
【化８】
2017193565.tif 000009
【０１０１】
本発明の更なる実施形態は、スキーム３に示すような、オキシコドンを１，２−シクロ
ヘキサンジメタノールと反応させてオキシコドン１，２−シクロヘキサンジメタノールケ
タールの立体異性体の混合物を製造することを含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法である
。他の実施形態においては、オキシコドンをシス−１，２−シクロヘキサンジメタノール
と反応させてオキシコドンシス−１，２−シクロヘキサンジメタノールケタールを製造す
る。他の実施形態においては、オキシコドンをトランス−１，２−シクロヘキサンジメタ
ノールと反応させてオキシコドントランス−１，２−シクロヘキサンジメタノールケター
ルを製造する。
スキーム３
【化９】
2017193565.tif 000010
【０１０２】
一実施形態においては、式Ｉの少なくとも２種の異性体の混合物、または式ＩＩＩの少
なくとも２種の異性体の混合物は、本明細書の開示を考慮し、当該技術分野で公知の技術
を用いて分離される。このような技術としては、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相ク
ロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー
、サイズ排除クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及びそれらの組
合せ等のクロマトグラフ法、並びにろ過捕集法及び沈殿法が挙げられるが、これらに限定
されない。特定の実施形態においては、式Ｉの異性体は調製用ＨＰＬＣを用いて分離され
る。
【０１０３】
他の実施形態においては、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、本明細書の開示を考慮し、当業
者に公知の方法を用いて製造することができる。例えば、式ＩＶの化合物は、スキーム４
に示すように、場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドン
を２，４−ペンタンジオールと反応させて式ＩＶの化合物を製造することにより、製造す
ることができる。
スキーム４
【化１０】
2017193565.tif 000011
【０１０４】
一実施形態においては、オキシコドンと２，４−ペンタンジオールとの反応により、異
性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ及びＩＶＤの混合物が得られる。
【０１０５】
一実施形態においては、異性体ＩＶＤは、場合により酸触媒の存在下に、場合により溶
媒の存在下に、２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールをオキシコドンと反応させて異性体ＩＶＤ
を製造することにより、製造することができる。他の実施形態においては、異性体ＩＶＣ
は、場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを２Ｓ，４
Ｓ−ペンタンジオールと反応させて異性体ＩＶＣを製造することにより、製造することが
できる。更に他の実施形態においては、異性体ＩＶＡ及びＩＶＢの混合物は、場合により
酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、オキシコドンをメソ２，４−ペンタンジ
オールと反応させて異性体ＩＶＡ及びＩＶＢの混合物を製造することにより、製造するこ
とができる。更に他の実施形態においては、異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、またはＩＶ
Ｄは、本明細書の開示を考慮し、当該技術分野で広く知られている技術を用いてエナンチ
オマーまたはジアステレオマーの混合物を分離することにより、製造することができる。
【０１０６】
本発明の更なる実施形態は、スキーム５に示すような、場合により酸触媒の存在下に、
場合により溶媒の存在下に、オキシコドンを１，３−ブタンジオールと反応させて式Ｖの
化合物（オキシコドン１，３−ブタンジオールケタール）を製造することを含む、式Ｖの
化合物の製造方法に関する。
スキーム５
【化１１】
2017193565.tif 000012
【０１０７】
一実施形態においては、異性体ＶＡ及びＶＤは、場合により酸触媒の存在下に、場合に
より溶媒の存在下に、（Ｒ）−１，３−ブタンジオールをオキシコドンと反応させて異性
体ＶＡ及びＶＤを製造することにより、製造することができる。一実施形態においては、
異性体ＶＢ及びＶＣは、場合により酸触媒の存在下に、場合により溶媒の存在下に、（Ｓ
）−１，３−ブタンジオールをオキシコドンと反応させて異性体ＶＢ及びＶＣを製造する
ことにより、製造することができる。更に他の実施形態においては、異性体ＶＡ、ＶＢ、
ＶＣまたはＶＤは、本明細書の開示を考慮し、当該技術分野で広く知られている技術を用
いてエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分離することにより、製造するこ
とができる。
【０１０８】
一実施形態においては、式ＩＶの少なくとも２種の異性体の混合物、または式Ｖの少な
くとも２種の異性体の混合物は、本明細書の開示を考慮し、当該技術分野で公知の技術を
用いて分離される。このような技術としては、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロ
マトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
サイズ排除クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及びそれらの組合
せ等のクロマトグラフ法、並びにろ過捕集法及び沈殿法が挙げられるが、これらに限定さ
れない。特定の実施形態においては、式ＩＶの異性体または式Ｖの異性体は調製用ＨＰＬ
Ｃを用いて分離される。
【０１０９】
ある非限定的実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合
物を製造するために使用するジオールは商業的に得られる。ある非限定的実施形態におい
ては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物を製造するために使用するジ
オールは、当業者に広く知られている方法を用いて製造される。
【０１１０】
ある非限定的実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合
物は、当業者に広く知られている技術を用いてそれらの塩に変換される。他の実施形態に
おいては、塩は薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
ある非限定的実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合
物を製造するための反応は非極性溶媒中で起こる。ある非限定的実施形態においては、溶
媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、四塩化炭素、ピリジン、ジメチルフラン、また
はそれらの混合物である。ある実施形態においては、溶媒はトルエンである。
【０１１２】
ある非限定的実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合
物を製造するための反応において使用される酸触媒はスルホン酸である。ある実施形態に
おいては、酸触媒は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、エタンジスルホン酸、プロパ
ンジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、またはそれらの混合物である。あ
る実施形態においては、酸触媒はＰＴＳＡである。
【０１１３】
ある非限定的実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合
物を製造するための反応は、共沸蒸留を用いて水を除去することにより起こる。ある実施
形態においては、水は、モレキュラーシーブまたは酸化アルミニウムを用いて除去される
。
【０１１４】
ある非限定的実施形態においては、反応中のオピオイドに対する酸触媒の割合は、モル
基準で、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約
１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約
１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．５：１、約
３：１、約４：１、または約５：１である。ある実施形態においては、反応中のオキシコ
ドンに対する酸触媒の割合は、約１：１〜約１．５：１の範囲である。ある実施形態にお
いては、反応中のオキシコドンに対する酸触媒の割合は約１．２：１である。
【０１１５】
他の実施形態においては、反応中のジオールに対するオピオイドの割合は、モル基準で
、約１：１、約１：１．０５、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．
５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、約１：５、約１：１０、約１：２０
、約１：３０、約１：４０、約１：５０、または約１：１００である。
【０１１６】
他の実施形態においては、本発明の化合物を製造するための反応は、トルエン還流条件
下で実施する。一実施形態においては、反応はキシレン還流条件下で実施する。他の実施
形態においては、反応は、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約
１２０℃または約１３０℃で実施する。
【０１１７】
他の実施形態においては、反応は、約３時間〜約２４時間の時間で実施する。特定の実
施形態においては、反応は約３．５時間で実施する。
本発明の化合物の投与
【０１１８】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物はプロドラッグとして作用すること
ができ、その結果、親オピオイド薬剤を超えた１以上の利点を示す。例えば、式Ｉ、式Ｉ
Ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、不注意に処方された用量よりも高い濃度で経
口投与した場合、薬理学的活性の発症の遅延を示すことにより、過失による過量投与を防
止するために使用することができる。ある実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ
、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、乱用者により使用される可能性のある非経口経路（例えば
、非経口）により投与された場合、実質的にプロドラッグとしての化学形態を維持するこ
とにより不正使用を防止することができる。したがって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ
Ｖ及び式Ｖの化合物は、違法な使用においてしばしば使用される非経口経路、特に静脈内
、鼻腔内、及び／または吸入経路により投与された場合、活性なオピオイド分子の有効性
を低下させることにより、乱用を防止することができる。
【０１１９】
ある実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、親オ
ピオイドと比較し、μオピオイド受容体に対し、親和性を有しないか、親和性が低下して
いる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、胃の酸性条件下でプロドラ
ッグの形態から親オピオイドに変換し得る。ほ乳動物に経口投与した場合、式Ｉ、式ＩＩ
、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物はゆっくりと変換し、親オピオイドを直接経口投与
した場合と比較し、親オピオイドへのゆっくりであるが遅延した全身暴露がもたらされる
。
【０１２０】
親オピオイドにゆっくりとした変換をもたらすオピオイドプロドラッグは、急速な多幸
感をもたらすための薬剤を探し求める、薬物乱用者またはオピオイドの非医療的な娯楽的
使用者には魅力的でない。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物から親オ
ピオイドへの変換はゆっくりであり、多幸感の発生も同様にゆっくりであり、その結果、
薬剤の非医療的使用を試みる者に対しては魅力的でない本発明の化合物がもたらされる。
【０１２１】
ほとんどの場合、経口経路によるオピオイドの乱用は、短時間作用型薬剤、または剤形
からのオピオイドの放出及び吸収を遅延させるために使用される制御放出物質が不正に変
更された薬剤を含む。短時間作用型オピオイドは、通常、薬理学的に適切な血漿濃度、治
療効果を、娯楽が目的の薬剤使用者の場合には、多幸感の発生を、経口投与後約１５〜１
８０分、１５〜１２０分、または１５〜９０分以内にもたらす。
【０１２２】
消化管における本発明の化合物の親オピオイドへのゆっくりとした変換は、オキシコド
ンの薬理学的に適切な血漿濃度に到達する時間を遅延させることにより、例えば、経口の
即時型オピオイドよりも低いＣｍａｘ及び／または遅いＴｍａｘを与えることにより、オ
ピオイドにより生じるあらゆる陶酔感を遅延させる作用をし、その結果、減少させる。
【０１２３】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、放出特性の延長を示すことがで
きる。例えば、本発明の化合物は、経口投与された時に親オピオイドへのゆっくりとした
変換をもたらし得る。図１は、ヒトの胃中の酸性条件をシミュレーションする、３７℃に
おける０．１Ｎ  ＨＣｌを使用する加水分解によるオキシコドン２，４−ペンタンジオー
ルケタールの異性体の混合物からのオキシコドンの放出プロフィールを示す。図１は、疑
似胃酸（ＳＧＦ）（０．０８４Ｎ  ＨＣｌ中、０．２％  ＮａＣｌ及び０．３２％ペプシ
ン）中、３７℃での加水分解によるオキシコドン２，４−ペンタンジオールケタールの異
性体の混合物からのオキシコドンの放出プロフィールも示す。図示するように、２種のケ
タール異性体、ケタールＣ及びケタールＤは、０．１Ｎ  ＨＣｌ及びＳＧＦの両方で、４
時間以内にほぼ完全に加水分解した。図１は、異なる異性体が異なる加水分解速度を示し
、異性体比を特異的に調節することにより、親オキシコドンの特定の制御放出プロフィー
ルが可能であることを示す。
【０１２４】
図２は、それぞれ、３７℃における０．１Ｎ  ＨＣｌまたはＳＧＦ中でのヒドロコドン
２，４−ペンタンジオールケタールの異性体の加水分解を示す。図示するように、異なる
異性体は異なる加水分解速度を示し、異性体比を特異的に調節することにより、親ヒドロ
コドンの特定の制御放出プロフィールが可能である。
【０１２５】
図３は、３７℃における０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した加水分解によるヒドロモルホン２
，４−ペンタンジオールケタールの４種の異性体の混合物のヒドロモルホンの放出プロフ
ィールを示す。図示するように、ケタール異性体の１つ、ケタールＤは、０．１Ｎ  ＨＣ
ｌ中、４時間でほぼ完全に加水分解した。したがって、図３は、異なる異性体が異なる加
水分解速度を示し、異性体比を特異的に調節することにより、ヒドロモルホンの特定の制
御放出プロフィールが可能であることを示す。
【０１２６】
図４は、３７℃における０．１Ｎ  ＨＣｌ中のオキシコドンシス１，２−シクロヘキサ
ンジメタノールケタールの異性体混合物のオキシコドンの放出プロフィールを示す。図示
するように、混合物中のオキシコドンの割合は、５時間以内に約３０％〜約５５％に上昇
した。
【０１２７】
図５及び図６は、それぞれヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタール及びヒドロ
コドン２，５−ヘキサンジオールケタールからのヒドロコドンの放出プロフィールを示す
。両方の場合に、約４時間で、ケタール化合物はほぼ完全にヒドロコドンに加水分解され
、異性体比を調節することにより対象におけるヒドロコドンの制御放出が可能である。
【０１２８】
図９は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した加水分解による、式ＩＶの異性体（異性
体ＩＶＡ〜ＩＶＤ）の混合物からのオキシコドンの放出プロフィールを示す。図示するよ
うに、約５０％のオキシコドンが約２．９時間で放出され、９０％近いオキシコドンの放
出は、約２５時間よりも遅くは発生していない。図１０は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを
使用した、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤの加水分解を示す。異性体ＩＶＣは、８時間以内にほ
ぼ完全に加水分解すると思われる。異性体ＩＶＤは、２時間以内にほぼ完全に加水分解す
ると思われる。
【０１２９】
図１１は、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌを使用した加水分解による式Ｖの４種の異性体の
混合物からのオキシコドンの放出プロフィールを示す。図示するように、約５０％のオキ
シコドンが約５時間で放出し、約９０％の放出が約２５時間よりも遅くは発生していない
。
【０１３０】
徐放性製剤は、薬理学的作用の急激な発生を防止し、含まれる薬剤が長期間にわたって
利用可能になるような方法で製剤化されている。ある実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ
、式ＩＩＩ，式ＩＶ、または式Ｖの化合物は、単に親オピオイドへの変換を必要とすると
いう事実に基づいて、徐放性プロフィールを達成することができる。したがって、一実施
形態においては、本発明の化合物は、制御放出賦形剤を使用せずに製剤化し、依然として
経口投与によるオピオイドの持続放出をもたらすことができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、化合物を、徐放マトリクス若しくは徐放コーティング、またはそれ
らの多少の変形を含む剤形に製剤化することにより、徐放プロフィールを更に増強するた
めに薬学的に製剤化することができる。制御放出製剤技術は当該技術分野において周知で
あり、特に望ましい放出プロフィールを得るために、本発明と組み合わせて使用すること
ができる。ある実施形態においては、親オピオイド及び本発明の化合物は、両者とも単一
の経口剤形に混合することができ、オピオイドは短時間作用型プロフィールをもたらし、
本発明の化合物は、オキシコドンの徐放プロフィールを効果的にもたらす。このような複
合製剤は、徐放マトリクス若しくは徐放コーティング、またはそれらの多少の変形を更に
含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。
【０１３２】
一実施形態においては、本発明の１種以上の化合物の２種以上の立体異性体が、親オピ
オイドのインビボ及び／またはインビトロにおける放出プロフィールを調節するために様
々な割合で混合される。異なる立体異性体が異なる速度で加水分解されるので、親オピオ
イドを制御された様式で放出することがわかった。したがって、各立体異性体がインビト
ロ及び／またはインビボで異なる速度で加水分解される場合、２種以上の立体異性体の種
々の組合せ及び量を使用することにより、親オピオイドの放出を制御するための多くの可
能性が存在する。例えば、比較的速く加水分解される立体異性体、オキシコドン２Ｒ，４
Ｒ−ペンタンジオールケタールは、比較的遅く加水分解される立体異性体、オキシコドン
２Ｓ，４Ｓ−ペンタンジオールケタールとの混合物において提供される。その結果、これ
ら２種の立体異性体は、親オピオイドの所望の放出パターンを達成するため、お互いに異
なる濃度及び異なる割合で提供され得る。他の非限定的例においては、比較的速く加水分
解される立体異性体、ヒドロコドン２Ｒ，５Ｒ−ヘキサンジオールケタールは、比較的遅
く加水分解される立体異性体、ヒドロコドン２Ｓ，４Ｓ−ヘキサンジオールケタールとの
混合物において提供され得る。
【０１３３】
一実施形態においては、本発明は、オピオイド療法を必要とするほ乳動物において、オ
ピオイドの乱用の可能性を減少する方法であって、親オピオイドと比較して非経口の（す
なわち、経口でない）生物学的利用能の低下を示す、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、
式ＩＶまたは式Ｖの化合物を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供す
る。他の実施形態においては、本発明は、オピオイド療法を必要とするほ乳動物において
、オピオイドの乱用の可能性を減少する方法であって、式Ｉの化合物またはその塩の２種
以上の立体異性体の混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法
を提供する。ある実施形態においては、前記方法は、式Ｉの化合物の２種の立体異性体の
混合物を、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約
３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、または約５０：５０の割合で
前記ほ乳動物に経口投与することを含む。他の実施形態においては、本発明は、オピオイ
ド療法を必要とするほ乳動物において、オピオイドの乱用の可能性を減少する方法であっ
て、有効量の式ＩＩの化合物またはその塩を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前
記方法を提供する。他の実施形態においては、本発明は、オピオイド療法を必要とするほ
乳動物において、オピオイドの乱用の可能性を減少する方法であって、式ＩＩＩの化合物
またはその塩の少なくとも２種以上の立体異性体の混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口
投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１３４】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン療法を必要とするほ乳動物において、
ヒドロコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨで
あり、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である式Ｉの化合物である、ヒドロ
コドン２，４−ペンタンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の２種以上の
立体異性体を含む混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を
提供する。一実施形態においては、前記方法は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオール
ケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物（いくつかの立体異性体
においては、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＲＲ配置であり、
他の立体異性体においては、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＳ
Ｓ配置である）を投与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識
された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置であるヒドロコドン
２，４−ペンタンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合
物を投与することを含む。他の実施形態においては、方法は、＊で標識された炭素原子が
Ｓ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置であるヒドロコドン２，４−ペンタン
ジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物を投与すること
を含む。ある実施形態においては、前記方法は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオール
ケタールの２種の立体異性体の混合物を、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約
２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５
、または約５０：５０の比で前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１３５】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において、
オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＯＨ
であり、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である式Ｉの化合物である、オキ
シコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の２種以上
の立体異性体を含む混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法
を提供する。一実施形態においては、前記方法は、オキシコドン２，５−ヘキサンジオー
ルケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物（いくつかの立体異性
体においては、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＲＲ配置であり
、他の立体異性体においては、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子が
ＳＳ配置である）を投与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標
識された炭素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置であるオキシコド
ン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混
合物を投与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識された炭素
原子がＳ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置であるオキシコドン２，５−ヘ
キサンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物を投与す
ることを含む。ある実施形態においては、前記方法は、オキシコドン２，５−ヘキサンジ
オールケタールの２種の立体異性体の混合物を、約５：９５、約１０：９０、約１５：８
５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５
：５５、または約５０：５０の比で前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１３６】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン療法を必要とするほ乳動物において、
ヒドロコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨで
あり、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である、ヒドロコドン２，５−ヘキ
サンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含む混
合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供する。一実施形
態においては、前記方法は、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールまたはその
薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物（いくつかの立体異性体においては、＊で標
識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＲＲ配置であり、他の立体異性体にお
いては、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＳＳ配置である）を投
与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識された炭素原子がＲ
配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置であるヒドロコドン２，５−ヘキサンジ
オールケタール又その薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物を投与することを含む
。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識された炭素原子がＳ配置であり、＊＊
で標識された炭素原子がＲ配置であるヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールま
たはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物を投与することを含む。ある実施形
態においては、前記方法は、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールの２種の立
体異性体の混合物を、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５
：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、または約５０：５
０の比で前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１３７】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロモルホン療法を必要とするほ乳動物において
、ヒドロモルホンの乱用の可能性を減少する方法であって、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨで
あり、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＣＨ３である、ヒドロモルホン２，４−ペ
ンタンジオールオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の２種以上の立体異性体
を含む混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供する。
一実施形態においては、前記方法は、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタール
またはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物（いくつかの立体異性体において
は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＲＲ配置であり、他の立体
異性体においては、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がＳＳ配置で
ある）を投与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識された炭
素原子がＲ配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＳ配置であるヒドロモルホン２，４
−ペンタンジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物を投
与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識された炭素原子がＳ
配置であり、＊＊で標識された炭素原子がＲ配置であるヒドロモルホン２，４−ペンタン
ジオールケタールまたはその薬学的に許容される塩の立体異性体の混合物を投与すること
を含む。ある実施形態においては、前記方法は、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオー
ルケタールの２種の立体異性体の混合物を、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、
約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５
５、または約５０：５０の比で前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１３８】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において、
オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、オキシコドン１，２−シクロヘキ
サンジオールケタールまたはその塩の２種以上の立体異性体を含む混合物の有効量を前記
ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供する。一実施形態においては、前記
方法は、＊で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がお互いにシス配置であ
るオキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタールまたはその薬学的に許容される
塩の立体異性体の混合物を投与することを含む。一実施形態においては、前記方法は、＊
で標識された炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子がお互いにトランス配置であるオキ
シコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタールまたはその塩の立体異性体の混合物を
投与することを含む。ある実施形態においては、前記方法は、オキシコドン１，２−シク
ロヘキサンジオールケタールの２種の立体異性体の混合物を、約５：９５、約１０：９０
、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：
６０、約４５：５５、または約５０：５０の比で前記ほ乳動物に経口投与することを含む
。
【０１３９】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において、
オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、式ＩＩＩの化合物またはその薬学
的に許容される塩の２種以上の立体異性体を含む混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投
与することを含む、前記方法を提供する。一実施形態においては、前記方法は、＊で標識
された炭素原子がお互いにシス配置である、式ＩＩＩの化合物またはその塩の立体異性体
の混合物を投与することを含む。他の実施形態においては、前記方法は、＊で標識された
炭素原子がお互いにトランス配置である、式ＩＩＩの化合物またはその塩の立体異性体の
混合物を投与することを含む。ある実施形態においては、前記方法は、式ＩＩＩの化合物
の２種の異性体の混合物を、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、
約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、または約５
０：５０の比で前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１４０】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン療法を必要とするほ乳動物において、
ヒドロコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、ヒドロコドン１，３−プロパンジ
オールケタールまたはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ほ乳動物に経口投与する
ことを含む、前記方法を提供する。
【０１４１】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において、
オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、オキシコドンと比較して非経口（
すなわち、経口でない）生物学的利用能の低下を示す、有効量の式ＩＶまたは式Ｖの化合
物を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供する。他の実施形態におい
ては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において、オキシコドンの乱用
の可能性を減少する方法であって、異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ及びＩＶＤからなる群
から選択される少なくとも２種の異性体の混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与する
ことを含む。他の実施形態においては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動
物において、オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、異性体ＶＡ、ＶＢ、
ＶＣ及びＶＤからなる群から選択される少なくとも２種の異性体の混合物の有効量を前記
ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１４２】
一実施形態においては、本発明は、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において、
オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法であって、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤを含む混
合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供する。他の実施
形態においては、オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法は、異性体ＩＶＣ及びＩＶ
Ｄを含む混合物であって、該異性体ＩＶＣが、異性体ＩＶＤよりも多いモル量で存在する
混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む。更に他の実施形態においては
、オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法は、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤを含む混合物
であって、該異性体ＩＶＤが、異性体ＩＶＣよりも多いモル量で存在する混合物を前記ほ
乳動物に投与することを含む。
【０１４３】
一実施形態においては、オキシコドンの乱用の可能性を減少する方法は、異性体ＩＶＡ
、ＩＶＢ、ＩＶＣ及びＩＶＤを含む混合物の有効量をほ乳動物に経口投与することを含む
。特定の実施形態においては、異性体ＩＶＣ及びＩＶＤの合計は、異性体ＩＶＡ及びＩＶ
Ｂの合計よりも多いモル量で存在する。
【０１４４】
一実施形態においては、オピオイドの乱用の可能性を減少する方法は、式Ｉ、式ＩＩ、
式ＩＩＩ、及びそれらの塩の立体異性体からなる群から選択される少なくとも２種の化合
物を含む混合物の有効量をほ乳動物に経口投与することを含み、異性体の合計のモル量の
少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、
または少なくとも約５０％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内に親オピオイ
ドに加水分解される。特定の実施形態においては、前記方法は、ヒドロコドン２，４−ペ
ンタンジオールケタール；オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタール；ヒドロコド
ン２，５−ヘキサンジオールケタール；ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケター
ル；オキシコドン１，２−シクロヘキサンジオールケタール、式ＩＩＩの化合物、若しく
はそれらの塩の少なくとも２種の立体異性体を投与することを含む。
【０１４５】
一実施形態においては、本発明は、化合物が、ヒドロコドンエチレングリコールケター
ル、ヒドロモルホンエチレングリコールケタール、オキシコドンエチレングリコールケタ
ール、ヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタール、オキシコドン１，３−プロパン
ジオールケタール、ヒドロモルホン１，３−プロパンジオールケタール、またはそれらの
薬学的に許容される塩でないという条件で、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩をほ乳動物に経口投与することを含む、オピオイドの乱用の可能性を減少する
方法に関する。一実施形態においては、前記オピオイドの乱用の可能性を減少する方法は
、混合物が、ヒドロコドン２，３−ブタンジオールケタール、オキシコドン２，３−ブタ
ンジオールケタール、ヒドロコドン２，３−ブタンジオールケタール、またはそれらの薬
学的に許容される塩の立体異性体の混合物でないという条件で、式Ｉの化合物及びその薬
学的に許容される塩の立体異性体からなる群から選択される少なくとも２種の化合物を含
む混合物の有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１４６】
一実施形態においては、本発明は、異性体ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＡ、Ｖ
Ｂ、ＶＣ及びＶＤ、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少な
くとも２種の化合物を含む混合物であって、異性体の合計のモル量の少なくとも約１０％
、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約
５０％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される
混合物の有効量をほ乳動物に経口投与することを含む、オキシコドンの乱用の可能性を減
少する方法に関する。
【０１４７】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、または
それらの薬学的に許容される塩であって、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、ま
たはそれらの塩の合計モル量の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約
３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７
℃で約２時間以内に親オピオイドに加水分解される、前記化合物または塩の治療的有効量
をほ乳動物に経口投与することを含む、ほ乳動物におけるオピオイド療法を達成する方法
である。特定の実施形態においては、前記方法は、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化
合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩ
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の少なくとも約１０％、少なくとも約２
０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくと
も約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約
１００％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約４時間以内に親オピオイドに加水分解され
る化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を、前記ほ乳動物に経口投与す
ることを含む。
【０１４８】
一実施形態においては、本発明は、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタール、
オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタール、ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオー
ルケタール、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタール、オキシコドン１，２−
シクロヘキサンジオールケタールの立体異性体、式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学
的に許容される塩であって、前記立体異性体の約８０％、約９０％、約９５％または約１
００％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約８時間以内に親オピオイドに加水分解される
化合物または塩の過剰量を経口投与することを含む、ほ乳動物におけるオピオイド療法を
達成する方法である。特定の実施形態においては、前記方法は、ヒドロコドン２，４−ペ
ンタンジオールのＲＲまたはＳＳ異性体；ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタ
ールのＲＲまたはＳＳ異性体；オキシコドン２，５−ヘキサンジオールケタールのＲＲま
たはＳＳ異性体；ヒドロコドン２，５−ヘキサンジオールケタールのＲＲまたはＳＳ異性
体；ヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタール；またはそれらの薬学的に許容され
る塩を経口投与することを含む。いずれの場合にも、式Ｉの化合物において＊で標識され
た炭素原子及び＊＊で標識された炭素原子は、両者ともＲ配置であるか、または両者とも
Ｓ配置である。
【０１４９】
一実施形態においては、本発明は、化合物が、ヒドロコドンエチレングリコールケター
ル；ヒドロモルホンエチレングリコールケタール；オキシコドンエチレングリコールケタ
ール；ヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタール；オキシコドン１，３−プロパン
ジオールケタール：ヒドロモルホン１，３−プロパンジオールケタール；またはそれらの
塩でないという条件で、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を
、ほ乳動物に経口投与することを含む、オピオイド療法を必要とするほ乳動物においてオ
ピオイド療法を達成する方法である。一実施形態においては、本発明は、混合物が、ヒド
ロコドン２，３−ブタンジオールケタール；オキシコドン２，３−ブタンジオールケター
ル；ヒドロコドン２，３−ブタンジオールケタール、またはそれらの塩の立体異性体の混
合物でないという条件で、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の立体異性体の
混合物の治療的有効量を、ほ乳動物に経口投与することを含む、オピオイド療法を必要と
するほ乳動物においてオピオイド療法を達成する方法である。
【０１５０】
他の実施形態においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩ、またはそれらの薬学
的に許容される塩の異性体の混合物であって、該混合物の少なくとも約１０％、少なくと
も約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％が、
０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内に親オピオイドに加水分解される混合物の治
療的有効量を、ほ乳動物に経口投与することを含む、オピオイド療法を必要とするほ乳動
物においてオピオイド療法を達成する方法である。特定の実施形態においては、前記方法
は、式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩ、またはそれらの薬学的に許容される塩の異性体の混合物
であって、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物またはの異性体の混合物のモル当量の
少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、
または少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９
０％、または約１００％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約４時間以内に親オピオイド
に加水分解される混合物の治療的有効量を前記ほ乳動物に経口投与することを含む。
【０１５１】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、またはそれらの薬学
的に許容される塩であって、式ＩＶ若しくはＶの化合物、または塩の少なくとも約１０％
、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約
５０％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される
化合物または塩の治療的有効量を、ほ乳動物に経口投与することを含む、オキシコドン療
法を必要とするほ乳動物におけるオキシコドン療法を達成する方法である。特定の実施形
態においては、前記方法は、式ＩＶ若しくはＶの化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩であって、式ＩＶ若しくはＶの化合物、または塩の少なくとも約１０％、少なくと
も約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少
なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、０
．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約４時間以内にオキシコドンに加水分解される化合物または
塩の治療的有効量を、ほ乳動物に経口投与することを含む。一実施形態においては、前記
方法は、異性体ＩＶＣまたはその薬学的に許容される塩であって、異性体ＩＶＣまたは塩
の約８０％、約９０％、約９５％または約１００％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約
８時間以内にオキシコドンに加水分解される、異性体または塩を経口投与することを含む
。他の実施形態においては、前記方法は、異性体ＩＶＤまたはその薬学的に許容される塩
であって、異性体ＩＶＤまたは塩の約８０％、約９０％、約９５％または約１００％が、
０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される、異性体ま
たは塩を経口投与することを含む。
【０１５２】
他の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ及び式Ｖ、またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩の異性体の混合物であって、該混合物の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％
、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも５０％が、０．１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ中、３７℃で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される混合物の治療的有効量を
、ほ乳動物に経口投与することを含む、オキシコドン療法を必要とするほ乳動物において
オキシコドン療法を達成する方法である。特定の実施形態においては、前記方法は、式Ｉ
Ｖ及び式Ｖ、またはそれらの薬学的に許容される塩の異性体の混合物であって、式ＩＶ若
しくは式Ｖの化合物、または塩の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも
約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少な
くとも約７０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７
℃で約４時間以内にオキシコドンに加水分解される混合物の治療的有効量を前記ほ乳動物
に経口投与することを含む。
【０１５３】
ある実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物は、同
じ経路により投与された親オピオイドの生物学的利用能の約７０％未満、約５０％未満、
約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、
約３％未満、約２％未満、または約１％未満の任意の非経口経路（例えば、静脈内、鼻腔
内、または吸入）による親オピオイドの生物学的利用能を提供する。
【０１５４】
本発明の化合物は、比較的高い程度の安定性、すなわち、潜在的な乱用者により使用さ
れる可能性のある「キッチンケミストリー」にさらされた時に、加水分解に対する抵抗を
示す。図１２は、沸騰した酢をシミュレートする、１００℃における５％酢酸の存在下に
おける、式ＩＶの異性体の混合物（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の加水分解の度合いを示す。図示す
るように、式ＩＶ（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の異性体の混合物は、オキシコドンへの約８０％の
加水分解を示すのに、１００℃における５％酢酸中で約２時間を、オキシコドンへのほぼ
完全な加水分解には約１０時間を必要とする。図１３に示すように、同じ条件にさらした
時に、式Ｖの異性体の混合物は、約６０％の加水分解を受けるのに約１時間を、オキシコ
ドンへのほぼ完全な加水分解には少なくとも約４時間を必要とする。
医薬組成物
【０１５５】
本発明は、更に式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの少なくとも１種の化合
物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量と、薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物に関する。必要に応じて、本発明の医薬組成物は、１種以上の他の適合
性医薬活性剤も含んでもよい。
【０１５６】
本発明の範囲内の医薬組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの化
合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、意図する目的を達成するために有効な量
で存在する（親オピオイドへの変換により）全ての組成物を含む。個人の要求は異なるが
、各成分の有効量の最適範囲の決定は、本明細書の開示を考慮し、当業者の範囲内である
。ある実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物をほ乳動物に投与すること
ができる。ある実施形態においては、ほ乳動物はヒトであり、好ましくは、患者は、疼痛
のような、オピオイドにより治療することのできる病状について治療される。本明細書の
開示から明らかなように、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物、それらの薬
学的に許容される塩、及びそれらの混合物は、好ましくは経口投与される。ある実施形態
においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物は、治療されるほ乳
動物の体重について０．１〜５ｍｇ／ｋｇの用量、またはそれらの薬学的に許容される塩
のモル等量で投与される。
【０１５７】
ある実施形態においては、単一の経口剤形は、５ｍｇ〜６４０ｍｇ、５ｍｇ〜３２０ｍ
ｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、５ｍｇ〜１６０ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ
、５ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、及び５ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ
Ｉ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれ
らの混合物を含む。ある実施形態においては、単一の経口用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２
０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍ
ｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの
化合物、またはモル等量のそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
ある実施形態においては、経口剤形は、４時間毎、６時間毎、８時間毎、１２時間毎、
または２４時間毎に投与される単一の経口剤形である。
【０１５９】
ある実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物、またはそ
れらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物は、医薬組成物の一部として投与す
ることができる。ある実施形態においては、本発明の医薬組成物は、化合物の薬学的剤形
への加工を容易にし、及び／または他の点では剤形の溶解を制御するための公知の賦形剤
及び助剤から選択される、１種以上の適切な薬学的に許容される担体を含む。特定の実施
形態においては、本発明の医薬組成物は、経口投与することのできる剤形である。ある実
施形態においては、医薬組成物は、粉末、顆粒、錠剤、ペレット、多粒子剤、糖衣錠、ま
たはカプセル等の固形の経口剤形の形態である。他の実施形態においては、医薬組成物は
、経口液剤、経口懸濁液、または経口エマルション等の液体の経口剤形の形態である。
【０１６０】
ある実施形態においては、経口剤形は、０．０１〜９９重量パーセント、０．０１〜９
０重量パーセント、０．０１〜８５重量パーセント、０．０１〜８０重量パーセント、ま
たは０．０１〜７５重量パーセントの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を、１種以上の賦形剤とと
もに含む。
【０１６１】
本発明の経口投与される医薬組成物は１種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤としては
、糖類のような充填材、例えば、乳糖またはショ糖、マンニトール、サッカリンナトリウ
ムまたはソルビトール、炭酸マグネシウム、セルロース調製物、及び／またはリン酸カル
シウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、並びに例えば、トウ
モロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガ
カントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、及び／またはポリビニルピロリドンを使用したデンプン糊等の
結合剤が挙げられる。必要に応じて、上記デンプンのような、またカルボキシメチルデン
プン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナ
トリウム等の崩壊剤を加えてもよい。前記に加え、助剤は、薬学的に好ましい調製物を与
えるための、流れ調整剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその
塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／またはポ
リエチレングリコール；甘味料、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリ
ン；香味料、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ；着色料；及び保存剤で
ある。更に、例えば、識別のため、または活性化合物用量の組合せの特徴を示すために、
染料または顔料を錠剤または糖衣錠に加えることができる。適切な薬学的賦形剤の他の例
は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｐｐ
．１４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，第１９版、１９９５）
に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態においては、
賦形剤は医薬品グレードである。
【０１６２】
ある実施形態においては、本発明の医薬組成物は、本明細書の開示を考慮して公知であ
る方法、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥工程で製造され
る。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成するために、任意の手段により投与す
ることができる。好ましくは、投与は経口経路による。投与される用量及び投与の頻度は
、受容者の年齢、健康状態、性、病状及び体重に依存し、あらゆる併用量法があれば、治
療の頻度、及び他の要因の中で所望の効果の性質に依存する。
【０１６４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容され
る塩、またはそれらの混合物は、短時間作用型システム、放出制御性システム、または徐
放性システムで送達され得る。放出制御、または徐放性システムの詳細な説明については
、例えば、米国特許第５，６７２，３６０号、第５，９６８，５５１号、第６，２９４，
１９５号、第７，２７０，８３１号、及び第７，５１４，１００号を参照のこと。放出制
御、または徐放性システムは、当該技術分野において公知の方法によっても調整すること
ができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（
１９８４）を参照のこと）。また、ＬａｎｇｅｒによりＳｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２
７−１５３３（１９９０）で議論されている、他の放出制御、または徐放性システムを使
用することができる。
【０１６５】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容され
る塩、またはそれらの混合物は、制御送達のために、胃内または胃腸管上部に滞留する胃
内滞留性薬剤送達システムとして製造することができる。胃内滞留薬剤送達システムの更
に詳細な説明については、例えば、米国特許第５，２３２，７０４号；第７，１５７，１
００号；第７，８３８，０２８号：及び米国特許出願公開第２００６／００１３８７６号
を参照のこと。胃内滞留薬剤送達システムは、当該技術分野において公知の方法によって
も製造することができる（例えば、Ｓｈａｒｍａ，Ｎ．ら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａ
ｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２：４２８−４４１（２０１１）を参
照のこと）。
【０１６６】
米国特許第４，１６７，５５８及び第６，０９０，４１１号に開示された、錠剤及び顆
粒の製造も使用することができる。米国特許第４，１４０，７５５号に開示された二層錠
剤の製造も使用することができる。
【０１６７】
全てがカプセル内に配置されている、活性剤、ヒドロコロイド、ｐＨ依存ポリマー、及
び結合剤を含む粉末は、米国特許第５，１６９，６３８号に開示されている。前記文献に
開示された形態は、本発明の化合物を送達するのに適している。
【０１６８】
米国特許第６，６３５，２７９号には、酢酸ポリビニル及びポリビニルピロリドン、並
びに賦形剤の混合物が開示されている。これらの形態は簡単な工程で製造することができ
、例外的な機械的強度を示し得る。前記文献に開示された形態は、本発明の化合物または
複数の化合物を送達するのに適している。
【０１６９】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上の他の薬剤
と一緒に投与される。
【０１７０】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上の非オピオ
イド鎮痛薬と一緒に投与することができる。適切な非オピオイド鎮痛剤としては、アスピ
リン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプ
ロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロ
プロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、ト
リオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフ
ェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナ
ク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクシピナク、メフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリ
サル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキ
シカム、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物から選ばれる非ステロイド
性抗炎症薬が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な非オピオイド鎮痛剤とし
ては、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサラート、ジフ
ルニサル、サリチルサリチル酸、サルファサラジン及びオルサラジンを含むが、これらに
限定されないサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンを含むが、これに限定されないパラ
−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク及びエトドラクを含むが、これ
らに限定されないインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク及びケトロ
ラクを含むが、これらに限定されないヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェ
ナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム及びテノキシカ
ム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン及びオキシフェンタータゾン（ｏｘｙｐ
ｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ）を含むが、これらに限定されないエノール酸；ナブメトン
を含むが、これに限定されないアルカノンが挙げられるが、これらに限定されない。本発
明の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、またはその塩と同時投与することができ
る非オピオイド鎮痛剤の更に詳細な説明については、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａ
ｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  
Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６１７−６
５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏ
ｎ編，第９版  １９９６），及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａ
ｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉ
ｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  
Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｖｏｌ．ＩＩ，１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集、
第１９版、１９９５）を参照のこと。
【０１７１】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上のオピオイ
ドアゴニストと同時投与することができる。適切なオピオイドアゴニストとしては、アル
フェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、
ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソ
モルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコ
デイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブ
テン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチ
ルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、ヘロイン、ヒ
ドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタゾン、ケトベミドン、レボ
ルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノー
ル、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイ
ン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒ
ネ、ノルピパノン（ｎｏｒｐｉｐａｎｏｎｅ）、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン
、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フ
ェノピリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジ
ン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それら
の薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上の抗片頭痛
薬と同時投与することができる。適切な抗片頭痛薬としては、アルピロプリド、ジヒドロ
エルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミ
ン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン（ｆｏｎａｚｉｎｅ）、リスリド、ロメリジン、
メチセルジドオキセトロン、ピゾチリン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１７３】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上の鎮吐薬と
同時投与することができる。適切な鎮吐薬としては、メトクロプラミド、ドンペリドン、
プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダ
ンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジンアセチルロイシンモノエタノールアミン、
アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリ
ジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン
、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン
（ｐｉｐａｍａｚｉｎｅ）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、
チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられる
が、それらに限定されない。
【０１７４】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上のｐ−アド
レナリン遮断薬と同時投与することができる。適切なｐ−アドレナリン遮断薬としては、
アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、
ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブ
クモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブ
チドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプ
ロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール
、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラナロール
、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェ
ナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラ
クトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリ
ノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロー
ル及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない
【０１７５】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上の抗けいれ
ん薬と同時投与することができる。適切な抗けいれん薬としては、アセチルフェネトライ
ド、アルブトイン、アロキシドン（ａｌｏｘｉｄｏｎｅ）、アミノグルテチミド、４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド（ａｔｒｏｌａｃｔａｍｉｄｅ）、ベクラ
ミド、ブラマート（ｂｕｒａｍａｔｅ）、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド
（ｃｉｎｒｏｍｉｄｅ）、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド（ｄｅｃｉｍｅ
ｍｉｄｅ）、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ
）、エテロバルブ（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、
フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモト
リジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、
メタルビタール、メテトイン（ｍｅｔｈｅｔｏｉｎ）、メスクシミド、５−メチル−５−
（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナル
コバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、
フェナセミド、フェネタルビタール（ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、フェネトライド
、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイ
ン、フェセニレート（ｐｈｅｔｈｅｎｙｌａｔｅ）ナトリウム、臭化カリウム、プレガバ
リン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎｅ）、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム
、臭化ストロンチウム、スクロフェニド（ｓｕｃｌｏｆｅｎｉｄｅ）、スルチアム、テト
ラントイン（ｔｅｔｒａｎｔｏｉｎ）、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バ
ルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド及びそれらの混合物が挙げられるが
、それらに限定されない。
【０１７６】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上の抗うつ薬
と同時投与することができる。適切な抗うつ薬としては、ビネダリン、カロキサゾン、シ
タロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォ
パム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリ
ン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、 イプロニアジド、イソ
カルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン
、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナ
ゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、
クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチ
エピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリ
ンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプ
チリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン
、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタ
セチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモ
キセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリ
ン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、
モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシ
デアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピ
ロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトフ
ァン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ジメルジン及びそれらの混合物が挙げられるが
、それらに限定されない。
【０１７７】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、１種以上のＣａ２＋
−チャネル遮断薬と同時投与することができる。適切なＣａ２＋−チャネル遮断薬として
は、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラ
ジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジ
ピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロ
ジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、
フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファ
ロン、ペルヘキシリン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７８】
ある実施形態においては、本発明の化合物または複数の化合物は、国際特許出願公開Ｗ
Ｏ  ０３／０８４５２０に従い、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフ
ィン、ナルブフィン、ナロキソネアジネン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン
、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール、６−β−ナルト
レキソール、アルビモパン、シプロジム、ジプレノルフィン、ゲマゾシン、５’−グアニ
ジノナルトリンドール，ＪＤＴｉｃ（（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−
［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジン−１
−イル］−３−メチルブタン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボキシアミド）、レバロルファン、ナルデメジン、ナルメキソン、ジニコチン
酸ナロルフィン、ナロキサゾン、ナロキセゴール、ナロキソール、ナオロキソナジン（ｎ
ａｏｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナルチベン（ｎａｌｔｉｂｅｎ）、オキシロルファン、カ
ダゾシン、ザミドルファン、及びそれらの混合物等のオピオイドアンタゴニストと同時に
処方され、または同時投与される。
【０１７９】
急性疼痛としては、周術期の疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連の疼痛、及び
診断手順、整形外科的手術、及び心筋梗塞に関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定
されない。周術期における急性疼痛としては、予め存在する疾患が原因の疼痛、例えば、
排液管、胸腔チューブ若しくは経鼻胃チューブの外科手術に伴うもの、または合併症、若
しくは疾患関連及び手術関連の原因の組合せが挙げられる。慢性疼痛として、これらに制
限されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三
叉神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギ
ー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、
幻肢痛、火傷痛、及び他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、及び特発性疼痛症候群が挙げ
られる。
【０１８０】
慢性疼痛または神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性
疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織ま
たは中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。ある実施形態においては、疼痛は、脊椎損
傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、及び反射性
交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛並びに腰痛と関連する。患者が、自発痛、継続
的な表面が焼けるような疼痛及び／または深部痛として記載することができる異常な痛覚
を患っているという点において、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、
及び機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、若しくは機械的異痛症により誘起される可能性
がある。
【０１８１】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性があ
る。この可能性としては、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウ
ザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、及び血管炎による疼痛が挙げられるが、これ
らに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス
感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起
こされる。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病
患者が患う疼痛等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８２】
ある実施形態においては、本発明の化合物は、鎮咳薬として、呼吸困難、下痢及び赤痢
の治療または寛解に有用である。
【０１８３】
前記例のそれぞれにおいて、本発明の方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ
の化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の有効量を、
治療を必要とするほ乳動物に投与することを必要とする。
【０１８４】
ある実施形態においては、本発明の化合物は、以下のインビトロアッセイによるμオピ
オイド受容体において、μオピオイド受容体結合活性及びその機能的プロファイルについ
て試験される。
μオピオイド受容体結合アッセイ
【０１８５】
放射線リガンド投与置換アッセイは、最終用量５００μＬの結合緩衝液（１０ｎＭ  Ｍ
ｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ、ｐ
Ｈ  ７．４）中の２０μｇの膜タンパク質（ＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅ
ｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中で発現した組換え型μオピオイド受容体）とともに０．２ｎ
Ｍ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；５０
．０  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用する。非標識のナロキソン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）は、アッセイの陽性コントロールとして役立つ（濃度範囲：
３ｘ１０−７〜１ｘ１０−１３Ｍ）。全ての反応は、９６深ウェルのポリプロピレンプレ
ート中で、室温で２時間実施する。結合反応は、０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍ
ａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中に予浸しておいた９６ウェルのＵｎｉ
ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）へ
の急速ろ過により終了させた。収集は、９６ウェル組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用し、ついで、５００μＬの氷冷した結合緩衝液
で３回ろ過洗浄を行って実施する。次いで、ろ過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させ
た。５０μＬ／ウェルのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））を加え、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−
Ｃｏｕｎｔ内で、ウェルあたり１分間カウントする。
オピオイド受容体［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合機能アッセイ
【０１８６】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイは、氷上で、結合バッファ（１００ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、次の試薬
を示された順番で順次混合し、示された最終濃度となるように行う：０．０２６μｇ／μ
Ｌ  μ膜タンパク質、１０μｇ／μＬ  サポニン、３μＭ  グアノシン５’−二リン酸（
ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、及び０
．２０ｎＭ  ［γ−３５Ｓ］グアノシン  ５’−（γ−チオ）−３リン酸（［３５Ｓ］Ｇ
ＴＰ−γ−Ｓ）（ＤｕＰｏｎｔ／Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｏ．，Ｗ
ｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）。調製した膜溶液（１９０μＬ／ウェル）を、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した１０μＬの化合物の２０ｘ濃縮保存溶液または適切な
対照を含有する９６−浅ウェル・ポリプロピレンプレートに移す。非標識［Ｄ−Ａｌａ２
、Ｎ−ＭｅＰｈｅ４、Ｇｌｙ５−オール］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）（Ｓｉｇｍａ−
Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）は、μ機能アッセイのためのアッセイ陽性対
照として用いる。プレートを３０分間、室温で、振盪しながらインキュベートする。９６
ウェル組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いる
９６ウェル  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ  フィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅ
ｒｉｄｅｎ，ＣＴ）での迅速ろ過、それに続く２００μＬ  氷冷結合バッファ（１０ｎＭ
ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）での３回の濾過洗浄により
、反応を停止させる。その後、フィルタプレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。シン
チレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ
，ＭＡ）を５０μＬ／ウェルで添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ
で１分／ウェルで計数する。
【０１８７】
データ分析：結合アッセイ及び機能アッセイのデータを共に、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲ
ＩＳＭ（商標）、バージョン３．０の曲線当てはめ機能を用いて分析した。データは、平
均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で示す。結合アッセイの結果は、阻害定数、Ｋｉ値（最大阻害の２分の
１となる化合物の濃度）で示す。機能アッセイの結果は、ＥＣ５０値（最大応答の５０％
となる化合物の有効濃度）で示す。
【０１８８】
インビボ薬理学：本発明の化合物は、例えば下記の試験を用いて、経口投与後の脳への
インビボ分布について試験することができる。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに試
験化合物を１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与する。投薬溶液は、２５％  ２−ヒドロキシプロピ
ルベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）にあり、投薬量は、５ｍＬ／ｋｇである。
投与から１時間後、可能な最大量の血液を心臓穿刺により抜き取った。遠心分離により全
血から血漿を分離し、分析にかける。出血後、全脳を回収し、低温正常食塩水中で簡単に
すすいだ後、液体窒素中で急速冷凍する。血漿試料及び脳試料は共に、分析まで−７０℃
に貯蔵する。
【０１８９】
血漿試料を分析するために、分析物の量を市販の対照ラット血漿にスパイクダウンする
ことにより、較正曲線を作成する。２００μＬ分の標準及び試験サンプルを８００μＬの
内標準（オキシコドン）の水溶液とともに添加し、下記の手順に従ってＣ１８固相カート
リッジ（９６ウエルフォーマット、３Ｍ）で抽出する。５００μＬのメタノール、続いて
５００μＬの水を適用することにより、カートリッジを活性化する。次いで、前記サンプ
ルを適用して、カートリッジを５００μＬの水で洗浄した後、２ｘ５００μＬのメタノー
ル中１％フマル酸、続いて２ｘ５００μＬのメタノール中２％アンモニアで溶出する。蒸
発及び再構成して、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。脳試料を分析するために、
試験試料及び対照脳を比率１：１０（重量／容量）で水と均質化する。分析物の量を対照
脳均質物にスパイクダウンすることにより、較正曲線を作成する。５００μＬ分の標準及
び試験試料を、５００μＬ分の内標準（オキシコドン）の水溶液とともに添加し、血漿試
料のために上に記載した手順に従って、Ｃ１８固相カートリッジ（９６ウェルフォーマッ
ト、３Ｍ）で抽出する。蒸発及び再構成して、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１９０】
分析物及び内標準を、公知の手順を用いて、水−アセトニトリル勾配条件下（分析物ご
とに固有の勾配）、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍ
ｍ、３．５ミクロン粒径）でクロマトグラフィーを行った。溶出液をＭＳ／ＭＳによって
分析する。分析物を、その装置の４つのうちの２番目を用いて、分析物の分子イオンの「
娘」イオンとして記録する。ＭＳ／ＭＳ条件は、最大の選択性及び感受性を達成するよう
に、個々の分析物ごとに最適化する。
【０１９１】
未知試料の濃度を、対応する較正曲線のパラメータを基に計算する。「組織１ｇあたり
のｎｇ」で示される脳内濃度は、対応する均質物濃度を１０倍（均質化段階中の希釈比）
して得る。脳対血液比を、個々の動物ごとに、対応する脳内濃度（ｎｇ／ｇ）と血漿中濃
度（ｎｇ／ｍＬ）の比率として計算し、平均値及び標準偏差を３つのグループについて計
算する。
【０１９２】
本発明の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ，及びＫ．  Ｈｏ
ｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９−７６（１９８５）に記載さ
れているように、ホルマリンモデルにおいて、それらの抗組織損傷受容活性について試験
しうる。オスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａ
ｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を全ての実験で用いる。実験日に餌を回収する。マウス
を少なくとも１時間、プレクシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）広口瓶に入れて環境に順
応させる。順応時間後、マウスを計量し、媒体に経口投与する関心のある化合物、または
適量の媒体（１０％  Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与える。その経口投与から３０分
後、ホルマリン（２０μＬの食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を右後足の背面に注射
する。マウスをプレクシグラス広口瓶に移し、注射した足をなめるまたは咬むのに費やす
時間量をモニターする。なめる時間及び咬む時間を、ホルマリン注射後１時間にわたって
、５分おきに記録する。全ての実験は、昼サイクルの間に盲検方式で行う。早期のホルマ
リン応答は、０〜５分間、なめる／咬むと測定し、後期は、１５〜５０分間測定する。媒
体治療群と薬物治療群の間の差を、一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析する。Ｐ
値≦０．０５を有意とみなす。急性及び第二段階のホルマリン誘発足なめ活動を阻止する
活性を有する場合、それらの化合物は、急性及び慢性疼痛に効果を有すると考えられる。
【０１９３】
本発明の化合物は、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性疼痛の治療への可
能性（抗異痛及び抗痛覚過敏活性）について試験をすることができる。体重が２００〜２
２５ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％空気及び３０％
酸素の混合物中１〜３％）で麻酔し、麻酔の間、恒温毛布を用いて体温を制御する。次い
で、２-ｃｍ背面中線切開をＬ５及びＬ６レベルで行い、脊椎傍筋群を両側に後退させる
。次いで、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を露出させ、隔離して、６−０絹糸で結紮する。陰性対
照として反対側のＬ５及びＬ６脊髄神経を露出させる擬似手術を行う。
【０１９４】
触覚異痛：ラットを金網床の高架試験ケージに移し、５〜１０分間順応させる。一系列
のセムズ−ワインスタイン（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ）モノフィラメントを後
足の足底表面にあて、その動物の逃避しきい値を判定する。使用した第一フィラメントの
座屈応力は、９．１ｇｍ（０．９６  ｌｏｇ値）であり、５回まであて、逃避反応を惹起
するかを見る。動物に逃避反応がある場合には、その系列の次に最も軽いフィラメントを
５回まであて、反応を惹起するかを判定する。この手順を、反応がなくなるまで、順次軽
いフィラメントを用いて繰り返し、反応を惹起した最も軽いフィラメントを記録する。動
物に最初の９．１ｇｍのフィラメントで逃避反応がない場合には、次の重量増加フィラメ
ントを、フィラメントが反応を惹起するまであて、このフィラメントを記録する。各動物
について、全ての時点で測定を３回行い、平均逃避しきい値を決定する。試験は、薬物投
与前並びに薬物投与後１、２、４及び２４時間の時点で行う。触覚異痛試験と機械的痛覚
過敏試験は、同時に行う。
【０１９５】
機械的痛覚過敏： 金網床の高架試験ケージにラットを移し、５〜１０分間順応させる
。先をやや鈍らせた針で、皮膚を貫通せず、皮膚にくぼみを付けるように後足の足底表面
に触れる。足を制御するための針の施行により、典型的に、すばやい畏縮反応が起こるが
、それは、短すぎてストップウォッチで時間を測定できず、自由裁量で０．５秒の逃避時
間にする。神経障害動物の手術した側の足は、先を鈍らせた針に対して過度の逃避反応を
示す。１０秒の最大逃避時間をカットオフ時間として用いる。動物の両脚についての逃避
時間は、適用と適用の間に５分間の回復時間を設けて、各時点で３回測定する。各時点に
ついての平均逃避時間を算出するために、測定を3回行う。触覚異痛試験及び機械的痛覚
過敏試験は、同時に行う。
【０１９６】
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物を例示するものであり、これらに限定される
ものではない。臨床療法において通常遭遇する様々な条件及びパラメータに対する、並び
に当業者には自明である他の適切な変更及び適応は、本発明の精神及び範囲の範囲内であ
る。
製造の実施例
実施例１
【化１２】
2017193565.tif 000013
【０１９７】
式ＩＶの化合物（オキシコドン２，４−ペンタンジオールケタール）の製造：オキシコ
ドンの遊離塩基（２．９１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１７ｇ）  及び
２，４−ペンタンジオール（５．４０ｇ、異性体の混合物）をトルエン（２５０ｍＬ）中
で撹拌し、ディーン−スターク水トラップを取り付けて還流下、加熱した。３．５時間後
、混合物を冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し、水で洗浄した（２×５０ｍＬ
）。トルエン溶液を減圧濃縮し、透明な樹脂を得、これを放置して固化し、白色固体（式
Ｉ）を得た（３．８７ｇ）。図７は、式ＩＶの化合物（オキシコドン２，４−ペンタンジ
オールケタール）の１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）スペクトルを示す。
【０１９８】
本明細書に詳細に説明する手段を使用し、オキシコドンを、それぞれ２Ｓ，４Ｓ−ペン
タンジオール及び２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールと反応させることにより、異性体ＩＶＣ
及びＩＶＤを製造した。更に、本明細書に詳細に説明する手段を使用し、オキシコドンを
メソ−２，４−ペンタンジオールと反応させることにより、異性体ＩＶＡ及びＩＶＢの混
合物を製造した。
実施例２
【化１３】
2017193565.tif 000014
【０１９９】
式Ｖの化合物（オキシコドン１，３−ブタンジオールケタール）の製造：オキシコドン
の遊離塩基（１．５８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１９ｇ）、及び１，３−ブタ
ンジオール（５．７３ｇ、異性体の混合物）をトルエン（１２５ｍＬ）中で撹拌し、ディ
ーン−スターク水トラップを取り付けて還流下、加熱した。５時間後、混合物を冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、無色の固体を得、これを放置して固
化し、白色固体を得た（２．１２ｇ）。図８は、式Ｖの化合物（オキシコドン１，３−ブ
タンジオールケタール）の１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）スペクトルを示す。
【０２００】
前記に示す一般的なスキームを用い、以下の化合物を製造し、特徴付けを行った。特徴
付けは、ＬＣ／ＭＳシステムを使用して実施した。ＬＣ／ＭＳは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、及び０．３ｍＬ／分の溶出速度における、水中９０％の２．
８ｍＭギ酸アンモニウム、１０％メタノールの第１の溶媒、及びメタノールの第２の溶媒
を用いた勾配溶出を使用した。分離された各化合物の分子量ピークを以下に示す：
【表１】
2017193565.tif 000015
【０２０１】
前記に示す一般的なスキームを用い、以下のグラム量の化合物を製造した。エタノール
中での再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物の更なる精製を実施し
た。特徴付けは、ＬＣ／ＭＳシステム及び１Ｈ  ＮＭＲ分光法を使用して実施した。化合
物、製造された量、及び精製の程度を以下に示す。
【表２】
2017193565.tif 000016
疑似胃酸及び０．１Ｎ  ＨＣｌを用いた加水分解試験
実施例３
【０２０２】
２ｍｇ／ｍＬの濃度における未反応のオキシコドンとともに、オキシコドン２，４−ペ
ンタンジオールケタールの異性体の混合物を、３７℃でＵＳＰ疑似胃酸（ＳＧＦ）（０．
０８４Ｎ  ＨＣｌ中の０．２％  ＮａＣｌ及び０．３２％ペプシン）に供し、ＬＣ／ＭＳ
によりオキシコドンの加水分解の分析を実施した。加水分解の結果を表１ａに示し、図１
に図示する。
【０２０３】
比較として、未反応のオキシコドンとともに、オキシコドン２，４−ペンタンジオール
ケタールの異性体の混合物を、０．１Ｎ  ＨＣｌに２ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解し、３７℃
に加熱した。加水分解の経過をＬＣ／ＭＳにより監視した。加水分解の結果を表１ｂに示
し、図１に図示する。
【０２０４】
【表３】
2017193565.tif 000017
【０２０５】
【表４】
2017193565.tif 000018
【０２０６】
結果は、異性体の加水分解速度が、０．１Ｎ  ＨＣｌ及びＳＧＦで同様であり、これは
、ＳＧＦ中に存在するペプシン酵素が加水分解速度における影響がわずかであることを示
す。
実施例４
【０２０７】
１ｍｇ／ｍＬの濃度におけるヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタールを、３７
℃で、ＵＳＰ疑似胃酸（ＳＧＦ）（０．０８４Ｎ  ＨＣｌ中の０．２％  ＮａＣｌ及び０
．３２％ペプシン）における加水分解に供し、ＬＣ／ＭＳによりヒドロコドンの加水分解
の分析を実施した。加水分解の結果を表２ａに示し、図２に図示する。
【０２０８】
比較として、未反応のヒドロコドンとともに、ヒドロコドン２，４−ペンタンジオール
ケタールの４種の立体異性体の混合物を１ｍｇ／ｍＬの濃度で０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解し
、３７℃に加熱した。加水分解の経過をＬＣ／ＭＳにより監視した。加水分解の結果を表
２ｂに示し、図２に図示する。ケタールＡ＋Ｂと表わされる２種の立体異性体は使用した
ＬＣ／ＭＳ条件下で分離されなかった。
【０２０９】
【表５】
2017193565.tif 000019
【０２１０】
【表６】
2017193565.tif 000020
【０２１１】
結果は、異性体の加水分解速度が、０．１Ｎ  ＨＣｌ及びＳＧＦで同様であり、これは
、これは、ＳＧＦ中に存在するペプシン酵素が加水分解速度における影響がわずかである
ことを示す。
実施例５
【０２１２】
未反応のヒドロモルホンとともに、ヒドロモルホン２，４−ペンタンジオールケタール
の異性体の混合物を、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、３７℃において０．１Ｎ  ＨＣｌ中、加水
分解に供し、ＬＣ／ＭＳによりヒドロモルホンの加水分解の分析を実施した。加水分解の
結果を表３に示し、図３に図示する。ヒドロモルホンの増加の割合は、ケタールの加水分
解から遊離したヒドロモルホンを示す。
【０２１３】
【表７】
2017193565.tif 000021
【０２１４】
表３及び図３に示すように、ケタールＤは、３７℃、０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて４時間
でほぼ完全な加水分解を示した。それに対し、ケタールＡ、Ｂ及びＣは、よりゆっくりと
加水分解し、３７℃、０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて４時間で完全に加水分解しなかった。
実施例６
【０２１５】
前述のように、オキシコドンシス１，２−シクロヘキサンジメタノールケタールの混合
物を製造し、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、３７℃において０．１Ｎ  ＨＣｌ中、加水分解に供
した。分析の結果を以下の表４及び図４に示す。
【０２１６】
【表８】
2017193565.tif 000022
実施例７
【０２１７】
前記一般的手法に従い、ヒドロコドン１，３−プロパンジオールケタールを製造し、１
ｍｇ／ｍＬの濃度で、３７℃における０．１Ｎ  ＨＣｌでの加水分解について試験を行っ
た。分析の結果を以下の表５及び図５に示す。
【０２１８】
【表９】
2017193565.tif 000023
実施例８
【０２１９】
ヒドロコドン２Ｓ，５Ｓ−ヘキサンジオールケタール及びヒドロコドン２Ｒ，５Ｒ−ヘ
キサンジオールケタールを別々に製造し、それぞれ、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、３７℃にお
おける０．１Ｎ  ＨＣｌでの加水分解について別々に試験を行った。加水分解速度を以下
の表６ａ及び６ｂに示す。ケタールの加水分解及び対応するヒドロコドンの放出を図６に
示す。破線は、２Ｓ，５Ｓヒドロコドンヘキサンジオールケタール及び放出されたヒドロ
コドンを示す。実線は、ヒドロコドン２Ｒ，５Ｒヘキサンジオールケタール及び加水分解
されたヒドロコドンを示す。
【０２２０】
【表１０】
2017193565.tif 000024
【０２２１】
【表１１】
2017193565.tif 000025
【０２２２】
実施例９
オキシコドン２，４−ペンタンジオールケタール（１．１ｍｇ、異性体の混合物）を、
新鮮なＥＤＴＡ安定化血漿中で５分間撹拌した。混合物をろ過し（０．４５ミクロンのＰ
ＴＦＥ）、ＬＣ／ＭＳにより分析した。試料を３７℃に４時間維持し、ろ過し（０．４５
ミクロンのＰＴＦＥ）、ＬＣ／ＭＳにより分析した。結果は、ケタールの約６％が４時間
でオキシコドンに加水分解したことを示す。
【０２２３】
ヒドロコドン２，４−ペンタンジオールケタール（１．１ｍｇ、異性体の混合物）を、
新鮮なＥＤＴＡ安定化血漿中で５分間撹拌した。混合物をろ過し（０．４５ミクロンのＰ
ＴＦＥ）、ＬＣ／ＭＳにより分析した。試料を３７℃に４時間維持し、ろ過し（０．４５
ミクロンのＰＴＦＥ）、ＬＣＭＳにより分析した。結果は、ケタールの約０．２％が４時
間でヒドロコドンに加水分解したことを示す。
【０２２４】
したがって、結果は、乱用者が、急速な多幸感を実現するために、薬物の非経口投与（
すなわち、吸入または注射）により本発明のオピオイドケタール化合物を乱用しにくくな
ることを示している。
実施例１０
【０２２５】
５員環ケタールを有する以下のオピオイドケタールを合成し、それぞれ、３７℃におけ
る０．１Ｎ  ＨＣｌでの加水分解、及び／またはＳＧＦについて試験を行った。
【表１２】
2017193565.tif 000026
実施例１１
わずかに過剰量のジオールを用いた、本発明の化合物の合成の改善
【０２２６】
式Ｉの化合物の模範的な製造：オキシコドン（１当量）、２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオー
ル（１．１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５当量）、及びトルエンを、
窒素を流しながら還流した。ディーンスタークトラップ内で、水を共沸して除去した。溶
液を合計で２２．５時間還流し、３．５、６及び２２．５時間にＬＣＭＳのために一部を
取り出した。２２．５時間後に、出発時のオキシコドンの約２５％が残っていた。最終の
反応混合物中に最小量の不純物が存在した。
実施例１２
３７℃における０．１Ｎ  ＨＣｌでの式ＩＶ（オキシコドン２，４−ペンタンジオール
ケタール）の加水分解試験
【０２２７】
未反応のオキシコドン、及び式ＩＶの４種の異性体（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の混合物を、合
計で１ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、３７℃に加熱した。加水分解の
経過をＬＣ／ＭＳにより監視した。加水分解の結果を表７に示し、図９に図示する。
【０２２８】
【表１３】
2017193565.tif 000027
【０２２９】
異性体ＩＶＣ及びＩＶＤを別々に製造し、それぞれ、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、３７℃に
おおける０．１Ｎ  ＨＣｌでの加水分解について別々に試験を行った。加水分解の結果を
標準化し、表８ａ及び８ｂに示し、図１０に図示する。破線は、オキシコドン２Ｓ，５Ｓ
ペンタンジオールケタール及び加水分解されたオキシコドンを示す。実線は、オキシコド
ン２Ｒ，５Ｒペンタンジオールケタール及び加水分解されたオキシコドンを示す。
【０２３０】
【表１４】
2017193565.tif 000028
【０２３１】
【表１５】
2017193565.tif 000029
【０２３２】
未反応のオキシコドン、及び式Ｖの４種の異性体（Ｖａ−Ｖｄ）の混合物を、１ｍｇ／
ｍＬの濃度で、０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、３７℃に加熱した。加水分解の経過をＬＣ／
ＭＳにより監視した。加水分解の結果を表９に示し、図１１に図示する。
【０２３３】
【表１６】
2017193565.tif 000030
* 異性体Ｖａ−Ｖｄのそれぞれの立体化学が決定される。
実施例１３
加水分解試験：１００℃における５％酢酸
【０２３４】
未反応のオキシコドン、及び式ＩＶの４種の異性体（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の混合物を、１
ｍｇ／ｍＬの濃度で、５％酢酸に溶解し、１００℃に加熱した。加水分解の経過をＬＣ／
ＭＳにより監視した。加水分解の結果を表４に示し、図１２に図示する。
【０２３５】
【表１７】
2017193565.tif 000031
【０２３６】
未反応のオキシコドン、及び式Ｖの４種の異性体の混合物を、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、
５％酢酸に溶解し、１００℃に加熱した。加水分解の経過をＬＣ／ＭＳにより監視した。
加水分解の結果を表１１に示し、図１３に図示する。
【０２３７】
【表１８】
2017193565.tif 000032
* 異性体Ｖａ−Ｖｄのそれぞれの立体化学が決定される。
実施例１４
【０２３８】
前述のようにして、オキシコドン３，５−オクタンジオールケタールの混合物を製造し
、１ｍｇ／ｍLの濃度で、３７℃での０．１Ｎ  ＨＣＬ中の加水分解に供した。分析の結
果を以下の表１２及び図１４に示す。ケタールａ及びケタールｂのピークを表す線は、使
用されるＬＣＭＳ条件下で分離していない異性体の混合物であった。
【０２３９】
【表１９】
2017193565.tif 000033
実施例１５
種々のｐＨにおけるケタールの加水分解
【０２４０】
ヒドロコドン２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールケタールを、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、種々
のｐＨの緩衝液中、３７℃で加水分解した。加水分解のデータを以下の表１３ａ及び図１
５に示す。データは、ケタールが加水分解して親ヒドロコドンを生成するのは、ｐＨ１が
最も速いことを示す。
【０２４１】
【表２０】
2017193565.tif 000034
＊より長い時間から推定した加水分解時間
【０２４２】
オキシコドン２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジオールケタールを、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、種々
のｐＨの緩衝液中、３７℃で加水分解した。加水分解のデータを以下の表１３ｂ及び図１
６に示す。データは、ケタールが加水分解して親ヒドロコドンを生成するのは、ｐＨ１が
最も速いことを示す。
【０２４３】
【表２１】
2017193565.tif 000035
実施例１６
【０２４４】
式ＩＶの４種の異性体（ＩＶＡ−ＩＶＤ）の混合物を、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、ソフト
ドリンクコカコーラ（登録商標）、ｐＨ４の緩衝液、またはｐＨ７の緩衝液内での加水分
解について試験を行った。下記表１４に示すように、混合物は、各試験条件下において、
３日後に非常に低い程度の加水分解を示した。
【０２４５】
【表２２】
2017193565.tif 000036
【０２４６】
これまで本発明を詳細に記載してきたが、同じことを、本発明の範囲またはそのいずれ
の実施形態にも影響を及ぼすことなく、条件、製剤、及び他のパラメータの幅広く同等な
範囲内で実施できることは、当業者に理解される。
【０２４７】
本発明の他の実施形態は、本明細書及び本明細書に開示する本発明の実施を考えて、当
業者には明らかとなる。本明細書及び実施例は例示にすぎないと考えられ、本発明の真の
範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲によって示されるように意図されている。
【０２４８】
本明細書に引用する特許及び刊行物は全て、参照によりそれらの全体が完全に組み込ま
れる。
【図１】
2017193565.tif 000048
【図２】
2017193565.tif 000049
【図３】
2017193565.tif 000050
【図４】
2017193565.tif 000051
【図５】
2017193565.tif 000052
【図６】
2017193565.tif 000053
【図７】
2017193565.tif 000054
【図８】
2017193565.tif 000055
【図９】
2017193565.tif 000056
【図１０】
2017193565.tif 000057
【図１１】
2017193565.tif 000058
【図１２】
2017193565.tif 000059
【図１３】
2017193565.tif 000060
【図１４】
2017193565.tif 000061
【図１５】
2017193565.tif 000062
【図１６】
2017193565.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成29年7月12日(2017.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。