(57)【要約】      （修正有）【課題】新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法の提供。【解決手段】１，３−ジメチルアダマンタンを化合物（１）と反応液中で反応させることにより化合物（２）を生成させて、その後、化合物（２）を含む前記反応液に化合物（３）を加えて、化合物（４）を得る工程と、化合物（４）を化合物（５）に変換する工程と、化合物（５）を塩化水素又はその溶液に接触させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（６）に変換する工程と、を含む製造方法。2017114820.tif 000009［Ｘはハロゲン原子；ＲはＨ、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１〜４のアルキル基、置換されていてもよいＣ１〜４のアルコキシ基又は置換されていてもよいＣ７〜１３のアラルキルオキシ基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，３−ジメチルアダマンタンを式（１）で表される化合物と反応液中で反応させることにより式（２）で表される化合物を生成させて、その後、式（２）で表される化合物を含む前記反応液に式（３）で表される化合物を加えて、式（４）で表される化合物を得る工程と、
式（４）で表される化合物を式（５）で表される化合物に変換する工程と、
式（５）で表される化合物を塩化水素又はその溶液に接触させて、式（６）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程と、
を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。
【化１】
2017114820.tif 000008
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基を示す。］
【請求項２】
Ｘが臭素原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である、請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩とも呼ばれる。）は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗剤として知られ、アルツハイマー型認知症の治療に有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
従来、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法としては、例えば、特許文献１及び２に記載の方法が開示されている。すなわち、特許文献１には、以下の方法が開示されている。１，３−ジメチルアダマンタンと臭素とを反応させて１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを生成させ、過剰の臭素を除去する。得られた１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンとホルムアミドとの反応により、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、塩酸を反応させて１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る。また、特許文献２には、以下の方法が開示されている。アセトナフテンから合成した１，３−ジメチルアダマンタンを臭素で処理した後、余剰の臭素を亜硫酸水素ナトリウムで除去して、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを油状物として得る。得られた１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを過剰量のホルムアミドと反応させ、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、更に塩酸を加えて加熱しながら加水分解させることにより、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２２２３８号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０８３９９６号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１５４１５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の課題は、新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の［１］〜［３］を提供する。
［１］１，３−ジメチルアダマンタンを式（１）で表される化合物と反応液中で反応させることにより式（２）で表される化合物を生成させて、その後、式（２）で表される化合物を含む前記反応液に式（３）で表される化合物を加えて、式（４）で表される化合物を得る工程と、
式（４）で表される化合物を式（５）で表される化合物に変換する工程と、
式（５）で表される化合物を塩化水素に接触させて、式（６）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る工程と、
を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。
【化１】
2017114820.tif 000002
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。］
［２］Ｘが臭素原子である、［１］に記載の方法。
［３］Ｒが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である、［１］又は［２］に記載の方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、１，３−ジメチルアダマンタンから簡便な方法により、収率良く１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中、「式（１）で表される化合物」等を便宜上、「化合物（１）」等ということがある。
【０００９】
一実施形態の製造方法は、以下の３つの工程を含む。
第１工程：１，３−ジメチルアダマンタンを化合物（１）と反応液中で反応させることにより化合物（２）を生成させて、その後、化合物（２）を含む前記反応液に化合物（３）を加えて、化合物（４）を得る工程。
【化２】
2017114820.tif 000003
【００１０】
第２工程：化合物（４）を化合物（５）に変換する工程。
【化３】
2017114820.tif 000004
【００１１】
第３工程：化合物（５）を塩化水素又はその溶液に接触させて、式（６）で表される塩（塩（６））に変換する工程。
【化４】
2017114820.tif 000005
【００１２】
各工程について、以下に詳述する。
【００１３】
［第１工程］
（１，３−ジメチルアダマンタン）
１，３−ジメチルアダマンタンは、市販品であってもよく、アセトナフテンから公知の方法で合成したものであってもよい。
【００１４】
（化合物（１））
化合物（１）は、式（１）で表される化合物であり、ハロゲン分子とも呼ばれる。式中、Ｘはハロゲン原子を示す。各Ｘは、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｘが異なる場合には、式（２）中のＸは、通常、式（１）中の２つのＸのうち電気陰性度がより低いものである。
【化５】
2017114820.tif 000006
【００１５】
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子は、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましいハロゲン原子は、臭素原子である。
【００１６】
化合物（１）としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、臭化ヨウ素、塩化ヨウ素などが挙げられる。好ましい化合物（１）は、塩素又は臭素であり、より好ましい化合物（１）は、臭素である。
【００１７】
（化合物（３））
化合物（３）は、式（３）で表される化合物である。式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基を示す。
【化６】
2017114820.tif 000007
【００１８】
置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。好ましい炭素原子数１〜４のアルキル基は、メチル基又はエチル基である。
【００１９】
置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。好ましい炭素原子数１〜４のアルコキシ基は、メトキシ基又はエトキシ基である。
【００２０】
置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基が挙げられる。好ましい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基は、ベンジルオキシ基である。
【００２１】
上記アルキル基、上記アルコキシ基又は上記アラルキル基に置換されうる置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基が挙げられる。置換された炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基としては、例えば、４−ブロモベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基が挙げられる。
【００２２】
好ましいＲは、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、より好ましいＲは、水素原子、メチル基又はメトキシ基である。
【００２３】
化合物（３）の具体例としては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオン酸アミド、酪酸アミドなどのアルカン酸アミド；カルバミン酸；カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸プロピル、カルバミン酸ブチル、カルバミン酸ベンジルなどのカルバミン酸エステルが挙げられる。好ましい化合物（３）は、ホルムアミド、アセトアミド又はカルバミン酸メチルである。化合物（３）は単独又は複数種を同時に使用してもよい。
【００２４】
第１工程としては、例えば、１，３−ジメチルアダマンタンと化合物（１）を反応させた（以下、「反応１」ともいう。）後、得られた化合物（２）を含む反応液に化合物（３）を加えて攪拌する（以下、「反応２」ともいう）などの方法が挙げられる。
【００２５】
反応１における化合物（１）の使用量は、１，３−ジメチルアダマンタン１モルに対して、１〜１０モルであってもよく、好ましくは１．５〜８モル、より好ましくは２〜５モルである。化合物（１）の使用量をこの範囲とすることにより、副生成物（例えば、パーハロゲノアダマンタンなど）の発生をより効果的に抑制でき、余剰の化合物（３）の処理のための煩雑さが減らすことができる。
【００２６】
反応１の反応温度は、０〜１２０℃であってもよく、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは５０〜８０℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、未反応の１，３−ジメチルアダマンタンの蓄積や、１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタンなどの副生を抑えることができる。反応圧力は特に制限されない。
【００２７】
反応２における化合物（３）の使用量は、１，３−ジメチルアダマンタン１モルに対して、０．５〜５モルであってもよく、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは１〜２モルである。化合物（３）の使用量をこの範囲とすることで、１，３−ジメチルアダマンタン又は化合物（３）のいずれかが、反応液中に反応せずに存在する量を低減することができ、化合物（４）の精製がより容易になる。
【００２８】
反応２の温度は、２０〜１２０℃であってもよく、好ましくは３０〜１１０℃、より好ましくは４０〜９０℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、未反応の１，３−ジメチルアダマンタンの蓄積や、１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタンなどの副生をより低減することができる。反応圧力は特に制限されない。
【００２９】
化合物（４）は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよく、特に精製することなく、次の工程に使用してもよい。余剰の化合物（１）を適宜公知の方法により分解しておくことが好ましい。化合物（１）を分解する方法としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液、又は、チオ硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液などの還元剤で処理する方法が挙げられる。
【００３０】
［第２工程］
第２工程は、化合物（４）を化合物（５）に変換する工程であり、例えば、化合物（４）を脱保護剤と混合する方法が挙げられる。
【００３１】
（脱保護剤）
脱保護剤としては、例えば、酸、塩基、還元剤又はこれらの溶液が挙げられる。酸は、ブレンステッド酸であってもよく、ルイス酸であってもよい。ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましいブレンステッド酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸である。ルイス酸としては、例えば、ヨードトリメチルシランが挙げられる。好ましいルイス酸は、ヨードトリメチルシランである。ヨードトリメチルシランは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（８），１２４７（１９７９）に記載されるように、ヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランとの反応により反応液内で発生させてもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。脱保護剤が酸又は塩基である場合には、脱保護剤は、水、メタノール、エタノール、１−ブチルアルコール、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶液の形態であってもよい。脱保護剤が還元剤である場合には、脱保護剤は、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶液の形態であってもよい。また、式（３）におけるＲが置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基である場合には、第２工程として金属触媒存在下で接触水素化を行ってもよい。
【００３２】
第２工程の反応温度は、２０〜１２０℃であってもよく、好ましくは２５〜１１０℃、より好ましくは３０〜１００℃である。第２工程の反応温度をこの範囲に調整することで、脱保護がスムーズに進行するとともに、脱保護に伴う副生成物（例えば、１，３−ジメチルアダマンタンなど）の発生をより抑制することができる。反応圧力は特に制限されない。
【００３３】
化合物（５）は中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよく、特に精製することなく、次の工程に使用してもよい。残った脱保護剤を適宜公知の方法で分解処理や中和することが好ましい。
【００３４】
［第３工程］
第３工程は、化合物（５）を塩化水素又はその溶液に接触させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程である。
【００３５】
（塩化水素又はその溶液）
塩化水素は、ガス状の塩化水素を使用してもよく、塩化水素の溶液を使用してもよい。ガス状の塩化水素を使用する場合には、ガス状の塩化水素のみを吹き込んでもよく、不活性ガスで希釈されたガス状の塩化水素を使用してもよい。また、塩化水素の溶液を使用する場合には、塩化水素が水又は有機溶媒に溶解した溶液を使用することができる。上記有機溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、塩化水素の濃度を適宜調整してもよい。塩化水素の溶液を使用すると、操作をより簡便に行うことができる。
【００３６】
塩化水素の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる量であれば、特に制限はない。塩化水素の使用量は、化合物（５）１モルに対して１〜２０モルであり、より好ましくは２〜１５モルであり、更に好ましくは３〜１０モルである。また、塩基が反応液に残存する場合には、その塩基を中和できるように塩化水素の使用量を適宜調整すればよい。
【００３７】
第３工程の反応温度及び圧力は、特に制限されない。
【００３８】
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製することができる。
【００３９】
上記第１〜３工程は、無溶媒で行ってもよく、溶媒中で行ってもよい。各工程を溶媒中で行うことにより、攪拌性や均一性の観点から好ましい。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール；ギ酸、酢酸などのカルボン酸；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテルが挙げられる。
【実施例】
【００４０】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
実施例１
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬの容器に、１，３−ジメチルアダマンタン７．０７ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）、及び臭素２４．７ｇ（１５４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０〜７０℃で１２時間半反応させた。得られた反応液２５．８４ｇのうち８．８１ｇの反応液を分離した。８．８１ｇの反応液を２０〜３０℃に冷却した後にカルバミン酸メチル７．１６ｇ（９５．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら７０〜８０℃で反応させた。
３．５時間後、得られた反応液を５〜１０℃に冷却した後にジクロロメタン９．６ｇ、及び２０％亜硫酸ナトリウム水溶液２４．５ｇを加え、有機層を取り出した。得られた有機層を炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１（容量比））で精製し、白色固体として、１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．７２ｇを得た（収率；４９％）。
【００４２】
［第２工程］
第１工程で得られた１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．００ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３．２９ｇ、ヨウ化ナトリウム１．８９ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、及びクロロトリメチルシラン１．３７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加え、攪拌しながら４５〜５５℃で反応させた。
４時間後、得られた反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液３．９８ｇ、１２％水酸化ナトリウム水溶液４．２１ｇ、及び水９．００ｇを加え、ｎ−ヘキサン１６．００ｇで抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、油状物として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．６６ｇを得た（収率；８７％）。
【００４３】
［第３工程］
第２工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．３０５ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）、水４．００ｇ、及び濃塩酸０．３９ｇを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積９ｍＬの容器に加え、攪拌しながら４５〜５５℃で反応させた。
１時間後、得られた反応液を２０〜３０℃に冷却し、同温度で１．５時間攪拌した。析出した固体を濾過して乾燥させ、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩０．２２ｇを得た（収率；５９％）。
【００４４】
実施例２
［第１工程］
実施例１と同様な方法により、１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．５８ｇを得た（収率；４８％）。
【００４５】
［第２工程］
第１工程で得られた１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．５８ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸３．４７ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加え、攪拌しながら８５〜９５℃で反応させた。
２時間後、得られた反応液を０〜１０℃に冷却した後に、２６％水酸化ナトリウム水溶液１０．７ｇを添加し、ｎ−ヘキサン１２５．９ｇで抽出した。得られた水層をｎ−ヘキサン１４．７ｇで再抽出した。有機層を合わせて水洗後、減圧濃縮することにより、油状物として１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．７９ｇを得た（収率；６６％）。
【００４６】
［第３工程］
第２工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．７９ｇを使用して、実施例１の第３工程と同様な方法により、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩０．５７ｇを得た（収率；５９％）。
【００４７】
実施例３
［第１工程］
実施例１の第１工程と同様な方法により、１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン５．１０ｇを得た（収率；４６％）。
【００４８】
［第２工程］
第１工程で得られた１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン５．１０ｇ（２１．４９ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸１０．３３ｇ（１０７．５ｍｍｏｌ）を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬの容器に加え、攪拌しながら７５〜８５℃で反応させた。
１６時間後、得られた反応液を０〜１０℃に冷却し、１２％水酸化ナトリウム水溶液３５．８ｇを加え、ｎ−ヘキサン２５．５ｇで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、油状物として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン３．４５ｇを得た（収率；９０％）。
【００４９】
［第３工程］
第２工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン３．２６ｇ（１８．１８ｍｍｏｌ）、水２１．７ｇ、及び濃塩酸４．３５ｇを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加え、攪拌しながら６５〜７５℃で反応させた。
１時間後、得られた反応液を０〜５℃に冷却し、同温度で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩２．６７ｇを得た（収率；６８％）。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩）の製造方法に関する。当該化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤であり、アルツハイマー型認知症治療薬として有用である。