(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＲＰ（transient receptor potential）チャネルスーパーファミリーのメラスタチンサブグループに属するＴＲＰＭ８に対する遮断効果を有し、該ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患、例えば慢性疼痛（好ましくは冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛）、の予防・治療のための医薬として有用な新規芳香族カルボン酸アミド化合物の提供。【解決手段】下記式に代表される化合物。2017214290.tif 000356【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017214290.tif 000325
［式中、環Ａは、ベンゼン、またはチオフェンであり、
環Ｂにおいて、Ｘ１は、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍは、水素原子、または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、または窒素原子であり、
環Ｃは、単環式の環であり、
Ｒ１は、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルカノイル、（３）シアノ、（４）置換されていてもよいアミノ、（５）置換されていてもよいアルコキシ、（６）置換されていてもよいアルキルスルホニル、または（７）ハロゲン原子であって、かつ
Ｒ１は、環Ａにおいて、環Ｂの隣接位に位置し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、シアノ、または、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）：
【化２】
2017214290.tif 000326
で表される基であり、
Ｚａは、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｐは、０または２であり、
Ｒａ、およびＲｆは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）置換されていてもよい非芳香族複素環メチル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルケニル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、または（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊは、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒ４は、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（６）置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていてもよいアルコキシ、
（９）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（１０）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）置換されていてもよいシクロアルキル、  または
（１３）置換されていてもよいフェニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、二環式の環を形成する。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
（ただし、以下の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は除く。）
【化３】
2017214290.tif 000327
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍが、（１）水素原子；または（２）ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、
環Ｃが、（１）ベンゼン、（２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルカン；（３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環；および（４）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる単環式の環であり、
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；（２）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ９アルカノイル；（３）シアノ；（４）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいアミノ（当該Ｃ１−Ｃ８アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよい）；（５）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；（６）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル；または（７）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、（１）水素原子；（２）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；または（３）ハロゲン原子であり、
Ｒ３が、シアノ、または、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）で表される基であり、
Ｒａ、およびＲｆが、それぞれ独立して、（１）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）単環式の非芳香族複素環基において以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環メチル（３）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、（４）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または（５）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇが、それぞれ独立して、（１）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、（２）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、（３）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または（４）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊが、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、（３）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、（４）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または（５）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｐ１群置換基は、（１）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル；（２）カルボキシ；（３）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル；（４）Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；（５）ヒドロキシ；（６）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；（７）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル；（８）フェニル；および（９）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１，２、または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｑ１群置換基は、（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；（２）Ｃ２−Ｃ９アルカノイル；（３）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル；（４）カルボキシ；（５）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル；（６）Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；（７）ヒドロキシ；（８）オキソ; （９）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；および（１０）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルであり、
Ｒ４が、
（１）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、
（２）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ９アルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、
（６）Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、
（９）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル、
（１０）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、  または
（１３）フェニル（当該フェニルは、１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい）であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ５が、水素原子、１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、または１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む６−１２員の二環式の非芳香族複素環、ならびに、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる二環式の環を形成する、請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍが、水素原子、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
環Ｃが、（１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルカン；（２）ピロリジン、およびピペリジンからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環；および（３）ピラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンからなる群から選ばれる単環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる単環式の環であり、
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；（２）Ｃ２−Ｃ９アルカノイル；（３）シアノ；（４）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいアミノ；（５）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；（６）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル；または（７）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３が、シアノ、または、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）で表される基であり、
Ｒａが、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル；  または
（３）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基｛当該単環式の非芳香族複素環基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アミノ（当該アミノは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよい｝であり、
Ｒｂが、
（１）カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アミノ（当該アミノは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ならびに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、１または２個のオキソで置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒｄが、（１）Ｃ１−Ｃ８アルキル、または（２）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｅが、
（１）水素原子；
（２）ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；  または
（３）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｆが、
（１）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）オキセタニルメチルである単環式の非芳香族複素環メチル（当該単環式の非芳香族複素環メチルは、単環式の非芳香族複素環基においてＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい）；
（３）Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（４）ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよい）であり、
Ｒｇが、
（１）カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよい）であり、
ＲｈおよびＲｊが、それぞれ独立して、
（１）水素原子；
（２）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（３）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（４）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒ４が、
（１）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、
（２）Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（５）ヒドロキシ、
（６）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
（７）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル、
（８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、
（９）ハロゲン原子、
（１０）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、  または
（１１）フェニル（当該フェニルは、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい）であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ５が、水素原子、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デセンである二環式の非芳香族複素環、およびキノリンである二環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる二環式の環を形成する、請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項４】
式（Ｉ）における下式：
【化４】
2017214290.tif 000328
で示される部分が、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｃ）、（ｉｉ−ｄ）、（ｉｉ−ｅ）、（ｉｉ−ｆ）、または（ｉｉ−ｇ）：
【化５】
2017214290.tif 000329
で表される基である、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項５】
式（Ｉ）における下式：
【化６】
2017214290.tif 000330
で示される部分が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、または（ｉｉｉ−ｂ）：
【化７】
2017214290.tif 000331
で表される基であり、
Ｒ４が、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ＣＨ、または窒素原子である、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項６】
式（Ｉ）における下式：
【化８】
2017214290.tif 000332
で示される部分が、以下の式（ｉｖ−ａ）、（ｉｖ−ｂ）、（ｉｖ−ｃ）、または（ｉｖ−ｄ）：
【化９】
2017214290.tif 000333
で表される基であり
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、およびフッ素原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（２）シアノ；（３）１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいアミノ；（４）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；または（５）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲン原子である、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
式（Ｉ）における下式：
【化１０】
2017214290.tif 000334
で示される部分が、以下の式（ｉｖ−ａ）：
【化１１】
2017214290.tif 000335
で表される基であり
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、およびフッ素原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（２）シアノ；（３）１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいアミノ；（４）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；または（５）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲン原子であり、
式（Ｉ）における下式：
【化１２】
2017214290.tif 000336
で示される部分が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）：
【化１３】
2017214290.tif 000337
で表される基であり、
Ｒ４が、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ＣＨ、または窒素原子である、請求項４記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項８】
式（Ｉ）における下式：
【化１４】
2017214290.tif 000338
で示される部分が、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂａ）、または（ｉｉ−ｅ）：
【化１５】
2017214290.tif 000339
で表される基である、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、または（ｉ−ｆ）で表される基であり、
Ｒａが、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル；  または
（３）ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基｛当該単環式の非芳香族複素環基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよい｝であり、
Ｒｂが、
（１）カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ならびに、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、オキソで置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒｄが、（１）Ｃ１−Ｃ８アルキル、または（２）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｅが、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒｆが、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）オキセタニルメチルである単環式の非芳香族複素環メチル（当該単環式の非芳香族複素環メチルは、単環式の非芳香族複素環基においてＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；
（３）Ｃ２−Ｃ５アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（４）テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｇが、
（１）Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基であり、
ＲｈおよびＲｊが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、
（３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、  または
（４）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基である、請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、以下の式（ｉ−ａ）：
【化１６】
2017214290.tif 000340
で表される基であり、Ｒａが、以下の式（ｉ−ａａ）：
【化１７】
2017214290.tif 000341
で表される含窒素非芳香族複素環基であり、
Ｚｂが、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｑが、１または２であり、
Ｒｋが、水素原子、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはヒドロキシである、請求項９記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）における下式：
【化１８】
2017214290.tif 000342
で示される部分が、以下の式（ｉｖ−ａａ）：
【化１９】
2017214290.tif 000343
で表される基であり
Ｒ１が、（１）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、（２）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、または（３）ハロゲン原子であり、
式（Ｉ）における下式：
【化２０】
2017214290.tif 000344
で示される部分が、以下の式（ｉｉ−ｂａ）：
【化２１】
2017214290.tif 000345
で表される基であり、
Ｒ３が、以下の式（ｉ−ａ）：
【化２２】
2017214290.tif 000346
で表される基であり、Ｒａが、以下の式（ｉ−ａａ）：
【化２３】
2017214290.tif 000347
で表される基であり、
Ｚｂが、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｑが、１または２であり、
Ｒｋが、水素原子、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはヒドロキシであり、
式（Ｉ）における下式：
【化２４】
2017214290.tif 000348
で示される部分が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）：
【化２５】
2017214290.tif 000349
で表される基であり、
Ｒ４が、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ＣＨ、または窒素原子である、請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１２】
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
5-(2-フルオロフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4S)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(o-トリル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-フルオロフェニル)-3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-フルオロフェニル)-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-(o-トリル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;  および
3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
からなる群から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化２６】
2017214290.tif 000350
［式中、環Ａは、ベンゼン、またはチオフェンであり、
環Ｂにおいて、Ｘ１は、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍは、水素原子、または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、または窒素原子であり、
環Ｃは、単環式の環であり、
Ｒ１は、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルカノイル、（３）シアノ、（４）置換されていてもよいアミノ、（５）置換されていてもよいアルコキシ、（６）置換されていてもよいアルキルスルホニル、または（７）ハロゲン原子であって、かつ
Ｒ１は、環Ａにおいて、環Ｂの隣接位に位置し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、シアノ、または、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）：
【化２７】
2017214290.tif 000351
で表される基であり、
Ｚａは、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｐは、０または２であり、
Ｒａ、およびＲｆは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）置換されていてもよい非芳香族複素環メチル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルケニル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、または（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊは、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒ４は、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（６）置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていてもよいアルコキシ、
（９）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（１０）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）置換されていてもよいシクロアルキル、  または
（１３）置換されていてもよいフェニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、二環式の環を形成する。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化２８】
2017214290.tif 000352
［式中、環Ａは、ベンゼン、またはチオフェンであり、
環Ｂにおいて、Ｘ１は、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍは、水素原子、または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、または窒素原子であり、
環Ｃは、単環式の環であり、
Ｒ１は、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルカノイル、（３）シアノ、（４）置換されていてもよいアミノ、（５）置換されていてもよいアルコキシ、（６）置換されていてもよいアルキルスルホニル、または（７）ハロゲン原子であって、かつ
Ｒ１は、環Ａにおいて、環Ｂの隣接位に位置し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、シアノ、または、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）：
【化２９】
2017214290.tif 000353
で表される基であり、
Ｚａは、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｐは、０または２であり、
Ｒａ、およびＲｆは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）置換されていてもよい非芳香族複素環メチル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルケニル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、または（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊは、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒ４は、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（６）置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていてもよいアルコキシ、
（９）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（１０）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）置換されていてもよいシクロアルキル、  または
（１３）置換されていてもよいフェニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、二環式の環を形成する。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩の、医薬の製造のための使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化３０】
2017214290.tif 000354
［式中、環Ａは、ベンゼン、またはチオフェンであり、
環Ｂにおいて、Ｘ１は、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍは、水素原子、または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、または窒素原子であり、
環Ｃは、単環式の環であり、
Ｒ１は、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルカノイル、（３）シアノ、（４）置換されていてもよいアミノ、（５）置換されていてもよいアルコキシ、（６）置換されていてもよいアルキルスルホニル、または（７）ハロゲン原子であって、かつ
Ｒ１は、環Ａにおいて、環Ｂの隣接位に位置し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、シアノ、または、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）：
【化３１】
2017214290.tif 000355
で表される基であり、
Ｚａは、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｐは、０または２であり、
Ｒａ、およびＲｆは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）置換されていてもよい非芳香族複素環メチル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルケニル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、または（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊは、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒ４は、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（６）置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていてもよいアルコキシ、
（９）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（１０）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）置換されていてもよいシクロアルキル、  または
（１３）置換されていてもよいフェニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、二環式の環を形成する。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を、対象に投与することを特徴とする、ＴＲＰＭ８の遮断により病態の改善が見込まれる疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
ＴＲＰＭ８の遮断により病態の改善が見込まれる疾患の予防または治療のために使用される、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規芳香族カルボン酸アミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
TRP (transient receptor potential)チャネルは、様々な物理的（例えば、温度、浸透圧、機械）および化学的刺激によって活性化される非選択性陽イオンチャネルである。TRPチャネルスーパーファミリーの一部は温度応答性で、それらのチャネルは侵害性の冷熱から侵害性の温熱まで各チャネルの固有の温度域で活性化される。TRPM8はTRPチャネルスーパーファミリーのメラスタチンサブグループに属している。TRPM8は、冷熱とメントールに感受性があることからcold menthol receptor-1 (CMR-1)とも呼ばれている。TRPM8は、メントールおよびイシリン等の化学物質により活性化されること、ならびに、8-28℃の冷熱によって活性化されることが報告されている(例えば、非特許文献1)。
【０００３】
TRPM8は、一次侵害受容ニューロン（A-δおよびC-線維）に主に存在し、炎症性のセカンドメッセンジャーによっても調節されている(例えば、非特許文献２および３)。A-δおよびC-繊維上に存在するTRPM8は、これらのニューロンが変化した病態において、しばしば灼熱痛を呈する冷熱感受性異常の原因となり得る。後肢に冷アロディニアを発現する神経障害性疼痛モデルであるラット絞扼性神経損傷（CCI）モデルにおいて、一次求心性神経におけるTRPM8の免疫染色の増加がみられている(例えば、非特許文献４)。またマウスのオキサリプラチン誘発冷アロディニアモデルにおいては、一次求心性神経におけるTRPM8の発現の増加がみられている(例えば、非特許文献５)。
【０００４】
化学物質での冷却あるいは熱的な冷却による寒冷不耐症と矛盾熱感は密接に類似した症状であり臨床疾患の広範囲で見られることから、新規の抗痛覚過敏薬あるいは抗アロディニア薬としてTRPM8調節薬を開発することが期待される。TRPM8は脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺および免疫細胞にも発現していることから、様々な疾患に対して治療効果を示す可能性がある。
【０００５】
TRPM8調節薬としては、アリール置換カルボキサミド化合物（例えば、特許文献１）や、クロマン化合物（例えば、特許文献２）等が知られている。しかしながら、本発明の如き化合物がTRPM8の遮断効果を有することは、これまで報告されていない。
【０００６】
また、置換ビフェニル−4−カルボン酸アリールアミド化合物（例えば、特許文献３）等が知られているが、この化合物については、バニロイド受容体（ＶＲ）１調節薬であることが開示されているだけであり、TRPM8調節薬としての作用については何らの記載も示唆もない。
【０００７】
なお、以下の構造式で表される化合物が知られている。しかし、この化合物のTRPM8調節薬としての作用やその他の薬理活性については、何ら開示されていない。
【化１】
2017214290.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１２０３９８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１４／０２５６５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０５６７７４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄ．Ｄ．ＭｃＫｅｍｙ、他２名、“Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation”、ネイチャー （Nature）、２００２年、４１６巻、６８７６号、p.52-58
【非特許文献２】Ｊ．Ａｂｅ、他４名、“Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8”、ニューロサイエンス  レターズ （Neuroscience Letters）、２００６年、３９７巻、１−２号、p.140-144
【非特許文献３】Ｌ．Ｓ．Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ、他４名、“Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation”、ザ  ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス （The Journal of Neuroscience）、２００５年、２５巻、４９号、p.11322-11329
【非特許文献４】Ｈ．Ｘｉｎｇ、他４名、“TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury”、ザ  ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス （The Journal of Neuroscience）、２００７年、２７巻、５０号、p.13680-13690
【非特許文献５】Ｐ．Ｇａｕｃｈａｎ、他３名、“Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice ”、ニューロサイエンス  レターズ （Neuroscience Letters）、２００９年、４５８巻、２号、p.93-95
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規芳香族カルボン酸アミド化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2017214290.tif 000003
［式中、環Ａは、ベンゼン、またはチオフェンであり、
環Ｂにおいて、Ｘ１は、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍは、水素原子、または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、または窒素原子であり、
環Ｃは、単環式の環であり、
Ｒ１は、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルカノイル、（３）シアノ、（４）置換されていてもよいアミノ、（５）置換されていてもよいアルコキシ、（６）置換されていてもよいアルキルスルホニル、または（７）ハロゲン原子であって、かつ
Ｒ１は、環Ａにおいて、環Ｂの隣接位に位置し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、シアノ、または、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）：
【化３】
2017214290.tif 000004
で表される基であり、
Ｚａは、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｐは、０または２であり、
Ｒａ、およびＲｆは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）置換されていてもよい非芳香族複素環メチル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇは、それぞれ独立して、（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいアルケニル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、または（４）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊは、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルキル、または（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｒ４は、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（６）置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）置換されていてもよいアルコキシ、
（９）置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（１０）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）置換されていてもよいシクロアルキル、  または
（１３）置換されていてもよいフェニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、二環式の環を形成する。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
（ただし、以下の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩は除く。）
【化４】
2017214290.tif 000005
【００１２】
また、本発明は前記式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物、またはその製造のための使用に関する。
【００１３】
また、本発明は化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなるＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛）の治療または予防方法に関する。
【００１４】
さらに、本発明はＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛）の治療または予防に用いるための前記化合物（Ｉ）、またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
【発明の効果】
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＴＲＰＭ８遮断効果を示すとともに、ＴＲＰＭ８アゴニストで誘発された行動に対する優れた抑制効果を示す。このため、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛（好ましくは、冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛））の予防・治療のための医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
【００１７】
用語「アルキル」は、炭素数１−８（Ｃ１−Ｃ８）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００１８】
用語「アルケニル」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有している炭素数２−８（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００１９】
用語「アルキレン」は、炭素数１−８（Ｃ１−Ｃ８）の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００２０】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲノ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、環構成炭素数３−８（Ｃ３−Ｃ８）の脂環式飽和炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルカン」は、環構成炭素数３−８（Ｃ３−Ｃ８）の単環の脂環式飽和炭化水素を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
【００２３】
用語「シクロアルケン」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有している環構成炭素数３−８（Ｃ３−Ｃ８）の脂環式不飽和炭化水素を意味し、具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンが挙げられる。
【００２４】
用語「単環式の脂環式炭化水素」は、環構成炭素数３−８（Ｃ３−Ｃ８）の単環式の脂環式炭化水素を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭素数３−８（Ｃ３−Ｃ８）のシクロアルカン；シクロペンテン、シクロヘキセン等の炭素数３−８（Ｃ３−Ｃ８）のシクロアルケンが挙げられる。
【００２５】
用語「二環式の脂環式炭化水素」は、環構成炭素数８−１２（Ｃ８−Ｃ１２）の二環式の脂環式炭化水素を意味し、具体例としては、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロノネン、ビシクロデカン、ビシクロデセン等の炭素数８−１２（Ｃ８−Ｃ１２）のビシクロアルカン；スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカン、スピロウンデカン等の炭素数８−１２（Ｃ８−Ｃ１２）のスピロアルカンが挙げられる。
【００２６】
用語「単環式のアレーン」は、環構成炭素数６（Ｃ６）の単環式の芳香族炭化水素を意味し、具体例としては、ベンゼンが挙げられる。
【００２７】
用語「二環式のアレーン」は、一部飽和されていてもよい環構成炭素数９−１１（Ｃ９−Ｃ１１）の二環式の芳香族炭化水素を意味し、具体例としては、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インデン、インダンが挙げられる。
【００２８】
用語「非芳香族複素環基」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等の単環式の非芳香族複素環基；オクタヒドロインドリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾチエニル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、オキサアザスピロノネニル、ジアザスピロデセニル、オキサアザスピロデセニル、ジオキサアザスピロデセニル、オキサジアザスピロデセニル、オキサアザスピロウンデセニル等の二環式の非芳香族複素環基が挙げられる。
【００２９】
用語「含窒素非芳香族複素環基」は、少なくとも１個の窒素原子を含む前記非芳香族複素環基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル等の単環式の含窒素非芳香族複素環基；オクタヒドロインドリニル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、オキサアザスピロノネニル、ジアザスピロデセニル、オキサアザスピロデセニル、ジオキサアザスピロデセニル、オキサジアザスピロデセニル、オキサアザスピロウンデセニル等の二環式の含窒素非芳香族複素環基が挙げられる。
【００３０】
用語「単環式の非芳香族複素環基」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００３１】
用語「単環式の非芳香族複素環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ホモピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、オキサゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン、イソチアゾリジン、１，２−チアジナン、チオモルホリン、ホモチオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチオピランが挙げられる。
【００３２】
用語「二環式の非芳香族複素環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１２員の二環式の非芳香族複素環を意味し、具体例としては、オクタヒドロインドリン、オクタヒドロベンゾフラン、オクタヒドロベンゾチオフェン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサアザスピロノネン、ジアザスピロデセン、オキサアザスピロデセン、ジオキサアザスピロデセン、オキサジアザスピロデセン、オキサアザスピロウンデセンが挙げられる。
【００３３】
用語「単環式のヘテロアレーン」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式の芳香族複素環を意味し、具体例としては、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェンが挙げられる。
【００３４】
用語「二環式のヘテロアレーン」は、一部飽和されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式の芳香族複素環を意味し 、具体例としては、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリンが挙げられる。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、炭素数１−８（Ｃ１−Ｃ８）の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００３６】
用語「アルカノイル」は、炭素数１−８（Ｃ１−Ｃ８）の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルボニルが結合した炭素数２−９（Ｃ２−Ｃ９）の基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブチリル、ペンタノイル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００３７】
用語「非芳香族複素環メチル」は、非芳香族複素環基にメチルが結合した基を意味する。
【００３８】
用語「単環式の環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含んでいてもよい３−８員の単環式の環を意味し、具体例としては、単環式の脂環式炭化水素、単環式のアレーン、単環式の非芳香族複素環、単環式のヘテロアレーンが挙げられる。
【００３９】
用語「二環式の環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含んでいてもよい８−１２員の二環式の環を意味し、具体例としては、二環式の脂環式炭化水素、二環式のアレーン、二環式の非芳香族複素環、二環式のヘテロアレーンが挙げられる。
【００４０】
以下に、前記式（Ｉ）で表される化合物中の各記号について、具体例を示しつつ説明する。
【００４１】
環Ａは、前記で定義された通りであり、この内、ベンゼンが好ましい。
【００４２】
Ｒｍが「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４３】
環Ｃは、前記で定義された通りであり、その具体例としては、単環式の脂環式炭化水素、単環式のアレーン、単環式の非芳香族複素環、または単環式のヘテロアレーンが挙げられる。この内、単環式の脂環式炭化水素、単環式の非芳香族複素環、または単環式のヘテロアレーンが好ましく、具体的には、（１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルカン；（２）ピロリジン、およびピペリジンからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環；または（３）ピラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンからなる群から選ばれる単環式のヘテロアレーンが挙げられ、この内、ピリジン、およびピリミジンからなる群から選ばれる単環式のヘテロアレーンがとりわけ好ましい。
【００４４】
Ｒ１が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４５】
Ｒ１が「置換されていてもよいアルカノイル」である場合、当該基のアルカノイル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ２−Ｃ９アルカノイルであり、より好ましくはＣ２−Ｃ５アルカノイルである。
【００４６】
Ｒ１が「置換されていてもよいアルコキシ」である場合、当該基のアルコキシ部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００４７】
Ｒ１が「置換されていてもよいアルキルスルホニル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４８】
Ｒ１が「ハロゲン原子」である場合、当該ハロゲン原子は前記で定義された通りであり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくはフッ素原子、または塩素原子である。
【００４９】
Ｒ１の好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲン原子が挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、フッ素原子、または塩素原子がより好ましい。
【００５０】
Ｒ１が「環Ａにおいて、環Ｂの隣接位に位置」するとは、式（Ｉ）において下式：
【化５】
2017214290.tif 000006
で示される部分が、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）：
【化６】
2017214290.tif 000007
［式中記号は、前記と同義である。］で表される部分構造であることを意味する。
【００５１】
Ｒ２が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５２】
Ｒ２が「ハロゲン原子」である場合、当該ハロゲン原子は前記で定義された通りであり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００５３】
Ｒ２の好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはフッ素原子が挙げられる。
【００５４】
Ｒａ、またはＲｆが「置換されていてもよい非芳香族複素環メチル」である場合、当該基の非芳香族複素環メチル部分は前記で定義された通りであり、好ましくは単環式の非芳香族複素環メチルであり、より好ましくは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環メチルが挙げられる。この内、オキセタニルメチルがとりわけ好ましい。
【００５５】
Ｒａ、またはＲｆが「置換されていてもよいアルケニル」である場合、当該基のアルケニル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニルである。
【００５６】
Ｒａ、またはＲｆが「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００５７】
Ｒａ、またはＲｆが「置換されていてもよい非芳香族複素環基」である場合、当該基の非芳香族複素環基部分は前記で定義された通りであり、好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基であり、より好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基が挙げられる。この内、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルがとりわけ好ましい。
【００５８】
Ｒａの好ましい例としては、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００５９】
Ｒｆの好ましい例としては、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環メチル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環メチルであって、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロピリジルメチル、ジヒドロピリジルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、オキサゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、ホモモルホリニルメチル、イソチアゾリジニルメチル、１，２−チアジナニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、およびジヒドロピラニルメチルからなる群から選ばれる非芳香族複素環メチル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００６０】
Ｒｂ、Ｒｄ、またはＲｇが「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００６１】
Ｒｂ、Ｒｄ、またはＲｇが「置換されていてもよいアルケニル」である場合、当該基のアルケニル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニルである。
【００６２】
Ｒｂ、Ｒｄ、またはＲｇが「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００６３】
Ｒｂ、Ｒｄ、またはＲｇが「置換されていてもよい非芳香族複素環基」である場合、当該基の非芳香族複素環基部分は前記で定義された通りであり、好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基であり、より好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基が挙げられる。この内、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルがとりわけ好ましい。
【００６４】
Ｒｂの好ましい例としては、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００６５】
Ｒｄの好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００６６】
Ｒｇの好ましい例としては、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００６７】
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、またはＲｊが「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００６８】
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、またはＲｊが「置換されていてもよいアルケニル」である場合、当該基のアルケニル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニルである。
【００６９】
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、またはＲｊが「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００７０】
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、またはＲｊが「置換されていてもよい非芳香族複素環基」である場合、当該基の非芳香族複素環基部分は前記で定義された通りであり、好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基であり、より好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基が挙げられる。この内、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルがとりわけ好ましい。
【００７１】
Ｒｃの好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましく、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルがとりわけ好ましい。
【００７２】
Ｒｅの好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００７３】
Ｒｈ、またはＲｊの好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられ、この内、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。
【００７４】
Ｒ３の好ましい例としては、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、または（ｉ−ｆ）で表される基が挙げられる。
【００７５】
Ｒ４が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７６】
Ｒ４が「置換されていてもよいアルカノイル」である場合、当該基のアルカノイル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ２−Ｃ９アルカノイルであり、より好ましくはＣ２−Ｃ５アルカノイルである。
【００７７】
Ｒ４が「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」である場合、当該基のアルコキシ部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００７８】
Ｒ４が「置換されていてもよいアルコキシ」である場合、当該基のアルコキシ部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００７９】
Ｒ４が「置換されていてもよいアルキルスルホニル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８０】
Ｒ４が「置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８１】
Ｒ４が「ハロゲン原子」である場合、当該ハロゲン原子は前記で定義された通りであり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくは臭素原子、またはヨウ素原子である。
【００８２】
Ｒ４が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８３】
Ｒ４の好ましい例としては、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ９アルカノイル、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルが挙げられ、この内、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルカノイル、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル、臭素原子、ヨウ素原子、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよいフェニルがより好ましい。
【００８４】
Ｒ５が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８５】
Ｒ５が「置換されていてもよいアルコキシ」である場合、当該基のアルコキシ部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００８６】
Ｒ５の好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシが挙げられ、この内、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシがより好ましい。
【００８７】
ｎが１であってＲ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって「二環式の環」を形成する場合、当該二環性の環は前記で定義された通りであり、好ましくは、二環式の脂環式炭化水素、二環式のアレーン、二環式の非芳香族複素環、または二環式のヘテロアレーンが挙げられ、この内、二環式の非芳香族複素環、または二環式のヘテロアレーンがより好ましく、二環式の非芳香族複素環がとりわけ好ましい。
【００８８】
前記した式（Ｉ）中の各記号で定義される「基」が、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル」、「置換されていてもよいアルカノイル」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環メチル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアルコキシ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいフェニル」、または「置換されていてもよい非芳香族複素環基」である場合、これらの「基」は非置換であるか、あるいはそれぞれの「基」の置換可能な位置に１個以上の同一または異なる置換基を有する。前記「基」が置換基を有する場合、その数は、好ましくは１−７個、より好ましくは１、２、または３個である。
【００８９】
前記した「基」の置換基としては、
（１）ヒドロキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいアルキル（好ましくは、ヒドロキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいアルキル）；
（２）アルカノイル；
（３）１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；
（４）カルボキシ；
（５）アルコキシカルボニル；
（６）アルキル、およびアルカノイルからなる群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；
（７）ヒドロキシ;
（８）オキソ；
（９）アルコキシ；
（１０）アルキルスルホニル；
（１１）ハロゲン原子；
（１２）フェニル；  または
（１３）１、２、または３個のオキソで置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基（好ましくは、１、または２個のオキソで置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基であって、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基）が挙げられる。
【００９０】
以下に、前記した各記号で定義される「基」における置換基を、より具体的に説明する。
【００９１】
Ｒ１が「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルカノイル」、「置換されていてもよいアルコキシ」、または「置換されていてもよいアルキルスルホニル」である場合、当該基における好ましい置換基としては、（１）ヒドロキシ、（２）アルコキシ、または（３）ハロゲン原子が挙げられる。この内、より好ましい置換基としては、（１）ヒドロキシ、または（２）フッ素原子が挙げられる。
【００９２】
Ｒ１が「置換されていてもよいアミノ」である場合、当該基における好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。この内、より好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
【００９３】
Ｒ２が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基における好ましい置換基としては、（１）ヒドロキシ、（２）アルコキシ、または（３）ハロゲン原子が挙げられる。この内、より好ましい置換基としては、（１）ヒドロキシ、または（２）フッ素原子が挙げられる。
【００９４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、またはＲｊが、「置換されていてもよいアルキル」、または「置換されていてもよいアルケニル」である場合、当該基における好ましい置換基としては、以下のＰ群置換基から選ばれる置換基が挙げられる。
【００９５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、またはＲｊが、「置換されていてもよいシクロアルキル」、または「置換されていてもよい非芳香族複素環基」である場合、当該基における好ましい置換基としては、以下のＱ群置換基から選ばれる置換基が挙げられる。
【００９６】
Ｒａ、またはＲｆが、「置換されていてもよい非芳香族複素環メチル」である場合、当該メチルにおける好ましい置換基としては、以下のＰ群置換基から選ばれる置換基が挙げられ、当該非芳香族複素環基における好ましい置換基としては、以下のＱ群置換基から選ばれる置換基が挙げられる。
【００９７】
Ｐ群置換基は、
（１）１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；
（２）カルボキシ；
（３）アルコキシカルボニル；
（４）アルキル、およびアルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；
（５）ヒドロキシ；
（６）アルコキシ；
（７）アルキルスルホニル；
（８）フェニル；  ならびに
（９）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１，２、または３個の基で置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基である。
【００９８】
Ｑ群置換基は、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル；
（２）アルカノイル；
（３）１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；
（４）カルボキシ；
（５）アルコキシカルボニル；
（６）アルキル、およびアルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；
（７）ヒドロキシ；
（８）オキソ;
（９）アルコキシ；  および
（１０）アルキルスルホニルである。
【００９９】
Ｒ４が「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルカノイル」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルコキシ」、または「置換されていてもよいアルキルスルホニル」である場合、当該基における好ましい置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。この内、より好ましい置換基としては、フッ素原子が挙げられる。
【０１００】
Ｒ４が「置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、または「置換されていてもよいフェニル」である場合、当該基における好ましい置換基としては、（１）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、または（２）ハロゲン原子が挙げられる。この内、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキルが好ましい。
【０１０１】
Ｒ４が「置換されていてもよいアミノ」である場合、当該基における好ましい置換基としては、（１）ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいアルキル、または（２）ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいアルカノイルが挙げられる。この内、より好ましい置換基としては、（１）アルキル、または（２）アルカノイルが挙げられる。
【０１０２】
Ｒ５が「置換されていてもよいアルキル」、または「置換されていてもよいアルコキシ」である場合、当該基における好ましい置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。この内、より好ましい置換基としては、フッ素原子が挙げられる。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容し得る塩として、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等の第２族金属塩；亜鉛、アルミニウムとの塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【０１０４】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容し得る塩には、それらの分子内塩、水和物、および溶媒和物を包含する。
【０１０５】
本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、場合により、置換基のいずれか１つに含まれている１以上の不斉炭素原子を有し得る。また、式（Ｉ）で表される化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。
【０１０６】
式（Ｉ）で表される化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマー等の立体異性体の形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【０１０７】
本発明の一つの実施態様（以下、実施態様１と略記する場合がある）としては、前記式（Ｉ）において、Ｘ１が、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍが、（１）水素原子；または（２）ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、
環Ｃが、（１）ベンゼン、（２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルカン；（３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環；および（４）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる単環式の環であり、
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；（２）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ９アルカノイル；（３）シアノ；（４）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいアミノ（当該Ｃ１−Ｃ８アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよい）；（５）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；（６）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル；または（７）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、（１）水素原子；（２）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；または（３）ハロゲン原子であり、
Ｒ３が、シアノ、または、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）で表される基であり、
Ｒａ、およびＲｆが、それぞれ独立して、（１）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル、（２）単環式の非芳香族複素環基において以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環メチル（３）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、（４）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または（５）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｇが、それぞれ独立して、（１）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、（２）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、（３）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または（４）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、およびＲｊが、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、（３）以下のＰ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、（４）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または（５）以下のＱ１群置換基から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｐ１群置換基は、（１）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル；（２）カルボキシ；（３）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル；（４）Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；（５）ヒドロキシ；（６）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；（７）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル；（８）フェニル；および（９）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１，２、または３個の基で置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−８員の単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｑ１群置換基は、（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；（２）Ｃ２−Ｃ９アルカノイル；（３）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル；（４）カルボキシ；（５）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル；（６）Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；（７）ヒドロキシ；（８）オキソ；（９）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；および（１０）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルであり、
Ｒ４が、
（１）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、
（２）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ９アルカノイル、
（３）シアノ、
（４）カルボキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、
（６）Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（７）ヒドロキシ、
（８）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、
（９）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル、
（１０）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、
（１１）ハロゲン原子、
（１２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、  または
（１３）フェニル（当該フェニルは、１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい）であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ５が、水素原子、１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、または１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む６−１２員の二環式の非芳香族複素環、ならびに、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる二環式の環を形成する化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１０８】
前記実施態様１を含む本発明の実施態様において、より好ましくは、式（Ｉ）において、Ｘ１が、ＣＲｍ、または窒素原子であり、
Ｒｍが、水素原子、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
環Ｃが、（１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルカン；（２）ピロリジン、およびピペリジンからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環；および（３）ピラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンからなる群から選ばれる単環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる単環式の環であり、
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；（２）Ｃ２−Ｃ９アルカノイル；（３）シアノ；（４）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいアミノ；（５）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；（６）Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル；または（７）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３が、シアノ、または、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、もしくは（ｉ−ｆ）で表される基であり、
Ｒａが、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル；  または
（３）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基｛当該単環式の非芳香族複素環基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アミノ（当該アミノは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよい｝であり、
Ｒｂが、
（１）カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アミノ（当該アミノは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ならびに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、１または２個のオキソで置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒｄが、（１）Ｃ１−Ｃ８アルキル、または（２）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｅが、
（１）水素原子；
（２）ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；  または
（３）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｆが、
（１）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）オキセタニルメチルである単環式の非芳香族複素環メチル（当該単環式の非芳香族複素環メチルは、単環式の非芳香族複素環基においてＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい）；
（３）Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（４）ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよい）であり、
Ｒｇが、
（１）カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ９アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよい）であり、
ＲｈおよびＲｊが、それぞれ独立して、
（１）水素原子；
（２）１または２個のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（３）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（４）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒ４が、
（１）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、
（２）Ｃ２−Ｃ９アルカノイル、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ９アルカノイルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（５）ヒドロキシ、
（６）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
（７）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル、
（８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、
（９）ハロゲン原子、
（１０）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、  または
（１１）フェニル（当該フェニルは、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい）であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ５が、水素原子、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであるか、
あるいは、ｎが１であって、Ｒ４およびＲ５が互いに結合し環Ｃと一緒になって、１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デセンである二環式の非芳香族複素環、およびキノリンである二環式のヘテロアレーンからなる群から選ばれる二環式の環を形成する化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１０９】
上記実施態様１を含む本発明の好ましい実施態様（以下、実施態様２と略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における下式：
【化７】
2017214290.tif 000008
で示される部分（以下、部分構造ｂと略記する場合がある）が、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｃ）、（ｉｉ−ｄ）、（ｉｉ−ｅ）、（ｉｉ−ｆ）、または（ｉｉ−ｇ）：
【化８】
2017214290.tif 000009
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。この内、部分構造ｂが、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂａ）、または（ｉｉ−ｅ）：
【化９】
2017214290.tif 000010
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩がより好ましい。
【０１１０】
上記実施態様１を含む本発明の実施態様において、好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ａ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ａ）：
【化１０】
2017214290.tif 000011
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１１】
実施態様１を含む本発明の実施態様において、他の好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ｂ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ｂ）：
【化１１】
2017214290.tif 000012
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１２】
実施態様１を含む本発明の実施態様において、さらに他の好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ｃ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ｃ）：
【化１２】
2017214290.tif 000013
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１３】
実施態様１を含む本発明の実施態様において、さらに他の好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ｄ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ｄ）：
【化１３】
2017214290.tif 000014
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１４】
実施態様１を含む本発明の実施態様において、他の好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ｅ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ｅ）：
【化１４】
2017214290.tif 000015
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１５】
実施態様１を含む本発明の実施態様において、他の好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ｆ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ｆ）：
【化１５】
2017214290.tif 000016
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１６】
実施態様１を含む本発明の実施態様において、さらに他の好ましい具体例としては、部分構造ｂが式（ｉｉ−ｇ）である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−ｉｉ−ｇ）：
【化１６】
2017214290.tif 000017
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１７】
上記実施態様１および２を含む本発明の実施態様において、他の好ましい実施態様（以下、実施態様３と略記する場合がある）を具体的に示せば、式（Ｉ）における下式：
【化１７】
2017214290.tif 000018
で示される部分（以下、部分構造ｃと略記する場合がある）が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、または（ｉｉｉ−ｂ）：
【化１８】
2017214290.tif 000019
で表される基であり、
Ｒ４が、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ＣＨ、または窒素原子である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
この内、部分構造ｃが式（ｉｉｉ−ａ）で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩がより好ましい。
【０１１８】
上記実施態様１、２、および３を含む本発明の実施態様において、さらに他の好ましい実施態様（以下、実施態様４と略記する場合がある）としては、式（Ｉ）における下式：
【化１９】
2017214290.tif 000020
で示される部分（以下、部分構造ａと略記する場合がある）が、以下の式（ｉｖ−ａ）、（ｉｖ−ｂ）、（ｉｖ−ｃ）、または（ｉｖ−ｄ）：
【化２０】
2017214290.tif 000021
で表される基であり
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、およびフッ素原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（２）シアノ；（３）１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいアミノ；（４）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；または（５）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲン原子である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１１９】
この内、より好ましくは、部分構造ａが式（ｉｖ−ａ）で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１２０】
上記実施態様１、２、３、および４を含む本発明の実施態様において、さらに他の好ましい実施態様（以下、実施態様５と略記する場合がある）としては、前記式（Ｉ）における部分構造ａが、以下の式（ｉｖ−ａ）：
【化２１】
2017214290.tif 000022
で表される基であり、
Ｒ１が、（１）ヒドロキシ、およびフッ素原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（２）シアノ；（３）１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいアミノ；（４）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；または（５）ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲン原子であり、
式（Ｉ）における部分構造ｂが、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｃ）、（ｉｉ−ｄ）、（ｉｉ−ｅ）、（ｉｉ−ｆ）、または（ｉｉ−ｇ）：
【化２２】
2017214290.tif 000023
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基であり、式（Ｉ）における部分構造ｃが、以下の式（ｉｉｉ−ａ）：
【化２３】
2017214290.tif 000024
で表される基であり、
Ｒ４が、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ＣＨ、または窒素原子である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１２１】
この内、部分構造ｂが、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂａ）、または（ｉｉ−ｅ）：
【化２４】
2017214290.tif 000025
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩がより好ましい。
【０１２２】
上記した実施態様１、２、３、４、および５を含む本発明の実施態様において、好ましくは、Ｒ３が、式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、または（ｉ−ｆ）で表される基であり、
Ｒａが、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル；  または
（３）ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基｛当該単環式の非芳香族複素環基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよい｝であり、
Ｒｂが、
（１）カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ならびに、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、オキソで置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基（当該単環式の非芳香族複素環基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒｄが、（１）Ｃ１−Ｃ８アルキル、または（２）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｅが、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒｆが、
（１）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル；
（２）オキセタニルメチルである単環式の非芳香族複素環メチル（当該単環式の非芳香族複素環メチルは、単環式の非芳香族複素環基においてＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；
（３）Ｃ２−Ｃ５アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（４）テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒｇが、
（１）Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；
（２）ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；  または
（３）ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる単環式の非芳香族複素環基であり、
ＲｈおよびＲｊが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、
（３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、  または
（４）テトラヒドロピラニルである単環式の非芳香族複素環基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１２３】
この内、より好ましくは、Ｒ３が、式（ｉ−ａ）で表される基であり、Ｒａが、以下の式（ｉ−ａａ）：
【化２５】
2017214290.tif 000026
で表される含窒素非芳香族複素環基であり、
Ｚｂが、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｑが、１または２であり、
Ｒｋが、水素原子、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはヒドロキシである化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１２４】
本発明における上記以外の実施態様としては、例えば、前記式（Ｉ）において下式：
【化２６】
2017214290.tif 000027
で示される部分（部分構造ａ）が、以下の式（ｉｖ−ａａ）：
【化２７】
2017214290.tif 000028
で表される基であり、下式：
【化２８】
2017214290.tif 000029
で示される部分（部分構造ｂ）が、以下の式（ｉｉ−ｂａ）：
【化２９】
2017214290.tif 000030
で表される基であり、Ｒ３が、以下の式（ｉ−ａ）：
【化３０】
2017214290.tif 000031
で表される基であり、Ｒａが、以下の式（ｉ−ａａ）：
【化３１】
2017214290.tif 000032
で表される基であり、かつ下式：
【化３２】
2017214290.tif 000033
で示される部分（部分構造ｃ）が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）：
【化３３】
2017214290.tif 000034
で表される基である化合物、すなわち以下の式（Ｉ−Ｉ）：
【化３４】
2017214290.tif 000035
［式中、Ｒ１は、（１）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、（２）１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、または（３）ハロゲン原子であり、
Ｒ４は、１、２、または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｚｂは、カルボニル、またはスルホニルであり、
ｑは、１または２であり、
Ｒｋは、（１）水素原子、（２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、または（３）ヒドロキシであり、
Ｇ１は、ＣＨ、または窒素原子である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の具体例を非限定的に例示すれば、後記実施例に記載された化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。これらの内、好ましい化合物またはその薬理的に許容し得る塩としては、例えば、
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
5-(2-フルオロフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4S)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(o-トリル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-フルオロフェニル)-3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-フルオロフェニル)-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-(o-トリル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;  および
3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド;
からなる群から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、新規芳香族カルボン酸アミド構造を有し、メントール誘発カルシウム流入抑制試験において優れたTRPM8遮断効果を示す。また本発明の化合物は、ラットにおいて、TRPM8アゴニスト（例えば、メントールやイシリン）で誘発された、例えばウェットドッグシェイク(Wet Dog Shakes)などに対する優れた抑制効果を示す。
【０１２７】
このため、本発明の化合物は、ＴＲＰＭ８の遮断により病態の改善が見込まれる疾患の予防または治療に有用であり、具体的には、
（ａ）慢性疼痛：  例えば、神経障害性疼痛（冷アロディニア、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群、化学療法による末梢神経障害、三叉神経痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷後疼痛、神経痛、もしくは神経損傷による神経障害性疼痛等）、侵害受容性疼痛（例えば、リウマチ性関節痛、変形性関節症、術後疼痛、もしくは筋筋膜痛等）、または混合型疼痛（例えば、癌性疼痛、線維筋痛症、もしくは慢性腰痛等）；
（ｂ）頭痛：  例えば、片頭痛、または群発性もしくは緊張性頭痛；
（ｃ）泌尿器疾患：  例えば、排尿筋過活動、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、排尿筋反射亢進、特発性排尿筋過活動、排尿筋不安定、間質性膀胱炎、前立腺肥大症、慢性前立腺炎、または下部尿路症状；
（ｄ）癌疾患：  例えば、前立腺癌、または乳癌；
（ｅ）呼吸器疾患：  例えば、喘息、COPD（chronic obstructive pulmonary disease）、または肺性高血圧；
（ｆ）消化器疾患：  例えば、過敏性腸症候群；
（ｇ）精神疾患：  例えば、気分障害（抑うつ、もしくは双極性障害等）、または不安障害（不安症等）；
（ｈ）神経疾患：  例えば、神経変性疾患、または脳卒中；  または
（ｉ）皮膚疾患：  例えば、掻痒症
の予防または治療に有用である。
本発明の化合物は、好ましくは慢性疼痛または泌尿器疾患の予防または治療に有用であり、とりわけ慢性疼痛に有用である。
【０１２８】
本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、好適な医薬製剤の形態で使用することができる。経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、または溶液製剤、懸濁液製剤、乳化液製剤が挙げられる。非経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理的食塩水またはグルコース水溶液を用いる注射剤や静脈内点滴剤；および吸入製剤が挙げられる。
【０１２９】
本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶匙一杯等あたり、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg（好ましくは、約０．０３mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、約０．０１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日（好ましくは、約０．０３mg／kg／日〜約５０mg／kg／日、より好ましくは約０．１mg／kg／日〜約３０mg／kg／日）の用量で投与し得る。本発明で記載の疾患を処置する方法は、また、本明細書に定義された化合物のいずれかと薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物を用いて行われる。投与形態は、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg（好ましくは、約０．０３mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、選択された投与モードに好適な任意の形態に構築し得る。しかしながら、用量は、投与経路、被験体の要求、処置される状態の重篤度および使用される化合物によって異なる。毎日投与または周期後投与のいずれをも使用し得る。
【０１３０】
本発明によれば、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
【０１３１】
以下に述べる化合物（Ｉ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、官能基を適宜保護することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述は、T.W.Greeneら、“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York, 2006に記載されている。保護基は、慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
【０１３２】
［化合物（Ｉ）の製造］
本発明における前記化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）：
【化３５】
2017214290.tif 000036
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３６】
2017214290.tif 000037
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１３３】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に実施することができる。
縮合剤としては、例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。活性化剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ一水和物）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で実施することができる。
【０１３４】
また、化合物（Ｉ）は、式（ＩＶ）：
【化３７】
2017214290.tif 000038
［式中、Ｌ１ａはハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を、式（Ｖ）：
【化３８】
2017214290.tif 000039
［式中、Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ、水素原子であるか、あるいは、互いに結合してアルキレンを形成し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１３５】
本反応は、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に実施することができる。この場合、Ｌ１ａで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が好ましい。Ｌ２ａおよびＬ２ｂが、互いに結合して「アルキレン」を形成する場合、アルキレンとしては1,1,2,2-テトラメチルエチレンが好ましい。
パラジウム類としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン等のホスフィン配位子が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル；ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等のアミド；水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１５０℃で実施することができる。
【０１３６】
あるいは、化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）：
【化３９】
2017214290.tif 000040
［式中、Ｌ２ｃおよびＬ２ｄは、それぞれ、水素原子であるか、あるいは、互いに結合してアルキレンを形成し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化４０】
2017214290.tif 000041
［式中、Ｌ１ｂはハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１３７】
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。この場合、Ｌ１ｂで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が好ましい。Ｌ２ｃおよびＬ２ｄが、互いに結合して「アルキレン」を形成する場合、アルキレンとしては1,1,2,2-テトラメチルエチレンが好ましい。
【０１３８】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ａ）：
【化４１】
2017214290.tif 000042
［式中、Ｒ３ａは、以下の式（ｉ−ａａ）、（ｉ−ｃ）、または（ｉ−ｄ）：
【化４２】
2017214290.tif 000043
で表される基であり、
Ｒａａは、以下の式（ｉ−ｉ−ａａ）：
【化４３】
2017214290.tif 000044
で表される基であり、環Ｄ−１は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基であり、Ｚａａはカルボニルまたはスルホニルであり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化４４】
2017214290.tif 000045
［式中、Ｌ１ｃはハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を、式（ＩＸ−ａ）：
【化４５】
2017214290.tif 000046
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１３９】
本反応は、溶媒中、銅塩の存在下、配位子の存在下、塩基の存在下に実施することができる。この場合、Ｌ１ｃで示されるハロゲン原子としては、ヨウ素原子が好ましい。
銅塩としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）が挙げられる。配位子としては、例えば、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン、トランス−シクロヘキサン-1,2-ジアミン等の1,2-ジアミン配位子が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテルが挙げられる。本反応は50〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
【０１４０】
あるいは、本反応は、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
この場合、本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１４１】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｂ）：
【化４６】
2017214290.tif 000047
［式中、Ｒ３ｂは、以下の式（ｉ−ａｂ）、または（ｉ−ｂ）：
【化４７】
2017214290.tif 000048
で表される基であり、
Ｒａｂは、以下の式（ｉ−ｉ−ａｂ）：
【化４８】
2017214290.tif 000049
で表される基であり、環Ｄ−２は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸ−ｂ）：
【化４９】
2017214290.tif 000050
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４２】
本反応は、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；エタノール、イソプロピルアルコール等のアルキルアルコール；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。本反応は80〜200℃、好ましくは120〜180℃で実施することができる。また、本反応はマイクロ波照射下で好ましく実施することができる。
【０１４３】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｃ）：
【化５０】
2017214290.tif 000051
［式中、Ｒ３ｃは、以下の式（ｉ−ｄ）：
【化５１】
2017214290.tif 000052
で表される基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸ−ｃ）：
【化５２】
2017214290.tif 000053
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４４】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属tert-ブトキシドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げられる。本反応は0〜80℃、好ましくは20〜40℃で実施することができる。
【０１４５】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｄ）：
【化５３】
2017214290.tif 000054
［式中、Ｒ３ｄは、以下の式（ｉ−ｅａ）：
【化５４】
2017214290.tif 000055
で表される基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸ−ｄ）：
【化５５】
2017214290.tif 000056
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４６】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。本反応は0〜80℃、好ましくは20〜40℃で実施することができる。
【０１４７】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｅ）：
【化５６】
2017214290.tif 000057
［式中、Ｒ３ｅは、以下の式（ｉ−ｅｂ）：
【化５７】
2017214290.tif 000058
で表される基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を、式（Ｘ）：
【化５８】
2017214290.tif 000059
［式中、Ｌ３ａはアルカリ金属であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４８】
本反応は、溶媒中で実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、化合物（Ｘ）のＬ３ａで示されるアルカリ金属としてはナトリウムが好ましい。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。本反応は100〜220℃、好ましくは160〜200℃で実施することができる。また、本反応はマイクロ波照射下で好ましく実施することができる。
【０１４９】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｆ）：
【化５９】
2017214290.tif 000060
［式中、Ｒ３ｆは、以下の式（ｉ−ａｆ）：
【化６０】
2017214290.tif 000061
で表される基であり、
Ｒａｆは、（１）置換されていてもよいアルケニル、または（２）置換されていてもよい炭素−炭素二重結合を有する非芳香族複素環基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を、式（ＸＩ−ａ）：
【化６１】
2017214290.tif 000062
［式中、Ｌ２ｅおよびＬ２ｆは、それぞれ、水素原子であるか、あるいは、互いに結合してアルキレンを形成し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１５０】
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としては、臭素原子またはヨウ素原子が好ましく、化合物（ＸＩ−ａ）のＬ２ｅおよびＬ２ｆが、互いに結合して「アルキレン」を形成する場合、アルキレンとしては1,1,2,2-テトラメチルエチレンが好ましい。
【０１５１】
あるいは、化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、式（ＸＩ−ｂ）：
【化６２】
2017214290.tif 000063
［式中、Ｌ４ａ、Ｌ４ｂおよびＬ４ｃは、それぞれ、アルキルであり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１５２】
本反応は、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下に実施することができる。
パラジウム類としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン等のホスフィン配位子が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル；ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等のアミド；水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１５０℃で実施することができる。
【０１５３】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｇ）：
【化６３】
2017214290.tif 000064
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を、シアノ化剤（例えば、シアノトリメチルシラン）と反応させることにより製造することができる。
【０１５４】
本反応は、溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド）中、フッ化物イオン源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のアンモニウムフルオリド）の存在下に実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）のＬ１ｃで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。本反応は60〜140℃、好ましくは80〜100℃で実施することができる。
【０１５５】
化合物（Ｉ）の内、以下の式（Ｉ−ｈ）：
【化６４】
2017214290.tif 000065
［式中、環Ｃ−１は単環式のヘテロアレーンであり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化６５】
2017214290.tif 000066
［式中、Ｌ５ａはアルキルであり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化６６】
2017214290.tif 000067
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１５６】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属シリルアミドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で実施することができる。
【０１５７】
また、上記製法で製造された化合物（Ｉ）について、慣用の方法により置換基の相互変換を行なってもよい。置換基の相互変換の方法として、具体的には、以下の方法１−１９が挙げられる。
これらの方法は、化合物（Ｉ）を製造する間に得られた中間体についても適用することができる。
【０１５８】
方法１：
Ｒ３が式（ｉ−ａ１）：
【化６７】
2017214290.tif 000068
［式中、Ｒａ１は以下の式（ｉ−ｉ−ａ１）：
【化６８】
2017214290.tif 000069
で表される基であり、環Ｄ−３は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基であり、Ｚａ１はカルボニルである。］で表される基である化合物（Ｉ）は、Ｒ３が式（ｉ−ｂ１）：
【化６９】
2017214290.tif 000070
［式中、Ｒｂ１は置換基としてカルボキシを有しておりさらに置換されていてもよいアルキルである。］で表される基である化合物（Ｉ）を、溶媒中、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に、縮合剤で処理することにより行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１５９】
あるいは、本反応は、化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、クロロホルム）中、触媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）の存在下または非存在下に、塩化オキサリルで処理し、次いで、溶媒（例えば、クロロホルム）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理することにより実施することができる。
【０１６０】
方法２：
Ｒ３が式（ｉ−ａ２）：
【化７０】
2017214290.tif 000071
［式中、Ｒａ２は以下の式（ｉ−ｉ−ａ２）：
【化７１】
2017214290.tif 000072
で表される基であり、環Ｄ−４は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基であり、Ｚａ２はカルバモイルである。］で表される基である化合物（Ｉ）は、Ｒ３が式（ｉ−ｂ２）：
【化７２】
2017214290.tif 000073
［式中、Ｒｂ２は置換基としてＮＨで表される基を有しておりさらに置換されていてもよいアルキルである。］で表される基である化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、カルボニル源（例えば、カルボニルジイミダゾール）で処理し、次いで、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、酸（例えば、ピリジン塩酸塩）で処理することにより製造することができる。
【０１６１】
方法３：
Ｒ３が式（ｉ−ａ２）で表される基である化合物（Ｉ）は、Ｒ３が式（ｉ−ｂ３）：
【化７３】
2017214290.tif 000074
［式中、Ｒｂ３は置換基としてアルコキシカルボニルアミノを有しておりさらに置換されていてもよいアルキルである。］で表される基である化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理することにより製造することができる。
【０１６２】
方法４：
Ｒ３が式（ｉ−ｆ）で表される基である化合物（Ｉ）は、Ｒ３が式（ｉ−ｅ４）：
【化７４】
2017214290.tif 000075
で表される基である化合物（Ｉ）を、以下に示す手順で変換することにより製造することができる。
【０１６３】
Ｒ３が式（ｉ−ｅ４）で表される基である化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、酢酸および水の混合溶媒）中、塩素化剤（例えば、N-クロロスクシンイミド）で処理して、対応するクロロスルホニル化合物を得る。次いで、このクロロスルホニル化合物を、式（Ｆ−１）：
【化７５】
2017214290.tif 000076
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と、溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン）の存在下に反応させることにより、Ｒ３が式（ｉ−ｆ）で表される基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０１６４】
方法５：
Ｒ３が式（ｉ−ｃ）で表される基である化合物（Ｉ）は、Ｒ３が式（ｉ−ｂ５）：
【化７６】
2017214290.tif 000077
［式中、Ｒｃは前記と同義である。］で表される基である化合物（Ｉ）を、式（Ｃ−１）：
【化７７】
2017214290.tif 000078
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
本反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下に反応させることにより製造することができる。
【０１６５】
方法６：
Ｒ３が式（ｉ−ｅ７−１）：
【化７８】
2017214290.tif 000079
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物（Ｉ）は、Ｒ３が式（ｉ−ｅ７−２）：
【化７９】
2017214290.tif 000080
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸）で処理することにより製造することができる。
【０１６６】
方法７：
Ｒｍが置換されていてもよいアルキルである化合物（Ｉ）は、Ｒｍが水素原子である化合物（Ｉ）を、以下に示す手順で変換することにより製造することができる。
Ｒｍが水素原子である化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド）中、臭素化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）で処理することにより、対応するＲｍが臭素原子である化合物を得る。
次いで、このＲｍが臭素原子である化合物を、置換されていてもよいアルキルホウ酸と反応させることにより、Ｒｍが置換されていてもよいアルキルである化合物（Ｉ）を製造することができる。Ｒｍが置換されていてもよいアルキルである化合物（Ｉ）を中間体から製造する反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１６７】
方法８：
炭素−炭素二重結合を有する化合物（Ｉ）を、水素雰囲気下に、溶媒（例えば、エタノール等のアルキルアルコール）中、パラジウム炭素の存在下に接触還元することにより、当該部分が炭素−炭素一重結合の化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０１６８】
方法９：
オキソで置換されたアルキルを有する化合物（Ｉ）は、アルコキシで置換されたアルケニルを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、酸（例えば、塩化水素）で処理することにより製造することができる。
【０１６９】
方法１０：
置換基として水素原子で置換された窒素原子を有する化合物（Ｉ）は、窒素原子の保護基としてｔ−ブトキシカルボニルを有する化合物（Ｉ）を、慣用の方法で脱保護することにより製造することができる。この脱保護は、例えば、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン等のエーテル、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、酸（例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸）の存在下に実施することができる。
【０１７０】
方法１１：
置換基としてメチルで置換された窒素原子を有する化合物（Ｉ）は、置換基として水素原子で置換された窒素原子を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下に、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【０１７１】
方法１２：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、酸素原子の保護基としてアルキルおよびアリールから選ばれる同一または異なる３つの基で置換されているシリルを有する化合物（Ｉ）を、慣用の方法で脱保護することにより製造することができる。この脱保護は、例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、フッ化物イオン源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のアンモニウムフルオリド）の存在下に実施することができる。
【０１７２】
方法１３：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、酸素原子の保護基としてベンジルオキシメチルを有する化合物（Ｉ）を、慣用の方法で脱保護することにより製造することができる。この脱保護は、例えば、水素雰囲気下に、溶媒（例えば、エタノール等のアルキルアルコール）中、パラジウム炭素の存在下、酸（例えば、塩化水素）の存在下または非存在下に実施することができる。
【０１７３】
方法１４：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてオキソを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、メタノール等のアルキルアルコール）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより製造することができる。
【０１７４】
方法１５：
置換基としてヒドロキシおよびアルキルを同一炭素原子に有する化合物（Ｉ）は、カルボニルを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、アルキルマグネシウムハライドと反応させることにより製造することができる。
【０１７５】
方法１６：
置換基としてヒドロキシメチルを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてアルコキシカルボニルを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、エタノール等のアルキルアルコール）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより製造することができる。
【０１７６】
方法１７：
置換基としてオキソを有する化合物（Ｉ）は、アセタール構造を有する化合物（Ｉ）を、慣用の方法で加水分解することにより製造することができる。この加水分解は、例えば、溶媒（例えば、アセトンおよび水の混合溶媒）中、酸（例えば、p-トルエンスルホン酸一水和物）の存在下に実施することができる。
【０１７７】
方法１８：
置換基としてオキソを有する化合物（Ｉ）は、ヒドロキシおよび水素原子を同一炭素原子に有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素）中、酸化剤（例えば、デス-マーチンペルヨージナン）で処理することにより製造することができる。
【０１７８】
方法１９：
カルボキシを有する化合物（Ｉ）は、アルコキシカルボニルを有する化合物（Ｉ）を、アルコキシカルボニルの種類に応じて酸または塩基で加水分解することにより製造することができる。アルコキシカルボニルがメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の第一級アルキルカルボキシまたは第二級アルキルカルボキシである場合、この加水分解は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、対応するアルキルアルコール、および水の混合溶媒）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属）の存在下に実施することができる。アルコキシカルボニルがｔ−ブトキシカルボニル等の第三級アルキルカルボキシである場合、この加水分解は、溶媒（例えば、1,4-ジオキサン等のエーテル、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、酸（例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸）の存在下に実施することができる。
【０１７９】
［中間体の製造］
本明細書における前記化合物（ＸＩＩ）の内、式（ＸＩＩ−ａ）：
【化８０】
2017214290.tif 000081
［式中、Ｒ３−１は、以下の式（ｉ−ａｂ）、（ｉ−ｂ）、または（ｉ−ｅａ）：
【化８１】
2017214290.tif 000082
で表される基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム１に示す方法により製造することができる。
【０１８０】
スキーム１：
【化８２】
2017214290.tif 000083
［スキーム中、Ｌ１−１はハロゲン原子であり、Ｌ１−２はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１−１）を、化合物（Ｖ）と反応させて化合物（１−２）を得る。これを化合物（１−３）と反応させることにより化合物（ＸＩＩ−ａ）を製造することができる。
【０１８１】
工程１−１：
化合物（１−２）は、化合物（１−１）および化合物（Ｖ）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−１で示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１８２】
工程１−２：
化合物（ＸＩＩ−ａ）は、化合物（１−２）および化合物（１−３）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−２で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する反応、または化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｄ）から化合物（Ｉ−ｄ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１８３】
前記化合物（ＸＩＩ）の内、式（ＸＩＩ−ｂ）：
【化８３】
2017214290.tif 000084
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム２に示す方法により製造することができる。
【０１８４】
スキーム２：
【化８４】
2017214290.tif 000085
［スキーム中、Ｌ１−３はハロゲン原子であり、Ｌ１−４はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２−１）を、化合物（ＩＸ−ｂ）と反応させて化合物（２−２）を得る。これを化合物（Ｖ）と反応させることにより化合物（ＸＩＩ−ｂ）を製造することができる。
【０１８５】
工程２−１：
化合物（２−２）は、化合物（２−１）および化合物（ＩＸ−ｂ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１８６】
工程２−２：
化合物（ＸＩＩ−ｂ）は、化合物（２−２）および化合物（Ｖ）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−３で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、または臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１８７】
前記化合物（ＸＩＩ）の内、式（ＸＩＩ−ｃ）：
【化８５】
2017214290.tif 000086
［式中、Ｒ３−２は、以下の式（ｉ−ｄ−１）：
2017214290.tif 000087
で表される基であり、Ｒｆ−１はＣ２−Ｃ８アルキルであり、Ｌ５ａ−1はＲｆ−１と同一のＣ２−Ｃ８アルキルであり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム３に示す方法により製造することができる。
【０１８８】
スキーム３：
【化８６】
2017214290.tif 000088
［スキーム中、Ｌ１−５はハロゲン原子であり、Ｌ１−６はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（３−１）を、化合物（Ｖ）と反応させて化合物（３−２）を得る。これを化合物（３−３）と反応させることにより化合物（ＸＩＩ−ｃ）を製造することができる。
【０１８９】
工程３−１：
化合物（３−２）は、化合物（３−１）および化合物（Ｖ）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−５で示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１９０】
工程３−２：
化合物（ＸＩＩ−ｃ）は、化合物（３−２）および化合物（３−３）を、溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩）の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−６で示されるハロゲン原子としては、ヨウ素原子が好ましい。
【０１９１】
前記化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム４に示す方法により製造することができる。
スキーム４：
【化８７】
2017214290.tif 000089
［スキーム中、記号は前記と同義である。］
【０１９２】
工程４−１：
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）をＬ５ａの種類に応じて慣用の方法により加水分解することにより製造することができる。
Ｌ５ａがメチル、エチル等の第一級アルキルまたは第二級アルキルである場合、加水分解反応は、例えば、化合物（ＸＩＩ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、対応するアルキルアルコール、および水の混合溶媒）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属）で処理することにより実施することができる。
Ｌ５ａがｔ−ブチル等の第三級アルキルである場合、加水分解反応は、例えば、化合物（ＸＩＩ）を、溶媒（例えば、1,4-ジオキサン等のエーテル、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、酸（例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸）で処理することにより実施することができる。
【０１９３】
前記化合物（ＩＶ）の内、式（ＩＶ−ａ）：
【化８８】
2017214290.tif 000090
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム５、６または７に示す方法により製造することができる。
【０１９４】
スキーム５：
【化８９】
2017214290.tif 000091
［スキーム中、Ｌ１−７はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（５−１）を、化合物（ＩＸ−ｂ）と反応させて化合物（５−２）を得る。これを化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ−ａ）を製造することができる。
【０１９５】
工程５−１：
化合物（５−２）は、化合物（５−１）および化合物（ＩＸ−ｂ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−７で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１９６】
工程５−２：
化合物（ＩＶ−ａ）は、化合物（５−２）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１９７】
スキーム６：
【化９０】
2017214290.tif 000092
［スキーム中、Ｌ５−１はアルキルであり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（６−１）を化合物（ＩＸ−ｂ）と反応させて化合物（６−２）を得る。これを変換して化合物（６−３）を得る。これを化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ−ａ）を製造することができる。
【０１９８】
工程６−１：
化合物（６−２）は、化合物（６−１）および化合物（ＩＸ−ｂ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−７で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１９９】
工程６−２：
化合物（６−３）は、化合物（６−２）を慣用の方法で加水分解することにより製造することができる。
本反応は、スキーム４における工程４−１の反応と同様に実施することができる。
【０２００】
工程６−３：
化合物（ＩＶ−ａ）は、化合物（６−３）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２０１】
スキーム７：
【化９１】
2017214290.tif 000093
［スキーム中、記号は前記と同義である。］
化合物（７−１）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（７−２）を得る。これを化合物（ＩＸ−ｂ）と反応させることにより化合物（ＩＶ−ａ）を製造することができる。
【０２０２】
工程７−１：
化合物（７−２）は、化合物（７−１）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２０３】
あるいは、化合物（７−２）は、以下に示す手順により製造することができる。化合物（７−１）を、溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、触媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）の存在下または非存在下に、塩化オキサリルで処理して酸塩化物を得る。得られた酸塩化物および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン等のアミン）の存在下に反応させることにより、化合物（７−２）を製造することができる。
【０２０４】
工程７−２：
化合物（ＩＶ−ａ）は、化合物（７−２）および化合物（ＩＸ−ｂ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−７で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２０５】
前記化合物（ＩＶ）の内、式（ＩＶ−ｂ）：
【化９２】
2017214290.tif 000094
［式中、Ｒ３−３は、以下の式（ｉ−ａａ）、または（ｉ−ｃ）：
【化９３】
2017214290.tif 000095
で表される基であり、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム８または９に示す方法により製造することができる。
【０２０６】
スキーム８：
【化９４】
2017214290.tif 000096
［スキーム中、Ｌ１−８はハロゲン原子であり、Ｌ５−２はアルキルであり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（８−１）を化合物（ＩＸ−１）と反応させて化合物（８−２）を得る。これを変換して化合物（８−３）を得る。これを化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ−ｂ）を製造することができる。
【０２０７】
工程８−１：
化合物（８−２）は、化合物（８−１）および化合物（ＩＸ−１）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−８で示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２０８】
工程８−２：
化合物（８−３）は、化合物（８−２）を慣用の方法で加水分解することにより製造することができる。
本反応は、スキーム４における工程４−１の反応と同様に実施することができる。
【０２０９】
工程８−３：
化合物（ＩＶ−ｂ）は、化合物（８−３）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２１０】
スキーム９：
【化９５】
2017214290.tif 000097
［スキーム中、記号は前記と同義である。］
化合物（９−１）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（９−２）を得る。これを化合物（ＩＸ−１）と反応させることにより化合物（ＩＶ−ｂ）を製造することができる。
【０２１１】
工程９−１：
化合物（９−２）は、化合物（９−１）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
【０２１２】
あるいは、化合物（９−２）は、以下に示す手順により製造することができる。化合物（９−１）を、溶媒中、触媒の存在下または非存在下に、塩化オキサリルで処理して酸塩化物を得る。得られた酸塩化物および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより、化合物（９−２）を製造することができる。
本反応は、スキーム７における工程７−１の反応と同様に実施することができる。
【０２１３】
工程９−２：
化合物（ＩＶ−ｂ）は、化合物（９−２）および化合物（ＩＸ−１）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−８で示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２１４】
前記化合物（ＶＩ）は、以下のスキーム１０に示す方法により製造することができる。
スキーム１０：
【化９６】
2017214290.tif 000098
［スキーム中、Ｌ２−１およびＬ２−２は互いに結合してアルキレンを形成し、Ｌ２−３およびＬ２−４は互いに結合してアルキレンを形成し、その他の記号は前記と同義である。］
【０２１５】
工程１０−１：
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）および化合物（１０−１）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、塩基の存在下、配位子の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ２−１およびＬ２−２が互いに結合して形成するアルキレン、ならびに、Ｌ２−３およびＬ２−４が互いに結合して形成するアルキレンとしては、1,1,2,2-テトラメチルエチレンが好ましい。
【０２１６】
パラジウム類としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン等のホスフィン配位子が挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム等のアルカリ金属酢酸塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテルが挙げられる。本反応は、５０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【０２１７】
前記化合物（ＶＩＩＩ）の内、式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化９７】
2017214290.tif 000099
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム１１に示す方法により製造することができる。
【０２１８】
スキーム１１：
【化９８】
2017214290.tif 000100
［スキーム中、Ｌ１−９はハロゲン原子であり、Ｌ１−１０はハロゲン原子であり、Ｌ５−３はアルキルであり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１１−１）を、化合物（１１−２）と反応させて化合物（１１−３）を得る。これを化合物（Ｖ）と反応させて化合物（１１−４）を得る。これを変換して化合物（１１−５）を得る。これを変換して化合物（１１−６）を得る。これを変換して化合物（１１−７）を得る。これを化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ−ａ）を製造することができる。
【０２１９】
工程１１−１：
化合物（１１−３）は、化合物（１１−１）および化合物（１１−２）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−９で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２２０】
工程１１−２：
化合物（１１−４）は、化合物（１１−３）および化合物（Ｖ）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−８で示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２２１】
工程１１−３：
化合物（１１−５）は、化合物（１１−４）を、溶媒中、酸の存在下に反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。
【０２２２】
工程１１−４：
化合物（１１−６）は、化合物（１１−５）を、溶媒中、亜硝酸塩の存在下、ヨウ素化剤の存在下、酸の存在下に反応させることにより製造することができる。
亜硝酸塩としては、例えば、亜硝酸ナトリウム等のアルカリ金属亜硝酸塩が挙げられる。ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ素化物が挙げられる。酸としては、例えば、塩化水素が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、水が挙げられる。
【０２２３】
工程１１−５：
化合物（１１−７）は、化合物（１１−６）を慣用の方法で加水分解することにより製造することができる。
本反応は、スキーム４における工程４−１の反応と同様に実施することができる。
【０２２４】
工程１１−６：
化合物（ＶＩＩＩ−ａ）は、化合物（１１−７）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２２５】
前記化合物（ＶＩＩＩ）の内、式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化９９】
2017214290.tif 000101
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下のスキーム１２に示す方法により製造することができる。
【０２２６】
スキーム１２：
【化１００】
2017214290.tif 000102
［スキーム中、Ｌ１−１１はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１２−１）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（１２−２）を得る。これを化合物（Ｖ）と反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を製造することができる。
【０２２７】
工程１２−１：
化合物（１２−２）は、化合物（１２−１）および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
【０２２８】
あるいは、化合物（１２−２）は、以下に示す手順により製造することができる。化合物（１２−１）を、溶媒中、触媒の存在下または非存在下に、塩化オキサリルで処理して酸塩化物を得る。得られた酸塩化物および化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることにより、化合物（１２−２）を製造することができる。
本反応は、スキーム７における工程７−１の反応と同様に実施することができる。
【０２２９】
工程１２−２：
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）は、化合物（１２−２）および化合物（Ｖ）を、溶媒中、パラジウム類の存在下、配位子の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。この場合、Ｌ１−１１で示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
本反応は、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造する反応と同様に実施することができる。
上記のようにして製造される本発明の化合物もしくはその中間体は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【実施例】
【０２３０】
以下に、実施例を挙げて本願発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２３１】
実施例１：  3-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
（1）  5-ブロモ-3-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１０１】
2017214290.tif 000103
5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチル(5.80 g, 23.4 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.14 mL, 25.7 mmol)および4-メトキシベンジルアミン(3.32 mL, 46.8 mmol)を順次加え、反応混合物を９０℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５)により精製し、標記化合物(2.96 g, 35%)を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 365/357 [M+H]+
【０２３２】
（2）  3-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１０２】
2017214290.tif 000104
5-ブロモ-3-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.95 g, 8.08 mmol)のトルエン(40 mL)懸濁液に、2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.30 g, 12.1 mmol)、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(0.330 g, 0.40 mmol)、および炭酸ナトリウム水溶液(2 mol/L, 8.08 mL 16.15 mmol)を順次加え、反応混合物を１００℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を用いて濾過した後、水を加えて、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０)により精製し、標記化合物(3.24 g, 93%)を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 431 [M+H]+
【０２３３】
（3)  3-アミノ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１０３】
2017214290.tif 000105
3-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(3.9 g, 9.06 mmol)のクロロホルム(30 mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０)により精製し、標記化合物(2.93 g)を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 311 [M+H]+
【０２３４】
（4）  3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１０４】
2017214290.tif 000106
(3)で得られた3-アミノ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1 g, 3.22 mmol)の塩酸(6 mol/L, 3.14 mL, 18.8 mmol)および水(14 ml)混合物に、−５℃で亜硝酸ナトリウム(0.336 g, 4.87 mmol)水溶液(1.4 mL)を一滴ずつ滴下した。さらに、氷冷下でヨウ化カリウム(1.18 g, 7.09 mmol)水溶液(1.4 ml)を一滴ずつ滴下し、反応混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０)により精製し、標記化合物(1.06  g, 80%(2工程))を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 422 [M+H]+
【０２３５】
（5）  3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１０５】
2017214290.tif 000107
3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.5 g, 5.46 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(2 mol/L, 8.19 mL, 16.4 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、濃塩酸で酸性にした。生じた固体に水を加え、混合物を撹拌し、固体を濾取することにより標記化合物(2.18 g)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 395 [M+H]+
【０２３６】
（6）  3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１０６】
2017214290.tif 000108
(5)で得られた3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(1.78 g, 4.53 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(22.6 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.946 mL, 5.43 mmol)、5-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン(0.881 g, 5.43 mmol)、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(2.07 g, 5.43 mmol)を順次加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を撹拌し、生じた固体を濾取することにより標記化合物(2.29 g, 82%(2工程))を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 538[M+H]+
【０２３７】
（7）  3-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１０７】
2017214290.tif 000109
3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(80 mg, 0.149 mmol)、5-メチル-2-ピロリドン(22 mg, 0.223 mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(8 μＬ, 0.0745 mmol)、炭酸カリウム(41 mg, 0.299 mmol)、およびヨウ化銅(7.1 mg, 0.0372 mmol)のトルエン(0.8 mL)懸濁液を、１００℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２０：８０)により精製し、標記化合物(39 mg, 52%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 509[M+H]+
【０２３８】
実施例２：  3-[(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１０８】
2017214290.tif 000110
5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、および(6)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 539[M+H]+
【０２３９】
(2)  3-[(4S)-4-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１０９】
2017214290.tif 000111
3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１の(7)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を赤色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 786 [M+H]+
【０２４０】
(3)  3-[(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１１０】
2017214290.tif 000112
3-[(4S)-4-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(132 mg, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン(2.6 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.252 mL, 0.252 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００)により精製し、標記化合物(71 mg, 80%)を淡黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 548 [M+H]+
【０２４１】
実施例３：  3-(2-オキソピペラジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
（1）  3-オキソ-4-[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【化１１１】
2017214290.tif 000113
3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１の(7)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 610[M+H]+
【０２４２】
（2）  3-(2-オキソピペラジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１１２】
2017214290.tif 000114
3-オキソ-4-[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150 mg, 0.246 mmol)の1,4-ジオキサン(1.2 mL)溶液に、氷冷下、塩化水素(4 mol/L 1,4-ジオキサン溶液, 1.2 mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(125 mg, 100%)を無色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 510[M+H]+
【０２４３】
実施例４：  3-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１１３】
2017214290.tif 000115
3-(2-オキソピペラジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(40 mg, 0.0785 mmol)のクロロホルム(0.8 mL)溶液に、氷冷下、ホルムアルデヒド(37 wt% 水溶液、16 μL, 0.196 mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(41 mg, 0.196 mmol)を加え、反応混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝１００：０→９４：６)により精製し、標記化合物(15 mg, 37%)を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 524[M+H]+
【０２４４】
実施例５：  3-[3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
（1）  2-オキソ-1-[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【化１１４】
2017214290.tif 000116
3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１の(7)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 567[M+H]+
【０２４５】
（2）  3-[3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１１５】
2017214290.tif 000117
2-オキソ-1-[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸エチル(41 mg, 0.0724 mmol)のエタノール(0.8 mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(6.8 mg, 0.181 mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(6.8 mg, 0.181 mmol)を加え、反応混合物をさらに室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２０：８０)により精製し、標記化合物(6 mg, 16%)を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 525[M+H]+
【０２４６】
実施例６：  3-(2,5-ジオキソ-1-ピペリジル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
（1）  3-[(5S)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１１６】
2017214290.tif 000118
5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)および実施例２の(3)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 525[M+H]+
【０２４７】
（2）  3-(2,5-ジオキソ-1-ピペリジル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１１７】
2017214290.tif 000119
3-[(5S)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(35 mg, 0.0667 mmol)のジクロロメタン(0.7 mL)溶液に、氷冷下、デス-マーチンペルヨージナン(35.8 mg, 0.0801 mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(26 mg, 75%)を白色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 523[M+H]+
【０２４８】
実施例７：  3-(5-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1-ピペリジル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１１８】
2017214290.tif 000120
3-(2,5-ジオキソ-1-ピペリジル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(25 mg, 0.0479 mmol)のテトラヒドロフラン(0.3 mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロマイド(0.92 mol/L テトラヒドロフラン溶液、0.130 mL, 0.119 mmol)を加え、反応混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→０：１００)により精製し、標記化合物(17 mg, 66%)を白色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 539[M+H]+
【０２４９】
実施例８：  3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１１９】
2017214290.tif 000121
3-ヨード-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 494 [M+H]+
【０２５０】
実施例９：  3-テトラヒドロピラン-4-イル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１２０】
2017214290.tif 000122
3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１１と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 496 [M+H]+
【０２５１】
実施例１０：  3-[(E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸メチルの合成
【化１２１】
2017214290.tif 000123
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 282 [M+H]+
【０２５２】
(2)  5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１２２】
2017214290.tif 000124
5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸メチルを、実施例２７の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 268 [M+H]+
【０２５３】
(3)  3-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１２３】
2017214290.tif 000125
アルゴン気流下、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.674 mL, 3.97 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、−７８℃で、n-ブチルリチウム(1.58mol/L ヘキサン溶液, 3.77 mL, 5.95 mmol)を滴下し、反応混合物を−４０℃に昇温して同温で30分撹拌した。反応混合物に5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(530 mg, 1.98 mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を−１０℃に昇温して同温で30分撹拌した。1,2-ジブロモテトラクロロエタン(1.29 g, 3.97 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温まで昇温して同温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を2mol/L塩酸で中和し、クロロホルムを加えた。水層をフェーズセパレーターで除去し、有機層を減圧濃縮した。
得られた残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.414 mL, 2.38 mmol)、5-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン(385 mg, 2.38 mmol)、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(903 mg, 2.38 mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、粘体を濾取した。粘体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→２５：７５)により精製し、標記化合物(478 mg, 49%)を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 490/492 [M+H]+
【０２５４】
(4)  3-[(E)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパ-1-エニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１２４】
2017214290.tif 000126
3-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 582 [M+H]+
【０２５５】
(5)  3-[(E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１２５】
2017214290.tif 000127
3-[(E)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパ-1-エニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(69.2 mg, 0.119 mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、0.238mL, 0.238 mmol)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えて、混合物を撹拌し、水層をフェーズセパレーターを用いて除去した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→５０：５０)により精製し、標記化合物(50.8 mg, 91%)を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 468 [M+H]+
【０２５６】
実施例１１：  3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１２６】
2017214290.tif 000128
3-[(E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(39.5 mg, 0.0845 mmol)のエタノール(5 mL)溶液に10%パラジウム炭素(4.2 mg)を加えて、水素気流下、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を珪藻土により濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→５０：５０)により精製し、標記化合物(32.4 mg, 82%)を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 470 [M+H]+
【０２５７】
実施例１２：  3-(1-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-(1-エトキシビニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１２７】
2017214290.tif 000129
アルゴン気流下、3-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(73.5 mg, 0.150 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(60.8 μL, 0.180 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.7 mg, 0.0075 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)混合物を5時間加熱還流した。トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(60.8 μL, 0.180 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.7 mg, 0.0075 mmol)を加え、反応混合物をさらに8時間加熱還流した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液、およびクロロホルムを加えて、混合物を撹拌した。水層をフェーズセパレーターで除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→２０：８０)により精製し、標記化合物(33.2 mg, 46%)を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 482 [M+H]+
【０２５８】
(2)  3-(1-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１２８】
2017214290.tif 000130
3-(1-エトキシビニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(33.2 mg, 0.0690 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に塩酸(2 mol/L, 1 mL)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびクロロホルムを加えて、混合物を撹拌した。水層をフェーズセパレーターで除去し、有機層を減圧濃縮した。
残渣のメタノール(2 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(13.0 mg, 0.345 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて、混合物を撹拌した後、減圧濃縮した。クロロホルム、水を加えて、混合物を撹拌した。水層をフェーズセパレーターで除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→３０：７０)により精製し、標記化合物(14.8 mg, 47%)を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 456 [M+H]+
【０２５９】
実施例１３：  3-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１２９】
2017214290.tif 000131
アルゴン気流下、3-ブロモ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(73.5 mg, 0.15 mmol)、1-メチル-2-イミダゾリジノン(18.0 mg, 0.18 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.9 mg, 0.0075 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(13.0 mg, 0.0225 mmol)、および炭酸セシウム(68.4 mg, 0.21 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)混合物を5時間加熱還流した。1-メチル-2-イミダゾリジノン(18.0 mg, 0.18 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.9 mg, 0.0075 mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(13.0 mg, 0.0225 mmol)を加え、反応混合物をさらに9時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→６０：４０)により精製し、標記化合物(18.3 mg, 24%)を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 510 [M+H]+
【０２６０】
実施例１４：  N-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１３０】
2017214290.tif 000132
5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 314 [M+H]+
【０２６１】
(2)  3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１３１】
2017214290.tif 000133
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を淡褐色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 453 [M+H]+
【０２６２】
(3)  4-[[2-エトキシカルボニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸の合成
【化１３２】
2017214290.tif 000134
3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(3.46 g, 7.65 mmol)および塩化水素(4 mol/L 1,4-ジオキサン溶液, 30 mL)混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより標記化合物を得た。
APCI-MS: m/z 397 [M+H]+
【０２６３】
(4)  3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１３３】
2017214290.tif 000135
(3)で得られた4-[[2-エトキシカルボニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸を実施例２７の(4)と同様の手法で処理することにより、標記化合物(2.26 g, 78%(2工程))を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 379 [M+H]+
【０２６４】
(5)  3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１３４】
2017214290.tif 000136
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを実施例１の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 351 [M+H]+
【０２６５】
(6)  N-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１３５】
2017214290.tif 000137
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸を、実施例２７の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 467 [M+H]+
【０２６６】
実施例１５：  6-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１３６】
2017214290.tif 000138
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 453 [M+H]+
【０２６７】
(2)  6-ブロモ-3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１３７】
2017214290.tif 000139
3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.328 g, 0.72 mmol )およびN-ブロモスクシンイミド(0.15 g, 0.83 mmol )のN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)溶液を、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７２：２５)により精製し、標記化合物(0.316 g, 82%)を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 531 [M+H]+
【０２６８】
(3)  3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-6-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１３８】
2017214290.tif 000140
6-ブロモ-3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.31 g, 0.58 mmol)、メチルボロン酸(0.105 g, 1.75 mmol)、1,1'-ビス(トリフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(0.123 g, 0.175 mmol)、および炭酸カリウム(0.36 g, 2.63 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)混合物を、１２０℃で3時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を用いて濾過した後、濾液に水を加えて、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０)により精製し、標記化合物(0.161 g, 59%)を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 467 [M+H]+
【０２６９】
(4)  4-[[6-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸tert-ブチルの合成
【化１３９】
2017214290.tif 000141
3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-6-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(5)、および実施例２７の(1)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 583 [M+H]+
【０２７０】
(5)  6-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１４０】
2017214290.tif 000142
4-[[6-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸tert-ブチルを、実施例１の(3)、および実施例２７の(4)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 509 [M+H]+
【０２７１】
実施例１６：  3-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-[[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１４１】
2017214290.tif 000143
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 512 [M+H]+
【０２７２】
(2)  3-[[(2R)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-メトキシ-3-オキソ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１４２】
2017214290.tif 000144
3-[[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(224 mg, 0.44 mmol)および炭酸セシウム(428 mg, 1.31 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、ヨウ化メチル(0.033 mL, 0.53 mmol)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０)により精製し、標記化合物(79 mg, 34%)を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 526 [M+H]+
【０２７３】
(3)  3-[[(2R)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１４３】
2017214290.tif 000145
3-[[(2R)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-メトキシ-3-オキソ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(70 mg, 0.13 mmol)のメタノール(2 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(25 mg, 0.67 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(25 mg, 0.67 mmol)を追加し、反応混合物を1時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(25 mg, 0.67 mmol)を追加し、反応混合物を5分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３０：７０)により精製し、標記化合物(44 mg, 66%)を淡黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 498 [M+H]+
【０２７４】
(4)  3-[[(2R)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１４４】
2017214290.tif 000146
3-[[(2R)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(42 mg, 0.084 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、イミダゾール(17 mg, 0.25 mmol)、およびtert-ブチルジフェニルクロロシラン(0.024 mL, 0.093 mmol)を順次加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５)により精製し、標記化合物(48 mg, 77%)を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 736 [M+H]+
【０２７５】
(5)  N-[(1R)-1-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-2-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチルの合成
【化１４５】
2017214290.tif 000147
3-[[(2R)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(5)、および実施例２７の(1)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 852 [M+H]+
【０２７６】
(6)  3-[[(2R)-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-[イミダゾール-1-カルボニル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１４６】
2017214290.tif 000148
N-[(1R)-1-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-2-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル(27 mg, 0.03 mmol)のクロロホルム(1 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸し、残渣を得た。
得られた残渣のアセトニトリル(2 mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(26 mg, 0.16 mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した後、５０℃で2時間撹拌した。ピリジン塩酸塩(18 mg, 0.16 mmol)およびアセトニトリル(2 mL)を加え、反応混合物を５０℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(18 mg, 75%)を淡黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 846 [M+H]+
【０２７７】
(7)  3-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１４７】
2017214290.tif 000149
3-[[(2R)-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-[イミダゾール-1-カルボニル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(17 mg, 0.02 mmol)のアセトニトリル(1.5 mL)溶液に、ピリジン塩酸塩(12 mg, 0.1 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波反応装置により、160 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.03 mL, 0.03 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル＝100)により精製し、標記化合物(6.5 mg, 60%)を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 540[M+H]+
【０２７８】
実施例１７：  3-(シクロプロピルスルファモイル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
（1）  3-ベンジルスルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１４８】
2017214290.tif 000150
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例４１と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 418 [M+H]+
【０２７９】
（2）  3-クロロスルホニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１４９】
2017214290.tif 000151
3-ベンジルスルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1 g, 2.4 mmol)の酢酸(4.5 mL)および水(5 mL)懸濁液に、N-クロロスクシンイミド(0.96 g, 7.2 mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、食塩水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０)により精製し、標記化合物(0.67 g, 72%)を無色液体として得た。
APCI-MS: m/z 394/396 [M+H]+
【０２８０】
（3）  3-(シクロプロピルスルファモイル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１５０】
2017214290.tif 000152
3-クロロスルホニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0,.25 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に、シクロプロピルアミン(0.022 mL, 0.38 mmol)、およびトリエチルアミン(0.106 mL, 0.76 mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えて、混合物を撹拌した後、有機層をフェーズセパレーターにて濾過した。得られた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０)により精製し、標記化合物(84 mg, 80%)を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 415 [M+H]+
【０２８１】
（4）  3-(シクロプロピルスルファモイル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１５１】
2017214290.tif 000153
3-(シクロプロピルスルファモイル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチル(82 mg, 0.20 mmol)および5-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン(48 mg, 0.30 mmol)のトルエン(2 mL)溶液に、氷冷下でリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.99 mL, 0.99 mmol)を加えて、反応混合物を同温で25分間撹拌した後、室温で40分撹拌した。−１０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.99 mL, 0.99 mmol)を追加し、反応混合物を同温で25分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水、クロロホルム、飽和食塩水を加えて、混合物を撹拌した。有機層をフェーズセパレーターにて濾過した。得られた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０)により精製し、標記化合物(62 mg, 59%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 531 [M+H]+
【０２８２】
実施例１８：  3-モルホリノ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-ブロモ-3-モルホリノ-ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１５２】
2017214290.tif 000154
5-ブロモ-3-フルオロピコリン酸を、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 287/289 [M+H]+
【０２８３】
(2)  5-ブロモ-3-モルホリノ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１５３】
2017214290.tif 000155
5-ブロモ-3-モルホリノ-ピリジン-2-カルボン酸を、実施例２７の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 431/433 [M+H]+
【０２８４】
(3)  3-モルホリノ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１５４】
2017214290.tif 000156
5-ブロモ-3-モルホリノ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 497 [M+H]+
【０２８５】
実施例１９：  3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１５５】
2017214290.tif 000157
5-クロロ-3-ブロモピコリン酸エチルを、実施例１３と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色液体として得た。
APCI-MS: m/z 269/271 [M+H]+
【０２８６】
(2)  5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１５６】
2017214290.tif 000158
5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例２７の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 241/243 [M+H]+
【０２８７】
(3)  5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１５７】
2017214290.tif 000159
5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸を、実施例２７の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 385/387 [M+H]+
【０２８８】
(4)  3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１５８】
2017214290.tif 000160
5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 495 [M+H]+
【０２８９】
実施例２０：  3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１５９】
2017214290.tif 000161
5-クロロ-3-ブロモピコリン酸エチルを、実施例１３と同様の手法で処理することにより、標記化合物を橙色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 537/539 [M+H]+
【０２９０】
(2)  3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１６０】
2017214290.tif 000162
3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例２７の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 509/511 [M+H]+
【０２９１】
(3)  3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１６１】
2017214290.tif 000163
3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸を、実施例２７の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を橙色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 653/655 [M+H]+
【０２９２】
(4)  3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１６２】
2017214290.tif 000164
3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 709 [M+H]+
【０２９３】
(5)  3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１６３】
2017214290.tif 000165
3-[(5R)-5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-オキソ-1-ピペリジル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 471 [M+H]+
【０２９４】
実施例２１：  3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピラジン-2-カルボキサミド
(1)  3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルの合成
【化１６４】
2017214290.tif 000166
3,5-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メチルを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 330/332 [M+H]+
【０２９５】
(2)  4-[[6-クロロ-3-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]ピラジン-2-イル]アミノ]ブタン酸tert-ブチルの合成
【化１６５】
2017214290.tif 000167
3-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルを、実施例２７の(3)、および(1)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 460/462 [M+H]+
【０２９６】
(3)  5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化１６６】
2017214290.tif 000168
4-[[6-クロロ-3-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]ピラジン-2-イル]アミノ]ブタン酸tert-ブチルを、実施例１の(3)、実施例２７の(4)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 386/388 [M+H]+
【０２９７】
(4)  3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化１６７】
2017214290.tif 000169
5-クロロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピラジン-2-カルボキサミドを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 496[M+H]+
【０２９８】
実施例２２：  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[(3S)-1-(トリフルオロメチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１６８】
2017214290.tif 000170
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジンカルボン酸(3.69 g, 16.77 mmol)のエタノール(50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、氷冷下塩化チオニル(3.63 mL, 50.32 mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０)により精製し、標記化合物(3.99 g, 96%)を無色液体として得た。
APCI-MS: m/z 248/250[M+H]+
【０２９９】
(2)  5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１６９】
2017214290.tif 000171
5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を淡黄色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 317/319[M+H]+
【０３００】
(3)  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化１７０】
2017214290.tif 000172
5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を淡黄色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 383[M+H]+
【０３０１】
(4)  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化１７１】
2017214290.tif 000173
3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 355[M+H]+
【０３０２】
(5)  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[(3S)-1-(トリフルオロメチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１７２】
2017214290.tif 000174
3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸を、実施例１の(6)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を淡黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 555[M+H]+
【０３０３】
実施例２３：  4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド
(1)  4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
【化１７３】
2017214290.tif 000175
2,4-ジクロロ-5-ピリミジンカルボン酸エチルを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 344[M+H]+
【０３０４】
(2)  4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
【化１７４】
2017214290.tif 000176
4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 454[M+H]+
【０３０５】
(3)  4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-5-カルボン酸の合成
【化１７５】
2017214290.tif 000177
4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-5-カルボン酸エチルを、実施例１の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 426[M+H]+
【０３０６】
(4)  4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]ピリミジン-4-イル]アミノ]ブタン酸tert-ブチルの合成
【化１７６】
2017214290.tif 000178
4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-5-カルボン酸を、実施例１の(6)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 570[M+H]+
【０３０７】
(5)  4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]ピリミジン-4-イル]アミノ]ブタン酸の合成
【化１７７】
2017214290.tif 000179
4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]ピリミジン-4-イル]アミノ]ブタン酸tert-ブチルを、実施例１４の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色固体として得た。
APCI-MS: m/z 514[M+H]+
【０３０８】
(6)  4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-5-カルボキサミドの合成
【化１７８】
2017214290.tif 000180
4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]ピリミジン-4-イル]アミノ]ブタン酸を、実施例２７の(4)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色固体として得た。
APCI-MS: m/z 496[M+H]+
【０３０９】
実施例２４：  4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-3-カルボキサミド
(1)  6-ブロモ-4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
【化１７９】
2017214290.tif 000181
4,6-ジブロモ-3-ピリジンカルボン酸メチルを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 373/375[M+H]+
【０３１０】
(2)  4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
【化１８０】
2017214290.tif 000182
6-ブロモ-4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸メチルを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 439[M+H]+
【０３１１】
(3)  4-[[5-メトキシカルボニル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピリジル]アミノ]ブタン酸の合成
【化１８１】
2017214290.tif 000183
4-[(4-tert-ブトキシ-4-オキソ-ブチル)アミノ]-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸メチル(387 mg, 0.876 mmol)を、実施例１４の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を褐色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 383[M+H]+
【０３１２】
(4)  4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
【化１８２】
2017214290.tif 000184
(3)で得られた4-[[5-メトキシカルボニル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピリジル]アミノ]ブタン酸のクロロホルム(5 mL)溶液に、塩化オキサリル(0.098 mL, 1.14 mmol)次いでN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム(8 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.488 mL, 3.50 mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９５：５)により精製し、標記化合物(52 mg, 16%(2工程))を無色固体として得た。
APCI-MS: m/z 365[M+H]+
【０３１３】
(5)  4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【化１８３】
2017214290.tif 000185
4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸メチルを、実施例１の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 351[M+H]+
【０３１４】
(6)  4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化１８４】
2017214290.tif 000186
4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸を、実施例１の(6)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉体として得た。
APCI-MS: m/z 495[M+H]+
【０３１５】
実施例２５：  3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１８５】
2017214290.tif 000187
5-ブロモ-3-フルオロピコリン酸を、実施例２７の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 364/366 [M+H]+
【０３１６】
(2)  (3R)-4-[[5-ブロモ-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化１８６】
2017214290.tif 000188
5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 463/465 [M+H]+
【０３１７】
(3)  5-ブロモ-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１８７】
2017214290.tif 000189
(3R)-4-[[5-ブロモ-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸を、実施例２７の(4)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 445/447 [M+H]+
【０３１８】
(4)  3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１８８】
2017214290.tif 000190
5-ブロモ-3-[(4R)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄赤色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 457 [M+H]+
【０３１９】
実施例２６：  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１８９】
2017214290.tif 000191
5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 433/435 [M+H]+
【０３２０】
(2)  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-(o-トリル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９０】
2017214290.tif 000192
5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 445 [M+H]+
【０３２１】
実施例２７：  5-(2-フルオロフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９１】
2017214290.tif 000193
アルゴン気流下、5-ブロモ-3-フルオロピコリン酸(7.57 g, 34.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液に、氷冷下、5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(6.69 g, 41.3 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.92 g, 41.3 mmol)、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(5.62 g, 41.3 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(12.2 g, 97%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 364/366 [M+H]+
【０３２２】
(2)  4-[[5-ブロモ-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸メチルの合成
【化１９２】
2017214290.tif 000194
アルゴン気流下、5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(3.78 g, 10.4 mmol)、4-アミノ酪酸メチル塩酸塩(3.19 g, 20.8 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.23 mL, 41.5 mmol)のN-メチルピロリドン(50 mL)混合物を、120 ℃で1時間撹拌した。氷冷下、水を加えて、混合物を30分室温で撹拌後、析出した固体を濾取し水で洗浄することにより、標記化合物(4.05 g, 85%)を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 461/463[M+H]+
【０３２３】
(3)  4-[[5-ブロモ-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸の合成
【化１９３】
2017214290.tif 000195
4-[[5-ブロモ-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸メチル(4.05 g, 8.78 mmol)のメタノール(25 mL)およびテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(2 mol/L, 8.78 mL, 17.6 mmol)を加えて、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加えた。混合物を氷冷し、塩酸(2 mol/L, 8.78 mL, 17.6 mmol)で酸性とした後、室温で30分間撹拌した。析出した固体を濾取し水で洗浄することにより、標記化合物(3.93 g, 100%)を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 447/449 [M+H]+
【０３２４】
(4)  5-ブロモ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９４】
2017214290.tif 000196
アルゴン気流下、4-[[5-ブロモ-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]ブタン酸(3.93 g, 8.79 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.02 g, 10.5 mmol)、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.44 g, 10.5 mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物に水50 mLを加えた後、混合物を超音波処理した後、30分間撹拌した。析出した固体を濾取し水で洗浄することにより、標記化合物(3.18 g, 84%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 429/431 [M+H]+
【０３２５】
(5)  5-(2-フルオロフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９５】
2017214290.tif 000197
5-ブロモ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.233 mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(65 mg, 0.466 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(9.5 mg, 0.011 mmol)、および炭酸ナトリウム水溶液(2 mol/L, 0.35 mL, 0.70 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)混合物を、マイクロ波反応装置により、160 ℃で5分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０)により精製し、標記化合物(87.7 mg, 85%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 445 [M+H]+
【０３２６】
実施例２８：  5-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-(2-アセチルフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９６】
2017214290.tif 000198
5-ブロモ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 469 [M+H]+
【０３２７】
(2)  5-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９７】
2017214290.tif 000199
5-(2-アセチルフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(136 mg, 0.290 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、-78 ℃で、メチルマグネシウムブロミド(0.92 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.95 mL, 0.87 mmol)を滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。再度、-78 ℃でメチルマグネシウムブロミド(0.92 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.95 mL, 0.87 mmol)を滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で塩酸(0.1 mol/L)を加えた後、混合物を室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０)により精製し、標記化合物(35.9 mg, 26%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 485 [M+H]+
【０３２８】
実施例２９：  5-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  [5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]ボロン酸の合成
【化１９８】
2017214290.tif 000200
アルゴン気流下、5-ブロモ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(1.00 g, 2.33 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.18 g, 4.65 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(95 mg, 0.12 mmol)、および酢酸カリウム(570 mg, 5.81 mmol)の1,4-ジオキサン(25 mL)混合物を、80 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を用いて濾過した後、水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール = 90:10)により精製し、標記化合物(280 mg, 31%)を茶色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 395 [M+H]+
【０３２９】
(2)  5-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化１９９】
2017214290.tif 000201
[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]ボロン酸を、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 477 [M+H]+
【０３３０】
実施例３０：  2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンズアミド
(1)  2-ブロモ-4-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンズアミドの合成
【化２００】
2017214290.tif 000202
2-ブロモ-4-クロロ安息香酸(235 mg, 1 mmol)、塩化オキサリル(0.172 mL, 2 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)のクロロホルム(4 mL)混合物を、1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣のピリジン(4 mL)溶液に、5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(195 mg, 1.2 mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(315 mg, 83%)を茶色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 379/381 [M+H]+
【０３３１】
(2)  4-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンズアミドの合成
【化２０１】
2017214290.tif 000203
2-ブロモ-4-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンズアミドを、実施例１の(7)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 384/386 [M+H]+
【０３３２】
(3)  2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンズアミドの合成
【化２０２】
2017214290.tif 000204
4-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンズアミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 494 [M+H]+
【０３３３】
実施例３１：  2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-3-カルボキサミド
(1)  2,6-ジクロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化２０３】
2017214290.tif 000205
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボニルクロリド(421 mg, 2 mmol)のピリジン(4 mL)溶液に、5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(324 mg, 2 mmol)を加えて、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(596 mg, 89%)を薄黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 336/338 [M+H]+
【０３３４】
(2)  4-[[6-クロロ-3-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-2-ピリジル]アミノ]ブタン酸メチルの合成
【化２０４】
2017214290.tif 000206
2,6-ジクロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-3-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 417/419 [M+H]+
【０３３５】
(3)  4-[[6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-2-ピリジル]アミノ]ブタン酸メチルの合成
【化２０５】
2017214290.tif 000207
4-[[6-クロロ-3-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-2-ピリジル]アミノ]ブタン酸メチルを、実施例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 527 [M+H]+
【０３３６】
(4)  2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化２０６】
2017214290.tif 000208
4-[[6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-2-ピリジル]アミノ]ブタン酸メチルを、実施例２７の(3)、および(4)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 495 [M+H]+
【０３３７】
実施例３２：  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２０７】
2017214290.tif 000209
アルゴン気流下、5-ブロモ-3-フルオロピコリン酸(7.57 g, 34.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液に、氷冷下、5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(6.69 g, 41.3 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.92 g, 41.3 mmol)、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(5.62 g, 41.3 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(12.2 g, 97%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 364/366 [M+H]+
【０３３８】
(2)  3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２０８】
2017214290.tif 000210
5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 430 [M+H]+
【０３３９】
(3)  3-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２０９】
2017214290.tif 000211
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 499 [M+H]+
【０３４０】
実施例３３：  3-[(4-アセトアミドシクロヘキシル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２１０】
2017214290.tif 000212
3-[(4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(30 mg, 0.057 mmol)、無水酢酸(0.006 mL, 0.063 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.012 mL, 0.069 mmol)のクロロホルム(1 mL)混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを順次加えて、混合物を撹拌した後、有機層をフェーズセパレーターにて濾過した。得られた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５)により精製し、標記化合物(31 mg, 96%)を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 566 [M+H]+
【０３４１】
実施例３４：  3-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]プロパン酸
(1)  3-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]プロパン酸メチルの合成
【化２１１】
2017214290.tif 000213
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 513 [M+H]+
【０３４２】
(2)  3-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]プロパン酸の合成
【化２１２】
2017214290.tif 000214
3-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]プロパン酸メチルを、実施例２７の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 499 [M+H]+
【０３４３】
実施例３５：  3-[アセチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２１３】
2017214290.tif 000215
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 511 [M+H]+
【０３４４】
(2)  3-[アセチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２１４】
2017214290.tif 000216
アルゴン気流下、水素化ナトリウム(16.7 mg, 0.418 mmol)および3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(71.1 mg, 0.139 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)混合物を10分撹拌した後、塩化アセチル(49.7 μL, 0.696 mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで5時間加熱還流した。室温まで冷却し、水素化ナトリウム(16.7 mg, 0.418 mmol)および塩化アセチル(49.7 μL, 0.696 mmol)を加え、反応混合物をさらに8時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０→６５：３５)により精製し、標記化合物(33.4 mg, 43%)を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 553 [M+H]+
【０３４５】
実施例３６：  3-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２１５】
2017214290.tif 000217
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を薄黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 485 [M+H]+
【０３４６】
(2)  3-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２１６】
2017214290.tif 000218
3-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１６の(4)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 599 [M+H]+
【０３４７】
(3)  3-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル-メチルスルホニル-アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２１７】
2017214290.tif 000219
アルゴン気流下、3-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(59.9 mg, 0.100 mmol)および水素化ナトリウム(12.0 mg, 0.300 mmol)のN-メチルピロリドン(2 mL)混合物を10分撹拌した後、塩化メタンスルホニル(23.2 μL, 0.300mmol)を加え、反応混合物を５０℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→３５：６５)により精製し、標記化合物(42.9 mg, 63%)を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 677 [M+H]+
【０３４８】
(4)  3-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２１８】
2017214290.tif 000220
3-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル-メチルスルホニル-アミノ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 563 [M+H]+
【０３４９】
実施例３７：  3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  N-[2-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成
【化２１９】
2017214290.tif 000221
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 570 [M+H]+
【０３５０】
(2)  3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２２０】
2017214290.tif 000222
水素化ナトリウム(60% オイル懸濁, 21 mg, 0.88 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)懸濁液に、N-[2-[[5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]カルバモイル]-3-ピリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチル(100 mg, 0.18 mmol)を加え、反応混合物を室温で29時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(60% オイル懸濁, 84 mg, 3.52 mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。さらに反応混合物に水素化ナトリウム(60% オイル懸濁, 84 mg, 3.52 mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物に水、および塩化アンモニウム水溶液を順次加えて、混合物を撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００)により精製し、標記化合物(33 mg, 37%)を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 496 [M+H]+
【０３５１】
実施例３８：  3-テトラヒドロピラン-3-イルオキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２２１】
2017214290.tif 000223
アルゴン気流下、水素化ナトリウム(16.0 mg, 0.4 mmol)のN-メチルピロリドン(2 mL)懸濁液にテトラヒドロピラン-3-オール(40.9 mg, 0.4 mmol)を加え、反応混合物を室温で10分撹拌した。続いて3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(42.9 mg, 0.1 mmol)を加え、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→５０：５０)により精製し、標記化合物(43.0 mg, 84%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 512 [M+H]+
【０３５２】
実施例３９：  3-(4-アセトアミドシクロヘキソキシ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２２２】
2017214290.tif 000224
アルゴン気流下、水素化ナトリウム(75 mg, 1.87 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)懸濁液に氷冷下、trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサノール(402 mg, 1.87 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。続いて3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(200 mg, 0.467 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。
得られた白色粉末の1,4-ジオキサン(5 mL)懸濁液に氷冷下、塩化水素(4mol/L 1,4-ジオキサン溶液, 1 mL)を加え、反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより白色粉末を得た。
得られた白色粉末のピリジン(2 mL)溶液に無水酢酸(0.053 mL, 0.560 mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を30分間撹拌し、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた白色粉末を逆相クロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液：０．０５％トリフルオロ酢酸／水溶液＝２５：７５→５５：４５)により精製し、標記化合物(27.3 mg, 10%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 567 [M+H]+
【０３５３】
実施例４０：  3-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-[2-(ベンジロキシメトキシ)-1-メチル-エトキシ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２２３】
2017214290.tif 000225
5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例３８と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色液体として得た。
APCI-MS: m/z 606 [M+H]+
【０３５４】
(2)  3-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２２４】
2017214290.tif 000226
3-[2-(ベンジロキシメトキシ)-1-メチル-エトキシ]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(115 mg, 0.190 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に10%パラジウム炭素(50 mg)、および濃塩酸(5摘)を加えて、水素気流下、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を珪藻土により濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1:99)により精製し、標記化合物(38.8 mg, 42%)を白色固体として得た。
APCI-MS: m/z 486 [M+H]+
【０３５５】
実施例４１：  3-(2-アセトアミドエチルスルファニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２２５】
2017214290.tif 000227
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(0.2 g, 0.466 mmol)および炭酸カリウム(0.092 g, 0.699 mmol)のジメチルスルホキシド溶液に、N-(2-メルカプトエチル)アセトアミド(0.072 mL, 0.61 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えて、混合物を撹拌し、クロロホルムで5回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→１０：９０)により精製し、標記化合物(0.21 g, 85%)を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 529 [M+H]+
【０３５６】
実施例４２：  3-(2-アセトアミドエチルスルホニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２２６】
2017214290.tif 000228
3-(2-アセトアミドエチルスルファニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(50 mg, 0.95 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸(54 mg, 0.19 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液、およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をフェーズセパレーターにて濾過した。得られた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→２０：８０)により精製し、標記化合物(48 mg, 91%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 561 [M+H]+
【０３５７】
実施例４３：  3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルスルファニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２２７】
2017214290.tif 000229
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例４１と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 584 [M+H]+
【０３５８】
(2)  3-(4-オキソシクロヘキシル)スルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２２８】
2017214290.tif 000230
3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルスルファニル)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.17 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(13 mg, 0.086 mmol)のアセトン/水(2 mL/ 1 mL)溶液を、室温で18時間撹拌し、さらに５０℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた後、混合物をフェーズセパレーターにて濾過した。得られた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50)により精製し、標記化合物(81 mg, 86%)を黄色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 540 [M+H]+
【０３５９】
(3)  3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２２９】
2017214290.tif 000231
3-(4-オキソシクロヘキシル)スルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例１６の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 542 [M+H]+
【０３６０】
実施例４４：  3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルホニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２３０】
2017214290.tif 000232
3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例４２と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 574 [M+H]+
【０３６１】
実施例４５：  3-シクロプロピルスルホニル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２３１】
2017214290.tif 000233
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.233 mmol)およびシクロプロピルスルフィン酸ナトリウム(33 mg, 0.256 mmol)のジメチルスルホキシド(2 mL)溶液を、マイクロ波反応装置により、185 ℃で30分間撹拌した。反応混合物にクロロホルム、水、および飽和食塩水を加えて、混合物を撹拌した。有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50)により精製し、標記化合物(69 mg, 58%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 516 [M+H]+
【０３６２】
実施例４６：  3-シアノ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２３２】
2017214290.tif 000234
3-フルオロ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド(1.00 g, 2.33 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、室温でトリメチルシリルシアニド(0.58 mL. 4.06 mmol)、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L テトラヒドロフラン溶液, 2.3 mL, 2.3 mmol)を加え、反応混合物を８０℃で１5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→３０：７０)により精製し、標記化合物(487 mg, 48%)を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 437 [M+H]+
【０３６３】
実施例４７：  3-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-5-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２３３】
2017214290.tif 000235
5-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２９の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 412 [M+H]+
【０３６４】
(2)  3-フルオロ-5-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２３４】
2017214290.tif 000236
3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 420 [M+H]+
【０３６５】
(3)  3-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-5-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２３５】
2017214290.tif 000237
3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 515 [M+H]+
【０３６６】
実施例４８：  5-(2-メチルスルホニルフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-フルオロ-5-(2-メチルスルホニルフェニル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２３６】
2017214290.tif 000238
3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 523 [M+H]+
【０３６７】
(2)  5-(2-メチルスルホニルフェニル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２３７】
2017214290.tif 000239
3-フルオロ-5-(2-メチルスルホニルフェニル)-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドを、実施例２７の(2)、(3)、および(4)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 505 [M+H]+
【０３６８】
実施例４９：  3-エトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミド
(1)  3-エトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルの合成
【化２３８】
2017214290.tif 000240
5-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸エチル(204 mg, 0.829 mmol)を、実施例１の(2)と同様の手法で処理して、固体を得た。
アルゴン気流下、得られた固体のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、炭酸カリウム(573 mg, 4.15 mmol)、およびヨウ化エチル(0.156 mL, 2.49 mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→３５：６５)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→３５：６５)により精製し、標記化合物(21.2 mg, 8%)を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 340 [M+H]+
【０３６９】
(2)  3-エトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化２３９】
2017214290.tif 000241
3-エトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸エチルを、実施例１の(5)、および(6)と同様の手法で順次処理することにより、標記化合物を黄色固体として得た。
APCI-MS: m/z 456 [M+H]+
【０３７０】
実施例５０−８３：
対応する原料化合物を、実施例１と同様の手法で処理することにより、下記第１表記載の化合物を得た。
【０３７１】
【表１】
2017214290.tif 000242
2017214290.tif 000243
2017214290.tif 000244
2017214290.tif 000245
2017214290.tif 000246
【０３７２】
実施例８４−９９：
対応する原料化合物を、実施例２と同様の手法で処理することにより、下記第２表記載の化合物を得た。
【０３７３】
【表２】
2017214290.tif 000247
2017214290.tif 000248
2017214290.tif 000249
【０３７４】
実施例１００：
対応する原料化合物を、実施例５と同様の手法で処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。
【０３７５】
【表３】
2017214290.tif 000250
【０３７６】
実施例１０１：
対応する原料化合物を、実施例１０と同様の手法で処理することにより、下記第４表記載の化合物を得た。
【０３７７】
【表４】
2017214290.tif 000251
【０３７８】
実施例１０２：
対応する原料化合物を、実施例１１と同様の手法で処理することにより、下記第５表記載の化合物を得た。
【０３７９】
【表５】
2017214290.tif 000252
【０３８０】
実施例１０３−１２１：
対応する原料化合物を、実施例１４と同様の手法で処理することにより、下記第６表記載の化合物を得た。
【０３８１】
【表６】
2017214290.tif 000253
2017214290.tif 000254
2017214290.tif 000255
【０３８２】
実施例１２２−１４０：
対応する原料化合物を、実施例１７と同様の手法で処理することにより、下記第７表記載の化合物を得た。
【０３８３】
【表７】
2017214290.tif 000256
2017214290.tif 000257
2017214290.tif 000258
【０３８４】
実施例１４１：
対応する原料化合物を、実施例１８と同様の手法で処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。
【０３８５】
【表８】
2017214290.tif 000259
【０３８６】
実施例１４２−１４７：
対応する原料化合物を、実施例１９と同様の手法で処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。
【０３８７】
【表９】
2017214290.tif 000260
【０３８８】
実施例１４８−１５１：
対応する原料化合物を、実施例２０と同様の手法で処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
【０３８９】
【表１０】
2017214290.tif 000261
【０３９０】
実施例１５２−１７５：
対応する原料化合物を、実施例２２と同様の手法で処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得た。
【０３９１】
【表１１】
2017214290.tif 000262
2017214290.tif 000263
2017214290.tif 000264
2017214290.tif 000265
【０３９２】
実施例１７６：
対応する原料化合物を、実施例２３と同様の手法で処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得た。
【０３９３】
【表１２】
2017214290.tif 000266
【０３９４】
実施例１７７−１８２：
対応する原料化合物を、実施例２５と同様の手法で処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得た。
【０３９５】
【表１３】
2017214290.tif 000267
【０３９６】
実施例１８３−１８９：
対応する原料化合物を、実施例２６と同様の手法で処理することにより、下記第１４表記載の化合物を得た。
【０３９７】
【表１４】
2017214290.tif 000268
2017214290.tif 000269
【０３９８】
実施例１９０−２０２：
対応する原料化合物を、実施例２７と同様の手法で処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得た。
【０３９９】
【表１５】
2017214290.tif 000270
2017214290.tif 000271
【０４００】
実施例２０３：
対応する原料化合物を、実施例２９と同様の手法で処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得た。
【０４０１】
【表１６】
2017214290.tif 000272
【０４０２】
実施例２０４、２０５：
対応する原料化合物を、実施例３０と同様の手法で処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得た。
【０４０３】
【表１７】
2017214290.tif 000273
【０４０４】
実施例２０６−２９８：
対応する原料化合物を、実施例３２と同様の手法で処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。
【０４０５】
【表１８】
2017214290.tif 000274
2017214290.tif 000275
2017214290.tif 000276
2017214290.tif 000277
2017214290.tif 000278
2017214290.tif 000279
2017214290.tif 000280
2017214290.tif 000281
2017214290.tif 000282
2017214290.tif 000283
2017214290.tif 000284
2017214290.tif 000285
2017214290.tif 000286
2017214290.tif 000287
【０４０６】
実施例２９９：
対応する原料化合物を、実施例３３と同様の手法で処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得た。
【０４０７】
【表１９】
2017214290.tif 000288
【０４０８】
実施例３００−３０３：
対応する原料化合物を、実施例３４と同様の手法で処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。
【０４０９】
【表２０】
2017214290.tif 000289
【０４１０】
実施例３０４−３０７：
対応する原料化合物を、実施例３５と同様の手法で処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。
【０４１１】
【表２１】
2017214290.tif 000290
【０４１２】
実施例３０８：
対応する原料化合物を、実施例３６と同様の手法で処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得た。
【０４１３】
【表２２】
2017214290.tif 000291
【０４１４】
実施例３０９−３２３：
対応する原料化合物を、実施例３８と同様の手法で処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得た。
【０４１５】
【表２３】
2017214290.tif 000292
2017214290.tif 000293
2017214290.tif 000294
【０４１６】
実施例３２４−３２６：
対応する原料化合物を、実施例３９と同様の手法で処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。
【０４１７】
【表２４】
2017214290.tif 000295
【０４１８】
実施例３２７−３２８：
対応する原料化合物を、実施例４０と同様の手法で処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０４１９】
【表２５】
2017214290.tif 000296
【０４２０】
実施例３２９−３４２：
対応する原料化合物を、実施例４１と同様の手法で処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０４２１】
【表２６】
2017214290.tif 000297
2017214290.tif 000298
2017214290.tif 000299
【０４２２】
実施例３４３−３５５：
対応する原料化合物を、実施例４２と同様の手法で処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０４２３】
【表２７】
2017214290.tif 000300
2017214290.tif 000301
【０４２４】
実施例３５６：
対応する原料化合物を、実施例４３と同様の手法で処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得た。
【０４２５】
【表２８】
2017214290.tif 000302
【０４２６】
実施例３５７：
対応する原料化合物を、実施例４４と同様の手法で処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０４２７】
【表２９】
2017214290.tif 000303
【０４２８】
実施例３５８：
対応する原料化合物を、実施例４５と同様の手法で処理することにより、下記第３０表記載の化合物を得た。
【０４２９】
【表３０】
2017214290.tif 000304
【０４３０】
実施例３５９−３６１：
対応する原料化合物を、実施例４７と同様の手法で処理することにより、下記第３１表記載の化合物を得た。
【０４３１】
【表３１】
2017214290.tif 000305
【０４３２】
参考例１：  tert-ブチル-[[(4S)-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-4-イル]オキシ]-ジフェニル-シラン
（1）  2-[[(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-ヒドロキシ-プロピル]カルバモイル]安息香酸の合成
【化２４０】
2017214290.tif 000306
水酸化ナトリウム (295 mg, 7.38 mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、氷冷下、ベンジルメルカプタン (0.865 mL, 7.38 mmol)を滴下した後、(S)-N-グリシジルフタルイミド (1.25 g, 6.15 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、混合物をクロロホルムで２回洗浄した。水層を氷冷し、2 mol/L塩酸で酸性とした。混合物を室温で30分間撹拌後、析出した固体を濾取し水で洗浄することにより、標記化合物(2.02 g, 95%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 346 [M+H]+
【０４３３】
（2）  2-[(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-ヒドロキシ-プロピル]イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【化２４１】
2017214290.tif 000307
2-[[(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-ヒドロキシ-プロピル]カルバモイル]安息香酸 (2.02 g, 5.85 mmol)の塩化水素(4 mol/L 1,4-ジオキサン溶液, 29 mL)溶液を、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０)により精製し、標記化合物(1.59 g, 83%)を白色粉末として得た。
APCI-MS: m/z 328 [M+H]+
【０４３４】
（3）  2-[(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-プロピル]イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【化２４２】
2017214290.tif 000308
2-[(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-ヒドロキシ-プロピル]イソインドリン-1,3-ジオン (1.59 g, 4.86 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (16 mL)溶液に、イミダゾール (992 mg, 14.6 mmol)およびtert-ブチルジフェニルクロロシラン (1.37 mL, 5.34 mmol)を順次加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。さらに反応混合物にイミダゾール (496 mg, 7.28 mmol)およびtert-ブチルジフェニルクロロシラン (0.686 mL, 2.67 mmol)を順次加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０)により精製し、標記化合物(1.90 g, 69%)を白色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 583 [M+NH4]+
【０４３５】
（4）  (2S)-3-ベンジルスルファニル-2-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-プロパン-1-アミンの合成
【化２４３】
2017214290.tif 000309
2-[(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-プロピル]イソインドリン-1,3-ジオン (1.90 g, 3.36 mmol)およびヒドラジン一水和物 (504 mg, 10.1 mmol)のエタノール(17 mL)懸濁液を、加熱還流下、2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝１００：０→９２：８)により精製し、標記化合物(1.30 g, 89%)を白色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 436 [M+H]+
【０４３６】
（5）  tert-ブチル-[[(4S)-1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-4-イル]オキシ]-ジフェニル-シランの合成
【化２４４】
2017214290.tif 000310
(2S)-3-ベンジルスルファニル-2-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-プロパン-1-アミン (1.30 g, 3.00 mmol)の酢酸 (47 mL)および水 (5.2 mL)溶液に、氷冷下、N-クロロスクシンイミド (2.0 g, 15.0 mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、混合物を撹拌し、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０)により精製し、標記化合物(1.05 g, 93%)を白色液体として得た。
APCI-MS: m/z 393 [M+NH4]+
【０４３７】
参考例２：  tert-ブチル-(1,1-ジオキソチアジナン-5-イル)オキシ-ジフェニル-シラン
（1）  2-[(4-ベンジルスルファニル-3-ヒドロキシ-ブチル)カルバモイル]安息香酸の合成
【化２４５】
2017214290.tif 000311
2-[2-(オキシラン-2-イル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオンを、参考例１の(1)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 360 [M+H]+
【０４３８】
（2）  2-(4-ベンジルスルファニル-3-ヒドロキシ-ブチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【化２４６】
2017214290.tif 000312
2-[(4-ベンジルスルファニル-3-ヒドロキシ-ブチル)カルバモイル]安息香酸を、参考例１の(2)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 342 [M+H]+
【０４３９】
（3）  2-[4-ベンジルスルファニル-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-ブチル]イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【化２４７】
2017214290.tif 000313
2-(4-ベンジルスルファニル-3-ヒドロキシ-ブチル)イソインドリン-1,3-ジオンを、参考例１の(3)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 597 [M+NH4]+
【０４４０】
（4）  4-ベンジルスルファニル-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-ブタン-1-アミンの合成
【化２４８】
2017214290.tif 000314
2-[4-ベンジルスルファニル-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-ブチル]イソインドリン-1,3-ジオンを、参考例１の(4)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 450 [M+H]+
【０４４１】
（5）  tert-ブチル-(1,1-ジオキソチアジナン-5-イル)オキシ-ジフェニル-シランの合成
【化２４９】
2017214290.tif 000315
4-ベンジルスルファニル-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-ブタン-1-アミンを、参考例１の(5)と同様の手法で処理することにより、標記化合物を無色粘体として得た。
APCI-MS: m/z 407 [M+NH4]+
【０４４２】
参考例３：  (6R)-6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]モルホリン-3-オン
【化２５０】
2017214290.tif 000316
(R)-6-ヒドロメチルモルホリン-3-オン(3.4 g, 25.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(68 mL)溶液に、イミダゾール (2.1 g, 31.1 mmol)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン (4.3 g, 28.5 mmol)を順次加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて、混合物を撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、フェーズセパレーターにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０)により精製し、標記化合物(6.81 g, 100%)を無色液体として得た。
APCI-MS: m/z 246 [M+NH4]+
【０４４３】
薬理学的実験
１．ＴＲＰＭ８阻害試験
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ＴＲＰＭ８阻害試験に用いた。
方法：
試験化合物の機能活性はカルシウム感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウム濃度変化を測定することによって評価した。蛍光シグナルの変化は、浜松フォトニクスのFunctional Drug Screening System (FDSS)による細胞イメージング技術を用いて測定した。細胞内カルシウム濃度の上昇はメントールによって活性化させることで検出可能であった。
ヒト型TRPM8を安定発現させたHEK293細胞をフラスコで培養した。アッセイ当日、フラスコから培地を除き、細胞をリン酸緩衝食塩液(phosphate-buffered saline: PBS)で洗浄後、2 ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（EDTA・2Na）含有PBSで回収した。次いで細胞を、3 μｍｏｌ／Ｌ Fura-2AMおよび0.01% Pluronic F-127を含む測定溶液で60分間インキュベートした。引き続き、ウェルあたり20,000-50,000個の懸濁細胞を各種濃度の試験化合物と各ウェル内にて20分間３７℃でインキュベートした。10 μｍｏｌ／Ｌ メントールによって惹起される細胞内カルシウム濃度変化は、FDSSを用いて2分間測定した。50%阻害濃度（ＩＣ５０値）は4点での濃度反応試験から算出した。濃度反応曲線は各データポイントあたり４ウェルの平均値を用いて作成した。
結果:
各検体のＩＣ５０値を下記第３２表に示す。
【０４４４】
【表３２】
2017214290.tif 000317
2017214290.tif 000318
2017214290.tif 000319
2017214290.tif 000320
2017214290.tif 000321
2017214290.tif 000322
2017214290.tif 000323
2017214290.tif 000324
【０４４５】
２．ラットにおけるin vivo ＴＲＰＭ８拮抗作用試験
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ラットにおけるＴＲＰＭ８拮抗作用試験に用いた。
方法：
試験化合物のin vivo拮抗活性をラットwet-dog shakes (WDS)モデルにおいて評価した。ラットは、TRPM8作動薬であるメントールに応答して身震い行動（shaking behavior）を示す。メントール投与の前にTRPM8遮断薬でラットを前処置すると、観測される身震い行動が抑制される。
Sprague Dawley (SD)系雄性ラットにおけるTRPM8遮断薬のメントール誘発性身震い行動に対する抑制活性を評価するために、メントール負荷（50 mg/kg, 腹腔内投与, 10% マクロゴール15ヒドロキシステアレート/生理食塩水溶液）の1、2、または4時間前に試験化合物（0.1または0.3 mg/kg, 経口投与, 0.5% メチルセルロース溶液; N = 3-4/群）を投与した。メントール投与後、自発的WDSの回数を5分間計測した。ビヒクル前処置と比較した自発的WDS行動の抑制を抑制率(%)として表し、以下のように計算する。
阻害率(%) = [1-(試験化合物投与群におけるWDS回数/ビヒクル投与群におけるWDS回数)] x100。
【産業上の利用可能性】
【０４４６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛（好ましくは、冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛））の予防・治療に有用である。