(57)【要約】【課題】  特定の不純物量が低減した、高純度の（‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボキサミド］）を効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】  １‐（３−ヒドロキシプロピル）‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボニトリルを水溶性有機溶媒、水または水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中においてアルカリ存在下、酸化剤を用いて、反応温度１５℃以下で加水分解する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2016088847.tif 000010
で示される１‐（３−ヒドロキシプロピル）‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１H‐インドール‐７‐カルボニトリルを水溶性有機溶媒、水または水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中においてアルカリ存在下、酸化剤を用いて加水分解を行う工程において、加水分解における反応温度を１５℃以下とすることを特徴とする（‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボキサミド］）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロドシン（化学名称：（‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボキサミド］）の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（２）
【０００３】
【化１】
2016088847.tif 000002
【０００４】
で示されるシロドシンは、選択的な尿路平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響を与えることなく尿道内圧を低下させ、さらにα１Ａアドレナリン受容体サブタイプに選択的に作用して、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるシロドシンは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。
【０００５】
シロドシンの製造方法としては、下記式（１）
【０００６】
【化２】
2016088847.tif 000003
【０００７】
で示される１‐（３−ヒドロキシプロピル）‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１H‐インドール‐７‐カルボニトリル（以下カルボニトリル体とも言う。）のシアノ基を水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中においてアルカリ存在下、酸化剤を用いて加水分解してカルバモイル基とすることによって、シロドシンを製造するという方法が特許文献１及び２に記載されている。
【０００８】
なお、上記カルボニトリル体の製造方法としては、特許文献１では下記式（３）
【０００９】
【化３】
2016088847.tif 000004
【００１０】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンと、下記式（４）
【００１１】
【化４】
2016088847.tif 000005
【００１２】
（式中のＸは、求核置換反応によって脱離する官能基を示す。）
で示される化合物とを塩基存在下、求核置換反応させて、下記式（５）
【００１３】
【化５】
2016088847.tif 000006
【００１４】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン（以下、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体とも言う。）とし、得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体をシュウ酸塩とした結晶を析出させることにより精製した後、フェニルエステル基を適当な溶媒中で加水分解して水酸基とすることによって製造する方法が記載されている。また、特許文献２には同様にして得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体を酒石酸塩とした結晶を析出させることにより精製した後、フェニルエステル基を適当な溶媒中で加水分解して水酸基とすることによってカルボニトリル体を製造する方法が記載されている。
【００１５】
このようにして得られたシロドシンは特許文献１及び特許文献２では例えば酢酸エチルからの再結晶操作で精製する方法が、また特許文献３には特許文献１及び特許文献２とは別の方法で合成したシロドシンではあるが、得られたシロドシンをカラムクロマトグラフィーによって精製する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特許第５０４９０１３号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／１４７０１９号パンフレット
【特許文献３】特許第２９４４４０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
前述のように医薬品原薬は非常に高純度なものが求められており、例えば９９．９％以上の純度が求められることも多い。前記加水分解反応では、反応が進行するにつれ、得られたシロドシンのカルバモイル基が更に加水分解され、下記式（６）
【００１８】
【化６】
2016088847.tif 000007
【００１９】
で示される（‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボキシル］（以下、カルボキシル体とも言う。）が副生することが分かった。更に、カルボキシル体の生成速度は、反応が進行しシロドシンの生成量が増加すると共に増大し、例えば上記反応の反応転化率が９９％となった時点ではカルボキシル体量がHPLC純度で０．１％以上となることも確認された。このカルボキシル体は精製操作によって除去することが難しく、特許文献３に記載のカラムクロマトグラフィーによる精製方法では、操作が煩雑であり工業的手法には適しておらず、特許文献１及び特許文献２に記載の再結晶操作による精製方法ではシロドシンの純度を向上することはできたが、該不純物は除去できなかった。
【００２０】
また、上記加水分解中、カルボキシル体が増加傾向となった直後（反応転化率８５％、カルボキシル体量０．０２％）に反応を終結させたところ、カルボニトリルが十分にシロドシンへと変換される間に反応を止めることから、収率及び純度の低下を招き、高純度のシロドシンを十分な量得ることは困難であった。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、カルボニトリル体を加水分解してシロドシンを製造する方法において、カルボキシル体の含有量が低減された、高純度のシロドシンを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者は、上記課題を解決するために、シロドシン合成方法について鋭意検討を行った。その結果、カルボニトリル体の加水分解反応の反応温度を低下させることによって、驚くべきことにカルボキシル体の生成反応が選択的に速度低下し、シロドシンの生成に影響を与えることなくカルボキシル体の生成を抑制できることが分かった。このような効果が得られる理由としてはカルボキシル体生成反応とシロドシン生成反応の活性化エネルギーに大きな差があることが考えられる。
【００２３】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【００２４】
【化７】
2016088847.tif 000008
【００２５】
で示される１‐（３−ヒドロキシプロピル）‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１H‐インドール‐７‐カルボニトリルを水溶性有機溶媒、水または水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中においてアルカリ存在下、酸化剤を用いて加水分解を行う工程において、加水分解における反応温度を１５℃以下とすることを特徴とする（‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボキサミド］）の製造方法である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、カルボニトリル体を加水分解させる際の反応温度を１５℃以下とすることによって不純物、特にカルボキシル体の含有量が低減されたシロドシンを収率良く製造することができる。また、得られるシロドシンはカルボキシル体の含有量が低減されているので、精製することにより容易に高純度のものとすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、カルボニトリル体を水溶性有機溶媒、水または水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で酸化剤を加えて加水分解を行い、シロドシンを製造する方法において、加水分解における反応温度が１５℃以下であることを特徴とする方法である。
【００２８】
まず、本発明で使用するカルボニトリル体、反応溶媒について説明する。
【００２９】
（カルボニトリル体）
本発明で使用されるカルボニトリル体は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には前記特許文献１に記載された方法、すなわち、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体のシュウ酸塩のフェニルエステル基を加水分解する方法、及び特許文献２に記載されたＮ‐アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩のフェニルエステル基を加水分解する方法によって製造することができる。
【００３０】
当該カルボニトリル体は、前記カルボニトリル体を８０％以上含むものであれば良く、最終的に得られるシロドシンの結晶の純度や収率を考慮すると、カルボニトリル体を８５％以上含むことが好ましく、さらにはカルボニトリル体を９０％以上含むものであることが好ましい。また、当該カルボニトリル体はオイル状で得られることがほとんどであるが、形態は特に制限されず、オイル状であってもよく、塩形成させることによって固体で得ても良く、さらには反応に用いた溶媒の溶液であってもよく、加水分解反応に影響を及ぼさない範囲で他の溶媒を含んでいても良い。
【００３１】
（反応溶媒）
本発明で使用される溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルスルホキシド等の任意の割合で水と混和する水溶性有機溶媒、水または水溶性有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、これらのうち水とジメチルスルホキシドとの混合溶媒が好ましい。
【００３２】
（アルカリ・酸化剤）
加水分解は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩などのアルカリを用いて行うことができるが、特にアルカリ金属水酸化物を用いて行うのが好ましい。また、加水分解に用いる酸化剤は特に制限されるものではなく、シアノ基が酸化し、カルバモイルが得られれば良いが、特に過酸化水素の存在下に行うのがこの好ましい。
【００３３】
（加水分解反応工程）
当該反応工程は、反応温度を１５℃以下とすること以外、特に制限されるものではなく、カルボニトリル体を前記溶媒中でアルカリ及び酸化剤と接触させシロドシンが得られれば良い。
【００３４】
加水分解反応はカルボニトリル体を溶媒に完全に溶解させて反応を行っても良いし、スラリー状態で反応を行っても良く、溶液調製に用いる溶媒の量は特に制限されるものではない。アルカリ及び酸化剤を加える順序も特に制限はないが、反応と共に発熱することからアルカリを加えた後、冷却しながら酸化剤を加えることが好ましい。この場合アルカリを加える作業は室温で実施しても良い。加水分解に用いるアルカリ及び酸化剤の量は一般的な加水分解に用いられる量で良く、カルボニトリル体に対しそれぞれ０．５〜２当量であることが好ましい。
【００３５】
当該加水分解工程では加水分解反応を反応温度１５℃以下で実施するが、反応速度を考慮すると０℃〜１５℃とすることが好ましく、カルボキシル体の生成をほぼ抑制できることから０℃から１０℃とすることが特に好ましい。反応時間は反応転化率が９５％以上となるまで実施することが望ましいため、反応温度によって最適条件は変化するが３時間以上４８時間未満とすることが好ましい。
【００３６】
このようにして製造されたシロドシン含有反応液は公知の方法、例えば反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終息させ、酢酸エチルを用いて抽出した後、結晶化を行うことによってシロドシンの結晶を得ることができる。
【００３７】
本発明の製造方法によって得られるシロドシンはカルボキシル体の含有量が低減されているので、結晶化工程を経たシロドシンは非常に高純度となり、過度の精製操作を行うことなく、効率的に医薬品用途とし得る高純度のシロドシンを製造することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００３９】
本実施例において、カルボニトリル体、シロドシンの純度、並びに、シロドシンの不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
【００４０】
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）
測定波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸２．８ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液にトリエチルアミンを加えて液性をｐＨ２．４に調整した緩衝液９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬとを混合した溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ
測定時間：６０分
上記条件において、カルボニトリル体は約２３分、シロドシンは約１０分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【００４１】
【表１】
2016088847.tif 000009
【００４２】
また、本実施例においてカルボニトリル体の加水分解の反応転化率は下記式で計算した。
【００４３】
反応転化率（％）＝（シロドシンのＨＰＬＣ面積値）／（シロドシンのＨＰＬＣ面積値＋カルボニトリル体のＨＰＬＣ面積値）×１００
【００４４】
実施例１
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三口フラスコにオイル状のカルボニトリル体３．５５ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．４５％）を投入し、ジメチルスルホキシド３５．５ｍＬを加え固体が全て溶解したことを確認した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬを加え撹拌混合し、１０℃に冷却した。これに溶液温度が１０℃を越えないように３０％過酸化水素水１．５ｍＬを滴下し１０℃で１７時間撹拌した。ＨＰＬＣで確認した所、反応転化率が９９％でカルボキシル体の面積比率は０．０１％であった。得られた反応液に２％亜硫酸ナトリウム水溶液６０ｍＬを加え反応を停止した後、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。酢酸エチルを５ｍＬまで濃縮した後に、６５℃まで加熱、析出した結晶の溶解を確認した後、４℃まで冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル５ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、シロドシンの結晶２．７８ｇ（純度９９．７３％、カルボキシル体含有量０．０１％）を得た（収率  ７５．５％）。
【００４５】
参考例１
撹拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬ三口フラスコに実施例１で得られたシロドシンの結晶２．７８ｇを投入し、酢酸エチル２８ｍＬを加えた。溶液を６５℃まで加熱し、結晶が溶解したことを確認した後、冷却を行った。成り行きで室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、シロドシンの結晶を得た。同様の精製操作を更に１回行い、シロドシンの結晶２．３９ｇ（純度９９．９４％、カルボキシル体含有量０．０１％）を得た（収率８６．０％：総収率６４．９％）。
【００４６】
実施例２
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三口フラスコにオイル状のカルボニトリル体４．０５ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．４５％）を投入し、ジメチルスルホキシド４０ｍＬを加え固体が全て溶解したことを確認した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍＬを加え撹拌混合し、１０℃に冷却した。これに溶液温度が１５℃を越えないように３０％過酸化水素水１．７ｍＬを滴下し１５℃で１７時間撹拌した。ＨＰＬＣで確認した所、反応転化率が９９％でカルボキシル体の面積比率は０．０２％であった。得られた反応液に２％亜硫酸ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え反応を停止した後、酢酸エチル６０ｍＬで抽出した。酢酸エチルを４０ｍＬまで濃縮した後に、６５℃まで加熱、析出した結晶の溶解を確認した後、４℃まで冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、シロドシンの結晶  ２．９６ｇ（純度９９．７２％、カルボキシル体含有量０．０２％）を得た（収率  ７０．４３％）。
【００４７】
更に得られた結晶のうち２．５０ｇを参考例１と同様の精製操作を行ったところシロドシンの結晶２．２０ｇ（純度９９．９２％、カルボキシル体含有量０．０２％）を得た（収率８８．０％、全体収率６２．０％）。
【００４８】
実施例３
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三口フラスコにオイル状のカルボニトリル体２２．５２ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．４５％）を投入し、ジメチルスルホキシド２３０ｍＬを加え固体が全て溶解したことを確認した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液１５．８ｍＬを加え撹拌混合し、１０℃に冷却した。これに溶液温度が５℃を越えないように３０％過酸化水素水９．５ｍＬを滴下し１０℃で４０時間撹拌した。ＨＰＬＣで確認した所、反応転化率が９９％でカルボキシル体は確認されなかった。得られた反応液に２％亜硫酸ナトリウム水溶液３８０ｍＬを加え反応を停止した後、酢酸エチル３４０ｍＬで抽出した。酢酸エチルを２２５ｍＬまで濃縮した後に、６５℃まで加熱、析出した結晶の溶解を確認した後、４℃まで冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル２５ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、シロドシンの結晶  １６．７５ｇ（純度９９．６７％、カルボキシル体０．０１％未満）を得た（収率  ７１．６８％）。
【００４９】
更に参考例１と同様の精製操作を行ったところシロドシンの結晶１５．４９ｇ（純度９９．９６％、カルボキシル体０．０１％未満）を得た（収率９２．４％、全体収率６６．２％）。
【００５０】
比較例１
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三口フラスコにオイル状のカルボニトリル体１３．３４ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．４５％）を投入し、ジメチルスルホキシド１３４ｍＬを加え固体が全て溶解したことを確認した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液９．４ｍＬを加え撹拌混合し、２０℃に冷却した。これに溶液温度が２０℃を維持するように３０％過酸化水素水５．６ｍＬを滴下し２０℃で１７時間撹拌した。ＨＰＬＣで確認した所、反応転化率が９９％でカルボキシル体の面積比率は０．２１％であった。得られた反応液に２％亜硫酸ナトリウム水溶液２３０ｍＬを加え反応を停止した後、酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した。酢酸エチルを１３０ｍＬまで濃縮した後に、６５℃まで加熱、析出した結晶の溶解を確認した後、４℃まで冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル１５ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、シロドシンの結晶  １０．３０ｇ（純度９９．０９％、カルボキシル体含有量０．２１％）を得た（収率  ７４．４１％）。
【００５１】
更に参考例１と同様の精製操作を行ったところシロドシンの結晶７．９９ｇ（純度９９．４９％、カルボキシル体含有量０．２１％）を得た（収率７７．６％、全体収率５７．７％）。
【００５２】
比較例２
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三口フラスコにオイル状のカルボニトリル体４．０５ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．４５％）を投入し、ジメチルスルホキシド４０ｍＬを加え固体が全て溶解したことを確認した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍＬを加え撹拌混合し、２０℃に冷却した。これに溶液温度が２０℃を維持するように３０％過酸化水素水１．７ｍＬを滴下し２０℃で撹拌し、ＨＰＬＣでカルボキシル体の面積比率が０．０２％となったところで反応を停止した。反応添加率は約８５％であった。得られた反応液に２％亜硫酸ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え反応を停止した後、酢酸エチル６０ｍＬで抽出した。酢酸エチルを３０ｍＬまで濃縮した後に、６５℃まで加熱、析出した結晶の溶解を確認した後、４℃まで冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、シロドシンの結晶  ２．３８ｇ（純度９８．９０％、カルボキシル体含有量０．０２％）を得た（収率  ５６．６３％）。
【００５３】
更に参考例１と同様の精製操作を行ったところシロドシンの結晶２．０６ｇ（純度９９．８８％、カルボキシル体含有量０．０２％）を得た（収率８６．６％、全体収率４９．０％）。