(57)【要約】【課題】本発明は、患者の血漿中の低密度タンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の著しい上昇によって特徴づけられる障害を処置するための用量減量戦略を利用した治療的投薬レジメンに関する。【解決手段】対象治療的投薬レジメンは、少なくとも約１００ｍｇの初回用量としての抗前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を単回投与または複数回投与として送達することと、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量で単回投与または複数回投与として送達することとを含む。【選択図】図１
2016069373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害の処置において使用するための前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体であって、少なくとも約１００ｍｇの初回用量での単回投与または複数回投与として送達され、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達され、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、拮抗抗体。
【請求項２】
後続用量が初回用量の約三分の二である、請求項１に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項３】
後続用量が初回用量の約二分の一である、請求項１に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項４】
初回用量が１５０ｍｇであり、後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ未満となった後に、２週間毎に１５０ｍｇ未満まで減らされる、請求項１に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項５】
後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７５ｍｇまで減らされる、請求項４に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項６】
後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に１００ｍｇである、請求項４に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項７】
後続用量が、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に患者に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項８】
前記後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、２回目の後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが後続用量中に再度約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に投与され、初回用量の三分の一または四分の一までさらに減らされ、単回または複数回投与として送達される、請求項３に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項９】
前記後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の三分の二まで減らされ、２週間毎に投与され、２回目の後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが後続用量中に再度約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に投与され、今度は、初回用量の三分の一または四分の一までさらに減らされ、単回または複数回投与として送達される、請求項２に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１０】
前記後続用量が、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、その後、前記後続用量が、患者の少なくともさらに約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが２週間毎の後続用量中に再度２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に投与される、請求項１に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１１】
前記後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、その後、前記後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが２週間毎の後続用量中に再度２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に投与される、請求項１に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１２】
初回用量が１５０ｍｇであり、後続用量が７５ｍｇである、請求項１０または１１に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１３】
ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量の前にスタチンが投与されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１４】
スタチンの１日用量が投与されている、請求項１３に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１５】
スタチンの安定用量が、ＰＣＳＫ９抗体の初回用量の前に少なくとも約２、３、４、５、または６週間の間投与されている、請求項１３または１４に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１６】
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはその任意の薬学的に許容できる塩、もしくは立体異性体である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１７】
１日のスタチン用量が、４０ｍｇのアトルバスタチン、８０ｍｇのアトルバスタチン、２０ｍｇのロスバスタチン、４０ｍｇのロスバスタチン、４０ｍｇのシンバスタチン、および８０ｍｇのシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１６に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１８】
障害が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、および／または冠状動脈性心疾患である、請求項１から１７のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項１９】
ＬＤＬＲが配列番号１のＰＣＳＫ９と結合することを遮断する、請求項１から１８のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２０】
アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、エボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））、ＲＥＧＮ７２８、ＬＧＴ２０９、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、Ｊ１６、Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）、３１Ｈ４、１１Ｆ１、１２Ｈ１１、８Ａ１、８Ａ３、３Ｃ４、３００Ｎ、または１Ｄ０５である、請求項１から１８のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２１】
配列番号２に示すアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号３に示すアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２２】
配列番号４、５、または６に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号７または８に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および配列番号９に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体、ならびに配列番号１０に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１１に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１２に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２３】
配列番号１３を有する軽鎖と配列番号１４を有する重鎖とを含み、配列番号１４のＣ末端リシンを有するまたは有さない、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２４】
ＬＤＬ−Ｃレベルが、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも約１０％低い、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２５】
ＬＤＬ−Ｃレベルが、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与した後に、少なくとも約６５、６０、５５、４５、４０、３５、３０、２５、２０、または１５ｍｇ／ｄＬ以下である、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体を使用した、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置する方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法における、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置するための医薬の製造におけるＰＣＳＫ９拮抗抗体の使用。
【請求項２８】
血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が投薬レジメン中に眼病変を呈する場合は、眼病変を呈した後の後続用量中のＰＣＳＫ９拮抗抗体の量を、眼病変を呈する前の用量に比べて減らすことを特徴とする、方法。
【請求項２９】
眼病変が、眼瞼炎、白内障、結膜炎、角膜びらん、緑内障、眼充血、飛蚊症、ドライアイ、眼出血、眼そう痒症、眼瞼痛、外傷、感染症、および角膜病変からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
眼病変が、角膜感染症、角膜びらん、角膜への外傷、細菌性角膜感染症、真菌性角膜感染症、角膜炎、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図状斑点状指紋萎縮症、帯状ヘルペス、角膜上皮の腫脹、虹彩角膜内皮症候群、眼ヘルペス角膜移植、およびレーザー眼科手術からなる群から選択される角膜病変である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法におけるＰＣＳＫ９拮抗抗体の使用。
【請求項３２】
請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法における、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置するための医薬の製造におけるＰＣＳＫ９拮抗抗体の使用。
【請求項３３】
容器と、容器内のＰＣＳＫ９拮抗抗体を含む組成物と、少なくとも約１００ｍｇの初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体での単回投与または複数回投与として送達し、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達し、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔であるという指示を含む添付文書とを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、どちらもその全体が本明細書中に参考として組み込まれている、２０１４年９月２３日に出願の米国仮出願第６２／０５４，２２６号および２０１４年１２月１８日に出願の米国仮特許出願第６２／０９３，８８５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、治療有効量の、ヒトＰＣＳＫ９タンパク質と特異的に結合する前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を使用した、患者においてＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させるための用量減量戦略を利用した治療的投薬レジメンに関する。対象処置は、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、および、より一般には心血管疾患（ＣＶＤ）を含めた、コレステロールおよびリポタンパク質の代謝障害の処置において使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
近年、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）はコレステロール代謝の調節において中心的役割を果たすものとして認識されており、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）を予防および処置するための有望な標的として浮上している（たとえばＳｅｉｄａｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、１００：９２８〜３３、２００３を参照）。ＰＣＳＫ９中の機能獲得型（ＧＯＦ）突然変異は、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）（たとえばＡｂｉｆａｄｅｌら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、３４：１５４〜６、２００３を参照）、軽度から重度の高コレステロール血症、およびＣＨＤの危険性の増加（たとえばＤａｖｉｇｎｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．、１２：３０８〜１５、２０１０を参照）に関連していることが見出されている。反対に、ＰＣＳＫ９中の機能喪失型（ＬＯＦ）突然変異は、生涯にわたる低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下に関連している（たとえば、Ｃｏｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、３７：１６１〜５、２００５、およびＴｉｂｏｌｌａら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．、２１：８３５〜４３、２０１１を参照）。さらに、ＰＣＳＫ９中のＬＯＦ突然変異はアテローム性動脈硬化症およびＣＨＤの危険性を低下させることが見出されている一方で（たとえば、Ｃｏｈｅｎら、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ、３５４：１２６４〜７２、２０１０、Ｂｅｎｎら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、５５：２８３３〜４２、２０１０を参照）、ＰＣＳＫ９の完全な喪失は健康なヒト対象において２０ｍｇ／ｄｌ未満の低い血清ＬＤＬ−Ｃをもたらす（Ｈｏｏｐｅｒら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．、１９３：４４５〜８、２００７、およびＺｈａｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、７９：５１４〜２３、２００６）。
【０００４】
ＰＣＳＫ９がＬＤＬ−Ｃレベルを調節する主な方法は、細胞内および形質膜の表面の両方においてＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）と直接相互作用することによってＬＤＬＲの分解をモジュレートすることである（たとえば、Ｓｅｉｄａｈら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．、１１：３６７〜８３、２０１２、およびＬａｍｂｅｒｔら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、５３：２５１５〜２４、２０１２を参照）。肝臓および腸管中で高度に発現されるＰＣＳＫ９は、プロドメインの自己触媒的切断の後に分泌されて複合体中でＬＤＬＲと結合することができ、これは、ＬＤＬＲコンホメーションの修飾を始動させ、形質膜へのＬＤＬＲの正常な再循環を回避し、ＬＤＬＲのリソソーム分解を増加させる（たとえば、Ｈｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、５０：Ｓ１７２〜Ｓ１７７、２００９、Ｐｉｐｅｒら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、１５：５４５〜５２、２００７、およびＬｏ  Ｓｕｒｄｏら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．、１２：１３００〜５、２０１１を参照）。
【０００５】
ｓｉＲＮＡまたは抗センスオリゴヌクレオチドによる遺伝子サイレンシングおよび抗体によるＰＣＳＫ９−ＬＤＬＲの相互作用の破壊を含めた、ＰＣＳＫ９を阻害するための様々な治療的手法が現在開発されている。Ｂｒａｕｔｂａｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、８、２５３〜２６５、２０１１。さらに、様々なＰＣＳＫ９拮抗抗体は血清コレステロールの低下ならびに原発性および続発性のアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）の処置にも報告されている。たとえば、米国特許第８，０８０，２４３号、米国特許第８，０３０，４５７号、米国特許第８，０６２，６４０号、および米国特許出願公開第２０１４０１６１８２１号を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，０８０，２４３号
【特許文献２】米国特許第８，０３０，４５７号
【特許文献３】米国特許第８，０６２，６４０号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４０１６１８２１号
【特許文献５】米国特許第５，５４５，８０７号
【特許文献６】米国特許第５，５４５，８０６号
【特許文献７】米国特許第５，５６９，８２５号
【特許文献８】米国特許第５，６２５，１２６号
【特許文献９】米国特許第５，６３３，４２５号
【特許文献１０】米国特許第５，６６１，０１６号
【特許文献１１】米国特許第５，７５０，３７３号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０００６８１９９号
【特許文献１３】ＷＯ２０１０／０２９５１３
【特許文献１４】米国特許第８，１８８，２３４号
【特許文献１５】ＰＣＴ公開ＷＯ００／５３２１１
【特許文献１６】米国特許第５，９８１，５６８号
【特許文献１７】米国特許第４，４８５，０４５号
【特許文献１８】米国特許第４，５４４，５４５号
【特許文献１９】米国特許第５，０１３，５５６号
【特許文献２０】米国特許第３，７７３，９１９号
【特許文献２１】欧州特許第６１６  ８４６号
【特許文献２２】欧州特許第６５６  ０５５号
【特許文献２３】欧州特許第３６３  ９９７号
【特許文献２４】欧州特許出願第８９３０３９６４．４号
【特許文献２５】米国特許出願公開第２０１０／００６８１９９号
【特許文献２６】ＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／５８５７２
【特許文献２７】英国特許出願第９８０９９５１．８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄａｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、１００：９２８〜３３、２００３
【非特許文献２】Ａｂｉｆａｄｅｌら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、３４：１５４〜６、２００３
【非特許文献３】Ｄａｖｉｇｎｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．、１２：３０８〜１５、２０１０
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、３７：１６１〜５、２００５
【非特許文献５】Ｔｉｂｏｌｌａら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．、２１：８３５〜４３、２０１１
【非特許文献６】Ｃｏｈｅｎら、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ、３５４：１２６４〜７２、２０１０
【非特許文献７】Ｂｅｎｎら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、５５：２８３３〜４２、２０１０
【非特許文献８】Ｈｏｏｐｅｒら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．、１９３：４４５〜８、２００７
【非特許文献９】Ｚｈａｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、７９：５１４〜２３、２００６
【非特許文献１０】Ｓｅｉｄａｈら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．、１１：３６７〜８３、２０１２
【非特許文献１１】Ｌａｍｂｅｒｔら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、５３：２５１５〜２４、２０１２
【非特許文献１２】Ｈｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、５０：Ｓ１７２〜Ｓ１７７、２００９
【非特許文献１３】Ｐｉｐｅｒら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、１５：５４５〜５２、２００７
【非特許文献１４】Ｌｏ  Ｓｕｒｄｏら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．、１２：１３００〜５、２０１１
【非特許文献１５】Ｂｒａｕｔｂａｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、８、２５３〜２６５、２０１１
【非特許文献１６】ＬａＲｏｓａら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１１１：１２２１〜１２２９、２０１３
【非特許文献１７】Ｄａｄｕら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、Ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃａｒｄｉｏ．２０１４．８４、２０１４
【非特許文献１８】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第二版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献１９】Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）
【非特許文献２０】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２１】Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２２】Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）
【非特許文献２３】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２４】Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ
【非特許文献２５】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）
【非特許文献２６】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）
【非特許文献２７】Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）
【非特許文献２８】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）
【非特許文献２９】ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）
【非特許文献３０】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）
【非特許文献３１】Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）
【非特許文献３２】Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）
【非特許文献３３】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）
【非特許文献３４】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）
【非特許文献３５】Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）
【非特許文献３６】Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９））
【非特許文献３７】Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）
【非特許文献３８】ＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３（９）：１１２６〜１１３６
【非特許文献３９】Ｗａｒｄら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４１：５４４〜５４６
【非特許文献４０】Ｖａｕｇｈａｎら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４：３０９〜３１４
【非特許文献４１】Ｓｈｅｅｔｓら、１９９８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）、９５：６１５７〜６１６２
【非特許文献４２】ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：３８１
【非特許文献４３】Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１
【非特許文献４４】Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、ページ７７、１９８５
【非特許文献４５】Ｂｏｅｒｎｅｒら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７（１）：８６〜９５
【非特許文献４６】ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６（４）：９０１〜９１７、１９８７
【非特許文献４７】Ｋａｂａｔら、１９９２、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、ワシントンＤＣ
【非特許文献４８】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３
【非特許文献４９】ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５
【非特許文献５０】Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６
【非特許文献５１】Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６３（１）：７８〜８５（１９６９）
【非特許文献５２】ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７〜９２
【非特許文献５３】Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５〜３４
【非特許文献５４】ｄｅ  Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０〜４１
【非特許文献５５】Ｇｕｙｅｒら、１９７６  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７
【非特許文献５６】Ｋｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９
【非特許文献５７】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ、１９９０
【非特許文献５８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００
【非特許文献５９】Ｊａｙａｓｅｎａ、Ｓ．Ｄ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、４５：１６２８〜５０、１９９９
【非特許文献６０】Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、Ｆ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３７３（４）：９２４〜４０、２００７
【非特許文献６１】ＣｅｎｅｄｅｌｌａおよびＦｌｅｓｃｈｎｅｒ、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、３０：１０７９〜１０８４（１９８９）
【非特許文献６２】Ｇａｙｎｏｒら、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｒｎｅａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ−ｒｉｃｈ  ｌｉｐｉｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  ｆｏａｍ  ｃｅｌｌｓ．」、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、１９９６、３７：１８４９〜１８６１
【非特許文献６３】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００５）
【非特許文献６４】Ｅｐｓｔｅｉｎら、１９８５、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２：３６８８
【非特許文献６５】Ｈｗａｎｇら、１９８０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：４０３０
【非特許文献６６】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、２９：２６１３〜２６２４
【非特許文献６７】Ａｒｍｏｕｒら、２００３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４０、５８５〜５９３
【非特許文献６８】Ａａｌｂｅｒｓｅら、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０５、９〜１９
【非特許文献６９】Ｂａｎｇａｌｏｒｅら、Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、３３（補遺１）：９５８、要旨５２４３、２０１２
【非特許文献７０】Ｇｉｕｇｌｉａｎｏら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：２００７〜２０１７、２０１２
【非特許文献７１】Ｋｏｒｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：１９９５〜２００６、２０１２
【非特許文献７２】ＭｃＫｅｎｎｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、５９：２３４４〜２３５３、２０１２
【非特許文献７３】Ｓｔｅｉｎら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：２９〜３６、２０１２
【非特許文献７４】Ｋｏｒｅｎら、Ｊ．ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、Ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１４．０３．０１８、２０１４
【非特許文献７５】Ｓｔｒｏｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、Ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１４．０３．０１９、２０１４
【非特許文献７６】Ｆｒｉｅｄｗａｌｄら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、１８：４９９〜５０２（１９７２）
【非特許文献７７】Ｓｃｈａｒｎａｇｌら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．、３９：４２６〜４３１ （２００１）
【非特許文献７８】Ｍａｒｔｉｎら、ＪＡＭＡ、３１０：２０６１〜２０６８（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在利用可能な脂質降下治療で達成可能なより低レベルのＬＤＬ−Ｃは有害ではないと考えられるが（たとえばＬａＲｏｓａら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１１１：１２２１〜１２２９、２０１３を参照）、ＰＣＳＫ９阻害剤で達成可能な非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃの安全性は、特に長期間にわたって持続させた場合に不確かである（ＬａＲｏｓａ、上記、およびＤａｄｕら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、Ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃａｒｄｉｏ．２０１４．８４、２０１４を参照）。初期のスタチン治験の以前の疫学的研究およびデータにより、より低レベルのＬＤＬ−Ｃと癌、出血性卒中、および非心臓性の死の危険性の増加との間の関連性が示唆されており、この関連性は続く結果研究および大きなメタ分析によって支持されていない（たとえば、Ｌａ  Ｒｏｓａら、上記およびＤａｄｕら、上記を参照）。非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルに関連する認知性症状の可能性に関する懸念も提起されている。（たとえばＤａｄｕら、上記を参照）。したがって、非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃを防ぎつつ、それでも患者においてＬＤＬ−Ｃ関連障害を処置するために有効かつ効果的であるとみなされる、より低い用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体がいかなるものかは不明なままである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、患者の血漿中の低密度タンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の著しい上昇によって特徴づけられる障害を処置するための用量減量戦略を利用した治療的投薬レジメンに関する。対象治療的投薬レジメンは、少なくとも約１００ｍｇの初回用量としての抗前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を単回投与または複数回投与として送達することと、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ未満となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量で単回投与または複数回投与として送達することとを含む。
【００１０】
したがって、一態様では、本発明は、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害の処置において使用するためのＰＣＳＫ９拮抗抗体であって、少なくとも約１００ｍｇの初回用量での単回投与または複数回投与として送達され、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ未満となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達され、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、拮抗抗体を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置する方法であって、単回投与または複数回投与として少なくとも約１００ｍｇの初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体を患者に送達することと、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分である後続用量での単回投与または複数回投与を患者に送達することとを含み、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置するための医薬の製造における、単回投与または複数回投与の少なくとも約１００ｍｇの初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体の使用であって、後続用量での単回投与または複数回投与が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分であり、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、使用を提供する。
【００１３】
別の態様では、容器と、容器内のＰＣＳＫ９拮抗抗体を含む組成物と、少なくとも約１００ｍｇの初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体での単回投与または複数回投与として送達し、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達し、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔であるという指示を含む添付文書とを含む製品を提供する。
【００１４】
一部の実施形態では、後続用量は初回用量の約三分の二であり、他の実施形態では、後続用量は初回用量の約二分の一である。
【００１５】
一部の実施形態では、初回用量は１５０ｍｇであり、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬより高く、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬより高くなった後に、２週間毎に１５０ｍｇである。
【００１６】
一部の実施形態では、初回用量は１５０ｍｇであり、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ未満となった後に、２週間毎に１５０ｍｇ未満まで減らされる。
【００１７】
一部の実施形態では、初回用量は１５０ｍｇであり、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７５ｍｇまで減らされる。
【００１８】
一部の実施形態では、初回用量は１５０ｍｇであり、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、１００ｍｇである。
【００１９】
一部の実施形態では、後続用量は、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、患者に投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、少なくとも約１００ｍｇの初回用量に次いで、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、２回目の後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが後続用量中に再度約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に投与され、初回用量の三分の一または四分の一までさらに減らされ、単回または複数回投与として送達される。
【００２１】
一部の実施形態では、少なくとも約１００ｍｇの初回用量に次いで、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の三分の二まで減らされ、２週間毎に投与され、２回目の後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが後続用量中に再度約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に投与され、今度は、初回用量の三分の一または四分の一までさらに減らされ、単回または複数回投与として送達される。
【００２２】
一部の実施形態では、少なくとも約１００ｍｇの初回用量に次いで、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、その後、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが２週間毎の後続用量中に再度２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、初回用量は１５０ｍｇであり、後続用量は７５ｍｇである。一部の実施形態では、約１５０ｍｇの初回用量に次いで、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７５ｍｇまで減らされ、２週間毎に投与され、その後、患者のＬＤＬ−Ｃが２週間毎の後続用量中に再度２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７５ｍｇの後続用量が４週間毎に投与される。一部の実施形態では、約１５０ｍｇの初回用量に次いで、後続用量は、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７５ｍｇまで減らされ、２週間毎に投与され、その後、前記後続用量は、患者の少なくともさらに約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが２週間毎の後続用量中に再度２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に投与される。
【００２４】
一変形形態では、本発明は、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が投薬レジメン中に眼病変を呈する場合は、眼病変を呈した後の後続用量中のＰＣＳＫ９拮抗抗体の量を、眼病変を呈する前の用量に比べて減らすことを特徴とする、方法を提供する。
【００２５】
別の態様では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含み、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が投薬レジメン中に眼病変を呈する場合は、眼病変を呈した後のＰＣＳＫ９拮抗抗体の後続投与は、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の先行投与から少なくともさらに１週間の時間間隔であることを特徴とする、方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、初回投与の時点で患者が眼病変を呈さないことを特徴とする、方法を提供する。
【００２７】
別の態様では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が眼病変を発生した際には投薬レジメンを変更することを特徴とする、方法を提供する。
【００２８】
別の態様では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が眼病変を発生した際には投薬レジメンを中断することを特徴とする、方法を提供する。
【００２９】
別の態様では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置する方法であって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が眼病変を発生した際には投薬レジメンを延期することを特徴とする、方法を提供する。
【００３０】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の眼病変は、眼瞼炎、白内障、結膜炎、角膜びらん、緑内障、眼充血、飛蚊症、ドライアイ、眼出血、眼そう痒症、眼瞼痛、外傷、感染症、および角膜病変からなる群から選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、眼病変は角膜病変であり、角膜感染症、角膜びらん、角膜への外傷、細菌性角膜感染症、真菌性角膜感染症、角膜炎、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図状斑点状指紋萎縮症、帯状ヘルペス、角膜上皮の腫脹、虹彩角膜内皮症候群、眼ヘルペス角膜移植、およびレーザー眼科手術からなる群から選択され得る。
【００３２】
一部の実施形態では、眼病変を呈した後、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の量は、眼病変を呈する前の用量に比べて減らされる。
【００３３】
一部の実施形態では、眼病変を呈する前の後続用量は、２週間毎に少なくとも約１５０ｍｇ、１４０ｍｇ、１００ｍｇ、８０ｍｇ、または５０ｍｇのいずれかである。
【００３４】
一部の実施形態では、眼病変を呈する前の用量は、４週間毎に少なくとも約４２０ｍｇまたは３００ｍｇである。
【００３５】
一部の実施形態では、患者が眼病変を発生した際には、１つまたは複数の後続用量を延期する。一部の実施形態では、眼病変の処置に次いで、処置医師の満足のいくように後続用量を再開する。
【００３６】
一部の実施形態では、眼病変を呈した後のＰＣＳＫ９拮抗抗体の後続投与は、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の先行投与から少なくともさらに１、２、または３週間の時間間隔である。
【００３７】
一部の実施形態では、眼病変を呈した後のＰＣＳＫ９拮抗抗体の後続投与は、処置医師の満足のいくように眼病変を処置する期間の間、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の先行投与から時間間隔が空いている。
【００３８】
一部の実施形態では、眼病変を呈する前の用量は、２週間毎に少なくとも約１５０ｍｇ、２週間毎に少なくとも１４０ｍｇ、４週間毎に少なくとも３００ｍｇ、４週間毎に少なくとも３５０ｍｇ、４週間毎に少なくとも４００ｍｇ、および４週間毎に少なくとも４２０ｍｇからなる群から選択される。
【００３９】
一部の実施形態では、眼病変を呈した後の用量は、前回の用量の四分の三、二分の一、三分の一、および四分の一からなる群から選択されるおよその値以下である。
【００４０】
一部の実施形態では、眼病変を呈した後の用量は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、または６０％のいずれかだけ減らされる。
【００４１】
一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量の前にスタチンを投与することができる。一部の実施形態では、スタチンの１日用量が投与される。他の実施形態では、スタチンの安定用量が、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量の前に少なくとも約２、３、４、５、または６週間の間投与されている。スタチンの例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはその任意の薬学的に許容できる塩、もしくは立体異性体が含まれる。
【００４２】
一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、ＬＤＬＲが配列番号１のＰＣＳＫ９抗体と結合することを遮断する。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、エボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））、ＲＥＧＮ７２８、ＬＧＴ２０９、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、Ｊ１６、Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）、３１Ｈ４、１１Ｆ１、１２Ｈ１１、８Ａ１、８Ａ３、３Ｃ４、３００Ｎ、または１Ｄ０５である。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、ボコシズマブ、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、またはエボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））である。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、Ｈｕｈ７細胞中でのＬＤＬＲ下方制御アッセイを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定して、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）レベルのＰＣＳＫ９媒介性の効果の完全拮抗剤である。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は配列番号２に示すアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号３に示すアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号４、５、または６に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１と、配列番号７または８に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２と、配列番号９に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３と、配列番号１０に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１と、配列番号１１に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２と、配列番号１２に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３とを含む。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号１３を有する軽鎖と配列番号１４を有する重鎖とを含み、配列番号１４のＣ末端リシンを有するまたは有さない。
【００４３】
一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号１９に示すアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号２０に示すアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２２に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および配列番号２３に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体、ならびに配列番号２４に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号２５に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号２６に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号１８を有する軽鎖と配列番号１７を有する重鎖とを含む。
【００４４】
一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号２９に示すアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号３０に示すアミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号３１に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号３２に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および配列番号３３に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体、ならびに配列番号３４に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号３５に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号３６に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、配列番号２８を有する軽鎖と配列番号２７を有する重鎖とを含む。
【００４５】
一部の実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも約１０％低い。
【００４６】
一部の実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与した後に、少なくとも約６５、６０、５５、５０、４５、または４０ｍｇ／ｄＬ以下である。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体は、患者に、たとえば静脈内または皮下に投与される。
【００４８】
本明細書中に記載の投薬レジメンは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、および／または冠状動脈性心疾患（ＣＶＤ）を患っている患者を処置するまたは予防的に処置するために使用することができる。
【００４９】
一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれか１つに記載の、本発明の方法における抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を提供する。
【００５０】
一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体を提供する。
【００５１】
一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するための医薬の製造における抗ＰＣＳＫ９抗体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】Ｑ１４ｄ（１４日毎）またはＱ２８ｄ（２８日毎）の投薬レジメンの用量減量スキームを示す図である。
【図２Ａ】Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）用量減量を示す図である。Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ、および３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄにランダム化した対象では、ＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬが原因で研究中にその用量を減らした。それぞれの投薬来院において各用量を投与されている対象のパーセンテージを、Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄを投与されている者について示す。
【図２Ｂ】Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）用量減量を示す図である。Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ、および３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄにランダム化した対象では、ＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬが原因で研究中にその用量を減らした。それぞれの投薬来院において各用量を投与されている対象のパーセンテージを、Ｌ１Ｌ３  １５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄを投与されている者について示す。
【図２Ｃ】Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）用量減量を示す図である。Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ、および３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄにランダム化した対象では、ＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬが原因で研究中にその用量を減らした。それぞれの投薬来院において各用量を投与されている対象のパーセンテージを、Ｌ１Ｌ３  ２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄを投与されている者について示す。
【図２Ｄ】Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）用量減量を示す図である。Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ、および３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄにランダム化した対象では、ＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬが原因で研究中にその用量を減らした。それぞれの投薬来院において各用量を投与されている対象のパーセンテージを、Ｌ１Ｌ３  ３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄを投与されている者について示す。
【図３】プラセボＱ１４ｄ、Ｌ１Ｌ３  Ｑ１４ｄ、プラセボＱ２８ｄ、およびＬ１Ｌ３  Ｑ２８ｄ用量群について、１２週目でのＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの平均絶対変化を示す図である。
【図４】１２週目でのＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからのプラセボ調整した平均変化を示す図であり、観察値＊（用量減量あり）、モデル予測＊＊（用量減量なしと仮定）、およびＱ２８ｄ平均＊＊＊（用量減量あり）のデータの比較である。ＬＳ平均（９５％ＣＩ）変化は、時系列データの反復測定モデルを使用して計算した。＊＊本研究からのベースライン人口統計学を使用した、１００件の治験（５０人の対象／腕）の平均（２．５、９７．５パーセンタイル）変化の集団薬物動態学／薬力学的モデル予測。＊＊＊ＬＳ平均（９５％ＣＩ）は、Ｑ２８ｄのＬ１Ｌ３用量群における７１から８５日目からのプラセボ調整した変化の平均である。＋プラセボＱ２８ｄ平均：ｎ＝４４。＋＋プラセボＱ２８ｄ：ｎ＝４６。＋＋＋プラセボＱ１４ｄ：ｎ＝４７。
【図５Ａ】１２週目までのＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからのプラセボ調整した平均変化を示す図であり、Ｌ１Ｌ３  Ｑ１４ｄ用量群について、１２週目までのＬＤＬ−Ｃにおけるプラセボに対するベースラインからの調整したＬＳ平均変化を示す。プラセボＱ１４ｄ：ｎ＝４４〜４８、プラセボＱ２８ｄ：ｎ＝４３〜４８。
【図５Ｂ】１２週目までのＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからのプラセボ調整した平均変化を示す図であり、Ｌ１Ｌ３  Ｑ２８ｄ用量群について、１２週目までのＬＤＬ−Ｃにおけるプラセボに対するベースラインからの調整したＬＳ平均変化を示す。プラセボＱ１４ｄ：ｎ＝４４〜４８、プラセボＱ２８ｄ：ｎ＝４３〜４８。
【図６Ａ】ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの平均パーセンテージ変化を示す図であり、Ｑ１４ｄのプラセボおよびＬ１Ｌ３用量群についての経時的な変化を示す。
【図６Ｂ】ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの平均パーセンテージ変化を示す図であり、Ｑ２８ｄのプラセボおよびＬ１Ｌ３用量群についての経時的な変化を示す。
【図７】個々の対象のＬＤＬ−Ｃレベルを示す図であり、Ｌ１Ｌ３  １５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄを投与されている対象でその用量が減らされたが投薬を抜かさなかった者の間の経時的な個々の対象のＬＤＬ−Ｃレベルを示す。表は、それぞれの投薬来院においてそれぞれのＬ１Ｌ３用量を投与されている対象のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、患者の血漿中の低密度タンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の著しい上昇によって特徴づけられる障害を処置するための用量減量戦略を利用した治療的投薬レジメンに関する。対象治療的投薬レジメンは、少なくとも約１００ｍｇの初回用量としての抗前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、単回投与または複数回投与として送達することと、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量で単回投与または複数回投与として送達することとを含む。本明細書中に記載の投薬レジメンは、高コレステロール血症（たとえば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅｔＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））、脂質異常症（たとえば混合型脂質異常症）、高脂血症（たとえば、ヘテロ接合性またはホモ接合性の家族性および非家族性の高脂血症、原発性高脂血症）、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、および、より一般には心血管疾患（ＣＶＤ）などのコレステロールおよびリポタンパク質の代謝障害の予防および／または処置において使用することができる。
【００５４】
別の変形形態では、本発明は、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害を処置するための、用量減量戦略を利用した治療的投薬レジメンであって、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を、初回用量、次いで１つまたは複数の後続用量を含む投薬レジメンにおいて患者に投与することを含み、患者が投薬レジメン中に眼病変を呈する場合は、眼病変を呈した後の後続用量中のＰＣＳＫ９拮抗抗体の量を、眼病変を呈する前の用量に比べて減らすことを特徴とする、治療的投薬レジメンにも関する。
【００５５】
一般技法
別段に指定しない限り、本発明の実施では、当分野の技術範囲内にある、分子生物学（組換え技法が含まれる）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の慣用技術を用いる。そのような技法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第二版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）、Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９））、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）などの文献中に十分に説明されている。
【００５６】
定義
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的と特異的結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書中で使用する用語「抗体」には、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体のみでなく、たとえば、それだけには限定されないが、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（たとえば、サメおよびラクダの抗体）、マキシボディ、ミニボディ、細胞内抗体、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ｓｃＦｖを含めた、任意の抗原結合断片（すなわち「抗原結合部分」）またはその単鎖、抗体を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された立体配置が包含される（たとえばＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３（９）：１１２６〜１１３６を参照）。抗体にはＩｇＧ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＭ（またはそのサブクラス）などの任意のクラスの抗体が含まれ、抗体は任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスに割り当てることができる。５つの主要な免疫グロブリンクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２へとさらに分類し得る。免疫グロブリンの様々なクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの様々なクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。
【００５７】
本明細書中で使用する用語、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」とは、所定の抗原（たとえばＰＣＳＫ９）と特異的に結合する能力を保持するインタクトな抗体の１つまたは複数の断片をいう。抗体の抗原結合機能は、インタクトな抗体の断片によって行うことができる。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４１：５４４〜５４６）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。
【００５８】
用語「モノクローナル抗体」（Ｍａｂ）とは、たとえば、任意の真核、原核、またはファージクローンを含めた、単一のコピーまたはクローンに由来する抗体をいい、それを生成する方法ではない。好ましくは、本発明のモノクローナル抗体は均質または実質的に均質な集団中で存在する。
【００５９】
「ヒト化」抗体とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２もしくは抗体の他の抗原結合部分配列）である、非ヒト（たとえばマウス）抗体の形態をいう。好ましくは、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲの残基によって置き換えられている。
【００６０】
本明細書中で使用する「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生されることができる抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体、および／または当業者に知られているもしくは本明細書中に開示されている、ヒト抗体を作製する技法のいずれかを使用して作製された抗体を意味する。このヒト抗体の定義には、少なくとも１つのヒト重鎖ポリペプチドまたは少なくとも１つのヒト軽鎖ポリペプチドを含む抗体が含まれる。１つのそのような例は、マウス軽鎖およびヒト重鎖のポリペプチドを含む抗体である。ヒト抗体は、当分野で知られている様々な技法を使用して生成することができる。一実施形態では、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現するファージライブラリから選択される（Ｖａｕｇｈａｎら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４：３０９〜３１４、Ｓｈｅｅｔｓら、１９９８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）、９５：６１５７〜６１６２、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：３８１、Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１）。また、ヒト抗体は、内在性座位の代わりにヒト免疫グロブリン座位が遺伝子導入によって導入された動物、たとえば、内在性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたマウスを免疫化することによっても作製することができる。この手法は、米国特許第５，５４５，８０７号、米国特許第５，５４５，８０６号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号、および米国特許第５，６６１，０１６号中に記載されている。あるいは、ヒト抗体は、標的抗原に対して向けられた抗体を産生するヒトＢリンパ球（そのようなＢリンパ球は、個体から回収し得るか、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫化したものであり得る）を不死化することによって調製し得る。たとえば、Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、ページ７７、１９８５、Ｂｏｅｒｎｅｒら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７（１）：８６〜９５、および米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい。
【００６１】
「二重特異性」、「二重に特異的」または「二機能性」抗体とは、２つの異なる抗原結合部位を有するハイブリッド抗体である。二重特異性抗体の２つの抗原結合部位は、同じまたは異なるタンパク質標的（たとえばＰＣＳＫ９タンパク質）上に存在し得る２つの異なるエピトープと結合する。
【００６２】
抗体の「可変領域」とは、単独または組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域をいう。当分野で知られているように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって連結された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。対象可変領域の変異体、特にＣＤＲ領域の外（すなわちフレームワーク領域内）のアミノ酸残基中の置換を所望する場合、適切なアミノ酸置換、好ましくは保存的アミノ酸置換は、対象可変領域を、対象可変領域と同じカノニカルなクラス内のＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を含有する他の抗体の可変領域と比較することによって同定することができる（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６（４）：９０１〜９１７、１９８７）。対象ＣＤＲに隣接するＦＲを選ぶ場合、たとえば抗体をヒト化または最適化する場合は、同じカノニカルなクラス内のＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を含有する抗体からのＦＲが好ましい。
【００６３】
可変ドメインの「ＣＤＲ」とは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、コンタクト、および／もしくはコンホメーション定義、または当分野で周知の任意のＣＤＲ決定方法の定義に従って同定された可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって最初に定義された超可変領域として同定され得る。たとえばＫａｂａｔら、１９９２、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、ワシントンＤＣを参照されたい。また、ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａらによって最初に記載された構造的ループ構造としても同定され得る。たとえばＣｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３を参照されたい。ＣＤＲ同定の他の手法には、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの折衷であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡＣＣＥＬＲＹＳ（登録商標））を使用して導く「ＡｂＭ定義」、または、観察された抗原コンタクトに基づき、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５に記載されているＣＤＲの「コンタクト定義」が含まれる。本明細書中でＣＤＲの「コンホメーション定義」と呼ぶ別の手法では、ＣＤＲの位置は、抗原結合に対してエンタルピー貢献を行う残基として同定し得る。たとえばＭａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界の定義は、上記手法のうちの１つに厳密に従わず、それでもＫａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部分と重複していてもよいが、特定の残基もしくは残基群またはＣＤＲ全体でさえもが抗原結合に顕著な影響を与えないという予測または実験的発見に鑑みて短縮または延長してもよい。本明細書中で使用するＣＤＲとは、手法の組合せを含めた、当分野で知られている任意の手法によって定義されるＣＤＲをいい得る。本明細書中で使用する方法は、これらの手法のいずれかによって定義されたＣＤＲを利用し得る。複数のＣＤＲを含有する任意の所定の実施形態について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、コンタクト、および／またはコンホメーション定義のいずれかに従って定義し得る。
【００６４】
当分野で知られているように、抗体の「定常領域」とは、単独または組み合わせた、抗体軽鎖定常領域または抗体重鎖定常領域をいう。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「ＰＣＳＫ９」とは、ＰＣＳＫ９の活性の少なくとも一部を保持する任意の形態のＰＣＳＫ９およびその変異体をいう。ヒトＰＣＳＫ９への具体的な言及など、そうではないと別段に示さない限りは、ＰＣＳＫ９には、ネイティブ配列ＰＣＳＫ９のすべての哺乳動物種、たとえば、ヒト、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、およびウシ科動物が含まれる。１つの例示的なヒトＰＣＳＫ９は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ８ＮＢＰ７（配列番号１）として見つかる。
【００６６】
本明細書中で使用する「抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体」または「ＰＣＳＫ９拮抗抗体」とは、ＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介性下方制御およびＬＤＬ血中クリアランスのＰＣＳＫ９媒介性の減少を含めた、ＰＣＳＫ９生物活性および／またはＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路（複数可）を阻害することができる抗ＰＣＳＫ９抗体をいう。ＰＣＳＫ９拮抗抗体には、ＬＤＬＲ相互作用などのＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路、またはＰＣＳＫ９に対する細胞性応答の誘発を含めたＰＣＳＫ９生物活性を遮断、拮抗、抑制、または低下させる（顕著なものを含めた任意の度合まで）抗体が包含される。本発明の目的のために、用語「ＰＣＳＫ９拮抗抗体」には、ＰＣＳＫ９自体、ＰＣＳＫ９生物活性（それだけには限定されないが、ＬＤＬＲとの相互作用、ＬＤＬＲの下方制御、および減少した血中ＬＤＬクリアランスの任意の側面を媒介するその能力が含まれる）、または生物活性の結果が、任意の有意義な度合で実質的に無効化、減少、または中和されている、以前に同定されたすべての用語、表題、および機能的状態や特徴が包含されることを明確に理解されたい。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、ＰＣＳＫ９と結合してＬＤＬＲとの相互作用を防止する。ＰＣＳＫ９拮抗抗体の例は、たとえば、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている米国特許出願公開第２０１０００６８１９９号中に提供されている。
【００６７】
本明細書中で使用する「完全拮抗剤」とは、有効な濃度ではＰＣＳＫ９の測定可能な効果を本質的に完全に遮断する拮抗剤をいう。部分的拮抗剤とは、測定可能な効果を部分的に遮断することはできるが、最高濃度においてでも完全拮抗剤ではない拮抗剤を意味する。本質的に完全にとは、測定可能な効果の少なくとも約８０％、好ましくは、少なくとも約９０％、より好ましくは、少なくとも約９５％、最も好ましくは、少なくとも約９８％または９９％が遮断されていることを意味する。関連する「測定可能な効果」は本明細書中に記載されており、Ｈｕｈ７細胞中でｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイするＰＣＳＫ９拮抗剤によるＬＤＬＲの下方制御、総コレステロールの血中（または血漿）レベルのｉｎ  ｖｉｖｏ減少、および血中（または血漿）のＬＤＬレベルのｉｎ  ｖｉｖｏ減少が含まれる。
【００６８】
用語「エピトープ」とは、抗体の抗原結合領域のうちの１つまたは複数において、抗体によって認識および結合されることができる分子の一部分をいう。エピトープは多くの場合アミノ酸または糖側鎖などの表面分子群からなっており、特定の三次元構造的特徴および特定の電荷特徴を有する。一部の実施形態では、エピトープはタンパク質エピトープであることができる。タンパク質エピトープは直線状またはコンホメーションであることができる。直線状エピトープでは、タンパク質と相互作用分子（抗体など）との間の相互作用点のすべてが、タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って直線状に存在する。「非線形エピトープ」または「コンホメーションエピトープ」は、抗原性タンパク質内の非連続的なポリペプチド（またはアミノ酸）を含み、これにエピトープに特異的な抗体が結合する。本明細書中で使用する用語「抗原エピトープ」とは、当分野で周知の任意の方法、たとえば慣用の免疫アッセイによって決定される、抗体が特異的に結合することができる抗原の部分として定義される。抗原上の所望のエピトープが決定された後、たとえば本明細書中に記載の技法を使用して、そのエピトープに対する抗体を産生させることが可能である。あるいは、発見の過程中に、抗体の産生および特徴づけにより望ましいエピトープに関する情報が解明され得る。その後、この情報から、同じエピトープとの結合について抗体を競合的にスクリーニングすることが可能となる。これを達成するための一手法は、ＰＣＳＫ９との結合について互いに競合または交差競合する抗体、たとえば抗原との結合について競合する抗体を見つけるために競合および交差競合研究を実施することである。
【００６９】
本明細書中で使用する用語「臨床的に有意義な」とは、ヒトにおける血中ＬＤＬ−コレステロールのレベルの少なくとも１０％の低下、またはマウスにおける総血中コレステロールの少なくとも１０％を意味する。血漿または血清中の測定が血中レベルの測定の代理として役割を果たすことができることは明らかである。
【００７０】
用語「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」とは、本明細書中で互換性があるように使用され、任意の長さ、好ましくは比較的短い（たとえば１０〜１００個のアミノ酸）アミノ酸の鎖をいう。鎖は直鎖状もしくは分枝状であってよく、修飾アミノ酸を含んでいてもよく、および／または非アミノ酸によって中断されていてもよい。また、この用語には、自然にまたは介入によって修飾されたアミノ酸鎖、たとえば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作もしくは修飾も包含される。また、この定義には、たとえば、アミノ酸の１つまたは複数の類似体（たとえば非天然アミノ酸などが含まれる）を含有するポリペプチド、および当分野で知られている他の修飾も含まれる。ポリペプチドは単鎖または会合した鎖として存在できることが理解されよう。
【００７１】
当分野で知られているように、本明細書中で互換性があるように使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは任意の長さのヌクレオチドの鎖をいい、ＤＮＡおよびＲＮＡが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および／またはその類似体、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって鎖内に取り込まれることができる任意の基質であることができる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびその類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合は、ヌクレオチド構造への修飾は鎖が構築される前または後に与え得る。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識成分とのコンジュゲーションによってなど、重合後にさらに修飾し得る。他の種の修飾には、たとえば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つまたは複数を類似体で置換すること、ヌクレオチド間修飾、たとえば、無電荷連結（たとえば、ホスホン酸メチル、リン酸トリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）および電荷連結（たとえば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を有するもの、ペンダント基、たとえばタンパク質（たとえば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）を含有するもの、インターカレーター（たとえば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレート剤（たとえば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾連結（たとえばアルファアノマー核酸など）を有するもの、ならびにポリヌクレオチドの非修飾形態が含まれる。さらに、糖中に通常存在するヒドロキシル基のいずれかを、たとえばホスホン酸基やリン酸基によって置き換え得る、標準の保護基によって保護し得る、もしくは追加のヌクレオチドとのさらなる連結を調製するために活性化させ得る、または固体支持体とコンジュゲートさせ得る。５’および３’末端ＯＨは、リン酸化するか、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャップ基部分で置換することができる。また、他のヒドロキシルも標準の保護基へと誘導体化し得る。また、ポリヌクレオチドは、たとえば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−または２’−アジド−リボース、炭素環式糖類似体、アルファまたはベータアノマー糖、アラビノース、キシロース、またはリキソースなどのエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環状類似体およびメチルリボシドなどの脱塩基ヌクレオシド類似体を含めた、当分野で一般に知られているリボースまたはデオキシリボース糖の類似体も含有することができる。１つまたは複数のリン酸ジエステル連結を代替連結基によって置き換え得る。これらの代替連結基には、それだけには限定されないが、リン酸基がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられている実施形態［式中、それぞれのＲまたはＲ’は、独立して、Ｈ、またはエーテル（−Ｏ−）連結、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアラルジルを含有していてもよい置換もしくは非置換のアルキル（１〜２０個のＣ）］が含まれる。ポリヌクレオチド中のすべての連結が同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含めた本明細書中で言及するすべてのポリヌクレオチドに適用される。
【００７２】
エピトープと「優先的に結合する」または「特異的に結合する」抗体（本明細書中で互換性があるように使用される）とは、当分野で周知の用語であり、そのような特異的または優先的な結合を決定するための方法も当分野で周知である。分子は、別の細胞または物質とよりも、より高い頻度で、より迅速に、より長い期間および／またはより高い親和性で特定の細胞または物質と反応または会合する場合に、「特異的結合」または「優先的結合」を示すといわれる。抗体は、他の物質と結合するよりも、より高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い期間結合する場合に、標的と「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。たとえば、ＰＣＳＫ９エピトープと特異的または優先的に結合する抗体は、他のＰＣＳＫ９エピトープまたは非ＰＣＳＫ９エピトープと結合するよりも、より高い親和性、結合力で、より容易に、および／または長い期間このエピトープと結合する抗体である。また、この定義を読むことによって、たとえば、第１の標的と特異的または優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）は、第２の標的と特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は排他的な結合を必ずしも必要としない（ただし含まれることはできる）。一般に、必ずしもではないが、結合への言及は優先的結合を意味する。
【００７３】
本明細書中で使用する「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち汚染物質を含まない）、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である材料をいう。
【００７４】
「宿主細胞」には、ポリヌクレオチド挿入物を取り込むためのベクター（複数可）のレシピエントとなることができる、またはレシピエントであった、個々の細胞または細胞培養物が含まれる。宿主細胞には単一の宿主細胞の子孫が含まれ、子孫は、天然、偶然、または意図的な突然変異が原因で、元の親細胞と必ずしも完全に同一（形態学的またはゲノムＤＮＡ補体的に）でない場合がある。宿主細胞には、本発明のポリヌクレオチド（複数可）を用いてｉｎ  ｖｉｖｏで形質移入した細胞が含まれる。
【００７５】
当分野で知られているように、用語「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用する。「Ｆｃ領域」はネイティブ配列Ｆｃ領域または変異体Ｆｃ領域であり得る。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常は、位置Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端までのストレッチであると定義される。本出願における残基の命名は、定常ドメインのＥＵ付番スキームに基づく（Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６３（１）：７８〜８５（１９６９））。
【００７６】
当分野で使用する「Ｆｃ受容体」および「ＦｃＲ」とは、抗体のＦｃ領域と結合する受容体を記述する。好ましいＦｃＲはネイティブ配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が含まれ、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライシングされた形態が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体にはＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）が含まれ、これらは類似のアミノ酸配列を有するが主にその細胞質ドメインが異なる。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７〜９２、Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５〜３４、およびｄｅ  Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０〜４１に総説されている。また、「ＦｃＲ」には新生児受容体ＦｃＲｎも含まれ、これは母性ＩｇＧを胎児に輸送することを司っている（Ｇｕｙｅｒら、１９７６  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７およびＫｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９）。
【００７７】
別の（第２の）エピトープまたはＬＤＬＲのＥＧＦ様ドメインと相互作用するＰＣＳＫ９上の表面と「重複」するエピトープを有する抗体とは、相互作用するＰＣＳＫ９残基と空間を共有することを意味する。重複のパーセント、たとえば、特許請求する抗体のＰＣＳＫ９エピトープと、ＬＤＬＲのＥＧＦ様ドメインと相互作用するＰＣＳＫ９の表面とのパーセント重複を計算するために、ＬＤＬＲと複合した際に埋まっているＰＣＳＫ９の表面積を残基単位で計算する。また、埋まっている面積を、ＰＣＳＫ９：抗体複合体中の残基についても計算する。可能な重複が１００％を超えることを防ぐために、ＬＤＬＲ：ＰＣＳＫ９複合体中よりもＰＣＳＫ９：抗体複合体中で埋まっている表面積が高い残基の表面積を、ＬＤＬＲ：ＰＣＳＫ９複合体からの値に設定する（１００％）。パーセント表面重複は、ＬＤＬＲ：ＰＣＳＫ９の相互作用残基のすべてを合計することによって計算し、相互作用面積によって重みづけする。
【００７８】
「機能的Ｆｃ領域」はネイティブ配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクター機能を保有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、貪食、細胞表面受容体（たとえばＢ細胞受容体）の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（たとえば抗体可変ドメイン）と一緒になることを必要とし、そのような抗体エフェクター機能を評価するための当分野で知られている様々なアッセイを使用して評価することができる。
【００７９】
「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、自然で見つかるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾によってネイティブ配列Ｆｃ領域とは異なるが、それでもネイティブ配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクター機能を保持しているアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異体Ｆｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する、たとえば、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１個〜約１０個のアミノ酸置換、好ましくは約１個〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書中の変異体Ｆｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の配列同一性、最も好ましくは少なくとも約９０％の配列同一性、より好ましくは少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％の配列同一性を保有する。
【００８０】
本明細書中で使用する用語「アトルバスタチン」、「セリバスタチン」、「フルバスタチン」、「ロバスタチン」、「メバスタチン」、「ピタバスタチン」、「プラバスタチン」、「ロスバスタチン」および「シンバスタチン」には、それぞれ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、および任意のその薬学的に許容できる塩または立体異性体が含まれる。本明細書中で使用する用語「薬学的に許容できる塩」には、患者によって生理的に許容される塩が含まれる。そのような塩は、典型的には無機酸もしくは塩基および／または有機酸もしくは塩基から調製される。これらの酸および塩基の例は当業者に周知である。
【００８１】
本明細書中で使用する「処置」とは、有益または所望の臨床結果を得るための手法である。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果には、それだけには限定されないが、以下のうちの１つまたは複数が含まれる：ＬＤＬクリアランスの増強、ならびに、高コレステロール血症（たとえば、ＨｅｔＦＨまたはＨｏＦＨ）、脂質異常症（たとえば混合型脂質異常症）、高脂血症（たとえば、ヘテロ接合性またはホモ接合性の家族性および非家族性）、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、より一般には心血管疾患（ＣＶＤ）を含めた、代謝および／または摂食障害から生じる異常なコレステロールおよび／またはリポタンパク質レベルの発生率低下または緩和。
【００８２】
「発生率低下」とは、重症度を低下させることを意味し、これには、この状態に一般に使用される他の薬物および／または治療の必要性および／または量（たとえば曝露）を低下させることを含めることができる。当業者には理解されるように、個体は処置に対するその応答に関して変動する場合があり、したがって、たとえば、「発生率を低下させる方法」は、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体を、そのような投与がその特定の個体における発生率のそのような低下を引き起こし得るという合理的な予想に基づいて投与することを反映する。
【００８３】
「緩和」とは、ＰＣＳＫ９拮抗抗体を投与しない場合と比較した、１つまたは複数の症状の軽減または改善を意味する。また、「緩和」には、症状の期間の短縮または縮小も含まれる。
【００８４】
本明細書中で使用する「有効用量」、「治療有効」、または「有効量」の薬物、化合物、または医薬組成物とは、任意の１つまたは複数の有益または所望の結果をもたらすために十分な量である。予防的使用では、有益または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動性の症状、その合併症および疾患の発生中に現れる中間病理表現型を含めた疾患の、危険性の排除もしくは低下、重症度の軽減、または発生の遅延が含まれる。治療的使用では、有益または所望の結果には、高コレステロール血症（たとえば、ＨｅｔＦＨまたはＨｏＦＨ）あるいは脂質異常症（たとえば混合型脂質異常症）、高脂血症（たとえば、ヘテロ接合性もしくはホモ接合性の家族性および非家族性、原発性高脂血症）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、または冠状動脈性心疾患の１つまたは複数の症状の低下、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量の減少、別の医薬品の効果の増強、ならびに／または患者の疾患の進行の遅延などの臨床結果が含まれる。有効用量は、１つまたは複数の投与で投与することができる。本発明の目的のために、有効用量の薬物、化合物、または医薬組成物とは、予防的または治療的処置を直接または間接的に達成するために十分な量である。臨床状況で理解されているように、有効用量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成してもしなくてもよい。したがって、「有効用量」は、１つまたは複数の治療剤の投与の状況で考慮してよく、１つまたは複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合は、単一の薬剤を投与することを考慮し得る。
【００８５】
「個体」または「対象」とは、哺乳動物、より好ましくはヒトである。また、哺乳動物には、それだけには限定されないが、家畜、スポーツ動物、ペット、霊長類（たとえばサル）、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットも含まれる。
【００８６】
本明細書中で使用する「ベクター」とは、１つまたは複数の目的の遺伝子または配列を宿主細胞内に送達し、好ましくは発現させることができる構築体を意味する。ベクターの例には、それだけには限定されないが、ウイルスベクター、裸ＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、プラスミド、コスミドまたはファージベクター、陽イオン性縮合剤と会合したＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、リポソーム中にカプセル封入されたＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、および産生細胞などの特定の真核細胞が含まれる。
【００８７】
本明細書中で使用する「発現制御配列」とは、核酸の転写を指示する核酸配列を意味する。発現制御配列は、構成的もしくは誘導性プロモーターなどのプロモーター、またはエンハンサーであることができる。発現制御配列は、転写する核酸配列と作動可能に連結されている。
【００８８】
本明細書中で使用する「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる添加剤」には、活性成分と組み合わせた場合に、成分が生物活性を保持することを許容し、対象の免疫系と反応しない、任意の材料が含まれる。例には、それだけには限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水乳濁液などの乳濁液、および様々な種類の湿潤剤等の標準の製薬担体のいずれかが含まれる。エアロゾルまたは非経口投与のための好ましい賦形剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または通常（０．９％）生理食塩水である。そのような担体を含む組成物は、周知の慣用方法によって配合される（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ、１９９０およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照）。
【００８９】
本明細書中で使用する用語「ｋｏｎ」とは、抗体と抗原との会合の速度定数をいう。具体的には、速度定数（ｋｏｎおよびｋｏｆｆ）ならびに平衡解離定数は、Ｆａｂ抗体断片（すなわち一価）およびＰＣＳＫ９を使用して測定する。
【００９０】
本明細書中で使用する用語「ｋｏｆｆ」とは、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数をいう。
【００９１】
本明細書中で使用する用語「ＫＤ」とは、抗体−抗原の相互作用の平衡解離定数をいう。
【００９２】
本明細書中で「約」のついた値またはパラメータへの言及には、その値またはパラメータ自体に向けられた実施形態が含まれる（かつそれを記述する）。たとえば、「約Ｘ」に言及する記述には「Ｘ」の記述が含まれる。数値範囲は、範囲を定義する数値を包括する。
【００９３】
本明細書中で「含む」という言葉を用いて実施形態を記載する場合はいつでも、「からなる」および／または「から本質的になる」に関して記載されている、そうでなければ類似の実施形態も提供することを理解される。
【００９４】
マーカッシュ群または代替物の他の群分けに関して本発明の態様または実施形態が記載されている場合、本発明には、列挙されている群全体を総じてのみでなく、群のそれぞれのメンバーの個々および主群のすべての可能な部分群も、また主群から群のメンバーのうちの１つまたは複数が欠如しているものも包含される。また、本発明は、特許請求される発明中の群のメンバーのうちの任意の１つまたは複数の明確な排除も想定している。
【００９５】
開示されている教示は様々な応用、方法、および組成物を参照して記載されているが、本明細書中および以下に特許請求される発明の教示から逸脱せずに様々な変化および改変が可能であることを理解されたい。例は開示されている教示をより良好に例示するために提供するものであり、本明細書中に提示する教示の範囲を限定することを意図しない。本教示はこれらの例示的な実施形態に関して記載されているが、これらの例示的な実施形態の数々の変形および改変が必要以上の実験を行わずに可能である。すべてのそのような変形および改変が本教示の範囲内にある。
【００９６】
明確にするために別々の実施形態の状況で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の実施形態中で組み合わせても提供し得ることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の状況で記載されている本発明の様々な特徴を、別々にまたは任意の適切な部分組合せにおいても提供し得る。
【００９７】
本発明の一実施形態に関して論じた任意の制限が、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に企図される。さらに、本発明の任意の組成物を本発明の任意の方法において使用してよく、本発明の任意の方法を使用して本発明の任意の組成物を生成または利用してよい。具体的には、特許請求の範囲中に記載されている本発明の任意の態様は、単独で、または１つもしくは複数のさらなる請求項および／もしくは明細書の態様と組み合わせて、特許請求の範囲および／または明細書および／または配列表および／または図面中の他の箇所で提示されている本発明の他の態様と組み合わせ可能であると理解される。
【００９８】
本明細書中に見出される具体的な例が発明の範囲内とならない限りは、前記具体例は明確に放棄し得る。
【００９９】
特許請求の範囲における用語「または（ｏｒ）」の使用は、代替物のみに言及するまたは代替物が相互排他的であると明確に指定されていない限りは、「および／または」を意味するように使用するが、本開示は代替物および「および／または」のみに言及する定義を支持する。本明細書中で使用する「ａ」または「ａｎ」とは、そうでないと明確に指定されていない限りは、１つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲中で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用した場合、用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は１つまたは複数を意味し得る。本明細書中で使用する「別の」とは、少なくとも第２の、またはそれ以上のものを意味し得る。さらに、文脈によってそうでないと要求されない限りは、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。本発明を参照して本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）／含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）／含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」とは、記述した特徴、整数、ステップ、または構成要素の存在を明記するために使用するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、構成要素またはその群の存在または追加を除外しない。
【０１００】
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例示的な方法および材料が本明細書中に記載されているが、本明細書中に記載のものに類似または均等である方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書中で言及するすべての出版物および他の参考文献は、その全体で参考として組み込まれている。矛盾する場合は、定義を含めて本明細書が支配する。いくつかの文書が本明細書中に引用されているが、この引用がこれらの文書のいずれかが当分野の共通一般知識の一部を形成するという承認を構成するものではない。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記述した整数または整数群の包含を暗示するが、任意の他の整数または整数群の排除を暗示するものではないと理解されたい。文脈によってそうでないと要求されない限りは、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。材料、方法、および例は例示的のみであり、限定することを意図しない。
【０１０１】
本発明の抗体は、当分野で周知の技法、たとえば、組換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術またはそのような技術もしくは当分野で容易に知られている他の技術の組合せを使用して生成することができる（たとえば、Ｊａｙａｓｅｎａ、Ｓ．Ｄ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、４５：１６２８〜５０、１９９９およびＦｅｌｌｏｕｓｅ、Ｆ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３７３（４）：９２４〜４０、２００７を参照）。
【０１０２】
抗ＰＣＳＫ９抗体に関する公開情報には以下の出版物が含まれる：そのそれぞれがその全体で本明細書中に参考として組み込まれている２０１０年３月１８日にＷＯ２０１０／０２９５１３として公開されたＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５３９９０、２０１１年１２月２０日に米国特許第８，０８０，２４３号として公開された米国特許出願第１２／５５８３１２号、および２０１４年６月１２日に米国特許出願公開第２０１４０１６１８２１号として公開された米国特許出願第１４／２３２５５９号。
【０１０３】
例示的な方法および材料が本明細書中に記載されているが、本明細書中に記載のものに類似または均等である方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができる。材料、方法、および例は例示的のみであり、限定することを意図しない。
【０１０４】
ＰＣＳＫ９抗体投薬レジメン
減量投薬レジメン
一態様では、本発明は、患者の血漿におけるＬＤＬ−Ｃの著しい上昇によって特徴づけられる障害を処置するための、用量減量戦略を利用した治療的投薬レジメンを提供する。したがって、一部の実施形態では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる患者における障害の処置において使用するためのＰＣＳＫ９拮抗抗体であって、少なくとも約１００ｍｇの初回用量での単回投与または複数回投与として送達され、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達され、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、拮抗抗体を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置する方法であって、単回投与または複数回投与として少なくとも約１００ｍｇの初回用量の前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）拮抗抗体を患者に送達することと、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分である後続用量での単回投与または複数回投与を患者に送達することとを含み、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、方法を提供する。
【０１０６】
一部の実施形態では、血液中の上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴づけられる障害に罹患しやすい、またはそれと診断された患者を処置するための医薬の製造における、単回投与または複数回投与の少なくとも約１００ｍｇの初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体の使用であって、後続用量での単回投与または複数回投与が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分であり、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である、使用を提供する。
【０１０７】
コレステロールおよびリポタンパク質の代謝関連障害には、それだけには限定されないが、高コレステロール血症（たとえば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅｔＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））、脂質異常症（たとえば混合型脂質異常症）、高脂血症（たとえば、ヘテロ接合性またはホモ接合性の家族性および非家族性の高脂血症、原発性高脂血症）、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、スタチン不耐性であるまたはスタチンが禁忌である者、ならびに心血管疾患（ＣＶＤ）が含まれる。一部の実施形態では、ＣＶＤまたは心血管事象には、それだけには限定されないが、心筋梗塞、心不全（ＨＦ）のための入院、不安定狭心症（たとえば血管再生を必要とする）のための入院、脳卒中、心血管（ＣＶ）死、および血管再生のための入院が含まれる。
【０１０８】
一部の実施形態では、投薬レジメンは、少なくとも約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＰＣＳＫ９拮抗抗体（たとえば配列番号１のヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するもの）の初回用量での単回投与または複数回投与として送達することと、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達することとを含み、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔である。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、ＬＤＬＲが配列番号１のヒトＰＣＳＫ９と結合することを遮断する。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体はＬＤＬＲのＥＧＦ様ドメイン（たとえば、配列番号１５、または配列番号１６のアミノ酸残基３１４〜３５３）と相互作用する。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、エボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））、ＲＥＧＮ７２８、ＬＧＴ２０９、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、Ｊ１６、Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）、３１Ｈ４、１１Ｆ１、１２Ｈ１１、８Ａ３、８Ａ１、もしくは３Ｃ４（たとえば米国特許第８，０３０，４５７号を参照）、３００Ｎ（たとえば米国特許第８，０６２，６４０号を参照）、または１Ｄ０５（たとえば米国特許第８，１８８，２３４号を参照）である。一部の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、ボコシズマブ、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、またはエボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））である。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は、約１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９９ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２５０、３００、３５０、４００、４５０、もしくは５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇのいずれかである。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の後続用量は、約２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇのいずれかである。一部の実施形態では、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約１０ｍｇ／ｄＬ、１１ｍｇ／ｄＬ、１２ｍｇ／ｄＬ、１３ｍｇ／ｄＬ、１４ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、１６ｍｇ／ｄＬ、１７ｍｇ／ｄＬ、１８ｍｇ／ｄＬ、１９ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、２１ｍｇ／ｄＬ、２２ｍｇ／ｄＬ、２３ｍｇ／ｄＬ、２４ｍｇ／ｄＬ、２５ｍｇ／ｄＬ、２６ｍｇ／ｄＬ、２７ｍｇ／ｄＬ、２８ｍｇ／ｄＬ、２９ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、３１ｍｇ／ｄＬ、３２ｍｇ／ｄＬ、３３ｍｇ／ｄＬ、３４ｍｇ／ｄＬ、３５ｍｇ／ｄＬ、３６ｍｇ／ｄＬ、３７ｍｇ／ｄＬ、３８ｍｇ／ｄＬ、３９ｍｇ／ｄＬ、または４０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の少なくとも半分を後続用量として投与する。一部の実施形態では、すべての投与は、互いに隔週、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、または１２週間毎の時間間隔である。一部の実施形態では、すべての投与は、互いに約隔週（たとえば２週間もしくは１３〜１６日間）または約４週間毎（たとえば２７〜３２日間）の時間間隔である。
【０１０９】
一部の実施形態では、後続用量は初回用量の約三分の二、または初回用量の二分の一である。
【０１１０】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与され、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬより高く、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以上となった後に、２週間毎に１５０ｍｇで投与される。他の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与され、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ未満となった後に、２週間毎に１５０ｍｇ未満まで減らされる。一部の実施形態では、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、１００ｍｇまで減らされる。一部の実施形態では、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７５ｍｇまで減らされる。たとえば、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、患者に７５ｍｇの後続用量が投与される。一部の実施形態では、用量減量されている患者は、少なくとも約３、４、５、６、７、または８回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が、約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下である。
【０１１１】
別の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与され、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬより高く、好ましくは１０ｍｇ／ｄＬ以上となった後に、２週間毎に１４０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、７０ｍｇまで減らされる。たとえば、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、患者に７０ｍｇの後続用量が投与される。一部の実施形態では、用量減量されている患者は、少なくとも約３、４、５、６、７、または８回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が、約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下である。
【０１１２】
一変形形態では、少なくとも約１００ｍｇの初回用量に次いで、後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、２回目の後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが後続用量中に再度約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に投与され、初回用量の三分の一または四分の一までさらに減らされ、単回または複数回投与として送達される、投薬レジメンが提供される。
【０１１３】
別の変形形態では、少なくとも約１００ｍｇの初回用量に次いで、後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の三分の二まで減らし、２週間毎に投与し、２回目の後続用量は、患者のＬＤＬ−Ｃが後続用量中に再度約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に投与し、今度は、初回用量の三分の一または四分の一までさらに減らし、単回または複数回投与として送達する、投薬レジメンが提供される。
【０１１４】
別の変形形態では、少なくとも約１００ｍｇの初回用量に次いで、後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量の半分まで減らされ、２週間毎に投与され、その後、後続用量が、患者のＬＤＬ−Ｃが２週間毎の後続用量中に再度２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に投与される、投薬レジメンが提供される。一部の実施形態では、後続用量は、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に患者に投与され、後続用量は、患者の少なくともさらに約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が２週間毎の後続用量中に約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に患者にさらに投与される。一部の実施形態では、より長い投薬期間（たとえば４週間毎）を受けている患者は、少なくとも約３、４、５、６、７、または８回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価が、約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下である。したがって、一部の実施形態では、約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量（たとえば配列番号１のヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するもの）を送達することと、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に約７５ｍｇのＰＣＳＫ９拮抗抗体の後続用量を送達することと、患者の少なくともさらに約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に約７５ｍｇの後続用量を送達することとを含む投薬レジメンを提供する。一部の実施形態では、約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量（たとえば配列番号１のヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するもの）を送達することと、患者の少なくとも約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、２週間毎に約７５ｍｇのＰＣＳＫ９拮抗抗体の後続用量を送達することと、患者の少なくともさらに約２回の連続したＬＤＬ−Ｃの評価レベルが約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、４週間毎に約７５ｍｇの後続用量を送達することとを含む投薬レジメンを提供する。
【０１１５】
ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、本明細書中に開示した１つまたは複数の投薬レジメンに従って、安定用量のスタチンを投与されている個体にさらに投与することができる。安定用量は、たとえば、それだけには限定されないが、１日用量または隔日用量のスタチンであることができる。様々なスタチンが当業者に知られており、たとえば、それだけには限定されないが、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、およびスタチン組合せ療法が含まれる。スタチン組合せ療法の非限定的な例には、アトルバスタチン＋アムロジピン（ＣＡＤＵＥＴ（商標））、シンバスタチン＋エゼチミベ（ＶＹＴＯＲＩＮ（商標））、ロバスタチン＋ナイアシン（ＡＤＶＩＣＯＲ（商標））、およびシンバスタチン＋ナイアシン（ＳＩＭＣＯＲ（商標））が含まれる。
【０１１６】
一部の実施形態では、個体は、本明細書中に記載の初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体を投与する前に、安定用量のスタチンを少なくとも１、２、３、４、５、または６週間の間投与されている。好ましくは、安定用量のスタチンを投与されている個体は、初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体を投与する前に約７０ｍｇ／ｄＬ以上の絶食ＬＤＬ−Ｃを有する。一部の実施形態では、安定用量のスタチンを投与されている個体は、初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体を投与する前に約８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ／ｄＬ以上の絶食ＬＤＬ−Ｃを有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、個体は本明細書中に記載の初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体を投与する前に安定用量のスタチンを投与されており（たとえば、１日前、１４日前、１カ月前、２カ月前、３カ月前、１年前、２年前など）、スタチン用量をＰＣＳＫ９拮抗抗体の投薬レジメンと同時に開始する。
【０１１８】
本発明の目的のために、典型的なスタチンの用量は上述の要因に応じて約１ｍｇ〜約８０ｍｇ範囲であり得る。たとえば、約０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、または８０ｍｇのスタチン用量のいずれかを使用し得る。
【０１１９】
好ましい実施形態では、４０ｍｇまたは８０ｍｇのアトルバスタチンの用量を使用する。他の実施形態では、２０ｍｇまたは４０ｍｇのロスバスタチンの用量を使用する。他の実施形態では、４０ｍｇまたは８０ｍｇのシンバスタチンの用量を使用する。
【０１２０】
眼病変を呈した患者における減量投薬レジメン
眼では、角膜は上皮の代謝回転および創傷治癒に関連する膜形成のためにコレステロールを必要とする（たとえばＣｅｎｅｄｅｌｌａおよびＦｌｅｓｃｈｎｅｒ、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、３０：１０７９〜１０８４（１９８９）を参照）。ウサギ角膜に必要とされるコレステロールの起源を特徴づける研究では、角膜のステロール合成のほとんどが上皮細胞画分中で起こること、および、角膜はそのステロール必要量のすべてを新規合成によって満たす能力を有することが示唆されている。
【０１２１】
一部の状況では、角膜中央と比較して周辺角膜においてコレステロールの新規合成がわずかに低い場合があり、これは、何らかの外来性または循環中のコレステロールが周辺角膜に送達されることを示唆している。このことは、角膜縁の血液供給が周辺角膜と接触している眼の血管構造と一貫している。
【０１２２】
周辺角膜におけるコレステロール沈着がタンジール病および家族性アポＡ−Ｉ欠乏症などのリポタンパク質障害の状況において起こる。アテローム性動脈硬化症の状況では、周辺角膜および血管壁におけるコレステロール沈着は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）などのアテローム生成リポタンパク質が上昇したレベルで循環している場合に、沈着プロセスがどちらの組織中でも加速されるという点で類似していることが観察されている（Ｇａｙｎｏｒら、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｒｎｅａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ−ｒｉｃｈ  ｌｉｐｉｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  ｆｏａｍ  ｃｅｌｌｓ．」、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、１９９６；３７：１８４９〜１８６１）。
【０１２３】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９阻害剤の使用は、ＬＤＬを含めた循環コレステロールの非常に低いレベルをもたらし得る。そのような低レベルのＬＤＬは、角膜、特に周辺角膜への外来性コレステロールの供給を制限し得る。角膜の新規コレステロール合成能力がそれらをこのような低レベルの循環コレステロールから緩衝することができるが、持続的に低いレベルのコレステロールは、徐々に、角膜（特に周辺角膜）がその上皮層を再生し、創傷および他の眼の病気から治癒する能力に影響を与え得る。
【０１２４】
一部の態様では、眼病変は、眼瞼炎、白内障、結膜炎、角膜びらん、緑内障、眼充血、飛蚊症、ドライアイ、眼出血、眼そう痒症、眼瞼痛、およびミラーフィッシャー症候群からなる群から選択される１つまたは複数の症状または状態に関する。一部の態様では、眼病変は結膜炎である。一部の態様では、眼病変はミラーフィッシャー症候群である。一部の態様では、眼病変はミラーフィッシャー症候群を除外する。一部の態様では、眼病変は、角膜びらんまたは眼充血からなる群から選択される１つまたは複数の症状または状態に関する。一部の態様では、眼病変は眼充血である。
【０１２５】
一部の態様では、眼病変は角膜病変である。一部の態様では、眼病変は、角膜の内皮または上皮の一方または両方の病気である。一部の態様では、眼病変は、角膜への外傷（異物が角膜と接触することによって引き起こされるものなど）である。一部の態様では、眼病変は、感染症（たとえば細菌または真菌の感染症、たとえば、汚染されたコンタクトレンズからの感染症であり、このような状況は角膜炎と呼ばれる有痛性の炎症および角膜感染症を引き起こす場合があり、角膜びらんももたらす場合がある）であり得る。
【０１２６】
一部の態様では、眼病変は角膜病変である。一部の態様では、眼病変は角膜ジストロフィーである。角膜ジストロフィーは、フックスジストロフィー、円錐角膜、格子状ジストロフィー、および地図状斑点状指紋萎縮症（上皮基底膜ジストロフィー）からなる群から選択され得る。一部の態様では、眼病変は帯状ヘルペス（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）（帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ））である。一部の態様では、眼病変は角膜上皮の腫脹である。一部の態様では、眼病変は虹彩角膜内皮症候群である。一部の態様では、眼病変は上皮びらんである。一部の態様では、眼病変は眼ヘルペスである。一部の態様では、眼病変は角膜移植である。一部の態様では、眼病変はレーザー眼科手術（ＬＡＳＩＫ、すなわち「レーザー角膜内切削形成術）である。
【０１２７】
したがって、一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約７５ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約７５ｍｇ未満で投与する。
【０１２８】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約７５ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約５０ｍｇ未満で投与する。
【０１２９】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１５０ｍｇ未満で投与する。
【０１３０】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１００ｍｇ未満で投与する。
【０１３１】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約７５ｍｇ未満で投与する。
【０１３２】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約５０ｍｇ未満で投与する。
【０１３３】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１４０ｍｇ未満で投与する。
【０１３４】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１００ｍｇ未満で投与する。
【０１３５】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約７０ｍｇ未満で投与する。
【０１３６】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約５０ｍｇ未満で投与する。
【０１３７】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約４２０ｍｇ未満で投与する。
【０１３８】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約３００ｍｇ未満で投与する。
【０１３９】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約２５０ｍｇ未満で投与する。
【０１４０】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約２００ｍｇ未満で投与する。
【０１４１】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約１５０ｍｇ未満で投与する。
【０１４２】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約１００ｍｇ未満で投与する。
【０１４３】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約７５ｍｇで投与する。
【０１４４】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、３週間毎に約７５ｍｇで投与する。
【０１４５】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、４週間毎に約７５ｍｇで投与する。
【０１４６】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約７５ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、３週間毎に約７５ｍｇで投与する。
【０１４７】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約７５ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、４週間毎に約７５ｍｇで投与する。
【０１４８】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約７５ｍｇで投与し、後続用量は２週間毎に約７５ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１４９】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１００ｍｇで投与し、後続用量は２週間毎に約１００ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５０】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は２週間毎に約１４０ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５１】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は２週間毎に約１５０ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５２】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇで投与し、後続用量は２週間毎に約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇで投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５３】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約２５０ｍｇで投与し、後続用量は４週間毎に約２５０ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５４】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約３００ｍｇで投与し、後続用量は４週間毎に約３００ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５５】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約３５０ｍｇで投与し、後続用量は４週間毎に約３５０ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５６】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４００ｍｇで投与し、後続用量は４週間毎に約４００ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５７】
一部の態様では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は４週間毎に約４２０ｍｇ投与し、患者が眼病変を呈した後は、眼病変の処置が処置医師の満足のいくように完了するまで後続用量を延期する。
【０１５８】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１５０ｍｇ未満で投与する。
【０１５９】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１００ｍｇ未満で投与する。
【０１６０】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約７５ｍｇ未満で投与する。
【０１６１】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約５０ｍｇ未満で投与する。
【０１６２】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１４０ｍｇ未満で投与する。
【０１６３】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約１００ｍｇ未満で投与する。
【０１６４】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約７０ｍｇ未満で投与する。
【０１６５】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１４０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、２週間毎に約５０ｍｇ未満で投与する。
【０１６６】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約４２０ｍｇ未満で投与する。
【０１６７】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約３００ｍｇ未満で投与する。
【０１６８】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約２５０ｍｇ未満で投与する。
【０１６９】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約２００ｍｇ未満で投与する。
【０１７０】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約１５０ｍｇ未満で投与する。
【０１７１】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約４２０ｍｇで投与し、後続用量は、患者が眼病変を呈した後に、１カ月毎に約１００ｍｇ未満で投与する。
【０１７２】
一部の実施形態では、投薬レジメンは、少なくとも約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＰＣＳＫ９拮抗抗体（たとえば配列番号１のヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するもの）の初回用量での単回投与または複数回投与として送達することと、患者が眼病変を呈した後に、初回用量よりも少ない量の後続用量での単回投与または複数回投与として送達することとを含む。
【０１７３】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の初回用量は約１５０ｍｇで投与し、後続用量は、眼病変を処置した後に、２週間毎に１５０ｍｇで投与する。一部の態様では、眼病変の処置は処置医師の指示の下で終了し得る。
【０１７４】
有利には、本明細書中に記載の投薬レジメンを使用したＰＣＳＫ９拮抗抗体の投与は、患者においてより低い血中ＬＤＬ−コレステロールをもたらす。好ましくは、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも約１０％または１５％低い。より好ましくは、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも約２０％低い。さらにより好ましくは、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも３０％低い。有利には、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも４０％低い。より有利には、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも５０％低い。非常に好ましくは、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも６０％低い。最も好ましくは、血中ＬＤＬ−コレステロールは、抗体の初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与する前よりも少なくとも７０％低い。
【０１７５】
したがって、一部の実施形態では、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与した後に少なくとも約６５ｍｇ／ｄＬ以下である。一部の実施形態では、血中ＬＤＬ−コレステロールは、初回用量または初回用量および後続用量の両方を投与した後に少なくとも約６５ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、５５ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、４５ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、３５ｍｇ／ｄＬ、または３０ｍｇ／ｄＬ以下である。
【０１７６】
本明細書中に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体は、任意の適切な経路を介して対象に投与することができる。当業者には、本明細書中に記載の例は限定することを意図せず、利用可能な技法を例示するものであることが明らかであろう。したがって、一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、静脈内投与などの既知の方法に従って、たとえば、ボーラスとしてまたは一定時間にわたる持続注入によって、皮下、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、経皮、関節内、舌下、滑液内、ガス注入を介して、くも膜下腔内、経口、吸入、または外用経路によって、個体に投与する。投与は、全身性、たとえば静脈内投与であるか、または局所的であることができる。ジェット噴霧器および超音波噴霧器を含めた、液体配合物用の市販の噴霧器が投与に有用である。液体配合物は直接噴霧することができ、凍結乾燥粉末は再構成後に噴霧することができる。あるいは、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、炭化フッ素配合物および定量吸入器を使用してエアロゾル化するか、または凍結乾燥かつ粉砕された粉末として吸入することができる。
【０１７７】
一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、部位特異的または標的化された局所送達技法を介して投与する。部位特異的または標的化された局所送達技法の例には、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の様々な埋め込み型デポー源または輸液カテーテル、留置カテーテル、もしくは針カテーテルなどの局所送達カテーテル、人工血管移植片、外膜ラップ、シャントおよびステントもしくは他の埋め込み型装置、部位特異的担体、直接注入、あるいは直接塗布が含まれる。たとえば、ＰＣＴ公開ＷＯ００／５３２１１および米国特許第５，９８１，５６８号を参照されたい。
【０１７８】
本明細書中に記載のすべての方法に関して、任意のＰＣＳＫ９拮抗抗体への言及には、１つまたは複数の追加の薬剤を含む組成物も含まれる。これらの組成物は、当分野で周知である緩衝剤を含めた薬学的に許容できる添加剤などの適切な添加剤をさらに含み得る。本発明は、単独で、または他の慣用の処置方法と組み合わせて使用することができる。
【０１７９】
ＰＣＳＫ９拮抗抗体の様々な配合物を組合せ投与に使用し得る。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体はニートで投与することができる。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は吸入を介して投与することもできる。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体および薬学的に許容できる添加剤は様々な配合物中にあり得る。薬学的に許容できる添加剤は当分野で知られており、薬理学的に有効な物質の投与を容易にする比較的不活性な物質である。たとえば、添加剤は、形状もしくは稠度を与える、または賦形剤として役割を果たすことができる。適切な添加剤には、それだけには限定されないが、安定化剤、湿潤剤および乳化剤、容積モル浸透圧濃度を変動させるための塩、カプセル封入剤、緩衝剤、ならびに皮膚浸透促進剤が含まれる。非経口および非経口でない薬物送達のための添加剤および配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００５）に記載されている。
【０１８０】
これらの薬剤は、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせることができる。具体的な投薬レジメン、すなわち、用量、タイミングおよび反復は、具体的な個体およびその個体の病歴に依存する。
【０１８１】
許容される担体、添加剤、または安定化剤は、用いる用量および濃度でレシピエントに無毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤、塩化ナトリウムなどの塩、アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤、保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾール等）、低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖、ナトリウムなどの塩形成対イオン、金属錯体（たとえばＺｎ−タンパク質複合体）、ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。
【０１８２】
ＰＣＳＫ９拮抗抗体を含有するリポソームは、Ｅｐｓｔｅｉｎら、１９８５、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２：３６８８、Ｈｗａｎｇら、１９８０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：４０３０、ならびに米国特許第４，４８５，０４５号および米国特許第４，５４４，５４５号に記載されているものなど、当分野で知られている方法によって調製される。循環時間が増強されたリポソームは米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、逆相蒸発方法によって、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いて生成することができる。リポソームは、規定の孔径のフィルターを通って押し出されて、所望の直径を有するリポソームが得られる。
【０１８３】
また、活性成分は、たとえば、コアセルベーション技法または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド状薬物送達系（たとえば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロ乳濁液にて捕捉させてもよい。そのような技法はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００５）に開示される。
【０１８４】
持続放出調製物を調製し得る。持続放出調製物の適切な例には、抗体を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、マトリックスは、造形品、たとえばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７−エチル−Ｌ−グルタミン酸とのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、酢酸スクロースイソブチレート、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１８５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用する配合物は無菌的でなければならない。これは、たとえば滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。治療用ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、一般に、無菌的なアクセス口を備えた容器、たとえば、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを備えた静脈内溶液のバッグまたはバイアル内に入れる。
【０１８６】
適切な乳濁液は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販の脂肪乳濁液を使用して調製し得る。活性成分は、事前に混合した乳濁組成物中に溶かし得るか、または、油（たとえば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油もしくはアーモンド油）中に溶かし、リン脂質（たとえば、卵リン脂質、ダイズリン脂質もしくはダイズレシチン）および水と混合した際に乳濁液を形成し得る。乳濁液の等張性を調節するために他の成分、たとえばグリセロールまたはグルコースを加え得ることを理解されたい。適切な乳濁液は、典型的には２０％まで、たとえば５〜２０％の油を含有する。脂肪乳濁液は０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有することができる。
【０１８７】
乳濁組成物は、ＰＣＳＫ９拮抗抗体をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその構成要素（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されるものであることができる。
【０１８８】
吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容できる水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の適切な薬学的に許容できる添加剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身性の効果のために経口または経鼻の呼吸器経路によって投与する。好ましくは無菌的な薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスを使用することによって噴霧化し得る。噴霧化した溶液は、噴霧化装置から直接呼吸し得る、または噴霧化装置をフェイスマスク、テントもしくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付け得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻で、配合物を適切な様式で送達する装置から投与し得る。
【０１８９】
ＰＣＳＫ９拮抗抗体
本発明に従って使用する抗体を産生するための例示的な技法の説明を以下に記載する。抗体を産生するために使用するＰＣＳＫ９抗原は、たとえば、完全長ヒトＰＣＳＫ９、完全長マウスＰＣＳＫ９、およびＰＣＳＫ９の様々なペプチド断片であり得る。抗体を作製するために有用なＰＣＳＫ９の他の形態は当業者に明らかであろう。
【０１９０】
理解されるように、本発明において使用する抗体はハイブリドーマに由来し得るが、ハイブリドーマ以外の細胞系中で発現させることもできる。具体的な抗体のｃＤＮＡまたはゲノムクローンをコードしている配列を、適切な哺乳動物または非哺乳動物宿主細胞の形質転換に使用することができる。発現用の宿主として入手可能な哺乳動物細胞系は当分野で周知であり、それだけには限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、およびヒト肝細胞癌細胞（たとえばＨｅｐ  Ｇ６）を含めた、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞系が含まれる。また、細菌、酵母、昆虫、および植物細胞を含めた、非哺乳動物細胞も用いることができる。非ヒトグリコシル化から生じる免疫原性、薬物動態学、および／またはエフェクター機能のいずれかの変化を防止するために、グリコシル化を排除するための抗体ＣＨ６ドメインの部位特異的突然変異誘発が好ましい場合がある。発現のグルタミン合成酵素系は、欧州特許第６１６  ８４６号、第６５６  ０５５号、および第３６３  ９９７号、ならびに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号に関連して、全体的または部分的に記述されている。さらに、当分野で知られているものを含めたジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）発現系も、抗体を産生するために使用することができる。
【０１９１】
一部の実施形態では、本発明は、ヒトＰＣＳＫ９（たとえば配列番号１）のＬＤＬＲ結合を遮断するＰＣＳＫ９拮抗抗体を使用して実施する。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体はＬＤＬＲのＥＧＦ様ドメイン（たとえば、配列番号１５、または配列番号１６のアミノ酸残基３１４〜３５３）と相互作用する。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、エボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））、ＲＥＧＮ７２８、ＬＧＴ２０９、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、Ｊ１６、Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）、３１Ｈ４、１１Ｆ１、１２Ｈ１１、８Ａ３、８Ａ１、もしくは３Ｃ４（たとえば米国特許第８，０３０，４５７号を参照）、３００Ｎ（たとえば米国特許第８，０６２，６４０号を参照）、または１Ｄ０５（たとえば米国特許第８，１８８，２３４号を参照）である。一部の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、ボコシズマブ、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、またはエボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））である。
【０１９２】
一部の実施形態では、本発明は、ヒトＰＣＳＫ９（たとえば配列番号１）のアミノ酸残基１５３〜１５５、１９４、１９５、１９７、２３７〜２３９、３６７、３６９、３７４〜３７９、および／または３８１を含む、ヒトＰＣＳＫ９のエピトープを認識するＰＣＳＫ９拮抗抗体を使用して実施する。
【０１９３】
一部の実施形態では、本発明は、ヒトＰＣＳＫ９（たとえば配列番号１）のアミノ酸残基１５３、１５４、１９４、２３８、３６９、３７４、３７７、および／または３７９を含む、ヒトＰＣＳＫ９のエピトープを認識するＰＣＳＫ９拮抗抗体を使用して実施する。
【０１９４】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域からの３つのＣＤＲと、配列番号３に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの３つのＣＤＲとを含む抗体を使用して実施する。
【０１９５】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号４（ＳＹＹＭＨ）、配列番号５（ＧＹＴＦＴＳＹ）、もしくは配列番号６（ＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号７（ＥＩＳＰＦＧＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＳ）もしくは配列番号８（ＳＰＦＧＧＲ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および／または配列番号９（ＥＲＰＬＹＡＳＤＬ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、あるいはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３の前記配列中に１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体を使用して実施し、変異体は、前記配列によって定義されるＣＤＲと本質的に同じ結合特異性を保持している。好ましくは、変異体は約１０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約４個までのアミノ酸置換を含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１０（ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ）に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１１（ＳＡＳＹＲＹＴ）に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および／もしくは配列番号１２（ＱＱＲＹＳＬＷＲＴ）に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３の前記配列中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む抗体を使用して実施し、変異体は、前記配列によって定義されるＣＤＲ１と本質的に同じ結合特異性を保持している。好ましくは、変異体は約１０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約４個までのアミノ酸置換を含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１４を含むまたはそれからなり、配列番号１４のＣ末端リシンを有するまたは有さない重鎖配列と、配列番号１３を含むまたはそれからなる軽鎖配列とを有する抗体を使用して実施する。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１１に示すアミノ酸配列を含むまたはそれからなる重鎖可変領域と、配列番号１２に示すアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖可変領域とを有する抗体を使用して実施する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号２１（ＧＹＴＬＴＳＹＧＩＳ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号２２（ＶＳＦＹＮＧＮＴＮＹＡＱ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および／もしくは配列番号２３（ＣＡＲＧＹＧＭＤＶ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３の前記配列中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体を使用して実施し、変異体は、前記配列によって定義されるＣＤＲと本質的に同じ結合特異性を保持している。好ましくは、変異体は約１０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約４個までのアミノ酸置換を含む。
【０２００】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号２４（ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＳＶＳ）に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号２５（ＮＳＹＴＳＴＳＭＶ）に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および／もしくは配列番号２６（ＥＶＳＮＲＰＳ）に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３の前記配列中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む抗体を使用して実施し、変異体は、前記配列によって定義されるＣＤＲ１と本質的に同じ結合特異性を保持している。好ましくは、変異体は約１０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約４個までのアミノ酸置換を含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１７を含むまたはそれからなり、配列番号１７のＣ末端リシンを有するまたは有さない重鎖配列と、配列番号１８を含むまたはそれからなる軽鎖配列とを有する抗体を使用して実施する。
【０２０２】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１９に示すアミノ酸配列を含むまたはそれからなる重鎖可変領域と、配列番号２０に示すアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖可変領域とを有する抗体を使用して実施する。
【０２０３】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号３１（ＧＦＴＦＮＮＹＡＭＮ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号３２（ＩＳＧＳＧＧＴＴＮＹＡＤＳＶＫＧ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および／もしくは配列番号３３（ＤＳＮＷＧＮＦＤＬ）に示すアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３の前記配列中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体を使用して実施し、変異体は、前記配列によって定義されるＣＤＲと本質的に同じ結合特異性を保持している。好ましくは、変異体は約１０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約４個までのアミノ酸置換を含む。
【０２０４】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号３４（ＫＳＳＱＳＶＬＹＲＳＮＮＲＮＦＬＧ）に示すアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号３５（ＷＡＳＴＲＥＳ）に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および／もしくは配列番号３６（ＱＹＹＴＴＰＹＴＦ）に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲ３、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／もしくはＣＤＲ３の前記配列中に１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変異体を含む抗体を使用して実施し、変異体は、前記配列によって定義されるＣＤＲ１と本質的に同じ結合特異性を保持している。好ましくは、変異体は約１０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約４個までのアミノ酸置換を含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号２７を含むまたはそれからなり、配列番号２７のＣ末端リシンを有するまたは有さない重鎖配列と、配列番号２８を含むまたはそれからなる軽鎖配列とを有する抗体を使用して実施する。
【０２０６】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号２９に示すアミノ酸配列を含むまたはそれからなる重鎖可変領域と、配列番号３０に示すアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖可変領域とを有する抗体を使用して実施する。
【０２０７】
一実施形態では、本発明による抗体またはその抗原結合断片は、フレームワーク領域を含む可変領域を含み、フレームワーク領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、およびＩｇＤフレームワーク領域からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明による抗体またはその抗原結合断片は、フレームワーク領域を含む可変領域を含み、フレームワーク領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４フレームワーク領域からなる群から選択される。フレームワーク領域は、ヒト、ヒト化、およびキメラフレームワーク領域からなる群から選択され得る。
【０２０８】
一部の実施形態では、本発明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに受託されており、受託番号ＰＴＡ−８９８６が割り当てられているハイブリドーマ細胞系によって産生される５Ａ１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに受託されており、受託番号ＰＴＡ−８９８５が割り当てられているハイブリドーマ細胞系によって産生される４Ａ５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに受託されており、受託番号ＰＴＡ−８９８４が割り当てられているハイブリドーマ細胞系によって産生される６Ｆ６、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに受託されており、受託番号ＰＴＡ−８９８３が割り当てられているハイブリドーマ細胞系によって産生される７Ｄ４からなる群から選択されるモノクローナル抗体によって認識される第２のエピトープと同じまたは重複するＰＣＳＫ９の第１のエピトープを認識する抗体を使用して実施する。好ましい実施形態では、本発明は、ＰＣＳＫ９拮抗抗体Ｌ１Ｌ３（２０１０年３月１８日にＷＯ２０１０／０２９５１３として公開されたＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５３９９０、および２０１０年３月１８日に米国特許出願公開第２０１０／００６８１９９号として公開された米国特許出願第１２／５５８３１２号を参照）を使用して実施する。
【０２０９】
一部の実施形態では、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体の変異体は、約２０個までのアミノ酸置換、より好ましくは約８個までのアミノ酸置換を含む。好ましくは、抗体は免疫学的に不活性な定常領域をさらに含む、ならびに／または抗体はＩｇＧ２、ＩｇＧ４、ＩｇＧ２Δａ、ＩｇＧ４Δｂ、ＩｇＧ４Δｃ、ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ、ＩｇＧ４Δｂ  Ｓ２２８ＰおよびＩｇＧ４Δｃ  Ｓ２２８Ｐからなる群から選択されるであるアイソタイプを有する。別の好ましい実施形態では、定常領域は脱グリコシル化されたＦｃである。
【０２１０】
本発明において有用な抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片（たとえば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｃなど）、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、単鎖（ＳｃＦｖ）、その突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質（たとえばドメイン抗体）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ならびに、抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体、および共有結合的に修飾された抗体を含めた、所要の特異性の抗原認識部位を含む、免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された立体配置を包含することができる。抗体は、マウス、ラット、ヒト、または任意の他の起源（キメラもしくはヒト化抗体が含まれる）であり得る。
【０２１１】
一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９拮抗抗体はモノクローナル抗体である。また、ＰＣＳＫ９拮抗抗体はヒト化であることもできる。他の実施形態では、抗体はヒトである。
【０２１２】
一部の実施形態では、抗体は、免疫学的に不活性である、すなわち免疫応答を誘発するための潜在性が低下した定常領域などの、修飾された定常領域を含む。一部の実施形態では、定常領域は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、２９：２６１３〜２６２４、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／５８５７２、および／または英国特許出願第９８０９９５１．８号に記載されているように修飾されている。ＦｃはヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４であることができる。Ｆｃは、Ａ３３０Ｐ３３１からＳ３３０Ｓ３３１の突然変異を含有するヒトＩｇＧ２であることができ（ＩｇＧ２Δａ）、アミノ酸残基は野生型ＩｇＧ２配列を参照して付番されている。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、２９：２６１３〜２６２４。一部の実施形態では、抗体は、Ｅ２３３Ｆ２３４Ｌ２３５からＰ２３３Ｖ２３４Ａ２３５の以下の突然変異を含むＩｇＧ４の定常領域を含み（ＩｇＧ４Δｃ）（Ａｒｍｏｕｒら、２００３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４０、５８５〜５９３）、付番は野生型ＩｇＧ４を参照する。さらに別の実施形態では、Ｆｃは、Ｇ２３６の欠失を有するヒトＩｇＧ４  Ｅ２３３Ｆ２３４Ｌ２３５からＰ２３３Ｖ２３４Ａ２３５である（ＩｇＧ４Δｂ）。別の実施形態では、Ｆｃは、ヒンジ安定化突然変異であるＳ２２８からＰ２２８を含有する、任意のヒトＩｇＧ４  Ｆｃ（ＩｇＧ４、ＩｇＧ４Δｂ、またはＩｇＧ４Δｃ）である（Ａａｌｂｅｒｓｅら、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０５、９〜１９）。別の実施形態では、Ｆｃは脱グリコシル化されたＦｃである。
【０２１３】
一部の実施形態では、定常領域は、オリゴ糖付着残基（Ａｓｎ２９７など）および／または定常領域中のグリコシル化認識配列の一部である隣接残基を突然変異させることによって脱グリコシル化する。一部の実施形態では、定常領域は、Ｎ結合型グリコシル化について酵素的に脱グリコシル化されている。定常領域は、Ｎ結合型グリコシル化について酵素的にまたはグリコシル化欠損宿主細胞中での発現によって脱グリコシル化されていてよい。
【０２１４】
また、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体は、他のＰＣＳＫ９拮抗剤またはＰＣＳＫ９受容体拮抗剤と併せて使用することもできる。たとえば、以下のＰＣＳＫ９拮抗剤のうちの１つまたは複数を使用し得る：ＰＣＳＫ９に向けられたアンチセンス分子（ＰＣＳＫ９をコードしている核酸に向けられたアンチセンス分子が含まれる）、ＰＣＳＫ９阻害化合物、およびＰＣＳＫ９構造的類似体。また、ＰＣＳＫ９拮抗抗体は、薬剤の有効性を増強および／または補完する他の薬剤と併せて使用することもできる。
【０２１５】
キット
また、本発明は、ＰＣＳＫ９拮抗抗体と使用説明書とを含むキットまたは製品も提供する。したがって、一部の実施形態では、容器と、容器内のＰＣＳＫ９拮抗抗体を含む組成物と、少なくとも約１００ｍｇの初回用量のＰＣＳＫ９拮抗抗体での単回投与または複数回投与として送達し、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが約２５、２０、１５、または１０ｍｇ／ｄＬ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｄＬ以下となった後に、初回用量とほぼ同じ、または初回用量の少なくとも半分の量である後続用量での単回投与または複数回投与として送達し、すべての投与は互いに少なくとも約２週間の時間間隔であるという指示を含む添付文書とを含むキットまたは製品を提供する。
【０２１６】
本発明のキットには、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９拮抗抗体と本明細書中に記載の本発明の投薬レジメンに従った使用説明書とを含む１つまたは複数の容器が含まれる。一般に、これらの指示は、上述の治療処置のための、ＰＣＳＫ９拮抗抗体の投与の説明を含む。一部の実施形態では、キットは、単一用量の投与単位を生成するために提供する。特定の実施形態では、キットは、乾燥タンパク質を含む第１の容器および水性配合物を含む第２の容器をどちらも含有することができる。特定の実施形態では、単一および複数容器の事前に充填されたシリンジ（たとえば、液体シリンジおよびライオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を含有するキットが含まれる。
【０２１７】
ＰＣＳＫ９拮抗抗体の使用に関する指示には、一般に、意図する処置の用量、投薬スケジュール、および投与経路に関する情報が含まれる。容器は、単位用量、バルクパッケージ（たとえば複数用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。本発明のキット中に供給される指示は、典型的にはラベルまたは添付文書上の文書指示（たとえばキットに含まれる紙シート）であるが、機械読取可能な指示（たとえば、磁気または光学記憶ディスク上に保持される指示）も許容される。
【０２１８】
本発明のキットは適切にパッケージングされている。適切なパッケージングには、それだけには限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、軟質のパッケージング（たとえば密封されたマイラーまたはプラスチックバッグ）などが含まれる。また、吸入器、経鼻投与装置（たとえば噴霧器）またはミニポンプなどの輸液装置などの特定の装置と組み合わせて使用するためのパッケージングも企図される。キットは無菌的なアクセス口を有し得る（たとえば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを備えた静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。また、容器は無菌的なアクセス口を有し得る（たとえば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを備えた静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤はＰＣＳＫ９拮抗抗体である。容器は、第２の製薬的に活性のある薬剤をさらに含み得る。
【０２１９】
キットは、緩衝剤および解釈情報などの追加の構成要素を場合により提供してもよい。通常、キットは、容器と、容器表面のまたはそれに関連させたラベルまたは添付文書（複数可）とを含む。
【０２２０】
以下の実施例は例示目的のみのために提供し、いかなる様式でも本発明の範囲を限定することを意図しない。実際に、本明細書中に示し記載したものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内となる。
【実施例】
【０２２１】
本発明を以下の非限定的な例によってさらに詳細に例示する。ここに提供する一般的な説明をもって、他の実施形態を実施し得ることが理解されよう。
【０２２２】
（実施例１）
高コレステロール血症を患っているスタチンで処置した対象における、Ｌ１Ｌ３のランダム化されたプラセボ比較の用量範囲研究
この第２ｂ相研究は、２４週間、多施設、二重盲検、プラセボ比較の治験であり、安定スタチン治療を受けているＬＤＬ−Ｃ≧８０ｍｇ／ｄＬを有する高コレステロール血症対象を、Ｑ１４ｄ（１４日毎）の皮下のプラセボもしくはＬ１Ｌ３を５０ｍｇ、１００ｍｇもしくは１５０ｍｇ、またはＱ２８ｄ（２８日毎）の皮下のプラセボもしくはＬ１Ｌ３を２００ｍｇもしくは３００ｍｇにランダム化した。ＬＤＬ−Ｃが≦２５ｍｇ／ｄＬまで低下した場合は研究薬物の用量を減らした。主要エンドポイントは、ベースラインからプラセボまたはＬ１Ｌ３を用いた処置に続く１２週目までのＬＤＬ−Ｃの絶対的変化であった。
【０２２３】
方法
対象
登録対象には、高コレステロール血症を患っており、安定スタチン治療を受けており（スクリーニングの＞６週間前）、絶食ＬＤＬ−Ｃ≧８０ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド≦４００ｍｇ／ｄＬを有する１８歳以上の男性および女性が含まれていた。以前の６カ月間に心血管事象があった場合、以前の６カ月間の間に全身性コルチコステロイドまたはｍＡｂを用いた処置を受けた場合、鬱血性心不全（ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩもしくはＩＶ）、管理不良の真性糖尿病もしくは高血圧を患った、または癌、ヒト免疫不全ウイルス、もしくは他の重篤な疾患を診断された場合は、対象を排除した。
【０２２４】
研究の設計および実施
対象は、対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）を使用して、１：１：１：１：１：１：１の比でＱ１４ｄの皮下のプラセボまたはＬ１Ｌ３を５０ｍｇ、１００ｍｇ、もしくは１５０ｍｇ、またはＱ２８ｄの皮下のプラセボまたはＬ１Ｌ３を２００ｍｇまたは３００ｍｇにランダム化した。経過観察は、研究薬物の最後の用量の後、６〜８週間の間であった。次の用量の前にコレステロールレベルを測定した。
【０２２５】
Ｑ１４ｄおよびＱ２８ｄレジメンのどちらにおいても、ＬＤＬ−Ｃレベルが≦２５ｍｇ／ｄＬまで落ちた場合はＬ１Ｌ３用量を減らした。最初の用量減量は、２回の連続したＬＤＬ−Ｃレベルが≦２５ｍｇ／ｄＬであることを必要とし、すべてのさらなる用量減量は、１回のＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬを必要とした。投薬後１４日目に収集したＬＤＬ−Ｃデータが、Ｌ１Ｌ３の用量減量が必要であるかどうかに関する情報を提供した。Ｑ１４ｄレジメンでは、投薬は１、１５、２９、４３、５７、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１および１５５日目であった。４３日目が用量減量の最初の機会であった。このコホートのＬ１Ｌ３用量減量シーケンスは、１５０ｍｇ→１００ｍｇ→５０ｍｇ→２５ｍｇ→プラセボ、または１００ｍｇ→５０ｍｇ→２５ｍｇ→プラセボ、または５０ｍｇ→２５ｍｇ→プラセボであった。Ｑ２８ｄレジメンでは、投薬は１、２９、５７、８５、１１３、および１４１日目であった。５７日目が用量減量の最初の機会であった。このコホートのＬ１Ｌ３用量減量シーケンスは、３００ｍｇ→２００ｍｇ→１００ｍｇ→５０ｍｇ→プラセボ、または２００ｍｇ→１００ｍｇ→５０ｍｇ→プラセボであった。図１を参照されたい。
【０２２６】
研究薬物の用量の選択
選択された用量は、Ｌ１Ｌ３の脂質降下効果の予備集団薬物動態学／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）分析に基づくものであった。ＰＫ／ＰＤモデリングを第２ａ相研究からの暫定データと共に第１相研究からのデータで行った。シミュレーションは、本研究におけるベースラインＬＤＬ−Ｃの分布および他の人口統計学的特徴が第２ａ相研究のそれと同一であると仮定している。シミュレーション結果に基づいて、Ｑ１４ｄで投与した５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇの皮下（ＳＣ）用量、ならびにＱ２８ｄで投与した２００ｍｇおよび３００ｍｇのＳＣ用量を選択した。
【０２２７】
研究薬物の投与
プラセボまたはＬ１Ｌ３は、Ｑ１４Ｄ用量群では２ｍＬの単一皮下（ＳＣ）注射として、Ｑ２８Ｄ用量群ではそれぞれ２ｍＬの２回のＳＣ注射として、腹部の四半部内に約２０秒間をかけて投与した。対象にはすべての投薬の内容を知らせなかった。
【０２２８】
実験室評価
分析に使用したＬＤＬ−Ｃ値は、フリードワルド計算を利用した脂質研究パネル（Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｎｅｌ）中に報告された計算したＬＤＬ−Ｃに基づいていた。２５ｍｇ／ｄＬ以下のすべてのＬＤＬ−Ｃ値で反射超遠心分離（ｒｅｆｌｅｘ  ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）を使用した。さらに、任意の他の時点について超遠心分離結果が利用可能な場合は、フリードワルド計算を使用して誘導したものの代わりにそれらを分析に使用した。超遠心分離値に対して計算値の受け取りのタイムラインがより素早かったことが理由で、ほとんどの読取値で、反射超遠心分離値ではなく計算したＬＤＬ−Ｃを使用するという決定が下された。これにより、次の対象の来院時にデータが利用可能であることが保証された。本研究に選択した「反射」手法により、予防的手段として、観察されたＬＤＬ−Ｃ値の範囲の下端でのより高い確実性が可能となった。さらに、これは、毎日の実施に関わっている医師にとって本研究からのデータが有意義となることを目的としている。
【０２２９】
エンドポイントおよび統計分析
主要エンドポイントは、ベースラインからプラセボまたはＬ１Ｌ３を用いた処置に続く１２週目までのＬＤＬ−Ｃの絶対的変化であり、主要統計分析はこの変化をプラセボ調整した処置の相違として報告した。二次エンドポイントには、ベースラインからの、１２および２４週間でのＬＤＬ−Ｃのパーセンテージ変化、ならびに非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドの絶対的変化およびパーセンテージ変化が含まれていた。Ｑ２８ｄのＬ１Ｌ３用量群における１０週目から１２週目からのＬＤＬ−Ｃ平均のプラセボ調整した変化を三次エンドポイントとして評価した。安全性エンドポイントには、ＡＥの発生率、重篤なＡＥ、実験室異常、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率、および注射部位の反応が含まれていた。
【０２３０】
Ｌ１Ｌ３用量群を、混合モデル反復測定分析を使用してその対応するプラセボ群と比較し、従属変数はベースラインからの変化（主要分析ではＬＤＬ−Ｃ）であり、処置群、治験来院の時点、ベースライン値、処置×治験来院の時点の相互作用、およびベースライン値×治験来院の時点の相互作用の固定効果項が含まれていた。非構造化共分散マトリックスを対象内誤差に使用した。有効性データの分析は、すべてのランダム化された対象が含まれる完全分析組集団に適用した。しかし、統計分析には、ベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の有効性測定を有する対象しか組み入られていない。安全性データの分析には、少なくとも１回の研究医薬品の投薬を受けたすべての対象が含まれていた。すべての有効性分析には、対象は、任意の後続用量の減量にかかわらず、ランダム化された用量群にとどまった。人口統計学およびベースラインデータは、連続的な変数には平均±ＳＤ、属性変数にはｎ（％）として要約した。
【０２３１】
実験室評価
標準の酵素方法を使用して総コレステロールおよびトリグリセリドレベルをアッセイした。ＬＤＬ−Ｃは、ＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬについてフリードワルドおよび反射超遠心分離によって測定した。
【０２３２】
薬物動態学／薬力学的モデリング
本研究におけるプロトコルによって規定されたＬ１Ｌ３の用量減量が理由で、７つの第１相および第２相の臨床研究からのデータを使用して集団薬物動態学／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）モデルを開発し、用量減量の非存在下におけるＬ１Ｌ３  ＬＤＬ−Ｃ降下の予測子を構築した。集団ＰＫ／ＰＤデータセットは、６７４人の対象からの７５７４個のＬ１Ｌ３  ＰＫ観察および１０，１７７個のＬＤＬ−Ｃ測定からなっていた。このモデルは、第２相治験中で実行された投薬の中断または用量減量、および治験中に起こった可能性のあるすべての抜かした投薬を計算に入れていた。平行一次および非線形（ミカエリス−メンテン）排除を用いた二区画のＰＫモデルをＬＤＬ−Ｃ応答を説明する間接的ＰＤ応答モデルと関連づけた。最終ＰＫ／ＰＤモデルの性能を、モデル診断学および視覚的予測点検を用いて検証し、すべての研究およびＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬによって始動される用量減量が含まれるこの第２ｂ相研究において、Ｌ１Ｌ３およびＬＤＬ−Ｃ応答の観察された薬物動態学を正確に捉えていることが見出された。最終ＰＫ／ＰＤモデルを用いて本研究からの対象人口統計学データを使用した臨床試験シミュレーションを行って、抜かした投薬または用量減量が存在しないことを仮定した、この第２ｂ相研究における予想ＬＤＬ−Ｃ応答を推定した。
【０２３３】
結果
対象の配置および人口統計学
全体的に、３５４人の対象をランダム化し、３５１人がプラセボ（ｎ＝１００人）またはＬ１Ｌ３（ｎ＝２５１人）のどちらかの処置を受けた。ランダム化したが処置を行わなかった３人の対象はベースライン後の有効性測定を有しておらず、したがってさらなる分析から排除した（プラセボ、１００−ｍｇ、および１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄの群からそれぞれ１人）。合計２９９人の対象（処置した者の８５．２％）が処置を完了した。ベースラインＬＤＬ−Ｃレベルを含めた、様々な処置群にランダム化された対象のベースライン人口統計学および臨床特徴はバランスが良かった。
【０２３４】
Ｌ１Ｌ３の用量減量
全体的に、それぞれ１５．７％、３４．７％、４４．０％、および３９．２％のＬ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ、２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ、および３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄにランダム化された対象は、研究中の任意の時点でその用量が減らされた。用量減量なしはＬ１Ｌ３  ５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ群で起こった。１０週目の来院では（主要エンドポイントのためのＬＤＬ−Ｃ測定の前のＱ１４ｄ投薬時点）、Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ中の利用可能な対象の１５．６％および１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ用量群中の対象の３２．５％が、その用量を減らされた。図２Ａおよび２Ｂ。８週目の来院では（主要エンドポイントのためのＬＤＬ−Ｃ測定の前のＱ２８ｄ投薬時点）、Ｌ１Ｌ３  ２００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ中の利用可能な対象の２９．５％および３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ群中の対象の３４．２％が、その用量を減らされた。図２Ｃおよび２Ｄ。
【０２３５】
有効性結果−ＬＤＬ−Ｃ
２週目に開始して、Ｑ１４ｄおよびＱ２８ｄのＬ１Ｌ３用量レジメンはＬＤＬ−Ｃレベルを顕著に低下させ、この効果は研究の期間の間中、持続した。１２週目に、ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの平均絶対変化の主要エンドポイントは、Ｌ１Ｌ３  １５０ｍｇ  Ｑ１４ｄを投与されている対象で最大であった（図３、表４）。
【０２３６】
用量減量ありの者を含めたすべての対象における、１２週目でのＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからのプラセボ調整した平均変化の範囲は、Ｌ１Ｌ３  Ｑ１４ｄを投与されている者では−３４．２８ｍｇ／ｄＬ〜−５３．４２ｍｇ／ｄＬ、Ｌ１Ｌ３  Ｑ２８ｄを投与されている者では−２７．５８ｍｇ／ｄＬ〜−４４．８５ｍｇ／ｄＬであった（図４）。ＰＫ／ＰＤモデル予測した、１２週目でのＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからのプラセボ調整した平均変化の範囲は、Ｌ１Ｌ３  ５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄの−３６．４ｍｇ／ｄＬからＬ１Ｌ３  １５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄの−７２．２ｍｇ／ｄＬであった（図４）。
【０２３７】
Ｌ１Ｌ３の用量減量の前（Ｑ１４ｄでは６週目、Ｑ２８ｄでは８週目まで）、ＬＤＬ−Ｃのプラセボ調整した平均の低下は１２週目で観察されたものよりも多かった（図５Ａおよび５Ｂ）。減量なしは５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ群で起こり、ＬＤＬ−Ｃの低下は、８、１０、および１２週目（それぞれ−３４．７８ｍｇ／ｄＬ、−３３．３３ｍｇ／ｄＬ、および−３４．２８ｍｇ／ｄＬ、図５Ａ）で類似していた。１００−ｍｇおよび１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄの群では、ＬＤＬ−Ｃの低下は、それぞれ６週目（−５９．８５ｍｇ／ｄＬ）および８週目（−６６．９０ｍｇ／ｄＬ）で最大であった（図５Ａ）。Ｑ２８ｄレジメンでは、２００−ｍｇ（−３０．９１ｍｇ／ｄＬ）および３００−ｍｇ（−５４．８５ｍｇ／ｄＬ）の群のどちらにおいても、４週目で変化が最大であった（図５Ｂ）。ＬＤＬ−Ｃの低下は、Ｌ１Ｌ３Ｑ１４ｄを受けていた対象において用量間で維持されていたが、Ｌ１Ｌ３  Ｑ２８ｄを受けていた対象ではそうではなかった（図６Ａおよび６Ｂ）。
【０２３８】
Ｌ１Ｌ３  １５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄを投与されている対象で、用量が減らされたが投薬を抜かさなかった者における個々の対象のＬＤＬ−Ｃ応答、それぞれのＬ１Ｌ３用量を投与されているこれらの対象の、それぞれの投薬来院でのパーセンテージと共に図７に示し、これはＬＤＬ−Ｃレベルに対するＬ１Ｌ３の用量減量の効果を強調している。詳細な投薬スケジュールおよび観察されたＬＤＬ−Ｃを以下の表１中に提供する。
【０２３９】
【表１−１】
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【０２４０】
【表１−２】
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【０２４１】
【表１−３】
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【０２４２】
【表１−４】
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【０２４３】
【表１−５】
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【０２４４】
【表１−６】
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【０２４５】
有効性結果−他の脂質
２週目に開始して、Ｌ１Ｌ３治療は非ＨＤＬ−Ｃにおいて用量関連の低下を生じ、これは、２４週間の処置期間の間中、Ｑ１４ｄ  ５０ｍｇ群で維持された。Ｑ１４ｄ  １００−ｍｇおよび１５０−ｍｇの群では、非ＨＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの変化は８〜１０週目の後に消失し、これは減量が原因であり得る。１２週目での非ＨＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの平均パーセント変化を表２中に提供する。
【０２４６】
【表２−１】
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【０２４７】
【表２−２】
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【０２４８】
Ｌ１Ｌ３は１２週目（表３を参照）および２４週目にＨＤＬ−Ｃを増加させた。１２週目では、ＨＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの平均パーセント変化の範囲は、Ｌ１Ｌ３  Ｑ１４ｄを投与されている対象では＋２．６５％（１５０ｍｇ）〜＋３．８９％（５０ｍｇ）（それに対してＱ１４ｄのプラセボでは＋０．８２％）であり、Ｌ１Ｌ３  Ｑ２８ｄを投与されている対象では＋６．９０％（３００ｍｇ）〜＋７．０６％（２００ｍｇ）（それに対してＱ２８ｄのプラセボでは−０．４１％）であった。
【０２４９】
【表３−１】
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【０２５０】
【表３−２】
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【０２５１】
【表３−３】
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【０２５２】
安全性結果
ＡＥ（有害事象）または重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を報告する対象のパーセンテージは、プラセボおよびＬ１Ｌ３の処置群を通して同様であった。表４を参照されたい。
【０２５３】
【表４】
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【０２５４】
研究者が決定した因果関係にかかわらず、上咽頭炎および上気道感染症が最も頻繁に報告された全因果関係のＡＥであり、プラセボおよびＬ１Ｌ３の群において類似の発生率を示した。表４を参照されたい。最も頻繁に報告された処置関連のＡＥは注射部位事象であり、そのうち、最も一般的なものは注射部位の紅班であった（表４）。１人のＬ１Ｌ３  １５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ対象は、処置関連とみなされる２つの同時のＳＡＥ、すなわちウイルス性上気道感染症および重篤な呼吸困難を経験した。１人の対象、すなわちＬ１Ｌ３  ５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ処置群中の７４歳の男性は、経過観察期間中に転倒した後の頭部外傷の事故で死亡した（最後の用量の５７日後）。この死亡は研究処置関連とみなされなかった。
【０２５５】
全体的に、１４人の対象（４．０％）が、全因果関係のＡＥが原因で処置を中断し、より低い用量よりも、より高い用量のＬ１Ｌ３群中の対象がより多く処置を停止した（表３）。処置の中断をもたらしたＡＥの種類にパターンまたは傾向はなかった。７人の対象は、処置関連のＡＥが原因で処置を中断した（表２）。これらは、５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ群からは蕁麻疹（ｎ＝１人）、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ群からは、無力症および疲労、ウイルス性上気道感染症、腎機能障害、ならびに口唇腫脹（各ＡＥにｎ＝１人）、３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ群からは腹痛および注射部位の反応（各ＡＥにｎ＝１人）であった。
【０２５６】
２人の対象、すなわちＬ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄ群中の１人（０．０２％）（処置関連とみなされた）およびＬ１Ｌ３  ３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ群中の１人（０．０２％）（処置関連とみなされなかった）が、記憶喪失の非重篤有害事象（ＡＥ）を経験した。どちらの対象も、持続的なＬＤＬ−Ｃ値≦２５ｍｇ／ｄＬが原因でそのＬ１Ｌ３用量を減量されず、処置の中断もされなかった。Ｌ１Ｌ３  １００−ｍｇ  Ｑ１４ｄを受けていた対象では、４３ｍｇ／ｄＬの最小ＬＤＬ−Ｃ値が記録された。健忘症を引き起こす可能性があることを示すラベルを有する同時スタチン治療を受けていたことに加えて、この対象は、やはり健忘症と関連づけられている酒石酸ゾルピデムも受けており、また、この対象は網膜剥離という重篤なＡＥも報告している。Ｌ１Ｌ３  ３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄを受けていた対象では、１５日目に１８ｍｇ／ｄＬ、４３日目に１７ｍｇ／ｄＬ、および７１日目に７ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃレベルを有していた。この対象も、健忘症を引き起こす可能性があることを示すラベルを有する同時スタチン治療を受けていた。
【０２５７】
ＡＥの発生率は、研究中にＬＤＬ−Ｃ≦２５ｍｇ／ｄＬを有していたＬ１Ｌ３で処置した対象間で、そうでない対象と比較して類似しており（ほとんどの群を通して約８０〜９０％）、２つの部分群間で、報告されたＡＥの種類に傾向は見られなかった（表５）。ＬＤＬ−Ｃ≦２５ｍｇ／ｄＬを有するプラセボ対象は存在しなかった。最も頻繁に報告されたＡＥは、ＬＤＬ−Ｃ≦２５ｍｇ／ｄＬを有していた対象では上咽頭炎および注射部位の紅班であり、ＬＤＬ−Ｃレベルが＞２５ｍｇ／ｄＬに保たれた対象では上咽頭炎および上気道感染症であった（表５）。
【０２５８】
【表５−１】
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【０２５９】
【表５−２】
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【０２６０】
陽性ＡＤＡ力価は２５１人のＬ１Ｌ３で処置した対象のうちの１８人（７．２％）で見つかり、１人の１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄのＬ１Ｌ３で処置した対象がＬＤＬ−Ｃ降下の低下を示した（Ｌ１Ｌ３で処置した対象の０．４％）。この対象では、ＡＤＡは１１３日目に検出され、続いて、ＬＤＬ−Ｃレベルがベースラインに向かって増加した。それ以外は、ＡＤＡを有する対象と有さない対象間でＬＤＬ−Ｃ応答の差異はわずかしか見出されなかった。ＡＤＡを有する対象において報告されたＡＥは、ＡＤＡを有さない対象において観察されたものと類似しており、陽性ＡＤＡ力価に関連する過敏症の兆候または症状は存在しなかった。
【０２６１】
クレアチンキナーゼ異常（＞２×正常の上限［ＵＬＮ］）の発生率はプラセボ（１２．０〜１４．６％）およびＬ１Ｌ３（５．９〜１４．３％）の群を通して類似しており、３×ＵＬＮを超える、上昇したアラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルを有する対象は存在しなかった。
【０２６２】
考察
安定用量のスタチンを投与されている高コレステロール血症を患っている対象の、この第２ｂ相用量範囲研究では、Ｌ１Ｌ３はすべての用量を通してＬＤＬ−Ｃを顕著に低下させた。このことは、対象の大部分においてプロトコルによって規定された用量減量が行われたにもかかわらずであった。Ｌ１Ｌ３のＱ１４ｄおよびＱ２８ｄの投薬レジメンは、１２週目に１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ用量では５３．４ｍｇ／ｄＬまで、３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ用量では４４．９ｍｇ／ｄＬのプラセボ調整したＬＤＬ−Ｃの低下を生じた。
【０２６３】
１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄおよび３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄまでのＬ１Ｌ３用量は一般に十分に耐用され、プラセボおよびＬ１Ｌ３の処置群を通してＡＥまたはＳＡＥの発生率は類似しており、数人の対象が処置関連のＡＥが原因で処置を中断した。重要なことに、ＡＥの発生率および種類は、ＬＤＬ−Ｃレベルが≦２５ｍｇ／ｄＬまで落ちた対象およびＬＤＬ−Ｃが＞２５ｍｇ／ｄＬに保たれた対象の間で類似していた。陽性ＡＤＡ力価はＬ１Ｌ３で処置した対象の約７％で検出され、これらの対象のうちの１人（Ｌ１Ｌ３で処置した対象の０．４％）においてＬＤＬ−Ｃ降下が低下した。ＰＣＳＫ９阻害剤クラスの有効性および安全性に対するＡＤＡの影響は、より長期的な第３相治験で評価する。
【０２６４】
本研究では、Ｌ１Ｌ３を投与されている２人の対象が記憶喪失の重篤でないＡＥを経験したが、これらの対象はどちらも、以前に記憶喪失と関連づけられている併用薬を投与されていた。
【０２６５】
ＰＣＳＫ９阻害剤の出現は、≦２５ｍｇ／ｄＬ、さらには＜１０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃレベルを、最初の用量の数週間以内に達成できることを意味していた。非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃの生理的効果に関して利用可能なデータが限定的であったため、本研究のユニークな側面は、持続的なＬＤＬ−Ｃ値≦２５ｍｇ／ｄＬを防止するための、最初の事例において２回の連続した来院またはそれ以降の任意の来院でＬＤＬ−Ｃレベルが≦２５ｍｇ／ｄＬまで落ちた対象における、プロトコルによって規定されたＬ１Ｌ３の用量減量であった。より高い用量のＬ１Ｌ３を投与されている対象の４４．０％までで、ＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬが原因の用量減量が行われ、これは、Ｌ１Ｌ３に対して最大の応答を示した一部の対象でその用量が減らされ、したがって、１２週目で観察された個々のＬＤＬ−Ｃ応答および全体的な群平均ＬＤＬ−Ｃの低下が調節されたことを示している。ＬＤＬ−Ｃの低下は、減量前の方がより高く、最大のプラセボ調整した低下は６および８週目に記録された１００−ｍｇおよび１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄ用量群についてそれぞれ−５９．９ｍｇ／ｄＬおよび−６６．９ｍｇ／ｄＬであり、これらは１２週目でのものよりも約１３〜１５ｍｇ／ｄＬ高かった。２００−ｍｇおよび３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄ用量群では、それぞれ−３０．９ｍｇ／ｄＬおよび−５４．９ｍｇ／ｄＬの最大のプラセボ調整したＬＤＬ−Ｃの低下が４週目に記録され、これらは１２週目での値よりも約３ｍｇ／ｄＬおよび約１０ｍｇ／ｄＬ高かった。しかし、研究医薬品の投薬を抜かしたなどの用量減量以外の要因が、本研究の結果に影響を与えた可能性がある。集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、減量または抜かした投薬がなかったと仮定して予想ＬＤＬ−Ｃ応答を予測した。この分析は、用量減量または抜かした投薬が存在しなかった場合にはＬＤＬ−Ｃが１２週目にはＬ１Ｌ３  Ｑ１４ｄでは−３６．４ｍｇ／ｄＬ〜−７２．２ｍｇ／ｄＬまで（約２〜１９ｍｇ／ｄＬ追加）、Ｌ１Ｌ３  Ｑ２８ｄでは−４０．４ｍｇ／ｄＬ〜−５５．４ｍｇ／ｄＬ（約１１〜１３ｍｇ／ｄＬ追加）低下していたであろうことを示唆していた。
【０２６６】
ＬＤＬ−Ｃでは、Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔｏ  Ｎｅｗ  Ｔａｒｇｅｔｓ治験の分析により、ＬＤＬ−Ｃの来院間のばらつきが心血管の危険性の独立した予測子であったことが実証された（たとえばＢａｎｇａｌｏｒｅら、Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、３３（補遺１）：９５８、要旨５２４３、２０１２を参照）。連続した値間の平均絶対差として測定される、ＬＤＬ−Ｃのばらつきのそれぞれの１−ＳＤの増加は、スタチン用量および達成されたＬＤＬ−Ｃにかかわらず、任意の冠血管事象の危険性を１６％および任意の心血管事象の危険性を１１％増加させた（Ｂａｎｇａｌｏｒｅら、上記）。このことは、本研究において確認されたように、高用量の月に１回のレジメンが用量間でＬＤＬ−Ｃレベルに相当な増減を生じ、来院間のＬＤＬ−Ｃの大きなばらつきをもたらす可能性がある、ＰＣＳＫ９  ｍＡｂｓの投薬における考慮すべき事項である。Ｌ１Ｌ３で達成されたベースラインからのＬＤＬ−Ｃの低下の規模、すなわち、１５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄでの約６０％までおよび３００−ｍｇ  Ｑ２８ｄでの最下点で約７４％までは、現在臨床開発中にある他のＰＣＳＫ９阻害剤で報告されているものに匹敵していた（たとえば、Ｇｉｕｇｌｉａｎｏら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：２００７〜２０１７、２０１２、Ｋｏｒｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：１９９５〜２００６、２０１２、ＭｃＫｅｎｎｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、５９：２３４４〜２３５３、２０１２、Ｓｔｅｉｎら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：２９〜３６、２０１２、Ｋｏｒｅｎら、Ｊ．ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、Ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１４．０３．０１８、２０１４、およびＳｔｒｏｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、Ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１４．０３．０１９、２０１４を参照）。Ｑ２８ｄで投与したより高い用量のＬ１Ｌ３において、より大きな最大のＬＤＬ−Ｃの低下がみられたが、これらの低下は用量間で良好に維持されていなかった。それぞれのＱ２８ｄのＬ１Ｌ３用量を投与した２週間後におけるＬＤＬ−Ｃレベルの鋭い減少に続いて、ＬＤＬ−Ｃレベルは最下点後の２週間中に徐々に増加し、エボロクマブ（Ｇｉｕｇｌｉａｎｏら、上記およびＫｏｒｅｎら、上記を参照）ならびにアリロクマブ（たとえばＭｃＫｅｎｎｅｙら、上記およびＳｔｅｉｎら、上記）の月に１回の投薬でも観察された「鋸歯」パターンをもたらした（図５Ｂ）。Ｑ１４ｄで投与したより低い用量のＬ１Ｌ３は、顕著なＬＤＬ−Ｃの低下をもたらしつつも、月に１回の投薬で見られたＬＤＬ−Ｃの増減のサイクルを排除した（図５Ａ）。迅速かつ著しいＬＤＬ−Ｃの低下を生じるＰＣＳＫ９阻害の潜在性を考慮して、より頻繁に投与するより低いＬ１Ｌ３用量も、月に１回の高用量の処置に続いて観察される非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃに関連する潜在的な安全性の懸念を回避する手助けをし得る。本研究では、２週目でのＬＤＬ−Ｃレベルは高用量のＱ２８ｄのＬ１Ｌ３治療でベースラインから約７０％低下し、ＬＤＬ−Ｃ値は、最初の用量に続く２週間中に約４０％の対象において≦２５ｍｇ／ｄＬまで落ちた。総合すると、これらの観察は第３相研究のためにＱ２８ｄのＬ１���３投薬レジメンではなくＱ１４ｄを支持している。
【０２６７】
ＰＣＳＫ９阻害に続く相当なＬＤＬ−Ｃレベルの低下の達成は、特に最大の耐容されるスタチン治療中に上昇したＬＤＬ−Ｃを有し続ける心血管の危険性が高い患者において、臨床上の利点となる可能性が高い。しかし、非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃをもたらす可能性があるＰＣＳＫ９阻害剤などの課題が、新規治療の使用に関連している。第一は、臨床実験室によって非常に低いＬＤＬ−Ｃ値を測定および報告するための信頼性のある方法である。フリードワルド方程式は、ＬＤＬ−Ｃを計算するために４０年間以上ルーチン的に使用されているが、これは、超遠心分離に続く直接測定（本研究でＬＤＬ−Ｃレベル≦２５ｍｇ／ｄＬに使用）と比較して、低レベルのＬＤＬ−Ｃを過少推定する可能性がある（たとえばＦｒｉｅｄｗａｌｄら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、１８：４９９〜５０２（１９７２）およびＳｃｈａｒｎａｇｌら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．、３９：４２６〜４３１
（２００１）を参照）。標準の脂質プロフィールからＬＤＬ−Ｃを計算するより新しい、より正確な方法が、最近ではＭａｒｔｉｎら、ＪＡＭＡ、３１０：２０６１〜２０６８（２０１３）によって提案されている。この新しい方法の外部検証は、ＰＣＳＫ９阻害で達成される可能性の高い非常に低いレベルのＬＤＬ−Ｃを評価するための、信頼性のある安価な方法を臨床家に提供し得る。
【０２６８】
また、ＰＣＳＫ９阻害剤での顕著な迅速なＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、医師に、低用量で開始して必要に応じて用量設定を上げるか、または高用量で開始して必要に応じて後続用量を減量するか、治療を開始した後にＬＤＬ−Ｃレベルを無視するかの選択肢も提示する。心血管結果を、特に高い危険性の患者において下げるためには、集中的な初期治療が好ましい場合が多く、このことは、高い初回用量の議論をもたらす。用量減量を始動するＬＤＬ−Ｃレベルは、最大の臨床上の利点を果たすために重大である。本研究では用量減量に２５ｍｇ／ｄＬの閾値ＬＤＬ−Ｃを用いたが、ＬＤＬ−Ｃ値≦２５ｍｇ／ｄＬは頻繁に達し、用量減量が頻繁に起こり、有効性が制限された。≦２５ｍｇ／ｄｌのＬＤＬ−Ｃレベルは本研究において危害に関連しておらず、現在までに実施されている他のＰＣＳＫ９阻害剤の治験において危害と関連していないと考えられる。したがって、減量を開始するＬＤＬ−Ｃ閾値のさらなる降下（たとえば≦１０ｍｇ／ｄＬまで降下）が支持される。
【０２６９】
Ｌ１Ｌ３の第３相ＳＰＩＲＥ（事象におけるＰＣＳＫ９阻害および減量の研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ＰＣＳＫ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｖｅｎｔｓ））プログラムは、Ｌ１Ｌ３の脂質降下の有効性および２つの心血管結果の研究を評価する追加の治験からなる。ＳＰＩＲＥ−１は、ＬＤＬ−Ｃを以前に推奨された標的よりも十分に低いレベルまで降下させることが、心血管事象のさらなる低下をもたらすかどうかを評価する。この研究には、ベースラインＬＤＬ−Ｃレベルが≧７０〜１００ｍｇ／ｄＬより高い、高い危険性の患者が含まれる。ＳＰＩＲＥ−２は、高用量のスタチン治療にもかかわらずＬＤＬ−Ｃレベル＜１００ｍｇ／ｄＬに達しなかった、または部分的もしくは完全にスタチン不耐容の、広範囲の高い危険性の患者におけるＬ１Ｌ３の有効性および安全性を評価する。
【０２７０】
結論
Ｌ１Ｌ３  １５０−ｍｇ  Ｑ１４ｄは、プラセボに対して１２週目にＬＤＬ−Ｃを５３．４ｍｇ／ｄＬ顕著に低下させ、これは、これらの対象の３２．５％における１０週目でのプロトコルに指示される用量減量を包含する。ＰＫ／ＰＤのモデリングおよびシミュレーションは、Ｌ１Ｌ３の用量減量が存在しない場合により大きなＬＤＬ−Ｃの低下を予測した。
【０２７１】
（実施例２）
第３相の、ＣＶ事象の危険性が高いまたは非常に高い原発性高脂血症または混合型脂質異常症を患っている対象における、Ｌ１Ｌ３のランダム化されたプラセボ比較の用量範囲の有効性および安全性研究
本研究は、最大耐容用量のスタチン治療を受けており、そのＬＤＬ−Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上である、ＣＶ事象の危険性が高いまたは非常に高い、原発性高脂血症または混合型脂質異常症を患っている対象において、ＬＤＬ−Ｃ降下に関する皮下のＱ２週間のＬ１Ｌ３  １５０ｍｇの有効性および安全性をプラセボと比較するために設計された、第３相、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化、層別化、並行群、多施設の臨床試験である。本研究では、２つの処置アームのそれぞれ中に約３００人の対象が登録されており、合計約６００人の対象が約１００カ所でランダム化されており、対象は研究薬物を１２カ月の間受ける。
【０２７２】
対象は、ランダム化前のＴＧ（トリグリセリド）レベル（＜２００ｍｇ／ｄＬ［２．２６ｍｍｏｌ／Ｌ］または≧２００ｍｇ／ｄＬ［２．２６ｍｍｏｌ／Ｌ］）および地理的地域に基づいて層別化され、その後、それぞれの層内で、１５０ｍｇ  Ｑ２週間のＬ１Ｌ３またはプラセボのどちらかを受けるように１：１の比でランダム化される。脂質レベルは、調査員およびスタッフ、対象ならびにスポンサーには知らせない。研究をブラインドに保つために、ＬＤＬ−Ｃレベル≦１０ｍｇ／ｄＬまたは０．２６ｍｍｏｌ／Ｌによって始動される用量の変更は対話型応答技術（ＩＲＴ）システムを通じて実施される。
【０２７３】
研究処置
対象は１：１の比でＱ２週間のＬ１Ｌ３  １５０ｍｇまたはプラセボにランダム化される。対象は自分で注射するか、自分で注射ができない場合は、家族、補助医療提供者、もしくは医療提供者によって研究薬物を投与される。
【０２７４】
本研究に選択された用量は、皮下投与（ＳＣ）、２週間毎（Ｑ２週間）の１５０ｍｇの開始用量であり、投薬間隔の終わりに２回の連続した低いＬＤＬ−Ｃ濃度（≦１０ｍｇ／ｄＬまたは０．２６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する対象では、Ｑ２週間の７５ｍｇの用量に変更する。さらに、減量後でさえも２回の連続した低いＬＤＬ−Ｃ濃度≦１０ｍｇ／ｄＬ（０．２６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する対象は、その投薬頻度をＳＣ、４週間毎（Ｑ４週間）の７５ｍｇに変更する。集団ＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて、Ｑ２週間の１５０ｍｇの用量は、ＬＤＬ−Ｃ降下について用量応答の最大応答の約８０％（ＥＤ８０）に等しいと推定され（−６７％ＣＦＢ）、投薬間隔の終わりにＬＤＬ−Ｃ≦１０ｍｇ／ｄＬを有する対象のパーセンテージが約８％である用量である。
【０２７５】
（実施例３）
高コレステロール血症を患っているスタチンで処置した対象における、Ｌ１Ｌ３のランダム化されたプラセボ比較の用量範囲研究からの結果のさらなる研究
実施例１に記載の第２相研究からのさらなる結果を再調査した（表６および７）。眼障害の再調査は、Ｑ１４日の５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇの投薬レジメンにおいて、プラセボと比較して研究薬物を受けた対象においてより高い発生率を示し、プラセボと比較してＱ２８日の２００ｍｇの投薬レジメンにおいてより高い発生率を示すが、Ｑ２８日の３００ｍｇの投薬レジメンでは示さなかった。
【０２７６】
個々の優先語（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  Ｔｅｒｍ）（ＰＴ）は、Ｑ１４日の１００ｍｇの投薬レジメンにおける２人の対象の結膜炎およびＱ２８日の２００ｍｇの投薬レジメンにおける２人の対象の緑内障ならびに結膜炎を例外として、１人の対象で起こった。
【０２７７】
【表６】
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【０２７８】
【表７】
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【０２７９】
開示されている教示は様々な応用、方法、キット、および組成物を参照して記載されているが、本明細書中および以下に特許請求される発明の教示から逸脱せずに様々な変化および改変が可能であることを理解されたい。前述の例は開示されている教示をより良好に例示するために提供するものであり、本明細書中に提示する教示の範囲を限定することを意図しない。本教示はこれらの例示的な実施形態に関して記載されているが、当業者には、これらの例示的な実施形態の数々の変形および改変が必要以上の実験を行わずに可能であることを容易に理解されるであろう。すべてのそのような変形および改変が本教示の範囲内にある。
【０２８０】
特許、特許出願、論文、教科書などを含めた本明細書中で引用したすべての参考文献、およびその中に引用されている参考文献は、既に組み込まれていない限り、本明細書中にその全体で参考として組み込まれている。それだけには限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技法などのを含めて、組み込まれている文献および同様の資料のうちの１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合は、本出願が支配する。
【０２８１】
前述の説明および実施例は、本発明の特定の具体的な実施形態を詳述し、本発明者らによって企図される最良の形態を記載している。しかし、前述のものが文書上でいかに詳細であるように見えても、本発明は数多くの方法で実施してよく、本発明は添付の特許請求の範囲およびその任意の均等物に従って解釈されるべきであることを理解されたい。
【受託番号】
【０２８２】
Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ８ＮＢＰ７
ＡＴＣＣ  ＰＴＡ−８９８６
ＡＴＣＣ  ＰＴＡ−８９８５
ＡＴＣＣ  ＰＴＡ−８９８４
ＡＴＣＣ  ＰＴＡ−８９８３
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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