(57)【要約】【課題】本発明は、クラリスロマイシンを含有する製剤の製造において、最安定形結晶であるＩＩ型結晶以外の結晶多形が混在するのを抑制し、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有する、高品質なクラリスロマイシン製剤を提供することを目的とする。【解決手段】クラリスロマイシン製剤の製造過程において、所定の添加剤を用いることにより、クラリスロマイシンＩＩ型結晶から他の結晶形への相転移を抑制し、あるいはクラリスロマイシンＩ型結晶からＩＩ型結晶への相転移を促進する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有するクラリスロマイシン製剤の製造方法であって、
(i)クラリスロマイシンＩＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒を含有する溶液とを加えて混合した後、乾燥させる工程、
(ii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと水とを加えて混合した後、乾燥させる工程、または
(iii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程
のいずれかを含む、前記方法。
【請求項２】
工程(i)および(ii)において、界面活性剤が、それぞれ独立してポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチン類から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程(iii)において、クラリスロマイシンＩ型結晶に、飽和ポリグリコール化グリセリド、炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコールを加えて混合する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
クラリスロマイシンＩＩ型結晶を含有する製剤の製造における結晶多形混在の抑制方法であって、
(i)クラリスロマイシンＩＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールもしくはテトラヒドロフランとを含有する溶液とを加えて混合した後、乾燥させる工程、
(ii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと水とを加えて混合した後、乾燥させる工程、または
(iii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程
のいずれかを含む、前記方法。
【請求項５】
クラリスロマイシンＩＩ型結晶を含有する製剤のコーティング方法であって、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールもしくはテトラヒドロフランとを含有するコーティング液を用いてコーティングを行うことを特徴とする前記方法。
【請求項６】
クラリスロマイシンＩ型結晶からクラリスロマイシンＩＩ型結晶を製造する方法であって、クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、クラリスロマイシンＩ型結晶に対して６０重量％以下の水とを混合した後乾燥させる工程を含む、前記方法。
【請求項７】
クラリスロマイシンＩ型結晶からクラリスロマイシンＩＩ型結晶を製造する方法であって、クラリスロマイシンＩ型結晶に、飽和ポリグリコール化グリセリド、炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクラリスロマイシンを含有する製剤の製造方法に関し、より詳細には、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有するクラリスロマイシン製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１４員環マクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシン（clarithromycin：本明細書においてＣＡＭとも称する）は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡとも称され、広範な抗菌スペクトルを有することから、呼吸器系や皮膚、耳鼻科領域の感染症など、臨床現場での需要が高い医薬品の一つである。クラリスロマイシンには、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型結晶などの結晶多形が存在することが知られている。このうち、市販の医薬品には最安定形結晶であるＩＩ型結晶が利用されている。
【０００３】
ＩＩ型結晶の製造方法としては、まずエタノール和物（エタノレート：ethanolate）である０型結晶を製造し、それを減圧乾燥することによりエタノールを除去して準安定型であるＩ型結晶へと相転移させ、さらに約１５０℃以上に加熱して安定型であるＩＩ型結晶へと相転移させる方法が知られている。しかし、そのような方法は、手間がかかる上に非常に大きなエネルギーコストも必要とするという問題がある。それに対し、例えば特許文献１では０型結晶を大量の水中に懸濁することによりＩＩ型結晶を製造する方法が開示されている。
【０００４】
また、Ｉ型またはＩＩ型結晶粉末の湿式造粒（微粉末試料から、流動性が高く取り扱いが容易な大きな粒子を製造するために、微粉末試料に溶液を添加して造粒を行う操作）において、特許文献２に記載されているようにエタノール水溶液を用いると、相転移により０型結晶が生じ、得られる造粒物が結晶多形の混合物となってしまう現象が確認されている。一方、Ｉ型結晶粉末の湿式造粒の際にエタノール等を含まない水を用いると、少量の水ではＩ型結晶が完全にはＩＩ型に相転移しないため、乾燥後にはＩ型とＩＩ型とが混在した状態でクラリスロマイシンを含む造粒物が得られる現象も確認されている。このように、湿式造粒過程において結晶多形間の相転移が生じることが知られていたため、従来、クラリスロマイシンの湿式造粒はＩＩ型結晶粉末と水を用いる方法に限定されていた。しかし、後工程となる乾燥工程を考慮すれば、造粒に用いる水の量は極力減らし、より低沸点であるエタノールに置換することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００３−５１６９９９号公報
【特許文献２】特開２００６−２３２７８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、クラリスロマイシンを含有する製剤の製造において、最安定形結晶であるＩＩ型結晶以外の結晶多形が混在するのを抑制し、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有する、高品質なクラリスロマイシン製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、所定の添加剤を用いることにより、クラリスロマイシンＩＩ型結晶から他の結晶形への相転移を抑制し、あるいはクラリスロマイシンＩ型結晶からＩＩ型結晶への相転移を促進することができ、結晶多形の混在が抑制された、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有する製剤を製造できることを見出した。本発明の要旨は以下のとおりである。
【０００８】
（１）クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有するクラリスロマイシン製剤の製造方法であって、
(i)クラリスロマイシンＩＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒を含有する溶液とを加えて混合した後、乾燥させる工程、
(ii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと水とを加えて混合した後、乾燥させる工程、または
(iii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程
のいずれかを含む、前記方法。
【０００９】
（２）工程(i)および(ii)において、界面活性剤が、それぞれ独立してポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチン類から選択される、（１）に記載の方法。
【００１０】
（３）工程(iii)において、クラリスロマイシンＩ型結晶に、飽和ポリグリコール化グリセリド、炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコールを加えて混合する、（１）または（２）に記載の方法。
【００１１】
（４）クラリスロマイシンＩＩ型結晶を含有する製剤の製造における結晶多形混在の抑制方法であって、
(i)クラリスロマイシンＩＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールもしくはテトラヒドロフランとを含有する溶液とを加えて混合した後、乾燥させる工程、
(ii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと水とを加えて混合した後、乾燥させる工程、または
(iii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程
のいずれかを含む、前記方法。
【００１２】
（５）クラリスロマイシンＩＩ型結晶を含有する製剤のコーティング方法であって、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールもしくはテトラヒドロフランとを含有するコーティング液を用いてコーティングを行うことを特徴とする前記方法。
【００１３】
（６）クラリスロマイシンＩ型結晶からクラリスロマイシンＩＩ型結晶を製造する方法であって、クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、クラリスロマイシンＩ型結晶に対して６０重量％以下の水とを混合した後乾燥させる工程を含む、前記方法。
【００１４】
（７）クラリスロマイシンＩ型結晶からクラリスロマイシンＩＩ型結晶を製造する方法であって、クラリスロマイシンＩ型結晶に、飽和ポリグリコール化グリセリド、炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程を含む、前記方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によれば、クラリスロマイシンの最安定形結晶であるＩＩ型結晶を高純度で含有する製剤を容易に製造することが可能となる。本発明の方法では、従来法のように多量の水を用いずにクラリスロマイシンＩＩ型結晶の製剤を製造することができるため、乾燥に必要なエネルギーコストを削減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】調製例１のポリソルベート８０非存在下で得られたサンプルのＸ線回折スペクトル図である。
【図２】調製例２の５重量％ポリソルベート８０存在下で得られたサンプルのＸ線回折スペクトル図である。
【図３】調製例３のステアリン酸ポリオキシル４０非存在下で得られたサンプルのＸ線回折スペクトル図である。
【図４】調製例４の５重量％ステアリン酸ポリオキシル４０存在下で得られたサンプルのＸ線回折スペクトル図である。
【図５】調製例５の２５重量％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１存在下で得られたサンプルのＸ線回折スペクトル図である。
【図６】調製例６のＧｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１非存在下で得られたサンプルのＸ線回折スペクトル図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
まず、本発明の前提となるクラリスロマイシンの結晶多形について説明する。「クラリスロマイシン結晶形ＩＩ」または「クラリスロマイシンのＩＩ型結晶」は、Ｉ型結晶を約１５０℃で加熱するか、あるいは０型またはＩ型結晶を大量の水中に懸濁させるかの方法により得られることが知られている。ＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークが、２θ値：８．５°±０．２、９．５°±０．２、１０．８°±０．２、１１．５±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７°±０．２、１４．１°±０．２、１５．２±０．２、１６．５±０．２、１６．９°±０．２、１７．３°±０．２、１８．１±０．２、１８．４°±０．２、１９．０°±０．２、１９．９±０．２、および２０．５±０．２の位置に存在することにより特徴付けられる。ＩＩ型結晶は、２２３℃付近での融解、および示差走査熱量測定による２８３℃付近での吸熱ピーク、３０７℃付近での発熱ピークによっても特徴づけることもできる。
【００１８】
「クラリスロマイシン結晶形Ｉ」または「クラリスロマイシンのＩ型結晶」は、例えば０型結晶粉末を０〜５０℃の範囲、例えば室温下で減圧乾燥するか、あるいは加圧するなどして相転移させることにより得ることができる。Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークが、２θ値：５．２°±０．２、６．７°±０．２、１０．２°±０．２、１２．３±０．２、１４．２°±０．２、１５．４°±０．２、１５．７°±０．２、および１６．４±０．２の位置に存在することにより特徴付けられる。Ｉ型結晶は、示差走査熱量測定による１３０〜１４５℃付近での発熱（ＩＩ型結晶への相転移）によっても特徴付けられる。
【００１９】
「クラリスロマイシン結晶形０」または「クラリスロマイシンの０型結晶」は、クラリスロマイシンの溶媒和物であり、例えばＩＩ型結晶を、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒に溶解し再結晶化することにより得ることができる。０型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークが、２θ値：４．６°±０．２、６．５°±０．２、７．６°±０．２、９．２°±０．２、１０．２°±０．２、１１．０°±０．２、１１．６°±０．２、１２．５°±０．２、１３．８°±０．２、１４．８°±０．２、１７．０°±０．２、１８．２°±０．２、１８．９°±０．２および１９．５°±０．２の位置に存在することにより特徴付けられる。ただし、このパターンは溶媒によって若干変動し、例えばエタノレートである場合、回折ピークは、２θ値：４．７°±０．２、６．６°±０．２、７．７°±０．２、９．３°±０．２、１０．４°±０．２、１１．１°±０．２、１１．９°±０．２、１２．７°±０．２、１３．９°±０．２、１５．０°±０．２、１７．２°±０．２、１８．５°±０．２、１９．１°±０．２、１９．７°±０．２、２３．１°±０．２および２４．０°±０．２の位置に存在する。
【００２０】
本発明は、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有するクラリスロマイシン製剤の製造方法に関するものであり、以下の(i)〜(iii)のいずれかの工程を含むことを特徴とする：
(i)クラリスロマイシンＩＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒を含有する溶液とを加えて混合した後、乾燥させる工程；
(ii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと水とを加えて混合した後、乾燥させる工程；または
(iii)クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程。
【００２１】
上記(i)の工程は、クラリスロマイシンＩＩ型結晶に溶液を加えて湿式造粒を行う際やクラリスロマイシンＩＩ型結晶の粒子にコーティングを施す際に行う工程である。エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランはクラリスロマイシンと溶媒和物を形成する。水よりも沸点が低いそれらを含む溶液を使用すると、水を用いた場合と比較して造粒後の乾燥温度を低くすることができるものの、０型結晶への相転移を引き起こし結晶多形混在の原因となる。そのため、これまで湿式造粒には水のみが用いられていた。しかし、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、またはポリアルキレングリコールを併用することにより、上記の溶媒を含む溶液を用いた場合でも０型結晶への相転移を抑制することができ、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有する製剤を、水の使用量を低減して、あるいは水を使用せずに製造することが可能となる。
【００２２】
工程(i)において用いる溶液において、クラリスロマイシンと溶媒和物を形成する上記溶媒は、用いるクラリスロマイシンＩＩ型結晶の重量に対して１０重量％以上、１５重量％以上、３０重量％以上、４５重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上または９０重量％以上の量で用いることができる。クラリスロマイシンＩＩ型結晶と混合する溶液は、クラリスロマイシンと溶媒和物を形成する上記溶媒と水との混合物としてもよく、あるいは上記溶媒のみからなるものとしてもよい。クラリスロマイシンと溶媒和物を形成する上記溶媒は、単独で、または２以上の混合物として用いることができる。工程(i)において用いる溶媒としては、物性および毒性の観点からエタノールが最も好ましい。
【００２３】
上記(ii)の工程は、クラリスロマイシンＩ型結晶を原料としてＩＩ型結晶を含有する製剤を調製する際などに行う工程である。クラリスロマイシンＩ型結晶は、ＩＩ型結晶を調製する際の中間生成物であり、約１５０℃で加熱するか、あるいは大量の水中に懸濁させるかの方法によりＩＩ型結晶に相転移させることができるが、前者の方法における加熱工程や、後者の方法における水を除去するための乾燥工程には高いエネルギーコストがかかる。しかし、上記(ii)の工程によれば、界面活性剤またはポリアルキレングリコールを水と併用することにより、Ｉ型結晶のＩＩ型結晶への相転移を促進することができ、高温での加熱や多量の水の使用を伴うことなく、ＩＩ型結晶を高純度で含有する製剤をＩ型結晶から製造することが可能となる。
【００２４】
なお、Ｉ型結晶を原料としてＩＩ型結晶を含有する製剤を調製する場合、出発原料として、０〜５０℃の範囲、例えば室温下で減圧乾燥するか、あるいは加圧するなどしてＩ型結晶に相転移させることができる０型結晶を用いてもよい。０型結晶を出発原料とする場合は、Ｉ型結晶に相転移させるための減圧乾燥または加圧，あるいはＩＩ型に転移させるための加熱などの工程をさらに含むことが好ましい。また、０型結晶を出発原料とする場合は、０型結晶に直接、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと水とを混合してもよい。（後述の(iii)の工程においても同様である。後述の(iii)の工程においては、０型結晶に直接、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを混合してもよい。）
【００２５】
工程(ii)において、クラリスロマイシンＩ型結晶と混合する水は、用いるクラリスロマイシンＩ型結晶の重量に対して、６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下または２０重量％以下とすることができる。
【００２６】
工程(i)および(ii)において用いることができる界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５およびポリソルベート８０などのポリソルベート類、ポリソルベートはＴｗｅｅｎとも称される）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばステアリン酸ポリオキシル（モノステアリン酸ポリエチレングリコール）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなど）、ショ糖脂肪酸エステル（例えばショ糖とラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸とのエステル）、レシチン類（例えば大豆レシチンや卵黄レシチンなど）が挙げられる。工程(i)において、ＩＩ型結晶の相転移を抑制する性質の面から特に好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、とりわけポリソルベート８０が挙げられる。工程(ii)において、Ｉ型結晶からＩＩ型結晶への相転移を促進する性質の面から特に好ましい界面活性剤としては、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、特にステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
【００２７】
工程(i)および(ii)において用いることができるポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールなどが挙げられ、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
【００２８】
工程(i)および(ii)において、界面活性剤またはポリアルキレングリコールは、原料であるクラリスロマイシンＩＩ型結晶またはＩ型結晶の重量に対して１重量％以上、特に２重量％以上、とりわけ３重量％以上とすることが得られる効果の面から好ましく、またコストや製剤効率などの面から２０重量％以下、１８重量％以下、特に１５重量％以下、とりわけ１０重量％以下の量とすることが好ましい。
【００２９】
工程(i)および(ii)において、クラリスロマイシンと液体とを混合した後に行う乾燥の工程は、水や各種溶媒などの液体を蒸発により除去するのに十分な温度であればよく、過度に高温とする必要はない。例えば７０℃以下、６０℃以下、または５０℃以下の温度で行うことができる。
【００３０】
上記(iii)の工程は、工程(ii)と同様に、クラリスロマイシンＩ型結晶を原料としてＩＩ型結晶を含有する製剤を調製する際などに行う工程である。上述のとおり、クラリスロマイシンＩ型結晶は約１５０℃で加熱しなければＩＩ型結晶へ相転移させることはできないが、クラリスロマイシンＩ型結晶に界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールを加えて混合した後に加熱すると、加熱温度が８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下または４３℃以下であっても、ＩＩ型結晶への相転移を速やかに完了させることができる。加熱は静置状態で行ってもよいが、撹拌しながら行うと、より相転移が速やかに進行するため好ましい。この工程によれば、Ｉ型結晶を原料として、高温での加熱を必要とせずに、低エネルギーコストでＩＩ型結晶を高純度で含有する製剤を製造することが可能となる。
【００３１】
工程(iii)において用いる界面活性剤は、常温（２０±１５℃）で固体の界面活性剤を用いると、例えば造粒後に冷却した際に固まり、取扱い性が向上するため好ましい。（この点については後述の脂肪酸および脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドについても同様である。）そのような界面活性剤としては、例えば飽和ポリグリコール化グリセリドを含むもの、具体的にはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の名称で市販されている、モノ−、ジ−、およびトリグリセリド（グリセロ−ルの脂肪酸エステル）とポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧまたはマクロゴ−ル）のモノ−、及びジ−脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。Ｇｅｌｕｃｉｒｅはその名称に続く数字により融点とＨＬＢ値が表されるが、工程(iii)で用いることができる界面活性剤としては、より具体的にはＧｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１、３９／０１、３７／０２、３７／０６、４６／０７、４８／０９、５０／０２などが挙げられる。
【００３２】
工程(iii)において用いることができる脂肪酸および脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドとしては、炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドが挙げられる。炭素数１２〜２２の脂肪酸は、より好ましくは直鎖飽和脂肪酸、すなわちラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、またはベヘン酸である。炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドとしては、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、あるいはそれらの混合物である水添ヒマシ油などの硬化油が特に好ましい。
【００３３】
工程(iii)において用いることができるポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリブチレングリコールなどが挙げられ、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
【００３４】
上記の界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールは、結合剤としての役割も果たす。工程(iii)では水や各種有機溶媒（エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、テトラヒドロフランなど）を用いないことが好ましい。また、工程(iii)では，微結晶セルロースのような賦形剤を共存させることもできる。
【００３５】
工程(iii)において、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコールは、原料であるクラリスロマイシンＩ型結晶の重量に対して１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上または２０重量％以上用いることが効果の面から好ましく、またコストや製剤効率などの面から４０重量％以下、３５重量％以下または３０重量％以下の量とすることが好ましい。
【００３６】
工程(i)〜(iii)のいずれかを含む本発明の方法によって得られる、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を高純度で含有する製剤とは、製剤が含有するクラリスロマイシンの全量のうち、ＩＩ型結晶形を有する成分が７０重量％以上、７５重量％以上、８０重量％以上、特に９０重量％以上、とりわけ９５重量％以上であるものを意味し、好ましくは実質的にＩＩ型結晶形以外のクラリスロマイシンを含有しない製剤を意味する。
【００３７】
上述の知見に基づき、本発明はさらに以下に説明する発明をも包含する。
【００３８】
第一に、本発明は別側面において、上述した工程(i)〜(iii)のいずれかを含む、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を含有する製剤の製造における結晶多形混在の抑制方法に関する。工程(i)〜(iii)の詳細については、上述のとおりである。
【００３９】
第二に、本発明は別側面において、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールもしくはテトラヒドロフランとを含有するコーティング液を用いてコーティングを行うことを特徴とする、クラリスロマイシンＩＩ型結晶を含有する製剤のコーティング方法に関する。当該方法は、上述した工程(i)に関連する。当該方法によれば、クラリスロマイシンＩＩ型結晶がコーティング液と接触した際に生じうる相転移を抑制し、最安定型であるＩＩ型結晶を高純度で含有するクラリスロマイシンのコーティング製剤を得ることができる。また、当該方法によれば、エタノール等の溶媒は、乾燥が容易なうえにコーティングに用いるポリマーの溶解度も高いため、従来実現できなかったクラリスロマイシンの新規の機能性コーティング製剤の製造も可能とする。なお、当該方法でコーティングするクラリスロマイシン製剤は、上述の工程(i)〜(iii)のいずれかを含む方法に従って調製したものであってもよい。
【００４０】
第三に、本発明は別側面において、クラリスロマイシンＩ型結晶からクラリスロマイシンＩＩ型結晶を製造する方法に関する。当該方法は、上述した工程(ii)および(iii)に関する。当該方法は、クラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤もしくはポリアルキレングリコールと、クラリスロマイシンＩ型結晶に対して６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下または２０重量％以下との水とを混合した後乾燥させる工程、あるいはクラリスロマイシンＩ型結晶に、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリアルキレングリコール、より具体的には飽和ポリグリコール化グリセリド、炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそのモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコールを加えて混合した後、８０℃以下で加熱する工程のいずれかを含む。当該方法によれば、従来よりもエネルギー効率に優れたクラリスロマイシンＩＩ型結晶の製造方法を提供することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４２】
［試験１］
（調製例１：比較例）
クラリスロマイシンＩＩ型結晶粉末５．０ｇに、エタノールを０．７５ｇ、１．５ｇ、または３．０ｇ（それぞれ，ＣＡＭ重量の１５重量％、３０重量％および６０重量％に相当）添加し、乳棒と乳鉢で２分間練合した。練合した試料を５０℃で４０〜７５分間乾燥させ、１６号篩で篩過した。
【００４３】
（調製例２：実施例）
クラリスロマイシンＩＩ型結晶粉末５．０ｇに、界面活性剤ポリソルベート８０を０．２５ｇ（ＣＡＭ重量の５重量％に相当）、およびエタノールを０．７５ｇ、１．５ｇ、または３．０ｇ（それぞれ，ＣＡＭ重量の１５重量％、３０重量％および６０重量％に相当）添加し、乳棒と乳鉢で２分間練合した。練合した試料を５０℃で４０〜７５分間乾燥させ、１６号篩で篩過した。
【００４４】
（調製例３：比較例）
クラリスロマイシンＩ型結晶粉末５．０ｇに、精製水を０．７５ｇ、１．５ｇ、または３．０ｇ（それぞれ，ＣＡＭ重量の１５重量％、３０重量％および６０重量％に相当）添加し、乳棒と乳鉢で２分間練合した。練合した試料を５０℃で４０〜７５分間乾燥させ、１６号篩で篩過した。
【００４５】
（調製例４：実施例）
クラリスロマイシンＩ型結晶粉末５．０ｇに、界面活性剤ステアリン酸ポリオキシル４０を０．２５ｇ（ＣＡＭ重量の５重量％に相当）、精製水を０．７５ｇ、１．５ｇ、または３．０ｇ（それぞれ，ＣＡＭ重量の１５重量％、３０重量％および６０重量％に相当）添加し、乳棒と乳鉢で２分間練合した。練合した試料を５０℃で４０〜７５分間乾燥させ、１６号篩で篩過した。
【００４６】
（粉末Ｘ線回折データ測定）
調製例１〜４のそれぞれで得られた試料について、粉末Ｘ線回折装置（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ、ブルカー・エイエックスエス）を用いて粉末Ｘ線回折データを測定した。得られたスペクトル図を図１〜４に示す。
【００４７】
図１に示したスペクトル図より、ポリソルベート８０を用いていない調製例１では、エタノールと接触したサンプル（Ｃ〜Ｅ）では０型結晶に固有の回折ピークが表れ、クラリスロマイシンＩ型結晶が０型結晶に相転移していることが確認された。一方、図２に示したスペクトル図より、クラリスロマイシン重量の５％のポリソルベート８０を用いた調製例２では、同様にエタノールと接触させても０型結晶に固有の回折ピークは見られず、相転移が生じていないことが確認された。
【００４８】
また、図３に示したスペクトル図より、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いていない調製例３では、クラリスロマイシン重量の３０％の水を用いた場合にＩ型結晶に固有の回折ピークが依然として観察され、ＩＩ型結晶への相転移が完了していないことが確認された。一方、図４に示したスペクトル図より、クラリスロマイシン重量の５％ステアリン酸ポリオキシル４０を用いた調製例４では、クラリスロマイシン重量の３０％の水を用いた場合であってもＩ型結晶に固有の回折ピークはほぼ消失し、ＩＩ型結晶への相転移が完了していることが確認された。
【００４９】
［試験２］
（調製例５：実施例）
クラリスロマイシンＩ型結晶粉末４０ｇ、界面活性剤Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１（融点４３℃）１０ｇ（ＣＡＭ重量の２５重量％に相当）をポリエチレン製の袋に入れ、５分間予備混合した。側面にラバーヒーター（シリコンラバーヒーターＭＣ−１００−３００−１８０、ミズホクラフト）を、および撹拌槽内部に温度センサーを取り付けて加熱撹拌を可能にした攪拌機（ＭＥＣＨＡＮＯＭＩＬＬ、岡田精工）を用意し、予め５０℃に加熱しておいた攪拌機に混合物を投入し、加温しながら１０００ｒｐｍで撹拌した。紛体温度が造粒物の融点である４３℃に達した後（約５分後）、加熱を止め、撹拌速度を４００ｒｐｍに下げて１分間撹拌した。造粒物をトレイに取り出し、常温まで冷ました。
【００５０】
（調製例６：比較例、クラリスロマイシンＩ型結晶粉末単独での加熱撹拌）
クラリスロマイシンＩ型結晶粉末１２ｇを、予め９５℃に加熱しておいた攪拌機に投入し、加温しながら１０００ｒｐｍで１４分間撹拌した。８分後には紛体温度は９２℃に達し、その後は９２℃を維持したまま撹拌を行った。
【００５１】
（粉末Ｘ線回折データ測定）
調製例５および６のそれぞれで得られた試料について、粉末Ｘ線回折データを測定した。得られたスペクトル図を図５および６に示す。図５に示したスペクトル図より、クラリスロマイシン重量の２５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１を加えて加熱撹拌したサンプル（Ｄ）では、加熱撹拌前のサンプル（Ｃ）と比較すると、Ｉ型結晶の標品スペクトル（Ａ）に認められる固有の回折ピークが消失していることが認められる。一方、ＩＩ型結晶の標品のスペクトル（Ｂ）と相同性を有するスペクトルが得られていることも認められ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１を加えて加熱撹拌を行ったことによりＩ型結晶からＩＩ型結晶への相転移が完了していることが確認された。一方、図６に示したスペクトル図により、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１を加えずに９２℃で加熱撹拌を行ってもＩ型結晶からＩＩ型結晶への相転移は生じないことが確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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