(57)【要約】【課題】対象組織に損傷を与えることなく、対象組織内への音増感剤の取り込みを促進することによって、対象組織を治療または対象組織の状態を改善する治療装置を提供する。【解決手段】音増感剤が投与された対象組織に微弱電流を出力する電流出力部と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射部と、前記電流出力部および前記超音波照射部を制御する制御部とを備え、前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、前記制御部は、前記電流出力部を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射部を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする、治療装置。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
音増感剤が投与された対象組織に微弱電流を出力する電流出力部と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射部と、前記電流出力部および前記超音波照射部を制御する制御部とを備え、
前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、
前記制御部は、前記電流出力部を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射部を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする、治療装置。
【請求項２】
前記微弱電流は、電流強度が0.1 mA/cm2〜0.5 mA/cm2である、請求項１に記載の治療装置。
【請求項３】
前記電流出力部は、前記対象組織に電流を出力する、請求項１または２に記載の治療装置。
【請求項４】
前記電流出力部は、生体の皮膚面に密着しうる柔軟性を有する少なくとも２つの電極を備えた、請求項１〜３のいずれか１つに記載の治療装置。
【請求項５】
前記電流出力部は、内視鏡を介して生体内に挿入される一対の電極を備え、前記一対の電極の間にある前記対象組織に微弱電流を出力する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の治療装置。
【請求項６】
前記超音波照射部は、内視鏡を介して生体内に挿入され、前記対象組織に超音波を照射する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の治療装置。
【請求項７】
前記音増感剤は、超音波照射によって活性酸素種を生成する二酸化チタン複合体である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の治療装置。
【請求項８】
前記音増感剤は、薬剤を担持し、前記作用物質により前記薬剤が活性化する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の治療装置。
【請求項９】
音増感剤が投与された対象組織に微弱電流を出力する電流出力装置と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射装置と、前記電流出力装置および前記超音波照射装置を制御する制御装置とを備え、
前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、
前記制御装置は、前記電流出力装置を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射装置を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする、治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、超音波力学療法に基づく治療装置および治療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、超音波照射による生体組織の治療法（超音波力学療法）として、ＴｉＯ2粒子の表面の少なくとも一部を高分子被膜で被覆し、これに特定の生体組織を特異的に認識するポリペプチドを結合させた複合体粒子に超音波を照射して高濃度のヒドロキシラジカルを生成する発明（例えば、特許文献１を参照）や、金属酸化物微粒子を内包乃至吸着させたリポソームに超音波を照射して治療効果を発揮する発明（例えば、特許文献２を参照）などが知られている。
【０００３】
また、適切な体積平均粒径の二酸化チタンナノ粒子を合成高分子と複合化させて二酸化チタンナノ粒子を内核に保持し、表層が生体適合性に優れた高分子であるポリエチレングリコール鎖で覆われた低毒性のポリイオンコンプレックスミセルを用い、ＥＰＲ（Enhanced permeation and retention）効果により特定の組織、器官または病変部位の細胞内に該ポリイオンコンプレックスミセルを取り込ませることによって、超音波照射による治療効果を高める発明も知られている（例えば、特許文献３を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−１９５６５３号公報
【特許文献２】特開２０１１−０５７５９２号公報
【特許文献３】特開２０１２−１１６８２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＥＰＲ効果によって治療の対象となる組織（以下、対象組織）の細胞内に複合体粒子（以下、音増感剤）が自然に取り込まれるには、ある程度の長時間を要するため、対象組織内への音増感剤の取り込み効率は十分なものとはいえず、このことが超音波照射による治療の効率化を大きく妨げていた。
【０００６】
上記のような事情に鑑み、この発明は、対象組織に損傷を与えることなく、対象組織内への音増感剤の取り込みを促進することによって、対象組織を治療または対象組織の状態を改善する治療装置および治療システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この発明によれば、音増感剤が投与された細胞を含む対象組織に微弱電流を出力する電流出力部と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射部と、前記電流出力部および前記超音波照射部を制御する制御部とを備え、前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、前記制御部は、前記電流出力部を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射部を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする、治療装置が提供される。
また、音増感剤が投与された対象組織に微弱電流を出力する電流出力装置と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射装置と、前記電流出力装置および前記超音波照射装置を制御する制御装置とを備え、前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、前記制御装置は、前記電流出力装置を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射装置を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする、治療システムが提供される。
【発明の効果】
【０００８】
この発明によれば、対象組織に損傷を与えることなく、対象組織内への音増感剤の取り込みを促進することによって、対象組織を治療または前記対象組織の状態を改善する治療装置および治療システムを実現できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】この発明の治療装置の概略構成を示すブロック図である。（実施形態１）
【図２】この発明の超音波システムの処理手順を示すフローチャートである。（実施形態１）
【図３】この発明の治療システムの概略構成を示す説明図である。（実施形態２）
【図４】この発明の治療装置の内視鏡への適用例を示す説明図である。（Ａ）は、この発明の治療装置の電極を支持し、内視鏡に接続可能な内視鏡用取付部の概略構成を示す説明図である。（Ｂ）は、この発明の治療装置の電極および超音波振動子を支持し、内視鏡に接続可能な内視鏡用取付部の概略構成を示す説明図である。（実施形態３）
【図５】二酸化チタン複合体を培養細胞に投与したときの細胞の写真である。（Ａ）は、細胞に微弱な電流を出力した場合（実施例１）、（Ｂ）は、細胞に微弱な電流を出力しなかった場合の写真である（比較例１）。
【図６】二酸化チタン複合体を培養細胞に投与したときの各条件下での細胞の生存率を示したグラフである。（Ａ）は、細胞に微弱な電流の出力も超音波照射もしなかった場合（比較例１）、（Ｂ）は、細胞に微弱な交流電流を出力せずに、超音波照射をした場合（比較例２）、（Ｃ）は、細胞に微弱な電流を出力した後、超音波照射をした場合（実施例２）の細胞の生存率を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（実施形態１）
この発明において、「音増感剤」とは、超音波照射によって活性酸素種などの作用物質または作用エネルギーを生成する微小物質である。
音増感剤としては、例えば、二酸化チタン微粒子と、その微粒子表面にイオン結合する、生体適合性親水性グラフト鎖を有するカチオン性高分子とからなる担体に、不活性型の有機化合物が複合化されてなり、複合化された担体に紫外線または超音波を照射したときに、前記二酸化チタン微粒子の励起を介して前記有機化合物を活性型に変換し得る二酸化チタン複合体が挙げられる。
【００１１】
音増感剤の体積平均粒径は特に限定されないが、細胞、組織、器官または病変部位への蓄積を考慮すれば、通常10 nm〜400 nm、好ましくは50 nm〜300 nmである。なお、音増感剤は、１つの粒子であってもよく、複数の粒子からなる塊であってもよい。
【００１２】
「対象組織」とは、特定の組織、器官または病変部位などの生体組織であり、体内の組織であるか、体表面の組織であるかを問わない。
【００１３】
「音増感剤が投与された対象組織」とは、対象組織に音増感剤を添加、注入または塗布することなどにより、直接投与した場合に限定されず、例えば、注射等により投与された音増感剤が、血流により対象組織に到達する場合であってもよい。このとき、音増感剤は、組織を構成する細胞の外表面と接しているか、または該細胞の近傍に位置していることが好ましい。
また、音増感剤を生体内に投与する場合、例えば、水、生理食塩水または生理学的に許容される緩衝液などの分散媒中に微小物質を均一に分散させた、分散液の形態として投与する方法などが挙げられる。このとき、分散液の投与方法としては、例えば、注射（静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、脊髄内または腹腔内など）、経口、局所塗布、点眼などのいずれであってもよい。
【００１４】
「正または負の表面電位」とは、微小物質全体として０でない表面電位を有することを意味する。表面電位（ゼータ電位）の絶対値は、通常1 mV〜20 mV、好ましくは5 mV〜15 mV、より好ましくは8 mV〜15 mVである。
【００１５】
「作用物質」とは、対象組織に作用する物質である。例えば、音増感剤が二酸化チタン微粒子またはその複合体の場合、ヒドロキシラジカル、一重項酸素、ペルオキシドラジカル、スーパーオキシドラジカルおよび過酸化水素などの活性酸素種であり、生体内の癌細胞や腫瘍細胞などを破壊する作用を有することが知られている。
また、「作用エネルギー」とは、対象組織に作用するエネルギーであり、熱エネルギーや光エネルギーなどのエネルギーが挙げられる。
【００１６】
また、この発明は、音増感剤に限定されず、光照射によって作用物質または作用エネルギーを生成する光増感剤を用いるものであってもよい。
【００１７】
以下、図面を用いてこの発明をさらに詳述する。なお、以下の説明は、すべての点で例示であって、この発明を限定するものと解されるべきではない。
【００１８】
＜治療装置１の構成＞
この発明の実施形態１に係る治療装置１について説明する。
以下、図１に基づき、この発明の治療装置１の構成を説明する。
図１は、この発明の治療装置１の概略構成を示すブロック図である。
【００１９】
図１に示すように、この発明の治療装置１は、主として、制御部１０、電流出力部１１、超音波照射部１２、キーボード１３、ディスプレイ１４、タイマー１５、不揮発性メモリー１６および揮発性メモリー１７を備える。
以下、図１に示す各構成要素を説明する。
【００２０】
制御部１０は、マイクロプロセッサ(Microprocessor)を主体とする回路であり、各種装置の制御処理やオペレーティングシステム、アプリケーションソフトウェアなどの処理を行う部分である。制御部１０は、ＲＯＭ等に予め格納された制御プログラムに基づいて、各ハードウェアを有機的に動作させて、後述するようなこの発明の電流出力機能や超音波照射機能などを実行する。また、周辺回路として、特定の用途のために設計、製造される集積回路であるＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、その他の制御機能を有する回路を含んでいてもよい。また、制御部１０は、複雑な制御機能を有するものに限定されず、例えば、タイマーと切替スイッチを組み合わせたような、簡単な切替制御器であってもよい。
なお、図１では、制御部１０は、電流出力部１１および超音波照射装置１２とは別の構成として記載しているが、電流出力部１１および超音波照射部１２がそれぞれ制御回路を含むものであってもよい。
【００２１】
電流出力部１１は、対象組織２に微弱電流を出力する装置である。出力する電流は、直流または交流のいずれであってもよい。
電流出力部１１は、電流発生器１１１および電極１１２を備える。
電流発生器１１１は、直流または交流の定電流を発生する部分である。
【００２２】
電極１１２は、電流発生器１１１により発生した電流を出力する部分である。
電極１１２の材料としては、例えば、白金（Pt）、銀／塩化銀（Ag/AgCl）などの生体適合性に優れた導電性金属や、ステンレス鋼、チタン合金などの生体適合性および耐腐食性に優れた導電性合金などが挙げられる。
電極１１２の形状は、対象組織２に安定して電流を出力できるものであれば、特に限定されない。例えば、パッド形状、ニードル（針）形状、ポイント形状、リング形状、網目形状などの形状の電極１１２が挙げられる。
また、電極１１２は、皮膚の表面上に密着しうる柔軟性を有するものであってもよい。
【００２３】
超音波照射部１２は、対象組織２に超音波を照射する装置である。
超音波照射部１２は、超音波発生器１２１および超音波振動子１２２を備える。
超音波発生器１２１は、超音波を発生する部分である。
超音波振動子１２２は、超音波発生器１２１により発生した超音波を対象組織２に照射する部分である。
超音波振動子１２２の形状は、対象組織２に安定して超音波を照射できるものであれば、特に限定されない。例えば、円筒形状や円板形状などの形状が挙げられる。
【００２４】
キーボード１３は、治療装置１の設定等の操作をおこなうためのインターフェイスである。治療装置１の使用者は、キーボード１３を操作することによって、治療装置１に対する種々の指令を与える。また、キーボード１３に限定されず、マウス等により治療装置１に指令を与えるものであってもよい。さらに、ディスプレイ１４がタッチパネルに対応している場合は、ディスプレイ１４を介して治療装置１に指令をおこなうものであってもよい。
【００２５】
タイマー１５は、治療装置１の各種装置の処理時間を計測する部分である。例えば、電流出力部１１の電流の出力開始・終了時間や超音波照射部１２の超音波の照射開始・終了時間等を計測するために用いられる。
【００２６】
不揮発性メモリー１６は、制御プログラムやログ情報、使用者設定情報、システム情報用の固定テキストなど、治療装置１の各種機能を実現するために必要な情報を格納する部分である。不揮発性メモリー１６として、例えば、フラッシュメモリーやＥＥＰＲＯＭなどの記憶媒体が用いられる。
【００２７】
揮発性メモリー１７は、各種データや出力結果を一時的に記憶する部分である。揮発性メモリー１７は、プログラムのワークエリア等としても使用する。揮発性メモリー１７として、例えば、ＳＲＡＭなどの半導体素子やハードディスク等の記憶媒体が用いられる。
【００２８】
なお、この発明の治療装置１は、上に挙げた構成に限定されず、望むらくは、必要に応じて対象組織２内に流れる電流強度を計測するセンサや対象組織２内の細胞の状態を検知するセンサ等を組み込んでもよい。センサは、電極１１２に付属して設けてもよいし、電流出力部１１に組み込んで用いてもよい。また、電流出力部１１とは独立に治療装置１がセンサを備えるものであってもよい。
また、センサを用いて対象組織２に流れる電流強度や、対象組織２内の細胞の状態をフィードバックして電流を出力することにより、対象組織２に適切な電流を出力することが可能となる。
【００２９】
また、この発明の治療装置１は、電流出力部１１および超音波照射部１２が一体化した装置に限定されず、電力出力部１１および超音波照射部１２が別々の装置に組み込まれたものであってもよい。
【００３０】
＜治療装置１の処理手順＞
次に、図２に基づき、治療装置１の処理手順について説明する。
図２は、この発明の治療装置１の処理手順を示すフローチャートである。
【００３１】
図２のステップ１において、制御部１０は、治療開始指令を受信したか否かを判定する（ステップＳ１）。
治療開始指令は、患者に音増感剤が投与された後、治療装置１の使用者によりキーボード１３から入力される。
患者の体内に音増感剤を注入する注入部を治療装置１に組み込んだ場合、音増感剤の注入開始時刻から予め設定された時間の経過後に治療開始指令を発するようにしてもよい。
【００３２】
ステップＳ１において、治療開始指令を受信した場合（ステップＳ１の判定がＹｅｓの場合）、制御部１０は、ステップＳ２において、電流出力部１１を制御して対象組織２への電流の出力を開始する（ステップＳ２）。
一方、治療開始指令を受信していない場合（ステップＳ１の判定がＮｏの場合）、制御部１０は、治療開始指令を受信するまで待機する（ステップＳ１）。
電極１１２は、対象組織２の総体積の80 ％以上、好ましくは90 ％以上、さらに好ましくは95 ％以上に電流が流れるように、その面積および固定位置を予め設定しておく。
また、生体および細胞への影響を考慮すると、対象組織２に流す電流の強度は、0.1 mA /cm2〜0.5 mA/cm2、好ましくは0.15 mA/cm2〜0.4 5mA/cm2、さらに好ましくは0.2 mA/cm2〜 0.4mA/cm2である。
【００３３】
次に、ステップＳ３において、制御部１０は、タイマー１５を参照し、予め設定された電流の出力時間が経過したか否かを判定する（ステップＳ３）。
対象組織２への電流の出力時間は、例えば、10秒〜30分、好ましくは20秒〜25分、さらに好ましくは30秒〜20分である。
【００３４】
ステップＳ３において、予め設定された電流の出力時間を経過した場合（ステップＳ３の判定がＹｅｓの場合）、制御部１０は、続くステップＳ４において、電流出力部１１を制御して電流の出力を終了する（ステップＳ４）。
一方、予め設定された電流の出力時間を経過していない場合（ステップＳ３の判定がＮｏの場合）、制御部１０は、電流出力部１１を制御して電流の出力を継続する（ステップＳ３）。
【００３５】
電流の出力の終了を確認した後、制御部１０は、ステップＳ５の処理をおこなう。
ステップＳ５において、制御部１０は、超音波照射部１２を制御して対象細胞への超音波の照射を開始する（ステップＳ５）。
【００３６】
次に、ステップＳ６において、制御部１０は、タイマー１５を参照し、予め設定された超音波の照射時間が経過したか否かを判定する（ステップＳ６）。
対象組織２への超音波の照射時間は、例えば、5秒〜30分、好ましくは10秒〜25分、さらに好ましくは20秒〜20分である。
また、発振する超音波の周波数は、1 MHz〜30 MHz、好ましくは、1 MHz〜20 MHz、さらに好ましくは、好ましくは、1 MHz〜10 MHzである。
【００３７】
ステップＳ６において、予め設定された超音波の照射時間が経過した場合（ステップＳ６の判定がＹｅｓの場合）、制御部１０は、続くステップＳ７において、超音波照射部１２を制御して超音波の照射を終了する（ステップＳ７）。
一方、予め設定された電流の出力時間を経過していない場合（ステップＳ６の判定がＮｏの場合）、制御部１０は、超音波照射部１２を制御して超音波の出力を継続する（ステップＳ６）。
【００３８】
このようにして、治療装置１は、治療開始指令を受信した後、予め設定された手順にしたがって治療をおこなう。
なお、電流の出力および超音波の照射の開始時間および持続時間は、対象組織２の大きさや体内の深さおよび種類等によって大きく異なることがある。それゆえ、電流の出力および超音波の照射の開始時間および持続時間を対象組織２の種類に応じて予め設定しておくことにより、適切なタイミングで電流を出力し、超音波を照射できるため、治療効果を高めることが可能となる。
【００３９】
＜治療システム１００の概略構成＞
（実施形態２）
次に、図３に基づき、この発明の治療システム１００の概略構成を説明する。
図３は、この発明の治療システム１００の概略構成を示す説明図である。
【００４０】
実施形態２においては、電流出力部１１、超音波照射部１２および制御部１０が一体化した１つの治療装置１の代わりに、電流出力装置２１、超音波照射装置２２およびコンピューター２０からなる治療システム１００について説明する。
【００４１】
基本的な処理手順は、実施形態１と同じである。
図３に示すように、治療システム１００の使用者は、電極１１２を患部３の外側の皮膚の表面に密着させる。
治療システム１００の使用者は、音増感剤を患者の体内に投与した後、コンピューター２０を操作して治療開始指令を送る。
【００４２】
治療開始指令を受信したコンピューター２０は、電流出力装置２１に電流出力指令を送信し、電流出力指令を受信した電流出力装置２１は、電流発生器１１１により微弱電流を発生させ、患部３に電流を流す。
電流出力装置２１は、予め設定された出力時間、患部３に電流を流した後、コンピューター２０に電流出力の終了通知を送信する。
【００４３】
電流出力の終了通知を受信したコンピューター２０は、次に、超音波照射装置２２に超音波照射指令を送信し、超音波照射指令を受信した超音波照射装置２２は、超音波発生器１２１により超音波を発生させて、超音波振動子１２２から皮膚を通して患部３に超音波を照射する。
超音波照射装置２２は、予め設定された照射時間、患部３に超音波を照射した後、コンピューター２０に超音波照射の終了通知を送信する。
最後に、超音波照射の終了通知を受信したコンピューター２０は、治療を終了する。
【００４４】
このようにして、コンピューター２０は、治療開始指令を受信した後、予め設定された手順にしたがって超音波治療をおこなう。
なお、電流の出力および超音波の照射の開始時間および持続時間は、患部３の大きさや体内の深さおよび種類等によって大きく異なることがある。それゆえ、電流の出力および超音波の照射の開始時間および持続時間を患部３の種類に応じて予め設定しておくことにより、適切なタイミングで電流を出力し、超音波を照射できるため、治療効果を高めることが可能となる。
【００４５】
（実施形態３）
＜この発明の治療装置１の内視鏡１８への適用例＞
次に、図４に基づき、この発明の治療装置１の内視鏡１８への適用例について説明する。
図４は、この発明の治療装置１の内視鏡１８への適用例を示す説明図である。（Ａ）は、この発明の治療装置１の電極１１２を支持し、内視鏡１８に接続可能な内視鏡用取付部１９の概略構成を示す説明図である。（Ｂ）は、この発明の治療装置１の電極１１２および超音波振動子１２２を支持し、内視鏡１８に接続可能な内視鏡用取付部１９の概略構成を示す説明図である。
なお、内視鏡用取付部１９の内視鏡への取り付け位置については、例えば、内視鏡１８の先端部に設けるものであってもよく、また、内視鏡１８の外周に設けた円筒形状の取付部の先端部に設けるものであってもよく、あるいは、内視鏡１８の側面に設けた取付部から枝分かれするように設けるものであってもよい。
【００４６】
図４（Ａ）に示すように、開閉自在に設けられた一対の対向電極１１３が設けられた内視鏡用取付部１９を内視鏡１８に取り付け、患部３が挟まれた状態で対向電極１１３に微弱電流を出力することによって、体内の奥深くにある患部３への音増感剤の取り込みを促進することが可能となる。
【００４７】
また、図４（Ｂ）に示すように、開閉自在に設けられた一対の対向電極１１３の他に、超音波振動子１２２も設けられた内視鏡用取付部１９を内視鏡１８に取り付け、患部３が挟まれた状態で対向電極１１３に微弱電流を出力した後、超音波振動子１２２から患部３に超音波を照射することによって、体内の奧深くにある患部３への音増感剤の取り込みを促進し、かつ、患部３を治療または患部３の状態を改善することが可能となる。
【００４８】
なお、内視鏡用取付部１９の構成は、患部３に電流を出力し、超音波を照射することができるものであれば、対向電極１１３および超音波振動子１２２の数または配置等は、図４に示したものに限定されるものではない。
【００４９】
また、内視鏡１８の種類は特に限定されず、例えば、喉頭内視鏡、気管支鏡、上部消化管内視鏡、十二指腸内視鏡、小腸内視鏡、大腸内視鏡、胸腔鏡、腹腔鏡、膀胱鏡、胆道鏡などが挙げられる。
【００５０】
（その他の実施形態）
１．実施形態１または実施形態２において、電流出力部１１または電流出力装置２１は、微弱な直流電流を出力する代わりに、微弱な交流電流を出力するようにしてもよい。（実施形態４）
【００５１】
このようにすれば、微弱な交流電流によって対象組織２の細胞内への取り込みを促進することが可能となる。
【００５２】
この場合、交流電圧の周波数は、1 Hz〜100 kHz、好ましくは、5 Hz〜60 kHz、さらに好ましくは、好ましくは、10 Hz〜60 kHzである。
また、交流電流に限定されず、パルス状の電流を出力するようにしてもよい。
【００５３】
２．実施形態３において、内視鏡１８の代わりに、カテーテルの先端に電極１１２または超音波振動子１２２を備えるようにしてもよい。（実施形態５）
【００５４】
このようにすれば、血管内に挿入したカテーテルを通じて対象組織２に電流を出力し、または超音波を照射することができる。
この場合、電極１１２の形状としては、ニードル（針）形状やポイント形状などの形状が挙げられる。
【００５５】
３．実施形態１〜５において、前記音増感剤は、薬剤または試薬を担持していてもよい。（実施形態６）
また、そのような薬剤または試薬は、音増感剤からの作用物質または作用エネルギー、あるいは超音波により活性化するものであってもよい。
【００５６】
このようにすれば、超音波照射によって、対象組織２内で薬剤を活性化することにより、対象組織２を治療または対象組織２の状態を改善することが可能となる。
【００５７】
また、音増感剤が担持する薬剤および試薬として、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、チオテパ、ブレオマイシン、アドリアマイシン、FAD104、アンフォテリシンＢ、マイトマイシンＣ、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ジアジクオン、ジヒドロキシ（オキシビ−グアニド) ボロン、5-フルオロウラシル、ヘマトポルフィリン、ジアセチルヘマトポルフィリン−マイトマイシン、C抱合体、フォトフリン II、フォトフリン、メソポルフィリン、プロトポルフィリンIX、銅プロトポルフィリン、テトラフェニルポルフィリンテトラスルホン酸塩、ATX-70、ATX-70/F39免疫抱合体、ATX-S10、フェオフォルビド-a、ClAl-フタロシアニン テトラスルホン酸塩、塩素 PAD-S31、テノキシカム、ピロキシカム、ローズベンガル、エリトロシンB、メロシアニン540、ジメチルホルムアミド、シトシンアラビノシド、ピリドカルバゾール、2, 2'-アゾビス(2-アミジノプロパン)、5, 5-ジメチル-1-ピロリン-Nオキシド、4-ピリジル-1-オキシド-N-t-ブチルニトロン、ローダミン6G、または、それらの誘導体を用いてもよい。
【００５８】
以下に、この発明を実施例により詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００５９】
（１）ポリアリルアミン（ＰＡＡ）の脱プロトン化
ポリアリルアミン塩酸塩（3.1 g）（数平均分子量15000；日東紡績株式会社）を1 M水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）に加え、12時間撹拌してＰＡＡ溶液を得た。次いで、該溶液を透析膜セルロースチューブ（分子量分画10000；エーディア社）に入れ、該溶液のｐＨが７〜８になるまで、純水中にて２４時間透析を行った。その後、透析膜から内容液を回収し、これを凍結乾燥させて、脱プロトン化されたＰＡＡ（1.86 g）を得た。以下に、このＰＡＡの１Ｈ ＮＭＲ測定値を示す。
1H NMR (400 MHz, D2O) : d 1.22, 1.53 (s, -CH2CH-), 2.61 (s, -CH2NH2-)
【００６０】
（２）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の活性化
アルゴン雰囲気下で、ＰＥＧ（13 g）（数平均分子量550；シグマアルドリッチ社）をTHF（130 ml）に溶解させて、ＰＥＧ溶液を得た。また、アルゴン雰囲気下で、クロロギ酸（14.3 g）をTHF（100 ml）に溶解させて、クロロギ酸溶液を得た。上記のＰＥＧ溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（10.8 g）を加え、さらに上記のクロロギ酸溶液を滴下した後、３日間静置した。その後、沈殿物をろ過し、得られたろ液から、溶媒を減圧留去させることにより濃縮し、ゲル濾過カラム（Sephadex LH-20；GEヘルスケア・ジャパン株式会社）により分取し、溶媒を減圧留去した後、真空条件下で乾燥させ固体（10.9 g）を得た。以下に、この固体の１Ｈ ＮＭＲ測定値を示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1.79 (s, THF), 3.38(s, -OCH3), 3.66 (t, -OCH2-), 4.44 (s, -CH2OCO-), 7.40 (t, -CHCNO2), 8.27 (t, -COOCCH-)
【００６１】
（３）ＰＥＧグラフト鎖を有するＰＡＡ（ＰＡＡ−ｇ−ＰＥＧ）の合成
塩化リチウム（554 mg）をメタノール（552 ml）に溶解させて、塩化リチウム溶液を得た。該溶液（422 ml）に、上記（１）で得たＰＡＡ（236 mg）を溶解させて、ＰＡＡ溶液を得た。また、上記の塩化リチウム溶液（100 ml）に、上記（２）で得たＰＥＧ（1.2 g）溶解させて、それぞれＰＥＧ溶液を得た。
【００６２】
次いで、上記のＰＡＡ溶液に、ＰＥＧ溶液を滴下した後、３日静置した。この溶液を透析膜セルロースチューブ（分子量分画10000；エーディア社）に入れ、pH 5.0の塩酸水溶液に対して24時間透析を行った。
その後、透析膜から内容液を回収し、この溶液を陽イオン交換カラム（SP Sepharose；アマシャム バイオサイエンス社製）に通した後、溶媒を減圧留去させ、さらに凍結乾燥を行ってＰＡＡ−ｇ−ＰＥＧの固体（357 mg）を得た。ＰＡＡに対するＰＥＧグラフト鎖の導入比率は、22％であった。以下に、各ＰＡＡ−ｇ−ＰＥＧの１Ｈ ＮＭＲ測定値を示す。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : d  1.18, 1.50 (s, -CH2CH-), 2.57 (s, -CH2NH2-), 3.71 (t, -OCH2-), 4.21 (s, -CHhNHCOO-)
【００６３】
Fluorescein 5-carbamothioylaminoethoxyphosphonic acid 1.54mgを蒸留水12mLに溶解し、12mLの二酸化チタンゾルＳＴＳ−１００（1.0 ml、平均粒径5 nm、濃度2.68 mg/ml、ｐＨ１．５；石原産業株式会社）に撹拌しながら加えた。3時間撹拌後、限外ろ過（MWCO:50000）により精製した。
（４）二酸化チタン微粒子とＰＡＡ−ｇ−ＰＥＧとの複合化による高分子ミセルの調製
室温および大気圧下において、二酸化チタンゾルＳＴＳ−１００（1.0 ml、平均粒径5 nm、濃度2.68 mg/ml、ｐＨ１．５；石原産業株式会社）と、ＰＡＡ−ｇ−ＰＥＧ水溶液（26.7 mg/3.0 ml）を混合して、混合液を得た。次いで、得られた混合液に、1.0 M水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を滴下して、該混合液のｐＨを７〜８に調整し、二酸化チタン微粒子内包高分子ミセル分散液を得た。
得られた高分子ミセルの動的光散乱測定により確認された平均粒径は69 nm、レーザードップラー法により確認されたゼータ電位は18.5 mVであった。
【００６４】
（５）二酸化チタン複合体の細胞内への取込の検討
二酸化チタン濃度が0.45 mg/mlの高分子ミセル分散液を得た。細胞として、ヒト子宮頸癌細胞株ＨｅＬａを用いて定電流印加による細胞取込と超音波照射による殺細胞効果を確認した。この細胞を、6ウェルプレート（NUNK社製）に2×105個／ウェルで播種し、１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地（日水製薬株式会社）中で、３７℃、５％CO2雰囲気下で培養した。２４時間の培養後、上記の高分子ミセル分散液を、１ウェルあたりの二酸化チタン終濃度を0.045 mg/mlとなるように添加して、20分後に3チャンネル定電流装置（ＴＴＩ・エルビュー社）を用い、0.48 mA/cm2の定電流を10分間印加した。この細胞をレーザー共焦点顕微鏡（カールツァイス社）および位相差顕微鏡（ＤＩＣ）により観察した。この結果を図５（Ａ）に示す。
【００６５】
図５（Ａ）は、微弱な交流電流を出力した場合のレーザー共焦点顕微鏡像および位相差顕微鏡像である。
図５（Ａ）に示すように、交流電流を出力したとき、共焦点顕微鏡像および位相差顕微鏡像のいずれの像においても、二酸化チタン複合体の細胞内への取り込みを確認した。
【００６６】
また、比較例として、２４時間の培養後、上記の高分子ミセル分散液を、１ウェルあたりの二酸化チタン終濃度を0.045 mg/mlとなるように添加した後、この細胞をレーザー共焦点顕微鏡（カールツァイス社）および位相差顕微鏡（ＤＩＣ）により観察した。
【００６７】
図５（Ｂ）は、微弱な交流電流を出力しなかった場合のレーザー共焦点顕微鏡像および位相差顕微鏡（ＤＩＣ）像である。
図５（Ｂ）に示すように、微弱な交流電流を出力しなかったとき、共焦点顕微鏡像および位相差顕微鏡像のいずれの像においても、二酸化チタン複合体の細胞内への取り込みはほとんど確認されなかった。
【００６８】
（６）二酸化チタン複合体を投与した細胞への超音波照射による殺細胞効果の検討
次いで、実施例および比較例のそれぞれについて、超音波照射部（ネッパジーン社）により5分間超音波照射を行った。そして、培地を除き、細胞を洗浄した後、MTT Cell Proliferation Assay Kit（フナコシ株式会社）を用いて、生細胞数を計測した。分散液を添加しなかった場合の生細胞数との比較により、細胞生存率を算出した。
また、比較例についても同様に、超音波照射を行った場合と超音波照射を行わなかった場合のそれぞれについて、細胞生存率を算出した。これらの結果を図２に示す。
【００６９】
図６（Ａ）は、微弱な交流電流を出力せず、超音波も照射しなかった場合の細胞生存率を示すグラフである。また、図６（Ｂ）は、微弱な交流電流を出力せずに超音波を照射した場合の細胞生存率を示すグラフである。
図６（Ａ）および（Ｂ）に示すように、二酸化チタンの複合体を投与した細胞に微弱な交流電流を出力しなかった場合、超音波照射したときと、超音波照射しなかったときの細胞生存率には、有意な差が見られなかった。
【００７０】
図６（Ｃ）は、微弱な交流電流を出力した後、超音波を照射した場合の細胞生存率を示すグラフである。
図６（Ｂ）および（Ｃ）から明らかなように、二酸化チタンの複合体を投与した細胞に微弱な交流電流を出力した後、超音波照射したときの細胞生存率は、微弱な交流電流を出力せずに超音波照射したときの細胞生存率よりも著しく減少することが示された。
【００７１】
以上に述べたように、
（ｉ）この発明の治療装置は、音増感剤が投与された対象組織に微弱電流を出力する電流出力部と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射部と、前記電流出力部および前記超音波照射部を制御する制御部とを備え、前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、前記制御部は、前記電流出力部を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射部を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする。
また、この発明の治療システムは、音増感剤が投与された対象組織に微弱電流を出力する電流出力装置と、前記対象組織に超音波を照射する超音波照射装置と、前記電流出力装置および前記超音波照射装置を制御する制御装置とを備え、前記音増感剤は、前記対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成し、前記制御装置は、前記電流出力装置を制御して前記対象組織に微弱電流を流した後、前記超音波照射装置を制御して前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする。
【００７２】
さらに、この発明の好ましい態様について説明する。
（ii）この発明による治療装置において、前記微弱電流は、電流強度が0.1 mA/cm2〜0.5 mA/cm2であってもよい。
【００７３】
このようにすれば、生体組織や細胞に損傷を与えることなく、音増感剤の対象組織の細胞内への取り込みを促進することが可能となる。
【００７４】
（iii）この発明による治療装置において、前記電流出力部は、前記対象組織に電流を出力するものであってもよい。
【００７５】
このようにすれば、細胞音増感剤の対象組織の細胞内への音増感剤の取り込みを促進することが可能となる。
【００７６】
（iv）この発明による治療装置において、前記電流出力部は、生体の皮膚面に密着しうる柔軟性を有する少なくとも２つの電極を備えたものであってもよい。
【００７７】
このようにすれば、電極を貼り付けるべき皮膚の形状によらず、電極を安定して貼り付けることができ、対象組織に安定して電流を出力することができる。
【００７８】
（ｖ）この発明による治療装置において、前記電流出力部は、内視鏡を介して生体内に挿入される一対の電極を備え、前記一対の電極の間にある前記対象組織に微弱電流を出力するものであってもよい。
【００７９】
このようにすれば、内視鏡を通じて体内の奥深くにある対象組織への微弱電流の出力により、該対象組織の細胞内への音増感剤の取り込みを促進することが可能となる。
【００８０】
（vi）この発明による治療装置において、前記超音波照射部は、内視鏡を介して生体内に挿入され、前記対象組織に超音波を照射するものであってもよい。
【００８１】
このようにすれば、内視鏡を通じて体内の奥深くにある対象組織への超音波の照射により、該対象組織を治療または該対象組織の状態を改善することが可能となる。
【００８２】
（vii）この発明による治療装置において、前記音増感剤は、超音波照射によって活性酸素種を生成する二酸化チタン複合体であってもよい。
【００８３】
このようにすれば、超音波照射によって、対象組織内でヒドロキシラジカルや一重項酸素などの活性酸素種を発生することにより、該対象組織の癌細胞や腫瘍細胞などを破壊することが可能となる。
【００８４】
（viii）この発明による治療装置において、前記音増感剤は、薬剤を担持し、前記作用物質により前記薬剤が活性化するものであってもよい。
【００８５】
このようにすれば、超音波照射によって、対象組織内で薬剤を活性化することにより、該対象組織を治療または該対象組織の状態を改善することが可能となる。
【００８６】
（ix）また、この発明の治療方法は、対象組織内において正または負の表面電位を有し、超音波照射により励起して前記対象組織内で作用物質または作用エネルギーを生成する音増感剤を前記対象組織に投与した後、前記対象組織に微弱電流を流し、前記対象組織の細胞内に前記音増感剤が取り込まれた後、前記対象組織に超音波を照射して前記対象組織内で前記作用物質または作用エネルギーを発生させることを特徴とする。
【００８７】
このようにすれば、対象組織に損傷を与えることなく、対象組織内への音増感剤の取り込みを促進することによって、対象組織を治療または前記対象組織の状態を改善する治療方法を実現できる。
【００８８】
（ｘ）また、この発明の細胞取込促進方法は、対象組織内において正または負の表面電位を有する微小物質を前記対象組織に投与した後、前記対象組織に微弱な交流電流を流して前記対象組織の細胞内への前記微小物質の取り込みを促進することを特徴とする。
【００８９】
このようにすれば、前記治療方法に関連して、対象組織内への微小物質の取り込みを促進する細胞取込促進方法を実現できる。
【００９０】
この発明の好ましい態様は、上述した複数の態様のうちの何れかを組み合わせたものも含む。
前述した実施形態の他にも、この発明について種々の変形例があり得る。それらの変形例は、この発明の範囲に属さないと解されるべきものではない。この発明には、請求の範囲と均等の意味及び前記範囲内でのすべての変形とが含まれるべきである。
【符号の説明】
【００９１】
１：治療装置、    ２：対象組織、    ３：患部、    １０：制御部、    １１：電流出力部、    １２：超音波照射部、    １３：キーボード、    １４：ディスプレイ、    １５：タイマー、    １６：不揮発性メモリー、    １７：揮発性メモリー、    １８：内視鏡、    １９：内視鏡用取付部、    ２０：コンピューター、    ２１：電流出力装置、    ２２：超音波照射装置、    １００：治療システム、    １１１：電流発生器、    １１２：電極、    １１３：対向電極、    １２１：超音波発生器、    １２２：超音波振動子
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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