(57)【要約】【課題】  様々な色素沈着症のなかでも特に日光黒子に対して改善効果を発揮するようなグリチルレチン酸ステアリル含有組成物を提供すること。【解決手段】  ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルが含有される基剤に、グリチルレチン酸ステアリルが含有される、日光黒子改善剤。好ましくは、日光黒子改善剤の総質量に対して、ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルが１〜２０質量％の割合で含有され、更に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が基剤に含有される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルが含有される基剤に、グリチルレチン酸ステアリルが含有される、日光黒子改善剤。
【請求項２】
日光黒子改善剤の総質量に対して、ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルが１〜２０質量％の割合で含有される、請求項１に記載の日光黒子改善剤。
【請求項３】
更に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が基剤に含有される、請求項１又は２に記載の日光黒子改善剤。
【請求項４】
日光黒子改善剤の総質量に対して、グリチルレチン酸ステアリルが０．０２〜２．０質量％の割合で含有される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の日光黒子改善剤。
【請求項５】
水中油型乳化組成物の形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の日光黒子改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、日光黒子改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
以前より、有効性と安全性の高い美白薬剤を各種開発検討されてきた（特許文献１〜２）。
美白効果を期待する肌の症状、すなわちいわゆる「色素沈着症」には、肝斑、日光黒子、脂漏性角化症、炎症後の色素沈着や雀卵斑など多様で、病理学的な組織構造も異なり、メラノサイトやケラチノサイトの数や活性化状態の違いに加え、その発生原因も全く異なる（非特許文献１）。
このように、色素沈着症の発症原因や症状は異なるにも関わらず、それぞれの色素沈着症に適応した美白薬剤並びに美白薬剤を含有した製剤の検討は十分に行われていなかったため、色素沈着症の種類によっては十分に有効性が発揮されない場合があった。
【０００３】
ここで、改めてそれぞれの色素沈着症について概説する。
【０００４】
日光黒子は老人性色素斑と呼ばれ、主に５０歳以降に見られる。日光曝露部に生じる境界鮮明な円形から類円形の淡褐色から黒褐色斑である。病理学的には、ケラチノサイトの表皮突起が不規則に延長し、突起先端にメラニンの沈着を認める。メラノサイトの数は増加し、表皮増殖も見られる。原因としては、長期の反復性の日光曝露が考えられているが、加齢にともなうケラチノサイトのターンオーバーの低下やケラチノサイト内のメラニン貯留、メラニン消化不良なども原因の一つと推測される。
【０００５】
肝斑は、３０歳前後から始まる対側性びまん性の境界明瞭な褐色調地図状色素斑である。病理学的には表皮基底層のメラノサイトのメラニン産生が亢進しているが、メラノサイトの数の増加はない。表皮増殖も見られない。原因としては紫外線が挙げられるが、妊娠時、閉経時、月経不順などにより発症増発するため、女性ホルモンの関与が考えられる。
【０００６】
脂漏性角化症は、２０歳代から出現し、加齢とともに増加する。全身に出現するが、顔面、頭部、前胸部、背部に発症しやすい。皮疹は、肌色から黒色まで色々な色調を呈し、軽く隆起するものから、半球状に隆起するものなど様々である。病理学的には種々の組織像を呈し、基底細胞増殖型、有棘細胞増殖型、角質増殖型など、ケラチノサイトが増殖している。また、メラノサイトの数も増加している。原因としては、ＥＴ−１、ｂＦＧＦ、ＳＣＦ、ＧＭ−ＳＣＦ、ＨＧＦなどのケラチノサイトの増殖とメラノサイトの活性化の両者に作用するサイトカインが放出されている可能性、あるいはケラチノサイトのメラノソームの受け渡しに関する異常や、増殖ケラチノサイト内でのメラニンの消化能力低下なども可能性がある。
【０００７】
炎症後色素沈着は、２〜６か月で軽快することが多いとされるが、ときに長期にわたり遷延する。東洋人は欧米人に比べて炎症後の色素沈着を発症しやすい。炎症後の色素沈着は炎症が軽度で真皮上層に限局している場合には、表皮メラノサイトのメラニン産生が亢進し、淡褐色ないし褐色の色素沈着を生じるのみであるが、強い炎症が起きた場合には、表皮細胞の崩壊を伴い、表皮ケラチノサイトが含有するメラニンが真皮に滴落して、紫褐色、灰紫褐色の色素沈着を呈する。メラノサイトは増加するが、表皮増殖は見られない。原因としては、アラキドン酸代謝物質、スーパーオキサイドなどが報告されている。これらのうち、ＰＧＥ２はメラノサイトの樹状突起形成を促進し、結果としてメラノソームの受け渡しが促進され、炎症後色素沈着を増強すると考えられる。ＬＴＣ４やＬＴＤ４についてもメラノサイトを活性化する。
【０００８】
雀卵斑は、いわゆるソバカスで、両頬から鼻にかけての日光暴露部に出現する径５ｍｍ以下の淡褐色の点状色素斑である。３歳ごろから始まり、思春期に最も顕著になる。３０歳以降、その数は増加することもなく次第に消失傾向を示すが、生涯不変のこともある。発症頻度は人種差があり、白人に多く、その中でも赤毛をもつものが多い。日本人では色の白い人に多い。メラノサイトの数や表皮の増殖は見られないが、メラニン産生が亢進し、長く大型化したメラノソームが認められる。先天性の遺伝要素が強い。
【０００９】
色素沈着症の改善効果を期待された薬剤の１つとして、例えば、グリチルレチン酸ステアリルがある。グリチルレチン酸ステアリルは美白効果や抗炎症効果を有していることが知られている（特許文献３、特許文献４）。
特許文献３には、γ−アミノ酪酸及びその誘導体の少なくとも一つと、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも一つとを含有することを特徴とする美白化粧料が開示されている。
特許文献３によれば、当該美白化粧料は、炎症による色素沈着抑制効果及び皮膚機能を亢進することによる色黒の皮膚を速やかに淡色化する効果に優れ、かつ皮膚安全性が高いとされている。
特許文献４には、β−グリチルレチン酸ステアリルを有効成分として含有する美白化粧料が開示されている。
特許文献４によれば、β−グリチルレチン酸ステアリルは、エンドセリン−１（色素細胞を活性化するサイトカイン）ｍＲＮＡ発現抑制効果を有し、ソバカスや皮膚色素沈着を予防及び／又は改善する美白作用があるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１０−２１５５７４号公報
【特許文献２】特開２０１２−０７７０６３号公報
【特許文献３】特開平５−２２９９２９号公報
【特許文献４】特開２００４−３０００４８号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ＭＢ  Ｄｅｒｍａ、９８：９−１５，２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、ヒトにおいて安全で有効な美白効果を得るためには、色素沈着の症状にあわせた色素沈着症改善剤を開発することが有用であると考えた。
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、有効薬剤と組み合わせる処方因子を工夫することで、初めて個別具体的な色素沈着症に有効な色素沈着改善剤を見出した。
【００１３】
更に言えば、本発明者らは、様々な色素沈着症のなかでも特に日光黒子に着目し、有効薬剤の一例としてグリチルレチン酸ステアリルを選択し、その基剤を特定の処方にすることにより、特に日光黒子に有効に作用する色素沈着改善剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
すなわち、本発明は、ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルが含有される基剤に、グリチルレチン酸ステアリルが含有される、日光黒子改善剤を提供するものである。
本発明の日光黒子改善剤には、日光黒子改善剤の総質量に対して、ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルを１〜２０質量％の割合で含有することができる。
本発明の日光黒子改善剤には、更に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を基剤に含有することができる。
また、本発明の日光黒子改善剤には、日光黒子改善剤の総質量に対して、グリチルレチン酸ステアリルを０．０２〜２．０質量％の割合で含有することができる。
本発明の日光黒子改善剤は、水中油型乳化組成物の形態であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、グリチルレチン酸ステアリルを効果的に皮膚に浸透させ、特に日光黒子に効果が高い皮膚外用剤を提供することができる。
なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本明細書中に記載されたいずれかの効果であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（１）日光黒子
日光黒子は、上述の色素沈着症を示す。
本明細書において、「日光黒子改善」とは、色素沈着部の皮膚色が薄くなり、正常な肌色になる又は近づき、色素沈着が目立たなくなることをいう。
【００１７】
（２）基剤
本明細書において、「基剤」とは、本発明の日光黒子改善剤から有効成分であるグリチルレチン酸ステアリルを除いたものをいう。
本発明に用いる基剤は、ミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルを含有する。すなわち、基剤は、ミリスチン酸イソプロピルを含有し、又はイソノナン酸イソトリデシルを含有し、あるいは、ミリスチン酸イソプロピルとイソノナン酸イソトリデシルとを含有する。
【００１８】
（ａ）ミリスチン酸イソプロピル
ミリスチン酸イソプロピルは、ヤシ油やパーム核油などから得られるミリスチン酸とイソプロパノールのエステルである。ミリスチン酸イソプロピルは、エタノールに比較的よく溶け、皮膚に対して浸透性がよく、使用感もさっぱりとして、皮膚に適度な油性や柔軟性を付与できる。
ミリスチン酸イソプロピルは、通常皮膚外用剤や化粧料などに使用されるものであれば特に限定されない。具体的には、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＩＰＭ−ＥＸ（日光ケミカルズ株式会社）、クロダモル（登録商標）ＩＰＭ（クローダジャパン株式会社）などが挙げられる。
【００１９】
（ｂ）イソノナン酸イソトリデシル
イソノナン酸イソトリデシルは、イソノナン酸（７−メチルオクタン酸）とイソトリデシルアルコール（１１−メチルドデカン−１−オール）のエステルである。イソノナン酸イソトリデシルは、べたつきが無くのび広がりの良好な乳化組成物を得るのに好適である。イソノナン酸イソトリデシルは、皮膚への付着性と保持、浸透性、伸び広がりを付与できる。
イソノナン酸イソトリデシルは、通常皮膚外用剤や化粧料などに使用されるものであれば特に限定されない。具体的には、ＳＵＰＥＲ  ＲＥＦＩＮＥＤ  ＣＲＯＤＡＭＯＬ（登録商標）ＴＮ−ＬＱ−（ＪＰ）（クローダジャパン株式会社）、サラコス（登録商標）９１３（日清オイリオグループ株式会社）などが挙げられる。
【００２０】
（ｃ）その他の成分
基剤には、更にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ヒマシ油を水添したものにポリオキシエチレン（以下ＰＯＥと称することもある）を付与したものであり、安全性の高いノニオン性界面活性剤である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることで薬剤の効果を高めることが可能であると同時に、心地よい感触と基材の安定性を高めることが出来る。通常皮膚外用剤や化粧料などに使用されるものであれば水添の度合い、ポリオキシエチレンの長さなどは特に限定されない。医薬部外品原料規格に適合するものであれば特に好ましい。ＰＯＥの長さとしては１０から８０が好ましく、２０から６０が特に好ましい。
【００２１】
（ｄ）基剤の含有
基剤におけるミリスチン酸イソプロピル及び／又はイソノナン酸イソトリデシルの含有量は、特に限定されないが、基剤とグリチルレチン酸ステアリルとを含有する日光黒子改善剤の総質量に対して、１〜２０質量％、更に好ましくは５〜１５質量％である。この範囲であれば、日光黒子改善剤を皮膚に塗布したときの使用感がよい。また、被験者による日光黒子改善の効果も実感される。
【００２２】
なお、基剤には、更に、植物性ステロール、コレステロールなどの油性成分、アスコルビン酸などの美白成分、水などの分散媒、界面活性剤、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、顔料、色素、紫外線吸収剤、ｐＨ調整剤、香料、他の薬効成分などを適宜含めてもよい。
【００２３】
（３）グリチルレチン酸ステアリル
グリチルレチン酸ステアリル（Ｓｔｅａｒｙｌ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）は、甘草などに含まれるグリチルレチン酸の加水分解によって得られるグリチルレチン酸のヒドロキシル基にステアリン酸をエステル結合させることにより得られる化合物である。
体系名は、（２０Ｓ）−３β−ヒドロキシ−１１−オキソ−５α−オレアナ−１２−エン−２９−酸オクタデシルである。分子式は、Ｃ４８Ｈ８２Ｏ４である。
グリチルレチン酸の分子構造は平面性を有し、３位及び１１位がコルチゾン類似であることから抗炎症作用を有する。グリチルレチン酸ステアリルは、ステアリン酸の付加により安全性が高められているので、安全性が要求される皮膚外用剤や化粧料等の技術分野において、抗炎症成分として広く使用されている。
【００２４】
本発明に用いられるグリチルレチン酸ステアリルは、抗炎症、美白効果を付与させる成分として含有されるもので、通常の皮膚外用剤や化粧料などに使用されているものであれば製造方法や純度などは特に限定されないが、例えば、医薬部外品原料規格に収載の「グリチルレチン酸ステアリル」に適合するものが好ましい。
【００２５】
グリチルレチン酸ステアリルの含有量は０．０２質量％以上、好ましくは０．０５質量％上、特に好ましくは０．１質量％であれば、抗炎症、美白効果を十分に発揮することができる。経済的な側面からは２質量％以下、好ましくは１質量％以下が好ましい。
【００２６】
（４）日光黒子改善剤の剤形
本発明の日光黒子改善剤は、皮膚に適用できる形態であれば特に限定されない。例えば、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤などが挙げられる。また、みずみずしい感触としっとりした後肌が得られるため、水中油型乳化組成物の形態が好ましい。
【００２７】
（５）日光黒子改善剤の製造方法
本発明の日光黒子改善剤は、皮膚外用剤や化粧料などの常法に従って製造することができる。例えば、分散媒やｐＨ調整剤などの水性成分を中心に添加剤などを加え、均一に混合し、組成物１を製造する。一方で、ミリスチン酸イソプロピル、イソノナン酸イソトリデシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリチルレチン酸ステアリルなどの油性成分を中心に添加剤などを加え、約７０℃に加熱して均一に溶解し、組成物２を製造する。組成物２に、約７０℃に加熱した精製水を加え、乳化して組成物３を製造する。組成物３を序冷後、組成物１を加えて乳液を得ることができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。なお、以下に説明する実施例は、本発明の代表的な実施例の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【００２９】
＜１＞日光黒子改善剤の製造
以下の表１の処方で、日光黒子改善剤を製造した。また、比較例として、ミリスチン酸イソプロピル、イソノナン酸イソトリデシルを含まない処方で、グリチルレチン酸ステアリル含有の比較製剤を製造した。
【００３０】
【表１】
2016088931.tif 000002
【００３１】
前記表１の原料１５〜１８を均一に分散、混合した。原料１〜１３を７０℃に加熱し、均一に溶解した。次に、原料１４を７０℃に加熱後、原料１〜１３の溶解混合物に加え、乳化した。乳化物を徐冷後、原料１５〜１８の混合物を加え、乳液を得た。
【００３２】
＜２＞日光黒子改善剤の試験
被験者の東アジア人女性５２名（２０〜６０歳、平均年齢４７．９歳）に、１２週間、全顔に１日２回塗布してもらう試験を行った。
被験者５２名のうち、半分の２６名（日光黒子の症状を持つ者１４名、肝斑の症状を持つ者１２名）に日光黒子改善剤を、もう半分の２６名（日光黒子の症状を持つ者１２名、肝斑の症状を持つ者１４名）に比較製剤を塗布してもらった。
試験時期は、日光の紫外線が弱まった１１月からとした。
【００３３】
（ｉ）皮膚科医による目視評価
塗布開始から５６日目に、皮膚科医による目視評価を行った。目視評価には、スキンカラースケールを使用した。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
2016088931.tif 000003
【００３５】
日光黒子の症状を持つ被験者であって日光黒子改善剤を塗布してもらった１４名のうち、６名に日光黒子の改善が観察された。
一方、日光黒子の症状を持つ被験者であって比較製剤を塗布してもらった１２名のうち、日光黒子の改善が観察されたのは３名であった。
【００３６】
（ｉｉ）皮膚色測定による評価
塗布開始前と塗布開始から５６日目に、分光測色計ＣＭ−２６００ｄ（コニカミノルタ社）を用いて被験者の色素沈着部（日光黒子部分又は肝斑部分）の皮膚色測定を行い、Ｌ＊値とＩｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｔｙｐｏｌｏｇｙ  Ａｎｇｌｅ（ＩＴＡ°）を測定した。５６日目と塗布開始前のＬ＊値とＩＴＡ°の差ΔＩＴＡ°の結果を表３及び表４に示す。
なお、Ｌ＊値は、数値が大きいほど、肌色が白いことを示す。
また、ＩＴＡ°は、
ＩＴＡ°＝［Ａｒｃ  Ｔａｎｇｅｎｔ（（Ｌ＊−５０）／ｂ＊）］１８０／３．１４１６
の式から得られる値であり、数値が大きいほど、肌色が白いことを示す（参考文献：Ｃｈａｒｄｏｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；１３：１９１−２０８、及びＤｅｌ  Ｂｉｎｏ  Ｓら，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｃｏｌｏｒ  ｔｙｐｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｔｙｐｏｌｏｇｙ  ａｎｇｌｅ  ａｍｏｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｌ  ａｒｅａｓ．Ｐｏｓｔｅｒ  ＷＣＤ  ２０１１  Ｓｅｏｕｌ）。
【００３７】
【表３】
2016088931.tif 000004
【００３８】
【表４】
2016088931.tif 000005
【００３９】
（ｉｉｉ）アンケートによる評価
日光黒子改善剤を塗布してもらった被験者全員に、試験終了時にアンケートを行い、改善効果の実感と使用感について、「とてもよい」、「よい」、「ややよい」、「とくになし」、「悪い」の５段階で評価してもらった。結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
2016088931.tif 000006
【００４１】
以上の結果から、本発明の日光黒子改善剤は、比較製剤と比べて、皮膚科医による評価でも皮膚色を測定できる装置による評価でも、効果が高いことが示された。また、被験者による評価でも日光黒子改善効果が実感され、かつ、皮膚への塗布剤としての伸び広がりやべたつきなどの使用感にも優れていることが示された。
【００４２】
［ミリスチン酸イソプロピルを含有する基剤を用いた処方例１］
成分                                質量％
１    ステアリン酸                          １．８
２    セトステアリルアルコール              １．０
３    ミリスチン酸イソプロピル              ５．０
４    流動パラフィン                        ５．０
５    ミツロウ                              ２．０
６    親油型モノステアリン酸グリセリル      ２．０
７    グリチルレチン酸ステアリル            １．０
８    酢酸トコフェロール                    ０．２
９    グリセリン                          １０．０
１０  パラオキシ安息香酸メチル              ０．２
１１  エタノール                            ５．０
１２  水酸化カリウム                        ０．５
１３  精製水                                  残量
（製造方法）
Ａ：１〜８を７０℃に加温し、均一に溶解する。
Ｂ：９〜１３を７０℃に加温し、均一に溶解する。
Ｃ：ＡにＢを徐々に加えて乳化し、冷却して乳液を得た。
【００４３】
［イソノナン酸イソトリデシルを含有する基剤を用いた処方例２］
成分                                  質量％
１    ステアリン酸                          ０．５
２    イソステアリン酸                      ０．５
３    ベヘニルアルコール                    １．０
４    ＰＥＧ−２０水添ヒマシ油              ０．２
５    ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油              ０．５
６    グリチルレチン酸ステアリル            １．５
７    オレイン酸エチル                      １．０
８    イソノナン酸イソトリデシル            ３．０
９    ワセリン                              ０．５
１０  アルキル変性カルボキシビニルポリマー  ０．１
１１  キサンタンガム                        ０．０５
１２  １，３−ブチレングリコール            ５．０
１３  エタノール                            ５．０
１４  ジプロピレングリコール                ５．０
１５  水酸化ナトリウム                      ０．５
１６  精製水                                  残量
（製造方法）
Ａ：１〜９を７０℃に加温し、均一に溶解する。
Ｂ：１０〜１５を７０℃に加温し、均一に溶解する。
Ｃ：ＡにＢを徐々に加えて乳化し、冷却して乳液を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明によれば、日光黒子の症状を改善できる医薬品、医薬部外品、化粧料、薬用化粧料などを提供することができる。