(57)【要約】【課題】治療効果が強く、全身性の副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬を提供すること。【解決手段】シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることにより、治療効果が強く、全身性の副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
「デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素−Ｏ−糖−Ｏ−アシル基」なる構造を有する糖ステロイド化合物を有効成分とすることを特徴とする炎症性腸疾患治療薬。
【請求項２】
前記糖がグルコースである請求項１に記載の炎症性腸疾患治療薬。
【請求項３】
前記アシル基がアセチル基である請求項１または２に記載の炎症性腸疾患治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療効果が強く、全身性副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることにより、治療効果が強く、全身性副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｅｓｅａｓｅ；ＩＢＤ）に罹患する患者数は、年々増加している。炎症性腸疾患は、大腸および小腸に慢性的な炎症が生じる疾患で、未だ発症原因が解明されていない。炎症は一般的に緩解と再燃を繰り返すことから、生涯にわたって治療を行う必要があり、その治療方法として、軽症から重症患者まで幅広く薬物療法が行われている。
【０００３】
薬物療法では、主に５−アミノサリチル酸剤やステロイド剤が用いられている。特にステロイド剤は、中等症以上の活動期の炎症に非常に有効であり、プレドニゾロンやヒドロコルチゾンなどの薬物が経口剤、静脈注射剤および注腸投与剤などとして用いられている。プレドニゾロンやヒドロコルチゾンは強力で即効性のある薬効を有するが、その一方で、ムーンフェイス、にきび、体重増加、不眠、感染症や長期使用による骨粗しょう症、糖尿病、胃潰瘍などの深刻な全身性副作用のため、使用量、使用期間に制限があるという課題があった。一方、肝初回通過効果が大きく代謝を受けやすいため全身性副作用が少ないステロイド剤であるブデソニド（非特許文献１）が薬物療法に用いられることもあるが、炎症性腸疾患に対する治療効果が弱い（非特許文献２）という課題があった。
【０００４】
これらの課題を解決するために、特許文献１には、炎症性腸疾患の治療薬として、単糖、二糖またはオリゴ糖をブデソニドの２１位にグリコシド結合させた糖ステロイド化合物が公開されている。この糖ステロイド化合物は、経口投与した際にグルコシダーゼを有する腸内細菌によって、ブデソニド・糖間のグリコシド結合が加水分解され、ブデソニドが放出されることで薬効を示すように設計されたプロドラッグである。この糖ステロイド化合物は、ブデソニドに糖を結合させることで確かに治療効果を強めることができたが、その一方で、全身性副作用がブデソニドよりも増強しており、強い治療効果と全身性副作用の低減を両立させることができず、ＩＤＢの治療薬として十分でなかった。
【０００５】
以上より、治療効果が強く、全身性副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３３６６６４０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｅｏｗ  ＣＨ，  Ｂｅｎｃｈｉｍｏｌ  ＥＩ，  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＡＭ，  Ｏｔｌｅｙ  ＡＲ，  Ｓｔｅｉｎｈａｒｔ  ＡＨ．、“Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．”、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＯＩ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＤＯＩ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ０００２９６．ｐｕｂ３
【非特許文献２】Ｅｓｃｈｅｒ  ＪＣ、“Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ  ｔｒｉａｌ”、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．、１６（１）、４７−５４、２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、治療効果が強く、全身性副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、シクレソニドの活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニドの２１位をアシル化単糖で置換した糖ステロイド化合物を用いることにより、治療効果が強く、全身性副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬を得ることができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示したものである。
（１）「デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素−Ｏ−糖−Ｏ−アシル基」なる構造を有する糖ステロイド化合物を有効成分とすることを特徴とする炎症性腸疾患治療薬。
（２）前記糖がグルコースである請求項１に記載の炎症性腸疾患治療薬。
（３）前記アシル基がアセチル基である請求項１または２に記載の炎症性腸疾患治療薬。
【発明の効果】
【００１０】
以上述べたように、本発明は、治療効果が強く、全身性副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の炎症性腸疾患治療薬を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。
【００１２】
本発明の「炎症抑制率」とは、絶食したラットの肛門からチューブを挿入し、４％酢酸水溶液２ｍＬを注入することで作製した炎症性腸疾患モデルに、各被験治療薬を１．０ｍＬ／１００ｇ体重となるように経口ゾンデを用いて１日１回６日間連続で経口投与した際の対照群に対する炎症の抑制率を意味し、値が大きいほど効果が強いことを示す。
【００１３】
本発明の「脾臓萎縮率」とは、絶食したラットの肛門からチューブを挿入し、４％酢酸水溶液２ｍＬを注入することで作製した炎症性腸疾患モデルに、各被験治療薬を１．０ｍＬ／１００ｇ体重となるように、経口ゾンデを用いて１日１回６日間連続で経口投与した際の対照群に対する脾臓重量の変化量を意味し、全身性副作用の指標となる。脾臓重量の変化量の値が大きいほど脾臓が萎縮しており、全身性副作用があることを示す。
【００１４】
本発明の炎症性腸疾患治療薬に用いる糖ステロイド化合物は、シクレソニド（１６α，１７−［（１Ｒ）−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ  ２１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））の活性代謝物であるデスイソブチリルシクレソニド（１６α，１７−［（１Ｒ）−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｄｉｏｘｙ］−１１β，２１−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ；ｄｅｓＣＩＣ）の２１位に、糖の１位の水酸基がα−またはβ−グリコシド結合してできた化合物であり、該糖の残りの水酸基の全部または一部がアシル基で修飾した構造をもつ。本発明の「糖−Ｏ−アシル基」とは、糖の水酸基のうち、ステロイドとの結合に関与していない複数の水酸基への置換基を意味する。
【００１５】
糖としては、例えば、グルコース（Ｇｌｃ）、アロース（Ａｌｌ）、アルトロース（Ａｌｔ）、グロース（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄｏ）、ガラクトース（Ｇａｌ）、タロース（Ｔａｌ）およびマンノース（Ｍａｎ）などのヘキソース、フコース（Ｆｕｃ）などのデオキシ糖ならびにグルコサミン（ＧｌｃＮ）、ガラクトサミン（ＧａｌＮ）、マンノサミン（ＭａｎＮ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）およびＮ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）などのアミノ糖
などを挙げることができ、好ましくは、グルコースである。
【００１６】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基およびトルイル基などを挙げることができ、好ましくはアセチル基である。
【００１７】
本発明の炎症性腸疾患治療薬の製造に際しては、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。例えば、次のような方法で製造することができる。
糖の水酸基にアセチル基やトルオイル基などのアシル基を付加した後、このアノメリック位を臭素やフッ素などのハロゲンで置換し、炭酸銀、銀トリフレートおよび過塩素酸銀などのルイス酸の存在下で、デスイソブチリルシクレソニドと反応させることで製造することができる。
【００１８】
本発明の炎症性腸疾患治療薬を含有する医薬品の剤形としては、本発明の効果を損なわなければ特に限定されないが、例えば、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠および溶解錠などの錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびリモナーデ剤などの経口液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、注射剤、坐剤、直腸用半固形剤および注腸剤などを挙げることができ、好ましくは、錠剤、カプセル剤、坐剤、直腸用半固形剤および注腸剤である。これらの剤形は、例えば、以下のような方法で製造することができる。
【００１９】
錠剤は、例えば、糖ステロイド化合物と乳糖水和物、結晶セルロースおよびトウモロコシでんぷんなどの賦形剤に、必要に応じてヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤と均一・均質になるまで混合し、この混合物を造粒し、必要に応じてステアリン酸マグネシウム、タルク、カルナウバロウなどの滑沢剤と均質になるまで混合し、打錠機にて錠剤化することで製造することができる。さらに、必要に応じて、錠剤に糖衣、フィルムコーティングを施すことができる。
【００２０】
カプセル剤は、例えば、糖ステロイド化合物と結晶セルロース、コンスターチなどの賦形剤などと均質になるまで混合し、この混合物を造粒後、必要に応じて球形することができ、これをマクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチンなどからなるカプセルに充てんすることで製造することができる。
【００２１】
坐剤は、例えば、糖ステロイド化合物とマクロゴールなどの水溶性基剤またはハードファットなどの油脂性基剤に、必要に応じて分散剤、乳化剤および吸収促進剤などを添加し、均一・均質になるまで混合し、これを容器に充てんし固化・成形することで製造することができる。坐剤の形状としては、円錐形および紡錘形などにすることができる。
【００２２】
直腸用半固形剤は、例えば、糖ステロイド化合物と精製水、滅菌精製水および注射用水などの水性溶媒またはグリセリン、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどの油性溶媒と、必要に応じてカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーなどの増粘剤などを添加し、均一・均質になるまで混合することで製造することができる。
【００２３】
注腸剤は、例えば、糖ステロイド化合物と精製水、滅菌精製水および注射用水などの水性溶媒またはグリセリン、プロピレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの油性溶媒に、必要に応じてカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーなどの増粘剤などを添加し、均一・均質になるまで混合することで製造することができる。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
（実施例１）
「デスイソブチリルシクレソニドの２１位の炭素―Ｏ―グルコース―Ｏ―アセチル基」なる構造を有する糖ステロイド化合物（以下、ｄｅｓＣＩＣ−Ｇｌｃ（Ａｃ））  ０．１ｍｇを１％カルボキシメチルセルロース水溶液１０ｍＬに少量ずつ撹拌しながら加え、その後、超音波処理を行い懸濁し、本発明の炎症性腸疾患治療薬１を得た。得られた炎症性腸疾患治療薬１を試験例１に従って薬効評価試験を行った際の炎症抑制率は、３０．４％であった。また、試験例２に従って全身性副作用試験を行った際の脾臓委縮率は、１．８％であった。結果を表１に示す。
【００２５】
（試験例１）
薬効評価試験
前述の実施例１の炎症性腸疾患治療薬ならびに後述する比較例１および２の治療薬を使用し、次に示す方法で薬効評価試験を行った。
絶食したラット（１群５匹）の肛門からチューブを挿入し、４％酢酸水溶液２ｍＬを注入することで炎症性腸疾患モデルを作製した。４％酢酸水溶液注入翌日から、各被験治療薬を１．０ｍＬ／１００ｇ体重となるように、経口ゾンデを用いて１日１回６日間連続で経口投与した。最終投与の翌日、ラットから大腸を摘出し、大腸の長さおよび重量を測定し、単位長さ当たりの大腸重量を求めた後、炎症抑制率（％）を次の式１から算出した。なお、４％酢酸水溶液の代わりに生理食塩水を注入し、被験治療薬の代わりに１％カルボキシメチルセルロース水溶液を投与した以外は同じ操作を繰り返して得られた群を正常群とした。また、被験治療薬の代わりに１％カルボキシメチルセルロース水溶液を投与した以外は同じ方法を繰り返して得られた群を対照群とした。
【００２６】
（数１）
炎症抑制率（％）＝(１―（各被験薬剤群の単位長さ当たりの大腸重量（ｍｇ／ｃｍ）―正常群の単位長さ当たりの大腸重量（ｍｇ／ｃｍ））/（対照群の単位長さ当たりの大腸重量（ｍｇ／ｃｍ）―正常群の単位長さ当たりの大腸重量（ｍｇ／ｃｍ）））×１００・・・・（式１）
【００２７】
【表１】
2016069339.tif 000002
【００２８】
（試験例２）
全身性副作用評価試験
前述の実施例１の炎症性腸疾患治療薬ならびに後述する比較例１および２の治療薬を使用し、次に示す方法で全身性副作用評価試験を行った。
絶食したラット（１群５匹）の肛門からチューブを挿入し、４％酢酸水溶液２ｍＬを注入することで炎症性腸疾患モデルを作製した。４％酢酸水溶液注入翌日から、各被験治療薬を１．０ｍＬ／１００ｇ体重となるように、経口ゾンデを用いて１日１回６日間連続で経口投与した。被験治療薬を投与していない以外は同じ方法を繰り返して得られた群を対照群とした。最終投与の翌日、ラットから脾臓を摘出後、重量を測定し、脾臓萎縮率（％）を次の式２から算出した。なお、被験治療薬の代わりに１％カルボキシメチルセルロース水溶液を投与した以外は同じ方法を繰り返して得られた群を対照群とした。
【００２９】
（数２）
脾臓委縮率（％）＝（１−各被験治療薬投与群の脾臓重量（ｍｇ）／対照群の脾臓重量（ｍｇ））×１００・・・・（式２）
（比較例１）
実施例１においてｄｅｓＣＩＣ−Ｇｌｃ（Ａｃ）  ０．１ｍｇを除き、代わりにプレドニゾロン  １ｍｇを加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して治療薬１を得た。得られた治療薬１を試験例１に従って薬効評価試験を行った際の炎症抑制率は、７．６％であった。次に、試験例２に従って全身性副作用評価試験を行った際の脾臓萎縮率は、２１．５％であった。結果を表１に示した。
【００３０】
（比較例２）
実施例１においてｄｅｓＣＩＣ−Ｇｌｃ（Ａｃ）  ０．１ｍｇを除き、代わりにブデソニド  ０．１ｍｇを加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して治療薬２を得た。得られた治療薬２を試験例１に従って薬効評価試験を行った際の炎症抑制率は、−４．８％であった。次に、試験例２に従って全身性副作用評価試験を行った際の脾臓萎縮率は、１８．４％であった。結果を表１に示した。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明は、治療効果が強く、全身性の副作用が少ない炎症性腸疾患治療薬に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。