(57)【要約】【課題】新規なオートタキシン阻害作用を有する化合物を提供する。【解決手段】2016193887.tif 000107（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で示される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2016193887.tif 000100
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。
（ただし、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に示される化合物を除く。
（ｉ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素であり、
Ｒ３が同一または異なる２つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルメチルである化合物、
（ｉｉ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり、
Ｒ２ａが水素またはハロゲンであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ６ａが水素またはハロゲンであり、
Ｒ３が同一または異なる２つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルである化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１がハロゲンでｐ位が置換されたフェニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルである化合物、
（ｉｖ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ２ａが水素または非置換メチルであり、
Ｒ３が非置換メチルまたは非置換エチルであり
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ６ａが非置換アルキルである化合物、
（ｖ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１が１または２つの置換もしくは非置換のフェニルメチルで置換された５員の芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａがヒドロキシまたは非置換メチルオキシであり、
Ｒ３は非置換メチルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素である化合物、
（ｖｉ）式（Ｉｅ）で示される化合物であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になってオキソであり、
Ｒ４ａがヒドロキシであり
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが一緒になってオキソである化合物。
（ｖｉｉ）式（Ｉｅ）で示される化合物であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、
Ｒ３が非置換メチルであり、
Ｒ４ａが非置換メチルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である化合物、および
（ｖｉｉｉ）以下に示す化合物
【化２】
2016193887.tif 000101
））。
【請求項２】
Ｒ１が
【化３】
2016193887.tif 000102
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜６の整数である。）で示される基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が
【化４】
2016193887.tif 000103
（式中、ｍは０〜３の整数であり、その他の記号は請求項２と同意義である。）で示される基である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる）、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキニルである、請求項５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの両方が水素である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの両方が水素である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化５】
2016193887.tif 000104
で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉｂ）：
【化６】
2016193887.tif 000105
で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
【請求項１７】
以下の（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
【化７】
2016193887.tif 000106
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオートタキシン阻害活性を有する縮合９員環誘導体、ならびに縮合９員環誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介するシグナル伝達に関与している。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。
【０００４】
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
【０００５】
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。
【０００６】
慢性腎臓病の予防・治療法として、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。
【０００７】
非特許文献２には、ジヒドロフロピリジノンの合成方法が開示されている。
特許文献１には、ｆａｃｔｏｒ  ＸＩａ阻害作用を有するテトラヒドロピラゾロピリジノン誘導体が開示されている。
非特許文献３には、テトラヒドロピラゾロピリジノンが開示されている。
特許文献２には、ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献３には、Ｐｉｍ  ｋｉｎａｓｅ阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献４には、ｋｉｎａｓｅ阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献５には、ホルモンレセプター１阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献６には、プロテインｋｉｎａｓｅ阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献４には、ＭＣＨ−Ｒ１阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献５には、テトラヒドロピロロピリジノン誘導体が開示されている。
特許文献７および８には、ピロロピリミジン誘導体の製造方法が開示されている。
しかしながら、これらの文献には、化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になりうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献９には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／２２８１８号
【特許文献２】米国特許公開第２０１４／２５６７０６号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１３０６６０号
【特許文献４】国際公開第２０１３／５０４４８号
【特許文献５】米国特許公開第２００７／１８５０９７号
【特許文献６】国際公開第２００７／４２７８４号
【特許文献７】日本公開第Ｓ５８−０５９９８３号
【特許文献８】日本公開第Ｓ５８−０６２１７４号
【特許文献９】国際公開第２０１４／１３３１１２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１巻、４９４−４９８頁、２００１年
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ６１，  Ｉｓｓｕｅ：  ４７，  １１１０７−１１１２４，  ２００５
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ５５，  Ｉｓｓｕｅ：  ２０，  ８９２６−８９４２，  ２０１２
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １７，  Ｉｓｓｕｅ：  ３，  ６５７−６６１，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ７２，  Ｉｓｓｕｅ：  ３，  ５０３−５０９，  １９９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合９員環誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合９員環誘導体を見出し、本願発明を達成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2016193887.tif 000002
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。
（ただし、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に示される化合物を除く。
（ｉ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素であり、
Ｒ３が同一または異なる２つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルメチルである化合物、
（ｉｉ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり、
Ｒ２ａが水素またはハロゲンであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ６ａが水素またはハロゲンであり、
Ｒ３が同一または異なる２つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルである化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１がハロゲンでｐ位が置換されたフェニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルである化合物、
（ｉｖ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ２ａが水素または非置換メチルであり、
Ｒ３が非置換メチルまたは非置換エチルであり
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ６ａが非置換アルキルである化合物、
（ｖ）式（Ｉｃ）で示される化合物であり、
Ｒ１が１または２つの置換もしくは非置換のフェニルメチルで置換された５員の芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａがヒドロキシまたは非置換メチルオキシであり、
Ｒ３は非置換メチルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素である化合物、
（ｖｉ）式（Ｉｅ）で示される化合物であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になってオキソであり、
Ｒ４ａがヒドロキシであり
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが一緒になってオキソである化合物。
（ｖｉｉ）式（Ｉｅ）で示される化合物であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、
Ｒ３が非置換メチルであり、
Ｒ４ａが非置換メチルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である化合物、および
（ｖｉｉｉ）以下に示す化合物。
【化２】
2016193887.tif 000003
））。
（２）Ｒ１が
【化３】
2016193887.tif 000004
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜６の整数である。）で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１が
【化４】
2016193887.tif 000005
（式中、ｍは０〜３の整数であり、その他の記号は上記（２）と同意義である。）で示される基である、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ３が置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる）、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキニルである、上記（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である、上記（７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ５ａおよびＲ５ｂの両方が水素である、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ５ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの両方が水素である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）式（Ｉａ）：
【化５】
2016193887.tif 000006
で示される化合物である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）式（Ｉｂ）：
【化６】
2016193887.tif 000007
で示される化合物である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１６）オートタキシン阻害作用を有する、上記（１５）記載の医薬組成物。
（１６'）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
（１７）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
【化７】
2016193887.tif 000008
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。）。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンが関与する疾患の治療または予防において有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１６】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ３おける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００１７】
「アルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルアミノ」、「N-アルキルカルボニルアミノアルキル-N-アルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルカルバモイルアルキルカルバモイル」、「アルキルカルボニルオキシ」、「アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル」、「アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「カルバモイルアルキルカルバモイル」、「カルボキシアルキル」、「カルボキシアルキルカルバモイル」、「シアノアルキルカルバモイル」、「シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル」、「ジアルキルアミノアルキルオキシ」、「ジアルキルアミノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイルアルキルカルバモイル」、「ジヒドロキシアルキルカルバモイル」、「ハロアルキル」、「ハロ芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルキルアミノアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル」、「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環（カルボキシ）アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシアルキル）非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）アルキルカルバモイル」、「芳香族複素環アルキルカルバモイル」等のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
したがって、例えば「アルキルオキシ」の場合には、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
【００１８】
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、上記「アルキル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
【００１９】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニルアルキル」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニルオキシ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
【００２０】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニルアルキル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」、「アルキニルアミノ」、「アルキニルアルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニルオキシ」等のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
【００２１】
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
環Ａにおける「６員の芳香族炭素環」としては、ベンゼンが好ましい。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環チオ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環アミノ」、「ハロ芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環（カルボキシ）アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシアルキル）非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
【００２２】
「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
Ｒ１における「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
【００２３】
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
【００２５】
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
【００２７】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
【化８】
2016193887.tif 000009
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環チオ」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「シアノ非芳香族炭素環カルバモイル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）アルキルカルバモイル」等の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
【００２８】
「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
【００２９】
環Ａにおける「６員の芳香族複素環」とは、以下の式で示される環が挙げられる。
【化９】
2016193887.tif 000010
【００３０】
環Ａにおける「５員の芳香族複素環」とは、テトラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等が挙げられる。
【００３１】
「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環チオ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環アルキルカルバモイル」等の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
【００３２】
「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する３〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
【００３３】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族複素環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００３４】
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【化１０】
2016193887.tif 000011
【化１１】
2016193887.tif 000012
【化１２】
2016193887.tif 000013
【化１３】
2016193887.tif 000014
【化１４】
2016193887.tif 000015
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環アミノ」、「アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル」、「アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「カルボキシ非芳香族複素環カルボニル」、「シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル」、「ジオキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「ハロ芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル」、「ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「非芳香族複素環カルバモイル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環式基」、「芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシアルキル）非芳香族複素環アルキルカルバモイル」等の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
【００３５】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００３６】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、置換基群Ｄから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基（ここで置換基群Ｄは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、カルバモイルおよびオキソからなる。）、置換基群Ｄのから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｄのから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基または置換基群Ｄのから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基がさらに好ましい。
【００３８】
Ｒ４aおよびＲ４ｂにおける「置換芳香族炭素環式基」の置換基としては、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル、カルボキシ非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル、アルキルオキシカルバモイル、シアノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、ジヒドロキシアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルアルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルカルバモイル、芳香族炭素環（カルボキシ）アルキルカルバモイル、芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシアルキル）非芳香族複素環アルキルカルバモイル、ハロ芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）非芳香族複素環アルキルカルバモイル、芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）アルキルカルバモイル、シアノ非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、オキソ非芳香族複素環カルバモイル、ジオキソ非芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、N-アルキルカルボニルアミノアルキル-N-アルキルカルバモイル、アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル等が挙げられる。
【００３９】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂにおける「置換アミノ」の置換基としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル等が挙げられる。
特に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニルが好ましい。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
【００４１】
以下の（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のいずれかの式で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよび式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
【化１５】
2016193887.tif 000016
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
【００４２】
好ましい態様において、Ｒ１は
【化１６】
2016193887.tif 000017
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜６の整数である。）で示される基である。
【００４３】
別の好ましい態様において、Ｒ１は、
【化１７】
2016193887.tif 000018
（Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０〜３の整数である。）で示される基である。
【００４４】
さらに別の好ましい態様において、Ｒ１は、
【化１８】
2016193887.tif 000019
（Ｒ１ａはハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０〜３の整数である。）で示される基である。
【００４５】
本発明の一態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。
【００４６】
好ましい態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルである。
【００４７】
別の好ましい態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。
【００４８】
さらに好ましい態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはシアノである。
【００４９】
さらに好ましい態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素である。
【００５０】
本発明の一態様において、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
【００５１】
好ましい態様において、Ｒ３は、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる）、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキニルである。
【００５２】
別の好ましい態様において、Ｒ３は、置換基群Ａ'から選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａ'は、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基からなる）、置換基群Ａ'から選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａ'から選択される１以上の基で置換されたアルキニルである。
置換基群Ａ'における、置換非芳香族炭素環式基、置換芳香族炭素環式基、置換非芳香族複素環式基または置換芳香族複素環式基の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルカルボニルアミノが挙げられる。
【００５３】
本発明の一態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。
【００５４】
好ましい態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
【００５５】
別の好ましい態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である。
【００５６】
本発明の一態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。
【００５７】
好ましい態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
【００５８】
別の好ましい態様では、Ｒ５ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ５ｂが水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
【００５９】
別の好ましい態様では、Ｒ５ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ５ｂが水素である。
【００６０】
別の好ましい態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの両方が水素である。
【００６１】
本発明の一態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になってオキソを形成してもよい。
【００６２】
好ましい態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの両方が水素である。
【００６３】
本発明の好ましい態様では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１９】
2016193887.tif 000020
で示される化合物である。
【００６４】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化２０】
2016193887.tif 000021
で示される化合物である。
【００６５】
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物も包含する。
【００６６】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００６７】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式：（Ｉａ）〜（Ｉｅ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式：（Ｉａ）〜（Ｉｅ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式：（Ｉａ）〜（Ｉｅ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００６８】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式：（Ｉａ）〜（Ｉｅ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００６９】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００７０】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００７１】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００７２】
「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
【００７３】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【００７４】
式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法
第１工程  化合物ａ３の製造方法
【化２１】
2016193887.tif 000022
（式中、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、Ｒａ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｒａ２はクロロ、ブロモ等の脱離基である。）
化合物ａ１を塩基存在下、化合物ａ２と反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
反応溶媒としては、ピリジン、水、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜５当量用いることができる。
化合物ａ２は、化合物ａ１に対して、１〜３当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７５】
第２工程  化合物ａ４の製造方法
【化２２】
2016193887.tif 000023
（式中、Ｒａ３は、クロロ、ブロモ等のハロゲンであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３を、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７６】
第３工程  化合物ａ６の製造方法
【化２３】
2016193887.tif 000024
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ４を、還元剤と反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７７】
第４工程  化合物ａ７の製造方法
【化２４】
2016193887.tif 000025
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ６をトリフェニルホスフィンおよび縮合剤存在下、フタルイミドと反応させることにより、化合物ａ７を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
フタルイミドは、化合物a６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物a６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、化合物a６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜５時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００７８】
第５工程  化合物ａ８の製造方法
【化２５】
2016193887.tif 000026
（式中の記号は、上記と同意義である。）
化合物ａ７をヒドラジンと反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ヒドラジンは、化合物a７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜６０℃ある。
反応時間は、０．５時間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【００７９】
第６工程  化合物ａ９の製造方法
【化２６】
2016193887.tif 000027
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ８を塩基と反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、水、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、０．１〜５当量、好ましくは０．３〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜６０℃である。
反応時間は、０．１時間〜５時間、好ましくは０．３時間〜３時間である。
【００８０】
第７工程  化合物ａ１１の製造方法
【化２７】
2016193887.tif 000028
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒａ４は、トリフルオロメタンスルホニル等のスルホニルである。）
化合物ａ１０を塩基存在下、スルホン酸誘導体を反応させることにより、化合物ａ１１を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ，トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
スルホン酸誘導体としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、０．５時間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【００８１】
第８工程  化合物a１２の製造方法
【化２８】
2016193887.tif 000029
（式中、Ｒａ５はヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲａ５が一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１１を、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物ａ１２を得ることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物ａ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル）［２−（２'−アミノ−１，１'−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物ａ１１に対して、０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
ボロン酸エステルは化合物ａ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である
【００８２】
第９工程  化合物ａ１３の製造方法
【化２９】
2016193887.tif 000030
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ９を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ａ１３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８３】
第１０工程  化合物ａ１４の製造方法
【化３０】
2016193887.tif 000031
（式中、の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１３を、金属触媒および塩基存在下、化合物ａ１２と反応させることにより、化合物ａ１４を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ１３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
化合物ａ１２は、化合物ａ１３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル）［２−（２'−アミノ−１，１'−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ１３に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００８４】
式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法
第１工程  化合物ａ１７の製造方法
【化３１】
2016193887.tif 000032
（式中、Ｒａ６はベンジル等の水酸基の保護基であり、Ｒａ７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１５を化合物ａ１６と反応させることにより、化合物ａ１７を得ることができる。
反応溶媒として、ジオキサン、ＤＭＦ等を単独でまたは混合して用いることができる。あるいは反応を無溶媒で行うこともできる。
化合物ａ１６は、化合物ａ１５に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．５時間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【００８５】
第２工程  化合物ａ１８の製造方法
【化３２】
2016193887.tif 000033
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１７をヒドラジンと反応させることにより、化合物ａ１８を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ｎ−ブタノール、エタノール、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ヒドラジンは、化合物ａ１７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜５０℃ある。
反応時間は、０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００８６】
第３工程  化合物ａ１９の製造方法
【化３３】
2016193887.tif 000034
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１８を塩基および金属触媒存在下、化合物ａ１２と反応させることにより、化合物ａ１９を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ１８に対して、０．１〜５当量、好ましくは０．５〜３当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ａ１８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ１２は、化合物ａ１８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８７】
第４工程  化合物ａ２０の製造方法
【化３４】
2016193887.tif 000035
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１９を脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ２０を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、水素／パラジウム−炭素、臭化水素酸、三臭化ホウ素等が挙げられ、化合物ａ１９に対して、０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
【００８８】
第５工程  化合物２１の製造方法
【化３５】
2016193887.tif 000036
（式中、Ｒａ８はメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の脱離基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ２０を塩基存在下、スルホニルクロリドを反応させることにより、化合物ａ２１を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、化合物ａ２０に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ２０に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜５時間、好ましくは０．１時間〜２時間である。
【００８９】
第６工程  化合物ａ２３の製造方法
【化３６】
2016193887.tif 000037
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ２１を塩基存在下、化合物ａ２２と反応させることにより、化合物ａ２３を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ａ２２は、化合物ａ２１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ２１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００９０】
第７工程  化合物ａ２４の製造方法
【化３７】
2016193887.tif 000038
（式中の記号は、上記と同意義である。）
化合物ａ２３を加水分解することにより、化合物ａ２４を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノール、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が挙げられ、化合物ａ２３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００９１】
第８工程  化合物ａ２５の製造方法
【化３８】
2016193887.tif 000039
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ２４を縮合剤と反応させることにより、化合物ａ２５を得ることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩）、ＷＳＣ（1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等が挙げられ、化合物ａ２４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００９２】
式（Ｉｃ）で示される化合物の製造方法
第１工程  化合物ａ２８の製造方法
【化３９】
2016193887.tif 000040
（式中、Ｒａ９は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、Ｒａ１０はハロゲン等の脱離基、Ｒａ１１はＢｏｃ基等のアミノの保護基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ２６をトリフェニルホスフィンおよび縮合剤存在下、化合物ａ２７と反応させることにより、化合物ａ２８を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ａ２７は、化合物ａ２６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物ａ２６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、化合物ａ２６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜５時間、好ましくは０．５時間〜３時間である
【００９３】
第２工程  化合物ａ２９の製造方法
【化４０】
2016193887.tif 000041
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ２８を脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ２９を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物ａ２８に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜１０当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
【００９４】
第３工程  化合物ａ３０の製造方法
【化４１】
2016193887.tif 000042
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ２９を加熱することにより、化合物ａ３０を得ることができる。化合物ａ２９が塩の場合は、塩基存在下で反応させることができる。
反応溶媒としては、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ２９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００９５】
第４工程  化合物ａ３１の製造方法
【化４２】
2016193887.tif 000043
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３０を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ａ３１を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ａ３０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物ａ３０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００９６】
第５工程  化合物ａ３２の製造方法
【化４３】
2016193887.tif 000044
（式中、の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３１を金属触媒および塩基存在下、化合物ａ１２と反応させることにより、化合物ａ３２を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ３１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ１２は、化合物ａ３１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ３１に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００９７】
式（Ｉｄ）で示される化合物の製造方法
第１工程  化合物ａ３４の製造方法
【化４４】
2016193887.tif 000045
（式中、Ｒａ１２はＢｏｃ等のアミノの保護基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３３を塩基存在下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドと反応させた後、脱離させることにより化合物ａ３４を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドは、化合物ａ３３に対して、１〜３当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）等が挙げられ、化合物ａ３３に対して、１〜３当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜氷冷下、好ましくは−７８℃〜−５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００９８】
第２工程  化合物ａ３６の製造方法
【化４５】
2016193887.tif 000046
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３４を塩基存在下、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させることにより、化合物ａ３６を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＬＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）等が挙げられ、化合物ａ３４に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドは、化合物ａ３４に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは−２０℃〜氷冷下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００９９】
第３工程  化合物ａ３７の製造方法
【化４６】
2016193887.tif 000047
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３６を塩基、添加剤および金属触媒存在下、求核剤と反応させることにより、化合物ａ３７を得ることができる。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物ａ３６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
添加剤としては２−ジメチルアミノ酢酸、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２'−６'−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物ａ３６に対して、０．１〜５当量、好ましくは０．１〜１当量用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ３６に対して、０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．５当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等が挙げられ、化合物ａ３６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１００】
第４工程  化合物ａ３８の製造方法
【化４７】
2016193887.tif 000048
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３７を脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ３８を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物ａ３７に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜１０当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
【０１０１】
第５工程  化合物ａ４０の製造方法
【化４８】
2016193887.tif 000049
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３８を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ａ４０を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ａ３８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物ａ３８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０２】
式（Ｉｅ）で示される化合物の製造方法
第１工程  化合物ａ４２の製造方法
【化４９】
2016193887.tif 000050
（式中、Ｒａ１３はＢｏｃ等のアミノの保護基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ４１を塩基存在下、イミダミドと反応させることにより、化合物ａ４２を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
イミダミドとしては、ホルムイミダミド、ウレア、置換アミジン等が挙げられ、化合物ａ４１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ａ４１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０３】
第２工程  化合物ａ４３の製造方法
【化５０】
2016193887.tif 000051
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ４２を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ａ４３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ａ４２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物ａ４２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０４】
第３工程  化合物ａ４４の製造方法
【化５１】
2016193887.tif 000052
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ４３を脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ４４を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物ａ４３に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜１０当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
【０１０５】
第４工程  化合物ａ４５の製造方法
【化５２】
2016193887.tif 000053
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ４４を塩基、添加剤および金属触媒存在下、求核剤と反応させることにより、化合物ａ４５を得ることができる。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物ａ４４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
添加剤としては２−ジメチルアミノ酢酸、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２'−６'−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物ａ４４に対して、０．１〜５当量、好ましくは０．１〜１当量用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ４４に対して、０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．５当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等が挙げられ、化合物ａ４４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。
【０１０６】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
【０１０７】
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が知られており、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、これら疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。さらに好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、尿排出障害、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、多発性硬化症または子宮内膜症等の治療剤および／または予防剤として有用である。本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【０１０８】
さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
【０１０９】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【０１１０】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【０１１１】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【０１１２】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【０１１３】
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１１４】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ｂｕ：ブチル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ‘ｓ  Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニン−１，４−フタラジンジイルジエーテル
（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニジン−１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ  ：１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＯＡｃ：酢酸基
ＷＳＣ：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
【０１１５】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、重ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）、あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて測定した。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表す。
明細書中にMS(m/z)とあるのは、質量分析で測定された質量を表す。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
【０１１６】
（測定メソッド  Ａ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定メソッド  Ｂ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定メソッド  C）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：８分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定メソッド  Ｄ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１１７】
実施例１  化合物７の製造方法
第１工程  化合物２の製造方法
【化５３】
2016193887.tif 000054
化合物1（31.6 g, 150 mmol）のピリジン（60 mL）溶液に、窒素気流下2-クロロアセトアルデヒド（29.5 mL, 180 mmol）を氷冷下で加え、50℃で1時間30分攪拌した。反応液に水を加えTBMEで抽出した。有機層を2mol/L塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物2（22.6 g, 収率： 67 %）を無色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=227. [M+H]+、保持時間：1.84分
【０１１８】
第２工程  化合物３の製造方法
【化５４】
2016193887.tif 000055
化合物2（22.6 g, 100 mmol）のアセトニトリル（230 mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（21.3 g, 120 mmol）を氷冷下で加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物3（30.0 g, 収率： 99%）を黄色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=304. [M+H]+、保持時間：2.19分
【０１１９】
第３工程  化合物４の製造方法
【化５５】
2016193887.tif 000056
化合物3（30.0 g, 98 mmol）のエタノール（200 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（11.2 g, 295 mmol）を氷冷下で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸、氷、6 mol/L塩酸水溶液を加え酸性とした。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物4（19.7 g, 収率： 76 %）を無色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=262. [M+H]+、保持時間：1.67分
【０１２０】
第４工程  化合物５の製造方法
【化５６】
2016193887.tif 000057
化合物4（19.7 g, 74.8 mmol）、フタルイミド（11.0 g, 74.8 mmol）およびTPP（19.6 g, 74.8 mmoL）のTHF溶液に、DIAD（14.55 mL, 74.8 mmol）を氷冷下で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（100 mL）を加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物5（22.4 g, 収率： 76%）を白色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=392. [M+H]+、保持時間：2.27分
【０１２１】
第５工程  化合物６の製造方法
【化５７】
2016193887.tif 000058
化合物5（22.4 g, 57.1 mmol）のエタノール（200 mL）溶液に、ヒドラジン水和物（5.55 mL, 114 mmol）を加え、50℃で1時間攪拌した。クロロホルム/エタノール（1:1）を加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製することにより、化合物6（13.5 g, 収率： 90%）を無色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=262. [M+H]+、保持時間：0.93分
【０１２２】
第６工程  化合物７の製造方法
【化５８】
2016193887.tif 000059
化合物6（13.5 g, 51.4 mmol）のTHF（60 mL）溶液に、2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン（2.15 g, 15.43 mmol）を加え、75℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）およびヘキサン/クロロホルムで懸濁精製することにより、化合物7（6.26 g, 収率： 56%）を淡黄色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=216. [M+H]+、保持時間：1.09分
【０１２３】
実施例２  化合物１４ａの製造方法
第１工程  化合物９の製造方法
【化５９】
2016193887.tif 000060
化合物8（10 g, 63.9 mmol）の酢酸（100 mL）溶液に、N-ヨードスクシンイミド（43.1 g, 192 mmol）を加え、50℃で4時間30分間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）およびヘキサンで懸濁精製することにより、化合物9（11.3 g, 収率： 63%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.72 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１２４】
第２工程  化合物１０の製造方法
【化６０】
2016193887.tif 000061
化合物9（11.3 g, 40.0mmol）のDMA（100 mL）溶液に、シアン化銅（10.7 g, 108.6 mmol）を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和し、析出した固体を濾過した。析出した固体を水で洗浄することにより、化合物10（2.56 g, 収率： 35%）を黄色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=179. [M-H]-、保持時間：1.55分
【０１２５】
第３工程  化合物１１の製造方法
【化６１】
2016193887.tif 000062
化合物10（2.45 g, 13.5 mmol）のメタノール（25 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.0 g, 27 mmol）を氷冷下で加え、室温で2時間30分攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物11（2.78 g, 収率：quant）の粗生成物を黄色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=181. [M-H]-、保持時間：1.30分
【０１２６】
第４工程  化合物１２ａの製造方法
【化６２】
2016193887.tif 000063
化合物11（2.59 g, 14.1 mmol）およびイミダゾール（1.15 g, 16.9 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、TBSCl（2.33 g, 15.5 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液を-20℃で滴下し、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物12a（2.94 g, 収率： 70%）および12bの混合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.90 (2H, s), 0.94 (9H, s), 0.18 (6H, s).
【０１２７】
第５工程  化合物１３ａの製造方法
【化６３】
2016193887.tif 000064
化合物12a（2.84 g, 9.52 mmol）および12bの混合物のジクロロメタン（30 mL）溶液に、TEA（2.64 ml, 19.0 mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.93 ml, 11.4 mmol）を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物13a（2.59 g, 収率： 63%）および12bの混合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.85 (2H, s), 0.95 (9H, s).
【０１２８】
第６工程  化合物１４ａの製造方法
【化６４】
2016193887.tif 000065
化合物13a（1.0 g, 1.75 mmol）および12bの混合物の1,4-ジオキサン（10 mL）溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス（1,3,2ジオキサボロラン)（886 mg, 3.49 mmol)、酢酸カリウム（685 mg, 6.98 mmol）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（71.2 mg, 0.09 mmol）を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物14a（110 mg, 収率： 16%）および12bの混合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, s), 4.86 (2H, s), 1.40 (12H, s), 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s).
【０１２９】
実施例３  化合物１８の製造方法
第１工程  化合物１５の製造方法
【化６５】
2016193887.tif 000066
化合物7（730 mg, 3.38 mmol）および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル（929 mg, 4.05 mmol）のTHF（60 mL）溶液に、水素化ナトリウム（149 mg, 3.72 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物15（750 mg, 収率： 61%）を白色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=363. [M+H]+、保持時間：1.97分
【０１３０】
第２工程  化合物１６の製造方法
【化６６】
2016193887.tif 000067
化合物15（98 mg, 0.27 mmol）および化合物14a（110 mg, 0.27 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、リン酸カリウム（172 mg, 0.809 mmol）およびクロロ（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）[2-（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル）]パラジウム（II）（31.8 mg, 0.04 mmol）を加え、窒素雰囲気下、55℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物16（100 mg）を化合物15との混合物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=565. [M+H]+、保持時間：3.12分
【０１３１】
第３工程  化合物１７の製造方法
【化６７】
2016193887.tif 000068
化合物16（140 mg, 0.25 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（0.62 mL, 0.62 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。さらにtert-ブトキシカリウム（366 mg, 3.26 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物17（15 mg）の粗生成物を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=451. [M+H]+、保持時間：1.98分
【０１３２】
第４工程  化合物１８の製造方法
【化６８】
2016193887.tif 000069
化合物17（15 mg, 0.033 mmol）のTHF（1 mL）およびメタノール（1 mL）混合溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL, 1.0 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸水溶液を加えて中和した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル/水）で精製することにより、化合物18を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=437. [M+H]+、保持時間：1.70分
【０１３３】
実施例４  化合物２７の製造方法
第１工程  化合物２０の製造方法
【化６９】
2016193887.tif 000070
化合物19（7.68 g, 30.7 mmol）および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（8.2 mL, 61.4 mmol）の混合物を、100℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物20（5.76 g, 収率：61%）を橙色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=306. [M+H]+、保持時間：1.76分
【０１３４】
第２工程  化合物２１の製造方法
【化７０】
2016193887.tif 000071
化合物20（5.11 g, 16.75 mmol）のアセトニトリル（100 mL）溶液に、ヒドラジン水和物（814 mL, 16.75 mmol）を氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物21（4.00 g, 収率：87%）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.35-7.32 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０１３５】
第３工程  化合物２２の製造方法
【化７１】
2016193887.tif 000072
化合物21（2 g, 7.29 mmol）のDMF（30 mL）溶液に、酢酸銅（II）（2.0 g, 10.94 mmol）、4-クロロフェニルボロン酸（2.3 g, 14.58 mmol）およびピリジン（1.18 ml, 14.58 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物22（2.0 g, 収率： 72%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.58 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０１３６】
第４工程  化合物２３の製造方法
【化７２】
2016193887.tif 000073
化合物22（2.0 g, 5.25 mmol）のエタノール（40 mL）溶液に、10%パラジウム炭素（200 mg, 0.889 mmol）を加え、水素雰囲気下、室温で30分攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮することにより、化合物23（1.53 g, 収率： 99%）を緑色油状物として得た。
測定メソッド  D、MS(m/z)=295. [M+H]+、保持時間：1.91分
【０１３７】
第５工程  化合物２４の製造方法
【化７３】
2016193887.tif 000074
化合物23（1.53 g, 5.18 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、トリエチルアミン（2.015 mL, 15.54 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（1.21 ml, 15.54 mmol）を氷冷下で加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物24（2.59 g, 収率： quant.）を黄色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=373. [M+H]+、保持時間：2.20分
【０１３８】
第６工程  化合物２５の製造方法
【化７４】
2016193887.tif 000075
化合物24（1.38 g, 2.77 mmol）のアセトニトリル（15 mL）溶液に、3-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩（1.67 g, 8.30 mmol）およびトリエチルアミン（2.3 mL, 16.60 mmol）を加え、100℃で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物25（625.5 mg, 収率： 51%）を黄色油状物として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=442. [M+H]+、保持時間：1.46分
【０１３９】
第７工程  化合物２６の製造方法
【化７５】
2016193887.tif 000076
化合物25（50 mg, 0.113 mmol）のTHF（0.5 mL）およびメタノール（0.5 mL）混合溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（282 uL, 0.566 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水および1 mol/L塩酸水溶液を加えて中和した後、析出した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物26（13.5 mg, 収率：30%）を淡黄色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=400. [M+H]+、保持時間：1.13分
【０１４０】
第８工程  化合物２７の製造方法
【化７６】
2016193887.tif 000077
化合物26（13.5 mg, 0.034 mmol）のDMF（0.25 mL）溶液に、HATU（15.4 mg, 0.041 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル/水）で精製することにより、化合物27（6 mg, 収率： 48%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, br s), 9.01 (1H, s), 7.95-7.84 (4H, m), 7.57 (3H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz). 
【０１４１】
実施例５  化合物３３の製造方法
第１工程  化合物２９の製造方法
【化７７】
2016193887.tif 000078
化合物28（500 mg, 2.45 mmol）のTHF（5 mL）溶液にtert-ブチル（2-ヒドロキシエチル）カーバメート（0.527 mL, 3.43 mmol）、DIAD（14.55 mL, 74.8 mmol）およびTPP（836 mg, 3.19 mmol）を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物29（750 mg, 収率： 88%）を白色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=346. [M+H]+、保持時間：2.28分
【０１４２】
第２工程  化合物３０の製造方法
【化７８】
2016193887.tif 000079
化合物29（750 mg, 2.16 mmol）の酢酸エチル（2 mL）溶液に4 mol/L塩酸酢酸エチル溶液（5.4 mL, 21.6 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール（2 mL）およびトリエチルアミン（1.2 mL, 8.64 mmol）を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物30（285 mg, 収率： 61%）を白色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=246. [M+H]+、保持時間：1.24分
【０１４３】
第３工程  化合物３１の製造方法
【化７９】
2016193887.tif 000080
化合物30（150 mg, 0.698 mmol）のTHF（1 mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（110 mg, 0.977 mmol）および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル（224 mg, 0.977 mmol）を氷冷下で加え、室温に昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物31（180 mg, 収率： 71%）を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=362. [M+H]+、保持時間：1.95分
【０１４４】
第４工程  化合物３２の製造方法
【化８０】
2016193887.tif 000081
化合物31（40 mg, 0.11 mmol）のTHF（800 uL）溶液に、4-クロロフェニルボロン酸（25.8 mg, 0.165 mmol）、クロロ（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）[2-（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル）]パラジウム（II）（7.8 mg, 0.01 mmol）および1 mol/Lリン酸カリウム水溶液（330 uL, 0.33 mmol）を加え、60℃で一時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物32（22 mg, 収率：51%）を褐色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=395. [M+H]+、保持時間：2.31分
【０１４５】
第５工程  化合物３３の製造方法
【化８１】
2016193887.tif 000082
化合物32（22 mg, 0.056 mmol）のTHF（1 mL）およびメタノール（1 mL）混合溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（84 uL, 0.167 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物33（12 mg, 収率： 57%）を白色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=381. [M+H]+、保持時間：2.07分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, s), 7.88-7.86 (2H, m), 7.73-7.37 (7H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.63 (2H, s).
【０１４６】
実施例６  化合物３９の製造方法
第１工程  化合物３５の製造方法
【化８２】
2016193887.tif 000083
ジイソプロピルアミン（1.7 mL, 12.1 mmol）のTHF（10 mL）溶液にn-ブチルリチウム（6.7 ml, 11.0 mmol）を-78℃で滴下し、30分間攪拌した。化合物34（2 g, 10.0 mmol）のTHF（10 mL）溶液を滴下し、15分攪拌した。N-tert-ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド（2.6 g, 12.1 mmol）のTHF（5 mL）溶液を加え、30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物35（750 mg, 収率：38%）を橙色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=197. [M+H]+、保持時間：1.68分
【０１４７】
第２工程  化合物３６の製造方法
【化８３】
2016193887.tif 000084
p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド（436 mg, 2.23 mmol）のTHF（3 mL）溶液にDBU（336 uL, 2.23 mmol）を氷冷下で加え、15分攪拌した。化合物35（400 mg, 2.03 mmol）を加え、11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物36（103 mg, 収率：22%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.27 (1H, s), 6.53 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.55 (9H, s).
【０１４８】
第３工程  化合物３７の製造方法
【化８４】
2016193887.tif 000085
化合物36（60 mg, 0.254 mmol）の1,4-ジオキサン（1 mL）溶液に1-ブロモ-4-クロロベンゼン（146 mg, 0.762 mmol）、2-ジメチルアミノ酢酸（15.7 mg, 0.152 mmol）、ヨウ化銅（I）（9.7 mg, 0.051 mmol）および炭酸カリウム（140 mg, 1.016 mmol）を加え、150℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、化合物37（6 mg, 収率：7%）を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=347. [M+H]+、保持時間：2.37分
【０１４９】
第４工程  化合物３８の製造方法
【化８５】
2016193887.tif 000086
化合物37（6 mg, 0.017 mmol）の酢酸エチル（0.5 mL）溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液（433 uL, 1.73 mmol）を加え、室温で45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物38（5 mg）の粗生成物を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=246. [M+H]+、保持時間：1.74分
【０１５０】
第５工程  化合物３９の製造方法
【化８６】
2016193887.tif 000087
化合物38（5 mg, 0.020 mmol）のTHF（0.5 mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（3.2 mg, 0.028 mmol）および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル（6.5 mg, 0.028 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール（0.5 mL）および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（101 uL, 0.203 mmol）を加え、室温で40分攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物39（5 mg, 収率： 65%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.87-7.84 (3H, m), 7.71-7.69 (2H, m), 7.52-7.49 (4H, m), 7.25-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.4 Hz).
【０１５１】
実施例７  化合物４５の製造方法
第１工程  化合物４１の製造方法
【化８７】
2016193887.tif 000088
化合物40（2 g, 7.77 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、ホルムイミダミド酢酸塩（4.05 g, 38.9 mmol）および1mol/L ナトリウムメトキシドメタノール溶液（11.7 mL, 11.7 mmol）を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製することにより、化合物41（620 mg, 収率： 34%）を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=238. [M+H]+、保持時間：1.38分
【０１５２】
第２工程  化合物４２の製造方法
【化８８】
2016193887.tif 000089
化合物41（600 mg, 2.53 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.05 g, 7.59 mmol）および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル（811 mg, 3.54 mmol）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製することにより、化合物42（900 mg, 収率： 92%）を得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=386. [M+H]+、保持時間：1.99分
【０１５３】
第３工程  化合物４３の製造方法
【化８９】
2016193887.tif 000090
化合物42（900 mg, 2.34 mmol）の酢酸エチル（3 mL）溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液（5.8 mL, 23.4 mmol）を加え、室温で40分攪拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製することにより、化合物43（300 mg, 収率： 45%）を黄色アモルファスとして得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=286. [M+H]+、保持時間：0.89分
【０１５４】
第４工程  化合物４４の製造方法
【化９０】
2016193887.tif 000091
酢酸パラジウム（6.3 mg, 0.028 mmol）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液に2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-6'-ジイソプロポキシビフェニル（39.3 mg, 0.084 mmol）を加え、窒素雰囲気下、15分間攪拌した。1-ブロモ-4-クロロベンゼン（81 mg, 0.421 mmol）、化合物43（80 mg, 0.280 mmol）およびtert-ブトキシナトリウム（40.4 mg, 0.421 mmol）を加え、窒素雰囲気下、90℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製することにより、化合物44（60 mg, 収率： 54%）を黄色固体として得た。
測定メソッド  Ａ、MS(m/z)=396. [M+H]+、保持時間：2.23分
【０１５５】
第５工程  化合物４５の製造方法
【化９１】
2016193887.tif 000092
化合物44（60 mg, 0.152 mmol）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に、メチルスタンナントリオール（84 mg, 0.455 mmol）を加え、80℃で5時間30分攪拌した。不溶物を濾去後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）および逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル/水）で精製することにより、化合物45（35 mg, 収率： 61%）を得た。
測定メソッド：Ａ、MS(m/z)=382. [M+H]+、保持時間：1.97分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (1H, s), 7.87-7.82 (2H, m), 7.48-7.46 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.21 (2H, s), 4.48-4.47 (2H, m), 4.42-4.41 (2H, m).
【０１５６】
同様にして、以下の化合物を合成した。
【表１】
2016193887.tif 000093
【０１５７】
【表２】
2016193887.tif 000094
【０１５８】
【表３】
2016193887.tif 000095
【０１５９】
【表４】
2016193887.tif 000096
【０１６０】
試験例１（Method A）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したマウスオートタキシン酵素（R＆D systems社製）5μLを添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μＭ TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μL添加して反応を停止させ、反応により生成した蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【化９２】
2016193887.tif 000097
【０１６１】
試験例２（Method B）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μL添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μL添加し、室温で2時間反応させた後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μL添加して反応を停止させ、反応により生成した蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【０１６２】
試験例３（Method C）オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μL添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μＭ 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μL添加し、室温で2時間反応させた。次いで、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μＭ 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μL添加して室温で20分間反応させた。反応により生成した蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【０１６３】
本発明化合物について、上記試験例３に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
アッセイ方法：
Method A：試験例１；Method B：試験例２；Method C：試験例３
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50 ≦10000 nM
【０１６４】
【表５】
2016193887.tif 000098
【０１６５】
【表６】
2016193887.tif 000099
【０１６６】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４'−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
【０１６７】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１６８】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４'水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０１６９】
被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
【０１７０】
試験例５  代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
【０１７１】
試験例６  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
【０１７２】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１７３】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１７４】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１７５】
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。