(57)【要約】【課題】光による変色性の問題等が改善されたミグリトール含有フィルムコーティング錠剤を新たに創出すること。【解決手段】  ミグリトールを素錠部分にのみ含有し、素錠部分と接する第一のフィルムコーティング層が其の層全重量に対してコーティング剤を９０．０〜９９．９重量％含有し、其の第一のフィルムコーティング層がマクロゴールを含有しない、フィルムコーティング錠剤を提供する。前記のコーティング剤は２０℃における２％水溶液粘度が５．０ｍPa・ｓ以上であることが望ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ミグリトールを素錠部分にのみ含有し、（ｂ）素錠部分と接する第一のフィルムコーティング層が其の層全重量に対してコーティング剤を９０．０〜９９．９重量％含有し、（ｃ）其の第一のフィルムコーティング層がマクロゴールを含有しない、フィルムコーティング錠剤。
【請求項２】
コーティング剤の２０℃における２％水溶液粘度が５．０ｍPa・ｓ以上である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
コーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項５】
素錠が其の全重量に対してミグリトールを２０．０〜４５．０重量％含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
第一のフィルムコーティング層が第二のフィルムコーティング層で覆われ、第二のフィルムコーティング層が其の層全重量に対してマクロゴールを１０．０〜２５．０重量％含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬として、（−）-(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール（一般名：ミグリトール）を含有する錠剤において、光による変色性を改善する技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ミグリトールは糖尿病用薬に含有される原薬であり、小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する作用機序をもつ。ミグリトールと薬理学的に関連ある化合物又は化合物群として、α-グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ホグリホース等が知られる（非特許文献１参考）。
【０００３】
ミグリトールを含有する医薬組成物は、錠剤の形態で提供されることが公知である。
非特許文献１ではミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤に含有される添加物の記述が有り、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、マクロゴール等の添加剤を使用することが記載される。但し、非特許文献１では各添加物の含量の割合などの詳細な説明はなく、取扱い上の注意点として湿度と光によってわずかに変色することが記載される。（非特許文献１）。
【０００４】
ミグリトールを含有する錠剤（単剤）の処方及び製造方法を紹介した特許文献（特許文献１等）は数が乏しく、先行技術を参考にして上記のフィルムコーティング錠剤における変色の問題を解決する方法を考案することは困難であった。しかしながら本発明者らは、錠剤の変色性は高品質の医薬品を医療現場意に提供する上では改善すべき重要な課題であると考え、その課題を解決する技術の開発の検討を行った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１５／００７６７６（Ａ１）号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「セイブル（登録商標）錠２５ｍｇ、セイブル（登録商標）錠５０ｍｇ、セイブル（登録商標）錠７５ｍｇ」インタビューフォーム、２０１４年１月開帳改訂（第１０版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、光による変色性の問題が改善された、ミグリトール含有フィルムコーティング錠剤を新たに創出することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤において、其の光による変色性を改善するための技術的方法の鋭意検討を重ねた。その結果、本発明者らは意外にも、非特許文献１に記載されるミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤に使用される添加物の一つである、マクロゴールが光による変色性に関係していることを見出した。また、ミグリトールを含有する錠剤の場合は、フィルム層からマクロゴールを除去すると、フィルムコーティング層の可塑性が低下して錠剤を高湿度環境下に保存した場合に錠剤の吸湿膨張によってフィルムコーティング層が破損するという問題が起こる。本発明者らは鋭意検討を行い、光により変色せず、かつ高湿度環境下に保存してもフィルムコーティング層が破損しないフィルムコーティング錠を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（６）の発明に関するものである。
（１）（ａ）ミグリトールを素錠部分にのみ含有し、（ｂ）素錠部分と接する第一のフィルムコーティング層が其の層全重量に対してコーティング剤を９０．０〜９９．９重量％含有し、（ｃ）其の第一のフィルムコーティング層がマクロゴールを含有しない、フィルムコーティング錠剤。
（２）コーティング剤の２０℃における２％水溶液粘度が５．０ｍPa・ｓ以上である、前記（１）に記載の錠剤。
（３）コーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（５）素錠が其の全重量に対してミグリトールを２０．０〜４５．０重量％含有する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）第一のフィルムコーティング層が第二のフィルムコーティング層で覆われ、第二のフィルムコーティング層が其の層全重量に対してマクロゴールを１０．０〜２５．０重量％含有する、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤について光による変色を防止した錠剤を医療現場に提供できる。本発明の錠剤は、錠剤の変色に伴う患者の不快感や品質の劣化を生じさせない効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１〜４及び比較例１，２で製造した錠剤について、それぞれ光照射前後での色差を算出した結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下で本発明のミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤の処方及び製造方法を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１３】
＜フィルムコーティング錠剤の定義＞
本発明のミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤は、ミグリトールを含有する素錠（裸錠）部分とそれを覆うフィルムコーティング層からなる。フィルムコーティング層は単一の種類の層からなる場合や種類が異なる複数の層から構成されている場合がある。其の種類が異なるフィルムコーティング層とは、含有する添加物の種類又は含量の割合が異なるフィルムコーティング層を意味する。また、本明細書中では素錠部分と接する位置にあるフィルムコーティング層を、第一のフィルムコーティング層と呼び、其の外側のフィルムコーティング層を第二のフィルムコーティング層と呼ぶ。
【００１４】
＜ミグリトールの物性＞
本発明において使用されるミグリトールの平均粒子径（光散乱法による測定値）は１５０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５０〜１００μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。ミグリトールは素錠部分にのみ含有され、素錠全重量に対して２０〜４５重量％の範囲で含有されていることが望ましい。
【００１５】
＜素錠の製造に使用可能な添加剤＞
本発明で使用される素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
使用可能な賦形剤としては、乳糖水和物、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、エチルセルロース等を挙げる事ができる。
使用可能な崩壊剤としては、例えばトウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができる。
使用可能な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができる。
【００１６】
＜フィルムコーティング層の構成＞
本発明の錠剤を構成する各フィルムコーティング層は、コーティング剤や遮光剤等の添加剤を用いて構成される。
コーティング剤の２０℃における２％水溶液粘度は、好ましくは４．０ｍPa・ｓ以上であり、より好ましくは５．０ｍPa・ｓ以上であり、最も好ましくは６．０ｍPa・ｓ以上である。
各フィルムコーティング層において其の層全重量に対するコーティング剤の含量は好ましくは８０．０〜９９．９重量％であり、より好ましくは９０．０〜９９．９重量％である
使用可能なコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどを挙げることができ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
また、第一のフィルムコーティング層（素錠部分と接するフィルムコーティング層）において其の層全重量に対するマクロゴール（特にマクロゴール６０００）の含量は、可能な限り低いことが好ましく、例えば５．０重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下、最も好ましくは０．０重量％（即ちマクロゴールを含有しない）である。但し、必要ならば例外としてマクロゴールを第一のフィルムコーティング層全重量に対して１８．０〜２２．０重量％含む処方も許容可能である。
第一のフィルムコーティング層よりも錠剤の外側に位置するフィルムコーティング層においては其の層全重量に対するマクロゴールの含量は任意の範囲で使用可能であるが、好ましくは１０．０〜２５．０重量％である。
使用可能な遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタンである。フィルムコーティング層において其の層全重量に対する遮光剤の含量は好ましくは、１．０〜３５．０重量％である。
【００１７】
＜素錠の製造方法＞
本発明で使用される素錠の製造方法としては、湿製法、圧縮打錠法（直打法、セミ直打法、顆粒圧縮法）が挙げられる。例えば湿製法では通常行われる操作、すなわち原薬と一部の添加物を含有する造粒物を流動層造粒法によって製造後、さらに滑沢剤などの製剤添加物を加えて均一に混合させた打錠用混合物を回転式打錠機に供給及び打錠して成形することによって、本発明で使用される素錠が製造される。
【００１８】
＜フィルムコーティング錠剤の製造方法＞
本発明のフィルムコーティング錠剤は、通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法によって製造することが可能である。例えばミグリトールを含む素錠をフィルムコーティング機に仕込み、コーティング剤や遮光剤等の添加剤を水に懸濁した溶液を素錠にスプレーして乾燥することによって本発明のフィルムコーティング錠は得られる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明をそれらの記載に限定するものではない。
【実施例１】
【００２０】
＜攪拌式造粒法＞
ミグリトール１００．０ｇ、結晶セルロース４０．０ｇ、トウモロコシデンプン９８．０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、精製水を噴霧、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック社製：ＱＣ−１９７Ｓ型）で整粒した。得られた整粒品２３８．０ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて圧縮成型し、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
素錠をコーティング機（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース（信越化学工業、TC-5  R、２０℃における２％水溶液粘度：５ｍPa・ｓ）１４．１ｇ、酸化チタン０．９ｇを精製水１３５．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してフィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース（TC-5  R）                   ４．７
酸化チタン                                  ０．３
【実施例２】
【００２１】
実施例１と同処方及び同製造条件にて、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
其の素錠を（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース１１．１ｇ、マクロゴール６０００  ３．０ｇ、酸化チタン０．９ｇを精製水１３５．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してフィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース                              ３．７
マクロゴール６０００                        １．０
酸化チタン                                  ０．３
【実施例３】
【００２２】
＜流動層造粒法＞
ミグリトール２５０．０ｇ、結晶セルロース１００．０ｇ、トウモロコシデンプン２２５．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、トウモロコシデンプン２０．０ｇを精製水３８０．０ｇに加熱分散した液を噴霧、造粒した。整粒機（パウレック社製：ＱＣ−１９７Ｓ型）で整粒した。得られた整粒品５９５．０ｇにステアリン酸マグネシウム５．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて圧縮成型し、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
其の素錠をコーティング機（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース１１．１ｇ、マクロゴール６０００  ３．０ｇ、酸化チタン０．９ｇを精製水１３５．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してフィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース                              ３．７
マクロゴール６０００                        １．０
酸化チタン                                  ０．３
【実施例４】
【００２３】
＜２層フィルムコーティング錠剤＞
実施例３と同処方及び同製造条件にて、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
其の素錠をコーティング機（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース（信越化学工業、TC-5  R、２０℃における２％水溶液粘度：５ｍPa・ｓ）８．４ｇ、酸化チタン０．６ｇを精製水８１．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２３ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。これに、予めヒプロメロース６．９ｇ、マクロゴール６０００  １．５ｇ、酸化チタン０．６ｇを精製水８１．０ｇに加え溶解させた液を噴霧し、１錠質量１２６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層フィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース（TC-5  R）                   ２．８
酸化チタン                                  ０．２
・第二のフィルムコーティング層
ヒプロメロース（TC-5  R）                   ２．３
マクロゴール６０００                        ０．５
酸化チタン                                  ０．２
【実施例５】
【００２４】
＜流動層造粒法＞
ミグリトール２５０．０ｇ、結晶セルロース１００．０ｇ、トウモロコシデンプン２２５．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、トウモロコシデンプン２０．０ｇを精製水３８０．０ｇに加熱分散した液を噴霧、造粒した。整粒機（パウレック社製：ＱＣ−１９７Ｓ型）で整粒した。得られた整粒品５９５．０ｇにステアリン酸マグネシウム５．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて圧縮成型し、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
其の素錠をコーティング機（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース１４．１ｇ、酸化チタン０．９ｇを精製水１３５．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してフィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース                              ４．７
酸化チタン                                  ０．３
【００２５】
＜比較例１＞
実施例１と同処方及び同製造条件にて、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
其の素錠をコーティング機（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース１２．６ｇ、マクロゴール６０００  １．５ｇ、酸化チタン０．９ｇを精製水１３５．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してフィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース                              ４．２
マクロゴール６０００                        ０．５
酸化チタン                                  ０．３
【００２６】
＜比較例２＞
実施例１と同処方及び同製造条件にて、１錠あたり１２０ｍｇ重量の素錠を得た。
其の素錠をコーティング機（フロイント産業社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、ヒプロメロース１１．７ｇ、マクロゴール６０００  ２．４ｇ、酸化チタン０．９ｇを精製水１３５．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してフィルムコーティング錠剤を得た。
［成      分］                  ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
ミグリトール                              ５０．０
結晶セルロース                            ２０．０
トウモロコシデンプン                      ４９．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
・第一のフィルムコーティング層
ヒプロメロース                              ３．９
マクロゴール６０００                        ０．８
酸化チタン                                  ０．３
【００２７】
〔試験例１〕色差測定
実施例１〜５、比較例１、２で得た錠剤について、白熱光３０００ｌｘを２００時間、合計６０万ｌｘ・ｈｒ照射した後、各錠剤の光照射した面の明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：SE６０００型）を用いて測定した。この結果と初期値から、色差（ΔＥ）を算出して図１に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。
素錠部分と接する第一のフィルムコーティング層全重量に対するマクロゴールの含量は、実施例１が０．０重量％（即ち含有しない）、実施例２が２０．０重量％、実施例３が２０．０重量％、実施例４が０．０重量％、実施例５が０．０重量％、比較例１が１０．０重量％、比較例２が１６．０重量％である。実施例４では、第二のフィルムコーティング層全重量に対するマクロゴールの含量は２０．０重量％である。
図１から、本発明に係る実施例の錠剤では、比較例１、２と比較して光による色調変化が顕著に抑制（ΔＥ＜２）されていることが判る。すなわち、第一のフィルムコーティング層中においてマクロゴールの含量を適切な範囲に調節することで、ミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤は光安定性が極めて優れ、変色の問題点を効果的に改善し得ることが判った。
また、実施例２と３では色調変化が同程度まで抑制（１．３＜ΔＥ＜１．５）されているため、素錠の製造方法の違い（攪拌式造粒又は流動層造粒）は、前記の変色の問題点の改善には影響しないことが考えられる。
さらに実施例４は光による色調変化が、実施例１および実施例５と比較して同程度まで抑制（０．３＜ΔＥ＜１）され、実施例２と比較して顕著に抑制（ΔＥ＜１）されていることが判る。すなわち、第一のフィルムコーティング層より外側に位置するフィルムコーティング層中のマクロゴールの含量は、ミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤の変色に影響を及ぼさないことが分かり、任意の量を含ませることが可能であることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明によれば、光による変色性が改善された、ミグリトールを含有するフィルムコーティング錠剤を医療現場に提供できる。
【図１】
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