(57)【要約】      （修正有）【課題】様々な慢性および急性の皮膚状態、特に座瘡および乾癬を治療するための活性剤を含む新規な水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物と；前記エマルジョンエアゾールフォーム組成物を調製する方法の提供。【解決手段】油相中にレチノイドを含む水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物であり、具体的には、ｉ）タザロテン、ｉｉ）６５重量％〜９０重量％の量の水、ｉｉｉ）約１０重量％未満の量で存在する油、ｉｖ）油混和性有機溶媒、ｖ）約０．１重量％〜約１０重量％の量で、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなる界面活性剤成分、およびｖｉ）噴射剤（タザロテンは前記組成物の油相において可溶化され、前記油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である）を含んでなる、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
油相および水相を含んでなる水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物であって：
ｉ）少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、
ｉｉ）水、
ｉｉｉ）約１０重量％未満の量で存在する油、
ｉｖ）油混和性有機溶媒、
ｖ）約０．１重量％〜約１０重量％の量で、親水性界面活性剤を含んでなる界面活性剤成分、および
ｖｉ）噴射剤
（前記薬学的に活性な薬剤は前記組成物の油相において可溶化され、前記油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である）
を含んでなる、組成物。
【請求項２】
前記薬学的に活性な薬剤が、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤、免疫応答調節剤化合物、ビタミンＤ類似体、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ソラレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン剤、止痒剤、角質溶解剤、タール、ジトラノール、防腐剤、日焼け止め剤、麻酔剤、鎮痛剤、スキンコンディショニング剤および栄養剤、それらの塩、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項３】
前記薬学的に活性な薬剤がレチノイドである、請求項１または２に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項４】
前記レチノイドがタザロテンである、請求項３に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項５】
前記組成物が第二の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項３または４に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項６】
前記第二の薬学的に活性な薬剤がコルチコステロイドである、請求項５に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項７】
前記第二の薬学的に活性な薬剤がビタミンＤ類似体である、請求項５に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項８】
前記レチノイドがトレチノインである、請求項３に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項９】
前記組成物が第二の薬学的に活性な薬剤を含んでなる、請求項８に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１０】
前記第二の薬学的に活性な薬剤が抗菌剤である、請求項９に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１１】
前記抗菌剤がクリンダマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１２】
前記組成物が約６５重量％〜約９０重量％の量で水を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１３】
前記組成物が約７０重量％〜約８５重量％の量で水を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１４】
前記油が、アズレン、カマズレン、イソパラフィン、直鎖状アルファオレフィン、シクロヘキシリデンジフェニルメタン、ジデセン、ジエチルヘキシルシクロヘキサン、エイコサン、イソドデカン、イソエイコサン、イソヘキサデカン、ロンギホレン、鉱油、パラフィン、ペンタヒドロスクアレン、ペトロラタム、スクアラン、スクアレン、テトラデセン、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１５】
前記油が鉱油である、請求項１４に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１６】
前記油が約１重量％〜約９重量％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１７】
前記油が約３重量％〜約８重量％の量で存在する、請求項１６に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１８】
前記油混和性有機溶媒が、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノールおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１９】
前記界面活性剤成分が、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２０】
前記界面活性剤成分が、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなり、かつ、親油性界面活性剤を実質的に含んでいないか、あるいは含んでいない、請求項１９に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２１】
前記親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルが、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、セテアレス−１５、セテアレス−２０、セテアレス−２１、セテアレス−２２、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレス−３１、セテアレス−３２、セテアレス−３３、ラウレス−５、ラウレス−９、ラウレス−１０、ラウレス−１２、ラウレス−１５、ラウレス−２０、ラウレス−２１、ラウレス−２２、ラウレス−２３、ノノキシノール−９、オレス−１０、オレス−２０、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１９または２０に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２２】
前記親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルが、セテアレス−１２である、請求項２１に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２３】
前記界面活性剤成分が、約１重量％〜約８重量％の量で存在する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２４】
前記界面活性剤成分が、約２重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項２３に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２５】
前記噴射剤が、一種または複数種の炭化水素噴射剤を含んでなる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項２６】
油相および水相を含んでなる水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物であって、ｉ）タザロテン、
ｉｉ）水、
ｉｉｉ）約３重量％〜約８重量％の量で存在する油、
ｉｖ）油混和性有機溶媒、
ｖ）約２重量％〜約６重量％の量で、親水性界面活性剤を含んでなる界面活性剤成分、および
ｖｉ）炭化水素噴射剤
（前記タザロテンは前記組成物の油相において可溶化され、前記油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である）を含んでなる、組成物。
【請求項２７】
皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者の皮膚に、有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２８】
皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
薬学的に活性な薬剤、水、約１０重量％未満の量で存在する油、油混和性有機溶媒、約０．１重量％〜約１０重量％の量で親水性界面活性剤を含んでなる界面活性剤成分、および噴射剤を含んでなる水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォーム組成物を調製する方法であって、
ａ）前記薬学的に活性な薬剤、水の第一アリコート、油、油混和性有機溶媒および界面活性剤成分を混合して、水中油型エマルジョンを形成させること、
ｂ）工程（ａ）の水中油型エマルジョンを、前記水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンを形成する転相温度まで加熱すること、
ｃ）前記油中水型エマルジョンを、前記転相温度未満まで冷却して、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを形成させること、
ｄ）水の第二アリコートを加えて、前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを冷却すること、および
ｅ）噴射剤によって前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンのサンプルを作動させて、水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームを形成させること
を含んでなる、方法。
【請求項３０】
前記水の第一アリコートが、前記サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約１０重量％〜約４０重量％を含んでなり、前記水の第二アリコートが、前記サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約９０重量％〜約６０重量％を含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２９または３０に記載の方法によって製造される、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚病を治療するための薬学的に活性な薬剤を含む新規なエアゾールフォーム組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所薬物送達においては多くの試みがなされている。局所用組成物は、活性薬剤を治療部位に送達し、望ましい感覚的性質を有するべきであり、皮膚の表面上に不快な残留物を残さず、また、刺激または不快感を引き起こすべきではない。エアゾールフォームが、この目的に適することは公知である。
【０００３】
Ｃａｌｌａｇｈａｎらに与えられた米国特許第７，３８７，８０７号では、ナツシロギクの抽出物、医薬賦形剤、化粧用薬剤、および他の生理活性物質、例えばレチノイドを含む局所用組成物が開示されている。前記組成物は、クリームまたはローションのようなエマルジョンの形態であり得る。
【０００４】
Ａｎｇｅｌらに与えられた米国特許第７，３２６，４０８号では、１種もしくは複数種の日焼け止め剤および抗菌薬剤を含む、座瘡の局所治療のための組成物が開示されていて、前記組成物は、ゲル、スプレー、フォーム、ローションまたは皮膚に適用するのに適する他の形態であり得る。前記組成物は、更に、追加の抗座瘡薬剤、例えばレチノイド（例えばトレチノイン、アダプレネまたはタザロテン）を含み得る。
【０００５】
Ａｂｒａｍに与えられた米国特許第６，７３０，２８８号では、医薬活性成分、閉塞剤、水性溶媒、有機共溶媒の有効量を含むエアゾールフォーム組成物が記載されており、前記医薬活性成分は水および閉塞剤の両方において不溶性であり、また、前記閉塞剤は、使用時に、皮膚上に閉塞層を形成させる充分な量で存在する。
【０００６】
Ａｂｒａｍによる米国公開特許公報第２００６／０２９２０８０号では：水相に可溶化されたビタミンまたはその類似体、油相に可溶化された安定剤、乳化剤、閉塞剤、および有機共溶媒を含む水中油型エマルジョンフォームが記載されているが、油相の粒径に関する記載はない。
【０００７】
Ｌａｒｍらによる米国公開特許公報第２００６／００５７１６８号では、水中油型マイクロエマルジョン組成物または水中油型サブミクロンエマルジョン組成物、特に水中油型マイクロエマルジョンフォーム組成物または水中油型サブミクロンエマルジョンフォーム組成物を調製する方法が記載されている。これらのサブミクロンエマルジョンフォームまたはマイクロエマルジョンフォームは、比較的油分が高いので、親水性および疎水性界面活性剤を必要とする。
【０００８】
本発明は、美容的にエレガントであり、化学的および物理的に安定であり、良好な忍容性を示し、処方し易く、そして顔に適用するのに適する、薬学的に活性な薬剤を含む低油分および低界面活性剤含量のサブミクロンエマルジョンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、薬学的に活性な薬剤、水、油、油混和性有機溶媒、界面活性剤および噴射剤を含み、油相および水相を有する水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物に関する。本発明は、水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物において低油分と低界面活性剤含量を提供する。
【００１０】
一つの実施態様では、本発明は、油相および水相を含む水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物を提供する。前記組成物は：
薬学的に活性な薬剤、
水、
約１０重量％未満の量で存在する油、
油混和性有機溶媒、
約０．１重量％〜約１０重量％の量で、親水性界面活性剤を含む界面活性剤成分、および
噴射剤を含み；そして、その場合、前記薬学的に活性な薬剤は前記組成物の油相において可溶化され、そしてその油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である。
【００１１】
別の実施態様によれば、本発明は、薬学的に活性な薬剤、水、約１０重量％未満の量で存在する油、油混和性有機溶媒、約０．１重量％〜約１０重量％の量で親水性界面活性剤を含む界面活性剤成分、および噴射剤を含む水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォーム組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：
ａ）薬学的に活性な薬剤、水の第一アリコート、油、油混和性有機溶媒および界面活性剤成分を混合して、水中油型エマルジョンを形成させること、
ｂ）工程（ａ）から得られた水中油型エマルジョンを、前記水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンを形成させる転相温度まで加熱すること、
ｃ）前記油中水型エマルジョンを、前記転相温度未満まで冷却して、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを形成させること、
ｄ）水の第二アリコートを加えて、前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを冷却すること、
ｅ）噴射剤によって前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンのサンプルを作動させて、水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームを形成させることを含む。一実施態様によれば、本発明は、この方法によって製造される製品を提供する。
【００１２】
更なる実施態様によれば、本発明は、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療する方法を提供する。前記方法は、前記治療を必要とする患者の皮膚に、本発明組成物の有効量を投与することを含む。
【００１３】
更にもう一つの実施態様によれば、本発明は、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療するための薬剤の調製のために本明細書に記載される組成物を使用することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、油相および水相を有する水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物を目的とする。前記組成物は、薬学的に活性な薬剤、水、油、油混和性有機溶媒、界面活性剤および噴射剤を含む。一実施態様では、本発明は、低油分および低界面活性剤含量の水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物を提供する。更なる実施態様によれば、前記組成物は、サブミクロンエマルジョンまたはマイクロエマルジョンとして処方される。
【００１５】
従って、一実施態様によれば、本発明は、油相および水相を含む水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物を提供し、前記組成物は：
薬学的に活性な薬剤、
水、
約１０重量％未満の量で存在する油、
油混和性有機溶媒、
約０．１重量％〜約１０重量％の量で、親水性界面活性剤を含む界面活性剤成分、および
噴射剤を含み；そして、その場合、前記薬学的に活性な薬剤は前記組成物の油相において可溶化され、そしてその油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である。
【００１６】
同時に、油および油混和性有機溶媒は、任意の油混和性賦形剤と一緒に、前記組成物の油相を含む。
【００１７】
一実施態様によれば、前記油相の平均粒径は、約１００ｎｍである。
【００１８】
一つの実施態様では、本発明の組成物は、プロピレングリコールのような水混和性の有機溶媒を実質的に含んでいないか、または含んでいない。
【００１９】
一つの代替実施態様では、前記薬学的に活性な薬剤は、本発明組成物の水相において可溶化される。
【００２０】
皮膚バリアを横断する薬学的に活性な薬剤の送達における油粒子の特性は、以下の表１に要約してある：
【表１】
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【００２１】
油成分
好適には、油は、約１重量％〜約９重量％の量で組成物中に存在する。もう一つ別の実施態様では、油は、約３重量％〜約８重量、例えば約３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％または８重量％の量で存在する。
【００２２】
油は、水中油型エマルジョン系の分散相中に存在する。一実施態様では、油は炭化水素である。好適には、炭化水素は、芳香族化合物、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルカンまたはアルケン、またはそれらの混合物から選択される。
【００２３】
一実施態様によれば、芳香族化合物は、アズレン、カマズレンおよびシクロヘキシリデン−ジフェニルメタン、およびそれらの混合物から成る群より選択される。
【００２４】
更なる実施態様によれば、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルカンまたはアルケンは、イソパラフィン、ジデセン、ジエチルヘキシルシクロヘキサン、エイコサン、イソドデカン、イソエイコサン、イソヘキサデカン、ロンギホレン、鉱油、パラフィン、ペンタヒドロスクアレン、ペトロラタム、スクアラン、スクアレン、テトラデセン、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成る群より選択される。
【００２５】
一実施態様によれば、油は鉱油である。一つの実施態様では、鉱油は、約１重量％〜約９重量％の量で存在する。
【００２６】
別の実施態様では、鉱油は、約３重量％〜約８重量、例えば約３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％または８重量％の量で存在する。もう一つ別の実施態様では、油は植物油である。好適には、植物油は、パーム油、大豆油、菜種油、ヒマワリ油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、綿実油、亜麻仁油、ブドウ種子油、ヘイゼルナッツ油またはゴマ油、およびそれらの混合物から選択される。
【００２７】
界面活性剤成分
本発明の局所用フォーム組成物は、界面活性剤成分を含む。好適には、界面活性剤は、約１重量％〜約８重量％の量で前記組成物中に存在する。別の実施態様では、界面活性剤は、約２重量％〜約６重量、例えば約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％または６重量％の量で存在する。
【００２８】
界面活性剤の親水／親油バランス（ＨＬＢ）は、水または油に対する界面活性剤の親和性を記述している。ＨＬＢスケールは、１（完全に親油性）〜２０（完全に親水性）であり、１０は両方の特性が等しくバランスしていることを表している。親油性界面活性剤は油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを形成させる傾向があり、親水性界面活性剤は水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンを形成させる傾向がある。２つの界面活性剤のブレンドのＨＬＢは、界面活性剤ＡのＨＬＢ値に界面活性剤Ａの重量分率を掛けたものと、界面活性剤ＢのＨＬＢ値に界面活性剤Ｂの重量分率を掛けたものとを足したものに等しい（重み付き平均）。
【００２９】
一つの実施態様では、界面活性剤成分は、親水性界面活性剤を含む。別の実施態様では、界面活性剤成分は１種類の親水性界面活性剤から成り、もう一つ別の実施態様では、界面活性剤成分は、複数の界面活性剤を含み、そしてそれらのＨＬＢ値の重み付き平均は約１０〜約２０である。別の実施態様では、界面活性剤成分は、非イオン性界面活性剤から成る。
【００３０】
適当な非イオン性界面活性剤としては、エトキシル化脂肪アルコールエーテル、ＰＥＧ誘導体、エトキシル化脂肪酸、プロピレングリコールエステル、脂肪アルコール、グリセロールエステルおよび誘導体、ポリマーエーテルおよびソルビタンエステル、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
例示的なエトキシル化脂肪アルコールエーテルとしては、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）−２、セテアレス−３、セテアレス−５、セテアレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、セテアレス−１５、セテアレス−２０、セテアレス−２１、セテアレス−２２、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレス−３１、セテアレス−３２、セテアレス−３３、ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）−３、ラウレス−４、ラウレス−５、ラウレス−９、ラウレス−１０、ラウレス−１２、ラウレス−１５、ラウレス−２０、ラウレス−２１、ラウレス−２２、ラウレス−２３、ノノキシノール−９、オレス（ｏｌｅｔｈ）−２、オレス−５、オレス−１０およびオレス−２０が挙げられる。
【００３２】
一つの実施態様では、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルは、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−１０、セテアレス−１２、セテアレス−１５、セテアレス−２０、セテアレス−２１、セテアレス−２２、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレス−３１、セテアレス−３２、セテアレス−３３、セテアレス−６、ラウレス−５、ラウレス−９、ラウレス−１０、ラウレス−１２、ラウレス−１５、ラウレス−２０、ラウレス−２１、ラウレス−２２、ラウレス−２３、ノノキシノール−９、オレス−１０およびオレス−２０から成る群より選択される。
【００３３】
別の実施態様では、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルは、マクロゴールセトステアリルエーテル(Ｍａｃｒｏｇｏｌ  Ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ  Ｅｔｈｅｒ)１２（セテアレス−１２）である。一つの実施態様では、マクロゴールセトステアリルエーテル１２は、約１重量％〜約８重量％の量で組成物中に存在する。別の実施態様では、マクロゴールセトステアリルエーテル１２は、約２重量％〜約６重量％、例えば約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％または６重量％の量で存在する。
【００３４】
例示的なＰＥＧ誘導体としては、ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−２５硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３０ヒマシ油、ＰＥＧ−３１ヒマシ油、ＰＥＧ−３２ヒマシ油、ＰＥＧ−３３ヒマシ油、ＰＥＧ−３４ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油およびＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００３５】
例示的なエトキシル化脂肪酸としては、ＰＥＧ−５オレエート、ＰＥＧ−６オレエート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−８ステアレートおよびＰＥＧ−９ステアレート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−４１ステアレート、ＰＥＧ−４２ステアレート、ＰＥＧ−４３ステアレート、ＰＥＧ−４４ステアレート、ＰＥＧ−４５ステアレート、ＰＥＧ−４６ステアレート、ＰＥＧ−４７ステアレート、ＰＥＧ−４８ステアレート、ＰＥＧ−４９ステアレート、ＰＥＧ−５０ステアレートおよびＰＥＧ−１００ステアレートが挙げられる。
【００３６】
例示的なプロピレングリコールエステルとしては、プロピレングリコールパルミテートおよびプロピレングリコールステアレートが挙げられる。
【００３７】
例示的な脂肪アルコールとしては、セチルアルコールおよびステアリルアルコールが挙げられる。
【００３８】
例示的なグリセリルエステルおよび誘導体としては、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２３ヤシ脂肪酸グリセリル、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−７ヤシ脂肪酸グリセリル、ポリグリセリル−１０ジイソステアレート、ポリグリセリル−２ジイソステアレート、ポリグリセリル−３ジイソステアレートおよびポリグリセリル−６ジイソステアレートが挙げられる。
【００３９】
例示的なポリマーエーテルとしては、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７が挙げられる。
【００４０】
例示的なソルビタン誘導体としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【００４１】
一つの実施態様では、界面活性剤成分は、１種もしくは複数種の親水性非イオン性界面活性剤を含み、そして親油性界面活性剤を実質的に含んでいないかまたは含んでいない。一実施態様によれば、界面活性剤成分は、脂肪アルコールを実質的に含んでいないかまたは含んでいない。
【００４２】
一つの実施態様では、界面活性剤成分は、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含む。別の実施態様では、界面活性剤成分は、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでいて、そして親油性界面活性剤を実質的に含んでいないかまたは含んでいない。
【００４３】
薬学的に活性な薬剤
好適には、本発明の組成物で使用される薬学的に許容可能な活性剤は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡｓ）、免疫応答調節剤化合物、ビタミンＤ類似体、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ソラレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン剤、止痒剤、角質溶解剤、タール、ジトラノール、防腐剤、日焼け止め剤、麻酔剤、鎮痛剤、スキンコンディショニング剤および栄養剤、それらの塩、それらの誘導体およびそれらの混合物から選択される。一つの実施態様では、組成物は、複数種の薬学的に活性な薬剤、その塩またはその誘導体を含み得る。薬学的に活性な薬剤のための適当な濃度範囲は、約０．００１重量％〜約３０重量％であり、活性剤の性質または活性剤の組合せによって決まる。
【００４４】
一つの実施態様では、薬学的に活性な薬剤はレチノイドである。適当なレチノイドの例としては、タザロテン、トレチノイン、イソトレチノイン、アシトレチン、エトレチナート、アダパレン、ベクサロテン、アリトレチノイン、レチノール、レチナール、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、リノール酸レチニル、エチル５−（２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシレート、６−（２−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）−３−ピリジルメタノールおよび６−（２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、それらの塩、それらの誘導体およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。一つの実施態様では、レチノイドはタザロテンである。代替実施態様では、レチノイドはトレチノインである。別の実施態様では、組成物は、第二の薬学的に活性な薬剤と組み合わせたレチノイドを含む。一つの実施態様では、組み合わせは、タザロテンと第二の薬学的に活性な薬剤である。別の実施態様では、組み合わせは、トレチノインと第二の薬学的に活性な薬剤である。
【００４５】
好適には、レチノイドの１つの組み合わせは、コルチコステロイド、例えばプロピオン酸クロベタゾールとの組み合わせであり；またはビタミンＤ類似体、例えばカルシポトリエンとの組み合わせであり；または抗菌剤、例えばクリンダマイシンもしくはその薬学的に許容可能な塩（例えば、リン酸クリンダマイシン）との組み合わせである。または、一実施態様では、本発明の組成物は、抗菌剤、例えばクリンダマイシンもしくはその薬学的に許容可能な塩（例えば、リン酸クリンダマイシン）と組み合わせたトレチノインを含む。
【００４６】
組成物におけるレチノイドに関する適当な濃度範囲は、例えば約０．００１重量％〜約５重量％を含む。一つの実施態様では、レチノイドは、約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する。別の実施態様では、レチノイドは、約０．０２５重量％〜約０．５重量％の量で存在する。一つの実施態様では、レチノイドがタザロテンであるとき、約０．０５重量％または０．１重量％の量で存在する。別の実施態様では、レチノイドがトレチノインであるとき、約０．０２５重量％、０．０５重量％または０．１重量％の量で存在する。
【００４７】
薬学的に許容可能な活性剤として本発明で使用するのに適するレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡｓ）は、ランバゾールである。
【００４８】
本発明で使用するための適当な免疫応答調節剤化合物、免疫抑制剤、免疫調節剤および免疫修飾物質は、（抗体形成の刺激または白血球活動の抑制によって）免疫応答または免疫系の機能を修飾する化学的または生物学的に誘導された薬剤を含む。例示的な薬剤または化合物としては、環状ペプチド（例えばシクロスポリン）、タクロリムス、トレスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、ベロリムス、ラフルニムス、ラキニモド、ミコフェノール酸、およびイミダゾキノリンアミン、例えばイミキモド、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
適当なビタミンＤ類似体としては、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン、パリカルシトール、２２−オキサコルシトリオール（２２−ｏｘａｃｏｌｃｉｔｒｉｏｌ）、ジヒドロタキステロール、カルシフェロール、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
適当なコルチコステロイドとしては、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノリド、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、塩酸プラモキシン、酢酸プレドニゾン、吉草酸プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニカルベート、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５１】
適当な抗ヒスタミン剤としては、セチリジン、バピタジン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルサイクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
適当な抗菌剤としては、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、セフポドキシムプロキセチル、クリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン、グラミシジン、バンコマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ムピロシン、スルファセタミド、メトロニダゾールおよびダプソン、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
適当な抗真菌剤としては、エキノカンジン、例えばアニデュラファンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｉｎ）、カスポファンギンおよびミカファンギン；ポリエン、例えばアンフォテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン；アリルアミン、例えばブテナフィン、ナフチフィンおよびテルビナフィン；イミダゾール、例えばビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾール；チオカルバメート、例えばリラナフタート、トルシクラート、トリンダート（ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）およびトルナフェート（ｔｏｌｎａｆａｔｅ）；トリアゾール、例えばアルバコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、パソコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾールおよびボリコナゾール；そして、他の抗真菌剤、例えばアクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロジン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ビリジアン、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成る群より選択されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５４】
適当な抗ウイルス剤としては、アシクロビル、デシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネットナトリウム、ガンシクロビル、インターフェロン、ペンシクロビル、バラシクロビル、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５５】
適当な細胞毒性剤としては、アザチオプリン、シクロホスファミド、サイクロスポリン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、サリドマイド、ブレオマイシン、フルオロウラシル、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５６】
例示的なソラレンは、メトキサレンである。
【００５７】
適当な抗アンドロゲン剤としては、スピロノラクトン、シプロテロン、フルタミド、フィナステリド、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５８】
例示的な抗脱毛剤は、ミノキシジルである。
【００５９】
適当な止痒剤としては、カラミン、樟脳およびメントール、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
適当な角質溶解剤としては、ベンゾイルペルオキシド、サリチル酸、尿素、レソルシノール、硫黄、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
適当なタールとしては、コールタール、パインタール、木タール、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
適当な防腐剤としては、過酸化水素、クロルヘキシジン、セトリミド、ポビドンヨード、トリクロサン、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６３】
適当な日焼け止め剤としては、アミノ安息香酸、アボベンゾン、ベモトリジノール、ビソクトリゾール、β−カロテン、シノキセート、４−（ジメチルアミノ）安息香酸、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾール、エカムシュール、エンスリゾール、エチルヘキシルトリアゾン、ホモサレート、ローソン、アントラニル酸メンチル、４−メチルベンジリデンカンフル、メキセノン、オクタベンゾン、オクトクリレン、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、スルイソベンゾン、亜鉛華、二酸化チタン、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６４】
適当な麻酔剤および鎮痛剤は、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカインおよびサリチル酸コリン、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６５】
適当なスキンコンディショニング剤としては、炭化水素油およびワックス、シリコーン、脂肪酸誘導体、コレステロール、ジグリセリドおよびトリグリセリド、植物油、アセトグリセリドエステル、アルキルエステル、アルケニルエステル、ラノリン、ミルクトリグリセリド、蝋エステル、蜜蝋、ステロール、リン脂質、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６６】
例示的な栄養剤としては、ビタミン、必須アミノ酸、必須脂肪（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆａｔ）、酸化防止剤、それらの塩、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６７】
水相
本発明の局所用フォーム組成物は水も含む。水は、エマルジョン系の連続相を形成する。一実施態様では、前記フォーム組成物は、約６５重量％〜約９０重量％の量で水を含む。別の実施態様では、水は、約７０重量％〜約８５重量％の量で存在する。別の実施態様では、水は、約７７重量％で存在する。
【００６８】
油混和性有機溶媒
本発明の局所用フォーム組成物は、油中での活性剤の可溶化を容易にする油混和性有機溶媒を含む。同時に、油混和性有機溶媒および油は、組成物の油相を含む。
【００６９】
油混和性の有機溶媒は、約１重量％〜約２０重量％の量で組成物中に存在する。一つの実施態様では、油混和性有機溶媒は、約３重量％〜約１５重量％の量で存在する。別の実施態様では、油混和性有機溶媒は、約５重量％の量で存在する。
【００７０】
油混和性有機溶媒の適当な非限定的な例としては、アルコール、例えばカプリル酸アルコール、デカノール、ドデシルヘキサデカノール、ドデシルテトラデカノール、ヘキシルアルコール、ヘキシルデカノール、ヘキシルデシルオクタデカノール、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルデカノール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、トリデシルアルコール；エステル、例えばステアリン酸ブチル、Ｃ１２−１５安息香酸アルキル、Ｃ１２−１５乳酸アルキル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エチルヘキサン酸セテアリル、イソノナン酸セテアリル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、ココ−カプリレート／カプレート、ココグリセリル、オレイン酸デシル、アジピン酸ジブチル、炭酸ジカプリル、アジピン酸ジエチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、リンゴ酸ジオクチル、ジ−ＰＰＧ−２ミレス−１０アジペート、ジ−ＰＰＧ−３ミリスチルエーテルアジペート、オレイン酸エチル、エチルヘキシルココエート、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸イソセチル、イソセチルステアロイルステアレート、オレイン酸イソデシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリルネオペンタノエート、イソノナン酸イソトリデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、オクチルドデシルステアロイルステアレート、エルカ酸オレイル、オレイン酸オレイル、ペンタエリスリチルテトラカプリレート／カプレート、ペンタエリスリチルテトライソステアレート、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールイソステアレート、カプリル酸プロピルヘプチル、オクタノン酸ステアリル；エーテル、例えばジカプリルエーテル、ＰＰＧ−１０セチルエーテル、ＰＰＧ−１１ステアリルエーテル、ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ＰＰＧ−３硬化ヒマシ油、ＰＰＧ−３ミリスチルエーテル；カルボキシル酸、例えばＣ１０−４０ヒドロキシアルキル酸、Ｃ１０−４０イソアルキル酸、Ｃ３２−３６イソアルキル酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ココナッツ酸、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、亜麻仁酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リシノール酸およびラノリンが挙げられる。
【００７１】
一実施態様によれば、油混和性有機溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ドデカノールおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドから成る群より選択される。
【００７２】
一つの実施態様では、油混和性有機溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル（本明細書ではＤＩＰＡとも称される）である。一つの実施態様では、ＤＩＰＡは、約１重量％〜約２０重量％の量で組成物中に存在する。別の実施態様では、ＤＩＰＡは、約３重量％〜約１５重量％の量で組成物中に存在する。別の実施態様では、ＤＩＰＡは、約５重量％の量で存在する。
【００７３】
更なる実施態様によれば、本発明の組成物は、第二の薬学的に許容可能な活性剤を含む。一つの実施態様では、第二活性剤は、水相において可溶化される（すなわち連続相）。これは、第二活性剤を、水のアリコート中にまたは水混和性有機溶媒のアリコート中に溶かし、次いで、組成物中に前記アリコートを可溶化させることによって、達成され得る。
【００７４】
一実施態様によれば、水混和性有機溶媒は、約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。更なる実施態様によれば、水混和性有機溶媒は、約１０重量％の量で存在する。
【００７５】
好適には、水混和性有機溶媒としては、アルコール、例えばアミルアルコール、ベンジルアルコール、シクロヘキサンジメタノール、ジアセトンアルコール、エチルアルコール、ヘキシルアルコール、イソブチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール；カルボン酸、例えば酢酸；ジオール、例えば１，２−ヘキサンジオール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチルヘキサンジオール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール；そして、ポリオール、例えばポリエチレングリコール、ブタントリオール、グリセリンおよび１，２，６−ヘキサントリオールが挙げられるが、それらに限定されない。一つの実施態様では、水混和性有機溶媒は、プロピレングリコールである。
【００７６】
噴射剤
本発明の局所用フォーム組成物は、適用時にフォームを生成させるために噴射剤を利用しなければならないことが認められる。噴射剤は、任意の適当な液化ガスまたはそれらの混合物、例えば炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、ハイドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物であり得る。
【００７７】
他の適当な噴射剤としては、圧縮ガス、例えば窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素および空気が挙げられる。好ましい実施態様では、噴射剤は、炭化水素の混合物である。更なる好ましい実施態様では、炭化水素の混合物は、プロパン、ｎ−ブタンガスおよびイソブタンの混合物である。
【００７８】
噴射剤は、約１重量％〜約２０重量％、または約３重量％〜約１５重量％の量で存在する。もう一つの実施態様では、噴射剤は、約５重量％〜約１０重量％、例えば約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％または１０重量％の量で存在する。噴射剤は、標準的なエアゾールディスペンサーのような加圧容器を利用して充填時に組成物中に導入し得る。
【００７９】
組成物が加圧容器から放出されるとき、組成物はエアゾールフォーム（ムースとしても知られている）である。一つの実施態様によれば、エアゾールフォームは、均質である。別の実施態様では、エアゾールフォームは、穏やかな機械的作用、例えば摩擦（ｒｕｂｂｉｎｇ）または延展（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）のような剪断力で容易に壊れる。
【００８０】
別の実施態様では、噴射剤は組成物中には存在しない。前記実施態様によれば、組成物は、機械的手段によって、例えば、ポンプ作用または容器上の絞り作用によって、容器から噴射し得る。
【００８１】
本発明で使用するための適当な加圧容器としては、アルミニウム、ブリキ板およびガラス容器が挙げられる。
【００８２】
一つの実施態様では、加圧容器は、内部表面が化学的に不活性なライニングで裏張りされている一体成形アルミニウム容器である。本発明で使用するための１つの適当な内部表面ライニングは、オハイオ州ヤングストンにあるＥｘａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給されているようなポリアミドイミド（ＰＡＭ）である。容器には、正立使用バルブまたは倒立使用バルブ、そして従来のフォーム噴出アクチュエータを取り付けることができる。または、容器には、定量バルブ（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｖａｌｖｅ）を取り付けることもできる。
【００８３】
皮膚科学的に許容可能な賦形剤
一実施態様によれば、組成物は、１種もしくは複数種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤を更に含み得る。前記皮膚科学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例としては、希釈剤、懸濁剤、アジュバント、防腐剤、着色剤、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤（緩衝剤を含む）、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒｓ）、保湿剤、芳香剤、安定剤、キレート化剤、固結防止剤、粘度を上昇させる薬剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可溶化剤、可塑剤、浸透促進剤、塗膜形成剤、酸化防止剤、湿潤剤、起泡力増進剤またはそれらの成分の任意の混合物が挙げられる。
【００８４】
一つの実施態様では、１種もしくは複数種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤は、防腐剤、酸化防止剤およびｐＨ調整剤を含む。
【００８５】
防腐剤
本発明の局所用エアゾールフォーム組成物は、防腐剤を更に含み得る。防腐剤は、約０．０１重量％〜約２重量％の量で組成物中に存在する。一つの実施態様では、防腐剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。別の実施態様では、防腐剤は、約０．３重量％の量で存在する。
【００８６】
適当な防腐剤としては、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸およびそれらの塩、例えばソルビン酸カリウム、安息香酸およびそれらの塩、例えば安息香酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
一実施態様によれば、防腐剤は、ソルビン酸とソルビン酸カリウムとの組み合わせである。
【００８８】
酸化防止剤
本発明の局所用エアゾールフォーム組成物は、酸化防止剤を更に含み得る。酸化防止剤は、約０．００１重量％〜約１重量％の量で組成物中に存在する。一つの実施態様では、酸化防止剤は、約０．０５重量％〜約０．５重量％で存在する。別の実施態様では、酸化防止剤は、約０．１重量％の量で存在する。
【００８９】
適当な酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、それらの誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。一つの実施態様では、酸化防止剤はＢＨＴである。
【００９０】
ｐＨ調整剤
本発明の局所用エアゾールフォーム組成物は、活性剤を安定化させる場合に助けとなるｐＨ調整剤を更に含み得る。一実施態様によれば、ｐＨ調整剤は、約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在する。一つの実施態様では、ｐＨ調整剤は塩基である。適当なｐＨ調整塩基としては、バイカーボネート、カーボネートおよび水酸化物（例えば、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類金属、ならびに遷移金属水酸化物）が挙げられるが、それらに限定されない。ｐＨ調整剤は、酸、酸性塩、またはそれらの混合物でもよい。ｐＨ調整剤は緩衝剤でもよい。適当な緩衝剤  としては、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、リン酸塩／リン酸、蟻酸塩／ギ酸、プロピオン酸塩／プロピオン酸、乳酸塩／乳酸、炭酸塩／炭酸、アンモニウム／アンモニア、エデト酸塩／エデト酸、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。一実施態様によれば、クエン酸塩／クエン酸緩衝剤は、約０．０２重量％〜約２重量％の量で存在する。
【００９１】
別の実施態様では、本発明は、水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物に関するものであって、前記組成物は：タザロテン、水、約３重量％〜約８重量％の量で油、油混和性有機溶媒、約２重量％〜約６重量％の量で非イオン性親水性界面活性剤を含む界面活性剤成分、および炭化水素噴射剤を含み、そしてその場合、前記タザロテンは組成物の油相において可溶化され、またその場合、油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である。
【００９２】
一実施態様によれば、タザロテンエアゾールフォームの油相の平均粒径は、約１００ｎｍである。
【００９３】
これらの実施態様によって例示されたタザロテンフォーム製剤は、座瘡の治療のために顔の小領域に適用するのに特に適している。一つの実施態様では、タザロテンエアゾールフォーム製剤を、定量アクチュエータ（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ａｃｔｕａｔｏｒ）から計量分配する。別の代替実施態様では、タザロテンエアゾールフォーム組成物は、マクロエマルジョン（すなわち、油相の粒径が１０００ｎｍを超える）として処方される。
【００９４】
別の実施態様では、第二薬学的に活性な薬剤は、組成物中において可溶化される。別の実施態様では、第二薬学的に活性な薬剤は、組成物の水相において可溶化される。これは、更なる薬学的に活性な薬剤を水のアリコート中に溶かし、次いで、組成物中に可溶化させることによって達成できる。
【００９５】
または、第二薬学的に活性な薬剤を、水混和性有機溶媒のアリコート中に溶かし、次いで、組成物中に可溶化させる。別の実施態様では、第二薬学的に活性な薬剤は、レチノイドタザロテンを含む組成物中に存在する。
【００９６】
定義
本明細書で使用される場合、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」は、治療効果を付与するような方法で組成物を被験者に送達する任意の方法を指している。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「それらの誘導体（１種または複数種）（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ（ｓ）  ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、薬学的に活性な薬剤のプロドラッグ、溶媒和物、水和物、エステルおよび酸を指している。
【００９８】
本明細書で使用される場合、活性剤もしくは活性成分または薬学的に活性な薬剤もしくは医薬活性成分（前記用語は本明細書では同義である）の「有効量」とは、投与時に治療効果を有するのに充分な薬学的に活性な薬剤の量を指している。活性剤の有効量は、症状の緩和をもたらし得る、もたらすであろう、またはもたらすことが予期される。活性剤の有効量は、治療される特有な疾患（１つの疾患もしくは複数の疾患）、疾患の重篤度、治療期間、および使用される組成物の特定の成分によって変わる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪アルコール」とは、約９個〜約２２個の炭素原子長の脂肪族鎖を有するアルコールを指している。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「エマルジョン」とは、分散相（すなわち水中油型エマルジョンの場合では油）の粒径が約１０，０００ｎｍ未満である、２種もしくはそれ以上の不混和性（不相溶性）液体の混合物を指している。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「サブミクロンエマルジョン」とは、分散相（すなわち水中油型エマルジョンの場合では油）の粒径が約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍである、２種もしくはそれ以上の不混和性（不相溶性）液体の混合物を指している。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「マイクロエマルジョン」とは、分散相（すなわち水中油型エマルジョンの場合では油）の粒径が約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである、２種もしくはそれ以上の不混和性（不相溶性）液体の混合物を指している。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「ナノエマルジョン」とは、分散相（すなわち水中油型エマルジョンの場合では油）の粒径が約１ｎｍ〜１００ｎｍである２種もしくはそれ以上の不混和性（不相溶性）液体の混合物を指している。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「転相温度」という用語は、水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョン（またはその逆）へと転移する温度を指している。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「ｐＨ調整剤」とは、組成物に加えられる、限定するものではないが、緩衝剤、塩基または酸、それらの塩およびそれらの混合物を含む特定のｐＨ調整剤（１種もしくは複数種）を指している。
【０１０６】
本明細書で使用される「皮膚科学的に許容可能な賦形剤」とは、本明細書記載の組成物中に存在するあらゆる不活性成分を指している。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能であって、且つ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味している。そのような塩としては：（１）酸、例えば酢酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロピオン酸、ソルビン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、天然および合成アミノ酸、およびそれらの混合物と一緒に形成される酸付加塩；（２）  親化合物に存在する酸性プロトンが、（ｉ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置換されるとき；または、（ｉｉ）有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびＮ−メチルグルカミンをプロトン化するときに、形成される塩が挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」または「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、治療が望まれる任意の被験者、特にヒトを指す。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態の「治療」または疾患、障害または状態を「治療する」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”  または  “ｔｒｅａｔｉｎｇ”）とは、それらの少なくとも一つの症状の緩和、それらの重篤度の低減、またはそれらの進行の遅延、予防もしくは阻止を含む。治療とは、疾患、障害または状態が完全に治療されることを意味する必要はない。本明細書の有用な組成物は、疾患、障害あるいは状態の重篤度を低減し、それと関連のある症状の重篤度を低減し、患者の生活の質を改善し、または疾患、障害または状態の開始を遅延させ、予防し、もしくは阻止することのみを要する。
【０１１０】
本明細書に記載のあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲または比率範囲は、特に明記しない限り、その範囲内の任意の整数の濃度、パーセンテージまたは比率、およびその分数、例えば整数の１／１０および１／１００を含むことを理解すべきである。
【０１１１】
本明細書の上で使用し、他の所でも使用している用語“ａ”  および  “ａｎ”は、本明細書で列挙した成分の「一つもしくは複数」を意味している。特に明記しない限り、単数の使用が複数を含むことは、当業者には明らかである。従って、用語「ａ」、「ａｎ」、そして「少なくとも一つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」は、本出願では区別なく使用される。
【０１１２】
本出願全体にわたって、様々な実施態様の説明では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語を使用しているが、いくつかの特定の場合では、もう一つの選択肢として、実施態様を、「から実質的に成る」または「から成る」という言語を使用して説明できる。
【０１１３】
本発明の教示をより充分に理解するために、そして決してそれらの範囲を限定しないために、特に明記しない限り、本明細書とクレームにおいて使用される量、パーセンテージまたは比率、および他の数値は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されると理解すべきである。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、特定の成分を「実質的に含まない」という用語は、特定の成分を約１％未満でしか含んでいない組成を意味している。
【０１１５】
本明細書で使用される他の用語は、当業におけるそれらの公知の意味によって定義されることを意図している。
【０１１６】
調製方法
一つの実施態様では、本発明は、薬学的に活性な薬剤、水、約１０重量％未満の量で存在する油、油混和性有機溶媒、約０．１重量％〜約１０重量％の量で親水性界面活性剤を含む界面活性剤成分、および噴射剤を含む水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォーム組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：
ａ）薬学的に活性な薬剤、水の第一アリコート、油、油混和性有機溶媒、そして界面活性剤成分を混合して、水中油型エマルジョンを形成させること、
ｂ）工程（ａ）の水中油型エマルジョンを、前記水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンを形成させる転相温度まで加熱すること、
ｃ）前記油中水型エマルジョンを、前記転相温度未満まで冷却して、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを形成させること、
ｄ）水の第二アリコートを加えて、前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを冷却すること、
ｅ）  噴射剤によって前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンのサンプルを作動させて、水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームを形成させること
を含む。
【０１１７】
一実施態様によれば、水の第一アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約１０重量％〜約４０重量％を含み、そして、水の第二アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の９０重量％〜約６０重量％を含む。
【０１１８】
一実施態様によれば、水の第一アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約１０重量％〜約４０重量％を含み、そして、水の第二アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の９０重量％〜約６０重量％を含む。
【０１１９】
別の実施態様によれば、水の第一アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約１５重量％〜約３５重量％を含み、そして、水の第二アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の８５重量％〜約６５重量％を含む。
【０１２０】
更なる実施態様によれば、水の第一アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約２０重量％〜約３０重量％を含み、そして、水の第二アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の８０重量％〜約７０重量％を含む。なお更なる実施態様によれば、水の第一アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約２５重量％を含み、そして、水の第二アリコートは、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の約７５重量％を含む。
【０１２１】
本明細書記載の方法は、低油分および低界面活性剤含量のサブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームの調製を提供する。前記方法は、濃縮されたサブミクロンまたはマイクロエマルジョン（水の第一アリコートを含む）を調製し、次いで、（水の第二アリコートによって）希釈して、最終的に所望の低油分および低界面活性剤含量のサブミクロンまたはマイクロエマルジョンを供給する。まず最初に濃縮されたサブミクロンまたはマイクロエマルジョンを調製することによって、充分な濃度の界面活性剤を組成物中に存在させて、サブミクロンまたはマイクロサイズの油相を安定化させる。次いで、前記希釈工程により、所望の低油分および低界面活性剤含量のサブミクロンまたはマイクロエマルジョンを提供する。水の第二アリコート（実質的に転相温度未満の温度である）の添加は、組成物のサブミクロンまたはマイクロエマルジョン構造を固定するのに役立ち、そしてもちろん、組成物を希釈して低油分および低界面活性剤含量の組成物を提供する、と考えられる。
【０１２２】
一実施態様によれば、第二薬学的に活性な薬剤は、組成物の水相において可溶化される。これは、第二薬学的に活性な薬剤を水または水混和性有機溶媒のアリコート中に溶かし、そして続いてそれを組成物中に可溶化させることによって達成できる。
【０１２３】
一つの実施態様では、工程（ｄ）の後に、水または水混和性有機溶媒のアリコート中に溶解された第二薬学的に活性な薬剤を、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンに加える。すなわち、第二薬学的に活性な薬剤は、サブミクロンまたはマイクロエマルジョンを形成させた後、組成物の水相において可溶化される。
【０１２４】
本発明の別の態様は、この方法によって製造された製品である。
【０１２５】
処理法
本発明のエマルジョンエアゾールフォーム組成物は、美容的にエレガントであり、且つ、皮膚障害または皮膚状態を治療するために顔に適用するのに適する。前記組成物は、塗布が容易であり、ベタベタせず、乾燥せず、そして皮膚上の残留物が少ない。
【０１２６】
本発明は、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療する方法を提供する。前記方法は、前記治療を必要とする患者の皮膚に、本発明の組成物の有効量を投与することを含む。一つの実施態様では、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態は座瘡である。別の実施態様では、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態は乾癬である。
【０１２７】
また、本発明は、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療するための薬剤を調製するために本明細書記載の組成物を使用することにも関する。
【０１２８】
また、本発明は、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態の治療を必要とする患者の皮膚に、本発明組成物の有効量を投与することによって、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療する方法にも関する。
【０１２９】
本発明組成物によって治療可能な例示的非限定的な皮膚病、皮膚障害または皮膚状態としては、座瘡、酒さ、皮膚炎、乾癬および菌類による障害が挙げられる。一つの実施態様では、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態は座瘡である。別の実施態様によれば、皮膚病、皮膚障害または皮膚状態は乾癬である。
【０１３０】
一実施態様では、本発明組成物は、適当な追加の医薬剤形と組み合わせて用いる。追加の医薬剤形は、本明細書記載の組成物の前に、同時に、または後に、患者に投与する。
【０１３１】
一つの実施態様では、この点に関しては、本発明組成物および追加の医薬剤形は、同時に患者に投与する。代替実施態様では、本発明組成物および追加の医薬剤形の一方は朝に投与し、もう一方は夜に投与する。
【０１３２】
別の実施態様では、追加の医薬剤形は、適当な経口医薬品であることができる。この点に関しては、本発明組成物は、経口薬の摂取の前に、摂取と同時に、または摂取後に、患者の対象領域に適用できる。
【０１３３】
一実施態様によれば、本発明組成物はレチノイドを含み、そして、経口医薬剤形は抗生物質、避妊剤、イソトレチオイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｏｉｎ）のようなレチノイド、および栄養剤からなる群から選択される薬学的に活性な薬剤を含む。
【０１３４】
更に、本発明のフォーム組成物は、他の補助的な療法および治療、例えば石鹸またはクレンザーによる予洗と一緒に使用され得る。しかしながら、この点に関しては、抗菌石鹸および研磨洗剤は刺激を増大させ得るので、注意が必要である。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】低油分および低界面活性剤含量の水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォーム組成物（７３０／２／１）が調製される、本発明の一つの好ましい実施態様を示している系統図である。その方法は、実施例１で詳述される。
【図２】市販のタザロテンクリームおよびゲル製剤（すなわちＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）クリームおよびゲル）と比較した、本発明のタザロテン製剤（７０６／８／２および７０６／８／３）を適用した後の表皮内におけるタザロテンの分布を示している図である。
【図３】市販のタザロテンクリームおよびゲル製剤（すなわちＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）クリームおよびゲル）と比較した、本発明のタザロテン製剤（７０６／８／２および７０６／８／３）を適用した後の真皮内におけるタザロテンの分布を示している図である。
【図４】高ＨＬＢエトキシル化脂肪アルコールエーテル界面活性剤と、タザロテン（タザロテン安定性）との適合性を示している図である。様々な低ＨＬＢ界面活性剤と比較している。
【図５】高ＨＬＢエトキシル化脂肪アルコールエーテル界面活性剤と、タザロテン（タザロテンスルホキシド形成）との適合性を示している図である。様々な低ＨＬＢ界面活性剤と比較している。
【図６】本発明のサブミクロンまたはマイクロエマルジョン（７３０／２／１）の油相の粒径分布を示している図である。
【発明を実施するための形態】
【０１３６】
実施例
以下の実施例は、本明細書における好ましい実施態様を例示しているが、前記実施態様によって本発明が限定されると解するべきではない。すべてのパーセンテージは、特に明記しない限り、最終的な送達系または調製された製剤の重量％基準であり、総量は１００重量％に等しい。
【０１３７】
表２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ
水中油型サブミクロン／マイクロエマルジョンフォーム製剤  −  タザロテン（０．１％）
【表２ａ】
2016040291.tif 000003
【表２ｂ】
2016040291.tif 000004
表２ａ及び２ｂに記載されている製剤は、１００ｇのエアゾール基剤当たり約７〜８ｇのＡＰ７０噴射剤添加後に、フォームとして計量分配された。
【表２ｃ】
2016040291.tif 000005
【表２ｄ】
2016040291.tif 000006
【０１３８】
実施例１
サブミクロン／マイクロエマルジョンフォーム製剤の調製法−タザロテン
【０１３９】
手順：
第１相（油相）：ＢＨＴ、セテアレス−１２、鉱油およびソルビン酸
第２相（活性相）：アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＰＡ）中に溶解されたタザロテン
第３相（緩衝剤相）：脱イオン水（エアゾール基剤の総水分含量の約２２．８％）、クエン酸、クエン酸カリウムおよびソルビン酸カリウム
第４相（水相）：脱イオン水（エアゾール基剤の総水分含量の約７７．２％）
１．周囲温度で、適当なステンレス鋼容器において、アジピン酸ジイソプロピル中にタザロテンを溶かす（第２相）。
２．ステンレス鋼容器において周囲温度で緩衝液を調製する（第３相）。
３．油相成分を主バッチ容器に加える（第１相）。
４．主バッチ容器において第１相、第２相および第３相を組み合わせる。撹拌しながら低温加熱を始める。油中水型エマルジョンが生成するまで、７０℃〜８０℃の転相温度範囲まで加熱を続ける。
５．転相温度未満まで冷却を開始する。エマルジョンが水中油型サブミクロン／マイクロエマルジョンとなったら、適度な速さで周囲温度の第４相脱イオン水を加える。均質になるまで撹拌する。バッチを２５℃〜３０℃に維持する。
６．エアゾール基剤のｐＨを検査する。
７．１Ｎ水酸化カリウム溶液または１０％クエン酸溶液でｐＨを４．７０〜５．５０に調整する。
８．脱イオン水で１００％となるように調整する（蒸発による水分の損失を補う）。
上記の手順は図１に系統図で示してある。
【０１４０】
代替手順−エアゾール基剤製造（ＳＦＷ０２６０−０２）：
周囲温度において、撹拌しながら、副容器において、アジピン酸ジイソプロピル中にタザロテンを溶かす。
溶液が均質になるまで撹拌しながら、副容器へ鉱油およびＢＨＴを加える。
周囲温度において、すべての成分が完全に溶解するまで撹拌しながら、脱イオン水（エアゾール基剤の総水分含量の約２８．８％）、クエン酸およびクエン酸カリウムを主バッチ容器に加える。
ソルビン酸カリウムが完全に溶解するまで撹拌しながら、主バッチ容器にソルビン酸カリウムを加える。
主バッチ容器の内容物を撹拌し続け、副容器の内容物（タザロテン、ＤＩＰＡ、鉱油およびＢＨＴ）を前記主バッチ容器に加え、次いで、ソルビン酸およびセテアレス−１２を加える。
加熱を開始し、そして、転相温度に達するまで、すなわち、水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンへと転移する温度（導電率または目視による観察によって測定される）に達するまで、加熱を続ける。
転相温度は約７０℃〜約８０℃である。
主バッチ容器を転相温度（約６９℃）未満まで冷却して、水中油型サブミクロン／マイクロエマルジョンの形成を容易にする。
周囲温度の脱イオン水を加える（エアゾール基剤の総水分含量の約７１．２％）。撹拌を続け、約２５℃〜３０℃に主バッチ容器を保つ。
ｐＨを検査し、４．７０〜５．５０の範囲に必要に応じて調整する。脱イオン水で調整して蒸発による水分損失を補う。
【０１４１】
エアゾールの充填および圧着（Ｃｒｉｍｐｉｎｇ）
エアゾール基剤を適当なアルミニウム製エアゾール容器に充填し、適当なバルブを嵌入し、真空で圧着させ、そして適当な噴射剤によってガスを供給する。
【表３】
2016040291.tif 000007
【０１４２】
実施例２
サブミクロン／マイクロエマルジョンフォーム  −  タザロテン（０．１％）＋  カルシポトリエン（０．００５％）を調製する方法
【０１４３】
エアゾール基剤：
１．ＢＨＴ（アイテム３）、セテアレス−１２（アイテム４）、鉱油（アイテム５）およびトコフェロール（アイテム６）を主混合容器に加える。
２．アジピン酸ジイソプロピル（アイテム１）およびタザロテン（アイテム２）を小混合容器に加えることによって第一活性相を調製し、タザロテンが溶解するまで混合する。
３．前記第一活性相溶液（アイテム１および２）を主混合容器に加える。
４．別の混合容器中に水（アイテム７）を加えることによって第一水相を調製する。
５．第一水相の撹拌を開始し、そしてＥＤＴＡ、Ｎａ２（アイテム８）およびリン酸二ナトリウム（アイテム９）を水に加え、溶解するまで混合する。
６．第一水相（アイテム７〜９）を主混合容器に加える。
７．主混合容器（アイテム１〜９）の内容物の導電率をモニターしながら、加熱を開始して約８０℃にし、そして撹拌を始める。
８．温度が増加するにつれて、混合物は水中油型エマルジョンから油中水型エマルジョンへと転移し、それに対応して導電率の低下が観察される。
９．温度が約８０℃に達したら加熱を中止し、撹拌しながら主混合容器の内容物の緩冷却を開始する。
１０．約７０℃では、混合物は油中水型エマルジョンから水中油型エマルジョンへと転移し、それに対応して導電率の増加が観察される。混合物の外観も、不透明から半透明へと変化する。
１１．この温度では、混合物が半透明であるときに、周囲温度の第二水相（アイテム１０）を主混合容器に加え、撹拌し続ける。混合物の温度は、第二水相の添加後に、約４０℃まで低下する。
１２．混合物を撹拌しながら、温度範囲が約２５℃〜３０℃まで低下するまで冷却し続ける。
１３．プロピレングリコール（アイテム１１）およびカルシポトリエン（アイテム１２）を小混合容器に加えることによって第二活性相を調製し、カルシポトリエンが溶解するまで混合する。
１４．第二活性相（アイテム１１および１２）を主混合容器に移し、その混合物が均質になるまで撹拌する。
【０１４４】
最終製品
１．空のエアゾール容器にエアゾール基剤（アイテム１〜１２）を加える。
２．エアゾール容器上にエアゾールバルブを固定する。
３．エアゾール容器に噴射剤（アイテム１３）を加える。
４．エアゾール容器を検査して漏出がないことを確認する。
５．エアゾールバルブ上にアクチュエータを配置する。
６．室温で計量分配する前に、エアゾール容器を振盪する。
【表４】
2016040291.tif 000008
【０１４５】
実施例３
サブミクロン／マイクロエマルジョンフォーム製剤  −  リン酸クリンダマイシン（１％）＋  トレチノイン（０．０５％）
【０１４６】
エアゾール基剤：
１．ＢＨＴ（アイテム３）、セテアレス−１２（アイテム４）、および鉱油（アイテム５）を主混合容器に加える。
２．（アイテム１）およびトレチノイン（アイテム２）を小混合容器に加えることによって第一活性相を調製し、溶解するまで混合する。
３．前記第一活性相溶液（アイテム１および２）を主混合容器に加える。
４．別の混合容器中に水（アイテム６）を加えることによって第一水相を調製する。
５．第一水相の撹拌を開始し、そして無水クエン酸（アイテム７）およびクエン酸カリウム一水和物（アイテム８）を水に加え、溶解するまで混合する。
６．第一水相（アイテム６〜８）を主混合容器に加える。
７．主混合容器の内容物（アイテム１〜８）の導電率をモニターしながら、加熱を開始して約８０℃にし、そして撹拌を始める。
８．温度が増加するにつれて、混合物は水中油型エマルジョンから油中水型エマルジョンへと転移し、それに対応して導電率の低下が観察される。
９．混合物が水中油型エマルジョンから油中水型エマルジョンへと転移したら、加熱を中止し、撹拌しながら主混合容器の内容物の緩冷却を開始する。
１０．冷却によって、混合物は油中水型エマルジョンから水中油型エマルジョンへと転移し、それに対応して導電率の増加が観察される。
混合物の外観も、不透明から半透明へと変化する。
１１．この温度では、混合物が半透明であるときに、周囲温度の第二水相（アイテム９）を主混合容器に加え、撹拌し続ける。混合物の温度は、第二水相の添加後に低下する。
１２．混合物を撹拌しながら、温度範囲が約２５℃〜３０℃まで低下するまで冷却し続ける。
１３．水（アイテム１０）およびリン酸クリンダマイシン（アイテム１１）を小混合容器に加えることによって第二活性相を調製し、そしてリン酸クリンダマイシンが溶解するまで混合する。
１４．第二活性相（アイテム１０および１１）を主混合容器に移し、その混合物が均質になるまで撹拌する。
１５．プロピレングリコール（アイテム１２）およびベンジルアルコール（アイテム１３）を小混合容器に加えることによって防腐剤相を調製し、均質になるまで混合する。
１６．防腐剤相（アイテム１２および１３）を主混合容器に移し、その混合物が均質になるまで撹拌する。
【０１４７】
最終製品：
１．空のエアゾール容器にエアゾール基剤（アイテム１〜１３）を加える。
２．エアゾール容器上にエアゾールバルブを固定する。
３．エアゾール容器に噴射剤（アイテム１４）を加える。
４．エアゾール容器を検査して漏出がないことを確認する。
５．エアゾールバルブ上にアクチュエータを配置する。
６．室温で計量分配する前に、エアゾール容器を振盪する。
表５〜９に記載されている製剤は、本発明の更なる例示である。
【表５】
2016040291.tif 000009
【表６】
2016040291.tif 000010
【表７】
2016040291.tif 000011
【表８】
2016040291.tif 000012
【表９】
2016040291.tif 000013
【０１４８】
実施例４
皮膚浸透試験
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚分布アッセイを用いて、実施例２ａおよび２ｂのタザロテンサブミクロン／マイクロエマルジョンフォーム（基剤）製剤とＴＡＺＯＲＡＣ（商標）クリームおよびゲル製剤とを比較して、皮膚浸透試験を行った。
分層皮膚（ｓｐｌｉｔ−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｓｋｉｎ）（〜０．５０  ｍｍ）切片を、フロースルー拡散セルに取り付け、試験薬剤を１５．６３ｍｇ／ｃｍ２の限界用量で適用した。３人の皮膚ドナーに関してそれぞれ５回反復試験した。
様々な時点（ｔ＝０、２、６時間）で組織を集め、洗浄し、テープストリップして、表皮および真皮に分ける。
表皮、真皮および洗浄液の中のタザロテンの分布を、ＬＯＱ（定量限界）５０ｐｇ／ｍＬのＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化した。
図２および図３に示されているように、表皮および真皮のタザロテンフォーム（基剤）製剤の皮膚浸透は、市販の比較対象（すなわちＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）クリームおよびゲル）と同程度であった。
【０１４９】
実施例５
界面活性剤とタザロテンの適合性
加速安定性試験（ＨＰＬＣを使用）を５０℃で行って、様々な界面活性剤とタザロテンとの適合性を測定した。図４および図５は、タザロテンは、  様々な親油性界面活性剤とは対照的に、セテアレス−１２のような親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテル界面活性剤中で、最も安定だったことを示している。
【０１５０】
実施例６
粒径分布の測定
本発明のサブミクロン／マイクロエマルジョン（エアゾールフォーム基剤）の油相の粒径分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００計測器を使用して測定した。図６は、好ましい製剤（７３０／２／１）の油相の粒径分布を例示している。平均粒径は、０．０９７μｍ、すなわち約０．１μｍ（すなわち約１００ｎｍ）であった。
【図１】
2016040291.tif 000014
【図２】
2016040291.tif 000015
【図３】
2016040291.tif 000016
【図４】
2016040291.tif 000017
【図５】
2016040291.tif 000018
【図６】
2016040291.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月27日(2015.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
油混和性有機溶媒の適当な非限定的な例としては、アルコール、例えばカプリル酸アルコール、デシルアルコール、ドデシルヘキサデカノール、ドデシルテトラデカノール、ヘキシルアルコール、ヘキシルデカノール、ヘキシルデシルオクタデカノール、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルデカノール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、トリデシルアルコール；エステル、例えばステアリン酸ブチル、Ｃ１２−１５安息香酸アルキル、Ｃ１２−１５乳酸アルキル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エチルヘキサン酸セテアリル、イソノナン酸セテアリル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、ココ−カプリレート／カプレート、ココグリセリル、オレイン酸デシル、アジピン酸ジブチル、炭酸ジカプリリル、アジピン酸ジエチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、リンゴ酸ジオクチル、ジ−ＰＰＧ−２ミレス−１０アジペート、ジ−ＰＰＧ−３ミリスチルエーテルアジペート、オレイン酸エチル、エチルヘキシルココエート、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸イソセチル、イソセチルステアロイルステアレート、オレイン酸イソデシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリルネオペンタノエート、イソノナン酸イソトリデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、オクチルドデシルステアロイルステアレート、エルカ酸オレイル、オレイン酸オレイル、ペンタエリスリチルテトラカプリレート／カプレート、ペンタエリスリチルテトライソステアレート、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールイソステアレート、カプリル酸プロピルヘプチル、オクタノン酸ステアリル；エーテル、例えばジカプリリルエーテル、ＰＰＧ−１０セチルエーテル、ＰＰＧ−１１ステアリルエーテル、ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ＰＰＧ−３硬化ヒマシ油、ＰＰＧ−３ミリスチルエーテル；カルボキシル酸、例えばＣ１０−４０ヒドロキシアルキル酸、Ｃ１０−４０イソアルキル酸、Ｃ３２−３６イソアルキル酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ココナッツ酸、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、亜麻仁酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リシノール酸およびラノリンが挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
油相および水相を含んでなる水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物であって：
ｉ）タザロテン、
ｉｉ）６５重量％〜９０重量％の量の水、
ｉｉｉ）約１０重量％未満の量で存在する油、
ｉｖ）油混和性有機溶媒、
ｖ）約０．１重量％〜約１０重量％の量で、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなる界面活性剤成分、および
ｖｉ）噴射剤
（タザロテンは前記組成物の油相において可溶化され、前記油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である）
を含んでなる、組成物。
【請求項２】
前記組成物が第二の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項１に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項３】
前記第二の薬学的に活性な薬剤がコルチコステロイドである、請求項２に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項４】
前記第二の薬学的に活性な薬剤がビタミンＤ類似体である、請求項２に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項５】
前記組成物が７０重量％〜８５重量％の量で水を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項６】
前記油が、アズレン、カマズレン、イソパラフィン、直鎖状アルファオレフィン、シクロヘキシリデンジフェニルメタン、ジデセン、ジエチルヘキシルシクロヘキサン、エイコサン、イソドデカン、イソエイコサン、イソヘキサデカン、ロンギホレン、鉱油、パラフィン、ペンタヒドロスクアレン、ペトロラタム、スクアラン、スクアレン、テトラデセン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項７】
前記油が鉱油である、請求項６に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項８】
前記油が１重量％〜９重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項９】
前記油が３重量％〜８重量％の量で存在する、請求項８に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１０】
前記油混和性有機溶媒が、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノールおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤成分が、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなり、かつ、親油性界面活性剤を実質的に含んでいないか、あるいは含んでいない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１２】
前記親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルが、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、セテアレス−１５、セテアレス−２０、セテアレス−２１、セテアレス−２２、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレス−３１、セテアレス−３２、セテアレス−３３、ラウレス−５、ラウレス−９、ラウレス−１０、ラウレス−１２、ラウレス−１５、ラウレス−２０、ラウレス−２１、ラウレス−２２、ラウレス−２３、ノノキシノール−９、オレス−１０、オレス−２０、およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１３】
前記親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルが、セテアレス−１２である、請求項１２に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１４】
前記界面活性剤成分が、１重量％〜８重量％の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１５】
前記界面活性剤成分が、２重量％〜６重量％の量で存在する、請求項１４に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１６】
前記噴射剤が、一種または複数種の炭化水素噴射剤を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物。
【請求項１７】
油相および水相を含んでなる水中油型エマルジョンエアゾールフォーム組成物であって、
ｉ）タザロテン、
ｉｉ）７０重量％〜８５重量％の量の水、
ｉｉｉ）３重量％〜８重量％の量で存在する油、
ｉｖ）油混和性有機溶媒、
ｖ）２重量％〜６重量％の量で、親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなる界面活性剤成分、および
ｖｉ）炭化水素噴射剤
（前記タザロテンは前記組成物の油相において可溶化され、前記油相の粒径は約１０００ｎｍ未満である）を含んでなる、組成物。
【請求項１８】
皮膚病、皮膚障害または皮膚状態を治療することに用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のエアゾールフォーム組成物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
タザロテン、６５重量％〜９０重量％の量の水、約１０重量％未満の量で存在する油、油混和性有機溶媒、約０．１重量％〜約１０重量％の量で親水性エトキシル化脂肪アルコールエーテルを含んでなる界面活性剤成分、および噴射剤を含んでなる水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォーム組成物を調製する方法であって、
ａ）タザロテン、水の第一アリコート、油、油混和性有機溶媒および界面活性剤成分を混合して、水中油型エマルジョンを形成させること、
ｂ）工程（ａ）の水中油型エマルジョンを、前記水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンを形成する転相温度まで加熱すること、
ｃ）前記油中水型エマルジョンを、前記転相温度未満まで冷却して、サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを形成させること、
ｄ）水の第二アリコートを加えて、前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンを冷却すること、および
ｅ）噴射剤によって前記サブミクロンまたはマイクロ水中油型エマルジョンのサンプルを作動させて、水中油型サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームを形成させること
を含んでなる、方法。
【請求項２０】
前記水の第一アリコートが、前記サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の１０重量％〜４０重量％を含んでなり、前記水の第二アリコートが、前記サブミクロンまたはマイクロエマルジョンエアゾールフォームの総水分含量の９０重量％〜６０重量％を含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法によって製造される、製品。
【外国語明細書】
2016040291000001.pdf