(57)【要約】【課題】ミクログリアの貪食活性を亢進する効果に優れたジペプチドを見出し、その知見に基づき、ミクログリアの貪食活性を亢進するために用いられる組成物、並びに被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法を提供する。【解決手段】ミクログリア貪食活性亢進のための組成物に、下記（１）及び／又は（２）であるジペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有させる。また、被検物に含有するジペプチドが、下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすものであるか否かを決定する。  （１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である  （２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすジペプチド、又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含むミクログリア貪食活性亢進のための組成物。
（１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である
（２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である
【請求項２】
被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法であって、前記被検物に含まれるジペプチドが、下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすものであるか否かを決定する工程を含む、該方法。
（１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である
（２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である
【請求項３】
前記ジペプチドが、被験ジペプチドを添加して培養したミクログリア細胞内に取り込まれるアミロイドβの量を測定する検査において該量が対照の１．２１５倍以上であるとの条件を満たすものであるか否かを決定する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＷＲ、ＲＮ、ＡＱ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＨＩ、ＡＭ、ＡＶ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＡＤ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＡＰ、ＭＶ、ＷＮ、ＡＩ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＰＡ、ＲＭ、ＮＦ、ＤＴ、ＡＬ、ＧＡ、ＰＦ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＫＧ、ＦＬ、ＡＨ、ＡＧ、ＮＤ、ＡＳ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＡＲ、ＡＡ、ＷＬ、ＴＡ、ＹＡ、ＬＧ、ＴＹ、ＮＮ、ＶＬ、ＲＴ、ＱＤ、ＹＱ、ＷＴ、ＡＷ、ＧＦ、ＭＥ、ＤＳ、ＡＫ、ＷＩ、ＤＶ、ＷＫ、ＤＨ、ＤＦ、ＫＦ、ＹＥ、ＰＴ、ＫＲ、ＹＭ、ＤＷ、ＦＱ、ＤＹ、ＹＦ、ＭＬ、ＷＤ、ＫＶ、ＬＡ、ＥＩ、ＭＩ、ＮＡ、ＱＡ、ＧＩ、ＦＮ、ＶＹ、ＦＲ、ＭＨ、ＭＷ、ＩＴ、ＧＰ、ＹＮ、ＨＬ、ＮＫ、ＥＳ、ＭＫ、ＭＲ、ＦＹ、ＦＦ、ＬＦ、ＩＲ、ＤＰ、ＬＤ、ＷＥ、ＰＮ、ＡＴ、ＹＧ、ＤＮ、ＭＳ、ＫＴ、ＬＷ、ＷＡ、ＰＰ、ＤＭ、ＰＫ、ＷＷ、ＫＨ、ＮＩ、ＰＳ、ＰＷ、ＦＷ、ＧＤ、ＷＶ、ＱＶ、及びＧＥより選ばれるジペプチドを含むミクログリア貪食活性亢進のための組成物。
【請求項５】
脳内アミロイドの蓄積を予防又は脳内アミロイドの蓄積に起因する状態を抑制するために用いられるものである請求項１又は４記載の組成物。
【請求項６】
認知症を予防又は治療するために用いられるものである請求項１又は４記載の組成物。
【請求項７】
脳機能の維持、向上、及び／又は改善のための請求項１又は４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクログリアの貪食活性を亢進するために用いられる組成物、並びに被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳内で唯一の免疫細胞として存在するミクログリアは、脳の１０％を占め、脳内における老廃物の貪食除去、損傷を受けた組織の修復等、脳内の恒常性の維持に不可欠な機能を有していることが明らかとなっている。ミクログリアは、認知機能の維持、向上、及び改善に貢献する一方、ミクログリアの過剰な活性化は、炎症状態を惹起し、認知機能の低下を引き起こす可能性があることも報告されている（非特許文献１〜４）。過剰に活性化したミクログリアが産生するＴＮＦ-α等の炎症性サイトカイン、ケモカインは、疼痛、うつ病、慢性疲労の病態と密接に関係していると報告されている（非特許文献５〜１０）。そのため、ミクログリアの活性を制御することは、脳に関連する様々な疾患を予防、及び治療するうえで重要である。特に認知症では、脳内で蓄積するアミロイドβ等の老廃物が認知機能の低下をもたらしており、ミクログリアの老廃物の貪食除去能を活性化することによって、その認知症への対処も期待できる。
【０００３】
ミクログリアやアミロイドβに対する作用剤に関しては、例えば、特許文献１には、ミクログリアのモデル細胞として用いられたマウス腹腔マクロファージの活性化を抑制する活性を示した、ピリミジン誘導体を、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病等の中枢疾患用薬の有効成分とすることが記載されている。
【０００４】
また、特許文献２には、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激によるマウスミクログリアの活性化を抑制する活性を示した、ＡｐｏＥ断片であるαらせんペプチド誘導体を、アルツハイマーなど中枢神経系疾患の治療や予防に用いることが記載されている。
【０００５】
また、特許文献３には、ベータ−アミロイドペプチドに対するヒト化抗体を、アルツハイマー病の治療、予防および／ または進行遅延のために用いることが記載されている。
【０００６】
また、特許文献４には、アミロイドβの残基１−１０内のエピトープに特異的に結合するキメラ抗体またはヒト化抗体を、アルツハイマー病またはダウン症候群または認知障害を予防または処置するために用いることが記載されている。
【０００７】
また、特許文献５には、ＣｐＧモチーフを有するオリゴデオキシヌクレオチドによって、神経傷害因子であるグルタミン酸、一酸化窒素、及びＴＮＦ―αの産生を誘導することなくミクログリアのアミロイドβオリゴマー処理能を高めることでき、これをアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病などの神経変性疾患に適用することが記載されている。
【０００８】
また、特許文献６には、リポプロテインリパーゼには、マウス初代培養アストロサイトによるアミロイドβの取り込みを促進する効果があり、それをアルツハイマー病の予防及び治療に用いることが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wake, H., et al., 2009, J. Neurosci., Vol.29(13), pp.3974-3980
【非特許文献２】米山  雅紀、萩田  喜代一、2013年、日薬理誌、142巻、17-21頁
【非特許文献３】Welberg, L., 2014, Nat. Rev. Neurosci., Vol.15, pp.68-69
【非特許文献４】Brown, G.C. & Neher, J.J., 2014, Nat. Rev. Neurosci. Vol.15, pp.209-216
【非特許文献５】Berta, T., et al., 2014, J. Clin.Invest., Vol.124(3), pp.1173-1186
【非特許文献６】Riazi, K., et al., 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.105(44), pp.17151-17156
【非特許文献７】Grinberg, Y.Y., et al., 2013, J. Neurochem., Vol.126(5), pp.662-672
【非特許文献８】Couch, Y., et al., 2013, Brain Behav. Immun., Vol.29, pp.139-146
【非特許文献９】Yasui, M., et al., 2014, Glia, doi: 10.1002/glia.22687
【非特許文献１０】Nakatomi, Y., et al., 2014, J. Nucl. Med., Vol.55, pp.945-950
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第４３９８７２４号公報
【特許文献２】特許第５０５２３４５号公報
【特許文献３】特許第５５００７３０号公報
【特許文献４】特許第５５８０５０４号公報
【特許文献５】特許第５４８１７６２号公報
【特許文献６】特許第５６２９８９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、ミクログリアの貪食活性を亢進する作用成分としてジペプチドの有効性に関する報告は乏しかった。
【００１２】
よって、本発明の目的は、ミクログリアの貪食活性を亢進する効果に優れたジペプチドを見出し、その知見に基づき、ミクログリアの貪食活性を亢進するために用いられる組成物、並びに被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的を達成するため、本発明者らは、鋭意研究した結果、特定のジペプチドが、ミクログリアの貪食活性を亢進する効果に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明の第１は、下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすジペプチド、又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含むミクログリア貪食活性亢進のための組成物を提供するものである。
【００１５】
（１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である
（２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である
また、ＷＲ、ＲＮ、ＡＱ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＨＩ、ＡＭ、ＡＶ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＡＤ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＡＰ、ＭＶ、ＷＮ、ＡＩ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＰＡ、ＲＭ、ＮＦ、ＤＴ、ＡＬ、ＧＡ、ＰＦ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＫＧ、ＦＬ、ＡＨ、ＡＧ、ＮＤ、ＡＳ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＡＲ、ＡＡ、ＷＬ、ＴＡ、ＹＡ、ＬＧ、ＴＹ、ＮＮ、ＶＬ、ＲＴ、ＱＤ、ＹＱ、ＷＴ、ＡＷ、ＧＦ、ＭＥ、ＤＳ、ＡＫ、ＷＩ、ＤＶ、ＷＫ、ＤＨ、ＤＦ、ＫＦ、ＹＥ、ＰＴ、ＫＲ、ＹＭ、ＤＷ、ＦＱ、ＤＹ、ＹＦ、ＭＬ、ＷＤ、ＫＶ、ＬＡ、ＥＩ、ＭＩ、ＮＡ、ＱＡ、ＧＩ、ＦＮ、ＶＹ、ＦＲ、ＭＨ、ＭＷ、ＩＴ、ＧＰ、ＹＮ、ＨＬ、ＮＫ、ＥＳ、ＭＫ、ＭＲ、ＦＹ、ＦＦ、ＬＦ、ＩＲ、ＤＰ、ＬＤ、ＷＥ、ＰＮ、ＡＴ、ＹＧ、ＤＮ、ＭＳ、ＫＴ、ＬＷ、ＷＡ、ＰＰ、ＤＭ、ＰＫ、ＷＷ、ＫＨ、ＮＩ、ＰＳ、ＰＷ、ＦＷ、ＧＤ、ＷＶ、ＱＶ、及びＧＥより選ばれるジペプチドを含むミクログリア貪食活性亢進のための組成物を提供するものである。
【００１６】
本発明の組成物は、脳内アミロイドの蓄積を予防又は脳内アミロイドの蓄積に起因する状態を抑制するために用いられるものであることが好ましい。
【００１７】
また、認知症を予防又は治療するために用いられるものであることが好ましい。
【００１８】
また、脳機能の維持、向上、及び／又は改善のためのものであることが好ましい。
【００１９】
一方、本発明の第２は、被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法であって、前記被検物に含まれるジペプチドが、下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすものであるか否かを決定する工程を含む、該方法を提供するものである。 
【００２０】
（１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である
（２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である
本発明の方法においては、前記ジペプチドが、被験ジペプチドを添加して培養したミクログリア細胞内に取り込まれるアミロイドβの量を測定する検査において該量が対照の１．２１５倍以上であるとの条件を満たすものであるか否かを決定する工程をさらに含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、ミクログリアの貪食活性を亢進する効果に優れたジペプチドが見出され、ミクログリアの貪食活性を亢進するために用いられる組成物、並びに被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値の上位から順に並べたヒストグラムである。
【図２】図２ａは、試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値の上位と下位１６８配列を２群に分けジペプチドのＮ末端電荷でのｔ検定を行った結果を示す図表であり、図２ｂは、試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値の上位と下位５０配列を２群に分けジペプチドのＮ末端電荷でのｔ検定を行った結果を示す図表であり、図２ｃは、試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値の上位と下位１６８配列を２群に分けＯＲＡＣ値でのｔ検定を行った結果を示す図表である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の組成物においては、ミクログリアの貪食活性を亢進する効果に優れた、下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすジペプチドが用いられる。
【００２４】
（１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である
（２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である
ここで、アミノ酸の電荷は、そのアミノ酸に固有の値である（例えば、Zimmerman, J. M., Eliezer, N. & Simha, R.「The characterization of amino acid sequences in proteins by statistical methods. 」J. Theor. Biol. 21, 170-201 (1968) を参照）。
【００２５】
また、ＯＲＡＣ値（Oxygen Radical Absorbance Capacity）は、近年公的機関でも採用されつつある、食材や健康食品などの抗酸化機能を計る指標のひとつであり、活性酸素消去能を数値化したものである。ＴＥＡＣ （Trolox Equivalents Antioxidant Capacity） とも呼ばれる。ＯＲＡＣ値は、市販のキットなどによって測定することができる。
【００２６】
上記（１）を満たすジペプチドとしては、例えば、ＷＲ、ＶＷ、ＷＱ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＭＶ、ＷＮ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＮＦ、ＤＴ、ＧＡ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＦＬ、ＮＤ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＷＬ、ＴＡ、ＹＡ、ＬＧ、ＴＹ、ＮＮ、ＶＬ、ＱＤ、ＹＱ、ＷＴ、ＧＦ、ＭＥ、ＤＳ、ＷＩ、ＤＶ、ＷＫ、ＤＨ、ＤＦ、ＹＥ、ＹＭ、ＤＷ、ＦＱ、ＤＹ、ＹＦ、ＭＬ、ＷＤ、ＬＡ、ＥＩ、ＭＩ、ＮＡ、ＱＡ、ＧＩ、ＦＮ、ＶＹ、ＦＲ、ＭＨ、ＭＷ、ＧＰ、ＹＮ、ＮＫ、ＥＳ、ＭＫ、ＭＲ、ＦＹ、ＦＦ、ＬＦ、ＤＰ、ＬＤ、ＷＥ、ＹＧ、ＤＮ、ＭＳ、ＬＷ、ＷＡ、ＤＭ、ＷＷ、ＮＩ、ＦＷ、ＧＤ、ＷＶ、ＱＶ、ＧＥ、ＬＹ、ＧＷ、ＮＧ、ＮＭ、ＮＨ、ＶＰ、ＹＰ、ＶＳ、ＴＧ、ＹＹ、ＳＳ、ＤＫ、ＳＲ、ＶＤ、ＮＱ、ＳＦ、ＤＡ、ＦＥ、ＬＶ、ＴＦ、ＭＱ、ＶＨ、ＮＷ、ＶＭ、ＱＷ、ＳＭなどが挙げられる。
【００２７】
上記（２）を満たすジペプチドとしては、例えば、ＷＲ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＮＹ、ＷＭ、ＷＨ、ＷＮ、ＧＹ、ＹＷ、ＷＰ、ＷＬ、ＴＹ、ＹＱ、ＷＴ、ＡＷ、ＷＩ、ＹＭ、ＤＷ、ＤＹ、ＹＦ、ＷＤ、ＭＷ、ＦＹ、ＷＥ、ＬＷ、ＷＡ、ＷＷ、ＰＷ、ＦＷ、ＷＶ、ＬＹ、ＧＷ、ＹＹ、ＭＱ、ＮＷ、ＰＹ、ＱＷなどが挙げられる。
【００２８】
また、上記（１）及び上記（２）を満たすジペプチドとしては、例えば、ＷＲ、ＶＷ、ＷＱ、ＮＹ、ＷＭ、ＷＨ、ＷＮ、ＧＹ、ＹＷ、ＷＰ、ＷＬ、ＴＹ、ＹＱ、ＷＴ、ＷＩ、ＹＭ、ＤＷ、ＤＹ、ＹＦ、ＷＤ、ＭＷ、ＦＹ、ＷＥ、ＬＷ、ＷＡ、ＷＷ、ＦＷ、ＷＶ、ＬＹ、ＧＷ、ＹＹ、ＭＱ、ＮＷ、ＱＷなどが挙げられる。ジペプチドは、２種以上のものを併用して用いてもよい。
【００２９】
なお本明細書中、アミノ酸の略号による表記は、Ａはアラニン、Ｄはアスパラギン酸、Ｅはグルタミン酸、Ｆはフェニルアラニン、Ｇはグリシン、Ｈはヒスチジン、Ｉはイソロイシン、Ｋはリジン、Ｌはロイシン、Ｍはメチオニン、Ｎはアスパラギン、Ｐはプロリン、Ｑはグルタミン、Ｒはアルギニン、Ｓはセリン、Ｔはトレオニン、Ｖはバリン、Ｗはトリプトファン、Ｙはチロシン、Ｃはシステインである。
【００３０】
本発明の組成物に用いるジペプチドを構成するアミノ酸は、Ｌ体のアミノ酸のみから構成されていてもよいし、Ｄ体のアミノ酸のみから構成されていてもよいし、あるいは両者が混在したジペプチドのいずれであってもよい。また、天然に存在するアミノ酸のみから構成されていてもよいし、アミノ酸に任意の官能基の結合した修飾アミノ酸のみから構成されていてもよいし、あるいは両者が混在したジペプチドのいずれであってもよい。また、ジペプチドが２以上の不斉炭素を含む場合には、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは両者が混在したジペプチドのいずれであってもよい。
【００３１】
本発明の組成物に用いるジペプチドは、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。例えば、薬学上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。また、薬学上許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。また、薬学上許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩などが挙げられる。また、薬学上許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩などが挙げられる。
【００３２】
本発明の組成物に用いるジペプチドは、化学合成によって得られたものを用いてもよく、乳、大豆、小麦、卵、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質やポリペプチド原料等から化学的もしくは酵素的に分解して得られたものを用いてもよい。具体的には、例えば、本発明の組成物に用いるジペプチドの配列はいずれも、少なくとも、乳蛋白のαカゼイン、βカゼイン、κカゼイン、ラクトグロブリン、ラクトアルブミン、免疫グロブリン、ラクトペルオキシダーゼ、ラクトフェリン、ＢＳＡ、大豆蛋白のグリシニン、コングリシニン、小麦蛋白のグリアジン、グルテニン、卵黄蛋白のリボビテリン、卵白蛋白のオボアルブミン、オボムコイド、オボトランスフェリン、ムチン、リゾチウム、チキン蛋白のコラーゲンのいずれかに含まれているから、それらを含むような食品や食品原料を酸加水分解や酵素処理に供して、上記ジペプチドを調製することができる。その調製物をそのまま用いてもよいし、あるいはさらに任意の程度の精製を施して用いてもよい。
【００３３】
本発明の組成物は、上記ジペプチドを少なくとも含み、ミクログリアの貪食活性を亢進するために用いられるものであり、これにより脳内アミロイドの蓄積を予防したり、その蓄積に起因する状態を抑制したりすることができる。よって例えば、認知症を予防又は治療するために好適に用いられる。
【００３４】
また、少なくとも以下のいずれかの内容を含む脳機能の維持、向上、及び／又は改善のために好適に用いられる。
【００３５】
・意欲を向上させる
・活力を向上させる
・モチベーションを向上させる
・やる気を向上させる
・認知機能を向上させる
・記憶の定着を向上させる
・自信を向上させる
・好奇心を向上させる
・落ち込んだ気持ちを回復させる
・気持ちを前向きにする
・積極的な気持ちになる
・加齢に伴う記憶の低下を抑制する
なお、本明細書による知見によれば、上記ジペプチドを有効成分とするミクログリアの貪食活性亢進剤や、上記ジペプチドを含む組成物をヒト又は動物に摂取させるミクログリアの貪食活性を亢進する方法（ヒトに対する医療行為を除く）や、ミクログリアの貪食活性を亢進するための上記ジペプチドの用途なども提供される。
【００３６】
本発明の組成物の使用形態については特に制限はない。例えば、医薬組成物、その医薬組成物に配合するために用いられる添加物、あるいは食品組成物、その食品組成物に配合するために用いられる添加物などとして使用することができる。また、ヒトだけでなくペットや家畜など動物に用いてもよい。ヒトや動物に上記ジペプチドを有効に作用させるためには、上記ジペプチドを０．００００１〜１００質量％含有する形態であることが好ましく、０．０００１〜１００質量％含有する形態であることがより好ましく、０．００１〜１００質量％含有する形態であることが最も好ましい。また、本発明の組成物は、アミロイドβを減少させる成分、又は認知機能の維持、向上等の効果を有する化合物もしくは組成物と共に含有させたり、併用して投与もしくは摂取するようにしたりしてもよい。アミロイドβを減少させる成分としては抗アミロイドβ抗体、認知機能の維持、向上等の効果を有することが既知である化合物又は組成物としては、例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イチョウ葉エキスなどが挙げられる。
【００３７】
医薬組成物は、上記ジペプチドのうち、少なくともいずれか１つを有効成分として含み、担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を混合することにより製造できる。経口、非経口的に投与することが可能であり、経口投与する場合には、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤等、どのような形態であってもかまわない。また、非経口用の投与形態としては、注射剤、点滴剤、経鼻投与製剤等の外用剤等が挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００３８】
医薬として用いる場合、その投与量としては、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常の経口投与の、成人１人１日当たりの好ましい投与量の範囲を挙げるならば、第１には上記ジペプチド０．００２〜４０ｇであり、第２には上記ジペプチド０．００２〜２０ｇであり、第３には上記ジペプチド０．００２〜２ｇであり、第４には上記ジペプチド０．０２〜４０ｇであり、第５には上記ジペプチド０．０２〜２０ｇであり、第６には上記ジペプチド０．０２〜２ｇであり、第７には上記ジペプチド０．２〜４０ｇであり、第８には上記ジペプチド０．２〜２０ｇであり、第９には上記ジペプチド０．２〜２ｇである。また、たとえば静脈内投与等の非経口投与の場合、通常の静脈内投与の、成人１人１日当たりの好ましい投与量の範囲を挙げるならば、第１には上記ジペプチド０．０００２〜４ｇであり、第２には上記ジペプチド０．０００２〜２ｇであり、第３には上記ジペプチド０．０００２〜０．２ｇであり、第４には上記ジペプチド０．００２〜４ｇであり、第５には上記ジペプチド０．００２〜２ｇであり、第６には上記ジペプチド０．００２〜０．２ｇであり、第７には上記ジペプチド０．０２〜４ｇであり、第８には上記ジペプチド０．０２〜２ｇであり、第９には上記ジペプチド０．０２〜０．２ｇである。なお、これら投与量に関しては、種々の条件により、適宜最適な形態を選択すればよいことは勿論である。
【００３９】
食品組成物は、その形態に特に制限はなく、液状、半液体状、固体状のいずれであってもよく、飲料のような形態も包含する。また、いわゆる健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメントを包含し、疾病リスク低減表示を付した食品などの保健機能食品（特定保険用食品、栄養機能性食品、機能性表示食品）、病者用食品も包含される。
【００４０】
食品組成物を非アルコール飲料に適用する場合の非アルコール飲料としては、例えば、ミネラルウォーター、ニア・ウォーター、スポーツドリンク、茶飲料、乳飲料、コーヒー飲料、果汁入り飲料、野菜汁入り飲料、果汁および野菜汁飲料、炭酸飲料などが挙げられるが、これらに限定はされない。ノンアルコールビール等、アルコール含有量が１％未満のビール飲料であってもよい。ミネラルウォーターは、発泡性および非発泡性のミネラルウォーターのいずれもが包含される。
【００４１】
上記非アルコール飲料における茶飲料とは、ツバキ科の常緑樹である茶樹の葉（茶葉）、又は茶樹以外の植物の葉若しくは穀類等を煎じて飲むための飲料をいい、発酵茶、半発酵茶、及び不発酵茶のいずれもが包含される。茶飲料の具体例としては、日本茶（例えば、緑茶、麦茶）、紅茶、ハーブ茶（例えば、ジャスミン茶）、中国茶（例えば、中国緑茶、烏龍茶）、ほうじ茶等が挙げられる。乳飲料とは、生乳、牛乳等またはこれらを原料として製造した食品を主原料とした飲料をいい、牛乳等そのものを材料とするものの他に、例えば、栄養素強化乳、フレーバー添加乳、加糖分解乳等の加工乳を原料とするものも包含される。
【００４２】
果汁入り飲料や果汁および野菜汁入り飲料に用いられる果物としては、例えば、リンゴ、ミカン、ブドウ、バナナ、ナシ、モモ、マンゴー、アサイー、ブルーベリーなどが挙げられる。また、野菜汁入り飲料や果汁および野菜汁入り飲料に用いられる野菜としては、例えば、トマト、ニンジン、セロリ、カボチャ、セロリ、キュウリなどが挙げられる。
【００４３】
食品組成物として用いる場合、通常の摂取形態における、成人１人１日当たりの好ましい摂取量の範囲を挙げるならば、第１には上記ジペプチド０．００２〜４０ｇであり、第２には上記ジペプチド０．００２〜２０ｇであり、第３には上記ジペプチド０．００２〜２ｇであり、第４には上記ジペプチド０．０２〜４０ｇであり、第５には上記ジペプチド０．０２〜２０ｇであり、第６には上記ジペプチド０．０２〜２ｇであり、第７には上記ジペプチド０．２〜４０ｇであり、第８には上記ジペプチド０．２〜２０ｇであり、第９には上記ジペプチド０．２〜２ｇである。また、上記ジペプチドを有効に作用させるためには、上記ジペプチドを０．００００１〜１００質量％含有する形態であることが好ましく、０．０００１〜１００質量％含有する形態であることがより好ましく、０．００１〜１００質量％含有する形態であることがさらに好ましく、０．０１〜９０質量％含有する形態であることがなお一層好ましく、０．１〜８０質量％含有する形態であることが最も好ましい。また、１食分ないしは１食分として小分けされた容器中に、上記ジペプチドを含有せしめる場合、通常の配合形態における含量の範囲を挙げるならば、第１には上記ジペプチド０．００２〜４０ｇであり、第２には上記ジペプチド０．００２〜２０ｇであり、第３には上記ジペプチド０．００２〜２ｇであり、第４には上記ジペプチド０．０２〜４０ｇであり、第５には上記ジペプチド０．０２〜２０ｇであり、第６には上記ジペプチド０．０２〜２ｇであり、第７には上記ジペプチド０．２〜４０ｇであり、第８には上記ジペプチド０．２〜２０ｇであり、第９には上記ジペプチド０．２〜２ｇである。飲料として用いる場合には、上記ジペプチドを０．００００１〜１０質量％含有する形態であることが好ましく、０．０００１〜５質量％含有する形態であることがより好ましく、０．００１〜５質量％含有する形態であることがさらに好ましく、０．０１〜５質量％含有する形態であることがなお一層好ましく、０．１〜１質量％含有する形態であることが最も好ましい。
【００４４】
一方、本明細書の知見によれば、更に、被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する方法が提供される。
【００４５】
すなわち、後述する実施例で示されるように、ジペプチドがミクログリアの貪食活性を亢進する作用効果の程度は、ジペプチドのＮ末端アミノ酸の電荷やＯＲＡＣ活性に関係性がある。よって、それらジペプチドの性質に関して所定の閾値を設定し、これを基準にして、被検物がミクログリアの貪食活性を亢進するのに有効であるかどうかを予測することができる。具体的には、被検物に含まれるジペプチドが、下記（１）及び／又は（２）の条件を満たすものであるか否かを決定することにより、その条件を満たす場合には、被検物がミクログリアの貪食活性を亢進するのに有効であると予測することができる。
【００４６】
（１）Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下である
（２）ＯＲＡＣ値が０．７３４以上である
また、その方法においては、ミクログリアの培養中にその培養液にアミロイドβを添加し、所定の時間内にミクログリア細胞内に取り込まれるアミロイドβの量を測定して、被験ジペプチドを添加した場合と添加しない対照との取り込み量の比率を求め、その比率に関して予め所定の閾値を設定し、これを基準にして、被検物がミクログリアの貪食活性を亢進するのに有用であるかどうかを予測することが好ましい。例えば、後述する実施例によれば、上記比率が対照の１．２１５倍以上、より典型的には１．３４３倍以上であると、そのジペプチドがミクログリアの貪食活性を亢進する活性が高いものと判定され、もってそのジペプチドを含む被検物がミクログリアの貪食活性を亢進するのに有用かどうかを、より正確に予測することができる。
【００４７】
本発明により提供されるジペプチドは、その分子量が比較的小さいことから、体内への摂取後、脳関門を通過しやすく、脳内でその効果を発揮しやすい。また、ジペプチドがＯＲＡＣ活性を有する場合には、ミクログリアが産生する活性酸素種を除去する作用効果も併せて発揮することができる。
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を記載して本発明の詳細を説明するが、本発明は以下の実施例の記載に限定されるものではない。
【００４９】
＜試験例１＞  
ミクログリアの貪食活性に与えるジペプチドの影響を網羅的に調べるために、以下の試験を行った。
【００５０】
［ジペプチド］
タンパク質を構成する２０種類のアミノ酸のうちシステイン（Ｃ）を除く１９種類のアミノ酸で構成され得るジペプチドの組み合わせ３６１通りのうち、そのＮ末端アミノ酸（第一アミノ酸）及びＣ末端アミノ酸（第二アミノ酸）の組合わせとして、下記表１に示すように、２５種のジペプチドを除く３３６通りの組合せのジペプチドを準備した。なお、立体異性体がある場合はＬ体が用いられた。
【００５１】
［ミクログリア］  
ミクログリアは、マウス脳から磁気細胞分離法によって単離した。具体的には、マウスより摘出した脳をパパイン処理することにより脳組織分散液を得、酵素反応を停止後に、超常磁性マイクロビーズによって磁性標識された、汎ミクログリアマーカーであるＣＤ１１ｂ抗体（Miltenyi Biotec社製）と反応させ、それを磁気分離することにより、ミクログリアを単離した。
【００５２】
［貪食活性の評価］  
ミクログリアの貪食活性は次のようにして評価した。すなわち、単離したミクログリアを、被検物質としてジペプチドを２５μＭの濃度で添加した培地で１２時間培養し、その後、蛍光色素（ＦＡＭ）で標識したアミロイドβ（「β-Amyloid(1-42), FAM Conjugate」AnaSpec社製）を培地に５００ｎＭの濃度で添加して５時間培養した。上清を除き、トリパンブルーで細胞外の蛍光を消光させ、マイクロプレートリーダーでミクログリア内に取り込まれたアミロイドβの量を蛍光量として測定し、ジペプチドを添加しないで測定した対照の蛍光量を１としたときの比率を指標にして貪食活性の増強を評価した。その結果を表１に示す。また、図１には測定された蛍光量の対照との比率、すなわち貪食活性亢進の指標値を、数値が大きい順に並べたヒストグラムを示す。
【００５３】
【表１】
2016193865.tif 000002
【００５４】
その結果、貪食活性亢進の指標値が上位１６８位以内であるものとして（対照との比率が１．２１５以上）、ＷＲ、ＲＮ、ＡＱ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＨＩ、ＡＭ、ＡＶ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＡＤ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＡＰ、ＭＶ、ＷＮ、ＡＩ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＰＡ、ＲＭ、ＮＦ、ＤＴ、ＡＬ、ＧＡ、ＰＦ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＫＧ、ＦＬ、ＡＨ、ＡＧ、ＮＤ、ＡＳ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＡＲ、ＡＡ、ＷＬ、ＴＡ、ＹＡ、ＬＧ、ＴＹ、ＮＮ、ＶＬ、ＲＴ、ＱＤ、ＹＱ、ＷＴ、ＡＷ、ＧＦ、ＭＥ、ＤＳ、ＡＫ、ＷＩ、ＤＶ、ＷＫ、ＤＨ、ＤＦ、ＫＦ、ＹＥ、ＰＴ、ＫＲ、ＹＭ、ＤＷ、ＦＱ、ＤＹ、ＹＦ、ＭＬ、ＷＤ、ＫＶ、ＬＡ、ＥＩ、ＭＩ、ＮＡ、ＱＡ、ＧＩ、ＦＮ、ＶＹ、ＦＲ、ＭＨ、ＭＷ、ＩＴ、ＧＰ、ＹＮ、ＨＬ、ＮＫ、ＥＳ、ＭＫ、ＭＲ、ＦＹ、ＦＦ、ＬＦ、ＩＲ、ＤＰ、ＬＤ、ＷＥ、ＰＮ、ＡＴ、ＹＧ、ＤＮ、ＭＳ、ＫＴ、ＬＷ、ＷＡ、ＰＰ、ＤＭ、ＰＫ、ＷＷ、ＫＨ、ＮＩ、ＰＳ、ＰＷ、ＦＷ、ＧＤ、ＷＶ、ＱＶ、ＧＥ、ＬＹ、ＧＷ、ＮＧ、ＮＭ、ＮＨ、ＩＫ、ＫＰ、ＶＰ、ＹＰ、ＶＳ、ＴＧ、ＹＹ、ＩＳ、ＳＳ、ＨＤ、ＤＫ、ＳＲ、ＰＤ、ＰＭ、ＨＫ、ＰＥ、ＶＤ、ＮＱ、ＳＦ、ＩＨ、ＰＧ、ＰＩ、ＤＡ、ＦＥ、ＬＶ、ＴＦ、ＭＱ、ＶＨ、ＮＷ、ＰＹ、ＶＭ、ＱＷ、ＳＭが選択され、これらのジペプチドにおいて、ミクログリアの貪食活性を亢進させる効果が大きいことがわかった。
【００５５】
また、対照との比率が１．２５以上であるＷＲ、ＲＮ、ＡＱ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＨＩ、ＡＭ、ＡＶ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＡＤ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＡＰ、ＭＶ、ＷＮ、ＡＩ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＰＡ、ＲＭ、ＮＦ、ＤＴ、ＡＬ、ＧＡ、ＰＦ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＫＧ、ＦＬ、ＡＨ、ＡＧ、ＮＤ、ＡＳ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＡＲ、ＡＡ、ＷＬ、ＴＡ、ＹＡ、ＬＧ、ＴＹ、ＮＮ、ＶＬ、ＲＴ、ＱＤ、ＹＱ、ＷＴ、ＡＷ、ＧＦ、ＭＥ、ＤＳ、ＡＫ、ＷＩ、ＤＶ、ＷＫ、ＤＨ、ＤＦ、ＫＦ、ＹＥ、ＰＴ、ＫＲ、ＹＭ、ＤＷ、ＦＱ、ＤＹ、ＹＦ、ＭＬ、ＷＤ、ＫＶ、ＬＡ、ＥＩ、ＭＩ、ＮＡ、ＱＡ、ＧＩ、ＦＮ、ＶＹ、ＦＲ、ＭＨ、ＭＷ、ＩＴ、ＧＰ、ＹＮ、ＨＬ、ＮＫ、ＥＳ、ＭＫ、ＭＲ、ＦＹ、ＦＦ、ＬＦ、ＩＲ、ＤＰ、ＬＤ、ＷＥ、ＰＮ、ＡＴ、ＹＧ、ＤＮ、ＭＳ、ＫＴ、ＬＷ、ＷＡ、ＰＰ、ＤＭ、ＰＫ、ＷＷ、ＫＨ、ＮＩ、ＰＳ、ＰＷ、ＦＷ、ＧＤ、ＷＶ、ＱＶ、ＧＥが選択され、これらのジペプチドにおいて、ミクログリアの貪食活性を亢進させる効果がさらに大きいことがわかった。
【００５６】
さらに、貪食活性亢進の指標値が上位５０位以内であるものとして（対照との比率が１．３４３以上）、ＷＲ、ＲＮ、ＡＱ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＨＩ、ＡＭ、ＡＶ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＡＤ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＡＰ、ＭＶ、ＷＮ、ＡＩ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＰＡ、ＲＭ、ＮＦ、ＤＴ、ＡＬ、ＧＡ、ＰＦ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＫＧ、ＦＬ、ＡＨ、ＡＧ、ＮＤ、ＡＳ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＡＲ、ＡＡが選択され、これらのジペプチドにおいてミクログリアの貪食活性を亢進させる効果が特に大きいことがわかった。
【００５７】
＜試験例２＞  
試験例１でミクログリアの貪食活性を亢進させる効果が見出されたジペプチドが、食品に用いられるタンパク質の配列中に含まれているかを調べた。具体的には、下記表２に示す３４種類のタンパク質の配列中にそれらジペプチドの配列が現れるかを調べた。
【００５８】
【表２】
2016193865.tif 000003
【００５９】
表３〜表１０に、乳カゼインタンパク質、乳ホエイタンパク質、及び乳ＢＳＡのそれぞれについて、ジペプチド配列の出現の結果を示す。なお、γ-Ｃasein及びproteose peptoneはβ-Ｃaseinの分解産物であることから、β-Ｃaseinに出現が確認されたジペプチドについてはγ-Ｃasein及びproteose peptoneにおいても出現している可能性があると考えられる。
【００６０】
【表３】
2016193865.tif 000004
【００６１】
【表４】
2016193865.tif 000005
【００６２】
【表５】
2016193865.tif 000006
【００６３】
【表６】
2016193865.tif 000007
【００６４】
【表７】
2016193865.tif 000008
【００６５】
【表８】
2016193865.tif 000009
【００６６】
【表９】
2016193865.tif 000010
【００６７】
【表１０】
2016193865.tif 000011
【００６８】
表１１〜表１８に、大豆グリニシン 、大豆β−コングリシニン、小麦グリアジン、小麦グルテニン、及び卵黄リポビテリンのそれぞれについて、ジペプチド配列の出現の結果を示す。
【００６９】
【表１１】
2016193865.tif 000012
【００７０】
【表１２】
2016193865.tif 000013
【００７１】
【表１３】
2016193865.tif 000014
【００７２】
【表１４】
2016193865.tif 000015
【００７３】
【表１５】
2016193865.tif 000016
【００７４】
【表１６】
2016193865.tif 000017
【００７５】
【表１７】
2016193865.tif 000018
【００７６】
【表１８】
2016193865.tif 000019
【００７７】
表１９〜表２６に、卵白オボアルブミン、卵白オボトランスフェリン、卵白オボムコイド、卵白オボムチン卵白オボムチン、卵白リゾチウム、及びチキンコラーゲンのそれぞれについて、ジペプチド配列の出現の結果を示す。
【００７８】
【表１９】
2016193865.tif 000020
【００７９】
【表２０】
2016193865.tif 000021
【００８０】
【表２１】
2016193865.tif 000022
【００８１】
【表２２】
2016193865.tif 000023
【００８２】
【表２３】
2016193865.tif 000024
【００８３】
【表２４】
2016193865.tif 000025
【００８４】
【表２５】
2016193865.tif 000026
【００８５】
【表２６】
2016193865.tif 000027
【００８６】
その結果、試験例１でミクログリアの貪食活性を亢進させる効果が見出されたジペプチドの配列が、上記３４種類のタンパク質のいずれかに含まれることがわかり、それらのタンパク質を含む原料から酸加水分解や酵素処理により調製可能であることが確認された。なお、試験例１で貪食活性の評価がされていないシステイン（略号Ｃ）を含むジペプチドについても、ＣＷを除き、いずれかのタンパク質に含まれ、それらのタンパク質を含む原料から調製可能であることが確認された。
【００８７】
＜試験例３＞  
試験例１においては、ミクログリアの貪食活性に与えるジペプチドの影響が示され、その程度は各ジペプチドでまちまちであった。そこで各ジペプチドに固有の性質との関連性を調べた。具体的には、芳香環の有無、Ｎ末端アミノ酸の電荷、Ｃ末端アミノ酸の電荷のそれぞれを説明変数とし、試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値を従属変数として重回帰分析を行った。また、各ジペプチドのＯＲＡＣ値を測定し、同様の重回帰分析を行った。なお、ＯＲＡＣ値の測定は、Cell Biolabs Inc.社の「OxiSelectTM ORAC Activity Assay Kit」を使用して測定し、その結果は下記表２７のとおりであった（表中のセルを斜掛けはＯＲＡＣ値が０．７３４以上であることを示す。）。
【００８８】
【表２７】
2016193865.tif 000028
【００８９】
表２８に重回帰分析その結果を示す。
【００９０】
【表２８】
2016193865.tif 000029
【００９１】
重回帰分析の結果、試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値は、ジペプチドのＮ末端電荷やＯＲＡＣ値との間に関連性が認められた。そこで、試験例１において評価した貪食活性亢進の指標値の上位と下位１６８配列を選択して、２群に分け、Ｎ末端電荷又はＯＲＡＣ値でのｔ検定を行った。また、貪食活性亢進の指標値の上位と下位５０配列を選択して、２群に分け、Ｎ末端電荷でのｔ検定を行った。その結果、図２に示すように、有意な関連性が認められた。
【００９２】
具体的には、Ｎ末端アミノ酸の電荷に関しては、貪食活性亢進の指標値の上位１６８配列のうち、ＷＲ、ＶＷ、ＷＱ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＭＶ、ＷＮ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＮＦ、ＤＴ、ＧＡ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＦＬ、ＮＤ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰ、ＷＬ、ＴＡ、ＹＡ、ＬＧ、ＴＹ、ＮＮ、ＶＬ、ＱＤ、ＹＱ、ＷＴ、ＧＦ、ＭＥ、ＤＳ、ＷＩ、ＤＶ、ＷＫ、ＤＨ、ＤＦ、ＹＥ、ＹＭ、ＤＷ、ＦＱ、ＤＹ、ＹＦ、ＭＬ、ＷＤ、ＬＡ、ＥＩ、ＭＩ、ＮＡ、ＱＡ、ＧＩ、ＦＮ、ＶＹ、ＦＲ、ＭＨ、ＭＷ、ＧＰ、ＹＮ、ＮＫ、ＥＳ、ＭＫ、ＭＲ、ＦＹ、ＦＦ、ＬＦ、ＤＰ、ＬＤ、ＷＥ、ＹＧ、ＤＮ、ＭＳ、ＬＷ、ＷＡ、ＤＭ、ＷＷ、ＮＩ、ＦＷ、ＧＤ、ＷＶ、ＱＶ、ＧＥ、ＬＹ、ＧＷ、ＮＧ、ＮＭ、ＮＨ、ＶＰ、ＹＰ、ＶＳ、ＴＧ、ＹＹ、ＳＳ、ＤＫ、ＳＲ、ＶＤ、ＮＱ、ＳＦ、ＤＡ、ＦＥ、ＬＶ、ＴＦ、ＭＱ、ＶＨ、ＮＷ、ＶＭ、ＱＷ、ＳＭの１１７配列は、Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下に該当していた。
【００９３】
また、貪食活性亢進の指標値の上位５０配列のうち、ＷＲ、ＶＷ、ＷＱ、ＱＫ、ＶＩ、ＮＹ、ＷＭ、ＷＨ、ＥＫ、ＭＶ、ＷＮ、ＧＹ、ＭＴ、ＶＫ、ＮＦ、ＤＴ、ＧＡ、ＮＰ、ＶＡ、ＹＤ、ＹＷ、ＦＧ、ＥＡ、ＧＮ、ＦＬ、ＮＤ、ＦＳ、ＷＰ、ＴＰの２９配列は、Ｎ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下に該当していた。
【００９４】
また、ＯＲＡＣ値に関しては、貪食活性亢進の指標値の上位１６８配列のうち、ＷＲ、ＶＷ、ＷＱ、ＡＹ、ＮＹ、ＷＭ、ＷＨ、ＷＮ、ＧＹ、ＹＷ、ＷＰ、ＷＬ、ＴＹ、ＹＱ、ＷＴ、ＡＷ、ＷＩ、ＹＭ、ＤＷ、ＤＹ、ＹＦ、ＷＤ、ＭＷ、ＦＹ、ＷＥ、ＬＷ、ＷＡ、ＷＷ、ＰＷ、ＦＷ、ＷＶ、ＬＹ、ＧＷ、ＹＹ、ＭＱ、ＮＷ、ＰＹ、ＱＷの３８配列は、ＯＲＡＣ値が０．７３４以上に該当していた。
【００９５】
以上の結果から、ある被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを予測する場合、それに含有するジペプチドのＮ末端アミノ酸の電荷が５．９９以下であるか否か、及び／又はそれに含有するジペプチドのＯＲＡＣ値が０．７３４以上であるか否かを決定することによって、その被検物のミクログリア貪食活性亢進作用の大きさを精度よく予測することができることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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