(57)【要約】      （修正有）【課題】シクロフィリン阻害剤である非免疫抑制性シクロスポリンを使用する副作用が少ないＣ型肝炎ウイルス感染症治療法の提供。【解決手段】初期段階は、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日２回、７日間、リバビリンと組み合わせて投与し、その後、アリスポリビルが、約６００ｍｇまたは８００ｍｇの量で１日１回、３週間、５週間または７週間、リバビリンと組み合わせて投与して、その後に、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡが検出可能である場合には、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日１回、リバビリンおよびインターフェロンと組み合わせて、２４週間まで投与するＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するため
のアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、アリスポリビルが、約６００ｍ
ｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、アリスポリビルが、
少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とする、アリスポリビル。
【請求項２】
第２段階の期間中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１
回投与される、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項３】
第２段階の期間中に、アリスポリビルが、６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１
回投与され、かつ、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンまたはケアの標準と組
み合わせて、アリスポリビルが、１２週の治療持続期間の間投与される、請求項１に記載
の使用のためのアリスポリビル。
【請求項４】
患者が不応答患者である、請求項３に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項５】
（ｉ）初期段階中に、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日２回、７日間、リバビ
リンと組み合わせて投与され、（ｉｉ）その後、第２段階中に、アリスポリビルが、約６
００ｍｇまたは８００ｍｇの量で１日１回、３週間、５週間または７週間、リバビリンと
組み合わせて投与され、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡ
アッセイによって検出可能である場合には、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日１
回、リバビリンおよびインターフェロンと組み合わせて、２４週間まで投与される、請求
項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項６】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療する方法であっ
て、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、アリスポリビルを投与し、その
後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回、アリスポリビルを投
与することを含む、方法。
【請求項７】
アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日
１回、約２３週間、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与す
る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、１週間、アリスポリビルを投与し
、その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回、アリスポリビ
ルを投与することを含む、治療レジメン。
【請求項９】
アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日１回、約２３週間投
与し、かつ、前記アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組
み合わせて投与する、請求項８に記載の治療レジメン。
【請求項１０】
アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約２３週間投
与し、かつ、前記アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組
み合わせて投与する、請求項８に記載の治療レジメン。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのアリスポリビルを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わ
せて含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の背景
本開示は、シクロフィリンに結合し、シクロフィリン阻害剤である非免疫抑制性シクロ
スポリン、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるそれらの医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、構造的に特徴のある、環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの
類を含み、一般的に薬理活性、特に免疫抑制活性または抗炎症活性を保有する。単離され
た最初のシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝産物のシクロスポリン（Ciclospori
n）またはシクロスポリン（Cyclosporine）であった。これはシクロスポリンＡ（ＣｓＡ
）としても知られている。
【０００３】
シクロフィリンに強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンが同定されてい
る。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028またはWO2006/071619（その全体が参照により本
明細書に組み込まれる）は、シクロフィリンに結合し、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に阻
害作用を有することも見出されている非免疫抑制性シクロスポリンを開示している。その
全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2006/038088は、ＨＣＶの治療におけるアリ
スポリビル（alisporivir）の使用のための方法および組成物を記載している。アリスポ
リビル（Ｄｅｂｉｏ−０２５またはＤＥＢ０２５またはＤＥＢ）は、シクロフィリン（Ｃ
ｙｐ）阻害剤であり、抗ＨＣＶ剤としてのその作用機序は、ＨＣＶ複製に直接関与する宿
主タンパク質の阻害、特にシクロフィリンＡの阻害によるものである。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、エンベロープを有する一本鎖（＋）ＲＮＡウイルスで
あり、分類されたフラビウイルス（Flaviviridae）科のへパシウイルス（Hepacivirus）
属に属する。ＨＣＶは、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を含む、急性および慢性の肝疾
患を引き起こす。世界中で１億７０００万人を超える人々がＨＣＶに慢性的に感染してお
り、したがって、これらの人々は、命を脅かす重篤な肝疾患を発症するリスクが高くなっ
ている。
【０００５】
ＨＣＶゲノタイプ２型および３型の患者における現行のケアの標準（standard of care
）は、インターフェロンおよびリバビリンの組合せからなる。治療期間およびリバビリン
用量は、治療されるゲノタイプによって決まる。ＨＣＶゲノタイプ２型および３型を有す
る患者における、ケアの標準に基づく治療（standard of care treatment）後の持続的ウ
イルス学的著効（ＳＶＲ）は、８０〜９０％に達するが、ケアの標準に基づく治療後の副
作用が重大であり、これには筋肉痛、関節痛、頭痛、発熱、重度のうつ、白血球減少症お
よび溶血性貧血が含まれる。これらの副作用は、忍容するのが困難である。
【０００６】
非Ａ、非Ｂ型肝炎の主要な原因因子として同定されているＨＣＶによる持続感染は、慢
性肝炎、肝硬変または肝細胞癌などの肝臓疾患と密接に関連していると見なされている。
これらの肝臓疾患の発症は、主要な公衆衛生問題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、治療法が存在するにもかかわらず、ＨＣＶの治療、より安全な、より忍容
される治療法、より有効な治療法、初期治療が失敗する場合の再治療のための信頼できる
代替方法のための方法および組成物が依然として大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
開示の要旨
驚いたことに、本発明者らは、シクロフィリン阻害剤、特にアリスポリビルが、ＨＣＶ
の治療におけるケアの標準に代わる効果的な方法を提供することができると決定した。特
に、アリスポリビルを使用し、現行のケアの標準に基づく治療の副作用を避け、それによ
って患者のコンプライアンスを向上させる場合に、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型およ
び３型感染症の有効な治療が実現され得ることを本発明者らは見出した。さらに、アリス
ポリビルは、ケアの標準に基づく治療の期間の半分の治療期間を用いて、Ｃ型肝炎ウイル
スゲノタイプ２型および３型感染症の有効な治療を提供することができる。
【０００９】
よって、本開示は、アリスポリビルを使用する新規な抗ＨＣＶ治療、特に、患者におけ
るＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症を治療する方法であって、患者にア
リスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、ア
リスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６
００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本開示は、患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症またはＨＣ
Ｖ誘発性障害の治療または予防に使用するためのアリスポリビルをさらに提供する。
【００１１】
さらに、以下が記載される：
１．１  患者、好ましくは、治療を受けたことのない患者における、Ｃ型肝炎ウイルス
ゲノタイプ２型および３型感染症またはＨＣＶ誘発性障害を予防または治療するための方
法であって、前記患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１
日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍ
ｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む
方法。
１．２  不応答者（non-responder）におけるＨＣＶゲノタイプ２型および３型の複製
を阻害するための方法であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、６００ｍｇの
量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６
００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与すること
を含む方法。
１．３  移植レシピエントにおけるＨＣＶゲノタイプ２型および３型感染症の再発を予
防または遅延するための方法であって、前記レシピエントにアリスポリビルを、初期段階
の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階
の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ
の量で１日１回投与することを含む方法。
１．４  患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症を予防もしく
は治療するためのまたは患者におけるＨＣＶ誘発性障害を予防もしくは治療するための方
法であって、１２週の治療期間の間、インターフェロンおよびリバビリンとともに、前記
患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、そ
の後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好まし
くは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．５  患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症を予防もしく
は治療するためのまたは患者におけるＨＣＶ誘発性障害を予防もしくは治療するための方
法であって、１２週の治療期間の間、前記患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に
、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に
、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日
１回投与することを含む方法。
２．  上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬組成物の調製におけるア
リスポリビルの使用。
３．  上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬品（medicament）の調製
におけるアリスポリビルの使用。
４．  アリスポリビルを、そのための１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤（
diluent）または担体と一緒に含む、上記で定義されている任意の方法に使用するための
医薬組成物。
５．  アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、
その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ま
しくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含み；アリスポリビ
ルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンまたはケアの標準と組み合わせて投
与し得る治療レジメン。
６．  上記で定義されているアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を初期段
階の期間中に約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後アリスポリビルを第２段階の期
間中に少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で
１日１回投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
７．  慢性Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症の治療のためのキット。
【００１２】
患者におけるＨＣＶゲノタイプ２型および３型ＲＮＡを減少させる方法であって、患者
にアリスポリビルを投与することを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６
００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少な
くとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍ
ｇの量で１日１回投与する方法も、本明細書において企図される。
【００１３】
本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症
を治療する方法であって、患者にアリスポリビルを投与することを含み、アリスポリビル
を、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビル
を、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約
１０００ｍｇの量で１日１回投与する方法に関する。
【００１４】
本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症
を治療する方法であって、患者にアリスポリビルをリバビリンと組み合わせて投与するこ
とを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し
、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量
で１日１回投与する方法に関する。
【００１５】
本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症
を治療する方法であって、患者にアリスポリビルをインターフェロンと組み合わせて投与
することを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回
投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍ
ｇの量で１日１回投与する方法に関する。アリスポリビルを含む第１の医薬的に許容され
る製剤、インターフェロンを含む第２の医薬的に許容される製剤およびリバビリンを含む
第３の医薬的に許容される製剤を含み、第１、第２および第３の製剤が、慢性Ｃ型肝炎ウ
イルスゲノタイプ２型および３型感染症の治療のためのキットにパッケージされる医薬組
合せ（pharmaceutical combination）も、本明細書において企図される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本開示によるアリスポリビル（ＤＥＢ）を用いた治療の抗ウイルス効果を説明するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
開示の詳細な説明
本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症
を治療するための方法であって、患者におけるウイルスのＲＮＡのレベルが、検出不可能
なレベルまで減少し、治療期間の終了時に持続的ウイルス学的著効が得られるようなレベ
ルまで、アリスポリビルを投与することを含む方法に関する。
【００１８】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、ケアの標準に基づく治療は、
Ｃ型肝炎感染症を治療するために使用される治療である。現在使用されているケアの標準
に基づく治療は、インターフェロンの投与、特にリバビリンと組み合わせたペグ化インタ
ーフェロンの投与を含む。
【００１９】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、初期段階は、約３日、約４日
、約５日、約６日または約７日の期間である。好ましくは、初期段階は、少なくとも約３
日、例えば、３日、より好ましくは、約７日、例えば、７日の期間である。
【００２０】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、第２段階は、約１１週、約２
３週、約４７週または約７１週の期間である。好ましくは、第２段階は、約２３週、例え
ば、２３週の期間である。
【００２１】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、治療持続期間（treatment du
ration）は、初期段階および第２段階の持続期間であり、ただし、他の持続期間は明記さ
れない。
【００２２】
本開示において、インターフェロンは、ペグ化されていてもまたはペグ化されていなく
てもよく：Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅ
ｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；ＰＥＧ−Ｉｎｔｒ
ｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換え
インターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ
、ＮＪ）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆ
ｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、
入手可能なインターフェロンアルファ２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、ＣＴ）；Ｓｕｍｉｆ
ｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの精製ブレンド（Ｓｕｍｉｔｏ
ｍｏ、Ｊａｐａｎ）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球状インターフェロン
アルファｎ１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コ
ンセンサスアルファインターフェロン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡおよびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒ
ｙ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロン
の混合物（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒ
ｉｃｋ  Ｃｏ．、ＣＴ）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；ならびにこれらのインター
フェロンの組合せなどのインターフェロンを挙げることができる。
【００２３】
使用され得る結合インターフェロン（conjugated interferon）には、例えば、ヒトア
ルブミンに結合しているＪｏｕｌｆｅｒｏｎ（登録商標）／Ｚａｌｂｉｎ（登録商標）（
Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標））、アルブインターフェロンアルファ２ｂ（Ｈｕｍａｎ
Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ま
たはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよ
びそのブロックコポリマーなどの水溶性ポリマーまたはポリアルキレンオキシドホモポリ
マーに結合しているインターフェロン。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代わ
るものとして、効果的には、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド
、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどの非抗原性物質を使用すること
ができる。インターフェロン−ポリマー結合体は、US4766106、US4917888、EPA 0 236 98
7、EPA 0 510 356およびWO95/13090に記載されている。ポリマー改変は十分に抗原応答を
減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマー結
合体を調製するのに使用されるインターフェロンは、ヒト、反芻動物もしくはウシインタ
ーフェロンなどの哺乳動物の抽出物から調製され得るかまたは組換えによって製造され得
る。インターフェロンの他の形には、インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメ
ガが含まれ、これにはSeronoによるRebif（インターフェロンベータ１ａ）、Viragenによ
るOmniferon（天然のインターフェロン）またはBoehringer Ingelheimによるオメガイン
ターフェロンなどが挙げられる。Amarillo Biosciencesによる経口インターフェロンアル
ファなどの経口インターフェロン。
【００２４】
使用され得るインターフェロンの追加的な例には、ペグ化インターフェロンアルファ、
例えばペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化コン
センサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物が含まれる。ペ
グ化インターフェロンα−２ａは、欧州特許第593,868号（その全体が参照により本明細
書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-L
a Roche）という商用名で市販されている。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例え
ば欧州特許第975,369号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されて
おり、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）（Schering Plough）という商用名
で市販されている。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、WO96/11953（その全体が参
照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００２５】
好ましい実施形態では、本開示の方法で使用されるインターフェロンは、ペグ化インタ
ーフェロンである。他の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ
−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製インタ
ーフェロンアルファ生成物またはペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インタ
ーフェロンアルファ−２ｂおよびペグ化コンセンサスインターフェロン、天然のアルファ
型の混合物ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２６】
好ましくは、インターフェロンアルファを使用する方法は、ペグ化インターフェロンア
ルファ−２ｂを使用し、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、
隔日または毎日を基準として、１週当たり０．５〜２．０マイクログラム／キログラムで
ある。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「マイクログラム／キログラム」は、治療される哺
乳動物（人間を含む）の体重１キログラム当たりの薬物のマイクログラムを意味する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「治療（treatment）」または「治療する（treat）
」という用語は、疾患に罹患する危険性があるかまたは疾患に罹患していると疑われる患
者ならびに疾病であるかまたは疾患もしくは病状に罹患していると診断されている患者の
治療を含む、予防的（prophylactic）治療または予防的（preventative）治療および治癒
的治療または疾患修飾治療（disease modifying treatment）の両方を指し、臨床的再発
の抑制を含む。治療は、ある障害もしくは再発性の障害の発症を予防、治癒、遅延し、そ
れらの障害の重症度を軽減するまたはそれらの障害の１種もしくは複数種の症状を改善す
るために、あるいはそのような治療をしない場合に予期される以上に被験体の生存を延長
するために、内科的障害を有するかまたは最終的に障害を獲得し得る被験体に施され得る
。
【００２９】
「治療レジメン」とは、疾病の治療のパターン、例えば、ＨＣＶ治療中に使用される投
与のパターン（pattern of dosing）を意味する。治療レジメンは、導入レジメンおよび
維持レジメンを含み得る。
【００３０】
「初期段階」または「導入レジメン」または「導入期」というフレーズは、疾患の初期
治療のために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。導入レジメ
ンの一般的な目標は、治療レジメンの初期の期間中に、高レベルの薬物を患者に与えるこ
とである。導入レジメンは、「負荷レジメン」を（部分的にまたは全体的に）用いること
があり、負荷レジメンとは、医師が維持レジメン期間中に用いるよりもさらに高用量の薬
物を投与すること、医師が維持レジメン期間中に薬物を投与するよりも頻繁に薬物を投与
することまたはその両方を含み得る。
【００３１】
「第２段階」または「維持レジメン」または「維持期」というフレーズは、疾病の治療
期間中に、患者の維持のために、例えば、患者を長期（複数月または複数年）にわたって
寛解状態に保つために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。維
持レジメンは、持続的療法（例えば、薬物を、例えば、毎週、毎月、毎年などの一定の間
隔で投与すること）または間欠的療法（例えば、中断された治療、間欠的治療、再発時の
治療もしくは特定の所定の基準［例えば、疼痛、疾患の症状発現など］に達した時点での
治療）を用い得る。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、文脈上他に特に指示しない限
り、＋または−１０％の範囲を意味するために使用される。
【００３３】
他の実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−
２ａであり、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、
隔日または毎日を基準として、１週当たり２０から２５０マイクログラム／キログラムま
でである。好ましくは、インターフェロンｐｅｇ−ＩＦＮａ２ａは、１８０μｇの量で週
１回投与される。
【００３４】
特定の実施形態では、本明細書における方法で使用される例示的なインターフェロンは
、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）；ＰＥＧ−ｌｎｔｒｏｎ（登録商標）；Ｒｏｆｅｒｏｎ
（登録商標）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）；Ｓｕｍｉｆ
ｅｒｏｎ（登録商標）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標
）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ａｌｂｕｆｅｒｏ
ｎ（登録商標）（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｒｅｂｉｆ；Ｏｍｎｉ
ｆｅｒｏｎ；Ｏｍｅｇａおよびその組合せからなる群から選択されるインターフェロンで
ある。
【００３５】
いくつかの実施形態では、患者は、リバビリンまたはリバビリン誘導体（例えば、リバ
ミジン、タリバビリン（ビラミジン）、ＩＣＮ１７２６１、その全体が参照により本明細
書に組み込まれるWO/2008/052722に開示されている分子などの、リバビリン類似体または
プロドラッグ）を投与され得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、リバビリンは、１日当たり約８００から約１２００ｍｇの間
、例えば、１日当たり１０００ｍｇ〜１２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態で
は、リバビリンは、患者の体重に基づいて投与される。他の実施形態では、リバビリンは
、患者のＨＣＶゲノタイプに基づいて投与される。
【００３７】
別の実施形態では、アリスポリビルは、治療上の処置の抗ウイルス有効性を促進する、
ケアの標準のうちの追加的な薬剤とともに投与され得る。ケアの標準は、治療上の処置の
抗ウイルス有効性を促進する追加的な薬剤を含み得、これには、ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセ
リンプロテアーゼの基質ベースのプロテアーゼ阻害剤、非基質ベースのＮＳ３プロテアー
ゼ阻害剤；フェナントレンキノン、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヌクレオシド類
似体、ＨＣＶゲノムに対して方向づけられたアンチセンス分子もしくはウイルス複製に必
要とされる任意の細胞成分、ワクチンまたはＨＣＶ治療への抗体ベースのアプローチなど
が挙げられる。
【００３８】
直接作用する抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製サイクルにおける特定
のステップを妨害する薬剤を意味するために、本明細書において使用される。そのような
薬剤は、例えば、リバビリン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤（例えば
、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤）およびシクロフィリン阻害剤であり得る。
例示的な直接作用する抗ウイルス剤には、Ａｂｂｏｔｔによるボセプレビル、テラプレビ
ル、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−３３３、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎによるＡＣ
Ｈ１６２５、Ａｎａｄｙｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＡＮＡ５９８、Ａｓ
ｔｒａＺｅｎｅｃａによるＡＺＤ−７２９５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ  ＰｈａｒｍａによるＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅ
ｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＢＭＳ６５００３２、ＢＭＳ７９００５２、ＢＭＳ７９１３２
５、ＢＭＳ８２４３８３、Ｅｉｇｅｒ  ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌｓによるＣ
ｌｅｍｉｚｏｌｅ、ＰｆｉｚｅｒによるＦｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧｉｌｅａｄによるＧＳ９
１９０（Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）、ＧＳ９２５６、ＩｄｅｎｉｘによるＩＤＸ３７５、Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｅｘによるＩＮＸ−１８９、ＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＳＩ−７８５１、
ＰＳＩ−９３８、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／ＧｅｎｅｔｈｅｃによるＰＳＩ−７９７７、Ｒ
Ｇ７１２８、ＰｒｅｓｉｄｉｏによるＰＰＩ−４６１、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｇｅｎｅｎ
ｔｅｃｈによるＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＭｅｒｃｋによるＳＣＨ９００
５１８（Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）、Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ、Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏ
ｔｅｃによるＴＭＣ４３５、ＶｅｒｔｅｘによるＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、ＶＸ−５
００、ＶＸ−９１６が含まれる。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「１２、２４、４８または７２週まで」は、治療持
続期間を指し、それぞれ約１２週間、約２４週間、約４８週間または約７２週間を意味す
ることを意図する。治療が正確に１２、２４、４８または７２週の期間で終了する必要が
ないことは理解される。例えば、治療は、２４週の期間の１日前または２〜３日前に終了
することがあるものの、やはり本開示の範囲および精神の範囲内にある相当物である。
【００４０】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型に感染してい
る患者の治療において、ケアの標準と組み合わせて使用するためのアリスポリビルであっ
て、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期
間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量
で１日１回投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、初期段階
は、約７日の期間であり、第２段階は、約１１週、約２３週または約４７週の期間である
。
【００４１】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約
６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、少なくとも
約６００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供す
る。
【００４２】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約
６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、約６００ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに
提供する。
【００４３】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約
６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇ
または約８００ｍｇの量で１日１回投与され、初期段階および第２段階を通じて、リバビ
リンと組み合わせて投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。
【００４４】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約
６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇ
の量で１日１回投与され、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンと組み合
わせて投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。
【００４５】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階中に、６００ｍ
ｇの量で１日２回、７日間投与され、（ｉｉ）その後、第２段階中に、約６００ｍｇまた
は８００ｍｇの量で１日１回、３週間または５週間または７週間投与され、（ｉｉｉ）ス
テップ（ｉｉ）の後に、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによっ
て検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、１
２週間または２４週間まで投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する
。
【００４６】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階中に、６００ｍ
ｇの量で１日２回、７日間、リバビリンと組み合わせて投与され、（ｉｉ）その後、第２
段階中に、約６００ｍｇの量で１日１回、３週間投与され、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）
の後に、ＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６
００ｍｇの量で１日１回、リバビリンおよびインターフェロンと組み合わせて、１２週間
または２４週間まで投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。
【００４７】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、インターフェロンおよび／またはリバビリンと組み合わせて使用
するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回
、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは
約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間または約２３週間まで投与されるアリスポリ
ビルをさらに提供する。
【００４８】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、リバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであっ
て、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第
２段階の期間中に、約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で１日１回、
約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００４９】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、インターフェロンと組み合わせて使用するためのアリスポリビル
であって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その
後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で１日
１回、約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００５０】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００
ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、１０００ｍｇの
量で１日１回、約４７週間まで、最も好ましくは約２３週間まで投与されるアリスポリビ
ルをさらに提供する。
【００５１】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、リバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであっ
て、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第
２段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日１回、約４７週間まで、最も好ましくは約２３
週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００５２】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、インターフェロンと組み合わせて使用するためのアリスポリビル
であって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その
後、第２段階の期間中に、８００ｍｇの量で１日１回、約４７週間まで、最も好ましくは
約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００５３】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００
ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、１０００ｍｇの
量で１日１回、約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００５４】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａと組み合わせて使用する
ためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与
され、その後、第２段階の期間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３
週間または約４７週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様
では、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａは、１８０マイクログラムの量で週１回投
与される。
【００５５】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療において、リバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであっ
て、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期
間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投
与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、リバビリンは、１日当
たり１０００ｍｇから１２００ｍｇの間で投与される。
【００５６】
一実施形態では、本開示は、上記で定義されているいずれかに使用するためのアリスポ
リビルであって、４週間の治療の後に、ＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによっ
て検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準またはリバビリンと
組み合わせて、治療持続期間の終了までの間投与されるアリスポリビルをさらに提供する
。
【００５７】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、６００ｍ
ｇの量で１日２回投与され、その後、１０００ｍｇを１日１回、約４週間まで投与され、
ＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６００ｍｇ
の量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、治療の終了まで投与されるアリスポリビル
をさらに提供する。さらに別の態様では、初期段階は、約７日の期間であり、治療持続期
間は、約１２週、約２４週または約４８週の期間である。
【００５８】
一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染してい
る患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、リバビリンと組み合わせて、６
００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、６００ｍｇを１日１回、３週間投与
され、ＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６０
０ｍｇの量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、２４週間まで投与されるアリスポリ
ビルをさらに提供する。
【００５９】
一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患
者を、アリスポリビルで、リバビリンと組み合わせて治療する方法であって、アリスポリ
ビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリ
ビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ
〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与す
ることを含む方法をさらに提供する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも約３
日の期間であり、好ましくは約５日の期間であり、最も好ましくは約７日の期間である。
【００６０】
一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患
者を治療するための医薬品の製造における、アリスポリビルの使用であって、アリスポリ
ビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリ
ビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ
〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４８週間まで投与し
、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンまたはリバビ
リンと組み合わせて投与し得る、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに他の態
様では、初期段階は、少なくとも約３日の期間、好ましくは約５日の期間、最も好ましく
は約７日の期間。
【００６１】
一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患
者を治療するための医薬組成物の調製における、アリスポリビルの使用であって、アリス
ポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリス
ポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００
ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投
与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンまたはリ
バビリンと組み合わせて投与することを特徴とする、アリスポリビルの使用をさらに提供
する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも約３日の期間であり、好ましくは約
５日の期間であり、最も好ましくは約７日の期間である。
【００６２】
一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患
者の治療に使用するための、アリスポリビルとインターフェロンとのまたはリバビリンと
の組合せ（combination）であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００
ｍｇの量で１日２回、約７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に
、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７
週間まで投与する組合せをさらに提供する。
【００６３】
一態様では、本開示は、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で
１日２回、１週間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約２３または約４７までの間投与することを含み、
アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンまたはリバビリ
ンと組み合わせて投与する治療レジメンをさらに提供する。
【００６４】
一態様では、本開示は、上記で定義されているように使用するためのアリスポリビルを
含む医薬組成物をさらに提供する。さらに他の態様では、本開示は、上記で定義されてい
るように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を投与するため
の使用説明書と組み合わせて含むパッケージを提供する。
【００６５】
一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患
者を治療するための医薬品の製造のためのアリスポリビルの使用であって、医薬品が、約
５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１、２、３、４または５回分（dose）を含む投与量（dosage）
で製剤される、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに他の態様では、本開示は
、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための医薬
品の製造のためのアリスポリビルの使用であって、医薬品が、約１００ｍｇまたは約２０
０ｍｇの１、２、３または４回分を含む投与量で製剤される、アリスポリビルの使用を提
供する。さらに他の態様では、医薬品が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１、２、３、４ま
たは５回分を含み、リバビリンをさらに含む投与量で製剤される。
【００６６】
一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患
者を治療するための医薬品の製造のためのアリスポリビルの使用であって、医薬品が、約
５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１、２、３、４または５回分を含み、リバビリンをさらに含む
投与量で製剤され、医薬品中のリバビリンの含量が、１日当たり約８００から約１２００
ｍｇの間、例えば、１投薬単位（dosage unit）当たり、１日ｍｇ当たり１０００ｍｇ〜
１２００ｍｇである、アリスポリビルの使用をさらに提供する。
【００６７】
一態様では、本開示は、上記で定義されているいずれかに使用するためのアリスポリビ
ルを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００６８】
一態様では、本開示は、
ａ）Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用する
ためのアリスポリビルを、必要に応じて、１種または複数種の医薬的に許容される添加剤
（excipient）と組み合わせて含む医薬組成物および
ｂ）Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための
前記医薬組成物の投与の仕方を記載している使用説明書
を含むキットをさらに提供し、ここで、投与は、
（ｉ）アリスポリビルを、初期段階中に、６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し
、
（ｉｉ）その後、アリスポリビルを、第２段階中に、約１０００ｍｇの量で１日１回
、３週間投与し、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、ＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによ
って検出可能である場合には、アリスポリビルを、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標
準と組み合わせて、１２週間または２４週間まで投与することを特徴とする。
【００６９】
例示的な実施形態では、アリスポリビルは、約６００から約１０００ｍｇまでの投与量
で１日２回、約７日間投与され、その後、アリスポリビルは、約６００から約１０００ｍ
ｇまでの投与量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与される。
【００７０】
例示的な実施形態では、本開示の治療は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであ
るインターフェロンアルファの投与を含み、投与されるペグ化インターフェロンアルファ
−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり２０から２５０
マイクログラムまでである。承認されている現在の用量は、１週当たり１８０マイクログ
ラムである。他の例示的な実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インター
フェロンアルファ−２ｂであり、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、
週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり０．５から２．０マイクログラム／キ
ログラムまでである。そのような治療の例示的な説明は、その全体が参照により本明細書
に組み込まれる米国特許第7,115,578号に記載されている。
【００７１】
本明細書において記載されている治療プロトコルに使用されている例示的なＰｅｇ−Ｉ
ＦＮα２ａは、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、ペ
グ化された形のＩＦＮα２ａ（ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａまたはＰｅｇＩＮＦ）であり、丸１
週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリ
エチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、市販されており
、皮下注入用に１８０μｇ／０．５ｍＬｐｅｇ−ＩＦＮα２ａを含有する、使い捨てのプ
レフィルドシリンジとして提示されている。標準パッケージは、１シリンジにつき１８０
μｇ／０．５ｍＬを含有する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａの用量を変更することが望ましい可能
性がある。用量の変更が、中等度から重度の有害反応（臨床的および／または実験室的）
に必要とされる場合には、１８０から１３５μｇへの初回量の減量が、一般に適切である
（プレフィルドシリンジ上の対応する目盛線に調節する）。しかし、いくつかの場合では
、９０μｇへの減量が必要であり得る。改善が見られた後、用量の段階的な再増量が考慮
され得る。
【００７３】
以上に記載されている治療では、ケアの標準に基づく薬剤の効果的な投与量は、組成物
の状態で投与される、すなわち、それらは、一緒に（すなわち、同時に）投与され得るが
、別々にまたは逐次的に投与されることもある。一般に、組合せ療法は、典型的には一緒
に投与され、その理論的根拠は、そのような同時投与が、ウイルスに対して多重の圧力を
同時に誘導することにある。所与の特定の投与量は、薬物の吸収、不活性化および排泄率
ならびに他の因子によって決まる。投与量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度に伴
って変化することが留意されるべきである。
【００７４】
本明細書において利用される「同時投与（co-administration）」または「併用投与（c
ombined administration）」または「組み合わせて投与される」などの用語は、ただ１人
の患者のために選択される治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一
の投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図
する。固定された組合せも、本開示の範囲内である。本開示の医薬組合せの投与は、その
医薬的に活性な成分のうちの１種のみを適用する単独治療と比較してまたは現行のケアの
標準に基づく治療と比較して、結果として有益な効果、例えば、相乗的なまたは相加的な
治療効果をもたらす。本明細書において記載されている方法に使用される治療は、従来の
任意の経路によって投与され得る。１種または複数種の成分は、非経口で、例えば、注射
可能な液剤もしくは懸濁剤の形でまたは注射可能な沈殿製剤（deposit formulation）の
形で投与され得る。好ましくは、アリスポリビルは、飲用の液剤もしくは懸濁剤、錠剤ま
たはカプセル剤の形で経口投与される。アリスポリビルを含む経口投与用の医薬組成物は
、典型的には、１種または複数種の医薬的に許容される担体物質をさらに含む。典型的に
は、これらの組成物は濃縮されており、投与前に、適切な賦形剤、例えば、水と組み合わ
せる必要がある。非経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の添加剤
も含む。任意選択の添加剤には、等張化剤、緩衝剤または他のｐＨ調整剤および保存剤が
含まれる。これらの添加剤は、組成物の維持のためにならびにｐＨ（約６．５〜７．５）
および浸透圧（約３００ｍｏｓｍ／Ｌ）の好ましい範囲の獲得のために加えられ得る。
【００７５】
本明細書において記載されているようなアリスポリビルの投与は、１種の剤形（dose f
orm）または２種以上の剤形（dosage form）であり、１種または複数種の経口剤形が、１
日当たり毎回投与され得る。いくつかの実施形態では、アリスポリビルは、２００ｍｇ〜
１０００ｍｇの用量で投与される。
【００７６】
本出願では、「不応答者（non-responder）」という用語は、ＨＣＶのためのケアの標
準に基づく治療に対して不応答者である患者または被験体を意味することを意図する。よ
り具体的には、ケアの標準に対して不応答者である患者とは、１２週の治療期間にわたっ
て与えられるケアの標準での治療に応答しない患者である。ケアの標準に対する不応答者
は、患者の以下のサブセット−無応答者（null responder）および部分応答者を含む。
【００７７】
典型的には、「無応答」となる患者は、例えば、ケアの標準での１２週間の治療の後に
、ＨＣＶ−ＲＮＡの減少が、２ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ未満であることが観察されるもの
と定義され得る。
【００７８】
「部分」応答となる患者または部分応答者は、ケアの標準での１２週間の治療の後に、
２ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬを超えるＨＣＶ−ＲＮＡの減少が見られるが、治療終了時にＨ
ＣＶ−ＲＮＡがまだなお検出可能であるものである。
【００７９】
治療レジメンの有効性は、標準プロトコルを使用してモニターされ得る。治療に続いて
、血清中のＨＣＶの決定および血清中ＡＬＴレベルの測定を行うこともある。例えば、患
者は、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡの存在について評価され得る。ＨＣＶ  ＲＮＡ（Ｉ
Ｕ／ｍＬ）は、治療中に一定の間隔で、例えば、１日目（投与前ならびに投与後４、８お
よび１２時間）および２日目の投与前、３日目、８日目、１５日目、２９日目および１２
週目、２４週目、３６週目、４８週目、７２週目（適用される場合）ならびに追跡時に測
定することができる。加えて、患者におけるＨＣＶウイルス株については、耐性を得るた
めに選択される変異体を同定するために、配列を決定し評価することができる。
【００８０】
本明細書において使用される場合、ＬＯＤは、検出の限界（血清中ＨＣＶ  ＲＮＡは、
１０ＩＵ／ｍＬ未満である）を意味し、ＬＯＱは、定量化の限界（血清中ＨＣＶ  ＲＮＡ
は、２５ＩＵ／ｍＬ未満である）を意味する。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、市販の方法を使
用して測定することができる。
【００８１】
治療の評価項目（endpoint）は、ウイルス学的応答であり、すなわち、治療コースの終
了時、治療の開始から数か月後または治療の完了から数か月後に、ＨＣＶが存在しないこ
とである。血清中ＨＣＶは、定量的ＲＴ−ＰＣＲもしくはノーザンブロットなどの方法に
よってＲＮＡレベルでまたはウイルスタンパク質の酵素免疫アッセイもしくはエンハンサ
ー型化学発光免疫アッセイによってタンパク質レベルで測定され得る。評価項目はまた、
血清中ＡＬＴレベルが正常範囲にあるかどうかを決定することも含み得る。
【００８２】
ウイルス学的応答パラメータは、治療４週目に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能であ
ることによって定義される、治療４週目での急速なウイルス学的応答（ＲＶＲ４）；早期
のウイルス学的応答（ＥＶＲ）、すなわち、ベースラインと比較して、ＨＣＶ−ＲＮＡが
少なくとも２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ減少する（部分ＥＶＲ）または治療１２週目に血清中
ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能になる（完全ＥＶＲ）ことによって定義されるもの；治療の
終了から２４週後に、高感度ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイによって、血清か
らＨＣＶ−ＲＮＡが存在しないまたは治療の終了から２４週後に、ＨＣＶ  ＲＮＡが（Ｌ
ＯＤによって）検出不可能であると定義される、持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ２４）
；治療応答の終了（ＥＴＲ）：治療終了時にＨＣＶ  ＲＮＡが（ＬＯＤによって）検出不
可能となる（完了または時期を早めた中断）である。
【００８３】
例示的な治療レジメンは、実施例に与えられている。例示的な一プロトコルでは、治療
を必要としている被験体に、６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日２回７日間、その
後、１０００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１回２３週間供与する。
【００８４】
別の例示的な治療レジメンでは、治療を必要としている被験体に、６００ｍｇのアリス
ポリビルを経口で１日２回７日間  その後、６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１
回２３週間と組み合わせて、リバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準とし
て）の投与量で２４週間経口投与する。
【００８５】
さらに別の例示的な治療レジメンでは、治療を必要としている被験体に、６００ｍｇの
アリスポリビルを経口で１日２回７日間  その後、８００ｍｇのアリスポリビルを経口で
１日１回２３週間と組み合わせて、ペグ化インターフェロンアルファ２ａを１８０μｇの
用量で、皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回２４週間投与する。
【００８６】
４週間の治療期間の後に、患者の応答に基づいて、アリスポリビルの投与が、６００ｍ
ｇでの治療開始から２４週まで、ペグ化インターフェロンアルファ２ａおよびリバビリン
とともに継続され得る。例えば、５週目から２４週目の間、患者に、上記で定義されてい
るアリスポリビルに加えて、１８０μｇのペグ化インターフェロンアルファ２ａをＳ．Ｃ
．経口で週１回およびリバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の
投与量で経口で投与する。
【００８７】
以下の実施例は、以上に記載されている開示の実施形態を説明する。
【実施例】
【００８８】
１．化合物
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａは、ペグ化された形のインターフェロンアルファ２ａであり、丸
１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポ
リエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、Ｒｏｃｈｅか
ら市販されている。
【００８９】
リバビリンは、合成ヌクレオシド類似体であり、例えば、ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵ
Ｓ（登録商標）として市販もされている。
【００９０】
２．臨床試験および結果
国際的、多施設、ランダム化、並行群間、非盲検、複数回投与、第ＩＩ相試験。
【００９１】
患者を、以下に記載されているような５治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）のうちの１
群に、２：２：２：１：１の比率でランダム化する。
【００９２】
治療Ａ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を２ｘ／日（１
日２回またはＢＩＤ）、経口で１週間、その後、５カプセルの２００ｍｇアリスポリビル
（１０００ｍｇ）を１ｘ／日（１日１回またはＱＤ）２３週間。
【００９３】
治療Ｂ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇ（６００ｍｇ）アリスポリビルを２ｘ／日、経
口で１週間、その後、３カプセルのアリスポリビル（６００ｍｇ）を１ｘ／日２３週間。
リバビリン：４００ｍｇ、２ｘ／日２４週間
【００９４】
治療Ｃ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇ（６００ｍｇ）アリスポリビルを２ｘ／日、経
口で１週間、その後、４カプセルのアリスポリビル（８００ｍｇ）を１ｘ／日２３週間。
リバビリン：４００ｍｇ、２ｘ／日２４週間
【００９５】
治療Ｄ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇ（６００ｍｇ）アリスポリビルを２ｘ／日、経
口で１週間、その後、３カプセルのアリスポリビル（６００ｍｇ）を１ｘ／日２３週間。
ペグ化インターフェロンアルファ２ａ：１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回２４週間
【００９６】
治療Ｅ
リバビリン：４００ｍｇ、２ｘ／日２４週間
ペグ化インターフェロンアルファ２ａ：１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回２４週間
【００９７】
主要有効性評価項目：以上に記載されているような４週間の治療の後に、ＲＶＲ（急速
なウイルス応答）を達成する患者の割合。
【００９８】
治療４週目にＬＯＱ（２５ＩＵ／ｍＬ）を超えるＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する治療群
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの患者は、６週目（次回の来院）から３剤併用治療を継続することに
なり、したがって、すべての患者は、６週間まで初期治療レジメンを続ける。６週目から
、４週目にＲＶＲを達成していなかった患者には、アリスポリビル６００ｍｇを、ｐｅｇ
−ＩＦＮα２ａおよびリバビリンと組み合わせて（アリスポリビル６００ｍｇ＋ｐｅｇ−
ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶ）受けさせた。
【００９９】
この研究は、これまで治療されていないＨＣＶゲノタイプ２型（ＧＴ２）およびゲノタ
イプ３型（ＧＴ３）患者を対象に、アリスポリビルをベースとするインターフェロンを用
いない治療の潜在的可能性を探るために設計された。
【０１００】
合計３４０例の患者をランダム化した。４週目の中間解析には、３３４例の患者のみが
含まれた。ランダム化集団、最大の解析対象集団（full analysis set）および安全性集
団の中の患者の数は、各治療群について同じであった。
【０１０１】
平均治療前ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、６．００Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであり、標準偏差
は、±１．００Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであった。
【０１０２】
図１は、上記の臨床試験プロトコルに従って治療された際に、ＬＯＱによってベースラ
インから８週目までに、ＨＣＶ  ＲＮＡ陰性を達成している患者の割合（百分率で表され
ている）を提示している。
【０１０３】
インターフェロンを用いずにリバビリンと組み合わせたアリスポリビル群の患者のうち
のおよそ５０％が、治療の６週目までに、ＨＣＶ  ＲＮＡ陰性結果を得た。アリスポリビ
ル単独治療群では、患者の３分の１が、ＨＣＶ  ＲＮＡ陰性結果を得た。
【０１０４】
研究デザインに従って、患者がアリスポリビル６００ｍｇＱＤ＋ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ
を受けた際に、４週目にＨＣＶ  ＲＮＡ陽性（ＨＣＶ  ＲＮＡ＞ＬＯＱ、２５ＩＵ／ｍＬ
）であった患者は、６週目まで自身の初期治療を継続し、または患者が４週目にＨＣＶ  
ＲＮＡ陰性（ＨＣＶ  ＲＮＡ＜ＬＯＱ、２５ＩＵ／ｍＬ）であった場合には、患者は６週
目の終了後、自身の初期の２剤併用治療レジメンを続けた。
【０１０５】
アリスポリビルをベースとするインターフェロンを用いない治療群では、４週目にＨＣ
Ｖ  ＲＮＡ陰性レベルを達成しなかった患者に対して、６週目から３剤併用治療（アリス
ポリビル＋ＰｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶ）を強化したところ、結果として、８週目にＨＣＶ  Ｒ
ＮＡ陰性結果を得た患者の割合が急増し、ベースラインからインターフェロンをベースと
する治療を受けた患者と同様のＨＣＶ  ＲＮＡ陰性レベルに到達した。
【０１０６】
ＨＣＶ  ＲＮＡ陰性患者の割合は、すべての治療群について経時的に増加した。６週目
まで、ほとんどの時点で、インターフェロンを用いずにアリスポリビルおよびＲＢＶでの
２剤併用治療を受けた２群は、アリスポリビル単独治療群に比べて、数字的により高い割
合のＨＣＶ  ＲＮＡ陰性患者を得たが、インターフェロンを用いた治療群は、インターフ
ェロンを用いない治療群と比較して、より高い割合のＨＣＶ  ＲＮＡ陰性患者を有した。
【０１０７】
インターフェロンを用いない治療群において、ＲＶＲ４ＬＯＱを達成していなかった患
者に対して、一度アリスポリビル＋ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶでの３剤併用治療を与えると、
ＨＣＶ  ＲＮＡ陰性患者の割合は、著しく増加した。たった２週間以内に、ＨＣＶ  ＲＮ
Ａ陰性患者の割合は、ベースラインからインターフェロンを含有する治療を受けた患者と
同様のレベルに到達した。
【０１０８】
計画されていたように、患者のうちのおよそ３０％がＨＣＶ  Ｇ２であった。全体的に
見て、ＨＣＶ  ＲＮＡ陰性患者の割合は、８週間の治療にわたって、Ｇ２およびＧ３患者
の間で同様であった。
【０１０９】
全体的に見て、アリスポリビルをベースとする治療レジメンは、良好に忍容され、有害
事象のために中止する率は低かった。全体的に見て、インターフェロンを用いない群は、
インターフェロンを含有する群よりも有害事象が少なかった。
【０１１０】
予期されたインターフェロン関連の症状（疲労、発熱、衰弱、悪寒、インフルエンザ様
の疾病食欲減退、筋肉痛、関節痛、頭痛および痒み）は、両方のインターフェロン群にお
いて頻繁に経験されたが、インターフェロンを用いないアリスポリビル群では見られなか
った。アリスポリビル１日１回は、かなりの割合のＧ２／３患者に対して、ＩＦＮを用い
ない第１の経口治療になるという見込みを示すものである。
【図１】
2016153402.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月25日(2016.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
予期されたインターフェロン関連の症状（疲労、発熱、衰弱、悪寒、インフルエンザ様の疾病食欲減退、筋肉痛、関節痛、頭痛および痒み）は、両方のインターフェロン群において頻繁に経験されたが、インターフェロンを用いないアリスポリビル群では見られなかった。アリスポリビル１日１回は、かなりの割合のＧ２／３患者に対して、ＩＦＮを用いない第１の経口治療になるという見込みを示すものである。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、アリスポリビルが、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とする、アリスポリビル。
［２］
第２段階の期間中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与される、上記［１］に記載の使用のためのアリスポリビル。
［３］
第２段階の期間中に、アリスポリビルが、６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１回投与され、かつ、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンまたはケアの標準と組み合わせて、アリスポリビルが、１２週の治療持続期間の間投与される、上記［１］に記載の使用のためのアリスポリビル。
［４］
患者が不応答患者である、上記［３］に記載の使用のためのアリスポリビル。
［５］
（ｉ）初期段階中に、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日２回、７日間、リバビリンと組み合わせて投与され、（ｉｉ）その後、第２段階中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇまたは８００ｍｇの量で１日１回、３週間、５週間または７週間、リバビリンと組み合わせて投与され、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日１回、リバビリンおよびインターフェロンと組み合わせて、２４週間まで投与される、上記［１］に記載の使用のためのアリスポリビル。
［６］
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療する方法であって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、アリスポリビルを投与し、その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回、アリスポリビルを投与することを含む、方法。
［７］
アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１回、約２３週間、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与する、上記［６］に記載の方法。
［８］
初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、１週間、アリスポリビルを投与し、その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回、アリスポリビルを投与することを含む、治療レジメン。
［９］
アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日１回、約２３週間投与し、かつ、前記アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与する、上記［８］に記載の治療レジメン。
［１０］
アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約２３週間投与し、かつ、前記アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与する、上記［８］に記載の治療レジメン。
［１１］
上記［１］〜［５］のいずれかに記載の使用のためのアリスポリビルを含む医薬組成物。
［１２］
上記［１１］に記載の医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【外国語明細書】
2016153402000001.pdf