(57)【要約】【課題】  高純度のオルメサルタンメドキソミルを製造する方法を提供すること。【解決手段】  ａ）水溶性有機溶媒中、トリチルオルメサルタンエチルエステルを塩基でけん化する工程と、  ｂ) 前記工程ａ）の生成物と４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンを、トリチルオルメサルタンエチルエステルに対して、０.５倍モル以上のヨウ化アルカリ金属塩の存在下で反応させる工程を含むトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３：
【化１】
2016023158.tif 000011
で表されるトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法において、
ａ）水溶性有機溶媒中、式１：
【化２】
2016023158.tif 000012
で表されるトリチルオルメサルタンエチルエステルを塩基でけん化する工程と、
ｂ) 前記工程ａ）の生成物と式２：
【化３】
2016023158.tif 000013
で表される４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンを、トリチルオルメサルタンエチルエステルに対して、０.５倍モルより多くのヨウ化アルカリ金属塩の存在下で反応させる工程
を含むトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【請求項２】
水溶性有機溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１に記載のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【請求項３】
ヨウ化アルカリ金属塩の添加量がトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して１倍モル以上である請求項１又は２に記載のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【請求項４】
ヨウ化アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである請求項１〜３のいずれか１項に記載のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法で製造されたトリチルオルメサルタンメドキソミルを脱トリチル化する式４：
【化４】
2016023158.tif 000014
で表されるオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミルの製造方法に関し、より具体的には、オルメサルタンメドキソミル製造の際の不純物が少ない高純度オルメサルタンメドキソミルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミルは、下式４：
【化１】
2016023158.tif 000002
で表される化合物（化学名：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−カルボキシレート）であり、アンジオテンシンII受容体拮抗剤として、高血圧症の治療や予防のための医薬の有効成分として有用な化合物である（特許文献１〜５、非特許文献１〜２）。
【０００３】
オルメサルタンメドキソミルは、以下の反応により製造できることが公知である（特許文献１〜５、非特許文献２）。
【化２】
2016023158.tif 000003
【０００４】
オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用するためには、オルメサルタンメドキソミルを高純度で製造する必要がある。しかし、上記の反応による公知の合成方法では、トリチルオルメサルタンエチルエステル（式１）と４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン（式２）の反応により得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル（式３）中に、副反応により不純物としてトリチルオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体が生成しており、その後の酸処理により生成したオルメサルタンメドキソミル中にも、オルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体（式５）が不純物として存在することが確認されている。
【化３】
2016023158.tif 000004
【０００５】
このオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体は製造したオルメサルタンメドキソミルから容易に分離することができず、その除去作業のために多大な時間を要することになる。
【０００６】
このような問題を回避して、医薬として使用できる高純度のオルメサルタンメドキソミルを製造するために、特許文献４では、トリチルオルメサルタンメドキソミル中のトリチルオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体等の不純物の量が０.１％未満である試料を選択し、選択したトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料からオルメサルタンメドキソミルを合成することによって、オルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体等の不純
物が０.１％未満であるようにしてオルメサルタンメドキソミルを製造している。しかしながら、特許文献４には、トリチルオルメサルタン−クロロ付加体やオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体を減少させる方法やこれらを除去する方法については記載されていない。
特許文献５では、高収率でオルメサルタンメドキソミルを製造しているが、最終目的物であるオルメサルタンメドキソミルの純度については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平７−１２１９１８号公報（特許第２０８２５１９号）
【特許文献２】米国特許第５６１６５９９号
【特許文献３】特表２００７−５０９９９２号（国際公開第２００６／０２９０５６号）
【特許文献４】特表２００７−５２６３４２号（国際公開第２００６／０７３５１９号）
【特許文献５】国際公開２０１１／００７３６８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., ３９, ３２３−３３８ (１９９６)
【非特許文献２】Ａｎｎｕ. Ｒｅｐ. Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ. Ｌａｂ. （Ｓａｎｋｙｏ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ  Ｎｅｎｐｏ ）５５, １−９１（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、分離が困難な不純物であるオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体を、合成の反応段階で減少させて、通常の再結晶等の簡単な精製操作を行うことにより、高純度のオルメサルタンメドキソミルを製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、オルメサルタンメドキソミルの前駆体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程で、ヨウ化アルカリ金属塩をトリチルオルメサルタンエチルエステル（式１）に対して０.５倍モルより多く添加することにより、オルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体を含有しないオルメサルタンメドキソミルを安定的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
１．式３：
【化４】
2016023158.tif 000005
で表されるトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法において、
ａ）水溶性有機溶媒中、式１：
【化５】
2016023158.tif 000006
で表されるトリチルオルメサルタンエチルエステルを塩基でけん化する工程と、
ｂ) 前記工程ａ）の生成物と式２：
【化６】
2016023158.tif 000007
で表される４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンを、トリチルオルメサルタンエチルエステルに対して、０.５倍モルより多くのヨウ化アルカリ金属塩の存在下で反応させる工程
を含むトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
２．水溶性有機溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである上記１に記載のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
３．ヨウ化アルカリ金属塩の添加量が式（１）に対して１倍モル以上である上記１又は２に記載のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
４．ヨウ化アルカリ金属塩がヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである上記１〜３のいずれかに記載のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法
５．上記１〜４に記載の方法で製造されたトリチルオルメサルタンメドキソミルを脱トリチル化する式４：
【化７】
2016023158.tif 000008
で表されるオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法によれば、後からの分離が困難な不純物であるオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体の生成を、オルメサルタンメドキソミルの合成の過程で抑制することにより不純物の含量が低減された高純度なオルメサルタンメドキソミルを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の反応式で示すとおり、本発明の方法は、式１で表されるトリチルオルメサルタンエチルエステルと式２で表される４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレンを、溶媒中、塩基性条件でトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モル以上のヨウ化アルカリ金属塩の存在下で反応させることにより実施される。
【化８】
2016023158.tif 000009
【００１４】
本発明で出発物質として使用する原料化合物について、その入手方法は特に限定されず、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により合成してもよい（特許文献１〜５、非特許文献１、２）。
【００１５】
本発明で使用されるヨウ化アルカリ金属塩は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムであるが、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムが好ましく、ヨウ化カリウムが最も好ましい。本発明においては、ヨウ化アルカリ金属塩の添加量が重要であり、トリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モルより多くすることが重要である。ヨウ化アルカリ金属塩の添加量がトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モルより多くであれば、特に制限はないものの、過剰に使用することは経済性の面から望ましくないので、実際には２倍モル以下の量で十分である。通常は１.５倍モル以下の量、特にほぼ当量モル（１倍モル）を使用するのが好ましい。
【００１６】
ヨウ化アルカリ金属塩の添加量の重要性について、ヨウ化アルカリ金属塩としてヨウ化カリウムを使用した場合で説明する。
本発明においては、ヨウ化カリウムは、トリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モルより多くすることが必須の要件である。ヨウ化カリウムの量がトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モル以下の場合、反応を促進する触媒としての効果は見られるものの、副生物の生成を抑制する効果は示さない。ヨウ化カリウムの添加量がトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モル以下にすると、オ
ルメサルタンメドキソミル精製体からオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体がＨＰＬＣ分析で検出された。これに対して、ヨウ化カリウムの添加量をトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して０.５倍モルより多くすると、オルメサルタンメドキソミル精製体からオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体はＨＰＬＣ分析で検出されなかった。
【００１７】
ヨウ化カリウムの代わりに、ヨウ化ナトリウムをトリチルオルメサルタンエチルエステルに対して１.０倍モル添加しても、オルメサルタンメドキソミル精製体からオルメサルタンメドキソミル−クロロ付加体はＨＰＬＣ分析で検出されなかった。
【００１８】
本発明で使用される溶媒は、水溶性の有機溶媒であれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルカノール類、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ等のセロソルブ類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン等のスルホン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン等のラクタム類、１，３−ジメジル−２−イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン類、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール等のグリコール類、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテル類、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテル等が挙げられる。これら水溶性有機溶媒は単独で使用してもよいし、二種類以上を混合して使用しても良い。これらの中でも、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が好ましく、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００１９】
本発明で溶媒をアルカリ条件にするアルカリとしては特に制限はなく、一般に使用される水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸化物等が適宜使用されるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が特に好ましい。
【００２０】
本発明で使用される溶媒やアルカリの使用量、反応温度、反応時間等は、公知の方法と同様の範囲で適宜設定することができる（特許文献１〜５、非特許文献１、２）。例えば、反応温度については、公知方法と同様に、上記全工程を１℃〜８０℃の温度範囲内で適宜行うことができ、好ましくは１０℃〜５０℃、さらに好ましくは１５℃〜４０℃の温度範囲で行うことができる。
【００２１】
トリチルオルメサルタンメドキソミルの脱トリチル化は、公知の方法にしたがって行われる（特許文献１〜５、非特許文献１、２）。ここで、使用される酸としては、特に制限はないが、例えば蟻酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、硝酸、リン酸、 塩酸、臭化水素酸等の無機酸が挙げられる。これらのうち、好ましくは塩酸である。
使用される酸の量は１当量以上であれば特に制限はないが、１〜５当量が好ましく、５
当量が特に好ましい。  
【実施例】
【００２２】
［実施例１］
トリチルオルメサルタンエチルエステル（６.００ｇ、８.３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９ｍＬ）を混合した。続いて８５％水酸化カリウム（９３９ｍｇ、１４.２３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃まで加温して一晩攪拌した。反応液を２０℃まで冷却した後、ヨウ化カリウムをトリチルオルメサルタンエチルエステルと等モル（１.３９ｇ、８.３７ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（１.７４ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１.８ｍＬ）を添加した。添加終了後から４３時間撹拌し、酢酸（０.２８ｇ, ４.６９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を水（２８.２ｍＬ）に滴下することで結晶を析出させた。析出物をろ取し、水（２０ｍＬ）で洗浄することでトリチルオルメサルタンメドキソミルの湿結晶を得た。湿結晶を５０℃で乾燥し、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗製体５.９０ｇを得た。
続いて、公知の方法にしたがって、脱トリチル化反応を実施し、得られたオルメサルタンメドキソミル粗製体を再結晶精製することでオルメサルタンメドキソミル精製体を得た（収率５５％）。
【００２３】
［実施例２］
ヨウ化カリウムの添加量をトリチルオルメサルタンエチルエステルの１.５倍モル（２.０８ｇ）として、実施例１と同様の手法にてオルメサルタンメドキソミル精製体を得た（収率５１％）。
【００２４】
［実施例３］
ヨウ化カリウムの代わりにヨウ化ナトリウム１.２５ｇを添加して、実施例１と同様の手法にてオルメサルタンメドキソミル精製体を得た（収率５４％）。
【００２５】
［比較例１］
ヨウ化カリウムの添加量をトリチルオルメサルタンエチルエステルの０.２倍モル（２７７ｍｇ）として、実施例１と同様の手法にてオルメサルタンメドキソミル精製体を得た（収率５４％）。
【００２６】
［比較例２］
ヨウ化カリウムの添加量をトリチルオルメサルタンエチルエステルの０.５倍モル（６９５ｍｇ）として、実施例１と同様の手法にてオルメサルタンメドキソミル精製体を得た（収率５４％）。
【００２７】
実施例１〜３、比較例１〜２で得られたオルメサルタンメドキソミル精製体のＨＰＬＣ測定の結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
2016023158.tif 000010
【００２９】
オルメサルタンメドキソミル粗製体の再結晶は、例えば、以下にように実施される。
【００３０】
［参考例１］
実施例１に記載した方法で得られたオルメサルタンメドキソミル粗製体（３.００ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）、アセトン（２３.０ｍＬ）と水（０.９６ｍＬ）の混合物を７０℃で撹拌した。反応液を室温まで放冷し、１６時間撹拌した後に晶析した結晶をろ取し、アセトン（３.０ｍｌ）で洗浄した。結晶を５０℃で乾燥し、オルメサルタンメドキソミル精製体を得た（２.１ｇ、収率７０％）。