(57)【要約】【課題】殺菌性化合物の有する殺菌性能を維持したまま安全性の高い眼用組成物を提供すること。【解決手段】酸性基を有する繰り返し単位（Ａ）と（メタ）アクリルアミド系モノマーに由来する繰り返し単位（Ｂ）とを有する水溶性の重合体、及びカチオン性基を有する殺菌性化合物を含有する、眼用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性基を有する繰り返し単位（Ａ）と（メタ）アクリルアミド系モノマーに由来する繰り返し単位（Ｂ）とを有する水溶性の重合体、及び
カチオン性基を有する殺菌性化合物を含有する、
眼用組成物。
【請求項２】
前記酸性基が、カルボキシ基、スルホ基、リン酸基又はこれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記繰り返し単位（Ｂ）が、式（Ｂ１）で表される繰り返し単位（Ｂ１）、式（Ｂ２）で表される繰り返し単位（Ｂ２）、及び式（Ｂ３）で表される繰り返し単位（Ｂ３）から選ばれる１種以上である、請求項１又は２に記載の組成物。
【化１】
2016077798.tif 000008
〔式（Ｂ１）中、
Ｒ1は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を示す。〕
【化２】
2016077798.tif 000009
〔式（Ｂ２）中、
Ｒ4は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキレン基を示す。〕
【化３】
2016077798.tif 000010
〔式（Ｂ３）中、
Ｒ7は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ8は、炭素数１〜５のアルキレン基を示す。〕
【請求項４】
前記水溶性の重合体が、繰り返し単位（Ａ）を０．１〜２０質量％、繰り返し単位（Ｂ）を８０〜９９．９質量％含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記カチオン性基を有する殺菌性化合物が、ポリヘキサメチレンビグアニド誘導体、塩化ポリドロニウム誘導体、ポリクオタニウム誘導体、クロルヘキシジン誘導体、塩化ベンゼトニウム誘導体及び塩化ベンザルコニウム誘導体から選ばれる１種以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性の重合体の含有量が、０．００１〜１０質量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用保存液、又は点眼剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼用組成物に関する。より詳細には、コンタクトレンズ用洗浄液、コンタクトレンズ用保存液等のコンタクトレンズ用液剤、及び点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズは含水性コンタクトレンズ（ソフトコンタクトレンズが含まれる）と非含水性コンタクトレンズ（ハードコンタクトレンズとソフトコンタクトレンズが含まれる）に大別され、含水性コンタクトレンズは、一般に、非含水性コンタクトレンズよりも装着感が良好であるという利点がある。しかしながら、従来の含水性コンタクトレンズは含水性が高いため、レンズの乾燥が早い、酸素透過性が低下する場合がある等の問題があった。そこで、低含水性でありながら高い酸素透過性をもつシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズが開発され、近年ではこれがコンタクトレンズの主流となっている。
【０００３】
一方、点眼剤、コンタクトレンズ用の洗浄液や保存液には、防腐剤として、塩化ベンザルコニウム等のカチオン性基を有する殺菌性化合物が汎用されている。しかしながら、カチオン性基を有する殺菌性化合物は、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズとの親和性が高いため、これが配合された洗浄液や保存液でレンズを処理した場合や、点眼剤をコンタクトレンズ装着時に使用した場合に、コンタクトレンズに吸着し、コンタクトレンズ中に逐次蓄積されていくことがあった。そして、この吸着や蓄積に起因して、コンタクトレンズの変質や物理的変化が生じることがあり、また、殺菌性化合物が蓄積した状態のコンタクトレンズを長期間装用していると、角膜ステイニング等の眼障害をおこす可能性もあった。
【０００４】
前記角膜ステイニング等の眼障害を抑えることを目的として、例えば、カルボン酸変性ポリビニルアルコールやスルホン酸変性ポリビニルアルコールを洗浄液や保存液に配合することが提案されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１２８６１５公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記特許文献１に記載のポリマーは、カルボキシ基やスルホ基が殺菌性化合物のカチオン性基と相互作用し、角膜ステイニングの要因となるレンズへの殺菌性化合物の吸着を抑制しているものと推察されるが、コンタクトレンズに対する殺菌性化合物の吸着抑制効果は十分なものとはいえず、安全性の点で改善の余地があった。
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、殺菌性化合物の有する殺菌性能を維持したまま安全性の高い眼用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題は、以下の手段により解決することができる。
酸性基を有する繰り返し単位（Ａ）と（メタ）アクリルアミド系モノマーに由来する繰り返し単位（Ｂ）とを有する水溶性の重合体、及びカチオン性基を有する殺菌性化合物を含有することを特徴とする、眼用組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、カチオン性基を有する殺菌性化合物による殺菌作用を維持しながらも、安全性が極めて高い、具体的には、当該殺菌性化合物による細胞毒性が低い、眼用組成物を提供できる。したがって、本発明の眼用組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用洗浄液、コンタクトレンズ用保存液として有用であり、また、前記点眼剤は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等のコンタクトレンズ装着時の使用にも適する。また、本発明の眼用組成物は、耐加水分解性が高く、非常に高い保存安定性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
〔眼用組成物〕
本発明の眼用組成物は、酸性基を有する繰り返し単位（Ａ）と（メタ）アクリルアミド系モノマーに由来する繰り返し単位（Ｂ）とを有する水溶性の重合体（以下「本発明の重合体」ともいう。）、及びカチオン性基を有する殺菌性化合物（以下「殺菌性化合物」ともいう。）を含有することを特徴とする。まず、本発明の重合体について詳細に説明する。
【００１１】
＜本発明の重合体＞
本発明の眼用組成物は、殺菌性化合物とともに、本発明の重合体を含むため、殺菌性化合物による殺菌作用を維持しながらも、安全性が極めて高い、具体的には、当該殺菌性化合物による細胞毒性やコンタクトレンズへの吸着性が低い。従って、本発明の眼用組成物は、殺菌性という、点眼剤及びコンタクトレンズの洗浄液や保存液等の眼用組成物に求められる特性に優れながらも、コンタクトレンズの変質や物理的変化を起こしにくく、さらには角膜ステイニング等の眼障害の発生が起こりにくいという効果を奏する。
本発明の眼用組成物がこのような効果を奏する理由は必ずしも明らかではないが、本発明の重合体における繰り返し単位（Ａ）中の酸性基と殺菌性化合物中のカチオン性基とが相互作用することで、殺菌性化合物による細胞毒性を低下させ、かつ、殺菌性化合物との相互作用性を有さない繰り返し単位（Ｂ）を適度に含むことにより、本発明の重合体と殺菌性化合物との相互作用が過度とならないことで、殺菌性化合物の殺菌性能を低下させず、かつ、繰り返し単位（Ｂ）により、殺菌性化合物のコンタクトレンズへの吸着性を低下させることによると考えられる。
【００１２】
（繰り返し単位（Ａ））
本発明の重合体は、酸性基を有する繰り返し単位（Ａ）を有する。これにより、殺菌性化合物の細胞毒性を抑えることができると考えられる。本発明の重合体は、繰り返し単位（Ａ）に相当する繰り返し単位を１種又は２種以上有していてよい。
【００１３】
繰り返し単位（Ａ）は、酸性基を有する繰り返し単位であればよいが、導入の容易さ、安全性の観点から、エチレン性不飽和結合を含有するモノマーに由来する単位が好ましい。また、酸性基としては、カルボキシ基、スルホ基、リン酸基又はこれらの塩などが挙げられ、これらを１個有していてもよく、２個以上有していてもよい。なお、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；有機アンモニウム塩等が挙げられる。
【００１４】
繰り返し単位（Ａ）を誘導するモノマーとしては、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸又はその塩；（メタ）アクリル酸等の不飽和カルボン酸又はその塩；エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸、２−スルホエチル（メタ）アクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等のスルホ基含有重合性不飽和モノマー又はその塩；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルアシッドホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピルアシッドホスフェート等のリン酸基含有重合性不飽和モノマー又はその塩が挙げられる。また、繰り返し単位（Ａ）は、アクリル酸エステルの加水分解物；無水マレイン酸、無水イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸の酸無水物の加水分解物；グリシジルメタクリレートや（４−ビニルベンジル）グリシジルエーテル等のエポキシ基への酸性基含有チオールの付加物など；を用いて得ることもできる。これらを単独で又は２種以上を用いたものでもよい。
これらの中でも、導入の容易さ、反応性の観点から、アクリル酸、メタアクリル酸が好ましい。
【００１５】
繰り返し単位（Ａ）の含有量としては、本発明の重合体に含まれる全繰り返し単位に対して、０．１〜２０質量％が好ましく、得られる眼用組成物の殺菌作用の観点、本発明の重合体の殺菌性化合物との相互作用を適度な範囲にする観点から、０．５〜１５質量％がより好ましく、１〜１０質量％が更に好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
なお、繰り返し単位（Ａ）の含有量は1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、電気伝導度等により測定可能である。
【００１６】
（繰り返し単位（Ｂ））
本発明の重合体は、（メタ）アクリルアミド系モノマーに由来する繰り返し単位（Ｂ）を有する。本発明の重合体は、繰り返し単位（Ｂ）に該当する繰り返し単位を１種又は２種以上有していてよい。
繰り返し単位（Ｂ）は、（メタ）アクリルアミド系モノマーに由来する親水性の繰り返し単位であることが好ましい。
【００１７】
なお、本明細書において、親水性とは、水との親和力が強い性質を持つことを意味する。具体的には１種の繰り返し単位のみからなるホモポリマー（実施例の測定法による数平均分子量が１万程度のもの）とした際に、常温（２５℃）において純水１００ｇに対して１ｇ以上溶解する場合にはその繰り返し単位は親水性である。
【００１８】
繰り返し単位（Ｂ）のＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値としては、１０以上が好ましく、１５以上がより好ましく、１７以上が更に好ましい。繰り返し単位（Ｂ）のＨＬＢ値が前記の範囲であると、繰り返し単位（Ａ）と殺菌性化合物との相互作用を抑える効果に優れる。
本明細書において、ＨＬＢ値は、化合物の有機性の値と無機性の値の比率から算出されるもの（小田式）を意味し、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎ  Ｄｉａｇｒａｍ」[１９９８年、ＮＩＨＯＮ  ＥＭＵＬＳＩＯＮ  ＣＯ．，ＬＴＤ]に記載の計算方法により算出できる。
【００１９】
本発明において、繰り返し単位（Ｂ）としては、繰り返し単位（Ａ）と殺菌性化合物との相互作用を適度に抑制することができる等の点から、式（Ｂ１）で表される繰り返し単位（Ｂ１）、式（Ｂ２）で表される繰り返し単位（Ｂ２）、及び式（Ｂ３）で表される繰り返し単位（Ｂ３）から選ばれる１種以上が好ましい。
【００２０】
【化１】
2016077798.tif 000002
〔式（Ｂ１）中、
Ｒ1は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を示す。〕
【００２１】
Ｒ2、Ｒ3で示されるアルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
また、Ｒ2、Ｒ3で示されるヒドロキシアルキル基の炭素数は、好ましくは１又は２である。ヒドロキシアルキル基に含まれるアルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、該ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基が挙げられる。なお、ヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシ基の置換位置は任意である。
【００２２】
繰り返し単位（Ｂ１）を誘導するモノマーとしては、ジメチル（メタ）アクリルアミド、ジエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド等が挙げられ、繰り返し単位（Ｂ１）は、これらを単独で又は２種以上を用いたものでもよい。
【００２３】
【化２】
2016077798.tif 000003
〔式（Ｂ２）中、
Ｒ4は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキレン基を示す。〕
【００２４】
Ｒ5及びＲ6におけるアルキレン基の炭素数は、好ましくは１又は２である。また、前記アルキレン基は直鎖状でも分岐鎖状でもよいが、直鎖状が好ましい。好適な具体例としては、メタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基が挙げられる。
【００２５】
繰り返し単位（Ｂ２）を誘導するモノマーとしては、４−（メタ）アクリロイルモルホリン等が挙げられる。繰り返し単位（Ｂ２）は、該モノマーを単独で又は２種以上を用いたものでもよい。
【００２６】
【化３】
2016077798.tif 000004
〔式（Ｂ３）中、
Ｒ7は、水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ8は、炭素数１〜５のアルキレン基を示す。〕
【００２７】
式（Ｂ３）中、Ｒ7は、水素原子が好ましい。
式（Ｂ３）中、Ｒ8におけるアルキレン基の炭素数は、好ましくは３〜５である。また、前記アルキレン基は直鎖状でも分岐鎖状でもよいが、直鎖状が好ましい。好適な具体例としては、プロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ペンタン−１，５−ジイル基が挙げられる。
【００２８】
繰り返し単位（Ｂ３）を誘導するモノマーとしては、１−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム等が挙げられ、繰り返し単位（Ｂ３）は、これらを単独で又は２種以上を用いたものでもよい。
【００２９】
これら繰り返し単位（Ｂ１）〜（Ｂ３）の中でも、親水性の観点から、繰り返し単位（Ｂ１）及び（Ｂ２）が好ましく、繰り返し単位（Ｂ１）が特に好ましい。
【００３０】
また、繰り返し単位（Ｂ）の含有量としては、重合体に含まれる全繰り返し単位に対して、８０〜９９．９質量％が好ましく、得られる眼用組成物の殺菌作用の観点や、得られる本発明の重合体の、殺菌性化合物との相互作用を適度なものとする観点、親水性の観点などから、８５〜９９．５質量％がより好ましく、９０〜９９質量％が更に好ましく、９５〜９９質量％が更に好ましい。
なお、繰り返し単位（Ｂ）の含有量は1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ等により測定可能である。
【００３１】
本発明の重合体は、ブロック共重合体、グラフト共重合体、ランダム共重合体、交互共重合体のいずれであってもよい。
【００３２】
また、本発明の重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）としては、１万〜１０００万が好ましく、１万〜５００万がより好ましく、１万〜３００万が更に好ましく、１万〜２００万が更に好ましく、１万〜５０万が更に好ましく、１万〜２５万が更に好ましく、１万〜１５万が特に好ましい。重量平均分子量を前記範囲にすることにより、得られる本発明の重合体の殺菌性化合物との相互作用と、得られる眼用組成物のハンドリング性がともに向上する。
【００３３】
本発明の重合体の数平均分子量（Ｍｎ）としては、５千〜１０００万が好ましく、５千〜５００万がより好ましく、５千〜３００万が更に好ましく、５千〜２００万が更に好ましく、５千〜５０万が更に好ましく、５千〜１０万が特に好ましい。
【００３４】
また、本発明の重合体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）としては、１〜１０が好ましく、１〜７がより好ましく、１〜５が特に好ましい。
なお、前記重量平均分子量、数平均分子量及び分子量分布は、後述する実施例に記載の方法に従い測定すればよい。
【００３５】
本発明の重合体は、水溶性の重合体である。ここで、本明細書において、水溶性とは、０．５質量％のポリマー固形分となるように本発明の重合体を水（２５℃）に添加・混合したときに、目視で透明となることをいう。
【００３６】
本発明の重合体は、例えば、以下のようにして調製することができる。即ち、各繰り返し単位を誘導するモノマーからそれぞれ一種以上の化合物を選択し、混合する。この混合物を、必要に応じて、水、アセトニトリル、エタノール、２−プロパノール、１，４−ジオキサン等の溶媒に溶解させる。そして、重合開始剤を加えてラジカル重合することにより、目的とする重合体を得ることができる。
【００３７】
ラジカル重合を行う際に用いられる重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤であれば特に限定されないが、例えば、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスイソジメチルバレロニトリル、２，２'−アゾビス[２−(２−イミダゾリン−２−イル)プロパン］二塩酸塩や、過硫酸塩及び過硫酸塩一亜硫酸水素塩系の重合開始剤等を挙げることができる。
【００３８】
重合開始剤の使用量は、モノマー成分１００質量部に対して、０．００１〜１０質量部が好ましく、０．０１〜５質量部がより好ましい。
【００３９】
また、重合温度は２０〜１００℃が好ましく、重合時間は０．５〜４８時間が好ましい。
【００４０】
本発明の眼用組成物全量に対して、本発明の重合体の含有量の下限は、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、特に好ましくは０．０５質量％以上であり、また、本発明の重合体の含有量の上限は、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、更に好ましくは３質量％以下、特に好ましくは１質量％以下である。重合体の含有量が前記の範囲内であると、殺菌性化合物の殺菌作用の低下がより抑制され、かつ、目に対する安全性により優れる眼用組成物を得ることができる。特に、本発明の眼用組成物をコンタクトレンズ用洗浄剤又は保存液として用いる場合、０．００１〜５質量％が好ましく、０．０５〜３質量％がより好ましい。
【００４１】
また、本発明の眼用組成物中に含まれる本発明の重合体中の酸性基と殺菌性化合物中のカチオン性基とのモル数の割合〔酸性基／カチオン性基〕は、１〜１０００００が好ましく、１〜１００００がより好ましく、１０〜１０００が更に好ましい。当該割合が前記の範囲内であると、殺菌性化合物の殺菌作用の低下がより抑制され、かつ、目に対する安全性により優れる眼用組成物を得ることができる。
【００４２】
＜殺菌性化合物＞
本発明の眼用組成物は、殺菌性化合物を含有する。殺菌性化合物としては特に限定されないが、例えば、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）)等のポリヘキサメチレンビグアニド誘導体、塩化ポリドロニウム等の塩化ポリドロニウム誘導体、ポリクオタニウム等のポリクオタニウム誘導体、クロルヘキシジン等のクロルヘキシジン誘導体、塩化ベンザルコニウム等の塩化ベンザルコニウム誘導体、塩化ベンゼトニウム等の塩化ベンゼトニウム誘導体等が挙げられる。これらのうち１種を単独で、又は２種以上を用いてもよい。
これらの中でも、ポリヘキサメチレンビグアニド誘導体、塩化ポリドロニウム誘導体、ポリクオタニウム誘導体、塩化ベンザルコニウム誘導体が好ましく、コンタクトレンズ内部への浸透や蓄積が起こりにくく、充分な殺菌作用を有する眼用組成物が得られる等の観点から、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウムが特に好ましい。
【００４３】
そして、本発明の眼用組成物は殺菌性組成物を含有し、微生物の生育を抑制するのに特に有用である。
殺菌効果を発揮する具体的な微生物としては、例えば、アカント・アメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）のような原生生物、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ：例えばＡＴＣＣ  ６５３８）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：例えばＡＴＣＣ  ９０２７）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ：例えばＡＴＣＣ  １３８８０）などの細菌、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ：例えばＡＴＣＣ  １０２３１）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）などの真菌が挙げられる。
【００４４】
本発明における殺菌性化合物の含有量は、本発明の眼用組成物全量に対して、０．１〜１００ｐｐｍが好ましく、０．１〜５０ｐｐｍがより好ましく、０．５〜１０ｐｐｍが更に好ましい。殺菌性化合物の含有量が前記の範囲内であると、殺菌性化合物の殺菌作用が維持され、かつ、目に対する安全性により優れる眼用組成物を得ることができる。
【００４５】
本発明の眼用組成物は、液状組成物（液剤）として好適に用いられ、具体的には、点眼剤又はコンタクトレンズ用液剤として好適に用いられる。このようなコンタクトレンズ用液剤としては、本発明の眼用組成物が前記効果を奏するため、コンタクトレンズ用洗浄液及び／又はコンタクトレンズ用保存液が好ましい。
【００４６】
前記コンタクトレンズ用液剤は、本発明の重合体と殺菌性化合物の他に、溶媒、界面活性剤、等張化剤、キレート化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、タンパク質分解酵素、薬理活性成分、生理活性成分や、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物等を含んでいてもよい。前記コンタクトレンズ用液剤は、これらのうち１種を単独で使用してもよく、また２種以上を使用してもよい。
【００４７】
前記コンタクトレンズ用液剤は、殺菌性化合物による殺菌作用を維持したまま、安全性が極めて高い、具体的には、当該殺菌性化合物による細胞毒性が低い。また、前記コンタクトレンズ用液剤は、耐加水分解性が高く、非常に高い保存安定性を有する。
したがって、前記コンタクトレンズ用液剤は、コンタクトレンズ用洗浄液、保存液として有用である。
【００４８】
また、前記コンタクトレンズ用液剤は、非含水性、低含水性、高含水性等の各種ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズの何れに対しても用いることが可能であるが、本発明においては、それらコンタクトレンズの中でも、ソフトコンタクトレンズ、特に、表面改質が困難なシリコーンハイドロゲル製のコンタクトレンズに対して、有利に用いられ得る。
【００４９】
また、前記点眼剤は、本発明の重合体と殺菌性化合物の他にも、前記コンタクトレンズ用液剤に配合してもよい各成分等の他の成分を目的に合わせて含んでいてもよい。前記点眼剤は、これらのうち１種を単独で使用してもよく、また２種以上を使用してもよい。
【００５０】
前記点眼剤は、殺菌性化合物による殺菌作用を維持したまま、安全性が極めて高い、具体的には、当該殺菌性化合物による細胞毒性が低い。また、前記点眼剤は、耐加水分解性が高く、非常に高い保存安定性を有する。
したがって、前記点眼剤は、コンタクトレンズを装着した状態で点眼を行っても問題が生じないものである。前記点眼剤は、非含水性、低含水性、高含水性等の各種ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズの何れを装着した状態でも点眼を行うことができるが、ソフトコンタクトレンズ、特に、表面改質が困難なシリコーンハイドロゲル製のコンタクトレンズ装着時の使用にも適する点で特に有用である。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５２】
＜分子量測定＞
東ソー（株）製、ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ６０００ＰＷＸＬ−ＣＰカラムを用い、流量：０．３ミリリットル／分、溶出溶媒：水−エタノール混合溶媒（ＮａＮＯ3：０．１Ｍ、エタノール：２０（ｖ／ｖ）％）、カラム温度：２５℃の分析条件で、ポリエチレングリコールを標準とするゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）を測定した。また、前記Ｍｗ及びＭｎから分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を算出した。
【００５３】
＜ＮＭＲスペクトル＞
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒および内部標準物質としてｄ6−ＤＭＳＯを用いて、ＢＲＵＫＥＲ製モデルＡＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ）により測定した。
【００５４】
＜電気伝導度測定＞
下記合成例で得られた重合体のカルボキシ基の含有量を、電気伝導度測定法（Ｍｅｔｒｏｈｍ社、７９４  Ｂａｓｉｃ  Ｔｉｔｒｉｎｏ）を用いて測定した。
【００５５】
（合成例１  共重合体（Ｎ−１）の合成）
（メタ）アクリルアミド系モノマーとしてＮ−（２−ヒドロキシ）エチルアクリルアミド（ＨＥＡＡ（ＫＪケミカルズ（株）製）、以下「ＨＥＡＡ」ともいう）１４．７ｇと、酸性基含有モノマーとして８０％アクリル酸（東亞合成（株）製、以下「ＡＡ」ともいう）０．３７５ｇと、重合開始剤として２，２'−アゾビス[２−(２−イミダゾリン−２−イル)プロパン］二塩酸塩０．６ｇと、溶媒として純水１４１ｇとを混合しフラスコに入れた。これに窒素を吹き込み、６２℃まで昇温し、６時間重合させ、その後室温まで冷却した。得られた溶液を水酸化ナトリウムで中和（ｐＨ７）した後、純水で透析することで、共重合体（Ｎ−１）を得た。
【００５６】
得られた共重合体（Ｎ−１）において、ＨＥＡＡ由来の繰り返し単位の含有量は９８質量％であり、ＡＡ由来の繰り返し単位の含有量は２質量％であった。なお、これら含有量は1Ｈ−ＮＭＲ及び電気伝導度測定により算出した。
また、得られた共重合体（Ｎ−１）の重量平均分子量は６４０００であり、数平均分子量は３４０００であり、分子量分布は１．８８であった。
【００５７】
また、得られた共重合体（Ｎ−１）を用いて、共重合体（Ｎ−１）の０．５質量％水溶液を得た。該水溶液を目視により観察し、透明であり共重合体（Ｎ−１）が水に溶解している場合を、共重合体（Ｎ−１）には水溶性があると評価した。
【００５８】
（合成例２〜５  共重合体（Ｎ−２）〜（Ｎ−５）の合成）
モノマー組成を表１に示す通りに変更した以外は合成例１と同様にして共重合体（Ｎ−２）〜（Ｎ−５）を合成し、共重合体（Ｎ−２）〜（Ｎ−５）を得た。また、これらを用いて、それぞれ共重合体（Ｎ−２）〜（Ｎ−５）の０．５質量％水溶液を得た。
なお、表１中、「※１」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＫＪケミカルズ（株）製、以下「ＤＭＡＡ」ともいう）である。
【００５９】
（比較合成例１  重合体（Ｎ−６）の合成）
モノマー組成を表１に示す通りに変更した以外は合成例１と同様にして重合体（Ｎ−６）を合成し、重合体（Ｎ−６）を得た。また、これを用いて重合体（Ｎ−６）の０．５質量％水溶液を得た。
【００６０】
【表１】
2016077798.tif 000005
【００６１】
合成例１〜５及び比較合成例１で得た各重合体の物性等を以下の表２に示す。なお、各重合体の繰り返し単位量は、合成例１と同様に算出した。
【００６２】
【表２】
2016077798.tif 000006
【００６３】
（実施例１）
合成例１で得た共重合体（Ｎ−１）０．５質量部と、ポリヘキサメチレンビグアニド（以下、ＰＨＭＢ）０．００１質量部と、生理食塩水９９．５質量部とを混合して液剤を得た。
【００６４】
（実施例２〜４）
実施例１と同様に、合成例２〜４で得た共重合体（Ｎ−２）〜（Ｎ−４）０．５質量部を、それぞれＰＨＭＢ０．００１質量部及び生理食塩水９９．５質量部と混合して液剤を得た。
【００６５】
（実施例５）
合成例５で得た共重合体（Ｎ−５）０．１質量部と、ＰＨＭＢ０．００１質量部と、生理食塩水９９．９質量部とを混合して液剤を得た。
【００６６】
（比較例１）
実施例１と同様に、比較合成例１で得た重合体（Ｎ−６）０．５質量部を、ＰＨＭＢ０．００１質量部及び生理食塩水９９．５質量部と混合して液剤を得た。
【００６７】
（比較例２）
部分けん化ポリビニルアルコール（ＧＨ−２３（日本合成化学工業（株）製））０．５質量部と、ＰＨＭＢ０．００１質量部と、生理食塩水９９．５質量部とを混合して液剤を得た。
【００６８】
（参考例１）
ＰＨＭＢ０．００１質量部と、生理食塩水９９．５質量部とを混合して液剤を得た。
【００６９】
（試験例１  殺菌作用確認試験）
アカントアメーバ（Acantamoeba castellanii ATCC50370）の栄養体をフラスコから回収し、１／４リンゲル液を用いて、５×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍＬの懸濁液を調製した。次に、実施例１〜５、比較例１、参考例１の各液剤５ｍＬをそれぞれ試験管に入れ、各試験管に、前記アカントアメーバ懸濁液５０μＬを加えて撹拌し、５×１０3ｃｅｌｌｓ／ｍＬのアメーバを含む希釈懸濁液を調製した。
次いで、前記希釈懸濁液を２２℃の温度で４時間放置した後、その２０μＬを採取し、これと中和液（レシチンポリソルベートを添加した１／４リンゲル液）１８０μＬとを混合する手法にて、１０倍ごとの段階希釈を実施した。各段階希釈液に対して、１×１０8ｃｆｕに調整したEscherichia coliの懸濁液を５０μＬ添加して、１４日間ウェルで培養した。アメーバの増殖が認められたウェルから残存アメーバ数を測定した。その測定値から、２２℃で４時間処理後の希釈懸濁液１ｍＬ中の残存アメーバ数を算出した。その後、下記式（α）に基づいてlog reduction 値を算出し、下記評価基準に従って殺菌作用を評価した。結果を表３に示す。
【００７０】
log reduction＝ｌｏｇ（調製直後の希釈懸濁液１ｍＬ中のアメーバ数）−ｌｏｇ（２２℃で４時間処理後の希釈懸濁液１ｍＬ中の残存アメーバ数）      ・・・（α）
【００７１】
＜評価基準＞
◎ ： log reduction が３以上
○ ： log reduction が１以上３未満
× ： log reduction が１未満
【００７２】
（試験例２  細胞毒性試験）
市販シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとして、ＦＤＡ分類ＩＩ（低含水非イオン性）のアキュビューオアシス（ジョンソン＆ジョンソン社製）を包装パッケージから取り出し、２５℃に保たれた生理食塩水で膨潤させた。次いで、生理食塩水から取り出した前記レンズを、実施例１〜５、比較例１、参考例１の各液剤４ｍＬ中に浸漬し、約４時間放置した。その後、かかるレンズそれぞれを液剤中から取り出して、前記液剤とは別に準備しておいた実施例１〜５、比較例１、参考例１の新しい液剤４ｍＬ中に再び浸漬し、約４時間放置した。このような液剤への浸漬操作を、合計３０回繰り返して行なうことで、処理レンズを準備した。
【００７３】
ウェルに収容した細胞の培養液（５ｖｏｌ％ 牛胎仔血清添加ＭＥＭ培地）に、約１００個のＶ７９細胞（チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞）を播種して、４時間静置した後、前記の各処理レンズをウェルに入れた。そして、その状態にて１週間培養した後、コロニー数を測定した。また、同様にして処理レンズを入れない対照ウェルについても１週間の培養を行い、コロニー数を測定した。以上の操作はいずれも４ウェルずつ実施した。そして、下記計算式（β）に従って、コロニー形成率を算出し、下記評価基準に従って細胞毒性を評価した。結果を表３に示す。
【００７４】
コロニー形成率（％）＝（処理レンズを浸漬した培養液におけるコロニー数の平均）／（処理レンズを入れない培養液中のコロニー数の平均）×１００      ・・・（β）
【００７５】
＜評価基準＞
○：コロニー形成率が８０％以上
△：コロニー形成率が１０％以上８０％未満
×：コロニー形成率が１０％未満
【００７６】
（試験例３  レンズ吸着試験）
市販シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとして、ＦＤＡ分類ＩＩ（低含水非イオン性）のアキュビューオアシス（ジョンソン＆ジョンソン社製）を包装パッケージから取り出し、２５℃に保たれた生理食塩水で膨潤させた。次いで、生理食塩水から取り出した前記レンズを、各実施例、各比較例の液剤４ｍＬ中に浸漬し、約４時間放置した。その後、かかるレンズを液剤中からそれぞれ取り出して、生理食塩水で３回洗浄した。次いで、レンズ表面の水分を拭き取った後、接触角計ＤＭ−７０１（協和界面科学（株）製）を用い、水液滴法でレンズ表面の接触角を測定した。また、前記液剤の代わりに参考例１の液剤を用いて前記と同様に試験した。そして、下記式（γ）に従って、接触角変化を算出し、下記評価基準に従ってレンズへの吸着を評価した。接触角変化が小さい場合は、液剤中のＰＨＭＢやポリマーがレンズ表面に吸着しにくいといえる。結果を表３に示す。
【００７７】
接触角変化（ ° ）＝｜（参考例１の液剤を用いた際の接触角）−（各実施例、各比較例の液剤を用いた際の接触角）｜      ・・・（γ）
【００７８】
＜評価基準＞
○：接触角変化が５°未満
△：接触角変化が５°以上１０°未満
×：接触角変化が１０°以上
【００７９】
（試験例４  保存安定性試験）
各実施例、各比較例の液剤４ｍＬをポリプロピレン容器に入れ、６０℃で３０日間静置した。その後、静置の前後での分子量とｐＨの変化を下記式（δ１）、（δ２）に従って算出し、下記評価基準に従って評価した。結果を表３に示す。
【００８０】
分子量変化＝（静置後の分子量）÷（静置前の分子量）      ・・・（δ１）
【００８１】
＜分子量変化の評価基準＞
○：分子量変化が０．９５以上１．０５以下
△：分子量変化が０．９０以上０．９５未満、あるいは１．０５より大きく１．１０以下
×：分子量変化が０．９０未満、あるいは１．１０より大きい
【００８２】
ｐＨ変化＝（静置後のｐＨ）−（静置前のｐＨ）      ・・・（δ２）
【００８３】
＜ｐＨ変化の評価基準＞
○：ｐＨ変化が０．２未満
△：ｐＨ変化が０．２以上０．５未満
×：ｐＨ変化が０．５以上
【００８４】
【表３】
2016077798.tif 000007