(57)【要約】【課題】  高純度のオルメサルタンメドキソミルを製造する方法を提供すること。【解決手段】  ａ）トリチルオルメサルタンメドキソミルと酸を、非水溶性有機溶媒中で反応させ、オルメサルタンメドキソミルの沈殿及びトリフェニルカルビノールの溶液を得る工程；  ｂ）上記反応系に水または水と水溶性有機溶媒を加えてオルメサルタンメドキソミルを水層に、トリフェニルカルビノールを有機層に抽出後、有機層を除去する工程；  ｃ）上記水層に塩基を加えてオルメサルタンメドキソミルの沈殿物を得る工程：および  ｄ）オルメサルタンメドキソミルを回収する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2016023157.tif 000007
で表されるオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、
ａ）式２：
【化２】
2016023157.tif 000008
で表されるトリチルオルメサルタンメドキソミルと酸を、非水溶性有機溶媒中で反応させ、オルメサルタンメドキソミルの沈殿及びトリフェニルカルビノールの溶液を得る工程；
ｂ）上記反応系に水または水と水溶性有機溶媒を加えてオルメサルタンメドキソミルを水層に、トリフェニルカルビノールを有機層に抽出後、有機層を除去する工程；
ｃ）上記水層に塩基を加えてオルメサルタンメドキソミルの沈殿物を得る工程：および
ｄ）オルメサルタンメドキソミルを回収する工程
を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【請求項２】
非水溶性有機溶媒がトルエンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
水溶性有機溶媒がアセトンである請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミルの製造法に関し、より具体的には、オルメサルタンメドキソミル製造の際に不純物の混入が少ないオルメサルタンメドキソミルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミルは、式１：
【化１】
2016023157.tif 000002
で表される化合物（化学名：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−カルボキシラート）であり、アンジオテンシンII受容体拮抗剤として、高血圧症の治療や予防のための医薬の有効成分として有用である（特許文献１〜５、非特許文献１〜２）。
【０００３】
オルメサルタンメドキソミル（式１）はトリチルオルメサルタンメドキソミル（式２）のトリチル基の除去（脱保護）工程を経て製造される。
【化２】
2016023157.tif 000003
【０００４】
オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用するためにはオルメサルタンメドキソミルを高純度で製造する必要があるが、上記反応によりオルメサルタンメドキソミルを製造する際に、オルメサルタンメドキソミルのエステル加水分解により生じるオルメサルタン（式３）、副生成物であるオルメサルタンメドキソミル脱水体（式４）等の不純物の混入が問題となっていた。
【化３】
2016023157.tif 000004
【０００５】
上記問題に対して、不純物含量の少ないオルメサルタンメドキソミルの製造法が今までに報告されている。
【０００６】
特許文献６では、トリチルオルメサルタンメドキソミルと酸とを、水混和性有機溶媒において接触させ、オルメサルタンメドキソミルの溶液及びトリフェニルカルビノールの沈殿物を得、トリフェニルカルビノールの沈殿物を分離した後、溶液に塩基を加えて中和し、オルメサルタンメドキソミルを沈殿させ、目的物を得ている。この方法では、トリフェニルカルビノールの除去工程とオルメサルタンメドキソミルの回収工程で２回、固液分離操作を行うため、操作が煩雑であった。更に、脱保護後のオルメサルタンメドキソミル（塩酸塩）が、酸性アセトン−水の混合液に溶解し、加水分解反応や脱水反応が進行して、オルメサルタンやオルメサルタンメドキソミル脱水体が多く生成してしまうという問題があった。
【０００７】
特許文献７では、トリチルオルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成し、保護基を除去したのち、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離し、得られたオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を塩基で中和してオルメサルタンメドキソミルを沈殿させ、目的物を得ている。この方法でも、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離する工程と、上記塩をオルメサルタンメドキソミルへ変換後回収する工程の２回の固液分離操作を行うため操作が煩雑であり、更に、不純物の除去に関しても十分なものではなかった。
【０００８】
特許文献８では、トリチルオルメサルタンメドキソミルと酸とを、水−非水溶性有機溶媒二相系で接触させて脱保護を行った後、有機層を除去して得られた水層に塩基を加えて中和、非水溶性溶媒で抽出を行うことで目的のオルメサルタンメドキソミルを得ている。この方法では、オルメサルタンメドキソミルを溶媒溜去により回収しているが、溶媒溜去には多くのエネルギーと時間を要するという欠点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平７−１２１９１８号（特許第２０８２５１９号）
【特許文献２】米国特許第５６１６５９９号
【特許文献３】特表２００７−５０９９９２号（国際公開第２００６／０２９０５６号）
【特許文献４】特表２００７−５０９９９２号（国際公開第２００６／０２９０５７号）
【特許文献５】特表２００７−５２６３４２号（国際公開第２００６／０７３５１９号）
【特許文献６】特許第４５１１５５０号
【特許文献７】特表２０１０−５３５７４２号
【特許文献８】国際公開第２００７／１４８３４１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３２３−３３８（１９９６）
【非特許文献２】Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ．Ｌａｂ．（Ｓａｎｋｙｏ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ  Ｎｅｍｐｏ）５５，１−９１（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル脱水体等の不純物含量を低減した高純度オルメサルタンメドキソミルの製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル脱水体等の不純物含量を低減した高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、トリチルオルメサルタンメドキソミルと酸とを、非水溶性有機溶媒において接触せしめ、トリチル基の除去（脱保護）を行うことにより、不純物含量を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の製造方法を包含する。
１．式１：
【化４】
2016023157.tif 000005
で表されるオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、
ａ）式２：
【化５】
2016023157.tif 000006
で表されるトリチルオルメサルタンメドキソミルと酸を、非水溶性有機溶媒中で反応させ、オルメサルタンメドキソミルの沈殿及びトリフェニルカルビノールの溶液を得る工程；
ｂ）上記反応系に水または水と水溶性有機溶媒を加えてオルメサルタンメドキソミルを水層に、トリフェニルカルビノールを有機層に抽出後、有機層を除去する工程；
ｃ）上記水層に塩基を加えてオルメサルタンメドキソミルの沈殿物を得る工程：および
ｄ）オルメサルタンメドキソミルを回収する工程
を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
２．非水溶性有機溶媒がトルエンである上記１に記載の製造方法。
３．水溶性有機溶媒がアセトンである上記１または２に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル脱水体等の不純物含量の低減された高純度オルメサルタンメドキソミルを提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のオルメサルタンメドキソミルの製造方法では、以下のａ）〜ｄ）の工程を含んでいる。
ａ）トリチルオルメサルタンメドキソミルと酸を、非水溶性有機溶媒中で反応させ、オルメサルタンメドキソミルの沈殿及びトリフェニルカルビノールの溶液を得る工程；
ｂ）上記反応系に水または水と水溶性有機溶媒を加えてオルメサルタンメドキソミルを水層に、トリフェニルカルビノールを有機層に抽出後、有機層を除去する工程；
ｃ）上記水層に塩基を加えてオルメサルタンメドキソミルの沈殿物を得る工程：および
ｄ）オルメサルタンメドキソミルを回収する工程。
【００１６】
本発明の製造方法において、不純物含量が低減する理由は明らかではないが、塩類の溶解性が低い非水溶性有機溶媒中で反応を行ったことによって、生成するオルメサルタンメドキソミル塩酸塩が固体として析出するため、脱保護後のオルメサルタンメドキソミル（塩酸塩）と酸性水溶液の接触を避けることができ、加水分解反応や脱水反応が進行しなかったことが理由のひとつとして考えられる。
次に、本発明のａ）〜ｄ）の各工程について説明する。
【００１７】
工程ａ）
使用される酸としては、特に制限はないが、例えば蟻酸、酢酸、安息香酸及びシュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸が挙げられる。これらのうち、好ましくは塩酸である。
使用される酸の量は１当量以上であれば特に制限はないが、１〜５当量が好適であり、５当量が最適である。
使用される溶媒は、酸との接触に対して安定な非水溶性有機溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族化合物、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル化合物、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。これら非水溶性有機溶媒は単独で使用してもよいし、二種類以上を混合して使用しても良い。これらの中でも、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素化合物、トルエン、キシレン等の芳香族化合物が好ましく、トルエンが特に好ましい。
使用される溶媒の量は、通常４倍量（Ｖ／Ｗ）が使用されるが、特に制限されるものではない。
本発明の方法における反応温度は特に制限はないが、通常、０℃〜溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは０〜３０℃、最も好ましくは０℃である。
【００１８】
工程ｂ）
加える水の量は、抽出後に有機層と水層が分離し、オルメサルタンメドキソミルの沈殿が全て溶解すれば特に制限はないが、通常は上記非水溶性溶媒の約０.５〜２倍量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは約０.８〜１.５倍量（Ｖ／Ｖ）が好ましく、ほぼ同量（Ｖ／Ｖ）を加えるのが、特に好ましい。
また、水と共に水溶性有機溶媒を加えるときは、水溶性有機溶媒の量は水の約０.３〜１.０倍量、好ましくは約０.４〜０.８倍量、特に約０.６倍量（Ｖ／Ｖ）が好ましい。
抽出時の温度は、特に制限されるものではないが、通常１〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃であり、２０〜３０℃が特に好ましい。
抽出（撹拌）の時間は、オルメサルタンメドキソミルのエステル加水分解により生じるオルメサルタンの副生を抑制するため、３時間を超えないことが望ましく、好ましくは１時間以下、特に好ましくは３０分〜１時間である。
【００１９】
水と共に使用される水溶性有機溶媒には、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルカノール類、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ等のセロソルブ類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン等のスルホン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン等のラクタム類、１，３−ジメジル−２−イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン類、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール等のグリコール類、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテル類、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテル等が挙げられる。これら水溶性有機溶媒は単独で使用してもよいし、二種類以上を混合して使用しても良い。これらの中でも、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルカノール、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類が好ましく、エタノール、アセトンが特に好ましい。
【００２０】
工程ｃ）
使用される塩基としては、水に可溶なものであれば特に制限はなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸化物等が適
宜使用されるが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
使用される塩基の量は、使用される酸の当量にほぼ等しい。
反応温度は特に制限はないが、好ましくは０〜３０℃、より好ましくは０〜１０℃である。
【００２１】
工程ｄ）
オルメサルタンメドキソミルの沈殿物は、濾過等の当業界において知られているいずれかの手段によって回収されるが、その方法に特に制限はない。
【００２２】
本発明の方法を用いることにより、トリフェニルカルビノールの除去は抽出分液操作で行えるため、固液分離操作はオルメサルタンメドキソミルの回収工程の１回のみとなる。一般的に固液分離操作は、労力および時間の負担が大きいため、本発明の方法を用いることで製造を効率的に行うことが可能となる。
また、本発明の方法では、多くのエネルギーと時間を要する溶媒溜去を行う必要がなく、より簡便な固液分離によりオルメサルタンメドキソミルを得ることが可能である。
【００２３】
本発明で出発物質として使用するトリチルオルメサルタンメドキソミルの入手方法は特に限定されず、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により合成してもよい（特許文献１〜５、非特許文献１〜２）。
【００２４】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００２５】
［実施例１］
１００ｍＬフラスコにトルエン４０ｍＬを加え、氷冷した。そこへ、トリチルオルメサルタン１０ｇ、濃塩酸６.６ｇを加え、氷冷下で２時間撹拌した。撹拌後、氷浴をはずし、水４０ｍＬ、アセトン２５ｍＬを加えて室温まで成り行き昇温しながら１時間撹拌後、２０分間静置し、有機層を除去した。得られた水層に炭酸水素ナトリウム５.１ｇを徐々に加えてオルメサルタンを沈殿させ、その後、氷冷下で４時間撹拌した。得られたスラリーを減圧濾過し、水／アセトン混液（３：２）５ｍＬで２回洗浄した。得られたオルメサルタンメドキソミル湿結晶を５０℃で１２時間送風乾燥し、オルメサルタンメドキソミル５.７ｇを得た（収率８２％）。
得られたオルメサルタンメドキソミルの純度はＨＰＬＣ分析により決定し、純度は９９.４０％、オルメサルタンおよびオルメサルタンメドキソミル脱水体の含量はそれぞれ０.１７％、０.０１％であり、特許文献６に記載されているオルメサルタンおよびオルメサルタンメドキソミル脱水体の含量よりも低い値であった。
【００２６】
［実施例２］
トリチルオルメサルタンメドキソミル（５.００ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、３５％塩酸（３.２５ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）とアセトン（１２.５ｍＬ）を添加した後、分液ロートにて水層と有機層を分離した。水層へ炭酸水素ナトリウム（２.５４ｇ）を加えて、結晶の析出を確認した。結晶をろ取し、５０％含水アセトン５ｍＬで洗浄し、湿結晶を得た。湿結晶を５０℃で乾燥し、オルメサルタンメドキソミル３.１０ｇ（収率８９％）を得た。
得られたオルメサルタンメドキソミルは、オルメサルタンおよびオルメサルタンメドキソミル脱水体の含量が低い、高純度なものであることがＨＰＬＣ分析により確認された。