(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛を管理する改善方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物及びギャバペンチンもしくはプレガバリンまたは薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することを含む疼痛の治療方法。2016029033.tif 000015（式中、Ｙは、−Ｃｌまたは−ＣＦ３）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療を必要とする個体に、治療有効量の式（Ｉ）
【化１】
2016029033.tif 000014
の化合物または薬学的に許容できるその塩（式中、−Ｙは、−Ｃｌまたは−ＣＦ３である）を投与することを含む疼痛の治療方法であって、前記方法は、治療有効量の、ギャバペンチンおよびプレガバリンから選択される第２の薬学的に活性な化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することをさらに含む、治療方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物、ならびにギャバペンチンおよびプレガバリンから選択される第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩の投与から本質的になる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
第２の化合物が、ガバペンチンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第２の化合物が、プレガバリンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物および第２の化合物が、同時に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物および第２の化合物が、単一の医薬剤形として一緒に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩を含む組合せ物。
【請求項１０】
ギャバペンチンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
プレガバリンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ギャバペンチンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
プレガバリンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩
から選択される、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩、ならびに１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１１に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
疼痛の治療で使用するための、請求項１１または１２に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
疼痛の治療で使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩であって、前記治療は、請求項１に記載の第２の化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
前記治療がさらに、請求項１に記載の第２の化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的、または同時に投与することから本質的になる、請求項１４に記載の疼痛の治療で使用するための化合物。
【請求項１６】
疼痛治療用の医薬品の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用であって、前記治療がさらに、請求項１に記載の第２の化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することを含む、使用。
【請求項１７】
前記治療がさらに、請求項１に記載の第２の化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することから本質的になる、請求項１６に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形；ならびに
（ｉｉ）請求項１に記載の第２の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形
を含む、疼痛の治療で使用するためのキット。
【請求項１９】
医薬剤形（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になる、請求項１８に記載の疼痛で使用するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な薬剤の組合せ物を使用した疼痛の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ｎ−チアゾリル−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド誘導体と第２の薬学的に活性な薬剤との組合せ物の使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の組合せ物の第１成分であるＮ−チアゾリル−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、ＮａＶ１．７ナトリウムチャネルのモジュレーターである。この化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５００３３に開示されており、これはＷＯ２０１０／０７９４４３として公開されている。
【０００３】
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含むすべての興奮性細胞に見られる。ニューロン細胞において、ナトリウムチャネルは、主に、活動電位の迅速な上昇行程を発生させる原因である。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気シグナルの開始および伝播に必須である。したがって、ニューロンの正常な機能には、ナトリウムチャネルの適切で適正な機能が必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能が様々な医学的障害の根底にあると考えられ（遺伝性イオンチャネル障害の一般的な概説に関しては、Ｈｕｂｎｅｒ  Ｃ．Ａ．、Ｊｅｎｔｓｃｈ  Ｔ．Ｊ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１１（２０）：２４３５〜４５（２００２）を参照されたい）、その障害には、癲癇（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５（７）：５８９〜６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９（９）：５７５５〜６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２〜９（２０００））、および疼痛（Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１（１）：５５〜７１（２００４））が含まれる。
【０００４】
現在、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットのファミリーには、少なくとも９種の既知メンバーがある。このファミリーの名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａＶｘ．ｘが含まれる。ＶＧＳＣファミリーは、系統学的に２つのサブファミリーＮａＶ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外のすべて）およびＮａＶ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられている。ＮａＶ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−Ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に抵抗性があるもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−Ｒ）の２群へ機能的に細分することができる。
【０００５】
ますます増加する一連の証拠から、急性、炎症性、および／または神経障害性の疼痛を含む様々な疼痛状態においてＮａｖ１．７が重要な役割を担う可能性があることが示唆されている。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械性および熱性疼痛の閾値の低減、ならびに炎症性疼痛応答の低減または消滅をもたらした（Ｎａｓｓａｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０１（３４）：１２７０６〜１１（２００４））。ヒトでは、神経腫、特に有痛性の神経腫においてＮａｖ１．７タンパク質が蓄積することが示された（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ）、１４４（８）：８０３〜１０（２００２））。Ｎａｖ１．７の機能獲得型変異は、家族性と散発性のどちらも、原発性肢端紅痛症、すなわち、灼熱痛および四肢の炎症を特徴とする疾患（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．、４１（３）：１７１〜４（２００４））、ならびに発作性激痛障害（Ｗａｘｍａｎ、ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．７；６９（６）：５０５〜７（２００７））と結びつけられている。この観察と一致するのは、家族性先端紅痛症の症例において、非選択性ナトリウムチャネル遮断薬のリドカインおよびメキシレチンが症候性の緩和をもたらすことができ（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌら、Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．、１３０：４２９〜４３３）、ＰＥＰＤにおける発作の回数および重症度を抑えるのにカルバマゼピンが有効である（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７〜７４（２００６））という報告である。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割についてのさらなる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能損失突然変異の表現型で見出されている。Ｃｏｘとその共同研究者ら（Ｎａｔｕｒｅ、４４４（７１２１）：８９４〜８（２００６））は、ＳＮＣ９Ａの機能損失突然変異と、先天性無痛症（ＣＩＰ）、すなわち、有痛刺激に対する完全な無関心または非感受性を特徴とする稀な常染色体劣性遺伝障害との間に関連があることを初めて報告した。後続の研究により、ＳＣＮ９Ａ遺伝子およびＣＩＰ表現型の機能損失をもたらすいくつかの異なる突然変異が明らかにされた（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：３１１〜９（２００７）、Ａｈｍａｄら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１；１６（１７）：２１１４〜２１（２００７））。
【０００６】
したがって、ＮａＶ１．７阻害剤は、広範囲の障害、特に疼痛の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
本発明の組合せ物の第２成分は、ギャバペンチンおよびプレガバリンから選択される薬学的に活性な薬剤である。
【０００８】
ギャバペンチン（２−［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸）およびプレガバリン（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）は、カルシウムチャネルのα２−δサブユニットのためのリガンドである。これらは、神経障害性疼痛の治療に有効であることが報告されている。ギャバペンチンは商標名Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎで市販され、プレガバリンは商標名Ｌｙｒｉｃａで市販されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５００３３
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７９４４３
【特許文献３】米国特許第６，１０６，８６４号
【特許文献４】ＷＯ００／３５２９８
【特許文献５】ＷＯ９１／１１１７２
【特許文献６】ＷＯ９４／０２５１８
【特許文献７】ＷＯ９８／５５１４８
【特許文献８】ＷＯ２００８／１１８７５８
【特許文献９】ＷＯ２０１３／１１４２５０
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｕｂｎｅｒ  Ｃ．Ａ．、Ｊｅｎｔｓｃｈ  Ｔ．Ｊ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１１（２０）：２４３５〜４５（２００２）
【非特許文献２】Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５（７）：５８９〜６０２（２００４）
【非特許文献３】Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９（９）：５７５５〜６（２００２）
【非特許文献４】Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２〜９（２０００）
【非特許文献５】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１（１）：５５〜７１（２００４）
【非特許文献６】Ｎａｓｓａｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０１（３４）：１２７０６〜１１（２００４）
【非特許文献７】Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ）、１４４（８）：８０３〜１０（２００２）
【非特許文献８】Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．、４１（３）：１７１〜４（２００４）
【非特許文献９】Ｗａｘｍａｎ、ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．７；６９（６）：５０５〜７（２００７）
【非特許文献１０】Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌら、Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．、１３０：４２９〜４３３
【非特許文献１１】Ｆｅｒｔｌｅｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７〜７４（２００６）
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ、４４４（７１２１）：８９４〜８（２００６）
【非特許文献１３】Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：３１１〜９（２００７）
【非特許文献１４】Ａｈｍａｄら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１；１６（１７）：２１１４〜２１（２００７）
【非特許文献１５】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）
【非特許文献１６】Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）
【非特許文献１７】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）
【非特許文献１８】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）
【非特許文献１９】「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）
【非特許文献２０】「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著、（２００１）
【非特許文献２１】Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）
【非特許文献２２】Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章
【非特許文献２３】Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８
【非特許文献２４】Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇ
【非特許文献２５】ＭｃＭａｈｏｎら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第３章
【非特許文献２６】Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００８、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、５８、１５〜３５
【非特許文献２７】ＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔおよびＧｅｂｈａｒｔ、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第４８章
【非特許文献２８】Ａｚｉｚら、２００９、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ２７、補遺１、３１〜４１
【非特許文献２９】Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２
【非特許文献３０】Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２
【非特許文献３１】Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１
【非特許文献３２】Ｗｏｏｌｆ、２０１０、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２０、３７４２〜３７４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
疼痛を管理する方法を改善する必要性が続いている。ＮａＶ１．７モジュレーターとカルシウムチャネルのα−２δサブユニットの活性モジュレーターとの組合せ物の本明細書に開示するような使用は、より大きな効能；および／または個々の薬剤と比較してより低用量の組合せ物を使用できること；および／または一方の薬剤だけの使用に対する忍容性の向上をもたらす治療レジメンを提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様Ａ１において、本発明は、疼痛の治療方法を提供する。
【００１３】
第１の実施形態Ａ１Ｅ１において、本発明は、疼痛の治療を必要とする個体に、治療有効量の式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2016029033.tif 000002
の化合物または薬学的に許容できるその塩（式中、−Ｙは、−Ｃｌまたは−ＣＦ３である）を投与することを含む疼痛の治療方法であって、前記方法は、治療有効量の、ギャバペンチンおよびプレガバリンから選択される第２の薬学的に活性な化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することをさらに含む、治療方法を提供する。
【００１５】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ２において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにギャバペンチンおよびプレガバリンから選択される第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩の投与から本質的になる実施形態Ａ１Ｅ１の方法を提供する。
【００１６】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ３において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＡ）または薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ａ１Ｅ１またはＡ１Ｅ２の方法を提供する。
【００１７】
【化２】
2016029033.tif 000003
【００１８】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ４において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＢ）または薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ａ１Ｅ１またはＡ１Ｅ２の方法を提供する。
【００１９】
【化３】
2016029033.tif 000004
【００２０】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ５において、本発明は、第２の薬学的に活性な化合物が、ギャバペンチンまたは薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ａ１Ｅ１、Ａ１Ｅ２、Ａ１Ｅ３、およびＡ１Ｅ４のいずれか１つの方法を提供する。
【００２１】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ６において、本発明は、第２の薬学的に活性な化合物が、プレガバリンまたは薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ａ１Ｅ１、Ａ１Ｅ２、Ａ１Ｅ３、およびＡ１Ｅ４のいずれか１つの方法を提供する。
【００２２】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ７において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物が、同時に投与される、実施形態Ａ１Ｅ１、Ａ１Ｅ２、Ａ１Ｅ３、Ａ１Ｅ４、Ａ１Ｅ５、およびＡ１Ｅ６のいずれか１つの方法を提供する。
【００２３】
さらなる一実施形態Ａ１Ｅ８において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物が、単一の医薬剤形として一緒に投与される、実施形態Ａ１Ｅ７の方法を提供する。
【００２４】
さらなる一態様Ａ２において、本発明は、薬学的に活性な薬剤の組合せ物を提供する。
【００２５】
第１の実施形態Ａ２Ｅ１において、本発明は、実施形態Ａ１Ｅ１もしくはＡ１Ｅ２で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩を含む組合せ物を提供する。
【００２６】
さらなる一実施形態Ａ２Ｅ２において、本発明は、
ギャバペンチンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
プレガバリンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ギャバペンチンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
プレガバリンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩
から選択される実施形態Ａ２Ｅ１による組合せ物を提供する。
【００２７】
さらなる一態様Ａ３において、本発明は、医薬剤形を提供する。
【００２８】
第１の実施形態Ａ３Ｅ１において、本発明は、実施形態Ａ１Ｅ１、Ａ１Ｅ２、Ａ１Ｅ３、Ａ１Ｅ４、Ａ１Ｅ５、およびＡ１Ｅ６のいずれか１つで定義したとおりの式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩；ならびに１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形を提供する。
【００２９】
さらなる一実施形態Ａ３Ｅ２において、本発明は、医薬品として使用するための実施形態Ａ３Ｅ１による医薬剤形を提供する。
【００３０】
さらなる一実施形態Ａ３Ｅ３において、本発明は、疼痛の治療で使用するための実施形態Ａ３Ｅ１またはＡ３Ｅ２による医薬剤形を提供する。
【００３１】
さらなる一態様Ａ４において、本発明は、疼痛の治療で使用するための、実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩であって、前記治療は、実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの第２の薬学的に活性な化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することをさらに含む、上記化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３２】
さらなる一実施形態Ａ４Ｅ１において、本発明は、前記治療がさらに、実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの第２の化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することから本質的になる、態様Ａ４による疼痛の治療で使用するための化合物を提供する。
【００３３】
さらなる一態様Ａ５において、本発明は、疼痛の治療で使用するための、実施形態Ａ２Ｅ１もしくはＡ２Ｅ２で定義したとおりの組合せ物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３４】
さらなる一態様Ａ６において、本発明は、疼痛治療用の医薬品の製造のための、実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用であって、前記治療は、実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの第２の薬学的に活性な化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することをさらに含む、使用を提供する。
【００３５】
さらなる一実施形態Ａ６Ｅ１において、本発明は、態様Ａ６による化合物の使用を提供するものであり、ここで、治療はさらに、請求項１に記載の第２の化合物または薬学的に許容できるその塩を別個、逐次的または同時に投与することから本質的になる。
【００３６】
さらなる一態様Ａ７において、本発明は、疼痛治療用の医薬品の製造のための、実施形態Ａ２Ｅ１もしくはＡ２Ｅ２で定義したとおりの組合せ物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３７】
さらなる一態様Ａ８において、本発明は、
（ｉ）実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形；ならびに
（ｉｉ）実施形態Ａ１Ｅ１で定義したとおりの第２の薬学的に活性な化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形
を含む、疼痛の治療で使用するためのキットを提供する。
【００３８】
さらなる一実施形態Ａ８Ｅ１において、本発明は、医薬剤形（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になる、態様Ａ８の疼痛で使用するためのキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】高用量のプレガバリンに関する経時的なフリンチ（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）の程度を示すグラフ図である（グループ５）。
【図２】高用量の式（ＩＢ）の化合物に関する経時的なフリンチの程度を示すグラフ図である（グループ３）。
【図３】式（ＩＢ）の化合物およびプレガバリンの高用量の組合せ物に関する経時的なフリンチの程度を示すグラフ図である（グループ７）。
【図４】低用量のプレガバリンに関する経時的なフリンチの程度を示すグラフ図である（グループ４）。
【図５】高用量の式（ＩＢ）の化合物に関する経時的なフリンチの程度を示すグラフ図である（グループ２）。
【図６】式（ＩＢ）の化合物およびプレガバリンの低用量の組合せ物に関する経時的なフリンチの程度を示すグラフ図である（グループ６）。
【図７．１】フェーズ２の間の高用量の組合せ物の対数目盛における事後分布プロットを使用して視覚化した図である。
【図７．２】フェーズ２ａの間の高用量の組合せ物の対数目盛における事後分布プロットを使用して視覚化した図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書では、用語「本発明の組合せ物」は、式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物の組合せ物を指し、本組合せ物としては、
ギャバペンチンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
プレガバリンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ギャバペンチンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
プレガバリンと組み合わせた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
が挙げられる。
【００４１】
用語「治療」、「治療すること」、および同種のものは、姑息的、治癒的、および予防的治療を指す。損傷または病的状態から生じる疼痛の治療の状況では、疼痛の根本的な原因よりむしろ治療されていることが疼痛であるということが理解されよう。
【００４２】
「別個」投与は、２種の薬剤が独立したスケジュールに従って投与される治療レジメンを指す。これには、各薬剤が複数回投与される場合、何回かは一緒に投与し得る可能性が含まれる。
【００４３】
「逐次的」投与は、２種の薬剤が同じスケジュールに従って投与される治療レジメンを指す。
【００４４】
「同時」投与は、２種の薬剤が１回の動作で一緒に投与される治療レジメンを指す。
【００４５】
「式（Ｉ）の化合物、ならびにギャバペンチンおよびプレガバリンから選択される第２の薬学的に活性な化合物、または前記化合物の一方もしくは両方の薬学的に許容できる塩の投与から本質的になる」治療方法は、２種のみの薬学的に活性な薬剤の投与からなる方法を指す。
【００４６】
用語「から本質的になる」は、
式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物の組合せ物；
第２の薬学的に活性な化合物を含む疼痛治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；
第２の薬学的に活性な化合物を含む疼痛治療用の医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用；ならびに
式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的に活性な化合物の医薬剤形のキット
と関連して使用される場合、治療方法に関して直前に述べたことと同じ意味を有する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性の形態で存在する可能性がある。特に、アミノピラゾール部分は、以下の形態の１種または複数で存在する可能性がある。
【００４８】
【化４】
2016029033.tif 000005
【００４９】
このような互変異性体および互変異性体の混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。特定の化合物に対する本明細書の言及は、その化合物および／またはその互変異性体を指すと理解されたい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、酸と一緒になって薬学的に許容できる付加塩を形成することができ、これらの塩は、本発明で使用することができる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００５１】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩も形成することができる。
【００５２】
ギャバペンチンおよびプレガバリンは、酸と塩基のどちらとも一緒になって塩を形成することが報告されている。前述の塩には、対イオンが光学活性な、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである塩が含まれることを当業者なら理解するであろう。
【００５３】
適切な塩についての概説に関しては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンの薬学的に許容できる塩は、次の３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
ｉ）式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、またはプレガバリンを所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、またはプレガバリンの適切な前駆物から酸または塩基不安定性保護基を除去することによる方法、または
ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチンまたはプレガバリンのある塩を他の塩に変換する方法。
【００５５】
３種の反応はすべて、溶液中で一般に実施する。生じた塩を沈殿させ、ろ過で収集してもよいし、溶媒を蒸発させて回収してもよい。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、または薬学的に許容できるそれらの塩は、非溶媒和形態と溶媒和形態のどちらでも存在することができる。用語「溶媒和物」は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、もしくはプレガバリン、または薬学的に許容できるその塩、および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を述べるのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水の場合に使用する。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換され得るものが挙げられ、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、およびｄ６−ＤＭＳＯである。
【００５７】
有機水和物に関して現在許容されている分類系は、孤立部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ  ｈｙｄｒａｔｅｓ）は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接的接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、それらが他の水分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００５８】
溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、水分とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかし、溶媒または水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物と同様に、水／溶媒含有量は、水分および乾燥状態に依存するであろう。このような場合、非化学量論が普通であろう。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンは、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的に、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴付けられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その材料が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴付けられる（「融点」）。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、参照により開示が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０７９４４３として公開されている国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５００３３に開示される方法によって、または類似構造の化合物を調製するために当技術分野で周知の任意の他の方法によって調製することができる。化合物（ＩＡ）はＷＯ２０１０／０７９４４３の実施例７８８であり、化合物（ＩＢ）はそれの実施例１０２９である。
【００６１】
ギャバペンチンおよびプレガバリンは、既知化合物であり、文献に開示された方法で調製することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして入手することができる。この目的にマイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンは、別々にまたは組み合わせて投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与される。本明細書では、用語「賦形剤」は、式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン以外のあらゆる成分を説明するのに使用される。賦形剤の選択は、大抵の場合、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因によって決まる。
【００６４】
本発明の組合せ物の送達に適した医薬組成物およびその調製の方法は、当業者には容易に理解できるものと予想される。このような組成物およびその調製の方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見ることができる。
【００６５】
適切な投与様式としては、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、および眼／耳経由の投与が挙げられる。式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンが別々に投与される場合、それらは様々な経路で投与することができる。
【００６６】
前述の投与様式に適した製剤は、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物は、経口投与することができる。経口投与には、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものがあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することができる。経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、卵形剤、噴霧剤などの固形製剤、液体製剤、ならびに頬／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【００６８】
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として使用することができ、一般に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、例えば、サシェからの固体の再構成によって調製することができる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物はまた、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形において使用することができる。
【００７０】
錠剤剤形に関しては、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より一般に、剤形の５重量％から６０重量％で作製することができる。この薬物に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占める。
【００７１】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥させた一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【００７２】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【００７３】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、および風味マスキング剤が挙げられる。
【００７４】
例示的な錠剤は、薬物を約８０％まで、結合剤を約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤を約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤を約２重量％〜約１０重量％、滑沢剤を約０．２５重量％〜約１０重量％含有する。錠剤ブレンドを、直接、またはローラーで圧縮して、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは融解式粒状化、融解凍結化、または押出成形化した後、錠剤化することができる。最終製剤は、１層または複数層で構成することができ、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）に論じられている。
【００７５】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適切な放出技術の詳細は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著、（２００１）に見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物はまた、血流中、筋肉中、または内部器官中に直接投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００７７】
非経口製剤は、一般に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨが３〜９）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、これらは、より適切には、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化して、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルと共に使用することができる。
【００７８】
滅菌条件下、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的製薬技術を使用して容易に実施することができる。
【００７９】
非経口溶液の調製において使用する式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンの溶解性は、溶解促進剤を取り入れるなど、適切な製剤技術を使用することで増大させることができる。非経口投与用製剤は、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物を、有効化合物の調節放出を提供する埋込みデポ剤として投与するために、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化することができる。このような製剤の例としては、薬物をコーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚的または経皮的に投与することができる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、埋め込み剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤、およびマイクロエマルジョン剤が挙げられる。また、リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を取り入れてもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００８１】
局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物はまた、一般に、乾燥粉末用吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドでの混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生する電気流体力学法を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【００８３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または有効物の分散、可溶化、もしくは拡張放出に適した代替試剤、溶媒としての噴霧剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む、式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、もしくはプレガバリン、またはそれらの組合せ物の溶液または懸濁液を含有する。
【００８４】
乾燥粉末または懸濁製剤での使用の前に、薬物製品を、吸入による送達に適した大きさに微小化する（一般に５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル法、フルイドベッドジェットミル法、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセス法、高圧ホモジナイズ法、または噴霧乾燥法などの任意の適切な粉砕法によって実現することができる。
【００８５】
吸入器または注入器において使用されるカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤、およびカートリッジ剤は、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【００８６】
電気流体力学法を使用して細かい霧を生成するアトマイザーで使用される適切な溶液製剤は、１回の操作につき式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、またはプレガバリンを１μｇ〜２０ｍｇ含有することができ、操作量は、１μｌ〜１００μｌの範囲で変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８７】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明のこれらの製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【００８８】
乾燥粉末用吸入器およびエアロゾルの場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、一般に、式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、またはプレガバリンを１μｇ〜１００ｍｇ含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられている。１日当たりの全用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これは、単回量で、または、より一般には、１日を通しての分割量として投与することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物を、例えば、坐薬、膣坐薬、殺菌剤、膣内リング、または浣腸の形で直腸または経膣投与することができる。カカオ脂は従来の坐薬基剤であるが、様々な代替品を適宜使用することができる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリン、またはそれらの組合せ物はまた、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水において微細化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）の埋め込み剤、カシェ剤、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソームなどの粒状または小胞状システムが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に取り入れてもよい。こうした製剤はまた、イオン導入法によって送達することができる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物、ギャバペンチン、およびプレガバリンは、前述の投与様式のいずれかで使用する際、その溶解性、溶出速度、風味マスキング、生体利用能、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶な巨大分子体と組み合わせることができる。
【００９２】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路にとって一般に有用であることが分かっている。包接複合体と非包接複合体のどちらも使用することができる。薬物との直接複合体化の代わりに、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的には、α、β、およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、これらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【００９３】
ヒト患者への投与では、式（Ｉ）の化合物の総１日用量は、典型的には、１００ｍｇ〜３ｇなどの１０ｍｇ〜５ｇ、例えば２５０ｍｇ〜２ｇの範囲にあるが、もちろん投与様式および効果に依存する。ギャバペンチンの総１日用量は、典型的には、５００ｍｇ〜２．５ｇなどの２００ｍｇ〜３ｇ、例えば９００ｍｇ〜１．８ｇの範囲にある。プレガバリンの総１日用量は、典型的には、１５０ｍｇ〜７５０ｍｇなどの５０ｍｇ〜１ｇ、例えば３００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与では、総１日用量として３００ｍｇ〜２ｇの式（Ｉ）の化合物および７５０ｍｇ〜２ｇのギャバペンチンまたは１５０ｍｇ〜６００ｍｇのプレガバリンが必要とされる可能性がある。
【００９４】
総１日用量は、単回量または分割量で投与することができ、医師の裁量で本明細書に示される典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与用量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づくものである。幼児や高齢者など、体重がこの範囲に入らない対象に関しては、用量は医師により容易に決定できる。
【００９５】
本発明の組合せ物が適用される障害としては、疼痛が挙げられる。疼痛は、急性か慢性のどちらかである可能性があり、加えて中枢由来および／または末梢由来の疼痛であり得る。疼痛は、神経障害性および／または侵害受容性および／または炎症性のもの、例えば、身体系または内臓系に影響を与える疼痛、ならびに複数の系に影響を与える機能障害性疼痛などがあり得る。
【００９６】
生理学的な疼痛は、外部環境からの有害になり得る刺激からの危険を警告するように設計された、重要な防御機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特定のセットにより機能し、有害刺激によって末梢の伝達機序を介して活性化される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章を参照されたい）。これらの感覚神経線維は、侵害受容器として知られており、特徴的には、伝達速度が遅い、小さな直径の軸索であり、この感覚神経線維には、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）の２つの主要なタイプがある。侵害受容器は、有害刺激の強度、継続時間、および特質と（その組織分布的に構成された脊髄への投影によって）刺激の位置をコード化する。侵害受容器インプットによって産生される活性は、後角における複雑なプロセシングの後で、直接的に、または脳幹中継核を介して、基底腹側視床に次いで皮質上へ伝えられ、そこで疼痛の感覚が発生する。
【００９７】
疼痛は、一般に、急性または慢性として分類され得る。急性疼痛は、急に始まり、短時間である（通常１２週以下）。これは通常、常にではないが、明確な損傷のような特定の原因に関連しており、しばしば鋭敏で重篤であり、外科手術、歯の治療、筋挫傷、または捻挫などの多数の原因から生じることがある。急性疼痛は、一般に、持続的な心理学的応答を生じない。疾患または外傷により、実質的な損傷が身体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性が変化して、末梢（損傷付近で局所的に）および侵害受容器が終結する中枢において増感が生じるようになる。これらの効果は、疼痛感覚の上昇をもたらす。急性疼痛では、これらの機序が、修復プロセスが起こることをより可能にし得る防御行動を促進させるのに有用であり得る。通常の予測は、損傷が治癒したらすぐに、その感受性は正常に復帰するというものであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、この過敏性が治癒プロセスのずっと後にも続き、神経系の損傷、または適応不良および異常活性と関連する変化によることが多い（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。したがって、慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には３カ月より長く続き、重大な精神的および感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性糖尿病性神経障害またはヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛、および慢性術後疼痛であるが、どの系にも影響を与えるいずれの慢性疼痛状態、例えば、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）により記載されているものなども含まれ得る（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇから自由にダウンロード可能な公表物）。
【００９８】
臨床症状の疼痛が存在するのは、不快で異常な感受性が患者の症状の中で主になるときである。患者は、きわめて異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。そのような症状には、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であり得る自発痛；２）有害刺激に対する過剰な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害な刺激によって産生される疼痛（異痛症）が含まれ得る（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、似た症状を有する場合があるが、その根底にある機序は異なる場合があり、それ故、様々な治療方針が必要になる場合がある。急性または慢性とは別に、疼痛はまた、次のものに広く分類することができる：身体系もしくは内臓系に影響を与え、炎症性（組織損傷および免疫細胞浸潤に関連）の可能性がある侵害受容性疼痛；または神経障害性疼痛。
【００９９】
侵害受容性疼痛は、強烈な熱的、機械的、または化学的刺激が侵害受容器と呼ばれる末梢神経線維の亜集団によって検出されることでプロセスとして明確にされ得、組織損傷によって、または損傷を引き起こす可能性がある強烈な刺激によって誘発され得る。疼痛の求心性神経は、損傷部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その末端レベルにある脊髄中のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上昇して脳へ中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。有髄のＡデルタ線維は、迅速に伝播し、鋭い刺痛の感覚の原因となり、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝播し、鈍痛または疼く痛みを伝える。中等度から重度の急性で侵害受容性の疼痛は、筋挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞、および急性膵炎に由来する疼痛、術後疼痛（あらゆるタイプの外科手技に続く疼痛）、外傷後疼痛、痛風に関連した疼痛、癌性疼痛、および背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓疼痛）または癌治療に関連した疼痛（例えば、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答）などの慢性疼痛であり得る。背部痛は、椎間板のヘルニアもしくは破損、または腰脊椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群、もしくは後縦靭帯の異常による可能性がある。背部痛は、自然に解消される場合もあるが、ある患者では、１２週以上続き、著しく衰弱させ得る慢性の病態になる。
【０１００】
侵害受容性疼痛はまた、炎症状態と関係がある場合がある。炎症プロセスは、組織傷害または生体異物の存在に応答して活性化されて腫脹および疼痛をもたらす、複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（ＭｃＭａｈｏｎら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第３章）。疼痛を伴う一般的な炎症状態は、関節炎である。ほぼ２７００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推測されており（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００８、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、５８、１５〜３５）；ほとんどの変形性関節症患者は、付随する疼痛のために診察を求める。関節炎は、心理社会的機能および身体機能に有意な影響を及ぼし、晩年における身体障害の主な原因となることが知られている。リウマチ性関節炎は、主として末梢滑膜性関節に影響を与える、免疫介在性の慢性炎症性多発性関節炎疾患である。これは、先進諸国で最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、疼痛の主な原因である。
【０１０１】
内臓由来の侵害受容性疼痛に関して、内臓疼痛は、胸部、骨盤、または腹部器官の侵害受容器の活性化から生じる（ＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔおよびＧｅｂｈａｒｔ、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第４８章）。これには、生殖器官、脾臓、肝臓、胃腸管、尿管、気道構造、心臓血管系、および腹腔内に含まれる他の臓器が含まれる。したがって、内臓疼痛は、このような臓器の状態に関連した疼痛、例えば、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、腎仙痛、過敏性腸症候群、子宮内膜症、および月経困難症などを指す（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇから入手可能）。現在、内臓疼痛状態に対する神経障害の寄与（中枢変化または神経傷害／損傷のどちらかによる）の可能性はよく理解されていないが、ある種の状態に影響を及ぼしている可能性がある（Ａｚｉｚら、２００９、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ２７、補遺１、３１〜４１）。
【０１０２】
神経障害性疼痛は、現在、体性感覚系に影響を与える病変または疾患の直接的結果として生じる疼痛と定義されている。神経傷害は、外傷および疾患によって引き起こされる可能性があることから、用語「神経障害性疼痛」には、様々な原因の多くの障害が含まれる。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛および慢性アルコール中毒に関連した疼痛、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇、およびビタミン欠乏症があるが、これらだけに限らない。神経障害性疼痛が病理学的であるのは、それに防御的な役割がないからである。それは、しばしば、元の原因が消失したかなり後でも存在し、通常は数年間続いて、患者の生命の質を有意に低下させる（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患の患者の間でもしばしば異質であるので、治療が困難である（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。それらには、連続的であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏症（有害刺激への感受性の増加）および異痛症（通常は無害な刺激への感受性）などの発作性または異常な誘発痛が含まれる。
【０１０３】
いくつかのタイプの疼痛は複数の病因を有することから、複数の領域で分類され得、例えば、背部痛、癌性疼痛、さらには片頭痛には、侵害受容性の要因と神経障害性の要因のどちらも含まれ得ることに留意すべきである。
【０１０４】
同様に他のタイプの慢性疼痛も、おそらくあまりよく理解されていないが、侵害受容性または神経障害性の簡易定義では容易に定義できない。このような状態は、特に線維筋痛症および慢性局所疼痛症候群を含み、大抵の場合、機能障害性疼痛状態、例えば、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群として説明（Ｗｏｏｌｆ、２０１０、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２０、３７４２〜３７４４）されるが、慢性疼痛状態の分類に含まれる（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇから入手可能）。
【０１０５】
本発明の組合せ物は、場合により１種または複数のさらなる薬理学的に有効な化合物と組み合わせて使用してもよい。このような組合せから、患者のコンプライアンス、投与の容易さ、および相乗活性を含めたさらなる著しい利益がもたらされる可能性がある。
【０１０６】
下記の組合せにおいて、本発明の組合せ物を、別の治療剤または薬剤と組み合わせて、同時、逐次的または別個に投与することができる。
【０１０７】
有用なさらなる薬理学的に有効な薬剤として、次のものから選択される１種または複数の薬剤が挙げられる：
・選択的Ｎａｖ１．３チャネルモジュレーター、例えばＷＯ２００８／１１８７５８に開示される化合物など；
・選択的Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーター、例えばＷＯ２０１３／１１４２５０に開示される化合物など；
・選択的Ｎａｖ１．９チャネルモジュレーター；
・複数のＮａｖチャネルで活性を調節する化合物、例えば、ブピバカイン、カルバマゼピン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、またはフェニトインなどの非選択性モジュレーター；
・神経成長因子（ＮＧＦ）シグナル伝達の任意の阻害剤、例えば、ＮＧＦに結合し、ＮＧＦの生物学的活性、および／もしくはＮＧＦシグナル伝達により媒介される下流経路を阻害する薬剤（例えばタネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬もしくはｐ７５拮抗薬、またはＮＧＦ刺激によるＴｒｋＡもしくはＰ７５シグナル伝達に関する下流のシグナル伝達を阻害する薬剤など；
・神経栄養経路の阻害剤、こうした阻害は、次のものによって実現される：（ａ）神経成長因子（ＮＧＦ）（例えば、タネズマブ、ファシヌマブ、もしくはフルラヌマブ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）もしくはニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）に、または前述のニューロトロフィン（例えば可溶性Ｐ７５）の２つ以上に結合する薬剤；または（ｂ）ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、ＴｒＫＣ、もしくはＰ７５のうちの１種もしくは複数において、オルソステリック部位、アロステリック部位にある受容体機能を阻害し、または受容体の触媒活性の阻害による薬剤；
・エンドカンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害性またはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）活性を有する化合物など；
・鎮痛剤、特にパラセタモール；
・オピオイド鎮痛剤、例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、またはペンタゾシンなど；
・特定の細胞内経路を優先的に刺激するオピオイド鎮痛剤、例えば、ＴＲＶ１３０などの、βアレスチンのリクルートメントに対向するものとしてのＧタンパク質；さらなる薬理作用を有するオピオイド鎮痛剤、例えば、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害（ＮＲＩ）活性を有するもの、例えばタペンタドール；セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害（ＳＮＲＩ）活性を有するもの、例えばトラマドール；またはノシセプチン受容体（ＮＯＰ）作動活性を有するもの、例えばＧＲＴ６００５など；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、非選択性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、もしくはゾメピラック；またはＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、マバコキシブ、もしくはパレコキシブ；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；
・ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素タイプ１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤；
・鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなど；
・ベンゾジアゼピン結合部位経由で介在される広範なサブタイプの調節効果を有するＧＡＢＡＡモジュレーター、例えば、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、クロナゼパム、またはクロバザムなど；
・有害作用が低減された、ベンゾジアゼピン結合部位経由で介在されるサブタイプ選択的な調節効果、例えば鎮静を有するＧＡＢＡＡモジュレーター、例えば、ＴＰＡ０２３、ＴＰＡ０２３Ｂ、Ｌ−８３８，４１７、ＣＴＰ３５４、またはＮＳＤ７２など；
・バルビツレートなどの、受容体上の代替結合部位を介して作用するＧＡＢＡＡモジュレーター、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタルビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、もしくはチオペンタール；アルファキサロン、アルファドロン、もしくはガナキソロンなどの神経ステロイド；エチホキシンなどのβ−サブユニットリガンド；またはガボキサドールなどのδ−選好性リガンド；
・ＧｌｙＲ３作動薬または正のアロステリックモジュレーター；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキサロン（ｍｅｔａｘｏｌｏｎｅ）、メトカルバモール、またはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬などの、グルタミン酸受容体拮抗薬または負のアロステリックモジュレーター、例えば、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミン、もしくはメマンチン；またはｍＧｌｕＲ拮抗薬もしくはモジュレーター；
・α−アドレナリン作動薬、例えば、クロニジン、グアンファシン、またはデクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）など；
・β−アドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロールなど；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、例えば、アプレピタントまたはマロピタントなど；
・ムスカリン拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、バレニクリン、またはニコチンなど；
・一過性受容器電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）受容体作動薬（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはカプサイシン）または拮抗薬（例えば、カプサゼピンまたはマバトラップ）；
・一過性受容器電位Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体作動薬（例えば、シンナムアルデヒドまたはカラシ油）または拮抗薬（例えば、ＧＲＣ１７５３６またはＣＢ−６２５）；
・一過性受容器電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）受容体作動薬（例えば、メントールまたはイシリン）または拮抗薬；
・一過性受容器電位Ｖ３（ＴＲＰＶ３）受容体作動薬または拮抗薬（例えばＧＲＣ−１５３００）；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンなど；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなど；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬；
・ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、またはバルデナフィルなど；
・α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、ガバペンチンエナカルビル、またはプレガバリンなど；
・セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）、例えば、セルトラリン、ジメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなど；
・ＮＲＩ、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジンなど、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
・ＳＮＲＩ、例えば、ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなど；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロートンなど；
・ＫＣＮＱ／Ｋｖ７の開口薬もしくは正のモジュレーター（例えば、レチガビンもしくはフルピルチン）などのカリウムチャネル開口薬もしくは正のモジュレーター、Ｇタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫ）、カルシウム活性化カリウムチャネル（Ｋｃａ）、またはサブファミリーＡ（例えば、Ｋｖ１．１）、サブファミリーＢ（例えば、Ｋｖ２．２）、もしくはサブファミリーＫ（例えば、ＴＡＳＫ、ＴＲＥＫ、もしくはＴＲＥＳＫ）のメンバーなどのカリウム電位開口型チャネル；
・Ｐ２Ｘ３受容体拮抗薬（例えば、ＡＦ２１９）、またはＰ２Ｘ２／３異型受容体などの、受容体サブユニットのうちの１つとしてＰ２Ｘ３サブユニットを含有する受容体の拮抗薬；
・ＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｎ型）、例えば、ジコノチドなど；ならびに
・エトスクシミドなどのＣａＶ３．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｔ型）。
【０１０８】
本発明の化合物の代謝速度を低下させて、患者への曝露を増大させる、１種または複数の別の治療剤と一緒にした本発明の組合せ物もまた本発明の範囲内に含まれる。このような方法で曝露を増大させることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効能を高める、またはブースティングされていない用量と同じ効能を実現するのに必要な用量を低減させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ  ３Ａ４によって行われる酸化プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合を含む。したがって、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるために使用され得る薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソフォームの阻害剤として作用し得るものがある。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームとしては、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が挙げられるが、これらだけに限らない。ＣＹＰ  ３Ａ４を阻害するために使用され得る適切な薬剤としては、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド、およびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが挙げられる。
【０１０９】
少なくとも１種の医薬組成物が式（Ｉ）の化合物を含有し、少なくとも１種の医薬組成物がガバペンチンまたはプレガバリンを含有する２種以上の医薬組成物を、この組成物の同時投与に適したキットの形で都合よく組み合わせ得ることが、本発明の範囲に含まれる。したがって、本発明のキットは、少なくとも１種の医薬組成物が式（Ｉ）の化合物を含有し、少なくとも１種の医薬組成物がガバペンチンまたはプレガバリンを含有する２種以上の別個の医薬組成物と、前記組成物を別個に保持するための容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットなどの手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口剤形および非経口剤形を投与すること、別個の組成物を異なる投与間隔で投与すること、または別個の組成物を相互に用量調整することに特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは、一般に、投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）を備えてもよい。
【実施例】
【０１１０】
マウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ評価
動物：投与日の体重が２７〜３６ｇの雄のＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）を、１ケージにつき５匹収容した。動物は、食物および水に自由に近づけ、１２：１２時間の明所／暗所スケジュールで維持した。
【０１１１】
化合物および投与溶液：式（ＩＢ）の化合物およびプレガバリンを、０．５％メチルセルロースにおける溶液として製剤化した。高用量組合せ物および低用量組合せ物を、０．５％メチルセルロースにおいて共に製剤化して、経口投与用の単一懸濁液にした。化合物は、１０ｍＬ／ｋｇで経口摂取により投与した。
【０１１２】
実験手順：動物は、自動痛覚分析器（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｙａｋｓｈら、２００１）を使用して、２．５％ホルマリン溶液（生理食塩水中に２０μｌ）注射に対する足の運動応答について試験した。この装置は、磁気検出システムを使用して、フリンチ（ｆｌｉｎｃｈ）として定義される足の動きを測定する。ホルマリン注射の６０分前、小さな金属バンドをマウスの左後足に付け、その直後に個々の円形試験室に入れた（セッション毎にマウス４匹）。ホルマリン注射の２時間前、マウスに試験化合物を経口投与した。実験を開始するために、マウスの左後足背面に２．５％ホルマリン２０μｌを皮下注射し、試験室に入れた。次いで、機器により、１分区切りでカウントされる速足の動きを６０分間連続して記録した。
【０１１３】
治療グループを、すべての日および試験室にわたって治療のバランスを保つように割り当てた。
【０１１４】
フリンチを６０分観察してすぐに、マウスを安楽死させ、式（ＩＢ）の化合物およびプレガバリンのレベルを生物分析するために血液および脳組織を取り出した。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
除外動物：ホルマリン注射が不完全だったため、ビヒクルグループと式（ＩＢ）の化合物３０ｍｇ／ｋｇグループの両方から１匹のマウスを除外した。フリンチ研究の間に金属の足バンドが落下したため、式（ＩＢ）の化合物１００ｍｇ／ｋｇグループから１匹のマウスを除外した。試験化合物の用量を一部しか投与していなかったため、プレガバリン３０ｍｇ／ｋｇグループから１匹のマウスを除外した。
【０１１７】
データ分析：特定の時間間隔またはフェーズに関して、フリンチ回数の合計をカウントした。この研究で集計したフェーズは、次のとおりであった：
フェーズ１：０〜９分
フェーズ２：１０〜６０分
フェーズ２ａ：１０〜４０分
【０１１８】
フリンチのイベントを自動痛覚分析器（Ｙａｋｓｈら、２００１）で自動的に記録し、各フェーズのフリンチ回数の合計を自動的に計算した。各実験グループの結果を、以下の表２．１〜２．７に記した。
【０１１９】
【表２−１】
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【０１２０】
【表２−２】
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【０１２１】
【表２−３】
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【０１２２】
【表２−４】
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【０１２３】
【表２−５】
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【０１２４】
【表２−６】
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【０１２５】
【表２−７】
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【０１２６】
高用量組合せ物と低用量組合せ物の両方のフリンチの時間的経過を示すグラフをそれぞれ図１〜３および４〜６に示している。
【０１２７】
各フェーズ内のフリンチ回数の合計は、実験日を考慮に入れて、線形モデルを使用して対数目盛で別々に分析した。平均、差、９５％信頼区間、およびｐ値を使用して、個々の治療の比較を行い、集計した。高用量のフェーズ２およびフェーズ２ａのフリンチ回数の合計に関する結果は、統計的に有意な相加効果が見らており、対数目盛における治療手段の事後分布プロットを使用して、図７．１および７．２に視覚化した。
【０１２８】
結果：
高用量組合せ物は、フェーズ２およびフェーズ２ａにおいて有意な相加効果をもたらした（ｐ＜０．０１）。フェーズ２では、式（ＩＢ）の化合物１００ｍｇ／ｋｇ、プレガバリン３０ｍｇ／ｋｇ、および組合せ投与により、フリンチがそれぞれ３０％、４０％、および６９％減少した。フェーズ２ａでは、式（ＩＢ）の化合物１００ｍｇ／ｋｇ、プレガバリン３０ｍｇ／ｋｇ、および組合せ投与により、フリンチがそれぞれ３６％、３８％、および７４％減少した。
【０１２９】
ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ評価
プレガバリンおよびＮａｖ１．７遮断の組合せ効果を、臨床上の疼痛研究において調査することもできる。臨床研究では、健常なボランティアまたは患者における探索的疼痛エンドポイントでの一方または両方の薬剤の単回または複数回投与を調査することができる。臨床研究はまた、疼痛患者集団において、例えば、並行グループ間クロスオーバーまたはランダム化治療中止研究計画を使用して行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
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