(57)【要約】【課題】安全で安価な食品由来の抗認知症用組成物を提供する。【解決手段】本発明の抗認知症用組成物は、サンショウ果皮を含有することを主要な特徴とする。なお、サンショウ果皮の中でも粉サンショウの使用が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンショウ果皮を含有する抗認知症用組成物。
【請求項２】
サンショウ果皮が、粉サンショウである請求項１に記載の抗認知症用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンショウ果皮を有効成分とする抗認知症用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２１世紀に入って、先進国では高齢化が進行しており、特に我が国では２０２０年には４人に１人が高齢者となると予想されている。高齢化社会においては、高齢者の生活の質の向上、社会福祉費用の増加を防ぐ等の観点から、高齢者の健康維持が求められている。
【０００３】
高齢者に多い病気の中でも、アルツハイマー型認知症は、認知機能の低下、人格の変化を主な症状とする疾患であり、介護による家族崩壊や徘徊による人身事故等社会に与える影響が大きく、大きな問題となっている。
【０００４】
アルツハイマー型認知症には、認知機能の一時的な改善をもたらすことができるドネペジル塩酸塩（一般名、特許文献１を参照。）などの薬剤が開発され、使用されている。ただ、これらの薬剤は、認知症を根本的に治療するものではなく、認知症の悪化を抑制できるに過ぎなかった。また、これらの薬剤は、食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢、発疹、掻痒感などの副作用が生じることが多かった。さらに、これらの薬剤は高価であり、長期間にわたって使用しなければならないため、医療費等の社会福祉費用を増加させていた。
【０００５】
そこで、薬剤ではなく、日常の摂取する食品によって、認知症の進行を抑制することが注目されており、シークワーサーに含まれる抗認知症成分ノビレチン（非特許文献１を参照。）やローヤルゼリー（非特許文献２を参照。）等が研究されている。
【０００６】
さて、サンショウは、うなぎの蒲焼などの食品に対して香りや風味づけなどの作用があり、我が国では薬味として長く利用された安全な食品である（非特許文献３を参照。）。しかし、このサンショウが優れた認知症予防効果を備えていることについては未だ知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２５７８４７５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】"ノビレチンとは"、 [online]、東北大学、 [平成２６年６月２０日検索]、 インターネット<URL: http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/nobiletin.html>
【非特許文献２】"ローヤルゼリーとは"、 [online]、東北大学、[平成２６年６月２０日検索]、 インターネット<URL: http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/royal.html>
【非特許文献３】"サンショウ"、 [online]、Wikipedia 、[平成２６年６月２０日検索]、 インターネット<URL: http://ja.wikipedia.org/wiki/サンショウ>
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、安全で安価な食品由来の抗認知症用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の抗認知症用組成物はサンショウ果皮を含有することを主要な特徴とする。なお、サンショウの中でも粉サンショウの使用が好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の抗認知症用組成物は、我が国において昔から栽培され、香辛料として使用されてきたサンショウ果皮を有効成分として含んでいる。そのため、本発明の抗認知症用組成物は、安全で安価であり、サンショウの新たな用途開発によってサンショウの栽培やその加工に関わる産業をより発展させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、体重推移を群ごとに示すグラフである。
【図２】図２は、体重推移を群ごとに示す表である。
【図３】図３は、体重推移を個体ごとに示す表である。
【図４】図４は、潜時を群ごとに示すグラフである。
【図５】図５は、潜時と移動距離とを群ごとに示す表である。
【図６】図６は、潜時を個体ごとに示す表である。
【図７】図７は、移動距離を群ごとに示すグラフである。
【図８】図８は、移動距離を個体ごとに示す表である。
【図９】図９は、逃避潜時の経時変化を群ごとに示すグラフである。
【図１０】図１０は、逃避潜時の経時変化を群ごとに示す表である。
【図１１】図１１は、逃避潜時の経時変化を個体ごとに示す表である。
【図１２】図１２は、歩幅の経時変化を群ごとに示すグラフである。
【図１３】図１３は、歩幅の経時変化を群ごとに示す表である。
【図１４】図１４は、歩幅の経時変化を個体ごとに示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の抗認知症用組成物は、サンショウ果皮を含有するものである。そこで、本発明の抗認知症用組成物を構成するサンショウ果皮などの詳細について以下に説明する。
【００１４】
（１）サンショウ果皮
サンショウ果皮を採取するサンショウには、ミカン科サンショウ属（Zanthoxylum）の植物であれば特に限定することなく使用できる。具体的には、サンショウ（サンショウ、Zanthoxylum piperitum DC）、アサクラザンショウ（Z.piperitum DC.var.inerme Makino）、イヌザンショウ（青椒、青花椒：Z.schinifolium Sieb.et Zucc.）、ホワジョウ（花椒：Z.bungeanum Maxim.）などが例示できる。中でも、食品に一般的に使用されており、品質に優れ、安全性の高いサンショウ、アサクラザンショウが好ましく、和歌山県の特産品である品種名ブドウザンショウがより好ましい。
【００１５】
サンショウ果皮としては、サンショウ果皮を含んでいれば特に限定することなく使用することができるが、中でも、成熟果実から種子をできるだけ除いた果皮が好ましく、それを乾燥した成熟果実の乾燥果皮がより好ましい。
【００１６】
また、このサンショウ果皮は、サンショウの果皮等をそのまま使用してもよいが、サンショウ果皮と後述する他の成分との混合し易さなどを考慮して、公知の方法、すなわち、すり鉢、石臼、ボールミル等により粉末状に加工してから使用するほうが好ましい。中でも、効率がよいことから、ボールミル等の機械的粉砕機によって粉砕したものが好ましい。
【００１７】
サンショウ果皮の具体例としては、成熟サンショウ果実の乾燥果皮の粉砕物である「粉サンショウ」、乾燥未熟サンショウ果実全体の粉砕物である「乾燥実サンショウ粉末」、又は乾燥サンショウ葉、枝、若しくはこれらの混合物の粉砕物である「乾燥葉サンショウ粉末」が挙げられる。中でも、乾燥果皮の重量費が大きいため、「粉サンショウ」が好ましい。
【００１８】
なお、1回当たりのサンショウ果皮の服用量及びこれを含有する抗認知症用組成物の服用量は、使用するサンショウ果皮の種類や抗認知症用組成物中のサンショウ果皮の含有量、認知症患者の年齢、性別、症状に応じて自由に設定することができる。例えば、粉サンショウを使用する場合、その服用量は300〜1200mg/1日が好ましい。
【００１９】
（２）その他の成分
本発明の抗認知症用組成物は、サンショウ果皮に加えて、食味や食感を向上させるため、最終製品である抗認知症用組成物の形態（液体、固体など）に合わせて、公知の物質やその混合物を使用してもよい。
【００２０】
例えば、抗認知症用組成物が液剤のような液体製剤である場合には、水、緩衝液、液体甘味料、及びこれらの混合物が使用できる。
【００２１】
また、抗認知症用組成物が、トローチ剤、チュアブル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、散剤等のように固体製剤である場合には、ブドウ糖、乳糖、コーンスターチ等の糖類、カラギナン、キサンタンガム、アラビアガム、ペクチン等の増粘性多糖類、ステアリン酸マグシウム、タルク等の無機物、及びこれらの混合物が使用できる。なお、抗認知症用組成物を公知のカプセルに詰めてカプセル剤として使用してもよい。
【００２２】
さらに、抗認知症用組成物が、キャンディー、キャラメル、グミ、チューインガム、飴等の食品の場合には、砂糖、水飴、ゼラチン、ガムベース等の食品原料、及びこれらの混合物が使用できる。
【００２３】
加えて、サンショウ果皮をフリカケ、お茶漬けのもと又は還元麦芽糖等の糖類と混ぜて顆粒状にすることにより、食味を向上させてもよい。また、粉状に加工したサンショウ果皮を腸溶カプセル等のカプセルに収容してカプセル剤としてもよい。
【００２４】
（３）製法など
本発明の抗認知症用組成物は、その形態に合わせて、特に限定することなく公知の方法によって製造することができる。例えば、例えば、抗認知症用組成物が液体製剤である場合には、各成分を計量して攪拌すれば製造できる。また、また、抗認知症用組成物が固体製剤である場合には、各成分を計量して型に入れて錠剤機等で加圧すれば製造できる。さらに、抗認知症用組成物が食品の場合には、計量した材料を加熱撹拌機等で加熱攪拌すれば製造できる。
【実施例１】
【００２５】
本発明の抗認知症用組成物が、ヒトに対して効果があるか否かを調べた。具体的には、以下のようにして調べた。
【００２６】
１．抗認知症用組成物の調製
完熟サンショウ果実（和歌山県産、品種名：ブドウザンショウ）を乾燥させ、篩で篩って果皮と種子とを分離した。果皮を粉砕して80メッシュの篩を通過した粉サンショウを調製した。得られた粉サンショウ（300mg）をカプセルに詰めて抗認知症用組成物とした。
【００２７】
２．抗認知症効果の確認
50歳以上70歳未満の男性5人及び女性5人からなるモニターにより抗認知症効果を調べた。具体的には次のようにして抗認知症効果を調べた。
【００２８】
まず、モニターの記憶力を表１に示すアンケートにより調べた。つぎに、抗認知症用組成物をモニターに毎食後、すなわち1日3回、1カプセル/1回ずつ、10日間服用させた。服用期間の完了後に、その効果を表１に示すアンケートにより調べた。集計結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
表１から、本発明の抗認知症用組成物を投与することによって、認知症の症状が改善することが分かった。
【実施例２】
【００３１】
本発明の抗認知症用組成物が、マウスに対して効果があるか否かを調べた。具体的には、以下のようにして調べた。
【００３２】
１．被験物質及び実験動物
（１）被験物質等
抗認知症用組成物は、実施例１と同じものを使用した。また、注射用水(（株）大塚製薬工場、ロット番号:5A78N、室温保存)、カルボキシルメチルセルロースナトリウム(関東化学（株）、ロット番号:311U2057、室温保存、以下CMCと省略する。)をそれぞれ使用した。
【００３３】
（２）実験動物とその飼育方法
認知症及びパーキンソン症状を呈する21週齢、雄性のSJLB(SPF)マウス77匹を、（株）トランスジェニックより2015年3月5日に入手した。入手した動物は入荷日に尾へのフェルトペンによるマーキングにより個体識別し、入荷から投与開始日前日まで馴化した。
【００３４】
なお、入荷日を入荷0日として入荷7日までの期間は検疫した。毎日一般状態観察して、体重を電子天秤GX-6000(（株）エー・アンド・デイ)によって、入荷1(入荷翌日)、3、7及び14日に測定した。各ケージには、入荷から投与開始日前日までは試験番号、性別及び個体識別番号を記入したカードを付け、投与開始日以降は群及び動物番号を追記した。
【００３５】
実験動物は、温度22±3℃、湿度50±20%、換気回数13〜17回/時間(HEPAフィルターで濾過したオールフレッシュ方式)、照明時間8:00〜20:00(明12時間、暗12時間)の設定環境下の飼育室(101動物室)内で、ステンレス製可動ラック(1790W×470D×1650H mm)にポリサルフォン製ケージ(外径:220W×380D×185H mm)を置いて動物を個別に収容して、飼育した。
【００３６】
飼料は給餌器を使用せず、ケージの蓋の上に固型飼料ラボMRストック(日本農産工業（株）、ロット番号:20141175)を置くことにより自由に与えた。飲料水はポリサルフォン製給水器(先管ステンレス製)により水道水を自由に与えた。ラックについては2回/月、ケージ及びペパークリーン(ペパーレット（株）)交換については1回/週、給水器については2回/週の頻度で、それぞれオートクレープで高圧蒸気滅菌したものと交換した。また、汚物は1回/週、オートクレープで高圧蒸気滅菌したペパークリーンの交換により処理した。
【００３７】
２．実験方法
（１）投与物質の調製方法
被験物質を、電子上皿天秤又は電子分析天秤Sartorius Laboratory(ザルトリウス（株）)を使用して秤量したのち、0.5% CMCに溶解し、全量を所定量にメスアップしたものを被験物質高用量群の投与物質とした。また、被験物質高用量群を所定濃度に希釈したものを、被験物質低用量群の投与物質とした。2回/週の頻度で調製し、残余投与物質は、大量の水道水で希釈し廃棄した。
【００３８】
（２）投与物質の投与方法
投与液量は、最新の体重を基づいて10mL/kgの割合で換算して、小数第3位を四捨五入し、小数第2位まで算出した。投与液を経口ゾンデ(ステンレス製経口ゾンデ、（株）夏目製作所)を装着した注射筒(ディスポーザブルシリンジ、テルモ（株）)に充填し、1回/1日、42日間(42回）強制経口投与した。
【００３９】
（３）群分け方法
入荷時に動物をケージに無作為に所属させ、検疫・馴化期間中に一般状態に異常の認められなかった動物を使用した。フットプリントを指標に、層別連続無作為化法により表２の群構成表に従い群分けを実施した。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
（４）一般状態観察及び体重測定
投与期間中、一般状態は毎日観察し、体重は2回/週の頻度で測定した。
【００４２】
（５）学習・記憶能の評価
１）シャトルボックス
獲得試行は、投与6週目に実施した。マウスをステップスルー型受動的回避反応装置(室町機械（株）)の明室(幅9x奥行き11.5x高さ15cm)に入れてから、30秒後に暗室(幅14x奥行き17.5x高さ15cm)の扉を開き、マウスが暗室に進入するまでの時間（潜時)を測定した。測定後、暗室中のマウスに0.2mAの電流を3秒間流してから元のケージに収容した。なお、「マウスが暗室に進入する。」とは、暗室の扉を閉めた時マウスが明室に戻れなくなるまで進入した状態と定義した。潜時は最大で60秒まで計測した。
【００４３】
また、再生試行は、獲得試行実施の翌日に実施した。マウスを獲得試行と同様に操作し、潜時を測定した。ただし、暗室に進入したマウスに電流刺激は与えないものとした。潜時は最大で300秒まで計測した。
【００４４】
２）オープンフィールド
投与6週目に実施した。マウスをオープンフィールド(幅45x奥行き45x高さ40cm、バイオリサーチ（株）製)内の中央近辺に置き、20分間自由に探索させ、一定時間の移動距離を解析した。
【００４５】
３）水迷路
投与5〜6週目に実施した。水迷路(直径90cm、高さ60cm、バイオリサーチ（株）製)を白い無害の塗料で白濁させ、仮想の4象限(東西南北)に分けた。円形のプラットフォームを水表面から深さ約1.5cmに沈め、北の象限の中央に設置した。迷路外手掛かりとしては、水迷路の壁に黒い目印を設置した。
【００４６】
水迷路内に設置したプラットフォームに到達するまでの時間を5日間(5回/日)連続で測定した。各測定は、北の象限を除いた任意の象限よりマウスの顔を水迷路の外縁に向けた状態で入れて開始した。マウスがプラットフォームに到達し、10秒間静止した場合に測定を終了した。なお、マウスが60秒以内にプラットフォームを見つけられなかった場合は、測定実施者がマウスをプラットフォームまで誘導し、そこで10秒間保った後に終了した。潜時は最大で60秒まで計測した。
【００４７】
４）フットプリント
投与前及び投与6週目に実施した。マウスをスロープ(幅約5cm、傾斜角度30度)の下端に置き、黒色の塗料をマウスの後肢に塗布し、スロープに設置した紙片上をマウスに進ませて、歩幅(stride length(cm))を測定した。なお、1匹につき3回の測定を実施し、各測定の最長の歩幅の平均歩幅を個体値とした。
【００４８】
（６）解剖
最終投与翌日に実験動物を解剖した。具体的には、実験動物をイソフルラン麻酔下で放血安楽致死させたのち、直ちに脳を摘出した。摘出した脳は10%中性緩衝ホルマリン溶液に固定して保存した。
【００４９】
（７）統計処理
得られた数値は各群で平均値及び標準誤差を算出した。群分け後は体重において、一元配置分散分析で有意差がないことを確認した。A群とB、C群の比較は、Bartlett法により等分散性を検定し、等分散の場合は更に一元配置分散分析し、有意な場合はDunnett法により平均値を比較した。不等分散の場合はKruskal-WallisのH検定をし、有意な場合はDunnett法により平均順位を比較した。Bartlett法、一元配置分散分析及びKruskal-WallisのH検定については、有意水準を危険率5%、Dunnett法については有意水準を危険率5%及び1%とした。
【００５０】
３.実験結果
（１）一般状態観察及び体重測定
投与期間中、一般状態観察によって、特記する異常所見及び死亡例は認められなかった。また、体重推移を図１〜３に示す。なお、図１は体重推移を群ごとに示すグラフであり、図２は体重推移を群ごとに示す表であり、図３は体重推移を個体ごとに示す表である。
【００５１】
群分け時の体重は、対照群では28.7±0.5(平均値±標準誤差、以下は省略します。)g、サンプル低用量群では28.6±O.6g、サンプル高用量群では29.0±0.6gであった。解剖日の体重は、対照群では28.8±0.5g、サンプル低用量群では29.2±0.5g、サンプル高用量群では28.3±0.5gであった。投与期間中、対照群と比較して、各群において有意な差は認められなかった。
【００５２】
（２）学習・記憶能の評価
１）シャトルボックス
潜時を図４〜６に示す。なお、図４は潜時を群ごとに示すグラフであり、図５は潜時と移動距離とを群ごとに示す表であり、図６は潜時を個体ごとに示す表である。
【００５３】
これらの図に示すように、獲得試行の潜時は、対照群では18.5±4.0(平均値±標準誤差、以下は省略します。)sec、サンプル低用量群では23.8±5.7sec、サンプル高用量群では16.2±2.4secであった。再生試行の潜時は、対照群では16.3±2.6sec、サンプル低用量群では46.0±11.Osec、サンプル高用量群では62.8±25.1secであった。再生試行の潜時において、対照群と比較して、各群ともに有意な延長が認められた。
【００５４】
２）オープンフィールド
移動距離を図７〜８に示す。なお、図７は移動距離を群ごとに示すグラフであり、図８は移動距離を個体ごとに示す表である。
【００５５】
これらの図に示すように、対照群では7734.44±387.38(平均値±標準誤差、以下は省略します。)cm、サンプル低用量群では6814.62±376.94cm、サンプル高用量群では7764.38±355.21cmであった。対照群と比較して、サンプル低用量群で低値を示したものの、各群ともに有意な差は認められなかった。
【００５６】
３）水迷路
逃避潜時の経時変化を図９〜１１に示す。なお、図９は逃避潜時の経時変化を群ごとに示すグラフであり、図１０は逃避潜時の経時変化を群ごとに示す表であり、図１１は逃避潜時の経時変化を個体ごとに示す表である。
【００５７】
これらの図に示すように、試行1日目の逃避潜時は、対照群では53.31±2.70(平均値±標準誤差、以下は省略します。)sec、サンプル低用量群では57.72±1.21sec、サンプル高用量群では55.45±1.70secであった。試行2日目の逃避潜時は、対照群では51.65±1.94sec、サンプル低用量群では53.57±1.23sec、サンプル高用量群では50.08±2.77secであった。
【００５８】
試行3日目の逃避潜時は、対照群では46.84±3.45sec、サンプル低用量群では45.89±2.63sec、サンプル高用量群では44.62±3.91secであった。試行4日目の逃避潜時は、対照群では42.31±4.26sec、サンプル低用量群では42.64±3.64sec、サンプル高用量群では40.01±5.26secであった。試行5日目の逃避潜時は、対照群では40.10±3.89sec、サンプル低用量群では39.10±5.97sec、サンプル高用量群では35.93±3.99secであった。
【００５９】
試行2日目以降の潜時において、対照群と比較して、サンプル高用量群で低値を示したものの、各群ともに有意な差は認められなかった。
【００６０】
４）フットプリント
歩幅の経時変化を図１２〜１４に示す。なお、図１２は歩幅の経時変化を群ごとに示すグラフであり、図１３は歩幅の経時変化を群ごとに示す表であり、図１４は歩幅の経時変化を個体ごとに示す表である。
【００６１】
これらの図に示すように、群分け時の歩幅は、対照群では6.16±0.04(平均値±標準誤差、以下は省略します。)cm、サンプル低用量群では6.13±0.04cm、サンプル高用量群では6.13±0.05cmであった。投与3週目の歩幅は、対照群では6.25±0.10cm、サンプル低用量群では6.46±0.14cm、サンプル高用量群では6.54±0.18cmであった。投与6週目の歩幅は、対照群では6.10±0.09cm、サンプル低用量群では6.80±0.14cm、サンプル高用量群では6.74±0.11cmであった。
【００６２】
このように、投与3週目の歩幅は、対照群と比較して、各群ともに高値を示したものの、有意な延長は認められなかった。反対に、投与6週目の歩幅において、対照群と比較して、各群ともに有意な延長が認められた。
【００６３】
４．まとめ
シャトルボックスを使用したステップスルー型受動的回避学習試験において、潜時の延長が認められたことから、本発明の抗認知症用組成物の被験物質の学習・記憶能力改善効果が明らかとなった。また、フットプリントにおいて歩幅の延長が認められたことから、本発明の抗認知症薬の運動機能改善効果も明らかとなった。そのため、本発明の抗認知症用組成物は、抗認知作用及びパーキンソン症状改善作用を発揮する優れた食品素材であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の抗認知症用組成物は、簡単、安全、安価に認知症の症状を改善できる。そのため、認知症の介護に必要な労力を軽減し、医療費の増加を防ぐことができる。また、従来は薬味としてしか利用されてこなかったサンショウの利用範囲を広げ、その消費量を増やすことによって、サンショウ生産農家の生活安定にも貢献できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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