(57)【要約】【課題】本発明の課題は、中性領域における溶出が良好な、化合物Ｉ、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。【解決手段】(A)N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、その薬理上許容される塩またはそれらの溶媒和物と(B)フマル酸を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)式(I)：
【化１】
2016153433.tif 000013
で表される、N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物、および
(B)フマル酸、
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
成分(A)が、式(Ia)：
【化２】
2016153433.tif 000014
で表されるN1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド  p-トルエンスルホン酸塩  一水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
カルメロースをさらに含有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
糖アルコールおよび水膨潤性添加剤をさらに含有する、請求項１〜３いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
糖アルコールがマンニトール、エリスリトールまたはキシリトールである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンおよび結晶セルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖アルコールがマンニトール、エリスリトールまたはキシリトールであり、水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンおよび結晶セルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
剤型が錠剤である、請求項１〜７いずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用な化合物を含有する、溶出性が改善された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式(I)：
【０００３】
【化１】
2016153433.tif 000002
【０００４】
で表される、N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド（本明細書中、式(I)で表される化合物を化合物Iと称する場合がある。）、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、活性化血液凝固第X因子（activated blood coagulation factor X、本明細書中、FXaと称する場合がある）の阻害作用を示し、医薬、特に、活性化血液凝固第X因子阻害剤（本明細書中、FXa阻害剤又は抗FXaと称する場合がある）及び／又は血栓若しくは塞栓の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献1〜6）。
【０００５】
化合物Iは、塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性領域の水溶液（例えば、中性の緩衝液等）では溶解性が低下する。そのため、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する固形製剤は、中性領域の水溶液では化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物の溶出性がよくない。化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する固形製剤の中性領域における溶出性を改善する方法としては、化合物Iを糖アルコール及び／又は水膨潤性添加剤と組み合せた組成物とすることにより（特許文献4）、化合物Iを含有する組成物をセルロース誘導体、ポリビニル化合物、アクリル酸誘導体及び糖類から選択される１種又は２種以上のコーティング剤によりコーティングすることにより（特許文献4）、或いは、医薬組成物中の化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物の比率を調節することにより（特許文献5）、該溶出率を改善する方法が知られている。或いは、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する固形製剤の中性領域における溶出性は、当該製剤に使用される化合物Iを含有する造粒物を、造粒中の造粒物の最大水分値を10％以下に維持する条件下で製造することにより、改善されることが知られている（特許文献6）。
【０００６】
また、化合物Iを含有する製剤としては、化合物Iを含有する徐放性製剤が知られている（特許文献7〜9）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2003/000657
【特許文献２】WO2003/000680
【特許文献３】WO2003/016302
【特許文献４】WO2008/129846
【特許文献５】WO2010/147169
【特許文献６】WO2011/115067
【特許文献７】WO2011/102504
【特許文献８】WO2011/102505
【特許文献９】WO2011/102506
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、中性領域における溶出が良好な、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む固形製剤の溶出性について検討したところ、本発明者らは、これらの製剤は、中性より高いpHの水溶液に晒されるとゲル様の構造体を形成し、その結果、該製剤に含まれる薬物の溶出が遅延することを見出した。さらに、本発明者らは、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む固形製剤に酸成分を添加するとこのゲル様の構造体の生成が回避され、それにより該製剤からの化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物の溶出性が改善することを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、
［１］化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)酸又はその塩を含有する医薬組成物；
［２］成分(B)が有機酸又はその塩である、［１］に記載の医薬組成物；
［３］成分(B)が常温で固体の有機酸又はその塩である、［１］に記載の医薬組成物；
［４］成分(B)がカルボン酸、エノール又はこれらの塩である、［１］に記載の医薬組成物；
［５］成分(B)がカルボン酸又はその塩である、［１］に記載の医薬組成物；
［６］成分(B)がエノール又はその塩である、［１］に記載の医薬組成物；
［７］成分(B)が常温で固体のカルボン酸又はその塩である、［１］に記載の医薬組成物；
［８］成分(B)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アジピン酸、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アルギン酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、塩酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、酢酸、酢酸カルシウム、酢酸ビニル樹脂、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、マレイン酸、マロン酸、無水硫酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、リンゴ酸、リン酸、リン酸二水素カリウム及びリン酸二水素ナトリウムからなる群から選択される１以上の成分である、［１］に記載の医薬組成物；
［９］成分(B)が、アジピン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、マレイン酸、マロン酸、メタクリル酸コポリマーL及びリンゴ酸からなる群から選択される１以上の成分である、［１］に記載の医薬組成物；
［１０］成分(B)が、アスコルビン酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される１以上の成分である、［１］に記載の医薬組成物；
［１１］固形製剤である、［１］に記載の医薬組成物；
［１２］錠剤又はカプセル剤である、［１］に記載の医薬組成物；
［１３］即放性の錠剤又はカプセル剤である、［１２］に記載の医薬組成物；
［１４］成分(A)及び成分(B)を顆粒内に含む、［１２］に記載の医薬組成物；
［１５］成分(A)を顆粒内に含み成分(B)を顆粒外に含む、［１２］に記載の医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、中性領域において良好な溶出性を有する、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。さらに、本発明の医薬組成物は、錠剤の密度に関係なく、良好な溶出性を示すという優れた特徴を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】処方A〜Cの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図１Ｂ】処方A、L〜Nの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図１Ｃ】処方A〜C及びL〜Nの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図２Ａ】処方A〜Cのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図２Ｂ】処方A、L〜Nのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図２Ｃ】処方A〜C及びL〜Nのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図３Ａ】処方D〜Fの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図３Ｂ】処方D、O〜Qの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図３Ｃ】処方D〜F及びO〜Qの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図４Ａ】処方D〜Fのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図４Ｂ】処方D、O〜Qのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図４Ｃ】処方D〜F及びO〜Qのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図５】処方G及びHの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図６】処方G及びHのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図７】処方J及びKの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図８】処方J及びKのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図９】処方R及びSの素錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図１０】処方R及びSのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【図１１】処方T〜Vのフィルムコーティング錠の中性領域における化合物Iの溶出性を示す図である。縦軸は、化合物Iの溶出率を示し、横軸は時間（分）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中「酸」とは、酸性を示す化合物であって医薬品に添加することができる化合物のことをいい、有機酸及び無機酸を含む。
【００１４】
本明細書中「有機酸」とは、医薬品添加物として使用可能な酸性を示す有機化合物のことをいう。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸又はエノールが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「酸性」とはpH（水素イオン指数）が7より小さいことをいい、「中性」とはpHが7であることをいう。
【００１６】
本発明の医薬組成物の溶出性に関して使用される「中性領域」とは、pHが6以上8以下の範囲をいう。
【００１７】
下記の式(I)：
【００１８】
【化２】
2016153433.tif 000003
【００１９】
で表される、N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド（化合物I）（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl) ethanediamide）は、国際一般名称(International Nonproprietary Names、INN)を、エドキサバン(edoxaban)、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-ジメチルカルバモイル)-2-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル]オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）という。
【００２０】
化合物Iは、溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、薬理学上許容される塩又は該塩の溶媒和物（水和物を含む）であってもよい。
【００２１】
化合物Iの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００２２】
化合物Iの塩としては、塩酸塩、酒石酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩が好ましく、p-トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００２３】
化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物として好ましいものとして、以下の化合物を挙げることができる。
【００２４】
N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド；N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド  塩酸塩；N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩；及び下記の式(Ia)：
【００２５】
【化３】
2016153433.tif 000004
【００２６】
で表される、N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド  p-トルエンスルホン酸塩  １水和物（本明細書中、式(Ia)で表される化合物を化合物Iaと称する場合がある）。
【００２７】
これらの化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、特許文献1〜3に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができる。
【００２８】
錠剤等の経口投与用の医薬組成物においては、薬効成分の溶出性が有効性及び安全性に大きな影響を及ぼすことから、各国において溶出性に関する基準が定められている。例えば、日本、米国及び欧州では、各国の薬局方に溶出試験の方法が記載され、該溶出試験においては、種々の溶出試験液が用いられている。これらの溶出試験液は、pH1〜8の範囲に調整されている。例えば、各国の薬局方等には、溶出試験液として、強酸性の溶出試験液（例えば、日本薬局方記載の第1液や、0.1N塩酸水溶液等）、pH3〜5の溶出試験液（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液、McIlvaine緩衝液等）、pH6.8の溶出試験液（例えば、日本薬局方記載の第2液や、pH6.8のリン酸塩緩衝液等）又は水等が示されている。経口投与用製剤は、これらの溶出試験液を用いた溶出試験において、溶出性が良好であることが求められている。
【００２９】
化合物Iは、塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性領域の水溶液（中性の緩衝液等）では溶解性が低下する。そのため、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物もまた、中性領域の水溶液における化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物の溶出性がよくない。
【００３０】
本発明の特徴のうちのひとつは、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物に酸又はその塩を配合することにより、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の中性領域における溶出率を上げるというものである。本発明の医薬組成物に使用される酸とは、酸性を示す化合物であって医薬品に添加することができる化合物のことをいい、例えば、無機酸又は有機酸（例えば、カルボン酸、エノール又はスルホン酸）が挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物に使用される常温で固体の有機酸又はその塩としては、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、メタクリル酸コポリマー、リンゴ酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、L-アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸一ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ビニル樹脂、酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、乳酸カルシウム、フマル酸一ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、又はエリソルビン酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、酒石酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタクリル酸コポリマー、リンゴ酸、アスコルビン酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくは、カルメロース、フマル酸、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、アスコルビン酸、又はアスコルビン酸ナトリウムが挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬組成物に使用される無機酸は、医薬品に添加することができる無機酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸又はリン酸が挙げられる。
【００３３】
本発明の医薬組成物に使用される無機酸の塩は、医薬品に添加することができる無機酸の塩であれば特に限定されないが、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬組成物に使用されるカルボン酸は、医薬品に添加することができるカルボン酸であれば特に限定されないが、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、メタクリル酸コポリマー、又はリンゴ酸が挙げられ、好ましくは、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、酒石酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタクリル酸コポリマー又はリンゴ酸が挙げられ、より好ましくは、カルメロース又はフマル酸が挙げられる。
【００３５】
本発明の医薬組成物に使用されるカルボン酸の塩は、医薬品に添加することができるカルボン酸塩であれば特に限定されないが、例えば、アスパラギン酸ナトリウム、L-アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸一ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ビニル樹脂、酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、乳酸カルシウム、フマル酸一ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、無水クエン酸ナトリウム又はリンゴ酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、より好ましくは、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
【００３６】
本発明の医薬組成物に使用されるエノールは、医薬品に添加することができるものであれば特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸又はエリソルビン酸が挙げられ、好ましくは、アスコルビン酸が挙げられる。
【００３７】
本発明の医薬組成物に使用されるエノールの塩は、医薬品に添加することができるものであれば特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸ナトリウム又はエリソルビン酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムが挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬組成物に使用される常温で固体のカルボン酸又はその塩としては、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、メタクリル酸コポリマー、リンゴ酸、L-アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コハク酸一ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ビニル樹脂、酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、乳酸カルシウム、フマル酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、クエン酸、酒石酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタクリル酸コポリマー、リンゴ酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、より好ましくは、カルメロース、フマル酸、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物に含まれる酸又はその塩の量は、特に限定されず、所望の溶出性を示すように本明細書中に記載される溶出試験方法及び溶出基準を用いて当業者によって適宜決定され得る。本発明の医薬組成物に含まれる酸成分の量は、特に限定されないが、例えば、錠剤重量に対して、0.1重量％〜80重量％、0.1重量％〜70重量％、0.1重量％〜60重量％、0.1重量％〜50重量％、0.1重量％〜40重量％、0.1重量％〜30重量％、0.1重量％〜20重量％又は0.1重量％〜10重量％含まれ、好ましくは、1重量％〜50重量％、1重量％〜40重量％、1重量％〜30重量％、1重量％〜20重量％又は1重量％〜10重量％、より好ましくは、1重量％〜20重量％、1重量％〜10重量％又は1重量％〜5重量％含まれる。
【００４０】
本発明の医薬組成物に使用される賦形剤は、当業者によって通常使用される賦形剤を用いる限り特に限定されないが、好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、水膨潤性添加剤又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４１】
糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール又はキシリトール等が好ましく、マンニトールがより好ましい。
【００４２】
水膨潤性添加剤とは、水を添加すると膨潤する医薬用添加物を意味する。水膨潤性添加剤としては、例えば、水膨潤性を有する賦形剤及び基剤が挙げられる。本発明において使用される水膨潤性添加剤は、当業者によって通常使用される水膨潤性添加剤を用いる限り特に限定されないが、例えば、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム（クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム）、大豆レシチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント末、ベントナイト又はこれらの組み合せが挙げられる。水膨潤性添加剤としては、部分アルファー化デンプン又は結晶セルロースが好ましく、部分アルファー化デンプンがより好ましい。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、糖アルコール類を0.01重量％〜99.0重量％、好ましくは20重量％〜80重量％、さらに好ましくは40重量％〜60重量％含有していてもよい。また、本発明の医薬組成物は、水膨潤性添加剤を0.01重量％〜90重量％、好ましくは0.1重量％〜80重量％、さらに好ましくは5重量％〜50重量％含有していてもよい。水膨潤性添加剤及び糖アルコール類を含有する製剤の場合、配合比は、水膨潤性添加剤1重量部に対して、糖アルコール類が0.05重量部〜50重量部であることが好ましく、1重量部〜10重量部であることがさらに好ましく、1.5重量部〜4重量部がさらになお好ましい。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、酸若しくはその塩、糖アルコール類又は水膨潤性添加剤に加え、糖アルコール類以外の水溶性賦形剤、水不溶性の賦形剤、pH調整剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。
【００４５】
水溶性賦形剤としては、例えば、果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、プルラン、β-シクロデキストリン等の糖類、アミノエチルスルホン酸、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、L-グルタミン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、デキストラン40、デキストリン、乳酸カルシウム、ポビドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、無水クエン酸、DL-リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。水溶性賦形剤としては、糖類が好ましく、具体的には、精製白糖、白糖、乳糖、乳糖造粒物、ブドウ糖、ブドウ糖水和物又はプルランが好ましく、乳糖がより好ましい。
【００４６】
水不溶性の賦形剤としては、例えば、L-アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物又はリン酸二水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。水不溶性の賦形剤としては、結晶セルロース又は粉末セルロースが好ましい。
【００４７】
pH調整剤としては、例えば、アジピン酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、コハク酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、マレイン酸、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム又はリンゴ酸が挙げられるが、これらに限定されない。pH調整剤としては、フマル酸が好ましい。
【００４８】
崩壊剤としては、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポビドン、無水クエン酸、メチルセルロース又はリン酸二水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物に含まれる崩壊剤は少なくとも１種以上が有機酸又はその塩であることが好ましい。本発明の医薬組成物に含まれる好ましい崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウムが挙げられる。
【００４９】
結合剤としては、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、加水分解ゼラチン末、加水分解デンプン加軽質無水ケイ酸、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、含水二酸化ケイ素、カンテン末、軽質無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、高分子ポリビニルピロリドン、コポリドン、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、精製白糖、ゼラチン、D-ソルビトール、デキストリン、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガント、トラガント末、乳糖、濃グリセリン、白糖、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ピペロニルブトキシド、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、フマル酸、フマル酸ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910混合物、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（完全ケン化物）、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）、ポリリン酸ナトリウム、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000、D-マンニトール又はメチルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物に含まれる好ましい結合剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はポビドンが挙げられる。
【００５０】
滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル40、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール600、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物に含まれる滑沢剤は少なくとも１種以上が有機酸又はその塩であることが好ましい。本発明の医薬組成物に含まれる好ましい滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
【００５１】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５２】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β-カロチン、黒酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用黄色4号又は食用黄色5号が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン又はロジンが挙げられるが、これらに限定されない。光沢化剤としては、カルナウバロウ、酸化チタン又はタルクが好ましい。
【００５４】
本発明の医薬組成物の剤型は、経口投与可能な剤型であっても非経口投与可能な剤型であっても特に限定されないが、好ましくは、経口投与可能な剤型である。
【００５５】
経口投与可能な剤型としては、固形製剤であっても非固形製剤であっても特に限定されないが、好ましくは、固形製剤である。
【００５６】
経口投与可能な固形製剤は、特に制限されないが、錠剤（口腔内崩壊錠を含む）、顆粒剤（細粒を含む）、散剤又はカプセル剤が好ましく、錠剤又はカプセル剤がより好ましく、錠剤がさらにより好ましい。経口投与可能な固形製剤の製造方法は、固形製剤の周知の製造方法を採用することができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物の剤形が顆粒剤の場合、例えば、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物に、酸又はその塩、糖アルコール類及び／又は水膨潤性添加剤を配合し、さらに必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、もしくはその他の適切な添加物を配合して混和して均質とした後、適切な方法で粒状として顆粒を得る。さらに、流動層コーティング機にて、得られた顆粒に、コーティング剤の懸濁液／溶解液を噴霧してコーティングすることも可能である。
【００５８】
また、本発明の医薬組成物の剤形が散剤の場合、例えば、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物に、酸又はその塩、糖アルコール類及び／又は水膨潤性添加剤を配合し、さらに必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、もしくはその他の適切な添加物を配合して混和して均質とした後、適切な方法で粉末又は微粒状として粉末又は微粒状のものを得る。さらに、流動層コーティング機にて、得られた粉末又は微粒状のものに、コーティング剤の溶解液／懸濁液を噴霧してコーティングすることも可能である。
【００５９】
また、本発明の医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、前記顆粒剤又は散剤を適当なカプセル剤皮に充填すればよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物の剤型が錠剤である場合、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び使用可能な医薬品添加物の混合末をそのまま圧縮成型することにより製造してもよいし、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び使用可能な医薬品添加物の混合末を流動層造粒や攪拌造粒等により造粒し、得られた顆粒を圧縮成型することにより製造してもよい。圧縮成型圧は、本発明の効果に影響を与えない範囲で、適宜決定することができるが、例えば、5〜30 kN、好ましくは、6〜29 kNで圧縮成型することが好ましい。本発明の医薬組成物が錠剤の場合、密度は特に限定されないが、例えば、1.1〜1.5 mg/mm3、好ましくは、1.2〜1.4 mg/mm3である。また、錠剤の形状は、特に限定されないが、例えば、レンズ型、円盤型、円形、楕円形（例えば、キャプレット）、三角形やひし形等の多角形又はTear  Drop型が挙げられる。さらに、パンコーティング機にて、得られた錠剤にコーティング剤の懸濁液／溶解液を噴霧してコーティングすることも可能である。
【００６１】
本発明の医薬組成物が錠剤又はカプセル剤である場合、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物と酸又はその塩は、同じ顆粒内に配合されてもよいし、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を顆粒内に配合し有機酸又はその塩を顆粒外に配合する形式をとってもよい。
【００６２】
本発明の医薬組成物が固形製剤である場合、該固形製剤は、コーティング剤を配合していてもよい。コーティング固形製剤は、錠剤等の固形製剤をコーティングしたものに限られず、コーティング剤を配合した種々の固形製剤を含む。例えば、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する固形製剤において、コーティング剤が、該固形製剤中にマトリックス状に配合される固形製剤等も含まれる。
【００６３】
コーティング剤としては、製剤分野で錠剤や顆粒をコーティングする際に用いられる一般的なコーティング剤を挙げることができ、腸内のpH環境下で溶解しにくいものが好ましく、より具体的には一般的に腸溶性コーティング剤として用いられているものよりも、腸内のpH環境下で溶解しにくいコーティング剤が好ましい。コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース又はメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート又は酢酸ビニル樹脂等のポリビニル化合物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル酸誘導体、白糖又はマンニトール等の糖類、又はこれらの組み合せが挙げられる。好ましいコーティング剤としては、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール又はこれらの組み合わせが挙げられ、より好ましくは、ヒプロメロースが挙げられる。
【００６４】
本発明においては、上記のコーティング剤と、コーティング液を調製するために必要な可塑剤等を組み合わせて配合することができる。コーティング液を調製するために必要な可塑剤等としては、例えば、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール8000、マクロゴール20000、マクロゴール35000等のマクロゴール（平均分子量1000〜35000のポリエチレングリコール）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン又はタルク等を挙げることができる。さらに、上記に挙げたコーティング剤に、後述する着色剤を添加して、本発明の医薬組成物に配合してもよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、コーティング剤を0.5〜20重量％、好ましくは1.0〜15重量％、さらに好ましくは1.5〜10重量％を含有する。
【００６６】
本発明において、上記のコーティング剤を用いて、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する固形製剤をコーティングするには、周知の固形製剤のコーティング方法を採用することができる。例えば、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する固形製剤に、流動層コーティング機や、パンコーティング機を用いてコーティング剤の溶解液／分散液を噴霧してコーティングする方法や、化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する固形製剤をコーティング液に浸漬する方法、さらには、気流衝撃を利用した乾式コーティング法等を挙げることができるが、コーティング方法はこれらに限定されるものではない。また、コーティングする前の化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する固形製剤の製造においても、従来から知られている方法を用いればよい。
【００６７】
1単位の医薬組成物中に含まれる化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量は、化合物Iのフリー体換算で、通常1mg〜200mgの範囲であり、5mg〜100mg、5mg〜90mg、5mg〜80mg、5mg〜75mg、5mg〜70mgもしくは5mg〜60mgが好ましく、15mg〜60mgがさらにより好ましい。
【００６８】
本発明医薬組成物における、上記化合物I、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物の溶出性は、例えば、日本薬局方、米国薬局方（USP）及び欧州薬局方に記載されている溶出試験法によって評価することができる。これらの溶出試験において用いられる溶出試験液を以下に例示する。
【００６９】
強酸性の溶出試験液としては、例えば、日本薬局方記載の第1液や、米国薬局方に記載のUSP 0.1N HCl、Simulated Gastric Fluid without Enzyme等を挙げることができる。ただし、強酸性の溶出試験液は、これらに限られるものではない。
【００７０】
例えば、pH6.8の溶出試験液としては、日本薬局方記載の第2液やリン酸塩緩衝液pH6.8、米国薬局方記載のUSP Phosphate Buffer（pH6.8）、Simulated Interstinal Fluid without Enzyme、欧州薬局方記載のPhosphate Buffer Solution pH6.8等を挙げることができる。ただし、pH6.8の溶出試験液は、これらに限られるものではない。
【００７１】
また、pH3〜5の溶出試験液としては、例えば、pH4.0やpH4.5の溶出試験液のことであり、具体的には、日本薬局方記載の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液や米国薬局方記載のUSP Acetate Buffer、欧州薬局方記載のAcetate Buffer Solution pH4.5等を挙げることができる。また、pH4.0の薄めたMcIlvaineの緩衝液も用いられる。ただし、pH3〜5の溶出試験液は、これらに限られるものではない。
【００７２】
これらの溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のpHは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたpHの±0.05以内となることが好ましい。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、日本薬局方溶出試験法に記載の方法（パドル法；毎分50回転）で溶出試験を行なうとき、pH6.8の溶出試験液中における化合物Iの平均溶出率が、溶出試験開始後45分で70％以上であり、好ましくは溶出試験開始後45分で75％以上であり、さらに好ましくは45分で80%以上である。
【００７４】
また、本発明の医薬組成物は、日本薬局方溶出試験法に記載の方法（パドル法；毎分50回転）で溶出試験を行なうとき、pH4.5の溶出試験液中における化合物Iの平均溶出率が、溶出試験開始後30分で85％以上であることが好ましく、溶出試験開始後15分で85％であることがさらに好ましい。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、高い活性化血液凝固第X因子（FXa）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓又は塞栓の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第X因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓及び／又は塞栓の予防及び／又は治療剤、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、非弁膜性心房細動（NVAF）に伴う血栓及び／又は塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（THR）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（TKR）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（HFS）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成及び／又は再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（SIRS）、多臓器不全（MODS）、体外循環時の血栓形成或いは採血時の血液凝固の予防剤（本明細書において、予防とは2次予防を含む）及び／又は治療剤として有用である。
【００７６】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７７】
本実施例において溶出性試験は、日本薬局方に記載の第2法（パドル法、50rpm）に従った。溶出率は、錠剤6個の平均溶出率を算出した。溶出試験液には、pH6.8リン酸塩緩衝液（USP Phosphate buffer（pH6.8））を用いた。
【００７８】
本実施例において、以下の成分を用いた。賦形剤：D-マンニトール（Roquette社製（商品名：Pearitol 50C）及び部分アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ社製（商品名：PCS PC-10））、崩壊剤：クロスポビドン（ISP社製（商品名：Polyplasdone INF-10））、カルメロース（五徳薬品社製（商品名：NS-300））、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer社製（商品名：Ac-Di-Sol））、カルメロースカルシウム（五徳薬品社製（商品名：ECG-505））又はカルボキシメチルスターチナトリウム（JRS社製（商品名：EXPLOTAB））、結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製（商品名：HPC-L））、pH調整剤：フマル酸（和光純薬工業社製又はMerck社製）、アスコルビン酸（ロシュ社製）、滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社製）又はフマル酸ステアリルナトリウム（JRS社製（商品名：PRUV）、コーティング剤：主成分としてヒプロメロースを含有するプレミックス品［OPADRY03F42132又はOPADRY03F430000（商品名）］。
【００７９】
（実施例１）
（実施例1A）
表1Aに記載の成分のうち、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO、菊水社製）にて圧縮成型（13.3×8.2mm、Tear drop型臼杵、打錠圧  約13kN）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【００８０】
【表１Ａ】
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【００８１】
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図1Aに示す。フマル酸を添加した処方B及びクロスポビドンの代わりにカルメロースを添加した処方Cは、処方Aに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００８２】
さらに市販されるコーティング剤を用いて、パンコーティング機（DRC-200、パウレック社製）にて、フィルムコーティング錠を製造した。コーティング剤としては、主成分としてヒプロメロースを含有するプレミックス品［OPADRY03F42132（商品名）］を用い、コーティング量は20mgとした。
【００８３】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図2Aに示す。フィルムコーティング錠においても、フマル酸又はカルメロースを添加した処方B及びCは、処方Aに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００８４】
（実施例1B）
表1Bに記載の成分のうち、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO又は18HUK、菊水社製）にて圧縮成型（処方A：13.3×8.2mm、Tear drop型臼杵、打錠圧  約13kN。処方L〜N：錠径φ10.5mm、丸型臼杵、打錠圧  約10kN）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【００８５】
【表１Ｂ】
2016153433.tif 000006
【００８６】
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図1Bに示す。アスコルビン酸を添加した処方L、及びクロスポビドンの代わりにそれぞれクロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを添加した処方M及びNは、処方Aに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００８７】
さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F42132（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【００８８】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図2Bに示す。フィルムコーティング錠においても、アスコルビン酸、クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを添加した処方L、M及びNは、処方Aに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００８９】
実施例1A及び1Bで得られた素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果をまとめたものを図1Cに、実施例1A及び1Bで得られたコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果をまとめたものを図2Cに示す。
【００９０】
（実施例2）
（実施例2A）
表2Aに記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒に処方Dはステアリン酸マグネシウムのみを加えて混合、処方E、Fについてはステアリン酸マグネシウムに加えて、クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO、菊水社製）にて圧縮成型（錠径11.0mmφ、丸型臼杵、打錠圧  約14kN）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【００９１】
【表２Ａ】
2016153433.tif 000007
【００９２】
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図3Aに示す。クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを添加した処方E及びFは、処方Dに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００９３】
さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F430000（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【００９４】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図4Aに示す。フィルムコーティング錠においても、クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを添加した処方E及びFは、処方Dに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００９５】
（実施例2B）
表2Bに記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、フマル酸、アスコルビン酸、及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒に処方Dはステアリン酸マグネシウムのみを加えて混合、処方O、P及びQについては、それぞれ、ステアリン酸マグネシウムに加えて、カルメロース、フマル酸又はアスコルビン酸を加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO又は18HUK、菊水社製）にて圧縮成型（処方D：錠径11.0ｍｍφ、丸型臼杵、打錠圧  約14kN。処方O〜Q：錠径10.5mmφ、丸型臼杵、打錠圧  約13kN）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【００９６】
【表２Ｂ】
2016153433.tif 000008
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図3Bに示す。カルメロース、フマル酸又はアスコルビン酸を添加した処方O、P及びQは、処方Dに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００９７】
さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F42132（商品名）又はOPADRY03F430000（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【００９８】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図4Bに示す。フィルムコーティング錠においても、カルメロース、フマル酸又はアスコルビン酸を添加した処方O、P及びQは、処方Dに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【００９９】
実施例2A及び2Bで得られた素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果をまとめたものを図3Cに、実施例2A及び2Bで得られたコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果をまとめたものを図4Cに示す。
【０１００】
（実施例3）
表3に記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO、菊水社製）にて圧縮成型（13.3×8.2mm、Tear drop型臼杵、打錠圧  約13kN）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【０１０１】
【表３】
2016153433.tif 000009
【０１０２】
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図5に示す。処方Hは、処方Gに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【０１０３】
さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F42132（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【０１０４】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図6に示す。フィルムコーティング錠においても、カルボキシメチルスターチナトリウムを添加した処方Hは、処方Gに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【０１０５】
（実施例4）
表4に記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO、菊水社製）にて圧縮成型（13.3×8.2mm、Tear drop型臼杵、打錠圧  約13kN）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【０１０６】
【表４】
2016153433.tif 000010
【０１０７】
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図7に示す。処方Kは、処方Jに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【０１０８】
さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F42132（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【０１０９】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験結果を図8に示す。フィルムコーティング錠においても処方Kは、処方Jに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【０１１０】
（実施例5）
表5に記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒に処方Rはステアリン酸マグネシウムのみを加えて混合、処方Sについてはステアリン酸マグネシウムに加えて、カルボキシメチルスターチナトリウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした後、これを打錠機（VIRGO又は18HUK、菊水社製）にて圧縮成型（処方R：錠径11.0mmφ、丸型臼杵、打錠圧  約14kN。処方S：錠径10.5mmφ、丸型臼杵、打錠圧  約12kN。）することにより、製錠を行ない、密度が約1.25mg/mm3の素錠を得た。
【０１１１】
【表５】
2016153433.tif 000011
【０１１２】
各素錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図9に示す。カルボキシメチルスターチナトリウムを添加した処方Sは、処方Rに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【０１１３】
さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F42132（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【０１１４】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図10に示す。フィルムコーティング錠においても、カルボキシメチルスターチナトリウムを添加した処方Sは、処方Rに比べてpH6.8における溶出性が向上した。
【０１１５】
（実施例6）
表6に記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、流動層造粒乾燥機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした。処方Ｔについては、打錠用顆粒を打錠機（VELA2又はAQU3 10362L2JII、菊水社製）にて圧縮成型（錠径10.5mmφ、丸型臼杵、打錠圧  約6kN（密度1.15mg/mm3）及び約14kN（密度1.25mg/mm3））することにより、製錠を行ない、密度が約1.15及び約1.25mg/mm3の素錠を得た。処方U及びVについては、打錠用顆粒を打錠機（VELA2又はAQU3 10362L2JII、菊水社製）にて圧縮成型（錠径13.3×8.2mm、Tear drop型臼杵、打錠圧  約8kN（密度1.15mg/mm3）及び約16kN（密度1.25mg/mm3））することにより、製錠を行ない、密度が約1.15及び約1.25mg/mm3の素錠を得た。さらに実施例1Aと同様に、素錠1錠当たり20mgのOPADRY03F42132（商品名）を用いてフィルムコーティング錠を得た。
【０１１６】
【表６】
2016153433.tif 000012
【０１１７】
各フィルムコーティング錠のpH6.8リン酸塩緩衝液における溶出試験の結果を図11に示す。フマル酸又はカルメロースを添加した処方U及びVは、処方Tに比べて錠剤密度の影響を受けることなくpH6.8における溶出性が向上した。
【図１Ａ】
2016153433.tif 000015
【図１Ｂ】
2016153433.tif 000016
【図１Ｃ】
2016153433.tif 000017
【図２Ａ】
2016153433.tif 000018
【図２Ｂ】
2016153433.tif 000019
【図２Ｃ】
2016153433.tif 000020
【図３Ａ】
2016153433.tif 000021
【図３Ｂ】
2016153433.tif 000022
【図３Ｃ】
2016153433.tif 000023
【図４Ａ】
2016153433.tif 000024
【図４Ｂ】
2016153433.tif 000025
【図４Ｃ】
2016153433.tif 000026
【図５】
2016153433.tif 000027
【図６】
2016153433.tif 000028
【図７】
2016153433.tif 000029
【図８】
2016153433.tif 000030
【図９】
2016153433.tif 000031
【図１０】
2016153433.tif 000032
【図１１】
2016153433.tif 000033