(57)【要約】【課題】新しい腫瘍治療剤を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩およびＰＤ−１抗体を併用する腫瘍治療剤。2016196411.tif 000022［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化１】
2016196411.tif 000011
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］およびＰＤ−１抗体を併用する腫瘍治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化２】
2016196411.tif 000012
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］およびＰＤ−１抗体を同時にまたは別々に投与する腫瘍治療剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化３】
2016196411.tif 000013
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］およびＰＤ−１抗体を含む腫瘍治療剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化４】
2016196411.tif 000014
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］を含む組成物およびＰＤ−１抗体を含む組成物を同時にまたは別々に投与する腫瘍治療剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化５】
2016196411.tif 000015
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］およびＰＤ−１抗体を含む組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化６】
2016196411.tif 000016
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
2016196411.tif 000017
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
2016196411.tif 000018
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化９】
2016196411.tif 000019
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１０】
2016196411.tif 000020
からなる群から選択される１種以上の化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の腫瘍治療剤または組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化１１】
2016196411.tif 000021
である、請求項１〜６いずれか一項に記載の腫瘍治療剤または組成物。
【請求項８】
ＰＤ−１抗体が、NivolumabおよびPembrolizumabからなる群から選ばれる一種以上である請求項１〜７のいずれか一項に記載の腫瘍治療剤または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害作用を示すキノリン誘導体および抗体の併用医薬に関する。さらに、詳しくは、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を示すキノリン誘導体およびＰＤ−１抗体の併用による腫瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2016196411.tif 000002
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物は、血管新生阻害作用（特許文献１）、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼに対する阻害作用（特許文献２〜特許文献５）等を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、神経膠腫、肝癌、卵巣癌等の種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。
【０００４】
腫瘍細胞が発現するＰＤ−Ｌ１リガンドは、Ｔ細胞の表面にあるＰＤ−１レセプターと結合する。その結果、Ｔ細胞の活性が抑制され、腫瘍細胞に対する免疫反応が減弱すると考えられている。したがって、ＰＤ−１レセプターまたはＰＤ−Ｌ１リガンドのどちらか一方に対する抗体によって両者の結合を阻害すれば、腫瘍細胞に対する免疫作用を強める結果となる（非特許文献１）。
【０００５】
一般に腫瘍治療剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の腫瘍治療剤を併用して、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４−０５３９０８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４−２５３２０５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０−１０５０３１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９−２０９５８０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９−２６４４６４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４−２５９８３４号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｉｗａｉ  ｅｔ．  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００２，９９（１９），１２２９３−７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来、種々の腫瘍治療剤の併用が行われてきたが、さらに、腫瘍治療剤の新しい組合せによる併用療法の開発が待たれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、式（Ｉ）で表される化合物およびＰＤ−１レセプターに対する抗体を組み合わせることによって、期待以上の優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１１］を提供する。
［１］  式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化２】
2016196411.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］およびＰＤ−１抗体を併用する腫瘍治療剤。
［２］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩およびＰＤ−１抗体を同時にまたは別々に投与する腫瘍治療剤。
［３］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む組成物およびＰＤ−１抗体を含む組成物を同時にまたは別々に投与する腫瘍治療剤。
［４］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩およびＰＤ−１抗体を含む腫瘍治療剤。
［５］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のためのＰＤ−１抗体。
［６］  ＰＤ−１抗体と併用することによる腫瘍治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［７］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩およびＰＤ−１抗体を併用する腫瘍の治療方法。
［８］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩ＰＤ−１抗体および賦形剤を含む医薬組成物。
［９］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と、ＰＤ−１抗体および賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
［１０］  ＰＤ−１抗体と併用するための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１１］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用するためのＰＤ−１抗体。
【００１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化３】
2016196411.tif 000004
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化４】
2016196411.tif 000005
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化５】
2016196411.tif 000006
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化６】
2016196411.tif 000007
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
2016196411.tif 000008
からなる群から選択される１種以上の化合物である。
【００１２】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化８】
2016196411.tif 000009
である（以下、化合物Ａと表記することがある）。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物およびＰＤ−１抗体の併用による腫瘍治療剤を提供する。かかる腫瘍治療剤は、単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＬＬ／２（ＬＬｃ１）皮下移植モデルにおける化合物Ａ、ＰＤ−１抗体（ＲＭＰ  １−１４）およびその併用の抗腫瘍効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。
【００１６】
ＰＤ−１抗体としては、Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab、AMP-224、AMP-514等が知られている。
【００１７】
薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１８】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００１９】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００２０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【００２１】
さらに好ましい薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩であり、特に好ましい塩はメタンスルホン酸塩である。
【００２２】
本発明の腫瘍治療剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。
【００２３】
また、本発明の腫瘍治療剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇ、さらに好ましくは５〜２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２５】
ＰＤ−１抗体の投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して静脈投与する場合、３週間に１回で６週間を１サイクル（計２回投与）として、１回あたり２ｍｇ／ｋｇを投与する。適宜、間隔を設けて１〜１０サイクル投与する。
【００２６】
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬すなわち式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩およびＰＤ−１抗体に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
【００２７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどが挙げられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビンなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、アスコルビン酸、酒石酸、ハッカ油、ボルネオール、桂皮末などが挙げられる。これらの錠剤、顆粒剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。
【００２８】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
【００２９】
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどが挙げられる。
【００３０】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００３１】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどが挙げられる。
【００３２】
本発明の腫瘍治療剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩とＰＤ−１抗体を別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両者を含んでいてもよい。
【００３３】
本発明の腫瘍治療剤の治療の対象となる腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、黒色腫、神経膠腫、神経鞘腫、腺腫、脳腫瘍、甲状腺癌、肺癌、乳癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胆嚢癌、膵癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌等の癌腫、およびこれらの混合腫瘍や転移腫瘍等を挙げることができる。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３５】
実施例１  化合物ＡおよびＰＤ−１抗体投与による抗腫瘍効果
１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培養液（高グルコースタイプ）で培養したマウス肺癌細胞株ＬＬ／２（ＬＬｃ１）  （ＡＴＣＣ  ｎｕｍｂｅｒ  ＣＲＬ−１６４２）をＰＢＳにて２．０  ｘ  １０７  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を調製した。７週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雌、日本チャールスリバー）の右体側面皮下に０．１ｍＬの用量で移植した。移植から８日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積ＴＶ（Ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）を算出した。
腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
【００３６】
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。化合物Ａは注射用水（大塚製薬）で１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重の投与量で１４日間１日１回経口投与した。抗マウスＰＤ−１抗体はＰＢＳで希釈した２．５ｍｇ／ｍＬの投与検体０．２ｍＬを３日に１回の頻度で計５回（群分けの日をＤａｙ１としてＤａｙ１、Ｄａｙ４、Ｄａｙ７、Ｄａｙ１０、Ｄａｙ１３）腹腔内に投与した（投与用量５００μｇ／ｈｅａｄ）。コントロール群には大塚注射用水を０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重の投与量で１４日間１日１回経口投与した。実験は１群５匹で行った。最終投与翌日（Ｄａｙ１５）のコントロール群、化合物Ａ投与群、抗マウスＰＤ−１抗体投与群、併用群それぞれの腫瘍体積ＴＶ  について、対数変換した値を用いて統計解析を行った。
ＬＬ／２（ＬＬｃ１）皮下移植モデルにおいて、化合物Ａおよび抗マウスＰＤ−１抗体の併用により各単独投与と比して有意に高い抗腫瘍効果を示した。腫瘍体積の経日的変化を表１に示す。また、最終投与の翌日の腫瘍体積を図１に示す。
【００３７】
【表１】
2016196411.tif 000010
【図１】
2016196411.tif 000023