(57)【要約】      （修正有）【課題】シロドシンおよびその中間体の製造方法の提供。【解決手段】化学式5の化合物を用い新規中間体である化合物2を経る合成方法。単純な製造工程により高収率および高純度のシロドシンを製造することができ、産業的に非常に適した製造方法である。2016023186.tif 0000332016023186.tif 000034【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 下記化学式5の化合物をアルカリ金属水酸化物の存在下で脱塩化させて下記化学式4の化合物を製造する段階;
b) 前記の製造された化学式4の化合物を酸化剤の存在下でアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解させて下記化学式2の化合物を製造する段階;および
c) 前記の製造された化学式2の化合物を無機塩基の存在下で下記化学式3の化合物とカップリング反応させて下記化学式1の化合物を製造する段階
を含むことを特徴とする製造方法：
【化１】
2016023186.tif 000022
【化２】
2016023186.tif 000023
【化３】
2016023186.tif 000024
【化４】
2016023186.tif 000025
【化５】
2016023186.tif 000026
。
【請求項２】
前記段階a)において、アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階b)において、酸化剤が過酸化水素であることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階c)において、無機塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項５】
化学式1の化合物を加温下でアルコール類溶媒に溶解させ、シロドシンのγ型結晶をシード(Seed)して結晶を析出させる段階を含み、Cu-Ka放射線を使用するX線粉末回折スペクトルのピークが回折角2θで6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°および23.7°±0.2°の主要ピークであることを特徴とする、下記化学式1のシロドシンのγ型結晶の製造方法：
【化６】
2016023186.tif 000027
。
【請求項６】
前記アルコール類溶媒がイソプロピルアルコールであることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
【請求項７】
a) 下記化学式5の化合物をアルカリ金属水酸化物の存在下で脱塩化させて下記化学式4の化合物を製造する段階;
b) 前記の製造された化学式4の化合物を酸化剤の存在下でアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解させ下記化学式2の化合物を製造する段階；
c) 前記の製造された化学式2の化合物を無機塩基の存在下で下記化学式3の化合物とカップリング反応させて下記化学式1の化合物を製造する段階;および 
d) 前記の製造された化学式1の化合物を加温下でアルコール類溶媒に溶解させ、シロドシンのγ型結晶をシードして結晶を析出させる段階
を含み、Cu-Ka放射線を使用するX線粉末回折スペクトルピークが回折角2θで、6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°および23.7°±0.2°の主要ピークであることを特徴とする、下記化学式1のシロドシンのγ型結晶の製造を一容器連続的工程(in-situ)で製造する方法：
【化７】
2016023186.tif 000028
【化８】
2016023186.tif 000029
【化９】
2016023186.tif 000030
【化１０】
2016023186.tif 000031
【化１１】
2016023186.tif 000032
。
【請求項８】
新規中間体(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリル。
【請求項９】
新規中間体(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロドシンの製造方法およびそれに有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンは、化学名が1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル｝アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミドであって、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧にさほど影響を与えず尿道内圧を低下させ、またα-アドレナリン受容体サブタイプに選択的に作用することから、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤として極めて有用な化合物である。
【０００３】
シロドシンの製造のための多様な方法が公知となっており、代表的な製造方法は、特許文献1、特許文献2等に開示されている。
【０００４】
[反応式1]
2016023186.tif 000002
特許文献1の方法は、前記反応式1のように図示することができ、このような方法によると重要なN-アルキレーション段階で生成される副生成物(ジアルキル体副生成物)を除去するために保護基を使用した精製方法またはカラムクロマトグラフィーによってのみ精製しなければならなく、シロドシンを製造するために複雑な製造段階を経るため、産業的な使用に困難がある。
【０００５】
[反応式2]
2016023186.tif 000003
特許文献2は、前記反応式2に図示したように、3-｛5-[(2R)-2-アミノプロピル]-7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル｝プロピルベンゾエート(2R,3R)-モノ酒石酸塩を脱塩し、N-アルキレーションにより中間体を製造して、このとき生成されるジアルキル体副生成物(化学式A)を除去するためにシュウ酸塩化させ、これを脱保護し、加水分解してシロドシンを製造する方法を開示している。しかし、実際に再現性実験を行った結果、シロドシンシュウ酸塩の結晶性および脱水性が良好でなく、各段階別に抽出工程を実施するため合成工程時間が長いという問題点が確認された。
【化１】
2016023186.tif 000004
【０００６】
一方、特許文献3には、α型、β型およびγ型結晶型およびこれらの製造方法を記載している。前記特許において、α型結晶はアセト酸エチルに加温下で溶解し、室温下に放置して、徐々に結晶を析出させることにより製造することができ、前記β型結晶は、適正量のメタノールに加温下で溶解した後、反溶媒の石油エーテルを加えて強制的に結晶を析出させて製造することができ、前記γ型結晶は、トルエンに加温下で溶解し、室温で放置して結晶を析出させることにより製造することができる。
【０００７】
また、特許文献3では前記の3種の結晶型の特長点を記述することにおいて、β型結晶はα型およびγ型に比べて相対的に安定性に劣り、反溶媒を使用して非強制的に結晶を析出させる工程により大量生産時に多くの溶媒を使用することにより、産業的に非経済的だという問題を提示しており、γ型結晶はα型およびβ型に比べて相対的に同等以上の良い安定性を有するが、再結晶溶媒として医薬的に使用が避けられていて除去が容易でないトルエンを使用することについて問題点を提示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,387,603号
【特許文献２】米国特許第7,834,193号
【特許文献３】欧州特許第1,541,554号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、産業的に使用し難い複雑な工程と段階別抽出工程を経ずに効率的且つ産業的に大量生産に容易な工程でシロドシンを製造することができる、シロドシンの改善された製造方法およびそれに使用される中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的に従い、本発明は、
a) 下記化学式5の化合物をアルカリ金属水酸化物の存在下で脱塩化させて下記化学式4の化合物を製造する段階;
b) 前記の製造された化学式4の化合物を酸化剤の存在下でアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解させ下記化学式2の化合物を製造する段階；
c) 前記の製造された化学式2の化合物を無機塩基の存在下で下記化学式3の化合物とカップリング反応させて下記化学式1の化合物(別名シロドシン)を製造する段階;および
d) 前記の製造された化学式1の化合物を加温下でアルコール類溶媒に溶解させ、シロドシンのγ型結晶をシード(Seed)して結晶を析出させる段階
を含み、Cu-Ka放射線を使用するX線粉末回折スペクトルのピークが回折角2θで6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°および23.7°±0.2°の主要ピークであることを特徴とする、下記化学式1のシロドシンのγ型結晶の製造方法を提供する。
【化２】
2016023186.tif 000005
【化３】
2016023186.tif 000006
【化４】
2016023186.tif 000007
【化５】
2016023186.tif 000008
【化６】
2016023186.tif 000009
【００１１】
前記式で、
Msはメタンスルホネートであり、
Bzはベンゾエートである。
【００１２】
本発明はまた、前記化学式1のシロドシンの製造に中間体として使用される前記化学式2の化合物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、前記化学式1のシロドシンの製造に中間体として使用される前記化学式4の化合物を提供する。
【００１４】
本発明（１）は、
a) 下記化学式5の化合物をアルカリ金属水酸化物の存在下で脱塩化させて下記化学式4の化合物を製造する段階;
b) 前記の製造された化学式4の化合物を酸化剤の存在下でアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解させて下記化学式2の化合物を製造する段階;および
c) 前記の製造された化学式2の化合物を無機塩基の存在下で下記化学式3の化合物とカップリング反応させて下記化学式1の化合物を製造する段階
を含むことを特徴とする製造方法である：
【化７】
2016023186.tif 000010
【化８】
2016023186.tif 000011
【化９】
2016023186.tif 000012
【化１０】
2016023186.tif 000013
【化１１】
2016023186.tif 000014
。
本発明（２）は、前記段階a)において、アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであることを特徴とする、本発明（1）の製造方法である。
本発明（３）は、前記段階b)において、酸化剤が過酸化水素であることを特徴とする、本発明（1）の製造方法である。
本発明（４）は、前記段階c)において、無機塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、本発明（1）の製造方法である。
本発明（５）は、化学式1の化合物を加温下でアルコール類溶媒に溶解させ、シロドシンのγ型結晶をシード(Seed)して結晶を析出させる段階を含み、Cu-Ka放射線を使用するX線粉末回折スペクトルのピークが回折角2θで6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°および23.7°±0.2°の主要ピークであることを特徴とする、下記化学式1のシロドシンのγ型結晶の製造方法である：
【化１２】
2016023186.tif 000015
。
本発明（６）は、前記アルコール類溶媒がイソプロピルアルコールであることを特徴とする、本発明（5）の製造方法である。
本発明（７）は、
a) 下記化学式5の化合物をアルカリ金属水酸化物の存在下で脱塩化させて下記化学式4の化合物を製造する段階;
b) 前記の製造された化学式4の化合物を酸化剤の存在下でアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解させ下記化学式2の化合物を製造する段階；
c) 前記の製造された化学式2の化合物を無機塩基の存在下で下記化学式3の化合物とカップリング反応させて下記化学式1の化合物を製造する段階;および 
d) 前記の製造された化学式1の化合物を加温下でアルコール類溶媒に溶解させ、シロドシンのγ型結晶をシードして結晶を析出させる段階
を含み、Cu-Ka放射線を使用するX線粉末回折スペクトルピークが回折角2θで、6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°および23.7°±0.2°の主要ピークであることを特徴とする、下記化学式1のシロドシンのγ型結晶の製造を一容器連続的工程(in-situ)で製造する方法である：
【化１３】
2016023186.tif 000016
【化１４】
2016023186.tif 000017
【化１５】
2016023186.tif 000018
【化１６】
2016023186.tif 000019
【化１７】
2016023186.tif 000020
。
本発明（８）は、新規中間体(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリルである。
本発明（９）は、新規中間体(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミドである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によると、脱保護され加水分解された中間体を用いることにより、段階別抽出工程を経ずに一容器連続的工程(in-situ)を行うことができるため、反応中に生成される新規中間体およびシロドシンを損失することなく高収率で製造することができ、既存の工程に比べて連続的な工程を用いるため、製造工程を単純化することにより産業的に大量生産が非常に容易で、経済的にメリットがある。
【００１６】
また、本発明にかかるシロドシンの製造収率は60〜70%であり、既存の従来技術と比べると約30〜40%の収率増加があることが確認でき、従来医薬的に避けられていて除去が困難だったトルエン溶媒を使用してガンマ型を製造する代わりに、医薬的に使用が容易で除去が容易な溶媒を使用することにより、産業的利用価値を増加させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明にかかるシロドシンの製造方法は、前記化学式5の化合物を脱保護化させて得られた化学式4の化合物、前記化学式4の化合物を加水分解して前記化学式2の化合物をそれぞれ中間体として使用することを特徴とし、また、前記化学式2の化合物が水または他の有機溶媒の存在下で前記化学式3の化合物とカップリングしてシロドシンを製造することを特徴とする。
【００１８】
下記反応式3は、化学式5のインドリン化合物を出発物質として化学式1のシロドシンを製造する製造段階を示したものである。しかし、下記反応式3は本発明にかかるシロドシンの製造方法に対する一例であるだけで、本発明が下記反応式3の製造方法に限定されるのではない。
[反応式3]
2016023186.tif 000021
【００１９】
前記式で、MsおよびBzは上で定義した通りである。
【００２０】
(段階1) 脱保護化段階
前記段階1は、化学式5の化合物をアルカリ金属水酸化物の存在下で脱保護化させて中間体として使用される化学式4の化合物を製造する段階である。
【００２１】
前記脱保護化反応に使用されるアルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。特に、水酸化カリウムを使用することがより好ましい。
【００２２】
このとき、使用されるアルカリ金属水酸化物は、化学式5の化合物1当量に対して2.2〜4.4当量で使用することが好ましい。特に、2.2〜3.3当量で使用することがより好ましい。
【００２３】
また、前記脱保護化反応は、アルコール類溶媒の存在下で実施されることが好ましい。特に、メタノール溶媒を使用して実施することがより好ましい。
【００２４】
(段階2) 加水分解段階
前記段階2は、前記段階1で製造された中間体である化学式4の化合物を、酸化剤の存在下でアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解させて中間体として使用される化学式2の化合物を製造する段階である。
【００２５】
前記加水分解反応で使用されるアルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。特に、水酸化ナトリウムを使用することがより好ましい。
【００２６】
このとき、使用されるアルカリ金属水酸化物は、化学式4の化合物1当量に対して2〜4当量を使用することが好ましい。特に、2.5〜3当量で使用することがより好ましい。
【００２７】
また、前記加水分解反応で使用される酸化剤は過酸化水素を使用することが好ましい。
【００２８】
このとき、使用される過酸化水素は化学式4の化合物1当量に対して2〜13当量を使用することが好ましい。特に、11〜12当量を使用することがより好ましい。
【００２９】
前記反応は、溶媒中で10〜60℃の温度範囲内で実施されることが好ましい。特に、40〜45℃の温度範囲内で実施されることがより好ましい。
【００３０】
このとき、前記溶媒としてはジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。
【００３１】
(段階3) N-アルキル化段階
前記段階3は、前記段階2で製造された中間体化学式2の化合物を無機塩基の存在下で化学式3の化合物とカップリングさせて化学式1のシロドシンを製造する段階である。
【００３２】
前記化学式3の化合物は、化学式2の化合物1当量に対して2〜4当量を使用することが好ましい。特に、2〜3当量を使用することがより好ましい。
【００３３】
無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カルシウムを使用することが好ましい。特に、炭酸カリウムを使用することがより好ましい。
【００３４】
このとき、無機塩基の使用量は化学式2の化合物1当量に対して2〜7当量を使用することが好ましい。特に、3〜5当量を使用することがより好ましい。
【００３５】
前記反応は、溶媒中で60〜100℃の温度範囲内で実施されることが好ましい。特に、80〜90℃の温度範囲内で実施されることがより好ましい。
【００３６】
前記溶媒としては、tert-ブタノールおよびtert-ブタノールとジメチルスルホキシドおよび精製水の混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３７】
(段階4) シロドシン結晶型の製造段階
前記段階4は、前記段階3で製造された化学式1のシロドシンをアルコール溶媒下でシード(Seed)によりシロドシンのγ型を製造する段階である。
【００３８】
前記反応は、溶媒中で40〜60℃の温度範囲内で溶解させることが好ましい。特に、40〜45℃で溶解させることがより好ましい。
【００３９】
前記溶媒は、2-ブタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒を使用することが好ましい。特に、イソプロピルアルコールを使用することがより好ましい。
【００４０】
このとき、溶媒の使用量は化学式1のシロドシンの量に対して5〜20倍を使用することが好ましい。特に、10〜15倍を使用することがより好ましい。
【００４１】
以下、下記実施例によって本発明をより詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであるだけで、本発明の範囲がこれに限定されるのではない。
【実施例１】
【００４２】
(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリルの製造
3-｛5-[(2R)-2-アミノプロピル]-7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル｝プロピルベンゾエート(2R,3R)-モノ酒石酸塩50g(97.5mmol, 1eq)をメタノール500mlに投入し、水酸化カリウム12g(214mmol, 2.2eq)を投入して2時間還流攪拌した。反応完了後、常温に冷却しろ過した後、ろ液を濃縮して(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリル25g(100%)を得た。
1H NMR (400MHz, MeOD): δ 7.04 (H. S), 6.94 (H, S), 3.71-3.57 (4H, m), 3.36 (2H, t), 3.05 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.50 (2H, d), 1.88 (2H, m), 1.09 (3H, d)
【実施例２】
【００４３】
(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミドの製造
前記実施例1で得られた(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリル25g(96.5mmol, 1eq)をDMSO 123.76mlに溶解し、水酸化ナトリウム9.65g(241mmol, 2.5eq)を精製水49.5mlに溶解した溶液を注入し、40〜45℃に昇温した。34.5〜35%過酸化水素35.97g(1056mmol, 11eq)を3〜4回に分けて投入し、反応完了後、精製水123.76mlを注入し、常温で攪拌した。生成された結晶をろ過し、ろ液を凍結乾燥して(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミド26.5g(99%)を得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 6.95 (1H. S), 6.82 (1H, S), 3.56 (2H, m), 3.44-3.27 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.82 (1H, m), 2.45 (2H, d), 1.73 (2H, m), 0.93 (3H, d)
【実施例３】
【００４４】
1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル｝アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド(別名シロドシン)の製造
前記実施例2で得られた(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミド26gを、tert-ブタノール260mlに投入し、K2CO3 64.76g(468mmol, 5eq)を投入し、2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)エチルメタンスルホネート88.41g(282mmol, 3eq)を3〜4回に分けて投入し、反応完了後、精製水962.96mlを注入し、アセト酸エチル481.48mlで洗浄し、有機層を20%塩酸水溶液481.48mlで洗浄した。水溶液層に水酸化ナトリウム48gを注入してpHを8以上に調節し、アセト酸エチル481.48mlを注入して攪拌分離した。有機層を20%塩化ナトリウム水溶液481.48mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を濃縮した後、濃縮残渣にトルエン481.48mlを注入して50〜60℃に昇温して溶解した。これを徐々に常温に冷却して結晶を析出させ、0〜5℃に冷却した後、2時間攪拌してろ過し、乾燥して1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル｝アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド(別名シロドシン)27.93g(60%)を得た。(純度99.1%) 
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.06-1.07(3H, d), 1.79(2H, m), 2.04-2.54(1H, dd), 2.66(2H, dd), 2.92-3.06(5H, m), 3.16-3.19(3H, t), 3.37-3.42(2H, t), 3.72-3.25(2H, t), 4.06-4.12(2H, m), 4.40(2H, q), 6.17(1H, brs), 6.73(1H, brs), 6.88-7.05(5H, m), 7.15(1H, s)
【実施例４】
【００４５】
3-｛5-[(2R)-2-アミノプロピル]-7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル｝プロピルベンゾエート(2R,3R)-モノ酒石酸塩を使用した一容器連続的工程(in-situ)によるシロドシンの製造
3-｛5-[(2R)-2-アミノプロピル]-7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル｝プロピルベンゾエート(2R,3R)-モノ酒石酸塩100g(195mmol, 1eq)をメタノール1,000mlに投入し、水酸化カリウム24g(428mmol, 2.2eq)を投入して2時間還流攪拌した。反応完了後、常温に冷却しろ過した後、ろ液を濃縮して(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリル50.5g(収率100%)を得た。これを追加精製せず次の反応を行った。
【００４６】
前記で得られた(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボニトリル50.5g(195mmol, 1eq)をDMSO 250mlに溶解し、水酸化ナトリウム19.5g(487mmol, 2.5eq)を精製水100mlに溶解した溶液を注入し、40〜45℃に昇温した。34.5〜35%過酸化水素72.6g(2134mmol, 11eq)を3〜4回に分けて投入し、反応完了後、精製水250mlを注入し、常温で攪拌した。生成された結晶をろ過し、tert-ブチルアルコール500mlを注入して(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミド54g(収率100%)が溶解されているろ液を得た。得られたろ液状態で追加精製せず次の段階を行った。
【００４７】
前記で得られた(R)-5-(2-アミノプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-7-カルボキサミド54gが溶解されているろ液にK2CO3 134.5g(973mmol, 5eq)を投入し、2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)エチルメタンスルホネート183.6g(585mmol, 3eq)を3〜4回に分けて投入し、反応完了後、精製水2,000mlを注入し、アセト酸エチル1,000mlで洗浄し、有機層を20%塩酸水溶液1,000mlで洗浄した。水溶液層に水酸化ナトリウム100gを注入してpHを8以上に調節し、アセト酸エチル1,000mlを注入して攪拌分離した後、有機層を20%塩化ナトリウム水溶液1,000mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を濃縮した後、濃縮残渣にトルエン1,000mlを注入して50〜60℃に昇温して溶解した。これを徐々に常温に冷却して結晶を析出させ、0〜5℃に冷却した後、2時間攪拌してろ過し、乾燥して1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル｝アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド58g(収率60%)を得た。(純度99.8%) 
【実施例５】
【００４８】
γ型結晶の製造
上記実施例4で得られたシロドシン58gをイソプロピルアルコール580mlに投入し、昇温して溶解させ、γ型結晶のシロドシンをシードして結晶析出を誘導した後、精製水1,160mlを注入し攪拌した。生成された固体をろ過し、これを乾燥してγ型結晶のシロドシン49g(84.5%)を得た。(純度99.5%)