(57)【要約】      （修正有）【課題】カラムの内部に流入した血液の流れが不均一にならず、血液と血液成分吸着体との接触面積を広く確保することができ、それでいて、体外に循環される血液量が多くならない、結果として血圧低下を防止できる血液成分吸着カラムを提供する。【解決手段】浄化前の血液が流入する血液流入口と浄化後の血液が流出する血液流出口とを両端に有する本体ケース１と、本体ケース内に収納された血液成分吸着体８と、を備え、血液成分吸着体の中心軸には、血液流入口又は血液流出口のいずれか一方、及び血液成分吸着体に連通する血液流路が存在し、血液成分吸着体は、中実繊維４が中心軸の周囲に連続してらせん状に巻かれている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液が流入する血液流入口と血液が流出する血液流出口とを両端に有する本体ケースと、
該本体ケース内に収納された血液成分吸着体と、を備え、
該血液成分吸着体の中心軸には、該血液流入口又は該血液流出口のいずれか一方、及び該血液成分吸着体に連通する血液流路が存在し、
該血液成分吸着体は、中実繊維が該中心軸の周囲に連続してらせん状に巻かれてなる、血液成分吸着カラム。
【請求項２】
該中実繊維が異形の繊維断面を有する、請求項１記載の血液成分吸着カラム。
【請求項３】
該中実繊維の異形度が１．２以上、６．６以下である、請求項２記載の血液成分吸着カラム。
【請求項４】
該中心軸として中心パイプを備え、該中心パイプは外周面にパイプ内部と外周とを連通する複数の流路を有する、請求項１〜３のいずれか一項記載の血液成分吸着カラム。
【請求項５】
該中実繊維の巻密度が１０％以上、８０％以下である、請求項１〜４のいずれか一項記載の血液成分吸着カラム。
【請求項６】
該中実繊維のトラバース角度が３度から３０度の範囲である、請求項１〜５のいずれか一項記載の血液成分吸着カラム、
【請求項７】
β２−ミクログロブリンの吸着性能が０．００２ｃｍ／ｍｉｎ以上である、請求項１〜６のいずれか一項記載の血液成分吸着カラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用に用いられる血液浄化カラムであって、特に、任意の血液成分を選択的に吸着するカラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、患者の血液をカラムに体外循環させ、血液を浄化する療法は広く知られている。
【０００３】
この様な血液成分吸着カラムは、血液成分吸着体と、血液成分吸着体を収納するケースと、血液の流入口及び流出口とを備えて構成されている。
【０００４】
従来から、血液浄化療法において、上記カラムは、浄化前の血液を血液流入口から流入させ、血液吸着カラム内部を通過させ、浄化後の血液を血液流出口から排出する方法で使用されている。血液成分吸着体と血液が接触することで血液成分中の除去ターゲット物質を除去することが出来る。
【０００５】
このような血液成分吸着体の形態として、中空繊維や中実繊維を用い、円柱状のケースに繊維束を引き揃えて直線的にケース内に充填するものが、開示されている。
【０００６】
例えば、特許文献１には、筒状のケースに中実繊維が直線的に装填され、中実繊維とケースの両端部とを接着剤等で固定することが記載されている。しかしながら、このように、繊維を一方向に引き揃えた構造の吸着体であると、繊維と繊維の隙間に血液を流通させるための十分な隙間が必要となる。一方で、この隙間を大きくするために繊維の充填率を低下させると、血液の偏流や吸着性能の低下が生じることがあった。
【０００７】
一方、ビーズや細い短繊維としての形態を有する血液成分吸着体をケースに充填して、吸着体としての接触面積を確保するものが特許文献２、３に記載されている。しかし、これらの方法では、血液を効率よく吸着体に接触させるために血液成分吸着体を均一にケース内に充填する点に課題があった。
【０００８】
また、例えば、特許文献４には、不織布の形態の血液成分吸着体をケースに充填して、吸着体の接触面積を確保するカラムが開示されている。しかしながら、この方法では、繊維を不織布に加工する工程が必要であり、さらにこの工程における熱負荷で吸着性能が低下するなどの課題があった。
【０００９】
また、中空繊維を連続してらせん状にパイプに巻き付けた血液成分吸着体をケースに充填して、中空繊維の内外に血液や気体を通過させ、物質交換を行うことが特許文献５に記載されている。物質交換を行うために中空繊維を用い、らせん状に巻き付けるこの方法は、効果的に血液との接触面積を確保することが可能であるが、中空繊維の内外の空間を隔てる必要があり、例えば繊維の端部をポリウレタン等のシール剤によって固定している等、構造が比較的複雑である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００６−２８８４１４号公報
【特許文献２】特開２００９−２５４６９５号公報
【特許文献３】特開２００９−２９７２２９号公報
【特許文献４】特表２０１４−５１８６８５号公報
【特許文献５】特公平０５−０３８６２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記特許文献５に記載の発明においては、さらに、中空繊維の内側と外側で血液の流れの圧力損失が異なる場合においては、中空繊維内外で被処理液の流量に差が生じ、結果としてカラムの吸着効率の低下を引き起こすことが懸念された。一方で、中空繊維の内側と外側の圧力損失を同等にするため、中空繊維の内径およびカラム充填率に大きな制約が生じるものである。
【００１２】
また、中空繊維をらせん巻にすると繊維の内部の空間が押しつぶされて、繊維潰れが起きる恐れがある。
【００１３】
また、繊維状の吸着体を用いて膜面積を大きくする場合、繊維径を小さくすることでカラムに充填する吸着体の表面積を大きくすることが広く知られているが、中空繊維の繊維径を小さくすると、内径の開口が小さくなってしまい、血液が中空部を通過する際の圧力損失が大きくなることや、十分な膜厚を得ることが出来ず、膜の強度低下につながる恐れがある。
【００１４】
上記の通り、これらいずれの従来技術においても、血液の流れを均一化し、体外に循環される血液量を増やすことなく膜面積を広くして、繊維の端部を固定する材料（シール剤、ポッティング材とも呼ばれる。）を使用しない、これらすべてを両立する設計は、難易度の高いものであった。
【００１５】
また、吸着性能を高めるために、膜面積を大きくする手段として、ケースとともに繊維の長さを長くするか、繊維の本数を多くする、すなわち繊維の充填量を多くして吸着性能を向上させることが行われるが、充填量を増やすと、その繊維を収容するためにケースの容量を増やす傾向があり、体外に循環される血液量が多くなり、血圧の低下など循環動態を不順にする恐れがあった。
【００１６】
本発明では、医療用に用いられる血液成分吸着カラムにおいて、カラムの内部に流入した血液の流れが不均一にならず、血液と血液成分吸着体との接触面積を広く確保することができ、それでいて、体外に循環される血液量は多くならない、結果として患者の血圧低下を防止できる技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明者らは、吸着体をそのケースのスペースを効率的に利用して収納しつつ、かつ吸着性能としての高性能化が実現できる血液成分吸着カラムを検討し、以下のカラム形態を発明した。
【００１８】
すなわち、本発明に係る血液成分吸着カラムは、浄化前の血液が流入する血液流入口と浄化後の血液が流出する血液流出口とを両端に有する本体ケースと、該本体ケース内に収納された血液成分吸着体と、を備えるものであり、血液成分吸着体の中心軸には、血液流入口又は血液流出口のいずれか一方、及び血液成分吸着体に連通する血液流路が存在し、かかる血液成分吸着体は、中実繊維が中心軸の周囲に連続してらせん状に巻かれてなる、血液成分吸着カラムを提供する。
【００１９】
中実繊維としては、異形の繊維断面を有するものが好ましく、断面の異形度は１．２以上、６．６以下であることが好ましい。
【００２０】
また、上記中心軸として、中心パイプを備えてなるものが好ましく、この場合、中実繊維はパイプの外周面に巻き付けられる。当該中心パイプとしては、その側面にパイプ内部と外部とを連通する複数の穴を有するものが好ましい。かかる複数の穴が上記血液流入口又は該血液流出口のいずれか一方と連通する血液流路の口、すなわち起点となり得るものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、カラム内に流入した血液の流れが不均一にならず、膜面積を広く確保することができ、それでいて体外に循環される血液量が少なくて済む血液吸着カラムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の実施の形態に係る血液成分吸着カラムの透視図
【図２】血液成分吸着カラムの断面図
【図３】中心パイプの一部断面図
【図４】（ａ）本発明の一実施形態に係る血液成分吸着カラムの血液の流れの例、（ｂ）発明の一実施形態に係る血液成分吸着カラムの血液の流れのそのほかの例
【図５】中実異形繊維の断面図
【図６】中実異形繊維のフィン幅を示すための断面図
【図７】本実施の形態に係る血液成分吸着体の巻姿と展開模式図
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の実施形態の一例を、血液成分のうちβ２−ミクログリブリンを吸着する目的で用いられる血液成分吸着カラムに基づき、図面を参照しながら説明する。なお、β２−ミクログロブリンは、長期透析合併症である透析アミロイドーシスの原因タンパク質であることが知られている。
【００２４】
図１は、本実施の形態に係る血液成分吸着カラム（以下、β２除去カラム）の概略図である。図１のβ２除去カラムは円筒状の本体ケース１を備え、本体ケース上下端部にそれぞれ血液の流入口を備えたヘッダー２と流出口を備えたヘッダー３が取り付けられる。本体ケース１の内部には中心軸として中心パイプが備えられ、中心パイプ７の外周面に、中実繊維４が連続してらせん状に巻き付けられて形成された血液成分吸着体８が収納されている。
【００２５】
血液成分吸着体８とヘッダー２、３との間には、血液成分吸着体８の繊維くずや血栓をトラップする目的で、血液が通過可能であるメッシュフィルター９が備えられている。
【００２６】
図２は、本実施の形態に係るβ２除去カラムの断面図である。中実繊維４を中心パイプ７の外周面に連続して巻かれてなることにより、血液成分吸着体８を構成する中実繊維４がそれぞれ離散せず、ひとつの吸着体として形成されるため、シール剤（ポッティング剤）等を用いて行う、中実繊維を本体ケース端部に固定する工程が不要となる。
【００２７】
また、中実繊維４を中心パイプ７の外周面に巻き付けることで、血液成分吸着体８は、全体として略円筒形状となる。また、血液成分吸着体８の円筒中心軸１２にパイプの内側、すなわち血液流路１０が形成されることとなる。
【００２８】
図３に中心パイプの一部断面図を示す。中心パイプ７を用いる場合、その断面形状については特に規定はしないが、外周、内周ともに円柱状であると、巻付けによる繊維へのダメージを抑制でき、血液の流れもスムーズであるため好ましい。
【００２９】
中心パイプ７には、中心パイプ７の一端に貫通した中心穴７１が形成されている。中心穴は、中心パイプ７の一端においては貫通し、もう一端は閉塞している。この中心穴７１が、血液流路１０となる。
【００３０】
中心パイプの中心穴は、別部材を取り付けることによって閉塞させても良い。
【００３１】
また、中心パイプ７の側面には、肉厚を貫通するように複数の穴が開口しており、中心パイプ７の外側と内部（中心穴）とが連通する。この複数の穴が血液分配口１１となり、血液の分配性を向上する。すなわち、血液分配口１１を起点とした血液分配路は、上記複数の穴を起点として、中心パイプ７の周方向に放射状に形成され、血液は中心パイプの周囲に形成された血液成分吸着体８と接触することとなる。穴のピッチや個数は任意であるが、血液流れを考慮して、等配置、または不等配置にしても良い。
【００３２】
中心パイプの材質は特に規定しないが、プラスチックや金属等により構成される材質であることが好ましい。中でも重量や量産性、血液適合性の観点でプラスチックが好適に用いられ、特に、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、アクリロニトリルーブタジエンースチレン樹脂（ＡＢＳ）などが医療用として好適に用いられる。
【００３３】
中心パイプの形態は、これに限らず、メッシュ状やネット状のパイプでも良く、この場合は、メッシュやネットの開口部分が血液分配口となる。
【００３４】
本発明において、中心パイプ７は吸着カラムに必須の構成ではなく、いったん中心パイプ７の周囲に血液成分吸着体を巻き付けて形成した後に中心パイプ７を除去して、血液成分吸着体８の内部に存在する空洞を血液流路としても良い。この場合、空洞部分の一方を閉塞することで、中心パイプの一端を閉塞するのと同様の血液流路とすることができる。
【００３５】
図４の（ａ）は、本実施の形態に係るβ２除去カラムの血液の流れの例を示した図である。患者の体内から取り出された血液が、チューブ等を通してケースの任意の一端に取り付けられたヘッダー２の血液流入口を通過し、ヘッダー２の内部へ導かれる。続いて血液は、中心パイプ７の中心穴を通過し、中心パイプ７の中心穴から血液分配口１１を通じて中心パイプ７の外側に分配される。分配された血液は、中心パイプ７の外側に巻き付けられた円筒体形状の血液成分吸着体８の内周側から外周側に向かって半径方向に横断して流れ、内部を通過しながら中実繊維表面と接触することで、β２−ミクログロブリンが選択的に吸着、除去される。
【００３６】
血液はその後、もう一端のヘッダー３の血液流出口よりカラム外に排出され、チューブ等を通して患者の体内に戻される。このように、血液は、血液成分吸着体を半径方向に横断する流れを形成し、血液成分の吸着・除去が行われる。このような流れを、ラジアルフローと呼ぶ。
【００３７】
図４の（ｂ）は、本実施の形態に係るβ２除去カラムの血液の流れのその他の例を示した図である。上記（ａ）と異なる点は、ヘッダー２の内部に導かれた血液が、本体ケースの内周近くを通って血液成分吸着体８の外側から流入し、血液成分吸着体８を半径方向に横断して流れ、中心パイプ７の血液分配口１１を通じて血液流路１０に導かれ、ヘッダー３の流出口から排出される点である。このように、血液の流れが血液成分吸着体８の外周から内周に流れる使用方法でも良い。
【００３８】
図４の（ａ）、（ｂ）に示したラジアルフローでは、血液の流れの均一性が比較的高く、膜と血液との接触効率が良くなるため、血液成分を効率よく吸着することが可能となる。
【００３９】
図５は、本実施の形態に係る中実異形断面繊維の断面形状である。
【００４０】
本発明において、血液成分吸着体８を形成する中実繊維とは、吸着対象物質を含む流体と接触したときに、流体から対象物質を捕捉し、流体中の対象物質濃度を減少させる性能を有する繊維であればどのようなものでも良い。このような繊維は、たとえば、イオン結合、ファンデルワールス力、疎水性相互作用やリガンドとタンパク質の間の特異的結合などといった繊維と対象物質の間に生じる結合または引力によって対象物質を捕捉できる。好ましくは多孔質繊維であって、微細孔構造を有することで、被吸着物質が拡散現象により選択的に吸着される。被吸着物質としては、例えば、血液に含まれるタンパク質が挙げられ、中でもβ２−ミクログロブリンの効率的な除去ができることが望ましい。その他、サイトカイン、自己抗体なども効率的に吸着できるものがよい。
【００４１】
上記多孔質繊維は、一般的な多孔質繊維の紡糸方法によって得ることができる。多孔質繊維が連続して口金から吐出された後、成形された繊維をロールやカセに巻き取り、その後、それを引きほどきながら中心パイプ７に巻き付けても良いし、紡糸した繊維を、糸道から直接、中心パイプ７に巻き付けても良い。
【００４２】
中実繊維の材質としては、例えばポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレン、エチレンビニルアルコール、セルロース、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などの材質が好適に用いられ、特定の血液内成分を選択的に吸着可能となるような多孔質繊維が好ましい。
【００４３】
本発明において、中実繊維の断面は、円形とは異なる異形断面を有することが好ましい。異形断面を有し、かつ、連続してらせん状に巻き付けて血液成分吸着体を形成することで、繊維同士の密着を防ぐとともに、繊維と繊維との隙間を確保しながら、効率的にケースに収容することが可能であって、高い吸着性能を有するカラムを得ることが出来る。
【００４４】
異形断面とは、繊維外周部に１個以上のフィンを有し、かつ該フィンが繊維長手方向に連続して存在する形状を有するものである。ここでいうフィンとは、繊維横断面外周部に存在する突起である。フィンを有することで、体積当たりの表面積が増大する結果、吸着性能の向上が期待できる。
【００４５】
フィンの数は特に限定しないが、３個以上であると効率的に表面積を増大させることができ、好ましい。
【００４６】
フィンの数の上限としては、１２個以下であることが好ましく、さらに好ましくは８個以下、特に好ましくは６個以下である。フィンの数が増加しすぎると、フィン間の隙間が狭窄して体積当たりの表面積量が低下したり、被処理液がフィン間に接触しにくくなるため好ましくない。
【００４７】
本発明において、異形断面繊維の異形度は、繊維断面を観察した際の内接円６と外接円５の直径の比、すなわち、内接円６の直径Ｄｉと外接円５の直径Ｄｏの比Ｄｏ／Ｄｉによって表す。
【００４８】
ここで、異形断面については線対称性、点対称性などの対称性を保持した形状であっても、非対称性であってもよいが、均一な繊維物性を有する点で概ね対称性を有する形状であることが好ましい。異形断面が概ね線対称性、点対称性を保持すると判断される場合、内接円とは繊維横断面において繊維の輪郭をなす曲線に内接する円であり、外接円とは繊維横断面において繊維の輪郭をなす曲線に外接する円である。
図５には、フィン数３の異形断面繊維とした場合の外接円５、内接円６及び直径Ｄｏ、Ｄｉを示す。
【００４９】
一方、異形断面が線対称性、点対称性を全く保持しない形状であると判断される場合には、繊維の輪郭をなす曲線と少なくとも２点で内接し、繊維の内部にのみ存在して内接円の円周と繊維の輪郭をなす曲線とが交差しない範囲においてとりうる最大の半径を有する円を内接円とする。外接円は繊維の輪郭を示す曲線において少なくとも２点で外接し、繊維横断面の外部にのみ存在し、外接円の円周と繊維の輪郭が交差しない範囲においてとりうる最小の半径を有する円を外接円とする。
【００５０】
いかなる異形の形状であれ、これが１．２以上あれば、繊維が除去対象物質を吸着する能力を高くすることが可能となる。異形度は、一般には、増大するにしたがって体積当りの表面積が増大するため、カラム全体の吸着性能を向上させることができるためである。したがって、好ましい異形度の下限は１．２以上であり、より好ましくは１．５以上、さらに好ましくは１．８以上、特に好ましくは２．０以上である。
【００５１】
一方、異形度が増大しすぎる場合、別の問題が生じ得る。すなわち、繊維断面中心部やフィン部が細長くなり、繊維の強伸度が低下することでフィンの折れ曲がりやフィンの切断が起きやすくなり、紡糸安定性が低下したり、繊維形状の保持が困難となる。また、繊維として成型する前の紡糸原液を風や液を用いて速やかに冷却する場合、上記フィンが風や液体の流れを妨げ、結果として繊維形状や、細孔・表面開孔部といったミクロ構造にもムラが生じることが懸念される。このことから、異形度には一定の上限を設けることがよく、本発明においては６．６以下としており、好ましくは４．５以下、より好ましくは３．６以下である。
【００５２】
異形度の測定方法は以下の通りである。まず、測定対象となる繊維の両端を、０．１ｇ／ｍｍ２の張力を付与した状態で固定し、無作為の位置で切断する。その後、切断面を光学顕微鏡、例えばスカラ社製ＤＩＧＩＴＡＬ  ＭＩＣＲＯＳＣＯＰＥ  ＤＧ−２で拡大して写真撮影する。撮影の際、同一倍率でスケールも撮影する。当該画像をデジタル化した後、例えばスカラ（株）の画像解析ソフト「Ｍｉｃｒｏ  Ｍｅａｓｕｒｅ  ｖｅｒ．１．０４」を用い、繊維の横断面の外接円の直径Ｄｏと、内接円の直径Ｄｉを計測する。そして次式１により各繊維の異形度を求める。この測定を測定対象繊維における任意の３０箇所の断面について行い、値を平均化し、小数点以下第２位を四捨五入した値を異形度とする。
異形度＝Ｄｏ／Ｄｉ・・・（式１）
一方、異形断面のフィンの幅の平均をωとしたとき、ωは１０〜２００μmであると好ましい。１０μｍ未満であると、フィンの強度が不足し、フィンの折れ曲がりなどが生じるためであり、２００μｍを超えると、紡糸の際の冷却が不均一になり、繊維の多孔質構造が均一になることを阻害し、安定した吸着性能を得ることができないためである。
【００５３】
フィン幅ωの定義について、フィンの先端部の点と、内接円の中心とフィンの先端部を結ぶ直線と内接円が交わる点とを結ぶ線分（線分１）を１／２にする点を通り、上記線分１と直角に交わる線をフィンの両幅まで引いて線分（線分２）とし、その線分２の長さを求める（図６における横方向の両矢印がフィン幅である）。具体的な測定においては、走査型電子顕微鏡で観察し、（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ−５５００）にて５００００倍で観察し、像をコンピュータに取り込む。取り込んだ画像のサイズは６４０ピクセル×４８０ピクセルがよい。ＳＥＭ像を任意の位置で６μｍ×６μｍの範囲に切り取り、画像処理ソフトにて画像解析を行う。二値化処理によって構造体部分を明輝度に、それ以外の部分が暗輝度となるように閾値を決め、明輝度部分を白、暗輝度部分を黒とした画像を得る。画像内のコントラストの差によって、構造体部分とそれ以外の部分を分けられない場合、コントラストの範囲が同程度の部分で画像を切り分けてそれぞれ二値化処理をした後に、元のとおりに繋ぎ合わせて一枚の画像に戻す。または、構造体部分以外を黒で塗りつぶして画像解析をしてもよい。
【００５４】
多孔質繊維のフィンを含めた断面の円相当直径の上限としては、３００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは２４０μｍ以下、さらに好ましくは１９０μｍ以下、特に好ましくは１６０μｍ以下である。相当直径が大きすぎる場合、カラムに充填した際の単位体積あたりの繊維の充填量が減少し、体積当の表面積低下につながるため好ましくない。
【００５５】
図７は本実施の形態に係る血液成分吸着体の巻姿と展開模式図である。
【００５６】
中実繊維４は、中心パイプの外側に任意の角度θを付けてらせん状に巻き付けられる。このθはトラバース角度と呼ばれる。らせん状とは、この場合で言えば、繊維を中心パイプの半径方向に対してトラバース角度θだけ傾けて複数回、巻き付けた形状を指す。
【００５７】
繊維を巻き付ける方法としては、中心パイプに最も近い糸道規制部分、すなわち糸道ガイド１３を中心パイプの軸方向と平行に相対的に移動させながら、中心パイプを回転させることで、トラバース角度θを付けて巻くことが可能となる。糸道を規制する糸道ガイド１３を平行移動させても良いし、回転する中心パイプが、固定された糸道ガイドに対し、平行移動してもよい。
【００５８】
繊維が中心パイプの一端まで巻きつけられたら、上記平行移動の方向を反転することで、もう一端に向かって逆方向に繊維が巻重ねられる。
【００５９】
この往復動作を連続して繰り返すことで、繊維は次第に巻き重ねられ、巻太ることで円筒形状の血液成分吸着体が形成される。
【００６０】
トラバース角度θは繊維が巻き太るにつれて変化させても良いし、一定でもよい。
トラバース角度θは、中心パイプと糸道が相対的に平行移動する速度であるトラバース速度Ｖｔと、繊維の巻き取り速度Ｖｆとから次式２で算出できる。
θ＝ｔａｎ−１（Ｖｔ／Ｖｆ）・・・（式２）
トラバース角度θは３度から３０度の範囲であることが好ましい。より好ましくは、２０度以下が好ましい。この範囲であれば、巻き重ねられた繊維同士が密着して血液の流れを阻害することを抑制でき、血液成分吸着体を効率的に収納できる。３度未満であると巻き重ねによる繊維同士の密着が生じやすく、３０度を超えると、巻き終わりの血液成分吸着体の外径が大きくなり、大きなケースに収容する必要があり、血液持ち出し量が増加する。
【００６１】
本発明において、繊維を連続して巻く、とは、少なくとも吸着体の円筒長に渡って途切れること無く巻くことが可能な繊維を連続して巻くことを指す。
【００６２】
この場合、用いる繊維は１本であっても良いし、複数本束ねた繊維を同時に巻いても良い。途中で繊維が途切れても、引き続き同様に巻き重ねることもできる。
【００６３】
繊維を連続して巻くことで、効率的に巻くことが可能となる上、繊維の端部の処理が容易であって、ケース内部で繊維がほどけて吸着体の形状が崩れるリスクを低減でき、ケース内部で吸着体が形状を保つことが可能となる。
【００６４】
複数の種類の繊維を断続的に巻いても良い。例えば、２つの異なる特性を持った中実繊維を巻き重ねても良い。
【００６５】
巻き終わりの血液成分吸着体の巻姿外径をＡ［ｍｍ］とすると、血液成分吸着体における繊維の割合である巻密度ＰＤは、次式３で表される。
【００６６】
ＰＤ＝１００×Ｔ／（（Ａ２−Ｂ２）×Ｌｅ）・・・（式３）
ＰＤ：巻密度［％］
Ｔ：巻いた繊維の体積［ｍｍ3］
Ａ：吸着体の巻姿外径［ｍｍ］
Ｂ：中心パイプの外径［ｍｍ］
Ｌｅ：吸着体の円筒長［ｍｍ］
Ｂは中心パイプの外径であるが、中心パイプを用いない場合は、血液成分吸着体の中心に存在する空洞の径を用いる。また、ＡとＢに示す外径が軸方向に一定ではない場合、ノギスなどで外径を４か所以上測定し平均を採る。なお、Ｌｅは円筒状に巻き付けた吸着体の円筒としての軸方向の長さである。
【００６７】
巻いた繊維の体積Ｔは、真体積であり、繊維の重量と密度から算出しても良いし、繊維を巻いた長さを計測して、断面積との積により算出しても良い。
【００６８】
巻密度は、前述のトラバース角度θによって変化し、トラバース角度θが小さいと、繊維が密に巻かれるために巻き密度が大きくなり、トラバース角度θが大きいと、繊維が疎に巻かれることで巻き密度が小さくなる。
【００６９】
巻密度は１０％以上、８０％以下であると血液の流れを阻害することなく、効率的に吸着が可能となり、好ましい。２５％以上であると血液流れの偏りを防ぐことができるため、より好ましい。
【００７０】
巻き終わりの血液成分吸着体を本体ケースに充填した際の吸着体充填率Ｆについては、次式４で表される。
【００７１】
Ｆ＝１００×（Ａ２−Ｂ２）／（（Ｃ２−Ｂ２）×Ｌｃ）・・・（式４）
Ｆ：吸着体充填率［％］
Ｃ：本体ケース内径［ｍｍ］
Ｌｃ：本体ケースの血液成分吸着体の本体ケース軸方向における本体ケースに充填された部分の長さ［ｍｍ］
なお、本体ケース内径とは、繊維を収容する部分の内径であるが、ケース胴部にテーパがある場合は、ケース軸方向中央における内径とする。
吸着体充填率Ｆは、低すぎると血液の流れが吸着体の外周部に偏ってしまい、カラム内の繊維に効率的に接触することができない。よって６０％以上が好ましい。
【００７２】
ケースの形状としては、両端が開放端であり、円筒体、特に断面が真円状の筒体が好ましい。これはケーシングが角をもたないことで、角部での血液の滞留を抑制できるためである。また、両側を開放端とすることで、処理液の流れが乱流になりにくく圧力損失を最小限に抑えることができる。また、ケースはプラスチックや金属等により構成される器具であることが好ましい。中でも重量や量産性、血液適合性の観点でプラスチックが好適に用いられ、特に、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、アクリロニトリルーブタジエンースチレン樹脂（ＡＢＳ）などが医療用として好適に用いられる。
【００７３】
ケース長さについては特に規定しないが、長すぎるとカラム全体の圧力損失が大きくなり、好ましくない。一方、短すぎるとカラムの製作性が悪化するため、ケース長さＬｃに対する本体ケース内径Ｃが次式５の関係の範囲であると好ましい。
０．６≦Ｌｃ／Ｃ≦３．５・・・（式５）
カラム全体の圧力損失とは、カラムの流入口と流出口の圧力差のことであり、それぞれに圧力計を設置することで測定することができる。大きすぎると患者の血圧低下の要因となったり、血液成分の一部が破壊されることがあり得るため、２００ｍｌ／ｍｉｎの流量で牛血液全血（ＴＭＰ６．５ｇ／ｄｌ、ヘマトクリット３０％）を通過させた際に、１０ｋＰａ以下であると好ましく、さらに好ましくは、５ｋＰａ以下であると好ましい。
【００７４】
血液成分吸着体を構成する中実繊維の合計表面積は、特に規定しないが、大きくなるにつれカラム容量も同時に増加し、血液の持ち出し量が増えるため、好ましくない。一方、小さすぎるとカラム全体の吸着性能が不足するため好ましくない。
【００７５】
β２−ミクログロブリンのクリアランスの測定方法については実施例にて後述するが、吸着性能を示すクリアランスＣｏは次式６で示される。
このときの合計表面積をもとに、次式７によって、単位面積あたりの吸着性能を示す値Ｋ０を知ることができる。
【００７６】
Ｃｏ［ｍｌ／ｍｉｎ］＝（ＣＢｉ−ＣＢｏ）×ＱＢ／ＣＢｉ    ・・・（式６）
Ｋ０［ｃｍ／ｍｉｎ］＝ＱＢ／Ａ＊ｌｎ（ＱＢ／（ＱＢ−Ｃｏ））・・・（式７）
式５、６において、
Ｃｏ＝β２−ミクログロブリンクリアランス［ｍｌ／ｍｉｎ］
ＣＢｉ＝Ｂｉ液におけるβ２−ミクログロブリン濃度
ＣＢｏ＝Ｂｏ液におけるβ２−ミクログロブリン濃度、ＱＢ＝Ｂｉポンプ流量［ｍｌ／ｍｉｎ］
Ｋ０＝表面積あたりのβ２−ミクログロブリンの吸着性能を表す指標［ｃｍ／ｍｉｎ］で、
Ａ＝繊維の合計表面積［ｃｍ２］である。
【００７７】
血液流速が２００ｍＬ／ｍｉｎのときの循環１時間後の吸着性能を示すＫ０［ｃｍ／ｍｉｎ］は０．００２以上が好ましく、０．００２５以上がより好ましく、さらには０．００３以上が好ましい。一方で、０．００７を超える数値には到達し難く、０．００６であれば十分高い値と言える。
【００７８】
血液の持ち出し量は、プライミングボリュームとも呼び、カラム内に血液を通液した際にカラム内に貯留する血液の量を表したものである。
【００７９】
カラム内部の空間を算出することや、カラムに実際に血液を貯留し、その後血液の量を測定することでも知ることができる。プライミングボリュームが大きいと、患者の身体的負担が大きくなるため好ましくなく、１５０ｍＬ以下であると好ましい。
【００８０】
血液の流入口または流出口を備えたヘッダーは、任意の形状であれば良いが、体外循環方法で使用する血液浄化カラムに広く用いられているルアロック式のチューブ接続口を備えることが好ましい。本体ケースと同様の材質が好ましく選択され、本体ケースに対して、超音波溶着やねじなどを用いた方法で液密に固定される。
本発明において、ヘッダーは吸着カラムに必須の構成ではなく、血液の流入口または流出口をケース端部側面に備えても良い。
【００８１】
図１、図２に係る態様においては、血液成分吸着体とヘッダーの間には、吸着体の繊維くずや血栓をトラップする目的で、血液が通過可能であるメッシュフィルター９が備えられているが、本発明の構成がこれに限定されるものではない。メッシュフィルターのメッシュサイズや材質は任意であるが、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの、血液の活性化が生じにくい材質であるものが好ましい。サイズについては吸着体のくずや血栓がトラップされる隙間を有することが好ましい。
【００８２】
本発明におけるβ２除去カラムの使用形態としては、１回の処理量や操作の簡便性などの観点から、体外循環回路に組み込みオンラインで吸着除去を行うものが好ましく用いられる。この場合、本発明の浄化カラムを単独で用いても良いし、透析時などにおいて人工腎臓などと直列に繋いで同時に用いることもできる。
【００８３】
以下、本発明についての実施例を示すが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００８４】
［実施例１］
ポリメチルメタクリレート製、十字形状の異型断面を有する中実繊維であって、異型度＝１．６３、フィンの幅ω＝５７．７μｍ、円相当直径＝１１５．４[μｍ]で、血液成分からβ２−ミクログロブリンを吸着する機能を有する多孔質繊維を製作した。
【００８５】
この多孔質繊維を用いて以下のようにβ２除去カラムを作製した。
【００８６】
中心パイプはポリプロピレン製で、外径が６ｍｍ、軸方向長さが２０ｍｍ、中心穴の内径が３ｍｍで、中心パイプ内外を連通する１８個の分配穴が形成されたものを使用した。分配穴は直径２ｍｍの円形のものであり、上記パイプの軸方向にてほぼ均等の長さをおいて９段に分けて形成した。１段目の円周上に２個等配し、２段目は１段目と９０度ずらした位相に２個等配する、という配置を繰り返して９段構成とした。中心パイプの一端には、２．５ｍｍの厚みで、中央に３ｍｍの貫通穴を備えたフランジ板を取り付けて、中心穴と連通させ、もう一端には２．５ｍｍの厚みで、穴を備えないフランジ板を取り付け、中心穴の一端を閉塞させた。
【００８７】
この中心パイプに、スピードコントロールモータを取り付けて回転させ、上記中実繊維の繊維全長が１９ｍのものを採り、トラバース角度θ＝１０°で連続的に途切れることなくらせん状に巻きつけて、吸着体の円筒長Ｌｅ：２０ｍｍ、吸着体の巻姿外径８．６ｍｍ、巻密度Ｔ：２９％、中実繊維の合計表面積Ａ：１２ｃｍ２の円筒状血液成分吸着体を作製した。
【００８８】
この血液成分吸着体を、内径１０ｍｍ、血液成分吸着体充填部の長さ２０ｍｍのアクリル製円筒状本体ケースに収納した。本体ケース両端部には、メッシュサイズ１３５μｍのポリエチレンテレフタレート製メッシュフィルターを取り付け、さらに、中心パイプの中心穴と連通する本体ケース端部に血液流入口ヘッダー、もう一端部に、血液流出口ヘッダーを取り付けた。
［実施例２］
実施例１と同一の繊維、同寸法の中心パイプを用いて、同一のフランジ板を同様に中心パイプに取り付け、β２除去カラムを作成した。中心パイプにスピードコントロールモータを取り付けて回転させ、上記中実繊維の繊維全長が１９ｍのものを採り、トラバース角度θ＝２０°で連続的に途切れることなくらせん状に巻きつけて、吸着体の円筒長Ｌｅ：２０ｍｍ、吸着体の巻姿外径：９．６ｍｍ、巻密度Ｔ：２２％、中実繊維の合計表面積Ａ：１１２ｃｍ２の円筒状血液成分吸着体を作製した。
【００８９】
この血液成分吸着体を用いて、実施例１と同様にカラムを作製した。
［実施例３］
実施例１及び２と同一の繊維、同寸法の中心パイプを用いて、同一のフランジ板を同様に中心パイプに取り付け、β２除去カラムを作成した。中心パイプにスピードコントロールモータを取り付けて回転させ、上記中実繊維の繊維全長が１９ｍのものを採り、トラバース角度θ＝３０°で連続的に途切れることなくらせん状に巻きつけて、吸着体の円筒長Ｌｅ：２０ｍｍ、吸着体の巻姿外径：９．８ｍｍ、巻密度Ｔ：２１％、中実繊維の合計表面積Ａ：１１２ｃｍ２の円筒状血液成分吸着体を作製した。
【００９０】
この血液成分吸着体を用いて、実施例１と同様にカラムを作製した。
［実施例４］
実施例１〜３と同一の繊維、同寸法の中心パイプを用いて、同一のフランジ板を同様に中心パイプに取り付け、β２除去カラムを作成した。中心パイプにスピードコントロールモータを取り付けて回転させ、上記中実繊維の繊維全長が１９ｍのものを採り、トラバース角度θ＝１°で連続的にらせん状に巻きつけて、吸着体の円筒長Ｌｅ：２０ｍｍ、吸着体の巻姿外径：８．０ｍｍ、巻密度Ｔ：３７％、中実繊維の合計表面積Ａ：１１２ｃｍ２の円筒状血液成分吸着体を作製した。
【００９１】
この血液成分吸着体を用いて、実施例１と同様にカラムを作製した。
［カラムの吸着性能測定］
このβ２除去カラムの吸着性能評価として、β２−ミクログロブリンのクリアランスを測定した。
【００９２】
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを添加した牛血液から、遠心分離によって血漿を得た。該血漿について、総タンパク量が６．５±０．５ｇ／ｄＬとなるように調整した。なお、ウシ血漿は、採血後５日以内のものを用いた。次に、ウシ血漿β２−ミクログロブリン濃度が１ｍｇ／ｌになるように加え、撹拌した。かかる牛血漿について、その２Ｌを循環用に、１．５Ｌをクリアランス測定用として分けた。
【００９３】
チューブを用いて、カラムの入口部、出口に、それぞれ被処理液を取り込む入口部回路（Ｂｉ）、浄化カラム通液後の液出口部回路（Ｂｏ）を設けた。
【００９４】
Ｂｉを上記で調整した牛血漿２Ｌ（３７℃）の入った循環用ビーカー内に入れ、流速を２００ｍＬ／ｍｉｎとしてポンプをスタートし、Ｂｏから排出される液体９０秒間分を廃棄後、ただちにＢｏを循環用ビーカー内に入れて循環状態とした。
【００９５】
循環を１時間行った後ポンプを停止した。
【００９６】
次に、Ｂｉを上記で調整したクリアランス測定用の牛血漿内に入れ、Ｂｏを廃棄用ビーカー内に入れた。
【００９７】
流速は２００ｍＬ／ｍｉｎとして、ポンプをスタートしてから２分経過後、クリアランス測定用の牛血漿（３７℃）からサンプルを１０ｍｌ採取し、Ｂｉ液とした。スタートから４分３０秒経過後に、Ｂｏから流れたサンプルを１０ｍｌ採取し、Ｂｏ液とした。これらのサンプルは−２０℃以下の冷凍庫で保存した。
【００９８】
各液のβ２−ミクログロブリンの濃度からクリアランスを上記式（６）及び（７）によって算出した。
【００９９】
実施例、比較例のＫ０は表１に示すとおりになった。
【０１００】
【表１】
2016158715.tif 000003
【符号の説明】
【０１０１】
１  本体ケース
２  流入口ヘッダー
３  流出口ヘッダー
４  中実繊維
５  外接円
６  内接円
７  中心パイプ
７１  中心穴
８  血液成分吸着体
９  メッシュフィルター
１０  血液流路
１１  血液分配口
１２  中心軸
１３  糸道ガイド
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2016158715.tif 000008
【図６】
2016158715.tif 000009
【図７】
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