(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスホマイシンを含有する流動性を有した自由に流動する抗菌性骨セメント粉末の製造に適した方法の提供。【解決手段】工程Ａで含水率が１．０重量％以下の骨セメント原料粉末をトロメタモール−ホスホマイシンと混合して骨セメント粉末を形成し、工程Ｘで骨セメント粉末を含水率１．０重量％以下に乾燥させる抗菌性骨セメント粉末の製造方法。前記骨セメント原料粉末がポリマー粉末であり、前記ポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチル−メタクリレート−コ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）、およびこれらのポリマーの少なくとも２つの混合物から選択される製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌性骨セメント粉末の製造方法であって、工程Ａで含水率が１．０重量％以下の骨セメント原料粉末をトロメタモール−ホスホマイシンと混合して骨セメント粉末を形成し、工程Ｘで前記骨セメント粉末を含水率１．０重量％以下に乾燥させる、製造方法。
【請求項２】
前記骨セメント原料粉末がポリマー粉末であり、前記ポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチル−メタクリレート−コ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）、およびこれらのポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程Ａで前記骨セメント粉末に混ぜられる骨セメント原料粉末の量が７０〜９９．５重量％の範囲であり、好ましくは８０．０〜９４重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程Ａで放射線不透過剤が前記骨セメント粉末に付加的に混ぜられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記混ぜられた放射線不透過剤の量が、３〜３０重量％の範囲であり、好ましくは５．０〜２０重量％の範囲であることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程Ａで開始剤が前記骨セメント粉末に付加的に混ぜられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記開始剤が過酸化物であり、特に２８．０重量％未満の含水率を有する水で鈍性化された過酸化ジベンゾイルであることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記混ぜられた開始剤の量が、前記骨セメント粉末の全重量に対して、０．０１〜１０重量％の範囲であり、より好ましくは０．２〜８重量％の範囲であり、さらにより好ましくは０．５〜５重量％であることを特徴とする、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
工程Ａでさらなる医薬物質が付加的に混ぜられることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬物質が最大１５．０重量％の含水率を有する抗生物質であることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記さらなる医薬物質の混ぜられた量が、前記骨セメント粉末の全重量に対して、０．１〜１５重量％の範囲であり、好ましくは０.３〜１２重量％の範囲であることを特徴とする、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
前記骨セメント粉末が、工程Ａの後、かつ工程Ｘの前に行われる工程Ｅで滅菌されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程Ａで製造された前記骨セメント粉末が工程Ｅの滅菌の前の工程Ｄで滅菌包装材料で包装されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によって製造され、骨セメント原料粉末およびトロメタモール−ホスホマイシンを含む骨セメント粉末であって、１．０重量％以下の含水率を有する、骨セメント粉末。
【請求項１５】
請求項１４記載の骨セメント粉末であって、
前記骨セメント粉末の全重量に対して、７５．０〜９０．０重量％の少なくとも１つの粒子状ポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレートコポリマーと、
前記骨セメント粉末の全重量に対して、５．０〜２０．０重量％の粒子状放射線不透過剤と、
前記骨セメント粉末の全重量に対して、３０重量％以下の含水率を有する、水で鈍性化された０．５〜２．０重量％の過酸化ジベンゾイルと、
前記骨セメント粉末の全重量に対して、０．５〜１５．０重量％のトロメタモール−ホスホマイシンと、を含み、
前記骨セメント粉末の全含水率が１．０重量％以下である、骨セメント粉末。
【請求項１６】
アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リンコサミド抗生物質、オキサゾリジノン抗生物質の群からの付加的な抗生物質を含み、前記抗生物質が最大１５．０重量％の含水率を有することを特徴とする、請求項１５記載の骨セメント粉末。
【請求項１７】
再置換目的のための、スペーサーの製造のための、および埋め込み型の局所的な作用物質放出系の製造のためのポリメチルメタクリレート骨セメントの成分としての、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の骨セメント粉末の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、抗菌性骨セメント粉末の製造方法、およびその製造方法によって製造される抗菌性骨セメント粉末を含む。
【背景技術】
【０００２】
関節内部人工器官が、患者の可動性を維持することを目的として、さまざまな関節疾患において幅広く、非常にうまく、使用されている。残念なことに、患者のごく一部は、関節内部人工器官ならびに周辺の骨組織および軟組織に感染症を患っている。これらの感染症を治療するために、関節内部人工器官の一段階または二段階の再置換（ｒｅｖｉｓｉｏｎ）を行うことが一般的である。
【０００３】
１種の抗生物質または複数種の抗生物質を含む再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントが、再置換用関節内部人工器官の永久的機械固定に好都合であることが実証されている。その抗生物質は、少なくとも再置換手術直後に、再置換用関節内部人工器官ならびに周辺の骨組織および軟組織を、新たな微生物の定着から保護する。医師による個人に合わせた抗生物質の混合の他に、工業的に製造された再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントが好都合であることが実証されている。
【０００４】
それに応じて、ヘレウスメディカルゲーエムベーハーは再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメント、Ｃｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋ＣおよびＣｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｖを製造し、供給した。Ｃｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｃはゲンタマイシンとクリンダマイシンの組み合わせを含有する。Ｃｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｖは、ゲンタマイシンとバンコマイシンの組み合わせを含有する。関節内部人工器官の感染症がメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ＭＲＳＥ）によって引き起こされた場合、ゲンタマイシンとバンコマイシンの組み合わせが、これまで特に適している。
【０００５】
しかしながら、ブドウ球菌および腸球菌のバンコマイシン耐性株もまた長年にわたり知られている。これらのバンコマイシン耐性菌は、近い将来に関節関連感染症の原因として増えることが予想されている。したがって、抗バンコマイシン耐性菌活性を有する少なくとも１種の抗生物質を含有する再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントを開発することは理にかなっている。加えて、次第に問題となっているグラム陰性菌もまた関節関連感染症の原因として深刻である。これは特にいわゆるＥＳＢＬ株に関係する。
【０００６】
ホスホマイシンは非常に広範囲な活性を有する抗生物質である。抗生物質、ホスホマイシン（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオキシランホスホン酸、ＣＡＳ２３１５５−０２−４）が１９６９年に発見された（非特許文献１）。
【０００７】
ホスホマイシンは細菌酵素、ＭｕｒＡ（ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−エノールピルビル転移酵素）を抑制する（非特許文献２、３）。ホスホマイシンはムレイン生合成の第一段階に触媒作用を及ぼす。この段階において、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）に基づいたエノールピルビル部分はＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンの３位でヒドロキシル基に転移される。これは、乳酸エーテルがＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンの３位で生成されることを意味する。ホスホマイシンによるこの段階の中断は細菌の細胞壁合成を妨げる。
【０００８】
ホスホマイシンは感受性菌内で殺菌作用を及ぼす。ホスホマイシンはメチシリン耐性ブドウ球菌を含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方に対して活性を有する（非特許文献４）。ホスホマイシンはまた、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳ）およびバンコマイシン耐性腸球菌に対して有効である（非特許文献５、６）。さらに、ホスホマイシンはＥＳＢＬに対しても有効である（非特許文献７）。
【０００９】
医薬用には、ホスホマイシンは、保管中に十分安定し、生理的に許容できるｐＨ値を有する水溶液を形成する塩に変換される。ヨーロッパ薬局方は３つのホスホマイシン塩を記載している。これらはホスホマイシンのカルシウム塩一水和物（ＣＡＳ２６０１６−９８−８）、ホスホマイシンのジナトリウム塩（ＣＡＳ２６０１６−９９−９）、およびトロメタモール−ホスホマイシン（ＣＡＳ７８９６４−８５−９）である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄ．Ｈｅｎｄｌｉｎら、「Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｙｃｉｎ  ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９６（１９６９）、１２２〜１２３頁
【非特許文献２】Ｆ．Ｍ．Ｋａｈａｎら、「Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｙｃｉｎ）」、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２３５（１９７４）、３６４〜３８６頁
【非特許文献３】Ｅ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎら、「ＭｕｒＡ（ＭｕｒＺ），ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔｈａｔ  ｃａｔａｌｙｚｅｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ  ｓｔｅｐ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ」、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１７７（１４）（１９９５）、４１９４〜４１９７頁
【非特許文献４】Ｗ．Ｇｒａｎｉｎｇｅｒら、「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ」、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １２（１９８４）、２９３〜２９５頁
【非特許文献５】Ｆ．Ａｌｌｅｒｂｅｒｇｅｒ，Ｉ．Ｋｌａｒｅ、「Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ」、Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４３（１９９９）、２１１〜２１７頁
【非特許文献６】Ｔ．Ｈａｒａら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ」、Ｊｐｎ  Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ５６（２００１３）、１４２〜１４７頁
【非特許文献７】Ｍ．Ｅ．Ｆａｌａｇａｓら、「Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  &szlig;−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １０（２０１０）、４３〜５０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ホスホマイシンの塩は非常に吸湿性が高い。それらは、プロセス中に大気の湿気を引き付けて、溶解する。実験は、乾燥状態の塩がポリメチルメタクリレート骨セメントのセメント粉末に融合され得ることを示した。しかしながら、そのセメント粉末もまた、空気中で保管されたときに大気の湿気を引き付け、その際に抗生物質も溶解する。これによって骨セメント粉末は凝集する。このため、ホスホマイシン塩は抗菌性ポリメチルメタクリレート骨セメント粉末の工業的製造にあまり適していない。
【００１２】
上述の先行技術の欠点を解消することが本発明の目的である。具体的には、本発明の目的は、ホスホマイシンを含有する流動性を有した自由に流動する骨セメント粉末の製造に適した方法を開発することである。骨セメント粉末は凝集塊または他の凝集物を含まないものとし、医療用の流動性を有した自由に流動する粉末として利用可能なものとする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、抗菌性骨セメント粉末の製造方法によって満たされ、この製造方法では、工程Ａで含水率が１．０重量％以下の骨セメント原料粉末をトロメタモール−ホスホマイシンと混合して骨セメント粉末を形成し、工程Ｘで骨セメント粉末を含水率１．０重量％以下に乾燥させる。本発明はまた、こうした方法によって製造され、骨セメント原料粉末およびトロメタモール−ホスホマイシンを含み、含水率が１．０重量％以下の骨セメント粉末にも関する。
【００１４】
本発明の範囲において、骨セメント原料粉末は、粉末状の有機または無機骨置換原料と理解されるものとする。例えば、無機骨置換原料は、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムを含み、有機骨置換材料はポリマーであり、特にアクリレートポリマーである。ポリマーはホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。好ましくは、骨セメント原料粉末は、粉末状のメタクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーである。特に好ましい実施形態によれば、ポリマーは、ポリメタクリル酸メチルエステル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチルエステル（ＰＭＡＥ）、ポリメタクリル酸プロピルエステル（ＰＭＡＰ）、ポリメタクリル酸イソプロピルエステル、ポリ（メチルメタクリレート−コーメチルアクリレート）、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）、およびこれらのポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００１５】
骨セメント粉末に混ぜられる骨セメント原料粉末の量は、好ましくは７０〜９９．５重量％の範囲であり、特に好ましくは８０．０〜９４重量％の範囲である。
【００１６】
本発明は、本発明による方法が、保管に適した凝集しない骨セメント粉末を製造するために、トロメタモール−ホスホマイシンと、一般的に知られている骨セメント原料、特に粉末状のポリメチルメタクリレート骨セメント原料とを組み合わせて用いることができるという意外な見解に基づく。
【００１７】
好ましくは、重合開始剤もまた骨セメント粉末に混ぜられる。好ましくは、重合開始剤は活性化可能な重合開始剤、例えば過酸化物およびバルビツール酸誘導体である。
【００１８】
本発明によれば、過酸化物は、少なくとも１つのペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含む化合物を意味することが理解される。好ましくは、過酸化物は遊離酸基を含まない。過酸化物は無機過酸化物または有機過酸化物であってもよく、例えば、ジアルキルペルオキシドまたはヒドロペルオキシドなどである。例えば、過酸化物は、ジベンゾイルペルオキシド、クメン−ヒドロペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチル−ヒドロペルオキシド、ｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド、ｔ−アミル−ヒドロペルオキシド、ジ−イソプロピルベンゼン−モノ−ヒドロペルオキシド、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択できる。好ましい実施形態によれば、過酸化物は、ジベンゾイルペルオキシドおよびジラウロイルペルオキシドからなる群から選択される。３０重量％未満の含水率を有する水で鈍性化された（ｐｈｌｅｇｍａｔｉｓｅｄ）ジベンゾイルペルオキシドが特に好ましく、２８重量％が好ましい。
【００１９】
バルビツール酸誘導体は、１−モノ置換バルビツレート、５−モノ置換バルビツレート、１，５−ジ−置換バルビツレート、および１，３，５−トリ−置換バルビツレートからなる群から選択されるバルビツール酸誘導体である。１，５−ジ−置換バルビツレート、および１，３，５−トリ−置換バルビツレートからなる群から選択されるバルビツール酸誘導体が好ましい。バルビツール酸の置換基の種類に関して限定はない。置換基は、例えば、脂肪族置換基または芳香族置換基であってもよい。特に好ましい実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、１−フェニル−５−エチル−バルビツール酸、および１，３，５−トリメチル−バルビツール酸からなる群から選択される。
【００２０】
光開始剤または光開始剤システムもまたあり得る。活性化可能な重合開始剤に加えて、導電性放射線不透過剤（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅｒ）も混ぜることができる。これに関して、粒径０．５〜５００μｍのコバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルトクロミウム鋼、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタンアルミニウムシリコン合金、およびチタンニオブ合金の粒子が特に適している。不透明化剤の温度を上げる５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数で交番磁界によって導電性放射線不透過剤に渦電流を引き起こすことが可能になる。伝熱によって開始剤も加熱され、熱分解が引き起こされる。
【００２１】
好ましくは、骨セメント粉末に混ぜられる重合開始剤の量は、骨セメント粉末の全重量に対して、０．０１〜１０重量％の範囲であり、より好ましくは０．２〜８重量％の範囲であり、さらにより好ましくは０．５〜５重量％の範囲である。
【００２２】
本発明による方法の好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの放射線不透過剤が骨セメント粉末に混ぜられる。放射線不透過剤は、この分野で一般的な放射線不透過剤であってもよく、好ましくは粒子状である。適切な放射線不透過剤は、ラジカル重合に関してモノマー中で可溶性であっても不溶性であってもよい。放射線不透過剤は、好ましくは、金属酸化物（例えば酸化ジルコニウムなど）、硫酸バリウム、毒性学的に許容できる重金属粒子（例えばタンタルなど）、フェライト、マグネタイト（適用できる場合、超磁性（ｓｕｐｒａｍａｇｎｅｔｉｃ）マグネタイト）、および炭酸カルシウム、硫酸カルシウムのような生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される。これに関して、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムが好ましい。好ましくは、放射線不透過剤は、平均粒径が１０ｎｍ〜５００μｍの範囲である。骨セメント粉末中の混ぜられた放射線不透過剤の濃度、特に二酸化ジルコニウムの濃度は、好ましくは３〜３０重量％の範囲であり、特に好ましくは５．０〜２０重量％の範囲である。
【００２３】
本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、少なくとも１つのさらなる医薬物質が骨セメント粉末に混ぜられてもよい。少なくとも１つのさらなる医薬物質は、好ましくは、抗生物質、消炎剤、ステロイド、ホルモン、増殖因子、ビスホスホネート、細胞増殖抑制剤、および遺伝子ベクターからなる群から選択されてもよい。特に好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの医薬物質は抗生物質である。好ましくは、少なくとも１つの抗生物質は、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リンコサミド抗生物質、ジャイレース阻害剤、カルバペネム、環状リポペプチド、グリシルシクリン、オキサゾリドン、およびポリペプチド抗生物質からなる群から選択され、特に好ましくは、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リンコサミン抗生物質、リンコサミド抗生物質、オキサゾリジノン抗生物質、および環状リポペプチドからなる群から選択される。特に好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、クリンダマイシン、ラモプラニン、メトロニダゾール、およびダプトマイシン、ならびにそれらの塩およびエステルからなる群から選択される要素である。少なくとも１つの消炎剤は、好ましくは、非ステロイド性消炎剤およびグルココルチコイドからなる群から選択される。特に好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの消炎剤は、アセチルサルチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、およびフルチカゾンからなる群から選択される。少なくとも１つのホルモンは、好ましくは、セロトニン、ソマトトロピン、テストステロン、およびエストロゲンからなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの増殖因子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターロイキン−１Ｂ、インターロイキン８、および神経増殖因子からなる群から選択される。少なくとも１つの細胞増殖抑制剤は、好ましくは、アルキル化剤、白金類似体、挿入剤、有糸分裂阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、および代謝拮抗物質からなる群から選択される。少なくとも１つのビスホスホネートは、好ましくは、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）および、アレドロネート（ａｌｅｄｒｏｎａｔｅ）からなる群から選択される。
【００２４】
好ましくは、さらなる医薬物質の混ぜられた量は、骨セメント粉末の全重量に対して０．１〜１５重量％の範囲であり、好ましくは、０．３〜１２重量％の範囲である。
【００２５】
骨セメント成分の混合後に、骨セメント粉末は滅菌される。重合性モノマーの滅菌方法は医薬品分野で知られている。
【００２６】
用いられる原料の含水率が規定限界を超えず、骨セメント粉末を含水率１．０％重量％以下に乾燥させることが本発明による方法には不可欠である。
【００２７】
本発明によれば、最初に骨セメント粉末を滅菌包装に包装することが有利である。これに関して、医薬包装の要件を満たし、内容物の滅菌を可能にする任意の包装が適切である。適切な実施例は、ポリエチレンフィルムまたはポリプロピレンフィルムおよびＴｙｖｅｋ（登録商標）から作られた複合材料、高密度ポリエチレンから作られたフラッシュ紡糸（ｆｌａｓｈ−ｓｐｕｎ）繊維材料を含む。
【００２８】
一般的な滅菌方法の他に、医薬品の滅菌のための化学化合物を使用することは通例のことである。酸化エチレンと水蒸気と二酸化炭素との混合物を用いた滅菌は、本方法に特に適していることが分かっている。
【００２９】
その後、骨セメント粉末は含水率１．０重量％以下に乾燥させられる。骨セメント粉末の乾燥は、既知の方法によって行うことができる。乾燥は、例えば熱風の中で、好ましくは真空内で行うことができる。
【００３０】
乾燥後、滅菌包装材料内で滅菌された骨セメント粉末は、水蒸気に対して不浸透性の別の包装材料に包装される。適切な金属被覆包装材料は、高密度のポリプロピレンまたはポリエチレンから作られた蒸気が通らない包装材料であり、例えばアルミニウム層またはブリスターを有する複合フィルムなどである。アルミニウムを含む、例えばアルミニウムから作られた固体もまた考えられる。アルミニウム複合フィルムおよびアルミニウムラミネート紙は、水蒸気不浸透性包装材料として好ましい。
【００３１】
ポリメチルメタクリレート骨セメントは通常、二成分系として存在する。第１の成分は通常、骨セメント粉末である。骨セメント粉末はポリメチルメタクリレート骨セメント粉末とも呼ばれる。第２の成分は、重合性モノマー、通常メチルメタクリレートを含み、通常液体である。２つの成分を混合することによって、一定の時間後に硬くなる（硬化する）、塑性変形可能な骨セメント生地になる。
【００３２】
本発明による骨セメント粉末は、塑性変形可能な骨セメント生地を作製するために、例えばメチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、ｐ−ヒドロキノンから構成される一般的なモノマー液体と混合することによって用いることができ、硬化後に、曲げ強度が少なくとも５０ＭＰａ、曲げ弾性率が少なくとも１８００ＭＰａ、圧縮強度が少なくとも７０ＭＰａであることに関するＩＳＯ５８３３の要件を満たす。
【００３３】
本発明によるポリメチルメタクリレートセメント粉末は、再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントの成分として、スペーサーの製造用に、および埋め込み型の局所的な作用物質放出系の製造用に特に適している。再置換目的のポリメチルメタクリレート骨セメントは、感染した関節内部人工器官の一段階または二段階の感染物の再置換の範囲で用いられる再置換用関節内部人工器官の永久的固定を目的としたポリメチルメタクリレート骨セメントを意味することが理解されるものとする。スペーサーの語は、感染した関節内部人工器官の二段階の感染物の再置換の範囲で一時的なプレースホルダーとして挿入される一時的なインプラントを意味することが理解されるものとする。ポリメチルメタクリレート骨セメント粉末はまた、局所的な作用物質放出系を製造するためにも使用でき、骨セメント粉末は、メチルメタクリレートと第３級アミンとの一般的な混合物、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンなどと混合され、自己硬化型セメント生地は任意の形に鋳造またはかたどれるように作製され、機械的に安定した成形体がラジカル重合によって硬化後に作製される。これらは、局所的抗生物質治療の範囲で用いることができる。作用物質放出系は球状、豆形、棒状に供給することができる。球形または豆形の成形体を生体適合性ワイヤーに取り付けることもまた可能である。
【００３４】
本発明を次の実施例によって説明するが、それは本発明の範囲を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の粉末Ｂ１〜４は、それぞれ三次元振盪混合機内で成分を粉砕して製造した（Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ｍｉｘｅｒ，Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
【００３６】
発明の粉末のそれぞれに関して、８８．５３ｇのポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート（含水率０．７８重量％、カールフィッシャー滴定によって測定）と、１０．００ｇの二酸化ジルコニウムと、１．４７ｇのジベンゾイルペルオキシド（２５％重量％の水で鈍性化されたジベンゾイルペルオキシド）との混合物。
【００３７】
さらに表１に記載された量のＥｃｒｏｓ（スペイン）製のトロメタモール−ホスホマイシンを発明の粉末Ｂ１〜４に加えた。
【００３８】
【表１】
2016073621.tif 000002
【００３９】
次に、実施例Ｂ１〜４の骨セメント粉末は、エチレンオキシドと水蒸気と二酸化炭素との混合物で滅菌した。その後、真空作用によって、骨セメント粉末を含水率１．０％未満に乾燥させた。乾燥後、実施例Ｂ１〜４の骨セメント粉末は、自由に流動する非凝集粉末となった。
【００４０】
エチレンオキシドで滅菌し、その後乾燥させた実施例Ｂ１〜４の骨セメント粉末の含水率をカールフィッシャー滴定法を用いて測定した。このためにＭｅｔｒｏｈｍ  ８０２  Ｔｉｓｔａｎｄ滴定装置を使用した。結果を表２に示している。
【００４１】
【表２】
2016073621.tif 000003
【００４２】
さらに、滅菌して乾燥させた骨セメント粉末およびヘレウスメディカルゲーエムベーハー（ドイツ、Ｗｅｈｒｈｅｉｍ）製の、メチルメタクリレート、ヒドロキノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、およびＥ１４１着色剤から構成されるＰａｌａｃｏｓ（登録商標）モノマー液体を用いて、ＩＳＯ５８３３に準拠して機械的パラメーターを測定するための成形体を作製した。骨セメントの組成は表３に示している。
【００４３】
【表３】
2016073621.tif 000004
【００４４】
ペーストＢ１〜４を用いて、曲げ強度および曲げ弾性率の測定用に帯状の試験体（寸法７５ｍｍ×１０ｍｍ×３．３ｍｍ）を作製し、圧縮強度の測定用に円柱状の試験体（直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍ）を作製した。試験体を２４時間、２３±１°Ｃの空気中で保管した。次に、試験体の４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度を、Ｚｗｉｃｋ万能試験装置を用いて測定した。結果は表４に示している。
【００４５】
【表４】
2016073621.tif 000005
【００４６】
ペーストＢ１〜４から作られた試験体の４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度の試験結果は、ＩＳＯ５８３３の機械的安定性要件が満たされていることを示している。ＩＳＯ５８３３は、次のパラメーターを定める。４点曲げ強度は少なくとも５０ＭＰａ、曲げ弾性率は少なくとも１８００ＭＰａ、および圧縮強度は少なくとも７０ＭＰａ。
【外国語明細書】
2016073621000001.pdf
2016073621000002.pdf
2016073621000003.pdf