(57)【要約】【課題】ホウ素中性子補足療法において用いられるＣＢＥファクタを簡易かつ精度よく算出するＣＢＥファクタの算出方法を提供する。【解決手段】実験的に得られた細胞の飽和状態におけるホウ素原子の量Ｎｍａｘ、およびその閾値Ｎｔｈならびに、ＣＢＥファクタＣＢＥに基づいて、初期値ＣＢＥ０、一のホウ素原子に近接する他のホウ素原子の数Ｆ、ホウ素原子の組の配列の次元ｎを決定することによりＣＢＥファクタの計算に用いられる計算式を決定する。決定された計算式を用いることで、細胞のＣＢＥファクタの算出を汎用的に行なうことができる。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホウ素中性子捕捉療法におけるＣＢＥファクタの算出方法であって、
Ｎｔｈを照射対象におけるホウ素原子の取り込み固有値の閾値、Ｎｍａｘを該ホウ素取り込み固有値の飽和値、ＣＢＥ０を前記照射対象におけるホウ素濃度の閾値状態におけるＣＢＥファクタの初期値、Ｆを一のホウ素原子に近接する他のホウ素原子の数、ｎをホウ素原子の多次元的配列係数とした場合において、
【数１３】
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により算出すること、を特徴とするＣＢＥファクタの算出方法。
【請求項２】
コンピュータに、ホウ素中性子捕捉療法におけるＣＢＥファクタを算出させるＣＢＥファクタ算出方法であって、
該コンピュータを、
予め得られた既知の細胞についてのＣＢＥ値および該細胞の飽和状態におけるホウ素原子の量Ｎｍａｘ、および計算式
【数１４】
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を記憶手段から読み出すと共に、予め定められたＣＢＥ０、Ｆ、ｎの初期値を用いて、該ＣＢＥ値および飽和状態におけるホウ素取り込み固有値の飽和値Ｎｍａｘに対する細胞におけるホウ素取り込み固有値の閾値Ｎｔｈを算出する仮閾値算出手段と、
該仮閾値算出手段によって算出された閾値Ｎｔｈ、および、前記ＣＢＥ値およびホウ素取り込み固有値の飽和値Ｎｍａｘに対して前記計算式におけるＣＢＥ０、Ｆ、ｎの値を最小二乗法により算出する係数算出手段と、
前記係数算出手段によって算出されたＣＢＥ０、Ｆ、ｎの値が所定の条件を満たすか否かを判断する反復要否判定手段と、
該反復要否判定手段において判断が否定された場合において、ＣＢＥ０、Ｆ、ｎの値を更新するとともに、該更新されたＣＢＥ０、Ｆ、ｎの値を用いて前記仮閾値算出手段および係数算出手段を繰り返し実行する反復手段と、
前記反復要否判定手段において判断が肯定された場合において、直前のＣＢＥ０、Ｆ、ｎの値を前記計算式の式として採用することにより前記計算式を決定させる計算式決定手段と、
任意の細胞のホウ素取り込み固有値の飽和値Ｎｍａｘ、および、該細胞におけるホウ素取り込み固有値の閾値Ｎｔｈの値に対して、該計算式決定手段により決定された計算式を用いてＣＢＥファクタを算出するＣＢＥファクタ出手段と、
として機能させるＣＢＥファクタ算出方法。
【請求項３】
前記ホウ素原子は、１８Ｆ−ＢＰＡとＢＰＡとが混合されたホウ素化合物であり、
該ホウ素化合物に含まれる放射性同位体をＤｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ解析した解析結果に基づいて、前記細胞の飽和状態におけるホウ素原子の量Ｎｍａｘ、および、該細胞におけるホウ素原子の量の閾値Ｎｔｈの値を動的ＰＥＴ変化曲線から導出することで両者の比からＣＢＥファクタを該計算式から算出すること、
を特徴とする請求項１または２に記載のＣＢＥファクタ算出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホウ素中性子捕捉療法に際してＣＢＥ値の算出方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホウ素を取り込ませた腫瘍細胞に対し中性子線を照射するホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ；Ｂｏｒｏｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）が提案されている。例えば文献１には、そのホウ素中性子捕捉療法に用いられるための治療装置に関する装置の発明が記載されている。
【０００３】
従来より、腫瘍細胞・ガン細胞など（以下単に、「腫瘍細胞」という。）に対する放射線治療が行なわれてきた。かかる放射線治療は腫瘍細胞を含む組織に対して放射線（Ｘ線、γ線）を照射することにより腫瘍細胞を破壊するものである。かかる放射線治療においては、腫瘍細胞と正常細胞とを含む組織に放射線が照査されると、腫瘍細胞のみを選択的に破壊することができず、正常細胞をも破壊してしまうという問題があった。
【０００４】
一方、前記ホウ素中性子捕捉療法は、特定のホウ素化合物が腫瘍細胞に取り込まれやすいという性質を利用している。具体的には、予め患者の体内にホウ素化合物を注入しておくと、所定時間経過した後にそのホウ素化合物が腫瘍細胞に多く取り込まれる。その後、ホウ素化合物の取り込まれた腫瘍細胞に中性子線を照射すると、その中性子とホウ素化合物とが衝突することによりα粒子線およびリチウム粒子線（以下単に、「粒子線」という。）が発生する。このようにして発生した粒子線が腫瘍細胞を破壊することができる、というものである。このとき、ホウ素の取り込みのない、あるいは少ない正常細胞と取り込みの極めて高い腫瘍細胞に対してホウ素中性子補足療法において中性子を照射した場合において、他の放射線治療と異なり正常細胞に与える照射の影響が極めて少ないことから、腫瘍細胞に対して幾度も同様なホウ素中性子補足療法を施すことができる。なお、この中性子線は、原子炉や加速器によって発生させられる陽子線をリチウムやベリリウムなどのターゲットに衝突させることによって発生させられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−０２２９２０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Fukuda H., T.Kobayashi, J.Hiratsuka and et.al; "Estimation of Absorbed Dose in the Covering Sking of Human Melaoma Treated by Boron Capture Therapy", Pigment cell Research Vol.2, Issue 4, pp.365-369 (1989)
【非特許文献２】Kiger, JL, Kiger WS 3rd, Riley KJ, Binns PJ, Patel H, Hopewell JW Harling OK, Busse PM, Coderre JA, "Functional and histological changes in rat lung after boron neutron capture therapy", Radiat Res, 171(1), 60-69 (2008)
【非特許文献３】Suzuki M, Masunaga S, Kinachi Y, Takagai M, Sakurai Y, Kobayashi T, Ono K, "The effects of boron neutron capture therapy on liver tumors and normal hepatocytes in mice", Jpn. J. Cancer Res., 91(10), 1058-1064 (2000)
【非特許文献４】Morrsi GM, Coderre JA, Micca PL, Fisher CD, Capala J, Hopewell JW, "Central nervous system tolerance to boron neutron capture therapy with p-boronophenylalanine", British Journal of Cancer 76(12), pp.1623-1629, (1997)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、ホウ素中性子捕捉療法は、上記ホウ素化合物を腫瘍細胞に集中的に取り込むことにより実現されるので、腫瘍細胞を破壊するための粒子線の量を、細胞に取り込まれるホウ素化合物の量や照射する中性子線の量によって制御する必要がある。ここで、ホウ素中性子捕捉療法における物理吸収線量を、一般的なＸ線を用いた放射線治療における線量への換算のために用いられる数値としてＣＢＥファクタ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｆａｃｔｏｒ；ＣＢＥ値，複合的生物学的効果ファクタ）が用いられている。このようなＣＢＥファクタを用いることで、ホウ素中性子捕捉療法における物理的線量は、次の（１）式により表される。
【数１】
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・・・（１）
ここで、Ｎは生体の窒素密度、ＲＮは高ＬＥＴ（ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）反応の腫瘍コントロールあるいは皮膚障害に対する生物学的効果比、ＮＢは中性子線が照射される細胞組織におけるホウ素１０Ｂ濃度（μｇ／ｇ）、ＣＢＥはＣＢＥファクタ、Φは粒子線の最適な照射量を決定するために用いられる係数である中性子フルエンス（ｎ／ｃｍ２）である。また、ＤはＲＢＥ（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）を考慮した線量（ＲＢＥ−Ｇｙ）であり、式（１）括弧内の第１項は、１４Ｎ（ｎ，ｐ）１４Ｃ反応による線量、第２項は、１０Ｂ（ｎ，α）７Ｌｉ反応による線量であり、γは１Ｈ（ｎ，γ）２Ｈによる捕獲二次γ線と一時ガンマ線との合計を示している。言い換えれば、ＣＢＥファクタは、ホウ素中性子捕捉療法の効果がガンマ線照射療法のどれほどに相当するかを表現ための数値として用いられる。
【０００８】
しかしながら人体内のＣＢＥファクタを決定するためには、対象臓器内の数式1内のボロン濃度を正確に計測する必要があるが、生体である以上それは無理である。そこで従来法では、図２（ｂ）のホウ素化合物（ＢＰＡ）に一部１８Ｆを坦持した薬剤を少量静脈注射して体内に取り込ませた後、ＰＥＴ（陽電子トポグラフィー）でその分布ならびに取り込み濃度の推定を行う。このため、対象臓器内のがん組織内へのボロン取り込み絶対量は推定値となることから推定誤差を生じることになる。
【０００９】
一方、上記推定量の精度を向上するためＣＢＥファクタとボロン取り込み量との関係を明らかにしようする試みがされた。このＣＢＥファクタは、細胞部位におけるホウ素（ボロン）の取り込み形態に依存して変化するものである。しかしながら、現在のところ、上記非特許文献１乃至４に記載されたように、動物実験により得られたものしか公表されていない。図１３（ａ）はこれら細胞部位ごとのボロン取り込み量とＣＢＥファクタの値を表にまとめたものである。
【００１０】
さらに、図１３（ａ）に示した値を細胞（細胞組織）中のホウ素濃度とＣＢＥファクタとを軸とした平面上にプロットしたのが図１３（ｂ）である。前述のように、ホウ素中性子捕捉療法においては、ホウ素化合物に中性子線が照射されることにより粒子線が生ずるものであるので、細胞組織におけるホウ素濃度とＣＢＥファクタの間には一定の関係があるように思われるところ、この図１３（ｂ）に示すようにこれらの間には定性的な関係が認められないものであった。
【００１１】
本発明は以上の事情を背景として為されたもので、その目的とするところは、ホウ素中性子捕捉療法において各臓器において取り込まれたボロンの絶対量を把握しなくとも、その部位にホウ素中性子補足療法を施した際の照射効果（ＣＢＥファクタ）を、精度よく推定する算出方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、以上の事情を背景として種々検討を重ねた結果、一定以上のホウ素の濃度を有する細胞においては、複数のホウ素原子から生ずる粒子線が重複して照射される領域が生じうるものであり、かかる領域の存在によりＣＢＥ値が決定されうる、との考察結果を見出した。具体的には、細胞の核におけるホウ素の濃度（あるいは量）の変化、ホウ素原子間の距離、ホウ素原子の分布の状態、および粒子線の到達距離とを考慮することによりＣＢＥファクタを算出しうる、というものである。本発明はこのような知見に基づいてなされたものである。
【００１３】
すなわち、前記目的を達成するための請求項１に係るホウ素中性子捕捉療法におけるＣＢＥファクタの算出方法は、ホウ素を取り込んだ対象臓器におけるホウ素取り込み固有値の閾値をＮｔｈ、該ホウ素取り込み固有値の飽和値をＮｍａｘとし、さらに定数としてＣＢＥファクタの初期値をＣＢＥ０、Ｆを中心ホウ素原子に近接する他のホウ素原子の数量、ならびにｎをホウ素原子の多次元的配列係数とした場合において、
【数２】
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により算出すること、を特徴とする。
【発明の効果】
【００１４】
請求項１のＣＢＥファクタの算出方法によれば、前記式（２）を用いることにより、細胞組織ごとにホウ素取り込み固有値の閾値Ｎｔｈおよびその飽和値Ｎｍａｘが与えられている場合、ＣＢＥファクタを極めて容易かつ精度よく得ることができる。実際にＢＮＣＴにより治療を開始し、中性子線を照射する際には、照射対象となる細胞組織の細胞に十分ホウ素原子が集積し、ＣＢＥファクタが高い値となっていることが望まれるところ、これを非侵襲的に精度よく推定することができるので、ＢＮＣＴによる治療を高効果で実施することができる。特に照射対象となる細胞組織が体内、あるいは脳内にある場合には、実際に細胞組織のサンプルを採取してホウ素原子の集積度合いを確認するようなことは困難であるため、本発明の効果が高くなる。
【００１５】
本ＣＢＥファクタ導出法において上記Ｎｔｈ及びＮｍａｘを求める方法は、１８Ｆ−ＢＰＡを体内導入した後Ｄｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ法により対象患部ならびに正常組織での集積度合い変化を計測することにより可能である。図１４にＤｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ法で患部ならびに正常組織におけるボロン薬剤の飽和に至るまでの濃度変化を得ることができ、Ｎｔｈは、この変化曲線の初期近傍の患部にいて顕著なBPA吸収が開始される点で、Ｎｍａｘはその飽和値として設定でき、両者の比Ｎｔｈ／ＮｍａｘによりBPAの場合においてＣＢＥファクタが式１１により導出できる。
【００１６】
実務上の簡便性を考慮して、従来、診断のためのＰＣＴ計測とＢＮＣＴ治療のためのＢＰＡ投与とは別の時期に行われており治療までに時間を要していたが、少量の１８Ｆ−ＢＰＡをＢＰＡ薬剤に混入させ患者に投与することにより、本発明によるＣＢＥファクタ導出後ただちに治療に取りかかることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明のＣＢＥファクタの算出方法によって算出されたＣＢＥ値を用いて作動を制御するホウ素中性子補足療法装置の概要を説明する図である。
【図２】ホウ素中性子補足療法における手順の概要を説明する図である。
【図３】ガンマ線照射療法とホウ素中性子補足療法との動作原理を説明する図である。
【図４】ホウ素中性子補足療法における重複領域を説明する図である。
【図５】２つのホウ素原子間の距離と量子化された重複領域の大きさとの関係を説明する図である。
【図６】本発明のＣＢＥファクタの算出方法における計算式の決定手順を説明するフローチャートである。
【図７】細胞内におけるホウ素原子の個数と細胞間距離との関係を説明する図である。
【図８】隣接し合う複数のホウ素原子の組の構成の例を、Ｆが２、４、６、８の場合について説明する図である。
【図９】（ａ）隣接し合う複数のホウ素原子の組がそれぞれ１、２、３次元に配列される例を説明する図である。（ｂ）量子化された原子間距離と分配係数との関係を、隣接し合う複数のホウ素原子の組がそれぞれ１、２、３次元に配列される場合について説明する図である。
【図１０】細胞に取り込まれるホウ素原子の数およびホウ素原子間距離を説明する図である。
【図１１】本発明の一実施例により得られたＣＢＥファクタの値の算出のための計算式と実験的に得られたＣＢＥファクタの値と分配係数とのデータとを重ねて示した図である。
【図１２】複数種の細胞について、実験的に得られたＣＢＥファクタの値と本発明の実施例のＣＢＥファクタの算出方法により得られたＣＢＥファクタの値とを比較する表である。
【図１３】（ａ）複数種の細胞組織について、それらの細胞中のホウ素濃度とＣＢＥファクタとの関係を表した表である。（ｂ）細胞中のホウ素濃度とＣＢＥファクタとの関係を両者を軸とした平面上にプロットした図である。
【図１４】脳腫瘍の患者に４５０ｍｇ／ｋｇの１８Ｆ−ＢＰＡを静脈注入した後の血中濃度とＤｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ計測により計測した患部ならびに正常組織内のボロン薬剤吸収変化を示した図である。Ｄｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ法による計測で得られた患部ならびに正常組織における吸収曲線からＮｔｈならびにＮｍａｘが明瞭に定義することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の一実施例について、図面を参照しつつ詳細に説明する。
【実施例１】
【００１９】
図１は、本発明の一実施例であるＣＢＥ値の算出方法によって算出されるＣＢＥ値（ＣＢＥファクタ）を用いるホウ素中性子捕捉療法の実施装置１０の概略を説明する図である。図１に示すように、ホウ素中性子捕捉療法の実施装置１０は、陽子線発生装置１２、中性子線発生装置１４、および被術者載置台１６を主として構成される。
【００２０】
このうち、陽子線発生装置１２は例えば実験用原子炉や加速器などによって構成されるものであって、所定の速度に加速させた陽子からなる陽子線を発生させる。中性子線発生装置１４は、陽子線発生装置１２から発生された陽子線から中性子を発生させる装置である。具体的には例えば、中性子線発生装置１４内に設けられたリチウムやベリリウムなどの金属に陽子線を照射させることによって中性子線を発生させるとともに、コリメータなどを用いて幅などを調整した中性子線を発生させる。この中性子線発生装置１４は、必要に応じて中性子線を遮断・通過させることのできる図示しないシャッターなどを含んでいてもよい。被術者載置部１６は、前記ホウ素中性子捕捉療法を受けようとする被術者の位置を固定するとともに、前記中性子発生装置１４における中性子線照射口に施術部位を近接させることができる。具体的には例えば被術者が載置されて固定されるベッド状や椅子状の載置台と、その載置台を３次元空間の各直交軸などの各方向に移動、あるいは所定の回転軸に対して回転させることにより被術者の任意の部位を前記中性子発生装置１４の中性子線照射口に対して所定の距離に近接させることができるようにされている。
【００２１】
図２（ａ）は、前記ホウ素中性子捕捉療法における治療の流れの一例を説明するフローチャートである。まずステップＳ１（以下、「ステップ」を省略する。）において、事前のＭＲＩやＣＴなどによる検査などにおいてその位置が特定された腫瘍部位に対し、ホウ素中性子捕捉療法における中性子線の照射位置が決定される。
【００２２】
続くＳ２においては、治療計画の策定が行なわれる。具体的には、前記Ｓ１で特定された腫瘍に対する必要な粒子線量が算出され、それに必要なホウ素化合物の量などが決定される。
【００２３】
Ｓ３においては、ホウ素化合物の被術者への注入が行なわれる。具体的には例えば静脈注射などによりＳ２で決定された必要な量のホウ素化合物が注入される。ホウ素化合物としては、例えば図２（ｂ）にその化学式を示すＢＰＡ（ｐ−Ｂｏｒｏｎｏｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）が用いられる。前記ＢＰＡは、腫瘍細胞には取り込まれやすい一方で通常細胞には取り込まれにくい性質を有する。このとき、ホウ素化合物であるＢＰＡには、微量の、具体的には例えばＢＰＡの１０００分の１程度の質量の１８−ＦＢＰＡが混合されている。この１８−ＦＢＰＡは、ＢＰＡに１８−Ｆ、すなわちフッ素の放射性同位体が同伴されたものである。この１８−Ｆは陽電子を放出する性質を有する。
【００２４】
Ｓ４においては、予め定められた所定時間が経過するまで被術者が待機される。これにより、Ｓ３において注入されたホウ素化合物が被術者の体内の細胞に取り込まれる。
【００２５】
Ｓ５においては、体内の臓器におけるホウ素濃度分布の計測が行なわれる。具体的には例えば、上述の様に前記Ｓ２において１８−ＦＢＰＡが混合されたＢＰＡが被術者に注入される場合においては、陽電子放射断層撮影装置（ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）により前記ＢＰＡに混合された１８−ＦＢＰＡの１８−Ｆから発生する陽電子（ポジトロン）を計測することにより、ＢＰＡの、すなわちホウ素化合物の対象部位内での分布並びに濃度を推定することができる。
【００２６】
図  は、上記陽電子放射断層撮影装置により撮影される被術者の体内における対象臓器部位における１８−Ｆの集積情報としてのＰＥＴ情報の一例を示す図である。この図  における（ａ）はＢＰＡを注入して比較的時間が経過していない場合のＰＥＴ情報すなわち撮影画像のイメージであり、（ｂ）はＢＰＡが前記対象臓器において飽和する程度に取り込まれた後（飽和期）における撮影画像のイメージであり、（ｃ）は（ｂ）のＰＥＴ情報に基づいて得られるＣＢＥファクタを説明する図である。この図  （ｂ）に示す様に得られる各対象臓器におけるＢＰＡの分布濃度を解析し、その解析されたデータに基づいて後述する図６に示す様なフローチャートにおいてＣＢＥファクタの算出に用いられる。
【００２７】
図２に戻ってＳ６においては、Ｓ５で推定された前記対象部位におけるホウ素化合物の分布及び濃度に基づき、その対象部位に照射される中性子線の照射量や照射方向、照射時間などが決定される。
【００２８】
Ｓ７においては、Ｓ４においてホウ素化合物が十分に取り込まれた被術者の腫瘍細胞において、中性子線の照射が行なわれる。この照射は、例えば、Ｓ１において特定された位置が、前記中性子発生装置１４の中性子線照射口に十分近接し、中性子線の照射距離となるように前記被術者載置部１６の位置を調節したうえで行なわれる。
【００２９】
本発明は、上記Ｓ６において、正確な体内ボロン濃度分布情報を基に中性子線の照射方向、照射量、照射時間などの決定過程において用いられるものである。すなわち、上述のように、ホウ素中性子捕捉療法における物理的線量は、上記（１）式により表されるので、本発明によって算出されるＣＢＥファクタの値は、中性子線の照射量の決定に不可欠である。以下、本発明のＣＢＥファクタの算出方法について詳細に説明する。
【００３０】
図３は、ガンマ線照射療法と本発明の対象であるホウ素中性子捕捉療法とのそれぞれにおける細胞の破壊原理を比較しつつ、ＣＢＥファクタの意味を説明する図である。図３（ａ）は、ガンマ線照射療法の場合を表している。ガンマ線照射療法においては、照射されたガンマ線が直接個々の腫瘍細胞を破壊することとなる。一方、図３（ｂ）に示すホウ素中性子捕捉療法においては、照射された中性子線そのものが腫瘍細胞を破壊するのではなく、中性子線における中性子が細胞内に取り込まれたホウ素（Ｂ）に衝突し、１０Ｂ（ｎ，α）７Ｌｉ反応によりα線などの粒子線が発生し、その粒子線が腫瘍細胞を破壊する。１０Ｂ（ｎ，α）７Ｌｉ反応により発生するα線の到達距離ｒ０はせいぜい図３（ｂ）に示すように８〜９μｍ、せいぜい１０μｍ程度である。そのため、α線の到達距離ｒ０内に破壊しようとする細胞の核が存在しなければ細胞を破壊することができないため、破壊対象となる腫瘍細胞に対しホウ素化合物をより多く取り込むことができれば、破壊の効率が高まることとなる。
【００３１】
ところで、発明者らの知見によれば、細胞内のホウ素化合物（正確にはホウ素原子、以下同じ。）の密度が一定の値よりも高くなると、単にホウ素化合物の量が増えることに起因するよりも、よりＣＢＥファクターの値が高まる。これは、以下の理由によるものと考えられる。すなわち、細胞内のホウ素化合物の密度が所定の閾値Ｎｔｈよりも高くなると、図３（ｃ）に示すように、ホウ素原子間の距離２ｒが、α線の到達距離ｒ０よりも短い状態となる。かかる状態においては、複数のホウ素原子から生ずる粒子線が重複して到達しうる領域（重複領域）が生じることとなり、単にホウ素化合物の量が増えて発生する粒子線の量が増えること以上に、より効果的に腫瘍細胞の破壊を行なうことができる。すなわち、ＣＢＥファクタとは、同一部位に等量線量のＸ線を与えた場合の生物学的効果がそのＸ線の何倍に相当するかを示す値であり、生物学的効果比とも呼ぶ。そこで本願発明者らは、ＣＢＥファクタは、この重複領域の大きさ、および細胞内に集積したホウ素原子の配列、すなわち、１つのホウ素原子に隣接するホウ素原子の数Ｆのそれぞれに比例して変化する、との考察に基づき、ＣＢＥファクタを普遍的な式により表現すること可能にしたものである。以下、具体的にこの普遍式の導出について説明する。なお、前記ホウ素原子間の距離２ｒとしては、たとえばその平均値などが用いられる。
【００３２】
まず、重複領域の大きさＶｄと、その量子化の定義について説明する。図４は、２つの隣接するホウ素原子とその２つのホウ素原子から放射されるα線の到達距離ｒ０との関係を示した図である。この図４において、斜線を付した部分が前記２つのホウ素原子の両方から放射されるα線が届き得る重複領域である。この重複領域Ｖｄの大きさ（体積）は、次式（２）で表される。ここで、２つのホウ素原子は距離２ｒだけ離れている。すなわち、ｒは２つのホウ素原子間の距離の半分の大きさであり、言い換えれば、２つのホウ素原子のそれぞれから、その２つのホウ素原子のα線の到達領域を表す球状の領域の外周面どうしが重なった円を含む面までの距離でもある。
【数３】
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ここで、この重複領域の大きさＶｄを、１つのホウ素原子からのα線の到達する領域（到達領域）の大きさ（体積）Ｖ０で量子化する。すなわち、この量子化された重複領域の大きさをＶｄｎｏｌとすると、
【数４】
2016112143.tif 000006
である。前記１つのホウ素原子からのα線の到達領域の大きさ（体積）Ｖ０は、α線の到達距離をｒ０とすると、
【数５】
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であるので、前記（３）式および（４）式より、
【数６】
2016112143.tif 000008
が得られる。ここで、前記（５）式の２つのホウ素原子間距離２ｒと量子化された重複領域の大きさをＶｄｎｏｌの関係を図示したのが図６である。
【００３３】
一方、細胞内におけるホウ素原子の原子間距離２ｒとその細胞内におけるホウ素原子の量（あるいは密度）Ｎとの関係を概念的に示したのが図７である。このホウ素原子の量が本発明のホウ素取り込み固有値に対応する。図７に示すように、ホウ素原子の量Ｎが大きくなるほど（Ｎ０，Ｎ１（＞Ｎ０），Ｎ２（＞Ｎ１），…）、ホウ素原子の原子間距離２ｒの大きさは小さくなる（２ｒ０，２ｒ１（＜２ｒ０），２ｒ２（＜２ｒ１），…）。すなわち、ホウ素原子の原子間距離２ｒ（および、その１／２の値であるｒ）は、細胞内のホウ素原子の量Ｎに反比例することがわかる。すなわち、
【数７】
2016112143.tif 000009
である。ここで、後述するように、ホウ素原子は１つのホウ素原子にＦ個のホウ素原子が隣接するように配列されるが、そのように隣接しあう複数のホウ素原子の組が後述するようにｎ次元（ｎ＝１，２，３のいずれか）における配列を有するとして、前記（６）式の関係を量子化すると、次式（７）が得られる。
【数８】
2016112143.tif 000010
ここで、Ｎｔｈは、規格化のための閾値であり、その意味については後述する。
【００３４】
このようにして得られた上記（５）式に上記（７）式の関係を適用すると、次式（８）が得られる。
【数９】
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ここで、上記閾値Ｎｔｈは、０＜Ｎｔｈ／Ｎｍａｘ＜１を満たす。また、Ｎｍａｘは、細胞におけるホウ素原子の最大量（最大密度）の値である。上述のように、ＣＢＥファクタは、この重複領域の大きさ、および細胞内に集積したホウ素原子の配列、すなわち、１つのホウ素原子に隣接するホウ素原子の数Ｆのそれぞれに比例して変化するので、照射対象の細胞におけるホウ素濃度の閾値状態におけるＣＢＥファクタの初期値ＣＢＥ０および係数Ｆを用いて、
【数１０】
2016112143.tif 000012
のように表すことができる。なお、前記照射対象の細胞におけるホウ素濃度の閾値状態とは、その細胞が取り込んだホウ素化合物の濃度Ｎがその細胞に取り込まれる閾値Ｎｔｈと同じである場合、すなわち、Ｎ＝Ｎｔｈの場合をいう。
【００３５】
ここで、上記（９）式における定数（パラメータ）ＣＢＥ０およびＦの算出方法について図６を用いて説明する。まず、ＣＢＥ０およびＦの初期値ＣＢＥ０およびＦを任意に定める。また、ホウ素原子の配列の次元を表す定数ｎは、１乃至３のいずれかの整数であるが、その初期値ｎを１、２、３のいずれかから定める（図６のＳ１０）。そして、これら初期値を前記（９）式に適用して得られる式（９’）に対し、予め実験などにより得られている細胞ごとのホウ素原子の最大量ＮｍａｘとＣＢＥファクタの値ＣＢＥのｍ個の組み合わせ（データセット）（ＣＢＥｊ，Ｎｊｍａｘ）（ｊ＝１，２，…，ｍ）を与え（図６のＳ２０）、それぞれの場合のホウ素原子の量の閾値Ｎｊｔｈを得る（図６のＳ３０）。このｍ個のデータセットは、対象臓器のそれぞれに対応している。このようにして導出された各対象臓器（ｊ＝１，２，…，ｍ）におけるＮｊｔｈを用いて（ＣＢＥｊ，Ｎｊｍａｘ）を新たに（ＣＢＥｊ，Ｎｊｔｈ／Ｎｊｍａｘ）のデータセットとして、前記（９）式を再計算することにより最小二乗法によりＣＢＥ０、Ｆ、およびｎを最適解として求める（図６のＳ４０〜Ｓ５０）。その際、新データセットにおける相関係数ｒを算出し（図６のＳ６０）、その相関関数ｒが０．９９９以上である場合（図６のＳ７０が肯定された場合）、最適解と見なし計算を終了する。一方、所定値以下の場合（図６のＳ７０が否定された場合）、定数ＣＢＥ０、Ｆ、およびｎをこの段階での値を基に反復計算法（増分Δ）により上記最適解放計算を繰り返し収束解を求める（図６のＳ８０および再度実行されるＳ２０以降）。図６のフローチャートにおけるＳ１０〜Ｓ３０が本発明の仮閾値算出手段に対応し、Ｓ４０〜Ｓ５０が係数算出手段、計算式決定手段、および、ＣＢＥ値算出手段に対応し、Ｓ６０〜Ｓ７０〜８０が反復要否判定手段および反復手段に対応し、Ｓ９０がＣＢＥ値算出手段に対応している。
【００３６】
なお、図６のフローチャートは、適宜ソフトウエアによって実装され、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、入出力インターフェース等を備えた所謂コンピュータによって実行されることができる。また、当該ソフトウエアは前記コンピュータが備える記憶装置に記憶されて実行されてもよいし、あるいは磁気ディスクや光ディスクなどの記憶媒体に記憶されるとともに、その記憶媒体から読み出し用のドライブ装置などにより適宜前記コンピュータに読み込まれて実行されてもよい。
【００３７】
前記１つのホウ素原子に隣接するホウ素原子の数Ｆの定義について説明する。図８は、Ｆの値が異なる場合の隣接し合う複数のホウ素原子の組の構成の例を説明する図であり、それぞれ（ａ）はＦ＝２（Ｍｏｄｅ  ２）の場合、（ｂ）はＦ＝４（Ｍｏｄｅ  ４）の場合、（ｃ）はＦ＝６（Ｍｏｄｅ  ６）の場合、（ｄ）はＦ＝８（Ｍｏｄｅ  ８）の場合を示している。例えば図８（ａ）に示すＦ＝２の場合はホウ素原子が直線状に構成される場合であり、図８（ｄ）に示すＦ＝８の場合はホウ素原子がいわゆる体心立方構造（Ｂｏｄｙ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ｃｕｂｉｃ；ＢＣＣ）となるように構成される場合が該当する。
【００３８】
また、前記隣接し合う複数のホウ素原子の組が何次元に配列されるかを表す次元の数ｎ（＝１，２，３）のそれぞれについて、図９を用いて説明する。なおこの次元の数ｎが、本発明のホウ素原子の多次元的配列係数に対応する。図９（ａ）は、次元の数ｎ（＝１，２，３）のそれぞれについて、前記複数のホウ素原子の組の配列を概念的に説明する図である。この図９（ａ）における楕円のそれぞれが、図８に示す複数のホウ素元素の組を表している。図９（ｂ）は、α線の到達距離ｒで量子化されたホウ素原子間の距離（ｒ０／ｒ）と、後述する分配係数ＤＦ、すなわち、細胞中におけるホウ素原子の量の閾値Ｎｔｈと該細胞中におけるホウ素原子の最大量Ｎｍａｘとの比（＝Ｎｔｈ／Ｎｍａｘ）との関係を、次元の数ｎ（＝１，２，３）のそれぞれについて説明する図である。図９における破線がｎ＝１、点線がｎ＝２、実線がｎ＝３にそれぞれ対応している。いずれの場合も量子化されたホウ素原子間の距離（ｒ０／ｒ）が小さいほど分配係数ＤＦが大きくなるが、ｎが大きいほどより同じ量子化されたホウ素原子間の距離（ｒ０／ｒ）に対して分配係数ＤＦが大きいことが分かる。
【００３９】
図１０は、ホウ素原子間の距離２ｒの１／２の値であるｒとそのホウ素原子から粒子線が到達可能な距離ｒ０との関係と、細胞内のホウ素原子の量Ｎとその細胞におけるホウ素原子の量の閾値Ｎｔｈとの関係を説明する図である。図１０（ａ）はｒ＞ｒ０の場合であり、重複照射領域、すなわち、複数のホウ素原子のそれぞれから放射される粒子線が重複して照射される領域がない状態に対応する。この図１０（ａ）の状態は、Ｎ＜Ｎｔｈ、すなわち、細胞内のホウ素原子の量Ｎがその細胞におけるホウ素原子の量の閾値Ｎｔｈよりも少ない状態に対応するものである。図１０（ｂ）はｒ＝ｒ０の場合であり、重複照射領域が生じ始める境界の状態に対応する。この図１０（ｂ）の状態は、Ｎ＝Ｎｔｈ、すなわち、細胞内のホウ素原子の量Ｎがその細胞におけるホウ素原子の量の閾値Ｎｔｈと等しい状態に対応するものである。図１０（ｃ）はｒ＜ｒ０の場合であり、重複照射領域がある状態に対応する。この図１０（ｃ）の状態は、Ｎ＞Ｎｔｈ、すなわち、細胞内のホウ素原子の量Ｎがその細胞におけるホウ素原子の量の閾値Ｎｔｈよりも多い状態に対応するものである。なお、本図においても前述の場合と同様に、ｒはその平均値が用いられればよい。
【００４０】
このように、Ｎ≦Ｎｔｈの場合においては、重複照射領域が存在しないことから、ＣＢＥファクタにおいて重複照射領域の影響を受けることがない。そのため、かかる場合におけるＣＢＥファクタは、前記ＣＢＥ０のみを考慮すればよい。すなわち、前記（９）式をＮ≦Ｎｔｈの場合まで考慮すれば、
【数１１】
2016112143.tif 000013
のようになる。
【００４１】
以下、上述の実施例を実際のデータを用いて実施した場合の結果について説明する。図１３（ａ）に例示するデータセットを用いて前記図６における方法を用いて上記（９）式のパラメータを算出したところ、ホウ素化合物として前記ＢＰＡを用いた場合に、ＣＢＥ０＝０．５，Ｆ＝８，ｎ＝３を得た。この場合、前記（９）式は次式（１１）のように書き表される。
【数１２】
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【００４２】
図１１は、前記式（１１）を上記分配係数ＤＦ（＝Ｎｔｈ／Ｎｍａｘ）およびＣＢＥファクタを軸とする平面状に表したものである。さらに図１１には、実際の正常な口腔粘膜細胞（Ｏｒａｌ  ｍｕｃｏｓａｌ）、肝臓細胞（Ｌｉｖｅｒ）、皮膚細胞（Ｓｋｉｎ）、肺細胞（Ｌｕｎｇ）、脳細胞（Ｂｒａｉｎ）、心臓細胞（Ｈｅａｒｔ）、および、腫瘍細胞（Ｔｕｍｏｒ）のそれぞれについての値をプロットしている。図１１から分かるように、前記式（１１）はこれらプロット値とほぼ一致しており、本実施例により得られた式（９）が妥当であることが分かる。言い換えれば、式（９）を用いて算出するＣＢＥファクタの値が妥当な値であるといえる。また、前述の様に分配係数ＤＦは、正常細胞においてＢＮＣＴ治療の治療効果が薄い細胞内質側へのホウ素濃度の偏りを表す指標であるので、分配係数ＤＦの値が大きい（すなわち、１に近づく）ほど、相対的に細胞核よりも細胞内質にホウ素が集積していることになること、すなわち、分配係数ＤＦの値が高くＢＮＣＴの治療効果が低いこと、すなわちＣＢＥ値は低くなる結果を示している。換言すればＣＢＥファクタと分配係数ＤＦとの関係は、は（１−ＤＦ）が高いほどＣＢＥ値が高くなる関係にある。
【００４３】
図１２は、腫瘍細胞（Ｔｕｍｏｒ）および、正常な口腔粘膜細胞（Ｏｒａｌ  ｍｕｃｏｓａｌ）、肝臓細胞（Ｌｉｖｅｒ）、皮膚細胞（Ｓｋｉｎ）、肺細胞（Ｌｕｎｇ）、脳細胞（Ｂｒａｉｎ）、心臓細胞（Ｈｅａｒｔ）のそれぞれについて、予め実験的に得られるＮｍａｘ、ＣＢＥファクタ（ＣＢＥ  ｆａｃｔｏｒ）の値と、本実施例の方法によって得られるＣＢＥファクタ（ＣＢＥ（Ｃａｌｃ．））の値とを比較する表である。併せて本発明の実施例の過程において得られるＮｔｈの値（（Ｃａｌｃ．）Ｎｔｈ）および分配係数ＤＦ（Ｎｔｈ／Ｎｍａｘ）の値についても参考のため示している。図１２から分かるように、本実施例によって得られるＣＢＥファクタの値は実験的に得られたＣＢＥファクタの値と略一致していることがわかる。
【００４４】
図１４は、脳腫瘍の患者に４５０ｍｇ／ｋｇの１８Ｆ−ＢＰＡを静脈注入した後の血中濃度とＤｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ計測により計測した患部ならびに正常組織内のボロン薬剤吸収変化を示した図である。図１４が本発明の動的ＰＥＴ変化曲線に相当する。Ｄｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ法による計測で得られた患部ならびに正常組織における吸収曲線からＮｔｈならびにＮｍａｘが明瞭に定義することができる。この比によりCBEファクタが（数１２）から導出することができる。
【００４５】
前述の実施例によれば、ホウ素中性子補足療法における中性子線の放射量を決定するのに必要なＣＢＥファクタを、より簡易かつ精度よく算出することができる。
【００４６】
また、前述の実施例においては、ホウ素化合物としてはＢＰＡが用いられたが、同様に、腫瘍細胞には取り込まれやすい一方で通常細胞には取り込まれにくい性質を有する他のホウ素化合物、例えばＢＳＨ（Ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）などが用いられてもよい。また、本実施例においてはホウ素中性子捕捉療法として、ホウ素化合物が被術者に取り込まれ、そのホウ素化合物に対し中性子線が照射されたが、このような態様に限られない。すなわち、同様の方法によりＣＢＥファクタの算出式を得ることで、ホウ素化合物に代えて、ガドリウム化合物が用いられるガドリニウム中性子補足療法（Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ；ＧｄＮＣＴ）を用いることも可能である。具体的には、ＢＰＡ以外のＢＳＨやガドリウム化合物が用いられた場合において（ＣＢＥ，Ｎｍａｘ）が実験的に与えられた場合に、上記実施例と同様な計算手法により新たに固有値Ｎｔｈ並びにＣＢＥ０、Ｆ、及びｎをそれぞれ得ることができる。これらの数値はＢＰＡの場合と異なり、ＢＳＨ及びガドリウム化合物が治療対象患部に集積する特性を反映した値として算出される。
【００４７】
その他、一々例示はしないが、本発明はその趣旨を逸脱しない範囲内において種々の変更が加えられて実施されるものである。
【符号の説明】
【００４８】
Ｎｔｈ：対象臓器におけるホウ素取り込み固有値の閾値
Ｎｍａｘ：対象臓器におけるホウ素取り込み固有値の飽和値
ＣＢＥ０：ＣＢＥファクタの初期値
Ｆ:一のホウ素原子に近接する他のホウ素原子の数
ｎ:ホウ素原子の多次元的配列係数
Ｓ１０〜Ｓ３０：仮閾値算出手段
Ｓ４０〜Ｓ５０：係数算出手段、計算式決定手段、ＣＢＥ値算出手段
Ｓ６０〜Ｓ７０：反復要否判定手段
Ｓ８０：反復手段
Ｓ９０：ＣＢＥ値算出手段
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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