(57)【要約】      （修正有）【課題】リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する多環式リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩、これら化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲート、及びリゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される多環式リゾホスファチジルセリン誘導体、またはその塩。2016179959.tif 000070【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016179959.tif 000061
［式中：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ1およびＺ2は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ1およびＺ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ3およびＺ4は、ｌが０または１の場合、いずれか一方が直接結合で他方が酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、およびジフルオロメチレンからなる群より選択されるか、いずれも直接結合であり、ｌが２または３の場合、Ｚ3およびＺ4は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ9は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、またはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、ホルミル、（Ｃ1-6アルキル）カルボニル、（Ｃ6-10アリール）カルボニル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、および（Ｃ7-14アラルキルオキシ）カルボニルからなる群より選択され；
Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、またはＣ7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ1−Ｙは、
【化２】
2016179959.tif 000062
からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1-6アルコキシであって、Ｒ12は、ヒロドキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ2または直接結合であり；
Ａ2は、酸素原子または−ＮＲ13−であり、ここで、Ｒ13は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ａ3は、
【化３】
2016179959.tif 000063
からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｂ1およびＢ2は、独立して、Ｃ3-10シクロアルキレン、５〜１０員ヘテロシクリレン、Ｃ6-10アリーレン、および５〜１０員ヘテロアリーレンから選択され、
Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、
ｔは、１〜５であり、
ｕは、１〜５である］
により示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ａ3が、
【化４】
2016179959.tif 000064
であり、
ここで、Ｒ14が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ａ3が、
【化５】
2016179959.tif 000065
であり、
ここで、Ｒ15が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ａ3が、
【化６】
2016179959.tif 000066
であり、
ここで、Ｒ16が、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
ｐ、ｑおよびｒが、０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｚ3（ＣＨ2）lＺ4が、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、および直接結合からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒ5が、水素原子またはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ4が、水素原子であり；
Ｒ6およびＲ7が、水素原子であり；
Ｒ8が、水素原子である；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｘ−Ａ1−Ｙが、
【化７】
2016179959.tif 000067
からなる群から選択される１つの基であり；
ＸおよびＹは直接結合である；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化８】
2016179959.tif 000068
［式中：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ1およびＺ2は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Ｚ1およびＺ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ3およびＺ4は、ｌが０または１の場合、いずれか一方が直接結合で他方が酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、およびジフルオロメチレンからなる群より選択されるか、いずれも直接結合であり、ｌが２または３の場合、Ｚ3およびＺ4は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ9は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ａ3は、
【化９】
2016179959.tif 000069
からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｂ1およびＢ2は、独立して、Ｃ3-10シクロアルキレン、５〜１０員ヘテロシクリレン、Ｃ6-10アリーレン、および５〜１０員ヘテロアリーレンから選択され、
Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、
ｔは１〜５であり、
ｕは１〜５である］
により示される化合物、またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
【請求項１３】
リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、請求項１２に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環式リゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩に関する。より詳細には、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する多環式リゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩、ならびにこれら化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートに関する。また本発明は、リゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾリン脂質はアシル基を１本有するリン脂質の総称である。リゾリン脂質は、細胞膜を構成するジアシルリン脂質に比べ疎水性が低下しており、容易に細胞膜から遊離することができるという性質を有している。いくつかのリゾリン脂質は、細胞間あるいは膜間のシグナル分子として機能し、生体内で重要な役割を持っていることが明らかとなっており、従来から、組織障害などの炎症反応が起こる際、生体膜のリン脂質が加水分解されリゾリン脂質が産生されることが知られている（特許文献１）。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）はマスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関与することが知られている（非特許文献１および２）。ＬｙｓｏＰＳ受容体として、Ｇタンパク質共役受容体であるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、Ａ６３００３３Ｈ２０Ｒｉｋ、およびＧＰＲ１７４が同定され（非特許文献３）、このうち、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４がＬＰＳ1、ＬＰＳ2、およびＬＰＳ3と呼ばれている（非特許文献４）。このうちＬＰＳ1はマスト細胞の脱顆粒反応を誘導または増強するシグナル伝達に関与し、アレルギー性疾患および慢性炎症疾患の処置のための標的となりうるとの報告がされている（特許文献１および２）。また特定のリゾホスファチジルセリン誘導体（リゾホスファチジルスレオニン）がマスト細胞の脱顆粒反応を強力に促進することが知られている（特許文献３および４）。
【０００３】
また、自己免疫治療薬として有用な化合物のスクリーニング方法や、リゾホスファチジルセリンおよびその誘導体がスクリーニング方法により見出されたことが報告されている（特許文献５）。自己免疫疾患は、本来は異物に対する防御機構である免疫系が過剰に反応し、自分自身の正常な細胞や組織に対してまで攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、全身にわたり影響が及ぶ全身性自己免疫疾患と、特定の臓器だけが影響を受ける臓器特異的疾患の２種類に大別される。自己免疫疾患は、一般的に慢性疾患、難治性疾患となることが多く、そのいくつかは厚生労働省特定疾患研究対象疾患に指定されている。自己免疫疾患の処置方法については多くの研究がなされており、例えば、炎症に関与するサイトカイン特異的抗体を用いた自己免疫疾患に起因する慢性炎症の処置方法（特許文献６）、および病原性自己抗体の中和による疾患の治療方法（特許文献７）などが報告されている。しかし、自己免疫疾患の原因は解明されていない点が多く、有効な治療法は多くの自己免疫疾患でまだ確立されていない。自己免疫疾患に対しては免疫系を抑制する薬剤や炎症を和らげる抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド薬）などが第一選択剤として用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２６７６０１号
【特許文献２】ＷＯ２００６／０８８２４６号
【特許文献３】特開２００７−２８４４０２号
【特許文献４】特開２０１０−１８４８６７号
【特許文献５】ＷＯ２０１２／１５７７４６号
【特許文献６】特表２０１０−５０２１８３号
【特許文献７】特表２００９−５０５６４０号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Nature 第279巻、第250-252頁(1979年)
【非特許文献２】J.C. FEBS Lett. 第105巻、第58-62頁(1979年)
【非特許文献３】Journal of Health Science 第57巻、第2号、第115-128頁（2011年）
【非特許文献４】Nature Methods、第9巻、第10号、第1021-1029頁(2012年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、多環式リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩、ならびにこれら化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートを提供することを目的とする。また、本発明は、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０および／またはＧＰＲ１７４のアゴニスト活性を有する化合物またはその塩を見出し、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する化合物またはその塩に関する本発明を完成させた。また、リゾホスファチジルセリン等に含まれる脂肪酸構造の代替構造を鋭意探索したところ、鎖状脂肪鎖構造の一部を多環構造に置き換えることで受容体アゴニスト活性が増大することを見出し、多環式リゾホスファチジルセリン誘導体に関する本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、これらに限定されるわけではないが、以下に示す、多環式化合物、中間体（脂肪酸サロゲート）、医薬組成物、およびリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤に関する。
（１）式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2016179959.tif 000002
【００１０】
［式中：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ1およびＺ2は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ1およびＺ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ3およびＺ4は、ｌが０または１の場合、いずれか一方が直接結合で他方が酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、およびジフルオロメチレンからなる群より選択されるか、いずれも直接結合であり、ｌが２または３の場合、Ｚ3およびＺ4は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ9は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、またはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、ホルミル、（Ｃ1-6アルキル）カルボニル、（Ｃ6-10アリール）カルボニル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、および（Ｃ7-14アラルキルオキシ）カルボニルからなる群より選択され；
Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、またはＣ7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ1−Ｙは、
【００１１】
【化２】
2016179959.tif 000003
【００１２】
からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1-6アルコキシであって、Ｒ12は、ヒロドキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ2または直接結合であり；
Ａ2は、酸素原子または−ＮＲ13−であり、ここで、Ｒ13は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ａ3は、
【００１３】
【化３】
2016179959.tif 000004
【００１４】
からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｂ1およびＢ2は、独立して、Ｃ3-10シクロアルキレン、５〜１０員ヘテロシクリレン、Ｃ6-10アリーレン、および５〜１０員ヘテロアリーレンから選択され、
Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、
ｔは、１〜５であり、
ｕは、１〜５である］
により示される化合物、またはその塩。
（２）Ａ3が、
【００１５】
【化４】
2016179959.tif 000005
【００１６】
であり、
ここで、Ｒ14が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（３）Ａ3が、
【００１７】
【化５】
2016179959.tif 000006
【００１８】
であり、
ここで、Ｒ15が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（４）Ａ3が、
【００１９】
【化６】
2016179959.tif 000007
【００２０】
であり、
ここで、Ｒ16が、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（５）ｐ、ｑおよびｒが、０である、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（６）Ｚ3（ＣＨ2）lＺ4が、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、および直接結合からなる群より選択される、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（７）Ｒ5が、水素原子またはメチルである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（８）Ｒ4が、水素原子であり；
Ｒ6およびＲ7が、水素原子であり；
Ｒ8が、水素原子である；
（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（９）Ｘ−Ａ1−Ｙが、
【００２１】
【化７】
2016179959.tif 000008
【００２２】
からなる群から選択される１つの基であり；
ＸおよびＹは直接結合である；
（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（１０）式（ＩＶ）：
【００２３】
【化８】
2016179959.tif 000009
【００２４】
［式中：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ1およびＺ2は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Ｚ1およびＺ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ3およびＺ4は、ｌが０または１の場合、いずれか一方が直接結合で他方が酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、およびジフルオロメチレンからなる群より選択されるか、いずれも直接結合であり、ｌが２または３の場合、Ｚ3およびＺ4は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ9−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ9は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ａ3は、
【００２５】
【化９】
2016179959.tif 000010
【００２６】
からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｂ1およびＢ2は、独立して、Ｃ3-10シクロアルキレン、５〜１０員ヘテロシクリレン、Ｃ6-10アリーレン、および５〜１０員ヘテロアリーレンから選択され、
Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ7-14アラルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、
ｔは１〜５であり、
ｕは１〜５である］
により示される化合物、またはその塩。
（１１）（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
（１２）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１３）リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、（１２）に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１４）式（Ｉａ）：
【００２７】
【化１０】
2016179959.tif 000011
【００２８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＡ3は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ1（ＣＨ2）mＺ2が、好ましくは−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｚ3（ＣＨ2）lＺ4が、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、および直接結合からなる群より選択される］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１５）式（Ｉｂ）：
【００２９】
【化１１】
2016179959.tif 000012
【００３０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＡ3は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ1（ＣＨ2）mＺ2が、好ましくは−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｚ3（ＣＨ2）lＺ4が、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、および直接結合からなる群より選択され、Ｒ10は、好ましくは１以上のＲ12によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであって、Ｒ12は、好ましくはヒロドキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ7-14アラルキルオキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択される］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１６）式（Ｉｃ）：
【００３１】
【化１２】
2016179959.tif 000013
【００３２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＡ3は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ1（ＣＨ2）mＺ2が、好ましくは−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｚ3（ＣＨ2）lＺ4が、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、および直接結合からなる群より選択される、Ｒ11は、好ましくはヒドロキシ、またはＣ1-6アルコキシである］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１７）式（Ｉｄ）：
【００３３】
【化１３】
2016179959.tif 000014
【００３４】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＡ3は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ1（ＣＨ2）mＺ2が、好ましくは−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｚ3（ＣＨ2）lＺ4が、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、および直接結合からなる群より選択される］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１８）Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（（４’−（フェニルエチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；および
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（（４’−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
から選択される化合物、またはその塩。
（１９）３−（２−（（３−（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（２−（（３−（（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（２−（（３−（（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（２−（（３−（［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（２−（（３−（（４’−（フェニルエチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸；および
３−（２−（（３−（（４’−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
から選択される化合物、またはその塩。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、多環式リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩、ならびに当該化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートが提供され、また、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本発明を更に具体的に説明する。
【００３７】
化合物またはその塩
本発明の化合物またはその塩としては、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。
【００３８】
また、上記式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）、（ＩＶ）の化合物には、オルト、メタ、パラ置換体がそれぞれ含まれる。
【００３９】
本発明の最も好ましい実施形態としては、以下の表１に示される化合物またはその塩が挙げられる：
【００４０】
【表１】
2016179959.tif 000015
【００４１】
本発明の別の態様である脂肪酸サロゲートとしては、以下の表２に示される化合物またはその塩が挙げられる：
【００４２】
【表２】
2016179959.tif 000016
【００４３】
本明細書において「Ｃ1-6アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキルなども含まれる。
【００４４】
本明細書において「（Ｃ1-6アルキル）カルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ1-6アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばメチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、tert-ブチルカルボニルの他、（Ｃ1-4アルキル）カルボニルなどが含まれる。
【００４５】
本明細書において「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ1-6アルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニルなどが含まれる。
【００４６】
「ヒドロキシＣ1-6アルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、アルキル部分として既に定義したＣ1-6アルキル基の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチルなどが含まれる。
【００４７】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-3アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ1-4アルコキシ」には、例えばＣ1-3アルコキシなども含まれる。
【００４８】
本明細書において「（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ1-6アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルの他、（Ｃ1-3アルコキシ）カルボニルなどが含まれる。
【００４９】
本明細書における「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル」には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどが含まれる。
【００５０】
本明細書において「Ｃ2-6アルケニル」には、例えば、炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状の１つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。当該用語にはさらに、２以上の二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。
【００５１】
本明細書において「Ｃ2-6アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味する、１つの三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基、および２以上の三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。
【００５２】
本明細書において「Ｃ3-10シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。なお、Ｃ3-10シクロアルキルは、上記Ｃ1-30アルキルの意味する範囲に含まれる。
【００５３】
本明細書において「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ」には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００５４】
本明細書において「Ｃ3-10シクロアルキレン」とは、炭素数３〜１０の飽和炭素環が２カ所で連結する２価の基を意味する。
【００５５】
本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、環原子が５〜１０の、飽飽和または部分不飽和の脂肪族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００５６】
本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリルオキシ」には、例えば、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシなどが含まれる。
【００５７】
本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリレン」とは、５〜１０員ヘテロ環が２カ所で連結する２価の基を意味する。
【００５８】
本明細書における「Ｃ6-10アリール」とは、例えば、炭素数が６〜１０の芳香族炭素環基であり、例えばフェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００５９】
本明細書において「Ｃ6-10アリールオキシ」には、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどが含まれる。
【００６０】
本明細書において「（Ｃ6-10アリール）カルボニル」には、例えば、ベンゾイルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書において「Ｃ6-10アリーレン」とは、Ｃ6-10芳香族炭素環が２カ所で連結する２価の基を意味し、例えば、フェニレン基の場合は、１，２−置換（オルト置換）、１，３−置換（メタ置換）、１，４−置換（パラ置換）の基が含まれる。
【００６２】
本明細書における「Ｃ7-14アラルキル」は、アリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。アルキル基部分の炭素数は、例えば、１〜４である。
【００６３】
本明細書における「Ｃ7-14アラルキルオキシ」には、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシなどが含まれる。
【００６４】
本明細書における「（Ｃ7-14アラルキルオキシ）カルボニル」には、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−フェネチルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニルなどが含まれる。
【００６５】
本明細書において「５〜１０員へテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環原子が５〜１０の単環の芳香族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００６６】
本明細書において「５〜１０員へテロアリールオキシ」には、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシなどが含まれる。
【００６７】
本明細書において「５〜１０員へテロアリーレン」とは、５〜１０員の芳香族ヘテロ環が２カ所で連結する２価の基を意味し、例えば、６員のヘテロアリーレン基の場合、隣り合う環原子上で連結する基、１つの連結箇所の環原子の２つとなりの環原子にもう一つの連結箇所が存在する基、１つの連結箇所の環原子の３つとなりの環原子にもう一つの連結箇所が存在する基が含まれる。当該基を構成するヘテロ環の具体例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジニン、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書における「ハロゲン原子」には、例えば、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが含まれる。
【００６９】
本明細書において、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3が炭素原子の場合、ＣＨまたはＣＲ1を意味する。
【００７０】
本明細書において、炭素原子間の１以上の結合が二重結合の場合、シス配置であってもトランス配置であってもよい。
【００７１】
上記式（Ｉ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物の「塩」とは、塩であれば特に限定されず、医薬品として使用可能な塩であることが好ましい。本発明の化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００７３】
本明細書において「多環式リゾホスファチジルセリン誘導体」とは、リゾホスファチジルセリンの脂肪鎖構造を３環以上の複数の環構造を有する脂肪酸の代替構造に置き換えた構造を有する化合物をいう。
【００７４】
本明細書において「脂肪酸サロゲート」とは、脂肪酸の代替構造をいう。また、すなわち、本発明の一態様において、「脂肪酸サロゲート」は、リゾホスファチジルリン酸構造を有する類縁体化合物の合成中間体として用いることができる。また、別の態様において、「脂肪酸サロゲート」は、脂肪酸構造を有する物質の代替化合物、あるいは合成中間体としても用いることができる。
【００７５】
更に、本発明の化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
【００７６】
本発明の化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（3Ｈ、14Ｃ、32Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、3Ｈによる標識化が好ましい。本発明の3Ｈ標識化化合物は、例えば、3Ｈ標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。
【００７７】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。例えば、式（Ｉ）中のＲ4およびＲ8はカルボン酸エステルあるいはリン酸エステルを形成する基であってもよい。その具体例としては、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(8), 2337に記載の基などが挙げられ、Ｃ1-6アルキル（例えば、tert-ブチル）、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル（例えば、メトキシメチル）、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルオキシＣ1-6アルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニルオキシＣ1-6アルキル（例えば、イソプロポキシカルボニルオキシメチル）、置換されていてもよいフェニル（例えば、Ｃ1-3アルコキシフェニル）、置換されていてもよいベンジル（例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される１〜３の基により置換されていてもよいベンジル）、フタリジル（例えば、Ｃ1-6アルコキシから選択される１〜４の基により置換されていてもよいイソベンゾフラノン−３−イル）、ジオキソレノンイルメチル（例えば、ジオキソレノン環５位がＣ1-6アルコキシまたはフェニルから選択される基により置換されていてもよいジオキソレノン−４−イルメチル）、またはフリルメチル（例えば、フラン環５位がニトロにより置換されていてもよい２−フリルメチル）などが含まれる。
【００７８】
化合物またはその塩の合成
リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、下記一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換して、本発明の化合物およびその塩を合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（Ｉｄ）の連結部位（デオキシタイプ）を有する化合物は、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
【００７９】
【化１４】
2016179959.tif 000017
【００８０】
［式中、Ｒ3は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（ＩＶ）のカルボン酸構造に対応し；ＰＧ1、ＰＧ2、およびＰＧ3は、それぞれ保護基を意味し、例えば、ＰＧ1、ＰＧ2およびＰＧ3は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＰＧ3は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である］。
【００８１】
式（Ｉｄ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで連結部位（デオキシタイプ）のヒドロキシ基の１つとホスホアミダイトとを縮合・酸化した後に、工程ｂでのアシル側鎖部位との縮合工程を経て、工程ｃでリン酸、カルボン酸およびアミンの脱保護を行うことにより調製することができる。
【００８２】
工程ａの縮合反応は、例えば、リン酸の活性誘導体を用い、適当な縮合剤を使用する。また、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。酸化工程は、適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えば、tert−ブチルヒドロぺルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水等）を使用して行うことができる。縮合工程と酸化工程は、縮合反応後に後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。
【００８３】
工程ｂのアルコールのアシル化工程は、酸クロリドを用いて調製してもよく、この場合、適当な溶媒中で、適当な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または塩基の非存在下で行うことができる。アシル化は、カルボン酸と適当な縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用して行うこともできる。
【００８４】
工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができ、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用することができる。さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉｄ）に含まれる化合物を得ることができる。
【００８５】
これらの工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日、好ましくは１〜２時間の反応時間で行うことができる。
【００８６】
また、式（Ｉｄ）に含まれる化合物は、工程ａ’で連結部位（デオキシタイプ）のヒドロキシ基の１つとアシル側鎖部位と先に縮合させ、その後、工程ｂ’でホスホアミダイトと縮合・酸化した後に、工程ｃでリン酸、カルボン酸およびアミンの脱保護を行うことにより調製することができる。なお、本反応において、出発原料である１，３−プロパンジオールの代わりにヒドロキシプロピルアミンを用いる場合、エステルの代わりにアミドを連結基として有する化合物を合成することができる。
【００８７】
【化１５】
2016179959.tif 000018
【００８８】
［式中、Ｒ3、ＰＧ2およびＰＧ3は本明細書において既に定義したとおりである］。
【００８９】
式（Ｉ）の合成に用いるアミノ酸部位は、例えば、工程ａで、アミノ酸のアルコール体のカルボン酸およびアミンを適切な置換基ＰＧ2およびＰＧ3で保護することにより調製することができる。
【００９０】
工程ａのカルボン酸およびアミンの保護反応は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。
【００９１】
【化１６】
2016179959.tif 000019
【００９２】
［式中、Ｒ3、ＰＧ1、ＰＧ2およびＰＧ3は本明細書において既に定義したとおりである］。
【００９３】
式（Ｉ）の合成に用いるホスホアミダイトは、例えば、スキーム２において合成したアルコール（アミノ酸部位）とビス（ジイソプロピルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンとを反応させることにより調製することができる。工程ａの縮合工程は、スキーム１における工程ａの縮合工程と同様の条件で行うことができる。
【００９４】
【化１７】
2016179959.tif 000020
【００９５】
［式中、ｎ、ｌ、ｍ、およびＡ3は本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ6は保護基を意味し、例えば、ＰＧ6は、ＴＢＳまたはＣ1-6アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である；Ｌは脱離基を意味し、例えば、Ｌは、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子である］。
【００９６】
式（Ｉ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてカルボン酸基を有するフェノールのカルボン酸を保護し、工程ｂにおいてフェノールをアルキル化し、工程ｃにおいてカップリング反応により置換基Ａ3を導入し、工程ｄにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。
【００９７】
工程ａのカルボン酸の保護工程は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールのカップリング反応は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ））等の反応剤を用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃのカップリング反応は、適切な反応剤を用いて適切な条件下で行うことができ、例えば、Ａ3がベンゼン誘導体の場合、ハロゲン化ベンゼンと有機ホウ素化合物（例えば、Ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）2、Ｐｈ−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、ホウ素原子および酸素原子と一緒になって環を形成し、Ｐｈ上の置換基は既に定義した通りである））とのクロスカップリングにより行うことができ、Ａ3がアセチレン誘導体の場合、ハロゲン化ベンゼンと末端アルキレンとのクロスカップリングにより行うことができる。工程ｄの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。
【００９８】
【化１８】
2016179959.tif 000021
【００９９】
［式中、ｎ、ｌ、およびＡ3は本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ7は保護基を意味し、例えば、ＰＧ7は、ＴＢＳまたはＣ1-6アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である；Ｌは脱離基を意味し、例えば、Ｌは、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子である］。
【０１００】
式（Ｉ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてベンゼン環に置換するアルデヒドをアルコールに還元し、工程ｂにおいてフェノールとカップリングさせ、工程ｃにおいてカップリング反応により置換基Ａ3を導入し、工程ｄにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。
【０１０１】
工程ａのアルデヒドの還元工程は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用い、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールとのカップリング化反応は、例えば、ＤＥＡＤを反応剤として用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃのカップリング反応は、適切な反応剤を用いて適切な条件下で行うことができ、例えば、Ａ3がベンゼン誘導体の場合、ハロゲン化ベンゼンと有機ホウ素化合物（例えば、Ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）2、Ｐｈ−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、ホウ素原子および酸素原子と一緒になって環を形成し、Ｐｈ上の置換基は既に定義した通りである））とのクロスカップリングにより行うことができ、Ａ3がアセチレン誘導体の場合、ハロゲン化ベンゼンと末端アルキレンとのクロスカップリングにより行うことができる。工程ｄの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。
【０１０２】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。
【０１０３】
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【０１０４】
本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）の化合物は、一般に１〜１００００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンなど）、ステロイド系抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど）、非ステロイド系抗炎症薬（ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなど）、または抗体医薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトなど）などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【０１０５】
本発明の治療剤または予防剤は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。
【０１０６】
製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
【０１０７】
本発明の一態様である医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物の化学構造に基づいて、例えばＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性、肥満細胞の脱顆粒抑制作用、ヒスタミン遊離抑制作用、ロイコトリエン産生抑制作用、プロスタグランジン産生抑制作用、ＩＬ−１３産生抑制作用、トリプターゼ分泌抑制作用、抗原抗体反応抑制作用などを有する。また、本発明の医薬組成物は、自己免疫疾患などの疾患の治療剤または予防剤として用いることができる。自己免疫疾患としては、全身性疾患および臓器特異性疾患の何れであってもよく、例えば、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎などが挙げられる。
【０１０８】
リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤
本発明の１つの側面によれば、上記化合物またはその塩を含む、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４から選択される１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体の機能調節剤が提供される。また、当該リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つの機能を選択的に調節するものであってもよく、あるいはＰ２Ｙ１０の機能を選択的に調節するものであってよい。
【０１０９】
本発明でいう「リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤」とは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４などのリゾホスファチジルセリン受容体に作用し、対象となる受容体の発現を亢進または抑制するため、あるいは対象となる受容体に特有の生体内機能を亢進または抑制するために用いられる剤をいう。
【０１１０】
ここで、リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、上記化合物の一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換し、各モジュール構造が生物活性発現に必要であるか調べることで、リゾホスファチジルセリンの生物活性発現のための必要構造や、受容体選択的なアゴニスト創製のための構造要求性を解明することが可能となる。すなわち、例えば、本発明でいうリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、１つ以上の受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物や、２つの受容体に選択的なアゴニスト活性（デュアルアゴニスト活性）、または１つの受容体に選択的なアゴニスト活性を有する化合物を含有させることで、リゾホスファチジルセリン受容体の未知なる生理機能を解明するためのケミカルツールとしても用いることができる。また、本発明のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、上記した医薬組成物の活性成分として使用することもできる。
＜ＧＰＲ３４機能調節剤＞
ＧＰＲ３４はマクロファージを中心とする単核球に高発現することから、マクロファージや顆粒球の遊走や増殖、活性化の制御に関与していると想定される。さらに病原菌(Cryptococcus neoformans)の肺感染実験において、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ病原菌数が多く、病原菌の除去機能に異常が生じていることも見出されている。すなわち、ＧＰＲ３４は単核球を介して広範囲の免疫反応に関与していることが示唆されており、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、単核球が関連する生理機能の解明に用いることができる。
【０１１１】
また、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスで腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインの産生が過剰亢進していることが確認されており、ＧＰＲ３４の機能としてサイトカインの産生抑制を示唆する報告がある。つまり、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、生体内のサイトカインの産生抑制を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
【０１１２】
また、ＧＰＲ３４の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜Ｐ２Ｙ１０機能調節剤＞
Ｐ２Ｙ１０は、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することが明らかとなっている。また、Ｐ２Ｙ１０は、ＬＦＡ１機能を制御することで活性化Ｔリンパ球の細胞凝集塊形成を阻害していることも報告されており、Ｐ２Ｙ１０の生理機能として活性化リンパ球のＬＦＡ−１−ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害による細胞接着の抑制に関与する可能性がある。すなわち、Ｐ２Ｙ１０の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球の細胞接着抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
【０１１３】
また、Ｐ２Ｙ１０の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜ＧＰＲ１７４機能調節剤＞
ＧＰＲ１７４もＰ２Ｙ１０と同様に、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することから、ＧＰＲ１７４も、免疫系の活性化段階において何らかの重要な機能を担っている可能性がある。例えば、Ｐ２Ｙ１０選択的アゴニストが活性化リンパ球のＩＬ−２産生を抑制しなかったのに対し、ＧＰＲ１７４選択的アゴニストがＩＬ−２産生を抑制することが明らかとなった。そして、ＧＰＲ１７４の一塩基多型が、甲状腺組織で特異的に発現される自己抗体標的抗原を特徴とするバセドウ病や甲状腺機能亢進症に関連していることも報告されている。すなわち、ＧＰＲ１７４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球のＩＬ−２産生抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
【０１１４】
また、ＧＰＲ１７４の機能に関連する疾患、例えば、免疫系に関連する疾患、特に、バセドウ病や甲状腺機能亢進症の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
【０１１５】
化合物またはその塩の評価方法
リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用して評価することができる。すなわち、被検化合物としての上記化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニング方法としては、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用するものであれば特に限定されないが、例えば、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する細胞、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトＧＰＲ３４、ヒトＰ２Ｙ１０またはヒトＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、評価またはスクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の培養細胞、例えば、HEK293細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。
【０１１６】
化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニングは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する培養細胞を使用して行うことができ、培養細胞の使用は、スクリーニングの効率の点で好ましい。また、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はＧタンパク質共役型受容体であることから、カルシウム応答、ｃＡＭＰ産生、レポーター遺伝子などを指標としてアッセイを行うことができる。また、前記培養細胞にさらに標識化されたヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）リガンドをコードする遺伝子を発現させて、切断される標識化合物の量を定量することによりアッセイを行うこともできる。ここで、標識されたＥＧＦＲリガンドの具体例としては、ＥＧＦＲリガンドとアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）の融合タンパク質などが挙げられる。また、標識化されるＥＧＦＲリガンドとしては、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）が挙げられる。標識されたＥＧＦＲリガンドを用いるアッセイ方法は、例えば、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)；Inoue et al., Nature Methods 9, 1021-1019 (2012)を参照して行うことができる。
【０１１７】
上記評価またはスクリーニングにおいて使用されるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はこれらの受容体活性を有するポリペプチドであれば特に限定されず、例えば、ヒト、マウス、ラットなどの哺乳類由来のＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４が使用される。具体的な例としては、特許文献２および５に開示されているようなＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４活性を有するポリペプチドを用いることができる。
【実施例】
【０１１８】
以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１１９】
試薬およびデータ測定
試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲは、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ４００スペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム（７．２６ｐｐｍ（1Ｈ−ＮＭＲ）、７７．００ｐｐｍ（13Ｃ−ＮＭＲ））に対するｐｐｍで表示した。31Ｐ−ＮＭＲケミカルシフトは水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ、０．００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示した。質量分析はＢＲＵＫＥＲ  ｍｉｃｒｏＴＯＦ−０５スペクトロメーター（ESI-TOF）またはSHIMADZU AXIMA-TOF (MALDI-TOF)のポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はＹａｎａｃｏ  ＭＴ−６  ＣＨＮ  ＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用して行った。
【０１２０】
［実施例１］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成
【０１２１】
【化１９】
2016179959.tif 000022
【０１２２】
中間体１−１の合成
【０１２３】
【化２０】
2016179959.tif 000023
【０１２４】
酢酸銅（690.9 mg、3.804 mmol）の無水塩化メチレン（30 mL)溶液に、ピリジン（2400 μL、29.79 mmol）、４Åモレキュラ―シーブ、ｐ−ヨードフェノール（664.8 mg、3.022 mmol）、３−ホルミルフェニルボロン酸（680.9 g、4.541 mmol）を添加し、周囲雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。得られた反応溶液にポリビニルピリジン（891.3 mg）をさらに添加し、１０分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液の溶媒を留去して緑の固体を得た。得られた残渣を、オープンカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝１０：１）により精製し、表題化合物（808.7 mg、2.495 mmol、82%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 9.967 (1H, s), 7.664 (2H, dt, J=8.88 Hz, 2.62 Hz), 7.630 (1H, dt, J=7.56 Hz, 1.26 Hz), 7.512 (1H, t, J=7.84 Hz), 7.459 (1H, dd, J=2.44 Hz, 0.72 Hz), 7.281 (1H, ddd, J=8.13 Hz, 2.58 Hz, 1.04 Hz), 6.803 (2H, dt, J=8.88 Hz, 2.60 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 191.38, 157.71, 156.34, 138.98, 138.14, 130.59, 125.25, 124.75, 121.43, 118.24, 87.14.
元素分析 C13H19IO2: 計算値 C, 48.17; H, 2.80. 実測値 C, 48.46; H, 2.98。
【０１２５】
中間体１−２の合成
【０１２６】
【化２１】
2016179959.tif 000024
【０１２７】
中間体１−１（478.9 mg、1.478 mmol）のメタノール（7.5 mL）溶液に、ＮａＢＨ4（111.9 mg、2.958 mmol）を０℃で少しずつ添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（10 mL）、飽和ＮａＨＣＯ3（5 mL)、水（10 mL）で希釈し、水層を塩化メチレン（15 mL）で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。残渣をオープンカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して表題化合物（430.2 mg、1.319 mmol、89%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.615 (2H, dt, J=8.92 Hz, 2.60 Hz), 7.330 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.120 (1H, dd, J=7.64 Hz, 0.32 Hz), 7.015 (1H, s), 6.923 (1H, dd, J=8.10 Hz, 1.02 Hz), 6.773 (2H, dt, J=8.96 Hz, 2.60 Hz), 4.679 (2H, d, J=4.32 Hz), 1.702 (1H, t, J=5.20 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 157.25, 156.93, 143.12, 138.69, 130.01, 122.02, 120.99, 118.14, 117.29, 86.06, 64.83。
【０１２８】
中間体１−３の合成
【０１２９】
【化２２】
2016179959.tif 000025
【０１３０】
３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（311.8 mg、1.730 mmol）、中間体１−２（688.8 mg、2.112 mmol）、トリフェニルホスフィン（531.9 mg、2.028 mmol）の無水トルエン（30 mL）溶液に、ＤＥＡＤ（２Ｍトルエン溶液、1.9 mL）を室温で滴下した。７０〜８０℃に加熱すると黄色からオレンジ色に変化した混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌し、反応混合物の溶媒を留去してオレンジ色油状物を得た。残渣をオープンカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して表題化合物（751.1 mg、1.538 mmol、73%、ピンク色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.611 (2H, dt, J=8.84 Hz, 2.58 Hz), 7.349 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.190-7.142 (3H, m), 7.060 (1H, s), 6.941 (1H, dd, J=8.02 Hz, 1.14 Hz), 6.915-6.840 (2H, m), 6.775 (2H, dt, J=8.88 Hz, 2.58 Hz), 5.060 (2H, s), 3.636 (3H, s), 2.972 (2H, t, J=7.74 Hz), 2.608 (2H, t, J=7.74 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.63, 157.08, 156.92, 156.25, 139.46, 138.68, 130.11, 130.03, 129.11, 127.55, 122.08, 121.04, 120.89, 118.16, 117.35, 111.52, 86.15, 69.17, 51.48, 33.97, 26.11.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C23H21INaO4+: 計算値511.0377. 実測値 511.0398。
【０１３１】
中間体１−４の合成
【０１３２】
【化２３】
2016179959.tif 000026
【０１３３】
中間体１−３（776.0 mg、1.589 mmol）、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（426.0 mg、2.393 mmol）、炭酸ナトリウム（766.4 mg、7.231 mmoｌ）、トリフェニルホスフィン（28.6 mg、0.109 mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（14.0 mg、0.0624 mmol）を、エタノール（3.5mL）、水（7.0 mL）、トルエン（7.0 mL）の混合溶液に溶解させ、混合物を２回凍結脱気し、アルゴン雰囲気下、８０℃で２３．３時間撹拌した。水(10 mL)を加えて、水層を酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過を行い、溶媒を留去して無色油状物および黒色液滴を得た。残渣をオープンカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１〜４：１）により精製して表題化合物（497.8 mg、1.006 mmol、63%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.547 (2H, dt, J=8.68 Hz, 2.44 Hz), 7.508 (2H, dt, J=8.52 Hz, 2.04 Hz), 7.454 (2H, dt, J=8.56 Hz, 1.98 Hz), 7.354 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.182-7.142 (3H, m), 7.119 (1H, brs), 7.068 (2H, dt, J=8.68 Hz, 2.44 Hz), 6.997 (1H, dd, J=8.08 Hz, 0.94 Hz), 6.909-6.855 (2H, m), 5.072 (2H, s), 3.608 (3H, s), 2.978 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.610 (2H, t, J=7.72 Hz), 1.360 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=173.68, 157.60, 156.37, 156.26, 150.07, 139.34, 137.59, 136.39, 130.13, 129.93, 129.19, 128.29, 127.57, 126.53, 125.71, 121.65, 120.86, 119.23, 118.05, 117.23, 111.60, 69.33, 51.43, 34.50, 34.02, 31.35, 26.17.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C33H34NaO4+:計算値 517.2349. 実測値 517.2323.
元素分析 C33H34O4: 計算値 C, 80.13; H, 6.93. 実測値 C, 79.95; H, 7.07.
Mp: 110.1-113.2 ℃（CH2Cl2/MeOHから再結晶、無色キューブ状固体）。
【０１３４】
中間体１−５の合成
【０１３５】
【化２４】
2016179959.tif 000027
【０１３６】
中間体１−４（461.5 mg、0.9330 mmol）のメタノール（2.0 mL）およびＴＨＦ（2.0 mL）の混合溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を添加し、室温で３．３時間撹拌した。2M塩酸水溶液を添加して、反応混合液をｐＨ２まで酸性化した。水層を酢酸エチル（20 mL）で３回抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過を行い、溶媒を留去して、白色粉末を得た。残渣をオープンカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して表題化合物（416.4 mg、0.8664 mmol、93%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.545 (2H, dt, J=8.80 Hz, 2.50 Hz), 7.507 (2H, dt, J=8.72 Hz, 2.12 Hz), 7.450 (2H, dt, J=8.68 Hz, 2.08 Hz), 7.354 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.197-7.152 (3H, m), 7.110 (1H, t, J=1.76 Hz), 7.065 (2H, dt, J=8.76 Hz, 2.52 Hz), 7.014-6.987 (1H, m), 6.914-6.864 (2H, m), 5.075 (2H, s), 2.981 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.653 (2H, t, J=7.68 Hz), 1.358 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 157.59, 156.35, 156.22, 150.01, 139.23, 137.57, 136.37, 130.12, 129.96, 128.83, 128.27, 127.66, 126.51, 125.69, 121.63, 120.86, 119.27, 118.05, 117.19, 111.58, 69.32, 34.47, 33.86, 31.33, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): 計算値 C32H31O4-: 479.2228. 実測値 479.2235.
元素分析 C32H32O4: 計算値 C, 79.97; H, 6.71. 実測値 C, 79.71; H, 6.68.
Mp: 140.1-141.2℃（CH2Cl2/MeOHから再結晶、無色キューブ状固体）。
【０１３７】
中間体１−６の合成
【０１３８】
【化２５】
2016179959.tif 000028
【０１３９】
ＷＯ２０１２／１５７７４６に記載の方法に従って合成した（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシホスフィノオキシ］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.2815 g、2.761 mmol）を、含有水を除去するためジクロロメタン（10 mL）およびトルエン（0.5 mL）に溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロパノール（648.4 mg、3.406 mmol）を加え、ジクロロメタン（10 mL）およびトルエン（0.5 mL）を加えて、溶媒を真空下で留去した。残渣をジクロロメタン（4 mL）に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール（574.2 mg、8.196 mmol）のTHF（8.5 mL）溶液を、０℃で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で4時間撹拌した。tert−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰのデカン溶液（5.0-6.0 M、1.100 mL）を室温で加え、さらに室温で1.7時間撹拌した。反応混合液を、水（12 mL）で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物を得た（1.1918 g、2.093 mmol、76%、粘着性油状物）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.491-5.472 (1H, m), 4.371-4.312 (2H, m), 4.242-4.178 (1H, m), 4.140-4.053 (2H, m), 3.722-3.683 (2H, m), 1.894-1.821 (2H, m), 1.493-1.478 (18H, m), 1.448 (9H, s), 0.889 (9H, s), 0.050 (6H, d, J=1.2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 168.37, 155.25, 82.58, 79.87, 67.30, 64.52, 58.91, 54.38, 33.37, 33.30, 29.78, 29.74, 28.29, 27.93, 25.86, 18.23, -5.43.
31P NMR (CDCl3): δ = -5.51, -5.68.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C25H52NNaO9PSi+: 計算値 592.3041. 実測値 592.3022。
【０１４０】
中間体１−７の合成
【０１４１】
【化２６】
2016179959.tif 000029
【０１４２】
中間体１−６(1.1397 g、2.000 mmol)のＴＨＦ(12 mL)溶液に、ピリジン(2.9 mL)に溶解させたＨＦ・ピリジン(1.18 mL)を０℃で滴下し、室温で5時間撹拌した。得られた溶液に、酢酸エチル(10 mL)およびＫＨＳＯ4(５％水溶液、10 mL)を加え、水層を分離させ、酢酸エチル(15 mL x 3)で抽出した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製し、表題化合物を得た(567.8 mg、1.247 mmol、62%、白色固体)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.518 (1H, dd, J=7.8 Hz, 3.8 Hz), 4.380-4.309 (2H, m), 4.272-4.226 (1H, m), 4.208-4.141 (2H, m), 3.752 (2H, td, J=6.0 Hz, 2.4 Hz), 1.882-1.846 (2H, m), 1.501-1.450 (27H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 168.45, 155.25, 83.86, 83.79, 82.85, 82.80, 80.02, 67.46, 64.20, 58.11, 58.05, 54.48, 54.40, 32.82, 32.77, 29.79, 29.75, 28.30, 27.95.
31P NMR (CDCl3) ): δ = -4.74.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C19H38NNaO9P+: 計算値 478.2176. 実測値 478.2177.
元素分析: C19H38NO9P: 計算値 C, 50.10; H, 8.41; N, 3.08. 実測値 C, 49.84; H, 8.17; N, 3.03.
Mp: 114-115℃（白色粉末、n-ヘキサン/CH2Cl2から再結晶）。
【０１４３】
中間体１−８の合成
【０１４４】
【化２７】
2016179959.tif 000030
【０１４５】
中間体１−５（134.8 mg、0.280 mmol）および中間体１−７（95.0 mg、0.209 mmol）を無水塩化メチレン（1.5 mL）に溶解させ、ＤＭＡＰ（8.0 mg、0.065 mmol）を添加し、氷浴で０℃にまで冷却した。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（88.7 mg、0.463 mmol）を０℃で添加して、アルゴン雰囲気下、室温で１４．６時間撹拌した。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（36.2 mg）およびメタノール（1.0 mL）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。水（10 mL）を加えて水層を塩化メチレン（10 mL）で３回抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過を行い、溶媒を留去して無色油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、表題化合物を得た(154.7 mg、0.169 mmol、81%、無色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.547 (2H, dt, J=8.72 Hz, 2.46 Hz), 7.508 (2H, dt, J=8.52 Hz, 1.96 Hz), 7.454 (2H, dt, J=8.52 Hz, 1.96 Hz), 7.355 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.188-7.145 (3H, m), 7.110 (1H, s), 7.064 (2H, dt, J=8.68 Hz, 2.48 Hz), 6.989 (1H, dd, J=7.98 Hz, 0.98 Hz), 6.906-6.855 (2H, m), 5.493 (1H, d, J=7.60 Hz), 5.081 (2H, s), 4.363-4.298 (2H, m), 4.221-4.176 (1H, m), 4.149-4.107 (2H, m), 4.028-3.942 (2H, m), 2.980 (2H, t, J=7.62 Hz), 2.645-2.603 (2H, m), 1.958-1.873 (2H, m), 1.471-1.431 (27H, m), 1.360 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.03, 168.31, 157.53, 156.34, 156.21, 155.20, 150.03, 139.33, 137.54, 136.36, 130.09, 129.92, 129.04, 128.25, 127.56, 126.49, 125.68, 121.60, 120.81, 119.19, 117.96, 117.22, 111.61, 83.58, 82.62, 82.59, 79.88, 69.32, 67.36, 64.04, 63.98, 60.39, 54.45, 34.46, 34.02, 31.32, 29.75, 29.71, 29.52, 29.47, 28.26, 27.91, 26.09.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C51H68NNaO12P+: 計算値 940.4371. 実測値 940.4376。
【０１４６】
化合物１の合成
【０１４７】
【化２８】
2016179959.tif 000031
【０１４８】
中間体１−８（133.6 mg、0.146 mmol）を０℃でＴＦＡ（1.0 mL）に溶解させ、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（6 mL）で希釈し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、得られた無色油状物を塩化メチレンおよびＴＦＡの混合溶媒に溶解させ、４０℃で一晩真空乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た(72.7 mg、0.103 mmol、71%、白色粉末)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ= 7.561 (2H, d, J=8.68 Hz), 7.524-7.461 (4H, m), 7.355 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.211-7.158 (2H, m), 7.116-7.047 (4H, m), 7.005 (1H, dd, J=8.10 Hz, 1.00 Hz), 6.918-6.883 (2H, m), 5.095 (2H, s), 4.600 (2H, brs), 4.476 (1H, brs), 4.178 (2H, t, J=5.96 Hz), 4.018 (2H, brs), 2.970 (2H, t, J=7.40 Hz), 2.720 (2H, t, J=7.42 Hz), 1.932 (2H, t, J=5.18 Hz), 1.363 (9H, s).
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C38H43NO10P-: 計算値 704.2630. 実測値 704.2649.
元素分析 C38H44NO10P・1.9CF3CO2H: 計算値 C, 54.43; H, 5.02; N, 1.52. 実測値 C, 54.41; H, 5.38; N, 1.63。
【０１４９】
［実施例２］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成
【０１５０】
【化２９】
2016179959.tif 000032
【０１５１】
中間体２−１の合成
【０１５２】
【化３０】
2016179959.tif 000033
【０１５３】
ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸の代わりにｍ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を用いることを除いて実施例１の中間体１−４と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、表題化合物（619.9 mg、1.253 mmol、96%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.581-7.538 (3H, m), 7.374-7.337 (4H, m), 7.184-7.145 (3H, m), 7.123 (1H, s), 7.086 (2H, dt, J=8.72 Hz, 2.46 Hz), 7.001 (1H, dd, J=7.98 Hz, 0.92 Hz), 6.910-6.857 (2H, m), 5.073 (2H, s), 3.609 (3H, s), 2.982 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.616 (2H, t, J=7.74 Hz), 1.377 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.66, 157.61, 156.36, 156.31, 151.61, 140.27, 139.33, 137.18, 130.12, 129.93, 129.16, 128.59, 128.47, 127.57, 124.16, 124.11, 124.07, 121.64, 120.84, 119.26, 117.98, 117.18, 111.57, 69.31, 51.42, 34.79, 34.00, 31.39, 26.17.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C33H34NaO4+: 計算値517.2349. 実測値 517.2364。
【０１５４】
中間体２−２の合成
【０１５５】
【化３１】
2016179959.tif 000034
【０１５６】
中間体１−４の代わりに中間体２−１を用いることを除いて実施例１の中間体１−５の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜０：１）により精製し、表題化合物（486.2 mg、1.012 mmol、83%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.580-7.532 (3H, m), 7.372-7.329 (4H, m), 7.190-7.147 (3H, m), 7.108-7.063 (3H, m), 6.996 (1H, dd, J=7.86 Hz, 0.92 Hz), 6.906-6.855 (2H, m), 5.067 (2H, s), 2.974 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.649 (2H, t, J=7.68 Hz), 1.370 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 178.89, 157.64, 156.36, 156.30, 151.61, 140.28, 139.26, 137.20, 130.14, 129.98, 128.84, 128.59, 128.47, 127.68, 124.17, 124.11, 124.07, 121.63, 120.88, 119.33, 118.01, 117.14, 111.59, 69.34, 34.78, 33.82, 31.39, 25.87.
Mp: 97.0-100.8℃ （CH2Cl2/MeOHから再結晶、無色プレート状固体）。
【０１５７】
中間体２−３の合成
【０１５８】
【化３２】
2016179959.tif 000035
【０１５９】
中間体１−５の代わりに中間体２−２を用いることを除いて実施例１の中間体１−８の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、表題化合物（140.7 mg、0.1533 mmol、80%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.583-7.540 (3H, m), 7.375-7.340 (4H, m), 7.193-7.144 (3H, m), 7.115 (1H, s), 7.085 (2H, dt, J=8.72 Hz, 2.46 Hz), 6.993 (1H, dd, J=8.10 Hz, 0.88 Hz), 6.909-6.858 (2H, m), 5.501 (1H, d, J=7.68 Hz), 5.084 (2H, s), 4.367-4.302 (2H, m), 4.225-4.179 (1H, m), 4.152-4.121 (2H, m), 4.032-3.972 (2H, m), 2.986 (2H, t, J=7.62 Hz), 2.651-2.610 (2H, m), 1.960-1.886 (2H, m), 1.474-1.433 (27H, m), 1.378 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.03, 168.31, 157.56, 156.33, 156.27, 155.20, 151.58, 140.23, 139.33, 137.16, 130.09, 129.92, 129.03, 128.56, 128.44, 127.56, 124.13, 124.09, 124.03, 121.59, 120.81, 119.24, 117.90, 117.16, 111.60, 83.67, 83.60, 82.63, 82.60, 79.88, 69.31, 67.37, 64.04, 63.98, 60.38, 60.32, 54.45, 54.36, 34.75, 34.01, 31.36, 29.75, 29.73, 29.71, 29.52, 29.46, 28.26, 27.90, 26.09.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C51H68NNaO12P+: 計算値 940.4371. 実測値 940.4352。
【０１６０】
化合物２の合成
【０１６１】
【化３３】
2016179959.tif 000036
【０１６２】
中間体１−８の代わりに中間体２−３を用いることを除いて実施例１の化合物１の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製後、得られた白色固体を塩化メチレンおよびＴＦＡの混合溶媒に溶解させ、４０℃で一晩真空乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（64.0 mg、0.0907 mmol、66%、白色粉末）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): ( = 7.586-7.549 (3H, m), 7.392-7.325 (4H, m), 7.197-7.151 (2H, m), 7.106-7.058 (4H, m), 6.996 (1H, d, J=7.96 Hz), 6.898-6.878 (2H, m), 5.083 (2H, s), 4.555 (2H, brs), 4.445 (1H, brs), 4.165 (2H, brs), 3.986 (2H, brs), 2.963 (2H, brs), 2.711 (2H, brs), 1.915 (2H, brs), 1.373 (9H, s).
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C38H43NO10P-: 計算値 704.2630. 実測値 704.2613.
元素分析 C38H44NO10P・3CF3CO2H: 計算値 C, 50.44; H, 4.52; N, 1.34. 実測値 C, 50.40; H, 4.77; N, 1.51。
【０１６３】
［実施例３］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成
【０１６４】
【化３４】
2016179959.tif 000037
【０１６５】
中間体３−１の合成
【０１６６】
【化３５】
2016179959.tif 000038
【０１６７】
ｐ−ヨードフェノールの代わりにｐ−ブロモフェノールを用いることを除いて実施例１の中間体１−１の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝１０：１）により精製し、表題化合物（644.7 mg、2.326 mmol、38%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 9.964 (1H, s), 7.624 (1H, dt, J=7.56 Hz, 1.22 Hz), 7.515 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.487-7.447 (3H, m), 7.277 (1H, ddd, J=8.11 Hz, 2.56 Hz, 1.04 Hz), 6.919 (2H, dt, J=8.92 Hz, 2.74 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 191.38, 157.85, 155.43, 138.12, 133.00, 130.57, 125.20, 124.63, 121.06, 118.07, 116.73。
【０１６８】
中間体３−２の合成
【０１６９】
【化３６】
2016179959.tif 000039
【０１７０】
中間体１−１の代わりに中間体３−１を用いることを除いて実施例１の中間体１−２の合成方法とと同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物（582.7 mg、2.088 mmol、93%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.428 (2H, dt, J=8.96 Hz, 2.74 Hz), 7.326 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.112 (1H, dd, J=7.58 Hz, 0.32 Hz), 7.008 (1H, s), 6.929-6.865 (3H, m), 4.671 (2H, s), 1.753 (1H, brs).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 157.07, 156.33, 143.09, 132.69, 129.99, 121.94, 120.58, 118.01, 117.17, 115.77, 64.81。
【０１７１】
中間体３−３の合成
【０１７２】
【化３７】
2016179959.tif 000040
【０１７３】
中間体１−２の代わりに中間体３−２を用いることを除いて実施例１の中間体１−３の合成方法とと同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、表題化合物（640.0 mg、1.450 mmol、72%、ピンク色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.433 (2H, dt, J=8.92 Hz, 2.72 Hz), 7.353 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.187-7.147 (3H, m), 7.060 (1H, s), 6.943 (1H, dd, J=8.44 Hz, 1.04 Hz), 6.919-6.845 (4H, m), 5.066 (2H, s), 3.640 (3H, s), 2.973 (2H, t, J=7.88 Hz), 2.610 (2H, t, J=7.76 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.56, 157.11, 156.27, 156.21, 139.47, 132.72, 130.13, 130.04, 129.13, 127.57, 122.03, 120.90, 120.67, 118.07, 117.25, 115.86, 111.53, 69.19, 51.49, 33.98, 26.13.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): Calcd for C23H21BrNaO4+: 463.0515, 465.0495. Found: 463.0498, 465.0483。
【０１７４】
中間体３−４の合成
【０１７５】
【化３８】
2016179959.tif 000041
【０１７６】
中間体１−３の代わりに中間体３−３を用い、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸の代わりにｏ−メチルフェニルボロン酸を用いることを除いて実施例１の中間体１−４の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、表題化合物（362.4 mg、0.8008 mmol、78%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.365 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.298-7.220 (6H, m), 7.190-7.145 (4H, m), 7.050 (2H, dt, J=8.64 Hz, 2.42 Hz), 7.015 (1H, dd, J=8.10 Hz, 0.94 Hz), 6.910-6.863 (2H, m), 5.082 (2H, s), 3.615 (3H, s), 2.986 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.623 (2H, t, J=7.74 Hz), 2.287 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.66,  157.47, 156.37, 155.95, 141.21, 139.35, 137.07, 135.38, 130.53, 130.33, 130.12, 129.94, 129.81, 129.17, 127.57, 127.20, 125.77, 121.74, 120.86, 118.43, 118.17, 117.39, 111.59, 69.34, 51.43, 34.02, 26.18, 20.49。
【０１７７】
中間体３−５の合成
【０１７８】
【化３９】
2016179959.tif 000042
【０１７９】
中間体１−４の代わりに中間体３−４を用いることを除いて実施例１の中間体１−５の合成方法とと同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物（290.7 mg、0.6629 mmol、93%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.358 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.285-7.223 (6H, m), 7.188-7.153 (3H, m), 7.126 (1H, s), 7.063-6.999 (3H, m), 6.906-6.863 (2H, m), 5.076 (2H, s), 2.977 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.655 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.280 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 178.91, 157.50, 156.37, 155.92, 141.22, 139.27, 137.09, 135.39, 130.53, 130.32, 130.14, 129.98, 129.82, 128.83, 127.68, 127.19, 125.77, 121.73, 120.88, 118.49, 118.19, 117.35, 111.60, 69.36, 33.83, 25.88, 20.50.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): Calcd for C29H25O4-: 計算値 437.1758. 実測値 437.1730。
【０１８０】
中間体３−６の合成
【０１８１】
【化４０】
2016179959.tif 000043
【０１８２】
中間体１−５の代わりに中間体３−５を用いることを除いて実施例１の中間体１−８の合成方法とと同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製し、表題化合物（105.5 mg、0.1204 mmol、64%、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.370 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.295-7.228 (6H, m), 7.200-7.136 (4H, m), 7.050 (2H, dt, J=8.68 Hz, 2.44 Hz), 7.012 (1H, dd, J=7.88 Hz, 0.88 Hz), 6.910-6.866 (2H, m), 5.493 (1H, d, J=7.76 Hz), 5.094 (2H, s), 4.366-4.301 (2H, m), 4.233-4.178 (1H, m),4.156-4.113 (2H, m), 4.033-3.973 (2H, m), 2.988 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.656-2.614 (2H, m), 2.290 (3H, s), 1.965-1.890 (2H, m), 1.475-1.433 (27H, m). 
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.03, 168.31, 157.42, 156.34, 155.90, 155.20, 141.16, 139.34, 137.05, 135.34, 130.50, 130.30, 130.10, 129.94, 129.78, 129.03, 127.57, 127.18, 125.75, 121.67, 120.82, 118.41, 118.09, 117.35, 111.60, 83.65, 83.57, 832.63, 82.60, 79.88, 69.33, 67.37, 64.03, 63.97, 60.40, 54.44, 54.36, 34.01, 29.75, 29.71, 29.53, 29.46, 28.26, 27.91, 26.09, 20.47.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C48H62NNaO12P+: 計算値 898.3902. 実測値 898.3897。
【０１８３】
化合物３の合成
【０１８４】
【化４１】
2016179959.tif 000044
【０１８５】
中間体１−８の代わりに中間体３−６を用いることを除いて実施例１の化合物１の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製後、得られた白色固体を塩化メチレンおよびＴＦＡの混合溶媒に溶解させ、４０℃で一晩真空乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（47.3 mg、0.0713 mmol、61%、白色粉末）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ= 7.370 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.309-7.173 (8H, m), 7.143 (1H, s), 7.098 (1H, d, J=6.96 Hz), 7.056-7.016 (3H, m), 6.927-6.886 (2H, m), 5.109 (2H, s), 4.607 (2H, brs), 4.495 (1H, brs), 4.193 (2H, brs), 4.027 (2H, brs), 2.982 (2H, t, J=7.20 Hz), 2.737 (2H, t, J=7.20 Hz), 2.286 (3H, s), 1.945 (2H, brs).
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): Calcd for C35H37NO10P-: 662.2161. Found: 662.2153.
元素分析 C35H38NO10P・1.9CF3CO2H: 計算値 C, 52.94; H, 4.57; N, 1.59. 実測値 C, 52.94; H, 4.80; N, 1.67。
【０１８６】
［実施例４］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成
【０１８７】
【化４２】
2016179959.tif 000045
【０１８８】
中間体４−１の合成
【０１８９】
【化４３】
2016179959.tif 000046
【０１９０】
ｏ−メチルフェニルボロン酸の代わりに４−ビフェニルボロン酸を用いることを除いて実施例３の中間体３−４と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜７：１）により精製し、表題化合物（281.3 mg、0.5466 mmol、73%、黄色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.682-7.586 (8H, m), 7.471-7.433 (2H, m), 7.384-7.331 (2H, m), 7.190-7.081 (6H, m), 7.010 (1H, dd, J=8.10 Hz, 0.88 Hz), 6.911-6.855 (2H, m), 5.075 (2H, s), 3.612 (3H, s), 2.982 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.615 (2H, t, J=7.72 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.67, 157.52, 156.59, 156.39, 156.36, 140.65, 139.90, 139.38, 135.96, 130.13, 129.97, 129.18, 128.80, 128.35, 127.58, 127.50, 127.32, 127.22, 126.99, 121.75, 120.87, 119.32, 118.10, 117.28, 111.58, 69.31, 51.44, 34.01, 26.16.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C35H30NaO4+: 計算値 537.2036. 実測値 537.2043。
Mp: 101.0-102.5℃(n-ヘキサン/CH2Cl2から再結晶、無色針状固体)。
【０１９１】
中間体４−２の合成
【０１９２】
【化４４】
2016179959.tif 000047
【０１９３】
中間体３−４の代わりに中間体４−１を用いることを除いて実施例３の中間体３−５の合成方法と同様の方法で合成を行い、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の溶媒により洗浄して濾過し、表題化合物（161.3 mg、0.3222 mmol、71%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.673-7.579 (8H, m), 7.466-7.428 (2H, m), 7.377-7.328 (2H, m), 7.195-7.155 (3H, m), 7.119-7.076 (3H, m), 7.008 (1H, dd, J=8.10 Hz, 0.92 Hz), 6.908-6.859 (2H, m), 5.069 (2H, s), 2.974 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.647 (2H, t, J=7.70 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 178.19, 157.55, 156.58, 156.36, 140.66, 139.89, 139.39, 139.29, 135.96, 130.15, 130.01, 128.84, 128.80, 128.35, 127.70, 127.50, 127.31, 127.22, 127.00, 121.76, 120.90, 119.37, 118.16, 117.27, 111.60, 69.34, 31.71, 25.90.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): Calcd for C34H27O4-: 499.1915. Found: 499.1926.
元素分析 C34H28O4: 計算値 C, 81.58; H, 5.64. 実測値 C, 81.19; H, 5.88.
Mp: 141.2-142.0℃(n-ヘキサン/CH2Cl2から再結晶、無色針状固体)。
【０１９４】
中間体４−３の合成
【０１９５】
【化４５】
2016179959.tif 000048
【０１９６】
中間体３−５の代わりに中間体４−２を用いることを除いて実施例３の中間体３−６の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製し、表題化合物（166.4 mg、0.1774 mmol、90%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.686-7.591 (8H, m), 7.474-7.436 (2H, m), 7.389-7.333 (2H, m), 7.202-7.146 (3H, m), 7.128-7.082 (3H, m), 7.006 (1H, dd, J=8.10 Hz, 0.88 Hz), 6.912-6.858 (2H, m), 5.492 (1H, d, J=7.68 Hz), 5.088 (2H, s), 4.364-4.298 (2H, m), 4.220-4.175 (1H, m), 4.154-4.112 (2H, m), 4.034-3.971 (2H, m), 2.987 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.652-2.610 (2H, m), 1.962-1.887 (2H, m), 1.471-1.431 (27H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.05, 168.33, 157.47, 156.57, 156.35, 155.22, 140.62, 139.90, 139.39, 139.35, 135.95, 130.11, 129.97, 129.06, 128.79, 128.34, 127.59, 127.48, 127.31, 127.20, 126.97, 121.71, 120.85, 119.30, 118.04, 117.29, 111.62, 83.65, 83.58, 82.64, 82.61, 79.90, 69.32, 67.38, 64.05, 63.99, 60.42, 54.39, 34.04, 29.77, 29.73, 29.55, 29.48, 28.28, 27.92, 26.10.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C53H64NNaO12P+: 計算値 960.4058. 実測値 960.4086。
【０１９７】
化合物４の合成
【０１９８】
【化４６】
2016179959.tif 000049
【０１９９】
中間体３−６の代わりに中間体４−３を用いることを除いて実施例３の化合物３の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２〜６：１：３〜５：２：２）により精製後、得られた白色粉末を塩化メチレンおよびＴＦＡの混合溶媒に溶解させ、４０℃で一晩真空乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（50.0 mg、0.0689 mmol、50%、白色粉末）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ= 7.695-7.609 (8H, m), 7.477-7.439 (2H, m), 7.386-7.348 (2H, m), 7.213-7.175 (2H, m), 7.129-7.082 (4H, m), 7.023 (1H, d, J=7.84 Hz), 6.923-6.904 (2H, m), 5.102 (2H, s), 4.630 (2H, brs), 4.517 (1H, brs), 4.189 (2H, brs), 4.056 (2H, brs), 2.982 (2H, brs), 2.734 (2H, brs), 1.952 (2H, brs).
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C40H39NO10P-: 計算値 724.2317. 実測値 724.2341.
元素分析 C40H40NO10P・1.6CF3CO2H: 計算値 C, 57.13; H, 4.62; N, 1.54. 実測値 C, 57.15; H, 4.83; N, 1.66。
【０２００】
［実施例５］
中間体５−３（化合物５前駆体）の合成
【０２０１】
【化４７】
2016179959.tif 000050
【０２０２】
中間体５−１の合成
【０２０３】
【化４８】
2016179959.tif 000051
【０２０４】
塩化パラジウム（ＩＩ）（4.0 mg、0.023 mmol）、トリフェニルホスフィン（10.8 mg、0.0412 mmol）を無水アセトニトリル（1.0 mL）中で希釈し、アルゴン雰囲気下、室温で７０分撹拌した。実施例１において用いた中間体１−３（409.7 mg、0.8390 mmol）の無水アセトニトリル（5.0 mL）溶液に、エチニルベンゼン（276 μL、2.51 mmol）、トリエチルアミン（1.200 mL、8.609 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（13.2 mg、0.0693 mmol）を添加し、混合物を２回凍結脱気し、アルゴン雰囲気下、室温で４９．５時間撹拌した。水(20 mL)を加えて、塩化メチレン(20 mL)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過を行い、溶媒を留去して黒色油状物を得た。残渣をオープンカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）により精製して表題化合物（249.1 mg、0.5385 mmol、64%、濃オレンジ色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.539-7.486 (4H, m), 7.395-7.322 (4H, m), 7.218-7.156 (3H, m), 7.115 (1H, s), 7.003-6.968 (3H, m), 6.923-6.861 (2H, m), 5.083 (2H, s), 3.641 (3H, s), 2.991 (2H, t, J=7.74 Hz), 2.628 (2H, t, J=7.74 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.67, 157.27, 156.86, 156.32, 139.50, 133.24, 131.51, 130.13, 130.05, 129.19, 128.33, 128.14, 127.58, 123.34, 122.19, 120.91, 118.62, 118.49, 118.10, 117.70, 111.59, 88.89, 88.83, 69.26, 51.48, 34.02, 26.16.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C31H26NaO4+: 計算値 485.1723. 実測値 485.1744。
【０２０５】
中間体５−２の合成
【０２０６】
【化４９】
2016179959.tif 000052
【０２０７】
中間体１−４の代わりに中間体５−１を用いることを除いて実施例１の中間体１−５の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物（203.2 mg、0.4530 mmol、90%、黄色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.544-7.490 (4H, m), 7.396-7.320 (4H, m), 7.222-7.169 (3H, m), 7.110 (1H, s), 7.008-6.974 (3H, m), 6.934-6.869 (2H, m), 5.081 (2H, s), 2.998 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.676 (2H, t, J=7.70 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 179.16, 157.22, 156.87, 156.30, 139.40, 133.22, 131.50, 130.11, 130.06, 128.82, 128.29, 128.10, 127.66, 123.32, 122.15, 120.92, 118.66, 118.47, 118.08, 117.64, 111.57, 88.90, 88.82, 69.24, 33.86, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C30H23O4-: 計測値 447.1602. 実測値 447.1604。
【０２０８】
中間体５−３の合成
【０２０９】
【化５０】
2016179959.tif 000053
【０２１０】
中間体１−５の代わりに中間体５−２を用いることを除いて実施例１の中間体１−８の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜４：５）により精製し、表題化合物（164.6 mg、0.1858 mmol、94%、無色粘着性油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( = 7.530-7.478 (4H, m), 7.389-7.314 (4H, m), 7.217-7.145 (3H, m), 7.098 (1H, s), 6.987-6.965 (3H, m), 6.914-6.850 (2H, m), 5.493 (1H, d, J=7.80 Hz), 5.083 (2H, s), 4.365-4.300 (2H, m), 4.222-4.177 (1H, m), 4.162-4.120 (2H, m), 4.034-3.963 (2H, m), 2.984 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.652-2.610 (2H, m), 1.969-1.895 (2H, m), 1.474-1.433 (27H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( = 172.98, 168.27, 157.18, 156.76, 156.25, 155.16, 139.45, 133.16, 131.43, 130.05, 130.00, 129.00, 128.26, 128.08, 127.53, 123.24, 122.09, 120.83, 118.54, 118.37, 118.03, 117.63, 111.56, 88.80, 88.78, 83.60, 83.53, 82.58, 82.56, 79.84, 69.20, 67.33, 63.99, 63.94, 60.37, 54.42, 54.33, 33.97, 29.71, 29.67, 29.50, 29.43, 28.23, 27.87, 26.02.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C49H60NNaO12P+: 計算値 908.3745. 実測値 908.3716。
【０２１１】
［実施例６］
中間体６−３（化合物６前駆体）の合成
【０２１２】
【化５１】
2016179959.tif 000054
【０２１３】
中間体６−１の合成
【０２１４】
【化５２】
2016179959.tif 000055
【０２１５】
エチニルベンゼンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセチレンを用いることを除いて実施例５の中間体５−１と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）により精製し、表題化合物（287.7 mg、0.5547 mmol、62%、茶色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.504-7.438 (4H, m), 7.383-7.344 (3H, m), 7.204-7.147 (3H, m), 7.102 (1H, s), 6.990-6.955 (3H, m), 6.917-6.853 (2H, m), 5.073 (2H, s), 3.634 (3H, s), 2.983 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.621 (2H, t, J=7.74 Hz), 1.324 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.67, 157.06, 156.94, 156.32, 151.43, 139.47, 133.18, 131.23, 130.13, 130.03, 129.18, 127.57, 125.33, 122.11, 120.90, 120.27, 118.65, 118.42, 118.38, 117.63, 111.57, 88.98, 88.21, 69.26, 51.48, 34.77, 34.01, 31.17, 26.16.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C35H34NaO4+: 計算値 541.2349. 実測値 541.2371。
【０２１６】
中間体６−２の合成
【０２１７】
【化５３】
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【０２１８】
中間体５−１の代わりに中間体６−１を用いることを除いて実施例５の中間体５−２の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（237.8 mg、0.4712 mmol、91%、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.478 (2H, dt, J=8.80 Hz, 2.30 Hz), 7.447 (2H, d, J=8.52 Hz), 7.373-7.334 (3H, m), 7.198-7.149 (3H, m), 7.085 (1H, s), 6.983-6.955 (3H, m), 6.911-6.850 (2H, m), 5.064 (2H, s), 2.979 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.657 (2H, t, J=7.70 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 178.69, 157.04, 156.95, 156.31, 151.39, 139.38, 133.18, 131.23, 130.12, 130.06, 128.83, 127.67, 125.31, 122.09, 120.91, 120.27, 118.70, 118.41, 118.37, 117.59, 111.57, 88.97, 88.22, 69.26, 34.75, 33.79, 31.16, 25.86.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C34H31O4-: 計算値 503.2228. 実測値 503.2249。
【０２１９】
中間体６−３の合成
【０２２０】
【化５４】
2016179959.tif 000057
【０２２１】
中間体５−２の代わりに中間体６−２を用いることを除いて実施例５の中間体５−３の合成方法と同様の方法で合成を行い、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、表題化合物（153.9 mg、0.1634 mmol、81%、黄色粘着質油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.485 (2H, dt, J=8.80 Hz, 2.36 Hz), 7.451 (2H, dt, J=8.52 Hz, 2.00 Hz), 7.384-7.345 (3H, m), 7.212-7.144 (3H, m), 7.092 (1H, s), 6.980-6.958 (3H, m), 6.912-6.851 (2H, m), 5.493 (1H, d, J=7.84 Hz), 5.080 (2H, s), 4.365-4.300 (2H, m), 4.245-4.176 (1H, m), 4.162-4.119 (2H, m), 4.060-3.964 (2H, m), 2.984 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.652-2.611 (2H, m), 1.970-1.895 (2H, m), 1.473-1.432 (27H, m), 1.323 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 173.05, 168.33, 157.04, 156.89, 156.31, 155.22, 151.42, 139.49, 133.17, 131.22, 130.11, 130.04, 129.06, 127.58, 125.31, 122.08, 120.88, 120.25, 118.63, 118.37, 118.36, 117.63, 111.61, 88.98, 88.17, 83.59, 82.64, 82.62, 79.90, 69.27, 67.39, 64.05, 63.99, 60.42, 54.46, 54.38, 34.75, 34.03, 31.15, 29.77, 29.73, 29.56, 29.49, 28.28, 27.92, 26.09.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C58H68NNaO12P+: 計算値 964.4371. 実測値 964.4363。
【０２２２】
ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４のアゴニスト活性評価
［試験例１］TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価
HEK293細胞を2.0x105 cells/mLとなるように10%ウシ胎仔血清（FCS）含有のダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）で懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5%CO2存在下で24時間培養後、LipofectAMINE 2000 (Invitrogen社)を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのGPR34、P2Y10またはGPR174のpCAGGSプラスミドベクター1μgを用いた。プラスミドベクターは、特許文献２および５において開示された方法により準備した。なお、AP標識TGFαは膜結合型pro-TGFαのN末端側にヒト胎盤アルカリホスファターゼ（human placental alkaline phosphatase）が融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がし、2.0x104cells/wellとなるように培養液に再懸濁し、96-wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液（HBSS、5mM HEPES含有)を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5%CO2存在下でさらに1時間静置した。96-wellプレートを遠心 (190 x g , 3分)し、上清80μLを別の96-wellプレートに移した。10 mM ｐ−ニトロフェニルホスフェート（p-NPP）を含有した反応バッファー（40 mM Tris-HCl (pH 9.5)）を上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定し（バックグラウンド）、37℃で1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。
【０２２３】
【化５５】
2016179959.tif 000058
【０２２４】
さらに、無刺激群のAP活性（%）を差し引いた値を縦軸に用いてグラフを作成した。実施例１〜４の各試験化合物について算出したＥＣ５０値を下記参考化合物１のＥＣ５０値と比較して、各化合物のアゴニスト活性を算出した結果を以下の表３に示す。活性の算出は、化合物濃度とAP活性（％）をプロットし、参考化合物１（LPS18:1）の活性を３＋（＋＋＋）、参考化合物１の活性と比較して5倍の活性を３．５＋、10倍の活性を４＋、50倍の活性を４．５＋、100倍の活性を５＋で示し、1/5の活性を２．５＋、1/10の活性を２＋、1/50の活性を１．５＋、1/100の活性を１＋、1/500の活性を０．５＋、それ未満の活性を−で示した。また、カッコ書きで各化合物のＥＣ５０値を併記した。
【０２２５】
【化５６】
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【０２２６】
【表３】
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【０２２７】
TGFα切断アッセイの試験結果
表３に示されるように、化合物１〜４は、ＧＰＲ３４およびＰ２Ｙ１０に対して強い活性を有するデュアルアゴニストであることが判明した。