(57)【要約】【課題】  室温下で長期間保存してもｐＨの変化がなくて長期保存時のｐＨ安定性に優れ、室温下で長期間保存しても不溶物（沈澱）が生じず長期保存安定性に優れ、しかもｐＨが変わっても不溶物（沈澱）が生じずｐＨ変化に強い、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を水性液体中に含有する微量元素製剤の提供。【解決手段】    鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有し、更にコンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する水性液体からなる微量元素製剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有し、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する水性液体からなることを特徴とする微量元素製剤。
【請求項２】
マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素をイオンの形態で水性液体中に含有する請求項１に記載の微量元素製剤。
【請求項３】
亜鉛および銅を含有する請求項１または２に記載の微量元素製剤。
【請求項４】
マンガン、亜鉛および銅を含有する請求項１または２に記載の微量元素製剤。
【請求項５】
マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有する請求項１または２に記載の微量元素製剤。
【請求項６】
コンドロイチン硫酸ナトリウムを２〜１０ｍｇ／ｍＬの量で含有し、グルコン酸カルシウムを２〜５ｍｇ／ｍＬの量で含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の微量元素製剤。
【請求項７】
ｐＨが４．５〜６．５の範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の微量元素製剤。
【請求項８】
マンガン、亜鉛および銅の供給源が、これらの金属の硫酸塩および／または塩酸塩であり、ヨウ素の供給源がヨウ化カリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムである請求項１〜７のいずれか１項に記載の微量元素製剤。
【請求項９】
高圧蒸気滅菌されたものであって、高圧蒸気滅菌直後と、６０℃３週間保存時点とでのｐＨ変化が０．１以下である請求項１〜８のいずれか１項に記載の微量元素製剤。
【請求項１０】
プレフィルドシリンジの形態になっている請求項１〜９のいずれか１項に記載の微量元素製剤。
【請求項１１】
貯蔵鉄量の増加を回避する必要のある、経口および経腸による栄養補給が不能で高カロリー静脈栄養に頼らざるを得ない患者用である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の微量元素製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄を含有しない微量元素製剤に関する。より詳細には、本発明は、肝細胞や肝・脾の網内系マクロファージなどにおける貯蔵鉄量が増加していて、鉄過剰症を引き起こす恐れのある患者に対して高カロリー輸液療法などを施す際に、必須微量元素であるマンガン、亜鉛、銅および／またはヨウ素が不足することに由来する各種欠乏症状を防止するとともに、鉄の過剰摂取に伴う副作用の発生を抑制することのできる、長期保存安定性に優れ且つｐＨの変化に強い微量元素製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口または経腸による栄養補給が不能または不適な患者に対しては、高カロリー輸液を経静脈にて投与する経静脈高カロリー輸液療法が従来から広く行われている。経静脈高カロリー輸液療法では、糖質、アミノ酸、塩化ナトリウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸二水素カリウムなどの電解質、ビタミン類などを配合した高カロリー輸液が一般に用いられている。しかし、前記した成分を配合した高カロリー輸液を長期にわたって患者に投与すると、ヒトに必須な微量元素が不足するため、経静脈高カロリー輸液療法では、各種微量元素成分を配合した微量元素製剤を併用することが行なわれている。
経静脈高カロリー輸液療法で用いられる微量元素製剤としては、鉄、マンガン、亜鉛、銅、ヨウ素、セレン、モリブデン、クロムなどが挙げられ、そのうちでも、鉄と共に、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有する微量元素製剤（例えば、味の素ファルマ社製「エレメンミック」、日本製薬／武田薬品社製「ミネラリン」など）が汎用されている（例えば、特許文献１の段落［０００３］、特許文献２など）。
【０００３】
鉄と共に、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有する微量元素製剤は、通常、水を媒体とする水性液体の形態で販売されている。
微量元素製剤では、鉄は、一般に塩化第二鉄の水溶液に水酸化アルカリの水溶液を加えて水酸化第二鉄コロイドの形態にされるが、水酸化第二鉄コロイドは粒子がプラスに帯電した疎水コロイドであるために凝集しやすく、ｐＨが３以上になると沈殿する。そのため、塩化第二鉄の水溶液に水酸化アルカリの水溶液を加えて水酸化第二鉄コロイドを生成させる際に、コロイド保護物質としてコンドロイチン硫酸塩を加えて、水酸化第二鉄をコンドロイチン硫酸と配位させて、コンドロイチン硫酸を保護コロイドとする水酸化第二鉄コロイドの形態にして、鉄を凝集や沈殿することなく微量元素製剤中に安定に含有させている。
【０００４】
微量元素製剤においては、マンガン、亜鉛、銅、ヨウ素などの微量元素は、通常イオンの形態になっており、亜鉛イオンは液のｐＨが６以上になると水不溶性の水酸化亜鉛を生成し不安定になり易く、また銅イオンは液のｐＨが５以上になると水不溶性の水酸化銅を生成し不安定になり易い。しかし、鉄、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有する微量元素製剤では、微量元素製剤中にコンドロイチン硫酸を保護コロイドとする水酸化第二鉄コロイドが含まれていることによって、本来はｐＨ５以上の水溶液中で凝集や沈殿を生じ易い銅イオンや、ｐＨ６以上で凝集や沈殿を生じ易い亜鉛イオンの凝集や沈殿が防止されて、鉄、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素がｐＨ４〜１０の水性液体中でも、鉄と共に液中に安定に存在するとされている（特許文献１の段落［００１０］）。
【０００５】
微量元素製剤に含まれる微量元素のうち、鉄は、赤血球中のヘモグロビンの成分として利用され、全身への酸素の運搬に機能しているが、その他にも全身の細胞の分裂や増殖、様々な代謝などにも不可欠の成分である。
鉄が不足すると、貧血（鉄欠乏症貧血）、運動機能や認知機能の低下、動悸、息切れ、めまい、集中力の低下、神経過敏、口内炎、肩や首筋のこり、食欲不審、慢性胃炎、爪の変型、便秘、下痢、冷え性などが生じ易くなり、また感染症にかかり易くなり、妊婦は未熟児を出産する場合があり、幼児は言語や運動能力の発達が遅れることがある。
その一方で、生体内で鉄が過剰になると、細胞に対して毒性を示してしまうため、生体内には鉄代謝の精巧な制御機構が働いている。例えば、大部分の鉄はヘモグロビンの構成成分として骨髄での赤血球造血に利用されるが、産生された赤血球は、約１２０日の寿命を迎えると網内系にて破壊され、ヘモグロビンから回収された鉄は再利用される。生体には鉄を積極的に排泄する機構は存在せず、消化管上皮細胞の脱落などによって鉄が僅かに喪失されるに過ぎない。鉄の喪失量は、成人で通常約１ｍｇ／日と少なく、これと同等量が消化管から吸収されるしくみになっている。
【０００６】
このように生体には、鉄についての半閉鎖的回路が構築され、鉄の吸収量が消化管で厳密に制御されているため、体内での鉄貯蔵量が過剰になっていることがあり、微量元素製剤として非経口的に鉄を補給する場合は注意を要する。
特に、慢性感染症、膠原病などの慢性炎症性疾患や、悪性腫瘍などの慢性疾患が原因で起こる二次性貧血（ＡＣＤ：Ａnemia of Ｃhromic Ｄisease）では、網内系からの鉄の放出が抑制されて鉄の利用が阻害されて貧血となっているため、貧血状態を示しているにも拘わらず体内での貯蔵鉄量が増加していることがあり、経静脈高カロリー輸液療法を長期にわたって行っている二次性貧血の患者にそのような兆候が度々みられる。
体内での貯蔵鉄量が増加している二次性貧血の患者に鉄を非経口的に補給すると、鉄過剰を招くことになる。体内での鉄の過剰蓄積は、肝硬変、糖尿病、青銅肌などの発症の原因となり、悪化すると心不全に至るケースもあり、また鉄過剰症は、酸素分子や過酸化水素分子と反応して活性酸素種発生の原因となることが知られている。
【０００７】
血清フェリチンは組織のフェリチンが一部血中に流れ出たものであり、組織、ことに網内系の貯蔵鉄量を反映する。慢性炎症や悪性腫瘍が存在すると、炎症性のサイトカインが過剰に生産され、この影響により、網内系の細胞を中心に鉄が蓄積し、貯蔵鉄量が増加し、このとき、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）および血清鉄は基準値以下を示す。経静脈高カロリー輸液療法を長期にわたって行っている二次性貧血の患者に総鉄結合能（ＴＩＢＣ）および血清鉄が基準値以下を示す鉄過剰の兆候が度々みられるが、そのような患者に対しては、鉄の過剰給与を回避しながら、マンガン、亜鉛、銅、ヨウ素などの他の微量元素を補給することが必要である。
【０００８】
上記の点から、鉄の過剰給与を防ぐために、鉄を含有せず、その一方でマンガン、亜鉛、銅、ヨウ素などの微量元素を、凝固や沈殿などを生ずることなく、安定した状態で水中に含有している微量元素製剤の開発が課題となっていた。
本発明者らは、当該課題の解決を目的として研究を重ね、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、且つコンドロイチン硫酸ナトリウムよりなる安定化剤を含有する水性液体からなる微量元素製剤を開発して先に出願した（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第３４８４６８９号公報
【特許文献２】特開２００２−２５５８３０号公報
【特許文献３】特許第５６６９４０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らの開発した、前記した特許文献３の微量元素製剤は、鉄を含有していないためにコンドロイチン硫酸を保護コロイドとする水酸化第二鉄コロイドが水中に存在しないが、それにも拘わらず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素が水性液体中に安定に存在していて、高圧蒸気滅菌などの高温処理を施しても、さらには室温下で長期間保存しても、微量元素製剤に含まれるマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素が凝集や沈殿などを生ずることがなく水中に安定に存在し、高温での加熱安定性および経時保存安定性に優れている。また、当該特許文献３の微量元素製剤は、液のｐＨ変化に強く、液のｐＨが変わっても沈澱が生じないため、高カロリー輸液に当該微量元素製剤を混注して患者に投与する際にｐＨが変わっても、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素の凝集や沈殿などが生じず、高カロリー輸液療法などでの使用に適している。
【００１１】
本発明者らが開発した当該特許文献３の微量元素製剤は、高圧蒸気滅菌後に室温下で長期間保存（例えば室温下で３年間保存）したときに、液のｐＨが、高圧蒸気滅菌直後に比べて数％程度低下する。室温下で長期間保存したときの当該数％程度のｐＨ低下は、実使用には大きな弊害とはならないが、室温下で長期間保存したときの微量元素製剤のｐＨ低下（ｐＨ変化）がより小さい場合には、室温下で長期保存したときのｐＨ変化を考慮して製品設計をする必要がなくなり微量元素製剤の調製が一層容易になる。しかも、微量元素製剤のｐＨが、室温下で長期間保存した後でも製造直後と同じかまたは殆ど変っていない場合には、室温下で長期間保存した後でもｐＨ変化を考慮することなく、微量元素を製造直後の製品と同じに取り扱うことができ、医療従事者の負担が減り、取り扱い性が向上し、安全性の点でもより優れたものとなる。
【００１２】
本発明の目的は、鉄を含有せず、その一方でマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を水性媒体中に含有する微量元素製剤であって、高圧蒸気滅菌などの高温処理を施してもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じず耐熱性に優れ、液のｐＨが変わってもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じずｐＨ変化に強く、室温下で長期間保存してもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じず長期保存安定性に優れ、しかも室温下で長期間保存したとき液のｐＨ変化がないかまたはｐＨ変化が極めて小さくｐＨ安定性に優れていて微量元素製剤の調製が容易で且つ取り扱い性および安全性に一層優れる微量元素製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、本発明者らの開発した前記した特許文献３の発明を踏まえて、更に研究を続けてきた。その結果、本発明者らは、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を水性媒体中に含有する微量元素製剤中に、コンドロイチン硫酸ナトリウムと共にグルコン酸カルシウムを更に含有させると、高圧蒸気滅菌などの高温処理を施してもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じず耐熱性に優れ、液のｐＨが変わってもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じずｐＨ変化に強く、室温で長期間保存してもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じず長期保存安定性に優れるだけでなく、室温下で長期間保存したときのｐＨ変化が極めて小さくてｐＨ安定性により優れる微量元素製剤が得られることを見出して本発明を完成した。
【００１４】
鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素を水性液体中に含有する微量元素製剤に、グルコン酸カルシウムを含有させると、当該微量元素製剤を室温下で長期間保存したときのｐＨ変化が極めて小さくなることは従来知られておらず、更にはマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素を水性液体中に含有する微量元素製剤に、コンドロイチン硫酸ナトリウムと共にグルコン酸カルシウムを含有させると、コンドロイチン硫酸ナトリウムに基づく元素の凝集や沈澱防止効果およびｐＨ変化に対する耐性向上効果と併せて、コンドロイチン硫酸ナトリウムだけを含有している場合に比べて、室温下で長期間保存したときのｐＨ変化が一層小さくなることは従来知られておらず、全く予想外のことであった。
【００１５】
したがって、本発明は、
（１）  鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有し、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する水性液体からなることを特徴とする微量元素製剤である。
【００１６】
そして、本発明は、
（２）  マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素をイオンの形態で水性液体中に含有する前記（１）の微量元素製剤；
（３）  亜鉛および銅を含有する前記（１）または（２）の微量元素製剤；
（４）  マンガン、亜鉛および銅を含有する前記（１）または（２）の微量元素製剤；
（５）  マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有する前記（１）または（２）の微量元素製剤；および、
（６）  コンドロイチン硫酸ナトリウムを２〜１０ｍｇ／ｍＬの量で含有し、グルコン酸カルシウムを２〜５ｍｇ／ｍＬの量で含有する前記（１）〜（５）のいずれかの微量元素製剤；
である。
【００１７】
さらに、本発明は、
（７）  ｐＨが４．５〜６．５の範囲にある、前記（１）〜（６）のいずれかの微量元素製剤；
（８）  マンガン、亜鉛および銅の供給源が、これらの金属の硫酸塩および／または塩酸塩であり、ヨウ素の供給源がヨウ化カリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムである、前記（１）〜（７）のいずれかの微量元素製剤；
（９）  高圧蒸気滅菌されたものであって、高圧蒸気滅菌直後と、６０℃３週間保存時点とでのｐＨ変化が０．１以下である前記（１）〜（８）のいずれかの微量元素製剤；
（１０）  プレフィルドシリンジの形態になっている前記（１）〜（９）のいずれかの微量元素製剤；および、
（１１）  貯蔵鉄量の増加を回避する必要のある、経口および経腸による栄養補給が不能で高カロリー静脈栄養に頼らざるを得ない患者用である前記（１）〜（１０）のいずれかの微量元素製剤；
である。
【発明の効果】
【００１８】
鉄を含有しない本発明の微量元素製剤は、コンドロイチン硫酸を保護コロイドとする水酸化第二鉄コロイドが水中に含まれていないにも拘わらず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上が水性液体中に安定に存在しており、高圧蒸気滅菌などの高温での加熱処理を施しても、さらには室温で長期間保存（例えば室温下で３年間保存）しても、微量元素製剤に含まれるマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素が凝集や沈殿せず、高温での加熱安定性および長期保存安定性に優れている。
マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を水性液体中に含有する微量元素製剤中にグルコン酸カルシウムを単独で含有させた微量元素製剤は、液のｐＨが６．５以上になると不溶物が発生しｐＨ変化に弱いが、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグルコン酸カルシウムを含有する本発明の微量元素製剤は、液のｐＨ変化に強く、ｐＨが変っても沈殿や凝集が生じず安定であり、そのため高カロリー輸液療法などで輸液に混注して用いる際にｐＨが変っても、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈殿などが生じず、輸液療法で使用するのに適している。
【００１９】
本発明の微量元素製剤は、コンドロイチン硫酸ナトリウムと共にグルコン酸カルシウムを含有していることにより、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有する水性液体中にコンドロイチン硫酸ナトリウムを単独で含有させた鉄不含の微量元素製剤に比べて、室温下で長期間保存したときのｐＨ変化がより一層小さく、長期保存時のｐＨ安定性に一層優れている。
そのため、本発明の微量元素製剤は、室温下で長期間保存したときの微量元素製剤のｐＨ変化を考慮して製品設計をする必要がなく、微量元素製剤の調製が一層容易である。
しかも、本発明の微量元素製剤は、室温下で長期間保存した後でもｐＨが製造直後と同じであるかまたは殆ど変っていないために、室温下で長期間保存した後に使用する際にも、ｐＨ変化を心配せずに、微量元素を製造直後の製品と同じように医療従事者が安心して使用することができ、取り扱い性が向上し、安全性の点でもより優れている。
【００２０】
本発明の微量元素製剤のうち、ｐＨを４．５〜６．５に調整したものは、高カロリー輸液製剤に混注したときに、高カロリー輸液製剤のｐＨを大きく変化させることがないため、経静脈高カロリー輸液療法などにおいて高カロリー輸液製剤に混注して用いるのに適している。
本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有し、その一方で鉄を含有していないために、体内での鉄貯蔵量が過剰な患者または鉄貯蔵量が過剰になる恐れのある患者に安全に投与することができ、特に、慢性感染症、膠原病などの慢性炎症性疾患や、悪性腫瘍などの慢性疾患が原因で起こる二次性貧血を示している患者であって、体内での貯蔵鉄量が増加している患者［例えば、血清フェリチン濃度が２５０ｎｇ／ｍＬ以上の患者や、血清フェリチン濃度が２５０ｎｇ／ｍＬ以上でしかも総鉄結合能（ＴＩＢＣ）が２５０μｇ／ｄＬ以下で且つ血清鉄濃度が４０μｇ／ｄＬ以下である二次性貧血の患者］に経静脈高カロリー輸液療法を行う際に一緒に投与することによって、体内での鉄過剰を防ぎながら、患者にマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を給与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、実施例１で得られた、本発明の微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジをブリスター包装材料にて密封包装した包装体を上方から見た図である。
【図２】図２は、実施例１で得られた、本発明の微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジをブリスター包装材料にて密封包装した包装体を側面から見た図である。
【図３】図３は、実施例２で製造した輸液バッグを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の微量元素製剤は、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有する水性液体からなる微量元素製剤である。
ここで、前記「水性液体」とは、水を溶媒として用いた水溶液または水分散液をいう。
本発明の微量元素製剤が含有することのあるマンガンは、体内の様々の酵素の補因子として、糖質や脂質の代謝の促進、骨格の形成の促進、生殖能、免疫能、抗酸化作用などに大きく関わり、また酵素の活性化を促す作用がある。マンガンが不足すると、発育障害、エネルギー代謝の異常、血液凝固能の低下、毛髪の赤色化、糖尿病などを引き起こすことがある。
【００２３】
本発明の微量元素製剤が含有することのある亜鉛は、体内の様々の酵素の補因子として、糖質や脂質の代謝の促進、骨格の形成の促進、創傷治癒促進、抗酸化作用、細胞分裂の促進などに関与する。亜鉛が不足すると、皮疹、口内炎、舌炎、脱毛、爪変形、下痢、発熱、味覚・嗅覚障害、食欲不振、小児の成長遅延、嗜眠、創傷治癒の遅延などが生じ易くなり、重症化するとうつ状態などの精神異常、免疫能の低下による感染症の反復などが起きることがある。
【００２４】
本発明の微量元素製剤が含有することのある銅は、ヘモグロビンと鉄を結びつける働きがあり、造血機能、骨代謝、結合織代謝、抗酸化作用、神経機能、色素調節機能があるとされている。銅が不足すると、貧血、白血球の減少、骨粗鬆症などが生じ易くなる。
【００２５】
本発明の微量元素製剤が含有することのあるヨウ素は、甲状腺の中に入っており、甲状腺ホルモンは神経細胞のナトリウム濃度のバランスを調整し、代謝を促す。ヨウ素が欠乏すると、甲状腺腫や甲状腺機能低下症などが起こり、精神活動の鈍化、疲労、低血圧、子供では体や知能の発育の遅れ、妊娠時の流産や死産の危険性、発育障害、エネルギー代謝の異常、血液凝固能の低下、毛髪の赤色化、糖尿病などを引き起こすことがある。
【００２６】
本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有する。
本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうちの１種だけを含有していてもよい。具体的には、本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうち、マンガンだけを含有してもよいし、亜鉛だけを含有してもよいし、銅だけを含有してもよいし、またはヨウ素だけを含有してもよい。
また、本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうちの２種を含有していてもよい。具体的には、本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうち、マンガンと亜鉛を含有してもよいし、マンガンと銅を含有してもよいし、マンガンとヨウ素を含有してもよいし、亜鉛と銅を含有してもよいし、亜鉛とヨウ素を含有してもよいし、または銅とヨウ素を含有してもよい。
また、本発明の微量元素は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうちの３種を含有していてもよい。具体的には、本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうち、マンガンと亜鉛と銅を含有してもよいし、マンガンと亜鉛とヨウ素を含有してもよいし、マンガンと銅とヨウ素を含有してもよいし、または亜鉛と銅とヨウ素種を含有してもよい。
また、本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素の４種を含有してもよい。
本発明の微量元素製剤が、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素のうちのいずれの元素を含有するかは、微量元素製剤の用途、使用対象、使用形態などに応じて決めることができる。
そのうちでも、本発明の微量元素製剤は、亜鉛および銅の２種を含有することが、これらの微量元素が体内から欠乏し易いという点から好ましい。
【００２７】
本発明の微量元素製剤では、高圧蒸気滅菌などの高温での加熱処理を行ったときに、さらに室温下で長期間保存したときに、微量元素製剤中に含まれているマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素が、凝集や沈殿することなく水中に安定に存在する限りは、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素は、水に溶解していてもよいし、または水中に分散していてもよい。そのうちでも、本発明の微量元素製剤では、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素が、マンガンイオン、亜鉛イオン、銅イオン、ヨウ素イオンの形態で水に溶解しているか、またはイオンコロイドなどを形成して水中に分散していることが、高温での加熱処理を行ったときの安定性、長期保存安定性などの点から好ましい。
【００２８】
本発明の微量元素製剤では、マンガン、亜鉛および銅の供給源が、これらの金属の硫酸塩および／または塩酸塩であり、ヨウ素の供給源が、ヨウ化カリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムであることが好ましい。具体的には、本発明の微量元素製剤は、硫酸マンガンや塩化マンガン、硫酸亜鉛や塩化亜鉛、硫酸銅や塩化銅、ヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウムを用いて調製することが好ましい。マンガン塩の具体例としては硫酸マンガン五水和物、塩化マンガン四水和物などを挙げることができ、亜鉛塩の具体例としては硫酸亜鉛七水和物、塩化亜鉛などを挙げることができ、銅塩の具体例としては硫酸銅五水和物、塩化銅（II）などを挙げることができ、ヨウ素化合物の具体例としてはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いて本発明の微量元素製剤を調製することができる。
【００２９】
本発明の微量元素製剤中のマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の含有量は、
＊マンガンを含有する場合には、微量元素製剤をなす水性液体１ｍＬ中に、マンガンを０．０１〜４μｍｏｌ、更には０．０２〜４μｍｏｌ、特に０．０５〜２μｍｏｌの割合で含有することが好ましく；
＊亜鉛を含有する場合には、微量元素製剤をなす水性液体１ｍＬ中に、亜鉛を０．０５〜２００μｍｏｌ、更には０．１〜２００μｍｏｌ、特に０．２５〜１００μｍｏｌの割合で含有することが好ましく；
＊銅を含有する場合には、微量元素製剤をなす水性液体１ｍＬ中に、銅を０．０１〜２０μｍｏｌ、更には０．０２〜２０μｍｏｌ、特に０．０５〜１０μｍｏｌの割合で含有することが好ましく；
＊ヨウ素を含有する場合には、微量元素製剤をなす水性液体１ｍＬ中に、ヨウ素を０．０１〜１１μｍｏｌ、更には０．０２〜１１μｍｏｌ、特に０．０５〜５．５μｍｏｌの割合で含有することが好ましい。
【００３０】
鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有する本発明の微量元素製剤は、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する。
【００３１】
コンドロイチン硫酸ナトリウムは、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を水性液体中に安定に溶解または分散させるための安定化剤として働く。
本発明の微量元素製剤は、鉄を含有せず、そのためコンドロイチン硫酸を保護コロイドとする水酸化第二鉄コロイドを含有しないにも拘わらず、コンドロイチン硫酸ナトリウム（鉄コロイドとなっていないコンドロイチン硫酸ナトリウム）を含有することによって、室温下で長期間保存（例えば室温下で３年間保存）した後も、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱などが生じず、澄明な液状を呈している。
また、本発明の微量元素製剤は、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有していることによって、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムのいずれをも含有しない場合に比べて、室温下で長期間保存したときの液のｐＨ変化が小さい。
更に、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する本発明の微量元素製剤は、ｐＨ変化に強く、液のｐＨが変わっても不溶物や沈殿物が生じず安定であり、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、ｐＨ変化に対する耐久性向上剤として働く。
【００３２】
本発明の微量元素製剤は、コンドロイチン硫酸ナトリウムと共に更にグルコン酸カルシウムを含有していることによって、コンドロイチン硫酸ナトリウムだけを含有している場合に比べて、室温下で長期間保存したときの液のｐＨ変化が一層小さく、室温下で長期保存したときのｐＨは、高圧蒸気滅菌直後のｐＨとほぼ同じであって、実質的には室温下で長期保存後もｐＨの変化がないといえる。
上記したように、グルコン酸カルシウムが、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素を水性液体中に含有する微量元素製剤のｐＨ安定作用を有することは、従来知られておらず、予想外の作用効果である。
【００３３】
本発明の微量元素製剤におけるコンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量は、２〜１０ｍｇ/ｍＬであることが好ましく、２〜５ｍｇ/ｍＬであることがより好ましい。
本発明の微量元素製剤におけるグルコン酸カルシウムの含有量は、２〜５ｍｇ/ｍＬであることが好ましい。
本発明では、グルコン酸カルシウムとして、無水グルコン酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムの１水和物のいずれも使用できる。
本発明の微量元素製剤におけるグルコン酸カルシウムの前記した含有量は、グルコン酸カルシウム水和物としての含有量である。
コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量が少なすぎると、微量元素製剤に含まれるマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈澱が生じ易くなって長期保存安定性が低下し、また微量元素製剤のｐＨが変化したときに凝集や沈澱が生じ易くなる。一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量が多すぎると、コンドロイチン硫酸ナトリウムの影響によるｐＨ変動がおきたり、体内へ余分な量を投与することになる。
グルコン酸カルシウムの含有量が少なすぎると、長期間保存したときのｐＨ変化の抑制効果が小さくなる。
【００３４】
本発明の微量元素製剤のｐＨは、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素が凝集や沈殿などを生ずることなく微量元素製剤中に安定に含有されているかぎりは特に制限されないが、ｐＨが４．５〜６．５であることが好ましく、５．０〜６．０であることがより好ましい。
本発明の微量元素製剤のｐＨが前記した範囲である場合には、微量元素製剤中でのマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素、特に銅の安定性が良好になって沈澱や凝集を防ぐことができ、本発明の微量元素製剤を経静脈高カロリー輸液療法で用いられる糖含有液、アミノ酸含有液、総合ビタミン剤液などに混合したときのマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の安定性が良好になり、また微量元素製剤を混合した後の混合液のｐＨを経静脈輸液に適したｐＨに維持することができる。
【００３５】
本発明の微量元素製剤は、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の安定性が損なわれない限り、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素と共に、必要に応じて、例えばクロム、セレン、モリブデンやその他の微量元素の１種または２種以上を含有することができる。
【００３６】
本発明の微量元素製剤の製造方法は特に制限されず、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上が水に安定に溶解または分散した、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグルコン酸カルシウムを含有する水性液体を得ることのできる製造方法のいずれもが採用できる。
限定されるものではないが、本発明の微量元素製剤は、例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを水に溶解し、これにマンガンの硫酸塩および／または塩酸塩、亜鉛の塩酸塩および／または硫酸塩、銅の塩酸塩および／または硫酸塩、並びにヨウ化カリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムのうちの１種または２種以上を溶解し、必要に応じて液のｐＨを調整（好ましくは上記したｐＨに調整）することによって製造することができる。
これによって得られる本発明の微量元素製剤は、室温下で長期間保存してもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の沈殿や凝集が生じず、更に室温下に長期間保存してもｐＨの変化が極めて小さく、しかもｐＨ変化に強くてｐＨが変ってもマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の沈殿や凝集が生じない。
【００３７】
患者へのマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素の好適な投与量は、患者の病状、各微量元素の欠乏状況、患者が受けている治療内容、患者の年齢などによって異なるが、例えば、経静脈高カロリー輸液療法を長期（特に１ケ月以上）にわたって受けている成人患者では、患者１人の１日当たりの各元素の給与量は、マンガンが０．１〜４μｍｏｌ、亜鉛が０．５〜２００μｍｏｌ、銅が０．１〜２０μｍｏｌ、ヨウ素が０．１〜１１μｍｏｌであることが好ましいとされている。
本発明の微量元素製剤の調製に当たっては、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムと共に、マンガンの硫酸塩および／または塩酸塩、亜鉛の硫酸塩および／または塩酸塩、銅の硫酸塩および／または塩酸塩、並びにヨウ化カリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムのうちの１種または２種以上を、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上の含有量が上記した範囲になるようにして注射用水に溶解させ、患者１日当たりの元素の給与量が上記した範囲になるようにして、１〜２０ｍＬの注射液、好ましくは１〜５ｍLの注射液、更に好ましくは１〜２ｍLの注射液の形態にして調製する方法が好ましく採用される。
【００３８】
本発明の微量元素製剤は容器に封入して保存、流通、販売される。本発明の微量元素製剤を封入する容器はガラス容器であっても、またはプラスチック容器であってもいずれでもよい。プラスチック容器としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ−（４−メチルペンテン−１）などのポリオレフィン製の容器、ポリカーボネート製の容器などを挙げることができる。
容器の形態は特に制限されず、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ（シリンジに充填したいわゆるプレフィルドシリンジ）、さらには糖電解質配合輸液剤、糖電解質アミノ酸配合輸液剤、糖電解質アミノ酸総合ビタミン配合輸液剤などの輸液剤を収容した輸液バックに本発明の微量元素製剤を封入するための別の室を設けて複室バッグ化したものなどを挙げることができる。
【００３９】
そのうちでも、本発明の微量元素製剤は、シリンジに予め充填してプレフィルドシリンジの形態にしておくことが、使用時の簡便性、迅速性、安全性などの点から好ましい。
シリンジは、外筒と、当該外筒内に液密に摺動可能に設けられたガスケットと、当該外筒の先端開口部を封止するキャップを備え、シリンジにおける外筒とガスケットとキャップとで形成された内部空間に本発明の微量元素製剤が充填される。
シリンジの外筒は、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ−（４−メチルペンテン−１）などのポリオレフィン、ポリカーボネートなどから形成することができる。また、ガスケットは、スチレン系エラストマーやオレフィン系エラストマーなどのエラストマー、ブチルゴム、イソプレンゴムなどのゴムから形成することができる。
【００４０】
マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有し、鉄を含有しない本発明の微量元素製剤は、体内での貯蔵鉄量が増加していて鉄過剰になっているかまたは鉄過剰になる恐れのある患者に、高カロリー輸液剤を経静脈にて非経口投与する際に、上記した１日当たりの給与量で高カロリー輸液剤中に混注して、常法に従って投与される。それによって、体内での貯蔵鉄量が増加していて鉄過剰になっているかまたは鉄過剰になる恐れのある患者への更なる鉄の投与を防ぎながら、患者におけるマンガン、亜鉛、銅および／またはヨウ素の欠乏を防いで、マンガン、亜鉛、銅および／またはヨウ素の欠乏によって生ずる上記したような種々の症状が発生するのを防いだり、当該症状を軽減することができる。
【００４１】
特に、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を含有する本発明の微量元素製剤、特に、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素の４種またはマンガン、亜鉛および銅の３種を含有する本発明の微量元素製剤は、血清フェリチン濃度が２５０ｎｇ／ｍＬ以上である貯蔵鉄量が過剰な患者に、経静脈高カロリー輸液療法によって高カロリー輸液剤を投与する際に、高カロリー輸液剤に混注して患者に投与するための微量元素製剤として好ましく用いられる。
さらに、本発明の微量元素製剤は、慢性感染症、膠原病などの慢性炎症性疾患や、悪性腫瘍などの慢性疾患が原因で体内での貯蔵鉄量が増加していて血清フェリチン濃度が２５０ｎｇ／ｍＬ以上になっており、その一方で総鉄結合能（ＴＩＢＣ）が２５０μｇ／ｄＬ以下で且つ血清鉄濃度が４０μｇ／ｄＬ以下である二次性貧血の患者に経静脈高カロリー輸液療法によって高カロリー輸液剤を投与する際に、高カロリー輸液剤に混注して患者に投与するための微量元素製剤として好ましく用いられる。
ここで、本明細書における「血清フェリチン濃度」は化学発光免疫測定法またはラテックス凝集法で測定される血清フェリチン濃度をいう。
また、本明細書における「総鉄結合能（ＴＩＢＣ）」は比色法または競合性蛋白結合分析法（ＣＰＢＡ）で測定される総鉄結合能（ＴＩＢＣ）をいう。
さらに、本明細書における「血清鉄濃度」は、比色法で測定される血清鉄濃度をいう。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例などによって本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
【００４３】
《実施例１》
（１）  コンドロイチン硫酸ナトリウム２．４４４ｇおよびグルコン酸カルシウム２．４４４ｇを注射用水６００ｍＬに溶解し、これに塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させ、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが５．７〜５．９の範囲になるように調整した後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．７０であった。
（２）  上記（１）で得られた溶液を、エラストマー製ガスケットで密栓したポリプロピレン製シリンジに２ｍＬずつ充填し、常法に従って高圧蒸気滅菌を行って、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有し、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．６８であった。
（３）  上記（２）で得られたプレフィルドシリンジをポリプロピレン製ブリスター包装材料にて密封包装して、図１（上面図）および図２（側面図）に示すプレフィルドシリンジの包装体を得た。図１および図２において、１はマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを示し、２はポリプロピレン製ブリスター包装材料を示す。
【００４４】
《比較例１》
（１）  注射用水６００ｍＬに、塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させた後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．２９であった。
（なお、この比較例１ではコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有していないため、水酸化ナトリウム水溶液を加えると不溶物が発生し、安定な溶液が得られないため、水酸化ナトリウムの添加によるｐＨ調整を行わなかった。）
（２）  上記（１）で得られた溶液を用いて、実施例１の（２）と同様にして、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグルコン酸カルシウムの両方を含有せず、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．２０であった。
【００４５】
《対照例１》
（１）  コンドロイチン硫酸ナトリウム２．４４４ｇを注射用水６００ｍＬに溶解し、これに塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させ、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが５．７〜５．９の範囲になるように調整した後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．７６であった。
（２）  上記（１）で得られた溶液を、実施例１の（２）と同様にして、ポリプロピレン製シリンジに充填し、高圧蒸気滅菌して、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有し、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．７０であった。
【００４６】
《対照例２》
（１）  コンドロイチン硫酸ナトリウム４．８８７ｇを注射用水６００ｍＬに溶解し、これに塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させ、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが５．７〜５．９の範囲になるように調整した後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．７６であった。
（２）  上記（１）で得られた溶液を、実施例１の（２）と同様にして、ポリプロピレン製シリンジに充填し、高圧蒸気滅菌して、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有し、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．７０であった。
【００４７】
《対照例３》
（１）  コンドロイチン硫酸ナトリウム９．７７４ｇを注射用水６００ｍＬに溶解し、これに塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させ、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが５．７〜５．９の範囲になるように調整した後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．７４であった。
（２）  上記（１）で得られた溶液を、実施例１の（２）と同様にして、ポリプロピレン製シリンジに充填し、高圧蒸気滅菌して、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有し、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．６８であった。
【００４８】
《対照例４》
（１）  グルコン酸カルシウム２．４４４ｇを注射用水６００ｍＬに溶解し、これに塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させ、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが５．７〜５．９の範囲になるように調整した後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．７０であった。
（２）  上記（１）で得られた溶液を、実施例１の（２）と同様にして、ポリプロピレン製シリンジに充填し、高圧蒸気滅菌して、グルコン酸カルシウムを含有し、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．７０であった。
【００４９】
《対照例５》
（１）  グルコン酸カルシウム４．８８７ｇを注射用水６００ｍＬに溶解し、これに塩化マンガン０．０９９ｇ、硫酸亜鉛七水和物８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇおよびヨウ化カリウム０．０８３ｇを加えて溶解させ、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが５．７〜５．９の範囲になるように調整した後、注射用水を加えて全量を１Ｌにした。これにより得られた溶液のｐＨは５．７１であった。
（２）  上記（１）で得られた溶液を、実施例１の（２）と同様にして、ポリプロピレン製シリンジに充填し、高圧蒸気滅菌して、グルコン酸カルシウムを含有し、微量元素としてマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有し、鉄を含有しない微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを製造した。ここで得られた高圧蒸気滅菌直後のシリンジ内の微量元素製剤のｐＨは５．７５であった。
【００５０】
《試験例１》
上記の実施例１、比較例１および対照例１〜５で得られた微量元素製剤を充填したプレフィルドシリンジを、６０℃で３週間保存し、１週間ごとに外観を目視により観察すると共に、微量元素製剤のｐＨを測定した。
なお、この試験例１において、６０℃で１週間の保存は室温下で１年間の保存に相当し、６０℃で２週間の保存は室温下で２年間の保存に相当し、６０℃で３週間の保存は室温下で３年間の保存に相当する。
その結果を、下記の表１に示す。
【００５１】
《試験例２》
下記の試験（ａ）〜（ｃ）を行った。
○試験（ａ）：
実施例１、比較例１および対照例１〜５で得られたシリンジ内の微量元素製剤の各４ｍＬを採取し、これに、水１Ｌに塩酸０．１ｍｏｌを加えて調製した塩酸水溶液を０．５ｍＬ添加して、微量元素製剤のｐＨを測定すると共に、色調、濁りおよび沈澱の有無を目視にて観察した。
○試験（ｂ）：
実施例１、比較例１および対照例１〜５で得られたシリンジ内の微量元素製剤の各４ｍＬを採取し、これに、水１Ｌに水酸化ナトリウム０．１ｍｏｌを加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液を０．２ｍＬ添加して、微量元素製剤のｐＨを測定すると共に、色調、濁りおよび沈澱の有無を目視にて観察した。
○試験（ｃ）：
実施例１、比較例１および対照例１〜５で得られたシリンジ内の微量元素製剤の各４ｍＬを採取し、これに、水１Ｌに水酸化ナトリウム０．１ｍｏｌを加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液を０．５ｍＬ添加して、微量元素製剤のｐＨを測定すると共に、色調、濁りおよび沈澱の有無を目視にて観察した。
上記の試験（ａ）〜（ｃ）の結果を下記の表１に示す。
【００５２】
【表１】
2016179955.tif 000002
【００５３】
上記の表１の試験例１の実施例１の結果にみるように、実施例１の微量元素製剤は、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を水性液体中に含有する微量元素製剤中に、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有していることにより、微量元素製剤のｐＨが、高圧蒸気滅菌前では５．７０であったのが高圧蒸気滅菌直後では５．６８であって、高圧蒸気滅菌処理によるｐＨの変化が極めて小さく（高圧蒸気滅菌前後でのｐＨの低下＝０．０２）、高温で加熱処理に対する安定性に優れている。
さらに、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する実施例１の微量元素製剤は、高圧蒸気滅菌直後のｐＨが５．６８であったのが、６０℃で３週間保存したとき（室温下で３年間の保存に相当）のｐＨが５．６３であって、６０℃で３週間保存したときのｐＨ低下Δが０．０５と極めて小さく、室温で長期間（例えば室温で３年間）にわたって保存したときにも、当初（高圧蒸気滅菌直後）のｐＨをほぼそのまま維持している。
しかも、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する実施例１の微量元素製剤は、６０℃で３週間保存したときに不溶物（沈澱）が生じず、当初の澄明な状態をそのまま維持している。
そのため、実施例１の微量元素製剤は、室温での長期保存安定性に極めて優れている。
その上、表１の試験例２の実施例１の結果にみるように、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する実施例１の微量元素製剤は、アルカリの添加によってｐＨが変化しても（ｐＨが６を超えても）、不溶物（沈澱）が生じず、ｐＨ変化に強い。そのため、実施例１の微量元素製剤は、高カロリー輸液療法などで輸液に混注して用いる際にｐＨが変化しても、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈殿が生ずる恐れがないことから、高カロリー輸液療法などでの使用に適している。
【００５４】
上記の表１の試験例１の比較例１の結果にみるように、比較例１の微量元素製剤は、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を水性液体中に含有する微量元素製剤中にコンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムのいずれをも含有していないために、微量元素製剤のｐＨが、高圧蒸気滅菌直後の５．２０から、６０℃で３週間保存したとき（室温で３年間の保存に相当）に４．５４まで低下していて、６０℃で３週間保存したときのｐＨ低下Δが０．６６であり、実施例１の微量元素製剤に比べて、室温で長期間（例えば室温で３年間）にわたって保存したときのｐＨ低下が大きく、室温下で長期間保存したときのｐＨ安定性が不十分である。
さらに、表１の試験例２の比較例１の結果にみるように、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムの両方を含有しない比較例１の微量元素製剤は、アルカリの添加によってｐＨが変化すると、不溶物（沈澱）を生じ、ｐＨ変化に弱い。そのため、比較例１の微量元素製剤は、高カロリー輸液療法などで輸液に混注して用いる際のｐＨ変化によって、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈殿などが生ずる恐れがあり、輸液療法での使用に適しているとはいい難い。
【００５５】
上記の表１の試験例１の対照例１〜３の結果にみるように、対照例１〜３の微量元素製剤は、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を水性液体中に含有する微量元素製剤中に、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有していることにより、６０℃で３週間保存したときに不溶物（沈澱）が生成せずに澄明な状態を維持しているが、微量元素製剤のｐＨが、高圧蒸気滅菌直後の５．７０（対照例１および２）または５．６８（対照例３）から、６０℃で３週間保存したときに、５．４５（対照例１）（対照例１のｐＨ低下Δ＝０．２５）、５．３６（対照例２）（対照例２のｐＨ低下Δ＝０．３４）または５．２２（対照例３）（対照例３のｐＨ低下Δ＝０．４６）に低下しており、実施例１に比べて、６０℃で３週間保存したときのｐＨの低下がかなり大きい。
また、表１の試験例２の対照例１〜３の結果から、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する対照例１〜３の微量元素製剤は、アルカリの添加によってｐＨが６を超えても、不溶物（沈澱）が生じず、ｐＨ変化に強いことがわかる。
【００５６】
上記の表１の試験例１の対照例４および５の結果にみるように、鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を水性液体中に含有する微量元素製剤中にコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有せずにグルコン酸カルシウムだけを含有している対照例４および５の微量元素製剤は、高圧蒸気滅菌直後のｐＨが５．７０（対照例４）または５．７５（対照例５）であったのが、６０℃で３週間保存したとき（室温で３年間の保存に相当）のｐＨが５．６８（対照例４）（対照例４のｐＨ低下Δ＝０．０２）または５．６９（対照例５）（対照例５のｐＨ低下Δ＝０．０６）であって、６０℃で３週間保存したときのｐＨの変化は小さい。
しかし、表１の試験例２の対照例４および５の結果にみるように、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有せずに、グルコン酸カルシウムだけを含有する対照例４および５の微量元素製剤は、アルカリの添加によってｐＨが変化したときに、不溶物（沈澱）が生じ、ｐＨ変化に弱く、高カロリー輸液療法などで輸液に混注して用いる際のｐＨ変化によって、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の凝集や沈殿などが生じやすい。
【００５７】
《実施例２》
（１）輸液バッグ用の袋状容器の作製：
ポリプロピレンとスチレン系エラストマーのブレンド樹脂をインフレーション成形により、シート肉厚約３００μｍの円筒状［折れ径（横幅２１０ｍｍ）］に成形したシート状筒状体を準備した。
そして、図３に示すように、シート状筒状体の一方の開口する端部を、排出口３の取付部を除きヒートシールしてシール部４を形成し、同様に開口する他端を、脂溶性ビタミン含有水性製剤を充填した薬剤容器５および微量元素製剤を充填した薬剤容器６の取付部を除いてヒートシールした。
また、シート状筒状体の縦方向の中央部より下辺側となる位置にて液体収納部を区分するとともに剥離可能な弱シール部を備える仕切部７をヒートシールにより作製して、輸液バッグ用の袋状容器を作製した。
【００５８】
（２）ビタミンＢ１およびブドウ糖を含有する水性製剤の調製：
ブドウ糖１２０ｇと電解質［Ｌ−乳酸ナトリウム液６．７２４ｇ（Ｌ−乳酸ナトリウムとして３．３６２ｇ）、グルコン酸カルシウム１．９０６ｇ、塩化ナトリウム１．１６９ｇ、酢酸カリウム１．１６８ｇ、燐酸二水素カリウム１．１００ｇ、塩化マグネシウム１．０１７ｇ、塩化カリウム０．７４６ｇ］を約６０℃に加温した注射用蒸留水５００ｍｌに溶解し、室温まで冷却した。冷却された混合液に、塩酸チアミン（ビタミンＢ１）１．５ｍｇ、塩酸ピリドキシン２ｍｇ、ニコチン酸アミド２０ｍｇを加え溶解した。次いで希塩酸およびコハク酸を用いてｐＨ４．５に調製し、注射用蒸留水にて全量を７００ｍｌにし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過して、ビタミンＢ１とブドウ糖を含有する水性製剤を調製した。
【００５９】
（３）アミノ酸含有水性製剤の調製：
Ｌ−イソロイシン１．７００ｇ、Ｌ−ロイシン２．７００ｇ、リンゴ酸リジン２．３０５ｇ、Ｌ−メチオニン０．７８０ｇ、Ｌ−フェニルアラニン１．５４０ｇ、Ｌ−トレオニン０．９６０ｇ、Ｌ−トリプトファン０．３２０ｇ、Ｌ−バリン１．８００ｇ、Ｌ−チロシン０．１００ｇ、Ｌ−アルギニン２．２２０ｇ、Ｌ−ヒスチジン０．９４０ｇ、Ｌ−アラニン１．７２０ｇ、Ｌ−アスパラギン酸０．１００ｇ、Ｌ−グルタミン酸０．１００ｇ、グリシン１．１００ｇ、Ｌ−プロリン１．２８０ｇおよびＬ−セリン０．８４０ｇを約８０℃の注射用蒸留水１５０ｍｌに溶解し、室温まで冷却した。冷却された混合液に亜硫酸リジン０．１０８ｇおよびリンゴ酸システイン０．３１０ｇを加え、さらにアスコルビン酸５０ｍｇ、リン酸リボフラビンナトリウム２．５４ｍｇ、パンテノール７．０２ｍｇを加えて溶解した。次いでクエン酸およびコハク酸を用いてｐＨ６．５に調製し、注射用蒸留水にて全量を２００ｍｌにし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過してアミノ酸含有水性製剤を調製した。
【００６０】
（４）脂溶性ビタミン水性製剤の調製および薬剤容器への充填：
（ｉ）  脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール１６５０ＩＵ、エルゴカルシフェロール５μｇ、酢酸トコフェロール７．５ｍｇ、フィトナジオン１ｍｇ）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社製「ＴＯ−１０Ｍ」）、ポリソルベート２０（日光ケミカルズ株式会社製「ＴＬ−１０」）およびＤ−ソルビトールの混合物中に約７０℃で加温溶解した（Ａ液）。
（ii）  別に、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸０．２ｍｇ、ビオチン０．０５ｍｇ、ビタミンＢ１２の５μｇを約７０℃で加温溶解した（Ｂ液）。
（iii）  Ａ液にＢ液を撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６．０に調整した後、全量を３．０ｍｌにし、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過して脂溶性ビタミン含有水性製剤を調製した。
（iv）  上記（iii）で得られた脂溶性ビタミン含有水性製剤を、薬剤収納部と操作部および両者間に設けられた破断可能部を備えるポリプロピレン製の薬剤容器（容量４ｍｌ）に充填し、薬剤収納部の開口部に蓋部材を取り付けて超音波シールして、脂溶性ビタミン含有水性製剤を充填した薬剤容器５を製造した。
【００６１】
（５）微量元素製剤の薬剤容器への充填：
実施例１の（１）で得られた微量元素製剤（鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を含有する水溶液中にコンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する水溶液）を、上記（４）で使用したのと同じポリプロピレン製の薬剤容器（容量４ｍｌ）に充填し、薬剤収納部の開口部に蓋部材を取り付けて超音波シールして、微量元素製剤を充填した薬剤容器６を製造した。
【００６２】
（６）輸液バッグの製造および包装：
（ｉ）  上記（１）で作製した輸液バッグ用の袋状容器の第１室（Ｉ）に上記（２）で調製したビタミンＢ１およびブドウ糖を含有する水性製剤７００ｍｌを充填し、開口部に排出口３を挿入しヒートシールして固定し、開口部を密封した。
（ii）  上記（１）で作製した輸液バッグ用の袋状容器の第２室（II）に上記（３）で調製したアミノ酸含有水性製剤を充填し、開口部に上記（４）で製造した脂溶性ビタミン含有水性製剤を充填した薬剤容器５と、上記（５）で製造した微量元素製剤を充填した薬剤容器６を図３に示す位置で挿入しヒートシールして固定し、開口部を密封して輸液バッグＡを製造した。
（iii）  上記（ii）で得られた輸液バッグを、常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共にアルミ蒸着フィルムを用いて包装した。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
鉄を含有せず、マンガン、亜鉛、銅およびヨウ素から選ばれる元素の１種または２種以上を水性液体中に含有する溶液中に、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムを含有する本発明の微量元素製剤は、高圧蒸気滅菌を施しても滅菌前後でｐＨが殆ど変らず、室温下で長期間保存しても当初（高圧蒸気滅菌直後）のｐＨをほぼ維持していてｐＨの変化が極めて小さくて室温下で長期間保存したときのｐＨ安定性に極めて優れており、さらにま室温下で長期間保存しても凝集や沈殿などを生じず室温下での長期保存安定性に極めて優れており、しかもｐＨが変化しても不溶物（沈澱）が生じずｐＨの変化に強いので、体内での鉄貯蔵量が過剰な患者または鉄貯蔵量が過剰になる恐れのある患者に安全に投与することができ、特に、慢性炎症性疾患や悪性腫瘍などの慢性疾患が原因で起こる二次性貧血を示している患者であって、体内での貯蔵鉄量が増加している患者に経静脈高カロリー輸液療法を行う際に高カロリー輸液剤に混注して一緒に投与することによって、体内での鉄過剰を防ぎながら、患者にマンガン、亜鉛、銅およびヨウ素を給与することができる。
【符号の説明】
【００６４】
Ａ    輸液バッグ
（Ｉ）  第１室
（II）  第２室
１    プレフィルドシリンジ
２    ポリプロピレン製ブリスター包装材料
３    排出口
４    シール部
５    脂溶性ビタミン含有水性製剤を充填した薬剤容器
６    微量元素製剤を充填した薬剤容器
７    剥離可能な弱シール部を備える仕切部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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