(57)【要約】      （修正有）【課題】アムルビシンの重要な中間体である２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリンの、プロセス条件が温和で環境にやさしく、操作が簡単で、工業化生産に有利な新規合成方法の提供。【解決手段】例えば、下式に示した化合物ＩＩ−２から２工程で多置換テトラリン系化合物Ｉ−１を調整し、以下の(A)又は(B)の工程を経て２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリンを合成する方法。(A)化合物Ｉ−１のエステル部を加水分解し、続いてアルコール存在下、アジ化物で処理して得たカルバメート体を脱保護する。(B)化合物Ｉ−１のエステル部をアンモニアでアミド化し、続いて、Ｈｏｆｍａｎｎ分解する。2016041687.tif 000085【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉに表される多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
【化５１】
2016041687.tif 000057
Ｒ１は保護基を持つアミノ基であり、該保護基を持つアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、または、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は水酸基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基、アミノ基、保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基、アセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルキル基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルキル基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルアルキル基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基及びＣ３−Ｃ１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、ここで、該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基または保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基またはアセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ７はアセチル基または−Ｃ（ＯＲ８）（ＯＲ９）ＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１２ナフテン基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基及びＣ３−Ｃ１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ８及びＲ９はそれらに接続される酸素原子と共に５〜７員ヘテロ環系を形成している、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、一般式Ｉ−ａに示すように、
【化５２】
2016041687.tif 000058
Ｒ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、または、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’であり；Ｒ２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルキル基からなる組から選ばれるものであり、該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル、
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸、
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド、
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル
からなる組から選ばれるものである、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法であって、以下ステップを含み、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化５３】
2016041687.tif 000059
【化５４】
2016041687.tif 000060
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、並びに
【化５５】
2016041687.tif 000061
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
【化５６】
2016041687.tif 000062
または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化５７】
2016041687.tif 000063
【化５８】
2016041687.tif 000064
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
【化５９】
2016041687.tif 000065
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、並びに
【化６０】
2016041687.tif 000066
ｃ）ステップｂ）に得られる式Ｉの化合物を加水分解してＲ２が水酸基であるＩ−２化合物に転化させ、
【化６１】
2016041687.tif 000067
または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化６２】
2016041687.tif 000068
【化６３】
2016041687.tif 000069
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
【化６４】
2016041687.tif 000070
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
【化６５】
2016041687.tif 000071
ｄ）ステップｂ）にて得られた式Ｉの化合物をアミノ化することにより、Ｒ２がアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基またはアセチルアミノ基である式Ｉ′−３化合物を獲得し、
【化６６】
2016041687.tif 000072
または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化６７】
2016041687.tif 000073
【化６８】
2016041687.tif 000074
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
【化６９】
2016041687.tif 000075
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
【化７０】
2016041687.tif 000076
ｃ）ステップｂ）にて得られる式Ｉの化合物を加水分解してＲ２が水酸基であるＩ−２化合物に転化させ、並びに
【化７１】
2016041687.tif 000077
ｅ）ステップｃ）にて得られた式Ｉ−２の化合物をアジ化物で処理して転位させることにより、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、またはアリルアミノ基である式Ｉ′−４化合物を獲得する、
【化７２】
2016041687.tif 000078
多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法。
【請求項５】
請求項４に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法であって、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はエトキシ基であり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれメチル基であり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ水素であり、Ｒ７はアセチル基であり、Ｒ１０、Ｒ１０’はそれぞれ塩素または臭素である場合は、前記方法は以下のステップを含み：
ａ）式ＩＩ−２の化合物と２−ブロモエチル塩素とを反応させて式ＩＶ−２の化合物を形成し、
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶ−２の化合物を環化して式Ｉ−１の化合物を得る、
【化７３】
2016041687.tif 000079
多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法。
【請求項６】
請求項４に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法であって、
ステップａ）に記載のアルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）に記載の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）における反応温度は４０℃〜６０℃であり、または、
ステップｂ）に記載の不活性溶媒は、ジクロロメタン、ニトロ基ベンゼン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）に記載のルイス酸は、塩化亜鉛、塩化第一鉄、塩化第一スズ、塩化銅、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）における反応温度は−１０℃〜２０℃であり、または、
ステップｃ）に記載の加水分解反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、温度３０℃〜８０℃で行われ、前記不活性溶媒は、メチルアルコール、アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、または、
ステップｄ）に記載のアミノ化反応は、アミノ化試薬が存在しているうえで行われ、前記アミノ化試薬は、アンモニア、アンモニア水、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミン、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルアミン、Ｃ６−Ｃ１２アリールアミンからなる組から選ばれるものであり、または、
ステップｅ）に記載の転位反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、アジ化物で処理して反応を行い、前記不活性溶媒は、鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ１２ナフテンアルコール、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ１２ナフテンエーテル、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ナフテンアミノ、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アジ化物は、ジフェニルリン酸アジド、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化水素、アジ化シラン、第四級アンモニウムアジドからなる組から選ばれるものである、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法。
【請求項７】
一般式Ｉに表される式ＩＶの化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各置換基は請求項１に記載の各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０は水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである、
【化７４】
2016041687.tif 000080
化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
その単一異性体、異性体混合物またはその塩は、一般式ＩＶ−ａに示されるように：
【化７５】
2016041687.tif 000081
Ｒ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、またはＲ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’であり、Ｒ２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる組選ばれるものであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルキル基からなる組選ばれるものであり、該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ１０は、請求項７に記載の定義と同様である、化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
【請求項９】
式Ｖ′の化合物の調製方法であって、請求項１に限定された化合物をさらに式Ｖ′化合物に転化し、
【化７６】
2016041687.tif 000082
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の各置換基は請求項１に記載の各置換基の定義と同様であり、
該方法は、
式Ｉ−３の化合物をＨｏｆｍａｎｎ分解を経て転位させることにより式Ｖ′の化合物を獲得し、
【化７７】
2016041687.tif 000083
、
または、
式Ｉ−４の化合物を脱保護反応を経て式Ｖ′の化合物を得る、
【化７８】
2016041687.tif 000084
式Ｖ′の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体分野に関し、特に新型の多置換テトラリン系化合物およびその調製方法に関する。具体的には、本発明に係る新型のテトラリン系化合物は、悪性腫瘍治療に用いられるトポイソメラーゼＩＩ抑制剤であるアムルビシンの合成のために使用可能である。
【背景技術】
【０００２】
テトラリン系化合物は、薬剤において重要な構造ユニット及び中間体である。塩酸アムルビシンは、住友製薬株式会社に開発された抗悪性腫瘍薬剤であり、２００２年に日本で登録、市販され（製品名  カルセド（ＣＡＬＳＥＤ））、非小細胞および小細胞肺癌の治療用として承認されている。アムルビシンは、埋め込み型トポイソメラーゼＩＩ抑制剤であり、主にトポイソメラーゼＩＩの活性を抑制することによって最終的にＤＮＡを断裂させることにより腫瘍細胞増殖を抑制している。アムルビシンはアントラサイクリン系薬剤であるが、一般的にアントラサイクリン系薬剤に存在する心臓毒性の問題がほとんどなく、良い臨床治療効果を有している。アムルビシンを合成するために、２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン（化合物Ｖ）は重要な中間体である。
【化１】
2016041687.tif 000002
【化２】
2016041687.tif 000003
【０００３】
J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485に公開された２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン（化合物Ｖ）の合成ルートは次の通りである。
【化３】
2016041687.tif 000004
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当該方法において、化合物ＶＩＩを出発物質とし、５つの反応ステップ及び１つの分割ステップによって化合物Ｖが得られ、反応が複雑である。当該方法の欠点としては、例えば出発物質（化合物ＶＩＩ）を大量に供給するサプライヤーが多くないこと；調製過程に必要なシアン化カリウムが劇物であること；ＮａＨ／ＤＭＳＯシステムには発火などの安全上の問題が存在すること；Ｚｎ粉で還元生産するのは比較的に困難であり、工業生産に適していないことなどがある。
上記方法以外の他の合成方法はまだ公開されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、従来技術に存在している上記欠点を克服するためになされたものであり、第一の局面において、次の一般式Ｉに表される新型の多置換テトラリン系化合物、それに対応する単一異性体、異性体混合物またはその塩を提供し、
【化４】
2016041687.tif 000005
キラル中心は*で表される。
【０００７】
ここで、Ｒ１は保護基を持つアミノ基であり、好ましくは、該保護基を持つアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、または、
【０００８】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は水酸基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基、アミノ基、保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、当該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基、アセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、
【０００９】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルキル基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルキル基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルアルキル基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基及びＣ３−Ｃ１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、好ましくは該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
【００１０】
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基、保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、当該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基、アセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、
【００１１】
Ｒ７はアセチル基または−Ｃ（ＯＲ８）（ＯＲ９）ＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１２ナフテン基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基及びＣ３−Ｃ１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ８及びＲ９はそれらに接続される酸素原子と共に５〜７員ヘテロ環系を形成している。
【００１２】
本発明の一実施形態において、好ましくは本発明に記載の式Ｉ化合物では、一般式Ｉ−ａに示すようにＲ７がアセチル基であり、
【化５】
2016041687.tif 000006
【００１３】
ここで、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、またはＲ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’であり、
Ｒ２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、好ましくはエトキシ基であり、
【００１４】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルキル基からなる組から選ばれるものであり、好ましくは当該アシル基はホルミル基またはアセチル基であり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである。
【００１５】
本発明の一実施形態において、好ましくは本発明の化合物が以下に挙げられる化合物を含むが、これらに限定されるものではない。
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル
【００１６】
本発明は、さらに第二の局面において、式Ｉに表される新型の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法を提供し、当該方法は下記のステップを含み、
【化６】
2016041687.tif 000007
【００１７】
ここで、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ２はエトキシ基であり、
【００１８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記第一局面にて限定されたものと同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’はそれぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
【００１９】
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、および
【００２０】
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
【００２１】
または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化７】
2016041687.tif 000008
【化８】
2016041687.tif 000009
【００２２】
ここで、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ２はエトキシ基であり、
【００２３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は上記第一局面にて限定された各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’はそれぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
【００２４】
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
【化９】
2016041687.tif 000010
【００２５】
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
【化１０】
2016041687.tif 000011
【００２６】
ｃ）ステップｂ）で得られた式Ｉの化合物を加水分解してＲ２が水酸基であるＩ−２化合物に転化させ、
【化１１】
2016041687.tif 000012
【００２７】
または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化１２】
2016041687.tif 000013
【化１３】
2016041687.tif 000014
【００２８】
ここで、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ２はエトキシ基であり、
【００２９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は上記第一局面の各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’はそれぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
【００３０】
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
【化１４】
2016041687.tif 000015
【００３１】
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、および
【化１５】
2016041687.tif 000016
【００３２】
ｄ）ステップｂ）にて得られた式Ｉの化合物をアミノ化することにより、Ｒ２がアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基またはアセチルアミノ基である式Ｉ′−３化合物を獲得し、好ましくはＲ２がアミノ基である式Ｉ−３化合物であり、
【化１６】
2016041687.tif 000017
【００３３】
または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
【化１７】
2016041687.tif 000018
【化１８】
2016041687.tif 000019
【００３４】
ここで、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルケノキシ基、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ８−Ｃ１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ６−Ｃ１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ６−Ｃ１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ２は直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ２はエトキシ基であり、
【００３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は上記第一局面の各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
【００３６】
よって、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
【化１９】
2016041687.tif 000020
【００３７】
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、且つＲ２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
【化２０】
2016041687.tif 000021
【００３８】
ｃ）ステップｂ）にて得られた式Ｉの化合物を加水分解してＲ２が水酸基であるＩ−２化合物に転化し、および
【化２１】
2016041687.tif 000022
【００３９】
ｅ）ステップｃ）にて得られた式Ｉ−２の化合物をアジ化物で処理して転位させることにより、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、またはアリルアミノ基である式Ｉ′−４化合物を獲得し、好ましくはＲ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である式Ｉ−４化合物である。
【化２２】
2016041687.tif 000023
【００４０】
一実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はエトキシ基であり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれメチル基であり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ水素であり、Ｒ７はアセチル基であり、Ｒ１０、Ｒ１０’はそれぞれ塩素または臭素である場合は、前記方法は以下のステップを含み、
【００４１】
ａ）式ＩＩ−２の化合物と２−ブロモエチル塩素とを反応させて式ＩＶ−２の化合物を形成し、
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶ−２の化合物を環化して式Ｉ−１の化合物を得る。
【化２３】
2016041687.tif 000024
【００４２】
上記式ＩＩの化合物は当技術分野の公知方法に従って調製することができ、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, Volume:23,Issue:3,Pages:327-9,1980の実施例を参考し、
【化２４】
2016041687.tif 000025
【００４３】
一実施態様において、ステップａ）に記載のアルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）に記載の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）における反応温度は４０℃〜６０℃であり、または、
【００４４】
ステップｂ）に記載の不活性溶媒は、ジクロロメタン、ニトロ基ベンゼン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）に記載のルイス酸は、塩化亜鉛、塩化第一鉄、塩化第一スズ、塩化銅、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）における反応温度は−１０℃〜２０℃であり、または、
【００４５】
ステップｃ）に記載の加水分解反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、温度３０℃〜８０℃で行われ、前記不活性溶媒は、メチルアルコール、アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、または、
【００４６】
ステップｄ）に記載のアミノ化反応は、アミノ化試薬が存在しているうえで行われ、前記アミノ化試薬は、アンモニア、アンモニア水、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミン、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルアミン、Ｃ６−Ｃ１２アリールアミンからなる組から選ばれるものであり、または、
【００４７】
ステップｅ）に記載の転位反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、アジ化物で処理して反応を行い、前記不活性溶媒は、鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ１２ナフテンアルコール、鎖状のＣ２−Ｃ１２アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ１２ナフテンエーテル、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ナフテンアミノ、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アジ化物は、ジフェニルリン酸アジド、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化水素、アジ化シラン、第四級アンモニウムアジドからなる組から選ばれるものである。
【００４８】
第三の局面において、本発明はさらに式ＩＶの化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩を提供し、
【化２５】
2016041687.tif 000026
【００４９】
ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各置換基は上記第一局面における各置換基の定義と同様であり、
Ｒ１０は水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである。
【００５０】
一実施態様において、該化合物は、さらに好ましくは一般式ＩＶ−ａに示されるように、
【化２６】
2016041687.tif 000027
【００５１】
ここで、
Ｒ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、またはＲ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２’であり、Ｒ２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる組選ばれるものであり、好ましくはエトキシ基であり、
【００５２】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ１−Ｃ４アルキル基からなる組選ばれるものであり、好ましくは該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
【００５３】
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ１０は、上記第三局面に記載の定義と同様である。
【００５４】
本発明はさらに式Ｉの化合物を調製する好ましい方法を提供し、この方法は以下のステップを含み、
【００５５】
ａ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２がエトキシ基である場合は、一般式Iの化合物を調製する時に、適切な溶媒において、アルカリが存在するうえで、式ＩＩ−１の化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより式ＩＶ−１の化合物を形成した後、さらに式ＩＶ−１の化合物を環化して式Ｉ−１の化合物を獲得し、
【化２７】
2016041687.tif 000028
【００５６】
ｂ）ステップａ）にて得られたＩ−１の化合物をさらに加水分解してＲ２が水酸基であるＩ−２化合物に転化し、または、
【化２８】
2016041687.tif 000029
【００５７】
ｃ）ステップａ）にて得られたＩ−１化合物をさらにアンモニア化してＲ２がアミノ基であるＩ−３化合物を獲得し、または、
【化２９】
2016041687.tif 000030
【００５８】
ｄ）ステップｂ）にて得られたＩ−２化合物をさらにｔｅｒｔ−ブチルアルコールにおいてアジ化物で処理し転位させることにより、Ｉ−４化合物を得る。
【化３０】
2016041687.tif 000031
【００５９】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物によって効果的および高収率的に式Ｖ′の化合物を合成する方法を提供することにあり、
【化３１】
2016041687.tif 000032
【００６０】
ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は以上第一局面に記載の定義が同様であり、
【００６１】
該方法は下記のステップを含み、
式Ｉ−３の化合物をＨｏｆｍａｎｎ分解を経て転位させることにより、式Ｖ′の化合物を獲得し、または、
【化３２】
2016041687.tif 000033
、
【００６２】
式Ｉ−４の化合物を脱保護反応して式Ｖ′の化合物を得る。
【化３３】
2016041687.tif 000034
【発明の効果】
【００６３】
本発明に提供された新型の式Ｉの化合物を用いることにより、さらにアムルビシンの重要中間体である式Ｖの化合物を調製することができる。該ルートは従来の技術によって式Ｖ系の化合物を調製する時の反応欠点と安全問題を克服し、シアン化カリウムなどの猛毒試薬を採用する必要がない。特に式Ｉの化合物によって式Ｖの化合物を調製するプロセスにおいて、発火などの安全問題があるＮａＨ／ＤＭＳＯシステムを採用する必要がなく、そしてＺｎ粉で還元する必要がないため、そのプロセス条件が温和で環境にやさしく、操作が簡単であり、工業化生産に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
定義：
本発明で使われる「アルキル基」とは一価飽和脂肪族鎖式炭化水素を意味する。前記鎖式炭化水素は、直鎖または分岐鎖を持つものでよい。本発明の例示実施形態において、「アルキル基」は炭素数１−５（Ｃ１−Ｃ５アルキル基）を有してもよい。本発明の他の例示実施形態において、「アルキル基」は炭素数１−４（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）を有してもよい。本発明の他の例示実施形態において、「アルキル基」は炭素数１−３（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）を有してもよい。具体的には、「アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−アミル基を含むが、これらに限られない。
【００６５】
本発明に使われる「アルコキシ基」は、−ＯＲの基を意味する。Ｒは以上に定義したアルキル基である。具体的には、「アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシド基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基を含むが、これらに限られない。
【００６６】
本発明に使われる「ナフテン基」は、飽和環状脂肪族炭化水素を意味する。炭素の添字の数字は環を形成する炭素数を示す。例えば、「Ｃ３−Ｃ６ナフテン基」は、環を形成する炭素数３〜６を有するナフテン基を示す。本発明の例示実施形態において、「ナフテン基」はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を含むが、これに限られない。
【００６７】
本発明に使われる「シクロアルキルオキシ基」は、−ＯＲの基を指し、ここでＲは以上に定義したナフテン基である。
【００６８】
本発明に使われる「鎖状のアルケニル基」とは、少なくとも一つの二重結合を有する一価不飽和直鎖炭化水素基を指す。
【００６９】
本発明に使われる「アルケノキシ基」とは、−ＯＲの基を意味し、Ｒは以上に定義した鎖状のアルケニル基である。
【００７０】
本発明に使われる「鎖状のアルキニル基」とは、少なくとも一つの三重結合を有する一価不飽和直鎖炭化水素基を指す。
【００７１】
本発明に使われる「鎖状のアルキニルオキシ基」とは、−ＯＲの基を意味し、Ｒは以上に定義した鎖状のアルキニル基である。
【００７２】
本発明に使われる「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味する。前記「アリール基」の例は、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基またはアンスリルを含む。
【００７３】
本発明に使われる「アリールオキシ基」は、−ＯＲの基を意味し、ここでＲは以上に定義したアリール基である。
【００７４】
以下では実施例を用いてさらに本発明の技術案およびその効果を説明することにより、本発明の目的、技術特徴と効果はさらに明白になるだろう。
【００７５】
実施例１：２−（２，５−ジメトキシフェニルメチレン）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ａ）
【化３４】
2016041687.tif 000035
【００７６】
窒素雰囲気下、順にトルエン（１３２０ｍＬ）、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（４００．０ｇ、２．４０７ｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（３３４．６ｇ、２．６４８ｍｏｌ）、ピペリジン（２２．９３ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、氷酢酸（５５．９５ｇ、５３．３ｍＬ）を三口丸底フラスコに加えて撹拌し、５０〜６０℃まで加温し、２４時間反応させる。反応液に３００ｍＬの水を添加して分液し、有機相を残し、再び３００ｍＬのトルエンで水相を抽出する。有機相を合わせて、溶媒と残した２，５−ジメトキシベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルとを留去して濃縮させ、固体を析出し、イソプロパノール／ｎ−ヘプタンにより（１／１０、１０００ｍＬ）でスラリー化してから吸引濾過し、３３４．６ｇの製品Ａを得た。収率は５０．０％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３１７  ［Ｍ＋Ｋ］＋．
【００７７】
実施例２：２−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ｂ）
【化３５】
2016041687.tif 000036
【００７８】
２−（２，５−ジメトキシフェニルメチレン）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ａ、７１．６ｇ、０．２５７ｍｏｌ）を酢酸エチル（７１６ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を添加した後、窒素ガスにより三回置換し、２５〜３５℃で５時間水素化してから加熱を停止し、水素ガスを放出し、吸引濾過し、濾液を濃縮して７２．６ｇの化合物Ｂを得た。収率は１００．０％である。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３１９  ［Ｍ＋Ｋ］＋．
【００７９】
実施例３：２−アセチル−４−塩素−２−（２，５−ジメトキシベンジル）エチルブチレート（化合物Ｃ）
【化３６】
2016041687.tif 000037
【００８０】
ステップａ）：２−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ｂ、１００．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９８．６ｇ、０．７１３ｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（７６．８ｇ、０．５３５ｍｏｌ）を添加して撹拌し、４５〜５０℃まで加温し、２０時間反応させる。そして、加熱を停止して吸引濾過を行い、酢酸エチル（１００ｍＬ）により濾過ケークを洗浄する。液相を水（１５００ｍＬ）に入れ、酢酸エチルにより抽出（１０００ｍＬ×２）し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／１５〜１／１０）により７２．０ｇの化合物Ｃを得た。収率は５８．９％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３８１  ［Ｍ＋Ｋ］＋．
【００８１】
実施例４：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル（化合物Ｄ）
【化３７】
2016041687.tif 000038
【００８２】
ステップｂ）：２−アセチル−４−塩素−２−（２，５−ジメトキシベンジル）エチルブチレート（化合物Ｃ、１２．６ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）をニトロベンゼンに添加し、０〜１０℃まで温度を下げ、塩化亜鉛（１１．０ｇ、８０．８５ｍｍｏｌ）をバッチ添加し、０〜１０℃まで温度を制御して３時間反応させる。そして、反応液に水（１２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）により抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により８．２ｇの化合物Ｄを得た。収率は７２．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３４５  ［Ｍ＋Ｋ］＋．
【００８３】
実施例５：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ）
【化３８】
2016041687.tif 000039
【００８４】
ステップｃ）：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１、２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル（化合物Ｄ、０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメチルアルコールに溶解させ、２５％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、５０〜６０℃まで加温して１５時間反応させる。そして、反応液を水（１０ｍＬ）に入れ、３７％塩酸によりｐＨ≦２まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）により抽出し、濃縮する。石油エーテルにより（２ｍＬ）スラリー化し、吸引濾過して０．４５ｇの化合物Ｅを得た。収率は９０.０％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３１７  ［Ｍ＋Ｋ］＋，  ２７７  ［Ｍ−Ｈ］−．
【００８５】
実施例６：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド（化合物Ｆ）
【化３９】
2016041687.tif 000040
【００８６】
ステップｄ）：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル（化合物Ｄ、２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシド（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、メチルアルコール（３６ｍＬ）を反応釜に入れ、密閉後−２０〜−１０℃まで温度を下げ、アンモニアを流し、略３０ｍｉｎ後アンモニアを流すことを停止する。そして、反応容器を５５〜６０℃まで加温し、２４時間保温後、加熱を停止し、温度を下げ、アンモニアを放出し、反応液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）により抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により１．２ｇの化合物Ｆを得た。収率は５５．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７２−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８７】
実施例７：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｇ）
【化４０】
2016041687.tif 000041
【００８８】
ステップｅ）：窒素雰囲気下、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ、１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＡ（１．０２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とを添加した後、７５〜８０℃まで加温する。１５時間反応させた後、加熱を停止し、２０〜３０℃まで温度を下げ、反応液に水（４５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×４）により抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により０．７２ｇの化合物Ｇを得た。収率は６３．１％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【００８９】
実施例８：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル（化合物Ｉ）
【化４１】
2016041687.tif 000042
【００９０】
ステップｅ）：窒素雰囲気下、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ、１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（０．５８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＡ（１．０２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とを添加した後、７５〜８０℃まで加温する。そして、１５時間反応させた後、加熱を停止させ、２０〜３０℃まで温度を下げ、反応液に水（４５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×４）により抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により０．８３ｇの化合物Ｉを得た。収率は６０．０％である。ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９１】
実施例９：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−アミン（化合物Ｈ）
【化４２】
2016041687.tif 000043
【００９２】
窒素雰囲気下、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｇ、０．７０ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、２０〜３０℃で１時間反応させる。ｐＨ≧９に調整し、ジクロロメタンにより抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により０．４３ｇの化合物Ｈを得た。収率は８６．０％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９３】
実施例１０：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−アミン（化合物Ｈ）
【化４３】
2016041687.tif 000044
【００９４】
２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド（化合物Ｆ、０．２０ｇ）を１５％のＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に入れ、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（０．３４ｇ）を添加し、６０〜７０℃まで加温して５時間反応させる。ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）により抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により０．０８ｇの化合物Ｈを得た。収率は４４．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９５】
実施例１１：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−アミン（化合物Ｈ）
【化４４】
2016041687.tif 000045
【００９６】
２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル（化合物Ｉ、０．７７ｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、窒素ガスにより三回置換を行い、水素ガスを流し（圧力＜１０ｐｓｉ）２０〜３０℃で１時間反応させる。吸引濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により０．４６ｇの化合物Ｈを得た。収率は９２．０％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９７】
以上の実施例９〜１１から分かるように、式Ｉの化合物によって式Ｖ系の化合物を調製するプロセスにおいて、発火などの安全問題が存在するＮａＨ／ＤＭＳＯシステムを採用する必要がなく、かつＺｎ粉で還元することも必要がないため、該プロセス条件が温和で環境にやさしく、操作が簡単であり、工業化生産に有利である。
【００９８】
実施例１２：（Ｒ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ’）
【化４５】
2016041687.tif 000046
【００９９】
窒素雰囲気下、室温で、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（５．０ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、α−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）を添加し、次第に結晶が析出する。６時間後０〜５℃まで温度を下げ、３０分後吸引濾過し、固体２．５ｍｇを得た。この固体を１５ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液に添加し、４０〜５０℃で３０分撹拌し、分液し、水相を再び１５ｍＬクロロホルムで抽出し、水相を得た。５％の希塩酸によりｐＨ＝２〜３に調整し、白い固体が析出する。吸引濾過した後真空乾燥して１．７ｍｇの製品を得た。収率は３４．０％である。ｅｅ％  ＝９８．５％；［ａ］Ｄ２０  ＝  −９７ｏ  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ：  ｍ／ｚ：  ３１７  ［Ｍ＋Ｋ］＋，  ２７７  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０１００】
実施例１〜３と類似する方法で実施例１３−２５の化合物を調製した。実施例１３〜２５の化合物の化学式は以下に示すとおりであり、化学式における置換基、収率及びｍ／ｚデータは表１に示すとおりである。
【化４６】
2016041687.tif 000047
【表１】
2016041687.tif 000048
【０１０１】
施例４と類似する方法で、実施例１３−２５の化合物をそれぞれ環化して実施例２６−３８の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表２に示すとおりである。
【化４７】
2016041687.tif 000049
【表２】
2016041687.tif 000050
【０１０２】
実施例５と類似する方法で、実施例２６−３８の化合物をそれぞれ加水分解して実施例３９−５１の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表３に示す通りである。
【化４８】
2016041687.tif 000051
【表３】
2016041687.tif 000052
【０１０３】
実施例６と類似する方法で、実施例２６−３８の化合物をそれぞれアミノ分解して実施例５２−６４の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表４に示す通りである。
【化４９】
2016041687.tif 000053
【表４】
2016041687.tif 000054
【０１０４】
実施例７または８と類似する方法、実施例３９−５１の化合物をアジ化物でそれぞれ処理して転位させ実施例６５−７７の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表５に示す通りである。
【化５０】
2016041687.tif 000055
【表５】
2016041687.tif 000056
【０１０５】
本発明は新型のテトラリン系化合物およびその調製方法を提供し、そして当該化合物を用いてアムルビシン中間体２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリンを調製できることを実施例によって説明した。当業者は、本発明の内容、趣旨の範囲で、本発明に記載された調製プロセスを適切に変更または組み合わせることにより、本発明の技術を実現できることは明らかである。すべて類似の取り替えや変更などは当業者にとっては明白であり、すべて本発明の精神、範囲、内容に含まれている。