(57)【要約】【課題】コアシェル構造体を含有する製剤であって、経皮吸収性と持続性の両方を兼ね備え、かつ保存安定性にも優れる製剤を提供する。【解決手段】コア部が薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を含有する薬物含有相を含む製剤であって、前記コアシェル構造体が前記薬物含有相全体に占める割合が、３０重量％以上であることを特徴とする、製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア部が薬物を、かつ
シェル部が界面活性剤を
それぞれ含有するコアシェル構造体
を含有する薬物含有相
を含む製剤であって、
前記コアシェル構造体が前記薬物含有相全体に占める割合が、３０重量％以上であることを特徴とする、製剤。
【請求項２】
経皮吸収性製剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記界面活性剤のＨＬＢ値が、１０以下である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記界面活性剤の融点が、５０℃以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記界面活性剤が、アルキル鎖を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記薬物が、親水性薬物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記薬物が、メマンチン及び／又はその塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コアシェル構造体を含有する製剤、特に経皮吸収性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚から吸収された薬物が体内で作用を示す外用剤（経皮吸収性製剤）が用いられている。そのような経皮吸収性製剤として、コア部が薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を含有する製剤が提案されている（特許文献１）。
【０００３】
経皮吸収性製剤においては、経皮吸収性と持続性の両方を兼ね備えたものが求められている。また、一般的な特性として、経皮吸収性製剤には保存安定性も求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０２５５８３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、多くの場合、コアシェル構造体を含有する製剤においては、経皮吸収性と保存安定性とが相反するという問題があることを見出した。
【０００６】
そこで、本発明は、コアシェル構造体を含有する製剤であって、経皮吸収性、持続性及び保存安定性のバランスが改善されている製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ね、薬物を含有するコアシェル構造体が存在している製剤中の相（製剤の態様によっては、コアシェル構造体のみが単体で存在している相である場合もあるし、分散剤を基本成分とする相の中にコアシェル構造体が分散している相である場合もある。このような相のことを本発明において「薬物含有相」という。）におけるコアシェル構造体の割合を一定以上とすることが重要であることを突き止めた。すなわち、薬物含有相においてコアシェル構造体が占める割合が３０重量％以上であれば、上記課題が解決されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
コア部が薬物を、かつ
シェル部が界面活性剤を
それぞれ含有するコアシェル構造体
を含有する薬物含有相
を含む製剤であって、
前記コアシェル構造体が前記薬物含有相全体に占める割合が、３０重量％以上であることを特徴とする、製剤。
項２．
経皮吸収性製剤である、項１に記載の製剤。
項３．
前記界面活性剤のＨＬＢ値が、１０以下である、項１又は２に記載の製剤。
項４．
前記界面活性剤の融点が、５０℃以下である、項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
項５．
前記界面活性剤が、アルキル鎖を有する、項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
項６．
前記薬物が、親水性薬物である、項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
項７．
前記薬物が、メマンチン及び／又はその塩である、項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、持続性と経皮吸収性を兼ね備え、かつ保存安定性にも優れる外用剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】試験例１で用いた薬物皮膚透過試験セルの模式図である。
【図２】実施例１〜９及び比較例１の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．  製剤の構成
本発明の製剤は、薬物含有相を有し、薬物含有相が、少なくとも下記のコアシェル構造体を含有する。
【００１１】
１．１  コアシェル構造体
コアシェル構造体は、コア部が薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有する。
【００１２】
コアシェル構造体は、薬物を含有するコア部を、シェル部の界面活性剤が一部もしくは全面を被覆しているコアシェル構造を有する。コアシェル構造体がこのような構成を有していることにより、皮膚に適用した場合、本発明の製剤は、コア部の薬物を持続吸収させることができる。
【００１３】
本発明の製剤は、コアシェル構造体を、薬物含有相全体に占める割合が３０重量％以上となるように含有することを特徴とする。この特徴により、本発明の製剤を、持続性と経皮吸収性を兼ね備え、かつ保存安定性にも優れるものとすることができる。
【００１４】
経皮吸収性及び保存安定性の点で、本発明の製剤は、コアシェル構造体を、薬物含有相全体に占める割合が５０重量％以上となるように含有することが好ましく、同じく７０重量％以上含有することがより好ましく、同じく９０重量％以上含有することが更により好ましい。
【００１５】
本発明の製剤に含まれるコアシェル構造体は、特に限定されないが、通常、個数平均粒子径が、１ｎｍ〜５００００ｎｍでありえる。持続性及び経皮吸収性、並びに保存安定性の点では、本発明の製剤に含まれるコアシェル構造体の個数平均粒子径が、５ｎｍ〜１００００ｎｍであれば好ましく、１０ｎｍ〜５０００ｎｍであればより好ましい。
【００１６】
ただし、上記において個数平均粒子径は、溶媒分散時の動的光散乱法により算出したものである。
【００１７】
本発明の製剤に含まれるコアシェル構造体は、特に限定されないが、本発明の効果の点で、コア部とシェル部の比率（コア部：シェル部）が、重量比で、１：３〜１：１００であれば好ましく、１：５〜１：７０であればより好ましく、１：１０〜１：５０であればさらに好ましい。
【００１８】
１．１．１  コア部
薬物は、特に限定されないが、好ましくは、親水性薬物である。
【００１９】
薬物は、親水性薬物である場合、特に限定されないが、典型的には、以下の特性を有する：
分子量が１００００以下であり、かつ
オクタノール水分配係数が−８〜６である。
【００２０】
上記において、分子量は、好ましくは、１０００以下であり、より好ましくは５００以下である。分子量の下限は特に限定されないが、通常、５０以上である。
【００２１】
上記において、オクタノール水分配係数は、好ましくは、−６〜５であり、より好ましくは−５〜４である。
【００２２】
なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から以下の式で算出したものとする。
【００２３】
オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）
薬物としては、特に限定されないが、全身作用や局所作用が求められるものが好適に用いられる。
【００２４】
薬物の具体例としては、特に限定されないが、メマンチン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニル、男性ホルモン類、女性ホルモン類、ニコチン、メマンチン塩酸塩、塩酸ドネペジル、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ナルフラフィン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、ナルフラフィン塩酸塩、タンドスピロンクエン酸塩、ベラプロストナトリウム、タルチレリン、ルラシドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、リファキシミン、ベニジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、ロメリジン塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩、リセドロン酸ナトリウム及びガバペンチン等が挙げられる。なお、薬物として、上記の薬理学的に許容される塩も用いることができる。
【００２５】
コアシェル構造体に含まれる薬物の量は、薬物の種類にもよるが、コアシェル構造体の全体に対して、例えば、０．１〜３０重量％とすることができる。
【００２６】
コア部は、必要に応じて、二種以上の薬物を含有していてもよい。この場合、本発明の製剤は、配合剤として使用できる。
【００２７】
コア部は、薬物に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００２８】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
【００２９】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、及び親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、薬物と安定化剤の重量比が、１００：１〜１：１０となるように配合することもできる。
【００３０】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、薬物と経皮吸収促進剤の重量比が、１００：１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００３１】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％〜５０％となるように配合することもできる。
【００３２】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１％〜１０％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
【００３３】
１．１．２  シェル部
界面活性剤は、コアシェル構造のシェル部を形成できるものであればよく、特に限定されない。
【００３４】
また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００３５】
界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下、好ましくは５以下のものを用いることができる。
【００３６】
界面活性剤は、皮膚透過性の点で、融点が５０℃以下のものであれば好ましく、４０℃以下のものであればより好ましい。
【００３７】
界面活性剤として、好ましくは、ＨＬＢ値が１０以下であり、かつ融点が５０℃以下のものを使用でき、より好ましくは、ＨＬＢ値が５以下であり、かつ融点が５０℃以下のものを使用でき、さらに好ましくは、ＨＬＢ値が５以下であり、かつ融点が４０℃以下のものを使用できる。
【００３８】
本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００３９】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
また、本発明における融点は、示差走査熱量計(ＤＳＣ)測定における吸熱ピークにより求められる。
【００４０】
界面活性剤は、特に限定されず、例えば、外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００４１】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００４２】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド等が挙げられる。
【００４３】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。特に、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。
【００４４】
その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
【００４５】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００４６】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。
【００４７】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【００４８】
界面活性剤の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、薬物との重量比を１：３〜１：１００とすることができる。このとき、本発明の製剤は、経皮吸収性が優れている。この点では、薬物との重量比を１：５〜１：７０とすることが好ましい。
【００４９】
界面活性剤は、特に限定されないが、アルキル鎖を有するものであってもよい。アルキル鎖長は、特に限定されないが、８〜３０の中から幅広く選択でき、特に１０〜２４であれば好ましい。
【００５０】
アルキル鎖を有する界面活性剤のみを用いる場合、あるいはアルキル鎖を有する界面活性剤をその他の界面活性剤と組み合わせて用いる場合、薬物と界面活性剤に含まれるアルキル鎖の合計の重量比が、１：１〜１：７０であれば、本発明の製剤は、経皮吸収性が優れている。この点では、同重量比を１：２〜１：５０とすることが好ましい。
【００５１】
シェル部は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００５２】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％〜５０％となるように配合することもできる。
【００５３】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％〜３０％となるように配合することもできる。
【００５４】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％〜３０％となるように配合することもできる。
【００５５】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
【００５６】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン，プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、タンパク質及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤のシェル部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、界面活性剤と安定化剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００５７】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１％〜１０％となるように配合することもできる。
【００５８】
１．１．３  薬物含有相
本発明の製剤は、薬物含有相を含有する。薬物含有相は、少なくともコアシェル構造体を含有する。薬物含有相は、必要に応じて、さらに分散剤を含有していてもよい。この場合、分散剤にコアシェル構造体が分散している。
【００５９】
上記分散剤は、特に限定されず、外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００６０】
分散剤は、コアシェル構造体を分散させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【００６１】
また、複数種の分散剤を併用してもよい。
【００６２】
分散剤としては、特に限定されないが、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級（多価）アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。
【００６３】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油及びなたね油等が挙げられる。
【００６４】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。
【００６５】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
【００６６】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
【００６７】
ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
【００６８】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【００６９】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。
【００７０】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００７１】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【００７２】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【００７３】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【００７４】
高級（多価）アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
【００７５】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【００７６】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【００７７】
また、その他の分散剤としては、特に限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤又はマイクロニードル等に使用される分散剤等が挙げられる。
【００７８】
薬物含有相全体に占める分散剤の割合は、通常７０重量％以下であり、経皮吸収性及び保存安定性の点で、好ましくは、５０重量％以下であり、より好ましくは３０重量％以下であり、更により好ましくは１０重量％以下である。
【００７９】
上記薬物含有相は、本発明の製剤の剤形や使用目的等に応じて、さらに、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、経皮吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤及びキレート剤等の添加成分を含有していてもよい。
【００８０】
２．  製剤の製造方法
本発明の製剤は、特に限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【００８１】
まず、特に限定されないが、本発明のコアシェル構造体を、例えば以下のようにして製造することができる。薬物並びに所望により安定化剤、経皮吸収促進剤及び皮膚刺激低減剤等の添加成分を純水又はリン酸緩衝液等の溶媒に溶解する。これに、界面活性剤並びに所望により皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤及び安定化剤等の添加成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌する。その後に凍結乾燥することによって本発明のコアシェル構造体を調製できる。
【００８２】
このようにして得られたコアシェル構造体は、そのまま（あるいはほぼそのまま）製剤として使用してもよいし、上記分散剤に分散させたうえで使用してもよい。これらのいずれの場合において、さらに必要に応じて経皮吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えたうえで使用することもできる。このようにして得られた製剤は、そのまま用いてもよいし、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、あるいは透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに必要に応じて粘着カバー材等で覆ったうえで使用することもできる。 
【００８３】
また経皮吸収型製剤を製造する別の方法としては、例えば、溶液塗工法等が挙げられる。例えば、まず、本発明に使用されるコアシェル構造体又はコアシェル構造体及び分散剤を組み合わせたものに、所望により上記経皮吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、経皮吸収型製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
【００８４】
このようにして得られた経皮吸収型製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤層等を設けてもよい。
【００８５】
３．  製剤の用途
本発明の製剤は、特に限定されないが、持続型経皮吸収性製剤として用いることができる。この場合、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。
【００８６】
対象疾患は、薬物の種類によって異なる。
【００８７】
本発明の持続型経皮吸収性製剤は、特に限定されないが、テープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性バップ剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、パッチ剤及びマイクロニードル等として使用できる。
【実施例】
【００８８】
以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
【００８９】
実施例１
塩酸メマンチン０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０；ＨＬＢ値２、融点４℃程度）３ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥することによって、コアシェル構造体型製剤を調製した。
（コアシェル構造体含有量１００重量％）
【００９０】
実施例２
ショ糖エルカ酸エステルの代わりに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ−１９５；ＨＬＢ値１、融点２４℃程度）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した。（コアシェル構造体含有量１００重量％）
【００９１】
実施例３
ショ糖エルカ酸エステルの代わりに、ポリグリセリンオレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ−５０Ｄ；ＨＬＢ値７、融点−４５℃程度）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した。（コアシェル構造体含有量１００重量％）
【００９２】
実施例４
ショ糖エルカ酸エステルの量を５ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した。（コアシェル構造体含有量１００重量％）
【００９３】
実施例５
ショ糖エルカ酸エステルの量を１ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した。（コアシェル構造体含有量１００重量％）
【００９４】
実施例６
ショ糖エルカ酸エステルの量を０．５ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した。（コアシェル構造体含有量１００重量％）
【００９５】
実施例７
実施例１のコアシェル構造体３ｇに１ｇの流動パラフィン（和光純薬工業株式会社製、１２８−０４３７５）を加え、乳鉢混合して分散して製剤を製造した。（コアシェル構造体含有量７５重量％）
【００９６】
実施例８
実施例１のコアシェル構造体３ｇに３ｇの流動パラフィン（和光純薬工業株式会社製、１２８−０４３７５）を加え、乳鉢混合して分散して製剤を製造した。（コアシェル構造体含有量５０重量％）
【００９７】
実施例９
実施例１のコアシェル構造体３ｇに６ｇの流動パラフィンを加え、乳鉢混合して分散して製剤を製造した。（コアシェル構造体含有量３３重量％）
【００９８】
比較例１
実施例１のコアシェル構造体３ｇに８ｇの流動パラフィンを加え、乳鉢混合して分散して製剤を製造した。（コアシェル構造体含有量２７重量％）
【００９９】
比較例２
塩酸メマンチン０．１ｇにショ糖エルカ酸エステル３gを加え、乳鉢混合したが、分散性不良により、後述の試験には用いなかった。
【０１００】
試験例１  ヘアレスラット皮膚透過性試験
薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚(日本エスエルシー社、ＨＷＹ/Ｓｌｃ8週齢より摘出)をセットした。この装置の上部に実施例1〜９及び比較例１で製造した各種外用剤を０．５ｇ(約３ｃｍ２)適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ2 ＰＯ4 を５×１０ー４Ｍ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン(和光純薬社製、Ｇ１６５８)を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれ、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中の塩酸メマンチン濃度を、ＧＣ（使用カラム：日本電子社製ＺＢ１ ３０ｍ長、内径０．３２ｍｍ）により定量した。
【０１０１】
図２にその結果を示した。実施例の外用剤では、比較例１の外用剤に対して、持続的に薬物透過量が多いことが判った。
【０１０２】
試験例２  形状安定性試験  
製造した評価サンプルの安定性の確認は、光学顕微鏡（ニコン社製、エクリプスＭＥ６００型番）（倍率２００倍）を用いた製剤の形状を指標として行った。
実施例1〜９及び比較例１の外用剤を、２５℃の室温条件下で保管し、３日経過したものを初期状態の形状と比較し、その指標には下記の評価項目を用いた。
【０１０３】
（形状評価項目）
○：変化なし
△：一部変化あり
×：変化
【０１０４】
種々の評価サンプルの安定性について検討した結果を表１に示す。比較例１は形状の変化が著しく見られたのに対して、実施例の外用剤では変化は軽微であった。
【０１０５】
これらの結果から、実施例の外用剤では、持続的に皮膚透過量が多く、かつ、形状安定であることが確認された。
【０１０６】
【表１】
2016179962.tif 000002
【符号の説明】
【０１０７】
１    パラフィルム
２    皮膚
３    製剤
４    レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５    撹拌子
【図１】
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【図２】
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