(57)【要約】【課題】エダラボンを含む水溶液を収容してなる代替的なプラスチック容器であって、十分な安定性を示すプラスチック容器を提供すること。【解決手段】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を収容してなる、外層にポリプロピレン層、中間層にポリプロピレン層、および内層に環状ポリオレフィン層を備えたプラスチック容器。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を収容してなる、外層にポリプロピレン層、中間層にポリプロピレン層、および内層に環状ポリオレフィン層を備えたプラスチック容器。
【請求項２】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液が、さらに、等張化剤、ｐＨ調節剤および安定化剤を含有する請求項１記載のプラスチック容器。
【請求項３】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩の濃度が１５〜４５ｍｇ／１００ｍＬである請求項１または２記載のプラスチック容器。
【請求項４】
プラスチックバッグの形態である請求項１〜３のいずれか１項に記載のプラスチック容器。
【請求項５】
脱酸素剤と共に気体バリア性容器内に収容されている請求項１〜４のいずれか１項に記載のプラスチック容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を充填したプラスチック容器、とりわけ輸液バッグの形態であるプラスチック容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
エダラボンは、以下の構造を有する化学名：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの一般名であり、脳保護剤（フリーラジカルスカベンジャー）として知られている。エダラボンは、活性酸素に対して高い反応性を有し、脳血栓症、脳塞栓症等の脳虚血により発生するフリーラジカルを除去して細胞膜脂質過酸化を抑制することで、脳保護作用を示すものである。
【化１】
2016022092.tif 000002
【０００３】
従来のガラスアンプルに比べて、バッグ製剤は調整作業にかかる時間が短縮され、緊急使用時にも迅速に対応できるといった利点を有する。エダラボンを充填したプラスチック容器については、特許文献１にその材質としてポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、またはポリエチレンと環状オレフィンポリマーとの組み合わせを用いたバッグがテストされ、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリ塩化ビニルのバッグではバッグに着色が認められることが開示されている。また、その他各種バッグ製剤が医薬品メーカー各社から後発医薬品として販売されており、内層に環状ポリオレフィンを採用することにより、有効成分による製剤容器への着色が防止できることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５５３１２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、その容器の材質や構成によっては、安定性などが十分でない場合があり、エダラボン含有水溶液のための代替的なバッグ製剤の開発が望まれている。
【０００６】
したがって、本発明は、エダラボンを含む水溶液を収容してなる代替的なプラスチック容器であって、十分な安定性を示すプラスチック容器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、エダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を、環状ポリオレフィン層にポリプロピレンを２層組み合わせた材料からなるプラスチック容器に収容することにより、エダラボンを安定に保存できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］エダラボン、すなわち３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を収容してなる、外層にポリプロピレン層、中間層にポリプロピレン層、および内層に環状ポリオレフィン層を備えたプラスチック容器、
［２］３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液が、さらに等張化剤、ｐＨ調節剤および安定化剤を含有する上記［１］記載のプラスチック容器、
［３］３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその薬学的に許容され得る塩の濃度は、１５〜４５ｍｇ／１００ｍＬ、好ましくは３０ｍｇ／１００ｍＬである上記［１］または［２］記載のプラスチック容器、
［４］プラスチックバッグの形態である上記［１］〜［３］のいずれかに記載のプラスチック容器、
［５］脱酸素剤と共に気体バリア性容器内に収容されている上記［１］〜［４］のいずれかに記載のプラスチック容器
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、十分な安定性を示す代替的なエダラボンを含有するバッグ製剤を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に用いるエダラボンは、白色〜微黄白色の結晶または結晶性の粉末であって、特に、ラジカット（登録商標）中の有効成分として用いられている。エダラボンは、中性から塩基性でイオン化しやすいので、弱酸性で保存されるのが望ましく、おおよそｐＨ２．５〜６．５の範囲が望ましく、ｐＨ３．０〜４．５の範囲がさらに望ましいがその範囲に特に限定されるものではない。
【００１１】
本発明のプラスチック容器に充填されるエダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する水溶液（以下、エダラボンを含有する水溶液またはエダラボン含有水溶液ともいう。）は、たとえば、輸液バッグ製剤とする場合には、エダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を１５〜４５ｍｇ／１００ｍＬの濃度で、好ましくは３０ｍｇ／１００ｍＬの濃度で含有する。この溶液には、必要に応じて、ｐＨ調節剤、その他の添加剤を添加することができる。
【００１２】
エダラボンを含有する水溶液の調製には、輸液や薬液などにエダラボンを溶解し、その後必要に応じてｐＨ調節剤や添加剤を添加することにより行うこともできる。このような輸液や薬液としては、当該技術分野において一般に用いられるものであれば種々のものを使用することができ、好ましくは、電解質類、糖類、ビタミン類、蛋白アミノ酸類などから任意に選択される１種または２種以上を任意の濃度で水（たとえば、注射用蒸留水など）に溶解したものなどが挙げられる。電解質類としては、たとえば塩化ナトリウムなどが挙げられる。本発明において、好ましい薬液としては、たとえば、塩化ナトリウムなどを任意の濃度で水（たとえば、注射用蒸留水など）に溶解したものが挙げられ、塩化ナトリウムであれば、たとえば、生理食塩水と同程度のおおよそ０．９％（ｗ／ｖ）の濃度で溶解したものが好ましい。
【００１３】
エダラボンを含有する水溶液の調製に用いられるｐＨ調節剤としては、一般に注射剤のｐＨ調節剤として用いられるものであれば特に制限なく用いることができ、これにより、上述したエダラボンに適した弱酸性のｐＨとすることが好ましい。
【００１４】
本発明において、エダラボンを含有する水溶液に添加し得る添加剤としては、一般に注射剤に通常用いられる添加剤を使用することができ、たとえば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤などが挙げられる。
【００１５】
ｐＨ調節剤としては、リン酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【００１６】
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−システイン塩酸塩水和物などが挙げられる。
【００１７】
等張化剤としては、塩化ナトリウムなどがあげられる。
【００１８】
本発明においては、エダラボンの代わりにその薬学的に許容され得る塩を用いることもできる。たとえば、その水和物塩や塩酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸およびフマル酸などの有機酸との塩、ナトリウムならびにカリウムなどのアルカリ金属との塩、マグネシウムならびにカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩などが挙げられるが、その種類は特に限定されない。
【００１９】
本発明のエダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液は、エダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩とこれらの添加剤を水または薬液に溶解し、最終的に、必要に応じて、等張化剤を加えて浸透圧を調整し、必要により、ｐＨ調節剤を加えてｐＨを調整して製造することができる。
【００２０】
本発明におけるエダラボン含有水溶液は、エダラボン１５〜４５ｍｇ／１００ｍＬ、亜硫酸水素ナトリウム１５〜２５ｍｇ／１００ｍＬ、およびＬ−システイン塩酸塩水和物５〜１５ｍｇ／１００ｍＬを含有するものであることが好ましく、エダラボン３０ｍｇ／１００ｍＬ、塩化ナトリウム８５５ｍｇ／１００ｍＬ、亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｇ／１００ｍＬ、およびＬ−システイン塩酸塩水和物１０ｍｇ／１００ｍＬに、水酸化ナトリウムおよびリン酸を適量含有するものであることがさらに好ましい。
【００２１】
本発明のプラスチック容器は、環状ポリオレフィン層とポリプロピレン層を２層積層して得られる積層フィルムを用いて、環状ポリオレフィン層を内面として重ね合せて周縁をシールして袋状に成形することにより製造できる。積層の厚さは、１００〜３５０μｍが好ましい。周縁のシール幅は、２〜２０ｍｍであり、好ましくは２〜４ｍｍである。
【００２２】
本発明において、プラスチック容器は、密閉可能であり、内部の無菌性を保つことができる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射液の充填に用いられる輸液バッグの形態が好ましい。
【００２３】
本発明のエダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を収容してなるプラスチック容器は、上述したエダラボンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する水溶液を、上述のプラスチック容器に充填し、密封して製造することができる。また、これらの工程における任意の過程で、滅菌操作に付すことで、無菌性を保持したプラスチック容器とすることができる。エダラボン含有水溶液をプラスチック容器に封入する際には、不活性ガスで水溶液をバブリングすることによって、水溶液またはプラスチック容器内部の酸素を排気することが好ましい。不活性ガスとしては、たとえば窒素ガス、ヘリウムガスなどが挙げられるが、安価であるという観点から、窒素ガスが好ましい。エダラボン含有水溶液またはプラスチック容器内部の酸素を排気することによって、プラスチック容器内部の酸素濃度を低くすることができるため、エダラボンの分解を防ぐことができる。さらに、これらの任意の過程において、必要に応じて滅菌処理をおこなってもよい。
【００２４】
また、本発明のプラスチック容器は、さらに気体バリア性容器内に収容させることが好ましい。気体バリア性容器とは、容器の内部と外部とが気体、たとえば酸素を透過し難い容器のことである。酸素などの気体バリア性容器の素材としては、たとえば、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ナイロンなどからなる単層またはこれらの組み合わせによる多層の素材が挙げられるが、特に材料が安価であるという観点から、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。気体バリア性容器は、一般に医療用として汎用されている各種材質のフィルムまたはシートなどであればよく、たとえばアルミナ蒸着フィルム（ＧＸフィルム、凸版印刷株式会社製）およびシリカ蒸着フィルム（テックバリア（登録商標）、三菱樹脂株式会社製）などが挙げられる。さらに、気体バリア性容器で本発明のプラスチック容器を収容する方法としては、プラスチック容器と気体バリア性容器との間隙部の酸素濃度を下げるという観点から、窒素ガスまたはヘリウムガスなどの不活性ガスで置換して包装、真空包装、シュリンク包装などの手段を用いることができる。また、気体バリア性容器内に脱酸素剤を封入することが好ましい。
【００２５】
脱酸素剤としては、本技術分野において公知なものを使用することができ、たとえば、エージレス（登録商標）ＳＡタイプ、ＺＰタイプ、ＧＬタイプ、ＧＴタイプ（三菱ガス化学株式会社製）、タモツ（登録商標）ＶＸタイプ、Ｄタイプ（大江化学工業株式会社製）、酸素カット（登録商標）ＦＷタイプ、ＧＤタイプ（大江化学工業株式会社製）などが挙げられる。
【実施例】
【００２６】
実施例１
内層（接液層）がシクロオレフィンポリマー層、中間層がポリプロピレン層、外層がポリプロピレン層である輸液用バッグに、表１の組成で、ｐＨ３．８５として調製したエダラボン含有水溶液（１００ｍＬ）を充填し、密封した。
【００２７】
【表１】
2016022092.tif 000003
【００２８】
試験例１
実施例１に記載したプラスチック容器に収容した医薬製剤について、後述する加速試験よりも苛酷な条件で２０日間の保存試験を行った。
【００２９】
エダラボンの類縁物質の濃度は、第十六改正日本薬局方にしたがい、液体クロマトグラフ法により以下の２つの条件下で測定した。
試験条件１：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌ リン酸塩緩衝液／メタノール混液（１１：９）
流量：エダラボンの保持時間が約４分になるように調整する。
面積測定範囲：エダラボンのピークからエダラボンの保持時間の約１０倍の範囲
注入量：２０μＬ
【００３０】
試験条件２：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌ リン酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）／メタノール混液（７：３）
流量：エダラボンの保持時間が約９分になるように調整する。
面積測定範囲：エダラボンのピークまでの範囲
注入量：２０μＬ
【００３１】
実施例１のバッグからエダラボン約０．９ｍｇに対応する容量を採取し、移動相を加えて１０ｍＬとして試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液２０μＬにつき、上述の試験条件にて、液体クロマトグラフィーにより試験を行った。それぞれのピーク面積を自動積分法により測定し、以下の式によりそれぞれの試験条件について類縁物質量（％）を求めた。
類縁物質量（％）＝（試料溶液のエダラボン以外のピーク面積の和（総類縁物質）／標準溶液のエダラボンのピーク面積）
【００３２】
類縁物質量は、保存期間２０日において、試験条件１で平均０．０３％、試験条件２で平均０．３９％という非常に良好な結果が得られた。
【００３３】
これにより、実施例１のバッグ製剤は、十分に薬剤の品質の劣化を抑えられることがわかった。
【００３４】
試験例２
実施例１に記載したプラスチック容器に収容した医薬製剤について、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％の条件で加速試験を行った。
純度の確認および評価は、試験例１と同様に行なった。
【００３５】
類縁物質量は、加速試験２ヵ月において、試験条件１で平均０．０１％、試験条件２で平均０．２５％という非常に良好な結果が得られた。
【００３６】
これにより、実施例１のバッグ製剤は、十分に薬剤の品質の劣化を抑えられることがわかった。