(57)【要約】【課題】テルミサルタンが有する苦味をマスキングすることができ、かつ、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下を抑制し得る医薬用組成物及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠及びその製造方法の提供。【解決手段】原薬含有粒子と、原薬含有粒子を被覆する被覆層とを有し、テルミサルタンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと、非イオン性界面活性剤とを含み、原薬含有粒子中にテルミサルタンを含み、かつ、被覆層中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む医薬用組成物及びその応用。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
原薬含有粒子と、原薬含有粒子を被覆する被覆層とを有し、
テルミサルタンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと、非イオン性界面活性剤とを含み、
原薬含有粒子中にテルミサルタンを含み、かつ、被覆層中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む医薬用組成物。
【請求項２】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の医薬用組成物。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベートである請求項１又は請求項２に記載の医薬用組成物。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤の含有量が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して１質量部〜４０質量部である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項５】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が、医薬用組成物の全質量に対して２質量％以上である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項６】
原薬含有粒子及び原薬含有粒子を被覆する被覆層からなる群より選ばれる少なくとも一方の中に、更に軽質無水ケイ酸を含む請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項７】
原薬含有粒子中に、更にヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項８】
平均粒子径が、５０μｍ〜１０００μｍの粒状物である請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項９】
テルミサルタンの含有量が、医薬用組成物の全質量に対して１０質量％〜５０質量％である請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１０】
請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の医薬用組成物を製造する方法であり、原薬含有粒子を、造粒機を用いて、少なくともテルミサルタンを含有する原薬層用スプレー液を、原薬含有粒子の核となる核粒子に対して噴霧することにより製造し、原薬含有粒子の製造が、造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度を２０％以下に制御すること、及び原薬層用スプレー液を核粒子に対して間欠噴霧することから選ばれる少なくとも一方を含む医薬用組成物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の医薬用組成物を含む口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
請求項１１に記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であり、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の医薬用組成物と、軽質無水ケイ酸を含む賦形剤とを混合して混合末を得ること、及び得られた混合末を打錠して打錠物を得ることを含む口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用組成物及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢の患者、嚥下困難な患者、水分の摂取を制限されている患者等のコンプライアンス向上のため、より服用しやすい製剤として、水なしでも服用できる口腔内崩壊錠の開発が求められている。
【０００３】
テルミサルタンは、高血圧症及びその適応症の治療のために開発されたアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である。高血圧は慢性疾患であり、治療薬を生涯飲み続ける必要があるため、テルミサルタンを含む口腔内崩壊錠の需要は高いと予想される。
【０００４】
口腔内崩壊錠は、普通錠と異なり、口腔内で錠剤が速やかに崩壊されるため、薬物の苦味を感じやすい製剤形態である。テルミサルタンは苦味を有する薬物であり、口腔内崩壊錠の剤形とした場合には、テルミサルタンが有する苦味をマスクする技術が必要となる。
口腔内崩壊錠において苦みをマスキングする方法としては、ポリマー等で薬物をコーティングする物理的マスキング法が知られている。
【０００５】
例えば、特許文献１には、カルボキシル基を有する苦味成分であるアセトアミノフェンを、水難溶性高分子化合物と溶出調整剤等の添加剤とを含むコーティング層で被覆した粒子が開示されている。特許文献１に開示された粒子では、コーティング層に水難溶性高分子化合物と共に溶出調整剤等の成分を含有させることで、コーティング層の溶解性を制御し、アセトアミノフェンの溶出を制御している。
【０００６】
特許文献２には、ジメチルアミノ基とカルボキシル基とを有する苦味成分であるオロバタジンを、メタクリル酸コポリマー等のポリマーを含むマスキング皮膜で被覆した薬物含有顆粒が開示されている。特許文献２に開示された薬物含有顆粒では、マスキング皮膜にポリマーと共に賦形剤等の成分を含有させることで、マスキング皮膜の溶解性を制御し、オロバタジンの溶出を制御している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１４０３３５号公報
【特許文献２】国際公開２０１２／０２９３４８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、テルミサルタンをコーティングするためのポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが有効であることを見出した。しかしながら、テルミサルタンを、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む層で被覆すると、ｐＨ３．５付近において、テルミサルタンが有するカルボキシル基と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが有するアミノ基とが作用し、テルミサルタンの溶出性が低下することが明らかとなった。このような製剤では、テルミサルタンが有する苦味をマスクすることはできても、テルミサルタンの薬剤からの溶出及び体内への吸収が妨げられることが予想される。
【０００９】
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、テルミサルタンが有する苦味をマスキングすることができ、かつ、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下を抑制し得る医薬用組成物及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための具体的な手段は、以下の通りである。
【００１１】
［１］  原薬含有粒子と、原薬含有粒子を被覆する被覆層とを有し、テルミサルタンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと、非イオン性界面活性剤とを含み、原薬含有粒子中にテルミサルタンを含み、かつ、被覆層中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む医薬用組成物。
［２］  非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である［１］に記載の医薬用組成物。
［３］  非イオン性界面活性剤が、ポリソルベートである［１］又は［２］に記載の医薬用組成物。
［４］  非イオン性界面活性剤の含有量が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して１質量部〜４０質量部である［１］〜［３］のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
【００１２】
［５］  アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が、医薬用組成物の全質量に対して２質量％以上である［１］〜［４］のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
［６］  原薬含有粒子及び原薬含有粒子を被覆する被覆層からなる群より選ばれる少なくとも一方の中に、更に軽質無水ケイ酸を含む［１］〜［５］のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
［７］  原薬含有粒子中に、更にヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む［１］〜［６］のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
【００１３】
［８］  平均粒子径が、５０μｍ〜１０００μｍの粒状物である［１］〜［７］のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
［９］  テルミサルタンの含有量が、医薬用組成物の全質量に対して１０質量％〜５０質量％である［１］〜［８］のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
【００１４】
［１０］  ［１］〜［９］のいずれか１つに記載の医薬用組成物を製造する方法であり、原薬含有粒子を、造粒機を用いて、少なくともテルミサルタンを含有する原薬層用スプレー液を、原薬含有粒子の核となる核粒子に対して噴霧することにより製造し、原薬含有粒子の製造が、造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度を２０％以下に制御すること、及び原薬層用スプレー液を核粒子に対して間欠噴霧することから選ばれる少なくとも一方を含む医薬用組成物の製造方法。
【００１５】
［１１］  ［１］〜［９］のいずれか１つに記載の医薬用組成物を含む口腔内崩壊錠。
［１２］  ［１１］に記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であり、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の医薬用組成物と、軽質無水ケイ酸を含む賦形剤とを混合して混合末を得ること、及び得られた混合末を打錠して打錠物を得ることを含む口腔内崩壊錠の製造方法。
【００１６】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１７】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社製）を用いて測定される値である。
【００１８】
本明細書において、「層」は、層又は層状の形状に限定されず、着目する物質が被覆対象物の一部又は全部を覆っている形状であればよい。
【００１９】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、テルミサルタンが有する苦味をマスキングすることができ、かつ、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下を抑制し得る医薬用組成物及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例２〜７及び比較例６の細粒（医薬用組成物）について実施した溶出性試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
［医薬用組成物］
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子と、原薬含有粒子を被覆する被覆層（以下、「被覆層」とも称する。）とを有し、テルミサルタンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと、非イオン性界面活性剤とを含み、原薬含有粒子中にテルミサルタンを含み、かつ、被覆層中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む。
本発明の医薬用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、テルミサルタン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及び非イオン性界面活性剤以外の他の成分を含んでもよく、被覆層以外の他の層を有してもよい。
【００２３】
テルミサルタンが有する苦味は、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆することで、顕著にマスキングすることができる。しかしながら、テルミサルタンとアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとを併用することで、ｐＨ３．５付近において、テルミサルタンとアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとが作用して不溶化し、テルミサルタンの溶出性が低下する。
【００２４】
本発明においては、テルミサルタンを含む原薬含有粒子と、原薬含有粒子を被覆し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む層とを有する医薬用組成物中に、非イオン性界面活性剤を更に含むことで、テルミサルタンが有する苦味のマスキングと、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下の抑制とを両立することができる。
本発明におけるテルミサルタンが有する苦味のマスキングと、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下の抑制とを両立する効果は、テルミサルタンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと、非イオン性界面活性剤とを組み合わせることにより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが、テルミサルタンが有する苦味をマスキングし、かつ、非イオン性界面活性剤が、テルミサルタンの溶解度を向上させ、テルミサルタンの溶出性の低下を改善することで得られると推測される。
【００２５】
＜原薬含有粒子＞
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子中にテルミサルタンを含む。本発明の医薬用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、原薬含有粒子中にテルミサルタン以外の成分を含んでもよい。
【００２６】
（テルミサルタン）
テルミサルタン（化学名：４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸）は、高血圧症及び他の医学的適応症の治療のために開発されたアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であり、苦味を有する薬物である。
【００２７】
テルミサルタンの含有量は、服用感の観点から、医薬用組成物の全質量に対して、好ましくは１０質量％〜５０質量％であり、より好ましくは１５質量％〜４０質量％であり、更に好ましくは２０質量％〜３０質量％である。
【００２８】
（塩基性物質）
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子中に塩基性物質を含むことができる。
テルミサルタンを含む原薬含有粒子中に塩基性物質を含むことで、塩基性物質がテルミサルタンの安定性、溶解性、非晶質化等に寄与する。
塩基性物質としては、薬理学的に許容し得る塩基性物質であれば、特に限定されず、公知の塩基性物質を用いることができる。塩基性物質としては、例えば、無機又は有機の塩基性物質、塩基性アミノ酸等が挙げられる。
【００２９】
無機の塩基性物質としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム等の金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸三マグネシウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム等の金属リン酸塩、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム等の金属リン酸水素塩、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、タルク等の金属ケイ酸塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の複合ケイ酸−アルミニウム化合物、合成ヒドロタルサイト等の複合アルミニウム−マグネシウム化合物、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一水素アンモニウム等の無機アンモニウム塩などが挙げられる。
【００３０】
有機の塩基性物質としては、有機酸の金属塩、有機アミン類等が挙げられる。
有機酸の金属塩としては、例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸等の有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。
有機アミン類としては、例えば、メグルミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ポリオキシエチレンアルキルアミン等が挙げられる。
【００３１】
塩基性アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、オルニチン、ヒドロキシリジン、これらの誘導体等が挙げられる。
【００３２】
これらの中でも、塩基性物質としては、テルミサルタンの溶解性の観点から、メグルミン、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びリジンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。特に、テルミサルタンの非晶質化効果が優れるという観点から、塩基性物質としては、メグルミンが好ましい。
【００３３】
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子中に塩基性物質を含む場合、塩基性物質を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。塩基性物質の含有量は、特に限定されるものではなく、テルミサルタンの含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００３４】
塩基性物質がメグルミンである場合には、テルミサルタンの溶解性の観点から、原薬含有粒子中におけるメグルミンの含有量は、原薬含有粒子中に含まれるテルミサルタンの質量に対して、好ましくは０．１倍量〜５倍量であり、より好ましくは０．５倍量〜３倍量であり、更に好ましくは１倍量〜２倍量である。
【００３５】
（軽質無水ケイ酸）
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子及び原薬含有粒子を被覆する被覆層からなる群より選ばれる少なくとも一方の中に、更に軽質無水ケイ酸を含むことができる。
本発明の医薬用組成物は、軽質無水ケイ酸を、原薬含有粒子中及び被覆層中の両方に含んでもよいし、原薬含有粒子中及び被覆層中のいずれか一方に含んでもよく、好ましくは、少なくとも原薬含有粒子中に軽質無水ケイ酸を含み、より好ましくは、原薬含有粒子中及び被覆層中の両方に軽質無水ケイ酸を含む。
通常、付着性を有する有効成分（原薬）を造粒する場合、有効成分の凝集を抑制するためにタルク、ステアリン酸塩等の滑沢剤を、有効成分と共に分散させたスプレー液を用いる造粒方法が採用される。しかしながら、テルミサルタンを造粒する場合、通常の滑沢剤では、テルミサルタンの凝集を抑制する効果が得られ難い傾向がある。
また、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆する際に、ステアリン酸塩等のカルボキシル基を有する滑沢剤を使用すると、滑沢剤の有するカルボキシル基と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの有するアミノ基とが作用する懸念があるため、カルボキシル基を有する滑沢剤の使用は、製造性の観点からは好ましいとはいえない。
本発明の医薬用組成物では、テルミサルタンを含む粒子の造粒時の凝集抑制の観点から、原薬含有粒子中に、滑沢剤として軽質無水ケイ酸を含むことが予想外にも好ましい。また、本発明の医薬用組成物では、原薬含有粒子を被覆する被覆層の被覆時の凝集抑制の観点から、被覆層中に、滑沢剤として軽質無水ケイ酸を含むことも好ましい。
【００３６】
原薬含有粒子中に軽質無水ケイ酸を含む場合、原薬含有粒子中における軽質無水ケイ酸の含有量は、テルミサルタンを含む粒子の造粒時の凝集抑制の観点から、原薬含有粒子中に含まれるテルミサルタン１００質量部に対して、好ましくは５質量部〜１００質量部であり、より好ましくは７．５質量部〜５０質量部であり、更に好ましくは１０質量部〜２５質量部である。
【００３７】
また、原薬含有粒子を造粒する際に用いられるスプレー液における軽質無水ケイ酸の濃度は、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは０．１５ｗ／ｖ％〜２．５ｗ／ｖ％である。
スプレー液における軽質無水ケイ酸の濃度が、０．０５ｗ／ｖ％以上であると、滑沢効果が十分に生じ、１０ｗ／ｖ％以下であると、スプレー液の粘性増加によるスプレー液滴の肥大化、凝集物発生等を十分に抑制することができる。
【００３８】
（非イオン性界面活性剤）
本発明の医薬用組成物は、非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤を原薬含有粒子中に含むことができる。また、本発明の医薬用組成物は、非イオン性界面活性剤を後述する被覆層中にも含むことができる。
本発明の医薬用組成物は、非イオン性界面活性剤を、原薬含有粒子中及び被覆層中の両方に含んでもよいし、原薬含有粒子中及び被覆層中のいずれか一方に含んでもよく、好ましくは、少なくとも後述する被覆層中に含む。
【００３９】
テルミサルタンは、カルボキシル基を有する化合物であるため、テルミサルタンの有するカルボキシル基と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの有するアミノ基とが作用し、ｐＨ３．５付近の弱酸性領域で不溶化することがある。また、テルミサルタンは、ｐＨ３〜６付近で溶解度が低下することが知られており、ｐＨ３．５付近では、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとの作用による溶出性の低下の影響を更に受けやすいと考えられる。
このような性質に対して、本発明の医薬用組成物は、非イオン性界面活性剤を原薬含有粒子中及び被覆層中の少なくとも一方に含むことで、予想外にもテルミサルタンの溶解度を向上させることができ、テルミサルタンのｐＨ３．５付近での溶出性の低下を改善することができる。
【００４０】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されず、公知の非イオン性界面活性剤を用いることができる。非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、親水性が高く、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下を顕著に改善することができるという観点から、ポリソルベートがより好ましい。
ポリソルベートは、ソルビタン脂肪酸エステルにエチレンオキシドが約２０分子縮合したものである。ポリソルベートとしては、例えば、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート８０（オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）等が挙げられる。これらの中でも、ポリソルベートとしては、ポリソルベート８０が好ましい。
【００４１】
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子中に非イオン性界面活性剤を含む場合、原薬含有粒子中に非イオン性界面活性剤を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
本発明の医薬用組成物における非イオン性界面活性剤の含有量（原薬含有粒子中及び被覆層中に含まれる非イオン性界面活性剤の合計含有量）は、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性低下の改善の観点から、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して、好ましくは１質量部〜４０質量部であり、より好ましくは２質量部〜３５質量部であり、更に好ましくは１０質量部〜３５質量部である。
【００４２】
非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０である場合には、本発明の医薬用組成物におけるポリソルベート８０の含有量（原薬含有粒子中及び被覆層中に含まれるポリソルベート８０の合計含有量）は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して、好ましくは１質量部〜４０質量部であり、より好ましくは２質量部〜３５質量部であり、更に好ましくは１０質量部〜３５質量部である。
本発明の医薬用組成物におけるポリソルベート８０の含有量が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して１質量部以上であると、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下を十分に改善することができる。
一方、ポリソルベート８０は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移温度を下げることにより、細粒凝集を生じさせ、医薬用組成物の製造性を低下させ得るため、ポリソルベート８０の含有量は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して４０質量部以下にすることが望ましい。
【００４３】
（他の成分）
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子中に、テルミサルタン、並びに任意成分である塩基性物質、軽質無水ケイ酸、及び非イオン性界面活性剤以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。
【００４４】
賦形剤は、原薬含有粒子の成形性の向上に寄与するものである。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知のものを用いることができる。
賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
【００４５】
崩壊剤は、原薬含有粒子の崩壊性の促進に寄与し得るものである。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知のものを用いることができる。
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４６】
結合剤は、原薬含有粒子の成形性の向上に寄与し得るものである。
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知のものを用いることができる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。
これらの中でも、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
【００４７】
滑沢剤は、原薬含有粒子の製造性の向上に寄与し得るものである。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知のものを用いることができる。
滑沢剤としては、上述の軽質無水ケイ酸以外に、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等が挙げられる。
上述したように、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆する際に、ステアリン酸塩等のカルボキシル基を有する滑沢剤を使用すると、場合によっては、滑沢剤の有するカルボキシル基と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの有するアミノ基とが作用して不溶化する。したがって、テルミサルタンの造粒時の凝集抑制の観点からは、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸が好ましい。
【００４８】
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子中に他の成分を含む場合、他の成分を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
原薬含有粒子中における他の成分の含有量は、特に限定されず、テルミサルタン及び任意成分の含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００４９】
（原薬含有粒子の平均粒子径）
原薬含有粒子の平均粒子径は、好ましくは１０μｍ〜７００μｍであり、より好ましくは５０μｍ〜６００μｍであり、更に好ましくは１００μｍ〜５００μｍである。
原薬含有粒子の平均粒子径が、上記範囲内であると、服用時のざらつきを抑制することができ、服用感の低下を避けることができる。
【００５０】
（原薬含有粒子の形態）
原薬含有粒子は、テルミサルタンを含む造粒物であればよく、例えば、テルミサルタンとテルミサルタン以外の他の成分とを混合したものであってもよく、他の成分を含む核粒子の表面を、テルミサルタンを含む層（以下、「原薬層」と称する。）で被覆したものであってもよい。また、原薬層は、テルミサルタンのみを含んでもよく、テルミサルタンと他の成分とを含んでもよい。
【００５１】
−核粒子−
核粒子は、原薬含有粒子を作製する際の基材となり得る粒子である。
核粒子を形成する成分は、薬理学的に許容される成分であれば、特に制限されない。
核粒子は、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム等の賦形剤、酸化マグネシウム、及び炭酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましい。
核粒子には、上記成分の原末そのものを用いてもよく、上記成分の原末の造粒物を用いてもよく、市販の核粒子を用いてもよい。
市販の核粒子としては、例えば、フローライト（エーザイフード・ケミカル（株）製）、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。これらの中でも、市販の核粒子としては、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、及びセルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００５２】
原薬含有粒子は、例えば、核粒子にテルミサルタンを含むスプレー液（以下、「原薬層用スプレー液」と称する。）を噴霧して作製するため、核粒子としては、原薬層用スプレー液の核粒子への噴霧を容易にする観点からは、表面が平滑な核粒子が好ましく、原薬含有粒子の粒度分布を均一化する観点からは、粒度分布を均一化した核粒子が好ましい。
【００５３】
＜原薬含有粒子を被覆する被覆層＞
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子を被覆する被覆層を有する。
本発明の医薬用組成物は、被覆層を１層有してもよく、２層以上有してもよい。
被覆層は、原薬含有粒子の全体を被覆していることが好ましい。本発明の医薬用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、原薬含有粒子が被覆層で被覆されていない部分を有していてもよい。
【００５４】
本発明の医薬用組成物は、被覆層中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む。本発明の医薬用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、被覆層中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ以外の成分を含んでもよい。
【００５５】
（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ジメチルアミノエチルとの共重合体であり、ｐＨ５．０以下で溶解し、ｐＨ５．０を超えると膨潤する性質を有する。口腔内のｐＨは中性であり、口腔内ではアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは溶解しないため、苦味を有するテルミサルタンの溶出が抑制される。一方、胃内のｐＨは酸性であり、胃内ではアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは溶解し、テルミサルタンが速やかに溶出するため、テルミサルタンの体内への吸収は抑制されない。
【００５６】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして公知のものを用いることができ、市販品を用いることもできる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの市販品の例としては、オイドラギットＥＰＯ（商品名、エボニック社製）等が挙げられる。
【００５７】
本発明の医薬用組成物中におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量は、医薬用組成物の全質量に対して２質量％以上であることが好ましく、４質量％以上であることがより好ましく、８質量％以上であることが更に好ましい。
テルミサルタンが有する苦味をマスキングするという本発明の効果を達成するためには、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量は、多ければ多いほどよい。しかしながら、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が多くなるにつれて、医薬用組成物の大きさは大きくなり、服用感が低下する。そのため、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量は、医薬用組成物に対して５０質量％を超えないことが好ましい。
【００５８】
（軽質無水ケイ酸）
本発明の医薬用組成物は、被覆層中に軽質無水ケイ酸を含むことができる。
本発明の医薬用組成物は、軽質無水ケイ酸を、少なくとも上述の原薬含有粒子中に含むことが好ましく、原薬含有粒子中及び被覆層中の両方に含むことがより好ましい。
上述したように、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆する際に、ステアリン酸塩等のカルボキシル基を有する滑沢剤を使用すると、滑沢剤の有するカルボキシル基と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの有するアミノ基とが作用する懸念があるため、カルボキシル基を有する滑沢剤の使用は、製造性の観点からは好ましいとはいえない。
本発明の医薬用組成物は、原薬含有粒子を被覆する被覆層の被覆時の凝集抑制の観点から、原薬含有粒子中だけでなく、被覆層中にも、滑沢剤として軽質無水ケイ酸を含むことが好ましい。
【００５９】
原薬含有粒子を被覆する被覆層中に軽質無水ケイ酸を含む場合、被覆層中における軽質無水ケイ酸の含有量は、原薬含有粒子を被覆する被覆層の被覆時の凝集抑制の観点から、被覆層中に含まれるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １００質量部に対して、好ましくは１質量部〜１００質量部であり、より好ましくは５質量部〜５０質量部であり、更に好ましくは１０質量部〜４０質量部である。
【００６０】
（非イオン性界面活性剤）
本発明の医薬用組成物は、被覆層中に非イオン性界面活性剤を含むことができる。
上述したように、本発明の医薬用組成物は、非イオン性界面活性剤を、原薬含有粒子中及び被覆層中の両方に含んでもよく、好ましくは、少なくとも被覆層中に含む。
【００６１】
非イオン性界面活性剤は、原薬含有粒子の項において説明した非イオン性界面活性剤と同義であり、好ましい例も同様であるため、ここでは説明を省略する。
本発明の医薬用組成物は、被覆層中に非イオン性界面活性剤を含む場合、被覆層中に非イオン性界面活性剤を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
本発明の医薬用組成物における非イオン性界面活性剤の含有量は、原薬含有粒子の項において説明した含有量と同義であり、好ましい例も同様であるため、ここでは説明を省略する。
【００６２】
（他の成分）
本発明の医薬用組成物は、被覆層中に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及び任意成分である非イオン性界面活性剤以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、賦形剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、分散剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。
【００６３】
可塑剤としては、例えば、ステアリン酸、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
滑沢剤としては、上述の軽質無水ケイ酸以外に、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等が挙げられる。これらの中でも、原薬含有粒子を被覆する被覆層の被覆時の凝集抑制の観点からは、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸が好ましい。
分散剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、セタノール、セスキオレイン酸ソルビタン、ソルビタン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリオレイン酸ソルビタン、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、プロピレングリコール酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール３００、マクロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、経口投与が許容されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等）などが挙げられる。
なお、被覆層中に含むことができる賦形剤及び結合剤は、原薬含有粒子の項において説明した賦形剤及び結合剤と同義であり、好ましい例も同様であるため、ここでは説明を省略する。
【００６４】
本発明の医薬用組成物は、被覆層中に他の成分を含む場合、他の成分を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
被覆層中における他の成分の含有量は、特に限定されず、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量、及び任意成分である非イオン性界面活性剤の種類と含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００６５】
（他の層）
本発明の医薬用組成物は、被覆層以外に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含まない他の層を、被覆層を被覆する態様で含んでもよい。
他の層としては、例えば、マンニトールを含むオーバーコート層等が挙げられる。
【００６６】
［医薬用組成物の製造方法］
本発明の医薬用組成物は、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆することで得ることができる。
原薬含有粒子は、一般的な造粒方法によって得ることができる。造粒方法としては、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等の方法が挙げられる。
【００６７】
原薬含有粒子は、造粒機を用いて、核粒子上にテルミサルタンを含むスプレー液（原薬層用スプレー液）を噴霧した後、噴霧した核粒子上の原薬層用スプレー液に含まれる水等の溶媒を蒸発させ、核粒子上から溶媒を除去することで得ることができる。
核粒子の詳細は、核粒子の項で説明した内容と同義であるため、ここでは説明を省略する。
【００６８】
原薬層用スプレー液には、テルミサルタン以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、塩基性物質、軽質無水ケイ酸、非イオン性界面活性剤等の任意成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の他の成分などを含むことができる。
原薬層用スプレー液は、原薬含有粒子の製造性向上の観点から、テルミサルタンと共に滑沢剤を含むことが好ましい。滑沢剤としては、上述したように、テルミサルタンの造粒時の凝集抑制の観点から、軽質無水ケイ酸を使用することが好ましい。
原薬層用スプレー液に含むことができる塩基性物質、軽質無水ケイ酸、非イオン性界面活性剤等の任意成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の他の成分などは、原薬含有粒子の項において説明した成分と同義であり、好ましい例も同様であるため、ここでは説明を省略する。
【００６９】
原薬層用スプレー液の調製においては、本発明の効果を損ねない範囲において、水と、水と混和するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル等の薬理学的に許容し得る溶媒との混合溶媒を用いてもよい。
【００７０】
原薬層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されない。原薬層用スプレー液は、例えば、温度を２０℃〜８０℃に設定した水に、テルミサルタン、任意成分である塩基性物質、軽質無水ケイ酸、非イオン性界面活性剤、他の成分等を加えることで調製することができる。
原薬層用スプレー液の粘度、温度等は、原薬層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜設定することができる。
【００７１】
造粒機を用いて、核粒子上に原薬層用スプレー液を噴霧する方法は、特に制限されるものではなく、原薬層用スプレー液の噴霧対象となる核粒子の量、核粒子の物理的強度等に応じて、適宜設定することができる。
核粒子上に原薬層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機としては、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、噴流流動層造粒機、機械攪拌複合型流動層造粒機等の造粒機が挙げられる。
流動層造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
【００７２】
核粒子上に噴霧した原薬層用スプレー液に含まれる溶媒を除去する方法としては、上記の流動層造粒機を用いる方法以外に、乾燥のみを独立に行う方法が挙げられる。乾燥のみを独立に行う方法としては、例えば、真空乾燥機を用いる方法、熱風乾燥機を用いる方法等が挙げられる。
【００７３】
原薬含有粒子を製造する際の、原薬層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、原薬層用スプレー液中のテルミサルタンの含有量、原薬層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【００７４】
原薬含有粒子を製造する好適な態様の一つは、造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度を２０％以下に制御すること、及び原薬層用スプレー液を核粒子に対して間欠噴霧することから選ばれる少なくとも一方を含み、好ましくは、少なくとも造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度を２０％以下に制御することを含み、より好ましくは、造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度を２０％以下に制御すること、及び原薬層用スプレー液を核粒子に対して間欠噴霧することの両方を含む。
【００７５】
湿式造粒を用いた原薬含有粒子の製造方法では、スプレー液に含まれる成分の付着性又は凝集性が強いと、粒子同士の凝集が発生し、目的とする粒子径以上の大きさの粗大粒子ができてしまい、収率が低下するという問題がある。また、粒子同士の凝集を抑制するには、スプレー液の噴霧速度を遅くしなければならず、製造時間が延びてしまう。そのため、付着性又は凝集性を有する成分が含まれるスプレー液を用いた造粒方法は、製造効率が低いという問題もある。
本発明の医薬用組成物の製造方法では、原薬含有粒子を製造する際に、造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度を２０％以下に制御することで、付着性又は凝集性を有するテルミサルタンを含む原薬含有粒子の流動性がより効果的に抑制され、粒子同士の凝集が発生し難くなり、上述のような収率の低下及び製造効率の低下の問題を解消し得る。
また、本発明の医薬用組成物の製造方法では、原薬含有粒子を製造する際に、少なくともテルミサルタンを含む原薬層用スプレー液を、核粒子に対して間欠噴霧することによっても、付着性又は凝集性を有するテルミサルタンを含む原薬含有粒子の流動性がより効果的に抑制され、粒子同士の凝集が発生し難くなり、上述のような収率の低下及び製造効率の低下の問題を解消し得る。
【００７６】
造粒機に供給される気体の給気温度における相対湿度は、一般的な湿度計により測定することができる。
造粒機に供給される気体の湿度は、造粒機に供給する前の気体を、乾燥手段を用いて加温し、乾燥させることにより調整することができる。乾燥手段には、公知の乾燥機を適用することができる。乾燥機としては、例えば、乾式除湿機（商品名：ハニードライ、（ダイキン（株））等が挙げられる。
【００７７】
造粒機に供給される気体の給気温度としては、例えば、２５℃〜１００℃が好ましく、３０℃〜８０℃がより好ましく、３０℃〜６０℃が更に好ましい。
【００７８】
間欠噴霧の方法としては、自動又は手動の方法により、スプレー液の供給を一定の間隔で止め、粒子の凝集率を一時的に低くする方法であれば、特に限定されない。
一定の間隔（停止間隔）としては、特に限定されるものではなく、好ましくは３０分間〜３時間に１回であり、より好ましくは３０分間〜２時間に１回である。
停止時間は、特に限定されるものではなく、好ましくは３０秒間〜１５分間であり、より好ましくは１分間〜１０分間である。
停止の回数は、特に限定されるものではなく、粒子の凝集率の低下具合に応じて、適宜設定することができる。
【００７９】
原薬含有粒子中に残留する水等の溶媒の量は、特に制限されるものではなく、例えば、原薬含有粒子の全質量に対して、５質量％以下であることが好ましく、４質量％以下であることがより好ましく、３質量％以下であることが更に好ましい。
【００８０】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆する方法は、特に制限されるものではなく、例えば、造粒機を用いる方法が挙げられる。
造粒機を用いる場合、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを分散させた溶液（以下、「被覆層用スプレー液」と称する。）を、テルミサルタンを含む原薬含有粒子に噴霧することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆することができる。
【００８１】
被覆層用スプレー液には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、非イオン性界面活性剤、軽質無水ケイ酸等の任意成分、賦形剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤等の他の成分などを含むことができる。
被覆層用スプレー液に含むことができる非イオン性界面活性剤、軽質無水ケイ酸等の任意成分、賦形剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤等の他の成分などは、被覆層の項において説明した成分と同義であり、好ましい例も同様であるため、ここでは説明を省略する。
【００８２】
被覆層用スプレー液の調製においては、本発明の効果を損ねない範囲において、水と、水と混和するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル等の薬理学的に許容し得る溶媒との混合溶媒を用いてもよい。
【００８３】
被覆層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されない。
また、被覆層用スプレー液の粘度、温度等は、被覆層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜設定することができる。
【００８４】
造粒機を用いて、原薬含有粒子に被覆層用スプレー液を噴霧する方法は、特に制限されるものではなく、被覆層用スプレー液の噴霧対象となる原薬含有粒子の量、原薬含有粒子の物理的強度等に応じて、適宜設定することができる。
原薬含有粒子に被覆層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機は、核粒子上に原薬層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機と同様のものを用いることができる。
【００８５】
原薬含有粒子上に噴霧した被覆層用スプレー液中の溶媒の除去には、核粒子上に噴霧した原薬層用スプレー液中の溶媒の除去と同様の方法を用いることができる。
【００８６】
原薬含有粒子を被覆層で被覆する際の、被覆層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、被覆層用スプレー液中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量、被覆層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【００８７】
（医薬用組成物の形態）
本発明の医薬用組成物は、粒状物の形態を有する。
粒状物の形態としては、例えば、顆粒、細粒等の形態が挙げられる。
【００８８】
（医薬用組成物の平均粒子径）
本発明の医薬用組成物の平均粒子径は、好ましくは５０μｍ〜１０００μｍであり、より好ましくは１００μｍ〜７５０μｍであり、更に好ましくは１５０μｍ〜５００μｍである。
本発明の医薬用組成物の平均粒子径が、上記範囲内であると、服用時のざらつきを抑制することができ、服用感の低下を避けることができる。
【００８９】
［口腔内崩壊錠］
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の医薬用組成物を含む。
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の医薬用組成物の他に、賦形剤、薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物を配合することができる。
本発明の医薬用組成物は、テルミサルタンが有する苦味をマスキングすることができ、かつ、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下を抑制し得るので、テルミサルタンを有効成分として含む口腔内崩壊錠の細粒として、好適に用いることができる。
【００９０】
本発明の医薬用組成物における被覆層は、溶出制御能を有する膜としても機能し得る。
本発明の医薬用組成物を口腔内崩壊錠の細粒として使用する場合、本発明の医薬用組成物を、更に溶出制御能を有する膜（溶出制御層）で被覆してもよい。
溶出制御層としては、具体的には、ある一定時間で水に溶解するが、その間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水に不溶であるために、薬物を膜間から徐々にしか放出できない水不溶性膜等が挙げられる。
【００９１】
本発明の医薬用組成物を含む口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠１錠あたり、２０ｍｇ〜８０ｍｇのテルミサルタンが含まれていることが好ましい。
【００９２】
本発明の口腔内崩壊錠の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。本発明の口腔内崩壊錠の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定するとよい。
また、本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されないが、一般に口腔内崩壊錠が嚥下困難な患者に用いられることが多いことを鑑みると、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【００９３】
本発明の口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、口腔内崩壊時間が、６０秒未満であることが好ましく、３０秒未満であることがより好ましい。
本明細書における「口腔内崩壊時間」は、口腔内崩壊錠測定装置（製品名：トリコープテスタ、岡田精工（株）製）を用い、口腔内崩壊錠に対して、３７℃の精製水を６ｍｌ／分にて滴下したときに測定される錠剤崩壊時間をいう。
【００９４】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、本発明の医薬用組成物である細粒と賦形剤とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
細粒と賦形剤とを混合する際には、賦形剤の他に、薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物を配合することができる。
【００９５】
本発明の医薬用組成物である細粒と混合するための賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法の好適な態様の一つは、本発明の医薬用組成物である細粒と、軽質無水ケイ酸を含む賦形剤とを混合して混合末を得ること、及び得られた混合末を打錠して打錠物を得ることを含む。
錠剤を形成する際に、賦形剤の成分として軽質無水ケイ酸を配合することで、ｐＨ３．５付近でのテルミサルタンの溶出性の低下をより抑制し得る口腔内崩壊錠の製造が可能となる。
【００９６】
細粒と賦形剤とを混合する方法は、特に制限されない。細粒と賦形剤とを混合する方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、調製された細粒及び賦形剤の種類により、適宜調整することができる。
【００９７】
細粒と賦形剤との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
細粒と賦形剤との混合末を打錠する方法としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鐵工所（株）製）、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ  Ｇ、菊水製作所（株）製）等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。
【００９８】
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、例えば、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【実施例】
【００９９】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【０１００】
［医薬用組成物の作製］
＜実施例１＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを、噴流流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機（１）」と称する。）に仕込んだ。流動層造粒機（１）の給気温度を６０℃〜８０℃、排気温度を約３０℃〜５０℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層（１）用スプレー液を、流動層造粒機（１）内に噴霧した。なお、原薬層（１）用スプレー液の噴霧は、粒子の凝集を防止するため、噴霧開始後より、乾燥機（商品名：ハニードライ、ダイキン（株）製）を稼動させて乾燥処理をした空気（２５℃、約１％ＲＨ〜５％ＲＨ）を、流動層造粒機（１）に供給しながら、間欠運転（停止間隔：１時間に１回、停止時間：５分間）にて行った。原薬層（１）用スプレー液の噴霧は、Ｄ−マンニトールの球状顆粒に対して等量のテルミサルタンがコーティングされるまで実施した。原薬層（１）用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層（１）で被覆された、原薬含有粒子（１）を得た。
【０１０１】
〔原薬層（１）用スプレー液〕
・テルミサルタン                                        １４０質量部
・メグルミン                                            １４０質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース                            １４質量部
・フマル酸ステアリルナトリウム                          １４０質量部
・精製水                                                ５６６質量部
【０１０２】
得られた原薬含有粒子（１）１２ｇを噴流流動層造粒機（製品名：微少量流動層造粒機、ダルトン（株）製）（以下、「流動層造粒機（２）」と称する。）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を３０℃、排気温度を約２０℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（１）用スプレー液１４．１６ｇと、マンニトール液３．９０ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（１）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（１）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１０３】
〔被覆層（１）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ              １００質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、胃溶性ポリマー、エボニック社製）
・ラウリル硫酸ナトリウム                                  １０質量部
・モノステアリン酸グリセリン                                ５質量部
・ポリソルベート８０                                        ２質量部
・ステアリン酸                                            １５質量部
・精製水                                                ７７８質量部
【０１０４】
〔マンニトール液〕
・マンニトール                                          １４０質量部
・精製水                                                ８６０質量部
【０１０５】
＜比較例１＞
実施例１と同様の作製方法により原薬含有粒子（１）を得た。
得られた原薬含有粒子（１）１２ｇを流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を８０℃、排気温度を約４０℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（２）用スプレー液２０．１２ｇと、マンニトール液３．９０ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（１）の表面が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテートサクシネートを含む被覆層（２）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１０６】
〔被覆層（２）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテートサクシネート
（商品名：ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ、腸溶性ポリマー、信越化学工業社製）
７０質量部
・クエン酸トリエチル                                      １４質量部
・タルク                                                  ２１質量部
・ラウリル硫酸ナトリウム                                ２．１質量部
・精製水                                            ８８７．３質量部
【０１０７】
＜比較例２＞
実施例１と同様の作製方法により原薬含有粒子（１）を得た。
得られた原薬含有粒子（１）１２ｇを流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を８０℃、排気温度を約４０℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（３）用スプレー液７．９８ｇと、マンニトール液３．９０ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（１）の表面が、エチルセルロースを含む被覆層（３）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１０８】
〔被覆層（３）用スプレー液〕
・エチルセルロース                                      ６００質量部
（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ３０、不溶性ポリマー、ＦＭＣ社製）
・クエン酸トリエチル                                      ２３質量部
・精製水                                                ３９２質量部
【０１０９】
＜比較例３＞
実施例１と同様の作製方法により原薬含有粒子（１）を得た。
得られた原薬含有粒子（１）４０ｇを噴流流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ｍｉｎｉ、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機（３）」と称する。）に仕込んだ。流動層造粒機（３）の給気温度を３０℃〜４０℃、排気温度を約２５℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（４）用スプレー液１４．１２ｇを流動層造粒機（３）内に噴霧した。得られた造粒物３０ｇを再度、流動層造粒機（３）に仕込み、被覆層（４）用スプレー液１３．５７ｇとマンニトール液３．９０ｇとを順に流動層造粒機（３）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして６０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（１）の表面が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む被覆層（４）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１１０】
〔被覆層（４）用スプレー液〕
・アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー        １２５質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、徐放性ポリマー、エボニック社製）
・モノステアリン酸グリセリン                            ６．３質量部
・ポリソルベート８０                                    ３．１質量部
・精製水                                            ８７０．６質量部
【０１１１】
＜比較例４＞
実施例１と同様の作製方法により原薬含有粒子（１）を得た。
得られた原薬含有粒子（１）１２ｇを流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を３０℃、排気温度を約２５℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（５）用スプレー液１８．８８ｇと、マンニトール液３．８３ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（１）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）を含む被覆層（５）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１１２】
〔被覆層（５）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ              ７５質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、徐放性ポリマー、エボニック社製）
・ポリソルベート８０                                  １６．７質量部
・軽質無水ケイ酸                                      １６．７質量部
・精製水                                            ８９１．６質量部
【０１１３】
＜比較例５＞
実施例１と同様の作製方法により原薬含有粒子（１）を得た。
得られた原薬含有粒子（１）１２ｇを流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を３０℃、排気温度を約２５℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（６）用スプレー液１８．８８ｇと、マンニトール液３．８３ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（１）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ）を含む被覆層（６）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１１４】
〔被覆層（６）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ              ７５質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、徐放性ポリマー、エボニック社製）
・ポリソルベート８０                                  １６．７質量部
・軽質無水ケイ酸                                      １６．７質量部
・精製水                                            ８９１．６質量部
【０１１５】
［苦味マスキングの評価］
実施例１及び比較例１〜５で得られた細粒を、それぞれテルミサルタンが４０ｍｇ含まれるよう計量し、被験者の口腔内に投入した。苦味がマスキングできている時間（以下、「苦味マスキング時間」と称する。）を計測し、下記評価基準に従って、評価を行った。結果を表１に示す。なお、表１にて各成分の含有量を示す数値の単位は質量部である。
【０１１６】
−評価基準−
Ａ：苦味マスキング時間が６０秒以上である。
Ｂ：苦味マスキング時間が３０秒以上６０秒未満である。
Ｃ：苦味マスキング時間が３０秒未満である。
【０１１７】
【表１】
2016006025.tif 000003
【０１１８】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、腸溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテートサクシネートを含む被覆層で被覆した比較例１の医薬用組成物及び不溶性ポリマーであるエチルセルロースを含む被覆層で被覆した比較例２の医薬用組成物では、口腔内崩壊錠のマスキング時間として好ましい３０秒間、苦味をマスキングすることができなかった。
また、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、徐放性ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む被覆層で被覆した比較例３の医薬用組成物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）を含む被覆層で被覆した比較例４の医薬用組成物、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ）を含む被覆層で被覆した比較例５の医薬用組成物は、苦味マスキング効果を３０秒以上持続したものの、口腔内崩壊錠のマスキング時間としてより好ましい６０秒には満たなかった。
これらの医薬用組成物に対して、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、胃溶性ポリマーであるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆した実施例１の医薬用組成物は、苦味マスキング効果を６０秒以上持続した。
これらの結果から、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、テルミサルタンが有する苦味をマスキングするポリマーとして、顕著に優れることがわかった。
【０１１９】
［医薬用組成物の作製］
＜比較例６＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを、流動層造粒機（１）に仕込んだ。流動層造粒機（１）の給気温度を６０℃〜７０℃、排気温度を約３５℃〜４５℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層（２）用スプレー液を流動層造粒機（１）内に噴霧した。なお、原薬層（２）用スプレー液の噴霧は、粒子の凝集を防止するため、噴霧開始後より、乾燥機（商品名：ハニードライ、ダイキン（株）製）を稼動させて乾燥処理をした空気（２５℃、約１％ＲＨ〜５％ＲＨ）を、流動層造粒機（１）に供給しながら、間欠運転（停止間隔：１時間に１回、停止時間：５分間）にて行った。また、原薬層（２）用スプレー液の噴霧は、Ｄ−マンニトールの球状顆粒に対して３．５倍量の固形分がコーティングされるまで実施した。原薬層（２）用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層（２）で被覆された、原薬含有粒子（２）を得た。
【０１２０】
〔原薬層（２）用スプレー液〕
・テルミサルタン                                          ７０質量部
・メグルミン                                              ７０質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース                            １４質量部
・軽質無水ケイ酸                                      １７．５質量部
・精製水                                            ８２８．５質量部
【０１２１】
得られたテルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１６５質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
【０１２２】
＜実施例２＞
比較例６と同様の作製方法により原薬含有粒子（２）を得た。
得られた原薬含有粒子（２）４５０ｇを流動層造粒機（１）仕込んだ。流動層造粒機（１）の給気温度を３０℃〜４５℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した被覆層（１）用スプレー液４９１．８ｇと、マンニトール液３１８．８ｇとを順に流動層造粒機（１）内に噴霧した後、給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（１）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１２３】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（１）で被覆された細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１６５質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
【０１２４】
＜実施例３＞
比較例６と同様の作製方法により原薬含有粒子（２）を得た。
得られた原薬含有粒子（２）５００ｇを流動層造粒機（１）仕込んだ。流動層造粒機（１）の給気温度を３０℃〜４５℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（７）用スプレー液５４６．５ｇと、マンニトール液３５６．１ｇとを順に流動層造粒機（１）内に噴霧した後、給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（７）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１２５】
〔被覆層（７）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ              １００質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、胃溶性ポリマー、エボニック社製）
・ラウリル硫酸ナトリウム                                  １０質量部
・モノステアリン酸グリセリン                                ５質量部
・ポリソルベート８０                                      １０質量部
・ステアリン酸                                            １５質量部
・精製水                                                ７７０質量部
【０１２６】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（７）で被覆された細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１６５質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
【０１２７】
＜実施例４＞
比較例６と同様の作製方法により原薬含有粒子（２）を得た。
得られた原薬含有粒子（２）１２ｇを流動層造粒機（２）仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を３０℃〜４５℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（８）用スプレー液１３．３３ｇと、マンニトール液８．０９ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（８）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１２８】
〔被覆層（８）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ              １００質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、胃溶性ポリマー、エボニック社製）
・ラウリル硫酸ナトリウム                                  １０質量部
・モノステアリン酸グリセリン                                ５質量部
・ポリソルベート８０                                      ２０質量部
・ステアリン酸                                            １５質量部
・精製水                                                ７６０質量部
【０１２９】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子（２）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（８）で被覆された細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１６５質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
【０１３０】
＜実施例５＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）１２ｇを、流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を６０℃〜７０℃、排気温度を約３５℃〜４５℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層（３）用スプレー液を流動層造粒機（２）内に噴霧した。なお、原薬層（３）用スプレー液の噴霧は、粒子の凝集を防止するため、噴霧開始後より、乾燥機（商品名：ハニードライ、ダイキン（株）製）を稼動させて乾燥処理をした空気（２５℃、約１％ＲＨ〜５％ＲＨ）を、流動層造粒機（２）に供給しながら、間欠運転（停止間隔：１時間に１回、停止時間：５分間）にて行った。また、原薬層（３）用スプレー液の噴霧は、Ｄ−マンニトールの球状顆粒に対して３．５倍量の固形分がコーティングされるまで実施した。原薬層（３）用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層（３）で被覆された、原薬含有粒子（３）を得た。
【０１３１】
〔原薬層（３）用スプレー液〕
・テルミサルタン                                          ７０質量部
・メグルミン                                              ７０質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース                            １４質量部
・ステアリン酸                                        １７．５質量部
・精製水                                            ８２８．５質量部
【０１３２】
得られた原薬含有粒子（３）１２ｇを流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を３０℃〜４５℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した被覆層（１）用スプレー液１３．７４ｇと、マンニトール液８．９３ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（３）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（１）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１３３】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子（３）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（１）で被覆された細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１６５質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
【０１３４】
＜実施例６＞
実施例１と同様の方法により、予め調製した下記組成の原薬層（４）用スプレー液を、Ｄ−マンニトールの球状顆粒に噴霧した。なお、原薬層（４）用スプレー液の噴霧は、粒子の凝集を防止するため、噴霧開始後より、乾燥機（商品名：ハニードライ、ダイキン（株）製）を稼動させて乾燥処理をした空気（２５℃、約１％ＲＨ〜５％ＲＨ）を、流動層造粒機（２）に供給しながら、間欠運転（停止間隔：１時間に１回、停止時間：５分間）にて行った。また、原薬層（４）用スプレー液の噴霧は、Ｄ−マンニトールの球状顆粒に対して３．８倍量の固形分がコーティングされるまで噴霧した。原薬層（４）用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま４０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を３０号の丸篩（５００μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層（４）で被覆された、原薬含有粒子（４）を得た。
【０１３５】
〔原薬層（４）用スプレー液〕
・テルミサルタン                                      ６４．７質量部
・メグルミン                                          ６４．７質量部
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ２５．９質量部
・軽質無水ケイ酸                                      １６．２質量部
・精製水                                            ８２８．５質量部
【０１３６】
得られた原薬含有粒子（４）１２ｇを流動層造粒機（２）に仕込んだ。流動層造粒機（２）の給気温度を３０℃、排気温度を約３０℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（９）用スプレー液１４．０８５ｇと、マンニトール液８．３５ｇとを順に流動層造粒機（２）内に噴霧した後、給気温度を６０℃にして３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を３０号の丸篩（５００μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（４）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（９）で被覆された細粒（医薬用組成物）を得た。
【０１３７】
〔被覆層（９）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ            ９４．９質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、胃溶性ポリマー、エボニック社製）
・ラウリル硫酸ナトリウム                                ９．５質量部
・モノステアリン酸グリセリン                            ４．７質量部
・ポリソルベート８０                                  ２９．８質量部
・ステアリン酸                                        １４．２質量部
・軽質無水ケイ酸                                      ３０．５質量部
・精製水                                            ８１６．４質量部
【０１３８】
〔マンニトール液〕
・マンニトール                                          １４０質量部
・精製水                                                ８６０質量部
【０１３９】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子（４）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（９）で被覆された細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１６５質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１２ｋＮで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
【０１４０】
＜実施例７＞
実施例６と同様の作製方法により得られた、テルミサルタンを含む原薬含有粒子（４）の表面が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層（９）で被覆された細粒２００質量部と、口腔内崩壊錠に適切な賦形剤（マンニトール・トウモロコシデンプン造粒物１５３質量部、エチルセルロース２０質量部、クロスポビドン１２質量部、軽質無水ケイ酸１２質量部、及びフマル酸ステアリルナトリウム３質量部）とを混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を、打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所（株）製）を用いて、１錠あたり、テルミサルタンが４０ｍｇ含まれるように、９ｍｍφスミ角Ｒ面の杵を用い、打錠圧１２ｋＮで打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【０１４１】
［溶出性の評価］
比較例６及び実施例２〜７で得られた細粒を、それぞれテルミサルタンが４０ｍｇ含まれるよう計量し、日本薬局方に示される溶出試験法第２法（パドル法）に準拠して、ｐＨ３．５溶出試験液における溶出率の測定を行った。評価基準は以下に示すとおりである。溶出率の測定結果を図１に示し、評価結果を表２に示す。なお、表２にて各成分の含有量を示す数値の単位は質量部である。
【０１４２】
−評価基準−
ＡＡ：非常に適切な範囲（３０分の溶出率が８０％以上である）
Ａ  ：より適切な範囲（３０分の溶出率が７０％以上８０％未満である）
Ｂ  ：適切な範囲（３０分の溶出率が６０％以上７０％未満である）
Ｃ  ：許容範囲（３０分の溶出率が５０％以上６０％未満である）
Ｄ  ：不十分（３０分の溶出率が５０％未満である）
【０１４３】
［苦味マスキングの評価］
比較例６及び実施例２〜７で得られた細粒を、それぞれテルミサルタンが４０ｍｇ含まれるよう計量し、被験者の口腔内に投入した。苦味がマスキングできている時間（以下、「苦味マスキング時間」と称する。）を計測し、下記評価基準に従って、評価を行った。結果を表２に示す。
【０１４４】
−評価基準−
Ａ：苦味マスキング時間が６０秒以上である
Ｂ：苦味マスキング時間が３０秒以上６０秒未満である
Ｃ：苦味マスキング時間が３０秒未満である
【０１４５】
【表２】
2016006025.tif 000004
【０１４６】
実施例２〜７の医薬用組成物は、溶出時間に差は見られるものの、いずれもｐＨ３．５においてテルミサルタンが良好に溶出した。
実施例２の医薬用組成物では、溶出性試験を実施したｐＨが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが溶解するｐＨ３．５であるにもかかわらず、比較例６の医薬用組成物と比較すると、テルミサルタンの溶出の遅延が認められた。
一方、実施例２の医薬用組成物と比較して、ポリソルベート８０を増量した実施例３、４及び６の医薬用組成物では、テルミサルタンの溶出性が向上し、実施例４の医薬用組成物では比較例６の医薬用組成物と同等の溶出性を示した。
これらの結果から、テルミサルタンをコーティングするためのポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることによるテルミサルタンの溶出遅延は、ポリソルベート８０を増量することにより解消されることがわかった。
【０１４７】
また、実施例７の医薬用組成物は、実施例６の医薬用組成物と比較して、ｐＨ３．５でのテルミサルタンの溶出性が優れていた。
この結果から、錠剤成形時に賦形剤の成分として、軽質無水ケイ酸を添加することにより、テルミサルタンの溶出性が向上することがわかった。
【０１４８】
実施例５の医薬用組成物では、被覆層の組成がほぼ同じであるにもかかわらず、実施例２の医薬用組成物と比較すると、テルミサルタンの溶出の遅延が認められた。このため、テルミサルタン含有細粒の製造に使用される滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸が好ましいと考えられる。
【０１４９】
テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、被覆層で被覆しない比較例６の医薬用組成物は、強い苦味を示した。
一方、テルミサルタンを含む原薬含有粒子を、胃溶性ポリマーであるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層で被覆した実施例２〜７の医薬用組成物では、いずれも苦味マスキング効果を６０秒以上持続した。
以上の結果から、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０を増量することにより、テルミサルタンの溶出性の遅延が改善されると同時に、テルミサルタンの苦味に対する高いマスキング効果も得られることがわかった。
【図１】
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