(57)【要約】      （修正有）【課題】病院または診療所が、静脈内投与前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避して、薬物の用量を、それを必要とする患者に投与可能となるための方法及びシステムを提供する。【解決手段】灌流システムは、薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を各容器が含んでいる灌流容器１の異なるセットを含み、灌流容器のセットが、単独で、または組み合わされて、送達用量が算出用量に等しいか、またはその±５％以内となるように薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する。【選択図】図１
2016093480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病院または診療所が、静脈内投与前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避して、薬物の用量を、それを必要とする患者に投与可能となるための方法であって、前記方法は：
（ａ）高い方の第一の濃度である前記薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する灌流容器の第一のセット、および第二の濃度である前記薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有するトップアップ灌流容器（top-up perfusion containers）の第二のセット、および所望に応じて存在してよい第三の濃度である前記薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を有するトップアップ灌流容器の第三のセットを、薬物の前記第一の濃度が前記第二および第三の濃度よりも高く、灌流容器の各セット内の前記容器の容量が低容量から高容量まで及ぶように製造すること、
（ｂ）少なくとも１つの患者パラメーターに従って患者に投与すべき前記用量を算出すること、ならびに、送達用量が、前記算出用量に等しいか、または前記算出用量の±５％以内となるように、前記第一のセットから１つ以上の灌流容器を、および必要に応じて前記第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、ならびに前記選択された灌流容器から前記薬物を直接投与するための指示を提供すること、
（ｃ）販売業者または病院または診療所に、灌流容器の前記第一のセット、およびトップアップ容器の第二または第三のセットを前記指示と共に供給すること、
を含む病院または診療所が、静脈内投与前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避して、薬物の用量を、それを必要とする患者に投与可能となるための方法。
【請求項２】
前記薬物が、イリノテカン、トポテカン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ロイコボリン（leukovorin）、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノニビシン（daunonibicin）、エピルビシン、イダルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、５‐フルオロウラシル、イホスファミド、シクロホスファミド、メクロレタミン、カルムスチン、ダカルバジン、クラドリビン、フルベストラント、ペグフィルグラスチム、パミドロネート、ミトキサントロン、ストレプトゾシン、マイトマイシン、ゲンタマイシン、テニポシド、バンコマイシン、メチシリン、ダプトマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ミダゾラム、プロポフォール、フェンタニル、レミフェンタニル、ロクロニウム、ベクロニウム、アトラクリウム、ボリコナゾール、またはアシクロビルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物が、イリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩が、イリノテカン塩酸塩であり、および前記イリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液が、約３．０から４．５の範囲のｐＨを有し、およびイリノテカン塩酸塩が、注入容器の前記第一のセット中に、約１．０ｍｇ／ｍＬから３．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、注入容器の前記第二または第三のセット中に、約０．１ｍｇ／ｍＬから０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
イリノテカン塩酸塩が、注入容器の前記第一のセット中に、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度および約５０ｍＬから約３００ｍＬの範囲の体積で、注入容器の前記第二のセット中に、０．４ｍｇ／ｍＬの濃度および約１０ｍＬから約１００ｍＬの範囲の体積で、ならびに注入容器の前記第三のセット中に、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度および約１０ｍＬから約１００ｍＬの範囲の体積で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物の水溶液で充填された前記灌流容器が、最終滅菌される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記灌流容器が、上包みパウチ、ならびに前記灌流容器と前記パウチとの間に酸素捕捉剤を含む二次パッケージ材でパッケージされる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
灌流容器の少なくとも１つ、または前記二次パッケージ材が、前記薬物の溶液を光から保護するように設計される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記イリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液が、前記溶液を等モル浸透圧濃度とするのに充分な量の浸透圧調節剤、および前記ｐＨを３．０から４．５の範囲に調節し、維持するためのｐＨ調節剤または緩衝剤を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
薬物の第一の濃度が第二および第三の濃度よりも高く、灌流容器の第一から第三のセットの容量が、高容量から低容量まで及んでいる、前記高い方の第一の濃度である前記薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含む灌流容器の前記第一のセット、および前記第二の濃度である前記薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含むトップアップ灌流容器の前記第二のセット、および所望に応じて存在してよい前記第三の濃度である前記薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含むトップアップ灌流容器の前記第三のセット、
送達用量が、少なくとも１つの患者パラメーターに従って算出された用量に等しいか、または前記算出された用量の±５％以内となるように、前記第一のセットから１つ以上の灌流容器を、および必要に応じて前記第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、ならびに前記選択された灌流容器から前記薬物を直接投与するための指示、
を含み、
ここで、灌流容器の前記セットは、単独で、または組み合わされて、前記送達用量が前記算出用量に等しいか、または前記算出用量の±５％以内となるように前記薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する灌流システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病院または診療所が、静脈内投与前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避して、薬物の用量を、それを必要とする患者に投与可能となるための方法に関する。
【０００２】
本発明はさらに、薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を各容器が含んでいる灌流容器（perfusion containers）の異なるセットを含み、灌流容器のセットが、単独で、または組み合わされて、送達用量が算出用量に等しいか、またはその±５％以内となるように薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する灌流システムにも関する。
【背景技術】
【０００３】
市販の注射剤形、特に化学療法剤の注射剤形のほとんどには、以下のような欠点が伴う。
１．第一に、このような市販品は、患者に直接投与することができず、操作が必要であり、注入前に、濃縮溶液を希釈する必要があるか、または凍結乾燥粉末を、適切な溶媒を用いて再構成する必要がある。
２．第二に、この不都合性に加えて、操作は、関与する人員（職員、薬剤師、医療スタッフ、看護師）を、細胞毒性薬物に暴露するリスクに曝すことになる。
３．いずれの操作においても、静脈内灌流剤に必要とされる無菌性が、特にそれが保存剤を含有せずに設計される場合に、損なわれる可能性がある。
４．静脈内注入のためのこの溶液の作製時に、薬物が最も安定である所望されるｐＨなどの理想的な最適条件が乱される。従って、注入剤が保存される場合、劣化がより迅速に発生する。
５．人手による操作は、投薬／投与のミスを伴う。抗悪性腫瘍薬は特に、低い治療指数を有する。投与または投与率における投薬ミスは、非常に望ましくない結果を起こす可能性があり、好ましくない治療成績がもたらされ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、患者への薬物の正確な投与を可能とし、同時に上述したミスを回避する方法を提供する。本発明の方法は、薬物の所望される用量を静脈内投与する前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、病院または診療所が、静脈内投与前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避して、薬物の用量を、それを必要とする患者に投与可能となるための方法を提供し、その方法は：
（ａ）高い方の第一の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する灌流容器の第一のセット、および第二の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有するトップアップ灌流容器（top-up perfusion containers）の第二のセット、および所望に応じて存在してよい第三の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を有するトップアップ灌流容器の第三のセットを、薬物の第一の濃度が第二および第三の濃度よりも高く、灌流容器の各セット内の容器の容量が、低容量から高容量まで及ぶように製造すること、
（ｂ）少なくとも１つの患者パラメーターに従って患者に投与すべき用量を算出すること、ならびに、送達用量が、算出用量に等しいか、またはその±５％以内となるように、第一のセットから１つ以上の灌流容器を、および必要に応じて第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、ならびに選択された灌流容器から薬物を直接投与するための指示を提供すること、
（ｃ）販売業者または病院または診療所に、灌流容器の第一のセット、およびトップアップ容器の第二または第三のセットを指示と共に供給すること、
を含む。
【０００６】
本発明のさらなる態様によると：
薬物の第一の濃度が第二および第三の濃度よりも高く、灌流容器の第一から第三のセットの容量が、高容量から低容量まで及んでいる高い方の第一の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含む灌流容器の第一のセット、および第二の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含むトップアップ灌流容器の第二のセット、および所望に応じて存在してよい第三の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含むトップアップ灌流容器の第三のセット、
送達用量が、少なくとも１つの患者パラメーターに従って算出された用量に等しいか、またはその±５％以内となるように、第一のセットから１つ以上の灌流容器を、および必要に応じて第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、ならびに選択された灌流容器から薬物を直接投与するための指示、
を含む灌流システムが提供され、ここで、灌流容器のセットは、単独で、または組み合わされて、送達用量が算出用量に等しいか、またはその±５％以内となるように薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、灌流投与剤形の構成を表し、１は、薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である水溶液が充填された灌流バッグであり、２は、二次パッケージ材である上包みアルミニウムパウチであり、３は、静脈内経路で溶液を送達するための単一出口ポートである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の本明細書で用いられる場合、「灌流」の用語は、リンパ系または血管を通して臓器または組織に至る流体の流れを意味し、特に、この用語は、活性成分溶液の患者への緩徐もしくは持続的静脈内注入または投与を意味する。
【０００９】
「すぐに注入することのできる」または「直接投与」または「直接静脈内注入」または「直接送達」の用語は、本明細書で用いられる場合、薬物溶液の静脈内注射投与の前に操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合のいずれの中間工程も関与することなく、薬物水溶液を患者へ直接静脈内注入することを意味する。薬物水溶液は、灌流容器から直接注射投与することができる。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「算出用量」の用語は、疾患状態または言い換えると適応症、ならびに体表面積、体重、腎クリアランス、または肝機能、およびその他の因子などの用量算出に影響を与え得る患者パラメーターに応じて患者に投与されることになる薬物の用量を意味する。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「送達用量」の用語は、第一のセットの灌流容器、ならびに所望に応じて存在してよい第二および第三のセットの灌流容器から患者に送達される薬物の用量を意味する。本発明の方法に従う送達用量は、算出用量に等しいか、またはその±５％以内である。変動％は、送達用量と算出用量との差異を算出用量で除した％として算出することができる。
【００１２】
「トップアップ灌流容器」の用語は、容器の一次または第一のセットに存在する薬物水溶液の濃度よりも低い濃度である薬物水溶液を含有する灌流容器を意味する。
【００１３】
本発明の文脈で用いられる場合、「無菌」または「滅菌される」の用語は、溶液が無菌状態とされ、その後、微生物汚染に暴露されていないこと、すなわち、灌流容器中に存在する水溶液の無菌性が損なわれていないことを意味する。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「安定」の用語は、剤形が室温（約２５℃および相対湿度４０％）で、１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、より好ましくは２４か月間以上保存された場合に、許容される仕様への適合によって示されるように、容器に充填された灌流水溶液が、物理的にも化学的にも安定であることを意味する。
【００１５】
本発明の方法またはシステムによると、高い方の第一の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する灌流容器の第一のセットが提供される。この溶液は、一般的に、灌流容器の（１もしくは複数の）他のセットからの薬物の溶液よりも高い濃度および多い体積で投与される。灌流容器の第二または第三のセットは、薬物の第一の濃度（灌流容器の第一のセットで提供される）よりも低い濃度である薬物の灌流水溶液を含む。灌流容器の第一から第三のセットは、容量が高容量から低容量に及んでいる。薬物の無菌水溶液で充填された無菌灌流容器のセットは、特に、病院構内ではなく医薬品製造所で製造され、病院構内では、製造プラントまたは製造所で別個に製造され、まとまった量で病院または薬局に供給された水溶液の調剤または混合の中間工程が行われ得る。灌流容器は、薬物の灌流水溶液で充填され、灌流容器は、医薬品製造所での滅菌プロセスに掛けられる。
【００１６】
一般的に、容器の第一のセットからの容器の容量は、容器の第二および第三のセットからの容器の容量よりも大きく、容器の第二のセットからの容器の容量は、容器の第三のセットからの容器の容量よりも一般的には大きい。
【００１７】
本発明の実施形態によると、容器の第一のセットからの容器の容量は、容器の第二および第三のセットからの容器の容量よりも大きく、容器の第三のセットからの容器の容量は、容器の第二のセットからの容器の容量とほぼ同じである。容器のセット中の各容器は、同一の容量を有していても、または異なる容量を有していてもよい。一般的に、セット中の各容器は、異なる容量を有する。１つの実施形態によると、容器の第二および所望に応じて存在してよい第三のセットは、容器の第一のセットの中の最も少ない付随容量を有する容器の容量の１０％から９０％の付随容量を有し；一般的には５０％から７５％である。
【００１８】
一般的に、容器の第一のセット中の薬物溶液濃度は、容器の第二または第三のセット中の薬物溶液濃度よりも高い。容器の第二のセット中の薬物溶液濃度は、容器の第三のセット中の薬物濃度よりも高いか、または同じであってよい。１つの実施形態によると、容器の第二および所望に応じて存在してよい第三のセット中の薬物溶液濃度は、容器の第一のセット中の薬物溶液濃度よりも１０％から９５％、一般的には７５％から９５％低い。典型的には、容器の第二のセット中の薬物溶液濃度は、容器の第一のセット中の薬物溶液濃度の１０％から３０％である。典型的には、容器の第三のセット中の薬物溶液濃度は、容器の第一のセット中の薬物溶液濃度の５％から１５％である。
【００１９】
患者に投与されるべき用量は、少なくとも１つの患者パラメーターに従って算出されてよい。送達用量が、算出用量に等しいか、またはその±５％以内となるように、第一のセットから１つ以上の灌流容器を、および必要に応じて第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、ならびに選択された灌流容器から薬物を直接投与するための指示、特に書面による指示書が提供される。適切には、患者に投与されるべき用量がそれに従って算出される患者パラメーターは、患者の体表面積、体重もしくは標準体重、肝機能、または腎機能のうちの１つから成る群より選択されてよい。ある好ましい実施形態では、患者パラメーターは、患者の体表面積である。
【００２０】
さらに、本発明は、販売業者または病院または診療所に、灌流容器の第一のセット、およびトップアップ容器の第二または第三のセットを、指示、一般的には書面の形態の指示書と共に供給することを含んでよい。
【００２１】
本発明の方法またはシステムは、薬物の所望される用量を静脈内投与する前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取扱い、または配合の工程を回避する。適切には、この方法は、いずれの操作も、従来の凍結乾燥品もしくは濃縮品の場合に関与する再構成または希釈などのいずれの工程も回避する。この方法はさらに、投与前の１つの容器から別の容器への灌流溶液移送のいかなる工程も、または投与前のいかなる体積調節も、すなわち灌流容器に対する水溶液の添加または抜き取りも関与しない。本発明の方法は、従って、考え得るいかなる算出もしくは希釈ミスのリスクも、さらには投与前の微生物汚染のリスクも排除する。本発明の方法はまた、病院人員による薬物との接触も排除、または最小限に抑え、従って、薬物、特には細胞毒性抗癌薬に伴う考え得るいかなる副作用も回避される。
【００２２】
本発明の方法またはシステムに従う薬物は、抗癌／化学療法剤、抗生物質または抗菌剤、鎮痛剤または麻酔剤、アルファアドレナリン作用剤、ベータアドレナリン作用剤、筋弛緩剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤から成る群より選択される活性成分である。適切には、薬物は、イリノテカン、トポテカン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ロイコボリン（leukovorin）、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノニビシン（daunonibicin）、エピルビシン、イダルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、５‐フルオロウラシル、イホスファミド、シクロホスファミド、メクロレタミン、カルムスチン、ダカルバジン、クラドリビン、フルベストラント、ペグフィルグラスチム、パミドロネート、ゾレドロン酸、ミトキサントロン、ストレプトゾシン、マイトマイシン、ゲンタマイシン、テニポシドなどであるがこれらに限定されない抗癌薬／化学療法剤；バンコマイシン、メチシリン、ダプトマイシン、トブラマイシン、アミカシン、チカルシリンなどであるがこれらに限定されない抗微生物剤；ミダゾラム、プロポフォール、フェンタニル、レミフェンタニル、チオペンタールなどであるがこれらに限定されない鎮痛剤または麻酔剤；ロクロニウム、ベクロニウム、アトラクリウムなどであるがこれらに限定されない筋弛緩剤；ボリコナゾールなどであるがこれに限定されない抗真菌剤、アシクロビルなどであるがこれに限定されない抗ウイルス剤から成る群より選択されてよい。
【００２３】
好ましい実施形態では、薬物は、抗癌剤から成る群より選択される。１つの好ましい実施形態では、薬物は、イリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩である。好ましくは、塩は、塩酸塩である。イリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩、例えばイリノテカン塩酸塩は、本発明の方法において、約０．１ｍｇ／ｍＬから約３．０ｍｇ／ｍＬ；好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で用いられてよい。
【００２４】
適切には、本発明の１つの好ましい実施形態によると、灌流容器の第一のセットは、第一の高い方の濃度である薬物、イリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有し、第一の高い方の濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬから約３．０ｍｇ／ｍＬの範囲であってよい。好ましくは、第一の高い方の濃度は、１．５ｍｇ／ｍＬである。この実施形態によると、注入容器の第二または第三のセットは、約０．１ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｍＬから０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度であるイリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する。好ましくは、注入容器の第二および第三のセットは、それぞれ０．４ｍｇ／ｍＬおよび０．２ｍｇ／ｍＬの濃度であるイリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する。
【００２５】
好ましくは、本発明に従う灌流容器のセットは、容量が低濃度から高濃度に及んでいてよい。灌流容器の第一のセットに充填された水溶液の体積は、約５０ｍＬから約１０００ｍＬ、好ましくは約６０ｍＬから約８００ｍＬ、より好ましくは約８０ｍＬから約５００ｍＬまで様々であってよい。適切には、灌流容器の第二および第三のセットに充填された水溶液の体積は、約１０ｍＬから約１００ｍＬ、好ましくは約２５ｍＬから約８０ｍＬ、より好ましくは約４０ｍＬから６０ｍＬまで様々であってよい。
【００２６】
薬物がイリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩である１つの好ましい実施形態では、灌流容器の第一のセットに充填された水溶液の体積は、約５０ｍＬから約５００ｍＬ、好ましくは約８０ｍＬから約３００ｍＬまで様々であってよい。具体的な実施形態では、容器の第一のセットには、イリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液の９０ｍＬ、１００ｍＬ、１２０ｍＬ、１５０ｍＬ、１８０ｍＬ、２００ｍＬ、２１０ｍＬ、２４０ｍＬ、２７０ｍＬ、または３００ｍＬが組み込まれてよい。この好ましい実施形態では、トップアップ灌流容器の第二および第三のセットに充填された水溶液の体積は、約１０ｍＬから約１００ｍＬ、好ましくは約２５ｍＬから約７５ｍＬまで様々であってよい。具体的な実施形態では、トップアップ灌流容器の第二および第三のセットには、イリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液の約５０ｍＬが組み込まれてよい。１つの実施形態では、異なる体積を有する異なるセットの灌流容器は、区別されてよい。特に、灌流容器の異なるセットは、例えば、容器の一部またはすべてに異なるパターンまたは色を用いることにより、視覚的に区別されてよい。特に、ラベリングに異なる色が用いられてよい。
【００２７】
１つの好ましい実施形態では、薬物は、イリノテカン塩酸塩であり、イリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液は、約３．０から４．５の範囲のｐＨを有し、イリノテカン塩酸塩は、注入容器の第一のセット中に、約１．０ｍｇ／ｍＬから３．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、注入容器の第二または第三のセット中に、約０．１ｍｇ／ｍＬから０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。１つの特に好ましい実施形態では、イリノテカン塩酸塩は、注入容器の第一のセット中に、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度および約５０ｍＬから約３００ｍＬの範囲の体積で、注入容器の第二のセット中に、０．４ｍｇ／ｍＬの濃度および約１０ｍＬから約１００ｍＬの範囲の体積で、ならびに注入容器の第三のセット中に、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度および約１０ｍＬから約１００ｍＬの範囲の体積で存在する。
【００２８】
薬物がイリノテカン塩酸塩である１つの好ましい実施形態では、イリノテカン塩酸塩の現行承認品（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））が、以下の２つの治療計画（結腸直腸癌併用治療計画および結腸直腸癌単剤治療計画）による転移性結腸直腸癌の治療に必要とされており、ここで、送達されるべきイリノテカンの目標用量は、体表面積（ＢＳＡ）に基づいている。
ａ）結腸直腸癌併用治療計画：
・５‐フルオロウラシルおよびロイコボリンによる６週間サイクルでの第１、８、１５、２２日における９０分間にわたる１２５ｍｇ／ｍ２の静脈内（ｉ．ｖ．）注入
・５‐フルオロウラシルおよびロイコボリンによる６週間サイクルでの第１、１５、２９日における９０分間にわたる１８０ｍｇ／ｍ２のｉ．ｖ．注入
ｂ）結腸直腸癌単剤治療計画
・第１、８、１５、２２日に９０分間にわたる１２５ｍｇ／ｍ２のｉ．ｖ．注入、続いて２週間の休止期間
・３週間に１回の９０分間にわたる３５０ｍｇ／ｍ２のｉ．ｖ．注入
【００２９】
本質的に、異なる投与計画に対する承認用量は、体表面積に基づいて１２５ｍｇ／ｍ２、または１８０ｍｇ／ｍ２、または３５０ｍｇ／ｍ２である。１．８ｍ２の体表面積を持つ患者の場合、必要とされる単一の一日目標用量は、それぞれ、２２５ｍｇ、または３２４ｍｇ、または６３０ｍｇと算出することができる。この用量は、本発明により、注入容器の第一のセットを選択し、必要に応じて本発明の注入容器の第二および第三のセットから１つ以上の注入容器を選択することによって、±５％以内の変動で送達することができる。例えば、２２５ｍｇの用量を送達するためには、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度であるイリノテカン塩酸塩の水溶液１５０ｍＬを有する灌流容器の第一のセットを選択してよい。３２４ｍｇの送達の場合、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度であるイリノテカン塩酸塩の水溶液２１０ｍＬを有する灌流容器の第一のセット、および加えて、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度であるイリノテカン塩酸塩の水溶液５０ｍＬを有する灌流容器の第二のセットを選択してよい。これらの容器によって送達される用量は、３２５ｍｇであり、すなわち、３２４ｍｇの算出された所望される用量よりも０．３％多く、±５％の変動限度以内である。
【００３０】
薬物がイリノテカン塩酸塩であるこの説明のための実施形態では、患者の体表面積などの患者パラメーターのうちの１つに基づいて投与されるべき用量を算出するための、ならびに送達用量が算出用量に等しいかまたはその±５％以内となるように、第一のセットから１つ以上の灌流容器を、必要に応じて第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、および選択された灌流容器から薬物を直接投与するための適切な指示が提供されてよい。そのような指示を、例えば、以下の表ａ、ｂ、およびｃに示す。
【００３１】
本発明の方法またはシステムの１つの実施形態によると、患者パラメーターとして体表面積に応じて１２５ｍｇ／ｍ２の用量でイリノテカン塩酸塩の薬物を投与する場合の用量の算出および１つ以上の灌流容器選択のための指示が以下の表（ａ）に提供される。
【００３２】
【表１】
2016093480.tif 000003
【００３３】
±５％以内の変動で算出目標用量を送達するために、１つ以上の灌流容器が、灌流容器の第一、第二、および第三のセットから適切に選択されてよい。
【００３４】
本発明の方法またはシステムの別の実施形態によると、患者パラメーターとして体表面積に応じて１８０ｍｇ／ｍ２の用量でイリノテカン塩酸塩の薬物を投与する場合の用量の算出および１つ以上の灌流容器選択のための指示が以下の表（ｂ）に提供される：
【００３５】
【表２】
2016093480.tif 000004
【００３６】
±５％以内の変動で算出目標用量を送達するために、１つ以上の灌流容器が、灌流容器の第一、第二、および第三のセットから適切に選択されてよい。
【００３７】
本発明の方法またはシステムの別の実施形態によると、患者パラメーターとして体表面積に応じて３５０ｍｇ／ｍ２の用量でイリノテカン塩酸塩の薬物を投与する場合の用量の算出および１つ以上の灌流容器選択のための指示が以下の表（ｃ）に提供される：
【００３８】
【表３】
2016093480.tif 000005
【００３９】
±５％以内の変動で算出目標用量を送達するために、１つ以上の灌流容器が、灌流容器の第一、第二、および第三のセットから適切に選択されてよい。
【００４０】
本発明の方法およびシステムは、静脈内投与の前に予め希釈することが必要である濃縮溶液を用いる複雑でミスが起こり易い静脈内注入剤の送達が回避されることから、特に有利である。例えば、現在市販されている濃縮品Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）を用いるイリノテカンの特定用量の送達方法を、本発明のシステム／方法に対して比較する。説明の目的で、総用量２２５ｍｇを送達するために、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の３つのサイズ、すなわち２ｍＬ、５ｍＬ、および１５ｍＬが入手可能であり；以下の選択肢に従って行われてよい。
・２ｍＬバイアル（各バイアルは４０ｍｇのイリノテカン塩酸塩を含有）‐５つのバイアルからの溶液、および６番目のバイアルからの１．２５ｍＬを別の容器に移し、続いてデキストロース溶液などの希釈剤を用いて１５０ｍＬに希釈する（６番目のバイアルからの残りの０．７５ｍＬは廃棄）
・５ｍＬバイアル（各バイアルは１００ｍｇのイリノテカン塩酸塩を含有）‐２つのバイアルからの溶液、および３番目のバイアルからの１．２５ｍＬを別の容器に移し、続いて１５０ｍＬに希釈する（３番目のバイアルからの残りの３．７５ｍＬは廃棄）
・１５ｍＬバイアル（各バイアルは３００ｍｇのイリノテカン塩酸塩を含有）‐１５ｍＬバイアルから１１．２５ｍＬの溶液を抜き取り、充分量で希釈して１５０ｍＬとする（残りの３．７５ｍＬの溶液は廃棄）
【００４１】
Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）を用いた希釈および用量投与の工程は、複雑であり、操作（希釈）を必要とし、ミスが起こり易く、薬物溶液の無駄な廃棄も含む。対照的に、本発明の方法は、上述の欠点を回避して、所望される用量の都合の良い送達を提供する。従って、本発明の方法／システムが、イリノテカン塩酸塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する灌流容器の異なるセット、ならびに正確な用量が送達されるように、灌流容器の第一、および／または第二もしくは第三のセットからの２つ以上の灌流容器の組み合わせを用いて適切な濃度を選択するための指示を都合良く提供することは明らかである。例えば、２２５ｍｇの総用量を送達するために、本発明の方法は、１．５ｍｇ／ｍＬ  イリノテカン塩酸塩の１５０ｍＬを有する灌流バッグの第一のセット、およびそれを選択するための指示を提供する。
【００４２】
１つの好ましい実施形態では、第一のセットの容器、ならびに第二および第三のセットの容器中の薬物水溶液において、賦形剤は、それらの濃度以外は類似している。薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液の製剤に用いられてよい薬理学的に許容される賦形剤または補助剤（adjuvants）としては、これらに限定されないが、ｐＨ調節剤および／または緩衝剤、張性調節剤、キレート化剤、溶媒などが挙げられる。１つの実施形態では、薬物の灌流水溶液は、保存剤を含有しない。
【００４３】
適切には、水溶液のｐＨを薬物溶液が安定である適切な範囲に調節するために、ｐＨ調節剤および／または緩衝剤が用いられる。溶液のｐＨは、薬理学の分野で公知であるｐＨ調節剤および  または緩衝剤の使用によって、所望される範囲内に調節されてよい。本発明で用いられてよいｐＨ調節剤および／または緩衝剤は、これらに限定されないが、トロメタミン、乳酸もしくはその塩、酢酸もしくはその塩、ホウ酸もしくはその塩、リン酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、酒石酸もしくはその塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど、およびこれらの混合物から選択されてよい。
【００４４】
１つの好ましい実施形態では、イリノテカンまたはイリノテカン塩酸塩などのその塩の灌流水溶液は、約３．０から約４．５、好ましくは約３．５から４．２５の範囲のｐＨに調節される。１つの具体的な実施形態では、溶液のｐＨは、約３．５に調節される。
【００４５】
適切には、灌流容器に充填された薬物の灌流水溶液は、溶液を血漿と等モル浸透圧濃度とするのに充分な量、すなわち約２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内のモル浸透圧濃度を提供するのに充分な量で、モル浸透圧濃度調節剤または張性調節剤を含有してよい。本発明で用いられてよい張性調節剤は、これらに限定されないが、デキストロース、スクロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールなど、およびこれらの混合物から選択される。好ましくは、張性調節剤は、デキストロースである。
【００４６】
適切には、本発明の方法に従う灌流容器は、灌流バッグ、注入バッグ、フレキシブルパウチ、またはソフトバッグであってよい。容器は、プラスチックまたはその他のポリマー材料などの適切な材料から作られる。容器は、そのような材料の１つ以上の層を含んでよく、従って、容器は単層構造であっても、または多層構造であってもよい。好ましい実施形態では、灌流容器の構築材料は、オートクレーブなどの最終滅菌に耐えることができるようなものである。適切には、灌流容器の構築材料は、これらに限定されないが、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン；シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー；ポリカーボネート；修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、またはスチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびこれらのブロックコポリマーから選択されてよい。適切には、容器は、ボレートまたはホウ素を含有する材料を有してよい。好ましくは、１つの実施形態によると、容器は、ポリ塩化ビニルを含有しない。容器は、取扱いおよび輸送が容易である。灌流容器は、不透過性の性質のものではなく、ある程度の透過性を持ち、薬物の水溶液は、剤形の保存期間全体にわたって、容器のこのような材料と接触し続けている。
【００４７】
１つの具体的な好ましい実施形態では、灌流容器は、ポリアミド１１の外側層、修飾ポリオレフィンの中間結合層（middle tie）、および直鎖状低密度ポリエチレンの内側層から作られる。このような容器では、（４０℃／相対湿度９０％）で測定した場合の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ２・日）、（２３℃／相対湿度０％）で測定した場合の酸素透過率が９００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および２３℃／相対湿度０％で測定した場合の二酸化炭素透過率が６００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。そのような容器は、市販されており、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＡＥ‐１として細川洋行が製造している。別の好ましい実施形態では、灌流容器は、シクロオレフィンホモポリマー、もしくはシクロオレフィンコポリマー、またはこれらの混合物などの環状オレフィンのポリマーを含む材料から作られてよい。具体的には、特定の実施形態では、容器は、シクロオレフィンポリマーから作られる内側層、直鎖状低密度ポリエチレンポリマーから作られる中間層、および低密度ポリエチレンポリマーから作られる外側層を含む。そのような容器は、市販されており、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＥＨＣフィルムバッグとして細川洋行が製造している。別の実施形態では、灌流容器は、スチレン‐エチレン‐ブチレン（ＳＥＢ）ブロックコポリマーを有するポリプロピレンポリマーの外側層、ならびにスチレン‐エチレン‐ブチレンブロックコポリマーを有するポリプロピレン系ポリオレフィンポリマーから作られる中間および内側層から作られてよい。そのような容器は、市販されており、テクノフレックス（Technoflex）が製造している。このようなタイプの容器では、２３℃／相対湿度６０％で測定した場合の水蒸気透過率が０．６２ｇ（ｍ２・日）；２３℃／相対湿度４０％で測定した場合の酸素透過率が１１１０ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および二酸化炭素透過率が５１４９ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。別の選択肢として、灌流容器は、多層ポリオレフィンチューブ（Ｍ９１６およびＭ９１６Ａ）を有する多層ポリオレフィンフィルム（Ｍ３１２およびＭ３１２Ａ）から作られてよい。そのような容器は、Ｓｉｐｐｅｘの商品名で入手可能である。
【００４８】
１つの実施形態では、灌流容器は、静脈内投与を行いながら容器から水溶液を抜き出すための単一出口部を有する。適切には、すべての容器がそのような単一出口部を有する。この設計により、静脈内注入前における体積調節（水溶液の追加または除去）などのいかなる操作も回避される。１つの好ましい実施形態によると、単一出口部は、単一注入ポートまたはコネクターであり、これは、１つの実施形態では、クロロブチルゴム（ラテックスフリー）から作られるセントラルストッパー；いずれもポリカーボネートから作られるアッパーブレーカブルパーツおよびボトムパーツを含む組み立てられた３つのパーツを有してよい。そのようなポートは、Ｍｉｎｉｔｕｌｉｐｅ（登録商標）の商品名で入手可能である。１つの具体的な実施形態では、ストッパーは、クロロブチル（ラテックスフリー）６３２１ＧＳジョイントＳｉｐｐｅｘ  ３２３を有するＭｉｎｉｔｕｌｉｐｅ  Ｍ９５Ａスパイクポートから作られる。単一出口ポートを有する灌流容器を、図１に示す。１つの実施形態では、注入ポートは、注入ラインとの気密接続を可能とし、および水溶液の単一の放出流（outward flow）を可能とするように、投与前に注入セットのカニューレ／針を挿入することを可能とする。１つの実施形態では、灌流容器、および注入針と接続される導出ポート（delivery port）は、１つのシステムを形成し、それによって、溶液を患者へ静脈内投与する過程にて、溶液の放出（outgress）によって作り出される減圧が、外部の非無菌空気の進入の代わりに灌流容器の弾性または可撓性によって吸収され、それにより、有利には、溶液の無菌性が、それが患者に到達するまで維持、確保される。
【００４９】
１つの実施形態では、灌流容器は、熱エネルギーに反応して溶融する熱再シール性部分、および再シール性部分と流体連結された本発明の水溶液をその中に受けるためのシールされた空のチャンバーを有する容器本体を含む。容器を充填する方法は、注射部材を再シール性部分に貫通させて本発明の水溶液をチャンバー中へ導入すること、本体の軸線方向の動きを実質的に防止するために本体のベース部を固定した状態で注射部材を引き抜くこと、ならびに再シール性部分に熱エネルギーを印加してその貫通領域を熱溶融させることを含む。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許第７，９９２，５９７号に詳細に説明されている。
【００５０】
別の実施形態では、灌流容器は、本発明の水溶液を受けるためのチャンバー、およびチャンバーと流体連結された熱可塑性部分を含んでよい。熱可塑性部分は、充填用部材で貫通可能であり、所定の波長およびパワーで所定の時間にわたってレーザー放射線を適用することによって熱再シールし、その開口部を気密密封することができる貫通可能領域を定める。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許第７，４９０，６３９号に詳細に説明されている。
【００５１】
なお別の実施形態では、灌流容器は、シールされたチャンバー；チャンバーと流体連結されており、弾性材料から形成されて、本発明の水溶液が通って第一のチャンバーを充填するための第一の注射部材で貫通可能である第一の貫通可能隔壁；および第一および第二の位置の間を移動可能である第二の貫通可能隔壁を含む。第一の位置では、第二の隔壁の少なくとも一部分が、第一の隔壁から空間を隔てて離れており、注射部材を第一の隔壁に貫通させ、それを通って本発明の水溶液でチャンバーを無菌または滅菌状態で充填することが可能となる。第二の位置では、第二の隔壁のその一部分は、第一の隔壁に得られた注射用開口部の上に、そこから第一の注射部材が引き抜かれた後に重なってそれをシールし、および第一および第二の隔壁を貫通する第二の注射部材によって貫通可能であり、チャンバーから第二の注射部材を通って、充填された本発明の水溶液が引き抜かれる。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許出願第２０１３０３３３７９６号に詳細に説明されている。
【００５２】
いかなる再シール性部分も持たない灌流容器も、本発明の方法またはシステムに従って用いられてよい。薬物の水溶液で充填された灌流容器は、最終滅菌によって滅菌される。好ましくは、最終滅菌は、充填灌流容器のオートクレーブによって行われる。好ましくは、本発明で用いられる最終滅菌技術は、「過熱水滅菌器（Super heated water sterilizer）」および「空気混合蒸気滅菌器（steam air mixture sterilizers）」などの対向圧滅菌器（counter pressure sterilizers）の使用を含む。１つの好ましい実施形態によると、最終滅菌は、以下のプロセスパラメーター、最低滅菌温度：１２１．０℃；最高滅菌温度：１２２．０℃；制御温度：１２１．５℃；暴露時間：１５．０分、および滅菌圧力：３．５０バールにより、過熱水スプレー滅菌器でのオートクレーブを介して行われる。
【００５３】
１つの実施形態では、上述のように滅菌された灌流容器は、灌流容器を取り囲む二次パッケージ材でパッケージされる。二次パッケージ材は、パウチまたは上包みまたはカートンなどの二次容器を含んでよい。二次パッケージ材は、第一の成分の灌流容器を覆うアルミニウムパウチなどの適切なパウチを含んでよい。それはさらに、灌流容器と上包みまたはパウチとの間に、酸素捕捉剤を含んでよい。１つの好ましい実施形態では、二次パッケージ材は、アルミニウムパウチおよび酸素捕捉剤の両方を含む。二次パッケージ材はさらに、黒色ポリエチレン外バッグおよびファイバーボードドラムを含んでよい。所望に応じて、アルミニウムパウチと黒色ポリエチレンバッグとの間に、シリカゲルバッグが配置されてもよい。１つの実施形態では、第一の成分の灌流容器または二次パッケージ材のいずれかが、薬物の溶液を光から保護するように設計される。適切には、１つの実施形態では、灌流容器の材料は、遮光を提供するようなものである。容器は、遮光を提供するために、琥珀色または不透明であってよい。別の実施形態では、灌流容器の構築材料は、薬物溶液の投与前および投与中に薬物溶液の目視での検査を行うことを可能とするように容器が透明となるものであり、それによって安全性が確保される。この実施形態では、二次パッケージ材、パウチまたは上包みまたはカートンは、例えばアルミニウムなどの適切な遮光材料から作られる。１つの実施形態では、二次パッケージ材／アルミニウムパウチに、薬物水溶液の目視検査のための透明の窓部分が組み込まれる。１つの実施形態では、灌流容器と二次パッケージ材との間の空間は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスで満たされる。
【００５４】
１つの実施形態では、本発明は、高い方の第一の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含む、それから本質的に成る、またはそれから成る灌流容器の第一のセット、および第二の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含む、それから本質的に成る、またはそれから成るトップアップ灌流容器の第二のセット、および所望に応じて存在してよい第三の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含む、それから本質的に成る、またはそれから成るトップアップ灌流容器の第三のセットを含み、薬物の第一の濃度が第二および第三の濃度よりも高く、灌流容器の第一から第三のセットの容量が、高容量から低容量まで及んでいる灌流システムも提供し、ここで、灌流容器のセットは、単独で、または組み合わされて、送達用量が患者パラメーターのうちの１つに基づいて算出された所望される用量に等しいか、またはその±５％以内となるように薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する。
【００５５】
特に、本発明はまた：
薬物の第一の濃度が第二および第三の濃度よりも高く、灌流容器の第一から第三のセットの容量が、高容量から低容量まで及んでいる高い方の第一の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含む灌流容器の第一のセット、および第二の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含むトップアップ灌流容器の第二のセット、および所望に応じて存在してよい第三の濃度である薬物のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含むトップアップ灌流容器の第三のセット、
送達用量が、少なくとも１つの患者パラメーターに従って算出された用量に等しいか、またはその±５％以内となるように、第一のセットから１つ以上の灌流容器を、および必要に応じて第二または第三のセットから１つ以上のトップアップ灌流容器を選択するための、ならびに選択された灌流容器から薬物を直接投与するための指示、
を含む灌流システムにも関し、
ここで、灌流容器のセットは、単独で、または組み合わされて、送達用量が算出用量に等しいか、またはその±５％以内となるように薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する。
【００５６】
１つの実施形態では、本発明はまた、１．０ｍｇ／ｍＬから３．０ｍｇ／ｍＬの範囲の高い方の第一の濃度であるイリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有する灌流容器の第一のセット、および０．１ｍｇ／ｍＬから０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の第二の濃度であるイリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を含有するトップアップ灌流容器の第二のセット、および所望に応じて存在してよい０．１ｍｇ／ｍＬから０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の第三の濃度であるイリノテカンまたはその薬理学的に許容される塩のすぐに注入することのできる安定で無菌である灌流水溶液を有するトップアップ灌流容器の第三のセットを提供し、灌流容器のセットは、１０ｍＬから５００ｍＬの範囲の容量であり、ここで、灌流容器のセットは、単独で、または組み合わされて、送達用量が患者パラメーターのうちの１つに基づいて算出された所望される用量に等しいか、またはその±５％以内となるように薬物の所望される用量の直接の静脈内投与を、それを必要とする患者に提供する。一般的に、容器の第一のセットからの容器の容量は、容器の第二のセットからの容器の容量よりも大きく、容器の第三のセットからの容器の容量は、容器の第二のセットからの容器の容量よりも一般的には小さい。薬物がイリノテカン塩酸塩である１つの好ましい実施形態では、灌流容器は、多層構造であり、フレキシブルである。水溶液と接触しない最外層は、ポリアミドから作られ、中間層は、修飾ポリオレフィンから作られ、イリノテカンの水溶液と接触する最内層は、直鎖状低密度ポリエチレンから作られる。灌流容器は、容器のセットすべてにおいて同一である。容器は、酸素捕捉剤を有する遮光材料で包まれる。上包み材料は、アルミニウムパウチであってよい。すぐに注入することのできる水溶液は、溶液を等モル浸透圧濃度とするのに充分な量の浸透圧調節剤、ならびにｐＨを３．０から４．５の範囲に調節し、維持するためのｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。充填された灌流容器は、オートクレーブ、すなわち湿熱滅菌または水蒸気滅菌などの最終滅菌により、１２１℃、３．５バール圧で１５分間滅菌される。このような滅菌された充填灌流容器は、次に、薬物の溶液を光から保護するように設計される二次パッケージ材で包装される。より好ましくは、本実施形態において、浸透圧調節剤は、デキストロース、グルコース、ソルビトール、またはこれらの混合物から選択され、ｐＨ調節剤は、乳酸、塩酸、水酸化ナトリウム、またはこれらの混合物から選択される。
【００５７】
適切には、本発明によると、灌流剤形または灌流容器に充填された薬物のすぐに注入することのできる水溶液は、剤形が、室温（２０〜２５℃および相対湿度４０％）で、少なくとも１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、より好ましくは２４か月間以上保存された場合に、許容される仕様への適合によって示されるように、物理的にも化学的にも安定である。剤形はまた、４０℃／相対湿度２５％の促進安定性試験条件で６か月間保存された場合にも、許容される仕様への適合を示し、これは、２年間の保存期間にわたって安定であることに相当する。薬物含有量（含有量分析値）および関連物質、すなわち既知および未知不純物の含有量などの種々のパラメーターは、ＩＣＨガイドラインまたは薬局方に従って指定されるものなどの指定の範囲内に維持される。
【００５８】
薬物がイリノテカンである１つの好ましい実施形態では、イリノテカンのすぐに注入することのできる水溶液は、１８〜２４か月の保存期間にわたって室温で保存された後に物理的安定性を維持しており、保存後に溶液は透明であり、粒子状物質は視認されず、析出または結晶化または変色を起こさず、ならびに溶液の透過率パーセントの値は、９０％超、好ましくは９５％超に維持されている。さらに、イリノテカンの溶液は、室温（約２５℃）で少なくとも１２ヶ月間、および４０℃／相対湿度２５％で６か月間保存された場合に、化学的安定性も維持しており、薬物含有量（イリノテカンの含有量分析値）および関連物質、すなわち既知および未知不純物の含有量などの種々のパラメーターは、保存後、指定の範囲内に維持される。適切には、イリノテカンの含有量分析値は、ラベル表示値（label claim）の９０〜１１０重量％の指定範囲内に維持され；最も多い未知不純物は、０．２％以下の指定範囲内に維持され；既知不純物または関連物質は、０．２％以下の指定範囲内に維持され、および合計不純物は、１．０％以下の指定範囲内に維持される。イリノテカン塩酸塩の水溶液を含む密封灌流バッグは、２０℃〜２５℃（６８〜７７°Ｆ）で保存された場合、保存期間にわたって安定性を維持し、ここで、１５°から３０℃（５９°〜８６°Ｆ）の逸脱は許容される。
【００５９】
以降において、実施例により本発明をより具体的に記載する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単に説明として用いられる。
【００６０】
【表４】
2016093480.tif 000006
【００６１】
イリノテカンのすぐに注入することのできる水溶液の組成物および作製方法を以下に示す。
【００６２】
【表５】
2016093480.tif 000007
【００６３】
注射用水を窒素でパージした。デキストロースを添加し、撹拌によって溶解し、続いてソルビトールを添加、溶解した。次に、乳酸を添加し、撹拌によって溶解した。次に、イリノテカン塩酸塩を上記バルク溶液にゆっくり添加し、完全に溶解するまで撹拌を継続し、ｐＨを確認した。続いて、１０重量／体積％の塩酸または水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを３から５に調節した。次に、この溶液を、膜フィルターカートリッジ（０．２μ×１０インチ）を通してろ過した。ろ過したバルク溶液を、灌流バッグに充填し、続いてバッグに栓をした。次に、栓をした灌流容器を、過熱水スプレー滅菌器でのオートクレーブによって最終滅菌した。続いて、灌流バッグを、アルミニウムパウチで包み、容器とアルミニウムパウチとの間に酸素捕捉剤を入れた。
【００６４】
最終滅菌を実施したプロセスパラメーターを以下の表３に示す。
【００６５】
【表６】
2016093480.tif 000008
【００６６】
実施例１に従って作製した灌流剤形の種々のバッチを、様々な保存条件、すなわち、制御された室温２５℃／相対湿度４０％での長期安定性試験条件、ならびに４０℃／相対湿度２５％での促進安定性試験条件での安定性試験に掛けた。３つの異なるバッチにおける種々のパラメーターの測定値を表にして表４〜６に示す。
【００６７】
【表７】
2016093480.tif 000009
【００６８】
【表８】
2016093480.tif 000010
【００６９】
【表９】
2016093480.tif 000011
【００７０】
すべてのバッチにおいて、薬物の含有量分析値は、保存後に指定の範囲内に維持されていることが観察された。最も多い未知不純物、合計不純物、および関連化合物の不純物に関してはすべて、保存後に指定の範囲内に維持されている。粒子状物質は、保存後に仕様の範囲内に維持されており、溶液は透明のままである。溶液の透明性の指標である透過率パーセントは、変化せず、約１００％に維持されており、溶液が適切な透明性を維持していることが示される。保存後、溶液のモル浸透圧濃度およびｐＨに大きな変化は発生していない。従って、本発明の灌流剤形は、保存期間全体を通して、適切な物理的および化学的安定性を維持すると結論付けることができる。
【図１】
2016093480.tif 000012
【外国語明細書】
2016093480000001.pdf