(57)【要約】【課題】口腔内での滞留時間が長い、歯周病用フィルム状外用剤及びその使用方法を提供すること。【解決手段】睡眠時に使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて歯周病を治療又は予防する歯周病用フィルム状外用剤であって、該歯周病用フィルム状外用剤は、可食性の水溶性フィルム形成化合物及び歯周病を治療又は予防する薬効成分を少なくとも含有し、歯及び／又は歯肉に直接貼り付ける側の最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成される積層構造を有し、該最下接着層は上記薬効成分を含有し、該最下接着層の方が該最上保護層より歯及び／又は歯肉に対する接着性が高く、該最上保護層の方が該最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅いものであり、該歯周病用フィルム状外用剤は唾液に完溶し得るものである歯周病用フィルム状外用剤及びその方法により課題を解決した。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠時に使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて歯周病を治療又は予防する歯周病用フィルム状外用剤であって、
該歯周病用フィルム状外用剤は、可食性の水溶性フィルム形成化合物及び歯周病を治療又は予防する薬効成分を少なくとも含有し、
歯及び／又は歯肉に直接貼り付ける側の最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成される積層構造を有し、該最下接着層は上記薬効成分を含有し、該最下接着層の方が該最上保護層より歯及び／又は歯肉に対する接着性が高く、該最上保護層の方が該最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅いものであり、
該歯周病用フィルム状外用剤は唾液に完溶し得るものであり、かつ、歯周病用フィルム状外用剤全体としての唾液に対する溶解速度が、睡眠開始から睡眠中の少なくとも３時間では唾液に対して完溶しない溶解速度である歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項２】
上記薬効成分が、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、乳酸菌及び鶏卵抗体よりなる群から選択される１種以上のものである請求項１に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項３】
上記抗菌剤が、塩化セチルピリジニウム、塩化クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、プロタミン、ドデシルジアミノエチルグリシン、トリクロサン、３−メチル−４−イソプロピルメチルフェノール、チモール、カルバクロール、ファルネソール、ビサボロール、シネオール、ヒノキチオール、ラウロイルサルコシンナトリウム、又は、ｌ−メントールである請求項２に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項４】
上記抗真菌剤が、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、イミダゾール系抗真菌剤、又は、トリアゾール系抗真菌剤である請求項２又は請求項３に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項５】
上記抗炎症剤が、ロキソプロフェン、ε―アミノカプロン酸、グリチルリチル酸塩、グリチルレチン酸、酢酸トコフェロール、又は、塩化リゾチームである請求項２ないし請求項４の何れかの請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項６】
上記乳酸菌が、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・サリバリウス、エンテロコッカス・フェカリス、又は、ケフィアグレインに含有される乳酸菌である請求項２ないし請求項５の何れかの請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項７】
上記鶏卵抗体が、抗ジンジパイン抗体、抗ＧＴａｓｅ抗体、又は、抗カンジダ抗体である請求項２ないし請求項６の何れかの請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項８】
上記可食性の水溶性フィルム形成化合物が、ビニルピロリドン（共）重合体、ビニルアルコール（共）重合体、カルボキシメチルセルロース、澱粉、キサンタンガム、カラヤガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、寒天、酢酸セルロース、（メタ）アクリル酸（共）重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、ポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールよりなる群から選択される１種以上のものである請求項１ないし請求項７の何れかの請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項９】
上記可食性の水溶性フィルム形成化合物が、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、澱粉、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル及び寒天よりなる群から選択される１種以上のものである請求項１ないし請求項８の何れかの請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項１０】
最下接着層に含有される可食性の水溶性フィルム形成化合物が、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及び澱粉よりなる群から選択される１種以上のものである請求項１ないし請求項９の何れか請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項１１】
最上保護層に含有される可食性の水溶性フィルム形成化合物が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル及び寒天よりなる群から選択される１種以上のものである請求項１ないし請求項１０の何れか請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１１の何れか請求項に記載の歯周病用フィルム状外用剤の使用方法であって、使用者が睡眠に入る前に、該歯周病用フィルム状外用剤を該使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて、睡眠から覚めた後に、歯及び／又は歯肉をブラッシングすることを特徴とする歯周病用フィルム状外用剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、積層構造を有する歯周病用フィルム状外用剤及びその使用方法に関する。
【０００２】
歯周病は、歯槽膿漏や歯肉炎等に代表される、歯肉やその中にある骨等の歯を支えている組織（歯周組織）に関する病気であり、歯の汚れであるデンタルプラークがその原因となっている。デンタルプラーク中には１ｍｇ当たり数十億個の細菌が含まれており、この細菌群の内、歯周病の発症進行に特に関わりが深い細菌群を歯周病菌と呼んでいる。歯周病菌は嫌気性のグラム陰性細菌で１０種類以上が知られている。
【０００３】
歯周病治療剤として、例えば特許文献１には、チューインガム、キャンデー、チョコレート、チュアブル錠又は歯磨きの形態である、プロテアーゼ阻害剤を含有する歯周病用口腔組成物が開示されている。しかし、何れも一過性の効果である場合が多く、滞留性があるとは言えない。
【０００４】
特許文献２には、カチオン性殺菌剤及びアズレンを含有する口腔用軟膏組成物が開示されている。しかし、剤型が軟膏の場合、患部が唾液や水分等で濡れていることにより、該軟膏を塗布しても唾液等に流され易く、患部に塗布された軟膏の薬効成分の濃度が低下してしまう等の点で問題がある。
【０００５】
特許文献３には、口腔内で容易に溶解又は崩壊する、乳酸菌含有フィルムが開示されているが、口腔内での滞留時間を長くすることにより、組成物又は製剤中に含まれる薬効成分の効果を十分に発揮させることについては考慮されていない。
【０００６】
特許文献４には、口腔内の粘膜に貼り付けられる可食フィルム中に薬効成分を含有させ、その表面を該可食フィルムよりも溶解性の悪い可食フィルムでコーティングすることにより、長時間口腔内に貼り付けておくことができる口腔内貼付薬が開示されているが、睡眠時の使用による歯周病の予防又は治療については記載も示唆もされていない。
【０００７】
薬効成分を口腔内に長期間滞留させることにより、歯周病菌の殺菌・増殖の抑制、バイオフィルムの形成を抑制することができる。デンタルプラークはバイオフィルムの一種であると言われている。バイオフィルム中の細菌に対しては殺菌剤等の薬剤が効きにくく、バイオフィルムの存在は歯周病が悪化する原因の１つと言われている。
また、睡眠中は、唾液の分泌が少なくなることにより歯周病菌が増殖しやすい環境になること等により、睡眠中に歯周病の予防又は治療を施すこと、及び睡眠時間中に持続性のある効果を発揮する口腔用外用剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００３−３３５６４８号公報
【特許文献２】特開２０１３−０４３８６９号公報
【特許文献３】特開２０１０−１３２６５３号公報
【特許文献４】特開２０１３−０９５６８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記背景技術や問題点に鑑みてなされたものであり、その課題は、薬効成分の効果を十分に発揮させることができる歯周病用の口腔用外用剤及びその使用方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、睡眠時に使用するような剤の形態にすれば、歯周病用の薬効成分の効果を特に発揮できることを見出した。
更に、２層以上で構成されるフィルム状の口腔用外用剤において、各層の歯・歯肉に対する接着性、唾液（水）に対する溶解性等の物性を調整すれば、該口腔用外用剤を口腔内で長く滞留させることができ、その結果、睡眠時に、該口腔用外用剤に含有される薬効成分の効果を十分に発揮できることを見出して本発明に至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、睡眠時に使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて歯周病を治療又は予防する歯周病用フィルム状外用剤であって、
該歯周病用フィルム状外用剤は、可食性の水溶性フィルム形成化合物及び歯周病を治療又は予防する薬効成分を少なくとも含有し、
歯及び／又は歯肉に直接貼り付ける側の最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成される積層構造を有し、該最下接着層は上記薬効成分を含有し、該最下接着層の方が該最上保護層より歯及び／又は歯肉に対する接着性が高く、該最上保護層の方が該最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅いものであり、
該歯周病用フィルム状外用剤は唾液に完溶し得るものであり、かつ、歯周病用フィルム状外用剤全体としての唾液に対する溶解速度が、睡眠開始から睡眠中の少なくとも３時間では唾液に対して完溶しない溶解速度である歯周病用フィルム状外用剤を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、上記の歯周病用フィルム状外用剤の使用方法であって、使用者が睡眠に入る前に、該歯周病用フィルム状外用剤を該使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて、睡眠から覚めた後に、歯及び／又は歯肉をブラッシングすることを特徴とする歯周病用フィルム状外用剤の使用方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、前記問題点や上記課題を解決し、口腔内での滞留時間を長くすることにより、睡眠時に薬効成分の効果を十分に発揮できる歯周病用フィルム状外用剤を提供できる。
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤を、睡眠時に患部及び／又は予防部（歯及び／又は歯肉の上）に貼り付けるという簡単な使用方法により、歯周病を予防又は治療することができる。
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、特に歯周病の予防又は治療に特異的に効果を発揮する形態となっている。
【００１４】
睡眠時は覚醒時に比べて口腔内の異物を意識することがないので、口腔内では異物に該当する「本発明の歯周病用フィルム状外用剤」が歯及び／又は歯肉に貼り付けられていても、使用者が意識して舌で舐めたり排除したりすることが少ない。従って、睡眠時は、長時間に亘り、容易に歯及び／又は歯肉の上に滞留させておくことが可能であり、薬効成分の徐放性効果を覚醒時より発揮し易い。
【００１５】
また、本発明によれば、睡眠時は覚醒時に比べて唾液の分泌量が減少するため、唾液の影響を受けずに、長期間、薬効成分を口腔内に滞留させておくことができる。更に、フィルム状外用剤を貼付した箇所以外の口腔内粘膜にも、唾液に溶解した歯周病用フィルム状外用剤に含まれる薬効成分を作用させることができる。
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤やその使用方法によれば、歯周病菌が増殖しやすい睡眠時に歯周病の予防又は治療をすることができる。
【００１６】
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は局所作用型であるにも関わらず、薬効成分の効果を長時間発揮させることができる。
すなわち、本発明の歯周病用フィルム状外用剤を、患部及び／又は予防部（歯及び／又は歯肉の上）に貼り付ければ、最上保護層の存在等により、唾液等により流され難いため、高濃度の薬効成分を長時間患部又は予防部に滞留させることができ、歯周病の予防又は治療に特異的に有効である。
また、唾液に溶解した歯周病用フィルム状外用剤は消化され、胃等の消化器で、該フィルム状外用剤に含まれる薬効成分が吸収されることにより、全身にも該薬効成分を作用させることができる。
【００１７】
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、局所作用型であるため、薬効成分を血液中に入れた場合の薬効成分の血中濃度が半減するまでの時間である血中半減期（血中濃度半減期、消失半減期）の長短に影響を受けることがなく、例えば血中半減期が極めて短い薬効成分でも使用可能である。
本発明では、歯周病用フィルム状外用剤の唾液への溶解速度、特に、最上保護層の唾液への溶解速度を調整し、局所的な滞留時間（歯肉への接触時間）を調整して、薬効成分の血中半減期の影響を受けないようにできる。
【００１８】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の積層構造により、該フィルム状外用剤全体として少なくとも３時間以上唾液に対して完溶しないため、該フィルム状外用剤中の薬効成分を長時間患部に滞留させることができ、その結果、歯周病菌の殺菌・増殖の抑制、バイオフィルムの形成を好適に抑制することができる。
【００１９】
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は唾液に完溶し得るものであり、可食性の水溶性フィルム形成化合物から形成されているので安全である。特に、睡眠中の思考力がない状態でも喉に詰まらせるおそれがなく安全である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の歯周病用フィルム状外用剤の構造を模式的に示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明について説明するが、本発明は、以下の具体的形態に限定されるものではなく、技術的思想の範囲内で任意に変形することができる。
【００２２】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、睡眠時に使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて歯周病を治療又は予防する歯周病用フィルム状外用剤であって、
該歯周病用フィルム状外用剤は、可食性の水溶性フィルム形成化合物及び歯周病を治療又は予防する薬効成分を少なくとも含有し、
歯及び／又は歯肉に直接貼り付ける側の最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成される積層構造を有し、該最下接着層は上記薬効成分を含有し、該最下接着層の方が該最上保護層より歯及び／又は歯肉に対する接着性が高く、該最上保護層の方が該最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅いものであり、
該歯周病用フィルム状外用剤は唾液に完溶し得るものであり、かつ、歯周病用フィルム状外用剤全体としての唾液に対する溶解速度が、睡眠開始から睡眠中の少なくとも３時間では唾液に対して完溶しない溶解速度である歯周病用フィルム状外用剤である。
【００２３】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤における「フィルム状」とは、薄膜状の形態を指している。
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の厚さ、並びに、そのうちの上記最下接着層及び最上保護層の厚さについては後述する。
【００２４】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成されるが、それら全体としての唾液に対する溶解速度が、睡眠開始から睡眠中の少なくとも３時間では唾液に対して完溶しない溶解速度であることが必須である。すなわち、最下接着層は唾液との接触が少なく、最上保護層は唾液との接触が多いが、睡眠中の少なくとも３時間では、唾液に対して完溶しない程度の遅い溶解速度を有しており、ただ、該２層とも十分時間が経過すれば唾液に完溶する物性を有しているものである。本発明の歯周病用フィルム状外用剤は唾液に完溶し得るものである。
【００２５】
溶解速度については、睡眠中の少なくとも３時間では唾液に対して完溶しないことが必須であるが（３時間より長い時間で完溶することが必須であるが）、睡眠中での完溶までの時間は、好ましくは３．５時間以上１０時間以下であり、より好ましくは４時間以上８時間以下であり、特に好ましくは４．５時間以上６時間以下である。
完溶までの時間が上記下限以上のものであると、薬効成分の歯肉に対する接触時間が十分に長くなり、薬効成分の局所的な効果を発揮し易くなる。完溶までの時間が短すぎるものであると、歯磨きペースト、歯磨き粉、うがい薬、歯肉に対するクリーム剤等に対しての本願発明の前記効果が発揮しにくくなる。
一方、完溶までの時間が上記上限以下のものであると、睡眠から覚めたときには口腔内に歯周病用フィルム状外用剤が残っておらず快適である、睡眠から覚めたときにうがい、ブラッシング等をして取り除く場合が多いので、その場合に薬効成分等が無駄にならない、また、それ以上長くする必要性がない。
【００２６】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤においては、最上保護層の方が最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅い。すなわち、最上保護層と最下接着層の唾液に対する溶解性又は水溶性を独立して測定した場合は、最下接着層の方が最上保護層に比較して唾液に対する溶解性が高く水溶性が高い。
最上保護層の方が最下接着層より唾液に接しているので、膜厚がほぼ同じと仮定した場合、最下接着層の水溶性が最上保護層の水溶性より高い場合に、ほぼ同時に歯周病用フィルム状外用剤は、全体として唾液に完溶し得る。
【００２７】
口腔内で本発明の歯周病用フィルム状外用剤を歯及び／又は歯肉に貼り付けて使用した場合、最上保護層と最下接着層とが同時に唾液に完溶するような溶解速度に設定するか、最下接着層の方が最上保護層より先に唾液に完溶するような溶解速度に設定することが好ましい。最上保護層の方が最上保護層より先に唾液に完溶するような溶解速度に設定すると、最上保護層が消失したときに、薬効成分が口腔内に流れ出て、味がしたり臭ったりして不快である、歯肉から薬効成分が離れて薬効成分が無駄になる等の場合がある。
【００２８】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の使用時間は、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３時間以上が好ましい。本発明の歯周病用フィルム状外用剤では、それ全体としての唾液に対する溶解速度が、睡眠開始から睡眠中の少なくとも３時間では唾液に対して完溶しない溶解速度であることが必須であるので、使用時間は３時間以上であるときに、薬効成分の全量を歯及び／又は歯肉に接した部分で活用できる。３時間以内に飲み込んだり、３時間以内に吐き出したりすることは、使用方法としては排除されないが、３時間以上歯及び／又は歯肉に貼り付けておくことが好ましく、より好ましくは３．５時間以上１０時間以下であり、特に好ましくは４時間以上８時間以下であり、更に好ましくは４．５時間以上６時間以下である。
睡眠から覚めるまで又は歯周病用フィルム状外用剤が完溶するまで、歯及び／又は歯肉に貼り付けて放置しておくことが好ましい。
【００２９】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、睡眠時に、すなわち睡眠開始時に、使用者が歯及び／又は歯肉に貼り付けて使用する。
睡眠時には唾液の分泌量が少なく、長時間、薬効成分を口腔内に留まらせておくことができる。睡眠時は唾液の分泌量が減少する等の理由により、歯周病菌が増殖しやすい点からも睡眠時に使用する。
また、睡眠時には、使用者が意識して舌で舐めたり排除したりすることが少ない。従って、睡眠時は、長時間に亘り、容易に歯及び／又は歯肉の上に滞留させておくことが可能であり、薬効成分の徐放性効果を発揮し易い。
【００３０】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成される積層構造を有しており、歯周病を治療又は予防する薬効成分を少なくとも含有しているが、該最下接着層に薬効成分を含有していることが必須である。
該最下接着層は、歯及び／又は歯肉に直接貼り付けられるので、薬効成分が歯肉に接触し、歯肉に対し局部的に作用する。消化器から血液中等に導入される経口剤等に比較して、患部に効率的に作用する。また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、同じく歯肉に対して局部的に作用するクリーム剤等と比較しても、歯肉に対する接触時間が長く徐放性であるので、特に歯周病の治療・予防効果を好適に発揮する。
【００３１】
最上保護層や、最下接着層でも最上保護層でもない層に、薬効成分が含有されてもよい。ただし、最上保護層に薬効成分が含有されると、該薬効成分は直接歯肉に接触していないので該薬効成分の効果が発揮するまでに時間を要する、最上保護層は口腔内に露出しているので該薬効成分の味や臭いが気になる等の点から、最上保護層には薬効成分が含有されない、又は、最下接着層への含有に比べ少量しか含有されないことが好ましい。
【００３２】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、歯周病を予防又は治療したい箇所に貼り付ければよい。歯及び歯肉の境目（歯周ポケット）は炎症が起こりやすいので、該境目に貼り付けることが効果的である。該フィルム状外用剤は、使用者が自ら、手、ピンセット等を用いて歯及び／又は歯肉に貼り付けてもよいし、第三者に貼り付けてもらってもよい。
本発明における「使用者」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル等の哺乳動物を示すが、ヒトが好ましい。
【００３３】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、可食性の水溶性フィルム形成化合物及び歯周病を治療又は予防する薬効成分を少なくとも含有する。
【００３４】
＜薬効成分＞
上記薬効成分は、歯周病の予防又は治療に効果がある成分であれば特に限定されないが、好ましくは、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、乳酸菌及び鶏卵抗体よりなる群から選択される１種以上のものである。
【００３５】
上記抗菌剤として、塩化セチルピリジニウム、塩化クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリウム、グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性抗菌剤；プロタミン、ドデシルジアミノエチルグリシン等の両性抗菌剤；トリクロサン、３−メチル−４−イソプロピルメチルフェノール、チモール、カルバクロール、ファルネソール、ビサボロール、シネオール等の非イオン性抗菌剤；ヒノキチオール；ラウロイルサルコシンナトリウム；ｌ−メントール；等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
中でも、口腔内で効果的に抗菌効果を発揮させる観点からカチオン性抗菌剤が好ましく、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムが特に好ましい。
【００３６】
上記抗真菌剤として、塩酸ミノサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン等のテトラサイクリン系抗生物質；アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アムホテリシンＢ等のマクロライド系抗生物質；ミコナゾール等のイミダゾール系抗真菌剤；イトラコナゾール、フルコナゾール等のトリアゾール系抗真菌剤；等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
中でも、バイオフィルムの形成抑制に効果があるマクロライド系抗生物質が好ましく、エリスロマイシン，クラリスロマイシン又はアムホテリシンＢが特に好ましい。
【００３７】
上記抗炎症剤として、ロキソプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤；トラネキサム酸、ε―アミノカプロン酸等の抗プラスミン剤；グリチルリチル酸塩；グリチルレチン酸；酢酸トコフェロール；塩化リゾチーム；等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
中でも、口腔内で効果的に抗炎症効果を発揮させる観点から、ロキソプロフェン、ε―アミノカプロン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸塩又は酢酸トコフェロールが好ましい。
【００３８】
上記乳酸菌として、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・サリバリウス、エンテロコッカス・フェカリス、ケフィアグレインに含有される乳酸菌等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
該乳酸菌は、生菌でも死菌でもよいが、生菌であることが望ましい。中でも、う蝕原因菌であるストレプトコッカス・ミュータンスや歯周病原因菌であるポルフィロモナス・ジンジバリスやフゾバクテリウム・ヌクレアタムの増殖を抑制する効果があるラクトバチルス・サリバリウス、エンテロコッカス・フェカリス又は「ケフィアグレインに含有される乳酸菌」が好ましい。
【００３９】
「ケフィア」とは、カフカース地方を起源とする発酵した乳飲料であり、「ヨーグルトきのこ」とも言われる。
「ケフィアグレイン」とは、それを牛、ヤギ、羊等の乳に植えることで醗酵させてケフィアを生成するものであり、酵母や真正細菌の結合体である。「ケフィアグレイン粉末」とは、「それを用いて醗酵させて、乳飲料であるケフィアを作るケフィアグレイン」の粉末のことであり、１種又は２種以上の乳酸菌の粉末である。「ケフィアグレインに含有される乳酸菌」は、１種でも２種以上でもよい。
【００４０】
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤に薬効成分として実際に配合するときは、ケフィアグレインの粉末を配合しても、ケフィアの粉末を配合してもよい。ケフィアの粉末には、ケフィアグレインに含有される乳酸菌が含有されている。
ケフィアは、保存している間も発酵は続き、ガスが発生し続けるため、その容器にはガス抜き用の穴が開いている。そのため、販売される食品の梱包は密閉状態でなければならないと食品衛生法で定められている日本では生の状態では販売できず、乾燥して販売されている場合が多いので、そのケフィアの粉末を、「ケフィアグレインに含有される乳酸菌」として配合することもできる。
【００４１】
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、乳酸菌又は乳酸菌の死菌をそのまま含んでいてもよく、又は、該乳酸菌に何らかの処理を施した乳酸菌処理物として含んでもよい。
本発明の歯周病用フィルム状外用剤に用いられる乳酸菌の処理物としては、具体的には、例えば、乳酸菌の培養物；濃縮物；噴霧乾燥物、凍結乾燥物等の乾燥物；液状化物；等が挙げられる。
【００４２】
上記鶏卵抗体（ＩｇＹ）とは、鶏卵に移行・蓄積された、鶏に抗原を注射することにより生じた抗体である。本発明で用いる鶏卵抗体として抗ジンジバイン抗体（ジンジバインに対する鶏卵抗体）、抗ＧＴａｓｅ抗体（ＧＴａｓｅに対する鶏卵抗体）、抗カンジダ抗体（カンジダ菌に対する鶏卵抗体）等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
中でも、歯周病の予防又は治療効果の観点から、抗ジンジバイン抗体が好ましい。
【００４３】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤中の薬効成分の含有量は、該薬効成分の種類、該歯周病用フィルム状外用剤の体積等により適宜設定することができる。以下、本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部としたときの各成分の好ましい含有量を記載するが、最下接着層全体を１００質量部としたときの各成分の好ましい含有量、及び、より（特に）好ましい含有量の数値等は、それぞれ下記数値の２倍である。
【００４４】
薬効成分が抗菌剤の場合、本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．０１〜１質量部含有させることが好ましく、０．０２〜０．８質量部含有させることがより好ましく、０．０５〜０．５質量部含有させることが特に好ましい。
【００４５】
抗真菌剤の場合は、本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．１〜１０質量部含有させることが好ましく、０．３〜５質量部含有させることがより好ましく、０．５〜２．５質量部含有させることが特に好ましい。
抗炎症剤の場合は、本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．００１〜１０質量部含有させることが好ましく、０．０１〜７．５質量部含有させることがより好ましく、０．１〜５質量部含有させることが特に好ましい。
【００４６】
乳酸菌の場合は、例えば乾燥菌体として、１ｍｇ〜１０００ｍｇ含有させることが好ましく、５ｍｇ〜５００ｍｇ含有させることがより好ましく、１０ｍｇ〜３００ｍｇ含有させることが特に好ましい。また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．００１〜８０質量部含有させることが好ましく、０．１〜７５質量部含有させることがより好ましく、１〜７０質量部含有させることが特に好ましい。
鶏卵抗体の場合は、本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．００１〜１０質量部含有させることが好ましく、０．０５〜５質量部含有させることがより好ましく、０．１〜２．５質量部含有させることが特に好ましい。
【００４７】
本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じてその他の成分を含有させてもよい。その他の成分としては、例えば、乳化剤、可塑剤、着色剤、香料、ｐＨ調整剤、水溶性調整剤等が挙げられる。
乳化剤は、歯周病用フィルム状外用剤中の薬効成分の分散性を高めることができる。乳化剤として、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。乳化剤の含有量は、該歯周病用フィルム状外用剤の組成等により適宜設定することができる。本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．１〜１０質量部含有させることが好ましく、０．５〜７．５質量部含有させることがより好ましく、１〜５質量部含有させることが特に好ましい。
可塑剤は、柔軟性や密着性を高めて、歯周病用フィルム状外用剤のひび割れ、破れ等の発生を防止することができる。可塑剤として、グルセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール等が挙げられる。これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。可塑剤の含有量は、該歯周病用フィルム状外用剤の組成等により適宜設定することができる。本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、０．１〜２０質量部含有させることが好ましく、０．５〜１５質量部含有させることがより好ましく、１〜１０質量部含有させることが特に好ましい。
【００４８】
香料は、最上保護層に、好ましくは最上保護層のみに、含有させることが好ましい。
水溶性調整剤は、水溶性の程度を低下又は上昇させるために用いられる。水溶性の程度を低下させる物質を、最上保護層に含有させることが好ましい。
【００４９】
＜可食性水溶性フィルム形成化合物＞
上記可食性の水溶性フィルム形成化合物は、最下接着層用のものであっても、最上保護層用のものであっても、歯周病用フィルム状外用剤全体の強度の維持等の観点から、２質量％水溶液の３７℃における粘度が１〜１００ｍＰａ・ｓとなるものであることが好ましく、２〜７５ｍＰａ・ｓとなるものであることがより好ましく、３〜５０ｍＰａ・ｓとなるものであることが特に好ましい。
【００５０】
上記可食性の水溶性フィルム形成化合物としては、ビニルピロリドン（共）重合体、ビニルアルコール（共）重合体、カルボキシメチルセルロース、澱粉、キサンタンガム、カラヤガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、寒天、酢酸セルロース、（メタ）アクリル酸（共）重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、ポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールよりなる群から選択される１種以上のものが挙げられる。
なお、上記で、「（共）重合体」は、「重合体（ホモポリマー）」と「共重合体」とを示し、「（メタ）アクリル酸」は、「アクリル酸」と「メタクリル酸」とを示す。
【００５１】
中でも、唾液に完溶するが、一定期間は唾液に対して完溶しない溶解速度を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル又は寒天が好ましく、エチルセルロースが特に好ましい。
【００５２】
また、上記可食性の水溶性フィルム形成化合物は、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、澱粉、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル及び寒天よりなる群から選択される１種以上のものであってもよい。
中でも、唾液に完溶するが、一定期間は唾液に対して完溶しない溶解速度を有するプルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル又は寒天が好ましく、ゼラチン又は澱粉が特に好ましい。
【００５３】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤中の可食性の水溶性フィルム形成化合物の含有量は、該可食性の水溶性フィルム形成化合物の種類や上記薬効成分の種類により適宜設定することができる。本発明の歯周病用フィルム状外用剤全体を１００質量部とすると、５０〜９９質量部含有させることが好ましく、６０〜９６質量部含有させることがより好ましく、７０〜９３質量部含有させることが特に好ましい。
【００５４】
＜歯周病用フィルム状外用剤の構造＞
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、歯及び／又は歯肉に直接貼り付ける側の最下接着層及び最上保護層を含む２層以上で構成される積層構造を有する。
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の構造を模式的に示す断面図を図１に示す。本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、少なくとも最下接着層２及び最上保護層３を有するが、最下接着層２及び最上保護層３の間に他の層を有していてもよい。例えば最下接着層２及び最上保護層３の間に、最上保護層３とは異なる可食性の水溶性フィルム形成化合物を含む保護層を有していてもよい。
【００５５】
上記最下接着層は上記薬効成分を含有し、該最下接着層の方が該最上保護層より歯及び／又は歯肉に対する接着性が高く、該最上保護層の方が該最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅い。該最上保護層の方が該最下接着層より唾液に対する溶解速度が遅いことにより、薬効成分が口腔内で持続的に効果を発揮することができる。
【００５６】
最下接着層に含まれる可食性の水溶性フィルム形成化合物は、睡眠時に薬効成分が患部上に滞留させる観点から易水溶性物質であることが好ましい。口腔内での接着性や密着性が高い、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及び澱粉よりなる群から選択される１種以上のものであることがより好ましく、ゼラチン及び澱粉が特に好ましい。
【００５７】
最上保護層に含有される可食性の水溶性フィルム形成化合物は、薬効成分が滞留性を有し、睡眠時に薬効成分が口腔内で持続的に効果を発揮させる観点から難水溶性物質であることが好ましい。例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル及び寒天よりなる群から選択される１種以上のものであることが好ましく、エチルセルロースが特に好ましい。
【００５８】
また、最上保護層には、ひび割れ、破れ等の発生を防止する、唾液や水に対する溶解性を低下させる、最下接着層中の薬効成分を患部に長期間滞留させることができる等の観点から、可塑剤や水溶性調整剤を含有させることも好ましい。
【００５９】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の形状は、特に限定されないが、該歯周病用フィルム状外用剤を貼り付ける場所の形状に応じて、例えば、長方形、正方形等の方形；円形；楕円形；弓型；等の形状にすればよい。歯及び／又は歯肉への貼り付けやすさ等の観点から、楕円形又は長方形の形状が好ましい。
該歯周病用フィルム状外用剤の大きさは、特に限定されない。歯及び／又は歯肉に貼りつけやすさの点等から、該歯周病用フィルム状外用剤が長方形の形状の場合、縦は、０．１〜２ｃｍが好ましく、０．５〜１．６ｃｍがより好ましく、１〜１．２ｃｍが特に好ましい。また、横は、０．５〜１５ｃｍが好ましく、０．７〜８ｃｍがより好ましく、１〜６ｃｍが特に好ましく、１．５〜４ｃｍが更に好ましい。
【００６０】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の厚さは、特に限定されない。歯及び／又は歯肉に貼り付けた時に使用者に違和感を与えない、睡眠時に薬効成分を十分かつ持続的に効果を発揮させる観点等から、厚さは５〜２００μｍが好ましく、１０〜１５０μｍがより好ましく、１５〜１００μｍが特に好ましく、２０〜５０μｍが更に好ましい。
【００６１】
上記最下接着層及び最上保護層の厚さは、特に限定されない。歯及び／又は歯肉に貼り付けた時に使用者に違和感を与えない、及び睡眠時に薬効成分を十分かつ持続的に効果を発揮させる観点等から、厚さは、それぞれ１〜１５０μｍが好ましく、２〜１００μｍがより好ましく、３〜５０μｍが特に好ましく、５〜３０μｍが更に好ましい。上記最下接着層及び最上保護層の厚さは同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００６２】
＜歯周病用フィルム状外用剤の製造方法＞
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の製造方法や製造装置は、特に限定されないが、例えば、最上保護層及び最下接着層をそれぞれ調製後、それらを熱圧着により貼り合わせた後、適当なサイズに裁断して製造する方法；最上保護層及び最下接着層をそれぞれ作製後、それらを可食性の接着剤により貼り合わせた後、適当なサイズに裁断して製造する方法；最上保護層の上から最下接着層の溶液を塗布し（又はその逆を行い）、その後乾燥させ、適当なサイズに裁断して製造する方法；等の公知の製造方法を用いて製造することができる。
最上保護層及び最下接着層の調製方法は、特に限定されないが、例えば、溶媒に、層に含有させる成分を溶解して原料液を調製後、該層原料液を公知の剥離フィルム状に塗布して乾燥させる方法；等の公知の調製方法を用いて調製することができる。
【００６３】
＜周病用フィルム状外用剤の使用方法＞
また、本発明の歯周病用フィルム状外用剤の使用方法であって、使用者が睡眠に入る前に、該歯周病用フィルム状外用剤を該使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて、睡眠から覚めた後に、歯及び／又は歯肉をブラッシングすることを特徴とする歯周病用フィルム状外用剤の使用方法を提供することができる。
【００６４】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、睡眠時の口腔内での歯周病菌の増殖を抑制させる；睡眠中は周病用フィルム状外用剤が人目につかない、使用者が気にならない、舌等で除かない；等の観点から、使用者が睡眠に入る前に、該歯周病用フィルム状外用剤を該使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けて使用することが好ましい。
該使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付けられた歯周病用フィルム状外用剤は、睡眠から覚めた後、歯及び／又は歯肉に残存している場合は、歯ブラシ等を使用してブラッシングすることにより取り除くことが好ましい。
【００６５】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、医薬部外品としての歯磨き粉に該当する可能性が高く、その場合、日本国においてはブラッシングが要求されるが、そのブラッシングをすることで、歯及び／又は歯肉に残存している本発明の歯周病用フィルム状外用剤が除去できるので、本発明の歯周病用フィルム状外用剤の使用方法は、日本国において特にマッチングしている。
【００６６】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤の使用者の歯及び／又は歯肉に貼り付ける時間は、特に限定されない。該歯周病用フィルム状外用剤に含まれる薬効成分を口腔内に滞留させ、該薬効成分の効果を十分に発揮させる観点から、該歯周病用フィルム状外用剤を使用者の歯及び／又は歯肉に、３時間以上貼り付けることが好ましく、５時間以上貼り付けることがより好ましく、７時間以上貼り付けることが特に好ましい。
また、上記歯周病用フィルム状外用剤の使用期間や使用間隔としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、歯周病の予防として使用してもよいし、歯周病の治療として使用してもよく、３日間〜１年の期間が好ましく、１週間〜６か月の期間がより好ましく、２週間〜３か月の期間が特に好ましい。使用間隔は毎日が好ましい。
【実施例】
【００６７】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６８】
歯周病用フィルム状外用剤に含まれる各成分の含有比率が表１〜３に示す比率になるように、歯周病用フィルム状外用剤１〜１５、３１、３２（以下、それぞれ「外用剤１〜１５、３１、３２」と略記する）をそれぞれ調製した。各成分の含有比率は、外用剤全体を１００質量部としたときの各成分の質量部である。
各外用剤は、常法に従い、最上保護層及び最下接着層をそれぞれ形成後、それらを貼り合わせて熱圧着させ、大きさが１．５ｃｍ×３ｃｍになるように検体を調製した。
【００６９】
乳酸菌は、ストレプトコッカス・サリバリウスＭ１８の凍結乾燥粉末、ストレプトコッカス・サリバリウスＫ１２の凍結乾燥粉末（Ｂｌｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、及びケフィアグレイン粉末を用いた。
ケフィアグレイン粉末は、「それを用いて醗酵させて、乳飲料であるケフィアを作るケフィアグレイン」の粉末であり、乳酸菌の粉末である。
【００７０】
抗菌剤として塩化セチルピリジニウム（以下、「ＣＰＣ」と略記する）を、抗真菌剤としてクラリスロマイシンを、抗炎症剤としてロキソプロフェンを、鶏卵抗体として抗ジンジバイン抗体を用いた。
また、易溶性の「可食性の水溶性フィルム形成化合物」としてゼラチンを、難溶性の「可食性の水溶性フィルム形成化合物」としてエチルセルロースを、乳化剤としてショ糖脂肪酸エステルを、可塑剤としてグリセリンを、それぞれ使用した。
【００７１】
評価例１
［試験方法］
歯肉の腫れを感じる被験者計５名を対象に、上記で調製した検体を睡眠前に患部に貼り、睡眠から覚めたら歯ブラシでブラッシングする作業を１４日間毎日行ってもらった。
検体貼付中の口腔内の違和感の有無、患部に検体を貼り始めてから１４日後の歯肉の腫れの改善の有無についてアンケート調査をした。
【００７２】
［判定方法］
[[検体貼付中の口腔内の違和感]]
◎：被験者５名とも「違和感がない」と回答した
○：被験者３〜４名が「違和感がない」と回答し、
被験者１〜２名が「どちらとも言えない」と回答した
△：被験者１〜３名が「どちらとも言えない」と回答し
被験者２〜４名が「違和感がある」と回答した
×：被験者５名とも「違和感がある」と回答した
【００７３】
[[歯肉の腫れの改善]]
○：歯肉の腫れが改善された
×：歯肉の腫れが改善されなかった
【００７４】
【表１】
2016084287.tif 000003
【００７５】
【表２】
2016084287.tif 000004
【００７６】
アンケート調査の結果を、表１〜２に示す。
薬効成分を含まない外用剤３１では、歯肉の腫れが改善されなかったが、その他の外用剤では、歯肉の腫れが改善された。
外用剤１は３．５時間で完溶し、外用剤２は４．５時間で完溶し、外用剤３、７〜１５、３１は５．５時間で完溶し、外用剤５は７時間で完溶し、外用剤６は睡眠から覚めるまで口腔内に残存したが、そこでブラッシングしないと１０時間で完溶し、外用剤３２は睡眠から覚めるまで口腔内に残存し、そこでブラッシングしないと１５時間以上経過しないと完溶しなかった。
【００７７】
厚さ３００μｍの外用剤３２は、被験者全員が口腔内貼付中に違和感があり、厚さ１５０μｍの外用剤５と厚さ２００μｍの外用剤６については、違和感があった被験者もいたが、それ以外の外用剤は、違和感があったと回答した被験者はいなかった。
以上の結果から、歯周病用フィルム状外用剤全体の厚さは１５０μｍ以下が好ましく、１００μｍ以下が特に好ましいことがわかった。
【００７８】
評価例２
［試験方法］
上記で調製した歯周病用フィルム状外用剤１〜１５をアルミニウム箔で包装し、恒温恒湿槽（４０℃、相対湿度７５％）に入れて、経時変化を観察した。
【００７９】
１か月後に恒温恒湿槽から取り出したところ、何れも恒温恒湿槽に入れる前と比較して、外観に変化は見られず、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、高い安定性を有していることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の歯周病用フィルム状外用剤は高い安定性及び滞留性を有し、薬効成分を十分に口腔内で活用することができる。また、歯周病に罹患している患者は、年々増え、１０〜２０代の若者やペットへの罹患も近年目立っていることより、本発明の歯周病用フィルム状外用剤は、医薬品業界、健康食品業界、ペット業界等で広く利用可能である。
【符号の説明】
【００８１】
１  歯周病用フィルム状外用剤
２  最下接着層
３  最上保護層
【図１】
2016084287.tif 000005