(57)【要約】【課題】疎水性粉末ｓの有効成分を効率よく患部に到達させることができる血管注射用乳化物及びその製造方法並びにその製造に用いるデバイスを提供する。【解決手段】疎水性粉末ｓが油相ｏ中に懸濁されたｓ／ｏ懸濁液が、外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴として分散されたｓ／ｏ／ｗ型エマルションであり、各ｓ／ｏ油滴は、ほぼ同一大の球形であることを特徴としている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性粉末ｓが油相ｏ中に懸濁されたｓ／ｏ懸濁液が、外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴として分散されたｓ／ｏ／ｗ型エマルションであり、前記各ｓ／ｏ油滴は、ほぼ同一大の球形であることを特徴とする血管注射用乳化物。
【請求項２】
前記疎水性粉末ｓの粒子径が０．１μｍ乃至３０μｍであり、前記ｓ／ｏ油滴の粒子径は前記疎水性粉末ｓの粒子径の３倍以上となっていることを特徴とする請求項１に記載の血管注射用乳化物。
【請求項３】
前記ｓ／ｏ油滴の濃度は１００ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の血管注射用乳化物。
【請求項４】
前記外水相ｗが界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の血管注射用乳化物。
【請求項５】
前記界面活性剤が前記外水相ｗに対して０．１％〜３％の割合で含まれていることを特徴とする請求項４に記載の血管注射用乳化物。
【請求項６】
前記油相ｏは、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルであり、前記ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルにより形成されるｓ／ｏ油滴は、その径が１μｍ〜４００μｍであることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の血管注射用乳化物。
【請求項７】
一方の容器内に収容されたｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴を搾り効果を有する整粒器に通過させて他方の容器中に移動させることを特徴とする血管注射用乳化物の製造方法。
【請求項８】
前記整粒器はほぼ同径の貫通孔を複数備えた多孔体を有することを特徴とする請求項７に記載の血管注射用乳化物の製造方法。
【請求項９】
前記ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴を少なくとも前記整粒器に複数回通過させることを特徴とする請求項７または８に記載の血管注射用乳化物の製造方法。
【請求項１０】
外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴が分散しているｓ／ｏ／ｗ型エマルションを生成するデバイスであって、
一方にシリンジ用コネクター、他方に注射針用コネクターを有しており、前記シリンジ用コネクターと前記注射針用コネクターとの間にほぼ同径の貫通孔からなる多孔体を有していることを特徴とする血管注射用の乳化物製造デバイス。
【請求項１１】
前記多孔体の細孔径が疎水性粉末ｓの粒子径の３倍以上であることを特徴とする請求項１０に記載の血管注射用の乳化物製造デバイス。
【請求項１２】
外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴が分散しているｓ／ｏ／ｗ型エマルションを生成するデバイスであって、
一方にシリンジ用コネクター、他方に注射針用コネクターまたはシリンジ用コネクターを有しており、前記デバイス内における流体通路の内面が軸線に対して４５度以上の傾斜面を持たない形状と成っていることを特徴とする血管注射用の乳化物製造デバイス。
【請求項１３】
前記デバイスは、前記注射用シリンジとの接合時に、接合された注射用シリンジの先端部の内面と前記流体通路の内面とを面一とする段部を有していることを特徴とする請求項１２に記載の血管注射用の乳化物製造デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管注射用乳化物及びその製造方法並びにその製造に用いるデバイスに係り、特に、肝細胞がん治療に有効な肝動脈血管注射用乳化物及びその製造方法並びにその製造に用いるデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に肝細胞がんの治療においては、油性造影剤（ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル）が腫瘍部位に停滞することを利用し、抗がん剤などを油性造影剤に懸濁あるいは乳化させ、その乳化物をマイクロカテーテルを介して動脈に注入し、抗がん剤を肝細胞がんに到達させることにより肝細胞がんの治療を行う経カテーテル的動脈内治療が行われている。この経カテーテル的動脈内治療としては、抗がん剤を肝動脈に注入することにより治療を行う肝動脈化学療法（ＴＡＩ）、ゼラチンスポンジや多孔性ゼラチン粒等の球状塞栓物質を用いて動脈内を塞栓し、がん細胞の栄養となる血流を止めることによりがん細胞の活性を弱める肝動脈塞栓療法（ＴＡＥ）、あるいは抗がん剤注入後に球状塞栓物質で動脈内を塞栓する肝動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）などが多くの医療機関で施されている。
【０００３】
従来、経カテーテル的に動脈内に注入される乳化物としては、水溶性の抗がん剤粉末を水溶液に溶解させた抗がん剤水溶液ｗ１を油性造影剤ｏに乳化させたｗ１／ｏエマルションとして肝動脈に注入していた。しかしながら、このようなｗ１／ｏエマルションにあっては、抗がん剤水溶液ｗ１を形成し乳化するという手間がかかるため、乳化物の形成における効率化の観点から疎水性粉末の抗がん剤ｓを油性造影剤ｏに直接懸濁させた所謂ｓ／ｏ懸濁液を肝動脈に注入することが医療機関において主流になってきている。
【０００４】
このようなｓ／ｏ懸濁液にあっては、マイクロカテーテルから血液中に投与する際、ｓ／ｏ懸濁液が血管内皮と接触することにより抗がん剤ｓが油性造影剤ｏの外に漏出して血管内皮を傷つけてしまうという副作用の症例が数多く報告されており、このためｓ／ｏ懸濁液を撹拌しながら水を加えてｓ／ｏ／ｗエマルションとすることが知られている（例えば特許文献１参照）。これによれば、ｓ／ｏ油滴が予め外水相ｗ中に分散された状態でカテーテルから血液中に放出されることになるため、ｓ／ｏ油滴が血流にのって流動的に移動し易くなり、ｓ／ｏ油滴が血管内皮と接触して抗がん剤ｓが油性造影剤ｏの外に漏出することを抑えることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５１４２０７号公報（第１２頁〜第１３頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１のようなｓ／ｏ／ｗエマルションは、ｓ／ｏ懸濁液と水とを撹拌するときの撹拌の程度や周辺環境によってｓ／ｏ油滴は様々な大きさの油滴として外水相ｗ中に分散されるため、がん細胞に通ずる血管をスムーズに通過できない大きさのｓ／ｏ油滴がそのあとに続くｓ／ｏ油滴の通過を妨げ、ｓ／ｏ油滴が微小血管細部のがん細胞まで効率的に送達されないという現象があった（例えば図１１（ａ）参照）。また、ｓ／ｏ油滴は歪みのある形状の油滴（例えば図１１（ｂ）の顕微鏡写真参照）であり、ｓ／ｏ油滴の油相ｏと血管内皮との接触する付着面積が大きくなっているため、ｓ／ｏ油滴が血管内皮に付着して血管内に留まってしまうという問題があった。その例として、例えばｓ／ｏ油滴が血管内皮の凹みに留まることや、留まった状態でその一部が血流に押され粉砕してしまったり、その凹みから離れる際にｓ／ｏ油滴が血管内皮表面に激しく接触し血管を傷めてしまうという問題があった。
【０００７】
本発明は、このような問題点に着目してなされたもので、疎水性粉末ｓの有効成分を効率よく患部に到達させることができる血管注射用乳化物及びその製造方法並びにその製造に用いるデバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するために、本発明の血管注射用乳化物は、
疎水性粉末ｓが油相ｏ中に懸濁されたｓ／ｏ懸濁液が、外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴として分散されたｓ／ｏ／ｗ型エマルションであり、前記各ｓ／ｏ油滴は、ほぼ同一大の球形であることを特徴としている。
この特徴によれば、ｓ／ｏ油滴が球形であることから、血管内皮と接触する付着面積が小さくなるため、例えｓ／ｏ油滴が血管内皮に付着しても剥がれやすい形態となり、ｓ／ｏ油滴が血管内に留まることを防止できるとともに、各ｓ／ｏ油滴の球形の大きさがほぼ同一大に整えられているため、ｓ／ｏ油滴を微小血管細部に詰まらせることなく確実に通過させることができる。そのため、疎水性粉末ｓの有効成分を効率よく患部に到達させることができる。
【０００９】
前記疎水性粉末ｓの粒子径が０．１μｍ乃至３０μｍであり、前記ｓ／ｏ油滴の粒子径は前記疎水性粉末ｓの粒子径の３倍以上となっていることを特徴としている。
この特徴によれば、疎水性粉末ｓの粒子径の３倍以上のｓ／ｏ油滴とすることにより油滴中に十分な量の抗がん剤ｓを懸濁することができるため、ｓ／ｏ油滴の球形が安定して維持され、例えば血管分岐点等に接触した場合でも粉砕せずに、疎水性粉末ｓの有効成分を効率よくがん細胞に到達させることができる。
【００１０】
前記ｓ／ｏ油滴の濃度は１００ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴としている。
この特徴によれば、ｓ／ｏ油滴の濃度を１００ｍｇ／ｍＬ以下とすることにより、油相ｏ本来の表面張力が維持され、血管内においてのｓ／ｏ油滴の球形が保たれる。
【００１１】
前記外水相ｗが界面活性剤を含むことを特徴としている。
この特徴によれば、外水相ｗ中に分散された複数のｓ／ｏ油滴がほぼ同一球形であることから、安定した各ｓ／ｏ油滴の表面積の合計が大きくなっており、ｓ／ｏ油滴の表面を被覆する界面活性剤の被覆面を大きくできるため、界面活性剤によって各ｓ／ｏ油滴が血管内を滑って通過し易くなる効果や、各ｓ／ｏ油滴の球形の状態を保てる効果を有効に発揮できる。
【００１２】
前記界面活性剤が前記外水相ｗに対して０．１％〜３％の割合で含まれていることを特徴としている。
この特徴によれば、外水相ｗに対する界面活性剤の割合が０．１％〜３％の範囲であれば、界面活性剤がｓ／ｏ油滴の外面に十分な被膜を形成して球形を維持できるとともに、体内に過剰に摂取されて害を起こさない程度の分量とすることができる。
【００１３】
前記油相ｏは、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルであり、前記ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルにより形成されるｓ／ｏ油滴は、その径が１μｍ〜４００μｍであることを特徴としている。
この特徴によれば、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを油相ｏとして使用することによって、ｓ／ｏ油滴が血管を通りやすい径である１μｍ〜４００μｍの球形を安定して保てる最適な表面張力を得ることができるため患部に届きやすい。
【００１４】
本発明の血管注射用乳化物の製造方法は、
一方の容器内に収容されたｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴を搾り効果を有する整粒器に通過させて他方の容器中に移動させることを特徴としている。
この特徴によれば、ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴が整粒器の搾り効果により整粒されて一方側の容器から他方側の容器に移されるため、ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴をほぼ球体のｓ／ｏ油滴に整粒することができる。
【００１５】
前記整粒器はほぼ同径の貫通孔を複数備えた多孔体を有することを特徴としている。
この特徴によれば、ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴が多孔体を通過することで、複数の貫通孔により一度に効率よくほぼ同径のｓ／ｏ油滴を複数形成して整粒することができる。
【００１６】
前記ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴を少なくとも前記整粒器に複数回通過させることを特徴としている。
この特徴によれば、ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴を複数回整粒器に通過させることにより、より均一で精度の高い球形のｓ／ｏ油滴を形成できる。
【００１７】
本発明の血管注射用の乳化物製造デバイスは、
外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴が分散しているｓ／ｏ／ｗ型エマルションを生成するデバイスであって、
一方にシリンジ用コネクター、他方に注射針用コネクターを有しており、前記シリンジ用コネクターと前記注射針用コネクターとの間にほぼ同径の貫通孔からなる多孔体を有していることを特徴としている。
この特徴によれば、注射針用コネクターに接続された注射針からデバイスに注入されるｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴をデバイス内のほぼ同径の貫通孔からなる多孔体に通過させることで、一度にほぼ同径である球形のｓ／ｏ油滴を複数形成し、シリンジ用コネクターに接続されたシリンジに移動させることができるため、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションの製造効率が高い。
【００１８】
前記多孔体の細孔径が疎水性粉末ｓの粒子径の３倍以上であることを特徴としている。
この特徴によれば、多孔体内を疎水性粉末ｓが通過し易くなり、十分な量の抗がん剤ｓが含まれるｓ／ｏ油滴を得ることができる。
【００１９】
本発明の血管注射用の乳化物製造デバイスは、
外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴が分散しているｓ／ｏ／ｗ型エマルションを生成するデバイスであって、
一方にシリンジ用コネクター、他方に注射針用コネクターまたはシリンジ用コネクターを有しており、前記デバイス内における流体通路の内面が軸線に対して４５度以上の傾斜面を持たない形状と成っていることを特徴としている。
この特徴によれば、デバイス内の流体通路の内面が軸線に対して４５度以上の傾斜面を持たない形状であることから、ｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴が淀みなく流体通路内を通過することができ、且つ形成されたｓ／ｏ油滴が破壊されることなくほぼ均一な球形の状態が維持される。
【００２０】
前記デバイスは、前記注射用シリンジとの接合時に、接合された注射用シリンジの先端部の内面と前記流体通路の内面とを面一とする段部を有していることを特徴としている。
この特徴によれば、注射用シリンジの先端部をデバイスに接合した時に、段部によって注射用シリンジの先端部の内面と流体通路の内面とを面一とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ｓ／ｏ懸濁液（左）を外水相ｗに分散させたｓ／ｏ／ｗ型エマルション（右）を示す概略図である。
【図２】本発明に係るｓ／ｏ／ｗ型エマルションを肝動脈血管にマイクロカテーテルを通して注入する模式図及びｓ／ｏ／ｗ型エマルションの顕微鏡写真である。
【図３】ｓ／ｏ／ｗ型エマルションの製造方法を示す第１概念図であり、（ａ）は三方活栓、（ｂ）は連結管、（ｃ）は多孔体を搭載した連結管を用いた例である。
【図４】ｓ／ｏ／ｗ型エマルションの製造方法を示す第２概念図であり、（ａ）は注射針、（ｂ）は注射針と三方活栓、（ｃ）は注射針と連結管、（ｄ）は注射針と多孔体を搭載した連結管を用いた例である。
【図５】（ａ）は注射針と多孔体を搭載した連結管を用いてｓ／ｏ／ｗ型エマルションを製造する方法を示す図であり、（ｂ）は粗ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを細径の導通管を有する連結管に通過させた状態、（ｃ）は粗ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを多孔体を搭載した連結管に通過させた状態を示す概念図である。
【図６】（ａ）は本発明に係る乳化物製造デバイスの分解斜視図であり、（ｂ）はその組立図である。
【図７】デバイスに搭載された一多孔体例の拡大図である。
【図８】連結管の内面形状を示す断面図である。
【図９】注射用シリンジと連結管を接合したときの内面形状を示す断面図である。
【図１０】細孔径別による疎水性粉末ｓの通過性確認のため、多孔体の細孔径を（ａ）２０μｍ、（ｂ）３０μｍ、（ｃ）４０μｍ、（ｄ）５０μｍとし、ＳＰＧ直接膜乳化により得られたｓ／ｏ／ｗ型エマルションの顕微鏡写真である。
【図１１】従来例を示す図であり、（ａ）はｓ／ｏ懸濁液を肝動脈血管にマイクロカテーテルを通して注入する模式図、（ｂ）は不均一な油滴の形状を示す顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明に係る血管注射用乳化物及びその製造方法並びにその製造に用いるデバイスを実施するための形態を実施例に基づいて以下に説明する。
【実施例】
【００２３】
図１の右側に示されるように、本実施例の乳化物製剤は、疎水性粉末ｓが油相ｏ中に懸濁されたｓ／ｏ懸濁液（図１の左側）が、外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴として分散されたｓ／ｏ／ｗ型エマルションである。図２に示されるように、このｓ／ｏ／ｗ型エマルションは、特に、肝細胞がん治療のために肝動脈血管にマイクロカテーテルを通して注入される肝動脈血管注射用乳化物である。なお、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションは、肝細胞がん治療のみに使用されることに限られず、例えば、その他のがん治療などに用いられてもよく、血管内に注射されるものであればよい。
【００２４】
図２（特に図２右上の概略図）に示されるように、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションは、外水相ｗ中にほぼ同一大の球形で複数のｓ／ｏ油滴が分散されている。このように、ｓ／ｏ油滴が球形であることから、血管内皮と接触する付着面積が小さくなるため、例えｓ／ｏ油滴が血管内皮に付着しても剥がれやすい形態となっており、ｓ／ｏ油滴が血管内に留まることを防止できる。また、各ｓ／ｏ油滴の球形の大きさがほぼ同一大に整えられているため、微小血管細部に詰まるような大型のｓ／ｏ油滴や、目的と異なる箇所（肺などの毛細血管内）に吸収されるような小型のｓ／ｏ油滴等が形成されない。そのため、各ｓ／ｏ油滴が微小血管細部を含めた血管内を確実に通過でき、疎水性粉末ｓの有効成分を効率よく患部に到達させることができる。さらに、目的の患部に到達されるｓ／ｏ油滴中の抗がん剤ｓの集積性を向上させることができる。
【００２５】
次に、肝動脈血管注射用乳化物を構成する物質について説明すると、疎水性粉末ｓは、肝動脈血管注射用として油相ｏに懸濁されるものであれば用途に応じて適宜選択することができるもので、抗がん剤、栄養剤、化合物製剤などの疎水性物質が挙げられる。図１及び図２に一例として示される疎水性粉末ｓは、その粒子径が１０μｍのものを使用している。なお、疎水性粉末ｓの粒子径は、１０μｍに限られず、目的のがん細胞に通ずる血管を通過できるサイズとする観点から０．１μｍ乃至３０μｍのものが好ましい。
また、図１及び図２に一例として示される疎水性粉末ｓを含有するｓ／ｏ油滴は、その径が６０μｍとなっている。これによれば、ｓ／ｏ油滴は、疎水性粉末ｓの粒子径の３倍以上の径を有していることとなり、油滴中に十分な量の疎水性粉末ｓを懸濁することができるため、疎水性粉末ｓ同士の結びつきが強くなってｓ／ｏ油滴の球形が安定して維持される。したがって、例えば血管分岐点等などに接触してもｓ／ｏ油滴が粉砕することを抑制できる。さらに、血管内を通りやすい径は、肝細胞がんに対してはおよそ１μｍ乃至４００μｍ程度であり、ｓ／ｏ油滴の粒子径は、１μｍ乃至４００μｍ程度、バックフローで流れ戻らないようにするためにある程度の大きさを要する観点から好ましくは４０μｍ〜３００μｍ、スムーズに通過するという観点からより好ましくは４０μｍ〜８０μｍの範囲内とすることにより、血管内をスムーズに通過でき、患部に届きやすい。
【００２６】
油相ｏは、肝動脈血管注射用として、用途に応じて適宜選択することができるもので、植物油、脂肪酸、パラフィン類などが挙げられる。図１及び図２に示されるｓ／ｏ／ｗ型エマルションにおけるｓ／ｏ油滴の濃度（油相ｏに対する疎水性粉末ｓの割合）は、２０ｍｇ／ｍＬとなっている。これにより、油相ｏ本来の表面張力が維持され、血管内においてのｓ／ｏ油滴の球形が保たれる。なお、このｓ／ｏ油滴の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度であると、疎水性粉末ｓが塊となってしまい、ｓ／ｏ油滴の表面張力が、該ｓ／ｏ油滴を球形に保つ機能を失ってしまう。そのため、ｓ／ｏ油滴の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ以下とすることが好ましい。
また、本実施例のｓ／ｏ／ｗ型エマルションにおける油相ｏは、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを用いている。ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを油相ｏとして使用することによって、血管内を通過し易い１〜４００μｍの径を有したｓ／ｏ油滴が、球形を安定して保てる最適な表面張力を得ることができた。なお、その実験結果については後述にて詳述する。
【００２７】
外水相ｗは、肝動脈血管注射用として、用途に応じて適宜選択することができるもので、注射用蒸留水、栄養剤、生理食塩水、ブドウ糖注射液などが挙げられる。
【００２８】
外水相ｗに添加する浸透圧調整剤は、肝動脈血管注射用として人体に影響なく、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを安定に保つことができる限り特に限定されるものではなく、例えば、食塩、グルコースやラクトース、スクロースなどの糖類、グリセリンなどが挙げられる。
【００２９】
外水相ｗに添加する乳化剤（界面活性剤）は、外水相ｗ中に分散するｓ／ｏ油滴を長時間安定させる場合だけでなく、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションが用時調製され即時投与されるような場合であっても必要に応じて使用される。この乳化剤は、肝動脈血管注射用として人体に影響なく、当該ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを安定に保つことができる限り特に限定されるものではなく、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン系界面活性剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系界面活性剤、レシチン、プロキサマー系界面活性剤などが挙げられる。なお、外水相ｗが界面活性剤を含むことにより、ｓ／ｏ油滴を取り囲み外水相中に分散させるという界面活性剤の分散作用により、乳化後に得られたｓ／ｏ油滴の球形を長時間維持することができる。また、前述のように、外水相ｗ中に分散された複数のｓ／ｏ油滴がほぼ同一球形であることから、安定した各ｓ／ｏ油滴の表面積の合計が大きくなっており、ｓ／ｏ油滴の表面を被覆する界面活性剤の被覆面を大きくできるため、界面活性剤によって各ｓ／ｏ油滴が血管内を滑って通過し易くなる効果や、各ｓ／ｏ油滴の球形の状態を保てる効果を有効に発揮できる。
図１及び図２に示されるｓ／ｏ／ｗ型エマルションは、界面活性剤が外水相ｗに対して１％の割合で含まれている。この界面活性剤の外水相ｗに対する割合は、界面活性剤がｓ／ｏ油滴の外面に十分な被膜を形成して球形を維持できるとともに、体内に過剰に摂取されて害を起こさない程度の分量となっている。なお、外水相ｗに対する界面活性剤の割合は、０．１％〜３％の範囲であれば、同上の効果が得られるため、外水相ｗには界面活性剤が０．１％〜３％の範囲で含まれることが好ましい。
【００３０】
ｓ／ｏ／ｗ型エマルションの外水相ｗに、乳化剤が含まれる一般市販の血管注射用水溶性製剤を利用する場合、肝動脈血管注射用として人体に影響ないことを事前に確認する必要があるが、当該ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを安定に保つことができる限り特に限定されるものではなく、一般市販されている血管注射用水溶性製剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が含まれるビタミン剤（商品名「ビタミンＫ１注」）や高カロリー輸液用総合ビタミン剤（商品名「マルタミン注射剤」）などが挙げられる。なお、界面活性剤が含まれる一般市販の血管注射用水溶性製剤を使用することにより、既に界面活性剤が含まれた血管注射用製剤含有容器を利用してその中にｓ／ｏ懸濁液を混合することができるため、外水相ｗ中に界面活性剤を調合し滅菌する手間を省略でき、短時間でかつ投与現場側近でｓ／ｏ／ｗ型エマルションを製造できる。
【００３１】
図１の右側や図４乃至図５に示される整粒されたｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…は、外水相ｗ４中に歪みのない球体として分散されている。そのため、ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５をカテーテルを通して肝動脈血管中に投与しても血管内皮を傷めにくくすることができる。その例を挙げると、例えば血管内皮表面の微細な凹みを通過する場合、球体でない場合は油滴の一部が凹みに留まって大きく全体を回転させながら押し流されていくことになり、その結果、油滴が血管内皮表面に接触し血管を傷めてしまうが、球体であれば、血管内皮と接触する付着面積が小さくなるため、凹みに沿うよう回転しながら通過することができ、例えｓ／ｏ油滴が血管内皮に付着しても剥がれやすい形態となっている。また、血管が分岐する部分を通過する場合、球体でない場合は油滴が分岐部分に留まって血流によって粉砕されるような場合でも、球体であることによって容易に回転し粉砕することなく分岐部分を通過することができる。
【００３２】
また、ｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…が外水相ｗ４中にほぼ同じ大きさに分散されているため、スムーズに肝動脈微細血管を通過することができ、ｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…を効率よく肝細胞がんに到達させることができる。その例を挙げると、ｓ／ｏ油滴が様々な大きさの油滴として外水相ｗ４中に分散される場合は、がん細胞に通ずる血管をスムーズに通過できない大きさのｓ／ｏ油滴がそのあとに続くｓ／ｏ油滴の通過を妨げてしまうところ、ｓ／ｏ油滴がほぼ同一大の球体として整えられている場合はｓ／ｏ油滴を微小血管細部に詰まらせることなく確実に通過させることができることになる。また、ｓ／ｏ油滴がほぼ同一大の球体として整えられている場合は、血流にのった各ｓ／ｏ油滴がその同一大のｓ／ｏ油滴同士の動きから生じるｓ／ｏ油滴周辺の対流を利用して血管内を進んでいくことができるため、例えば後から続くｓ／ｏ油滴が初めに血管分岐点に衝突したｓ／ｏ油滴が進行する方向に連れ添って血管分岐点に接触することなく同じ血管に進行していくことになり、分岐点における血管内皮を傷めにくくなる。
【００３３】
なお、抗がん剤である疎水性粉末ｓは油相ｏに直接懸濁されているため、がん細胞によりｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…が取り込まれた後も、疎水性粉末ｓがｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…から分離し難く、一度がん細胞に取り込まれた抗がん剤ｓが血流にのってがん組織から流失し難く長時間滞留してその効果を発揮することができる。
また、例えば血管の分岐部分に油滴が接触し粉砕したときについて、抗がん剤水溶液ｗ１が油相ｏ中に分散された所謂ｗ１／ｏ油滴とｓ／ｏ油滴とを比較して述べると、ｗ１／ｏ油滴の場合は、水と油は分離し易い性質から、粉砕に伴い抗がん剤水溶液ｗ１が油滴から分離して血液と一緒に流れ出てしまいがん細胞に取り込まれる油滴中の抗がん剤の量は減ってしまうことになるが、ｓ／ｏ油滴の場合は、抗がん剤である疎水性粉末ｓが油相ｏに馴染んだ状態で懸濁された油のみの油滴であるため、粉砕に伴い油滴の外に飛び出す抗がん剤ｓは比較的少なく、油滴が分割された場合でも抗がん剤ｓを含むｓ／ｏ油滴のまま存在することができるため、がん細胞に取り込まれる油滴中の抗がん剤ｓの量が減少し難くなる。
なお、ｗ１／ｏ型エマルションやｗ１／ｏ／ｗ型エマルションは油滴中に界面活性剤が必要であり、また特にｗ１／ｏ／ｗ型エマルションにあっては外水相ｗと内水相ｗ１の相互の浸透圧を調整する必要もあるところ、本発明のｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５中のｓ／ｏ油滴には界面活性剤が含まれず、界面活性剤を調整する手間や浸透圧を調整する手間を省略できる。
【００３４】
次に、肝動脈血管注射用乳化物をほぼ同径の球体に整粒する（以下、単に「整粒する」という）ための整粒器について説明する。整粒器は、細径に設計された管等の搾り効果を有するものであれば用途に応じて適宜選択することができるもので、図３乃至図４に示されるような三方活栓５、シリンジ用連結管６、注射針用連結管１３、これらの連結管６，１３に貫通孔を複数有する多孔体８を搭載したシリンジ用連結管７、注射針用連結管１４、注射針１０、その他の細管を有するプラスチック成形体等が挙げられる。なお、連結管６，７，１３，１４を形成する細管の材質は、樹脂性チューブ・パイプ、金属性チューブ・パイプなどが挙げられる。なお、連結管６，１３及び多孔体を搭載した連結管７，１４は、何れも一方の端部が注射用シリンジ１，２，９に接続可能な形状を有しているもので、シリンジ用連結管６，７は他方の端部が注射用シリンジ１，２，９に接続可能な形状、注射針用連結管１３，１４は他方の端部が注射針１０に接続可能な形状となっている。なお、以下の説明において、シリンジ用連結管６、多孔体を搭載したシリンジ用連結管７、注射針用連結管１３，多孔体を搭載した注射針用連結管１４を、単に連結管６，１３、多孔体を搭載した連結管７，１４（あるいは単に連結管７，１４）という。このように滅菌された整粒器を連結して使用することにより、大がかりな乳化装置を用いることなく短時間で簡単に所望のｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５が用時調製可能となる。
【００３５】
多孔体８の材質は、例えばガラス製、セラミック製、金属製、木製、樹脂性などが挙げられ、その成形体は、焼結体、ガラス分相法による多孔質膜などが挙げられる。
【００３６】
ガラス分相法で形成される所謂多孔質ガラス膜には、分相法多孔質ガラス体として、周知のＮａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−ＧｅＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２−ＧｅＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＴｉＯ２−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＴｉＯ２−ＳｉＯ２ 組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＺｒＯ２−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＺｒＯ２−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラスがあるが、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３系の多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ系の多孔質ガラス及びＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ−ＭｇＯ系の多孔質ガラス等を適宜前記連結管の形状に合わせて成形される。
【００３７】
次に、乳化物製造デバイス（例えば連結管１４）について説明すると、図６（ａ）に示すように、連結管１４は注射用シリンジ９に連結可能なシリンジ用コネクター１８と、注射針１０に連結可能な注射針用コネクター１９と、シラス多孔質ガラス製の多孔体８とからなり、同図（ｂ）に示すようにシリンジ用コネクター１８と、注射針用コネクター１９同士を突き合わせ、その間に円盤状の多孔体８を挟んで成形されるものである。なお、多孔体８は、例えば図７の拡大図に示す管束多孔体のように、ほぼ同径に設計された複数の導通管２０，２０，…が束状になったものや、ＳＰＧ多孔体のように、３次元的な絡み合い構造により（図示しない）複数の導通管２０’，２０’，…が形成されるものである。なお、乳化物製造デバイスは、連結管１４のように、一方の端部にシリンジ用コネクター１８、他方の端部に注射針用コネクター１９を有するものに限定されず、例えば図３や図４で示す三方活栓５や連結管６，７のように両方の端部にシリンジ用コネクター１８を有するものであってもよい。
【００３８】
連結管１４の使用方法は、詳細は後にｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５の製造方法にて説明するが、簡単に説明すると、図４（ｄ）に示すように、連結管１４に注射用シリンジ９と注射針１０を連結し、注射針１０を整粒前の粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１２が収容された液体収納容器１１に挿通し、注射用シリンジ９のプランジャーＰ９を引き上げ、再度元の状態へ押し戻し、このプランジャーＰ９を引き押しする操作を１回乃至数回繰り返す（以下、単に「ポンピングする」という。また「ポンピング１回」について、この場合を例にして説明すると、注射用シリンジ９内の全ての溶液がプランジャーＰ９で押し出された状態だけでなく、注射用シリンジ９内をプランジャーＰ９が少しでも押し出されあるいは引き上げられ注射用シリンジ９内の溶液がわずかに押し出されているあるいは引き上げられている場合も含む。）ことにより使用する。この連結管１４により、液体収納容器１１内の粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１２から、手作業で簡単に整粒されたｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…を製造することができる。
【００３９】
次に、連結管の内面形状について説明する。図８は、（ａ）連結管６、（ｂ）連結管７、（ｃ）連結管１３、（ｄ）連結管１４の断面図を示したものであり、これらの連結管６，７，１３，１４は、連結管内の流体通路の内面が軸線に対して４５度以上の傾斜面を持たない形状であることから、内面形状にそって移動する液体の動き２１に示すようにｓ／ｏ懸濁液または粗ｓ／ｏ油滴が淀みなく流体通路内を通過することができ、且つ形成されたｓ／ｏ油滴が破壊されることなくほぼ均一な球形の状態が維持される。また、図９に示すように、例えば連結管１４を、接合された注射用シリンジ９の先端部の内面９ａと流体通路の内面１８ａとを面一とするような段部を有する１４’のように成形することにより、形成されたｓ／ｏ油滴が注射用シリンジ９の先端部で破壊されることなくほぼ均一な球形の状態が維持される。
【００４０】
次に、ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５の製造方法について説明する。一つ目の方法として、図３に示す通り、疎水性粉末ｓを油相ｏ中に懸濁したｓ／ｏ懸濁液３を注射用シリンジ１に採取し、もう一方の注射用シリンジ２に外水相ｗ４を採取し、それぞれの該シリンジ１，２を細径の導通管１６を有する（ａ）三方活栓５、あるいは（ｂ）シリンジ用連結管６、あるいは（ｃ）貫通孔を複数有する多孔体を搭載したシリンジ用連結管７に接合し、各シリンジ１，２のプランジャーＰ１，Ｐ２をポンピングすることにより、外水相ｗ４中にｓ／ｏ油滴が整粒されて分散されたｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５を得ることができる。
【００４１】
ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５を製造する二つ目の方法として、図４（ａ）に示す通り、疎水性粉末ｓを油相ｏ中に懸濁したｓ／ｏ懸濁液３を液体収納容器１１にある外水相ｗ４に滴下し、整粒されていない粗ｓ／ｏ油滴１２’，１２’…が外水相ｗ４に分散する粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１２を形成させる。次に、空の注射用シリンジ９に注射針１０を連結し、液体収納容器１１内に注射針１０を挿通させ、注射用シリンジ９のプランジャーＰ９をポンピングする。これにより、粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１２中の粗ｓ／ｏ油滴１２’，１２’…が細径の導通管１６を有する注射針１０内を通過する度に次第に整粒され所望のｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５を得ることができる。
【００４２】
このとき注射用シリンジ９と注射針１０の間に、図４（ｂ）のように少なくとも二つの室を導通する三方活栓５を介するか、あるいは（ｃ）のように細径の導通管１６を有する注射針用連結管１３を介するか、あるいは（ｄ）のように貫通孔を複数有する多孔体を搭載した注射針用連結管１４を介し、前述したようにプランジャーＰ９をポンピングすることによっても整粒されたｓ／ｏ／ｗ型エマルション１５を得ることができる。
【００４３】
なお、図４（ｄ）の多孔体を搭載した注射針用連結管１４を介した例を用いてプランジャーＰ９を引き上げる様子を図５（ａ）に示しているが、このプランジャーＰ９を引上げることにより、外水相ｗ４中に分散した不揃いの粗ｓ／ｏ油滴１２’，１２’，…が（ｂ）に示すように注射針１０、三方活栓５や連結管６，１３等の細径の導通管１６を通過することにより、あるいは（ｃ）に示すように多孔体を搭載した連結管７，１４等を通過することにより、多孔体８を構成する複数の導通管２０，２０，…や２０’，２０’，…によって整粒されたｓ／ｏ油滴１５’，１５’，…となって外水相ｗ４中に分散させることができる。
【００４４】
以下に、種々の乳化方法に伴うｓ／ｏ／ｗ型エマルションの評価についての実験例を示す。なお、これらの実験例は一例として示されるものであり、本発明がこれら実験例に限定されるものではない。
【００４５】
（実験例１）
疎水性粉末ｓに、平均粒子径１０μｍを有する肝細胞がん治療用の抗がん剤であるミリプラチン水和物（商品名「ミリプラ」大日本住友製薬（株）製、以下、単に「ミリプラ」という）を用い、油相ｏに油性造影剤であるヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（商品名「ミリプラ用懸濁溶液」大日本住友製薬（株）製、以下、単に「ヨード化ケシ油」という）を使用し、ＡＣ滅菌された１３ｃｃ容バイアル瓶（液体収納容器１１）に外水相ｗとして注射用蒸留水５ｍｌを無菌的に投入し、商品添付文書に記載の通り、無菌的に調合されたｓ／ｏ懸濁液３ｍｌを外水相ｗ中に無菌的に滴下投入し、バイアル瓶を３０秒間激しく上下手振りすることによりｓ／ｏ／ｗ型エマルションを得た。このｓ／ｏ／ｗ型エマルションは、外水相ｗ中に分散された状態のｓ／ｏ油滴が形成されているものの、次第にｓ／ｏ油滴同士が結合し約１０分〜３０分経過後には外水相ｗと油相ｏの相分離が観察された。なお、約１０分〜３０分経過前であれば、外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴が分散された状態のｓ／ｏ／ｗ型エマルションが形成されているため、この手法によってもｓ／ｏ／ｗ型エマルションを形成することが確認できた。
【００４６】
（実験例２）
疎水性粉末ｓに前例同様ミリプラ、油相ｏに前例同様ヨード化ケシ油を使用し、商品添付文書に記載の通り、無菌的に調合されたｓ／ｏ懸濁液３ｍｌを、浸透圧調整剤として０．４％ＮａＣｌ、乳化剤として０．７％ＨＣＯ６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、日光ケミカルズ（株）製）を注射用蒸留水５ｍｌに添加してＡＣ滅菌されたバイアル瓶内の外水相ｗ中に無菌的に滴下投入し、バイアル瓶を３０秒間上下逆さで３０回手振り振とうし、ｓ／ｏ油滴平均約３９９μｍの安定したｓ／ｏ／ｗ型エマルションを得た。このように、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションは無菌的に容易に用時調製することができた。
【００４７】
（実験例３）
疎水性粉末ｓに前例同様ミリプラ、油相ｏに前例同様ヨード化ケシ油を使用し、商品添付文書に記載の通り、無菌的に調合されたｓ／ｏ懸濁液３ｍｌと、浸透圧調整剤として１０％ラクトースを注射用蒸留水５ｍｌに添加してＡＣ滅菌された外水相ｗを、図３（ｃ）に示す方法で、細孔径５０μｍの多孔体（シラス多孔質ガラス膜）８（以下、単に「ＳＰＧ」という）を搭載したＥＯＧ滅菌済のシリンジ用連結管７（ＳＰＧデバイスａ）を用いてポンピングによりＳＰＧに９パス通過（「１パス」とは、「一回通過させること」をいい、例えば「ＳＰＧに１パス通過」とは、「ＳＰＧに１回通過させること」をいう）させたところ、疎水性粉末ｓがＳＰＧに目詰まりするような違和感もなく、ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを無菌的に容易に用時調製することができた。このｓ／ｏ／ｗ型エマルションは、外水相ｗ中に分散された状態のｓ／ｏ油滴が形成されているものの、次第にｓ／ｏ油滴同士が結合し約３０分〜６０分経過後には外水相ｗと油相ｏの相分離が観察された。なお、約３０分〜６０分経過前であれば、外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴が分散された状態のｓ／ｏ／ｗ型エマルションが形成されているため、この手法によってもｓ／ｏ／ｗ型エマルションを形成することが確認できた。
【００４８】
（実験例４）
実験例２により得られたバイアル瓶内のｓ／ｏ／ｗ型エマルションを、図４（ａ）に示すように、注射用シリンジ９と細管１８Ｇ（内径０．９４ｍｍ）の注射針１０の連結具でポンピングにより５パス通過させたところ、ｓ／ｏ油滴平均約２７０μｍの安定したｓ／ｏ／ｗ型エマルションを無菌的に容易に用時調製することができた。
【００４９】
（実験例５）
実験例２により得られたバイアル瓶内のｓ／ｏ／ｗ型エマルションを、図４（ｄ）や図５（ａ）に示す通り、注射用シリンジ９と細管１８Ｇの注射針１０の間に細孔径１００μｍのＳＰＧを搭載したＥＯＧ滅菌済の注射針用連結管１４（ＳＰＧデバイスｂ）を介してポンピングによりＳＰＧに３パス通過させたところ、疎水性粉末ｓがＳＰＧに目詰まりするような違和感もなく、ｓ／ｏ油滴平均約１１３μｍの安定したｓ／ｏ／ｗ型エマルションを無菌的に容易に用時調製することができた。
【００５０】
（実験例６）
実験例２により得られたバイアル瓶内のｓ／ｏ／ｗ型エマルションを、図４（ｄ）や図５（ａ）に示す通り、注射用シリンジ９と細管１８Ｇの注射針１０の間に細孔径１００μｍのＳＰＧを搭載したＥＯＧ滅菌済の注射針用連結管１４（ＳＰＧデバイスｂ）を介してポンピングによりＳＰＧに９パス通過させたところ、疎水性粉末ｓがＳＰＧに目詰まりするような違和感もなく、ｓ／ｏ油滴平均約４１μｍの安定したｓ／ｏ／ｗ型エマルションを無菌的に容易に用時調製することができた。
【００５１】
（実験例７）
疎水性粉末ｓに前例同様ミリプラ、油相ｏに前例同様ヨード化ケシ油を使用し、商品添付文書に記載の通り、無菌的に調合されたｓ／ｏ懸濁液３ｍｌを、外水相ｗとして、バイアル瓶に入った一般に市販されている注射用ビタミン剤の前述のマルタミン５ｍｌ中に無菌的に滴下投入し、バイアル瓶を上下逆さ３０秒間で３０回手振り振とうにより粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを形成し、図５（ａ）に示すように、注射用シリンジ９と細管１８Ｇの注射針１０の間に細孔径５０μｍのＳＰＧを搭載したＥＯＧ滅菌済の注射針用連結管１４（ＳＰＧデバイスｂ）を介してポンピングによりＳＰＧに１パス通過させたところ、疎水性粉末ｓがＳＰＧに目詰まりするような違和感もなく、ｓ／ｏ油滴平均約８８μｍの安定したｓ／ｏ／ｗ型エマルションを無菌的に容易に用時調製することができた。
【００５２】
（実験例８）
疎水性粉末ｓに前例同様ミリプラ、油相ｏに前例同様ヨード化ケシ油を使用し、商品添付文書に記載の通り、無菌的に調合されたｓ／ｏ懸濁液３ｍｌを、外水相ｗとして、バイアル瓶に入った一般に市販されている注射用ビタミン剤の前述のマルタミン５ｍｌ中に無菌的に滴下投入し、バイアル瓶を上下逆さ３０秒間で３０回手振り振とうにより粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルションを形成し、図５（ａ）に示すように、注射用シリンジ９と細管１８Ｇの注射針１０の間に細孔径１００μｍのＳＰＧを搭載したＥＯＧ滅菌済の注射針用連結管１４（ＳＰＧデバイスｂ）を介してポンピングによりＳＰＧに１パス通過させたところ、疎水性粉末ｓがＳＰＧに目詰まりするような違和感もなく、ｓ／ｏ油滴平均約２０５μｍの安定したｓ／ｏ／ｗ型エマルションを無菌的に容易に用時調製することができた。
【００５３】
以上の実験例１〜実験例８に係る内容を、表１に示す。
【００５４】
【表１】
2016084298.tif 000003
【００５５】
次に、多孔体８の細孔径と疎水性粉末ｓの通過性との関係について行った実験例を以下の通り示す。
【００５６】
（実験例９）
疎水性粉末ｓに前例同様ミリプラ、油相ｏに前例同様ヨード化ケシ油を使用し調合されたｓ／ｏ懸濁液３ｍｌを、浸透圧調整剤として０．４％ＮａＣｌ、乳化剤として０．７％ＨＣＯ６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：日光ケミカルズ（株）製）を添加した注射用蒸留水８ｍｌの外水相ｗ中に、シラス多孔質ガラス膜乳化が可能なＳＰＧフィルターキット（エス・ピー・ジーテクノ（株）製）を用いて乳化分散し、一次乳化物のｓ／ｏ懸濁液の疎水性粉末平均粒子径１０μｍのミリプラが当該キットに搭載したＳＰＧを通過するかどうか、ＳＰＧの細孔径をそれぞれ（ａ）２０μｍ、（ｂ）３０μｍ、（ｃ）４０μｍ、（ｄ）５０μｍとし、周知のＳＰＧ直接膜乳化法によりその通過程度の確認実験を行った。
【００５７】
その結果を下記表２に示す。係る図１０の顕微鏡写真でも分かる通り、（ａ）の細孔径２０μｍでは、外水相ｗにｓ／ｏ懸濁液の粒子として分散するはずが、ミリプラが細孔径２０μｍのＳＰＧにろ過されたと看取される単なる油滴として分散している割合が多く、細孔径３０μｍ以上のＳＰＧとなると、ミリプラが油相ｏ中に包含されたｓ／ｏ懸濁液の粒子として分散しているｓ／ｏ／ｗ型エマルションが得られていることが確認できた。なお、実験例１〜９における油相ｏは「ヨード化ケシ油」を用いているが、同成分であるヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（商品名「リピオドール」ゲルべ・ジャパン（株）製）であってもほぼ同様の結果を得ることができた。
【００５８】
【表２】
2016084298.tif 000004
【００５９】
このことから、注射針１０や連結管の導通管径、あるいは多孔体８の細孔径（多孔体８を構成する導通管径、例えば図７の１７）は、疎水性粉末ｓの粒子径に対して３倍以上とすることが好ましいが、十分な疎水性粉末ｓの封入量を得る観点から、より好ましくは５倍以上とすることが望ましい。このように、疎水性粉末ｓの粒子径に対して細孔径のサイズを３倍以上とすることによって、多孔体８内に疎水性粉末ｓがトラップされて目詰まりを起こすことがなく容易に通過でき、十分な量の抗がん剤ｓが含まれるｓ／ｏ油滴を得ることができる。なお、本実験例は直接膜乳化法によりｓ／ｏ懸濁液を外水相ｗ中に通過させているため得られるｓ／ｏ油滴は細孔径の約３．５倍となっている（一般に、透過膜乳化法であれば、ｓ／ｏ油滴の粒子径は、透過回数によって細孔径の１〜２倍程度、若しくは１倍以下とすることができるが、直接膜乳化法の場合は、分散相となるｓ／ｏ懸濁液の厳密な注入速度と、連続相となる外水相ｗの送流が必要で、ｓ／ｏ懸濁液の表面張力によりそのｓ／ｏ油滴の粒子径は、ｓ／ｏ懸濁液が通過する細孔径の約３〜４倍となる）。
なお、前述の図３に示した注射用シリンジ１中のｓ／ｏ懸濁液３を他方の注射用シリンジ２中の外水相ｗ４へ一旦移動させて、シリンジ２中に得られたｓ／ｏ／ｗ型エマルションを再び注射用シリンジ１へ移動させる場合や、図４に示した液体収納容器１１中の粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルション１２を注射用シリンジ９へ移動する場合などは透過膜乳化法であるということができ、何れにしても最終的に得られたｓ／ｏ油滴の粒子径はポンピング回数により、細孔径の２倍程度、若しくは細孔径より小さくすることができる。
【００６０】
また、手中で容易にｓ／ｏ懸濁液を外水相ｗ中にｓ／ｏ油滴として分散させるための用時調製する場合の連結管の細孔径としては、例えば図３（ｃ）に示すシリンジ用連結管７を用いる場合、手作業で容易にポンピングできるＳＰＧ細孔径は５μｍまでであり、これより小さくするとポンピング不能となる。なお、ポンピング回数を増すほどにｓ／ｏ油滴の粒子径を小さくすることが可能であり、界面活性剤の選択や添加濃度などに依っては、ＳＰＧ細孔径が５μｍのとき粒子径０．７μｍのｓ／ｏ油滴を得ることもできる。
【００６１】
以上、本発明の実施例を図面により説明してきたが、具体的な構成はこれら実施例に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲における変更や追加があっても本発明に含まれる。
例えば、前記実施例では、多孔体８が、管束多孔体のようにほぼ同径に設計された複数の導通管２０，２０，…が束状になったものや、ＳＰＧ多孔体のように３次元的な絡み合い構造により複数の導通管２０’，２０’，…が形成されるものについて説明したが、全ての導通管２０や２０’がほぼ同径となっている場合だけでなく、一つの導通管２０や２０’が複数の径を有し、その一部の径が他の導通管２０や２０’の径とほぼ同径となっていることによって、最終的に得られたｓ／ｏ油滴がほぼ同一径となるような多孔体であってもよい。
例えば、前記実施例では、デバイス内における流体通路の内面が軸線に対して４５度以上の傾斜面を持たない形状と成っていることについて説明したが、デバイス内における流体通路の内面が軸線に対して断面視円弧曲線となるような面を持つ形状であってもよい。
【符号の説明】
【００６２】
ｓ                疎水性粉末（抗がん剤）
ｏ                油相（油性造影剤）
ｗ１              抗がん剤水溶液
ｗ                外水相
１，２，９        注射用シリンジ
Ｐ１，Ｐ２，Ｐ９  プランジャー
３                ｓ／ｏ懸濁液
４                外水相ｗ
５                三方活栓
６                シリンジ用連結管
７                多孔体を搭載したシリンジ用連結管
８                多孔体（シラス多孔質ガラス膜）
１０              注射針
１１              液体収納容器（バイアル瓶）
１２              粗分散ｓ／ｏ／ｗ型エマルション
１２’            粗ｓ／ｏ油滴
１３              注射針用連結管
１４，１４’      多孔体を搭載した注射針用連結管
１５              整粒されたｓ／ｏ／ｗ型エマルション
１５’            整粒されたｓ／ｏ油滴
１６              細径の導通管
１７              多孔体の細孔径
１８              シリンジ用コネクター
１９              注射針用コネクター
２０，２０’      多孔体を構成する複数の導通管
２１              内面形状にそって移動する液体の動き
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図２】
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【図１０】
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【図１１】
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