(57)【要約】      （修正有）【課題】薬学的に有用な化合物であるサクサグリプチン塩酸塩の公知の多形形態は、比較的高い水含有率を有するので加水分解しがちでた化学的安定性を示すことがあるため、また配合工程において乏しい加工の挙動を有するため、新規な多形形態の提供。【解決手段】１．５％重量／重量以下の水含有率を有する、下式で表されるサクサグリプチン塩酸塩の多形形態。2016006063.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．５％重量／重量以下の水含有率を有するサクサグリプチン塩酸塩の無水結晶形態。
【請求項２】
式
【化１】
2016006063.tif 000008
の、請求項１に記載のサクサグリプチン塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な多形形態のサクサグリプチン塩酸塩、これらの調製、およびそれらを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サクサグリプチン（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、またはこの塩酸塩は、２型真性糖尿病、肥満または関連する疾患を治療するための治療薬である、経口活性のある可逆性のジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＤ４）阻害剤であり、例えばＵＳ６３９５７６７Ｂ２、実施例６０に開示されている。
【０００３】
サクサグリプチンの特定の結晶形態、およびサクサグリプチン塩酸塩を含む特定の酸付加塩は、ＷＯ２００８１３１１４９Ａ２に開示されている。単一の化合物のいろいろな結晶形態の存在は、多形として知られ、いくつかの化合物および錯体および疑似多形体の特性である。多形形態は、それぞれ、異なる溶解性、異なる融点および／または異なるＸ線回折ピーク等の異なる物理的特性を有する。
【０００４】
それぞれの多形体の溶解度は異なることがあるので、薬学的な多形体の存在を確認することは、予測可能な溶解性をもつ医薬組成物を提供するために重要である。すべての多形形態、疑似多形体および水和物を含む、薬剤のすべての固体状態の形態を調査すること、ならびにそれぞれの多形形態の安定性、溶解および流動の特性を測定することは望ましい。多形、および医薬品のための固体状態の特性の関連性を概観するために、例えばＲｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００６を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６３９５７６７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／１３１１４９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬学的に有用な化合物の新規な多形形態の発見は、医薬品の性能特性を改善する新たな機会をもたらす。それは、例えば目標とする放出特性または他の所望の特性をもつ薬剤の医薬の剤形を設計するために利用可能な、製剤の科学者が有する材料のレパートリーを増やす。
【０００８】
サクサグリプチン塩酸塩の公知の多形形態は、比較的高い水含有率を有するすべての水和した形態である。高水含有率の形態は、サクサグリプチンのような加水分解しがちな化合物がそのような形態で存在するときに低下した化学的安定性を示すことがあるように、特定の欠点を有する。そのうえ生薬の観点から、高い水含有率を有する大量の活性医薬成分は、妨害し合う、またはくっつき合う傾向があるので、時として、医薬組成物の製造のための配合工程において乏しい加工の挙動を有する。
【０００９】
このように、公知の結晶形態の１つまたは複数の問題を回避する、サクサグリプチン塩酸塩の固体の形態が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、１．５％重量／重量以下の水含有率を有し、好ましくは
ａ）形態Ｉ−Ｓと呼ぶ無水の形態
ｂ）形態ＨＴ−Ｓと呼ぶ無水の形態
ｃ）形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ無水の形態
ｄ）形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ無水の形態
のような実質的に純粋な形態の、好ましくは式
【００１１】
【化１】
2016006063.tif 000002
の新規な無水の形態のサクサグリプチン塩酸塩が提供される。
【００１２】
水含有率は、カールフィッシャー法により測定される。
【００１３】
本発明の文脈におけるサクサグリプチン塩酸塩の無水の形態は、２５℃において相対湿度３０％で２４時間保管した後に、カールフィッシャー法により１．５％重量／重量以下の水含有率を示すサクサグリプチン塩酸塩の形態として定義される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】サクサグリプチン塩酸塩の形態Ｉ−ＳのＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図２】サクサグリプチン塩酸塩の形態Ｉ−ＳのＦＴＩＲスペクトルを示すグラフである。
【図３】サクサグリプチン塩酸塩の形態Ｉ−ＳのＤＳＣを示すグラフである。
【図４】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＳのＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図５】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＳのＦＴＩＲスペクトルを示すグラフである。
【図６】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＳのＤＳＣを示すグラフである。
【図７】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ−ＳのＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図８】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ−ＳのＦＴＩＲスペクトルを示すグラフである。
【図９】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ−ＳのＤＳＣを示すグラフである。
【図１０】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＩＶ−ＳのＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図１１】サクサグリプチン塩酸塩の形態ＩＶ−ＳのＴＧＡを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
遊離体として用いられるサクサグリプチン塩酸塩は、水を含有する公知の形態の一つ、例えば２頁のＷＯ２００８／１３１１４９Ａ２において確認されるようなＨ２−１、Ｈ１．２５−２またはＨ．７５−３の形態である。
【００１６】
形態Ｉ−Ｓ
第１の態様において、本発明は、特に約１３．５、２４．５および２８．１におけるさらなるピークを含む、約６．７、１４．６、１５．２、１６．６および１７．９±０．２度の２シータのＸ線粉末回折反射を特徴とし得る、形態Ｉ−Ｓと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を提供する。サクサグリプチンの形態ＩＳは、実質的に図１と一致するＰＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。
【００１７】
あるいは、サクサグリプチン塩酸塩の結晶形態Ｉ−Ｓは、２９０７、２８５３、１６３７、１５８９、１４６２、１３９１、１３１８、１０４５、１０１４および７７５＋／−２ｃｍ−１の波数のピークを含む赤外スペクトルにより説明され得る。サクサグリプチン塩酸塩の形態ＩＳは、実質的に図２と一致するＦＴＩＲスペクトルをさらに特徴とし得る。
【００１８】
形態Ｉ−Ｓの形態の無水の結晶性サクサグリプチン塩酸塩は、例えば実施例２に記載の通りに、形態Ｉ−Ｓの種結晶の存在下において、アルコール、好ましくはエタノールから、サクサグリプチン塩酸塩を結晶化することにより調製され得る。形態Ｉ−Ｓの種結晶は、驚くべきことに、サクサグリプチン遊離塩基の半水化物を有機溶媒中に溶解し、ハロゲン化アルキル二水和物により沈殿させ、沈殿したサクサグリプチン一塩酸塩の脱水物を除去し、冷却後に母液から結晶化することにより得られており、実施例１を参照されたい。結晶性のサクサグリプチン塩酸塩の形態Ｉ−Ｓは、この高い溶解速度を兼ね備えたその高い化学的安定性により、特に好ましい結晶形態である。
【００１９】
形態ＨＴ−Ｓ
第２の態様において、本発明は、特に約１１．５および１５．３におけるさらなるピークを含む、約６．６、１１．５、１３．３、１６．７および１７．６±０．２度の２シータのＸ線粉末回折反射を特徴とし得る、形態ＨＴ−Ｓと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を提供する。サクサグリプチンの形態ＨＴ−Ｓは、実質的に図４と一致するＰＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。
【００２０】
あるいは、サクサグリプチン塩酸塩の結晶形態ＨＴ−Ｓは、２９０６、２８５４、１６４９、１５７４、１５１３、１４５９、１３３８、１１２４、１０３２および８５１＋／−２ｃｍ−１の波数のピークを含む赤外スペクトルにより説明され得る。サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−Ｓは、実質的に図５と一致するＦＴＩＲスペクトルをさらに特徴とし得る。
【００２１】
ＨＴ−Ｓの形態の結晶性サクサグリプチン塩酸塩は、公知の形態のサクサグリプチン塩酸塩を約１６０℃から１８０℃に加熱し、形態ＨＴ−Ｓを単離することにより調製され得る。特に、形態ＨＴ−Ｓは、実施例３に記載の通りに調製され得る。
【００２２】
形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓ
第３の態様において、本発明は、約２．６、４．５、６．８、１４．６および１８．１±０．２度の２シータのＸ線粉末回折反射を特徴とし得る、形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を提供する。サクサグリプチンの形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、実質的に図７と一致するＰＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。
【００２３】
あるいは、サクサグリプチン塩酸塩の結晶形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、３４９５、２９２１、１６３７、１６１６、１４６４、１２４２、１１０３、１０１３、９４０および７７４＋／−２ｃｍ−１の波数のピークを含む赤外スペクトルにより説明され得る。サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、実質的に図８と一致するＦＴＩＲスペクトルをさらに特徴とし得る。
【００２４】
形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓの結晶性サクサグリプチン塩酸塩は、結合した溶媒をサクサグリプチン−ＩＶ−Ｓから除去することにより調製され得る。特に、形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、以下に記載の形態ＩＶ−Ｓを真空中で、例えば環境温度から約１００℃で、例えば約８０℃±１０℃で、数時間、例えば３から２４時間、乾燥することにより得られ得る。特に、形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、実施例４に記載の通りに調製され得る。ある好ましい実施形態において、サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、
ａ）ｎ−ブタノール中にサクサグリプチン一塩酸塩を溶解するステップ、
ｂ）減圧下でｎ−ブタノールを除去して残留物を得るステップ、
ｃ）２−メチル−２−ブタノールを添加してスラリーを得るステップ、
ｄ）サクサグリプチン塩酸塩の溶媒和した結晶形態をそのスラリー中で形成させるステップ、
ｅ）そのスラリーから溶媒和した結晶を除去するステップ、および
ｆ）ステップｅ）から得られた溶媒和した結晶形態を乾燥して、無水の結晶性サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶｓを得るステップ
を含む方法で調製される。ステップｆ）における乾燥は、好ましくは、８０℃＋／−１０℃で３−２４時間行われる。
【００２５】
形態ＩＶ−Ｓ
サクサグリプチンの形態ＩＶ−Ｓは、約２．４、４．１、４．７、６．３および１５．６±０．２度の２シータのＸ線粉末回折反射を特徴とし得る。サクサグリプチンの形態ＩＶ−Ｓは、実質的に図１と一致するＰＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。
【００２６】
形態ＩＶ−Ｓの形態の結晶性サクサグリプチン塩酸塩は、実施例５に記載の通りにサクサグリプチン塩酸塩をｔｅｒｔ．アミルアルコール（２−メチル−２−ブタノール）から結晶化することにより調製され得るし、好ましくは調製される。サクサグリプチン塩酸塩のｎ−ブタノール中溶液は、乾燥するまで蒸発乾固されて、非晶質または弱い結晶性の残留物を生成する。ｔｅｒｔ．アミルアルコール中にその残留物を懸濁させるとすぐに、サクサグリプチン塩酸塩の新規な結晶形態ＩＶ−Ｓが形成され、これはサクサグリプチン塩酸塩のｔｅｒｔ．アミルアルコール溶媒和物である。
【００２７】
サクサグリプチン塩酸塩の形態ＩＶ−Ｓは、サクサグリプチン塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓの調製における価値ある中間体である。
【００２８】
最も好ましくは、サクサグリプチン塩酸塩の溶液は、公知の形態の二水和物Ｈ２．１を用いて調製される。次いで、その結晶は単離され、約４０％未満の相対湿度に保たれる。
【００２９】
医薬の製剤および組成物
上述した通りの本発明のサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態の任意の１つは、糖尿病、および関連する疾患を本発明に従って治療するときに使用する様々な医薬の製剤の中で用いられる。したがって、本発明は、上述した通りのサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態の任意の１つ、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００３０】
サクサグリプチン塩酸塩の新規な結晶形態は、単独で用いてもよく、あるいは同じ剤形もしくは別個の剤形にて経口で、または注射で投与してもよい１種もしくは複数種の抗糖尿病薬（糖尿病および関連する疾患を治療するために用いられる）および／または１種もしくは複数種の他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
新規な結晶形態の式Ｉの化合物と組み合わせて場合によって用いられ得る他の種類の抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進物質、または好ましくはＤＰ４阻害剤と異なる機構を有する他の抗糖尿病薬を含む、さらなる抗糖尿病薬または抗高血糖薬、抗高脂血症薬もしくは脂質調整薬であり、ビグアニジン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン等のＰＰＡＲγアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＡＲα／γ二重アンタゴニスト、ａＰ’’阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および／またはメグリチニド、ならびにインスリンおよび／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその模倣剤を含むことができる。
【００３２】
本発明は、別の抗糖尿病薬および／または他の治療薬を含むまたは含まない、医薬の媒体または希釈剤と結びついた、新規な結晶形態、形態Ｉ−Ｓ、形態ＨＴ−Ｓ、形態ＨＴ−ＩＶまたは形態ＩＶ−Ｓの式Ｉの化合物を含有する医薬組成物にも関する。その医薬組成物は、従来の固体または液体の媒体または希釈剤、および所望の投与の様式に適した種類の医薬の添加剤を用いて配合され得る。例えば、経口の経路により投与するためには、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態であることができる。大人のための用量は、好ましくは１日あたり５ｍｇから１０００ｍｇの間、好ましくは１日あたり５から１００ｍｇの間であり、単一の投与、または１日１から４回の別個の投与で投与され得る。
【００３３】
本発明による結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、増量剤、甘味料、緩衝剤、滑剤、流動化剤、香料、潤滑剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、バインダー、崩壊剤および増粘剤からなる群から選択される１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含むことができる。医薬組成物の分野において公知の他の賦形剤も用いられ得る。そのうえ、医薬組成物は、上述の群の構成要素の１つの中に、２種以上の賦形剤の組合せを含むこともできる。好ましくは、増量剤は甘味料でもある。
【００３４】
一般的な錠剤は、充填剤等の１種または複数の賦形剤、場合によってバインダー、および場合によって崩壊剤を含有する。充填剤の例には、微結晶性セルロース等のセルロース誘導体、ラクトース、ショ糖、澱粉、アルファ化澱粉、ブドウ糖、マンニトール、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、カルシウム塩、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム等の無機塩、デキストリンもしくはデキストレート、マルトデキストリン圧縮糖および／または他の公知の充填剤もしくは増量剤が挙げられる。
【００３５】
使用に適切なバインダーの例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＰ、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロースの他に、カルナバワックス等のワックスのバインダー、ポリエチレンもしくは他の従来のバインダー剤またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび他の従来の崩壊剤が挙げられる。
【００３７】
場合によって存在する潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリル硫酸ナトリウムもしくは水素化された植物油脂もしくは他の公知の潤滑剤またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
錠剤は、例えばＵＳ２００５／０２６６０８０に開示されている通りに、錠剤の核、および錠剤の核の上にコーティングされた内側シールコーティング層、錠剤の核の上の内部シールコーティングの上にコーティングされた本発明の結晶を含有する第２のコーティング層、および場合によって錠剤の第２のコーティング層の上にコーティングされた外側保護コーティング層を含んでコーティングされ得る。
【００３９】
したがって、本発明は、ＵＳ２００５／０２６６０８０Ａ１の段落［００１４］から段落［００７３］に記載のようなコーティングされた錠剤も提供し、ＵＳ２００５／０２６６０８０Ａ１が「ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ」の用語を用いているときはいつでも、本発明の結晶性サクサグリプチン塩酸塩がＵＳ２００５／０２６６０８０Ａ１の「ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ」の代わりに用いられ得ると理解され得る。言うまでもなく、特に、形態Ｉ−Ｓ、形態ＩＶ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−ｓを用いた場合において、すべてのステップは、一般に、比較的低い相対湿度の条件等の、多形転移を回避する条件下で行われる。
【００４０】
本発明の新規な結晶形態を含有する経口投与のための一般的なカプセルは、例えばラクトース、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、または例えばステアリルフマル酸ナトリウムを含有する。
【００４１】
純度
本発明者らは、配合および貯蔵の工程中において、特に形態Ｉ−Ｓ、形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓおよび形態ＩＶ−Ｓを安定化するための方法を見出した。
【００４２】
したがって、本発明は、組成物中に存在する９５％を超える形態Ｉ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩が形態Ｉ−Ｓとして安定的に存在する、形態Ｉ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む上記の医薬組成物にも関し、特に、本発明は、形態Ｉ−Ｓがサクサグリプチン塩酸塩の唯一の検出可能な結晶形態である、そのような医薬組成物に関する。
【００４３】
したがって、本発明は、組成物中に存在する９５％を超える形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩が形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓとして安定的に存在する、形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む上記の医薬組成物にも関し、特に、本発明は、形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓがサクサグリプチン塩酸塩の唯一の検出可能な結晶形態である、そのような医薬組成物に関する。
【００４４】
したがって、本発明は、組成物中に存在する９５％を超える形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩が形態ＩＶ−Ｓとして安定的に存在する、形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む上記の医薬組成物にも関し、特に、本発明は、形態ＩＶ−Ｓがサクサグリプチン塩酸塩の唯一の検出可能な結晶形態である、そのような医薬組成物に関する。
【００４５】
本明細書において定義される「安定的に存在」は、医薬組成物を１８０日間貯蔵した後でも、好ましくは２年間貯蔵した後でも、その医薬組成物中に最初に含まれていたサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態が、示された期間の間貯蔵した後のサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態としてまだ存在することを意味する。そのような組成物は、配合のステップ中における、空気の高い相対湿度等の湿潤な条件を回避することにより製造され得る。そのうえ、上記で確認した湿潤な条件は、本発明の医薬組成物を保存するための貯蔵の間において回避されるべきである。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、形態Ｉ−Ｓと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を、サクサグリプチン塩酸塩の唯一の検出可能な形態として含む。医薬組成物中のサクサグリプチン塩酸塩の多形状態の分析は、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えばＸＲＰＤにより行われ得る。
【００４７】
平衡湿度
形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、少なくとも１８０日間、好ましくは少なくとも２年間、５０％未満の、好ましくは３％から５０％の、より好ましくは１０％から４５％の、好ましくは１５％から４５％の、特により好ましくは１５％から４０％、または２５％から３５％の平衡相対湿度を示すことが好ましい。
【００４８】
形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、少なくとも１８０日間、好ましくは少なくとも２年間、４０％未満の、好ましくは３％から４０％の、より好ましくは１０％から４０％の、好ましくは１５％から４０％の、特により好ましくは１５％から４０％、または２５％から３５％の平衡相対湿度を示すことが好ましい。
【００４９】
結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む医薬組成物の平衡相対湿度は、以下の方法により一定温度において閉鎖系の中で湿度の平衡が成立した後に、試料、例えば、形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物の上方の空気中の相対湿度を％で決定することにより測定され、使用される装置は、ＢＴ−ＲＳ１型の湿度計を含む市販の測定容器、Ｒｏｔｒｏｎｉｃ  ＡＷ−ＶＣである。試料、例えば本発明の医薬組成物は、２５＋／−１℃の温度に恒温化された測定容器中に設置されるサンプリング皿の中に充填された後に、上記の容器は、閉鎖され密封される。相対湿度の平衡が成立し、その状態が、一般に、傾向の表示が消滅することにより示された後に、相対湿度の値を％で湿度計から読み取る。相対湿度は、本明細書に記載の通りに測定された医薬組成物の平衡相対湿度として定義される。容器の充填は、製造者の指示に従って上記の容器の完全な充填をもたらすような方法で行われ得る。試料が、経口懸濁液、すなわち液体の懸濁剤のための粉末または顆粒である場合において、上記の試料は、上述のサンプリング皿の中に直接に設置される。試料がカプセルである場合において、適切な数のカプセルが開封され、これらの内容物はサンプリング皿の中に充填される。試料が錠剤である場合において、適切な数の錠剤が乳鉢を用いることにより破砕され、サンプリング皿の中に充填される。平衡湿度が２０％未満であると予測される場合において、本明細書において記載される通りの、測定前の試料の上述の調製および測定自体を、湿度計が備えられているグローブボックス中で行うことができ、約５％の相対湿度を、例えば乾燥した空気または窒素で流し出すことにより成立させることができる。本発明の医薬組成物の平衡相対湿度を測定するための上述の方法を、本明細書においてＥＲＨ法とも呼ぶ。
【００５０】
貯蔵条件
形態Ｉ−Ｓ、ＩＶ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、比較的乾燥した環境の中で貯蔵され、好ましくは、貯蔵環境は、医薬組成物の寿命の間、比較的乾燥したままであることを確実にすることができる。
【００５１】
好ましい一実施形態において、特に本発明による形態Ｉ−ＳおよびＨＴ−ＩＶ−Ｓの化合物および組成物は、組成物の平衡相対湿度を、少なくとも１８０日間、より好ましくは少なくとも２年間、５０％未満に、好ましくは１０％から４５％に、より好ましくは１５％から４０％に保つことが可能な容器の中で貯蔵される。これは、例えば、固く密封された容器を用いることにより、または組成物を比較的乾燥して保つための手段を容器に備えることにより達成され得る。
【００５２】
したがって、別の好ましい実施形態において、本発明は、形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物を含む容器にも関し、この容器は、組成物の平衡相対湿度を、少なくとも１８０日間、より好ましくは少なくとも２年間、４０％未満に、好ましくは１０％から４０％に、より好ましくは１５％から４０％に保つことが可能である。これは、例えば、固く密封された容器を用いることにより、または組成物を比較的乾燥して保つための手段を容器に備えることにより達成され得る。
【００５３】
このような乾燥手段は、例えば、例えばＭＩＮＩＰＡＸの商品名の下で市販されモレキュラーシーブ４オングストロームを２ｇ含有する乾燥剤の袋、または例えばＳＯＲＢＩＴの商品名の下で入手可能でシリカゲル１ｇを含有する乾燥剤の缶、例えばＤＲＩＣＡＰの商品名の下で入手可能でシリカゲル０．９ｇを含有する乾燥剤のカプセル、またはシリカゲル２ｇを含有する乾燥剤の栓であることができる。
【００５４】
貯蔵容器
本明細書に記載の方法の様々なステップにおいて得られる生成物または中間生成物は、好ましくは、５０％未満、好ましくは４０％未満の環境相対湿度で貯蔵される。したがって、上記の生成物は、アルミニウムの樽またはドラム缶の中、Ｍｕｌｌｅｒ（登録商標）のドラム缶として市販されているようないわゆるＮｉｒｏｓｔａ（登録商標）のドラム缶の中に貯蔵され得る。上記のドラム缶は、気密にされ得る、例えば、それらの蓋に、密封リング等の密封手段を適用することにより空気遮断され得る。上記の生成物は、アルミニウム、または閉鎖物もしくは蓋に密封リング等の密封手段が設けられた上述のようなＮｉｒｏｓｔａ（登録商標）の材料から作製された容器の中にも貯蔵され得る。
【００５５】
特に形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の環境相対湿度で、本明細書に記載の通りの容器の中に包装または充填される。次に、上記の容器は、本明細書に記載の通りに固く閉鎖される。好ましくは、上記の容器は、例えば室温において、約２０℃から３０℃の温度等において、例えば約２５℃において、長期間の間、例えば少なくとも６カ月、好ましくは少なくとも約２４カ月の間、例えば少なくとも２４カ月以下の間、例えば少なくとも約３０カ月以下の間、約６０カ月以下の間等、本発明の医薬組成物を安定的に貯蔵するために用いられる。
【００５６】
形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、４０％未満の、好ましくは１０％から４０％の環境相対湿度で、本明細書に記載の通りの容器の中に包装または充填される。次に、上記の容器は、本明細書に記載の通りに固く閉鎖される。好ましくは、上記の容器は、例えば室温において、約２０℃から３０℃の温度等において、例えば約２５℃において、長期間の間、例えば少なくとも６カ月、好ましくは少なくとも約２４カ月の間、例えば少なくとも２４カ月以下の間、例えば少なくとも約３０カ月以下の間、約６０カ月以下の間等、本発明の医薬組成物を安定的に貯蔵するために用いられる。
【００５７】
好ましい容器は、ボトル、例えばガラスもしくはプラスチックのボトル、例えば、例えばねじ込み式の閉鎖物を有する、ｓｅｃｕｒｉｔａｉｎｅｒとして知られているようなポリエチレンのボトルである、またはブリスター、例えばアルミニウムのブリスターもしくはストリップ、例えば２枚のアルミニウムの箔もしくはストリップからなるブリスター、またはＡｃｌａｒ（登録商標）の箔およびアルミニウムの覆い箔を含むブリスターである、または任意の他の適切な容器であってよい。より好ましくは、上記の容器は、空気遮断の容器等の気密容器である。
【００５８】
好ましい容器は、アルミニウム膜で密封されたガラスまたはプラスチックのボトル、ａｌｕ−ａｌｕのブリスターもしくはストリップ、またはＡｃｌａｒ（登録商標）の箔およびアルミニウムの覆い箔を含むブリスターである。本発明による容器は、本発明の医薬組成物を、本明細書に記載の通りの条件下で上記の容器の中に充填することにより得られる。
【００５９】
好ましくは、乾燥手段と組み合わせた容器は、中でも形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物の平衡相対湿度を、少なくとも６カ月間、好ましくは少なくとも２年間、５０％未満に、好ましくは１０％から４５％に維持することが可能である。好ましい実施形態において、その容器は、さらに、５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の相対湿度をもつ気体雰囲気を封入する。その容器に乾燥した気体雰囲気、例えば乾燥した空気、または乾燥した窒素ガスを備えることは、当技術分野に知られている通りに行われ得る。形態ＩＶ−Ｓに関して、乾燥手段と組み合わせた容器は、医薬組成物の平衡相対湿度を、少なくとも６カ月間、好ましくは少なくとも２年間、４０％未満に、好ましくは１０％から４０％に維持することが可能である。好ましい実施形態において、その容器は、さらに、４０％未満の、好ましくは１０％から４０％の相対湿度をもつ気体雰囲気を封入する。
【００６０】
容器および乾燥手段の好ましい組合せは、乾燥剤のカプセルおよび／もしくは缶を含有しアルミニウム箔で密封されたポリエチレンボトル（ＰＥボトル）、または乾燥剤の栓をもつガラスボトルである。
【００６１】
組成物の調製
相対環境湿度について、および組成物の平衡相対湿度について、形態Ｉ−Ｓ、ＩＶ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓを含む本発明の医薬組成物の製造中において特別な注意をはらわなければならない。したがって、本発明は、
ａ）形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と、５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の相対湿度で、形態ＩＶ−Ｓに関して４０％未満の、好ましくは１０から４０％の相対湿度で混合するステップ、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を、形態Ｉ−ＳおよびＨＴ−ＩＶ−Ｓに関して５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の相対湿度で、形態ＩＶ−Ｓに関して５０％未満の、好ましくは１０％から４０％の相対湿度で場合によって顆粒化するステップ、ならびに
ｃ）ステップａ）で得られた混合物、またはステップｂ）で得られた顆粒を、形態Ｉ−ＳおよびＨＴ−ＩＶ−Ｓに関して５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の相対湿度で、形態ＩＶ−Ｓに関して４０％未満の、好ましくは１０％から４０％の相対湿度でさらに処理して、形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓまたは形態ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物を得るステップ
を含む、形態Ｉ−Ｓ、ＩＶ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物を調製するための方法にも関する。得られた本発明の医薬組成物は、形態Ｉ−ＳおよびＨＴ−ＩＶ−Ｓに関して５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の、より好ましくは１５％から３５％の、または２０％から４５％の平衡相対湿度、ならびに形態ＩＶ−Ｓに関して４０％未満の、好ましくは１０から４０％の、より好ましくは１５から３０％の平衡相対湿度を示すことが好ましい。
【００６２】
上述の通りに、ステップａ）で得られた混合物、またはステップｂ）で得られた顆粒は、好ましくは、カプセルもしくは錠剤のような経口投与の形態、または経口懸濁液のための顆粒、または経口懸濁液のための粉末に加工される。
【００６３】
好ましい実施形態において、約５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の平衡相対湿度を有する形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む得られた医薬組成物は、少なくとも６カ月間、医薬組成物の平衡相対湿度を約５０％未満に、好ましくは１０％から４５％に維持することが可能な容器、例えば、医薬組成物の相対平衡湿度を５０％未満に、好ましくは１０％から４５％に維持するのに十分な乾燥手段を場合によってさらに含むことがある上述の容器の中に充填される。
【００６４】
形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物のための適切な貯蔵条件は、組成物を所望の形態に維持するために重要である。したがって、好ましくは、本発明の医薬組成物を貯蔵するために、少なくとも６カ月間、気体雰囲気を５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の相対湿度に維持することが可能な容器が用いられる。好ましくは、５０％未満の、好ましくは１０％から４５％の相対湿度を有する気体雰囲気は、形態Ｉ−Ｓまたは形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を安定化するために用いられ、形態ＩＶ−Ｓに関して４０％未満の、好ましくは１０％から４０％の相対湿度を有する気体雰囲気が用いられる
本発明の医薬組成物を、本明細書に記載の容器中に充填した後に、上記の容器は、好ましくは、例えば固くまたは完全に密封されて、例えば任意の気体雰囲気が上記の容器の壁および／または閉鎖物を通って拡散することを防止する方法で固く閉鎖される。誘導密封により、および閉鎖物、例えばスクリュー式の閉鎖物を適用することにより、アルミニウム膜を上記のボトルのボトル開口部に適用することによるガラスもしくはプラスチックのボトルの密封等、または例えば公知の方法に類似した加熱密封による、ａｌｕ−ａｌｕのブリスターもしくはストリップの、Ａｃｌａｒ（登録商標）の箔およびアルミニウムの覆い箔を含むブリスターの密封等の、上記の容器を固く密封するおよび／または閉鎖する方法が知られている。
【００６５】
本明細書に記載されている方法の間に適用される温度は、好ましくは室温であり、例えば、約２５℃等の、約２０℃から約３０℃の温度である。
【００６６】
（実施例）
Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を、透過構造のシータ／シータの対のゴニオメータ、集束鏡によるＣｕ−Ｋα１，２の照射（波長０．１５４１９ｎｍ）、およびソリッドステートのＰＩＸｃｅｌ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯの回折計により得た。パターンを、環境条件において、２°から４０°の２θの角度範囲内で、１ステップあたり８０ｓでステップ幅０．００６°の２θを適用し、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡで記録した。２シータの値の一般的な精度は、約±０．２°の２シータの範囲内である。したがって、５．０°の２シータに現れる回折ピークは、標準的な条件下におけるほとんどのＸ線回折計により４．８から５．２°の２シータの間に現れることがある。
【００６７】
赤外スペクトル（ＩＲ）を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７のＦＴＩＲ分光計で、ＭＫＩＩ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（商標）Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲ（減衰全反射）のセルにより、４ｃｍ−１の分解能で収集した。スペクトルを収集するために、スパチュラ先端量の試料を、粉末の形態のダイアモンドの表面に塗布した。次いで、その試料をサファイア床でダイアモンド上に押し付け、スペクトルを記録した。清浄なダイアモンドのスペクトルをバックグラウンドのスペクトルとして用いた。波数の値の一般的な精度は、約±２ｃｍ−１の範囲内である。したがって、１７１６ｃｍ−１に現れる赤外のピークは、標準的な条件下におけるほとんどの赤外分光計により１７１４から１７１８ｃｍ−１の間に現れることがある。
【００６８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、Ｐｙｒｉｓのソフトウエアを用い、ＤＳＣ  ７（米国、コネチカット州、ノーウォーク、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により行った。試料約４ｇｍｇを、２５μｌのＡｌ皿の中に秤量した。乾燥した窒素をパージガスとして用いた（パージ、２０ｍｌｍｉｎ−１）本明細書において用いられるときに、示差走査熱量測定により決定される「Ｔｏｎｓｅｔ」の用語は、転移前のベースラインの、推定された転移の先端との交差に対応する温度を意味する。
【００６９】
熱重量分析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＮＴのためのＰｙｒｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いた熱重量分析システムＴＧＡ−７（米国、コネチカット州、ノーウォーク、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、５０μｌの白金の皿、窒素のパージガス（試料のパージ：２０ｍｌｍｉｎ−１、天秤のパージ：４０ｍｌｍｉｎ−１）により行った。
【００７０】
水分収着等温線を、ＳＰＳ−１１の水分収着分析計（ドイツ、ウルム、ＭＤ  Ｍｅｓｓ−ｔｅｃｈｎｉｋ）により記録した。測定サイクルを、相対湿度（ＲＨ）０％で開始し、１０％のステップでＲＨ９０％に、５％のステップでＲＨ９５％に増加させた。それぞれのステップについての平衡条件を、４９ｍｉｎを超える一定質量±０．００３％に設定した。温度は２５±０．１℃であった。
【００７１】
ＨＰＬＣの検定を、以下の条件を適用することにより行った。
カラム：ＹＭＣ−Ｕｌｔｒａ  ＨＴ  Ｐｒｏ  Ｃ  １８  ３．０×５０．０ｍｍ、２μｍ
溶離剤Ａ：１０ｍＭスルファミン酸
溶離剤Ｂ：１０ｍＭのＳＡＳ２５０ｍｌ＋アセトニトリル７５０ｍｌ
流量：０．６４ｍｌ／ｍｉｎ
温度：１５℃
検出：２１０ｎｍにおけるＵＶ
勾配：
【００７２】
【表１】
2016006063.tif 000003
停止時間：１５ｍｉｎ
試料の濃度：約０．５ｍｇ／ｍｌ
溶媒：溶離剤Ａ
注入体積：５μｌ
【実施例１】
【００７３】
無水の形態Ｉ−Ｓのサクサグリプチン一塩酸塩の調製
サクサグリプチン遊離塩基の半水化物４．５８ｇを、アセトン２３０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリメチルクロロシラン２．２ｍｌを撹拌の下で添加した。１時間後に、ゼラチン質の沈殿を含有する混合物を蒸発乾固した。固体の残留物にエタノール８０ｍｌを添加し、スラリーを、開放したフラスコ中で約１時間撹拌した。生成物を濾別し、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥して、サクサグリプチン一塩酸塩二水和物１．６５ｇを得た。サクサグリプチン一塩酸塩二水和物の多形を、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲおよびＤＳＣにより決定した。
【００７４】
母液を、−５℃の冷蔵庫中に４８時間入れた。驚くべきことに、さらなる結晶が母液から形成した。このように得られた結晶性の沈殿を濾別し、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥した。結晶を分析し、サクサグリプチン一塩酸塩１．２２ｇであることがわかった。母液から得られた生成物は、形態Ｉ−Ｓと呼ぶ、サクサグリプチン一塩酸塩の無水の多形形態であることがわかった。
【００７５】
ＨＰＬＣによる純度：９９．７面積％（最大の個々の不純物０．０９％、全不純物０．３３％）
サクサグリプチン一塩酸塩の形態Ｉ−Ｓの粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。特徴的なＸＲＰＤの角度、ｄ−間隔および相対強度を、表１に示す。
【００７６】
【表２】
2016006063.tif 000004
【００７７】
上記で得られた結晶形態Ｉ−Ｓのサクサグリプチン一塩酸塩は、２９０７、２８５３、１６３７、１５８９、１４６２、１３９１、１３１８、１０４５、１０１４および７７５ｃｍ−１（±２ｃｍ−１、図２）における吸収帯をもつ減衰全反射ＩＲスペクトルを有する。
【００７８】
得られた結晶形態Ｉ−Ｓに、示差熱分析を受けさせた。図３（下の曲線）において参照され得る通りに、結晶形態Ｉ−Ｓは、著しい脱水の吸熱でなく、２４１℃におけるピーク（Ｔｏｎｓｅｔ  ２３０℃、加熱速度１０℃／分、ピンホールを開けたカプセル）のみを示す。
【００７９】
イオン性の塩素は、１０．７％（理論１０．０８％）と決定された。
【００８０】
得られた結晶形態Ｉ−Ｓの水含有率を、カールフィッシャーの装置を用いて１．２％重量／重量と決定した。２５℃における相対湿度約５０％において、形態１Ｓのサクサグリプチン塩酸塩は、約１．５％の水含有率を示す。この水は、２５℃における相対湿度を０．５％に下げたときに完全に失われる。この過程は、サクサグリプチン塩酸塩を約５０％の湿度に曝した場合において可逆的である。
【００８１】
形態Ｉ−Ｓは、相対湿度５０％未満において安定である。相対湿度５０％を超えると、形態Ｉ−Ｓは、公知の二水和物Ｈ２−１に転移する。この転移は可逆的でない。
【実施例２】
【００８２】
エタノールからのシーディングによる無水の形態Ｉ−Ｓのサクサグリプチン一塩酸塩の調製
サクサグリプチン一塩酸塩２．３１ｇをエタノール６２ｍｌ中に懸濁させ、生成した混合物を還流において加熱した。熱い溶液を濾過し、次いで実施例１の生成物でシードした。混合物を２５℃に冷却し、次いで冷蔵庫の中に終夜設置した。白色固体を濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥して、サクサグリプチン一塩酸塩の形態Ｉ−Ｓ０．７８ｇを得た。
【実施例３】
【００８３】
形態ＨＴ−Ｓのサクサグリプチン一塩酸塩の調製
サクサグリプチン一塩酸塩二水和物１０ｍｇを、窒素下において１０°Ｋ／ｍｉｎで１８０℃に加熱した。形態ＨＴ−Ｓを得た。
【００８４】
サクサグリプチン一塩酸塩の形態ＨＴ−Ｓの粉末Ｘ線回折パターンを、図４に示す。特徴的なＸＲＰＤの角度、ｄ−間隔および相対強度を、表２に示す。
【００８５】
【表３】
2016006063.tif 000005
【００８６】
上記で得られたサクサグリプチン一塩酸塩の結晶形態ＨＴ−Ｓは、２９０６、２８５４、１６４９、１５７４、１５１３、１４５９、１３３８、１１２４、１０３２および８５１ｃｍ−１（±２ｃｍ−１、図５）の吸収帯をもつ減衰全反射のＩＲスペクトルを有する。
【００８７】
得られた結晶形態ＨＴ−Ｓに、示差熱分析を受けさせた。図３（下の曲線）において参照され得る通りに、結晶形態ＨＴ−Ｓは、著しい脱水の吸熱でなく、２３０℃におけるピーク（加熱速度１０℃／分、ピンホールを開けたカプセル）のみを示す。
【００８８】
得られた結晶形態ＨＴ−Ｓは、熱重量分析に基づいて、０．５％重量／重量以下の水分の減少を示した（図６、上の線）。
【実施例４】
【００８９】
形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓの調製
ステップ１、ＩＶ−Ｓの調製
１０５ｍｇのサクサグリプチン一塩酸塩二水和物の形態Ｈ２−１を、ｎブタノール１１ｍｌ中に溶解した。得られた溶液を濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレータを用いて約２０ｍｂａｒで真空により除去した。残留物に、ｔｅｒｔ．アミルアルコール４ｍｌを添加し、懸濁液を得た。この懸濁液を３日間撹拌し、次いで結晶を吸引濾過により単離し、デシケータ中で相対湿度約３０％に終夜保った。
収量：サクサグリプチン一塩酸塩の形態ＩＶ−Ｓ９７ｍｇ
【００９０】
ステップ２、ＨＴ−ＩＶ−Ｓの調製
結晶生成物のサクサグリプチン一塩酸塩ＩＶ−Ｓを、５０℃の真空オーブン中で約１０時間、約４０℃の真空において乾燥した後に、約８０℃で５時間乾燥して、結晶形態ＨＴ−ＩＶ  Ｓを得た。
水（カールフィッシャー）：０．７％
試料を、相対湿度４５−４９％で１２時間貯蔵した。
水（カールフィッシャー）：１．２％
結晶形態に変化は観測されなかった（ＦＴＩＲ）。
【００９１】
サクサグリプチン一塩酸塩の形態ＨＴ−ＩＶ  Ｓの粉末Ｘ線回折パターンを、図７に示す。特徴的なＸＲＰＤの角度、ｄ−間隔および相対強度を、表３に示す。
【００９２】
【表４】
2016006063.tif 000006
【００９３】
上記で得られたサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓは、３４９５、２９２１、１６３７、１６１６、１４６４、１２４２、１１０３、１０１３、９４０および７７４（±２ｃｍ−１、図８）の波数の吸収帯をもつ減衰全反射のＩＲスペクトルを有する。
【００９４】
得られた結晶形態ＨＴ−ＩＶ−Ｓに、示差熱分析を受けさせた。図９において参照され得る通りに、結晶形態ＨＴ−ＩＶ−ｓは、著しい脱水の吸熱でなく、２４０℃におけるピーク（Ｔｏｎｓｅｔ２３２℃、加熱速度１０℃／分、ピンホールを開けたカプセル）のみを示す。
【実施例５】
【００９５】
形態ＩＶ−Ｓのサクサグリプチン一塩酸塩の調製
１０５ｍｇのサクサグリプチン一塩酸塩二水和物の形態Ｈ２−１を、ｎブタノール１１ｍｌ中に溶解した。得られた溶液を濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレータを用いて約２０ｍｂａｒで真空により除去した。残留物に、ｔｅｒｔ．アミルアルコール４ｍｌを添加し、懸濁液を得た。この懸濁液を３日間撹拌し、次いで結晶を吸引濾過により単離し、デシケータ中で相対湿度約３０％に終夜保った。
収量：９７ｍｇ
【００９６】
サクサグリプチン一塩酸塩の形態ＩＶ−Ｓの粉末Ｘ線回折パターンを、図１０に示す。特徴的なＸＲＰＤの角度、ｄ−間隔および相対強度を、表４に示す。
【００９７】
【表５】
2016006063.tif 000007
【００９８】
得られた結晶形態ＩＶ−Ｓに熱重量分析を受けさせた。図１１において参照され得る通りに、結晶形態ＩＶ−Ｓは、１００℃以下で開始する約１２．８％の質量減少を示す。この質量減少は、水２．８６ｍｏｌに相当する。
【００９９】
水分収着分析は、水２．９４ｍｏｌに相当する、２５℃で相対湿度４０％における１３．１％の水含有率を示す。水分収着分析は、相対湿度０％において、相対湿度２．８６％に相当する水含有率１２．８％を示す。その過程は可逆的である。
【０１００】
４０％を超える相対湿度において、形態ＩＶ−Ｓは、公知の形態の二水和物Ｈ２−１に不可逆的に転移する。
【図１】
2016006063.tif 000010
【図２】
2016006063.tif 000011
【図３】
2016006063.tif 000012
【図４】
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【図５】
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【図６】
2016006063.tif 000015
【図７】
2016006063.tif 000016
【図８】
2016006063.tif 000017
【図９】
2016006063.tif 000018
【図１０】
2016006063.tif 000019
【図１１】
2016006063.tif 000020
【外国語明細書】
2016006063000001.pdf