(57)【要約】【課題】ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤において、苦味のマスキング剤を被覆しなくても、服用時に苦味等を感じず、簡便な手法により得られるソリフェナシン含有製剤を提供すること。【解決手段】ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、及び金属の塩化物を含有してなるソリフェナシン含有製剤、ならびに、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、金属の塩化物を配合することを特徴とする、ソリフェナシン含有製剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、及び金属の塩化物を含有してなるソリフェナシン含有製剤。
【請求項２】
金属の塩化物の含有量は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１００質量部に対して、１〜２０００質量部である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
金属の塩化物が、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムを含む、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
更に、リンゴ酸又はその薬学的に許容される塩及びメグルミン又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種又は２種以上を含有してなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
リンゴ酸又はその薬学的に許容される塩及びメグルミン又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種又は２種以上の含有量が、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１００質量部に対して、１〜１０００質量部である、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
更に吸着剤を含有してなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
吸着剤が、ケイ酸カルシウム、マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種又は２種以上を含む、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
更に結着剤を含有してなる、請求項６又は７記載の製剤。
【請求項９】
結着剤が、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、プルラン及びメチルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上を含む、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
剤形が、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤からなる群より選ばれる、請求項１〜９いずれか記載の製剤。
【請求項１１】
剤形が口腔内崩壊錠である、請求項１〜１０いずれか記載の製剤。
【請求項１２】
ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、金属の塩化物を配合することを特徴とする、ソリフェナシン含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソリフェナシン含有製剤、例えば、口腔内崩壊錠に関する。更に詳しくは、ソリフェナシンを含有してなる製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシンは、下記式：
【０００３】
【化１】
2016079102.tif 000002
【０００４】
で表される化合物であり、化学名は(Ｒ)キヌクリジン−３−イル(Ｓ)−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラートである。ソリフェナシンは遊離塩基の形態及びコハク酸塩の形(コハク酸ソリフェナシン)としても知られており、例えば、コハク酸ソリフェナシンは、ムスカリンＭ３受容体に対する選択的アンタゴニストとして機能する膀胱鎮攣薬であり、過活動膀胱という症状(例えば過活動膀胱症候群(ＯＡＢ)の患者に起こる可能性がある尿意切迫、排尿頻度増大)の治療薬として使用されている。特に、本化合物は、心臓等に存在するＭ２受容体と比較して平滑筋や腺組織等に存在するＭ３受容体に対する選択性が高く、心臓等への副作用の少ないＭ３受容体拮抗薬として、特に尿失禁並びに頻尿、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。ソリフェナシンは、現在日本では、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療剤として、ベシケア(登録商標)、米国ではＶＥＳｉｃａｒｅ(登録商標)、欧州ではＶｅｓｉｃａｒｅ(登録商標)として販売されている。また、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は独特な苦味を有することが知られている。
【０００５】
一方、近年、ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の観点から様々な剤形の製剤が開発されている。特に水を必要とせずに服用でき、かつ、咀嚼、嚥下などが困難な患者でも服用できることから、口腔内崩壊錠の開発が盛んに行われている。しかしながら、苦味を有する薬物を口腔内崩壊錠として製剤化する場合には、唾液水分で崩壊もしくは溶解させて服用するという錠剤の性質上、薬物の苦味が口腔内に暴露されないよう対策が必要になる。
【０００６】
例えば、特許文献１では、苦味を有する薬物を含有する核粒子と、２種類の水溶性成分である、不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する中間層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層とを含有する時限放出型粒子を調製し、該粒子を口腔内崩壊錠に用いることが開示されている。ここでは、中間層に不溶化促進剤と不溶化物質を用いることで、ラグタイム後は速やかに溶解するが一定時間は溶解しない中間層による核粒子の被覆が可能となり、そして、該中間層の外層に水不溶性物質からなる水浸入量制御層を更に被覆することで、製剤内部への水の浸入速度が抑制され、そのため中間層の一時的不溶化がゆっくりと進行して、長いラグタイムが形成されることにより、苦味のマスキングが行なわれている。
【０００７】
また、特許文献２及び３では、薬物含有粒子を、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体及び水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆することにより、圧縮成形後による核部からの薬物放出を低減し、また、不溶化促進剤を用いずとも十分なラグタイムを形成することが可能になることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４２７７９０４号
【特許文献２】特開２０１０−８３８８６号公報
【特許文献３】特開２０１０−２６５３２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１〜３においては、選択される薬物又は基剤によっては、初期の薬物溶出やその後の放出性も十分ではない場合がある。また、いずれの実施例においても、薬物粒子にコーティング層を複数設けていることから製造が煩雑であり、更なる改善の余地が残されている。
【００１０】
本発明の課題は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する製剤において、服用時に苦味等を感じず、簡便な手法により得られるソリフェナシン含有製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決する為に検討を重ねた結果、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬物粒子に苦味のマスキング剤を被覆しなくても、該薬物に金属の塩化物を単に配合して打錠することにより、得られた製剤は服用した際に苦味がマスキングされることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、〔１〕〜〔２〕に関する。
〔１〕  ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、及び金属の塩化物を含有してなるソリフェナシン含有製剤。
〔２〕  ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と、金属の塩化物を配合することを特徴とする、ソリフェナシン含有製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のソリフェナシン含有製剤は、苦味マスキングにも優れ、かつ、簡便に製造できるという優れた効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のソリフェナシン含有製剤は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩に、金属の塩化物を配合してなることを特徴とする。
【００１５】
本発明の製剤は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬物粒子に、苦味を抑制する物質を被覆して担持させなくても、該薬物に金属の塩化物を配合するだけで、意外にも、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の苦味をマスキングできるものである。
【００１６】
本発明におけるソリフェナシンは、前記した通りの構造式を有するものである。また、ソリフェナシンの薬学的に許容される塩としては、コハク酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩や四級アンモニウム塩、あるいは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との塩を挙げることができる。なお、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は、公知の方法に従って合成することができ、本発明では、例えば、ソリフェナシンのコハク酸塩が医薬品として提供する上で好ましい。
【００１７】
本発明の製剤におけるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上である。また、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。
【００１８】
また、１製剤中のソリフェナシンとしての含有量は、好ましくは０．１ｍｇ以上、より好ましくは１．０ｍｇ以上、更に好ましくは２．５ｍｇ以上である。また、好ましくは３０ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以下、更に好ましくは１０ｍｇ以下である。なお、本明細書において「１製剤」とは、錠剤の場合は１錠、カプセル剤の場合は１カプセル、細粒剤・粉末剤・顆粒剤の場合は１包、液剤・シロップ剤の場合は１服用単位量を意味する。
【００１９】
また、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は、粉末そのものを用いてもよいが、例えば、有効成分である薬物のみからなる粒子であっても、薬物と１種又は２種以上の添加剤とからなる粒子として用いてもよい。
【００２０】
薬物粒子に用いられる添加剤としては、医薬的に許容されるものであれば特に限定はなく、公知の製剤技術に従って適宜選択できるが、本発明においては、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の安定性を担保する観点から、ソリフェナシンの非晶質体と安定化剤を組み合わせて用いることができる。よって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は一旦、非晶質化してから用いてもよい。なお、「非晶質体」あるいは「非晶質」とは、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩が結晶学的に非晶質の構造を有することを意味する。結晶状態を評価する方法としては、結晶構造を識別できる方法であれば特に制限されないが、例えば、粉末Ｘ線回折法(ＸＲＤ)、ＤＳＣ測定法、ＮＭＲ測定法又は近赤外分光法等の方法が挙げられる。具体的に、ＸＲＤ法を用いて評価する場合、測定条件によって多少は変化するため厳密に解されるべきではないが、２θ＝１０°付近にみられるソリフェナシン結晶質体由来の特異的なピークが認められない場合に、非晶質であると判断することができる。
【００２１】
ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を非晶質化する方法としては、公知の方法であれば特に限定されるものではない。具体的には、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と何らかの添加剤（例えば、マンニトール、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸やメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機塩など）とを混合する若しくはその後粉砕する方法、凍結乾燥や噴霧乾燥のようにソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を何らかの溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ポリエチレングリコール、アセトンなど）に溶解させたのちに再度乾燥させる方法、何らかの溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ポリエチレングリコール、アセトンなど）に溶解させたソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を何らかの担体（例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸やメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機塩など）に吸着させる方法などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
安定化剤としては、医薬的に許容されるものであれば特に限定はなく、公知の製剤技術に従って適宜選択できるが、より安定なソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の非晶質体を得る観点から、リンゴ酸又はその薬学的に許容される塩及びメグルミン又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種又は２種以上を用いることが好ましい。なお、本明細書において、「リンゴ酸又はその薬学的に許容される塩」、「メグルミン又はその薬学的に許容される塩」のことを、まとめて非晶質体維持剤と称することがある。
【００２３】
リンゴ酸としては、Ｌ体、Ｄ体のいずれでも特に制限されない。リンゴ酸の薬学的に許容される塩としては、特に制限されないが、具体的には、例えば、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸ジナトリウム、リンゴ酸カルシウム等が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲で、リンゴ酸の誘導体を用いることもできる。
【００２４】
メグルミン又はその薬学的に許容される塩としては、特に制限されないが、具体的には、例えば、メグルミン、メグルミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２５】
非晶質体維持剤の含有量は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１００質量部に対して、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１０質量部以上、更に好ましくは５０質量部以上、より更に好ましくは１００質量部以上である。また、上限は特に設定されないが、１０００質量部以下が好ましい。なお、本明細書において非晶質体維持剤の含有量とは、複数の非晶質体維持剤が用いられている場合は合計含有量を意味する。
【００２６】
また、薬物粒子中の非晶質体維持剤の含有量は、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１質量％以上である。また、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８０質量％以下、更に好ましくは５０質量％以下である。
【００２７】
前記非晶質体維持剤を用いる場合には、より安定性を担保するために、吸着剤を更に配合することができる。吸着剤を含有することにより、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と前記非晶質体維持剤を効率よく接触させることができ、結果的に更に安定性が向上するとともに製造性が向上する。
【００２８】
吸着剤としては、医薬的に許容されるものであれば特に限定はなく、公知の製剤技術に従って適宜選択できる。具体的には、例えば、ケイ酸カルシウム、マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、軟質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられ、これらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なかでも、ケイ酸カルシウム、マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。
【００２９】
吸着剤の含有量は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１００質量部に対して、好ましくは１質量部以上、より好ましくは５０質量部以上、更に好ましくは１００質量部以上である。また、上限は特に設定されないが、１０００質量部以下が好ましい。なお、本明細書において吸着剤の含有量とは、複数の吸着剤が用いられている場合は合計含有量を意味する。
【００３０】
また、薬物粒子中の吸着剤の含有量は、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上である。また、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８０質量％以下、更に好ましくは５０質量％以下である。
【００３１】
またさらに、前記非晶質体維持剤を用いる場合には、前記吸着剤の他に結着剤を更に配合することができる。結着剤を含有することにより、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と前記非晶質体維持剤の接触を維持することができる。その結果、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の非晶質体状態を経時的に持続することができる。このような効果が得られる添加剤であれば、本発明における結着剤として利用することができる。
【００３２】
結着剤としては、医薬的に許容されるものであれば特に限定はなく、公知の製剤技術に従って適宜選択できる。具体的には、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、マクロゴール、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、アルファー化デンプン、デンプン類、カンテンなどのような水溶性高分子、糖、マンニトールのような糖アルコール等が挙げられ、これらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なかでも、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、プルラン及びメチルセルロースが好ましい。
【００３３】
本発明における一態様として、非晶質体維持剤がリンゴ酸又はその薬学的に許容される塩であった場合、好ましい結着剤はヒプロメロースであり、また、非晶質体維持剤がメグルミン又はその薬学的に許容される塩であった場合、好ましい結着剤はポリビニルピロリドン、プルラン又はメチルセルロースであり、より好ましい結着剤はポリビニルピロリドン、又はメチルセルロースである。
【００３４】
結着剤の含有量は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１００質量部に対して、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１０質量部以上、更に好ましくは２０質量部以上である。また、上限は特に設定されないが、１０００質量部以下が好ましい。なお、本明細書において結着剤の含有量とは、複数の結着剤が用いられている場合は合計含有量を意味する。
【００３５】
また、薬物粒子中の結着剤の含有量は、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．２質量％以上、更に好ましくは０．５質量％以上である。また、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３５質量％以下、更に好ましくは２５質量％以下である。
【００３６】
薬物粒子中における吸着剤と結着剤の質量比(吸着剤／結着剤)は、好ましくは１／１００以上、より好ましくは１／１０以上、更に好ましくは１／１以上である。また、好ましくは１０００／１以下、より好ましくは１００／１以下、更に好ましくは１０／１以下である。
【００３７】
また、前記成分以外の薬物粒子に用いられる添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、酸味料、香料、流動化剤、着色剤、前記非晶質体維持剤以外の安定化剤、発泡剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲内で、公知の苦味マスキング剤を用いることも可能である。
【００３８】
賦形剤としては、例えば、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、粉糖、乳糖などのような糖類、トウモロコシデンプンなどのようなデンプン類、結晶セルロース、マンニトールのような糖アルコールなどが挙げられる。
【００３９】
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン等のデンプン類、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００４０】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００４１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００４２】
甘味料としては、例えば、スクロース、フルクトース、マルトース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、異性化液糖、フラクトオリゴ糖、環状オリゴ糖などのような糖類及び糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【００４３】
酸味料としては、例えば、安息香酸及びその誘導体、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００４４】
香料としては、例えば、メントール、オレンジエキス、カンフル、バニリンなどが挙げられる。
【００４５】
流動化剤としては、例えば、二酸化ケイ素類、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。
【００４６】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化鉄、酸化チタン、黄色５号、青色１号、黄色４号、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、銅クロロフィルなどが挙げられる。
【００４７】
前記非晶質体維持剤以外の安定化剤としては、例えば、クエン酸又はその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、安息香酸若しくはその塩、ＥＤＴＡなどが挙げられる。
【００４８】
発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４９】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどが挙げられる。
【００５０】
抗酸化剤としては、例えば、トコフェロール、ハイドロキノン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００５１】
界面活性剤としては、例えば、マクロゴール、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００５２】
これらの添加剤は１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができ、それらの使用量は適宜設定することができる。
【００５３】
本発明における薬物粒子は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有するものであれば、公知技術に従って造粒することができる。例えば、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩そのもの、あるいは、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩に添加剤を混合した混合物を、押し出し造粒法、転動型造粒法、流動層造粒法、噴霧乾燥式造粒法、破砕造粒法等の造粒方法によって造粒することができる。ここで、本発明の効果を損なわない範囲内であれば溶媒を用いることができ、具体的には、例えば、精製水、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等を用いることができる。また、用いられる装置としては、公知の攪拌造粒機又は流動層造粒機であれば特に限定なく用いることができ、その条件も適宜設定することができる。また、必要により、乾燥、整粒や調粒を行うことができる。
【００５４】
薬物粒子の粒子径としては、特に制限はないが、その後の圧縮成型、カプセル充填、包装等の取り扱いの観点から、２０μｍ以上が好ましく、５０μｍ以上がより好ましく、１００μｍ以上がさらに好ましい。また、２０００μｍ以下が好ましく、１０００μｍ以下がより好ましく、５００μｍ以下がさらに好ましい。なお、本明細書において、粒子の粒子径とは体積中位粒径(Ｄ５０)のことを意味し、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置により測定することができる。
【００５５】
かくしてソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬物粒子を得ることができ、これを金属の塩化物と配合してもよい。
【００５６】
金属の塩化物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムを用いることができる。これらは、医薬的に許容されるものであれば用いることができる。なかでも、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムが好ましい。
【００５７】
金属の塩化物の含有量は、本発明の効果を奏する量であれば特に制限はされないが、例えば、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩１００質量部に対して、１質量部以上、好ましくは１０質量部以上、より好ましくは１００質量部以上、更に好ましくは２００質量部以上である。また、好ましくは２０００質量部以下、より好ましくは１０００質量部以下、更に好ましくは５００質量部以下である。なお、本明細書において金属の塩化物の含有量とは、金属の塩化物が複数用いられている場合は合計含有量を意味する。
【００５８】
また、製剤中の金属の塩化物の含有量は、本発明の効果を奏する量であれば特に制限はされないが、例えば、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１質量％以上である。また、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、更に好ましくは１０質量％以下である。
【００５９】
本発明の製剤は、前記薬物、金属の塩化物以外に、その他の添加剤を含有することができる。その他の添加剤としては、前出した薬物粒子に用いられる添加剤と同様のものが挙げられ、公知の製剤化技術に従って適宜選択することができる。また、それらの使用量は適宜設定することができる。
【００６０】
本発明の製剤は、前記薬物に、金属の塩化物を配合すれば調製することができ、本発明の製剤の剤形に応じて、公知の製剤化技術に従って調製することができる。
【００６１】
本発明の製剤の剤形としては、錠剤（口腔内崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等の経口製剤として投与が可能な剤形が挙げられる。なかでも、口腔内崩壊錠が好ましい。本発明における口腔内崩壊錠とは、錠剤を口腔内に含ませた場合、速やかに崩壊すればよく、具体的な崩壊時間としては口腔内に含ませてから３分以内であり、好ましくは１分以内であり、より好ましくは３０秒以内である。
【００６２】
例えば、本発明の製剤が口腔内崩壊錠である場合、前記薬物粒子、金属の塩化物に加えて、必要により、その他の添加剤を含有する原料を混合後、直接打錠することにより調製することができる。また、特許公報第４６０１２７１号、特許公開公報第２００６−２８２５５１号及び特許公開公報第２０１０−５３１８４１号などに記載されている方法等に従って調製することができる。用いる装置は公知の打錠機であれば特に限定なく用いることができ、その条件も適宜設定することができる。また、必要により、加湿、乾燥、コーティングを行うことができる。
【００６３】
本発明の製剤は、例えば、口腔内崩壊錠である場合、その口腔内における崩壊性と、製造過程・流通過程・医療現場などで取り扱う上で製剤としての形状を十分に保てる硬度とを具備しなければならない。その硬度としては、例えば、好ましくは３０Ｎ以上、より好ましくは４０Ｎ以上、更に好ましくは５０Ｎ以上である。なお、本発明における錠剤の硬度は、錠剤硬度計を用いて測定することができるが、錠剤径、厚みにより変動するので、前記範囲内に限定されない。
【００６４】
本発明の製剤は、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁等の治療に好適に用いることができ、その投与量は、疾患の程度、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。一例として、コハク酸ソリフェナシンを有効成分とした場合、通常、成人一人当たりの有効成分の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度であり、これを１回であるいは２〜４回に分けて投与することができる。なお、服用には水を必要としないが、必要により適宜摂取してもよい。
【００６５】
また、本発明の一態様として、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬物に、金属の塩化物を配合する工程を含む、ソリフェナシン含有製剤の製造方法を提供する。なお、ここで用いる原料や装置、その調製方法は、前出と同様に規定される。
【実施例】
【００６６】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。なお、本実施例において、室温とは25℃のことである。
【００６７】
試験例１
薬物原料コハク酸ソリフェナシン30gを精製水15gに溶解後、結着剤としてのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ  Ｋ９０、ＢＡＳＦ社製)9gを精製水54gに溶解させたものと混合し、非晶質体維持剤としてのメグルミン60g及び吸着剤としてのケイ酸カルシウム(フローライト(登録商標)ＲＥ、トクヤマ社製)30gの混合物に、攪拌造粒機(ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江工業社製)を用いて攪拌造粒を行った。得られた造粒品は乾燥及び整粒(32メッシュ)を行った。
【００６８】
次に、得られた造粒品54gに、マンニット−Ｐ(三菱フードテック社製)182g及びParteck  デルタＭ(ＭＥＲＣＫ社製)111.8gを混合後、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ  Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製)7.5gを精製水150gに溶解させたものを流動層造粒機(ＭＰ−０１、パウレック社製)を用いて噴霧攪拌して造粒を行った。条件は、給気65℃、排気35℃にて行った。得られた造粒品は乾燥及び整粒(24メッシュ)を行った(造粒品の粒子径１８０μm)。
【００６９】
さらに、得られた造粒品14.2gに、表１に示す苦味マスキング剤1.4g、コリドンＣＬ−Ｆ(ＢＡＳＦ社製)0.5g、アエロジル２００(日本アエロジル社製)0.15gを混合後、次いで、ステアリン酸マグネシウム植物性(太平化学社製)0.15gを更に混合したものを、オイルプレス(ＨＡＮＤＴＡＢ−２００、市橋精機社製)を用いて200kgfにて打錠を行って、１錠あたりの質量が164mgの口腔内崩壊錠を得た(１錠あたりのコハク酸ソリフェナシン含有量5mg、苦味マスキング剤含有量14mg)。
【００７０】
得られた錠剤をよく訓練された被検者に供して、口腔内崩壊時の苦味の有無を評価した。結果を表１に示す。
【００７１】
【表１】
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【００７２】
表１より、苦味マスキング剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウムを用いた場合のみ、苦味が抑制されていることが分かる。
【００７３】
上記のように、ソリフェナシン含有顆粒に塩化ナトリウムを添加することにより、ソリフェナシン独特の苦味を感じない製剤を設計することができた。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明のソリフェナシン含有製剤は、ソリフェナシンの苦味が抑制され、また、簡便な手法により製造できる。