(57)【要約】      （修正有）【課題】オートタキシン阻害作用を有する化合物を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物、該化合物を有効成分とする医薬、及び該化合物を投与する、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。2016164154.tif 000109（Ｒ１は置換基を有する４〜６員の芳香族炭素環基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立にＨ、置換／非置換のアルキル、置換／非置換のアルケニル、置換／非置換のアルキニル、置換／非置換の非芳香族炭素環式基、置換／非置換の芳香族炭素環式基、置換／非置換の非芳香族複素環式基又は置換／非置換の芳香族複素環式基等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016164154.tif 000101
（式中、
Ｒ１は以下のいずれかの式：
【化２】
2016164154.tif 000102
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
環Ｂは５員の芳香族複素環、５員の非芳香族複素環または５員の非芳香族炭素環であり、
環Ｃは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、または置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜６の整数である。）で示される基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。）で示される化合物、
（ただし、
（ｉ）Ｒ３が水素または非置換アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが同時に水素である化合物、および
（ｉｉ）以下に示す化合物を除く。
【化３】
2016164154.tif 000103
【化４】
2016164154.tif 000104
【化５】
2016164154.tif 000105
）またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が式：
【化６】
2016164154.tif 000106
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環である。）で示される基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
環Aが６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
環Aが６員の芳香族炭素環である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が式：
【化７】
2016164154.tif 000107
（式中、ｍは０〜３の整数であり、その他の記号は請求項１と同意義である。）で示される基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる）、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキニルである、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が水素であり、他方が置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基（ここで、置換基群Ｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環式基または置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
オートタキシン阻害剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化８】
2016164154.tif 000108
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、オートタキシン阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１６】
尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、線維筋痛症、関節炎リウマチ、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症の予防または治療に用いられるものである、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオートタキシン阻害活性を有する７位無置換縮合ピラゾール誘導体、ならびに該７位無置換縮合ピラゾール誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介して情報伝達がなされている。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。
【０００４】
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
【０００５】
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。
【０００６】
慢性腎臓病の予防・治療法としては、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。
【０００７】
特許文献１〜３および６には、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックモジュレーターであるジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献２には、ＭＫ２阻害作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献４、５および非特許文献３には、ＨＩＶインテグレース阻害作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
一方、特許文献７および非特許文献４には、抗ガン作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献８には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１９２３５０号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１９２３４６号
【特許文献３】国際公開第２０１２／８３２２４号
【特許文献４】国際公開第２００７／５０５１０号
【特許文献５】国際公開第２００５／１２０５１６号
【特許文献６】国際公開第２０１４／１９５３１１号
【特許文献７】中国公開公報第１０１３６７８１９号
【特許文献８】国際公開第２０１４／１３３１１２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１巻、４９４−４９８頁、２００１年
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ２１，  Ｉｓｓｕｅ：  １２，  ３８１８−３８２２
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １８，  Ｉｓｓｕｅ：  ２，  ７２１−７２５
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １６，  Ｉｓｓｕｅ：  ２４，  １０１６５−１０１７１、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する７位無置換縮合ピラゾール誘導体を見出し、本願発明を達成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2016164154.tif 000002
（式中、
Ｒ１は以下のいずれかの式：  
【化２】
2016164154.tif 000003
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
環Ｂは５員の芳香族複素環、５員の非芳香族複素環または５員の非芳香族炭素環であり、
環Ｃは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、または置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜６の整数である。）で示される基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。）で示される化合物、
（ただし、
（ｉ）Ｒ３が水素または非置換アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが同時に水素である化合物、および
（ｉｉ）以下に示す化合物を除く。
【化３】
2016164154.tif 000004
【化４】
2016164154.tif 000005
【化５】
2016164154.tif 000006
）またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が式：
【化６】
2016164154.tif 000007
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環である。）で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）環Aが６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環である、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）環Aが６員の芳香族炭素環である、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１が式：
【化７】
2016164154.tif 000008
（式中、ｍは０〜３の整数であり、その他の記号は上記（１）と同意義である。）で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ２が水素である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ３が置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる）、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキニルである、上記（７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１）〜（８）のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が水素であり、他方が置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基（ここで、置換基群Ｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環式基または置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基である、上記（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである、上記（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１４）オートタキシン阻害剤である、上記（１３）記載の医薬組成物。
（１５）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
（１６）オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）オートタキシンの関与する疾患の治療剤または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１８）式（Ｉ）：
【化８】
2016164154.tif 000009
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、オートタキシン阻害作用を有する医薬組成物。
（１９）尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、線維筋痛症、関節炎リウマチ、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症の予防または治療に用いられるものである、上記（１８）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１６】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ３おける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
【００１７】
「アルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルアミノ」等のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
したがって、例えば「アルキルオキシ」の場合には、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
【００１８】
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシ等のアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
【００１９】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニルアルキル」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルケニルアミノ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
【００２０】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニルアルキル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」、「アルキニルアミノ」等のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
【００２１】
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
環Aにおける「６員の芳香族炭素環」としては、ベンゼンが好ましい。
【００２２】
「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
【００２３】
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
【００２５】
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
【００２７】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
【化９】
2016164154.tif 000010
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環チオ」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」等の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環チオ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環アミノ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
【００２８】
「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
環Aにおける「６員の芳香族複素環」とは、以下の式で示される環が挙げられる。
【化１０】
2016164154.tif 000011
【００２９】
環Aにおける「５員の芳香族複素環」とは、テトラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等が挙げられる。
【００３０】
「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環チオ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環アミノ」等の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
【００３１】
「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
【００３２】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００３３】
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【化１１】
2016164154.tif 000012
【化１２】
2016164154.tif 000013
【化１３】
2016164154.tif 000014
【化１４】
2016164154.tif 000015
【化１５】
2016164154.tif 000016
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環アミノ」等の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
【００３４】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環アミノ」等の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
【００３５】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００３６】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、置換基群Dから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基（ここで置換基群Dは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、カルバモイルおよびオキソからなる。）、置換基群Dのから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Dのから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基または置換基群Dのから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基がさらに好ましい。
【００３７】
Ｒ４aおよびＲ４ｂにおける「置換芳香族炭素環式基」の置換基としては、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル、カルボキシ非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル、アルキルオキシカルバモイル、シアノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、ジヒドロキシアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルアルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルカルバモイル、芳香族炭素環（カルボキシ）アルキルカルバモイル、芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシアルキル）非芳香族複素環アルキルカルバモイル、ハロ芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）非芳香族複素環アルキルカルバモイル、芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル（ヒドロキシ）アルキルカルバモイル、シアノ非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、オキソ非芳香族複素環カルバモイル、ジオキソ非芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、N-アルキルカルボニルアミノアルキル-N-アルキルカルバモイル、アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル等が挙げられる。
【００３８】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒで示される基、または式：−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
【００３９】
Ｒ１ａおよびＲ１ａにおける「置換アミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル等が挙げられる。
特に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニルが好ましい。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
【００４０】
式（Ｉ）：
【化１６】
2016164154.tif 000017
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は以下のいずれかの式：
【化１７】
2016164154.tif 000018
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
環Ｂは５員の芳香族複素環、５員の非芳香族複素環または５員の非芳香族炭素環であり、
環Ｃは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、または置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜６の整数である。）で示される基が挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様としては、式：
【化１８】
2016164154.tif 000019
（環Ａは６員の芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環である。）で示される基が挙げられる。
環Ａの好ましい態様としては、６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ａの好ましい態様としては、６員の芳香族炭素環が挙げられる。
Ｒ１のさらに好ましい態様としては、式：
【化１９】
2016164154.tif 000020
（式中、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１ａはハロゲン、シアノ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、または置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
Ｒ１ｂはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される基が挙げられる。
Ｒ１ａの好ましい態様としては、ハロゲンまたはシアノが挙げられる。
Ｒ１ｂの好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
【００４１】
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
Ｒ２の好ましい態様としては、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ２の別の好ましい態様としては、水素、ハロゲンまたはシアノが挙げられる。
Ｒ２のさらに好ましい態様としては、水素が挙げられる。
【００４２】
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様としては、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基群Ａは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる）、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキニルが挙げられる。
Ｒ３のさらに好ましい態様としては、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されたアルキルが挙げられる。
【００４３】
Ｒ３のさらに好ましい態様としては、置換基群Ｄから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル（ここで置換基群Ｄは、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびカルバモイルからなる。）、または置換基群Ｄのから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環アルキルが挙げられる。
Ｒ３のさらに好ましい態様としては、置換基群Ｅから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル（ここで、置換基群Ｅは、カルボキシ、カルボキシアルキル、芳香族炭素環（カルボキシ）アルキル、オキソ非芳香族複素環式基、非芳香族複素環カルボニルおよびアルキルオキシカルボニルからなる。）または置換基群Ｅから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素素環アルキルがさらに好ましい。
【００４４】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの好ましい態様としては、いずれか一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの好ましい態様としては、いずれか一方が水素であり、他方が置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基（ここで、置換基群Ｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環式基または置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの好ましい態様としては、いずれか一方が水素であり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【００４５】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００４６】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００４７】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００４８】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００４９】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００５０】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００５１】
「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
【００５２】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【００５３】
化合物ａ２の製造方法
【化２０】
2016164154.tif 000021
（式中、ＰＧはＢＯＣ等のアミノ基の保護基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ１に、アンモニウムヒドロキシドを反応させた後、保護化剤を反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
反応溶媒としては、２−プロパノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、トルエン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
アンモニウムヒドロキシドは、化合物ａ１に対して、１〜５０当量、好ましくは５〜３０当量用いることができる。
反応温度は、室温〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃であり、必要に応じて封管下で反応することも可能である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
アミノ基の保護化剤としては、（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｆｍｏｃ−Ｃｌベンジルオキシクロリド、ベンジルブロミド等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１〜５０当量、好ましくは１〜１０当量用いることができる。
アミノ基の保護化の溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、水、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、アセトン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
アミノ基の保護化の反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは室温である。
アミノ基の保護化の反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００５４】
化合物ａ４の製造方法
【化２１】
2016164154.tif 000022
（式中、Ｒa1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ３の溶液に、トリフェニルホスフィンおよび縮合剤の存在下、化合物ａ２を反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物ａ３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル、アゾジカルボン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸  ジエチル、酸化アルミニウム、硫酸、五酸化二リン、三酸化硫黄、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００５５】
化合物ａ５の製造方法
【化２２】
2016164154.tif 000023
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ４の溶液に、脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。用いる脱保護剤の種類によって、種々の塩として得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、水、エタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸／酢酸エチル、水酸化ナトリウム、パラジウム炭素、トリクロロエチルクロロホルメート、ピペリジン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００５６】
化合物ａ６の製造方法
【化２３】
2016164154.tif 000024
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ５を加熱することにより、化合物ａ６を得ることができる。化合物ａ５が塩の場合は、塩基存在下で反応させることができる。
反応溶媒としては、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００５７】
化合物ａ７の製造方法
【化２４】
2016164154.tif 000025
（式中、Ｒ３’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ６を、塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ａ７を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノール、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化物、メシレート、トシレート等が挙げられ、化合物ａ６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等が挙げられ、化合物ａ６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００５８】
化合物ａ９の製造方法
【化２５】
2016164154.tif 000026
（式中、Ｒａ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、Ｒａ３は、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族複素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ８を、加水分解することにより、化合物ａ９を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノール、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００５９】
化合物ａ１０の製造方法
【化２６】
2016164154.tif 000027
（式中、Ｒａ４およびＲａ５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、またはＲａ４およびＲａ５が結合する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ９を、塩基および縮合剤の存在下、アミンと反応させることにより、化合物ａ１０を得ることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ、ＤＣＣ等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
アミンは、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００６０】
化合物ａ１１の製造方法
【化２７】
2016164154.tif 000028
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ９を、塩基存在下、ＤＰＰＡと反応させることにより、化合物ａ１１を得ることができる。
反応溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ベンゼン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
ＤＰＰＡは、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００６１】
化合物ａ１２の製造方法
【化２８】
2016164154.tif 000029
（式中、Ｒａ６は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ１１を、脱保護剤と反応させた後に、塩基存在下、酸無水物または酸ハロゲン化物と反応させることにより、化合物ａ１２を得ることができる。
脱保護の溶媒としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸／酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフレート等が挙げられ、化合物ａ１１に対して、１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
酸無水物または酸ハロゲン化物は、化合物ａ１１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００６２】
化合物ａ１３の製造方法
【化２９】
2016164154.tif 000030
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ９を、塩基およびエチルクロロホルメート存在下、還元剤と反応させることにより、化合物ａ１３を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
エチルクロロホルメートは、化合物ａ９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００６３】
【化３０】
2016164154.tif 000031
（式中、Ｒａ７は、ハロゲン等の脱離基、Ｒａ８はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲａ８が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１４を、金属触媒および塩基存在下、化合物ａ１５と反応させることにより、化合物ａ１６を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ１４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ１５は、化合物ｂ９１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００６４】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
【００６５】
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が知られており、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、これら疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。さらに好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、尿排出障害、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、多発性硬化症または子宮内膜症等の治療剤および／または予防剤として有用である。本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【００６６】
さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
【００６７】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００６８】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００６９】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００７０】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【００７１】
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００７２】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ‘ｓ  Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ  ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニン−１，４−フタラジンジイルジエーテル
（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニジン−１，４−フタラジンジイルジエーテル
【００７３】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表す。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
【００７４】
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００７５】
実施例１  化合物４の製造方法
第１工程  化合物２の製造方法
【化３１】
2016164154.tif 000032
化合物１（４４５ｍｇ，１．７７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５５９ｍｇ，２．１３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−アミノエタノール（３３０ｕＬ，２．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１４ｕＬ，２．１３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物２（６９０ｍｇ，収率：９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:. 1.37-1.44 (m, 12H), 3.64 (dt, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.93 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
【００７６】
第２工程  化合物３の製造方法
【化３２】
2016164154.tif 000033
化合物２（４８５ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（１．５３９ｍＬ，６．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、化合物３（５４５ｍｇ）の粗生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:. 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 3H), 7.94 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 8.08 (s, 3H).
【００７７】
第３工程  化合物４の製造方法
【化３３】
2016164154.tif 000034
化合物３（１．４２ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．３８ｍＬ，１７．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（３０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過することにより、化合物４（１．０５ｇ，収率：９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:. 3.62-3.66 (m, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.89 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H).
【００７８】
実施例２  化合物５の製造方法
第１工程  化合物５の製造方法
【化３４】
2016164154.tif 000035
化合物４（３０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１６．３ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。２−ブロモプロピオン酸エチル（１９ｕＬ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物５（１５ｍｇ，収率：３６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: . 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75-3.93 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.39-4.54 (m, 2H), 5.44 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H).
【００７９】
実施例３  化合物６の製造方法
第１工程  化合物６の製造方法
【化３５】
2016164154.tif 000036
化合物４（２００ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１０９ｍｇ，０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（１０７ｕＬ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にエタノール（２ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２１１ｍＬ，２．４２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１．７ｍＬ加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物６（２３５ｍｇ，収率：９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: . 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.90 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 12.92 (s, 1H).
【００８０】
実施例４  化合物８の製造方法
第１工程  化合物７の製造方法
【化３６】
2016164154.tif 000037
化合物６（１３０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８８ｕＬ，０．６３８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１３７ｕＬ，０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物７（６２ｍｇ，収率：３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: . 1.40 (s, 9H), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H).
【００８１】
第２工程  化合物８の製造方法
【化３７】
2016164154.tif 000038
化合物７（６０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）の混合溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６６．２ｕＬ，０．４７８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２２．６ｕＬ，０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾過し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、化合物８（３０ｍｇ，収率：５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: . 1.87 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.90 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 8.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
【００８２】
実施例５  化合物１０の製造方法
第１工程  化合物９の製造方法
【化３８】
2016164154.tif 000039
化合物６（５０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７ｕＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４．６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート（３０ｕＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物９（６８ｍｇ，収率：９４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: . 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.86 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.78 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H).
【００８３】
第２工程  化合物１０の製造方法
【化３９】
2016164154.tif 000040
化合物９（５８ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９６ｕＬ，０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２００ｕＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水（５ｍＬ）を加えて、室温で３０分攪拌した。析出した固体を濾取することにより、化合物１０（４８ｍｇ，収率：８８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:. 1.39 (dd, J = 20.1, 10.8 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.77 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75-3.87 (m, 3H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 12.32 (s, 1H).
【００８４】
実施例６  化合物１２の製造方法
第１工程  化合物１１の製造方法
【化４０】
2016164154.tif 000041
化合物１（１．２５ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，１９．９５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（４．３０ｍＬ，  ４９．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４１４ｍｇ，２．４９３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１１（８９３ｍｇ，収率：５０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｃ、LC-MS: m/z=367. [M+H]+、保持時間：2.87分
【００８５】
第２工程  化合物１２の製造方法
【化４１】
2016164154.tif 000042
化合物１１（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）溶液に、２−エトキシエチルアミン（４９．８ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．９ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１２（５．６ｍｇ，収率：３１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｃ、LC-MS: m/z=320. [M+H]+、保持時間：1.97分
【００８６】
実施例７  化合物１５の製造方法
第１工程  化合物１４の製造方法
【化４２】
2016164154.tif 000043
化合物１３（１５０ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２７．５ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液にメチル  ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１７１ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１４（２３５ｍｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）を淡白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｃ、LC-MS: m/z=401. [M+H]+、保持時間：2.41分
【００８７】
第２工程  化合物１５の製造方法
【化４３】
2016164154.tif 000044
化合物１４（２３５ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４３３ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液と水を加えｐＨ２とした。析出した固体を濾過することにより、化合物１５（２１０ｍｇ，収率：９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/ DMSO-D6)δ: 7.93-7.87 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.30 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.01-3.99 (m, 1H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
【００８８】
実施例８  化合物１８の製造方法
第１工程  化合物１７の製造方法
【化４４】
2016164154.tif 000045
化合物１６（１８．６ｇ，１２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（８７．６ｍＬ，３７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１７（２４．０ｇ，収率：９３％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (δppm TMS/ CDCl3)δ: 7.93-7.87 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.30 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.01-3.99 (m, 1H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
【００８９】
第２工程  化合物１８の製造方法
【化４５】
2016164154.tif 000046
Ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１．７２ｇ，１４．６９ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５ｍＬ）溶液に０．６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２４．５ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下に冷却した。反応液に（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（２２９ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５ｍＬ）溶液、化合物１７（１ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５ｍＬ）溶液およびオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（７２．２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１８（８６５ｍｇ，収率：５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (MeOD)δ: 7.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (1H, s), 3.72-3.62 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.43 (9H, s).
【００９０】
実施例９  化合物１９の製造方法
第１工程  化合物１９の製造方法
【化４６】
2016164154.tif 000047
Ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１．７２ｇ，１４．６９ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５ｍＬ）溶液に０．６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２４．５ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下に冷却した。反応液に（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（２２９ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５ｍＬ）溶液、化合物１７（１ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（５ｍＬ）溶液およびオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（７２．２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１９（９２０ｍｇ，収率：５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (MeOD)δ: 7.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (1H, s), 3.72-3.62 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.43 (9H, s)..
【００９１】
実施例１０  化合物２２の製造方法
第１工程  化合物２１の製造方法
【化４７】
2016164154.tif 000048
化合物２０（４９４．４ｍｇ，１．１６６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁精製することにより、化合物２１（４４０．５ｍｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 12.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 13.2, 4.8 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 13.2, 6.0 Hz).
【００９２】
第２工程  化合物２２の製造方法
【化４８】
2016164154.tif 000049
化合物２１（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２２．６ｕＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（１０．７ｕＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、イソプロピルエーテルで懸濁精製することにより、化合物２２（１４．５ｍｇ，収率：５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (dd, 4H, J = 20.2, 7.7 Hz), 7.47-7.46 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 6.7, 3.3 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 13.2, 5.9 Hz), 3.55 (s, 4H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 6H). .
【００９３】
実施例１１  化合物２５の製造方法
第１工程  化合物２４の製造方法
【化４９】
2016164154.tif 000050
化合物２３（１．３ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．８１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３８１ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）および１ｍｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（１０．７１ｍＬ，１０．７１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、化合物２４（１．０３ｇ，収率：７０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=411. [M+H]+、保持時間：2.12分
【００９４】
第２工程  化合物２５の製造方法
【化５０】
2016164154.tif 000051
化合物２４（１ｇ，２．４３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピリジン（９８０ｕＬ，１２．１７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２６１ｕＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物２５（６９０ｍｇ，収率：６３％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=453. [M+H]+、保持時間：2.11分
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.94 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 4.85 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.93 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.19 (3H, s).
【００９５】
実施例１２  化合物２９の製造方法
第１工程  化合物２９の製造方法
【化５１】
2016164154.tif 000052
化合物２６（２ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｕＬ）溶液に、−１０℃で硫酸（２０ｍＬ，８．０２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物２７（２．２ｇ，収率：９３％）を得た。
Shimazu 4 min LC-MS: R.T. = 2.18
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、保持時間：2.18分
【００９６】
第２工程  化合物２８の製造方法
【化５２】
2016164154.tif 000053
化合物２７（１．７ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応液を酢酸エチルとメタノールの混合溶媒に注ぎ、その後ロッシェル塩水溶液を加えた。分液後、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物２８（１．６５ｇ，収率：ｑｕａｎｔ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、保持時間：1.79, 1.87分
【００９７】
第３工程  化合物２９の製造方法
【化５３】
2016164154.tif 000054
化合物２８（１．５５ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合溶液に、塩化アンモニウム（９３３ｍｇ，１７．４５ｍｍｏｌ）および鉄（９７４ｍｇ，１７．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物２９（６２０ｍｇ，収率：４５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.58 (2H, s), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.0 Hz).
LC-MS: m/z=235. [M+H]+
【００９８】
実施例１３  化合物３４の製造方法
第１工程  化合物３０の製造方法
【化５４】
2016164154.tif 000055
化合物２３（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン（３３４ｍｇ，１．３１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（８９．６ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６２ｍｇ，１．６４７ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物３０の粗生成物を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=328. [M+H]+、保持時間：1.34分
【００９９】
第２工程  化合物３１の製造方法
【化５５】
2016164154.tif 000056
化合物３０（２２０ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、化合物２９（１２７ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および１ｍｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（１．０７ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、化合物３１（２５０ｍｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）を黒色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=441. [M+H]+、保持時間：1.71分
【０１００】
第３工程  化合物３２の製造方法
【化５６】
2016164154.tif 000057
化合物３１（７０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．１ｕＬ，０．４７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物３２（３５ｍｇ，収率：４０％）を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=552. [M+H]+、保持時間：2.11分
【０１０１】
第４工程  化合物３３の製造方法
【化５７】
2016164154.tif 000058
化合物３２（３０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．８ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１４．６ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１時間１５分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）にて精製することにより、化合物３３（１３ｍｇ，収率：５３％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=451. [M+H]+、保持時間：1.81分
【０１０２】
第５工程  化合物３４の製造方法
【化５８】
2016164154.tif 000059
化合物３３（１３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｕＬ）およびメタノール（３００ｕＬ）混合溶液に、氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４４ｕＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）にて精製することにより、化合物３４（５ｍｇ，収率：４０％）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=436. [M+H]+、保持時間：1.85分
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52-7.50 (1H, m), 7.36 (1H, s), 4.86 (2H, s), 4.46-4.44 (4H, m), 3.81-3.75 (3H, m).
【０１０３】
実施例１４  化合物３７の製造方法
第１工程  化合物３６の製造方法
【化５９】
2016164154.tif 000060
化合物３５（２ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ）のヘキサン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１．７２ｍＬ，２１．８７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物３６（４．０ｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=230. [M+H]+、保持時間：0.82分
【０１０４】
第２工程  化合物３７の製造方法
【化６０】
2016164154.tif 000061
化合物３６（３．３ｇ，１４．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（５．６０ｇ，３４．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物３７（１．５ｇ，収率：４１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｂ、LC-MS: m/z=256. [M+H]+、保持時間：1.67分
同様にして、以下の化合物を合成した。
【０１０５】
【表１】
2016164154.tif 000062
【０１０６】
【表２】
2016164154.tif 000063
【０１０７】
【表３】
2016164154.tif 000064
【０１０８】
【表４】
2016164154.tif 000065
【０１０９】
【表５】
2016164154.tif 000066
【０１１０】
【表６】
2016164154.tif 000067
【０１１１】
【表７】
2016164154.tif 000068
【０１１２】
【表８】
2016164154.tif 000069
【０１１３】
【表９】
2016164154.tif 000070
【０１１４】
【表１０】
2016164154.tif 000071
【０１１５】
【表１１】
2016164154.tif 000072
【０１１６】
【表１２】
2016164154.tif 000073
【０１１７】
【表１３】
2016164154.tif 000074
【０１１８】
【表１４】
2016164154.tif 000075
【０１１９】
【表１５】
2016164154.tif 000076
【０１２０】
【表１６】
2016164154.tif 000077
【０１２１】
【表１７】
2016164154.tif 000078
【０１２２】
【表１８】
2016164154.tif 000079
【０１２３】
【表１９】
2016164154.tif 000080
【０１２４】
【表２０】
2016164154.tif 000081
【０１２５】
【表２１】
2016164154.tif 000082
【０１２６】
【表２２】
2016164154.tif 000083
【０１２７】
【表２３】
2016164154.tif 000084
【０１２８】
【表２４】
2016164154.tif 000085
【０１２９】
【表２５】
2016164154.tif 000086
【０１３０】
【表２６】
2016164154.tif 000087
【０１３１】
【表２７】
2016164154.tif 000088
【０１３２】
【表２８】
2016164154.tif 000089
【０１３３】
【表２９】
2016164154.tif 000090
【０１３４】
【表３０】
2016164154.tif 000091
【０１３５】
【表３１】
2016164154.tif 000092
【０１３６】
【表３２】
2016164154.tif 000093
【０１３７】
【表３３】
2016164154.tif 000094
【０１３８】
【表３４】
2016164154.tif 000095
【０１３９】
【表３５】
2016164154.tif 000096
【０１４０】
【表３６】
2016164154.tif 000097
【０１４１】
試験例１（Method A）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したマウスオートタキシン酵素（R＆D systems社製）5μlを添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【化６１】
2016164154.tif 000098
【０１４２】
試験例２（Method B）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【０１４３】
試験例３（Method C）オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM ＭｇCl2、77μg/ｍＬコリンオキシダーゼ、10μg/ｍＬ ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【０１４４】
本発明化合物について、上記試験例３に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
アッセイ方法：
Method A：試験例１；Method B：試験例２；Method C：試験例３
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50 ≦10000 nM
【０１４５】
【表３７】
2016164154.tif 000099
【０１４６】
【表３８】
2016164154.tif 000100
【０１４７】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
【０１４８】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１４９】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０１５０】
被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
【０１５１】
試験例５  代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
【０１５２】
試験例６  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
【０１５３】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍＬ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１５４】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１５５】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１５６】
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。