(57)【要約】      （修正有）【課題】酸化分解又はその分解機構により類縁物質の増加するのを長期間にわたり軽減されたオランザピンの口腔内崩壊錠の提供。【解決手段】有機物の酸化機構を利用した脱酸素機能を有する乾燥剤が封入された包装形態中に保存されたオランザピンの口腔内崩壊錠。前記乾燥剤としては、有機系脱酸素剤に乾燥剤が同封された、脱酸素機能付き乾燥剤であることが好ましく、更に、脱酸素機能付き乾燥剤に乾燥剤を併用することも好ましい。前記口腔内崩壊錠は、包装形態がピロー包装又は瓶包装であることが好ましい。前記包装形態により、オランザピンに由来する多くの分解物（類縁物質Ｂ、類縁物質Ｃ、チオラクタム体、ラクタム体等）の経時的増加を抑え、優れた安定性を付与したオランザピンの口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機物の酸化機構を利用した脱酸素機能を有する乾燥剤が封入された包装形態中に保存された、オランザピンの口腔内崩壊錠。
【請求項２】
さらに追加で乾燥剤が封入された請求項１に記載のオランザピンの口腔内崩壊錠。
【請求項３】
包装形態がピロー包装または瓶包装である、請求項１〜２に記載のオランザピン口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包装により、オランザピン口腔内崩壊錠の保存安定性を向上させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症及び双極性障害の治療薬であるオランザピンは、イーライ・リリー社よりジプレキサ（登録商標）としてフィルムコート錠、ザイディス（登録商標）錠、細粒及び筋注の４剤形が発売されている。この中のザイディス錠は、凍結乾燥法により製造され、日本薬局方では口腔内崩壊錠に分類される。
【０００３】
口腔内崩壊錠が求められる例には、嚥下能力の低下した高齢者を主な対象とする疾患のほか、オランザピンのような統合失調症や双極性障害等の精神疾患における治療剤においても、服用を拒む患者に介助者が速やかに投薬・嚥下させるのに有用とされる（非特許文献１）。
【０００４】
ところで、オランザピンの製剤化には、安定性に関する課題があることが知られている。オランザピンの製剤化で安定性向上を記した文献としては、オランザピンがある種の添加剤との接触により褪色し、高温、高湿条件ではそれが加速するため、錠剤にフィルムコーティングを施すことで美観を維持する方法が開示されている（特許文献１）。また、アルカリ性賦形剤を用いるとオランザピンの安定性に負の効果をもたらすが、事前にオランザピンを単離剤と十分に混合しておけば分解が抑制されるほか、機能性ポリマーで錠剤をコーティングすることでも錠剤の着色及びアルカリ性賦形剤による不安定化を改善できることが開示されている（特許文献２）。しかしながら、これらはいずれもフィルムコート錠における安定化方法である。口腔内崩壊錠は一般に錠剤硬度が低く、摩損しやすいことから、フィルムコーティングを適用すると操作中に錠剤の欠けなどを生じて外観を損ねやすいほか、被膜の存在が口腔内崩壊性を低下させることにもつながり、実施は困難と予想される。
【０００５】
オランザピン製剤の不安定化で生じる類縁物質としては、（非特許文献２）においてジプレキサ錠（フィルムコート錠）を対象に、オランザピンラクタム、４−オキソ体（類縁物質Ｂ）、オランザピンチオラクタム、４’−Ｎ−オキシド体（類縁物質Ｃ）が特定されている。化学構造上、４−オキソ体は水、オランザピンチオラクタム及び４’−Ｎ−オキシド体は酸素が主に作用することで、それぞれ生成されると考えられる。すなわち、オランザピン製剤を安定に保つには、湿度と酸素の影響を排除することが肝要となる。
【０００６】
特許文献３には、オランザピン含有製剤を長期間保存すると、崩壊剤のクロスポビドンに含まれる過酸化物に起因して４’−Ｎ−オキシド体（類縁物質Ｃ）が増加すること、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンを用いることで、類縁物質の増加を抑えた製剤を得られることが開示されている。しかし、４’−Ｎ−オキシド体（類縁物質Ｃ）以外にも複数生じる他の類縁物質に対する効果の記載はない。
【０００７】
薬物の酸化抑制としては、空気中の酸素で分解しやすいアトルバスタチンに対して、ポリビニルアルコール共重合体を主体とするフィルムコーティングを施すことで安定化できる方法が示されている（特許文献４）。しかし、これもコーティングであるため口腔内崩壊錠への適用は困難である。
【０００８】
そのほかの手法として、医薬品製剤の包装形態中に脱酸素剤などを封入し、安定性を向上させる方法はアゼルニジピンの事例が知られている（特許文献５）。しかしながら、薬物の分解機構は化学構造によって異なり、酸化分解物以外にも様々な分解物が生じるオランザピンの製剤において、包装形態の工夫によってほとんどの分解物の経時的増加を抑えた製剤は知られていない。
【０００９】
以上のことから、口腔内崩壊錠としてのオランザピン製剤には、多種生じうる類縁物質の増加を抑制して安定化するための方法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表平１１−５０２８４８号公報
【特許文献２】特表２００９−５２１５１８号公報
【特許文献３】特開２０１４−５８４６１号公報
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０７７８４３号公報
【特許文献５】ＷＯ２０１０／１０７０８１号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】月刊薬事、２００８.１０（Ｖｏｌ．５０ Ｎｏ.１１）２５−３２
【非特許文献２】Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（３６）、４５６２−４５６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、長期間にわたり類縁物質の増加が軽減されたオランザピンの口腔内崩壊錠を提供することにある。
【００１３】
本発明者らは、オランザピンを含有する製剤を高温高湿度の条件で保存すると、加水分解物４−オキソ体（類縁物質Ｂ）や酸化分解物４’−Ｎ−オキシド体（類縁物質Ｃ）が増加するが、開環体であるラクタム体やチオラクタム体はほとんど増加しないことを見出した。一方、製剤の包装形態中に脱酸素剤または乾燥剤を封入して同一の条件で保存したところ、乾燥剤の存在は類縁物質の増加抑制に効果を示さず、逆にチオラクタム体が増加する場合もあることが判明した。また、脱酸素剤単独ではチオラクタム体を抑える半面で水分に由来する類縁物質Ｂの抑制に不安があり、水分除去を目的として脱酸素剤に合成ゼオライトを併用するとチオラクタム体の増加を起こすなど、単に脱酸素剤や乾燥剤を単独または組み合わせるだけで全ての類縁物質を抑えることは困難であり、さらなる対策を必要としていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、有機物の酸化機構を利用した脱酸素機能を有する乾燥剤をオランザピン製剤の包装形態中に封入することにより、類縁物質Ｂや類縁物質Ｃ、さらにはチオラクタム体やラクタム体など、オランザピンに由来するほとんどの分解物の経時的増加を抑え、優れた安定性を有するオランザピン口腔内崩壊錠が得られることを見出した。
【００１５】
オランザピン口腔内崩壊錠の安定化に最も好適なのは、有機系脱酸素剤に乾燥剤が同封された、脱酸素機能付き乾燥剤である。さらに、脱酸素機能付き乾燥剤に乾燥剤を併用しても同等以上の安定化を図ることができる。
【発明の効果】
【００１６】
包装中に脱酸素機能付き乾燥剤、または脱酸素機能付き乾燥剤及び乾燥剤を封入することで、水に起因する類縁物質Ｂ、酸素に起因する類縁物質Ｃだけでなく、水及び酸素の影響を受けるチオラクタム体やラクタム体なども含んだ類縁物質総量の増加も顕著に抑制され、安定性に優れたオランザピンの口腔内崩壊錠を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】比較例１〜２の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図２】比較例１〜２の保存試験における類縁物質Ｃ量の経時的推移を示す。
【図３】比較例１〜２の保存試験における類縁物質Ｂ量の経時的推移を示す。
【図４】比較例１〜２の保存試験におけるオランザピンチオラクタム量の経時的推移を示す。
【図５】比較例３〜８の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図６】比較例３〜８の保存試験におけるオランザピンチオラクタム及び類縁物質Ｃ量の経時的推移を示す。
【図７】実施例１、比較例９〜１１の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図８】実施例１、比較例９〜１１の保存試験における個々の類縁物質量の経時的推移を示す。
【図９】実施例２、比較例１２〜１６の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図１０】実施例３、比較例１７〜２０の保存試験における各類縁物質量の経時的推移を示す。
【図１１】実施例４〜５の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図１２】実施例６、比較例２１〜２３の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図１３】実施例７、比較例２４〜２６の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図１４】実施例８、比較例２７〜２９の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【図１５】実施例９、比較例３０〜３２の保存試験における類縁物質総量の経時的推移を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明における「安定」とは、熱や湿度に直接的に暴露される開放保存条件に比べ、乾燥剤等を含むまたは含まない気密条件で保存することにより、オランザピンの個々の類縁物質や、それらを含む類縁物質総量の増加が抑制された状態を指す。
【００１９】
本発明における「脱酸素機能付き乾燥剤」とは、有機物が酸化される際に酸素を吸着する機構を利用した脱酸素剤に、乾燥剤が同封された物を指す。具体的には、ファーマキープ（登録商標）ＫＤ、ＣＤ（三菱ガス化学）が挙げられる。
【００２０】
本発明における「包装形態」は、医薬品に対して一般的に使用されるピロー包装及び瓶包装を指し、瓶包装の材質はプラスチック及びガラスが好適である。オランザピン口腔内崩壊錠は、ピロー包装の場合は事前にＰＴＰを施したのち封入する。瓶包装の場合は、直接瓶に充填する。この時、ＰＴＰの素材は特に限定されるものではない。
【００２１】
本発明におけるオランザピン口腔内崩壊錠は、成分として賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを用い、普通錠を得る公知の方法で製造したもので良い。賦形剤は、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、乳糖、マルトースなどの糖類、リン酸水素カルシウムなどの無機塩類やセルロース類などが例示される。崩壊剤は、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、デンプンなどが例示される。結合剤は、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、デキストリン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンなどのデンプン系結合剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性合成高分子が例示される。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルが例示される。そのほか、必要に応じて流動化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、コーティング剤、香料などを配合することもできる。
【００２２】
口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されるものではないが、薬物と賦形剤、崩壊剤等を流動層造粒機、撹拌造粒機、乾式造粒機などの一般的造粒装置を用いて造粒する方法が例示される。この中で、好ましくは流動層造粒法が挙げられる。造粒によって得た顆粒に滑沢剤を混合し、打錠機を用いて打錠すれば、普通錠と同様の方法で簡便に口腔内崩壊錠を得ることができる。
【００２３】
本発明の好適な実施形態の例を以下に説明するが、本発明は例示の条件に限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
比較例１〜２：過酸化物含量の異なるクロスポビドンの比較
特許文献３には、過酸化物含量が８０ｐｐｍ以下のクロスポビドンを用いると４’−Ｎ−オキシド体（類縁物質Ｃ）の生成が抑制されることが開示されている。包装形態の比較に先立ち、クロスポビドン中の過酸化物含量の影響を調査するため、過酸化物含量規格が４００ｐｐｍ以下であるポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０（ＩＳＰ製、用いたロットの過酸化物含量試験成績書値は８９ｐｐｍ）と、同規格が５０ｐｐｍ以下であるポリプラスドンＵＬＴＲＡ１０（同、１６ｐｐｍ）を比較した。
表１に示す処方に従い、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック製、マンニットＰ）２４７９ｇ、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製、アエロジル（登録商標）２００）６３.４ｇ、炭酸マグネシウム（協和化学工業製、炭酸マグネシウム）９９.０ｇを混合後、ピンミル（ホソカワミクロン製、ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で１４０００回転にて粉砕した。この粉砕品を３７３.５ｇ採り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ−ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ２２）３１.９ｇ、クロスポビドン（ＩＳＰ製、ポリプラスドンＸＬ−１０：比較例１またはＵＬＴＲＡ１０：比較例２）１４.０ｇ及びオランザピン１４.０ｇを混合したのち、流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入した。これに、精製水７９３.１ｇにトウモロコシデンプン（日澱化学製、トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）２４.６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬製、ＤＫエステルＳＳ）０.３８ｇ及びＬ−アルギニン（和光純薬工業製、試薬特級）１.９ｇを分散し、加熱して得た液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（日油製、ステアリン酸マグネシウムＳ）を混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧ０５１８ＳＳ２ＡＺ）で打錠して製剤を得た。錠剤は１錠中にオランザピンを５ｍｇ含み、質量を１６０ｍｇ、形状はφ８.０ｍｍ、９.５Ｒとした。
【００２５】
【表１】
2016079120.tif 000002
【００２６】
得られた製剤を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付蓋）及び開放（蓋なし）で保存し、一定期間後に取り出して以下に示す高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）条件で類縁物質総量を測定した。その結果、図１に示すように類縁物質総量の増加は過酸化物含量の少ないホリプラスドンＵＬＴＲＡ１０を用いた比較例２が小さく、開放条件で顕著な差が認められた。この差は図２に示す類縁物質Ｃ量に依存しており、クロスポビドン中の過酸化物含量が類縁物質Ｃの増加抑制に影響することが確認された。一方、図３及び図４に示す通り、ポリプラスドンＵＬＴＲＡ１０に類縁物質Ｂやチオラクタム体を抑制する効果は全くなかった。
以降の比較試験は、特に記載しない限り、クロスポビドンはポリプラスドンＵＬＴＲＡ１０を用いた。
（ＨＰＬＣによる類縁物質測定条件）
装置：ＬＣ−２０１０ＣＨＴ（島津製作所）
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：オクチルジイソプロピルシリル化シリカゲル
カラム温度：３５℃
移動相：３０ｍＭドデシル硫酸ナトリウム水溶液にリン酸３.３ｍＬを加え、２５％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを２.５に調整し、１Ｌとする（Ａ液）。Ａ液５２０ｍＬにアセトニトリル４８０ｍＬを混合し、Ｂ液とする。また、Ａ液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを混合し、Ｃ液とする。Ｂ液とＣ液を以下の時間で濃度勾配制御する。
時間（分）    移動相Ｂ液    移動相Ｃ液
０〜２０      １００→０    ０→１００
２０〜２５        ０          １００
２５〜２７    ０→１００    １００→０
２７〜３５      １００          ０
流量：約１.５ｍＬ／分（オランザピンの保持時間を約１３分に調整する）
注入量：２０μＬ
【００２７】
比較例３〜８：開放状態、瓶包装気密で乾燥剤なし、あるいは乾燥剤を封入した例
瓶包装において、各種乾燥剤の安定化効果を開放条件と比較調査した。
表２に示す処方に従い、Ｄ−マンニトール１２４７０ｇ、軽質無水ケイ酸３２１．３ｇ、炭酸マグネシウム５０２ｇを混合後、整粒機（パウレック製、クアドロコーミル１９７Ｓ）で解砕した。この解砕品１３２４０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２００ｇ、クロスポビドン４８０ｇ及びオランザピン５００ｇを混合して流動層造粒機（フロイント産業製、ＮＦＬＯ−１５ＳＪ）に投入した。これを、精製水８３０７．６ｇにトウモロコシデンプン２５８ｇ、Ｌ−アルギニン（味の素製、Ｌ−アルギニン）２１．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル４．３ｇ、及び食用黄色４号（三栄源エフ・エフ・アイ製、食用黄色４号）８．６ｇを分散し、加熱して得た液８０００ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品１５３７６ｇをＶ型混合機（ツカサ工業製、ＰＭ−Ｖ−７０−Ｓ）に投入し、ステアリン酸マグネシウム３１３．６ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠して製剤を得た。
【００２８】
【表２】
2016079120.tif 000003
【００２９】
得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、比較例３：開放（蓋なし）、蓋を締めた気密として比較例４：乾燥剤なし、比較例５：活性炭入りシリカゲル（ドライヤーン（登録商標）ＤＯ）０.７５ｇ、比較例６：アロフェン１ｇ、比較例７：合成ゼオライト２.５ｇ、比較例８：アイディ（登録商標）ＰＫ（蓋組込み）を各１個同封し、２５℃６０％ＲＨ並びに４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存した。これらを一定期間後に取り出して、類縁物質を測定した。
測定の結果、図５に示すように、２５℃６０％ＲＨでは各乾燥剤の有無は安定性にほとんど影響せず、比較例７（合成ゼオライト）はむしろ類縁物質総量の増加が多かった。図６に示すように、合成ゼオライトは類縁物質Ｃ及びチオラクタム体の増加が多く、これに伴って総量が多くなった。なお、チオラクタム体は図４でも示した通り湿度暴露下では増加せず、むしろ減少するのに対し、乾燥剤同封では維持または増加することが分かった。合成ゼオライトは水分除去力が強いことから、水によるチオラクタム体の二次的な分解を阻害し、蓄積させていると考えられた。
一方、４０℃７５％ＲＨでは開放及び各乾燥剤に大きな差は認められなかった。個々の類縁物質量は、開放状態では水分の影響で生じる類縁物質Ｂの増加が大きかったものの、気密にするだけで増加は抑制されており、乾燥剤を用いても更なる抑制効果は認められなかった。類縁物質Ｃについても、乾燥剤で増加が抑制されることはなかった。
これらの結果から、医薬品の一般的包装形態である気密状態では、乾燥剤を使用しても類縁物質の増加抑制は期待できないことが判明した。
【００３０】
実施例１、比較例９〜１１：瓶包装で脱酸素機能付き乾燥剤を使用した例
瓶包装において、乾燥剤と脱酸素機能付き乾燥剤の安定化効果を比較した。
表３に示す処方に従い、Ｄ−マンニトール１２４７０ｇ、軽質無水ケイ酸３０１．２ｇ、炭酸マグネシウム５０２ｇを混合後、整粒機で解砕した。この解砕品１３２２０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２００ｇ、クロスポビドン４８０ｇ及びオランザピン５００ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これを、精製水８２８６ｇにトウモロコシデンプン２５８ｇ、Ｌ−アルギニン４３ｇ、ショ糖脂肪酸エステル４．３ｇ、及び食用黄色４号８．６ｇを分散し、加熱して得た液８０００ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品１５５４２ｇをＶ型混合機に投入し、ステアリン酸マグネシウム３１６.９ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠して製剤を得た。
【００３１】
【表３】
2016079120.tif 000004
【００３２】
得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、実施例１として脱酸素機能付き乾燥剤（三菱ガス化学製、ファーマキープＫＤ−１０Ｓ）、比較例９として乾燥剤のアロフェン１ｇを、さらに比較例１０としてアロフェン２ｇを同封して蓋を締めた。また、比較例１１として蓋なしの開放を用意し、２５℃６０％ＲＨ及び４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存した（比較例１１は４０℃のみ）のち、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた実施例１では、図７に示した通りいずれの条件においても明らかに類縁物質総量の増加が抑制された。図８には個々の類縁物質の推移を示した。チオラクタム体は、乾燥剤を同封した比較例９及び１０は増加傾向にあり、乾燥剤量の多い比較例１０の方が増加したのに対し、実施例１ではほとんど増加しなかった。ラクタム体も、比較例９及び１０は増加したのに対して、実施例１は開放と同じくほとんど増加せずに推移した。さらに類縁物質Ｃの増加も、比較例９及び１０に比べて実施例１は明らかに抑制されており、類縁物質Ｂは乾燥剤と同等程度に抑制された。
【００３３】
実施例２、比較例１２〜１６：ＰＴＰで脱酸素機能付き乾燥剤を使用した例
ＰＴＰ包装において、乾燥剤と脱酸素機能付き乾燥剤の安定化効果を比較した。
表３に示す処方の製剤をポリプロピレン製ＰＴＰに包装したのち、比較例１２としてＰＴＰ単独（アルミピローなし）、以降は比較例１３として乾燥剤なし、比較例１４としてシリカゲル２.５ｇ、比較例１５として合成ゼオライト１ｇ、比較例１６としてアイディシート（３０×７０ｍｍ）と共にアルミピロー包装したもの、さらに実施例２として脱酸素機能付き乾燥剤（三菱ガス化学製、ファーマキープＫＤ−２０）と共にアルミピロー包装したものを用意し、２５℃６０％ＲＨ及び４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図９に示すようにＰＴＰ単独と比べてアルミピロー包装を施すことで類縁物質の増加は抑制されたが、各種乾燥剤を同封した比較例１４〜１６は、乾燥剤を同封しなかった比較例１３とほぼ同じ値であった。すなわち、瓶包装と同様にＰＴＰのアルミピロー包装においても、乾燥剤には類縁物質の増加を抑制する効果が認められなかった。一方で、実施例２のみは各比較例と比べて明らかに類縁物質の増加が抑制されており、脱酸素機能付き乾燥剤には顕著な安定化効果が認められた。
【００３４】
実施例３、比較例１７〜２０：脱酸素剤と乾燥剤を併用した例
瓶包装において、脱酸素機能付き乾燥剤に加え、比較として脱酸素剤と乾燥剤を併用したほか、脱酸素剤及び乾燥剤をそれぞれ単独で用いた。
表３に示す処方の製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、実施例３として脱酸素機能付き乾燥剤（三菱ガス化学製、ファーマキープＣＤ−１Ｇ）、比較例１７として合成ゼオライト１ｇ、比較例１８として脱酸素剤（三菱ガス化学製、Ｔ−１０Ｎ：鉄の酸化機構を利用したもの）を各１個入れ、比較例１９としては脱酸素剤と合成ゼオライトを１個ずつ併用し、蓋を締めて気密とした。また、比較例２０として蓋なしの開放を用意した。これらを４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。
個々及び類縁物質の総量を図１０に示した。比較例１７の合成ゼオライトは類縁物質Ｂを顕著に抑制したが、類縁物質Ｃ及びチオラクタム体の増加が多く、類縁物質総量は比較例２０の開放に次いで多かった。比較例１８の脱酸素剤は、比較例１７とは逆に類縁物質Ｃとチオラクタム体の抑制に有効であったが、水分に起因する類縁物質Ｂは増加傾向にあった。脱酸素剤と合成ゼオライトを併用した比較例１９の類縁物質挙動は合成ゼオライトに近く、脱酸素剤に比べて類縁物質Ｃとチオラクタム体が増加した。一方で、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた実施例３は類縁物質Ｃとチオラクタム体を中心に全体を抑制した結果、類縁物質総量を最も抑制した。
【００３５】
実施例４〜５：瓶包装で脱酸素機能付き乾燥剤に乾燥剤を併用した例
表３と同じ処方及び製法で得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、実施例４として脱酸素機能付き乾燥剤（ファーマキープ（登録商標）ＣＤ−１Ｇ）、実施例５として脱酸素機能付き乾燥剤と乾燥剤のアロフェン１ｇを併用し、蓋を締めて２５℃６０％ＲＨの恒温恒湿器に保存した。これらを一定期間後に取り出して、類縁物質を測定した。
類縁物質総量を図１１に示した。実施例４の脱酸素機能付き乾燥剤はこれまでの比較例に比べて類縁物質の増加を抑制しているが、さらにアロフェンを併用した実施例５は類縁物質がほとんど増加しておらず、極めて高い安定化効果を示した。
【００３６】
比較例２１〜２３、実施例６：結晶セルロース配合製剤で安定性を比較した例
表１〜３とは異なる成分を含む製剤での安定性を調査するため、結晶セルロースを配合した製剤を用い、乾燥剤による安定化効果を比較した。
表４に処方を示す比較例２１〜２３及び実施例６の製剤は、Ｄ−マンニトール６９３.８ｇ及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラス（登録商標）ＵＦ７１１）９４.１ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３７２.４ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０）１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水５４３.２ｇにトウモロコシデンプン１６.８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。この造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠して得た。
【００３７】
【表４】
2016079120.tif 000005
【００３８】
得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、比較例２１：開放（蓋なし）、蓋を締めた気密として比較例２２：乾燥剤なし、比較例２３として乾燥剤のアロフェン１ｇ、実施例６として脱酸素機能付き乾燥剤のファーマキープＣＤ−１Ｇを各１個入れた。これらを４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存し、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。
類縁物質総量を図１２に示した。類縁物質の増加程度は、比較例２１の開放条件では表１〜３までの処方よりも大きかったが、乾燥剤なしの比較例２２とアロフェン同封の比較例２３では同程度に抑制され、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた実施例６はさらに抑制効果が高かった。
【００３９】
比較例２４〜２６、実施例７：結晶セルロース・カルメロースナトリウム配合製剤で安定性を比較した例
処方の影響を調査するため、結晶セルロース・カルメロースナトリウムを配合した製剤を用い、乾燥剤による安定化効果を比較した。
比較例２４〜２６及び実施例７は、表５の通り、比較例２１〜２３及び実施例６と比べ結晶セルロースを結晶セルロース・カルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ製、セオラスＲＣ-Ａ５９１ＮＦ）に替えた以外は同じ処方及び製法で製剤を得た。
【００４０】
【表５】
2016079120.tif 000006
【００４１】
得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、比較例２４：開放（蓋なし）、蓋を締めた気密として比較例２５：乾燥剤なし、比較例２６として乾燥剤のアロフェン１ｇ、実施例７として脱酸素機能付き乾燥剤のファーマキープＣＤ−１Ｇを各１個入れた。これらを４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存し、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。
類縁物質総量を図１３に示した。類縁物質の増加程度は、比較例２４の開放条件では表１〜３までの処方よりも大きかったが、乾燥剤なしの比較例２５とアロフェン同封の比較例２６は同程度に抑制し、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた実施例７はさらに抑制する効果が高かった。
【００４２】
比較例２７〜２９、実施例８：ケイ酸アルミニウム配合製剤で安定性を比較した例
処方の影響を調査するため、ケイ酸アルミニウムを配合した製剤を用い、乾燥剤による安定化効果を比較した。
表６に処方を示す比較例２７〜２９及び実施例８の製剤は、Ｄ−マンニトール７６９.１ｇ及びケイ酸アルミニウム（和光純薬工業製、試薬）１８.８ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０）１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水５４３.２ｇにトウモロコシデンプン１６.８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。この造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠して得た。
【００４３】
【表６】
2016079120.tif 000007
【００４４】
得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、比較例２７：開放（蓋なし）、蓋を締めた気密として比較例２８：乾燥剤なし、比較例２９として乾燥剤のアロフェン１ｇ、実施例８として脱酸素機能付き乾燥剤のファーマキープＣＤ−１Ｇを各１個入れた。これらを４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存し、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。
類縁物質総量を図１４に示した。類縁物質の増加程度は、比較例２７の開放条件では表１〜３までの処方と比べて極めて大きいのに対し、アロフェン同封の比較例２３と乾燥剤なしの比較例２２は同程度に抑制され、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた実施例６は最も抑制した。
【００４５】
比較例３０〜３２、実施例９：タルク配合製剤で安定性を比較した例
処方の影響を調査するため、タルクを配合した製剤を用い、乾燥剤による安定化効果を比較した。
比較例３０〜３２及び実施例９は、表７の通り、比較例２７〜２９及び実施例８と比べケイ酸アルミニウムをタルク（松村産業製、ハイ・フィラー（登録商標）♯１７）に替えた以外は同じ処方及び製法で製剤を得た。
【００４６】
【表７】
2016079120.tif 000008
【００４７】
得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、比較例３０：開放（蓋なし）、蓋を締めた気密として比較例３１：乾燥剤なし、比較例３２として乾燥剤のアロフェン１ｇ、実施例９として脱酸素機能付き乾燥剤のファーマキープＣＤ−１Ｇを各１個入れた。これらを４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿器に保存し、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。
類縁物質総量を図１５に示した。類縁物質の増加程度は、比較例３０の開放条件では大きいのに対し、乾燥剤なしの比較例３１とアロフェン同封の比較例３２は同程度に抑制し、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた実施例９はさらに抑制する効果が高かった。
【００４８】
表４〜７の製剤は、いずれも表１〜３の製剤と比べて類縁物質の増加量が大きかった。気密状態では乾燥剤を使用してもほとんどの製剤で安定性向上に寄与しなかったのに対し、脱酸素機能付き乾燥剤を用いた場合は全ての製剤で類縁物質の増加が最も抑制され、安定な状態を維持できることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明によれば、オランザピン口腔内崩壊錠の包装に脱酸素機能付き乾燥剤を使用することで、オランザピン由来のほとんどの類縁物質の増加を抑制することができ、長期間にわたって安定な品質を維持することができる。
【図１】
2016079120.tif 000009
【図２】
2016079120.tif 000010
【図３】
2016079120.tif 000011
【図４】
2016079120.tif 000012
【図５】
2016079120.tif 000013
【図６】
2016079120.tif 000014
【図７】
2016079120.tif 000015
【図８】
2016079120.tif 000016
【図９】
2016079120.tif 000017
【図１０】
2016079120.tif 000018
【図１１】
2016079120.tif 000019
【図１２】
2016079120.tif 000020
【図１３】
2016079120.tif 000021
【図１４】
2016079120.tif 000022
【図１５】
2016079120.tif 000023