(57)【要約】【課題】粒径が均一で、表面の平滑性に優れるＰＶＡ含有顆粒を得ること。【解決手段】ポリビニルアルコール粉末に液状成分を噴霧しながら撹拌混合して造粒を行う造粒工程を含むポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法であって、前記液状成分が、水（ｉ）と、該水（ｉ）と混和性を有するがポリビニルアルコールを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）の混合物であり、該混合物中の水（ｉ）と有機溶剤（ｉｉ）との配合比（質量比）が３５／６５〜６５／３５である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール粉末に液状成分を噴霧しながら撹拌混合して造粒を行う造粒工程を含むポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法であって、
前記液状成分が、水（ｉ）と、該水（ｉ）と混和性を有するがポリビニルアルコールを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）の混合物であり、該混合物中の水（ｉ）と有機溶剤（ｉｉ）との配合比（質量比）が３５／６５〜６５／３５であることを特徴とするポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
【請求項２】
得られるポリビニルアルコール含有顆粒の５０％粒子径が１００〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
【請求項３】
前記ポリビニルアルコール粉末の５０％粒子径が１〜２００μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
【請求項４】
前記ポリビニルアルコール粉末のケン化度が７２〜１００モル％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
【請求項５】
前記有機溶剤（ｉｉ）が、炭素数１〜４の低級アルコール類、ケトン類及びカルボン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法により得られたポリビニルアルコール含有顆粒と、薬効成分とを含有することを特徴とする医薬品。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法により得られたポリビニルアルコール含有顆粒と、薬効成分とを含有することを特徴とする医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコールを含有する顆粒の製造方法に関し、更に詳しくは、錠剤成形性に優れた、ポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品や健康食品等の有効成分を経口摂取する際の剤形としては、顆粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤等がある。これらのうち、錠剤や顆粒剤は、製造や取り扱い、服用が容易であるため、最もよく利用されている。
顆粒剤は、薬効成分及びその他の添加剤と一緒に造粒されて製造される。得られた顆粒剤は、そのまま医薬品として用いられたり、打錠成形して錠剤として用いられたり、カプセルのような分包容器に封入されてカプセル剤として用いられる。
【０００３】
造粒には湿式造粒と乾式造粒とがあり、湿式造粒とは、水やバインダー（結合剤）の付着力を利用して造粒を行う方法である。バインダーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が主に使用され、ＨＰＭＣは、徐放性製剤の親水性マトリクス基剤としても用いられている。
徐放性製剤とは、適切な治療効果を発揮させるため、薬物（有効成分）濃度を治療有効範囲に維持するため有効成分の放出を一定レベルに維持するためのものである。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もＨＰＭＣと同様に水溶性であるために、ＨＰＭＣと同様の用途に使用可能であると記載されている文献も多いが、ＰＶＡを使用する際の詳細な検討は行われていないのが実情である。
【０００４】
特許文献１には、ＨＰＭＣ等の親水性マトリクス基剤を用いる湿式造粒法により製造される徐放性錠剤用添加剤について開示されている。
また、特許文献２にはｐＨ非依存性ゲル形成高分子として、ＨＰＭＣ及びＰＶＡを用いた徐放性製剤が開示されている。特許文献２によれば、前記ゲル形成高分子を含有することで、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤を得ることができることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−３４２２４号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０８０７７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、該文献に開示された徐放性錠剤用添加剤により薬効成分の溶出速度が正確にコントロール可能な徐放性製剤が得られると記載されているが、特許文献１に開示された方法は、ＨＰＭＣについての方法であり、水の比率が３０％を超えると溶解が開始し、３５％以上になると、ＨＰＭＣがゲル化してしまうと記載されている。かかる記載よりＰＶＡを水の比率が３０％未満の液状成分で造粒しようとしたが、結合力が不十分となり、顆粒を作ることができなかった。
【０００７】
また、特許文献２にも、ＨＰＭＣを用いた造粒方法については具体的に開示されているが、ＰＶＡを用いた造粒方法については詳細な記載がなく、ＨＰＭＣについての条件をそのままＰＶＡに適用して造粒することはできず、バインダーとしてＰＶＡを用いた場合でも、顆粒の造粒を容易に実施することができる方法が求められている。
そこで、本発明は、粒径が均一で、表面の平滑性に優れるＰＶＡ含有顆粒を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意検討した結果、液状成分として特定の成分を特定の割合で用いることによって上述の課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（７）の構成をとる。
（１）ポリビニルアルコール粉末に液状成分を噴霧しながら撹拌混合して造粒を行う造粒工程を含むポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法であって、前記液状成分が、水（ｉ）と、該水（ｉ）と混和性を有するがポリビニルアルコールを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）の混合物であり、該混合物中の水（ｉ）と有機溶剤（ｉｉ）との配合比（質量比）が３５／６５〜６５／３５であることを特徴とするポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
（２）得られるポリビニルアルコール含有顆粒の５０％粒子径が１００〜２０００μｍであることを特徴とする前記（１）に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
（３）前記ポリビニルアルコール粉末の５０％粒子径が１〜２００μｍであることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
（４）前記ポリビニルアルコール粉末のケン化度が７２〜１００モル％であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
（５）前記有機溶剤（ｉｉ）が、炭素数１〜４の低級アルコール類、ケトン類及びカルボン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれか１つに記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法。
（６）前記（１）〜（５）のいずれか１つに記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法により得られたポリビニルアルコール含有顆粒と、薬効成分とを含有することを特徴とする医薬品。
（７）前記（１）〜（５）のいずれか１つに記載のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法により得られたポリビニルアルコール含有顆粒と、薬効成分とを含有することを特徴とする医薬錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法によれば、粒径が均一で、表面の平滑性に優れるＰＶＡ含有顆粒を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有顆粒の製造方法は、ＰＶＡ粉末に液状成分を噴霧しながら撹拌混合して造粒を行う造粒工程を含み、液状成分が、水（ｉ）と、水（ｉ）と混和性を有するがＰＶＡを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）の混合物であり、混合物の水（ｉ）と有機溶剤（ｉｉ）との配合比（質量比）が３５／６５〜６５／３５であることを特徴とする。
【００１２】
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法によって得られたポリビニルアルコール含有顆粒は、ポリビニルアルコールが均一に分散しており、その粒子径が均一であり、結合力が大きいものとなる。かかる効果は、水（ｉ）と、水（ｉ）と混和性を有するがポリビニルアルコールを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）を特定の割合で含む液状成分を用いることにより得られるものと推測される。
【００１３】
＜ＰＶＡ粉末＞
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法で用いられるＰＶＡ粉末は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化して得られたＰＶＡを、乾燥状態で粉砕することにより得られるものである。
また、粉砕後には、アルコール等による洗浄及び乾燥は行わないことが好ましい。
【００１４】
まず、ＰＶＡ粉末の製造方法を説明する。
ＰＶＡ粉末の原料となるＰＶＡは、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。
かかるビニルエステル系モノマーとしては、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、経済的に酢酸ビニルが好適である。
【００１５】
上記ビニルエステル系モノマーを重合するに当たっては特に制限はなく、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、または乳化重合等の公知の方法を採用することができるが、通常は溶液重合が行われる。
【００１６】
かかる重合で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の炭素数１〜４の脂肪族アルコールやアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられ、工業的にはメタノールが好適に使用される。
【００１７】
また、重合反応は、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイルなどの公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は３５℃〜沸点程度の範囲から選択される。
【００１８】
得られたポリビニルエステル系重合体は、次いで連続式またはバッチ式にてケン化される。かかるケン化に当たっては、アルカリケン化または酸ケン化のいずれも採用できるが、工業的には重合体をアルコールに溶解してアルカリ触媒の存在下に行われる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、ブタノール等が挙げられる。アルコール中の重合体の濃度は２０〜６０質量％の範囲から選ばれる。また、必要に応じて、０．３〜１０質量％程度の水を加えてもよく、さらには、酢酸メチル等の各種エステル類やベンゼン、ヘキサン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の各種溶剤類を添加してもよい。
【００１９】
ケン化触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラート等のアルカリ触媒を具体的に挙げることができ、かかる触媒の使用量はモノマーに対して１〜１００ミリモル当量にすることが好ましい。
【００２０】
なお、バッチ式にてケン化反応を行う場合には、反応器中のアルコールにケン化されたＰＶＡが析出してくるため、撹拌機等を用いてＰＶＡを粉砕する。連続式にてケン化反応を行なう場合には、塊状のＰＶＡが生成されるので、カッター等を用いてＰＶＡを粉砕する。
ケン化後、重合に用いた溶媒を、固液分離（遠心分離等）、乾燥し、得られたポリビニルエステル系重合体を、洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。
【００２１】
洗浄方法としては、連続式（回転円筒型、向流接触型、遠心分離ふりかけ洗浄など）でもよいが、通常はバッチ式が採用される。洗浄時の攪拌方式（装置）としては、スクリュー翼、リボンブレンダー、ニーダーが挙げられる。浴比（洗浄液の質量／ポリビニルエステル系重合体粒子の質量）は、通常、１〜３０であり、特に２〜２０が好ましい。浴比が大きすぎると、大きな洗浄装置が必要となり、コスト増につながる傾向があり、浴比が小さすぎると、洗浄効果が低下し、洗浄回数を増加させる傾向がある。
【００２２】
洗浄時の温度は、通常、１０〜８０℃であり、２０〜７０℃が好ましい。温度が高すぎると、洗浄液の揮発量が多くなり、還流設備を必要とする傾向がある。温度が低すぎると、洗浄効率が低下する傾向がある。
洗浄時間は、通常、５分〜１２時間であり、３０分〜８時間が好ましい。洗浄時間が長すぎると、生産効率が低下する傾向があり、洗浄時間が短すぎると、洗浄が不十分となる傾向がある。
また、洗浄回数は、通常、１〜１０回であり、１〜５回が好ましい。洗浄回数が多すぎると、生産性が悪くなり、コストがかかる傾向がある。
【００２３】
洗浄されたポリビニルエステル系重合体粒子を連続式またはバッチ式にて熱風などで乾燥し、ＰＶＡ粉末を得る。乾燥温度は、通常、５０〜１５０℃であり、６０〜１３０℃が好ましく、７０〜１１０℃がより好ましい。乾燥温度が高すぎると、ポリビニルエステル系重合体粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１〜４８時間であり、２〜３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ポリビニルエステル系重合体粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。
【００２４】
乾燥後のＰＶＡ粉末中に含まれる溶媒の含有量は、通常、０〜１０質量％であり、０．１〜５質量％とするのが好ましく、０．１〜１質量％とするのがより好ましい。
【００２５】
なお、得られたＰＶＡ粉末には、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。アルカリ金属塩の含有量は、ＰＶＡ粉末に対して１．０質量％以下が好ましく、０．５質量％以下がより好ましく、０．１質量％以下がさらに好ましい。かかる金属塩の含有量が多すぎると、医薬製剤を製造するための顆粒として適さない場合がある。
アルカリ金属塩の含有量の調整方法としては、例えば、ケン化で用いる時のアルカリ触媒の量を調節したり、エタノールやメタノールなどのアルコールでＰＶＡを洗浄する方法が挙げられる。
【００２６】
ＰＶＡは、ビニルアルコール単位と未ケン化の酢酸ビニル単位を有するものであり、通常はビニルアルコール単位のみからなるＰＶＡを用いるが、未ケン化の酢酸ビニル単位を含んでいてもよい。また、本発明の効果を損なわない程度であれば、変性ＰＶＡ系樹脂を用いることもできる。
【００２７】
変性ＰＶＡ系樹脂としては、例えば、ビニルエステル系モノマーと該ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーとの共重合体のケン化物等を用いることができる。かかるモノマーとしては、例えばエチレン、プロピレン、イソブチレン、α−オクテン、α−ドデセン、α−オクタデセン等のオレフィン類、３−ブテン−１−オール、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン等のヒドロキシ基含有α−オレフィン類及びそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、又はジアルキルエステル、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類、又はその塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２−ジアルキル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１−メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン、１，４−ジヒドロキシ−２−ブテン、ビニレンカーボネート等が挙げられる。
なお、ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーの導入量（変性度）はモノマーの種類によって異なるため一概にはいえないが、通常は全構造単位の１０モル％以下、好ましくは５モル％以下、より好ましくは１モル％以下であり、変性度が高すぎると製造が困難になる傾向がある。
【００２８】
本発明で用いられるＰＶＡの平均重合度は、通常２００〜４０００であり、好ましくは４００〜３５００であり、より好ましくは５００〜３０００である。平均重合度が小さすぎると、錠剤にした際に十分な結合力や徐放性が得られなくなる場合があり、また、平均重合度が大きすぎると、粘度が高くなりすぎ、造粒が困難になる場合がある。なお、本発明において、上記平均重合度は、ＪＩＳ  Ｋ６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。
【００２９】
また、ＰＶＡの２０℃における４質量％水溶液粘度は、通常１．５〜１００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは４〜８０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは５〜７０ｍＰａ・ｓである。４質量％水溶液粘度が大きすぎると、製造時の溶媒によりゲル化して混合性が悪化し、成形性が悪化する場合があり、４質量％水溶液粘度が小さすぎると、十分な結合力や徐放性が得られなくなる場合がある。なお、本発明において、上記２０℃における４質量％水溶液粘度は、ＪＩＳ  Ｋ６７２６に準拠する方法で測定された粘度である。
【００３０】
本発明に用いられるＰＶＡのケン化度は、好ましくは７２〜１００モル％であり、より好ましくは８０〜１００モル％であり、更に好ましくは８０〜９４モル％であり、特に好ましくは８６〜９０％である。ケン化度が低すぎると、徐放性が保たれず、ケン化度が高すぎると結合力が足りず、すぐに崩壊する場合がある。なお、本発明において、上記ケン化度は、ＪＩＳ  Ｋ６７２６に準拠する方法で測定される。
【００３１】
また、通常のＰＶＡの場合、主鎖の結合様式は１，３−ジオール結合が主であり、１，２−ジオール結合の含有量は１．５〜１．７モル％程度であるが、ビニルエステル系モノマーを重合する際の重合温度を高温にすることによって、その含有量を１．７〜３．５モル％としたものを使用することも可能である。
【００３２】
本発明において、乾燥後で粉砕前のＰＶＡの５０％粒子径は、１００〜２０００μｍであることが好ましく、より好ましくは２００〜１５００μｍであり、さらに好ましくは３００〜１０００μｍである。ＰＶＡの５０％粒子径が小さすぎると、洗浄や粉砕等の扱いが困難になる場合があり、大きすぎると、洗浄や粉砕の効率が低下する場合がある。かかる５０％粒子径とは、レーザー回折で粒径別の体積分布を測定し、積算値（累積分布)が５０％になる径である。
【００３３】
上記により得られた、乾燥したＰＶＡを粉砕して得られたＰＶＡ粉末を、本発明のポリビニルアルコール含有顆粒の製造方法に用いる。
乾燥したＰＶＡ乾燥粉体の表面は、ＰＶＡを乾燥する工程において洗浄や乾燥の外的影響により変化していると考えられる。
そこで未変性ＰＶＡ乾燥粉体を粉砕してその内部を露出させ、また粉砕工程により表面が変化したＰＶＡ粉末とすることにより、このＰＶＡ粉末を、ＰＶＡ含有顆粒の製造方法に用いることができる。このＰＶＡ含有顆粒を、他の薬効成分及び添加剤とともに直接打錠又は造粒した後打錠成形することにより、錠剤成形性が改善されると共に、錠剤の硬度を高めることができる。
【００３４】
粉砕工程において、ＰＶＡは目的の粒子径となるように粉砕されて本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法で用いることのできるＰＶＡ粉末となる。顆粒とした際の観点から、ＰＶＡ粉末は、その５０％粒子径が１〜２００μｍであることが好ましく、より好ましくは５〜１５０μｍであり、さらに好ましくは１０〜１３０μｍである。粉砕後のＰＶＡ粉末の５０％粒子径が小さすぎると、混合粉末の流動性が良くなく、均一な製剤を作成することが困難になる傾向があり、大きすぎると、表面積が減り、結合力が低下する傾向がある。
【００３５】
ＰＶＡの粉砕方法としては特に限定されないが、例えば、ローラーミル、ビーズミル、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、グラインド粉砕、衝突粉砕等が挙げられ、中でも得られるＰＶＡ粉末が熱の影響を受けにくいという理由から衝突粉砕による方法が好ましい。粉砕時の粉砕温度、粉砕時間等は、所望の粒子径となるように粉砕できればよく、採用する粉砕手段に応じて適宜設定することができる。
【００３６】
例えば、衝突粉砕は、高速旋回気流によって、ＰＶＡを自主衝突により粉砕する方法であるが、空気摩擦が少なく温度上昇が小さく、磨耗が少ないため、ＰＶＡ粉末の熱劣化が少なくなるので本発明において好適に用いることができる。衝突粉砕による粉砕方法においては、粉砕温度は、好ましくは１０〜１００℃、より好ましくは２０〜８０℃である。
【００３７】
以上のようにして得られたＰＶＡ粉末を、本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法において使用する。
【００３８】
＜ＰＶＡ含有顆粒の製造方法＞
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法は、ＰＶＡ粉末に液状成分を噴霧しながら撹拌混合して造粒を行う造粒工程を含む。
【００３９】
＜液状成分＞
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法において用いられる液状成分は、水（ｉ）と、水（ｉ）と混和性を有するがＰＶＡを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）の混合物である。
水（ｉ）としては、特に限定はされないが、例えば、蒸留水、純水、イオン交換水、水蒸気の濃縮水等を挙げることができる。
水（ｉ）と混和性を有するがＰＶＡを溶解しない有機溶剤（ｉｉ）としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）等の炭素数１〜４の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル等のカルボン酸エステルが挙げられ、生体への安全性の観点でＩＰＡが好ましい。本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法においては、上記有機溶剤（ｉｉ）は単独で使用しても、２種以上を混合して用いてもよい。
【００４０】
水（ｉ）と有機溶剤（ｉｉ）との混合比（質量比）（水（ｉ）／有機溶剤（ｉｉ））は、３５／６５〜６５／３５であり、好ましくは４０／６０〜６０／４０であり、更に好ましくは４５／５５〜５５／４５である。水（ｉ）が多すぎるとＰＶＡが溶解して均一に混合することが困難になる傾向があり、有機溶剤（ｉｉ）が多すぎると結合力が不足する傾向がある。
【００４１】
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法において用いられる液状成分の噴霧量は、通常は、液状成分／ＰＶＡ粉末の質量比が５：９５〜５０：５０であり、好ましくは１０：９０〜４０：６０であり、更に好ましくは１５：８５〜３０：７０である。液状成分の噴霧量が多すぎると均一に混合することが難しくなる傾向があり、逆に少なすぎると結合力が足りなく、もろくなる傾向がある。
【００４２】
造粒方法には、大きく分けて、乾式造粒と湿式造粒があるが、本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法は湿式造粒で行なう。湿式造粒とは、水やバインダー（結合剤）の付着力を利用して、造粒する方法である。
湿式造粒法としては、撹拌造粒法を用いる。撹拌造粒法に用いる装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、攪拌造粒装置（例えば、Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ製「Ｒａｐｉｄ Ｍｉｘｅｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」、株式会社パウレック製「バーチカルグラニュレーター」）、等が挙げられる。
撹拌混合の速度は、通常は２０〜１００ｒｐｍ程度であり、好ましくは４０〜８０ｒｐｍ程度である。撹拌混合の速度が速すぎると顆粒が小さくなりすぎる傾向があり、遅すぎると混合不均一となる傾向がある。
【００４３】
造粒工程においては、ＰＶＡの他に、薬効成分と、各種添加剤を秤量し、それらを篩過／粉砕し、次いで、乾燥状態のまま造粒装置内で撹拌混合する。各種添加剤及び薬効成分については後述する。撹拌造粒は、各成分を容器内に投入し、撹拌による混合を行った後、液状成分を添加し、該液状成分によってＰＶＡ粉末と各添加剤（必要に応じて薬効成分）が湿潤し始め、徐々に顆粒が生成され、生成された顆粒は撹拌翼の粉砕作用によって粒径が均一となる。
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法により得られるＰＶＡ含有顆粒の形状は、通常は略球形である。ＰＶＡ含有顆粒の５０％粒子径は、１００〜２０００μｍであることが好ましく、より好ましくは２００〜１５００μｍ、更に好ましくは５００〜１０００μｍである。粒径が小さすぎると粒径が不均一な顆粒が生成される傾向があり、大きすぎると服用しにくくなったり、打錠が困難となる傾向がある。
ＰＶＡ含有顆粒の５０％粒子径を調整する方法としては、篩分けによる方法、液状成分の添加量を調整し、ＰＶＡ粉末の結合力を制御する方法などが挙げられるが、目的の粒径の顆粒が簡単に得られる点から篩分けによる方法が好ましい。
【００４４】
上述のようにして得られたＰＶＡ含有顆粒中のＰＶＡの含有量は、顆粒の全質量の通常１〜７０質量％であり、好ましくは５〜６０質量％であり、更に好ましくは１０〜５０質量％である。ＰＶＡ含有量が少なすぎると、有効成分の放出が早くなりすぎ、徐放性が低下する傾向があり、多すぎると、得られた顆粒や錠剤が脆くなり、硬度が低下する傾向がある。
【００４５】
ＰＶＡ含有顆粒中のＰＶＡ以外の成分は、各種の添加剤と薬効成分である。
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法により得られたＰＶＡ含有顆粒は、薬効成分等を含有させてそのまま顆粒状の医薬品として用いることができ、またカプセルに充填し、カプセル剤として用いることもできる。また、打錠剤成形用の結合剤として用い、錠剤とすることもできる。これらの中でも、打錠成形用結合剤として好適に用いられる。
【００４６】
すなわち、本発明においては、本願発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法により得られたＰＶＡ含有顆粒と、薬効成分とを含有する医薬品が提供される。かかる医薬品としては、上述したような、顆粒状の医薬品、カプセル剤、錠剤等が挙げられる。これらの医薬品に含まれる薬効成分については後述するが、その医薬品中の含有量は、それぞれの医薬品の種類、用途などによって選択することができる。そのような含有量については当業者であれば容易に選択することができる。
【００４７】
＜薬効成分＞
本発明のＰＶＡ含有顆粒の製造方法において用いられる薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。
【００４８】
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、サリチルアミド、アミノピリン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、カフェインおよび無水カフェインなどが挙げられる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミンおよびフルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＤおよびビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）などのビタミン、カルシウム、マグネシウムおよび鉄などのミネラル、タンパク質、アミノ酸、オリゴ糖および生薬などが挙げられる。
【００４９】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジンおよびレセルピンなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばアンフェタミン、イミプラミンおよび塩酸マプロチリンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばジアゼパム、アルプラゾラムおよびクロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピンおよびフェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミンおよび塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトインおよびカルバマゼピンなどが挙げられる。
【００５０】
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰおよびケイヒ油などの健胃消化剤および塩化ベルベリン、耐性乳酸菌およびビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジンおよび塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンおよびリン酸コデインなどが挙げられる。
【００５１】
制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールおよびメトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンおよび硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、アンレキサノクスおよびセラトロダストなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジルおよびｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジンおよびリドカインなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばジゴキシンおよびカフェインなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールおよびピンドロールなどが挙げられる。
【００５２】
利尿薬としては、例えばフロセミド、イソソルピドおよびヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えばカプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパおよびペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミンおよび塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムおよびアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。
【００５３】
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸およびトレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えばセファレキシン、アモキシシリン、セファクロル、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシルおよびセフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸およびエノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミドおよびトログリダゾンなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジンおよびジメンヒドリナートなどが挙げられる。
【００５４】
抗リウマチ薬としては、メソトレキセートおよびブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロンおよび酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイドおよび塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジンおよびスルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノールおよびコルヒチンなどが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシルおよびマイトマイシンなどが挙げられる。
【００５５】
活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
【００５６】
＜その他の添加剤＞
本発明の医薬品には、かかる医薬品の効果を損なわない範囲において、各種の添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、糖アルコール類、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。好ましい賦形剤としては糖アルコール類や糖類が挙げられる。糖アルコール類としては、例えばマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールなどが挙げられる。糖としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖およびオリゴ糖などが挙げられる。
【００５７】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロースまたはその誘導体およびデンプンまたはその誘導体等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩などが挙げられる。
【００５８】
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。
【００５９】
着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００６０】
＜医薬錠剤＞
本発明のＰＶＡ含有顆粒製造方法により得られたＰＶＡ含有顆粒は、打錠成形に好適に用いられる。打錠成形に用いる装置としては、例えば、打錠機（株式会社畑鉄工所製「ＨＴ−ＡＰＳＳ型」、「ＨＴ−ＡＰ−ＭＳ型」、「ＨＴ−Ｘ−ＳＳ型」、「ＨＴ−Ｘ−ＭＳ型」、株式会社菊水製作所製「ＶＩＲＧＯ、ＡＱＵＡＲＩＵＳ」、「ＬＩＢＲＡ」）などが挙げられる。
打錠成形における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、８〜１８ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、１２〜１６ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。前記圧力が、８ｋｇ／ｃｍ２未満であると、十分な硬度が得られず錠剤がもろくなることや、スティッキングが発生することがあり、１８ｋｇ／ｃｍ２を超えると、キャッピングが発生することがある。一方、前記圧力が、前記より好ましい範囲であると、十分な硬度の錠剤が得られ、スティッキングやキャッピングの発生を抑制できるなど、打錠障害を抑制することができる点で有利である。
【００６１】
なお、医薬錠剤の形状は、楕円形、円柱形、ドーナツ形、球形等の任意の形状を採用することができる。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
尚、実施例中「部」とあるのは、断りのない限り質量基準を意味する。
【００６３】
＜試験例１＞
下記のようにして、ポリビニルアルコール重合体を調製し、得られたＰＶＡ重合体を用いてＰＶＡ含有顆粒を作製した。なお、ＰＶＡ重合体のケン化度、４質量％水溶液粘度、ＰＶＡ粉末の５０％粒子径、ＰＶＡ含有顆粒の５０％粒子径、粒径分布、及び表面の状態は、下記の方法により行った。
【００６４】
［ケン化度］
ＪＩＳ  Ｋ６７２６に準拠する方法により測定した。
【００６５】
［４質量％水溶液粘度］
ＪＩＳ  Ｋ６７２６に準拠する方法により測定した。
【００６６】
［５０％粒子径］
レーザー回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製ＬＭＳ−３０００）を用いて分散圧２−４ｂａｒ、測定時間１秒で測定した。
【００６７】
［顆粒の粒径分布状態評価］
得られた顆粒について、目視により粒径分布を確認し、以下の評価基準に従って評価を行った。
○：顆粒の粒径が概ね均一である。
△：ところどころ大きな顆粒がある。
×：顆粒状態になっていない。
【００６８】
［顆粒の表面の評価］
得られた顆粒を掌に乗せ、指で触ることにより、表面の状態を確認し、以下の評価基準に従って評価を行った。
◎：手で触っても、こすっても顆粒が崩れない。
○：手で触っただけでは顆粒が崩れないが、こすると顆粒が崩れる。
△：手で触るだけで顆粒が崩れる。
×：顆粒がべたついて掌に付着してしまう。
【００６９】
（実施例１）
［ポリビニルアルコール重合体の作製］
還流冷却機、滴下漏斗、攪拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル１０００部、メタノール１４０部、およびアゾビスイソブチロニトリル０．０５モル％（対仕込み酢酸ビニル）を仕込み、窒素気流下で攪拌しながら温度を上昇させ、沸点下で５時間重合を行った。酢酸ビニルの重合率が６５％となった時点で、ｍ−ジニトロベンゼンを添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し、ＰＶＡ重合体のメタノール溶液（樹脂分４１％）を得た。
【００７０】
続いて、上記メタノール溶液をさらにメタノールで希釈して、濃度３３％に調整してニーダーに仕込んだ。溶液温度を４０℃に保ちながら、水酸化ナトリウムの３．５％メタノール溶液を重合体中の酢酸ビニル構造単位１モルに対して２．０ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行するとともにケン化物が析出し、粒子状となった時点で固液分離により濾別した。
得られたＰＶＡ乾燥粉末のケン化度は、残存酢酸ビニルの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行ったところ、８７．７モル％であり、４質量％水溶液の粘度は、４１．５ｍＰａ・ｓであった。
【００７１】
上記で得られたＰＶＡ乾燥粉末を浴比１０倍のメタノール中に投入して攪拌した後、固液分離し、得られたＰＶＡ粉末を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥した。
これによって得られたＰＶＡ乾燥粉末をＢＩミル（ミクロパウテック株式会社製）を用いて、目標の大きさになるまで衝突粉砕し、ＰＶＡ粉末（粉砕品）を得た。
得られたＰＶＡ粉末の５０％粒子径（Ｄ５０）は９６μｍであった。
【００７２】
［顆粒の作製］
上記で得られたＰＶＡ乾燥粉末１００部、メトフォルミンハイドロクロライド１００部および結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製「ＰＨ１０２」）７０部を混合し、造粒装置（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ Ｍｉｘｅｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」）を用いて、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製「ＰＶＰ Ｋ ３０」）３０部を溶媒として水／ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）＝５０／５０（質量比）に溶解し、この溶液適量を噴霧しながら撹拌混合（撹拌速度７０ｒｐｍ）して造粒を行った。次いで、Ｔｒａｙ ｄｒｙｅｒ（Ｂｏｍｂａｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ社製）を用いて、残留水分が２〜４質量％になるまで乾燥しＰＶＡ含有造粒物を得た。
得られたＰＶＡ含有造粒物について、顆粒の粒径分布状態の評価を行った。
その後、目開き４２５μｍの篩で、篩分けをして、篩下のＰＶＡ含有造粒物をＰＶＡ含有顆粒とした。得られたＰＶＡ含有顆粒の表面の評価を行った。
評価結果を表１に示す。
【００７３】
（比較例１）
水／ＩＰＡの混合比を３０／７０とし、実施例１と同様にＰＶＡ含有造粒物及びＰＶＡ含有顆粒を作製し、実施例１と同様に評価を行った。評価結果を表１に示す。
【００７４】
（比較例２）
水／ＩＰＡの混合比を１０／９０とし、実施例１と同様にＰＶＡ含有造粒物及びＰＶＡ含有顆粒を作製し、実施例１と同様に評価を行った。評価結果を表１に示す。
【００７５】
（比較例３）
水／ＩＰＡの混合比を７０／３０とし、実施例１と同様にＰＶＡ含有顆粒を作製しようとしたが、ＰＶＡ粉末が水溶液状態となり顆粒を作成できなかった。
【００７６】
【表１】
2016079142.tif 000002
【００７７】
造粒の際に、液状成分の水／ＩＰＡの配合比を５０／５０とした実施例１は、顆粒の粒径が概ね均一なものであったが、比較例１〜３は、顆粒状態にならなかったり、ところどころに大きな顆粒が観察された。
また、実施例１は手で触っても顆粒が崩れないものであったが、比較例１〜３は顆粒がべたついて掌に付着したり、手で触ると顆粒が崩れた。
【００７８】
＜試験例２＞
上記実施例１で作製したＰＶＡ粉末について、以下の表２に示す比率の液状成分を用いて溶解性評価を行った。なお、ＰＶＡ粉末の溶解性評価は下記の方法により行った。結果を表２に示す。
【００７９】
［液状成分への溶解性評価］
示差走査熱量計（ＤＳＣ）のサンプルパンにＰＶＡ粉末を投入し、表２に示す割合の水／イソプロピルアルコール混合物を３滴滴下した。ＰＶＡ粉末の溶解性と膨潤性をマニピュレーターのカメラで撮影し、経時変化を観察し、観察開始から１分後の状態を、以下の基準で評価した。
溶解：水／イソプロピルアルコール混合物にＰＶＡ粉末が溶解し、水溶液状態となった。
膨潤：ＰＶＡ粉末が膨潤したが、溶解はしなかった。
不溶：水／イソプロピルアルコール混合物に溶解も膨潤もしなかった。
【００８０】
【表２】
2016079142.tif 000003
【００８１】
表２の結果より、液状成分のＩＰＡの配合比が多い検体１及び２では、ＰＶＡ粉末は溶解も膨潤もせず、不溶であった。そのため、検体１，２の水／ＩＰＡ混合物を用いた、上記試験例１で作製した比較例１，２のＰＶＡ含有顆粒はＰＶＡ粉末同士の結合がうまくいかずに、上記で評価したように顆粒の粒径の分布が不均一であり、顆粒状態での結合力も弱く表面が崩れやすいものであった。
また、水の配合量が多い検体６では、ＰＶＡ粉末は溶解した。そのため、ＰＶＡ粉末が水溶液状態となり、上記試験例１の比較例３のように顆粒を作成することができなった。
一方、検体３〜５は、ＰＶＡ粉末が溶解せずに、膨潤した。検体４の水／ＩＰＡ混合物を用いた、上記試験例１で作製した実施例１のＰＶＡ含有顆粒は、粒径も均一で、表面状態も優れるものであった。検体４と同様の溶解挙動が見られる検体３及び５についても、顆粒にした際に粒径が均一で、表面状態が優れる顆粒が得られることが推測される。