(57)【要約】【課題】投与、分布、代謝、及び排泄に関して良好な薬理学的特性を有し、更に、いかなる副作用若しくは有害作用も有さないか、又はそのような副作用若しくは有害作用が従来技術の化合物について観察される作用に対して軽減若しくは減少した、PDEの選択的且つ有効な阻害剤を提供すること。【解決手段】本発明は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)酵素によって媒介される疾患、とりわけ、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患の処置又は予防に有用な、PDE7酵素の阻害剤であるS-置換キナゾリン誘導体のファミリーに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
PDE7によって媒介される疾患の処置において使用するための、式(I)の化合物:
【化１】
2016216459.tif 000034
(式中、mは、0〜4から選択され、nは、0〜5から選択され、
Xは、S又はOから選択され、
R1及びR2は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル又はハロゲンから独立して選択され、
R3は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択される)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。
【請求項２】
前記疾患が、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
Xが、Oであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項４】
mが、0であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
mが、1であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
R1が、キナゾリン環の8位にあることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
R1が、C1〜C4アルキルであることを特徴とする、請求項5又は6に記載の組成物。
【請求項８】
R1が、メチルであることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
R1が、ハロゲンであることを特徴とする、請求項5又は6に記載の組成物。
【請求項１０】
R1が、塩素であることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
nが、0であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
nが、1であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
nが、2であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
R2が、フェニル環の2位にあることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
【請求項１５】
R2が、フェニル環の2位及び6位にあることを特徴とする、請求項13に記載の組成物。
【請求項１６】
R2が、ハロゲンであることを特徴とする、請求項12から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
R2が、フッ素及び臭素から選択されることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
R2が、C1〜C4アルキルであることを特徴とする、請求項12から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
R2が、メチルであることを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
R3が、アリールであることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
R3が、フェニル又は2-ナフチルから選択されることを特徴とする、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
R3が、C1〜C4アルキルであることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
R3が、メチル又はtert-ブチルから選択されることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
R3が、C3〜C6シクロアルキルであることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
R3が、シクロプロピル又はシクロヘキシルから選択されることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
R3が、ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
R3が、2-ピリジニル、3-ピリジニル、又は4-ピリジニルから選択されることを特徴とする、請求項26に記載の組成物。
【請求項２８】
式(I)の化合物が、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-エチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項２９】
式(I)の化合物が、式(II)の化合物:
【化２】
2016216459.tif 000035
(式中、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、
R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択され、ただし、R7が、メチル又は3-ピリジニルである場合、R5又はR6は、水素でないことを条件とする)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項３０】
R4が、メチル又は塩素から選択されることを特徴とする、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
R5が、メチル、フッ素、又は臭素から選択されることを特徴とする、請求項29又は30に記載の組成物。
【請求項３２】
R6が、フッ素であることを特徴とする、請求項29から31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
R7が、シクロヘキシル又はシクロプロピルから選択されることを特徴とする、請求項29から32のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
R7が、メチル又はtert-ブチルから選択されることを特徴とする、請求項29から32のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
R7が、3-ピリジニルであることを特徴とする、請求項29から32のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患が、腸の炎症性疾患、炎症性関節病変、アトピー性皮膚炎及び他の炎症性皮膚病変、神経炎、脳炎、脳脊髄炎、並びに中枢神経系に影響を及ぼす炎症性病変(多発性硬化症)若しくは末梢神経系に影響を及ぼす炎症性病変、筋炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症を伴う感染性疾患、又はそれらの組合せから選択される炎症性疾患又は自己免疫疾患であることを特徴とする、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳炎後パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、てんかん、又はそれらの組合せから選択される神経変性疾患又は神経疾患であることを特徴とする、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患が、精神病性障害、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、又はそれらの組合せから選択される精神疾患であることを特徴とする、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
式(II)の化合物:
【化３】
2016216459.tif 000036
(式中、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、
R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択され、ただし、R7が、メチル又は3-ピリジニルである場合、R5又はR6は、水素でないことを条件とする)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４０】
R4が、メチル又は塩素から選択されることを特徴とする、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
R5が、メチル、フッ素、又は臭素から選択されることを特徴とする、請求項39又は40に記載の化合物。
【請求項４２】
R6が、フッ素であることを特徴とする、請求項39から41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
R7が、シクロヘキシル又はシクロプロピルから選択されることを特徴とする、請求項39から42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
R7が、メチル又はtert-ブチルから選択されることを特徴とする、請求項39から42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
R7が、3-ピリジニルであることを特徴とする、請求項39から42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
式(II)の化合物が、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン
から選択されることを特徴とする、請求項39に記載の化合物。
【請求項４７】
式(III)の化合物:
【化４】
2016216459.tif 000037
への式Z-CH2R7のアルキル化剤の添加
(式中、Zは、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、
R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択される)を含む、請求項39に記載の式(II)の化合物を得るための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)酵素の選択的又は特異的な阻害活性を有し、他のホスホジエステラーゼ、例えば、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)酵素を有意に阻害しない、S-置換キナゾリン誘導体のファミリーに関する。したがって、本発明のS-置換キナゾリン誘導体は、前記PDE7酵素によって媒介される疾患、とりわけ、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患の処置又は予防に有用である。それゆえ、本発明は、薬化学及び薬理学の分野における用途を有しうる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、セカンドメッセンジャーであるアデノシン3',5'-環状一リン酸及びグアノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP及びcGMP)をそのそれぞれの5'-一リン酸に代謝する、金属依存性ホスホヒドロラーゼ酵素のファミリーである。cAMP及びcGMPは、ホルモン、神経伝達物質、及び多くの生理的過程に関わる他の細胞内エフェクターの作用のメディエーターである。cAMPレベルの増加が免疫抑制及び抗炎症特性に重大な影響を与えることを踏まえて、PDEの選択的阻害剤が、ある特定の病変、例えば、免疫障害、炎症過程、及び中枢神経系の障害の処置のために広く研究されている。
【０００３】
特許出願PCT WO2008/113881は、PDE7及びPDE4酵素の二重阻害活性を有し、炎症性疾患又は自己免疫疾患の処置に有用である、キナゾリン核を有する化合物のファミリーを開示している。
【０００４】
特許出願PCT WO2010/133742は、特許出願WO2008/113881に記載されたキナゾリン核を有する化合物が、神経変性疾患及び/又は神経疾患の処置に有用であることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2008/113881
【特許文献２】WO2010/133742
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「Tratado de Farmacia Galenica」、C. Fauli i Trillo、1993、Luzan 5, S.A. Ediciones、Madrid
【非特許文献２】Redondo M.等著、「Neuroprotective efficacy of quinazoline type phosphodiesterase 7 inhibitors in cellular cultures and experimental stroke model」、Eur. J. Med. Chem. 47 (2012) 175〜185
【非特許文献３】Di, L.等、「High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier」、Eur. J. Med. Chem.、2003、38 (3)、223〜232
【非特許文献４】Crivori, P.、Cruciani, G.、Testa, B.「Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from Molecular Three-Dimensional Structure」、J. Med. Chem.、2000、43、2204〜2216
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
PDEが働く経路の生理学的重要性を考慮すると、投与、分布、代謝、及び排泄に関して良好な薬理学的特性を有し、更に、いかなる副作用若しくは有害作用も有さないか、又はそのような副作用若しくは有害作用が従来技術の化合物について観察される作用に対して軽減若しくは減少した、これらの酵素の選択的且つ有効な阻害剤を見出すことは興味深い。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、本特許の発明者等は、広範且つ徹底的な検討の結果、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)酵素の選択的又は特異的な阻害活性を有し、他のホスホジエステラーゼ、例えば、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)酵素を有意に阻害しない、S-置換キナゾリン誘導体のファミリーを発見した。したがって、本特許の発明者等によって発見された化合物のファミリーは、前記PDE7酵素によって媒介される疾患、とりわけ、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患の処置又は予防に有用である。更に、このファミリーの化合物は、PDE7酵素を選択的に阻害し、他のホスホジエステラーゼ(例えば、PDE4)に影響を及ぼさないことから、PDE4及びPDE7の両方の阻害活性(二重阻害作用)を有する従来技術で公知のキナゾリン核を有する他の化合物と比較して、改善された薬理学的及び薬物動態学的特性(例えば、改善された血液脳関門透過性)を有し、副作用(通常はPDE4酵素の阻害作用に関連する)が少ないか又は全くない。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本文書で使用する「アルキル」という用語は、1〜10個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合する、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖からなる基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を指す。アルキル基は、1つ又は複数の置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、及びアルキルチオで場合により置換されていてもよい。
【００１０】
本文書で使用する「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分飽和であり、炭素及び水素原子のみからなる、3〜10員、好ましくは3〜8員、より好ましくは3〜6員の安定な単環式又は二環式の基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルを指し、これは、1つ又は複数の基、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、及びアルキルチオで場合により置換されていてもよい。
【００１１】
本文書で使用する「アリール」という用語は、6〜18個の炭素原子、好ましくは6〜14個、より好ましくは6〜8個の炭素原子を有する芳香族炭素環鎖を指し、これは、単一又は複数の環であってよく、後者の場合、分離及び/又は縮合した環を有する。アリール基の非限定的な例は、例えば、フェニル、ナフチル、又はインデニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル又はナフチルである。アリール基は、1つ又は複数の置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、及びアルキルチオで場合により置換されていてもよい。
【００１２】
本文書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、不飽和、飽和、又は部分飽和であり、炭素原子と、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなる、3〜15員の安定な単環式又は二環式の基を指す。好ましくは、これは、1個又は複数のヘテロ原子を含む4〜8員を有し、より好ましくは、1個又は複数のヘテロ原子を含む5〜6員を有する。複素環の非限定的な例は、例えば、アゼピン、インドール、イミダゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、プリン、又はキノリンでありうる。最も好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジンである。ヘテロアリール基は、1つ又は複数の置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、及びアルキルチオで場合により置換されていてもよい。
【００１３】
本文書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、その陰イオンは、ハロゲン化物と称される。
【００１４】
本文書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語及びその複数形は、個体に投与したときに、前記個体において目的の化合物を直接又は間接的に与えることができる、エステル、例えば、カルボン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩のスルホン酸エステル等、カルバメート、アミド等を指す。有利には、「プロドラッグ」は、個体に投与したときに目的の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、又は生体コンパートメントにおける目的の化合物の放出を増大させる化合物である。前記「プロドラッグ」の調製は、当業者に公知の通常の方法によって行うことができる。
【００１５】
本文書で使用する場合、「誘導体」という用語及びその複数形は、薬学的に許容される化合物、すなわち、薬物の調製において使用できる目的の化合物から誘導される化合物と薬学的に許容されない誘導体の両方を指し、その理由は、薬学的に許容されない誘導体は、薬学的に許容される誘導体の調製において有用でありうるからである。
【００１６】
本文書で使用する場合、「塩」という用語及びその複数形は、従来技術で公知の塩のうち任意の種類の塩、例えば、ハロゲン化物塩、ヒドロキシ酸塩(例えば、オキシ酸塩、酸性塩、塩基性塩、及び複塩)、ヒドロキソ塩、混合塩、オキシ塩、又は他の水和塩を指す。この用語は、薬学的に許容される塩と薬学的に許容されない塩の両方を含み、その理由は、後者は、薬学的に許容される塩の調製において有用でありうるからである。
【００１７】
本文書で使用する場合、「異性体」という用語及びその複数形は、光学異性体、鏡像異性体、立体異性体、又はジアステレオ異性体を指す。個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物は、従来技術で公知の通常の手法によって分離されうる。
【００１８】
本文書で使用する場合、「溶媒和物」という用語及びその複数形は、従来技術で公知の任意の溶媒和物、例えば、極性、無極性、又は両親媒性の溶媒和物を指し、患者に投与したときに目的の化合物(本発明の化合物)を(直接又は間接的に)与える、任意の薬学的に許容される溶媒和物が含まれる。好ましくは、溶媒和物は、水和物、メタノール、エタノール、プロパノール、若しくはイソプロパノール等のアルコールとの溶媒和物、酢酸エチル等のエステルとの溶媒和物、メチルエーテル、エチルエーテル、若しくはTHF(テトラヒドロフラン)等のエーテルとの溶媒和物、又はDMF(ジメチルホルムアミド)との溶媒和物であり、より好ましくは、水和物又はエタノール等のアルコールとの溶媒和物である。
【００１９】
本文書で使用する場合、「治療有効量」という表現は、疾患の症状が軽減するように所望の効果を生じさせるのに十分な、投与された化合物の量を指す。臨床的評価により有害及び治療的に処置不能とされる、所望でない副次的作用又は副作用を引き起こす割合又はレベルの投与量を使用してはならない。一般に、「治療有効量」は、患者の年齢、状態及び性別、並びに疾患の進行並びに投与の経路及び頻度に応じて変動し、各場合において当業者によって決定されうる。
【００２０】
第1の態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患の処置及び/又は予防用の医薬を製造するための、式(I)の化合物:
【００２１】
【化１】
2016216459.tif 000002
【００２２】
(式中、mは、0〜4から選択され、nは、0〜5から選択され、
Xは、S又はOから選択され、
R1及びR2は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル又はハロゲンから独立して選択され、
R3は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択される)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物の使用に関する。
【００２３】
好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される前記疾患は、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患である。
【００２４】
好ましい実施形態では、Xは、Oである。
【００２５】
好ましい実施形態では、mは、0又は1であり、更により好ましくは、mは、0である。
【００２６】
好ましい実施形態では、R1は、キナゾリン環の8位にある。
【００２７】
好ましい実施形態では、R1は、ハロゲンであり、より好ましくは、R1は、塩素である。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、R1は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R1は、メチルである。
【００２９】
好ましい実施形態では、nは、0、1、又は2である。最も好ましい実施形態では、nは、0である。
【００３０】
好ましい実施形態では、R2は、フェニル環の2位にある。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、R2は、フェニル環の2位及び6位にある。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、R2は、ハロゲンであり、より好ましくは、R2は、フッ素及び臭素から選択される。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、R2は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R2は、メチルである。
【００３４】
好ましい実施形態では、R3は、アリールであり、より好ましくは、R3は、フェニル又は2-ナフチルから選択される。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、R3は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R3は、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、R3は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、R3は、シクロプロピル又はシクロヘキシルから選択される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、R3は、ヘテロアリールであり、より好ましくは、R3は、2-ピリジニル、3-ピリジニル、又は4-ピリジニルから選択される。
【００３８】
好ましい実施形態では、医薬を製造するための式(I)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15)
・2-エチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物16)
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物21)
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23)
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27)
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28)
から選択される。
【００３９】
より好ましい実施形態では、医薬を製造するための式(I)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物21)
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23)
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27)
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28)
から選択される。
【００４０】
最も好ましい実施形態では、医薬を製造するための式(I)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
【００４２】
【化２】
2016216459.tif 000003
【００４３】
(式中、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択され、ただし、R7が、メチル又は3-ピリジニルである場合、R5又はR6は、水素でないことを条件とする)、又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４４】
好ましい実施形態では、R4は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００４５】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロゲンであり、より好ましくは、塩素である。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、R5は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、R5は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素又は臭素から選択される。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、R6は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素である。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、R7は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロヘキシル又はシクロプロピルから選択される。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、R7は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、R7は、3-ピリジニルである。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15) 
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
から選択される。
【００５３】
最も好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【００５４】
別段の指示がない限り、本発明の化合物には、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物もまた含まれる。例えば、重水素又は三重水素原子による水素原子の置換、或いは13C-若しくは14C-濃縮炭素原子又は15N-濃縮窒素原子による炭素原子の置換を除いて、前記構造を有する化合物である。
【００５５】
治療的使用のための式(I)又は(II)の化合物は、固体形態で又は薬学的に許容される希釈剤中の水性懸濁液として調製される。これらの調製物は、従来技術で公知の任意の適切な投与経路によって投与することができ、このために、前記調製物は、選択した対応する投与経路に適切な剤形に製剤化される。好ましい実施形態では、本発明の式(I)又は(II)の化合物の投与経路は、経口、局所、直腸、又は非経口(皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内等を含む)経路である。薬物の異なる投与剤形及びそれを得るのに必要な賦形剤に関する総説は、例えば、「Tratado de Farmacia Galenica」、C. Fauli i Trillo、1993、Luzan 5, S.A. Ediciones、Madrid、又はスペイン薬局方に関する及び米国の他の定期若しくは類似の刊行物に見出すことができる。
【００５６】
本発明に記載された化合物、その異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、並びにそれらを含有する医薬組成物は、併用療法を提供するために、他の追加薬物と一緒に又は組み合わせて使用することができる。前記追加薬物は、同じ医薬組成物の一部を形成してもよく、或いは、式(I)若しくは(II)の化合物、又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物と同時又は非同時投与するための別個の組成物の形態で提供してもよい。
【００５７】
組成物は、医薬組成物であることが想定される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、別の有効成分を更に含む。本発明の化合物の使用は、式(I)若しくは(II)の化合物又はそれらの混合物を単独で又は他の処置若しくは任意の医療手順と組み合わせて使用するプロトコルに適合する。
【００５８】
好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、腸の炎症性疾患、炎症性関節病変、アトピー性皮膚炎及び他の炎症性皮膚病変、神経炎、脳炎、脳脊髄炎、並びに中枢神経系に影響を及ぼす炎症性病変(多発性硬化症)若しくは末梢神経系に影響を及ぼす炎症性病変、筋炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症を伴う感染性疾患、又はそれらの組合せから選択される炎症性疾患又は自己免疫疾患である。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳炎後パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、てんかん、又はそれらの組合せから選択される神経変性疾患又は神経疾患である。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、精神病性障害、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、又はそれらの組合せから選択される精神疾患である。
【００６１】
最も好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、神経変性疾患であり、更により好ましくは、前記疾患は、アルツハイマー病又はパーキンソン病である。
【００６２】
本発明の別の態様は、PDE7によって媒介される疾患の処置において使用するための、式(I)の化合物:
【００６３】
【化３】
2016216459.tif 000004
【００６４】
(式中、mは、0〜4から選択され、nは、0〜5から選択され、
Xは、S又はOから選択され、
R1及びR2は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル又はハロゲンから独立して選択され、
R3は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択される)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物に関する。
【００６５】
好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される前記疾患は、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患である。
【００６６】
好ましい実施形態では、Xは、Oである。
【００６７】
好ましい実施形態では、mは、0又は1であり、更により好ましくは、mは、0である。
【００６８】
好ましい実施形態では、R1は、キナゾリン環の8位にある。
【００６９】
好ましい実施形態では、R1は、ハロゲンであり、より好ましくは、R1は、塩素である。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、R1は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R1は、メチルである。
【００７１】
好ましい実施形態では、nは、0、1、又は2である。最も好ましい実施形態では、nは、0である。
【００７２】
好ましい実施形態では、R2は、フェニル環の2位にある。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、R2は、フェニル環の2位及び6位にある。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、R2は、ハロゲンであり、より好ましくは、R2は、フッ素及び臭素から選択される。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、R2は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R2は、メチルである。
【００７６】
好ましい実施形態では、R3は、アリールであり、より好ましくは、R3は、フェニル又は2-ナフチルから選択される。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、R3は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R3は、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、R3は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、R3は、シクロプロピル又はシクロヘキシルから選択される。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、R3は、ヘテロアリールであり、より好ましくは、R3は、2-ピリジニル、3-ピリジニル、又は4-ピリジニルから選択される。
【００８０】
好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15)
・2-エチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物16)
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物21)
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23)
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27)
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28)
から選択される。
【００８１】
より好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物21)
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23)
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27)
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28)
から選択される。
【００８２】
最も好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
【００８４】
【化４】
2016216459.tif 000005
【００８５】
(式中、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、
R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択され、
ただし、R7が、メチル又は3-ピリジニルである場合、R5又はR6は、水素でないことを条件とする)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物である。
【００８６】
好ましい実施形態では、R4は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロゲンであり、より好ましくは、塩素である。
【００８８】
好ましい実施形態では、R5は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、R5は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素又は臭素から選択される。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、R6は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素である。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、R7は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロヘキシル又はシクロプロピルから選択される。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、R7は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、R7は、3-ピリジニルである。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15)
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
から選択される。
【００９５】
最も好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【００９６】
別段の指示がない限り、本発明の化合物には、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物もまた含まれる。例えば、重水素又は三重水素原子による水素原子の置換、或いは13C-若しくは14C-濃縮炭素原子又は15N-濃縮窒素原子による炭素原子の置換を除いて、前記構造を有する化合物である。
【００９７】
治療的使用のための式(I)又は(II)の化合物は、固体形態で又は薬学的に許容される希釈剤中の水性懸濁液として調製される。これらの調製物は、従来技術で公知の任意の適切な投与経路によって投与することができ、このために、前記調製物は、選択した対応する投与経路に適切な剤形に製剤化される。好ましい実施形態では、本発明の式(I)又は(II)の化合物の投与経路は、経口、局所、直腸、又は非経口(皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内等を含む)経路である。薬物の異なる投与剤形及びそれを得るのに必要な賦形剤に関する総説は、例えば、「Tratado de Farmacia Galenica」、C. Fauli i Trillo、1993、Luzan 5, S.A. Ediciones、Madrid、又はスペイン薬局方に関する及び米国の他の定期若しくは類似の刊行物に見出すことができる。
【００９８】
本発明に記載された化合物、その異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、並びにそれらを含有する医薬組成物は、併用療法を提供するために、他の追加薬物と一緒に又は組み合わせて使用することができる。前記追加薬物は、同じ医薬組成物の一部を形成してもよく、或いは、式(I)若しくは(II)の化合物、又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物と同時又は非同時投与するための別個の組成物の形態で提供してもよい。
【００９９】
組成物は、医薬組成物であることが想定される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、別の有効成分を更に含む。本発明の化合物の使用は、式(I)若しくは(II)の化合物又はそれらの混合物を単独で又は他の処置若しくは任意の医療手順と組み合わせて使用するプロトコルに適合する。
【０１００】
好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、腸の炎症性疾患、炎症性関節病変、アトピー性皮膚炎及び他の炎症性皮膚病変、神経炎、脳炎、脳脊髄炎、並びに中枢神経系に影響を及ぼす炎症性病変(多発性硬化症)若しくは末梢神経系に影響を及ぼす炎症性病変、筋炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症を伴う感染性疾患、又はそれらの組合せから選択される炎症性疾患又は自己免疫疾患である。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳炎後パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、てんかん、又はそれらの組合せから選択される神経変性疾患又は神経疾患である。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、精神病性障害、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、又はそれらの組合せから選択される精神疾患である。
【０１０３】
最も好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、神経変性疾患であり、更により好ましくは、前記疾患は、アルツハイマー病又はパーキンソン病である。
【０１０４】
本発明の別の態様は、そのような処置を必要とする患者においてPDE7によって媒介される疾患を処置するための方法であって、式(I)の化合物:
【０１０５】
【化５】
2016216459.tif 000006
【０１０６】
(式中、mは、0〜4から選択され、nは、0〜5から選択され、
Xは、S又はOから選択され、
R1及びR2は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル又はハロゲンから独立して選択され、
R3は、置換若しくは無置換のC1〜C6アルキル、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択される)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
【０１０７】
好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される前記疾患は、炎症性疾患、神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、及び/又は自己免疫疾患である。
【０１０８】
好ましい実施形態では、Xは、Oである。
【０１０９】
好ましい実施形態では、mは、0又は1であり、更により好ましくは、mは、0である。
【０１１０】
好ましい実施形態では、R1は、キナゾリン環の8位にある。
【０１１１】
好ましい実施形態では、R1は、ハロゲンであり、より好ましくは、R1は、塩素である。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、R1は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R1は、メチルである。
【０１１３】
好ましい実施形態では、nは、0、1、又は2である。最も好ましい実施形態では、nは、0である。
【０１１４】
好ましい実施形態では、R2は、フェニル環の2位にある。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、R2は、フェニル環の2位及び6位にある。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、R2は、ハロゲンであり、より好ましくは、R2は、フッ素及び臭素から選択される。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、R2は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R2は、メチルである。
【０１１８】
好ましい実施形態では、R3は、アリールであり、より好ましくは、R3は、フェニル又は2-ナフチルから選択される。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、R3は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、R3は、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、R3は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、R3は、シクロプロピル又はシクロヘキシルから選択される。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、R3は、ヘテロアリールであり、より好ましくは、R3は、2-ピリジニル、3-ピリジニル、又は4-ピリジニルから選択される。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明の処置方法における式(I)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15)
・2-エチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物16)
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物21)
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23)
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27)
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28)
から選択される。
【０１２３】
より好ましい実施形態では、本発明の処置方法における式(I)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン (化合物5)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン (化合物21)
・3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23)
・3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
・3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27)
・3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28)
から選択される。
【０１２４】
最も好ましい実施形態では、本発明の処置方法における式(I)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
【０１２６】
【化６】
2016216459.tif 000007
【０１２７】
(式中、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、
R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択され、ただし、R7が、メチル又は3-ピリジニルである場合、R5又はR6は、水素でないことを条件とする)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物である。
【０１２８】
好ましい実施形態では、R4は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロゲンであり、より好ましくは、塩素である。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、R5は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、R5は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素又は臭素から選択される。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、R6は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素である。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、R7は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロヘキシル又はシクロプロピルから選択される。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、R7は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、R7は、3-ピリジニルである。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5) 
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15)
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
から選択される。
【０１３７】
最も好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【０１３８】
別段の指示がない限り、本発明の化合物には、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物もまた含まれる。例えば、重水素又は三重水素原子による水素原子の置換、或いは13C-若しくは14C-濃縮炭素原子又は15N-濃縮窒素原子による炭素原子の置換を除いて、前記構造を有する化合物である。
【０１３９】
本発明の方法において使用するための式(I)又は(II)の化合物は、固体形態で又は薬学的に許容される希釈剤中の水性懸濁液として調製される。これらの調製物は、従来技術で公知の任意の適切な投与経路によって投与することができ、このために、前記調製物は、選択した対応する投与経路に適切な剤形に製剤化される。好ましい実施形態では、本発明の式(I)又は(II)の化合物の投与経路は、経口、局所、直腸、又は非経口(皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内等を含む)経路である。薬物の異なる投与剤形及びそれを得るのに必要な賦形剤に関する総説は、例えば、「Tratado de Farmacia Galenica」、C. Fauli i Trillo、1993、Luzan 5, S.A. Ediciones、Madrid、又はスペイン薬局方に関する及び米国の他の定期若しくは類似の刊行物に見出すことができる。
【０１４０】
本発明に記載された化合物、その異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、並びにそれらを含有する医薬組成物は、併用療法を提供するために、他の追加薬物と一緒に又は組み合わせて本発明の方法において使用することができる。前記追加薬物は、同じ医薬組成物の一部を形成してもよく、或いは、式(I)若しくは(II)の化合物、又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物と同時又は非同時投与するための別個の組成物の形態で提供してもよい。
【０１４１】
組成物は、医薬組成物であることが想定される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、別の有効成分を更に含む。本発明の化合物の使用は、式(I)若しくは(II)の化合物又はそれらの混合物を単独で又は他の処置若しくは任意の医療手順と組み合わせて使用するプロトコルに適合する。
【０１４２】
好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、腸の炎症性疾患、炎症性関節病変、アトピー性皮膚炎及び他の炎症性皮膚病変、神経炎、脳炎、脳脊髄炎、並びに中枢神経系に影響を及ぼす炎症性病変(多発性硬化症)若しくは末梢神経系に影響を及ぼす炎症性病変、筋炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症を伴う感染性疾患、又はそれらの組合せから選択される炎症性疾患又は自己免疫疾患である。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳炎後パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群、てんかん、又はそれらの組合せから選択される神経変性疾患又は神経疾患である。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、精神病性障害、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、又はそれらの組合せから選択される精神疾患である。
【０１４５】
最も好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ7酵素によって媒介される疾患は、神経変性疾患であり、更により好ましくは、前記疾患は、アルツハイマー病又はパーキンソン病である。
【０１４６】
別の態様では、本発明はまた、式(II)の化合物:
【０１４７】
【化７】
2016216459.tif 000008
【０１４８】
(式中、R4、R5、及びR6は、水素、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又はハロゲンから独立して選択され、
R7は、置換若しくは無置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜C4アルキル、又は3-ピリジニルから選択され、ただし、R7が、メチル又は3-ピリジニルである場合、R5又はR6は、水素でないことを条件とする)、
又はその異性体、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物に関する。
【０１４９】
好ましい実施形態では、R4は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロゲンであり、より好ましくは、塩素である。
【０１５１】
好ましい実施形態では、R5は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、R5は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素又は臭素から選択される。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、R6は、ハロゲンであり、より好ましくは、フッ素である。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、R7は、C3〜C6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロヘキシル又はシクロプロピルから選択される。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、R7は、C1〜C4アルキルであり、より好ましくは、メチル又はtert-ブチルから選択される。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、R7は、3-ピリジニルである。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、
・2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2)
・3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)
・3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6)
・8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11)
・3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13)
・3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14)
・2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15)
・2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17)
・8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18)
・2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19)
・8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25)
・3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26)
から選択される。
【０１５８】
最も好ましい実施形態では、式(II)の化合物は、3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5)である。
【０１５９】
先に記述した通り、別段の指示がない限り、本発明の化合物には、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物もまた含まれる。例えば、重水素又は三重水素原子による水素原子の置換、或いは13C-若しくは14C-濃縮炭素原子又は15N-濃縮窒素原子による炭素原子の置換を除いて、前記構造を有する化合物である。
【０１６０】
最後の態様では、本発明は、式(III)の化合物:
【０１６１】
【化８】
2016216459.tif 000009
【０１６２】
への式Z-CH2R7のアルキル化剤の添加
(式中、Zは、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり、R4、R5、及びR6は、先に説明した通りに定義される)を含む、式(II)の化合物を得るための方法に関する。
【０１６３】
最も好ましい実施形態では、Zは、臭素であり、添加は、カルボネートの存在下で行われる。
【０１６４】
先に記述した通り、本発明の化合物は、PDE7とPDE4の二重阻害剤である従来技術で記載された類似の構造を持つ他の化合物とは異なり、PDE7酵素の特異的且つ選択的な阻害剤である。PDE4の阻害は、所望でない有害作用又は副作用、例えば、悪心、嘔吐、又は腸全体の不快感の増加に関係する。したがって、本発明の化合物(PDE7の特異的阻害剤であり、PDE4の阻害剤でない)は、従来技術で利用可能な先に記述した二重PDE7/PDE4阻害剤と比較して、治療的使用における利点を提供する。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、従来技術で公知の類似の構造及び二重PDE7/PDE4阻害活性を持つ化合物と比較して、血液脳関門を通り抜ける優れた能力を有する。このことは、中枢神経系関連疾患、例えば、先に記述した神経変性疾患、神経疾患、精神疾患、炎症性疾患、又は自己免疫疾患に対する治療的処置において本化合物を使用する場合、本化合物の更なる利点となる。
【０１６６】
本発明の化合物は、心臓のhERGチャネルの開口を刺激しうる従来技術で既に公知の類似の構造を持つ他の分子とは異なり、いかなる心毒性の可能性も有さない。このことは、これらの化合物が、新たな処置の開発において使用するためのより高い安全性を有することを意味する。
【０１６７】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む」という単語及びその変化形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、又は工程を除外することを含意しない。
【０１６８】
より良く理解できるように、本発明を、例として提示される添付の図面を参照して、また例示的且つ非限定的な実施例を参照して、下記でより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】化合物5(3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン)及びTC3.6(3-フェニル-2,4-ジチオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン、特許出願PCT WO2008/113881に記載されたPDE7とPDE4の二重阻害剤)の、両方の化合物をマウス1kg当たり10mgの投与量でマウスに腹腔内投与した後の血漿及び脳中濃度を示す図である(それぞれA及びB)(1点当たり3匹の平均値±平均値の標準誤差)。菱形の点及びそれが描くグラフは、処置したマウスの脳中の分析化合物(化合物5又はTC3.6)の濃度の測定値を表す。正方形の点及びそれが描くグラフは、血漿中の分析化合物(化合物5又はTC3.6)の濃度の測定値を表す。縦軸(y)は、分析化合物の濃度を、脳又は血漿のいずれを分析したかによって、脳1g当たりの化合物のng又は血漿1ml当たりの化合物のng単位で示す。横軸(x)は、対応する化合物の投与からの経過時間(投与後時間)を時間単位で示す。
【図２】化合物5(3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン)及びTC3.6(3-フェニル-2,4-ジチオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン、特許出願PCT WO2008/113881に記載されたPDE7とPDE4の二重阻害剤)の、両方の化合物をマウス1kg当たり10mgの投与量でマウスに経口投与した後の血漿及び脳中濃度を示す図である(それぞれA及びB)(1点当たり3匹の平均値±平均値の標準誤差)。菱形の点及びそれが描くグラフは、処置したマウスの脳中の分析化合物(化合物5又はTC3.6)の濃度の測定値を表す。正方形の点及びそれが描くグラフは、血漿中の分析化合物(化合物5又はTC3.6)の濃度の測定値を表す。縦軸(y)は、分析化合物の濃度を、脳又は血漿のいずれを分析したかによって、脳1g当たりの化合物のng又は血漿1ml当たりの化合物のng単位で示す。横軸(x)は、対応する化合物の投与からの経過時間(投与後時間)を時間単位で示す。
【実施例】
【０１７０】
(実施例1)
本発明の化合物を合成するための一般的方法。
本発明の化合物を得るための出発点は、式(III)の対応するテトラヒドロキナゾリン(上記の通り)であり、これは、文献Redondo M.等著、「Neuroprotective efficacy of quinazoline type phosphodiesterase 7 inhibitors in cellular cultures and experimental stroke model」、Eur. J. Med. Chem. 47 (2012) 175〜185に記載された手順に従うことによって合成することができる。アセトニトリル5mL中の対応するテトラヒドロキナゾリンの溶液に、カルボネート(0.5M)の存在下で、アルキル化剤を添加した。反応混合物を、各場合について下記に示した温度及び時間で撹拌した。最後に、減圧蒸発によって溶媒を除去した。各場合に示した溶離液を使用することによって残渣のクロマトグラフィー精製を行った後、各場合に示した本発明の化合物が得られた。
【０１７１】
2-シクロヘキシルメチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物1):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０１７２】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.59mmol、0.150g)、シクロヘキシルメチルブロミド(0.70mmol、0.099mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０１７３】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０１７４】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０１７５】
得られた生成物は、白色固体(96mg、47%)であった。融点:148.1〜149.8℃。
【０１７６】
【数１】
2016216459.tif 000010
【０１７７】
3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物2):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０１７８】
試薬:3-(2-ブロモフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.30mmol、0.100g)、シクロヘキシルメチルブロミド(0.90mmol、0.125mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０１７９】
反応条件は、室温で12時間であった。
【０１８０】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０１８１】
得られた生成物は、白色固体(100mg、77%)であった。融点129.5〜132.0℃。
【０１８２】
【数２】
2016216459.tif 000011
【０１８３】
3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物5):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０１８４】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.59mmol、0.150g)、臭化ネオペンチル(0.70mmol、0.092mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０１８５】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０１８６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０１８７】
得られた生成物は、白色固体(84mg、44%)であった。融点:161.0〜162.1℃。
【０１８８】
【数３】
2016216459.tif 000012
【０１８９】
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物6):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０１９０】
試薬:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.32mmol、0.097g)、臭化ネオペンチル(0.64mmol、0.080mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０１９１】
反応条件は、室温で12時間であった。
【０１９２】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０１９３】
得られた生成物は、白色固体(51mg、42%)であった。融点:152.3℃。
【０１９４】
【数４】
2016216459.tif 000013
【０１９５】
8-クロロ-3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物11):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０１９６】
試薬:8-クロロ-3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.173mmol、0.050g)、臭化ネオペンチル(0.312mmol、0.04mL)、Cs2CO3(0.169g)。
【０１９７】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で2時間であった。
【０１９８】
遠心円形クロマトグラフィー(体積比18:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０１９９】
得られた生成物は、黄色固体(18.4mg、30%)であった。融点:128.0〜130.1℃。
【０２００】
【数５】
2016216459.tif 000014
【０２０１】
3-(2-メチルフェニル)-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物13):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２０２】
試薬:3-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.373mmol、0.100g)、臭化ネオペンチル(0.559mmol、0.07mL)、Cs2CO3(0.364g)。
【０２０３】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で3時間であった。
【０２０４】
遠心円形クロマトグラフィー(体積比10:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２０５】
得られた生成物は、黄色固体(55.0mg、44%)であった。融点:116.5〜117.5℃。
【０２０６】
【数６】
2016216459.tif 000015
【０２０７】
3-(2-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルメチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物14):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２０８】
試薬:3-(2-ブロモフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.42mmol、0.150g)、シクロプロピルメチルブロミド(0.85mmol、0.083mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０２０９】
反応条件は、室温で12時間であった。
【０２１０】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２１１】
得られた生成物は、白色固体(161mg、98%)であった。融点:110.8〜113.5℃。
【０２１２】
【数７】
2016216459.tif 000016
【０２１３】
2-シクロプロピルメチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物15):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２１４】
試薬:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.32mmol、0.097g)、シクロプロピルメチルブロミド(0.96mmol、0.096mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０２１５】
反応条件は、室温で12時間であった。
【０２１６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２１７】
得られた生成物は、白色固体(145mg、99%)であった。融点:143.6〜146.3℃。
【０２１８】
【数８】
2016216459.tif 000017
【０２１９】
2-エチルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物16):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２２０】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.78mmol、0.200g)、硫酸ジエチル(0.94mmol、0.122mL)、K2CO3(0.3450g)。
【０２２１】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０２２２】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２２３】
得られた生成物は、白色固体(94mg、43%)であった。融点:117.5〜119.6℃。
【０２２４】
【数９】
2016216459.tif 000018
【０２２５】
2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物17):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２２６】
試薬:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.28mmol、0.088g)、硫酸ジエチル(0.86mmol、0.115mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０２２７】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０２２８】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２２９】
得られた生成物は、白色固体(53mg、58%)であった。融点:154.1〜155.2℃。
【０２３０】
【数１０】
2016216459.tif 000019
【０２３１】
8-クロロ-2-エチルチオ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物18):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２３２】
試薬:8-クロロ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.45mmol、0.160g)、硫酸ジエチル(1.35mmol、0.178mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０２３３】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０２３４】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２３５】
得られた生成物は、白色固体(52mg、33%)であった。融点:165.4〜166.7℃。
【０２３６】
【数１１】
2016216459.tif 000020
【０２３７】
2-エチルチオ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物19):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２３８】
試薬:3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.38mmol、0.104g)、硫酸ジエチル(1.14mmol、0.151mL)、K2CO3(0.0045g)。
【０２３９】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０２４０】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２４１】
得られた生成物は、白色固体(70mg、61%)であった。融点:130.7〜131.8℃。
【０２４２】
【数１２】
2016216459.tif 000021
【０２４３】
2-ベンジルチオ-3-フェニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物21):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２４４】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.59mmol、0.150g)、臭化ベンジル(0.71mmol、0.084mL)、K2CO3(0.3450g)。
【０２４５】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で1時間であった。
【０２４６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比8:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２４７】
得られた生成物は、白色固体(61mg、30%)であった。融点:175.0〜176.0℃。
【０２４８】
【数１３】
2016216459.tif 000022
【０２４９】
3-フェニル-2-(2-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物23):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２５０】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.80mmol、0.200g)、2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩(1.2mmol、303.5mg)、Cs2CO3(0.8145g)。
【０２５１】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で3時間であった。
【０２５２】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比4:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２５３】
得られた生成物は、白色固体(157mg、57%)であった。融点:173.0〜174.0℃。
【０２５４】
【数１４】
2016216459.tif 000023
【０２５５】
3-フェニル-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物24):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２５６】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.80mmol、0.200g)、3-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩(1.2mmol、303.5mg)、Cs2CO3(0.8145g)。
【０２５７】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で2時間であった。
【０２５８】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比4:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２５９】
得られた生成物は、白色固体(127mg、46%)であった。融点:154.0〜155.0℃。
【０２６０】
【数１５】
2016216459.tif 000024
【０２６１】
8-クロロ-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物25):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２６２】
試薬:8-クロロ-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.173mmol、0.050g)、3-ピリジルメチルブロミド(0.311mmol、0.788g)、Cs2CO3(0.203g)。
【０２６３】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で2時間30分であった。
【０２６４】
遠心円形クロマトグラフィー(体積比5:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２６５】
得られた生成物は、白色固体(14.3mg、22%)であった。融点:191.5〜192.5℃。
【０２６６】
【数１６】
2016216459.tif 000025
【０２６７】
3-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物26):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２６８】
試薬:3-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.3730mmol、0.100g)、3-ピリジルメチルブロミド(0.559mmol、0.141g)、Cs2CO3(0.364g)。
【０２６９】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で3時間であった。
【０２７０】
遠心円形クロマトグラフィー(体積比6:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２７１】
得られた生成物は、白色固体(16.3mg、12%)であった。融点:150.0〜151.8℃。
【０２７２】
【数１７】
2016216459.tif 000026
【０２７３】
3-フェニル-2-(4-ピリジルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物27):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２７４】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.80mmol、0.200g)、4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩(1.2mmol、303.5mg)、Cs2CO3(0.8145g)。
【０２７５】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で3時間であった。
【０２７６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比10:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２７７】
得られた生成物は、白色固体(130mg、47%)であった。融点:178.0〜179.0℃。
【０２７８】
【数１８】
2016216459.tif 000027
【０２７９】
3-フェニル-2-(2-ナフチルメチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン(化合物28):先に記載した一般的方法に従って得られた。
【０２８０】
試薬:3-フェニル-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(0.40mmol、0.100g)、2-ナフチルメチルブロミド(0.60mmol、132.7mg)、Cs2CO3(0.8145g)。
【０２８１】
反応条件は、マイクロ波照射下150℃で3時間であった。
【０２８２】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(体積比10:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。
【０２８３】
得られた生成物は、白色固体(30mg、19%)であった。融点:223.0〜224.0℃。
【０２８４】
【数１９】
2016216459.tif 000028
【０２８５】
(実施例2)
本発明の化合物のPDE7阻害の測定。
市販のホスホジエステラーゼ活性測定キットを使用して、PDE7阻害の測定を行った。
【０２８６】
本発明の化合物の一部(実施例1で合成した化合物を含む)を評価した。このために、前記化合物を(0.1nM〜100μMの濃度範囲で)、0.02U/ウェルのPDE7A1及び0.05μCiの[3H]cAMPの存在下、キットに付属のアッセイバッファー(1ウェル当たりの総体積=100μL)中で、30℃で20分間インキュベートした。この時間が経過したら、SPAガラスシリケート微小球の20mg/mL懸濁液50μLを添加し、室温で60分間撹拌し続けた。プレートを20分間静置した後、シンチレーション検出器にて放射能を試験した。全てのアッセイに、PDE7A1の非存在下での2点(ブランク/陰性対照)、及びPDE7A1を含み阻害剤の非存在下での2点(陽性対照)を含めた。
【０２８７】
データの分析:全ての化合物を10μMの濃度で最初に評価し、PDE7A1の阻害百分率を次式に従って計算した:
阻害%=[(cpm対照-cpm試料)×100]/(cpm対照-cpmブランク)
【０２８８】
45%を上回る阻害%値を有する化合物について、先に説明したプロトコル(0.1nM〜100μMの分析化合物の濃度)に従って濃度-応答曲線を構築することによって、その阻害力(IC50)を計算した。非線形調整を使用したソフトウェアプログラムを用いてデータを調整した。
【０２８９】
【表１】
2016216459.tif 000029
【０２９０】
(実施例3)
並行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)を使用した、本発明の化合物の中枢神経系(CNS)透過性のアッセイ。
様々な化合物の中枢神経系(CNS)透過性、すなわち、その血液脳関門通過の予測を、並行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)を使用して決定した[Di, L.等、「High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier」、Eur. J. Med. Chem.、2003、38 (3)、223〜232]。PVDF膜フィルターを使用して試料を濾過した(直径30mm、細孔径0.45μm)。
【０２９１】
実験を検証するために、その血液脳関門通過が公知であり公有に属する、10種の参照化合物を選択した。これらの化合物を異なる量、すなわち、カフェイン、エノキサシン、ヒドロコルチゾン、デシプラミン、オフロキサシン、ピロキシカム、及びテストステロンを3〜5mg、プロマジンを12mg、並びにベラパミル及びアテノロールを25mg採取し、これらをエタノール(1000μL)に溶解した。これらの溶液100μLを採取し、溶液中30%の最終エタノール濃度を達成するために、エタノール1400μL及びPBS(pH=7.4)3500μLを添加した。溶液を濾過した。その後、PBS/エタノール(70/30)の溶液180μLを、アクセプタープレートの各ウェルに添加した。ドデカン(20mg mL-1)に溶解したブタ脳脂質の溶液4μLを、ドナープレートに含浸させた。
【０２９２】
5分後に、各化合物の溶液180μLを、このプレートに添加した。
【０２９３】
その中枢神経系への侵入を評価すべき化合物(すなわち、化合物13、14、15、16、17、23、24、25、26、及び27)について、化合物1〜2mgを採取し、エタノール1500μL及びPBS(pH=7.4)3500μLに溶解し、濾過し、96ウェルドナープレートに添加した。
【０２９４】
次いで、ドナープレートをアクセプタープレートの上に置いて一種のサンドイッチ構造を形成させ、25℃で2時間30分インキュベートした。化合物が、受動輸送によって、ドナープレートからブタ脳脂質を介してアクセプタープレートに移行した。2時間30分後に、ドナープレートを慎重に取り外した。
【０２９５】
アクセプター及びドナープレートにおいて評価した市販化合物及び本発明の化合物の両方の濃度及び吸光度を、UV吸光度リーダーを使用して決定した。各試料を、異なる波長で(各化合物について、220nmから450nmの間の波長値で、3から5の間の吸光度最小値及び最大値を選択した)、3個のウェルにおいて、最低2回の独立した実験で分析した。結果は、実施した異なる実験の平均値の平均値[±標準偏差]である。アクセプタープレートで測定を行った。
【０２９６】
方法を検証するために各実験において使用した10種の参照市販化合物に関して、実験透過性(Pe)値と利用可能な文献に記載された値(文献透過性、Pb)との間に、良好な相関が見出された、Pe=(1.1512×Pb)-0.8973(R2=0.977)。この方程式に基づいて、また論文(Crivori, P.、Cruciani, G.、Testa, B.「Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from Molecular Three-Dimensional Structure」、J. Med. Chem.、2000、43、2204〜2216)に記載された血液脳関門の透過性を予測するためのモデルに従って、化合物は、>3.71×10-6cm s-1の透過性を有する場合、中枢神経系(CNS)に透過性であると分類することができ、1.40×10-6cm s-1未満の透過性を有する場合、CNSに不透過性であると分類される(これらの2つの値の間には、不確実性領域が存在する)。結果がTable 2(表2)に示され、ここで、アッセイ化合物の大部分が、血液脳関門に侵入できると分類されることがわかる。
【０２９７】
【表２】
2016216459.tif 000030
【０２９８】
(実施例4)
心臓のhERGチャネルに対する毒性の研究。
hERGカリウムチャネルは、細胞をその静止状態に戻す活動電位の最終相に寄与する。薬物がチャネルの活性を抑制する場合、「QT延長症候群」として知られるチャネルの作用の延長を生じさせ、その結果、致死性心室性不整脈が起こりうる。
【０２９９】
本発明の化合物の存在下でのhERGカリウムチャネルの挙動を特徴付けるため、カリウムイオンチャネルの活性の指示薬である、タリウムに対して高い親和性を有する蛍光プローブ[FluxOR(登録商標)、Life Technologies社]に基づくアッセイを使用した。刺激に応答してカリウムチャネルが開口すると、外部環境からのタリウムの流入がプローブによって検出される。したがって、蛍光シグナルは、細胞中の開口したカリウムチャネルの数に比例する。FluxOR(登録商標)は、蛍光発光能を有さないエステル形態で添加することにより、細胞外での蛍光の発光を防止する。細胞内に入ると、FluxOR(登録商標)が細胞質ゾルエステラーゼにより活性化され、その結果、hERGチャネルを介して細胞質内に移行するタリウムに結合し、蛍光を発光することができる。
【０３００】
本実施例は、実施例1に示した通りに合成した本発明の化合物5(3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン)、及びPDE7とPDE4の二重阻害剤である化合物TC3.6(3-フェニル-2,4-ジチオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン)について得られた結果を示す。
【０３０１】
ポリ-D-リシンで処理した96個のウェルを含有する黒色プレートに、hERGチャネルを安定に発現するように改変されたHEK293細胞(寄託番号ATCC CRL-1573)を播種した。24時間後に、プレートをアッセイバッファー(NaCl 165mM、KCl 4.5mM、CaCl2 2mM、MgCl2 1mM、Hepes 10mM、及びグルコース10mM、pH7.4)で洗浄し、アッセイバッファーに溶解したFluxOR(商標)20μLを添加した。蛍光色素を細胞とともに室温で1時間インキュベートした後、プレートをアッセイバッファー50μLで洗浄した。続いて、1:200希釈(化合物2μL/アッセイバッファー400μL)した研究対象化合物20μLを、3連で、12点曲線法(化合物をDMSOで1:2希釈)により添加した。最高アッセイ濃度は、150μM(分析化合物の初期濃度)であった。30分間インキュベートした後、FLIPR TETRA(登録商標)にてプレートを読み取り、これに、刺激バッファー(Tl2SO4+K2SO4)5μLを添加した。蛍光読み取りを120秒間行って、チャネルの動態の分析を可能にした。1μMのアステミゾール(IC50が約2.6μMである)、ベプリジル(IC50 1.4μM)、ハロペリドール(IC50 1.16μM)、及びテルフェナジン(IC50 1.2μM)を陽性対照として使用し、0.5%のDMSOを陰性対照として使用した。
【０３０２】
化合物5は、IC50が10μM超(>30μM)であり、非常に低い活性を示した。他方で、化合物TC3.6は、IC50(応答の50%を生じさせるのに必要な濃度)が5.19μMであり、カリウムチャネルの開口を刺激した。これらのデータから、化合物5は、いかなる心毒性の可能性も有さなかったと推定される。
【０３０３】
次いで、更なる研究を実施して、本発明の化合物のいくつかの心毒性の可能性を試験した。このために、再びTC3.6を参照として含めて先に説明した手順に従い、Table 3(表3)に示した結果が得られた。
【０３０４】
この場合、分析化合物の最高試験濃度は、50μMであった。100%DMSOで1:2希釈することにより、12点曲線法を実施した。DMSOのアッセイ濃度は、全ての場合において0.5%であった(この濃度は、細胞又はアッセイの挙動に影響を及ぼさないことが知られている)。
【０３０５】
その挙動が最適である継代19回目のHEK_293_hERG細胞を使用した。各プレートにおいて、1μMアステミゾールを陽性対照として使用し、0.5%DMSOを陰性対照として使用した。
【０３０６】
Table 3(表3)中の結果は、各化合物について行った3連の平均値及び標準偏差を示す。
【０３０７】
【表３】
2016216459.tif 000031
【０３０８】
化合物TC3.6は、IC50(応答の50%を生じさせるのに必要な濃度)が7.73μM(先の研究において得られた結果と同程度)であり、やはりhERGチャネルの開口の刺激を示したが、他方のアッセイ化合物は、IC50が40μM超(多くの場合、>50μM)であり、いかなる活性も示さなかったことを指摘すべきである。これらのデータから、S-置換キナゾリンは、いかなる心毒性の可能性も有さなかったと推定される。
【０３０９】
(実施例5)
マウスにおける薬物動態研究:血漿及び脳中の曝露量。
本実施例は、実施例1に示した通りに合成した本発明の化合物5(3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン)についてマウスで行った薬物動態研究の結果を、PDE7とPDE4の二重阻害剤である化合物TC3.6(3-フェニル-2,4-ジチオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン)の場合と比較して示す。この場合、化合物5は、その生物学的活性を証明するレベルで血漿及び脳中で定量できる(したがって、血液脳関門を通り抜けることができる)ことが見出された。
【０３１０】
第1の工程では、研究対象化合物(化合物5及びTC3.6)の腹腔内投与によって研究を行った。この研究のため、健康なC57BL/6マウスを使用し(8〜12週齢、20〜35gの間の体重)、22±3℃及び湿度40〜70%で、水及び飼料を自由に摂取させ、12時間の明暗サイクル下で飼育した。研究は、ガイドラインに準拠し、施設内動物倫理委員会(IAEC)の承認を得て行った。研究対象化合物の溶液[水中2v/v%DMSO:Tocrisolve(登録商標)(95:5)]を、10mg/kgの投与量で15匹のマウスに腹腔内注射した。投与体積は、10mL/kgであった。各研究時点(用量の注射後0、0.25、0.5、1、及び2時間)について、血液試料(約120μL)を3匹のマウスの後眼窩静脈叢(retro-orbital plexus)から採取し、これらを、抗凝固剤として20w/v%K2EDTA 10μLを含有する微量遠心チューブに入れた。血液を4℃で10分間4000rpmで遠心分離した後に血漿が得られ、次いで、これを-70℃で分析まで保存した。
【０３１１】
血液抽出後、脳を得るために、各群のマウスをCO2で窒息させることによって屠殺した。脳を冷溶液中で洗浄し、濾紙で乾燥し、秤量し、ポリプロピレンチューブに入れた。脳をリン酸緩衝液pH7.4とともにホモジナイズし、ホモジネートの総体積が脳の質量の3倍になるようにした。試料を-70℃で分析まで保存した。
【０３１２】
血漿/脳ホモジネート又は血漿較正標準/ドープした脳試料についての抽出手順は同じであった:内部標準(イミプラミン、500ng/mL)100μLを、アセトニトリル中で調製し、試料(血漿/脳)又はドープした較正標準25μLに添加し、ボルテックス撹拌機で5分間撹拌した。ブランク(陰性対照)として、アセトニトリルのみを添加した。試料を4℃で10分間15000rpm(20600g)で遠心分離した。各上清100μLを、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)による分析のために96ウェルプレートに移した。較正標準は、分析物(研究対象化合物、1mg/mL)10μLを、最初の血漿/脳ホモジネート190μLにドープすること(及び後続の段階希釈)によって調製した。
【０３１３】
血漿及び脳について得られた時間-濃度データに基づいて、WinNonlin(登録商標)のバージョン5.2を使用した非コンパートメント解析によって、薬物動態研究を実施した。線形台形公式を使用して、濃度-時間曲線下面積(AUClast及びAUCinf)を計算した。
【０３１４】
第2の工程では、実施例1に示した通りに合成した本発明の化合物5(3-フェニル-2-ネオペンチルチオ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン)及びPDE7とPDE4の二重阻害剤である化合物TC3.6(3-フェニル-2,4-ジチオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン)が、その生物学的活性を証明するレベルで血漿及び脳中で(したがって、血液脳関門を通り抜けることができるかどうかを確認するために)定量できるように経口経路によって投与されうるかどうかを試験した。
【０３１５】
このために、腹腔内投与について記載したものに類似の薬物動態研究を実施した。唯一の違いは化合物の投与にあり、水中の0.1v/v%Tween80及び0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)からなる懸濁液として、経口経路によるものであった。化合物を、22ゲージの経口ゾンデを使用した胃挿管によって、10mg/kgの投与量で投与した。投与体積は、10mL/kgであった。
【０３１６】
Table 4(表4)に見られる通り、腹腔内投与及び経口投与の両方の後に、脳中の化合物5の濃度は、TC3.6の濃度よりも高く、化合物5がより良好に血液脳関門を通り抜けることが示された[脳/血漿曝露量比が化合物5では>1であるのに対し、化合物TC3.6では<1である-Table 4(表4)を参照]。このことは、中枢神経系関連疾患、例えば、先に記述した神経変性疾患、炎症性疾患、又は自己免疫疾患に対する処置において本発明の化合物を使用する場合、更なる利点となる。
【０３１７】
2つの化合物間の最も明らかな差は、経口投与後に観察され、ここで、同じ用量を投与すると、化合物5の濃度は、血漿中及び脳中の両方で、TC3.6の濃度よりも高かった。血漿及び脳中の化合物5の濃度は、そのPDE7に対するIC50を上回り[それぞれ13.8×及び16.4×-Table 5(表5)を参照]、その生物学的活性が裏付けられるのに対し、TC3.6の濃度は、そのPDE7に対するIC50を下回ることが見出された[それぞれ0.83×及び0.36×-Table 5(表5)を参照]。これらのデータは、薬物の開発において使用するための本発明の化合物のより高い有効性を示す。
【０３１８】
図1及び図2に見られる通り、血漿及び脳中の化合物5の消失はより緩やかであり、腹腔内投与又は経口投与の2時間後に、依然としてかなりのレベルのこの化合物が血漿及び脳中に存在した(図1A及び図2Aを参照)。対照的に、化合物TC3.6は、使用した投与経路にかかわらず、2時間後にほぼ消失した(図1B及び図2Bを参照)。これらのデータは、本発明の化合物がより低用量でより有効であり、したがって、治療効果を高めることによって起こりうる毒性作用を回避する可能性を実証した。
【０３１９】
化合物5及び化合物TC3.6に関する結果の比較を、下記のTable 4(表4)及びTable 5(表5)に要約する。
【０３２０】
【表４】
2016216459.tif 000032
【０３２１】
【表５】
2016216459.tif 000033
【図１】
2016216459.tif 000038
【図２】
2016216459.tif 000039
【外国語明細書】
2016216459000001.pdf