(57)【要約】      （修正有）【課題】肺線維症の治療に関して、安全であり且つ良好な忍容性を有する化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び該組成物の投与法の提供。【解決手段】ヒトの肺線維症の治療のための方法において使用するための、下式で示される化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び該組成物の投与を乾燥粉体吸入器によって行う投与法。該化合物は、ヒトの肺組織の最も狭い部分、特に細気管支及び肺胞に、１日１回投与するものであり、１日１回量は、０．１５〜５０ｍｇであることが好ましい。2016216377.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの肺線維症の治療のための方法において使用するための、式（I）
【化１】
2016216377.tif 000006
の化合物であって、
前記方法は、前記肺線維症を治療するのに有効な量の前記式（I）の化合物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与することを含む、化合物。
【請求項２】
前記式（I）の化合物は、遊離形態としてのビス（３−デオキシ−３−（３−フルオロフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）スルファンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記投与は乾燥粉体吸入器によって行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記投与は、ＲＳ０１  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）等の単回投与用乾燥粉体吸入器よって行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記肺組織の最も狭い部分は細気管支及び肺胞である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記１日１回量は０．１５〜５０ｍｇ、例えば０．１５〜１．５ｍｇ、１．５〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ、７〜８ｍｇ、８〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜５０ｍｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記１日１回量は１．５〜１０ｍｇ、例えば３〜７ｍｇである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物と、任意に薬学的に許容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
ヒトの肺線維症の治療のための方法であって、
前記方法は、前記肺線維症を治療するのに有効な量の式（I）
【化２】
2016216377.tif 000007
の化合物を、ヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記式（I）の化合物は、遊離形態としてのビス（３−デオキシ−３−（３−フルオロフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−スルファンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与は乾燥粉体吸入器によって行われる、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与は、ＲＳ０１  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）等の単回投与用乾燥粉体吸入器よって行われる、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記肺組織の最も狭い部分は細気管支及び肺胞である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記１日１回量は０．１５〜５０ｍｇ、例えば０．１５〜１．５ｍｇ、１．５〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ、７〜８ｍｇ、８〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜５０ｍｇである、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（I）
【化３】
2016216377.tif 000008
の化合物を備える乾燥粉体吸入器デバイスに関し、
前記乾燥粉体吸入器デバイスは、肺線維症を治療するのに有効な量の前記式（I）の化合物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与するためのものである、乾燥粉体吸入器デバイス。
【請求項１８】
前記式（I）の化合物は、遊離形態としてのビス（３−デオキシ−３−（３−フルオロフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）スルファンである、請求項１７に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
【請求項１９】
前記肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１７又は１８に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
【請求項２０】
前記デバイスは、ＲＳ０１  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）等の単回投与用乾燥粉体吸入器である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
【請求項２１】
前記１日１回量は０．１５〜５０ｍｇ、例えば０．１５〜１．５ｍｇ、１．５〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ、７〜８ｍｇ、８〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜５０ｍｇである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
【請求項２２】
前記１日１回量は１．５〜１０ｍｇ、例えば３〜７ｍｇである、請求項２１に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
【請求項２３】
前記肺組織の最も狭い部分は細気管支及び肺胞である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ  §１．７７（ｂ）（６）に基づく、共同発明者による事前開示に関する声明
Ｐｈａｓｅ  Iａデータの概要がＧａｌｅｃｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢによるＢｉｏＣｅｎｔｕｒｙ，ｏｎ−ｌｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｅｋ  ｏｆ  Ｍａｒｃｈ，ｐ．１６，ＢｉｏＣｅｎｔｕｒｙにおいて示された。関連のあるＰｈａｓｅ  Iａデータの概要の写しを、７８  Ｆｅｄ．Ｒｅｇ．１１０７６に従って、情報開示陳述書において提出する（２０１３年２月１４日）。
【０００２】
本発明は、特発性肺線維症等のヒトの肺線維症の治療のための方法において使用するための式（I）の化合物に関する。本発明はまた、ヒトの肺線維症の治療のための方法において使用するための式（I）の化合物を含む薬学的組成物にも関する。本発明は更にヒトの肺線維症の治療のための方法に関する。更に、本発明は、式（I）の化合物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与するための乾燥粉体吸入器デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
特発性肺線維症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＩＰＦ）は、全世界規模で健康に対する多大な負荷となっている。これは原因不明の慢性病状であり、急性肺損傷が繰り返されることで漸進的な線維症が引き起こされ、その結果肺の構造の破壊、肺機能の低下が起こり、これは呼吸不全及び死亡を伴う。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は肺線維症の典型的かつ最も一般的な原因であり、多数の呼吸器疾患が肺線維症から進行し得、肺線維症の予後は通常、比較的悪い。診断から死亡までの時間の中央値は２．５年であり、ＩＰＦの発生率及び有病率は上昇し続ける。これは、効果的な治療法が存在せず、かつ疾患の進行を予測する信頼できるバイオマーカも存在しないいくつかの呼吸器病状の１つであり続けている。肺線維症において発生する機序は不明であるが、今のところ原因が不明の反復性上皮損傷の結果としての異常な創傷治癒に集中している。ＩＰＦは、形質転換増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）等の線維形成サイトカインに対して高い活性化応答を示す、線維芽細胞／筋線維芽細胞を含む線維芽細胞の増殖巣を特徴とする。特発性肺線維症の治療のための薬剤に対する需要は大きく、未だ達成されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
式（I）の化合物は、ＩＰＦの治療のための新規の乾燥粉体吸入療法である。単回投与用量漸増によるファースト・イン・ヒューマン試験の結果に基づいて、式（I）の化合物は人間において安全でありかつ良好な忍容性を有し、かつ有利なＰＫパラメータは特定の容量範囲において１日１回の投与を支持すると結論付けられた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、ヒトの肺線維症の治療のための方法において使用するための式（I）
【０００６】
【化１】
2016216377.tif 000002
【０００７】
の化合物に関し、上記方法は、上記肺線維症を治療するのに有効な量の式（I）の化合物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与することを含む。
【０００８】
更なる態様では、本発明は、ヒトの肺線維症の治療のための方法において使用するための式（I）
【０００９】
【化２】
2016216377.tif 000003
【００１０】
の化合物を含む薬学的組成物に関し、上記方法は、上記肺線維症を治療するのに有効な量の式（I）を含む上記組成物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与することを含む。
【００１１】
また更なる態様では、本発明は、ヒトの肺線維症の治療のための方法に関し、上記方法は、上記肺線維症を治療するのに有効な量の式（I）
【００１２】
【化３】
2016216377.tif 000004
の化合物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与することを含む。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、式（I）
【００１４】
【化４】
2016216377.tif 000005
【００１５】
の化合物を備える乾燥粉体吸入器デバイスに関し、上記乾燥粉体吸入器デバイスは、肺線維症を治療するのに有効な量の式（I）の化合物をヒトの肺組織の最も狭い部分に１日１回投与するためのものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式（I）の化合物は、ビス（３−デオキシ−３−（３−フルオロフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−スルファンという化学名（ＩＵＰＡＣ）を有し、本出願で使用される場合、固体若しくは液体、塩、溶媒和物又は遊離形態等のいずれの可能な形態の式（I）の化合物を包含することを意図したものである。式（I）の化合物は、米国特許出願公開第２０１４／０１２１１７９号又は国際公開第２０１４／０６７８９６号に記載されているように調製してよい。
【００１７】
ある実施形態では、式（I）の化合物は、遊離形態としてのビス（３−デオキシ−３−（３−フルオロフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−スルファンである。
【００１８】
更なる実施形態では、肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
【００１９】
更なる実施形態では、投与は乾燥粉体吸入器によって行われる。典型的には、単回又は複数回投与用ＤＰＩ吸入器が使用される。ある特定の実施形態では、乾燥粉体吸入器は、ＲＳ０１  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）である。
【００２０】
式（I）の化合物が乾燥粉体として処方される場合、これは、空力学的直径（ＭＭＡＤ）の質量平均が０．１〜２０μｍである、例えばＭＭＡＤが０．５０〜１０μｍ、１〜５μｍ、典型的には２〜３μｍである粒子から選択される好適な粒径で存在してよい。以下の実験の節において説明する試験において、ＭＭＡＤは２．５μｍまで測定された。上記選択される範囲は、これらの範囲外の粒径の存在を排除するものではないが、上記選択される範囲は、本明細書で説明するような所望の効果を提供する範囲である。
【００２１】
また更なる実施形態では、肺組織の最も狭い部分は、細気管支及び肺胞である。
【００２２】
更なる実施形態では、１日１回量は０．１５〜５０ｍｇ、例えば０．１５〜１．５ｍｇ、１．５〜３ｍｇ、３〜５ｍｇ、５〜７ｍｇ、７〜８ｍｇ、８〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜５０ｍｇである。特に、１．５〜２．０ｍｇの１日１回量は、１ｎＭ〜１００μＭのＢＡＬ液又はマクロファージ又はその両方における、式（I）の活性化合物の濃度につながる。好ましくは１０ｎＭ〜１０μＭ、又はより好ましくは１００ｎＭ〜１μＭである濃度は、３〜１０ｍｇの１日１回量により提供できる。本明細書における結果及び試験に基づいて、例えば２〜７ｍｇである１．５〜１０ｍｇ１日１回量が、ガレクチン−３を抑制し、肺線維症の安全かつ効果的な治療を提供するのに十分である、ヒトの肺における式（I）の化合物の局所的な濃度を提供すると予測される。
【００２３】
また更なる実施形態では、治療は長期にわたる治療である。
【００２４】
本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患又は障害等の状態に対抗する目的での患者の管理及び保護を意味する。この用語は、症状若しくは合併症を緩和するため、疾患、障害若しくは状態の進行を遅延させるため、症状若しくは合併症を緩和若しくは軽減するため、並びに／又は疾患、障害若しくは状態を治癒若しくは排除するため、並びにこのような状態を予防するための、活性化合物の投与といった、患者が患っている所定の状態に対するあらゆる方面の治療を含むことを意図しており、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）は、疾患、状態又は障害に対抗する目的での患者の管理及び保護として理解されるべきものであり、また症状又は合併症の発生を予防するための活性化合物の投与を含む。治療は長期的な方法で実施する。治療対象の患者は、肺線維症又は他の種類の肺線維症と診断されたヒト被験者である。
【００２５】
本明細書で使用される用語、本発明の式（I）の化合物の「肺線維症を治療するのに有効な量（ａｎ  ａｍｏｕｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」は、肺線維症及びその合併症の臨床的兆候を治癒、緩和又は部分的に阻止するために十分な量を意味する。各目的のために有効な量は、疾患又は創傷の重篤度並びに被験者の体重及び一般的状態に左右されることになる。適切な用量の決定は、複数の値のマトリクスを構成し、このマトリクス内の様々な点を試験することにより、慣用の実験法を用いて達成でき、これらは全て、熟達した医師又は獣医師の通常の技術の範囲内である。
【００２６】
また更なる態様では、本発明は、式（I）の化合物と、任意に担体又は賦形剤といった薬学的に許容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物に関する。
【００２７】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な添加剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）」は、以下に限定されるものではないが、薬学的組成物を作製するために本発明の化合物を処方する際に当業者が使用を考える担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色料、香料、保存料等を含むことを意図している。
【００２８】
本発明の組成物中に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、式（I）の化合物及び薬学的組成物のその他の成分に対して適合性を有するという意味で薬学的に許容可能なものでなければならず、また受容者にとって有害でないものでなければならない。本組成物は、アレルギ反応等の不利な反応を引き起こし得るいずれの材料を含有しないものとするのが好ましい。本発明の組成物中に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、当業者に公知のものである。
【００２９】
上述のように、本明細書で開示される組成物及び特に薬学的組成物は、本明細書で開示される化合物に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又は担体を更に含んでよい。ある実施形態では、薬学的組成物は式（I）の正味の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、上記少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又は担体を１〜９９重量％、並びに本明細書で開示される化合物を１〜９９重量％含む。活性成分と薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又は担体との合計量は、組成物、特に薬学的組成物の１００重量％（１００％ｗ／ｗ）超を構成し得ない。本発明によると、薬学的組成物は、式（I）の正味の化合物（即ち１００％ｗ／ｗの式（I）の化合物）からなってよいか、又は例えば式（I）の化合物の３％ｗ／ｗ混合物である２〜２０％ｗ／ｗ等の、式（I）の化合物の１〜９０％ｗ／ｗ混合物を含有してよい。典型的には、３％ｗ／ｗ混合物は、式（I）の化合物を３％ｗ／ｗ及びラクトース担体を９７％ｗ／ｗ含有する薬学的組成物である。臨床試験のために、１０％ｗ／ｗ混合物が使用され、これは式（I）の化合物を１０％ｗ／ｗ及びラクトース担体を９０％ｗ／ｗ含有する薬学的組成物からなる。
【００３０】
空力学的直径の質量平均（ＭＭＡＤ）が０．１〜２０μｍ（マイクロメートル）である粒子は、気管支及び肺胞の末端領域に堆積する見込みが高まることは、当業者にとって公知である。この粒径範囲は、材料の一部が気道の上部にも同様に堆積する（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｓｍｉｔｈ及びＨｉｃｋｅｙ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２０１１年、第１３章参照）ため、肺薬剤送達における多くの要求にとって理想的である。
【００３１】
当業者は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｓｍｉｔｈ及びＨｉｃｋｅｙ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２０１１年の特に第１３、１４、１５章に従って、肺薬剤送達のための式（I）の化合物等の化合物を処方する方法を得ることができる。
【００３２】
定量吸入器等の乾燥粉体吸入器（ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）は、患者の肺に薬剤を分配するために公知である。いくつかの従来の吸入器は、加圧エアロゾル分配コンテナを備えており、エアロゾルは、粉末状薬剤が懸濁されたガス推進剤を含む。吸入器を作動させると、計量弁を通して患者の肺へとエアロゾルの含有物が排出される。本発明において使用するのに好ましいＤＩＰは、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（本社、オズナーゴ、イタリア）製のモノドーズ乾燥粉体吸入器、特にＲＳ０１  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒである。
【００３３】
現行の設計は、事前計量ＤＰＩ又はデバイス計量ＤＰＩを含み、これらは共に、患者の吸気のみによって、又は何らかの種類のパワーアシストを用いて駆動できる。事前計量ＤＰＩは、事前に計量された用量又は用量の一部を、後に製造中又は使用前に患者によってデバイスに挿入される何らかの種類の単位（例えばブリスタ、カプセル又はその他のキャビティ内の単一又は複数の形態）で含有する。従って、用量を事前計量単位から直接吸入できるか、又は患者が吸入するまでにチャンバから用量を移送できる。デバイス計量ＤＰＩは、患者によって作動される間にデバイス自体が計量する複数の用量に十分な処方を含有する内部リザーバを有する。多様なＤＰＩの設計は、その多くが各設計に独自の特徴を有し、これは、ある用途をサポートする情報を開発することに課題を示すことになる。ＤＰＩの設計にかかわらず、最も重要な属性は、用量及び粒径分布の再現性である。使用有効期間全体に亘って上記品質を維持し、患者に使用されている条件下においてデバイスの寿命全体を通してデバイスの機能を保証することは恐らく、最も解決困難な課題を示すことになる。
【００３４】
加圧定量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ：ｐＭＤＩ）もまた、式（I）の本発明の化合物のための好適な送達デバイスとなり得、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｓｍｉｔｈ及びＨｉｃｋｅｙ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２０１１年の第８章に記載されている。
【００３５】
従って、いくつかのタイプの非エアロゾル性の呼吸作動式乾燥粉体吸入器が提供されている。例えばＢａｃｏｎによる米国特許第５５０３１４４号は、呼吸作動式乾燥粉体吸入器を示している。このデバイスは、乾燥粉末化された薬剤を含有する乾燥粉体リザーバと、粉末化された薬剤を別個の分量でリザーバから取り出すための計量チャンバと、取り出した粉末化された薬剤を、マウスピースを通して患者の吸入に含ませるための空気流入口とを含む。
【００３６】
米国特許第５４５８１３５号は、後続の患者の吸入のためにエアロゾル化された１用量の薬剤を生成するための方法及び装置を開示している。この方法はまず、通常は空気である所定の体積のガスに、事前に選択された量の薬剤を分散させることを含む。この分散は液体又は乾燥粉体から形成してよい。この方法は、最初は空気で充填され、マウスピースを通して周囲へと開いているチャンバ内に、エアロゾル化された用量の略全てが流入することによって実現される。エアロゾル化された薬剤がチャンバ内に移送された後、患者は全用量を１回の呼吸で吸入することになる。
【００３７】
米国特許第６０６５４７２号は、薬理学的活性化合物を含有するハウジングと、ハウジング内へと延在する流出口を有する導管（この流出口を通してユーザは吸気でき、この導管を通る空気流を生成できる）と、１用量の化合物を導管に送達するための用量分割ユニットと、上記空気流に含まれた粉体の凝集物の崩壊を支援する、上記導管内に配設されたバッフルとを備える、粉体吸入デバイスを開示している。
【００３８】
エアロゾル吸入器を使用するか非エアロゾル吸入器を使用するかに関わらず最も重要なのは、分配された乾燥粉体薬剤の粒子が、吸入中に患者の肺の気管支領域中に十分な量の薬剤が確実に入り込めるよう、十分に小さいことである。しかしながら、乾燥粉体薬剤は極めて小さい粒子からなり、場合によってはラクトース等の担体を含む組成物として提供されるため、分配前に、定義されていない薬剤の凝集物又は集合体がランダムに形成される。従って、薬剤の吸入前に薬剤の又は薬剤及び担体の凝集物を崩壊させるための手段を呼吸作動式乾燥粉体吸入器に設けることが好ましいことが分かっている。
【００３９】
プロセスの更なる実施形態を、本明細書の実験に関する節において説明し、個々のプロセスそれぞれ及び各開始材料は実施形態を構成し、これら実施形態は、実施形態の一部を形成し得る。
【００４０】
上述の実施形態は、ある実施形態が本発明の１つ又は複数の特定の態様に関するものであることが明記されていない場合は、本明細書で説明する複数の態様（「治療のための方法」、「薬学的組成物」、「薬剤として使用するための化合物」又は「ある方法において使用するための化合物」）のいずれか１つ、及び本明細書で説明する複数の実施形態のいずれか１つを指すものとして理解されたい。
【００４１】
公刊物、特許出願及び特許を含む、本明細書で引用される全ての引用文献は、各引用文献が参照によって本明細書に個別にかつ具体的に援用されており、なおかつ本明細書にその全体が記載されている場合と同程度に、参照によって本明細書に援用されるものとする。
【００４２】
本明細書において、全ての見出し及び副題は単に利便性のために使用されており、本発明をいかなる様式で限定するものとして解釈してはならない。
【００４３】
上述の要素のいずれの可能な変形例におけるいずれの組み合わせは、本明細書にそうでないことが示されていない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り、本明細書に包含される。
【００４４】
本発明を説明する文脈で使用される用語「ある（ａ、ａｎ）」、「その、上記（ｔｈｅ）」及び同等の指示物は、本明細書にそうでないことが示されていない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈されたい。
【００４５】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書にそうでないことが示されていない限り、その範囲内にある別個の値それぞれに独立して言及するのを省略した方法として用いられており、上記別個の値それぞれは、独立して本命細書中に列挙されているかのように、本明細書に援用される。本明細書で提供される全ての正確な値は、本明細書にそうでないことが示されていない限り、対応する近似値を代表するものである（例えば、特定の因子又は測定に対して与えられた全ての正確な例示的値は、必要に応じて、「約（ａｂｏｕｔ）」で修飾された対応する近似値も提供するものと見做すことができる）。
【００４６】
本明細書で説明する全ての方法は、本明細書にそうでないことが示されていない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り、いずれの好適な順序で実施できる。
【００４７】
あらゆる全ての例の使用、又は本明細書で使用される例示を意味する語句（例えば「…等（ｓｕｃｈ  ａｓ）」は、単に本発明をより明瞭にすることを意図したものであり、本明細書にそうでないことが示されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいずれの語句も、それが明記されている場合を除いて、本発明の実施にあたっていずれの要素が必須であることを示すものとして解釈されたい。
【００４８】
本明細書における特許文献の引用及び援用は、単に利便性のために行われており、これら特許文献の有効性、特許性及び／又は執行力に関するいずれの意見も反映していない。
【００４９】
１つ又は複数の要素に関して「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の用語を使用する、本発明のいずれの態様又は実施形態に関する本明細書における説明は、本明細書にそうでないことが示されていない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り、上記１つ又は複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「実質的に備える（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」発明の同様の態様又は実施形態のための土台を提供することを意図したものである（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書において説明されている組成物は、本明細書にそうでないことが示されていない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り、上記要素からなる組成物も説明しているものとして理解されるものとする）。
【００５０】
本発明は、本明細書に提示された態様又は請求項に列挙された主題の全ての修正例及び均等物を、準拠法が許容する限り含む。
【００５１】
以下の実施例によって本発明を更に実証するが、これら実施例は保護範囲を制限するものとして解釈されるべきものではない。ここまでの説明で開示された特徴及び以下の実施例で開示される特徴は、別個に及びいずれの組み合わせで、本発明を多様な形態で実現するための素材となり得る。
【００５２】
実験
式（I）の化合物は、ＩＰＦの治療のために開発された、新規の、吸入、乾燥粉体、抗ガレクチン３小分子薬剤療法である。健康な男性志願者におけるファースト・イン・ヒューマン（Ｆｉｒｓｔ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ：ＦＩＨ）試験の結果をここに記載する。
【００５３】
方法
この試験は、３６人の健康な男性志願者（ＨＶ）において、式（I）の化合物の安全性、忍容性、ＰＫ（薬物動態）、ＰＤ（薬力学）を評価するための、ランダム化、二重盲検、単施設実施、プラセボ対照、単回投与用量漸増（ＳＡＤ）、ｐｈａｓｅ  I試験であった。６人の被験者の６つの投与コホートを４：２の比（アクティブ：プラセボ）を用いて評価した。式（I）の化合物は、ＲＳ０１  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）を用いて以下の６つの投与量：０．１５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇでＨＶの肺に送達された。投与量が０．１５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇのものは３％ｗ／ｗラクトース混合物であり、投与量が１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇのものは正味の材料として処方されたものであった。特定のカプセル充填重量は、投与量０．１５ｍｇに対して５ｍｇ、投与量１．５ｍｇに対して５０ｍｇ、投与量１０ｍｇに対して５ｍｇ、投与量５０ｍｇに対して５０ｍｇであった。ＨＶは一晩収容され、バイタルサイン、ＥＫＧ、身体検査、尿分析、臨床血液検査を１４日間続けた。投与する前に、そしてその後投与後４８時間に至るまで周期的にＰＫ採血を行った。薬剤濃度測定のための血漿試料は、Ｓｉｍｂｅｃ（英国）のＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｔによって分析された。ＰＫ変数は、プリンストン、ニュージャージー州０８５４０に拠点を置くＣｅｒｔａｒａ（ｗｗｗ．ｃｅｒｔａｒａ．ｃｏｍ）製のソフトウェアＷｉｎＮＯＮＬＩＮ６．３のノンコンパートメント解析オプションを用いて決定された。
【００５４】
結果
式（I）の化合物の投与は、６つの全ての投与量において極めて良好な忍容性を示した。有害事象は本質的に穏やかなものにすぎず、頭痛、咳及び用量に関連する錯味症（正味の混合物のみ）が含まれていたが、これらは全て自己限定性のものであった。以下のパラメータ：ＥＫＧ、バイタルサイン、投与後２週間までの血液及び尿分析のいずれにおいてベースラインからの有意な変化はなかった。式（I）の化合物は速やかに吸収され、平均ｔｍａｘ値は投与量に関係なく０．８〜３時間であった。薬剤濃度は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに基づいて投与量の増加と共に増大し、用量比例性を示した。ｔ１／２は１２時間である。クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は高く（〜５００００ｍＬ／ｈｒ又は９００ｍＬ／ｍｉｎ）、即ち腎臓濾過よりも数倍高い。これらの知見、及びＧＬＰトキシコキネティクス試験と矛盾しない知見（マウス静脈内投与後の式（I）の化合物の〜９０％は排泄物において発見されている）を考慮すると、肝臓（胆汁排泄を介する）は人間における排出の主要な経路であると考えられる。人間において使用される吸入濃度における３ｍｇの投与からのＣｍａｘデータと併せて、マウスにおける式（I）の化合物の肺沈着のラジオアイソトープ試験（式（I）の化合物の濃度は肺において循環器中よりも５０倍高い）をもとにすると、人間の肺における式（I）の化合物の局所的濃度は、ヒト由来マクロファージにおけるガレクチン‐３の抑制のｅｘ−ｖｉｖｏデータに基づいた、肺標的細胞中のガレクチン−３を抑制するのに必要な局所的濃度の２倍超である。
【００５５】
結論
式（I）の化合物は、ＩＰＦの治療のための新規の乾燥粉体吸入療法である。このＦＩＨ−ＳＡＤ試験の結果は、式（I）の化合物が、人体において安全でありかつ良好な忍容性を有し、有利なＰＫパラメータが１日１回の投与を支持する。この試験の第２部が進行中であり、これは、ＩＰＦを有する２４人の患者に１日１回の漸増用量（０．１５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ）を、式（I）の化合物の吸入によって２週間にわたり継続的に投与するものである。これらのデータに基づいて、式（I）の化合物は将来、ＩＰＦを有する患者のための、有用で安全な治療オプションを提供できるだろう。
【外国語明細書】
2016216377000001.pdf