(57)【要約】      （修正有）【課題】がん又は子宮内膜症の治療及び／又は予防において有効性が改善された、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤としての３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶多型の提供。【解決手段】約６．７度２θ、約１４．２度２θ、約１５．０度２θ、約１６．４度２θ、または約２４．４度２θの２つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）であって、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、約１５．０度２θ、約１６．４度２θ、または約２４．４度２θの２つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態。
【請求項２】
前記ピークの３つ以上を含む、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記３つ以上のピークが、少なくとも、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、および約２４．４度２θにおけるピークを含む、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
４つ以上のピークを含む、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態Ｉ）であって、６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、１５．０±０．２度２θ、１６．４±０．２度２θ、または２４．４±０．２度２θの２つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態。
【請求項６】
前記ピークの３つ以上を含む、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記３つ以上のピークが、少なくとも、６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、および２４．４±０．２度２θにおけるピークを含む、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項８】
図１Ａまたは図１Ｂに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１３．３±０．２度２θ、１６．１±０．２度２θ、１７．１±０．２度２θ、１８．３±０．２度２θ、１９．５±０．２度２θ、１９．９±０．２度２θ、２０．１±０．２度２θ、２０．７±０．２度２θ、２１．３±０．２度２θ、２２．２±０．２度２θ、２３．６±０．２度２θ、２３．８±０．２度２θ、２４．６±０．２度２θ、２６．１±０．２度２θ、２６．６±０．２度２θ、２７．１±０．２度２θ、２７．７±０．２度２θ、２８．０±０．２度２θ、２８．６±０．２度２θ、２９．９±０．２度、３２．５±０．２度２θ、３２．９±０．２度２θ、３３．１±０．２度２θ、３５．２±０．２度２θ、３５．６±０．２度２θ、３６．１±０．２度２θ、３７．１±０．２度２θ、３９．０±０．２度２θ、または３９．９±０．２度２θの１つ以上におけるピークをさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
約９．５度２θおよび／または約１２．３度２θにおけるピークを欠く、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
融点が１９５℃より高く１９８℃までである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
約３９．２百万分率（ｐｐｍ）、約１２４．７ｐｐｍ、または約１２７．５ｐｐｍにおける２つ以上の１３Ｃ固体（ｓｓ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを有する、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態。
【請求項１３】
３９．２±０．２百万分率（ｐｐｍ）、１２４．７±０．２ｐｐｍ、または１２７．５±０．２ｐｐｍにおける３つの１３Ｃ固体（ｓｓ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを有する、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）。
【請求項１４】
図３のｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１２または１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
約−１２２．８百万分率における１９Ｆ固体（ｓｓ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトをさらに特徴とする、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１６】
約−１２２．８百万分率における固体（ｓｓ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）１９Ｆ化学シフトを有する、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）。
【請求項１７】
図４のｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
約６．７度２θ、約１４．２度２θ、約１５．０度２θ、約１６．４度２θ、または約２４．４度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、および（ａ）または（ｂ）、すなわち
（ａ）約３９．２百万分率（ｐｐｍ）、約１２４．７ｐｐｍ、または約１２７．５ｐｐｍにおける１つ以上の１３Ｃ固体（ｓｓ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフト、
（ｂ）約−１２２．８ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトのｓｓＮＭＲスペクトル
の少なくとも一方を特徴とする、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）。
【請求項１９】
１つ以上の１３Ｃ  ｓｓＮＭＲの化学シフトが、３９．２±０．２ｐｐｍ、１２４．７±０．２ｐｐｍ、または１２７．５±０．２ｐｐｍである、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
１９Ｆ  ｓｓＮＭＲの化学シフトが、−１２２．８±０．２ｐｐｍである、請求項１８または１９に記載の結晶形態。
【請求項２１】
Ｘ線ピークの２つ以上を含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２２】
Ｘ線ピークの３つ以上を含む、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２３】
（ａ）の化学シフトの２つ以上を含む、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２４】
（ａ）および（ｂ）を含む、請求項１６から２３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２５】
（ａ）６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、または２４．４±０．２度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、および
（ｂ）３９．２±０．２百万分率（ｐｐｍ）、１２４．７±０．２ｐｐｍ、または１２７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおける１つ以上の１３Ｃ固体核磁気共鳴化学シフト
を特徴とする、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）。
【請求項２６】
（ａ）６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、または２４．４±０．２度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、および
（ｂ）−１２２．８±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトの固体ＮＭＲスペクトル
を有する、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）。
【請求項２７】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの精製された結晶形態（形態１）であって、少なくとも約９５％溶媒および化合物の他の固体形態を含まないことを特徴とする、結晶形態。
【請求項２８】
少なくとも９７％純粋である、請求項２７に記載の精製された結晶形態。
【請求項２９】
少なくとも９９％純粋である、請求項２７に記載の精製された結晶形態。
【請求項３０】
少なくとも９９．５％純粋である、請求項２９に記載の精製された結晶形態。
【請求項３１】
９９．７％純粋である、請求項３０に記載の精製された結晶形態。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
その必要のある哺乳動物においてがんまたは子宮内膜症を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶形態を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
その必要のある哺乳動物においてがんまたは子宮内膜症を治療する際に使用される、請求項１から３１のいずれかに記載の結晶形態１。
【請求項３５】
約９．５、約１２．３、および／または約１３．５度２θの２つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態２）。
【請求項３６】
ピークの３つ以上を含む、請求項３５に記載の結晶形態。
【請求項３７】
図２に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３５または３６に記載の結晶形態。
【請求項３８】
約６．７、約１５．０、および約１６．４度２θにおける特徴的なピークを欠く、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３９】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、約６．６、約１５．０、約１６．８、約１８．３、約２０．４、約２０．９、約２１．６、約２３．０、約２３．２、約２３．９、約２４．３、約２４．７、約２４．９、約２５．１、約２７．５、約２８．６、約２８．８、約２９．７、約３１．７、約３６．５、または約３７．３度２θの１つ以上におけるピークをさらに含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項４０】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、６．６±０．２度２θ、１５．０±０．２度２θ、１６．８±０．２度２θ、１８．３±０．２度２θ、２０．４±０．２度２θ、２０．９±０．２度２θ、２１．６±０．２度２θ、２３．０±０．２度２θ、２３．２±０．２度２θ、２３．９±０．２度２θ、２４．３±０．２度２θ、２４．７±０．２度２θ、２４．９±０．２度２θ、２５．１±０．２度２θ、２７．５±０．２度２θ、２８．６±０．２度２θ、２８．８±０．２度２θ、２９．７±０．２度２θ、３１．７±０．２度２θ、３６．５±０．２度２θ、または３７．３度２θの１つ以上におけるピークをさらに含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン−２，５−ジオン誘導体の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、キヌレニン経路に沿ったＬ−トリプトファン（Ｔｒｐ）異化の最初であり律速であるステップを触媒して、Ｎ−ホルミルキヌレニンの産生をもたらす、細胞内単量体含ヘム酵素である。Ｔｒｐの９５％は、このキヌレニン経路で代謝される。キヌレニン経路（ＫＹＮ）は、一括してキヌレニンとして知られる、向神経活性かつ免疫調節性の代謝産物の産生を開始し、ＮＡＤ＋およびＮＡＤＰ＋の生合成のための食事性ナイアシンを補う前駆体を提供する。
【０００３】
樹状細胞（腫瘍排出リンパ節における形質細胞様ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって発現されるＩＤＯ１は、トリプトファンを局所的に枯渇させ、キヌレニンを増加させることにより、Ｔ細胞増殖および生存に大いに影響を及ぼし、調節性Ｔ細胞を活性化し、それによって、炎症促進性応答を減弱しうる。したがって、ＩＤＯ１は、感染症やアレルギー疾患など慢性炎症、移植、およびがんの影響を受けている組織に「免疫特権」を提供しうる。このような免疫寛容原性応答は、様々な生理病理学的状態において作動すると予想できるため、ＩＤＯ１によるトリプトファン代謝およびキヌレニン産生は、免疫系と神経系の非常に重要な境界面である可能性がある。ＩＤＯ１の発現は、炎症促進性サイトカインによって上向き調節され、胎盤、脾臓、胸腺、肺、消化管、および中枢神経系などの様々な組織で検出することができる（Ｍｕｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、３４、１３７〜４３において論述されている）。
【０００４】
ＩＤＯ１は、がん、ならびに局所Ｔｒｐレベルの低下および／またはキヌレニン経路によって産生される細胞傷害性代謝産物のレベルの不均衡を特徴とする他の疾患を治療するための新たな治療薬の有望な分子ターゲットとして浮上している（Ｍｕｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、３４、１３７〜４３において論述されている）。実際に、治療戦略としてのＩＤＯ１活性の阻害は、最も広く使用されるＩＤＯ１阻害薬であるトリプトファン類似体のＬ−１−メチルトリプトファン（Ｌ−１ＭＴ）を用い、多くの疾患の前臨床モデルにおいて試験されている。単独または他の薬剤と組み合わせてのＬ−１ＭＴによる治療は、特に、関節炎、虚血再潅流傷害、内毒素ショック、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）／サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）感染、気道炎症、およびがんの動物モデルにおいて、疾患重症度を軽減した（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２００３、９、１０、１２６９〜１２７４；Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２）。がんについては、ＩＤＯ１誘導は、同種異系腫瘍の拒絶の際にｉｎ  ｖｉｖｏで観察されており、この酵素が腫瘍拒絶過程において役割を担う可能性が示唆される（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２００３、９、１０、１２６９〜１２７４；Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２）。末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と同時培養した子宮頚癌細胞（またはＨｅＬａ細胞）は、ＩＤＯ１活性の上向き調節によって免疫阻害性表現型を獲得する。インターロイキン２（ＩＬ２）で処置後のＰＢＬ増殖の減少は、ＰＢＬによるγインターフェロン（ＩＦＮ）−ｇ（γ）分泌に応じて腫瘍細胞がＩＤＯ１を放出する結果として生じると考えられた。したがって、腫瘍細胞におけるＩＤＯ１活性は、ＩＦＮγが中心的な役割を果たす過程である抗腫瘍応答を弱める働きをしかねない。ＩＤＯ１によるトリプトファン分解を根拠とする腫瘍免疫抵抗性機序の別の証拠は、ほとんどのヒト腫瘍がＩＤＯ１を構成的に発現させ、また免疫原性マウス腫瘍細胞によるＩＤＯ１の発現によってその拒絶が妨げられるという所見から挙がっている（Ｍｕｎｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２０１２、４、７３４〜４５；Ｇｏｄｉｎ−Ｅｔｈｉｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１、１７、６９８５〜６９９１；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２、４１、６〜７、７６５〜７９７において論述されている）。この影響は、腫瘍部位における特定のＴ細胞の蓄積不足を伴い、ＩＤＯ１の阻害薬でマウスを全身治療することにより、顕著な毒性なしに、一部戻すことができる（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２）。
【０００５】
ＩＤＯ１発現は、免疫組織化学によって、広範ながん患者において立証されている。ＩＤＯ１  ｍＲＮＡ、タンパク質、または血中のトリプトファンとキヌレニンの比の変化が、特に、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病、膵臓、結腸直腸、前立腺、子宮頸、脳、子宮内膜、および卵巣がんの患者において検出されている。いくつかの悪性病変では、ＩＤＯ１の存在は、より劣悪な臨床成績の独立した予測判断材料である（Ｍｕｎｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２０１２、４、７３４〜４５において論述されている）。
【０００６】
ＩＤＯ１阻害薬の医薬としての潜在的可能性は、かなりの関心を集めているとはいえ、当初の阻害薬は、新規の構造骨格を有する分子の発見によってではなく、Ｔｒｐの修飾によって同定された。２０００年代初頭では、最良のＩＤＯ１阻害薬は、主に、（Ｌ−１−ＭＴのような）競合的Ｔｒｐ誘導体および非競合的カルボリンで占められており、これらは、マイクロモル濃度の範囲で親和性を示した。２００６年以来、高処理スクリーニング、計算スクリーニング、または天然産物単離およびその構造のコアファーマコフォアの最適化によって、新規の構造骨格を有するいくつかの強力なナノモル濃度ＩＤＯ１阻害薬が発見されている。こうしたＩＤＯ１阻害薬の多くは、低マイクロモル濃度の活性または限定された薬動学を有する。２種のＩＤＯ１阻害薬が、再発性または抗療性固形腫瘍の治療について、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験で現在試験されている（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．２０１３、２３、１３６７〜８１において論述されている）。
【０００７】
同時に、腫瘍免疫監視を覚醒させ、結束させることの重要性が、今日では抗がん療法の重要な側面として広く受け入れられている（Ｍｏｔｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１３、３９、１、６１〜７３）。バイオマーカー手法として、浸潤性Ｔ細胞サブセットの免疫採点法が開発中であり、治療に対する患者の応答性の見極めを可能にすると予想される（Ｇａｌｏｎら、Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ、２０１２、１０、１）。こうしたことから、新しい強力なＩＤＯ１阻害薬を見出すことが依然として重要な関心事である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｕｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、３４、１３７〜４３
【非特許文献２】Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２００３、９、１０、１２６９〜１２７４
【非特許文献３】Ｈｏｌｍｇａａｒｄら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０１３、２１０、７、１３８９〜１４０２
【非特許文献４】Ｍｕｎｎら、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２０１２、４、７３４〜４５
【非特許文献５】Ｇｏｄｉｎ−Ｅｔｈｉｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１、１７、６９８５〜６９９１
【非特許文献６】Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２、４１、６〜７、７６５〜７９７
【非特許文献７】Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．２０１３、２３、１３６７〜８１
【非特許文献８】Ｍｏｔｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１３、３９、１、６１〜７３
【非特許文献９】Ｇａｌｏｎら、Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ、２０１２、１０、１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、がん治療および／または予防のための、有効性が改善された新しいＩＤＯ１阻害薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に記載の化合物、組成物、結晶形態、および方法は、がんと診断された患者、またはがんになるリスクのある対象に投与することのできるＩＤＯ１阻害薬に対する現在のニーズを満たす一助となる。
【００１１】
一態様では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）であって、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、約１５．０度２θ、約１６．４度２θ、および約２４．４度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態が提供される。別の実施形態では、結晶形態１は、６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、１５．０±０．２度２θ、１６．４±０．２度２θ、および２４．４±０．２度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の実施形態では、結晶形態１は、これらの特徴的なピークの２つ、３つ、４つ、またはそれ以上を有する。
【００１２】
別の態様では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）であって、約３９．２、約１２４．７、および約１２７．５百万分率（ｐｐｍ）における１つ以上の固体（ＳＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）１３Ｃ化学シフトを有する、結晶形態が提供される。一実施形態では、結晶形態Ｉは、約３９．２±０．２ｐｐｍ、１２４．７±０．２ｐｐｍ、または１２７．５±０．２ｐｐｍにおける１つ以上の１３Ｃ  ＳＳ  ＮＭＲ化学シフトを有する。
【００１３】
さらに別の態様では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態１）であって、約−１２２．８百万分率における１９Ｆ化学シフトを有するＳＳ  ＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態が提供される。一実施形態では、１９Ｆ化学シフトは、−１２２．８±０．２ｐｐｍにある。
【００１４】
さらに別の態様では、結晶形態Ｉは、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、および約２４．４度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、約３９．２ｐｐｍ、約１２４．７ｐｐｍ、および約１２７．５ｐｐｍにおける１つ以上の１３Ｃ  ＳＳ  ＮＭＲ化学シフトを有する。
【００１５】
さらに別の態様では、結晶形態Ｉは、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、および約２４．４度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、約−１２２．８ｐｐｍにおける１９Ｆ  ＳＳ  ＮＭＲ化学シフトを有する。
【００１６】
一実施形態では、結晶形態Ｉは、図１Ａおよび／または図１Ｂに表される特徴的なピークを含む。別の実施形態では、結晶形態１は、約９．５度２θおよび／または約１２．３度２θにおけるピークを欠く。さらに別の実施形態では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態１は、融点が１９５℃より高く、または１９６℃より高く、すなわち１９７℃である。
【００１７】
別の態様では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態２）であって、約９．５度２θ、約１２．３度２θ、約１３．５度２θ、および約１４．３度２θにおける特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態が提供される。一実施形態では、これらの特徴的なピークは、図２に表されるとおりである。別の実施形態では、本化合物は、約６．７度２θにおけるピークを欠く。さらに別の実施形態では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態２は、融点が１９５℃より高く、すなわち１９６℃である。
【００１８】
本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な記述から明らかになると予想される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】実施例１の最初の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析技術に記載のとおりに実施した、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態１の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図１Ｂ】実施例１の代替ＰＸＲＤ分析技術に記載のとおりに実施した、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態１の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態２の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図３】実施例１、パートＣに記載のとおりに調製した形態Ｉの１３Ｃ  固体ＮＭＲスペクトルである。番号記号で印を付けたピークは、スピニングサイドバンドである。
【図４】実施例１、パートＣに記載のとおりに調製した形態Ｉの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルである。番号記号で印を付けたピークは、スピニングサイドバンドである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
化合物
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶多形形態１および結晶多形形態２が、本明細書において提供される。薬学的に許容できる担体または賦形剤中に形態１、形態２、またはその組合せを含有する組成物または医薬も提供される。その使用についても記載する。このような新たな多形形態は、薬動学、製造（製剤）しやすさ、ならびに貯蔵および／または包装しやすさを向上させる剤形安定性の点で有利となりうる特性を有する。
【００２１】
用語「特徴的なピーク」とは、その粉末Ｘ線回折ピークの存在によって、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、言及した結晶形態（形態１または形態２）であると明確に識別されることを意味する。通常、粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計、または他の適切な装置を使用して行われる。
【００２２】
一実施形態では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの多形形態１は、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、約１５．０度２θ、約１６．４度２θ、または約２４．４度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態では、形態１は、これらの特徴的なピークの２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つすべてを含んでいる。たとえば、形態Ｉは、約６．７および約１４．２、約１４．２および約１５．０、約１５．０および約１６．４、約６．７および約１５．０、約６．７および約１４．２、または約１４．２および約１６．４に、粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークの組合せを含んでいてもよい。別の例では、３つの特徴的なピークが、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、および約２４．４度２θにあってもよく、これらは、第４のピークとのさらなる組合せになってもよい。場合により、５つすべてのピークが存在してもよい。
【００２３】
たとえば、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの多形形態１は、６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、１５．０±０．２度２θ、１６．４±０．２度２θ、または２４．４±０．２度２θの１つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態では、形態１は、これらのピークを２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つすべて含んでいる。たとえば、形態Ｉは、６．７±０．２度および１４．２±０．２度２θ、１４．２±０．２度および１５．０±０．２度２θ、１５．０±０．２および１６．４±０．２、６．７±０．２および１５．０±０．２、６．７±０．２および１４．２±０．２、または１４．２±０．２および１６．４±０．２度２θに、粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークの組合せを含んでいてもよい。別の例では、６．７±０．２度２θ、１４．２±０．２度２θ、および２４．４±０．２度２θに、３つの特徴的なピークがあってもよく、これらは、第４のピークとのさらなる組合せになってもよい。場合により、５つすべてのピークが存在してもよい。
【００２４】
さらに別の実施形態では、形態Ｉは、約３９．２百万分率（ｐｐｍ）、約１２４．７ｐｐｍ、または約１２７．５ｐｐｍにおける１つ以上の１３Ｃ固体（ＳＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを特徴とする。形態Ｉは、これらの化学シフトの２つ以上、またはこれらの化学シフトの３つすべてを特徴とすることがある。別の実施形態では、形態Ｉは、３９．２±０．２ｐｐｍ、１２４．７±０．２ｐｐｍ、または１２７．５±０．２ｐｐｍにおける１つ以上の１３Ｃ  ＳＳ  ＮＭＲ化学シフトを特徴とする。形態Ｉは、これらの化学シフトの２つ以上、またはこれらの化学シフトの３つすべてを特徴とすることがある。
【００２５】
さらに別の実施形態では、形態Ｉは、約−１２２．８ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトのＳＳ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。さらに別の実施形態では、形態Ｉは、−１２２．８±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトのＳＳ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００２６】
さらに別の実施形態では、形態Ｉは、こうした粉末Ｘ線回折の特徴的なピークの１つ以上の、１３ＣについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークの１つ以上との組合せを特徴としてもよい。形態Ｉは、粉末Ｘ線回折ピークの２つ以上または３つ以上が存在することを特徴とする場合がある。形態Ｉは、ＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークの２つ以上または３つ以上が存在することを特徴とする場合がある。一実施形態では、形態Ｉは、本明細書で示す１３ＣについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークと場合によりさらに組み合わされる、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、または約２４．４度２θの１つ以上における粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークの１つ以上の組合せを特徴とする。
【００２７】
別の実施形態では、形態Ｉは、こうした特徴的な粉末Ｘ線回折の１つ以上と、１９ＦについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークとの組合せを特徴とする。形態Ｉは、粉末Ｘ線回折ピークの２つ以上または３つ以上が存在することを特徴とする場合がある。一実施形態では、形態Ｉは、本明細書で示す１９ＦについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークと場合によりさらに組み合わされる、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、または約２４．４度２θの１つ以上における粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークの１つ以上の組合せを特徴とする。別の実施形態では、形態Ｉは、１３ＣについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークと１９ＦについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークの１つ以上の組合せを特徴とする。形態Ｉは、粉末Ｘ線回折ピークの２つ以上または３つ以上が存在することを特徴とする場合がある。この組合せの一実施形態では、形態Ｉは、１３ＣについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークおよび／または１９ＦについてのＳＳ  ＮＭＲ化学シフトピークの１つ以上と場合によりさらに組み合わされる、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、または約２４．４度２θの１つ以上における粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークの１つ以上の組合せを特徴とする。
【００２８】
一実施形態では、形態Ｉは、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、もしくは約２４．４度２θ、またはこれらの組合せの１つ以上における粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークの１つ以上の組合せを特徴とする。別の実施形態では、形態Ｉは、最低限、これら３つのピークを有することを特徴とする。
【００２９】
一実施形態では、本化合物は、形態２を含まず、すなわち、約９．５度２θ、約１２．３度２θ、約１３．５度２θ、および約１４．３度２θを含む形態２に特徴的なピークを欠く。
【００３０】
一実施形態では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態１は、融点が１９５℃より高い（すなわち、１９５．０℃より高く、１９５．９℃まで）。別の実施形態では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態１は、融点が、約１９７℃から、たとえば１９６．６℃から、１９７．９９℃または１９７℃までの範囲にある。一実施形態では、多形形態１は、無水であり、すなわち水を含まず、非吸湿性である。別の実施形態では、形態Ｉは、水および他の溶媒を実質的に含まない。
【００３１】
一実施形態では、ここで調製される結晶形態１は、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９９％純粋、約９９．５％純粋、または約９９．７％純粋である。「純粋」とは、たとえば、溶媒、他の結晶形態、および／または非晶質形態を始めとする夾雑物を含まないことを意味する。別の実施形態では、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの結晶形態（形態２）であって、約９．５度２θ、約１２．３度２θ、約１３．５度２θ、および約１４．３度２θの２つ以上における特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態が提供される。一実施形態では、形態２は、約９．５度２θおよび約１２．３度２θ、約９．５度２θおよび約１３．５度２θ、約９．５度２θおよび約１４．３度２θ、約１２．３度２θおよび約１４．３度２θ、約１２．３度２θおよび約１３．５度２θ、および／または約１３．５度２θと約１４．３度２θにおけるピークを特徴とする。形態２は、これらの特徴的なピークの３つ以上、または４つすべてを含んでいてもよい。適切には本化合物は、約６．７度２θ、約１４．２度２θ、約１５．０度２θ、約１６．４度２θ、および／または約２４．４度２θを含む、形態１に特徴的なピークを欠く。別の実施形態では、形態２についての粉末Ｘ線回折の特徴的なピークは、９．５±０．２度２θ、１２．３±０．２度２θ、１３．５±０．２度２θ、および１４．３±０．２度２θの２つ以上にある。
【００３２】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン形態２は、融点が１９５℃より高い（たとえば、１９６℃以上）、またはおよそ１９６℃である。一実施形態では、多形形態２は、無水であり、すなわち水を含まず、非吸湿性である。別の実施形態では、形態２は、水および他の溶媒を実質的に含まない。
【００３３】
結晶形態１および／または結晶形態２は、本明細書に記載のとおりの医薬および医薬組成物で使用することができる。これらの組成物および使用の論述における言及は、「化合物」を指す場合もある。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン」とは、構造：
【００３５】
【化１】
2016216446.tif 000002
を有するラセミ化合物を指す。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「多形」とは、化学組成が同じであるが、結晶を構成する分子、原子、および／またはイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。一般に、本明細書では終始、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンラセミ化合物の多形を指す。本明細書に記載のとおり、式ＩＩのラセミ化合物は、２種の異性体／鏡像異性体のモル比ベースで約５０％のＲ鏡像異性体と約５０％のＳ鏡像異性体（約４８〜約５２ｍｏｌ％、または約１：１の比））を含有しうる。
【００３７】
実施例における本明細書に記載の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名した。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「遊離酸」とは、化合物の非塩形態を指す。
【００３９】
製造方法
本発明の化合物は、当業者に知られている反応を用いた異なる方法によって調製することができる。３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製するための例示的なスキームは、ここで参照により援用される「Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２，５−ｄｉｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ＩＤＯ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された２０１４年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／９９６，９７６号、ならびにこの出願と同日に出願されたそれに対応するＰＣＴおよび米国出願中に記載されている。
【００４０】
一実施形態によれば、対応するラセミ化合物から出発する、取捨選択可の鏡像異性体の分離は、これらに限定されないが、超臨界ＣＯ２、エタノール、メタノール、ヘキサンなどの適切な溶媒の混合物を溶離液として使用しながら、これらに限定されないが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラムを使用するなど、キラルＨＰＬＣによって実現することができる。
【００４１】
実施例の部において記載する反応スキームは、例示するためのものにすぎず、本発明を限定するものとは決して解釈されないものとする。
【００４２】
使用
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物（たとえば、形態Ｉまたは形態ＩＩ）を活性成分として含む医薬を対象とする。
【００４３】
本発明はまた、本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、および／または佐剤とを含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容できる」ものであり、薬学的に許容できる担体の場合では、医薬において使用される量で、その受容者に対して有害でない。
【００４４】
一実施形態によれば、本発明は、活性成分としての本発明の化合物に加えて、追加の治療薬および／または活性成分を含有する医薬組成物も対象として含む。
【００４５】
非限定的な例によれば、本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（たとえば静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、または静脈内注入によって）、局所投与（眼への投与など）、吸入、皮膚パッチ、植込錠、坐剤による投与などに適する形態の医薬調製物として製剤することができる。このような適切な投与形態（投与方式に応じて固体、半固体、または液体の場合がある）、ならびにその調製に使用する方法、担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者には明白となり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版が参考文献として挙げられる。
【００４６】
このような調製物のいくつかの好ましいが非限定的な例として、錠剤、丸剤、粉末、口中錠、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滴剤、滅菌注射溶液、ならびにボーラスとしての投与および／または継続的な投与のための（通常は使用前に再溶解される）包装された滅菌粉末が挙げられ、これらは、それ自体がこのような製剤に適する担体、賦形剤、および希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、および鉱油、またはこれらの適切な混合物を用いて製剤することができる。製剤は、医薬製剤に一般に使用される他の物質、たとえば、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、着香剤、流動性調整剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、離型剤などを場合により含有してよい。組成物は、その中に含まれている活性化合物の急速、持続、または遅延放出が実現されるように製剤することもできる。
【００４７】
本発明の医薬調製物は、単位剤形にすることが好ましく、たとえば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、または他のいずれかの適切な単回用量もしくは多用量保持器もしくは容器（適切にラベルが貼られることもある）に、場合により、製品情報および／または使用説明が収められている１つ以上の折込み印刷物と共に、適切に包装することができる。
【００４８】
予防または治療される状態、および投与経路に応じて、本発明の活性化合物は、単回の日用量として、日用量を１回または複数に分けて、または、たとえば点滴注入を使用して本質的に継続して投与することができる。
【００４９】
本発明はまた、がんおよび子宮内膜症の治療および／または予防における本発明の化合物の使用に関する。一実施形態では、本発明は、がんの治療および／または予防における本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防における本発明の化合物の使用に関する。
【００５０】
一実施形態では、本発明の化合物は、がんおよび子宮内膜症の治療および／または予防において使用するためのものである。一実施形態によれば、本発明の化合物は、がんの治療および／または予防において使用するためのものである。別の実施形態によれば、本発明の化合物は、子宮内膜症の治療および／または予防において使用するためのものである。
【００５１】
本発明はさらに、がんおよび子宮内膜症を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、本発明は、がんを治療または予防する方法であって、その必要のある対象に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、子宮内膜症を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００５２】
一実施形態では、本発明の化合物は、がん細胞の免疫認識および破壊を増進する際に使用するためのものである。
【００５３】
したがって、本発明の化合物は、医薬として、特定にはがんの予防および／または治療において有用である。
【００５４】
本発明はさらに、がんを治療および／または予防する医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００５５】
様々ながんが当業界で知られている。がんは、転移性でも非転移性でもよい。がんは、家族性でも散発性でもよい。一部の実施形態では、がんは、白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される。一実施形態では、がんは、白血病である。一実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
【００５６】
本発明の方法を使用して治療することのできる付加的ながんとして、たとえば、良性および悪性の固形腫瘍ならびに良性および悪性の非固形腫瘍が挙げられる。一実施形態では、がんは、良性の固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、悪性の固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、良性の非固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、悪性の非固形腫瘍である。
【００５７】
固形腫瘍の例としては、これらに限定されないが、胆道がん、脳腫瘍（神経膠芽腫および髄芽細胞腫を含める）、乳がん、子宮頚がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、上皮内新生物（ボーエン病およびページェット病を含める）、肝臓がん、肺がん、神経芽細胞腫、口腔がん（扁平上皮癌を含める）、卵巣がん（上皮細胞、間質細胞、胚細胞、および間葉細胞から生じるものを含める）、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（腺癌およびウィルムス腫瘍を含める）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含める）、皮膚がん（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がん、および扁平上皮がんを含める）、胚細胞腫瘍（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒ）を含めた精巣がん（セミノーマ、および奇形腫や絨毛癌などの非セミノーマ）、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍、および甲状腺がん（甲状腺腺癌および髄様癌を含める）が挙げられる。
【００５８】
一実施形態では、がんは、胆道がんである。一実施形態では、がんは、神経膠芽腫および髄芽細胞腫を含めた脳腫瘍である。一実施形態では、がんは、乳がんである。一実施形態では、がんは、子宮頚がんである。一実施形態では、がんは、絨毛癌である。一実施形態では、がんは、結腸がんである。一実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。一実施形態では、がんは、食道がんである。一実施形態では、がんは、胃がんである。一実施形態では、がんは、ボーエン病およびページェット病を含めた上皮内新生物である。一実施形態では、がんは、肝臓がんである。一実施形態では、がんは、肺がんである。一実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。一実施形態では、がんは、扁平上皮癌を含めた口腔がんである。一実施形態では、がんは、上皮細胞、間質細胞、胚細胞、および間葉細胞から生じるものを含めた卵巣がんである。一実施形態では、がんは、膵臓がんである。一実施形態では、がんは、前立腺がんである。一実施形態では、がんは、直腸がんである。一実施形態では、がんは、腺癌およびウィルムス腫瘍を含めた腎がんである。一実施形態では、がんは、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含めた肉腫である。一実施形態では、がんは、黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がん、および扁平上皮がんを含めた皮膚がんである。一実施形態では、がんは、胚細胞腫瘍を含めた精巣がん（セミノーマ、および奇形腫や絨毛癌などの非セミノーマ）である。一実施形態では、がんは、間質性腫瘍である。一実施形態では、がんは、胚細胞腫瘍である。一実施形態では、がんは、甲状腺腺癌および髄様癌を含めた甲状腺がんである。
【００５９】
非固形腫瘍の例としては、これらに限定されないが、血液腫瘍が挙げられる。本明細書で使用するとき、血液腫瘍とは、リンパ性障害、骨髄性障害、およびＡＩＤＳと関連する白血病を包含する専門用語である。
【００６０】
リンパ性障害には、これらに限定されないが、急性リンパ球性白血病および慢性リンパ球増殖性障害（たとえば、リンパ腫、骨髄腫、および慢性リンパ性白血病）が含まれる。リンパ腫としては、たとえば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、およびリンパ球性リンパ腫が挙げられる。慢性リンパ性白血病としては、たとえば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病およびＢ細胞慢性リンパ性白血病が挙げられる。
【００６１】
一実施形態では、リンパ性障害は、急性リンパ球性白血病である。一実施形態では、リンパ性障害は、慢性リンパ球増殖性障害（たとえば、リンパ腫、骨髄腫、および慢性リンパ性白血病）である。一実施形態では、リンパ腫は、ホジキン病である。一実施形態では、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。一実施形態では、リンパ腫は、リンパ球性リンパ腫である。一実施形態では、慢性リンパ性白血病は、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病である。一実施形態では、慢性リンパ性白血病は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病である。
【００６２】
本発明はまた、対象においてがんの発症を遅らせる方法であって、その必要のある対象に薬学的有効量の本発明による化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６３】
本発明は、多形化合物のＩＤＯ１阻害薬としての使用に関する。
【００６４】
したがって、別の態様では、本発明は、ＩＤＯ１阻害薬を合成するためのこうした化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の別の特色によれば、そのような治療を必要とする対象において、ＩＤＯ１活性を変調する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００６６】
本発明の別の特色によれば、そのような治療を必要とする対象においてＩＤＯ１活性を変調する医薬を製造するための本発明の化合物の使用であって、前記対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む使用が提供される。
【００６７】
定義
本発明において、以下の用語は、次の意味を有する。
基が置換されていてもよい場合では、そのような基は、１つ以上の置換基、好ましくは、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。置換基は、これらに限定されないが、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群から選択することができる。
【００６８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【００６９】
用語「アルキル」とは、それだけで、または別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。一般に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子（両端の数を含めて、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６炭素）、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基は、線状でも分枝状でもよく、本明細書で示すとおりに置換されていてもよい。適切なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ペンチル、イソペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル）が挙げられる。場合により、アルキルは、１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい。そのような置換基は、ヒドロキシ、アミノ−、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基でよい。一実施形態では、ハロゲン置換基は、ＦまたはＢｒである。別の実施形態では、アルキル置換基は、メチル基である。用語「アルコキシ」とは、いずれかのＯ−アルキル基を指す。
【００７０】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基、または１個もしくは２個の水素原子が脂肪族もしくは芳香族有機基で置換されることによりそれから派生するいずれかの基を指す。−ＮＨ２から派生する基は、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む、「アルキルアミノ」基、すなわち、Ｎ−アルキル基であることが好ましい。詳細な実施形態によれば、用語「アミノ」とは、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２を指す。
【００７１】
用語「アミノ保護基」とは、アミン官能基のための保護基を指す。好ましい実施形態によれば、アミノ保護基は、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、またはベンジルを含む群中から選択される。
【００７２】
用語「溶媒和物」は、本明細書では、化学量論量または化学量論量未満の薬学的に許容できる１種または複数の溶媒分子、たとえばエタノールを含有する本発明における化合物を述べるのに使用する。用語「水和物」とは、前記溶媒が水である場合を指す。
【００７３】
本発明は、一般に、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できるすべてのプレドラッグおよびプロドラッグも対象として含む。
【００７４】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの生体変換産物が生物学的活性薬物を生じる薬理学的に許容できる誘導体、たとえばアミドなどを意味する。プロドラッグは、一般に、生物学的利用能の増加を特徴とし、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的活性化合物へと容易に代謝される。
【００７５】
本明細書で使用する用語「プレドラッグ」とは、改変されると薬物種を形成することとなるあらゆる化合物を意味し、ここで改変は、身体の内部または外部でなされてもよく、また薬物の投与が指示されている身体領域にそのプレドラッグが到達する前または後になされてもよい。
【００７６】
用語「対象」とは、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、これから医療を受けるかもしくは受けている、または医療処置の対象であった／である／となる、または疾患の進展についてモニタリングを受けている、「患者」、すなわち温血動物、より好ましくはヒトでよい。
【００７７】
用語「ヒト」とは、両方の性別で、あらゆる発達段階（すなわち、新生児、小児、少年、青年、成人）の者を指す。
【００７８】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、状態もしくは疾患および／またはそれに伴う症状を緩和、軽減、または抑止することを包含するものとする。
【００７９】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」とは、状態もしくは疾患および／またはそれに伴う症状の発症を遅延または防止する、対象が状態もしくは疾患に見舞われることを阻止する、または対象が状態もしくは疾患に見舞われるリスクを低減する方法を指す。
【００８０】
本明細書で使用する用語「治療有効量」（またはより簡潔に「有効量」）とは、活性薬または活性成分の、それが投与される対象において所望の治療または予防効果を得るのに十分な量を意味する。
【００８１】
用語「投与」またはその変形語（たとえば「投与すること」）とは、状態、症状、または疾患の治療または予防がなされる対象に、活性薬または活性成分を、単独または薬学的に許容できる組成物の一部として提供することを意味する。
【００８２】
「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物の諸成分が、互いと共存でき、かつそれが投与される対象にとって有害でないことを意味する。
【００８３】
用語「阻害薬」とは、遺伝子および／もしくはタンパク質の発現を阻害し、もしくは実質的に低下させ、もしくは下向き調節する生物学的効果を有する、またはタンパク質の生物学的活性を阻害し、もしくは実質的に低下させる生物学的効果を有する、天然または合成化合物を指す。その結果、「ＩＤＯ１阻害薬」とは、ＩＤＯ１をコードする遺伝子の発現および／またはＩＤＯ１の発現および／またはＩＤＯ１の生物学的活性を阻害し、または実質的に低下させ、または下向き調節する生物学的効果を有する化合物を指す。
【００８４】
「Ｄ」および「ｄ」は、両方ともジュウテリウムを指す。「ｄｘ．ｙ」とは、ｘ〜ｙ個のジュウテリウム原子での置換を指す。「立体異性体」とは、鏡像異性体とジアステレオ異性体の両方を指す。基が置換基「で置換されている」とき、その基の１個または複数の水素原子は、対応する数の置換原子（置換基が原子である場合）または置換基（置換基が基である場合）で置き換えられている。たとえば、「ジュウテリウムで置換されている」とは、１個または複数の水素原子の、対応する数のジュウテリウム原子での置き換えを指す。
【００８５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、限定的でなく非限定的に解釈される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という語およびその変形語は、非限定的でなく限定的に解釈される。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「約」とは、別段指定しない限り、示された参照値からの（±）１０％の変動性を意味する。
【実施例】
【００８７】
本発明は、以下の実施例を参照することでより深く理解される。そうした実施例は、本発明の詳細な実施形態を表すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８８】
Ｉ．化学実施例
以下に記載する実施例において提供するＭＳデータは、次のとおりに取得した。質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０（ＥＳＩ）またはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ（ＥＳＩ）。
【００８９】
以下に記載する実施例において提供するＮＭＲデータは、次のとおりに取得した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００  ＰＬＵＳおよびＢｒｕｋｅｒ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ３００ＭＨｚ。ＴＭＳを内部標準として使用した。
【００９０】
マイクロ波化学事象は、Ｂｉｏｔａｇｅの単一モードマイクロ波反応器Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＥＵで実施された。
【００９１】
分取ＨＰＬＣ精製は、別段報告しない限り、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓの質量式自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘで実施した。すべてのＨＰＬＣ精製を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＭ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）、またはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．１％）の勾配で実施した。
【００９２】
化合物１：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【００９３】
【化２】
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Ａ．経路Ａ
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、マレイミド（６４６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波反応において１７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１８０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: C12H9FN2O2-H-
[M-H]: 計算値231.1; 実測値: 231.0. 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30
(brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
【００９４】
経路Ｂ：
別法として、５−フルオロインドール（５．００ｇ、５．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、９６質量％、１．００）とマレイミド（１．５当量、５．１７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、１．５０）の混合物を、５０ｍＬの容器に装入し、次いでアセトニトリル（３Ｌ／ｋｇ、１５．０ｍＬ、１１．７ｇ、２８６ｍｍｏｌ、１００質量％）および塩化亜鉛（１．０５当量、５．０８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１００質量％）を加えた。反応液を１０分かけて８５℃に加熱し、次いで２４時間８５℃に保った。まだ８５℃であるうちに、水（６Ｌ／ｋｇ、３０．０ｍＬ、３０．０ｇ、１６７０ｍｍｏｌ、１００質量％）をゆっくりと加え、その間温度は８０℃より高く保った。黄色の固体が沈殿した。反応混合物を１時間かけて５０℃に冷却した後、５０℃で２時間撹拌し、次いで１時間かけて１０℃に冷却した。反応液を１０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、次いで、濾過ケークを１：１のＡＣＮ／水５ｍｌで２回洗浄して、単離された化合物（６．８５ｇ、６．８５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を得た。
【００９５】
精製については、得られる単離された化合物（６．８５ｇ、６．８５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１００質量％）を容器に装入した後、テトラヒドロフラン（６Ｌ／ｋｇ、４１．１ｍＬ、３６．４ｇ、５０５ｍｍｏｌ、１００質量％）を加えた。この混合物を６６℃に加熱して、均質な溶液にした。ヘプタン（４Ｌ／ｋｇ、２７．４ｍＬ、１８．７ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１００質量％を６６℃でゆっくりと加え、５倍量になった後に固体が沈殿し始めた。混合物を３時間かけて２５℃に冷却し、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄した後、高真空炉において終夜乾燥させた。単離された化合物（４．９３ｇ、４．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１００質量％、収率７２．０％）。この単離された化合物は、図２に示す形態２である。
【００９６】
この単離された化合物２（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１００質量％）を５０ｍｌの容器に装入し、テトラヒドロフラン（６Ｌ／ｋｇ、６ｍＬ、１００質量％）およびヘプタン（６Ｌ／ｋｇ、６ｍＬ、１００質量％）を加えた。スラリーを２５℃で４８時間撹拌した。固体を濾別し、高真空炉において終夜乾燥させた。単離された化合物：（０．８９ｇ、０．８９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１００質量％、収率８９．００％）。この単離された化合物は、図１Ａまたは図１Ｂに示す形態１である。
【００９７】
最初の粉末Ｘ線回折：
経路Ｂのとおりに調製した、単離された形態１および２の粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散および散乱スリットは、１ｍｍに設定し、受光スリットは、０．６ｍｍに設定した。回折した放射線は、ＰＳＤ−Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ  検出器で検出した。Ｘ線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。θ−２θゴニオメーターにおいて、０．０２０度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用して、３．０度から４０．０度２θまで、Ｃｕ波長でデータを収集した。試料は、特別注文による保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析は、ＥＶＡ  Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓソフトウェアによって行った。
【００９８】
ピーク検索より前にＰＸＲＤデータファイルは加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を１、幅の値を０．３としてピークを選抜して、予備的なピーク割当てを行った。自動割当ての出力は、目視検査して確実性を確かなものとし、必要なら手作業で調整を行った。相対強度が２％以上であるピークを表１および２にまとめた。ＵＳＰおよびＪＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°２θまでである。この最初の分析のＰＸＲＤ法からのスペクトルを、図１Ａに示す。
【００９９】
【表１−１】
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【０１００】
【表１−２】
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【０１０１】
一実施形態では、形態１は、下線で示される特徴的なピークの少なくとも１つを特徴とする。別の実施形態では、形態１は、下線で示される特徴的なピークの２つ以上を特徴とする。別の実施形態では、形態１は、下線で示される特徴的なピークの３つ以上、４つ以上、または５つすべてを特徴とする。場合により、形態１は、さらにまたは代わりに、約１３．３度２θ、約１６．１度２θ、約１７．１度２θ、約１８．３度２θ、約１９．５度２θ、約１９．９度２θ、約２０．１度２θ、約２０．７度２θ、約２１．３度２θ、約２２．２度２θ、約２３．６度２θ、約２３．８度２θ、約２４．６度２θ、約２６．１度２θ、約２６．６度２θ、約２７．１度２θ、約２７．７度２θ、約２８．０度２θ、約２８．６度２θ、約２９．９度２θ、約３２．５度２θ、約３２．９度２θ、約３３．１度２θ、約３５．２度２θ、約３５．６度２θ、約３６．１度２θ、約３７．１度２θ、約３９．０度２θ、または約３９．９度２θの１つ以上におけるピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有していてもよい。さらに別の選択肢では、形態Ｉは、さらにまたは代わりに、１３．３±０．２度２θ、１６．１±０．２度２θ、１７．１±０．２度２θ、１８．３±０．２度２θ、１９．５±０．２度２θ、１９．９±０．２度２θ、２０．１±０．２度２θ、２０．７±０．２度２θ、２１．３±０．２度２θ、２２．２±０．２度２θ、２３．６±０．２度２θ、２３．８±０．２度２θ、２４．６±０．２度２θ、２６．１±０．２度２θ、２６．６±０．２度２θ、２７．１±０．２度２θ、２７．７±０．２度２θ、２８．０±０．２度２θ、２８．６±０．２度２θ、２９．９±０．２度２θ、３２．５±０．２度２θ、３２．９±０．２度２θ、３３．１±０．２度２θ、３５．２±０．２度２θ、３５．６±０．２度２θ、３６．１±０．２度２θ、３７．１±０．２度２θ、３９．０±０．２度２θ、または３９．９±０．２度２θの１つ以上におけるピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有していてもよい。
【０１０２】
【表２】
2016216446.tif 000006
【０１０３】
一実施形態では、形態２は、下線で示される特徴的なピークの少なくとも１つを特徴とする。別の実施形態では、形態２は、下線で示される特徴的なピークの２つ以上を特徴とする。別の実施形態では、形態２は、下線で示される特徴的なピークの３つ、または４つすべてを特徴とする。場合により、形態２は、さらにまたは代わりに、約６．６度２θ、約１５．０度２θ、約１６．８度２θ、約１８．３度２θ、約２０．４度２θ、約２０．９度２θ、約２１．６度２θ、約２３．０度２θ、約２３．２度２θ、約２３．９度２θ、約２４．３度２θ、約２４．７度２θ、約２４．９度２θ、約２５．１度２θ、約２７．５度２θ、約２８．６度２θ、約２８．８度２θ、約２９．７度２θ、約３１．７度２θ、約３６．５度２θ、または約３７．３度２θの１つ以上におけるピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有していてもよい。場合により、形態２は、さらにまたは代わりに、６．６±０．２度２θ、１５．０±０．２度２θ、１６．８±０．２度２θ、１８．３±０．２度２θ、２０．４±０．２度２θ、２０．９±０．２度２θ、２１．６±０．２度２θ、２３．０±０．２度２θ、２３．２±０．２度２θ、２３．９±０．２度２θ、２４．３±０．２度２θ、２４．７±０．２度２θ、２４．９±０．２度２θ、２５．１±０．２度２θ、２７．５±０．２度２θ、２８．６±０．２度２θ、２８．８±０．２度２θ、２９．７±０．２度２θ、３１．７±０．２度２θ、３６．５±０．２度２θ、または３７．３度２θの１つ以上におけるピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有していてもよい。
【０１０４】
経路Ｃ：
別法として、５−フルオロインドール（５．００ｇ、５．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、９６質量％、１．００）とマレイミド（１．５当量、５．１７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、１．５０）の混合物を５０ｍｌの容器に装入し、次いでアセトニトリル（３Ｌ／ｋｇ、１５．０ｍｌ、１１．７ｇ、２８６ｍｍｏｌ、１００質量％）および塩化亜鉛（１．０５当量、５．０８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１００質量％）を加えた。反応液を１０分かけて８５℃に加熱し、次いで２４時間８５℃に保った。まだ８５℃であるうちに、水（６Ｌ／ｋｇ、３０．０ｍｌ、３０．０ｇ、１６７０ｍｍｏｌ、１００質量％）をゆっくりと加え、その間温度は８０℃より高く保った。黄色の固体が沈殿した。反応混合物を１時間かけて５０℃に冷却した後、５０℃で２時間撹拌し、次いで１時間かけて１０℃に冷却した。反応液を１０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、次いで、濾過ケークを１：１のＡＣＮ／水５ｍｌで２回洗浄して、単離された化合物（６．８５ｇ、６．８５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を得た。
【０１０５】
精製については、上記単離物の試料（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５Ｌ／Ｋｇ、２５ｍｌ）中で加熱還流する。これを大気圧下で蒸留して体積を１８ｍｌとする。得られるスラリーに、反応温度が７０〜７５℃のままとなるようにすばやく水（２５ｍｌ）を滴下する。滴下が完了した後、約９０分かけて室温になるようにする。周囲温度でもう２時間撹拌し、次いで、濾紙を介した吸引濾過によって、アセトニトリル／水（１／２）ですすぎながら収集する。真空炉に移して５０℃で終夜乾燥させて、生成物（４．７２ｇ、収率９４．４％）を得る。
【０１０６】
さらに精製するために、上記のとおり単離した生成物（５．０２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で加熱する。結果として約５５℃で溶液が生じる。反応温度が５０〜５５℃のままとなるような速度で、すばやく滴下することによってヘプタン（３０ｍｌ）を導入する。約２０ｍｌを加えると、ぼんやりとした沈殿が生成し始める。滴下が完了した後、約２時間かけて混合物が２３℃になるようにする。周囲温度でもう３時間撹拌し、次いで、濾紙を介した吸引濾過によって、ヘプタンですすぎながら収集する。真空炉に移して終夜乾燥させる。このように、間違いなく形態１である所望の生成物（４．６５ｇ、収率９２．６％）が得られる。
【０１０７】
代替粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源（Ｋα平均）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ回折計を使用して行った。このシステムは、一次側に２．５軸Ｓｏｌｌｅｒスリットを備えている。二次側では、２．５軸Ｓｏｌｌｅｒスリットおよび電動式スリットを利用する。回折した放射線は、Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ  ＸＥ検出器で検出した。Ｘ線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。θ−θゴニオメーターにおいて、０．０３７度のステップサイズおよび１９２０秒のステップ時間を使用して、３．０度から４０．０度２θまで、Ｃｕ波長でデータを収集した。試料は、Ｂｒｕｋｅｒ試料保持器（部品番号Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れて準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ  ＥＶＡ  ＤＩＦＦＲＡＣソフトウェア（バージョン３．１）を使用して、データを分析した。このＰＸＲＤ分析からのスペクトルを、図１Ｂに示す。
【０１０８】
固体ＮＭＲ：
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に設置したＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  ＣＰＭＡＳプローブで、周囲温度、周囲圧にて行った。およそ８０ｍｇの材料を含んだ充填された回転子をマジック角に配向させ、１５．０ｋＨｚで回転させた。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン分離交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する際、８５ｋＨｚの位相変調プロトン分離場を適用した。交差分極接触時間は２ｍｓ、再循環遅延は４５秒に設定した。妥当なシグナル対ノイズ比を得るために、１０２４回の走査について炭素ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。結晶質アダマンタン外部標準での炭素ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その高地場共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）２９．５ｐｐｍに設定している、炭素化学シフト尺度を参考にした。フッ素ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン分離直接分極マジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する際、８５ｋＨｚの位相変調プロトン分離場を適用した。再循環遅延は２５０ｍｓに設定した。３２回の走査についてフッ素ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。５０／５０体積／体積のトリフルオロ酢酸と水の外部標準での直接分極フッ素実験を使用し、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定している、フッ素化学シフト尺度を参考にした。自動ピーク選別は、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェアを使用して実施した。一般に、相対強度５％という閾値を予備選抜ピークに使用した。自動ピーク選別の出力は、目視検査して確実性を確かなものとし、必要なら手作業で調整を行った。詳細な１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲピーク値を本明細書において報告するとはいえ、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ばらつきは、ピーク値に固有であるため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な技量である。１３Ｃおよび１９Ｆ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶質固体では、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度である。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメータの実際の設定および試料の熱履歴に応じてばらつく場合がある。
【０１０９】
【表３】
2016216446.tif 000007
【０１１０】
【表４】
2016216446.tif 000008
【０１１１】
方法ＢおよびＣに従って調製した形態Ｉの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、無水無溶媒ベース（ＡＳＦＢ）で求めることができる。このＨＰＬＣ手順では、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×１５０ｍｍ、１．８μｍカラム、０．０５％の脱イオン水中メタンスルホン酸（ｖ／ｖ）およびアセトニトリル移動相、勾配クロマトグラフィー条件を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを利用し、２２０ｎＭのＵＶ検出で収集する。標準物質および試料は、７５／２５の脱イオン水／アセトニトリル（ｖ／ｖ）中に調製する。この方法によって評価した形態Ｉは、この実施例のパートＢの方法に従って調製した形態Ｉについては９９．５％純粋、この実施例のパートＣの方法に従って調製した形態Ｉについては９９．７％純粋であることがわかっている。
【０１１２】
本明細書で引用したすべての刊行物は、参照により本明細書に援用され、２０１５年１１月１０日出願の米国仮特許出願第６２／２５３，４７８号および２０１５年５月１５日出願の米国仮特許出願第６２／１６１５３４号も同様である。本発明について、特定の実施形態を参考にして述べてきたが、本発明の意図から逸脱することなく変更を加えてもよいことは理解されるところとなる。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【図１Ａ】
2016216446.tif 000009
【図１Ｂ】
2016216446.tif 000010
【図２】
2016216446.tif 000011
【図３】
2016216446.tif 000012
【図４】
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【外国語明細書】
2016216446000001.pdf