(57)【要約】      （修正有）【課題】広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセファム化合物およびそれを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるセフェム化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体又はそれらの製薬上許容される塩。2016079098.tif 000178（Ｒ１は置換／非置換の複素環式基等；Ｒ２A及びＲ２Bは一緒になって置換／非置換のヒドロキシイミノ等；Ｒ３はＨ、−ＯＣＨ３等；Ｒ５A及びＲ５Bは各々独立にＨ又は低級アルキル等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016079098.tif 000146
（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、または置換基を有しているカルボニルオキシであり、かつＲ２Ｂが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂについては、
ａ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキルであり、
ｂ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環を形成し、または、
ｃ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成し、
Ｌは‐ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または‐ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｅは置換もしくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを有する２価の基であり、
Ｒ１０は水素原子または以下の式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2016079098.tif 000147
（式中、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、置換もしくは非置換の低級アルケニレンまたは置換もしくは非置換の低級アルキニレンであり、
Ｄ１は、それぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）―、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、   −ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の複素環ジイルであり； 
Ｄ２は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）―、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｂは単結合または少なくとも窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環ジイルであり、
環Ａはベンゼン環、縮合した炭素環、単環の複素環または縮合した複素環であり； 
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９−、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ９、−ＳＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；ただし、Ａ環上の２つのヒドロキシ基はそれぞれ隣り合う炭素原子に結合する；
Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり；
ｋは１〜３の整数である。）
で示される基である。
ただし、
１）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが水素原子であり、かつＥが置換もしくは非置換のピリミジニウム基である場合を除く、かつ、
２）Ｒ１０が水素原子の場合、Ｅは１以上の４級アンモニウムイオンを有し、少なくとも２つのヒドロキシ基によって置換された２価の環式基であり、該２つのヒドロキシ基がそれぞれ該環式基の隣り合う炭素原子に結合し、該ヒドロキシで置換されている位置以外の置換可能な任意の位置がさらに置換されていてもよい。）
で示される化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５Ａが水素原子であり、Ｒ５Ｂが低級アルキルである、請求項１記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが水素原子である、請求項１記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１０が以下の式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2016079098.tif 000148
（式中、各定義は請求項１と同意義である。）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項５】
環Ａがベンゼン環または５〜７員の単環の複素環である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項６】
環Ａがベンゼン環である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環状のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１０が水素原子であり、Ｅが置換もしくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを有する２価の環式基であり、かつ２つのヒドロキシ基がそれぞれ該環式基の隣り合う炭素原子に結合し、該ヒドロキシで置換されている位置以外の置換可能な任意の位置がさらに置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｇ１およびＧ２が、それぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ｉＰｒ）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐｈ）−である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｂが単結合である、請求項１〜６または８記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｄ１が、それぞれ独立して、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の複素環ジイルである、請求項１〜６，８または９記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｄ２が単結合、−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−または置換もしくは非置換の複素環ジイルである、請求項１〜６および８〜１０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｄ２が単結合、−Ｃ（＝Ｏ）―、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、  −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１〜６および８〜１０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｋが１である、請求項１〜６および８〜１２のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化４】
2016079098.tif 000149
が、式：
【化５】
2016079098.tif 000150
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ９は請求項１と同意義であり、
波線は該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはそれらの混合物であることを意味する。）
から選択される基である、請求項１〜６および８〜１３のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化６】
2016079098.tif 000151
が、式：
【化７】
2016079098.tif 000152
【化８】
2016079098.tif 000153
【化９】
2016079098.tif 000154
（式中、Ｒ６は水素原子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イル、または１−カルボキシエチルであり、波線は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
から選択される基である、請求項１〜６および８〜１４のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｅが式（Ｉ−Ｄ）：
【化１０】
2016079098.tif 000155
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示す。ただし、Ｒ１０がカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｒ１０がカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
で示される、少なくとも１つの４級アンモニウムイオンを有する置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、単環式または縮合環式の基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｅが式（Ｉ−Ｅ）：
【化１１】
2016079098.tif 000156
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示し、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルを示す。）
で示される、少なくとも１つの４級アンモニウムイオンを有する置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、単環式または縮合環式の基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｌが‐Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または‐ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり；Ｅが置換もしくは非置換のピリジニウム基または置換もしくは非置換の縮合環式のピリジニウム基である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｅが式：
【化１２】
2016079098.tif 000157
【化１３】
2016079098.tif 000158
【化１４】
2016079098.tif 000159
【化１５】
2016079098.tif 000160
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示し；ｐは１〜３の整数であり、ｎはそれぞれ独立して１または２であり、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｅが式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２１】
式（Ｉ−Ｈ−１）：
【化１６】
2016079098.tif 000161
で示される基について、
Ｇ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄ１が−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または式：
【化１７】
2016079098.tif 000162
であり；
ｋが１であり、
Ｇ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｂが単結合であり、
Ｄ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐である、請求項１〜６および１４〜２０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２２】
式（Ｉ−Ｈ−１）：
【化１８】
2016079098.tif 000163
が、式：
【化１９】
2016079098.tif 000164
（式中、左側の結合手はＥとの結合を示し、右側の結合手は環Ａとの結合を示す。）
から選択される基である、請求項１〜６および１４〜２０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３が水素原子または‐ＯＣＨ３である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、式：
【化２０】
2016079098.tif 000165
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である。）
である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｘが、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、請求項２４記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換メチリデン：
【化２１】
2016079098.tif 000166
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ：
【化２２】
2016079098.tif 000167
（式中、Ｒ９は置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基（Ｉ−Ｆ）：
【化２３】
2016079098.tif 000168
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、または
Ｒ７およびＲ８は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環であり；ｍは０〜３の整数を表す。）
である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２８】
式（Ｉ−Ｇ−１）：
【化２４】
2016079098.tif 000169
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示される請求項１〜６および８〜２７のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２９】
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
Ｒ３が水素原子であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはメチルであり；
Ｌが‐ＣＨ２−であり；
Ｅが式：
【化２５】
2016079098.tif 000170
（式中、Ｒｘは低級アルキル、ｐは１〜３の整数である。）
から選択される基であり；
Ｇ１およびＧ２がそれぞれ独立して、単結合または低級アルキレンであり；
Ｂが単結合であり；
Ｄ１が、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
Ｄ２が、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６ａ）‐または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
Ｒ６が水素原子または低級アルキルであり；
Ｒ６ａが水素原子、メチル、カルボキシメチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルであり；
式（１−Ｂ−２）：
【化２６】
2016079098.tif 000171
が、式：
【化２７】
2016079098.tif 000172
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである。）
である、請求項２８記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３０】
式（ＩＩ）：
【化２８】
2016079098.tif 000173
（式中、Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄについては、
ａ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキルであり、かつＲ５ＣおよびＲ５Ｄは同時に水素原子ではなく、
ｂ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環を形成し、または、
ｃ）Ｒ５ＣおよびＲｄが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成し；
Ｄ３は置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；
その他の記号は前記と同意義である。）
である化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３１】
式（ＩＩ−Ａ）
2016079098.tif 000174
で示される基について、
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
Ｒ３が水素原子であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｒ５Ｃは水素原子であり；
Ｒ５Ｄは低級アルキルであり；
Ｌが‐ＣＨ２−、であり；
Ｅが式：
【化２９】
2016079098.tif 000175
（式中、Ｒｘは低級アルキル、ｐは１〜３の整数である。）
から選択される基であり；
Ｇ２が単結合または低級アルキレンであり；
Ｂが単結合であり；
Ｄ３が、置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
式（１−Ｂ−２）：
【化３０】
2016079098.tif 000176
が、式：
【化３１】
2016079098.tif 000177
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである。）である、請求項３０記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
抗菌作用を有する、請求項３２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、さまざまなβ−ラクタム薬の開発がなされており、β―ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β‐ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
【０００３】
アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。すなわち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型、ＡＤＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリンーβ−ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム約を加水分解することが知られている。
【０００４】
近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン‐β−ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ‐β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ‐β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ‐β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２〜４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｒｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体ないに取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行われてきた。
【０００５】
特許文献２〜８および非特許文献５には、７位側鎖の部分構造を有し、セフェム骨格に４級塩構造を有する化合物が記載されている。しかし、これらの文献には、４級塩構造としてピリジニウム構造のみが記載されており、ほとんどが７位にホルムアミド基を有するものが開示されているのみである。
【０００６】
非特許文献１および特許文献８〜１２、１５および１６はセフェム骨格の３位側鎖部位のカテコールを有するカテコール型誘導体、特許文献１０、１１、１３および１４には、セフェム骨格の３位側鎖部位にヒドロキシピリドン基を有する疑似カテコール型誘導体が記載されている。特許文献１７はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するが、４級アンモニウム基を持たないカテコール型誘導体を開示している。特許文献１８〜２０、２３および非特許文献８〜９は、４級アンモニウム基を有するセフェム化合物を開示しているが、カテコール型誘導体は記載していない。特許文献２１および２２には、セフェム骨格の３位側鎖に４級アンモニウム基およびカテコール構造を有する化合物が開示されている。
【０００７】
しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載はない。
【０００８】
また、特許文献２３および２４ならびに非特許文献１０〜１２には、セフェム骨格の２位に置換基を有する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は３位側鎖に４級アンモニウム基およびカテコール構造を有していない。
【０００９】
さらに、本出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献２５〜３２）。しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１９５１１号
【特許文献２】日本国公開特許公報昭和５７−１１８５８８号
【特許文献３】欧州特許出願公開１１４７５２号
【特許文献４】欧州特許出願公開１６８１７７号
【特許文献５】欧州特許出願公開２１１６５６号
【特許文献６】欧州特許出願公開３０５１１１号
【特許文献７】日本国公開特許公報平４−３６４１８９号
【特許文献８】日本国公開特許公報平３−１７３８９３号
【特許文献９】日本国公開特許公報平２−１５０９０号
【特許文献１０】日本国公開特許公報平２−２８１８７号
【特許文献１１】日本国公開特許公報平２−１１７６７８号
【特許文献１２】日本国公開特許公報平６−５１０５２３号
【特許文献１３】日本国公開特許公報平５−２１３９７１号
【特許文献１４】日本国公開特許公報平２−２８１８５号
【特許文献１５】国際公開第２００７／０９６７４０号
【特許文献１６】日本国公開特許公報昭和６２−３０７８８号
【特許文献１７】日本国公開特許公報平５−５９０６５号
【特許文献１８】欧州特許出願公開３６６１８９号
【特許文献１９】欧州特許出願公開３３５２９７号
【特許文献２０】日本国公開特許公報昭和６３−１０７９２号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１３４１８４号
【特許文献２２】欧州特許出願公開３０４１５５号
【特許文献２３】欧州特許出願公開３５３５７号
【特許文献２４】米国特許第３４８７０７９号
【特許文献２５】国際公開第２０１０／０５０４６８号
【特許文献２６】国際公開第２０１１／１２５９６６号
【特許文献２７】国際公開第２０１１／１２５９６７号
【特許文献２８】国際公開第２０１１／１３６２６８号
【特許文献２９】国際公開第２０１２／１４７７７３号
【特許文献３０】国際公開第２０１３／０５２５６８号
【特許文献３１】国際公開第２０１４／０６８３８８号
【特許文献３２】国際公開第２０１４／１０４１４８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（１９９４）、４０（６）、８９２−７
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８３３〜８３９頁（１９９３年）
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７〜１６２０頁（１９９０年）
【非特許文献４】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５〜８０６頁（１９８９年）
【非特許文献５】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４０巻、６４６〜６５１頁（１９８７年）
【非特許文献６】アメリカン・レビュー・オブ・レスペレトリー・ディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、１４１巻、６７２〜６７７頁（１９９０年）
【非特許文献７】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３９巻、７６〜８９頁（１９８６年）
【非特許文献８】アクタ・ファーマシューティカ（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、５０巻、１７〜２７頁（２０００年）
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３４巻、６６９〜６７５頁（１９９１年）
【非特許文献１０】ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、３１巻、１４８２〜１４９３頁（１９８３年）
【非特許文献１１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４巻、４２０〜４２５頁（１９７１年）
【非特許文献１２】インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＆  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１０巻、５１〜５９頁（１９７７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに好ましくは、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。
セフェム３位側鎖中にＥで示される４級アンモニウム基を有する。Ｅは好ましくは環構造である。
セフェム３位側鎖中に少なくとも１つ以上のＤ１で示される基を有する。Ｄ１は好ましくは、−ＮＲ６−、−Ｏ−、アミド等のヘテロ原子を有する官能基のスペーサーである。
セフェム３位側鎖中にＤ２で示される基を有する。Ｄ２は好ましくは、カルボニル、アミド、エステル等のスペーサーである。
セフェム３位側鎖末端に、Ｒ１０で示される環構造を有する。Ｒ１０は好ましくは、カテコール構造を有する。
【００１４】
本発明は、具体的には以下の発明を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１】
2016079098.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、または置換基を有しているカルボニルオキシであり、かつＲ２Ｂが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂについては、
ａ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキルであり、
ｂ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環を形成し、または、
ｃ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成し、
Ｌは‐ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または‐ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり、
Ｅは置換もしくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを有する２価の基であり、
Ｒ１０は水素原子または以下の式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2016079098.tif 000003
（式中、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、置換もしくは非置換の低級アルケニレンまたは置換もしくは非置換の低級アルキニレンであり、
Ｄ１は、それぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）―、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、   −ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；
Ｄ２は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）―、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｂは単結合または少なくとも窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環ジイルであり、
環Ａはベンゼン環、縮合した炭素環、単環の複素環または縮合した複素環であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９−、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ９、−ＳＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；ただし、Ａ環上の２つのヒドロキシ基はそれぞれ隣り合う炭素原子に結合する；
Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり；
ｋは１〜３の整数である。）
で示される基である。
ただし、
１）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが水素原子であり、かつＥは置換もしくは非置換のピリミジニウム基である場合を除く、かつ、
２）Ｒ１０が水素原子の場合、Ｅが１以上の４級アンモニウムイオンを有し、少なくとも２つのヒドロキシ基によって置換された２価の環式基であり、該２つのヒドロキシ基がそれぞれ該環式基の隣り合う炭素原子に結合すし、該ヒドロキシで置換されている位置以外の置換可能な任意の位置がさらに置換されていてもよい。）
で示される化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００１５】
（項目２）
Ｒ５Ａが水素原子であり、Ｒ５Ｂが低級アルキルである、項目１記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００１６】
（項目３）
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが水素原子である、項目１記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００１７】
（項目４）
Ｒ１０が以下の式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2016079098.tif 000004
（式中、各定義は項目１と同意義である。）
である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００１８】
（項目５）
環Ａがベンゼン環または５〜７員の単環の複素環である、項目１〜４のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００１９】
（項目６）
環Ａがベンゼン環である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環状のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２０】
（項目７）
Ｒ１０が水素原子であり、Ｅが置換もしくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを有する２価の環式基であり、かつ２つのヒドロキシ基がそれぞれ該環式基の隣り合う炭素原子に結合し、該ヒドロキシで置換されている位置以外の置換可能な任意の位置がさらに置換されていてもよい、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２１】
（項目８）
Ｇ１およびＧ２が、それぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ｉＰｒ）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐｈ）−である、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２２】
（項目９）
Ｂが単結合である、項目１〜６または８記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２３】
（項目１０）
Ｄ１が、それぞれ独立して、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の複素環ジイルである、項目１〜６，８または９記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２４】
（項目１１）
Ｄ２が単結合、−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、 −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−または置換もしくは非置換の複素環ジイルである、項目１〜６および８〜１０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２５】
（項目１２）
Ｄ２が単結合、−Ｃ（＝Ｏ）―、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ＝Ｎ−、 −Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、  −ＮＲ６− Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）‐、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）‐、  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−である、項目１〜６および８〜１０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２６】
（項目１３）
ｋが１である、項目１〜６および８〜１２のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２７】
（項目１４）
式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化４】
2016079098.tif 000005
が、式：
【化５】
2016079098.tif 000006
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ９は項目１と同意義であり、
波線は該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはそれらの混合物であることを意味する。）
から選択される基である、項目１〜６および８〜１３のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２８】
（項目１５）
式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化６】
2016079098.tif 000007
が、式：
【化７】
2016079098.tif 000008
【化８】
2016079098.tif 000009
【化９】
2016079098.tif 000010
（式中、Ｒ６は水素原子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イル、または１−カルボキシエチルであり、波線は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
から選択される基である、項目１〜６および８〜１４のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００２９】
（項目１６）
Ｅが式（Ｉ−Ｄ）：
【化１０】
2016079098.tif 000011
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示す。ただし、Ｒ１０がカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｒ１０がカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
で示される、少なくとも１つの４級アンモニウムイオンを有する置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、単環式または縮合環式の基である、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３０】
（項目１７）
Ｅが式（Ｉ−Ｅ）：
【化１１】
2016079098.tif 000012
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示し、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルを示す。）
で示される、少なくとも１つの４級アンモニウムイオンを有する置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、単環式または縮合環式の基である、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３１】
（項目１８）
Ｌが‐Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または‐ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり；Ｅが置換もしくは非置換のピリジニウム基または置換もしくは非置換の縮合環式のピリジニウム基である、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３２】
（項目１９）
Ｅが式：
【化１２】
2016079098.tif 000013
【化１３】
2016079098.tif 000014
【化１４】
2016079098.tif 000015
【化１５】
2016079098.tif 000016
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示し；ｐは１〜３の整数であり、ｎはそれぞれ独立して１または２であり、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２０）
Ｅが式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３３】
（項目２１）
式（Ｉ−Ｈ−１）：
【化１６】
2016079098.tif 000017
で示される基について、
Ｇ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄ１が−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または式：
【化１７】
2016079098.tif 000018
であり；
ｋが１であり、
Ｇ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｂが単結合であり、
Ｄ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐である、項目１〜６および１４〜２０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３４】
（項目２２）
式（Ｉ−Ｈ−１）：
【化１８】
2016079098.tif 000019
が、式：
【化１９】
2016079098.tif 000020
（式中、左側の結合手はＥとの結合を示し、右側の結合手は環Ａとの結合を示す。）
から選択される基である、項目１〜６および１４〜２０のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３５】
（項目２３）
Ｒ３が水素原子または‐ＯＣＨ３である、項目１〜２２のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３６】
（項目２４）
Ｒ１が、式：
【化２０】
2016079098.tif 000021
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である。）
である、項目１〜２３のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３７】
（項目２５）
Ｘが、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、項目２４記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３８】
（項目２６）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換メチリデン：
【化２１】
2016079098.tif 000022
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ：
【化２２】
2016079098.tif 000023
（式中、Ｒ９は置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
である、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２７）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基（Ｉ−Ｆ）：
【化２３】
2016079098.tif 000024
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、または
Ｒ７およびＲ８は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；Ｑは単結合、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環であり；ｍは０〜３の整数を表す。）
である、項目１〜２６のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００３９】
（項目２８）
式（Ｉ−Ｇ−１）：
【化２４】
2016079098.tif 000025
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示される項目１〜６および８〜２７のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００４０】
（項目２９）
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
Ｒ３が水素原子であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはメチルであり；
Ｌが‐ＣＨ２−であり；
Ｅが式：
【化２５】
2016079098.tif 000026
（式中、Ｒｘは低級アルキル、ｐは１〜３の整数である。）
から選択される基であり；
Ｇ１およびＧ２がそれぞれ独立して、単結合または低級アルキレンであり；
Ｂが単結合であり；
Ｄ１が、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
Ｄ２が、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６ａ）‐または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
Ｒ６が水素原子または低級アルキルであり；
Ｒ６ａが水素原子、メチル、カルボキシメチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルであり；
式（１−Ｂ−２）：
【化２６】
2016079098.tif 000027
が、式：
【化２７】
2016079098.tif 000028
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである。）
である、項目２８記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００４１】
（項目３０）
式（ＩＩ）：
【化２８】
2016079098.tif 000029
（式中、Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄについては、
ａ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキルであり、かつＲ５ＣおよびＲ５Ｄは同時に水素原子ではなく、
ｂ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環を形成し、または、
ｃ）Ｒ５ＣおよびＲｄが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成し；
Ｄ３は置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；
その他の記号は前記と同意義である。）
である化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００４２】
（項目３１）
式（ＩＩ−Ａ）
2016079098.tif 000030
で示される基について、
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
Ｒ３が水素原子であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｒ５Ｃは水素原子であり；
Ｒ５Ｄは低級アルキルであり；
Ｌが‐ＣＨ２−、であり；
Ｅが式：
【化２９】
2016079098.tif 000031
（式中、Ｒｘは低級アルキル、ｐは１〜３の整数である。）
から選択される基であり；
Ｇ２が単結合または低級アルキレンであり；
Ｂが単結合であり；
Ｄ３が、置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
式（１−Ｂ−２）：
【化３０】
2016079098.tif 000032
が、式：
【化３１】
2016079098.tif 000033
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである。）である、項目３０記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【００４３】
（項目３２）
項目１〜３１のいずれかに記載の化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００４４】
（項目３３）
抗菌作用を有する、項目３２記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００４５】
本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
Ａ）グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
Ｂ）β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｃ）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｄ）基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｅ）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
Ｆ）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
Ｇ）化合物の安定性および／または水に対する溶解性が高い。
Ｈ）血中濃度が高い、経口吸収性が高い、効果持続時間が長い、または組織移行性が高い等の薬物動態面での優れた特徴を有する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限りは、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
【００４７】
本明細書における各用語は、単独または他の用語と組み合わされて、以下の通り定義される。
【００４８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくは、フッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
【００４９】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜８  、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状または分枝上のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００５０】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレン基を包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。
【００５１】
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の２重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４の直鎖状アルケニレンを包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００５２】
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の３重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４の直鎖状のアルキニレンを包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜７の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００５４】
「ハロ低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロメチル、モノクロロメチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
【００５５】
「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のアミノスルホニル」または「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、複素環低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルキルオキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル）；低級アルキルオキシ低級アルキル（例：メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等））；アシル（例：ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル（例：ベンゾイル、トルオイル））；置換もしくは非置換のアリールアルキル（例：ベンジル、４−フルオロベンジル）；ヒドロキシ；置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンススホニル、トルエンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール（例：フェニル、トリル）；低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニルジメチルアミノスルホニル）；低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）；低級アルキルオキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）；シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；置換もしくは非置換のスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）；ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）；置換もしくは非置換のアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
前記の「置換アミノ」または「置換カルバモイル」は、これらの置換基でモノ置換またはジ置換していてもよい。
【００５６】
「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」または「置換もしくは非置換のアミノスルホニル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、または好ましくは飽和である。）を形成していてもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２−オキソピロリジノ、４−ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
【００５７】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族炭素環式基および非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００５８】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」の環中に任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００５９】
「芳香族炭素環式基」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。「アリール」とは、「芳香族炭素環式基」と同意義である。
【００６０】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される基を包含し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、およびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００６１】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「芳香族炭素環式基」に対して、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される１つ以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００６２】
「縮合した炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」のうち二環以上の芳香族炭素環式基、および上記「非芳香族縮合炭素環式基」から導かれる環を包含する。
【００６３】
「炭素環」とは、上記「炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【００６４】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上、好ましくは１〜４個有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員の単環の芳香族複素環式基；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員の単環の芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基である。より好ましくは５〜６員の単環の芳香族複素環式基である。
【００６５】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ，ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上、好ましくは１〜４個有する、単環または二環以上の、芳香族環を意味する。二環以上の芳香族複素環式基は、単環または二環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」が縮合したものも包含する。
【００６６】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族性を示さない基を意味する。
【００６７】
「縮合した複素環」とは、上記「複素環式基」のうち、二環以上の芳香族複素環式基および二環以上の非芳香族複素環式基から導かれる環を包含する。
【００６８】
「複素環」とは、上記「複素環式基」から導かれる環を意味する。
「複素環ジイル」とは、上記「複素環」から導かれる２価の基を意味する。
【００６９】
「置換もしくは非置換の低級アルキル」および「置換もしくは非置換のシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。
【００７０】
「置換もしくは非置換の低級アルキニレン」、「置換もしくは非置換の低級アルケニレン」および「置換もしくは非置換の低級アルキニレン」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７１】
「置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００７２】
「置換基を有しているカルボニルオキシ（「‐Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）‐置換基」を意味する。）」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換基として複素環式基を有するアミノ、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００７３】
ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
【００７４】
「アシル」とは、ホルミルまたは置換基を有しているカルボニルを意味する。置換基を有しているカルボニルとは、例えば、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル（例：ベンゾイル、トルオイル）が挙げられる。
【００７５】
「置換もしくは非置換のメチリデン」および「置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ」の置換基としては、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基等が挙げられる。複数の置換基で置換される場合は、置換基は同一でも異なっていても良い。
【００７６】
「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環ジイル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環ジイル」、「置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイル」および「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合は、置換基は同一でも異なっていても良い。
【００７７】
「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環ジイル」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環ジイル」、「置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイル」および「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００７８】
「少なくとも窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環ジイル」としては、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フランおよびチオール等から導かれる２価の基が挙げられる。
【００７９】
「置換もしくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを有する２価の基」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニルから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合は、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８０】
以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
【００８１】
「Ｌ」は‐ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または‐ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり、好ましくは、‐ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。より好ましくは、−ＣＨ２−である。
【００８２】
Ｒ１の「置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基」の該環の好ましい態様は５〜６員環であり、好ましい例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、置換基としてハロゲンを有するフェニル、アミノチアゾール、置換基としてハロゲンを有するアミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジンなどが挙げられる。
より好ましい例としては、アミノチアゾール、置換基としてハロゲンを有するアミノチアゾールまたはアミノチアジアゾールである。
複素環式基の特に好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化３２】
2016079098.tif 000034
【００８３】
Ｒ２Ａが水素原子である場合、Ｒ２Ｂの例としては、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、または置換基を有しているカルボニルオキシが挙げられる。例えば、
【化３３】
2016079098.tif 000035
の好ましい例としては、以下に示す置換アミノ
【化３４】
2016079098.tif 000036
以下に示す、置換アミノスルホニル
【化３５】
2016079098.tif 000037
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル
【化３６】
2016079098.tif 000038
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ
【化３７】
2016079098.tif 000039
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）などが挙げられる。
【００８４】
あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成してもよく、好ましくは式：
【化３８】
2016079098.tif 000040
（Ｒ１１は置換もしくは非置換の低級アルキルである。）で示される基である。ここで、二重結合を形成する炭素原子とＲ１１の間の波線は、シス結合、トランス結合またはその混合であることを意味する。
好ましくは、
【化３９】
2016079098.tif 000041
である。
【００８５】
また、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成していてもよく、好ましくは、式：
【化４０】
2016079098.tif 000042
（式中Ｒ９は前記と同意義）で示される基である。
好ましくは、
【化４１】
2016079098.tif 000043
（式中、各記号は前記と同意義）である。
【００８６】
「Ｒ７およびＲ８」の例としては、水素原子、フッ素、塩素、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、およびチエニル等が挙げられる。
【００８７】
Ｒ７およびＲ８の好ましい組み合わせは、（Ｒ７、Ｒ８）が（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、
（水素原子、フェニル）、（ジヒドロキシフェニル、水素原子）、（水素原子、ジヒドロキシフェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（ジヒドロキシベンジル、水素原子）等が挙げられる。
【００８８】
上記置換ヒドロキシイミノの好ましい例としては、例えば、以下の基が挙げられる。
【化４２】
2016079098.tif 000044
【００８９】
上記置換ヒドロキシイミノのより好ましい例として、以下の基が挙げられる。
【化４３】
2016079098.tif 000045
【００９０】
また、「Ｒ７およびＲ８が隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合は、
【化４４】
2016079098.tif 000046
（式中、各記号は前記と同意義である。）
におけるＲ７およびＲ８が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、もしくは非芳香族複素環を形成してもよい。
例えば、
【化４５】
2016079098.tif 000047
は、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
【化４６】
2016079098.tif 000048
であってよい。
【００９１】
「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは、単結合である。
【００９２】
「ｍ」は、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
【００９３】
この態様における好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化４７】
2016079098.tif 000049
【００９４】
「Ｒ３」は水素原子、または‐ＯＣＨ３が好ましく、より好ましくは水素原子である。
【００９５】
「Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂ」の「低級アルキル」は、炭素数が１〜６の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、好ましくは炭素数１〜４であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００９６】
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが「ａ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキルである」の場合の（Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ）の組み合わせの例としては、（水素原子、水素原子）、（水素原子、メチル）、（水素原子、エチル）、（水素原子、イソプロピル）、（水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル）、（メチル、メチル）等が挙げられる。好ましくは、（Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ）が（水素原子、水素原子）、（水素原子、メチル）または（メチル、メチル）である。
【００９７】
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが「ｂ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する」の場合の「炭素環」としては、炭素数が３〜８である、シクロアルカンおよびシクロアルケンを包含する。好ましくは、炭素数が３〜６である。好ましい態様としては、シクロプロパン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロへキセン等が挙げられ、より好ましくは、シクロプロパンである。「炭素環」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキルオキシ等が包含される。好ましい置換基としては、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げれれる。
【００９８】
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが「ｂ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する」の場合の「複素環」としては、芳香族または非芳香族の、単環または縮合環を包含する。好ましい態様としては、非芳香族の３〜６員の単環である。「複素環」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ等が包含される。好ましい置換基としては、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００９９】
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが「ｃ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成する」の場合の「置換もしくは非置換のメチリデン」は、式：
【化４８】
2016079098.tif 000050
（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５が水素原子である。）
で示される。
【０１００】
「Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄ」の「低級アルキル」は、炭素数が１〜６の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、好ましくは炭素数１〜４であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【０１０１】
Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが「ａ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキルである」の場合の（Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ）の組み合わせの例としては、（水素原子、メチル）、（水素原子、エチル）、（水素原子、イソプロピル）、（水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル）、（メチル、メチル）等が挙げられる。好ましくは、（Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ）が（水素原子、水素原子）、（水素原子、メチル）または（メチル、メチル）である。
【０１０２】
Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが「ｂ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する」の場合の「炭素環」としては、炭素数が３〜８である、シクロアルカンおよびシクロアルケンを包含する。好ましくは、炭素数が３〜６である。好ましい態様としては、シクロプロパン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロへキセン等が挙げられ、より好ましくは、シクロプロパンである。「炭素環」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキルオキシ等が包含される。好ましい置換基としては、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げれれる。
【０１０３】
Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが「ｂ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する」の場合の「複素環」としては、芳香族または非芳香族の、単環または縮合環を包含する。好ましい態様としては、非芳香族の３〜６員の単環である。「複素環」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ等が包含される。好ましい置換基としては、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【０１０４】
Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが「ｃ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成する」の場合の「置換もしくは非置換のメチリデン」は、式：
【化４９】
2016079098.tif 000051
（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５が水素原子である。）
で示される。
【０１０５】
Ｅは、置換もしくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む環状または非環状の２価の基である。Ｅは好ましくは環状の基であり、より好ましくは、式（１−Ｄ）：
【化５０】
2016079098.tif 000052
（式中、破線は館内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示す。ただし、Ｒ１０がカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｒ１０がカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
または、式（Ｉ−Ｅ）：
【化５１】
2016079098.tif 000053
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ１０との結合を示し、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルを示す。）
で示される、１以上の４級アンモニウムイオンを有する置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の２価の基である。
【０１０６】
「飽和もしくは不飽和の単環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」の単環式基とは、１つのカチオン性窒素原子を含む３〜８原子、好ましくは５〜７原子から構成される飽和もしくは不飽和の単環式基を意味し、ここで環構成原子としては、酸素原子や硫黄原子または窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、アジリジニウム、アゼチジニウム、ピロリジニウム、イミダゾリウム、ピペリジニウム、ピロリニウム、ピペラジニウム、ピリジニウム、モルホリニウム、ホモピペリジニウム、ホモピペラジニウムなどが挙げられる。好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
式：
【化５２】
2016079098.tif 000054
（式中、ｐは１〜３の整数であり、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
【０１０７】
また、「飽和もしくは不飽和の多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」とは、１つのカチオン性窒素原子を含む６〜１５原子から構成される飽和もしくは不飽和の多環式基を意味し、ここで環構成原子としては、酸素原子や硫黄原子または窒素原子等のヘテロ原子を含んでいても良い。環構成原子としては、好ましくは６〜１０原子である。ここで多環式基とは、縮合環式基、スピロ環式基、橋かけ環式基などを包含する。橋かけ環式基とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有して構成される環式基を示す。好ましい例としては、１つのカチオン性窒素原子を含む６〜１０原子から構成される飽和もしくは不飽和の縮合環または橋かけ環である。具体的には、以下のような基などが挙げられる。
式：
【化５３】
2016079098.tif 000055
【化５４】
2016079098.tif 000056
【化５５】
2016079098.tif 000057
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換のもしくは非置換の低級アルキルである。）
【０１０８】
Ｅが非環状の基である場合、好ましくは以下に示される基である。
【化５６】
2016079098.tif 000058
（式中、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
【０１０９】
Ｅは、好ましくは、上記式（１）〜（７７）から選択される、さらに環上に置換基を有していても良い基である。該置換基は、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換基群αから選択される同一または異なる１以上の基である。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換もしくはヒドロキシでモノ置換またはジ置換された環である。ヒドロキシでモノ置換またはジ置換された環は、さらにその他の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
Ｅはさらに好ましい例としては、上記式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される基である。
特に、上記式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）、（４１）および（４２）からなる群から選択される基が好ましい。
さらに上記式（２）、（５）、（１０）、（１１）、（２６）、および（４２）から選択される基がより好ましい。
【０１１１】
本発明においては、Ｅは置換若しくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であるが、
１）Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合と、
２）Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含まない場合か、または芳香族炭素環もしくは芳香族複素環を含み且つその芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合していない場合に分けられる。
Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合の、Ｅの好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化５７】
2016079098.tif 000059
【化５８】
2016079098.tif 000060
【化５９】
2016079098.tif 000061
【化６０】
2016079098.tif 000062
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。）
【０１１２】
Ｒ１０が水素原子であり、Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合の、Ｅ−Ｒ10の好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化６１】
2016079098.tif 000063
（式中、Ｒ12はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示す。）
【０１１３】
Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合の、Ｅ−Ｒ10のさらに好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化６２】
2016079098.tif 000064
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示す。）
該ヒドロキシで置換されている位置以外の置換可能な任意の位置がさらに置換されていてもよい。
【０１１４】
Ｒ12の例としては、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。好ましくは、Ｒ12は水素原子または置換もしくは非置換のアルキル基である。
【０１１５】
Ｒ１０は、好ましくは以下の式（Ｉ−Ａ）：
【化６３】
2016079098.tif 000065
（式中、各定義は前記と同意義である。）
である。
【０１１６】
Ｇ１は、好ましくは、単結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンである。より好ましくは、単結合、置換もしくは非置換の炭素数１または２のアルキルである。
Ｇ１の好ましい態様としては、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ｉＰｒ）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐｈ）−である。
より好ましい態様としては、単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１１７】
Ｇ２は、好ましくは、単結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンである。より好ましくは、置換もしくは非置換の炭素数１〜３のアルキルである。
Ｇ２の好ましい態様としては、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ｉＰｒ）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐｈ）−である。
より好ましい態様としては、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１１８】
Ｄ１は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、または置換もしくは非置換の芳香族複素環ジイルである。
より好ましくは、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の５または６員の芳香族複素環ジイルである。さらに好ましくは、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）−または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルである。
【０１１９】
Ｄ２は、好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−または置換もしくは非置換の芳香族複素環ジイルである。
より好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、 −ＮＲ６−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の５または６員の芳香族複素環ジイルである。さらに好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルである。
【０１２０】
例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−で表される基は、式：
【化６４】
2016079098.tif 000066
（式中、Ｒ６は前記と同意義であり、破線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する。）
を意味し、すなわち式：
【化６５】
2016079098.tif 000067
（式中、Ｒ６は前記と同意義である。）
で示される基およびそれらの混合体を包含する。
好ましくは、−ＯＲ６がＲ１０を含有する基に対してトランス配置、すなわち式：
【化６６】
2016079098.tif 000068
（式中、各定義は前記と同意義である。）
である。
【０１２１】
Ｒ６は、好ましくは水素原子、非置換の低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ、カルバモイルまたは低級アルキルオキシカルボニルで置換された低級アルキルである。
Ｒ６は、より好ましくは水素原子、非置換の低級アルキル、またはカルボキシで置換された低級アルキルである。
Ｒ６は、さらに好ましくは、水素原子、メチル、エチル、または式：
【化６７】
2016079098.tif 000069
（式中、Ｍｅはメチルを意味する）
から選択される基である。
【０１２２】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の「置換もしくは非置換の複素環ジイル」は、好ましくは置換もしくは非置換の芳香族複素環ジイルであり、より好ましくは、置換もしくは非置換の５〜６員の芳香族複素環ジイルであり、さらに好ましくは、５員の芳香族複素環ジイルである。Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の「置換もしくは非置換の複素環ジイル」の特に好ましい例としては、それぞれ独立して式：
【化６８】
2016079098.tif 000070
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、左側の結合手はＧ１またはＢとの結合を示し、右側の結合手は環Ａとの結合を示す。）
から選択される基であり、より好ましくは、式：
【化６９】
2016079098.tif 000071
（式中、左側の結合手はＧ１またはＢとの結合を示し、右側の結合手は環Ａとの結合を示す。）
から選択される基である。
【０１２３】
Ｂは、好ましくは単結合および式：
【化７０】
2016079098.tif 000072
（式中、左側の結合手はＧ２との結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す。）
で示される基から選択される基である。より好ましくは、単結合である。
【０１２４】
環Ａは、好ましくは、ベンゼン環、単環の芳香族複素環である。また、ベンゼン環、５〜７員の単環の複素環、または８〜１２員の縮合した複素環も好ましい。より好ましくは、 ベンゼン環または５〜７員の単環の複素環である。
【０１２５】
５〜７員の単環の複素環である環Ａの好ましい態様としては、１〜３個の窒素原子を有する環であり、より好ましくは１個の窒素原子を有する環である。
【０１２６】
８〜１２員の縮合した複素環である環Ａの好ましい態様としては、１〜４個の窒素原子を有する環であり、より好ましくは１または２個の窒素原子を有する環である。
【０１２７】
環Ａのより好ましい例としては、ベンゼン環、１個の窒素原子を有する５〜６員の単環の複素環、または１もしくは２個の窒素原子を有する９〜１０員の縮合した複素環である。
【０１２８】
環Ａがベンゼン環である場合、式（Ｉ−Ｂ−２）：
【化７１】
2016079098.tif 000073
の好ましい態様としては、式：
【化７２】
2016079098.tif 000074
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。）
である。
【０１２９】
環Ａが１〜３個の窒素原子を有する５〜７員の単環の複素環である場合、式（Ｉ−Ｂ−２）：
【化７３】
2016079098.tif 000075
の好ましい態様としては、式：
【化７４】
2016079098.tif 000076
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。）
で示される基が挙げられる。
【０１３０】
環Ａが１個の窒素原子を有する５〜６員の単環の複素環の場合、式（Ｉ−Ｂ−２）：
【化７５】
2016079098.tif 000077
の好ましい態様としては、式：
【化７６】
2016079098.tif 000078
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。）
で示される基が挙げられる。
【０１３１】
環Ａが１〜４個の窒素原子を有する８〜１２員の縮合した複素環である場合、式（Ｉ−Ｂ−２）：
【化７７】
2016079098.tif 000079
の好ましい態様としては、式：
【化７８】
2016079098.tif 000080
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。）
で示される基が挙げられる。
【０１３２】
環Ａがベンゼン環の場合、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化７９】
2016079098.tif 000081
で示される基の好ましい例としては、以下の式：
【化８０】
2016079098.tif 000082
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり；Ｒ６は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；波線の結合は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
で示される基が挙げられる。
【０１３３】
環Ａが１〜３個の窒素原子を有する５〜７員の単環の複素環である場合、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化８１】
2016079098.tif 000083
で示される基の好ましい例としては、以下の式：
【化８２】
2016079098.tif 000084
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり；Ｒ６は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；波線の結合は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
で示される基が挙げられる。
【０１３４】
環Ａが１〜４個の窒素原子を有する８〜１２員の縮合した複素環である場合、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化８３】
2016079098.tif 000085
で示される基の好ましい例としては、以下の式：
【化８４】
2016079098.tif 000086
【化８５】
2016079098.tif 000087
【化８６】
2016079098.tif 000088
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；Ｒ９はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり；Ｒ６は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；波線の結合は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
で示される基が挙げられる。
【０１３５】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄの例としては、水素原子、塩素、フッ素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、シクロプロピル等が挙げられる。Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの好ましい態様は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロシキ、カルボキシ、メトキシ、フッ素、トリフルオロメトキシ、または塩素である。Ｒ４ｄの好ましい態様は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
【０１３６】
環Ａがベンゼン環の場合、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化８７】
2016079098.tif 000089
で示される基のより好ましい例としては、以下の式：
【化８８】
2016079098.tif 000090
【化８９】
2016079098.tif 000091
（式中、Ｒ６は水素原子、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルであり；波線の結合は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
で示される基が挙げられる。
【０１３７】
環Ａが１〜３個の窒素原子を有する５〜７員の単環の複素環である場合、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化９０】
2016079098.tif 000092
で示される基の好ましい例としては、以下の式：
【化９１】
2016079098.tif 000093
（式中、Ｒ６は水素原子、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルであり；波線の結合は、該結合がシスもしくはトランス型立体配置またはその混合物であることを意味する。）
で示される基が挙げられる。
【０１３８】
環Ａが１〜４個の窒素原子を有する８〜１２員の縮合した複素環である場合、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化９２】
2016079098.tif 000094
で示される基の好ましい例としては、以下の式：
【化９３】
2016079098.tif 000095
【化９４】
2016079098.tif 000096
【化９５】
2016079098.tif 000097
で示される基が挙げられる。
【０１３９】
式（Ｉ−Ｈ−１）：
【化９６】
2016079098.tif 000098
で示される基について、
Ｇ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄ１が−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および式：
【化９７】
2016079098.tif 000099
から選択される基であり；
ｋが１であり、
Ｇ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｂが単結合であり、および
Ｄ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐である場合が好ましい。
さらに、式（Ｉ−Ｈ−１）の好ましい態様は、式：
【化９８】
2016079098.tif 000100
が挙げられる。
【０１４０】
式（Ｉ−Ｈ−２）：
【化９９】
2016079098.tif 000101
で示される基について、
Ｇ１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄ１が−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および式：
【化１００】
2016079098.tif 000102
から選択される基であり；
ｋが１であり、
Ｇ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、および
Ｂが単結合である場合が好ましい。
さらに、式（Ｉ−Ｈ−２）の好ましい態様は、式：
【化１０１】
2016079098.tif 000103
が挙げられる。
【０１４１】
式（Ｉ）：
【化１０２】
2016079098.tif 000104
は好ましくは、式（Ｉ−Ｇ−１）：
【化１０３】
2016079098.tif 000105
である。
化合物（Ｉ−Ｇ−１）の好ましい実施形態を以下に例示する。以下の実施形態で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
（実施形態）
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
Ｒ３が水素原子であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはメチルであり；
Ｌが‐ＣＨ２−であり；
Ｅが前記の式：（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）、（４２）および（７７）からなる群から選択される基であり；
Ｇ１およびＧ２がそれぞれ独立して、単結合または低級アルキレンであり；
Ｂが単結合であり；
Ｄ１が、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ６−、−Ｏ−、 −Ｓ−、 −Ｓ（＝Ｏ）‐、 −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、 −ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
Ｄ２が、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）‐、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 ‐Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６ａ）‐または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
Ｒ６が水素原子または低級アルキルであり；
Ｒ６ａが水素原子、メチル、カルボキシメチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルであり；
式（１−Ｂ−２）：
【化１０４】
2016079098.tif 000106
が、式：
【化１０５】
2016079098.tif 000107
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたはシクロアルキルである。）
で示される。
【０１４２】
本発明は、別の好ましい態様として、式（ＩＩ）：
【化１０６】
2016079098.tif 000108
（式中、Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄについては、
ａ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄは、それぞれ独立して水素原子または低級アルキルであり、かつＲ５ＣおよびＲ５Ｄは同時に水素原子ではなく、
ｂ）Ｒ５ＣおよびＲ５Ｄが隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環を形成し、または、
ｃ）Ｒ５ＣおよびＲｄが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデンを形成し；
Ｄ３は置換もしくは非置換の複素環ジイルであり；
その他の記号は前記と同意義である。）
で示される化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩も包含する。
より好ましい態様としては、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１０７】
2016079098.tif 000109
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示される化合物、カルボキシのエステル体、もしくは７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩である。
【０１４３】
化合物（ＩＩ−Ａ）の好ましい実施形態を以下に例示する。以下の実施形態で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
（実施形態）
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
Ｒ３が水素原子であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｒ５Ｃは水素原子であり；
Ｒ５Ｄは低級アルキルであり；
Ｌが‐ＣＨ２−、であり；
Ｅが前記の式：（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）、（４２）および（７７）から選択される基であり；
Ｇ２が単結合または低級アルキレンであり；
Ｂが単結合であり；
Ｄ３が、置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環ジイルであり；
式（１−Ｂ−２）：
【化１０８】
2016079098.tif 000110
が、式：
【化１０９】
2016079098.tif 000111
（式中、Ｒ４ａ，Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたはシクロアルキルである。）である。
【０１４４】
式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における３位側鎖、４位側鎖および７位側鎖とは、下記セフェム骨格の３位、４位および７位に結合している基を示す。
【化１１０】
2016079098.tif 000112
【０１４５】
式（Ｉ）のカルボキシのエステル体とは、好ましくは４位のカルボキシおよび／または７位側鎖上におけるカルボキシのエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシ基におけるエステル体は、式：
【化１１１】
2016079098.tif 000113
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示されるＲ1またはＲ2AもしくはＲ2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換基を有しているカルボニルオキシ等におけるカルボキシがエステル構造を有しているもの（例えば、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）の場合、カルボキシ保護基等のエステル残基を示すＲＰ１とともに示される−ＣＯＯＲＰ１という構造で示される。）などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
【０１４６】
上記のカルボキシ等の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が挙げられる。
【０１４７】
式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：
【化１１２】
2016079098.tif 000114
（式中、各記号は前記と同意義であり、Ｒ1および／またはＲ2Aがアミノ基を有している場合、その保護体は、−ＮＨＲＰ２という式で表され、ここでＲＰ２はアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキルオキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
【０１４８】
本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１４９】
例えば、式（Ｉ）における
【化１１３】
2016079098.tif 000115
は
【化１１４】
2016079098.tif 000116
を包含する。
【０１５０】
さらに、式（Ｉ）における式：
【化１】
2016079098.tif 000117
（式中、各記号は前記と同意義である）
は、例えば
【化１１５】
2016079098.tif 000118
（式中、Ｒ4は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
【０１５１】
また、式（Ｉ）におけるＥは、例えば、
【化１１６】
2016079098.tif 000119
（式中、各記号は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
【０１５２】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１５３】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１５４】
式（Ｉ）で示される化合物の塩とは、７位のカルボキシ基および／または７位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
【０１５５】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１５６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１５７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１５８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシ基を有する場合は、例えばヒドロキシ基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることによりあるいは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ−、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＳＯ3−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3−、ＣＦ3ＳＯ3−、ＣＨ2ＦＳＯ3−、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3−Ｏ−ＰｈＳＯ3−、ＰｈＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−が挙げられる。
【０１５９】
下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、上記中間体のセフェム骨格の３位、４位および７位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。上記保護基Ｐとしては、以下の一般的合成において記載する保護基が挙げられるが、好ましい例としては、ベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。また、脱離基としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が例示される。
【０１６０】
（一般的合成法）
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
【化１１７】
2016079098.tif 000120
（式中、ＲＰ１は水素原子またはカルボキシ保護基、ＲＰ２は水素原子またはアミノ保護基であり、Ｐ−はＥの４級アンモニウムイオンの対イオン（ハロゲン等）を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示し、その他の各記号は前記と同意義である。）
【０１６１】
１）７位アミド化および３位側鎖形成；化合物（ＸＸ）の合成
工程１（７位アミド化反応）：
市販または文献（例：特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−１４９６８２、国際公開第２０１４／０６８３８８号パンフレット、国際公開第２０１４／０６９６４９号パンフレットなど）に記載の方法に準じて合成される化合物（ＶＩ）および所望の側鎖に対応する式：
【化２】
2016079098.tif 000121
（式中、Ｒｐｒｏは水素原子またはカルボキシ保護基であり、その他の記号は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒaはカルボキシ保護基、Ｒｐｒｏは水素原子である。
式（ＩＸＡ）の化合物は、市販試薬および／または公知の方法を用いて得ることができる。
【０１６２】
化合物（ＩＸＡ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１６３】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、次エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１６４】
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
【０１６５】
上記アミド化反応は、カルボキシ部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アジド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行っても良い。該無機塩基としてはアルカリ金属（例：Ｎａ，Ｋ）、アルカリ土類金属（例：Ｃａ，Ｍｇ）などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル（例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど）、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−次ニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【０１６６】
工程２（３位側鎖形成反応）
化合物（Ｘ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＸＸ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲＰ１はカルボキシ保護基である。
【０１６７】
対応する３級アミンの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１６８】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１６９】
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
【０１７０】
２）３位側鎖形成および７位アミド化；化合物（ＸＸ）の合成
工程３（３位側鎖形成反応）：
化合物（ＶＩ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲＰ１はカルボキシ保護基である、ＲＰ２はアミノ保護基である。
【０１７１】
対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１７２】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１７３】
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
なお、工程２および工程３の３位側鎖形成反応において用いる３級アミン部分（項目１の置換基Ｅ−Ｒ１０に対応する）は、いずれも市販の試薬、公知の方法および／または本明細書記載の方法によって得ることができる。
【０１７４】
工程４  （７位アミド化反応）：
化合物（ＸＩＩＩ）および化合物（ＩＸＡ）を反応させることにより、化合物（ＸＸ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲＰ１はカルボキシ保護基、ＲＰ２はアミノ保護基、Ｒｐｒｏは水素原子である。
化合物（ＩＸＡ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１７５】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１７６】
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
【０１７７】
上記アミド化反応は、カルボキシ部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【０１７８】
３）脱保護反応：
工程５  ：
化合物（ＸＸ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ）が得られる。
【０１７９】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【０１８０】
反応温度は通常、約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約０〜１０℃である。
【０１８１】
触媒としては、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等が使用できる。
【０１８２】
なお得られた化合物（Ｉ）をさらに化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【０１８３】
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ｐ−メトキシベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１８４】
式（ＩＩ）で示される化合物も、例えば、下記のスキーム２に示す一般的合成法によって製造することができる。
【化１１８】
2016079098.tif 000122
（式中、ＲＰ１は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｒ２Ｐは水素原子またはアミノ保護基であり、ＲＰ３は水素原子またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ−はＥの４級アンモニウムイオンの対イオン（ハロゲン等）を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示し、その他の各記号は前記と同意義である。）
スキーム２に示した各工程１〜５は、例えば、前記の工程１〜５と同様の方法で行うことができる。
【０１８５】
なお、得られた化合物（Ｉ）または（ＩＩ）をさらに化学修飾してエステル体、もしくはその７位にチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【０１８６】
本発明化合物は、スペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防または治療のために使用され得る。
【０１８７】
本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ，Ｂ，ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＫＰＣ型などに代表されるＥＳＢＬ産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は発熱を示さない、腎毒性を示さないなど副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
【０１８８】
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤、水剤、油性懸濁剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
【０１８９】
本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプ
ン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
【実施例】
【０１９０】
以下に、実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１９１】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｔ：１−ベンゾトリアゾリル
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
【０１９２】
実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３等を用いて測定した。
【０１９３】
実施例で得られたＬＣＭＳ分析は、以下の条件下で測定した。
測定条件１：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＰＤＡ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【実施例１】
【０１９４】
化合物Ｉ−１の合成 
【化１１９】
2016079098.tif 000123
工程１  化合物１ｃの合成
化合物１ａ（１．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（０．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から実施例７の工程３と同様にして、化合物１ｃ（１．０８ｇ、収率４５％）を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.35 (6H, t, J = 7.7 Hz), 2.26 (2H, s), 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.79 (6H, t, J = 7.7 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 12.0, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, t, J = 5.6 Hz).
MS (m+1) = 594.30
【０１９５】
工程２  化合物１ｄの合成
化合物１ｃ（１．０７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から実施例７の工程４と同様にして、化合物１ｄ（１．０ｇ、収率８０％）を橙色泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.32 (6H, s), 1.41 (9H, s), 2.52 (4H, s), 2.75 (2H, s), 3.25 (6H, s), 3.77 (6H, t, J = 7.8 Hz), 4.89 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.86-7.46 (10H, m), 8.32 (1H, s).
MS (m+1) = 694.35
【０１９６】
工程３  化合物Ｉ−１の合成
化合物１ｅ（１．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、化合物１ｄ（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより１ｆを黄色固体として得た。得られた化合物１ｆは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１ｆ全量をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール（１．９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（８．６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を順に加え、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画を集め、減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−１（６０４ｍｇ、収率５１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.74 (6H, s), 2.59 (1H, s), 2.79 (2H, s), 3.80 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.02 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.75-6.77 (3H, m), 7.23 (2H, s), 8.20 (1H, s).
MS (m+1) = 835.26
元素分析：C35H43ClN8O10S2(H2O)5.6
計算値：C,44.90; H,5.84; N,11.97; Cl,3.79 ; S,6.85 (%)
実測値：C,44.85; H,5.77; N,12.21; Cl,3.70 ; S,6.78 (%)
【実施例２】
【０１９７】
化合物Ｉ−２の合成 
【化１２０】
2016079098.tif 000124
工程１  化合物２ｂの合成
化合物１ａ（１．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と化合物２ａ（０．５３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から実施例７の工程３と同様にして、化合物２ｂ（１．２３ｇ、収率５３％）を淡黄色泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.22 (2H, s), 1.55-1.61 (2H, m), 2.28 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 11.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.81-2.88 (4H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.5 Hz).
MS (m+1) = 580.30
【０１９８】
工程２  化合物２ｃの合成
化合物２ｂ（１．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から実施例７の工程４と同様にして、化合物２ｃ（３００ｍｇ、収率２１％）を橙色泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.06 (4H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.70 (2H, s), 2.65 (2H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H, s), 3.11 (1H, s), 3.31 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 22.7 Hz).
MS (m+1) = 680.34
【０１９９】
工程３  化合物Ｉ−２の合成
化合物１ｅ（３９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と化合物２ｃ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１の工程３と同様にして、化合物Ｉ−２（１１６ｍｇ、収率３４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.33 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.38 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.68 (2H, s), 1.96 (2H, s), 2.77 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.64 (1H, s), 6.69-6.71 (3H, m), 7.16 (2H, s), 8.20 (1H, s).
MS (m+1) = 821.29
元素分析：C34H41ClN8O10S2(H2O)5.2
計算値：C,44.63; H,5.66; N,12.25; Cl,3.87 ; S,7.01 (%)
実測値：C,44.57; H,5.53; N,12.51; Cl,3.85 ; S,7.28 (%)
【実施例３】
【０２００】
化合物Ｉ−３の合成 
【化１２１】
2016079098.tif 000125
工程１  化合物３ｃの合成
化合物３ｂ（２．３４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）溶液に、化合物３ａ（２．５８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert-ブトキシド（２．８１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、減圧脱気、及び窒素置換した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間半加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トリエチルアミン：メタノール：酢酸エチル＝１：１：９）により精製し、化合物３ｃ（１．８９ｇ、収率６０％）を橙色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 4.78 (1H, s), 6.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.18 (2H, d, J = 6.1 Hz).
MS (m+1) = 238.21
【０２０１】
工程２  化合物３ｄの合成
化合物３ｃ（１．８９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくりと加えた後、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取した後、減圧乾燥することにより、化合物３ｄ（１．６２ｇ、収率９７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (D2O)δ:3.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.09 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【０２０２】
工程３  化合物３ｆの合成
化合物３ｅ（１．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、化合物３ｄ（０．６９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下でトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トリエチルアミン：メタノール：酢酸エチル＝１：１：９）により精製し、化合物３ｆ（１．６４ｇ、収率９９％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:3.43 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.71 (2H, q, J = 5.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.64 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-6.95 (3H, m), 7.25 (2H, s), 7.33 (4H, t, J = 9.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (2H, d, J = 4.8 Hz).
【０２０３】
工程４  化合物３ｇの合成
化合物３ｆ（１．０７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から実施例７の工程４と同様にして、化合物２ｃ（０．９４ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.47 (9H, s), 3.67 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.36 (7H, m), 8.53 (2H, d, J = 5.1 Hz).
MS (m+1) = 648.30
【０２０４】
工程３  化合物Ｉ−３の合成
化合物１ｅ（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と化合物３ｇ（６４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から実施例１の工程３と同様にして、Ｉ−３（３５０ｍｇ、収率４４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, s), 1.38 (3H, s), 3.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.91 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 6.60-6.68 (3H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.18 (2H, s), 8.25-8.29 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.77 (1H, s), 9.43 (1H, s).
MS (m+1) = 789.21
元素分析：C32H33ClN8O10S2(H2O)3.9
計算値：C,44.72; H,4.78; N,13.04; Cl,4.12 ; S,7.46 (%)
実測値：C,44.64; H,4.77; N,13.14; Cl,4.11 ; S,7.44 (%)
【実施例４】
【０２０５】
化合物Ｉ−４の合成  
【化１２２】
2016079098.tif 000126
工程１  化合物４ｃの合成
化合物４ａ (16.38 g, 30 mmol)をテトラヒドロフラン(160 ml)に懸濁させ氷冷とした後、化合物４ｂ (3.27 ml, 33 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、化合物４ｃ (14.78 g, 96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36-7.33 (4H, m), 6.95-6.91 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.75 (2H, br s), 3.68 (4H, br s), 3.63-3.60 (2H, m), 1.98 (1H, br s).
【０２０６】
工程２  化合物４ｄの合成
化合物４ｃ(5.00 g, 9.69 mmol)をジクロロメタン(50 ml)に溶解させ氷冷とした後、トリエチルアミン (2.02 ml, 14.5 mmol), 塩化メタンスルホニル(0.91 ml, 11.6 mmol)を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、化合物４ｄ (5.68 g, 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.33 (4H, m), 6.95-6.91 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.71 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 4.38-4.35 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78-3.75 (2H, m), 3.70-3.66 (4H, m), 2.99 (3H, s).
【０２０７】
工程３  化合物４ｅの合成
化合物４ｄ (3.00 g, 5.05 mmol)をアセトニトリル(30 ml)に溶解させ、ピロリジン (0.84 ml, 10.1 mmol), 炭酸カリウム(0.70 g, 5.05 mmol)を順次加えた。60 ℃で4時間撹拌した後、室温で終夜静置し、さらに60 ℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、化合物４ｅ(2.70 g, 94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.40-7.34 (5H, m), 7.12 (1H, br s), 6.93-6.91 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.65 (4H, br s), 3.61 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.50 (4H, br s), 1.67 (4H, br s).
【０２０８】
工程４  化合物Ｉ−４の合成
化合物４ｆ(794 mg, 1.0 mmol)をジメチルアセトアミド(2.4 mL)に溶解させ15 ℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム(300 mg, 2.00 mmol)を加え15 ℃で30分間攪拌した。0 ℃まで冷却した後、化合物４e(569 mg, 1.0 mmol)を加えた後、5 ℃で一晩静置した。反応混合物を氷冷した硫酸水素ナトリウム(1.5 g)と塩化ナトリウム(1.5 g)の水溶液にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物４ｇを淡黄色固体として得た。得られた化合物４ｇは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物４ｇ全量をジクロロメタン(10 ml)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.31 ml, 12.0  mmol)と２ｍｏｌ／Ｌ 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を順次加え、0 ℃で30分間攪拌した。反応液を水、２ｍｏｌ／Ｌ規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィに付し水/アセトニトリルで溶離させた。得られた目的化合物の溶液に0.2 ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をpH=6になるまで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-4を白色粉末として得た。
収量: 445.2 mg, (48%)
1H-NMR (D2O)δ:7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.02-3.94 (3H, m), 3.79-3.28 (10H, m), 2.13 (4H, br s), 1.53 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz).
元素分析：C33H39ClN7O11S2Na(H2O)4.7
計算値：C,43.23; H,5.32; N,10.69; Cl,3.87 ; S,6.99; Na,2.51 (%)
実測値：C,43.25; H,5.27; N,10.74; Cl,3.80 ; S,6.93; Na,2.48 (%)
【実施例５】
【０２０９】
化合物Ｉ―５の合成  
【化１２３】
2016079098.tif 000127
工程１  化合物５ｃの合成
化合４ａ(16.38 g, 30 mmol)をテトラヒドロフラン(160 ml)に懸濁させ氷冷とした後、化合物５ａ(2.55 g, 33 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(0.57 g, 15 mmol) を加え室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン(5.0 ml, 30 mmol), 化合物５ｂ(5.61 g, 33 mmol)を順次加え室温で30分撹拌した。ヨウ化ナトリウム(4.5 g, 30 mmol)を加え室温で一晩撹拌した。加熱還流下で6時間撹拌した後、反応液を希塩酸、酢酸エチルで希釈し不溶物をろ過で除いた後、ろ液を分液し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、化合物５ｃ(10.3 g, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.33 (4H, m), 6.95-6.91 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.66-3.61 (2H, m), 2.81-2.76 (2H, m).
【０２１０】
工程２  化合物５ｄの合成
化合物５ｃ(7.00 g, 14.34 mmol)をエタノール(70 ml)に懸濁させ氷冷とした後、20%ナトリウムエトキジドエタノール溶液(16.9 ml, 43.0 mmol)、化合物５ｂ(2.56 g, 15.1 mmol)を順次加え加熱還流下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水、酢酸エチルで希釈し不溶物をろ過で除いた。ろ液を分液し有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、化合物５ｄ (5.38 g, 64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.34 (4H, m), 6.94-6.91 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.71 (4H, br s), 2.53 (4H, br s), 1.75 (4H, br s).
【０２１１】
工程３  化合物Ｉ−５の合成
化合物４ｆ(794 mg, 1.0 mmol) と化合物５ｄ(585 mg, 1.0 mmol) を用いて実施例４の工程４と同様にして、化合物Ｉ−５を得た。収量: 392.7 mg, (41%)
1H-NMR (D2O)δ:7.02-7.00 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.98 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.63-3.41 (8H, m), 3.03 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.23-2.14 (4H, m), 1.53-1.50 (9H, m).
元素分析：C33H39ClN7O10S3Na(H2O)4.9
計算値：C,42.32; H,5.25; N,10.47; Cl,3.78 ; S,10.27; Na,2.45 (%)
実測値：C,42.31; H,5.20; N,10.67; Cl,3.77 ; S,10.18; Na,2.33 (%)
【実施例６】
【０２１２】
化合物Ｉ−６の合成  
【化１２４】
2016079098.tif 000128
工程１  化合物６ａの合成
化合物５ｄ(1.00 g, 1.71 mmol)と酢酸(0.977 ml, 17.1 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解させ-20℃に冷却した後、ｍＣＰＢＡ (427 mg, 1.71 mmol)を加えた。-20℃で1時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、化合物６ａ(643.3 mg, 58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.40-7.33 (5H, m), 7.17 (1H, br s), 6.92-6.90 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.07 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.97 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.22-3.16 (1H, m), 3.06-2.89 (5H, m), 2.62 (4H, br s), 1.80 (4H, br s).
【０２１３】
工程２  化合物Ｉ−６の合成
化合物４ｆ(794 mg, 1.0 mmol) と化合物６ａ(643 mg, 0.99 mmol)を用いて、実施例４の工程４と同様にして、化合物Ｉ−６を得た。
収量: 373.9 mg, (37%)
1H-NMR (D2O)δ:7.01-6.97 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 4.8, 3.3 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 14.3, 9.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 4.08-4.02 (1H, m), 3.94-3.83 (3H, m), 3.79-3.69 (2H, m), 3.60-3.27 (7H, m), 2.25 (4H, br s), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H39ClN7O11S3Na(H2O)6
計算値：C,40.76; H,5.29; N,10.08; Cl,3.65 ; S,9.89; Na,2.36 (%)
実測値：C,40.56; H,5.18; N,10.32; Cl,3.65 ; S,9.94; Na,2.47 (%)
【実施例７】
【０２１４】
化合物Ｉ−７の合成  
【化１２５】
2016079098.tif 000129
工程１  化合物７ａの合成
化合物４ａ（２７．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却した。この溶液に２，２−ジメトキシエタンアミン（５．７８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを除去し、溶媒を留去し、得られた残差にジイソプロイピルエーテルを加え固化させ、化合物７ａ（２２．０ｇ、８５．３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.11 (m, 8H).
【０２１５】
工程２  化合物７ｂの合成
化合物７ａ（１０．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（９７．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を加え室温で２３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを除去し、溶媒を留去し，化合物７ｂ（６．５３ｇ、７１．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:9.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.15 (br s, 1H), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０２１６】
工程３  化合物７ｃの合成
化合物７ｂ（１．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）に懸濁させ１−（２−アミノエチル）ピロリジンを加え０℃で５分間撹拌した。この溶液に酢酸（０．２５７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１，２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え０℃で１５分間撹拌した。反応液をさらに室温で９０分間撹拌し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｃ（９７３ｍｇ、５７．１％）で得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.22 (br s, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 4H).
【０２１７】
工程4  化合物７ｄの合成
化合物７ｃ（９６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、二炭酸ジ‐tert‐ブチル（０．４７３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。アセトニトリル（１０．０ｍＬ）を加え得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｄ（８７８ｍｇ、７７．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.39-7.29 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.37 (m, 6H), 2.69-2.29 (m, 6H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
【０２１８】
工程５  化合物Ｉ−７の合成
化合物７ｅ（７９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３．００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え１５℃で撹拌した。反応液を０℃に冷却し化合物５（６６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え０℃で２日間撹拌した。反応液を５％食塩水に注ぎ、析出した固体をろ取し、精製水で洗浄し、乾燥し、化合物７ｆを得た。
化合物７ｆをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し‐４０℃に冷却し、アニソール（１．６４ｍＬ, １５．０ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（７．５０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水(30mL)、ジイソプロピルエーテル(50mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶出した。目的物を含む分画を減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−７を粉末として得た。（収量１２０ｍｇ、収率１５％）
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.47 (br s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 4.3, 7.8 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.41-2.71 (m, 14H), 2.12-1.93 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 9H).
MS  (m+1) = 809.26   
元素分析: C33H41ClN8O10S2(H2O)4.3
計算値：C,44.70; H,5.64; Cl,4.00; N,12.64; S,7.23 (%)
実験値：C,44.61; H,5.56; Cl,3.86; N,12.89; S,7.11 (%)
【実施例８】
【０２１９】
化合物Ｉ−８の合成    
【化１２６】
2016079098.tif 000130
工程1  化合物８ｂの合成
化合８ａ（１２．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）懸濁させ０℃に冷却し、１−クロローＮ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（４．３７ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、グリシンメチルエステル塩酸（４．１４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．１５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間撹拌した。この反応液に精製水を加え、水層からジクロロメタンで抽出し、有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、溶媒を留去し、得られた残差に酢酸イソプロピルを加え固化させ、化合物８ｂ（１３．２ｇ、８７．９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
【０２２０】
工程２  化合物８ｃの合成
化合物８ｂ（４．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）とメタノール（２０．０ｍＬ）に懸濁させ２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間１５分間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え有機溶媒を留去した。析出した固体をろ取し、精製水で洗浄し化合物８ｃ（３．３４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０２２１】
工程３  化合物８ｄの合成
化合物８ｃ（９１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、溶媒を留去し酢酸イソプロピルを加え固化させ、化合物８ｄ（１．０４ｇ、９５．３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 4H).
【０２２２】
工程４  化合物Ｉ−８の合成
化合物８ｄ（５８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物８ｅ（７９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程５と同様の方法で化合物Ｉ−８（４８２ｍｇ、５８．５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:9.54-9.12 (br m, 2H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.44-3.21 (m, 7H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 9H).
MS  (m+1) = 823.23   
元素分析: C33H39ClN8O11S2(H2O)3.7
計算値：C,44.54; H,5.26; Cl,3.98; N,12.59; S,7.20 (%)
実験値：C,44.57; H,5.29; Cl,3.80; N,12.86; S,7.00 (%)
【実施例９】
【０２２３】
化合物Ｉ−９の合成  
【化１２７】
2016079098.tif 000131
工程１  化合物９ｂの合成
化合物９ａ（１．２２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を用い実施例８の工程３と同様の方法で合成し化合物９ｂを得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 6H), 1.30-1.22 (m, 6H).
【０２２４】
工程２  化合物Ｉ−９の合成
化合物９ｂ（４８６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と化合物９ｃ（６３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程５と同様の方法で化合物Ｉ−９（３８３ｍｇ、５６．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:10.12 (br s, 1H), 9.44-9.22 (br m, 2H), 8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.32-3.29 (m, 6H), 3.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 6H), 1.46 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
MS  (m+1) = 849.30   
元素分析:C35H41ClN8O11S2(H2O)3.1
計算値：C,46.44; H,5.26; Cl,3.92; N,12.38; S,7.08 (%)
実験値：C,46.41; H,5.31; Cl,3.89; N,12.57; S,7.08 (%)
【実施例１０】
【０２２５】
化合物Ｉ−１０の合成  
【化１２８】
2016079098.tif 000132
工程１  化合物１０ｂの合成
化合物１０ａ（１．２２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を用い実施例８の工程３と同様の方法で合成し化合物１０ｂを得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:8.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.10 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 2H).
【０２２６】
工程２  化合物Ｉ−１０の合成
化合物１０ｂ（５９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物１０ｃ（７９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程５と同様の方法で化合物Ｉ−１０（５７３ｍｇ、６８．６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ:10.08 (s, 1H), 9.62-9.30 (m, 2H), 8.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56-3.23 (m, 8H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
MS  (m+1) = 823.23     
元素分析: C33H39ClN8O11S2(H2O)3.7
計算値：C,46.54; H,5.26; Cl,3.98; N,12.59; S,7.20 (%)
実験値：C,46.57; H,5.29; Cl,3.80; N,12.86; S,7.00 (%)
【実施例１１】
【０２２７】
３位側鎖化合物Ｘ−１の合成
【化１２９】
2016079098.tif 000133
工程１  化合物Ｘ１ｂの合成
化合物８ｂ（８．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）とメタノール（４０．０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン１水和物（２．３８ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加え6時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し室温で一晩撹拌した。反応液をアセトニトリルで希釈し室温で撹拌し得られた固体をろ取し化合物Ｘ１ｂ（７．９１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を得た。（９７．０％）
1H-NMR (DMSO-D6)δ:9.01 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 8H).
【０２２８】
工程２  化合物Ｘ１ｃの合成
化合物Ｘ１ｂ（２．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（０．３７０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）と塩化クロロアセチル（０．３５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え０℃で3時間撹拌した。反応液に精製水を加え、得られた固体をろ取し減圧乾燥し、化合物Ｘ１ｃ（１．６６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を得た。（７２．２％）
1H-NMR (DMSO-D6)δ:10.33 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０２２９】
工程３  化合物Ｘ１ｄの合成
化合物Ｘ１ｃ（１．４６ｇ、２．５３ｍｍｏｌを１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）に溶解し、カルバミン酸メチル‐Ｎ‐（トリエチルアンモニウムスルホニウム）（１．８１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４０分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から目的物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を精製水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムと活性炭を加え、濾過後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物が含まれる分画を濃縮し、得られた固体をろ取し、酢酸イソプロピルで洗浄し化合物Ｘ１ｄ（２５５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を得た。（１８．０％）
1H-NMR (CDCl3)δ:7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０２３０】
工程４  化合物Ｘ−１の合成
化合物Ｘ１ｄ（２５４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２．５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、炭酸カリウム（６９．４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０４２ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液にピロリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え０℃でさらに９０分間撹拌した。反応液に精製水と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層から酢酸エチルで目的物を抽出し、得られた有機層を精製水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物Ｘ−１（２２０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を得た。（８１％）
1H-NMR (CDCl3)δ:7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 4H), 1.86-1.80 (m, 4H).
【０２３１】
以下の表１〜１０に示す化合物も、上記と同様の方法により合成することができる。
【表１】
2016079098.tif 000134
【表２】
2016079098.tif 000135
【表３】
2016079098.tif 000136
【表４】
2016079098.tif 000137
【表５】
2016079098.tif 000138
【表６】
2016079098.tif 000139
【表７】
2016079098.tif 000140
【表８】
2016079098.tif 000141
【表９】
2016079098.tif 000142
【表１０】
2016079098.tif 000143
【０２３２】
（試験例）
本発明化合物のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最少発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に準じ、試験菌量は５×１０５ｃｆｕ／ｍＬ、試験培地はヒトＡｐｏ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎを添加したカチオン調整アイソーセンシテスト液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。
使用した菌株は以下の表のとおりである。
【表１１】
2016079098.tif 000144
（結果）
試験結果を表１２に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍＬである。
【表１２】
2016079098.tif 000145
【０２３３】
以上の結果から、本発明化合物（Ｉ）が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示される。
【０２３４】
（製剤例１）
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０２３５】
本発明に係る化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。