(57)【要約】【課題】インドキシル硫酸による慢性腎臓疾患及び心血管疾患を軽減する経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤を提供する。【解決手段】本発明によると、パラミロンを含む経口投与用吸着剤が提供される。前記経口投与用吸着剤において、前記パラミロンの水酸基がグリシドールで置換されてもよい。本発明の一実施形態によると、前記経口投与用吸着剤を含む慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤が提供される。前記慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、オリゴ糖をさらに含んでもよく、乳酸菌及び／又は酪酸菌をさらに含んでもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラミロンを含むことを特徴とする経口投与用吸着剤。
【請求項２】
前記パラミロンの水酸基がグリシドールで置換されたことを特徴とする請求項１に記載の経口投与用吸着剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤を含むことを特徴とする慢性腎臓疾患治療剤。
【請求項４】
オリゴ糖をさらに含むことを特徴とする請求項３に記載の慢性腎臓疾患治療剤。
【請求項５】
乳酸菌及び／又は酪酸菌をさらに含むことを特徴とする請求項３又は４に記載の慢性腎臓疾患治療剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤を含むことを特徴とする心血管合併症治療剤。
【請求項７】
オリゴ糖をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の心血管合併症治療剤。
【請求項８】
乳酸菌及び／又は酪酸菌をさらに含むことを特徴とする請求項６又は７に記載の心血管合併症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤に関する。特に、インドキシル硫酸による慢性腎臓疾患及び心血管疾患を軽減する経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓疾患（CKD）の患者において、一般の集団よりも高頻度且つ早期にアテローム性の心血管疾患（CVD）を発症し、それによる死亡率が有意に高いことが知られている（非特許文献１、非特許文献２）。急激に進行する動脈硬化と頸動脈の硬化が、死亡率の上昇の主な要因であると考えられているが（非特許文献３）、それは腎機能障害による尿毒症性毒素の蓄積が原因である。わずかな尿毒症保持溶質だけが、尿毒症毒素の正しい定義に完全に合致する（非特許文献４）。尿毒症性毒素として９０種類の化合物が特定されている（非特許文献５、非特許文献６）。これらの化合物は、分子量と蛋白結合能により分類され、いくつかの化合物は有害な生物学的効果を及ぼし、心血管損害の可能性を高めることが示されている（非特許文献６）。
【０００３】
これらの化合物中で、インドキシル硫酸（IS）はCKDの進行だけではなく、CKD患者における心血管疾患（CVD）進行に関与する尿毒症性毒素であることが知られている（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。最近のデータでは、インドキシル硫酸がCKDの進行を加速することを示唆され、酸化ストレスの誘導を経て、CVDの原因となる可能性もあることが示唆された（非特許文献１４）。
【０００４】
インドキシル硫酸は、内皮老化の誘導と、酸化ストレスの発生を介した内皮細胞機能不全において重要な役割を果たす可能性がある。インドキシル硫酸は、食品蛋白に由来し、小腸で吸収されなかったトリプトファンが、大腸菌に代表される腸内細菌でのトリプトファナーゼによってインドールに代謝される。インドールは血中に吸収され、肝臓でインドキシル硫酸に代謝される。CKD患者において、インドキシル硫酸の腎クリアランスが減少し、インドキシル硫酸の上昇につながる（非特許文献１５）。CKD患者に対して、必須アミノ酸を補充した極低蛋白食（VLPD; 0.3g/kg BW/日）適用しても、透析でCKD患者のインドキシル硫酸の血清レベルを十分に低下させるのは困難であるが、低蛋白食がアミノ酸の負荷量を減らし結果としてインドキシル硫酸濃度が下がることが腎不全の進行を遅延させる機序の１つであると考えられる（非特許文献１６）。インドキシル硫酸が強い血管毒性を持つことは、正常の腎機能の人においても、心疾患のリスクが、低インドキシル硫酸群より高インドキシル硫酸群（≧0.9μg/ml）で、有意に高いことから明らかである。このことから、血清インドキシル硫酸は、心血管疾患の有意な増悪因子になる（非特許文献１７）。
【０００５】
血液透析患者で顕著に蓄積される血清中のインドキシル硫酸は、そのアルブミン結合特性のために、血液透析によって効果的に除去するのは困難である。血清においては、約９０％のインドキシル硫酸が、血清アルブミンに結合する。このため、初期の腎不全に起因するわずかなインドキシル硫酸の増加は、心血管疾患の重大な増悪因子となる。
【０００６】
今日、インドキシル硫酸を除去する薬剤として、球状活性炭であるAST-120が広く用いられている（特許文献１）。AST-120は、腸でのインドールの吸収によって、インドキシル硫酸の全量とインドキシル硫酸の遊離体の両方を有意に減少させ、尿毒症患者におけるインドキシル硫酸の血清レベルを低下させる（非特許文献１８）。AST-120は、直径が０．２〜０．４ｍｍであり、水と一般的な有機溶剤に不溶性の多孔性カーボン粒子からなる経口の球状カーボン腸吸着剤である。AST-120は、胃腸管でバクテリアによるトリプトファンの代謝に由来するインドキシル硫酸の前駆体であるインドールを吸着し、CKDの患者のインドキシル硫酸を低減する（非特許文献１９）。
【０００７】
透析前の期間に患者に投与されたAST-120が透析開始後の予後に影響するかどうか調査した研究がある。この研究において、５年生存率はAST-120群の72.6%と非AST-120群の52.6%であり、AST-120群では有意に生存率が高かった（非特許文献２０）。AST-120は、血液透析の開始時期を延期させ、糸球体濾過の衰えを遅らせることが知られている。さらに、透析の開始前にAST-120を投与することにより、インドキシル硫酸を低下させることで血管の障害を改善し、透析をうけるCKD患者の予後を改善する（非特許文献１）。このように、AST-120は有効な薬剤である。
【０００８】
CKDの初期段階から広く使用されるべき薬剤であるように思われるが、残念なことに、AST-120による治療と関連した有害事象として、胃腸機能障害が知られている。AST-120を用いた治療では、毎日３０錠の摂取が必要となる。しかし、AST-120は大きなカプセルで被覆され、嚥下しづらい。本発明者の医師としての経験では多くの患者は、嚥下の困難さと、内服した事による腹部膨満、便秘などの副作用のため服用を続けることができなかった。腎臓疾患でのAST-120の１日の服用量は６ｇであり、１回に２ｇ摂取する必要がある。２ｇの薬剤微細粒のAST-120の体積は、約４ｃｍ３である。
【０００９】
一方で、AST-120の有効性と安全性を評価した大部分の臨床試験では、服用率は報告されていない。従って、AST-120の著しい錠剤数の負担から生じる治療順守に対する影響を確認するのは難しい（非特許文献２１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９４８４４号
【特許文献２】特開２０１４−２４８１７号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】N. S. Haruhiko Ueda, “AST-120 Treatment in Pre-Dialysis Period Affects the Prognosis in Patients on Hemodialysis.”, Renal Failure.2008, Vol. 30, No. 9, Pages 856-860.
【非特許文献２】F. R. Levin A, “Cardiovascular disease in chronic renal insufficiency.”, Am J Kidney Dis 36: S24- S30, 2000.
【非特許文献３】M. Z. Vanholder R, "Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality.", Nephrol Dial Transplant 20:1048-1056, 2005.
【非特許文献４】I. M. Miyazaki T, "Indoxyl sulfate increases the gene expressions of TGF-b1, TIMP-1 and proa1(I) collagen in kidneys of uremic rats.", Kidney Int, 1997; 52 (suppl. 62): S15-S22.
【非特許文献５】A. G. J Blacher, "Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease.", Hypertension. 38: 938-942, 2001.
【非特許文献６】T. C. E. Yavuz A, "Uremic toxins: a new focus on an old subject.", Semin Dial, 2005; 18: 203-211.
【非特許文献７】T.Niwa., "Indoxyl Sulfate Is a Nephro-Vascular Toxin. Journal of Renal Nutrition.", Journal of Renal NutritionVolume 20, Issue 5, Supplement, September 2010, Pages S2-S6, 2010.
【非特許文献８】D. S. R. Vanholder R, "Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability.", Kidney Int, 2003; 63: 1934-1943.
【非特許文献９】I. M. Niwa T, "Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis.", J Lab Clin Med, 1994; 124: 96-104.
【非特許文献１０】I. M. Niwa T, "Miyazaki T. Progression of glomerular sclerosis in experimental uremic rats by administration of indole, a precursor of indoxyl sulfate.", Am J Nephrol, 1994; 14: 207-212.
【非特許文献１１】R. Vanholder.New, "insights in uremic toxins.", Kidney International (2003) 63, S6-S10; doi: 10.
【非特許文献１２】I. M. Niwa T, "Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis.", J Lab Clin Med, 1994; 124: 96-104.
【非特許文献１３】I. M. M. T. Niwa T, "Progression of glomerular sclerosis in experimental uremic rats by administration of indole, a precursor of indoxyl sulfate.", Am J Nephrol, 1994; 14: 207-212.
【非特許文献１４】Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T, “Indoxyl sulfate stimulates monocyte chemoattractant protein-1 expression in human umbilical vein endothelial cells by inducing oxidative stress through activation of the NADPH oxidase-nuclear factor-κB pathway.”, Circulation Journal, 2010, 74(10):2216-2224.
【非特許文献１５】Y. J. K. Mina Yu, Duk-Hee Kang, "Indoxyl Sulfate-Induced Endothelial Dysfunction in Patients with Chronic Kidney Disease via an Induction of Oxidative Stress.", CJASN January 2011 vol. 6no. 1 30-39.
【非特許文献１６】T. NIWA, "UREMIC TOXICITY OF INDOXYL SULFATE.", Nagoya J. Med. Sci. 72. 1-11, 2010 INVITED REVIEW ARTICLE.
【非特許文献１７】M. S, "Very Low Protein Diet Reduces Indoxyl Sulfate Levels in Chronic Kidney Disease.", Blood Purif 2013; 35:196-201.
【非特許文献１８】Toshimitsu Niwa, "Emoto1.Oral Sorbent Suppresses Accumulation of Albumin-Bound Indoxyl Sulphate in Serum of Haemodialysis Patients.", Nephrology Dialysis Transplantation Volume 6, Issue 2, pp. 105-109.
【非特許文献１９】H. A. Shimazu S, "Association between indoxyl sulfate and cardiac dysfunction and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy.", Official Journal of the Japanese Circulation Society, 2013, 77(2): 390-396.
【非特許文献２０】L. C.-T. H. C.-Y, "Effects of AST-120 on Blood Concentrations of Protein-Bound Uremic Toxins and Biomarkers of Cardiovascular Risk in Chronic Dialysis Patients. ", Blood Purif 2014; 37:76-83.
【非特許文献２１】H. M. Yoshida M1, "Influence of swallowing Aids on the adsorption and palatability of Kremezin（登録商標）.", Chem Pharm Bull (Tokyo). 2011; 59(4): 434-7.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このように、インドキシル硫酸の蓄積は、心血管疾患及び腎機能の悪化を促進する深刻な問題である。AST-120は優れた薬剤であるが、多量に粒状活性炭を摂取する必要があり、消化器症状が珍しくない。したがって、すべてのCKD患者に対してインドキシル硫酸を除去するために、AST-120を摂取するのが難しい患者でも継続的な服用が可能な代替薬が必要である。
【００１３】
最近、キトサンを含む慢性腎不全予防剤または慢性腎不全治療剤が、慢性腎不全疾患における尿毒症物質であると共に酸化ストレス環境を惹起する原因物質である血中インドキシル硫酸濃度を低下させることが報告された（特開２０１４−２４８１７号公報）。従来からキトサンが低分子を吸着することが知られており、キトサンはズワイガニ等に由来する食物繊維であるが、海洋資源に依存するため、将来的に安定供給可能な材料ではない。また、キトサンの過剰摂取が便秘を誘発することが知られている。また、食物繊維を投与することで便のｐｈが低下し、インドールの量が低下することも明らかになっている（Kimiko E.et al.:Bifidobacteria Microflora Vol.10(1),53-64,1991）。
【００１４】
本発明は、インドキシル硫酸による慢性腎臓疾患及び心血管疾患を軽減する経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤を提供することを課題とする。また、本発明は、服用量を低減して胃腸機能障害を抑制し、服用しやすい経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一実施形態によると、パラミロンを含む経口投与用吸着剤が提供される。
【００１６】
前記経口投与用吸着剤において、前記パラミロンの水酸基がグリシドールで置換されてもよい。
【００１７】
また、本発明の一実施形態によると、前記何れかの経口投与用吸着剤を含む慢性腎臓疾患治療剤が提供される。
【００１８】
前記慢性腎臓疾患治療剤は、オリゴ糖をさらに含んでもよい。
【００１９】
前記慢性腎臓疾患治療剤は、乳酸菌及び／又は酪酸菌をさらに含んでもよい。
【００２０】
また、本発明の一実施形態によると、前記何れかの経口投与用吸着剤を含む心血管合併症治療剤が提供される。
【００２１】
前記心血管合併症治療剤は、オリゴ糖をさらに含んでもよい。
【００２２】
前記心血管合併症治療剤は、乳酸菌及び／又は酪酸菌をさらに含んでもよい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の方法によると、インドキシル硫酸による慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減する経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤が提供される。また、本発明によると、服用量を低減して胃腸機能障害を抑制し、服用しやすい経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明に係るパラミロンのSEM像である。
【図２】AST-120のSEM像である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明者らは、食物繊維の中で粒状活性炭であるAST-120に代替しうる物質の探索を行った。その結果、β-1,3-D-グルカンであるパラミロン（Paramylon）がAST-120に類似した小さな多孔質構造体であることに着目し、本発明を完成させた。パラミロンは、上述したキトサンと同じ食物繊維として同様の作用を有すると考えられ、また、多孔質である点が現在の治療薬のAST-120と類似しているため、二つの作用を同時に持つ唯一の物質と考えられる。
【００２６】
以下、図面を参照して本発明に係る経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤について説明する。本発明に係る経口投与用吸着剤、慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、以下に示す実施の形態の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
【００２７】
本発明に係る経口投与用吸着剤は、パラミロンを含む。パラミロンは、ミドリムシ（Euglena gracilis Z）から分離されたβ-1,3-D-グルカンである。パラミロンは、一般式（１）で表され、D-グルコースの１位と３位の水酸基がグリコシド結合した多糖類である。また、パラミロンは、１巻が６個のグルコースユニットで構成され、２位の水酸基が内側を向き、６位が外側を向く三重らせん構造をとり、２位の水酸基同士が水素結合した構造を有する。
【化１】
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【００２８】
また、パラミロンは、ミドリムシ中に粒子状物質として存在し、AST-120に類似した小さな多孔質構造を有する。図１は、パラミロンの走査型電子顕微鏡（SEM）像である（Anna K. Monfils, Richard E. Triemer, and Emily F. Bellairs (2011) Characterization of paramylon morphological diversity in photosynthetic euglenoids (Euglenales, Euglenophyta). Phycologia: March 2011, Vol. 50, No. 2, pp. 156-169.より転載）。また、図２にAST-120のSEM像を示す（田辺三菱製薬株式会社、クレメジン（登録商標）  医薬品インタビューフォームより転載）。
【００２９】
ミドリムシは、光合成によって得たグルコースのβ結合を行い、パラミロンを貯蔵する。従来、ミドリムシの大量培養は困難であったが、近年、ミドリムシが多量に培養され、パラミロン（Paramylon）の大量生産が可能になった（特開２０１２−２３９７７号公報）。また、多量のパラミロンを含むミドリムシ自体が、厚生労働省により、安全な食品として認められている。
【００３０】
食物繊維であるパラミロンを摂取しても、消化されることなく排出される。食物繊維は大腸内での乳酸菌や酪酸菌等の善玉菌を増加させ、大腸菌等の悪玉菌を減らす。食物繊維投与により善玉菌が増加することによりインドールが低減されることが明らかになっており（Kimiko E.et al.:Bifidobadteria Microflora Vol.10(1),53-64,1991）、インドキシル硫酸の低減が見込まれる。この機序に加え、AST-120と同様に多孔質であるパラミロンを摂取すると、腸内のインドールを吸着した後に、消化されることなく排出される。したがって、本発明においては、経口投与用吸着剤にパラミロンを含むことで、慢性腎臓疾患（CKD）患者が経口投与用吸着剤を摂取することにより、腸内のインドールを吸着し、結果として、血中のインドキシル硫酸（IS）を低減することができる。本発明の経口投与用吸着剤は、血中のインドキシル硫酸濃度を低減することにより、慢性腎臓疾患及び心血管疾患による死亡率を低下させることができる。
【００３１】
６ｇもの粒状活性炭であるAST-120を摂取すると、便秘と腹部膨満が起こる。一方、食物繊維には便通の改善効果があり、食物繊維であるパラミロンを主成分とする本発明の経口投与用吸着剤は、便秘になりにくい利点がある。したがって、本発明の経口投与用吸着剤は、慢性腎臓疾患治療剤又は心血管合併症治療剤としてこれまでAST-120を内服できなかった患者に対しても用いることが可能となり、慢性腎臓疾患の進行及び心血管疾患による死亡率を軽減することができる。
【００３２】
また、一般にパラミロンは水に対して難溶性又は不溶性であるため、飲み物に溶かして摂取することができない。一実施形態において、本発明の経口投与用吸着剤は、水溶性のパラミロンを含有することが好ましい。パラミロンは、水酸基をグリシドールで置換することにより、水溶性にすることができる（特開平６−６５３０３号公報）。本発明の経口投与用吸着剤は、水溶性のパラミロンを含むことで、服用しやすくなるとともに、腸内のインドールの吸着効率が向上して、慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減することができる。
【００３３】
一実施形態において、本発明の経口投与用吸着剤含む慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、オリゴ糖をさらに含むことにより、腸内の大腸菌などの悪玉菌をさらに低減させることになり相乗効果を示す。オリゴ糖は、数個の単糖がグリコシド結合によって数個結合した糖類で、３００〜３０００程度の分子量を有する。オリゴ糖を摂取することにより、腸内の乳酸菌や酪酸菌等の善玉菌が増殖し、結果として、大腸菌の増殖を抑制することができる。上述したように、インドールは大腸菌に代表される腸内細菌で、トリプトファナーゼによってトリプトファンが代謝された代謝産物である。したがって、オリゴ糖を含む本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤を摂取することにより、腸内の乳酸菌や酪酸菌等の善玉菌が増殖して、大腸菌の増殖を抑制し、結果として、インドールの生成を抑制することができる。本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、パラミロンとオリゴ糖との相乗効果により、血中のインドキシル硫酸濃度を低減し、慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減することができる。
【００３４】
本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤に添加するオリゴ糖としては、薬学的に許容されるものであればよく、例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、マルトースなどの二糖類、ラフィノース、パノース、マルトトリオース、メレジトース、ゲンチアノースなどの三糖類、スタキオースなどの四糖類、ブドウ糖が環状に結合したシクロデキストリン等を挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００３５】
また、一実施形態において、本発明の経口投与用吸着剤含む慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、乳酸菌、酪酸菌などをさらに含むことにより、慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減することができる。上述したように、乳酸菌、酪酸菌などは、大腸菌の増殖を抑制することができる。したがって、乳酸菌及び／又は酪酸菌を含む本発明の慢性腎臓疾患治療剤又は心血管合併症治療剤を摂取することにより、腸内の大腸菌の増殖を抑制し、結果として、インドールの生成を抑制することができる。本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、パラミロンと乳酸菌及び／又は酪酸菌との相乗効果により、血中のインドキシル硫酸濃度を低減し、慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減することができる。
【００３６】
本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤に添加する乳酸菌及び／又は酪酸菌としては、例えば、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属、ラクトバチルス（Lactobacillus）属、ラクトコッカス（Lactococcus）属、ペディオコッカス（Pediococcus）属、ストレプトコッカス（Streptococcus）属、エンテロコッカス （Enterococcus）属、ロイコノストック（Leuconostoc）属、テトラゲノコッカス（Tetragenococcus）属、エノコッカス（Oenococcus）属、およびワイセラ（Weissella）属に属する微生物、Clostridium butyricumが挙げられる。これらの微生物は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。これらの中で、好ましくは、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属またはラクトバチルス（Lactobacillus）属に属する微生物が用いられる。
【００３７】
ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属に属する微生物としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（B. longum）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（B. infantis）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（B. animalis）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（B. pseudolongum）、ビフィドバクテリウム・デンティウム（B. dentium）、ビフィドバクテリウム・アンギュラータム（B. angulatum）、ビフィドバクテリウム・アステロイデス（B. asteroides）、ビフィドバクテリウム・ボウム（B. boum）、ビフィドバクテリウム・カテニュレイタム（B. catenulatum）、ビフィドバクテリウム・コエリナム（B. choerinum）、ビフィドバクテリウム・コリネフォルメ（B. coryneforme）、ビフィドバクテリウム・カニクリ（B. cuniculi）、ビフィドバクテリウム・ガリカム（B. gallicum）、ビフィドバクテリウム・ガリナラム（B. gallinarum）、ビフィドバクテリウム・グロボサム（B. globosum）、ビフィドバクテリウム・インディカム（B. indicum）、ビフィドバクテリウム・マグナム（B. magnum）、ビフィドバクテリウム・メリシカム（B. merycicum）、ビフィドバクテリウム・ミニマム（B. minimum）、ビフィドバクテリウム・パブロラム（B. parvulorum）、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム（B. pseudocatenulatum）、ビフィドバクテリウム・プロルム（B. pullorum）、ビフィドバクテリウム・ルミナレ（B. ruminale）、ビフィドバクテリウム・ルミナンチウム（B. ruminantium）、ビフィドバクテリウム・サエキュレア（B. saeculare）、ビフィドバクテリウム・サブチル（B. subtile）、ビフィドバクテリウム・スイス（B. suis）、およびビフィドバクテリウム・サーモフィラム（B. thermophilum）が挙げられる。
【００３８】
これらのビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属に属する微生物の中でも、好ましくは、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（B. longum）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（B. infantis）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（B. animalis）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（B. pseudolongum）、およびビフィドバクテリウム・デンティウム（B. dentium）が用いられる。
【００３９】
ラクトバチルス（Lactobacillus）属に属する微生物としては、例えば、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトバチルス・アミロボラス（L. amylovorus）、ラクトバチルス・アニマリス（L. animalis）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ラクトバチルス・ブレビス・サブスピーシス・グラベセンシス（L. brevis subsp. gravesensis）、ラクトバチルス・ブフネリ（L. buchneri）、ラクトバチルス・ブルガリクス（L. bulgaricus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）、ラクトバチルス・カゼイ・サブスピーシス・カゼイ（L. casei subsp. casei）、ラクトバチルス・カゼイ・サブスピーシス・プランタラム（L. casei subsp. plantarum）、ラクトバチルス・カゼイ・サブスピーシス・トレランス（L. casei subsp. tolerans）、ラクトバチルス・セロビオサス（L. cellobiosus）、ラクトバチルス・カーバタス（L. curvatus）、ラクトバチルス・デルブルッキ（L. delbrueckii）、ラクトバチルス・デルブルッキ・サブスピーシス・ブルガリクス（L. delbrueckii subsp. bulgaricus）、ラクトバチルス・デルブルッキ・サブスピーシス・デルブルッキ（L. delbrueckii subsp. delbrueckii）、ラクトバチルス・デルブルッキ・サブスピーシス・ラクティス（L. delbrueckii subsp. lactis）、ラクトバチルス・ディバージェンス（L. divergens）、ラクトバチルス・ファーメンタム（L. fermentum）、ラクトバチルス・フルクトサス（L. fructosus）、ラクトバチルス・ガセリ（L. gasseri）、ラクトバチルス・ヒルガルディ（L. hilgardii）、ラクトバチルス・ケフィール（L. kefir）、ラクトバチルス・ライヒマニイ（L. leicnmannii）、ラクトバチルス・パラカゼイ（L. paracasei）、ラクトバチルス・パラカゼイ・サブスピーシス・パラカゼイ（L. paracasei subsp. paracasei）、ラクトバチルス・ペントーサス（L. pentosus）、ラクトバチルス・プランタラム（L. plantarum）、ラクトバチルス・ロイテリ（L. reuteri）、ラクトバチルス・ラムノーザス（L. rhamnosus）、ラクトバチルス・サケイ（L. sakei）、ラクトバチルス・サケイ・サブスピーシス・サケイ（L. sakei subsp. sakei）、ラクトバチルス・サンフランシスコ（L. sanfrancisco）、ラクトバチルス・バチノステルクス（L. vaccinostrcus）、およびラクトバチルス・スピーシス（Lactobacillus sp.）が挙げられる。
【００４０】
これらのラクトバチルス（Lactobacillus）属に属する微生物の中でも、好ましくは、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトバチルス・アニマリス（L. animalis）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ラクトバチルス・ブルガリクス（L. bulgaricus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）、およびラクトバチルス・デルブルッキ（L. delbrueckii）が用いられる。
【００４１】
本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、乳酸菌及び／又は酪酸菌の生菌を、好ましくは１日当たり５×１０７〜５×１０１０個、より好ましくは１×１０９〜１×１０１０個投与し得るように含有する。
【００４２】
また、一実施形態において、本発明の経口投与用吸着剤含む慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、オリゴ糖と乳酸菌及び／又は酪酸菌をさらに含むことにより、慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減することができる。オリゴ糖と乳酸菌及び／又は酪酸菌を含む本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤を摂取することにより、腸内で乳酸菌及び／又は酪酸菌が有意に増殖して、大腸菌の増殖を抑制し、結果として、インドールの生成を抑制することができる。本発明の慢性腎臓疾患治療剤及び心血管合併症治療剤は、パラミロンとオリゴ糖との相乗効果により、血中のインドキシル硫酸濃度を低減し、慢性腎臓疾患及び心血管疾患の症状を軽減することができる。
【図１】
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【図２】
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