(57)【要約】【課題】核医学的手法により非侵襲的に生体内のタウ蛋白を画像化し得る、新規なタウタンパク質イメージング剤を提供する。【解決手段】本発明は、所定の一般式で表される放射性ヨウ素標識スチリル置換芳香族ヘテロ環化合物若しくはその塩、又はこれを含む放射性医薬に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2016079108.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子又は放射性ヨウ素原子であり、かつ、いずれか一方が放射性ヨウ素原子であり、Ａ１は硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基である〕
で表される、放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
【請求項２】
前記一般式（１）中、Ａ１がＮＨ基である、請求項１に記載の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
【請求項３】
前記放射性ヨウ素原子が、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉである、請求項１又は２に記載の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１乃至３いずれか１項に記載された放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬。
【請求項５】
単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に用いられる、請求項４に記載の放射性医薬。
【請求項６】
請求項１乃至３いずれか１項に記載された放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤。
【請求項７】
下記一般式（２）：
【化２】
2016079108.tif 000006
〔式中、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＲａであり、かつ、いずれか一方がＲａであり、Ａ２は硫黄原子、酸素原子又は保護されたＮＨ基であり、Ｒａはトリアルキルスタニル置換基又はトリアルキルシリル置換基である〕
で表される、化合物又はその塩。
【請求項８】
下記一般式（２）：
【化３】
2016079108.tif 000007
〔式中、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＲａであり、かつ、いずれか一方がＲａであり、Ａ２は硫黄原子、酸素原子又は保護されたＮＨ基であり、Ｒａはトリアルキルスタニル置換基又はトリアルキルシリル置換基である〕
で表される化合物又はその塩から、放射性ヨウ素化反応により、下記一般式（１）：
【化４】
2016079108.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子又は放射性ヨウ素原子であり、かつ、いずれか一方が放射性ヨウ素原子であり、Ａ１は硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基である〕
で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性ヨウ素標識スチリル置換芳香族ヘテロ環化合物又はその塩、及び、これを含む放射性医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）脳内には、βアミロイドを主成分とする老人斑（ＳＰ）と、タウ蛋白を主成分とする神経原線維変化（ＮＦＴ）の蓄積が認められる。ＮＦＴの蓄積はＳＰと比べて臨床症状と高い相関を示すことから、最近、タウ蛋白を標的とした核医学診断用放射性分子イメージングプローブの開発が注目されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、タウ蛋白に親和性を有するローダニン及びチオヒダントイン誘導体の放射性ヨウ素標識化合物が記載されている。
【０００４】
また、特許文献２には、Ａβ及びタウ蛋白の両者に対し結合性を有する、スチリルベンゾイミダゾールを母核とした放射性ヨウ素標識化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１０８２３６号パンフレット
【特許文献２】特開２０１３−２３７６５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記特許文献１，２記載の化合物は、タウ蛋白のインビボイメージング剤としては、改善の余地がある。
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、核医学的手法により非侵襲的に生体内のタウ蛋白を画像化し得る、新規なタウタンパク質イメージング剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、放射性ヨウ素標識スチリル置換芳香族ヘテロ環化合物において、引用文献２に開示されるようなジメチルアミノ基を含むスチリル誘導体からジメチルアミノ基を除くことにより、タウ蛋白への結合性を維持しつつ、脳移行性と脳からの消失性を向上できることを新たに知見し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明の一態様は、下記一般式（１）で表される、放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を提供するものである。
【００１０】
【化１】
2016079108.tif 000002
【００１１】
上記一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子又は放射性ヨウ素原子であり、かつ、いずれか一方が放射性ヨウ素原子であり、Ａ１は硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基である。
【００１２】
本発明の他の態様は、上記の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬を提供するものである。
【００１３】
また、本発明の他の態様は、上記の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤を提供するものである。
【００１４】
また、本発明の他の態様は、下記一般式（２）で表される、化合物又はその塩を提供するものである。
【００１５】
【化２】
2016079108.tif 000003
【００１６】
上記一般式（２）中、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＲａであり、かつ、いずれか一方がＲａであり、Ａ２は硫黄原子、酸素原子又は保護されたＮＨ基であり、Ｒａはトリアルキルスタニル置換基又はトリアルキルシリル置換基である。
【００１７】
また、本発明の他の態様は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩から、放射性ヨウ素化反応により、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を製造する方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、核医学的手法により非侵襲的に生体内のタウ蛋白を画像化し得る、新規なタウタンパク質イメージング剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】（Ｅ）−２−（２−（４−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの標識前駆体化合物の合成スキームを示す図である。
【図２】（Ｅ）−２−（２−（４−ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成スキームを示す図である。
【図３】（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの標識前駆体化合物及び（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの標識前駆体化合物の合成スキームを示す図である。
【図４】（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び（Ｅ）−４−（２−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの合成スキームを示す図である。
【図５】（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾールの標識前駆体化合物及び（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの標識前駆体化合物の合成スキームを示す図である。
【図６】（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾール及び（Ｅ）−４−（２−（６−ヨードベンゾチアゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの合成スキームを示す図である。
【図７】（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾールの標識前駆体化合物及び（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾールの合成スキームを示す図である。
【図８】（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの標識前駆体化合物及び（Ｅ）−４−（２−（６−ヨードベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの合成スキームを示す図である。
【図９】アルツハイマー病患者剖検脳組織切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾールを用いた結果である。（ｂ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾールを用いた結果である。（ｃ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた結果である。（ｄ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた結果である。
【図１０】アルツハイマー病患者剖検脳組織切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾールを用いた結果である。（ｂ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾールを用いた結果である。（ｃ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた結果である。（ｄ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた結果である。
【図１１】アルツハイマー病患者剖検脳組織切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた結果である。（ｂ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた結果である。（ｃ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた結果である。（ｄ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた結果である。
【図１２】アルツハイマー病患者剖検脳組織切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）で（Ｅ）−２−（２−（４−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた結果である。（ｂ）は側頭葉部位の切片（Ａ００２０Ｔ）で（Ｅ）−２−（２−（４−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いた結果である。
【図１３】アルツハイマー病患者剖検脳組織切片を用いた免疫染色結果を示す図である。（ａ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）を用いて神経原線維変化を免疫染色した結果である。（ｂ）は側頭葉部位（Ａ００２０Ｔ）を用いて神経原線維変化を免疫染色した結果である。（ｃ）は前頭葉部位の切片（１７５−１）を用いて老人斑を免疫染色した結果である。（ｄ）は側頭葉部位（Ａ００２０Ｔ）を用いて老人斑を免疫染色した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明に係る放射性ヨウ素標識化合物は、具体的には以下の化合物が挙げられる。
・放射性ヨウ素標識（Ｅ）−２−（２−（４−ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子であり、Ａ１がＮＨ基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａ１がＮＨ基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識（Ｅ）−２−（２−（４−ヨードフェニル）エテニル）ベンゾチアゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子であり、Ａ１が硫黄原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａ１が硫黄原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識（Ｅ）−２−（２−（４−ヨードフェニル）エテニル）ベンゾオキサゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子であり、Ａ１が酸素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａ１が酸素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
【００２１】
本発明において、「放射性ヨウ素」とは、ヨウ素の放射性同位体であれば特に限定されないが、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の核医学画像診断に用いられる放射性核種が好ましく、より好ましくは１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉであり、１２３Ｉが更に好ましい。
【００２２】
上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）などが挙げられる。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩は水和物であってもよい。
【００２３】
本発明の放射性ヨウ素標識化合物は、タウ選択性を高めつつ、優れた脳移行性及びその後の速やかな消失性を備える観点からは、上記一般式（１）中、Ａ１がＮＨ基のベンゾイミダゾールを母核とした化合物が好ましい。
【００２４】
続いて、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩の製造方法について説明する。一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩を用いて放射性ヨウ素化反応を実行することにより、得ることができる。
【００２５】
上記一般式（２）中、Ｒａで示されるトリアルキルスタニル置換基としては、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スタニル置換基が挙げられ、トリブチルスタニル置換基がより好ましい。トリアルキルシリル置換基としては、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル置換基が挙げられ、トリメチルシリル置換基がより好ましい。
【００２６】
上記一般式（２）において「保護されたＮＨ基」とは、ＮＨ基が保護されたものをいい、ＮＲｂ（Ｒｂが保護基である）で表される基であって、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載されたアミノ保護基とすることができる。「保護されたＮＨ基」（ＮＲｂ）として、具体的には、カルバメート基、アミド基、イミド基、スルホンアミド基が挙げられる。より具体的には、カルバメート基としては、Ｒｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基であるものが挙げられる。アミド基としては、Ｒｂがトリフルオロアセチル基であるものが挙げられる。イミド基としては、Ｒｂがフタロイル基が挙げられる。スルホンアミド基としては、Ｒｂがｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基であるものが挙げられる。製法の簡便さからは、放射性ヨウ素化反応条件下で脱保護できることが好ましく、後述する放射性ヨウ化アルカリ金属塩との反応により、放射性ヨウ素化反応を行う場合は、酸性条件下で脱保護できるものが好ましく、Ｒｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
【００２７】
上記一般式（２）で表される化合物は、塩を形成してもよい。塩としては、上記一般式（１）が形成しうる塩と同様なものを採用することができる。
【００２８】
上記一般式（２）で表される化合物は、例えば、図１、３、５、７に示すスキームで調製することができる。
【００２９】
放射性ヨウ素化反応は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩に対し、放射性ヨウ化アルカリ金属塩を作用させることで実行することができる。放射性ヨウ化アルカリ金属塩は、放射性ヨウ素とアルカリ金属との塩であればよく、例えば、放射性ヨウ化ナトリウム、放射性ヨウ化カリウム等が挙げられる。
【００３０】
上記一般式（２）で表される化合物と放射性ヨウ化アルカリ金属塩との反応は、酸性条件下で行い、さらに酸化剤を反応させることにより行なわれる。酸化剤としては、クロラミン−Ｔ、過酸化水素、過酢酸等が用いられる。
【００３１】
上記一般式（２）中、Ａ２が保護されたＮＨ基である場合において、放射性ヨウ素化反応でＮＨ基が脱保護されない場合は、放射性ヨウ素化反応後に、脱保護反応を行ってもよい。この脱保護反応としては、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載された方法を用いることができる。
【００３２】
得られた一般式（１）の放射性ヨウ素標識化合物を放射性医薬として用いる場合には、未反応の放射性ヨウ素イオン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
【００３３】
本発明に係る放射性医薬は、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この放射性医薬は、上記得られた一般式（１）の放射性ヨウ素標識化合物を所望により適当なｐＨに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本化合物の濃度は、配合された本化合物の安定性が得られる濃度以下とすることが好ましい。本発明に係る放射性医薬の投与形態は、注射剤が好ましく、投与量は、投与された化合物の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定される必要はない。
【００３４】
生体に投与された本放射性ヨウ素標識化合物の分布は、公知の方法にて画像化することができ、例えば［１２３Ｉ］ヨウ素標識化合物の場合はＳＰＥＣＴを用いて画像化することができる。このようにして得られた画像により、タウタンパク質を画像化することができ、例えば、アルツハイマー病を非侵襲的に診断することが可能になる。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００３６】
本実施例で用いる略語は、以下のように定義される。
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５：（Ｅ）−２−（２−（４−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６：（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６７８：（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾール
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６８３：（Ｅ）−６−［１２５Ｉ］ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾール
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−１３１：（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−３２３：（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（特許文献２：化合物２）
［１２５Ｉ］ＫＴＰ−４８５：（Ｅ）−４−（２−（６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【００３７】
本実施例において、ＮＭＲ分析の結果は、日本電子社製、ＪＮＭ４００のＮＭＲ装置（島津製作所社製）を用いて測定した結果を示すものである。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルでは、重クロロホルムのシグナルδ７．２４、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）のシグナルδ３．３０又は重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）のシグナルδ２．４９を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット）を用いて示した。
質量分析は、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）法では、ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所製）を使用し、高分解能質量分析では、ＪＭＳ−ＧＣｍａｔｅ  ＩＩ（日本電子株式会社製）を使用して行った。
また、本実施例において、「室温」は２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
【００３８】
（実施例１）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５の標識前駆体化合物（化合物４）の合成
図１に示すスキームに沿って、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−（トリブチルスタニル）フェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物４）を得た。
【００３９】
（Ｅ）−４−ブロモシンナムアルデヒド（化合物１）の合成
４−ブロモベンズアルデヒド（９２５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（４８０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（２０．０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（４８０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。蒸留水を加え、反応を停止させた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧留去した後、テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸水溶液（２０．０ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１を収量４９１ｍｇ（４６．８％）で得た。
化合物１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４０】
（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物２）の合成
１，２−フェニルエチレンジアミン（１０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び化合物１（２１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解した。ピロ亜硫酸ナトリウム（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２を収量１２０ｍｇ（４０．３％）で得た。
化合物２の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４１】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−ブロモフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物３）の合成
化合物２（１９２ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．００ｍＬ）及びジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（触媒量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物３を収量１０５ｍｇ（４１．０％）で得た。
化合物３の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）。
【００４２】
化合物４の合成
化合物３（１０５ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（２６４μＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１３１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下９．５時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１０（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物４を収量３０．０ｍｇ（１８．６％）で得た。
化合物４の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ），０．８８−１．６１（ｍ，２７Ｈ）。
【００４３】
（実施例２）ＫＴＰ−６３５の合成
図２に示すスキームに沿って、（Ｅ）−２−（２−（４−ヨードフェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＫＴＰ−６３５；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５の非標識体化合物）を得た。
【００４４】
（Ｅ）−４−ヨードシンナムアルデヒド（化合物５）の合成
４−ヨードベンズアルデヒド（１．１５ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）及び（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．２６ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（４７５ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１０．０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（４７５ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。蒸留水を加え、反応を停止させた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧留去した後、テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸水溶液（２０．０ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物５を収量１．２８ｇ（１００％）で得た。
化合物５の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４５】
ＫＴＰ−６３５の合成
１，２−フェニレンジアミン（１０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び化合物５（２５８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解した。ピロ亜硫酸ナトリウム（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＫＴＰ−６３５を収量３０．０ｍｇ（８．６７％）で得た。
ＫＴＰ−６３５の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＩＮ２（Ｍ＋）  ３４５．９９６７，ｆｏｕｎｄ  ３４５．９９７１。
【００４６】
（実施例３）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６の標識前駆体化合物（化合物８）の合成
図３に示すスキームに沿って、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリブチルスタニル）−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物８）を得た。
【００４７】
（Ｅ）−６−ブロモ−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物６）の合成
４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（１８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びシンナムアルデヒド（１２６μＬ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解した。ピロ亜硫酸ナトリウム（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物６を収量２００ｍｇ（６７．１％）で得た。
化合物６の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４８】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ブロモ−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物７）の合成
化合物６（２００ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．００ｍＬ）及びジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（触媒量）及び炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物７を収量２００ｍｇ（７４．９％）で得た。
化合物７の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５−８．０８（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）。
【００４９】
化合物８の合成
化合物７（２００ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（５０３μＬ，１．００ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（２５０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下２時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１０（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物８を収量４１．０ｍｇ（１３．４％）で得た。
化合物８の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ），０．８８−１．６３（ｍ，２７Ｈ）。
【００５０】
（実施例４）ＫＴＰ−６６６の合成
図４に示すスキームに沿って、（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＫＴＰ−６６６；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６の非標識体化合物）を得た。
【００５１】
４−ヨード−１，２−ベンゼンジアミン（化合物９）の合成
４−ヨード−２−ニトロアニリン（２．６４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を８０％エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。鉄粉（２．２３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下６時間加熱還流した。室温に戻した後、沈殿物を濾過し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物９を収量１．９８ｇ（８９．１％）で得た。
化合物９の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３５［ＭＨ＋］。
【００５２】
ＫＴＰ−６６６の合成
化合物９（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びシンナムアルデヒド（１２６μＬ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解した。ピロ亜硫酸ナトリウム（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＫＴＰ−６６６を収量２００ｍｇ（５７．８％）で得た。
ＫＴＰ−６６６の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＩＮ２（Ｍ＋）３４５．９９６７，ｆｏｕｎｄ  ３４５．９９７３。
【００５３】
（実施例５）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６７８の標識前駆体化合物（化合物１３）の合成
図５に示すスキームに沿って、（Ｅ）−６−（トリブチルスタニル）−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾール（化合物１３）を得た。
【００５４】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ヨードフェニル）−アセタミド（化合物１０）の合成
４−ブロモ−２−ヨードアニリン（１．４９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４７３μＬ，５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１０を収量１．５０ｇ（８８．５％）で得た。
化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【００５５】
６−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（化合物１１）の合成
化合物１０（６７８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム九水和物（７２１ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で８時間撹拌した。室温に戻し、濃塩酸（１．６ｍＬ）を加え、８０℃でさらに１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１１を収量１３４ｍｇ（２９．５％）で得た。
化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００５６】
（Ｅ）−６−ブロモ−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾール（化合物１２）の合成
化合物１１（１１４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（５１．０μＬ，０．５００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６０．０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下１４時間加熱還流させた。析出した結晶を濾取し、メタノール及び精製水で洗浄して化合物１２を収量５０．０ｍｇ（３１．８％）で得た。
化合物１２の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ）。
【００５７】
化合物１３の合成
化合物１２（１７７ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（５６１μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（２７８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下３時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／２（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１３を収量８９．０ｍｇ（３０．１％）で得た。
化合物１３の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５９（ｍ，８Ｈ），０．８８−１．６１（ｍ，２７Ｈ）。
【００５８】
（実施例６）ＫＴＰ−６７８の合成
図６に示すスキームに沿って、（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾチアゾール（ＫＴＰ−６７８；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６７８の非標識体化合物）を得た。
【００５９】
Ｎ−（２，４−ジヨードフェニル）−アセタミド（化合物１４）の合成
２，４−ジヨードアニリン（１．００ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２７４μＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１４を収量７８６ｍｇ（７０．０％）で得た。
化合物１４の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【００６０】
６−ヨード−２−メチル−ベンゾチアゾール（化合物１５）の合成
化合物１４（８７６ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム九水和物（１．５９ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１２時間撹拌した。室温に戻し、濃塩酸（２．０ｍＬ）を加え、８０℃でさらに１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１５を収量３０２ｍｇ（５０．０％）で得た。
化合物１５の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００６１】
ＫＴＰ−６７８の合成
化合物１５（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（１８．６μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２１．８ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下２３時間加熱還流させた。析出した結晶を濾取し、メタノール及び精製水で洗浄して、ＫＴＰ−６７８を収量１０．０ｍｇ（１５．２％）で得た。
ＫＴＰ−６７８の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，Ｊ＝３Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＩＮＳ（Ｍ＋）３６２．９５７９，ｆｏｕｎｄ  ３６２．９５８６。
【００６２】
（実施例７）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６８３の標識前駆体化合物（化合物１８）の合成
図７に示すスキームに沿って、（Ｅ）−２−（２−フェニルエテニル）−６−（トリブチルスタニル）ベンゾオキサゾール（化合物１８）を得た。
【００６３】
６−ブロモ−２−メチル−ベンゾオキサゾール（化合物１６）の合成
２−アミノ−５−ブロモフェノール（５６１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（６５６μＬ，３．６ｍｍｏｌ）に溶解し、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１７．２ｍｇ，６．００×１０−２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１６を収量５６０ｍｇ（８８．５％）で得た。
化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
（Ｅ）−６−ブロモ−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾール（化合物１７）の合成
化合物１６（８９０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（４３０μＬ，４．２２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５０６ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下１３時間加熱還流させた。析出した結晶を濾取し、メタノールおよび精製水で洗浄して化合物１７を収量２３５ｍｇ（１８．６％）で得た。
化合物１７の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６５】
化合物１８の合成
化合物１７（２３５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（７８７μＬ，１．５７  ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（３９０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下９時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１０（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１８を収量１５５ｍｇ（３８．６％）で得た。
化合物１８の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８−１．６１（ｍ，２７Ｈ）。
【００６６】
（実施例８）ＫＴＰ−６８３の合成
図７に示すスキームに沿って、（Ｅ）−６−ヨード−２−（２−フェニルエテニル）ベンゾオキサゾール（ＫＴＰ−６８３；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６８３の非標識体化合物）を得た。
実施例７に記載の方法で得られた化合物１８（１５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬ加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１０（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＫＴＰ−６８３を収量１００ｍｇ（９５．１％）で得た。
ＫＴＰ−６８３の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＩＮＯ（Ｍ＋）３４６．９８０７，ｆｏｕｎｄ  ３４６．９８１３。
【００６７】
（比較例１）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−１３１の標識前駆体化合物（化合物２０）の合成
図５に示すスキームに沿って、（Ｅ）−４−（２−（６−（トリブチルスタニル）−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２０）を得た。
【００６８】
（Ｅ）−４−（２−（６−ブロモ−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物１９）の合成
実施例５記載の方法で得た化合物１１（２２７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（１４９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下２４時間加熱還流させた。析出した結晶を濾取し、メタノール及び精製水で洗浄して化合物１９を収量１７９ｍｇ（５０．０％）で得た。
化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）。
【００６９】
化合物２０の合成
化合物１９（１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（３６４μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１８０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下８時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２０を収量１０４ｍｇ（５０．０％）で得た。
化合物２０の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），０．８７−１．５９（ｍ，２７Ｈ）。
【００７０】
（比較例２）ＫＴＰ−１３１の合成
図６に示すスキームに沿って、（Ｅ）−４−（２−（６−ヨードベンゾチアゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＫＴＰ−１３１；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−１３１の非標識体化合物）を得た。
実施例６で得た化合物１５（２７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（１４９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下２４時間加熱還流させた。析出した結晶を濾取し、メタノール及び精製水で洗浄して、ＫＴＰ−１３１を収量２０３ｍｇ（５０．０％）で得た。
ＫＴＰ−１３１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＩＮ２Ｓ（Ｍ＋）４０６．０００１，ｆｏｕｎｄ  ４０５．９９９８。
【００７１】
（比較例３）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−３２３の標識前駆体化合物（化合物２３）の合成
図３に示すスキームに沿って、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリブチルスタニル）−２−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物２３）を得た。なお、化合物２２の合成においては、図３に示すスキームと異なる反応条件を採用した。
【００７２】
（Ｅ）−４−（２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２１）の合成
４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（２１４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びｐ−ジメチルアミノシンナムアルデヒド（４０３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ）に溶解した。ピロ亜硫酸ナトリウム（２１９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間撹拌した。蒸留水（５０ｍＬ）を加えた後に沈殿物を濾取し、化合物２１を収量３４０ｍｇ（８６．７％）で得た。
化合物２１の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４２［ＭＨ＋］。
【００７３】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ブロモ−２−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エテニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物２２）の合成
化合物２１（６８２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（１５．０ｍｏｌ％）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２２を収量７００ｍｇ（７９．４％）で得た。
化合物２２の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４２［ＭＨ＋］。
【００７４】
化合物２３の合成
化合物２２（３５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（４０１μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（３９８ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下３時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２３を収量２１０ｍｇ（４０．３％）で得た。
化合物２３の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），０．８６−１．６７（ｍ，２７Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ６５４［ＭＨ＋］。
【００７５】
（比較例４）ＫＴＰ−３２３の合成
図４に示すスキームに沿って、（Ｅ）−４−（２−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＫＴＰ−３２３；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−３２３の非標識体化合物）を得た。
実施例４に記載の方法で得られた化合物９（１．１７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）及びｐ−ジメチルアミノシンナムアルデヒド（８８６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解した。ピロ亜硫酸ナトリウム（９５１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間撹拌した。蒸留水（５０ｍＬ）を加えた後に沈殿物を濾取し、ＫＴＰ−３２３を収量１．６６ｇ（８５．０％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６ＩＮ３（Ｍ＋）３８９．０３８９，ｆｏｕｎｄ  ３８９．０３８６。
【００７６】
（比較例５）［１２５Ｉ］ＫＴＰ−４８５の標識前駆体化合物（化合物２６）の合成
図８に示すスキームに沿って、（Ｅ）−４−（２−（６−（トリブチルスタニル）ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２６）を得た。
【００７７】
（Ｅ）−４−（２−（６−ブロモベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２５）の合成
２−アミノ−５−ブロモフェノール（９３５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ケイ皮酸（９５５ｍｇ，５．００  ｍｍｏｌ）をポリリン酸（ＰＰＡ）（１２．０ｇ）に溶解し、１８０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、精製水を加えて炭酸カリウムで中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２５を収量１３０ｍｇ（７．６０％）で得た。
化合物２５の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）。
【００７８】
（Ｅ）−４−（２−（６−（トリブチルスタニル）ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２６）の合成
化合物２５（１３０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（３８１μＬ，０．７６０ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１８９ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加えて、撹拌下３時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２６を収量３０．０ｍｇ（１４．２％）で得た。
化合物２６の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），０．８８−１．５８（ｍ，２７Ｈ）。
【００７９】
（比較例６）ＫＴＰ−４８５の合成
図８に示すスキームに沿って、（Ｅ）−４−（２−（６−ヨードベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＫＴＰ−４８５；［１２５Ｉ］ＫＴＰ−４８５の非標識体化合物）を得た。
比較例５に記載の方法で得られた化合物２６（３０．０ｍｇ，５．０×１０−２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）を３ｍＬ加え、室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＫＴＰ−４８５を収量１０．０ｍｇ（５０．０％）で得た。
ＫＴＰ−４８５の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＩＮ２Ｏ（Ｍ＋）３９０．０２２９，ｆｏｕｎｄ  ３９０．０２２７。
【００８０】
（実施例９）１２５Ｉ標識
［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（０．１−０．２ｍＣｉ，比放射能８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）を添加し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００μＬ）、３％過酸化水素水（１００μＬ）に、実施例１に記載の方法で得られた化合物４、実施例３に記載の方法で得られた化合物８、実施例５に記載の方法で得られた化合物１３、実施例７に記載の方法で得られた化合物１８の各エタノール溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を２００μＬずつ加えた。室温で４０分間反応させた後、還元剤として飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００μＬ）を加え、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００μＬ）を加え、反応液を中和した後、酢酸エチルで目的物を抽出した。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後、窒素ガスにより溶媒を留去した。実施例２に記載の方法で得られたＫＴＰ−６３５、実施例４に記載の方法で得られたＫＴＰ−６６６、実施例６に記載の方法で得られたＫＴＰ−６７８、実施例８に記載の方法で得られたＫＴＰ−６８３を標品として、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：水とアセトニトリルの混合溶液）を用いて精製し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後、窒素ガスにより溶媒を留去し、［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５、［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６、［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６７８、［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６８３をそれぞれ得た。
なお、比較例の［１２５Ｉ］ＫＴＰ−１３１、［１２５Ｉ］ＫＴＰ−３２３、［１２５Ｉ］ＫＴＰ−４８５についても、比較例１、３、５に記載の方法で得られたそれぞれの標識前駆体化合物を用い、比較例２、４、６に記載の方法で得られたそれぞれの非放射性化合物を標品として、同様な方法により合成した。
【００８１】
［評価１］アルツハイマー病患者剖検脳組織切片を用いたインビトロオートラジオグラフィー
（１）インビトロオートラジオグラフィー
アルツハイマー病（ＡＤ）患者脳組織切片は、京都大学大学院医学研究科より提供されたものを使用した。脳組織切片は、前頭葉部位のもの（１７５−１）と、側頭葉部位のもの（Ａ００２０Ｔ）とをそれぞれ用意した。キシレン洗浄（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール（１分×１）、８０体積％エタノール（１分×１）、７０体積％エタノール（１分×１）及び精製水洗浄（２．５分×２）をすることで脱パラフィン処理を行った。実施例９で得た各１２５Ｉ標識化合物を５０体積％エタノール水溶液を用いて約７４０ｋＢｑ／ｍｌに希釈した。調製した各１２５Ｉ標識化合物をそれぞれ切片上に滴下し２時間静置した。その後、５０体積％エタノール水溶液で２時間×１回洗浄した。ＢＡＳイメージングプレート（富士フィルム社製）に１２時間固定した後、ＢＡＳ５０００スキャナーシステム（富士フィルム社製）を用い分析を行った。結果を図９〜１２に示す。図９（ａ）（ｂ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６７８を用いた結果であり、図９（ｃ）（ｄ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−１３１を用いた結果であり、図１０（ａ）（ｂ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６８３を用いた結果であり、図１０（ｃ）（ｄ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−４８５を用いた結果であり、図１１（ａ）（ｂ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６を用いた結果であり、図１１（ｃ）（ｄ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−３２３を用いた結果であり、図１２（ａ）（ｂ）が［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５を用いた結果である。図９（ａ）（ｃ）、図１０（ａ）（ｃ）、図１１（ａ）（ｃ）、図１２（ａ）が、前頭葉部位のもの（１７５−１）の切片であり、図９（ｂ）（ｄ）、図１０（ｂ）（ｄ）、図１１（ｂ）（ｄ）、図１２（ｂ）が、側頭葉部位のもの（Ａ００２０Ｔ）の切片である。
【００８２】
（２）免疫染色
オートラジオグラフィーで使用した脳切片の隣接切片を用いて、老人斑（ＳＰ）及び神経原繊維変化（ＮＦＴ）の染色を行った。ＳＰの免疫染色における一次抗体には、抗Ａβ１−４２モノクローナル抗体（ＢＣ０５、ＷＡＫＯ社製）を、ＮＦＴの免疫染色における抗体には、抗リン酸化タウモノクローナル抗体（ＡＴ８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｆｉｃ社製）を用いた。キシレン洗浄（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール（１分×１）、８０体積％エタノール（１分×１）、７０体積％エタノール（１分×１）及び精製水洗浄（２．５分×２）をすることで脱パラフィン処理を行った。抗原の賦活化には０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中オートクレーブ（１５分）及び蟻酸処理（５分）を行った。流水で洗浄（５分）した後、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０（２分）で洗浄した。二次抗体溶液（ビオチン化されたヤギ抗マウスＩｇＧ）と１時間反応させた後、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０（５分×３）で洗浄した。ヒストファイン  シンプルステイン  ＭＡＸ−ＰＯ（ＭＵＬＴＩ）（ニチレイバイオサイエンス社製）と３０分間反応させた後、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０（３分×３）及びＴＢＳ（５分）で洗浄した。最後に、ＤＡＢ溶液と室温で１分間反応させた。蒸留水で１分間洗浄し反応を停止させ、封入後、顕微鏡で観察した。結果を図１３に示す。図１３（ａ）（ｃ）が前頭葉部位（１７５−１）であり、図１３（ｂ）（ｄ）が側頭葉部位（Ａ００２０Ｔ）である。図１３（ａ）（ｂ）がＮＦＴの染色結果であり、図１３（ｃ）（ｄ）がＳＰの染色結果である。
【００８３】
前頭葉部位（１７５−１）には、図１３（ｃ）で示すように、ＳＰの蓄積はあったが、図１３（ａ）で示すように、ＮＦＴの蓄積は認められなかった。一方で、側頭葉部位（Ａ００２０Ｔ）には、図１３（ｂ）（ｄ）で示すようにＳＰ及びＮＦＴの蓄積が認められた。
本発明の化合物は、ジメチルアミノ基以外は同じ構造を有する対応の比較化合物と同等のタウ結合性を有し、ベンゾイミダゾールを母核とする［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５及び［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６については、ＳＰへの結合親和性は認められず、ＮＦＴの蓄積と一致する放射能集積が認められ、ジメチルアミノ基の除去によるタウ選択性の向上が確認された。
【００８４】
［評価２］正常マウス脳移行性評価
実施例９で得た各１２５Ｉ標識化合物を１０体積％のエタノール及び０．１体積％のＴｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水で希釈し、１群５匹の５週齢ｄｄＹマウス（雄２６−２８ｇ）に、尾静脈より１匹あたり１５．９−２７．８ｋＢｑ、１００μＬ投与し、２，１０，３０，６０分後に屠殺、採血後、臓器を取り出し、γカウンター（ＷＩＺＡＲＤ１４８０、パーキンエルマー社製）で測定した。結果を表１に示す。表中、各時間点の脳の％ＩＤ／ｇの平均値±標準偏差を示す。
【００８５】
【表１】
2016079108.tif 000004
【００８６】
表１に示すように、使用したすべての１２５Ｉ標識化合物について、正常マウスにおいて脳移行性が認められた。本発明の１２５Ｉ標識化合物は、ジメチルアミノ基以外は同じ構造を有する対応の比較化合物よりも、投与早期における高い脳移行性及びその後の速やかな消失性が認められた。中でも、ベンゾイミダゾールを母核とする［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６３５及び［１２５Ｉ］ＫＴＰ−６６６については、特に、脳移行性とその後の消失性に優れる特性が確認された。
【図１】
2016079108.tif 000009
【図２】
2016079108.tif 000010
【図３】
2016079108.tif 000011
【図４】
2016079108.tif 000012
【図５】
2016079108.tif 000013
【図６】
2016079108.tif 000014
【図７】
2016079108.tif 000015
【図８】
2016079108.tif 000016
【図９】
2016079108.tif 000017
【図１０】
2016079108.tif 000018
【図１１】
2016079108.tif 000019
【図１２】
2016079108.tif 000020
【図１３】
2016079108.tif 000021